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CHIRURGIA Le basi biologiche della moderna pratica chirurgica
S ABISTON T R A T T A T O
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CHIRURGIA Le basi biologiche della moderna pratica chirurgica PRIMA EDIZIONE ITALIANA SULLA SEDICESIMA AMERICANA
A cura di
Courtney M. Townsend, Jr. Con la collaborazione di
R. Daniel Beauchamp B. Mark Evers Kenneth L. Mattox
Presentazione all’edizione italiana di
Davide D’Amico
TITOLO ORIGINALE TEXTBOOK OF SURGERY: THE BIOLOGICAL BASIS OF MODERN SURGICAL PRACTICE by Townsend © Copyright 2001 (16th edition), 1997, 1991, 1986, 1981, 1977, 1972, 1968, 1964, 1960, 1956, 1949, 1945, 1942, 1939, 1936 by W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania
EDIZIONE ITALIANA sulla 16ª Americana TRATTATO DI CHIRURGIA LE BASI BIOLOGICHE DELLA MODERNA PRATICA CHIRURGICA © Copyright 2003 by ANTONIO DELFINO EDITORE medicina-scienze • 00161 Roma - Via Udine, 32/40 Tel. 06/44231116 - Fax 06/44231327 • 20145 Milano - Via Guido d’Arezzo, 8 Tel. e Fax 02/48017166 E-mail:
[email protected] Sito internet: http://www.antoniodelfinoeditore.com
ISBN 88-7287-287-1
9 788872 872871 ADEI 10000001016
Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta per qualsiasi motivo o in qualsiasi forma, elettronica o meccanica, comprese fotocopie, senza il permesso scritto dell’Editore.
Alle nostre mogli: Mary, Shannon, Karen e June Senza il loro sostegno, tutto ciò non sarebbe stato possibile.
TRADUTTORI
ANDREONI BRUNO (Milano) BERTANI EMILIO (Milano) BIFFI ROBERTO (Milano) BIGLIOLI PAOLO (Milano) BRESSANI DOLDI SANTO (Milano) CACCAMO LUCIO (Milano) CALABRÒ MARIA GRAZIA (Milano) CAMPIGLIO GIANLUCA (Milano) CANNATA ALDO (Milano) CATANIA CHIARA (Milano) CHIAPPA ANTONIO (Milano) CHIARA OSVALDO (Milano) CINIERI SAVERIO (Milano) CORSI FABIO (Milano) CRISTALDI MASSIMO (Milano) CURIGLIANO GIUSEPPE (Milano) DANELLI PIERGIORGIO (Milano) DE LORENZI FRANCESCA (Milano) DE PAS TOMMASO (Milano) DE SANTIS PIERFRANCESCO (Roma) ELLI MARCO (Milano) FASSATI LUIGI RAINERO (Milano) FLORIANI MARCO (Milano) FORNI EUGENIO (Pavia) FOSCHI DIEGO (Milano) GATTI STEFANO (Milano) GATTINONI LUCIANO (Milano) GAVINELLI MAURIZIO (Milano) IULIANO GIANPAOLO (Napoli) JASONNI VINCENZO (Genova) KRAUS JAROSLAV (Milano) KURIHARA HAYATO (Milano) LASAGNA GAJA (Milano) LUCA FABRIZIO (Milano) MACONI GIOVANNI (Milano) MAGGI UMBERTO (Milano) MANFREDI GIOVANNI FRANCESCO (Milano)
MARCHEGIANI CARLO (Roma) MARENGHI CRISTINA (Milano) MARINONI EDOARDO CARLO (Milano) MASONE STEFANIA (Napoli) MICCOLI PAOLO (Pisa) MORANDI EUGENIO (Milano) NANINATO PAOLA (Milano) PACE UGO (Milano) PADALINO PIETRO (Milano) PANIZZO VALERIO (Milano) PANTALONI MARCELLO (Milano) PAONE GIOVANNI (Milano) PINI PRATO ALESSIO (Genova) PORQUEDDU MASSIMO (Milano) POSTACCHINI FRANCO (Roma) PRIGIONE STEFANO (Milano) PUZZIELLO ALESSANDRO (Napoli) RAPISARDA VINCENZO (Milano) REGGIANI PAOLO (Milano) ROMANI FRANCESCA ROMANA (Roma) ROSSI GIORGIO (Milano) SAMPIETRO GIANLUCA M. (Milano) SARTANI ALESSANDRA (Milano) SCALAMOGNA ROBERTO (Milano) SUSINI GIUSEPPE (Milano) TASCHIERI ANGELO MARIA (Milano) TEDESCHI ENRICO (Napoli) TEDESCHI GABRIELE (Napoli) TESAURO BENIAMINO (Napoli) TESTORI ALESSANDRO (Milano) TIBERIO GIORGIO (Milano) TRABATTONI DANIELA (Milano) TRABUCCHI EMILIO (Milano) TRADATI NICOLETTA (Milano) VENTURINO MARCO (Milano) VERWEIJ FABRIZIO (Milano) VIOLA SIMONE (Milano)
vii
COLLABORATORI STEVEN A. AHRENDT, M.D.
PETER B. ANGOOD, M.D.
Associate Professor, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin; Staff Surgeon, Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin Vie biliari
Associate Professor of Surgery, Yale University School of Medicine; Program Director, Surgical Critical Care Fellowship, and Director, Surgical Critical Care Service, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut Complicanze chirurgiche
FRANK G. ALBERTA, M.D. Resident, Orthopaedic Surgery, Department of Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
CLINTON K. ATKINSON, M.D. Research Fellow, East Carolina University School of Medicine; Resident, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina Accessi vascolari e vie di entrata
E. FRANCOIS ALDRICH, M.D. Associate Professor and Vice Chair, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
SCOTT K. ALPARD Surgical Research Fellow, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Esofago
CARLOS ALVAREZ, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Medicine and Dentistry of New Jersey Medical School; Staff Surgeon, East Orange VA Medical Center, East Orange, New Jersey Emorragia acuta del tratto gastroenterico
DANA K. ANDERSEN, M.D. Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, and Chief, Section of Surgical Gastroenterology, Yale University School of Medicine; Chief, General Surgery Service, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut Complicanze chirurgiche
ROBERT W. ANDERSON, B.S. Eng., M.D., M.B.A. David C. Sabiston Professor and Chairman, Department of Surgery, Duke University School of Medicine; Professor of Biomedical Engineering, Pratt School of Engineering, Duke University; Consultant in Surgery, Durham VA Hospital, Durham, North Carolina Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica
RICHARD J. ANDRASSY, M.D. A.G. McNeese Professor of Surgery and Chairman, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Chief of Surgery, Memorial Hermann Hospital, and Chief of Pediatric Surgery, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Appendice
PAUL S. AUERBACH, M.D., M.S. Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford; Life Sciences Advisor, www.garage.com, Palo Alto, California Morsi e punture
CLYDE F. BARKER, M.D. Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine; Chief of Surgery, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
BARBARA LEE BASS, M.D. Professor of Surgery and Associate Chair for Academic Affairs and Research, University of Maryland School of Medicine; Director, Surgical Clinical Care Center, VA Maryland Health Care System, Baltimore, Maryland Emorragia acuta del tratto gastroenterico
R. DANIEL BEAUCHAMP, M.D. The John L. Sawyers Professor of Surgery and Professor of Cell Biology, and Associate Director of Clinical Programs, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University School of Medicine; Chief, Division of Surgical Oncology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Milza
MICHAEL BELKIN, M.D. Associate Professor of Surgery, Harvard Medical School; Surgeon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
KENNETH L. BRAYMAN, M.D., Ph.D. Associate Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
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COLLABORATORI
MURRAY F. BRENNAN, M.D. Professor of Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chairman, Department of Surgery, Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)
stration Medical Center; Active Staff, University of Louisville Hospital and Norton Hospital, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria
EDWARD G. CHEKAN, M.D. BRUCE D. BROWNER, M.D. Gray-Gossling Professor and Chairman, Department of Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Center, Farmington; Chairman, Department of Orthopaedics, Hartford Hospital, Hartford, CT Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
SUSAN I. BRUNDAGE, M.D., M.P.H. Assistant Professor, Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Director, Emergency Center Surgical Services, Ben Taub General Hospital, Houston, Texas Traumi vascolari
F. CHARLES BRUNICARDI, M.D. DeBakey/Bard Professor and Chairman, and Chief, Division of General Surgery, Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Chief, Surgical Services, The Methodist Hospital, Houston, Texas Trattamento chirurgico della grande obesità
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Chirurgia mini invasiva
LAURENCE Y. CHEUNG, M.D. Professor and Chair, Department of Surgery, University of Kansas School of Medicine; Chief of Surgery, University of Kansas Hospital, Kansas City, Kansas Stomaco
LAWRENCE S. CHIN, M.D. Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
WILLIAM G. CIOFFI, M.D. Professor of Surgery, Brown University School of Medicine; Chief, Trauma and Burns, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island Insufficienza respiratoria
MARK P. CALLERY, M.D. Associate Professor of Surgery and Cell Biology, University of Massachusetts Medical School; Chief, Division of General Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)
G. PATRICK CLAGETT, M.D. Professor of Surgery and Chairman, Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Southwestern Medical School, Dallas, Texas Malattia cerebrovascolare
JOHN L. CAMERON, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine; Surgeon-in-Chief, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Pancreas esocrino
HERWIG CERWENKA, M.D. Staff Surgeon, Karl-Franzens University Medical School, Graz, Austria Fegato (Diagnostica per immagini in chirurgia epatica)
RAVI S. CHARI, M.D. Assistant Professor of Surgery and Cell Biology, and Director, Gastrointestinal Surgery, University of Massachusetts Medical School; Attending Surgeon, Hepatobiliary Surgery and Liver Transplantation, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Diagnostica per immagini in chirurgia epatica; Neoplasie; Cisti da echinococco)
CHRISTINE S. COCANOUR, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Medical Director, Shock/Trauma ICU, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva
RAUL COIMBRA, M.D. Associate Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta
ANTHONY J. COMEROTA, M.D. Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Chief, Vascular Surgery, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Malattie del distretto venoso
MICHAEL S. CONTE, M.D. WILLIAM G. CHEADLE, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine; Chief Executive Officer, Research and Development, and Acting Chief of Surgery, Veterans Admini-
Assistant Professor of Surgery, Harvard Medical School; Surgeon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
COLLABORATORI
xi
MICHAEL S. COOKSON, M.D.
ROGER R. DOZOIS, M.D., M.S.
Assistant Professor, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Urologia
Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical School; Emeritus Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Ano
CHARLES S. COX, Jr., M.D. Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of Texas-Houston Medical School; Director, Pediatric Trauma, Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Appendice
JONATHAN J. DRUMMOND-WEBB, M.B.B.Ch. Staff Surgeon and Surgical Director of Pediatric Cardiac and Lung Transplantation, Department of Pediatric and Congenital Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland Ohio Cardiopatie congenite
CHAD E. DARLING, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Neoplasie)
R. DUANE DAVIS, Jr., M.D. Associate Professor of Surgery, Duke University School of Medicine; Director, Cardiothoracic Transplantation, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Mediastino
ROMANO DELCORE, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Kansas School of Medicine, Kansas City, Kansas Stomaco
E. PATCHEN DELLINGER, M.D. Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine; Attending Surgeon and Chief, Division of General Surgery, and Associate Medical Director, University of Washington Medical Center, Seattle, Washington Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici
DIANNE C. DUFFEY, M.D. Assistant Professor, Department of Otolaryngology, Division of Head and Neck Surgery, University of Texax Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas Testa e collo
TIMOTHY J. EBERLEIN, M.D. Bixby Professor and Chairman, Department of Surgery, Washington University School of Medicine; Director, Alvin J. Siteman Cancer Center; Surgeon-in-Chief, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Biologia tumorale e marcatori tumorali
HOWARD M. EISENBERG, M.D. Professor and Chair, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
SCOTT A. ENGUM, M.D. Assistant Professor of Surgery, Division of Pediatric Surgery, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Chirurgia pediatrica
ARTHUR J. DIPATRI, M.D.
ELOF ERIKSSON, M.D. Ph.D.
Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia
Joseph E. Murray Professor of Plastic and Reconstructive Surgery, Harvard Medical School; Chief, Division of Plastic Surgery, Brigham and Women’s Hospital and Children’s Hospital Medical Center, Boston, Massachusetts Chirurgia plastica
GERARD M. DOHERTY, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of General Surgery, Washington University School of Medicine; Attending Surgeon, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Paratiroidi
THOMAS R. EUBANKS, D.O.
MICHELEA DOMENICK, M.D.
W. STEVE EUBANKS, M.D.
Resident, Department of Surgery, MCP-Hahnemann University Hospitals, Philadelphia, Pennsylvania Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
Assistant Professor of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Ernie
MAGRUDER C. DONALDSON, M.D.
B. MARK EVERS, M.D.
Associate Professor of Surgery, Harvard Medical Schoo; Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
Professor and The Robertson-Poth Distinguished Chair in General Surgery, Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Biologia cellulare e molecolare; Intestino tenue
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
xii
COLLABORATORI
TIMOTHY C. FABIAN, M.D.
CYNTHIA A. GINGALEWSKI, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Tennessee Health Science Center; Attending Surgeon, Regional Medical Center at Memphis, Memphis, Tennessee Milza
Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of Connecticut School of Medicine, Farmington; Attending Surgeon, Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, and John Dempsey Hospital, Farmington, Connecticut Complicanze chirurgiche
SAMIR M. FAKHRY, M.D. Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Georgetown University School of Medicine and Health Sciences, Washington, D.C.; Chief, Trauma Services, INOVA Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
PETER S. GOEDEGEBUURE, Ph.D. Research Assistant Professor, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Biologia tumorale e marcatori tumorali
TOBY A. GORDON, Sc.D. MITCHELL P. FINK, M.D. Professor, Department of Surgery and Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, University of Pittsburg School of Medicine; Chief, Division of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh-Presbyterian Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria
JOSEF E. FISCHER, M.D. Christian R. Holmes Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Cincinnati College of Medicine; Surgeon in Chief, University of Cincinnati Hospital, Cincinnati, Ohio Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale
Associate Professor, Department of Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine, and Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health; Vice President, Planning and Marketing, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti
DOUGLAS GOUMAS, M.D. Orthopaedic Center, Nashua, New Hampshire Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
DARLA K. GRANGER, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
SEAN C. GRONDIN, M.D., M.P.H. GLEN A. FRANKLIN, M.D. Lecturer in Surgery, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria
Fellow, Thoracic Surgery, Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Parete toracica e pleura
JAY L. GROSFELD, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, New Mexico Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso
Professor and Chairman, Department of Surgery, Indiana University School of Medicine; Director, Section of Pediatric Surgery; Surgeon-in-Chief, J.W. Riley Hospital for Children, Indiana University Medical Center, Indianapolis, Indiana Chirurgia pediatrica
DAVID A. FULLERTON, M.D.
CARL E. HAISCH, M.D.
Professor of Surgery, Northwestern University Medical School; Chief, Division of Cardiothoracic Surgery, and Attending Surgeon, Norhwestern Memorial Hospital, Chicago, Illinois Malattie cardiache acquisite: valvulopatie
Professor of Surgery, East Carolina University School of Medicine; Director, Surgical Immunology and Transplantation, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina Accessi vascolari e vie di entrata
PATRICIA C. FUREY, M.D.
E.C. Hamblen Professor and Chair, Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile
DONALD E. FRY, M.D.
Instructor, Harvard Medical School; Assistant Surgeon, Brigham and Womens’ Hospital, Boston, Massachusetts Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
CHARLES B. HAMMOND, M.D.
JOHN B. HANKS, M.D. W. BARRITT GILBERT, M.D. Chief Resident, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Urologia
C. Bruce Morton Professor of Surgery and Chief, Division of General Surgery, Department of Surgery, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia Tiroide
COLLABORATORI
xiii
ALDEN H. HARKEN, M.D.
SUZANNE T. ILDSTAD, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, Attending Surgeon, Division of Cardiothoracic Surgery, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado Malattie cardiache acquisite: valvulopatie
Professor of Surgery and Jewish Hospital Distinguished Chair in Tranplantation Research, University of Louisville School of Medicine; Director, Institute for Cellular Therapeutitcs, Louisville, Kentucky Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
DAVID T. HARRINGTON, M.D. Assistant Professor of Surgery, Brown University School of Medicine; Surgeon, Trauma, Burns, and Critical Care, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island Insufficienza respiratoria
SANDEEP S. JEJURIKAR, M.D.
JOHN H. HEALEY, M.D.
C. STARCK JOHNSON, M.D.
Associate Professor of Orthopaedic Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chief, Orthopaedic Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Tumori ossei)
Research Fellow, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA Chirurgia plastica
JOHN HENDRIX, M.D. Assistant Professor of Dermatology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Melanoma e tumori cutanei
DAVID N. HERNDON, M.D. Jesse H. Jones Distinguished Chair in Burn Surgery, The University of Texas Medical Branch; Chief of Staff, Shriners Hospitals for Children, Galveston, Texas Ustioni
BRADLEY B. HILL, M.D. Assistant Professor of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, California Malattia aneurismatica
ASHER HIRSHBERG, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Traumi vascolari
MICHAEL D. HOLZMAN, M.D., M.P.H. Assistant Professor of Surgery, Vanderbilt University School of Medicine; Assistant Chief of Surgery, St. Thomas Hospital, Nashville, Tennessee Milza
Attending Plastic Surgeon, Good Samaritan Hospital, Downers Grove, Illinois Chirurgia della mano
R. SCOTT JONES, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottseville, Virginia Addome acuto
CAROLYN M. KAELIN, M.D. Instructor in Surgery, Harvard Medical School; Director, Breast Evaluation Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Malattie della mammella
STEVEN A. KAGAN, M.D. Assistant Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Staff Vascular Surgeon, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Malattie del distretto venoso
ROBIN D. KIM, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco)
HAROLD E. KLEINERT, M.D. Clinical Professor of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky, and Indiana UniversityPurdue University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Chirurgia della mano
DAVID B. HOYT, M.D.
TIEN C. KO, M.D.
Monroe E. Trout Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine; Vice Chairman of Surgery and Chief of Trauma, Burns, and Surgical Critical Care, VCSD Medical Center, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta
Associate Professor, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Biologia cellulare e molecolare
J. DIRK IGLEHART, M.D. Richard E. Wilson Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief, Surgical Oncology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Malattie della mammella
TERRY C. LAIRMORE, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington University School of Medicine; Barnes-Jewish Hospital, St. Louis Children’s Hospital, and John Cochran Veterans Administration Hospital, St. Louis, Missouri Sindromi da neoplasie endocrine multiple
xiv
COLLABORATORI
KEVIN P. LALLY, M.D.
KENNETH L. MATTOX, M.D.
Professor, Department of Surgery, and Chief, Division of Pediatric Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Surgeon in Chief, Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Appendice
Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Chief of Staff/Chief of Surgery, Ben Taub General Hospital, Houston, Texas Traumi vascolari
RICHARD L. McCANN, M.D. CHRISTINE L. LAU, M.D. Senior Resident in General and Thoracic Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Mediastino
JONATHAN J. LEWIS, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Department of Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Attending Surgeon, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)
PAMELA A. LIPSETT, M.D. Associate Professor, Department of Surgery and Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine; John Hopkins University School of Nursing; Co-Director, Surgical Intensive Care Unit, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti
JEANNE M. LUKANICH, M.D. Instructor of Surgery, Harvard Medical School; Thoracic Surgeon, Brigham and Women’s Hospital; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts; Thoracic Surgeon, Boston Veterans Administration Healthcare System, Jamaica Plain, Massachusetts Parete toracica e pleura
JOHN S. MANCOLL, M.D. Plastic Surgery Associates, Ft. Wayne, Indiana Chirurgia ricostruttiva della mammella
JAMES F. MARKMANN, M.D., Ph.D.
Professor of Surgery, Duke University School of Medicine; Chief of Vascular Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Patologia del sistema linfatico
JOHN C. McDONALD, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, Louisiana State University Health Sciences Center; Chief of Surgery, Louisiana State University Hospital, Shreveport, Louisiana Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
ROGER B.B. MEE, Ch.B, M.B. Chairman, Department of Pediatric and Congenital Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio Cardiopatie congenite
WILLIAM C. MEYERS, M.D. Harry M. Haidak Distinguished Professor of Surgery and Chairman, Department of Surgery, University of Massachusetts Medical School; University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione; Diagnostica per immagini in chirurgia epatica; Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici; Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco; Emobilia)
CARMELO A. MILANO, M.D. Assistant Professor, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica
CHARLES C. MILLER III, Ph.D.
Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
Associate Professor, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center at Houston Medical School, Houston, Texas Patologia dell’aorta toracica
ROBERT G. MARVIN, M.D.
JOHN H. MILLER, M.D.
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Attending Physician, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva
Assistant Professor of Plastic Surgery, The University of Texas Medical Branch; Attending Hand Surgeon, Shriners Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas; formerly Fellow, Christine M. Kleinert Hand and Microsurgery Institute, Louisville, Kentucky Chirurgia della mano
BRENT D. MATTHEWS, M.D. Chief of Research, Carolinas Laparoscopic and Advanced Surgery Program, Carolinas Medical Center, Charlotte, North Carolina Trattamento chirurgico della grande obesità
JEFFREY F. MOLEY, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, and Chief, Section of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington Uni-
COLLABORATORI
versity School of Medicine; Associate Chief of Surgery, St. Louis Veterans Affairs Medical Center, St. Louis, Missouri Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple
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CARLOS A. PELLEGRINI, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle Washington Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
FREDERICK A. MOORE, M.D. Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Chief, General Surgery and Trauma & Critical Care, and Medical Director, Trauma Services, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva
LINDA G. PHILLIPS, M.D.
RICHARD J. MULLINS, M.D.
HENRY A. PITT, M.D.
Professor and Director, Trauma Service, Department of Surgery, Oregon Health Sciences University School of Medicine, Portland, Oregon Fluidi, elettroliti e shock
Professor and Chairman, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin; Chairman, Department of Surgery, Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin Vie biliari
ALI NAJI, M.D., Ph.D.
HIRAM C. POLK, Jr., M.D.
Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
Ben A. Ried, Sr., Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria
Truman G. Blocker, Jr., Distinguished Professor and Chief, Division of Plastic Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Cicatrizzazione; Chirurgia ricostruttiva della mammella
ELAINE E. NELSON, M.D. Assistant Director of Emergency Medicine, San Jose Medical Center, San Jose, California Morsi e punture
HANS STEFAN PREUSS, M.D. Clinical Fellow, Division of Plastic Surgery, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Chirurgia plastica
HEIDI NELSON, M.D. Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical School; Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Ano
DONALD S. PROUGH, M.D. Professor and Rebecca Terry White Distinguished Chair, Department of Anesthesiology, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Princìpi di anestesiologia
ROBERT L. NORRIS, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine; Chief, Division of Emergency Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, California Morsi e punture
JOE B. PUTNAM, Jr., M.D. Professor of Surgery, Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore)
KIM M. OLTHOFF, M.D. Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
MARK B. ORRINGER, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Michigan School of Medicine; Head, Section of General Thoracic Surgery, University of Michigan Hospital, Ann Arbor, Michigan Esofago
PATRICK R. REARDON, M.D. Assistant Professor, Michael E. DeBakey Department of Surgery, Division of General Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Trattamento chirurgico della grande obesità
ROCCO RICCIARDI, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione)
THEODORE N. PAPPAS, M.D., M.S. Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, and Chief of Gastrointestinal Surgery, Duke University School of Medicine; Chief, Surgical Service, Durham Veterans Administration Hospital, Durham, North Carolina Chirurgia mini invasiva
LAYTON F. RIKKERS, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale
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COLLABORATORI
MICHAEL S. ROHR, M.D., Ph.D.
SHIMUL A. SHAH, M.D.
Professor or Surgery, Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)
ABRAHAM SHAKED, M.D., Ph.D. ROLANDO H. ROLANDELLI, M.D. Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Chief of General Surgery and Director, Surgery Residency Program, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Colon e retto
RONNIE A. ROSENTHAL, M.D. Associate Professor of Surgery, Yale University School of Medicine; Chief, Surgical Service, VA Connecticut, New Haven, Connecticut Chirurgia nell’anziano
Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali
GEORGE F. SHELDON, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
EDWARD R. SHERWOOD, M.D., Ph.D.
Deceduto. Colon e retto
Assistant Professor, Department of Anesthesiology, University of Texas Medical Branch; Consultant Medical Staff, Shriners Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas Princìpi di anestesiologia
EDMUND J. RUTHERFORD, M.D.
KEVIN M. SITTIG, M.D.
Associate Professor of Surgery, Department of Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine; Chief, Surgical Critical Care, and Director, Surgical Intensive Care Unit, UNC Hospital, Chapel Hill, North Carolina Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
Associate Professor, Department of Surgery, Louisiana State University Health Sciences Center; Director, Louisiana State University Burn Center, Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
JOEL J. ROSLYN, M.D.†
IRA M. RUTKOW, M.D., M.P.H., Dr.P.H. Clinical Professor of Surgery, UMDNJ-Newark; Surgical Director, The Hernia Center, Freehold, New Jersey Storia della chirurgia
HAZIM J. SAFI, M.D.
CRAIG L. SLINGLUFF, Jr., M.D. Associate Professor of Surgery and Chief, Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Melanoma e tumori cutanei
Professor and Chairman, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center at Houston Medical School; Chief, Cardiothoracic and Vascular Surgery, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Patologia dell’aorta toracica
JOSEPH A. SMITH, Jr., M.D.
BRADLEY K. SCHAFFER, M.D.
JULIE ANN SOSA, M.D.
Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici; Emobilia)
Post-Doctoral Fellow, Johns Hopkins University School of Medicine; Residente, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti
BRUCE DAVID SCHIRMER, M.D. Stephen H. Watts Professor of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Trattamento del dolore e sedazione
Professor and Chairman, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University School of Medicine; Nashville, Tennessee Urologia
JAMES D. ST. LOUIS, M.D. Fellow, Cardiothoracic Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Patologia del sistema linfatico
DAVID J. SUGARBAKER, M.D. HILLIARD F. SEIGLER, M.D. Professor of Surgery and Professor of Immunology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Melanoma e tumori cutanei
Professor of Surgery, Harvard Medical School; Executive ViceChair, Department of Surgery; Chief, Division of Thoracic Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Parete toracica e pleura
COLLABORATORI
xvii
JAMES C. THOMPSON, M.D.
ROBERT J. WINCHELL, M.D.
Ashbel Smith Professior of Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Pancreas endocrino
Associate Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta
COURTNEY M. TOWNSEND, Jr., M.D.
STEVEN E. WOLF, M.D.
Professor and John Woods Harris Distinguished Chairman, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Pancreas endocrino
Assistant Professor, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch; Surgeon, Shriners Hospitals for Children, Galveston, Texas Ustioni
GILBERT R. UPCHERCH, Jr., M.D.
YEHUDA G. WOLF, M.D.
Assistant Professor of Surgery, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan Arteriopatia obliterante periferica
Senior Lecturer, Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel; Fellow in Endovascular Surgery, Stanford University Medical Center, Stanford, California Malattia aneurismatica
RANDAL S. WEBER, M.D.
PO-SHENG YANG, M.D.
Professor and Vice Chair, Department of Otorhinolaryngology, Division of Head and Neck Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine; Director, Center for Head and Neck Cancer, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, Pennsylvania Testa e collo
Assistant Attending Surgeon, Sun Yat-Sen Cancer Center, Koo Foundation, Taipei, Taiwan Fegato (Neoplasie)
SAMUEL A. WELLS, Jr., M.D. Professor, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; Director, American College of Surgeons Oncology Group, Chicago, Illinois Paratiroidi; Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple
ANTHONY D. WHITTEMORE, M.D. Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief Medical Officer and Chief, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica
CHARLES J. YEO, M.D. Professor of Surgery and Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine; Attending Surgeon, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Pancreas esocrino
CHRISTOPHER K. ZARINS, M.D. Chidester Professor of Surgery, Stanford University School of Medicine; Chief of Vascular Surgery, Stanford University Medical Center, Stanford California Malattia aneurismatica
MICHAEL E. ZENILMAN, M.D. Associate Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University and Montefiore Medical Center, Bronx, New York Chirurgia nell’anziano
BRADON J. WILHELMI, M.D. Assistant Professor, Division of Plastic Surgery, Department of Surgery, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, Illinois; formerly Wang Ambulatory Care Center, Division of Plastic Surgery, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Chirurgia ricostruttiva della mammella
JOSEPH B. ZWISCHENBERGER, M.D. Professor of Surgery, Medicine, and Radiology; Director, General Thoracic Surgery and ECMO Programs, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Esofago
PRESENTAZIONE ALL’EDIZIONE ITALIANA È per me motivo di legittima soddisfazione presentare questa nuova Edizione dell’ormai celebre Trattato di Chirurgia del Sabiston, edito dall’Antonio Delfino Editore. L’opera, di alto contenuto dottrinario e formativo, si colloca principalmente in quello spazio che – in modo riduttivo – viene riservato alla didattica istituzionale. Il testo è ridotto rispetto alla precedente edizione; esso si propone a tutta la classe chirurgica e non solo agli studenti del Corso di Laurea in Medicina o agli Specializzandi in Chirurgia. In quest’opera Sabiston ha saputo trasfondere tutta la sua esperienza, la sua voglia di fare chirurgia ed insegnarla agli altri; ha saputo fissare le regole dottrinarie che governano ogni sano processo di implemento culturale, cogliendone anche il risvolto pratico. Il Sabiston non è un testo americano, ma è un’opera fatta da un americano con quell’alto contenuto di docenza che sapientemente si sposa alla pratica clinica. Concetti fluidi, piani, facili da apprendere; notizie cliniche, schematiche, tutto ciò figura nei vari capitoli che sono legati fra loro da una visione “concreta” ed omogenea del sapere chirurgico. Questa formulazione didattica, l’essenzialità, questa disamina apparentemente scarna del sapere chirurgico è tipica del mondo americano ed è per questo che l’opera del Sabiston non risente del fluire del tempo, perché anticipa il sapere o, quanto meno, attraverso le riedizioni va di pari passo con esso.
Opera unica in 73 Capitoli, ospita chirurghi che hanno fatto in America la storia della chirurgia di questi ultimi 20 anni. La suddivisione in 13 Sezioni e l’ulteriore ripartizione di ciascuna sezione in capitoli conferisce all’opera una notevole facilità di consultazione e di approfondimento di argomenti specifici. Questa “dissezione” dell’opera in comparti specifici si rende necessaria per collocare in ambito tipografico tutte le patologie di organo. Dalla Storia della chirurgia, che apre il volume, alla disamina delle tematiche specialistiche, che lo chiudono, c’è tutto un vissuto di esperienza e di dottrina che fanno di questo volume di 1800 pagine una vera grande opera di chirurgia. Bella la veste tipografica come è nello stile e nella consuetudine dell’Editore Antonio Delfino. Sulla base di queste considerazioni personali, ma obiettive, sono certo che il libro, come per il passato, troverà il favore dei chirurghi formati e di quelli in formazione.
DAVIDE D’AMICO Professore di Chirurgia dell’Università di Padova Presidente Società Italiana di Chirurgia
xix
PREFAZIONE Questa sedicesima edizione del Trattato di chirurgia viene pubblicata nel primo anno del ventunesimo secolo: non c’è mai stato un periodo più emozionante per la chirurgia. Abbondano nuove opportunità e sfide, fondate sulle nostre conoscenze biologiche e genetiche del corpo umano e delle sue patologie e sull’applicare queste conoscenze per migliorare i risultati del paziente. Il notevole sviluppo terapeutico degli agenti farmacologici e le innovazioni tecniche hanno cambiato per sempre la pratica chirurgica. Procedure comuni nel passato sono ora praticate raramente; il trattamento delle infezioni da Helicobacter pylori ha sostituito le operazioni chirurgiche nei pazienti con ulcera peptica. Le tecniche chirurgiche videoscopiche miniport hanno permesso operazioni in day-hospital (oppure: ambulatoriali n.d.t.) per pazienti che un tempo necessitavano di ricovero ospedaliero. Pubblicata la prima volta nel 1936, quest’opera ha come principio quello di fornire le informazioni più aggiornate e complete sulla scienza e il trattamento chirurgico. Come nella precedente edizione, anche qui tutti gli autori sono illustri esperti e noi siamo certi che ciò rifletta l’esplosione di conoscenze e la continua evoluzione di questo campo. Con l’occhio verso il futuro, paghiamo un tributo al passato – dalle cinque edizioni curate da Frederick Christopher, alle quattro edizioni di Loyal E. Davis e alle sei edizioni di David C. Sabiston Jr. Negli ultimi 65 anni, questi illustri chirurghi e docenti hanno fatto sì che questo testo rispecchiasse la crescita dell’arte e delle scienze chi-
rurgiche fornendo informazioni essenziali per generazioni di chirurghi specializzandi e professionisti. Tutti i chirurghi sono stati, sono e continueranno ad essere debitori nei confronti della loro dedizione all’eccellenza nei contenuti e nella presentazione di questo testo. Poiché in questo nuovo secolo ai chirurghi si presentano nuove e ancor maggiori sfide, abbiamo cercato di seguire le orme dei nostri predecessori. Non essendo possibile per una sola persona essere aggiornata su tutti gli sviluppi in questo campo, hanno partecipato a questo progetto tre nuovi curatori. Il lavoro è stato riorganizzato in 13 sezioni per coerenza di concetti e facilità a trovare i riferimenti. Undici capitoli completamente nuovi comprendono Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria; Biologia cellulare e molecolare; Terapia intensiva; Insufficienza respiratoria; Pancreas endocrino; Trattamento del dolore e sedazione; Chirurgia nell’anziano; Trattamento chirurgico della grande obesità; Chirurgia mini invasiva. Questa edizione include inoltre 114 nuovi collaboratori che hanno fornito prospettive aggiornate e perizia clinica. Speriamo che questo testo contribuisca al continuo consolidamento scientifico della chirurgia fornendo un riferimento valido per gli studenti di medicina, gli specializzandi e i docenti di chirurgia. Questo lavoro è un tributo all’eccellenza della chirurgia del passato e un impegno per quella futura. COURTNEY M. TOWNSEND, JR.
xxi
RINGRAZIAMENTI Desideriamo ringraziare Liz Cook, Kelly Lee, Karen Martin e Steve Schuenke per il loro inestimabile contributo. La loro professionalità, il loro lavoro indefesso e la loro pronta collaborazione sono senza confronti. Hanno sempre realizzato qualsiasi cosa venisse loro richiesta, spesso con scadenze immediate, e il loro intervento è stato vitale per il completo successo di quest’opera. I nostri autori, illustri professionisti, nonché medici e chirurghi molto impegnati, hanno realizzato un’opera eccezionale con la condivisione della loro ricchezza di conoscenze.
Siamo particolarmente grati ai componenti del personale della W.B. Saunders per la loro professionalità: in particolare Janice Gaillard, Frank Polizzano, Mimi McGinnis, Sasha O’Malley, e Peg Shaw. Il mio apprezzamento è particolarmente rivolto a Lisette Bralow, direttrice di redazione, che ha fornito continuamente il suo supporto.
xxiii
AVVERTENZA La medicina è un campo in continua evoluzione. Le precauzioni standard di sicurezza devono essere seguite ma, quando le ricerche e l’esperienza clinica ampliano le conoscenze, si rendono necessarie modifiche nel trattamento e nella terapia farmacologica. Si raccomanda ai lettori di esaminare le informazioni fornite dal produttore e di verificare le dosi raccomandate, il modo e la durata della somministrazione e le controindicazioni di ogni farmaco prima di somministrarlo. È responsabilità del medico fare assegnamento sull’esperienza e sulla conoscenza del paziente per determinare il dosaggio e il trattamento più adatti ad esso. L’editore e i curatori non assumono alcuna responsabilità per danni a persone o cose. L’EDITORE
PIANO DELL’OPERA Traduttori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
vii
Collaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ix
Presentazione all’edizione italiana . . . . . . . . . . . . . .
xix
Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
xxi
Ringraziamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
xxiii
S
E Z I O N E
CAPITOLO
7
Cicatrizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Linda G. Phillips
CAPITOLO
8
Valutazione clinica degli esiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I
131
145
Pamela A. Lipsett, Julie Ann Sosa e Toby A. Gordon
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA CAPITOLO
S
1
Storia della chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Ira M. Rutkow
CAPITOLO
Biologia cellulare e molecolare . . . . . . . . .
13
Tien C. Ko e B. Mark Evers
CAPITOLO
28
4
Fluidi, elettroliti e shock . . . . . . . . . . . . . .
45
163
Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin
11
Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . .
171
E. Patchen Dellinger
5
Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
157
10
Princìpi di chirurgia operatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
Richard J. Mullins
CAPITOLO
Princìpi della preparazione preoperatoria . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
Mitchell P. Fink
CAPITOLO
9
Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin
3
Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO CAPITOLO
2
E Z I O N E
CAPITOLO
68
Samir M. Fakhry, Edmund J. Rutherford e George F. Sheldon
12
Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
189
Donald E. Fry CAPITOLO
6
Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale . . . . . . Josef E. Fischer
CAPITOLO
13
Complicanze chirurgiche . . . . . . . . . . . . . . 90
198
Peter B. Angood, Cynthia A. Gingalewski e Dana K. Andersen xxv
xxvi
PIANO DELL’OPERA
CAPITOLO
14
CAPITOLO
Chirurgia nell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . .
226
Ronnie A. Rosenthal e Michael E. Zenilman
CAPITOLO
Insufficienza respiratoria . . . . . . . . . . . . . .
394
David T. Harrington e William G. Cioffi
15
Trattamento chirurgico della grande obesità . . . . . . . . . . . . . . . . . .
247
F. Charles Brunicardi, Patrick R. Reardon e Brent D. Matthews
CAPITOLO
23
S
E Z I O N E
IV
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
16
CAPITOLO
Princìpi di anestesiologia . . . . . . . . . . . . . .
257
Edward R. Sherwood e Donald S. Prough
24
Immunologia dei trapianti e immunosoppressione . . . . . . . . . . . . . . . .
403
Darla K. Granger, Michelea Domenick e Suzanne T. Ildstad CAPITOLO
17
Trattamento del dolore e sedazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
283
Bruce David Schirmer
CAPITOLO
25
Trapianto degli organi addominali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
429
Clyde F. Barker, Kenneth L. Brayman, James F. Markmann, Ali Naji, Kim M. Olthoff e Abraham Shaked
18
Chirurgia mini invasiva . . . . . . . . . . . . . . .
292
Edward G. Chekan e Theodore N. Pappas
S
E Z I O N E
S
III
E Z I O N E
V
ONCOLOGIA CHIRURGICA
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA CAPITOLO CAPITOLO
19
Trauma: trattamento nella fase acuta . . . .
26
Biologia tumorale e marcatori tumorali . . 311
471
Peter S. Goedegebuure e Timothy J. Eberlein
David B. Hoyt, Raul Coimbra e Robert J. Winchell
CAPITOLO
CAPITOLO
20
Ustioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
345
Steven E. Wolf e David N. Herndon
CAPITOLO
CAPITOLO
364
Robert L. Norris, Paul Auerbach e Elaine E. Nelson
CAPITOLO
22
Terapia intensiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Melanoma e tumori cutanei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
487
Craig L. Slingluff, Jr., John Hendrix e Hilliard F. Seigler
21
Morsi e punture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
28
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarcomi dei tessuti molli . . . . . . . . . . . .
511 511
Murray F. Brennan e Jonathan J. Lewis
375
Robert G. Marvin, Christine S. Cocanour e Frederick A. Moore
Tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . John H. Healey
519
xxvii
PIANO DELL’OPERA
S
VI
E Z I O N E
CAPITOLO
36
Sindromi da neoplasie endocrine multiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
TESTA E COLLO
697
Terry C. Lairmore, Samuel A. Wells, Jr. e Jeffrey F. Moley CAPITOLO
29
Testa e collo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
533
S
Randal S. Weber e Dianne C. Duffey
E Z I O N E
IX
ESOFAGO
S
E Z I O N E
VII
CAPITOLO
Esofago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
MAMMELLA CAPITOLO
709
Joseph B. Zwischenberger, Scott K. Alpard e Mark B. Orringer
30
Malattie della mammella . . . . . . . . . . . . . .
555
J. Dirk Iglehart e Carolyn M. Kaelin
CAPITOLO
37
CAPITOLO
38
Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo . . . . . . . . . . . . .
31
755
Thomas R. Eubanks e Carlos A. Pellegrini
Chirurgia ricostruttiva della mammella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
591
S
John S. Mancoll, Bradon J. Wilhelmi e Linda G. Phillips
E Z I O N E
X
ADDOME
S
E Z I O N E
VIII
CAPITOLO
Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ENDOCRINO CAPITOLO
32
Tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
603
769
Kevin M. Sittig, Michael S. Rohr e John C. McDonald
John B. Hanks CAPITOLO CAPITOLO
33
Paratiroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
Ernie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
783
W. Steve Eubanks
Gerard M. Doherty e Samuel A. Wells, Jr. CAPITOLO CAPITOLO
34
Pancreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41
Addome acuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646
802
R. Scott Jones
James C. Thompson e Courtney M. Townsend, Jr.
CAPITOLO
CAPITOLO
35
Ipofisi e surreni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jeffrey F. Moley e Samuel A. Wells, Jr.
662
42
Emorragia acuta del tratto gastroenterico . . . . . . . . . . . . . . . Barbara Lee Bass e Carlos Alvarez
816
xxviii
CAPITOLO
PIANO DELL’OPERA
43
CAPITOLO
Stomaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
837
Laurence Y. Cheung e Romano Delcore
CAPITOLO
873 CAPITOLO
B. Mark Evers
917 CAPITOLO
51
Pancreas esocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1112
Charles J. Yeo e John L. Cameron
46
Colon e retto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
929 CAPITOLO
†
Rolando H. Rolandelli e Joel J. Roslyn
52
Milza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
974
Heidi Nelson e Roger R. Dozois
S
48
Fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anatomia e sviluppo . . . . . . . . . . . . . . .
1005
CAPITOLO
53
Parete toracica e pleura . . . . . . . . . . . . . . . .
1013
Ravi S. Chari, Herwig Cerwenka e William C. Meyers
Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1020
CAPITOLO
Mediastino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Christine L. Lau e R. Duane Davis, Jr.
Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici . . . . . . .
CAPITOLO
1035
William C. Meyers, Mark P. Callery, Bradley K. Schaffer e Shimul A. Shah
1044
William C. Meyers e Bradley K. Schaffer
55
Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1053
William C. Meyers, Robin D. Kim e Ravi S. Chari
Emobilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1185
1205
Joe B. Putnam, Jr.
William C. Meyers e Robin D. Kim
Cisti da echinococco . . . . . . . . . . . . . . . .
1167
54
William C. Meyers, Ravi S. Chari, Bradley K. Schaffer, Chad E. Darling e Po-Sheng Yang
Ascesso epatico piogenico e da ameba . . . . . . . . . . . . . . .
XI
Jeanne M. Lukanich, Sean C. Grondin e David J. Sugarbaker
William C. Meyers e Rocco Ricciardi
Diagnostica per immagini in chirurgia epatica . . . . . . . . . . . . . . . . .
E Z I O N E TORACE
997 997
William C. Meyers, Rocco Ricciardi e Ravi S. Chari
Funzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1144
R. Daniel Beauchamp, Michael D. Holzman e Timothy C. Fabian
47
Ano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
1076
Steven A. Ahrendt e Henry A. Pitt
45
Kevin P. Lally, Charles S. Cox, Jr. e Richard J. Andrassy
CAPITOLO
1060
50
Vie biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale . . . . . . . . . . . . . Layton F. Rikkers
44
Intestino tenue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CAPITOLO
49
CAPITOLO
1056
56
Cardiopatie congenite . . . . . . . . . . . . . . . . . Roger B.B. Mee e Jonathan J. Drummond-Webb
1243
xxix
PIANO DELL’OPERA
CAPITOLO
57
CAPITOLO
Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica . . . . . . . . . . . . . . .
66
Accessi vascolari e vie di entrata . . . . . . . . 1267
1453
Carl E. Haisch e Clinton K. Atkinson
Robert W. Anderson e Carmelo A. Milano CAPITOLO
S
58
Malattie cardiache acquisite: valvulopatie . . . . . . . . . . . . . . . .
E Z I O N E
XIII
SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE 1298
David A. Fullerton e Alden H. Harken
CAPITOLO
67
Chirurgia pediatrica . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S
E Z I O N E
XII
Scott A. Engum e Jay L. Grosfeld
VASCOLARE
CAPITOLO
68
Neurochirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPITOLO
59
Patologia dell’aorta toracica . . . . . . . . . . . .
1463
1313
1518
E. Francois Aldrich, Lawrence S. Chin, Arthur J. DiPatri e Howard M. Eisenberg
Hazim J. Safi e Charles C. Miller III CAPITOLO CAPITOLO
60
Malattia cerebrovascolare . . . . . . . . . . . . . .
69
Chirurgia plastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1339
1550
C. Starck Johnson, Hans Stefan Preuss e Elof Eriksson
G. Patrick Clagett
CAPITOLO
CAPITOLO
61
Malattia aneurismatica . . . . . . . . . . . . . . . .
70
Chirurgia della mano . . . . . . . . . . . . . . . . . 1357
1570
Harold E. Kleinert, Sandeep S. Jejurikar e John H. Miller
Christopher K. Zarins, Bradley B. Hill e Yehuda G. Wolf CAPITOLO
CAPITOLO
62
Arteriopatia obliterante periferica . . . . . .
1373
Michael Belkin, Anthony D. Whittemore, Magruder C. Donaldson, Michael S. Conte e Gilbert R. Upchurch, Jr. CAPITOLO
63
Traumi vascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1403
Kenneth L. Mattox, Susan I. Brundage e Asher Hirshberg CAPITOLO
64
Malattie del distretto venoso . . . . . . . . . . .
James D. St. Louis e Richard L. McCann
1589
Frank G. Alberta, Patricia C. Furey, Douglas Goumas e Bruce D. Browner
CAPITOLO
72
Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile . . . . . . . . . . . . . . . .
1619
1418 CAPITOLO
73
Urologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
Patologia del sistema linfatico . . . . . . . . . .
Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche . . . . . . .
Charles B. Hammond
Anthony J. Comerota e Steven A. Kagan CAPITOLO
71
1649
Michael S. Cookson, W. Barritt Gilbert e Joseph A. Smith, Jr.
1446 Indice analitico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1695
SEZIONE
I
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
CAPITOLO 1 Francesca Romana Romani
Ira M. Rutkov
Storia della chirurgia
IMPORTANZA DI COMPRENDERE LA STORIA DELLA CHIRURGIA
ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE DELLA NATURA DELL’INFEZIONE
DONNE CHIRURGO
RAPPORTI STORICI FRA CHIRURGIA E MEDICINA
RAGGI X
ERA MODERNA
VOLGERE DEL SECOLO XX
SECONDA METÀ DEL SECOLO XX
ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA
CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI
INTERNAZIONALIZZAZIONE, ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE
INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE
CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA METODI PER IL CONTROLLO DELL’EMORRAGIA BASE FISIOPATOLOGICA DELLE MALATTIE CHIRURGICHE ANESTESIA
CHIRURGHI AFROAMERICANI
PRIMA GUERRA MONDIALE
PUNTI CULMINANTI DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX
AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS
TENDENZE FUTURE
IMPORTANZA DI COMPRENDERE LA STORIA DELLA CHIRURGIA È superfluo chiedersi se conoscere la storia della chirurgia sia importante per la maturazione, l’educazione continua e la formazione di un chirurgo: non è peraltro necessario soffermarsi sul valore euristico che l’apprezzamento della storia può fornire nello sviluppo di ulteriori gusti umanistici, letterari e filosofici. La medicina è evidentemente un processo di apprendimento senza fine che dovrebbe rivelarsi un’esperienza gioiosa e gratificante; per un chirurgo lo studio della storia della chirurgia può contribuire a rendere questo sforzo formativo più piacevole, rafforzandolo costantemente. Delineare l’evoluzione di quel che si fa quotidianamente e comprenderlo in una prospettiva storica diventano mete invidiabili: nella realtà è impossibile separare la moderna chirurgia e la pratica medica individuale dalle esperienze di tutti i chirurghi negli anni che ci hanno preceduto. Per un chirurgo novizio è un’avventura meravigliosa collocare quel che sta apprendendo nel contesto delle istituzioni culturali, economiche, politiche e sociali passate e presenti; il medico che esercita troverà che lo studio della professione – che si occupa, com’è giusto, di tutti gli aspetti della condizione umana, – offre un’eccellente opportunità di affrontare gli attuali concetti clinici in modi inconsueti. Studiando il passato della nostra professione, è sicuramente più facile riferirsi alla storia della chirurgia “moderna” degli ultimi cento anni piuttosto che alle pratiche apparentemente “primitive” dei periodi precedenti, perché è tanto più probabile che le pratiche chirurgiche somiglino a quelle odierne quanto più sono vicine nel tempo. Ma sotto molti aspetti scrivere la storia della chirurgia moderna è più difficile che descrivere lo sviluppo della chirurgia prima della fine del secolo XIX. Un’importante causa di questo stato di cose è il passo sempre più rapido dello sviluppo scientifico che si abbina all’ineso-
rabile frammentazione – vale a dire specializzazione e sottospecializzazione – nell’ambito della professione. L’arte della chirurgia è in costante evoluzione, ed è tanto più difficile coglierne una prospettiva storica soddisfacente quanto più è rapido il cambiamento. Solo il lento passaggio del tempo consente un’analisi storica davvero valida.
RAPPORTI STORICI FRA CHIRURGIA E MEDICINA Nonostante le apparenze, solo negli ultimi decenni del secolo XIX il chirurgo è davvero emerso come uno specialista nell’ambito della medicina per diventare un professionista clinico riconosciuto e stimato; analogamente, si può ritenere che solo nei primi decenni del secolo XX la chirurgia abbia ottenuto lo statuto di professione rispettabile. Prima di questo periodo l’ambito della chirurgia restava piuttosto limitato: i chirurghi, o almeno quei medici che usavano il soprannome di “chirurgo”, che fossero formati nelle università o attraverso privato tirocinio, curavano al massimo semplici fratture, lussazioni e ascessi, e occasionalmente eseguivano amputazioni, con abilità ma anche con alti tassi di mortalità; riuscivano a legare le arterie principali per gli aneurismi comuni e accessibili e compivano tentativi eroici di asportare i tumori esterni. Alcuni individui si specializzavano nel trattamento delle fistole anali, ernie, cataratte e calcoli vescicali. Si facevano tentativi maldestri per ridurre ernie strozzate, e con qualche esitazione si creavano colostomie o ileostomie piuttosto rudimentali, limitandosi a incidere la cute su una massa espansiva intraaddominale che rappresentava lo stadio terminale di una ostruzione intestinale di lunga data. Le fratture composte degli arti accompagnate da sepsi restavano per lo più non gestibili, con un’impressionante morbidità come probabile esito chirurgico. Sebbene alcuni chirurghi audaci si impegnassero a incidere l’addome nella speranza di tagliare le aderenze
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ostruenti, le chirurgie addominali e le altre chirurgie intracorporee restavano praticamente sconosciute. Nonostante tutto questo e per di più con l’ignoranza dell’anestesia e dell’antisepsi accompagnata dal risultato non raro di soffrire degli effetti di un’operazione chirurgica, e/o soccombervi, la chirurgia fu a lungo considerata una terapia importante e valida da un punto di vista medico. Quest’apparente paradosso – considerando la natura terribile dell’intervento chirurgico, il suo limitato ambito tecnico e le sue maledette conseguenze prima dello sviluppo delle condizioni moderne – si spiega con il fatto che di solito le procedure chirurgiche erano realizzate solo in presenza di difficoltà esterne che richiedessero un’analisi anatomica “obiettiva”. I chirurghi o i seguaci della causa chirurgica vedevano quel che doveva essere curato (ad esempio ascessi, ossa rotte, tumori voluminosi, cataratte, ernie) e trattavano il problema in modo razionale, per quanto lo permettessero i tempi. Per converso, il medico era costretto a offrire una cura “soggettiva” per processi patologici che non erano né visibili né compresi. Dopotutto, curare i sintomi di malattie come artrite, asma, infarto e diabete, per limitarci a qualche nome, è un compito difficile in assenza di una comprensione scientifica o conoscenza “interna” di cosa costituisca i loro fondamenti patologici e fisiologici di base. Con i progressi strabilianti fatti in anatomia patologica e fisiologia sperimentale durante il secolo XVIII e la prima parte del XIX, i medici avrebbero presto adottato un punto di vista terapeutico che è stato a lungo predominante fra i chirurghi: non era più questione di limitarsi a trattare i sintomi, ma diventava necessario comprendere l’effettivo problema patologico. I processi patologici interni che si manifestavano con segni e sintomi esterni difficili da trattare furono finalmente descritti mediante sperimentazione a base fisiologica o esaminati dal punto di vista patologico attraverso la lente di un microscopio. Dato che questo mutamento di direzione della medicina interna avvenne in un periodo relativamente breve e produsse risultati così notevoli nella classificazione, nella diagnosi e nella cura della malattia, la rapida ascesa della medicina “interna” della metà del secolo XIX può sembrare ben più impressionante dell’avanzamento, penosamente lento ma costante, della chirurgia. In un’apparente contraddizione della realtà scientifica e culturale della metà del secolo XIX, la medicina appariva la branca in maggior progresso, con la chirurgia che restava indietro. L’arte e il mestiere della chirurgia, nonostante le loro potenzialità pratiche, rimasero seriamente limitate fino alla scoperta dell’anestesia nel 1846, e alla comprensione e all’accettazione della necessità dell’antisepsi e dell’asepsi chirurgiche negli anni ’70 e ’80 del secolo XIX. Ma i chirurghi non hanno mai avuto bisogno di una rivoluzione diagnostica e patologica a guisa dei medici: nonostante l’imperfezione delle loro conoscenze scientifiche, i chirurghi dell’età premoderna riuscivano a curare con una certa sicurezza tecnica. L’idea secondo cui la graduale evoluzione della chirurgia sarebbe stata soppiantata negli anni ’80 e ’90 del secolo XIX dalla rapida introduzione di nuovi sorprendenti progressi tecnici era basata su un semplice assioma culminante – si erano finalmente identificati e compresi i quattro prerequisiti clinici fondamentali richiesti perché un’operazione chirurgica potesse essere considerata un procedimento terapeutico davvero praticabile: (1) la conoscenza dell’anatomia umana; (2) un metodo per controllare l’emorragia e mantenere l’emostasi intraoperativa; (3) l’anestesia, per consentire di praticare procedimenti indolori; (4) la spiegazione della natura dell’infezione, accanto all’elaborazione dei metodi necessari per ottenere un ambiente di sala operatoria antisettico e asettico. I primi due prerequisiti erano stati essenzialmente soddisfatti nel secolo XVI, ma gli ultimi due non lo sarebbero stati completamente fino agli ultimi decenni del secolo XIX. A sua volta, l’ascesa della chirurgia scientifica del secolo XX avrebbe unificato la professione e permesso di trasformare in un’occupazione dotta quel che era sempre stato arte e mestiere. Fu possibile istituire una formazione chirurgica standardizzata a livello di specializzazione e programmi di tirocinio che aiutassero a formare quadri di medici praticanti aggiornati da un punto di vista scientifico. E come affronto finale a un passato ascientifico, laboratori di ricerca chirurgica di base di nuova istituzione offrirono i mezzi per provare o confutare le ultime teorie fornendo una base di verifica per conquiste cliniche audaci ed esaltanti.
Figura 1-1. Andreas Vesalius.
CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA Pochi individui hanno avuto un’influenza così enorme nella storia della chirurgia come il fiammingo Andrea Vesalio (1514-1564) (Fig. 1-1). Dalla cattedra di anatomia e chirurgia di Padova Vesalio insegnava che l’anatomia umana può essere appresa solo per mezzo dello studio delle strutture rivelate dalla dissezione umana. In particolare, il suo grande trattato anatomico, De Humani Corporis Fabrica Libri Septem (1543), offrì una descrizione dell’anatomia umana più completa e dettagliata rispetto a qualsiasi suo illustre predecessore. Ancor più importante, Vesalio corresse gli errori degli insegnamenti anatomici tradizionali diffusi 13 secoli prima dalle autorità greche e romane, le cui scoperte erano basate sulla dissezione animale e non umana. Ancor più radicale era la netta affermazione di Vesalio secondo cui la dissezione anatomica dovesse essere effettuata dagli stessi medici-chirurghi – una rinuncia diretta alla vecchia dottrina secondo la quale la dissezione sarebbe stata un compito ripugnante e disgustoso, da affidare a un inserviente, mentre dall’alto il medicochirurgo teneva lezione leggendo da un testo anatomico ortodosso. Il principio dell’educazione pratica sarebbe rimasto il più importante e duraturo contributo di Vesalio all’insegnamento dell’anatomia. Le literae scriptae in latino di Vesalio consentirono di accedervi ai più celebri medici e scienziati dell’epoca. Il latino era la lingua degli intellettuali e la Fabrica divenne subito popolare: fu quindi del tutto naturale che nei due secoli successivi l’opera avrebbe subito numerosi adattamenti, edizioni e revisioni, pur restando sempre un testo anatomico autorevole.
METODI PER IL CONTROLLO DELL’EMORRAGIA La posizione di Ambroïse Paré (1510-1590) (Fig. 1-2) nell’evoluzione della chirurgia rimane di notevole importanza: egli giocò un ruolo di primo piano nel rinvigorire e aggiornare la chirurgia del Rinascimento, spingendola verso l’età moderna, giacché sciolse l’ultimo
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STORIA DELLA CHIRURGIA
portanti da lui lasciate al mondo della chirurgia: rappresentavano una classificazione unica dei diversi sistemi organici, con la comparazione fra questi sistemi, dal più semplice animale o pianta agli umani, dimostrandone l’interazione di struttura e funzione. Per decenni, la raccolta di Hunter, ospitata presso l’England’s Royal College of Surgeons, restò il più importante museo di anatomia e patologia comparata del mondo; questo fino a quando un bombardamento nazista su Londra durante la Seconda Guerra Mondiale provocò una conflagrazione che distrusse gran parte della raccolta di Hunter.
ANESTESIA
Figura 1-2. Ambroïse Paré.
legame fra il pensiero chirurgico e le tecniche degli antichi. Dal 1536 fino a poco prima della morte, Paré fu impegnato ora come chirurgo militare, al seguito dei diversi eserciti francesi nelle loro spedizioni, ora esercitando la chirurgia nella pratica civile a Parigi. Anche se altri chirurghi avevano avanzato osservazioni simili sulla difficoltà e l’assurdità di usare l’olio bollente come mezzo per cauterizzare le ferite fresche d’arma da fuoco, l’impiego da parte di Paré di un emolliente meno irritante a base di tuorlo d’uovo, olio di rose e trementina gli portò fama e gloria durature. La scelta di divulgare questa scoperta in diversi manuali, tutti scritti in vernacolo, consentì alle sue opere di raggiungere un pubblico più vasto della sola élite colta. Fra le importanti osservazioni collaterali di Paré c’è quella secondo cui nell’eseguire un’amputazione è più efficace legare i singoli vasi sanguigni piuttosto che tentare di controllare l’emorragia mediante legatura di massa dei tessuti o con oleum caldo. Secondo la descrizione che si trova nei suoi Dix livres de la Chirurgie avec le Magasin des Instruments Necessaires à Icelle (1564), l’estremità libera o recisa di un vaso sanguigno era suturata doppiamente, e si consentiva alla sutura di restare indisturbata in situ finché cadesse per effetto di suppurazione locale. Paré attribuiva modestamente il suo successo con i pazienti a Dio, come notato nel suo famoso motto “Je le pansay. Dieu le guérit”, cioè “Io l’ho curato. Dio l’ha guarito”.
Da tempo immemorabile l’incapacità dei chirurghi di portare a termine operazioni indolori era il più terribile dei problemi medici: in epoca preanestetica, i chirurghi erano costretti a preoccuparsi più della velocità con cui era completata un’operazione che dell’efficacia clinica della loro dissezione; analogamente, i pazienti rifiutavano o rimandavano le operazioni chirurgiche il più a lungo possibile per evitare l’orrore personale di sperimentare il coltello del chirurgo. Gli agenti analgesici, narcotici e soporiferi come hashish, mandragola e oppio sono stati impiegati per millenni, ma la sistematica invasione operativa delle cavità del corpo e l’inevitabile progresso della storia della chirurgia non sarebbero stati possibili senza che fosse sviluppato un mezzo efficace per rendere il paziente insensibile al dolore. Con il miglioramento delle conoscenze anatomiche e delle tecniche chirurgiche, la ricerca di metodi sicuri per la prevenzione del dolore divenne più urgente. All’inizio degli anni ’30 del secolo XIX erano già stati scoperti il cloroformio, l’etere e il protossido di azoto ed erano in voga, soprattutto in America, i “party con gas esilarante” e le “feste dell’etere”. I giovani si divertivano con gli effetti collaterali piacevoli di questi composti, mentre “professori” di chimica itineranti viaggiavano per borghi, paesi e città, tenendo conferenze e dimostrazioni sugli effetti esilaranti di questi nuovi gas. Divenne presto evidente a vari medici e dentisti che le qualità “antidolorifiche” dell’etere e del protossido di azoto sarebbero state applicabili alle operazioni chirurgiche e alle estrazioni dentarie. Il 16 ottobre 1846 William T. G. Morton (1819-1868), un dentista di Boston, convinse John Collins Warren (1778-1856), professore di chirurgia al Massachusetts General Hospital, a lasciargli somministrare etere solforico a un paziente chirurgico al quale Warren riuscì ad asportare in modo indolore un piccolo tumore vascolare congenito del collo. Dopo l’operazione, Warren – notevolmente impressionato dalla nuova scoperta, – pronunciò le sue famose parole: “Signori, questo non è un imbroglio”. Poche scoperte mediche sono state accettate così favorevolmente come l’anestesia per inalazione: la notizia dell’importante evento si
BASE FISIOPATOLOGICA DELLE MALATTIE CHIRURGICHE Anche se sarebbero passati altri tre secoli prima della scoperta del terzo desideratum, l’anestesia, molte delle conoscenze scientifiche relative ai tentativi di alleviare le sofferenze derivate dalle operazioni chirurgiche si basarono sull’opera del più importante studioso di chirurgia inglese del secolo XVIII, John Hunter (1728-1793) (Fig. 13). Considerato uno dei più autorevoli chirurghi di tutti i tempi, il suo impegno risalta per la prolificità della produzione scritta e la qualità della ricerca, soprattutto nell’uso della chirurgia sperimentale animale come via per comprendere la base fisiopatologica delle malattie chirurgiche. Ancor più notevole è il fatto che Hunter facesse poco affidamento sulle autorità passate e si basasse piuttosto sulle osservazioni personali, con i suoi fondamentali studi patologici descritti per la prima volta nel rinnovato manuale A Treatise on the Blood, Inflammation, and Gun-Shot Wounds (1794). Le sue voluminose ricerche e opere cliniche risultarono in ultimo in una raccolta di più di 13.000 esemplari, che divennero una delle eredità più im-
Figura 1-3. John Hunter.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
diffuse rapidamente attraverso gli Stati Uniti e in Europa: era cominciata una nuova era nella storia della chirurgia; pochi mesi dopo la prima dimostrazione pubblica a Boston, l’etere era usato negli ospedali di tutto il mondo. Ma, per quanto possa aver contribuito al sollievo del dolore durante le operazioni chirurgiche e ridotto l’angoscia del chirurgo, la scoperta non ampliò immediatamente l’ambito della chirurgia di elezione: questi trionfi tecnici avrebbero dovuto attendere l’identificazione e l’accettazione dell’antisepsi e dell’asepsi. L’anestesia aiutò a dare l’illusione di cure chirurgiche più allettanti, ma non poté produrre il prerequisito finale: le cruciali riforme igieniche. In ogni caso, alla metà del secolo XIX dottori e pazienti cominciavano a tenere la chirurgia in considerazione relativamente alta per il fascino pragmatico, il virtuosismo tecnico e i risultati misurabili in modo inequivocabile. Dopo tutto, la chirurgia appariva ad alcuni un’arte mistica: avere il permesso di penetrare consensualmente il corpo di un altro essere umano, di osservare la profondità della sofferenza di quella persona e di asportare il demone della malattia sembrava una spaventosa responsabilità. Ma era proprio questo misticismo, a lungo associato con connotazioni religiose, ad affascinare il pubblico e il suo appuntamento – temuto ma inevitabile – con il coltello del chirurgo. I chirurghi avevano finalmente cominciato a considerarsi associatori di arte e natura che assistono la natura nel suo continuo processo di distruzione e ricostruzione; questa considerazione per il naturale si sarebbe pienamente realizzata solo con la comprensione definitiva, seppure innaturalmente lenta, delle tecniche di Joseph Lister (1827–1912) (Fig. 1-4) e il loro impiego.
ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE DELLA NATURA DELL’INFEZIONE Per molti versi, nell’evoluzione della storia della chirurgia l’identificazione dell’antisepsi e dell’asepsi fu un evento più importante dell’avvento dell’anestesia per inalazione. Non c’è dubbio che l’isolamento del dolore permise di condurre le operazioni chirurgiche in modo più efficace: la fretta non era più la preoccupazione principale; tuttavia, se l’anestesia non fosse stata ideata, sarebbe ancora stato possibile eseguire un’operazione chirurgica, seppure con molte difficoltà. Non è così per il listerismo: senza antisepsi e asepsi, le più importanti operazione chirurgiche si sarebbero concluse con la morte, piuttosto che con il solo dolore. Ovviamente, la chirurgia aveva bisogno sia di anestesia sia di antisepsi, ma quest’ultima si rivelò di maggior impatto individuale in termini di importanza complessiva.
Nella lunga evoluzione della chirurgia universale, i contributi di diversi individui emergono come preminenti. Lister, un chirurgo inglese, può essere posto su questa lista selezionata in ragione dei suoi sforzi monumentali per introdurre l’antisepsi sistematica su base scientifica nella cura delle ferite e nell’esecuzione delle operazioni chirurgiche. Egli applicò pragmaticamente le ricerche altrui sulla fermentazione e sui microorganismi al mondo della chirurgia, ideando un mezzo per prevenire le infezioni chirurgiche e sforzandosi di assicurarne l’adozione da parte di una professione scettica. Era ben chiaro a Lister che un metodo per distruggere i batteri mediante eccessivo calore non avrebbe potuto essere applicato a un paziente chirurgico: si volse allora all’antisepsi chimica e, dopo aver fatto esperimenti con cloruro di zinco e solfiti, si decise per l’acido fenico. Nel 1865 Lister già instillava acido fenico puro nelle ferite e sulle medicazioni; alla fine avrebbe introdotto diverse modificazioni nelle tecniche delle medicazioni, il modo di applicarle e mantenerle, e la scelta di soluzioni antisettiche in diverse concentrazioni: l’irrorazione di acido fenico, pur restando il più celebre dei suoi molti contributi, fu alla fine abbandonata a favore di altre sostanze germicide. Lister non solo usava l’acido fenico sulle ferite e sulle medicazioni, ma arrivò anche al punto di spruzzarlo nell’atmosfera intorno al tavolo operatorio; non enfatizzava la pulizia delle mani, ma si limitava a intingere le dita in una soluzione di fenolo e sublimato corrosivo: era erroneamente convinto che lo strofinio creasse nelle palme delle mani fenditure in cui sarebbero proliferati i batteri. Un secondo importante miglioramento introdotto da Lister fu lo sviluppo di suture sterili assorbibili: credendo che gran parte della suppurazione profonda che si trovava nelle ferite fosse prodotta da legature di seta precedentemente contaminate, sviluppò una sutura di catgut impregnata di fenolo che era migliore di ogni altra sviluppata in precedenza. Riuscì a tagliare di netto le estremità della legatura, chiudendo così strettamente la ferita, ed eliminando la necessità di far uscire fuori le estremità della sutura mediante incisione, una pratica chirurgica che persisteva dai tempi di Paré. L’accettazione del listerismo fu un processo disuguale e notevolmente lento, e questo per molte ragioni: innanzitutto, i differenti mutamenti di procedimento che Lister fece nel corso dell’evoluzione della sua metodologia crearono confusione; in secondo luogo, il listerismo come esercizio tecnico fu complicato dall’uso di acido fenico, un inconveniente spiacevole che porta via molto tempo; come terzo aspetto, diversi tentativi precedenti di usare l’antisepsi in chirurgia si erano rivelati assoluti fallimenti, e molti eminenti chirurghi non erano stati in grado di riprodurre i risultati generalmente buoni di Lister; ultimo più e importante aspetto, l’adozione del listerismo dipendeva interamente dalla comprensione e dalla definitiva accettazione della veridicità della teoria dei germi, un’ipotesi che molti chirurghi pragmatici erano riluttanti ad accogliere. Come gruppo professionale, i chirurghi di lingua tedesca sarebbero stati i primi a cogliere l’importanza della batteriologia e della teoria dei germi: di conseguenza, furono fra i primi ad approfondire il messaggio di Lister sull’antisepsi, scartando la sua irrorazione a favore della bollitura e dell’uso dell’autoclave. La disponibilità della sterilizzazione termica produsse grembiuli, panni, strumenti e suture sterili; in modo analogo, si evolse naturalmente anche l’uso di mascherine, guanti, cuffie e camici operatori. Alla metà degli anni ’90 del secolo XIX delle tecniche asettiche meno scomode si erano fatte strada nella maggior parte degli anfiteatri chirurgici ed erano accettate quasi universalmente dai chirurghi americani. Ogni dubbio residuo sulla validità e l’importanza dei concetti fondamentali che Lister aveva promosso furono eliminati sui campi di battaglia della Prima Guerra Mondiale, dove l’importanza della semplicissima antisepsi divenne una lezione importante per i chirurghi da campo, laddove le esigenze del campo di battaglia aiutarono a produrre la maturazione finale e la giusta considerazione della chirurgia e dei chirurghi all’interno della comunità medica globale.
RAGGI X
Figura 1-4. Joseph Lister.
Particolarmente rilevanti fra le scoperte della fine del secolo XIX, che hanno avuto enorme impatto sull’evoluzione della chirurgia, furono le ricerche di Wilhelm Roentgen (1845-1923) che nel 1895 portarono alla spiegazione dei raggi X. Essendosi interessato alla fosfore-
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STORIA DELLA CHIRURGIA
scenza dei sali metallici esposti a luci, Roentgen fece un’osservazione casuale nel far passare una corrente attraverso un tubo a vuoto, notando un bagliore verdognolo che veniva da uno schermo su una mensola a nove piedi di distanza. Questo strano effetto continuò anche dopo aver spento la corrente: trovò che lo schermo era stato impressionato da una sostanza fosforescente. Procedendo con grande vigore sperimentale, Roentgen comprese presto che c’erano raggi “invisibili” in grado di attraversare oggetti solidi di legno, metallo e altri materiali; ancor più importante, questi raggi penetravano anche le parti soffici del corpo in modo tale che le ossa più dense della mano potevano essere rivelate su una lastra fotografica trattata in modo particolare. In breve tempo, furono sviluppate numerose applicazioni mentre i chirurghi applicavano rapidamente la nuova scoperta alla diagnosi e alla individuazione di fratture e slogature e alla rimozione di corpi estranei.
VOLGERE DEL SECOLO XX Alla fine degli anni ’90 del secolo XIX l’interazione di fattori politici, scientifici, socioeconomici e tecnici preparò la strada per quella che sarebbe diventata una spettacolare esibizione del nuovo prestigio della chirurgia e delle sue conquiste: i chirurghi indossavano ormai camici bianchi dall’aria antisettica; i pazienti e i tavoli operatori erano rivestiti di bianco e abbondavano i lavabi per mettere a bagno gli strumenti in soluzione di bicloruro: d’un tratto tutto era pulito e ordinato e la conduzione dell’operazione chirurgica non era più una pratica improvvisata. Questa riforma avrebbe avuto successo non perché fossero essenzialmente cambiati i chirurghi, ma perché la medicina e i suoi rapporti con la ricerca scientifica erano mutati irrevocabilmente: il settarismo e la ciarlataneria, conseguenze del precedente dogmatismo medico, erano ormai insostenibili nell’ambito della verità scientifica. Una volta attuati tutti e quattro i prerequisiti clinici fondamentali, al volgere del secolo XX – messi in risalto dai trionfi clinici emergenti di vari chirurghi inglesi, fra cui Robert Tait (1845-1899), William Macewen (1848-1924) e Frederick Treves (1853-1923); di lingua tedesca, fra i quali Theodor Billroth (1829-1894) (Fig. 1-5), Theodor Kocher (1841-1917) (Fig. 1-6), Friedrich Trendelenburg (1844-1924) e Johann von Mikulicz-Radecki (1850-1905); francesi, soprattutto Jules Péan (1830-1898), Just Lucas-Championière (1843-1913) e Marin-Theodore Tuffiér (1857-1929); italiani, in particolare Eduardo Bassini (1844-1924) e Antonio Ceci (1852-1920); e diversi americani, rappresentati da William Williams Keen (1837-1932), Nicholas
Figura 1-6. Theodor Kocher.
Senn (1844-1908) e John Benjamin Murphy (1857-1916), – gli operatori del bisturi avevano essenzialmente esplorato tutte le cavità del corpo umano. I chirurghi mantenevano però un senso residuo di disagio professionale e sociale e continuavano a essere descritti in senso peggiorativo dai nuovi medici “scientifici” come “non pensatori” che operavano in quel che era poco più di un mestiere manuale inferiore e grossolano. Diventava sempre più evidente che sarebbero stati necessari modelli di ricerca, concetti teorici e valide applicazioni cliniche per dimostrare le basi scientifiche della chirurgia a un pubblico cauto: lo sforzo di mettere a punto nuovi metodi operatori richiedeva una fiducia ancor maggiore nella chirurgia sperimentale e un incoraggiamento assoluto da tutte le parti interessate; ancor più importante, sarebbe stato necessario sviluppare una base scientifica per le raccomandazioni terapeutiche chirurgiche – consistente in dati empirici, raccolti e analizzati secondo regole accettate a livello nazionale e internazionale e distinte dalle autorevoli ipotesi individuali. In contrasto con le precedenti dottrine inspiegabili, la ricerca scientifica avrebbe trionfato come arbitro finale fra le terapie chirurgiche valide e quelle infondate. A loro volta, i chirurghi non avevano altra scelta se non di mitigare la paura della società per l’ignoto chirurgico presentando la chirurgia come parte accettata di un armamentario medico di nuova istituzione. Non sarebbe stato un compito facile: le conseguenze immediate delle operazioni chirurgiche – disagi e complicazioni relative – spesso interessavano i pazienti più della conoscenza positiva che un’operazione avrebbe potenzialmente potuto eliminare processi patologici devastanti. Di conseguenza, il risultato più importante ottenuto dai chirurghi nel corso della prima parte del secolo XX è stato di assicurare l’accettabilità sociale della chirurgia come impresa scientifica legittima e l’operazione chirurgica come necessità terapeutica.
ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA
Figura 1-5. Theodor Billroth.
William Stewart Halsted (1852-1922) (Fig. 1-7) determinò, più di quanto abbia fatto ogni altro chirurgo, l’atmosfera scientifica di questo importantissimo periodo della storia della chirurgia, spostando la chirurgia dal melodramma del “teatro” operatorio del secolo XIX alla semplicità e alla sterilità della moderna “camera” operatoria, unita alla riservatezza e alla sobrietà del laboratorio di ricerca. Come professore di chirurgia del nuovo John Hopkins Hospital and School of Medicine, Halsted si rivelò una personalità complessa, ma l’impatto
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
luta audacia tecnica. Divenne sempre più evidente una tendenza alla chirurgia ospedaliera, dovuta in parti uguali alle nuove operazioni, tecnicamente impegnative, e alle moderne strutture fisiche degli ospedali all’interno dei quali i chirurghi potevano lavorare con maggiore efficacia. La crescente complessità ed efficienza della chirurgia asettica, la necessità per la diagnosi dei raggi X e del laboratorio clinico, i vantaggi dell’assistenza continua e la disponibilità di chirurghi interni capaci residenti in ospedale rendevano la sala operatoria ospedaliera il posto più plausibile e adatto per condurre un’operazione chirurgica. Era ovvio sia per i direttori degli ospedali sia per l’intera professione medica che le istituzioni per acuti stavano diventando una necessità più per il chirurgo che per il medico: di conseguenza, un numero crescente di ospedali fece di tutto per offrire al loro personale chirurgico le migliori strutture per eseguire operazioni. Per secoli, le operazioni chirurgiche erano state eseguite sotto l’illuminazione della luce solare, o tutt’al più di candele; ora le luci elettriche istallate nelle camere operatorie offrivano una fonte di illuminazione molto più affidabile e stabile. La chirurgia divenne un esercizio molto più efficiente perché le operazioni chirurgiche potevano essere portate a termine nelle tempestose mattine d’estate come negli umidi pomeriggi d’inverno.
INTERNAZIONALIZZAZIONE, ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE Figura 1-7. William Halsted.
di quest’uomo taciturno e riservato sarebbe stato enorme: egli introdusse una “nuova” chirurgia, mostrando come la ricerca basata su princìpi anatomici, patologici e fisiologici, con l’impiego della sperimentazione su animali, rendesse possibile lo sviluppo di metodi operatori sofisticati e il loro impiego clinico, con risultati sorprendenti. Halsted dimostrò, a una professione spesso scettica oltre che al pubblico, come fosse possibile costruire una catena ininterrotta dal laboratorio di ricerca chirurgica di base alla sala operatoria clinica; e, aspetto ancor più importante per l’autostima del chirurgo, dimostrò nel corso di questo rinascimento dell’educazione medica d’inizio secolo che i dipartimenti di chirurgia avrebbero potuto disporre di un corpo docente la cui reputazione avesse pari importanza e prestigio di altri campi più accademici od orientati alla ricerca, come anatomia, batteriologia, biochimica, medicina interna, patologia e fisiologia. A livello individuale, Halsted sviluppò e diffuse un diverso sistema di chirurgia, così caratteristico da essere nobilitato dalla locuzione scuola di chirurgia; quel che più importa, i metodi di Halsted rivoluzionarono il mondo della chirurgia e guadagnarono alla sua opera l’epiteto di principi halstediani, che restano un imprimatur scientifico ampiamente riconosciuto e accettato. Halsted subordinava la brillantezza tecnica e la velocità di dissezione a un’esecuzione meticolosa e sicura, fosse pure un po’ lenta: come conseguenza diretta, lo sforzo di Halsted ebbe un ruolo importante nel determinare la trasformazione autonoma della chirurgia dalla subordinazione terapeutica alla necessità clinica. A dispetto del suo contegno di recluso della professione, i risultati clinici e di ricerca ottenuti da Halsted furono di quantità e portata straordinarie. Il suo sistema di internato per la formazione dei chirurghi non solo fu il primo programma di questo tipo, ma era anche unico nel suo scopo primario: al di là di tutti gli altri obiettivi, Halsted desiderava istituire una scuola di chirurgia che avrebbe infine diffuso in tutto il mondo chirurgico i princìpi e le qualità distintive che considerava solidi e appropriati. Il suo obiettivo era di formare validi insegnanti di chirurgia, non solo chirurghi operatori competenti; non c’è dubbio che Halsted abbia raggiunto la sua meta dichiarata di produrre “non solo chirurghi, ma chirurghi del livello più alto, uomini che stimoleranno il fiore della gioventù del nostro paese a studiare la chirurgia e a dedicare le loro energie e la loro vita a elevare gli standard della scienza chirurgica”. I suoi contributi sono stati così fondamentali che senza di essi la chirurgia non avrebbe mai potuto svilupparsi completamente, e avrebbe potuto restare impantanata in uno stato semiprofessionale. La natura eroica e pericolosa della chirurgia poteva sembrare attraente in epoche scientificamente meno sofisticate: ma ora i chirurghi erano corteggiati per le loro qualità personali, al di là della loro asso-
Con l’accresciuta sofisticazione della chirurgia, l’internazionalizzazione divenne uno dei temi fondamentali: i chirurghi attraversavano gli oceani per visitare i colleghi e apprendere. Halsted e Hermann Küttner (1870-1932), direttore della clinica chirurgica di Breslavia in Germania (località ora chiamata Wroclaw e situata nella Polonia sud-occidentale), istituirono il primo scambio ufficiale conosciuto di chirurghi interni nel 1914. Questo esperimento di formazione chirurgica aveva l’obiettivo di sottolineare lo spirito internazionale che aveva avvolto la chirurgia; Halsted credeva fermamente che i giovani chirurghi potessero raggiungere una maggiore maturità clinica osservando la pratica della chirurgia in altri paesi, oltre che nel loro. L’inevitabile formazione di associazioni chirurgiche nazionali e internazionali e l’apparizione e lo sviluppo di periodici dedicati ad argomenti chirurgici si rivelarono un importante ausilio al processo di professionalizzazione della chirurgia. In gran parte, le associazioni professionali presero avvio come strumenti per consentire miglioramenti reciproci mediante l’interazione personale con i colleghi e la pubblicazione dei contributi presentati. A differenza dei chirurghi dei secoli precedenti, che erano famosi per preservare gelosamente i “segreti industriali”, i membri di queste nuove organizzazioni enfatizzavano la pubblicazione degli atti dei loro incontri: in questo modo, non solo i loro colleghi avrebbero potuto apprendere i loro risultati clinici, ma fu anche possibile istituire una documentazione scritta che potesse circolare in tutto il mondo della medicina. La prima di queste associazioni chirurgiche fu l’Académie Royale de Chirurgie di Parigi, i cui Mémoires apparvero sporadicamente dal 1743 al 1838. Gli atti più prestigiosi fra quelli delle associazioni del secolo XIX furono i Mémoires e i Bulletins della Société de Chirurgie di Parigi (1847), le Verhandlungen della Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (1872) e le Transactions dell’American Surgical Association (1883). Nel secolo XIX non esistevano associazioni chirurgiche che pubblicassero resoconti professionali in Gran Bretagna: i Royal Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia non intrapresero mai simili progetti. Anche se i manuali, le monografie e i trattati sono sempre stati il fondamento della letteratura medica, l’introduzione dei mensili – fra cui la Chirurgische Bibliothek (1771) di August Richter (1742-1812), il Journal de Chirurgie (1843) di Joseph Malgaigne (1806-1865), l’Archiv für Klinische Chirurgie (1860) di Bernard Langenbeck (1810-1887) e gli Annals of Surgery (1885) di Lewis Pilcher (1844-1917) – ebbero un enorme impatto nell’aggiornamento e nell’educazione permanente dei chirurghi.
PRIMA GUERRA MONDIALE L’Austria-Ungheria e la Germania continuarono a essere le forze dominanti nella chirurgia mondiale fino alla Prima Guerra Mondiale; ma i risultati del conflitto si rivelarono disastrosi per le potenze cen-
STORIA DELLA CHIRURGIA
trali (Austria-Ungheria, Bulgaria, Germania e Impero Ottomano) e in particolare per i chirurghi di lingua tedesca. L’Europa prese un nuovo aspetto sociale e politico, e ne fu triste ma prevedibile conclusione la fine del ruolo di leader mondiale della chirurgia della Germania. Come in molti conflitti armati, l’enorme tributo umano, soprattutto i feriti dei campi di battaglia, consentì straordinari progressi in molte aree della chirurgia: senza dubbio, i maggiori risultati chirurgici furono ottenuti nella cura delle infezioni da ferita. La guerra di trincea, condotta in suoli contaminati da decenni di coltivazione e da concime animale resero ogni soldato ferito un portatore potenziale di un gran numero di bacilli patogeni: sul campo di battaglia, la sepsi era inevitabile. Molti tentativi di affermare tecniche asettiche si rivelarono inadeguati, ma la cura delle ferite infette mediante antisepsi stava diventando una realtà pratica. I chirurghi sperimentarono numerose soluzioni antisettiche e vari tipi di medicazioni chirurgiche: si sviluppò un principio di cura delle ferite applicato mediante sbrigliamento e irrigazione; i principali protagonisti dello sviluppo di questo sistema esteso di trattamento delle ferite furono un chimico inglese, Henry Dakin (18801952), e il chirurgo franco-americano Alexis Carrel (1873-1944) (Fig. 1-8), vincitore del premio Nobel. Oltre ai successi ottenuti nella sterilità delle ferite, furono raggiunti progressi chirurgici con l’uso dei raggi X nella diagnosi delle ferite sui campi di battaglia, e si palesò un notevole ingegno operatorio nella chirurgia facciale ricostruttiva e nella cura di fratture risultanti da ferite da arma da fuoco.
AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS Per i chirurgi americani gli anni immediatamente precedenti la Prima Guerra Mondiale furono un periodo di unione attiva in varie organizzazioni sociali ed educative: la più importante di queste associazioni fu l’American College of Surgeons, fondato nel 1913 da Franklin Martin (1857-1935), un ginecologo di Chicago. Ispirato ai Royal Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia, l’American College of Surgeons istituì standard professionali, etici e morali per tutti i laureati in medicina che praticavano la chirurgia e conferì ai suoi membri il titolo di Fellow of the American College of Surgeons (FACS). Fin dall’inizio, fu suo scopo primario la formazione permanente dei praticanti di chirurgia: di conseguenza, i requisiti di ammissione furono sempre legati alle opportunità di formazione del periodo; nel 1914 i candidati dovevano essere laureati in medicina, avere l’appoggio di tre membri e l’approvazione del locale comitato di credenziali. In considerazione della necessità di essere segnalati dei colleghi, molti praticanti, realisticamente o no, consideravano l’American
Figura 1-8. Alexis Carrel.
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College of Surgeons un’organizzazione elitaria. Con un evidente sistema di veto inserito nei requisiti di ammissione, c’era una convinzione giustificata secondo cui l’appartenenza era consentita in misura limitata a molti chirurghi che fossero immigrati, donne o membri di particolari minoranze razziali o religiose. Questo pregiudizio strutturale, in aggiunta a discutibili accuse di ripartizione delle parcelle e allo smodato disprezzo per le pratiche d’affari di certi chirurghi, ebbe per risultato di negare il “privilegio” dell’ammissione a molti eminenti chirurghi americani. Gli anni ’20 e i decenni successivi si rivelarono un’epoca prospera per l’associazione americana e i suoi chirurghi: dopotutto, la storia della chirurgia mondiale del secolo XX è una storia di trionfi americani più di quanto non fosse nei secoli XVIII o XIX. Le entrate dei medici aumentarono enormemente e il prestigio dei chirurghi, aiutato dai successi sempre crescenti della scienza medica, mise solide radici nella cultura americana. Tuttavia, l’evidente mancanza di standard e di regole nella specializzazione chirurgica divenne una seria preoccupazione per i leader della professione: le difficoltà della Prima Guerra Mondiale avevano notevolmente accentuato questa necessità realistica di standard di specializzazione, dato che molti sedicenti specialisti di chirurgia furono giudicati non qualificati dalle commissioni d’esame militari. Nell’ambito dell’oftalmologia, per esempio, più del 50% degli individui esaminati furono considerati inadatti a curare le malattie dell’occhio. Era una realtà indubitabile la mancanza di criteri stabiliti con cui distinguere l’oftalmologo ben qualificato dall’optometrista parvenu o chiarire le differenze di competenza clinica fra lo specialista oftalmologo a tempo pieno in possesso di una formazione adeguata e l’oftalmologo generico, a tempo parziale, dalla preparazione incompleta. In considerazione della gravità della situazione, fu proposto il concetto di controllo interno mediante una commissione di esame professionale, appoggiata dalle più importanti associazioni volontarie di oftalmologi, come meccanismo di certificazione della competenza. Nel 1916 furono proposti standard e regole uniformi sotto forma di requisiti di formazione minimi ed esami scritti e orali, e fu costituito formalmente l’American Board for Ophthalmic Examination, il primo del paese. Nel 1940 erano già stati istituiti sei altri collegi di specializzazioni chirurgiche, che includevano chirurgia ortopedica (1934), chirurgia del colon e rettale (1934), urologia (1935), chirurgia plastica (1937), chirurgia generale (1937) e neurologica (1940). Man mano che si faceva ordine nella formazione chirurgica specialistica e maturava il processo di certificazione, fu evidente che la continua crescita di programmi di internato portava importanti implicazioni per la futura struttura della pratica medica e le relazioni sociali della medicina con la società nel suo insieme. Si era consolidata l’autorità professionale e la specializzazione, che si era evoluta fin dai tempi della Guerra Civile, era ora riconosciuta come parte essenziale, se non integrale, della medicina moderna. Sebbene la creazione di collegi delle specializzazioni chirurgiche fosse giustificata dall’ampio imprimatur di elevare il livello di formazione e valutare la competenza clinica degli specialisti, la certificazione collegiale cominciò innegabilmente a restringere l’accesso alle specializzazioni. Con l’evoluzione delle specializzazioni, si accrebbero l’influenza politica e l’autorità culturale di cui godeva la professione chirurgica. Questa forza socioeconomica fu espressa in particolare negli sforzi di riforma volti a modernizzare e standardizzare il sistema ospedaliero americano. Ogni traccia di “kitchen surgery” era essenzialmente scomparsa e – a parte i numerosi piccoli ospedali privati costruiti soprattutto dai chirurghi per il loro uso personale – le uniche strutture dove potesse essere condotta adeguatamente la chirurgia di maggior rilievo e i pazienti postoperatori potessero essere curati appropriatamente erano gli ospedali moderni, ben equipaggiati e fisicamente imponenti. Per questo motivo, l’American College of Surgeons e la sua crescente lista di membri avevano forti motivazioni per far sì che il sistema ospedaliero americano fosse il più aggiornato ed efficiente possibile. A livello internazionale, i chirurghi erano di fronte all’assenza di qualsiasi corpo organizzativo formale: una tale associazione non sarebbe esistita fino alla fondazione nel 1935 a Ginevra dell’Associazione Internazionale dei Chirurghi. Al principio, l’Associazione Internazionale fu concepita per servire di legame ai collegi e alle associazioni chirurgiche esistenti nei vari paesi del mondo; tuttavia, i suoi
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
obiettivi di elevare l’arte e la scienza della chirurgia, favorire una maggiore comprensione fra i chirurghi del mondo e fornire mezzi per studi di specializzazione internazionali, non arrivarono mai completamente a buon fine, in parte perché l’American College of Surgeons si oppose risolutamente, e continua a opporsi, all’istituzione di una vera sezione americana dell’Associazione Internazionale dei Chirurghi.
DONNE CHIRURGO Una delle molte aree trascurate della storia della chirurgia riguarda il coinvolgimento delle donne; fino a tempi recenti, le opzioni a disposizione delle donne per ottenere una formazione chirurgica avanzata erano severamente ristrette. Il motivo principale era che fino alla metà del secolo XX solo una manciata di donne aveva praticato abbastanza la chirurgia per poter diventare mentori abilitati. Senza modelli di ruolo e con un accesso limitato ai posti ospedalieri, la possibilità per le poche dottoresse praticanti di specializzarsi in chirurgia sembrava inesistente. Di conseguenza, le donne chirurgo furono costrette a utilizzare strategie di carriera diverse da quelle degli uomini e ad avere mete di successo personale più divergenti per ottenere soddisfazione professionale. A dispetto di queste difficoltà e con la determinazione e l’aiuto di diversi chirurghi maschi illuminati, soprattutto William Byford (1817-1890) di Chicago e William Keen di Philadelphia, esisteva un piccolo gruppo di donne chirurgo nell’America di fine Ottocento. Mary Dixon Jones (1828-1908), Emmeline Horton Cleveland (1829-1878), Mary Harris Thompson (18291895), Anna Elizabeth Broomall (1847-1931) e Marie Mergler (18511901) avrebbero agito come nido per una maggiore uguaglianza dei generi nella chirurgia del secolo XX.
CHIRURGHI AFROAMERICANI C’è poco da discutere sul fatto che i pregiudizi di genere e razziali abbiano influenzato l’evoluzione della chirurgia: ogni aspetto della società è interessato da queste discriminazioni, e gli afroamericani, come le donne, furono vittime innocenti delle ingiustizie che li costrinsero a lotte infinite per ottenere competenza in chirurgia. Fin dal 1868 fu istituito un dipartimento di chirurgia alla Howard University: ma i primi tre direttori erano tutti WASP. Solo con la nomina a professore di chirurgia di Austin Curtis nel 1928 il dipartimento ebbe il suo primo direttore afroamericano. Curtis, come tutti i medici neri del suo periodo, fu costretto a formarsi negli ospedali “negri”, nel suo caso il Provident Hospital di Chicago, dove studiò sotto la guida di Daniel Hale Williams (1858-1931), il più autorevole e stimato dei primi chirurghi afroamericani. Nel 1897, Williams raggiunse una considerevole notorietà quando riferì di aver suturato con successo il pericardio per una ferita da taglio al cuore. Avendo poche possibilità di ottenere l’ammissione all’American Medical Association o alle associazioni affiliate, nel 1895 i medici afroamericani si unirono per formare la National Medical Association. I chirurghi neri individuarono un bisogno ancor più specifico quando nel 1906 fu aperta la sezione chirurgica della National Medical Association. Queste cliniche chirurgiche della National Medical Association, che precedettero di quasi un decennio il Clinical Congress of Surgeons of North America, il predecessore del congresso annuale dell’American College of Surgeons, rappresentarono i primi esempi di educazione chirurgica mediante tutor (“show-me”) organizzata negli Stati Uniti. L’ammissione alle associazioni chirurgiche e l’ottenimento di certificati di specializzazione erano importanti risultati sociali e psicologici per i primi chirurghi afroamericani. Quando Daniel Williams fu nominato membro dell’American College of Surgeons nel 1913, la notizia si diffuse rapidamente in tutta la comunità chirurgica afroamericana. Ma le richieste di adesione dei chirurghi afroamericani erano spesso esaminate con una certa lentezza, il che lascia supporre che si praticassero clandestinamente rifiuti su base razziale in gran parte del paese. Ancora alla metà degli anni ’40 Charles Drew (19041950) (Fig. 1-9), direttore del dipartimento di chirurgia alla Howard University School of Medicine, ammetteva di essersi rifiutato di aderire all’American College of Surgeons perché a suo avviso questa associazione chirurgica “rappresentativa a livello nazionale” non aveva
Figura 1-9. Charles Drew.
ancora cominciato ad accettare senza impedimenti i chirurghi afroamericani capaci e adeguatamente qualificati.
ERA MODERNA Nonostante la depressione economica globale seguita alla Prima Guerra Mondiale, gli anni ’20 e ’30 segnarono l’ascesa della chirurgia americana alla sua posizione attuale di leadership internazionale. Con le riforme educative delle scuole di medicina, la ridefinizione dei programmi di internato chirurgico avviata da Halsted e la crescita delle specializzazioni chirurgiche, fu spianata la strada alla fioritura della chirurgia scientifica. La ricerca chirurgica di base era una realtà ormai consolidata quando George Crile (1864-1943), Alfred Blalock (1899-1964) (Fig. 1-10), Dallas Phemister (1882-1951) e Charles Huggins (1901-1997) diventarono “chirurghi-scienziati” di fama mondiale. Così come l’ascesa del chirurgo-scienziato cambiò il modo in cui il pubblico e la professione consideravano la ricerca chirurgica, l’introduzione di tecnologie sempre più sofisticate ebbe un enorme impatto sulla pratica della chirurgia. In tutto l’arco dell’evoluzione della chirurgia, la sua pratica – l’arte, il mestiere e infine la scienza di lavorare con le proprie mani – era stata in gran parte definita dai suoi strumenti: da quelli rudimentali di selce dei popoli antichi, ai semplici tonsillotomi e litotritori del secolo XIX, fino a quelli sempre più complessi sviluppati nel secolo XX, strumenti nuovi e perfezionati portarono di solito a migliori risultati chirurgici. Il progresso della strumentazione e delle tecniche chirurgiche procedeva di pari passo. Le tecniche chirurgiche sarebbero naturalmente diventate più sofisticate con il passar del tempo, ma alla conclusione della Seconda Guerra Mondiale quasi tutti gli organi e le aree del corpo erano stati completamente esplorati. Essenzialmente, in meno di mezzo secolo l’ambito della chirurgia si era consolidato a tal punto che i procedimenti operatori fondamentali alla base della professione erano ormai completati: di conseguenza, erano pochi i misteri tecnici rimasti. A questo punto la chirurgia, per sostenere la sua crescita continua, richiedeva la possibilità di diagnosticare le malattie chirurgiche in uno stadio precoce, di individuare neoplasie maligne quando erano ancora piccole e di somministrare cure postoperatorie più efficaci, che consentissero ai pazienti di sopravvivere anche alle operazioni tecnicamente più complesse. Questa concezione può essere esemplificata dall’introduzione nel 1924 della colecistografia da parte di Evarts Graham (1883-1957) e Warren Cole (1898-1990). In questo caso, una nuova tecnologia scientifica introduceva nuove possibilità nella pratica chirurgica, non necessariamente collegate ai soli miglioramenti tecnici: per il chirurgo, la scoperta e l’applicazione della colecistografia si rivelarono importantissime non solo perché consentivano diagnosi più accurate della colecistite, ma anche perché ve-
STORIA DELLA CHIRURGIA
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cuore, fornendo così una circolazione collaterale a questo organo; nel 1939 Robert Gross (1905-1988) riportò la prima sutura riuscita di un dotto arterioso pervio e nel 1945 una resezione per la coartazione dell’aorta con anastomosi diretta delle estremità residue; nel 1944 John Alexander (1891-1954) resecò un aneurisma sacciforme dell’aorta toracica. Con una così ampia varietà di operazioni chirurgiche complesse ora realizzabili, era ovviamente divenuto impossibile per qualunque singolo chirurgo padroneggiare tutte le abilità manuali accompagnate dalle conoscenze fisiopatologiche necessarie per affrontare questi casi. Uno degli eventi più significativi e importanti nella chirurgia del ’900 è stato il consolidamento – realizzatosi verso la metà del secolo – dell’autorità professionale implicito nel movimento verso la specializzazione, con molti individui che restringevano la loro pratica chirurgica a un singolo campo altamente strutturato. Ironicamente, gli Stati Uniti, che erano stati molto più lenti dei paesi europei nel riconoscere i chirurghi come un gruppo separato di specialisti distinti dai medici, avrebbero ora guidato con grande entusiasmo questa corsa alla specializzazione. La frammentazione della chirurgia in specializzazioni e sottospecializzazioni procedeva manifestamente a grande velocità quando le cupe nubi della Seconda Guerra Mondiale si addensarono sul mondo: le ramificazioni socioeconomiche e politiche di questa guerra avrebbero prodotto un mutamento fondamentale nel modo in cui i chirurghi vedevano se stessi e le loro interazioni con la società in cui vivevano e operavano.
SECONDA METÀ DEL SECOLO XX
Figura 1-10. Alfred Blalock.
nivano a creare un flusso di pazienti chirurgici in un caso in cui questi erano in precedenza praticamente inesistenti. Se la chirurgia doveva crescere, erano necessarie grandi quantità di individui con malattie chirurgiche. Era un periodo entusiasmante per i chirurghi, mentre si realizzavano importanti progressi tecnici sia in camera operatoria sia nel laboratorio scientifico di base. Fra i punti di maggior interesse, l’introduzione nel 1935 della pancreoduodenectomia per il cancro del pancreas da parte di Allen Oldfather Whipple (1881-1963) e un resoconto nel 1943 sulla vagotomia per la terapia operatoria dell’ulcera peptica da parte di Lester Dragstedt (1893-1976). Frank Lahey (1880-1953) accentuò l’importanza dell’identificazione del nervo laringeo ricorrente nel corso della chirurgia della tiroide; nel 1932 Owen Wangenteen (1898-1981) sottopose a decompressione le ostruzioni meccaniche dell’intestino usando un apparecchio di aspirazione di nuova concezione; nel 1921 George Vaughan (1859-1948) riuscì a effettuare la legatura dell’aorta addominale per aneurisma; nel 1935 Max Peet (1885-1949) presentò la sua resezione della milza per l’ipertensione; negli anni ’20 Walter Dandy (1886-1946) eseguì la sezione intracranica di vari nervi cranici; nel 1936 Walter Freeman (1895-1972) descrisse la lobotomia prefrontale come mezzo per curare varie malattie mentali; nel 1928 Harvey Cushing (1869-1939) introdusse l’elettrocoagulazione in neurochirurgia; nel 1931 Marius Smith-Petersen (1886-1953) descrisse un chiodo a flangia per immobilizzare una frattura del collo del femore e nel 1939 l’artroprotesi in vitallium; Vilray Blair (1871-1955) e James Brown (1899-1971) diffusero l’uso degli innesti cutanei a spessore variabile per coprire grandi aree di ferite in via di granulazione; nel 1939 Earl Padgett (1893-1946) ideò un dermatomo operatorio che permetteva la calibrazione dello spessore degli innesti di pelle; nel 1923 Elliott Cutler (1888-1947) eseguì con successo la sezione della valvola mitrale per la cura della stenosi mitralica; nel 1933 Evarts Graham completò la prima asportazione riuscita di un intero polmone per cancro; nel 1935 Claude Beck (1894-1971) innestò un muscolo pettorale nel pericardio e fissò un innesto omentale peduncolato alla superficie del
I decenni di espansione economica successivi alla Seconda Guerra Mondiale hanno avuto un enorme impatto sull’importanza della chirurgia, soprattutto negli Stati Uniti – quasi che vincere in battaglia avesse trasformato da un giorno all’altro la medicina in un grande affare, convertendo rapidamente la ricerca disinteressata della cura della salute nell’industria in maggior espansione del paese. Furono costruiti spaziosi complessi ospedalieri che non rappresentavano soltanto il progresso scientifico delle arti della salute, ma dimostravano vividamente la forza del boom economico americano del dopoguerra: la società era disposta a dare alla scienza chirurgica un riconoscimento senza precedenti come preziosa risorsa nazionale. L’enorme impatto della Seconda Guerra Mondiale sulla chirurgia si risolse nell’improvvisa espansione della professione e nell’inizio della capillare distribuzione dei chirurghi in tutto il paese. Molti di questi individui, ribattezzati ai rigori di operazioni traumatiche tecnicamente complesse, guidarono la costruzione e l’ammodernamento di ospedali, cliniche polispecialistiche e strutture chirurgiche nelle loro città natali: i grandi ospedali urbani e locali istituirono programmi di formazione e tirocinio chirurgici, riuscendo ad attirare con relativa facilità tirocinanti e medici interni. Per la prima volta, i programmi di internato nelle specializzazioni della chirurgia rivaleggiarono in crescita e sofisticazione di formazione con quelli di chirurgia generale: questi cambiamenti favorirono i successivi incrementi delle iscrizioni ai dipartimenti di chirurgia. Non solo i chirurghi avrebbero raggiunto i più alti salari, ma la società si sarebbe pure appassionata al dramma della sala operatoria: serie televisive, film, romanzi e la non infrequente trasmissione in diretta di un’operazione cardiaca in televisione esercitavano grande attrazione sul profano. Nonostante l’entusiasmo dei profani, può essere difficile determinare il successo e il grado di accettazione di una disciplina nell’ambito delle scienze biomediche, ma di recente ne è diventata misura l’attribuzione del Premio Nobel per la medicina e la fisiologia. Il continuo riconoscimento delle conquiste della chirurgia da parte della società è indicato dalla nomina di nove chirurghi a premi Nobel (Tab. 1-1).
CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI Due sviluppi clinici hanno incarnato la magnificenza della chirurgia del secondo dopoguerra, affascinando al tempo stesso il pubblico: la maturazione della cardiochirurgia come “nuova” specializzazione chirurgica e la nascita del trapianto di organi potrebbero essere insieme i cartelli indicatori della nuova autostrada della chirurgia. Il fascino del cuore va ben oltre quello della medicina clinica: nella pro-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 1-1. I chirurghi che hanno ottenuto il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia Chirurgo (nascita-morte) Theodor Kocher (1841-1917) Allvar Gullstrand (1862-1930) Alexis Carrel (1873-1944) Robert Bárány (1876-1936) Frederick Banting (1891-1941) Walter Hess (1881-1973) Werner Forssmann (1904-1979) Charles Huggins (1901-1997) Joseph Murray (n.1919)
Paese
Campo (anno di nomina)
Svizzera
Malattie della tiroide (1909)
Svezia
Diottrie oculari (1911)
Francia e Chirurgia vascolare (1912) Stati Uniti Austria Malattie vestibolari (1914) Canada
Insulina (1922)
Svizzera
Fisiologia del mesencefalo (1949)
Germania
Cateterismo cardiaco (1956)
Stati Uniti
Oncologia (1966)
Stati Uniti
Trapianto di organi (1990)
spettiva storica dell’arte, dei costumi, della letteratura, della filosofia, della religione e della scienza, il cuore ha rappresentato la sede dell’anima e la fonte stessa della vita. Questa venerazione ha anche reso questo nobile organo a lungo stato intangibile per la chirurgia: mentre la fine del secolo XIX e il XX hanno testimoniato una marcia continua di trionfi chirurgici nell’apertura di nuove cavità del corpo, la conquista finale attendeva il perfezionamento dei metodi per le operazioni chirurgiche dello spazio toracico. Questa conquista scientifica e tecnologica può essere fatta risalire alla cura delle ferite cardiache da arma da taglio per sutura diretta e ai primi tentativi di riparare le valvole cardiache mal funzionanti: per quanto trionfale sia stata la prima sutura riuscita di una ferita penetrata in una camera cardiaca che si conosca a opera di Luther Hill (1862-1946) nel 1902, solo negli anni ’40 si sarebbe potuto far affidamento sullo sviluppo di una chirurgia intrapleurica sicura come qualcosa di più di un evento occasionale. Durante la Seconda Guerra Mondiale, Dwight Harken (1910-1993) si procurò ampia esperienza sul campo di battaglia nella rimozione di proiettili e shrapnel nel cuore o nei grossi vasi, o in relazione con questi, senza un solo esito mortale. Basandosi sulla sua esperienza bellica, Harken e altri pionieri della chirurgia, fra cui Charles Bailey (1910-1993) di Philadelphia e Russell Brock (1903-1980) di Londra, continuarono a espandere la chirurgia intracardiaca sviluppando operazioni per curare la stenosi della valvola mitrale; questo procedimento fu progressivamente raffinato, evolvendosi nella commissurotomia aperta usata oggi. Nonostante i crescenti successi clinici, i chirurghi che operavano sul cuore dovevano lottare non solo con il lago di sangue che scorreva nell’area nel corso di una difficile dissezione, ma anche con l’incessante movimento periodico del cuore che batte: non sarebbe stato possibile sviluppare ulteriori procedimenti di chirurgia cardiaca tecnicamente complessi finché non fossero stati risolti questi problemi. John Gibbon (1903-1973) (Fig. 1-11) affrontò quest’enigma ideando una macchina che si sarebbe assunta il lavoro del cuore e dei polmoni mentre il paziente era sotto anestesia, essenzialmente immettendo sangue ricco di ossigeno nel sistema circolatorio scavalcando il cuore, cosicché l’organo potesse essere operato comodamente. La prima operazione a cuore aperto riuscita nel 1953, usando una macchina cuore-polmone, fu uno straordinario contributo chirurgico: con la sua determinatezza, la ricerca di Gibbon spianò la strada a tutta la successiva chirurgia cardiaca, inclusi i procedimenti per la correzione dei difetti cardiaci congeniti, la riparazione di valvole cardiache e il trapianto cardiaco. Da tempo immemorabile il centro di interesse della chirurgia era stato principalmente l’asportazione e la riparazione: ma a cominciare dal secolo XX l’altro estremo dello spettro chirurgico, ricostruzione e trapianto, divenne una realtà. L’esperienza del secolo XIX aveva
dimostrato che i tessuti cutanei e ossei potevano essere “autotrapiantati” da una parte all’altra nello stesso paziente; ci sarebbero volute le ferite orrende e mutilanti della Prima Guerra Mondiale per far avanzare in modo deciso i trapianti di pelle e legittimare il concetto di chirurgia come metodo ricostruttivo. Quando l’inglese Harold Gillies (1882-1960) e l’americano Vilray Blair stabilirono unità militari di “chirurgia plastica” per trattare complesse ferite maxillofacciali, fu un punto di volta nel modo in cui la società considerava la raison d’être della chirurgia: i chirurghi non si sarebbero più limitati a potenziare i poteri curativi della natura, ma avrebbero anche alterato decisamente quel che in precedenza sarebbe stato considerato un destino fisico ineluttabile. Per esempio, nel 1902 Hippolyte Morestin (18691919) descrisse un metodo di mammoplastica; John Staige Davis (1872-1946) di Baltimora diffuse un modo per realizzare innesti cutanei a spessore variabile e in seguito scrisse il primo manuale completo di questa nuova specializzazione, Plastic Surgery: Its Principles and Practice (1919). Immediatamente dopo la guerra, Blair avrebbe continuato istituendo il primo servizio indipendente di chirurgia plastica in un’istituzione civile al Barnes Hospital di St. Louis. Nel 1916 Vladimir Filatov (1875-1956) di Odessa in Russia usò un innesto peduncolare intubato, e l’anno dopo Gillies introdusse una tecnica simile. E la sostituzione di organi danneggiati o malati? Dopo tutto, anche a metà del secolo, la sola idea di trapiantare con successo parti del corpo consunte o malate rasentava la fantascienza. All’inizio del secolo XX Alexis Carrel aveva sviluppato nuove tecniche rivoluzionarie di sutura per anastomizzare i più piccoli vasi sanguigni; applicando il suo slancio chirurgico agli animali da laboratorio, Carrel cominciò a “trapiantare” reni, cuori e milze. Tecnicamente le sue ricerche furono un successo, ma qualche processo biologico sconosciuto portava sempre al rigetto dell’organo trapiantato e alla morte dell’animale. A metà del secolo i ricercatori medici avevano cominciato a chiarire la presenza di reazioni immunitarie “difensive” sottostanti e la necessità di indurre l’“immunosoppressione” come mezzo per consentire all’ospite di “accettare” il trapianto estraneo. Usando medicinali immunosoppressivi ad alto potenziale e altre modalità moderne, presto la strada fu inaugurata dal trapianto del fegato, e non passò molto tempo prima che diversi organi, e persino mani intere, fossero sostituiti.
Figura 1-11. John Gibbon.
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STORIA DELLA CHIRURGIA
INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE Benché gli anni ’50 e ’60 abbiano sperimentato alcuni dei progressi più straordinari della storia della chirurgia, negli anni ’70 influenze politiche e socioeconomiche cominciavano a offuscare molti dei trionfi clinici. Era l’inizio di un’esistenza schizofrenica per i chirurghi: furono completate complesse e drammatiche operazioni salvavita con lodi innumerevoli, mentre contemporaneamente le critiche della pubblica opinione all’economia della medicina, in particolare alle pratiche chirurgiche costose, rappresentavano il chirurgo come un individuo avido, spinto dai soldi ed egoista. Questo contrastava fortemente con l’immagine piuttosto disinteressata e santificata del chirurgo prima dello sviluppo del lavoro specializzato e dell’introduzione della partecipazione statale alla somministrazione di cure mediche. Pur essendo filosoficamente incoerenti, i tratti drammatici e teatrali della chirurgia – che rendono i chirurghi eroi da un punto di vista e simboli di corruzione, falsità e avidità dall’altro – sono proprio le ragioni per le quali la società chiede così tanto ai suoi chirurgi. Ci sono la natura precisa e definitiva dell’intervento chirurgico, l’attesa di successo che circonda un’operazione, il breve ambito temporale in cui se ne realizzano gli esiti, gli alti livelli di reddito di molti chirurghi, e la curiosità quasi insaziabile dei profani per tutti gli aspetti dell’atto di tagliare consensualmente la carne di un altro essere umano. Questi fenomeni, ancor più sensibilizzati in un epoca di mezzi di comunicazione di massa e telecomunicazioni istantanee, fa sembrare il chirurgo più responsabile dei suoi colleghi medici e, al tempo stesso, simbolo del meglio e del peggio della medicina. In modo precedentemente inimmaginabile, quest’ampia trasformazione sociale della chirurgia controlla oggi il destino del singolo praticante in misura di gran lunga maggiore di quanto i chirurghi come forza collettiva siano in grado di fare nei loro tentativi di indirizzare la professione.
PUNTI CULMINANTI DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX Fra le difficoltà dello studio della chirurgia del ’900 c’è l’abbondanza di nomi famosi e di importanti contributi scritti, al punto che diventa compito difficile e ingrato tentare una selezione razionale di personalità rappresentative insieme ai loro scritti più importanti, articoli e monografie. Benché molti nomi a buon titolo celebri possano mancare, la seguente descrizione dei progressi della medicina si propone di mettere in rilievo in ordine cronologico alcuni degli stupefacenti progressi clinici del secolo scorso. Nel 1900 il chirurgo tedesco Hermann Pfannenstiel (1862-1909) descrisse la sua tecnica di incisione chirurgica soprapubica; nello stesso anno William Mayo (1861-1939) presentò all’American Surgical Association i suoi risultati relativi alla gastrectomia parziale. La cura del tumore al seno cambiò radicalmente quando (1901) George Beatson (1848-1933), professore di chirurgia a Glasgow in Scozia, propose l’ovariectomia e la somministrazione di estratto di tiroide come possibile cura. Nel 1903 John Finney (1863-1942) di The John Hopkins Hospital scrisse un articolo su un nuovo metodo di gastroduodenostomia, ossia piloroplastica allargata. In Germania, Fedor Krause (1856-1937) descriveva la cistectomia totale e l’ureterosigmoidostomia bilaterale. Nel 1905, Hugh Hampton Young (18701945) di Baltimora presentava studi precedenti sulla sua prostatectomia radicale per il carcinoma. William Handley (1872-1962) era chirurgo al Middlesex Hospital di Londra quando pubblicò Cancer of the Breast and its Treatment (1906); in questo lavoro propose la teoria secondo la quale nel tumore della mammella la metastasi è dovuta a estensione attraverso i vasi linfatici e non a diffusione attraverso il flusso sanguigno; nello stesso anno, il madrileno José Goyanes (1876-1964) usò innesti venosi per ripristinare il flusso arterioso. L’inglese William Miles (1869-1947) descrisse per la prima volta la sua operazione di resezione addominoperineale nel 1908, lo stesso anno in cui Friedrich Trendelenburg (1844-1924) tentò l’embolectomia polmonare. Tre anni dopo, il tedesco Martin Kirschner (18791942) descrisse un filo per la trazione dello scheletro e per la stabilizzazione dei frammenti ossei, o immobilizzazione delle articolazioni. Donald Balfour (1882-1963), della Mayo Clinic, fornì la prima relazione della sua importante operazione di resezione del sigma, co-
me aveva fatto William Mayo nel 1910 per la sua chirurgia radicale per il carcinoma del retto. Nel 1911 Fred Albee (1876-1945) di New York cominciò a usare trapianto ossei vivi come ferule interne. Il chirurgo tedesco Wilhelm Ramstedt (1867-1963) descrisse una piloromiotomia nel 1912, nello stesso periodo in cui Pierre Fredet (1870-1946) riferiva di un’operazione analoga. Nel 1913 il newyorkese Henry Janeway (1873-1921) sviluppò una tecnica di gastrectomia nella quale avvolgeva la parete anteriore dello stomaco attorno a un catetere e la suturava in situ, stabilendo una fistola permanente. Nel 1918 Hans Finsterer (18771955), professore di chirurgia a Vienna, migliorò la descrizione di Franz von Hofmeister (1867-1926) di una gastrectomia parziale con chiusura di una porzione della piccola curva e anastomosi retrocolica del resto dello stomaco fino al digiuno. Il londinese Thomas Dunhill (1876-1957) fu un pioniere della chirurgia della tiroide, soprattutto nella sua operazione del gozzo con esoftalmo (1919). Il canadese William Gallie (1882-1959) usò suture fatte con la fascia lata nelle erniorrafie (1923). Barney Brooks (1884-1952), professore di chirurgia alla Vanderbilt University di Nashville nel Tennessee, introdusse per la prima volta l’angiografia clinica e l’arteriografia femorale nel 1924. Cinque anni dopo l’urologo portoghese Reynaldo dos Santos (1880-1970) riferì della prima aortografia translombare. Negli anni ’30 Cecil Joll (1885-1945), professore di chirurgia a Londra, descrisse esaurientemente il trattamento della tireotossicosi mediante tiroidectomia subtotale. Nel 1931 George Cheatle (1865-1951), professore di chirurgia a Londra, e il chirurgo newyorkese Max Cutler (1899-1984) pubblicarono l’importante trattato Tumours of the Breast; nello stesso anno Cutler descrisse minuziosamente il suo uso sistemico di ormoni ovarici nel trattamento della mastite cronica. All’incirca nello stesso periodo il tedesco Ernst Sauerbruch (1875-1951) completò il primo intervento chirurgico riuscito per l’aneurisma cardiaco, e il suo connazionale Rudolph Nissen (1896-1981) rimosse un intero polmone bronchiectasico. Geoffrey Keynes (1887-1982) del St. Bartholomew’s Hospital in Inghilterra espresse le ragioni della opposizione alla mastectomia radicale e il suo favore per il trattamento radioterapico del tumore alla mammella (1932). Nel 1936 il chirurgo irlandese Arnold Henry (1886-1962) ideò un approccio operatorio per l’ernia femorale. Nel corso degli anni ’30 Earl Shouldice (1891-1965) di Toronto cominciò per primo a fare esperimenti su una riparazione dell’ernia inguinale basata su strati sovrapposti tenuti insieme da una sutura a filo continuo. Nel 1937 René Leriche (1879-1955) propose un’arteriectomia per le trombosi arteriose e in seguito una simpatectomia periarteriosa per migliorare il flusso arterioso; Leriche enunciò anche una sindrome aortoiliaca occlusiva nel 1940. Nel 1939 Edward Churchill (1895-1972) del Massachusetts General Hospital eseguì una pneumectomia segmentale per le bronchiectasie. Nel 1945 Clarence Crafoord (1899-1984) usò per primo un trattamento chirurgico di coartazione aortica; l’anno successivo Willis Potts (1895-1968) realizzò un’anastomosi dell’aorta a una vena polmonare per certi tipi di malattie cardiache congenite. Nel 1948 Chester McVay (19111987) diffuse una riparazione delle ernie inguinali basata sul legamento pettineo. Nel 1951 Charles Hufnagel (1916-1989), che lavorava al Georgetown University Medical Center di Washington, ideò e inserì in un uomo la prima protesi valvolare cardiaca funzionante; nello stesso anno il parigino Charles Dubost (1914-1991) eseguì la prima resezione riuscita di un aneurisma aortico addominale e l’inserimento di un trapianto omologo. Nel 1955 Robert Zollinger (1903-1994) ed Edwin Ellison (1918-1970) descrissero per la prima volta l’adenomatosi poliendocrina che prende il loro nome; l’anno successivo Donald Murray (1894-1976) completò la prima protesi valvolare omologa riuscita. Nello stesso periodo John Merrill (19171986) eseguiva il primo trapianto omologo riuscito al mondo di fegato umano fra gemelli identici.
TENDENZE FUTURE Per gran parte della sua evoluzione la pratica della chirurgia è stata ampiamente determinata dai suoi strumenti e dagli aspetti manuali del mestiere. Gli ultimi decenni del secolo XX hanno testimoniato un progresso senza precedenti nello sviluppo di nuova strumentazione e di tecniche di rappresentazione; questi miglioramenti non sono
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
stati privi di notevoli costi sociali ed economici. Il progresso continuerà senza dubbio, perché se c’è una lezione da trarre dalla storia della chirurgia è che ci si deve sempre attendere progresso, almeno per quanto riguarda la tecnologia. Ci saranno operazioni chirurgiche più sofisticate con risultati migliori; alla fine, l’automazione potrebbe anche robotizzare la mano del chirurgo per certi procedimenti, ma le scienze chirurgiche manterranno sempre le loro radici storiche di arte e mestiere fondamentalmente manuali. Da molti punti di vista, le sfide future più difficili per i chirurghi non saranno in ambito clinico, ma richiederanno di comprendere meglio le forze socioeconomiche che influenzano la pratica della chirurgia e di apprendere a gestirle nel modo migliore: oggi esistono molte splendide scuole di chirurgia praticamente in ogni principale città industrializzata, ma nessuna può pretendere la supremazia in tutte le discipline che compongono la chirurgia; allo stesso modo, la presenza di singole personalità autorevoli che aiutano a guidare la chirurgia è oggi più rara di quanto avvenisse in passato. Gli obiettivi nazionali e lo status socioeconomico sono diventati fattori dominanti nell’assicurare e guidare il futuro della chirurgia a livello mondiale. Se si comprendono le tortuosità della storia della chirurgia, predire quel che avverrà nel futuro sembra un compito ingrato e ovviamente impossibile: nel 1874 il londinese John Erichsen (18181896) scriveva che “l’addome, il torace e il cervello saranno per sempre chiusi alle operazioni di un chirurgo saggio e umano”. Pochi anni dopo Theodor Billroth dichiarava “un chirurgo che cerchi di suturare una ferita cardiaca merita la disistima dei suoi colleghi”. Evidentemente, la sfera di cristallo della chirurgia è nella migliore delle ipotesi un po’ torbida. Studiare la storia affascinante della nostra professione, con le sue molte splendide personalità e gli straordinari risultati scientifici e sociali, non ci aiuta necessariamente a prevedere il futuro della chirurgia, ma getta molta luce sulle pratiche cliniche del nostro tempo. Se i chirurghi del futuro vorranno essere considerati qualcosa in più di semplici tecnici, la professione dovrà necessariamente apprezzare di più il valore delle sue esperienze passate. La chirurgia ha un’eredità illustre che rischia di essere dimenticata: anche se il futuro dell’arte, del mestiere e della scienza della chirurgia resta ignoto, essa poggia senza dubbio su un glorioso passato.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Allbutt TC: The Historical Relations of Medicine and Surgery to the End of the Sixteenth Century. London, Macmillan, 1905. Un discorso incisivo e provocatorio del Regius Professor of Physic dell’Università di Cambridge riguardo le relazioni talvolta burrascose fra i primi medici e i praticanti di chirurgia. Billings JS: The history and literature of surgery. In Dennis FS (ed.): System of Surgery. Vol. 1. Philadelphia, Lea Brothers, 1895, pp. 17-144. Il capitolo di Billings – chirurgo, architetto di ospedali, fondatore dell’Index Medicus e direttore della New York Public Library – è un’ampia rassegna della chirurgia, seppure basata su un tema agiografico. Bishop WJ: The Early History of Surgery. London, Robert Hale, 1960. Il testo di Bishop, un importante bibliofilo medico, dà il meglio di sé nella descrizione della chirurgia nel Medioevo, nel Rinascimento e nei secoli XVII e XVIII. Cartwright FF: The Development of Modern Surgery from 1830. London, Arthur Barker, 1967. L’opera di Cartwright, anestesista del King’s College Hospital di Londra, è ricco di dettagli e di interpretazioni. Cope Z: Pioneers in Acute Abdominal Surgery. London, Oxford University Press, 1939. Cope Z: A History of the Acute Abdomen. London, Oxford University Press, 1965. Queste due opere, di uno stimato chirurgo inglese, offrono rassegne complete dell’evoluzione degli interventi chirurgici per le patologie intraaddominali.
Gurlt EJ: Geschichte der Chirurgie und ihrer Ausübung (3 vols.). Berlin, A Hirschwald, 1898. Storia incredibilmente dettagliata della chirurgia dagli inizi della storia scritta fino alla fine del secolo XVI. Gurlt, un chirurgo tedesco, include innumerevoli traduzioni di antichi manoscritti. Sfortunatamente, l’opera non è stata tradotta in inglese. Hurwitz A, Degenshein GA: Milestones in Modern Surgery. New York, Hoeber-Harper, 1958. I numerosi capitoli dell’opera – i cui Autori sono chirurghi presso il Maimonides Hospital di Brooklyn – contengono informazioni introduttive, inclusa una breve biografia di ogni chirurgo (con ritratto) e un estratto ristampato o tradotto del più importante contributo chirurgico di ciascuno di essi. Leonardo RA: History of Surgery. New York, Froben, 1943. Leonardo RA: Lives of Master Surgeons. New York, Froben, 1948 (plus Lives of Master Surgeons, Supplement 1, Froben, 1949). Questi testi di un eminente chirurgo e storico di Rochester, New York, costituiscono insieme un’approfondita descrizione dell’intera storia della chirurgia, dall’antichità alla metà del secolo XX. Sono particolarmente utili le innumerevoli biografie di chirurghi noti e meno noti. Malgaigne JF: Histoire de la chirurgie en Occident depuis de VIe jusqu’au XVIe siècle, et Histoire de la vie et des travaux d’Ambroise Paré. In Malgaigne JF (ed): Ambroise Paré, Œuvres Complètes... Vol. 1, Introduction. Paris, JB Baillière, 1840-1841. La storia di Malgaigne – considerato uno dei più brillanti chirurghi francesi del secolo XIX – è particolarmente notevole per il suo studio della chirurgia europea dei secoli XV e XVI. L’intera opera è stata tradotta magistralmente in inglese da Wallace Hamby, un neurochirurgo americano, in Surgery and Ambroïse Paré by J. F. Malgaigne (Norman, University of Oklahoma Press, 1965). Meade RH: An Introduction to the History of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1968. Meade RH: A History of Thoracic Surgery. Springfield, IL, Charles C Thomas, 1961. Meade, un infaticabile ricercatore di argomenti storici, praticò la chirurgia a Grand Rapids, nel Michigan. Accompagnati da vaste bibliografie, i suoi due libri sono fra i lavori sistematici più ambiziosi nel loro genere. Porter R: The Greatest Benefit to Mankind, a Medical History of Humanity. New York, WW Norton, 1997. Meraviglioso tour de force letterario di uno dei più eruditi e avvincenti fra i moderni storici della medicina. Sebbene sia una storia dell’intera medicina piuttosto che specificatamente della chirurgia, questo testo è diventato un classico istantaneo e dovrebbe essere una lettura obbligata per tutti i medici e i chirurghi. Rutkow IM: Surgery, An Illustrated History. St. Louis, Mosby-Year Book, 1993. Rutkow IM: American Surgery, An Illustrated History. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Combinando un testo dettagliato e numerose illustrazioni a colori, questi libri esplorano l’evoluzione della chirurgia, a livello mondiale e negli Stati Uniti. Thompson CJS: The History and Evolution of Surgical Instruments. New York, Schuman’s, 1942. I chirurghi sono spesso definiti dal loro armamentario chirurgico, e questo testo fornisce discussioni dettagliate sull’evoluzione degli strumenti come il bisturi, il coltello da amputazioni, il craniotomo, i lacci emostatici, il trequarti e anche tavoli operatori. Thorwald J: The Century of the Surgeon. New York, Pantheon, 1956. Thorwald J: The Triumph of Surgery. New York, Pantheon, 1960. In uno stile letterario drammatico, Thorwald usa come narratore un testimone oculare di fantasia per creare continuità nella storia dello sviluppo della chirurgia nei suoi più importanti decenni di crescita, la fine del secolo XIX e l’inizio del XX. Imbevuti di una miriade di fatti storici autentici, questi libri sono fra i più godibili in circolazione nell’ambito del genere della storia della chirurgia. Wangensteen OH, Wangensteen SD: The Rise of Surgery, from Empiric Craft to Scientific Discipline. Minneapolis, University of Minnesota Press, 1978. Non una storia sistematica, ma piuttosto una descrizione di varie tecniche operatorie (ad es., chirurgia gastrica, tracheotomia, ovariotomia, chirurgia vascolare) e fattori tecnici (ad esempio sbrigliamento, flebotomia, anfiteatro chirurgico, preparazioni per l’operazione) che contribuirono all’evoluzione della chirurgia o la ritardarono. Wagensteen era un noto docente di chirurgia sperimentale e clinica all’University of Minnesota e sua moglie una valida storica della medicina. Zimmerman LM, Veith I: Great Ideas in the History of Surgery. Baltimore, Williams & Wilkins, 1961. Zimmerman, ex-professore di chirurgia alla Chicago Medical School, e Veith, un magistrale storico della medicina, forniscono narrazioni biografiche ben scritte che accompagnano numerose letture e traduzioni tratte dalle opere di quasi 50 famosi chirurghi di vari periodi.
CAPITOLO 2 Gianluca M. Sampietro
Tien C. Ko • B. Mark Evers
Biologia cellulare e molecolare
GENOMA UMANO Struttura dei geni e del DNA Replicazione e riparazione del DNA RNA e sintesi delle proteine Regolazione dell’espressione genica
TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE Ligandi e recettori Recettori accoppiati a proteina G Recettori accoppiati a enzimi
TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE Nucleasi di restrizione Polymerase chain reaction Mappatura delle sequenze di DNA Clonazione del DNA Manipolazione del DNA Animali transgenici
CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Ciclo di divisione cellulare regolato da: ciclina, Cdk e CKI Punti di controllo del ciclo cellulare Oncogeni e geni oncosoppressori APOPTOSI Caratteristiche biochimiche e morfologiche dell’apoptosi Stimoli apoptotici Cisteina aspartato proteasi
A partire dagli anni ’80 si è verificata una vera e propria esplosione di conoscenza riguardo la biologia cellulare e molecolare. Questi progressi trasformeranno la pratica chirurgica che potrà avvalersi delle tecniche molecolari per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento di molte patologie di interesse chirurgico. Questo sarà reso possibile dalle conquiste del Progetto Genoma Umano, che mira a conoscere l’intero patrimonio genetico dell’uomo. Il significato essenziale della biologia cellulare e molecolare è trattato in dettaglio in molti libri di testo3, 34. Qui di seguito è presentata una panoramica dell’argomento, con particolare enfasi sui concetti e le tecniche di base.
GENOMA UMANO Mendel per primo definì i geni come elementi contenenti informazioni che vengono distribuite dai genitori alla prole. I geni contengono il progetto essenziale per lo sviluppo di ciascun essere umano. Il campo della biologia molecolare ebbe inizio nel 1944 quando Avery dimostrò che il DNA era il materiale ereditario costituente i geni. Questa informazione genetica è tradotta prima in RNA e quindi in proteine, dando luogo alla manifestazione specifica di caratteristiche biologiche, altrimenti detti fenotipi. I maggiori sviluppi realizzati nel campo della biologia molecolare sono elencati in Tabella 2-1. Nei paragrafi seguenti, verranno esaminati la struttura dei geni e del DNA, così come i processi attraverso i quali le informazioni genetiche sono tradotte in caratteristiche biologiche.
Struttura dei geni e del DNA Il DNA è composto da due catene antiparallele di polimeri non ramificati avvolte tra loro a formare una doppia elica destrogira52 (Fig. 2-1). Ogni catena è composta da quattro tipi di desossiribonucleotidi contenenti le basi adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). I nucleotidi sono uniti l’uno all’altro da ponti fosfodiesterici che uniscono il carbonio 5’ di una molecola di desossiribosio al carbonio 3’ della successiva. Mentre la struttura portante di zuccheri fosfati rimane costante, le basi a loro attaccate
PROGETTO GENOMA UMANO Trapianti Oncologia Chirurgia pediatrica e fetale NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia genica Studio di nuovi farmaci Manipolazione genetica degli anticorpi IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI
possono variare per codificare differenti informazioni genetiche. Le sequenze di nucleotidi delle catene contrapposte di DNA sono complementari l’una all’altra, permettendo la formazione di legami idrogeno che stabilizzano la struttura a doppia elica. Le coppie di basi complementari richiedono che A sia sempre accoppiata con T e che C sia sempre accoppiata con G. Per esempio, se il senso della catena del DNA (in direzione 5’-3’) possiede la sequenza nucleotidica GAATTC, allora la catena complementare in senso opposto (direzione 3’-5’) avrà la sequenza CTTAAG. L’intera informazione genetica umana, o genoma umano, contiene 3 × 109 coppie di nucleotidi. Tuttavia, meno del 10% delle sequenze di DNA sono copiate sia in molecole di RNA messaggero (mRNA), che codifica proteine, che in RNA strutturali, quali le molecole di RNA transfer (tRNA) o le molecole di RNA ribosomiale (rRNA). Ogni sequenza di nucleotidi in una molecola di DNA che
TABELLA 2-1. I maggiori eventi in biologia molecolare 1941 1944 1953 1962 1966 1973 1976 1977 1978 1981 1985 1985 1990
Si scopre che i geni codificano le proteine Si scopre che il DNA trasporta l’informazione genetica Si determina la struttura del DNA Scoperte le endonucleasi di restrizione Decifrato il codice genetico Messa a punto la tecnica di clonazione del DNA Scoperto il primo oncogene Prodotto nei batteri l’ormone umano della crescita Clonato il gene umano dell’insulina Prodotto il primo animale transgenico Inventata la polimerasi chain reaction Scoperto il primo gene oncosoppressore Creato il Progetto Genoma Umano
1998
Clonato il primo mammifero
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Struttura del DNA Scheletro di zuccheri fosfati Fosfato Pentoso
5’
Base di adenina
Base di timina 3’
Figura 2-1. Struttura a doppia elica del DNA. Sequenza di quattro basi (guanina, adenina, timina e citosina) che determina la specificità dell’informazione genetica. Le basi si affacciano all’interno di una struttura portante di zuccheri fosfati e formano coppie (linee tratteggiate) con basi complementari sulla catena opposta. (Adattata da Rosenthal N.: DNA and the genetic code. N Engl J Med 331:39, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
codifica per la sintesi di una molecola funzionale di RNA è chiamata gene (Fig. 2-2). Quelle sequenze di DNA che non codificano informazioni genetiche possono avere una funzione strutturale o altre funzioni sconosciute. I geni umani normalmente contengono in lunghezza più di 100.000 coppie di nucleotidi, tuttavia, la maggior parte delle molecole di mRNA che codificano proteine sono costituite da solo 1.000 coppie di nucleotidi. La maggior parte dei nucleotidi in esubero è costituita da lunghi tratti di sequenze non codificanti chiamate introni, che intercalano i segmenti relativamente corti di sequenze codificanti chiamate esoni. Per esempio, il gene della tireoglobulina possiede 300.000 basi nucleotidiche e 36 introni, mentre il suo mRNA ha solo 8.700 basi nucleotidiche. I processi mediante i quali le informazioni genetiche codificate nel DNA sono trasferite a molecole di RNA e proteine verranno discussi in seguito. Il genoma umano contiene 24 diverse molecole di DNA; ogni molecola di DNA possiede 108 basi ed è raggruppata in un singolo cromosoma. Quindi, il genoma umano è organizzato in 22 autosomi e 2 differenti cromosomi sessuali. Siccome gli esseri umani sono organismi diploidi, ogni cellula somatica contiene due copie di ciascun autosoma e due cromosomi sessuali per un totale di 46 cromosomi. Di ciascuna coppia di cromosomi uno è ereditato dalla madre, l’altro dal padre. Le cellule germinali contengono solo 22 autosomi e un cromosoma sessuale. Ogni cromosoma contiene tre tipi diversi di sequenze specializzate di DNA che sono importanti per la replicazione o la segregazione nel corso della divisione cellulare (Fig. 2-3). Per replicarsi, ogni cromosoma contiene molte sequenze di DNA corte e specifiche che agiscono come inizio della replicazione17. Un secondo elemento della sequenza, chiamato centromero, aggancia il DNA al fuso mitotico durante la divisione cellulare15. Il terzo elemento della sequenza è un telomero, che contiene ripetizioni ricche di G localizzate a ciascuna delle due estremità del cromosoma66. Durante la replicazione del DNA una catena di DNA diviene più corta di poche basi al suo terminale 3’ a causa di una limitazione nel meccanismo della replicazione. Se non vi fosse posto rimedio, ad ogni divisione cellulare le molecole di DNA diverrebbero progressivamente più corte nel loro segmento telomerico. Questa pro-
gressione è, tuttavia, arrestata da un enzima chiamato telomerasi che periodicamente allunga la sequenza telomerica di numerose basi. Ogni cromosoma, una volta allungato, potrebbe avvolgere il nucleo cellulare migliaia di volte. Per facilitare la replicazione e la separazione del DNA, ogni cromosoma è raggruppato in una struttura compatta con l’aiuto di proteine speciali tra cui gli istoni9. Il DNA e gli istoni formano una serie ripetitiva di particelle chiamate nucleosomi; ciascuna di queste è costituita da una parte centrale ottomerica formata dalle proteine dell’istone attorno alla quale il DNA è avvolto per due volte. Il complesso condensato di DNA e di proteine è noto come cromatina. Il raggruppamento dei cromosomi oltre a facilitare la replicazione e separazione del DNA influenza l’attività dei geni, che è discussa più avanti.
Replicazione e riparazione del DNA Prima della divisione cellulare il DNA deve essere duplicato rapidamente e con grande precisione così che un corredo completo di cromosomi possa essere trasmesso alla progenie36. Nell’uomo il DNA è duplicato ad una velocità approssimativa di 50 nucleotidi al secondo, con un tasso di errore di 1 ogni 109 coppie di basi replicate. Questa efficiente replicazione di materiale genetico richiede un elaborato meccanismo di replicazione costituito da numerosi enzimi. Siccome ogni catena di DNA a doppia elica codifica sequenze di nucleotidi complementari alla catena associata, entrambe le catene contengono informazioni genetiche identiche e servono come stampo per la formazione di un’intera nuova catena. La replicazione del DNA avviene nella direzione da 5’ a 3’, lungo ciascuna catena, attraverso l’aggiunta sequenziale di desossiribonucleotidi trifosfati complementari. Alla fine vengono formate due doppie eliche complete di DNA contenenti informazioni genetiche identiche. L’esattezza nella replicazione del DNA è di importanza cruciale perché ogni errore, definito mutazione, causa la copiatura di sequenze di DNA errate nelle cellule figlie. Il cambiamento di una singola coppia di basi viene definito mutazione puntiforme, che può risultare in uno dei due tipi di mutazione riportati in Figura 2-4.
Esone 2
Esone 1 Elementi di regolazione
Promotore
TATAA
Introne 1
GT
AG
Esone 3 Introne 2
GT
AG
AATAAA
Figura 2-2. Struttura del gene. Le sequenze di DNA che sono trascritte in RNA sono complessivamente chiamate gene e includono gli esoni (sequenze espresse) e gli introni (sequenze interposte). Gli introni iniziano invariabilmente con la sequenza nucleotidica GT e finiscono con AG. Una sequenza ricca di AT nell’ultimo esone costituisce un segnale di fine dell’elaborazione dell’RNA trascritto. Le sequenze regolatrici che costituiscono il promotore, tra cui la TATA-box, si trovano vicino alla regione in cui ha inizio la trascrizione. Elementi aggiuntivi di regolazione sono localizzati a distanze variabili dal gene. (Adattato da Rosenthal N.: Regulation of gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
G1
S
G2
M
G1
G1
Sequenza telomerica
Sequenza di origine della replicazione
Sequenza centrometrica
Fuso di replicazione
Cinetocore
Cromosomi figli in cellule separate
Figura 2-3. Struttura del cromosoma. Ogni cromosoma possiede tre tipi di sequenze specifiche che facilitano la sua replicazione durante il ciclo cellulare. Gli inizi della replicazione sono localizzati lungo ciascun cromosoma per facilitare la sintesi del DNA. Il centromero mantiene insieme il cromosoma duplicato ed è agganciato al fuso mitotico attraverso una proteina complessa chiamata cinetocore. Le sequenze telomeriche sono localizzate a ciascun margine del cromosoma e vengono replicate in un modo particolare per preservarne l’integrità.
Un singolo cambiamento di aminoacido, conseguente ad una mutazione puntiforme, è detto mutazione missenso. Le mutazioni missenso possono causare dei cambiamenti nella struttura di una proteina, provocandone un’attività biologica alterata. Se la mutazione puntiforme dovesse causare la sostituzione di un codone aminoacidico con un codone di arresto verrebbe definita una mutazione nonsenso.
Sequenza originaria Amino acidi
Missenso
Nonsenso
Sfasamento del registro di lettura per aggiunta
Sfasamento del registro di lettura per delezione
Figura 2-4. Diversi tipi di mutazione. Le mutazioni puntiformi riguardano l’alterazione di una singola coppia di basi. Piccole aggiunte o perdite di più coppie di basi riguardano direttamente la sequenza di un solo gene. In alto è rappresentata la sequenza peptidica origiraria e l’mRNA e il DNA che la codificano. I nucleotidi alterati e i residui di aminoacidi sono racchiusi nelle cornici. Le mutazioni missenso causano il cambiamento di un singolo aminoacido nella proteina codificata. In una mutazione nonsenso, il cambiamento in una base nucleotidica causa la formazione di un codone di arresto (stop). Ciò provoca un arresto prematuro della traduzione, generando quindi una proteina tronca. Le mutazioni di sfasamento del registro di lettura riguardano l’aggiunta o la perdita di un numero qualsiasi di nucleotidi che non sia un multiplo di tre, causando un cambiamento nella sequenza di lettura. (Da Lodish HF, Baltimore D, Berk A et al. (eds): Molecular Cell Biology, 3rd ed. New York, Scientific American, 1998, p. 267, per gentile concessione).
Le mutazioni nonsenso portano ad un’interruzione prematura della traduzione e spesso causano la perdita della proteina codificata. L’aggiunta o la perdita di poche coppie di basi che causa l’introduzione di aminoacidi non correlati o di un codone di arresto è definita mutazione di sfasamento del registro di lettura o mutazione frameshift (vedi Fig. 2-4). Alcune mutazioni sono silenti e non colpiscono la funzionalità degli organismi. Diversi meccanismi di correzione vengono usati per correggere gli errori nel corso della replicazione del DNA.
RNA e sintesi delle proteine Nei primi anni ’40 i genetisti dimostrarono che i geni contengono le informazioni per la struttura delle singole proteine. Il trasferimento dell’informazione dal DNA alle proteine avviene attraverso la sintesi di una molecola intermedia nota come RNA. L’RNA, come il DNA, è costituito da una sequenza lineare di nucleotidi composta da quattro basi complementari e differisce dal DNA per due aspetti: primo, la sua struttura portante di zuccheri fosfati contiene ribosio al posto del desossiribosio e, secondo, la timina (T) è sostituita dall’uracile (U), una base ad essa molto simile che si lega all’adenina (A). Le molecole di RNA sono sintetizzate dal DNA attraverso il processo di trascrizione che usa una catena di DNA come stampo. La trascrizione differisce dalla replicazione del DNA in quanto l’RNA viene sintetizzato come una molecola a singola catena ed è relativamente corto rispetto al DNA. Numerose classi di RNA vengono trascritte, tra cui mRNA, tRNA e rRNA. Anche se tutte queste molecole di RNA sono coinvolte nella traduzione di informazioni da RNA in proteine, solo l’mRNA serve come stampo. La sintesi dell’RNA è un processo altamente selettivo, di cui solo l’1% circa dell’intera sequenza nucleotidica del DNA umano viene trascritto in sequenze funzionali di RNA. Gli esoni sono sequenze nucleotidiche di DNA che codificano per le proteine; gli esoni sono separati gli uni dagli altri dagli introni, le sequenze non codificanti (vedi Fig. 2-2). Dopo la trascrizione dell’RNA, le sequenze degli introni vengono rimosse da enzimi che elaborano l’RNA (Fig. 2-5). Questo processo di elaborazione dell’RNA, chiamato splicing, avviene nel nucleo. Sebbene ogni cellula contenga lo stesso materiale genetico, solo specifici geni sono trascritti. La trascrizione dell’RNA è controllata da proteine di regolazione che si legano a siti specifici sul DNA nelle vicinanze della sequenza che codifica per un gene. La complessa regolazione della trascrizione di un gene avviene durante lo sviluppo e la differenziazione di un tessuto, permettendo differenti esempi di espressione genica. Una volta nel citoplasma, l’RNA codifica la sintesi di una particolare proteina attraverso un processo chiamato traduzione dell’RNA, per mezzo del quale i nucleotidi nell’mRNA vengono tradotti nelle sequen-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
ESPRESSIONE GENICA
Fattori di trascrizione
RNA polimerasi Esone 1
Esone 2
Esone 3 DNA
Trascrizione Complesso di avvio della trascrizione
5’
3’
Elaborazione
premRNA
Enzima di scissione dell’RNA
AAUAAA 5’ cap Coda poli A AAAA… Enzima di addizione dell’adenosina (transferasi terminale)
Sequenze introniche Splicing
AAAA… Nucleo
Spliceosoma Materiale trascritto ed elaborato
Figura 2-5. Processo di trascrizione di un gene. L’espressione di un gene comincia con il legame di numerosi fattori proteici a sequenze promotrici (promoter) e intensificatrici (enhancer). Questi fattori contribuiscono alla formazione del complesso di avvio della trascrizione, che comprende l’enzima RNA polimerasi e numerose proteine polimerasi associate. Il trascritto primario (pre-mRNA) contiene sia sequenze esoniche che introniche. L’elaborazione post-trascrizionale inizia con la modificazione di entrambe le estremità dell’RNA trascritto. All’estremità 5’, gli enzimi aggiungono uno speciale cappuccio nucleotidico e all’estremità 3’ un enzima taglia il pre-mRNA approssimativamente 30 coppie di basi dopo la sequenza AAUAAA nell’ultimo esone. Un altro enzima aggiunge una coda poliA che consiste di ben 200 nucleotidi di adenina. Quindi, gli spliceosomi rimuovono gli introni tagliando l’RNA ai confini tra esoni ed introni. Il processo di escissione determina l’allontanamento delle sequenze introniche. L’mRNA che ha terminato il processo di splicing è dunque maturo e può lasciare il nucleo per la traduzione delle proteine che avviene nel citoplasma. (Adattata per gentile concessione da Rosenthal N. Regulation of gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994 Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
mRNA AAAA…
Citoplasma
Traduzione
ze aminoacidiche di una proteina. Ogni tripletta di nucleotidi forma un codone che indica un aminoacido. Siccome l’RNA è costituito da quattro tipi di nucleotidi, esistono 64 possibili triplette di codoni (4×4×4). Tuttavia, soltanto 20 aminoacidi sono comunemente presenti nelle proteine, così la maggior parte degli aminoacidi sono indicati da più di un codone. Il codice genetico non è altro che la regola secondo la quale i differenti codoni sono tradotti in aminoacidi (Tab. 2-2). La traduzione della proteine necessita dei ribosomi, che sono costituiti da più di 50 diverse proteine e da numerosi rRNA. I ribosomi si legano con le molecole di mRNA nel punto del codone di avvio (AUG) e iniziano la traduzione nella direzione 5’-3’. La sintesi delle proteine cessa nel momento in cui viene incontrato uno dei tre codoni di terminazione. La velocità di sintesi delle proteine è controllata da fattori di avvio che reagiscono all’ambiente esterno, come i fattori di crescita e i nutrienti. Questi fattori di regolazione aiutano a coordinare la crescita e la proliferazione cellulare.
Regolazione dell’espressione genica Il corpo umano è composto da milioni di cellule specializzate, ognuna con una propria funzione, cosa che caratterizza tutti gli organismi multicellulari. Generalmente tipi diversi di cellule umane contengono lo stesso materiale genetico (i.e. DNA), eppure esse sintetizzano e accumulano differenti gruppi di RNA e di molecole proteiche. Questa differenza nell’espressione dei geni determina se una cellula è un epatocita o un colangiocita. L’espressione genica può essere controllata in sei passaggi principali del meccanismo di sintesi che dal DNA porta all’RNA e alla proteina53. Il primo e più importante passaggio
nel controllo dell’espressione genica avviene a livello della trascrizione, che determina quando e quanto un determinato gene è trascritto in molecole di RNA. Il secondo passaggio è il controllo nell’elaborazione dell’RNA, che regola quante molecole di mRNA mature vengono prodotte all’interno del nucleo. Il terzo passaggio è il controllo del trasporto dell’RNA, che determina quali mRNA maturi vengono esportati nel citoplasma dove avviene la sintesi proteica. Il quarto riguarda il controllo della stabilità degli mRNA, che determina il loro tasso di degradazione. Il quinto riguarda il controllo della traduzione che stabilisce quanto spesso un mRNA è tradotto in proteine dai ribosomi. Il sesto e ultimo passaggio è il controllo dell’attività proteica, che regola la funzionalità delle proteine. Il controllo della trascrizione genica è il passaggio più importante nella regolazione della maggior parte dei geni. La sintesi dell’RNA inizia con l’assemblaggio ed il legame del complesso generale di trascrizione alla regione promotrice del gene (vedi Fig. 2-5). Il promotore è localizzato a monte della regione di avvio della trascrizione all’estremità 5’ del gene ed è costituito da una sequenza di DNA composta principalmente di nucleotidi T e A (i.e. il TATA-box; vedi Fig. 2-2). Il complesso generale della trascrizione è costituito da numerose proteine, incluse le proteine generali di trascrizione e la RNA polimerasi II. Questi fattori generali di trascrizione sono abbondantemente espressi in ogni cellula e sono necessari per la trascrizione dei geni della maggior parte dei mammiferi. La velocità di assemblaggio del complesso generale di trascrizione al promotore determina la velocità di trascrizione, che è controllata da proteine di regolazione del gene. In contrapposizione con il piccolo numero di proteine generali di trascrizione ci sono migliaia di diverse proteine che regolano il gene. La maggior
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
TABELLA 2-2. Il codice genetico Prima posizione (estremità 5’)
U
C
A
G
Seconda posizione U
C
A
G
Terza posizione (estremità 3’)
Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ile Ile Ile Met Val Val Val Val
Ser Ser Ser Ser Pro Pro Pro Pro Thr Thr Thr Thr Ala Ala Ala Ala
Tyr Tyr Stop Stop His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu
Cys Cys Stop Trp Arg Arg Arg Arg Ser Ser Arg Arg Gly Gly Gly Gly
U C A G U C A G U C A G U C A G
parte di queste si legano a specifiche sequenze di DNA, chiamate elementi di regolazione, sia per attivare che per reprimere la trascrizione. Le proteine che regolano il gene sono espresse in piccola quantità in ciascuna cellula e diversi gruppi di proteine sono espressi in differenti tipi di cellule. Analogamente, diverse combinazioni di elementi regolatori sono presenti in ciascun gene per permettere un controllo differenziale della trascrizione del gene. Molti geni nell’uomo hanno più di 20 elementi regolatori, di cui alcuni si legano ad attivatori della trascrizione, mentre altri si legano a repressori della trascrizione. Infine, il bilanciamento tra attivatori e repressori della trascrizione determina la velocità di trascrizione, la quale può differire di un fattore superiore a 106 tra quei geni che sono espressi e quelli che vengono repressi. La maggior parte degli elementi di regolazione è localizzata ad una certa distanza dal promotore (i.e. fino ad alcune migliaia di basi nucleotidiche). Questi elementi distanti di regolazione vengono avvicinati al promotore attraverso il ripiegamento del DNA, permettendone così il controllo dell’attività. In sintesi, la combinazione degli elementi di regolazione con le proteine di regolazione del gene che vengono espresse, determina dove e quando un gene viene trascritto. Sebbene la forma predominante della regolazione dell’espressione genica sia il controllo della trascrizione, anche i controlli post-trascrizionali svolgono per molti geni un ruolo cruciale.
TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE I progressi nella tecnologia del DNA ricombinante che hanno avuto inizio negli anni ’70, hanno ampiamente facilitato lo studio del genoma umano. Nei laboratori di biologia molecolare è diventata una pratica routinaria l’asportazione di specifiche regioni del DNA per produrne copie illimitate e per determinarne la sequenza nucleotidica. Inoltre, geni isolati possono essere alterati (manipolati) e ritrasferiti all’interno di cellule in coltura o all’interno di cellule germinali di un animale o di una pianta, cosicché il gene alterato possa essere trasmesso come una parte del genoma dell’organismo. Gli aspetti più importanti della tecnologia del DNA ricombinante riguardano la capacità di tagliare il DNA in un punto specifico tramite nucleasi di restrizione, di amplificarne e determinarne rapidamente le sequenze nucleotidiche, di clonarne un frammento e di crearne una nuova sequenza54.
Nucleasi di restrizione Le nucleasi di restrizione sono enzimi di origine batterica che tagliano la doppia elica di DNA nel punto di una sequenza specifica lunga da quattro a otto nucleotidi. Sono state isolate da diverse specie batteriche più di 400 nucleasi di restrizione e sono state individuate più di 100 diverse sequenze specifiche. Gli enzimi di restrizione proteggono la cellula batterica da DNA estranei, poiché il DNA nativo è protetto dal clivaggio attraverso la metilazione di nucleotidi vulnerabili.
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Gli enzimi di restrizione più comunemente usati riconoscono una sequenza palindromica di sei basi appaiate, quale ad esempio GAATTC. Ogni nucleasi di restrizione taglia la molecola di DNA in una serie di frammenti specifici. Questi frammenti hanno sia un terminale di coesione che un terminale smusso, a seconda della nucleasi di restrizione, e possono quindi essere riattaccati ad altri frammenti di DNA che abbiano lo stesso terminale di coesione (Fig. 2-6, in alto). Attraverso l’utilizzo di una combinazione di diversi enzimi di restrizione si può creare una mappatura delle zone di restrizione di ogni DNA, facilitando l’isolamento di singoli geni. Le nucleasi di restrizione sono state anche usate nella manipolazione di singoli geni.
Polymerase chain reaction Una tecnica ingegnosa per amplificare rapidamente il segmento di una sequenza di DNA in vitro è stato messo a punto nel 1985 da Saiki e collaboratori55. Questo metodo, chiamato polymerase chain reaction (PCR), è in grado di amplificare enzimaticamente un segmento di DNA un bilione di volte62. La tecnica di PCR è resa possibile dalla disponibilità di DNA polimerasi batteriche purificate termostabili e dalla possibilità di sintetizzare piccoli segmenti di DNA (oligonucleotidi). Il principio della tecnica di PCR è illustrato nel pannello in basso della Figura 2-6. Per amplificare un segmento di DNA devono essere sintetizzati due oligonucleotidi a singola catena, o primer, ciascuno progettato per essere complementare ad una catena della doppia elica di DNA e per disporsi sul lato opposto della regione che deve essere amplificata. La miscela reattiva della PCR è costituita da una sequenza a doppia catena di DNA (lo stampo), da due oligonucleotidi di DNA primer, da una DNA polimerasi termostabile e da quattro tipi di desossinucleotidi trifosfati. Ogni ciclo di amplificazione è organizzato in tre passaggi controllati dalla temperatura. Inizialmente, la miscela reattiva è brevemente riscaldata a 94° C al fine di separare in due catene singole la struttura a doppia elica dello stampo di DNA. Successivamente, la miscela reattiva è raffreddata a meno di 55° C, così che si ibridizzino i due primer di DNA con le loro sequenze complementari su ciascuna delle due catene di DNA stampo. Infine la reazione è nuovamente riscaldata a 72° C per permettere la sintesi del DNA a valle di ciascun primer. Ogni ciclo di reazioni di PCR richiede appena 5 minuti e dà luogo ad una duplicazione delle molecole a doppia elica di DNA, che servono da stampo alle successive reazioni. Dopo appena 32 cicli vengono prodotte più di un bilione di copie del segmento di DNA desiderato. La tecnica di PCR non è solo estremamente potente, ma è anche la tecnica più sensibile per individuare una singola molecola di DNA o RNA in un campione. Le molecole di RNA per essere individuate devono prima essere trascritte nella loro sequenza complementare di DNA usando l’enzima trascrittasi inversa. Il numero delle ricerche e delle applicazioni cliniche che utilizzano la PCR sono in continua crescita50. Nei laboratori di biologia molecolare la PCR è stata usata per la clonazione diretta del DNA, per la mutagenesi in vitro, per la manipolazione del DNA, per l’analisi delle variazioni delle sequenze alleliche e per lo studio delle sequenze del DNA. Le tecniche di PCR hanno anche molte applicazioni cliniche, inclusa la diagnosi di malattie genetiche, la ricerca di agenti infettivi e le mappature genetiche a scopo forense.
Mappatura delle sequenze di DNA Il DNA codifica informazioni per la sintesi delle proteine e in ultima analisi per il fenotipo di un essere umano. Ogni singolo gene può essere costituito da più di 3.000 basi nucleotidiche. L’identificazione di sequenze nucleotidiche di un frammento di DNA è stata resa possibile grazie allo sviluppo di tecniche rapide che si giovano della capacità di separare le molecole di DNA di diverse lunghezze, persino quelle che differiscono solo di un singolo nucleotide. Attualmente il metodo standard per mappare le sequenze di DNA è basato su un sistema enzimatico che ne richiede la sintesi in vitro. Questo metodo è veloce e può essere automatizzato per permettere la mappatura delle sequenze di ampi segmenti di DNA. Usando queste tecniche è possibile determinare i confini di un gene e la sequenza aminoacidica della proteina che esso codifica. Le tecniche di mappatura hanno permesso l’identificazione e la sintesi in vitro di importanti proteine, quali ad esempio l’insulina, l’interferone, l’emoglobina e gli ormoni della crescita.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Amplificazione del DNA ricombinante attraverso la clonazione batterica Clivaggio con enzimi di restrizione
Estremità adesive Legame
DNA genomico
Vettore plasmidico Molecola di DNA ricombinante Incorporazione del frammento Amplificazione delle molecole di di DNA nel DNA plasmidico DNA ricombinante nei batteri
Amplificazione del DNA attraverso la PCR
Calore
Ciclo 3
Separazione dei frammenti
Primers
Primers
Ciclo 2
Separazione dei frammenti
Sequenza da amplificare
Separazione dei frammenti
Ciclo 1
Calore
Calore
Clonazione del DNA Le tecniche di clonazione del DNA permettono l’identificazione all’interno del genoma umano di un particolare gene. Per prima cosa i frammenti di DNA sono ottenuti attraverso la digestione dell’intero contenuto di DNA di una cellula per mezzo di una nucleasi di restrizione. I frammenti di DNA vengono uniti ad un elemento genetico autoreplicante (un virus o un plasmide), che viene anch’esso digerito con la stessa nucleasi di restrizione. I virus o i plasmidi sono piccole molecole circolari di DNA presenti in natura e che possono replicarsi rapidamente se vengono introdotti in una cellula batterica, divenendo così dei vettori estremamente utili per la propagazione di un segmento di DNA. Una volta inseriti in un virus o in un plasmide, i frammenti di DNA vengono introdotti in cellule batteriche che sono state rese transitoriamente permeabili al DNA stesso. Queste cellule, che vengono così transfettate, sono in grado di produrre numerose copie di virus o plasmidi contenenti il frammento di DNA. Usando questo metodo può essere creata una serie di plasmidi batterici contenenti l’intero genoma umano e questa biblioteca di DNA può essere utilizzata per identificare geni di particolare interesse.
Manipolazione del DNA Una delle più importanti conseguenze della tecnologia del DNA ricombinante è la capacità di generare attraverso la manipolazione del DNA nuove molecole di una sequenza qualsiasi. Nuove molecole di DNA possono essere sintetizzate sia attraverso il metodo della PCR
Figura 2-6. Amplificazione del DNA ricombinante e amplificazione per mezzo della polymerase chain reaction. In alto, il segmento di DNA che deve essere amplificato è separato dal DNA che lo circonda attraverso il clivaggio con un enzima di restrizione. I tagli enzimatici producono spesso estremità sfalsate o adesive. Nell’esempio mostrato, l’enzima di restrizione EcoRI riconosce la sequenza GAATTC e taglia ogni sequenza tra la G (guanina) e la A (adenina); le due catene di DNA genomico sono mostrate in nero (C indica la citosina e T la timina). Lo stesso enzima di restrizione taglia il plasmide circolare di DNA (grigio) da un lato solo, generando estremità adesive che sono complementari alle estremità adesive del frammento di DNA genomico. Il DNA genomico tagliato e ciò che resta del plasmide, quando vengono mischiati in presenza di un enzima ligasi, formano giunture lisce su ciascun lato della giunzione tra il plasmide e il DNA genomico. Questa nuova molecola – il DNA ricombinante – è inoculato in batteri che replicano il plasmide crescendo in coltura. In basso, la sequenza di DNA che deve essere amplificata è selezionata attraverso le sequenze di innesco (primers), che sono corti oligonucleotidi sintetici che corrispondono alle sequenze adiacenti del DNA da amplificare. Dopo che un eccesso di primers è stato aggiunto al DNA, insieme a DNA polimerasi termostabili, le catene del DNA genomico e dei primers vengono separate con il calore e lasciate raffreddare. Una polimerasi termostabile allunga i primers su ciascuna sequenza, generando quindi due nuove molecole di DNA a doppia catena identiche e raddoppiando il numero di frammenti di DNA. Ogni ciclo richiede soltanto pochi minuti e raddoppia il numero di copie del frammento di DNA originario. (Da Rosenthal N. Tools of the trade-recombinant DNA. N Engl J Med 331:316, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
che utilizzando sintetizzatori automatici di oligonucleotidi. La PCR può essere usata per amplificare qualsiasi segmento noto del genoma umano e per modificare le sue due estremità. I sintetizzatori automatici di oligonucleotidi consentono la rapida produzione di molecole di DNA fino ad un massimo di circa 100 nucleotidi di lunghezza. La sequenza delle molecole sintetiche di DNA così ottenute è interamente determinata dallo sperimentatore. Molecole di DNA più grandi possono essere generate attraverso la combinazione di due o più molecole di DNA che abbiano estremità complementari coesive ottenute per digestione con gli enzimi di restrizione. Un’importante applicazione della manipolazione del DNA è costituita dalla sintesi di grandi quantità di proteine cellulari per applicazioni mediche. Molte proteine cellulari vengono prodotte in piccoli quantitativi dalle cellule umane, rendendone difficile la purificazione e lo studio. Tuttavia, con la manipolazione del DNA è possibile inserire un gene umano in un vettore di espressione, manipolato al fine di contenere un promotore altamente attivo. Quando il vettore transfetta cellule di batteri, lieviti, insetti o mammiferi dà inizio alla produzione di grossi quantitativi del mRNA del gene umano, con la conseguente produzione di grandi quantità della proteina. Usando questi vettori di espressione è possibile produrre una singola proteina che incida dall’1 al 10% sulla produzione proteica della cellula. La proteina può così essere facilmente purificata e utilizzata per studi scientifici o applicazioni cliniche. Le proteine utili in campo medico, quali l’insulina umana, l’ormone della crescita, l’interferone e gli antigeni virali per i vaccini, sono state ottenute attraverso vettori di espressione manipolati per contenere questi particolari geni.
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Le tecniche di manipolazione del DNA sono anche importanti per risolvere problemi di biologia cellulare. Una delle sfide fondamentali della biologia cellulare è quella di identificare le funzioni biologiche di una proteina prodotta da un gene. Usando tecniche di ingegneria genetica è possibile alterare la sequenza codificante di un gene con il risultato di alterare le proprietà funzionali della proteina da lui prodotta. Anche la regione di regolazione di un gene può essere alterata, portando ad un comportamento alterato della sua espressione in una cellula. La sequenza codificante di un gene può essere modificata in modo così fine che la proteina codificata abbia soltanto poche alterazioni nella sua sequenza aminoacidica. Il gene così modificato viene quindi inserito in un vettore di espressione e transfettato in un tipo di cellula adatto per poter esaminare la funzione della proteina ridisegnata. Usando questa strategia si può analizzare quali porzioni della proteina sono importanti per i processi fondamentali quali la conformazione tridimensionale, l’attività enzimatica e l’interazione di legame tra proteine.
Animali transgenici Il test definitivo per comprendere la funzione di un gene è sia (1) sovraesprimere il gene in un organismo per vedere quale effetto esso abbia, sia (2) eliminarlo dal genoma e valutarne le conseguenze, ma è molto più semplice sovraesprimere un particolare gene che non eliminarlo dal genoma di un organismo71. Per sovraesprimere un gene, il frammento di DNA che codifica per quel gene, o il transgene, deve essere costruito usando tecniche di DNA ricombinante24, 62. Il frammento di DNA deve contenere tutte le componenti necessarie per un’espressione efficiente del gene, inclusi un promotore e una regione di regolazione che ne guidi la trascrizione. Il tipo di promotore utilizzato è in grado di determinare se il transgene viene espresso in vari tessuti oppure in un tessuto specifico dell’animale transgenico. Per esempio, un’espressione selettiva degli acini pancreatici può essere ottenuta inserendo il promotore 5’ dell’amilasi a monte della sequenza che codifica il transgene. I frammenti di DNA del transgene vengono quindi introdotti nel pronucleo maschile di un uovo fertilizzato, usando tecniche di micro-iniezione. Tipicamente dal 2 al 6% degli embrioni così iniettati avranno il transgene integrato nel loro DNA germinale. Gli animali sono poi selezionati per la presenza del transgene. L’analisi degli animali transgenici ha portato ad importanti intuizioni sulla funzione di molti geni umani ed ha fornito modelli animali per le malattie umane. Ad esempio, animali transgenici manipolati per sovraesprimere una forma mutante del gene per il precursore della proteina beta-amiloide (il gene APP) sviluppano modificazioni neuropatologiche simili a quelle dei pazienti con malattia di Alzheimer. Questo modello transgenico non solo conferma il ruolo del gene APP nello sviluppo della malattia di Alzheimer, ma è anche un modello per la sperimentazione di metodi di prevenzione o trattamento di questa malattia. Uno dei maggiori svantaggi nell’uso degli animali transgenici è che essi mostrano soltanto gli effetti principali del transgene in quanto conservano due copie normali del gene nel loro genoma. Perciò è estremamente utile produrre animali che non esprimano entrambe le copie di un particolare gene35. Questi animali knock-out sono molto più difficili da sviluppare rispetto agli animali transgenici e richiedono tecniche di gene-targeting. Per asportare un gene è importante modificare quel gene particolare manipolando il DNA per creare un gene non funzionante. Il gene così alterato è inserito in un vettore e quindi in linee di cellule germinali. Anche se la maggior parte dei geni mutati è inserita a caso in uno dei cromosomi, raramente un gene mutato rimpiazza una delle due copie di gene normale attraverso una ricombinazione omologa. Le cellule germinali con una copia di gene normale ed una copia di gene mutato danno origine ad animali eterozigoti. Una volta generati, i maschi e le femmine eterozigoti possono essere allevati per produrre animali che siano omozigoti per il gene mutato. Gli animali knock-out così ottenuti possono essere studiati per determinare quale funzione cellulare sia alterata rispetto agli animali normali, identificando quindi la funzione biologica di un particolare gene. La capacità di produrre animali knock-out che manchino di un dato gene ha grandemente facilitato gli studi sulle funzioni di specifici geni di mammifero.
TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE Il corpo umano è composto da bilioni di cellule che devono essere coordinate per formare specifici tessuti. Sia le cellule vicine che quelle distanti influenzano il comportamento delle altre cellule attraverso meccanismi di segnalazione intercellulari. Se una trasduzione del segnale cellulare normale assicura la salute all’essere umano, una trasduzione anormale può causare malattie, quali il cancro. Attraverso efficaci tecniche molecolari, i sofisticati meccanismi di trasduzione usati dalle cellule di mammifero vengono compresi sempre meglio. Questa sezione tratta i princìpi generali della trasduzione del segnale ed esamina i meccanismi di trasduzione delle due principali famiglie di recettori proteici della superficie cellulare44.
Ligandi e recettori Le cellule comunicano le une con le altre attraverso la secrezione di numerose molecole, incluse proteine, piccoli peptidi, aminoacidi, nucleotidi, steroidi, derivati degli acidi grassi e persino gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di carbonio. Una volta che queste molecole di trasduzione vengono sintetizzate e rilasciate da una cellula, possono agire sulla cellula che produce il segnale (trasduzione autocrina), colpire cellule adiacenti (trasduzione paracrina), o entrare nella circolazione sistemica e agire a distanza su cellule bersaglio (trasduzione endocrina). Queste molecole per la trasmissione del segnale, chiamate anche ligandi, si legano a specifiche proteine, chiamate recettori, espressi sia sulla membrana cellulare che nel citoplasma delle cellule bersaglio. Nel momento in cui il ligando si lega, il recettore si attiva e dà origine ad una cascata di segnali intracellulari che alterano il comportamento della cellula. Ogni cellula umana è esposta a centinaia di diversi segnali che le giungono dall’ambiente circostante, ma è geneticamente programmata per rispondere solo a specifici tipi di segnali. Le cellule possono rispondere a un tipo di segnale replicandosi, ad un altro tipo di segnale differenziandosi, e ad un altro ancora con la morte della cellula. Inoltre, diverse cellule possono rispondere allo stesso tipo di segnale con diverse attività biologiche. La maggior parte dei segnali extracellulari è mediata da molecole idrofile che si legano ai recettori presenti sulla superficie delle cellule bersaglio. I recettori cellulari di superficie sono suddivisi in tre classi in base al meccanismo di trasduzione usato per propagare i segnali a livello intracellulare. I recettori accoppiati a canali ionici sono coinvolti nella trasmissione rapida dei segnali sinaptici tra cellule eccitabili elettricamente. Questi recettori formano canali ionici con un cancello che si apre o si chiude rapidamente in risposta ai neurotrasmettitori. I recettori accoppiati a proteina G regolano l’attività di altre proteine di membrana attraverso una proteina di regolazione che lega la guanosina trifosfata, chiamata appunto proteina G49. I recettori accoppiati ad enzimi possono agire sia direttamente come enzimi o essere associati a degli enzimi21, 46. La maggior parte di questi recettori è costituita da proteinchinasi o accoppiata a proteinchinasi che fosforilano specifiche proteine nella cellula. Alcuni segnali extracellulari sono costituiti da piccole molecole idrofobiche, quali ad esempio gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, i retinoidi e le vitamine. Essi comunicano con le cellule bersaglio diffondendo attraverso la membrana plasmatica e legandosi a proteine intracellulari che fungono da recettore. Questi recettori citoplasmatici sono simili nella struttura e costituiscono la super-famiglia dei recettori intracellulari. Quando vengono attivati dal ligando, i recettori intracellulari penetrano nel nucleo, si legano a specifiche sequenze del DNA e regolano la trascrizione di un gene adiacente. Alcuni gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di carbonio fungono da segnali locali diffondendo attraverso la membrana plasmatica e attivando enzimi intracellulari all’interno delle cellule bersaglio. In particolare l’ossido di azoto si lega e attiva l’enzima guanilato ciclasi, portando alla produzione di un mediatore intracellulare noto come guanosin-monofosfato ciclico.
Recettori accoppiati a proteina G I recettori accoppiati alla proteina G sono la famiglia più numerosa di recettori cellulari di superficie e mediano le risposte cellulari ad un ampio spettro di molecole di segnale, inclusi gli ormoni, i neurotra-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Recettore accoppiato a proteina G
Citoplasma
AC
cAMP
PLC
PKC
[Ca2+]
PKA Figura 2-7. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori accoppiati a proteina G. I recettori accoppiati alla proteina G sono proteine con sette domini transmembrana che vengono attivati dal legame con un ligando. I recettori attivati iniziano una cascata di eventi che conducono all’amplificazione del segnale originale. Il recettore attiva una proteina G trimerica costituita da sub unità α, β, e γ. La proteina G può attivare l’adenilatociclasi (AC) per farle formare l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) oppure la fosfolipasi C (PLC) per farle rilasciare calcio intracellulare. Il cAMP può attivare la proteinchinasi A (PKA), mentre la PLC o il calcio intracellulare possono attivare la proteinchinasi C (PKC).
smettitori e i mediatori locali26, 49. Questi recettori includono i recettori β-adrenergici, i recettori α2-adrenergici e i recettori per il glucagone. Hanno tutti una struttura simile, con un dominio intracellulare che si lega a una specifica proteina G trimerica59. Ci sono almeno sei diversi tipi di proteine G trimeriche in base al loro meccanismo di segnalazione intracellulare; ciascuna è composta da tre diverse catene polipeptidiche, chiamate α, β e γ10, 22. Al momento del contatto con il ligando, il recettore accoppiato a proteina G attiva la propria proteina G trimerica (Fig. 2-7) che una volta attivata altera le concentrazioni di una o più molecole di trasmissione del segnale a livello intracellulare, note come secondi messaggeri. I due secondi messaggeri regolati dai recettori accoppiati a proteina G più importanti sono: l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) e il calcio. Il cAMP è sintetizzato dall’enzima adenilatociclasi e può essere rapidamente degradato dalla cAMP-fosfodiesterasi61. Il calcio intracellulare è stivato nel reticolo endoplasmatico e rilasciato nel citoplasma sotto un preciso stimolo. Alcune proteine G trimeriche possono attivare l’adenilatociclasi, mentre altre ne inibiscono l’attività e possono anche attivare l’enzima fosfolipasi C, che produce le necessarie molecole segnale per attivare il rilascio del calcio dal reticolo endoplasmatico. L’attivazione della fosfolipasi C può essere seguita dall’attivazione della proteinchinasi C che dà inizio ad una cascata di chinasi. I cambiamenti nelle concentrazioni di cAMP o di calcio nella cellula influenzano direttamente l’attività di specifiche chinasi che fosforilano proteine bersaglio. Il risultato finale è l’alterazione dell’attività biologica di queste proteine bersaglio, intesa come risposta biologica specifica alla molecola che inizialmente aveva portato il segnale. Nonostante le differenze nei dettagli della trasmissione del segnale, tutti i recettori accoppiati a proteina G utilizzano una complessa cascata di mediatori intracellulari al fine di amplificare la risposta biologica che segue i segnali extracellulari iniziali.
Recettori accoppiati a enzimi I recettori accoppiati ad enzimi sono una diversa famiglia di proteine transmembrana con una struttura simile. Ogni recettore possiede un dominio extracellulare per ricevere il ligando e un dominio cito-
plasmatico che può possedere un’attività enzimatica intrinseca oppure essere direttamente associato ad un enzima. I recettori accoppiati ad enzimi vengono classificati sulla base del tipo di attività enzimatica utilizzata per la loro trasduzione intracellulare del segnale. Alcuni recettori fungono da guanilatociclasi e generano guanosinmonofosfato ciclico come mediatore intracellulare. Altri fungono da tirosina chinasi o sono associati a proteine che ne hanno la funzione, questi fosforilano specifici residui di tirosina su proteine intracellulari per propagare i segnali. Infine, alcuni recettori associati ad enzimi hanno attività di serina o treonina chinasi e possono fosforilare specifici residui di serina o treonina per trasdurre i segnali. I recettori per i più noti fattori di crescita appartengono alla famiglia dei recettori con tirosina chinasi21,46. Questi includono i recettori per il fattore della crescita dell’epidermide, il fattore della crescita derivato dalle piastrine, il fattore della crescita dei fibroblasti, degli epatociti, dell’insulina, il fattore della crescita insulino simile di tipo-1, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare e il fattore di stimolazione delle colonie macrofagiche. Questi recettori per il fattore della crescita svolgono un ruolo fondamentale durante il normale sviluppo e il mantenimento dell’omeostasi dei tessuti. Inoltre, molti dei geni che codificano per le proteine coinvolte nella cascata del segnale intracellulare e che sono attivate da recettori tirosina chinasi sono stati identificati per la prima volta come oncogeni nelle cellule di cancro. La loro attivazione inappropriata causa la proliferazione eccessiva di una cellula. In modo simile ai recettori accoppiati a proteina G, i recettori tirosina chinasi usano una complessa cascata di mediatori intracellulari per propagare e amplificare i segnali iniziali (Fig. 2-8). Quando si forma il legame con il ligando, il recettore con tirosina chinasi forma un dimero che attiva la chinasi. La chinasi attivata del recettore dà inizio ad un sistema intracellulare di ritrasmissione, attraverso la fosforilazione dei residui di tirosina posti sul dominio citoplasmatico del recettore. Successivamente, piccole proteine di segnalazione intracellulare si legano ai residui di fosfotirosina sul recettore, formando un complesso multiproteico di segnalazione dal quale il segnale si propaga fino al nucleo. Le proteine Ras svolgono un ruolo di collegamento cruciale nella cascata del segnale12. Alla loro attivazione, le proteine Ras iniziano una cascata di fosforilazioni a carico della serina e della treonina che convergono su proteinchinasi mitogene attivate. Le proteinchinasi mitogene attivate ritrasmettono i segnali a valle, attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione, portando infine alla regolazione dell’espressione genica. Recettore della tirosina chinasi
Src
Shc
SOS
Ras
citoplasma
GRB2
Raf
MEKK
MEK
SEK
ERK
JNK
Figura 2-8. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori tirosina chinasi. I recettori tirosina chinasi sono singole proteine transmembrana che formano un dimero al legame con il ligando. I recettori attivati si legano a numerose proteine (Src, shc, SOS, GRB2) per formare un complesso multiproteico di segnale. Questo complesso proteico può attivare RAS, che può iniziare numerose cascate di chinasi. Una cascata di chinasi include il Raf, MEK e i membri dell’ERK, mentre un’altra include il MEKK, il SEK e le proteine JNK.
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Come precedentemente detto, le cellule umane sono in grado di integrare diversi segnali extracellulari e rispondono con comportamenti biologici quali la proliferazione, la differenziazione e la morte cellulare programmata. Le sezioni seguenti trattano dei meccanismi che governano questi importanti processi biologici.
CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Il ciclo di divisione cellulare è lo strumento fondamentale attraverso il quale gli organismi si riproducono e la normale omeostasi tissutale viene mantenuta. Il ciclo di divisione cellulare è una sequenza strutturata di complessi processi biologici che viene tradizionalmente suddivisa in quattro fasi distinte (Fig. 2-9). La replicazione del DNA avviene nella fase S (S= synthesis), mentre la divisione nucleare e la fissione cellulare avvengono nella fase mitotica, o fase M. Gli intervalli tra queste due fasi sono chiamati fase G1 e G2 (G= gap). Dopo la divisione, le cellule che entrano nella fase G sono in grado di ricevere segnali extracellulari e di determinare se procedere alla replicazione del DNA oppure uscire dal ciclo. Questa sezione esamina le proteine che regolano la progressione attraverso ciascuna fase del ciclo cellulare e di come esse agiscano su specifici punti di controllo di tale ciclo. In seguito, sono trattate quelle proteine del ciclo cellulare che sono mutate o mancanti nei tumori umani.
Ciclo di divisione cellulare regolato da: ciclina, Cdk e CKI La progressione del ciclo cellulare dei mammiferi attraverso queste specifiche fasi è regolata in modo sequenziale dall’attivazione e inattivazione di una famiglia di proteine di regolazione altamente costanti: le chinasi ciclina dipendenti (Cdk)39, 43, 47. L’attivazione di una Cdk richiede il legame di una proteina di regolazione (la ciclina) ed è controllata da fosforilazioni sia positive che negative33, 40, 72. Le attività delle Cdk sono inibite da specifiche proteine inibitorie (CKI)18, 57, 58 . Il complesso attivato ciclina-Cdk è coinvolto nella fosforilazione di altre proteine di regolazione del ciclo cellulare. Le cicline sono classificate in base alle loro somiglianze strutturali. Ogni ciclina mostra uno specifico comportamento di espressione per ciascuna fase del ciclo cellulare. Al contrario le proteine Cdk sono espresse lungo tutto il ciclo cellulare. Le cicline, le Cdk e le CKI costituiscono le unità fondamentali di regolazione del ciclo cellulare.
pRb defosforilazione Ciclina A,B + CDK1
M G2 G1
Ciclina D’s + CDK4,6
S
Ciclina A + CDK2
pRb defosforilazione Ciclina E + CDK2
Figura 2-9. Meccanismi che regolano la progressione del ciclo cellulare dei mammiferi. Il ciclo cellulare è costituito da quattro fasi: fase G1 (primo intervallo), fase S (sintesi del DNA), fase G2 (secondo intervallo) e fase M (mitosi). La progressione attraverso il ciclo cellulare è regolata da famiglie di proteine altamente costanti di serina/treonina proteinchinasi che sono costituite da una subunità di regolazione (le cicline) e da una subunità catalitica (le chinasi ciclina dipendenti [CDKs]). La progressione del ciclo cellulare può essere inibita da una classe di regolatori chiamati inibitori della ciclina chinasi e dalla fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb).
Punti di controllo del ciclo cellulare Nelle cellule in proliferazione, la progressione del ciclo cellulare è regolata in due punti chiave di controllo, le transizioni G/S e G2/M. La progressione dalla fase precoce a quella media di G1 dipende dalla Cdk4 e dalla Cdk6, che sono attivate dall’associazione con una delle cicline di tipo D: D1, D2, D3. La progressione attraverso la fase tardiva di G1 e nella fase S, richiedono l’attivazione della Cdk2 che è regolata in modo sequenziale dalle cicline E ed A. La conseguente attivazione della Cdk1 (cdc2) da parte della ciclina B è essenziale per la transizione da G2 alla fase M. Ci sono due famiglie di proteine Cdk inibitorie: la famiglia CIP/KIP e la famiglia INK. Le quattro proteine INK conosciute (p15INK4B, p16INK4A, p18INK4C e p19INK4D) si legano selettivamente e inibiscono le Cdk4 e Cdk6 e sono espresse con un comportamento tessutospecifico. I tre membri della famiglia CIP/KIP (p21CIP1, p27KIP1 e p57KIP2) condividono un dominio terminale aminoacidico costante che è sufficiente sia per legarsi ai complessi ciclina-Cdk che per inibire l’attività delle chinasi Cdk associate. Ogni proteina CIP/KIP è in grado di inibire tutte le Cdk conosciute. Uno dei bersagli chiave delle Cdk nella fase G1 è la proteina di soppressione del retinoblastoma (pRb), che appartiene alla famiglia delle proteine RB (pRb, p107, p130)60. Nella loro forma ipofosforilata queste proteine possono sequestrare fattori di trascrizione che regolano il ciclo cellulare, inclusi gli eterodimeri delle famiglie E2F e DP19. La fosforilazione della pRb, prima attraverso chinasi ciclina D dipendenti, quindi attraverso la ciclina E/Cdk2 nel corso della tarda fase G1, causa il rilascio di E2F/DP e la conseguente attivazione dei geni che partecipano all’ingresso nella fase S48.
Oncogeni e geni oncosoppressori Questi geni che codificano per proteine di regolazione del ciclo cellulare sono spesso bersagli di mutazioni durante le trasformazioni neoplastiche. Se il gene mutato causa il cancro, viene definito un oncogene e la sua controparte normale è chiamato proto-oncogene. Sono stati identificati molti proto-oncogeni che sono tipicamente coinvolti nella ritrasmissione di segnali stimolatori dai recettori dei fattori di crescita al nucleo. Essi includono la proteina di trasduzione intracellulare Ras, come anche la proteina di regolazione del ciclo cellulare ciclina D1. La mutazione di una singola copia di un protooncogene è sufficiente per provocare un aumento della proliferazione cellulare, una delle caratteristiche del cancro. Numerosi geni che codificano proteine antiproliferative come la pRb, la p15 e la p16 controllano negativamente il ciclo di divisione cellulare. Questi geni sono spesso definiti come geni oncosoppressori poiché essi prevengono una proliferazione cellulare eccessiva e incontrollata. Questi geni sono inattivati in alcune forme di tumore causando la perdita del controllo proliferativo. Tuttavia, al contrario dei proto-oncogeni entrambe le copie di un gene oncosoppressore devono essere mancanti o inattivate perché avvenga una trasformazione maligna.
APOPTOSI La proliferazione cellulare deve essere bilanciata da un processo appropriato di morte cellulare affinché sia mantenuta l’omeostasi dei tessuti. La morte cellulare fisiologica è un percorso genetico programmato e viene definito apoptosi. L’apoptosi è stata associata a numerose funzioni fisiologiche incluso il rimodellamento dei tessuti nel corso dello sviluppo, la rimozione di cellule senescenti e di cellule con un danno genetico impossibile da riparare e il mantenimento dell’omeostasi tissutale. Questa sezione tratta le caratteristiche biologiche e morfologiche dell’apoptosi e il meccanismo molecolare che la controlla.
Caratteristiche biochimiche e morfologiche dell’apoptosi L’apoptosi è un processo fisiologico di eliminazione cellulare in contrasto con un’altra forma di morte cellulare, chiamata necrosi. La necrosi è un tipo di morte cellulare passiva adenosina trifosfato indipendente, che richiede un danno acuto non fisiologico (i.e. l’ischemia, il danno meccanico e le tossine) e che causa la distruzione delle membrane citoplasmatica e degli organelli con il conseguente rigonfiamento della cel-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
lula e la sua lisi1, 51, 70. La lisi delle cellule necrotiche libera il contenuto del citoplasma e degli organelli nell’ambiente extra-cellulare, causando infiammazione con necrosi e distruzione del tessuto limitrofo. Al contrario, l’apoptosi è una forma di morte cellulare che viene programmata geneticamente, altamente regolamentata e che utilizza energia. Le cellule apoptotiche vanno incontro alla seguente sequenza di eventi morfologici e biochimici: 1. Nella fase iniziale dell’apoptosi, le cellule mostrano un citoplasma contratto e si staccano dalle cellule limitrofe. Una delle caratteristiche biochimiche precoci delle cellule apoptotiche è l’esternalizzazione di residui di fosfatidil-serina sulla membrana plasmatica. È stato proposto che questi intermediatori della trasmissione del segnale possano essere coinvolti nell’allertare le cellule vicine dell’avvenimento apoptotico. 2. Gli eventi della fase intermedia includono la condensazione della cromatina con nuclei a forma di falce di luna e conseguente frammentazione nucleare. Durante questa fase, l’attivazione delle endonucleasi causa la frammentazione del DNA in tratti internucleosomiali della lunghezza di 180-200 coppie di basi. 3. Nell’ultima fase dell’apoptosi le cellule iniziano a frammentarsi in vescicole separate, delimitate da membrana cellulare, chiamate corpi apoptotici, che sono quindi fagocitati dalle cellule limitrofe e dai macrofagi senza l’induzione di una risposta infiammatoria. Il meccanismo molecolare che regola l’apoptosi può essere suddiviso in tre parti (Fig. 2-10): (1) trasmissione del segnale apoptotico attraverso uno stimolo, (2) regolazione attraverso i fattori pro- e antiapoptotici, (3) attivazione dei processi di distruzione cellulare (i.e. la morte). Questi eventi molecolari danno luogo alle caratteristiche biochimiche e morfologiche della cellula apoptotica.
Stimoli apoptotici Molti stimoli attivano il processo di apoptosi (Fig. 2-10), questi includono un danno al DNA attraverso radiazioni ionizzanti, la privazione di fattori della crescita e di sostanze nutritive, l’attivazione di alcuni recettori per la morte cellulare (ad es. il recettore Fas [FasR] e il recettore per il tumor necrosis factor [TNF-R1]), perturbazioni metaboliche o del ciclo cellulare, lo stress ossidativo e numerose sostanze chemio-
Stimoli
Formazione dei radicali liberi
Attivazione del recettore Radiazioni per l’apoptosi ionizzanti
Arresto dei fattori di crescita
Regolatori
Antiapoptotici Bcl-2 Bcl-XL
Proapoptotici Bax Bad Bak Bcl-Xs
Esecuzione
Le caspasi o, cisteina aspartato proteasi, sono proteine che si sono mantenute nel corso dell’evoluzione e che per la prima volta sono state rico-
Chemioterapia antimetaboliti
Attivazione delle transglutaminasi
Attivazione delle caspasi
Attivazione delle transglutaminasi
Attivazione delle caspasi
Bersagli nucleari PARP Lamine Rb DNA-PKCs MDM2
morfologiche
Cisteina aspartato proteasi
Attivazione del p53
Ciclo di amplificazione
Caratteristiche
terapeutiche1, 5, 30, 64. I sensori per la trasmissione del segnale che riconoscono questi stimoli all’inizio della sequenza apoptotica sono costituiti da recettori di superficie che richiedono il legame con un ligando o da sensori intracellulari che rivelano la perdita di un ambiente vantaggioso per la sopravvivenza o un danno irreparabile. La famiglia dei recettori per il fattore della crescita delle cellule nervose e del tumor necrosis factor (NGF/TNF) è il tipico esempio di sensori basati su recettori di membrana e include i recettori FasR e TNF-R17, 42. FasR è una proteina di 45-kD espressa sulla superficie delle cellule T attivate, degli epatociti e degli enterociti. La si può ritrovare espressa in tessuti quali il fegato, il cuore, il polmone, il rene e il piccolo intestino. Approfonditi studi, usando come modello le cellule T, hanno rivelato la successione di eventi che seguono l’attivazione recettoriale. Il legame con il recettore di un particolare ligando attiva il segnale per la morte della cellula causando un cambiamento nella conformazione della regione intracellulare del recettore stesso. Questo cambiamento nella struttura proteica consente il legame di proteine adattatrici citoplasmatiche. Questi complessi proteici recettore-adattatore, quali il dominio apoptotico attivato del recettore Fas, catalizzano l’attivazione a cascata di proteasi coinvolte nella fase di esecuzione dell’apoptosi. Tra i sensori per i segnali intracellulari vi è il gene oncosoppressore p53. L’identificazione di un danno al DNA avvia l’attività funzionale del p53 causando l’arresto del ciclo cellulare nella fase G1, per permettere la riparazione del DNA; tuttavia, un danno irreparabile condanna la cellula alla morte per apoptosi8, 56. Questa differenza funzionale può essere una conseguenza dei livelli di espressione intracellulare del p53. Infine, la mancanza di alcuni fattori di sopravvivenza causa la diminuzione di segnali citoplasmatici dai recettori di superficie, come il recettore per l’IL-2 sulle cellule T attivate. Questa perdita di segnali esogeni di sopravvivenza causa l’attivazione del programma endogeno di morte cellulare. Analoghi risultati sono stati riscontrati con la rimozione del fattore della crescita dal siero o con il blocco dei suoi recettori, entrambi fenomeni che causano l’apoptosi. Indipendentemente dai numerosi diversi segnali e sensori coinvolti nell’attivazione dell’apoptosi ciascuna di queste sequenze converge ad attivare un processo centrale comune di distruzione, la cascata della caspasi.
Bersagli citoplasmatici Attivazione del DFF PKCs Fosfolipasi A2 Fodrina Actina
Contrazione del citoplasma Condensazione della cromatina Frammentazione del DNA Collasso nucleare Formazione dei corpi apoptotici
Morte celllulare per apoptosi
Figura 2-10. La sequenza apoptotica della morte cellulare. I meccanismi molecolari coinvolti nell’apoptosi sono divisi in tre parti: (1) Gli stimoli della sequenza apoptotica includono un danno al DNA per mezzo di radiazioni ionizzanti o di agenti chemioterapici (attivazione del p53), l’attivazione dei recettori per la morte cellulare quali il Fas e il TNF-α, la formazione di radicali liberi o la cessazione della trasmissione di segnali dei fattori di crescita. (2) La progressione di questi stimoli verso l’esecuzione della sequenza centrale è regolata sia positivamente che negativamente attraverso l’espressione delle proteine della famiglia Bcl-2. (3) La fase di esecuzione dell’apoptosi richiede l’attivazione di una famiglia di proteasi evolutivamente conservate chiamate caspasi. L’attivazione delle caspasi ha come bersaglio l’attivazione o distruzione di numerose proteine nucleari e citoplasmatiche cui seguono le caratteristiche morfologiche e biochimiche dell’apoptosi. (Da Papaconstantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancers. In Evers BM [ed]: Molecular Mechanisms in Gastrointestinal Cancer. Austin, Landes RG, 1999, p. 59, per gentile concessione).
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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
nosciute come il prodotto del gene ced-3 del nematode Caenorhabditis elegans11, 65. La sequenza di Ced-3 mostra un’omologia con l’enzima che converte l’interleuchina 1β (IL-1β) dei mammiferi, che è comunemente nota come caspasi 1. Sono note nei mammiferi 10 caspasi, ognuna delle quali è intimamente coinvolta nel processo biochimico che media la morte apoptotica della cellula. Gli enzimi proteolitici sono sintetizzati come proenzimi inattivi che necessitano di un clivaggio per la loro attivazione. Ogni caspasi attivata svolge funzioni specifiche che possono sovrapporsi con quelle di altre caspasi. Questa ridondanza nella funzione dimostra il significato evolutivo dell’apoptosi. I substrati proteici clivati dalle caspasi attivate svolgono un compito funzionale nelle caratteristiche morfologiche e biochimiche viste nelle cellule apoptotiche. Come indicato nella Figura 2-10 le caspasi attivate distruggono le proteine strutturali e del citoscheletro (α-fodrina e actina), i componenti della struttura nucleare (NuMA e lamine) e i fattori di adesione cellulare (FAK). Questi inducono l’arresto del ciclo cellulare attraverso il clivaggio di Rb, il rilascio citoplasmatico di p53, attraverso il clivaggio della proteina di regolazione double minute 2 (MDM2), con la conseguente traslocazione nucleare e l’attivazione di PKC δ. Gli enzimi che riparano il DNA come la polimerasi (ADPribosio) e il componente da 140-kD del complesso C di replicazione del DNA, vengono inattivati dalla proteolisi eseguita dalla caspasi. Infine, la frammentazione del DNA è indotta dall’attivazione e dalla traslocazione nucleare di una proteina citoplasmatica di 45-kD nota come fattore di frammentazione del DNA (DFF). Anche se non sono note caspasi coinvolte nella ridistribuzione dei residui di fosfatidilserina sulla membrana plasmatica, gli inibitori della caspasi hanno dimostrato di bloccare questo evento. Soprattutto, il risultato finale dell’attivazione delle caspasi è di bloccare la progressione del ciclo cellulare, disabilitare i meccanismi omeostatici e riparativi, iniziare il distacco della cellula dalle strutture dei tessuti circostanti, lo smembramento dei componenti strutturali e segnare la cellula morente per la digestione da parte delle cellule circostanti e dei macrofagi.
La famiglia Bcl-2 Il processo di apoptosi è regolato dall’espressione di alcune proteine intracellulari che appartengono alla famiglia dei geni Bcl-2 (vedi Fig. 210)2,4,13. Bcl-2 è un potente inibitore dell’apoptosi e viene principalmente espresso nei colangiociti, nelle cellule dell’epitelio colico e nelle cellule dei dotti pancreatici. Il preciso meccanismo dell’inibizione apoptotica da parte di Bcl-2 non è noto, ma questa proteina viene ritrovata sulle membrane degli organelli e può funzionare come antiossidante, inibitore delle proteasi, o come chiavistello per prevenire l’ingresso del meccanismo apoptotico nell’organello bersaglio. Altre proteine di questa famiglia includono Bcl-xL, Bcl-xs, Bax, Bak e Bad. Bcl-xL è un altro inibitore dell’apoptosi. Bcl-Xs, Bax, Bak e Bad fungono da regolatori proapoptotici attraverso la dimerizzazione con Bcl-2 e Bcl-xL per mezzo della quale ne inibiscono la funzione. Inoltre, la proteina proapoptotica Bax mostra un’attività tesa a formare canali nelle membrane lipidiche, che viene bloccata da Bcl-2. Sempre più prove suggeriscono che il bilanciamento del rapporto di queste proteine pro- e anti-apoptotiche è importante per segnalare alla cellula se iniziare o inibire l’apoptosi. Il complesso meccanismo molecolare dell’apoptosi, che riguarda la trasmissione del segnale e l’attivazione, la regolazione dello stimolo o dell’inibizione, e in ultimo, l’esecuzione, è un processo con una coreografia molto accurata. Perturbazioni di questo processo in una qualsiasi di queste tre fasi possono causare l’esclusione della cellula dalla sequenza apoptotica. Poiché l’apoptosi è una chiave di regolazione del numero di cellule e, quindi, dell’omeostasi del tessuto è facile capire come una disregolazione dell’apoptosi possa causare malattie.
PROGETTO GENOMA UMANO Una delle sfide scientifiche più eccitanti attualmente in corso riguarda l’identificazione e la mappatura delle sequenze dell’intero genoma umano. Si ritiene che il Progetto Genoma Umano avrà un grande impatto nel campo della medicina, fornendo ai clinici un arsenale senza precedenti di informazioni genetiche che consentirà una migliore comprensione e trattamento di numerose malattie genetiche14. Ad esempio, il Progetto Genoma Umano ha fornito nuove informazioni circa le variazioni genetiche nella popolazione umana identificando varianti di DNA come singoli polimorfismi nucleotidici, che si verificano una volta ogni
circa 300-500 basi all’interno dei tre bilioni di basi del genoma umano69. Si pensa che i singoli polimorfismi nucleotidici servano come marker genetici per identificare geni malati attraverso studi di linkage familiare o grazie alla scoperta di geni coinvolti nelle malattie umane. Questi riscontri possono condurre ad un miglior screening e favorire l’aumento di terapie mediche preventive nella speranza di ridurre lo sviluppo di certe malattie in pazienti nei quali siano state riscontrate condizioni predisponenti. Conoscere le sequenze del DNA umano permetterà agli scienziati di meglio conoscere molte malattie. Con nuove informazioni e nuove tecniche per rivelare i misteri della biologia umana, questa conoscenza accelererà in modo drammatico lo sviluppo di nuove strategie per la diagnosi, la prevenzione, e il trattamento della malattia, non soltanto per i disturbi causati da un singolo gene, ma per le più comuni malattie complesse, quali il diabete, le malattie cardiache e il cancro, per le quali le differenze genetiche possono contribuire al rischio di contrarre la malattia e alla risposta a particolari terapie. Il passaggio dalla genetica alla genomica segna l’evoluzione da una comprensione dei singoli geni e delle loro funzioni individuali ad una comprensione più globale delle azioni di molti geni e del loro controllo sui sistemi biologici. La tecnologia derivata dal lavoro sul Progetto Genoma Umano è disponibile per valutare un gruppo di geni che può cambiare nel tempo o dopo un trattamento (aumentando o diminuendo). Questa tecnologia usa frammenti di DNA noti come “chips” e fornisce uno degli approcci più promettenti per studiare su larga scala le variazioni genetiche, l’espressione genica e per identificare mutazioni. I chips di DNA, detti anche microarrays, consistono normalmente in una sottile lastra di vetro o silicone della dimensione circa di un francobollo sulla quale vengono disposte strisce di acidi nucleici sintetici28, 63. Migliaia di geni possono essere esaminati su un singolo chip di DNA. Esempi clinici dell’uso dei microarrays sono l’identificazione delle variazioni della sequenza dell’HIV, delle mutazioni del gene p53 nel tessuto mammario e dell’espressione dei geni del citocromo P-450. Inoltre, la tecnologia dei microarray è stata utilizzata per paragonare i genomi di specie diverse, per la ricombinazione genetica, per analisi su larga scala del numero e dell’espressione di copie di geni e per l’espressione delle proteine nei tumori. Dato che la tecnologia genomica si sta spostando dai laboratori al campo clinico, nuovi metodi renderanno possibile la lettura delle istruzioni contenute nel DNA di una singola persona. Questa conoscenza potrebbe predire future malattie e mettere in allerta i pazienti e i loro curanti per iniziare strategie di prevenzione. Il Progetto Genoma Umano avrà un impatto importante in tutti i campi della medicina clinica. Tutte le discipline chirurgiche saranno direttamente interessate dalle informazioni acquisite da questo progetto. Questa discussione si focalizza sugli esempi dai quali ci si attende gli sviluppi che influenzeranno maggiormente la pratica clinica.
Trapianti Nonostante i notevoli progressi fatti nei trapianti, nel reperimento degli organi e nell’immunosoppressione, la disponibilità di organi utilizzabili resta un ostacolo significativo. Il livello della domanda di organi e di tessuti non può essere soddisfatto soltanto dalla donazione. Lo xenotrapianto è stato proposto come una possibile soluzione del problema della disponibilità e dell’adeguatezza di organi per i trapianti e numerosi ricercatori hanno valutato la possibilità di usare organi xenotrapiantati. Tuttavia, anche se sono stati riportati successi a breve termine, non ci sono state sopravvivenze a lungo termine usando queste tecniche. I dati ottenuti dal Progetto Genoma Umano potrebbero consentire ai ricercatori nel campo dei trapianti di modificare geneticamente animali per ottenere combinazioni di antigeni umani potenzialmente più specifiche. È stato anticipato che, nel futuro, potrebbero essere sviluppati animali il cui sistema immunitario sia stato modificato per assomigliare in modo più stretto a quello umano, eliminando così la dipendenza dai donatori di organi. Un’altra possibilità per affrontare il problema della donazione di organi è la loro potenziale clonazione. Con la recente clonazione di ovini e bovini, questo punto ha ricevuto una considerevole attenzione. Anche se il tema della clonazione di un intero animale è affascinante, l’area che offre le maggiori speranze ai pazienti che necessitano di trapianto è il campo in crescente sviluppo della biologia delle cellule staminali. Attraverso l’identificazione di cellule staminali di
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
I risultati del Progetto Genoma Umano avranno effetti a lunga scadenza sugli studi diagnostici, sul trattamento e sulla informazione dei pazienti tumorali e dei loro familiari28. Test genetici sono attualmente disponibili per molte patologie, inclusa la malattia di Tay-Sachs e la fibrosi cistica. Sono stati sviluppati nuovi test per scoprire le predisposizioni alla malattia di Alzheimer, al tumore del colon, al tumore della mammella e altre condizioni patologiche. L’identificazione dell’intero genoma umano fornirà un potente strumento senza precedenti per lo screening di gruppi ad alto rischio e della popolazione in generale. Con l’identificazione di determinati gruppi ad alto rischio per lo sviluppo di tumori, i chirurghi giocheranno un ruolo sempre più importante sia nella valutazione genetica che nella terapia. La chirurgia profilattica potrebbe presto diventare più presente come trattamento di prima linea nella lotta contro il cancro. Ad esempio, la scoperta dell’associazione tra le mutazioni del proto-oncogene ret e il carcinoma midollare della tiroide di tipo ereditario, ha permesso ai chirurghi di identificare quei pazienti in cui il tumore midollare della tiroide potrà eventualmente svilupparsi. Lo screening genetico per le mutazioni del proto-oncogene ret nei pazienti con la sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo II permette di effettuare la tiroidectomia profilattica ad uno stadio più precoce della malattia di quanto non permetta lo screening biochimico tradizionale. Altre aree di interesse includono il controllo di pazienti con la poliposi adenomatosa familiare nei quali la tempistica e l’estensione della terapia può essere basata sull’esatta localizzazione delle mutazioni APC. Inoltre, ulteriori esami consentiranno ai ricercatori di meglio determinare altri geni che possono contribuire a questa sindrome. Un altro settore di controversie è quello del trattamento delle pazienti con mutazioni dei geni di suscettibilità per il tumore mammario: BRCA-1 e BRCA-2. Man mano che si renderanno disponibili maggiori informazioni sulle mutazioni di questi geni e sulle implicazioni cliniche di queste mutazioni, verranno modificati di conseguenza i protocolli per la terapia tumorale.
germinale del ricevente e, quindi, venga trasmesso alla generazione successiva. Al contrario, i modelli di terapia genica delle cellule somatiche si fondano sull’introduzione di materiale genetico in cellule che non lo trasmettono successivamente alle cellule germinali. Un ampio spettro di protocolli di terapia genica per le cellule somatiche, creati per trattare ad esempio, malattie causate da un singolo gene, diverse forme tumorali, o l’infezione da HIV, sono attualmente in via di sviluppo ed alcuni sono già in fase di sperimentazione clinica. Gli obiettivi della terapia genica somatica nell’uomo sono in genere uno dei seguenti: (1) riparare o compensare un gene difettoso, (2) stimolare la risposta immunitaria diretta contro un tumore o un agente patogeno, (3) proteggere da trattamenti come la chemioterapia popolazioni di cellule vulnerabili, o (4) eliminare direttamente le cellule tumorali16, 32. Numerose patologie causate da un singolo gene sono candidate per la terapia genica e un certo numero di protocolli è stato approntato. Inoltre, il current thinking si è allargato dal trattamento delle patologie causate da un singolo gene fino ad includere il trattamento dell’AIDS e dell’arteriosclerosi usando tecniche di terapia genica. Anche molti protocolli per il trattamento dei tumori sono sottoposti a valutazioni, in particolare per condizioni altrimenti non trattabili. Le strategie includono l’alterazione delle cellule tumorali o di altre cellule dell’ospite al fine di produrre citochine o altre molecole in grado di alterare la risposta dell’ospite alla neoplasia, l’espressione di antigeni sulle cellule tumorali che inducono una risposta immune dell’ospite, l’inserimento di geni oncosoppressori o di sequenze che rallentino la crescita cellulare, e l’introduzione di geni farmaco-resistenti in cellule normali per favorire chemioterapie più aggressive. Anche se una quantità di esperimenti in vitro ha lasciato intravedere grandi promesse, gli attuali trials in vivo non sono riusciti a eguagliare i risultati in vitro. È stato analizzato un ampio repertorio di vettori basati su virus, con ogni generazione che forniva nuove promesse rispetto a quella precedentemente modificata27. Inizialmente, erano stati usati come vettori i retrovirus, tuttora usati in talune circostanze. Tuttavia, altri potenziali vettori sono costituiti dagli adenovirus, dagli herpes virus, virus vaccinali e altri virus. Sistemi non virali, quali i liposomi, il DNA coniugato a proteine e il DNA coniugato a proteine e a virus difettivi, appaiono anche promettenti31. La sicurezza, il miglioramento del rilascio dei geni in vivo, l’efficienza e la regolazione genica dopo la trasduzione cellulare sono gli aspetti più difficili che devono essere risolti nella progettazione di un vettore. Sebbene la prospettiva della terapia genica possa apparire eccitante ed attraente, questa tecnica è ancora ad uno stadio sperimentale.
Chirurgia pediatrica e fetale
Studio di nuovi farmaci
L’identificazione del genoma umano sarà di aiuto nei test e nello screening diagnostico prenatale. Con l’identificazione di feti ad alto rischio di malattie genetiche il Progetto Genoma Umano aumenterà la ricerca e l’attività nel campo della chirurgia fetale espandendo la conoscenza attuale delle malattie genetiche e il numero di interventi chirurgici fetali, usando non solo le tecniche attuali, ma anche combinando o usando la terapia genica somatica. La manipolazione in utero di difetti genetici identificabili potrebbe in futuro diventare un intervento comune.
Una progettazione di farmaci razionale, basata sulle informazioni provenienti dai campi della genomica e della biologia strutturale, può essere ipotizzata per trattare una quantità di malattie6. Questa tecnica è stata utilizzata per produrre potenti farmaci, molti dei quali sono già in uso o in fase di studio. Ad esempio, una progettazione razionale fondata sui dati cristallografici ha permesso lo sviluppo di nuove classi di agenti anti HIV diretti contro le proteasi dell’HIV. Una volta che siano state identificate le proteine maggiormente responsabili di una malattia e sia stata compresa la loro funzione anormale, i farmaci possono essere progettati in modo da stimolare, inibire, o sostituire tale funzione. L’identificazione delle variazioni del genoma umano potrà infine consentire ai clinici di sottoclassificare le malattie e di adattare le terapie in modo che siano più appropriate per ogni singolo paziente14. Ci potrebbero essere differenze nell’efficacia delle medicine da un paziente a quello successivo e si potrebbero verificare anche reazioni tossiche, che potrebbero essere la conseguenza di fattori dell’ospite geneticamente codificati. Queste osservazioni hanno ampliato il campo della farmacogenomica, che tenta di utilizzare le informazioni che riguardano le variazioni genetiche nei pazienti per prevedere le risposte alle terapie farmacologiche. Oltre ai test genetici, che potranno prevedere la risposta a terapie attualmente disponibili, questi approcci genetici alla prevenzione e alla terapia delle malattie dovrebbero fornire un repertorio sempre maggiore di prodotti genici che verranno usati nello sviluppo di future terapie farmacologiche.
interesse, l’informazione ottenuta dal Progetto Genoma Umano potrebbe permettere agli scienziati di sviluppare tecniche di clonazione d’organo che rivoluzioneranno il campo dei trapianti. Queste cellule pluripotenti hanno la capacità di replicarsi senza limite e di dare origine a molti tipi di tessuti differenziati e specializzati. L’identificazione delle cellule staminali e la loro possibile modificazione con una terapia genica potrebbe permettere ai ricercatori di modificare geneticamente i tessuti di loro interesse.
Oncologia
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia genica La capacità di modificare geni di interesse specifico rappresenta uno strumento potente e stimolante nel potenziale trattamento di un ampio spettro di malattie29, 37, 38. Anziché fornire al paziente un farmaco per curare o controllare i sintomi di una patologia genetica, i medici potrebbero essere in grado di trattare il problema alla base, alterando la situazione genetica delle cellule del paziente. Numerosi metodi sono attualmente disponibili per introdurre nuovo materiale genetico nelle cellule di mammifero. Classicamente sono state considerate due strategie di terapia genica, una delle cellule germinali e una delle cellule somatiche. Nella strategia delle cellule germinali, DNA estraneo viene introdotto nello zigote o nell’embrione precoce con l’aspettativa che il nuovo materiale introdotto contribuisca alla linea
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Manipolazione genetica degli anticorpi Anticorpi monoclonali, diretti contro specifici antigeni, sono stati creati utilizzando tecniche di ibridazione e sono ampiamente usati in diversi campi della medicina, inclusa l’oncologia e i trapianti. Tuttavia, il maggior aspetto negativo sta nel fatto che trattamenti ripetuti usando anticorpi murini causano una risposta immunitaria diretta contro questi anticorpi. Le tecniche di manipolazione genetica hanno permesso la modificazione degli anticorpi monoclonali di topo al fine di ridurre la risposta immune diretta contro di essi dai riceventi umani e di garantire una fonte diversa da quella umana di anticorpi con caratteristiche umane45. Questa modificazione riguarda la clonazione dall’mRNA di un ibridoma sia di regioni variabili che di regioni ipervariabili di un anticorpo, e la fusione di queste ultime con una regione costante di provenienza umana, fornendo così dei cloni che possano essere espressi in linee cellulari umane per produrre grandi quantitativi dell’anticorpo modificato. Appare possibile che tecniche come questa in futuro diventeranno più comuni e garantiranno una pronta disponibilità di anticorpi diretti contro un’ampia varietà di antigeni.
IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI Le possibilità di una medicina basata sulla genetica sono infinite e si può predire che questi rapidi progressi modificheranno grandemente gli approcci clinici alle malattie14,23. Varie implicazioni etiche, psicologiche e legali dovranno essere prese in considerazione e affrontate20, 67, tra le quali, vanno incluse la proprietà dell’informazione genetica e chi possa avere accesso a questa informazione25, e come si possa correttamente informare sia il paziente che altri membri della sua famiglia sulla base delle informazioni ottenute attraverso i test genetici. Il chirurgo del futuro dovrà partecipare attivamente ed essere a conoscenza di queste tecnologie emergenti perché la gestione di problemi specifici verrà grandemente modificata dalle nuove conoscenze ottenute attraverso l’analisi del genoma umano23, 41, 68. Sicuramente questi rapidi progressi continueranno a modificare le strategie terapeutiche in corso e a sfidare i dogmi esistenti. I chirurghi hanno l’opportunità di essere dei partecipanti attivi e delle guide in queste ricerche e in questi complessi processi decisionali. I chirurghi, come anche gli internisti, devono cogliere l’occasione o altrimenti essere relegati ad un ruolo marginale lasciando queste complesse decisioni cliniche e etiche ai non clinici.
GLOSSARIO Aminoacidi: i costituenti delle proteine. Ci sono 20 differenti tipi
di aminoacidi usati per l’assemblaggio delle proteine. Cellula: un sacchettino di molecole in cui avvengono le reazioni chimiche basilari della vita. Tutti gli esseri viventi sono fatti di cellule. Il corpo umano di un adulto è fatto da circa 100 trilioni di cellule. Centromero: zona addensata di un cromosoma mitotico che mantiene legate le cromatine affini; è anche la parte di DNA su cui si attacca il fuso mitotico. cDNA: un DNA equivalente a un mRNA sottoposto a splicing, creato con una polimerasi chiamata trascrittasi inversa. Clonazione: un processo di isolamento e preparazione di linee cellulari geneticamente pure. Nella biologia moderna questo termine è anche usato per indicare il processo di isolamento di cellule che contengono una determinata sequenza di DNA ricombinante. Codice genetico: codice universale basato su triplette e utilizzato dai ribosomi per tradurre un mRNA in una catena peptidica. Codone: tripletta presente sugli mRNA che viene riconosciuta dai ribosomi. Esistono tre codoni non-senso (che terminano la traduzione) più altri 61 tipi diversi di codone che codificano per ciascuno dei 20 aminoacidi. Coppia di basi: vedi DNA. Cromatografia: metodo di separazione delle molecole sulla base delle loro proprietà fisiche e chimiche quali la grandezza o la carica elettrica. Normalmente questo metodo viene usato per sepa-
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rare una proteina da una soluzione, come ad esempio quelle ottenute dalle cellule. Colonne cilindriche fatte di vetro, plastica o metallo vengono stipate con una resina le cui proprietà chimiche le permettono di interagire diversamente con le varie proteine presenti in soluzione. Facendo passare nella colonna delle proteine alcune l’attraverseranno completamente mentre altre saranno trattenute dalla resina. Esistono centinaia di resine diverse, ciascuna con proprietà uniche e scegliendo quella appropriata si può isolare una certa proteina da una soluzione. Questo procedimento è altrimenti noto come purificazione delle proteine. Cromosoma: un pezzo di DNA che può essere lineare o circolare, una cellula umana normale contiene 46 cromosomi. DNA ricombinante: ibrido di DNA contenente frammenti provenienti da fonti diverse (e.g. umane e batteriche). DNA: acido desossiribonucleico. È un composto chimico nastriforme presente nelle cellule, il cui compito è di contenere l’informazione genetica. Il DNA è composto da 4 diversi componenti fondamentali. Ciascun componente contiene una base (adenina, guanina, citosina o timina) legata ad uno scheletro composto da zuccheri fosfati, disposti in modo da formare lunghe catene. La sequenza As, Gs Cs, e Ts su un tratto di DNA ha un significato preciso come le lettere che compongono una frase. In natura, il DNA è presente sotto forma di due catene antiparallele legate una all’altra per formare un’elica (la così detta doppia elica). Le sequenze delle due catene sono complementari sulla base dell’accoppiamento tra A, che si lega sempre e solo con T, e C, che si lega sempre e solo a G. Una cellula umana contiene nel sul DNA oltre 3 milioni di coppie di basi. Doppia elica: vedi DNA. Enzima di restrizione (o endonucleasi): enzima in grado di tagliare lo scheletro del DNA a livello di una specifica sequenza bersaglio. Esone: segmento di un gene eucariota costituito da una sequenza di DNA che codifica per un mRNA, che a sua volta viene tradotto in una sequenza aminoacidica. Ogni esone è normalmente adiacente ad un segmento di DNA non codificante chiamato introne. Fattore di trascrizione: proteine, diverse dalla RNA polimerasi, che sono necessarie per iniziare o regolare la trascrizione. Gene: segmento di DNA cromosomico che contiene il codice necessario per l’assemblaggio di una molecola (ad esempio una proteina). Genoma umano: l’insieme dell’informazione genetica contenuta in una cellula umana. Introne (o sequenza interposta): regione non codificante di un gene eucariota che viene inizialmente trascritto in una molecola di RNA, ma poi eliminato nel corso del processo di splicing col quale viene formato un mRNA. Libreria: raccolta di cloni di DNA ricombinante, ciascuno contenente un ibrido di DNA costituito da un vettore genico associato al tratto di DNA prelevato da un particolare campione di interesse. La libreria raccoglie tutti i cloni contenenti frammenti di DNA presi dal campione in esame. Ligasi del DNA: enzimi in grado di legare la struttura portante del DNA. mRNA (RNA messaggero): vedi RNA. Mutazione: cambiamento nella sequenza nucleotidica di un cromosoma trasmissibile per via ereditaria. Nucleotide: vedi DNA. PCR: polymerase Chain Reaction. Metodo per amplificare le sequenza di DNA. Plasmide: molecola di DNA circolare in grado di replicarsi all’interno di una cellula ospite adatta. Spesso associata allo sviluppo di resistenze agli antibiotici.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Polimerasi: enzimi che assemblano catene di DNA (o di RNA) partendo da nucleotidi, utilizzando stampi preesistenti di DNA o RNA. Polipeptide: lunga catena di aminoacidi. Se ripiegati su se stessi in modo appropriato uno o più polipeptidi possono combinarsi per formare una proteina. Promotore: sequenza di DNA situata a monte di un gene, che viene riconosciuta dalla RNA polimerasi come sito di inizio della trascrizione. Proteina: molecola composta da aminoacidi. Le proteine sono i “cavalli da lavoro” dei sistemi viventi, eseguendo o mediando la maggior parte delle funzioni cellulari: catalizzazione delle reazioni chimiche, trasmissione di segnali tra le cellule, protezione verso intrusioni esterne, regolazione di varie funzioni come l’espressione genica, funzioni di impalcatura nell’assemblaggio di vari complessi quali i ribosomi. Purificazione proteica: vedi Cromatografia. RNA: acido ribonucleico. Come il DNA, questa lunga catena è costituita da 4 nucleotidi (adenina, guanina, citosina e uracile, ciascuno legato ad uno scheletro di zucchero fosfato) e il suo compito è sia di trasportare il messaggio del DNA ai ribosomi (mRNA), che di svolgere altri compiti strutturali (RNA ribosomiale) e enzimatici (tRNA). L’RNA differisce dal DNA per una delle basi azotate (uracile invece di timina), per lo zucchero che ne costituisce lo scheletro (ribosio invece di desossiribosio) ed è generalmente a catena singola, più corto e spesso con emivita breve. Resina: vedi Cromatografia. Ribosomi: una fabbrica di proteine all’interno della cellula: decodificano un mRNA assemblando sulla base delle sue informazioni un nuovo polipeptide. Splicing: processo per il quale gli introni formano correttamente una nuova molecola di mRNA che viene poi tradotta in proteina. Telomero: parte finale di un cromosoma, associato ad una caratteristica sequenza di DNA che viene replicata con un procedimento speciale. Contrasta la tendenza del cromosoma ad accorciarsi dopo ogni ciclo di replicazione. Terminatore: sequenza di DNA che indica alla RNA polimerasi di porre fine alla trascrizione. Traduzione: processo attraverso il quale i ribosomi decodificano una sequenza di mRNA (il codice genetico universale) in una catena di aminoacidi (i.e. un polipeptide). Trascrittasi inversa: polimerasi virale in grado di sintetizzare una molecola di DNA usando come stampo una molecola di RNA Trascrizione: processo per il quale una molecola di DNA viene usata come stampo per la sintesi di una nuova molecola di RNA complementare. Vettore: molecola di DNA (e.g. un plasmide o un virus) in grado di replicarsi all’interno di una cellula ospite. Quando viene legato ad un tratto di DNA estraneo (DNA “inserito”) il vettore è in grado di riprodurlo indefinitamente.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Alberts B, Bray D, Lewis J, et al (eds): Molecular Biology of the Cell, 3rd ed. New York, Garland 1994. Questo manuale costituisce per il lettore un ottimo inizio per meglio comprendere i concetti fondamentali della biologia molecolare. Collins FS: Shattuck Lecture–Medical and societal consequences of the Human Genome Project. N Engl J Med 341:28-37, 1999. Questo documento, redatto dal leader del Progetto Genoma Umano, valuta i progressi fatti nel completamento di tale progetto e analizza le sue possibili implicazioni future nella prevenzione e nel trattamento delle malattie.
Papacostantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancer. In Evers BM (ed): Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Cancers. Austin, TX, Landes Bioscience, 1999, pp. 49-78. Questo capitolo costituisce un’eccellente rassegna per capire meglio la regolazione del ciclo cellulare e dell’apoptosi. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T (eds): Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. Plainview, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Questo manuale è un insieme di protocolli di laboratorio, e comprende delle discussioni dettagliate sulla tecnologia del DNA ricombinante. The Chipping Forecast. Nat Genet 21: Supplement, 1999. Questo intero supplemento rappresenta per il lettore un ottimo inizio per meglio capire ed apprezzare il potenziale scientifico e l’utilità della tecnologia dei microarrays. Tali tecniche vengono descritte e vengono discusse le loro possibili limitazioni.
BIBLIOGRAFIA
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
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CAPITOLO 3
Gianluca M. Sampietro
DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE
Mitchell P. Fink
Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori
INTERFERONE-γ INTERLEUCHINA-1 E TUMOR NECROSIS FACTOR Interleuchina-1 Tumor necrosis factor
INTERLEUCHINA-18
INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11
INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10 E INTERLEUCHINA-13
INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE
MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2
Clinicamente, il termine infiammazione era usato per indicare quella reazione patologica in cui i fluidi e i leucociti circolanti si accumulano nei tessuti extravascolari in risposta ad un danno o a un’infezione. Per come viene attualmente usato, il termine infiammazione denota non soltanto gli effetti localizzati, quali l’edema, l’iperemia e l’infiltrato leucocitario, ma anche fenomeni sistemici, per esempio, la febbre e l’aumento della sintesi di alcune proteine di fase acuta. La risposta infiammatoria è strettamente correlata con i processi di cicatrizzazione e di riparazione. Infatti, la cicatrizzazione è impossibile in assenza dell’infiammazione. Di conseguenza, l’infiammazione è coinvolta virtualmente in ogni aspetto della chirurgia, poiché la corretta cicatrizzazione di ferite traumatiche, di incisioni chirurgiche, e vari tipi di anastomosi è interamente dipendente dall’espressione di un processo infiammatorio strettamente orchestrato e ben controllato. L’infiammazione è fondamentalmente una risposta protettiva che si è evoluta per permettere alle forme di vita superiori di liberarsi degli agenti patogeni, di rimuovere le cellule necrotiche e i detriti cellulari, e di riparare i danni ai tessuti e agli organi. Tuttavia, i meccanismi utilizzati per uccidere i microrganismi invasori e/o per ingerire e distruggere le cellule devitalizzate, come parte della risposta infiammatoria, possono essere anche dannosi per i tessuti normali. Quindi, l’infiammazione è uno dei maggiori meccanismi patogenetici che sottintende numerose sindromi e malattie. Molte di queste condizioni patologiche, come le malattie infiammatorie intestinali, la sepsi, e la sindrome da insufficienza respiratoria acuta dell’adulto (adult respiratory distress syndrome, ARDS) sono importanti nella pratica chirurgica. L’iniziazione, il mantenimento e la conclusione della risposta infiammatoria sono processi estremamente complessi che coinvolgono numerosi tipi differenti di cellule, così come centinaia di diversi mediatori umorali. Un resoconto approfondito dei mediatori cellulari e umorali dell’infiammazione riempirebbe interi volumi ed è ovviamente al di fuori dallo scopo di un singolo capitolo in un testo che tratta di molti altri argomenti. Quindi, l’obiettivo di questo capitolo è di fornire una panoramica delle proprietà e delle interrelazioni di una delle più importanti categorie dei mediatori umorali dell’infiammazione: il variegato gruppo di proteine chiamate citochine. Nel tentativo di evitare di presentare un trattato scientifico eccessivamente arido e svincolato dalla pratica chirurgica quotidiana, la panoramica qui presentata usa una singola entità clinica, sebbene com-
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INTERLEUCHINA-12
plessa, come paradigma della risposta infiammatoria: lo shock settico. Lo shock settico è la manifestazione clinica di una risposta infiammatoria sistemica di cui si è perso il controllo. La sepsi è la più comune causa di mortalità tra i pazienti in terapia intensiva ed è responsabile di circa 400.000 morti all’anno negli Stati Uniti. Generalmente si crede che l’incidenza della sepsi e quella dello shock settico siano in aumento, probabilmente come risultato dei progressi in numerosi campi della medicina che hanno esteso l’uso di complesse procedure invasive e di potenti agenti immunosoppressori. Data l’importanza della sepsi come problema di sanità pubblica, sono stati fatti degli sforzi per riversare i miglioramenti nella conoscenza dell’infiammazione e dei mediatori infiammatori nello sviluppo di agenti terapeutici efficaci. Alcuni di questi agenti terapeutici sono menzionati nel contesto della discussione generale sull’infiammazione.
DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE Le citochine sono piccole proteine o glicoproteine secrete allo scopo di alterare la funzione di cellule bersaglio in modo endocrino (poco comune), paracrino o autocrino. A differenza degli ormoni classici come l’insulina o la tiroxina, le citochine non sono secrete da ghiandole specializzate, ma sono invece prodotte da cellule che agiscono individualmente (esempio i linfociti o i macrofagi), o come componenti di un tessuto (l’epitelio intestinale). Molte citochine sono pleiotrofiche; essendo in grado di indurre molti effetti biologici differenti, a seconda dei tipi di cellule bersaglio coinvolte e della presenza o assenza di altri fattori di modulazione. La ridondanza è un’altra caratteristica tipica delle citochine; ciò significa che molte differenti citochine possono esercitare effetti biologici simili. Le citochine possono essere classificate seguendo numerosi schemi diversi, tutti in qualche modo arbitrari e non completamente soddisfacenti. In una vecchia nomenclatura le citochine erano classificate sulla base del tipo di cellula responsabile della loro sintesi; le citochine prodotte dai linfociti venivano chiamate linfochine, mentre le citochine secrete dai macrofagi o dai monociti venivano chiamate monochine. Tuttavia, le citochine possono essere prodotte da più di un tipo di cellula, quindi i termini linfochine e monochine sono raramente utilizzati nella letteratura attuale.
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
Un altro modo in cui le citochine possono essere classificate è sulla base della loro struttura, quindi, le citochine tipo 1 sono un ampio gruppo di proteine che condividono una struttura terziaria costituita da un fascio di quattro eliche α. Anche i recettori per le citochine di tipo 1 condividono somiglianze strutturali e sono denominati recettori per citochine Tipo I. Le citochine tipo 1 comprendo le seguenti proteine: interleuchina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL13, IL-15 e il fattore che stimola le colonie di granulociti (G-CSF). Le citochine di Tipo II di cui fanno parte l’interferone (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ e l’IL-10, sono un secondo gruppo di proteine strutturalmente correlate, così come anche i recettori per le citochine di Tipo II. Un altro modo ancora di raggruppare le citochine si basa sul fatto che le cellule T native CD4+ (cellule Th0) possono differenziarsi in due sottotipi diversi di cellule T helper (Th) chiamati Th1 e Th2. Le cellule Th1, responsabili di dirigere le risposte immunitarie cellulo-mediate necessarie all’eradicazione dei patogeni intracellulari, favoriscono l’attivazione dei macrofagi e la produzione di anticorpi. Le cellule Th2 sono coinvolte nella patogenesi dell’atopia e dell’infiammazione allergica e promuovono la crescita e la differenziazione delle cellule B. Le cellule Th1 producono l’IL-2 così come le potenti citochine pro-infiammatorie IFN-γ e linfotossina (LT)-α. Le cellule Th2 producono IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13. Le azioni di IL-4, IL-10, IL-13 e per certi versi di IL-6 sono principalmente di natura anti-infiammatoria. Quindi, le citochine dei Th1 sono
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spesso viste come pro-infiammatorie, mentre si pensa che le citochine dei Th2 siano anti-infiammatorie. L’IL-12, che viene prodotta dalle cellule fagocitiche, è necessaria per la differenziazione delle cellule Th1 dalle cellule T native specifiche per l’antigene CD4+113. Una particolare famiglia di citochine, le chemiochine, raggruppa piccole proteine con un peso molecolare tra gli 8 e gli 11 kD. Le chemiochine hanno come loro attività biologica principale la capacità di agire come chemioattrattori per i leucociti e per i fibroblasti. Un’altra sottoclasse di citochine è rappresentata da un gruppo di proteine che agiscono primariamente stimolando la crescita e/o la differenziazione delle cellule progenitrici ematopoietiche; questi mediatori vengono complessivamente definiti fattori che stimolano le colonie. Nell’ampia categoria delle citochine rientrano anche altri fattori di crescita e differenziazione, inclusi i diversi fattori di crescita derivati dalle piastrine, il fattore di crescita dell’epidermide, e il fattore di crescita dei cheratinociti. In generale, sono state identificate e caratterizzate centinaia di proteine solubili coinvolte nella trasmissione dei segnali da cellula a cellula, variamente chiamate citochine, chemiochine, interleuchine, fattori stimolanti le colonie e fattori di crescita. Una trattazione completa di ciascuno di questi mediatori va oltre lo scopo di questo capitolo e sarebbe un esercizio futile in ogni caso, data la rapida crescita delle scoperte in questo ampio campo di ricerca. Alcuni fatti attinenti ad alcune delle più importanti citochine sono forniti dalla Tabella 3-1. Alcuni di questi mediatori vengono trattati in maggiore dettaglio nei paragrafi che seguono.
TABELLA 3-1. Fonti cellulari e principali effetti biologici di specifiche citochine Citochine
Abbreviazioni
Fonti principali
Tumor necrosis factor Linfotossina-α Interferone-α
TNF LT-α IFN-α
Mφ e altri Th1, NK Leucociti
Interferone-β Interferone-γ
IFN- β IFN- γ
Fibroblasti Th1
Interleuchina-1α Interleuchina-1β Interleuchina-2
IL-1α IL-1β IL-2
Cheratinociti e altri Mφ, NK, PMN, altri Th1
Interleuchina-3
IL-3
Cellule T
Interleuchina-4
IL-4
Th2
Interleuchina-5 Interleuchina-6
IL-5 IL-6
Cellule T e mast cellule Mφ, Th2, eritrociti e altri
Interleuchina-8
IL-8
Mφ, cellule endoteliali e altri
Interleuchina-9
IL-9
Th2
Interleuchina-10 Interleuchina-11 Interleuchina-12
IL-10 IL-11 IL-12
Th2, Mφ Neuroni, fibroblasti e altri Mφ
Interleuchina-13 Interleuchina-18
IL-13 IL-18
Th2 e altri Mφ e altri
Proteina chemiotattica monocitaria-1 Fattore di stimolazione delle colonie granulocitomacrofagiche Fattore stimolante le colonie granulocitarie Eritropoietina Fattore di trasformazione e crescita β
MCP-1 GM-CSF
Mφ, cellule endoteliali e altri Cellule T, Mφ, cellule endoteliali e altri
G-CSF
Mφ, fibroblasti
EPO TGF-β
Cellule renali Cellule T, Mφ, piastrine e altri
Principali effetti biologici Vedi Tabella 3-3 Gli stessi del TNF Aumenta l’espressione delle molecole MHC classe I sulla superficie cellulare; inibisce la replicazione virale Gli stessi di IFN-α Attiva Mφ; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 Vedi Tabella 3-3 Vedi Tabella 3-3 In combinazione con altri stimoli promuove la proliferazione delle cellule T; promuove la proliferazione delle cellule B attivate; stimola la secrezione di citochine da parte delle cellule T; aumenta la citotossicità delle cellule NK Stimola le cellule staminali pluripotenti del midollo spinale aumentando la produzione di leucociti, eritrociti e piastrine Promuove la crescita e la differenziazione delle cellule B; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2; inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Induce la produzione di eosinofili da parte delle cellule precursori mieloidi Induce la febbre; promuove la maturazione e la differenziazione delle cellule B; stimola l’asse ipotalamo-ipofisario-surrenalico; induce la sintesi epatica delle proteine di fase acuta Stimola la chemiotassi da parte dei PMN; stimola l’esplosione ossidativa da parte dei PMN Promuove la proliferazione delle cellule T attivate; promuove la secrezione di immunoglobuline da parte delle cellule B Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Aumenta la produzione di piastrine; inibisce la proliferazione degli eritrociti Promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; aumenta la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e delle cellule NK Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Costimolazione con IL-12 della secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK Stimola la chemiotassi da parte dei monociti; stimola lo scoppio ossidativo da parte dei macrofagi Aumenta la produzione nel midollo osseo di granulociti e monociti; attiva gli Mφ per produrre mediatori pro-infiammatori dopo l’attivazione da parte di un altro stimolo Aumenta la produzione di granulociti nel midollo osseo Aumenta la produzione di eritrociti nel midollo osseo Stimola la chemiotassi da parte di monociti e fibroblasti; induce la sintesi di proteine della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti; inibisce la secrezione di citochine dalle cellule T; inibisce la secrezione di immunoglobuline da parte delle cellule B; riduce l’attivazione delle cellule NK
Abbreviazioni addizionali: MHC, complesso principale di istocompatibilità; Mφ, cellule della linea monocito-macrofagica; NK, cellule natural killer; PMN, neutrofili polimorfonucleati; Th1, sottogruppo Th1 delle cellule differenziate T helper CD4+; Th2, sottogruppo Th2 delle cellule differenziate T helper CD4+.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
INTERFERONE-γ La risposta immune alle infezioni ha due componenti principali. Le risposte naturali, che avvengono precocemente e che non sono antigene specifiche, dipendono in massima parte dal corretto funzionamento delle cellule natural killer (NK), quali i monociti, i macrofagi e i neutrofili. Le risposte acquisite, che si sviluppano più tardi dopo l’elaborazione degli antigeni e l’espansione delle linee cellulari T e B, sono antigene specifiche. Molte citochine, incluso il fattore di crescita e trasformazione β (transforming growth factor β-TGF-β), il tumor necrosis factor (TNF), IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 a IL-18, sono sintetizzate da cellule del sistema immunitario naturale e contribuiscono alla capacità dell’ospite ad instaurare una risposta precoce e innata ad un’infezione. Un altro gruppo di citochine, gli interferoni, sono anch’essi componenti chiave del sistema immunitario naturale. Gli interferoni, così chiamati per la loro capacità di interferire con le infezioni virali, furono inizialmente scoperti negli anni ’50 come fattori solubili secreti dai leucociti77, 107. Gli interferoni di tipo 1, IFNα e IFN-β sono principalmente coinvolti come mediatori delle risposte immunitarie naturali (e acquisite) alle infezioni virali16. IFNγ benché sia importante anche nella risposta immune alle infezioni virali, ha un’attività molto più ampia come mediatore proinfiammatorio. L’IFN-γ è per la maggior parte prodotto da tre tipi di cellule: Th1 CD4+, Th1 CD8+ e NK. L’IFN-γ, insieme a due altre citochine, IL-12 e IL-18, svolge un ruolo importante nel promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ verso il fenotipo Th1. Poiché le cellule Th1 producono IFN-γ esiste la possibilità di un circolo di feedback positivo. L’IL-12 e l’IL-18 prodotti dai monociti e dai macrofagi stimolano la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK (Fig. 3-1). A sua volta, IFN-γ attiva ulteriormente i monociti e i macrofagi creando quindi un altro circolo di feedback positivo. Oltre a promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1 IFN-γ inibisce anche la differenziazione dei linfociti in cellule con il fenotipo Th2. Poiché le cellule Th2 secernono le citochine di contro-regolazione IL-4 e IL-10, l’effetto dell’IFN-γ di inibire la produzione di queste citochine da parte delle cellule Th2 promuove l’ulteriore sviluppo di una risposta infiammatoria ad un invasore patogeno. Nelle cellule bersaglio, quali i macrofagi o gli enterociti, l’IFN-γ induce l’espressione o l’attivazione di numerose proteine chiave coinvolte nella risposta immunitaria naturale ai microbi. Tra queste proteine vi sono altre citochine, quali i TNF e l’IL-1, ed enzimi, quali l’ossido d’azoto sintetasi inducibile (iNOS) e la nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH). Quindi, l’IFN-γ stimola il rilascio di numerosi altri mediatori proinfiammatori, incluse le citochine come il TNF, e piccole molecole come i radicali anionici superossidi, un potente ossidante prodotto dalla NADPH ossidasi, e l’ossido d’azoto, prodotto dalla iNOS. La secrezione di questi mediatori infiammatori dai macrofagi attivati e da altri tipi di cellule è inibita dalla IL-4 e dalla IL10. Di conseguenza, l’inibizione IFN-γ mediata del fenotipo Th2 e quindi della produzione di IL-4 e IL-10 promuove ulteriormente lo sviluppo di una risposta infiammatoria. Il ruolo cruciale dell’IFN-γ nella risposta immunitaria naturale dell’ospite alle invasioni microbiche, in modo particolare da parte di patogeni intracellulari, è stata enfatizzata attraverso esperimenti con topi transgenici con la deplezione mirata dei geni codificanti per IFN-γ34 o per la sub unità che accoglie il ligando del recettore per l’IFN-γ (IFN-γR)76. Questi topi knock-out hanno manifestato una aumentata suscettibilità alle infezioni causate dalla Listeria monocytogenes76, dal Mycobacterium tuberculosis76, o dal bacillo CalmetteGuérin79. È interessante notare come, anche se si pensa che gli interferoni di Tipo 1 siano fattori chiave per promuovere la risposta immunitaria antivirale naturale, i topi knock-out per l’IFN-γR manchino della normale resistenza all’infezione con i virus vaccini76. La trasmissione del segnale indotta dal legame dell’IFN-γ al suo recettore è stata il centro di un’intensa ricerca nell’ultima decade del ventesimo secolo. Quando le cellule bersaglio responsive sono esposte all’IFN-γ, una quantità di geni viene attivata in pochi minuti senza la sintesi di nuove copie di proteine intermedie nella trasmissione del segnale. La trasduzione del segnale indotta dall’IFN-γ avviene attraverso l’attivazione di una cascata proteica di fosforilazione della
LPS Attivazione Macrofago
TNF IL-1 IL-6 IL-8 IL-10
2e IL-1 8 IL-1 Th1 cellula
↑ IFN-γ
↑ TNF, ROS NO, ecc.
IFN-γ
↓ IFN-γ
ROS NO
IL-4 e IL-10
↓ IL-4, IL-10
↓ TNF, ROS NO, ecc.
Th2 cellula
IL-4 e IL-10
Fiugra 3-1. Rappresentazione semplificata delle risposte dei tre principali tipi di cellule (macrofagi, cellule T-helper con fenotipo Th1 e cellule T-helper con fenotipo Th2) coinvolte nella risposta infiammatoria ad uno stimolo pro-infiammatorio archetipico, ad esempio l’esposizione a un lipopolissacaride (LPS), o a un componente della parete cellulare esterna di un batterio gram-negativo. In risposta allo stimolo con un LPS i macrofagi secernono le citochine IL-12 e IL-18. IL-12 promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ native (cellule Th0) in cellule Th1 capaci di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e IL-12 e IL-18 insieme stimolano la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1. IFN-γ, a sua volta, aumenta ulteriormente la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. tumor necrosis factor [TNF], IL-1, IL-6 e IL-8) ed altri mediatori pro-infiammatori (e.g. composti reattivi dell’ossigeno [ROS] e ossido d’azoto [NO]) da parte di macrofagi stimolati con LPS. IFN-γ, inoltre, riduce la produzione di citochine anti-infiammatorie (IL-4 e IL-10) da parte delle cellule Th2. IL-4 e IL-10 agiscono riducendo la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e di citochine ed altri mediatori pro-infiammatori da parte di macrofagi. IL-10 non viene prodotta solamente dalle cellule Th2, ma è anche secreta dai macrofagi stimolati, creando così una reazione autocrina di feedback negativo.
tirosina nota come JAK-STAT pathway127. JAK, inizialmente era l’acronimo di “just another kinase” (n.d.t. “semplicemente un’altra chinasi”) poiché il ruolo biologico di queste proteine non era noto quando furono inizialmente scoperte127. Poiché queste chinasi recettore associate sono rivolte sia all’esterno che all’interno della cellula, JAK ha ora il significato di Janus kinases (n.d.t. le chinasi di Giano), il dio romano bifronte127. STAT, acronimo di “signal transducers and activators of transcription” (n.d.t. “trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione”) era stato scelto in modo appropriato poiché nel linguaggio medico un’azione che deve essere svolta immediatamente viene definita un ordine stat, e la trasmissione del segnale che coinvolge queste proteine avviene in modo simile senza alcun ritardo. Oltre all’IFN-γ un gran numero di altre citochine, inclusa la IL-6 e la IL-11 (vedi oltre), utilizza differenti versioni del meccanismo JAK-STAT di trasmissione del segnale. L’IFN-γR è un eterodimero costituito da una glicoproteina di 90 kD, la catena α, che è necessaria per il legame con il ligando, e da una proteina transmembrana, la catena β, necessaria per la trasmissione del segnale. Associati con il recettore ci sono due membri della famiglia delle chinasi JAK, la JAK1 e la JAK259. L’interazione dell’IFN-γ con il recettore causa una dimerizzazione dell’IFN-γR, che porta in stretto contatto JAK1 e JAK2 con una conseguente reciproca fosforilazione e attivazione (Fig. 3-2). Le JAK chinasi attivate catalizzano successivamente la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene α degli IFN-γR, facendo sì che il fattore di trascrizione STAT1α si leghi al complesso recettoriale. Dopo la fosforilazione della tirosina due copie di STAT1α formano un omodimero che si dissocia dal complesso recettoriale e si sposta fino al nucleo, dove legandosi alle regioni di regolazione dei geni bersaglio, che contengono la sequenza nucleotidica del sito di attivazione dell’interferone γ (GAS), provoca l’attivazione della trascrizione59. Spinti dal ruolo principale giocato dall’IFN-γ nella regolazione e nell’espressione dell’immunità naturale verso microrganismi patoge-
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RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
Recettore dell’IFN-γ
Recettore dell’IFN-γ
Membana plasmatica Citosol
A IFN-γ =PO4
gli Stati Uniti per questa indicazione dalla Food and Drug Administration. Gravi traumi e ustioni sono associati ad una riduzione delle difese dell’organismo contro batteri e miceti90, 115, e in modelli animali che riproducono queste condizioni il trattamento con IFN-γ ha dimostrato di aumentare la resistenza alle infezioni71, 72. Sulla base di questi incoraggianti risultati sono stati condotti tre importanti studi clinici sul trattamento profilattico con IFN-γ in pazienti con gravi traumi42, 123 o ustioni di grado elevato154. Sfortunatamente in tutti e tre gli studi l’incidenza delle infezioni e il tasso di mortalità è stato simile nei pazienti trattati con citochina e in quelli trattati con placebo. Non è chiaro perché il trattamento con IFN-γ non sia stato in grado di migliorare la prognosi dei pazienti in questi studi. Tuttavia, il trattamento con IFN-γ non era stato personalizzato sulla base del fenotipo immunologico, e quindi, alcuni degli effetti deleteri dell’infiammazione potrebbero essere stati favoriti in alcuni soggetti dalla somministrazione di questa potente citochina pro-infiammatoria. Questa nozione è supportata dai risultati di uno studio non controllato nel quale pazienti con stato settico e con dati di laboratorio suggestivi per un’eccessiva immunosoppressione (inibizione dell’espressione dell’antigene umano leucocitario [HLA]-DR nei monociti circolanti) sono stati trattati con IFN-γ40. In questo piccolo studio la somministrazione di IFN-γ ha causato la risoluzione della sepsi in otto pazienti su nove.
JAK2
JAK1
INTERLEUCHINA-1 E TUMOR NECROSIS FACTOR
B IFN-γ
=STAT-1α
JAK1
JAK2 Traslocazione nel nucleo; induzione dei geni responsivi IFN-γ
C Figura 3-2. Rappresentazione semplificata della trasmissione del segnale intracellulare mediata dal legame dell’IFN-γ al suo recettore (IFN-γ R). A, L’IFN-γR è un dimero costituito da una catena α che lega il ligando a da una catena β transmembrana che trasmette il segnale. B, Il legame dell’IFN-γ provoca la dimerizzazione dell’IFN-γR e crea l’associazione di due proteine che trasmettono il segnale, JAK1 e JAK2, con il complesso recettoriale. C, L’associazione di JAK1 e JAK2 con il recettore provoca la rispettiva fosforilazione della tirosina di queste proteine, così come la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene che legano il ligando di IFN-γR e l’aggancio al complesso recettoriale di due copie del fattore preformato di trascrizione STAT1α. Dopo la fosforilazione della tirosina STAT1α forma un omodimero. L’omodimero si dissocia dal complesso recettoriale e trasloca nel nucleo dove il suo legame a regioni promotrici di numerosi geni responsivi per IFN-γ provoca un’attivazione trascrizionale.
ni, i ricercatori si sono interessati all’uso di questa citochina come agente terapeutico per incrementare la resistenza dell’ospite alle infezioni, in particolare per quei pazienti affetti da immunosoppressione congenita o acquisita. Per esempio il trattamento profilattico con IFN-γ ricombinante ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezioni in pazienti affetti da granulomatosi cronica3, una situazione rischiosa per la vita causata da un difetto ereditario nella NADPH ossidasi, il complesso enzimatico responsabile nella generazione di metaboliti reattivi dell’ossigeno nei fagociti. L’IFN-γ è stato approvato ne-
L’IL-1 e il TNF sono citochine pluripotenti strutturalmente diverse. Anche se questi composti si legano a diversi recettori cellulari, le loro molteplici attività biologiche si sovrappongono considerevolmente, come si può desumere dalle Tabelle 3-2 e 3-3. La Tabella 3-2 riassume alcuni degli effetti biologici che avvengono quando l’IL-1 o il TNF ricombinanti vengono iniettati in un essere umano. La Tabella 3-3 riassume alcuni importanti effetti osservati quando alcuni tipi di cellule vengono posti in incubazione in vitro in presenza dell’IL-1 o del TNF. Grazie alla loro capacità di potenziare l’attivazione delle cellule T helper l’IL-1 e il TNF possono promuovere praticamente tutti i tipi di risposta immune umorale e cellulare. Inoltre, entrambe queste citochine sono in grado di attivare i neutrofili e i macrofagi e di indurre l’espressione di molte altre citochine e di mediatori dell’infiammazione. Molti degli effetti biologici sia dell’IL-1 che del TNF sono altamente potenziati dalla presenza di altre citochine. Le basi
TABELLA 3-2. Lista parziale degli effetti fisiologici indotti infondendo in soggetti umani l’interleuchina-1 e il Tumor Necrosis Factor Effetti Febbre Mal di testa Anoressia Aumento del livello plasmatico di ACTH Ipercortisolemia Aumento dei nitriti e dei nitrati plasmatici Ipotensione arteriosa sistemica Neutrofilia Neutropenia transitoria Aumento plasmatico dei livelli delle proteine di fase acuta Riduzione del ferro plasmatico Riduzione dello zinco plasmatico Aumento del livello plasmatico di IL-1RA Aumento del livello plasmatico di TNF-R1 e TNF-R2 Aumento del livello plasmatico di IL-6 Aumento del livello plasmatico di IL-8 Attivazione della cascata coagulativa Aumento della conta delle piastrine Edema polmonare Danno epatocellulare
IL-1
TNF
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + -
Abbreviazioni: ACTH, ormone adenocorticotropo; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 3-3. Lista parziale degli effetti dell’interleuchina-1 e del Tumor Necrosis Factor su varie cellule bersaglio Tipi di cellule
Effetti
IL-1
TNF
Cellule T
Sintesi di IL-2 Espressione di IL-2R
↑ ↑
↑ ↑
Monociti/macrofagi
Sintesi di IL-1 Sintesi di TNF Sintesi di IL-6 Sintesi di IL-10 Sintesi di GM-CSF Sintesi di G-CSF Sintesi di prostaglandine Espressione di fattori tissutali
↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
↑ ↑ → ↑ → ↑
Neutrofili
Espressione del recettore 3 del complemento Sintesi di IL-8 Avvio di un’aumentata produzione di ossidanti
→ ↑ ↑
↑ ↑ ↑
Cellule endoteliali
Sintesi di GM-CSF Sintesi di G-CSF Sintesi di prostaciclina Espressione di E-selectina Espressione di VCAM-1 Espressione di ICAM-1 Espressione di fattori tissutali
↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Epatociti
Sintesi di albumina Sintesi di proteina C reattiva Sintesi di fattore della crescita insulino-simile tipo 1 Componente 3 del complemento Espressione della nitrossido sintetasi inducibile
↓ ↑ ↓ ↑ ↑
↓ ↓ ↓ ↑ →
Fibroblasti
Sintesi del fattore della crescita epatocitario Fattore della crescita dell’endotelio vascolare
↑ ↑
↑ →
Abbreviazioni: G-CSF, fattore stimolante le colonie granulocitarie; GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; ICAM-1, molecola di adesione intercellulare 1; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor; VCAM-1, molecola di adesione delle cellule vascolari 1.
molecolari di queste azioni sinergiche restano tuttora poco conosciute poiché molti dei percorsi di trasduzione del segnale che vengono attivati da queste due citochine sono gli stessi.
Interleuchina-1 L’IL-1 venne per la prima volta descritta come un fattore di attivazione linfocitaria prodotto dai macrofagi attivati62. L’IL-1 non è un singolo composto ma piuttosto una famiglia di tre diverse proteine, l’IL-1α, l’IL-1β e l’antagonista del recettore di IL-1 (IL-1RA), che vengono prodotte da diversi geni localizzati l’uno vicino all’altro sul braccio lungo del cromosoma 2. I geni dei due recettori dell’IL-1, l’IL-1RI e l’IL-1RII, sono anch’essi localizzati sul cromosoma 2. L’IL1α e l’IL-1β sono proteine composte rispettivamente da 159 e da 153 aminoacidi. Anche se l’IL-1α e l’IL-1β sono strutturalmente diverse e solo il 26% delle loro sequenze aminoacidiche è omologo, i due composti sono virtualmente identici da un punto di vista funzionale. L’IL-1RA, il terzo componente della famiglia delle proteine IL-1, è biologicamente inattivo ma compete con l’IL-1α e l’IL-1β nel legarsi ai recettori per l’IL-1 posti sulle cellule e quindi funziona come un inibitore competitivo nel limitare gli effetti mediati dall’IL-1. L’Il-1 viene sintetizzata da una grande varietà di cellule inclusi i monociti, i macrofagi, i linfociti B, i linfociti T, le cellule NK, i cheratinociti, le cellule dendritiche, i fibroblasti, i neutrofili, le cellule endoteliali e gli enterociti. I composti che possono attivare la produzione di IL-1 da parte dei monociti, dei macrofagi, o di altri tipi di cellule includono prodotti derivanti dalla parete cellulare microbica, quali i lipopolisaccaridi (LPS, provenienti dai batteri gram-negativi), l’acido lipoteicoico (proveniente dai batteri gram-positivi), o lo zimosano (proveniente dai lieviti). La produzione dell’IL-1 può essere stimolata anche da altre citochine, incluso il TNF, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e la stessa IL-1.
Anche se molti tipi di cellule esprimono geni sia per l’IL-1α che per l’IL-1β la maggior parte produce soprattutto una delle due forme di citochina. Ad esempio, i monociti umani producono soprattutto IL-1β, mentre i cheratinociti soprattutto IL-1α, Le due forme di IL-1 vengono entrambe sintetizzate in precursori di 31-kD (pro-IL-1α e pro-IL1β), che vengono poi modificati dopo la traduzione per creare le forme peptidiche con il terminale carbossilico da 17-kD delle citochine mature. L’IL-1α viene immagazzinata nel citoplasma come pro-IL-1α, oppure in una forma legata alla membrana dopo essere stata fosforilata. Mentre sia la pro-IL-1α che l’IL-1α legata alla membrana sono biologicamente attive la pro-IL-1β è sprovvista di attività biologica. La pro-IL-1α viene convertita nel peptide maturo dalla calpaina e altre proteasi extracellulari non specifiche. La pro-IL-1β viene clivata nella sua forma attiva da una proteasi intracellulare specifica per la cisteina chiamata enzima di conversione della IL-1β (ICE), o caspasi-1145. Come l’IL-1β, l’ICE è immagazzinata nelle cellule in una forma inattiva e deve essere clivata attraverso una proteolisi per diventare enzimaticamente attiva. I topi transgenici che mancano dell’ICE sono resistenti allo shock causato da endotossine87 e manifestano un’incapacità a generare una risposta infiammatoria locale alla presenza di zimosano intraperitoneale, un noto induttore di peritonite sterile48. Vari enzimi simili all’ICE, le caspasi, sono stati identificati come importanti mediatori del processo della morte cellulare programmata o apoptosi28. In modo simile ad altri membri della famiglia delle IL-1, l’IL-1RA può essere prodotta da una grande varietà di cellule. Tuttavia, diversamente dall’IL-1α e dall’IL-1β l’IL-RA viene sintetizzata da un peptide guida che permette la normale secrezione della proteina. Una forma specializzata di IL-1RA, l’IL-1RA intracellulare, viene sintetizzata senza una sequenza peptidica guida, e quindi si accumula in alcuni tipi di cellule a livello intracellulare. In alcuni tessuti, come l’epitelio intestinale, la formulazione di IL-1RA intracellulare può avere una funzione di controregolazione per limitare l’infiammazione e
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
quindi conferire protezione alla mucosa. In più, uno sbilanciamento tra la produzione dell’IL-1 e dell’IL-1RA potrebbe promuovere lo sviluppo di una infiammazione cronica in alcune situazioni patologiche quali la malattia di Crohn2. La produzione dell’IL-1 e dell’IL1RA da parte delle cellule viene regolata separatamente. Alcune citochine, particolarmente l’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13, che agiscono in vario modo come citochine controregolatorie servono da mediatori antiinfiammatori in parte promuovendo la sintesi di IL-1RA. L’IL-6, anche se normalmente non si pensa sia una citochina anti-infiammatoria, è anch’essa in grado di attivare la produzione dell’IL-1RA. L’importanza dell’IL-1β come citochina pro-infiammatoria e dell’IL-1RA come citochina anti-infiammatoria è stata evidenziata dagli esperimenti che hanno utilizzato ceppi di topi transgenici mancanti dell’IL-1RA, dell’IL-1α o dell’IL-1β, o di entrambe l’IL-1α e l’IL-1β (topi con doppio knock-out)74. In questi studi, i topi knock-out per l’IL-1α erano in grado di generare una risposta infiammatoria normale, mentre gli animali knock-out per l’IL-1β manifestavano un’incapacità a generare una risposta infiammatoria normale. Al contrario, i topi funzionalmente mancanti dell’IL-1RA manifestavano una risposta esagerata ad uno stimolo pro-infiammatorio sistemico (iniezione intraperitoneale di turpentina). Esistono due diversi tipi di recettori per l’IL-1, chiamati IL-1RI e IL-1RII. L’IL-1RI è una proteina transmembrana di 80-kD con una lunga coda citoplasmatica. Al contrario, l’IL-1RII, una proteina di 60-kD, ha una coda citoplasmatica molto corta e non è in grado di trasmettere il segnale. Di conseguenza, l’IL-1RII è in effetti un falso recettore, che agisce in modo controregolatorio mettendosi in competizione per l’IL-1 nello spazio extracellulare con l’IL-1RI, il recettore funzionale per l’IL-1. L’IL-1RI è presente su un’ampia varietà di cellule, incluso le cellule T, le cellule endoteliali, gli epatociti e i fibroblasti. L’IL-1RII è il recettore per l’IL-1 predominante riscontrato nelle cellule B, nei monociti e nei neutrofili. I domìni extracellulari dell’IL-1RI e dell’IL-1RII vengono persi dai neutrofili e dai monociti attivati. I recettori dispersi possono agire come un ricettacolo per l’IL-1 secreta e così, con l’IL-1RA, rappresentano un importante componente controregolatorio della risposta immune. IL-1RI trasmette i segnali a livello intracellulare attraverso un percorso di trasduzione che coinvolge numerose altre proteine chiave (Fig. 3-3). Il legame di IL-1α o IL-1β a IL-1RI non dà inizio alla trasduzione del segnale senza l’associazione di un’altra proteina transcitoplasmatica, chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1(IL-1RAcP), per formare un complesso trimolecolare. La formazione di questo complesso trimolecolare recluta una quarta proteina, MyD88, anch’essa essenziale
IL-1
MEMBRANA PLASMATICA CITOSOL
MyD88 IRAK TRAF6
Cascata delle chinasi
Figura 3-3. Rappresentazione semplificata della trasduzione del segnale intracellulare che ha inizio con il legame dell’IL-1 al suo recettore. Esistono due recettori per l’IL-1 chiamati IL-1RI e IL-1RII. Solo IL-1RI partecipa alla trasduzione del segnale e il processo attraverso questo recettore richiede la partecipazione di un’altra proteina transcitoplasmatica chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1 (IL-1RAcP). L’interazione dell’IL-1 con IL-1RI e IL-1RacP conduce alla formazione di un complesso trimolecolare che a sua volta provoca l’aggancio di un’altra proteina MyD88. Questa molecola successivamente lega un’altra proteina, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come risultato della sua interazione con MyD88 IRAK viene fosforilata e attiva un’altra proteina di trasmissione del segnale, il fattore 6 associato al recettore del tumor necrosis factor (TRAF6). Il complesso IRAK/TRAF6 attiva a valle numerose cascate di chinasi, che alla fine provocano l’attivazione di recettori chiave della trascrizione, quali il fattore nucleare kappa B (NF-κB) e l’attivazione della trascrizione di numerosi geni responsivi per l’IL-1.
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per la trasduzione del segnale di IL-1. MyD88 a sua volta si lega ad un’altra proteina ancora, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come risultato di questa interazione con MyD88, l’IRAK viene attivata e interagisce con un’altra proteina di segnale, la TRAF6. Dopo la sua attivazione il complesso IRAK/TRAF6 comunica ulteriormente il segnale proveniente da IL-1 ad elementi a valle della cascata, portando infine all’attivazione di numerose cascate di chinasi e fattori di trascrizione, in particolare il fattore nucleare κ B (NF-κB). Recentemente è stato dimostrato che gli elementi principali del percorso di trasduzione del segnale dell’IL-1 giocano un ruolo importante nel meccanismo con cui le cellule infiammatorie rispondono agli LPS (endotossine originate dai batteri gram-negativi). Per un certo periodo si è ritenuto che un primo passo nella risposta delle cellule agli LPS riguardasse il legame delle endotossine a una proteina circolante chiamata proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP). Successivamente, gli LPS legati all’LBP si legano a loro volta a un recettore cellulare di superficie chiamato CD14, il quale attiva una via di trasduzione del segnale che coinvolge l’attivazione di numerose cascate di chinasi, come ad esempio la proteinchinasi attivata da fattori mitogeni (MAPK), la proteinchinasi attivata dallo stress (SAPK) e la proteinchinasi C. L’attivazione di queste cascate di chinasi conduce alla fine all’attivazione dei fattori di trascrizione (e.g. NF-κB e la proteina di attivazione 1) che a loro volta causano l’attivazione della trascrizione di geni che codificano per proteine coinvolte nella risposta infiammatoria. Poiché CD14 manca di un dominio citoplasmatico in grado di iniziare la cascata della trasmissione del segnale, non è noto come il legame del complesso LPS-LPB a questo recettore possa dare inizio alla risposta cellulare. Attualmente, tuttavia, sembra che i componenti deputati alla trasmissione del segnale del recettore degli LPS sono ortologhi di una proteina chiamata Toll originariamente descritta nel moscerino della frutta, la Drosophila melanogaster. Per lo meno una di queste proteine la Tlr4 utilizza, per dare inizio alla risposta intracellulare agli LPS, componenti chiave dell’apparato di trasmissione del segnale utilizzati anche dal recettore di IL-1, inclusi MyD88 e IRAK98, 106. L’IL-1 è un mediatore estremamente importante. Iniettando in esseri umani sani una dose di appena 1 ng/kg di IL-1β ricombinante si producono dei sintomi37. Molti effetti fisiologici indotti dall’IL-1 avvengono come risultato di un’aumentata biosintesi di altri mediatori infiammatori, inclusa la prostaglandina E2 (PG E2) e l’ossido di azoto. Quindi, l’IL-1 aumenta l’espressione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2) in molti tipi di cellule, con il conseguente aumento della produzione di PG E2. L’ipertermia indotta dall’IL-1 è mediata dall’aumentata biosintesi di PG E2 all’interno del sistema nervoso centrale e può essere bloccata con la somministrazione di inibitori della cicloossigenasi. L’IL-1 induce la sintesi dell’enzima iNOS nelle cellule muscolari lisce del sistema vascolare come anche in altri tipi di cellule. L’induzione di iNOS che genera un aumento nella parete vascolare della produzione di ossido di azoto, un potente vasodilatatore, probabilmente svolge un ruolo chiave nel mediare l’ipotensione scatenata dalla produzione dell’IL-1 e di altre citochine in risposta agli LPS o altri prodotti batterici. Concentrazioni circolanti elevate di IL-1β sono state rilevate in volontari sani ai quali erano state iniettate dosi minime di LPS e in pazienti con shock settico23. Tuttavia, in soggetti con endotossiemia acuta o shock settico, le concentrazioni circolanti di IL-1β sono relativamente basse se paragonate ai livelli di altre citochine come l’IL-6, l’IL-8 e il TNF. Al contrario, nei soggetti normali iniettati con LPS e in pazienti con sepsi o shock settico i livelli circolanti di IL-1RA aumentano in modo sostanziale e in alcuni studi sono stati correlati con la severità della condizione clinica53, 64, 149. Anche i livelli plasmatici di IL-1RII aumentano drammaticamente in pazienti con gravi stati infettivi, portando alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica149. Benché le concentrazioni circolanti di IL-1β tendano ad essere relativamente basse nei pazienti con sepsi, concentrazioni locali di questa citochina possono essere alquanto elevate in pazienti con sepsi o con altre condizioni correlate come l’ARDS41.
Tumor Necrosis Factor Il TNF venne per la prima volta ottenuto da animali stimolati con LPS e identificato come un fattore sierico in grado di eliminare le cellule tumorali in vitro e di causare la necrosi di tumori trapiantabili nel topo24. Il gene codificante per la proteina venne mappato e clonato poco do-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
po120. Quasi contemporaneamente un’altra proteina chiamata cachessina è stata isolata in supernatanti di macrofagi stimolati con LPS sulla base della sua capacità di bloccare l’espressione di lipoproteinlipasi ed altri ormoni anabolici negli adipociti13, 146. Venne poi dimostrato che il TNF e la cachessina erano la stessa proteina12. La somministrazione ai topi di alte dosi di TNF/cachessina si mostrò in grado di indurre una condizione letale simile allo shock, dello stesso genere di quello indotto dall’iniezione di LPS147, e l’immunizzazione passiva con anticorpi diretti contro il fattore TNF/cachessina si dimostrò in grado di proteggere i topi dalla mortalità causata dalle endotossine14. Quindi, una versione moderna del postulato di Koch venne soddisfatta, e il TNF/cachessina venne identificato come un mediatore essenziale dello shock endotossico negli animali. Gradualmente il termine cachessina venne abbandonato in favore del termine TNF. Il TNF viene a volte chiamato TNF-α poiché è strutturalmente correlato a un’altra citochina che venne originariamente chiamata TNF-β, ma che attualmente viene definita LT-α. Il TNF e l’LT-α sono entrambi membri di una ampia famiglia di ligandi che attivano una corrispondente famiglia di recettori strutturalmente simili. Anche se le cellule della linea monocitomacrofagica sono la fonte principale del TNF altri tipi di cellule, incluse le mast cellule, i cheratinociti, le cellule T e le cellule B, sono in grado di rilasciare questa citochina. Un’ampia varietà di stimoli endogeni ed esogeni possono attivare l’espressione del TNF (Tab. 3-4). L’LT-α è prodotta dai linfociti e dalle cellule NK. Il TNF viene inizialmente sintetizzato come una molecola associata alla superficie cellulare di 26-kD che è ancorata per mezzo di un dominio idrofobico N-terminale. Questa forma di TNF legata alla membrana possiede un’attività biologica. Il TNF legato alla membrana viene successivamente clivato a formare una molecola solubile di 17-kD grazie ad uno specifico enzima di conversione che è un membro della famiglia delle metalloproteinasi. Come molti altri membri della famiglia dei ligandi, la forma solubile del TNF è presente anche come omodimero, una caratteristica questa importante per il legame crociato e l’attivazione dei suoi recettori. Il TNF e l’LT-α sono entrambi in grado di legarsi a due differenti recettori, il TNF-R1 (p55) e il TNF-R2 (p75). Entrambi questi recettori, come altri nella famiglia dei recettori per il TNF, sono proteine transmembrana costituite da due sub unità identiche. I domini extracellulari dei TNF-R1 e TNF-R2 sono relativamente simili e manifestano un’affinità simile per il TNF, ma le regioni citoplasmatiche dei due recettori sono diverse. Di conseguenza si pensa che il TNFR1 e il TNF-R2 utilizzino diverse vie di trasmissione del segnale. Entrambi i recettori sono presenti in molti tipi di cellule ad eccezione degli eritrociti, ma il TNF-R1 tende ad essere quantitativamente predominante sulle cellule della linea non ematopoietica. La funzione precisa dei due recettori per il TNF deve ancora essere chiarita. Nonostante ciò, un considerevole numero si informazioni sul ruolo del TNF-R1 e del TNF-R2 è stato a tutt’oggi ottenuto da esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano di uno dei due o di entrambi i recettori per il TNF. I topi knock-out per il TNFR1 sono relativamente resistenti alla mortalità causata dagli LPS, ma manifestano un’aumentata suscettibilità alla mortalità causata da inTABELLA 3-4. Lista parziale degli stimoli noti che avviano il rilascio di Tumor Necrosis Factor FATTORI ENDOGENI Citochine (TNF-α, IL-1, IFN-γ, GM-CSF, IL-2) Fattore di attivazione delle piastrine Proteina mielina P2 FATTORI DERIVATI DAI MICROBI Lipopolisaccaridi Zimossano Peptidoglicano Esotossina streptococcica pirogenica A Streptolisina O Acido lipoteicoico Enterotossina stafilococcica B Tossina stafilococcica della sindrome dello shock tossico 1 Lipoarabinomannan Abbreviazioni: GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; IFN-γ, interferone-γ; IL, interleuchina; TNF, tumor necrosis factor.
fezioni con i patogeni intracellulari L. monocytogenes122 e la Salmonella typhimurium47. I topi knock-out per il TNF-R2 sono relativamente resistenti alla mortalità causata da grandi dosi di TNF ricombinante44, ma hanno una risposta di TNF circolante esagerata e manifestano una grave infiammazione polmonare dopo la somministrazione intravenosa di LPS121. I topi knock-out che mancano sia del TNF-R1 che del TNF-R2 sono fenotipicamente simili ai topi che mancano solo del TNF-R1121. Informazioni aggiuntive sui diversi ruoli biologici del TNF-R1 e del TNF-R2 sono state ottenute usando ligandi sintetici che si legano esclusivamente a uno dei due recettori. Van Zee e coll.152 hanno trattato dei babbuini con TNF umano ricombinante sia nella sua forma originaria che in forma mutata, in grado di legarsi solo al TNF-R1. Entrambe le forme della citochina hanno indotto shock e insufficienza d’organo, ma solo il TNF originario ha causato neutropenia. Utilizzando una strategia simile Welborn e coll.156 hanno paragonato gli effetti biologici in vitro e in vivo del TNF in forma originaria e di una forma ricombinante mutata della citochina in grado di legarsi solo al TNF-R2. Mentre veniva indotto uno stato di shock quando i babbuini venivano infusi con il TNF originario, non si sono osservate anormalità emodinamiche quando gli animali venivano stimolati con la proteina mutante selettiva per il TNF-R2. Questi risultati, considerati insieme a quelli ottenuti usando topi transgenici e ligandi specifici per i recettori, suggeriscono che la trasmissione del segnale attraverso il TNF-R1 è il meccanismo principale responsabile degli effetti pro-infiammatori del TNF. Il TNFR2 potrebbe servire ad aumentare il legame del TNF al TNF-R1144 o, in alternativa, potrebbe avere un ruolo controregolatorio sopprimendo le risposte infiammatorie mediate dal TNF121. La maggior parte dei ligandi membri della famiglia del TNF sono soprattutto coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare o nel processo inverso, la morte programmata della cellula (apoptosi). Ad esempio, l’interazione del ligando Fas (FasL) con il suo recettore è essenziale per il normale processo di apoptosi dei linfociti T. Lo stesso TNF è in qualche modo diverso dagli altri ligandi membri della famiglia del TNF perché è sia un forte iniziatore dell’apoptosi che un potente mediatore proinfiammatorio. Entrambe queste azioni del TNF sono probabilmente importanti nella patogenesi della sepsi e nello shock settico. La trasmissione del segnale mediata dal TNF potrebbe prendere avvio dall’aggregazione delle subunità recettoriali, perché gli anticorpi contro i recettori del TNF mimano le azioni del vero ligando. Tuttavia, sono stati proposti altri modelli per spiegare come il legame del TNF al suo recettore dia inizio alla trasduzione del segnale9. Gli eventi successivi della catena coinvolti nella trasmissione del segnale mediato dal TNF sono diversi per i due recettori del TNF, perché i domìni citoplasmatici del TNF-R1 e il del TNF-R2 sono distinti. Un gruppo di proteine intracellulari, definite fattori associati al recettore del TNF (TRAFs), ha una grande affinità per il dominio citoplasmatico del TNF-R29. Un diverso gruppo di proteine citoplasmatiche, incluse il dominio apoptotico associato al Fas (FADD), il dominio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD) e la proteina di interazione del recettore (RIP), si lega rispettivamente al recettore Fas, al TNF-R1 e a entrambi i recettori9. Mentre il FADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi che ha inizio con l’interazione FasL/Fas, il TRADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi innescata dall’interazione del TNF con il TNF-R1. I domìni citoplasmatici del Fas, del TNF-R1, del FADD e del TRADD condividono tutti una sequenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi chiamata il dominio apoptotico (death domain), che sembra funzionare da mediatore in interazioni critiche proteina-proteina coinvolte nella trasmissione del segnale mediata dal Fas e dal TNF-R1. La catena di eventi successiva al reclutamento del TRADD, che porta all’attivazione delle caspasi (apoptosi) o alla trascrizione genica (infiammazione), è estremamente complessa. Un modello volutamente molto semplificato è riportato in Figura 3-4. Brevemente, si pensa che il TRADD agisca come un adattatore proteico che recluta altre proteine per il recettore, incluse TRAF2, RIP e il dominio apoptotico attivato da fattori mitogeni attivatori delle chinasi (MADD). TRAF2 e RIP danno inizio alla via di trasduzione del segnale che causa l’attivazione del fattore trascrizionale NF-κB e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). Il TRADD interagisce con il FADD il quale a sua volta interagisce con una proteina, chiamata caspasi 8 (nota anche co-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
TFN-R1
TFN-R2
TFN-R1
Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori
Membrana plasmatica Citosol RIP
FADD
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TRAF2
TRADD Attivazione di NF-κB e di JNK Attivazione della caspasi 8 = Dominio apoptotico Figura 3-4. Rappresentazione semplificata degli eventi di trasduzione del segnale intracellulare che hanno inizio con il legame del tumor necrosis factor (TNF) al suo recettore cellulare. Esistono due recettori per il TNF, chiamati TNF-R1 e TNF-R2, entrambi costituiti da proteine omodimeriche transmembrana. Anche se entrambi TNF-R1 e TNF-R2 sono in grado di iniziare la trasduzione del segnale diverse vie sono coinvolte. Dopo che il TNF si è legato al TNF-R1 numerose proteine si associano con il recettore, inclusa la proteina di interazione con il recettore (RIP), il dominio apoptotico associato al Fas (FADD) e il dominio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD). La coda intracitoplasmatica di TNF-R1 e le porzioni di queste altre molecole per la trasmissione del segnale condividono una sequenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi, che viene chiamata dominio apoptotico. Interazioni omotipiche tra i domini apoptotici di queste diverse proteine sono essenziali per la formazione di un complesso funzionale per la trasmissione del segnale. Dopo il legame al complesso recettoriale, TRADD recluta altre proteine (e.g. il fattore 2 associato al recettore del TNF [TRAF2] e il dominio apoptotico associato a MADD mitogeno [MADD]) che a loro volta danno inizio alle sequenze delle proteinchinasi che conducono all’attivazione del fattore di trascrizione nucleare kappa B (NF-κB) e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). TRAF2 è anche in grado di interagire con il TNF-R2. L’associazione del FADD con il complesso recettoriale TNF-R1 causa l’attivazione dell’enzima proteolitico caspasi 8, che costituisce l’elemento prossimale in una cascata di trasmissione del segnale che conduce all’apoptosi (morte cellulare programmata).
me dominio apoptotico associato al Fas, simile all’enzima di conversione dell’interleuchina-1β [FLICE]), che è l’elemento prossimale della cascata di caspasi che conduce all’apoptosi. Il MADD attiva il JNK e la chinasi extracellulare regolata dalla trasmissione del segnale (ERK), che produce la fosforilazione della fosfolipasi A2 nel citosol, la liberazione di acido arachidonico e presumibilmente la produzione di prostaglandine e i cosanoidi con questo sistema. L’interazione del FasL con il Fas, attivando l’associazione del FADD con il complesso recettoriale, causa l’induzione dell’apoptosi, mentre il reclutamento del FADD con il complesso recettoriale TNF/TNF-R1 necessita di una proteina di adattamento, il TRADD, e quindi dà inizio al processo apoptotico meno direttamente. Inoltre, l’interazione FasL/Fas non conduce all’attivazione di NF-κB, mentre la trasmissione del segnale attraverso l’NF-κB sembra poter essere iniziata dal TNF attraverso più di una sequenza (TRAF2 e RIP). È interessante notare come l’attivazione di NF-κB sembri inibire l’apoptosi in molti tipi di cellule. In modo simile, in risposta alla stimolazione da parte del TNF le cellule possono sia iniziare l’apoptosi che aumentare la loro espressione di vari mediatori pro- ed anti-infiammatori. La via intrapresa dipende probabilmente dal bilanciamento nella trasmissione del segnale attraverso le sequenze del FADD o del NF-κB. I domìni extracellulari di TNF-R1 e TNF-R2 vengono rilasciati dai monociti e il rilascio di questi recettori solubili è marcatamente aumentato qualora le cellule siano attivate con gli LPS o il forbolo. Sia il sTNF-R1 che il sTNF-R2 solubili si possono ritrovare a basse concentrazioni nel circolo di soggetti sani38. In pazienti con sepsi o con shock settico i livelli circolanti sia di sTNF-R1 che di sTNF-R2 sono significativamente aumentati e, inoltre, concentrazioni elevate sono predittive di una prognosi peggiore46, 57, 131. Quando presenti in grande quantità, i recettori solubili per il TNF possono inibire gli effetti biologici. Tuttavia, se presenti a concentrazioni inferiori, i recettori solubili del TNF possono stabilizzare la citochina e teoricamente aumentarne alcuni effetti.
In considerazione dell’importanza cruciale dell’IL-1 e del TNF come mediatori della risposta infiammatoria, i ricercatori hanno cercato di bloccare la produzione o l’azione di queste citochine come ragionevole strategia per il trattamento di diverse condizioni associate con uno stato infiammatorio eccessivo o male controllato. La sindrome simile allo shock indotta negli animali da esperimento con l’iniezione intravenosa o intraperitoneale degli LPS è servita come utile paradigma per la valutazione di varie strategie anti-infiammatorie. La Tabella 3-5 raccoglie una lista rappresentativa di sostanze che hanno come bersaglio i processi infiammatori mediati dall’IL-1 e/o dal TNF e che hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza in uno o più modelli animali di shock settico o endotossico. I clinici e i ricercatori per decenni hanno utilizzato i glicocorticoidi, quali l’idrocortisone e il desametasone, come potenti sostanze anti-infiammatorie. Inoltre, è oggi chiaro che i corticorsteroidi inibiscono il rilascio del TNF e dell’IL-1 dai monociti attivati e da altri tipi di cellule. Questa azione anti-infiammatoria dell’idrocotisone e dei composti associati si esplica attraverso più di un meccanismo (v. Tab. 3-5). Un’importante azione dei glicocorticoidi è di inibire la trasmissione del segnale mediata da un fattore chiave della trascrizione l’NF-κB, noto per attivare molti geni associati con la risposta infiammatoria (inclusi quelli che codificano per il TNF e l’IL-1)5. L’inibizione dell’attivazione dell’NF-κB indotta dai glicocorticoidi è il risultato dell’aumentata espressione di una proteina, l’IκB, che è una componente inibitoria del complesso dell’NF-κB5. Un’altra azione anti-infiammatoria dei glicocorticoidi avviene inibendo l’attivazione di un’altra via di trasmissione del segnale, la cascata JNK/SAPK, che porta ad una riduzione della trasduzione del mRNA del TNF e quindi, a una ridotta produzione del TNF stesso142. Un altro meccanismo ancora attraverso cui i glicocorticoidi inibiscono l’infiammazione si pensa sia la riduzione dell’espressione dell’enzima ICE, necessario per l’elaborazione post-trascrizionale della pro-IL-1β e quindi la riduzione della secrezione di IL-1β matura158. Nei modelli sperimentali di sepsi73 o di endotossiemia164 il trattamento precoce con alte dosi di un potente glicocorticoide sintetico, come il metilprednisolone o il desametasone migliora la sopravvivenza. Sfortunatamente alcuni grossi studi clinici non hanno confermato il beneficio di una terapia con glicocorticoidi come trattamento adiuvante dei pazienti con shock settico4, 18, 137 o con ARDS11, 89, e fino a tempi recenti l’uso dei glicocorticoidi con queste indicazioni sembrava essere un capitolo chiuso. Tuttavia, a partire dalla fine degli anni ’90 l’idea di usare i glucocorticoidi come agenti anti-infiammatori nel trattamento dell’ARDS97 o dello shock settico20, 21, 81 è tornata in auge. Numerosi piccoli studi sembrano concordare sul fatto che una terapia prolungata con dosi relativamente basse, anche se certamente soprafisiologiche, di idrocortisone o metilprednisolone può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie e migliorare l’emodinamica e/o la funzione polmonare di un paziente con ARDS o shock settico. Resta da vedere se questi riscontri allettanti possano essere confermati da un ampio studio multicentrico. I glicocorticoidi costituiscono un modo antiquato e non molto selettivo per bloccare gli effetti pro-infiammatori mediati dall’IL-1 o dal TNF. Col progredire della nostra comprensione del ruolo delle citochine come mediatori dell’infiammazione sono state messe a punto e valutate in modelli sperimentali di endotossiemia nuove e più specifiche strategie farmacologiche anti-infiammatorie (vedi Tab. 35). Alcune delle sostanze studiate (ad esempio l’adenosina) riducono la trascrizione del gene del TNF; altri (come il CNI-1493) riducono l’efficienza di trascrizione del TNF mRNA; altri ancora (ad esempio gli inibitori della metalloproteinasi) interferiscono con l’elaborazione post-trascrizionale del TNF. Come mostrato in Tabella 3-6 molti di questi nuovi agenti anti-infiammatori sono già stati valutati come sostanze aggiuntive per il trattamento della sepsi in studi clinici prospettici controllati con placebo. Sfortunatamente i risultati di questi studi sono stati scoraggianti. Risultati positivi si sono ottenuti solo in un singolo studio, uno studio aperto sull’IL-1RA ricombinante che arruolava un numero relativamente basso di pazienti54. Fatta eccezione per questo studio, nessuna delle sostanze testate finora hanno mostrato di migliorare la sopravvivenza in modo significativo. Anzi, in uno studio sul trattamento di pazienti settici con una proteina di
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 3-5. Alcuni approcci per bloccare la produzione o le azioni dell’interleuchina-1 e/o del Tumor Necrosis Factor che potrebbero avere un’applicazione clinica Agente
Meccanismi
Bibliografia
Glicocorticoidi
Induzione dell’espressione di IκB, che causa una diminuzione dell’attivazione di NF-κB e una diminuzione dell’espressione di TNF e IL-1; inibizione dell’attività di JNK/SAPK, che causa una riduzione della traduzione di TNF mRNA e, quindi, una riduzione della produzione di TNF; inibizione dell’espressione di ICE, che causa una diminuzione dell’elaborazione post-trascrizionale di IL-1 e, quindi, una ridotta secrezione di IL-1β matura Antagonismo competitivo con IL-1 legandosi a IL-RI Neutralizzazione del TNF Neutralizzazione del TNF Neutralizzazione del TNF Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R Infezione in vivo di cellule con il gene di IL-10, che causa una transitoria sovraproduzione di IL-10, una citochina controregolatoria Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di IL-1 e TNF Ridotta elaborazione post-trascrizionale di TNF, che causa una ridotta secrezione di TNF Inibizione di p38; ridotta traduzione di TNF e IL-1 mRNA; ridotta produzione di TNF e IL-1 Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Aumento della degradazione di TNF mRNA e/o inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di TNF Riduzione della trascrizione del gene del TNF, che causa la riduzione della sintesi del TNF Riduzione della sintesi del TNF; blocco della trasmissione del segnale a valle mediato dal TNF Riduzione della trasduzione del segnale indotta dagli LPS e mediata dai CD14; diminuzione della trascrizione di TNF mRNA Inibizione del metabolismo endogeno dell’adenosina, che causa la riduzione della produzione del TNF
5; 68; 73; 79; 158
IL-1RA Anti-TNF mAb1 sTNF-R1: proteina di fusione Fc sTNF-R2: proteina di fusione Fc IL-10 IL-10: proteina di fusione Fc Plasmide di espressione PcD-SR-α/hIL-10 IL-13 Inibitori della metalloproteinasi Pirididinil imidazolo Iloprost (analogo della prostaciclina) Talidomide e composti correlati Inibitori PDE (e.g. rolipram e altri) CNI-1493 Adenosina Inibitori della tirosina chinasi Mastoparan (agonista/antagonista della proteina G etero-trimerica) GP-1-515 (inibitore dell’adenosina chinasi)
52 129; 148 124 101 61; 75 163 132 99; 105 100 6; 84; 162 65 94; 102; 13 7 15; 29 118 112 136 51
Abbreviazioni: cAMP, adenosina monofosfato ciclico; ICE, enzima di conversione di IL-1β; IL, interleuchina; LPS, lipopolisaccaridi; PDE, fosfodiesterasi; RA antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor.
TABELLA 3-6. Studi clinici randomizzati controllati con placebo degli agenti creati per neutralizzare o bloccare l’azione dell’interleuchina-1 o del Tumor Necrosis Factor in pazienti con sepsi o shock settico: sommario dei risultati pubblicati in letteratura Tipo di agente IL-1RA* IL-1RA IL-1RA Anti-TNF mAb* Anti-TNF mAb* Anti-TNF mAb Anti-TNF mAb sTNF-R1: proteina di fusione Fc sTNF-R2: proteina di fusione Fc
Fonte Synergen Synergen Synergen Knoll Celltech Bayer/Miles Bayer/Miles Hoffman Immunex
Mortalità nel braccio di controllo (%)
Mortalità nel braccio sperimentale (%)
44 34 36 41 60 33 36 39 30
24† 30§ 34 47 63 30¶ 35¶ 34** 45††
Valore di p 0,01‡ NS NS NS# NS NS NS NS 0,01‡‡
Bibliografia 54 56 116 128 36 1 27 88 55
Abbreviazioni: IL, interleuchina; NS, non significativo; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor. * Studio open-label. † Mortalità media per tre differenti dosi di IL-1RA. ‡ Miglioramento significativo della sopravvivenza dose dipendente. § Mortalità media per due differenti dosi di IL-1RA. # Mortalità media per tre differenti dosi di Knoll anti-TNF mAb. ¶ Mortalità media per due differenti dosi di Bayer/Miles anti-TNF mAb. ** Mortalità media per due differenti dosi di sTNF-R1: proteina di fusione Fc. †† Mortalità media per tre differenti dosi di sTNF-2: proteina di fusione Fc. ‡‡ Riduzione significativa della sopravvivenza dose dipendente.
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
fusione sTNF-R2: FC si è assistito ad un aumento della mortalità, particolarmente in pazienti con infezioni da gram-positivi55. Le basi di questo effetto deleterio devono ancora essere chiarite, ma potrebbero essere dovute alla stabilizzazione del TNF circolante, con una conseguente “reintossicazione” ritardata da parte della citochina. Nonostante i risultati negativi ottenuti negli studi sulla sepsi, almeno due agenti creati per neutralizzare gli effetti del TNF hanno mostrato di avere un’efficacia clinica significativa in altri importanti condizioni infiammatorie, come ad esempio la malattia di Crohn8, 125 e l’artrite reumatoide103, 104. Uno di questi agenti, l’infliximab, un anticorpo monoclonale anti-TNF, è stato approvato negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration per il trattamento di fistole enteriche secondarie a malattia di Crohn. Quindi, sembra verosimile che approcci specifici diretti verso le citochine per gestire le condizioni infiammatorie occuperanno un ruolo importante nella pratica clinica della medicina e della chirurgia, anche se lo shock settico resta un problema evasivo.
INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11 L’IL-6 e l’IL-11 meritano di essere prese in considerazione insieme poiché, come numerose altre proteine (e.g. l’oncostatina M), entrambe queste citochine utilizzano una specifica proteina transmembrana, la gp130, con funzione di recettore. L’IL-6 è costituita da 184 aminoacidi più una sequenza di segnale idrofobica di 28 aminoacidi. La proteina è variamente fosforilata e glicosilata prima della secrezione. L’IL-11 è trascritta in un precursore proteico contenente 199 aminoacidi, inclusa la sequenza leader di 21 aminoacidi. Come l’IL-1 e il TNF, l’IL-6 è una citochina pluripotente intimamente correlata con la risposta infiammatoria alle ferite o alle infezioni. L’IL-6 può essere prodotta non solo dagli immunociti (e.g. monociti, macrofagi e linfociti), ma anche da molti altri tipi di cellule, incluse le cellule endoteliali e le cellule dell’epitelio intestinale. I fattori noti per indurre l’espressione dell’IL-6 includono l’IL-1, il TNF, il fattore di attivazione delle piastrine, gli LPS e i metaboliti reattivi dell’ossigeno. La regione promotrice del gene della IL-6 contiene elementi funzionali in grado di legarsi al NF-κB, così come a un altro importante fattore di trascrizione: l’NF-IL-6. Gli effetti cellulari e fisiologici dell’IL-6 sono diversi e includono l’induzione della febbre, l’avvio della maturazione e della differenziazione delle cellule B, la stimolazione alla differenziazione e alla proliferazione delle cellule T, l’avvio della differenziazione delle cellule nervose, la stimolazione dell’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico e l’induzione della sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti (e.g., la proteina C reattiva). I topi transgenici che sovraesprimono l’IL-6 sviluppano la plasmocitosi e l’ipergammaglobulinemia141. Al contrario, i topi transgenici knock-out per l’IL-6 hanno un’insufficiente risposta di fase acuta agli stimoli infiammatori, una maturazione anormale delle cellule B, una produzione di immunoglobulina A (Ig) insufficiente da parte delle mucose e un’insufficiente resistenza dell’ospite al patogeno intracellulare L. monocytogenes33, 82. L’IL-11 viene espressa da una varietà di tipi di cellule, compresi i neuroni, i fibroblasti e le cellule epiteliali. Anche se un’espressione basale di IL-11 può essere rilevata in un ampio spettro di tessuti normali nell’adulto, l’espressione dell’IL-11 può essere anche stimolata dall’IL-1, dal TGF-β e da altre citochine e fattori di crescita. La regolazione dell’espressione dell’IL-11 è sottoposta a un controllo sia traduzionale che trascrizionale. Da un punto di vista funzionale, l’IL-11 è un fattore di crescita emopoietico, svolgendo una particolare attività come stimolatrice della megacariocitopoiesi e della trombopoiesi. L’IL-11 è anche in grado di interagire con le cellule epiteliali del tratto gastrointestinale e di inibire la proliferazione di linee cellulari enterocitarie in vitro. I meccanismi con cui i segnali prodotti dall’IL-6 e dall’IL-11 vengono tradotti nelle cellule bersaglio sono stati largamente studiati. L’attivazione delle cellule bersaglio attraverso i complessi recettoriali di IL-6 o IL-11 richiede la cooperazione di due proteine distinte. Nel caso dell’IL-6 la subunità che fissa il ligando è chiamata IL-6R, mentre nel caso dell’IL-11 è chiamata IL-11R. Per la trasduzione del segnale di entrambi i recettori è necessaria una diversa proteina, chiamata gp130, che si deve legare ai complessi IL-6/IL-6R o IL-11/IL11R. La dimerizzazione della gp130 produce una trasmissione del segnale a cascata attraverso membri della famiglia JAK delle tirosina chinasi. L’attivazione delle chinasi JAK provoca, di rimando, la fosfo-
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rilazione e l’attivazione della STAT3, un membro della famiglia STAT delle proteine per la trasmissione del segnale, che provoca la dimerizzazione, la traslocazione nel nucleo, il legame con il DNA e l’attivazione della trascrizione. I topi transgenici che mancano sia della gp130 che della STAT3 muoiono nel corso dello sviluppo embrionale, enfatizzando così l’importanza della via di trasmissione del segnale iniziata dall’IL-6, dall’IL-11 e da altri membri di questa famiglia di citochine e di fattori della crescita143, 159. Le concentrazioni circolanti di IL-6 aumentano drasticamente dopo un danno tissutale, come accade in conseguenza di una procedura chirurgica in elezione31, 134, di un trauma accidentale45, o di ustioni66, 111. Livelli plasmatici elevati di IL-6 si possono osservare costantemente in pazienti con uno stato di sepsi o con shock settico22, 126, 153. Si è visto come i livelli a cui può giungere l’IL-6 circolante dopo un trauma tissutale o durante una sepsi siano correlati con il rischio di complicanze post-traumatiche45 o con la morte22, 153. Al momento, resta da stabilire se gli alti livelli di IL-6 circolante sono direttamente o indirettamente lesivi per il paziente con un trauma o una sepsi oppure se sono semplicemente dei marker della severità del danno o dell’infezione. Al contrario dell’IL-6, l’IL-11 non è stata così strettamente associata alla risposta che segue a ferite o infezioni. In realtà, anche se l’IL-11 è in grado di stimolare la proliferazione delle cellule leucemiche, a tutt’oggi questa citochina non viene considerata importante nella patogenesi di nessuna patologia umana. Al contrario l’IL-11 ricombinante è sottoposta ad un’attiva sperimentazione come agente terapeutico con numerose indicazioni, incluso lo stimolo della trombopoiesi in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica per neoplasia e nel trattamento della malattia di Crohn43.
INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE Chemiotassi è il termine utilizzato per identificare la migrazione delle cellule diretta verso concentrazioni sempre maggiori di una sostanza attivante (chemiotassina). La capacità di richiamare i leucociti in un sito infiammatorio attraverso la stimolazione della chemiotassi è la principale attività biologica di un gruppo speciale di citochine che vengono chiamate chemiochine. Più di 40 di queste piccole proteine sono già state identificate, ciascuna delle quali contiene circa 70-80 aminoacidi inclusi tre o quattro residui di cisteina. Sono stati descritti quattro principali sottogruppi di chemiochine. I sottogruppi vengono definiti per mezzo dei livelli di separazione dei primi due residui NH2-terminali di cisteina. Nelle CXC o α-chemiochine le prime due porzioni di cisteina sono separate da un singolo residuo aminoacidico non conservato, mentre nelle CC o β-chemiochine le cisteine NH2-terminali sono direttamente accostate l’una all’altra. Il sottogruppo C di chemiochine è caratterizzato dalla presenza di una singola porzione NH2-terminale di cisteina. Il sottogruppo CX3C è costituito solamente da un membro, la fractalchina; in cui i residui NH2-terminali di cisteina sono separati con l’interposizione di tre aminoacidi. Una sottoclasse di chemiochine CXC, esemplificata dalla IL-8, contiene una sequenza aminoacidica caratteristica (glutamina-leuchina-arginina) vicino al terminale NH2 della proteina, questa chemiochina agisce primariamente sui neutrofili polimorfonucleati. Altre chemiochine, incluse le chemiochine CC e membri del sottogruppo CXC che non contengono la sequenza glutamina-leuchina-arginina, agiscono principalmente sui monociti, sui macrofagi, sui linfociti o sugli eosinofili. Molti differenti tipi di cellule sono in grado di secernere chemiochine; in questo contesto sono particolarmente importanti le cellule del ceppo monocito-macrofagico e le cellule endoteliali. Numerosi stimoli pro-infiammatori, incluse le citochine, quali il TNF e l’IL-1 e alcuni prodotti batterici, quali gli LPS, possono stimolare la produzione di chemiochine. L’IL-8, la chemiochina prototipo del gruppo CXC, venne identificata per la prima volta come proteina chemiotattica da Yoshimura e colleghi nel 1987160. L’IL-8 viene tradotta in un precursore di 99 aminoacidi e quindi secreta dopo un clivaggio di una sequenza leader di 20 aminoacidi. Oltre ad attrarre i neutrofili attraverso un gradiente chemiotattico, l’IL-8 è anche in grado di attivare queste cellule, dando il via alla degranulazione, aumentando l’espressione di molecole di adesione superficiale e la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno. Almeno due diversi recettori per l’IL-8 sono stati identificati; questi recettori vengono chiamati CXCR1 (IL-8R1) e CXCR2 (IL-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
8R2). Il CXCR1 viene principalmente espresso dai neutrofili. Come altri recettori per le chemiochine CXCR1 e CXCR2 sono accoppiati a proteine G, e il legame del ligando a questi recettori porta ad una trasmissione intracellulare del segnale attraverso la produzione di inositolo trifosfato, l’attivazione della proteina C chinasi e le modificazioni delle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. Concentrazioni aumentate di IL-8 circolante sono state rilevate in modelli sperimentali animali di infezione o di endotossiemia78, 151 e in pazienti con sepsi67, 95. Alti livelli di IL-8 circolanti sono stati associati con un esito letale nei pazienti con sepsi67, 95. Il trattamento degli animali da esperimento con anticorpi diretti contro l’IL-8 ha migliorato la sopravvivenza o ha prevenuto lesioni polmonari in modelli di sepsi o di danno da ischemia/riperfusione25. Queste osservazioni supportano la tesi secondo cui l’attivazione dei neutrofili mediata dalla IL-8 giochi un ruolo importante nella patogenesi del danno sistemico d’organo in queste sindromi. La proteina chemiotattica dei monociti (MCP)-1, una tipica chemiochina del gruppo CC, venne identificata nel corso dello stesso anno da due gruppi di ricercatori17, 161. MCP-1 è una chemiotassina per monociti (ma non per i neutrofili) in grado anche di attivarli, innescando la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno e l’espressione di integrine β2 (molecole cellulari di adesione superficiale). Alte concentrazioni circolanti di MCP-1 sono state rilevate in topi endotossiemici138 e in pazienti con sepsi19, 114. Il pre-trattamento dei topi con un antisiero costituito da una proteina-1 infiammatoria antimacrofagica policlonale migliora il danno polmonare indotto dagli LPS, suggerendo un ruolo importante per questa chemiochina nella patogenesi dell’ARDS indotta dalla sepsi138.
INTERLEUCHINA-12 L’IL-12, una citochina prodotta principalmente dalle cellule che presentano l’antigene, è una proteina eterodimerica composta da due peptidi disolfati aggregati (p35 e p40) che vengono codificati da due diversi geni. Entrambe le subunità sono necessarie per lo svolgimento della sua attività biologica. Il recettore dell’IL-12 (IL-12R) è espresso dalle cellule T e dalle cellule NK. L’attività biologica più importante associata all’IL12 è di favorire le risposte dei Th1 alle cellule T helper. A tale proposito l’IL-12 favorisce la differenziazione delle cellule T native in cellule Th1 in grado di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e serve ad aumentare la secrezione di IFN-γ da parte di cellule Th1 in risposta ad uno stimolo antigenico. La stimolazione, da parte delle cellule T o NK, della produzione di IFN-γ per mezzo dell’IL-12 può essere favorita sinergicamente dalla presenza di altre citochine pro-infiammatorie, quali il TNF, l’IL-1 e l’IL-2. Al contrario, citocine controregolatorie come l’IL-4 e l’IL10 possono inibire la secrezione di IFN-γ indotta dalla IL-12. Le risposte immunologiche governate dalle cellule Th1 sono essenziali per lo sviluppo della immunità cellulo-mediata necessaria per un’adeguata resistenza dell’ospite ai patogeni intracellulari. Non deve quindi sorprendere se i topi transgenici che mancano dell’IL-12 manifestano in modo marcato un’aumentata suscettibilità alle infezioni causate da numerosi patogeni intracellulari, incluso il Mycobacterium avium30 e il Cryptococcus neoformans35. L’IL-12 può essere il fattore chiave in alcune risposte infiammatorie deleterie agli LPS e ai batteri gram-negativi. Livelli circolanti elevati di IL-12 sono stati rilevati in topi endotossiemici70, 157 e in babbuini inoculati con Escherichia coli vitale78. Livelli plasmatici elevati di IL-12 sono stati riscontrati anche in bambini con shock settico meningococcico e sono risultati correlati con la prognosi69. Tuttavia, l’IL-12 è raramente riscontrabile nel plasma di adulti con sepsi o con shock settico126, un riscontro solidale con l’ipotesi secondo cui l’IL-12 agisce primariamente come mediatore paracrino. Il pre-trattamento dei topi con anticorpi anti IL-12 può prevenire lo sviluppo di un fenomeno di Schwartzman generalizzato, una reazione caratteristica scatenata iniettando in animali da esperimento una piccola dose di LPS seguita 24 ore dopo da una dose da carico di endotossine117. Questi riscontri sono stati interpretati con la possibilità che una dose iniziale di innesco di LPS suscita la produzione di IL-12 causando poi una risposta esagerata di tipo Th1 alla seconda dose da carico di tossina batterica. L’IL-12 è stata anche implicata nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. Le cellule T ottenute dalla lamina propria dei campioni di resezione intestinale prelevati da pazienti affetti da
malattia di Crohn secernono citochine in linea con un profilo Th1 simile58. Inoltre, macrofagi secernenti l’IL-12 sono presenti in grande quantità nei campioni di tessuto provenienti da pazienti con malattia di Crohn, ma sono rari in sezioni istologiche ottenute da appropriati soggetti di controllo119. Il trattamento con anticorpi antiIL-12 migliora la severità della malattia in alcuni modelli murini di malattia infiammatoria intestinale108. Anche se un’eccessiva produzione di IL-12 è implicata nella patogenesi di situazioni infiammatorie acute, come lo shock settico e stati infiammatori cronici (come la malattia di Crohn), un’adeguata produzione di IL-12 sembra essere essenziale per l’organizzazione della normale risposta dell’ospite alle infezioni. Quando anticorpi contro l’IL-12 sono somministrati a topi con peritonite fecale causata da legatura e perforazione del cieco la mortalità è aumentata e lo smaltimento del carico batterico compromesso140.
INTERLEUCHINA-18 L’IL-18 è una proteina, descritta recentemente, strutturalmente correlata alla IL-1β e funzionalmente è un membro della famiglia di citochine che inducono i Th139. Come l’IL-1β, l’IL-18 è tradotta sotto forma di una proteina precursore (pro-IL-18). Questa molecola precursore necessita di un clivaggio da parte dello stesso enzima di conversione che attiva l’IL-1β (i.e. ICE) per dar luogo all’IL-18 biologicamente attiva. Le due citochine IL-1β e IL-18 sono simili anche per il modo in cui avviene la trasmissione intracellulare del segnale dopo l’associazione della citochina con il suo recettore sulla cellula bersaglio. Il legame di IL-18 al suo recettore (IL-18R) dà inizio ad una cascata di eventi che coinvolgono la partecipazione di numerose proteine accessorie necessarie anche per la trasmissione del segnale indotto da IL-1β, incluse IRAK, TRAF6 e MyD88. L’IL-18 è espressa essenzialmente dalle cellule mononucleari umane della circolazione periferica e dalle cellule murine dell’epitelio intestinale, ma la produzione di IL-18 può essere anche stimolata da una varietà di prodotti microbici pro-infiammatori. La principale funzione biologica di IL-18 è di indurre la produzione di IFN-γ da parte delle cellule T e NK. A tale proposito l’IL-18 agisce più efficacemente come co-stimolatore in combinazione con l’IL-12. In verità l’espressione di IFN-γ indotta da IL-12 sembra dipendere dalla presenza di IL-18 perché i topi transgenici (o cellule prese da questi topi) mancanti dell’IL-18 o di ICE producono piccole quantità di IFNγ in risposta ad un’appropriata stimolazione anche in presenza di ampie quantità di IL-1249, 63. Oltre a stimolare la produzione di IFNγ si è visto che l’IL-18 induce la produzione di chemiochine CC e CXC da parte delle cellule mononucleari umane.
INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10 E INTERLEUCHINA-13 L’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13 possono essere considerate come citochine inibitorie, anti-infiammatorie e controregolatorie. Tutte e tre queste citochine sono prodotte dalle cellule Th2 e tra i vari ruoli servono a modulare la produzione e gli effetti di citochine pro-infiammatorie come il TNF e l’IL-1. L’IL-4, originariamente descritta come fattore di crescita delle cellule B, è una glicoproteina del peso di 15-20 kD che viene sintetizzata dalle cellule Th2, dalle mast-cellule, dai basofili e dagli eosinofili. L’IL-4 svolge molte attività biologiche che promuovono l’espressione del fenotipo Th2, caratterizzato dall’inibizione delle risposte immuni pro-infiammatorie e cellulo-mediate e dalla stimolazione della risposta immune umorale (mediata dalle cellule B). l’IL-4 induce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 e al contrario inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1. L’IL-4 inibisce la produzione di TNF, IL-1, IL-8 e PGE2 da parte di monociti e macrofagi attivati e inibisce l’attivazione di cellule endoteliali indotta dal TNF. L’IL-4 agisce da co-mitogeno per le cellule B e promuove l’espressione del complesso primario di istocompatibilità di classe II sulle cellule B. L’IL-10, un tempo chiamata fattore inibitorio della sintesi delle citochine, venne per la prima volta isolata da supernatanti di colture di cellule T attivate50. Questa citochina è una proteina di 18 kD pro-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
dotta principalmente dalle cellule Th2, ma rilasciata anche da monociti attivati e altre cellule. L’IL-10 agisce inibendo la risposta infiammatoria con numerosi meccanismi. Ad esempio, l’IL-10 inibisce la produzione da parte di monociti e macrofagi di numerose citochine pro-infiammatorie, incluse l’IL-1, il TNF, l’IL-6, l’IL-8, l’IL12 e GM-CSF, e di contro aumenta la sintesi della citochina controregolatoria IL-1RA da parte dei monociti attivati. In più l’IL-10 inibisce la proliferazione e la secrezione di IFN-γ e IL-2 da parte delle cellule Th1 attivate, principalmente inibendo la produzione di IL-12 da parte dei macrofagi o di altre cellule accessorie. Di contro, l’IFNγ inibisce la produzione da parte dei monociti di IL-10. Almeno alcuni degli effetti inibitori di IL-10 vengono mediati bloccando la fosforilazione della tirosina indotta da IFN-γ di STAT1α, una proteina chiave nella via di trasmissione del segnale dell’IFN-γ. L’importanza di IL-10 come citochina regolatoria è stata illustrata attraverso gli esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano dell’IL-10. Questi animali manifestano una resistenza marcatamente aumentata al patogeno batterico intracellulare L. monocytogenes suggerendo che l’espressione del fenotipo Th1 IL-10 mediato può compromettere la capacità dell’ospite di eradicare alcuni tipi di infezione32. In contrasto con questi risultati i topi knock-out per l’IL-10 soccombono agli effetti letali di un’eccessiva infiammazione quando vengono infettati con un altro patogeno intracellulare, il protozoo parassita Toxoplasma gondii60. Inoltre, i topi che mancano dell’IL-10 sviluppano spontaneamente una forma di enterocolite che ricorda le malattie infiammatorie intestinali dell’uomo10. Poiché questa sindrome simile ad una malattia infiammatoria intestinale può essere soppressa in questi animali con il trattamento per mezzo di IL-10 esogena o per mezzo di anticorpi anti-TFN-γ, l’enterocolite associata alla mancanza di IL-10 si pensa sia causata da un’eccessiva espressione del fenotipo Th110. La produzione di IL-10 da parte delle cellule mononucleari del sangue periferico e delle cellule T CD4+ è aumentata nelle vittime di traumi90 e elevate concentrazioni circolanti di questa citochina sono state misurate in pazienti con traumi110, 135 o sepsi85, 92, 150. Inoltre, in pazienti traumatizzati e ustionati un’aumentata produzione di IL-10 è associata con un rischio maggiore di infezioni gravi110, 135 e in pazienti con sepsi con un rischio aumentato di mortalità85, 150 o di shock92. Questi riscontri fanno supporre che, anche se un’eccessiva produzione di mediatori pro-infiammatori può essere deleteria nei traumi o nella sepsi, lo sviluppo di un fenotipo Th2, caratterizzato da un’aumentata produzione di IL-10 e IL-4, può causare un’eccessiva immunosoppressione influenzando negativamente la prognosi. Stimolati da questa prospettiva alcuni ricercatori hanno iniziato a valutare l’uso di un agente quale l’IFN-γ per ristabilire l’immunocompetenza (i.e. sbilanciando verso il fenotipo Th1) in pazienti con sepsi e con evidenza di una compromissione dell’immunità cellulo-mediata40. Resta da vedere se questa strategia alla fine avrà successo. La somministrazione di IL-10 esogena nel tentativo di smorzare un’eccessiva infiammazione ha dato risultati incerti nei modelli sperimentali di sepsi e di shock settico. Nei modelli in cui gli animali da esperimento vengono stimolati con somministrazione intravenosa di LPS il trattamento con IL-10 ricombinante ha mostrato di ridurre la febbre86 e migliorare la sopravvivenza61. Nei modelli animali, come nella legatura e nella perforazione del cieco, in cui la sepsi è causata dall’infezione di diversi batteri, la somministrazione di IL-10 esogena si è dimostrata sia di beneficio80, 96 che di nessun effetto130. Tuttavia, in topi con polmonite, causata da Pseudomonas aeruginosa, la sopravvivenza aumenta quando gli animali vengono trattati con anticorpi anti-IL-10 al fine di neutralizzare l’IL-10 endogena139. Dunque, benché l’uso di IL-10 ricombinante nel trattamento adiuvante della sepsi sia affascinante dovrà essere usata una grande cautela nel progetto e nell’esecuzione di studi clinici, poiché un’eccessiva immunosoppressione potrebbe agire negativamente sui meccanismi di difesa antibatterica. L’IL-13 è una proteina di 12 kD strettamente correlata all’IL-4. Le due proteine hanno un’omologia di circa il 25% e condividono molte caratteristiche strutturali. L’IL-13 è prodotta sia dalle cellule Th2 che dalle cellule T indifferenziate CD4+ e dalle cellule T CD8+. Il recettore per l’IL-13 (IL-13R) è costituito da due catene, una delle quali lega l’IL-4 ma non l’IL-13, mentre l’altra lega l’IL-13 con un’affinità elevata. Il legame dell’IL-4 e dell’IL-13 ai loro rispettivi recettori induce la trasmissione del segnale per mezzo dell’attivazione di alcune chinasi
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JAK, JAK1 e Tyk2. L’IL-4, ma non l’IL-13, attiva anche JAK3. L’attività biologica di IL-13 è molto simile a quella di IL-4 riguardo alle funzioni delle cellule B, anche se al contrario di IL-4, l’IL-13 non ha alcun effetto diretto sulle cellule T. L’IL-13 inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. IL-1, TNF, IL-6, IL-8, IL-12, G-CSF, GM-CSF e la proteina macrofagica di infiammazione 1α) e di PGE2 per mezzo di monociti e macrofagi attivati e allo stesso tempo aumenta la produzione di proteine anti-infiammatorie, incluse IL-1RA e IL-1RII, da parte di queste stesse cellule. Proprietà anti-infiammatorie addizionali di IL-13 includono l’inibizione dell’induzione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2), necessaria per la produzione di prostaglandine, e l’induzione di un enzima, la 15-lipoossigenasi, che catalizza la formazione di un mediatore lipidico (lipossina A4) con proprietà anti-infiammatorie. Il trattamento di topi con IL-13 ricombinante ha mostrato di prevenire la mortalità LPS-indotta e di diminuire i livelli circolanti di TNF e di altre citochine pro-infiammatorie105.
MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2 Molte delle azioni prodotte dalle citochine pro-infiammatorie avvengono come risultato di un’aumentata espressione di due enzimi chiave iNOS (NOS-2) e COX-2. Poiché questi due enzimi condividono alcune caratteristiche comuni e sono entrambi coinvolti in molti aspetti centrali della risposta infiammatoria, verranno discussi brevemente insieme di seguito. L’iNOS è una delle tre isoforme di un enzima, la monossido d’azoto sintetasi (NOS), che catalizza la conversione dell’aminoacido Larginina nel radicale libero gassoso monossido d’azoto (NO•). Una delle più semplici e stabili molecole in natura, l’NO• è prodotto da molti differenti tipi di cellule e funziona sia come molecola per la trasmissione del segnale che come effettore nella biologia dei mammiferi. Anche se NOS-1 (chiamato anche NOS neuronale o nNOS) e NOS-3 (chiamato anche endoteliale o eNOS) hanno la tendenza ad essere espressi costituzionalmente in vari tipi di cellule, iNOS viene espresso per la maggior parte solo dopo la stimolazione delle cellule da parte di citochine pro-infiammatorie (in particolare IFN-γ, TNF e IL-1) o LPS. NOS-1 e NOS-2 producono piccoli “sbuffi” di NO• in risposta a cambiamenti transitori nelle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. Al contrario, iNOS, una volta indotto produce grandi quantità di NO• per un periodo di tempo prolungato. Tutte tre le isoforme di NOS necessitano di L-arginina come substrato e in una complessa reazione di ossido riduzione a cinque elettroni convertono uno dei nitrogeni guanidinici dell’aminoacido in NO• Oltre alla L-arginina la reazione di ossido riduzione catalizzata dalle varie isoforme di NOS necessita della presenza di ossigeno molecolare e di un certo numero di cofattori, inclusa la flavina mononucleotide, la flavina adenina dinucleotide, la protoporfirina ferrica IX e la tetraidrobiopterina (BH4). Il passaggio che limita la velocità della biosintesi di BH4 è la reazione catalizzata dalla guanosinatrifosfato (GTP) cicloidrolasi I, un’enzima che come iNOS viene indotto in alcuni tipi di cellule dalle citochine e/o dagli LPS. Molte delle azioni biologiche di NO•, compresa la vasodilatazione, l’induzione dell’iperpermeabilità vascolare e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica vengono mediate dall’attivazione dell’enzima solubile guanililciclasi (sGC). sGC, l’unico recettore noto per NO• nel suo ruolo di molecola per la trasmissione del segnale, è un eterodimero omologo in cui ciascuna subunità è legata ad un equivalente di eme pentacoordinato. Il legame di NO• con la porzione di sGC contenente l’eme attiva l’enzima permettendogli di catalizzare la conversione di GTP in guanosina monofosfato ciclica (cGMP). NO• non è il solo ligando in grado di attivare sGC: è stato dimostrato che il monossido di carbonio (CO), un’altra piccola molecola gassosa prodotta dalle cellule di mammifero, è anch’esso in grado di attivare questo enzima. La trasmissione del segnale attraverso la via NO•-sGC (o la via CO-sGC) implica l’attivazione di varie isoforme cGMP dipendenti di proteinchinasi (PKG). Nelle cellule muscolari lisce dei vasi la vasodilatazione indotta da NO• avviene come risultato dell’apertura PKG-mediata di canali di calcio ad alta conduttanza e di canali di potassio attivati con il voltaggio. L’eccessiva produzione di NO• come risultato dell’induzione di iNOS nelle cellule muscolari lisce dei vasi si ritiene che sia uno dei fattori princi-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
pali che contribuiscono alla perdita del tono vasomotorio e alla perdita di responsività agli agenti vasopressori (vasoplegia) nei pazienti con shock settico. La trasmissione del segnale attraverso la via sGC-PKG non è il solo modo in cui NO• agisce come mediatore dell’infiammazione. Inoltre, NO• reagisce rapidamente con un altro radicale libero, l’anione superossido (O2-•), per formare l’anione perossido d’azoto (ONOO-), che è la base coniugata dell’acido debole perossido nitroso (ONOOH). Essendo un potente agente ossidante e nitrosante, si pensa che l’ONOO-/ONOOH sia responsabile di molti degli effetti tossici di NO•. Ad esempio, ONOO-/ONOOH è in grado di ossidare i gruppi sulfidrilici su varie proteine ad una velocità elevata, perossidare le membrane lipidiche e inattivare le aconitasi mitocondriali. ONOO-/ONOOH è anche in grado di danneggiare il DNA nucleare, mettendo in atto una catena di eventi che in definitiva provoca l’attivazione dell’enzima poliadenosina ribosio difosfato polimerasi (PARP). Una volta attivata la PARP catalizza la poliadenosina difosfato (ADP)-ribosilazione delle proteine, una reazione che consuma nicotina adenina dinucleotide (forma ossidata) (NAD+) e adenosina trifosfato, provocando il collasso energetico delle cellule. Il trattamento utilizzando agenti farmacologici che (1) eliminano ONOO/ONOOH, (2) bloccano selettivamente iNOS (senza bloccare NOS1 e NOS-3), o (3) bloccano l’attività della PARP ha mostrato di migliorare la funzionalità sistemica d’organo e/o la sopravvivenza in alcuni modelli sperimentali di infiammazione, quali l’endotossiemia acuta, l’ischemia e riperfusione mesenterica, lo shock emorragico seguito da rianimazione e l’ictus. Alcuni studi91, 155, ma non tutti83, 109, suggeriscono che i topi knock-out per iNOS sono parzialmente resistenti agli effetti letali dell’endotossiemia acuta. Al contrario un recente studio26 ha mostrato che i topi knock-out per iNOS sono più suscettibili dei controlli senza mutazione alla mortalità indotta da peritonite batterica, forse perché l’aumento della produzione di NO• è importante per le difese dell’ospite contro le infezioni. Le prostaglandine, incluse la PGE2 e la PGI2 (prostaciclina) e il trombossano A2 (TxA2), sono mediatori lipidici derivati dal composto intermedio instabile PGG2. La formazione del PGG2 dipende dall’attività di due famiglie di enzimi. Da un lato le isoforme dell’enzima fosfolipasi A2 liberano gli acidi grassi polinsaturi arachidonici dalle membrane fosfolipidiche. Dall’altro, le due isoforme di ciclossigenasi COX-1 e COX-2 catalizzano l’ossidazione stereo-specifica dell’acido arachidonico a formare l’endoperossidasi ciclica PGG2. Entrambe queste reazioni sono importanti passaggi di regolazione nella formazione di prostaglandine e di TxA2. COX-1 è espresso costituzionalmente in una varietà di tessuti e i mediatori prodotti da questa isoforma si pensa siano importanti per una varietà di processi omeostatici, quali la regolazione della perfusione renale e il bilancio idro-elettrolitico, il mantenimento dell’omeostasi attraverso la modulazione dell’aggregazione piastrinica e la preservazione dell’integrità della mucosa gastrointestinale. COX-2, tuttavia, è un enzima inducibile come iNOS. L’espressione di COX-2 è indotta da numerosi stimoli, inclusi vari fattori di crescita e citochine pro-infiammatorie. È interessante notare come l’attività funzionale di COX-2 dipenda dall’attivazione dell’enzima attraverso l’ossidazione di un gruppo prostetico contenente ferro93. Si ritiene che nelle cellule soggette a stimoli infiammatori l’attivazione di COX-2 sia mediata dal potente ossidante ONOO-, costituendo in tal modo uno stretto legame funzionale tra NO• e il sistema di mediatori delle prostaglandine93. Una volta espressa ed attivata, COX-2 promuove la formazione di PGG2 e PGH2 e in ultimo varie prostaglandine e TxA2. Questi mediatori a loro volta interagiscono con i recettori cellulari di superficie appartententi alla super famiglia dei recettori accoppiati a proteina G. Questi recettori interagiscono con vie di trasmissione del segnale intracellulari causando rapide alterazioni della fisiologia cellulare, che si manifestano con fenomeni fisiologici o patofisiologici, quali la vasodilatazione e l’aumento della permeabilità microvascolare. L’inibizione farmacologica dell’attività della cicloossigenasi è alla base dell’attività anti-infiammatoria di quella classe di composti nota come farmaci anti-infiammatori non steroidei. Anche se si pensa che gli effetti benefici dei farmaci anti-infiammatori non steroidei siano favoriti dal blocco dell’attività enzimatica di COX-2, alcuni effetti collaterali negativi di questi agenti (e.g. ulcerazioni della muco-
sa gastrica) si ritiene siano mediati dall’inibizione di COX-1. Di conseguenza, l’identificazione di COX-2 come l’isoforma “infiammatoria” delle cicloossigenasi ha generato intensi sforzi nel tentativo di sviluppare un farmaco selettivo per questo enzima inducibile. La recente introduzione nella pratica clinica di agenti selettivi per COX-2, quali il celecoxib, rappresenta un importante passo avanti in farmacologia e promette un più sicuro approccio, benché molto più costoso, per limitare gli effetti prostaglandina-mediati in numerose situazioni infiammatorie.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, et al.: Purification of cachectin, a lipoprotein lipasesuppressing hormone secreted by endotoxin-induced RAW 264.7 cells. J Exp Med 161:984-995, 1985. Beutler B, Milsark IW, Cerami A: Passive immunization against cachexia/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 229:869-871, 1985. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al.: Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 234:470-474, 1986. Presi assieme, questi tre articoli del laboratorio del Rockefeller Institute a New-York, soddisfano i postulati di Koch, stabilendo che la tossicità dei lipopolisaccaridi (LPS), l’endotossina dei batteri gram negativi, non è causata da un effetto diretto del composto, ma è mediata, almeno in parte, da una proteina, adesso chiamata fattore di necrosi tumorale (TNF), che viene prodotta in vitro ed in vivo dalle cellule dell’ospite. Questi articoli hanno rivoluzionato le nostre nozioni sulle interazioni tra i prodotti microbici ed il sistema immunitario, ed hanno stabilito che i mediatori prodotti durante la risposta infiammatoria sono capaci di danneggiare i tessuti e, se presenti in sufficiente quantità, possono anche risultare letali. Hsu H, Xiong J, Goeddel DV: The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. Cell 81:495-504, 1995. Hsu H, Huang J, Shu HB, et al.: TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNF receptor-1 signaling complex. Immunity 4:387-396, 1996. Hsu H, Shu HB, Pan MG, Goeddel DV: TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. Cell 84:299-308, 1996. Questi tre articoli, dello stesso laboratorio di un’azienda californiana di biotecnologie, hanno fornito la chiave per capire come il TNF possa generare risposte divergenti, quali l’apoptosi (morte cellulare programmata) o la produzione di mediatori dell’infiammazione, nelle cellule bersaglio. Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, et al.: A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature 356:768-774, 1992. Questo articolo mostra che il precursore proteico dell’IL-1ß viene scisso da una proteasi cisteinica, adesso chiamata enzima convertitore dell’interleuchina-1ß (ICE) o caspasi-1, per produrre la forma matura della citochina. Un lavoro successivo ha mostrato che altre proteine in questa stessa famiglia di enzimi proteolitici, le caspasi, sono coinvolte nel processo apoptotico. Inoltre, è ora noto che la ICE genera anche la forma matura di un’altra citochina, IL-18, da un precursore della proteina.
BIBLIOGRAFIA
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
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CAPITOLO 4
Osvaldo Chiara Giorgio Tiberio
Richard J. Mullins
Fluidi, elettroliti e shock
ACQUA CORPOREA E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA Distribuzione corporea dell’acqua Composizione dei soluti nell’acqua extracellulare e intracellulare Regolazione dell’osmolalità Potassio Calcio e magnesio CONTROLLO DEL VOLUME PLASMATICO Composizione dello spazio extracellulare Controllo del flusso dei fluidi e dei soluti attraverso la membrana capillare Permeabilità capillare e coefficienti di riflessione
CONTROLLO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA Controllo renale del volume plasmatico BIOCHIMICA E FISIOLOGIA DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Misurazione dello stato acido-base Fisiopatologia dei quattro disordini dell’equilibrio acido-base Fisiopatologia dei disordini acido-base METABOLISMO AEROBIO CELLULARE E SUE ALTERAZIONI Metabolismo energetico della cellula SHOCK DA RIDUZIONE DEL VOLUME CIRCOLANTE (SHOCK IPOVOLEMICO) Fisiopatologia dello shock da riduzione del volume effettivo circolante
In questo Capitolo, lo shock è definito come condizione di ridotta disponibilità di ossigeno, insufficiente a sostenere il metabolismo cellulare aerobio nelle cellule degli organi essenziali per la sopravvivenza. Se protratta, una simile condizione determina inevitabilmente la morte cellulare sino al decesso dell’individuo. In ambito chirurgico, i meccanismi, che più frequentemente sostengono una condizione di shock, sono tre: la deplezione del volume intravascolare, la riduzione della funzionalità miocardica e la diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche (RVS). In molte condizioni cliniche, questi tre meccanismi possono essere concomitanti. Infatti, la disponibilità di ossigeno può essere inadeguata al fabbisogno cellulare a causa di una ridotta perfusione e contemporaneamente di una maldistribuzione del flusso ematico. Ai fini della presentazione si è scelto di attuare un approccio clinico allo shock e di analizzare tutte le conoscenze applicabili alla gestione del paziente in shock. Preliminarmente alla discussione sullo shock viene presentata una revisione dei meccanismi fisiologici di mantenimento dell’omeostasi dell’organismo, definiti da Claud Bernard internal milieu. Sono altresì descritti i meccanismi di regolazione del volume e della composizione dei compartimenti extracellulare, intracellulare e intravascolare, così come le alterazioni fisiopatologiche di rilevanza clinica di tali meccanismi.
ACQUA CORPOREA E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA Distribuzione corporea dell’acqua L’acqua costituisce circa il 60% del peso corporeo. Edelman e Leibman24 hanno analizzato i risultati di studi inerenti l’applicazione dei metodi di diluizione. Utilizzando l’ossido di deuterio è risultato che l’acqua corporea totale (TBW) nel maschio giovane è pari al 60% del peso corporeo, riducendosi al 54% dopo i 60 anni di età. Lo stesso tracciante ha messo in evidenza che il peso corporeo nella donna giovane è determinato per il 51% dall’acqua, e che tale quota si riduce al
Trattamento del paziente in shock emorragico Eventi dopo la rianimazione dallo shock SHOCK CONSEGUENTE ALLA SEPSI Osservazioni cliniche Trattamento dello shock settico Supporto emodinamico nel paziente con shock settico SHOCK DA INSUFFICIENZA SURRENALICA Insufficienza surrenalica relativa Terapia
46% oltre la sesta decade di vita. Nell’anziano, la diminuzione della frazione del peso corporeo attribuibile all’acqua è conseguenza dell’aumento della massa grassa. L’acqua corporea totale si ripartisce all’interno di diversi compartimenti. Approssimativamente, circa il 40% del peso corporeo è rappresentato dall’acqua intracellulare (ICW), di cui il tessuto muscolare scheletrico è il principale reservoir. Il 20% del peso corporeo attribuibile all’acqua è determinato dalla quota contenuta nel compartimento extracellulare (ECW). Quest’ultimo è costituito dal compartimento plasmatico, che scambia con il fluido linfatico-interstiziale; dal liquido contenuto nei tessuti solidi come l’osso, la cartilagine e il tessuto tendineo e da una quantità variabile di acqua presente all’interno del tratto gastroenterico (GI). La quantità di ECW è stata misurata nell’uomo applicando dei metodi che prevedono la diluizione di indicatori, mentre la quota di ICW è stata calcolata come differenza fra TBW e ECW. Il metodo della diluizione dell’ossido di deuterio si è rivelata un valido indicatore per la misurazione della TBW. Le stime della quantità di ECW variano in funzione delle proprietà chimico-fisiche di distribuzione degli indicatori utilizzati. Il bromuro, anione di piccole dimensioni, e il suo sale si distribuiscono rapidamente in tutto il liquido extracellulare, compresa l’acqua contenuta nei tessuti solidi; tuttavia, il bromuro può sovrastimare la quantità dell’ECW, in quanto può distribuirsi in parte anche in quella intracellulare. L’inulina, composto organico di piccole dimensioni elettricamente neutro, rimane all’interno dell’ECW, ma richiede diverse ore dopo l’iniezione per raggiungere l’equilibrio con la quota di acqua meno accessibile dello spazio extracellulare. Una tecnica alternativa per misurare l’acqua corporea è l’impedenza biolettrica a multifrequenza13. L’ampiezza della componente plasmatica dell’ECW è comunemente misurata come lo spazio entro cui si distribuisce, dopo iniezione endovenosa, l’albumina marcata con isotopi radioattivi o con colorante. La quantità di liquido linfatico-interstiziale si ottiene sottraendo il compartimento plasmatico all’ECW. Lo spazio di distribuzione dell’inulina in un individuo di sesso maschile di corporatura media è stimato pari al 15,7% del peso corporeo. Il volume plasmatico rappresenta il 4,5%
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
del peso corporeo, per cui risulta che il 10-12% del peso corporeo è costituito dal liquido contenuto nell’interstizio dei vari organi41.
Composizione dei soluti nell’acqua extracellulare e intracellulare La composizione dei soluti dell’ECW è diversa da quella dell’ICW (Tab. 4-1). Gli elettroliti maggiormente rappresentati nel compartimento extracellulare sono il catione sodio e l’anione cloro. Il 30% del sodio di tutto l’organismo è depositato nel tessuto di sostegno, come l’osso. Il sodio scambiabile, misurato con il metodo della diluizione degli indicatori, ammonta a circa 40 mEq per kg di peso corporeo. Solo 1 mEq per kg è intracellulare. La quantità totale di ioni cloro scambiabile è pari a 30 mEq per kg di peso corporeo. La concentrazione di cloro è inferiore a quella del sodio perché l’elettroneutralità è garantita dalla presenza di altri anioni. La composizione in elettroliti del compartimento plasmatico e dell’ECW è lievemente differente da quella dello spazio interstiziale. La concentrazione di sodio nell’interstizio è trascurabilmente inferiore. Gli elementi strutturali della matrice dell’interstizio, collagene e glicosaminoglicani, influenzano la pressione osmotica determinata dai soluti. I principali elettroliti presenti nell’ICW sono rappresentati dal catione potassio e dai fosfati organici. La quantità di potassio scambiabile, misurata con il metodo della diluizione di indicatori, è di 49 mEq per kg di peso corporeo. La quantità di potassio complessivamente presente in tutto l’organismo è maggiore quanto più è sviluppata la massa dei muscoli scheletrici. La concentrazione dei tre elettroliti, sodio, potassio e cloro, è strettamente regolata dalla funzione renale. I liquidi extracellulari vengono filtrati dai glomeruli con un flusso superiore a 100 ml/min. Il principale meccanismo di regolazione della concentrazione degli elettroliti è rappresentato dalle variazioni del filtrato glomerulare. Le cellule del tubulo renale, controllate da fattori paracrini e ormonali, riassorbono circa il 95% dell’acqua e degli elettroliti filtrati. Il riassorbimento selettivo degli elettroliti presenti nel filtrato glomerulare determina la composizione elettrolitica dell’ECW.
Regolazione dell’osmolalità L’osmolalità è la proprietà fisica di una soluzione (specifica per ciascun solvente) definita come numero di soluti per unità di volume di acqua. In molte condizioni cliniche, l’osmolalità sierica, misurata con un osmometro, è quantificata in unità molari come milliosmoli (mOsm) per litro. La tonicità, in fisiologia, definisce il rapporto fra l’osmolalità dell’ECW e l’osmolalità dell’ICW. Si considera normale una tonicità pari a un’osmolalità di 280-290 mOsm/litro. L’acqua incontra una resistenza trascurabile nell’attraversare le membrane cellulari e diffonde rapidamente attraverso queste ultime qualora si realizzi una modificazione della tonicità del mezzo intracellulare o extracellulare. In questo modo l’equilibrio osmotico esistente tra i compartimenti intracellulare ed extracellulare è conservato. In termini clinici, la tonicità è la “osmolarità effettiva” transmembrana e può essere rapidamente modificata dall’aumento o dalla diminuzione dell’acqua extracellulare o da fluttuazioni della concentrazione dei soluti. In condizioni normali, l’infusione intravenosa di soluzioni saline isotoniche non determina un flusso di acqua all’interno o all’esterno delle cellule. L’ingestione di una soluzione di glu-
TABELLA 4-1. Concentrazione degli ioni negli spazi intracellulare ed extracellulare
K+ Na+ ClHCO3Anioni* Mg2+ Ca2+
Citosol (mEq/L)
Plasma (mEq/L)
140 12 4 12 138 0,8 <0,0002
4 145 116 24 9 1,5 1,8
*Gli anioni includono: fosfato, solfato e proteine con carica elettrica negativa.
cosio ad elevata concentrazione può favorire un aumento dell’osmolarità del mezzo extracellulare e la conseguente fuoriuscita di acqua dalle cellule. Un aumento delle concentrazioni sieriche dei soluti etanolo e urea non modifica la tonicità, dal momento che i due soluti diffondono attraverso le membrane cellulari con la stessa facilità dell’acqua27. In questo modo, l’ingestione di etanolo aumenta l’osmolalità dell’acqua corporea senza modificare la tonicità del compartimento extracellulare. Diversamente, la somministrazione endovenosa di mannitolo aumenta sia l’osmolarità che la tonicità dell’acqua extracellulare, poiché il mannitolo, non diffondendo attraverso le membrane, favorisce la fuoriuscita di acqua dalle cellule. Lo scambio degli ioni sodio, potassio, cloro e fosforo dal compartimento intracellulare a quello extracellulare avviene lentamente, grazie a meccanismi di trasporto attivo. Il sodio e il potassio (con i loro anioni) determinano rispettivamente l’osmolarità dello spazio extracellulare ed intracellulare, e modificazioni a carico del trasporto attivo transmembrana di questi soluti influenzano la regolazione dell’osmolarità dei fluidi dei compartimenti dell’organismo. Comunque, le modificazioni del peso corporeo totale possono influenzare in modo significativo la tonicità. L’encefalo esercita il maggiore controllo a carico della tonicità dei fluidi dell’organismo. I principali meccanismi per il controllo della tonicità sono rappresentati dalla regolazione della concentrazione ematica di ormone antidiuretico da parte dell’ipotalamo, dalla capacità di soddisfare adeguatamente la sete e da una risposta renale adeguata allo stimolo rappresentato dall’ormone antidiuretico. L’ormone antidiuretico, nell’uomo, è l’arginina vasopressina (AVP). L’AVP è sintetizzata nell’ipotalamo e trasportata nell’ipofisi posteriore, dove la forma peptidica dell’ormone è immagazzinata in granuli secretori. L’osmolarità dell’acqua corporea è mantenuta strettamente entro l’intervallo compreso fra 285 mOsm/litro e 295 mOsm/litro, nonostante ampie variazioni delle quantità di acqua e sali introdotte. Quando gli osmocettori del tronco cerebrale rilevano un’osmolarità superiore alle 280 mOsm per litro, l’arginina vasopressina è immessa dai granuli secretori nel torrente circolatorio e trasportata al rene, dove esercita il suo effetto antidiuretico. Più è elevata l’osmolarità, maggiore è la quantità di ormone antidiuretico sintetizzata e secreta. Al contrario, in un soggetto normale, in cui l’osmolarità sia inferiore al valore soglia, la concentrazione plasmatica dell’AVP non è misurabile. La sensazione della sete, che rappresenta un forte stimolo all’ingestione di acqua, aumenta se l’osmolarità plasmatica supera le 290 mOsm per litro. L’ingestione di acqua priva di soluti favorisce la diluizione dell’elevata osmolarità dell’acqua corporea. Una rara causa psicologica di ipotonicità è l’incontrollabile desiderio di acqua che induce l’individuo a introdurre liquidi in quantità superiore alla capacità di escrezione del rene, nonostante concentrazioni ematiche di AVP non misurabili, determinando la diluizione dell’osmolarità dell’acqua corporea. Il controllo dell’osmolarità dell’organismo dipende da una normale funzionalità renale. L’acqua priva di soluti è riassorbita dal filtrato glomerulare, per effetto dell’AVP, che modifica la permeabilità delle cellule epiteliali del dotto collettore del nefrone. I dotti collettori si estendono dalla corteccia renale attraverso la midollare confluendo nel bacinetto renale, per l’escrezione dell’urina. Il meccanismo controcorrente realizzato in corrispondenza dell’ansa di Henle, nella midollare del rene, genera un’osmolarità interstiziale di 1.200 mOsm/litro. Il liquido tubulare che fluisce dai tubuli contorti distali nei dotti collettori è ipoosmolare, avendo un’osmolarità compresa fra 50 e 100 mOsm. L’effetto antidiuretico dell’AVP è dovuto al legame con i recettori presenti sulla membrana basolaterale dell’epitelio dei dotti collettori, e determina l’apertura dei canali per l’acqua, mediata dall’attivazione dell’adenilatociclasi intracellulare. L’acqua si sposta attraverso questi canali dal lume dei dotti collettori verso l’interstizio, sospinta da un gradiente osmotico. Dall’interstizio, l’acqua perfonde i capillari e idrata il compartimento plasmatico. Se i livelli di AVP aumentano, una maggior quantità di acqua è riassorbita dal filtrato glomerulare, con conseguente escrezione di urine più concentrate. Il risultato finale è la riduzione dell’osmolalità dei liquidi corporei. L’intervallo fisiologico entro cui l’AVP esplica il suo effetto può essere misurato sperimentalmente mediante infusione di AVP. Il massimo effetto antidiuretico si realizza per concentrazioni sieriche di arginina vasopressina pari a 5 pg/ml, che determinano un’osmolarità urinaria di 1.200 mOsm/litro27. Quando l’AVP non è presente in circolo, il liquido tubulare ipo-osmolare non
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FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
subisce modificazioni attraverso la midollare del rene ed elevati volumi di urina diluita arrivano alla vescica. In proporzione, questa urina diluita contiene più acqua del filtrato glomerulare isoosmotico e pertanto l’osmolarità dei liquidi corporei aumenta. Il rilascio dell’AVP dall’ipofisi può essere stimolato attraverso meccanismi indipendenti dall’osmolarità. Una riduzione del volume effettivo circolante e della pressione arteriosa media superiore al 10% stimola l’increzione di AVP attraverso meccanismi riflessi mediati dai barocettori. I pazienti in shock o ipovolemici a causa della perdita di liquidi, come accade ad esempio in presenza di una fistola enterica, hanno elevati livelli di AVP ed eliminano urine concentrate. In simili circostanze i meccanismi non osmotici di rilascio dell’AVP-ipovolemia e ipotensione – prevalgono sul controllo dell’osmolarità e il riassorbimento di acqua a livello del tubulo renale, mediato dall’AVP, determina la riduzione dell’osmolarità dell’acqua corporea fino a valori inferiori a 280 mOsm per litro. La concentrazione ematica dell’arginina vasopressina può essere incrementata non solo a causa dell’ipotensione e dell’ipovolemia, ma anche a seguito di stimoli dolorosi o in condizioni emotive di stress. Questi meccanismi non osmotici di regolazione della concentrazione di AVP sono responsabili dell’iponatriemia che si riscontra nei pazienti che in corso di shock vengono sottoposti a rianimazione fluidica con soluzioni ipotoniche.
Ipotonicità L’ipotonicità deriva comunemente da uno squilibrio idroelettrolitico di cui il chirurgo frequentemente deve valutare e correggere la causa. Il sodio e il cloro sono i maggiori responsabili dell’osmolarità sierica il cui valore può essere calcolato applicando la seguente formula: Osmolarità sierica calcolata= [2Na+ + urea (mg per 100 ml)/2,8] + [glucosio (mg per 100 ml)/18] I pazienti sono in condizione di significativa ipotonicità se sono iponatriemici, con una concentrazione sierica di sodio inferiore a 130 mEq/litro. I soggetti con natriemia in progressiva diminuzione devono essere attentamente monitorati, soprattutto se le condizioni cliniche depongono per un significativo spostamento di fluidi tra i compartimenti, come in corso di shock, in presenza di fistole enteriche con perdite di fluidi non adeguatamente compensate, o di diuresi stimolata farmacologicamente. Se la concentrazione sierica di sodio scende al di sotto dei 130 mEq/litro è indispensabile effettuare un trattamento correttivo. Se la natriemia è inferiore a 120 mEq/litro, la terapia in grado di aumentare la concentrazione sierica del sodio assume carattere di urgenza. I pazienti con natriemia inferiore a 120 mEq/litro sono a rischio di complicanze neuropsichiche, compresa la letargia, l’obnubilamento dello stato di coscienza, l’anoressia e il vomito. Le manifestazioni cliniche dell’iponatriemia possono comprendere l’insorgenza subdola di uno stato di agitazione o di disorientamento soprattutto nell’anziano. L’insorgenza acuta di una condizione di iponatriemia espone al rischio di gravi effetti collaterali, mentre l’iponatriemia cronica può essere accompagnata da segni e sintomi di modesta entità. Se la concentrazione sierica del sodio diminuisce oltre i 110 mEq/litro il paziente è esposto al rischio di convulsioni potenzialmente letali. Nonostante in molte circostanze una bassa concentrazione di sodio indichi ipotonicità, bisogna considerare la possibilità di errori di laboratorio. Errori commessi durante la misurazione della natriemia applicando
la fotometria a fiamma a campioni di siero lipemico possono essere evitati ricorrendo alle metodiche che sfruttano gli elettrodi a ioni selettivi. I pazienti affetti da diabete mellito con iperglicemia sono spesso anche iponatriemici poiché l’elevata osmolalità dei fluidi extracellulari determinata dal glucosio comporta una fuoriuscita di acqua dal compartimento intracellulare. Per un aumento della glicemia di 100 mg per 100 ml si determina una diluizione del sodio sierico di 2 mEq/litro2. La correzione dell’iperglicemia con la somministrazione di insulina contrasta l’iponatriemia dal momento che l’acqua entra nel citosol al seguito delle osmoli di glucosio. La somministrazione intravenosa di sostanze, quali il mannitolo che determina una disidratazione su base osmotica, può causare una diminuzione della concentrazione sierica di sodio. Quando vengono eliminate con le urine sia il glucosio che il mannitolo inducono una diuresi osmotica, con perdita di acqua. Le condizioni cliniche di ipotonicità sono spesso conseguenza delle interazioni complesse che coinvolgono numerosi elementi fisiopatologici (Tab. 4-2). I pazienti iponatriemici (con funzionalità renale conservata), che eliminano urine iperosmolari a causa di elevate concentrazioni di AVP, possono essere ipovolemici, ipervolemici o normovolemici. Un’anamnesi accurata e l’esame obiettivo, di norma, consentono al medico di individuare la causa dell’iponatriemia. Informazioni definitive possono derivare dal dosaggio della natremia, della natriuria e dell’osmolalità. • Nei pazienti con iponatriemia, l’escrezione di urine concentrate è la risposta fisiologica alla riduzione del volume di sangue effettivo circolante. Questi pazienti possono manifestare ipotensione ortostatica; l’anamnesi può essere significativa per eventi recenti, come l’emorragia, che possano spiegare l’ipovolemia; e tipicamente, la concentrazione di sodio urinario è minore di 30 mEq/litro. • I pazienti con edemi da scompenso cardiaco o ascite possono diventare iponatriemici in seguito all’escrezione di urine concentrate, poiché nonostante l’accumulo di liquido nello spazio extracellulare, essi soffrono di una riduzione paradossa del volume intravascolare effettivo. • I pazienti iponatriemici possono essere affetti dalla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi soggetti la secrezione eccessiva di AVP avviene da parte di cellule tumorali o in conseguenza alla disfunzione dei normali meccanismi regolatori, frequentemente associata a patologie polmonari o cerebrali. Esulano da questa classificazione dell’iponatriemia i pazienti affetti da insufficienza renale grave, diabete mellito (precedentemente esposto), i soggetti infusi con mannitolo o glicina, o nei quali il rilascio di normali concentrazioni di AVP e la risposta a livello dei tubuli renali sono indotti farmacologicamente (vedi oltre). L’intossicazione acuta da acqua con improvvisa iponatriemia grave può essere una pericolosa complicanza nei pazienti che assorbono elevati volumi di liquidi ipotonici utilizzati ad esempio per irrigazione, dopo resezione prostatica transuretrale65. IPONATRIEMIA IPOVOLEMICA
L’emorragia, l’edema da ustione e la peritonite sono condizioni che determinano una riduzione della massa ematica circolante, anche se nelle prime fasi l’ematocrito può essere stabile o ridotto, e solo in seconda e terza istanza può aumentare. Nel paziente critico, la deplezione di sodio e una riduzione del volume del compartimento extracellulare, tale da configurare una ipovolemia, possono essere la conseguenza iatroge-
TABELLA 4-2. Fisiopatologia delle tre categorie di ipovolemia Caratteristiche cliniche e dati di laboratorio Pressione arteriosa media (mmHg) Sodiemia minima (mEq/L) Azotemia (mg/100 ml) Urine Sodio (mEq/L) Potassio (mEq/L) Osmolalità (mOsm/kg H2O)
Iponatriemia (<130 mEq/L) associata a Normovolemia
Edema
Ipovolemia
92 125 14
79 126 30
82 125 23
19 41 423
24 45 453
46 441
Adattata da Anderson RJ, Chung H, Kluge R, Schrier RW: Hyponatriemia: A prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med 102:164, 1985.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
na di perdite di liquidi attraverso l’emuntorio renale, indotte dalla somministrazione di diuretici dell’ansa. Le fonti non renali di eliminazione del sodio sono rappresentate dal vomito, dal ristagno gastrico (aspirazione nasogastrica), dalla diarrea o dalle fistole enteriche o linfatiche ad alta portata. La perdita di essudato o trasudato da ampie ferite, o dall’addome durante un trattamento aperto per decomprimere una sindrome compartimentale addominale, può rapidamente ridurre l’ECW e il patrimonio di sodio. La condizione di ipovolemia iponatriemica è trattata espandendo il volume intravascolare. In questi pazienti l’iponatriemia può essere aggravata dalla rianimazione fluidica attuata con soluzioni ipotoniche. Se la natriemia è superiore a 120 mEq per litro, l’infusione di adeguati volumi di soluzioni saline isotoniche (la concentrazione di sodio della soluzione salina normale è di 154 mEq per litro) correggerà sia il ridotto volume intravascolare, sia l’iponatriemia. Nel paziente adulto gravemente disidratato possono essere necessari molti litri di soluzione salina. Nei casi complessi di compromissione emodinamica, come ad esempio i pazienti emorragici affetti da insufficienza cardiaca preesistente, può essere utile effettuare, contemporaneamente alla rianimazione, un monitoraggio emodinamico invasivo in un’unità di terapia intensiva, al fine di guidare la risposta all’espansione del volume intravascolare. Il paziente che diviene acutamente ipovolemico con valori di sodio inferiore a 120 mEq/litro inizialmente può beneficiare dell’infusione endovenosa di soluzione salina ipertonica al 3% (la cui concentrazione di sodio è di 516 mEq/litro). Tuttavia, bisogna correggere la sodiemia con cautela, evitando di raggiungere rapidamente i 140 mEq/litro. La fisiopatologia dell’iponatriemia nei pazienti neurochirurgici è stata studiata estesamente56. L’inappropriata secrezione di AVP in seguito a trauma o a emorragia in prossimità dell’ipotalamo o dell’ipofisi può provocare iponatriemia. Tuttavia, anche il consumo cerebrale dello ione può contribuire e talvolta determinare la disionia29. Il controllo della concentrazione di sodio è influenzato dalla complessa interazione fra encefalo e miocardio. Il peptide atriale natriuretico (ANP), polipeptide costituito da 28 aminoacidi, è sintetizzato nella parete dell’atrio cardiaco e rilasciato nel momento in cui il riempimento della camera cardiaca ne causa la distensione. L’ANP determina una cospicua natriuresi. Un aumento dei livelli di ANP è stato riscontrato in pazienti neurochirurgici iposodiemici. Il trattamento di questi pazienti con ridotto patrimonio sodico prevede la somministrazione di sodio sia per via parenterale che enterale, oltre a una moderata restrizione idrica. Reeder e Harbaugh63 hanno suggerito di correggere l’iposodiemia del paziente neurochirurgico mediante l’infusione endovenosa combinata di urea e soluzione salina normale, sottolineando come l’urea, diffondendo liberamente, favorisce una diuresi osmotica senza determinare un brusco aumento della tonicità dell’ECW. IPONATRIEMIA IPERVOLEMICA
I pazienti con edemi e ascite causati da insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica o cirrosi possono sviluppare un’iponatriemia refrattaria alla terapia. Questi pazienti hanno un eccesso di sodio in un ECW espanso, ma l’aumento di acqua è proporzionalmente maggiore. L’elemento critico della fisiopatologia di questi soggetti è rappresentato dalla riduzione del volume intravascolare. Lo stimolo non osmotico induce il rilascio di AVP dall’ipotalamo che, sovrapponendosi a una ridotta perfusione renale, determina un effetto antidiuretico con ritenzione idrica. La correzione dell’iponatriemia può essere ottenuta da una restrizione del carico idrico, in alcuni casi a livelli inferiori ai 10 ml/kg/die. Un trattamento efficace della patologia medica coesistente può essere determinante ai fini della correzione della disionia. L’infusione di piccoli volumi di soluzione ipertonica può essere necessaria per correggere le iponatriemie gravi (generalmente <120 mEq/litro), potenzialmente letali. I tentativi di ottenere un’escrezione urinaria di acqua maggiore rispetto a quella del sodio sono spesso inefficaci. In condizioni eccezionali (insufficienza renale) l’emodialisi e l’emofiltrazione possono essere utilizzate per correggere l’iponatriemia, mediante la rimozione dell’eccesso di acqua. Un sottogruppo particolare di pazienti con iponatriemia ipervolemica è costituito dai soggetti affetti da insufficienza renale cronica, di entità prossima all’insufficienza renale grave. Quando la filtrazione glomerulare è inferiore ai 20 ml/min piccoli volumi di liquido ipoosmotico fluiscono attraverso i dotti collettori dove l’escrezione di acqua libera è insufficiente per correggere il sovraccarico idrico. Inoltre, in questi pazienti con disfunzione della midollare renale, non si rag-
giunge l’ipertonicità dell’interstizio in corrispondenza dell’ansa di Henle. Questi pazienti sono pertanto esposti a un elevato rischio di sovraccarico idrico e di rapida comparsa di iponatriemia. IPONATRIEMIA NORMOVOLEMICA
I pazienti iponatriemici affetti da SIADH hanno un volume intravascolare normale, contemporaneamente a un volume del compartimento extracellulare lievemente aumentato, pur in assenza di segni obiettivi di edema. La perfusione tissutale è normale e nonostante che i meccanismi non osmotici di rilascio dell’AVP da parte dell’encefalo siano inattivi, questi soggetti secernono nel sangue quantità patologiche di AVP o di ormone arginino-vasopressino-simile: viene ritenuta acqua in eccesso e si manifesta iponatremia. La secrezione ipotalamica di AVP può avere luogo nonostante l’ipotonicità a causa di una “riprogrammazione” dei meccanismi cellulari di controllo che inducono il rilascio dell’ormone per valori di osmolalità inferiori al normale. Per formulare diagnosi di SIADH la funzionalità renale, surrenalica e tiroidea deve essere normale. In caso di insorgenza acuta della SIADH un individuo adulto di 70 kg può subire un’espansione del volume dell’ECW da 2 a 6 litri, contemporaneamente alla riduzione della sodiemia e dell’osmolalità sia dello spazio extra che intracellulare. Nei pazienti con SIADH può verificarsi una grave iponatriemia (<120 mEq/l), nonostante che la maggior parte dei pazienti con SIADH abbia valori di sodiemia compresi fra 120 e 130 mEq/l. Dati di laboratorio che consentono di confermare la diagnosi di SIADH sono rappresentati da una natriuria superiore a 20 mEq/l (in assenza di terapia diuretica) e un’osmolalità urinaria superiore a quella sierica. Numerose patologie devono essere considerate quali cause della SIADH. Esse si suddividono in 3 gruppi: • Neoplasie maligne che sintetizzano e rilasciano AVP in assenza di meccanismi di controllo. Tra essi si annoverano il tumore a piccole cellule del polmone, le neoplasie cerebrali, i carcinomi epiteliali della testa e del collo e le neoplasie ematologiche75. • Patologie di interesse medico associate alla SIADH includono le infezioni polmonari batteriche, virali, micotiche e tubercolari. • Patologie del sistema nervoso centrale. I traumi cranici e le infezioni cerebrali sono condizioni che possono indurre un rilascio incontrollato di AVP. I pazienti ai quali è stata diagnosticata la SIADH devono essere sottoposti a restrizione idrica. In presenza di una modesta iponatriemia, un apporto quotidiano di acqua compreso fra i 7 e i 10 ml/kg è in genere efficace e lo squilibrio regredisce in pochi giorni. La SIADH in pazienti affetti da neoplasie maligne secernenti alte dosi di ormone può essere difficile da trattare, e la correzione definitiva delle alterazioni elettrolitiche è subordinata all’asportazione del tumore. Nei pazienti con SIADH cronica, nei quali una restrizione idrica prolungata è difficilmente tollerata e scarsamente efficace, l’utilizzo della demeclociclina, che antagonizza l’azione dell’AVP a livello renale, può essere una valida opzione terapeutica. Anche la somministrazione di litio può essere efficace. Durante la terapia con entrambi questi farmaci è necessario un attento monitoraggio della sodiemia. Nei soggetti in cui la carenza di sodio può contribuire all’iponatriemia è utile un’integrazione di sale. Questi pazienti hanno, in genere, una concentrazione urinaria di sodio ridotta (30 mEq/l). Per correggere l’iponatriemia, insieme alla restrizione idrica, può essere utile infondere soluzioni saline ipertoniche al 3% o al 5%. Un metodo per la correzione rapida di una grave iponatriemia a rischio per la vita consiste nella somministrazione di furosemide, concomitante al reintegro dell’output urinario, mediante infusione isovolume di salina ipertonica al 3%. La furosemide aumenta il volume di urine ipotoniche, cosicché la correzione dell’iponatriemia avviene grazie all’infusione di soluzioni ipertoniche in volume pari all’output urinario. Poiché questa tecnica può determinare un rapido squilibrio idroelettrolitico del contenuto in acqua dei vari compartimenti e diminuzione della kaliemia, è necessario monitorare attentamente le condizioni emodinamiche e il quadro elettrolitico dei pazienti. La rapida correzione dell’iponatriemia non è esente da rischi17. È documentata la mielinolisi del bulbo pontino, condizione neurologica letale, quando si effettua la correzione di un’iponatriemia cronica in misura superiore ai 10-15 mEq/l, nell’arco delle 24 ore. È pertanto preferibile attuare una correzione inferiore allo 0,5 mEq/l/ora, soprattutto perché i pazienti con iponatriemia cronica tollerano bene le basse concentrazioni di sodio17. La correzione dell’iponatriemia
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FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
acuta mediante infusione di soluzioni saline ipertoniche può essere più rapida, pur non dovendo eccedere oltre 1,0 mEq/l/ora, fino ad ottenere un valore di sicurezza di 120 mEq/l. Un aumento dell’increzione di AVP da parte dell’ipofisi posteriore o un’eccessiva risposta renale all’AVP possono essere indotte farmacologicamente. Raramente, i farmaci sono le sole cause di iponatriemia. Tuttavia, in associazione con altre condizioni, esse contribuiscono a ridurre la tonicità dell’acqua corporea causata da un inappropriato incremento dell’AVP. Fra i farmaci in grado di determinare iponatriemia, si annoverano la vincristina, la vinblastina, il cisplatino, la ciclosporina, il melfalan, i farmaci antinfiammatori non steroidei, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e la clorpropamide. Raramente, altre condizioni cliniche possono causare iposodiemia in presenza di un normale volume del compartimento extracellulare. Tra queste vi sono l’ipotiroidismo, l’insufficienza renale associata a nefrite sodio-disperdente, la carenza di ormone mineralcorticoide e la polidipsia psicogena. IPONATRIEMIA POSTCHIRURGICA
Lo stress chirurgico e il dolore incrementano il rilascio di arginino-vasopressina. Nonostante che nel periodo postoperatorio una modesta contrazione della diuresi è tollerata, un gruppo ristretto di pazienti può sviluppare rapidamente una grave iposodiemia in seguito a chirurgia elettiva. Questi pazienti possono andare incontro a complicanze anche letali. Arteff3 ha descritto i casi di 15 pazienti di sesso femminile che sono state interessate da un rapido decremento della sodiemia da 138 a 108 mEq/litro due giorni dopo essere state sottoposte ad anestesia generale per interventi chirurgici di routine. I segni clinici iniziali sono stati rappresentati da alterazione dello stato neurologico e convulsioni e spesso tali manifestazioni vengono riferite solo tardivamente ai concomitanti squilibri elettrolitici. Nello studio di Arteff, in corrispondenza della massima alterazione sierica di sodio, il valore medio della natriuria era di 68 mEq/litro e il valore medio dell’osmolalità urinaria di 501 mOsm/kg, valori che dimostrano come l’inappropriata secrezione di AVP fosse il movente fisiopatologico dello squilibrio. L’arresto respiratorio è stato l’evento comune, cui è seguito un grave danno cerebrale3. Ayus e coll.5 hanno descritto in un unico report il rischio per pazienti di sesso femminile in fase mestruale di sviluppare una condizione di iponatremia 1 o 2 giorni dopo essere state sottoposte a intervento chirurgico. Le donne svilupparono a seguito dell’iponatremia gravi sequele neurologiche, i maschi con uguali livelli sierici di sodio raramente hanno sintomi. Gli Autori sostenevano che, nell’ambito della popolazione femminile, i soggetti infusi nel postoperatorio con soluzioni ipotoniche o ai quali era consentita una dieta libera idrica, l’iponatriemia poteva presentarsi con vomito, cefalea e letargia. Sono state considerate esposte al rischio elevato di iposodiemia acuta le pazienti mestruate, di corporatura minuta che hanno un output urinario superiore ai 3 litri nelle prime 24 ore postoperatorie. Nonostante l’iponatremia sia in questi casi una complicanza rara, essa può diventare rapidamente fatale e il livello di sodio nelle pazienti a rischio dovrebbe essere attentamente controllato. Steele e coll.76 hanno studiato il problema dell’iponatremia ed effettuato approfondite valutazioni del bilancio idrico-salino in una popolazione di pazienti sottoposte ad anestesia generale per interventi chirurgici ginecologici. Nonostante che le pazienti fossero infuse con soluzione salina isotonica e non presentassero concomitanti problemi di salute, è stato riscontrato un periodo postoperatorio di 16-24 ore, durante il quale, si verificava l’emissione di urine ipertoniche, suggerendo la presenza di elevati livelli circolanti di AVP. La concentrazione di soluti ed in specie di sodio nelle urine di queste pazienti era elevata. Secondo gli Autori, in questi soggetti si è verificato un processo di “desalinizzazione”. Il carico idrico concomitante alla progressiva perdita di sodio avrebbe favorito la comparsa dell’iponatremia. Gli Autori hanno calcolato che l’accumulo di 3 –6 litri di acqua priva di elettroliti nel paziente postchirurgico normale può determinare un’iposodiemia grave, potenzialmente letale. Essi hanno attribuito il 50% dell’aumento dell’acqua libera al processo di ”desalinizzazione”. A questo proposito, gli Autori suggeriscono di non infondere nell’immediato postoperatorio soluzioni ipotoniche, a meno che il paziente non sia ipernatremico75. Chung e coll.14 hanno pubblicato i risultati di uno studio prospettico, condotto su pazienti adulti post chirurgici in merito all’incidenza dell’iponatremia: nel 4,4% dei soggetti si è manifestata un’iposodiemia con valori inferiori a 130 mEq per litro. Nessuno di questi pazienti ha
manifestato danni cerebrali. Nel 42% dei pazienti con normale funzionalità renale si è manifestato un quadro di iponatremia normovolemica causata da un’inappropriata secrezione di AVP ed esacerbata dall’infusione postoperatoria di fluidi ipotonici14.
Ipertonicità L’ipernatremia è la principale causa di ipertonicità e si realizza quando i pazienti per lungo tempo sono in bilancio idrico negativo con una riduzione dell’acqua corporea totale, ad esempio quando la perdita di liquidi con la sudorazione e gli scambi respiratori non è adeguatamente compensata per diversi giorni. Queste perdite obbligate si incrementano negli ambienti riscaldati, in corso di febbre o di sudorazione profusa. Un bilancio idrico negativo di 5 litri in un uomo di 70 kg aumenta la concentrazione sierica di sodio di 17 mEq per litro. La perdita di acqua attraverso l’alvo e la diuresi contribuiscono a determinare il deficit di fluidi. Normalmente, i pazienti con ipersodiemia eliminano urine ipertoniche. Di conseguenza, a livello dei nefroni si raggiunge un bilancio idrico positivo con conseguente diluizione del sodio sierico. Questa correzione fisiologica non si realizza se il paziente è ipoteso. Elevate concentrazioni plasmatiche di etanolo nei pazienti con intossicazione acuta da alcool possono inattivare il rilascio di AVP da parte dell’ipotalamo, poiché l’osmolalità intracellulare aumenta. Questi pazienti eliminano elevati volumi di urine ipo-osmolari, ma difficilmente sviluppano ipernatriemia, dal momento che la sete rappresenta nel paziente cosciente un potente stimolo, che sollecita l’ingestione di acqua, diluendo l’osmolalità del compartimento extracellulare. Una grave ipernatriemia si evidenzia nei pazienti ospedalizzati con alterazioni dello stato di coscienza o sottoposti a restrizione idrica. Particolarmente a rischio sono i bambini e gli anziani. Nel momento in cui si realizza acutamente l’ipernatriemia, l’acqua fuoriesce dalle cellule, il cui volume diminuisce. La disidratazione a livello cerebrale può causare disturbi neurologici come convulsioni, coma irreversibile e addirittura l’exitus26. L’ipernatriemia può insorgere in corso di svariate patologie. Il diabete insipido è caratterizzato dall’escrezione di elevati volumi di urine diluite, potendo quindi essere responsabile dell’ipernatriemia. L’ipodipsia primitiva è un raro deficit neurologico a carico del centro della sete. I pazienti affetti da questo disturbo avvertono un ridotto stimolo della sete in risposta a un aumento della tonicità del compartimento extracellulare. I centri della sete, localizzati nell’ipotalamo, possono essere inoltre danneggiati da lesioni cerebrali, in corso di infezioni, o in seguito a traumi. Anche nel corso di affezioni dermatologiche, come le ustioni di II grado o la dermatite esfoliativa, può verificarsi un’ingente perdita di fluidi attraverso i tegumenti, determinante una rapida disidratazione e ipernatriemia. I pazienti possono disidratarsi anche a causa del vomito, della diarrea o di perdite non compensate di secreti gastrointestinali ipotonici, attraverso fistole enteriche o dispositivi endoluminali, con possibili evoluzioni in quadri di shock ipovolemico. Nei pazienti con chetoacidosi diabetica, l’iperglicemia può favorire la diuresi osmotica. La chetoacidosi in questi soggetti rivela una profonda alterazione della glicolisi aerobia. Una condizione differente si realizza negli individui che ricevono un carico di glucosio per via parenterale, ad una velocità superiore alle loro capacità metaboliche, nonostante possiedano livelli di insulina sufficienti a soddisfare le richieste cellulari. Questi pazienti sviluppano una grave iperglicemia in assenza di chetoacidosi. Allorquando le concentrazioni sieriche di glucosio aumentano da 100 a 600 mg/100 ml, l’osmolarità plasmatica aumenta di 27 mOsm/l. La cospicua diuresi osmotica nei pazienti con iperglicemia scompensata determina una progressiva deplezione dell’acqua corporea totale e un aumento della concentrazione sierica del sodio. Alcuni pazienti possono essere sovraccaricati di glucosio e quando posti in nutrizione parenterale sviluppare ipernatremia, le cui manifestazioni neurologiche comprendono l’obnubilamento del sensorio, lo stupor e il coma. I pazienti anziani affetti da diabete mellito dell’adulto sono esposti al rischio di sviluppare un coma iperosmolare non chetosico quando diventano settici. Ulteriori squilibri elettrolitici che possono comparire nel paziente con sindrome iperglicemica iperosmolare non chetosica includono l’ipopotassiemia e l’ipofosfatemia. Il trattamento di questi pazienti prevede la riduzione dell’infusione di soluzioni glucosate, contemporanea alla somministrazione di isoelettrolitiche per correggere la volemia. Questi pazienti possono beneficiare della somministrazione di insulina supplementare.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
DIABETE INSIPIDO
Il diabete insipido è caratterizzato dall’escrezione di elevati volumi di urine ipoosmolari, che espone il paziente al rischio di ipernatremia. Il meccanismo fisiopatologico responsabile del diabete insipido è duplice, potendosi definire un diabete insipido centrale e uno di origine nefrogena. Il diabete insipido centrale costituisce un disordine di tipo endocrino. In corso di diabete insipido centrale la sintesi ipotalamica di AVP o il suo rilascio dall’ipofisi in risposta all’ipertonicità è ridotta o soppressa. Il diabete insipido nefrogenico è la conseguenza di un’alterazione del nefrone che riduce o impedisce l’azione antidiuretica dell’AVP. I pazienti con diabete insipido lamentano poliuria e polidipsia. In entrambi i tipi di diabete insipido, i soggetti producono elevati volumi di urine diluite con conseguente aumento della concentrazione di sodio nell’ECW. La gravità del diabete insipido di origine centrale è proporzionale al deficit di AVP circolante. I pazienti affetti da una forma lieve di diabete insipido riescono a compensare le perdite urinarie bevendo quotidianamente molti litri d’acqua. Un adulto con insorgenza acuta del diabete insipido, come si verifica ad esempio dopo interventi di neurochirurgia o per lesioni cerebrali, può eliminare immediatamente più di un litro di urine con un’osmolalità inferiore a 280 mOsm/L. Se non viene garantita un’adeguata idratazione, questi soggetti sviluppano nell’arco di poche ore shock ipovolemico e ipernatremia, come conseguenza dell’eccessiva diuresi. L’insorgenza acuta del diabete insipido centrale può essere causata da interventi chirurgici a carico del basicranio, a traumi, a emorragia subaracnoidea o a neoplasie che riducono la sintesi ipotalamica di AVP o che danneggiano l’ipofisi posteriore. Il diabete insipido centrale è classificato come idiopatico in circa il 50 % dei pazienti con insorgenza spontanea del disturbo, e alcune evidenze suggeriscono una patogenesi autoimmune della ridotta produzione di AVP in risposta all’ipertonicità. Un sottogruppo di pazienti affetti da diabete insipido centrale soffrono di un’alterazione acquisita a carico degli osmocettori ipotalamici tale per cui la soglia di ipertonicità in grado di innescare il rilascio di AVP è superiore a 280 mEq/L I pazienti con diabete insipido nefrogeno eliminano urine diluite, sviluppano ipernatriemia e, caratteristicamente, possiedono elevati livelli plasmatici di AVP. In seguito alla risoluzione di un’ostruzione ureterale cronica o nei pazienti con nefropatia in corso di anemia falciforme o malattia cistica della midollare, può verificarsi che la risposta delle cellule tubulari renali all’AVP sia scarsa. Il litio può rappresentare una causa farmacologica comune di diabete insipido nefrogeno acquisito. Altri farmaci in grado di provocare il diabete insipido nefrogeno sono la gliburide, il foscarnet, la demeclociclina, il methoxyfluorano e l’anfotericina B. L’ipercalcemia e la grave ipopotassiemia costituiscono due alterazioni elettrolitiche in grado di modificare la ritenzione di acqua e soluti, favorendo l’escrezione di urine diluite, non responsiva all’effetto dell’AVP. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale possono essere incapaci a produrre urine concentrate in risposta all’AVP, manifestando un diabete insipido nefrogeno con escrezione di elevati volumi urinari pur in presenza di una ridotta frazione di filtrazione glomerulare. In un paziente ipernatriemico, con output urinario superiore ai 100 ml/h, bisogna eseguire l’esame delle urine e il dosaggio dell’osmolarità sierica, nel sospetto di diabete insipido. La conferma diagnostica è rappresentata dall’escrezione di urine diluite, con osmolarità inferiore a 300 mOsm/l, in presenza di una sodiemia superiore a 150 mEq/l. I soggetti affetti da diabete insipido in forma lieve riescono a compensare le perdite urinarie grazie ai liquidi introdotti per os. Il test diagnostico che consente di distinguere il diabete insipido di origine nefrogena da quello centrale è basato sulla risposta renale alla somministrazione di ormone antidiuretico. Nelle forme centrali l’output urinario si riduce per effetto dell’ormone. La desmopressina AVP-simile [1-desamino-8-Darginina vasopressina (DDAVP)] costituisce il farmaco ideale per i pazienti affetti da diabete insipido centrale, poiché agisce attivando il riassorbimento di acqua da parte del nefrone, senza tuttavia esercitare un effetto vasoattivo. La mancata risposta alla DDAVP depone per la forma nefrogena di diabete insipido. TRATTAMENTO DELL’IPERNATRIEMIA
Nella maggior parte dei casi il trattamento iniziale dell’ipersodiemia consiste nell’infusione parenterale di soluzione isotonica, al fine di correggere la concomitante ipovolemia. I segni clinici dell’ipovolemia nel paziente ipernatriemico sono rappresentati dall’ipotensione, da una ri-
dotta pressione venosa centrale (PVC) e da una disidratazione della cute. Il valore dell’ematocrito può essere aumentato. I presidi utilizzati per correggere l’ipertonicità dell’ECW dovrebbero determinare una riduzione dell’osmolalità sierica di 10-15 mEq/l nelle 24 ore. Una rapida idratazione può favorire l’insorgenza di edema cerebrale, causando danni neurologici permanenti. Per ridurre la poliuria nel paziente con diabete insipido centrale, si deve somministrare DDAVP nel momento in cui l’output urinario supera un valore soglia. Qualora l’alterazione sia rappresentata da una ridotta dismissione di AVP dall’ipofisi posteriore, l’infusione di clorpropamide accentua l’azione renale dell’arginina vasopressina. Il trattamento a lungo termine dei soggetti con diabete insipido nefrogeno dipende dalla correzione efficace dell’alterazione che è causa della sindrome disfunzionale renale.
Potassio +
Il potassio (K ) è il principale catione intracellulare. Più del 98% del potassio dell’intero organismo si trova all’interno dell’ICW, che a sua volta costituisce il 40% del peso corporeo. Gli anioni del citosol che si combinano al K+ sono principalmente costituiti da molecole di grosse dimensioni, con cariche elettriche negative, inclusi i fosfati organici. Il potassio può attraversare la membrana cellulare con relativa facilità, mentre gli anioni non possono. Nonostante esista un notevole gradiente di concentrazione di potassio tra i fluidi intra ed extracellulari, che favorisce la diffusione del potassio all’esterno della cellula, la neutralità elettrochimica è garantita dagli anioni non diffusibili che trattengono il catione all’interno del citosol. La differenza di carica elettrica transmembrana è pari a – 90mV, con la carica elettrica negativa all’interno della cellula47. Il potassio è coinvolto nel mantenimento del potenziale di riposo della cellula. La Na+K+-ATPasi è un enzima situato nella membrana cellulare che sposta questi cationi contro un gradiente di concentrazione. Il sodio intracellulare è scambiato con il potassio extracellulare. L’energia liberata da 1 mol di adenosina trifosfato (ATP) mobilizza 3 moli di Na+ dal citosol, e nella stessa reazione 2 moli di K+ extracellulare si spostano all’interno della cellula. Quindi, questo enzima pompa al di fuori della cellula un eccesso di cariche elettriche positive, e questa differenza crea un potenziale di riposo negativo a carico della membrana cellulare. In circostanze normali, la permeabilità della membrana cellulare al Na+ è bassa. La depolarizzazione della membrana, un transitorio spostamento verso la neutralità del potenziale di riposo, è accompagnata da un rapido aumento della permeabilità al Na+. L’aumento del sodio intracellulare attiva l’enzima Na+,K+-ATP- asi, che pompa sodio all’esterno, al fine di ripristinare il potenziale di membrana. La depolarizzazione è un’attività vitale essenziale per le funzioni delle cellule nervose e per la contrattilità delle cellule miocardiche. Le alterazioni del potassio extracellulare modificano il potenziale di riposo, con il rischio di rendere la cellula non responsiva allo spostamento di Na+ all’interno del citosol. Pertanto, concentrazioni elevate o ridotte di potassio nel fluido extracellulare possono manifestrasi clinicamente con aritmie cardiache letali che sono la conseguenza di una depolarizzazione alterata. Il potenziale elettrico di riposo è regolato da numerosi enzimi di membrana, anche se l’alternanza dell’attività del Na+K+-ATPasi è il meccanismo di controllo predominante. Le sostanze β2-adrenergiche possono incrementare il trasporto Na+K+ ATPasi mediante l’occupazione di recettori localizzati sulla superficie cellulare, legando il controllo del potenziale di riposo con l’attività del sistema nervoso simpatico. L’insulina favorisce l’ingresso nel citosol di una maggior quantità di sodio in scambio con l’H+ determinando da un lato la riduzione dei protoni intracellulari e dall’altro un aumento del sodio all’interno della cellula disponibile per lo scambio con il potassio extracellulare, mediato dalla Na+, K+ ATP-asi. Sia l’insulina che le sostanze β2-adrenergiche possono ridurre la concentrazione extracellulare di potassio. Nei pazienti in shock , l’attività della Na+K+ ATP-asi è ridotta. Illner e coll35 hanno proposto che l’insulto anaerobio dello shock privi la cellula dell’energia necessaria a sostenere il trasporto attivo del sodio ad opera della Na+K+ ATP-asi (Fig. 4-1). Nel fluido extracellulare, lo H+ e il K+ interagiscono reciprocamente. Per esempio, un aumento dell’acidosi riduce l’iperkaliemia, e questo meccanismo è utile dal punto di vista terapeutico. Quando il pH del fluido extracellulare diminuisce, l’eccesso di H+ si sposta nel citosol. Contemporaneamente si realizza uno spostamento verso l’esterno di
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FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
l’aldosterone (spesso accentuato da una contrazione dell’ECW correlata al diuretico) determina una perdita netta massimale di potassio con le urine. L’iperkaliemia, di per sé, stimola il rilascio di aldosterone e quindi agisce come un meccanismo a feed-back di protezione per l’escrezione del potassio in eccesso. La combinazione di una normale frazione di filtrazione glomerulare e del controllo endocrino centrale dell’escrezione di potassio protegge la maggior parte dei pazienti da un improvviso aumento della concentrazione di potassio nell’ECW.
GR [Na+] mEq/l
Ipokaliemia
Flusso Na+ mEql/GR/ora Figura 4-1. Correlazione fra la concentrazione di sodio all’interno dei globuli rossi (RBC [Na+]) e la permeabilità di membrana negli individui normali e nei pazienti con shock emorragico grave. Sono rappresentati i pazienti con shock grave protratto (cerchi pieni), i pazienti con shock emorragico di breve durata (cerchi vuoti), e i controlli (triangoli). (Ristampata da Am J Surg, Vol. 143, Illner HP, Cunningham JN Jr, Shires GT: Red blood cell sodium content and permeabilità changes in hemorrhagic shock, pp 349-355, Copyright 1982, per gentile concessione di Excerpta Medica Inc.).
K+. Al contrario, quando il bicarbonato di sodio è aggiunto al fluido extracellulare, i protoni vengono tamponati, la concentrazione di H+ diminuisce, gli ioni idrogeno si spostano dall’ICW all’ECW con reciproco spostamento dei K+, e conseguente riduzione acuta dell’iperkaliemia. Questo semplice presidio fornisce una soluzione temporanea per il controllo della kaliemia, fino a quando viene instaurata una terapia definitiva che consente una perdita netta del potassio corporeo totale. Se l’emuntorio renale non riesce ad eliminare l’eccesso di K+ si rende necessaria la dialisi o l’emofiltrazione. L’assunzione per os o la somministrazione endorettale di resine chelanti il K+ riduce (nell’arco di alcune ore) la concentrazione dello ione. Un aumento del pH plasmatico dovuto ad un’alcalosi respiratoria acuta non ha lo stesso effetto sulla kaliemia dell’infusione di bicarbonato. Diversamente, la rapida comparsa di acidosi metabolica in un paziente già iperkaliemico può favorire un aumento letale della concentrazione di K+ nell’ECW. Il funzionamento dell’emuntorio renale è essenziale per l’escrezione quotidiana di 50-100 mEq di potassio normalmente introdotti con la dieta. La maggior parte del potassio filtrato in eccesso è riassorbito a livello dei tubuli prossimali. L’escrezione renale di K+ è controllata dal dotto collettore corticale del nefrone. In questo segmento, il sodio intraluminale è scambiato con il potassio intracellulare sotto l’influenza dell’aldosterone. Il rilascio dell’aldosterone della midollare del surrene è stimolato dagli ormoni renina e angiotensina, le cui concentrazioni sono aumentate nei pazienti ipovolemici. Quando i livelli plasmatici di aldosterone aumentano, una maggior quantità di sodio è riassorbita e più K+ è escreto. La massima concentrazione di K+ urinario può essere 10 volte superiore a quella plasmatica. Il volume di liquido che fluisce nei dotti collettori è importante ai fini dell’escrezione del potassio in eccesso così come la concentrazione di K+ nel fluido tubulare. La somministrazione di un diuretico dell’ansa, che riduce il riassorbimento di sodio nel tratto prossimale del nefrone, favorisce il passaggio di una maggior quantità di sodio e di liquido nel tubulo distale, dove l’effetto del-
L’ipokaliemia (potassio sierico < 3,5 mEq/L) può determinare gravi aritmie, soprattutto nei pazienti in terapia digitalica. L’astenia rappresenta un sintomo importante dell’ipopotassiemia, e i pazienti con funzionalità respiratoria borderline possono sviluppare un’insufficienza respiratoria acuta se la loro kaliemia scende rapidamente al di sotto dei 3 mEq/L. Una tipologia di pazienti particolarmente a rischio per ipopotassiemia è rappresentata dai soggetti con insufficienza epatica associata a encefalopatia ed elevata ammoniemia. Il loro sensorio si deteriora ulteriormente se la concentrazione sierica di K+ diminuisce. L’eccessiva eliminazione renale di potassio o le perdite non compensate di liquidi attraverso il tratto gastroenterico (in specie la diarrea) sono comunemente causa di ipopotassiemia. Studi genetici hanno evidenziato diversi disordini ereditari del trasporto enzimatico di sodio, cloro e potassio attraverso le membrane dei tubuli renali. Clinicamente, i soggetti portatori di questi difetti manifestano ipopotassiemia, perdite di sodio, normale pressione arteriosa e alcalosi ipocloremica. La sindrome di Barrter e la sindrome di Gitelman sono esempi di alterazioni endocrine associate a ipokaliemia, in cui il problema principale è costituito dalla perdita renale di sale, dalla notevole riduzione del volume intravascolare e da una iper reninemia compensatoria associata talvolta ad un’ipertrofia dell’apparato iuxtaglomerulare74. Queste rare sindromi mettono in evidenza i rapporti fondamentali che intercorrono tra l’omeostasi del sodio, del cloro e del potassio. Un comune meccanismo iatrogeno di eccessiva perdita renale di potassio è rappresentato dalla somministrazione di un diuretico dell’ansa, come la furosemide, che induce una cospicua diuresi con perdita di sodio, e una riduzione dell’ECW. La risposta ormonale a un’ipovolemia indotta dal diuretico comprende il rilascio di renina e la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina II, che a sua volta stimola l’increzione di aldosterone dal surrene. L’azione dell’aldosterone avviene sul tubulo contorto distale dove l’ormone incrementa l’escrezione di K+ in scambio con la maggior quantità di Na+ liberato dall’effetto farmacologico della furosemide sul tubulo contorto prossimale. I pazienti in queste condizioni sono ipopotassiemici poiché eliminano urine contenenti concentrazioni di K+ superiori ai 10-15 mEq/L che un normale emuntorio renale dovrebbe eliminare per mantenere la kaliemia. Rare cause di ipokaliemia sono costituite dai tumori funzionanti della corticale del surrene che producono aldosterone (iperaldosteronismo primario) e l’eccessiva produzione di renina da parte di reni scarsamente perfusi a causa di una stenosi dell’arteria renale. Il trattamento della maggior parte dei pazienti con ipokaliemia prevede la somministrazione di KCl. La distribuzione del potassio corporeo è 1 mmol/kg nell’ ECW e 40-50 mmol/kg nell’ICW. Ciò significa che la diminuzione del K+ sierico non è indicativo dell’entità del deficit di K+ corporeo totale. La funzione renale nei pazienti ipokaliemici può recuperare una normale concentrazione di potassio riducendo l’escrezione dello ione di 10-20 mEq al giorno. Il deficit di potassio intracellulare può essere importante nei pazienti con ipokaliemia protratta a lungo, e il trattamento terapeutico deve garantire il raggiungimento di un bilancio positivo di svariate centinaia di milliequivalenti di K+ nel periodo di giorni. L’uso degli anioni cloro unitamente al potassio comporta una favorevole espansione del volume del fluido extracellulare. Il cloro favorisce anche il riassorbimento di una maggior quantità di sodio nel tubulo prossimale. Gli altri sali di potassio (acetato, citrato e bicarbonato) devono essere somministrati nelle circostanze meno comuni di ipokaliemia associate alla riduzione di bicarbonato, caratteristica delle sindromi diarroiche. Il supporto nutrizionale di un paziente che ha avuto una fase di catabolismo deve garantire un maggior apporto di potassio, per favorire il mantenimento delle scorte intracellulari quando la massa cellulare è ricostituita durante la fase anabolica. I pazienti in fase anabolica possono necessitare di potassio fosfato. Il problema di
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
una grave ipofosfatemia associata all’ipokaliemia si manifesta anche durante la risoluzione di una chetoacidosi diabetica. La somministrazione di potassio deve essere graduale: la velocità di infusione di K+, normalmente sottoforma di sale di cloro, raramente dovrebbe essere superiore ai 20 mEq/ora. Un aumento rapido di 1-2 mEq/l del potassio sierico è appropriato se la kaliemia è inferiore ai 3 mEq/L o il paziente è in terapia con digitale. Prima di somministrare il potassio, il curante deve accertarsi della presenza di una buona funzionalità renale. L’alcalosi ipokaliemica ipocloremica si verifica nei pazienti con vomito persistente o aspirazione di ingenti volumi di liquido gastrico, costituendo un problema clinico frequente. La carenza di potassio in questi pazienti può essere ingente e deriva sia da perdite attraverso lo stomaco che attraverso i tubuli renali. La fisiopatologia dell’ipokaliemia in questi soggetti prevede che, a causa della perdita di litri di succo gastrico contenente acido cloridrico, i pazienti sviluppano alcalosi e ipocloremia. Nel nefrone, la scarsa disponibilità di cloro nel filtrato glomerulare, riduce l’importante riassorbimento di Na+ associato al cloro a livello del tubulo prossimale. Una maggiore disponibilità di Na+ nel tubulo contorto distale, associata all’alcalosi, determina l’escrezione di alte dosi di K+ mediata dall’aldosterone. Il dato di laboratorio caratteristico nei pazienti con alcalosi e ipopotassiemia è una concentrazione urinaria di potassio che supera i 20 mEq/L e un pH urinario che è paradossalmente basso. La terapia è normalmente efficace se al paziente viene somministrato potassio cloruro per correggere il deficit nell’ECW. Una rara causa di ipokaliemia, trattabile chirurgicamente, è rappresentata da un adenoma villoso che induce una profusa diarrea mucosa con alte concentrazioni di K+. L’asportazione dell’adenoma risolve la causa dell’ipokaliemia.
Iperkaliemia L’iperkaliemia (concentrazioni sieriche di potassio > 5,0 mEq/l) rappresenta un’alterazione elettrolitica importante che può progredire rapidamente verso l’iperpotassiemia grave (concentrazioni di potassio > 6 mEq/l) e indurre aritmie potenzialmente fatali o l’arresto cardiaco non responsivo alle manovre rianimatorie. L’incremento rapido della kaliemia è più rischioso dell’aumento graduale (osservato nei pazienti con progressivo deterioramento della funzionalità renale). Negli individui con funzione renale normale, un incremento improvviso della concentrazione di potassio nel fluido extracellulare può essere compensato dalla sua escrezione urinaria. La concentrazione di K+ nelle urine può essere 10 volte maggiore della potassiemia. Una causa eccezionale di iperpotassiemia acuta, che può essere immediatamente letale, è rappresentata dalla riperfusione di un ampio distretto vascolare, a seguito di un periodo di ischemia superiore alle 4 h. In questa circostanza, l’acidosi nel distretto ischemico promuove lo spostamento del potassio intracellulare verso il fluido extracellulare, riversandosi nella circolazione sistemica al momento del ripristino del flusso. È stato riportato che la somministrazione profilattica endovenosa di bicarbonato in tali casi può contrastare la morte improvvisa. Nella maggior parte dei pazienti chirurgici, la principale causa clinica di iperkaliemia è l’insufficienza renale. È peraltro possibile che si verifichino falsi incrementi della concentrazione sierica di potassio. L’emolisi che può verificarsi durante i prelievi di campioni di sangue determina il rilascio di potassio da parte degli eritrociti. Pazienti con marcata trombocitosi possono avere elevati livelli sierici di potassio, dovuti alla sua liberazione da parte delle piastrine attivate. Una pseudo iperkaliemia è di solito rivelata dalla ripetizione con tecnica appropriata del prelievo ematico. L’iperpotassiemia può essere anche conseguente all’assunzione di alcuni farmaci o ad alterazioni del rilascio di aldosterone. I farmaci che riducono la capacità dell’aldosterone di favorire l’escrezione di potassio a livello dei tubuli renali corticali includono il trimetoprim, l’amiloride e la pentamidina. Un sovradosaggio di ACE-inibitori può ridurre l’escrezione renale di aldosterone e indurre un’iperpotassiemia moderata. Raramente, l’iperkaliemia secondaria a farmaci o a insufficienza surrenalica è grave. La distruzione delle ghiandole surrenali dovuta a emorragia, infiltrazione neoplastica o infarto determina l’incapacità della midollare del surrene a produrre aldosterone. In corso di crisi addisoniane acute, i pazienti hanno bassi livelli circolanti di aldosterone e sviluppano iperkaliemia a causa dell’impossibilità di eliminare il potassio attraverso il nefrone distale. Una causa poco comune di iperpotassie-
mia è rappresentata da basse concentrazioni di renina come avviene in seguito a una disfunzione dell’apparato iuxtaglomerulare. La prima manifestazione clinica di una iperkaliemia grave può essere l’insorgenza di caratteristiche modificazioni del tracciato elettrocardiografico, rappresentate da onde T strette e a punta e da un allungamento dell’intervallo PR. Le alterazioni elettrocardiografiche suggestive per un’imminente aritmia cardiaca o per asistolia sono costituite dalla scomparsa dell’onda P, da un appiattimento del QRS e, da ultimo, da una tachicardia ventricolare. Le condizioni che possono ulteriormente aggravare l’iperpotassiemia sono l’ipocalcemia, l’iponatriemia e l’acidosi. La terapia d’emergenza nei pazienti iperpotassiemici con modificazioni dell’elettrocardiogramma può consistere nell’infusione di sali di calcio, che antagonizzano gli effetti sul potenziale di membrana indotti da un’elevata concentrazione di potassio nel fluido extracellulare. L’iperkaliemia può essere rapidamente corretta dall’infusione endovenosa di bicarbonato di sodio, insulina e glucosio. L’obiettivo è quello di favorire l’ingresso degli ioni potassio nelle cellule e di controllare l’evento acuto. La somministrazione enterale di resine chelanti il K+ ne favorisce la rimozione dall’organismo. Le resine somministrate per via rettale agiscono più rapidamente rispetto a quelle somministrate per os, poiché la mucosa colica può secernere muco contenente notevoli quantità di K+. Dal momento che nel paziente ipercatabolico con insufficienza renale acuta il potassio può raggiungere concentrazioni critiche in un’ora, è prudente minimizzare la somministrazione di K+ nei soggetti a rischio di alterazioni acute della funzionalità renale. L’emodialisi è il metodo più rapido e definitivo per ridurre la concentrazione dello ione nel fluido extracellulare. Nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica, con diuresi conservata, uno stimolo diuretico può favorire l’eliminazione di una quota di potassio sufficiente a impedire il raggiungimento di concentrazioni tossiche. Spesso, un trattamento efficace dell’iperkaliemia è subordinato a un trattamento sostitutivo del rene (Tab. 4-3).
Calcio e magnesio Il calcio è un catione bivalente ed un fattore importante in molte reazioni extracellulari e intracellulari. Il calcio nel reticolo sarcoplasmatico è indispensabile per l’interazione fra actina e miosina, che determina la contrazione del miocardio e delle cellule muscolari striate. Le funzioni enzimatiche che richiedono la presenza di calcio includono quelle fondamentali per la stabilizzazione delle membrane cellulari, per i processi coagulativi e di divisione cellulare. La quota di calcio ionizzato (Ca2+) nello spazio extracellulare partecipa alla regolazione delle funzioni nervose, cardiache, tubulari renali. La concentrazione di calcio è alternativamente regolata dall’azione dell’ormone paratiroideo (PTH), oltre che dal metabolismo della calcitonina e della vitamina D (non il singolo ormone ma un complesso di steroli dotati di attività antirachitica). Il cal-
TABELLA 4-3. Linee guida per il trattamento del paziente adulto con iperkaliemia acuta PRESENZA DI ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE Terapia efficace in pochi minuti Sali di calcio 10 ml di calcio gluconato 10% endovena in 3-5 minuti 10 ml di calcio cloruro 10% endovena in 10 minuti Riduzione della concentrazione di H+ nell’ECW 50-100 mEq di sodio bicarbonato endovena in 10-20 minuti:efficacia proporzionale all’acidosi preesistente Terapia efficace in 1 ora Glucosio e insulina Infusione endovenosa di 50 ml di D50W e 10 unità di insulina Emodialisi Terapia efficace in alcune ore Resine chelanti il K+ in sorbitolo 20% La somministrazione di 100 mg per via rettale è più efficace della somministrazione per os Stimolazione dell’escrezione urinaria di potassio Acetazolamide in presenza di aldosterone Abbreviazioni: D50W = destrosio 50% in acqua; ECW = acqua extracellulare.
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FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
cio intracellulare ha la funzione di secondo messaggero e la concentrazione di calcio nel citosol è strettamente controllata. Normalmente, al fine di pompare il calcio libero intracellulare dal citosol nel reticolo sarcoplasmatico e nel liquido extracellulare la cellula consuma energia. In seguito a shock e a riduzione delle riserve energetiche, l’accumulo di calcio nel citosol determina effetti sfavorevoli e citotossici80. Un aumento o una diminuzione della concentrazione di calcio nel compartimento extracellulare può realizzarsi velocemente e comportare numerose disfunzioni d’organo, fino alla morte. La quota di calcio del compartimento extracellulare è pari alla concentrazione sierica totale dello ione (normalmente da 8,5 a 10,5 mg/100 ml), comprendendo le 3 forme molecolari dello ione: il calcio legato alle proteine, il calcio diffusibile in complesso con anioni (bicarbonato, fosfato, acetato), Ca2+ liberamente diffusibile. La forma ionizzata rappresenta approssimativamente il 45% del calcio sierico totale. Essa costituisce la forma biologicamente attiva, che influenza direttamente le funzioni cellulari. Più dell’80% del calcio legato alle proteine è veicolato dall’albumina. L’acidosi diminuisce il legame tra lo ione e la proteina, e la forma ionizzata lo aumenta; l’alcalosi riduce la quota di calcio divalente. Di conseguenza, nei pazienti ipoalbuminemici o con alterazioni dell’equilibrio acido-base, la concentrazione totale di calcio misurata può non rispecchiare la quota di Ca2+ disponibile per il supporto delle reazioni biochimiche. La misurazione più accurata del calcio biologicamente attivo è affettuata mediante un elettrodo usato per testare un campione di sangue o plasma in anaerobiosi. L’intervallo normale della concentrazione di Ca2+ misurato in un campione di plasma eparinato è compreso tra 1,1 e 1,4 mmol/L. Lo scheletro rappresenta il deposito del calcio e il turnover di questi elementi è continuo. Gli osteoclasti sono le cellule che riassorbono il tessuto osseo e gli osteoblasti quelle che lo depongono. La secrezione di PTH è strettamente collegata ai livelli di Ca2+ nel compartimento extracellulare. Nelle ghiandole paratiroidi, le cellule endocrine rispondono alla diminuzione del Ca2+ extracellulare rilasciando PTH. Il controllo del Ca2+ è realizzato dal PTH mediante numerosi meccanismi. Il PTH favorisce il riassorbimento dell’osso da parte degli osteoclasti con liberazione di calcio dalla matrice strutturale del tessuto. Nel tratto prossimale del nefrone, il PTH modifica il funzionamento delle cellule tubulari, con conseguente aumento della fosfaturia e maggior riassorbimento del calcio filtrato. La vitamina D aumenta l’assorbimento del calcio dal lume del tratto gastrointestinale. La sua efficacia è potenziata dall’effetto del paratormone, che induce la sintesi da parte del rene di 1,25 diidrossicolecalciferolo, la forma più attiva di vitamina D. Un aumento della concentrazione di Ca2+ normalmente sopprime il rilascio di PTH, riducendo di conseguenza la concentrazione di Ca2+. Un inefficace rilascio di PTH, quale si verifica in seguito ad un’ablazione o devascolarizzazione delle ghiandole paratiroidi, determina in poche ore un importante decremento dello ione, con la comparsa di sintomi neurologici, quali spasmi muscolari e paralisi. Il magnesio è un catione indispensabile per la conversione di ATP in adenosinadifosfato (ADP) ed energia, che si verifica nel citosol. Meno del 1% del contenuto corporeo totale di magnesio si trova nel fluido extracellulare. La normale concentrazione di magnesio nel plasma oscilla fra 1,4 e 2,0 mEq/l, e circa il 20% è legato alle proteine. La concentrazione di magnesio misurata nei globuli rossi è un indice attendibile delle riserve di magnesio intracellulare. I pazienti con riserve inferiori a valori di 4,4-6,0 mEq/l hanno un’importante deplezione della concentrazione di magnesio corporeo totale. Le patologie che riducono la magnesiemia hanno un effetto parallelo sul calcio. I soggetti con ipomagnesiemia dimostrano alterazioni a carico del sistema nervoso, muscolare e cardiovascolare. I segni ed i sintomi manifestati sono spesso il risultato netto di carenze concomitanti di entrambi i cationi divalenti.
del sistema nervoso centrale, che possono progredire verso il coma. In corso di ipercalcemia può realizzarsi un difetto di concentrazione a livello renale, con comparsa di poliuria, aumento della perdita urinaria di sodio e riduzione sintomatica del liquido extracellulare. La crisi ipercalcemica consegue a un incremento della concentrazione sierica totale di calcio superiore ai 17 mg/100 ml. I pazienti che ne sono affetti sono esposti al rischio di tachiaritmie potenzialmente letali, coma, insufficienza renale acuta e ileo, con distensione addominale. I soggetti con iperparatiroidismo hanno elevate concentrazioni di Ca2+ associate a livelli inappropriatamente alti di PTH. Gli individui affetti sia da adenomi che da iperplasia delle ghiandole paratiroidi con un’elevata calcemia hanno, normalmente, basse concentrazioni sieriche di fosfati. Le neoplasie come il mieloma multiplo e i tumori metastatici dell’osso (particolarmente il cancro mammario, polmonare e prostatico) sono cause comuni di ipercalcemia e dolori ossei. In alcuni pazienti neoplastici con ipercalcemia il meccanismo fisiopatologico dell’aumento della concentrazione dello ione coinvolge l’attivazione degli osteoclasti da parte delle citochine (interleuchine-IL 1, 6 e fattore di necrosi tumorale TNFα). Un altro meccanismo di attivazione degli osteoclasti è rappresentato dalla produzione tumorale di un peptide con una struttura molecolare PTH-simile. Anche alcuni farmaci, come i diuretici tiazidici, e l’eccessivo consumo di vitamine A e D possono provocare l’ipercalcemia. I pazienti giovani, attivi, con elevato turnover osseo possono sviluppare ipercalcemia se costretti all’immobilità forzata, come può accadere per allettamento prolungato in seguito a traumi o a gravi patologie: l’ipercalcemia da immobilizzazione forzata si risolve con la ripresa delle normali attività37. Il trattamento dell’ipercalcemia dipende dalla correzione del problema di base. I soggetti con patologia paratiroidea dovrebbero essere sottoposti a exeresi della ghiandola o delle ghiandole patologiche. Nei pazienti con neoplasia l’escissione chirurgica, la terapia radiante locale o la chemioterapia possono correggere definitivamente l’ipercalcemia. Nei soggetti neoplastici con crisi ipercalcemica, la terapia iniziale consiste nell’indurre la diuresi forzata mediante l’infusione di soluzioni saline isotoniche, associata a trattamento con furosemide. I bifosfonati (clodronato, pamidronato, ibandronato) sono farmaci molto efficaci per ridurre la concentrazione di calcio sierico. I bifosfonati sopprimono la funzione degli osteoclasti, riducendo quindi il riassorbimento di tessuto osseo, con conseguente minor mobilizzazione di calcio dallo scheletro. I bifosfonati di ultima generazione hanno una buona efficacia e una bassa tossicità nella terapia a lungo termine dell’ipercalcemia indotta da neoplasia. Questi composti, somministrati come agenti profilattici a lungo termine e a dosaggi regolari, sono risultati assai utili nel prevenire l’ipercalcemia nelle pazienti con tumore della mammella metastatico. La mitramicina, un altro farmaco che riduce il riassorbimento osseo, può controllare con successo l’ipercalcemia. La calcitonina, l’ormone ipocalcemizzante prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide, induce l’escrezione renale di calcio e sopprime il riassorbimento osseo operato dagli osteoclasti. Nonostante che all’inizio la terapia con la calcitonina sia efficace, la somministrazione a lungo termine può indurre tachifilassi, probabilmente sostenuta da anticorpi anticalcitonina. Gli agenti chelanti (acido etilendiaminotetraacetico-EDTA e i sali di fosforo) che legano e neutralizzano il calcio ionizzato, sono raramente indicati, a causa della loro associazione con varie complicanze quali calcificazioni metastatiche, insufficienza renale acuta, e anche eccessiva riduzione della concentrazione di calcio, ai limiti dell’ipocalcemia. L’ipercalcemia è un problema presente nel 10% dei pazienti con sarcoidosi. In questi soggetti, i corticosteroidi possono favorire una rapida correzione degli elevati livelli di calcio ionizzato.
Ipercalcemia
Ipocalcemia
L’ipercalcemia può essere sospettata quando i dosaggi dei livelli di calcio sono superiori all’intervallo di normalità (da 9 a 11 mg/100ml oppure da 2,2 a 2,7 mmol/L), tuttavia un’accurata diagnosi richiede la misurazione di una concentrazione elevata delle forme ionizzate (da 1,1 a 1,4 mmol/L). I pazienti con modesti incrementi della calcemia sono solitamente asintomatici, anche se le complicanze possono comparire se la concentrazione dello ione supera i 15 mg/100 ml. I soggetti con ipercalcemia lamentano astenia, alterazioni del sensorio e altre anomalie
L’ipocalcemia peggiora la depolarizzazione cellulare e può comportare alterazioni del sistema nervoso e, soprattutto nel paziente pediatrico, epilessia. Una riduzione del calcio sierico totale può non corrispondere alla riduzione della quota diffusibile di Ca2+ funzionalmente importante. Per ogni decremento dell’albuminemia di 1 g per 100 ml, la diminuzione stimata del calcio sierico totale è di 0,8 mg/100 ml. L’ipocalcemia può determinare una grave difunzione delle proteine contrattili, clinicamente evidente nei casi più eclatanti
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
con spasmi muscolari dolorosi e tetania, talvolta preceduti da tremito ai polpastrelli o alle labbra. L’entità dei segni e dei sintomi è proporzionale alla diminuzione del Ca2+, che può essere aggravata dall’iperventilazione. Nei soggetti ipocalcemici possono manifestarsi alterazioni cardiache con una riduzione della contrattilità. I reperti elettrocardiografici significativi in caso di ipocalcemia sono rappresentati da un allungamento del tratto ST, dovuto a un ritardo della depolarizzazione e, raramente, il blocco atrioventricolare. L’ipocalcemia cronica si sviluppa quando le ghiandole paratiroidi sono incapaci a sintetizzare e rilasciare PTH in risposta a una riduzione del Ca2+, come si verifica con diete carenti di vitamina D o quando la conversione della vitamina D nella forma attiva è resa difficoltosa da patologie renali o epatiche. Raramente, l’ipoparatiroidismo è un difetto primitivo della funzione endocrina, essendo più frequentemente la conseguenza di un’ablazione chirurgica completa o di gran parte del tessuto paratiroideo. I pazienti privi di ghiandole paratiroidi manifestano una sindrome carenziale di difficile trattamento. Un deficit di vitamina D può verificarsi se il paziente assume una dieta povera di nutrienti contenenti vitamine, se è affetto da sindrome dell’intestino corto, o se la mucosa del tratto gastroenterico ha un malassorbimento per le vitamine liposolubili a causa di alterazioni biliari, pancreatiche o della mucosa stessa. Le sindromi acute da ipocalcemia si verificano quando si realizza un’improvvisa precipitazione o sequestro di Ca2+ in seguito all’infusione endovenosa di sostanze esogene o a reazioni con fattori endogeni. Una modesta riduzione della calcemia nell’intervallo di 0,8-1,0 mmol/l si verifica comunemente a seguito della somministrazione di elevati volumi di fluidi per la rianimazione dallo shock. Normalmente, si osserva una riduzione consensuale del magnesio. L’ipomagnesiemia può alterare l’azione della vitamina D e contribuire ad una ritardata correzione dell’ipocalcemia, al termine della rianimazione. L’infusione rapida di un carico di citrati durante la trasfusione di emocomponenti (soprattutto pool piastrinici e plasma fresco congelato) può determinare un’ipocalcemia acuta grave (Ca2+< 0,62 mmol/l) e ipotensione per insufficienza della pompa cardiaca21. Un incremento rapido del fosfato sierico può verificarsi dopo una somministrazione impropria o un eccessivo dosaggio di catartici contenenti fosfato, con conseguente ipocalcemia. L’insorgenza di una grave ipocalcemia nei pazienti con pancreatite acuta è stata attribuita al legame del calcio libero con i grassi saponificati, anche se il meccanismo preciso resta sconosciuto. La sindrome da lisi tumorale è costituita da una serie di alterazioni elettrolitiche comprendenti ipocalcemia, iperfosfatemia, iperuricemia e iperpotassiemia, che si manifestano rapidamente a seguito di terapia antineoplastica, a causa della distruzione massiva delle cellule tumorali. I tumori solidi ed i linfomi sono stati associati alla comparsa di questa condizione. L’insufficienza renale acuta che si verifica nei pazienti con sindrome da lisi tumorale impedisce la correzione spontanea delle alterazioni elettrolitiche. L’emodialisi, eseguita in condizioni d’urgenza, può rappresentare l’unico rimedio definitivo del problema36. La terapia sostitutiva costituisce il trattamento appropriato per il paziente ipocalcemico sintomatico. I soggetti con modesto decremento del Ca2+ (0,8-1,1 mmol/l) non necessitano di terapia sostitutiva, mentre gli individui con concentrazioni comprese fra 0,62 e 0,8 mmol/l beneficiano di un’integrazione dietetica di calcio. I pazienti con ipocalcemia grave (<0,62 mmol/l) sono esposti al rischio di alterazioni della funzione cardiaca o aritmie letali. Nella fase di acuzie, quando i sintomi cardiaci sono rilevanti o il paziente presenta contrazioni tetaniche, è indicata l’infusione endovenosa di sali di calcio. La somministrazione di 10 ml di una soluzione di calcio cloruro (CaCl2) al 10% fornisce al paziente 272 mg di calcio (pari a 13,6 mmol di Ca2+), mentre lo stesso volume di calcio gluconato al 10 % contiene 90 mg di Ca2+ (equivalente a 4,5 mmol di Ca2+). La somministrazione parenterale di calcio dovrebbe essere effettuata con cautela, perché cambiamenti repentini delle concentrazioni di Ca2+ possono determinare alterazioni del ritmo cardiaco, soprattutto nei pazienti in terapia con digossina. Le preparazioni per uso endovenoso sono irritanti e dovrebbero essere somministrate attraverso cateteri venosi centrali, dal momento che uno stravaso sottocutaneo del farmaco può determinare la formazione di escare. Il trattamento dei pazienti ipocalcemici con elevate concentrazioni di fosfati è complesso,
dal momento che una rapida somministrazione di calcio può favorire una diffusa precipitazione dello ione nei tessuti con conseguente alterazione della funzione di vari organi. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici dei fosfati durante la somministrazione di calcio. In molti studi inerenti la risposta emodinamica alla somministrazione di calcio è riportato un incremento transitorio della contrattilità miocardica80. In molte forme croniche di ipocalcemia la terapia con integratori dietetici a base di calcio e vitamina D è spesso sufficiente per mantenere adeguati livelli di calcio ed evitare sintomi quali spasmi muscolari, parestesie e astenia. Un problema importante nel paziente critico con ipocalcemia è rappresentato dalla diminuita efficacia della digitale; per una sua azione ottimale può essere necessario un supplemento di calcio.
Ipermagnesemia e ipomagnesemia L’ipermagnesemia è un’alterazione elettrolitica osservata nei pazienti con insufficienza renale. L’ipermagnesemia può essere esacerbata dall’ingestione di farmaci contenenti magnesio, soprattutto antiacidi, che in tali casi devono essere evitati. Lo spostamento del calcio all’interno delle cellule miocardiche è bloccato dal magnesio, e l’insufficienza cardiaca è una complicanza dell’ipermagnesemia grave. Le riserve di magnesio nel fluido intracellulare possono essere rapidamente consumate nei pazienti con diarrea cronica o in terapia diuretica aggressiva28. La carenza di magnesio è comune nei pazienti che hanno ingerito grandi quantità di etanolo. I pazienti diabetici con una diuresi osmotica persistente a causa della glicosuria hanno comunemente ipomagnesemia. La correzione dello squilibrio elettrolitico è effettuata mediante infusione endovenosa di magnesio solfato (MgSO4). Una grave ipomagnesemia (<1,0 mEq/L) è un problema che richiede una terapia aggressiva per la sua correzione, poiché l’equilibrio fra magnesio extracellulare e riserve intracellulari è raggiunto lentamente. Comunemente, l’entità della carenza di magnesio è proporzionale alla gravità dell’ipocalcemia. L’ipocalcemia nel paziente con deficit di magnesio è resistente alla sola somministrazione di calcio e richiede una concomitante somministrazione di magnesio.
CONTROLLO DEL VOLUME PLASMATICO L’acqua extracellulare è ripartita in due compartimenti – il compartimento plasmatico e lo spazio interstiziale – i quali sono separati da membrane semipermeabili a livello del microcircolo vascolare. Lo scambio di fluidi e di soluti tra plasma e interstizio è indispensabile per mantenere il metabolismo cellulare. I fluidi e i soluti, compresi l’albumina e le altre proteine plasmatiche, hanno un flusso unidirezionale dal plasma verso l’interstizio e verso la circolazione venosa, attraverso i vasi linfatici. La circolazione del sangue distribuisce ossigeno e nutrienti attraverso tutto il compartimento vascolare. Il principale meccanismo di modulazione della circolazione ematica è rappresentato dalle modificazioni del tono vascolare arteriolare, che determinano variazioni delle pressioni all’interno del microcircolo. Le pressioni idrostatiche capillari sono state identificate più di 100 anni or sono dal brillante fisiologo Ernest Starling come le maggiori responsabili del flusso di acqua plasmatica verso l’interstizio. La seconda circolazione, il flusso linfatico, è controllata principalmente dal trasporto modulato di acqua e soluti fuoriusciti dall’endotelio dei capillari e delle venule. I cambiamenti delle caratteristiche di permeabilità e dell’area di superficie delle membrane microvascolari, così come delle pressioni idrostatiche intraluminali, sono i componenti chiave nella regolazione della distribuzione dell’acqua extracellulare tra gli spazi endovascolare e interstiziale. L’interstizio è drenato dai vasi linfatici, che convergendo verso i linfonodi, confluiscono in collettori progressivamente più ampi. Il dotto toracico drena non solo acqua e soluti che hanno superato le membrane microvascolari ma anche i prodotti del metabolismo e le molecole regolatorie rilasciate dalle cellule dall’interstizio verso l’ECW. Pertanto, la circolazione linfatica costituisce un importante meccanismo nel funzionamento del sistema endocrino. Questo flusso di acqua e soluti attraverso l’interstizio, favorito dalla circolazione linfatica, è collegato alla fisiologia del mantenimento di un volume plasmatico di adeguate dimensioni (Fig. 4-2). In condizioni di ridotta volemia, l’interstizio fornisce fluidi e proteine plasmatiche per ripristinare il volume
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
intravascolare. In condizioni di sovraccarico idrico, si verifica un accumulo dei fluidi in eccesso nell’interstizio dei muscoli e della cute, clinicamente rilevabile come edema malleolare, con il vantaggio di risparmiare il compartimento plasmatico dalla sovraespansione e di evitare l’edema polmonare. I chirurghi devono avere conoscenza dei complessi meccanismi di controllo del volume plasmatico, perché il più importante intervento di rianimazione sia nel periodo preoperatorio che postoperatorio è il ripristino di un volume intravascolare ottimale. Complesse interazioni tra la funzione renale, la performance cardiovascolare, le risposte endocrine e l’attività del sistema nervoso autonomo consentono il controllo della distribuzione relativa dei fluidi e delle proteine plasmatiche tra il compartimento intravascolare e l’interstizio4. Le membrane semipermeabili del microcircolo sono costituite dalle cellule endoteliali adese alla membrana basale di collagene contenente altre macromolecole strutturali. Le membrane nei distretti capillari e venulari dell’albero vascolare filtrano l’acqua plasmatica ed i soluti, che attraversandole, entrando nell’interstizio. I piccoli soluti, quali elettroliti, glucosio e urea attraversano le membrane semipermeabili con la stessa facilità dell’acqua, e il rapporto linfa/plasma di questi elementi è prossimo a 1. Diversamente, esiste un ampio gradiente di concentrazione per i soluti plasmatici più voluminosi come le proteine albumina, immunoglobuline e fibrinogeno. Le membrane vascolari semipermeabili, normalmente, costituiscono una barriera per i soluti proteici. Pertanto, il rapporto di concentrazione linfa/plasma dell’albumina è inferiore a 1, ma più elevato del rapporto di concentrazione delle molecole di maggiori dimensioni. Le caratteristiche di permeabilità delle membrane capillari sono determinate dalla presenza di due tipi di aperture, o pori. I pori di minore diametro consentono il movimento transmembrana di acqua e piccoli soluti ma limitano o impediscono totalmente il passaggio di grandi molecole, come l’albumina. Esistono anche pori più ampi, mediante i quali l’albumina e le molecole proteiche più voluminose possono attraversare la membrana. Un aspetto chiave della teoria secondo cui la semipermeabilità di membrana è dovuta alla presenza dei pori è quello secondo cui il numero dei pori di piccole dimensioni è superiore al numero di aperture di dimensioni maggiori. Questi pori di differente diametro formano una barriera che agisce come filtro selettivo che separa il plasma dall’interstizio. La semipermeabilità della membrana è la caratteristica che fa sì che il movimento di liquido fra plasma e interstizio sia regolata dalla differenza di pressione oncotica esistente tra i due compartimenti. L’ipotesi iniziale di Starling dell’esistenza di un equilibrio di forze idrostatiche e oncotiche attraverso la parete capillare è stata sviluppata fino al concetto per cui si verificano fluttuazioni delle dimensioni dei compartimenti plasmatico e interstiziale, sia mediante cambiamenti delle forze attraverso la membrana microvascolare, sia mediante modificazioni delle caratteristiche di permeabilità del complesso endotelio-membrana basale.
PLASMA 3l @ 70 g/l Js netto
FLUIDO INTERSTIZIALE 12 l @ 20-30 g/l 10 g/h ?
10 g/h 240 g/die
210 g
240-360 g
4 l/die @ 60 g/l linfa efferente
(4-8 l ultrafiltrato/die riassorbimento dai linfonodi verso il sangue)
LINFONODI
Linfa afferente 12 l/die @ 20 g/l o 8 l/die @ 30 g/l
LINFATICI
Figura 4-2. Entità del turnover linfatico di fluido e proteine plasmatiche. (Da Renkin EM: Some consequences of capillary permeabilità to macromolecules: Starling’s hypothesis reconsidered. AM J Physiol 250:H706,1986).
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Le caratteristiche di permeabilità delle membrane vascolari nei diversi tessuti oscillano dalla elevata porosità nel fegato, alla relativa impermeabilità del microcircolo cerebrale. La concentrazione di proteine nella linfa muscolare è molto diluita rispetto a quella del plasma. In contrasto, la composizione della linfa reflua dal fegato è pressoché simile a quella plasmatica. Le caratteristiche di permeabilità delle membrane vascolari non sono immodificabili e possono essere alterate dall’azione di fattori autocrini e ormonali. Per esempio, la bradichinina e l’istamina aumentano la permeabilità, con effetto reversibile ad opera di antagonisti di queste sostanze53. Tuttavia, nonostante queste evidenze, le modificazioni della membrana semipermeabile come meccanismo regolatorio che influenza la disponibilità di soluti plasmatici per le cellule e che determina il volume del compartimento plasmatico, sono ancora in parte sconosciute.
Composizione dello spazio extracellulare In molti tessuti, l’interstizio è costituito da una matrice extracellulare di fibre collagene che agisce come intelaiatura. Frammisti e adesi allo stroma di collagene si trovano molecole di glicosaminoglicani, che contribuiscono a formare un gel idratato nell’interstizio; inoltre, è anche presente una fase liquida libera che è di medesima composizione rispetto al fluido drenato dai vasi linfatici. Tuttavia, la composizione della linfa che è drenata verso le stazioni linfonodali può essere modificata. La linfa che scorre nei dotti di calibro maggiore o nel dotto toracico è drenata nella circolazione venosa grazie a contrazioni peristaltiche. La pressione venosa centrale (CVP), a sua volta, può influire sulla quantità di linfa drenata dall’interstizio. L’edema è il risultato di un eccessivo accumulo di liquido nello spazio interstiziale. La composizione della matrice interstiziale esercita un’influenza regolatoria sulla formazione dell’edema. La distribuzione delle proteine plasmatiche nell’interstizio è limitata alla fase fluida. La fase di gel, normalmente, esclude l’albumina e le altre proteine a causa delle forze elettrostatiche esercitate dalle fibre compatte della matrice e soprattutto dai glicosaminoglicani. Tuttavia, poiché durante la formazione dell’edema la matrice interstiziale è imbibita, anche la fase di gel diventa accessibile, con la conseguenza di una riduzione del volume escluso e di un più ampio volume di distribuzione disponibile per le proteine plasmatiche filtrate nell’interstizio52. Questo comporta un vantaggio controregolatorio di ulteriore diluizione della concentrazione interstiziale di proteine, cambiando l’equilibrio delle forze di Starling e determinando un minore movimento di liquido verso l’interstizio. Il riassorbimento dell’edema si verifica grazie all’eliminazione del liquido interstiziale in eccesso, nel periodo di alcuni giorni, in funzione dell’output urinario. Con il ripristino del normale grado di idratazione della fase di gel, si verifica un ritorno della concentrazione di proteine interstiziali a valori basali. Le caratteristiche del tessuto interstiziale e della permeabilità capillare delle membrane microvascolari sono estremamente variabili. La cute ed il tessuto muscolare contengono più del 50% del volume interstiziale, che scambia liberamente con il compartimento plasmatico. Questi due tessuti si comportano come reservoir in grado sia di espandersi che di contrarsi in caso di sovraccarico idrico o di disidratazione, al fine di mantenere il compartimento plasmatico normovolemico. Altri organi come il polmone o l’intestino, possiedono una frazione più piccola di volume interstiziale, ma l’edema in questi tessuti può determinare disfunzione d’organo con gravi conseguenze fisiopatologiche. La matrice interstiziale non è immutabile, dal momento che può “regolarsi” e contribuire al ripristino dell’omeostasi in seguito ad una sua alterazione, come in caso di infusione di salina normotonica per la rianimazione dallo shock. Per esempio, il washout dello ialuronano – un glicosaminoglicano interstiziale – durante la formazione dell’edema può modificare la compliance interstiziale, favorendo l’imbibizione57. Un meccanismo di compenso all’edema è rappresentato dalla sintesi, da parte dei fibroblasti interstiziali di molecole quali lo ialuronano, con un graduale ripristino, nell’arco di alcune ore, del normale volume interstiziale. Quindi, la regolazione del volume plasmatico coinvolge complesse interazioni di fattori a carico della membrana capillare e dell’interstizio, che ne garanti-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
scono un controllo modulato in caso di alterazione dell’omeostasi, come accade, ad esempio, in corso di shock.
Controllo del flusso dei fluidi e dei soluti attraverso la membrana capillare L’esistenza di un equilibrio fra due forze attraverso la membrana capillare come fattore di regolazione dello scambio di fluidi extracellulari fra plasma e interstizio è stato descritto da Starling4. La seguente formula illustra il significato dell’ipotesi di Starling in merito all’equilibrio di forze attraverso la membrana capillare: Jv = LpS [(Pc – Pi)– σ (COPp – COPi)] In questa equazione Jv è il flusso di liquido e rappresenta il movimento netto di fluido dai capillari all’interstizio. In condizioni di equilibrio, il valore di Jv per un dato tessuto è equivalente al flusso linfatico di quel tessuto, e le dimensioni dell’interstizio sono stabili. L’equazione è strutturata come rappresentazione matematica dell’insieme di eventi che si verificano lungo l’estensione del capillare. L’ipotesi iniziale di Starling prevedeva che la filtrazione si verificasse all’estremità arteriosa del capillare, mentre il riassorbimento in corrispondenza dell’estremità venosa. Nell’equazione P e COP indicano le pressioni idrostatica ed oncotica. Gli indici p, i e c rappresentano rispettivamente il plasma e la sede interstiziale e capillare. La componente (Pc – Pi) dell’equazione indica la pressione che muove il fluido verso l’interstizio, normalmente compresa tra 10 e 12 mmHg. Il fattore (COPp – COPi) è la forza della pressione colloido-osmotica, compresa fra 8 e 10 mmHg, che determina la ritenzione idrica in corrispondenza del versante plasmatico della membrana. Il coefficiente σ ha un valore compreso tra 0 e 1 e corrisponde all’efficacia della membrana microvascolare come barriera nei confronti delle proteine plasmatiche. Normalmente, la pressione colloido-osmotica del plasma è pari a 25-30 mmHg e più del 50% è attribuibile all’albumina. Più le proteine plasmatiche riescono ad attraversare la membrana capillare, meno la pressione colloido-osmotica influenza il movimento dei fluidi. In caso di elevata permeabilità capillare alle proteine il valore di σ è prossimo allo zero. Nella cute e nella muscolatura scheletrica è superiore a 0,9 e la pressione colloido-osmotica esercitata dalle proteine nei capillari di questi tessuti ha la massima efficacia. Il termine LpS indica la permeabilità della membrana capillare all’acqua basata sulla conduttività idraulica (Lp) e l’area di superficie disponibile all’acqua per attraversarla (S). La conduttività idraulica rappresenta la quantità di acqua che attraversa la membrana capillare nell’unità di tempo, data dalla somma delle forze direzionali comprese nei fattori dell’equazione. Nonostante Lp e S possano essere misurati separatamente in corso di esperimenti controllati, essi sono considerati come un tutt’uno nella misurazione di uno specifico parametro: il coefficiente di filtrazione capillare (CFC)30. È noto che la vasocostrizione e la vasodilatazione arteriolare possono modificare l’area di superficie del microcircolo, diminuendo o aumentando il valore di CFC senza modificazioni della conduttività idraulica. Un importante meccanismo di controllo della distribuzione dei fluidi e delle proteine tra il compartimento plasmatico e l’interstizio è rappresentato dalle variazioni dei termini (Pc – Pi) e (COPp – COPi). La pressione idrostatica all’interno del microcircolo può essere modulata mediante variazioni del tono vasomotore dei vasi pre e postcapillari. La vasodilatazione arteriolare comporta un aumento della pressione idrostatica nel capillare e un maggior movimento di liquidi verso l’interstizio. Secondo il concetto dell’autoregolazione formulato da Starling, la maggior quantità di liquido che in tali casi si sposta verso l’interstizio è un filtrato di plasma, con una minore concentrazione di proteine, che determina una più elevata pressione oncotica della frazione di plasma trattenuta nel compartimento vascolare, e quindi un rallentamento della filtrazione. Le misurazioni di CFC effettuate nell’arto superiore dell’uomo dimostrano una riduzione di CFC quando l’ipertensione venosa determinata dall’applicazione di un laccio emostatico aumenta la pressione che sospinge il liquido nell’interstizio. La comprensione del ruolo esercitato dalle forze oncotiche transmembrana richiede la conoscenza del fatto che le forze direzionali sono determinate dalla differenza tra le pressioni oncotiche intravascolare e interstiziale. Pertanto, si comprende come una riduzione
della pressione oncotica del plasma possa determinare un maggiore flusso di acqua verso l’interstizio. Tuttavia, una maggiore imbibizione dell’interstizio comporta una diminuzione della pressione oncotica interstiziale e un ripristino delle forze oncotiche direzionali, con conseguente riduzione del flusso in uscita dai vasi. La complessità della fisiologia dei fluidi e del trasporto delle proteine attraverso la parete capillare è tale per cui una terapia che modifichi solo uno dei fattori, ad esempio la pressione colloido-osmotica, può non comportare un effetto rilevante a carico del volume plasmatico. L’albumina è il principale responsabile della pressione colloido-osmotica, unitamente alle altre proteine plasmatiche, come le immunoglobuline, le quali, però, hanno un ruolo meno rilevante a causa della loro più bassa concentrazione e del loro maggior peso molecolare.
Permeabilità capillare e coefficienti di riflessione L’espressione permeabilità capillare è comunemente utilizzata per indicare le caratteristiche della barriera interposta fra il compartimento plasmatico e l’interstizio. Gli elementi che la determinano sono tre. La permeabilità della membrana capillare all’acqua è dovuta alla conduttività idraulica e all’area di superficie di membrana disponibile per il trasporto, (LpS). Il movimento di acqua e piccoli soluti (es, sodio e cloro) avviene attraverso canali troppo piccoli per consentire il trasporto delle proteine plasmatiche. Le dimensioni e il numero dei pori della membrana microvascolare disponibili per il trasporto delle proteine determinano la permeabilità ai colloidi. Il termine coefficiente di riflessione corrisponde ad un valore numerico che identifica le caratteristiche di permeabilità di membrana alle proteine. Esso ha un valore compreso tra 0 e 1 e, concettualmente, corrisponde alla frazione di proteine plasmatiche che viene riflessa dalla parete capillare quando questa è attraversata dall’acqua. Maggiore è il coefficiente di riflessione, più il capillare è impermeabile alle proteine. Un coefficiente di riflessione pari a 1 indica che la pressione oncotica del plasma è completamente efficace sulla membrana. Da ciò deriva che l’efficacia della pressione oncotica nel mantenere il volume plasmatico intravascolare si riduce con il diminuire del coefficiente. Nei diversi tessuti i capillari possiedono una conduttività idraulica differente e quindi diversi coefficienti di riflessione. Il tessuto epatico ha un basso coefficiente di riflessione, e la linfa drenata dal suo interstizio ha una concentrazione di proteine simile a quella del plasma. Viceversa, i capillari della cute hanno un coefficiente più elevato e, pertanto, la concentrazione di albumina della sua linfa può essere inferiore alla metà di quella plasmatica. Le cellule endoteliali e la membrana basale dei capillari sono strutture vitali e non semplici membrane passive. La barriera tra il compartimento plasmatico e l’interstizio può essere alterata da vari fattori circolanti, che possono ridurne il coefficiente di riflessione. La bradichinina, ad esempio, aumenta la permeabilità della membrana capillare, determinando numerose conseguenze. Lo spostamento di fluido e di proteine plasmatiche nell’interstizio riduce il volume del compartimento plasmatico. L’edema essudativo, ricco di proteine, comporta la fuoriuscita in sede interstiziale di proteine di grandi dimensioni, quali le immunoglobuline che contrastano attivamente lo sviluppo di infezioni. Anche il fattore atriale natriuretico (ANF) modifica la permeabilità capillare. Quando il sovraccarico atriale destro induce il rilascio di ANF, questo aumenta la permeabilità capillare, esercitando un effetto compensatorio favorevole, che porta alla riduzione del volume del compartimento plasmatico con riduzione della distensione atriale39. La permeabilità del microcircolo è influenzata sia da fattori locali, sia da mediatori sistemici circolanti. Questi meccanismi consentono modificazioni del volume intravascolare in caso di stress, ipervolemia o ipovolemia (Tab. 4-4)
CONTROLLO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA Il sistema nervoso centrale regola riflessi che mantengono normali i valori di pressione sanguigna, nonostante le fluttuazioni del volume intravascolare. I barocettori localizzati nell’arco aortico e nei grossi vasi vengono attivati dai cambiamenti della pressione di perfusione misurata come stiramento della parete vasale durante la sistole. Sia
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
TABELLA 4-4. Fattori che influenzano il trasporto attraverso la membrana vascolare
Fattori
Vasodilatazione arteriolare?
Bradichinina Ossido nitrico Fattore atriale natriuretico Istamina Fattore di attivazione piastrinica
Sì Sì Sì Sì Sì
Riduzione del coefficiente di riflessione? Sì No Sì Sì Sì
un aumento che una diminuzione della pressione sistolica inducono un riflesso a partenza dai nuclei del tronco encefalico. Il tronco encefalico regola il rilascio delle catecolamine norepinefrina (NE) ed epinefrina (EPI), attraverso svariati meccanismi. In risposta all’ipotensione, un aumento del tono simpatico dei neuroni postgangliari del sistema nervoso autonomo determina il rilascio di NE. La NE è liberata alle giunzioni sinaptiche poste al termine delle fibre assonali, dove si lega ai suoi recettori adrenergici α e β, compresi quelli localizzati nel miocardio e nella muscolatura liscia vascolare. La risposta riflessa consiste in un aumento compensatorio dei valori pressori. I barocettori governano il rilascio di EPI anche da parte della midollare del surrene, la quale, attraverso il torrente circolatorio, si lega agli stessi recettori, con lo stesso effetto. Se i barocettori rilevano un aumento della pressione arteriosa media, si determina un minor rilascio di catecolamine con una riduzione del tono vascolare e della performance cardiaca. La risposta barocettiva all’ipotensione può aumentare il rilascio di AVP dai nuclei sopraottici e paraventricolari dell’ipotalamo, con due effetti controregolatori: una diffusa vasocostrizione arteriolare e un maggior riassorbimento di acqua da parte del rene. I recettori adrenergici del sistema nervoso autonomo sono stati classificati in varie categorie. I recettori α-adrenergici, presenti nell’apparato cardiovascolare e nel miocardio sono divisi nei tipi α1 e α2. I recettori β-adrenergici si distinguono in β1 e β2 e sono presenti a livello cardiaco. La distinzione nei vari tipi di recettori è subordinata agli effetti prodotti quando i recettori si legano ai loro agonisti, oltre che alla variabilità dei diversi agonisti stessi, in funzione delle proprietà di legame e degli effetti da essi indotti. In generale, gli agonisti α-adrenergici stimolano la vasocostrizione mediante la contrazione della muscolatura liscia. Al contrario, i β-agonisti causano un rilassamento del muscolo liscio e nel contempo possiedono anche un effetto inotropo e cronotropo positivo. Grazie a nuovi studi si inizia a comprendere le complesse interazioni fra questi agenti adrenergici autonomici e altri fattori, tra cui i recettori dopaminergici. I futuri interventi terapeutici destinati alla modulazione di meccanismi intracellulari mediante i recettori adrenergici potranno consentire una modulazione farmacologica più precisa dei riflessi del sistema nervoso autonomo.
Controllo renale del volume plasmatico Il rene ha una duplice funzione che contribuisce a controllare il volume plasmatico. Il rene infatti, oltre a determinare modificazioni fisiologiche a carico del sodio corporeo totale e del bilancio idrico, è anche un organo endocrino. L’asse renina-angiotensinaaldosterone costituisce un meccanismo riflesso endocrino controllato dall’apparato juxtaglomerulare del rene. Una riduzione della pressione sistolica provoca una diminuzione della pressione di perfusione dell’arteriola glomerulare afferente, il riassorbimento di una minor quantità di sodio filtrato, cui consegue un rilascio di renina da parte dell’apparato juxtaglomerulare. La renina è un enzima che scinde l’angiotensinogeno plasmatico, producendo angiotensina I, un peptide dall’efficacia fisiologica limitata. L’enzima che converte l’angiotensina (ACE) è sintetizzato nell’endotelio polmonare e quando l’angiotensina I è esposta alla sua azione si trasforma in angiotensina II, che è un ormone in grado di esercitare un potente effetto vasocostrittore. Inoltre, l’angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della glomerulare del
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surrene. Più è elevato il livello plasmatico di aldosterone, maggiore è la quantità di sodio riassorbita nel tubulo distale, in scambio con ioni K+ e H+ escreti con le urine. Nei pazienti in shock si verifica l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che riduce l’escrezione di acqua e sodio, favorendo l’espansione del volume plasmatico. Elevati livelli di angiotensina II inducono inoltre il rilascio di AVP mediante un processo che accomuna questi due meccanismi endocrini, ciascuno dei quali, per essere efficace, dipende dalla funzionalità renale. In condizioni di sovraccarico idrico il rene produce una quantità di urine tale da determinare una riduzione del volume intravascolare. Al contrario, in caso di ipovolemia, un complesso meccanismo riflesso renale agisce in modo da ripristinare il volume intravascolare. All’interno del rene esistono riflessi intrinseci che ridistribuiscono il flusso sanguigno, qualora si verificasse una diminuzione della pressione di perfusione. In tali casi la maggior parte del flusso sanguigno si distribuisce ai nefroni della corticale esterna. Le anse di Henle attraversano in profondità lo spessore della midollare del rene, riassorbendo attivamente sodio e determinando l’iperosmolarità dell’interstizio midollare che, in presenza di AVP, è indispensabile per produrre una piccola quantità di urina altamente concentrata. La stimolazione dei barocettori da parte di una grave ipotensione induce l’attivazione del sistema nervoso simpatico che determina una marcata vasocostrizione. Un aumento del tono simpatico renale vasocostringe l’arteriola afferente, con numerose conseguenze. Incrementi modesti del tono vasomotore conservano la filtrazione glomerulare, producono un maggior riassorbimento di acqua e sodio dai tubuli, con un’espansione della volemia. Un eccessivo tono simpatico innesca una condizione di sofferenza renale su base ischemica che, una volta iniziata, può rappresentare il meccanismo fisiopatologico dell’insufficienza renale acuta. Pertanto, la normale risposta renale compensatoria a un modesto deficit del volume intravascolare è volta a sostenere l’entità del filtrato glomerulare e a ripristinare il volume plasmatico, producendo una scarsa quantità di urine concentrate, povere in sodio. Al contrario, i pazienti con ipotensione grave e prolungata, sono oligurici e la loro urina è isosmolare al plasma, poiché la loro filtrazione glomerulare è inferiore al 10% del valore normale. Le alterazioni gravi della funzionalità renale come l’insufficienza renale acuta richiedono terapie sostitutive, ad esempio la dialisi o l’emofiltrazione, e costituiscono la conseguenza sfavorevole di una risposta renale riflessa ed endocrina eccessiva tendente al controllo del volume plasmatico.
BIOCHIMICA E FISIOLOGIA DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Il protone H+, ubiquitario, con la sua singola carica positiva e il suo basso peso molecolare influenza tutte le reazioni biochimiche vitali. La concentrazione molare dei protoni nel liquido extracellulare è normalmente di 40 ± 2 nmol/L, con piccole oscillazioni dovute a molteplici fattori. La concentrazione degli altri soluti (Na+, K+, Cl- e HCO3-) nel compartimento extracellulare e nel volume intracellulare è 10' volte più elevata di quella degli H+. Nella pratica clinica, la concentrazione di ioni H+ è espressa come pH, misurato come logaritmo in base 10 dell’inverso della concentrazione di H+, espressa in nmol/L. Si parla di acidemia quando, a causa di un eccesso di protoni, il pH è inferiore a 7,40, mentre si definisce alcalemia una condizione di pH superiore a questo valore. Il mantenimento del pH è fondamentale per la sopravvivenza. I soggetti con disordini dell’equilibrio acido-base che condizionano un pH < 7,00 o >7,70 sono a rischio per la sopravvivenza. Introducendo una dieta equilibrata, un soggetto adulto, di taglia media, assorbe da 50 a 100 mEq di H+ al giorno, e il suo apparato escretore deve eliminare l’eccesso di protoni per evitare l’acidemia. L’organismo possiede tre principali meccanismi di controllo: la capacità neutralizzante dei tamponi, l’escrezione renale di protoni e l’eliminazione di CO2 attraverso i polmoni. Il controllo del pH intracellulare, che è più basso di quello extracellulare, è indispensabile per garantire le normali reazioni biochimiche nel citosol. Il valore del pH intracellulare si modifica se gli H+ sono consumati o rilasciati durante il metabolismo. Per esempio, la concentrazione di H+ aumenta quando l’ATP si trasforma in ADP, ri-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
lasciando energia dal legame fosfato e liberando un protone. Il principale compito del metabolismo aerobio è la fosforilazione ossidativa dell’ADP, che ripristina le scorte di ATP incamerando nel legame gli H+. Un paziente in shock subisce un arresto del ciclo ADP/ATP, a causa del deficit di ossigeno mitocondriale, con conseguente accumulo intracellulare di ioni idrogeno. A causa di un aumento della concentrazione intracellulare di H+, si verifica un loro spostamento verso il fluido extracellulare. In tal modo, l’entità dello stress anaerobio intracellulare può essere quantificato misurando il grado di acidemia, mediante una gasanalisi arteriosa. Quando si realizza un aumento improvviso del carico acido, i protoni sono trasportati verso il compartimento extracellulare, dove i tamponi aiutano a mantenere il pH dell’organismo a valori pressoché normali, proteggendo il metabolismo. I tamponi sono molecole che contrastano le modificazioni del pH, nonostante le variazioni della quantità di H+ presente. Il potere tampone è la capacità, misurabile, di una soluzione contenente un anione (il tampone) di contrastare la riduzione del pH, quando una quota determinata di H+, sottoforma di acido altamente dissociabile (ad es. HCl-), è addizionato alla soluzione. Analogamente, il potere tampone è la capacità, misurabile, della stessa soluzione di contrastare un aumento del pH quando una molecola capace di legare attivamente i protoni (ad es. NaHCO3, nei sistemi biologici) è addizionata alla soluzione e la concentrazione di H+ diminuisce. Il potere tampone del fluido intracellulare, nel quale la concentrazione di protoni è di 80-100 nmol/L (pH ≈ 7,1), dipende principalmente dal sistema tampone dei fosfati: H+ (anione) + HPO42 ↔ H2PO4- + (anione) Il fosfato dibasico si converte in fosfato monobasico, legando un protone. Circa il 33% del fosfato intracellulare è in forma monovalente come H2PO4-. Il sistema tampone dei fosfati consente la stabilizzazione del citosol quando si verificano improvvise alterazioni del metabolismo, con aumento degli H+, come accade durante un insulto ipossico. Oltre al sistema dei fosfati, esistono tamponi intracellulari sottoforma di recettori per i protoni sulla superficie di alcune molecole, come le proteine. Se il numero di H+ legato alle proteine aumenta, la funzione di tali proteine (soprattutto enzimi) risulta alterata. Nell’ambiente extracellulare, il sistema tampone predominante è quello dei bicarbonati. L’acido carbonico (H2CO3) è il principale tampone fisiologico, poiché esso è in grado di convertirsi sia in tampone idrosolubile- il bicarbonato (HCO3-)- sia in gas volatile, la CO2. Due sistemi d’organo rivestono il maggior ruolo nel controllo del pH: il rene, che modifica la concentrazione di bicarbonato nel sangue in funzione della quantità di protoni escreta con le urine, e il polmone, che estrae la CO2 dal sangue capillare polmonare e la elimina con la respirazione. Un fattore fondamentale nel determinare la regolazione del pH è lo scambio di H+ tra citosol e fluido interstiziale. Il pH intracellulare si equilibra con il pH extracellulare in funzione della conversione dei protoni nella specie più volatile e rapidamente diffusibile, come l’anidride carbonica e l’acqua: H+ (anione) + NaHCO3 ↔ Na+ (anione) + H2CO3 ↔ CO2 + H2O + Na+ (anione) La molecola intermedia di questa reazione, l’acido carbonico (H2CO3) è idrolizzato in anidride carbonica e acqua. La biochimica di questo equilibrio favorisce lo spostamento della reazione verso la CO2. La predominanza della CO2 rende il sistema particolarmente efficace per l’eliminazione dell’eccesso di H+. La membrana cellulare non è rapidamente permeabile all’acido carbonico, ma quando esso è trasformato in acqua e anidride carbonica, nel citosol le due specie diffondono facilmente attraverso il plasmalemma. Durante le rapide variazioni del pH del citosol, la limitazione temporale del processo tampone è dovuta alla velocità dell’idrolisi dell’acido carbonico in anidride carbonica. La cinetica della trasformazione dell’acido carbonico in CO2 e acqua è notevolmente aumentata ad opera dell’enzima anidrasi carbonica. Di conseguenza, quando il pH diminuisce per accumulo di protoni, gli H+ legati al bicarbonato, non solo vengono tamponati ma anche convertiti in anidride carbonica ed acqua, grazie all’azione dell’anidrasi carbonica. Gli H+
sono anche tamponati mediante ridistribuzione nell’acqua extracellulare e nel citosol. Anche nel mezzo extracellulare, l’anidrasi carbonica rimane un enzima chiave per il controllo del pH del citosol, dal momento che la CO2 fuoriuscita dalle cellule è riconvertita da tale enzima in acido carbonico, che rimane extracellulare, in quanto meno permeabile. L’anidrasi carbonica quindi è un enzima di importanza critica nell’equilibrio acido-base ed è presente in numerose forme, sia nei fluidi intracellulari che extracellulari. I protoni sono eliminati dall’organismo in due forme: come ioni nelle urine e come tamponi convertiti attraverso la via dell’acido carbonico in anidride carbonica (gassosa), che può essere espirata. In entrambi i casi, l’anidrasi carbonica è l’enzima chiave. Nel nefrone, l’anidrasi carbonica intracellulare dell’epitelio tubulare facilita il rapido trasferimento del bicarbonato citosolico verso il fluido interstiziale, mentre nello stesso tempo, sul versante opposto della cellula tubulare, gli scambiatori di Na+/H+ pompano protoni nelle urine. L’anidrasi carbonica del parenchima polmonare assicura l’istantanea conversione dell’acido carbonico presente nel sangue del microcircolo polmonare in CO2, che diffonde rapidamente negli alveoli per essere eliminata con il respiro. I due metodi per eliminare H+ sono complementari. I pazienti possono rapidamente modificare il pH mediante l’attività respiratoria. L’ipoventilazione o l’iperventilazione, rispettivamente, aumentano e diminuiscono la pCO2 arteriosa, determinando in pochi minuti ampie variazioni dei valori di pH. Queste modificazioni comportano un cambiamento del potere tampone, tuttavia senza una netta perdita o guadagno di H+. Invece, attraverso la funzionalità renale, si può determinare una notevole perdita di H+ totali dell’organismo o un aumento della concentrazione totale di HCO3-, con una conseguente modificazione del pH. Il nefrone è l’unità fisiologica funzionale del rene. Il tubulo del nefrone è un condotto che ha inizio con il glomerulo, dove ha luogo la filtrazione glomerulare, e termina nei dotti collettori in corrispondenza dell’ilo renale, dove l’urina defluisce verso la vescica. La pressione idrostatica intravascolare genera il filtrato dai capillari glomerulari. Il sangue filtrato entra nelle arteriole efferenti e successivamente nei capillari distali rispetto al glomerulo, che circondano il nefrone. La principale funzione del rene consiste nel riassorbimento di circa il 99% del filtrato glomerulare. Il riassorbimento del filtrato è modulato per effetto di modificazioni della funzione delle cellule tubulari, diversa in ciascun segmento del nefrone postglomerulare. Il controllo renale dell’equilibrio acido-base dipende dal ripristino della concentrazione ematica di tutti i bicarbonati filtrati, oltre che dalla produzione di urine acide nel nefrone distale. Nei tubuli contorti prossimali, il bicarbonato filtrato è restituito al compartimento plasmatico mediante le pompe Na+/H+ localizzate nella parete delle cellule tubulari. Per ogni H+ veicolato nel filtrato tubulare che si lega a uno ione bicarbonato si genera acido carbonico, riassorbito nel citosol come CO2. Quest’ultima è trasportata sul versante esterno della parete cellulare come ione bicarbonato, che viene immesso nel torrente ematico. Normalmente, nel tempo in cui il filtrato fluisce verso il nefrone distale, tutto il bicarbonato filtrato nel glomerulo è recuperato. Un soggetto adulto, con una frazione di filtrazione glomerulare di 125 ml/min e una concentrazione plasmatica di bicarbonato pari a 24 mEq/L, filtra attraverso i suoi nefroni più di 4.000 mEq di bicarbonato al giorno, che vengono completamente riassorbiti. Nel nefrone distale, i gradienti di concentrazione di H+ sono generati dall’enzima H+ - ATPasi, che produce una grande differenza di pH tra l’interno della cellula tubulare e la superficie luminale. In concomitanza con la fuoriuscita di protoni, il bicarbonato è reimmesso nel sangue per tamponare i 50-100 mEq di H+ ingeriti quotidianamente con la dieta. I protoni trasportati nei tubuli si legano all’ NH3 formando ioni ammonio (NH4+). L’NH3 è prodotto nei tubuli contorti prossimali dal metabolismo della glutamina, aminoacido normalmente presente in abbondante quantità. Un altro elemento in grado di accettare protoni nel lume tubulare è l’HPO4-, che dopo il legame con H+ è convertito in forma difosfato. La capacità della funzione renale di garantire un’adeguata escrezione di H+ è determinata da numerosi fattori. È indispensabile una frazione di filtrazione glomerulare, e i pazienti con insufficienza renale acuta possono richiedere l’infusione endovenosa di bicarbonato per compensare l’acidemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale il valore più basso di pH urinario considerato normale è 5. At-
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
traverso l’inibizione farmacologica dell’anidrasi carbonica mediante l’acetazolamide si riduce la capacità del nefrone di produrre urine acide. Oltre al pH, la capacità del rene di garantire un’escrezione netta di acido è indicata stechiometricamente dalla concentrazione urinaria dei tamponi NH3 e HPO4-. Le cause specifiche di carenza di NH3 includono la ridotta introduzione di glutamina con la dieta e l’iperkaliemia (soprattutto in seguito a carenza di aldosterone). L’acidosi tubulare renale rappresenta un insieme di alterazioni della funzione renale che comporta lo sviluppo di acidemia. I soggetti con acidosi tubulare renale hanno una ridotta capacità di eliminare acidi in quantità sufficiente, a causa di una delle numerose alterazioni biochimiche, comprendenti la ridotta sintesi di ammonio, l’inefficace trasporto di protoni contro un gradiente di concentrazione, o la ridotta produzione di bicarbonato all’interno delle cellule tubulari.
Misurazione dello stato acido-base La gasanalisi arteriosa fornisce una misura della concentrazione di H+ nel liquido extracellulare, che non equivale alla concentrazione di H+ interstiziale o del citosol. La gasanalisi di un campione di sangue arterioso ha il vantaggio, rispetto a quella di un prelievo venoso, di essere effettuata su fluido extracellulare distale al capillare polmonare, fornendo un’indicazione del contributo della funzione respiratoria all’equilibrio acido-base. In un campione di sangue arterioso il pH, la concentrazione di bicarbonato e la pressione parziale di anidride carbonica (PaCO2) sono misurati mediante elettrodi. Nel 1909, Henderson utilizzò la terminologia della chimica-fisica per indicare la relazione esistente fra la concentrazione di protoni e il sistema tampone del bicarbonato, espressa dalla seguente formula: [H+] = K × (S × PCO2)/[HCO3-] Hesselbach suggerì di considerare l’antilogaritmo in base 10 dell’inverso della formula di Henderson, sviluppando l’equazione di Henderson-Hesselbach che calcola il pH come segue: pH = pK + log10 [HCO3-/(0,03 × PaCO2)] La variabile 0,03 × PaCO2 esprime la concentrazione di acido carbonico e in normali circostanze, per un rapporto di 20:1 si ottiene un pH di 7,4. Il risultato di una normale gasanalisi arteriosa, in accordo con l’equazione di Henderson-Hesselbach, è il seguente: pH = 7,40 = 6,1 + log10 (24/1,33) Secondo alcuni clinici, lo svantaggio di questa formula è rappresentata dalla difficoltà di applicare il calcolo logaritmico. L’acidemia, dovuta a un aumento della concentrazione di protoni corrisponde a una riduzione del pH. Tuttavia, l’equazione offre il vantaggio che la concentrazione di protoni è direttamente correlata alle modificazioni a carico dei due più importanti tamponi extracellulari: la concentrazione di bicarbonato, che è modificata dalla funzionalità renale e la pressione parziale di anidride carbonica, che è influenzata dalla ventilazione alveolare. Una misurazione alternativa dello stato acido-base è data dal valore della concentrazione dell’anidride carbonica totale, di consueto determinata in un campione di sangue venoso. Il valore di diossido di carbonio totale corrisponde alla combinazione dell’acido carbonico e del bicarbonato, e non include l’anidride carbonica disciolta. In tal modo, la concentrazione del diossido di carbonio totale nel sangue venoso è sempre maggiore del bicarbonato misurato nel sangue arterioso. Nei pazienti con ridotta gittata cardiaca, il pH arterioso e la concentrazione di bicarbonato può non corrispondere al valore di pH del citosol. Confrontando il sangue arterioso e quello venoso, il pH è normalmente inferiore nel campione venoso, prima che parte della CO2 venga eliminata dal sangue mediante lo scambio gassoso a livello degli alveoli polmonari. La pressione parziale di anidride carbonica, normalmente, è pari al 4-5% della pressione totale dei gas negli alveoli. In circostanze di estrema riduzione della gittata cardiaca, come si verifica in caso di arresto cardiocircolatorio e di massaggio cardiaco esterno effettuato per mantenere una minima quantità di flusso ematico anterogrado, può realizzarsi una notevole discrepanza fra la PaCO2 arteriosa e quella nel sangue venoso misto.
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Fisiopatologia dei quattro disordini dell’equilibrio acido-base L’equazione di Henderson-Hesselbach può essere efficacemente applicata per descrivere la fisiopatologia delle quattro alterazioni dell’equilibrio acido-base1. Un aumento della concentrazione degli H+ (acidemia) si verifica se il tampone bicarbonato (numeratore) diminuisce o se la pressione parziale di anidride carbonica (denominatore) aumenta. Viceversa, una riduzione della concentrazione di protoni (alcaliemia) si realizza quando la concentrazione di bicarbonato aumenta o la pressione parziale di anidride carbonica è ridotta a causa dell’iperventilazione. I quattro paradigmi delle alterazioni dello stato acido-base sono la conseguenza di un aumento o di una riduzione della funzione fisiologica di due sistemi d’organo: il rene ed il polmone. L’acidosi metabolica è caratterizzata da una diminuzione del bicarbonato mentre l’alcalosi metabolica da un aumento della concentrazione del tampone. Questi cambiamenti possono essere il risultato di una patologia del metabolismo mediato dalla funzione renale o una conseguenza dell’infusione endovenosa di H+ o di bicarbonato. L’iperventilazione comporta una diminuzione della PaCO2 e alcalosi respiratoria, mentre l’ipoventilazione determina un accumulo di CO2 in eccesso con conseguente acidosi respiratoria. La conoscenza dei quattro tipi di alterazioni dell’equilibrio acido-base è un mezzo utile per comprendere quale terapia sia adeguata per la correzione dell’acidemia e dell’alcalemia. I quattro tipi di modificazioni dell’equilibrio acido base sono stati presentati come cambiamenti di una singola variabile che comporta una modificazione stechiometrica e prevedibile del pH. Questi quattro concetti sono, in realtà, delle semplificazioni, se confrontati con le modificazioni che si verificano nei pazienti quando si instaurano meccanismi fisiologici di compenso in risposta ad alterazioni patologiche. Nel singolo individuo infatti l’assetto finale dello stato acido-base è l’equilibrio di numerosi fattori. Per esempio, un paziente con un improvviso aumento della concentrazione di H+ correlato a uno stato di shock iperventila, determinando una riduzione della PaCO2 con un bilancio netto di fattori che comportano una minima variazione del pH del fluido extracellulare. Al contrario, in un paziente affetto da insufficienza respiratoria cronica la ritenzione di anidride carbonica viene compensata da un riassorbimento renale di bicarbonato, riportando il pH verso un valore di 7,40. L’equazione di Henderson-Hasselbach fornisce un’indicazione del valore di pH del compartimento extracellulare, nel quale il tampone bicarbonato è predominante, ma non dell’ambiente intracellulare, in cui agiscono tamponi differenti. Tuttavia, è consuetudine considerare le fluttuazioni del pH extracellulare come riflesso di corrispondenti variazioni di H+ nel citosol. È necessario ricordare, comunque, che in particolari circostanze, come l’accumulo rapido di acidi associato ad un deficit intracellulare di ossigeno, il pH arterioso è un indicatore poco sensibile dell’entità o della direzione dei cambiamenti che avvengono nella cellula. La paradossale variazione del pH intracellulare che si verifica a seguito dell’infusione endovenosa di bicarbonato in un paziente acidemico esemplifica il fenomeno. In un soggetto con un aumento improvviso della concentrazione intracellulare di H+ correlato alla glicolisi anaerobia, la somministrazione parenterale di sodio bicarbonato tampona l’eccesso di protoni extracellulari ma aumenta anche la concentrazione extracellulare di acido carbonico. Per effetto dell’anidrasi carbonica, il bicarbonato è convertito in anidride carbonica extracellulare che si sposta all’interno del citosol, dove determina un sovraccarico acido. Il paradossale cambiamento nel pH intracellulare può essere evitato quando al paziente in acidosi si somministrano contemporaneamente per via endovenosa anche tamponi differenti oltre al bicarbonato.
Fisiopatologia dei disordini acido-base Gli squilibri acido-base sono il risultato di alterazioni biochimiche che comportano un accumulo di protoni o una perdita di basi. Questi quadri clinici raramente costituiscono semplici anomalie dell’equilibrio acido-base. La chetoacidosi diabetica, per esempio, è dovuta a un eccessivo accumulo di anioni chetoacidi in un paziente con riserve di glucosio intracellulari insufficienti a sostenere il metabolismo aerobio. La somministrazione di insulina e la correzione del deficit idrico, di sodio e potassio, consentono alla maggior parte dei pazienti diabetici con chetoacidosi di correggere rapidamente l’acide-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
mia. I pazienti etilisti possono presentare una grave acidemia e un deficit di bicarbonati a causa di un’insufficienza metabolica correlata alla dieta povera in vitamine e all’utilizzo dell’etanolo come fonte di calorie. Questi pazienti correggono la loro acidosi quando ad essi vengono somministrate vitamine – tra cui la tiamina – glucosio e infusioni di soluzioni saline isotoniche. I pazienti che ingeriscono metanolo e glicole-etilene possono sviluppare una grave acidemia quando questi composti vengono metabolizzati.
Acidemia in corso di shock Lo squilibrio acido-base predominante durante lo shock è l’acidemia dovuta a un’ipoperfusione tissutale e a una disponibilità di ossigeno insufficiente a soddisfare il metabolismo aerobio mitocondriale. Lo shock emorragico consiste in: ipovolemia, inadeguate pressioni di riempimento cardiaco, ridotta gittata cardiaca e diluizione dell’emoglobina, che complessivamente determinano una riduzione della capacità di trasporto dell’ossigeno per unità di volume di sangue. Lo shock settico rappresenta un quadro complesso di risposta infiammatoria sistemica dell’organismo a microrganismi e tossine, che determina una ridotta disponibilità ed un ridotto utilizzo di ossigeno da parte delle cellule. Lo shock cardiogeno è il quadro derivante da una ridotta contrattilità miocardica a cui consegue un volume sistolico insufficiente. Tutte queste differenti cause di ridotta disponibilità di ossigeno comportano in ultima analisi una carenza di O2 all’interno dei mitocondri. Una spiegazione della comparsa di acidosi nei pazienti in shock è l’incapacità a riassorbire gli H+ rilasciati quando l’ATP è ossidato ad ADP. L’ADP non è convertito in ATP a seguito dell’impossibilità dei mitocondri ad effettuare la fosforilazione ossidativa. Quando la concentrazione di piruvato intracellulare aumenta per carenza di substrato, il piruvato è convertito in lattato che viene rilasciato. I pazienti in shock possono sviluppare acidosi lattica a causa della ridotta ossigenazione tissutale (acidosi lattica di tipo A); tale quadro va distinto da una rara sindrome (acidosi lattica di tipo B) che si verifica per alterazioni biochimiche (in genere epatiche) che diminuiscono la clearance dei lattati. La concentrazione plasmatica dei lattati è stata proposta come indice sensibile del difetto ossidativo intracellulare dopo la rianimazione dallo shock emorragico, così come dopo chirurgia cardiaca15. La riduzione dei lattati sierici depone per una rianimazione efficace. In un paziente in shock, principale obiettivo, è il trattamento dello shock e non dell’acidosi. Tuttavia, quando il pH ematico scende al di sotto di 7,20, possono verificarsi depressione della contrattilità miocardica, ipertensione arteriosa polmonare ed iperkaliemia. In simili circostanze, è necessario effettuare un’infusione endovenosa di bicarbonato, lentamente, per evitare il peggioramento paradosso dell’acidosi intracellulare. L’infusione endovenosa di sodio cloruro isotonico può determinare acidosi da diluizione in quanto l’ECW è espanso con soluzioni prive di bicarbonato. La produzione renale di bicarbonato e l’escrezione di cloro correggono tale l’acidosi. L’acidosi da diluizione può essere evitata somministrando fluidi isotonici, contenenti bicarbonato o lattato. I pazienti con sepsi o shock settico possono sviluppare acidosi e deficit di bicarbonato a causa dell’insufficiente estrazione cellulare di ossigeno. Hotckiss e Karl34 hanno osservato come nel paziente in shock settico l’andamento della concentrazione ematica dei lattati è un indice inattendibile del grado di ipossia cellulare. Pertanto essi raccomandano di seguire le variazioni dei bicarbonati arteriosi come guida alla terapia.
Correzione rapida dell’ipercapnia La rapida correzione della PaCO2 nei pazienti con ipercapnia cronica può causare una grave alcalosi, aritmie e morte, dal momento che questi pazienti hanno valori di bicarbonato nell’ECW persistentemente elevati, come conseguenza dei meccanismi di compenso renale50.
Acidosi da perdita di bicarbonato attraverso il tratto gastroenterico La perdita di fluidi organici con elevato pH, contenenti sodio bicarbonato, è la causa dell’acidosi ipercloremica come ad esempio avviene nei pazienti con diarrea o fistole enteriche. L’esempio più grave di un simile problema clinico si verifica con il colera. Nei pazienti chirurgici le cause più frequenti sono rappresentate dalle fistole ad alta
portata del piccolo intestino prossimale, del pancreas o del tratto biliare. Il trattamento è basato sulla somministrazione di bicarbonato.
Alcalosi metabolica ipocloremica ipokaliemica L’alcalosi metabolica dovuta a vomito o a drenaggio del contenuto gastrico è un problema comune nel paziente chirurgico. Generalmente essa è la conseguenza di numerosi eventi concomitanti e interagenti. La perdita di secreto gastrico, ricco di HCl provoca una deplezione di acqua e bicarbonato extracellulare, con conseguente stimolo ormonale a produrre aldosterone. A causa del maggior stimolo mineralcorticoide al riassorbimento di sodio e della minor quantità di Cl- disponibile per l’assorbimento a livello del nefrone prossimale, il nefrone distale elimina preferenzialmente H+ in scambio con il sodio, mentre il bicarbonato è trasportato nel plasma, già alcalino. L’alcalosi è corretta dall’infusione di sodio cloruro al fine di ripristinare la volemia e mediante la somministrazione supplementare di potassio cloruro. Un simile meccanismo si innesca, anche, quando nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia e grave edema si induce una diuresi forzata, accompagnata dalla riduzione della kaliemia. Raramente, un’alcalosi metabolica può svilupparsi nei soggetti che introducono con la dieta eccessive quantità di carbonato di calcio. L’infusione di acido cloridrico nei pazienti con grave alkalemia (pH >7,60) favorisce la conversione del bicarbonato in acido carbonico, che viene espirato1.
METABOLISMO AEROBIO CELLULARE E SUE ALTERAZIONI Lo shock in clinica può essere definito come un’alterazione del normale metabolismo intracellulare, dovuto a carenza di energia che, se protratta nel tempo, determina un danno cellulare irreversibile, fino alla morte dell’individuo. Sebbene il problema dello shock sia rappresentato da una sindrome di malfunzione della cellula, le terapie, per essere efficaci, devono garantire il ripristino della volemia, il controllo delle emorragie e la riparzione delle lesioni d’organo. Tuttavia, queste terapie, pur adeguatamente applicate, risultano fallimentari se il danno arrecato al metabolismo cellulare è stato eccessivo e il paziente ha sviluppato uno stato di shock irreversibile.
Metabolismo energetico della cellula Il metabolismo cellulare dipende in prima istanza dall’idrolisi dei legami ad alta energia contenuti nell’ATP73. Il legame fosforico tra il fosfato terminale e l’ADP racchiude l’energia virtualmente utilizzabile per tutte le reazioni intracellulari. Quando l’ATP è idrolizzato ad ADP viene rilasciata energia secondo l’equazione: ATPª- + H2O ↔ ADP3- + Pi12- + H+ + “energia” dove Pi12- è il fosfato inorganico e il termine “energia” corrisponde a 12.000 calorie per ogni singola mole di ATP idrolizzata. Il funzionamento della cellula, peraltro, richiede la resintesi di ATP a partire dall’ADP, per la qual cosa è indispensabile il protone (e un aumento di pH del citosol) e il fosfato inorganico. Il glucosio e gli acidi grassi rappresentano i substrati energetici del metabolismo aerobio, attaverso l’ossidazione a CO2 dei legami carbonici in essi contenuti. L’ossigenazione dei legami carbonici è associata alla conversione dell’ossigeno molecolare in acqua. Le funzioni cellulari svolte grazie all’energia accumulata nell’ATP comprendono la contrazione dell’actina e della miosina intracellulare, il trasporto di elettroliti e altri soluti attraverso le membrane contro il gradiente di concentrazione, la sintesi di molecole strutturali e la produzione di calore. Il funzionamento della cellula si deteriora senza una sufficiente quota di ATP che ne sostenga il metabolismo, fino alla morte della cellula e in ultima analisi dell’individuo. Senza consumare ossigeno, la via metabolica della glicolisi può produrre 2 moli di ATP per ciascuna mole di glucosio catabolizzata. Il metabolismo anaerobio (degradazione di una molecola di glucosio a 6 atomi di carbonio in due molecole di piruvato a tre atomi di carbonio) si contrappone alla completa ossidazione intramitocondriale del piruvato, che avviene durante l’aerobiosi. La completa ossidazione di 1 mole di glucosio genera 38 moli di ATP. L’analisi termodina-
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
mica di queste reazioni consente alcune considerazioni: 1 mole di glucosio contiene 690.000 calorie. Attraverso il metabolismo aerobio completo di 1 mole di glucosio, 456.000 calorie (38 × 12.000 = 456.000 calorie) sono accumulate nei legami ad alta energia dell’ATP. Pertanto, l’efficienza energetica del metabolismo aerobio è del 66%. Il rilascio di H+ durante le reazioni di ossido-riduzione è un evento critico del metabolismo energetico. Dalla conversione del glucosio a piruvato, si liberano 4 H+. Un paio di H+ sono incorporati, ad opera della deidrogenasi, nel nicotinamide adenin-nucleotide (NAD+). Questa molecola, introdotta con l’alimentazione sotto forma di niacina, è un cofattore essenziale del metabolismo energetico. Per effetto delle deidrogenasi, due molecole ossidate di NAD+ derivate dalla niacina accettano ciascuna uno ione idrogeno, riducendosi a NADH. Il favin-adenin-nucleotide (FAD+), un altro importante cofattore intramitocondriale, accetta gli altri due atomi di H+, riducendosi a FADH2. La presenza di questi cofattori è critica nelle reazioni finali del metabolismo aerobio, ove il trasporto di elettroni è connesso alla trasformazione dell’ADP e del Pi in ATP, con produzione di CO2. La carenza di ossigeno equivale alla carenza di ATP. Quando l’ossigeno è disponibile, i legami carbonici contenuti nel piruvato e nei grassi sono completamente ossidati. L’O2 funge da accettore finale degli elettroni (ossidante), e il prodotto finale è il diossido di carbonio. Il metabolismo aerobio richiede a livello mitocondriale la costante disponibilità di una sufficiente quantità di ossigeno molare. In corso di shock l’ossigeno disponibile non è sufficiente a supportare l’ossidazione di NADH e FADH2. La conversione del glucosio in piruvato allora produce una piccola quantità di ATP e NADH. Il piruvato è convertito a lattato per azione del NADH. In tali circostanze, lo ione idrogeno liberato in grande quantità determina la formazione di acido lattico. Quando l’acido lattico si è accumulato nel citosol viene trasportato al fegato e alla corticale del rene. Il lattato costituisce un substrato per la gluconeogenesi. La trasformazione del piruvato in lattato è una reazione reversibile e rappresenta un efficiente meccanismo per far fronte ad un’intensa attività metabolica anaerobia. Tuttavia, il metabolismo anaerobio non produce sufficiente energia per la sopravvivenza protratta di un soggetto in shock. Due condizioni cliniche evidenziano le conseguenze dell’insufficiente metabolismo aerobio intramitocondriale. In corso di diabete mellito, vi è un’insufficiente quantità di substrato (glucosio) per le ossidazioni. Durante lo shock (indipendentemente dalla causa) l’ossigeno non è sufficiente a garantire le reazioni energetiche di fosforilazione ossidativa. In entrambi i casi, la conversione di ADP in ATP è marcatamente ridotta. L’entità dell’acidosi attribuibile allo shock è indicata dal deficit di bicarbonati. Quest’ultimo è calcolato come la quantità di bicarbonato necessario per correggere il pH acido di un campione di sangue al valore di 7,40, assumendo che la PaCO2 sia di 40 mmHg. Il difetto di basi è generalmente espresso in mmol/L, e la scelta del termine “base deficit” implica un segno positivo per indicare l’acidosi, mentre il termine “base excess” richiede un segno negativo. Un difetto di basi persistentemente alto (> 4 mmol/L) dopo 24 h di rianimazione indica la presenza di una grave ipoperfusione, a rischio per la sopravvivenza38.
SHOCK DA RIDUZIONE DEL VOLUME CIRCOLANTE (SHOCK IPOVOLEMICO) La riduzione del volume intravascolare è una causa comune di shock nel paziente chirurgico. È utile precisare la terminologia utilizzata in caso di shock ipovolemico, quando si cerca di identificare con precisione la causa della riduzione del volume circolante effettivo. La disidratazione è una perdita di acqua corporea di solito associata ad una condizione di ipertonicità. In tal caso, sia il compartimento intracellulare che quello extracellulare sono depleti. La disidratazione può verificarsi ad esempio quando le perdite di liquidi dovute alla perspiratio non sono reintegrate. I pazienti affetti da diabete insipido possono sviluppare rapidamente una profonda disidratazione a causa dell’abbondante escrezione di urine ipotoniche. I pazienti con grave disidratazione hanno costantemente un’ipovolemia. La riduzione del fluido extracellulare ha quale causa primaria un deficit di acqua e sodio extracellulare. I soggetti portatori di fistole gastroenteriche, diarrea o vomito possono avere un volume extracellulare ridotto. Questa condizione può essere inoltre causata da un’ec-
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cessiva somministrazione di diuretici dell’ansa, che stimolano perdite eccessive di acqua e sodio attraverso il rene. Lo spostamento di acqua e sodio al di fuori delle cellule e dei vasi si realizza inoltre a seguito di ustioni, peritoniti, o altre cause di infiammazione, o per un improvviso aumento della permeabilità, come accade, ad esempio, durante lo shock anafilattico per il rilascio massivo di istamina. La riduzione del volume circolante effettivo può realizzarsi in conseguenza di queste ridistribuzioni di liquido, determinando un’emoconcentrazione e la comparsa di uno stato di shock. L’emorragia riduce il volume intravascolare. L’entità del danno causato all’organismo è direttamente proporzionale al volume di sangue perso. La risposta a una modesta perdita di volume ematico (<15% del volume di sangue) è la vasocostrizione, spesso clinicamente inapparente. La risposta ad una più marcata perdita di sangue (dal 15 al 40% del volume ematico) è l’ipotensione. Pazienti con emorragia di entità superiore al 40% del volume circolante sono a rischio immediato di decesso.
Fisiopatologia dello shock da riduzione del volume effettivo circolante L’emorragia può rapidamente ridurre il volume circolante con la perdita di globuli rossi e plasma, ed è stata pertanto ampiamente studiata come modello di shock ipovolemico. La maggior parte degli individui riesce a compensare fino al 10% della riduzione del volume ematico con la risposta vasocostrittiva mediata dai barocettori. Il recupero da un’emorragia di simile entità mediante il ripristino del volume intravascolare può realizzarsi immediatamente grazie ad uno spostamento di fluidi dall’interstizio verso il compartimento intravasale e somministrando per via orale al paziente liquidi e sodio. I soggetti interessati da una perdita del 10-20% del volume di sangue possono mantenere una normale pressione di perfusione in posizione supina, ma sviluppare ipotensione posturale, se essi assumono rapidamente la posizione eretta, poiché la gittata cardiaca è ridotta49. Nei pazienti moderatamente ipovolemici, la prima risposta a una perdita di sangue è rappresentata da un aumento dei livelli circolanti di NE. La perdita di un maggior volume comporta il rilascio di EPI e un incremento dell’attività plasmatica della renina77. Queste modificazioni ormonali indicano che l’ipotensione stimola i barocettori che inducono una risposta simpatica e surrenalica finalizzata al mantenimento della pressione sanguigna nei pazienti con perdita ematica modesta70. Come conseguenza del rilascio di sostanze vasoattive, il flusso ematico a livello cutaneo e del muscolo scheletrico è ridotto per effetto della vasocostrizione da aumento delle resistenze vascolari in tali sedi. Quale risultato della “centralizzazione del circolo”, la perfusione cerebrale e cardiaca è preservata, mentre quella splancnica è ridotta. In tal caso, l’ischemia viscerale, se protratta, può rappresentare un fattore di rischio per la successiva comparsa di disfunzione d’organo25. Quando la perdita ematica è compresa tra il 20% e il 40% si verifica il più delle volte ipotensione. Obiettivamente, il paziente è pallido e sudato e può dimostrare un tempo di refilling capillare ritardato, anche se questi segni di ipovolemia sono clinicamente meno evidenti rispetto alla comparsa di vertigini e lipotimia in ortostasi49. Se il volume intravascolare non è reintegrato, i soggetti con emorragia pari al 20-40% del volume effettivo circolante sono a rischio di decesso. La descrizione di circostanze cliniche analoghe è riportata nella letteratura pubblicata durante la I° guerra mondiale, quando le infusioni endovenose per correggere la volemia erano insufficienti o ritardate di ore. In tali casi i medici e i chirurghi descrivevano un quadro di progressivo esaurimento delle funzioni vitali dei soldati feriti e in shock emorragico12. I pazienti con una perdita acuta di una quantità di sangue superiore al 40% del volume ematico circolante sono immediatamente a rischio di sopravvivenza. Questi pazienti dimostrano un ridotto livello di coscienza e se la volemia non viene subito corretta vanno incontro rapidamente al decesso. Per decenni, è stata indagata l’attendibilità della frequenza cardiaca come segno obiettivo di ipovolemia. Nonostante numerose evidenze dimostrino che la tachicardia è un indicatore attendibile della presenza e della gravità dello shock, è stato trovato che la frequenza cardiaca non è né sensibile né specifica nel differenziare i pazienti traumatizzati in shock da quelli non in shock20. Molti pazienti ipotesi infatti sono bradicardici. Tuttavia, un incremento della frequenza cardiaca superiore ai 30 bpm nel paziente ipoteso, dopo modificazione della postura, è stato individuato quale indice sensibile di ipovolemia42.49.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Trattamento del paziente in shock emorragico Nel paziente in shock emorragico, il ripristino della volemia è l’obiettivo terapeutico prioritario. Nei soggetti con emorragia di modesta entità, l’infusione di soluzione salina isotonica si è dimostrata efficace nel correggere la perdita del volume effettivo circolante73. Poiché solo una piccola quantità di salina isotonica infusa è trattenuta nello spazio intravascolare, alcuni Autori hanno suggerito di utilizzare soluzioni contenenti colloidi naturali, come il plasma o di addizionare la salina isotonica con colloidi di sintesi come l’amido idrossietilico o i destrani. Il razionale dell’utilizzo dei colloidi nel trattamento dello shock emorragico è fondato sul fatto che le molecole di grosse dimensioni vengono trattenute più facilmente nello spazio intravascolare. Nonostante che le soluzioni colloidali consentano di raggiungere l’espansione del volume intravascolare, con quantità infusionali inferiori rispetto a quelle richieste con i cristalloidi, i risultati di numerosi studi randomizzati- controllati, inseriti in metanalisi, non dimostrano una migliore sopravvivenza e una minore morbidità quando i colloidi sono usati come liquido di rianimazione79. Gli studi condotti in pazienti traumatizzati in shock, trattati con un singolo bolo di salina ipertonica (7,5%, 4ml/kg), infuso durante la fase preospedaliera, hanno dimostrato risultati incoraggianti, soprattutto nel sottogruppo di individui con trauma cranico grave78. Questi studi suggeriscono che i pazienti con shock emorragico e fattori aggiuntivi di rischio, come il trauma cranico, possono avvantaggiarsi durante la rianimazione di infusioni diverse e mirate sulle particolari esigenze. Le trasfusioni di sangue ripristinano il volume delle emazie perse e per decenni hanno rappresentato il caposaldo della rianimazione dei pazienti con grave emorragia. Da oltre 50 anni è nota la sicurezza e l’efficacia delle infusioni di sangue di tipo 0 negativo (compatibile universale) nei pazienti gravemente ipotesi. Trasfusioni massive di globuli rossi nei pazienti con importanti perdite ematiche possono essere protratte fino al controllo dell’emorragia. In tal caso, però, è necessario trasfondere anche gli altri emoderivati, per prevenire la coagulopatia26.
Eventi dopo la rianimazione dallo shock In una serie di pubblicazioni, Lucas41 ha descritto le tre fasi della risposta dell’organismo allo shock emorragico. Durante la fase I (che comincia con la lesione e finisce con l’atto chirurgico o la procedura che consente di ottenere il controllo dell’emorragia) il paziente è ipoteso, vasocostretto, con una ridotta perfusione d’organo. Le attività bioenergetiche della cellula in questa fase sono compromesse, la sintesi di ATP è inferiore alle richieste metaboliche, e il paziente sviluppa una progressiva acidosi, la cui entità è indicata dalla riduzione del bicarbonato nella gasanalisi arteriosa. La terapia durante la fase I consiste nell’infusione di soluzioni elettrolitiche bilanciate, che devono essere somministrate in volume da 3 a 4 volte superiore al volume di sangue perso. La trasfusione è indispensabile quando l’emorragia è di entità superiore al 30% del volume effettivo circolante. Durante la fase I, i pazienti con emorragia grave possono richiedere litri di sangue durante l’intervento chirurgico o le procedure attuate per arrestare il sanguinamento. La fase II comincia con l’ottenimento dell’emostasi e rappresenta il periodo di tempo in cui si verifica il sequestro di liquidi. Esistono evidenze che durante questa fase si verifica un’espansione dei compartimenti intracellulare e interstiziale47. La durata e l’entità del sequestro di liquidi nel corso della fase II è proporzionale alla gravità dell’episodio di shock. Dopo un episodio di grave shock emorragico, i pazienti aumentano, a causa della ritenzione idrica, il proprio peso corporeo del 10%. Sebbene sia raro che l’insufficienza respiratoria si manifesti quale diretta conseguenza dell’eccesso di liquidi ritenuti durante la fase II, l’edema viscerale può essere cospicuo, soprattutto nei pazienti con peritonite (Fig. 4-3)64. Questi soggetti possono sviluppare una sindrome compartimentale addominale, ragione per cui molti chirurghi preferiscono chiudere l’addome senza tensione mediante l’apposizione di materiali protesici (Fig. 4-4)46. Lucas41 ha attribuito l’espansione del volume interstiziale ad un’alterazione della matrice interstiziale, che determina un aumento della sua compliance. Secondo Shires e coll73 le modificazioni che si verificano dopo un
Spazio extracellulare misurato con inulina % del peso corporeo
A-aD mmHg Figura 4-3. Correlazione casuale fra la differenza alveolo-arteriosa di PaO2 (AaD) e lo spazio extracellulare misurato con l’inulina. (Da Rosemberg IK, Gupta SL, Lucas CE, et al: Renal insufficiency after trauma and sepsis: a prospective functional and ultrastructural analysis. Arch Surg 103:175-183,1971. Copyright 1971, American Medical Association).
episodio di shock sono dovute a una ridotta attività della pompa per il sodio localizzata nel plasmalemma, con conseguente rigonfiamento cellulare. Altri ricercatori hanno suggerito che un aumento della permeabilità della membrana capillare può contribuire alla diffusa ritenzione di liquidi durante la fase II. Durante questo periodo, una ipoperfusione misconosciuta può mettere in pericolo il recupero del paziente. Claridge e coll.15 hanno dimostrato che la rapida correzione di elevati valori di acidosi lattica rappresenta un efficace indicatore della risoluzione dell’ipoperfusione occulta durante la fase II. La fase finale di recupero dopo lo shock emorragico comincia con la negativizzazione del bilancio idrico. La fase III comprende un periodo di abbondante diuresi, quando i fluidi in eccesso accumulatisi in fase II vengono mobilizzati ed escreti attraverso il rene. La fase III dovrebbe cominciare nei 2-4 gg successivi alla fase I. Il suo mancato inizio può significare che il paziente ha sviluppato una complicanza (generalmente la sepsi) o, qualora affetto da patologia cardiaca preesistente, può beneficiare di una terapia diuretica per la ridotta riserva miocardica. La comprensione di queste tre fasi è importante, poiché esse rappresentano gli eventi caratteristici della rianimazione nei pazienti con grave shock emorragico. La gestione clinica di questi pa-
Figura 4-4. La misurazione della pressione intraaddominale è facilmente effettuata determinando l’altezza del menisco di una colonna di urina al di sopra della sinfisi pubica. L’altezza della colonna superiore ai 30 cm pone l’indicazione a una rapida decompressione del compartimento intraaddominale. In queste circostanze l’apposizione di materiale protestico, rete di acido poliglicolico, tra i lembi della ferita addominale riduce la pressione a valori inferiori a 20 cm, controllando lo shock.
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
zienti è spesso ottimale quando il medico “facilita l’adattamento dell’organismo” alle risposte fisiologiche, senza indurre il raggiungimento di un pattern diverso, in tempi non ottimali, come, per esempio, una precoce diuresi forzata41.
SHOCK CONSEGUENTE ALLA SEPSI La sepsi severa e lo shock settico rappresentano cause frequenti di morte nei pazienti chirurgici. Annualmente, negli USA, più di mezzo milione di pazienti richiedono cure intensive a causa di sepsi grave. La mortalità per shock settico supera il 50%. La gestione del paziente nelle strutture di terapia intensiva, normalmente, richiede molto tempo e diventa particolarmente costosa se insorgono complicanze, quali la disfunzione d’organo o l’insufficienza multiviscerale. La morte per shock settico può avvenire in due modi. In un primo caso, i pazienti possono decedere entro poche ore dall’insorgenza della sepsi, in quanto gravemente compromessi dalla vasodilatazione periferica massiva. Una minoranza di individui con shock settico non responsivo alla terapia sono ipotesi, vasocostretti e gravemente acidotici. Questi pazienti possono avere uno shock settico non riconosciuto e ipovolemia che ne causa il decesso rapidamente69. In una seconda evenienza, il decesso dovuto a sepsi si verifica come conseguenza di una sindrome da insufficienza multiorgano. Sand e coll69 hanno riportato tassi di mortalità del 34% entro 28 gg e del 45% dopo 5 mesi, con ulteriori decessi entro periodi di tempo più prolungati, dovuti alle sequele della sepsi. In questi pazienti la risposta infiammatoria endogena, avente di norma una finalità protettiva, diventa eccessiva19.
Osservazioni cliniche Nel 1991 è stata organizzata una Consensus Conference sponsorizzata dall’American College of Chest Physicians e dalla Society of Critical Care, durante la quale sono state delineate 4 sindromi correlate alla risposta infiammatoria, ciascuna delle quali è stata descritta in dettaglio9. Nel caso della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) gli aspetti clinici caratteristici sono rappresentati da: iper/ipotermia, tachicardia, tachipnea, leucocitosi/leucopenia. La sepsi è la condizione per la quale la risposta infiammatoria sistemica è sostenuta da un focolaio infettivo. La sepsi severa si manifesta quando ai segni di sepsi si aggiungono quelli di una disfunzione d’organo o ipotensione. Lo shock settico rappresenta l’evenienza più grave, allorquando un paziente con sepsi severa, nonostante l’adeguata infusione di liquidi, rimane ipoteso. Ranger-Frausto e coll61 hanno descritto le caratteristiche dei pazienti con SIRS. Nell’ambito delle tre sindromi più gravi, i pazienti possono essere ulteriormente suddivisi in due sottogruppi, infezione confermata o non confermata, in funzione della presenza di un esame colturale positivo. I pazienti, che al momento della comparsa della sepsi o dello shock settico sono ipotermici, hanno una prognosi peggiore. Infatti, i soggetti con una temperatura corporea interna inferiore ai 35,5°C hanno una mortalità del 62%, mentre quelli normotermici o ipertermici hanno un’evoluzione fatale nel 23% (Tab. 4-5)16. L’intensità dell’attivazione della risposta infiammatoria endogena è proporzionale all’entità del rischio di insufficienza d’organo e di morte10. Tra i pazienti che sviluppano insufficienza d’organo, il numero e gli organi coinvolti variano. Normalmente questi soggetti dimostrano
TABELLA 4-5. Categorie di sindromi da risposta infiammatoria sistemica in 857 pazienti trattati in unità di terapia intensiva chirurgica
Sepsi Sepsi severa Shock settico
Coltura positiva*
Coltura negativa*
Prevalenza decessi (%) †
305 260 40
165 130 22
16-10 20-16 46
* Indica l’incidenza come numero di episodi per 1.000 giorni-pazienti. † Mortalità nei sottogruppi coltura-positiva e coltura-negativa e mortalità complessiva per tutti i pazienti dello studio. Adattato da Rengel-Frausto MS, Pitter D, Costigan M, et al.: The natural history of the systemic inflammatory response sindrome. JAMA 273:117,1995.
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un progressivo deterioramento delle funzioni d’organo entro alcune ore dalla correzione dell’evento iniziale. Dopo un episodio di alterazione acuta dell’omeostasi, il più delle volte dovuta alla sepsi, ma anche a pancreatite o ad altra condizione di infiammazione sterile, possono subentrare la disfunzione e l’insufficienza funzionale dei seguenti apparati: respiratorio, renale, epatico, cardiovascolare, emopoietico, neurologico e gastrointestinale. Marshall e coll.44 hanno proposto l’attribuzione di un punteggio basato sul numero di organi insufficienti e sui parametri fisiologici che ne dimostrano l’alterata funzionalità. È dimostrato che il rischio di morte, le complicanze e la durata dell’assistenza nelle unità di terapia intensiva correlano con questo punteggio.
Trattamento dello shock settico Il trattamento della sepsi comincia con la bonifica mirata del focolaio infettivo, per cui l’appropriatezza della terapia antibiotica riveste un ruolo essenziale. Per essere efficace, l’antibiotico deve essere somministrato in dosi adeguate per raggiungere livelli efficaci per i patogeni responsabili dell’infezione10.Tuttavia, in caso di batteriemia da elevata carica di germi gram negativi può essere necessaria una diversa strategia nel trattamento della fonte di infezione. Infatti gli antibiotici possono favorire attraverso la lisi batterica la liberazione di endotossine51, per cui il chirurgo deve in tali casi orientarsi verso interventi di rimozione del focolaio infettivo.
Supporto emodinamico nel paziente con shock settico La rianimazione del paziente in shock settico richiede scelte complesse tra varie opzioni terapeutiche, spesso fra di loro in contrasto. Il supporto emodinamico ottimale è spesso empirico e impostato sull’osservazione e sulla progressiva interpretazione della risposta cardiovascolare del paziente alla terapia. Nella maggior parte dei pazienti settici, il primo presidio terapeutico è rappresentato dall’infusione di soluzioni saline isotoniche (normosalina o Ringer lattato) al fine di espandere il volume intravascolare. Poiché i mediatori dell’infiammazione determinano un aumento della permeabilità a livello del microcircolo, un aumento del volume intravascolare è tipicamente associato ad un’espansione dello spazio extravascolare. La necessità di ricorrere a emotrasfusioni per aumentare il volume effettivo circolante è determinata da una riduzione dell’ematocrito al di sotto del 25%. Nei pazienti con valori di Ht compresi tra il 25% e il 35% la trasfusione di emazie può essere indicata se l’infusione di soluzioni saline non è sufficiente a mantenere la volemia a causa dell’aumento della permeabilità capillare. Infatti, per resuscitare il paziente con shock settico sono spesso necessari ingenti volumi di fluidi, al punto tale che la quota di liquidi in eccesso può raggiungere il 10% del peso corporeo. I segni clinici di una rianimazione efficace includono: valori di pressione arteriosa media superiore a 60 mmHg, un adeguato output urinario, la correzione dell’acidosi ed un miglioramento del sensorio. Il catetere di Swan-Ganz per il monitoraggio invasivo dei parametri emodinamici è stato ampiamente utilizzato per stabilire gli end points durante la correzione della volemia (Fig. 4-5). La pressione di cuneo dell’arteria polmonare (wedge pressure, PAWP) e la pressione venosa centrale sono interpretate come indici delle pressioni telediastoliche rispettivamente dei ventricoli sinistro e destro. Quando i valori della PAWP e della PVC sono inferiori a 10 mmHg la maggior parte dei pazienti con shock settico si giova di infusioni di soluzioni isotoniche, sottoforma di boli ripetuti, in quantità pari all’1-2% del peso corporeo. La quantità di liquidi da somministrare è funzione delle variazioni della PAWP e della PVC. Tuttavia, quando questi valori pressori superano i 10 mmHg, la loro correlazione con la volemia e il volume telediastolico sono scarsi55. Il valore ottimale di PAWP deve essere determinato nel singolo individuo, ma l’ottenimento di valori di 15-18 mmHg è normalmente richiesto nella rianimazione del paziente in shock settico. Alcuni Autori hanno suggerito che la somministrazione di liquidi deve essere protratta fino al momento in cui gli aumenti della PAWP non sono associati a ulteriori incrementi della gittata cardiaca32. La fiducia abitualmente riposta nel monitoraggio emodinamico invasivo può avere tuttavia effetti indesiderati. Un attento studio della sopravvivenza in un’ampia coorte di pazienti critici trattati con e senza catetere venoso centrale ha dimostrato che l’utilizzo di questi dispositivi era associato a un più elevato rischio di
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Figura 4-5. Radiogramma dimostrante gli esiti di una resuscitazione di un paziente con insufficienza cardiaca, da uno shock settico conseguente alla perforazione di un diverticolo effettuta mediante l’infusione di liquidi e la somministrazione di farmaci vasoattivi. La risposta alla terapia è stata monitorata in continua con cateteri in arteria polmonare. La validità dell’utilizzo routinario del monitoraggio emodinamico invasivo in simili circostanze è stato oggetto di discussione. (Da Connors Af, Speroff T, Dawson NV, et al: The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patient. J Trauma 42:577,1997).
morte. Può essere osservato che una rianimazione aggressiva è potenzialmente rischiosa, nel momento in cui i pazienti che hanno ricevuto una rianimazione “ottimale” sono sottoposti a un ulteriore carico idrico che eccede la loro funzionalità cardiaca18. In tal senso sono necessari ulteriori studi per individuare la tipologia di pazienti che può beneficiare di un monitoraggio emodinamico invasivo. Per decenni, i ricercatori hanno evidenziato come la maggior parte di pazienti settici soffrano di una condizione di shock da maldistribuzione del flusso con bassi valori di pressione arteriosa media, nonostante un’elevazione della gittata cardiaca11. Nei pazienti con shock settico può essere indispensabile somministrare una terapia farmacologica a sostegno dell’apparato cardiovascolare, al fine di ripristinare valori normali di pressione arteriosa media23. I mediatori dell’infiammazione rilasciati in risposta alle endotossine sono ritenuti i responsabili della vasodilatazione del microcircolo. La differenza fra la sepsi severa e lo shock settico è basata sul fatto che nel secondo caso, la pressione arteriosa media rimane inferiore ai 60 mmHg, nonostante che l’infusione di liquidi possa raddoppiare o triplicare la gittata cardiaca. In simili circostanze, possono essere utilizzate due categorie di farmaci: gli inotropi, che aumentano la contrattilità miocardica, e i vasocostrittori, che aumentano le resistenze periferiche. Spesso è necessario ricorrere alla contemporanea somministrazione di entrambi i tipi di farmaci. I preparati con azione inotropa positiva sono efficaci nei pazienti in shock settico con ridotta contrattilità miocardica. Parrillo60, interpretando i risultati di misurazioni simultanee effettuate sia mediante cateteri di Swan-Ganz, sia mediante somministrazione di radionuclidi, è giunto alla conclusione che in corso di shock settico si verifica una dilatazione delle camere ventricolari. Una conseguenza di questa variazione della compliance cardiaca è rappresentata dall’alterazione del rapporto fra PAWP, PVC e volume telediastolico, che rende tali parametri pressori indicatori poco attendibili dell’efficacia della rianimazione60. La dilatazione del ventricolo sinistro è associata a un deterioramento della funzione ventricolare59. La disfunzione miocardica nel paziente in shock settico è associata alla presenza di mediatori plasmatici circolanti. I fattori di depressione miocardica sono stati identificati nei pazienti settici e si ritiene che essi rappresentino l’elemento critico in corso di shock irreversibile, responsabile del rapido deterioramento delle condizioni cliniche in alcuni soggetti11. Durante lo shock settico, il meccanismo di compenso è rappresentato dall’iperdinamismo di circolo, sostenuto da un aumento della frequenza cardiaca, al fine di mantenere valori ottimali di gittata cardiaca. Nel paziente ipoteso la mancata comparsa di tachicardia è un indicatore prognostico sfavorevole, che depone per un imminente insufficienza cardiocircolatoria58.
I due ventricoli pompano un equivalente flusso di sangue, tuttavia, la minor resistenza a livello della circolazione polmonare fa sì che la muscolatura del ventricolo destro sia meno sviluppata rispetto a quella del ventricolo sinistro. In corso di sepsi la riduzione della contrattilità miocardica coinvolge entrambi i ventricoli, che si dilatano11. Tuttavia, le modificazioni del post-carico indotte dalla sepsi determinano un aumento delle resistenze vascolari polmonari, a fronte di una riduzione di quelle sistemiche. Il ventricolo destro, dilatato acutamente e costretto nel pericardio anelastico, comprime il ventricolo di sinistra, determinando una riduzione del volume di riempimento diastolico. La frazione di eiezione del ventricolo destro (RVEF) può essere misurata ricorrendo ai cateteri di Swan-Ganz. Nell’uomo, il valore della RVEF è superiore a 0,45. I pazienti con RVEF inferiori a 0,20 soffrono di una grave insufficienza cardiaca, spesso fatale. Nei pazienti con shock settico con RVEF inferiore a 0,45 la somministrazione di agenti inotropi può aumentare la contrattilità cardiaca, migliorando la perfusione. La dopamina, la dobutamina e l’epinefrina, come risulta da trials clinici67, sono farmaci efficaci per il supporto emodinamico del paziente in shock settico. La dopamina possiede numerosi effetti farmacologici, differenti in funzione della dose somministrata. La dopamina, legandosi a recettori specifici, induce una vasodilatazione selettiva a carico della circolazione arteriosa renale, coronarica e mesenterica. A bassi dosaggi (da 1 a 10 μg/kg/min) essa agisce come agonista dei recettori β1adrenergici, aumentando la contrattilità del miocardio. A dosaggi superiori a 10 μg/kg/min prevale l’interazione con i recettori α1-adrenergici, con conseguente vasocostrizione, mentre l’infusione a dosaggi ancora più elevati può provocare l’insorgenza di aritmie. La dobutamina è principalmente un potente agonista dei recettori β1-adrenergici, con una minor stimolazione dei recettori β2 (vasodilatazione e broncodilatazione). Hayes e coll.31 hanno riportato i risultati di studi clinici dai quali è emerso che, nei pazienti in shock settico, la somministrazione di dobutamina è associata ad una più elevata mortalità. Gli effetti cardiaci sfavorevoli esercitati dalla dobutamina includono: tachicardia superiore a 130 bpm, modificazioni elettrocardiografiche di significato ischemico e tachiaritmie. Simili effetti possono vanificare i benefici del farmaco nei pazienti la cui funzionalità miocardica è ridotta a causa della sepsi. Altri effetti collaterali sono rappresentati dalla stimolazione dei recettori β, che accentua la vasodilatazione, in individui il cui tono vascolare è già diminuito ad opera dei mediatori dell’infiammazione. Una precisa indicazione alla somministrazione di dobutamina nei pazienti in shock settico si pone nella minoranza di individui nei quali la gittata cardiaca è ridotta. L’epinefrina esercita svariati effetti a carico dei recettori adrenergici. L’infusione del farmaco induce sia la stimolazione dei recettori α1 (vasocostrizione) che degli α2, unitamente all’attivazione dei recettori β1 e β2. Da numerosi studi clinici è emerso che il duplice effetto dell’epinefrina può essere accentuato dall’infusione contemporanea di farmaci vasocostrittori come la noradrenalina (effetto α ed in parte β) e la fenilefrina (effetto α), associata alla somministrazione di dopamina e dobutamina. I pazienti in shock settico, nei quali è stato posizionato un catetere in arteria polmonare, spesso hanno resistenze vascolari calcolate inferiori a 1.000 dyne/sec/cm 5/m2. In questi casi, la vasodilatazione si associa ad una riduzione della pressione arteriosa media al di sotto dei 60 mmHg. La vasodilatazione delle arteriole dei distretti cutaneo e muscolare scheletrico ad alta capacità determina uno shunt del flusso ematico a scapito di organi quali l’encefalo, il cuore, il rene, il fegato e l’intestino. Questi pazienti, oltre ad avere una pressione arteriosa media inferiore a 60 mmHg, presentano quindi anche alterazioni d’organo. Il ripristino della perfusione degli organi critici può essere favorito dalla somministrazione di farmaci che vasocostringono il microcircolo cutaneo e muscolare scheletrico. In terapia intensiva la risposta ai farmaci vasocostrittori è valutabile sulla base dell’aumento delle resistenze periferiche. Tuttavia, l’infusione di simili farmaci a dosaggi elevati può essere pericolosa. Pertanto, essi devono essere somministrati in infusione continua, modificabile in modo da raggiungere un prestabilito valore di pressione arteriosa media. I farmaci vasopressori più studiati nello shock settico sono due: la fenilefrina, che è un agonista puro dei recettori α adrenergici, che induce vasocostrizione ed è privo di effetti inotropi cardiaci. È efficace nei pazienti in shock settico con elevato rischio di aritmie, anche se a questo proposito i dati disponibili in letteratura non sono numerosi. La norepinefrina possiede invece sia un effetto α che β adrenergico, ed il suo utilizzo in corso di shock
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FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
settico è ampiamente riportato in letteratura43. La norepinefrina può essere somministrata in associazione con la dopamina, al fine di aumentare la pressione arteriosa media. La vasodilatazione refrattaria da shock settico può essere corretta dalla norepinefrina, che contrasta l’ipoperfusione del rene, ripristinandone la funzionalità62. In conclusione, la terapia farmacologica del paziente in shock settico deve essere adattata alle condizioni del singolo individuo. La scelta dei farmaci e del loro dosaggio deve essere guidata dalle informazioni fornite dalle misurazioni effettuate mediante cateteri di Swan-Ganz, inclusa la frazione di eiezione del ventricolo destro. È ormai unanimemente accettato che il primo intervento terapeutico nel paziente ipoteso da shock settico è rappresentato dall’infusione di soluzioni isotoniche, al fine di ripristinare la volemia, senza tuttavia determinare un sovraccarico idrico. La somministrazione di farmaci inotropi è utile nel paziente gravemente settico o in shock, poiché è dimostrato che tali farmaci (dopamina e dobutamina) migliorano la ridotta contrattilità cardiaca23. Un’ipotensione persistente, nonostante l’infusione di un adeguato volume di fluidi, può essere trattata ricorrendo alla somministrazione mirata di farmaci vasocostrittori, come la norepinefrina, per aumentare la pressione arteriosa media oltre i 60 mmHg. Nonostante che queste sostanze migliorino le condizioni emodinamiche del paziente in shock settico, il rischio di decesso rimane elevato fino a che non si ottiene il controllo del focolaio infettivo (Tab. 4-6)48. Tuttavia, la complessità delle scelte terapeutiche in ambito intensivistico, in gran parte correlata all’interdipendenza delle risposte polmonare, cardiovascolare e renale alle terapie, talvolta in conflitto tra loro, implica che in futuro allo scopo di migliorare l’outcome di questi pazienti, possano essere applicati nuovi metodi di aiuto alle scelte terapeutiche, con l’impiego di sistemi di intelligenza artificiale22.
SHOCK DA INSUFFICIENZA SURRENALICA La funzione endocrina delle ghiandole surrenali è indispensabile per sostenere la risposta dell’organismo a condizioni di stress. I meccanismi coinvolti sono tre: 1) la corticale del surrene secerne cortisolo, un glucocorticoide essenziale per accelerare il metabolismo intracellulare, 2) la midollare del surrene sintetizza epinefrina, un potente agonista adrenergico, che, increto nel torrente circolatorio, supporta la funzione cardiovascolare, 3) la midollare rilascia i mineralcorticoidi che sono essenziali per mantenere l’equilibrio idroelettrolitico dell’organismo. Queste tre funzioni endocrine sono regolate da una serie di interazioni e sottoposte al controllo esercitato dai centri cardiovascolari ed endocrini del tronco cerebrale. L’importanza di queste funzioni diventa evidente in caso di ablazione chirurgica dei surreni54. I pazienti sottoposti a surrenalectomia bilaterale possono sopravvivere solo assumendo la terapia glucocorticoide e mineralcorticoide sostitutiva, mentre la perdita della secrezione midollare di epinefrina è vicariata dall’effetto di altre sostanze vasoattive, indipendenti dalla funzionalità surrenalica.
Insufficienza surrenalica relativa L’insufficienza surrenalica relativa è una sindrome determinata da un ridotto funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, nella quale la sintesi di corticosteroidi può essere pressoché normale o dimi-
nuita. In condizioni basali, il paziente possiede normali concentrazioni sieriche di cortisolo, tuttavia l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene non è in grado di incrementare adeguatamente la sintesi e il rilascio di cortisolo in condizioni di stress. Quindi la diagnosi di insufficienza surrenalica cronica primitiva (morbo di Addison) può essere formulata solo qualora il paziente sviluppi un’altra condizione patologica che precipita la crisi addisoniana. Una condizione autoimmune di infiammazione delle ghiandole surrenaliche è la causa più comune di progressiva insorgenza dell’insufficienza primitiva. In questo caso, i linfociti citotossici distruggono selettivamente le cellule della corteccia surrenalica deputate alla sintesi dei corticosteroidi. L’infezione tubercolare può lentamente distruggere tutte le componenti del surrene, ed era in passato la principale causa del morbo di Addison54. Questi pazienti hanno livelli di ACTH sproporzionatamente elevati rispetto a quelli di cortisolo. L’insorgenza dei segni e dei sintomi dell’insufficienza surrenalica è progressiva e subdola: astenia, calo ponderale, nausea, episodi sincopali. Quando anche la sintesi di mineralcorticoidi è alterata compaiono ipercaliemia, iponatremia ed aumento della creatininemia, per contrazione dl volume intravascolare54. La somministrazione terapeutica di glucocorticoidi come antinfiammatori può determinare l’involuzione delle cellule dell’asse ipotalamo-ipofisario. È descritta, per esempio, l’atrofia cellulare e la riduzione della funzionalità dei surreni in pazienti che hanno assunto cronicamente steroidi esogeni a scopo di broncodilatazione. I soggetti in terapia con glucocorticoidi possono manifestare i segni e i sintomi del deficit surrenalico se sottoposti a una condizione improvvisa di stress, a meno che il dosaggio del farmaco venga aumentato. Sehlaghecke e coll.71 hanno dimostrato che solo 1/3 dei pazienti in terapia corticosteroidea cronica risponde normalmente all’ormone di sintesi che favorisce il rilascio della corticotropina. In questo studio, gli Autori non hanno potuto predire con esattezza – utilizzando il dosaggio o la durata della terapia o i livelli basali di cortisolo – quali pazienti avrebbero avuto una normale risposta o quali avrebbero richiesto una terapia sostitutiva. Dal punto di vista clinico, ciò implica che tutti i soggetti in terapia steroidea cronica dovrebbero ricevere dosi supplementari di steroidi di sintesi quando sottoposti a stress. Comunemente, i pazienti in terapia steroidea diventano rapidamente critici in seguito a infezioni o traumi. In condizioni di emergenza, in presenza di alterazioni del sensorio che non consentono al paziente di comunicare l’utilizzo cronico di steroidi, il sospetto di una terapia steroidea in atto è evocato dal riscontro di cute sottile e friabile, da segni di broncopneumopatia ostruttiva cronica o da articolazioni deformate6.
Terapia La terapia sostitutiva standard per i pazienti con insufficienza surrenalica cronica primitiva è basata sull’associazione di analoghi dei glucocorticoidi, sulla somministrazione di idrocortisone e di fludrocortisone – un sostituto con gli effetti mineralcorticoidi dell’aldosterone68. I pazienti affetti da insufficienza surrenalica secondaria necessitano solo di glucocorticoidi. Ai pazienti adulti che devono essere sottoposti a intervento chirurgico o a condizioni equivalenti di stress, deve essere somministrato preoperatoriamente un bolo di idrocortisone, seguito da dosi di 100-200 mg/die, per i 5-10 giorni successivi alla chirurgia.
TABELLA 4-6. Trials clinici selezionati di terapia con anticitochine Bibliografia
Agente
Popolazione
Outcome primario
Abraham et al JAMA 273:943,1995 Cohen et al, Crit Care Med 24:1431,1996 Fisher et al, NEJM 334:1967, 1996 Reinhart et al, Crit care Med 24:1608,1996 Knaus et al, Crit care Med 24:46, 1996 Abraham et al, JAMA 277:1531, 1997 Clark et al, Crit Care Med 26:1650,1998 Abraham et al, Lancet 351:929,1998
Anticorpo monoclonale anti TNF Anticorpo monoclonale anti TNF Proteina legante il recettore del TNF Anticorpo monoclonale anti TNF Antagonista recettore IL-1 Recettore proteico per TNF Anticorpo monoclonale anti TNFα Anticorpo monoclonale anti TNFα
Shock settico Shock settico Shock settico Sepsi severa o shock Sepsi severa o shock Sepsi severa o shock Sepsi severa Shock settico
46% mortalità, trend di minor rischio 40% mortalità, nessun beneficio Mortalità più elevata correlata alla dose 41% mortalità, nessun beneficio Minor rischio di mortalità precoce Minor mortalità correlata alla dose 30% mortalità, nessun beneficio 41% mortalità, nessun beneficio
Abbreviazioni: IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Si deve sospettare l’insufficienza surrenalica anche nei soggetti in shock refrattario, soprattutto se l’ipotensione non è corretta dall’infusione di liquidi e dai farmaci inotropi, dalle sostanze vasoattive, e se è presente acidosi ingravescente. Dopo che è stato misurato il livello sierico di cortisolo bisogna instaurare empiricamente la terapia sostitutiva. Nel paziente non agonico, a distanza di un’ora dall’inizio della terapia empirica si può effettuare il test di stimolazione Cortrosyn. Baldwin e coll6 hanno esaminato alcuni casi di pazienti critici con insufficienza multiorgano che hanno sviluppato uno shock refrattario. Essi hanno ipotizzato che tali soggetti, pur avendo normali livelli sierici di cortisolo, potessero giovarsi della somministrazione di glucocorticoidi. In uno studio randomizzato controllato condotto da Bollaert e coll.8 è stato riportato che dosi di 300 mg al giorno di idrocortisone, somministrato per 5 gg a pazienti in shock settico, ne migliorava la sopravvivenza. Per un individuo adulto, abitualmente, la terapia sostitutiva consiste in dosi di 100 mg di idrocortisone sodio succinato, somministrate per via parenterale ogni 6-8 ore68. Dosi farmacologiche di steroidi non migliorano l’evoluzione del paziente in shock40. I soggetti con insufficienza surrenalica possono non rispondere immediatamente alla terapia, potendosi quindi rendere necessaria l’infusione endovenosa di fluidi e di inotropi per aumentare la contrattilità miocardica. Dopo la rianimazione da una sospetta insufficienza surrenalica, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi deve essere protratta fino alla conferma della diagnosi.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Lucas CE: Resuscitation through the three phases of hemorrhagic shock. Can J Surg 33:451,1990 L’Autore descrive le tre fasi previste nei pazienti resuscitati dallo shock emorragico mediante l’infusione di soluzioni elettrolitiche bilanciate. È enunciato il razionale fisiopatologico che ne spiega la sequenza temporale. Parrillo JE: Pathogenic mechanism of septic shock. N Engl J Med 328:1473, 1993 In questa dettagliata ed esaustiva revisione della letteratura, l’Autore riassume le caratteristiche della fisiologia del paziente con shock ed infezione. Sono descritti l’iperdinamismo di circolo e la ridotta funzionalità cardiaca. Renkin EM: Some consequences of capillary permeability to macromolecules: Starling’s hypothesis reconsidered. Am J Physiol 250:H706, 1986 In questo scritto sono enunciati tutti i fattori fisiologici e biochimici che determinano l’equilibrio del fluido e delle proteine plasmatiche tra lo spazio intravascolare e quello interstiziale. Shires T, Coln D, Carrico J, Lightfoot S: Fluid therapy in hemorragic shock. Arch Surg 88.688, 1964 Questo articolo miliare discute il ruolo fisiopatologico dell’insulto anaerobio associato allo shock emorragico sull’equilibrio transmembrana di sodio e acqua. Si ipotizza che un periodo di recupero di acqua e sodio dopo la risoluzione dello shock emorragico sia necessario. Velanovich V: Crystalloid versus colloid fluid resuscitation: A meta-analysis of mortality. Surgery 105:65,1989 Una metaanalisi fornisce un riepilogo dei lavori pubblicati in letteratura inerenti l’efficacia dei colloidi versus i cristalloidi nella rianimazione fluidica del paziente in shock.
BIBLIOGRAFIA
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK
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CAPITOLO 5
Roberto Scalamogna Saverio Cinieri
Samir M. Fakhry • Edmund J. Rutherford • George F. Sheldon
Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
TRASFUSIONE DI SANGUE PREPARAZIONE DEGLI EMOCOMPONENTI UTILIZZO CLINICO DEGLI EMOCOMPONENTI Sangue intero Emazie Piastrine Leucociti Plasma fresco congelato Crioprecipitati TRASFUSIONE PERIOPERATORIA TRASFUSIONE DEL PAZIENTE IN SHOCK TRASFUSIONE MASSIVA Ipotermia Alterazioni dell'equilibrio acido-base Alterazioni da citrato Iper ed ipopotassiemia Alterazioni da 2,3-Difosfoglicerato Emostasi
Reazione del trapianto contro l'ospite (GVH) Immunosoppressione ALTERNATIVE ALLA TRASFUSIONE E SOSTITUTI DEL SANGUE Autotrasfusione Emodiluizione intraoperatoria Recupero del sangue autologo Supplementazione marziale Eritropoietina Sostituti artificiali dei globuli rossi DIFETTI DELLA COAGULAZIONE IN CHIRURGIA Meccanismi di emostasi locale Meccanismi circolanti di emostasi
PATOLOGIE ACQUISITE DELLA COAGULAZIONE Deficit di vitamina K Farmaci anticoagulanti Insufficienza epatica Insufficienza renale Piastrinopenia Piastrinopatia Ipotermia PATOLOGIE CONGENITE DELLA COAGULAZIONE Emofilia Malattia di von Willebrand Altri difetti congeniti COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (DIC) CONSENSO INFORMATO
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON PATOLOGIE DELLA COAGULAZIONE E DELL’EMOSTASI Test di screening per i disordini emorragici Tromboelastografia
RISCHI TRASFUSIONALI Reazioni trasfusionali Infezioni post-trasfusionali
La somministrazione di emocomponenti ed il trattamento dei disturbi della coagulazione sono presidi terapeutici fondamentali nella chirurgia di pazienti affetti da patologie acute e croniche. La trasfusione di sangue, se utilizzata in modo appropriato, considerando cioè i rischi ed i benefici, è sicura ed efficace. Anche in caso di difetti congeniti gravi come ad esempio l’emofilia è possibile programmare interventi di chirurgia maggiore. I difetti acquisiti dell’emostasi sono associati a situazioni cliniche come infezione, processi infiammatori sistemici, trasfusioni di sangue massive, ipotermia, malnutrizione severa, disfunzioni epatiche, farmaci (es.: eparina e warfarina). La cura del paziente chirurgico richiede la conoscenza approfondita dei processi emostatici sia normali che alterati. In questo Capitolo saranno riviste la preparazione e le indicazioni cliniche degli emocomponenti, i rischi potenziali connessi alla medicina trasfusionale, i sostituti e le alternative disponibili alla trasfusione di emocomponenti. Saranno inoltre rivisti i processi della coagulazione normali, la terapia e la diagnosi delle patologie della coagu-
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lazione. Inoltre poiché in una gran parte dei pazienti chirurgici la trasfusione è e dovrebbe essere una terapia salvavita, la conoscenza delle indicazioni appropriate, dei rischi ad essa connessa e delle alternative disponibili permette di utilizzare con giudizio questa preziosa risorsa terapeutica.
TRASFUSIONE DI SANGUE La trasfusione di sangue è una presidio terapeutico relativamente recente. In numerosi resoconti medici il prelievo ed il salasso venivano riportati come rimedi per numerosi disturbi compresa la pazzia. Fino a qualche secolo fa la trasfusione veniva praticata nel tentativo di cambiare la natura degli individui; basti pensare che chi veniva accusato di stregoneria era trasfuso allo scopo di infondere lo spirito buono. La prima trasfusione di sangue effettuata con successo, di cui si ha notizia, è stata effettuata in Francia da Jean Baptiste Denis. Nel 1667 egli trasfuse circa 1,5 l di sangue di pecora ad un pa-
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PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
nimizzare i rischi connessi alla trasfusione di ciascun paziente. Il sangue prelevato viene miscelato con una soluzione contenente citrato che, legando il calcio, impedisce la coagulazione del sangue. Le soluzione che si usano correntemente sono il citrato-fosfato-destrosio (CPD) ed il citrato-fosfato-destrosio-adenina-1 (CPDA-1). Soluzioni contenenti nutrienti come l’Adsol (AS-1 e AS-2) permettono di prolungare ulteriormente il periodo di conservazione. Il sangue prelevato viene centrifugato a bassa velocità (Fig. 5-1) allo scopo di separare le emazie dal plasma; circa il 70% delle piastrine rimane nel plasma. Il plasma ricco di piastrine, dopo essere stato separato dalle emazie, viene quindi centrifugato per far sedimentare le piastrine. Il plasma ottenuto viene immediatamente congelato ad una temperatura inferiore a –30°C. Le piastrine vengono separate dal plasma per ottenere il concentrato di piastrine. Il plasma congelato e conservato ad una temperatura inferiore a –18°C è denominato plasma fresco congelato. Scongelando il plasma fresco congelato ad una temperatura di 4°C si ottiene il crioprecipitato. L’albumina può essere estratta dal plasma aggiungendo a quest’ultimo l’etanolo. Un riepilogo degli emocomponenti è riportato nella Tabella 5-1. L’aferesi è una metodica che permette di estrarre le piastrine, il plasma o i leucociti dal sangue intero. Con l’aferesi manuale l’unità di sangue intero viene prelevata al donatore e centrifugata per rimuovere il plasma e/o le piastrine; le emazie concentrate vengono reinfuse al donatore. Nell’aferesi automatica il sangue, prelevato in modo continuo dal donatore, viene sottoposto a centrifugazione con estrazione dell’emocomponente (plasma o piastrine) e reinfuso utilizzando un circuito chiuso. Durante la conservazione dei globuli rossi concentrati si creano delle lesioni da conservazione50 (Tab. 5-2) che includono alterazione dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, diminuzione del pH, alterata plasticità dei globuli rossi, aumento della concentrazione di fosfati, potassio e ammonio, formazione di microaggregati, rilascio di sostanze vasoattive e denaturazione delle proteine. Durante la conservazione si osserva inoltre la diminuzione del 2,3difosfoglicerato (2,3-DPG) con diminuzione della sopravvivenza dei globuli rossi. La trasfusione di sangue a temperatura di conservazione può essere causa di ipotermia soprattutto in pazienti che ricevono in un breve periodo una grossa quantità di trasfusioni. Le alterazioni descritte possono risolversi dopo la trasfusione oppure essere causa di alterazioni metaboliche legate al contenuto dell’unità trasfusa.
ziente senza apparenti effetti collaterali. Negli anni seguenti i tentativi di trasfusione eterologa effettuati per migliorare la natura selvaggia fallirono provocando addirittura la morte del paziente. Per tale motivo Denis fu processato, ma venne assolto. Le autorità mediche francesi proibirono la trasfusione e tale divieto fu esteso anche all’Italia. Nel 1825, una rivista medica riporta il caso clinico di una trasfusione di sangue umano effettuata con successo a Philadelphia dal Dr. Philip Syng Physick53. Nel 1828 Blundell4 trasfuse con successo una puerpera con emorragia post-partum. La pratica trasfusionale richiese però ulteriori scoperte scientifiche. Nel 1900 Karl Landsteiner scoprì i gruppi A B e 0 e nel 1902 A. Von Decastello e A. Sturli scoprirono il gruppo AB, dando inizio all’era moderna della trasfusione di sangue. In seguito negli anni ’40, l’introduzione dei test di compatibilità, gli anticoagulanti, le possibilità di conservazione e quindi la nascita dei primi centri trasfusionali resero la trasfusione di sangue una pratica terapeutica routinaria. Il primo centro trasfusionale fu fondato negli Stati Uniti nel 1937 e l’introduzione dei contenitori di plastica e le pratiche di aferesi resero possibile la terapia con emocomponenti. La trasfusione peri-operatoria è un requisito indispensabile della chirurgia moderna. Quasi il 60% di tutti gli emocomponenti vengono somministrati durante o dopo l’intervento chirurgico. La terapia con emocomponenti ha inoltre reso possibile interventi chirurgici maggiori anche in pazienti affetti da grave anemia, piastrinopenia o malattie della coagulazione. Negli Stati Uniti nel 1980 furono trasfuse circa 10 milioni di unità di emazie concentrate. Nel 1986 tale numero raggiunse 12,2 milioni fino a scendere a 11,4 milioni nel 1997. Tale diminuzione deve essere però considerata anche tenendo presente l’incremento della popolazione generale degli Stati Uniti e dell’età media18. L’utilizzo degli altri emocomponenti e specialmente delle piastrine continua invece ad aumentare57. Ulteriori aumenti del fabbisogno trasfusionale potrebbero portare ad una carenza di questa preziosa risorsa terapeutica anche perché solo il 4-5% dei potenziali donatori dona il sangue.
PREPARAZIONE DEGLI EMOCOMPONENTI La terapia con emocomponenti è il requisito fondamentale per l’utilizzo ottimale delle riserve di sangue. Per ottimizzare l’utilizzo il sangue viene suddiviso nei suoi componenti (emazie, plasma e piastrine). Questa procedura permette di massimizzare i benefici e mi-
UNITÀ DI SANGUE INTERO CON CPDA-1
Centrifugazione entro 6 ore dal prelievo Emazie concentrate con Hct di 80% e conservate a temperature comprese tra 1-6°C→lesioni da conservazione Figura 5-1. Preparazione degli emocomponenti. CPDA-1, citratofosfato-destrosio-adenina-1; Hct, ematocrito; RBC, globuli rossi.
PLASMA e 70% DI PIASTRINE
Centrifugazione LESIONI DA CONSERVAZIONE
CONCENTRATO PIASTRINICO e fattori della coagulazione eccetto il fattore VIII
PLASMA fresco congelato conservato a temperatura compresa tra –18° e –30°
Scongelamento a 4°C
Crioprecipitato
Proteine
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TABELLA 5-1. Principali emocomponenti e loro caratteristiche Emocomponente
Composizione
Durata
Sangue intero
Emazie; leucociti e piastrine con scarsa attività terapeutica; plasma (volume complessivo di 450 ml circa con 200 ml di emazie) Emazie; leucociti e piastrine con scarsa attività terapeutica; piccola quantità di plasma (volume complessivo di 250-300 ml circa con 200 ml di emazie) Emazie; leucociti e piastrine con scarsa attività terapeutica; volume complessivo di 200 ml circa con 170-190 ml di emazie) Emazie; residui di leucociti e piastrine; volume complessivo di 200 ml circa con 170-190 ml di emazie)
CPDA-1: 35 giorni (1-6°C)
Emazie concentrate Emazie prive di leucociti Emazie deglicerolizzate Piastrine (singola unità da sangue intero) Piastrine (da aferesi) Concentrato leucocitario Plasma fresco congelato Plasma trattato con solventi/detergenti Crioprecipitato Albumina
AS-1: 42 giorni CPDA-1: 35 giorni (1-6°C) 24 ore (1-6°C)
Piastrine; alcuni leucociti, pochissime emazie; 50-70 ml di plasma ricco di piastrine contengono all’incirca 5,5 × 1010; la quantità di fattori della coagulazione dipende dalla durata della conservazione Piastrine pari a 6-10 unità di piastrine da singola unità (> 30 × 1010) Leucociti; può contenere un elevato numero di piastrine, poche emazie (600 ml di concentrato contengono 5-30 × 109 granulociti) Plasma e fattori della coagulazione (180-250 ml contengono 0,7-1 U/ml di fattore II, V, VII, VIII, IX, XII, XIII e 500 mg di fibrinogeno) Fibrinogeno, fattore VIII e XIII, fattore di von Willebrand, fibronectina (10-20 ml contengono 80 U/ml di fattore VIII e 200 mg di fibrinogeno) Albumina (12,5 g di in 50 o 250 ml)
24 ore dopo deglicerolizzazione (1-6°C); l’aggiunta del glicerolo consente di conservare le emazie per 3 anni a T< 65°C 5 giorni a temperatura compresa tra 20 e 24°C Di solito vengono utilizzate entro 24 h dal prelievo; 5 g a temperatura compresa tra 20 e 24°C 24 ore a temperatura compresa tra 20 e 24°C Congelato: 1 anno ( < - 30°C) Scongelato: 24 ore (1-6°C) Congelato: 1 anno ( < - 30°C) 4 ore se scongelato a 20-24°C 3 anni a temperatura ambiente
Abbreviazioni: AS-1, Adsol 1; CPDA-1, citrato-fosfato-destrosio-adenina-1.
UTILIZZO CLINICO DEGLI EMOCOMPONENTI La trasfusione degli emocomponenti deve essere basata su princìpi fisiologici considerando sempre quali sono i rischi ad essa connessa allo scopo di evitare gli sprechi di questa preziosa e limitata risorsa. Una Consensus Conference ha recentemente rivisto la letteratura esistente in materia ed ha sviluppato le 11 regole fondamentali per la trasfusione di sangue in chirurgia.56 Le linee guida sono riportate
TABELLA 5-2. Alterazioni metaboliche dalla conservazione: valori osservati in un’unità di sangue intero in CPD dopo 3 settimane Acidosi metabolica Citrato Fosfato Ammonio Emoglobina libera Elementi corpuscolati Sottrazione di calore Residui della plastica Emazie Rendimento post-trasfusionale 2-3 difosfoglicerato Adenosin-trifosfato Lipidi di membrana Fragilità osmotica Coagulazione Fattore V Fattore VIII Piastrine Sostanze con proprietà antigeniche Malattie trasmissibili Proteine denaturate Sostanze vasoattive
25-40 mEq/L 5 mEq/L 6-10 mg/L plasma > 1 mg/100ml 20 mg/100ml >2-4 g/U 14,4 kcal/U a 4°C 20-25 mg/U 20-25% 0 Molto basso Diminuiti Aumentata Inferiore al 10% Inferiore al 30% 0 Antigeni leucocitari, piastrine, emazie, leucociti, antigeni delle proteine plasmatiche Vedi testo Presenti ma non definite Serotonina, bradichinina, istamina ed altre
nella Tabella 5-3. In alcuni casi la terapia trasfusionale richiede il consulto con lo specialista in medicina trasfusionale.
Sangue intero Il sangue intero deve essere trasfuso quando un paziente con emorragia acuta ha perso una quota di sangue pari al 15% del volume. Rispetto alle emazie concentrate ed al plasma fresco congelato è meno costoso ed il suo utilizzo riduce il rischio trasfusionale dato che deriva da un unico donatore. La conservazione del sangue intero riduce però la possibilità di preparare gli emocomponenti ed inoltre il suo utilizzo non è sempre appropriato. La maggior parte dei Centri Trasfusionali degli Stati Uniti non dispone di sangue intero dato che il mantenimento di una adeguata ossigenazione e della volemia possono essere trattati adeguatamente con emazie concentrate e soluzioni cristalloidi. Le indicazioni all’utilizzo di sangue intero sono sempre più ristrette e la maggior parte dei centri trasfusionali non produce più tale emocomponente.
Emazie Le emazie concentrate in CPDA-1 mantenute ad una temperatura compresa tra 1° e 6 °C possono essere conservate per 35 giorni. Tale limite è stato definito dalla Food and Drug Administration perché dopo periodi di conservazione più lunghi poco meno del 70% degli eritrociti rimangono vitali 24 ore dopo la trasfusione. Le piastrine inoltre, a questa temperatura, si deteriorano e le emazie concentrate non contengono piastrine funzionali. Anche i livelli di fattore V e VIII diminuiscono sensibilmente in 24 ore a temperatura compresa tra 1° e 6 °C mentre gli altri fattori rimangono inalterati.
Emazie concentrate Il trasporto dell’ossigeno da parte dei globuli rossi richiede sia una volemia che una funzione cardiaca adeguata. Le trasfusione di emazie devono essere utilizzate quando non esistono altre possibilità terapeutiche. La decisione di quando e quanto trasfondere dipende dalla situazione clinica. Un valore di ematocrito pari al 30% equivalente a circa 10 g/dl di emoglobina deve essere considerato nel contesto clinico61. Quando si verifica una diminuzione della massa eritrocitaria
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PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
TABELLA 5-3. Linee guida della trasfusione di sangue Periodo Linee guida Valutare il fabbisogno trasfusionale per ciascun paziente Valutare i benefici e le ulteriori necessità trasfusionali ad ogni trasfusione Limitare la trasfusione da donatore alle reali necessità Modificare il valore di emoglobina/ematocrito a cui decidere di trasfondere Considerare le donazioni di sangue dedicate Prevenire e controllare le perdite intra-operatorie Sospendere terapia con aspirina, FANS, warfarin, eparina e terapia anticoagulanti e trombolitici prima della chirurgia (standard) Identificare e correggere coagulopatia Limitare gli esami ematochimici allo stretto indispensabile (standard) Considerare l’anestesia locale Considerare l’ipotensione durante l’intervento Effettuare un’accurata emostasi (standard) Modificare l’approccio chirurgico Impiegare agenti locali per limitare l’emorragia (colla di fibrina, collagene, trombina) Impiegare agenti fibrinolitici come aprotinina, acido aminocaproico, desmopressina acetato ed acido tranexamico Impiegare farmaci in grado di ridurre o interrompere il sanguinamento in chirurgia ginecologica Considerare l’embolizzazione con tecniche angiografiche in caso di emorragia post-chirurgica prima di reintervenire Il sangue autologo deve essere considerato come alternativa al sangue allogenico Predeposito preoperatorio Emodiluizione isovolemica perioperatoria Recupero intraoperatorio Recupero postoperatorio Massimizzare l’apporto di ossigeno nel paziente chirurgico Trattare le patologie cardiopolmonari Rimpiazzare la massa eritrocitaria con mezzi alternativi alla trasfusione Supplementazione marziale Considerare l’eritropoietina per incrementare la massa eritrocitaria Il paziente deve essere coinvolto nella decisione trasfusionale Registrate in cartella le motivazioni e l’efficacia terapeutica della trasfusione Le politiche trasfusionali devono essere redatte da coloro che sono direttamente coinvolti Annualmente deve essere redatto il resoconto trasfusionale
Preoperatorio
Intraoperatorio
Postoperatorio
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X X X X X X X
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X X X X X X X X X X X X
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X X X X X X X X
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*In grassetto le politiche trasfusionali obbligatorie Ripreso da: American Journal of surgery, vol 170, No. 6A, Supplement, Spence RK, Surgical red blood cell transfusion practice policies, pp. 3S-15S. Copyright 1995, per gentile concessione di Excerpta Medica Inc.
circolante (misurata dal valore di emoglobina o meno precisamente dal valore di ematocrito) l’ossigenazione dei tessuti è mantenuta da una serie di interazioni complesse e meccanismi compensatori come l’aumento della gittata cardiaca, l’aumentata estrazione di ossigeno, lo spostamento a destra della curva di dissociazione dell’ossigeno e l’aumento della volemia.61 In condizioni di anemia cronica i pazienti sono in grado di tollerare valori di emoglobina di 7-8 g/dl o anche inferiori come può succedere in pazienti che rifiutano la trasfusione come i testimoni di Geova. La gittata cardiaca in questi casi non aumenta fino a che l’emoglobina non raggiunge valori inferiori a 7 g/dl. I pazienti giovani tollerano meglio situazioni di anemia acuta con valori di emoglobina di 7 g/dl o meno a patto che abbiano una volemia
e degli scambi di ossigeno conservati. La compensazione avviene con un aumento della portata cardiaca (frequenza e frazione di eiezione). La valutazione clinica della risposta alla diminuzione acuta dell’emoglobina e la decisione quindi di trasfondere emazie deve prendere in considerazione le perdite ematiche, l’aumento della frequenza cardiaca, le vertigini, la contrazione della diuresi e l’acidosi lattica rispetto agli effetti collaterali della trasfusione stessa. Un recente studio multicentrico randomizzato (838 pazienti) sulla trasfusione in medicina e chirurgia d’urgenza ha posto a confronto due differenti valori soglia : emoglobina <10 g/dl e <7 g/dl. La politica trasfusionale più restrittiva si è dimostrata ugualmente efficace con l’eccezione dei pazienti con infarto miocardico acuto
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 5-4. Linee guida per la trasfusione di emazie Emoglobina ) 8 g/100 ml o emorragia acuta in un paziente con segni e sintomi di ipossia tissutale e che soddisfino 2 o più dei seguenti criteri: Perdite di sangue * 15% della volemia (750 ml in un paziente di 70 kg) Pressione diastolica ) 60 mmHg Diminuzione di * 30 mmHg della pressione sistolica Tachicardia (*100 battiti/min) Oligo-anuria Alterazioni dello stato di coscienza Emoglobina ) 10 g/100 ml in un paziente con aumentato rischio coronarico o con insufficienza respiratoria in cui si preveda o si sia verificata una emorragia significativa Anemia sintomatica che soddisfi uno dei seguenti criteri: Tachicardia (>100 battiti/min) Alterazioni dello stato di coscienza Ischemia miocardica e/o angina Dispnea o vertigini anche per sforzi di lieve entità Ipotensione ortostatica Indicazioni discutibili: Guarigione delle ferite Miglioramento della sensazione di benessere del paziente Emoglobina compresa tra 7 e 10 g/100 ml (o ematocrito tra 21 e 30%) in pazienti asintomatici Disponibilità di sangue autologo precedentemente predepositato in assenza di necessità clinica
o angina instabile24. Uno studio multicentrico retrospettivo su 8.787 pazienti di età maggiore di 60 anni sottoposti a chirurgia ortopedica per frattura all’anca, ha preso in considerazione la trasfusione perioperatoria sulla mortalità a 30 e 90 giorni. Gli Autori non sono stati in grado di dimostrare alcuna differenza tra i pazienti trasfusi con valori di emoglobina pari a 8 g/dl e quelli trasfusi con emoglobina pari a 10 g/dl13. Per i pazienti con patologie cardiopolmonari invalidanti la trasfusione non deve essere rinviata perché l’anemia provocando un aumento del lavoro cardiaco può essere causa di ischemia. I pazienti in condizioni cliniche stabili e con valori di ematocrito di 30% non devono essere trasfusi. Ciascuna unità di emazie è in grado di incrementare l’ematocrito del 2-3% in un paziente adulto di 70 kg circa; il risultato trasfusionale dipende però anche dalla qualità del sangue trasfuso. Le linee guida sulla trasfusione di emazie concentrate sono riportate in Tabella 5-4.
Emazie prive di leucociti La scoperta dell’effetto immunosoppressivo delle trasfusioni di sangue allogenico ha portato alla nascita di misure preventive per minimizzare questo effetto collaterale. L’immunosoppressione sembra essere dovuta ai leucociti presenti nella trasfusione. Nonostante il costo legato alle procedure di leucodeplezione e la mancanza di conclusioni definitive in merito all’effetto immunosoppressivo, la Blood Products Advisory Committee della Food and Drug Administration suggerisce la leucodeplezione in tutti gli emocomponenti1.
Emazie deglicerolizzate Le emazie, risospese in un medium contenente glicerolo, possono essere conservate allo stato congelato per più di 3 anni a temperatura inferiore ai -65°C. In questo modo è possibile creare delle banche che possiedono unità di sangue di gruppo raro. Quando queste emazie devono essere trasfuse vengono scongelate e deglicerolizzate. Le emazie deglicerolizzate possono essere trasfuse in pazienti che necessitano di trasfusioni con emazie lavate come descritto in precedenza.
Piastrine La trasfusione di piastrine è indicata in paziente con emorragia o ad elevato rischio emorragico dovuti a piastrinopenia o a difetti funzionali delle piastrine. Esistono 3 tipi diversi di concentrati piastrinici. Le piastrine random prodotte da unità di sangue intero da donatore unico (Fig. 5-1). I pazienti vengono trasfusi con 6-10 di unità di piastrine random. Le unità di piastrine da singolo donatore vengono invece prodotte con piastrino-aferesi52. Le unità da aferesi hanno una resa pari a quella di 6-10 unità di piastrine random. I donatori da piastrinoaferesi possono essere selezionati in base all’HLA e ciò permette, in caso di refrattarietà, di trasfondere piastrine HLA compatibili. Il monitoraggio dell’efficacia della trasfusione piastrinica deve tener conto non solo del miglioramento dell’emostasi ma anche della resa piastrinica verificata a 1, 12 e 24 ore dalla trasfusione. Infatti 1 ora dopo la trasfusione di un’unità di piastrine random in un paziente adulto si dovrebbe osservare un incremento di almeno 5.000 piastrine per mm3. Alcuni pazienti possono dimostrare una resa inferiore e ciò si può verificare nei politrasfusi a causa di una alloimmmunizzazione o di febbre, infezione, splenomegalia, interazioni con farmaci o uremia. Quando è presente un’alloimmunizzazione è necessario ricorrere a piastrine HLA compatibili25. Le linee guida per la trasfusione di piastrine sono riportate nella Tabella 5-5. La trasfusione di piastrine non deve essere effettuata in modo profilattico in assenza di sanguinamenti, in pazienti piastrinopenici che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico o per valori di piastrine inferiori a 10.000 per mm3. In passato le linee guida raccomandavano la trasfusione preventiva di piastrine per valori di 20.000/mm3 anche senza emorragia e in pazienti che non dovevano essere sottoposti a chirurgia o a procedure invasive. Dati più recenti sembrano indicare che il limite delle 10.000/mm3 è sicuro, non provoca un aumento delle emorragie e permette di risparmiare questa preziosa risorsa. I pazienti sottoposti a trasfusione massiva non devono essere trasfusi preventivamente con piastrine in assenza di sanguinamento23,48. L’ipotermia del paziente in shock deprime le funzioni piastriniche e pertanto la trasfusione si può rivelare inefficace43,59. Bisognerebbe trasfondere piastrine solo dopo aver corretto l’ipotermia.
Leucociti I concentrati leucocitari sono indicati in pazienti granulocitopenici (< 500/mm3) e con infezione documentata (emocolture positive, temperatura persistentemente > 38,5°C) non responsivi alla terapia antibiotica. La trasfusione dei concentrati leucocitari deve essere effettuata quotidianamente fino alla scomparsa dell’infezione o a
TABELLA 5-5. Linee guida alla trasfusione di piastrine Piastrine ) 10.000/mm3 (profilassi) Piastrine ) 50.000/mm3 in pazienti con dimostrata emorragia o candidati ad interventi chirurgici o procedure invasive Emorragie accertate e rapida diminuzione della conta piastrinica Pazienti in sala operatoria sottoposti ad interventi o procedure indaginose che hanno richiesto un supporto trasfusionale con più di 10 U di emazie e con un sanguinamento in corso; la trasfusione di piastrine permette una miglior emostasi chirurgica Piastrinopatia (tempo di emorragia >15 minuti e/o test di funzionalità piastrinica alterati) con petecchie, porpora, sanguinamento, interventi chirurgici e/o procedure invasive Indicazioni non giustificate I pazienti sottoposti a trasfusione massiva non devono essere trasfusi preventivamente anche con piastrine in assenza di sanguinamento Porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico uremica o porpora trombocitopenica idiopatica in assenza di sanguinamento Disfunzione piastrinica da difetti estrinseci (insufficienza renale, malattia di von Willebrand)
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
valori di granulociti maggiori di 1000/mm3. Il rischio per il donatore di leucociti è maggiore di quello del donatore tradizionale perché, per effettuare la leucoaferesi, si somministrano corticosteroidi per incrementare il numero di granulociti circolanti e amido idrossietilico per facilitare la separazione dei granulociti. Prima di trasfondere concentrati leucocitari è obbligatorio consultare lo specialista in malattie infettive.
Plasma fresco congelato La trasfusione di plasma fresco congelato è utile per ricostituire i fattori labili della coagulazione ed è indicata nel paziente con una patologia della coagulazione o con documentato deficit dei fattori della coagulazione. Queste condizioni possono essere secondarie ad insufficienza epatica, deficit congeniti o trasfusione massiva di emocomponenti privi dei fattori della coagulazione. Una unità di plasma fresco congelato contiene una concentrazione normale di fattori della coagulazione e circa 400 mg di fibrinogeno. La trasfusione di una unità di plasma fresco congelato fa aumentare del 3% i fattori della coagulazione. I processi coagulativi sono normali quando i fattori della coagulazione sono mantenuti superiori al 30%; livelli superiori sono raccomandati per pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive. Il tempo di protrombina (PT) e il tempo di protrombina parziale attivata (aPTT) possono essere utilizzati per decidere di trasfondere plasma fresco congelato e per verificare l’efficacia della trasfusione stessa. Le linee guida per la trasfusione di plasma fresco congelato sono riportate nella Tabella 5-6. Non è una buona pratica clinica trasfondere plasma fresco congelato in base al numero di emazie concentrate trasfuse (ad esempio: 2 unità di plasma fresco congelato per ogni 5 unità di emazie concentrate) o preventivamente in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aortocoronarico o per altre procedure chirurgiche. Inoltre non è corretto utilizzare il plasma fresco congelato per correggere la volemia, dato che in questo caso l’utilizzo di albumina, plasma expander e soluzioni cristalloidi è meno costoso e altrettanto efficace46. Recentemente negli Stati Uniti la Foood and Drug Administration ha approvato l’utilizzo di un derivato del plasma trattato con detergenti (Solvent Detergent o SD) allo scopo di inattivare i virus patogeni dell’HIV e dell’epatite di tipo B e C. Il plasma inattivato (SD) non può trasmettere le infezioni virali. È però più costoso del plasma fresco tradizionale e la sua disponibilità è limitata. Il plasma SD viene preparato utilizzando circa 2.500 unità di plasma fresco congelato. Il trattamento distrugge l’involucro lipidico dei virus ed è quindi inattivo sui virus privi di involucro lipidico come il virus dell’epatite A o i parvovirus (la cui trasmissione con i derivati del sangue è stata documentata); il trattamento è inefficace anche sui prioni che possono quindi essere trasmessi con la trasfusione di plasma anche se recentemente è stato dimostrato che possono essere trasmessi solo con emocomponenti cellulari. Attualmente le indicazioni all’utilizzo del plasma SD sono controverse. I pazienti che ri-
TABELLA 5-6. Linee guida alla trasfusione di plasma fresco congelato Trattamento di deficit di uno o più fattori della coagulazione con alterazione del tempo di protrombina e/o tempo di protrombina parziale attivato Deficit specifici di fattori della coagulazione in presenza di: deficit congenito di antitrombina III, fattore II, V, VII, IX, X e XI, proteina C o S, plasminogeno o antiplasmina Deficit acquisito dovuto a terapia con warfarina, deficit di Vitamina K, malattie del fegato, trasfusione massiva o coagulopatia intravasale disseminata (DIC) Il trattamento con plasma fresco congelato è inoltre indicato nei casi sopraelencati quando è in programma un intervento chirurgico o una procedura invasiva Indicazioni non giustificate Utilizzo empirico durante trasfusioni massive se non è documentata una coagulopatia Ipovolemia Supplemento nutrizionale Ipoalbuminemia
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cevono altri emocomponenti (emazie e piastrine o crioprecipitati) provenienti da più donatori sono esposti comunque al rischio infettivo e non traggono nessun beneficio dall’utilizzo di plasma SD. I vantaggi del plasma SD possono essere vanificati dal rischio infettivo connesso agli altri emocomponenti. La trasfusione di plasma SD è quindi indicata in pazienti che ricevono esclusivamente plasma come: deficit di fattori della coagulazione, in seguito a trattamento con warfarina, anemia emolitica microangiopatica (porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica). Il plasma SD è invece controindicato in gravidanza ad eccezione del momento del parto, nei neonati, nell’anemia emolitica cronica, nell’anemia falciforme, in pazienti in trattamento con chemioterapia o radioterapia e in pazienti che necessitano di grosse quantità di emocomponenti non trattati.
Crioprecipitati I crioprecipitati sono indicati per trattare deficit specifici dei fattori della coagulazione come l’emofilia di tipo A, la malattia di von Willebrand, l’ipofibrinogenemia e nel sanguinamento nel paziente uremico26. Una unità di crioprecipitato di 5-15 ml di volume contiene 80 U di fattore VIII e circa 200 mg di fibrinogeno. Il crioprecipitato contiene inoltre fibronectina. Siccome i crioprecipitati contengono delle quantità relativamente elevate di queste proteine, per sopperire al deficit, viene somministrato un volume inferiore a quello che sarebbe necessario utilizzando il plasma fresco congelato. Di solito si somministrano 10 unità di crioprecipitato.
TRASFUSIONE PERIOPERATORIA Trasfondere un paziente prima di un intervento chirurgico richiede numerose considerazioni. Non esiste un valore predefinito di ematocrito, in pazienti in condizioni cliniche stabili, che definisce la necessità di trasfondere. Il paziente anemico e sintomatico, candidato ad un intervento in cui si preveda una perdita ematica significativa, deve essere trasfuso prima dell’intervento. La trasfusione preoperatoria può essere considerato un test di compatibilità in vivo che evita potenziali reazioni trasfusionali che si possono verificare durante l’intervento chirurgico. In pazienti anemici, con valori di reticolociti ridotti o normali, la trasfusione è il metodo più rapido per incrementare l’emoglobina prima dell’intervento. Non è corretto trasfondere pazienti con anemia cronica in condizioni cliniche stabili e asintomatici solo sulla base di un ematocrito pari al 30%. L’obiettivo della trasfusione di un paziente anemico e sintomatico deve essere la risoluzione del sintomo. La trasfusione di una singola unità di sangue non deve essere una pratica routinaria; se la trasfusione di una sola unità è in grado di alleviare i sintomi è inutile trasfondere ulteriormente il paziente, anche perché ogni trasfusione fa aumentare il rischio infettivo. Negli Stati Uniti è stato introdotto il Maximum Surgical Blood Order Schedule (MSBOS) che è una politica trasfusionale16 che permette di minimizzare le trasfusioni di sangue; esso è determinato in ogni istituzione e per ogni tipo di procedura chirurgica. Quando il chirurgo effettua una richiesta di sangue preoperatoria viene effettuato il cosiddetto type and screen ovvero la determinazione del gruppo AB0, dell’antigene D (Rh) e la ricerca degli anticorpi anti-eritrociti. La prova di compatibilità non viene effettuata nel caso in cui la ricerca di anticorpi risulti negativa e la probabilità che il paziente venga trasfuso in sala operatoria è inferiore al 10%. Se durante l’intervento viene richiesto il sangue si effettua un test rapido di compatibilità ed il sangue viene assegnato. Se la probabilità che il paziente venga trasfuso durante l’intervento è superiore al 10% la prova di compatibilità viene effettuata prima dell’intervento. Il numero di unità che vengono preparate è in funzione del numero di trasfusioni effettuate in media per quel tipo di procedura chirurgica. Per interventi ad elevato fabbisogno trasfusionale, come per gli interventi cardiochirurgici o di chirurgia vascolare, viene effettuata la prova di compatibilità solo per il numero minimo di unità; per le altre unità richieste la prova di compatibilità viene effettuata al momento della richiesta. Quando l’intervento è terminato il sangue richiesto viene tenuto a disposizione del paziente per 24-48 ore e successivamente viene assegnato ad un altro paziente. Questa procedura consente un più efficiente utilizzo ed evita le prove di compatibilità non necessarie.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TRASFUSIONE DEL PAZIENTE IN SHOCK Nel corso della prima guerra mondiale si pensava che lo shock nel politraumatizzato fosse dovuto al rilascio di tossine35. Negli anni ’30, Dallas B. Phemister e Alfred Blalock effettuarono degli esperimenti per dimostrare che il fluido nei tessuti danneggiati proveniva dalla circolazione sanguigna. Questa teoria era in accordo con il concetto del terzo spazio. Nella seconda guerra mondiale il plasma venne considerato la terapia d’elezione della rianimazione. In seguito fino alla guerra in Corea, il plasma continuò ad essere considerato la terapia d’elezione dello shock, nonostante si utilizzassero le soluzioni elettrolitiche per la diarrea dei bambini e si cominciassero a comprendere i meccanismi metabolici ed endocrini connessi al trauma. Alcuni esperimenti dimostrarono in seguito che, dopo uno shock emorragico, i fluidi extracellulari si spostano nello spazio intracellulare12. Per mantenere una volemia ed una circolazione adeguata era quindi necessario rimpiazzare il sangue perso con uguali volumi di liquidi. Nel corso della seconda guerra mondiale la necrosi tubulare acuta era una delle conseguenze più frequenti dello shock ipovolemico. In seguito, nel corso delle guerre di Corea e del Vietnam, la necrosi tubulare acuta divenne un evento raro grazie al rapido rimpiazzo dei liquidi persi durante lo shock ipovolemico ma divenne comune la sindrome del polmone da shock (Adult Respiratory Distress Syndrome). I danni al polmone dell’ARDS sono infatti una conseguenza dello stato di shock e non sono dovuti ai liquidi utilizzati nello shock ipovolemico. La rianimazione dello shock ipovolemico è basata sull’immediato ripristino di un’adeguata perfusione e del trasporto dell’ossigeno. Il sostegno del circolo permette alle cellule di eliminare i prodotti del metabolismo anaerobio e di utilizzare maggiormente il metabolismo aerobio. La classificazione dello shock dell’American College of Surgeons Committee on Trauma fornisce delle linee guida utili per la rianimazione. I cristalloidi vengono infusi in un rapporto di 3:1 per ogni unità di emazie trasfusa; l’efficacia della terapia viene monitorata attraverso la risposta emodinamica. Le soluzioni cristalloidi sono la prima misura terapeutica dello shock ipovolemico. In base alla risposta clinica ed alle necessità del paziente si procede poi alla trasfusione di sangue o di emocomponenti. L’utilizzo di soluzioni colloidali (albumina e plasma) o di soluzioni cristalloidi (soluzione di Ringer) è controversao. Entrambe infatti sono in grado di espandere lo spazio extracellulare e mantenere quindi il circolo. Le soluzioni cristalloidi sono però preferite per il loro basso costo, perché non richiedono prove di compatibilità, non comportano rischi di malattie infettive, e probabilmente creano un minor accumulo di liquidi a livello polmonare; non è stato dimostrato che l’utilizzo delle soluzioni colloidali invece dei cristalloidi sia in grado di prevenire l’edema polmonare.32,47 Le soluzioni cristalloidi che si possono utilizzare per la rianimazione del paziente in shock sono numerose; per evitare un eccesso d’acqua è necessario utilizzare soluzioni isotoniche. Il Ringer lattato è la soluzione di scelta come terapia iniziale. L’alcalosi metabolica è una delle complicanze più frequenti della rianimazione con Ringer lattato ed emocomponenti. Questo si verifica perché il lattato della soluzione di Ringer ed il citrato contenuto nel sangue trasfuso vengono trasformati in bicarbonato dal fegato del paziente. La soluzione di Ringer contiene inoltre calcio; se questa viene infusa insieme al sangue possono formarsi dei coaguli. La soluzione fisiologica o elettrolitica è una valida alternativa alla soluzione di Ringer ma grosse quantità possono causare un’acidosi metabolica ipercloremica che può complicare il trattamento del paziente in shock.
TRASFUSIONE MASSIVA Per trasfusione massiva viene definita la sostituzione completa del sangue del paziente in 24 ore o la trasfusione di più di 10 U di sangue in poche ore. È stato descritto un caso in cui ad un paziente durante l’intervento sono state trasfuse 186 unità di sangue in 12 ore. Le alterazioni che si verificano durante la conservazione del sangue possono provocare, in caso di trasfusione massiva, alterazioni significative dello stato metabolico del paziente a causa dell’infusione di grossi volumi di sangue citratato a temperatura ambiente. Durante la conservazione del sangue a temperatura di 1-6 °C viene rilasciato il potassio intracellulare, diminuisce il pH, si riducono i livelli intracellulari di adenosin-trifosfato e del 2,3DPG, tutte sostanze che fanno
aumentare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, provocano la degenerazione dei granulociti, delle piastrine e dei fattori della coagulazione V e VIII (vedi Tab. 5-2). Quando si trasfondono rapidamente grosse quantità di sangue si possono verificare degli effetti collaterali in relazione anche allo stato metabolico del paziente. Una parte di questi effetti collaterali si risolvono dopo la trasfusione o possono provocare delle alterazioni metaboliche differenti da quelle prevedibili. L’utilizzo quindi di formule per l’infusione di plasma fresco congelato, di piastrine, calcio, bicarbonati e altre sostanze in relazione al numero di unità di sangue trasfuse non è consigliato e può comportare dei rischi aggiuntivi per il paziente.
Ipotermia L’ipotermia può verificarsi in seguito a trasfusione massiva con emocomponenti a temperatura inferiore ai 37 °C. Questa situazione può essere aggravata in pazienti sottoposti a chirurgia toracica o addominale a causa dell’aumentato dispendio di calore. L’ipotermia fa aumentare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, così come l’alcalosi e la diminuzione del 2,3 DPG che si verifica nel sangue trasfuso. L’ipotermia inoltre inibisce la funzionalità piastrinica43,48,59. Pazienti con temperatura inferiore ai 34 °C non hanno capacità coagulative normali pur conservando valori di piastrine e fattori della coagulazione normali. Inoltre in condizioni di ipotermia è più facile che si manifesti ipocalcemia poiché il fegato non è in grado di metabolizzare in modo adeguato il citrato; nel paziente in shock si verifica l’alterazione del metabolismo epatico. La trasfusione rapida del sangue, a temperatura di conservazione o ambiente, attraverso un catetere venoso centrale posizionato vicino al nodo del seno atriale può scatenare un’aritmia. L’incidenza di ipotermia si riduce riscaldando gli emocomponenti prima della trasfusione; una temperatura superiore ai 40 °C riduce però la sopravvivenza delle emazie e può essere causa di emolisi acuta.
Alterazioni dell’equilibrio acido-base Dopo trasfusione massiva si può sviluppare un’alcalosi nonostante le emazie conservate ed il sangue intero abbiano un pH acido (circa 6,3). Il sodio citrato e gli anticoagulanti contenuti nel sangue trasfuso vengono metabolizzati dal fegato e convertiti in sodio bicarbonato. L’alcalosi inizialmente fa aumentare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno; l’alcalosi stessa stimola gli enzimi della glicolisi di Embden-Meyerhof con un incremento del 2,3DPG che migliora il trasporto dell’ossigeno da parte dei globuli rossi. Il pH dopo la trasfusione varia da 7,48 a 7,50 e questo induce un’aumentata escrezione di potassio. Quando in corso di trasfusione massiva si somministrano bicarbonati si può verificare un’alcalosi severa che può provocare alterazioni della contrattilità miocardica e far aumentare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno con l’effetto ultimo di rilasciare meno ossigeno in periferia.
Alterazioni da citrato La trasfusione massiva con emocomponenti contenenti citrato può causare una rapida diminuzione del calcio ionizzato. Gli effetti dell’ipocalcemia sono: l’ipotensione, la diminuzione della pressione differenziale e l’aumento delle pressioni a livello del ventricolo sinistro, della telediastole, dell’arteria polmonare e della pressione venosa centrale. Sono inoltre evidenziabili delle alterazioni elettrocardiografiche (allungamento del QT). Il calcio ionizzato è ormai facilmente dosabile. Pazienti in situazioni di normotermia possono sopportare la trasfusione di 1 unità di emazie ogni 5 minuti senza supplementazione con calcio. La somministrazione di calcio può invece essere causa di ipercalcemia e deve essere evitata.
Iper ed ipopotassiemia Il sangue dopo 3 settimane di conservazione contiene concentrazioni elevate di potassio (30-40mEq/L); la trasfusione massiva può pertanto comportare anche iperpotassiemia. I problemi clinici legati all’alterazione del potassio sono però alquanto rari anche se il sangue
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
viene trasfuso ad una velocità superiore a 100-150 ml/min. La maggior parte dei pazienti che necessitano di una trasfusione massiva sono in stato di shock e quindi hanno già un aumento dell’aldosterone, dell’ormone antidiuretico e degli steroidi endogeni. Pertanto solitamente il paziente in shock è in una situazione di ipocaliemia anche in assenza di alterazioni importanti della funzione renale. All’ECG l’ipercaliemia è visibile per le T appuntite. L’ipercaliemia associata ad ipocalcemia può alterare la funzione cardiaca.
Alterazioni del 2,3-Difosfoglicerato Il 2,3-DPG si riduce drasticamente nelle emazie conservate per più di 3 settimane. La trasfusione massiva con emazie conservate e prossime alla data di scadenza può comportare un diminuito rilascio di ossigeno ai tessuti. Dopo la trasfusione o il riscaldamento del sangue si osserva una rapida normalizzazione del 2,3-DPG. In pazienti anziani, con aterosclerosi e con funzione cardiaca ridotta, livelli ridotti di 2,3-DPG possono essere dannosi.
Emostasi La trasfusione massiva è causa di piastrinopenia da diluizione anche perché dopo 24 ore di conservazione alla temperatura di 1-6°C il sangue trasfuso non possiede più piastrine. La diminuzione delle piastrine osservata non è pero proporzionale alla quantità di sangue trasfuso. Le piastrine vengono infatti rilasciate in circolo dalla milza e dal midollo osseo. La causa del sanguinamento non è dovuta alla piastrinopenia da diluizione23. Nella trasfusione massiva la trasfusione di piastrine non è indicata a meno che non si manifesti un sanguinamento23. I concentrati piastrinici contengono quantitativi significativi di tutti i fattori della coagulazione ad eccezione del fattore VIII che però è spesso aumentato nei pazienti in shock. I pazienti trasfusi massivamente con sanguinamento non dovuto ad ipotermia devono essere trasfusi con piastrine poiché contengono anche fattori della coagulazione. Il PT ed il PTT sono degli indicatori sensibili per l’utilizzo di plasma fresco congelato e di fattori della coagulazione. La trasfusione profilattica di plasma deve essere evitata anche per i rischi aggiuntivi che questa comporta14,50. In caso di coagulopatia intravasale disseminata (DIC) sono invece necessarie grosse quantità di plasma fresco congelato, piastrine e crioprecipitati. Le alterazioni osservate dopo trasfusione massiva non sono corrispondenti alle alterazioni osservate nel sangue conservato. Il paziente che richiede una trasfusione massiva deve quindi ricevere emazie concentrate per mantenere un’adeguata ossigenazione dei tessuti, piastrine per il sanguinamento del paziente normotermico, soluzioni cristalloidi per il mantenimento della volemia. In molti casi la somministrazione di bicarbonati o calcio e la trasfusione profilattica di plasma fresco congelato sono controindicate.
RISCHI TRASFUSIONALI La trasfusione di sangue può essere la causa di numerose complicanze potenzialmente fatali35,51; gli emocomponenti devono essere considerati dei presìdi terapeutici potenzialmente pericolosi. Il medico deve riflettere quando prescrive una trasfusione; se l’indicazione non è chiara vuol dire che è controindicato trasfondere. La trasfusione di sangue incompatibile è potenzialmente fatale ma questa non è l’unico rischio legato alla trasfusione che comporta anche dei rischi infettivi e degli effetti immunologici. Le complicanze infettive più importanti della trasfusione sono l’AIDS e l’epatite virale. Negli anni ’80 l’incidenza di epatite era di 1 ogni 10 pazienti trasfusi. Con l’introduzione dello screening del donatore per markers surrogati dell’epatite non A non B e successivamente con l’introduzione del test per la ricerca degli anticorpi del virus dell’epatite C il rischio di epatite postrasfusionale si è ridotto a meno dell’1% dei pazienti trasfusi. 18 Tra le complicanze bisogna ricordare la malattia emolitica neonatale dovuta a trasfusione pregressa della madre con sangue Rh incompatibile. La trasfusione dovrebbe essere considerata un trapianto anche perché espone il ricevente ad una serie di proteine del donatore. Gli emocomponenti contengono linfociti vitali che possono provocare
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una reazione di rigetto contro un ricevente immunocompromesso (graft versus host response)60. Come dimostrato nei pazienti sottoposti a trapianto di rene o a chirurgia oncologica la trasfusione di sangue inoltre è in grado di modificare la risposta immunitaria del ricevente.
Reazioni trasfusionali La reazione trasfusionale più importante è dovuta alla distruzione dei globuli rossi ed è una reazione mediata dal complemento. L’emolisi acuta intravascolare determina il rilascio di peptidi che causano ipotensione, alterazioni del flusso ematico a livello renale e attivazione della cascata della coagulazione fino allo scatenamento di una DIC. Il paziente si accorge immediatamente della gravità della situazione. I segni ed i sintomi includono dolore ed arrossamento della vena d’infusione, senso di oppressione retrosternale e dolore, sensazione di morte imminente, ipotensione, aumento della permeabilità venosa, ematuria, oliguria, brividi e febbre. Nel paziente incosciente si manifestano ipotensione, emoglobinuria e aumento della permeabilità capillare. La maggior parte delle reazioni emolitiche acute è dovuta alla trasfusione di sangue AB0 incompatibile ed in particolare in caso di trasfusione di un paziente di gruppo 033,51. La causa più frequente di trasfusione AB0 incompatibile è l’errore trasfusionale di trascrizione che si verifica al momento del prelievo, durante le procedure laboratoristiche, o al momento della trasfusione11. Alcuni di questi errori possono essere prevenuti; deve essere adottata la massima attenzione al momento del prelievo e dell’applicazione delle etichette sul prelievo stesso, durante le procedure di laboratorio, ed al momento della trasfusione identificando in modo assolutamente sicuro il ricevente prima della trasfusione. Quando si sospetta una reazione trasfusionale bisogna interrompere immediatamente la trasfusione e verificare i dati riportati sull’etichetta dell’unità di sangue trasfusa con l’identità del paziente. L’unità trasfusa e la linea d’infusione devono essere inviate al centro trasfusionale insieme ad un prelievo effettuato da una vena distante da quella d’infusione. Le urine devono essere esaminate per la presenza di emoglobina libera. Il centro trasfusionale esamina i campioni di sangue, verifica se il plasma è rosato (segno di emolisi) ed effettua il test dell’antiglobulina diretto. Il ricevente deve ricevere un’adeguata infusione di liquidi per la correzione dell’ipotensione e per il mantenimento di un adeguato flusso renale. Per attivare la diuresi può essere utilizzato mannitolo. I pazienti che sviluppano precocemente ipotensione e DIC sono a rischio di morte. Una reazione emolitica può verificarsi anche a distanza di ore o giorni. Il grado di emolisi può essere infatti significativo in pazienti sottoposti a trasfusione massiva. Quando in un paziente trasfuso si manifestano un’improvvisa diminuzione dell’ematocrito, febbre o ittero deve essere ricercata una reazione emolitica. Le reazioni trasfusionali non emolitiche possono essere dovute ad anticorpi prodotti contro i leucociti o contro le proteine plasmatiche. Gli anticorpi antileucociti sono causa di brividi e febbre mentre quelli diretti contro le proteine plasmatiche provocano delle reazioni allergiche che si manifestano con orticaria o anche, nei casi più gravi, con shock anafilattico. La reazione trasfusionale febbrile può essere prevenuta trasfondendo emazie prive di leucociti o somministrando preventivamente del paracetamolo. Le reazioni allergiche si prevengono somministrando invece antistaminici.
Infezioni post-trasfusionali La trasfusione può trasmettere infezioni virali e batteri. I virus che hanno una certa rilevanza dal punto di vista trasfusionale sono: il virus di Epstein Barr, il citomegalovirus, i virus dell’epatite, il virus dell’HIV e della leucemia umana a cellule T (HTLV) di tipo I e II. I batteri e protozoi sono: Treponema pallidum, Plasmodium falciparum, Yersinia enterocolitica, Babesia microti e Tripanosoma cruzi. Con le metodiche diagnostiche e preventive attualmente in uso il rischio di trasmissione di un’infezione batterica è inferiore a 1 per ogni milione di unità trasfuse. Negli ultimi anni sono stati fatti dei progressi notevoli nell’identificazione dell’HCV e ciò ha permesso di ridurre
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
significativamente il rischio trasfusionale (Tab. 5-7). La trasfusione di sangue è diventata infatti una procedura sicura rispetto ad altre procedure terapeutiche.
Citomegalovirus Il citomegalovirus è l’infezione post-trasfusionale più frequente8. Negli Stati Uniti lo screening del CMV non viene eseguito perché il virus è endemico. Il 20% dei donatori di sangue di 20 anni è portatore del virus; questa percentuale aumenta al 70% se si considerano i donatori di 70 anni. L’infezione viene trasmessa con i leucociti ed è clinicamente importante nei pazienti immunocompromessi come nei trapiantati in terapia immunosoppressiva. Questi pazienti devono essere trasfusi con emocomponenti negativi per CMV.
HIV Il rischio stimato di trasmissione di HIV con la trasfusione è molto variabile. Il periodo finestra è di circa 45 giorni ed il rischio di trasmissione è 1:200.000-1:2.000.000 per unità trasfuse18. L’infezione post-trasfusionale comporta delle conseguenze gravi. Le misure adottate negli ultimi anni per l’identificazione precoce dei donatori infetti sono state in grado di ridurre in modo significativo i casi di infezione post-trasfusionale. Il periodo di latenza per lo sviluppo degli anticorpi contro il virus (periodo finestra) continua ad essere un problema per l’identificazione dei donatori infetti. Gli sforzi effettuati per migliorare la sicurezza del sangue hanno portato la prevalenza dell’HIV nei donatori dallo 0,04% nel 1985 allo 0,015% nel 198761. Nel 1995 il rischio di trasmissione di HIV con la trasfusione era di 1 ogni 420.000 unità trasfuse.
Epatite La trasmissione del virus dell’epatite con la trasfusione di sangue è uno dei rischi più importanti legati alla trasfusione. L’epatite posttrasfusionale si verificava nel 10% circa delle trasfusioni. Attualmente il rischio è inferiore all’1%.18 Il sangue viene sempre testato per l’antigene di superficie dell’epatite B. Inoltre vengono effettuati test surrogati per la ricerca dell’epatite non-A non-B e per il virus dell’epatite C. Queste metodiche di screening hanno una elevata probabilità di identificare le unità di sangue potenzialmente infette. Il rischio di epatite B post-trasfusionale varia da 1 ogni 30.000 a 1 ogni 250.000 unità trasfuse18. Con l’introduzione del test di screening per l’epatite C si è stimato che il rischio di trasmissione dell’HCV varia da 1:30.000 a 1:150.000 unità trasfuse18. Approssimativamente il 50% dei pazienti, che contraggono il virus dell’epatite B con la trasfusione, sviluppa dei sintomi. Una piccola percentuale di questi richiede il ricovero. Approssimativamente il 50% dei pazienti che contraggono il virus dell’epatite C sviluppa una epatite cronica. Molti di questi sviluppano in seguito delle alterazioni epatiche clinicamente significative compresa la cirrosi.
Virus della leucemia umana a cellule T La trasfusione di sangue è inoltre causa di trasmissione del virus HTLV di tipo I e II. La prevalenza di donatori HTLV I negli Stati Uniti è all’incirca 0,025%7. Nei pazienti immunocompromessi l’infezione con l’HTLV può causare la leucemia a cellule T, una paraparesi spastica, una mielopatia; per tale motivo negli Stati Uniti è stato introdotto come test di screening dal 1989.
Reazione del trapianto contro l’ospite (GVH) La trasfusione di sangue espone il ricevente ad un varietà di cellule e di proteine del donatore come linfociti. Nel paziente immunocompromesso possono causare la reazione del trapianto contro l’ospite60, che si manifesta con febbre, eritema, nausea, vomito, diarrea, con alterazioni della funzionalità epatica e diminuzione delle cellule circolanti. Circa il 90% di queste reazioni è fatale. La prevalenza di questa complicanza non è nota. L’irradiazione con raggi gamma riduce il rischio di questa reazione.
Immunosoppressione La trasfusione di sangue ha un effetto immunosoppressore nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Sono stati condotti degli studi sull’effetto della trasfusione perioperatoria sulla sopravvivenza di pazienti affetti da tumore (colon-retto, gastrico, polmone, mammella, melanoma e sarcoma)3,10. La relazione esistente tra trasfusioni di sangue, aumentata incidenza di recidiva di tumore e cattiva prognosi è controversa. Infatti i pazienti in condizioni cliniche peggiori o che vengono sottoposti a procedure più indaginose sono trasfusi maggiormente. Un confronto tra trasfusione autologa e allogenica non ha dimostrato differenze significative10. L’effetto negativo della trasfusione di sangue sulla sopravvivenza dei pazienti con tumore del colon retto non sembra essere dovuto alla trasfusione. In altri studi clinici la trasfusione di sangue è stata considerata come fattore prognostico negativo dei pazienti con tumore del colon retto. Tarrter ha dimostrato che i pazienti con recidiva avevano ricevuto una quantità di trasfusioni doppia indipendentemente dall’età, dal sesso, dalle caratteristiche del tumore, dall’interessamento linfonodale, dalle emorragie, dalla durata dell’intervento e da altri fattori58. Altri studi retrospettivi e di meta-analisi, che hanno dimostrato una relazione causale tra trasfusione di sangue e recidiva di malattia tumorale, raccomandano una politica di risparmio del sangue allo scopo di minimizzare gli effetti negativi della trasfusione. Alla luce quindi dei dati esistenti sull’immunosoppressione legata alla trasfusione è ragionevole adottare una politica che riduca al massimo le trasfusioni perioperatorie in assenza di sintomi o di indicazioni specifiche. Sono necessari degli studi ulteriori per chiarire l’esatta relazione esistente tra trasfusioni perioperatorie e recidiva di malattia tumorale.
ALTERNATIVE ALLA TRASFUSIONE E SOSTITUTI DEL SANGUE Autotrasfusione I pazienti candidati ad interventi di chirurgia elettiva con elevato fabbisogno trasfusionale devono essere considerati per il predeposito preoperatorio. L’autotrasfusione possiede numerosi vantaggi, non necessita delle prove di compatibilità e non ha rischi infettivi. Pazienti che non hanno una infezione in corso e con un ematocrito di almeno il 30% possono effettuare il predeposito. Molti pazienti che necessitano del predeposito possono donare ogni 3-4 giorni fino a 3 giorni prima dell’intervento. Il predeposito può essere iniziato 1 mese prima dell’intevento. Il donatore autologo deve ricevere un supporto marziale ed un’alimentazione adeguata. Anche pazienti considerati ad alto rischio come i cardiopatici sono stati sottoposti a predeposito37; inoltre i pazienti di tutte le età possono effettuare il predeposito. Un programma di predeposito richiede però la stretta collaborazione tra chirurghi e centro trasfusionale.
TABELLA 5-7. Rischio stimato (per unità trasfusa) di infezione post-trasfusionale Human Immunodeficiency Virus Epatite B Epatite C Human T-cell lymphotrophic virus Tipo I e II Plasmodium falciparum, Yersinia enterocolitica, Babesia microti e Tripanosoma cruzi
1:200.000-1:2.000.000 1:30.000-1:250.000 1:30.000-1:150.000 1:250.000-1:2.000.000 <1:1.000.000
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
Emodiluizione intraoperatoria L’emodiluizione intraoperatoria è stata introdotta da Messmer39. Con la procedura è possibile ottenere da 1 a 3 unità di emazie che vengono rimpiazzate con soluzioni cristalloidi e in alcuni casi con una combinazione di cristalloidi e colloidi per reintegrare il volume prelevato. L’emodiluizione intraoperatoria viene effettuata prima dell’intervento ed è tollerata senza problemi da tutte le tipologie di pazienti. Il sangue prelevato è miscelato all’anticoagulante e può essere conservato a temperatura ambiente per più di 4 ore. Viene trasfuso durante l’intervento a seconda delle necessità. Quando l’emodiluizione è combinata con il predeposito è possibile, negli interventi ad elevato fabbisogno trasfusionale, avere a disposizione anche 6 unità di sangue autologo. I benefici di questa metodica sono però minimi soprattutto se impiegati per ridurre le trasfusioni di sangue19. Ovviamente non può essere utilizzata nell’emorragia acuta.
Recupero del sangue autologo Il recupero del sangue perso durante l’intervento riduce il fabbisogno trasfusionale. Viene utilizzato con successo in cardiochirugia, nella chirurgia ortopedica della colonna vertebrale, nel trapianto di fegato, nella chirurgia dei traumatizzati ed in chirurgia vascolare. Nella chirurgia dei pazienti con trauma e contaminazione intestinale è possibile utilizzare il recupero intraoperatorio lavando il prodotto prima della reinfusione6. L’utilizzo di dispositivi per il recupero del sangue perso nella cavità toracica riduce il fabbisogno trasfusionale.
Supplementazione marziale La supplementazione per via orale con ferro gluconato o solfato è indicato nell’anemia sideropenica. Non è una terapia costosa ed ha pochi effetti collaterali. Può provocare diarrea o stipsi; bisogna tener presente che può essere causa di falsi positivi nel test di ricerca del sangue occulto nelle feci. Nelle malattie gravi, gli ioni metallici con attività ossidoriduttive, come il Fe2+ ed il Fe3+, contribuiscono alla produzione di radicali liberi e di altri composti ossidati22. Pertanto la supplementazione orale con ferro non deve essere utilizzata nel malato in condizioni critiche.
Eritropoietina L’eritropoietina è una glicoproteina che agisce selettivamente sul midollo osseo stimolando l’eritropoiesi. È prodotta principalmente nel rene in risposta ad un stimolo ipossico; sono stati identificati inoltre altri siti di produzione, come il fegato. L’eritropietina umana ricombinante, denominata epoetina alfa, è disponibile in commercio. È utilizzata per il trattamento dell’anemia dell’insufficienza renale ed è stata utilizzata con successo in coloro che rifiutano la trasfusione per ragioni religiose29. Gli effetti collaterali sono rari e comprendono ipertensione, crisi epilettiche ed eventi trombotici. Inoltre bisogna considerare che ha un costo elevato e che a causa dell’effetto ritardato non può essere utilizzata nell’emorragia acuta.
Sostituti artificiali dei globuli rossi La trasfusione è l’unico mezzo terapeutico per incrementare il trasporto di ossigeno ai tessuti. Lo sviluppo di sostituti artificiali del sangue potrebbe eliminare i rischi infettivi della trasfusione e fornire una fonte illimitata di prodotti compatibili. Le numerose sostanze che sono state considerate come sostituti possono essere divise in due gruppi principali: (1) molecole sintetiche come porfirine e composti perfluorati e (2) molecole che inglobano l’emoglobina al loro interno come le soluzioni di emoglobina libera coniugate o polimerizzate. I sostituti artificiali del sangue accettabili devono avere una capacità di trasporto pari all’emoglobina (1,34 ml di ossigeno per g di emoglobina). Queste molecole devono inoltre essere stabili e possedere un’emivita accettabile. I sostituti artificiali devono inoltre avere la proprietà di saturarsi completa-
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mente con la pressione parziale di ossigeno dell’aria ambiente e cederlo alla pressione parziale presente nei tessuti. Le soluzioni così preparate devono essere altamente pure e prive di contaminanti o di endotossine. I perfluorocarboni trasportano efficacemente ossigeno e ossido di carbonio e quindi potrebbero essere dei validi sostituti. I perfluorocarboni possono trasportare 40-50 ml di ossigeno per 100 ml di soluzione; questa proporzione è quasi doppia rispetto a quanto l’ossigeno satura l’emoglobina nell’adulto normale. Numerosi perfluorocarboni sono stati sperimentati con efficacia limitata54. Attualmente non hanno però applicazioni nella pratica clinica. I primi tentativi di soluzioni di emoglobina vennero fatti con il sangue scaduto, lisando i globuli rossi, ed estraendo quindi le molecole di emoglobina prive di stroma (free stroma hemoglobin). Siccome le proprietà antigeniche del sangue sono dovute alle membrane cellulari queste soluzioni potrebbero essere trasfuse senza dover considerare il gruppo del paziente. Le limitazioni all’utilizzo delle stroma free hemoglobin sono dovute alla loro breve emivita, alla relativamente bassa capacità di trasporto d’ossigeno, e soprattutto alla precipitazione a livello renale causa degli effetti collaterali. Allo scopo di prevenire questi effetti le stroma free hemoglobin sono state sottoposte a polimerizzazione o piridossilazione. La soluzione che ne deriva ha una affinità per l’ossigeno pari a quella del sangue ed una emivita di 4-5 giorni senza provocare danni renali. Queste soluzioni consentono di mantenere in vita animali da esperimento, anche se per periodi limitati, in completa assenza di sangue54. Alcuni studi clinici effettuati su volontari sani hanno dimostrato la sicurezza di queste soluzioni. Attualmente sono in corso degli studi clinici che hanno lo scopo di dimostrare l’efficacia delle soluzioni nelle emorragie massive e nel periodo perioperatorio15. I sostituti a base di emoglobina sono stati prodotti da emoglobina umana, bovina ed anche con tecniche di ingegneria ricombinante (Tab. 5-8). Le soluzioni a base di emoglobina bovina sono state testate dalla Biopure e dalla Enzon. La Biopure ha sviluppato una soluzione di emoglobina denominata Hemopure HBOC-201 che è stata testata negli animali e nell’uomo ed ha la capacità di indurre l’utilizzo di ossigeno e stimolare l’eritropiesi. In uno studio pilota di fase II27, è stato osservato però che l’HBOC201, a causa dell’effetto inibente sulla gittata cardiaca, inibisce il rilascio di ossigeno ai tessuti. La polietilen-glicol (PEG) emoglobina, prodotta dalla Enzon, è stata sperimentata come sensibilizzante nella terapia radiante, e sono attulmente in corso degli studi di fase I. La Baxter e la Northfield stanno sperimentando emoglobine umane estratte dai globuli rossi. L’Hemassi o emoglobina coniugata con diaspirina della Baxter è stata studiata in molti modelli animali ed in studi limitati sull’uomo. Sia nell’animale che nell’uomo l’emoglobina coniugata con la diaspirina ha dimostrato un potente effetto sulla pressione arteriosa. Uno studio di fase I ha dimostrato che la sostanza è ben tollerata, ma uno studio recente di fase II è stato interrotto per l’elevato tasso di mortalità osservato nel gruppo di studio; il Polyheme prodotto dalla Northfield non ha invece dimostrato gli stessi effetti sulla pressione e di tossicità. Due studi condotti in pazienti politraumatizzati hanno dimostrato l’efficacia nel trasporto dell’ossigeno e la sicurezza di questo prodotto20,21. La Somatogen ha realizzato dei sostituti cellulari con emoglobina ricombinante. L’Optro, prodotto con metodiche di ingegneria genetica dall’Escherichia Coli, è già stata sperimentato in studi di fase I e II. Nel modello canino, l’emoglobina ricombinante possiede la stessa efficacia delle soluzioni colloidali in quanto a sopravvivenza ed inoltre corregge meglio l’acidosi ischemica e perfonde i tessuti in modo più uniforme.55 In seguito a questi risultati la Baxter ha acquistato la Somatogen.
DIFETTI DELLA COAGULAZIONE IN CHIRURGIA L’emostasi è il processo fisiologico che impedisce il sanguinamento. Un’adeguata emostasi è il presupposto fondamentale per la riuscita di un intervento chirurgico e per il trattamento del trauma.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 5-8. Alternative alla trasfusione di sangue allogenico Tecnica
Prodotto
Svantaggi/stato
Sangue autologo Emodiluizione intraoperatoria Recupero del sangue autologo
Apparecchi per il recupero e linea di recupero
Supplementazione marziale
Ferro gluconato Ferro solfato
Epoietina alfa (Eritropoietina umana ricombinante)
Epogen (Amgen) Procrit (Ortho Biotec)
Perflubron (Perfluorocarburo) Sostituti a base di emoglobina (bovina) Sostituti a base di emoglobina (umana)
Oxigent HT (Alliance Pharmaceutical) Hemopure (Biopure) PEG-Hemoglobin (Enzon) Diaspirina coniugata con l’emoglobina (Baxter) PolyHeme (Northfield) Hemolink (Hemosol)
Sostituti a base di emoglobina (ricombinante)
Optro (Somatogen)
Richiede il prelievo alcuni giorni primi dell’intervento Possono verificarsi degli errori trasfusionali Costi Non è utilizzabile nelle emorragie acute Richiede un impegno logistico maggiore Rischi di contaminazione Costi Diarrea o stipsi Test del sangue occulto falsamente positivo Può essere causa della produzione di radicali liberi Richiede giorni o settimane Ipertensione, crisi epilettiche, trombosi Costi Richiede giorni o mesi per essere efficace In corso approvazione da parte della FDA Ipertensione, studi di fase III In corso approvazione da parte della FDA Aumento della mortalità Sperimentazione interrotta Sperimentazione di fase III In corso approvazione da parte della FDA Studi di fase II nell’insufficienza renale cronica ed in cardiochirurgia Trial interrotti Acquistata dalla Baxter
Abbreviazioni: FDA Food and Drug Administration; PEG, polietilene-glicole
In condizioni normali, il sangue mantiene la sua fluidità grazie all’equilibrio tra sostanze procoagulanti e anticoagulanti; questo equilibrio si realizza in seguito alle interazioni tra circolazione del sangue ed endotelio e grazie alla presenza di numerosi fattori circolanti45. Il processo di emostasi e la coagulazione permettono di riparare localmente un danno emorragico impedendo che la reazione si possa estendere alla circolazione sistemica. I vasi ematici danneggiati dal trauma possono pertanto essere riparati, l’emorragia viene controllata localmente e il sangue continua a perfondere le aree non danneggiate. Quando il vaso sanguigno viene riparato, inizia la lisi del coagulo e nel vaso riparato può riprendere il flusso ematico. Le lesioni vascolari attivano i processi emostatici e la coagulazione. Quando il vaso danneggiato viene riparato il sistema della fibrinolisi ristabilisce il flusso ematico e catabolizza i prodotti della coagulazione. L’emostasi è regolata in modo molto preciso30,38 (Tab. 5.9). Le conoscenze dei meccanismi molecolari alla base dei processi emostatici e coagulativi hanno portato a scoprire i momenti fondamentali dell’inizio e della regolazione della cascata della coagulazione. La rottura dell’endotelio nei vasi danneggiati porta al rilascio del fattore subendoteliale (TF) ed alla esposizione del collagene. Le piastrine aderiscono alla zona di endotelio danneggiata e rilasciano dei fattori che stimolano l’aggregazione piastrinica. Si forma così il tappo piastrinico. Inoltre le sostanze rilasciate dalle piastrine (trombossano A2 e serotonina) e dall’endotelio attivano la vasocostrizione. Il processo della coagulazione viene iniziato dall’interazione tra il fattore endoteliale ed il fattore VII della coagulazione. La trombina genera la produzione di monomeri di fibrina dal fibrinogeno. Questa reazione dà luogo alla formazione del trombo che è formato da monomeri di fibrina, piastrine e componenti cellulari del sangue. Al termine del processo si ha la retrazione del coagulo dovuta all’interazione tra piastrine e fibrina. In condizioni di normalità, il flusso ematico, le sostanze vasodilatanti, ed i meccanismi di regolazione della cascata coagulatoria limitano il processo della coagulazione alla zona danneggiata. La trasformazione del plasminogeno in plasmina attiva poi la fibrinolisi con la dissoluzione del trombo. I processi descritti sono tut-
ti in relazione ed interindipendenti e grazie a meccanismi di feedback mantengono una regolazione fine tra i meccanismi che favoriscono o inibiscono l’emostasi.
Meccanismi di emostasi locale Vasi sanguigni e cellule endoteliali La vasocostrizione è la prima risposta fisiologica ad un lesione vascolare. Il trombossano A2, prodotto dalla parete vascolare lesa, è un potente vasocostrittore della muscolatura liscia ed in particolare della muscolatura dei medi e piccoli vasi. I vasi di calibro medio si contraggono in risposta ad uno stimolo nervoso ed a fattori circolanti come la norepinefrina. I vasi sezionati completamente si contraggono più efficacemente di quelli sezionati parzialmente. Le arterie si contraggono più velocemente delle vene in quanto possiedono una quantità maggiore di tessuto muscolare. Le vene d’altra parte sono
TABELLA 5-9. Eventi chiave dell’emostasi Lesione dell’endotelio con produzione di fattore tissutale ed esposizione del collagene Aggregazione piastrinica e adesione con formazione del tappo piastrinico Attivazione della coagulazione con la conversione della protrombina in trombina dovuta all’interazione tra fattore tissutale e fattore VII La trombina trasforma il fibrinogeno in fibrina I monomeri di fibrina con le piastrine formano il trombo Stabilizzazione dei legami crociati dei monomeri di fibrina Organizzazione del trombo ed arresto dell’emorragia Il flusso ematico locale, i meccanismi vasodilatatori e il feed back regolatorio limitano l’estensione del trombo alla zona lesa Fibrinolisi e dissoluzione del trombo di fibrina; il trombo inoltre impedisce la fibrinolisi totale incorporando anch’esso dei fattori inibenti
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
vasi a bassa pressione e pertanto in caso di lesione è sufficiente un tamponamento esterno per arrestare il sanguinamento. Le cellule endoteliali, considerate un tempo delle cellule relativamente quiescenti, sono invece molto attive e producono una serie di sostanze con effetti sia antitrombotici che procoagulanti45 (Tab. 5-10). In condizioni normali le cellule endoteliali hanno una funzione fondamentale per mantenere l’interfaccia non trombogenica tra parete vascolare e flusso ematico. Tra i fattori che partecipano al meccanismo dell’emostasi sono stati identificati le prostacicline (un potente inibitore della aggregazione piastrinica), l’ossido d’azoto, la trombomodulina, il tPA (attivatore tessutale del plasminogeno), ed il legame tra l’anticoagulante antitrombina III ed eparan solfato sulla superficie delle cellule endoteliali. La trombomodulina è una glicoproteina di membrana che lega la trombina con la successiva attivazione della proteina C che, insieme al cofattore proteina S, inattiva i fattori Va e VIIIa, inibendo la produzione di trombina. La lesione delle cellule endoteliali espone il TF endoteliale ed il collagene, riduce la disponibilità di trombomodulina, fa aumentare i siti fosfolipidici di legame per le proteine della coagulazione, e induce la produzione di TF sulla superficie cellulare. Questi sono gli effetti procoagulanti secondari ad una lesione endoteliale. Anche fattori infiammatori come endotossine, interleukina 1 e TNF (tumor necrosis factor) promuovono la coagulazione42.
Piastrine Le piastrine partecipano all’emostasi aderendo alla parete endoteliale lesa, rilasciando il contenuto dei granuli alfa e densi, aggregandosi a formare il tappo piastrinico, e promuovendo la coagulazione con l’esposizione dei fosfolipidi di membrana30. Le piastrine aderiscono rapidamente al collagene subendoteliale ed alle proteine della membrana. La presenza del fattore di von Willebrand (vWF) e del fibrinogeno sono fondamentali per l’adesione piastrinica. Il vWF aderendo al collagene va incontro a dei cambiamenti conformazionali. Il vWF si lega ai recettori di superficie delle piastrine, la glicoproteina Ib/IX. Dopo l’adesione al subendotelio le piastrine sviluppano i pseudopodi attivandosi e rilasciando il contenuto dei granuli alfa (fattore piastrinico 4, beta tromboglobulina, trombospondina, fattore di crescita delle piastrine, fibrinogeno, vWF) e dei granuli densi (adenosin difosfato e serotonina). Il rilascio del contenuto degli granuli ma soprattutto dell’adenosin difosfato attiva l’aggregazione piastrinica nel sito della lesione. Le glicoproteine IIb/IIIA delle piastrine adiacenti vengono legate dalle molecole di fibrinogeno. L’attivazione piastrinica inoltre ha un effetto procoagulante che si esplica attraverso i fattori della coagulazione della membrana. Questi eventi portano alla formazione del tappo piastrinico da 1 a 3 minuti dopo la lesione. Il calcio ionizzato ed il trombossano A2, che stimola l’aggregazione piastrinica, sono fondamentali in molte fasi del processo della coagulazione. L’espressione del fattore Va sulla superficie fosfolipidica delle piastrine promuove l’interazione dei
fattori della coagulazione ed alla fine della formazione della trombina sulla superficie piastrinica. Ciò causa una maggior degranulazione delle piastrine con un aumentato richiamo delle piastrine nel coagulo. Il coagulo si stabilizza quando si deposita anche la fibrina. La retrazione del coagulo si verifica 10 minuti dopo la lesione della parete endoteliale. Le prostacicline prodotte dall’endotelio servono a controbilanciare il processo della coagulazione. Le prostacicline fanno aumentare l’adenosin monofosfato piastrinica facendo diminuire il calcio ionizzato disponibile e di conseguenza l’aggregazione piastrinica. La prostaciclina, grazie al suo potente effetto vasodilatante, inibisce la progressione locale del coagulo.
Meccanismi circolanti di emostasi Il processo di emostasi inizia con l’interazione tra parete vasale e piastrine circolanti. Dopo la formazione del coagulo di fibrina è necessaria una emostasi accurata. La regolazione di formazione del coagulo è infatti molto precisa. L’interazione con questo sistema avviene tramite i fosfolipidi di superficie ed interessa fattori nucleari, enzimi e substrati (Tab. 5-9). Molti precursori inattivi (zimogeni) sono convertiti a proteasi seriniche che interagiscono nelle reazioni di attivazione generando l’enzima trombina in grado di convertire il fibrinogeno insolubile in fibrina solubile (Tab. 5-11; vedi anche Fig. 5-3). I monomeri di fibrina vengono coniugati a formare un coagulo di fibrina grazie all’effetto del fattore XIII. Vengono inoltre prodotte delle proteine che regolano ed inibiscono la propagazione del coagulo ed assicurano che il coagulo si estenda solo alla regione della lesione. In passato si credeva che il processo della coagulazione fosse composto da due catene enzimatiche indipendenti: la catena intrinseca e quella estrinseca (Fig. 5-2). Nella via intrinseca l’interazione dei fattori circolanti è in grado di attivare la coagulazione. Il processo inizia dal legame del fattore XII con superfici a carica negativa e con cambiamento conformazionale del fattore XII. Questo provoca l’attivazione parziale che induce l’interazione del fattore XII con la precallicreina ed il chininogeno ad alto peso molecolare. L’attivazione del fattore XII a XIIa viene così stimolata. Il fattore XIIa converte la precallicreina in callicreina che a sua volta attiva il fattore XII. Il fattore attivato XIIa attiva a sua volta il fattore XI. Il fattore XIa converte, in presenza di calcio, il fattore IX in fattore IXa. Il fattore attivo IXa forma poi un complesso che attiva il fattore VIIIa, il calcio ionizzato, ed i fosfolipidi che attivano il fattore X. Il fattore Xa converte la protrombina in trombina con la conversione poi del fibrinogeno in fibrina. Il fattore XII, in presenza di calcio, trasforma i monomeri di fibrina in reticolo. La coagulazione intrinseca quando è alterata produce solo l’alterazione dei test della coagulazione ma non fa aumentare il sanguinamento. In particolare un deficit del fattore XII o della precallicreina non si esplicano con un aumentato sanguinamento; pazienti con un deficit del fattore VIII o IX sono affetti da di-
TABELLA 5-10. Prodotti endoteliali che regolano l’emostasi Prodotto
Proprietà
Prostaciclina Ossido d’azoto Fattore di attivazione delle piastrine
Fattore labile che inibisce l’aggregazione; vasodilatatore Fattore labile che inibisce l’aggregazione e l’adesione; vasodilatatore Fattore associato e secreto dalla superficie piastrinica con attività stimolante i leucociti Enzima di superficie che regola la distruzione delle piastrine; nucleotide vasoattivo Fattore VIII della coagulazione e di adesione piastrinica secreto ed immagazzinato dalle piastrine stesse e dal fattore di coagulazione Anticoagulante espresso sulla superficie Procoagulante espresso dall’endotelio attivato Fattore immagazzinato e secreto regolatore della fibrinolisi Inibitore dell’attivatore del plasminogeno secreto, circolante e legato alla matrice cellulare
Ectonucleosidasi Fattore di von Willebrand Trombomodulina Fattore tissutale (tromboplastina) Attivatore del plasminogeno tissutale Inibitore dell’attivatore del plasminogeno
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Da Person JD: Endotelial cell function and thrombosis. Baillieres Clin Hematol 7:441-452, 1994.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 5-11. Fattori emostatici e della coagulazione Fattore
Sinonimo
Emivita (ore)
I II* III IV V VWF VII* VIII
Fibrinogeno Protrombina Fattore tissutale Calcio Proaccelerina, fattore labile Fattore di von Willebrand Acceleratore della conversione della protrombina sierica Fattore antiemofilico
IX*
Fattore di Christmas
X* XI XII XIII Piastrine
Fattore di Stuart-Prower Precursore della tromboplastina plasmatici Fattore di Hageman Fattore stabilizzante la fibrina
100-150 50-80
Terapia FFP, crioprecipitati, piastrine FFP, piastrine
24 24 6
FFP, minima quantità nelle piastrine FFP, crioprecipitati FFP, piastrine
12
FFP, crioprecipitati, concentrati di fattore VIII (prodotti dal plasma o con ingegneria ricombinante) FFP, concentrati di protrombina di fattore IX e piastrine FFP, piastrine FFP, in minima quantità nelle piastrine FFP, piastrine
24 25-60 40-80 50-70 150 Variabile
Piastrine
Abbreviazioni: FFP, plasma fresco congelato. * Fattori vitamina K dipendenti.
sturbi importanti della coagulazione (emofilia A e B rispettivamente). Quale sia il ruolo della coagulazione intrinseca non è ancora stato spiegato. La coagulazione estrinseca è attivata dall’interazione del fattore VII con il TF. In presenza di calcio, il complesso VII-TF converte il fattore X in Xa. Il fattore Xa converte la protrombina in trombina con la prosecuzione della reazione come già descritto.
Via estrinseca
Via intrinseca
Fosfolipidi
Tromboplastino tissutale
Fosfolipidi
Protrombina Trombina Fibrinogeno
Fibrina
Coagulo Figura 5-2. Rappresentazione schematica della cascata della coagulazione. HMWK, chininogeno ad elevato peso molecolare.
Alcune scoperte hanno enfatizzato l’importanza della catena del TF (Fig. 5-3)30,38. Quando si verifica una soluzione di continuo della parete endoteliale, vengono esposte sostanze come il TF, il collagene, e l’attivatore del plasminogeno (che attiva la fibrinolisi). L’esposizione di cellule con il TF al plasma circolante attiva il processo della coagulazione. La distribuzione del TF è una proprietà specifica delle cellule dell’avventizia, delle cellule esterne dell’epidermide, di altre cellule squamose e delle cellule mioepiteliali. Questo corrisponde ad un involucro emostatico che riveste vasi sanguigni ed organi38. Il legame del fattore VII con il TF attiva il fattore VIIa. Il fattore VIIa legato al TF catalizza l’attivazione del fattore IX a fattore IXa. Inoltre il complesso VIIa-TF converte direttamente il fattore X a fattore Xa convertendo quindi la protrombima a trombina. La quantità di trombina che si forma in seguito alla conversione del fattore X a fattore Xa è relativamente piccola e non giustifica l’effetto emostatico. Questo è in parte dovuto alla rapida attivazione del complesso VIIa-TF-Xa da parte degli inibitori del TF9. La piccola quantità di trombina prodotta è comunque sufficiente ad attivare il fattore VIII e IX che mantengono attivo il processo enzimatico. Il fattore IXa crea un complesso con il fattore VIIIa, con il calcio e con i fosfolipidi. Questo complesso converte il fattore X a fattore Xa con la produzione di una quota significativa di trombina. I deficit del fattore VIII e IX sono associati nell’uomo a gravi patologie dell’emostasi (rispettivamente emofilia A e B). Questa osservazione suggerisce che la conversione del fattore X a fattore Xa, catalizzata dal complesso fattore VIII-IX-fosfolipidi, è il meccanismo principale di produzione di trombina in vivo. Il fattore V è un cofattore che converte il fattore X a fattore Xa. L’attività del complesso costituito da fattore VIIa-TF è inibita, in presenza di eparina, dall’azione dell’antitrombina III, membro della superfamiglia delle serin-proteasi. La catena enzimatica della coagulazione spiega quasi completamente le sindromi cliniche che si osservano in caso di deficit di uno dei fattori e chiarisce inoltre il ruolo marginale del fattore XII nella coagulazione in vivo. La trombina è un enzima molto potente che trasforma il fibrinogeno in fibrina. Converte il fattore VIII a VIIIa ed il fattore XI a XIa. Ha inoltre un ruolo nell’attivazione del fattore V, cofattore importante per l’attivazione del fattore X. I deficit di fattore XI sono associati nell’uomo a difetti della coagulazione di grado lieve. Il fattore XI è attivato dal fattore XIIa. L’interazione tra fattore XIa e fattore IX spiega il ruolo marginale del fattore XI nella coagulazione. Esso assume un’importanza significativa solo in caso di emorragia severa. L’attivazione del fattore XI tramite la trombina richiede la presenza di numerosi cofattori come il destran-solfato ad alto peso molecolare. L’importanza di queste osservazioni nel processo della coaugulazione non è ancora del tutto spiegata.
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
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Callicreina
Complesso
Complesso
Trombina
Protrombina
Fibrina
Fibrinogeno
Coagulo
Figura 5-3. Ruolo del TF nella cascata della coagulazione. HMWK, chininogeno ad elevato peso molecolare; TFPI, inibitore della coagulazione dipendente dal TF.
Inoltre la trombina, insieme ai numerosi effetti citati, ha un’attività anticoagulante. La trombina si lega alla trombomodulina della superficie delle cellule endoteliali. Il complesso trombina-trombomodulina, in presenza della proteina S, attiva la proteina C che inattiva rapidamente il fattore Va e VIIIa. L’importanza delle proteine con attività anticoagulante è stata ormai ampiamente dimostrata ed anche in clinica un deficit di proteina C o S provoca un aumento significativo delle trombosi. In presenza di eparina la trombina viene inattivata dall’antitrombina III. Il deficit di antitrombina III è quindi associato ad un aumentata incidenza di trombosi. L’antitrombina III inoltre è in grado di inattivare i fattori VIIa, IXa, Xa, XIa, la kallicreina e la plasmina. L’eparina, provocando un cambiamento conformazionale dell’antitrombina III, accelera queste reazioni. Il cofattore 2 dell’eparina è molto simile all’antitrombina III in quanto è un anticoagulante naturale. Il cofattore 2 dell’eparina, inibisce esclusivamente la trombina. La sua attività viene stimolata sia dall’eparina che dal dermatan-solfato. Il fibrinogeno è una grossa proteina plasmatica composta da due paia di catene polipeptidiche. La trombina staccando alcune porzio-
Complesso
ni di queste catene produce i monomeri di fibrina. I monomeri di fibrina in presenza del fattore XIII formano il coagulo. Il vWF è una proteina di grosse dimensioni che produce una serie di effetti importanti nell’emostasi e nella coagulazione. Oltre infatti al ruolo di adesione del piastrine all’endotelio danneggiato trasporta nel plasma il fattore VIII proteggendolo dalla degradazione.
Fibrinolisi Recentemente sono state fatte numerose scoperte che hanno spiegato i meccanismi biochimici della coagulazione5. Numerosi attivatori del plasminogeno sono stati caratterizzati e sono stati compresi anche i meccanismi che attivano la reazione. Il sistema fibrinolitico è fondamentale per contrastare la tendenza alla coagulazione intravascolare. La reazione principale della fibrinolisi è la conversione del plasminogeno a plasmina; questa reazione viene attivata dall’attivatore del plasminogeno tPA e dalla urochinasi (Fig. 5-4). La fibrinolisi, in modo analogo al processo di coagulazione, viene attivata da una serin-proteasi. Si pensa che queste rea-
Plasminogeno
Fibrina
α2-antiplasmina
Plasmina
Figura 5-4. Rappresentazione schematica della fibrinolisi. FDP, prodotti di degradazione del fibrinogeno; tPA, attivatore tissutale del plasminogeno; uPA, urokinasi attivatore del plasminogeno.
82
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
zioni si verifichino sulla superficie della cellule endoteliali. Le serin-proteasi sono regolate dalla inibitori appartenenti alla superfamiglia degli inibitori delle serin proteasi. Gli inibitori principali del plasminogeno sono l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1) e di tipo 2 (PAI-2). L’inibitore maggiore della plasmina è l’alfa2-antiplasmina (denominata anche inibitore alfa2 della plasmina). La fibrina oltre ad essere il substrato principale delle fibrinolisi è anche un suo regolatore. La fibrinolisi fisiologica è un processo riparativo che si verifica in risposta alla formazione di un coagulo o di un trombo. Il processo enzimatico finale, la proteolisi della fibrina, è il risultato di una coordinata interazione tra enzimi ed inibitori, che è in grado di produrre sostanze ad azione locale e che risparmia l’attivazione indesiderata delle proteine della coagulazione a distanza. La plasmina è una serin-proteasi il cui bersaglio principale è la fibrina; essa è un potente enzima proteolitico che trasforma la fibrina in frammenti solubili. Come gli altri fattori della coagulazione, la plasmina deriva dal plasminogeno un precursore circolante. La plasmina agisce non solo sulla fibrina ma anche sul fibrinogeno, sul fattore II, V, VIII e secondo alcuni ricercatori sul fattore IX e XI. Essa metabolizza una serie di altre proteine come l’ormone adrenocorticotropo, l’ormone della crescita e l’insulina. Inoltre è in grado di attivare il fattore XII attivando quindi la coagulazione, il complemento ed il sistema delle chinine. L’interazione tra questi sistemi complessi non è stata ancora chiarita. Il plasminogeno è presente nel plasma a concentrazione relativamente elevata mentre il tPA è presente in bassa concentrazione. Il tPA, prodotto dalla cellule endoteliali, aumenta drasticamente nel plasma in seguito ad un trauma o ad uno stress. L’attivazione del plasminogeno da parte del tPA è inefficace in assenza di fibrina. In presenza di fibrina l’attivazione procede rapidamente; la fibrina stessa ha un importante ruolo di regolazione nel processo di degradazione del plasminogeno. L’urochinasi attiva in modo efficace il plasminogeno anche in assenza di fibrina; essa è però presente nel plasma a basse concentrazioni ed il ruolo nell’emostasi non è stato del tutto chiarito. Le cellule epitelieli che rivestono i dotti escretori secernono urochinasi (es.: le cellule dei tubuli renali e dei dotti mammari) che è l’attivatore fisiologico in grado di iniziare la lisi della fibrina. La streptochinasi, un prodotto di derivazione batterica, è un potente attivatore del plasminogeno ed è stata usata per la fibrinolisi terapeutica. L’inibitore principale dell’attivazione del plasminogeno è il PAI-1, sostanza che è presente nel plasma a basse concentrazioni, mentre a concentrazioni elevate nelle piastrine il PAI-1 è probabilmente sintetizzato dalle cellule endoteliali e dagli epatociti. L’inibizione del sistema fibrinolitico è aumentata in seguito ad un trauma o ad un intervento chirurgico. La sintesi del PAI-1 è influenzata da una serie di composti come endotossine, trombina, fattore beta della crescita, interleukina 1, e fattore alfa di necrosi tumorale. Il maggior inibitore della plasmina, l’alfa2 antiplasmina, circola nel plasma a concentrazioni elevate ed è in grado di neutralizzare una grossa quantità di plasmina. Essa lega inoltre il plasminogeno. L’alfa2 antiplasmina si lega alla fibrina durante il processo di formazione del legame crociato tra fattore XIII e fibrina inibendo la fibrinolisi. L’inibitore dell’attivatore del plasminogeno e l’inibitore della plasmina sono due fattori fondamentali nella regolazione della coagulazione. Gli attivatore del plasminogeno, in particolare il tPA, ed il suo principale inibitore, PAI-1, sono presenti a basse concentrazioni nella circolazione e sono inattivati rapidamente. Piccole variazioni nella produzione e nell’eliminazione modifica l’attività plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche di PAI-1 sono superiori a quelli del tPA; il tPA è presente principalmente nel plasma. In condizioni di stress dall’endotelio vengono rilasciate quantità significative di tPA che in forma non coniugata è in grado di attivare il plasminogeno. La capacità dell’alfa2antiplasmina di neutralizzare la plasmina libera non legata alla fibrina previene l’inappropriata attivazione sistemica della fibrinolisi. Questo meccanismo di controllo è inattivato quando si somministrano attivatori del plasminogeno per la trombolisi terapeutica o quando la plasmina degrada il fibrinogeno plasmatico in frammenti di degradazione (X, Y, D ed E). La degradazione dei poli-
meri di fibrina porta alla formazione di legami crociati (fattore XIIIa-indotti) denominati D-dimeri. Le patologie del sistema della fibrinolisi comprendono sia disordini emorragici, dovuti alla fibrinolisi eccessiva, sia trombofilia, dovuta invece a diminuzione della fibrinolisi. L’iperfibrinolisi può essere dovuta alla sommnistrazione di attivatori come la streptochinasi, l’urochinasi ed il tPA o da una inibizione difettosa causata da un deficit di alfa2-antiplasmina. La trombosi iperfibrinolitica può essere dovuta a difetti ereditari del plasminogeno o ad inibizione farmacologia come si verifica con l’acido epsilon-aminocaproico. La valutazione di laboratorio della fibrinolisi è utile nella diagnosi dei disordini della trombosi ed emorragici. Questa deve includere il dosaggio dell’attivatore del plasminogeno, inibitore della plasmina, fibrinogeno circolante e prodotti di degradazione del fibrinogeno.
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON PATOLOGIE DELLA COAGULAZIONE E DELL’EMOSTASI Il chirurgo si può trovare di fronte a disordini della coagulazione o dell’emostasi nella valutazione preoperatoria del paziente canditato a chirurgia elettiva o in pazienti con emorragia acuta. La diagnostica della patologia richiede una accurata anamnesi, la conoscenza di tutte le informazioni mediche specialmente se a rischio per sanguinamento o a precedenti esami di laboratorio, l’esame obiettivo accurato e test di laboratorio appropriati40. Una anamnesi dettagliata insieme ad un esame obiettivo accurato del paziente candidato alla chirurgia elettiva è fondamentale nella valutazione del rischio di emorragia intraoperatoria. Sono a rischio emorragico aumentato i pazienti con una storia clinica di emorragia, di facilità allo sviluppo di ematomi (spontanea o traumatica), anomali o frequenti sanguinamenti dalle mucose, flussi mestruali particolarmente abbondanti, precedenti anamnestici di emorragie gravi in corso di procedure invasive o anamnesi familiare positiva per emorragie. Una storia di epistassi ricorrenti o di anomalie dei test di laboratorio è significativa. Bisogna inoltre indagare l’eventuale assunzione di farmaci; farmaci come l’aspirina o gli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) devono essere indagati anche per l’uso “sempre più diffuso”. Il paziente può non considerare importante riferire di un farmaco assunto se non gli viene richiesto in modo specifico. Una coesistente patologia epatica, alterazioni della funzionalità renale o patologie del metabolismo e del sistema endocrino sono da tener presenti per effettuare le indagini preoperatorie. L’esame obiettivo può suggerire delle informazioni importanti. Numerosi ematomi, deformità articolari, petecchie o ecchimosi, epato o splenomegalia, eccessiva lassità articolare, aumentata elasticità cutanea possono essere segni di disordini associati a emorragia perioperatoria. L’evidenza di un’amiloidosi (ispessimento della cute o della lingua), di mieloma multiplo o di patologie neoplastiche del sangue è ad aumentato rischio emorragico.
Test di screening per i disordini emorragici Quali e quanti debbano essere i test di laboratorio da eseguire in un paziente con anamnesi negativa e esame obiettivo normale è tuttora oggetto di discussione. Per la maggior parte dei pazienti candidati ad interventi a basso rischio emorragico i test di laboratorio tradizionali non aggiungono più informazioni di una storia clinica accurata e di un esame obiettivo completo. I test di laboratorio preoperatori sono indispensabili per pazienti candidati ad un intervento che interessa la cavità toracica o addominale, o per interventi con una dissezione estesa o per pazienti con anamnesi positiva o con segni clinici rilevanti. Pazienti con un’infezione o addirittura settici, in stato di malnutrizione, con deficit d’organo o altre patologie sistemiche devono essere sottoposti ad uno scree-
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
ning preoperatorio. Generalmente sono raccomandati la determinazione del PT e dell’aPTT, un esame emocromocitometico completo ed in alcuni pazienti il tempo di sanguinamento. Il PT misura la funzione del fattore VII e quindi la via comune (fattore X, protrombina/trombina, fibrinogeno e fibrina). L’aPTT misura sia la via intrinseca che la comune. Le piastrine devono essere valutate numericamente e qualitativamente con il tempo di sanguinamento. Non esistono attualmente test in grado di misurare la fibrinolisi. In condizioni particolari può essere utile dosare il fibrinogeno, il tempo di trombina TT e il fattore XIII. Le anomalie del TT identificano alterazioni delle globulina, del fibrinogeno, una fibrinolisi eccessiva e sostanze eparino-simili. Nei pazienti con patologie delle piastrine la valutazione prevede anche l’utilizzo di test di funzionalità piastrinica (aggregabilità con epinefrina, adenosin difosfato, collagene, ristocetina). Quando si sospettano dei deficit particolari, come in pazienti con storia familiare di emofilia, devono essere richiesti i dosaggi specifici. La trombocitopenia familiare (anomalia di May-Heggling) è una patologia autosomica dominante relativamente frequente associata a petecchie ed iperpigmentazione delle estremità distali. Questi pazienti possono avere emorragie anomale anche con un numero di piastrine normale. Pazienti con sindrome di Marfan, di Ehlers-Danlos o osteogenesi imperfecta possono avere sanguinamenti anomali pur con test di screening normali. Altre patologie delle coagulazione che non possono essere identificate con i soli test di screening sono la malattia di von Willebrand, difetti funzionali delle piastrine, deficit del fattore XIII, stati di poliglobulia, deficit di alfa2-antiplasmina e amiloidosi. Se un paziente è candidato ad una procedura chirurgica elettiva ed ha una storia clinica significativa per aumentato rischio emorragico, con anomalie dei test della coagulazione o rilevate all’esame clinico, l’intervento deve essere rinviato in attesa di una valutazione completa della situazione e di eventuali provvedimenti terapeutici. I pazienti con anomalie della coagulazione candidati a chirurgia d’urgenza devono essere prontamente trattati prima e durante l’intervento chirurgico. Il PT viene determinato aggiungendo tromboplastina (TF + fosfolipidi) al plasma citratato e privo di piastrine. Il tempo impiegato perché si formi un coagulo di fibrina è misurato in secondi ed è il PT. Un campione di controllo fornisce il risultato normale. Il PT serve ad identificare deficit del fattore VII e dei fattori della via comune (fibrinogeno, fattore II, Fattore V e X). La terapia con warfarin ed i deficit di vitamina K allungano il PT facendo diminuire la concentrazione dei fattori K dipendenti (fattore II, fattore VII, fattore IX, fattore X, proteina C e proteina S). L’aPTT viene determinato aggiungendo al plasma citratato una sostanza attivante, la tromboplastina parziale (una miscela di fosfolipidi) e il calcio cloruro. L’aPTT identifica la diminuzione dei fattori della via intrinseca (chininogeno ad alto peso molecolare, precallicreina, fattore XII, fattore IX e fattore VIII) e della via comune (fibrinogeno, fattore II, fattore V e fattore X). L’eparina causa un allungamento dell’aPTT senza influenzare il PT facendo diminuire i fattori della via intrinseca. L’aPTT è quindi utile per monitorare la terapia con eparina. Solitamente PT e aPTT vengono utilizzati insieme per identificare eventuali difetti della coagulazione. Un PT normale con un aPTT anormale suggerisce un deficit dei fattori prossimali della via intrinseca. Un PT allungato con un aPTT normale suggerisce un’anomalia dei fattori vitamina K dipendenti come il fattore VII. Inoltre un PT o un aPTT anormali possono indicare la presenza di un inibitore (es.: lupus anticoagulante, eparina o un inibitore di un fattore specifico). Per dirimere il dubbio tra un inibitore ed un deficit specifico bisogna cimentare il plasma normale con il plasma del paziente in un rapporto di 1:1 e ripetere il test del PT e dell’aPTT. Se il valore precedentemente anormale si corregge ciò indica la presenza di un deficit di uno dei fattori della coagulazione nel plasma indagato. Se l’anomalia non si corregge bisogna ipotizzare che sia presente un inibitore. Il tempo di sanguinamento è un test che esplora in maniera cruenta la funzione piastrinica ed endoteliale effettuando, con una lancet-
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NORMALE R/KMA/angolo = normale ALLUNGATO R/K = allungato; MA/angolo = diminuito
TROMBOCITOPENIA R = normale K = prolungato; MA = diminuito FIBRINOLISI (UK, SK, o TPA) R = normale; MA = in diminuzione
IPERCOAGULAZIONE R/K = diminuito MA/angolo = aumentato NESSUNA FUNZIONE PIASTRINICA (DIC) R = allungato MA/angolo = diminuito Figura 5-5. Tromboelastografia (TEG); interpretazione qualitativa. DIC, coagulazione intravasale disseminata: K time 20 mm, MA ampiezza massima, R tempo di reazione; SK streptochinasi; TPA attivatore tissutale del plasminogeno, UK urochinasi. (Da Kaufmann CR, Dwyer KM, Crews J et al.: Usefulness of thromboelastography in assessment of trauma patients coagulation. J trauma 42:716-722,1977).
ta, una lesione calibrata della cute su entrambe le braccia (metodo Ivy) o sul lobo dell’orecchio (metodo Dukes). Il tempo di sanguinamento è difficilmente standardizzabile perché è influenzato da numerosi fattori come il taglio della cute, la zona dove questo viene effettuato, la funzionalità delle cellule endoteliali e delle piastrine. Il tempo di sanguinamento è utile nella valutazione clinica del paziente con difetti emorragici; non può essere utilizzato come test di screening per prevedere se un paziente considerato normale avrà una emorragia perioperatoria49.
α
MA
α
Figura 5-6. TEG. α angolo; Ev evento; MA ampiezza massima, R tempo di reazione, RK tempo di formazione del coagulo (Da Kaufmann CR, Dwyer KM, Crews J et al: Usefulness of thromboelastography in assessment of trauma patients coagulation. J trauma 42:716-722, 1977).
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Tromboelastografia La tromboelastografia (TEG) è stata descritta da Hartnet nel 194822a. Anche se, per molti chirurghi, non è familiare si è resa utile ed è attualmente utilizzata in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o a cardiochirurgia36. Questo test sfrutta le proprietà viscoelastiche del sangue intero per fornire indicazioni sulla funzione piastrinica, sulle attività enzimatiche o su uno stato di iper o ipocoagulabilità. Se si usa un attivatore i risultati possono essere disponibili in meno di 20 minuti. La TEG utilizza esclusivamente 0,36 ml di sangue intero. La misurazione viene rappresenta graficamente come riportato in Figura 5-5. I risultati vengono calcolati con il computer. L’aspetto del grafico fornisce informazioni sulla funzionalità delle piastrine, sull’attività enzimatica e sulle proprietà coagulative del campione. L’inibizione enzimatica si evidenza con il rallentamento della formazione del coagulo sul TEG ed è misurato dal tempo di reazione (R) che è il momento in cui si forma il coagulo e l’angolo alfa (α) che è il rapporto di crescita del coagulo (Fig. 5-6). Un R aumentato o un a diminuito indicano un deficit dei fattori della coagulazione o un’inibizione enzimatica. Il tempo impiegato per raggiungere un valore di 20mm (K-time) e l’ampiezza massima (MA) misurano le alterazioni piastriniche e sono tutte e due misure della resistenza del coagulo. Un coagulo resistente dipende dall’interazione tra piastrine e fibrina. Un K-time allungato o una diminuzione della MA indicano che c’è un adeguata formazione di fibrina ma che le piastrine sono difettose. La coagulazione viene quindi misurata attraverso un algoritmo matematico che calcola gli indici della coagulazione R, K MA e α. La TEG è in grado, con un unico test, di identificare una iper o ipocoagulabilità fornendo due valori numerici per l’attività enzimatica, per l’attività piastrinica e per la fibrinolisi ed una rappresentazione grafica.
PATOLOGIE ACQUISITE DELLA COAGULAZIONE Il paziente chirurgico può presentare una serie di anomalie della coagulazione. I difetti acquisiti sono più frequenti dei deficit congeniti.
Deficit di vitamina K Numerosi proenzimi del sistema della coagulazione contengono l’acido carbossi-glutamico, che possiede due gruppi carbossilici legati al carbonio dell’acido glutammico. Il gruppo carbossilico è il sito di legame per il calcio. La vitamina K è indispensabile per la reazione che lega il gruppo carbossilico all’acido glutammico. Le proteine che contengono un residuo di acido carbossi-glutamico sono denominati fattori della coagulazione K dipendenti (fattore II, VII, IX, X, proteina C ed S). Quando questi fattori vengono sintetizzati in assenza di vitamina K le proteine mancanti del residuo carbossi-glutamico non sono in grado di legare adeguatamente il calcio. La vitamina K è un cofattore della carbossilasi microsomiale epatica. È inoltre il sito d’azione degli anticoagulanti orali (dicumarolici). Le cause di deficit di vitamina K sono: inadeguato apporto dietetico, malassorbimento, carenza di sali biliari, ittero ostruttivo, fistola biliare, terapia antibiotica e nutrizione parenterale. Gli antibiotici che possono provocare un deficit di vitamina K sono il cefoperazone, i monolattamici, il cefamandolo ed il ceftizoxime. La vitamina K può essere somministrata per via parenterale; in 6-12 ore si può assistere alla correzione delle alterazioni della coagulazione. La terapia endovenosa d’attacco deve prevedere la somministrazione lenta di almeno 5 mg di vitamina K. Le preparazioni di vitamina K che si utilizzavano in passato erano poco purificate e sono stati riportati casi di shock anafilattico o decesso. Le preparazioni di vitamina K attualmente disponibili sembrano essere gravate da un minor numero di effetti collaterali gravi; tuttavia la somministrazione endovenosa deve essere praticata con cautela. La vitamina K può essere somministrata con sicurezza per via sottocutanea o intramuscolare alla dose di 10-25 mg al giorno. Il ripristino delle scorte avviene dopo circa 3 giorni di terapia per via intramuscolare o sottocutanea (10-25 mg/die per 3 giorni consecutivi). La somministrazione di FFP è in grado di correggere rapidamente un deficit dovuto a carenza di vitamina K e deve essere
attuata contemporaneamente alla somministrazione di vitamina K nel paziente con complicanza emorragica.
Farmaci anticoagulanti I derivati del warfarin (Coumadin) agiscono inibendo la sintesi dei fattori K dipendenti. La somministrazione di warfarin provoca un allungamento del PT con solo un lieve aumento dell’aPTT riducendo il livello di protrombina (fattore II) e del fattore VII, IX e X. Il warfarin ha un emivita di circa 40 ore ed il trattamento di una complicanza emorragica in corso di terapia con warfarin deve prevedere l’utilizzo della vitamina K e del FFP. L’eparina blocca l’attivazione del fattore X tramite il legame con l’antitrombina III e legandosi alla trombina inattivandola. In corso di terapia con eparina risultano alterati sia il PT ma soprattutto l’aPTT. Un bolo di eparina viene eliminato dalla circolazione in 6 ore circa; il metabolismo dipende però dalla funzionalità epatica, dalla temperatura corporea o da condizioni critiche come lo shock. L’eparina ha una carica fortemente negativa e viene rapidamente neutralizzata dal solfato di protamina che è fortemente positivo (100 U di eparina vengono neutralizzati da 1 mg di solfato di protamina). La dose di protamina somministrata deve pertanto essere equivalente all’eparina somministrata tenendo conto però dell’emivita dell’eparina stessa. L’eparina può provocare piastrinopenia nel 5% circa dei pazienti; raramente può essere causa di una trombocitopenia grave con secondaria trombosi arteriosa28. In questa situazione la terapia eparinica deve essere interrotta immediatamente e sostituita con citrato.
Insufficienza epatica L’insufficienza epatica è sempre causa di alterazione dei test della coagulazione e può essere dovuta a trauma, cirrosi e ittero ostruttivo. Il fegato è infatti l’organo di sintesi principale dei fattori della coagulazione eccetto il fattore VIII. L’emostasi inoltre può essere influenzata da condizioni che si verificano spesso in condizioni di insufficienza epatica come alterata funzionalità piastrinica o la trombocitopenia. L’aumentato tempo di sanguinamento, che spesso si osserva nei pazienti cirrotici, può essere corretto con la somministrazione di desmopressina (DDAVP)31. La DDAVP è spesso inefficace in pazienti con trombocitopenia o difetti congeniti della piastrine. Il fegato è il principale organo deputato al metabolismo dei fattori attivati della coagulazione e della fibrinolisi; in condizioni di insufficienza epatica pertanto il sistema della coagulazione può essere attivato in modo eccessivo sia per il versante della coagulazione che della fibrinolisi. L’insufficienza epatica è spesso associata a valori di fibrinogeno diminuiti, aumento del PT e lieve aumento dell’aPTT. Un TT aumentato è espressione di un fibrinogeno anormale o diminuito. In pazienti con insufficienza epatica grave, dovuta a cirrosi, shock o trauma epatico sono necessarie grosse quantità di FFP per mantenere dei valori normali dei fattori della coagulazione. Per l’insufficienza epatica grave possono essere necessarie più di 2 unità di FFP ogni 2 ore per mantenere i fattori della coagulazione a concentrazione normale, osservare la normalizzazione dei test della coagulazione e controllare il sanguinamento.
Insufficienza renale Le patologie renali e l’uremia sono causa di un difetto reversibile della coagulazione legato soprattutto alla disfunzione piastrinica. Si osserva infatti una diminuita aggregabilità ed adesione delle piastrine, la diminuzione del fattore II piastrinico ed un prolungamento del tempo di emorragia. I motivi dell’alterazione della coagulazione in corso di insufficienza renale non sono del tutto noti. La somministrazione di DDAVP è utile per la correzione dei difetti emorragici in questi pazienti31. La somministrazione endovenosa di 0,3 μg/kg nel paziente uremico diminuisce il tempo di emorragia, fa aumentare l’adesività piastrinica in vitro, e incrementa l’attività del fattore VIII. Per normalizzare il tempo di emorragia allungato si possono inoltre
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
utilizzare i crioprecipitati. È stato inoltre dimostrato che gli estrogeni coniugati sono in grado di ridurre il tempo di emorragia in paziente con insufficienza renale acuta.
Piastrinopenia Il numero di piastrine circolanti è in condizioni di normalità compreso tra 150.000 e 400.000/mm3. Con valori compresi tra 40.000 e 100.000/mm3 non si osservano emorragie spontanee ma si può avere un aumentato sanguinamento in seguito a trauma o ad intervento chirurgico. Le emorragie spontanee si possono verificare con una certa frequenza con valori di piastrine compresi tra 10.000 e 20.000/mm3; con valori inferiori alle 10.000/mm3 il sanguinamento spontaneo è frequente e può essere grave. La trombocitopenia può essere dovuta ad una diminuita produzione, a sequestro splenico, ad aumentata distruzione o aumentato consumo o a diluizione. Una trombocitopenia spesso causa emorragie cutanee spontanee che si manifestano con petecchie, porpora ed ecchimosi. Una trombocitopenia può essere anche causa di sanguinamenti delle mucose o di emorragie post-operatorie. Una emorragia da trombocitopenia si può manifestare con un’emorragia gastrointestinale importante o con emorragie cerebrali. Raramente la trombocitopenia può provocare ematomi importanti o emartri. Alcuni farmaci (chinidina, preparati a base di zolfo, antidiabetici orali, sali d’oro, rifampicina ed eparina) possono essere causa di trombocitopenia. Tra le cause concomitanti bisogna considerare le trasfusioni di sangue con porpora post-trasfusionale, intossicazione acuta da alcool (trombocitopenia alcool indotta) e le malattie autoimmuni (artralgie, fenomeno di Raynaud, iperpiressia di origine sconosciuta). La presenza di febbre deve sempre entrare in diagnosi differenziale. Una trombocitopenia può essere secondaria ad infezione, lupus eritematoso sistemico o porpora trombotica trombocitopenica ed è quasi sempre associata ad iperpiressia che non è invece presente in caso di porpora trombocitopenica idiopatica o di trombocitopenia dovuta a farmaci. Nella valutazione clinica deve essere sempre valutata la dimensione della milza. Quando la trombocitopenia è dovuta ad un’aumentata distruzione delle piastrine la milza ha una dimensione normale (porpora trombocitopenica idiopatica, trombocitopenia autoimmune da farmaci); è invece di dimensioni aumentate nelle trombocitopenie secondarie ad aumentato sequestro splenico ed in pazienti con trombocitopenia secondaria a linfoma o a malattie mieloproliferative. L’esame emocromocitometrico è fondamentale per la diagnosi di una trombocitopenia. Un’aumentata proporzione di piastrine di grosse dimensioni (evidenziata con l’esame microscopico o con gli apparecchi elettronici che misurano il volume corpuscolare medio) si verifica in condizioni di aumentata produzione di piastrine come in situazioni di trombocitopenia dovuta ad aumentata distruzione o utilizzo. Il tempo di emorragia è sempre aumentato in condizioni di trombocitopenia severa. L’aspirato midollare in questi casi può essere utile. Il trattamento delle trombocitopenie secondarie a difettosa produzione si attua correggendo la causa (ad esempio inducendo la remissione in un paziente con leucemia acuta). La trasfusione di concentrati piastrinici è indispensabile per mantenere temporaneamente un adeguato numero di piastrine circolanti; bisogna però tener presente che ripetute trasfusioni di piastrine possono provocare lo sviluppo di alloanticorpi anti-piastrine. Nel caso in cui non sia possibile correggere rapidamente un deficit midollare la trasfusione di piastrine deve essere utilizzata per il trattamento delle emorragie. L’uso dei corticosteroidi non è indicato per correggere una trombocitopenia secondaria ad insufficienza midollare.
Piastrinopatia Le sostanze che hanno un effetto noto sulle piastrine sono: farmaci chemioterapici, diuretici tiazidici, alcool, estrogeni, antibiotici, composti contenenti zolfo, chinidina e chinina, metildopa e sali d’oro. Il farmaco più comune in grado di inattivare la funzionalità piastrinica sono gli inibitori delle prostaglandine come l’aspirina, l’indometacina e gli altri NSAIDs. L’aspirina e gli altri NSAIDs bloccano la produzione di prostaglandine a livello piastrinico. L’aspirina acetila
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in modo irreversibile la ciclossigenasi inattivandola; le piastrine, in seguito all’esposizione all’aspirina, rimangono inattive per tutta la loro vita (7 giorni). L’effetto degli NSAIDs dura per 3-4 giorni. Il DDAVP può essere efficace per normalizzare un allungato tempo di emorragia dovuta all’assunzione di aspirina31.
Ipotermia I pazienti chirurgici sottoposti a trasfusione massiva possono andare incontro a ipotermia che è una delle cause di alterazione della coagulazione. La coagulazione è infatti un processo costituito da una serie di enzimi proteolitici la cui attività è fortemente inibita dall’ipotermia. L’ipotermia è caratterizzata da un marcato aumento della fibrinolisi, da trombocitopenia e dalla diminuita aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Queste alterazioni possono provocare complicanze emorragiche gravi. L’ipotermia, con valori di temperatura compresa tra 30 e 34°C e con emorragia, si verifica in pazienti che ricevono grossi quantitativi di emocomponenti in corso di interventi chirurgici maggiori o nel periodo post-operatorio. In questi pazienti il sanguinamento è difficilmente controllabile e può essere fatale. In questi casi è fondamentale terminare rapidamente l’intervento chirurgico e appena possibile tamponare l’area di emorragia, suturare accuratamente le incisioni chirurgiche e trasferire il paziente in terapia intensiva. La somministrazione continua di FFP, di piastrine e di altri emocomponenti non fa altro che peggiorare l’ipotermia e quindi l’emorragia. L’ipotermia induce delle alterazioni della coagulazione e un eccessivo sanguinamento. L’ipotermia è inoltre associata a disfunzioni epatiche ed ad aumentati livelli di citrato dato che quest’ultimo non viene adeguatamente metabolizzato a livello epatico. L’emorragia è la causa di morte nel 90% dei casi di ferite addominali importanti e la metà circa di questi decessi è dovuta a coagulopatie misconosciute44.
PATOLOGIE CONGENITE DELLA COAGULAZIONE Le patologie congenite della coagulazione sono solitamente dovute a singole proteine. La diagnosi deve tener conto della storia clinica, dell’esame obiettivo, del PT e dell’aPTT e delle concentrazioni dei fattori plasmatici. I pazienti con disordini congeniti della coagulazione possono comunque essere sottoposti a terapia chirurgica considerando comunque l’aumentata incidenza di complicanze emorragiche. Idealmente i difetti della coagulazione devono essere diagnosticati prima dell’intervento il che non è comunque attuabile in situazioni di emergenza o in pazienti traumatizzati. Una storia clinica con precedenti emorragici suggerisce solitamente la presenza di un deficit congenito. Il trattamento di queste patologie deve prevedere la somministrazione dei fattori carenti, l’emostasi intraoperatoria accurata e l’attento monitoraggio della coagulazione nel periodo perioperatorio. È importante inoltre prendere rapidamente contatto con lo specialista.
Emofilia L’emofilia A (emofilia classica) è una patologia congenita che è dovuta ad anomalia o deficit del fattore VIII trasmesso in modo recessivo con il cromosoma X; è una patologia quasi esclusivamente maschile. Le mutazioni responsabili del difetto genetico sono numerose. Il 30% circa dei casi di emofilia A è dovuto ad una mutazione spontanea. In pazienti con emofilia A e con piastrine normali la comparsa di ematomi è ritardata di alcune ore o addirittura giorni in quanto la prima risposta dell’organismo è la formazione del tappo piastrinico seguita successivamente dalla formazione del trombo. L’emorragia persiste poi per giorni o anche settimane. La gravità della malattia viene classificata in base ai livelli funzionali di fattore VIII. Questo è denominato fattore VIII:C; il fattore VIII:Ag è determinato con metodo immunologico. I pazienti con livelli di fattore VIII inferiore al 2% hanno una sindrome emofilica grave; quelli con valori compresi tra 2 e 5% hanno una sindrome moderata e quelli con valori compresi tra il 5% ed il 30% una sindrome lieve. Il paziente con un’emofilia A si presenta solitamente con vi-
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stosi ematomi cutanei e articolari. Queste manifestazioni sono più tipiche dei sanguinamenti delle mucose che sono invece più tipici delle piastrinopatie. Le complicanze a lungo termine dei ripetuti ematomi ed emartri è l’impotenza funzionale. I test di laboratorio del paziente con emofilia A evidenziano un allungamento dell’aPTT con diminuiti livelli plasmatici di fattore VIII:C mentre PT, tempo di emorragia e fattore vWF:Ag sono invece normali. La determinazione del fattore vWF:Ag serve ad escludere una malattia di von Willebrand che ha invece un tempo di emorragia normale. Donne con test di coagulazione suggestivi per una emofilia A è facile che siano portatrici dell’anomalia o che abbiano un’aberrazione cromosomica rara o addirittura una patologia ancora più rara. Una percentuale del 10-20% di pazienti con emofilia A sviluppa degli inibitori del fattore VIII che di solito sono immunoglobuline di tipo G (IgG); questa condizione può complicare il trattamento. L’identificazione di inibitori richiede delle indagini aggiuntive come il test Bethesda. L’emofilia B è nota anche come malattia di Christmas. È una patologia congenita, simile all’emofilia A, trasmessa in modo recessivo con il cromosoma X. I sintomi sono identici a quelli dell’emofilia A. Anche in questo caso il paziente si presenta con vistosi ematomi cutanei e articolari che si possono complicare, nei pazienti con malattia grave, con l’impotenza funzionale articolare. La malattia è dovuta ad un deficit del fattore IX. La gravità dei sintomi è correlata direttamente alla quantità di fattore IX circolante. Nell’emofilia B i test di laboratorio del paziente rivelano un aPTT anormale con valori di fattore IX diminuiti e con PT, tempo di emorragia e piastrine normali. Le indagini devono prevedere il dosaggio del fattore VIII del IX e del fattore vVF:Ag per la diagnosi differenziale tra emofilia A, B e malattia di von Willebrand. Siccome il fattore IX è un fattore vitamina K dipendente il deficit di vitamina K aggrava la ridotta sintesi di fattore IX. In caso di deficit di vitamina K si osserva però l’allungamento del PT ed i livelli di fattore IX si correggono quasi immediatamente dopo la somministrazione di vitamina K. Come per l’emofilia A anche nell’emofilia B si possono sviluppare degli inibitori del fattore IX. Numerose segnalazioni in letteratura hanno dimostrato la presenza di un inibitore che viene quantizzato con il test Bethesda.
Terapia L’utilizzo di DDAVP è in grado di far aumentare temporaneamente il fattore VIII nei pazienti con emofilia di tipo A di tipo lieve (livelli basali di fattore VIII compresi tra il 5 ed il 10%). La somministrazione dopo un trauma anche minimo o prima di un intervento chirurgico riduce il rischio di sanguinamento. La somministrazione endovenosa di 0,3 μg/kg fa aumentare il valore di fattore VIII da 2 a 10 volte. La somministrazione per via nasale di DDAVP è efficace ed è in grado di far aumentare la concentrazione del fattore VIII da 2 a 3 volte. Il DDAVP è invece inefficace nella emofilia A grave34. L’FFP contiene sia fattore VIII che IX; ciononostante non si riesce, anche con trasfusione di plasma massive, a correggere il difetto della emofilia severa fino a far aumentare il fattore VIII e IX a valori di sicurezza per la prevenzione o il controllo dell’emorragia. I crioprecipitati sono un’ottima fonte di fattore VIII ma vengono utilizzati raramente quando è disponibile il concentrato di fattore VIII. Sono stati infatti introdotti nella pratica clinica i concentrati plasmatici. In passato questi prodotti sono stati causa di epatite post-trasfusionale e di trasmissione di HIV; attualmente negli Stati Uniti il rischio di trasmissione di malattie infettive è minimo. Per la terapia dell’emofilia A sono infatti disponibili due tipi di preparati: preparazioni di fattore VIII a base di plasma e ricombinanti. Le preparazioni di derivazione plasmatica disponibili sono altamente purificate ed inoltre hanno un costo significativamente inferiore a quelle ricombinanti. L’attività del fattore VIII viene espressa in unità (1 U è la quantità di fattore VIII presente in 1ml di plasma normale). La terapia con 1 U/kg di fattore VIII fa aumentare il fattore VIII circolante del 2%. La quantità di fattore
VIII contenuta in una unità di crioprecipitato è di circa 80 U. Negli interventi chirurgici o in seguito a trauma il fattore VIII deve essere mantenuto a livelli superiori al 50% nel momento critico e comunque superiore al 30% fino a quando non si ottiene una guarigione completa delle ferite. Questi livelli possono essere mantenuti somministrando all’incirca 50 U/kg di fattore VIII e successivamente 30 U/kg ogni 8 ore per i primi due giorni. In seguito la somministrazione può essere effettuata ogni 12 ore e regolata in base alla concentrazione plasmatica di fattore VIII. La terapia dell’emofilia B si attua con i concentrati di protrombina che contengono non solo il fattore IX ma anche tutti i fattori vitamina K dipendenti: attualmente sono disponibili prodotti altamente purificati di fattore IX. Inspiegabilmente solo la metà del fattore IX somministrato contenuto in un concentrato di protrombina viene ritrovato al termine della somministrazione. Pertanto quando si somministra fattore IX bisogna prevedere di somministrare una dose doppia di quello effettivamente calcolata come necessaria. I concentrati di protrombina contengono quantità variabili di fattori della coagulazione attivati; per tale motivo i pazienti che vengono ripetutamente trattati con fattore IX sono a rischio trombotico aumentato. È questo il motivo per cui si usa aggiungere 5-10 U di eparina ad ogni millilitro di concentrato di protrombina. I livelli di fattore VIII e IX devono essere portati a valori del 30% prima di un’estrazione dentaria o per arrestare il sanguinamento di un emartro; il valore da raggiungere è del 50% quando si tratta di un’articolazione maggiore o di un ematoma intramuscolare evidente. Quando l’emorragia pone il paziente in pericolo di vita il valore deve essere del 100%. Per gli emofilici con inibitore del fattore VIII e con emorragia in atto il trattamento diventa molto più complesso e richiede la partecipazione di uno specialista della coagulazione. In questi casi, quando possibile, gli ematomi muscolari non devono essere trattati con fattore VIII perché questo stimolerebbe inutilmente una maggior produzione di anticorpi in un periodo di 3 o 4 giorni. In pazienti emorragici e con basso titolo anticorpale si può somministrare una dose più alta di fattore VIII, calcolato in modo da superare l’inibizione e far aumentare la concentrazione di fattore VIII. Se in questo modo il sanguinamento non si arresta a causa del rapido incremento anticorpale un maggior dosaggio di fattore VIII risulta inutile. I concentrati di protrombina contengono una quantità variabile di composti con attività che bypassa il ruolo del fattore VIII nella coagulazione; questi componenti possono essere quindi utilizzati in pazienti con alto titolo di inibitore. Delle preparazioni speciali di concentrati ad attività aumentata sono disponibili sul mercato ma hanno ancora prezzi elevati. Il fattore VIII ricombinante può invece essere utilizzato con efficacia nel paziente con anticorpi.
Malattia di von Willebrand La malattia di Von Willebrand è la patologia della coagulazione congenita più comune la cui frequenza è stimata attorno all’1%. I sintomi della malattia di von Willebrand sono dovuti al ruolo che esso ha nell’aggregazione piastrinica nel sito di lesione e come fattore di trasporto del fattore VIII. Sono stati identificati numerosi sottotipi molti dei quali rari. Ci sono tre gruppi principali: tipo 1, 2 e 3. Il tipo 1, trasmesso come carattere autosomico dominante è caratterizzato dalla ridotta produzione di fattore vWF; il tipo 2, si trasmette in modo variabile ed è caratterizzato da un difetto qualitativo del fattore vWF ed il tipo 3, a trasmissione autosomica recessiva o caratterizzato da grave sindrome emorragica legata alla ridottissima produzione di vWF. Il sanguinamento che si osserva nel paziente affetto da malattia di von Willebrand è simile a quello del paziente con una patologia delle piastrine. A differenza del paziente emofilico che sviluppa ematomi profondi ed emartri i pazienti con la malattia di von Willebrand si presentano con sanguinamento delle mucose, petecchie, epistassi ricorrenti e menorragie. La diagnosi di laboratorio varia a seconda del tipo. Nel vWF tipo 1 si osserva un PT normale con un allungamento medio del-
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
l’aPTT un tempo di emorragia aumentato con conta piastrinica normale ed una diminuita concentrazione di fattore VIII:C e VIII:Ag che è dovuta al fatto che il fattore di vWF è la proteina plasmatica di trasporto del fattore VIII. Il paziente di gruppo 0 ha spesso valori di fattore VIII ridotto è può far erroneamente pensare ad una malattia di von Willebrand di tipo 1. La diagnosi della malattia di von Willebrand di tipo 2 è complicata dalla presenza di numerosi sottotipi. In generale la diminuita attività del fattore di vWF è la causa della diminuita attività del fattore ristocetinico del von Willebrand (vWF R.Cof); la ristocetina è un antibiotico che ha la capacità di aggregare le piastrine. Un altro sottotipo detto anche pseudo von Willebrand è una patologia delle piastrine caratterizzata dalla presenza di piastrine molto grandi che aggregano in presenza di crioprecipitato. La completa assenza del fattore VIII:C, VIIIAg e R:Cof è la caratteristica del tipo 3. Questi pazienti hanno un tempo di aPTT aumentato, tempo di emorragia aumentato e diminuita conta piastrinica. Lo specialista in questi casi diventa indispensabile per identificare il sottotipo e determinare quindi il trattamento migliore. La somministrazione di DDAVP alla dose di 0,3 μg/kg provoca una significativa diminuzione del tempo di sanguinamento e la normalizzazione del fattore VIII e l’attività del vWF. È efficace per ridurre il sanguinamento nel periodo perioperatorio.31 Per ottenere lo stesso effetto con una ulteriore somministrazione di DDAVP bisogna attendere circa 48 ore, tempo che le cellule endoteliali impiegano a sintetizzare nuovamente il fattore vWF. Il crioprecipitato è efficace nel controllo del sanguinamento nella malattia di von Willebrand. Il dosaggio viene spesso definito in modo empirico (1 sacca/10 kg ogni 8-12 ore per parecchi giorni per prevenire il sanguinamento).
Altri difetti congeniti Altri difetti congeniti si possono incontrare raramente. Questi includono il deficit di fattore XI e XII, precallicreina e chininogeno ad elevato peso molecolare detto anche fattore di contatto. Deficit del fattore VII, V e II sono descritti ma estremamente rari. Sono note anche l’afibrinogenemia e l’ipofibrinogenemia e la disfibrogenemia. Il difetto emorragico in questi pazienti è da lieve a severo. Il deficit di fattore XIII crea dei legami difettosi dei monomeri di fibrina. È una rara patologia, a trasmisione autosomica recessiva, caratterizzata dalla difficoltà alla guarigione di una ferita e dal prolungato sanguinamento post-chirurgico. La diagnosi di questa patologia si può effettuare esclusivamente richiedendo il dosaggio del fattore XIII.
COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (DIC) La DIC è una sindrome. Sulla diagnosi ed il trattamento esistono molte controversie. Benché la DIC si considerata tipicamente una
TABELLA 5-12. Condizioni associate alla sindrome di coagulopatia intravasale disseminata Emolisi Trasfusione massiva Embolia amniotica Distacco di placenta Feto ritenuto Sepsi da germi gram negativi e positivi Viremia Ustioni Traumi importanti Leucemia Tumori metastatici Malattia epatica Malattie infiammatorie ed autoimmuni come la vasculite
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patologia emorragica bisogna ricordare che la pericolosità della situazione è anche dovuta alla formazione di microtrombosi dei vasi di piccolo calibro e talvolta anche dei grossi vasi fino a portare all’insufficienza grave d’organo o a morte il paziente. La DIC è una malattia sistemica trombo-emorragica che si manifesta come sindrome d’accompagnamento ad una situazione clinica definita con evidenza di laboratorio di attivazione della coagulazione, consumo dei fattori inibitori ed evidenza biochimica di danno d’organo2. Il disordine si può presentare in modi diversi da DIC a basso grado con sintomi minimi e anomalie di laboratorio minime a DIC fulminante che si presenta con manifestazioni emorragiche gravi e coagulazione intravasale con danno d’organo e morte. Molte patologie, ad esempio tumori o sepsi, sono associate ad aumentato rischio di DIC (Tab. 5-12). Siccome la diagnosi di DIC viene spesso posta in pazienti trattati con trasfusione massiva; è necessario escludere una disfunzione piastrinica dovuta all’ipotermia o al deficit di specifici fattori. In molti casi il paziente risponde al riscaldamento ed alla supplementazione dei fattori e delle piastrine. Con l’attivazione della coagulazione e del sistema fibrinolitico la trombina e la plasmina vengono rilasciate in circolo. La trombina attiva il fibrinopeptide A e B del fibrinogeno convertendoli a monomeri di fibrina. Questi monomeri possono formare dei coaguli solubili con consumo piastrinico e con delle microtrombosi. Si osservano livelli di fibrinogeno ridotti ed aumentati livelli di prodotti di degradazione del fibrinogeno. Questi prodotti, ritardando la polimerizzazione della fibrina, inibiscono la coagulazione normale. La degradazione della fibrina produce i fattore X,Y,D ed E; la disfunzione piastrinica sembra essere dovuta agli ultimi due. La plasmina degrada invece il fattore V, VIII, IX, X ed attiva il complemento. Le anomalie di laboratorio riscontrate sono molteplici e spesso influenzate dalla patologia scatenante. PT ed aPTT sono moderatamente aumentati con diminuiti livelli di fibrinogeno e piastrine diminuite. Le concentrazioni sieriche dei prodotti di degradazione del fibrinogeno e del D-dimero sono elevate. Lo striscio periferico evidenzia emazie frammentate; questo test non è però specifico. A causa della continua attivazione si formano i complessi di trombina-antitrombina che possono essere dosati. I livelli di trombina-antitrombina e antitrombina III sono ridotti. Inoltre numerosi altri prodotti della coagulazione si ritrovano a concentrazione elevata (F1.2 e FpA). L’attivazione del sistema fibrinolitico induce la diminuzione del plasminogeno e dell’alfa2-antiplasmina. La DIC a basso grado risponde generalmente alla terapia della patologia sottostante richiedendo in alcuni casi la somministrazione di eparina. La terapia della DIC fulminante è invece controversa. L’aiuto dello specialista esperto in grado di gestire una DIC di questo tipo è utile. Il trattamento della patologia scatenante è importante per risolvere la DIC. È inoltre fondamentale prevenire i danni d’organo da microtrombosi. La terapia con eparina deve essere iniziata se dopo 6 ore dal provvedimento terapeutico per la patologia scatenante non si ottiene alcun risultato. Si possono utilizzare la somministrazione sottocutanea o endovenosa alla dose di 80-100 UI/kg ogni 4-6 ore2. Dosi maggiori di eparina possono essere necessarie in caso di insuccesso. I concentrati di antitrombina III somministrati, mantenendo il valore plasmatico al 125% sono risultati in alcuni casi efficace. Il sanguinamento continuo può essere dovuto alla diminuzione dei fattori plasmatici e l’utilizzo di emocomponenti che contengono fibrinogeno può peggiorare la sindrome. Emazie concentrate e lavate, piastrine, concentrati di antitrombina III, plasma espander e soluzioni cristalloidi devono essere utilizzati a seconda delle necessità. Se questi provvedimenti non producano effetti positivi bisogna inibire la fibrinolisi con l’acido epsilon amino-caproico. Nonostante i progressi terapeutici la mortalità legata alla DIC risulta ancora elevata ed è correlata alla patologia scatenante.
CONSENSO INFORMATO A causa dei numerosi rischi connessi alla trasfusione di sangue la Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organization ri-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
chiede il “consenso informato” per tutti gli emocomponenti13. Il consenso deve essere richiesto per sangue omologo ed autologo, emazie concentrate, plasma e crioprecipitato, piastrine, derivati del plasma come albumina, immunoglobuline (immunoglobuline aspecifiche, anti-Rh, anti epatite B e concentrati dei fattori della coagulazione. La discussione deve prevedere indicazioni, rischi e benefici della trasfusione e possibili alternative.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Objective criteria for diagnosis and management. Med Clin North Am 78:511, 1994. Questa review fornisce una dettagliata ed esaustiva spiegazione sulle cause scatenanti la DIC e valuta le possibilità terapeutiche disponibili. Sono descritte le più recenti scoperte relative alla DIC compresi i marcatori molecolari e i mezzi diagnostici più appropriati. Herbert PC, Wells G, Blajchman MA, et al: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 340:409, 1999. Studio prospettico che confronta una strategia trasfusionale restrittiva (trasfusione per emoglobina a valori inferiori a 7 g >/dl) e una politica più liberale (trasfusione per valori di emoglobina < 10 g/dl). Non è stata osservata una differenza di mortalità a 30 giorni; l’incidenza è stata significativamente inferiore per i pazienti con punteggio APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) pari 20 o inferiore ed età inferiore a 55 anni ma non per i pazienti con patologia cardiaca clinicamente significativa. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Blood transfusion. N Engl J Med 340:438, 525, 1999. Review che riguarda le trasfusioni di sangue ed il risparmio del sangue stesso. Sono presi in considerazione anche i rischi trasfusionali, le indicazioni, le alternative e gli sviluppi più recenti della trasfusione di sangue. Kottke-Marchant K: Laboratory diagnosis of heemorrhagic and thrombotic disorders. Hematol Oncol Clin North Am 8:809, 1994. In questa review sono trattati in modo esaustivo la diagnosi ed il trattamento di una varietà di disordini emorragici, della coagulazione della fibrinolisi. Sono inoltre presi in considerazione le più recenti scoperte, i disordini della coagulazione e i trattamenti disponibili. MacLean LD: Shock: A century of progress. Ann Surg 201:407, 1985. Interessante review sui progressi del trattamento dello shock negli ultimi cent’anni. Vengono discusse le scoperte e i progressi che hanno radicalmente cambiato il trattamento dello shock. Rutledge R, Sheldon GF, Collins ML: Massive transfusion. Crit Care Clin 2:791, 1986. Review riguardante la trasfusione massiva e le alterazioni cliniche ad essa connesse. L’Autore analizza gli interventi terapeutici più appropriati che devono accompagnare la trasfusione di sangue. Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT: Prudent strategies for elective red cell transfusion. Ann Intern Med 116:393, 1992. Analisi sull’utilizzo razionale e sulle diverse indicazioni della trasfusione di sangue.
BIBLIOGRAFIA
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA
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CAPITOLO 6
Carlo Marchegiani
Josef E. Fischer
Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale
ANATOMIA CHIRURGICA: RAPPORTI TRA I VARI ORGANI PROTEINE Aminoacidi Ruoli del rene Integrazione totale delle proteine dell’organismo Fabbisogni proteici CALORIE Fonti di calorie Rapporto calorie/azoto Fabbisogni energetici Carboidrati Meccanismi di controllo Grassi come fonte di calorie Combustibili alternativi o non convenzionali CATABOLISMO Cause di nutrizione insufficiente Cause delle perdite di proteine
Alterazioni ormonali Citochine Ossido nitrico Cause di aumento delle perdite di proteine METODI DI VALUTAZIONE VALUTAZIONE NUTRIZIONALE INDICAZIONI ALL’ASSISTENZA NUTRIZIONALE VIE DI SOMMINISTRAZIONE Ipotesi della traslocazione Substrati nutrizionali specifici per gli enterociti Altri tentativi di incrementare il DNA, le proteine e lo spessore della mucosa del tubo digerente PRINCÌPI GENERALI DELLA NUTRIZIONE ENTERALE
Nello scrivere la storia della medicina del XX secolo, un posto di rilievo tra i progressi della chirurgia va dato all’assistenza nutrizionale, insieme agli antibiotici, alle trasfusioni di sangue, al monitoraggio e all’assistenza in terapia intensiva, ai progressi dell’anestesia, alla modulazione del sistema immunitario, ai trapianti e alla circolazione extracorporea. In questo caso le priorità sono chiaramente stabilite. In Europa, emulsioni lipidiche e idrolisati proteici vennero impiegati senza rischi per la prima volta per via parenterale insieme a modeste quantità di glucosio, ma si sono dimostrati insufficienti per i pazienti in condizioni critiche. Dudrick e coll. (1968), lavorando nel laboratorio di Rhoads all’University of Pennsylvania, a Philadelphia, dimostrarono per la prima volta l’utilità dell’assistenza nutrizionale totale nei cuccioli di cani. L’infusione di destrosio ipertonico con un rapporto calorie/azoto adatto a mantenere l’equilibrio azotato è stata resa possibile dalla metodica di puntura della vena succlavia messa a punto da Aubiniac. Da quel momento, l’assistenza nutrizionale ha iniziato ad essere applicata diffusamente negli Stati Uniti. La nutrizione parenterale si è evoluta da un’accoglienza inizialmente entusiastica (1968-1975) a una fase di revisione maggiormen-
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Altre funzioni del tubo digerente Funzioni immunologiche del tubo digerente FATTIBILITÀ DELLA NUTRIZIONE ENTERALE Somministrazione Diete disponibili Complicazioni della somministrazione enterale VIA PARENTERALE Somministrazione periferica Approccio centrale Fabbisogni nutritivi Indicazione alla nutrizione parenterale Campi di studi approfonditi Complicazioni della nutrizione parenterale Altre considerazioni RIASSUNTO
te critica, con esigenze di maggiore efficacia (1975-1985). Più recentemente, sono state avanzate ipotesi di fabbisogni nutrizionali in stati morbosi particolari. I ricercatori nel campo della farmacologia nutrizionale hanno proposto l’impiego di specifici componenti nutritivi come farmaci, il che è possibile solo quando i meccanismi fisiopatologici siano stati identificati. Attualmente, l’utilizzazione del tubo digerente per l’assistenza nutrizionale ha relegato la nutrizione parenterale totale (NPT) ai casi in cui la via enterale non è realizzabile, o perché il tubo digerente stesso non può essere impiegato o perché i fabbisogni calorici non possono essere soddisfatti solo attraverso tale via e debbono essere integrati per via parenterale.
ANATOMIA CHIRURGICA: RAPPORTI TRA I VARI ORGANI L’importanza della situazione anatomica dei vari organi deputati al metabolismo non è stata chiarita. Il fegato, potente centrale metabolica, è situato a cavallo della vena porta e riceve, elabora e immagazzina le sostanze nutritive ingerite per liberarle in seguito in risposta a
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
segnali neurali e ormonali. Non è chiaro se questo organo, che è in grado di estrarre tra il 75 e il 100% di tutte le sostanze nutritive presenti nella vena porta in un unico passaggio, abbia bisogno di questo apporto per mantenere la propria integrità funzionale. L’enorme produzione postprandiale di urea (56%) a partenza dagli aminoacidi assorbiti viene perduta, oppure è necessaria per l’integrità funzionale del fegato, ovvero riflette la necessità del glucosio prodotto in giustapposizione spaziale per un processo critico quale la sodio-potassio (NaK+) adenosina trifosfatasi (ATPasi) legata alla membrana? Solo un quarto delle proteine ingerite diventa disponibile per la produzione degli aminoacidi liberi. Se tale fattore è necessario per l’integrità funzionale dell’organo, si potrebbero spiegare, almeno in parte, i migliori risultati descritti con l’alimentazione enterale post-traumatica. I rapporti anatomici tra tubo digerente, fegato e polmoni sono importanti per quanto riguarda la glutammina come principale fonte di combustibile per l’intestino e la capacità di trasformare tale aminoacido in alanina, con liberazione di ammoniaca sotto la protezione della detossificazione epatica. Quando la funzione epatica è carente, anche il polmone è in grado di disintossicare, ma tale cambiamento può essere rischioso: ad esempio, nella sindrome del carcinoide, le sostanze normalmente eliminate dal fegato agiscono sfavorevolmente sul cuore e sul polmone stesso. Insulina e glucagone hanno azione trofica per la funzione epatica, così come altre sostanze epatotrope prodotte dal tubo digerente. I rapporti tra cellule di Kupffer ed epatociti rendono questo un campo di ricerca assai interessante. Fegato e rene hanno un ruolo nella trasformazione dell’azoto in eccesso in urea. Nel ciclo metabolico tra muscolatura scheletrica e visceri (e.g., il cuore), il fegato metabolizza per proteolisi gli aminoacidi liberati formando glucosio.
PROTEINE Le proteine sono la sostanza nutritiva più importante, poiché rappresentano la base di tutte le funzioni organiche, siano esse enzimatiche, contrattili o immunologiche. Esse sono peculiari, poiché sono gli unici elementi specifici per il genere e la specie. Sia per la sintesi che per la demolizione delle proteine è necessaria energia; la proteolisi produce solo un quarto dell’energia necessaria per la loro sintesi. Quindi, l’utilizzazione delle proteine per la produzione di energia è un procedimento dispendioso.
Aminoacidi Struttura di base Gli aminoacidi hanno una configurazione centrale costituita da un gruppo aminico e uno carbossilico adiacenti a un atomo di carbonio, dalla quale parte una catena laterale. Nella glicina, tale catena è formata da un atomo di idrogeno, mentre in tutti gli altri aminoacidi è composta da uno o più atomi di carbonio. Gli aminoacidi, inoltre, esistono anche sotto forma di isomeri otticamente attivi, che ruotano il piano della luce polarizzata a sinistra (la forma levogira, o L, più importante dal punto di vista biologico) o a destra (forma destrogira, o D). Gli aminoacidi vengono classificati in base alla carica elettrica e alla catena laterale. Il gruppo degli aminoacidi neutri comprende i seguenti 12: glicina e alanina, quelli idrossilici serina e treonina, quelli a catena ramificata valina, leucina e isoleucina, quelli aromatici fenilalanina, tirosina e triptofano (più esattamente, un aminoacido eterociclico), e infine quelli con-
tenenti zolfo metionina e cisteina. L’acido aspartico e l’acido glutammico sono diacidici, mentre arginina, lisina e istidina sono dibasici. Queste caratteristiche determinano anche il trasporto attraverso le membrane.
Aminoacidi essenziali e non essenziali Aminoacidi essenziali, o indispensabili, sono quelli la cui intelaiatura di atomi di carbonio non può essere sintetizzata. Essi sono i classici 8 (determinati da Rose e coll.35): valina, leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina e triptofano. Cisteina e tirosina sono condizionatamente indispensabili, e vengono sintetizzati a partire dagli aminoacidi essenziali metionina e fenilalanina. Anche istidina, prolina, idrossiprolina, glutammina e arginina sono condizionatamente indispensabili, sicuramente nei lattanti e quando le necessità aumentano, poiché la bassa velocità di sintesi non riesce a tener dietro ai maggiori fabbisogni. Gli altri 7 aminoacidi - alanina, acido aspartico, asparagina, acido glutammico, glicina, prolina e serina - non sono essenziali.
Princìpi di base Gli aminoacidi seguono tre destini principali: (1) la sintesi proteica, (2) le reazioni cataboliche che portano alla produzione di urea dall’azoto e di anidride carbonica dal carbonio (tali reazioni portano alla produzione di energia o all’immagazzinamento del carbonio stesso sotto forma di carboidrati e/o grassi), e (3) la sintesi degli aminoacidi non essenziali e di altre micromolecole, come purine e pirimidine.
Trasporto Il trasporto degli aminoacidi liberi attraverso le membrane cellulari è stato studiato solo in alcuni tipi di cellule, ma probabilmente è universale. Christensen8 ha proposto vari sistemi di trasporto: 1. Il sistema A è dipendente dall’energia e dal sodio, con un’elevata affinità per l’alanina e altri aminoacidi neutri, tra cui quelli sintetici acido alfa-aminoisobutirrico e, più specificamente, acido alfa-metilaminoisobutirrico. Tende a concentrare contro un gradiente, ed è stimolato dall’insulina. 2. Il sistema L è indipendente dal sodio, e trasporta gli aminoacidi a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina) e quelli aromatici (fenilalanina, tirosina e triptofano), oltre probabilmente a metionina e istidina. Opera mediante scambi con gli aminoacidi intracellulari, ed è competitivo. 3. Per gli aminoacidi basici sono disponibili due sistemi di trasporto. I vettori degli aminoacidi dibasici e il sistema L potrebbero avere un certo legame, peraltro ancora sconosciuto. 4. Gli aminoacidi dicarbossilici hanno un proprio sistema di trasporto. I cambiamenti del trasporto degli aminoacidi muscolari nella sepsi potrebbero risultare importanti per comprendere le alterazioni metaboliche. Le conoscenze attuali sul trasporto degli aminoacidi nel tessuto muscolare sono sintetizzate nella Tabella 6-1.
Turnover: sintesi e degradazione Per la sintesi delle proteine è necessaria energia; tale ciclo inizia con il DNA attraverso il RNA messaggero per caricare il tRNA nei polisomi, dove gli aminoacidi sono allineati in un disegno precostituito
TABELLA 6-1. Trasportatori degli aminoacidi nel muscolo Trasportatore
Accoppiamento con Na+
Substrati tipici
Commenti
X-A, G y+ L A ASC Nm
Sì No No Sì Sì Sì
Glutammato, aspartato Lisina, cistina, arginina, ornitina Aminoacidi neutri Aminoacidi neutri a catena corta Alanina, cisteina, serina, treonina Glutammina, istidina, asparagina
Non sensibile all’insulina Non sensibile all’insulina Non sensibile all’insulina Sensibile all’insulina, ridotto dall’inanizione Non sensibile all’insulina Sensibile all’insulina
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
e si separano quando la proteina è sintetizzata. La degradazione proteica è un meccanismo mediante il quale la proteina consunta e con lo schema tridimensionale danneggiato viene riciclata in aminoacidi liberi, adatti per la riutilizzazione. Questi vengono catabolizzati in ammoniaca e urea, anidride carbonica, energia e glucosio. Degli aminoacidi indispensabili, 7 su 10 vengono degradati dal fegato: fanno eccezione (secondo la teoria convenzionale) quelli a catena ramificata valina, leucina e isoleucina, ma tale ipotesi, peraltro, è stata messa in discussione. Il muscolo scheletrico svolge un ruolo importante nel catabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. Dodici dei 20 aminoacidi vengono transaminati inizialmente in un alfa-chetoacido, che poi segue due destini: (1) trasformazione in glucosio, e (2) ossidazione in anidride carbonica (e fosfati altamente energetici) mediante il ciclo dell’acido tricarbossilico. Due aminoacidi, alanina e glutammina, agiscono da trasportatori per gli scambi di azoto con gli organi. Quelli a catena ramificata inizialmente vengono transaminati con piruvato in alanina, e con glutammato in glutammina (Fig. 6-1). La deaminazione ossidativa è un ciclo meno importante. Una terza via per la degradazione degli aminoacidi comporta la sintesi di urea, alla quale partecipano sia il fegato che i reni.
Regolazione dei livelli degli aminoacidi Il fegato è l’organo più importante nella regolazione dei livelli plasmatici degli aminoacidi. I valori Km degli enzimi che intervengono nella degradazione stessa sono elevati, e quelli della sintesi sono bassi: ciò favorisce la sintesi, ma evita l’accumulo eccessivo di aminoacidi nel plasma. Questo meccanismo appare comprensibile in consideFERITA Lattato
ATP
Glucosio
Lattato
Aminoacidi/ glutammina
Glucosio
Urea
Altre regolazioni Il pool degli aminoacidi plasmatici è influenzato anche dallo scambio di aminoacidi tra muscolatura scheletrica, tubo digerente e visceri. Nel muscolo, gli aminoacidi a catena ramificata vengono transaminati in alanina e glutammina. La prima viene elaborata dal fegato in glucosio, e la seconda viene transaminata dall’intestino in alanina, che va al fegato. Il rene partecipa anch’esso alla gliconeogenesi, e ha un ruolo importante nel metabolismo della glutammina, specie per quanto riguarda l’equilibrio acido-base. Il polmone potrebbe avere un ruolo maggiore nella regolazione dei livelli degli aminoacidi (in particolare della glutammina) di quanto prima si pensasse, specie quando il fegato viene scavalcato o è malato, e quindi non è in grado di modificare il flusso portale.
Regolazione dei livelli degli aminoacidi negli organi, compreso il muscolo
Calore FEGATO
razione dei picchi elevati improvvisi postprandiali degli aminoacidi stessi, che potrebbero causare incrementi rapidi e teoricamente dannosi dei precursori dei neurotrasmettitori cerebrali. Solo il 25% delle proteine assunte con gli alimenti raggiunge la circolazione generale (non portale) sotto forma di aminoacidi liberi; per la maggior parte (quasi il 60%) vengono trasformate in urea, una piccola quantità (6%) viene sintetizzata in proteine plasmatiche, e il 14% divengono proteine epatiche. Poiché il turnover proteico è assai maggiore dell’apporto esogeno di proteine, gran parte degli aminoacidi liberi deriva dalla demolizione delle proteine endogene. Nella nutrizione parenterale, le sostanze nutritive vengono fornite inizialmente nel circolo sistemico, invece che in quello portale, e quindi evitano il fegato che normalmente costituisce il principale fattore di controllo. Quindi, con questa metodica viene scavalcata almeno la regolazione degli aminoacidi, e probabilmente anche quella della maggior parte delle sostanze nutritive.
Aminoacidi Alanina Ammoniaca
Proteine della fase acuta
Glucosio
Alanina
Aminoacidi liberi
Piruvato
Glutammina
Alanina
MUSCOLO
INTESTINO Glutammina
Ammoniaca Glutammina Urea
Glutammina
PERDITA DI AZOTO
Ammoniaca
RENE
Urea Ammoniaca Figura 6-1. Rappresentazione grafica complessiva della risposta metabolica alla malattia. Lo schema comprende i rapporti metabolici tra i vari organi. Questa caratteristica finora non era stata studiata in modo prevalente, mentre oggi riceve una maggiore attenzione. Uno dei presupposti è che tali reazioni avvengano in risposta alla lesione, e che siano teleologicamente corrette e benefiche. Così, la ferita richiede glucosio, probabilmente glutammina e sicuramente arginina rispetto ad alcuni elementi cellulari. Il passaggio degli aminoacidi dalla periferia (muscolo) al fegato presumibilmente provoca la secrezione di proteine della fase acuta, il cui scopo a loro volta è quello di combattere l’infezione. Viene mostrato principalmente il ciclo muscolo-intestino-fegato-alanina-glutammina-glucosio. ATP = adenosina trifosfato: (Modificata da Bessey PQ: Metabolic response to critical illness. Scientific American Surgery. Wilmore, DW, Cheung LY, Harken AH, Holcroft JW, Meakins JL, Ed.: Sect. II, Subsect. 11, Healtheon/WebMD, New York, 2000. Tutti i diritti riservati).
Lo studio dei sistemi di trasporto nella muscolatura scheletrica, che contiene la maggior parte degli aminoacidi, è stato relativamente trascurato. La glutammina costituisce il 50-60% del muscolo bianco, a contrazione veloce e mista. Entro 24 ore da un intervento chirurgico o da un trauma, anche dopo colecistectomia laparoscopica, gran parte di questi depositi di glutammina è scomparsa, e la loro eliminazione è grossolanamente equivalente all’escrezione urinaria dell’urea. Questo aminoacido non viene completamente reintegrato se non dopo 8 settimane. Il significato della rimozione della glutammina non è chiaro, né sappiamo perché la reintegrazione dei depositi richieda tanto tempo. Neanche è noto se per il ritorno della forza muscolare, come alcuni hanno affermato, sia necessaria la ricostituzione della glutammina muscolare. I tentativi di prevenire la deplezione della glutammina libera dal muscolo con supplementi dell’aminoacido nelle soluzioni per la nutrizione parenterale hanno messo in evidenza una certa conservazione della glutammina muscolare. Peraltro, sebbene i miglioramenti marginali del bilancio azotato siano statisticamente significativi, difficilmente possono avere utilità clinica o possono far migliorare il risultato clinico. Il controllo della sintesi e della degradazione delle proteine muscolari appare differente nel muscolo bianco a contrazione rapida rispetto a quello rosso a contrazione lenta in risposta a vari stimoli, specie la sepsi. La sintesi proteica è stimolata dall’insulina, dalla somministrazione di aminoacidi, dall’aumento della concentrazione di aminoacidi a catena ramificata, e probabilmente dall’ormone della crescita umano, dalla somatomedina e/o dal fattore-1 della crescita insulinosimile. La liberazione di insulina e di ormone della crescita umano è stimolata da alcuni singoli aminoacidi, come l’arginina, che rappresenta anche il combustibile preferito dai macrofagi, specie nelle ferite in corso di guarigione. Gli aminoacidi a catena ramificata hanno un ruolo particolare: nell’individuo sano, in condizioni di equilibrio del bilancio azotato, la loro captazione postprandiale nella muscolatura scheletrica rappresenta il 60-100% dell’azoto ritenuto giornalmente. I livelli plasmatici degli aminoacidi a catena ramificata sono un fattore terziario, ma di controllo reale, dell’uscita di aminoacidi dal muscolo. Nella sepsi la sintesi proteica prosegue, ma a velocità ridotta; la risposta agli stimoli che normalmente favoriscono l’aumento della sin-
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
CONCETTO INTEGRATO DELLA SEPSI Cervello Sepsi
Prodotti batterici
Figura 6-2. Concetto emergente sulla risposta allo stress e alla sepsi. Negli anni passati era sottolineata la risposta neurosimpatica alla sepsi, con secrezione di adrenalina, glucagone e corticosteroidi - i cosiddetti ormoni controregolatori. Oggi appare chiaro che questa è solo una metà della parte efferente, e che le citochine, comprese quelle elencate qui e nella Tabella 6-2, sono estremamente importanti. IL = interleuchina; TNF = fattore di necrosi tumorale.
Pancreas Macrofagi Linfociti
Surreni
Risposta neuroendocrina Adrenalina Glucagone Steroidi
tesi stessa, come gli aminoacidi a catena ramificata, è diminuita. La pendenza della curva della risposta all’insulina è normale, ma la linea di base è depressa, cosicché la risposta reale all’insulina è pari a circa la metà di quella della muscolatura normale. In seguito alla capacità di studiare la demolizione del muscolo è emerso un quadro più accurato. La proteolisi nella sepsi avviene prevalentemente nel muscolo bianco, a contrazione rapida (e in quello misto), e il principale indicatore di tale evenienza è la 3-metilistidina (3-MH). Quest’ultima, sebbene sia un valido indicatore della proteolisi nel muscolo isolato, non lo è del turnover delle proteine dell’intero organismo, poiché misura anche altri organi, come l’intestino tenue. Gli stimoli catabolici comprendono i classici ormoni controregolatori glucagone, steroidi e adrenalina (Fig. 6-2). Contribuiscono inoltre varie citochine, come interleuchina-1 (IL-1), fattore della necrosi tumorale (TNF)/cachessina, IL-6 e forse il fattore che induce la proteolisi (PIF), una proteina di 4200 dalton descritta da Clowes e coll. (1983), oltre a numerose altre. Alcune ricerche suggeriscono che, nel ratto, al-
A
Intervento simulato
B
Citochine/Interleuchine IL-1 IL-2 IL-6 TNF/Cachessina Altre citochine
meno il 50% della demolizione muscolare nella sepsi è dovuta al corticosterone; altri studi indicano che almeno una parte delle azioni in precedenza attribuite a TNF/cachessina è mediata da corticosteroidi. Una citochina scoperta recentemente, con un peso molecolare approssimativo di 1500 dalton, impedisce il trasporto muscolare degli aminoacidi, cosicché questi non possono essere incorporati nella sintesi proteica del muscolo46. Questa citochina quindi deriva gli aminoacidi plasmatici provenienti dalla proteolisi per la sintesi proteica epatica. L’attuale elenco delle citochine è mostrato nella Tabella 6-2. La proteolisi muscolare comprende cicli lisosomiali e non lisosomiali, dipendenti e indipendenti dal calcio, che non richiedono energia e che la richiedono. Di questi ultimi, il ciclo dell’ubiquitina è uno dei più importanti16, 20. La proteolisi del muscolo bianco a contrazione rapida nella sepsi appare dovuta primariamente alla rottura iniziale dei fasci Z per la liberazione di calcio di miofilamenti e alla proteolisi dei miofilamenti stessi liberati dal sistema ubiquitina-proteosoma (Fig. 6-3)14, 42, 48.
Settico
C
Settico
Figura 6-3. Foto al microscopio elettronico del muscolo estensore lungo delle dita di ratti di controllo sottoposti a intervento chirurgico simulato (A) e con sepsi (B e C). Notare la perdita di coincidenza tra sarcomeri adiacenti nei muscoli settici; in questi i dischi Z sono ispessiti, frammentati, o completamente perduti. Ingrandimento ×33.200. (A e B da Williams AB, deCourten-Myers GM, Fischer JE, et al.: Sepsis stimulates release of myofilaments in skeletal muscle by a calcium-dependent mechanism. FASEB J 13:1435, 1999).
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 6-2. Origini e bersagli delle citochine e di altri fattori di regolazione peptidici Provenienze
Fattore di regolazione* IL IL-1α, IL-Iβ (pirogeno endogeno, fattore che attiva i linfociti, mediatore endogeno dei leucociti, emopoietina-1) IL-2 (fattore della crescita delle cellule T) IL-3 (fattore pluripotenziale che stimola le colonie, fattore di crescita ematopoietica) IL-4 (Fattore-1 che stimola le cellule B, fattore I della crescita delle cellule B) IL-5 (fattore di sostituzione delle cellule T, fattore della differenziazione degli eosinofili, fattore II della crescita delle cellule B, fattore che stimola le colonie di eosinofili, fattore che potenzia IgA) IL-6 (fattore-2 che stimola le cellule B, interferone beta, fattore che stimola gli epatociti, fattore della crescita degli ibridomi, fattore della differenziazione delle cellule B, proteina di 26 kD) IL-7 (linfoproteina-1, fattore della crescita delle cellule pre-B) IL-8
Monociti/macrofagi, molte cellule endoteliali, epiteliali ed ematopoietiche Cellule T Cellule T, cellule mielomonocitiche
Timociti, cellule T e B, cellule ematopoietiche, fibroblasti, condrociti, recettori nel cervello e del fegato, epatociti Cellule T e B, timociti, cellule natural killer Cellule emopoietiche, cellule pre-B
Cellule T
Cellule T e B, mastcellule, altre cellule emopoietiche Cellule B, eosinofili, timociti
Monociti/macrofagi, cellule T, fibroblasti, tipi di cellule epiteliali
Cellule T e B, fibroblasti, epatociti, cellule emopoietiche capostipiti
Cellule stomali, timo
Cellule pre-B, timociti Neutrofili, fibroblasti
IL-13 IL-14 IL-15 IL-16
Macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, epatociti, fibroblasti Cellule T Monociti/macrofagi, cellule B, cellule T helper Cellule stromali polmonari, cellule stromali del midollo osseo Monociti/macrofagi, cellule B, cellule di Langerhans cutanee Cellule T helper Cellule B Cellule mononucleate, muscolo Eosinofili, cellule T CD8+
IL-17 IL-18
Linfociti T CD4+ Epatociti
IL-9 IL-10 IL-11 IL-12
TNF TNF (TNF-α, cachessina)
Linfotossina (TNF-β) IFN Interferone alfa (interferone leucocitario) Interferone beta (interferone fibroblastico) Interferone beta2 (vedere IL-6) Interferone gamma (interferone immunitario, fattore di attivazione dei macrofagi) IGF IGF-1 (somatomedina C) IGF-2 (somatomedina A)
Cellule T, mastcellule
Tessuti/cellule bersagli
Monociti/macrofagi, linfociti, cellule killer naturali, cellule gliali, cellule di Kupffer
Cellule linfoidi, cellule mieloidi Macrofagi, citochine, antigeni, recettori di IL-1 Cellule progenitrici, cellule B Fattore di crescita delle cellule T, citochine Monociti, cellule endoteliali, cellule B Cellule B (fattore di crescita delle cellule B) Cellule T, cellule B Cellule T CD4+, chemioattrazione delle cellule T CD4+ Epitelio, fibroblasti, endotelio Mononucleati del sangue periferico
Monociti/macrofagi
Cellule endoteliali, monociti/macrofagi, neutrofili, fibroblasti, recettori nel fegato, nel muscolo, nel polmone, nell’intestino, nei reni ? Stessi recettori di TNF
Monociti/macrofagi Fibroblasti, cellule epiteliali
Cellule immunitarie multiple Cellule immunitarie multiple
Tipi cellulari multipli (reazione antigene-anticorpo)
Cellule T e B, cellule fagocitiche
Fibroblasti, astrociti, altre cellule neuronali e di altro tipo
Gran parte dei tipi cellulari (necessario per la sopravvivenza cellulare), muscolo e cartilagine, cellule precorritrici Gran parte dei tipi cellulari
Astrociti
Abbreviazioni: IL = interleuchine; TNF = fattori di necrosi tumorale; INF = interferoni; IGF = fattori della crescita insulinosimili. * Quelli tra parentesi sono termini alternativi che sono stati usati, e in alcuni casi lo sono ancora, per la medesima sostanza o gruppi di sostanze. Questo è un elenco parziale e probabilmente superato, perché nuove citochine vengono scoperte costantemente. Modificata da Fong Y, Lowry SF: Cytochines and the cellular response to injury and infection. Scientific American Surgery, Wilmore, DW, Cheung LY, Harken AH, Holcroft JW, Meakins JL, Ed. Sect. II, Subsect. 15, Healtheon/WebMD, New York, 2000. Tutti i diritti riservati.
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
Usando pinze sia di glucosio che di aminoacidi, Abumrad e coll.1 hanno dimostrato che la parte della demolizione delle proteine muscolari che non risponde al glucosio risponde alla leucina. Peraltro, nella sepsi la proteolisi non reagisce né al glucosio né a dosi farmacologiche di leucina, reperto questo che sottolinea l’alterazione dei sistemi di controllo in tale condizione. Peraltro, combustibili non convenzionali, come gli acidi grassi a catena corta, possono ridurre la proteolisi muscolare nella sepsi quando falliscono quelli convenzionali; comunque, non è chiaro se questo effetto sia applicabile in campo clinico. La nutrizione ipocalorica e quantità sicure di aminoacidi somministrati con ormone della crescita ricombinante a pazienti con abbondanti depositi lipidici provocano una sensibile ritenzione di azoto, fosforo e potassio: questo fatto suggerisce l’accrescimento di piccole quantità (ma probabilmente non significative dal punto di vista clinico) della massa corporea magra. Questi effetti dell’ormone della crescita potrebbero essere mediati dal fattore-1 della crescita insulinosimile.
Ruoli del rene
Fabbisogni proteici
I ruoli del rene nella sintesi proteica comprendono: (1) la produzione di urea (insieme al fegato) dall’ammoniaca attraverso il ciclo dell’arginina succinato; (2) la produzione di ammoniaca (dalla glutammina) per l’equilibrio acido-base urinario; (3) in grado minore, il metabolismo di altri aminoacidi, come quelli a catena ramificata. Il ruolo del rene nel metabolismo degli aminoacidi non è stato studiato in modo approfondito come quello del muscolo e del fegato, ma probabilmente è più importante di quanto finora si pensasse. Il rene è anche una fonte di glucosio, ma in circostanze normali poco importante rispetto a quella costituita dal fegato.
Integrazione totale delle proteine dell’organismo In un uomo di 70 kg vi sono circa 10-11 kg di proteine. Il turnover giornaliero delle proteine stesse è di 250-300 g, pari al 3% del totale; il tubo digerente è la componente principale di tale turnover, che è costituito prevalentemente dagli enterociti desquamati e dagli enzimi digestivi secreti. Dopo la digestione, tutti gli aminoacidi vengono assorbiti, ad eccezione di 1 g di azoto eliminato con le feci. La proteolisi interessa altri 50-70 g di aminoacidi aggiunti al pool di aminoacidi liberi, mentre quelli assunti con gli alimenti contribuiscono solo per 25 g (Fig. 6-4); la maggior parte degli aminoacidi stessi è fornita dalla demolizione endogena. Se è presente un apporto energetico adeguato, la maggior parte di tali aminoacidi viene risintetizzata. È tuttora controverso se la sintesi proteica possa procedere se venissero forniti solo un’unica fonte di energia e una piccola quantità di aminoacidi essenPROTEINE DELL’ORGANISMO Proteine assunte - 100 g Proteine perdute: Azoto fecale - 10 g Azoto urinario - 80 g Cute - 2 g Proteine secrete dall’intestino [70 g]
Proteine assorbite
ziali. Gli altri aminoacidi non essenziali vengono sintetizzati dalle strutture di atomi di carbonio e dalle fonti di azoto, come la glutammina, attraverso la transaminazione. Venti g di proteine plasmatiche, 8 g di emoglobina, 20 g di leucociti e alcuni g di cute costituiscono il resto della sintesi delle proteine corporee totali (vedere Fig. 6-4). Il turnover delle proteine diminuisce con l’età. Il ricambio, nel neonato, è vicino a 25 g di proteine per kg per 24 ore, e diminuisce a 7 g/kg/24 ore a un anno. Negli adulti il turnover scende a 3 g/kg/24 ore, ed è leggermente maggiore nei maschi. Quindi, con l’età la velocità del turnover stesso diminuisce, ma poiché la massa corporea magra aumenta, il turnover dell’intero organismo resta approssimativamente invariato. L’apporto calorico è importante. I carboidrati incrementano la sintesi delle proteine muscolari sotto l’influenza dell’insulina; i grassi fanno aumentare la sintesi delle proteine epatiche e delle altre viscerali, oltre a quelle muscolari, sebbene queste ultime in grado minore rispetto ai carboidrati. Questi ultimi deprimono la sintesi dell’albumina rispetto ad altre calorie ottimali, come i lipidi.
Muscolo [50 g]
Plasma [20 g] Albumina [12 g] Fibrinogeno [2 g] γ-globulina [3 g]
SINTESI DELLE PROTEINE DELL’ORGANISMO [250 g]
Leucociti [20 g]
Dopo alcuni giorni di una dieta caloricamente adeguata priva di proteine, 37 mg/kg di azoto vengono eliminati con le urine, mentre 12 mg/kg ne vengono perduti nelle feci. Le perdite tegumentarie costituiscono altri 5 mg/kg, e altri 2-3 mg/kg vengono perduti con l’evaporazione, per un totale di 56-57 mg di azoto per kg ovvero, in termini di proteine intere, di 0,34 g di proteine per kg al giorno. Con varie correzioni, il fabbisogno medio normale è di 0,8 g di proteine per kg, cioè 56-60 g al giorno. Il trauma fa aumentare tale fabbisogno. L’assunzione normale di proteine è doppia rispetto a questo valore (100-120 g) nella società americana attuale. La maggior parte degli aminoacidi può essere riciclata, purché vi sia una quantità adeguata di energia. Quindi, piccole quantità di aminoacidi essenziali con un apporto energetico sufficiente bastano per il mantenimento dell’equilibrio dell’azoto. Nei lattanti, il 40-50% dell’apporto proteico dev’essere costituito da aminoacidi essenziali, mentre nell’adulto in equilibrio azotato senza stress, sepsi o traumi, è sufficiente il 19-20%. La percentuale degli aminoacidi essenziali deve aumentare in caso di trauma o di deplezione. Un valore sicuro per l’assunzione nei pazienti sotto nutrizione parenterale è di 200-250 mg di azoto per kg di peso corporeo, o di 1,7 g di proteine equivalenti per kg/24 ore, anche se alcuni studiosi consigliano livelli maggiori, specie nella sepsi.
CALORIE Fonti di calorie Le tre fonti principali di energia sono proteine, carboidrati e grassi. Gli aminoacidi generalmente contribuiscono per il 15% al normale dispendio energetico; quelli a catena ramificata, ossidati direttamente in fosfati altamente energetici senza passare attraverso il glucosio, contribuiscono per il 6-7% al fabbisogno energetico. Il restante 8-9% deriva dalla gliconeogenesi. L’85% residuo del dispendio energetico proviene dai carboidrati o dai grassi (70-75%), ossidati direttamente o metabolizzati dal fegato in corpi chetonici. Nella NPT, la maggior parte delle calorie viene somministrata sotto forma di glucosio; non è chiaro se i lipidi possano essere impiegati in tutte le condizioni, e in particolare nella sepsi. L’utilizzazione delle fonti caloriche viene valutata dal quoziente respiratorio (QR), che rappresenta il rapporto tra anidride carbonica prodotta e ossigeno consumato, secondo la seguente equazione*:
dall’intestino [160 g]
Aminoacidi liberi [70 g] (Non essenziali: 60 g; essenziali: 10 g)
Emoglobina [8 g]
Figura 6-4. Lo schema mostra il flusso giornaliero di aminoacidi nell’organismo di un uomo di 70 kg. La sintesi proteica dell’intero corpo è di 250 g/24 ore, dei quali 50 g sono muscolo: la proteolisi contribuisce per una quantità pressoché analoga. Così, con quantità adeguate di energia, ne risulta l’equilibrio del bilancio azotato. (Dati da Munro HN: Parenteral nutrition: Metabolic consequences of bypassing the gut and liver. In Clinical Nutrition Update: Amino Acids. Chicago, American Medical Association, 1977, pag. 141).
VCO2 QR = —––— VO2
*Metabolismo = 4,83 VO2 (soggetto a riposo, dieta americana media: 4,83 kcal generate per ogni litro di ossigeno consumato). Calore per unità di tempo (equivalente energetico: kcal/min) = 3,941 VO2 + 1,106 VCO2. Calore per unità di tempo (equivalente energetico: kcal/min) = VO2 (3,941 + 1,106 quoziente respiratorio). Se vengono comprese le misurazioni dell’azoto urinario, si può utilizzare la formula descritta da Weir: produzione di calore per unità di tempo (equivalente energetico: kcal/min) = 3,94 VO2 + 1,11 VCO2 - 2,17 azoto urinario.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Le determinazioni del metabolismo accertano quale combustibile venga consumato in un determinato quadro clinico. Un QR di 1 indica l’utilizzazione di soli carboidrati. Teoricamente, il QR con la lipogenesi potrebbe raggiungere anche 9; un valore superiore a 1, peraltro, si osserva raramente. Un QR di 0,7 indica l’utilizzazione di grassi, mentre un valore inferiore segnala la chetogenesi. Senza tali misurazioni, quando si somministrano endovena lipidi, per confermare la loro utilizzazione sono necessarie determinazioni indirette dell’impiego dei grassi stessi, come l’assenza di lipemia plasmatica e la presenza di corpi chetonici.
Normale
Lesione e infezione
Ustioni di 3° grado >20% sup. corporea
Infezione grave
Rapporto calorie/azoto Un rapporto calorie/azoto di 100-150 a 1 (cioè, 100-150 calorie non proteiche per g di azoto) è necessario per la sintesi proteica nei pazienti normali. Il suddetto rapporto varia in differenti condizioni morbose; nella sepsi sono opportuni un aumento dell’azoto e una diminuzione delle calorie non proteiche (100:1), mentre nell’uremia è stato consigliato un rapporto di 300-400:1 (calorie per g di azoto). È fondamentale il metodo di studio: cioè, mantenere un livello sufficiente di azoto e variare il rapporto calorie/azoto è la tecnica di scelta. Quando si somministrano quantità insufficienti di proteine e l’apporto proteico varia, si possono ottenere dati errati e trarre conclusioni inesatte.
Fratture multiple Basale
A riposo Normale
Postoperatorio Inanizione parziale
Fabbisogni energetici Le determinazioni del metabolismo aiutano a determinare i fabbisogni calorici. Con tali misurazioni appare chiaro che, in passato, l’eccesso di reintegrazione era la regola, e causava la deposizione in eccesso di lipidi. Mentre agli inizi degli anni ’70 era comune che i pazienti ricevessero 3500-4000 calorie al giorno, attualmente si impiegano in genere 1800-2000 calorie, aumentate a 2500 negli stati di stress. Si può utilizzare anche l’equazione di Harris-Benedict, con una correzione per l’attività (DEB = dispendio energetico basale): DEB= 66,5 + (13,7 × peso corporeo [kg]) + (5 × altezza [cm]) – (6,8 × età [anni] [uomini]) DEB = 655,1 + (9,56 × peso corporeo [kg]) + (1,85 × altezza [cm]) – (4,68 × età [anni] [donne]) Si può impiegare la valutazione mostrata nella Figura 6-5, che potrebbe far sopravvalutare i fabbisogni calorici. Quando si utilizzano le misurazioni del metabolismo, i pazienti sono in condizioni basali; quindi, è necessaria una correzione del 15% per l’attività. Studi condotti all’University of Cincinnati Medical Center indicano che con entrambi i suddetti metodi è possibile ottenere un’accuratezza accettabile.
Carboidrati Il glucosio è la fonte energetica di carboidrati preferibile nella NPT tradizionale. Altri combustibili di questa classe sono fruttosio, sorbitolo, xilitolo e glicerolo. Dopo un digiuno di 24 ore, i depositi di carboidrati sono scarsi. Il glicogeno epatico è esaurito, ma possono residuare piccole quantità di quello muscolare. Il glucosio ossidato completamente attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico di Krebs produce una quantità maggiore di fosfato altamente energetico che non l’ossidazione incompleta in lattato (glicolisi anaerobica). In quest’ultima modalità, nella sepsi, negli stati di basso flusso, e in presenza di neoplasie, la gliconeogenesi è aumentata, ma il valore energetico massimo dal glucosio prodotto non si ottiene a causa della glicolisi anaerobica (incompleta), per ragioni scarsamente conosciute. Con la glicolisi aerobica può essere prodotto anche lattato, e alcune prove suggeriscono che questo fatto è legato strutturalmente alla NaK+-ATPasi legata alla membrana. Livelli sierici elevati di lattato, in presenza di altri segni di perfusione adeguata, generalmente indicano la persistenza dello stress (e della stimolazione da parte di adrenalina), piuttosto che ipossia o ipoperfusione. Il glucosio è il “gold standard” per il risparmio delle proteine, con un minimo di 400 calorie per 24 ore (in base al classico lavoro di
Figura 6-5. Aumenti del dispendio energetico a riposo accertati che avvengono durante la fase catabolica acuta della lesione o dell’infezione, rispetto alle diminuzioni che si osservano durante inanizione parziale. (Da Kinney JM: The application of indirect calorimetry to clinical studies. In Kinney JM [Ed]: Assessment of Energy Metabolism in Health and Disease. Columbus, OH, Ross Laboratories, 1980).
Gamble16); fino a 1800 calorie in stato di riposo a digiuno riducono al minimo la proteolisi, particolarmente dopo adattamento all’inanizione (vedere Fig. 6-4). Il glucosio non fa diminuire la proteolisi oltre il 50%; il resto apparentemente è sensibile agli aminoacidi. Emazie, leucociti, e sistema nervoso centrale preferiscono il glucosio - gli elementi figurati del sangue lo fanno a causa del loro limitato apparato metabolico, mentre il sistema nervoso centrale può adattarsi ad altre fonti energetiche. Questo carboidrato è necessario per la riparazione delle ferite, anche se alcuni elementi cellulari utilizzano ampiamente aminoacidi, come l’arginina. Gli effetti deleteri dell’eccesso di glucosio sono rappresentati dalla steatosi epatica (vedere Complicazioni metaboliche, più avanti nel presente Capitolo). Livelli di glicemia superiori a 300 mg/100 ml influenzano sfavorevolmente la funzione dei neutrofili. Altre fonti di carboidrati non si sono diffuse negli Stati Uniti. Il fruttosio, che alcuni studiosi hanno proposto di impiegare nei casi di resistenza al glucosio, può causare acidosi lattica mortale; questo carboidrato comporta il dispendio di fosfato altamente energetico attraverso lo shunt del pentosio monofosfato per la trasformazione in glucosio, e per l’80% viene metabolizzato come glucosio; l’impiego del fruttosio stesso appare quindi illogico. Anche i polialcoli xilitolo e sorbitolo vengono trasformati in glucosio; il primo è epatotossico, ed ha causato vari decessi in Australia. Ciononostante, xilitolo e sorbitolo vengono nuovamente studiati per essere impiegati in circostanze particolari. Il glicerolo, un’altra potenziale fonte di glucosio, è vantaggioso perché può essere sterilizzato in soluzione di aminoacidi senza la reazione di caramellizzazione; inoltre, la sua osmolalità è bassa. Queste proprietà vengono utilizzate in una soluzione, ProcalAmine (McGaw, Inc., Irvine, CA), che non richiede la miscelazione, e quindi fa risparmiare i costi della farmacia. Tale soluzione, somministrata in vasi periferici, è considerata intermedia per il supporto temporaneo in pazienti in condizioni non critiche e nei quali non è chiara la necessità della NPT. Il suo ruolo nell’armamentario, peraltro, dev’essere ancora chiarito. Il glicerolo a forti dosi può causare insufficienza renale nell’animale da esperimento. Le dosi del prodotto somministrate clinicamente non sono quelle impiegate nell’insufficienza renale sperimentale; effetti dannosi si possono verificare in pazienti
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
con funzione dell’organo già compromessa, ed è quindi opportuna molta cautela. La sicurezza e l’efficacia del glicerolo nei pazienti in ripresa dopo traumi importanti o interventi chirurgici sono state studiate in 34 pazienti trattati con un’emulsione lipidica al 10% (gruppo I) o al 20% (gruppo II) come fonte di calorie. I gruppi non erano paragonabili; le perdite di sangue nel gruppo II sono state pari a 3 volte quelle del gruppo I. L’equilibrio del bilancio azotato è stato raggiunto nel gruppo I, mentre il bilancio stesso era sensibilmente negativo nel gruppo II: ciò potrebbe riflettere una minore utilizzazione dei lipidi con un apporto di glucosio inferiore a quello ottimale, oppure il fatto che il gruppo con traumi più gravi aveva ricevuto la soluzione lipidica al 20%47.
Meccanismi di controllo Normalmente l’insulina, liberata in seguito alla somministrazione di glucosio, inibisce la lipolisi. Nella sepsi, e probabilmente nello stress, questo blocco non funziona, e la gliconeogenesi continua, nonostante la somministrazione di grassi o di carboidrati. Il traumatizzato perde la sensibilità all’insulina e diventa iperglicemico. La base di questa resistenza all’insulina non è nota. Numerosi sono i segnali emessi in risposta alla lesione, e i vari mediatori potrebbero o compromettere la liberazione dell’insulina stessa o rendere quest’ultima meno efficace. La resistenza all’insulina comporta una elevata gliconeogenesi epatica, anche quando si fornisce glucosio esogeno. Inoltre, negli ustionati, quest’ultimo viene metabolizzato preferenzialmente attraverso la glicolisi aerobica, che è stimolata dall’adrenalina43, con conseguente produzione in eccesso di lattato, che a sua volta viene trasformato dal fegato in glucosio, esacerbando quindi il problema. Quindi, un apporto nutrizionale appropriato è complicato, poiché è difficile l’integrazione di calorie senza far aumentare le concentrazioni di glucosio. Sono state proposte varie strategie. Una consiste nell’integrazione con lipidi. Poiché questi non possono essere convertiti in glucosio, tale integrazione non evita la continuazione della gliconeogenesi (il cervello e le emazie hanno bisogno ancora dell’apporto continuo di glucosio). Peraltro, i lipidi riducono il glucosio circolante perché lo sostituiscono come fonte energetica; quindi, possono far diminuire l’iperglicemia nonostante la persistenza della gliconeogenesi. Paradossalmente, il metabolismo dei grassi continua ad essere attivo in questi soggetti, nonostante l’iperglicemia. Se tale metabolismo dei lipidi prosegua normalmente o in modo accelerato nella sepsi è tuttora argomento di controversie. Potrebbe darsi che, nella sepsi moderata, i grassi continuino ad essere utilizzati, mentre nelle gravi forme di sepsi non vengano impiegati in modo efficiente (ma probabilmente non costituiscono una fonte di energia). Poiché il paziente è divenuto insulinoresistente, il tessuto adiposo risponde al glucagone liberato, che attiva il metabolismo dei grassi. Per comprendere con chiarezza perché tali profili metabolici siano alterati è necessaria una maggiore conoscenza a livello molecolare dell’effetto dei vari mediatori liberati dopo il trauma sulle cellule beta pancreatiche e sulla liberazione di insulina. Gli studiosi ritengono che la glucochinasi di tali cellule intervenga nel meccanismo di commutazione che regola la sensibilità al glucosio e la secrezione dell’insulina39,44. Una volta che tale processo verrà meglio conosciuto potrà essere possibile pianificare in modo più razionale una dieta adatta per i soggetti traumatizzati o settici.
Grassi come fonte di calorie Nell’inanizione a riposo, i grassi costituiscono la maggior parte delle calorie sotto forma di corpi chetonici prodotti dal fegato a partenza dagli acidi grassi a catena lunga. La lipolisi è favorita da steroidi, catecoli, glucagone e alcune citochine, ed è estremamente sensibile all’inibizione da parte dell’insulina. Nello stress, la lipolisi stessa è abbondante. Nella dieta americana, il 25-45% delle calorie viene fornita sotto forma di grassi. Questi ultimi venivano omessi inizialmente nella nutrizione parenterale per la mancanza di una emulsione lipidica priva di rischi. Quando è apparso chiaro che la pratica di somministrare plasma due volte la settimana era un metodo insufficiente per fornire metalli in tracce e acidi grassi essenziali, sono stati dati lipidi per il 4% delle calorie totali al fine di evitare il deficit di acidi grassi essenziali. Attualmente, i grassi rappresentano una fonte sia di calorie che di acidi
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grassi essenziali. Poiché questi ultimi sono i precursori delle prostaglandine, vengono forniti oggi altri lipidi alternativi con configurazione omega3 per produrre prostaglandina E1 (PGE1) invece di PGE2 allo scopo di modificare la risposta infiammatoria e immunologica. L’uso dei grassi nello stress grave e nella sepsi è stato discusso in precedenza. In condizioni normali, o nello stress moderato, lipidi e carboidrati sono indistinguibili per quanto riguarda il bilancio azotato; il 25% delle calorie non proteiche sotto forma di grassi appare ottimale per la sintesi proteica epatica. Ciò che non è chiaro è a quale punto dello stress e/o della sepsi l’ossidazione e/o l’utilizzazione dei lipidi stessi diventa compromessa. Vi è accordo pressoché generale che, mentre la produzione epatica dei corpi chetonici è diminuita precocemente nella sepsi, la clearance dei grassi resta abbastanza normale fino a un momento relativamente più tardivo, mentre la loro ossidazione è menomata più precocemente. L’azione dinamica specifica dei carboidrati somministrati insieme agli aminoacidi appare poco importante a concentrazioni fisiologiche. Nei pazienti con sepsi grave, si deve misurare il QR e/o monitorizzare la lipemia per assicurarsi della clearance dei lipidi. Un limite di 2 g di emulsione di grassi per kg al giorno negli adulti previene la sindrome da sovraccarico di lipidi, che si manifesta con febbre, dorsalgia, brividi, insufficienza polmonare e blocco del sistema reticoloendoteliale. Nei lattanti, che anatomicamente sono costituiti prevalentemente da visceri con scarso tessuto muscolare scheletrico, sono tollerati fino a 4 g/kg/24 ore di grassi. Non è chiaro se nella sepsi grave la captazione normale dei grassi blocchi il sistema reticoloendoteliale.
Combustibili alternativi o non convenzionali La glutammina come combustibile per gli enterociti ha ricevuto molta attenzione ed è stata sottoposta a varie sperimentazioni cliniche. Variazioni modeste, clinicamente insignificanti del bilancio azotato sono causate dalla somministrazione parenterale di un estere dipeptidico della glutammina. Peraltro, nello stress grave, come nel trapianto di midollo osseo, è stato messo in evidenza un effetto benefico di questo aminoacido nella riduzione della degenza in ospedale, nel miglioramento del bilancio azotato e nella riduzione delle infezioni51. Questi effetti sono stati attribuiti al potenziamento della funzione di barriera intestinale, ma è altrettanto possibile che ne sia responsabile il miglioramento della sintesi intestinale ed epatica delle proteine. Gli effetti della glutammina parenterale sullo spessore, le proteine e il DNA della mucosa del tubo digerente nell’animale da esperimento sono stati difficili da riprodurre, fatto che potrebbe spiegare la mancata utilizzazione clinica della glutammina parenterale. D’altro canto, gli studiosi hanno avuto scarse difficoltà a dimostrare i benefici di questo aminoacido per via enterale nei riguardi di tali parametri. I corpi chetonici - acetoacetato, propionato e butirrato - sono soggetto di ricerche approfondite, anche qui per quanto riguarda il loro effetto benefico sul tubo digerente e in particolare l’azione del butirrato sull’ileo e sul colon. Non sono disponibili studi clinici sui corpi chetonici, ma solo ricerche sperimentali. La monoacetoacetina, un estere idrosolubile monoacilglicerolo neutro dell’acetoacetato, non è tossica quando viene somministrata endovena. Viene idrolizzata in glicerolo, che a sua volta può essere utilizzato come combustibile, e in acetoacetato, del quale solo il 10% viene consumato localmente e il 90% inviato nel sistema portale. Gli animali trattati con monoacetina mostrano una maggiore conservazione del peso, delle proteine, del RNA e del DNA della mucosa digiunale. Manca un effetto sul DNA colico. Non sono state rilevate differenze del bilancio azotato né dell’incremento del peso corporeo, nonostante una predominanza delle calorie fornite dalla monoacetina. Nei ratti ustionati, questo composto e una soluzione per NPT basata su destrosio sono risultati ugualmente efficaci. Secondo la letteratura sull’argomento, il butirrato potrebbe essere più efficace e benefico sia per i colociti che per gli enterociti ileali. Quando viene prodotto dalla pectina solubile da parte dei batteri intestinali, l’80% del butirrato viene utilizzato localmente dai colociti, e solo il 20% viene liberato nella vena porta: ciò fa pensare che questo composto potrebbe essere un agente trofico maggiormente efficace. Gli acidi grassi a catena corta derivati dalla pectina solubile prevengono e fanno guarire il danno della mucosa intestinale prodotto dalla chemioterapia. Gli effetti protettivi delle diete enterali sull’enterite da radiazione potrebbero essere dovuti al contenuto di glutammina.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Mentre non tutti i muscoli vengono controllati in modo simile, la maggior parte delle conoscenze nel campo del metabolismo muscolare deriva da preparazioni in vitro, come l’emidiaframma di ratto, un muscolo atipico altamente catabolico, che in tali condizioni probabilmente muore. Il lavoro con altri preparati, come gli epitrocleari e il soleo, ha mostrato risultati differenti. I controlli principali sull’accumulo di azoto nei muscoli comprendono: (1) tensione-esercizio, il meccanismo di controllo più potente; (2) la presenza di insulina, il principale ormone dell’immagazzinamento; (3) la presenza di glucosio; (4) la presenza di aminoacidi a catena ramificata. Gli effetti benefici, sia in vitro che in vivo, di questi ultimi per l’accumulo di azoto e la riduzione dell’eliminazione di aminoacidi sono stati osservati in situazioni estremamente ipercataboliche e/o di turnover metabolicamente rapido, e sono stati assai più difficili da ottenere nei soggetti normali o in preparati meno catabolici.
effetto modesto nella proteolisi muscolare in vitro. Quest’ultimo in vivo ha bisogno degli steroidi, o come fattore favorente o come cofattore nella proteolisi. Le ricerche in vitro dell’autore suggeriscono che almeno il 50% dell’attività proteolitica nella sepsi è dovuta agli steroidi. Il TNF, indicato come una citochina precoce, può scatenare, insieme ad altri stimoli, la cascata delle citochine. IL-1 e IL-6 sono fattori scatenanti della risposta catabolica, e agiscono in concerto con la classica risposta neuroendocrina. Gli enterociti, oltre probabilmente a fungere da bersaglio per le citochine, possono essere l’origine di IL-6, TNF e IL-124-26, 30. Gli effetti delle citochine sul fegato sono complessi. IL-1 è associata a una maggiore sintesi proteica epatica di alcuni degli intermediari del complemento, mentre la sintesi della transferrina è dipendente dagli steroidi. IL-6 (fattore stimolante degli epatociti) incrementa la sintesi di alcune delle alfa-glicoproteine. Indubbiamente, sono coinvolte anche altre citochine. Una discussione completa sulle citochine non rientra nei limiti del presente capitolo; il lettore è rinviato ad alcune rassegne recenti e al Capitolo 3, Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria. Peraltro, le citochine potrebbero non agire direttamente, ma a loro volta essere regolate da altri sistemi, come l’ossido nitrico. Una questione fondamentale è se le citochine siano mediatori endocrini o agiscano solo come mediatori paracrini o autocrini. Nel primo caso, il loro livello elevato nel plasma è da iperafflusso, e il concetto che quelle circolanti contribuiscano a effetti deleteri, come la sindrome da insufficienza organica multisistemica, diventa assai più plausibile. Un’ipotesi sempre più diffusa è che la liberazione delle citochine sia una risposta appropriata a un insulto di modesta entità, mentre una loro messa in circolo in quantità enormi e persistenti sia dannosa e possa contribuire alla sindrome dell’insufficienza organica multisistemica. Molti degli effetti della sepsi possono essere imitati dall’iniezione in vivo di endotossina, mentre l’incubazione in vitro di quest’ultima non ha alcun effetto: ciò indicherebbe che sono necessari la sua liberazione o il sinergismo con altre sostanze. L’ipotesi dell’endotossina di Fine oggi viene ripresa in esame 70 anni dopo che è stata rifiutata. Clowes e coll. (1983) hanno formulato l’ipotesi che il PIF (fattore che induce proteolisi), con peso molecolare di 4200 dalton e che forse è un prodotto della scissione di IL-1, fosse responsabile sia della proteolisi stessa che dell’incremento della sintesi proteica epatica; tale ipotesi ha stimolato l’interesse verso le citochine. Di conseguenza, è ironico che i tentativi di confermare tale ipotesi si siano dimostrati assai difficili18. Sembra che le condizioni sperimentali assai peculiari utilizzate da Clowes e coll. possano produrre gli effetti attribuiti al PIF18. Purtroppo, nello studio iniziale non sono stati eseguiti controlli. Comunque, il contributo di Clowes e coll. è stato enorme.
Alterazioni ormonali
Ossido nitrico
L’ambiente ormonale provoca una condizione di immagazzinamento o di demolizione. L’insulina, il fattore dell’immagazzinamento, inibisce la lipolisi e incrementa l’accumulo di azoto nel muscolo. Questo ormone, specie la porzione che giunge per via portale, probabilmente fa anche aumentare la sintesi proteica e il deposito di lipidi nel fegato. Anche l’ormone della crescita svolge azione anabolica, ed è stato sperimentato primariamente nell’integrazione ipocalorica. Il mediatore attivo potrebbe essere il fattore-1 della crescita insulinosimile. Glucagone, catecolamine e steroidi favoriscono la proteolisi e la gliconeogenesi, ma incrementano anche la sintesi proteica epatica.
Più di 1000 lavori sull’ossido nitrico sono comparsi nel 1993, appena 8 anni dopo la prima descrizione di Stuehr e Marletta41 della sintesi di questo composto da parte delle cellule di mammiferi. Quasi ogni tipo di cellula studiato finora ha la capacità di sintetizzare l’ossido nitrico da una delle tre isoforme di ossido nitrico sintetasi. A seconda della sede, dei bersagli e dell’ambiente locale, questo agente svolge un’ampia varietà di funzioni differenti. Una piccola quantità di ossido nitrico liberata a livello di una terminazione nervosa può agire da neurotrasmettitore, e può regolare il rilasciamento di vari sfinteri muscolari nel tratto gastrointestinale. In quantità estremamente modeste, tale composto può fungere da neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale. L’ossido nitrico liberato dall’endotelio vascolare, anche qui in piccole quantità, probabilmente regola lo stato di rilasciamento delle cellule muscolari lisce adiacenti. Quantità assai maggiori prodotte in risposta a stimoli, come le citochine, possono uccidere elementi patogeni e proteggere o, in quantità eccessive, distruggere i tessuti dell’organismo. Tali differenti effetti, a seconda delle quantità liberate, appaiono interamente dipendenti dall’isoforma di ossido nitrico sintetasi in una sede specifica. L’ossido nitrico è un normale componente dell’atmosfera. Un solo atomo di azoto e uno di ossigeno creano il più piccolo prodotto sintetico delle cellule di mammiferi. La configurazione di un singolo atomo di ossigeno è anche una molecola con un elettrone dispari, e quindi altamente instabile. Le molecole bersaglio che accettano elettroni sono
CATABOLISMO Cause di nutrizione insufficiente La carenza di alimenti è una causa di malnutrizione nelle popolazioni urbane povere, in particolare negli alcolisti. Negli ambienti ospedalieri degli Stati Uniti, peraltro, l’inanizione è dovuta in genere ad anoressia, come si osserva nel cancro, nella sepsi o nelle epatopatie, o alla scarsa assunzione riferibile ad ostruzione la quale, a sua volta, può essere causata da neoplasie o stenosi dell’esofago secondarie a riflusso o a caustici, oppure può essere distale nel tratto gastrointestinale, come nel caso del carcinoma del colon o dell’enteropatia infiammatoria. Anche affezioni intraaddominali meno frequenti, come sclerodermia, turbe della motilità, pseudoocclusione, resezione gastrica ampia o sindrome dell’intestino corto, causano insufficiente assorbimento. La nutrizione inadeguata può essere dovuta anche a perdite eccessive, come negli individui con fistole gastroenteriche, o a malassorbimento, come nelle enteropatie infiammatorie o in quelle con perdita di proteine. Peraltro, le cause più frequenti di malnutrizione all’interno dell’ospedale sono gli alimenti scarsamente appetitosi serviti in modo poco gradevole, nel momento più opportuno per il personale e non per i pazienti. Questi ultimi vengono tenuti a digiuno assoluto per i motivi più futili (radiografie del torace o dell’addome). L’assunzione di cibi non viene ripresa rapidamente dopo interventi chirurgici di poco conto. L’amministrazione ospedaliera considera gli alimenti come un campo nel quale è possibile risparmiare denaro.
Cause di perdita di proteine
Citochine Verso la fine degli anni ’90 le citochine, materiali prodotti dai macrofagi e almeno dai linfociti T, sono state studiate in modo approfondito (vedere Tab. 6-2 e Fig. 6-2). Sebbene i prodotti dei macrofagi siano oltre 100, l’attenzione è stata rivolta principalmente solo verso alcuni: IL-1, IL-2, IL-6, TNF/cachessina e gamma interferone. Alcuni ricercatori hanno studiato l’etiocolanolone (come causa della febbre) con IL-1 e TNF/cachessina per chiarire alcune delle risposte metaboliche alla sepsi. Per riassumere le ricerche in vivo e in vitro: (1) le prostaglandine probabilmente hanno un ruolo scarso nel controllo della proteolisi del muscolo scheletrico; (2) il TNF ha un
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
rappresentate da ossigeno, altri radicali liberi, gruppi tiolici e vari metalli. L’ossido nitrico ha un’emivita assai breve, di pochi secondi o ancora meno. Se il radicale libero ossido nitrico interagisce con l’ossigeno, la risultante ossidazione a nitrito e nitrato inattiva la molecola; ciò ne consente anche la misurazione indiretta mediante la determinazione del nitrito o del nitrato. L’ossido nitrico svolge alcuni dei suoi effetti per interazione con i gruppi prostetici di ferro o tiolici e le proteine, poiché forma complessi che attivano o inattivano enzimi bersaglio. Ad esempio, una combinazione con il ferro produce l’attivazione di guanato ciclasi solubile, che incrementa la concentrazione cellulare di guanosina monofosfato ciclico e provoca vasorilasciamento. La L-arginina è l’unico substrato per la sintesi dell’ossido nitrico. Il ciclo principale per tale sintesi è un’ossidazione con cinque elettroni, con la forma ridotta di nicotinamide-adenina dinucleotide fosfato che agisce come donatore di ossido nitrico; l’ossigeno deriva dall’ossigeno molecolare. Gli studiosi ritengono che la NG-idrossi-L-arginina possa essere un prodotto intermedio a vita breve. Come coprodotto viene formata citrullina. Delle tre isoforme di ossido nitrico sintetasi, quella inducibile è la più importante perché, una volta indotta, si possono produrre quantità abbondanti e persistenti di ossido nitrico. Oltre ai suoi ruoli nella vasodilatazione e nella neurotrasmissione, una funzione importante di questo composto è nel campo dell’infezione e dell’infiammazione. La capacità di esprimere la proteina ossido nitrico sintetasi inducibile è diffusa e, negli animali, include macrofagi, condrociti, neutrofili, epatociti, cellule muscolari lisce vascolari e insule pancreatiche. La più alta espressione dell’enzima inducibile si osserva in risposta a una combinazione di agenti multipli simultanei che possono variare da cellula a cellula, e comprendono lipopolisaccaride, gamma interferone, IL-1 e TNF. Nel rapporto tra cellule di Kupffer ed epatociti, entrambi questi tipi cellulari rispondono all’ossido nitrico, fattore che potrebbe incrementare la sintesi proteica epatica. L’ossido nitrico è stato proposto come mediatore di diversi processi biologici quali l’incremento della sintesi epatica delle proteine, l’uccisione di patogeni, la regolazione dei cicli cellulari e la morte programmata delle cellule (apoptosi), per citarne solo alcuni. L’attribuzione del premio Nobel per la medicina a ricerche in questo campo ha rappresentato il riconoscimento dell’importanza dell’ossido nitrico. Il lettore interessato è rinviato a due rassegne3, 28.
Cause di aumento delle perdite di proteine Il normale turnover delle proteine nell’organismo riguarda il 2,5-3% della massa corporea magra al giorno (vedere Fig. 6-4). Con un apporto proteico e calorico normale, e in assenza di esercizio fisico molto energico, l’accumulo di azoto giornaliero è solo minimo. Proteolisi avviene in risposta a digiuno, stress e sepsi, ed è mediata da glucagone, catecoli e steroidi, con un aumento considerevolmente minore di insulina e (in casi di traumi o di sepsi) di citochine. La proteolisi fornisce gli aminoacidi necessari per incrementare la sintesi proteica epatica per le difese dell’organismo e per la produzione di glucosio mediante la gliconeogenesi (ciclo alanina-glucosio). Quest’ultimo non è un vero e proprio ciclo, poiché ogni volta viene perduto azoto con la trasformazione di ammoniaca in urea. Così, sebbene il glucosio, che origina dal piruvato, venga riportato in periferia, vi è una distruzione netta di tessuto muscolare con perdita di azoto.
Nell’inanizione si possono perdere inizialmente fino a 300 g di proteine al giorno. Vi è un adattamento rapido al digiuno a riposo, e la proteolisi dopo soli 4 giorni è minima (vedere Fig. 6-4). Il dramma metabolico nella sepsi è che tale adattamento all’inanizione non avviene, e la demolizione delle proteine, per fornire aminoacidi sia per la sintesi proteica epatica per le difese organiche che per la gliconeogenesi per i fabbisogni energetici dell’organismo, prosegue. I depositi calorici dell’organismo sono riportati nella Tabella 6-3; i grassi costituiscono la massa delle calorie disponibili. L’ulteriore grave problema metabolico dello stress e della sepsi è che i depositi adiposi non vengono utilizzati al loro massimo potenziale, e la demolizione delle proteine per la produzione di glucosio continua. I controlli non sono operanti; la somministrazione di grassi o di glucosio non elimina la proteolisi. Vari studi suggeriscono che, nei muscoli di animali o di pazienti settici, gli aminoacidi a catena ramificata, i quali normalmente riducono la fuoriuscita di aminoacidi dal muscolo, non fanno diminuire la demolizione del tessuto muscolare anche in quantità farmacologiche (5 mmol/litro). La proteolisi viene invece ridotta dalla leupeptina, un inibitore della demolizione lisosomiale.
METODI DI VALUTAZIONE L’accumulo della massa corporea magra è l’obiettivo principale dell’assistenza nutrizionale; quindi, la determinazione di tale massa corporea è il metodo più appropriato per la valutazione nutrizionale. Queste misurazioni sono disponibili in genere solo a fini di ricerca. Spostamento. Probabilmente, la determinazione più sensibile della massa corporea magra è lo spostamento. Varie componenti dell’organismo vengono calcolate in base allo spostamento del volume idrico. Questa metodica è al di là delle possibilità della maggior parte dei centri. Scambio di ioni marcati. Questo procedimento è disponibile solo nei centri di ricerca. L’acqua corporea totale può essere determinata con la somministrazione di acqua tritiata. La massa corporea magra viene valutata in base al potassio scambiabile (42K) e l’acqua extracellulare in base al sodio scambiabile (22Na) totale. Shizgal37 ha suggerito che un rapporto tra sodio e potassio scambiabili superiore a 1,22 indicherebbe l’aumento dell’acqua extracellulare e la diminuzione della massa corporea che accompagnano la malnutrizione. Questo autore ha anche proposto rapporti derivativi per valutare il grasso corporeo totale, ma a causa dell’errore composto in tali rapporti, questi calcoli probabilmente sono inesatti. Analisi dell’attivazione neutronica. Questa tecnica è accurata, ma richiede apparecchiature sofisticate nelle quali l’organismo viene bombardato da neutroni attivati, dopo di che si misura l’azoto, che indica la massa corporea magra. È possibile anche la determinazione di altri ioni. Conteggi dell’intero organismo. Negli Stati Uniti sono in uso circa 13 contatori dell’intero organismo. Queste grandi installazioni misurano il decadimento spontaneo degli isotopi naturali, come il 40K, che riflette la massa corporea magra. Peraltro, tali misurazioni non sono adatte ai pazienti malati, perché questi dovrebbero restare fermi nel contatore per periodi di tempo prolungati.
TABELLA 6-3. Depositi normali di energia disponibili e velocità di utilizzazione in un uomo del peso di 65 kg Depositi disponibili
Carboidrati Proteine Grassi
Contenuto totale nell’organismo (g)
(g)
500 11.000 9.000
150 2.400 6.500
(mJ)
(kcal)
2,5 40 235
6.00 9.600 58.500
Utilizzazione giornaliera* (g)
Tempo di esaurimento (giorni)
Tutti usati nelle prime 24 ore 60 150
<1 Circa 40† Circa 40†
* Presumendo un dispendio energetico di circa 6,7 mJ (1600 kcal)/24 ore. † L’esperienza nel digiuno volontario suggerisce che il limite dell’inanizione a riposo negli uomini giovani in ottime condizioni fisiche può essere anche di 60-70 giorni (Maize Prison, Irlanda del Nord). Da Passmore R e Robson JS: A Companion to Medical Studies. Vol. 3. Oxford, Blackwell Scientific, 1974.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Risonanza magnetica. La risonanza magnetica può misurare in modo accurato la massa corporea magra. La maggior parte degli studi attuali si è concentrata sui depositi energetici e sui rapporti tra fosfocreatina, adenosina trifosfato, adenosina difosfato, creatina e adenosina monofosfato nel digiuno e nella rialimentazione. Nei ratti, dopo 6-8 giorni di inanizione la fosfocreatina è diminuita: si presume che venga impiegata per mantenere i livelli di ATP. Altre ricerche indicano che nel muscolo del soggetto digiuno vi potrebbe essere una diminuzione dell’efficienza. Anamnesi ed esame obiettivo. Calo ponderale, anoressia, debolezza, incapacità di svolgere le normali funzioni, o un processo morboso che interferisce con l’assunzione di alimenti, come un carcinoma esofageo, debbono mettere in guardia l’esaminatore sulla possibilità della malnutrizione. All’esame obiettivo, la diagnosi viene confermata dal rilievo di depauperamento muscolare, deperimento dei muscoli tenari, cute lassa e flaccida, edema da ipoproteinemia, debolezza, perdita dei grassi corporei, pallore. In vari studi è stato osservato che un’anamnesi accurata e un esame obiettivo approfondito eseguiti da un medico esperto sono precisi quanto esami multipli e complessi, in particolare quando si valuta la funzionalità. La perdita della capacità di svolgere le normali funzioni è particolarmente significativa. Metodi clinici. I semplici test disponibili nella maggior parte degli ospedali sono assai utili. Bilancio azotato. A fini di ricerca, il calcolo del bilancio azotato è una tecnica noiosa, che comporta la necessità della misurazione dell’azoto espirato e la raccolta di tutte le perdite dai tegumenti, dalle ferite ed escretorie. In campo clinico, tale bilancio viene determinato misurando le perdite urinarie e gastrointestinali. Poiché la maggior parte dei pazienti sotto nutrizione parenterale non assume nulla per via orale, si può presumere che l’azoto fecale sia pari a 1 g al giorno quando sono presenti feci, o può non essere preso in considerazione quando queste sono assenti. Si può misurare il bilancio azotato in due modi, a seconda delle apparecchiature disponibili. Tutti i laboratori ospedalieri sono in grado di misurare l’azoto ureico urinario, ma la raccolta delle urine dev’essere accurata; tale sicurezza si può ottenere determinando la creatinina urinaria. All’azoto ureico urinario vanno aggiunti 2-3 g di azoto per le perdite insensibili e quelle non ureiche. Un’alternativa consiste nel misurare l’azoto urinario totale con la chemioluminescenza, nel qual caso una piccola quantità di azoto, inferiore a 1 g, va aggiunta per le perdite insensibili. Questo valore viene confrontato con l’azoto assunto, e si ottiene il bilancio azotato. Demolizione dell’azoto. Il turnover dell’azoto, in particolare quello della massa corporea magra, viene calcolato in base all’escrezione urinaria di 3-metilistidina (3-MH), un derivato metilato dell’istidina. La 3-MH, prodotto dell’actina e della miosina, una volta metilata non viene riutilizzata per la sintesi dell’azoto. La sua escrezione urinaria non misura solo la demolizione, ma probabilmente anche il turnover. È probabile che tale determinazione metta in evidenza non solo la massa corporea muscolare magra, ma anche un pool relativamente piccolo di proteine a turnover rapido derivate dal tubo digerente. Questa caratteristica non invalida la 3-MH come misurazione della demolizione o del turnover della massa corporea magra, ma ne esclude l’utilità come determinazione del turnover del muscolo scheletrico. Attualmente, la maggior parte degli studiosi ritiene che la 3-MH rifletta la massa corporea magra e non la sola muscolatura scheletrica. Calorimetria indiretta. La calorimetria indiretta, oggi disponibile con le misurazioni metaboliche al letto del malato, viene usata con frequenza crescente per misurare il bilancio energetico, che può essere importante quanto quello dell’azoto. Gli apparecchi per il metabolismo vengono impiegati anche per calcolare il fabbisogno calorico. La determinazione viene eseguita con il paziente a riposo; per l’attività si deve aggiungere al risultato il 15%. In una ricerca condotta nell’istituto dell’autore, l’equazione di Harris-Benedict, con una certa correzione in base alle condizioni cliniche, ha retto favorevolmente il confronto con le misurazioni del metabolismo come valutazione dei fabbisogni del paziente. Il fabbisogno calorico è sensibilmente minore di quanto si pensasse originariamente verso la
metà-fine degli anni ’70, più vicino alla gamma di 1800-2200 kcal per 24 ore che alle 3500-4000 kcal per 24 ore come si riteneva allora. Ipersensibilità cutanea ritardata o anergia. I test dell’ipersensibilità cutanea ritardata venivano impiegati diffusamente negli studi iniziali sulla valutazione nutrizionale. Sebbene in gran parte dei casi sia stato rilevato un rapporto statistico tra l’anergia e la mortalità, gli studiosi hanno concluso che questa metodica era priva di valore per misurare il rischio operatorio specifico. Dati più recenti, ottenuti con antigeni e tecniche di iniezione differenti, suggeriscono che, quando viene determinata con attenzione da personale addestrato, e in momenti ben precisi - al momento del ricovero piuttosto che casualmente durante la degenza - la reattività cutanea può essere un fattore valido. Nei pazienti ricoverati per traumi o con infezioni, l’anergia agli antigeni cutanei di richiamo è accompagnata da mortalità e morbilità elevate. Questi individui probabilmente sono quelli con malnutrizione grave. Peraltro, non tutti i pazienti malnutriti sono a rischio; il difetto è immunologico, non nutrizionale. In successive ricerche, anergia e malnutrizione sono state messe in rapporto in un’altra funzione logit usando albumina (ALB nell’equazione seguente) e reattività al richiamo di antigeni come equazione di funzione specifica: P I di morte I = 1/{1 + e (-3-45 + 1,75*[ALB]) + 0,3* (In[punteggio ITR])} L’ipersensibilità cutanea di tipo ritardato è complicata da fattori estranei, quali l’intervento chirurgico, che è seguito da anergia immediata in molti soggetti. I malati con un cancro sono anergici; questa condizione scompare dopo la resezione del tumore. Quindi, l’ipersensibilità cutanea ritardata dev’essere valutata insieme ad altri test. Esami della funzione muscolare. Poiché molti dei test descritti in passato non sono facilmente disponibili, sono state studiate la forza muscolare, valutata con la dinamometria manuale o con le caratteristiche della frequenza della forza stessa, e la velocità della ripresa dall’affaticamento dopo stimolazione elettrica del nervo ulnare. Sebbene non perfetti, questi esami quando vengono eseguiti correttamente forniscono un elemento funzionale della grave malnutrizione proteico-calorica. Nella maggior parte degli studi, peraltro, i pazienti con deficit alla dinamometria manuale vengono facilmente identificati con altri metodi, come una semplice storia funzionale, l’esame obiettivo o la valutazione nutrizionale globale.
VALUTAZIONE NUTRIZIONALE La valutazione nutrizionale, termine clinico, valuta le variazioni della composizione nutrizionale dell’organismo per prevedere il rischio operatorio o di altre attività terapeutiche che possono causare stress. Sebbene la capacità di prevedere tale rischio in un’ampia popolazione di individui gravemente malnutriti sia ormai accertata, il rischio stesso per un singolo paziente non può essere previsto con accuratezza. La confusione in questo campo è dovuta all’imprecisione del concetto. Teoricamente, si dovrebbe misurare la massa corporea magra funzionalmente, comprendendo le funzioni muscolare, respiratoria, cardiaca, epatica, renale, immunologica e di difesa dell’organismo. In che modo ciò è possibile? Alla luce degli obiettivi summenzionati, le metodiche attuali sono deludenti. La circonferenza muscolare al terzo medio del braccio e il rapporto altezza/peso indicano i depositi, ma non riflettono la funzione. Lo spessore della plica cutanea tricipitale misura i depositi adiposi, che hanno ben poco a che vedere con la funzione. La funzione dei neutrofili è, come minimo, lontana di un ordine di grandezza dall’immunità cellulo-mediata, controllata nella maggior parte dei casi con l’ipersensibilità ritardata agli antigeni cutanei di richiamo. Gli studi accettabili dovrebbero essere randomizzati, prospettivi e consecutivi, e avere osservatori ciechi. Se si impiegano questi criteri, i lavori qualificati appaiono ben pochi. La maggior parte delle ricerche pubblicate è retrospettiva, su pazienti selezionati, in genere quelli giudicati a rischio grave. Gli studi centrati sulla sintesi epatica delle proteine a turnover breve e di quelle immunologicamente attive e sulla funzione dei neutrofili potrebbero avere maggiore successo nell’identificazione dei soggetti a rischio di infezione. Il gruppo dell’University of Pennsylvania ha suggerito un indice nutrizionale prognostico, ma i pazienti non erano consecutivi ed erano stati studiati retrospettiva-
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
mente5. Una serie di malati consecutivi studiati prospettivamente non ha messo in evidenza un gruppo a rischio. L’osservazione accurata da parte di un medico esperto offre la medesima accuratezza dei test estensivi. Una storia funzionale approfondita può essere altrettanto precisa nell’identificare il sottogruppo dei pazienti a rischio. Una volta che ciò è avvenuto, ci si può dedicare alla correzione del difetto. In uno studio in collaborazione dell’U. S. Veterans Affairs, un gruppo di pazienti gravemente malnutriti a rischio è stato trattato con la NPT perioperatoria, con conseguente riduzione della morbilità operatoria5. Quando si valutano tutti gli studi, i soggetti a rischio possono essere riconosciuti come segue: 1. Calo ponderale recente superiore al 10% del peso corporeo, e/o peso corporeo pari all’80-85% di quello ideale. 2. Albuminemia inferiore a 3 g/100 ml in un individuo stabile, idratato. Questi due semplici parametri probabilmente definiscono gli individui a rischio. Informazioni di conferma sono le seguenti: 3. 4. 5. 6.
Anergia agli antigeni cutanei di richiamo iniettati. Livelli reali di transferrina inferiori a 200 mg/100 ml. Una storia di compromissione funzionale. Deficit significativi della dinamometria manuale o della risposta muscolare alla stimolazione nervosa.
L’importanza critica dell’albumina è dimostrata dalla giustapposizione di due funzioni logit che tentano di identificare il paziente a rischio: Da Mullen e coll.29: INP = 158 – 16,6 ALB – 0,78 plica tricipitale – 0,20 TFN - 5,8 ITR dove INP è l’indice nutrizionale prognostico, ITR è l’ipersensibilità di tipo ritardato, e TFN è la transferrina. Dal lavoro di Christou9: P I di morte I = 1/{1 + e(-3-45 + 1,75*[ALB]) + 0,3* (In[punteggio ITR])} Che valore ha l’albumina? In successive ricerche condotte a Montreal, il gruppo anergico è risultato il medesimo che aveva un rapporto sodio/potassio scambiabili superiore a 1,22, che li faceva giudicare malnutriti. Con tale rapporto aumentato e superiore a questo livello, è prevedibile un aumento del volume extravascolare, il quale a sua volta comporta la probabilità della presenza di una maggiore quantità di albumina nello spazio extravascolare; poiché la concentrazione sierica dell’albumina stessa è direttamente proporzionale alla sua degradazione, aumentando la quantità di albumina nello spazio extravascolare se ne incrementa la velocità di distruzione, con conseguente diminuzione della concentrazione sierica. Vi sono state sempre controversie sul significato della riduzione dell’albuminemia nei pazienti malnutriti e a rischio. Alcuni hanno attribuito questo calo a una minore sintesi, altri alla sua maggiore degradazione; altri ancora hanno suggerito che, probabilmente, una sepsi di basso grado comporta una regolazione verso il basso della sintesi dell’albumina stessa. Quest’ultimo punto con molta probabilità non è sostenibile, poiché in un modello di sepsi a lungo termine, von Allmen e coll.45 hanno osservato che, mentre la sintesi dell’albumina era diminuita per le prime 24 ore, dopo 4 giorni la sua produzione era aumentata. Quindi, la riduzione della sintesi dell’albumina dovuta a una regolazione verso il basso non è sostenibile nella malnutrizione a lungo termine. Il fatto che vi sia un aumento di questa proteina nello spazio extravascolare con una maggiore velocità di demolizione potrebbe spiegare perfettamente il suo basso livello sierico nei pazienti a rischio. È interessante il fatto che due gruppi di lavori siano giunti contemporaneamente a questa conclusione.
INDICAZIONI ALL’ASSISTENZA NUTRIZIONALE Le indicazioni all’assistenza nutrizionale debbono prendere in considerazione i seguenti elementi: (1) stato premorboso (soggetto sano o no); (2) stato nutrizionale del soggetto; (3) età del paziente; (4) durata dell’inanizione; (5) grado dello stress previsto; (6) probabilità di riprendere precocemente la normale alimentazione; (7) calo ponde-
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rale del 15%; (8) albuminemia inferiore a 3 g/100 ml. Valori di conferma che indicano un possibile problema di sepsi sono una concentrazione di transferrina reale inferiore a 200 mg/100 ml e anergia agli antigeni iniettati. Nei pazienti che rientrano in questi criteri si può sviluppare un’incidenza di sepsi del 60%. Ogni medico deve scegliere i criteri in un determinato paziente. Peraltro, gli individui nel 7° ed 8° decennio di età perdono la massa corporea magra, anche se la percentuale di quest’ultima nella composizione dell’intero organismo è maggiore, con minori riserve di grassi. I soggetti di età fino a 60 anni possono tollerare un periodo di digiuno di 12-14 giorni, al di là del quale l’inanizione persistente è dannosa. Nei settantenni, il limite è di 7-8 giorni, e probabilmente scende a 5-6 giorni negli individui di 80 anni o più. Ovviamente, nei pazienti in condizioni critiche l’integrazione nutrizionale va eseguita più prontamente che in quelli con stress meno gravi. Infine, le prove disponibili indicano che la nutrizione postoperatoria precoce attraverso un catetere digiunostomico fa diminuire la durata della degenza in ospedale e migliora il risultato definitivo.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE Due sono le vie possibili; quella enterale, utilizzando lo stomaco e preferibilmente l’intestino tenue, e quella parenterale. La via enterale è più fisiologica: il fegato non viene scavalcato, e la capacità dell’organo di captare, elaborare e immagazzinare le varie sostanze nutritive per liberarle successivamente dietro un comando nervoso od ormonale viene mantenuta. Inoltre, vi sono alcune prove che, quando il tubo digerente viene scavalcato, è necessario un aumento della gittata cardiaca. Con la nutrizione parenterale, il flusso ematico al tubo digerente aumenta di circa il 15-20%, presumibilmente per consentirgli di svolgere le proprie funzioni metaboliche abituali, come la transaminazione. Spesso viene affermato che la nutrizione enterale è più sicura e più efficace di quella parenterale. Sebbene gli studi iniziali negli animali da esperimento e nell’uomo non avessero dimostrato un miglioramento dei risultati con l’alimentazione enterale, ricerche più recenti nei traumatizzati e negli ustionati hanno suggerito che gli esiti finali sarebbero più favorevoli. Il primo lavoro nel quale è stato indicato che con la nutrizione enterale vi potrebbe essere un vantaggio della sopravvivenza riguardava bambini ustionati2. In questo studio è stato osservato che, aumentando la percentuale delle calorie provenienti da proteine del siero del latte dal 15% standard al 25%, nei bambini gravemente ustionati la sopravvivenza mostrava un miglioramento statistico. I soggetti che sopravvivevano con questa tecnica ricevevano una maggiore percentuale di sostanze nutritive per via enterale rispetto alla via venosa. Alexander e coll.20, in una classica serie di ricerche, successivamente hanno dimostrato nelle cavie e in seguito nell’uomo che la nutrizione enterale precoce preveniva, in parte, l’ipercatabolismo degli ustionati. L’ipotesi di lavoro era che l’alimentazione intestinale precoce nelle cavie e nell’uomo, ma non nel ratto, impedisca ai batteri e/o ai loro prodotti di traslocare attraverso la mucosa intestinale, liberando catecolamine e altri stimoli controregolatori, e quindi prevenendo l’ipercatabolismo. In situazioni post-traumatiche, due studi prospettivi e randomizzati hanno mostrato che la nutrizione precoce per via intestinale comporta una mortalità più bassa e una minore incidenza di complicazioni settiche27. È evidente quindi che la nutrizione enterale è superiore a quella parenterale per quanto riguarda l’esito finale. Quello che non è chiaro è il meccanismo. Purtroppo, vi è la tendenza a equiparare il risultato migliore ottenuto con l’alimentazione enterale a una minore traslocazione di batteri e dei loro prodotti e a un miglioramento dell’integrità della barriera mucosa. Questo potrebbe essere il meccanismo, o almeno un meccanismo. Kudsk e coll.21, in una serie di lavori, hanno proposto il concetto dell’immunità totale della mucosa – cioè, maggiore immunità delle cellule della mucosa digestiva, respiratoria e nasale – ed hanno portato alcune prove che tale fatto sarebbe mediato dall’immunoglobulina A (IgA). Altri studiosi, invece, sono scettici. D’altro canto, il maggiore apporto di substrati al fegato e il miglioramento della sintesi epatica delle proteine della fase acuta potrebbero essere un altro meccanismo del miglioramento dei risultati. In ogni caso, è stato dimostrato definitivamente che l’uso del tubo digerente può essere preferibile rispetto alla nutrizione parenterale negli individui gravemente traumatizzati o ustionati. Nel confronto tra nutrizione enterale e parenterale negli animali da esperimento operati, la prima non risulta più efficace della secon-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
da quando si eliminano i soggetti con sepsi da catetere (giudicata in base alle colture del mediastino o all’autopsia). Risultati simili si ottengono nei pazienti operati fisiologicamente normali nei quali la nutrizione enterale viene confrontata con quella parenterale. Non è vero neanche che l’alimentazione enterale è più sicura. I decessi negli individui che ricevono la nutrizione enterale sono dovuti generalmente ad aspirazione; la motilità gastrica improvvisamente si modifica quando insorge la sepsi. Un decesso per aspirazione è equivalente alla mortalità in 2-3 anni di un programma di nutrizione parenterale ben pianificato, nonostante il rischio delle sepsi da catetere, che nelle unità ben funzionanti attualmente è inferiore al 3%. Ciononostante, il tubo digerente va usato preferenzialmente per le seguenti ragioni: (1) la nutrizione enterale è meno costosa; (2) probabilmente protegge e migliora la funzione epatica; (3) imita l’arrivo normale delle sostanze nutritive, in modo che il fegato possa immagazzinare, elaborare e liberare sostanze nutritive come fa normalmente; (4) viene mantenuta l’integrità della mucosa intestinale, specie in casi di ustioni o di shock emorragico; (5) la nutrizione enterale può avere effetti benefici su altre mucose non contigue, mediati probabilmente da IgA. Quando l’integrità della mucosa non è protetta si può verificare una maggiore traslocazione di batteri o dei loro prodotti, o come minimo avviene una minore eliminazione di batteri17.
Ipotesi della traslocazione La possibilità di un ruolo dannoso dell’intestino e/o del suo contenuto nella fisiopatologia della lesione grave, in particolare delle ustioni, è stata ipotizzata per la prima volta da Alexander e coll.20, i quali hanno prevenuto l’ipercatabolismo con la nutrizione enterale immediata nelle cavie ustionate. Quando l’alimentazione è stata ritardata di 24 ore, anche aumenti dell’apporto calorico da 175-200 calorie/kg non hanno prevenuto l’ipercatabolismo e il calo ponderale come invece aveva fatto l’alimentazione precoce. Risultati analoghi sono stati osservati nei pazienti . La traslocazione è un processo normale che teleologicamente potrebbe essere importante con la liberazione di piccole quantità di endotossina in modo da stimolare i sistemi immunitari. Questa evenienza è aumentata nelle ustioni e forse nello shock emorragico, ma non nel semplice digiuno. Mentre i batteri normalmente vengono eliminati dai linfonodi, sono i prodotti batterici nel circolo portale, probabilmente interagendo con le cellule di Kupffer e gli epatociti, che potrebbero contribuire alla disfunzione epatica e all’insufficienza organica multisistemica13. In uno studio, nel quale la nutrizione enterale è stata confrontata con quella parenterale in pazienti in condizioni critiche, non è stato messo in evidenza alcun miglioramento dei risultati finali né vi è stata diminuzione della frequenza dell’insufficienza organica multisistemica. I risultati di due lavori sulla nutrizione enterale precoce nei traumatizzati sembrerebbero indicare che l’alimentazione digiunale precoce post-traumatica comporti una minore incidenza di sepsi e di decessi nei pazienti sottoposti ad alimentazione digiunale rispetto a quelli trattati con la nutrizione parenterale21. Un problema per quanto riguarda l’ipotesi globale della traslocazione è il fatto che l’attribuzione di alcuni risultati a tale evenienza complica, invece di chiarire, la questione. Ogni risultato benefico della nutrizione enterale viene automaticamente attribuito al miglioramento dell’integrità della barriera mucosa intestinale. Come detto prima, vi sono altre spiegazioni possibili dei risultati favorevoli ottenuti con l’alimentazione per via enterale. Anche se è vero che nei pazienti preagonici il cedimento totale dell’integrità della mucosa del tubo digerente comporta batteriemie casuali senza un’area focale di infezione, la perdita clinicamente significativa dell’integrità della mucosa intestinale è stata dimostrata solo nei soggetti con ustioni, traumi e, probabilmente, shock emorragico. In quest’ultimo studio, sebbene i batteri fossero marcati, non è apparso chiaro se il marcatore identificato fosse ancora situato sulla superficie batterica, e non è stato eseguito alcun procedimento di identificazione. L’elemento comune finale è la mancanza di perfusione del tubo digerente. Infine, si deve prendere in esame l’eliminazione, cioè il numero di batteri vitali, piuttosto che la traslocazione di per sé17.
Substrati nutrizionali specifici per gli enterociti È sperabile che l’inclusione di sostanze nutritive specifiche per gli enterociti, come la glutammina e gli acidi grassi a catena corta prodot-
Concentrazione luminale di GLN Attività di trasporto della GLN dell’orletto a spazzola
Influenze ormonali Attività glutamminasica (ormone della crescita, glicocorticoidi, EGF, citochine) Trasporto mitocondriale
Concentrazione Attività di trasporto della GLN della circolante di GLN membrana basilaterale Capillare
Figura 6-6. Vari fattori possono influenzare la captazione e la liberazione della glutammina (GLN) nelle cellule epiteliali dell’intestino tenue. Essi sono l’apporto di substrati, il trasporto di membrana e il metabolismo intracellulare. EGF = fattore della crescita epidermica. (Riprodotta da J Nutr Biochem, vol. 4, Souba WW: Intestinal glutamine metabolism and nutrition. pag. 2, per gentile concessione dell’Elsevier Science).
ti dall’azione batterica sulla pectina solubile, possa prevenire l’atrofia intestinale e mantenere l’integrità della mucosa digestiva.
Glutammina La glutammina è stata descritta per la prima volta come combustibile per il tubo digerente da Windmueller e Spaeth49. Il 40% di quella disponibile viene captato dall’intestino dal circolo generale. Gli studiosi presumono che l’aminoacido venga prelevato dal fegato, ma il ruolo di quest’ultimo normalmente è secondario. Nella sepsi, peraltro, il fegato capta una parte significativa della glutammina. È probabile che gli enterociti prelevino la maggior parte della glutammina, anche se a tale captazione potrebbero contribuire linfociti e macrofagi; il prelievo stesso avviene sia dalla membrana basilaterale che dal lume (Fig. 6-6). La maggior parte della captazione attraverso la membrana basilaterale riguarda il plasma piuttosto che le emazie. Il trasporto luminale della glutammina è condotto dal sistema B, un trasportatore dell’orletto a spazzola della mucosa. Il tubo digerente è un utilizzatore efficiente della glutammina, e cerca di mantenerne la propria concentrazione interna. Quando questa diminuisce, aumenta la glutammina sintetasi, e l’ammoniaca e il glutammato servono da principali precursori sotto l’influenza degli steroidi. Possono sostituire questo aminoacido altri combustibili, come l’acetoacetato a parità di mole come fonte energetica con sintesi proteica equivalente. Il polmone ha una capacità elevata di sintetizzare la glutammina. Normalmente, quest’organo è attivo nello scambio dell’aminoacido, ma nella sepsi ne produce forti quantità, partecipando alle notevoli variazioni delle fonti e del destino della glutammina stessa. Il ruolo di questo aminoacido nel trasferimento dell’azoto tra i vari organi, sia in condizioni normali che nella sepsi, non è stato ben approfondito, ma nella sepsi la glutammina e il flusso di quest’ultima tra i vari organi hanno destinazioni diverse. Dopo l’induzione di uno stato simile alla sepsi con lipopolisaccaride nell’animale da esperimento, e in base agli studi condotti con il cateterismo dell’arteria polmonare con la misurazione del flusso polmonare nell’uomo con sepsi, la liberazione di glutammina da parte del polmone come minimo raddoppia, presumibilmente in seguito alla glutammina sintetasi nei pneumociti di tipo II. La captazione dell’aminoacido da parte dell’intestino tenue diminuisce, mentre da parte del fegato aumenta drasticamente. Il beneficio di queste variazioni non è chiaro. È disponibile una rassegna dettagliata dei rapporti della glutammina tra i vari organi e del suo flusso38. È stata formulata l’ipotesi che l’aggiunta di glutammina alle soluzioni per la nutrizione parenterale possa prevenire l’atrofia intestinale che normalmente accompagna la nutrizione parenterale. In ricerche sperimentali, l’aggiunta di questo aminoacido al 2% a tali soluzioni ha mostrato il mantenimento dello spessore della mucosa di-
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
giunale o ileale, del contenuto di proteine e di DNA. Non tutti, peraltro, concordano. È difficile ottenere studi tecnicamente riproducibili. I risultati favorevoli si manifestano dopo 2 settimane, tempo biologicamente lungo per un ratto, e probabilmente ancora più tardivamente nell’uomo. In un lavoro è stato osservato che il DNA intestinale era leggermente aumentato dopo una settimana, ma le proteine del tubo digerente, il RNA e lo spessore della parete erano invariati22. Il fattore della crescita epidermica è assai più efficace della glutammina nella prevenzione dell’atrofia parietale. Gli effetti della glutammina nel prevenire o far guarire la tossicità da chemioterapia o da radiazioni, e nella ricrescita dopo resezione massiva del tenue, sono più evidenti quando questa viene somministrata per via enterale. Peraltro, nelle affezioni neoplastiche, la glutammina è la principale fonte di azoto per molti tumori, fatto questo che deve indurre a molta cautela. Gli studi iniziali nei pazienti operati nei quali la NPT era stata integrata con un dipeptide della glutammina hanno mostrano una modesta differenza positiva, clinicamente non significativa, del bilancio dell’azoto nel gruppo trattato con l’integrazione.
Acidi grassi a catena corta Acetoacetato, propionato e butirrato sono prodotti dalla fermentazione della pectina solubile da parte dei batteri del colon. Solo il 10% dell’acetoacetato viene utilizzato localmente, e il 90% viene esportato nella vena porta. Il 50% del propionato ugualmente lascia l’area attraverso questo vaso, mentre l’80% del beta-idrossibutirrato viene consumato localmente e solo il 20% penetra nel circolo portale. Il beta-idrossibutirrato endovenoso produce ispessimento della parete e aumento del contenuto di proteine sia del colon che dell’ileo. L’uso dei corpi chetonici nella prevenzione della colite da derivazione si è dimostrato promettente. Rispetto agli altri combustibili comuni, il butirrato è quello maggiormente impiegato nel metabolismo dei colociti, insieme ad acetoacetato, L-glutammina e D-glucosio in ordine decrescente di importanza. Gli acidi grassi a catena corta, principalmente butirrato, forniscono circa il 70% dell’apporto energetico alla mucosa del colon. Il butirrato può stimolare la chetogenesi con il ciclo dell’idrossimetilglutaril-acetil coenzima A. Produzione di ATP, lipolisi e assorbimento di sodio e potassio sono potenziati dall’ossidazione dagli acidi grassi a catena corta e principalmente del butirrato; la diminuzione dell’ossidazione stessa può interrompere la barriera mucosa del colon e probabilmente, sebbene non sia stato dimostrato con certezza nell’uomo, la sua funzione immunitaria. Alcuni studiosi hanno formulato l’ipotesi di un deficit degli acidi grassi a catena corta per i colociti come causa o come elemento precursore della colite ulcerosa33; peraltro, una conferma è difficile da ottenere. Butirrato e propionato sono metabolizzati primariamente dalla mucosa colica, e la parte residua viene inviata nel distretto venoso portale verso il fegato. L’acetato passa nel circolo periferico, dove nutre il colon per assorbimento attraverso la membrana basilaterale. Poiché gli acidi grassi a catena corta non vengono sintetizzati per via endogena, la mucosa colica può ottenere questi combustibili respiratori solo dalla fermentazione batterica. Ulteriori informazioni sul ruolo degli acidi grassi a catena corta vengono fornite in altra sede34.
Altri tentativi di incrementare il DNA, le proteine e lo spessore della mucosa del tubo digerente Alcune ricerche hanno suggerito che il peptide-2 simile al glucagone (GLP-2) abbia un forte effetto stimolante sull’ipertrofia, il DNA e lo spessore della parete del tubo digerente negli animali trattati con la nutrizione parenterale. In alcuni studi dell’autore, gli effetti del GLP2 sono apparsi interessanti, nel senso che la somministrazione continuativa del composto nei ratti sottoposti a NPT produceva ipertrofia intestinale superiore a quella osservata negli animali alimentati per via orale. È sperabile che entro alcuni anni vengano eseguite sperimentazioni cliniche.
PRINCÌPI GENERALI DELLA NUTRIZIONE ENTERALE Lo stomaco rappresenta la principale difesa contro il carico osmotico enterale. Dopo somministrazione a bolo di liquidi iperosmotici, la
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motilità gastrica si blocca e le secrezioni dello stomaco continuano finché il contenuto gastrico non è isoosmotico; a questo punto inizia il passaggio attraverso il piloro. L’intestino tenue è meno capace di diluire i carichi osmotici quando vengono somministrati direttamente. Inoltre, la secrezione gastrica acida, che normalmente impedisce la contaminazione batterica del tratto gastrointestinale, può essere neutralizzata dall’infusione costante nello stomaco; quindi, nel tubo digerente può verificarsi una crescita batterica eccessiva. Se le soluzioni nutrizionali non sono opportunamente refrigerate, uno sviluppo batterico eccessivo può avvenire nel contenitore. L’intestino tenue è l’area principale per l’assorbimento delle sostanze nutritive. Per l’assorbimento delle proteine sono preferibili dipeptidi e oligopeptidi, e non aminoacidi singoli, anche se tale affermazione recentemente è stata messa in dubbio. Con una funzione intestinale normale, questo fatto non è importante, perché le proteine vengono completamente assorbite nei primi 120 cm del digiuno. In caso di intestino corto o malato, può essere vantaggioso l’uso di dipeptidi. Anche i carboidrati sono assorbiti nelle prime porzioni del digiuno, di preferenza gli zuccheri semplici, poiché per quelli complessi, come i disaccaridi, è necessaria la scissione enzimatica. Una difficoltà frequente nei pazienti in condizioni gravi è il deficit acquisito di lattasi, che spesso si autocorregge nel tempo, ma nella fase iniziale della ripresa gli alimenti contenenti lattosio possono causare diarrea. I grassi sono i più difficili da assorbire, poiché dipendono dalla regolare liberazione e miscelazione della bile e degli enzimi pancreatici. Dopo gastrectomia, resezione pancreatica o interventi complessi nell’emiaddome superiore tali rapporti sono alterati, e la corretta mescolanza della bile e degli enzimi pancreatici non si verifica. L’assorbimento dei grassi dopo interventi di gastrectomia di tipo Billroth I è diminuito meno che dopo Billroth II. Calcio, ferro ad altri metalli sono assorbiti nel duodeno; di conseguenza, il bypass di quest’ultimo (come dopo gastrectomia tipo Billroth II) provoca deficit a lungo termine di questi ioni.
Altre funzioni del tubo digerente Sono stati descritti almeno 22 probabili ormoni intestinali, e gli esami immunoistochimici hanno rivelato una serie altrettanto complessa di cellule endocrinosimili. Queste funzioni vengono esaminate nel Capitolo 34 del presente trattato “Il pancreas endocrino”.
Funzioni immunologiche del tubo digerente Il tubo digerente è il maggior organo immunologico del corpo, e contiene un gran numero di linfociti, plasmacellule e macrofagi, spesso in grandi accumuli, come nelle placche di Peyer. Varie immunoglobuline vengono prodotte nell’organo, tra cui IgM e probabilmente IgA. La secrezione di queste ultime dal fegato è stimolata dalla nutrizione enterale. È stata formulata l’ipotesi che la NPT non solo non favorisca la secrezione di IgA, ma possa anche sopprimerla. Comunque, le prove a favore di tale ipotesi sono scarse. Le funzioni immunologiche del tubo digerente sono importanti per il miglioramento della sopravvivenza e dei risultati finali nei traumatizzati che ricevono la nutrizione enterale rispetto a quella parenterale. Mentre alcuni studiosi hanno rivolto l’attenzione all’integrità della barriera mucosa intestinale come causa principale di tale miglioramento, un’alternativa altrettanto probabile potrebbe essere il miglioramento delle funzioni immunologiche complessive. Un’altra funzione importante, anche se scarsamente conosciuta, dell’intestino è la secrezione di mucina, presumibilmente a fini protettivi. Tale produzione è drasticamente aumentata nella sepsi; il fine non è ancora chiaro.
FATTIBILITÀ DELLA NUTRIZIONE ENTERALE Una importante modifica dell’assistenza nutrizionale è la comprensione del fatto che la nutrizione attraverso il tubo digerente può essere più efficace, almeno negli ustionati e nei traumatizzati, di quella parenterale. La prima non è stata sottolineata quanto la seconda, perché si presumeva che, in molte condizioni morbose, il tubo digerente stesso non funzionasse. Si è visto invece che svolge le sue funzioni, e che può essere utilizzato, anche se forse non può realizzare una nutrizione completa; comunque, il suo impiego per un’assistenza nutrizionale parzia-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
le probabilmente offre notevoli benefici. Non è chiaro quanto la nutrizione enterale debba essere utilizzata per poter ottenere i vantaggi immunologici, di sintesi epatica delle proteine e batteriologici. Può darsi che la percentuale delle sostanze nutritive che vanno somministrate nell’intestino non sia abbondante, forse solo del 20%. L’assistenza nutrizionale va quindi affrontata con due obiettivi in mente: (1) usare il tubo digerente se possibile, e (2) se non è possibile somministrare per questa via tutta la nutrizione necessaria, almeno il 20% dell’apporto calorico e proteico dovrebbe essere dato attraverso tale via. Poiché le soluzioni iperosmolari sono tollerate meglio dallo stomaco che dall’intestino, è preferibile che la nutrizione enterale venga somministrata attraverso un sondino nasogastrico il più sottile possibile; per evitare l’aspirazione, l’estremità di quest’ultimo dovrebbe trovarsi nel duodeno o nel tenue. La mortalità causata dalla nutrizione enterale è dovuta, per la maggior parte, all’aspirazione, e la motilità gastrica può essere alterata improvvisamente dalla sepsi. Un catetere di Silastic n. 10 F è adatto per la maggior parte delle diete parenterali: uno n. 8 F non lascia passare alcuni degli idrolisati più densi, poiché si ostruisce facilmente. I tubi lasciati in sede a lungo termine probabilmente rendono incontinente il cardias, e il riflusso prolungato che ne consegue può (raramente) provocare una stenosi esofagea. L’infusione dev’essere costante, riservando la tecnica del bolo a situazioni particolari. Per prevenire il riflusso e l’aspirazione il paziente va mantenuto sollevato a un angolo di 30° e l’alimentazione dalla sonda gastrica va sospesa alle ore 23, quando il personale infermieristico è ridotto al minimo. Dal punto di vista della sicurezza, ma non della fisiologia, è preferibile somministrare le sostanze nutritive nell’intestino tenue, inserendo una sonda introdotta in una narice attraverso una gastrostomia nel duodeno, oppure con un catetere inserito mediante una digiunostomia percutanea con un ago, o ancora con un catetere digiunostomico n. 12-14 F. Quest’ultimo può essere posto in sede in occasione di un altro procedimento operatorio importante oppure separatamente per via laparoscopica, o anche con un intervento apposito eseguito in anestesia locale.
Somministrazione Nella nutrizione per via gastrica si incrementa prima l’osmolalità e successivamente il volume, iniziando in genere con soluzioni leggermente ipoosmolari. Con le formule isoosmolari è indispensabile l’aggiunta di acqua. Se la somministrazione avviene nell’intestino tenue si incrementa inizialmente il volume, e in seguito l’osmolalità. La maggior parte dei pazienti non tollera l’introduzione nel tenue di materiale con osmolalità superiore a 500-600 mOsm.
Diete disponibili Sono disponibili numerosi differenti prodotti per la nutrizione enterale. I pazienti con funzione intestinale normale tollerano bene una versione commerciale meno costosa del pasto miscelato, cioè un idrolisato. I soggetti compresi in questa categoria sono quelli che non possono assumere alimenti per via orale, come gli anziani, quelli con carcinomi della testa e del collo e quelli con affezioni neurologiche. Esistono inoltre prodotti con gradi variabili di complessità, che vanno dagli oligopeptidi fino agli aminoacidi singoli. L’apporto calorico varia dal destrosio fino ad amidi complessi (Tab. 6-4). Questi ultimi hanno risolto un problema importante nella nutrizione enterale, cioè l’iperosmolalità. Le diete modulari sono quelle nelle quali proteine, lipidi e carboidrati possono essere forniti individualmente. Un elenco parziale dei prodotti disponibili viene riportato nella Tabella 6-4. Nei pazienti con una funzione intestinale sufficientemente normale sembra che non vi sia alcun vantaggio nell’usare le diete elementari invece degli idrolisati, tranne che le prime vengono somministrate più facilmente attraverso le digiunostomie su agocannule o i cateteri n. 8 F.
Complicazioni della somministrazione enterale Oltre alla malposizione del catetere (cioè, nella faringe o nella trachea), e/o all’aspirazione dovuta a variazioni improvvise della motilità gastrica o al carico eccessivo, le complicazioni più comuni della nutrizione ente-
rale sono causate dal sovraccarico di soluti. La somministrazione eccessivamente rapida di soluzioni iperosmolari causa diarrea, disidratazione, squilibri elettrolitici, iperglicemia (in caso di soluzioni contenenti glucosio) e perdita di potassio, magnesio e altri ioni con la diarrea. Se la somministrazione abbondante di soluzioni iperosmolari prosegue nonostante la diarrea, si verifica pneumatosi intestinale con perforazione, che può portare a morte il paziente. Il coma iperosmolare non chetosico può insorgere con la nutrizione enterale come con quella parenterale. La perforazione può verificarsi se si usano i nuovi cateteri forniti di un mandrino rigido che ne facilita l’inserimento. L’impiego delle sonde EntriFlex, più rigide, sembra essere accompagnato dalla malposizione nel bronco con perforazione nella cavità pleurica. Tutte queste complicazioni possono essere evitate usando molta attenzione. L’aspirazione viene prevenuta mantenendo la posizione con la testa in alto, introducendo il catetere nel duodeno e controllando il residuo gastrico, specie nei soggetti con febbre. La disidratazione viene evitata aumentando cautamente l’osmolalità e usando Kaopectate (caolino-pectina) e oppiacei per rallentare la diarrea, oltre che con l’aggiunta di acqua libera. La nutrizione enterale è assai meno costosa, comportando una spesa di circa 25-50 dollari al giorno (circa 55.000-110.000 lire), rispetto agli oltre $200 (circa 440.000 lire) giornalieri per la nutrizione parenterale. Secondo gli studi dell’autore, una ritenzione di azoto analoga si ottiene con un costo pari al 30-50%. Peraltro, la nutrizione enterale spesso non è possibile nei pazienti in condizioni assai gravi e la cui situazione è complicata da una sepsi intraaddominale, nei quali è necessario l’approccio parenterale.
VIA PARENTERALE Nel prendere in esame la via parenterale si debbono esporre alcuni presupposti: 1. Le proteine sono costituite da una miscela di singoli aminoacidi di origine sintetica, prodotta da colture di batteri intelligenti. Al momento attuale, l’unica provenienza è il Giappone. Sebbene siano disponibili vari idrolisati, con questi viene perduta una quantità notevole di proteine, perché l’idrolisi è incompleta. Dal punto di vista legale, per la qualifica di idrolisato è necessario che il 55% delle proteine sia idrolizzato in aminoacidi. I dipeptidi e i tripeptidi residui non vengono utilizzati in modo efficace quando vengono infusi endovena. Un vantaggio ulteriore delle soluzioni sintetiche di aminoacidi è la possibilità di utilizzarne diverse per differenti stati morbosi (malattie epatiche e renali). 2. L’apporto calorico è costituito da destrosio ipertonico. Alcune soluzioni, da somministrare nei vasi periferici, usano fruttosio e/o glicerolo. 3. I grassi consistono in emulsioni al 10 o al 20% di olio di soia o di zafferano, generalmente stabilizzate usando fosfatidi e lecitina delle uova. Nuovi preparati di lipidi, basati su fonti contenenti omega-3, non sono ancora disponibili per l’uso endovenoso, così come non sono ancora in commercio i lipidi strutturati - miscele di catene laterali differenti su un’unica molecola di glicerolo.
Somministrazione periferica La via periferica viene usata diffusamente negli ospedali nei quali non vi sono programmi formali di assistenza nutrizionale. Questa via è utilizzabile solo in circostanze particolari, quando la durata della nutrizione parenterale è limitata o non si è certi che tale metodica sarà necessaria. Quando il rischio della sepsi da catetere è significativo per la mancanza di un protocollo e di un gruppo specializzato per la NPT che lo applichi, l’iperalimentazione periferica può essere meno rischiosa, ma i fabbisogni dei pazienti in condizioni gravi raramente vengono soddisfatti con questa metodica. Con l’impiego di lipidi, i fabbisogni calorici vengono soddisfatti con emulsioni di grassi al 10-20% somministrate insieme ad aminoacidi e a destrosio al 5%. Secondo l’esperienza dell’autore, le vene vengono esaurite rapidamente, e i lipidi, anche se con l’aggiunta di eparina, non proteggono contro la flebite. Gli aminoacidi somministrati in acqua senza Il testo continua a pag. 114
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale Diete a formula definita
Formule miste Compleat-Modified (Novartis)
Optimental (Ross)
Criticare HN (Mead-Johnson)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
1,07 43 (bovina, caseinato di Ca)
1,06 38 (idrolisato di caseina, aminoacidi)
Grassi, g/l (provenienza)
37 (olio di canola, carne)
5,3 (olio di zafferano, esteri poligliceroli di acidi grassi)
Carboidrati, g/l (provenienza)
140 (maltodestrina, vegetali, frutti)
Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
0
220 (maltodestrina, amido di mais modificato) 0
1 51,3 (idrolisato di proteine di soia, caseinato di Na parzialmente idrolizzato, arginina libera) 28,4 (olio di sardine/lipidi strutturati TCM, olio di canola, olio di semi di soia) 138,5 (maltodestrina, saccarosio, FOS) 0
670 870 270 12 43 36 32 100 15 1,3 2,7 1500
530 530 210 9,5 27 34 30 79 10,6 1,1 2,6 1890
1060 1060 425 13 46 45 38 160 16 1,4 3,6 1422
131/1 300 Pronta per l’uso Preparato commerciale mescolato per alimentazione con sonda
149/1 650 Pronta per l’uso Preparato elementare per alimentazione con sonda, iperazotato, usa il sistema di trasporto dei peptidi + aminoacidi liberi, assorbito nel tratto prossimale del tubo digerente
97/1 540 (vaniglia), 580 (cioccolato) Pronta per l’uso, liquida Formula completamente elementare per alimentazione orale o con sonda, contiene FOS e livelli elevati di antiossidanti per i paz. con condizioni di malassorbimento quali m. di Crohn, stress metabolico e traumi acuti
Diete a formula definita (continua)
Formule senza lattosio Boost (Mead Johnson)
Vital HN (Ross)
Tolerex (Sandoz)
1,01 43 (caseina, proteine di soia isolate) 18 (olio di: canola, zafferano e mais) 170 (sciroppo di mais, zucchero) 0
0
1 41,7 (siero di latte parzialmente idrolizzato, carne, soia) 10,8 (olio di zafferano, TCM) 185 (amido di mais idrolizzato, saccarosio) 0
560 560 220 10 20 31 27 83 8,3 1,1 1,6 3160
667 667 267 12 25 36 29 100 15 1,4 3,4 1500
1270 1060 420 15,2 24 43 41 161 19 1,7 3 1600
282/1 550 Polvere - mescolare con acqua Preparato completo per alimentazione con sonda, assorbito nel tratto prossimale del tubo digerente, integrativo
125/1 500 Polvere - mescolare con acqua Preparato completo, parzialmente idrolizzato, per alimentazione orale o con sonda, iperazotato per pazienti con funzione gastrointestinale compromessa
122/1 500 Pronta per l’uso Preparato completo per alimentazione orale o con sonda, scarsi residui
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
1 21 (aminoacidi liberi)
Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza)
1,5 (olio di zafferano) 230 (oligosaccaridi del glucosio)
Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
La tabella continua alla pagina seguente
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule senza lattosio (continua) Ensure High Protein (Ross)
Ensure (Ross)
Boost plus (Mead Johnson)
0,95 50 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia)
0
1 37 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia, proteine di mais concentrate) 25 (olio di zafferano iperoleico, di canola e di mais) 167 (maltodestrina, saccarosio, fruttosio) 0
850 850 340 15,2 38 38 36 127 17 1,69 2,5 1180
1250 1250 416 19 36 40 36 158 16 2 5,4 1000
1041,67 1041,67 416 18,75 12,6 53,4 45 158 24 2 5,4 1000
134/1 630 Pronta per l’uso Preparato completo per alimentazione orale o con sonda, ipercalorico, privo di lattosio, ricco di elementi in tracce
153/1 555 Pronta per l’uso Supplemento bilanciato o alimentazione totale, orale o per sonda, nove gusti
125/1 470 Pronta per l’uso Proteine di alta qualità, per integrazione con sonda, a bassi residui, priva di lattosio e glutine, quattro gusti
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
1,52 61 (caseinati di Na + Ca)
Grassi, g/l (provenienza)
57 (olio di mais)
Carboidrati, g/l (provenienza)
190 (sciroppo di mais, zucchero)
Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
25 (olio di zafferano iperoleico, di canola e di mais) 128 (saccarosio, maltodestrina) 0
Formule senza lattosio (continua)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Ensure Powder (Ross)
Ensure Plus HN (Ross)
Ensure plus (Ross) 1,5 55 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 53 (olio di mais) 200 (sciroppo di mais, saccarosio, maltodestrina) 0
1,5 63 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 50 (olio di mais) 200 (maltodestrina, saccarosio)
1,06 25 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 37,5 (olio di mais) 34 (sciroppo di mais, saccarosio)
0
0
705 705 285 13 46 49,7 54 110 16 1,5 3,6 1420
1060 1060 425 20 51 47 49 160 24 2,2 5,3 947
520 520 208 9,4 36,2 39,5 36,3 78,3 11,8 1 2,6 1887
146/1 690 Pronta per l’uso - liquida Completa, ipercalorica, alimentazione integrativa orale o per sonda
125/1 650 Pronta per l’uso Alimentazione integrativa per sonda, ipercalorica, ricca di sali minerali in tracce
153/1 470 In polvere, mescolare con acqua Priva di lattosio e glutine, vaniglia
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule senza lattosio (continua) Isocal (Mead-Johnson)
Jevity Plus (Ross)
Ensure Pudding (Ross)
1,06 34 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 44 (olio di soia, TCM)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
250/140 g pronta 7/140 g (latte scremato)
1,2 51,5 (caseinati di Na + Ca)
Grassi, g/l (provenienza)
10/140 g (olio di soia parzialmente idrogenato) 34/140 g (lattosio, saccarosio, amido alimentare modificato) 9,2/140 g
39,3 (olio di zafferano iperoleico e di canola, TCM) 172,7 (sciroppo di mais, maltodestrina, FOS, fibre di avena e soia) 0
200/140 g 200/140 g 68/140 g 3,06/140 g 10,4/140 g 8,5/140 g 6,2/140 g 25/140 g 3,83/140 g 0,34/140 g 0,85/140 g 1184
1200 1200 400 18 58,7 47,4 42,3 150 23 2 5 1000
630 530 210 9,5 23 34 30 79 11 1,06 1,6 1890
205/1 ND Pronta per l’uso Quattro gusti: vaniglia, cioccolato, caramello, tapioca
110/1 450 Pronta per l’uso Iperazotata, con fibre, contiene FOS
168/1 270 Pronta per l’uso Completa, livello moderato di proteine di alta qualità, con scarsi residui
Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
135 (maltodestrina) 0
Formule senza lattosio (continua)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Magnacal Renal (Sherwood)
Isosource (Sandoz)
Isocal HN (Mead-Johnson) 1,06 44 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 45 (olio di soia, TCM) 124 (maltodestrina) 0
1,2 43 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 41 (TCM, olio di canola) 170 (amido di mais idrolizzato) 0
2 75 (caseinati di Na + Ca) 101 (olio di soia parzialmente idrogenato) 200 (maltodestrina, saccarosio) 0
850 850 340 15,2 40 41 41 127 17 1,69 2,5 1180
670 670 270 12 52 43 31 100 17 1,3 3,3 1500
1010 800 200 18 43,5 32 33 148 20 2 3 1000
125/1 270 Pronta per l’uso Completa, alimentazione isotonica per sonda, iperproteica, ricca di elementi in tracce
148/1 360 Pronta per l’uso Alimentazione integrativa completa orale o per sonda
167/1 570 Pronta per l’uso, liquida Completa, alimentazione orale o per sonda
La tabella continua alla pagina seguente
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule senza lattosio (continua)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Ultralan (E’lan)
Osmolite (Ross)
Osmolite HN (Ross)
1,06 37,1 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 34,7 (olio di zafferano ricco di acido oleico, olio di canola, TCM) 151,1 (maltodestrina) 0
1,06 44,3 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 34,7 (olio di zafferano ricco di acido oleico, olio di canola, TCM) 143,9 (maltodestrina) 0
1,5 60 (caseinati di Na + Ca)
535 535 215 9,6 28 26 24 80 12 1,1 2,7 1887
760 760 305 14 40,4 40 41 115 18 1,6 3,8 1321
1000 1000 400 18 51 49 48 150 15 2 2,5 1000
153/1 300 Pronta per l’uso Isotonica, con scarsi residui, orale o per sonda, ricca di sali minerali in tracce, priva di lattosio e glutine, con scarso colesterolo
125/1 300 Pronta per l’uso Integrativa per alimentazione orale o per sonda, iperazotata, priva di lattosio e glutine, con scarsi residui
131/1 540 Pronta per l’uso Priva di lattosio e glutine, kosher, ipercalorica
50 (TCM, olio di mais) 202 (maltodestrina) 0
Formule senza lattosio con fibre (continua)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Boost With Fiber (Mead Johnson)
Ensure Fiber With NutraFlora FOS (Ross)
1,06 46 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 35 (olio di mais) 139 (maltodestrina, zucchero, fibre di soia) 0
1,1 39,7 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 37,2 (olio di mais) 162 (amido di mais idrolizzato, saccarosio, fibre di soia) 0
1,2 43 (caseinati di Na + Ca)
840 700 280 12,7 31 36 39 105 14 1,39 1,78 1580
719 719 288 13 36,8 43,4 38 108 16,2 1,5 3,6 1391
670 670 270 12 48 46 31 100 1,3 17 3,3 1500
120/1 480 Pronta per l’uso Integrazione completa, orale
148/1 480 Pronta per l’uso Integrazione orale o per sonda
151/1 390 Pronta per l’uso Completa per mantenimento, orale o per sonda
Fibersource (Sandoz)
41 (TCM, olio di canola) 170 (amido di mais idrolizzato, fibre di soia) 0
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule senza lattosio con fibre (continua)
160 (amido di mais idrolizzato, fibre di soia) 0
1,06 44,3 (caseinati di Na + Ca) 34,7 (olio di zafferano iperoleico, olio di canola, TCM) 154,7 (maltodestrina, fibre di soia, sciroppo di mais) 0
1 40 (caseinati di Na + Ca) 38 (olio di canola, TCM, olio di mais) 127 (maltodestrina, sciroppo di mais, polisaccaridi) 0
670 670 270 12 48 46 31 100 17 1,3 3,3 1500
910 760 305 14 40,4 40,3 37 115 18 1,6 3,8 1321
700 700 340 12 21,7 32 28,2 100 14 1,4 2,7 1500
118/1 390 Pronta per l’uso Iperazotata con fibre, orale o per sonda
125/1 300 Pronta per l’uso Iperazotata con fibre, completa, per sonda
133/1 303-412 Pronta per l’uso, liquida Priva di lattosio e glutine, orale o per sonda, completa, ricca di fibre
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza)
1,2 53 (caseinati di Na + Ca) 41 (TCM, olio di canola)
Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Nutren 1,0 With Fiber (Clintec)
Jevity (Ross)
Fibersource HN (Sandoz)
Formule senza lattosio con fibre (continua)
Integrazioni senza lattosio Ensure Bars (Ross)
ENLIVE! (Ross)
Ultracal (Mead-Johnson) kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
1,06 44 (caseinati di Na + Ca)
1,25 41 (proteine di soia)
Grassi, g/l (provenienza)
45 (olio di mais, TCM)
0
Carboidrati, g/l (provenienza)
123 (maltodestrina, fibre di avena e di soia)
268 (maltodestrina, saccarosio)
Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
0
0
130/tavoletta 6/tavoletta (proteine di soia e del latte) 3/tavoletta (olio vegetale idrogenato, olio di canola, olio di zafferano iperoleico, olio di mais) 21/tavoletta (sciroppo di mais, zucchero, miele, maltodestrina, riso, fibre di avena) <1 g/tavoletta
850 850 340 15,2 40 41 41 127 17 1,69 2,5 1180
256 85 34,2 11,5 12,1 4,4 41 192 0 1,3 3,8 ND
250/tavoletta 150/tavoletta 60/tavoletta 2,7/ tavoletta 5/tavoletta 5,13/tavoletta 3,83/tavoletta 23/tavoletta 2,3/tavoletta 0,3/tavoletta 0,63/tavoletta ND
128/1 310 Pronta per l’uso Iperazotata, completa, isotonica per sonda, con fibre
ND ND Pronta per l’uso Ipercalorica, priva di grassi, integrazione orale per diete di liquidi chiari, pre- e postoperatoria, preparazione intestinale, con malassorbimento di grassi, ipolipidiche, iposodiche, o con scarso colesterolo
ND ND Pronta per l’uso Nutrizione integrativa, aggiunge scelte per i pazienti che hanno bisogno di nutrizione bilanciata completa o di calorie e proteine extra
La tabella continua alla pagina seguente
110
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule a base di latte
Integrazioni senza lattosio (continua) Glucerna Bar (Ross) kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza)
Carboidrati, g/l (provenienza)
Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Formule modulari Microlipid (Sherwood)
Boost Pudding (Mead-Johnson)
140/tavoletta 5 /tavoletta (proteine di soia, caseinato di Ca, proteine di mais, latte scremato in polvere) 4/tavoletta (olio di semi e di soia parzialmente idrogenato, olio di zafferano iperoleico, olio di canola) 24 /tavoletta (sciroppo di mais con aggiunta di fruttosio, gomma guar, miele, polisaccaridi di soia, riso macinato, saccarosio, maltodestrina, polidestrosio, fibre d’avena) 0
1,7 7/scatola da 150 ml (latte scremato)
4,5 0
9/scatola (olio di soia parzialmente idrogenato)
500 (emulsione di olio di zafferano)
32/scatola (saccarosio, amido modificato, lattosio)
0
646
0
250/tavoletta 150/tavoletta 60/tavoletta 2,7/tavoletta 4,3/tavoletta 2/tavoletta 3,8/tavoletta 23/tavoletta 2,3/tavoletta 0,3/tavoletta 0,6/tavoletta ND
220/scatola 220/scatola 60/scatola 2,7/scatola 5,2/scatola 8,2/scatola 5,6/scatola 23/scatola 2,3/scatola 0,3/scatola 0,67/scatola Fornisce il 15/20% per scatola
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ND
ND ND Pronta per l’uso
196/1
Nutrizione integrativa da aggiungere ai pasti o tra i pasti, equilibrata completa per i diabetici
Per integrazione
ND 60 Liquida: mescolare con altre formule, alimenti, bibite Nutrizione orale o per sonda, integrazione lipidica
Pronta per l’uso
111
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule modulari (continua)
Formule speciali Amin-Aid (R & D Labs)
ProMod (Ross)
Polycose (Ross)
28/misurino da 6,6 g (lecitina di soia)
2 19,4 (aminoacidi)
Proteine, g/l (provenienza)
2 (polimeri di glucosio derivati da idrolisi controllata di amido di mais) 0
Grassi, g/l (provenienza)
0
5/misurino da 6,6 g (concentrato di proteine di siero del latte) 0,6/misurino da 6,6 g
Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg
94 (polvere), 50 (liquido) 0
0 0
46,2 (olio di soia parzialmente idrogenato, lecitina, mono- e digliceridi) 365,6 (maltodestrina, saccarosio) 0
1,5 mEq (per 100 g di polvere), 10 mEq (liquido) 5 (per 100 g di polvere), 30 (liquido) 0 0 4,8 (per 100 g di polvere), 30 (liquido) 0,3 (per 100 g di polvere), 1,5 (liquido) 6,3 (per 100 g di polvere), 39 (liquido) 0 0 0 0 ND
44/misurino da 6,6 g
0
33/misurino da 6,6 g
Tracce
0 0 0,65/misurino da 6,6 g
0 0 <15
1,66/misurino da 6,6 g
Trascurabile
0
Trascurabile
0 0 0 0 ND
0 0 0 0 0
ND ND Disponibile in polvere (100 g) o liquido (100 ml), si mescola facilmente con la maggior parte degli alimenti e delle bibite Da usare quando sono necessarie calorie addizionali (cioè, nelle diete ipoproteiche, ipolipidiche o con scarsi elettroliti)
ND ND Polvere, mescolabile con la maggior parte delle formule, alimenti e bibite
800/1 700 Polvere
Proteine concentrate, iperdense, di alta qualità
Disponibile in vari gusti: arancia, limone-lime, fragola; integrazione per pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica
kcal/ml
Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione
Commenti
La tabella continua alla pagina seguente
112
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule speciali (continua) Hepatic-Aid II (McGaw)
Immun-Aid (McGaw)
1,2 44 (aminoacidi, ricca di aminoacidi a catena ramificata e con scarsi aminoacidi aromatici) 36,2 (olio di soia, mono- e digliceridi) 168,5 (maltodestrina, saccarosio)
1 37 (lattalbumina, aminoacidi liberi)
0
0
1029 1029 412 18,5 38 40 42 412 16 2 5,2 ND
0 0 Trascurabile Trascurabile <15 <15 Trascurabile Trascurabile Trascurabile Trascurabile Trascurabile Non vitamine o sali minerali
500 500 200 9 25 27 25 75 25 2 2,5 2000
ND ND Pronta per l’uso Integrazione orale per pazienti con diabete, può essere usata come spuntino, integrazione o sostituzione di pasti insieme alla dieta prescritta
148/1 560 Polvere Per integrazione, per sonda, con scarsi elettroliti, ricca di aminoacidi a catena ramificata e scarsa di aminoacidi aromatici, per pazienti con insufficienza epatica; contiene aspartame per le epatopatie, priva di vitamine e sali minerali
113/1 460 Polvere Completa, con scarsi residui, iperazotata, dieta enterale per pazienti immunocompromessi
Glucerna OS (Ross) kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
0,93 41 (caseinati di Na + Ca)
Grassi, g/l (provenienza)
46 (olio di zafferano iperoleico, olio di canola) 92 (maltodestrina, fruttosio, polisaccaridi di soia) 0
Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
22 (olio di canola, TCM) 120 (maltodestrina)
Formule speciali (continua)
kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Impact (Sandoz)
Impact (With Fiber) (Sandoz)
Introlite (Ross)
1 56 (caseinati di Na + Ca, Larginina) 28 (lipidi strutturati dall’olio di cuore di palma + olio di zafferano, olio di pesce [menhaden] raffinato) 130 (amido di mais idrolizzato)
0,53 22,1 (caseinati di Na + Ca, proteine di soia) 18,4 (olio di mais, TCM, olio di soia)
0
1 56 (caseinati di Na + Ca, Larginina) 28 (lipidi strutturati dall’olio di cuore di palma + olio di zafferano, olio di pesce [menhaden] raffinato) 140 (amido di mais idrolizzato, polisaccaride di soia + guar modificato enzimaticamente) 0
800 800 270 12 48 33 37 100 15 1,7 2 1500
800 800 270 12 48 33 37 100 15 1,7 2 1500
760 760 305 14 40,4 40,3 40,6 115 18 1,6 3,8 1321
71/1 375 Pronta per l’uso Soddisfa i fabbisogni metabolici e nutrizionali dei pazienti in condizioni gravi con o a rischio di infezione, iperproteica, completa
71/1 375 Pronta per l’uso Nutrizione per sonda dei pazienti in condizioni critiche, ipermetabolici a rischio di disfunzione immunitaria, con fibre
125/1 200 Pronta per l’uso Preliminare all’alimentazione per sonda
70,6 (maltodestrina) 0
113
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule speciali (continua) Perative (Ross)
Oxepa (Ross)
Nepro (Ross) kcal/ml Proteine, g/l (provenienza)
2 70 (caseinati di Na, Ca, Mg, proteine del latte)
1,5 63 (caseinati di Na + Ca)
Grassi, g/l (provenienza)
96 (olio di zafferano iperoleico, olio di canola) 222 (sciroppo di mais, saccarosio, FOS) 0
94 (olio di borragine, TCM, olio di canola, olio di pesce) 106 (maltodestrina, saccarosio)
1,3 66,6 (caseinato di Na parzialmente idrolizzato, idrolisato di lattalbumina, L-arginina) 37,4 (olio di canola, TCM, olio di mais) 177,2 (maltodestrina)
0
0
1370 685 215 19 36 27 29 160 24 2,1 5,3 947
1060 1060 425 20 57 50,3 47,6 160 24 2,2 5,3 947
870 870 350 16 45 44,4 46,6 135 20 1,8 4,4 1155
154/1 665 Pronta per l’uso Alimentazione orale o per sonda, equilibrata per pazienti che necessitano della dialisi, contiene FOS, tre gusti
125/1 493 Pronta per l’uso Per il trattamento di pazienti con o a rischio di ADRS, ipoglicidica, ipercalorica
97/1 385 Pronta per l’uso Completa per soggetti con stress metabolico, alimentazione per sonda senza aromi
Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Formule speciali (continua) Pulmocare (Ross) kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Lattosio, g/l Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
Suplena (Ross)
Subdue (Mead Johnson)
1,5 62,6 (caseinati di Na + Ca) 93,3 (olio di zafferano iperoleico, olio di canola, TCM, olio di mais) 105,7 (saccarosio, maltodestrina) 0
1,01 50 (siero di latte) 34 (olio di canola, TCM) 127 (maltodestrina) 0
2 30 (caseinati di Na + Ca) 95,6 (olio di zafferano iperoleico, olio si soia) 255 (maltodestrina) 0
1060 1060 425 20 57 50,3 47,6 160 24 2,2 5,3 947
850 850 340 15,2 48 41 39 127 16,1 1,69 2,5 1185
1430 730 215 19 34 28,7 26 160 24 2,1 5,3 947
125/1 475 Pronta per l’uso Alimentazione orale o per sonda, ipoglicidica, per ridurre la produzione e la ritenzione di CO2 dovuta a POC, fibrosi cistica o insufficienza respiratoria; tre gusti
100/1 330 Pronta per l’uso Aromatizzata, basata su peptidi
393/1 600 Pronta per l’uso Ipercalorica, ipoproteica, ipoelettrolitica, pochi liquidi, equilibrata per pazienti renali non sotto dialisi, alimentazione orale o per sonda
La tabella continua alla pagina seguente
114
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
TABELLA 6-4. Prodotti per la nutrizione enterale (continua) Formule speciali (continua) Vivonex T.E.N. (Sandoz)
TwoCal HN (Ross) kcal/ml Proteine, g/l (provenienza) Grassi, g/l (provenienza) Carboidrati, g/l (provenienza) Sali minerali/l Calcio, mg Fosforo, mg Magnesio, mg Ferro, mg Sodio, mEq Potassio, mEq Cloruro, mEq Iodio, µg Zinco, mg Rame, mg Manganese, mg Volume necessario per soddisfare il 100% della quantità giornaliera consigliata, ml Kcal non proteiche/g N2 mOsm/kg H2O Preparazione Commenti
2 83,5 (caseinati di Na + Ca) 89,1 (olio di mais, TCM) 216,1 (amido di mais idrolizzato, saccarosio)
1 38 (aminoacidi liberi) 2,8 (olio di zafferano) 210 (maltodestrina)
1055 1055 425 19 60 63 46,6 160 24 2,1 5,3 947
500 500 200 9 20 20 23 75 10 1 0,9 2000
125/1 690 Pronta per l’uso Ipercalorica, iperazotata, per pazienti stressati con fabbisogni calorici e proteici aumentati, orale o per sonda, due gusti
149/1 630 Polvere - mescolare con acqua Iperazotata per pazienti con compromissione gastrointestinale, integrativa, per sonda, arricchita con aminoacidi a catena ramificata, assorbita nel tratto prossimale del tubo digerente
Abbreviazioni: ARDS = sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto; POC = pneumopatia ostruttiva cronica; FOS = frutto-oligosaccaride; TCM = trigliceridi a catena media; ND = non disponibile. Questa tabella è stata preparata originariamente da Carol Lang, RD, rivista il 17/11/89 da Joseph Lacy, M., RD, rivista ancora il 10/2/95 da Kimberly Ann Fahrmeier, RD, e aggiornata il 24/3/99 da Joseph Lacy, MS, RD.
destrosio non offrono alcun vantaggio. L’ipotesi di Flatt e Blackburn, i quali hanno proposto la somministrazione di aminoacidi senza destrosio consentendo l’utilizzazione dei grassi endogeni secondaria alla riduzione dei livelli plasmatici di insulina, è stata completamente smentita da almeno 12 laboratori. La base logica per l’uso di aminoacidi (ipocalorici) e destrosio al 5% o glicerolo, sta nel tentativo di ridurre al minimo la demolizione dell’azoto per periodi di tempo limitati. In una sperimentazione clinica condotta in Europa, un’infusione di aminoacidi e destrosio al 5% limitata a 14 ore dopo interventi chirurgici non importanti non ha fatto rilevare un miglioramento del bilancio azotato10. Non è chiaro quale ruolo possa avere la nuova miscela di aminoacidi e glicerolo (ProcalAmine; McGaw, Inc., Irvine, CA). Teoricamente, il glicerolo è un carboidrato accettabile, ed evitare la spesa della mescolanza in farmacia è vantaggioso.
Approccio centrale Nell’iperalimentazione centrale (NPT), l’estremità del catetere si trova nella vena cava superiore, ma si può impiegare anche la vena cava inferiore. I cateteri di cloruro di polivinile sono stati sostituiti da quelli rivestiti di Silastic o di Teflon, poiché sono meno reattivi e probabilmente sono accompagnati da una minore incidenza di casi di trombosi della succlavia e della cava. L’inserimento percutaneo (o a cielo aperto attraverso l’ascella) di cateteri permanenti (Broviac o Hickman) viene eseguito precocemente nei pazienti nei quali la necessità di una linea venosa centrale da mantenere per alcune settimane appare evidente, poiché è probabile che l’incidenza della trombosi e/o della sepsi sia inferiore con questi cateteri. Le linee Infuse-A-Ports vengono usate con frequenza crescente, anche se l’incidenza di sepsi è maggiore. Perché la NPT sia priva di rischi sono necessari un’organizzazione comprendente infermieri, medici e farmacisti e un protocollo assai
rigido. Nel centro dell’autore, tale tipo di organizzazione ha ridotto l’incidenza dei casi di sepsi da catetere dal 27% allo 0,64%.
Fabbisogni nutritivi I fabbisogni di proteine sicuri sono di 250 mg di azoto/kg/24 ore, pari a 1,7 g di proteine/kg/24 ore. Normalmente, sono sufficienti 35 kcal/kg/24 ore. La somministrazione del 20-25% delle calorie non proteiche sotto forma di lipidi probabilmente è ottimale per la sintesi proteica epatica. Si debbono aggiungere vitamine e minerali in tracce in quantità adeguate, ma la conoscenza delle dosi necessarie è incompleta. La maggior parte degli autori consiglia 2-5 volte i fabbisogni di vitamine idrosolubili, e i fabbisogni minimi giornalieri di quelle liposolubili, che sono tossiche se somministrate in eccesso. Sono stati osservati saltuariamente casi di deficit di tiamina in soggetti che ne ricevono quantità normali, in genere individui fortemente depleti sottoposti a un carico improvviso di carboidrati. La sindrome clinica consiste in disturbi mentali, diabete insipido, iperbilirubinemia, trombocitopenia e acidosi lattica che imitano la sepsi. Il quadro plasmatico degli aminoacidi è alterato, con livelli elevati di prolina e idrossiprolina. Una volta riconosciuto, il deficit di tiamina viene trattato facilmente con 100 mg della vitamina al giorno. I metalli in tracce vengono dati per prevenire deficit e soddisfare i fabbisogni aumentati (Tab. 6-5).
Indicazioni alla nutrizione parenterale Le indicazioni alla nutrizione parenterale possono essere distinte in tre categorie, a seconda dell’obiettivo che si vuole raggiungere: (1) terapia primaria, nella quale si ritiene che tale metodica influenzi il processo morboso; (2) terapia di supporto, nella quale si realizza l’assistenza nutrizionale, che peraltro non modifica i processi morbosi;
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-5. Dosaggi consigliati di vitamine e metalli in tracce durante malattie gravi Dosaggi giornalieri consigliati VITAMINE Idrosolubili Tiamina Riboflavina Niacina Acido pantotenico Piridossina Acido folico* B12† Idrosolubili A† D† E† K* METALLI IN TRACCE Zinco Rame Cromo Selenio Manganese Ferro
25 mg 25 mg 200 mg 50 mg 50 mg 2,5 mg 5 mg 5000 μg 400 μg 100 μg 10 μg 10-20 mg 0,5-2,0 mg 20 μg 70-150 μg 2-2,5 mg 25 mg
* Inattivato (ossidato) per l’aggiunta a soluzioni ipertoniche di glucosio e aminoacidi. † Esistono depositi sufficienti di queste vitamine, cosicché stati di deficit sono improbabili durante nutrizione parenterale a breve termine (2-4 settimane). In pratica, comunque, è opportuno somministrarle.
(3) indicazioni controverse, o sotto studio intensivo. Queste indicazioni sono elencate nella Tabella 6-6.
Terapia primaria: efficacia accertata FISTOLE GASTROENTEROCUTANEE
I pazienti con fistole gastroenterocutanee rappresentano la classica indicazione alla NPT. L’aumento dell’assunzione orale incrementa la portata della fistola. In due rassegne longitudinali sulle fistole sono state formulate le seguenti conclusioni: TABELLA 6-6. Indicazioni alla nutrizione parenterale TERAPIA PRIMARIA Efficacia dimostrata* Fistole gastroenterocutanee Insufficienza renale (necrosi tubulare acuta) Sindrome dell’intestino corto Ustioni acute Insufficienza epatica (scompenso acuto sovrapposto a cirrosi) Efficacia non dimostrata Malattia di Crohn Anoressia nervosa TERAPIA DI SUPPORTO Efficacia dimostrata* Enterite acuta da radiazioni Intossicazione acuta da chemioterapia Ileo prolungato Calo ponderale prima di interventi chirurgici importanti Efficacia non dimostrata Prima di interventi di chirurgia cardiaca Assistenza respiratoria prolungata Ampie ferite con perdita di sostanza CAMPI IN CUI SONO IN CORSO STUDI APPROFONDITI Pazienti con cancro Pazienti con sepsi * Indica che sperimentazioni cliniche prospettive randomizzate o ricerche analoghe hanno suggerito che tale intervento nutrizionale modifica (migliora) il risultato finale.
115
1. La NPT favorisce la chiusura spontanea della fistola. 2. La NPT non ha fatto diminuire la mortalità nei centri con esperienza del trattamento delle fistole. La forte riduzione della mortalità nelle casistiche del Massachusetts General Hospital e dell’University of California a San Francisco si è verificata negli anni ’60, probabilmente in seguito al miglioramento dell’assistenza intensiva parachirurgica, con il monitoraggio, la terapia respiratoria e il migliore equilibrio idrico ed elettrolitico. 3. La NPT probabilmente ha contribuito alla diminuzione della mortalità nei pazienti con fistole nella maggior parte degli altri centri. 4. Il trattamento dei soggetti con fistole è stato modificato dall’assistenza nutrizionale. Se la chiusura spontanea non si verifica per la situazione anatomica della fistola stessa, i malati sono in condizioni migliori per l’intervento chirurgico. Incidenze accettabili di chiusure delle fistole si ottengono anche con la nutrizione enterale, anche se leggermente minori che con la NPT. Inizialmente, la secrezione dalla fistola stessa aumenta, e poi diminuisce verso la chiusura. Un compromesso utile, se la reintegrazione calorica totale non è possibile per la via parenterale, consiste nel somministrare il 20-30% delle calorie per via enterale, metodo che probabilmente offre tutti i benefici di questo tipo di alimentazione, e il resto per via parenterale. INSUFFICIENZA RENALE
La NPT causa diminuzione della mortalità nei pazienti con insufficienza renale acuta, ma vi sono tuttora controversie sul tipo di soluzione di aminoacidi da impiegare. Abel e coll. (1973), usando una miscela di aminoacidi essenziali con destrosio ipertonico principalmente in malati con insufficienza renale in rapporto con la chirurgia, hanno descritto una riduzione della comparsa di urea, una diuresi più precoce e un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza dei pazienti trattati rispetto a quelli che avevano ricevuto solo destrosio. Altri hanno proposto una formula aminoacidica più completa, trattando l’aumento dell’azotemia con la dialisi. Mentre in alcuni lavori si è cercato di confrontare queste due formule, non sono disponibili studi con un numero sufficiente di pazienti studiati contemporaneamente. L’autore si regola come qui di seguito riferito. Quando non è chiaro se la dialisi sia necessaria o se possa essere rinviata, vanno impiegati aminoacidi essenziali e destrosio ipertonico. Un ulteriore vantaggio è che precocemente dopo un intervento, come ad esempio un aneurisma aortico in fase di rottura, i pazienti possono non tollerare lo stress cardiovascolare dell’emodialisi, e il retroperitoneo potrebbe non essere sufficientemente impermeabilizzato per la dialisi peritoneale. La dialisi stessa, quindi, viene rinviata a un momento in cui sarà meglio tollerata, poiché l’accumulo dell’azoto ureico nel sangue e l’iperkaliemia vengono ridotti con l’uso della soluzione di aminoacidi essenziali. Dopo che la dialisi regolare è stata ripresa, si impiega una miscela convenzionale di aminoacidi essenziali e non essenziali. È stata formulata l’ipotesi che l’eccesso di proteine possa essere dannoso per il paziente con insufficienza renale. I soggetti con insufficienza renale cronica trattati con diete ipoproteiche peggiorano più lentamente, mentre l’uso degli alfa-chetoanaloghi riesce a mantenere la funzione renale per un periodo di vari anni. Ciò, peraltro, suggerisce che l’utilizzazione di aminoacidi essenziali potrebbe avere altri vantaggi. LA SINDROME DELL’INTESTINO CORTO
Resezioni ripetute dell’intestino tenue per malattia di Crohn ed exeresi intestinali ampie dopo trombosi mesenterica o volvolo sono le cause principali della sindrome dell’intestino corto. Non sono state eseguite sperimentazioni cliniche randomizzate prospettive, ma i pazienti con questa sindrome non hanno alternative alla NPT domiciliare a lungo termine. Oggi è frequente che individui sotto questo tipo di trattamento, i quali altrimenti quasi certamente sarebbero deceduti, sopravvivano per 10 anni15. Alcuni subiscono un’ipertrofia del segmento di tenue residuo sufficiente a ridurre o eliminare infine la necessità della NPT domiciliare. Se un malato resta con 38 cm di tenue anastomizzato con il colon sinistro, l’ipertrofia che ne segue in 12 anni nella maggioranza dei casi gli consente di sopravvivere senza l’assistenza nutrizionale parenterale giornaliera, anche se possono essere necessarie integrazioni 2 volte la settimana. Sono stati descritti
116
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
tentativi di favorire un’ipertrofia del tenue più rapida usando ormoni enterici specifici, combustibili e soluzioni isotoniche. L’uso di particolari sostanze, come il GLP-2, in alcuni individui può favorire un’ipertrofia intestinale sufficiente a evitare la necessità della NPT. USTIONI
La brusca diminuzione della mortalità nei pazienti con ustioni ottenuta tra il 1965 e il 1970 è stata causata probabilmente dall’assistenza nutrizionale aggressiva. In una sperimentazione clinica prospettiva, condotta da Alexander e coll.2, bambini con ustioni importanti sono stati randomizzati per essere trattati con una dieta proteica normale (15% delle calorie con proteine) o iperproteica (25% della calorie come proteine), mentre tutti gli altri trattamenti erano identici. Il gruppo della dieta iperproteica ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza e di vari parametri immunologici, oltre che della funzione dei neutrofili. Questo gruppo aveva ricevuto una parte maggiore dell’alimentazione per via enterale. L’assistenza nutrizionale precoce ed aggressiva nei soggetti con ustioni importanti è associata a una maggiore sopravvivenza20. In seguito al reperto, assai interessante, che la nutrizione enterale precoce in un modello di cavia ustionata preveniva l’ipercatabolismo, e alla verifica di questo concetto da parte di Alexander e coll.20 in pazienti ustionati, attualmente viene eseguita con frequenza crescente la nutrizione enterale aggressiva entro 3 ore dalla lesione, mentre l’assistenza nutrizionale parenterale è riservata a quei pochi casi nei quali la nutrizione enterale non riesce a soddisfare i fabbisogni calorici. Inoltre, viene impiegata sempre di più la farmacologia nutrizionale, con diete enterali specificamente progettate per i pazienti ustionati. Così, incrementando la concentrazione dell’arginina e variando la composizione all’origine degli acidi grassi nel senso dell’aumento degli omega-3 dell’olio di pesce, con conseguente produzione orientata maggiormente verso le prostaglandine della serie E3 e i trombossani invece che verso le prostaglandine E2, e quindi utilizzando l’acido eicosapentaenoico invece dei metaboliti dell’acido arachidonico, l’assistenza nutrizionale degli ustionati è stata modificata drasticamente. Un prodotto proposto per la prima volta da Alexander e coll. (Impact; Sandoz Pharmaceuticals, Minneapolis) è stato sperimentato in uno studio clinico multicentrico dopo interventi chirurgici sul tratto prossimale dell’apparato digerente. I pazienti che ricevono questa dieta hanno un’incidenza minore di sepsi, una durata più breve della batteriemia, una mortalità più bassa e una degenza in ospedale più corta4. INSUFFICIENZA EPATICA
Un miglioramento della sopravvivenza si osserva anche nei pazienti con insufficienza epatica trattati con un’assistenza nutrizionale parenterale aggressiva. I soggetti con epatopatie spesso sono malnutriti in seguito all’assunzione eccessiva di alcool e scarsa di alimenti, ed hanno una minore tolleranza allo stress. Le proteine sono la componente nutrizionale importante della quale hanno bisogno, ma essi sono specificamente intolleranti alle proteine stesse per l’encefalopatia epatica. L’ipotesi dell’aminoacido-neurotrasmettitore, proposta da Fischer e Baldessarini ed elaborata nell’ipotesi unificata, afferma che, in condizioni di diminuzione della funzione epatica o di shunt anatomici o funzionali del sangue portale che scavalca il fegato, lo squilibrio di aminoacidi nel plasma, e specificamente di quelli precursori dei neurotrasmettitori monoamminici centrali, porta ad alterazioni dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale. La correzione dello squilibrio aminoacidico plasmatico con la somministrazione di soluzioni arricchite con aminoacidi a catena ramificata e scarse di quelli aromatici provoca una maggiore tolleranza alle proteine somministrate e il risveglio dall’encefalopatia epatica. In 5 delle 7 sperimentazioni cliniche prospettive randomizzate fino ad oggi pubblicate, nelle quali come fonte calorica era stato utilizzato destrosio ipertonico, le soluzioni arricchite con aminoacidi a catena ramificata sono risultate efficaci almeno quanto il lattulosio o la neomicina nel trattamento dell’encefalopatia epatica. In due lavori è stato osservato un miglioramento della mortalità. Negli studi nei quali la fonte principale di calorie erano i grassi, l’efficacia delle soluzioni arricchite con aminoacidi a catena ramificata non è stata rilevata31. Il meccanismo di questo apparente vantaggio della sopravvivenza potrebbe essere costituito dalla migliore rigenerazione del fegato, dalla maggiore collaborazione del paziente con la terapia, o da una minore incidenza di infezioni. Fan e coll.13 hanno randomizzato 124 malati sottoposti a resezione epatica per carcinoma epatocellulare; la metà di essi ha ricevuto solo la nutrizione orale, mentre l’altra metà è stata sottoposta ad as-
sistenza nutrizionale endovenosa perioperatoria con una soluzione arricchita con aminoacidi a catena ramificata. La fonte delle calorie era costituita da destrosio e lipidi; questi ultimi erano per il 50% trigliceridi a catena media. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della morbilità postoperatoria complessiva nel gruppo della nutrizione perioperatoria rispetto a quella del gruppo di controllo (34% rispetto al 55%, P<0,05), riferibile prevalentemente a minori complicazioni settiche (17% rispetto al 37%, P<0,05). Inoltre, è stata impiegata una quantità minore di diuretici per controllare l’ascite (25% rispetto al 50%; P<0,05), e si sono osservati un calo ponderale minore (0 kg rispetto a 1,4 kg, P = 0,01) e un deterioramento meno grave della funzione epatica, misurato in base alla velocità della clearance del verde di indocianina (-2,8% rispetto al 4,8%, P<0,05). Peraltro, la differenza della mortalità (5 casi su 64 nel gruppo della nutrizione perioperatoria, 9 su 60 in quello di controllo) non ha raggiunto significato statistico13. Così, nell’epatectomia eseguita in pazienti cirrotici, il risultato finale può essere migliorato considerevolmente dalla nutrizione parenterale perioperatoria.
Terapia primaria: efficacia non accertata ENTEROPATIA INFIAMMATORIA
Nei pazienti con enteropatia infiammatoria, l’assunzione orale di alimenti spesso provoca diarrea, enteropatia con perdita di proteine, emorragie e dolore addominale. Anche se la NPT e il riposo intestinale possono essere utili nel trattamento della malattia di Crohn (specie nelle forme limitate all’intestino tenue, nelle quali ci si può attendere un’incidenza di remissioni del 75%), tale terapia non è mai stata sottoposta a uno studio clinico prospettivo randomizzato. La durata media del periodo di remissione è di circa 11 mesi. L’andamento nei pazienti con interessamento del colon è meno buono; le incidenze e la durata delle remissioni iniziali sono considerevolmente peggiori di quelle dei casi di interessamento esclusivo del tenue. Le recidive possono essere prevenute mantenendo quei soggetti che vanno in remissione con basse dosi di prednisone, 5-10 mg al giorno, ma questa linea di condotta non è accettata diffusamente. In uno studio a lungo termine sulla nutrizione parenterale per esacerbazioni acute della malattia di Crohn, dopo 15 mesi solo il 26% dei pazienti aveva evitato l’intervento36. I soggetti con malattia di Crohn estesa, grave e cronicamente recidivante sono adatti per l’iperalimentazione domiciliare, specie quando la terapia chirurgica lascia il malato quasi anenterico. Diete chimicamente definite vengono utilizzate non solo per favorire, ma anche per mantenere la remissione ottenuta con altri mezzi. La colite ulcerosa non risponde alla nutrizione parenterale a breve termine, né la NPT a lungo termine è indicata per indurre una remissione in questi individui, poiché l’intervento con conservazione dello sfintere provoca una guarigione di lunga durata. La NPT può essere utile per la preparazione all’intervento di Soave. Questo trattamento durante la degenza in ospedale, proseguito in genere per meno di 2 settimane, ma talvolta più a lungo, in associazione con antibiotici endovenosi (cloramfenicolo o metronidazolo), permette alla mucosa rettale di guarire, facilitandone cosi lo “stripping”. La nutrizione parenterale domiciliare nella colite ulcerosa è un impiego non corretto di una tecnica costosa. ANORESSIA NERVOSA
I pazienti con anoressia nervosa digiunano fino a uno stato premortale, con perdite enormi di massa corporea magra, tessuti e proteine. Perché la psicoterapia abbia successo è essenziale una certe reintegrazione delle proteine cerebrali. I malati anoressici sono difficili da trattare; sono autodistruttivi deconnettendo le linee endovenose, e quindi favorendo l’embolia gassosa. Non è mai stata condotta una sperimentazione clinica prospettiva in individui con anoressia nervosa.
Terapia di supporto: efficacia accertata ENTERITE ACUTA DA RADIAZIONI O INTOSSICAZIONE DA CHEMIOTERAPIA
L’enterite acuta da radiazioni e/o le complicazioni gastrointestinali della chemioterapia possono impedire l’assunzione orale di alimenti. Le diete elementari non sono utili, tranne che nella prevenzione del danno da radiazioni (probabilmente per il contenuto in glutammina). Rombeau e Lew34 hanno affermato, con buone prove, che l’uso di pep-
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
tina solubile nei ratti trattati con chemioterapia a base di 5-fluorouracile previene la tossicità e favorisce la guarigione più precoce. Non sono state eseguite sperimentazioni cliniche in pazienti umani. La NPT somministrata fino alla guarigione della mucosa permette ai pazienti di sopravvivere. L’enterite cronica da radiazioni, con stenosi multiple, può far sì che il paziente divenga candidato alla nutrizione parenterale a domicilio oppure, in casi rari, all’alimentazione enterale con diete a residui minimi, purché la neoplasia originaria sia stata guarita. ILEO PROLUNGATO
L’ileo prolungato dopo un procedimento intraaddominale può comportare la necessità di un ciclo di NPT finché l’ileo stesso non recede. Ovviamente, tale trattamento è solo di supporto.
Terapia di supporto: efficacia probabile CALO PONDERALE PRELIMINARE A INTERVENTI CHIRURGICI IMPORTANTI (NUTRIZIONE PARENTERALE PERIOPERATORIA)
Quattro sono le questioni importanti che riguardano l’uso della nutrizione parenterale nei pazienti che hanno presentato calo ponderale prima di un intervento chirurgico importante: (1) Le complicazioni operatorie degli interventi chirurgici maggiori sono aumentate nei pazienti che hanno avuto un calo ponderale? (2) In tal caso, questi soggetti possono essere identificati? (3) Se essi vengono identificati, la nutrizione enterale a breve termine modifica l’esito finale? (4) Se tutte queste condizioni sono soddisfatte, quale metodo di reintegrazione nutrizionale va impiegato? E per quanto tempo? 1. Le complicazioni operatorie degli interventi chirurgici importanti sono aumentate nei pazienti che hanno avuto un calo ponderale? In una rassegna nella quale sono stati analizzati 18 lavori randomizzati e pseudorandomizzati, Detsky e coll.12 hanno concluso che l’impiego della NPT prima di procedimenti operatori importanti non è indicato. Peraltro, lo studio della Veterans Administration sembra far identificare un gruppo a rischio, che comprende gli individui che hanno perduto più del 15% del peso corporeo5. Il difetto dannoso è costituito però dalla disfunzione immunologica, e non dalla malnutrizione di per sé. Queste due situazioni sono differenti: alcuni malati che sono malnutriti ed hanno perduto il 15% del peso corporeo restano immunologicamente validi, mentre altri, con un calo ponderale analogo, sono immunologicamente disfunzionali. Nel lavoro di Graham Hill50, il gruppo di individui che avevano perduto il 15% del peso corporeo e manifestavano compromissione funzionale assai probabilmente era a rischio. 2. È possibile identificare questo gruppo di soggetti? Studley40 ha formulato l’ipotesi che i pazienti con calo ponderale marcato (20%) e bassa albuminemia presentino aumento delle complicazioni e della mortalità dopo gastrectomia. Il gruppo a rischio probabilmente può essere identificato statisticamente, ma ancora non è possibile riconoscere il singolo malato a rischio. Per identificare i componenti di tale gruppo sono necessari un’anamnesi accurata e una valutazione globale. Una storia di calo ponderale superiore al 10%, e certamente al 15%, e valori di albuminemia inferiori a 3 g/100 ml, fanno rientrare questi pazienti nel gruppo a rischio. I test dell’ipersensibilità cutanea ritardata mediante antigeni iniettati, la dinamometria manuale e la transferrina sierica sono di conferma, e sono quindi opzionali. 3. L’intervento nutrizionale a breve termine è in grado di modificare l’esito finale? Sì, purché sia limitato al gruppo con malnutrizione grave e disfunzione immunologica. Nella sperimentazione clinica multicentrica della Veterans Administration5, nei malati giudicati gravemente malnutriti e che avevano perso più del 15% del peso corporeo l’intervento nutrizionale preoperatorio per 7-10 giorni ha fatto diminuire le complicazioni settiche perioperatorie. Nel gruppo classificato come affetto da malnutrizione modesta o moderata, la riduzione delle complicazioni chirurgiche è stata più che sovrastata dall’aumento di quelle infettive non in rapporto con il catetere. Quindi, la NPT, anche in assenza di iperglicemia superiore a 300 mg/100 mg (che interferisce con la funzione dei neutrofili, non presente negli studi citati), ha fatto aumentare il rischio delle infezioni non in rapporto con il catetere. Queste ultime, presumibilmente nosocomiali, potrebbero essere dovute alla lunga degenza in ospedale o all’ipernutrizione relativa di questi soggetti (il suddetto lavo-
117
ro è stato progettato verso la fine degli anni ’70). Non è chiaro se un numero minore di calorie o una reintegrazione più breve durante la degenza avrebbero comportato un maggiore beneficio agli individui del gruppo con malnutrizione modesta o moderata. 4. Quanto tempo deve durare la replezione preoperatoria? Probabilmente, la nutrizione parenterale preoperatoria deve durate 5-7 giorni. In studi precedenti, con 3 giorni di assistenza nutrizionale preoperatoria vi era stata una tendenza alla diminuzione delle sepsi, che peraltro non aveva raggiunto significato statistico per il piccolo numero di pazienti. Con la reintegrazione preoperatoria, i pazienti cominciano a sentirsi meglio dopo circa 5 giorni, momento che generalmente coincide con un aumento delle proteine a ciclo più breve, di quelle che legano il retinolo e della prealbumina che lega la tirosina. Nello studio in collaborazione della Veterans Administration5, la durata della nutrizione parenterale preoperatoria è stata di 7-10 giorni, ed è stata osservata una certa efficacia. Quindi, la replezione nutrizionale preoperatoria deve durare 5-7 giorni. AFFEZIONI MALIGNE
È probabile che la forma attuale di NPT, specie con iperalimentazione, possa incrementare la crescita dei tumori (vedere più avanti); questo procedimento a scopo preoperatorio va limitato quindi a 5 giorni. CHIRURGIA CARDIACA
I pazienti con cachessia cardiaca sono a maggiore rischio di complicazioni e di mortalità dopo interventi di cardiochirurgia. Le regole convenzionali sono basate sull’affermazione di Starling nel 1912, che il cuore non viene interessato dai danni dell’inanizione. Ciò non è vero. La deplezione proteica negli animali da esperimento comporta una minore contrattilità miocardica, con alterazione del quadro istologico cardiaco, edema, rotture e necrosi delle miofibrille, condizioni che non regrediscono completamente anche dopo replezione nutrizionale prolungata. Nell’unica sperimentazione clinica prospettiva randomizzata nella quale era stata iniziata una reintegrazione nutrizionale il giorno dell’intervento (e quindi con scarse probabilità di mostrare efficacia), non è stato osservato alcun miglioramento dei risultati. Uno studio nel quale i malati con cachessia cardiaca che debbono subire un intervento chirurgico sono sottoposti a replezione nutrizionale prolungata dev’essere ancora eseguito. Alcuni saltuari casi clinici suggeriscono che i soggetti con cachessia cardiaca avrebbero bisogno dell’integrazione nutrizionale per 2-3 settimane prima dell’intervento, reperto confermato da prove sperimentali. Le limitazioni dei liquidi in questi individui rendono necessario l’uso di soluzioni maggiormente concentrate. INSUFFICIENZA RESPIRATORIA E NECESSITÀ DI ASSISTENZA RESPIRATORIA PROLUNGATA
È scarsamente comprensibile che i malati in condizioni gravi, mentre ricevono la migliore assistenza possibile nell’unità di terapia intensiva, vengano trascurati per quanto riguarda l’assistenza nutrizionale; peraltro, questo fatto è comune. Non vi sono prove che la funzione polmonare di per sé, a parte i muscoli respiratori, possa trarre vantaggio dall’assistenza nutrizionale. Sebbene siano disponibili alcune informazioni sui fabbisogni metabolici delle cellule alveolari responsabili della produzione di surfattante e degli scambi gassosi, non è stata ancora proposta alcuna soluzione apposita. Poiché queste cellule rappresentano una percentuale modesta della struttura dell’intero polmone, tali tentativi sono complicati. Mentre lo svezzamento dal ventilatore può essere facilitato dall’assistenza nutrizionale, si può verificare un effetto potenzialmente deleterio del destrosio ipertonico per l’eccessiva produzione di anidride carbonica, specie in malati settici, estremamente depleti, che ricevono un carico improvviso di glucosio. Questo rischio, sebbene abbia avuto abbondante pubblicità, non è frequente; talvolta, in soggetti con funzione polmonare ai limiti, l’iperproduzione di CO2 può rendere necessaria la sostituzione delle calorie da glucosio con altre da lipidi per favorire lo svezzamento dal ventilatore. Nella maggior parte delle unità di terapia intensiva è possibile misurare la produzione di anidride carbonica. FERITE AMPIE E ALTRE FONTI DI PERDITE DI AZOTO
Molti pazienti con ferite ampie, come le ulcere da decubito, non sono in grado di mangiare. L’assistenza nutrizionale per migliorare la guarigione di tali lesioni appare logica, ma non sono stati eseguiti studi randomizzati.
Sarcomi
Cancro polmonare a piccole cellule Cancro gastroesofageo
56
69
49
41 36 42
45
19
30
24
125
27
32
119
110
Lanzotti et al. (1980)
Sako et al. (1981)
Valdivieso et al. (1981)
Thompson et al. (1981) Popp et al. (1981)
Nixon et al. (1981)
Serrou et al. (1981)
Samuels et al. (1981)
Linn et al. (1981)
Muller et al. (1982)
Shamberger et al. (1983)
Shamberger et al. (1984) Clamon et al. (1985)
Muller et al. (1986)
Cancro esofageo/gastrico
Chirurgia
Chemioterapia
Chemioterapia
Chemioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Chemioterapia
Chemioterapia
Chemioterapia
Chirurgia Chemioterapia
Chemioterapia
Chirurgia
Chemioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Chemioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Tipo di terapia
Migliore bilancio azotato con la NP, ma proteine viscerali simili Maggiore assunzione di proteine nel colon con la NP Miglioramento delle proteine viscerali e dell’immunocompetenza con la NP
Incremento ponderale e bilancio dell’azoto migliori dopo NP Incremento ponderale, proteine viscerali e stato immunologico migliori con la NP
Minore calo ponderale con la NP
Migliore incremento ponderale con la NP Marcato incremento ponderale con la NP; massa corporea magra, misure antropometriche, albumina, transferrina, n. totale linfociti simili nei due gruppi Incremento ponderale con la NP; non altre differenze Gruppi uguali
Incremento ponderale con la NP
Incremento ponderale e migliore bilancio dell’azoto con la NP
ND
Bilancio azotato e albuminemia migliori con la NP
Gruppi uguali
Migliore incremento ponderale e circonferenza del braccio con la NP
Minore calo ponderale e aumento dell’albuminemia con la NP rispetto ai controlli Migliore bilancio azotato con la NP
Effetti nutrizionali (NP o controlli)
ND = non disponibile; NP = nutrizione parenterale; NPT = nutrizione parenterale totale.
Sarcomi
Cancro gastrointestinale
Cancro esofageo
Cancro del colon metastatico Cancro polmonare anaplastico Cancro del testicolo metastatico
Cancro gastrointestinale Linfoma diffuso
Cancro broncogenico a piccole cellule
Cancro del polmone non microcitoma Cancro della testa e del collo
Cancro esofageo/gastrico
74
Carcinoma polmonare a cellule squamose
30
26
Issell et al. (1978)
Cancro esofageo
Simms et al. (1980)
15
Moghissi et al. (1977)
Cancro gastrointestinale
Tipo di tumore
Heatley et al. (1979)
56
N. paz.
Holter e Fischer (1977)
48
71
63
83
15
85
10
23
Uguale
Uguale
7
Uguale
Uguale
Controlli
ND
43
86
79
80
12
Uguale
59
Uguale
Uguale
Uguale
31
Uguale
Uguale
NP
Risposta alla terapia (%)
ND
56
ND
ND
83
77
20
19
Controlli
8
42
ND 17
33
Maggiore incidenza di infezioni non da catetere con la NP 6 com- 12 com plicaz. plicaz. 17 32
Uguale
17 11 11% di trombosi della vena succlavia
50
35
15
0
13
NP
Complicazioni della terapia (%)
10
22
ND
ND
92,4
Controlli
81
80
79
80
Confrontata la NPT preoperatoria con l’alimentazione gastrostomica
Non differenze della tolleranza ai farmaci o delle dosi totali dei farmaci tra controlli e NP
Curva della sopravvivenza a lungo termine sensibilmente migliore con la NP La NP non ha migliorato la morbilità ematologica, gastrointestinale o infettiva
Minore incidenza di complicazioni importanti con la NP Minore incidenza di infezioni delle ferite con la NP Minore mielosoppressione, minori effetti tossici della chemioterapia con la NP Sensibile riduzione delle infezioni postoperatorie delle ferite
Commenti
Ripresa simile dei granulociti e delle piastrine dopo mielosoppressione indotta da chemioterapia Sopravvivenza a lungo Remissioni più brevi con la NP termine simile Uguale Numero sensibilmente maggiore di episodi febbrili con la NPT 4 11 Miglioramento della tecnica chirurgica; valore limitato della NPT
96
90
75
84
79 giorni 308 giorni
Vantaggio della sopravvivenza con la NP 100 100 69 66
Mediana Mediana 11 sett. 12 sett. ND
10
15
ND
ND
93,4
NP
Sopravvivenza (%)
TABELLA 6-7. Studi sugli effetti della nutrizione parenterale nei pazienti con cancro sottoposti a interventi chirurgici, a irradiazione o a chemioterapia
118 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
119
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
Campi di studi approfonditi Pazienti con cancro I pazienti con affezioni neoplastiche possono presentare un forte calo ponderale. L’anoressia è comune, anche quando il tumore è piccolo, fatto che fa pensare a un’alterazione dei meccanismi della sazietà nel sistema nervoso centrale6. Anche l’ostruzione del tubo digerente e l’interferenza meccanica con la digestione e l’assorbimento contribuiscono alla cachessia. Negli anni ’80, l’entusiasmo iniziale per l’assistenza nutrizionale aggiuntiva nei malati con cancro è svanito, poiché varie prove hanno dimostrato che la crescita del tumore era stimolata almeno in proporzione diretta con l’apporto di proteine e calorie. Alcune dimostrazioni cliniche indicano che l’assistenza nutrizionale dei soggetti sottoposti a chemioterapia e/o a terapia radiante può abbreviare la sopravvivenza e/o l’intervallo libero senza remissioni, e quindi alterare la cinetica cellulare. Questo campo importante è compromesso da una mancanza di uniformità degli studi, da differenze delle popolazioni di pazienti, poiché nei lavori sono stati inclusi sia individui malnutriti che altri normalmente nutriti, e dal fatto che la risposta all’assistenza nutrizionale integrativa può differire a seconda che la metodica di trattamento sia la radioterapia o la chemioterapia, associate o no alla resezione (Tab. 6-7). I tipi di calorie attualmente forniti potrebbero essere inadatti per i soggetti con un cancro. Sebbene tumori differenti richiedano diversi fattori della crescita, essi possono utilizzare preferenzialmente il glucosio e non i grassi. Le ricerche condotte nel nostro laboratorio in modelli specifici di tumori indicano che, impiegando particolari agenti metabolicamente bloccanti, potrebbe essere possibile trattare gli animali con la NPT aggiungendo azoto all’organismo senza favorire la crescita tumorale. Ad esempio, la NPT con aggiunta di acivicina, un bloccante della glutammina (che rappresenta un combustibile preferito dai tumori), e insulina, che allontana il glucosio dal tumore e lo dirige verso la massa corporea normale, ha incrementato la massa corporea magra del ratto, evitando al tempo stesso la crescita neoplastica. Purtroppo, questa combinazione è troppo tossica per poterla impiegare nei pazienti. I beta-agonisti consentono una maggiore aggiunta di azoto alla massa corporea magra e ai muscoli negli animali con tumori sperimentali, orientando il metabolismo dell’organismo verso l’incremento dell’utilizzazione dei lipidi7. Peraltro, il clenbuterolo, il farmaco guida del gruppo, probabilmente è troppo tossico per essere impiegato nell’uomo, ma successivi agenti potrebbero non esserlo. In futuro, i malati potrebbero ricevere la NPT con una combinazione di farmaci che impediscano la crescita tumorale. In questi studi è stato anche suggerito che la cosiddetta prima scelta magica da parte della neoplasia non è reale, e che l’analisi metabolica dei suoi fabbisogni metabolici potrebbe essere importante dal punto di vista terapeutico. Alcune sperimentazioni cliniche randomizzate prospettive in pazienti con un cancro hanno dimostrato l’efficacia dell’assistenza nutrizionale solo nel caso di tumori gastrointestinali alti. I soggetti con cancro dell’esofago o del cardias traggono vantaggio dall’assistenza nutrizionale perioperatoria, con diminuzione della mortalità e della morbilità senza evidente stimolazione del tumore. Peraltro, la cautela è giustificata: la terapia nutrizionale aggiuntiva è indicata solo negli individui fortemente malnutriti e non in grado di sopravvivere a un ciclo previsto di terapia o a un intervento operatorio5. Nel gruppo di età pediatrico, i fabbisogni della crescita si sommano a quelli dello stress riferibile all’intervento chirurgico o ad altre terapie, e l’assistenza nutrizionale aggiuntiva comporta una diminuzione delle infezioni associate. Una serie di studi in pazienti con cancro hanno suggerito che l’assistenza nutrizionale postoperatoria con un’alimentazione enterale immunologicamente attiva attraverso una sonda potrebbe far migliorare l’esito negli operati in generale, e in particolare in soggetti portatori di cancri. Si conoscono 5 studi, comprendenti quasi 500 pazienti; i risultati, indicati nella Tabella 6-7, indicano una minore incidenza di complicazioni, e specificamente di quelle in rapporto con la sepsi, e una durata più beve della degenza di circa 48 ore. Come prevedibile, i costi sono leggermente diminuiti. Non è stata osservata una diminuzione delle polmoniti, quando queste sono state valutate isolatamente.
Con questi lavori è necessaria una certa cautela, perché in almeno uno di essi, quello eseguito da Daly e coll.11, i due gruppi non erano isoazotati: uno aveva ricevuto Impact, con 15,9 g di azoto/24 ore, e l’altro aveva assunto Osmolite, con 9 g di azoto/24 ore. L’ipotesi di lavoro è che l’impiego di una soluzione immunologicamente attiva contenente quantità maggiori di arginina per stimolare i linfociti T, per servire da substrato per l’ossido nitrico e acidi grassi omega-3 invece degli omega6 sotto forma di olio di pesce in modo che, per la sintesi delle prostaglandine, si formino PG3 invece di PG2, e l’inclusione di RNA per una stimolazione aspecifica dell’immunologia dell’organismo, produca un risultato finale migliore, con un ospite immunologicamente più attivo. Fino ad oggi, i dati raccolti sia in pazienti con un cancro (compresi i 5 studi), che in 6 lavori nei quali alcuni dei soggetti potrebbero aver avuto una neoplasia ma erano stati sottoposti a interventi chirurgici importanti sul tubo digerente, suggeriscono che, in realtà, l’impiego di questo tipo di nutrizione immunologicamente attiva per sonda nel periodo postoperatorio potrebbe essere efficace. Ciò che è sorprendente è che l’utilizzazione della soluzione nel periodo postoperatorio sia efficace. Fino ad ora, gli studiosi avevano supposto, e in realtà avevano dimostrato in gran parte della letteratura sulla nutrizione parenterale, che solo la reintegrazione o l’assistenza nutrizionale preoperatorie erano efficaci. Resta da vedere se sia determinante il fatto che si trattasse di nutrizione enterale, e quindi che abbia tratto vantaggio dalla stimolazione del tubo digerente. È sufficiente dire che gli altri gruppi hanno ricevuto ugualmente la nutrizione per via enterale, con minori effetti benefici: ciò suggerisce che la soluzione utilizzata potrebbe avere una qualche efficacia (vedere più avanti per la discussione su tale iniziativa in generale).
Sepsi La sepsi è la principale causa di mortalità chirurgica. La risposta metabolica a questa condizione comprende la proteolisi, con fuoriuscita di aminoacidi dai muscoli verso il fegato. La sintesi proteica epatica è incrementata. Gli stimoli metabolici alla proteolisi sono costituiti da iperglucagonemia in eccesso rispetto alla corrispondente iperinsulinemia, aumento degli steroidi, delle catecolamine, delle citochine IL-1 e IL-6, di TNF/cachessina, di gamma-interferone e di altre citochine, come quelle che bloccano il trasporto degli aminoacidi nel muscolo (vedere Tab. 6-2). Molti degli aminoacidi che giungono al fegato vengono metabolizzati in urea. Questo eccesso è necessario per un fine specifico, come il glucosio necessario per la NaK+-ATPasi legata alla membrana? Il glucosio in eccesso generato dalla gliconeogenesi è opportuno, in considerazione della resistenza al glucosio stesso? Parecchi anni fa era stato ipotizzato che una modificazione dei substrati nutrizionali potesse essere più adatta nei pazienti con sepsi. Negli studi sulla sepsi indominabile, resistenza al glucosio, produzione insufficiente di corpi chetonici e inefficienza dell’utilizzazione dei lipidi hanno suggerito che avrebbe potuto essere più efficiente un combustibile che non richiedesse il metabolismo attraverso il ciclo del glucosio. Inoltre, poiché la quantità di aminoacidi forniti al fegato può essere eccessiva, potrebbe essere più appropriato l’apporto di aminoacidi a catena ramificata, i quali forniscono energia e riducono la demolizione della massa corporea magra. Gli aminoacidi a catena ramificata valina, leucina e isoleucina vengono utilizzati come fonti energetiche senza passare attraverso il glucosio, stimolano la sintesi proteica e riducono la proteolisi muscolare. Le soluzioni ricche di questi aminoacidi hanno fatto diminuire la proteolisi negli animali da esperimento con sepsi. Nei pazienti, studi clinici randomizzati prospettivi con l’impiego di soluzioni ricche di aminoacidi a catena ramificata, equilibrate tra i tre componenti - leucina, isoleucina e valina - o contenenti una quantità maggiore di leucina, hanno mostrato efficacia marginale nel prevenire la demolizione della massa corporea magra e probabilmente nell’incrementare la sintesi proteica epatica nei malati settici. Non sono state osservate differenze degli esiti, anche se il numero di pazienti studiati è stato modesto. Risultati simili sono stati osservati in soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo. Peggiori erano le condizioni dei pazienti, più probabile era il miglioramento del flusso degli aminoacidi, del bilancio azotato, delle proteine a ciclo breve, e minori erano i fabbisogni di insulina dopo somministrazione di soluzioni assai ricche (45%) di aminoacidi a catena ramificata. Le soluzioni che verranno adottate in futuro nei pazienti settici dovrebbero stimolare la sintesi proteica epatica e migliorare la funzione
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
dei neutrofili. In considerazione del blocco del trasporto degli aminoacidi nel muscolo, apparentemente specifico delle citochine, potrebbe essere difficile mantenere invariata la massa corporea magra.
Complicazioni della nutrizione parenterale Le complicazioni della nutrizione parenterale possono essere distinte in tecniche, metaboliche e settiche.
Complicazioni tecniche COMPLICAZIONI TECNICHE DELL’INSERIMENTO DEL CATETERE
Queste complicazioni della NPT sono in rapporto con l’inserimento del catetere attraverso lo stretto toracico superiore. Esse diminuiscono con l’esperienza dell’operatore, ma anche il medico più esperto può incontrare talvolta uno dei seguenti problemi: 1. Lo pneumotorace è più comune nei pazienti anziani e/o cachettici: in questi individui è più sicura una linea inserita attraverso la vena giugulare interna, anche se le medicazioni sono più difficili. 2. Le lacerazioni arteriose, anche se sono rare, possono essere evitate mantenendo l’ago non più profondo di 10° rispetto al piano orizzontale. 3. L’emotorace è il risultato della fuoriuscita di sangue dalla vena succlavia o dalla vena cava superiore. 4. L’ematoma mediastinico si sviluppa in particolare nei pazienti con deficit dei fattori della coagulazione. 5. Si possono verificare lesioni nervose del plesso brachiale. 6. L’idrotorace è dovuto a malposizione del catetere e alla somministrazione di liquidi nel cavo toracico. 7. Si possono verificare versamenti reattivi (in genere trasudati bilaterali in risposta a un ematoma mediastinico), dolore retrosternale e febbre. 8. Dopo l’incannulamento dal lato sinistro sono possibili lesioni del dotto toracico. 9. L’embolia gassosa in genere è il risultato di una tecnica impropria, con il paziente non nella corretta posizione di Trendelenburg o non sufficientemente idratato. 10. Embolia del catetere può verificarsi per rottura di quest’ultimo da parte dell’ago quando il catetere stesso viene rimosso senza prima togliere l’ago. COMPLICAZIONI TECNICHE TARDIVE
1. Il catetere può erodere penetrando nel bronco, nell’atrio destro o in altre strutture. 2. La trombosi della vena succlavia si verifica nel 5-10% dei pazienti. I segni sono costituiti da tumefazione del braccio e/o da dolore alla base del collo. Quando si sospetta tale evenienza, il catetere va rimosso e, dopo la conferma della diagnosi, va iniziata la terapia trombolitica. Una volta completato il trattamento con streptochinasi, l’eparina va proseguita per 1-2 settimane, seguita dalla terapia con warfarin per 6 mesi. 3. La trombosi settica è una complicazione che mette in pericolo la vita del malato. Se gli antibiotici e il trattamento anticoagulante non hanno successo, talvolta possono essere vantaggiose l’escissione della vena succlavia o l’embolectomia con un catetere di Fogarty.
Complicazioni metaboliche Le complicazioni metaboliche vengono così classificate: (1) stati di deficit dovuti a insufficiente somministrazione delle sostanze nutritive necessarie; (2) turbe del metabolismo del glucosio; (3) complicazioni metaboliche specifiche della nutrizione parenterale. ALTERAZIONI DEGLI ELETTROLITI PLASMATICI
Alterazioni degli elettroliti plasmatici sono relativamente comuni, e vengono ridotte al minimo con un attento monitoraggio. Vanno somministrati ogni giorno a tutti i soggetti che ricevono la nutrizione parenterale almeno 50 mEq di sodio, 40 mEq di potassio, 90-100 mEq di fosforo e 28-32 mEq di magnesio e calcio. I pazienti che divengono rapidamente anabolici possono aver bisogno di quantità addizionali di potassio, fosforo e/o magnesio. Lo squilibrio acido-base viene preve-
nuto aggiungendo acetato negli individui con acidosi e cloruro di potassio in quelli con perdite gastriche abbondanti. Se il cloruro di potassio è insufficiente a evitare l’alcalosi metabolica, come nel caso di soggetti con ostruzione al deflusso gastrico, può essere necessaria la somministrazione di acido cloridrico o di cloridrato di arginina. DEFICIT DI METALLI IN TRACCE
Deficit di zinco. Nei pazienti in stato di estremo catabolismo o che hanno diarrea eccessiva si può sviluppare un deficit di zinco. Né i livelli plasmatici né il contenuto nei capelli di questo elemento riflettono in modo accurato i depositi corporei totali. Negli individui con perdite fecali normali sono necessari 3-6 mg di zinco elementare al giorno, mentre in quelli con sindrome dell’intestino corto o diarrea eccessiva ne servono 12-20 mg/24 ore. Il deficit di zinco è caratterizzato da un’eruzione pustolosa periorale, colorito scuro nelle pliche cutanee e neurite, ed è simile al deficit di zinco osservato nelle pecore (acrodermatite enteropatica). Deficit di rame. Questo tipo di deficit è stato osservato in alcuni pazienti che venivano trattati con la nutrizione parenterale domiciliare sotto forma di anemia microcitica, che può essere scambiata per deficit di piridossina. Vengono somministrati fino a 2 mg di rame al giorno sotto forma di solfato. Deficit di cromo. Deficit di cromo può svilupparsi solo nei pazienti sotto NPT a lungo termine con assunzione orale minima o nulla. Il cromo è necessario per l’utilizzazione adeguata del glucosio. Questo deficit si manifesta come uno stato diabetico improvviso, nel quale la glicemia è difficile da controllare, associato a neuropatia periferica ed encefalopatia. Sono sufficienti 15-20 μg di cromo al giorno per soddisfare i fabbisogni giornalieri. Nel trattamento del deficit di questo metallo se ne somministrano 150 μg/24 ore per vari giorni. Deficit di selenio. Il deficit di selenio non è stato chiaramente accertato. Alterazioni delle membrane basali e di quelle plasmatiche sono state osservate nelle biopsie dei muscoli scheletrici. Questo tipo di deficit è raro. DEFICIT DI BIOTINA
Un deficit di biotina è stato descritto da Dudrick (comunicazione personale). Poiché questo fattore è ubiquitario, il deficit non si sviluppa quasi mai nei pazienti che assumono qualsiasi quantità di alimenti per via orale. DEFICIT DI ACIDI GRASSI ESSENZIALI
Il deficit di acidi grassi essenziali può essere evitato con la somministrazione del 4-6% delle calorie giornaliere sotto forma di emulsione lipidica di olio di soia o di zafferano. Le alterazioni plasmatiche, che compaiono entro una settimana di nutrizione parenterale priva di grassi, comprendono la riduzione dei livelli di acido linoleico e arachidonico e l’aumento dell’acido 5,8,11-eicosatrienoico e del rapporto triene/tetraene, ma quest’ultimo reperto non è uniforme. La lesione principale consiste nella cute secca, flaccida, con piccole papule rossastre e alopecia. Il deficit di prostaglandine comporta diminuzione della pressione intraoculare (metodo non invasivo conveniente per controllare il deficit di acidi grassi essenziali). Questo deficit può essere evitato anche con l’ingestione orale giornaliera di 2550 mg di olio di mais, di girasole o di zafferano o di margarina, resi appetibili con pane tostato. I pazienti con deficit di acidi grassi essenziali li possono assorbire attraverso la cute, ma questo metodo non è pratico tranne che nei lattanti. TURBE DEL METABOLISMO GLICIDICO
Ipoglicemia. Oltre alla somministrazione eccessiva di insulina, la causa più frequente di ipoglicemia è un rallentamento brusco dell’infusione di glucosio. Una strana forma di ipoglicemia può essere causata dall’ipersecrezione di insulina endogena ad alte velocità di infusione; rallentando l’infusione stessa diminuisce l’iperinsulinismo. Iperglicemia. La complicazione metabolica più pericolosa, cioè l’iperglicemia, è causata nella maggior parte dei casi dall’inizio troppo rapido dell’infusione. Questa evenienza può essere prevenuta nel migliore dei modi iniziando l’infusione stessa alla velocità di 40-60 ml/ora (ba-
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
se di glucosio al 25%) e aumentando di 20 ml/ora ogni 24-48 ore a seconda dell’età del paziente, della presenza di sepsi e della tolleranza al glucosio infuso. I soggetti con tolleranza normale al glucosio possono presentare glicosuria nelle prime 48 ore di nutrizione parenterale, ma prima di iniziare la somministrazione di insulina si deve verificare che la glicemia sia elevata e che la glicosuria non sia secondaria a un abbassamento della soglia renale al glucosio; il livello della glicemia spesso è normale, e la glicosuria scompare proseguendo la nutrizione parenterale. La causa più comune dell’iperglicemia improvvisa è la sepsi, i cui altri segni possono essere preceduti dall’iperglicemia stessa anche di 24 ore. La comparsa improvvisa di iperglicemia deve indurre a iniziare una ricerca approfondita della causa dell’infezione. Diabete mellito. I soggetti con diabete a insorgenza in età adulta non sono difficili da controllare. Sebbene in essi la secrezione di insulina in risposta al glucosio sia alterata, la somministrazione di aminoacidi stimola la liberazione di una quantità adeguata dell’ormone. Il coma non chetosico iperosmolare è una complicazione potenzialmente mortale, con valori di glicemia superiori a 700 mg/100 ml, che provocano diuresi osmotica e disidratazione, febbre, ottundimento e coma. Il decesso avviene a meno che non venga iniziato il trattamento con la somministrazione di insulina, fino a 200 unità al giorno, e di forti quantità di soluzioni ipoosmotiche prive di destrosio, in genere soluzione salina allo 0,45% con aggiunta di potassio. Alterazioni della funzione epatica. I pazienti che ricevono una soluzione per iperalimentazione, indipendentemente dalla sua composizione, possono presentare aumenti delle concentrazioni di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina. L’iperbilirubinemia è rara, e quando si manifesta in un paziente sotto NPT la causa in genere è una sepsi. Tutti i componenti della nutrizione parenterale sono stati accusati di causare la steatosi epatica che si osserva con questa metodica, compresi i prodotti del metabolismo del triptofano e i conservanti. È necessario prendere in considerazione quanto segue: la steatosi epatica è più frequente in seguito alla somministrazione eccessiva di glucosio. Sebbene sia stata formulata l’ipotesi che la traslocazione dei batteri intestinali o dei loro prodotti (come l’endotossina) sia responsabile dell’aumento dei lipidi epatici, usando una determinazione cromogenica specifica, nel laboratorio dell’autore endotossine non sono state identificate nella circolazione portale. Vi è una correlazione strettissima tra rapporto molare insulina/glucagone nella vena porta e contenuto di grassi nel fegato. Questo fatto appare logico, poiché le concentrazioni portali di insulina e glucagone sono quelle che il fegato vede. L’insulina causa lipogenesi epatica, e il glucagone provoca mobilizzazione dei grassi. L’incubazione di cellule di epatoma del topo con insulina e glucagone riduce il numero dei recettori dell’insulina stessa, facendo così diminuire la funzione di quest’ultima di immagazzinamento dei lipidi per la presenza di glucagone. Una volta che si è stabilita, la steatosi epatica viene eliminata nell’animale da esperimento con l’aggiunta di piccole quantità (15 μg) di glucagone alla NPT nonostante la persistenza del sovraccarico di glucosio. Analogamente, quando grassi o, come è stato suggerito recentemente, glutammina vengono aggiunti alla nutrizione parenterale o enterale, la riduzione del rapporto molare insulina/glucagone nella vena porta a valori normali è associata all’eliminazione della steatosi epatica. Le concentrazioni di insulina e glucagone nel sangue venoso periferico non sono in rapporto con la steatosi epatica. Nei lattanti, la disfunzione epatica è una condizione più grave e differente, spesso associata a colestasi. Anche quando viene iniziata la nutrizione enterale e la NPT viene sospesa, la disfunzione epatica può persistere e progredire fino alla cirrosi e al decesso. Non è chiaro se svolgano un ruolo la traslocazione dei batteri intestinali o dei loro prodotti attraverso l’intestino immaturo, o l’immaturità di altri sistemi enzimatici, o ancora altri fattori, ma la malattia nei lattanti è differente da quella osservata negli adulti.
Complicazioni settiche INFEZIONE DEL CATETERE
Cause. La sepsi da catetere è potenzialmente la complicazione più letale che si possa sviluppare nei pazienti che ricevono la NPT. La sepsi
batterica del catetere è in rapporto diretto con la gestione di quest’ultimo, e può essere ridotta all’attuale incidenza minima inferiore all’1% (in un programma seguito correttamente) con la scrupolosa attenzione ai dettagli ed evitando l’uso di cateteri multiuso. La fungemia, complicazione di gran lunga più grave, in un lavoro è risultata responsabile di più del 50% delle setticemie, ma l’incidenza della candidosi disseminata è stata bassa. Il punto di entrata di Candida, il patogeno fungino più diffuso, è probabilmente il tratto gastrointestinale. Forti dosi orali di nistatina non prevengono la candidemia nei pazienti suscettibili; probabilmente è più importante trattare la colonizzazione di Candida (definita in base a 2 colture positive in sedi diverse, ad es. urine e cute) con fluconazolo o amfotericina nei soggetti con una leucometria normale, poiché questi due farmaci appaiono ugualmente efficaci32. La maggior parte dei pazienti sotto iperalimentazione è malnutrita, e quindi più esposta all’infezione. Anche la somministrazione di corticosteroidi apparentemente predispone i malati all’infezione, così come l’impiego di antibiotici multipli e la chemioterapia. I seguenti fattori contribuiscono allo sviluppo della sepsi del catetere: 1. L’assenza di un protocollo. All’University of Cincinnati Medical Center, l’incidenza di sepsi è diminuita dal 27% prima della creazione di un gruppo specifico per l’iperalimentazione e di un protocollo rigido, a valori dello 0,6%. 2. La sepsi da catetere è in rapporto con il grado di colonizzazione della cute circostante a quest’ultimo. Quando sono stati eseguiti esami colturali quantitativi di quest’area, i cateteri nei quali la pelle che li circondava mostrava valori di colonizzazione di 103 microrganismi/cm2 o più avevano una sepsi associata. È stato osservato un gradiente di colonizzazione tra la cute e la porzione intravascolare del catetere stesso. 3. Microrganismi gram-positivi originati in altre sedi possono disseminare il manicotto di fibrina che circonda il catetere. Di conseguenza, in un malato con batteriemia accertata da gram-positivi, il catetere va rimosso. I germi gram-negativi non si impiantano altrettanto facilmente, e il trattamento con antibiotici può essere sufficiente a sterilizzare il catetere. 4. Candida si dissemina nel circolo ematico attraverso l’intestino. Una volta che l’infezione da questo fungo si è stabilita, tutti i regimi nutrizionali endovenosi vanno sospesi, perché tutti mantengono la sepsi da Candida. La nutrizione dev’essere somministrata per via enterale. Trattamento del paziente con sospetta sepsi da catetere. Se si eseguono colture quantitative in serie, un catetere con la cute circostante che risulta colonizzata con più di 103 microrganismi per cm2 va rimosso. Se le colture quantitative danno risultati inferiori a tale livello, la rimozione del catetere raramente (meno del 5% dei casi) conferma la prove-
M. scaleno ant. M. sternocleidomastoideo Plesso brachiale
V. giugulare esterna
Clavicola N. frenico M. succlavio A. succlavia
V. succlavia 1ª costola
M. grande pettorale Figura 6-7. Sezione dello stretto toracico superiore attraverso l’area della vena succlavia. Tale vaso è la struttura più anteriore in questa zona. (Da Fischer JE, Freund HR: Central hyperalimentation. In Fischer JE [Ed.]: Surgical Nutrition. Boston, Little, Brown, 1983, p. 695).
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Trachea Giugulare est. Anonima Dx
Tiroide
Giugulare int. M. scaleno ant. Anonima Sn Cefalica Succlavia Sn Ascellare
Succlavia Dx Vena cava sup.
Figura 6-8. Anatomia venosa dello stretto toracico superiore. Notare la posizione trasversale delle vene succlavie. Il decorso orizzontale di tali vasi è più lungo a sinistra che a destra. È anche più facile, per un destrimano, incannulare la vena succlavia sinistra. (Da Fischer JE, Freund HR: Central hyperalimentation. In Fischer JE [Ed.]: Surgical Nutrition. Boston, Little, Brown 1983, p. 696).
nienza della sepsi da quest’ultimo. Quando non vengono seguiti protocolli rigidi e non si eseguono colture quantitative, si propone il seguente protocollo. Se in un paziente in precedenza senza febbre compare improvvisamente una cuspide febbrile, il flacone va rimosso, i tubi e i filtri vanno sostituiti e si utilizza un nuovo flacone; la bottiglia e i tubi precedenti vanno sottoposti ad esami colturali. Si debbono anche eseguire emocolture, e va fatta una ricerca accurata di altre possibili cause della febbre, come polmonite, ascessi intraaddominali, infezioni delle vie urinarie e delle ferite. Se la febbre persiste dopo un periodo di 8 ore, il catetere va rimosso e la sua punta va sottoposta ad esami colturali. Il catetere tolto in queste condizioni risulta privo di patogeni 4 volte su 5, e l’origine della sepsi infine viene scoperta in altra sede. Quando viene rimosso un catetere settico, non è necessario trattare il paziente con antibiotici a meno che la febbre non persista per più di 24 ore. I cateteri non vanno sostituiti su un filo guida quando si sospetta che siano infettati, perché il tratto di cute infetta responsabile è tuttora presente. Peraltro, quando si sospetta un’altra causa dell’infezione, appare logico sostituire il catetere stesso su un filo guida. Se il catetere risulta poi essere il responsabile dell’infezione, infine va rimosso e sostituito dopo un intervallo quando le emocolture restano sterili, e si deve realizzare
Vena succlavia retroclavicolare
Distanza sulla clavicola Figura 6-9. Posizione dell’ago nell’incannulamento della vena succlavia. Il vaso viene raggiunto attraverso il terzo mediale dello stretto toracico superiore, cercando di pungere la porzione della vena stessa situata posteriormente alla clavicola. (Da Fischer JE, Freund HR: Central hyperalimentation. In Fischer JE [Ed.]: Surgical Nutrition. Boston, Little, Brown. 1983, p. 697).
M. platisma M. sternoioideo M. sternotiroideo M. omoioideo Cartilagine cricoide Esofago
V. giugulare esterna M. sternocleidomastoideo Guaina carotidea V. giugulare int. A. carotide comune N. vago M. elevatore della scapola M. lungo della testa
M. Scaleno ant.
Figura 6-10. Sezione trasversale del collo a livello dell’inserimento di un catetere nella giugulare interna. Questo vaso si trova in rapporto con i muscoli sternocleidomastoidei, ed è situato lateralmente alla carotide comune. (Da Fischer JE: Nutritional support in the seriously ill patient. In Ravitch MM, Steichen FM [Ed.]: Current Problems in Surgery, vol. 17, n. 9, 1980, p. 515. Copyright © 1980 by Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago).
un accesso periferico per gli antibiotici. Quando si impiegano cateteri a lume triplo, vanno sostituiti ogni 72 ore su un filo guida per ridurre l’incidenza di infezioni, che in questi casi è maggiore. PREVENZIONE DELLE COMPLICAZIONI DA CATETERE
Introduzione del catetere. L’inserimento del catetere non è mai un procedimento d’emergenza, e va eseguito solo nelle opportune condizioni, con il paziente ben idratato e leggermente sedato, e con un’assistenza adeguata. È preferibile l’accesso succlavio. Il soggetto viene posto con un rullo tra le scapole, le braccia ai lati, la testa rilasciata e il letto inclinato a 15° in posizione di Trendelenburg. La vena succlavia è la struttura più anteriore nel torace (Fig. 6-7). Dal lato sinistro, il catetere succlavio segue un arco maggiormente trasversale rispetto a quello di destra (Fig. 68). I destrimani trovano più facile inserire il catetere succlavio dal lato sinistro. L’area va preparata accuratamente e si applicano i teli chirurgici; la vena viene localizzata con un ago n. 22, attraverso il quale viene iniettata lidocaina (Xilocaina) lungo il tragitto previsto, fino a infiltrare anche il periostio. Il punto di inserimento è situato 1 cm medialmente e 1 cm caudalmente al punto di mezzo della clavicola (Fig. 6-9). L’ago non deve trovarsi a più di 10-15° con il piano orizzontale, ed è diretto verso un punto situato un dito trasverso al di sopra dell’incisura soprasternale. Una volta localizzata la vena con l’ago sottile si inserisce quello più grande; si avverte un leggero scatto. Dopo che viene aspirato sangue liberamente con una siringa, il paziente viene invitato a eseguire una manovra di Valsalva, il raccordo dell’ago viene inclinato verso l’alto e si inserisce il filo guida con il paziente che ancora trattiene il respiro. Se il filo guida non scorre facilmente, va ritirato insieme all’ago per evitare che venga sezionato. Il catetere viene inserito sul filo guida dopo che l’ago è stato ritirato e il tragitto è stato dilatato; successivamente viene fissato con un unico punto di sutura n. 3-0 o 4-0. Dopo che sono stati applicati le medicazioni, i tubi e la linea endovenosa, il flacone va abbassato per confermare il flusso retrogrado di sangue attraverso il catetere, e si esegue una radiografia del torace per conferma. Nel caso dell’inserimento del catetere nella vena giugulare interna, l’operatore impiega un punto situato 2 cm al di sopra della clavicola sul margine posteriore del ventre posteriore del muscolo sternocleidomastoideo. La vena giugulare interna può essere raggiunta dirigendo l’ago verso l’incisura sovrasternale con un movimento di sollevamento immediatamente al di sotto e nel piano della scissura del muscolo sternocleidomastoideo stesso (Fig. 610). Nell’accesso anteriore, la vena giugulare interna può essere raggiunta in un punto situato subito posteriormente, laddove la vena giugulare esterna incrocia il capo sternoclavicolare. Gruppo e protocolli per l’assistenza nutrizionale. A causa delle attuali limitazioni del bilancio, gli amministratori degli ospedali sono riluttanti a realizzare il gruppo per l’assistenza nutrizionale, che deve comIl testo continua a pag. 127
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METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
UNIVERSITY OF CINCINNATI HOSPITAL
SCHEDA PER LA PRESCRIZIONE DELLA NUTRIZIONE PARENTERALE Scadenza delle prescrizioni: ore 9,30 Data:
Ora:
UMC-375, 8/92
TEMPO 1: SCELTA DELLA FORMULA DI BASE: La miscela nutritiva totale (MNT) contiene: emulsione di lipidi, destrosio e aminoacidi. La miscela non MNT contiene: destrosio e aminoacidi. Formula standard:
Formula iperglicidica:
❏ MNT
❏ Non MNT
Ogni litro contiene: Calorie non proteiche: N Totale kcal/ml
119 1,1
Destrosio Aminoacidi Emulsione lipidica
150 g 50 g 40 g (nella MNT)
(15%) (5%) (4%)
87 0,71
❏ MNT
❏ Non MNT
Ogni litro contiene: Calorie non proteiche: N Totale kcal/ml
141 1,3
Destrosio Aminoacidi Emulsione lipidica
200 g 50 g 40 g (nella MNT)
(20%) (5%) (4%)
89 0,88
Prodotto polivitaminico (12 vitamine): 10 ml, più 5 elementi in tracce: 3 ml al giorno Vit. K: 5 mg la settimana
Prodotto polivitaminico (12 vitamine): 10 ml, più 5 elementi in tracce: 3 ml al giorno Vit. K: 5 mg la settimana
Elettroliti standard (mEq/l) Na K Ca Mg
Elettroliti standard (mEq/l) Na K Ca Mg
30
18
4,5
P (mM)
Cl
Acetato
10
37
55
5
30
18
4,5
P (mM)
Cl
Acetato
10
37
55
5
TEMPO 2: PRESCRIZIONE TOTALE DEGLI ADDITIVI SE DIFFERENTE DALLE SUDDETTE FORMULE: Totale Na
mEq/l
Totale K
mEq/l
Totale Ca
mEq/l
Totale Mg
mEq/l
Totale P
mM/l
Insulina regolare
unità/l
Concentrazione massima totale/litro
Altri per litro
K+
80 mEq
Ca Mg
9,4 mEq 12 mEq
Elementi in tracce/24 ore Zn
3 mg
Cu
1,2 mg
Cr
P
15 mM
Mn
Ac
80 mEq
Se
12 mcg 0,3 mg 60 mcg
TEMPO 3: SCELTA DELLA VELOCITÀ DI INFUSIONE Infondere a
FIRMA DEL MEDICO
ml/ora o
ml del volume totale per ciclo
CODICE DI CHIAMATA BIANCO - SCHEDA CLINICA; GIALLO - FARMACIA
Figura 6-11. Scheda per la prescrizione medica della nutrizione parenterale utilizzata all’University of Cincinnati Medical Center. Le copie vengono raccolte dalla farmacia ogni mattina, e i prodotti ordinati vengono preparati e inviati entro le ore 14. La varietà della soluzioni riduce al minimo la possibilità di errori e permette di affrontare pressoché ogni situazione metabolica. Sono riportati i vari possibili contenuti di ogni soluzione.
124
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
UNIVERSITY OF CINCINNATI HOSPITAL
SCHEDA PER LA PRESCRIZIONE DELLA NUTRIZIONE PARENTERALE SPECIALISTICA Scadenza delle prescrizioni: ore 9,30 Data:
Ora: UMC-686, 10/97
TEMPO 1: SCELTA DELLA FORMULA DI BASE: La miscela nutritiva totale (MNT) contiene: emulsione di lipidi, destrosio e aminoacidi. La miscela non MNT contiene: destrosio e aminoacidi.
❏ MNT
Formula epatica: Ogni litro contiene: Calorie non proteiche: N Totale kcal/ml Destrosio (25%) Aminoacidi (4%) Emulsione lipidica (4%)
❏ Non MNT
Ogni litro contiene: Calorie non proteiche: N Totale kcal/ml
208 142 1,3 1 250 g 40 g 40 g (nella MNT)
Destrosio Aminoacidi
Prodotto polivitaminico (12 vitamine): 10 ml, più 5 elementi in tracce: 3 ml al giorno - Vit. K: 5 mg la settimana Elettroliti standard (mEq/l) Na K Ca Mg P (mM) Cl Acetato 5 12 4,7 8 5 13,5 31
Formula cardiaca:
❏ Non MNT (vedere tempo 4)*
Ogni litro contiene: Calorie non proteiche: N Totale kcal/ml
156 1,4
Destrosio Aminoacidi
350 g 50 g
(35%) (5%)
❏ Non MNT (vedere tempo 4)*
Formula renale:
(46,7%) 467 g (1,7%) 17 g
Prodotto polivitaminico (12 vitamine): 10 ml, più 5 elementi in tracce: 3 ml al giorno - Vit. K: 5 mg la settimana Elettroliti standard (mEq/l) Na K Ca Mg P (mM) Cl Acetato 2 0 0 0 0 1 14
❏ MNT
Formula periferica: Calorie non proteiche: N Totale kcal/ml 0,71
104
Destrosio(5%) 50 g Aminoacidi (3,5%) Emulsione lipidica (4%)
Prodotto polivitaminico (12 vitamine): 10 ml, più 5 elementi in tracce: 3 ml al giorno - Vit. K: 5 mg la settimana Elettroliti standard (mEq/l) Na K Ca Mg P (mM) Cl Acetato 25 0 0 8 5 2 45
794 1,65
35 g 40 g
Prodotto polivitaminico (12 vitamine): 10 ml, più 5 elementi in tracce: 3 ml al giorno - Vit. K: 5 mg la settimana Elettroliti standard (mEq/l) Na K Ca Mg P (mM) Cl Acetato 40 10 4,7 8 5 40 52
TEMPO 2: PRESCRIZIONE TOTALE DEGLI ADDITIVI SE DIFFERENTE DALLE SUDDETTE FORMULE: Totale Na
mEq/l
Totale K
mEq/l
Totale Ca
mEq/l
Totale Mg
mEq/l
Totale P
mM/l
Insulina regolare
unità/l
Concentrazione massima totale/litro
Altri per litro
K+ Ca Mg P Ac
TEMPO 3: SCELTA DELLA VELOCITÀ DI INFUSIONE Infondere la formula base a
ml/ora
80 mEq 9,4 mEq 12 mEq 15 mM 80 mEq
Elementi in tracce/24 ore Zn Cu Cr Mn Se
3 mg 1,2 mg 12 mcg 0,3 mg 60 mcg
* TEMPO 4: Scegliere se non si vuole l’emulsione lipidica della MNT
❏ Emulsione lipidica al 20% (250 ml): infondere in 10 ore
FIRMA DEL MEDICO
CODICE DI CHIAMATA BIANCO - SCHEDA CLINICA; GIALLO - FARMACIA
Figura 6-12. Scheda per la prescrizione medica di formule specialistiche per la nutrizione parenterale utilizzata all’University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, OH.
125
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
UNIVERSITY OF CINCINNATI HOSPITAL LISTA DI CONTROLLO PER LE PRESCRIZIONI MEDICHE Tutte le prescrizioni sono state controllate. Quelle che sono state annullate vengono segnate con una linea trasversale. LE PRESCRIZIONI NON INDICATE CON UN SEGNO NON VANNO APPLICATE. Le prescrizioni sono state modificate in base alle condizioni mediche del paziente. Sono indicate la data e l’ora delle prescrizioni e la firma del medico. Quando una prescrizione viene applicata, colui che ha provveduto deve indicare data, ora e iniziali nell’apposito spazio. Ulteriori prescrizioni verranno aggiunte se necessario.
ALLERGIE:
❏ Nessuna nota ❏ Sì. Farmaco/reazione:
UMC-396, 6/94
Pag.
1
di:
1
Prescrizione applicata data/ora Iniziali
N.
✔
PRESCRIZIONI PER LA NUTRIZIONE ENTERALE (NE)
1.
✔
Conferma della posizione appropriata della sonda alimentare prima di iniziare la NE.
2.
✔
Sollevare la testata del letto almeno a 30° durante l’alimentazione.
3.
✔
Controllare ogni 4 ore i residui in caso di NE continua e prima di ciascuna NE intermittente. Se i residui sono * al doppio della velocità di infusione o * la metà del volume della NE intermittente, sospendere l’infusione e avvertire il medico.
4.
✔
Irrigare la sonda con 60 ml di acqua semplice ogni 4 ore e in caso di necessità.
5.
✔
Somministrare la NE continua con una pompa enterale.
6.
✔
Controllare ogni 24 ore il sistema chiuso e ogni 8 ore tutti gli altri.
7.
✔
Sostituire il set dell’infusione ogni 24 ore.
8.
✔
Controllare i segni vitali ogni 8 ore; segnare i liquidi assunti ed eliminati ogni 8 ore.
9.
✔
Controllare la glicemia (con stick o in laboratorio) 3 volte al giorno x 3 giorni a meno che il paziente non sia diabetico, poi glicemia ogni _______. Avvertire il medico se >250 mg/dl.
10.
✔
Misurare altezza e peso iniziali. Registrare il peso ogni Lunedì, Mercoledì e
11.
✔
Evitare di iniettare qualsiasi farmaco attraverso sonde alimentari di piccolo
Venerdì.
calibro (<10 F); comunque, se è indispensabile usare solo forme liquide. 12.
✔
Irrigare la sonda prima e dopo la somministrazione di farmaci con 20 ml di acqua semplice.
13.
✔
Esami di laboratorio (usare provette piccole quando possibile). Prima di iniziare la NE Renali (4203)
Proteina che lega il retinolo (4707)
Ossei (4041)
Magnesio (4229)
Epatici (4162)
Magnesio (4229)
Transferrina (4706)
(Vedere anche procedimenti infermieristici)
Bianco - Cartella clinica Rosa - Copia IV
Giallo - Copia UD Dorato - Copia per il reparto
Messa a punto da Robert H. Bower, M. D.
Data 5/94
Firma del medico _______________________ Data ___________ Ora ___________ Data della revisione
6/95
Figura 6-13. Scheda standard per la prescrizione della nutrizione enterale all’University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, OH.
126
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
UNIVERSITY OF CINCINNATI HOSPITAL LISTA DI CONTROLLO PER LE PRESCRIZIONI MEDICHE Tutte le prescrizioni sono state controllate. Quelle che sono state annullate vengono segnate con una linea trasversale. LE PRESCRIZIONI NON INDICATE CON UN SEGNO NON VANNO APPLICATE. Le prescrizioni sono state modificate in base alle condizioni mediche del paziente. Sono indicate la data e l’ora delle prescrizioni e la firma del medico. Quando una prescrizione viene applicata, colui che ha provveduto deve indicare data, ora e iniziali nell’apposito spazio. Ulteriori prescrizioni verranno aggiunte se necessario.
ALLERGIE:
❏ Nessuna nota ❏ Si. Farmaco/reazione:
UMC-374, Rev. 12/97
Pag.
1
di:
1
Prescrizione applicata data/ora Iniziali
N.
✔
PRESCRIZIONI PER LA NUTRIZIONE PARENTERALE (NP)
1.
✔
Conferma della posizione appropriata della linea per l’accesso venoso centrale prima di iniziare la NP.
2.
✔
Medicazioni iniziale e successive secondo i procedimenti infermieristici.
3.
✔
Flebotomia per puntura periferica, a meno che l’accesso periferico non sia divenuto impossibile.
4.
✔
Controllare i segni vitali ogni 8 ore.
5.
✔
Segnare i liquidi assunti ed eliminati ogni 8 ore.
6.
✔
Misurare altezza e peso iniziali. Registrare il peso ogni Lunedì, Mercoledì e Venerdì.
7.
✔
Se la NP viene sospesa temporaneamente, infondere Soluzione di destrosio
8.
✔
Non infondere alcun farmaco o altre sostanze nella NP.
9.
✔
Controllare la glicemia (con stick o in laboratorio) 3 volte al giorno x 3 giorni
al 5% alla velocità della NP.
a meno che il paziente non sia diabetico, poi glicemia ogni _______. Avvertire il medico se >250 mg/dl. 10.
✔
Esami di laboratorio (usare provette piccole quando possibile). PRIMA DI INIZIARE LA NP
OGNI LUNEDÌ
OGNI GIOVEDÌ
Renali (EP-1)
Renali (EP-1)
Renali (EP-1)
Ossei (BONE)
Ossei (BONE)
Ossei (BONE)
Epatici (LIVP)
Epatici (LIVP)
Fosforo (P)
Transferrina (UTRF)
Transferrina (UTRF)
Proteina che lega il retinolo (URETB) Proteina che lega il retinolo (URETB) Magnesio (MG)
Magnesio (MG)
Emocromo (CBC)
Emocromo (CBC)
Trigliceridi (TGL)
Fosforo (P)
Tempo di protrombina (PT)
Albumina (ALB)
Fosforo (P) Albumina (ALB) Bianco - Cartella clinica Giallo - Farmacia Rosa - Copia per il reparto Messa a punto da Robert H. Bower, M. D.
(Vedere anche procedimenti infermieristici) Firma del medico _______________________ Data ___________ Ora ___________ Data 5/94
Data della revisione
12/98
Figura 6-14. Scheda standard per la prescrizione della nutrizione parenterale all’University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, OH. EEC = Esame emocromocitometrico completo.
127
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
TABELLA 6-8. Additivi integrativi ammissibili (all’University of Cincinnati Hospital, Cincinnati, Ohio)* Additivi Calcio Magnesio Fosfato Potassio Sodio Cloruro
Acetato Insulina
Prodotti disponibili (iniezione)
Quantità massima consentita per litro
Calcio gluconato Calcio cloruro Magnesio solfato Sodio fosfato Potassio fosfato Potassio cloruro Potassio acetato Sodio cloruro Sodio acetato Sodio cloruro Calcio cloruro Potassio cloruro Sodio acetato Potassio acetato Insulina regolare
9 mEq 12 mEq 15 mmol 80 mEq In base alla tolleranza del paziente e/o secondo necessità Limitato dalla quantità del catione
Limitato dalla quantità dei cationi 100 unità (in associazione con il controllo della glicemia con lo stick)
*Alcuni punti da ricordare: 1. I sali di bicarbonato non debbono essere aggiunti alle formule per la nutrizione parenterale, perché creano varie incompatibilità e sono inefficaci se somministrati in questo modo. 2. I farmaci non menzionati non vanno mescolati o somministrati con le formule per la nutrizione parenterale, a meno che non siano disponibili dati sulla compatibilità. 3. Le integrazioni di fosfati vanno prescritte in forma di millimole (mmol) di fosfato. Questi composti sono disponibili solo sotto forma di sali di sodio e potassio, e che quando si usa il sale di potassio per “l’aggiunta” di fosfato non si deve superare la concentrazione massima consentita di K (cioè, 80 mEq).
prendere medici, farmacisti, dietologi e infermieri per la supervisione dell’assistenza nutrizionale parenterale in tutto l’ospedale. Si debbono stabilire protocolli rigidi per quanto riguarda la gestione del catetere, poiché le sepsi causate da quest’ultimo possono comportare la degenza in ospedale per 2-6 settimane e l’uso di costosi antibiotici endovenosi. Se l’incidenza di infezioni viene fatta diminuire dal 10% al 2%, il gruppo per l’assistenza nutrizionale è efficace rispetto ai costi. La farmacia è responsabile della preparazione e del controllo della qualità delle soluzioni. Tale processo va eseguito in una sala apposita, usando una cappa a flusso d’aria laminare. Per le prescrizioni della nutrizione parenterale si possono utilizzare vari metodi. All’University of Cincinnati Medical Center si impiega un modulo in più copie (Figg. 611 e 6-12); quando il personale è al completo, le ordinazioni fatte prima delle 9,30 vengono eseguite alle 14. Nella Tabella 6-8 è riportato un elenco delle dosi massime di additivi che possono essere aggiunte. Il protocollo viene posto insieme alle prescrizioni per il paziente (Figg. 613 e 6-14).
Altre considerazioni I pazienti pediatrici I fabbisogni dei pazienti pediatrici sono differenti da quelli degli adulti. La crescita è più rapida; la distribuzione dei visceri rispetto alla massa corporea magra è notevolmente diversa nei lattanti, che praticamente sono costituiti da tutti visceri in un involucro di cute, con tessuti adiposi e muscolari scarsi. I sistemi enzimatici sono incompletamente sviluppati, e la somministrazione eccessiva di alcuni aminoacidi può far raggiungere concentrazioni anormalmente elevate di tali composti potenzialmente tossici nel cervello e forse in altri visceri. La superficie cutanea nei bambini piccoli è proporzionalmente maggiore, l’isolamento prodotto dai grassi è modesto, e le perdite di calore sono un problema importante. I fabbisogni per l’assistenza nutrizionale nei lattanti sono riportati nella Tabella 6-9; la necessità di proteine è assai superiore a quella degli adulti, e diminuisce progressivamente con l’età. Anche i fabbisogni energetici sono maggiori di quelli degli adulti, ma possono essere ridotti fornendo un ambiente termicamente neutro. La quantità di lipidi che possono essere somministrati senza rischio è di circa 4 g/kg nel lattante, mentre il limite superiore della norma negli adulti si ritiene che sia di 2 g/kg. Non è chiaro se ciò sia dovuto alla quantità proporzionalmente maggiore di visceri, i cui fabbisogni calorici sono soddisfatti in gran parte dai grassi. Vitamine e metalli in tracce vanno somministrati con molta attenzione, poiché i depositi sono limitati; peraltro, le possibilità di intossicazione sono maggiori. L’accesso rappresenta un problema; l’uso dell’arteria o della vena ombelicali viene menzionato solo per essere condannato, perché la sepsi da catetere in questa sede potrebbe essere disastrosa. In alcune condizioni assai gravi, come l’ileo da meconio, la gastroschisi e l’enterocolite neonatale, l’aumento della sopravvivenza che oggi si osserva è riferibile quasi certamente all’assistenza nutrizionale aggressiva, oltre che al monitoraggio e all’assistenza perioperatoria. Il contributo dell’assistenza nutrizionale alla sopravvivenza dei neonati sottopeso è probabile, ma non è stato dimostrato.
Iperalimentazione domiciliare Alcuni pazienti sono stati mantenuti in condizioni funzionali mediante la nutrizione parenterale per decenni, con un’assunzione orale minima. L’iperalimentazione domiciliare oggi è stata standardizzata, usando cateteri di Silastic con lunghi tunnel sottocutanei, i quali possono essere impiegati anche in modo intermittente purché vengano regolarmente riempiti con eparina. La vita media di un catetere trattato nel modo corretto attualmente si avvicina a 7 anni. L’esperienza del gruppo di Cincinnati con i raccordi non è stata altrettanto positiva per la maggiore frequenza di sepsi, fatto sfavorevole
TABELLA 6-9. Fabbisogni nutrizionali nei bambini Proteine Neonati fino a 6 mesi 6-12 mesi Età scolare (g/kg/24 ore) 2,5-3 2-2,5 1,75 Calorie Neonati o prematuri Lattanti (fino a 10 kg) 10-20 kg (kcal/kg/24 ore) 120 100 100 + 50 Grassi (?) 35% delle calorie (fino a 3,5 g/kg/24 ore) Elettroliti (mEq/kg/24 ore) Elementi in tracce (al giorno) Neonati a termine (presumendo Na+ 24 1200 ml/24 ore di liquidi assunti) K+ 1-2 500-600 mg/l Rapporto Na+:K+ uri- >1 adeguato Ca2+ 50-70 mg/l nario MG2+ 400-450 mg/l P 800 g/l Zn 100 g/l Cu Bambini>1 anno 200-400 mg/l Ca2+ 20-40 mg/l MG2+ P 150-300 mg/l
Adolescenti 1,2 Oltre 20 kg 100 + 50 + 20
kcal/azoto 150/1
Vitamine (al giorno) A C D B1 B2 B6 E Niacina Destropantenolo Acido folico B12 K
700 mg 80 mg 400 UI 1,2 mg 1,4 mg 1 mg 7 UI 17 mg 5 mg 140 µg 1 µg 200 µg
128
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) Il ruolo della NPT domiciliare nel trattamento dei pazienti con AIDS è controverso, e probabilmente dipendente dalle discussioni in corso sul luogo adatto per il trattamento. L’autore non ha esperienza su questo argomento, ma da quanto affermano studiosi autorevoli nel campo delle malattie infettive si rende conto che è opportuno trattare i malati di AIDS in ambiente ospedaliero per acuti in occasione della prima infezione, dopo di che la questione diventa incerta.
Collo Clavicola
Progressi della farmacologia nutrizionale
A
B
Figura 6-15. A, Approccio ascellare aperto per l’inserimento di un catetere a lungo termine. L’incisione viene eseguita posteriormente e parallelamente al muscolo grande pettorale, ed è nascosta (considerazione importante nelle donne). Un ramo della vena ascellare viene incannulato sotto visione diretta. Questo accesso è particolarmente utile nei pazienti con tendenza alle emorragie. B, Catetere di Hickman in sede, con la punta nell’atrio destro e il punto d’uscita nel quadrante superiore destro dell’addome. (A e B, Da Freund HR, Benson DW, Bower RH, Fischer JE: Enteral and parenteral nutrition. In Moody FG, Carey LC, Jones RS, et al. [Ed]: Surgical Treatment of Digestive Disease, 2ª ed. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1990, p. 864).
Quello di farmacologia nutrizionale è un termine che sottolinea l’uso dell’assistenza nutrizionale per modificare l’ambiente o la fisiopatologia di un processo morboso al fine di influenzarne l’esito finale. Esempi iniziali sono la somministrazione di aminoacidi essenziali a pazienti con insufficienza renale acuta e di miscele di aminoacidi modificati nel trattamento di soggetti con insufficienza epatica acuta sovrapposta alla cirrosi. Campi della farmacologia nutrizionale in corso di studio sono l’uso di sostanze nutritive specifiche per potenziare le difese dell’organismo; una delle aree principali è stata la proliferazione di ricerche nei malati di cancro o sottoposti a interventi chirurgici importanti sull’addome, nei quali viene impiegata una formula di alimentazione enterale contenente arginina nucleotidi e acidi grassi omega-3. Vari studi hanno messo in evidenza una minore durata della degenza e un numero inferiore di complicazioni infettive postoperatorie.
Glutammina e corpi chetonici perché i pazienti possono nuotare con queste apparecchiature. L’iperalimentazione domiciliare viene eseguita nelle ore notturne, usando particolari pompe fornite di una quantità di allarmi protettivi. La maggior parte dei pazienti che hanno bisogno della nutrizione parenterale domiciliare ha perduto gran parte del tratto gastrointestinale, o per resezioni ripetute per malattia di Crohn o per una exeresi massiva del tenue dopo un volvolo esteso e/o trombosi mesenterica. Indicazioni rare sono la sprue, la pseudoocclusione, l’enterite cronica da radiazioni, la sclerodermia. L’iperalimentazione domiciliare raramente è indicata nei soggetti con cancro, tranne che in quelli nei quali la leucemia è stata trattata con successo e che sono sotto terapia soppressiva continuativa, o in quelli sotto terapia aggressiva nei quali vi sono buone probabilità di sopravvivenza. Viene inserito un catetere di Silastic, a cielo aperto o per via transcutanea attraverso un introduttore. Quest’ultima tecnica è la più diffusa, ma è preferibile un approccio ascellare, usando un piccolo ramo della vena ascellare e un lungo tunnel nella parete addominale (Fig. 6-15). Sebbene molti malati non abbiano più bisogno della nutrizione parenterale dopo l’ipertrofia dell’intestino residuo nei primi 1-2 anni, ve ne sono parecchi nei quali sono necessarie sedi multiple per i cateteri. È logico sacrificare alcune delle grandi vene quando è necessario, poiché è possibile far ruotare i cateteri usando l’ascella e i rami della vena giugulare interna nel corso degli anni. I pazienti sotto iperalimentazione domiciliare presentano una serie peculiare di complicazioni. Stati di deficit che non si osservano quasi mai nella nutrizione umana, come quello di biotina (a causa della natura ubiquitaria della biotina stessa), si possono sviluppare nei soggetti nei quali l’unico apporto nutritivo è la somministrazione endovenosa di liquidi. Le complicazioni riferibili al catetere sono, nella maggior parte dei casi, quelle della sepsi. La trombosi della vena cava superiore e della vena succlavia si osserva con minore frequenza per la natura inerte dei cateteri di Silastic. L’infezione della sede di uscita del catetere stesso viene trattata con antibiotici se il tunnel che questo attraversa non è gravemente infettato. Il costo dell’iperalimentazione domiciliare suscita costernazione nella maggior parte di coloro che lavorano in questo campo. A seconda dell’area geografica e della tecnica impiegata, la spesa può raggiungere i 30.000-60.000 dollari (66-132 milioni di lire) per anno. Chiaramente, entrano nel rapporto costo-beneficio la funzione, la riabilitazione, la qualità della vita e altre considerazioni. Questi individui sono estremamente ben motivati, e quasi tutti lavorano e/o sono ritornati alla loro situazione precedente la malattia.
Questi argomenti sono già stati discussi in precedenza nel presente capitolo.
Arginina Un deficit di arginina e di aminoacidi dibasici nel plasma di pazienti con sepsi indominabile era stato osservato già nel 197815. Sebbene si pensasse che l’arginina stessa era un aminoacido non essenziale, oggi è stato riconosciuto che la capacità di sintetizzarla in presenza di maggiori fabbisogni può non essere sufficiente; probabilmente, quindi, va considerata semiessenziale. L’arginina viene usata non solo dall’organismo, ma apparentemente da macrofagi, linfociti e forse altre cellule nelle ferite in via di guarigione. Formule enterali con integrazione di arginina vengono impiegate nei soggetti con ustioni, e potrebbero essere utili anche nei traumatizzati. Questo aminoacido potenzia la reattività dei linfociti T alla stimolazione mitogenica. Un certo interesse è stato rivolto anche all’uso della risposta dei linfociti T all’arginina nei pazienti con cancro. In uno studio con controlli, questo aminoacido in una dieta enterale è stato somministrato a 30 malati con neoplasie, mentre i controlli hanno ricevuto un’altra dieta enterale isoazotata integrata con L-glicina11. Mentre l’accumulo di azoto non è stato differente tra i due gruppi, è stato verificato l’effetto benefico dell’arginina sulla risposta dei linfociti T alla concanavalina A, che è stato accompagnato anche da un aumento dell’attività delle cellule T helper. Nei pazienti con integrazione di arginina vi è stata una maggiore proliferazione delle cellule T con la concanavalina A e la fitoemagglutinina. Sebbene le integrazioni dietetiche nello studio pubblicato da Daly e coll.11 non fossero isoazotate, la sperimentazione clinica nazionale pubblicata da Bower e coll.4 ha affrontato questo problema. I pazienti alimentati con la dieta alternativa hanno avuto una degenza postoperatoria più breve e minori complicazioni infettive; inoltre, quando si sono sviluppate complicazioni, il paziente è sopravvissuto con maggiore facilità.
Alterazioni del profilo lipidico e loro possibili effetti sulla risposta infiammatoria L’acido arachidonico è il substrato per la sintesi di prostaglandine, trombossani e leucotrieni attraverso i cicli mediati dalla lipoossigenasi. Anche se le prove che le prostaglandine contribuiscono alla proteolisi e al catabolismo nella sepsi sono state messe in discussione, questi composti potrebbero avere un ruolo nel rigetto del trapianto. Alcune ricerche condotte nei pazienti con ustioni usando come fonte di lipidi un derivato dell’olio di pesce invece dell’acido arachidonico suggeriscono che la risposta infiammatoria è modificata. Nel-
METABOLISMO NEL PAZIENTE CHIRURGICO
l’immunologia dei trapianti, l’impiego sostitutivo di un olio di pesce come fonte di lipidi insieme alla ciclosporina e alle trasfusioni pretrapianto porta alla sopravvivenza indefinita del cuore di ratto trapiantato. Questi interessanti sviluppi suggeriscono che, nei pazienti con malattie infiammatorie e in quelli che debbono essere sottoposti a trapianto, manovre alimentari con la sostituzione delle fonti di lipidi potrebbero portare a un miglioramento dei risultati finali. È necessaria, peraltro, una parola di cautela. Quando si modificano le risposte essenziali può essere assai importante la scelta del momento opportuno: è comprensibile che, in un momento non adatto, come per tutta l’immunomodulazione, si potrebbe anche causare un danno. Man mano che i chirurghi continueranno a capire maggiormente i concetti biochimici e a studiare le basi di alcune delle risposte fisiopatologiche alla sepsi e alla lesione, la capacità di modificare l’ambiente fornirà enormi vantaggi ai pazienti con varie forme morbose.
RIASSUNTO L’assistenza nutrizionale è divenuta disponibile fin dalla metà degli anni ’60, e si è dimostrata valida come una delle più importanti modalità terapeutiche del XX secolo e forse nella storia della medicina, ma oggi è ancora nella sua infanzia. Peraltro, una nuova fase di questa metodica sta emergendo. Man mano che vengono addestrati studiosi ugualmente esperti di sala operatoria e di biochimica, di fisiologia e dei laboratori di immunologia e di biologia molecolare, vengono chiariti i meccanismi di base e la fisiopatologia delle malattie a livello molecolare. I progressi della farmacologia nutrizionale sono dovuti a vari ricercatori, ma prevalentemente ai chirurghi, chiarendo vari stati morbosi. È stata scalfita solo la superficie della capacità di modificare l’ambiente interno dei pazienti, della risposta alle citochine o dei meccanismi fisiopatologici e biochimici delle varie malattie. I prossimi decenni risulteranno assai interessanti, e l’assistenza nutrizionale, in particolare la farmacologia nutrizionale, contribuirà al miglioramento dei risultati finali in affezioni che attualmente sono causa di una notevole mortalità. Man mano che le conoscenze nei campi della nutrizione, della biochimica e della fisiopatologia diverranno più approfondite e perfezionate, è naturale che la via di entrata fisiologica delle sostanze nutritive - il tubo digerente - verrà maggiormente impiegata per la somministrazione di tali sostanze. Quest’organo è stato un obiettivo importante degli studi sull’assistenza nutrizionale verso la metà degli anni ’80, ed è probabile che tale orientamento prosegua.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Articoli Abel RM, Beck CH Jr., Abbott WM. et al.: Improved survival from acute renale failure after treatment with intravenous essential L-amino acids and glucose: Results of a prospective, double-blind study. N Engl J Med 288:695, 1973. Uno studio iniziale randomizzato a doppio cieco ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza dopo l’applicazione di tecniche particolari di nutrizione parenterale e la somministrazione di una soluzione specializzata nei pazienti con insufficienza renale. Gli otto L-aminoacidi essenziali sono stati somministrati in soluzione di destrosio ipertonico a un gruppo di pazienti con insufficienza renale, confrontati con un altro gruppo trattato con solo destrosio ipertonico isocalorico. Sono stati rilevati un miglioramento della sopravvivenza e probabilmente una guarigione iniziale della lesione renale. Al momento attuale, poiché le tecniche di dialisi vengono impiegate più ampiamente, è controverso se ai soggetti con insufficienza renale debba essere data una soluzione contenente aminoacidi essenziali da soli o una con un basso dosaggio di soluzione standard. Il presente articolo, comunque, rappresenta un ottimo tentativo iniziale di definire le necessità dei pazienti con particolari condizioni morbose. Askanazi J, Rosenbaum SH, Hyman AI, et al.: Respiratory changes induced by the large glucose loads of total parenteral nutrition. JAMA 243:1444, 1980. Nel presente lavoro vengono descritti gli effetti del glucosio sulla produzione di CO2 in eccesso, particolarmente in pazienti con sepsi. Sebbene tale fenomeno, al quale è stata data un’ampia pubblicità, debba essere tenuto presente, esso si verifica in gran parte dei casi in malati settici e nei quali il carico di glucosio è aumentato improvvisamente e drasticamente, come nel presente studio. Comunque, negli individui con riserva polmonare ai limiti che hanno difficoltà ad essere svezzati dal ventilatore per ritenzione di anidride carbonica, la riduzione del carico di glucosio e la sua sostituzione con calorie derivate da lipidi talvolta potrebbero rendere realizzabile lo svezzamento. Se possibile, la produzione di CO2 va misurata. Clowes GHA, George BC, Villee CA, Saravis CA: Muscle proteolysis induced by a circulating peptide in patients with sepsis or trauma. N Engl J Med 308:545, 1983. Pochi lavori hanno sollevato tanto interesse quanto questa descrizione di una proteina da 4200 dalton isolata nel plasma dei pazienti con sepsi. Questa citochina ipotetica, PIF, incrementa la sintesi proteica epatica e la demolizione muscolare. Successivi esperimenti hanno messo in evidenza che le particolari condizioni impiegate in queste ricerche potrebbero aver contribuito a tali reperti. Comunque, questo lavoro probabilmente ha con-
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tribuito alle ricerche in campo chirurgico sulle citochine più di ogni altro studio, ed ha stimolato una grande massa di lavori negli anni successivi. Cuthbertson DP: Observation on the disturbance of metabolism produced by injury to the limbs. Q J Med 1:233, 1932. Questo studio avrebbe potuto dare inizio alla moderna assistenza nutrizionale. Questa classica descrizione delle perdite di azoto e della riduzione della massa corporea magra dopo la lesione è un lavoro accurato nella tradizione classica. Dominioni L, Trocki O, Mochizuki H, et al.: Prevention of severe postburn hypermetabolism and catabolism by immediate intragastric feeding. J Burn Care Rehabil 5:106, 1984. Viene qui presentata la prima dimostrazione che le variazioni della flora intestinale e la traslocazione di batteri o l’assorbimento dei prodotti batterici dopo assottigliamento della mucosa negli ustionati contribuiscono all’ipermetabolismo. Con la conferma di risultati analoghi negli ustionati, è chiaro che tale ipotesi per quanto riguarda i prodotti intestinali è valida anche negli altri malati. Dudrick SJ, Wilmore DW, Vars HM, Rhoads JE: Long-term total parenteral nutrition with growth, development, and positive nitrogen balance. Surgery 64:134, 1968. Questo è uno degli articoli classici nei quali è stata descritta originariamente la NPT centrale con forti dosi di glucosio, dai quali è nata l’attuale diffusione della nutrizione parenterale negli Stati Uniti. In questo progetto ambizioso, i fabbisogni biochimici per la crescita dei cuccioli sono stati studiati con risultati sorprendenti: è stato possibile ottenere la crescita normale, simile a quella degli animali che assumono alimenti ad libitum, senza alcuna ingestione orale, purché venisse infusa per via venosa la quantità necessaria di sostanze nutritive. Fischer JE, Rosen HM, Ebeid AM, et al.: The effect of normalization of plasma amino acids on hepatic encephalopathy in man. Surgery 80:77, 1976. Viene descritto un approccio alle epatopatie e all’intolleranza alle proteine nei pazienti con encefalopatia epatica. Questo studio rappresenta il culmine di una ipotesi secondo la quale tale condizione dipenderebbe dall’alterazione del quadro plasmatico degli aminoacidi, che in seguito si è visto viene amplificata da modificazioni della barriera ematoencefalica secondarie alle turbe del metabolismo nelle affezioni del fegato. Si tratta di un tentativo iniziale di mettere in grado i pazienti con una grave disfunzione epatica di ricevere una nutrizione adeguata e allo stesso tempo di riprendersi dall’encefalopatia epatica ricevendo una quantità maggiore di proteine sotto forma di una soluzione arricchita (36%) di aminoacidi a catena ramificata, oggi disponibile in commercio con il nome di HepatAmine. Ryan JA Jr., Abel RM, Abbott WM, et al.: Catheter complications in total parenteral nutrition. A prospective study of 200 consecutive patients. N Engl J Med 290:757, 1974. In un grande ospedale, uno dei primi gruppi dedicati all’assistenza nutrizionale centralizzata ha condotto uno studio sulle complicazioni della nutrizione parenterale. Questo lavoro ha confermato che l’asepsi rigida nella gestione dei cateteri e la riduzione al minimo della manipolazioni dei cateteri stessi sono i fattori più importanti per prevenire la sepsi delle linee impiegate per le infusioni. Wilmore DW, Dudrick SJ: Treatment of acute renal failure with intravenous essential Lamino acids. Arch Surg 99:669,1969. Questo studio costituisce il primo approccio alla nutrizione parenterale specifica per malattia. Il concetto di tentare di definire le alterazioni metaboliche in un determinato paziente e di infondere un substrato nutrizionale appropriato è stato proposto per la prima volta nel presente lavoro. È stato impiegato l’equivalente endovenoso di una dieta di Giordano-Giovanetti contenente solo gli 8 L-aminoacidi essenziali, dieta orale di alto valore biologico.
Libri Fischer JE (ed): Total Parenteral Nutrition, 2nd ed. Boston, Little, Brown, 1991. Questo libro rappresenta un tentativo di standardizzare l’approccio pratico alla NPT. È ancora attuale. Fischer JE (ed): Nutrition and Metabolism in Surgical Patients. Boston, Little, Brown, 1996. Viene presentato il tentativo di unire insieme le conoscenze scientifiche di base e quelle pratiche in un unico volume. Nei vari capitoli viene trattata anche l’efficacia della nutrizione parenterale. Grant JP (ed): Handbook of Total Parenteral Nutrition, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992. Questo breve manuale rappresenta un tentativo di esporre le conoscenze nel campo della nutrizione parenterale totale. La bibliografia è particolarmente esauriente e assai utile. Greep JM, Soeters PB, Wesdorp RIC, et al. (eds): Current Concepts in Parenteral Nutrition. The Hague, Martinus Nijhoff Medical Division, 1977. Di interesse storico, questo congresso è stato tenuto in un momento in cui vi erano numerose controversie sulla nutrizione parenterale; erano presenti molti studiosi autorevoli. Le discussioni, che vengono pubblicate integralmente, sono particolarmente interessanti. Rombeau JL, Caldwell MD (eds): Clinical Nutrition, 2nd ed. Vol. 1, Enteral and Tube Nutrition; Vol. 2, Parenteral Nutrition. Philadelphia, WB Saunders, 1990 (Vol. 1) and 1993 (Vol. 2). Questo è il trattato più ampio pubblicato recentemente sulla nutrizione enterale e parenterale; è ben realizzato, ed è stato aggiornato con parecchi capitoli specialistici. Wilmore WW (ed): The Metabolic Management of the Critically Ill. New York, Plenum, 1977. Questo ottimo sommario tratta in modo dettagliato alcuni campi del metabolismo, specie dei pazienti in condizioni critiche. Sebbene gran parte delle acquisizioni della scienza di base siano state in seguito ampliate, è tuttora utile.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 7 Emilio Trabucchi Fabio Corsi DANNO TISSUTALE E RISPOSTA AL DANNO
Linda G. Phillips
Cicatrizzazione FASI DELLA CICATRIZZAZIONE Fase infiammatoria Fase proliferativa Fase di maturazione
CICATRIZZAZIONE PATOLOGICA CICATRIZZAZIONE FETALE NUOVI ORIZZONTI
I chirurghi si sono cimentati con le ferite e la cicatrizzazione fin dai tempi degli antichi egizi, come evidenziato dai papiri scoperti da Edwin S. Smith. La ferita chiusa, che guarisce secondo tempi biologici, è la “conditio sine qua non” del successo chirurgico. Nondimeno, tutti i medici devono sapere affrontare il problema delle ferite. Gli stessi eventi, e nello stesso ordine, prendono posto in ogni processo di guarigione indipendentemente dal tipo di tessuto e dall’agente vulnerante iniziale. L’ulcera duodenale, l’infarto del miocardio, gli accidenti cerebrovascolari, la cellulite, la frattura delle ossa lunghe, le incisioni chirurgiche e le ferite post-traumatiche seguono tutti il medesimo processo riparativo. La conoscenza del processo di cicatrizzazione consente al medico di trattare la ferita in modo da raggiungere il risultato ottimale in un breve periodo di tempo. Sebbene i progressi della chirurgia e dell’anestesia del XVIII e XIX secolo abbiano considerevolmente migliorato i decorsi chirurgici, le scoperte delle scienze di base degli anni ’80 e ’90 hanno posto le premesse per consentire al medico di trattare le ferite con tecniche di biologia molecolare e cellulare.
DANNO TISSUTALE E RISPOSTA AL DANNO Il danno tissutale e la necrosi fanno in modo che il processo riparativo nell’uomo avvenga attraverso la formazione di tessuto cicatriziale. Non vi è possibilità di ripristinare lo status quo precedente al danno. Sebbene alcuni animali come gli anfibi e la salamandra possano vedere rigenerare le parti amputate, i mammiferi non sono in grado di rigenerare gli organi con l’eccezione dell’osso e del fegato. Dopo lo stadio fetale, tutti i processi riparativi avvengono grazie ad una serie integrata di eventi sovrapposti tesi a limitare il danno e reintegrare la funzione e l’integrità anatomica della struttura. Tutti i tessuti guariscono attraverso la medesima serie di eventi e, per facilità di comprensione, questi vengono divisi in stadi precisi. Tuttavia, queste fasi si sovrappongono fra loro sia in senso cronologico che funzionale. La guarigione delle ferite è un “continuum” e non una serie di eventi che evolvono a tappe. L’entità del danno, il tempo di guarigione, il reliquato della cicatrice sono tutti determinati da fattori intrinseci ed estrinseci. La quantità del tessuto perso o danneggiato, la quantità di corpi estranei o di inoculi batterici, e la durata dell’esposizione a fattori nocivi influenzeranno il tempo necessario al processo riparativo. Maggiore è l’insulto lesivo, più prolungato è il processo riparativo e più ampia la cicatrice residua. Fattori intrinseci, come l’uso di agenti chemioterapici, l’arteriosclerosi, l’insufficienza cardiaca o renale, e la sede della lesione nell’organismo influenzeranno la guarigione della ferita. L’apporto ematico alle estremità inferiori è il peggiore in tutto l’organismo, quello alla faccia e agli arti superiori il migliore. Più vecchio è il paziente, più lenta è la guarigione. Le ferite acute evolvono in un processo riparativo ordinato e strutturato nel tempo in modo da conseguire un rapido recupero di struttura e di funzione. Le ferite croniche, per qualche ragione, non evolvono verso la restituzione di un’integrità funzionale. Si fissano nella fase infiammatoria e non procedono verso la cicatrizzazione. Un esempio sono le ulcere da decubito e quelle degli arti inferiori. Le ferite possono andare incontro ad un processo di cicatrizzazione per prima, seconda o terza intenzione. La cicatrizzazione primaria, o per prima intenzione, riguarda le ferite che sono chiuse con una semplice su-
tura, con un lembo o con un trapianto. È questo il caso della riparazione di una ferita post-traumatica o della sutura di una ferita al termine di un intervento chirurgico. La chiusura spontanea o di seconda intenzione implica l’assenza di ogni procedura tesa a chiudere la ferita. È il caso di una ferita sede di una contaminazione massiva che impedisce l’intervento chirurgico o della ferita che il paziente non ha sottoposto alle attenzioni del chirurgo. In tal caso la guarigione avviene per contrazione della ferita e riepitelizzazione della medesima. La cicatrizzazione per terza intenzione corrisponde ad una chiusura primaria ritardata. Una ferita chiaramente infetta viene trattata inizialmente con debridamenti ripetuti e trattamento antibiotico per via topica o sistemica. Quando si riscontrino le condizioni ottimali per la chiusura, questa viene realizzata o per sutura, o per innesto cutaneo o trasposizione di lembo. Che l’intervento chirurgico sia realizzato o no, che la ferita sia lasciata aperta o chiusa, i processi riparativi di base saranno comunque i medesimi. Una ferita lasciata aperta verrà ricoperta da tessuto di granulazione e la sua contrazione porterà alla chiusura del difetto attraverso il trascinamento dei tessuti sani circostanti. Un coagulo di fibrina ricoprirà la ferita che verrà chiusa permanentemente dal processo di riepitelizzazione. La forza tensile verrà garantita dalla deposizione del collagene e di altre proteine della matrice extracellulare. Durante la fase di maturazione, la ferita va incontro ad ulteriore contrazione in ragione del formarsi di legami crociati a carico delle molecole di collagene. La conoscenza della dinamica della riparazione tissutale consente al medico di trattare adeguatamente il paziente in modo da realizzare la chiusura della ferita nel più breve tempo possibile, con la minore cicatrice e perdita di funzione possibile. La riduzione della reazione infiammatoria, ottenuta con la chiusura della ferita, la rimozione dei corpi estranei e dei batteri, porterà la ferita a progredire verso la cicatrizzazione e il recupero dell’integrità strutturale.
FASI DELLA CICATRIZZAZIONE La risposta immediata ad un agente lesivo costituisce la fase infiammatoria, detta anche reattiva. Le difese dell’organismo sono sollecitate a limitare il danno e a impedire il progredire della lesione. La fase proliferativa, detta anche riparativa o rigenerativa, è rappresentata dal processo riparativo, con riepitelizzazione, sintesi della matrice extracellulare, e neovascolarizzazione necessaria a rimuovere l’ischemia che il trauma per sé causa. La fase finale di maturazione, o di rimodellamento, è il periodo della contrazione della ferita, con il legame crociato delle molecole di collagene, e rimozione dell’edema. In una grossa ferita, come è quella rappresentata da un’ulcera da decubito, l’escara o l’essudato fibrinoso riflettono la fase infiammatoria; lo sviluppo del tessuto di granulazione fa parte della fase proliferativa; la contrazione della ferita fa parte della fase di maturazione. Tutte e tre le fasi possono avvenire simultaneamente e i processi che le caratterizzano sovrapporsi fra di loro (Fig. 7-1).
Fase infiammatoria Nell’ambito della reazione immediata dell’organismo al trauma, si sviluppano due processi: l’emostasi e l’infiammazione. Essi rappre-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
boxano-A2. Così è importante limitare l’entità del processo patologico perché altrimenti si amplifica la cascata degli eventi lesivi.
RISPOSTE BIOLOGICHE Emostasi Infiammazione Rigenerazione del tessuto connettivo
Contrazione
1. Arresto del sanguinamento 2. Chemiotassi
Leucociti Fase infiammatoria (reattiva)
3. Migrazione epiteliale 4. Proliferazione 5. Maturazione
Fase proliferativa (rigenerativa)
3. Contrazione 4. Cicatrizzazione 5. Rimodellamento della cicatrice
Fase di maturazione (rimodellamento)
Figura 7-1. Rappresentazione schematica dell’evoluzione della cicatrizzazione delle ferite.
sentano il tentativo di limitare il danno, fermando il sanguinamento, chiudendo la superficie della ferita e rimuovendo ogni tessuto necrotico, corpi estranei o batteri presenti (Fig. 7-2).
Emostasi Il danno che interessa i vasi durante la lesione dei tessuti causa la frattura dell’endotelio. L’esposizione dei collageni di tipo IV e V promuove l’aggregazione piastrinica e le piastrine si legano a queste proteine. Una volta attivate, le piastrine rilasciano proteine biologicamente attive che guidano i processi successivi. I granuli alfa delle piastrine sono organi di accumulo che contengono il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), il fattore di crescita trasformantebeta (TGF)-β, il fattore di crescita simile all’insulina (IGF)-1, la fibronectina, il fibrinogeno, la trombospondina e il fattore von Willebrand. I corpi densi contengono amine vasoattive, come la serotonina, che causa vasodilatazione e aumenta la permeabilità vascolare. Idrolasi e proteasi sono contenute nei lisosomi68. La cascata coagulativa è innescata sia dalla via intrinseca che dalla via estrinseca. Quando le piastrine sono attivate, i fosfolipidi di membrana si legano al fattore V della coagulazione, consentendo l’interazione con il fattore X. Si genera così l’attività della protrombina legata alle membrane, che potenzia la produzione di trombina in modo esponenziale. La trombina per se stessa attiva le piastrine e catalizza la trasformazione del fibrinogeno in fibrina. I tralci di fibrina intrappolano gli eritrociti, formano il coagulo e chiudono la ferita. La trama di fibrina che si forma costituisce il terreno di azione per le cellule endoteliali, le cellule infiammatorie e i fibroblasti. Il Tromboxano-A2 e la prostaglandina F-2α, che si formano nella cascata dell’acido arachidonico durante la degradazione delle membrane cellulari, contribuiscono all’aggregazione piastrinica e alla vasocostrizione50. Sebbene queste attività siano utili a ridurre l’entità del danno, esse causano anche un’ischemia distrettuale, che conduce ad un ulteriore danno delle membrane cellulari e rilascia ulteriore prostaglandina F2α e trom-
Il rilasciamento dell’istamina e della serotonina causa un aumento della permeabilità del letto capillare. I leucociti subiscono un fenomeno di chemioattrazione e vengono attivati aderendo all’endotelio nella sede del trauma. Le frazioni del complemento come la C5a e il leucotriene B4 promuovo l’attrazione e l’adesione dei neutrofili. In presenza di trombina, le cellule endoteliali esposte ai Leucotrieni C4 e D4 rilasciano fattori di aggregazione piastrinica, che aumentano ulteriormente l’adesione dei neutrofili40. I monociti e le cellule endoteliali producono l’Interleukina (IL)-1 e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, mediatori dell’infiammazione, che promuovono ulteriormente i fenomeni di adesione dei neutrofili all’endotelio45. Questi fattori chemiotattici stimolano i neutrofili che iniziano una diapedesi fra le cellule endoteliali e passano nel focolaio infiammatorio (Fig. 7-3). La diapedesi è facilitata dall’aumento della permeabilità capillare causato dalla serotonina, dall’istamina e dalla bradichinina. Quando i neutrofili iniziano la loro migrazione, rilasciano il contenuto dei loro lisosomi ed enzimi, come l’elastasi ed altre proteasi, che vengono riversati nella matrice extracellulare facilitando così il processo di migrazione. Il processo attraverso il quale gli agenti chemiotattici mediano la risposta leucocitaria è rappresentato dalla trasduzione del segnale a livello dei recettori di membrana. Prodotti batterici come la N-formilmetionil-leucil-fenilalanina, si legano a livello di membrana per indurre la formazione di AMP ciclico, ma quando vi è una occupazione massimale dei recettori, si forma radicale superossido55. I neutrofili possiedono anche recettori per l’immunoglobulina G e le proteine del complemento C3b e C3bi. Con l’attivazione della cascata del complemento e l’opsonizzazione dei batteri, queste proteine si legano ai recettori di membrana dei neutrofili, che in tal modo sono in grado di riconoscere e fagocitare i batteri. È interessante notare che quando i neutrofili sono stimolati, essi esprimono recettori CR1 e CR3 in eccesso, rendendo più efficiente il legame e la fagocitosi dei batteri19. I neutrofili attivati possono spazzare via residui necrotici, corpi estranei, e batteri. Sebbene quest’attività sia utile ai fini del debridamento della ferita e consenta la preparazione di un terreno adatto ai processi di riparazione tissutale, essa determina comunque un ulteriore danno ai tessuti sani circostanti. I processi ossidativi che avvengono in questa fase possono essere sia intra che extra-cellulari. Quanto maggiori essi sono, tanto maggiore è la possibilità di rimuovere i batteri, ma è anche più ampia la distruzione del tessuto. I leucociti attivati generano radicali liberi dell’ossigeno, a partire dalla forma ridotta della nicotinamine dinucleotide adenina fosfato (NADPH)52. Gli elettroni subiscono un processo di trasporto di membrana ai lisosomi ove si forma il radicale anione superossido. Due molecole di questo radicale possono combinarsi fra loro e formare per azione della superossido-dismutasi il perossido di idrogeno (H2O2). Quest’ultimo può essere degradato dalla mieloperossidasi contenuta nei granu-
Coagulo con rete di fibrina, globuli rossi e piastrine
Epidermide
Capillare con globuli rossi
Mastocita
Derma
Monocita tissutale
Fibroblasta
Figura 7-2. La risposta immediata all’agente vulnerante porta alla formazione del coagulo, costituito da una rete di fibrina e da piastrine, che rilasciano fattori della coagulazione e citochine, iniziando il processo di cicatrizzazione.
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CICATRIZZAZIONE
Migrazione epiteliale
Superficie secca
Epidermide
Figura 7-3. I neutrofili, attivati dall’interleuchina 1 e dal TNF-α rilasciati dai monociti e dalle cellule endoteliali, subiscono un processo di emarginazione nei capillari e vanno incontro a diapedesi. Essi, così come le cellule endoteliali, penetrano nel coagulo di fibrina a partire dai bordi della ferita.
Derma
Rete di fibrina e neutrofili dopo diapedesi
li azzurrofili dei leucociti. In questa interazione, per ossidazione delle alidi, possono formarsi prodotti tossici come l’acido ipocloroso62. Il ferro catalizza inoltre la reazione fra perossido di idrogeno e anione superossido con possibile formazione di radicale idrossile (O•H)1. Si tratta di un composto non solo potente battericida, ma anche citotossico per gli stessi neutrofili e i tessuti circostanti. I neutrofili sono in grado di uccidere i batteri anche attraverso l’azione di proteine che destabilizzano lo strato esterno lipopolissacaridico della membrana. La Catepsina G ha proprietà battericide sia verso i Gram-positivi che verso i Gram-negativi. Quando i neutrofili degranuleggiano, le proteasi, come l’elastasi e la collagenasi, vengono rilasciate nello spazio extracellulare. Una riduzione della quantità di neutrofili che vengono attratti nell’area del trauma e che sono stimolati alla degranulazione limiterà l’entità della necrosi ai tessuti precedentemente vitali. Così, un precoce debridamento della ferita e la rimozione dei batteri limiterà l’ampiezza del processo infiammatorio e la cicatrice conseguente.
Linfociti I linfociti hanno un ruolo critico nella risoluzione del processo infiammatorio in ferite che sono fortemente contaminate da corpi estranei o batteri. In assenza di un processo infiammatorio ridondante, i linfociti giocano un ruolo minore nella guarigione delle ferite. I macrofagi attaccano i corpi estranei, inclusi i batteri, o le proteine degradate per azione di enzimi, e le presentano ai linfociti. Questo stimolerà la proliferazione dei linfociti e il release di citochine. I linfociti T producono l’interferon(IFN)-γ che è diretto verso i monociti o i macrofagi. L’IFN-γ, prima di distruggere i monociti, li stimola al release della cascata delle citochine, incluse il TNF-α e l’IL1. L’IFN-γ diminuisce la sintesi delle prostaglandine e migliora l’equilibrio dei processi infiammatori16. Questa citochina inibisce anche la migrazione dei monociti, che probabilmente porta queste cellule nella sede del trauma. L’IFN-γ può causare anche la sintesi di glicosaminoglicani (GAGs) e sopprime la sintesi del collagene. Così, esso può essere un importante mediatore della ferita cronica, aperta e non evolvente verso la cicatrizzazione29. I linfociti T sintetizzano anche la IL-2 che promuove la sintesi dell’INF-γ. L’IL-2 stimola direttamente l’attività antimicrobica dei monociti.
Macrofagi Il macrofago ha un ruolo centrale nell’ambito della guarigione delle ferite, poiché esso regola il rilasciamento delle citochine e stimola molti dei successivi processi della riparazione tissutale (Fig. 7-4). I monociti vanno incontro ad una chemioattrazione successiva a quella dei leucociti e concomitante a quella dei linfociti. I monociti sono convertiti a macrofagi in sede di ferita. Alcuni macrofagi della ferita, tuttavia, sono derivati da una proliferazione locale di macrofagi tissutali. I macrofagi continuano il lavoro di fagocitosi di tessuto necrotico e batteri,
Capillare con aderenza di macrofagi (migrazione) e diapedesi
iniziato dai leucociti. Senza monociti e macrofagi, la cicatrizzazione procede lentamente con inadeguato debridamento e ritardata proliferazione di fibroblasti e cellule endoteliali35. I frammenti batterici e la frazione C5a del complemento attraggono i monociti. Il TNF-β viene rilasciato dalle piastrine, dai neutrofili, dai monociti e dai linfociti ed è uno dei più potenti agenti chemiotattici per i macrofagi e i monociti. In basse concentrazioni, il TGF-β ha attività chemiotattica per i monociti ma a concentrazioni più elevate, esso induce la produzione di citochine come la IL-165. Frammenti batterici e lipopolisaccaridi possono attivare i monociti a rilasciare citochine, capaci di regolare le tappe successive del processo di guarigione delle ferite. I macrofagi attivati rilasciano anche radicali liberi. In presenza di IL-2, vi è un incremento della formazione di radicali liberi e un aumento dell’attività battericida. L’IL-2 potenzia l’attività dei radicali liberi, e questi ultimi causano la lisi batterica che a sua volta potenzia l’attività dei monociti. L’attivazione dei monociti e dei macrofagi si accompagna all’induzione della fosfolipasi che causa la degradazione dei fosfolipidi di membrana. A ciò fa seguito la liberazione di Tromboxano A2 e di Prostaglandina F2α. I macrofagi rilasciano anche il leukotriene B4 e C4 e l’acido idrossieicosatetranoico. Il leucotriene B4 è un potente chemiotattico per i neutrofili e aumenta la loro aderenza alle cellule endoteliali. È anche un immunosoppressivo perché inibisce la proliferazione dei linfociti periferici, induce le cellule soppressive e inibisce la risposta linfocitaria mista. I macrofagi sono in grado di secernere collagenasi quando attivati dai prodotti di degradazione batterica come i lipopolisaccaridi. L’attività è regolata dall’ AMP ciclico e può essere bloccata dagli antinfiammatori non steroidei, come l’indometacina, e dai cortisonici, come il desametasone. Anche la colchicina e l’acido retinico sono in grado di ridurre la produzione di collagenasi64. L’IL-1 è una citochina di fase acuta secreta dai macrofagi. Questo pirogeno endogeno causa l’attivazione dei linfociti e la stimolazione dell’ipotalamo, inducendo la risposta febbrile. Inoltre influenza direttamente l’emostasi causando il release di sostanze vasodilatatrici, stimolando l’attività procoagulante e l’aggregazione piastrinica36. L’effetto della IL-1 è ulteriormente amplificato dalle cellule endoteliali che la producono in presenza di TNF-α e di endotossine. Essa stimola la produzione di collagenasi, la degradazione della cartilagine e il riassorbimento osseo. Essa ha un ruolo centrale nell’ambito della risposta di fase acuta ed estende i suoi effetti anche nella fase proliferativa. I prodotti di degradazione batterica inducono i macrofagi alla produzione di TNF (già noti come cachessina). Analogamente all’IL-1, il TNF-α stimola la produzione di collagenasi, il riassorbimento osseo e cartilagineo, l’aumento dell’attività procoagulante e il release di PDGF e IL-12. Il TNF-α amplifica gli effetti dell’IL-1 intervenendo sinergicamente ad essa ed inducendo la sua produzione. L’IL-6 induce la proliferazione delle cellule T, la febbre, e la produzione di altre proteine di fase acuta. Anch’essa ha effetto sinergico all’IL-1.
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Fattori di crescita • • • • • •
TGF-beta PDGF bFGF KGF EGF IGF-1
Angiogenesi
Piastrine Cellule endoteliali
Detersione dei batteri e dei detriti cellulari
Fibroblasti
Sintesi dei componenti della matrice
Macrofago
• • • • Interleuchine TNF-alfa
Collagene Elastina GAGs Glicoproteine adesive
Linfociti B
Neutrofili Linfociti T Figura 7-4. Interazione fra fattori cellulari e umorali nel processo di guarigione delle ferite. bFGF: fattore basico di crescita dei fibroblasti. EGF: Fattore di crescita epidermico. GAGs: glicosaminoglicani. IGF-1: fattore di crescita insulinosimile. KGF: fattore di crescita dei cheratinociti. PDGF: fattore di crescita derivato dalle piastrine; TGF-beta: fattore di crescita trasformante beta. TNF-alfa: fattore di necrosi tumorale-alfa.
Macrofagi e piastrine rilasciano il PDGF. I macrofagi rilasciano diversi altri fattori stimolanti la crescita di colonie, in grado di indurre la proliferazione e la differenziazione di cellule staminali nel midollo osseo. Sia il TGF-α che il TGF-β sono rilasciati dai monociti attivati. Il TGF-β è la sostanza che più attivamente stimola la fibroplasia. Esso stimola i monociti ad esprimere altri peptidi come il TGF-α, l’IL1 e il PDGF66. Nell’ambito di un meccanismo di regolazione per feedback, il TGF-β è chemiotattico per i monociti. Il TGF-α stimola la crescita epidermica e l’angiogenesi. Con l’aumentare della concentrazione del TGF-β nell’ambito del focolaio infiammatorio, i fibroblasti sono direttamente stimolati a produrre collagene e fibronectina, dando seguito alla fase proliferativa49.
Fase proliferativa Al risolversi della fase acuta di emostasi ed infiammazione, si crea l’impalcatura di sostegno alla riparazione della ferita. In questa fase hanno un ruolo centrale i processi di angiogenesi, di fibroplasia e di riepitelizzazione. Essa è caratterizzata dalla formazione del tessuto di granulazione, costituito dai neovasi capillari, dai fibroblasti, dai macrofagi, da una disposizione lassa del collagene, dalla fibronectina, dall’acido jaluronico e dai batteri (Tab. 7-1).
Angiogenesi Quando la membrana basale delle venule postcapillari va incontro a un processo di degradazione, le cellule endoteliali sono in grado di migrare attraverso queste lacune. Il processo è probabilmente iniziato dalle stesse cellule endoteliali attivate. Le cellule endoteliali si dividono e formano un tubulo o un lume. In alcuni casi si forma una nuova membrana basale e il nuovo capillare si può considerare maturo. L’angiogenesi è stimolata e regolata da diverse citochine. L’eparina può stimolare la migrazione delle cellule endoteliali dei capillari59. L’eparina stessa ha un’alta affinità di legame per un gruppo
di fattori angiogenetici, incluso il fattore angiogenetico tumorale, il fattore di crescita delle cellule endoteliali, i fattori di crescita derivati dalla retina, dall’occhio e dalla cartilagine. Sia il Fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) alfa che beta stimolano l’angiogenesi. L’FGF-β è depositato nella matrice extracellulare, ove è legato all’eparina o all’eparan-solfato nella membrana basale. Quando la membrana basale subisce il processo di degradazione, l’FGF viene rilasciato ed inizia la cascata dell’angiogenesi. Il TGF-α e il fattore di crescita epidermico stimolano la proliferazione delle cellule endoteliali. Il TNF-α è chemiotattico per le cellule endoteliali e promuove la formazione del tubulo capillare. Poiché i macrofagi producono il TNF-α, essi orchestrano l’angiogenesi durante la fase infiammatoria. Il TGF-β è chemiotattico per i fibroblasti e probabilmente assiste l’angiogenesi segnalando ai fibroblasti di produrre gli FGFs. Le cellule epiteliali esprimono il fattore di crescita vascolare endoteliale, che è specifico per le cellule endoteliali ed ha effetto sia chemiotattico che mitogeno9. L’ipossia, presente nel letto della ferita, indurrà un aumento del fattore di crescita vascolare endoteliale da parte dei fibroblasti; così tutto l’ambiente della ferita è fortemente angiogenetico57. Diverse sostanze presenti nella matrice extracellulare della ferita sono angiogenetiche. La fibronectina e l’acido jaluronico sono angiogenetici. Sia la fibronectina che la fibrina sono prodotte dai macrofagi e dalle cellule endoteliali danneggiate. Il collagene è interessato al processo causando la formazione di tubuli da parte delle cellule endoteliali20, 41. La complessa interazione fra le sostanze presenti nella matrice e le citochine è pure causa dell’angiogenesi. Fattori diretti agiscono sulle cellule endoteliali come chemiotattici o mitogeni; fattori indiretti inducono altre cellule al release di citochine, che a loro volta interagiscono con l’endotelio. L’angiogenesi è necessaria per creare un ambiente della ferita idoneo alla riparazione del tessuto.
135
CICATRIZZAZIONE
TABELLA 7-1. Citochine e cicatrizzazione Citochine
Abbreviazione
Origine
Funzione
Fattore di crescita derivato dalle piastrine
PDGF
Piastrine, macrofagi, cellule endoteliali, cheratinociti
Fattore di crescita trasformante beta (incluso le isoforme β 1, 2, 3)
TGF-β
Piastrine, linfociti T, macrofagi, cellule endoteliali, cheratinociti, fibroblasti
Fattore di crescita epidermico
EGF
Piastrine, macrofagi
Fattore di crescita trasformante alfa Fattore di crescita dei fibroblasti 1 e 2
TGF-α FGF
Macrofagi, linfociti T, cheratinociti Macrofagi, mastociti, linfociti T, cellule endoteliali, fibroblasti
Chemiotassi per PMNs, macrofagi,fibroblasti e miocellule lisce, attivazione di PMNs, macrofagi e fibroblasti; mitogenesi di fibroblasti e cellule endoteliali; stimolazione della produzione di MMPs, fibronectina e HA; stimolazione di angiogenesi, contrazione e rimodellamento. Chemiotassi per PMNs, macrofagi, linfociti, fibroblasti; stimolazione della sintesi di TIMP, della migrazione dei cheratinociti, dell’angiogenesi e della fibroplasia; inibizione della produzione di MMPs, della proliferazione dei cheratinociti; induzione della sintesi di TGF-β. Mitogenesi per cheratinociti e fibroblasti; stimola la migrazione dei cheratinociti. Simile a quella dell’EGF.
Fattore di crescita dei cheratinociti (detto anche FGF-7) Fattore di crescita simil-insulina
KGF
Fibroblasti
IGF-1
Macrofagi, fibroblasti
Fattore di crescita delle cellule endoteteliali vasali Fattore di necrosi tumorale
VEGF
Cheratinociti
TNF
Macrofagi, mastociti, linfociti T
Interleuchine
IL-1, ecc.
Macrofagi, mastociti, cheratinociti, linfociti
Interferoni
IFN-α, ecc.
Linfociti e fibroblasti
Chemiotassi per fibroblasti; mitogenesi per fibroblasti e cheratinociti; stimolazione di angiogenesi, migrazione dei cheratinociti, deposizione della matrice e contrazione della ferita. Stimolazione della migrazione, proliferazione e differenziazione dei cheratinociti. Stimolazione della sintesi di proteoglicani solfati e collagene; della migrazione dei cheratinociti; della proliferazione dei fibroblasti; effetti endocrini simili a quelli del GH. Aumento della permeabilità vasale; mitogenesi delle cellule endoteliali. Attivazione dei macrofagi; mitogenesi per i fibroblasti; stimolazione dell’angiogenesi, regolazione di altre citochine. Chemiotassi per PMNs (IL-1) e fibroblasti (IL-4), stimolazione della sintesi di MMP-1 (IL-1) angiogenesi (IL-8), sintesi di TIMP (IL-6), regolazione di altre citochine. Attivazione dei macrofagi; inibizione della proliferazione dei fibroblasti e della sintesi di MMPs; regolazione di altre citochine.
Abbreviazioni: HA, acido jaluronico; MMPs, metalloproteasi di matrice; PMNs: leucociti polimorfonucleati; TIMPs: inibitori tissutali delle metalloproteasi di matrice. Modificato da Schwartz SI (ed): Principles of Surgery, 7th ed., Chap.8, p. 269. New York, McGraw-Hill, 1999, per gentile concessone della McGrawHill Companies.
Fibroplasia Dopo l’applicazione della noxa patogena, i fibroblasti quiescenti e dispersi nella matrice sono attratti nella sede dell’infiammazione, dove essi si dividono e producono i componenti della matrice extracellulare. Il fibroblasta, presente nella fase G0 è preparato alla replicazione dal PDGF e dall’FGF-β. Una volta competente, esso è stimolato a procedere nelle diverse fasi della replicazione cellulare da fattori come l’IGF-1 e il fattore di crescita epidermico58. I monociti attivati e le piastrine, attraverso il release del loro PDGF, stimolano la proliferazione dei fibroblasti. Lo stesso FGF-β, prodotto dai fibroblasti, è in grado di stimolarne la crescita cellulare. Una volta competente, il fibroblasta non procederà ulteriormente se non per stimolazione da parte di fattori di progressione come il fattore di crescita epidermico o l’IGF-1. Il TGF-β rilasciato insieme al PDGF dalle piastrine stimola il rilasciamento del PDGF. Per via indiretta, quindi, il TGF-β stimola la proliferazione dei fibroblasti. Mano mano che le fasi iniziali della cicatrizzazione progrediscono, l’interazione dei diversi stipiti cellulari e delle cito-
chine porta alla stimolazione della proliferazione dei fibroblasti che caratterizza la guarigione della ferita (Fig. 7-5).
Epitelizzazione L’epidermide chiude la ferita per prevenire la perdita di liquidi e proteggerla dall’invasione batterica. L’epitelio presenta giunzioni cellulari serrate che rendono il tessuto impermeabile e la zona della membrana basale che ne garantisce il supporto strutturale e consente l’ancoraggio fra epidermide e derma. La struttura della membrana basale è caratterizzata da diversi strati in successione inclusa la lamina lucida (elettronchiara), la lamina densa (elettrondensa) e le fibrille di ancoraggio che rendono solidale l’interfaccia dermo-epidermica. Lo strato basale dell’epidermide poggia sulla membrana basale con i suoi emidesmosomi. La lamina lucida è formata da laminina ed eparan-solfato. La lamina densa contiene collagene di tipo IV. Le fibrille di ancoraggio uniscono la lamina densa al derma; esse sono formate da collagene di tipo VII. Quando l’epidermide viene interrotta, la ferita è ricoperta inizialmente dal coagulo. Le cellule epidermiche migrano dalla peri-
136
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Ponti epiteliali
Crosta
Epidermide
Figura 7-5. I macrofagi penetrano nel letto della ferita, attivano i fibroblasti, dando luogo alla fibroplasia e alla guarigione della ferita. Derma
Macrofagi cicatriziali
Monociti tissutali
feria o dalla profondità degli annessi cutanei per ricoprire la ferita. Anche la proliferazione cellulare interviene in questo processo. Se la zona della membrana basale non è lesa, l’epitelizzazione è molto rapida. Le cellule basali sono stimolate a migrare, esse si dispongono a contatto delle altre cellule e del derma leso e le cellule epiteliali presenti sul fronte di migrazione assumono il ruolo di fagociti. Le cellule immediatamente a ridosso di queste prendono a dividersi. Quando il letto della ferita è completamente riepitelizzato, le cellule assumono aspetto colonnare e si dispongono in più strati. Il processo di migrazione delle cellule epiteliali è guidato da sostanze presenti nella matrice, come la fibronectina, la vitronectina e la tenascina. L’epitelio migra anche al di sotto delle aree di necrosi e corpi estranei. Al momento della migrazione, le cellule epiteliali presentano un aumento delle giunzioni intercellulari, che sono coinvolte negli scambi fra di esse. Alla periferia del fronte di migrazione le cellule sono colorate positivamente per l’actina e la miosina5. Le cellule epiteliali migrano in un fronte unico fino a che i fronti di migrazione non giungono a contatto fra di loro. Se la zona della membrana basale non è intatta, essa è la prima ad andare incontro al processo di riparazione. Inizialmente il letto della ferita è coperto di fibronectina, seguita da laminina e da collagene di tipo IV, con l’aggiunta di ulteriore fibronectina. Le cellule epiteliali in migrazione perdono alcuni dei loro markers caratteristici, esprimono recettori per la fibronectina e rilasciano collagenasi ed attivatore del plasminogeno. Le proteasi partecipano al processo di migrazione delle cellule epiteliali sul letto della ferita. La disseminazione e l’adesione delle cellule sono favorite da diverse altre sostanze presenti nella matrice, in particolare dalla vitronectina, dai collageni di tipo I, II, IV e dalla laminina. Una volta che sia stato stabilito il contatto cellulare e che la ferita sia completamente riparata, cessa l’espressione del recettore per la fibronectina. A questo punto, le cellule si dividono e vanno incontro a stratificazione.
i tipi I, II, III, V e XI. Il procollagene e le catene alfa di queste proteine sono peculiari ma hanno caratteristiche similari. La sintesi del collagene è complessa e multifocale, coinvolge la trascrizione da diversi cromosomi e una serie di modificazioni dopo il passaggio sia nello spazio intracellulare che extracellulare. I geni non sono continui, sebbene vi sia una notevole omologia particolarmente nel gene pro-alfa dei collageni fibrillari. Entro il nucleo, il gene proalfa è trascritto in un precursore a larga molecola che è poi suddiviso e modificato per formare l’mRNA del procollagene-alfa prima della traslocazione nel citoplasma. A livello dei ribosomi del reticolo endoplasmatico rugoso ha luogo la traslazione con formazione di pre-procollagene, che si inserisce nella membrana del reticolo endoplasmatico rugoso ed è da questa trasportato nel lume. Qui avviene la idrossilazione di una parte della lisina e della prolina. Gli enzimi che sono coinvolti in questo processo richiedono Fe++, alfa-chetoglutarato, acido ascorbico e ossigeno come cofattori. Alcune molecole di idrossilisina e asparagina sono glicosilate. A questo punto la proteina ha assunto la configurazione di una catena pro-alfa. Queste catene sono assemblate in unità di tre, con ponti s-s fra di esse e formazione di una tipica struttura ad elica. La molecola di procollagene subisce un processo di accumulo nel Golgi e viene stipata nelle sue vescicole secretorie prima di essere secreta nello spazio extracellulare. Diverse proteasi nello spazio extracellulare rompono le molecole di procollagene e formano monomeri di collagene. I monomeri si assemblano in fibrille. L’ossidazione della lisina e dell’idrossilisina e l’unione crociata fra le molecole porta alla costituzione della fibra di collagene.
TABELLA 7-2. Tipi di collagene e loro distribuzione Tipo*
Formula molecolare
Distribuzione tissutale
I
[α1(I)]2 α(I)
II
[α1(II)]3
III
[α1(III)]3
IV V VI
[α1(IV)]2 α2(IV) [α1(V)]2 α2(V) [α1(VI)]2 α2(VI), α3(VI)]
Tutti i tessuti connettivi eccetto la cartilagine e la membrana basale; costituisce il 90% del connettivo corporeo Cartilagine, umor vitreo, dischi intervertebrali Cute, vasi sanguigni, organi interni Membrana basale Ubiquitario Ubiquitario
Matrice extracellulare Il letto della cicatrice sviluppa una matrice temporanea, costituita da fibrina, fibronectina e acido jaluronico, che è un GAG. Il largo coefficiente di idratazione dell’acido jaluronico consente un’intensa migrazione cellulare. Le glicoproteine di adesione, fibronectina, laminina e tenascina presenti nella matrice provvisoria, promuovono la migrazione e l’adesione cellulare. I GAGs solfati sono depositatati più tardivamente insieme al collagene di tipo I e III.
Struttura del collagene Il collagene è presente in tutti gli organismi multicellulari ed è responsabile della forma e della forza strutturale. È una molecola a tripla elica localizzata in sede extracellulare per dare supporto ai tessuti. Vi sono almeno 13 tipi di collagene con 25 tipi differenti di catene polipetidiche (Tab. 7-2). I collageni strutturati in forma di fibre sono
* Il collagene di tipo VI è composto da tre tipi di catene alfa; i tipi I e IV sono composti da due tipi di catene alfa, i tipi II e III da un solo tipo di catena alfa. La maggioranza dei collageni contiene tre catene alfa che interagiscono fra di loro in una struttura elicoidale. In questa tabella sono rappresentati solo 6 tipi di collagene, ma ne sono stati identificati più di dodici. Modificata da Alberts B, Bray D, Lewis J et al. (eds): The Molecular Biology of the Cell. New York, Garland, 1989, p. 810.
137
CICATRIZZAZIONE
La sintesi del collagene è regolata a diversi livelli. L’acido ascorbico stimola la sintesi del collagene22. Il TGF-β e gli IGF-1 e 2 aumentano la sintesi del collagene. L’IFN-γ inibisce la trascrizione del gene del collagene. I glicocorticoidi inibiscono la trascrizione del gene del procollagene14. Diverse affezioni genetiche sono caratterizzate da anomalie del collagene. L’osteogenesi imperfetta è causata dalla delezione di un allele del procollagene alfa-1. Anomalie del collagene di tipo III, la delezione di una parte del gene del collagene di tipo I, alterazioni dell’utilizzazione del rame, deficit della lisil-idrossilasi, tutte cause di anomalie del collagene, caratterizzano le varianti della sindrome di Ehlers-Danlos. L’assenza del collagene di tipo VII causa l’epidermolisi bollosa, per l’incapacità delle fibrille di ancoraggio di assicurare una corretta coesione fra l’epidermide e il derma sottostante.
Fibre elastiche L’elastina è presente nel tessuto connettivo e nella matrice extracellulare. L’elasticità delle fibre è garantita dalle sue interazioni idrofobiche, garantendo proprietà elastiche a tessuti come la pelle, i vasi sanguigni, i legamenti e l’interstizio polmonare. Le fibre elastiche sono composte da due componenti: l’elastina amorfa e la microfibrilla elastica. L’elastina non possiede metionina, istidina e triptofano e ha poca cisteina. Vi sono due legami crociati, desmosina e isodesmosina, che coinvolgono la lisina. L’elastina è secreta nello spazio extracellulare come tropo-elastina. A questo livello l’elastina e la tropoelastina formano aggregati attraverso processi di legame crociato. Non appena la lisina viene deaminata, la tropoelastina forma fibre elastiche insolubili. Carenza di rame e assunzione di latirogeni può causare l’inibizione del legame crociato delle fibre elastiche. La microfibrilla possiede diverse glicoproteine di differente peso molecolare, tutte dotate di grandi quantità di residui cisteinici. L’elastina amorfa prevale nel derma profondo, le microfibrille sono più rappresentate nel derma papillifero. Nell’elastosi solare, le fibre elastiche del derma superficiale vengono degradate e sostituite dall’elastina amorfa degli strati reticolari più profondi. La maggior sede di fibre elastiche nell’uomo è rappresentata dall’aorta toracica. L’elastina è presente in grande quantità nelle arteriole periferiche, nella cute, nelle corde vocali e nell’utero gravido. Il turnover dell’elastina è molto lento e tipicamente dura quanto la vita di un individuo, avendosi il massimo accumulo nella prima giovinezza. Essa è prodotta dalle miocellule vascolari e dai fibroblasti. L’elastina può essere degradata dalle metalloproteasi (MMPs) che sono prodotte nel letto della ferita da cellule come i fibroblasti e i monociti. Al di fuori del tessuto di granulazione vi è scarsissima degradazione dell’elastina. Ciò è probabilmente conseguenza della sua idrofobicità, che rende lo spazio interno di queste molecole inaccessibile. Poiché l’elastina presenta una struttura compatta, essa deve essere estesamente degradata prima che si abbia un’apprezzabile perdita di elasticità. Sia l’IGF-1 che il TGF-β stimolano la produzione di elastina. I glicocorticoidi e l’FGF basico inibiscono la produzione di elastina a livello della cute dell’adulto. Le fibre elastiche sono presenti sia nella cicatrice normale che ipertrofica63. Quando l’elastina viene degradata nel corso dello sviluppo dell’enfisema polmonare, essa viene sostituita da nuova elastina ma con ritardo di deposizione durante il processo riparativo.
Glicosaminoglicani I glicosaminoglicani hanno pochi quadri strutturali o funzionali comuni ad eccezione di quelli a larga catena. Queste molecole sono presenti a livello della matrice extracellulare e della superficie cellulare di tutti i vertebrati. Esse hanno azione di sostegno, regolano il turgore dei tessuti e facilitano le interazioni fra cellula e cellula (Tab. 7-3). In fase precoce il letto della ferita contiene fibrina, fibronectina e acido jaluronico. L’acido jaluronico, un GAG specifico, possiede un ampio alone di idratazione che facilita la migrazione cellulare. La fibronectina, la laminina e la tenascina sono le glicoproteine di adesione che assistono le cellule nella migrazione e nel contatto cellulare. I fibroblasti richiamati precocemente nel letto della ferita utilizzano la ialuronidasi per dissociare la matrice e depositano grandi quantità di GAGs
solfati. Allo stesso tempo il fibroblasta deposita il collagene sulla fibronectina e i GAGs. Non vi è alcuna organizzazione dimensionale di queste proteine. I fibroblasti possiedono siti di adesione per le interazioni fra cellula e matrice, consistenti di fibronectina e proteoglicani come l’eparina-solfato o il complesso eparina solfato-condroitina solfato. Il citoscheletro dei fibroblasti è associato con questi proteoglicani, permettendo con ogni probabilità la trasmissione di dati fra il citoplasma cellulare e la matrice extracellulare. L’eparan-solfato è il componente principale della zona della membrana basale sia per l’epitelio che per l’endotelio. I proteoglicani in genere sono importanti per il loro effetto “cuscinetto” in tessuti come la cartilagine perché resistono alla compressione in ragione del loro stato di idratazione. Nella fase dell’emostasi viene depositata la fibrina e questa interagisce con l’acido jaluronico per formare una matrice provvisoria per la migrazione dei fibroblasti67. Il contenuto dei proteoglicani aumenta con l’aumentare della permeabilità vasale. I margini del fronte di riepitelizzazione e di contrazione della ferita contengono elevate quantità di acido jaluronico per facilitare il compimento di questi processi. Nel tessuto di granulazione e durante la deposizione del collagene aumenta il contenuto di dermatan solfato. Molte funzioni dei proteoglicani sono collegate alla loro acidità, che è la più ampia nell’ambito delle molecole delle cellule animali. In ragione della loro elevata ionizzazione possono concentrare i prodotti di secrezione nei lisosomi a livello intracellulare e sequestrare le proteine extracellulari a livello della superficie delle cellule. Infine, la loro elevata capacità di legare acqua e cationi fa sì che essi attraggano selettivamente tali molecole nell’ambiente extracellulare del campo della ferita.
Fase di maturazione Tutte le ferite si contraggono. Per fare questo, esse attraggono i tessuti normali circostanti verso l’area della ferita, riducendo la quantità di tessuto cicatriziale che ne residua. Tuttavia anche se la contrazione delle ferite è normale, la retrazione delle ferite è patologica. La retrazione è un termine clinico che indica un deficit di funzione. Questo è vero sia che la cicatrice interessi un’area articolare e ne impedisca la flessione sia che interessi una palpebra e causi un ectropion. In questi casi, vi è una perdita della funzione specifica della parte interessata. Si ha retrazione quando a livello del tessuto leso si ha uno sviluppo di cicatrice così abbondante da impedire la contrazione e da causare un danno funzionale. La contrazione della ferita è un processo che richiede l’interazione fra sostanze della matrice extracellulare e fibroblasti. Diversi sono i meccanismi in gioco. Usando una popolazione di fibroblasti coltivati in vitro, Ehrlich17 ha dimostrato che l’inibizione della motilità cellulare si accompagna alla contrazione e all’addensamento delle fibre collagene. In questo modello, il collagene triptizzato è popolato di fibroblasti che aderiscono ad esso in coltura. I fibroblasti normali cercano di migrare ma ne sono impediti dalle fibre collagene. Le forze di trazione portano all’addensamento e alla contrazione del lattice popolato dai fibroblasti. Numerosi studi hanno dimostrato che i fibroblasti che popolano una ferita in fase di contrazione vanno incontro a modificazioni morfologiche e assumono un aspetto caratteristico per cui sono chiamati miofibroblasti. Queste cellule hanno struttura e funzione comune sia ai fibroblasti che alle miocellule lisce (Fig. 7-6). Risulta evidente che il fibroblasta stimolato verso tale differenziazione fenotipica sviluppa una capacità contrattile correlata alla comparsa di un complesso citoplasmatico actina-miosina. La capacità del fibroblasta di sviluppare una forza di tensione centripeta è correlata alla sua capacità di stimolare le strutture actina-miosina nel citoplasma. Aggiungendo al medium di coltura la colchicina, che inibisce i microtubuli, o la citocalasina D, che inibisce i microfilamenti, si ottiene solo una minima contrazione dei gel di collagene49. Inoltre i fibroblasti sviluppano una disposizione lineare secondo il gradiente di tensione che, quando rimosso, conduce a un arrangiamento circolare delle cellule. La presenza di fibroblasti e di miofibroblasti è un quadro costante dei tessuti in cui si sviluppa una fibrosi patologica. Questo sia nel caso della cirrosi epatica, come nella fibrosi renale e polmonare, il morbo di Dupuytren e la reazione desmoplastica di alcune neoplasie.
138 Acido D-glucuronico
4000-8 × 10
5000-50.000
15.000-40.000
5000-12.000
6000-25.000
4000-19.000
Acido jaluronico
Condroitin solfato
Dermatan solfato
Eparan solfato
Eparina
Cheratan solfato
N-acetil-D-glucosamina
N-acetil-D-glucosamina
N-acetil-D-galattosamina
N-acetil-D-galattosamina
N-acetil-D-glucosamina
N-acetil-D-glucosamina
Monosaccaride B
+
+
+
+
D-galattosio
+
Acido sialico
D-mannosio L-fucosio
D-galattosio D-xilosio D-galattosamina
D-galattosio D-xilosio
D-galattosio D-xilosio
D-xilosio
No
Altri componenti glicidici
−
Legame proteico
Cartilagine, cornea, disco intervetebrale
Cute, polmone, fegato, mastociti
Polmone, arterie, superfici cellulari
Cute, vasi, cuore
Tessuto connettivo, cute, cartilagine, liquido sinoviale, umor vitreo Cute, cartilagine, osso, cornea
Distribuzione tissutale
*L’acido L-iduronico è prodotto di epimerizzazione dell’acido D-glucuronico nella posizione del gruppo carbossilico. Perciò il dermatan solfato è una forma modificata del condroitin solfato, e i due tipi di sequenza disaccaridica si trovano usualmente in segmenti alternati della catena del medesimo glicosaminoglicano. Da Alberts B, Bray D, Lewis J et al. (eds) : The Molecular Biology of the Cell. New York, Garland, 1989, p. 805.
Acido D-glucuronico o acido L-iduronico
Acido D-glucuronico o acido L-iduronico
Acido D-glucuronico o acido L-iduronico
Acido D-glucuronico o acido L-iduronico
Acido D-glucuronico
Monosaccaride A
Glicosaminoglicano
Struttura del disaccaride
Peso molecolare
TABELLA 7-3. I glicosaminoglicani
139
CICATRIZZAZIONE
Accumulo di collagene cicatriziale Tensione di rottura
Attività specifica dell’idrossiprolina Dpm Hypro/μMole
Tensione di rottura (kg/cm)
A
Giorni post ferita Figura 7-7. Confronto fra accumulo di collagene nella cicatrice e resistenza alla trazione di una ferita cutanea del ratto. Durante le prime tre settimane, vi è una stretta correlazione fra accumulo di collagene e sviluppo della resistenza della cicatrice. Dopo 21 giorni, la resistenza alla trazione aumenta ma non vi sono modificazioni del contenuto di collagene. L’incremento della resistenza della cicatrice è legato al rimodellamento del collagene. (Da Madden JW, Peacock EE Jr: Studies on the biology of collagen during wound healing. III. Dynamic metabolism of scar collagen and remodeling in dermal wounds. Ann Surg 174 [3]: 511-520, 1971, Lippincott Williams & Wilkins).
B Figura 7-6. A, Fibroblasta quiescente nel tessuto connettivo umano. Si noti il grande nucleo ovale, i mitocondri normorappresentati e il ridotto reticolo endoplasmatico rugoso. La cellula è circondata da fibrille collagene sezionate disposte sia in senso longitudinale che trasversale. I frammenti cellulari visibili nella parte superiore sinistra del preparato sono cellule muscolari lisce. Microscopia elettronica a trasmissione, × 22.000. B, Miofibroblasta proveniente da un paziente con fascite plantare. Si noti, in confronto al fibroblasta, il nucleo fortemente irregolare, la grande quantità di reticolo endoplasmatico rugoso, e l’ampio addensamento di miofilamenti. Non è visibile la membrana basale, e le cellule sono circondate da numerose fibrille collagene. Questa cellula ha caratteristiche ultrastrutturali tipiche sia del fibroblasta che della cellula muscolare liscia. Microscopia elettronica a trasmissione, × 25.000. (Per gentile concessione di Carlson EC, Ph.D).
I microfilamenti di actina sono disposti in modo lineare lungo l’asse longitudinale dei fibroblasti. Essi sono associati con i corpi densi che permettono l’ancoraggio alla matrice extracellulare circostante. L’entità che connette il citoscheletro alla matrice e modifica la superficie della membrana cellulare si chiama fibronesso. Anche le MMPs, che degradano il collagene, sono importanti per la contrazione della ferita. È stato dimostrato che la stromelisina 1 (ovvero la MMP3) influenza fortemente la contrazione delle ferite. Le MMPs degradano i proteoglicani, la laminina, la fibronectina, il collagene di tipo IV e IX, il procollagene I e i collageni denaturati11. È possibile che la stromelisina 1 contribuisca alla modificazione dei siti di attacco fra fibroblasti e fibrille collagene con il coinvolgimento delle integrine β-1. Le MMPs sono probabilmente necessarie per consentire il distacco fra fibroblasta e collagene che consente la contrazione del lattice nei modelli in vitro. I fibroblasti provenienti da organi diversi rispondono diversamente allo stimolo alla contrazione. Le citochine TGF-β1, IGF-1, e PDGF influenzano la contrazione interagendo con le integrine β-134,46,48,56,60. Nuove fibre collagene compaiono nel letto della ferita 3 giorni dopo il trauma. Col tempo, compaiono nella matrice fibre fortemente addensate; durante il periodo in cui il collagene viene degradato, il bilancio è a favore della sua sintesi. Una volta che la ferita è guarita, la cicatrice subisce i fenomeni di rimodellamento e di maturazione. La popolazione fibro-
blastica diminuisce e la densa rete di capillari regredisce. La resistenza della cicatrice alle forze di trazione aumenta rapidamente dalla prima alla sesta settimana e quindi si assesta secondo un andamento sigmoidale nel primo anno (Fig. 7-7). La resistenza alla trazione della cicatrice è solo il 30% di quella del tessuto nativo non leso. Essa aumenta dopo circa 21 giorni in relazione alla formazione di legami crociati a carico del collagene, poiché la sua quantità totale non aumenta. Il legame crociato del collagene aumenta la contrazione della ferita e la sua resistenza tensile, ma conduce ad una cicatrice più rigida e meno elastica della cute normale.
CICATRIZZAZIONE PATOLOGICA In un processo fisiopatologico complesso come la cicatrizzazione, molti fattori possono impedire la normale progressione degli eventi verso la riparazione tissutale (Tab. 7-4). In ultima analisi, il tipo di cicatrice, che può essere adeguata, inadeguata o proliferativa, dipende contemporaneamente dalla deposizione del collagene e dal suo bilanciamento da parte della degradazione di questa proteina. Se il bilancio è spostato verso una di queste due direzioni, il risultato è pessimo. Vi è una notevole messe di dati che suggerisce che ferite croniche, come le ulcere da decubito e le ulcere da stasi, hanno caratteristiche diverse dalle ferite incisionali e da quelle che hanno una cicatrizzazione stabile. L’IL-1α è elevata nelle ferite croniche e i suoi livelli cadono non appe-
TABELLA 7-4. Fattori che inibiscono la cicatrizzazione Infezione Ischemia Circolazione Respirazione Tensione locale Diabete mellito Radiazioni ionizzanti Invecchiamento Malnutrizione
Deficit di vitamine Vitamina C Vitamina A Deficit minerali Zinco Ferro Farmaci esogeni Adriamicina Glicocorticosteroidi
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na queste iniziano il processo di guarigione3, 62a. L’attività delle collagenasi nella ferita è fortemente aumentata, ma cala dopo la chiusura42. Allo stesso modo, gli inibitori tissutali delle metalloprotesi sono aumentati. Anche il TNF-α è apparentemente aumentato nelle ferite croniche rispetto a quelle che guariscono acutamente. Sia il TNF-α che l’IL-1 sono potenti mediatori del processo infiammatorio21. Siccome le ferite croniche aperte sono spesso colonizzate da batteri o attivamente infette, è possibile che processi di stimolo dell’infiammazione che sono impliciti nell’infezione aumentino l’IL-1α e il TNF-α. Così, l’esaltazione dei processi infiammatori della ferita comporta la presenza di fattori che prevengono la progressione della riparazione tissutale. Indipendentemente dagli stimoli, l’equilibrio è spostato verso la degradazione piuttosto che verso la deposizione del collagene. Un problema speculare a questo è rappresentato dalla cicatrice proliferativa, sia che si tratti di una cicatrice ipertrofica che di un cheloide. Una cicatrizzazione patologica in altri distretti può causare la cirrosi epatica, la fibrosi polmonare, la sclerodermia, la fibroplasia retrolentale, la retinopatia diabetica, l’osteoartrite e molte altre patologie. Il cheloide non può, al giorno d’oggi, essere prevenuto. È una patologia più frequente nei pazienti con pelle scura, in particolare negli Asiatici, negli Africani e nelle popolazioni ispaniche. Il cheloide tende a formarsi nei distretti del tronco al di sotto delle clavicole, agli arti superiori e al volto. La cicatrice ipertrofica tende ad avere una disposizione ubiquitaria. In entrambi i casi la deposizione del collagene sopravanza largamente il suo riassorbimento. La cicatrice ipertrofica riconosce diverse cause suscettibili di prevenzione. Un prolungamento della fase infiammatoria aumenta il rischio di cicatrice ipertrofica. Anche una copertura insufficiente, come può accadere nelle ustioni, conduce ad una cicatrice ipertrofica. Un altro fattore implicato nella patogenesi della cicatrice ipertrofica è rappresentato da una tensione eccessiva che dà un ampiamento del segnale di attivazione dei fibroblasti e conduce ad un’eccessiva deposizione di collagene. Una ferita perpendicolare alle fibre dei muscoli sottostanti tende ad essere più sottile, più piatta e ad avere meno collagene di quella che è parallela alle fibre muscolari. La posizione di una ferita d’elezione deve essere scelta in modo da causare la cicatrice più sottile ed estetica a distanza di tempo. Quando le fibre muscolari si contraggono esse riavvicinano i lembi della ferita se questi sono disposti perpendicolarmente. Se invece la ferita è parallela alle fibre muscolari, la contrazione del muscolo tende ad allontanare i suoi lembi, aumenta la tensione che si esercita su di essi e causa una maggiore deposizione di collagene e un aumento della cicatrice (Fig. 7-8). Una cicatrice ipertrofica è limitata all’area della cicatrice. Il cheloide tende ad estendersi al di là dei limiti della lesione originaria della cute (Fig. 7-9). Al momento abbiamo indicazioni che la cicatrice proliferativa differisce da quella normale per le sue caratteristiche biochimiche. È noto che vi sono tre isoforme del TGF-β. Le isoforme TGF-β1 e TGF-β2 sono maggiormente espresse dalle cellule residenti nelle cicatrici cheloidee rispetto ai fibroblasti del derma umano33. I fibroblasti della cicatri-
A
Figura 7-9. Cheloidi causati da piercing dell’orecchio.
ce ipertrofica producono una maggiore quantità di TGF-β166a. La somministrazione di TGF-β2 attiva sia in vitro che in vivo i fibroblasti estratti da cicatrici proliferative33,36. La somministrazione di anticorpi contro questa citochina è in grado di bloccare la sua attività. Si tratta di una prospettiva per il futuro trattamento delle cicatrici proliferative. La cicatrice proliferativa va incontro ad una continua evoluzione, come sottolineato dalla presenza dell’attività delle MMP-2, necessarie al rimodellamento del collagene34. La ferita continua ad allargarsi, in accordo con lo stato clinico di pazienti con cicatrici dermiche proliferative. Ferite che sono soggette ad un’infiammazione cronica e non guariscono possono andare incontro allo sviluppo di carcinoma spinocellulare (Fig. 7-10). Oltre che nel caso di cicatrici croniche da ustione, segnalato da Marjolin39b , questo fenomeno può essere associato a osteomieliti, ulcere da decubito, ulcere da stasi e idrosadenite. La ferita è irregolare, presenta mammellonature , con aree biancastre, perlacee. Lo stato di precancerosi è rappresentato dalla iperplasia pseudoepiteliomatosa. Questo reperto bioptico deve essere controllato con ulteriori biopsie che possono dimostrare la presenza di carcinoma squamocellulare in altre aree della ferita. Fattori esogeni ed endogeni possono ritardare la guarigione della ferita. Probabilmente l’infezione è la causa più comune di ritardo della cicatrizzazione. Se la conta batterica eccede 105 microrganismi per grammo di tessuto, o se è presente lo streptococco beta-emolitico, la ferita non guarirà qualunque terapia venga effettuata, inclusa l’applicazione di un lembo, l’innesto libero o la sutura per prima in-
B
Figura 7-8. Sede elettiva delle incisioni cutanee. L’orientamento preferenziale delle incisioni (A) è parallelo alle linee della mimica facciale (B). (Da Kraissl CJ: The selection of appropriate lines for elective surgical incisions. Plast Reconstr Surg 8:1-28,1951).
Figura 7-10. Carcinoma squamo-cellulare insorto su ulcera da decubito cronica.
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CICATRIZZAZIONE
tenzione51. I batteri prolungano la fase infiammatoria e interferiscono con la riepitelizzazione, la contrazione e la deposizione del collagene. Le stesse endotossine stimolano la fagocitosi e il rilasciamento di collagenasi che contribuiscono alla degradazione del collagene e alla distruzione dei tessuti circostanti normali. Il controllo dell’infezione batterica, sia locale sia per somministrazione di antibiotici sistemici, è in grado di limitare il processo infiammatorio e consente la chiusura della ferita. L’ipossia della ferita è un evento sfavorevole alla cicatrizzazione27. Sebbene l’ipossia stimoli l’angiogenesi, la ferita non guarirà se la pressione tissutale d’ossigeno non raggiungerà valori pari o superiori a 35 mm Hg. Sotto questo livello, i fibroblasti non sono in grado di replicarsi e la produzione di collagene è insufficiente. L’ischemia può essere causata dall’arteriosclerosi, dall’insufficienza cardiaca o più semplicemente dalla tensione dei lembi che impedisce un’adeguata perfusione. Tutti questi fattori conducono al risultato di un’insoddisfacente guarigione della ferita. Sebbene l’anemia sia stata considerata un fattore di rischio per la guarigione delle ferite, studi effettuati su modelli di perfusione ipovolemica e di shock indicano che l’ipoperfusione è un fattore molto più importante dell’anemia nel determinare un risultato insoddisfacente27,30. Il tabacco ha un impatto simile, poiché il fumo di sigaretta conduce a un effetto vasocostrittivo, che crea un’ipoperfusione periferica e può condurre a una cicatrizzazione inadeguata. Il diabete mellito influenza negativamente la cicatrizzazione in ogni stadio della malattia. La membrana basale dei capillari è ispessita e diminuisce la perfusione dell’ambiente circostante. La somministrazione di insulina esogena può migliorare la cicatrizzazione, ma anche quando la terapia inizia 5 giorni prima dell’incisione, il deficit di cicatrizzazione non è completamente controllato23. Il collagene che si forma è più fragile, probabilmente a causa dei processi di glicosilazione che dipendono dall’aumento dei livelli di glucosio nella matrice extracellulare. Le radiazioni ionizzanti causano danno alle cellule endoteliali con endoarterite ed evoluzione in atrofia, fibrosi e ritardata riparazione tissutale. Poiché esse hanno effetto assai pronunciato sulle cellule in fase G2 e M, le popolazioni cellulari in rapida crescita sono le più sensibili alle radiazioni. Queste includono i cheratinociti durante il processo di cicatrizzazione, il che implica un deficit della riepitelizzazione. I pazienti anziani presentano un ritardo di cicatrizzazione rispetto a quelli più giovani. Lo stesso paziente a mano a mano che invecchia guarisce più lentamente. L’invecchiamento interessa tutte le fasi della cicatrizzazione, ma i macrofagi sono particolarmente sensibili13,15,39 a. Poiché queste cellule hanno un ruolo centrale nell’ambito dei processi di guarigione delle ferite, l’invecchiamento da solo è in grado di influenzare in modo significativamente negativo la riparazione tissutale. La malnutrizione può certamente ritardare la guarigione delle ferite. Il catabolismo proteico comporta un ritardo di cicatrizzazione. Il paziente ipoalbuminemico può subire un ritardo di cicatrizzazione o anche la deiscenza della ferita, anche se l’albuminemia deve essere inferiore a 2 g/dl per avere un effetto significativo24. La somministrazione di proteine può annullare questo effetto. Il deficit di vitamine interesserà la riparazione tissutale, in ragione del loro effetto come cofattori nei processi enzimatici. La mancata assunzione di vitamina C per 3 mesi è in grado di ritardare la cicatrizzazione. La produzione di collagene è ridotta e qualitativamente alterata in animali affetti da scorbuto e ferite già chiuse possono aprirsi nuovamente25. Questo difetto può essere annullato dalla somministrazione di 100 mg-1g di vitamina C al giorno. Una ipovitaminosi A può causare un’alterazione dell’attivazione dei monociti, della deposizione di fibronectina e quindi dei processi di adesione cellulare, dell’espressione dei recettori del TGF-β26. La vitamina A contribuisce alla stabilizzazione delle membrane lisosomiali e contrasta direttamente gli effetti dei glicocorticoidi. L’effetto principale della carenza di vitamina K è di limitare la sintesi di protrombina, di fattore VII, IX e X. Il metabolismo della vitamina K è impedito dagli antibiotici. I pazienti che hanno avuto infezioni ricorrenti o croniche devono essere sottoposti ad uno studio della coagulazione prima di essere sottoposti all’intervento chirurgico. Il deficit di oligoelementi minerali può interessare negativamente la guarigione delle ferite. Il deficit di zinco è raro, ma può verificarsi in caso di ustioni estese, politrauma severo e cirrosi epatica. Lo zinco è cofattore per le reazioni della RNA- e della DNA-polimerasi. In un modello di ferite incisionali, il deficit di zinco causa una diminuzione del-
la resistenza della ferita47. L’anemia ferropriva è potenzialmente causa di difetto della cicatrizzazione. Sebbene lo ione ferroso sia cofattore della conversione della idrossiprolina in prolina, non vi è accordo se l’anemia acuta o cronica modifichi la cicatrizzazione. Come regola generale, il paziente si giova di una dieta equilibrata con un adeguato apporto calorico e di proteine e un supplemento di vitamine e oligoelementi. Alcuni farmaci inibiscono direttamente la cicatrizzazione. La doxorubicina (Adriamicina) è un potente inibitore della guarigione delle ferite, specie se somministrata prima dell’intervento chirurgico32. In studi su modelli sperimentali le mostarde azotate, la ciclofosfamide, il metotrexate, la bis-cloroetilnitrosourea (BCNU) e la doxorubicina sono risultati i più potenti inibitori dei processi di riparazione tissutale, ma l’evidenza clinica è decisamente molto più debole. Il tamoxifen, comunemente usato come antiestrogeno nonsteroideo con scarsi effetti collaterali, è un inibitore della proliferazione cellulare. L’effetto di inibizione della resistenza della cicatrice alla trazione risulta essere dose-dipendente39. Questo effetto può essere dovuto all’inibizione della produzione di TGF-β. I glicocorticoidi diminuiscono la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi di collagene. La quantità di tessuto di granulazione è del pari inibita. Gli steroidi stabilizzano le membrane lisosomiali. Questo particolare effetto è abolito dalla somministrazione di vitamina A. L’attività inibitoria dei corticosteroidi sullo sviluppo della resistenza della cicatrice alla trazione è correlato sia alla dose che alla durata della somministrazione. È stato rilevato che gli steroidi a dosi elevate ritardano la cicatrizzazione, ma è improbabile che ciò avvenga nell’ambito dei dosaggi terapeutici usualmente utilizzati61.
CICATRIZZAZIONE FETALE Dagli inizi degli anni ’90 le nostre conoscenze della cicatrizzazione fetale sono significativamente aumentate. In tutti gli animali studiati e anche nell’uomo, per quei pochi casi che hanno subito un intervento in utero, dopo la nascita la cicatrice è minima o assente (Fig. 7-11). Più giovane è il feto al momento della procedura chirurgica, più è facile che la cicatrice sia poco evidente. Chiaramente, la riparazione tissutale fetale è la premessa di un trattamento delle ferite che limiti lo sviluppo infiammatorio e renda meno evidente la cicatrice. Di conseguenza, numerosi studi hanno rivolto la loro attenzione ai parametri che differenziano la cicatrice fetale da quella dell’adulto, con la speranza di trasferire l’utilizzazione di queste conoscenze in campo clinico. Inizialmente si è pensato che il liquido amniotico fosse implicato nella modulazione del processo cicatriziale. Tuttavia, questa variabile è costante mentre la capacità del feto di sviluppare una guarigione senza cicatrice viene persa durante la gestazione. Il fibroblasta fetale rimane costante nella sua espressione fenotipica, anche dopo trapianto nell’adulto, e partecipa al processo di riparazione senza formare una cicatrice connettivale38. Il fibroblasta nella ferita fetale non si differenzia verso lo stato attivo di miofibroblasta se non nelle fasi più avanzate della gestazione. Si può pensare che ciò sia alla base delle differenze nelle due modalità di cicatrizzazione18. L’espressione dei recettori per i fattori di crescita dei fibroblasti fetali e adulti non è la medesima, supportando l’ipotesi di un’implicita differenza cellulare12a. La produzione di IL-6 è aumentata nel fibroblasta adulto rispetto a quello fetale; a ciò corrisponde il fatto che la risposta infiammatoria nel tessuto di granulazione adulto è maggiore rispetto a quello fetale37. La trombospondina 1 è in grado di destabilizzare i contatti di matrice nello spazio extracellulare e facilita la mitogenesi e la chemiotassi. Essa promuove le proteasi associate alla cellula e supporta il turnover della matrice. Una maggiore degradazione della matrice è supportata anche da una maggiore espressione delle integrine epiteliali, che consentono una più rapida riepitelizzazione e il completamento della zona della membrana basale12. Non appena la ferita si chiude, la risposta infiammatoria si spegne rimanendo assai limitata. Così la cicatrizzazione fetale presenta un ridotto periodo di sviluppo dell’infiammazione, il che consente una cicatrice poco sviluppata (Tab. 7-5). I componenti della matrice extracellulare contribuiscono alla soppressione dell’infiammazione nel modello della cicatrizzazione fetale. I fibroblasti dermici di origine fetale hanno una maggiore quantità di collagenasi interstiziale rispetto a quelli provenienti da una ferita dell’adulto10, 69. La somministrazione esogena di TGF-β conduce ad una diminuzione della quantità di collagenasi, ad una
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
riduzione del turnover della matrice ed ad un aumento nella quantità di tessuto cicatriziale. Ciò coincide con la nota attività fibrogenetica del TGF-β. Nella matrice extracellulare fetale l’acido jaluronico si ritrova in quantità maggiore rispetto all’adulto. L’aggiunta di jaluronato in un modello sperimentale adulto conduce alla formazione di fibre collagene più sottili, a una riduzione della componente infiammatoria e a un minore sviluppo del tessuto di granulazione28. Inoltre lo jaluronato è in grado di modulare la funzione piastrinica, riducendone l’aggregazione e il rilasciamento di mediatori infiammatori come l’acido arachidonico43. Sebbene le differenze fra processo di cicatrizzazione nel feto e nell’adulto non siano state completamente elucidate, le aree di ricerca più promettenti riguardano la possibilità di una ridotta fase infiammatoria e di una riduzione della deposizione di collagene che si evidenziano nella riparazione tissutale fetale.
NUOVI ORIZZONTI Alla metà degli anni ’90 si è affermato il concetto di manipolazione delle ferite. Ora che è stato dimostrato il benefico effetto del trattamento con fattori di crescita delle ferite croniche, la ricerca si accinge a mettere a punto il trattamento delle ferite con mezzi esogeni. Sebbene si tratti di trattamenti ancora molto costosi, con il migliorare della tecnologia, questi trattamenti non chirurgici potrebbero alla fine risultare meno costosi di ripetuti interventi chirurgici. La semplice copertura del letto della ferita che consenta di guarire in un ambiente umido diminuisce il tempo necessario alla guarigione7.
A
B Figura 7-11. Confronto di riparazione tissutale senza cicatrice e con cicatrice in base alla colorazione tricromica di Mallory. A, Riparazione di ferita cutanea di opossum di 2 giorni: si noti l’assenza di formazione di cicatrice nel derma e la rapidità del processo di guarigione. Vi è un ispessimento dell’epitelio nella sede della ferita e la presenza di un fine reticolo collagene nel derma. B, Ferita analoga in animale di 28 giorni, settima giornata postoperatoria: si noti l’estesa cicatrice nel derma e l’anomalo orientamento delle fibre collagene perpendicolarmente al derma.
TABELLA 7-5. Caratteristiche della guarigione delle ferite nell’adulto e nel feto Caratteristiche della guarigione delle ferite
Adulto
Feto
Cicatrice Proliferazione cellulare Velocità di chiusura Crosta Tensione di ossigeno Ambiente liquido Ambiente sterile Temperatura cutanea Infiammazione acuta Deposizione matrice TGF-β e bFGF Angiogenesi Cheratinizzazione
+ ↓ ↓ + ↑ − − ↓ ↑ ↓ ↑ ↑ +
− ↑ ↑ − ↓ + + ↑ ↓ ↑ ↓ ↓ Immatura
Abbreviazioni: bFGF, Fattore di crescita basico dei fibroblasti; TGF-β, fattore di crescita trasformante-beta.
Studi prospettici, randomizzati, hanno dimostrato che ferite croniche come le ulcere da stasi, le ulcere da decubito e il piede diabetico possono essere riparate abbastanza rapidamente per applicazione di diverse citochine come il TGF-β, l’FGF basico, e il PDGF. Sebbene il tempo di guarigione per ogni singolo paziente diminuisca sensibilmente, il costo per ogni singolo caso si aggira sui 200 milioni di lire per spesa farmaceutica. Se la produzione dei farmaci diventerà industriale, il costo andrà a diminuire. I problemi con la somministrazione esogena di fattori di crescita includono il fatto che gli studi sono multicentrici. Rimane problematica la certezza dell’omogeneità delle casistiche, sebbene ogni centro sia controllato da un ispettore e lo stesso protocollo sia applicato da tutti i ricercatori. Inoltre molti studi sono finanziati da ditte, in relazione agli alti costi della terapia, e per continuare lo sviluppo dei farmaci è necessario un rapido rientro dei capitali investiti. Diversi studi si sono basati su regimi di somministrazione e dosaggi multipli, il che rende difficile la verifica statistica dei risultati. Fino a quando non avremo una caratterizzazione dei singoli deficit di citochina per ogni tipo di ferita cronica, l’applicazione dei fattori di crescita sarà empirica. La scelta dei dosaggi si basa su studi preclinici in vitro e in vivo. Questi dati di laboratorio vengono poi estrapolati alla condizione umana. Come è stato riportato in precedenza, le ferite croniche presentano un significativo aumento delle metalloproteasi. Questo aumento delle gelatinasi e delle collagenasi della ferita cronica rispetto a quella acuta può causare una rapida degradazione enzimatica dei farmaci somministrati topicamente, prima che abbiano la possibilità di espletare il loro effetto positivo. Alcuni gruppi di ricerca stanno esaminando gli effetti del blocco delle metalloproteasi sia direttamente sia aumentando i livelli dei loro inibitori tissutali. I fattori di crescita sono troppo costosi per pensare di somministrarli localmente lasciando che vengano degradati prima che possano interagire con i componenti cellulari della ferita. Ora che sappiamo che ferite acute e croniche non presentano lo stesso profilo fisiopatologico, la possibilità che vi siano altre differenze fra i diversi tipi di ferita deve essere presa in considerazione. Nel paziente diabetico con iperglicemia cronica è possibile che le alterazioni del fibroblasta rendano impossibile l’uso di fattori di crescita esogeni. È difficile, quindi, che la semplice applicazione di un fattore di crescita possa risultare utile. Se il clinico deve applicare una misura terapeutica per stimolare la cicatrizzazione, è necessario conoscere e correggere l’esatto meccanismo molecolare che causa il difetto. Un’ulteriore modalità di intervento terapeutico è rappresentata dalla manipolazione genetica. Se l’applicazione di un costoso fattore di crescita è in grado di stimolare la guarigione di una ferita cronica, è plausibile che l’induzione del gene responsabile dell’espressione di questi fattori, realizzata con minore frequenza, possa essere meno costosa. Fattori di sicurezza, ovvii utilizzando vettori virali, come adenovirus o HSV, continuano a limitare questo filone di ricerca agli animali e a modelli in vitro6,8. I timori maggiori riguardano gli effetti dell’inserimento di materiale genetico all’interno del genoma umano: può derivarne un’attività oncogenetica? Mezzi meccanici, come microinie-
CICATRIZZAZIONE
zioni o inserimento di particelle, sono meno efficaci e non escludono il rischio di oncogenesi implicito nell’utilizzazione di vettori virali31. Tutte queste tecniche sviluppate per le ferite croniche ed altre ancora potrebbero essere utili per ottenere una cicatrice adulta più contenuta e fisiologica. La ricerca nel campo della cicatrizzazione fetale sembra indicare la possibilità di avere una guarigione senza cicatrice. Mentre le complicanze potenzialmente letali di patologie come l’ernia diaframmatica e il meningocele indicano la necessità di incrementare i nostri sforzi verso una chirurgia dell’età fetale, non altrettanto si può dire per il labbro leporino. Coloro che trattano questa patologia, sanno la difficoltà di intervenire su un terreno chirurgico povero di tessuto e di osso. Se gli studi relativi alla cicatrizzazione fetale ci daranno sufficienti informazioni, sarà possibile applicare queste conoscenze alla chirurgia in età pediatrica e nell’adulto per ottenere una guarigione più simile alla rigenerazione che non alla cicatrizzazione. Al momento queste ricerche sono puramente allo stato di studi di laboratorio.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Adzick NS, Longaker MT: Fetal Wound Healing. New York, Chapman & Hall, 1992. Questa monografia esamina gli aspetti morfologici, cellulari e molecolari della riparazione tissutale fetale. Vengono descritti diversi modelli di riparazione in vitro e in vivo di grande interesse. Border WA, Noble NA: Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. N Engl J Med 331:1286-1292, 1994. Questo articolo, basato su revisione della letteratura, esamina il “lato oscuro” della riparazione tissutale, caratterizzato dalla fibrosi associata ad un’eccessiva produzione di TGF-beta. Vengono discusse le potenziali strategie terapeutiche in grado di evitare la formazione di una cicatrice patologica in diversi studi clinici e sperimentali. Chen WYJ, Abatangelo G: Functions of hyaluronan in wound repair. Wound Repair Regen 7:79-89, 1999. Gli Autori esaminano il ruolo cruciale dei glicosaminoglicani nella riparazione tissutale. Clark RAF, Henson PM: The Molecular and Cellular Biology of Wound Healing, New York, Plenum, 1988. Si tratta della prima revisione sistematica dell’applicazione dei moderni metodi di biologia molecolare e cellulare allo studio della guarigione delle ferite. Cohen IK, Diegelmann RF, Linblad WJ: Wound Healing: Biochemical and Clinical Aspects. Philadelphia, WB Saunders, 1992. Gli Editori hanno riunito un importante Board di scienziati di diverse aree, incluse la biologia molecolare, la biochimica, la biologia, la farmacologia e la chirurgia, per esplicitare i rispettivi punti di vista sulla riparazione tissutale. Dopo un ampio riesame dei princìpi della guarigione delle ferite, con particolare riguardo alla biologia di base, il libro considera le specifiche esigenze riparative secondo la sistematica d’organo. Si tratta del lavoro più ampio e completo disponibile oggi nel campo della guarigione delle ferite. Peacock EE Jr, Van Winkle W Jr: Surgery and Biology of Wound Repair. Philadelphia, WB Saunders, 1976. Volume classico, scritto da un biologo e da un chirurgo. Vengono rivisti diversi esperimenti fondamentali alla comprensione della biologia della riparazione tissutale. Le considerazioni pratiche dedicate al trattamento delle ferite difficili sono ancora oggi clinicamente rilevanti.
BIBLIOGRAFIA
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
CAPITOLO 8
Carlo Marchegiani
Pamela A. Lipsett • Julie Ann Sosa • Toby A. Gordon
Valutazione clinica degli esiti
STORIA DEFINIZIONI Standardizzazione delle misurazioni Efficacia o efficienza Pregiudizio e confusione Rettifica del rischio Analisi della sensibilità TIPI DI ESITI CLINICI Esiti clinici Esiti riferiti dai pazienti TIPI DI STUDI Sperimentazioni cliniche controllate randomizzate
Studi di osservazione Casistiche cliniche e casi clinici Meta-analisi e sintesi della letteratura Studi sull’appropriatezza Studi dei costi FONTI DEI DATI Rassegna delle cartelle cliniche Denunce e dati amministrativi Questionari per i pazienti
Sono stati riferiti tutti gli esiti clinicamente rilevanti? I pazienti sotto studio erano riconoscibilmente simili ai propri? È stato tenuto conto sia del significato clinico che di quello statistico? La manovra terapeutica è realizzabile nella vostra pratica clinica? Tutti i pazienti che sono entrati a far parte dello studio hanno influito sulla sua conclusione?
VALUTAZIONE CRITICA DEGLI STUDI SUGLI ESITI L’attribuzione dei pazienti è stata realmente randomizzata?
L’interesse verso le ricerche nel campo dei servizi sanitari è aumentato drasticamente dopo gli inizi degli anni ’70, principalmente per le maggiori preoccupazioni economiche verso i costi dell’assistenza sanitaria. Questo maggiore impiego di tali ricerche per affrontare i problemi economici è basato in parte su una marcata discrepanza documentata delle modalità della pratica sanitaria e della qualità dell’assistenza valutata nei vari centri, nelle regioni e nelle aree locali. Inoltre, la capacità di valutare quantitativamente la qualità dell’assistenza è aumentata notevolmente, e l’analisi mediante tecnologie computerizzate sempre più perfezionate ha ulteriormente incrementato i progressi della ricerca nel campo dei servizi sanitari. I singoli medici, i pazienti, i terzi pagatori, e le organizzazioni dei fornitori sono interessati a identificare l’assistenza di qualità ed efficace rispetto ai costi. La qualità dell’assistenza può essere valutata sulla base delle strutture, dei processi o dei risultati. I dati strutturali sono elementi caratteristici dei medici e degli ospedali, come le specialità chirurgiche, la proprietà dell’ospedale, le attrezzature e i servizi, quali ad esempio il personale delle unità di terapia intensiva. L’elaborazione dei dati misura le componenti dell’incontro tra un medico e un paziente, come la frequenza e il tipo dei test diagnostici che vengono prescritti. I dati sui risultati testimoniano le condizioni di salute successive del paziente (cioè, complicazioni o decesso), e includono valutazioni come un miglioramento dei sintomi o delle condizioni funzionali3. L’Institute of Medicine nel 1990 ha formulato una definizione frequentemente citata della qualità dell’assistenza, che dà risalto all’esito del paziente: “Il grado con il quale i servizi sanitari per gli individui e le popolazioni fanno aumentare le probabilità dei risultati sanitari voluti, coerentemente con le attuali conoscenze mediche”16. Se si vuole che le ricerche sugli esiti siano attendibili, si deve dimostrare che, se le pratiche di assistenza sotto il controllo del personale sanitario vengono modificate, si producono differenze dei risultati stessi. Una critica frequentemente rivolta contro l’utilizzazione delle determinazioni dei risultati nasce dal concetto che la maggior parte delle differenze degli esiti tra i pazienti che ricevono il medesimo trattamento siano il risultato di fattori non sotto il controllo del personale sanitario, come ad esempio le differenze delle caratteristiche demografiche o cliniche
dei diversi soggetti: così, le conclusioni sulla qualità che sono basate sulle misurazioni degli esiti potrebbero non essere valide. Quindi, è più appropriato utilizzare insieme i dati strutturali, delle elaborazioni e dei risultati per fornire la determinazione maggiormente valida della qualità dell’assistenza. Le misurazioni della qualità che risentono dei dati sugli esiti generalmente sono meno appropriate, poiché un risultato sfavorevole non avviene ogni volta che vi è un errore nell’erogazione dell’assistenza. Le misurazioni delle pratiche mediche, purché opportunamente convalidate, possono essere più sensibili dei risultati degli esiti.
STORIA Negli anni ’60, gli studi sugli esiti erano focalizzati in gran parte sulla valutazione dei programmi messi a punto per incrementare l’accesso all’assistenza sanitaria a specifici gruppi di popolazioni. Negli anni ’70, tali ricerche vennero formalizzate sul piano scientifico, quando ebbe inizio il contenimento dei costi e l’esplosione delle tecnologie. L’attività diretta alla valutazione degli esiti venne accelerata negli anni ’80. Nel 1986, la Health Care Financing Administration (amministrazione dei finanziamenti sanitari, HCFA) cominciò a riferire le incidenze di mortalità ospedaliere per specifiche condizioni; nel 1987, la Joint Commission on Accreditation of Hospitals (commissione congiunta per l’accreditamento degli ospedali, JCAH) annunciò il passaggio dall’uso delle misurazioni strutturali tradizionali per l’assicurazione della qualità all’assicurazione della qualità stessa basata sui risultati, corretta in base alla gravità della malattia. Nel 1989, il Congresso degli Stati Uniti realizzò l’Agency for Health Care Policy and Research (agenzia per la condotta e le ricerche in campo sanitario) per favorire le ricerche sugli esiti clinici e per mettere a punto linee guida della pratica clinica in base ai gruppi di studio dei risultati, che esaminavano condizioni come la cataratta, il basso peso alla nascita, e la lombalgia. Negli anni ’90 le ricerche sugli esiti furono accettate dalle università, le organizzazioni sanitarie, i terzi paganti e l’industria, e l’interesse venne spostato dal semplice contenimento dei costi alla conoscenza di questi ultimi con il miglioramento della qualità dell’assistenza. Di conseguenza, i medici e gli ospedali sono in grado di confrontare le loro prestazioni con quelle di altri analoghi per ottenere informazioni necessarie per il miglioramen-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
to della qualità: in tal modo, ad esempio, è stata ridotta la mortalità dell’intervento di bypass arterioso coronarico (BAC)10. Nel presente capitolo vengono passati in rassegna i termini che debbono essere conosciuti per eseguire ricerche sugli esiti e vengono descritti i modelli degli studi e le fonti dei dati che possono essere utilizzati da parte dei chirurghi interessati a condurre tali ricerche. In conclusione viene riportato un breve commento sul modo di valutare criticamente gli studi sugli esiti nella letteratura medica.
DEFINIZIONI Standardizzazione delle misurazioni Per essere utile, un test deve soddisfare gli standard dell’attendibilità, della validità e della sensibilità. L’attendibilità riguarda l’entità con la quale un procedimento sotto studio fornisce risultati costanti in studi clinici ripetuti. Una misurazione può essere attendibile – cioè, ripetibile – ma non valida. La validità è il grado con cui un test misura quello che intende valutare. Misurazioni della validità sono quelle dei contenuti e della formulazione: la validità di un reperto è migliorata riducendo l’errore sperimentale, l’errore sistematico o eliminando le spiegazioni alternative plausibili per quel determinato reperto15. Infine, la sensibilità è la capacità di un test di individuare variazioni clinicamente significative.
Efficacia o efficienza Il termine di efficacia descrive il modo in cui una tecnologia funziona in condizioni ideali, in genere quelle controllate come parte di un esperimento; al contrario, per efficienza si intende il modo in cui una tecnologia funziona in condizioni di impiego abituali. Un’estensione di questo fatto è il concetto dell’efficienza relativa, che descrive il modo in cui una tecnologia A funziona a confronto con la tecnologia B. Le ricerche sugli esiti possono essere distinte in quelle sull’efficienza e quelle del trattamento basate sui risultati. Nelle prime vengono confrontati gli interventi: ad esempio, la terapia medica con quella chirurgica, oppure il farmaco A rispetto al farmaco B. Nelle ricerche del trattamento basate sui risultati vengono confrontate le caratteristiche di chi fornisce l’assistenza, ad esempio specialisti con generalisti o centri medici universitari con ospedali delle comunità. Le forti pressioni verso la riduzione dei costi sanitari ha portato molte organizzazioni sanitarie a ricercare strategie per far diminuire l’utilizzazione delle risorse mantenendo al tempo stesso la qualità dell’assistenza. Elementi critici sono, ad esempio, programmi di trattamento che mostrano gli obiettivi ai pazienti e riportano la corrispondente sequenza ideale e la scelta del momento dei vari provvedimenti da parte del personale per raggiungere i suddetti obiettivi con efficienza ottimale19. L’interesse verso queste sequenze critiche è aumentato enormemente dopo che sono state diffuse le prime notizie saltuarie sul loro potenziale di risparmio dei costi, generalmente al di fuori della letteratura medica25. Come altre tecnologie mediche promettenti, queste sequenze critiche sono state diffuse prima che venissero condotte sperimentazioni cliniche controllate al fine di valutarne l’efficienza.
Pregiudizio e confusione Il pregiudizio viene descritto come “un errore sistematico nel disegno, la condotta o l’analisi di uno studio che dà esito a una valutazione errata di un effetto di esposizione sul rischio di malattia”21, e i pregiudizi potenziali debbono essere elencati in una discussione delle possibili limitazioni di una ricerca. Esiste un pregiudizio di selezione se i casi (ad es. i pazienti) sono stati selezionati in modo tale che si osserva un’associazione apparente anche se, in realtà, l’esposizione e la malattia non sono associati. Se una popolazione viene controllata nel corso di un periodo di tempo, si potrebbe introdurre un pregiudizio di sorveglianza qualora l’accertamento delle malattie sia migliore nella popolazione monitorizzata che nella popolazione generale a causa del livello diffusamente maggiore di vigilanza o di conoscenza della malattia. Un rischio di imperfetta classificazione si verifica quando i soggetti sotto studio vengono classificati erroneamente (ad es., i casi vengono indicati come controlli o i controlli vengono chiamati casi) in base alla loro esposizione. Questo potrebbe essere il risultato di un pregiudizio di informazione, termine comprensivo che include il pregiudizio nella sintesi dei dati cli-
nici del paziente, quello del richiamo, quello dell’intervistatore, quello delle interviste delegate e quello delle mancate risposte. Il pregiudizio è il risultato di un errore nel progetto dello studio. Confusione avviene quando viene osservata un’associazione tra un fattore di rischio e l’esito in un paziente, e non può essere stabilito un rapporto causale; piuttosto, è responsabile un terzo fattore che è allo stesso tempo un fattore di rischio per la malattia ed è associato all’esposizione in questione. Questo terzo fattore generalmente non è misurato. Per affrontare il problema della confusione, i casi e i controlli debbono essere assortiti in modo tale da eliminare ogni differenza del fattore che causa confusione tra i gruppi. Come alternativa, il problema della confusione può essere trattato nell’analisi dei dati mediante la classificazione o la rettifica del rischio in modo che i possibili elementi di confusione vengano misurati nello studio. La confusione non è un errore in una ricerca, ma piuttosto un fenomeno reale che dev’essere spiegato con ulteriori studi o analisi.
Rettifica del rischio Il fine della rettifica del rischio è quello di tener conto delle caratteristiche pertinenti del paziente prima di trarre conclusioni sull’efficienza o la qualità dell’assistenza in base agli esiti. I confronti dei risultati possono essere ingannevoli senza prima tener conto del rischio specifico del soggetto per tali esiti stessi. Nelle sperimentazioni cliniche prospettive, i ricercatori cercano di controllare i fattori di rischio dei pazienti limitando il numero degli individui che entrano a far parte dello studio; ciò peraltro è impossibile negli studi retrospettivi e in quelli basati sulla popolazione. Quindi, sono state messe a punto e sperimentate varie misurazioni di gravità generiche e specifiche per la malattia, le quali utilizzano diagnosi e procedimenti per valutare la gravità e la complessità delle condizioni mediche e chirurgiche dei pazienti (Tab. 8-1). Gli elementi standard compresi in tali misurazioni sono l’età e il sesso del paziente, le diagnosi e i procedimenti primari e secondari sulla base dell’International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (classificazione internazionale delle malattie, revisione nona e modifiche cliniche, ICD-9-CM). Questi indici possono essere utilizzati nelle analisi multivariate come sostituti del rischio. Gli intensivisti che studiano gli esiti dei pazienti descrivono gli adulti nell’ambiente di terapia intensiva in base ai punteggi APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, valutazione delle condizioni fisiologiche di salute acute e croniche)1: questo sistema di valutazione del rischio basato su dati clinici è nella sua terza revisione, e utilizza punteggi con numeri interi da 0 a 299 in base alle incidenze di mortalità ospedaliera e alla durata della degenza per calcolare il rischio di morte impiegando 78 categorie di malattie. Viene calcolato un punteggio al ricovero in base ai valori peggiori durante le prime 24 ore dopo l’arrivo nell’unità di terapia intensiva; i punteggi possono essere ricalcolati ogni giorno. I gruppi di diagnosi affini possono essere applicati a tutti i pazienti ospedalizzati in base a dati computerizzati sulla dimissione26. I casi medici vengono raggruppati in più di 495 categorie diagnostiche, a ciascuna delle quali viene attribuito un peso relativo ai fini del pagamento. I gruppi di diagnosi affini possono essere rettificati in base alla gravità, poiché non tengono conto delle malattie associate. Misurazioni ben note della gravità, basate sui dati delle dimissioni, sono l’indice di morbilità Charlson per i pazienti medici e l’adattamento di Deyo, Cherkin e Ciol per i malati chirurgici, per i quali non vi sono informazioni su un indice di ospedalizzazione4,6.
Analisi della sensibilità Ulteriori calcoli, chiamati analisi della sensibilità, debbono essere presentati insieme ai risultati principali di uno studio per assicurare la solidità delle conclusioni formulate sulla base della valutazione dei punteggi. In pratica, queste analisi controllano i possibili effetti dei pregiudizi o dei problemi nel campo della rettifica del rischio introducendo elementi alternativi nell’analisi dei dati al fine di determinare se questi influenzano materialmente le conclusioni.
TIPI DI ESITI CLINICI Le ricerche sugli esiti prendono in considerazione un’ampia gamma di indicatori, tra cui misurazioni cliniche convenzionali ed elementi
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VALUTAZIONE CLINICA DEGLI ESITI
TABELLA 8-1. Esempi di misurazioni della gravità utilizzate per la regolazione del rischio Sistema
Nome del sistema; venditore o fonte
ACGS
Ambulatory Care Groups; The Johns Hopkins University Baltimore, MD (utenti universitari) e CSC Health care Systems, Farmington Hills, MI Acuity Index Method; Iameter, San Mateo, CA Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Versione originale Prima revisione Seconda revisione, APACHE Medical Systems, Inc., McLean, VA All Patient Refined Diagnosis-Related Groups; 3M Health Information Systems, Wallingford, CT Computerized Severity Index, International Severity Information Systems, Salt Lake City, UT Diagnosis Cost Groups-Hierarchical Coexisting Conditions, DXCG, Inc., Waltham, MA Diagnosis Related Groups, 3M Health Information Systems, Wallingford, CT Disease Staging, System Metrics/MEDSTAT Group, Ann Arbor, MI Versione con criteri clinici Versione computerizzata, che calcola le categorie e gli stadi delle malattie da dati riassunti dalle dimissioni Versione computerizzata, che calcola valori del livello di gravità del paziente da dati riassunti dalle dimissioni Medicare Mortality Predictor System Mortality Probability Model MediQual’s Atlas 2.0 (MedisGroups), MediQual Systems Inc., Westborough, MA Versione originale Versione rivista, su basi empiriche New York State Cardiac Surgery Reporting System Patient Management Categories; Pittsburgh Health Research Institute at Duquesne University, Pittsburgh, PA Patient Management Categories Patient Management Paths Relative Intensity Score PMC Severity Score Pediatric Risk of Mortality Score Sickness on Admission Measure; RAND Corporation, Santa Monica, CA Risk-Adjusted Mortality Index Risk-Adjusted Complication Index Risk-Adjusted Readmission Index Refined diagnosis-related groups, messo a punto dalla Yale University; versioni differenti disponibili da vari venditori
AIM APACHE I II III APR-DRG CSI DCG-HCC DRG DS Clinical Coded Staging Scale MMPS MPM Original Empirical NY CABG PMC Categorie Paths RIS Severity Score PRISM RAND RAMI RACI RARI R-DRG
Riproduzione autorizzata, da Risk Adjustement for Measuring Healthcare Outcomes, 2ª Edizione, by Lisa Iezzoni (Chicago, Health Administration Press, 1997), Tabelle 1.3 e 1.4.
del paziente, come la qualità della vita e la soddisfazione per l’assistenza ricevuta. Altri tipi di esiti sono importanti dal punto di vista sociale: essi sono l’utilizzazione delle risorse sanitarie e dei relativi costi, oltre che le perdite economiche dovute a invalidità o al decesso.
Esiti clinici Le misurazioni cliniche convenzionali tengono conto del decesso, delle complicazioni della malattia o del trattamento, della persistenza della patologia, delle alterazioni fisiologiche o di laboratorio, delle deformità, dei sintomi e dei segni clinici, degli eventi clinici sfavorevoli, come un nuovo ricovero in ospedale. La morte è l’esito clinico misurato più attendibile, ma non sempre è significativo. Le incidenze di mortalità dopo duodenopancreasectomia possono raggiungere anche il 19%, mentre dopo tiroidectomia il decesso è un evento estre-
mamente raro. Nel quadro della chirurgia tiroidea, quindi, è più significativo riferire incidenze di lesioni del nervo laringeo ricorrente, di infezione delle ferite o di ematomi. Molti sintomi e segni clinici sono subdoli, e si deve fare attenzione a standardizzare le definizioni. Ad esempio, il fenomeno dell’iperparatiroidismo primario “asintomatico” oggi è ben conosciuto, e i dati disponibili indicano che molti di questi pazienti asintomatici in realtà presentano una compromissione neuropsichiatrica subdola (ad es., depressione, letargia e debolezza muscolare), oltre che un’affezione cardiovascolare progressiva, che portano a morte prematura5,12. Allo stesso tempo, la paratiroidectomia è accompagnata da un marcato aumento della massa ossea e dal miglioramento di numerosi sintomi della malattia: ciò depone a favore dell’intervento chirurgico precoce come trattamento ottimale della malattia22. Per convenzione, la “mortalità postoperatoria” include i decessi avvenuti entro 30 giorni dopo un procedimento; peraltro, in genere la durata della degenza ospedaliera è assai più breve di un mese, e si deve far attenzione a riferire l’evento di un decesso quando viene rilevato da una scheda medica o da un database sulle dimissioni dall’ospedale come mortalità intraospedaliera. Un’altra importante distinzione da fare, quando si riferiscono gli esiti clinici, è la distinzione di tutti gli eventi postoperatori da quelli che sono in rapporto diretto con la malattia o l’intervento chirurgico in questione. Le incidenze di mortalità da tutte le cause sono certamente più alte di quelle da malattia, specie in una popolazione di anziani. Per la misurazione degli esiti clinici a lungo termine è necessario eseguire controlli nel tempo accurati, utilizzando interviste ai pazienti condotte direttamente faccia a faccia o con il telefono o la posta. Ad esempio, spesso i pazienti si recano assai lontano per essere sottoposti a interventi chirurgici in un centro per trapianti, mentre restano localmente per i controlli medici di routine. Quindi, è particolarmente importante non basarsi solo sulle cartelle cliniche degli ospedali e degli ambulatori del centro per trapianti per determinare le incidenze di ricoveri ripetuti e di complicazioni, perché potrebbero portare a sottovalutare gli eventi clinici sfavorevoli.
Esiti riferiti dai pazienti Quello di qualità della vita è un concetto ampio, che comprende la valutazione da parte di un individuo di tutti gli aspetti della propria esperienza. Poiché tale valutazione include dimensioni importanti della vita lontane dai problemi medici o chirurgici, è utile concentrarsi sugli aspetti della qualità della vita che potrebbero essere influenzati da provvedimenti terapeutici. La qualità della vita in rapporto con la salute comprende varie dimensioni in rapporto con lo stato di salute che vengono avvertite direttamente dal soggetto, tra cui le funzioni fisiche, le condizioni mentali, le funzioni cognitive, quelle sociali e del proprio ruolo, l’energia, la percezione delle condizioni sanitarie generali, i sintomi, le funzioni sessuali, il sonno. Lo stato funzionale comprende le prestazioni nelle normali attività della vita, come la cura di sé, le attività fisiche e il lavoro. Fin dagli anni ’70, la misurazione della qualità della vita è divenuta sempre più perfezionata. Inoltre, lo sviluppo di nuovi strumenti per determinare tale parametro è divenuto sempre più complesso, e spesso è caratterizzato da numerosi fattori, che richiedono tempo e molto lavoro per raccogliere e analizzare i dati. Secondo una rassegna, molte misurazioni della qualità della vita pubblicate appaiono clinicamente inappropriate perché hanno una scarsa validità. Gli studiosi spesso non definiscono quello che essi intendono concettualmente come qualità della vita, e potrebbero non identificare gli elementi specifici che si suppone indichino tale concetto piuttosto che lo stato di salute9. In futuro dovrebbero essere impiegati di preferenza punteggi globali, perché questi potrebbero riflettere i valori disparati e le preferenze dei singoli individui. Inoltre, i pazienti vanno incoraggiati a dare un punteggio alla gravità o all’entità dei problemi, oltre che alla loro importanza relativa. Infine, le misurazioni della qualità della vita debbono comprendere ulteriori informazioni, in modo che i pazienti non siano limitati per le loro risposte alle preferenze dei ricercatori. Due sono gli approcci di base alla valutazione della qualità della vita: uno generico e uno specifico per la malattia. Lo schema delle misurazioni può essere costituito da indici singoli, profili della salute, determinazioni di utilità. Gli strumenti generici sono messi a punto per essere usati in situazioni di malattie, trattamenti, situazioni e gruppi di pazienti
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
differenti. Il vantaggio principale è che possono essere impiegati in ogni tipo di popolazione e che consentono confronti dell’impatto relativo di vari interventi sulle condizioni di salute. Peraltro, potrebbero essere insensibili a cambiamenti di condizioni specifiche, e potrebbero essere troppo generali per guidare il processo decisionale. Le misurazioni specifiche per la malattia sono concentrate su questioni di salute in rapporto con una particolare malattia, popolazione, sintomo o problema, e potrebbero rispondere meglio a un cambiamento che non uno strumento generico. Questo tipo di misurazioni viene facilmente compreso dal medico, ma al momento attuale non è stato sviluppato e controllato con la medesima completezza quanto gli strumenti generici. Indici singoli vengono impiegati nel tentativo di ridurre vari concetti in una scala monodimensionale. Ad esempio, il punteggio Karnofsky Performance Scale comunemente utilizzato negli studi clinici sul cancro combina informazioni sulla capacità di lavorare, di svolgere le normali attività senza assistenza, e di provvedere alle normali necessità. Gli indici singoli sono brevi, ma meno affidabili dei sistemi con più elementi, e generalmente forniscono informazioni limitate. I profili sanitari hanno lo scopo di misurare tutte le dimensioni importanti della qualità della vita in rapporto con lo stato di salute. Ad esempio, il Sickness Impact Profile valuta una dimensione fisica – comprendente la deambulazione, la mobilità, la cura di se stessi e i movimenti – una psicosociale, e altri argomenti, tra cui i pasti, il lavoro, la gestione della casa, il sonno e il riposo, i divertimenti e gli svaghi2. Il Sickness Impact Profile Score è stato impiegato in alcuni studi sulla riabilitazione cardiaca, sull’artroplastica totale dell’anca, sul trattamento della dorsalgia e sui risultati a lungo termine dopo lesioni traumatiche e assistenza intensiva. Il questionario SF-36, che è uno strumento assai più conciso, era stato messo a punto presso la RAND Corporation in base a contratti con l’HCFA per il Medical Outcomes Study (studio sugli esiti medici), ed è diffusamente utilizzato per valutare vari parametri delle condizioni sanitarie, compresi la percezione generale dello stato di salute, le funzioni fisiche, quelle del ruolo e sociali, il dolore, la sanità mentale e l’energia27 (Tab. 8-2). Le misurazioni dell’utilità derivano dalla teoria economica e decisionale. Il termine di utilità si riferisce a un punteggio che va da 0, che rappresenta il decesso, a 1, che rappresenta la salute perfetta. Tale punteggio riflette sia lo stato di salute del paziente che il valore attribuito a tale stato. Nelle analisi economiche, le utilità vengono impiegate per giustificare l’attribuzione di risorse a un trattamento, e possono essere anche utilizzate per calcolare anni-vita regolati in base alla qualità (quality-adjusted life-years, QUALY), che sono il prodotto di un numero di “qualità” moltiplicato per il numero degli anni in cui il paziente è in buone condizioni di salute in seguito a un particolare trattamento. Un gruppo ben noto e convalidato di misurazioni di utilità è stato presentato nel Beaver Dam Health Outcomes Study, che è uno studio di schiera in corso sullo stato di salute e della qualità della vita in rapporto con la salute stessa della popolazione di una comunità a Beaver Dam, Wisconsin. Sebbene le misurazioni dell’utilità siano state messe a punto nel quadro di uno studio sulle malattie dell’occhio, erano basate sulla popolazione, e il concetto dell’utilità vale per le condizioni di salute sia generiche che oftalmologiche (Tab. 8-3). Peraltro, poiché le misurazioni dell’utilità vengono espresse con un unico punteggio, generalmente sono scarse di dettagli e non deTABELLA 8-2. Dimensioni della qualità della vita in rapporto con lo stato di salute Dimensione
Descrizione
Funzioni fisiche Salute mentale
Attività della vita quotidiana, attività energiche Ansia, depressione, benessere, controllo comportamentale ed emozionale Quantità e qualità dei contatti sociali Capacità di eseguire lavori o attività abituali Attenzione, memoria e concentrazione Energia e affaticamento Autovalutazione generale dello stato di salute Gravità e frequenza del dolore Nausea, cefalea, vertigini Prestazioni e soddisfazione Quantità e durata del sonno
Funzioni sociali Funzioni del ruolo Funzioni cognitive Energia Percezione generale dello stato di salute Dolore Sintomi Funzioni sessuali Sonno
scrivono i campi nei quali avvengono le modificazioni. Ad esempio, è stato giudicato che un anno con l’angina abbia una qualità di 0,7 rispetto a un anno senza tale condizione (qualità di 1), e a un anno di sollievo parziale dall’angina (qualità 0,85). In base ai risultati di sperimentazioni cliniche randomizzate, le quali hanno determinato variazioni delle aspettative di vita dopo BAC, l’intervento chirurgico comporta un guadagno di circa 6 QUALY nei pazienti con stenosi dell’arteria coronaria principale sinistra, e di circa 3 QUALY in quelli con interessamento di tre vasi28. Il termine di soddisfazione del paziente si riferisce alla valutazione soggettiva da parte del malato dell’assistenza sanitaria ricevuta. I punteggi attribuiti riflettono ciò che egli pensa sia importante per quanto riguarda la qualità della vita, compresi il rapporto medico-paziente e ciò che può giudicare sull’adeguatezza della diagnosi e della terapia. Essi fanno prevedere anche il comportamento successivo del paziente, compreso anche il modo con cui seguirà la terapia farmacologica prescritta, se ritornerà o si recherà altrove, e se consiglia un medico ad altri. Il metodo utilizzato per raccogliere le opinioni dei pazienti sull’assistenza può influenzare drasticamente i risultati. Ad esempio, quando tra le risposte scelte viene impiegato il termine di “soddisfatto”, la maggior parte dei malati sceglie la risposta migliore possibile; quando vi è una scala di scelte (ad es., da “ottimo” a “scarso”) si ottiene una migliore distribuzione delle risposte. Il Patient Satisfaction Questionnaire e il Medical Outcomes Study nine-item Visit Rating Form sono esempi di strumenti ben progettati impiegati per valutare l’assistenza medica generale e le visite di specifici medici.
TIPI DI STUDI Sperimentazioni cliniche controllate randomizzate La sperimentazione clinica controllata randomizzata consiste nella scelta di soggetti rappresentativi, assegnati casualmente ai gruppi di trattamento o di controllo, che vengono seguiti fino all’esito che interessa. Lo studio clinico randomizzato a doppio cieco controllato con placebo è considerato il “gold standard” per la valutazione dell’efficacia del trattamento.: il progetto sperimentale consente il maggiore controllo dell’influenza delle variabili che possono causare confusione, e permette di dedurre fattori causali. Peraltro, anche gli studi controllati randomizzati hanno inconvenienti. La raccolta dei dati richiede molto tempo ed è costosa, e i criteri per l’inclusione o l’esclusione spesso limitano il valore generale dei risultati (Tab. 8-4). Molti quesiti di ricerca non si prestano al disegno sperimentale, come quando preoccupazioni etiche fanno escludere i controlli con placebo o quando gli esiti sono rari. Sebbene per quanto riguarda studi sui farmaci sia possibile l’attribuzione dei malati al trattamento alla cieca sia per il paziente stesso che per il medico, ciò è di gran lunga più difficile quando si sperimentano procedimenti medici e chirurgici.
Studi di osservazione Invece di attribuire i pazienti a un trattamento che si vuole studiare, gli studi di osservazione esaminano i risultati della medicina o della chirurgia così come viene praticata. Tutti gli studi di questo tipo sono esposti a una notevole confusione, perché i gruppi possono differire per quanto riguarda caratteristiche misurate o no. Per controllare tali fattori vengono impiegati i metodi di correzione in base al rischio, come i fattori demografici dei malati e la gravità della malattia, che sono irregolarmente distribuiti tra i gruppi e che potrebbero essere in rapporto con gli esiti. Negli studi trasversali, tutte le variabili vengono misurate in un singolo momento nel tempo. Sebbene le ricerche di questo tipo siano relativamente non costose e possano fornire utili descrizioni della prevalenza delle malattie, dei trattamenti e dei risultati, danno prove solo deboli delle associazioni causali, perché non tengono conto dei rapporti temporali. Negli studi a schiera, i pazienti vengono seguiti per un certo periodo di tempo. Le ricerche prospettive di questo tipo possono fornire prove di rapporti causa-effetto tra fattori di previsione ed esiti, poiché i primi vengono rilevati prima che si osservino gli esiti. Se alcuni pazienti ricevono un trattamento e altri no, si possono anche dedurre prove dell’efficacia. Come nelle sperimentazioni cliniche, la
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VALUTAZIONE CLINICA DEGLI ESITI
TABELLA 8-3. Punteggi regolati per l’età del sistema SF-36 General Health Perception Scale di 1356 individui che riferiscono di essere affetti o non affetti da varie condizioni a Beaver Dam, Wisconsin* Media dei soggetti affetti dalla condizione† Intervallo di affidabilità del 95% per la media
Media dei soggetti affetti dalla condizione† n.
Punteggio medio
Intervallo di affidabilità del 95% per la media
Condizione
n.
Punteggio medio
Artrite Gotta Dorsalgia grave Cervicalgia grave Emicrania Angina Insufficienza cardiaca congestizia Infarto miocardico Ictus Ipertensione Iperlipidemia Cataratta Glaucoma Degenerazione maculare Diabete (insulina) Diabete (non insulina) Asma Enfisema Bronchite cronica Sinusite cronica Depressione Ansia Ulcera Colite Ernia iatale Turbe del sonno Tireopatia Allergie varie
618 56 249 103 73 68
70,4 70,7 68,4 68,3 71,8 65,0
69,0, 66,1, 66,2, 64,9, 67,7, 60,9,
71,7 75,3 70,5 71,6 75,8 69,2
738 1300 1107 1253 1283 1288
78,0 74,7 75,9 75,0 74,7 75,0
76,7, 73,7, 74,9, 74,0, 73,7, 74,1,
79,2 75,6 76,9 76,0 75,6 75,9
30 20 13 495 110 327 68
52,3 66,1 65,2 70,8 76,2 71,4 71,1
46,1, 58,4, 55,7, 69,2, 73,0, 69,3, 66,9,
58,5 73,7 74,6 72,3 79,5 73,5 75,2
1326 1336 1343 861 1246 1029 1288
75,0 74,6 74,6 76,6 74,3 75,5 74,7
74,1, 73,7, 73,7, 75,5, 73,4, 74,4, 73,7,
75,9 75,6 75,5 77,8 75,3 76,6 75,6
44 36 88 46 40 46 95 62 54 77 51 46 136 88 28
67,7 60,8 65,1 59,2 59,0 58,9 73,6 59,8 58,7 63,2 67,2 66,0 64,6 72,6 72,6
62,4, 55,1, 61,5, 54,2, 53,6, 54,0, 70,1, 55,6, 54,1, 59,4, 62,5, 61,0, 61,7, 68,9, 66,1,
72,9 66,4 68,8 64,2 64,4 63,9 77,1 64,1 63,2 67,1 72,0 71,0 67,5 76,2 79,1
1312 1320 1268 1310 1316 1309 1261 1294 1302 1279 1305 1310 1220 1268 1328
74,7 74,9 75,1 75,0 75,0 75,0 74,6 75,2 75,2 75,2 74,8 74,8 75,6 74,6 74,5
73,8, 73,9, 74,2, 74,1, 74,0, 74,1, 73,6, 74,3, 74,2, 74,2, 73,8, 73,9, 74,6, 73,7, 73,6,
75,7 75,8 76,1 76,0 75,9 76,0 75,5 76,1 76,1 76,1 75,7 75,7 76,6 75,6 75,5
* Migliore: 100; peggiore: 0. † Tutte le medie regolate per 64,1 anni, età media complessiva del campione. Intervalli di affidabilità calcolati con il Regress command di MINITAB Vax/VMS versione 7.1,1989, Minitab, Inc. Da Fryback DG, Dasbach EJ, Klein R et al.: The Beaver Dam Health Outcomes Study: Initial catalog of health-state quality factors. Med Decis Making 13:89-102, 1993.
TABELLA 8-4. Tipi di studi, con i relativi punti di forza e di debolezza Tipo di studio
Punti di forza
Punti deboli
Sperimentale
Maggiore prova di causa ed effetto
Trasversale
Breve durata Può studiare vari esiti Controlla la selezione dei soggetti Controlla le misurazioni Fornisce la prevalenza Utile per le condizioni rare Relativamente non costoso Breve durata Fornisce il rapporto di probabilità Aumenta la validità statistica degli esiti Utile quando gli studi non concordano
Costoso Lunga durata Non adatto per molti campi di ricerca Non utile per gli esiti rari Possibilità di generalizzazione limitata Non stabilisce i rapporti causali Differenze tra i gruppi non misurate
Casi di controllo
Meta-analisi
Non utile per gli esiti rari Potenziale pregiudizio del campione Limitato a una variabile dell’esito Non fornisce la prevalenza, l’incidenza o il rischio relativo Varia la qualità degli studi secondari Richiede la combinazione di dati provenienti da studi differenti
Dati da Wu A: Principles of outcome assessment. In Bennett JC, Plum F (ed): Cecil’s Textbook of Medicine, 2ª ed. Philadelphia, WB Saunders, 1999.
150
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
raccolta di dati prospettivi è costosa e richiede molto tempo. Gli studi a schiera non sono utili quando gli esiti sono rari. Negli studi con casi di controllo, la prevalenza di fattori di rischio in un campione di soggetti affetti da una malattia o che presentano un certo esito (i casi) viene confrontata con quella rilevata in un altro campione che ne è privo (i controlli). Le ricerche di questo tipo non sono costose, e sono efficienti per lo studio di condizioni rare. Peraltro, con gli studi di questo tipo è possibile esaminare solo un esito, poiché i casi vengono selezionati solo su questa base. Inoltre, poiché i casi e i controlli vengono scelti separatamente e i dati sui fattori di previsione vengono raccolti retrospettivamente, questo tipo di ricerche è esposto al pregiudizio. Ad esempio, nell’interpretazione dei risultati di studi non randomizzati si deve tener conto del pregiudizio del tempo, cioè dell’illusione di una migliore sopravvivenza solo a causa dell’individuazione più precoce della malattia.
Casistiche cliniche e casi clinici Le casistiche cliniche e le descrizioni di casi clinici sono prevalenti nella letteratura chirurgica, ma i risultati di questi studi debbono essere considerati con la massima cautela. L’applicazione generalizzata è sempre sospetta quando si tratta di un caso singolo, o quando tutti i casi descritti sono stati studiati da un unico ricercatore in un unico centro. Inoltre, a causa delle piccole dimensioni dei gruppi studiati, le casistiche cliniche spesso non hanno un sufficiente significato statistico per poter rispondere ai quesiti posti. Spesso vengono riferite casistiche più ampie, e i risultati di una serie possono essere confrontati con quelli di altre casistiche. Peraltro, in questo tipo di paragoni non vi è modo di correggere in base alle differenze la popolazione studiata, ed è necessaria molta attenzione nel formulare generalizzazioni in base a tali risultati.
Meta-analisi e sintesi della letteratura La meta-analisi è una sintesi sistematica della letteratura, che impiega metodi statistici per ottenere una valutazione quantitativa dell’effetto di un particolare tipo di intervento in base agli elementi riferiti in vari lavori. La sintesi della letteratura viene usata per classificare l’entità e la qualità delle prove mediche e per riassumere i reperti degli studi esistenti14. La preparazione e la presentazione di una tabella di prova sono essenziali per giudicare la qualità di una meta-analisi, poiché questa permette la valutazione della qualità dei dati immessi. Tassonomie formali del “livello di prova” sono state pubblicate dalla U.S. Preventative Services Task Force30 (Tab. 8-5). In una meta-analisi condotta correttamente debbono essere compresi vari elementi fondamentali: (1) TABELLA 8-5. Qualità relativa delle prove basata sul tipo di studio utilizzato Qualità delle prove I II-1 II-2 II-3
III
Definizione Prove ottenute da almeno uno studio opportunamente randomizzato controllato Prove ottenute da studi controllati ben progettati ma senza randomizzazione Prove ottenute da studi a schiera o con casi di controllo analitici ben progettati, preferibilmente da più di un centro o gruppo di ricerca Prove ottenute da casistiche multiple in più tempi con o senza intervento; anche risultati drastici in esperimenti non controllati (come i risultati dell’introduzione del trattamento con penicillina negli anni ’40) possono essere considerati di questo tipo Opinioni di rispettati autorevoli studiosi, basate sull’esperienza clinica, studi descrittivi e casi clinici, oppure rapporti di comitati di esperti
Riproduzione autorizzata da Elsevier Science Inc.; da J Clin Epidemiol, Vol. 43, Woolf SH, Battista RN, Anderson GM, et al.: Assessing the clinical effectiveness of preventive maneuvers: Analytic principles and systematic methods in reviewing evidence and developing clinical practice recommendations, p. 891905, copyright 1990.
criteri espliciti di inclusione ed esclusione per determinare quali studi siano stati compresi nella rassegna; (2) le fonti dei dati che sono stati studiati, comprendenti uno o più database bibliografici (insieme alle parole chiave utilizzate); (3) una ricerca dei riferimenti bibliografici di tutti gli articoli importanti per la citazione di altri lavori da prendere in considerazione; (4) comunicazioni personali riguardanti i contatti con gli autori degli studi o con esperti nel campo. Gli obiettivi principali delle meta-analisi sono l’identificazione dei punti oscuri delle conoscenze, l’aumento del significato statistico per gli esiti primari, la risoluzione delle controversie quando gli studi non concordano in modo efficace rispetto al costo. Peraltro, l’eccessiva semplificazione può condurre a conclusioni inappropriate. Un inconveniente principale delle meta-analisi è che si basano su dati secondari: se questi ultimi sono insufficienti, è possibile generare ben poche informazioni addizionali. Inoltre, può essere difficile combinare i dati dagli studi condotti in momenti differenti utilizzando metodi diversi in differenti popolazioni di pazienti. La validità delle meta-analisi è stata messa in discussione da uno studio francese, nel quale è stato dimostrato che i risultati delle sperimentazioni cliniche randomizzate controllate non venivano previsti accuratamente nel 35% dei casi dalle meta-analisi pubblicate in precedenza sui medesimi argomenti13. In questo lavoro, quattro importanti riviste di medicina generale sono state studiate al fine di identificare tutte le grandi sperimentazioni cliniche randomizzate e controllate i cui risultati erano stati pubblicati tra il 1991 e il 1994, oltre che le meta-analisi su argomenti simili che erano state pubblicate prima di ognuno di tali lavori. Complessivamente, vi è stato un accordo alquanto migliore di quello casuale tra queste meta-analisi e i successivi studi clinici. I risultati ottenuti con i due approcci generalmente erano orientati nella medesima direzione, e non vi sono stati casi in cui abbiano dato risultati statisticamente significativi in direzioni opposte. Peraltro, le discrepanze per quanto riguardava l’entità valutata di un particolare effetto talvolta sono state estremamente sostanziali. Di conseguenza, la maggior parte degli individui concordano sul fatto che, se è stata eseguita una sperimentazione clinica ampia, ben condotta e randomizzata, le linee guida della pratica medica debbono essere fortemente influenzate dai suoi risultati. Quando le uniche prove disponibili provengono da una serie di studi clinici piccoli, randomizzati e controllati, la soluzione più semplice, e anche quella più diffusa, è quella di basarsi sui risultati di una meta-analisi.
Studi sull’appropriatezza Gli studi sull’appropriatezza stabiliscono indicazioni standard a confronto delle quali viene giudicato l’impiego di un particolare intervento medico. I metodi per produrre indicazioni comportano un’analisi accurata di ciò che si conosce e l’impiego di medici esperti per colmare le lacune delle conoscenze e giungere a un consenso sulle indicazioni. Sono essenziali un’ampia rappresentazione degli elementi disponibili e un bilancio dei punti di vista. Gli studi sull’appropriatezza possono produrre linee guida per aiutare il medico pratico a decidere in quali circostanze un procedimento debba essere o no eseguito. Ad esempio, la Society for Critical Care Medicine ha riunito una Consensus Conference per esaminare importanti argomenti in rapporto con l’uso appropriato dei cateteri nell’arteria polmonare20. Impiegando una metodologia basata su quella di Sackett e Coll.20 (vedere più avanti), la conferenza ha concluso che i cateteri nell’arteria polmonare fanno migliorare i risultati nei pazienti che hanno infarti ventricolari destri o che vengono sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio sull’aorta, che potrebbero far migliorare l’esito in quelli con sepsi o insufficienza respiratoria, e che non fanno migliorare l’esito nei soggetti geriatrici o in quelli di chirurgia cardiaca a basso rischio. Complessivamente, peraltro, vi sono scarse prove sull’utilizzazione dei cateteri in questa sede, poiché sono poche le sperimentazioni cliniche randomizzate e controllate pubblicate nella letteratura medica. Quindi, la conferenza si è confermata incerta se tali cateteri facevano migliorare i risultati in più della metà (12 su 21) degli scenari clinici ampi. Anche i National Institutes of Health talvolta riuniscono gruppi di esperti per formulare affermazioni di “consensus” sullo stato della scienza nel campo di alcuni argomenti controversi. Questo processo, peraltro, ha mostrato di essere soggetto a pregiudizi personali e ad agende politiche, come è stato dimostrato dalle discussioni assai vivaci (e dalla mancanza di consensi) che circondano le questioni del-
VALUTAZIONE CLINICA DEGLI ESITI
la mammografia e dello screening del cancro della mammella nelle donne di età tra 40 e 49 anni.
Studi dei costi La formula di base per uno studio sui costi è il rapporto costo/beneficio. Nella maggior parte dei casi vengono esaminati i costi diretti, ovvero quelli del trattamento di per sé, ma si possono includere anche le valutazioni dei costi indiretti, oppure di quelli dell’invalidità o della perdita di mezzi di sussistenza originati dalla ripresa dopo la terapia. Gli studi sull’identificazione dei costi enumerano le spese dell’applicazione di un trattamento in una popolazione specificata in condizioni particolari. Questi studi descrivono la storia naturale dei costi senza confrontare i benefici di un intervento con quelli di altre alternative. Ad esempio, il costo medio complessivo per ogni paziente che viene sottoposto a paratiroidectomia primaria, presumendo l’utilizzazione media delle risorse, è di circa 7.500 dollari (circa 16,5 milioni di lire). Peraltro, questa spesa potrebbe essere superiore o inferiore di 1.000 dollari (2,2 milioni di lire) in base alla presunzione dell’impiego alternativo di risorse, e il 70% della differenza proviene da variazioni dei costi durante la degenza23. Gli studi costo/beneficio confrontano i costi di un trattamento con i risparmi dovuti ai benefici del trattamento stesso in unità monetarie. Una limitazione è che tutti i benefici, compresa la riduzione della mortalità, debbono essere espressi in termini di denaro. Le tecniche per assegnare un valore alla condizione umana sono controverse. L’analisi costo-efficacia confronta i costi e i benefici di un trattamento in termini di riduzione delle incidenze di mortalità e di morbilità, come anni di vita risparmiati o QUALY. Infine, l’analisi costo-qualità esprime i costi e i benefici del trattamento in termini di punteggi di utilità. Il risultante “costo per QUALY guadagnati” consente il confronto di differenti trattamenti per il medesimo paziente o dello stesso trattamento in diversi pazienti. Nel caso del BAC, è stato calcolato (in dollari US del 1981) che tale trattamento costa 3.800 dollari (circa 8.350.000 lire) per QUALY ottenuti nei pazienti con la malattia del vaso principale e 7.200 dollari (15.800.000 lire) per QUALY ottenuti nei soggetti con malattia di tre vasi17. Gli studi sui costi spesso vengono combinati con l’analisi delle decisioni. Un’analisi formale di questo tipo inizia con l’identificazione di tutte le azioni, i trattamenti, i cambiamenti clinici e gli esiti alternativi che si possono verificare in un gruppo di pazienti con la condizione in questione. Sulla base di ciò, viene costruito un albero decisionale che mostra tre elementi nella loro propria linea temporale. In questo esempio, il trattamento di un paziente con dolore addominale acuto viene modulato per confrontare le strategie chirurgiche con quelle non operatorie negli individui con possibile appendicite28 (Fig. 8-1). I punti sui tre rami (“nodi”) sono quadrati (“nodi di scelta”) quando sono sotto il controllo dei medici e rotondi (“nodi di possibilità”) quando non lo sono. Probabilità cliniche di rischi e benefici possono essere attribuite a ciascuno di tali nodi, insieme a valutazioni di qualità della vita (“vantaggi per il paziente”) e costi rappresentati da ciascuno degli esiti dell’albero. Infine, l’albero decisionale viene “ripiegato” da destra a sinistra moltiplicando i vantaggi per le probabilità delle loro evenienza e sommandoli per ciascun nodo di possibilità.
FONTI DEI DATI Rassegna delle cartelle cliniche Informazioni cliniche dettagliate possono essere raccolte riservatamente con la rassegna retrospettiva delle cartelle cliniche. Per ottenere la massima attendibilità, i riassunti debbono essere compilati da ricercatori esperti con una base clinica. Si deve assicurare la riservatezza per i pazienti, e prima di iniziare una ricerca di questo genere è indispensabile assicurarsi l’autorizzazione delle autorità dell’istituzione.
Denunce e dati amministrativi L’analisi dei dati sulle denunce utilizza raccolte di dati, come quelli tenuti dal programma Medicare, per valutare le caratteristiche dell’assistenza e i risultati clinici sulla base della popolazione. HCFA mantiene un database comprendente tutti i beneficiari e i fornitori del Medicare, i cui elementi comprendono i fattori demografici, le ca-
151
ratteristiche degli ospedali e degli altri fornitori, le spese, le diagnosi, i procedimenti, le durate dei vari servizi, e le complicazioni. È disponibile una grande quantità di dati, compresa una registrazione longitudinale di tutte le utilizzazioni e dei costi per un 5% del campione nazionale dei beneficiari dal 1967 e di tutte le denunce raccolte fin dal 1991. I dati del Medicare hanno messo in evidenza vistose variazioni della pratica clinica, specie per quanto riguarda l’esecuzione dei provvedimenti diagnostici e terapeutici. Il problema dei dati limitati o inesatti nei database assicurativi o negli estratti computerizzati delle dimissioni ospedaliere potrebbe essere migliorato in parte integrando le informazioni con la revisione delle schede cliniche18. Ciò, naturalmente, richiede molto tempo ed è costoso, ma potrebbe essere l’unico modo per ridurre le possibilità di non riconoscere o interpretare male importanti differenze tra i vari gruppi di pazienti. I dati di questo tipo forniscono descrizioni, basate sulla popolazione, della frequenza dei decessi o delle complicazioni, e possono essere utilizzati per sorvegliare le tendenze nel corso del tempo. La validità statistica viene ottenuta con relativa facilità, e la raccolta e l’analisi dei dati sono relativamente non costose. Le agenzie statali oggi pubblicano alcuni esiti specifici rilevati dai fornitori di servizi o dai centri, e i ricercatori talvolta hanno messo in rapporto tali esiti con il volume dei servizi sotto studio specifici dei fornitori dei servizi stessi o dei centri. Numerosi studi hanno documentato in passato il rapporto tra i risultati sfavorevoli di procedimenti medici o chirurgici e la quantità dei procedimenti stessi eseguiti da medici e/o ospedali, nonché le implicazioni di tali rilievi. Ciò riflette il convincimento che “la pratica renda perfetti”, cioè che, a parità di tutti gli elementi, i centri con un numero maggiore di casi generalmente ottengano risultati migliori di quelli con un volume di lavoro inferiore. D’altro canto, i grandi centri terziari spesso trattano i pazienti in condizioni peggiori, e quindi potrebbero avere esiti meno favorevoli rispetto agli ospedali più piccoli. Un eccellente riassunto di questo lavoro, comprendente una descrizione dei metodi, dei reperti e delle questioni non risolte, è riportati da Luft e Coll.17. In uno dei più ampi studi a schiera pubblicati è stata esaminata l’esperienza di tutti i 62.670 pazienti dimessi dagli ospedali di New York dopo essere stati sottoposti ad angioplastica coronarica transluminale percutanea (ACTP) tra il 1991 e il 1994. Questo studio ha dimostrato che il volume delle ACTP ospedaliere e quello delle ACTP dei cardiologi sono in rapporto significativamente inverso alle mortalità ospedaliere e a quelle di BAC del medesimo ricovero per i pazienti sottoposti ad ACTP11. In una ricerca simile condotta nel Maryland, è stato possibile raccogliere l’esperienza di 5860 pazienti che erano stati sottoposti a tiroidectomia, utilizzando il database delle dimissioni ospedaliere della Health Services Cost Review Commission (HSCRC) relativo al periodo dal 1991 al 1996. Per la prima volta è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra aumento dell’esperienza dei chirurghi (determinata in base alla quantità di tiroidectomie eseguite durante tale periodo) e miglioramento dei risultati clinici ed economici per i pazienti, misurati in base all’incidenza di complicazioni, alla durata della degenza e alle spese ospedaliere complessive23 (Tab. 8-6). Peraltro, vari problemi limitano l’efficacia dei dati sulle denunce per valutare l’efficacia medica o la qualità dell’assistenza. Poiché tali dati sono intesi principalmente per l’analisi finanziaria, essi potrebbero non contenere sufficienti dettagli su caratteristiche cliniche che si ritiene possano influire sulla prognosi, come lo stadio del cancro della mammella o del colon. La descrizione delle diagnosi e delle complicazioni spesso è limitata dal sistema di codificazione ICD-9CM, e spesso dall’analisi sono esclusi gli eventi clinici avvenuti fuori dall’ospedale nell’ambiente dell’assistenza ambulatoriale e nei centri chirurgici privati. Per ragioni di riservatezza, le cartelle cliniche spesso non vengono collegate nel corso del tempo e in differenti situazioni; di conseguenza, tali analisi frequentemente sono trasversali, e non longitudinali. Complessivamente, spesso è difficile identificare gruppi di pazienti clinicamente rilevanti e controllare in base ai fattori clinici che hanno maggiori probabilità di influenzare gli esiti utilizzando i dati delle denunce.
Questionari per i pazienti Per le ricerche sugli esiti spesso viene impiegato un approccio basato su questionari per valutare i risultati stessi. I pazienti comunemente vengono interrogati sulle loro capacità funzionali, su come si sento-
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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Esito (Decessi/1.000)
Operare Decidere ora Non operare
Operare Peggiora Figura 8-1. Definizione delle misurazioni utilizzate per calcolare il significato statistico delle conclusioni tratte da una sperimentazione clinica. Perf = perforato; Inf = infiammato; DAAS = dolore addominale aspecifico. (Da Weinstein MC, Fineberg HV: Clinical Decision Analysis. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p. 55).
Non operare
Operare Attendere 6 ore
Stazionario Non operare
Operare Migliora Non operare
TABELLA 8-6. Esiti clinici ed economici regolati e non regolati della tiroidectomia in base alla pratica del chirurgo Casistica del chirurgo Esito Incidenza di complicazioni (%) Non regolata Regolata‡ Lunghezza della degenza (giorni) Non regolata Regolata‡ Spese ospedaliere ($) Non regolate Regolate
A (1-9 casi)
B (10-29 casi)
C (30-100 casi)
D (> 100 casi)
10,1† 8,6†
6,7† 6,1†
6,9† 6,1†
5,9 5,1
2,8* 1,9*
2,1* 1,7*
2,2* 1,7*
1,7 1,4
$ 5.078† $ 3.901
$ 4.084† $ 3.693†
$ 4.016† $ 3.585†
$ 4.777 $ 3.950
* P < 0,05 † P < 0,001 rispetto al gruppo D. ‡ Nota: la regolazione viene fatta per l’età del paziente, le malattie associate, le assicurazioni, le condizioni, la diagnosi, il procedimento, il chirurgo e la casistica dell’ospedale. Il gruppo D, cioè quello con la maggiore casistica, è la categoria di riferimento quando vengono impiegate le variabili per calcolare i valori di P. Da Sosa JA, Bowman HM, Tielsch JM, et al.: The importance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy. Ann Surg 228(3):320-330, 1998.
VALUTAZIONE CLINICA DEGLI ESITI
no e sulla loro soddisfazione per l’assistenza ricevuta. Talvolta, dati soggettivi forniti da loro possono fornire valide informazioni che potrebbero non risultare evidenti da determinazioni fisiologiche. È sorprendente il fatto che gli studi abbiano dimostrato che tali dati sono attendibili almeno quanto gli indici biochimici o fisiologici convenzionali. Peraltro, se i rapporti dei pazienti forniscono una prospettiva peculiare, le misurazioni debbono essere scelte con cautela. Per la raccolta dei dati è necessaria la collaborazione dei pazienti e dei fornitori dei servizi, e la non partecipazione selettiva potrebbe comprometterne la validità generale. Nel progetto degli studi è necessario riconoscere le limitazioni del richiamo dei pazienti e il fatto che le valutazioni degli esiti da parte di questi ultimi potrebbe essere influenzata dalle loro aspettative.
VALUTAZIONE CRITICA DEGLI STUDI SUGLI ESITI Sebbene alcuni chirurghi stiano ancora conducendo ricerche sugli esiti clinici, quasi tutti quelli clinicamente attivi stanno utilizzando, formalmente o no, tali dati nella loro pratica basandosi sulle prove riferite nella letteratura medica pubblicata o sulle linee guida imposte dai terzi paganti o dai dirigenti. Di conseguenza, sono stati messi a punto e pubblicati manuali guida scritti (sotto forma di serie di articoli nel Journal of American Medical Association) allo scopo di aiutare i medici a interpretare le ricerche sugli esiti. Il gruppo più rilevante di queste guide stampate per i chirurghi aiuta a distinguere le terapie utili da quelle inutili o addirittura dannose. Le guide 1 e 6 trattano prevalentemente la validità (Sono vere le conclusioni degli articoli?), mentre le guide 2, 3 e 5 si occupano principalmente dell’applicabilità (Le conclusioni degli articoli sono rilevanti per i vostri pazienti?); infine, la guida 4 tratta sia la validità (significato statistico) che l’applicabilità (significato clinico). Le seguenti domande rappresentano la struttura di base per una valutazione critica della qualità e dell’applicabilità di un lavoro nella vostra pratica clinica.
1. L’attribuzione dei pazienti al trattamento è stata realmente randomizzata? Ogni paziente che è entrato a far parte dello studio dovrebbe aver avuto la medesima probabilità accertata (tipicamente il 50%) di ricevere l’uno o l’altro trattamento che vengono confrontati. Generalmente è facile decidere se ciò è stato fatto, poiché termini chiave come “sperimentazione clinica randomizzata” o “attribuzione casuale” debbono comparire nel sommario, nella descrizione delle metodiche o anche nel titolo. L’insistenza sul fatto che le prove sono ottenute con studi clinici randomizzati può far aumentare l’efficacia con la quale viene letta la letteratura chirurgica, poiché in questo modo si ottiene il rigetto precoce della maggior parte degli articoli che si occupano di terapia. In mancanza di sperimentazioni cliniche randomizzate pubblicate, i medici debbono utilizzare i risultati di studi progettati su base non rigorosamente sperimentale: prima di accettare le conclusioni di tali ricerche, il lettore deve giudicare che gli esiti migliori della terapia siano talmente grandi da non poter essere spiegati da uno o più pregiudizi insiti nel progetto dello studio o nell’interpretazione delle risposte dei pazienti alla terapia. Gli studi nei quali i ricercatori giudicano l’efficacia di un moderno trattamento confrontando la loro attuale esperienza clinica (risultati ottenuti nei pazienti che ricevono tale nuovo trattamento) con quella precedente (risultati nei soggetti trattati in altro modo, prima che il nuovo trattamento divenisse disponibile) vanno evitati. È assai frequente che vi siano stati troppi altri miglioramenti dell’assistenza sanitaria, della nutrizione generale e del trattamento delle malattie in stadio avanzato, perché decisioni importanti vengano basate sui risultati della terapia attuale a confronto con quella storica. Un secondo tipo di approccio induttivo comune evita il problema dei confronti storici paragonando pazienti contemporanei, che hanno ricevuto o no un particolare trattamento. Sebbene gli individui che vengono confrontati non siano stati attribuiti a caso per ricevere o no il trattamento stesso, essi di solito appaiono paragonabili. Peraltro, spesso è impossibile “rettificare”, e quindi tener conto statisticamente di tutte le differenze dei fattori di rischio che potrebbero non essere riconosciute. Ad esempio, ogni trattamento iniziato precocemente nel corso di una malattia appare buono, anche se è inutile.
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2. Sono stati riferiti tutti gli esiti clinicamente rilevanti? Gli esiti più facili da misurare da parte dei ricercatori in campo sanitario sono quelli che vengono definiti obiettivamente, e che in genere vengono rilevati nei grandi database delle imprese assicurative o in quelli computerizzati amministrativi degli ospedali (ad es., decessi, complicazioni ospedaliere della chirurgia che vengono codificate di routine, o riammissioni in ospedale). Viene eseguito anche il collegamento con gli archivi dello stato in vita per registrare i decessi ospedalieri. Si deve fare attenzione a definire con precisione la “mortalità” o la “recidiva”. Nelle ricerche sul cancro, ad esempio, è importante ottenere dati sulla mortalità da qualsiasi causa, su quella specifica per la malattia e sui rischi delle recidive locali e a distanza. Peraltro, altri esiti (ad es., angoscia, malessere, insoddisfazione) sono importanti per i pazienti. Le misurazioni funzionali e della qualità della vita sono necessarie per tener conto di questi fattori, ma tali determinazioni non vengono applicate nell’assistenza clinica di routine e, nel caso lo fossero, i loro risultati non vengono compresi nei database amministrativi. Riassumendo, molti grandi database non sono adatti per la ricerca clinica, e possono far interpretare in modo errato gli esiti dei pazienti o non far tener conto di risultati che sono importanti per il malato stesso e per il chirurgo. I ricercatori debbono riferire la qualità e la completezza delle fonti dei loro dati. Idealmente, vi dovrebbero essere controlli incrociati indipendenti per assicurare che i medesimi esiti vengano misurati in modo costante e completo per qualsiasi unità di confronto sia stata impiegata.
3. I pazienti sotto studio erano riconoscibilmente simili ai propri? In primo luogo, i pazienti debbono essere riconoscibili, vale a dire che le loro condizioni cliniche e socio-demografiche debbono essere descritte in modo sufficientemente dettagliato perché il lettore sia in grado di riconoscere le somiglianze tra questi e i propri malati. In secondo luogo, gli individui compresi nello studio debbono essere almeno grossolanamente simili a quelli della propria pratica, cosicché i risultati dello studio possano essere considerati generalizzabili. Vari fattori possono influenzare sistematicamente gli esiti. Gli autori di uno studio debbono descrivere chi ha fornito le prestazioni in questione: ad esempio, le variazioni riguardanti il livello di esperienza (il personale interno o specialisti qualificati) o l’esperienza nel campo specifico (medici con casistiche ampie o modeste). Si deve anche riferire dove tali prestazioni siano state eseguite: lo studio potrebbe riguardare variazioni degli esiti tra ospedali o ambulatori, tra i vari reparti di un ospedale, tra un’unità non qualificata e una di terapia intensiva, tra assistenza domiciliare e ospedaliera, in base alla città, alla regione o alla nazione. Infine, si deve descrivere il momento della prestazione, cioè tener conto del periodo (ad es., il fenomeno di luglio per gli effetti sul personale), della durata della degenza, del periodo stagionale o dell’anno (tendenze a lungo termine).
4. È stato tenuto conto sia del significato clinico che di quello statistico? Per significato clinico si intende l’importanza di una differenza negli esiti clinici tra soggetti trattati e quelli di controllo, e generalmente questo parametro viene descritto in termini di entità di un risultato. Il significato clinico va al di là del valore aritmetico, e viene determinato dal giudizio clinico. Riduzioni relative del rischio superiori al 50% sono quasi sempre clinicamente significative, e quelle superiori al 25% lo sono spesso. Il criterio più importante da impiegare quando si misura il significato clinico è se l’interpretazione dei risultati di uno studio comporti modificazioni del comportamento clinico. Al contrario, il significato statistico ci dice se le conclusioni di uno studio hanno probabilità di essere vere, indipendentemente dal fatto che siano clinicamente importanti. La selezione di un test appropriato è critica, cioè la scelta di un test statistico di analisi di un de-
154
PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
Situazione reale delle cose L’operazione A è migliore dell’operazione B
L’operazione A è migliore dell’operazione B
L’operazione A non è migliore dell’operazione B
Casella A: Vero positivo Corretto ( 1 – beta = potere)
Casella B: Falso positivo Errore di tipo 1 ( rischio di fare questo errore = alfa = valore di P)
Casella C: Falso negativo Errore di tipo 2 (rischio di fare questo errore = beta)
Casella D: Vero negativo Corretto
Conclusioni della sperimentazione clinica L’operazione A non è migliore dell’operazione B
Figura 8-2. Definizione delle misurazioni utilizzate per calcolare il significato statistico delle conclusioni di uno studio clinico. (In parte da Sacket DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P: Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine. 2ª ed. Boston, Little, Brown, 1991, Tabella 7-6.)
terminato gruppo di dati dipende dal tipo dei dati stessi e dal progetto generale dello studio. Ad esempio, il test χ2 viene utilizzato opportunamente quando i dati sono del tipo nominale, mentre quelli di Wilcoxon e U di Mann-Whitney vanno applicati ai dati ordinali7. Supponiamo che in una sperimentazione clinica randomizzata a doppio cieco vengano confrontati i procedimenti A e B per il trattamento di un’alterazione clinica20 (Fig. 8-2). Speriamo che le nostre conclusioni abbiano valore realmente positivo e realmente negativo (rispettivamente cellule A e D), e speriamo anche di evitare le conclusioni erronee che portano a interpretazioni falsamente positive (cellula B) e falsamente negative (cellula C). Il valore P (o α) rappresenta la probabilità di una conclusione falsamente positiva che il procedimento A sia migliore di quello B quando, in realtà, ciò non è vero. Questo viene chiamato errore di tipo I. Più è piccolo il valore di P, più tranquilli possiamo stare nei riguardi di una conclusione. La conclusione erronea falsamente negativa viene detta errore di tipo II. L’entità del rischio di trarre tale conclusione errata è chiamata β. (1-β) descrive le probabilità che gli autori concludano che l’intervento A non è significativamente migliore di B dal punto di vista statistico quando, in realtà, realmente è migliore. Questa probabilità di trarre una conclusione realmente positiva, quando è quella corretta, viene chiamata potere dello studio. Per convenzione, i ricercatori spesso decidono di correre un rischio del 5% di concludere che terapie sperimentali e convenzionali producano differenti esiti clinici quando, in realtà, ciò non è vero (falso positivo, errore di tipo I, o errore α di 0,05), e di correre un rischio del 20% di concludere che la terapia sperimentale e quella convenzionale non producono risultati clinici differenti quando, in realtà, ciò avviene (falso negativo, errore di tipo II, o errore β di 0,20). Se β è di 0,20, il potere dello studio è di 1 a 0,20, cioè dell’80%: in altre parole, se in verità le terapie convenzionale e sperimentale producono realmente risultati differenti, lo studio ha una probabilità dell’80% di scoprirlo e di indicarlo come statisticamente significativo.
5. La manovra terapeutica è realizzabile nella vostra pratica clinica? In primo luogo, la manovra terapeutica dev’essere descritta in modo sufficientemente dettagliato perché il lettore possa riprodurla con precisione. In secondo luogo, tale procedimento dev’essere sensibile clinicamente e biologicamente, in base alla pratica attualmente esistente basata sulle prove. In terzo luogo, la manovra stessa dev’essere disponibile. Infine, quando leggono la descrizione del procedimento nel lavoro pubblicato, i lettori debbono notare se gli autori hanno evitato due pregiudizi specifici nella sua applicazione: contaminazione (nella quale i pazienti di controllo ricevono accidentalmente il trattamento sperimentale) e interventi associati (l’esecuzione di atti diagnostici o terapeutici aggiuntivi nei pazienti sperimentali e non in quelli di controllo). Questo problema viene meglio evitato quando lo studio viene reso “cieco” sia per i medici e i pazienti sotto studio in modo che ignorino chi riceve ciascun tipo di trattamento.
6. Tutti i pazienti che sono entrati a far parte dello studio hanno influito sulla sua conclusione? Nel paragrafo sulle metodiche, gli autori debbono definire esplicitamente la popolazione da loro studiata, e debbono presentare il numero dei soggetti che inizialmente soddisfacevano i criteri per essere inclusi nello studio stesso. Essi debbono quindi sottrarre gli individui che sono stati perduti per i criteri di esclusione, per problemi con i controlli nel tempo incompleti oppure, nel caso di studi basati su rassegne, le basse incidenze di risposte. Infine, dev’essere fornita una descrizione dei pazienti che sono stati persi di vista e di quelli che non lo sono stati, ovvero di quelli che hanno risposto e di quelli che non lo hanno fatto, in modo che il lettore possa determinare se i due gruppi siano sufficientemente simili da poter generalizzare i risultati al di là del gruppo finale di studio, più piccolo. Queste domande strutturate e le loro risposte permettono al medico di giudicare criticamente la validità dell’articolo in una pratica individuale. Ulteriori dettagli sono disponibili nelle guide del JAMA prima prese in esame.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Becker RB, Zimmerman JE, Knaus WA, et al.: The use of APACHE III to evaluate ICU length of stay, resource use, and mortality after coronary artery bypass surgery. J Cardiovasc Surg 36:1-11, 1995. Esempio dello sviluppo e dell’applicazione di un sistema di punteggio per la previsione di morte in un’ampia popolazione di pazienti chirurgici particolari. Brook RH, McGlynn EA, Cleary PD: Measuring the quality of care. N Engl J Med 335:966-970, 1996. Rassegna e discussione di metodi impiegati per misurare e valutare la qualità dell’assistenza. Elenbaas RM, Elenbaas JK, Cuddy P: Evaluating the medical literature. Part II: Statistical analysis. Ann Emerg Med 1983 12:610-620, 1983. Metodi di base per la valutazione statistica, esposti in forma breve e comprensibile. Gill TM, Feinstein AR: A critical appraisal of the quality of quality-of-life measurement. JAMA 272:619-626, 1994. Ottima rassegna dei metodi usati comunemente per valutare la qualità della vita. Hannan EL Raca M, Ryan TJ, et al. Coronary angioplasty volume-outcome relationships for hospitals and cardiologists. JAMA 277:892-898, 1997. Eccellente esempio dell’impiego di un ampio database amministrativo e degli adattamenti per la varietà e il volume dei casi per la politica sanitaria. LeLorier J, Gregoire G, Benhaddad A, et al.: Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 337:536-542, 1997. Discussione dei risultati di ampie meta-analisi e delle differenze osservate quando vengono condotti grandi studi clinici randomizzati successivi. Vengono indicati i limiti delle meta-analisi, ma viene anche presa in esame la grandezza di una sperimentazione clinica randomizzata necessaria per mettere in evidenza piccole differenze cliniche. Litwin MS: How to Measure Survey Reliability and Validity. Thousand Oaks, CA, Sage, 1995. Descrizioni dettagliate dei metodi impiegati nel condurre una rassegna e misurare l’attendibilità e la validità. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P: Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, 2nd ed. Boston, Little, Brown, 1991.
VALUTAZIONE CLINICA DEGLI ESITI
Testo ben scritto e facilmente comprensibile, nel quale vengono esposti i concetti e l’applicazione dell’epidemiologia nella pratica clinica. Ware JE Jr., Sherbourne CD: The MOS 36-item shot-form health survey (SF-36): Conceptual frame work and item selection. Med Care 30:473-483, 1992 Esempio della messa a punto di un metodo generico per la valutazione della qualità della vita. Questo metodo (SF-36) è uno di quelli più diffusamente impiegati per la misurazione dell’esito funzionale. Weinstein MC, Fineberg HV: Clinical Decision Analysis. Philadelphia, WB Saunders, 1980. Esempio di una “consensus conference”, nel quale vengono mostrati i metodi per condurre un’analisi e l’interpretazione dei dati disponibili su questo importante argomento da un approccio basato sulle prove. Woolf SH, Battista RN, Anderson GM, et al.: Assessing the clinical effectiveness of preventive maneuvers: Analytic principles and systematic methods in reviewing evidence and developing clinical practice recommendations. J Clin Epidemiol 43:891-905, 1990. Ottima rassegna pratica per l’approccio alle prove cliniche e l’utilizzazione degli studi pubblicati per formulare consigli per la pratica clinica.
BIBLIOGRAFIA
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SEZIONE
II T
CAPITOLO 9
Ugo Pace
RATTAMENTO PERIOPERATORIO
Hiram C. Polk, Jr. • William G. Cheadle • Glen A. Franklin
Princìpi della preparazione preoperatoria
PREPARAZIONE PREOPERATORIA DEL PAZIENTE Valutazione del rischio operatorio Relazioni personali
PREPARAZIONE GENERALE DEL PAZIENTE Preparazione psicologica Preparazione fisiologica
PREPARAZIONE PREOPERATORIA DEL PAZIENTE Le discipline chirurgiche si sono trasformate da arte a scienza grazie ad una moderna preparazione del paziente all’intervento chirurgico. L’evoluzione dell’anestesia e la successiva introduzione delle teorie antisettiche di Semmelweis e Lister rappresentano un’importante conquista che ha fondato le basi per la crescita ed il progresso della chirurgia contemporanea. Attualmente la preparazione alla maggior parte degli interventi chirurgici in elezione viene effettuata ambulatorialmente, una variazione che ha reso impegnativo il suo insegnamento ai chirurghi durante il loro tirocinio, dal momento che il rapporto preoperatorio che hanno con il paziente è di breve durata.
Valutazione del rischio operatorio La valutazione che ogni medico deve fare circa i relativi vantaggi e rischi connessi al trattamento di una particolare malattia è strettamente connessa alla relativa discussione sul rischio operatorio. I chirurghi sono fortunati che la natura drammatica dei loro metodi esalti l’importanza dei risultati sfavorevoli e permetta una chiara comprensione di questa espressione nel rapporto terapeutico. Nei suoi termini più semplici, questo rapporto definisce il danno relativo (rischio) ed il beneficio relativo (vantaggio) che probabilmente seguiranno una specifica operazione chirurgica per una specifica malattia in un paziente specifico. Esistono alcuni parametri di valore superiore alla storia naturale del processo morboso come, ad esempio, il decorso clinico della malattia ed il suo esito finale in assenza di trattamento chirurgico. Particolarmente indicativa è la storia naturale degli aneurismi dell’aorta addominale e il decorso del carcinoma mammario non trattato. Bisogna accertarsi, inoltre, che gli stadi della malattia in studio siano paragonabili dal punto di vista clinico. Più spesso di quanto sia dato da pensare, presunte differenze tra i trattamenti sono riferibili a differenze nella stadiazione clinica delle popolazioni di pazienti sottoposte a confronto e non ai risultati differenti delle possibili terapie8. I risultati sfavorevoli sono la morte o l’invalidità associate all’anestesia e all’intervento chirurgico, mentre i risultati favorevoli includono, ad esempio, il trattamento chirurgico del cancro della mam-
Prevenzione delle infezioni Organi e sistemi specifici Problemi speciali
mella, del colon, della prostata, le coliche biliari secondarie alla colelitiasi, ecc. La giusta valutazione dei rischi e dei vantaggi ed il conseguente buon giudizio chirurgico sono il frutto di varie generazioni di convalidate ricerche. La chirurgia contemporanea deve avere un interesse particolare per quelle malattie che possono essere trattate chirurgicamente e deve valutare i costi fiscali e fisici di un intervento paragonabili ai costosi e pericolosi trattamenti che durano tutta la vita. L’urgenza di una specifica procedura è attribuibile parzialmente anche ai relativi rischi e vantaggi. In caso di sospetta appendicite, i vantaggi del trattamento comportano un controllo immediato del focolaio di infiammazione o il trattamento di una complicazione sistemica che può con ogni probabilità risultare fatale se lasciata a se stessa. I vantaggi della chirurgia, paragonati al trattamento non chirurgico o al ritardo ai fini diagnostici, propendono fortemente per un immediato intervento chirurgico. Dal momento che l’urgenza di un’operazione può stabilire l’entità del tempo disponibile e può indirettamente limitare le procedure attivate per preparare il paziente, è importante che queste vengano effettuate il più presto possibile. Spesso i pazienti anziani richiedono trattamenti concomitanti per malattie degenerative a carico di vari organi. Quando una malattia provoca una complicanza che può essere controllata solamente con l’intervento chirurgico, deve essere rivolta particolare attenzione sia alle alterazioni degli altri organi indispensabili alla vita, anche se spesso impercettibili ma importanti dal punto di vista fisiologico, sia allo stato nutrizionale preoperatorio del paziente3. L’influenza dell’età sul rischio operatorio è importante. I pazienti anziani spesso tollerano bene gli interventi chirurgici ma non altrettanto bene le complicanze. L’età di per sé non dovrebbe controindicare l’intervento chirurgico ma dovrebbe essere considerata nel rapporto terapeutico globale. La capacità di un giudizio clinico competente è la caratteristica fondamentale del medico maturo. I parametri che intervengono nelle decisioni cliniche sono difficili da definire, ma è auspicabile una quantificazione di questi fattori per ratificare il giudizio professionale iniziale del medico e per fornire al medico più giovane i mezzi per imparare questo attributo di merito professionale. La presenza di malattia sistemica e locale è generalmente sommatoria nella determinazione della probabilità di decesso durante il ricovero ospedalie-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 9-1. Fattori fondamentali che influiscono sul rischio operatorio Età > 70 anni Stato fisico globale Intervento di elezione versus intervento d’urgenza Grado fisiologico della procedura chirurgica Numero delle malattie concomitanti
ro ed influenza intensamente alcune decisioni relative all’intervento chirurgico. Gli algoritmi possono facilitare a delineare più nettamente questi concetti cruciali ma spesso trascurati che sono mostrati nella Tabella 9-1. Per la determinazione del rischio operatorio e dei fattori che richiedono una specifica correzione preoperatoria, un semplice elenco dovrebbe far parte di ogni esame obiettivo. Questo elenco includerebbe: l’anamnesi personale e familiare delle tendenze di tipo emorragico, con accertamento del suo significato da parte del laboratorio; le risposte allergiche a farmaci o terapie precedenti; farmaci assunti in quel momento tenendo presente che spesso i pazienti dimenticano di elencare alcuni farmaci o di prendere atto che prodotti da banco possano contenere sostanze farmacologicamente attive.
Relazioni personali Quando viene preso in considerazione un intervento chirurgico, deve nascere un sincero rapporto di comunicazione e di responsabilità personale tra il chirurgo ed il paziente. La reale comprensione del paziente circa il suo stato di salute gli permette di prendere parte, se opportuno, alle decisioni riguardanti i rischi, lo stile di vita futuro ed il processo del recupero postoperatorio ed è nota la rarità con cui viene intrapresa un’azione legale da parte del paziente quando il medico ha fatto tutto il possibile per ottenere tale comprensione antecedentemente all’intervento chirurgico. Ciò si basa su un’informazione il più possibile accurata circa i rischi ed i vantaggi relativi all’operazione. Al giorno d’oggi molti pazienti mostrano crescenti conoscenze su tali argomenti e si dovrebbe permettere loro di prendere parte attiva alle decisioni. Il medico non dovrebbe mai trasmettere al paziente una sensazione di fretta o dedicare un tempo insufficiente alle spiegazioni, indipendentemente da quanto modesto o apparentemente minore possa essere l’intervento chirurgico. In qualche caso, però, non è possibile una risposta ben definita alle domande fatte dal malato, per cui la migliore strategia è comunque l’onestà. Se il paziente avesse un ragionevole dubbio circa l’indicazione all’intervento chirurgico, il chirurgo dovrebbe ottenere il suo consenso anche chiedendo l’opinione imparziale di un altro chirurgo e quando la decisione di sottoporsi all’intervento chirurgico in elezione è difficile da prendere, deve essere lasciato il tempo sufficiente al paziente ed ai familiari per discuterne in privato. Spesso questa decisione può richiedere più tempo del previsto e ciò può essere d’aiuto al chirurgo per farsi un’idea sul comportamento psicologico del paziente e dei familiari. I giovani chirurghi comprendono assai poco alcuni concetti come l’importanza di mantenere utili relazioni con i medici che indirizzano loro i pazienti. Nella maggioranza dei casi, i pazienti vengono inviati al chirurgo da medici che esercitano in altre discipline e all’inizio è molto importante capire i loro desideri ed i loro punti di vista. In alcune situazioni il medico referente può aver espresso alcuni giudizi che differiscono da quelli del chirurgo e queste divergenze devono essere discusse con il chirurgo stesso e, occasionalmente, con il paziente. Tale situazione può divenire un problema più frequente in alcuni quadri assistenziali gestiti rigidamente. Il chirurgo, inoltre, dovrebbe avere un’idea chiara circa il corso del trattamento programmato e della relativa partecipazione del medico referente all’assistenza postoperatoria così da evitare compiti ed ordini in duplicato o, ancor peggio, in contrapposizione. L’autorizzazione all’esecuzione di un intervento è spesso motivo di discussioni mediche, legali e sociologiche. Le usanze locali e la recente pratica legale stabiliscono spesso quale di queste discussioni sia più appropriata. La percezione più certa di un reale consen-
so informato può essere ottenuta in un ambiente in cui vi sia stata una completa e chiara discussione con il paziente alla presenza di un suo parente e di un idoneo testimone professionale. Il chirurgo dovrebbe concisamente annotare un rapporto di questo incontro nella cartella clinica ospedaliera elencando anche le caratteristiche del paziente sulle quali è basata la necessità dell’intervento, i particolari fattori di rischio individuati, con nota aggiuntiva circa il loro miglioramento e gli specifici problemi intraoperatori e postoperatori. Questa documentazione può inoltre servire come verifica per eventuali errori di omissione. Alcune procedure chirurgiche presentano un rischio di così grande rilevanza che la possibilità di morte o di invalidità deve far parte di un processo decisionale reciproco. Di solito è sufficiente informare il paziente che esistono rischi sia di complicanza che di morte indipendentemente dall’accuratezza e dall’attenzione con cui viene eseguito l’intervento chirurgico. Si devono certamente rispettare le scelte del paziente ma è anche importante evitare che insorgano paure eccessive.
PREPARAZIONE GENERALE DEL PAZIENTE Possono essere prontamente elencati i princìpi basilari della preparazione del paziente ad un intervento di chirurgia maggiore, ma è certamente più difficile stabilire la rapidità con cui tale preparazione deve essere portata a termine. Il processo morboso già di per sè indica il momento più opportuno per l’intervento, determinando in tal modo uno spettro misurabile d’urgenza che realmente determina la rapidità e la completezza della preparazione preoperatoria.
Preparazione psicologica Una discussione franca, ma di tono ottimistico, delle prospettive di vita nell’immediato futuro, riveste un grande valore per il paziente che deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico impegnativo. Le varie fasi preoperatorie dovrebbero essere elencate, giustificate e spiegate in dettaglio. L’utilizzo dei dispositivi di drenaggio e delle varie metodiche di intubazione vengono meglio tollerate dal paziente, sia fisiologicamente che psicologicamente, se in precedenza ne era stata spiegata la necessità. Il paziente in questo modo prevede e comprende i vantaggi di tali eventi e realizza che vi è uno scopo chiaro per la sua sofferenza. Il chirurgo non deve presentare al paziente, in modo equivoco, gli interventi potenzialmente deturpanti come quelli che vengono eseguiti sul capo e sul collo, sulla mammella, sugli organi genitali e principalmente quando sono interessate le modalità di eliminazioni delle urine e delle feci. Quando è possibile che una malattia abbia un decorso clinico oltre la durata prevista, è importante che il paziente senta il continuo interessamento del chirurgo, principalmente se è affetto da patologia neoplastica. È anche di grande aiuto la rassicurazione di una prevista longevità e la garanzia che il chirurgo comunque collaborerà nel trattamento prolungato della malattia o di una qualsiasi complicanza che ne può derivare. Spesso gli amici ed i parenti del paziente desiderano proteggerlo da notizie spiacevoli. Quando il decorso clinico dopo l’intervento non è regolare, è importante accertarsi che il paziente si sia ristabilito dalle immediate conseguenze dell’operazione e che sia pronto ad accettare notizie circa il suo stato clinico di salute. Entro pochi giorni dall’intervento, il chirurgo dovrebbe prendere l’iniziativa di riesaminare, con il paziente, il risultato dell’operazione e la possibile prognosi; in un primo momento la prognosi stessa, qualora sfavorevole, non deve mai essere presentata come infausta perché priverebbe il paziente di quel modesto grado di comprensibile ottimismo che comunque sostiene un qualsiasi individuo a cui è stata fatta una prognosi severa. Cresce sempre più l’evidenza di come l’ansia e varie altre condizioni di stress psicologico influenzino il risultato chirurgico19 , il livello di sopportazione del dolore postoperatorio, la degenza ospedaliera, le infezioni chirurgiche ed il normale ritorno all’attività lavorativa. Per esempio l’approccio preoperatorio dell’anestesia peridurale ha dimostrato un miglior recupero nella prostatectomia radicale7. Ulteriori studi dovrebbero seguire in questo campo.
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PRINCÌPI DELLA PREPARAZIONE PREOPERATORIA
Preparazione fisiologica Considerazioni sul volume ematico Vari processi morbosi cronici si accompagnano ad anemia, ma i pazienti che la presentano hanno, tuttavia, un regolare volume ematico totale. Essi hanno attuato un compenso del volume eritrocitario, significativamente diminuito, mediante un’espansione del volume plasmatico a livelli superiori alla norma.11 L’insufficienza acuta del volume endovascolare si manifesta con un aumento della frequenza cardiaca o con una diminuzione della pressione arteriosa; in caso di malattia cronica il volume viene ripristinato mediante l’espansione del volume plasmatico, spesso a spese del liquido extracellulare, per compensare la perdita o la mancata produzione della massa eritrocitaria. La correzione di questi deficit prima di un intervento chirurgico d’elezione richiede la consapevolezza che persino le notevoli insufficienze della massa eritrocitaria presenti da molto tempo vengano tollerate in modo soddisfacente. Sebbene 10 g di emoglobina per 100 ml sono considerati da molti medici come la concentrazione minima accettabile per l’anestesia generale, devono però essere stabiliti quali siano i limiti fisiologicamente sicuri per un adeguato apporto di ossigeno ai tessuti. Un’aumentata cessione di ossigeno può essere ottenuta con l’aumento della gittata cardiaca, della concentrazione emoglobinica e/o dell’estrazione di ossigeno. Quest’ultima può essere la meno suscettibile a miglioramenti mentre l’aumento della gittata cardiaca o della frequenza cardiaca costituiscono uno stress fisiologico sul cuore che è spesso già alterato nei pazienti anziani che soffrono di malattie croniche. In verità, se si potesse avere la certezza che non si verificassero perdite ematiche inaspettate o ipossia accidentale, i pazienti con una bassa concentrazione di emoglobina potrebbero essere sottoposti ad intervento chirurgico senza correre particolari rischi. Comunque il rischio di uno dei suddetti eventi è sicuramente maggiore di quello che potrebbe derivare da un’eventuale trasfusione. Quindi, ad eccezione dei pazienti affetti da malattia cronica renale in fase terminale, coloro che devono essere preparati ad un intervento chirurgico e che hanno un’anemia concomitante con una malattia cronica, dovrebbero reintegrare la massa eritrocitaria sino a 10 g per 100 ml. Una regola utile che si osserva quando si tenta di correggere fisiologicamente un’anemia cronica, è quella di somministrare non oltre 1 unità di sangue al giorno, lasciando così un margine per l’escrezione del plasma in eccesso. Un sempre più continuo interesse rivolto al costo di una trasfusione piuttosto che a quello di alternative dispendiose come la somministrazione di eritropoietina, ha indotto all’utilizzo di nuove metodiche per evitare la trasfusione stessa, scelta che può essere pericolosa principalmente nei pazienti anziani che spesso non hanno un incremento della gittata cardiaca in fase anemica.
Deficit di altri liquidi I deficit ematici riguardano principalmente la concentrazione ma i deficit del plasma e dei liquidi extracellulari assumono importanza sia per il volume che per la concentrazione in relazione alla preparazione preoperatoria dei pazienti. Problemi particolari si hanno quando le insufficienze di volume sono preesistenti o latenti. Per esempio, perdite preesistenti possono riflettere vomiti e/o diarree manifestatesi 3-4 giorni prima del ricovero ospedaliero. Sebbene alcune perdite siano ben visibili come in una frattura di femore o in un’ustione estesa di 3° grado ad un arto per la presenza di tumefazione, più spesso queste perdite sono occulte e perciò stimate in modo inadeguato. Il problema delle perdite latenti presenta particolari difficoltà. Queste perdite nel terzo spazio, nel quale fuoriescono sangue, plasma e liquido extracellulare, sono spesso associate ad ustioni estese, fratture e peritonite diffusa. Dovrebbe essere fatta una valutazione obiettiva dei deficit preesistenti e persistenti dei liquidi e una delle metodiche più costantemente utilizzata per valutare l’efficacia della reintegrazione dei liquidi è la quantificazione della diuresi oraria tramite il posizionamento di un catetere vescicale. Misurazioni sequenziali della pressione venosa centrale, della pressione di riempimento telediastolico e della gittata cardiaca attraverso un catetere inserito in arteria polmonare, risultano indispensabili in pazienti complicati con concomitanti malattie cardiopolmonari. In queste circostanze le perdite standard ammontano a circa 3 litri al giorno o 125 ml all’ora negli adulti, per cui la velocità di reintegrazione dei liquidi, in una situazione di defi-
cit, dovrebbe avere all’inizio un valore doppio. La diuresi oraria dovrebbe essere misurata per 3 o 4 ore per stabilire l’insufficienza di volume e la velocità con cui la reintegrazione dovrebbe continuare. Un errore comune che si commette nella quantificazione dei deficit di concentrazione consiste nel presupporre che la normale concentrazione sierica di uno specifico elettrolita garantisca l’assenza di perdite. Le perdite isotoniche di acqua, sodio, cloruri e potassio possono produrre notevoli insufficienze di volume con mantenimento delle normali concentrazioni degli elettroliti sierici comunemente saggiati. I reni in condizioni abbastanza regolari, conservano tutto il sodio ed i cloruri somministrati, per cui è di solito corretto infondere soluzioni proporzionalmente alle perdite totali (cioè isotoniche).
Tempi di esecuzione e parametri Non tutti i deficit di volume e di concentrazione devono essere corretti prima di eseguire l’intervento chirurgico, ma una frazione significativa del deficit totale dovrebbe essere reintegrata per aumentare la sicurezza dell’anestesia e dell’intervento stesso. In assenza di ipotensione, la reintegrazione dei liquidi può essere avviata con soluzione di Ringer Lattato alla velocità di 500 ml nella prima ora. Se in risposta a tale somministrazione si ha una diuresi di soli 10 ml, dovrebbero essere infusi altri 500 ml nell’ora successiva. Se la diuresi aumenta a 20 ml/h, si può ragionevolmente anticipare la procedura per l’intervento chirurgico. Per il paziente disidratato con occlusione del piccolo intestino o con peritonite, un periodo di 3 o 4 ore è di solito sufficiente per reintegrare e correggere, se presente, il deficit di potassio nel sangue e deve essere compiuta la correzione di un’eventuale acidosi. Di regola quanto più lungo è il tempo della malattia, tanto più tempo può essere preso per correggere tali deficit. La correzione oltremodo rapida dei deficit di liquido potrebbe indurre ad un edema polmonare, principalmente nelle persone anziane con compenso cardiovascolare al limite. Il rischio, comunque, potrebbe essere ben tollerato da un paziente giovane con un apparato cardiovascolare normale e con una malattia a decorso acuto.
Nutrizione Sebbene la reintegrazione e l’aggiunta di sostanze nutritive siano divenute in tutto il mondo una pratica chirurgica comune (e costosa), il loro ruolo specifico nel migliorare la sopravvivenza in alcune malattie o dopo alcuni interventi chirurgici continua a non poter essere documentato e indubbiamente non può essere sottoposto ad un’analisi dei costi e dei benefici. Questo supporto preoperatorio è applicabile solo al paziente che è in attesa di un intervento chirurgico in elezione. Un’anergia ai test cutanei si associa ad un più alto rischio di successive infezioni postoperatorie e studi clinici in pazienti selezionati hanno dimostrato che una non specifica sazietà nutritiva annulla sia l’anergia che la tendenza alle infezioni17. Uno studio condotto dal Veterans Affairs Office ha dimostrato che una nutrizione parenterale preoperatoria di 9 giorni risulta utile solo in quei pazienti gravemente denutriti e con livelli sierici di albumina inferiori a 2 g/100 ml o con una perdita del peso corporeo superiore al 10%1. Spesso è lo stesso processo morboso ad indicare la necessità di correggere la denutrizione, come nel caso dei tumori maligni. Tuttavia molti pazienti affetti da ostruzione gastrica distale, pancreatite ed etilismo potrebbero beneficiare di un supporto nutritivo preoperatorio, spesso all’interno dell’ambiente ospedaliero stesso.
Prevenzione delle infezioni L’infezione continua ad essere una rilevante fonte di morbilità e di mortalità nei pazienti chirurgici. Un paziente che subisce un grave trauma o che viene sottoposto ad un impegnativo intervento chirurgico e sopravvive malgrado l’insorgenza di shock secondario e di disturbi elettrolitici, è ad alto rischio di sviluppare un’infezione. Durante la valutazione preoperatoria il paziente dovrebbe essere protetto dagli altri degenti che hanno contratto infezioni all’esterno o all’interno dell’ospedale stesso. La sede corporea dove verrà eseguito l’intervento chirurgico deve essere lavata più volte con un appropriato agente antisettico. La rasatura dei peli deve essere fatta il più vicino possibile al tempo dell’intervento oppure deve essere sostituita da un vero e proprio taglio con agenti depilatori quando si desidera rimuovere i peli.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 9-2. Interventi chirurgici nei quali risulta utile la profilassi sistemica con antibiotici Testa e collo, che richiedono l’apertura delle vie aeree e digestive superiori Esofago, con esclusione della plastica per ernia iatale Stomaco e duodeno, eccetto per le complicanze di un’ipersecrezione acida non modificata Vie biliari in pazienti di età > 70 anni, con colecistite acuta e/o candidati alla coledocotomia Resezioni sul piccolo e grande intestino Appendicectomia, per appendice gangrenosa o perforata Isterectomia Rivascolarizzazione dell’addome e delle estremità inferiori compresi i trapianti di protesi Altri interventi non contaminati di impianto di protesi ad alto rischio, ad esempio anca, ginocchio, valvola aortica
Un fattore di primaria importanza da considerare nella preparazione del paziente è la profilassi antibiotica. Multipli trials clinici hanno dimostrato come gli antibiotici per via sistemica siano molto più efficaci quando somministrati poco prima, durante e immediatamente dopo l’intervento chirurgico10, 13, anche se si deve sempre ponderare l’eventuale rischio di un effetto collaterale di un antibiotico piuttosto che il suo potenziale vantaggio. Al giorno d’oggi la maggior parte degli studi mostranti un netto beneficio dell’utilizzo degli antibiotici si riferiscono ad interventi che presentano un elevato rischio di infezioni; le altre caratteristiche variano considerevolmente (Tab. 9-2). Il farmaco scelto deve manifestare un’attività antibiotica persistente anche sull’incisione chirurgica14 e se decrescente bisogna somministrare nuovamente l’antibiotico o ricercare un farmaco che produca livelli di attività più sostenuti. Per quanto riguarda l’attuazione di una protezione antimicrobica sull’incisione chirurgica stessa si possono utilizzare antibiotici sistemici o per uso topico. È dimostrata l’utilità di preparare l’intestino con agenti antimicrobici a scarso assorbimento per i pazienti da sottoporre a chirurgia del colon18.
vento chirurgico potrebbe essere rimandato fino a quando non si noti un miglioramento della funzione cardiaca globale, includendo una potenziale rivascolarizzazione, con conseguente prognosi più favorevole. Anche il monitoraggio preoperatorio della pressione polmonare intravascolare con o senza provocazione volumetrica può essere utile nell’individuare pazienti non sospetti ad alto rischio cardiaco permettendo così di dividerli in aventi un rischio cardiaco proibitivo per l’intervento o suscettibili di miglioramento delle condizioni cliniche prima dell’intervento chirurgico stesso6. Non bisogna meravigliarsi che un’ottimale rivascolarizzazione miocardica riduca l’eccessivo rischio dell’ischemia coronarica4. La tromboembolia è generalmente un raro ma potenzialmente letale evento clinico. I pazienti a rischio elevato sono quelli con un’anamnesi di pregressa trombosi o embolia; quelli che devono subire interventi chirurgici di lunga durata, con particolare riferimento alle procedure chirurgiche che interferiscono temporaneamente con il flusso ematico degli arti inferiori; quelli che devono essere sottoposti ad interventi di protesi d’anca. Alla luce di questi dati, il medico può utilizzare una varietà di metodi per ridurre il rischio di tromboembolia, fra cui le calze a compressione pneumatica, la ginnastica e la deambulazione precoce. Gli ortopedici solitamente somministrano il Warfarin (Coumadin) dal giorno dopo l’intervento di protesi d’anca e di ginocchio finché il paziente sia del tutto deambulante. Di fatto tutti gli studi eseguiti sugli anticoagulanti somministrati per via sistemica in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia generale, hanno dimostrato un incremento dell’emorragia come complicanza della ferita chirurgica. La somministrazione sistemica di basse dosi di eparina dovrebbe essere riservata a quei pazienti con obesità patologica o con un’anamnesi di pregressa embolia polmonare o di trombosi venosa profonda. Le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina sodica [Lavenox] e dalteparina sodica [Fragmin]) sono divenute indispensabili nella prevenzione e nel trattamento della tromboembolia e presentano validi vantaggi rispetto alle basse dosi di eparina nella prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti ad alto rischio che hanno subito un trauma o che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici di protesi d’anca o di ginocchio.
Sistema respiratorio Organi e sistemi specifici Sistema cardiovascolare La capacità del paziente di aumentare la gittata cardiaca in risposta alle sfide intraoperatorie e postoperatorie è forse di fondamentale importanza per la sopravvivenza dopo interventi complessi2. In pazienti sottoposti ad interventi chirurgici per malattia vascolare periferica, asintomatici e con un normale elettrocardiogramma, una regolare valutazione cardiologica non ha ridotto la morbilità e la mortalità15. La presenza di insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e recente infarto miocardico, dovrebbe suggerire una valutazione cardiologica approfondita prima di intraprendere un intervento chirurgico in anestesia locale o generale. Molti pazienti necessitano di un ecocardiostress indotto con tallio o dobutamina per determinare se l’ischemia coronarica è reversibile, seguita da angiografia per definire esattamente le lesioni anatomiche delle arterie coronarie che potrebbero essere, potenzialmente, suscettibili di rivascolarizzazione. Numerosi fattori di rischio sono utili nel preannunciare complicazioni cardiache fatali o molto pericolose per la vita che potrebbero emergere dopo l’intervento chirurgico, fattori che hanno permesso la nascita di un apposito schema d’influenza accuratamente correlato con la probabilità di un rischio cardiologico significativo (Tab. 9.3). Il diabete mellito, il tabagismo, l’ipertensione arteriosa, l’iperlipidemia, l’angina pectoris stabile, un pregresso infarto del miocardio, alterazioni elettrocardiografiche del segmento ST o dell’onda T, i blocchi di branca, la valvulopatia mitralica e la cardiomegalia, sono condizioni morbose che non devono essere assolutamente ignorate ma che, in caso di rischio cardiologico, hanno minor valore di quanto non fosse stato ritenuto. I criteri di Goldman sono stati stabiliti prima del largo impiego della coronarografia e la conoscenza dell’anatomia del cuore ha la precedenza su tutti i fattori di rischio suddetti. Da notare, inoltre, che 28 dei 53 punti elencati nello schema d’influenza del rischio cardiaco (vedi Tab. 9-3), sono potenzialmente suscettibili di trattamento. L’inter-
Le complicazioni respiratorie si verificano in due gruppi principali di pazienti: quelli con polmoni macroscopicamente normali che sviluppano alterazioni secondarie agli agenti anestetici e all’intervento chirurgico e quelli con malattia polmonare cronica conclamata nei quali i problemi annessi all’anestesia e all’intervento si sovrappongono su un parenchima polmonare intrinsecamente patologico. La Tabella 9-4 illustra alcuni fattori di rischio. TABELLA 9-3. Schema di influenza dei fattori di rischio cardiaci Criteri Anamnesi Età >70 anni Infarto miocardico nei precedenti 6 mesi Esame obiettivo Galoppo con S3 o distensione delle vene giugulari Stenosi valvolare aortica significativa Elettrocardiogramma Battiti atriali prematuri o ritmo non sinusale >5 battiti ventricolari prematuri/min. Stato generale Emogasanalisi alterata Alterazioni di K+/HCO3– Funzionalità renale alterata Epatopatia o confinamento a letto Intervento chirurgico D’urgenza Endoperitoneale, endotoracico, aortico Totale possibile
Punti 5 10 11 3 7 7 3
4 3 53
Modificata da Goldman L , Caldera DL ,Nussbaum SR, et al.: Multifactorial index of cardiac risk in noncardiac surgical procedures. N. Engl J Med 297:845, 1977. Copyright © Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
PRINCÌPI DELLA PREPARAZIONE PREOPERATORIA
TABELLA 9-4. Fattori di rischio per le complicazioni polmonari postoperatorie Chirurgia toracica e addominale alta Anamnesi preoperatoria di pneumopatia cronica ostruttiva Tosse produttiva preoperatoria con espettorato purulento Durata dell’anestesia > 3 ore Tabagismo Età >60 anni Obesità Stato di nutrizione preoperatorio scadente Sintomatologia riferibile a malattia respiratoria Reperti patologici all’esame obiettivo Reperti patologici alla radiografia del torace Modificata da Houston MC, Ratcliff DG, Hays JT, Gluck FW: Preoperative medical consultation and evaluation of surgical risk. South Med J 80: 1385, 1987, per gentile concessione del Southern Medical Journal.
L’insufficienza polmonare preoperatoria obbliga il chirurgo a stabilire sia se l’intervento possa essere del tutto tollerato sia quale debba essere la preparazione ottimale in caso di esecuzione dell’intervento chirurgico stesso. La diagnosi differenziale tra enfisema polmonare non ostruttivo ed ostruttivo può essere fatta mediante test standard di funzionalità respiratoria ed è particolarmente importante in caso di resezione polmonare. Utile, inoltre, è la valutazione della capacità funzionale del parenchima polmonare residuo. Sebbene diversi test specifici delineino esattamente la funzionalità respiratoria minima accettabile, è spesso indicata una consulenza di uno specialista in pneumologia16. Una prova semplice e utile consiste nel far salire rapidamente al paziente una rampa di scale e valutare il grado di affaticamento. Il volume espiratorio forzato in 1 secondo di almeno 800 ml entro il primo secondo dopo una resezione polmonare è generalmente ritenuto indispensabile per garantire adeguati scambi gassosi polmonari nel postoperatorio. Inoltre, una doppia scintigrafia polmonare perfusionale-ventilatoria può determinare quali aree del polmone siano probabilmente compromesse. L’emogasanalisi su sangue arterioso dovrebbe essere eseguita come esame di routine in quei pazienti sintomatici candidati ad un intervento chirurgico impegnativo, principalmente se sul torace. Le regole da osservare che mirano a prevenire le complicanze respiratorie postoperatorie includono l’abolizione del fumo di sigarette, l’impiego di broncodilatatori, la fisioterapia respiratoria e l’antibioticoterapia se è presente un espettorato purulento, principalmente nei pazienti con malattie polmonari croniche ostruttive 9 . Non esistono valide alternative, per un’ottimale sorveglianza postoperatoria e una vigorosa fisioterapia respiratoria, all’aspirazione naso-tracheale o persino alla broncoscopia per mantenere una buona pervietà alveolare riducendo, così, il rischio di atelettasia e di una conseguente polmonite.
Sistema renale Grazie a una corretta idratazione perioperatoria sono divenute relativamente rare le complicanze renali negli interventi chirurgici impegnativi. Previo il dosaggio dell’azotemia e della creatininemia nonché l’esame chimico-fisico delle urine, si può intraprendere l’intervento chirurgico con un discreto margine di sicurezza. I pazienti che devono essere sottoposti a dialisi sono cronicamente anemici e presentano alterazioni piastriniche acquisite, ma tollerano abbastanza bene la maggior parte degli interventi chirurgici in anestesia generale. La dialisi, un’appropriata trasfusione e l’eventuale somministrazione di eparina rappresentano decisioni importanti da valutare preoperatoriamente. Alcune malattie renali si accompagnano ad ostruzione del tratto urinario inferiore come nel caso dell’ipertrofia prostatica negli uomini anziani; lo svuotamento vescicale oppure l’eliminazione di un’eventuale infezione, dovrebbero essere eseguite prima dell’intervento chirurgico in elezione in modo da permettere il recupero di un’adeguata funzione renale.
Sistema epato-biliare I segni e i sintomi di una significativa compromissione epatica si possono individuare con numerosi test clinici e di laboratorio. Nei pazienti cirrotici, se si vuole ottenere un soddisfacente recupero della funzio-
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nalità epatica, si deve osservare un periodo preoperatorio durante il quale bisogna concentrarsi sulla nutrizione e sull’allontanamento delle epatotossine in qualunque forma. Il rischio dell’intervento chirurgico è direttamente correlato con la classificazione sec. Child, rischio che può essere ridotto con un adeguato supporto nutrizionale e con la riduzione o l’eliminazione dell’ascite e dell’encefalopatia. L’impressionante rischio di cirrosi negli interventi non derivativi ha costituito un argomento di notevole importanza e la prevenzione dell’ascite nel postoperatorio è particolarmente indicata5. Alcuni fattori sono particolarmente importanti ed escludono determinati interventi chirurgici eccetto, però, quelli assolutamente indispensabili per la vita. Tali fattori includono la classe C di Child, la contaminazione batterica, la bilirubinemia superiore ai 3 mg/100 ml, l’albuminemia inferiore ai 3 mg/100 ml e la denutrizione. Particolare rilievo assume l’epatite alcolica che deve essere trattata prima dell’intervento chirurgico in elezione, trattamento che, però, potrebbe richiedere molte settimane una volta terminato il periodo a rischio per delirium tremens da sindrome da astinenza da alcol e meglio valutato dallo stato clinico, dalla normalizzazione delle transaminasi o anche dalla ripetizione della biopsia epatica.
Sistema nervoso È di vitale importanza per l’anestesista e per il chirurgo il mantenimento della funzione cerebrale mediante un’adeguata ossigenazione e circolazione. Di particolare interesse è la diffusione delle malattie cerebrovascolari occulte nelle persone anziane che rappresentano una buona parte dei pazienti bisognosi di attenzione chirurgica. Vari fattori fanno supporre che sono rare le lesioni carotidee asintomatiche occulte di notevole importanza clinica per cui solo di rado sono giustificate le procedure correttive antecedenti all’intervento chirurgico stesso. Le stenosi carotidee asintomatiche raramente causano problematiche se precedentemente non hanno avuto un’evidenza clinica e, di fatto, non sono responsabili di ictus come lo possono essere in quei pazienti già colpiti da attacchi ischemici transitori. Un’accurata anamnesi è comunque la scelta migliore per determinare se una malattia cerebrovascolare costituisca un rischio reale o supposto per un paziente da sottoporre ad intervento chirurgico. I pazienti ad alto rischio, come quelli con soffi carotidei o malattie cardiovascolari, dovrebbero essere sottoposti a ecocolordoppler dei tronchi sovraortici prima dell’intervento chirurgico, per determinare se esistono stenosi significative (superiori al 70%). Una volta riscontrate tali lesioni in pazienti sintomatici, essi dovrebbero essere sottoposti a endoarteriectomia prima di qualsiasi altra procedura, mentre in pazienti asintomatici è il giudizio clinico individuale che deve decidere l’ordine degli interventi.
TABELLA 9-5. Interventi chirurgici nei quali risulta utile la profilassi sistemica con antibiotici Consenso informato all’intervento chirurgico Considerazioni dietetiche – per interventi addominali: dieta liquida e lassativi per garantire la pulizia intestinale – digiuno totale dalle 6 ore precedenti l’intervento chirurgico Controllo dei sistemi vitali – segni vitali misurati abbastanza spesso da stabilire i loro limiti normali – sistema respiratorio: radiografie del torace; altri esami a seconda delle necessità – funzionalità cardiaca: elettrocardiogramma; altri esami a seconda delle necessità – funzionalità renale: esame delle urine, azotemia e creatininemia Idratazione adeguata sino al momento dell’intervento, in particolar modo per compensare le perdite dovute ai lassativi e al digiuno Sede dell’intervento lavata con appositi detergenti germicidi e rasata, tosata o ripulita con agenti depilatori Trasfusioni di sangue se necessarie Minzione del paziente prima di recarsi in sala operatoria Medicazioni preoperatorie: farmaci vagolitici e sedativi Medicazioni particolari: digitale, insulina, ecc.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Problemi speciali Numerosi problemi clinici richiedono una preparazione preoperatoria come, ad esempio, l’evacuazione incompleta e la pulizia del tratto gastrointestinale. L’ab ingestis è una temuta complicanza chirurgica ed il suo trattamento è inadeguato, ma la prevenzione, tuttavia, è molto semplice. In nessun caso dovrebbe essere eseguita l’anestesia generale senza aver posto un’attenzione specifica allo stato di riempimento gastrico del paziente. Generalmente è sufficiente osservare il digiuno le 8 ore precedenti l’intervento chirurgico. Nei pazienti candidati ad interventi chirurgici addominali si utilizzano lassativi il giorno prima dell’intervento. La Tabella 9.5 fornisce un utile elenco delle considerazioni da valutare quando si eseguono prescrizioni preoperatorie in ambiente ospedaliero.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Norton LW, Steele G jr, Esiseman B: Surgical Decision Making, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993. L’impiego degli algoritmi è particolarmente utile nello stabilire le opzioni nel paziente chirurgico affetto da malattie multiple concomitanti o latenti. Wilmore DW, Cheung LY, Harken AH, et al. (eds): Care of the Surgical Patient, Vols. I e II. New York, Scientific American, 1998. Questa ottima presentazione per la gestione preoperatoria e postoperatoria dei pazienti include molti utili algoritmi per il trattamento dei comuni problemi chirurgici.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 10
Diego Foschi Eugenio Morandi
Hiram C. Polk, Jr. • William G. Cheadle • Glen A. Franklin
Princìpi di chirurgia operatoria
SALA OPERATORIA
SISTEMI DI AMPLIFICAZIONE DI IMMAGINE
TECNICHE DI ASEPSI E DI ANTISEPSI
MANIPOLAZIONE DEI TESSUTI
TECNICA CHIRURGICA
DEBRIDAMENTO
EMOSTASI
TRATTAMENTO DELLE FERITE Materiali di sutura
L’utilizzazione di tecniche chirurgiche appropriate durante l’esecuzione di un intervento è di fondamentale importanza per garantire il successo e minimizzare il rischio di complicanze derivanti dall’atto operatorio. Il giovane chirurgo che inizia il suo iter formativo deve essere consapevole che per sviluppare l’abilità tecnica necessaria ad eseguire gli interventi più complessi e difficili non esiste altra via di apprendimento se non la continua osservazione del gesto chirurgico e la sua ripetitiva esecuzione. In definitiva, il compito di un chirurgo esperto è quello di provvedere a realizzare la palliazione o la cura di una malattia grazie ad un intervento che causi il minor disagio possibile al paziente. Per raggiungere questo scopo è necessario eseguire una procedura chirurgica efficace ma nello stesso tempo in grado di ridurre al minimo il trauma iatrogenico ai tessuti non patologici. La condotta tecnica di un intervento è strettamente influenzata dall’adeguatezza che il chirurgo è in grado di imprimere alla sua attività intraoperatoria al fine di realizzare i risultati clinici migliori6. Il tempo necessario alla guarigione è chiaramente correlato all’ampiezza dell’accesso chirurgico, come è stato dimostrato alla fine degli anni ’80 con l’avvento delle tecniche laparoscopiche e toracoscopiche. Tuttavia, queste tecniche mininvasive giocano un ruolo secondario nella realizzazione di una condotta tecnica appropriata nell’ambito di ogni intervento chirurgico.
SALA OPERATORIA Il tavolo operatorio dovrebbe essere mobile rispetto al pavimento e nei suoi diversi segmenti in modo da consentire di posizionare il paziente in modo corretto rispetto alle esigenze dei diversi interventi. L’erogatore di gas e il carrello da anestesia dovrebbero essere portatili in modo da adeguarsi alla giusta posizione del tavolo. Le lampade dovrebbero essere manovrabili da parte del chirurgo, e in caso di necessità dovrebbe essere disponibile una luce da indossare sul capo, per esplorare una cavità profonda e sottile del corpo o maneggiare strutture estremamente piccole.
TECNICHE DI ASEPSI E DI ANTISEPSI La storia delle tecniche di asepsi ebbe inizio nel XIX secolo con la dissertazione della tesi di laurea di Ignazio Semmelweis, pubblicata nel 1844. Egli ridusse drammaticamente le sepsi puerperali con la proposta di un’adeguata disinfezione delle mani prima di trattare ciascun paziente. Inoltre egli propose di disinfettare gli strumenti in una soluzione di ipoclorito di sodio, oggi nota come soluzione di Dakin. Durante lo stesso periodo, Louis Pasteur a Parigi dimostrò, attraverso lo studio dei processi di fermentazione, la teoria batterica delle malattie infettive. A quel tempo, le ferite chirurgiche venivano in genere lasciate aperte per il rischio d’infezione, e le ferite suturate per prima intenzione usualmente suppuravano con formazione di “pus bonum et laudabile”, per poi guarire di seconda intenzione. Joseph Lister, il
Rimozione delle suture Suturatrici meccaniche Colle Strumenti chirurgici TECNICHE MININVASIVE Laparoscopia Toracoscopia
grande chirurgo inglese che aveva una notevole esperienza in campo traumatologico, iniziò ad usare l’acido fenico come antisettico diretto nel trattamento delle fratture esposte. Egli finì con il cambiare il trattamento delle fratture aperte passando dall’amputazione primaria all’osteofissazione, e consentì il salvataggio degli arti nella maggioranza dei pazienti. È interessante notare che Pasteur e Lister si incontrarono una sola volta, in età avanzata, ma Lister era al corrente del lavoro pionieristico di Pasteur e comprese facilmente che il meccanismo con cui l’acido fenico riduceva l’infezione delle ferite era rappresentato dalla sua capacità battericida. Sebbene Lister usasse tecniche antisettiche e la disinfezione delle mani, l’uso di barriere protettive sterili prese piede diversi anni dopo. Il Dr. William S. Halsted, che propose anche il sistema di training residenziale nella formazione del chirurgo al Johns Hopkins Hospital di Baltimora, fu anche il primo a fare fabbricare guanti di gomma per la sua futura moglie, che era un’infermiera di sala operatoria presso lo stesso ospedale. Le moderne tecniche di asepsi, oggi adottate, implicano la preparazione del paziente, del chirurgo, del team chirurgico e degli strumenti5. Studi microbiologici hanno dimostrato che il lavaggio delle mani con povidone-iodio, clorexidina ed esaclorofene riduce a zero la conta delle colonie batteriche per 8 ore. Questo risultato si ottiene con un lavaggio protratto per un solo minuto, anche se la tecnica corretta implica il lavaggio delle mani per 5-10 minuti. Quando si devono eseguire più operazioni nella giornata, si può ricorrere all’applicazione di un gel alcolico dopo il primo lavaggio e dopo ciascun intervento per mantenere la conta batterica sulle mani a un valore minimo. Si indosseranno guanti sterili, che devono essere impermeabili all’acqua e devono impedire la migrazione di batteri verso l’esterno. Negli interventi chirurgici minori, come l’asportazione di lesioni cutanee o il drenaggio di infezioni superficiali, non è necessario utilizzare i guanti. La preparazione del paziente include l’applicazione di antisettici sul campo operatorio. Generalmente si usa povidone-iodio, o come tintura o come gel o crema. La rimozione dei peli aumenta il rischio di infezione, principalmente perché piccole ferite annullano la barriera cutanea ai germi. Se deve essere effettuata con rasoio, è opportuno che la rasatura avvenga immediatamente prima dell’intervento per ridurre il rischio al minimo. L’uso di creme depilatorie sembrerebbe l’alternativa ideale ma non è pratica comune. Nei pazienti con allergia allo iodio è utile ricorrere a preparazioni a base alcolica. La sterilizzazione degli strumenti chirurgici viene effettuata nella centrale di sterilizzazione ricorrendo alle alte temperature garantite dall’autoclave o alla sterilizzazione a gas con ossido di etilene. Per la risterilizzazione dopo singoli interventi può essere accettabile l’uso di un ciclo breve all’autoclave. Se tutte le procedure di antisepsi sono effettuate in modo adeguato il tasso di infezione per interventi “puliti” dovrebbe attestarsi al di sotto del 2%. Monitorare il tasso di infezioni dopo interventi puliti è il miglior mezzo per verificare le modalità di utilizzo delle tecniche di antisepsi.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Polk e Lopez-Mayor hanno dimostrato nel 19698 l’utilità clinica del ricorso alla profilassi antibiotica. L’uso della cefaloridina abbassò il tasso di infezioni di pazienti sottoposti a chirurgia del colon dal 30 al 7%. È importante utilizzare un agente attivo ed efficace per tutta la durata dell’intervento chirurgico e in tal caso ulteriori somministrazioni di antibiotico non risultano maggiormente efficaci. Con l’avvento della chirurgia mininvasiva l’uso della profilassi antibiotica dell’infezione di ferita sembra meno giustificata, perché il rischio è veramente basso. Per esempio, non sembra opportuno ricorrere alla profilassi antibiotica negli interventi di colecistectomia laparoscopica. Le sale operatorie moderne hanno sistemi di ricambio d’aria che consentono 20-25 ricambi l’ora ed usano filtri antipolvere capaci di rimuovere molti microrganismi infettanti, anche se non i virus. Le sale operatorie devono essere ripulite e disinfettate tra un intervento e l’altro e subire periodiche bonifiche più approfondite.
TECNICA CHIRURGICA L’incisione cutanea viene generalmente effettuata con un bisturi. Di norma si usa una lama del n. 10 o del n. 15 (Fig. 10-1). Bisturi con lama del n. 11 sono utili per l’incisione di ascessi o per realizzare incisioni a punta per l’inserimento di drenaggi o prima dell’uso dell’ago di Veress per insufflazione in chirurgia laparoscopica. L’elettrobisturi nella modalità di taglio può essere utile per l’incisione, ma un danno coagulativo è inevitabile e la cicatrice rimane più prominente. A livello del sottocute l’elettrobisturi viene impiegato nella modalità di coagulazione per la facilità di cauterizzazione dei vasi sanguigni. Il vantaggio di questo strumento è che i tessuti possono essere sezionati e cauterizzati nello stesso tempo con una riduzione del sanguinamento, mentre lo svantaggio è rappresentato da una maggiore presenza di tessuto necrotico rispetto alla dissezione fine con bisturi o forbici.
EMOSTASI Minimizzare le perdite ematiche è importante non solo per ridurre lo stress fisiologico dell’intervento ma anche per rendere meglio visibili i piani fra i tessuti e le strutture critiche. Il miglior metodo per trattare il sanguinamento cutaneo dopo l’incisione è la compressione con una compressa dei bordi cutanei mentre si continua la dissezione nel sottocute, preferibilmente con l’elettrobisturi. Cauterizzare i bordi cutanei sanguinanti comporta molto spesso una loro lesione, la necrosi ischemica e una cicatrice ipertrofica. Una compressione diretta per pochi minuti consente in genere di controllare il sanguinamento. È da ricordare come eccezione a questa regola la craniotomia, in cui l’uso di clips cutanee si rende necessario per controllare il sanguinamento di
Lama n. 15
Lama n. 10
Lama n. 11 Figura 10-1. I più comuni tipi di lama da bisturi.
uno scalpo ben vascolarizzato. Vasi di dimensioni maggiori (approssimativamente di 1 mm o più) dovrebbero essere legati, particolarmente se arteriosi. I vasi maggiori, denominati singolarmente, particolarmente quelli addominali, dovrebbero essere sottoposti a sutura-legatura per essere certi che il nodo rimanga in sede. L’applicazione di clips può essere considerata accettabile e ha raggiunto una notevole diffusione sulla spinta esercitata dalle tecniche di chirurgia minivasiva. In caso di sanguinamenti catastrofici, come ad esempio la rottura intraperitoneale di un aneurisma dell’aorta o il sanguinamento successivo ad un trauma grave dell’addome, l’occlusione temporanea dell’aorta a livello dello jato esofageo può salvare la vita al paziente. Questa tecnica consente la detersione del campo operatorio con pezze laparotomiche fino ad identificare la sede e la causa del sanguinamento e trattarla adeguatamente. Il controllo prossimale e distale del vaso sanguinante è fondamentale, in modo da consentire la legatura, la sutura o l’inserimento di un innesto. Talvolta è necessario allargare la breccia che determina il sanguinamento per potere realizzare una riparazione del piano posteriore seguita poi da quello anteriore e controllare così il sanguinamento. Questa situazione è relativamente frequente nel caso di traumi della vena cava. Quando sono presenti più sedi di sanguinamento nello stesso organo, come può accadere nelle lacerazioni epatiche, nei traumi splenici, in corso di debridamento per fascite necrotizzante o di necrosectomia per pancreatite acuta, può essere opportuno ricorrere alla tecnica di tamponamento con pezze laparotomiche per poi eseguire una nuova esplorazione dopo 24-48 ore. È possibile allora verificare che si è raggiunta una buona emostasi, o che solo pochi vasi sanguinano ancora e possono essere facilmente regolati. Così il “packing” è spesso utile per ridurre perdite di sangue altrimenti eccessive.
SISTEMI DI AMPLIFICAZIONE DI IMMAGINE In alcuni casi il chirurgo può fare uso di sistemi di amplificazione di immagine, specialmente per le anastomosi microvascolari, negli innesti vascolari periferici, nella chirurgia della mano e in neurochirurgia. Per facilitare tali procedere si può ricorre alle lenti binoculari, ma il microscopio operatore è utilizzato in alcune procedure neurochirurgiche, nel drenaggio timpanico e nelle anastomosi microvascolari. Bisognerebbe disporre di monitors per la chirurgia minivasiva che fa uso di telecamere per l’ingrandimento dell’immagine così come per l’indagine contrastografica, la colangiografia o l’inserimento di cateteri venosi durante questi interventi.
MANIPOLAZIONE DEI TESSUTI È necessario ridurre al minimo il danno ai tessuti che sono direttamente coinvolti in un intervento e a quelli che di necessità devono essere sezionati per dare accesso al campo operatorio. È meglio afferrare la cute con piccole pinze di Adson con denti per ridurre il danno da schiacciamento alla pelle (Fig. 10-2). La possibilità di scivolamento della pinza deve essere ridotta al minimo, e per questo bisogna evitare l’uso di pinze senza denti. Pinze più grandi, tipo a dente di ratto o di Ferris-Smith sono utili in certi pazienti per afferrare la fascia durante la fase di chiusura. Le pinze atraumatiche di DeBakey sono le migliori per maneggiare i tessuti interni per la particolare configurazione della punta. Per esempio, durante un’anastomosi intestinale è più facile maneggiare lo strato siero-muscolare con tali pinze mentre la mucosa viene diretta con la punta dello stesso ago. Pinze da presa più piccole, come quelle di Gerald, possono essere usate per la sutura di piccoli vasi. In questo caso, la sutura deve procedere dal versante intimale verso l’esterno per evitare la formazione di lembi mobili. Molti chirurghi affinano la loro tecnica per tutta la vita avendo ben presente la necessità di un gesto gentile. Talora, nel maneggiare certi tessuti è meglio usare direttamente le mani per ridurre al minimo il danno da schiacciamento che predispone all’infezione e alla necrosi. Gli aghi da sutura vengono classificati in due gruppi: taglienti e smussi. Gli aghi taglienti sono utilizzati per la sutura della cute, mentre quelli smussi per quella della maggioranza degli altri tessuti. Il chirurgo deve passare l’ago abbastanza lontano dal bordo in modo che la parte centrale possa essere maneggiata con le pinze da presa o con il portaghi. Afferrare il tessuto in vicinanza della punta dell’ago può deformarlo ad uncino e rendere difficile il resto della sutura oppure danneggiare la parete del vaso.
PRINCÌPI DI CHIRURGIA OPERATORIA
Pinza Adson
Pinza DeBakey
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Pinza Ferris-Smith
Pinza a dente di ratto
Figura 10-2. I più comuni tipi di pinze da presa.
L’accesso alla cavità addominale, o altre cavità del corpo, richiede una notevole esperienza, specie nei casi difficili, per evitare di ledere l’intestino. Ancora più difficile è procedere in caso di reintervento; in questi casi se possibile è meglio accedere alla cavità addominale attraverso una regione non ancora sottoposta ad intervento chirurgico e quindi guadagnare il campo operatorio già sottoposto al precedente intervento; si tratta di una procedura più facile ed anche più sicura per il paziente. Nel caso sia necessario procedere attraverso una cicatrice è meglio utilizzare il bisturi che consente di dominare meglio la stratificazione dei tessuti. È fondamentale distinguere i diversi strati fino a guadagnare la cavità peritoneale. Nei casi più difficili, può essere necessario divaricare lateralmente l’intestino per liberare la parte centrale della linea di incisione e quindi procedere per via smussa con una dissezione digitale e con le forbici a punta smussa. In ogni caso è meglio lasciare una piccola parte di tessuto parietale sull’intestino per non correre il rischio di un’effrazione accidentale piuttosto che insistere per una dissezione completa del piano esistente fra la cicatrice e le anse intestinali. Quando si penetra in una cavità come quella toracica o addominale è meglio procedere attraverso una piccola incisione e poi eseguire un’esplorazione digitale per essere certi che l’area che deve essere incisa sia libera da aderenze e procedere quindi in totale sicurezza. La stessa tecnica si usa in caso di inserimento di un tubo di drenaggio toracico ad evitare di causare un danno al parenchima polmonare.
DEBRIDAMENTO Il debridamento può essere definito come la rimozione meccanica di un tessuto necrotico o infetto al fine di curare un’infezione o favorire la guarigione di una ferita. È opportuno considerare separatamente il debridamento superficiale a carico della cute e del sottocute e quello profondo che interessa l’addome, il retroperitoneo, il mediastino, la fascia e i muscoli delle estremità. Il debridamento superficiale è limitato solo da strutture come arterie, tendini e nervi che devono essere rispettati a meno che non siano chiaramente non vitali. Il debridamento della mano e del piede è particolarmente impegnativo per la presenza di un gran numero di queste strutture in un ristretto spazio chiuso. Anche se il debridamento è in genere affidato a un chirurgo ancora all’inizio della sua esperienza è importante che la sua azione sia guidata da un chirurgo esperto per evitare la necrosi essiccativa delle strutture tendinee e vascolari. Il concetto base del debridamento è quello di rimuovere quanto più tessuto devitalizzato possibile ma garantendo la copertura delle strutture più importanti anche a costo di mantenere parzialmente aree di tessuto devitalizzato.
Il debridamento profondo, nell’ambito delle cavità maggiori, è un intervento tecnicamente difficile e richiede l’opera di un chirurgo esperto, in grado di realizzare la necrosectomia entro i limiti necessari. È importante ricordare che il principio base è di programmare più interventi di debridamento per realizzare una toilette efficace. Il debridamente è infatti limitato dalla perdita di sangue e dall’impossibilità di distinguere il limite fra tessuti sani e necrotici in un solo intervento. Un esempio tipico di debridamento profondo per un servizio di chirurgia generale è rappresentato dalla pancreatite acuta necrotico-emorragica in cui il fattore limitante del debridamento è rappresentato dall’emorragia. Tuttavia, tutto il tessuto necrotico deve essere rimosso sia per debridamento e packing o per debridamento e drenaggio. Comunque è necessario rispettare i tessuti vitali e sanguinanti. Lo stesso principio vale per il debridamento dei piani fasciali e muscolari degli arti, ove è necessario rispettare le strutture vascolari e nervose. Questo intervento richiede spesso un accesso con multiple incisioni perpendicolari all’asse maggiore del corpo che consentono una necrosectomia completa del piano fasciale fino a raggiungere i tessuti sani. Il debridamento deve essere realizzato in modo da ridurre al minimo la perdita di tessuti vitali e avendo in mente un programma valido per il tempo ricostruttivo, senza però essere insufficiente nel timore della mancanza poi di un valido sostituto cutaneo o muscolare. In realtà abbiamo a disposizione molte tecniche ricostruttive per riparare i difetti ossei e cutanei che possono essere utilizzate per la sostituzione del tessuto andato distrutto sia a livello della parete addominale che delle estremità.
TRATTAMENTO DELLE FERITE Esistono vari metodi per il trattamento e la chiusura delle ferite in relazione alla loro sede e alle diverse circostanze cliniche. In generale vale il principio di eliminare lo spazio morto per ridurre il rischio di seromi o ematomi, ma deve essere considerato che la presenza di suture a livello del sottocute favorisce l’insorgenza di infezioni. Dopo biopsia mammaria, la sutura del sottocute diminuisce l’incidenza di ematomi postoperatori, ma favorisce la retrazione della cute a livello della cicatrice. In questo caso, se la retrazione è severa, le suture dovrebbero essere asportate e riposizionate. Per la chiusura delle toracotomie è utile l’uso di un approssimatore costale, dando i punti a cavaliere delle coste utilizzando come materiale il catgut cromico (n. 1 o 2) o il poliglactine (Vicryl). Il resto della ferita viene chiuso strato per strato in materiale riassorbibile in sutura continua. Per la chiusura dell’addome si può ricorrere sia alla
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
sutura continua che a punti staccati, in relazione alle circostanze cliniche. Di norma, nei casi non complicati, solo la chiusura con catgut o con catgut cromico non è accettabile per il rischio di eviscerazione e di laparocele. Nei pazienti con peritonite generalizzata in cui non è possibile procedere alla sutura per prima intenzione, una rete ancorata alla fascia dei retti permette di ristabilire la continuità della parete addominale e il drenaggio peritoneale, limitando la tensione della sutura con il rischio della necrosi fasciale. Nei pazienti con peritonite per i quali può essere realizzata la sutura per prima intenzione della fascia, noi siamo favorevoli alla sutura a punti staccati ad 8 in polipropilene (Prolene). Se si sviluppa una necrosi fasciale uno o più punti di sutura possono essere rimossi senza necessariamente portare di nuovo il paziente in sala operatoria e talora anche senza che si sviluppi un laparocele. Per la chiusura dell’addome in monostrato sulla linea mediana o nella sintesi a strati attraverso i muscoli retti si utilizza in genere materiale riassorbibile intrecciato. La chiusura del peritoneo non è in genere necessaria perché va ugualmente incontro ad una rapida coalescenza. Talora la chiusura del peritoneo rende più agevole la chiusura della fascia, specie al di sotto dell’ombelico. La chiusura del sottocute, se necessaria, può essere agevolmente realizzata con materiali riassorbibili come l’acido poliglicolico. Per la sutura cutanea sono disponibili tecniche diverse a seconda della sede. Le incisioni più piccole possono essere trattate con sutura intradermica con acido poliglicolico 4-0 in aggiunta a cerotti Steri-Strips per ridurre la tensione sulla cicatrice. Per suture di maggiori dimensioni, ma non sulla faccia, bisogna scegliere la tecnica migliore in relazione alle condizioni cliniche (Fig. 10-3), considerando le diverse opzioni possibili: punti meccanici, sutura intradermica con acido poliglicolico 4-0, sutura a punti staccati o in continua con nylon. Per le ferite del cuoio capelluto si utilizzano punti 3-0, per altri sede cutanee non sul volto, punti 4-0 o 5-0. Ferite del volto vanno suturate in doppio strato: il derma con acido poliglicolico o poliglactine 4-0, lo strato dermo-epidermico con nylon 6-0 o 7-0. Nel caso di incisioni chirurgiche si può utilizzare una sutura continua in nylon, in ferite da trauma è meglio ricorrere ad una sutura a punti staccati. Le suture devono essere rimosse in quinta giornata per ridurre la reazione cicatriziale. La chiusura dell’addome in un paziente con ascite rappresenta un problema particolare ed è opportuno ricorrere ad una sutura stagna in multistrato. In più si avrà cura di evitare, se possibile, di porre drenaggi o di eseguire stomie. Si ricorrerà comunque ad una sutura orizzontale a materassaio del peritoneo, della fascia, del sottocute e della cute. In questi pazienti il rischio di una perdita del liquido ascitico, di infezione di ferita che si estende poi all’ascite, è reale.
Materiali di sutura I materiali di sutura possono essere classificati in 4 classi principali, con la possibilità di caratteristiche miste. Le suture risultano essere assorbibili e non-assorbibili (a seconda che vadano incontro a dissoluzione spontanea nel tempo), monofilamento o multifilamento (Tab. 10-1). Le suture non assorbibili rimangono presenti per tutta la vita del paziente a meno che non vengano asportate, mentre quelle assorbibili durano da 2 settimane a 3 mesi a seconda del materiale utilizzato. Fra le suture permanenti vanno citati il polipropilene (Prolene), il nylon e l’acciaio, fra quelle assorbibili il poli-para-dioxanone (PDS), l’acido poliglicolico (Dexon), il poliglactine, il catgut e il catgut cromico. Il catgut e il catgut cromico sono monofilamenti, riassorbiti facilmente, ed essendo di deriva-
TABELLA 10-1. Materiali di sutura Tipo di sutura
Monofilamento
Multifilamento
Assorbibile
Catgut cromico, poliglecaprone 25 (Monocryl) polidioxanone Polipropilene (Prolene) nylon, acciaio
Acido poliglactinico (Vicryl) acido poliglicolico (Dexon)
Non assorbibile
Seta, Ethibond
zione animale scatenano una reazione dell’ospite molto pronunciata. L’acido poliglicolico e il poliglactine sono multifilamenti intrecciati, facili da maneggiare e molto utilizzati in funzione del loro tempo di riassorbimento che varia da 4 a 8 settimane. Si tratta di suture che si riassorbono per idrolisi. Sono molto utilizzate nell’accostamento del sottocute. I materiali non riassorbibili più comunemente utilizzati sono monofilamento, ma esistono anche materiali intrecciati, come, ad esempio, l’Ethibond. Sebbene la scelta del materiale di sutura sia materia di preferenza individuale del singolo chirurgo, è bene che durante il periodo di addestramento questi faccia ricorso a più tipi di sutura.
Rimozione delle suture La sutura va rimossa a guarigione della ferita. Se si è fatto ricorso ad una sutura cutanea in doppio strato, a carico del derma e dell’epidermide, quest’ultima può essere rimossa dopo qualche giorno. Se la sutura è stata effettuata in un solo strato, la maggioranza dei chirurghi attende 7-10 giorni prima di rimuovere i punti. Quando i punti sono stati applicati in una zona importante dal punto di vista estetico, come nel caso della faccia, essi vanno rimossi alquanto precocemente (4-6 giorni) per ottenere il miglior risultato cosmetico. Normalmente si usano forbici e pinze sterili per rimuovere i punti. Nel caso di materiale estremamente fine può essere utile ricorrere ad un bisturi con lama n. 11.
Suturatrici meccaniche La prima suturatrice meccanica fu sviluppata da Hultl a Budapest nel 1909. Si basava su una doppia fila di punti metallici con una configurazione a B. Era un apparecchio molto pesante: circa 3,5 chili. Quasi 100 anni dopo, abbiamo a disposizione suturatrici di ogni forma e dimensione per una grande varietà di applicazioni chirurgiche. Possiamo identificare 5 tipi di suturatrici : suturatrici cutanee, suturatrici per legatura e sezione, per anastomosi gastrointestinale, suturatrici toracoaddominali e suturatrici per anastomosi termino-terminale. Ogni suturatrice ha una funzione specifica, e tutte sono fabbricate in materiale mono-uso. Le suturatrici cutanee sono usate per una chiusura rapida della cute e danno un risultato estetico sovrapponibile a quello delle suture tradizionali. Le suturatrici per legatura e sezione forniscono una sutura emostatica su un lembo di tessuto prima di dividerlo. Le suturatrici per anastomosi gastrointestinali sono usate per sezionare e suturare segmenti intestinali. Esse forniscono una doppia serie di punti su ciascun lato della linea di sezione. La suturatrice toracoaddominale ha diverse applicazioni e può essere utilizzata con caricatori sia viscerali che vascolari. Realizza una sutura evertente emostatica. Infine la suturatrice per anastomosi termino-terminale consente una doppia serie di punti circolari ed è utilizzata nelle anastomosi rettali ed esofagee16 .
Colle L’uso di colle per rinforzare o sostituire le suture è un argomento in continuo sviluppo e oggetto di molte controversie. Vi sono diversi composti ormai sul mercato, che vengono utilizzati in chirurgia generale, ortopedica e plastica. La colla di fibrina (Tissucol) è un agente a doppia componente derivata dal sangue intero. Una volta mischiati, i due componenti formano un adesivo vischioso che unisce i due lembi della ferita. Essa può essere utilizzata in aggiunta alla sutura per promuovere una tenuta ottimale e anche per ridurre lo spazio morto12 . Lo svantaggio più rilevante è rappresentato dalla possibilità di causare malattie a trasmissione ematica, dato che si tratta di un derivato del sangue intero. Altri due agenti molto utilizzati sono il 2-octil-cianoacrilato (Dermabond) e il butil-2-cianoacrilato (Histoacryl). I cianocrilati sono stati utilizzati per la sutura di organi e in diverse procedure ortopediche. Nel caso di lacerazioni semplici il Dermabond si è dimostrato efficace quanto le suture tradizionali, sia per quanto riguarda le proprietà biomeccaniche della cicatrice sia per quanto riguarda il risultato cosmetico11. Il butil-2-cianoacrilato è stato studiato sia nella sutura delle ferite
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PRINCÌPI DI CHIRURGIA OPERATORIA
Sutura verticale da materassaio
A punti staccati
Continua
Sutura intradermica
Sutura orizzontale a punti staccati
Sutura orizzontale continua
Figura 10-3. Metodi di sutura della cute, a punti staccati o in continua. (Da Nealon TF, Jr.: Fundamental Skills in Surgery, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1979; e Higgins GA, Orr TG, Jr.: Orr’s Operations of General Surgery, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1958).
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
che nel trattamento delle fistole entero-cutanee9,10. Lo svantaggio principale di queste colle è rappresentato dalla difficoltà dell’apposizione dei lembi che deve essere perfetta; se penetrano all’interno della ferita agiscono da barriera e impediscono la cicatrizzazione. Questo problema può condurre ad un’elevata incidenza di infezioni di ferita. Sebbene il loro uso sia al momento controverso, questi agenti di sintesi possono essere considerati uno strumento in più nell’ambito dei nuovi mezzi di sutura.
Strumenti chirurgici Elettrobisturi Bovie fu il primo a scoprire che una corrente alternata ad alta frequenza può essere utilizzata con un apposito strumento per la coagulazione dei tessuti. L’elettrobisturi fu sviluppato nel 1928 e fu utilizzato inizialmente come strumento bipolare da Cushing in campo neurochirurgico. Oggi esso è utilizzato in tutte le branche della chirurgia. Il moderno elettrobisturi fa parte della dotazione ordinaria di ogni sala operatoria. In relazione alla frequenza della corrente, l’elettrobisturi unipolare può essere utilizzato sia per incidere che per coagulare. Nella modalità di taglio, la coagulazione è ottenuta per rilasciamento di una corrente continua al tessuto. Ciò comporta un effetto di sovrariscaldamento che seziona localmente il tessuto con un danno termico minimo ai tessuti adiacenti. La modalità di taglio viene usata per larghe incisioni o per creare lembi tissutali. Per contro, la modalità di coagulazione dell’elettrobisturi causa disidratazione dei tessuti e trombosi dei vasi in ragione dell’applicazione di una corrente alternata. Il danno termico ai tessuti vicini può essere abbastanza esteso. Solo la punta dell’elettrobisturi deve arrivare a contatto con il tessuto. Lo strumento può essere utilizzato insieme a una pinza da emostasi o da presa. In tal caso l’elettrobisturi tocca la pinza che serra fra le sue ganasce il tessuto realizzando una coagulazione coattiva e limitando la dispersione di energia alle strutture vicine. Nel caso si utilizzi un bisturi monopolare è necessario che il pazienti indossi una placca per la messa a terra del circuito. Alla fine dell’intervento è bene ispezionare la cute del paziente per verificare l’assenza di lesioni da elettrofolgorazione. Il bisturi bipolare non richiede l’uso di una placca. Può essere utilizzato anche in un ambiente bagnato e consente una precisa coagulazione termica. L’energia è trasmessa solo al tessuto compreso fra gli estremi della pinza. Per questi motivi, la coagulazione bipolare è particolarmente adatta nell’ambito degli interventi laparoscopici. La maggioranza dei casi di danno durante procedure laparoscopiche è causata dal contatto accidentale con i tessuti circostanti o con la parte non isolata di altri strumenti. Limitando la somministrazione di energia esclusivamente al tessuto compreso fra i due estremi della pinza, il rischio di lesione ai tessuti circostanti è molto ridotto. L’elettrobisturi bipolare può essere utilizzato anche con un manipolo forgiato a forma di forbici da dissezione, consentendo così sia la dissezione che una precisa coagulazione. Infine, deve essere considerato l’ultimo sviluppo degli elettrobisturi, il bisturi emostatico o “bisturi caldo”. Lo strumento combina i vantaggi del bisturi e dell’elettrocauterio. Il manico contiene una fonte elettrica che trasferisce energia termica alla lama sia per la dissezione che per la coagulazione dei piccoli vasi. Il chirurgo può procedere ad una dissezione fine mentre realizza un’accurata emostasi.
Coagulatore ad argon Il coagulatore ad argon disperde argon sotto forma di un getto di elevata intensità intorno all’elettrodo, in modo che, una volta attivato, realizza un flusso stabile di elettroni al tessuto. La coagulazione viene realizzata in modalità unipolare senza bisogno di toccare il tessuto. Il flusso di energia può letteralmente essere dipinto sulla superficie del tessuto con una penetrazione poco profonda. Il flusso del gas spinge via l’ossigeno e i residui di tessuto dalla sede di applicazione e riduce la produzione di fumo. Il coagulatore ad argon viene usato essenzialmente per l’emostasi sui parenchimi, in particolare il fegato. Ha applicazione sia in campo oncologico che traumatologico e consente un’emostasi eccellente sulle superfici sezionate dei diversi parenchimi.
Laser I laser hanno una grande varietà di applicazioni cliniche. Essi sono in grado di tagliare, coagulare e distruggere certi tipi di tessuto. Sono molto popolari in chirurgia ginecologica, dermatologica e della testa e del collo. Il pubblico crede che i laser abbiano proprietà “miracolose” e questo errore dovrebbe essere corretto. Le fonti di energia variano in relazione alle specifiche applicazioni del laser. Le più comuni sono l’argon, l’anidride carbonica e il neodimio-ittrio-alluminio granato (Nd-YAG). La penetrazione del raggio laser è minima con l’argon, moderata con l’anidride carbonica e profonda con il Nd-YAG laser. Altri tipi di laser per applicazione chirurgica sono il Potassio-titanilfosfato (KTP), l’erbio-ittrio alluminio granato (Er-YAG) e l’olmio-ittrio alluminio granato (Ho-YAG).
Terapia fotodinamica La terapia fotodinamica richiede la somministrazione di un agente fotosensibilizzante capace di localizzarsi in un tumore, seguita dalla sua attivazione tramite una luce di lunghezza d’onda specifica. Una volta attivate, le sostanze fotosensibilizzanti iniziano una sequenza di processi fotochimici e fotobiologici che causano la morte dei tessuti tumorali3. Questo processo implica la generazione di sostanze radicaliche intermedie e di ossigeno singoletto capaci di attività citotossica da parte delle sostanze fotosensibilizzanti attivate. La terapia fotodinamica può condurre anche ad un’amplificazione dei segnali recettoriali che conducono all’apoptosi delle cellule tumorali. Questo meccanismo è molto importante ove si consideri che molti stipiti cellulari tumorali sviluppano meccanismi di apoptosi deficitari e che questa caratteristica spiega in larga parte l’insorgenza di resistenze ai farmaci chemioterapici15. In queste circostanze la terapia fotodinamica può essere efficace verso cellule tumorali altrimenti resistenti ai farmaci. La terapia fotodinamica è stata utilizzata ai suoi albori da Lipson e Schwartz nel 1960 facendo uso di ematoporfirina (precursore della Photofrin) per il mappaggio della neoplasia. Da allora la tecnologia si è avvalsa di notevoli progressi e oggi utilizza diverse sostanze fotosensibilizzanti e luce di varie lunghezze d’onda. La mono-L-aspartil-clorina e6 (Npe6) è stata usata con buoni risultati nel trattamento delle neoplasie mammarie, dei carcinomi baso-cellulari e spinocellulari13. Allo stesso modo si è fatto uso di terapia fotodinamica nel trattamento di recidive di carcinoma mammario sulla parete toracica, con una risposta positiva nel 73% dei casi14.
Fotocoagulazione a infrarossi La fotocoagulazione a infrarossi trova indicazione nel trattamento delle emorroidi interne. Una quantità prestabilita di energia nel campo degli infrarossi viene applicata attraverso l’anoscopio alla parte alta della colonna emorroidaria. L’applicazione principale è a carico della sottomucosa e inevitabilmente si forma una piccola ulcerazione. Di solito sono necessarie diverse applicazioni. Il vantaggio principale di questa tecnica è che una dolenzia modesta si sviluppa solo durante la fase di applicazione e non si prolunga dopo l’intervento. Lo svantaggio è rappresentato dal costo più elevato rispetto a quello della legatura elastica con una minore efficacia su emorroidi di grandi dimensioni7.
Tecniche basate sugli ultrasuoni Bisturi ad ultrasuoni. Il bisturi ad ultrasuoni è uno strumento che utilizza la tecnologia ad ultrasuoni per effettuare incisioni con minimo danno ai tessuti circostanti. L’apparecchio utilizza vibrazioni con 55.000 cicli al secondo per sezionare i tessuti e chiudere i vasi sanguigni. Per questa sua caratteristica di emostasi su vasi fino a 3 mm di calibro, il bisturi ad ultrasuoni è impiegato largamente in chirurgia laparoscopica. Esistono diversi tipi di manipolo per le diverse applicazioni; uno di questi è in grado di pinzare il tessuto che verrà sezionato realizzando nello stesso tempo la chiusura dei vasi sulla superficie di sezione.
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PRINCÌPI DI CHIRURGIA OPERATORIA
Aspiratore ad ultrasuoni. L’aspiratore ad ultrasuoni (Cavitron) è costituito da una cannula che funziona come sonda ad ultrasuoni. Inizialmente è stato utilizzato nella chirurgia della cataratta per poi essere adattato a molte altre applicazioni. Lo strumento frammenta ed aspira tessuti a basso contenuto di collagene e ad alto contenuto di acqua e può rimuovere rapidamente un tumore senza danneggiare i tessuti vicini1. I vantaggi rispetto al bisturi e al cauterio sono la ridotta perdita di sangue, la migliore visibilità e il minore danno tissutale. L’apparecchio è versatile ed è stato utilizzato per la resezione di tumori neurologici, epatici e pancreatici. È stato usato anche per la nefrectomia, la splenectomia, la resezione di tumori della testa, del collo e in campo ginecologico.
Drenaggi Il principio base per l’utilizzazione dei drenaggi in chirurgia è che questi dovrebbero essere posti in sede quando ci si attende una raccolta liquida (di siero, di sangue, di bile, di linfa) o un’infezione se lo spazio non è drenato2. I drenaggi sono classificati come sistemi a suzione aperta o chiusa e ancora in sistemi a suzione attiva o passiva (Fig. 10-4). Concettualmente è opportuno classificare le situazioni cliniche in cui è utile porre un drenaggio in casi puliti e infetti. Le linee guida dell’American Surgical Infection Society indicano i sistemi chiusi in tutti i casi di interventi puliti. Questo si ottiene molto bene usando cateteri di Silastic morbido connessi a un reservoir che per compressione causa una suzione ex vacuo al catetere. Alternativamente possono essere utilizzati cateteri di materiale plastico più rigido, sempre connessi a un reservoir che causa un gradiente ex vacuo verso il sistema. Si tratta di sistemi chiusi che non devono essere violati se non per svuotare il reservoir. Qualche volta, i cateteri devono essere disostruiti da coaguli o detriti che vi si sono accumulati. Questa manovra va effettuata sterilmente utilizzando una siringa da 5 ml o una siringa da tubercolina e una soluzione all’1-2% di povidoneiodio (Betadine). Una volta effettuata l’aspirazione e rimosso il coagulo, il catetere viene nuovamente connesso al sistema di aspirazione. Vi sono molti casi in cui si utilizza di routine un sistema di drenaggio aspirativo chiuso: le linfadenectomie regionali del collo, dell’ascella e dell’inguine, la mastectomia, la colecistectomia e la toracotomia ed anche interventi più complessi sul sistema epatobiliare e sul pancreas. Gli interventi maggiori sul collo, incluso la paratiroidectomia e la tiroidectomia, possono necessitare di un drenaggio postoperatorio per il rischio di compressione delle vie aeree in caso di emorragia. Il drenaggio spesso può essere rimosso fin dalla prima giornata postoperatoria. Il drenaggio dopo colectomia ed anastomosi sotto il piano della riflessione peritoneale è un’opzione che non tutti i chi-
Drenaggio Davol
Drenaggio Jackson Pratt
Figura 10-4. Esempi di cateteri di drenaggio chiuso (Jackson-Pratt) e aperto (Davol) di tipo aspirativo.
rurghi condividono. Molti ritengono utile non drenare questi pazienti. Per operazioni con un rischio scarso o nullo di contaminazione, i drenaggi possono essere rimossi dopo 3-7 giorni, in relazione alle circostanze cliniche. È molto utile avere un diagramma delle perdite giornaliere dal drenaggio per valutare il momento in cui togliere il drenaggio. I drenaggi dovrebbero essere fissati alla pelle per minimizzare il rischio di dislocamento. L’ancoraggio dovrebbe essere realizzato con un filo passato a livello della cute senza tensione e poi fissato strettamente al drenaggio, in modo da non determinare alcun rischio di necrosi cutanea. Nel caso di campi chirurgici infetti, si utilizzeranno drenaggi aperti, possibilmente con cateteri per aspirazione leggera a triplo lume che consentono anche il lavaggio. Questi sistemi di drenaggio a irrigazione-aspirazione possono ridurre il rischio di ulteriori infezioni e sono messi in aspirazione per 5-10 giorni e quindi gradualmente ritirati e rimossi. Nel caso di raccolte pluriloculate, complesse o con tramiti multifistolosi a sbocco cutaneo, può essere utile l’iniezione di mezzo di contrasto attraverso il tubo di drenaggio. Ciò consente di valutare se la cavità ascessuale drenata è collassata intorno al tubo e se quest’ultimo può essere gradualmente ritirato. Se si procede a questa manovra troppo precocemente, è inevitabile la recidiva dell’infezione e il riformarsi dell’ascesso nella sede primitiva. A partire dagli anni ’80 sono stati eseguiti con successo drenaggi percutanei di raccolte ascessuali profonde sotto guida ecografica o di tomografia assiale computerizzata. L’indicazione consolidata è di raccolte omogenee, circondate da una parete propria ed accessibili facilmente per via percutanea. Raccolte settate, costituite da materiale di varia densità, come è tipico della pancreatite acuta necrotizzante, sono meno suscettibili di trattamento per via percutanea. In caso di raccolte pancreatiche croniche non infette, di tipo pseudocistico, che classicamente costituivano l’indicazione ad un drenaggio interno, alcuni centri specialistici propongono il drenaggio endoscopico transgastrico o transduodenale. Il drenaggio passivo ha perso molto della sua importanza e l’uso ottimale del Penrose, oggi, è quello di caricare i visceri addominali, come l’esofago o il funicolo spermatico, per sola trazione. Il drenaggio della cavità addominale dopo peritonite acuta senza che sia stata individuata una cavità ascessuale non riduce il rischio di ulteriori infezioni e dovrebbe essere evitato. Mai usare drenaggi rigidi nella cavità addominale perché possono decubitare sui visceri e causare una fistola.
TECNICHE MININVASIVE Laparoscopia Diversi interventi di chirurgia addominale vengono eseguiti al giorno d’oggi per via laparoscopica, incluso la colecistectomia, la funduplicatio, l’ernioplastica, la surrenalectomia, la splenectomia, l’appendicectomia e la miotomia esofagea. Altre procedure come la colectomia e l’adesiolisi sono dominio di chirurghi con esperienza specialistica e non hanno avuto una diffusione ampia. Bisogna porre grande attenzione nell’eseguire una laparoscopia in pazienti che hanno avuto precedenti interventi di chirurgia aperta. In generale, tuttavia, se le strutture che devono essere rimosse o dissecate sono lontane dal precedente campo chirurgico, le tecniche laparoscopiche sono generalmente realizzabili. Negli interventi laparoscopici l’uso dell’anestesia generale è di routine e il paziente viene posto in posizione supina. Se il campo operatorio è nell’addome superiore, i monitor devono essere posti verso la testa del paziente. Nel caso di interventi a livello della pelvi o dell’addome inferiore può essere sufficiente un solo monitor posto al capo del letto operatorio. È molto difficile operare con il monitor disposto in una direzione avendo il campo operatorio nella direzione opposta e questa situazione dovrebbe essere evitata. L’accesso e l’insufflazione della cavità addominale possono essere realizzate con due diverse tecniche. Si può effettuare un’incisione puntiforme della cute e inserire un ago di Veress per via percutanea, oppure ricorrere alla tecnica aperta di Hasson, incidendo sotto vista la fascia e il peritoneo. Entrambi i metodi danno buoni risultati e la scelta fra i due dipende largamente dalle abitudini del chirurgo. In genere il trocar iniziale è inserito a livello ombelicale, ma può essere posto anche in altra sede purché lontano da un’area precedentemente sottoposta a in-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
tervento. Quindi si inseriscono trocars da 5 o da 10 mm nelle sedi più opportune, utilizzandoli per la divaricazione, la presa, la dissezione. In genere la telecamera viene posizionata attraverso l’accesso ombelicale. La pressione addominale deve essere mantenuta al di sotto dei 15 mmHg, ma in alcuni casi anche al di sotto degli 11 mmHg. È bene valutare con l’esame fisico il grado di distensione raggiunto. Se l’addome è disteso e sotto tensione, è opportuno desufflare l’anidride carbonica e porre il valore limite della pressione addominale a un livello inferiore. Anche difficoltà di ventilazione e l’ipercapnia dovrebbero mettere in guardia il chirurgo che la pressione addominale è elevata; in tal caso le misure di desufflazione dovrebbero essere adottate senza indugio. Il chirurgo deve essere certo che l’anestesista abbia realizzato un buon rilasciamento muscolare: spesso la ripresa del tono muscolare impedisce di avere una buona camera di lavoro nell’addome. La posizione del tavolo operatorio gioca un ruolo importante nella corretta esposizione del campo chirurgico. La posizione di Trendelenburg, quella di anti-Trendelenburg e l’inclinazione verso un lato sono utili nel consentire l’esposizione del campo operatorio. Per l’intervento laparoscopico sono disponibili diversi strumenti dedicati, forbici, pinze da presa, dissettori, pinze endo-Babcock e divaricatori che si sono dimostrati di grande utilità. In caso di colecistite acuta con parete sotto tensione, l’aspirazione del contenuto della colecisti permette il suo pinzamento, cosa che sarebbe altrimenti impossibile. Uno dei punti più importanti da stabilire quando si esegue un intervento laparoscopico riguarda il giudizio di fattibilità e la decisione di convertire l’intervento chirurgico in procedura aperta. In generale, se la dissezione non procede bene dopo la prima ora, la maggioranza delle procedure dovrebbe essere convertita in un intervento aperto. Questa raccomandazione deve tenere conto della situazione clinica del paziente, ma è preferibile convertire precocemente ogni procedura in cui si rendano evidenti difficoltà tecniche eccezionali. Lo scopo primario dell’intervento chirurgico è la rimozione o la riparazione di una determinata struttura, la via di accesso rimane un aspetto secondario.
Toracoscopia Il paziente viene disposto in decubito laterale per la visualizzazione ottimale delle strutture e in caso di conversione è necessario ricorrere ad una toracotomia anteriore o postero-laterale. Non vi è necessità dell’insufflazione di anidride carbonica, in ragione della negatività della pressione intratoracica e della rigidità della gabbia toracica. Quando il polmone deve essere ridotto al suo volume minimo, è necessario posizionare un tubo di Carlen intratracheale in modo da ventilare il polmone opposto lasciando collassato quello affetto da patologia in modo da renderlo disponibile all’esplorazione toracoscopica. Diverse procedure chirurgiche possono essere realizzate per via toracoscopica: biopsie, decorticazione, bullectomia ed anche la
miotomia esofagea. La tecnica toracoscopia è risultata un tecnica mininvasiva particolarmente utile, perché evita la morbilità legata al dolore postoperatorio e alla compromissione respiratoria causata dalla toracotomia.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Edgerton MT: The Art of Surgical Technique. Baltimore, Williams & Wilkins, 1988. Testo illustrato in modo stupendo, riporta in modo semplice i princìpi e la descrizione delle tecniche operatorie. Wind GG, Rich NM: Principles of Surgical Technique, 2nd ed. Baltimore, Urban & Schwarzenburg, 1987. Questo classico testo, riguardante i princìpi generali della tecnica chirurgica, è pratico e ben illustrato.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 11
Roberto Biffi
E. Patchen Dellinger
Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici
CAUSE D’INFEZIONE DEL SITO CHIRURGICO Fattori batterici Fattori locali della ferita Fattori del paziente PREVENZIONE DELL’INFEZIONE DELLA FERITA Prevenzione della contaminazione batterica Team di sala operatoria e disciplina Contaminazione endogena Importanza della tecnica chirurgica Fattori sistemici Considerazioni sociali Immunoterapia Riduzione della carica batterica per mezzo della profilassi antibiotica
NATURA, DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI CHIRURGICHE Infezioni dei tessuti molli Infezioni necrotizzanti dei tessuti molli Infezioni intraddominali e retroperitoneali PROCEDURE INTERVENTISTICHE PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI INTRADDOMINALI O RETROPERITONEALI FEBBRE POSTOPERATORIA Infezioni non chirurgiche in pazienti chirurgici Protesi e infezioni associate PATOGENI NELLE INFEZIONI CHIRURGICHE Cocchi gram positivi Aerobi e bacilli gram negativi facoltativi
Durante la seconda metà del XIX secolo, un gran numero d’interventi chirurgici fu messo a punto dopo l’introduzione dell’anestesia da parte di William Morton nel 1846; tuttavia, per molti anni, pochi furono i benefici, a causa dell’elevata percentuale di infezioni e l’alta mortalità ad esse correlata. Joseph Lister viene generalmente riconosciuto come uno dei principali scopritori dei princìpi dell’antisepsi dopo la pubblicazione, nel 1867, del suo lavoro “Princìpi dell’antisepsi nella pratica chirurgica”, che rivoluzionò la chirurgia. L’applicazione delle regole dell’antisepsi consentì di ridurre la percentuale di infezioni per interventi chirurgici in elezione dal 90% al 10%. In quel periodo vi furono altri esperti il cui lavoro risultò utile per l’introduzione dei concetti di asepsi ed antisepsi in chirurgia. Tra questi, Louis Pasteur, Oliver Wendell Holmes, Ignaz Semmelweis, Theodor Kocher, e William S. Halsted. In aggiunta, la pratica d’indossare i guanti sterili durante gli interventi chirurgici si diffuse alla fine del secolo. I princìpi base per il controllo delle infezioni cominciarono a svilupparsi principalmente tra il 1867 ed il 1900, ed aiutarono a cambiare il concetto di terapia chirurgica da evento temuto, con frequente infezione e morte, ad evento in grado di alleviare le sofferenze e di prolungare la vita con prevedibile successo quando eseguita con attenzione. Nonostante questi vantaggi, l’elevato numero di procedure eseguite provoca numerose infezioni postoperatorie del sito chirurgico (SSIs). I pazienti che sviluppano un’infezione presentano un incremento di morbidità ed una significativa mortalità. Il solo costo delle cure delle infezioni postoperatorie delle ferite chirurgiche negli USA è enorme, ed ammonta a numerosi milioni di dollari ogni anno. Per ogni operazione, lo sviluppo di un’infezione della ferita approssimativamente raddoppierà il costo dell’ospedalizzazione. L’introduzione della terapia antibiotica nella seconda metà del XX secolo indusse a sperare di poter eliminare le gravi infezioni chirurgiche. Comunque, non solo le infezioni postoperatorie della ferita chirurgica e quelle nosocomiali continuano a presentarsi, ma la diffusio-
Anaerobi Funghi Virus ANTIBIOTICI Penicilline Cefalosporine Monobactami Carbapenemi Chinoloni Aminoglicosidi Antianaerobi Macrolidi Tetracicline Glicopeptidi Streptogramine Oxazolidinoni PRINCÌPI GENERALI SUPERINFEZIONI
ne della terapia antibiotica ne ha reso spesso assai più difficoltoso il controllo e la prevenzione. L’attuale generazione di chirurghi ha visto aumentare il numero di gravi infezioni dovute a una complessa combinazione di fattori, compresi l’esecuzione d’interventi più complicati e di durata maggiore; un incremento del numero dei pazienti geriatrici portatori di malattie croniche e debilitanti; numerose nuove procedure chirurgiche con impianto di materiali estranei; un rapido incremento del numero dei trapianti d’organo richiedenti l’uso di farmaci immunosoppressori; l’incremento dell’uso di procedure diagnostiche e terapeutiche che provocano una maggiore esposizione agli agenti patogeni o la soppressione dei normali meccanismi di difesa dell’ospite. Sfortunatamente, le infezioni sono anche il risultato di mancanze nelle procedure di asepsi, della inosservanza di princìpi chirurgici acquisiti e di una fiducia arbitraria riguardo la profilassi antibiotica. Il chirurgo moderno non può sfuggire alla responsabilità di affrontare le infezioni, e deve comprendere che la conoscenza di molti aspetti della microbiologia, dell’immunologia e della farmacologia è un essenziale complemento dell’abilità chirurgica. La conoscenza dei meccanismi di cui l’organismo dispone per difendersi dalle infezioni è essenziale per l’applicazione razionale dei princìpi chirurgici e terapeutici di prevenzione dell’infezione stessa.
CAUSE D’INFEZIONE DEL SITO CHIRURGICO L’infezione della ferita chirurgica si verifica quando la combinazione del numero e virulenza degli agenti microbici nella ferita stessa è sufficientemente grande da superare i locali meccanismi di difesa dell’ospite e provocare così una progressiva crescita microbica. Recentemente, i centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno rivisto e revisionato la terminologia e le definizioni di infezione di ferita, per renderle compatibili con la terminologia chirurgica, in modo da poter comparare i risultati provenienti da differenti stu-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
di. Tutte le infezioni chirurgiche postoperatorie che si presentano in corrispondenza del sito chirurgico sono adesso definite infezioni del sito chirurgico (SSIs)16. Volendo classificarle ulteriormente, le SSIs vengono definite come incisionali superficiali (coinvolgono solamente la pelle e il tessuto sottocutaneo), incisionali profonde (coinvolgono i piani fasciali e muscolari) e dello spazio d’organo (coinvolgono qualsiasi spazio od organo anatomico, oltre alla incisione, che è stato interessato o aperto dalla manipolazione chirurgica). Le SSIs dello spazio d’organo comprendono gli ascessi intraddominali postoperatori, l’empiema o le mediastiniti. Un accurato lavoro eseguito negli anni ’60 dimostrò che in tutte le ferite chirurgiche pulite è presente almeno una piccola quota di batteri al termine della procedura, ma che solamente un piccolo numero di esse svilupperà l’infezione3. L’interazione tra i meccanismi di difesa dell’ospite e i potenziali agenti patogeni è un processo estremamente complesso, che esula dallo scopo di questa presentazione. Tuttavia, determinati fattori meritano di essere sottolineati.
Fattori batterici La deposizione e la crescita dei batteri nelle ferite costituisce la condizione necessaria per lo sviluppo di un’infezione, e la specie e la carica batterica contribuiscono significativamente allo sviluppo o meno dell’infezione stessa. Lo sviluppo dell’infezione è inoltre influenzato dalle tossine batteriche prodotte e dalla capacità di resistenza alla fagocitosi e alla distruzione intracellulare del microrganismo implicato. Numerose specie batteriche hanno componenti di superficie che contribuiscono alla loro patogenicità tramite l’inibizione della fagocitosi (ad esempio le capsule di Klebsiella e Streptoccoccus pneumoniae). I batteri Gram negativi hanno componenti di superficie (endotossina o lipopolisaccaride) che sono tossici, altri batteri, come alcuni ceppi di clostridi e di streptococchi, producono potenti esotossine. Queste ultime permettono a tali batteri di provocare infezioni invasive e a decorso più rapido, anche a concentrazioni più limitate rispetto ad altri patogeni. Perciò, mentre molte infezioni di ferita non si manifestano clinicamente nei primi cinque giorni od oltre dall’intervento, le infezioni dovute a streptococchi o clostridi possono presentarsi in forma grave entro le prime ventiquattro ore. Alcuni studi, eseguiti sulla flora batterica delle ferite chirurgiche al momento della chiusura, hanno dimostrato che nella maggior parte di queste possono essere individuati uno o più ceppi di microrganismi. Ferite classificate come pulite contengono generalmente batteri cutanei quale lo Staphilococcus epidermidis o i difteroidi. Nelle ferite traumatiche, i batteri più frequentemente chiamati in causa sono Staphilococcus aureus e Streptococcus pyogenes. Con l’apertura di un viscere cavo, la flora microbica residente diviene potenzialmente patogena. Poiché tessuti devitalizzati e corpi estranei sono inevitabilmente presenti, un minor numero di batteri è sufficiente a provocare infezione nelle ferite rispetto ai tessuti sani. Ciononostante, un’infezione clinicamente evidente è infrequente, a meno che non siano stati violati i princìpi cardine della chirurgia oppure vi sia stata una contaminazione microbica massiva della ferita. Studi sulle ferite traumatiche in soggetti sani hanno dimostrato che una contaminazione batterica con più di 105 microrganismi causa frequentemente infezione, mentre la contaminazione con un numero inferiore di microrganismi generalmente non è sufficiente a provocarla. I normali meccanismi di difesa sono, per tale ragione, di grande importanza nel prevenire le fasi iniziali dell’infezione, tuttavia l’infezione di ferita è inevitabile quando la carica batterica è sufficientemente elevata.
Fattori locali della ferita Nella pratica quotidiana, l’inibizione dei vari meccanismi locali di difesa con funzione di barriera antimicrobica è forse la più importante causa delle infezioni di ferita. Qualunque agente interferisca con la funzione di riconoscimento e di distruzione dei batteri da parte delle cellule fagocitarie favorisce il processo infettivo. L’utilizzo di corpi estranei, quali fili di sutura o drenaggi, un carente ripristino della continuità dei tessuti, l’ischemia dei tessuti stessi dovuta a suture troppo strette ed infine la presenza di tessuto necrotico, di ematomi o di sieromi, rappresentano tutti fattori in grado di aumentare il rischio di infezione. Fortunatamente, la maggioranza di tali fattori può essere ridotta dall’uso di una buona tecnica chirurgica.
Fattori del paziente Le infezioni di ferita sono più comuni nei soggetti pediatrici o negli anziani, forse a causa dell’immaturità o rispettivamente della senescenza dei meccanismi di difesa. Qualunque agente riduca il flusso ematico a livello della ferita chirurgica - come ad esempio accade nelle vasculopatie occlusive, nello shock ipovolemico, o in seguito ad uso di vasocostrittori ad azione locale o sistemica - incrementa l’incidenza di infezione. La locale riduzione della tensione tissutale di O2 , causata sia da un ridotto flusso ematico sia dall’ipossiemia sistemica, aumenta la probabilità e la severità dell’infezione. Alcuni studi hanno dimostrato che la prevenzione dell’ipotermia intraoperatoria e il mantenimento di alti livelli di FIO2 (80%) in sala operatoria e in sala di risveglio possono significativamente ridurre il rischio di infezione del sito chirurgico.14a,16a Inoltre, condizioni che riducano la reattività vascolare come nel caso di uremia, età avanzata, utilizzo di corticosteroidi ad alto dosaggio ed altri farmaci, causano un incremento della suscettibilità alle infezioni. Problematiche più complesse in grado di causare un aumento delle infezioni comprendono il cancro ed il trauma, condizioni entrambi associabili o ad attivazione del complemento oppure a contemporanea produzione di fattori tissutali e inibitori della funzione cellulare di derivazione complementare, in grado di influenzare sia la funzione T-cellulare che quella fagocitaria. In molti pazienti si ritiene che questi fattori siano i principali responsabili della ridotta reattività verso gli antigeni dell’ipersensibilità ritardata, provocando l’induzione di uno stato di anergia, associato ad un rischio aumentato di complicanze infettive.
PREVENZIONE DELL’INFEZIONE DELLA FERITA La prevenzione delle complicanze infettive è molto più indicata del loro trattamento una volta che si siano instaurate. Fortunatamente, un’accurata osservanza dei princìpi di trattamento della ferita e l’applicazione delle conoscenze riguardanti la patogenesi dell’infezione di ferita possono prevenire la grande maggioranza delle complicanze infettive nella pratica chirurgica. Uno dei più importanti fattori nel prevenire l’infezione di ferita è la costante vigilanza dell’intero team chirurgico ed in particolare del chirurgo operatore.
Prevenzione della contaminazione batterica Fattori ambientali I progressi in campo ingegneristico ed architettonico hanno ridotto le possibilità di contaminazione aerea nelle moderne sale operatorie a livelli veramente bassi, ma ciò non ha contribuito in maniera significativa alla riduzione del rischio di infezione di ferita chirurgica, poiché le due principali sorgenti di contaminazione batterica della ferita sono costituite da una fonte esogena, derivante da deficit tecnici del team operatorio e da una endogena, originante direttamente dalla cute del paziente e da altri organi contenenti batteri. Delle due, la contaminazione endogena causa un maggior numero di infezioni in tutti i tipi di ferita eccetto quelle classificate come “pulite” (Tab. 11-1). L’uso di lampade a raggi ultravioletti per la sterilizzazione dell’aria nei locali operatori ed i sistemi di ventilazione a flusso laminare possono essere utili in alcune situazioni, quali il posizionamento di protesi ortopediche negli interventi di osteosintesi. Forse ugualmente importante sarebbe limitare il traffico in ingresso ed in uscita dalle sale operatorie, mantenere una pressione positiva e limitare le attività ed il parlare al loro interno. All’incremento del numero di persone in prossimità del tavolo operatorio corrisponde infatti un aumento del rischio di compromissione dell’asepsi ed un aumento della dispersione aerea dei batteri. In aggiunta al condizionamento dell’aria, devono essere accuratamente monitorizzati anche i sistemi di sterilizzazione.
Preparazione preoperatoria del paziente Molti pazienti ospedalizzati per un lungo periodo o portatori di malattie croniche sono soggetti ad un incremento della flora cutanea residente, specialmente nella regione inguinale e a livello delle grandi pieghe cutanee. Quando possibile, tutte le infezioni cutanee dovrebbero essere guarite o messe sotto controllo prima di ogni intervento in elezione. La presenza di una infezione in una sede a distanza al
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
TABELLA 11-1. Classificazione delle ferite chirurgiche in base al rischio di infezione Tipo
Definizione
Pulita
Pulita-contaminata
Contaminata
Non traumatica Assenza di errori tecnici Mancata apertura dei tratti respiratorio, genitourinario, digestivo Apertura dei tratti respiratorio o digestivo in assenza di significativa contaminazione Apertura dell’orofaringe, della vagina o dei tratti genito-urinario e biliare (non infetti) Errore tecnico minore Errore tecnico maggiore Ferite traumatiche Importante contaminazione dal tratto gastrointestinale Apertura dei tratti genito-urinario o biliare in presenza di urina o bile infette
momento di un intervento chirurgico in elezione pulito raddoppia il rischio di infezione postoperatoria. Tricotomia. Quando l’area cutanea sede di intervento viene depilata la notte precedente, il microtrauma causato dalla rasatura promuove la crescita batterica. Questa pratica aumenta il rischio di infezione di circa il 100% rispetto alla tricotomia eseguita al momento dell’intervento o all’astensione completa dalla procedura1. Per questo motivo il paziente non dovrebbe essere rasato prima dell’intervento. Una tricotomia estesa non è necessaria e, nel caso fosse eseguita, si dovrebbe utilizzare un depilatore elettrico con testine monouso al momento stesso dell’intervento ed in sala operatoria, avendo cura di non traumatizzare la cute. Preparazione della cute. La cute è un’importante sorgente di microrganismi capaci di contaminare le ferite chirurgiche pulite. La tecnica da tempo convalidata di preparazione della cute consiste nel lavaggio dell’intera regione operatoria del paziente per 5-7 minuti con una soluzione detergente e germicida, seguita dall’applicazione sull’area interessata di una soluzione antimicrobica, a base di iodio o iodiopovidone oppure di clorexidina. Una modalità alternativa di isolamento della cute dell’incisione consiste nell’uso di un foglio adesivo antimicrobico applicato sull’intero campo chirurgico, e con l’incisione eseguita attraverso la plastica stessa.
Team di sala operatoria e disciplina La contaminazione origina frequentemente dall’équipe operatoria che rappresenta nel complesso una delle più importanti sorgenti di microrganismi responsabili di infezioni in chirurgia pulita. Il team operatorio dovrebbe indossare abbigliamento pulito, copricapi che non perdano fibre e che coprano interamente la capigliatura, e mascherine che filtrino efficacemente l’aria espirata. Prima di ogni intervento chirurgico, le mani e gli avambracci dovrebbero essere lavati e puliti efficacemente con un sapone antimicrobico per almeno 5 minuti per il primo intervento o dopo ogni intervento “sporco” e per 3 minuti negli interventi successivi. I più popolari saponi antimicrobici sono la Clorexidina e lo Iodiopovidone. Dovrebbe inoltre essere seguita un’attenta procedura nell’indossare vestiti e guanti, ed una speciale attenzione dovrebbe essere posta per evitare la contaminazione quando il campo operatorio è stato allestito. È forse proprio nel corso di queste fasi di vestizione e preparazione del campo che, nelle moderne sale operatorie, si verificano i principali errori tecnici. Un’ulteriore sorgente di contaminazione è costituita dalle manopole sterili delle lampade che possono essere contaminate da urti con le teste dei chirurghi. Fino al 90% dei componenti del team operatorio buca o taglia i propri guanti nel corso di un intervento chirurgico prolungato. In questi casi i guanti devono essere sostituiti immediatamente per prevenire la contaminazione batterica della ferita. Anche se il numero dei microrganismi presenti dopo la disinfezione chirurgica è basso, esso aumenta con il prolungarsi della procedura operatoria, ed il loro numero all’interno dei
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guanti danneggiati aumenta considerevolmente, nel punto di rottura, quando il sangue vi penetra all’interno. La tecnica più sicura di impiego dei guanti è quella di indossarne due paia di misura differente di mezza taglia. Questa pratica è divenuta popolare con il fine di ridurre il rischio di contatto tra sangue del paziente e mani del chirurgo, ma è ugualmente efficace nel tenere lontano i batteri dalla ferita del paziente. Due paia di guanti semplici sono più sicuri di un solo paio di guanti rinforzati ortopedici23. Abiti sporchi indossati dall’équipe chirurgica costituiscono un’altra importante fonte di contaminazione e le aree di contatto (per es., maniche e grembiule) dovrebbero essere impermeabili ai batteri ed ai fluidi, sia che gli abiti siano monouso o riutilizzabili.
Contaminazione endogena Un’altra fonte di contaminazione batterica della ferita chirurgica molto importante, ma non sempre considerata tale, è la contaminazione endogena al momento della transezione dei tratti respiratorio, gastrointestinale o genitourinario. La contaminazione batterica si verifica a vari gradi ogni volta che un viscere cavo viene aperto, ma un impegno consistente per ridurre al minimo il grado di contaminazione può mantenere l’incidenza d’infezione batterica a bassi livelli. Prima che un viscere cavo venga aperto, l’area operativa dovrebbe essere isolata dal resto del campo chirurgico. Un set differente di strumenti dovrebbe essere utilizzato in tutta la fase d’intervento fino al momento dell’avvenuta chiusura del viscere cavo. Una volta avvenuta la chiusura del viscere cavo, tutti gli strumenti, le garze e le garze laparotomiche che possono aver avuto un contatto con l’area contaminata devono essere allontanate dal campo operatorio, ed anche i camici sterili ed i guanti del team operatorio dovrebbero essere sostituiti. Una stretta osservanza delle procedure di asepsi in casi puliti-contaminati, può ridurre notevolmente l’incidenza di SSIs. Uno degli schemi più vecchi e meglio conosciuti di classificazione del rischio di SSIs dopo una procedura chirurgica, basato sulla probabilità di contaminazione endogena, proviene dallo studio del Consiglio Nazionale di Ricerca (NRC) che divide le ferite in pulite, pulitecontaminate, contaminate e sporche (vedi Tab. 11-1). Le incidenze di infezioni chirurgiche pubblicate da vari studi per queste quattro classi di ferita sono dall’1,5 al 2,9% per le pulite, dal 2,8 al 7,7% per le pulite-contaminate, dal 6,4 al 15,2% per le contaminate e dal 7,1 al 40% per le ferite sporche12. Nel 1991, il CDC ha sviluppato e convalidato un sistema di classificazione del rischio per le procedure chirurgiche che è più strettamente correlato con le SSIs7. Questo sistema prende in considerazione sia il rischio di contaminazione endogena che la difficoltà dell’intervento chirurgico, attraverso la misura della durata dell’intervento, comparata con gli standard nazionali per la stessa procedura chirurgica. Inoltre questo sistema considera un fattore relativo allo stato di salute del paziente, determinato dal phisical status score della Società Americana di Anestesiologia (ASA). Viene assegnato un punto ad un dato intervento a seconda che la ferita sia classificata come contaminata o sporca, se la durata del tempo chirurgico eccede il 75° percentile per quella data procedura, oppure se il punteggio ASA è 3, 4 o 5. Perciò ad una specifica procedura chirurgica può essere assegnato un punteggio di 0, 1, 2, o 3. Questo punteggio, che viene utilizzato dal sistema di sorveglianza nazionale delle infezioni nosocomiali del CDC (NNIS), è risultato essere molto più sensibile nel predire il rischio di SSI rispetto al più obsoleto sistema NRC. La Tabella 11-2 compara questi due sistemi di classificazione.
Importanza della tecnica chirurgica Come già in precedenza è stato sottolineato, SSIs dopo ferite o chirurgia in elezione aumentano il rischio di morbidità e mortalità. L’accurata manipolazione dei tessuti per minimizzare il danno locale è una delle più importanti misure per prevenire l’infezione di ferita. Tutti i tessuti devitalizzati e i corpi estranei dovrebbero essere rimossi dalle ferite traumatiche. Quando una pulizia completa non è possibile, non si dovrebbe suturare la ferita, poiché i corpi estranei lasciati in una ferita riducono la carica batterica minima necessaria per sviluppare un’infezione di 10.000 volte o più. Oltre un milione di stafilococchi vitali sono necessari per indurre un’infezione clinicamente evidente quando iniettati nel derma o nel sottocute di un tessuto sano, tuttavia circa 100 degli stessi batteri inoculati su un tratto di filo di sutura possono produr-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 11-2. Confronto tra la classificazione delle ferite del NRC e l’indice di rischio del NNIS nel predire il rischio di SSI Indice di rischio NNIS
Rapporto massimale (NRC)*
Classe NRC
0
1
2
3
Tutte
Pulita Pulitacontaminata Contaminata Sporca Tutte Rapporto massimale (NNIS*)
1,0 2,1
2,3 4,0
5,4 9,5
–– ––
2,1 3,3
5,4 4,5
–– –– 1,5 2,1
3,4 3,1 2,9 1,7
6,8 8,1 6,8 1,8
13,2 12,8 13,0 1,0
6,4 7,1 2,8 ––
3,9 4,1 –– ––
Abbreviazioni: NNIS, National Nosocomial Infections Surveillance; NRC, National Research Council; SSI, infezioni del sito chirurgico (Surgical Site Infections). *Rapporto tra la percentuale più bassa a quella più alta di rischio di infezione nelle varie classi di ferita o indice di rischio. Notare che il rapporto massimale più alto per ciascun indice del NNIS è 2,1, mentre il rapporto massimale più basso per ciascuna classe di ferita del NRC è 3,9. Chiaramente l’indice del NNIS descrive con maggiore accuratezza il rischio di infezione delle procedure chirurgiche. Modificata da Dellinger EP, Ehrenkranz NJ: Surgical Infections. In Bennett JV, Brachman PS (eds): Hospital Infections, IV ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, p. 571-585.
re un’infezione significativa. La stessa osservazione vale per le infezioni da clostridi, che facilmente possono attecchire in tessuto muscolare devitalizzato e sui corpi estranei. Per questa ragione, non solo tutti i corpi estranei contaminati dovrebbero essere rimossi da tutte le ferite macroscopicamente contaminate, ma nei limiti del possibile si dovrebbe evitare di inserire nuovi corpi estranei come protesi, innesti e materiali di sutura. Studi sperimentali hanno dimostrato che le suture in monofilamento sono da preferirsi rispetto a quelle in multifilamento nella sintesi delle ferite contaminate. La seta non dovrebbe essere utilizzata nella sutura dei grossi vasi sanguigni qualora esista un grave rischio d’infezione, che estendendosi alla sutura potrebbe provocarne la rottura e causare un’emorragia fatale. Le migliori suture non riassorbibili utilizzate in ferite contaminate sono costituite da polipropilene e da nylon. I materiali di sutura sintetici assorbibili, come il poliglactin-910, l’acido poliglicolico, il copolimero di glicolide/lattide, il polidiossanone e il poligliconato hanno anch’essi un basso rischio d’infezione. La presenza di ematomi, sieromi, o spazi morti favorisce la localizzazione e la crescita batterica ed interferisce con la migrazione e l’azione delle cellule fagocitarie. Quando si verifica la presenza di un voluminoso spazio morto all’interno di una ferita chirurgica che è potenzialmente contaminata ma non ancora infetta e che non è chiusa da suture fasciali e dermiche, la migliore tecnica per prevenire le raccolte fluide e le infezioni è quella di porre in sede un drenaggio aspirativo. Comunque, poiché ogni corpo estraneo addizionale in una ferita aumenta il rischio di infezione, il beneficio della rimozione dei fluidi e dell’obliterazione degli spazi morti deve essere messo a confronto con gli effetti negativi del corpo estraneo. In modelli animali di infezioni sperimentali, drenaggi e suture utilizzate per obliterare gli spazi morti incrementano il rischio d’infezione. Il drenaggio aperto di ferite con drenaggi di tipo Penrose aumenta, piuttosto che ridurre, il grado di contaminazione e l’incidenza d’infezione, perciò questi non dovrebbero essere utilizzati per drenare alcuna ferita se non quelle già infette. Nelle ferite contaminate in maniera consistente, o in quelle dove tutti i corpi estranei o i tessuti devitalizzati non possano essere rimossi efficacemente, lo sviluppo di gravi infezioni può essere frequentemente minimizzato dalla chiusura differita della ferita medesima. Con questa tecnica, il sottocute e la cute sono lasciati aperti e rivestiti a piatto con garze dopo la chiusura della fascia. Il numero di cellule fagocitarie ai margini della ferita aumenta progressivamente fino a raggiungere un picco circa 5 giorni dopo l’incisione. In questa fase si assiste inoltre ad una intensa rivascolarizzazione capillare, e la chiusura può essere in genere eseguita con successo anche se vi è una grave contaminazione batterica poiché le cellule fagocitarie possono giungere in tale sede in gran numero. Alcuni esperimenti hanno dimostrato che il numero dei batteri richiesti per sviluppare un’infezione della ferita aumenta progressivamente con il numero dei giorni, fino al quinto giorno postoperatorio.
Fattori sistemici La resistenza dell’organismo ospite è ridotta in numerose condizioni e patologie sistemiche che comprendono la leucemia, il diabete mellito, l’uremia, la prematurità, le ustioni, il trauma, le neoplasie avanzate, la senescenza, l’obesità, la malnutrizione e numerose malattie da immunodeficienza ereditaria. Per pazienti chirurgici che si trovino in simili condizioni devono essere prese straordinarie precauzioni per prevenire lo sviluppo di infezioni della ferita, comprese, quando possibile, la correzione o il controllo di squilibri di varia natura. La malnutrizione, anche se subclinica, può compromettere significativamente i meccanismi di difesa dell’organismo. Un recente lavoro del National Veterans Administration Surgical Risk Study, che ha esaminato circa 54.000 interventi chirurgici, ha individuato una stretta correlazione fra bassi livelli di albumina ed un incremento di mortalità e morbidità14. Molti pazienti chirurgici presentano vari livelli di malnutrizione specialmente quando una condizione di stress induce uno stato di ipermetabolismo. Questo tipo di insidiosa malnutrizione costituisce probabilmente la principale causa di deficienza immunologica acquisita responsabile di gravi infezioni nel paziente chirurgico. Per tale ragione una delle principali precauzioni che il chirurgo deve prendere per prevenire le infezioni consiste nella correzione della malnutrizione prima della terapia chirurgica o non appena ciò sia possibile. L’alimentazione per via orale quando possibile è preferibile. Evidenze cliniche indicano un incremento della richiesta di proteine ed arginina in pazienti sottoposti a stress.
Considerazioni sociali Tradizionalmente, i chirurghi hanno controllato e registrato l’incidenza delle complicanze infettive postoperatorie molto prima che si sviluppasse l’attuale attenzione per il controllo ed il miglioramento della qualità delle terapie. Molti studi recenti hanno dimostrato che un accurato e continuo controllo delle infezioni con un ritorno di informazione al chirurgo ne diminuisce l’incidenza di circa il 50%. Questa semplice procedura è un potente strumento per il controllo delle infezioni di ferita, poiché ogni chirurgo incrementerà i propri sforzi per il controllo delle infezioni se queste vengono percepite come un problema. Un osservatore imparziale (non il chirurgo) dovrebbe monitorare le infezioni, ed un’infezione dovrebbe essere diagnosticata ogni volta che vi fosse fuoriuscita di materiale purulento dalla ferita. L’incidenza di infezione dovrebbe essere considerata a 30 giorni dall’intervento chirurgico e non alla dimissione, poiché più della metà delle infezioni si presenta dopo la dimissione. Questa problematica è divenuta ancora più pressante con l’aumentare degli interventi in regime di Day-Hospital e con la continua tendenza a diminuire il periodo di degenza postoperatoria. L’organizzazione logistica del controllo delle infezioni dopo la dimissione è difficile, e pochi centri hanno sviluppato sistemi efficaci in questa direzione. Con la quantità di interventi chirurgici eseguiti in molti ospedali e con gli attuali bassi tassi d’infezione, non è possibile apprezzare una differenza statistica significativa nei tassi d’infezione se non dopo molti mesi. Il monitoraggio delle infezioni può comunque condurre ad un utile riesame delle pratiche chirurgiche. Tutte le infezioni rilevate dovrebbero essere discusse nei meeting sulle complicanze chirurgiche e dovrebbero essere classificate come apparentemente evitabili o non evitabili17. Se la revisione del caso dimostra che è stata trascurata una o più delle misure conosciute per prevenire l’infezione(Tab. 11-3), il caso viene classificato come apparentemente evitabile. L’obiettivo del controllo di qualità dovrebbe essere la scomparsa di infezioni evitabili.
Immunoterapia L’immunizzazione attiva e passiva per prevenire le infezioni chirurgiche è indicata solo in pochi casi selezionati. L’immunoterapia ha avuto un elevato successo nella prevenzione del tetano. Dopo un ciclo intero di immunizzazione attiva (serie completa nell’infanzia o 3 dosi nell’adulto) la maggior parte delle persone sono protette dal tetano per anni, e molti per tutta la vita. Una dose di richiamo di anatossina assicura una copertura anticorpale per almeno 10 anni. Gli adulti dovrebbero ricevere una dose di richiamo ad intervalli regolari di 10 anni. Quando si cura una ferita, è necessario controllare ed aggiornare lo stato di immunizzazione del paziente. Per quei pazienti che non
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
TABELLA 11-3. Fattori importanti per prevenire l’infezione della ferita Doccia preoperatoria con sapone antimicrobico (per il paziente) Tricotomia con depilatore, non con rasoio, subito prima dell’intervento Controllo degli errori di tecnica asettica da parte del personale di sala operatoria Terapia antibiotica preventiva, quando indicata, con livelli terapeutici durante l’intero intervento Limitare i fili di sutura e di legatura Usare fili di sutura monofilamento Impiegare drenaggi chiusi piuttosto di drenaggi aperti; evitare il drenaggio se possibile Sintesi meticolosa della cute Alta tensione di ossigeno nel periodo intra e postoperatorio Mantenere la normotermia durante l’intervento oppure Prevenire l’ipotermia durante l’intervento Controllo delle infezioni della ferita con revisione delle misure preventive
hanno una documentazione precisa delle tre precedenti dosi eseguite o non hanno eseguito il richiamo previsto dopo 10 anni, è necessario somministrare le anatossine di tetano e difterite (Td). Se la ferita è pulita, la dose di richiamo non è necessaria. Se la dose somministrata non è la terza, è necessario che il paziente completi l’intero ciclo. Le immunoglobuline antitetano (TIG) non sono necessarie se la ferita è pulita. In caso di ferite sporche o lacerate, è consigliabile una dose di Td se l’ultimo richiamo è stato eseguito più di 5 anni prima. Se il paziente ha eseguito in passato un ciclo intero, le TIG non sono necessarie. Se invece il paziente non ha eseguito in precedenza un ciclo completo, è necessario somministrare una dose di TIG e contemporaneamente una dose di Td in siti differenti. Al momento del ferimento, devono essere somministrate 250-500 unità di TIG intramuscolo con la dose che dipende dalla gravità della lesione. Se il paziente viene visto dopo ventiquattro ore dall’incidente, la dose dovrebbe essere aumentata. Le TIG non prevengono le infezioni sostenute dal Clostridium tetani, ma inattivano le tossine prodotte dal batterio. Per prevenire l’infezione, è fondamentale un’accurata pulizia chirurgica con la rimozione dei tessuti necrotici. La somministrazione di antibiotici per via sistemica è di secondaria importanza e generalmente non necessaria. L’immunizzazione attiva e passiva per la rabbia è anch’essa molto efficace nella prevenzione della malattia nei pazienti esposti al virus in maniera certa o dubbia. Le immunoglobuline umane antirabiche oggi disponibili ed il vaccino cellulare diploide sono molto efficaci e sicuri. L’uso delle gammaglobuline umane per prevenire o trattare le infezioni batteriche non è indicato nei pazienti chirurgici, a meno che essi non siano affetti da agammaglobulinemia o disgammaglobulinemia.
Riduzione della carica batterica per mezzo della profilassi antibiotica L’uso della profilassi sistemica antibiotica è stata oggetto di discussione principalmente perché non sono perfettamente compresi i princìpi che ne sono alla base. L’esperienza ha dimostrato che l’efficacia del trattamento antibiotico dipende dalla stretta osservanza ed applicazione di questi princìpi. Se questi vengono ignorati, i risultati inevitabilmente sono dei fallimenti. Non vi è dubbio che la somministrazione di dosi terapeutiche di agenti antimicrobici può prevenire l’infezione in una ferita contaminata da batteri sensibili al farmaco. Nonostante ciò, la decisione di utilizzare una profilassi antibiotica deve essere basata sulla valutazione ponderata dei possibili benefici ed effetti indesiderati. L’utilizzo indiscriminato degli antibiotici dovrebbe essere scoraggiato, poiché esso può condurre alla selezione di ceppi antibiotico-resistenti o a gravi reazioni di ipersensibilità. La profilassi antibiotica prolungata può inoltre mascherare i segni di un’infezione in atto, rendendo la diagnosi più difficile. La profilassi antibiotica sistemica è chiaramente non indicata nella maggior parte dei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici sicuramente puliti, in cui non sia evidente una contaminazione batterica o l’inserimento di un corpo estraneo. Quando l’incidenza d’infezione della ferita è inferiore all’1%, la possibilità di ridurla ulteriormente non giustifica la spesa e gli effetti collaterali prodotti dalla sommini-
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strazione degli antibiotici. La profilassi antibiotica non può sostituire una tecnica chirurgica accurata fondata su sicuri princìpi chirurgici, ed il suo uso generico o indiscriminato non avviene nell’interesse del paziente. Gli agenti antimicrobici possono essere utilizzati con efficacia solo in qualità di adiuvanti ad un intervento chirurgico adeguato. In numerose situazioni cliniche, tuttavia, la somministrazione di una profilassi sistemica antibiotica appare indicata. Di solito in questi casi vi è stata una breve contaminazione da parte di batteri la cui natura può essere prevista con ragionevole accuratezza. Ad esempio, la profilassi antibiotica sistemica è in grado di ridurre il rischio d’infezione con beneficio clinico nei seguenti casi13: 1. Procedure chirurgiche ad alto rischio sull’apparato digerente, compresi interventi per carcinoma gastrico, ulcera peptica, occlusione o emorragia; interventi eseguiti quando l’acidità gastrica è stata efficacemente soppressa; interventi di bendaggio gastrico per obesità. 2. Procedure chirurgiche sulla via biliare, compresi gli interventi su soggetti di età superiore ai 60 anni, in pazienti affetti da processi infiammatori acuti, da calcoli del dotto epatico comune, con ittero, o pazienti già sottoposti a procedure chirurgiche o endoscopiche sulla via biliare. 3. Interventi chirurgici con resezione ed anastomosi del colon o del piccolo intestino(vedi oltre). 4. Interventi cardiochirurgici per via sternotomica. 5. Chirurgia vascolare delle estremità inferiori o dell’aorta addominale. 6. Interventi di amputazione di un arto con vascolarizzazione compromessa dei tessuti residui, specie in presenza di concomitante o recente ulcera ischemica. 7. Isterectomia per via vaginale o addominale. 8. Dissezioni del collo con apertura, per contiguità, del cavo orale. 9. Taglio cesareo. 10. Craniotomia. 11. Impianto di materiale protesico. 12. Ogni ferita con evidente contaminazione batterica. 13. Ferite accidentali con grave contaminazione e danno tissutale. In questi casi, l’antibiotico dovrebbe essere iniettato in vena quanto prima possibile. Le due condizioni più studiate sono le ferite penetranti dell’addome e le fratture esposte. 14. Ferite esposte alle infezioni da clostridi a causa di un’estesa devitalizzazione del tessuto muscolare, grave contaminazione, e /o compromissione dell’apporto vascolare. 15. In presenza di preesistente danno valvolare cardiaco, per prevenire l’endocardite batterica. Rimane oggetto di discussione la somministrazione o meno della profilassi antibiotica negli interventi chirurgici puliti nei quali non è previsto l’impianto di materiali protesici. Uno studio ben condotto ha dimostrato la riduzione del rischio d’infezione, nei pazienti sottoposti a chirurgia del seno o ad interventi di ernioplastica inguinale, con la somministrazione della profilassi antibiotica rispetto al placebo22. Comunque, per tali procedure chirurgiche la profilassi antibatterica non è universalmente accettata. Alcuni autori hanno proposto l’utilizzo della profilassi per quegli interventi puliti con uno o più fattori di rischio di NNIS21. La somministrazione di antibiotici orali non assorbibili per sopprimere la flora intestinale aerobia ed anaerobia prima di interventi chirurgici in elezione sul colon ha avuto successo in alcuni studi controllati. La neomicina somministrata in associazione con l’eritromicina il giorno precedente all’intervento a 19, 18, e 9 ore prima della procedura chirurgica in elezione, costituisce attualmente la più efficace associazione antibiotica6. Risulta efficace anche l’associazione di neomicina e metronidazolo. La preparazione meccanica del tratto intestinale è un’importante componente del trattamento per via orale. Numerosi studi dimostrano la riduzione dell’incidenza di infezione con l’utilizzo combinato di antibiotici somministrati per via orale e parenterale, e quest’ultima rappresenta la procedura maggiormente seguita dai chirurghi colorettali negli Stati Uniti25. La terapia antibiotica profilattica risulta chiaramente più efficace quando iniziata preoperatoriamente e continuata nel corso dell’intervento operatorio, con l’obiettivo di mantenere la concentrazione terapeutica nel sangue per tutta la durata della procedura chirurgica. Ciò assicura livelli terapeutici dei farmaci antibiotici in ogni sieroma ed
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
ematoma che potrebbero svilupparsi nel sito chirurgico. Per la maggior parte dei pazienti sottoposti a chirurgia di elezione, la prima dose antibiotica profilattica dovrebbe essere somministrata endovena al momento dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione dell’antibiotico anticipata di più di un’ora dall’intervento non è necessaria (e può essere nociva), così come inutile è la somministrazione dell’antibiotico dopo che il paziente è uscito dalla sala operatoria. Una singola dose, dipendente dal farmaco utilizzato e dalla durata dell’intervento, è spesso sufficiente. Per tutti gli interventi di lunga durata, gli antibiotici in profilassi dovrebbero essere somministrati in dosi ripetute, ad intervalli da una a due emivite. La profilassi antibiotica non è quasi mai indicata per più di dodici ore in caso di intervento in elezione. Gli antibiotici somministrati a distanza di 1-2 ore dopo la contaminazione batterica sono sicuramente meno efficaci e la terapia antibiotica profilattica risulta del tutto inutile se iniziata dopo la chiusura della ferita. Il fallimento della terapia antibiotica profilattica è generalmente il risultato dalla mancata conoscenza della farmacocinetica e dei dosaggi, che rivestono un ruolo determinante. Molti pazienti non ricevono una corretta profilassi antibiotica a causa del complesso sistema di somministrazione dei farmaci che deve avvenire prima di un intervento maggiore, e in concomitanza di eventi multipli. Questo problema è stato amplificato dall’abitudine di ammettere i pazienti direttamente in sala operatoria per interventi programmati, poiché ciò conduce alla necessità di eseguire un gran numero di procedure nel breve intervallo di tempo che precede l’intervento. La possibilità che la profilassi antibiotica venga omessa in maniera non intenzionale può essere ridotta con l’adozione di una procedura di controllo dei trattamenti preoperatori. Un membro del team operatorio (generalmente l’infermiere di sala o un anestesista) è responsabile della compilazione di una voce del referto che indichi se il paziente ha ricevuto la profilassi antibiotica indicata o se il chirurgo ha ritenuto tale misura non necessaria per l’intervento in questione13. Molti antibiotici riducono efficacemente il rischio di SSIs quando utilizzati in maniera corretta per determinate procedure. Nessun antibiotico risulta superiore ad un altro se possiede un simile ed appropriato spettro antibatterico. Di fondamentale importanza è la conoscenza della procedura da eseguire, specie per quanto concerne l’eventualità di apertura di qualche organo dove è nota la presenza di una flora batterica anaerobia obbligata (della specie Bacteroides). Se è previsto un contatto con la flora anaerobia, come durante interventi chirurgici al colon o all’ileo distale o in corso di appendicectomia, deve essere utilizzato un antibiotico attivo contro la specie Bacteroides, come il cefotetan. La cefoxitina può essere una valida alternativa ad emivita significativamente più breve. Se non ci si attende un contatto con flora microbica anaerobia, la cefazolina è il farmaco di scelta per la profilassi. Per i pazienti allergici alle cefalosporine o alla clindamicina, o in ambienti ad elevata frequenza di S. aureus meticillino-resistente, può essere utilizzata la vancomicina. L’uso profilattico della vancomicina dovrebbe essere ridotto il più possibile, al fine di ridurre la pressione ambientale favorente lo sviluppo di enterococchi e stafilococchi vancomicina-resistenti. Se si prevede un intervento chirurgico sull’intestino, si dovrebbe utilizzare un agente antimicrobico attivo contro i ceppi gram negativi, come l’aztreonam o un aminoglicoside, in associazione ad un agente attivo contro gli anaerobi come la clindamicina o il metronidazolo. L’uso di antibiotici ad azione topica spesso riduce in maniera efficace l’incidenza d’infezione delle ferite contaminate. Tuttavia, l’associazione di antibiotici ad azione topica e sistemica non è più efficace dell’utilizzo dell’uno o dell’altro singolarmente, mentre nelle procedure complesse sul tratto gastrointestinale i farmaci ad azione topica da soli risultano meno efficaci di quelli parenterali. Come principio generale, i farmaci ad azione topica non provocano alcun danno se si rispettano i seguenti princìpi: (1) Non utilizzare alcun farmaco che non sia disponibile per via parenterale per il trattamento delle infezioni di ferita o dell’addome. (2) Non somministrare una quantità di farmaco superiore a quella indicata per la via parenterale. Per quanto riguarda il dosaggio, in aggiunta a quanto somministrato sulla ferita va aggiunta la dose di farmaco somministrata per via parenterale. Gli antibiotici topici usati per le ferite da ustioni (discusse nel Cap. 20, Ustioni) possono essere utilizzati in pazienti selezionati nel caso di ampie ferite aperte. La profilassi antibiotica risulta generalmente inefficace nelle situazioni cliniche dove esista una contaminazione persistente. Alcuni esempi sono dati da: (1) pazienti sottoposti a tracheostomie o intuba-
zione tracheale, nel tentativo di prevenire le infezioni polmonari; (2) pazienti con cateteri urinari; (3) pazienti portatori di cateteri venosi centrali; (4) la maggioranza delle ferite aperte, comprese le ustioni.
NATURA, DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI CHIRURGICHE Le infezioni chirurgiche si differenziano da quelle mediche per la presenza di un problema anatomico o meccanico che necessita di un trattamento chirurgico o di altre procedure invasive al fine di risolvere l’infezione stessa. Queste procedure comprendono, seppur non limitandosi a queste, l’incisione e il drenaggio di un ascesso, l’apertura di una ferita infetta, la rimozione di corpi estranei infetti, la riparazione o la deviazione di una deiscenza intestinale, e il drenaggio di un ascesso intraddominale con un catetere percutaneo. Il solo trattamento antibiotico dell’infezione chirurgica in assenza di questo intervento di tipo meccanico non può risolvere l’infezione. L’aspetto più importante dell’approccio iniziale all’infezione chirurgica è il riconoscimento della necessità della procedura chirurgica. Sulle differenze tra infezioni chirurgiche e mediche è possibile fare alcune considerazioni generali. Nelle comuni infezioni mediche acquisite in comunità, come ad esempio la polmonite primaria, le difese generali dell’ospite sono in genere intatte. Alcune eccezioni all’immunocompetenza dell’ospite sono rappresentate da pazienti sottoposti a trattamento sistemico per neoplasie maligne o per rigetto di trapianto e da pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza (HIV). Al contrario, la maggior parte delle infezioni chirurgiche è il risultato di un deficit delle difese dell’ospite, in particolare del danno della barriera epiteliale che normalmente protegge il compartimento sterile interno dalla flora batterica endogena ed esogena. Il deficit immunologico può anche essere acquisito a causa di trauma (accidentale o chirurgico) o di tumore. I danni non meccanici al sistema immunitario dell’ospite sono sistemici e causati da deficit nutrizionali e/o dagli effetti sistemici del trauma. I patogeni riscontrati nelle infezioni mediche sono solitamente singoli ed aerobi. Essi derivano da fonti esogene o sono presenti solo in una minoranza di ospiti sani asintomatici. Tipicamente possiedono caratteri di virulenza ed una invasività tali da consentire loro di infettare l’ospite anche in presenza di barriere epiteliali integre. È questo il caso, ad esempio, degli streptococchi beta emolitici, dello S. pneumoniae, della Shigella, della Salmonella e del Vibrio cholerae. I patogeni responsabili di infezioni chirurgiche, al contrario, sono frequentemente misti, coinvolgendo specie aerobie ed anaerobie, ed in genere originano direttamente dalla flora endogena dell’ospite stesso. Questi patogeni sono opportunisti, e spesso l’infezione è causata da un difetto epiteliale acquisito.
Infezioni dei tessuti molli La distinzione fra infezioni chirurgiche e mediche dei tessuti superficiali dipende dal riscontro di tessuto necrotico che definisce l’infezione chirurgica. L’esempio più ovvio di infezione chirurgica si ha nel caso di ascesso sottocutaneo, un processo infettivo caratterizzato da un centro necrotico privo di apporto ematico e composto da residui di tessuti circostanti, leucociti morti e moribondi, componenti plasmatici e batteri. Questa porzione centrale semiliquida (pus) è circondata da una zona di tessuto infiammatorio vascolarizzata. Un ascesso non può guarire senza che il pus sia drenato ed evacuato. Clinicamente si manifesta come una tumefazione localizzata con segni di flogosi e dolore. L’ascesso deve essere distinto dalla cellulite che è un’infezione dei tessuti molli con vascolarizzazione conservata e tessuti vitali ed è caratterizzata da una risposta infiammatoria acuta con stasi ed ingorgo del microcircolo, distruzione endoteliale con edema interstiziale ed infiltrazione di leucociti polimorfonucleati. La cellulite si risolve con la sola ed appropriata terapia antibiotica se il trattamento è iniziato prima che avvenga la necrosi tissutale. Un ascesso può essere confuso con la cellulite quando la porzione centrale necrotica è localizzata in profondità , coperta dagli strati tissutali, e non può essere facilmente rilevata all’esame obiettivo. L’ascesso può inoltre essere misconosciuto nei siti anatomici in cui i setti fibrosi uniscono la cute alla fascia dividendo il sottocute in compartimenti che limitano la fluttuazione locale dei tessuti molli generando aumenti di
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
pressione che a loro volta causano ischemia e necrosi tissutale precoce. Esempi di queste infezioni includono ascessi perirettali, ascessi mammari, il carbonchio della regione posteriore del collo e della porzione alta del dorso e le infezioni della falange distale del dito (patereccio). La conoscenza dell’anatomia locale e della fisiopatologia di questi particolari ascessi è utile per la scelta del trattamento ottimale. Un ascesso perirettale è spesso associato ad una fistola comunicante con una cripta anale. Una fistola dovrebbe essere individuata e, dove se ne accerti la presenza, essa deve essere messa a piatto al momento del drenaggio dell’ascesso perirettale. Se la fistola non viene riscontrata precocemente, il chirurgo deve monitorarne la possibile comparsa nel periodo postoperatorio. Un ascesso mammario deve essere di preferenza drenato con un’incisione circonferenziale lungo le naturali linee cutanee. Il patereccio deve essere drenato tramite un’incisione laterale per evitare una dolorosa cicatrice sul polpastrello. Affinché si risolva l’infezione, al momento dell’incisione e del drenaggio del patereccio, tutti i setti fibrosi presenti nella polpa infetta devono essere sezionati. Gli ascessi superficiali del tronco, della testa o del collo sono frequentemente causati da S. Aureus, spesso combinato con streptococchi. Gli ascessi dell’ascella hanno spesso una componente gram negativa predominante. Gli ascessi sottopelvici, in particolare del perineo, ospitano frequentemente una flora mista aerobia-anaerobia gram negativa.
Infezioni necrotizzanti dei tessuti molli Le infezioni necrotizzanti dei tessuti molli, sostenute da clostridi e nonclostridi, sono condizioni meno comuni ma clinicamente più rilevanti degli ascessi sottocutanei e delle celluliti, nonostante inizialmente la loro gravità possa essere sottovalutata. Queste infezioni sono caratterizzate dall’assenza di limiti definiti o di una chiara delimitazione alla palpazione. La mancanza di limiti netti spiega sia la severità dell’infezione che il frequente ritardo nel riconoscimento della necessità di un trattamento chirurgico. Anatomicamente, queste infezioni sono caratterizzate da uno strato di tessuto necrotico che non è delimitato da reazione infiammatoria e per questa ragione non presenta limiti definiti. Inoltre, negli stadi precoci dell’infezione, la cute sovrastante si presenta in ap-
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parenza abbastanza normale ed il grado di compromissione visibile è sensibilmente minore rispetto a quello dei tessuti sottostanti. L’infezione da clostridi coinvolge tipicamente la muscolatura profonda e si definisce mionecrosi da clostridi o gangrena gassosa. Molte infezioni necrotizzanti non da clostridi ed alcune di quelle da clostridi diffondono nella fascia sottocutanea fra la cute e la fascia muscolare profonda. Queste infezioni sono state definite con una serie di termini ma sono comunemente note come fasciti necrotizzanti (Tab. 11-4). La raccolta di gas nelle infezioni dei tessuti molli è stata tradizionalmente riconosciuta come un reperto grave. È importante capire che la maggior parte delle infezioni dei tessuti molli con produzione di gas non sono una gangrena gassosa. Molti batteri, specialmente i ceppi gram negativi facoltativi quali Escherichia Coli, producono gas insolubili quando costretti ad entrare in regime di metabolismo anaerobio. Per tale ragione, la presenza di gas in un’infezione dei tessuti molli implica la presenza di un metabolismo batterico anaerobio. Poiché i tessuti umani non sono in grado di sopravvivere in un ambiente anaerobio, la presenza di gas associato all’infezione implica necessariamente la morte dei tessuti e quindi una infezione chirurgica. La maggioranza delle infezioni con produzione gassosa non coinvolge specie di clostridi ma vede implicati altri batteri patogeni. La progressione rapida di un’infezione dei tessuti molli, una marcata risposta emodinamica all’infezione, o la mancata risposta alla terapia medica conservativa possono costituire i segni precoci di una infezione necrotizzante dei tessuti molli. Un’apparente cellulite con ecchimosi e bolle, ogni gangrena del derma, un edema esteso o un crepitio suggeriscono una sottostante infezione necrotizzante ed impongono una esplorazione chirurgica per confermare la diagnosi e trattare in maniera definitiva l’infezione. Il punto critico nella diagnosi è quello di riconoscere la natura non localizzata e necrotizzante dell’infezione e la necessità di trattamento chirurgico. Ciò è decisamente più importante che dare un’etichetta diagnostica specifica al processo infettivo. Il trattamento chirurgico richiede la rimozione del tessuto muscolare coinvolto dalla necrosi da clostridi. A livello di un’estremità, ciò può significare l’amputazione. Le infezioni non sostenute da clostridi possono essere spesso trattate con ampie incisioni e sbrigliamento, e di soli-
TABELLA 11-4. Confronto delle infezioni da clostridi e non da clostridi Quadro clinico/Trattamento
Mionecrosi da clostridi
Infezioni necrotizzanti non da clostridi
Eritema Gonfiore / edema Essudato Leucociti Batteri Segni avanzati
Di solito assente Da lieve a moderato Liquido Di solito assenti Bacilli gram positivi ± altri Ipoestesia Colorazione bronzea Bolle emorragiche Gangrena del derma Crepitio Muscolo > Cute
Presente, spesso lieve Da moderato a grave Da “lavatura di piatti” a purulento Presenti Misti ± gram positivi (anche GPC soli) Ipoestesia Ecchimosi Bolle Gangrena del derma Crepitio Tessuto sottocutaneo ± fascia ± muscolo (raro) > cute Infiammazione acuta Microascessi Muscolo vitale Variabile-minima per tachicardia, ipotensione e ipovolemia
Interessamento profondo Istologia
Infiammazione minima Necrosi muscolare
Fisiologia
Comparsa rapida di tachicardia, ipotensione e ipovolemia ± emolisi intravascolare
Trattamento Generale Antibiotici Ossigenoterpia iperbarica Chirurgia Antitossina
Rianimazione cardiopolmonare Penicillina G + Clindamicina a largo spettro, utile per inibire la produzione di tossine Se non ritarda gli altri trattamenti Rimozione accurata e completa del tessuto infetto; l’amputazione dell’estremità è spesso necessaria No
Rianimazione cardiopolmonare Cefalosporine di 3ª generazione o la ciprofloxacina + agenti antianaerobi. La clindamicina può essere utile per inibire la produzione di tossine No Sbrigliamento ed esposizione. Non è richiesta l’asportazione di grande quantità di tessuto; rara l’amputazione No
Abbreviazioni: GPC (Gram-Positive Cocci) = Cocchi Gram positivi Adattato da Dellinger EP: Crepitus and gangrene. In Platt R, Kass EH (eds): Current Therapy in Infectious Diseases–3. Toronto, BC Decker, 1990.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
to non richiedono l’amputazione. In ogni caso si devono effettuare l’asportazione e lo sbrigliamento dell’intera area di tessuto necrotico, cosa che frequentemente causa ampie ferite deturpanti. I più comuni microrganismi associati con le infezioni da clostridi sono il C. perfringens, C. novyi, e il C. septicum. Anche altri batteri sono comunemente associati ai clostridi. L’unico batterio comunemente noto come causa unica di infezione necrotizzante dei tessuti molli non da clostridi è lo S. pyogenes beta-emolitico. Quest’ultimo è il più comune patogeno riscontrato nel caso di infezioni necrotizzanti non riconducibili ad una precedente lesione o ad un intervento chirurgico. I casi postoperatori o post-traumatici di infezione necrotizzante dei tessuti molli sono molto spesso causati da specie batteriche miste, che includono gli aerobi e gli anaerobi patogeni, sia gram positivi che negativi, con uno spettro molto simile a quello presente nelle infezioni intraddominali.
Infezioni intraddominali e retroperitoneali Il trattamento risolutivo di molte infezioni intraddominali richiede un intervento chirurgico. In questo contesto l’intervento include il drenaggio percutaneo dell’ascesso intraddominale. Specifiche eccezioni alla necessità di intervenire chirurgicamente includono la pielonefrite, la salpingite, gli ascessi epatici amebici, l’enterite (es. da Shigella o da Yersinia), la peritonite batterica spontanea, alcuni casi di diverticolite ed alcuni casi di colangite. Comunque, tutte queste eccezioni possono essere diagnosticate in maniera presuntiva con una rapida valutazione iniziale. Se la diagnosi di una di queste eccezioni non può essere effettuata, ad un paziente con febbre e dolore addominale non dovrebbe essere somministrata una terapia antibiotica prima di avere programmato un intervento chirurgico, o un’altra procedura di drenaggio. In questi casi la somministrazione di antibiotici prima di una diagnosi certa può mascherare i successivi reperti e condurre ad una diagnosi tardiva, con il rischio di perdere definitivamente la possibilità di un adeguato trattamento chirurgico. Se il paziente è così grave da non fare a meno della terapia antibiotica, lo è anche da avere necessità assoluta di una diagnosi conclusiva e di un trattamento chirurgico idoneo. Nonostante i moderni antibiotici e le tecniche di terapia intensiva, la mortalità in caso di gravi infezioni intraddominali o retroperitoneali rimane alta (dal 5 al 50%) ed anche la morbidità è piuttosto elevata. La risposta sistemica dell’organismo alle infezioni intraddominali e retroperitoneali è caratterizzata da un sequestro di liquidi, in maniera simile a quanto accade in caso di gravi ustioni. Frequenti sono la febbre, la tachicardia, l’ipotensione, ed una severa risposta ipermetabolica e catabolica è sempre presente. Se non si procede rapidamente con un intervento chirurgico risolutivo e con una efficace somministrazione antibiotica, può sopravvenire quella sequenza di eventi indicati come “sindrome da disfunzione multipla di organi”, che può determinare la morte del paziente anche dopo che il sito primario d’infezione è stato controllato. A prescindere dall’iniziale scelta della terapia antibiotica e della procedura chirurgica, può essere necessario procedere ad una modifica della terapia stessa e ad un nuovo intervento operatorio. Il medico che ha in cura un paziente affetto da una infezione intraddominale deve prestare attenzione a queste eventualità e deve essere diligente nel seguire e riesaminare il paziente, in maniera da poter prendere una decisione adeguata quanto più tempestiva possibile5. L’esito viene migliorato da una diagnosi precoce e da un trattamento tempestivo. Il rischio di morte e di complicazioni si incrementa con l’aumentare dell’età, con la preesistenza di sottostanti, gravi patologie e con la malnutrizione. Il rischio di morte o dell’insuccesso nel controllo dell’infezione intraddominale è inoltre dipendente dal normale profilo omeostatico del paziente al momento della diagnosi e dell’inizio del trattamento terapeutico definitivo. Tale profilo può essere misurato con l’ausilio di scale designate a quantificare il numero di reperti clinici e di esami di laboratorio che sono anormali. Una delle più usate scale a punteggio è quella dell’Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation (APACHE)10. Più alto è il punteggio, più test e reperti clinici anormali sono presenti e più alto è il rischio di morte. Quando ad un paziente si diagnostica un’infezione intraddominale, il trattamento iniziale consiste in un adeguato supporto cardiovascolare, in una terapia antibiotica e in un intervento chirurgico. Nella maggioranza dei casi, la composizione batterica rimane sconosciuta per almeno ventiquattro ore, e l’antibiogramma non è disponibile per almeno 48-72 ore dal prelievo colturale ottenuto con l’intervento chirurgi-
TABELLA 11-5. Antibiotici ad ampio spettro attivi su aerobi o anaerobi Copertura aerobica Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Cefotaxime Ceftizoxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Aztreonam* Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina
Copertura anaerobica Clindamicina Metronidazolo* Cloramfenicolo
* Non usare l’aztreonam da solo con il metronidazolo.
co. Dal momento che la maggioranza delle infezioni intraddominali è sostenuta da tre a cinque differenti specie batteriche, aerobie ed anaerobie, non è possibile somministrare all’inizio una terapia antibiotica mirata, e la scelta iniziale deve essere empirica, con lo scopo di coprire lo spettro dei possibili microrganismi. Negli ultimi anni, numerosi nuovi antibiotici hanno ampliato la scelta terapeutica disponibile. In caso di infezioni acquisite nella comunità con un basso rischio di ceppi gram negativi resistenti, ed in caso di pazienti non seriamente debilitati, una terapia empirica può essere iniziata con cefoxitina, cefotetan, ticarcillina/ac. clavulanico, o ampicillina/sulbactam. In caso di infezioni più gravi, o di pazienti ospedalizzati o che hanno ricevuto di recente un trattamento antibiotico, è necessario utilizzare una terapia antibiotica a spettro più ampio. È possibile usare l’imipenem, il meropenem, la piperacillina/tazobactam, od una combinazione di antibiotici presenti nella Tabella 11-5, scegliendo un antibiotico dalla colonna per gli aerobi ed un altro dalla colonna per gli anaerobi (vedi oltre per la discussione dei singoli antibiotici)2. La scelta della terapia antibiotica empirica è la medesima in caso di altre serie infezioni sostenute da uno spettro di patogeni simile, come in caso di infezioni necrotizzanti dei tessuti molli.
PROCEDURE INTERVENTISTICHE PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI INTRADDOMINALI O RETROPERITONEALI L’obiettivo dell’intervento chirurgico in pazienti affetti da infezioni intraddominali è la correzione dei sottostanti problemi anatomici responsabili dell’infezione o del suo perdurare. Bisogna correggere ogni causa responsabile di una peritonite. Deve essere rimosso ogni corpo estraneo presente nella cavità peritoneale che inibisce la funzione leucocitaria e promuove la crescita batterica(feci, cibo, bile, muco, sangue). Bisognerebbe rimuovere gli estesi depositi di fibrina che intrappolano i batteri, favorendone la crescita e prevenendone la fagocitosi15. Un ascesso intraddominale o retroperitoneale deve essere drenato. Sino a qualche anno fa, questo richiedeva sempre un intervento chirurgico aperto. Oggi, invece, la tomografia computerizzata consente una precisa localizzazione degli ascessi intraddominali, permettendo di drenare singoli ascessi per via percutanea sotto guida radiologica o anche ecografica. Se l’ascesso è singolo, con stretta adiacenza alla parete addominale e senza anse interposte dell’intestino (Fig. 111A), esso può essere drenato per via percutanea. Viene eseguito inizialmente una puntura con un ago, con aspirazione di una piccola quantità di pus per confermare l’esatta localizzazione e la diagnosi. Quindi un filo guida morbido viene fatto scorrere attraverso l’ago, che viene rimosso. Il filo guida mantiene pervio il tragitto per il posizionamento di un catetere di drenaggio. La risoluzione dell’ascesso può essere seguita per mezzo di semplici radiografie dopo l’instillazione di mezzi di contrasto(vedi Fig. 11-1B). Se il drenaggio percutaneo non ha successo, può essere necessario l’intervento chirurgico19. In caso di ascessi multipli o associati ad altre patologie che richiedano una laparotomia, o quando non esista un tragitto percutaneo sicuro per raggiungere l’ascesso, è necessario un drenaggio aperto. Un singolo
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
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B
Figura 11-1. A, Immagine TC di ascesso nella fossa iliaca destra contenente gas, liquido e bario in una giovane paziente con dolori addominali, febbre e dolorabilità alla fossa iliaca destra da tre giorni. Alla palpazione non si apprezzava alcuna tumefazione, probabilmente a causa di una marcata obesità. B, Fistolografia dopo iniezione di mezzo di contrasto attraverso un catetere percutaneo posizionato sette giorni prima nella stessa paziente.
ascesso in sede sottoepatica o subfrenica può essere drenato attraverso un approccio extraperitoneale sottocostale o posteriore al di sotto della dodicesima costa, che permette un drenaggio aperto senza esposizione dell’intera cavità peritoneale al contenuto ascessuale. Analogamente, la maggior parte degli ascessi retroperitoneali dovrebbe essere drenato con un approccio retroperitoneale. Comunque, la maggior parte degli ascessi pancreatici (che in realtà consistono molto spesso di una infezione e necrosi retroperitoneale peripancreatica diffusa) richiedono un intervento transaddominale e lo sbrigliamento26. Un ascesso pelvico può essere drenato tramite un approccio transrettale o transvaginale.
FEBBRE POSTOPERATORIA Approssimativamente il 2% di tutte le laparotomie primarie è seguito da un intervento non programmato per una infezione addominale e circa il 50% di tutte le infezioni intraddominali gravi è postoperatorio11. Le infezioni della ferita sono più frequenti ma meno gravi. La febbre postoperatoria si presenta frequentemente e può essere motivo di preoccupazione per il medico e per il paziente. La febbre è associata con l’infezione, e la risposta comune spesso consiste nella somministrazione empirica di antibiotici. Tuttavia la maggior parte dei pazienti con febbre postoperatoria non ha infezioni e, viceversa, una significativa percentuale di pazienti portatori di infezioni non è febbrile, a seconda della definizione di febbre. Dal momento che la febbre in assenza di infezione è frequente, è importante prendere in considerazione tutte le altre cause non infettive di febbre postoperatoria e fare una diagnosi presuntiva prima di somministrare un trattamento antibiotico8. Le cause non chirurgiche più comuni di infezione e febbre postoperatoria (come l’infezione delle vie urinarie e del tratto respiratorio, e le infezioni associate al catetere venoso) vengono diagnosticate con facilità. Le altre importanti cause di infezione postoperatoria e febbre (le infezioni della ferita e le infezioni addominali) richiedono un intervento chirurgico, e non possono essere adeguatamente trattate con la sola terapia. Il test più sensibile per diagnosticare e localizzare un’infezione rimane un’anamnesi attenta e un accurato esame obiettivo, condotti da un medico scrupoloso. Il medico che conosce più nei dettagli la storia clinica del paziente postchirurgico è il chirurgo operatore. L’esame fisico può essere supportato da esami di laboratorio e radiologici, compresa la conta leucocitaria, le emocolture e la tomografia computerizzata. La febbre che si presenta in terza giornata postoperatoria molto probabilmente è dovuta a una causa non infettiva. Tuttavia, quando la febbre inizia dopo cinque o più giorni dall’intervento, è più probabile la presenza di un’infezione della ferita che non di una febbre di origine sconosciuta. Non è indicata una profilassi antibiotica perioperatoria prolungata o una terapia antibiotica empirica in assenza di una diagnosi presunta e di un preciso programma operatorio, se richiesto. Sono solo due le possibili cause di febbre settica che insorgono a trentasei ore dall’operazione di laparotomia. Entrambe possono essere diagnosticate facilmente se sono conosciute e se vengono eseguiti accurati esami. La prima consiste in una lesione intestinale con filtra-
zione intraperitoneale. Il quadro è caratterizzato da gravi alterazioni emodinamiche, all’inizio tachicardia e dopo ipotensione e diminuzione della diuresi. Grande è la richiesta di liquidi e l’esame fisico rivela una diffusa dolorabilità addominale. L’altra causa di febbre e infezione precoce consiste nell’infezione invasiva dei tessuti molli, che inizia dalla ferita, causata da streptococchi beta emolitici o da alcuni ceppi di clostridi (di solito C. perfringens). La diagnosi di questa patologia si basa sull’ispezione della ferita, con la colorazione gram dell’essudato della ferita che dimostra o cocchi gram positivi o bacilli gram positivi. Una leucocitosi è generalmente presente in caso di infezioni streptococciche, ma può mancare in caso di infezione da clostridi. Una rara causa di infezione nelle prime 48 h successive all’intervento chirurgico è la sindrome da shock tossico della ferita. Questo avviene quando alcuni ceppi di Stafilococco Aureo produttori di tossina crescono in una ferita. Meno dell’1% di tutti i casi di shock tossico riportati al CDC derivavano dalle ferite e la metà di questi si sono presentati entro 48 h dall’intervento. I sintomi di presentazione includono febbre, diarrea, vomito, eritrodermia e ipotensione. Successivamente segue la desquamazione. I segni obiettivi dell’infezione di ferita erano spesso irrilevanti o assenti. Il drenaggio della ferita e la terapia antibiotica sono raccomandati, ma il trattamento migliore non è tuttora definito.
Infezioni non chirurgiche in pazienti chirurgici I pazienti sottoposti ad intervento chirurgico presentano un aumento del rischio di contrarre un varietà di infezioni non chirurgiche postoperatorie nosocomiali9. La più comune di queste è l’infezione del tratto urinario. Ogni paziente portatore di un catetere urinario a permanenza presenta un rischio aumentato per le infezioni del tratto urinario. Nonostante il decorso della maggior parte delle infezioni urinarie sia benigno, il verificarsi di tale evento nel paziente chirurgico ospedalizzato è associato ad un incremento del rischio di morte di tre volte. La prevenzione migliore consiste nel limitare l’utilizzo dei cateteri urinari alle indicazioni specifiche al loro posizionamento, impiegando tecniche di drenaggio chiuso ogniqualvolta ciò sia possibile9. Le infezioni delle basse vie respiratorie sono la terza causa più comune di infezione nosocomiale nel paziente chirurgico (dopo le infezioni genitourinarie e le SSIs), e costituiscono la principale causa di morte per infezione nosocomiale. Generalmente la diagnosi è agevole in pazienti che respirino spontaneamente. Tuttavia in un paziente intubato e ventilato a causa di ARDS, la diagnosi si presenta estremamente difficile. I pazienti con questa sindrome hanno comunemente un quadro radiografico anormale, un’emogasanalisi alterata, un aumento della temperatura e della conta leucocitaria anche in assenza di infezione conclamata. I casi di falsa positività e di falsa negatività si riscontrano frequentemente nel corso della diagnosi di polmonite. Un chirurgo che si trovi di fronte ad un paziente postchirurgico con febbre frequentemente prende in considerazione nella diagnosi differenziale la polmonite o l’atelettasia. Tuttavia si dovrebbe ricordare che, dopo un intervento chirurgico addominale, la principale causa di ate-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
lettasia dei campi polmonari inferiori e/o di versamento pleurico è dato da un processo infiammatorio sottodiaframmatico. La diarrea legata a somministrazione di antibiotici è un altro problema di rilievo in pazienti chirurgici ospedalizzati. I casi più gravi sono dovuti al Clostridium difficile, che può essere considerato un patogeno nosocomiale presente nell’ambiente ospedaliero e sulle mani del personale medico e paramedico. Esso è di comune riscontro in caso di abuso di antibiotici e le problematiche ad esso correlate sono state riportate dopo l’uso di ogni tipo di antibiotico oggi disponibile, ma con maggiore frequenza dopo l’utilizzo di cefalosporine. Il miglior test diagnostico è la ricerca della tossina di Clostridium difficile nelle feci. Il trattamento di scelta prevede l’uso di metronidazolo. La vancomicina dovrebbe essere riservata ai casi non suscettibili al metronidazolo, al fine di ridurre il rischio di diffusione di enterococchi e stafilococchi vancomicina resistenti.
Protesi e infezioni associate Con l’avvento della chirurgia protesica, il rischio di complicanze infettive legate al posizionamento di protesi è aumentato. Alcune delle complicanze infettive più gravi associate a protesi vascolari, valvole cardiache, pace-makers e protesi articolari, sono causate da infezioni nel sito di impianto. La presenza di corpi estranei (le protesi) compromette le difese locali dell’ospite, in particolare la funzione dei leucociti polimorfonucleati. Per questo motivo, la maggior parte di queste infezioni non regredisce se non con la rimozione della protesi. La morbidità e la mortalità associate a questi casi sono alte. Un certo successo può essere ottenuto con una terapia antibiotica intensiva, con la rimozione della protesi infetta sotto copertura antibiotica e la sostituzione con una nuova protesi sterile, seguita da un trattamento antibiotico a lungo termine. Questo approccio è giustificato se la protesi è indispensabile, come in caso di valvola cardiaca.
PATOGENI NELLE INFEZIONI CHIRURGICHE Questa discussione riguardante i microrganismi di più frequente riscontro nelle infezioni chirurgiche non intende essere una trattazione esauriente dell’argomento. Tuttavia, verranno sottolineate alcune distinzioni e classificazioni generali utili nell’organizzazione del vasto corpo di informazioni sulla flora batterica delle diverse infezioni chirurgiche e sulla suscettibilità agli antibiotici degli agenti patogeni. I batteri responsabili delle infezioni chirurgiche vengono suddivisi nel gruppo degli aerobi e aerobi facoltativi e nel gruppo degli anaerobi; in batteri gram positivi e gram negativi; in bacilli e cocchi.
Cocchi gram positivi I cocchi Gram positivi di interesse chirurgico sono gli stafilococchi e gli streptococchi. Gli stafilococchi vengono suddivisi in ceppi coagulasi positivi e ceppi coagulasi negativi. Gli stafilococchi coagulasi positivi comprendono lo S. aureus e sono quelli più frequentemente associati con le infezioni della ferita non soggetta a contaminazione endogena. Nella prima decade del ventunesimo secolo la maggior parte di stafilococchi coagulasi positivi dovrebbero essere considerati resistenti alla penicillina, e pertanto richiedere trattamento con antibiotici penicillinasi-resistenti. L’uso estensivo di antibiotici beta-lattamici penicillinasi-resistenti nel passato ha provocato l’emergere di ceppi di stafilococchi meticillino-resistenti. Questi microrganismi non appaiono avere una patogenicità intrinseca maggiore rispetto a quella di altri stafilococchi, ma sono più difficili da trattare a causa della resistenza antibiotica. La prevalenza di stafilococchi meticillino-resistenti varia considerevolmente in relazione alla distribuzione geografica. Questi microrganismi sono particolarmente comuni nei casi di endocardite associata all’uso di droghe somministrate per via endovenosa. Gli stafilococchi meticillino-resistenti devono essere trattati con vancomicina, linezolide, o quinopristina/dalfopristina (Synercid). Gli ultimi anni hanno visto i primi casi isolati di ceppi di stafilococco aureo con diminuita sensibilità alla vancomicina e se la storia degli altri patogeni e degli altri antibiotici andrà ripetendosi, è prevedibile che il numero di questi ceppi andrà in futuro aumentando. Per molti anni, gli stafilococchi coagulasi negativi sono stati considerati batteri saprofiti cutanei innocui, incapaci quindi di causare gravi
infezioni. Tuttavia, in scenari clinici particolari, gli stafilococchi coagulasi negativi possono causare gravi malattie. Ciò è particolarmente comune in pazienti che sono stati compromessi da traumi, chirurgia maggiore o malattie metaboliche e sottoposti a posizionamento di protesi endovascolari invasive. Inoltre sono i microrganismi più comuni ritrovati nella batteriemia nosocomiale, frequentemente associati con infezioni clinicamente rilevanti di protesi intravascolari. Sono inoltre responsabili di endocardite, infezioni di protesi articolari, grafts vascolari e mediastiniti postchirurgiche. Molti degli stafilococchi coagulasi negativi sono meticillino-resistenti. Sebbene molte delle infezioni di protesi intravascolari siano guaribili con la semplice rimozione del corpo estraneo, se vi è indicazione alla terapia antibiotica empirica, dovrebbero essere scelti la vancomicina o la quinopristina/dalfopristina. Le specie degli streptococchi comprendono gli streptococchi beta emolitici (specialmente il gruppo A o S. pyogenes), lo S. pneumoniae, e altri streptococchi alfa-emolitici. Queste specie sono state in passato generalmente sensibili alla penicillina G e a quasi tutti gli antibiotici betalattamici. Ceppi di S. pneumoniae penicillino-resistenti sono di frequente riscontro nella maggior parte delle comunità urbane. I soli streptococchi beta emolitici, sebbene non frequentemente ritrovati nelle ferite dei tessuti molli, possono causare infezioni mortali. Lo S. pneumoniae è una causa frequente di polmoniti acquisite nella comunità, ma viene meno frequentemente chiamato in causa nelle infezioni dei pazienti chirurgici ospedalizzati. Gli altri streptococchi alfa emolitici o viridans raramente sono microrganismi patogeni in ambiente chirurgico. Essi vengono comunemente ritrovati sulle superfici mucose e sulla pelle e possono anche essere presenti nella cavità peritoneale dopo perforazioni del tratto gastrointestinale, ma quasi mai vengono chiamati in causa come unici responsabili di gravi infezioni chirurgiche. Il preciso ruolo degli enterococchi nelle infezioni chirurgiche rimane controverso3. Gli enterococchi vengono comunemente ritrovati come facenti parte di una flora microbica mista nelle infezioni addominali. È raro ritrovare gli enterococchi da soli in corso di infezione chirurgica. In infezioni su modelli animali, gli enterococchi incrementano chiaramente la virulenza della rimanente popolazione batterica. La batteriemia enterococcica in associazione ad un infezione chirurgica è caratterizzata da una grave prognosi. La sola presenza della batteriemia probabilmente indica una grave compromissione dei meccanismi di difesa dell’ospite. Gli enterococchi sono inoltre causa di gravi malattie del tratto genitourinario e biliare e possono essere responsabili di endocarditi batteriche subacute, contribuendo così alla morbidità e alla mortalità delle infezioni addominali in pazienti ad alto rischio affetti da sottostanti patologie debilitanti, o da malattie croniche con compromissione delle difese immunitarie. Uno studio su pazienti affetti da infezioni intraddominali ha dimostrato un più alto rischio di insuccesso della terapia medica nei pazienti in cui vi è stato un iniziale isolamento degli enterococchi3a. L’importanza della discussione sul significato patogeno degli enterococchi deriva dalla loro relativa resistenza nei confronti della terapia antibiotica. Nessun singolo antibiotico è realmente efficace nei confronti di infezioni tissutali profonde o in corso di batteriemia. L’associazione antibiotica più efficace nel trattamento delle infezioni enterococciche prevede l’utilizzo della gentamicina in associazione con l’ampicillina (o un’altra penicillina di ultima generazione) oppure con la vancomicina. Tuttavia, gli enterococchi vancomicina resistenti (VRE), resistenti a tutti gli antibiotici noti, compresi la gentamicina e la vancomicina, sono stati isolati in numero crescente nella maggior parte dei grandi centri ospedalieri degli Stati Uniti. Tra il 1989 e il 1993, l’incidenza di VRE riportata dal CDC è aumentata di 26 volte, mentre l’incidenza nelle unità di terapia intensiva è aumentata di 34 volte4. L’incidenza di infezioni e colonizzazioni da VRE nei pazienti ospedalizzati è aumentata a seguito di terapie con cefalosporine di terza generazione e con vancomicina. La recente disponibilità di linezolide e quinopristina/dalfopristina dovrebbe essere di ausilio nel trattamento di queste infezioni. Comunque, un uso empirico eccessivo di questi nuovi antibiotici potrebbe rapidamente comprometterne l’efficacia.
Aerobi e bacilli gram negativi facoltativi Una grande varietà di bacilli gram negativi è associata ad infezioni chirurgiche. La maggior parte appartiene alla famiglia delle Enterobacteriaceae. Questi sono tutti batteri anaerobi facoltativi e comprendono i generi Escherichia, Proteus e Klebsiella. Questi tre generi
181
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
(bacilli Gram negativi semplici) vengono considerati insieme poiché sono relativamente comuni in corso di infezioni chirurgiche miste e a causa della loro relativa sensibilità ad un ampio spettro di antibiotici, specialmente alle cefalosporine di seconda generazione. Altri generi appartenenti alla famiglia delle Enterobacteriaceae di comune riscontro nelle infezioni chirurgiche comprendono l’Enterobacter, la Morganella, la Providencia, e la Serratia. Questi generi (bacilli Gram negativi difficili) presentano una maggiore resistenza intrinseca. La terapia antibiotica empirica diretta contro questi microrganismi richiede l’uso di cefalosporine di terza generazione, una delle penicilline ad ampio spettro, un monobactamo, un carbapenemo, un chinolonico o un aminoglicoside. In molti ambienti, questi batteri hanno acquisito degli enzimi beta-lattamasi ad ampio spettro in grado di inattivare anche le cefalosporine di terza generazione. Questi microrganismi sono più comunemente isolati in infezioni nosocomiali e in quelle post-chirurgiche. I bacilli Gram negativi isolati in caso di infezioni contratte nella comunità, come per esempio un’appendicite non complicata o una diverticolite, meno frequentemente comprendono ceppi antibiotico-resistenti. I bacilli gram negativi aerobi obbligati di frequente riscontro in corso di infezione chirurgica comprendono ambedue le specie delle Pseudomonas e degli Acinetobacter. Questi batteri sono più frequentemente ritrovati nelle polmoniti nosocomiali in pazienti chirurgici, ma possono anche essere isolati nella cavità peritoneale o in caso d’infezione grave dei tessuti molli. Queste specie sono spesso antibiotico-resistenti e richiedono un trattamento con specifici antibiotici antipseudomonas come il ceftazidime, l’aztreonam, l’imipenem, la ciprofloxacina, una acilureido/penicillina, o un aminoglicoside. La specie Acinetobacter è resistente all’aztreonam. Una significativa quota di queste specie presenta ceppi resistenti ad antibiotici anche tra i più efficaci, e pazienti con infezioni sostenute da questi patogeni dovrebbero probabilmente essere trattati in maniera empirica con due antibiotici prima di aver a disposizione un antibiogramma mirato. Anche dopo che la sensibilità agli antibiotici sia nota, il trattamento di un paziente critico può avvalersi dell’utilizzo di due antibiotici efficaci. I batteri appartenenti ad ambedue questi generi hanno una tendenza notevole a sviluppare resistenza agli antibiotici durante la terapia. Sebbene l’uso di due antibiotici può non ridurre questo processo, ciò può assicurare al paziente la presenza di almeno un antibiotico efficace quando serve. Lo Strenotrophomonas maltophilia (in precedenza Pseudomonas o Xanthomonas) è uniformemente resistente all’imipenem e al meropenem e lo si incontra molto spesso come microrganismo emergente quando uno di questi carbapenemi viene utilizzato per un trattamento empirico di gravi infezioni in atto.
Anaerobi I batteri anaerobi costituiscono la specie microbica predominante del tratto gastroenterico, compresa la bocca. Il batterio anaerobio più comune isolato dalle infezioni chirurgiche è il Bacteroides fragilis. Il B. fragilis e il Bacteroides thetaiotamicron sono due batteri anaerobi comuni con una significativa resistenza a molti degli antibiotici betalattamici. Gli antibiotici più efficaci contro queste specie sono il metronidazolo, la clindamicina, il cloramfenicolo, l’imipenem, e l’associazione di una penicillina e di un inibitore delle beta-lattamasi (ticarcillina/ac.clavulanico, ampicillina/sulbactam, e piperacillina/tazobactam). Altre specie anaerobie di frequente riscontro in caso di infezioni chirurgiche ma con una minore resistenza batterica comprendono il Bacteroides melaninogenicus e la maggior parte dei cocchi anaerobi. L’altro importante genere di batteri anaerobi ritrovato nelle infezioni chirurgiche è il Clostridium, già in precedenza menzionato nella discussione delle infezioni necrotizzanti dei tessuti molli. Sebbene questi batteri possano sopravvivere per un tempo variabile all’esposizione all’ossigeno, essi richiedono un ambiente anaerobio per la crescita, l’invasività e per la elaborazione delle tossine responsabili della loro grave patogenicità nelle infezioni dei tessuti molli. Le specie Clostridium comprendono tutte batteri gram positivi, generanti spore. Comunque, quando sono responsabili di infezioni nell’uomo essi non generano spore; così la colorazione gram di campioni provenienti da infezioni dei tessuti molli mostra bacilli gram positivi in assenza di spore. Il C. difficile appartiene a questa famiglia e il Clostridium tetani è responsabile del tetano. La prevenzione del tetano viene ottenuta solamente per mezzo dell’immunizzazione attiva e passiva, non con la somministrazione della terapia antibiotica.
I batteri anaerobi occupano una posizione di rilievo nelle infezioni chirurgiche. Questi ceppi crescono solamente in un ambiente con un basso potenziale ossido-riduttivo che è incompatibile con la sopravvivenza dei tessuti animali. Quindi, il ritrovamento di batteri anaerobi da infezioni dei tessuti molli o dal sangue implica la loro crescita e moltiplicazione in un focolaio di tessuto necrotico. Il tratto gastrointestinale costituisce la sorgente principale di batteri anaerobi; per tale ragione un’infezione sostenuta da germi anaerobi implica un difetto dell’integrità anatomica del tratto gastrointestinale. Entrambe queste condizioni (tessuti necrotici e difetto del tratto gastrointestinale) richiedono una correzione chirurgica, così la maggioranza delle infezioni anaerobiche (tranne gli ascessi polmonari) richiedono l’intervento chirurgico. Sicuramente, una batteriemia sostenuta da germi anaerobi dovrebbe essere sempre seguita dalla ricerca di un ascesso o di una lesione del tratto intestinale, suscettibili di correzione chirurgica.
Funghi Raramente i miceti sono responsabili di infezioni chirurgiche profonde. Patogeni appartenenti al genere della Candida possono comunque essere ritrovati come agenti opportunistici in pazienti affetti da gravi infezioni chirurgiche, sottoposti a terapia antibiotica ad ampio spettro con soppressione della normale flora microbica endogena. Queste infezioni possono essere efficacemente evitate se si fa un uso intelligente degli antibiotici ad ampio spettro, e attraverso l’impiego profilattico di nistatina per via orale o ketoconazolo quando risulti necessario ricorrere ad una terapia antibiotica ad ampio spettro. Il ritrovamento di specie appartenenti al genere Candida su ferite aperte generalmente è espressione di una contaminazione, ma non d’infezione attiva. Il ritrovamento di specie Candida da ulcere peptiche perforate generalmente non richiede un trattamento. Comunque, il ritrovamento della Candida in ascessi intraddominali, nelle urine o nell’escreto di un paziente con altre patologie, potrebbe rendere necessaria una terapia antibiotica. Le infezioni intraddominali sostenute da Candida sono più frequenti in caso di grave pancreatite complicata da infezione. In questi casi, la terapia delle infezioni da Candida prevede, con maggiori probabilità di successo, l’utilizzo di dosi di amfotericina più basse delle dosi usuali utilizzate per infezioni fungine sistemiche di pertinenza medica, con patogeni come Cryptococcus, Blastomyces o Histoplasma. I pazienti chirurgici con infezioni fungine multiple o con contaminazione da funghi in un ascesso già drenato, sono stati trattati con successo con una dose totale di amfotericina variabile da 3 a 5 mg pro kg somministrati per 10-14 giorni, per una dose totale di 300-500 mg. Sebbene esistano pochi dati riguardanti l’efficacia del fluconazolo nel trattamento di infezioni chirurgiche da Candida, alcuni risultati confermano il successo del suo utilizzo. Il fluconazolo comunque non trova indicazione nel trattamento di infezioni dovute alla Candida glabrata o alla Candida Kruzeii.
Virus I virus non causano infezioni che richiedono un intervento chirurgico per la loro risoluzione, per questo non verranno discussi in maniera dettagliata in questa sede. Come conseguenza dell’immunosoppressione per prevenire il rigetto, i pazienti trapiantati presentano un elevato rischio di infezione virale, in special modo da cytomegalovirus. Le infezioni virali di maggior rilevanza clinica in chirurgia sono sostenute da virus che possono essere trasmessi con le trasfusioni ematiche: il virus dell’epatite B, il virus dell’epatite C, e l’HIV. La trasmissione del virus dell’epatite B o dell’HIV non è frequente poiché ci si avvale di tests accurati per lo screening delle unità di sangue infetto. Fino a qualche tempo fa, il virus dell’epatite C era uno dei virus più frequentemente trasmesso in ambiente medico a causa delle trasfusioni, ma un nuovo test sierologico per questo virus ha notevolmente ridotto tale rischio. Il cytomegalovirus è anch’esso frequentemente trasmesso con le trasfusioni. Comunque, altri virus emofili attualmente sconosciuti saranno probabilmente isolati in futuro. Per tale ragione è buona pratica medica limitare le trasfusioni ematiche alle indicazioni strettamente necessarie.
ANTIBIOTICI Questa discussione riguardante la terapia antibiotica non intende essere esauriente. Perciò, essa si focalizza sugli antibiotici che sono più comunemente indicati nel trattamento di pazienti affetti da infezioni chirurgiche. La Tabella 11-6 presenta questi antibiotici con le riIl testo continua a pag. 185
182
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 11-6. Antibiotici di più frequente impiego nella cura delle infezioni chirurgiche*
Penicilline Penicillina G
Antistafilococchi Meticillina Oxacillina
Commento
Emivita
Tossicità
Spettro antibatterico
Prototipo; idrolizzata da tutte le beta-lattamasi
Breve
Bassa, ma raramente reazioni allergiche gravi
Streptococchi, eccetto gli enterococchi e lo pneumococco penicillinaresistenti; Neisseriae, eccetto i gonococchi produttori di lattamasi
Primo farmaco antistafilococco
Breve Breve
Nefrite interstiziale Nefrite interstiziale
Breve
Nefrite interstiziale
Breve
Diarrea e rash
Streptococchi inclusi molti enterococchi, Neisseria (che non producono lattamasi), Haemophilus influenzae (che non producono lattamasi), alcuni E. coli e Proteus mirabilis
Ipersodiemia; inibizione dell’aggregazione piastrinica
Ampio spettro contro i gram negativi, attivo contro gli streptococchi inclusi gli enterococchi; moderata attività antianaerobica; può non essere efficace come unico farmaco per le infezioni gravi da gram negativi Stessa attività ma minore contro l’enterococco Come le penicilline ad ampio spettro con maggiore attività contro Pseudomonas, Acinetobacter e Serratia
Nafcillina
Gram negativi "facili" Ampicillina
Idrolizzata da tutte le beta-lattamasi
Amoxicillina
A largo spettro Carbenicillina
Ticarcillina A spettro molto ampio Mezlocillina
Piperacillina
Media
Idrolizzata da tutte le beta-lattamasi
Breve
Come sopra
Breve
Idrolizzata da tutte le beta-lattamasi
Breve
Bassa
Idrolizzata da tutte le beta-lattamasi
Breve
Bassa
Combinazione penicillina + inibitore della beta-lattamasi Acido clavulanico più Ticarcillina Amoxicillina
Sulbactam più Ampicillina Tazobactam più Piperacillina
Stafilococchi (meticillino-sensibili) e streptococchi eccetto gli enterococchi. Spettro ristretto; di solito utilizzati solo per le infezioni stafilococciche
Bassa; come i beta lattami costituenti Solo orale
Breve Media
Come ticarcillina o amoxicillina più lo Staphylococcus (meticillino sensibile), H. influenzae lattamasi positivo e alcuni bacilli e anaerobi gram negativi
Solo endovenosa
Breve
Simile alla cefoxitina con attività contro gli enterococchi Simile alla piperacillina più Staphylococcus(meticillinosensibile) e alcuni bacilli e anaerobi gram negativi che producono lattamasi
Breve
Cefalosporine “Prima” generazione
Con emivita breve Cefalotina Cefapirina Con emivita media Cefazolina
}
}
Classe farmacologica e nome
Streptococchi eccetto gli enterococchi, stafilococchi (meticillino sensibili) e bacilli gram negativi “facili” Prototipo della classe
Breve Breve
Bassa Bassa
Media
Bassa
183
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
TABELLA 11-6. Antibiotici di più frequente impiego nella cura delle infezioni chirurgiche* (continua) Classe farmacologica e nome Cefalosporine (continua) “Seconda” generazione Scarsa attività antianaerobica Emivita breve Cefamandolo Cefuroxime Emivita lunga Ceforanide Cefonicide
Commento
Breve Media
Chinoloni Scarsa attività antianaerobica Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Buona attività antianaerobica Trovafloxacina Aminoglicosidi
Bassa Bassa
Come le cefalosporine di prima generazione con ampia attività esclusi Pseudomonas, Acinetobacter e Serratia
Breve
Bassa
Media Lunga
Bassa Prolungamento del tempo di protrombina Molto attivi contro la maggior parte dei bacilli gram negativi eccetto Pseudomonas, Acinetobacter e Serratia; bassa attività antianaerobica; attività minore contro streptococchi e stafilococchi rispetto alle cefalosporine di prima e seconda generazione Come sopra, più attività contro la maggior parte di Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia Come sopra, con un’aumentata attività contro i cocchi gram positivi
Breve Media
Bassa Bassa
Lunga
Bassa
Media Media Media
Bassa Bassa Bassa
Sicuro in molti pazienti allergici alle penicilline
Breve
Bassa
Disponibile in associazione con cilastatina per prevenire l’inattivazione renale e la nefrotossicità Disponibile senza la cilastatina
Breve
Bassa; convulsioni in alcuni pazienti ad alto rischio
Breve
Ridotto rischio di convulsioni
Solo orale, solo livelli urinari Orale ed endovenosa (valido anche per gli altri sotto) Mistura racemica di levofloxacina (attiva) e dextrofloxacina (inattiva)
Lunga Lunga
Bassa Alcune interazioni possono condurre all’accumulo di teofilline
Ampia attività contro i gram negativi Attività contro i gram positivi ed ampia attività contro i gram negativi, incluso Pseudomonas, Acinetobacter, e Serratia
Nefrotossicità e tossicità a carico di entrambe le due componenti, uditiva e vestibolare, dell’ottavo paio di nervi cranici
Come sopra più una buona attività antianaerobica Copertura molto ampia contro i bacilli gram negativi; scarsa attività contro gli streptococchi; modesta sinergia con penicillina o vancomicina contro gli enterococchi; nessuna attività contro gli anaerobi.
Buona attività antipseudomonas Cefoperazone Ceftazidime Cefepime
Meropenem
Spettro antibatterico
Come sopra, più la maggior parte degli anaerobi
"Terza" generazione A scarsa azione sugli Pseudomonas Emivita breve Cefotaxime Ceftizoxime Emivita lunga Ceftriaxone
Carbapenemi Imipenem
Tossicità
Ridotta attività antistafilococcica
Buona attività antianaerobica Emivita breve Cefoxitina Con emivita più lunga Cefmetazolo Cefotetan
Monobactami Aztreonam
Emivita
Lunga
Eccellente attività contro la maggior parte dei batteri gram negativi, inclusi Pseudomonas e Serratia; inattiva contro i cocchi gram positivi, gli anaerobi e la maggior parte dei ceppi di Acinetobacter Estremamente ampio sui gram positivi e sui gram negativi aerobi ed anaerobi; modesta attività contro l’enterococco; inattivo contro Stenotrophomonas (in precedenza Xanthomonas) maltophilia
Lunga Molto lunga Hanno un basso livello Media terapeutico, tutti sono frequentemente sottodosati; manifestano un significativo effetto post-antibioticoterapia✝
La tabella continua a pag. 184
184
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 11-6. Antibiotici di più frequente impiego nella cura delle infezioni chirurgiche* (continua) Classe farmacologica e nome
Commento
Emivita
Tossicità
Spettro antibatterico
Amiglicosidi (continua) Gentamicina
Vedi sopra
Media
Vedi sopra
Tobramicina
Vedi sopra
Media
Amikacina
Vedi sopra
Media
Minore nefrotossicità statistica ma con un discutibile significato clinico Vedi sopra (Aminoglicosidi)
Molto attiva contro gli enterococchi e la Serratia Più attiva contro lo Pseudomonas
Netilmicina Altri Antianaerobi Cloramfenicolo
Vedi sopra
Media
Vedi sopra (Aminoglicosidi)
LungaW
Dose dipendente, soppressione midollare reversibile; rara aplasia midollare irreversibile (1/25000-40000)
Clindamicina
Orale o endovenosa
Lunga
Metronidazolo
Orale o endovenosa
Molto lungaW
Reazione al disulfiram (Antabuse); neuropatia periferica con l’uso prolungato
Molto lunga
Ipertensione e fenomeni Streptococchi, inclusi gli legati al rilascio di istamina enterococchi, gli stafilococchi (s. di Redman) durante (compresi i ceppi meticillinol’infusione; nefrotossicità resistenti); Clostridium; non e ototossicità attiva contro i bacilli gram negativi
Significativo effetto postantibiotico✝
Media
Innalzamento reversibile delle transaminasi
La maggior parte dei patogeni gram positivi, incluso l’Enterococcus faecium vancomicina-resistente, lo Staphylococcus aureus ed epidermidis meticillino-resistenti, lo Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente
Orale o endovenosa, effetto postantibiotico
Lunga
Bassa; modesto inibitore reversibile delle monoamino-ossidasi
Essenzialmente tutti i gram positivi, inclusi l’Enterococcus faecalis e l’E. faecium e i ceppi meticillino e vancomicinaresistenti; molti anaerobi
Macrolidi Eritromicina
Orale o endovenosa
Media
Colestasi con la forma di estolato (endovenoso)
La maggior parte dei gram positivi, Neisseria, Campilobacter, Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella
Tetracicline Tetraciclina Doxiciclina
Orale o endovenosa Orale o endovenosa
Lunga Molto lunga
Colorazione dentaria nei bambini
La maggior parte di gram positivi e bacilli gram negativi facili, alcuni anaerobi, Rickettsia, Clamydia, Mycoplasma
Antifungini Amfotericina Ketoconazolo Fluconazolo
Solo orale Orale o endovenosa
Molto lunga Lunga Lunga
Nefrotossicità, febbre, brividi La maggior parte dei funghi La maggior parte dei funghi La maggior parte dei funghi eccetto Candida Krusei e C. glabrata
Orale o endovenosa
Glicopeptidi Vancomicina
Streptogramine Quinopristina / dalfopristina
Oxazolidinoni Linezolide
Attiva contro un gran numero di organismi resistenti alla gentamicina e alla tobramicina Vedi sopra (Aminoglicosidi) Molti gram positivi e bacilli gram negativi facili; Haemophilus influenzae, la maggior parte degli anaerobi Streptococchi eccetto gli enterococchi, stafilococchi, la maggior parte degli anaerobi; inattiva contro i bacilli gram negativi Molto attivo contro la maggior parte degli anaerobi, inattivo contro i batteri aerobi e facoltativi; attivo contro i protozoi (amebae e Giardia)
* I farmaci sono stati raggruppati a seconda dell’emivita breve, media, lunga o molto lunga. I farmaci con emivita breve hanno un emivita di 1 ora o meno e sono di solito somministrati ogni 3-6 h, a seconda della gravità dell’infezione e della sensibilità del patogeno. Quelli con emivita media di solito hanno un’emivita media di 1-2 h e vengono somministrati ogni 6-12h, in genere ogni 8 h. Quelli con emivita lunga hanno un’emivita di più di 2 h e vengono somministrati ogni 12-24 h. Quelli con emivita molto lunga hanno emivite più lunghe di 6-8 h e possono essere somministrati ogni 24 h nella maggioranza dei casi. L’amfotericina ha un’emivita di circa 24 h e può essere somministrata a giorni alterni. ✝ L’effetto post-antibiotico di alcuni antibiotici consiste nell’inibizione della crescita batterica per molte ore dopo la caduta dei livelli di antibiotico al di sotto della dose minima efficace. W Cloramfenicolo, clindamicina e metronidazolo hanno un’emivita maggiore di 2 h ma vengono tradizionalmente somministrati ogni 6-8 h.
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
spettive emivite, le manifestazioni di tossicità più importanti, lo spettro antibatterico generico. Ogni anno numerose relazioni forniscono dati utili sugli antibiotici più recenti disponibili sul mercato,, come i dosaggi, la farmacocinetica, la sensibilità, l’incompatibilità e l’escrezione24. Una delle classi di antibiotici più ampie e versatili è il gruppo delle beta-lattamine. La penicillina G è stata il prototipo di questo gruppo, che adesso include le penicilline, le cefalosporine, i carbapenemi, i monobactami. Tutti questi antibiotici possiedono un anello tetra-valente beta-lattamico (Fig. 11-2). Tutti (tranne i monobactami) hanno un altro anello, e tutti hanno catene laterali che determinano la loro attività antibatterica, la stabilità enzimatica, le caratteristiche farmacocinetiche (vedi Fig. 11-2). La loro azione si svolge attraverso il legame con uno dei numerosi siti penicillino-specifici e l’inibizione della sintesi della parete batterica.
Penicilline Le penicilline vengono generalmente divise in quelle resistenti alla azione delle penicillinasi stafilococciche e in tutte le altre. Le penicilline antistafilococciche sono attive contro le specie stafilococciche meticillino-sensibili, ma hanno una bassa attività contro le specie streptococciche e sono quasi del tutto inattive contro i bacilli gram negativi o i batteri anaerobi. Tutte le altre penicilline vengono idrolizzate dalle penicillinasi stafilococciche e quindi non possono essere utilizzate nel trattamento di infezioni stafilococciche. Tutte possiedono un’eccellente attività contro gli altri cocchi gram positivi eccetto gli enterococchi, che presentano una resistenza variabile. La differenza più importante tra queste penicilline riguarda il loro spettro d’azione nei confronti dei batteri gram negativi aerobi o aerobi facoltativi. Le forme più recenti di acilureido-penicilline di ultima generazione risultano davvero attive contro questo gruppo di batteri, compresi i bacilli gram negativi difficili. Recentemente, molte penicilline sono state associate con uno degli inibitori delle beta-lattamasi, come l’ac. clavulanico, il sulbactam, o il tazobactam. Queste associazioni garantiscono al composto antibiotico di rimanere attivo contro i gram negativi, ma anche contro gli stafilococchi meticillino-sensibili, gli anaerobi, le specie aerobie-anaerobie facoltative e i batteri aerobi resistenti alle penicilline in virtù della produzione delle beta-lattamasi. Le beta-lattamasi prodotte da alcuni ceppi di E. coli, Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter e Serratia sono però resistenti all’azione di questi inibitori. Per questo
Penicilline
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motivo, questi batteri sono resistenti all’azione combinata di questi antibiotici che fanno affidamento sull’inibizione delle beta-lattamasi, a meno che essi non siano sensibili al solo antibiotico.
Cefalosporine La classe delle cefalosporine è quella più numerosa ed ampiamente utilizzata tra gli antibiotici. Essa viene comunemente suddivisa in tre generazioni, ma ci sono sostanziali differenze tra i membri di ciascuna di queste. Le cefalosporine di prima generazione hanno un’eccellente attività contro gli stafilococchi meticillino-sensibili e contro tutte le specie streptococciche, ma non sono attive contro gli enterococchi. Nessuna generazione di cefalosporine esercita un’efficace azione contro gli enterococchi, e anzi molte cefalosporine ne favoriscono la crescita. Le cefalosporine di prima generazione esercitano anche una modesta attività contro le Enterobacteriaceae facili, come E. coli, Proteus mirabilis e molte specie di Klebsiella. La principale differenza tra i membri della prima generazione è l’emivita. La cefazolina, che ha una lunga emivita, può essere somministrata ogni otto ore invece che ogni 4-6 ore e mantiene livelli sierici e tissutali significativi più a lungo delle altre cefalosporine quando utilizzata nella profilassi. Le cefalosporine di seconda generazione esercitano una maggiore attività contro i gram negativi rispetto a quelle di prima generazione, ma sono ancora insufficienti contro molti di questi bacilli. Possono essere utilizzate sotto indicazione dell’antibiogramma, o in caso di infezione acquisita nella comunità con scarsa probabilità di resistenza antibiotica. Questa classe non è affidabile come antibiotico su base empirica per il trattamento di infezioni nosocomiali da bacilli gram negativi. La distinzione più importante all’interno di questa generazione riguarda lo spettro d’azione; si distinguono antibiotici attivi contro gli anaerobi (cefoxitina, cefotetan, cefmetazolo) e non attivi contro i medesimi (cefamandolo, ceforanide, cefonicid). All’interno di ciascun gruppo vi sono antibiotici con emivita breve (cefamandolo e cefoxitina) o lunga (cefotetan, cefmetazolo, ceforanide, cefonicid). Le cefalosporine di terza generazione esercitano un’azione più ampia contro i bacilli gram negativi, compresi molti ceppi resistenti, ed hanno uno spettro d’azione simile a quello degli aminoglicosidi, pur essendo meno tossiche. Di contro alla loro maggior azione sui bacilli gram negativi, la maggior parte degli antibiotici di questa generazione presenta un’attività significativamente ridotta contro gli stafilococchi e gli streptococchi rispetto a quelle di prima e seconda generazione. Anche l’azione sui batteri anaerobi è di solito scarsa. All’interno delle cefalosporine di terza generazione si distinguono quelle con significativa azione contro le specie di Pseudomonas (cefoperazone, ceftazidime e cefepime) e quelle prive di tale attività (cefotaxime, ceftizoxime e ceftriaxone).
Monobactami Cefalosporine
L’aztreonam è il solo antibiotico della classe dei monobactami attualmente disponibile. Esso, come gli aminoglicosidi, è attivo contro i Gram negativi, compresa la maggior parte delle specie di Pseudomonas, e come gli aminoglicosidi presenta una ridotta attività nei confronti dei cocchi gram positivi e gli anaerobi. Inoltre, presenta una ridotta attività contro la maggior parte delle specie di Acinetobacter. Esso possiede il medesimo profilo di tossicità di altre bettalattamine, ma non provoca reazioni crociate nei pazienti allergici alle penicilline o alle cefalosporine.
Carbapenemi
Carbapenemi
Monobactami
Figura 11-2. Gli anelli tetravalenti beta-lattamici. Catene laterali R1, R2.
L’imipenem e il meropenem sono i primi rappresentanti della classe dei carbapenemi. Essi possiedono uno spettro d’azione veramente ampio, con una eccellente attività contro tutti i cocchi Gram positivi, eccetto gli stafilococchi meticillino-resistenti, mentre esercitano solo una modesta attività contro gli enterococchi. Essi risultano molto attivi contro tutti i batteri anaerobi, con un’importante attività contro i bacilli Gram negativi, compresa la maggior parte delle specie di Pseudomonas, ma risultano inattive contro la Pseudomonas cepacia e lo Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Pseudomonas o Xanthomonas maltophilia), ed anche i ceppi di Proteus in-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
dolo-positivi sono spesso resistenti. Come per tutti gli altri antibiotici, le specie Pseudomonas tendono purtroppo ad acquistare resistenza durante la terapia. L’imipenem viene somministrato solo in associazione con la cilastatina, un inibitore enzimatico che ne impedisce l’idrolisi renale e la conseguente nefrotossicità. Il meropenem viene somministrato senza l’inibitore dell’enzima renale.
Chinoloni Negli ultimi anni, un grande numero di antibiotici fluorochinoloni sono stati introdotti, e al momento ne sono disponibili cinque. Questi sono la norfloxacina (che possiede livelli terapeutici solo nelle urine), la ciprofloxacina, l’ofloxacina, la levofloxacina e la trovafloxacina, che sono efficaci contro i batteri sensibili in tutto l’organismo. Questa classe è caratterizzata da una buona attività contro i bacilli gram negativi, compresi gli Pseudomonas. La maggior parte di essi svolge anche un’azione relativamente ampia contro i cocchi gram positivi, compresi alcuni stafilococchi meticillino-resistenti, sebbene l’attuale casistica clinica non sia sufficiente per poter raccomandare il loro uso di routine contro gli stafilococchi meticillino-resistenti. Tutti i fluorochinoloni presentano una scarsa attività contro gli anaerobi, eccetto la trovafloxacina che ha una buona attività contro questi batteri. I fluorochinoloni, eccetto la norfloxacina, si distinguono per una eccellente penetrazione tissutale e per gli ottimi livelli sierici e tissutali che si raggiungono sia con la somministrazione orale che con quella endovenosa.
Aminoglicosidi Per molti anni gli aminoglicosidi sono stati l’unica classe antibiotica disponibile per il trattamento empirico di gravi infezioni da gramnegativi. La disponibilità di cefalosporine di terza generazione, penicilline di nuova generazione, monobactami, carbapenemi e fluorochinoloni ha oggi ridotto sensibilmente le indicazioni per gli aminoglicosidi. Come classe, questi possiedono un’ampia attività contro i bacilli gram negativi aerobi e facoltativi. Essi sono scarsamente efficaci contro i cocchi gram positivi, ma rivestono un ruolo importante contro gli enterococchi nella terapia combinata con le penicilline o la vancomicina. Gli aminoglicosidi non possiedono attività contro gli anaerobi o contro i batteri facoltativi in ambienti anaerobi. Clinicamente, l’utilizzo degli aminoglicosidi è difficile poiché il rapporto tra livelli terapeutici e livelli di tossicità è basso, circa 2:3. Tra le manifestazioni tossiche più importanti vi è la nefrotossicità e la lesione dell’ottavo nervo cranico in entrambe le sue componenti, auditiva e vestibolare. Gli aminoglicosidi si distribuiscono nel fluido interstiziale, che varia significativamente in rapporto alla malattia ed è notevolmente aumentato nei pazienti affetti da infezioni potenzialmente letali. Perciò, le dosi del farmaco e gli intervalli di somministrazione devono essere monitorizzate nel singolo paziente e il risultato deve essere confermato dal dosaggio dei livelli sierici. Nessun normogramma o schema di dosaggio può essere sufficientemente attendibile da consentire di fare a meno di tali rilevazioni. Nella pratica clinica è più comune il riscontro di inadeguati livelli terapeutici di aminoglicosidi piuttosto che di livelli di tossicità. A causa di queste difficoltà, molti medici ora utilizzano gli aminoglicosidi per il trattamento specifico di noti batteri resistenti, o come componente di una terapia sinergica combinata per trattare gravi infezioni enterococciche o alcune infezioni da bacilli gram negativi. I dati più recenti suggeriscono che la somministrazione monodose quotidiana di aminoglicoside ha la stessa efficacia della somministrazione giornaliera di due o tre dosi, e risulta meno tossica20.
Antianaerobi Gli antibiotici dotati di importanti attività anaerobiche vengono raggruppati solo in base a questa caratteristica. Il più vecchio farmaco antianaerobio efficace è il cloramfenicolo. Esso risulta ancora attivo contro la maggior parte dei patogeni anaerobi nei test in vitro, ma non viene utilizzato comunemente a causa della sua potenziale tossicità midollare. La clindamicina possiede un’eccellente
attività contro la maggior parte degli anaerobi come pure per la maggioranza dei batteri gram positivi. La sua completa inattività contro i batteri gram negativi aerobi e i bacilli facoltativi rende necessario il suo utilizzo in associazione con un altro antibiotico, in grado di agire contro quei patogeni che comunemente sono presenti, con gli anaerobi, nelle infezioni cliniche. Il metronidazolo attualmente possiede la più completa attività contro tutti i patogeni anaerobi. Tuttavia, esso non possiede attività contro alcun patogeno aerobio o facoltativo, sia esso gram positivo o gram negativo, così esso deve sempre essere associato ad un altro antibiotico per ottenere una copertura completa. Dal momento che non possiede attività contro i cocchi gram-positivi, al contrario della clindamicina, la sua associazione con l’aztreonam nel trattamento di infezioni miste aerobie o anaerobie lascia scoperto questo importante gruppo di patogeni. Per tale ragione, il metronidazolo teoricamente trova una migliore associazione con una cefalosporina di terza generazione o con un fluorochinolone. Il metronidazolo è attivo contro il C. difficile. Altri antibiotici con importante attività antianaerobica sono la cefoxitina, il cefotetan, l’associazione penicillina/inibitore delle beta-lattamasi e i carbapenemi, come già detto in precedenza.
Macrolidi L’eritromicina è un antibiotico macrolide con solo una modesta attività antianaerobica alle concentrazioni che possono essere raggiunte a livello sistemico. Tuttavia, essa ha trovato un ampio uso come agente orale (eritromicina base) usata in associazione con un aminoglicoside (neomicina) per ridurre la carica batterica nel lume intestinale prima della chirurgia sul colon. Nelle concentrazioni raggiunte all’interno del lume colico, esso inibisce efficacemente la crescita anaerobica. L’eritromicina risulta inoltre attiva contro molti cocchi gram positivi e le specie Neisseria. Per questa ragione, viene talvolta usata come alternativa per i pazienti allergici alle penicilline. In aggiunta, essa presenta una significativa attività contro il Mycoplasma, la Chlamydia, le specie di Legionella, e la Rickettsia. Essa è inoltre un antibiotico efficace contro il Campylobacter jejuni. La claritromicina e l’azitromicina sono due macrolidi più recenti, con spettro antimicrobico allargato, disponibili solo in formulazione per via orale.
Tetracicline In passato le tetracicline erano un’importante classe antibiotica con una significativa attività antianaerobica. In aggiunta a questa attività, le tetracicline possiedono una modesta attività contro bacilli gram negativi semplici e molti cocchi gram positivi. Attualmente, altri agenti vengono preferiti come prima e seconda scelta per il trattamento della maggior parte delle infezioni chirurgiche.
Glicopeptidi La vancomicina è il solo antibiotico glicopeptide disponibile negli Stati Uniti, mentre in Europa è disponibile anche la teicoplanina. Questi antibiotici sono attivi contro tutti i cocchi gram positivi, specialmente gli stafilococchi meticillino-resistenti. La vancomicina possiede una moderata attività contro gli enterococchi ed è attiva contro la maggior parte dei ceppi di Clostridium, specialmente il C. difficile, il patogeno principalmente responsabile della diarrea antibiotico-associata. Comunque, essa non dovrebbe essere utilizzata come antibiotico di prima scelta nel trattamento della diarrea da C. difficile, dato il possibile rischio di incremento dell’incidenza di enterococchi vancomicina-resistenti4. Numerosi nuovi antibiotici glicopeptidici sono in fase di produzione, ed essi potrebbero risultare efficaci contro gli enterococchi e gli stafilococchi vancomicina-resistenti.
Streptogramine Il primo antibiotico solubile in acqua del gruppo delle streptogramine è attualmente una combinazione, quinopristina/dalfopristina. Es-
INFEZIONI CHIRURGICHE E SCELTA DEGLI ANTIBIOTICI
sa è attiva contro tutti i patogeni gram positivi, compreso l’Enterococcus faecium, lo S. aureus poli-farmaco resistente, lo S. pneumoniae penicillino-resistente. Essa risulta meno attiva contro l’Enterococcus faecalis vancomicina-resistente.
Oxazolidinoni Il primo rappresentante di questa classe è la linezolide. Questo farmaco risulta attivo contro quasi tutti i batteri gram positivi compresi VRE e lo S. aureus vancomicina resistente(VISA). La linezolide risulta anche piuttosto attiva contro molte specie anaerobiche. È disponibile sia per la somministrazione orale che per quella parenterale.
PRINCÌPI GENERALI Lo scopo della terapia antibiotica è di raggiungere nel focolaio infettivo livelli in grado di inibire la carica batterica presente. Per le infezioni non gravi, incluse quelle trattabili con un regime ambulatoriale, è efficace la somministrazione orale del farmaco prescelto. Per le infezioni chirurgiche gravi invece, la risposta sistemica all’infezione può impedire l’assorbimento gastrointestinale e di conseguenza rendere i livelli inefficaci. Inoltre, nelle infezioni addominali la funzione gastrointestinale è spesso direttamente compromessa. Per questa ragione, nelle infezioni chirurgiche la maggior parte degli antibiotici viene inizialmente somministrata per via endovenosa. I pazienti con un’infezione grave devono essere controllati una o più volte al giorno per valutare la risposta alla terapia. Se non si riscontra un miglioramento netto entro due, tre giorni, spesso ci si chiede: “quale antibiotico dovremmo aggiungere/sostituire?”. Questo interrogativo deve essere tuttavia preceduto da un altro quesito: “perché il paziente non trae beneficio da questo trattamento?”. Le risposte più probabili sono le seguenti: 1. L’iniziale intervento chirurgico non è stato efficace. 2. L’iniziale intervento è stato efficace ma è sopraggiunta una complicanza. 3. È sopraggiunta una superinfezione in un altro sito. 4. Il farmaco prescelto è corretto ma è stato sottodosato. 5. È necessario un farmaco aggiuntivo o un farmaco differente. La scelta degli antibiotici non è la causa più frequente di insuccesso, a meno che il criterio di scelta non sia sbagliato all’origine, come nel caso in cui si trascuri la copertura per gli anaerobi nelle infezioni intraddominali. Con il miglioramento delle condizioni del paziente è necessario decidere quando sospendere gli antibiotici. Per la maggior parte delle infezioni chirurgiche non si conosce la durata ideale della terapia antibiotica. Gli antibiotici di solito supportano le difese locali dell’organismo fin quando le risposte locali non siano in grado di ostacolare da sole le infezioni. Quando un ascesso viene drenato, gli antibiotici prevengono l’invasione batterica dei tessuti non infetti aperti durante il drenaggio. Dopo 3-5 giorni, le risposte locali di neoformazione capillare e di infiltrazione infiammatoria forniscono un’efficace difesa locale. Per le infezioni inveterate o mal localizzate può essere necessario un trattamento prolungato. È corretto continuare la terapia antibiotica fin quando il paziente non abbia manifestato un netto miglioramento all’esame obiettivo ed abbia una temperatura normale da 48 o più ore. Altri segni di ripresa includono un buon stato mentale, la ripresa della peristalsi e la diuresi spontanea. La recente disponibilità di potenti antibiotici somministrabili per via orale ha consentito ad alcuni studi di dimostrare che i pazienti con infezioni intraddominali possono essere trattati all’inizio con antibiotici somministrati per via parenterale, e successivamente, per terminare il proprio trattamento, con antibiotici somministrati per via orale. Da una parte, ciò consente di ridurre potenzialmente la spesa globale legata al trattamento, ma dall’altra parte può prolungare inutilmente la durata del trattamento stesso. Alcuni medici cedono alla tentazione di dimettere i pazienti con antibiotici somministrabili per os, visto che è facile, quando in passato i medesimi pazienti non avrebbero ricevuto alcuna terapia antibiotica domiciliare. A questa tentazione si dovrebbe resistere.
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Non è necessario aspettare che i leucociti ritornino nella norma per sospendere la terapia antibiotica. Se questi sono normali, il rischio di ulteriori infezioni è basso. Se la conta leucocitaria è elevata possono essere riscontrate altre infezioni, ma spesso queste non possono essere prevenute da terapie prolungate. Piuttosto, una nuova infezione richiede un drenaggio o un antibiotico differente per un nuovo patogeno resistente, localizzato in un sito diverso. In questo caso, l’approccio migliore è sospendere la terapia in atto e controllare frequentemente il paziente per accertare gli sviluppi successivi della patologia18.
SUPERINFEZIONE La superinfezione è una nuova infezione che insorge durante il trattamento antibiotico per una infezione. Ogni volta che un antibiotico viene utilizzato, questo tende a selezionare la flora endogena del paziente e i batteri esogeni che colonizzano siti a rischio. I batteri che sopravvivono sono resistenti all’antibiotico utilizzato e sostengono le superinfezioni. Le infezioni delle vie aeree sono spesso superinfezioni che sopravvengono durante il trattamento di infezioni intraddominali. Maggiore è la gravità delle infezioni addominali e maggiore è il rischio di esiti negativi, così come maggiore è il rischio di polmonite. Un’attenta valutazione dei pazienti ricoverati rivela la presenza di una superinfezione nel 2-10% dei pazienti sottoposti a terapia antibiotica, a seconda dei fattori di rischio sottostanti. La migliore prevenzione è limitare la dose e la durata della terapia antibiotica allo stretto necessario ed essere vigili riguardo l’eventuale insorgenza delle superinfezioni. L’uso crescente di antibiotici potenti e ad ampio spettro ha portato ad un incremento dell’incidenza di superinfezioni fungine. Un’altra importante superinfezione è la colite associata agli antibiotici, che insorge in pazienti ricoverati con patologie gravi o moderatamente gravi. Questa condizione è sostenuta dal patogeno enterico C. difficile e può essere osservata dopo la somministrazione di tutti gli antibiotici, eccetto la vancomicina. La colite da C. difficile può presentarsi in forma moderata ed autolimitante, o in una forma grave e rapidamente ingravescente che porta alla morte. Il passo più importante nel trattamento di questa malattia è sospettare la sua presenza. La diagnosi viene raggiunta con la rilevazione della tossina batterica nelle feci. Nei casi gravi, lo studio endoscopico - che rivela la presenza dei tipici cambiamenti della mucosa, con infiammazione, ulcerazione e formazione di pseudomembrane - può rendere più agevole la diagnosi della forma più grave della malattia, la colite pseudomembranosa. Il trattamento prevede una terapia idroelettrolitica di supporto, la sospensione, se possibile, dell’antibiotico responsabile, la somministrazione per via orale di metronidazolo per la superinfezione. La vancomicina è indicata in caso di insuccesso del metronidazolo. Raramente, quando la colite è ingravescente e non risponde alla terapia medica, può essere necessaria una colectomia d’urgenza.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Fry DE (A cura di): Surgical Infections, Boston, Little, Brown, 1995. Si tratta di un testo eccellente e molto completo sulle infezioni chirurgiche. Howard RJ, Simmons RL (A cura di): Surgical Infectious Diseases. East Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1994. Questo importante testo presenta i vari problemi delle infezioni chirurgiche. È una rassegna completa e ben scritta sull’argomento. Wilmore DW, Cheung LY, Harken AH et al. (A cura di): Scientific American Surgery, Sect. IX: Infection. New York, Scientific American, 1999. Un testo multiautore, pubblicato in cooperazione con l’American College of Surgeons. La sezione IX sulle Infezioni comprende 16 capitoli separati che focalizzano l’attenzione su problemi riguardanti le infezioni chirurgiche.
BIBLIOGRAFIA
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
CAPITOLO 12
Carlo Marchegiani
Donald E. Fry
Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso
IMMUNOSOPPRESSIONE CLINICA IMMUNOSOPPRESSIONE PRIMARIA IMMUNOSOPPRESSIONE SECONDARIA
Infezione da virus dell’immunodeficienza umana Paziente sottoposto a trapianto Malnutrizione Ustioni e traumi Shock
Gli obiettivi della terapia chirurgica negli ultimi decenni hanno continuato ad espandersi. Numerose malattie differenti vengono trattate chirurgicamente, ma l’assistenza moderna va comprendendo una popolazione sempre maggiore di pazienti che presentano condizioni biologiche le quali rendono la risposta dell’organismo inadeguata. Gli individui immunosoppressi per molte cause differenti possono presentare problemi chirurgici particolari. L’immunosoppressione potrebbe essere il risultato di trattamenti specifici, eseguiti per evitare il rigetto di organi trapiantati. Il trattamento con corticosteroidi, diretto al fine specifico di trattare una condizione infiammatoria del paziente (ad es., artrite reumatoide, enteropatia infiammatoria), può avere conseguenze anti-infiammatorie sistemiche sfavorevoli che portano alla comparsa ritardata o non ben riconoscibile di molte affezioni chirurgiche. L’immunocompromissione acquisita può accompagnare ustioni, traumi, malnutrizione proteico-calorica e malattie critiche di per sé, che provocano numerose complicazioni cliniche dopo l’intervento chirurgico. La realtà clinica è che una popolazione di pazienti anziani e più complessi, con una compromissione di base della reattività dell’organismo, costituisce una percentuale crescente del numero complessivo di malati che giungono all’osservazione e dei procedimenti che vengono eseguiti.
IMMUNOSOPPRESSIONE CLINICA I complessi processi che intervengono nella reattività dell’organismo e nella risposta immunitaria umana non rientrano nei limiti del presente capitolo, e vengono trattati nel Capitolo 24 (Trapianto, immunobiologia e immunosoppressione). Una visione assai semplificata della reazione dell’organismo è costituita dalla risposta infiammatoria primaria aspecifica, che ha un ruolo di “primo intervento” contro la lesione e la potenziale infezione, e viene poi seguita dal processo dell’immunità specifica. L’infiammazione comprende una fase vasoattiva iniziale, che è caratterizzata da vasodilatazione, alterazioni della permeabilità vascolare ed edema. Una seconda fase fagocitica dell’infiammazione porta all’infiltrazione dell’area contaminata da parte di neutrofili e monociti: i primi hanno la funzione di eliminare le proteine e i microrganismi estranei, mentre i monociti/macrofagi modulano l’intensità della risposta infiammatoria e danno inizio al processo dell’immunità specifica. L’elaborazione e la presentazione degli antigeni da parte dei monociti dà inizio all’immunità specifica, che porta alla differenziazione delle popolazioni di linfociti attraverso vie sia umorali che cellulomediate. I numerosissimi processi che intervengono nelle vie specifiche e aspecifiche della difesa dell’organismo possono essere studiati con una serie di metodiche biologiche complicate e sofisticate. La velocità specifica del-
Trasfusioni Diabete Invecchiamento Ipotermia Post-splenectomia
la chemiotassi neutrofila, l’efficienza della processazione degli antigeni da parte dei monociti, e le risposte linfoproliferative possono essere definite analiticamente in maniera notevolmente dettagliata. Laddove la terapia specifica è disponibile per combattere difetti specifici nella reattività dell’organismo, una definizione particolareggiata delle alterazioni specifiche appare essere un approccio appropriato nel paziente con immunosoppressione accertata o sospetta. In realtà, l’immunosoppressione o l’immunocompromissione vanno sospettate in base a uno di numerosi indicatori sostitutivi, e il chirurgo procede al trattamento clinico consapevole del fatto che specifici pazienti pongono problemi particolari per quanto riguarda la diagnosi e il trattamento. Gli indicatori sostitutivi della reattività dell’organismo e immunitaria possono essere semplici, come il conteggio del numero dei leucociti, anche se tale determinazione è assai insensibile e aspecifica. Una leucopenia profonda (numero dei leucociti < 1000 per mm3) certamente è strettamente associata alla compromissione dell’organismo. I conteggi del numero assoluto dei linfociti probabilmente rappresentano una misurazione più specifica dell’immunocompromissione1. Le risposte dei test cutanei di ipersensibilità ritardata sono state utilizzate come indicatore globale dell’immunosoppressione, ma hanno un’utilità clinica limitata2, e vengono impiegate quasi esclusivamente a fini di ricerca. Albumina, prealbumina e altre proteine del siero ad emivita breve sono indicatori di insufficienza nutrizionale, e come tali indicano la reattività dell’organismo3. Questi parametri vengono utilizzati, nella grande maggioranza dei casi, come indicazione dell’efficacia dell’assistenza nutrizionale (vedere Cap. 6, Metabolismo nel paziente chirurgico), ma sono considerati anche segnalatori dell’immunoreattività presente. Si può presumere che esistano problemi di immunosoppressione in base ad elementi dell’anamnesi del soggetto. La terapia steroidea, in atto o cronica, o un regime immunosoppressivo che viene seguito dal paziente per evitare il rigetto di un organo trapiantato, rappresentano certamente una forte prova che indica al medico l’esistenza di immunocompromissione. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) dev’essere documentata. Infine, l’identificazione di patogeni specifici può rappresentare una forte prova che la reattività dell’organismo è compromessa. Infezioni batteriche da parte di microrganismi caratterizzati da bassa virulenza, come Enterococcus spp. e Staphylococcus epidermidis, costituiscono una prova clinica che le difese dell’organismo non sono efficienti. Infezioni fungine acute da Candida spp. non si osservano nei soggetti normali; infezioni micobatteriche atipiche fanno capire che esistono alterazioni dell’immunità cellulare. L’infezione da citomegalovirus (CMV), da Pneumocystis, da Mucor e da molti altri microrganismi in-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
soliti ha il significato di una compromissione dell’organismo, e il medico dev’essere attento ad alterazioni del quadro clinico e riconoscere che in questi individui sono presenti altri problemi clinici. In molte situazioni, gli stati di immunosoppressione e immunocompromissione nei pazienti chirurgici non vengono determinati obiettivamente, ma sono intuitivi. La conoscenza del fatto che è presente immunosoppressione dà al medico la possibilità di attendersi che le malattie comuni possano presentarsi in modo insolito, e che malattie rare siano presenti con frequenza maggiore.
IMMUNOSOPPRESSIONE PRIMARIA Con il termine di immunosoppressione primaria viene indicato un gruppo di condizioni cliniche nelle quali il paziente ha un’alterazione determinata geneticamente della reattività dell’organismo. Esiste un gran numero di affezioni immunosoppressive primarie che si osservano assai raramente. Anche se un’esposizione dettagliata e più approfondita degli stati di immunodeficienza primaria viene presentata altrove4, è importante ricordare brevemente alcuni elementi di tali malattie (Tab. 12-1). I difetti della risposta infiammatoria primaria fanno sì che l’organismo sia estremamente suscettibile alle infezioni batteriche comuni; stati di deficit di una qualsiasi delle numerose proteine specifiche del complemento indicano che le funzioni chemiotattiche e opsoniche della cascata del complemento sono deficitarie5. Una serie associata di sindromi deficitarie consiste nella perdita delle proteine regolatrici, che coordinano e controllano la funzione del complemento; sono incluse le perdite delle funzioni inibitrice di C1 o inattivatrice di C36. I difetti specifici dei neutrofili sono ben conosciuti. Alterazioni della chemiotassi e della motilità di tali elementi raramente vengono riconosciute, e generalmente vengono diagnosticate in pazienti con maggiore rapidità di insorgenza delle infezioni cutanee dopo una lesione apparentemente banale. La compromissione dei meccanismi dell’attività di uccisione intracellulare è esemplificata nel modo migliore nei rari soggetti con malattia granulomatosa cronica7, con deficit della mieloperossidasi8 o con sindrome di Chédiak-Higashi9. Tutte le alterazioni del normale processo dell’infiammazione sono chiaramente riconosciute in base alle maggiori incidenze di infezioni da specie batteriche comuni (ad es., Staphylococcus aureus). Le anormalità dell’immunità cellulare vengono identificate in base alla maggiore frequenza di infezioni da patogeni rari, ma sono acTABELLA 12-1. Breve sommario delle categorie generali degli stati di immunodeficienza primaria; queste alterazioni influenzano gli eventi che danno inizio all’infiammazione, alla funzione delle cellule infiammatorie e alle funzioni specifiche delle cellule T e B Componente delle difese dell’organismo Infiammazione primaria Alterazioni della coagulazione Piastrine Proteine del complemento Sistema di attivazione per contatto (produzione di bradichinina) Fase fagocitica dell’infiammazione Neutrofili Monociti Difetti delle cellule T Stati di deficit combinati gravi Timoma/ipoplasia del timo Difetti delle cellule B Agammaglobulinemia congenita Deficit di sottoclassi specifiche
Difetto specifico Riduzione congenita del fattore XII Trombocitopenia amegacariocitica congenita Deficit di proteine componenti specifiche Stato di deficit di chininogeno
Difetti di chemiotassi, mobilità, attività microbicida Compromissione della mobilità, disfunzione generalizzata Riduzione delle cellule T e della produzione di anticorpi Stato di deficit delle cellule T Riduzione di tutte le classi di immunoglobuline (Ig) Deficit selettivo di IgG, IgA o IgM
compagnate anche da aumento dell’incidenza di specifiche neoplasie maligne. Molte di tali alterazioni delle cellule T sono associate ad anormalità timiche, ad esempio ipoplasia della ghiandola o timoma10. La disfunzione o l’assenza delle cellule T rappresentano la base per la diagnosi. La candidosi mucocutanea cronica è una sindrome caratterizzata da infezioni persistenti e recidivanti da Candida spp.11, mentre i pazienti con la sindrome di Wiskott-Aldrich presentano lo sviluppo quasi uniforme di neoplasie maligne a partire dall’età di 30 anni12. La sindrome da alterazione dell’immunità umorale è dovuta a compromissione della maturazione delle cellule B causata da stati di deficit specifici della produzione di una o più immunoglobuline13. Questi individui hanno infezioni polmonari croniche e recidivanti; linfomi e tumori maligni gastrointestinali si osservano con frequenza aumentata in questo gruppo di pazienti.
IMMUNOSOPPRESSIONE SECONDARIA Come è stato detto in precedenza, un numero assai modesto di pazienti è colpito da stati di immunosoppressione primaria, mentre la maggior parte dei problemi riferibili all’immunosoppressione stessa è la conseguenza di affezioni acquisite, le quali hanno compromesso le difese dell’organismo.
Infezione da virus dell’immunodeficienza umana L’infezione da HIV, che porta all’AIDS, è stata argomento di una considerevole attenzione da parte degli studiosi fin dagli anni ’80. Si tratta di un processo lento, che potenzialmente dura per un decennio prima che l’immunosoppressione divenga clinicamente significativa14. I problemi chirurgici negli individui con infezione da HIV sono costituiti da un quadro anormale delle malattie comuni, e da situazioni peculiari che sono la conseguenza dell’immunosoppressione acquisita.
Patogenesi Quella da HIV è un’infezione del sangue che viene trasmessa all’organismo suscettibile dopo un’esposizione percutanea o mucosa a sangue o liquidi corporei infetti15. Il virus aderisce a recettori specifici sui linfociti CD4 dell’ospite, e si riproduce internamente con la liberazione di RNA virale. Il peculiare enzima del virus, transcriptasi inversa, provoca la sintesi di copie complementari del DNA in spirali complementari di RNA del virus (cDNA). Questo cDNA in seguito migra nel nucleo delle cellule infettate, viene incorporato nella configurazione cromosomica della cellula ospite, e dà inizio alla sintesi di nuove particelle virali. Il carico del virus all’interno della cellula infetta raggiunge un livello critico, con lisi della cellula stessa e liberazione di particelle virali, che vanno a infettare altre cellule. Il risultato di questo processo nel corso del tempo è una deplezione sistematica di cellule CD4 depressor, con dominanza di cellule CD8 e conseguente immunosoppressione. La storia naturale dell’infezione da HIV passa attraverso 4 fasi. In primo luogo vi è l’infezione virale acuta, con febbre, malessere, faringite e altri sintomi, che rappresentano caratteristiche aspecifiche di molte infezioni virali16. La seconda fase è un periodo prolungato di malattia asintomatica. È durante tale periodo asintomatico che avviene la replicazione attiva del virus, con riduzione lenta ma progressiva delle cellule CD417. Questa seconda fase torpida è altamente variabile nei differenti pazienti, e in molti individui si evolve nel corso di un decennio o più. Una terza fase è stata chiamata complesso in rapporto con l’AIDS: il paziente diventa sintomatico, con segni di adenopatia regionale. Recentemente è stata eseguita una ridefinizione di molte componenti del complesso in rapporto con l’AIDS, che ha portato a configurare la quarta fase della malattia, che viene chiamata AIDS clinica18: si considera che questa fase sia raggiunta quando il paziente ha una condizione indicatrice (Tab. 12-2), oppure un numero di cellule CD4 inferiore a 200. Le condizioni indicatrici possono manifestarsi sotto forma di problemi che richiedono l’assistenza del chirurgo; le malattie convenzionali possono presentarsi con un quadro poco chiaro a causa dello stato di immunosoppressione del soggetto, oppure tali condizioni possono essere confuse con affezioni non chirurgiche associate all’infezione primaria da HIV.
PROBLEMI CHIRURGICI NEL PAZIENTE IMMUNOSOPPRESSO
TABELLA 12-2. Condizioni cliniche che soddisfano la definizione dei casi revisionati per la diagnosi di AIDS clinico Ciascuno dei seguenti, combinato con esame sierologico positivo per il virus dell’immunodeficienza umana: Candidosi del tratto aerodigestivo alto (cioè esofagite, polmoni) Cancro cervicale invasivo Coccidioidomicosi extrapolmonare Criptococcosi extrapolmonare Criptosporidiosi Infezione extralinfatica da citomegalovirus (cioè, non linfonodi, non milza o fegato) Polmonite o esofagite da herpes simplex Istoplasmosi extrapolmonare Deperimento o demenza associate al virus dell’immunodeficienza umana Infezione da Isospora Sarcoma di Kaposi Linfoma primario del sistema nervoso centrale Ogni tipo di linfoma non-Hodgkin, a cellule B o indifferenziato Tubercolosi disseminata, o infezione atipica da Mycobacterium Nocardiosi Infezione da Pneumocystis carinii Leucoencefalopatia multifocale progressiva Setticemia da Salmonella Infezione extraintestinale da Strongyloides Toxoplasmosi Modificata, dai Centers for Disease Control: 1993 Revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR 41:1-19, 1992.
Addome acuto I pazienti con AIDS hanno una maggiore frequenza della sindrome clinica da dolore addominale acuto rispetto a soggetti della stessa età non affetti da AIDS. I primi vengono sottoposti a esplorazione addominale per numerose ragioni differenti. È probabile che il malato con AIDS venga sottoposto con maggiore incidenza a procedimenti addominali d’emergenza, sia perché sono più frequenti le indicazioni comuni (ad es., appendicite), sia per indicazioni specifiche della malattia. La maggiore probabilità di operazioni chirurgiche sull’addome e di cause non chirurgiche di dolore addominale indica che è sempre necessaria una valutazione approfondita di questi pazienti. L’appendicite acuta nel soggetto con AIDS si sviluppa per la classica occlusione dell’orifizio appendicolare da parte di un fecalito19, ma è dovuta anche all’occlusione dell’orifizio stesso da parte di un sarcoma di Kaposi20 e all’infezione acuta da CMV21. Lo studio dei casi di appendicite negli individui con AIDS indica che il 30% è causato da complicazioni di condizioni in rapporto con l’AIDS. Il quadro clinico, nei pazienti affetti da questa sindrome associata ad appendicite, è quello del dolore addominale caratteristico nel quadrante inferiore destro, ma nella maggioranza dei casi tale quadro è associato a un numero normale di leucociti. La maggior parte dei malati ha febbre, ma quest’ultima e un dolore addominale aspecifico sono un reperto assai frequente nei pazienti con AIDS che non hanno una malattia chirurgica. Sebbene questo fatto non sia stato chiaramente definito nella letteratura pubblicata, sembra che tra i malati con AIDS vi sia una maggiore incidenza di perforazioni, di appendiciti gangrenose e di ascessi appendicolari iniziali: i ritardi della presentazione del soggetto dovuto al dolore addominale frequente associato a febbre, e quello riferibile al medico, dovuto alle numerose cause non chirurgiche del dolore addominale stesso, potrebbero spiegare questa osservazione. Le perforazioni del tubo digerente non in rapporto con l’appendicite sono aumentate nei pazienti con AIDS. L’età media della comparsa clinica della sindrome è verso la seconda metà del quarto decennio di vita. Al di fuori dell’appendicite, negli individui di questo gruppo di età raramente si verificano perforazioni di visceri. Gli individui con AIDS mostrano perforazioni gastroduodenali del tenue e del colon dovute in particolare a infezione da CMV22. L’ileo terminale e il colon sono le sedi più comuni delle perforazioni riferibili a questo virus. La diagnosi di questa condizione è confermata dall’identificazione dei corpi intranucleari inclusi nelle biopsie prelevate nella sede della perforazione. Il trat-
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tamento chirurgico appropriato della sede della lesione comprende la sutura-plicatura delle perforazioni gastroduodenali, la resezione e l’anastomosi di quelle dell’intestino tenue, e la colostomia in quelle del colon. Va iniziata la chemioterapia antivirale acuta. La perforazione da CMV indica che l’AIDS è in uno stadio avanzato, e comporta una prognosi sfavorevole per la probabilità di morte dovuta alla peritonite o ad altre complicazioni in rapporto con l’AIDS. Altre cause di perforazione del tratto gastrointestinale riferibili all’AIDS sono il sarcoma di Kaposi23, il linfoma gastrointestinale24 e l’ileocolite grave per infezione da Mycobacterium avium intracellulare25. Le biopsie prelevate dalla sede della perforazione all’atto dell’intervento chirurgico sono necessarie per stabilire la causa responsabile. Il trattamento della sede della lesione è il medesimo di ogni perforazione dovuta a cause infettive. L’occlusione gastrointestinale si verifica secondariamente alla malattia in rapporto con l’AIDS36,37. Le cause possono essere l’ostruzione al deflusso gastrico secondaria a linfoma, l’occlusione del tenue causata da malattia micobatterica, l’invaginazione secondaria al sarcoma di Kaposi, e una sindrome simile a quella di Ogilvie che progredisce verso il megacolon tossico, dovuta a infezione da CMV. La diagnosi degli eventi riferibili all’AIDS dev’essere distinta dalle cause più convenzionali di occlusione. Nel gruppo di età più comune dei malati di AIDS, in particolare quando non sono presenti precedenti interventi chirurgici sull’addome e non vi è il rischio di aderenze, nella maggior parte dei casi l’occlusione intestinale è in rapporto con l’AIDS. Emorragie gastrointestinali analogamente si osservano insieme al medesimo gruppo di affezioni che sono responsabili delle perforazioni e delle occlusioni. Quando il sanguinamento proviene dal tratto gastroduodenale o dal colon, i procedimenti endoscopici aiutano nella diagnosi; l’intervento chirurgico è necessario solo quando i provvedimenti medici per controllare l’emorragia non hanno avuto successo.
Affezioni epatobiliari Le affezioni epatobiliari sono assai frequenti nei pazienti con infezione da HIV. L’epatite cronica B e C condivide le vie più comuni di trasmissione con tale infezione. L’aumento persistente degli enzimi epatici dovuto all’epatite cronica è frequente, così come la cirrosi come risultato finale. Una volta che si è evoluta l’AIDS clinica, l’infezione del parenchima epatico da Candida albicans e da M. avium intracellulare produce piccoli ascessi epatici, per la diagnosi dei quali può essere necessaria la biopsia epatica. Sebbene l’infezione da Entamoeba histolytica tra i maschi omosessuali con AIDS sia assai frequente, gli ascessi amebici sono assai più rari. Un problema infettivo particolarmente interessante ma infrequente è la colangiopatia associata all’AIDS28, che sembra essere la conseguenza dell’infezione dei dotti biliari da parte di patogeni opportunistici, tra cui Cryptosporidium spp., CMV e Microsporidia. Le alterazioni infiammatorie secondarie all’invasione dei dotti producono un quadro di tipo sclerosante. Nei pazienti compaiono dolore nel quadrante superiore destro, febbre e aumento della fosfatasi alcalina, ma raramente ittero. La diagnosi è suggerita dalla dimostrazione, all’esame ultrasonografico, dei dotti ispessiti. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica viene utilizzata per eseguire esami colturali della bile o per prelevare campioni bioptici dei dotti biliari. Per il trattamento si impiega una chemioterapia antimicrobica specifica. Il trattamento chirurgico in questi individui trova indicazioni limitate. In alcuni soggetti si può sviluppare una colecistite acuta secondaria all’occlusione del dotto cistico. Per la diagnosi vengono utilizzate le scintigrafie con radioisotopi, e la colecistectomia può essere necessaria nei pazienti con colecistite acuta.
Splenomegalia La splenomegalia è un reperto frequente nei pazienti con AIDS, ma le cause possono essere multiple29. Può essere presente ipertensione portale per un’epatopatia grave o per fibrosi portale. L’infezione parenchimale della milza può essere secondaria a CMV, microbacterium, Pneumocystis carinii o altri patogeni. L’ingrandimento dell’organo può essere dovuto a linfoma o a sarcoma di Kaposi. I pazienti generalmente hanno dolore al quadrante superiore sinistro, e la milza all’esame obiettivo appare palpabile e assai dolorabile. In casi rari può essere necessaria la splenectomia per rottura del viscere, spontanea o da traumi accidentali.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Vasculopatie Sono state descritte infezioni vascolari nei pazienti con AIDS. Nei tossicodipendenti per via endovenosa si osservano alcuni pseudoaneurismi infetti da batteri comuni (ad es., S. aureus)30. Nei soggetti con AIDS tali infezioni sono difficili da eradicare: una forma peculiare in questi pazienti è l’arterite da Salmonella31. I malati di AIDS hanno un’incidenza elevata di infezioni da questo microrganismo: apparentemente, Salmonella ha un’affinità particolare per le placche aterosclerotiche. La sua aderenza a un’ateroma dell’aorta distale o delle arterie iliache può causare un’infezione invasiva, la formazione di uno pseudoaneurisma e la potenziale rottura. È bene procedere al trattamento chirurgico prima del cedimento. La ricostruzione dopo la resezione in questi malati va effettuata seguendo le linee guida comuni per il trattamento degli aneurismi micotici infetti.
TABELLA 12-3. Infezioni da virus dell’immunodeficienza umana attualmente documentate o possibili che sono state acquisite da personale sanitario attraverso attività professionali Casi documentati
Casi possibili
Infermiere Tecnici di laboratorio clinico Personale sanitario ausiliario Tecnici di medicina d’emergenza Personale domestico/manutenzione Medico non chirurgo Chirurgo Altri
23 16 1 0 1 6 0 8
34 16 15 12 12 12 6 29
Totale
55
136
Professione
Neoplasie Il linfoma a cellule B si sviluppa frequentemente nei pazienti con AIDS32. Queste neoplasie maligne comunemente sono indifferenziate e aggressive. L’intervento operatorio negli individui con un linfoma ha lo scopo di porre la diagnosi della malattia (ad es., agobiopsia), ma più comunemente viene eseguito per il trattamento di complicazioni secondarie a emorragia, ostruzione o perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento primario del linfoma è medico. Il sarcoma di Kaposi è una neoplasia della cute che era rara prima dell’epidemia di AIDS. Questo tumore nei pazienti con AIDS si sviluppa in numerose sedi differenti, quali cute, tratto gastrointestinale, fegato, polmoni e cuore33. La chirurgia è diretta principalmente a fini diagnostici e al trattamento delle complicazioni, in particolare del tratto digestivo. Come detto prima, complicazioni gastrointestinali del sarcoma di Kaposi sono la perforazione, l’emorragia e l’invaginazione dell’intestino tenue. Le modalità primarie di trattamento di questa neoplasia sono l’irradiazione e la chemioterapia.
Affezioni anorettali I pazienti immunosoppressi con AIDS sono esposti a un maggiore rischio di infezione da papillomavirus umano, con conseguente sviluppo di voluminosi condilomi acuminati34. Quelli assai grandi generalmente debbono essere ridotti chirurgicamente, dopo di che si esegue una terapia locale topica. Il carcinoma a cellule squamose dell’ano si sviluppa con maggiore frequenza in questi soggetti, probabilmente per il ruolo del papillomavirus nella genesi di questo tumore35.
Rischio professionale di infezione Una importante preoccupazione del chirurgo nei riguardi dei pazienti con infezione da HIV è la possibilità di acquisire professionalmente l’infezione stessa nel corso dell’assistenza chirurgica al malato. L’esposizione al sangue del paziente nel corso di interventi operatori è stata abbondantemente documentata. Con la conoscenza che l’HIV è un patogeno a diffusione ematogena, e che è stato documentato che altri patogeni analoghi (ad es., epatite B) sono stati trasmessi in sala operatoria, molti chirurghi si preoccupano di tale rischio. Al momento attuale si può affermare che il pericolo della trasmissione professionale di HIV è basso, ma non nullo. Sono stati documentati 55 casi di trasmissione di questo tipo, e altri 135 casi di trasmissione probabile al personale sanitario. Non esistono casi dimostrati tra i chirurghi (Tab. 12-3)36. La maggior parte delle infezioni professionali è venuta da lesioni percutanee con aghi cavi, mentre non ne sono state dimostrate negli Stati Uniti da aghi chiusi. L’incidenza attuale di trasmissione da aghi cavi è di circa lo 0,2-0,3%. I chirurghi debbono sentirsi tranquilli nell’assistere i pazienti con infezione da HIV, ma debbono applicare le salvaguardie appropriate e standardizzate per prevenire l’esposizione al sangue nel trattamento di tutti i pazienti.
Paziente sottoposto a trapianto Una delle realizzazioni importanti della medicina e della chirurgia, avvenuta dopo gli anni ’50, è stata il successo del trapianto di organi.
In molte aree degli Stati Uniti e del mondo vengono trapiantati con successo rene, fegato, cuore e polmoni. Il risultato positivo dei trapianti è stato il risultato diretto dei grandi progressi della tipizzazione tissutale per ottimizzare la compatibilità tra donatore e ricevente, di migliori tecniche di conservazione degli organi e del miglioramento progressivo delle strategie immunosoppressive per la prevenzione del rigetto dell’organo trapiantato. Il numero di agenti immunosoppressivi è costantemente aumentato dopo gli anni ’70. Corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, globulina antitimocitica e anticorpo monoclonale anti-cellule T (OKT3) sono tutti prodotti che vengono impiegati clinicamente, e molti altri agenti sono in via di sviluppo. L’obiettivo delle ricerche nel campo dell’immunosoppressione dei trapianti è quello di individuare una strategia che protegga l’organo trapiantato dal rigetto, ma che al tempo stesso non produca eventi immunosoppressivi globali che causino aumento delle complicazioni infettive o conseguenze neoplastiche a lungo termine. Finché tale obiettivo ideale non sarà stato raggiunto o finché l’immunotolleranza specifica non diverrà una realtà, il chirurgo dev’essere preparato a trattare i postumi infettivi e neoplastici dell’immunosoppressione nel trapianto.
Infezioni nei pazienti sottoposti a trapianti I pazienti sottoposti a trapianti sono a rischio dello sviluppo di tutte le infezioni che si possono identificare in un individuo, ma anche di numerose altre da patogeni potenziali con virulenza minima che non colpirebbero individui con capacità immunitaria normale dell’organismo. La gamma delle infezioni comprende la sede dell’intervento chirurgico immediatamente dopo il procedimento, le forme nosocomiali ospedaliere durante il periodo postoperatorio o nel corso di successivi ricoveri causati da complicazioni, e le infezioni acquisite nella comunità. L’infezione nella sede dell’intervento operatorio si sviluppa per le medesime ragioni che causano tale complicazione nella chirurgia non di trapianti. La contaminazione eccessiva da microrganismi sia esogeni (ad es., S. aureus) che endogeni del colon (ad es., Escherichia coli) è responsabile delle infezioni delle ferite. La durata dei procedimenti di trapianto del fegato e la sternotomia mediana ad alto rischio utilizzata per il trapianto di cuore comportano aumento delle probabilità di infezione della ferita. La presenza di ematomi, tessuti necrotici (cioè, uso eccessivo dell’elettrocauterio) e corpi estranei (ad es., materiali di sutura, cera da osso, ecc.) contribuisce allo sviluppo di infezioni della ferita. Gli ascessi a sede profonda e gli empiemi generalmente sono secondari a complicazioni tecniche del procedimento di per sé (ad es., filtrazione da anastomosi). Gli effetti dell’immunosoppressione sono minimi per le infezioni delle sedi chirurgiche, perché tale trattamento viene iniziato immediatamente prima, durante o immediatamente dopo il procedimento. Peraltro, le conseguenze della malattia cronica di base del paziente che hanno causato malnutrizione, ipoalbuminemia e altre difficoltà sistemiche fanno aumentare l’incidenza di infezioni. La prevenzione, la diagnosi e il trattamento delle infezioni nella sede dell’intervento sono gli stessi che vengono impiegati per infezioni simili nei pazienti non sottoposti a trapianto. Le appropriate metodiche per il controllo delle infezioni nella sala operatoria durante il procedimen-
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PROBLEMI CHIRURGICI NEL PAZIENTE IMMUNOSOPPRESSO
to, l’uso corretto degli antibiotici sistemici perioperatori, l’emostasi nella sede operatoria e altre strategie preventive di routine sono importanti. La diagnosi di infezione della ferita segue il riconoscimento clinico, sapendo che per alcuni giorni nel periodo postoperatorio il paziente è sotto l’effetto dell’immunosoppressione e che i segni clinici dell’infiammazione nella ferita potrebbero essere nascosti. Un ascesso addominale o un empiema vanno sospettati in tutti i pazienti con segni sistemici di infezione postoperatoria, e vengono confermati con la tomografia computerizzata. Il trattamento dell’infezione della ferita consiste nel drenaggio e nello sbrigliamento, mentre nel caso di infezioni a sede profonda all’interno delle cavità viscerali è necessario il controllo della loro provenienza, oltre al drenaggio della sede della sepsi. Le infezioni postoperatorie dopo il trapianto iniziale sono, nella grande maggioranza dei casi, forme nosocomiali comuni. La polmonite nosocomiale batterica, le infezioni delle vie urinarie e quelle da apparecchi intravascolari si osservano con frequenza uguale o maggiore rispetto agli altri pazienti delle unità intensive chirurgiche. Tra queste infezioni postoperatorie, la polmonite è quella che rappresenta il massimo rischio, perché l’immunosoppressione fa aumentare la vulnerabilità dell’organismo e la terapia antibiotica preesistente ha modificato drasticamente la colonizzazione dell’organismo a favore di microrganismi resistenti. I batteri gram-negativi resistenti trasmessi per via aerea sono assai diffusi, e si possono osservare in particolare quando il paziente ha avuto un decorso complicato o protratto nell’ambiente di terapia intensiva. La prevenzione, la diagnosi e il trattamento di queste infezioni batteriche nosocomiali seguono il medesimo schema degli altri pazienti, sebbene i reperti obiettivi generalmente siano più subdoli e gli effetti dell’immunosoppressione sistemica comincino a influenzare la reattività dell’organismo. Iniziando circa 1 mese dopo il trapianto, e in genere dopo la dimissione dall’ospedale, l’infezione acquisita in comunità con patogeni insoliti inizia ad essere un problema, poiché aumentano gli effetti accumulati dell’immunosoppressione. L’infezione può essere riferibile a nuovi patogeni provenienti dall’esposizione ambientale, oppure può trattarsi dell’attivazione di un’infezione preesistente ma quiescente. Un’importanza considerevole assume l’infezione da virus del gruppo dell’herpes, dei quali il più importante è il CMV, che provoca conseguenze dirette all’ospite, quali polmoniti, ulcere gastrointestinali e, nelle forme croniche, corioretinite37-39. L’infezione da CMV esacerba l’immunosoppressione dell’organismo, portando a una serie di altre infezioni secondarie da microrganismi opportunistici (ad es., P. carinii). Alcune prove indicano che l’infezione da CMV può anche aggravare il rigetto dell’innesto, e può avere un ruolo nelle neoplasie associate all’immunosoppressione. L’infezione da CMV può svilupparsi attraverso vari meccanismi nel paziente sottoposto a trapianto. In primo luogo, può essere già stata presente; si calcola che più del 50% della popolazione abbia un’infezione latente da questo virus40, che diventa una malattia attiva nel soggetto trapiantato sottoposto a immunosoppressione. In secondo luogo, il paziente può essere infettato acutamente da CMV dall’organo del donatore o attraverso le trasfusioni che accompagnano il procedimento del trapianto. L’infezione iniziale da CMV acquisita nella comunità da contatti intimi dopo il trapianto è un altro tipo di rischio. In terzo luogo, appare possibile anche una superinfezione da un secondo ceppo del virus, con evidente sinergia e conseguenze più gravi per l’organismo41. La prevenzione dell’infezione clinica da CMV nell’individuo sottoposto a trapianto viene tentata con vari metodi. Lo screening degli emoderivati per anticorpi anti-CMV è considerato alquanto utile42, mentre quello degli organi del donatore appare concettualmente logico, ma non è pratico data la limitata disponibilità di donatori. Comunemente si impiega iperimmunoglobulina anti-CMV, che sembra offra il maggiore beneficio nei riceventi di trapianto di rene43. Sia aciclovir che ganciclovir vengono utilizzati per la profilassi nei primi 4-6 mesi dopo il trapianto. Il ganciclovir viene somministrato endovena per le prime due settimane, seguito successivamente da aciclovir a forti dosi44. L’infezione clinica è associata a febbre, malessere e mialgia. Altri reperti sono tachipnea, tosse, infiltrazione simmetrica ai radiogrammi del torace, segni di sindrome epatitica, leucopenia e linfociti atipici. La diagnosi viene confermata dalle metodiche virologiche di identificazione degli antigeni o del DNA virali. La terapia, nelle infezioni conclamate, consiste nella somministrazione di ganciclovir, 5 mg/kg, due volte al giorno45.
L’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) inizia nelle cellule epiteliali dell’orofaringe, e successivamente infetta le cellule B in transito in quest’area infetta. La disseminazione di tali cellule infettate e la conseguente risposta citotossica delle cellule T dà inizio alla sintomatologia della mononucleosi acuta. L’infezione acuta da EBV può essere del tutto latente, relativamente lieve, o una sindrome mononucleosica florida prima che passi in seguito in uno stato di latenza. Nel paziente sottoposto a trapianto e immunosoppressione, l’infezione latente è riattivata, anche se una forma acuta può essere causata da contatti intimi o anche da trasfusioni. Si ritiene che l’infezione da CMV possa attivare quella da EBV; una proteina prodotta da quest’ultima ha omologia chimica con l’interleuchina-10, e può causare ulteriore immunocompromissione dell’organismo. L’infezione da EBV riattivata può provocare una sindrome di mononucleosi o una di epatite. Inoltre, più importante, un’infezione da questo virus prolungata può portare alla malattia linfoproliferativa post-trapianto. Febbre, sindrome mononucleosica, linfadenopatia, sintomi gastrointestinali, epatosplenomegalia e anche sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es., crisi convulsive) sono segni del quadro clinico. Le biopsie tissutali possono variare dall’iperplasia reattiva in un’unica sede fino al linfoma a cellule B o al sarcoma immunoblastico in un’altra. La prevenzione dell’attivazione dell’EBV resta non definita, ma si spera che la chemioprofilassi, come quella impiegata per la forma da CMV, risulti efficace anche per questa condizione. Una diminuzione dell’immunosoppressione, la chemioterapia antilinfoma e l’intervento chirurgico o la radioterapia (o entrambe queste metodiche) per controllare la malattia locale costituiscono il trattamento delle neoplasie linfoproliferative associate al trapianto. Nel paziente trapiantato immunosoppresso si osservano altre infezioni virali, ma sono meno frequenti o meno minacciose per il soggetto: tali infezioni sono riassunte nella Tabella 12-4. Oltre al gran numero di patogeni virali, possono svilupparsi altre infezioni opportunistiche da batteri insoliti, funghi e anche protozoi. L’elenco di questi possibili patogeni è ampio, ma dev’essere tenuto presente quando si valuta un soggetto sottoposto a trapianto con segni di infezione (vedere Tab. 12-4).
Neoplasie nei pazienti sottoposti a trapianti L’immunosoppressione prolungata nei pazienti sottoposti a trapianti è associata a una maggiore incidenza di neoplasie maligne, sebbene i tipi di queste ultime differiscano tra i vari gruppi di soggetti che ricevono ciascun tipo di organi. Una spiegazione ovvia di tale maggiore incidenza è la compromissione dell’immunosorveglianza, che normalmente controlla la trasformazione maligna. Peraltro, anche infezioni virali, come quelle da CMV, EBV, herpesvirus e papillomavirus umano, producono un aumento dei tumori maligni in questi pazienti. Alcuni agenti immunosoppressivi possono potenziare l’effetto di altri cancerogeni, oppure possono avere azione cancerogena di per sé (ad es., azatioprina, ciclosporina).
TABELLA 12-4. Identificazione di infezioni insolite virali, batteriche, fungine e da protozoi che si osservano nei pazienti sottoposti a trapianto immunosoppressi Infezioni virali
Altri patogeni insoliti
Virus dell’herpes simplex 1 e 2 Virus 6 dell’herpes umano Varicella/zoster Epatite B e C Virus dell’immunodeficienza umana Papovavirus Virus sinciziale respiratorio
Listeria monocytogenes Specie Salmonella Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium intracellulare Cryptococcus neoformans Coccidioides immitis Nocardia asteroides Candida albicans (e anche specie non C. albicans) Aspergillus fumigatus Histoplasma capsulatum Pneumocystis carinii
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Sono state consigliate strategie generali per ridurre l’incidenza complessiva di neoplasie maligne tra questi pazienti. Se si evita l’esposizione al sole diminuisce l’incidenza dei cancri cutanei. Pratiche sessuali sicure riducono le infezioni da herpes o papillomavirus nei soggetti sottoposti a trapianto, che sono associate al cancro cervicale. Gli individui con frequenti eventi di soccorso immunosoppressivo per salvare organi minacciati dal rigetto risultano esposti a un maggiore rischio, e vanno sottoposti a esami obiettivi frequenti per identificare i segni iniziali di trasformazioni maligne. Alcuni cancri specifici si osservano più comunemente nei soggetti sottoposti a trapianto. Quelli della cute sono più frequenti nei casi di trapianto di rene, mentre i linfomi lo sono nei trapianti di fegato. Altri cancri maggiormente frequenti sono il sarcoma di Kaposi, il cancro delle labbra, il carcinoma del rene, i cancri vulvari e perineali, e quelli epatobiliari50. Il trattamento delle neoplasie associate al trapianto è il medesimo dei cancri in circostanze analoghe nei pazienti non sottoposti a trapianto e non immunosoppressi. In molti di questi individui è necessario un giudizio clinico complesso per decidere se è necessario modificare, ridurre o anche sospendere l’immunoterapia nell’interesse del migliore trattamento del tumore. Le conseguenze potenzialmente negative a carico dell’organo trapiantato della riduzione o della sospensione dell’immunosoppressione sono ovvie.
Malnutrizione La malnutrizione è una condizione associata a un gran numero di infezioni chirurgiche, che complica i tentativi di fornire un’assistenza appropriata al paziente. Questa complicazione costituisce un problema nei soggetti con cancri, fistole intestinali, pancreatite cronica e altri stati di malassorbimento, malattie cataboliche prolungate e molte altre condizioni. La malnutrizione nel paziente chirurgico può assumere molti aspetti, poiché può essere presente un deficit dell’assunzione totale di calorie, oppure si può trattare di un deficit dell’apporto proteico o di vitamine o ancora di altri nutrienti. Il malato può giungere all’osservazione in stato di malnutrizione, oppure questa può svilupparsi come conseguenza di un’affezione (ad es., sepsi) o di un trattamento (ad es., chemioterapia, terapia radiante). Praticamente tutti i componenti della risposta infiammatoria e immunitaria sono influenzati dalla malnutrizione. L’inizio della flogosi è compromesso a causa della riduzione delle proteine del complemento51. Gli stati di deficit di vitamina K, combinati con l’insufficiente assunzione di proteine, compromettono la sintesi delle proteine della cascata della coagulazione, che funge da importante elemento che dà inizio all’infiammazione52. La funzione dei neutrofili, l’immunità cellulomediata e l’immunità umorale sono influenzate sfavorevolmente dalla malnutrizione53. Peraltro, la funzione immunitaria studiata in modo maggiormente approfondito nel paziente chirurgico è la reazione ai test cutanei dell’ipersensibilità di tipo ritardato (DTH)2. Numerosi studi hanno dimostrato in questi test la mancata reattività a una batteria di antigeni nei pazienti malnutriti: la diminuzione della DTH appare massima nei bambini malnutriti. È stato dimostrato che i soggetti con depressione della risposta ai test cutanei della DTH hanno una maggiore incidenza e gravità di infezioni dopo interventi chirurgici importanti. La diagnosi di malnutrizione può essere difficile da accertare. Assai pochi individui appaiono magri ed emaciati, anche se il riconoscimento di questa condizione non è difficile nei pazienti con un cancro in stadio avanzato o in quelli con gravi problemi di malassorbimento. Vengono impiegati vari studi antropometrici, ma la loro applicazione non appare costante. La misurazione del numero assoluto di linfociti, dell’albumina o della prealbumina nel siero, delle proteine del retinolo nel siero o dell’indice creatinina-altezza fornisce determinazioni potenzialmente obiettive della malnutrizione. Peraltro, queste misurazioni sono influenzate da alterazioni acute secondarie alla malattia del soggetto (ad es., peritonite acuta), e potrebbero non riflettere in modo del tutto accurato lo stato nutrizionale dell’individuo. In generale, i pazienti con un calo ponderale clinicamente rilevabile o con malattie cataboliche acute (ad es., traumi, sepsi) vengono considerati presumibilmente malnutriti o in stato di riserve nutrizionali in rapida diminuzione, e debbono essere presi in considerazione per l’assistenza nutrizionale. Enormi progressi sono stati fatti nelle strategie per le vie di somministrazione e per la composizione dell’assistenza nutrizionale allo
scopo di trattare o prevenire la malnutrizione nel trattamento clinico del pazienti. La nutrizione venosa centrale consente l’apporto di calorie adeguate sotto forma di proteine e glucosio per soddisfare i fabbisogni evidenti, e in realtà ha introdotto nella pratica clinica negli anni ’70 l’era dell’“iperalimentazione”, nella quale ai malati venivano somministrate quantità di proteine e un supporto calorico in eccesso rispetto alle necessità per ottenere effetti anabolici. La successiva introduzione di preparati contenenti lipidi ha permesso di aggiungere calorie di questo tipo ai regimi di assistenza non proteica. Peraltro, le complicazioni con questo genere di assistenza parenterale sono state tutt’altro che trascurabili, le calorie da lipidi si sono dimostrate potenzialmente immunosoppressive e l’alimentazione eccessiva è risultata dannosa per il paziente. Un rinnovo dell’interesse verso la nutrizione enterale è stato osservato negli anni ’80, e l’assistenza nutrizionale attraverso sondini nasodigiunali di calibro sottile o tubi digiunostomici inseriti chirurgicamente si è dimostrata superiore alla nutrizione parenterale. L’alimentazione enterale fornisce un migliore apporto nutrizionale agli enterociti/colociti del tubo digerente e rappresenta una via fisiologica portale per l’apporto delle calorie; inoltre, la semplice meccanica del processo di alimentazione evita l’eccessiva nutrizione, cosicché si evita la complicazione della diarrea. Molte delle complicanze che accompagnano la nutrizione parenterale vengono evitate. Le sperimentazioni cliniche prospettive randomizzate hanno dimostrato che i pazienti presentavano minori complicazioni infettive nosocomiali rispetto all’impiego della nutrizione parenterale54,55. L’assistenza immunonutrizionale si è dimostrata una nuova direzione promettente56; questa strategia porta ad aggiungere alle formule enterali convenzionali arginina, acidi nucleici e acidi grassi omega-3. È stato dimostrato sperimentalmente che tale aggiunta potenzia la reattività delle cellule T. Vari studi clinici prospettivi randomizzati sono stati portati a termine in pazienti con cancri, in traumatizzati e in altri soggetti chirurgici in condizioni critiche, ed hanno messo in evidenza un’incidenza minore di infezioni nosocomiali rispetto alle formule di nutrizione enterale convenzionali. Peraltro, la mortalità non è risultata migliorata. Anche se dev’essere ancora dimostrato chiaramente che i pazienti presentano esiti migliori con questa nuova strategia (cioè, maggiori incidenze di sopravvivenza), la direzione dell’assistenza nutrizionale nel paziente chirurgico immunocompromesso si sta allontanando da considerazioni quantitative sulle proteine e calorie somministrate, e si sposta verso migliori perfezionamenti della composizione delle sostanze nutritive.
Ustioni e traumi L’immunosoppressione è una risposta obbligata dell’organismo alle ustioni termiche e praticamente a ogni forma di trauma meccanico57. L’intervento chirurgico, con gli effetti dell’anestesia generale, costituisce una lesione controllata, ma comunque è un evento traumatico nel quale, maggiore è l’invasività, più sono importanti le conseguenze immunosoppressive. Questa azione del trauma è rilevabile già entro poche ore dall’evento, e chiaramente non è una semplice complicazione associata alla malnutrizione che insorge dopo una malattia critica prolungata per un periodo di vari giorni catabolici privi di alimentazione. L’immunosoppressione delle ustioni e dei traumi è ampia, e comprende tutti gli aspetti misurabili della funzione immunitaria. Riduzione della concentrazione delle proteine del complemento, della chemiotassi, della fagocitosi e dell’uccisione intracellulare dei neutrofili, della funzione delle cellule B e dell’immunità cellulomediata è stata dimostrata in modo costante nei traumatizzati. La perdita dell’espressione dell’istocompatibilità maggiore di classe II è stata dimostrata nei monociti come un altro deficit acquisito dovuto al trauma, che appare in rapporto con la morbilità da infezione e l’esito del paziente. Un gran numero di sostanze umorali liberate sono state proposte come agenti responsabili di tale immunosoppressione58. Sono state implicate prostaglandine E ed F e trombossano B2 dei monociti; sono stati descritti prodotti solubili liberati dalle cellule T suppressor. Citochine anti-infiammatorie (ad es., interleuchina-4, -10 e –13) sono antagonisti riconosciuti delle citochine proinfiammatorie umane, ed hanno portato ulteriori argomenti a favore del concetto in evoluzione che una risposta controinfiammatoria eccessiva dopo la lesione possa sopprimere la reattività dell’organismo. Molte prove cliniche indicano che l’immunosoppressione del trauma e dell’ustione fa aumentare l’incidenza di infezioni, ma anche le conseguenze sfavo-
PROBLEMI CHIRURGICI NEL PAZIENTE IMMUNOSOPPRESSO
revoli di queste ultime. Il massimo dell’immunosoppressione si raggiunge 1-2 giorni dopo la lesione, e dura per 7 giorni o più in assenza di eventi intercorrenti (ad es., shock, sepsi, catabolismo grave) che aggiungano un ulteriore insulto immunosoppressivo. Considerevole interesse viene rivolto all’impiego di agenti esogeni per eliminare o attenuare l’immunosoppressione della lesione traumatica acuta. È stato dimostrato che il gamma-interferone incrementa l’espressione dell’istocompatibilità maggiore sui monociti, e questo composto è stato studiato nei traumatizzati con risultati incoraggianti, sebbene non statisticamente significativi59. Glucano60 e fattore stimolante delle colonie di granulociti-monociti61 sono altri trattamenti proposti per potenziare la funzione immunitaria dopo la lesione.
Shock È stata formulata l’ipotesi che lo shock come evento clinico abbia conseguenze immunosoppressive62. La determinazione dei medesimi parametri immunosoppressivi riconosciuti nei traumatizzati ha mostrato analogamente effetti complessivi in tutti gli aspetti misurati della reattività dell’organismo nel laboratorio sperimentale. Vengono identificati costantemente riduzione della concentrazione delle proteine del complemento, depressione della funzione dei neutrofili e alterazioni delle funzioni delle cellule B e T. La maggior parte delle osservazioni sullo shock sono rappresentate da studi sperimentali e non clinici: lo shock clinico è virtualmente impossibile da studiare separatamente dal trauma, da interventi chirurgici importanti e dall’anestesia generale, elementi tutti che hanno effetto immunosoppressivo e sono presenti invariabilmente nel paziente ipoteso. Lo shock sperimentale è associato a una maggiore frequenza e gravità delle infezioni63. Poiché le misurazioni sperimentali dell’immunosoppressione nell’animale in stato di shock seguono così strettamente quelle osservate negli studi sulle ustioni e sui traumi, si presume che entrino in funzione mediatori umorali comuni.
Trasfusioni Da molti decenni è stato riconosciuto che le trasfusioni di sangue hanno effetti immunosoppressivi. È stato dimostrato che la trasfusione di unità multiple di sangue omologo fanno migliorare la sopravvivenza dei reni trapiantati, e tale metodo è stato impiegato come strategia per potenziare tale sopravvivenza64. Peraltro, una serie di rapporti negli anni ’80 ha messo in evidenza che la trasfusione di sangue è una variabile indipendente negativa nell’esito dei pazienti con un cancro sottoposti al trattamento chirurgico della malattia primaria65. Tale effetto negativo sulla sopravvivenza di questi malati è apparso specifico per differenti tumori, ed ha effetti diversi nel medesimo tipo cellulare di neoplasia a seconda dello stadio della malattia. Gli effetti negativi descritti delle trasfusioni comprendono sia la riduzione dell’intervallo libero dopo procedimenti presumibilmente curativi che la diminuzione della sopravvivenza del paziente. Se la sopravvivenza nel cancro sia realmente influenzata è stato messo in discussione in altri lavori: gli effetti delle trasfusioni sulla sopravvivenza nel cancro restano tuttora non chiariti. Queste osservazioni nei soggetti affetti da un tumore maligno hanno indotto a compiere ricerche simili in individui che ricevevano trasfusioni di sangue in altre situazioni. La trasfusione è stata identificata come una variabile indipendente per la morbilità da infezioni nei soggetti con traumi addominali penetranti66. L’aumento dell’incidenza di infezioni è risultato indipendente dalla coesistenza di shock e anche dall’entità della lesione (cioè, Injury Severity Score, punteggio di gravità delle lesioni). L’esatto meccanismo dell’immunosoppressione da trasfusione resta sconosciuto: è possibile dimostrare che l’immunosoppressione si sviluppa in animali che ricevono trasfusioni compatibili da animali geneticamente differenti67. È stata formulata la teoria che la soppressione stessa avverrebbe per la liberazione di derivati della prostaglandina E o di altri prodotti cellulari soppressori che vengono rilasciati in risposta alla trasfusione. Studi sulle reazioni miste di linfociti hanno messo in evidenza immunosoppressione con sieri di pazienti trasfusi, che non era presente nei sieri di soggetti non trasfusi68. È evidente la presenza di immunosoppressione da laboratorio dopo trasfusione, ma le sue conseguenze cliniche restano oscure. Da questa prospettiva, le infezioni probabilmente vengono incrementate dalle trasfusioni, ma le conseguenze nel trattamento del cancro debbono ancora
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essere ulteriormente definite. A causa della gamma di microrganismi patogeni nel sangue donato, l’immunosoppressione è una ulteriore ragione per limitare l’uso delle trasfusioni quando clinicamente è possibile.
Diabete Le conseguenze globali del diabete per il paziente sono ben note. Numerosi studi clinici hanno fatto rilevare che nei diabetici l’incidenza di infezioni è maggiore. La scarsa perfusione dei tessuti, dovuta alla malattia macro- e microvascolare, fa aumentare i depositi di grassi tissutali nei diabetici di tipo 2, e le conseguenze dell’iperglicemia da sola sulla vitalità dei patogeni possono far aumentare l’incidenza di infezioni. Sebbene sia universalmente accettato il principio della maggiore incidenza e gravità di infezioni nei diabetici, l’immunosoppressione specifica come causa di tale aumento della morbilità infettiva resta non dimostrata. Alterazioni della chemiotassi e della fagocitosi dei neutrofili nei diabetici sono state dimostrate, ma solo quando la glicemia è mal controllata69; la correzione di questo parametro riportato a limiti normali mostra di eliminare questi difetti della funzione neutrofila. Anche una riduzione delle cellule CD4 è stata descritta nei diabetici ma, come per la funzione dei neutrofili, tale alterazione non si osserva quando la glicemia è controllata e riportata a livelli normali70. Sembra quindi che il controllo migliore del glucosio nel sangue probabilmente riduca l’incidenza di infezioni nei diabetici. Poiché l’infezione stessa, una volta sviluppata, destabilizza il controllo della glicemia in questi malati, gli effetti immunosoppressivi dell’iperglicemia potrebbero assumere significato clinico.
Invecchiamento Le infezioni sono più frequenti, ed hanno maggiori conseguenze, nel soggetto anziano. Con l’invecchiamento, le incidenze di cancri praticamente in tutte le sedi anatomiche aumentano. Queste osservazioni certamente suggeriscono che la sorveglianza immunitaria in presenza di trasformazione neoplastica può essere difettosa, e che la reattività all’aggressione batterica può essere compromessa nel processo dell’invecchiamento. Nell’età avanzata sono state descritte varie modificazioni immunitarie che potrebbero essere responsabili dell’aumento dell’incidenza di infezioni71: • Ridotta stimolazione delle cellule T con basse concentrazioni di mitogeno • Minore risposta degli anticorpi immunoglobuline G alla vaccinazione • Minore risposta DTH agli antigeni multipli nei test cutanei • Aumento della sensibilità dell’organismo alla prostaglandina E con l’avanzare dell’età Va sottolineato che il processo dell’invecchiamento provoca varie modificazioni che possono far aumentare l’incidenza di infezioni, ma che sono indipendenti dall’immunità specifica. La diminuzione della compliance polmonare e del volume corrente di ventilazione incrementa l’incidenza della polmonite; la fragilità della cute fa aumentare le conseguenze locali dei traumi e quindi della percentuale di infezioni. La ridotta gittata cardiaca può influenzare l’incidenza di infezioni e la velocità della guarigione dopo interventi chirurgici importanti. La compromissione del controllo termico e le cattive abitudini nutrizionali sono problemi importanti che mediano l’immunosoppressione, ma non sono problemi dell’età di per sé. La separazione degli elementi specifici dell’età avanzata da quelli non specifici delle difese dell’organismo nei pazienti anziani non è facile, ma chiaramente questi individui hanno numerosi fattori che incrementano il rischio di infezione.
Ipotermia Sono state rilevate prove le quali indicano che i pazienti che vengono sottoposti a interventi chirurgici importanti sull’addome hanno maggiori incidenze di infezioni rispetto a quelli che vengono mantenuti a una temperatura corporea profonda normale72. Sebbene tali osservazioni siano recenti e richiedano ulteriori studi, è interessante formulare l’ipotesi che specifiche funzioni dei neutrofili e risposte
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
dei linfociti possano essere modificate dalla riduzione della temperatura corporea. Questo argomento potrebbe essere o no valido nel campo dell’immunosoppressione dell’organismo, ma certamente si tratta di un campo da studiare in futuro.
Post-splenectomia Prima degli anni ’80, una strategia tradizionale nel trattamento delle lesioni spleniche consisteva nella splenectomia. Peraltro, sono state raccolte prove crescenti che in questi pazienti, specie dei gruppi di età pediatrici e adolescenti, si sviluppava una sepsi indominabile post-splenectomia. Tale evento settico non era frequente nei soggetti dopo splenectomia per traumi (<1%), ma l’incidenza era alquanto maggiore negli individui sottoposti a rimozione della milza per indicazioni mediche, e la complicazione si manifestava in pazienti più grandi dopo splenectomia medica. Questa infezione era accompagnata da un decorso fulminante che causava incidenze di decessi del 70% o maggiori. I chirurghi hanno quindi cominciato a cercare di salvare la milza, tranne che in presenza di lesioni gravi, nella maggior parte dei pazienti. Tale fatto inoltre ha portato a condurre numerosi studi sui meccanismi immunitari specifici che facevano aumentare la vulnerabilità di particolari pazienti alla sepsi post-splenectomia. L’asportazione della milza porta varie conseguenze immunitarie specifiche73. La rimozione di proteine estranee e di particelle solide dalla circolazione da parte dell’organo non richiede l’opsonizzazione dei frammenti o dei microrganismi. Perché il fegato rimpiazzi tale funzione reticoloendoteliale della milza dopo la splenectomia, le particelle o i microbi debbono essere opsonizzati. In assenza di un anticorpo specifico per un determinato microrganismo che funga da opsonina, la clearance epatica di quest’ultimo risulta difettosa. I batteri capsulati di Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae debbono essere opsonizzati con anticorpi specifici per la clearance epatica; questi patogeni sono risultati quelli più significativi della sepsi post-splenectomia. I pazienti splenectomizzati hanno minori anticorpi immunoglobuline M. Sebbene maggiori tentativi di salvare la milza facciano parte della pratica chirurgica attuale, la splenectomia è ancora necessaria in circostanze particolari. L’immunizzazione specifica si è dimostrata efficace nel ridurre l’incidenza della sepsi post-splenectomia. I pazienti nei quali è necessaria la rimozione della milza per traumi debbono ricevere il vaccino antipneumococcico, antimeningococcico e antiH. influenzae. I traumatizzati generalmente mostrano ottime risposte anticorpali alla vaccinazione, mentre ciò non si verifica in quelli operati di splenectomia per indicazioni mediche. Quest’ultimo gruppo di individui dev’essere opportunamente informato dei rischi, dei segni e dei sintomi della sepsi post-splenectomia.
BIBLIOGRAFIA
PROBLEMI CHIRURGICI NEL PAZIENTE IMMUNOSOPPRESSO
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CAPITOLO 13
Hayato Kurihara Valerio Panizzo
Peter B. Angood • Cynthia A. Gingalewski • Dana K. Andersen
Complicanze chirurgiche
COMPLICANZE DI FERITA Deiscenza di ferita Ematomi Sieromi Infezione Mancata guarigione di ferita o ferite croniche Laparoceli COMPLICANZE DELLA TERMOREGOLAZIONE Ipotermia Febbre postoperatoria Ipertermia maligna COMPLICANZE RESPIRATORIE Considerazioni generali Atelettasia e polmonite Sindromi da inalazione Lesione polmonare acuta, edema polmonare e sindrome da distress respiratorio dell’adulto Complicanze dell’embolia Alterazioni delle vie aeree di tipo reattivo ed ostruttivo
COMPLICANZE CARDIACHE Ipertensione postoperatoria Ischemia ed infarto perioperatorio Shock cardiogeno Aritmie ed insufficienza cardiaca congestizia
COMPLICANZE EPATOBILIARI Lesioni del dotto biliare Insufficienza epatica acuta
COMPLICANZE RENALI E DELL’APPARATO URINARIO Ritenzione d’urina Insufficienza renale acuta
COMPLICANZE NEUROLOGICHE Delirio, demenza e psicosi Disordini convulsivi Ictus ed attacchi ischemici transitori
COMPLICANZE METABOLICHE Insufficienza surrenalica Ipertiroidismo Ipotiroidismo Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico
COMPLICANZE DI INTERESSE OTORINOLARINGOIATRICO Epistassi Ipoacusia improvvisa Sinusite Parotite
COMPLICANZE GASTROINTESTINALI Ileo paralitico ed occlusione intestinale Sindrome compartimentale addominale Emorragie gastrointestinali Complicanze delle stomie Coliti antibiotico-correlate
CONSIDERAZIONI SPECIALI Complicanze ai limiti estremi di età Problemi etici Problemi pubblici e regolamentazione
Le complicanze vorrebbero essere sempre evitate, ma tutti i chirurghi clinicamente attivi hanno inevitabilmente a che vedere con queste durante il corso della loro carriera. I risultati funzionali ottenuti sono i veri parametri di riferimento del trattamento chirurgico ed è evidente che, per diverse generazioni chirurgiche, quando il paziente va incontro a delle complicanze, i risultati funzionali possono essere compromessi a diversi livelli. In una situazione ideale i pazienti dovrebbero essere messi in una condizione di benessere antecedente alla malattia con un pieno recupero delle capacità professionali e delle proprie abitudini quotidiane. Qualora i risultati non permettano tale recupero, i pazienti andranno invece incontro a cambiamenti spesso importanti del loro stile di vita. L’interazione della biologia del paziente con il processo patologico in atto, la presenza di presidi sanitari sempre più sofisticati, l’astensione da indagini diagnostiche o procedure non necessarie, l’ottimizzazione delle funzioni fisiologiche del paziente, il trattamento meticoloso dei tessuti e degli organi durante le manovre sono vitali al fine di evitare le complicanze chirurgiche. Questi concetti sono dunque fondamentali al fine di garantire il risultato funzionale ideale per il paziente. Perché tuttavia alcuni pazienti, a parità di gravità di malattia, conseguono risultati migliori? Perché alcuni pazienti che vengono sotto-
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Perdite anastomotiche Fistole
posti ad interventi chirurgici semplici o comunque di chirurgia minore vanno incontro a problemi, mentre altri pazienti, che hanno subito interventi complessi o che sono stati colpiti da patologie gravi, hanno un decorso semplice e scevro di complicanze? Perché alcuni chirurghi hanno un tasso di complicanze preoperatorie basso? La risposta a queste domande ha suscitato l’interesse di numerosi biologi per diversi anni ed è tuttora motivo d’interesse sia in campo di ricerca di base che di ricerca clinica. La comprensione dei complessi meccanismi biologici nei processi di guarigione è un tema estremamente attuale e la prevenzione ed il trattamento delle complicanze richiede uno studio continuo delle nuove acquisizioni in tale campo. I chirurghi dovrebbero migliorare in continuazione le loro conoscenze riguardanti le malattie che devono affrontare, raffinando la propria capacità chirurgica in modo da presumere il decorso postoperatorio dei propri pazienti, garantendo un rischio minimo. Questo criterio di anticipazione permetterà infatti al chirurgo di mantenere il controllo del decorso clinico e di ridurre la possibilità d’insorgenza di eventi improvvisi che potrebbero condurre a complicanze severe. In caso contrario il chirurgo prenderebbe provvedimenti solo dopo lo sviluppo delle complicanze del paziente; tale reazione tardiva non è raccomandabile e un atteggiamento preventivo piuttosto che reattivo è indubbiamente più efficace.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
COMPLICANZE DI FERITA
Quadro di presentazione e trattamento
Deiscenza di ferita
La deiscenza parziale, o interruzione della linea di sutura fasciale senza eviscerazione, può essere determinata successivamente alla presenza di materiale siero-ematico a livello della medicazione nell’immediato postoperatorio. Se la fuoriuscita di tale secrezione persiste anche dopo un adeguato drenaggio, il paziente dovrebbe essere sottoposto ad una revisione chirurgica in ambiente sterile idoneo al fine di correggere eventuali interruzioni della sutura. Una deiscenza o un’eviscerazione possono essere adeguatamente valutate solamente dopo la rimozione delle graffette metalliche o dei punti di sutura cutanei. In tale caso i tessuti eviscerati dovrebbero essere protetti con una garza o una pezza sterile intrisa di soluzione fisiologica ed il paziente dovrebbe essere riportato in sala operatoria appena possibile. In caso di revisione di ferita e successiva sintesi del piano fasciale si rende spesso necessario l’utilizzo di mezzi di ritenzione della ferita generalmente costituiti da appositi fili metallici rivestiti. I punti di sutura rotti o inefficaci devono comunque essere rimossi ed occorre prendere in considerazione una terapia antibiotica al fine di prevenire una contaminazione batterica di origine cutanea. In alcuni casi, deiscenze di piccole dimensioni possono essere trattate con successo anche mediante trattamento conservativo costituito da medicazioni sterili rinforzate da cerotti adesivi che mettano la ferita sotto tensione. Con questa tecnica la comparsa di un laparocele è probabile, ma può essere indicata qualora le condizioni generali del paziente non permettono una riparazione immediata.
Eziologia Per deiscenza si intende la separazione del piano fasciale che solitamente avviene nell’immediato periodo postoperatorio. Questa può essere piccola e parziale, e quindi a volte non rilevata, o completa. Una deiscenza completa o ampia può causare la fuoriuscita dei visceri attraverso la ferita; tale evenienza è generalmente riconosciuta come eviscerazione. La deiscenza è generalmente la conseguenza di un cedimento della chiusura del piano fasciale che può essere causato da un errore di tecnica chirurgica che può essere quindi frequentemente aggravato da un aumento della pressione addominale o della tensione sulla linea di sutura di chiusura della fascia. Queste evenienze si verificano in caso di distensione intestinale, ascite, colpi di tosse, vomito o sforzi (Tab. 13-1). L’incidenza di deiscenze di ferita varia dallo 0,5 al 3% ed in caso di chirurgia addominale si verifica in circa il 2% dei casi. Tale incidenza raggiunge il 5% nei pazienti anziani; questo suggerisce che i processi patologici associati e la integrità della fascia stessa sono fattori rilevanti nella tenuta della ferita. Fattori predisponenti all’insorgenza di questa complicanza sono rappresentati da malnutrizione, obesità, immunodeficienza acquisita o farmacologica, diabete, insufficienza renale e malattie neoplastiche50. Fattori locali relativi alla ferita stessa quali infezioni, ematomi ed ischemia sono ulteriori cause di deiscenza. La causa più frequente di questa complicanza è tuttavia attribuibile, nella maggior parte dei casi ad un errore o ad un difetto di tecnica chirurgica; una sintesi chirurgica accurata infatti diminuisce notevolmente la percentuale di questa complicanza. Studi prospettici randomizzati sulle tecniche di sutura non hanno confermato il sospetto che le suture continue predispongano alla deiscenza di ferita, mentre l’utilizzo di materiale di sutura in monofilamento è associato ad una minore incidenza di apertura di ferita se paragonato a fili di sutura intrecciati. La deiscenza della ferita è inoltre associata ad ipovitaminosi e ad alcuni trattamenti farmacologici o terapeutici. La carenza di vitamina C è relazionabile ad una mancata sintesi della ferita, soprattutto nei soggetti anziani. Lo zinco, altro importante cofattore che interviene nei processi di crescita epiteliale e fibroblastica, può essere carente a causa di malnutrizione, diarrea cronica o insufficienza epatica. L’uso cronico di steroidi, la chemioterapia o la radioterapia pregiudicano la risposta infiammatoria necessaria ai processi di cicatrizzazione e si associano ad alti tassi di deiscenze37.
Prevenzione Una tecnica di sintesi della parete appropriata è essenziale ai fini di un’adeguata riparazione della fascia senza soluzione di continuo (vedi Cap. 10, Tecnica operatoria). Quando uno o più fattori predisponenti sono presenti (Tab. 13-1), l’utilizzo di suture di rinforzo fasciale può essere utile per ridurre il rischio di deiscenza. In alcune situazioni come interventi chirurgici prolungati o ripetuti o in pazienti con sindrome compartimentale, il rischio di una deiscenza può essere così elevato che può essere giustificato lasciare aperto il bordo fasciale chiudendo, o addirittura coprendo, a tenuta stagna, il piano cutaneo. Con un’adeguata prevenzione dell’eviscerazione e della contaminazione intra-addominale, la fascia potrà essere chiusa in un secondo tempo appena le condizioni del paziente lo permettono.
Ematomi Eziologia
TABELLA 13-1. Fattori predisponenti alla deiscenza di ferita Tecnica di sutura imprecisa o errata Aumento di pressione addominale o della tensione sulla linea di sutura fasciale Distensione intestinale (dovuta a presenza di gas o edema) Ascite (epatica o pancreatica) Tosse, vomito, sforzi Obesità severa Età avanzata Integrità tissutale ridotta Malnutrizione e deficienza immunitaria Malattie concomitanti Diabete mellito Insufficienza cronica Neoplasie e/o disturbi catabolici severi Malattie polmonari Malnutrizione Disprotidemia Ipovitaminosi Deficit di oligoelementi Terapie farmacologiche Uso cronico di steroidi Chemioterapia (entro 1-3 settimane dall’intervento) Fattori locali Emorragia, ematoma Contaminazione batterica / infezione Ischemia/necrosi dei lembi della ferita Radioterapia
Gli ematomi di ferita sono causati da un’emostasi non adeguata. Questa può essere il risultato di un calo di attenzione durante le manovre chirurgiche, che devono essere meticolose, o può essere causata da una coagulopatia preesistente o acquisita. Un’emostasi solo apparente può essere misconosciuta nei pazienti ipotermici o ipotesi o qualora sia stata aggiunta adrenalina all’anestetico locale. Alterazioni della coagulazione possono essere presenti in pazienti in terapia con salicilati o farmaci anti-infiammatori non steroidei che interferiscono con i processi di aggregazione piastrinica o in pazienti in terapia anticoagulante o antiaggregante. Altre cause di sanguinamento eccessivo o ritardato sono rappresentate da disordini mieloproliferativi, policitemia vera, trombocitosi, insufficienza epatica e deficit ereditario di fattori della coagulazione. Gli ematomi di ferita possono contribuire ad una mancata sintesi fasciale (laparocele) o all’infezione di ferita. La presenza di un ematoma vicino al piano cutaneo favorisce l’infezione di ferita a causa della presenza di uno “spazio morto” a livello della chiusura della ferita.
Quadro di presentazione e trattamento Gli ematomi di ferita si presentano con un gonfiore e un dolore sottostante l’incisione. La presenza di liquido di drenaggio scuro e sanguinolento può preannunciare la comparsa di un ematoma; in altri casi la ferita può sembrare nascondere un’infezione per la presenza di gonfiore, arrossamento o fastidio. Gli ematomi a livello del collo possono risultare fatali a causa della compressione esercitata a livello della parete membranosa della trachea. Nel retroperitoneo possono causare una compressione venosa renale. Vasti ematomi possono portare un conti-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
nuo sanguinamento a causa della fibrinolisi e del consumo dei fattori della coagulazione59. Gli ematomi sottocutanei possono lasciare traccia su vaste aree del tronco e degli arti causando dolore e danni estetici. In caso di riconoscimento precoce dell’ematoma nel periodo postoperatorio questo dovrebbe essere evacuato mediante tecnica sterile al fine di prevenire eventuali infezioni; mentre la sintesi fasciale dovrebbe essere revisionata ed eventualmente riparata. Piccoli ematomi di ferita scoperti tardivamente, con piano cutaneo intatto e senza perdite di secrezioni, possono essere invece trattati in maniera conservativa con impacchi caldi ed immobilizzazione della parte interessata; gli ematomi scrotali vengono per esempio trattati mediante sospensori.
Prevenzione Oltre alla correzione dei disordini della coagulazione ed alla eventuale sospensione della terapia anticoagulante almeno quattro giorni prima dell’intervento chirurgico, gli ematomi di ferita possono essere prevenuti prestando un’attenzione scrupolosa nelle fasi di sintesi della parete. Ampi spazi morti devono essere evitati con avvicinamento dei margini della ferita mediante suture a strati o utilizzando sistemi chiusi di drenaggio in aspirazione. Le ferite addominali dei pazienti obesi possono essere drenate per 2 o 3 giorni dopo l’intervento. Le ferite a livello del collo o dello scroto, dove i piani cutanei non sono sotto tensione e quindi gli ematomi sono difficili da contenere, possono essere drenate con drenaggi piccoli e morbidi (tipo Penrose) nelle 24 ore successive all’intervento.
Sieromi Eziologia I sieromi di ferita sono raccolte di siero e linfa che diventano sintomatici o clinicamente apparenti a causa dell’interruzione dei vasi linfatici dello strato sottocutaneo. Questi sono estremamente frequenti dopo dissezione chirurgica a livello dell’ascella o dell’inguine, ma possono presentarsi sia a livello addominale che degli arti. I sieromi sembrano essere meno esposti alle sovrainfezioni rispetto agli ematomi, ma queste si possono verificare per inoculazione batterica legata ai tentativi di svuotamento mediante aspirazione o posizionamento di drenaggi a caduta.
Quadro di presentazione e trattamento I sieromi sono causa di fastidio e di gonfiore al di sotto dell’incisione e possono manifestarsi precocemente dopo l’intervento chirurgico o a distanza di una o due settimane. Solitamente non sono caratterizzati dall’arrossamento cutaneo (rubor) o dal calore (calor) che si associa invece all’infezione di ferita o all’ematoma e alla palpazione si rilevano come un’area fluttuante. La remissione del sieroma e l’eventuale guarigione possono essere ottenute mediante aspirazione sterile con aghi di grosso calibro (14-16 gauge) o angiocateteri, seguita da medicazione compressiva. I sieromi cronicizzati sono invece difficili da trattare mediante ripetute aspirazioni e può quindi essere necessario, al fine di prevenire la recidiva, il posizionamento di drenaggi aspirativi a circuito chiuso. I sieromi possono essere comunque prevenuti mediante posizionamento intraoperatorio di drenaggi in aspirazione che ne evitano la formazione.
Infezione Eziologia Le infezioni di ferita definite come Surgical Site infections (SSIs) dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sono la più importante causa di infezione nosocomiale o acquisita durante ospedalizzazione e rappresentano circa il 38% di questo tipo di infezione40. Due terzi delle infezioni di ferita sono limitate agli strati superficiali o più profondamente a livello dei tessuti interessati dall’incisione; tuttavia un terzo coinvolge organi o spazi esplorati durante l’intervento (Fig. 13-1). Il CDC Sistema Nazionale di Sorveglianza delle Infezioni Nosocomiali (National Nosocomial Infection Survelliance System) ha sviluppato e standardizzato una serie di criteri che include parametri clinici e di laboratorio al fine di definire le infezioni di ferita (Tab. 13-2). La contaminazione microbica della ferita è la causa dell’infezione. La valutazione quantitativa colturale a livello tissutale ha dimostrato che il
Cute
Tessuto sottocutaneo
Tessuti piani profondi (fascia e muscolo)
Organi/spazi
Piano incisionale superficiale SSI
Piano incisionale profondo SSI
Organi/spazi SSI
Figura 13-1. Sezione della parete addominale illustrante la classificazione delle infezioni chirurgiche secondo la classificazione dei Centers for Disease Control and Prevention. (Da Horan TC, Gaynes RP, Martone WJ, et al: CDC definitions of nosocomial surgical site infections, 1992: A modification of CDC definitions of surgical wound infections. Infect Control Hosp Epidemiol 13: 606-608, 1992).
rischio di infezione di ferita è fortemente aumentato in caso di presenza di 105 microrganismi per grammo35. Tuttavia l’infezione si può verificare anche in presenza di quantitativi di microrganismi molto inferiori qualora sia presente, a livello della ferita, materiale estraneo (es.: suture di seta). Nella maggior parte delle infezioni la sorgente patogena deriva dalla flora batterica presente a livello della cute, delle membrane mucose o dei visceri cavi del paziente stesso. Interventi a livello dell’inguine o della regione perineale possono essere contaminati dalla flora batterica fecale e gli interventi ove gli organi gastrointestinali vengono aperti sono più frequentemente associati a infezioni di ferita sostenute da batteri gram-negativi e anaerobi. La Tabella13-3 elenca la frequenza degli agenti patogeni isolati nelle infezioni di ferita. Sebbene la distribuzione dei patogeni sia rimasta relativamente costante negli anni ‘90, il numero delle infezioni sostenute da microbi antibiotico-resistenti come lo Stafilococco aureo meticillino-resistente è aumentato. La disseminazione batterica di un accesso chirurgico può inoltre originare da un focolaio settico distante; ciò avviene soprattutto in pazienti sottoposti ad impianti protesici. Fonti esogene di agenti patogeni associate alle infezioni chirurgiche sono rappresentate dal personale chirurgico, dall’ambiente di sala operatoria, dagli strumenti e dai materiali utilizzati durante l’intervento. Le contaminazioni esogene sono generalmente causate da aerobi gram positivi come stafilococchi e streptococchi. Un’indagine condotta dal CDC National Nosocomial Infection Survelliance System negli ospedali degli Stati Uniti dedicati alle cure di tipo acuto dal 1986 al 1996 ha rilevato un tasso di infezioni del 2,6% su circa 600.000 interventi chirurgici di vario tipo. L’incidenza di infezione chirurgica è tuttavia estremamente varia e dipende dalla localizzazione dell’incisione chirurgica, dal tipo di intervento effettuato e da una grande varietà di fattori legati al paziente e all’intervento. Gli interventi eseguiti a livello tracheo-bronchiale, gastrointestinale o orofaringeo sono associati ad una percentuale di infezioni che arriva fino al 10%, mentre per gli interventi con viscere perforato tale percentuale sale al 30%. Anche le ferite chirurgiche da taglio cesareo eseguito in urgenza sono gravate da una percentuale di complicanze del 30%; nelle episiotomie le infezioni sono talmente frequenti che vengono classificate separatamente40. I fattori che possono contribuire al rischio di infezione chirurgica sono riassunti nella Tabella13-4. L’età avanzata è strettamente legata ad un aumento di rischio di infezioni. Questo può avvenire sia a causa di una diminuzione dell’attività del sistema immunitario sia a causa dello stato nutrizionale che è compromesso; questi due fattori sono comunque entrambi presenti nell’anziano. Il diabete, l’utilizzo di steroidi, il fumo di sigaretta e l’obesità sono anch’essi stati associati ad un aumentato rischio di infezioni di ferita. Questi fattori sono tuttavia contraddittori e controversi. La durata dell’intervento è anch’essa associata ad aumentato rischio di infezioni chirurgiche; interventi che ri-
COMPLICANZE CHIRURGICHE
201
TABELLA 13-2. Criteri per la definizione di infezione di ferita chirurgica INFEZIONE DI FERITA CHIRURGICA SUPERFICIALE L’infezione avviene entro 30 giorni dall’intervento e coinvolge unicamente la cute o il tessuto sottocutaneo, con almeno uno dei seguenti segni: 1. Fuoriuscita di secrezioni purulente dagli strati superficiali dell’incisione con o senza conferma del laboratorio 2. Esame colturale positivo su materiale prelevato in modo asettico a livello dell’incisione superficiale 3. Presenza di almeno uno dei seguenti segni o sintomi di infezione: dolore o area fluttuante, gonfiore localizzato, arrossamento o calore e apertura superficiale della ferita deliberata da parte del chirurgo a meno che l’esame colturale sia negativo 4. Diagnosi di infezione di ferita chirurgica superficiale da parte del chirurgo o dei suoi assistenti INFEZIONE DI FERITA CHIRURGICA PROFONDA L’infezione avviene entro 30 giorni dall’intervento senza posizionamento di impianti o entro un anno con posizionamento di impianto e l’infezione sembra essere correlata all’intervento e interessa i tessuti profondi (piano fasciale, strato muscolare) con almeno uno dei seguenti segni: 1. Fuoriuscita di materiale purulento dagli stati profondi, ma non da organi o spazi interessati dall’intervento 2. Deiscenza spontanea a livello di piani profondi o apertura deliberata da parte del chirurgo quando il paziente presenta almeno uno dei seguenti segni o sintomi: febbre (>38°C), dolore localizzato, zone fluttuanti a meno che l’esame colturale sia negativo 3. Presenza di ascesso o evidenza di altre infezioni interessanti gli strati profondi per conferma diretta, in corso di reintervento o mediante conferma istopatologica o radiologica 4. Diagnosi di infezione di ferita chirurgica profonda da parte del chirurgo o dei suoi assistenti INFEZIONE DI ORGANI/CAVITÀ L’infezione avviene entro 30 giorni dall’intervento senza posizionamento di impianti o entro un anno con posizionamento di impianto e l’infezione sembra essere correlata all’intervento e interessa alcune strutture anatomiche (organi o spazi) con almeno uno dei seguenti segni: 1. Fuoriuscita di materiale purulento dal drenaggio transparietale che è stato posizionato in organi o spazi 2. Esame colturale positivo su materiale prelevato asetticamente da organi o spazi 3. Presenza di ascesso o evidenza di altre infezioni interessanti organi o spazi per conferma diretta, in corso di reintervento o mediante conferma istopatologica o radiologica 4. Diagnosi di infezione di ferita chirurgica profonda da parte del chirurgo o dei suoi assistenti Modificato da Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, et al.: Guidelines for prevention of surgical site infection 1999. Infect Control Hosp Epidemiol 20: 252, 1999.
chiedono più di sei ore ed espongono ad un rischio di infezioni di ferita sei volte superiore agli interventi che richiedono meno di un’ora20. La durata dell’intervento è probabilmente una conseguenza di altre variabili come il grado della malattia o altri fattori come l’ipotermia. In uno studio su 404 interventi chirurgici ad alto rischio eseguito da Christou e colleghi13, è stato stilato un indice di probabilità di infezioni di ferita basato sull’età del paziente, sulla durata dell’intervento, sui livelli sierici di albumina, sul ritardo di ipersensibilità mediante test cutaneo e sul livello di contaminazione di ferita. Il calcolo di questo indice verso la fine della procedura chirurgica permette di valutare eventuali misure preventive come la sintesi cutanea o la sua non esecuzione. Sebbene l’esecuzione di trasfusioni di derivati ematici sia stata associata ad un aumentato rischio di infezioni di ferita, diverse variabili hanno confermato che i derivati del sangue rappresentano un rischio a se stante. La preparazione preoperatoria del paziente può in-
TABELLA 13-3. Distribuzione dei patogeni isolati dalle infezioni chirurgiche di ferita, National Nosocomial Infections Surveillance System, 1986-1996 Percentuale agenti isolatI Patogeni Staphylococcus aures Stafilococchi coagulasi-negativi Enterococchi Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Enterobacter Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Altri streptococchi Candida albicans Streptococchi del gruppo D (nonenterococci) Altri aerobi gram-positivi Bacterioides fragilis
1986-1989 (n = 16.727)
1990-1996 (n = 17.671)
17 12
20 14
12 10 8 8 4 3 3 2 –
12 8 8 7 3 3 3 3 2 – 2
– –
Modificato da Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, et al.: Guidelines for prevention of surgical site infection 1999. Infect Control Hosp Epidemiol 20: 254, 1999.
trodurre fattori di rischio per un successivo sviluppo di infezioni di ferita. La tricotomia la sera prima dell’intervento è associata ad un rischio di infezioni di ferita cinque volte superiore. La tricotomia eseguita invece immediatamente prima dell’intervento espone ad un rischio di due volte superiore all’infezione di ferita probabilmente a causa delle lesioni cutanee che si verificano. Molti studi indicano che lo spazzolamento della squadra chirurgica per almeno due minuti è efficace tanto quanto lo spazzolamento tradizionale di dieci minuti al fine di ridurre i batteri a livello cutaneo; la durata di spazzolamento ideale rimane quindi ancora non chiara.
TABELLA 13-4. Fattori di rischio correlati al paziente e al tipo di intervento che possono influenzare il rischio di sviluppo di infezione di ferita chirurgica PAZIENTE Età Stato nutrizionale Diabete Fumo Obesità Infezioni a distanza coesistenti Sovrainfezione Risposta immunitaria alterata Tempo di degenza preoperatorio INTERVENTO Durata dello “spazzolamento” chirurgico (detersione delle mani) Disinfezione della cute Tricotomia preoperatoria Preparazione cutanea preoperatoria Durata dell’intervento Profilassi antibiotica Ventilazione della sala operatoria Utilizzo di strumenti per la sterilizzazione inadeguati Presenza di corpi estranei a livello della ferita chirurgica Drenaggi chirurgici Tecnica chirurgica Scarsa emostasi Mancata obliterazione degli spazi morti Trauma tissutale Da Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, et al.: Guidelines for prevention of surgical site infection 1999. Infect Control Hosp Epidemiol 20: 256, 1999.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Quadro di presentazione e trattamento Le infezioni di ferita sia superficiali che profonde si manifestano con i sintomi classici di rubor, calor, tumor e dolor. Sintomi si verificano classicamente tra la quinta e la sesta giornata ma possono comparire fin dalla terza giornata (generalmente il rossore ed il gonfiore). Un modesto rialzo termico può essere presente e si verifica una progressione cellulitica qualora la ferita non venga drenata. Quando una ferita sospetta viene aperta un esame culturale dei fluidi drenati dovrebbe essere sempre eseguito. In caso di liquido purulento franco il tratto di ferita interessato da reazione cellulitica dovrebbe essere ampiamente aperto al fine di valutare la profondità della ferita. Le garze iodoformiche possono essere posizionate all’interno della ferita al fine di drenare i fluidi e al fine di evitare che la ferita si chiuda. Le medicazioni devono essere ripetute frequentemente e la ferita deve essere ben ispezionata al fine di valutare se è necessario ampliare l’apertura della ferita stessa. Qualora venga identificata una necrosi tissutale la ferita dovrebbe essere aperta fino alla fascia al fine di valutare la presenza di una infezione della fascia stessa. La presenza di una necrosi con fuoriuscita di materiale grigiastro a livello della fascia suggerisce la presenza di una fascite necrotizzante. In questi casi è estremamente probabile una infezione sia di gram positivi che di gram negativi. La presenza di gram- suggerisce la presenza di Clostridium perfrigens. In tal caso la fascia dovrebbe essere completamente aperta in sala operatoria ed i tessuti infetti dovrebbero essere per quanto possibile asportati. La presenza di crepitii (gas palpabile) a livello tissutale può essere il segno di una rapida progressione verso una mionecrosi da clostridio anche se alcuni streptococchi ed altri microrganismi possono produrre anch’essi crepitìo. Gli antibiotici devono essere somministrati in caso di segni di infezione sistemica qualora la reazione cellulitica si estenda al di là dei margini della ferita. La terapia antibiotica iniziale deve coprire sia dai gram positivi che dai microrganismi aerobi gram negativi ma dovrebbe essere estesa qualora i segni di infezione non regrediscano entro le 48 ore o l’esame colturale suggerisca un cambiamento della terapia.
TABELLA 13-5. Classificazione delle ferite chirurgiche Classe I: Pulita
Ferita operatoria non infetta nella quale non si denota infiammazione. Non è comunicante con il tratto respiratorio, alimentare, genitale o urinario. Inoltre, le ferite pulite vengono primariamente chiuse e, se necessario, drenate mediante sistema chiuso. Le ferite operatorie causate da traumi non penetranti (smusse) dovrebbero essere incluse in questa categoria secondo i medesimi criteri Classe II: Pulita-contaminata Ferita operatoria entrata in contatto con il tratto respiratorio, alimentare, genitale o urinario in condizioni controllate e senza contaminazione insolite. In particolare, operazioni coinvolgenti il tratto biliare, l’appendice, la vagina o l’orofaringe sono incluse in questa categoria a condizione che non ci sia evidenza di infezione o estensione dell’apertura dei visceri Classe III: Contaminata Ferita aperta, recente e accidentale. Inoltre, sono incluse in questa categoria interventi con aperture ampie anche se con tecnica sterile (es. massaggio cardiaco aperto) oppure perdite sporche dal tratto gastrointestinale e incisioni nelle quali si denota un’infiammazione acuta non purulenta Classe IV: Sporca-infetta Ferite traumatiche vecchie con ritenzione di tessuto devitalizzato e ferite che comportano l’esistenza di un’infezione clinicamente evidente o perforazione viscerale
Prevenzione
Da Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, et al.: Guidelines for prevention of surgical site infection 1999. Infect Control Hosp Epidemiol 20: 259, 1999.
Per profilassi antibiotica si intende l’utilizzo di antibiotici per via sistemica per un breve periodo di tempo. La somministrazione deve iniziare immediatamente prima dell’intervento e deve essere continuata postoperatoriamente soltanto per una o due dosi dell’antibiotico. Intraoperatoriamente la profilassi antibiotica deve essere somministrata ogni tre o quattro ore ed eventualmente più frequentemente in caso di perdita ematica superiore alle due unità. Lo scopo della profilassi antibiotica è quello di mantenere livelli di antibiotico ottimali durante l’esposizione intraoperatoria dei tessuti e durante l’immediato periodo postoperatorio. L’indicazione alla profilassi antibiotica è basata su parametri predittivi del chirurgo su come sarà la ferita al termine dell’intervento e l’eventuale rischio di infezione. Una classificazione delle ferite chirurgiche è elencata nella Tabella13-5. Nelle ferite classificate come pulite non si pone alcuna indicazione alla profilassi antibiotica a meno che non venga utilizzato del materiale protesico o un’eventuale infezione di ferita possa avere effetti disastrosi (es. interventi intracranici). La chirurgia della mammella, l’obesità massiva e il diabete rappresentano a volte indicazione ad antibiotico profilassi indipendentemente dalla classificazione della ferita chirurgica. Le ferite classificate come sporche, e che vengono spesso lasciate aperte, sono candidate più ad una terapia antibiotica che ad una antibiotico profilassi. Le cefalosporine sono gli antibiotici più frequentemente utilizzati a scopo profilattico. In caso di allergia alle cefalosporine o alla penicillina, vengono frequentemente utilizzate la vancomicina o la clindamicina. La cefazolina presenta una copertura antibiotica sufficiente per i gram positivi e i gram negativi ed è utile per la maggior parte delle procedure parzialmente contaminate. In caso di procedure chirurgiche intestinali vengono utilizzate cefalosporine di II generazione come la cefoxitina ed eventualmente viene aggiunto il metronidazolo, che garantisce una maggior copertura contro la flora batterica intestinale. I pazienti che sembrano presentare una sepsi prima di un intervento chirurgico urgente vengono generalmente trattati mediante una “triplice” copertura antibiotica che include la gentamicina, la clindamicina e l’ampicillina (o la vancomicina).
Negli interventi in elezione sul colon o sul retto la profilassi antibiotica è generalmente accompagnata da una adeguata preparazione intestinale in cui il grosso intestino viene pulito meccanicamente mediante la somministrazione di liquidi non assorbibili e mediante irrigazioni contenenti antibiotico (es.: GoLYTELY) accompagnate dalla contemporanea somministrazione di antibiotici per via orale non assorbibili, che vengono dati nei giorni precedenti l’intervento chirurgico. I fattori di rischio legati al paziente dovrebbero essere individuati preoperatoriamente (Tab. 13-4). Il diabete deve essere ben controllato; il fumo dovrebbe essere eliminato, se possibile, almeno 2-4 settimane prima dell’intervento; eventuali infezioni a distanza (es. infezioni dentali) dovrebbero essere trattate. È inoltre raccomandata una doccia prima dell’intervento con utilizzo di detergenti germicidi. Il ruolo di un buono stato nutrizionale come mezzo al fine di ridurre il rischio di infezioni chirurgiche è controverso. Sebbene la nutrizione sia associata ad un aumentato rischio di infezioni chirurgiche, il ruolo della nutrizione totale parenterale al fine di ridurre tale rischio non è chiaro. Brennan e coll.9 hanno dimostrato che una nutrizione parenterale totale routinaria non diminuisce il rischio di infezioni chirurgiche nei pazienti ad alto rischio, ma aumenta il rischio di infezioni nosocomiali che è correlato alle infezioni del catetere venoso centrale. Risultati analoghi sono stati riportati in un ampio studio condotto negli ospedali dei Veterans Affairs. Sebbene il supporto nutrizionale possa essere indicato in alcuni pazienti, l’aumentata morbilità in caso di nutrizione parenterale totale suggerisce che il suo utilizzo routinario al fine di diminuire il rischio di infezioni chirurgiche non è giustificato. Lo Stafilococco aureo è il microrganismo più comunemente riscontrato nelle ferite chirurgiche ed è presente, a livello nasale, in circa il 30% degli adulti in buona salute. Un recente studio ha valutato l’efficacia dell’applicazione preoperatoria di soluzioni di mupirocina a livello intranasale prima dell’intervento al fine di eradicare lo Stafilococco aureo a livello nasale ed è stata riportata una diminuzione dell’incidenza delle ferite chirurgiche48.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
Le tecniche operatorie in grado di ridurre il rischio di infezioni chirurgiche includono un’adeguata preparazione della cute, un attento posizionamento dei telini e la protezione dei margini della ferita dai liquidi contaminati e dai visceri. Il pieno rispetto dei princìpi della sterilità da parte degli anestesisti e degli infermieri di sala operatoria così come da parte del chirurgo, è altrettanto importante. Tuttavia, il fattore operatorio più importante è rappresentato da un’attenta tecnica chirurgica. Il mantenimento di un’omeostasi efficace, la prevenzione dell’ipotermia, una manipolazione delicata dei tessuti, l’asportazione di tutti i tessuti necrotici, l’evitare lacerazioni intestinali accidentali, l’obliterazione degli spazi morti a livello della ferita, l’utilizzo di monofilamenti e l’utilizzo di drenaggi a circuito chiuso sono tutti princìpi chirurgici importanti. Qualora la ferita venga classificata come contaminata o sporca, il rischio di infezione chirurgica può essere ridotto utilizzando una tecnica di chiusura primaria ritardata o una tecnica di guarigione per seconda intenzione. Nelle chiusure primarie ritardate, la cute viene lasciata aperta e medicata sterilmente. La medicazione viene lasciata in sede per 4 o 5 giorni consecutivi, dopodiché viene rimossa mediante tecnica sterile. In caso di tessuto di granulazione ottimale, i margini della ferita vengono quindi avvicinati e viene utilizzata una medicazione addizionale per 24-48 ore. Nelle ferite che vengono guarite per seconda intenzione, le medicazioni vengono cambiate quotidianamente a partire dal primo giorno postoperatorio. Una riduzione locale dei microrganismi può essere ottenuta mediante medicazioni contenenti delle soluzioni leggermente battericide come acido acetico allo 0,25%, soluzione Dakin, Silvadene. Contaminazioni lievi o moderate possono inoltre essere ridotte mediante il cambio frequente di garze inumidite con soluzione salina.
corso degli studi clinici al fine di valutare l’efficacia della somministrazione dell’ormone della crescita a livello topico o sistemico per accelerare il processo di guarigione delle ferite in questi pazienti.
Prevenzione La prevenzione delle ferite croniche è spesso difficile, ma proposte possono essere prese in considerazione: evitare incisioni in aree precedentemente sottoposte a radioterapia e utilizzare tecniche di chirurgia mini-invasiva nei pazienti che presentano rischi elevati. Terapie a base di vitamina A (acido retinoico) possono contrastare gli effetti degli steroidi sulla guarigione della ferita. Inoltre, è meglio invitare i pazienti a non fumare prima dell’intervento.
Laparoceli Eziologia Lo sviluppo di un laparocele è solitamente dovuto ad una mancata guarigione o a una diastasi tardiva dei piani fasciali. I laparoceli si verificano nell’1% delle incisioni addominali. In caso di infezione di ferita chirurgica, l’incidenza di laparocele aumenta fino al 10% e raggiunge il 30% in quei pazienti che hanno avuto una deiscenza di ferita che è stata riparata. I laparoceli recidivi sono associati all’obesità, alla perdita dell’integrità della parete addominale a causa di molteplici interventi e in presenza di disordini della sintesi di collagene. Un’ernia differita può non essere visibile per molti mesi o anni dopo l’intervento o può rimanere non visibile qualora la lesione del piano fasciale sia piccola e si può presentare tardivamente con la comparsa di un’incarcerazione dell’ernia intestinale attraverso il piccolo difetto fasciale.
Mancata guarigione di ferita o ferite croniche
Quadro di presentazione e trattamento
Eziologia
Piccole ernie e piccoli laparoceli possono non evidenziarsi se non quando il paziente tossisce o si sottopone a sforzi. La presenza di un gonfiore o di una tumefazione dolente a livello di una precedente incisione suggerisce la presenza di un’ernia, sebbene i pazienti si presentino, a volte, con una dolenzia addominale non chiaramente localizzata che però peggiora con i movimenti o dopo l’assunzione di pasti abbondanti. Il difetto fasciale può essere palpabile nei pazienti non obesi. Alcuni esami radiologici (es. la TAC) possono aiutare ad evidenziare l’ernia nei pazienti obesi. Laparoceli di grandi dimensioni causano problemi sia sintomatici, che estetici; essi non presentano quasi mai problemi di incarceramento. La riparazione chirurgica del difetto erniario dovrebbe seguire i princìpi di una chiusura senza tensione che richiede spesso il posizionamento o l’utilizzo di materiali protesici.
Alcune ferite non guariscono completamente anche fino a 30-90 giorni dopo l’intervento, nonostante un’adeguata gestione della ferita e l’eliminazione dell’infezione; queste ferite vengono dette croniche. Queste sono più frequenti in caso di ampie incisioni addominali, negli anziani e nei pazienti ad alto rischio di infezione chirurgica (vedi Tab. 13-4). Pazienti immunosoppressi o in terapia cronica, pazienti sottoposti a chemioterapia o a radioterapia, pazienti in stato nutrizionale molto scarso sono particolarmente colpiti da questo tipo di ferite. I pazienti con il morbo di Crohn frequentemente presentano ferite perineali o perianali che non guariscono. Pazienti con tumori maligni estesi o misconosciuti, pazienti con una scarsa perfusione tissutale o con un’ischemia evidente, pazienti colpiti da AIDS possono essere predisposti a formare ulcere croniche, fistole o ferite che non guariscono. La causa di queste ferite croniche è legata al ritardo o all’arresto della crescita e della replicazione dei fibroblasti, inadeguata formazione del collagene o epitelizzazione ritardata. La terapia steroidea cronica è la più importante causa iatrogena della non guarigione, sebbene altri fattori possano contribuire (es. mancanza di Vitamina A, C ed E oppure oligoelementi come zinco).
Quadro di presentazione e trattamento Le ferite croniche sono generalmente classificate come contaminate o sporche al momento dell’intervento chirurgico (vedi Tab. 13-5). Nonostante un’adeguata gestione della ferita, il tessuto di granulazione appare rallentato o assente e la guarigione della ferita è ritardata come i margini della ferita stessa che non sono epitelizzati. Esami colturali della ferita possono evidenziare la presenza di microrganismi non sospettati come la Nocardia o lo Streptoverticillium aspergilloides. Nei pazienti in fase catabolica può essere indicato un maggior apporto nutrizionale. In alcuni casi può essere indicata una terapia iperbarica al fine di aumentare l’ossigenazione a livello tissutale; questi processi possono accelerare il processo di guarigione48. Qualora i fattori nutrizionali, iatrogeni o l’eliminazione del processo patologico non sospettato vengano eliminati, una revisione chirurgica con una chiusura primaria della ferita può risolvere il problema. Sono attualmente in
Prevenzione La prevenzione dei laparoceli richiede la messa in atto di provvedimenti in grado di ridurre il rischio di infezione o di deiscenza ed ottenibile grazie ad un’attenta tecnica di chiusura della ferita. È opportuno ricordare al paziente di evitare sforzi ed è raccomandabile l’utilizzo di fasce contenitive nel periodo postoperatorio.
COMPLICANZE DELLA TERMOREGOLAZIONE Ipotermia Eziologia La regolazione della temperatura è un fenomeno fisiologico che garantisce il mantenimento ottimale dell’omeostasi. Sebbene la riduzione della temperatura corporea fosse inizialmente una conseguenza di una bassa temperatura ambientale, attualmente si ritiene che sia invece legata ad una serie di meccanismi che si verificano durante il processo della malattia. Sono stati individuati 5 meccanismi di base nella perdita di calore: radiazioni (trasferimento di calore corporeo), conduzione (contatto diretto del corpo con materiali più freddi), evaporazione (perdita di calore mediante vapore acqueo), respirazione (perdita di calore per espirazione di aria calda) e convezione (l’aria fredda passa lungo il corpo più caldo con una conseguente perdita di calore).
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
In condizioni normali, i meccanismi di termoregolazione compensano efficacemente queste perdite di calore. In caso di malattia, i pazienti possono diventare ipotermici a causa della perdita dei normali meccanismi di termoregolazione33. Ciò viene incrementato dall’esposizione a basse temperature esterne e la scarsa perfusione dei tessuti periferici è associata al grado di severità della malattia o allo stato di shock. Durante le manovre chirurgiche e con l’anestesia generale, la vasocostrizione viene a mancare e la conseguente vasodilatazione causa un grande flusso ematico verso la periferia con conseguente perdita di calore. Inoltre l’anestesia generale annulla il normale riflesso del brivido che genera calore e che si verifica normalmente in caso di brevi diminuzioni della temperatura corporea. Conseguentemente, si verifica una perdita di calore superiore alla produzione di calore con sviluppo di ipotermia. Cadute di temperatura corporea avvengono in circa l’80% dei casi di chirurgia in elezione e un’ipotermia significativa è già presente in circa il 50% dei pazienti traumatizzati che arrivano in sala operatoria per un intervento chirurgico urgente.
Quadro di presentazione e trattamento Le conseguenze primarie di un’ipotermia significativa (temperatura corporea < 35 °C) sono serie e la temperatura deve essere attentamente monitorata. Sonde termometriche in grado di determinare basse temperature a livello orale, esofageo o rettale devono essere disponibili. Le complicanze includono i danni cardiologici, cardiaci, renali ed epatici, così come disordini della coagulazione, disturbi del pH e delle funzioni immunitarie. I disturbi neurologici sono i più frequenti e sono caratterizzati da uno stato confusionale42; vi è inoltre una progressiva diminuzione delle funzioni cardiache che sono associate ad un aumento della diuresi. La funzionalità epatica è generalmente alterata; ad essa si associa una riduzione della sintesi proteica e un’alterazione del metabolismo dei farmaci. Un alterato bilancio acidobase e un’alterata funzione immunitaria sono generalmente il risultato di una riduzione della perfusione degli organi secondaria alla vasocostrizione periferica e alla caduta della gittata cardiaca. L’ipotermia agisce inoltre sulla coagulazione diminuendo l’attività enzimatica dei fattori della coagulazione e dell’attivazione piastrinica51. In caso di ipotermia severa, il paziente può essere in uno stato comatoso con pressione arteriosa ridotta, bradicardia, riduzione della frequenza respiratoria; tale stato può simulare il decesso. In tali casi, le manovre rianimatorie dovrebbero essere continuate fino a che la temperatura corporea sia stata riportata al di sopra dei 35°C. Il trattamento principale per l’ipotermia è rappresentato da intensi processi di riscaldamento del corpo. Le manovre disponibili a tal fine sono rappresentate (1) dal riscaldamento con aria calda con aumento della temperatura ambientale e utilizzo di coperte o mezzi di riscaldamento, (2) dall’infusione di liquidi riscaldati (fino a 65° C), (3) dalla somministrazione di gas scaldati e umidificati per inalazione (43-45 °C), (4) dal lavaggio pleurico peritoneale e vescicale con fluidi caldi, (5) dalla perfusione di liquidi caldi per via arterovenosa, (6) dai by-pass cardiopolmonari, (7) e dal principio del controllo del danno nelle procedure chirurgiche. Pazienti con temperatura inferiore a 32 °C presenteranno spesso una suscettibilità cardiaca con comparsa di aritmie durante le manovre di riscaldamento. Questi pazienti dovrebbero essere trattati mediante tecniche di monitorizzazione cardiaca (catetere di Swan-Ganz). Tutte le anormalità cardiache dovrebbero essere trattate aggressivamente21. Le alterazioni dell’equilibrio acido-base e della coagulazione devono essere corrette aggressivamente mentre il paziente viene riscaldato. Queste manovre possono essere interrotte precocemente qualora il paziente venga riscaldato facilmente e rapidamente.
Prevenzione In considerazione degli eventi scatenabili dall’ipotermia, tale fenomeno deve essere evitato. La prevenzione è volta alla correzione dei 5 meccanismi che causano una perdita di calore corporea. Tutte le strutture dedicate all’emergenza devono essere in grado di provvedere aggressivamente alla prevenzione e al mantenimento della temperatura idonea. In ospedale devono essere compiuti adeguati sforzi al fine di mantenere una temperatura corporea normale durante tutte le procedure indipendentemente dalla locazione del paziente23. Semplici accorgimenti quali una temperatura ambientale controllabile e
l’utilizzo di mezzi di riscaldamento sono solitamente sufficienti al fine di mantenere temperature normali.
Febbre postoperatoria Eziologia La febbre è il meccanismo opposto all’ipotermia. L’ipotalamo anteriore regola la temperatura; l’aumento della temperatura corporea è una risposta comune del corpo a stress e malattie. Vi sono diverse cause che includono il rilascio di pirogeni da agenti infettivi, complessi Ag-Ab, attivazione del complemento, rilascio di citochine, risposta agli steroidi fisiologici e alla somministrazione di farmaci. Nei pazienti chirurgici si può avere interessamento di alcuni o di tutti questi meccanismi durante il decorso della malattia; questi meccanismi possono interagire fra loro in caso di insorgenza di complicanze. Spesso è molto difficile determinare se il rialzo della temperatura corporea sia una normale risposta fisiologica o sia indice di un’importante malattia misconosciuta. A differenza dell’iportermia, la febbre di per sé non è un serio problema fisiologico finché la temperatura non supera i 40 °C. A questa temperatura, i processi enzimatici iniziano a funzionare male. La Tabella 13-6 elenca molte situazioni cliniche che possono causare febbre nei pazienti chirurgici durante il periodo perioperatorio. È importante non sottovalutare anche le meno comuni cause di febbre nei pazienti che non hanno cause apparenti di rialzo corporeo.
Quadro di presentazione e trattamento Nelle prime 24 ore dopo l’intervento chirurgico, da un quarto a metà dei pazienti presentano febbre. Generalmente, questo rialzo termico è dovuto ad una atelettasia polmonare; tuttavia, soltanto in una piccola parte di questi pazienti la causa della febbre può essere confermata mediante studi diagnostici. A causa dell’insorgenza di complicanze infettive e non infettive che potenzialmente possono esporre il paziente a rischio di vita durante il primo periodo postoperatorio, è importante fare delle indagini. In caso di insorgenza di febbre, tutti i pazienti devono essere clinicamente esaminati anche se il procedimento diagnostico ed eventuali esami colturali devono essere valutati per ogni singolo paziente. I pazienti, che sembrano essere in uno stato settico con febbre persistente elevata eventualmente accompagnata da un’alterazione del-
TABELLA 13-6. Cause di febbre perioperatoria Infettive Ascesso Colecistite non litiasica Diarrea antibiotico-correlata Batteriemia Colite da Clostridium difficile Infezione dovuta agli strumenti Empiema Endocardite Sepsi micotica Epatite Ulcera da decubito infetta Meningite o encefalite Infezione con tessuto molle necrotizzante Osteomielite Otite o sinusite Parotite Infezione perirettale e perineale Peritonite Faringite Pneumonia Ritenzione di corpo estraneo Tracheobronchite Infezione del tratto urinario Infezione della ferita
Non infettive Necrosi epatica acuta Insufficienza surrenalica Reazione allergica Atelettasie Ulcere da decubito Disidratazione Reazione farmacologica Trauma cranico Ipertiroidismo Ematoma intraparenchimale in organo solido Malattia linfoproliferativa Neoplasia maligna Infarto miocardico Pancreatite Feocromocitoma Embolia polmonare Ematoma retroperitoneale Emorragia subaracnoidea Reazione infiammatoria sistemica Tromboflebite Reazione alla trasfusione Sindrome da astinenza
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
lo stato mentale e dei parametri fisiologici, dovrebbero essere valutati in maniera aggressiva. Inoltre i pazienti che presentano temperature elevate dopo 24-48 ore dall’intervento chirurgico devono essere considerati a rischio di sviluppo di complicanze importanti, finché non venga provato il contrario e devono quindi essere valutati criticamente. È opportuno ricordare che la maggior parte delle complicanze di tipo settico, solitamente, si manifesta tra la V e l’VIII giornata postoperatoria. Il controllo della temperatura corporea è controverso. La febbre può essere considerata una risposta positiva alla malattia e forse non dovrebbe essere corretta. Per contro, i pazienti si sentono meglio quando la temperatura viene mantenuta intorno ai 37 °C; inoltre, solitamente, le manovre in grado di diminuire la temperatura corporea non interferiscono con la guarigione del paziente. Il problema più importante è, dunque, quello della determinazione della causa della febbre.
Ipertermia maligna È una complicanza rara che, tuttavia, richiede una citazione particolare. L’ipertermia maligna ha un’incidenza di 1:50.000 adulti, ma è più frequentemente osservata nei bambini a causa di un difetto genetico a livello del metabolismo del calcio. È dovuta ad un’anomalia del reticolo sarcoplasmatico dell’apparato muscolo-scheletrico36. Presenta una mortalità del 30% e si osserva solitamente dopo la somministrazione di alcuni gas anestetici, anestetici locali e, occasionalmente, miorilassanti simili alla succinilcolina. Solitamente è necessario eseguire una biopsia muscolare per confermare la diagnosi, ma la maggior parte dei pazienti presenta comunque livelli elevati di creatinfosfochinasi. Tale fenomeno patologico si presenta solitamente entro 30 minuti dalla somministrazione dell’anestetico ed è caratterizzato da febbre elevata, tachicardia, rigidità e cianosi. Spesso si riscontrano, inoltre, iperpotassiemia, ipercalcemia e acidosi metabolica. Il trattamento prevede un rapido raffreddamento del paziente e la somministrazione di dantrolene (2,0-10 mg/kg) al fine di bloccare il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico; inoltre devono essere corretti eventuali squilibri idroelettrolitici o del pH (Tab. 13-7). Un’anamnesi preoperatoria accurata è importante soprattutto qualora altri membri della famiglia sono andati incontro ad episodi di ipertermia maligna.
decedono in seguito a complicanze, il 25% delle morti è direttamente correlato a complicanze di tipo polmonare. Inoltre vi è una componente polmonare in circa il 25% delle altre complicanze letali. È quindi necessario che i chirurghi siano a conoscenza della prevenzione, del riconoscimento e del trattamento delle complicanze polmonari. Le ragioni di questa alta prevalenza di problemi polmonari sono molteplici. L’età avanzata, l’obesità, il fumo e la presenza di problemi polmonari cronici come BPCO sono condizioni molto frequenti nei pazienti che hanno un problema di tipo chirurgico. Un’incisione chirurgica, soprattutto a livello del torace o dell’addome, causa dolore; il dolore causa, a sua volta, una diminuzione della capacità vitale e della capacità polmonare residua in circa il 50% dei casi. L’anestesia generale contribuisce ulteriormente a questa perdita della capacità polmonare e può interferire con le funzioni e i riflessi del diaframma come la tosse e il vomito. Conseguentemente, si ha un’alterazione del lavoro respiratorio e del bilanciamento ventilazione-perfusione. Questi due fattori causano un’alterazione dello scambio dei gas e conducono ad una progressiva insufficienza respiratoria. La maggior parte di questi pazienti è in grado di adattarsi a questi cambiamenti grazie ad un’adeguata gestione perioperatoria; ma qualora tali anormalità siano significative, si avrà un peggioramento fisiologico che può causare una serie di problemi (vedi dopo). I pazienti con uno stato nutrizionale scadente preesistente non sono in grado di tollerare queste alterazioni della funzionalità polmonare e presenteranno un’insufficienza respiratoria ad andamento cronico e severo. Tutti i pazienti chirurgici devono essere considerati a rischio di compromissione polmonare, più o meno grave, durante il decorso della loro malattia. Il trattamento dell’insufficienza respiratoria dipende dalla gravità e da come il paziente può essere riportato ad una condizione normale. Al giorno d’oggi è difficile predire a quale livello di gravità di insufficienza polmonare andranno incontro i pazienti, tranne nel caso in cui essi siano già affetti da una malattia di tipo polmonare.
Atelettasia e polmonite Eziologia
COMPLICANZE RESPIRATORIE Considerazioni generali Le complicanze polmonari sono molto frequenti in chirurgia e sono tra le più letali. L’incidenza di complicanze polmonari è osservabile in circa un quarto o metà dei pazienti chirurgici. Tra i pazienti che
TABELLA 13-7. Trattamento dell’ipertermia maligna Fermare immediatamente la somministrazione del gas anestetico Inserire catetere intraarterioso e venoso centrale Annullare o terminare l’intervento immediatamente Iperventilare ad alto flusso con ossigeno al 100% Somministrare dantrolene e.v. (2 mg/g) e ripetere, se necessario Iniziare il raffreddamento mediante coperta ipotermica, soluzione salina fredda e.v. (15 ml/kg per 10 minuti), borsa del ghiaccio in regione ascellare e inguinale, lavaggio delle cavità aperte del corpo con soluzione salina fredda. Smettere di raffreddare quando la temperatura è scesa sotto ai 38°C Correggere l’acidosi metabolica con 1-2 mEq/kg di bicarbonato di sodio Somministrare clorato di calcio (10 mg/kg) o insulina (0,2 U/kg) in soluzione di destrosio al 50% (1 mg/kg) per abbassare l’iperkaliemia Somministrare lidocaina (1 mg/kg) per trattare le aritmie ventricolari Mantenere la produzione di urina a 2 ml/kg per ora con furosemide (1 mg/kg), se necessario. Utilizzare mannitolo in caso di bisogno Ripetere emogasanalisi e controllo elettrolitico ogni 15 minuti fino alla ristabilizzazione dei segni vitali Modificato da Landsman IS, Cook DR: Pediatric anesthesia. In O’Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL, et al. (eds). Pediatric Surgery, 5th ed. St. Louis, Mosby, 1998; pp. 197-228.
L’atelettasia è la complicanza polmonare più frequente. Essa è dovuta al collasso di segmenti alveolari che rimangono perfusi e che quindi possono portare ad uno shunt polmonare rilevante. Qualora gli alveoli rimangano collabiti, è successivamente più difficile riaprirli e il rischio di un’evoluzione verso una polmonite aumenta. Lo smaltimento delle secrezioni polmonari è un aspetto molto importante dei processi di pulizia del polmone e, qualora le secrezioni vengano lasciate nelle aree interessate da atelettasie, una colonizzazione batterica o virale delle secrezioni si può verificare. Se le secrezioni diventano infette e rimangono negli spazi alveolari, il processo va incontro ad una polmonite che richiederà un trattamento aggressivo. L’incidenza di polmoniti, acquisite nei reparti di terapia intensiva a causa della ventilazione meccanica, rappresenta dal 10 al 20% dei casi e ha una mortalità del 50%. L’incidenza di polmoniti acquisite in ospedale, al di fuori delle terapie intensive, è solo del 5%, ma spesso tali processi evolvono rapidamente fino alla necessità di intubazione e ventilazione meccanica.
Quadro di presentazione e trattamento I pazienti affetti da atelettasia presentano un modesto rialzo termico e una diminuzione dei suoni polmonari a livello dei campi polmonari inferiori. Spesso non sembrano avere importanti difficoltà respiratorie. Spesso possono apparire a loro agio e avere poche secrezioni, anche se la maggior parte dei pazienti avrà bisogno di espellere le secrezioni mediante colpi di tosse58. La radiografia del torace può, a volte, rivelare solo un’area polmonare parzialmente collassata. La diagnosi di polmonite viene, dunque, posta in caso di febbre, leucocitosi, presenza di un infiltrato visibile alla radiografia del torace e produzione di secrezioni dense che possono essere utilizzate per eseguire esami colturali (Tab. 13-8). Questi pazienti, spesso, presentano i segni di una sepsi e non sono in grado di eseguire respirazioni profonde se i meccanismi della tosse non sono efficaci. Nei casi più
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
gravi, i pazienti presentano un’insufficienza respiratoria importante caratterizzata da una tachipnea con un aumento dello sforzo respiratorio e un’importante diminuzione della saturazione dell’ossigeno, nonostante la somministrazione di ossigeno supplementare. In caso di atelettasia postoperatoria di grado moderato, sono disponibili diversi sistemi di somministrazione di aria sotto pressione. La maggior parte di questi è, tuttavia, ingombrante e di dubbia efficacia. In caso di insufficienza respiratoria di tipo severo, è comunque necessario l’utilizzo di questi sistemi ed, eventualmente, l’intubazione con ventilazione meccanica. L’utilizzo di nebulizzatore o di agenti mucolitici è controverso, ma sono frequentemente utilizzati senza metodi particolari. La polmonite deve essere diagnosticata e, quindi, trattata aggressivamente. Il trattamento più adeguato è rappresentato da una buona pulizia polmonare e dall’utilizzo di terapia antibiotica mirata su antibiogramma. Nelle prime fasi della polmonite, può essere difficile ottenere campioni adeguati di secrezioni polmonari; è quindi indicata una broncoaspirazione, un lavaggio broncoalveolare o una broncoscopia al fine di ottenere materiale adeguato per l’esame colturale. Inizialmente, l’utilizzo di una copertura antibiotica ad ampio spettro può essere necessaria fintanto che l’antibiogramma non verrà eseguito. Successivamente, dovrà essere instaurata una terapia antibiotica specifica al fine di eliminare il problema delle resistenze agli antibiotici.
Prevenzione Mezzi di prevenzione possono ovviare ai problemi legati all’atelettasia e alla polmonite52. Il riconoscimento di malattie polmonari o sistemiche preesistenti, le prove di funzionalità respiratoria preoperatoria, l’astensione dal fumo, l’utilizzo da parte del paziente dei farmaci per la cura di malattie polmonari, l’ottimale gestione anestesiologica perioperatoria, una buona gestione del dolore postoperatorio, un’intensa fisiochinesiterapia polmonare postoperatoria e una precoce mobilizzazione del paziente sono fattori che contribuiscono enormemente all’ottenimento di un buon decorso postoperatorio. Le tecniche di ginnastica respiratoria sono ancora il miglior provvedimento da attuare al fine di prevenire e di curare l’atelettasia e la polmonite.
Sindromi da inalazione Eziologia Soggetti in buone condizioni di salute possono aspirare piccoli quantitativi di contenuto gastrico senza conseguenze. L’induzione dell’anestesia è il momento in cui si possono verificare aspirazioni del contenuto gastrico clinicamente significative, ma i pazienti possono andare incontro ad aspirazione in ogni momento, se sedati o incoscienti. Anche i pazienti con alterazioni del meccanismo di deglutizione o con sondino nasogastrico sono esposti ad un rischio aumentato di aspirazione. Non sono tanto i 25-50 ml di contenuto gastrico aspirato che determinano la gravità della reazione a livello polmonare, quanto il basso pH del fluido gastrico o la presenza di materiali particolari. La reazione del parenchima polmonare a liquidi acidi può essere grave a causa della degenerazione epiteliale dei bronchi, dell’edema polmonare di tipo trasudativo, dell’emorragia, dell’atelettasia e della necrosi delle cellule alveolari di tipo 1 e 2. La lesione che si verifica è simile a quella di un’ustione chimica. Il materiale aspirato provoca una risposta infiammatoria, ma si verifica anche un’ostruzione meccanica delle vie aeree e una diminuzione di una efficace rimozione delle secrezioni. In circa il 50% dei pazienti si ha una contaminazione di tipo batterico del contenuto aspirato e questi andranno incontro ad una grave polmonite che risulta difficile da trattare efficacemente a
TABELLA 13-8. Batteri comunemente riscontrati nel corso di polmoniti nosocomiali Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter cloacae
Diverse nuove specie e microrganismi resistenti sono in continua evoluzione; seguire i singoli protocolli microbiologici in caso di pianificazione del trattamento.
causa della risposta infiammatoria che si associa. Conseguentemente si ha una grave alterazione degli scambi respiratori con una rapida insorgenza di grave insufficienza respiratoria spesso mortale.
Quadro di presentazione e trattamento Le caratteristiche cliniche conseguenti all’alterazione respiratoria moderata o severa si evidenziano entro pochi minuti dall’aspirazione. L’esame clinico può rivelare atti respiratori difficoltosi e bassi livelli di saturazione di ossigeno all’ossimetria. L’emogasanalisi confermerà il deficit di ossigenazione ed evidenzierà un’alcalosi respiratoria. La radiografia del torace può non evidenziare alterazioni. Queste saranno presto evidenziabili a causa di un diffuso interessamento interstiziale dei segmenti polmonari interstiziali che possono delinearsi in una polmonite. Il trattamento iniziale è generalmente di supporto, ma può essere indicata, in caso di insufficienza respiratoria severa, l’intubazione e la ventilazione meccanica. Frequentemente, è necessaria una ventilazione meccanica a pressione positiva e l’adozione di strategie analoghe a quelle utilizzate nella sindrome da distress respiratorio dell’adulto. Qualora il fenomeno di aspirazione venga individuato precocemente, devono essere eseguiti tentativi di aspirazione del materiale inalato al fine di rimuovere il materiale stesso. Dovrebbe essere eseguita precocemente una broncoscopia per facilitare l’aspirazione del materiale dall’albero bronchiale. L’utilizzo immediato di antibiotici è tuttora controverso, in quanto non tutti i pazienti sviluppano una polmonite. Una copertura antibiotica ad alto spettro è indicata qualora l’escreato dimostri cellule infiammatorie alla colorazione di Gram e batteri; altrimenti, la terapia antibiotica può non essere indicata. L’utilizzo di antibiotici specifici è necessario in caso di positività dell’esame colturale e dovrebbe essere prolungato per 7-10 giorni27.
Prevenzione Il miglior trattamento della polmonite ab ingestis è la prevenzione. Essendo l’induzione dell’anestesia il momento in cui si verifica più comunemente l’aspirazione, è opportuno valutare con attenzione i momenti che precedono l’intervento. Non ci sono delle regole precise, tuttavia sono raccomandabili alcuni procedimenti quali la riduzione dell’assunzione di alimenti prima dell’intervento, così come l’utilizzo di antagonisti dei recettori istaminici prima dell’intervento e l’utilizzo di antiacidi o di inibitori della pompa protonica. La rimozione precoce del sondino naso-gastrico, l’utilizzo di una sedazione regolare e non troppo eccessiva e la ripresa di una normale deglutizione prima dell’inizio dell’alimentazione postoperatoria sono altri mezzi importanti da seguire nel periodo perioperatorio.
Lesione polmonare acuta, edema polmonare e sindrome da distress respiratorio dell’adulto Eziologia Il polmone è un organo complesso che non garantisce solo lo scambio dei gas, ma risponde, da un punto di vista immunologico, ad una varietà di stimolazione. La conoscenza di queste diverse funzioni e come lo scambio dei gas ne sia influenzato non è completa. La terminologia utilizzata non è sempre chiara e genera spesso confusione. Come l’atelettasia e la polmonite, così la lesione polmonare acuta, l’edema polmonare e la sindrome da distress respiratorio dell’adulto, formano una serie di disordini con un’ampia serie di presentazioni cliniche (Tab. 13-9). L’edema polmonare è una condizione clinica secondaria all’accumulo di liquidi a livello degli spazi alveolari che, a sua volta, causa ipossiemia e aumento del lavoro respiratorio. Questa può essere conseguente ad un aumento della pressione idrostatica vascolare o alla diminuzione della pressione oncotica plasmatica; ma la distinzione tra la lesione polmonare acuta e la sindrome da distress respiratorio dell’adulto è spesso difficile. In risposta a diversi stimoli, la cascata dei mediatori immunitari crea una tipica risposta infiammatoria fisiopatologica nella lesione acuta del polmone/sindrome da distress respiratorio dell’adulto, che conduce ad un accumulo di liquidi negli spazi extravascolari e intra-alveolari del parenchima polmonare. Le alterazioni degli scambi respiratori sono simili e sono caratterizzati da una disparità della ventilazione-perfusione alla quale consegue la formazione di uno shunt polmonare e di un aumento dello spazio morto ventilatorio18.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
TABELLA 13-9. Condizioni associate a edema polmonare, danno polmonare acuto e sindrome da stress respiratorio nell’adulto AUMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA Insufficienza ventricolare sinistra acuta Cardiopatia cronica congestizia Sovraccarico del volume intravascolare Insufficienza linfatica toracica Ostruzione meccanica del flusso d’uscita del ventricolo sinistro STATO DI PERMEABILITÀ ALTERATA Polmonite acuta da radiazioni Aspirazione del contenuto gastrico Sovradosaggio farmacologico o inalazione di tossine Principio di annegamento Pancreatite Polmonite Embolia polmonare Stato di shock Sindromi da risposta infiammatoria sistemica e da disfunzione multipla d’organo Danno polmonare acuto da trasfusione Traumi e ustioni PATOGENESI MISTA O NON COMPLETAMENTE CONOSCIUTA Traumi da caduta Edema polmonare da altitudine Overdose di narcotici Edema neurogeno polmonare Edema polmonare ostruttivo post-estubazione Edema da riespansione polmonare Terapia tocolitica Uremia
La definizione più comunemente accettata della sindrome da distress respiratorio dell’adulto è (1) un’alterazione acuta della funzione polmonare, (2) un’infiltrazione in presenza di versamento bilaterale alla radiografia del torace, (3) una pressione di incuneamento capillare polmonare di meno di 20 mmHg senza evidenza di scompenso cardiaco congestizio e (4) una PaO2/FIO2 ratio di meno di 200. Gli stessi criteri sono accettati per lesione polmonare acuta, eccetto il rapporto tra PaO2/FiO2, che è posto a meno di 300. L’edema polmonare idrostatico è più frequentemente collegato all’insufficienza cardiaca congestizia o ad un eccesso di liquidi nel torrente circolatorio.
ria di grado severo. L’utilizzo di una terapia infusionale è controverso, eccetto che per gli evidenti casi di edema polmonare legato ad un sovraccarico di liquidi o a scompenso cardiaco congestizio. In questi casi, una monitorizzazione invasiva non è, generalmente, richiesta e i pazienti rispondono mediante una riduzione della somministrazione di liquidi con contemporanea somministrazione di diuretici. Le strategie di tipo ventilatorio in caso di lesione polmonare acuta e SDRA sono in continuo miglioramento, ma il trattamento di scelta è rappresentato da una ventilazione a pressione positiva. Supporti di tipo non invasivo, come le maschere che permettono una ventilazione a pressione positiva, possono essere utilizzati nelle forme lievi di lesione polmonare acuta e SDRA, ma sono tuttora considerate in fase di sperimentazione. La strategia ventilatoria più comune prevede l’utilizzo di flussi ridotti (6-8 ml/kg) al fine di mantenere un plateau di pressioni ventilatorie a meno di 35 cmH2O in modo da regolare i livelli della pressione di fine espirazione al punto di flessione e di permettere un’ipercapnia accettabile (fino ad una PCO2 di 90 mmHg o un pH di 7,20). A tale scopo, può essere utilizzata una ventilazione che viene controllata dal volume o dalla pressione. Vi sono diversi studi in corso sull’utilizzo della somministrazione di ossido nitrico e sull’utilizzo di altri agenti sull’albero tracheobronchiale, come surfactanti o perfluorocarbonio, che possono migliorare le risposte infiammatorie. Le complicanze possono essere molteplici (Tab. 13-10) e la mortalità è elevata, eccetto nei casi di edema polmonare non complicato o lesioni polmonari acute di grado lieve.
Complicanze dell’embolia Eziologia Le morti da embolia polmonare colpiscono circa 100.000 pazienti all’anno negli Stati Uniti e contribuiscono indirettamente ad altri 100.000 decessi. L’embolia polmonare è la terza causa di morte cardiovascolare dopo l’infarto miocardico e l’ictus29. I pazienti chirurgici sono esposti al rischio di sviluppo di trombosi venosa profonda (Tab. 13-11). Ma, fortunatamente, una profilassi efficace è routinariamente utilizzata nella maggior parte degli istituti. Le embolie polmonari originano dalle trombosi venose profonde a livello dell’asse iliaco-femorale nel 90% dei pazienti. Il significato clinico delle embolie polmonari è legato alle dimensioni del frammento di coagulo che si stacca dal tratto trombotico che si forma a livello delle estremità. Il coagulo occludente stimola una risposta infiammatoria a livello del parenchima polmonare che causa segni clinici di presentazione che variano dall’estensione di tale reazione. Altre forme di em-
Quadro di presentazione e trattamento Vi sono diversi lavori che trattano questi temi nei dettagli e dovrebbero essere disponibili, o comunque consultati, dai chirurghi che hanno pazienti a rischio di sviluppo di questi problemi16, 19. L’edema polmonare è un problema di tipo iatrogeno che si associa alla somministrazione di liquidi per via endovenosa, così come per i pazienti con alterazioni cardiache di grado severo o che sviluppano un infarto miocardico acuto (IMA) nel periodo postoperatorio. L’incidenza della sindrome da distress respiratorio dell’adulto sembra essere in diminuzione, ma la mortalità per le forme severe rimane alta (50-65%). La lesione polmonare acuta potrebbe essere considerata una normale manifestazione della risposta immunitaria del corpo ad una vasta serie di processi patologici e lesioni polmonari acute di diverso grado possono essere riscontrate nella maggior parte dei pazienti sottoposto a stress chirurgico (Tab. 13-9). Il quadro clinico è simile sia nelle lesioni polmonari acute che nell’edema polmonare e nella SDRA: i pazienti presentano diversi gradi di tachipnea e aumento del lavoro respiratorio, così come una riduzione del murmure vescicolare con crepitii e rantoli dovuti all’accumulo di liquidi. La radiografia del torace può rivelare una componente interstiziale diffusa; invece, la TAC può evidenziare una distribuzione variabile dell’interessamento attraverso i campi polmonari30. Le alterazioni dello scambio respiratorio causano un’ipossiemia che risponde poco alla somministrazione di ossigeno supplementare. Il trattamento è di sostegno ed è ottenuto mediante manovre di rianimazione supportate da un’attenta monitorizzazione al fine di mantenere una funzione cardiaca ottimale e una buona perfusione a livello periferico. È importante intubare e ventilare meccanicamente i pazienti in modo precoce, se sono colpiti da un’insufficienza respirato-
TABELLA 13-10. Complicanze nella sindrome da distress respiratorio dell’adulto POLMONARI Embolia polmonare Fibrosi polmonare Tossicità da ossigeno Polmonite nosocomiale CARDIOVASCOLARI Aritmie Bassa gittata cardiaca Ipotensione arteriosa GASTROINTESTINALI Emorragia Ileo paralitico postoperatorio prolungato Distensione gastrica Pneumoperitoneo RENALI Insufficienza renale acuta Anasarca e ritenzione di fluidi EMATOLOGICHE Anemia Trombocitopenia Coagulazione intravascolare disseminata
COMPLICANZE DI INTUBAZIONE/ESTUBAZIONE Intubazione dei bronchi principali Estubazione prematura Auto-estubazione COMPLICANZE DEI TUBI ENDOTRACHEALI Necrosi alare del naso Infezione dei seni paranasali Stenosi tracheale Tracheomalacia Erosioni e fistole Tappi di muco e ostruzioni Raucedine COMPLICANZE DELLA PRESSIONE NELLE VIE AEREE Ipoventilazione alveolare Iperventilazione alveolare Distensione gastrica massiva Trauma pressorio o trauma volumetrico Atelettasie e polmonite
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 13-11. Fattori predisponenti per tromboembolia venosa Età > 40 anni Cardiopatia cronica Trombocitopenia indotta da eparina Problemi ereditari di coagulazione Neoplasie maligne Obesità Paralisi Precedente tromboembolia venosa Immobilizzazione prolungata Procedure chirurgiche prolungate Politrauma
bolia polmonare sono rappresentate dalle embolie grassose (frequentemente osservate dopo frattura di ossa lunghe), embolie gassose di tipo arterioso o venoso, embolie di liquido amniotico (frequenti durante parti prolungati) ed embolie da corpi estranei.
Quadro di presentazione e trattamento I pazienti presentano un ampio spettro di complicanze respiratorie che variano dalla leggera tachipnea e una lieve diminuzione della saturazione di ossigeno ad un arresto cardio-polmonare improvviso con deficit di ossigenazione. La priorità iniziale è rappresentata dalle manovre di rianimazione del paziente ed è quindi seguita dalla diagnosi di embolia polmonare nei pazienti che non hanno altre cause di insufficienza respiratoria. Questo, generalmente, richiede l’esecuzione di un’emogasanalisi, di una radiografia standard del torace, di un ECG, di uno studio mediante doppler degli arti inferiori e di scintigrafia polmonare. Sulla base di questi studi, il paziente può essere classificato in una delle tre classi di rischio: basso, intermedio o elevato. I pazienti appartenenti alla classe di rischio basso non necessitano di ulteriori indagini o trattamenti per l’embolia polmonare, mentre i pazienti appartenenti alla classe ad alto rischio possono essere trattati mediante terapia anticoagulante senza essere sottoposti ad ulteriori indagini24. Il problema si pone, invece, per i pazienti appartenenti alla classe intermedia; questi, infatti, possono aver bisogno di valutazioni più approfondite, come l’angiografia polmonare, che permette di valutare la presenza e l’estensione dell’embolia polmonare. Esami alternativi all’angiografia sono rappresentati dalla TAC spirale o dall’ecocardiogramma transesofageo, che permette la valutazione delle camere cardiache di destra. Cause non vascolari dell’embolia polmonare (es.: embolia gassosa) possono richiedere ulteriori valutazioni al fine di determinare l’estensione e la localizzazione dell’embolia polmonare. Una volta diagnosticata l’embolia polmonare il paziente deve essere sottoposto immediatamente a terapia anticoagulante mediante infusione sistemica di eparina al fine di ridurre la propagazione del trombo. I pazienti devono inoltre essere sottoposti a terapia anticoagulante orale per un lungo periodo di tempo (almeno 3-6 mesi) con warfarina al fine di facilitare il riassorbimento del coagulo e quindi la ricanalizzazione vascolare. I pazienti che presentano complicazioni alla terapia anticoagulante orale, i pazienti che vanno incontro a embolia polmonare anche sotto terapia anticoagulante o pazienti nei quali la terapia anticoagulante è controindicata dovrebbero essere sottoposti a posizionamento di filtri cavali a livello della vena cava inferiore. In caso di embolia polmonare massiva il paziente deve essere assistito mediante terapia intensiva, posizionamento di filtro cavale, trombolisi diretta o sistemica, embolectomia polmonare chirurgica, o embolectomia percutanea mediante aspirazione; la mortalità in questi casi è tuttavia molto alta. Le embolie grassose evolvono spesso verso una sindrome da distress respiratorio dell’adulto (SDRA) mentre le embolie gassose o da liquido amniotico sono spesso letali.
Prevenzione La prevenzione dell’embolia polmonare, ovvero la profilassi della trombosi venosa, consiste nell’utilizzo di mezzi meccanici o farmacologici che inibiscono i processi coagulativi14. Questi mezzi sono rappresentati da mezzi di compressione pneumatica, compressioni mediante contenzione con calze elastiche, sollevamento degli arti inferiori e apparecchi che permettono un movimento continuo passivo. Vengono utilizzati diversi prodotti anticoagulanti quali eparina, eparina a
basso peso molecolare, warfarin, destrano a basso peso molecolare, inibitori piastrinici. L’incidenza della TVP e della TEP è tuttora alta nonostante la messa in atto della profilassi; sono necessari ulteriori studi al fine di definire quale sia il miglior trattamento. L’utilizzo di filtri cavali a scopo profilattico in pazienti ad alto rischio di insorgenza di TVP sta diventando sempre più popolare soprattutto nei pazienti con lesioni del midollo spinale o che sono andati incontro a lesioni traumatiche complesse55. I risultati a lungo termine dei pazienti portatori di filtri cavali non sono tuttavia ancora stati determinati.
Alterazioni delle vie aeree di tipo reattivo ed ostruttivo Interventi chirurgici tecnicamente riusciti possono essere sminuiti dalla insorgenza di una insufficienza respiratoria postoperatoria dovuta ad alterazioni reattive delle vie aeree o a broncopneumopatie croniche ostruttive (BPCO). I pazienti fumatori, quelli affetti da BPCO, pazienti affetti da bronchite, asma, reazioni allergiche, o pazienti che sono stati sottoposti a terapie errate (es.: utilizzo di betabloccanti in pazienti asmatici) e presenza di corpi estranei nelle vie aeree principali sono tutti elementi che possono causare una reazione o una ostruzione a livello delle vie aeree. Questi problemi possono facilmente insorgere nel periodo perioperatorio. Il trattamento può essere difficoltoso qualora l’assistenza del paziente rimanga focalizzata sul trattamento polmonare routinario e non vengano prese in considerazione altre possibilità. Ad esempio un episodio asmatico importante può esporre il paziente ad un aumentato rischio d’insorgenza d’insufficienza respiratoria, ma la diagnosi di TEP dovrebbe comunque essere presa in considerazione; il pneumotorace, l’emotorace o versamenti pleurici importanti non dovrebbero essere misconosciuti durante la valutazione della diminuzione della funzionalità respiratoria postoperatoria di un paziente affetto da BPCO.
COMPLICANZE CARDIACHE Ipertensione postoperatoria Eziologia L’ipertensione colpisce dai 40 ai 50 milioni di cittadini americani ed è uno dei fattori di rischio maggiore in caso di complicanze legate a malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e renali croniche. La presenza di ipertensione è considerata un fattore di rischio anche per i pazienti chirurgici. Il trattamento perioperatorio della pressione arteriosa può essere difficoltoso ma, se l’ipertensione non viene controllata, le conseguenze possono essere rappresentate da ictus, attacchi ischemici transitori, ischemia o infarto miocardico, deiscenze di anastomosi vascolari e insufficienza renale. Episodi di ipertensione postoperatoria solitamente si verificano nelle prime fasi successive all’anestesia in circa il 25% dei pazienti con ipertensione o storia di ipertensione, in 50% dei pazienti portatori di aneurismi dell’aorta e nel 20% dei pazienti che sono stati sottoposti ad endoarteriectomia carotidea. Cause di ipertensione postoperatoria sono rappresentate da analgesia inadeguata, sovraccarico di liquidi, occlusione aortica, ipossia, lesioni intracraniche e feocromocitoma.
Quadro di presentazione e trattamento L’insorgenza di puntate ipertensive nel periodo perioperatorio deve essere considerata situazione d’emergenza e come tale deve essere trattata in quanto in alcuni casi le puntate ipertensive possono esporre il paziente a rischio immediato di ischemia miocardica, emorragia o deiscenza di anastomosi vascolare. È fondamentale che i pazienti ipertesi (pressione arteriosa diastolica > 110-120 mmHg), che devono essere sottoposti a intervento chirurgico ordinario o urgente, siano trattati adeguatamente mediante terapia anti-ipertensiva. Il trattamento farmacologico prevede l’utilizzo di farmaci che hanno rapida efficacia, facile reversibilità, effetti specifici sulle resistenze vascolari, ma non abbiano effetti sulle altre strutture muscolari lisce o sulla muscolatura cardiaca o sul sistema nervoso autonomo. Sebbene nessun farmaco abbia queste caratteristiche molti farmaci possono essere utilizzati per il trattamento dell’ipertensione. Questi includono gli alfarecettori, gli agenti alfa e betabloccanti, gli antagonisti del canale del calcio, gli inibitori enzimatici del sistema di conversione dell’angiotensina, i vasodilatatori.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
Prevenzione I pazienti che vengono sottoposti ad interventi chirurgici in regime d’urgenza possono avere bisogno di un utilizzo combinato di agenti anti-ipertensivi al fine di controllare la pressione arteriosa nel periodo perioperatorio. I pazienti che vengono sottoposti ad interventi chirurgici in elezione devono invece essere invitati ad assumere l’usuale terapia anti-ipertensiva orale nel giorno dell’intervento a meno che non assumano betabloccanti. Nel periodo postoperatorio i pazienti dovrebbero essere adeguatamente trattati sia per quanto riguarda la sedazione che per l’analgesia al fine di controllare la pressione arteriosa. Frequentemente l’ipertensione postoperatoria si instaura nelle prime 6-8 ore dopo l’intervento e successivamente non richiede alcun trattamento farmacologico; successivamente il paziente può continuare ad assumere l’usuale terapia anti-ipertensiva nel periodo postoperatorio.
Ischemia ed infarto perioperatorio Eziologia Le malattie cardiache rappresentano la più frequente causa di morte nei paesi industrializzati. Si ritiene che il distacco di placche a livello dell’arteria coronaria e di trombi intraluminali sia responsabile delle lesioni in caso di angina instabile, infarto miocardico acuto (IMA) e morte cardiaca improvvisa. I pazienti, che vanno incontro a ischemia miocardica nel periodo postoperatorio spesso presentano stenosi coronariche importanti (> 75%) in due o tre delle loro quattro arterie coronariche principali (destra, principale sinistra, anteriore discendente sinistra, circonflessa sinistra) chiuse. La principale causa di morte negli anziani sottoposti a chirurgia (non di tipo cardiaco) è rappresentata dall’insorgenza di un infarto miocardico dovuto ad una coronaropatia pre-esistente.22 La mortalità dovuta ad un IMA insorto nel periodo perioperatorio può raggiungere il 50-90% e la maggior parte di questi decessi avviene entro le prime 48 ore dopo l’intervento chirurgico. Tali percentuali sono ancor più significative qualora vengano paragonate alla percentuale di mortalità del 12% da IMA in pazienti non sottoposti a procedure chirurgiche. Il riscontro di uno stato di shock nel periodo perioperatorio (ipotensione sostenuta per un tempo superiore a 10 minuti) è il dato che più frequentemente si associa ad un IMA perioperatorio. In caso di pazienti precedentemente colpiti da IMA, che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico la possibilità di insorgenza di un ulteriore IMA è direttamente correlata al tempo intercorso dal primo infarto miocardico. Se operati entro i tre mesi dall’IMA la percentuale di un ulteriore infarto è del 27%. Tale percentuale scende al 10% se il periodo intercorso dal primo infarto è tra i tre e i sei mesi. Dopo un periodo di sei mesi la percentuale di un ulteriore infarto scende in una percentuale che oscilla tra il 5 e l’8%26.
Quadro di presentazione e trattamento Il dolore toracico è il sintomo più comune nei pazienti con IMA, ma nei pazienti chirurgici questo dato è rilevabile in meno del 30% dei casi. Il quadro di presentazione di un IMA nei pazienti chirurgici
può essere subdolo e può simulare una insufficienza respiratoria; inoltre possono essere presenti cianosi, tachicardia, ipotensione sistemica o shock. Le caratteristiche elettrocardiografiche e le alterazioni enzimatiche sono gli elementi diagnostici più significativi nelle prime fasi. Si ritiene che un’alterazione dei livelli della troponina plasmatica sia più sensibile delle CPK-MB e che la valutazione della funzionalità cardiaca mediante ecocardiogramma sia importante. Gli studi scintigrafici e la coronarografia sono esami fondamentali nella valutazione del danno cardiaco; inoltre permettono di valutare la possibilità di una eventuale rivascolarizzazione mediante angioplastica, posizionamento di stent coronarici e by-pass coronarico. Il trattamento farmacologico è generalmente multimodale e prevede la somministrazione di ossigeno, agenti antipiastrinici, trombolisi, eparinizzazione sistemica, utilizzo di betabloccanti, nitroderivati per via endovenosa, di calcioantagonisti, di diuretici e di agenti antiaritmici60. Lo scopo del trattamento è quello di migliorare il flusso coronarico, diminuire il lavoro miocardico e conservare la maggior quantità possibile di muscolatura cardiaca. È dunque estremamente importante instaurare precocemente la terapia più idonea. La morte dei miociti è inevitabile qualora la riperfusione sia instaurata dopo le 2-4 ore successive al danno ischemico.
Prevenzione L’identificazione di pazienti ad alto rischio, l’ottimizzazione della funzione emodinamica nel periodo perioperatorio e il mantenimento di un alto indice di sospetto di sviluppo di IMA sono importanti al fine della prevenzione delle complicanze dell’ischemia coronarica. Schemi di stratificazione del rischio quali i criteri di Goldman (Tabb. 13-12 e 13-13) sono tuttora utilizzati prima dell’intervento; inoltre la valutazione della funzionalità cardiaca mediante test da sforzo o da studi perfusionali permette di identificare i pazienti con rischio aumentato. La definizione di uno stato cardiaco perioperatorio ottimale è ancora in discussione, ma fino a che verrà prestata attenzione al miglioramento della funzionalità cardiaca senza eccesso di consumo di ossigeno miocardico, i pazienti saranno meno esposti a queste complicanze potenzialmente letali.
Shock cardiogeno Eziologia Lo shock cardiogeno è una complicanza severa dell’IMA. Sebbene l’incidenza sia in diminuzione le percentuali relative alla mortalità rimangono elevate (> 75%). La ridotta perfusione sistemica è secondaria ad una gittata cardiaca inefficace o inadeguata; tale diminuzione dipende solitamente da un infarto che ha colpito più del 50% del ventricolo sinistro. Sebbene lo shock cardiogeno sia generalmente dovuto ad un infarto interessante il ventricolo sinistro, può anche essere causato da un coinvolgimento delle camere cardiache di destra, da una rottura di un muscolo papillare, da una rottura del ventricolo sinistro con conseguente tamponamento cardiaco, da un’insufficienza valvolare aortica acuta, da un rigurgito mitrale acuto o da un difetto del setto ventricolare.
TABELLA 13-12. Significato dei fattori di rischio cardiaco Criteri (fattori di rischio) Anamnesi Esame obiettivo ECG Condizioni generali Chirurgia
Età > 70 anni MI < 6 mesi prima Galoppo S3 o JVD Importante VAS Ritmo non sinusale o PACs > 5 PVCs/min PO2 < 60 o PCO2 > 50 mmHg; K < 3,0 o HCO3 < 20 mEq/l; BUN > 50 o creatinina > 3 mg/100 ml; AST anormale; malattia epatica cronica; costrizione a letto Emergenze intraperitoneali, intratoraciche o aortiche
Complicanze cardiache (%)
Morte cardiaca (%)
Punteggio
11 37 34 17 19 30 11
5 23 20 13 9 14 4
5 10 11 3 7 7 3
9,5 13
2,5 5
4 4
Abbreviazioni: AST, aspartato transaminasi; BUN, nitrosourea ematica; JVD, distensione venosa giugulare; MI, infarto miocardico; PAC, contrazioni atriali premature; PVC, contrazioni ventricolari premature; VAS, stenosi valvolare aortica. Da Goldman L: Cardiac irsks and complictions of noncardiac surgery. Ann Intern Med 98: 504-513, 1983.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 13-13. Indice di rischio cardiaco
Classe I (n = 537) II (n = 316) III (n = 130) IV (n = 18)
Punteggio totale
Nessuna complicanza o complicanze minori (n = 943)
0-5 6-12 13-25 26+
Complicanze maggiori (n = 58)
532 (99%) 295 (93%) 112 (86%) 4 (27%)
5 (0,9%) 21 (7%) 18 (14%) 14 (78%)
Morte cardiaca (n = 19) 1 (0,2%) 5 (2%) 3 (2%) 10 (56%)
Da Goldman L: Cardiac risks and complications of noncardiac surgery. Ann Intern Med 98:504-513, 1983.
Quadro di presentazione e trattamento I pazienti in shock cardiogeno sono caratterizzati da un quadro di shock improvviso con insufficienza respiratoria severa con marcata ipoperfusione che può rapidamente condurre ad un arresto cardiopolmonare. Qualora i pazienti superino tale fase critica è necessaria un’attività rianimatoria aggressiva al fine di migliorare la funzione cardio-polmonare e la perfusione sistemica15. Questi pazienti richiedono il precoce utilizzo di una ventilazione meccanica, di una monitorizzazione invasiva, di un’infusione di agenti vaso-attivi al fine di mantenere la funzione cardiaca e l’ossigenazione. L’utilizzo di mezzi in grado di mantenere la meccanica cardiaca come contropulsatori intra-aortici e mezzi di supporto per il ventricolo sinistro possono essere utilizzati46 Una rapida rivascolarizzazione coronarica può aumentare la sopravvivenza. È importante valutare la presenza di eventuali ulteriori cause di shock; qualora vengano individuati altri fattori causali (es.: ipovolemia); è infatti importante impostare una strategia adeguata.
razione anatomica ischemica o meccanica è importante fin dall’inizio del trattamento sia in caso di insufficienza cardiaca congestizia che nei disturbi del ritmo. Studi di stimolazione elettrofisiologica sono sempre più accurati nel definire l’esatta natura delle alterazioni del ritmo; l’elettrofisiologia è quindi particolarmente importante nello studio delle tachiaritmie di rientro32. Un adeguato supporto delle funzioni cardiache può essere ottenuto utilizzando un algoritmo di base al fine di normalizzare il precarico cardiaco, il post-carico, la contrattilità e la frequenza cardiaca. Al fine di trattare ogni singolo fattore devono essere utilizzati diversi farmaci, la cui somministrazione deve essere regolata di volta in volta. In caso di chirurgia d’urgenza e nel paziente acuto questa strategia può essere complessa in quanto devono essere intraprese diverse strategie in un lasso di tempo moto breve.
COMPLICANZE RENALI E DELL’APPARATO URINARIO
Aritmie ed insufficienza cardiaca congestizia
Ritenzione d’urina
Eziologia
Eziologia
Sebbene lo shock cardiogeno sia la complicanza più drammatica delle malattie cardiache, le aritmie e l’insufficienza cardiaca congestizia, sono altrettanto comuni. Circa 2,4 milioni di americani soffrono di insufficienza cardiaca congestizia e si verificano circa 500.000 nuovi casi ogni anno. Circa la metà di questi pazienti muore entro due anni dalla diagnosi. L’incidenza di aritmie è alta anche nei pazienti chirurgici. Per aritmia si intende il mantenimento di un ritmo cardiaco anormale superiore ad almeno trenta secondi; qualora venga utilizzata questa definizione, tale evenienza si verifica in circa il 60-80% degli interventi chirurgici. Anche i pazienti ricoverati in terapia intensiva presentano incidenze di aritmie così elevate; e tale incidenza è relazionabile al grado di gravità della malattia. Circa metà delle aritmie hanno un’origine di tipo ventricolare32. Le cause dell’insufficienza cardiaca congestizia sono diverse e includono ischemia miocardica, alterazioni valvolari, shunts o tumori intracardiaci e cardiomiopatie. Le cause delle aritmie sono molto numerose e includono malattie cardiache intrinseche, chirurgia toracica mediastinica o esofagea, squilibri elettrolitici, utilizzo di farmaci per la cura di malattie cardiache, agenti anestetici, risposta alle catecolamine e alterazioni endocrine1.
Per ritenzione d’urina si intende l’incapacità a svuotare la vescica. La ritenzione acuta di urina è una complicanza abbastanza frequente e colpisce circa il 5% dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. Essa si verifica più frequentemente negli uomini ed è molto frequente dopo interventi a livello dell’inguine (ernia) o interventi anorettali, dove può essere presente dal 20% al 40% dei casi. L’inizio della minzione richiede una risposta coordinata della inibizione dell’innervazione alfa-adrenergica, del collo della vescica, dello sfintere uretrale e della stimolazione colinergica della contrazione vescicale. Il dolore postoperatorio, soprattutto se localizzato a livello dei quadranti addominali inferiori e del perineo, e l’utilizzo di anestesia loco-regionale epidurale ostacolano l’inibizione alfa-adrenergica e causano quindi la ritenzione acuta d’urina. Un altro fattore che può contribuire alla ritenzione acuta d’urina è rappresentato dall’eccessiva somministrazione di liquidi per via endovenosa che spesso accompagna un intervento chirurgico semplice.
Quadro di presentazione e trattamento Vista la varietà di cause sia per l’insufficienza cardiaca congestizia che per le aritmie, è molto difficile definire quale sia la presentazione tipica di questi pazienti. Il riconoscimento dei segni e dei sintomi di un’insufficienza cardiaca congestizia è importante; generalmente è presente una combinazione di diversi rilievi causati dalla congestione venosa sistemica o polmonare. L’insorgenza può inoltre essere di tipo acuto o cronico. Le aritmie si possono presentare in diversi modi, da disturbi del seno a ritmi atriali o ventricolari ad alterazione della conduzione. I pazienti possono andare incontro ad una insorgenza di un’aritmia acuta o cronica e conseguentemente, in risposta a tali alterazioni del ritmo, si possono manifestare diversi gradi di alterazioni della perfusione sistemica. Il trattamento deve essere indirizzato alla specifica correzione del difetto fisiologico così come alla ottimizzazione sia delle funzioni cardiache che della perfusione sistemica. Una valutazione di un’alte-
Quadro di presentazione e trattamento I pazienti generalmente riferiscono necessità di urinare, fastidio o dolore ipogastrico. I pazienti anziani possono essere tuttavia sorprendentemente asintomatici. La distensione della vescica (globo vescicale) può essere apprezzata mediante palpazione e percussione al di sopra della sinfisi pubica. Se il paziente non ha urinato entro sei ore dall’intervento si procede generalmente a cateterismo vescicale estemporaneo e la diuresi viene monitorizzata; se il paziente deve essere cateterizzato più di due volte viene generalmente posizionato un catetere vescicale di Foley per un periodo variabile dai 2 ai 5 giorni.
Prevenzione I pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico dovrebbero essere invitati ad urinare prima di entrare in sala operatoria. La somministrazione intraoperatoria di liquidi dovrebbe essere appropriata e non eccessiva, soprattutto in caso di pazienti anziani che devono essere sottoposti a procedure chirurgiche non particolarmente lunghe ed impegnative. L’utilizzo di antagonisti alfa-adrenergici quali la fenoxibenzamina si sono dimostrati utili
211
COMPLICANZE CHIRURGICHE
nella riduzione dell’incidenza di ritenzione acuta d’urina nei pazienti ad alto rischio25.
Insufficienza renale acuta Eziologia Per insufficienza renale acuta (IRA) si intende la drastica riduzione o l’arresto delle funzioni renali con conseguente ritenzione dello scarto nitrogeno. È da notare che questa definizione di IRA non fa alcun riferimento al volume urinario. L’IRA viene definita oliguria in caso di diuresi giornaliera inferiore a 400 cc. In caso di IRA non-oligurica vengono invece prodotti grandi volumi di urine isostenuriche senza clearance dei metaboliti delle proteine (poliuria)7. Le cause di IRA sono classificate come pre-renali, renali o post-renali (Tab. 13-14). Ogni tipo di IRA può presentarsi come insufficienza renale sia di tipo oligurico che nonoligurico. Le cause non renali sono dovute ad un’inadeguata perfusione renale sostenuta da cause cardiache o circolatorie. Altre cause sono rappresentate da un insufficiente apporto di liquidi durante procedure chirurgiche prolungate e da un sequestro di liquidi nel terzo spazio durante l’immediato periodo postoperatorio. La stenosi vascolare renale, la trombosi o l’embolizzazione a livello delle arterie renali sono cause meno comuni. Una disfunzione intrarenale è generalmente dovuta ad una necrosi tubulare acuta (NTA) che può essere secondaria a cause pre o postrenali. Cause postrenali di IRA sono generalmente rappresentate da uropatia di tipo ostruttivo o da stravaso urinario. Lesioni dell’uretere dovrebbero essere sempre sospettate in caso di insorgenza di oliguria ed iperazotemia dopo una procedura chirurgica condotta a livello della pelvi o comunque della cavità addominale inferiore. Una IRA che si instaura entro le prime 24 ore dall’intervento chirurgico ha solitamente una causa prerenale o postrenale. Indipendentemente dalla causa può accadere che alcuni eventi mantengano l’alterazione renale e causino un ritardo della guarigione. Tali eventi includono l’ostruzione intratubulare causata da edema e da accumulo di detriti da sfaldamento cellulare o da residui proteici, vasocostrizione renale persistente, perdita di liquidi luminali attraverso l’epitelio tubulare danneggiato ed alterazioni della permeabilità della membrana glomerulare7. Nei pazienti gravemente traumatizzati o colpiti da emolisi acuta, la mioglobina e l’emoglobina possono precipitare ed ostruire direttamente i tubuli renali. Nonostante la presenza di un’intensa autoregolazione del flusso ematico renale l’IRA che colpisce i pazienti chirurgici si instaura più comunemente a causa di una grave diminuzione della perfusione renale con conseguente vasocostrizione arteriolare e lesione ischemica tubulare (Fig. 13-2). L’IRA è una complicanza molto comune in chirurgia e si verifica in una percentuale variabile dal 5 al 10% dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. L’incidenza è varia e dipende dal tipo di intervento, inoltre dipende da alcuni fattori predisponenti. Il 25% dei pazienti che sono sottoposti a by-pass cardio-polmonare va incontro ad una IRA di tipo poliurico e un ulteriore 25% di questi pazienti presenta un’IRA di tipo oligurico2. L’IRA è una complicanza comune delle procedure chi-
TABELLA 13-14. Principali cause di insufficienze renale acuta chirurgica PRERENALI Ipotensione Ipovolemia Occlusione o stenosi arteriosa Insufficienza cardiaca INTRARENALI Tossine (contrasto radiografico, endotossine) Farmaci (aminoglicosidi, ciclosporine, amfotericina B, farmaci antinfiammatori non steroidei) Nefropatia pigmentosa (mioglobina, emoglobina) POSTRENALI Ostruzioni ureterali o strappi (calcoli, traumi, ferite chirurgiche) Disfunzione vescicale (di origine anestesiologica, nervosa, farmacologica) Ostruzione uretrale (traumi, iperplasia prostatica benigna, neoplasie maligne)
PRESSIONE ARTERIOSA RENALE (mmHg) Figura 13-2. Autoregolazione del flusso plasmatico renale (RPF) e tasso di filtrazione glomerulare (GFR) al variare della pressione nell’arteria renale. GFR e RPF vengono ben mantenute fino a che la pressione nell’arteria renale scende sotto i 90 mmHg. (Da Bollinger RR, Schwab ST: Acute renal failure in surgical patients. In Sabiston DC (ed): Sabiston’s Textbook of Surgery, 15th ed. Philadelphia. WB Saunders, 1996, pp 317-337).
rurgiche vascolari, urologiche e nella chirurgia dei trapianti. Tra i pazienti che richiedono un trattamento emodialitico acuto, circa la metà proviene da quelli che hanno sviluppato un’IRA postoperatoria. Molti sono i fattori che predispongono allo sviluppo di un’IRA: questi includono l’esposizione ad agenti anestetici ed emoderivati, la necessità a mantenere un equilibrio emodinamico, la gravità del danno tissutale o della malattia, la sepsi, il diabete, la necessità dell’utilizzo di antibiotici, la perdita di liquidi e l’utilizzo di agenti nefrotossici (Tab. 13-15). L’IRA post-traumatica accompagna frequentemente la perdita da emorragia che è associata ad una importante lesione dei tessuti molli. I pazienti ustionati o che sono andati incontro a traumi gravi sono tutti
TABELLA 13-15. Agenti e farmaci nefrotossici Area affetta
Farmaco/agente
Glomerulo
Barbiturici Metoxiflurano Morfina Idralazina Penicillamina Probenecid Procainamide Allopurinolo Penicillina G Propiltiouracile Sulfonamidi Tiazidi Aminoglicosidi Amfotericina B Cefaloridina Polimixina B Amfotericina B Litio Vitamina D Acetaminofene Aspirina Agenti di contrasto iodati Meticillina Fenacetina
Arteriole renali
Tubulo prossimale
Tubulo distale Interstizio
Modificato da Fisher JE, Fegelman E, Johannigman J: Surgical complications. In Schwarz S (ed): Principles of surgery, New York, McGraw-Hill, 1999, pp 441-483. Con permesso di McGraw-Hill Companies.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
ad elevato rischio di sviluppo di IRA. La sepsi ed il rilascio di endotossine contribuiscono, attraverso un effetto vasocostrittivo diretto sul rene, allo sviluppo di un’IRA così come mediante una diminuzione della perfusione renale secondaria allo stato di shock settico. L’ipoperfusione renale durante i by-pass cardio-polmonari e le conseguenze emodinamiche legate ad una malattia cardiaca fanno sì che gli interventi di cardiochirugia rappresentino alti fattori di rischio per l’IRA. In modo analogo gli interventi di chirurgia vascolare maggiore sono associati ad un elevato rischio di insorgenza di IRA dovuta all’interruzione del flusso ematico renale, potenziale rilascio di detriti aterosclerotici e la frequente coesistenza di stenosi delle arterie renali su base aterosclerotica. Anche le malattie e gli interventi che coinvolgono le vie biliari possono esporre il paziente a rischio d’insorgenza di insufficienza renale che, in tale caso, viene denominata sindrome epato-renale. L’IRA associata all’ittero e a malattie epatiche si presenta inizialmente come insufficienza renale acuta di tipo pre-renale, ma si mantiene nonostante l’espansione della volemia. Alcuni pazienti vanno incontro ad un’insufficienza renale severa mentre altri rispondono al miglioramento delle funzioni epatiche. Il meccanismo della sindrome epatorenale non è chiaro sebbene si ritenga che l’aumento della bilirubinemia e degli acidi biliari possa rendere i reni più sensibili all’ischemia ed allo stato di ipoperfusione. La cirrosi epatica di grado severo, associata alla diminuzione della volemia e l’insufficienza epatica acuta, accompagnata da una risposta circolatoria iperdinamica simile a quella che si verifica nella sepsi, si associano frequentemente all’IRA. Mezzi di contrasto radiologici possono indurre un’IRA soprattutto in caso di malattie renali pre-esistenti dovuti al diabete o a processi aterosclerotici. Il danno che si verifica può essere lieve e può manifestarsi sia con una poliuria transitoria sia con un’IRA di tipo oligurico in caso di disfunzioni più prolungate. L’utilizzo di mezzi di contrasto a bassa osmolarità e di tipo non ionico si associa ad una tossicità renale ed il loro utilizzo nei pazienti ad alto rischio richiede un’attenta idratazione preventiva a scopo profilattico53. Il più importante e frequente fattore di rischio per lo sviluppo dell’IRA è dato dalla presenza di una malattia renale preesistente. Livelli di creatininemia superiori a 2 mg/100 ml indicano che più del 75% della funzione dei nefroni è assente; l’incidenza di IRA è dunque ampiamente aumentata. Qualora questi pazienti debbano essere sottoposti a studi radiologici con mezzo di contrasto occorre prestare molta attenzione e l’utilizzo di farmaci potenzialmente nefrotossici dovrebbe essere interrotto o evitato (Tab. 13-15).
Quadro di presentazione e trattamento Una diminuzione della funzionalità renale postoperatoria si manifesta generalmente con la comparsa di oliguria e aumento della creatinina sierica. In caso di insorgenza di tale evenienza dovrebbero essere prese in considerazione sia le varie forme di IRA che un’eventuale malattia renale preesistente. Alcuni elementi di insufficienza prerenale, come la diminuzione della gittata cardiaca, possono associarsi alla presenza di lesioni renali di tipo interstiziale così come alcuni elementi di danno post-renale. Qualora la funzionalità renale non risponda all’adeguata espansione della volemia, occorre prestare attenzione a possibili cause pre-renali, renali e post-renali (Tab. 13-14). Segni clinici e sintomi possono suggerire cause specifiche: l’insorgenza di dolore a livello del fianco può indicare la presenza di un edema acuto o un’ostruzione post-renale, la comparsa di globo vescicale suggerisce l’insorgenza di ritenzione acuta d’urina mentre l’insorgenza di ematuria può indicare una trombosi venosa renale o nefrolitiasi. Lesioni acute tubulari devono essere prese in considerazione quando cause pre-renali e post-renali sono state escluse.
TABELLA 13-16. Indici diagnostici nell’insufficienza renale acuta Azotemia
Ostruzione prerenale
Osmolalità urinaria (mOsm) > 500 Urea urinaria/plasmatica >8 Creatinina urinaria/plasmatica > 40 Sodio urinario (mEq/L) < 20 Frazione escretiva di sodio (%) <1
Danno tubulare Postrenale < 350 <3 < 20 > 40 >3
Variabile Variabile < 20 > 40 >3
TABELLA 13-17. Complicanze dell’insufficienza renale acuta Complicanze precoci
Complicanze tardive
Ipercaliemia Iponatriemia Acidosi Ipocalcemia, iperfosfatemia Sovraccarico di volume, edema polmonare Pericardite, aritmie
Sanguinamento Infezioni localizzate Sepsi Malnutrizione Guarigione incompleta Insufficienza cardiaca acuta Encefalopatia
Encefalopatia
Gli esami di laboratorio sono utili al fine di determinare le cause di insufficienza renale acuta e sono riassunte nella Tabella13-16. Questi criteri forniscono delle linee guida generali, ma in realtà i pazienti possono presentare valori indeterminati soprattutto per quanto riguarda l’osmolarità urinaria e l’escrezione di sodio urinario. Il miglior parametro per distinguere l’azotemia pre-renale e la necrosi tubulare acuta (NTA) è rappresentato dall’escrezione frazionata di sodio (EFNa). La contemporanea rilevazione del sodio e della creatinina è ottenuta dal plasma e dalle urine, quindi l’EFNa viene calcolata come EFNa = Na urinario × creatinina plasmatica/Na plasmatico × creatinina urinaria. L’EFNa normale è minore del 1% del carico filtrato. Nelle lesioni tubulari acute il sodio non viene riassorbito e quindi perso e la EFNa sale oltre il 3%. Eccezioni a questa regola sono rappresentate da necrosi tubulari acute indotte da mezzo di contrasto e da pazienti nei quali la EFNa sale lentamente e in diversi giorni. Questi pazienti sono quelli nei quali si può sviluppare un’IRA di tipo pre-renale precoce che successivamente progredisce fino alla NTA. Infine la somministrazione di diuretici non dovrebbe essere intrapresa per almeno 12 ore al fine di evitare gli effetti di una escrezione renale di sodio forzata che può dare luogo ad una errata interpretazione degli esami eseguiti. Qualora la diagnosi non sia chiara, accertamenti diagnostici quali l’ecografia, la scintigrafia e la TAC possono evidenziare la presenza di ostruzione, ipoperfusione, malattie extra-renali o stravaso urinario. L’angiorisonanza magnetica, con o senza mezzo di contrasto può essere utile al fine di identificare l’occlusione renale, embolia o malattie renali su base vascolari. La biopsia renale ha indicazioni molto limitate nell’IRA postoperatoria e viene generalmente utilizzata nella chirurgia dei trapianti di rene in quanto ha lo scopo di distinguere il rigetto dalla NTA. Il trattamento dell’IRA è dunque multimodale e include: la correzione del bilancio idro-elettrolitico, una attenta terapia infusionale e nutrizionale, l’astensione dall’utilizzo di mezzi di contrasto e di farmaci nefrotossici. Inoltre devono essere messe in atto misure che prevengano le complicanze tardive (Tab. 13-17). Due punti molto delicati nel trattamento di un paziente con IRA sono rappresentati dalla reversibilità della iperpotassiemia e da sovraccarico di liquidi. Occorre iniziare tempestivamente un trattamento qualora l’iperpotassiemia si associ ad alterazioni elettrocardiografiche quali l’aumento dell’intervallo PR o l’insorgenza di onde T appuntite. Somministrazioni di soluzioni di calcio-gluconato al 10% dovrebbero essere somministrate in 15 minuti al fine di ridurre l’instabilità cardiaca. La somministrazione di soluzioni glucosate con insulina (30 UI di insulina per ogni 1.000 ml di soluzione glucosata al 10%) con una velocità di infusione di 200-300 ml per ora porta ad una caduta dei livelli di potassio plasmatico dovuta all’entrata forzata del potassio nelle cellule in sostituzione al sodio. Nei pazienti con motilità intestinale conservata può essere utile la somministrazione di resine a scambio ionico (Kayexelate, ovvero sodio polistirenesolfato) che può essere somministrato sia per via orale che mediante clisma; tale resina lega il potassio che viene quindi rimosso. Il sodio bicarbonato può aumentare il pH plasmatico e quindi provocare un riassorbimento del potassio. Il volume dei liquidi infusi deve comunque sempre essere calcolato con attenzione al fine di evitare un sovraccarico di liquidi e quindi uno scompenso cardiaco. Il vantaggi legati ai trattamenti diuretici nell’IRA sono controversi; può infatti verificarsi un aumento del volume urinario che può essere utile al fine del mantenimento del bilancio dei liquidi. In caso di volemia normale, diuretici di tipo osmotico come il mannitolo possono indurre una diuresi durante la fase iniziale. L’utilizzo prolungato di furosemide o di altri diuretici dell’ansa espone ad un rischio di ototossicità e di pancreatiti e dovrebbe essere quindi evitato.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
Qualora la gestione degli elettroliti e dei liquidi non permetta di risolvere il quadro renale può essere necessario un trattamento emodialitico immediato. Le NTA anche di grado di severo possono invece essere risolte mediante una terapia aggressiva che prenda in considerazione i parametri nutrizionali e un adeguato bilancio idro-elettrolitico. Una continua emofiltrazione può essere vantaggiosa per il paziente chirurgico in cui l’ipotensione e le complicanze emorragiche dell’emodialisi presentano rischi particolari. L’inizio dell’emofiltrazione o della dialisi è generalmente preso in considerazione quando i livelli di potassio superano i 5,5 mEq per litro o sia presente un sovraccarico acuto di liquidi. Indicazioni ulteriori sono rappresentati da livelli di urea plasmatica di circa 80-100 mg per 100 ml, persistenza di acidosi metabolica e mancanza di un adeguato supporto nutrizionale. La dialisi e l’emofiltrazione sono in grado di rimuovere liquidi sufficienti al fine di permettere un adeguato supporto nutrizionale nel postoperatorio. Complicanze tardive di infezioni ed emorragie devono essere prevenute nel paziente che sta sviluppando un’IRA. A causa dell’immunodeficienza che accompagna l’IRA i pazienti sono particolarmente esposti ad infezioni nosocomiali come infezioni del catetere venoso centrali e polmoniti. Emorragie del tratto gastrointestinale dovrebbero essere prevenute mediante l’utilizzo di antiacidi e di anti-H2. Emorragie diffuse si possono verificare a causa di una disfunzione piastrinica e possono essere trattate mediante vasopressina, crioprecipitati, trasfusioni di piastrine o di estrogeni di tipo coniugato7.
Prevenzione La prevenzione dell’oliguria postoperatoria inizia in sala operatoria dove una continua valutazione della diuresi e dei cambiamenti della concentrazione delle urine è fondamentale. È essenziale inoltre che non si verifichino lesioni dei vasi renali e delle vie escretrici (ureteri e vescica). Ogni lesione sospetta dovrebbe essere immediatamente valutata al fine di determinare l’integrità del flusso ematico renale e del sistema collettore. Segni di reazioni alle trasfusioni (ipotensione non altrimenti spiegabile, emoglobinuria) dovrebbero essere immediatamente valutati e trattati. I pazienti con malattie cardiache pre-esistenti o sepsi dovrebbero essere monitorizzati a livello centrale al fine di mantenere una pressione perfusionale adeguata ed una buona stabilità emodinamica. L’oliguria o l’anuria postoperatoria precoce può essere facilmente corretta qualora venga individuata precocemente. Un’ostruzione meccanica a livello del tratto urinario inferiore o uno stravaso intraluminale di urine dovrebbe essere precocemente escluso nei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche a livello della pelvi o interessati da gravi traumi. In caso di ipoperfusione prerenale un adeguato volume urinario può essere ottenuto mediante un’adeguata terapia infusionale. Il ritardo nel riconoscimento e nel trattamento di disfunzioni renali può far sì che l’oliguria porti ad un’insufficienza renale seria. È quindi necessario che la diuresi delle prime ore dopo intervento sia valutata attentamente. Un attento monitoraggio dell’urea, della creatinina e il riconoscimento di alterazioni della funzionalità renale preesistenti è necessario così come un’attenta valutazione della volemia e della gittata cardiaca. Il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa e della pressione venosa centrale può essere utile al fine di assicurare un adeguato mantenimento dell’emodinamica. Qualora la gittata cardiaca e la volemia siano corrette e la terapia diuretica non abbiano avuto successo è utile iniziare l’infusione di dopamina a basse dosi (3 μg per kg per min), sebbene ancora in discussione se tale terapia può aumentare il flusso renale direttamente migliorando la funzionalità renale. I pazienti normovolemici con una diminuzione della gittata cardiaca possono trarre beneficio da infusioni di dobutamina (5 μg per kg per min). In caso di insufficienza epatica o di malattie a livello del fegato di grado severo il mantenimento di una volemia adeguata è particolarmente importante. Questo può richiedere il monitoraggio della pressione venosa centrale ed un minimo trattamento diuretico in caso di presenza di ascite.
COMPLICANZE METABOLICHE Insufficienza surrenalica L’insufficienza surrenalica si verifica raramente anche nel paziente critico. La presentazione è simile alla risposta infiammatoria sistemica: portata cardiaca al di sopra dei valori normali, basse resistenze vascolari sistemiche ed ipotensione. Livelli di cortisolo plasmatico inferiori ai 15 μg per 100 ml o livelli stimolati di cosintropina inferiori ai
25 μg per 100 ml vengono considerati indice di insufficienza corticosurrenalica. Un’immediata risposta emodinamica alla somministrazione esogena di glucocorticoidi conferma la diagnosi. Anche dopo adeguata somministrazione di corticosteroidi il tasso relativo alla mortalità rimane elevato (55%)4. L’incidenza si aggira dall’1 al 7% ed è direttamente correlata all’età e alla durata di permanenza in un’unità di terapia intensiva. I pazienti ad alto rischio sono quelli con età superiore ai 55 anni e che hanno trascorso in terapia intensiva un periodo superiore ai 14 giorni. Un’anamnesi farmacologica positiva per assunzione preoperatoria di steroidi predispone all’insorgenza di insufficienza di cortisolo qualora, nel periodo preoperatorio non siano state somministrate dosi di steroidi “da stress”. Nei pazienti anziani con quadro simil-settico non spiegabile, con esami colturali negativi, deve essere mantenuto un alto indice di sospetto. La prevenzione include un’attenta raccolta dell’anamnesi farmacologica preoperatoria e l’eventuale copertura steroidea perioperatoria (Tab. 13-18).
Ipertiroidismo Quadro di presentazione e trattamento I segni ed i sintomi dell’ipertiroidismo (tireotossicosi) portano a sintomi d’organo molteplici. Le manifestazioni cardiopolmonari includono tachicardia, insufficienza cardiaca, aritmie sopraventricolari e dispnea. I sintomi gastrointestinali prevalenti sono rappresentati dalla nausea, dal vomito, dalla diarrea e dalla steatorrea; nei pazienti con malattia di Graves può inoltre essere presente acloridria. Le manifestazioni del sistema nervoso centrale includono insonnia, ansia, delirio, irritabilità ed occasionalmente, soprattutto nell’anziano, apatia. Gli esami di laboratorio rilevano ipercalcemia ed ipercalciuria, anemia macrocitica ipocromica, neutropenia e, nel morbo di Graves, anemia perniciosa. L’interessamento muscolo-scheletrico si manifesta mediante miopatia prossimale (ipostenia del quadricipite) con presenza di cute calda ed umida ed intolleranza al caldo. Nelle donne possono inoltre insorgere alterazioni del tratto genitourinario quali oligomenorrea ed amenorrea. La diagnosi differenziale in caso di tireotossicosi include la malattia di Graves (esoftalmo), l’adenoma tossico (riscontro di nodulo caldo all’esame scintigrafico), gozzo tossico multinodulare, produzione tiroidea ectopica (struma ovarii, mole idatiforme, choriocarcinoma), ipertiroidismo iatrogeno, tumori secernenti ormone tiroido-stimolante (riscontro radiologico di aumento delle dimensioni della sella turcica sulle proiezioni laterali di radiografia del cranio). La tempesta tiroidea è l’esacerbazione acuta della tireotossicosi e deve essere considerata un’emergenza medica con mortalità elevata. Durante il periodo postoperatorio si può verificare a causa dell’improvvisa sospensione della terapia antitiroidea, per un elevato utilizzo di dosi di iodio senza copertura antitiroidea, per lo stress legato alla malattia, al trauma, all’intervento o all’eventuale sepsi. Nel paziente anziano predominano i sintomi cardiovascolari mentre nel giovane sono più evidenti i sintomi neurologici.
TABELLA 13-18. Potenza relativa delle preparazioni steroidee basate su un’unità arbitraria di 1,0 per idrocortisone Attività dei glucocorticoidi
Attività dei mineralcorticoidi
A BREVE AZIONE Idrocortisone Cortisone
1 0,8
AD AZIONE INTERMEDIA Prednisone Prednisolone Metilprednisolone Triamcinolone
4 4 5 5
0,25 0,25 Tracce Tracce
30-40
Tracce
A LUNGA AZIONE Desametasone
1 0,8
Modificato da Druck P, Andersen DK: Diabetes mellitus and other endocrine problems. In Stillman R (ed): Surgery: Diagnosis and Therapy. New York, Lange, 1989 p. 205.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Il trattamento dell’ipertiroidismo prevede un trattamento sia medico che eventualmente chirurgico. Tuttavia circa il 50% dei pazienti trattati farmacologicamente, dopo 2 anni di trattamento, non va incontro a remissione dei sintomi e la percentuale di recidiva nei pazienti in cui si è verificata una remissione dopo terapia farmacologica è del 50%. Il trattamento di scelta per rendere il paziente eutiroideo è rappresentato dalla somministrazione di farmaci antitiroidei. Il propiltiouracile blocca la sintesi ormonale e la conversione periferica di T4 in T3. Le complicanze legate all’impiego di propiltiouracile sono rappresentate dalla depressione midollare, dall’ittero colestatico, dalla poliartrite e da sindromi simili al lupus. Viene impiegato anche il metimazolo in quanto in grado di bloccare la sintesi ormonale. Il propranololo viene generalmente associato alla terapia antitiroidea in quanto permette di controllare le manifestazioni cardiache, ma non rende il paziente eutiroideo. Il trattamento con radio-iodio è un trattamento sicuro ed efficace per la prevenzione della tempesta tiroidea; la complicanza principale è comunque rappresentata dall’ipotiroidismo. Anche in caso di sottodosaggio la percentuale d’insorgenza di ipotiroidismo a 20 anni di distanza è pari al 50%. Il radio-iodio non deve essere utilizzato nei bambini, nelle donne gravide e nei pazienti con voluminosi adenomi tossici o gozzi multinodulari, è comunque utile nei pazienti anziani che non possono tollerare la terapia antitiroidea o l’intervento chirurgico. La chirurgia rappresenta il trattamento di scelta per l’adenoma tossico, per voluminosi gozzi multinodulari, per la malattia di Graves durante la gravidanza, per le donne in età fertile e per i pazienti che non hanno risposto alla terapia medica. In caso di adenoma tossico il trattamento chirurgico è rappresentato dalla semplice enucleazione, mentre in caso di gozzo multinodulare l’intervento indicato è rappresentato dalla tiroidectomia subtotale. Al fine di impedire l’insorgenza di una tempesta tiroidea, prima dell’intervento, è opportuno instaurare uno stato eutiroideo mediante somministrazione di farmaci antitiroidei e/o iodio. La somministrazione di iodio riduce la vascolarizzazione della ghiandola tiroidea. Due o cinque gocce di potassio iodato o soluzione di Lugol vengono quindi generalmente somministrate quotidianamente da una a due settimane prima dell’intervento. Il trattamento della tempesta tiroidea è focalizzato sulla riduzione dell’eccesso di ormoni. Tuttavia si devono intraprendere contemporaneamente altre strategie di supporto che sono molto importanti. Il sistema cardiovascolare viene stabilizzato mediante propranololo ed idratazione. Un trattamento con β-bloccanti precoce è fondamentale in quanto l’insufficienza cardiaca è la più frequente causa di morte. Mezzi addizionali di supporto sono rappresentati dalla somministrazione supplementare di ossigeno, dall’uso di coperte raffreddanti in caso di ipertermia, dal supporto nutrizionale e dalla somministrazione di idrocortisone (300 mg e.v. seguiti da 100 mg e.v. ogni 8 ore). La riduzione urgente di ormone tiroideo può essere ottenuta mediante impiego di propiltiouracile (1 g di carico seguito da dosi di 200 mg ogni 8 ore) e di soluzione di Lugol (da 5 a 10 gtt ogni 8 ore) o da sodio iodato (1 g e.v. in 30 min/die).
Ipotiroidismo Quadro di presentazione e trattamento L’ipotiroidismo postoperatorio può verificarsi in ogni paziente affetto da ipotiroidismo nel quale la terapia ormonale non è stata ripresa entro pochi giorni dall’intervento chirurgico. I fattori precipitanti l’ipotiroidismo sono rappresentati dall’anestesia generale, dall’esposizione al freddo, dalle infezioni e dall’impiego di narcotici. È una eventualità che si verifica comunque raramente nei pazienti di età inferiore ai 50 anni. È importante rilevare che i tassi di mortalità si aggirano attorno al 50% e che i decessi avvengono generalmente per ipotermia, ipoventilazione e conseguenze neurologiche. L’ipotermia è il rilievo che si riscontra più frequentemente, mentre le alterazioni neurologiche più comunemente riportate sono la psicosi, l’ottundimento, il mixedema ed il coma. Ipoventilazioni postoperatorie non spiegabili possono essere segni precoci di uno stato comatoso o di un’insufficienza respiratoria imminente. I test di laboratorio rivelano una diminuzione dei livelli sierici di tiroxina, iponatriemia e livelli aumentati di ormone tiroido-stimolante, colesterolo, aspartato aminotransferasi, CPK e LDH. Il trattamento consiste nella sostituzione ormonale. Prima della sostituzione ormonale, dovrebbero essere somministrati 300 mg di idrocortisone e.v. al fine di evitare l’insorgenza di crisi addisoniane. Nei pazienti affetti da ipotiroidismo non complicato, la tiroxina può essere
somministrata in dosi di 100 μg/die che possono essere successivamente aumentate di 20 μg ogni 4-6 settimane fino a che il paziente non divenga asintomatico e che i livelli di ormone tiroido-stimolante non rientrino nella norma. La dose iniziale di tiroxina dovrebbe essere dimezzata nei pazienti di età superiore ai 40 anni o che riferiscano un’anamnesi cardiologica. I pazienti in coma da mixedema dovrebbero essere immediatamente sottoposti a boli endovenosi di 200-500 μg di tiroxina e a successivi boli quotidiani da 50 a 200 μg e.v. fino alla ripresa della terapia per via orale. Mezzi di supporto addizionali sono rappresentati dalla ventilazione assistita (se necessaria), dalla idratazione e dal riscaldamento graduale. La restrizione di liquidi può rendersi necessaria in caso d’insorgenza di iponatriemia di tipo significativo.
Prevenzione La chirurgia in elezione dovrebbe essere rimandata fino alla ripresa dello stato eutiroideo acquisito dopo impiego di tiroxina. Nei casi urgenti il paziente dovrebbe essere reso eutiroideo rapidamente (entro 6 ore) mediante somministrazione di iodotironina (T3). Il dosaggio iniziale comune è di 25 μg per via orale. Attualmente la somministrazione per via endovenosa è in fase sperimentale. Durante il decorso postoperatorio la tiroxina dovrebbe poi comunque essere somministrata (dai 50 ai 100 μg e.v./die).
Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico Eziologia L’iponatriemia, che può essere definita come una concentrazione sierica di sodio inferiore alle 136 mmol per litro, è la causa più frequente di alterazione elettrolitica che si rileva in ambito clinico medico. Il sodio è il catione extracellulare primario che determina l’osmolalità extracellulare ed è regolato dall’ormone antidiuretico (ADH o vasopressina). La sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH: Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion) è conseguente all’alterazione della regolazione delle cellule secernenti ADH e si verifica qualora la secrezione di ADH venga sostenuta nonostante una condizione di iponatriemia. Le alterazioni associate allo sviluppo di SIADH includono tumori secernenti ADH (carcinoma broncogeno e pancreatico), malattie polmonari (tubercolosi, polmoniti), farmaci (tiazidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inibitori enzimatici del sistema di conversione dell’angiotensina, farmaci dopaminergici) e alterazioni del sistema nervoso centrale (trauma, ictus, meningite).
Quadro di presentazione e trattamento I pazienti con SIADH presentano valori pressori normali senza ipotensione ortostatica e senza edemi periferici. L’iponatriemia da SIADH si verifica con l’espansione del volume plasmatico; tale evento è quindi patognomonico della SIADH. La diagnosi di SIADH viene posta quando l’iponatriemia si associa ad ipo-osmolalità sierica (< 280 mOsm per kg H2O) e l’osmolalità delle urine è maggiore di 100 mOsm per kg H2O. Le manifestazioni tipiche della SIADH sono principalmente attribuibili all’iponatriemia e la gravità dei sintomi dipende in gran parte dal grado di iponatriemia e dalla rapidità del suo sviluppo. I sintomi iniziali includono anoressia, nausea, vomito e letargia. Una iponatriemia più evidente, eventualmente caratterizzata da una rapida insorgenza, può portare il paziente a convulsioni, coma e morte. Il trattamento della SIADH è unicamente rappresentato dalla sospensione di tutti gli eventuali farmaci dannosi mentre il controllo di un’iponatriemia lieve è possibile mediante riduzione dell’apporto di liquidi (< 800 ml/). In caso di iponatriemia moderata la restrizione dell’apporto di liquidi è fondamentale e devono essere utilizzate soluzioni fisiologiche con NaCl allo 0,9%. L’iponatriemia dovrebbe essere corretta con una velocità infusionale di 0,5 mmol per litro per ora al fine di ottenere livelli di sodio pari a 125 mmol per litro. Può inoltre essere impiegata la furosemide al fine di aumentare la clearance di acqua libera. Nei casi più severi che si associano a coma, possono essere necessarie infusioni ipertoniche con NaCl al 3%. In caso di correzione rapida (entro 24 ore) di iponatriemie insorte da più di 2 giorni sono state riportate mielinolisi del ponte centrale. Tuttavia i pazienti sottoposti a correzione rapida di iponatriemie acute non presentano alcun rischio di demielinizzazione12.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
COMPLICANZE GASTROINTESTINALI Ileo paralitico ed occlusione intestinale Un ripristino postoperatorio non complicato della motilità gastrointestinale, dopo chirurgia addominale è caratterizzato dalla precoce ripresa di una normale motilità a livello del piccolo intestino. Questa è caratterizzata dal ritorno, entro 2-3 giorni, della funzionalità gastrica e successivamente, entro 3-5 giorni della motilità colica. La canalizzazione ai gas è indice della ripresa della motilità colica. Nei bambini il periodo di paralisi intestinale è più breve e spesso si verifica una ripresa di una completa funzione intestinale entro 1 o 2 giorni. La durata della sospensione postoperatoria dei movimenti intestinali, o ileo paralitico, può essere prolungata dall’utilizzo di oppiacei; anche l’utilizzo di protossido d’azoto può incrementare la durata dell’ileo paralitico postoperatorio. Fattori che possono ritardare la ripresa della motilità gastrica sono rappresentati dagli interventi sul tratto digestivo prossimale, dalla gastrectasia preoperatoria e dalla neuropatia diabetica. Traumi intestinali importanti, emorragie intra-addominali ed ematomi retroperitoneali possono ritardare la ripresa della motilità colica postoperatoria. L’analgesia epidurale comporta invece effetti benefici sia per quanto riguarda il controllo del dolore postoperatorio che la ripresa della motilità intestinale anche in caso di chirurgia addominale maggiore56. Qualora la motilità intestinale prossimale o distale non si ripristini entro 5 giorni dopo intervento chirurgico addominale occorre prendere in considerazione un’eventuale occlusione intestinale di tipo meccanico.
Quadro di presentazione e trattamento In alcuni casi può essere difficile differenziare l’ileo postoperatorio da un fenomeno occlusivo intestinale. Qualora, dopo avere escluso cause intra-addominali quali infezioni o perdite anastomotiche, persista una condizione di ileo-paralitico, possono essere utilizzati agenti procinetici come la metoclopramide che è in grado di ristabilire la motilità del tratto digestivo superiore. Il riscontro radiologico di anse intestinali dilatate può non aiutare nella diagnosi differenziale tra queste due forme e può essere necessaria l’esecuzione di una serie di radiografie con mezzo di contrasto. È importante sapere distinguere l’ileo paralitico dall’occlusione intestinale in quanto gli eventuali provvedimenti terapeutici sono molto diversi. Nella valutazione di un’occlusione intestinale è inoltre importante riuscire a determinare se l’ostruzione è completa o parziale e se è semplice o complicata per esempio da un volvolo. Occorre inoltre ricordare che nei bambini si può verificare una intussuscezione intestinale postoperatoria. Tutti i pazienti in età pediatrica, che presentano un quadro di occlusione intestinale, dopo un apparente ripresa della funzionalità intestinale, devono essere sottoposti ad un esame radiologico con mezzo di contrasto del tubo digerente al fine di escludere un’intussuscezione intestinale. L’occlusione del piccolo intestino può avere diverse cause. La presenza di aderenze dovute ai precedenti interventi è la causa più frequente (60%) ed è seguita dalla presenza di neoplasie (20%), ernie (10%), malattie infiammatorie croniche intestinali (5%), volvoli (3%) e diverse altre cause. Aderenze sono frequentemente riscontrabili dopo appendicectomia e interventi ginecologici o colo-rettali. Gli interventi eseguiti a livello della parte inferiore della cavità addominale si associano alle occlusioni ileali più frequentemente che gli interventi eseguiti a livello del tratto digestivo superiore. Questo probabilmente avviene in quanto vengono più facilmente interessati i tratti intestinali ove il viscere è più mobile e quindi si torce o si occlude a livello delle aderenze. Le occlusioni che si verificano entro il 190 giorno postoperatorio sono generalmente dovute più a tratti estesi di tessuto di granulazione che ad aderenze sclero-cicatriziali di vecchia data. Una terapia di tipo conservativo e decompressivo mediante posizionamento di sondino naso-gastrico può quindi permettere una spontanea risoluzione del fenomeno occlusivo. La maggior parte delle occlusioni intestinali causate da neoplasie si verificano a causa di processi metastatici, ma in rari casi possono essere dovute a tumori primitivi del piccolo intestino. Questo tipo di occlusioni può essere dovuto a processi di carcinosi peritoneale (da carcinoma ovarico, pancreatico, colico o gastrico), a invasione diretta degli organi o alla crescita del tumore stesso e, meno frequentemente, a una disseminazione ematogena o linfatica che causa una metastasi a livello della mucosa che ostruisce il lume intestinale (carcinoma mammario, melanomi o carcinoma polmonare). Sebbene le ernie siano causa solo di un modesto numero di occlusioni intestinali, queste sono frequentemente associate a “strozzamen-
to” intestinale. Tale evenienza non si verifica solo in caso di laparoceli o ernie inguinali, ma anche per la formazione di ernie interne che possono formarsi qualora il mesentere non venga adeguatamente chiuso dopo resezione intestinale. Il risultato di questa eventualità è rappresentato dalla formazione di un’occlusione da “ansa chiusa” che può rapidamente progredire verso un infarto intestinale che è caratterizzato da un dolore addominale molto intenso che tuttavia si associa ad un esame obbiettivo non particolarmente significativo.
Prevenzione Al fine di prevenire un ileo postoperatorio prolungato durante l’intervento occorre manipolare l’intestino delicatamente, evitare lacerazioni della sierosa ed una prolungata esposizione all’aria delle anse intestinali, prestare cura all’emostasi e, in caso di gastrectasia preoperatoria, decomprimere lo stomaco. Inoltre una progressiva riduzione della somministrazione di analgesici e l’utilizzo delle tecniche laparoscopiche invece che della chirurgia aperta possono portare ad una canalizzazione più rapida. Sebbene si sia a lungo ritenuto che una rapida mobilizzazione del paziente potesse garantire una precoce ripresa delle funzioni gastrointestinali, uno studio prospettico randomizzato, nel quale è stato messo a confronto il riposo a letto e la mobilizzazione precoce, non ha confermato tale teoria54. Essendo la maggior parte delle occlusioni intestinali postoperatorie dovute alla presenza di aderenze, sono state fatti diversi tentativi al fine di prevenire tale evenienza; questi tentativi includono l’utilizzo di guanti senza talco, il posizionamento sottofasciale di spugne inumidite, l’esecuzione di lavaggio peritoneale, il posizionamento dell’omento dietro la sintesi fasciale. Attualmente sono in commercio diversi presidi che hanno lo scopo di prevenire la formazione di aderenze. Il Seprafilm, una membrana di carbossimetilcellulosa ed acido ialuronico, è il più frequentemente utilizzato. L’acido ialuronico è il maggior componente della matrice extra-cellulare del tessuto connettivale, della cute e della cartilagine. L’acido ialuronico utilizzato per il Seprafilm è un composto immunogenico derivato dalle creste di gallo che, quando combinato con la cellulosa, diventa solubile e bioassorbibile. Il film aderisce alle superfici tissutali bagnate e si trasforma rapidamente in gel. Gli studi eseguiti hanno dimostrato che qualora tale materiale venga utilizzato al fine di separare l’omento e le anse intestinali dalla parete addominale l’incidenza di aderenze si riduce della metà. Tuttavia i pazienti trattati con Seprafilm presentano un rischio aumentato di embolia polmonare e ascessi intraaddominali. Un altro prodotto utilizzato è una barriera riassorbibile composta da cellulosa ossidata (Interceed). Studi clinici eseguiti su individui di sesso femminile sottoposti a chirurgia pelvica hanno evidenziato una significativa diminuzione nella formazione di aderenze. Questo prodotto tuttavia non è ancora stato approvato dalla U.S. Food and Drug Administration. Sebbene l’utilizzo di entrambi i prodotti abbiano evidenziato una riduzione della formazione delle aderenze, tutte le aree a rischio dovrebbero essere coperte dal prodotto che è comunque ormai generalmente accettato dai chirurghi per la semplicità d’utilizzo.
Sindrome compartimentale addominale Eziologia Gli aumenti della pressione intra-addominale possono portare a complicanze molto serie. La pressione addominale viene considerata alterata quando supera i 15 mmHg; oltre questi valori la compressione del contenuto intra-addominale può avere conseguenze fatali a causa dell’insorgenza sia di insufficienza respiratoria che di insufficienza renale e della compromissione del distretto vascolare mesenterico. Aumenti della pressione intra-addominale si verificano dal 4 al 15% dei pazienti in terapia intensiva in diverse situazioni cliniche che includono interventi chirurgici molto lunghi, accumulo ascitico, traumi contusivi dell’addome, rottura di aneurisma aortico, pancreatite emorragica, frattura del bacino, ileo ed occlusione intestinale, pneumoperitoneo e shock settico.
Quadro di presentazione e trattamento Questa sindrome è caratterizzata da distensione addominale, aumento pressorio intra-addominale (e vescicale), aumento delle pressioni di picco a livello delle vie aeree senza ventilazione adeguata, ipossia, ipercapnia ed insufficienza renale. Dopo decompressione addominale questi parametri migliorano e si assiste ad un immediata normalizzazione della ventilazione.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
L’ipertensione intra-addominale porta ad importanti alterazioni sistemiche che causano una disfunzione ed una insufficienza d’organo. Aumenti pressori endoaddominali portano ad una compressione polmonare con conseguente alterazione dell’inspirazione e della ventilazione che si rileva con l’aumento delle pressioni di picco a livello delle vie aeree. Si può quindi verificare uno stato di ipercapnia ed acidosi respiratoria. La compromissione della funzione polmonare avviene prima dell’insufficienza renale e un aumento della PCO2 con progressiva elevazione delle pressioni di picco a livello delle vie aeree dovrebbe indurre a sospettare una pressione endo-addominale patologica. Pressioni a livello della vena cava inferiore portano ad una diminuzione del ritorno venoso cardiaco e possono provocare una stasi venosa a livello degli arti inferiori predisponendo quindi il paziente a tromboflebiti e a embolia polmonare. Il cuore deve effettuare un maggior lavoro contro le resistenze vascolari sistemiche ed il diminuito ritorno venoso porta ad una progressiva compromissione della gittata cardiaca, ad insufficienza cardiovascolare e a shock. Le alterazioni a livello renale che accompagnano i rialzi pressori intra-addominali si manifestano con l’insorgenza di uno stato di oliguria che progredisce verso l’anuria e con un’azotemia prerenale non rispondente ad espansione della volemia. La normale pressione intraaddominale dovrebbe rimanere pressoché nulla. In caso di oliguria la pressione endo-addominale può raggiungere i 15 mmHg mentre in caso di pressioni superiori ai 30 mmHg si verifica una condizione di anuria. I meccanismi che portano ad un’alterazione della funzionalità renale sono caratterizzati da una diminuzione del flusso renale, diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare e aumento della ritenzione di sodio a livello tubulare con conseguente ritenzione idrica. L’ostruzione ureterale non svolge alcun ruolo nella patogenesi dell’insufficienza renale ed il posizionamento di stent ureterali non ha alcun effetto sullo sviluppo dell’insufficienza renale. Il ripristino di pressioni endo-addominali normali mediante decompressione risolve rapidamente l’oliguria e porta ad una diuresi efficace31.
Prevenzione Il rilievo di pressioni intra-addominali elevate deve indurre ad un alto indice di sospetto. Le sindromi compartimentali addominali solitamente si verificano entro le prime 24 ore dopo l’intervento. Al fine di quantificare la pressione intra-addominale sono stati proposti cateteri di diverso tipo quali cateteri transvescicali, transgastrici, rettali e cannule per la vena femorale. Il catetere più affidabile è comunque quello vescicale. Un catetere vescicale di Foley collegato ad un manometro fornisce un’accurata misura della pressione intra-addominale nel paziente supino. Gli aumenti pressori intra-addominali, che si possono verificare dopo interventi chirurgici particolarmente lunghi e che hanno comportato manipolazioni protratte dei visceri, dovrebbero essere prevenuti. Nel caso che, al termine dell’intervento, la sintesi della parete addominale risulti difficile a causa di resistenze, può essere utilizzata una protesi in Silastic (Esmarch) o, addirittura una sacca per liquidi da infusione opportunamente aperta al fine di chiudere temporaneamente l’addome. Nei pazienti a rischio è indicato il controllo seriato della pressione vescicale e, in caso di insorgenza di alterazioni fisiologiche con pressioni transvescicali superiori ai 25 mmHg, occorre prendere in considerazione la decompressione addominale.
Emorragie gastrointestinali Eziologia Lesioni della mucosa gastrica che sono legate a situazioni di stress sono abbastanza frequenti nel paziente critico. L’insorgenza di ulcera da stress è stata frequentemente riportata dopo insulti fisiologici importanti quali ustioni, traumi, chirurgia addominale maggiore, lesioni del sistema nervoso centrale, sepsi, polmoniti ed infarto miocardico. Lo sviluppo di ulcera da stress e la conseguente emorragia gastrointestinale è rapportata alla gravità della malattia stessa; infatti, nel paziente critico, si associano ad alti tassi di morbidità e mortalità. Il preciso meccanismo fisiopatologico dell’ulcera da stress è ancora in discussione; il risultato finale è comunque rappresentato dalla secrezione acida e dalla perdita acuta della mucosa gastrica protettiva con formazione di erosioni mucose diffuse. Il reflusso biliare nello stomaco è aumentato nel paziente critico e può anch’esso contribuire alla formazione di erosioni ed ulcere. In alcuni casi l’insorgen-
za di una ipovolemia acuta, con conseguente riduzione del flusso ematico a livello del distretto splancnico, può contribuire all’insorgenza di emorragia gastrointestinale a causa della diminuzione della perfusione a livello dello strato sottomucoso dello stomaco.
Quadro di presentazione e trattamento Il sanguinamento è la complicanza principale dell’ulcera gastrica da stress; grazie al largo impiego di terapie di tipo profilattico l’incidenza di emorragie da lesioni ulcerative da stress si è ridotto. Fortunatamente, in circa il 70-80% dei pazienti con emorragia del tratto digestivo superiore, il sanguinamento si arresta spontaneamente. Il trattamento medico ideale del sanguinamento attivo non è tuttavia ancora stato chiarito; gli antagonisti dei recettori H2 contribuiscono al processo di guarigione delle ulcere peptiche, ma non permettono la diminuzione del numero di unità di emazie richieste al fine di reintegrare la perdita ematica, non prevengono ulteriori sanguinamenti né riducono il rischio di subire un intervento chirurgico. L’omeprazolo invece permette la riduzione della percentuale di emorragia recidiva e del rischio d’intervento chirurgico. Il provvedimenti rianimatori, in caso di sanguinamenti massivi dell’apparato digerente, richiedono un adeguato accesso venoso, una tempestiva correzione della volemia mediante infusione di cristalloidi ed emoderivati, la correzione delle alterazioni della coagulazione ed il trattamento dell’eventuale sepsi. Qualora non sia possibile ottenere l’immediato arresto del sanguinamento l’impiego dell’endoscopia permette l’identificazione della sorgente di sanguinamento (lacerazione esofagea di Mallory-Weiss, erosioni o ulcere gastro-duodenali, varici, ecc.) ed il suo eventuale trattamento. Maggiore è il supporto rianimatorio ed intensivista, minore è l’incidenza di ulcera da stress. La somministrazione di antiacidi intragastrica o per via parenterale, così come la precoce ripresa dell’alimentazione, garantiscono una buona protezione e conseguente guarigione delle lesioni della mucosa. Emorragie con sangue rosso vivo si verificano nel 15-20% dei pazienti in terapia intensiva. Eventi importanti quali emorragie massive causanti instabilità emodinamica, necessità di trasfusioni o di intervento chirurgico, avvengono in meno del 5% dei casi, ma si associano ad elevate percentuali di mortalità che variano dal 50 all’80%. L’impiego di antiacidi e di anti-H2 per la prevenzione delle ulcere da stress è ancora in discussione. Gli unici due fattori di rischio indipendenti che sono stati individuati in un’ampia analisi multicentrica svolta in Canada sono rappresentati dall’insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione meccanica e coagulopatie15.
Prevenzione La prevenzione delle ulcere da stress si basa sulla riduzione della produzione acida intragastrica. Il mantenimento del pH gastrico al di sopra di 3,5 mediante uso di antiacidi intragastrici è il trattamento profilattico di scelta per l’ulcera da stress. È stato ripetutamente dimostrato che questa condotta è in grado di ridurre la possibilità di sanguinamento dal 15% a meno del 5%. Gli antagonisti dei recettori istaminici (cimetidina, ranitidina, famotidina) sono stati largamente impiegati nella prevenzione dell’ulcera da stress. Non è stata tuttavia rilevata alcuna differenza significativa tra utilizzo di anti-H2 e profilassi antiacida nella prevenzione del sanguinamento da ulcera da stress. La somministrazione per via endovenosa continua di antiH2 è più efficace che la somministrazioni per bolo in quanto quest’ultima non permette un controllo costante della produzione acida. Risulta inoltre utile, nella profilassi per ulcera da stress, la somministrazione addizionale di sucralfato. Il sucralfato è un sale di alluminio costituito da sottounità di saccarosio sulfato. Esso viene somministrato per via orale o mediante sondino naso-gastrico e viene solo minimamente riassorbito a livello gastrointestinale. Il sucralfato permette la guarigione della mucosa gastrica mediante rilascio diretto di prostaglandina E2, da parte della mucosa gastrica stessa, che incrementa il flusso ematico sottomucoso. Il sucralfato inoltre aumenta la produzione di muco che garantisce una barriera diretta alla diffusione di idrogenoioni e si lega a fattori di crescita e angiogenetici che a loro volta stimolano ulteriormente la guarigione.
Complicanze delle stomie Le enterostomie, sia coliche che ileali, richiedono, al fine di minimizzare la percentuale di complicanze, una tecnica chirurgica accurata; le complicanze non sono infatti infrequenti. Una stomia ben eseguita ha
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
più probabilità di funzionare bene e non presentare sequele; è quindi importante dedicare tempo ed attenzione al confezionamento della stomia anche dopo procedure chirurgiche lunghe e complesse. Le complicanze delle stomie includono l’errata locazione, il prolasso, la necrosi, la retrazione, la stenosi e la formazione di ernia peristomale. Il rischio massimo di complicanze si ha entro i primi 5 anni. La percentuale di complicanze su ileostomia e su colostomia è simile, ma i pazienti portatori di morbo di Crohn presentano tassi di morbidità più elevati. La percentuale di reintervento dopo confezionamento di stomia intestinale varia dal 15 al 20%. La selezione della sede della stomia è molto importante; la scelta di una sede errata può infatti non consentire la corretta applicazione della placca del sacchetto di raccolta con conseguente perdita di materiale enterico ed irritazioni e lacerazioni cutanee peristomali. Una valutazione preoperatoria da parte di personale specializzato nella cura delle stomie al fine di individuare la sede maggiormente idonea per il confezionamento dell’ano praeternaturale è molto importante; la sede può quindi essere marcata preoperatoriamente a livello della parete addominale. L’intestino dovrebbe passare attraverso i muscoli retti e la localizzazione dovrebbe essere tale da permettere al paziente una manutenzione adeguata. Le stomie nell’adulto non dovrebbero mai essere eseguite a livello della sede della laparotomia sebbene questa metodica sia spesso utilizzata negli infanti prematuri. Per quanto l’insorgenza di un prolasso rettale sia motivo di grande preoccupazione da parte del paziente, esso non è di alcun significato funzionale. Il prolasso può portare a difficoltà di posizionamento della placca ed in alcuni casi può andare incontro ad incarceramento o strozzamento. I prolassi stomali si verificano più frequentemente in caso di colostomie “a doppia canna” a livello del colon trasverso (5-25% dei pazienti). Il fissaggio del mesentere dopo confezionamento della stomia non assicura dall’insorgenza di un prolasso. Nella maggior parte dei casi il trattamento chirurgico è rappresentato dalla resezione del tratto intestinale prolassato e dalla successiva ricostruzione della giunzione muco-cutanea. L’ischemia della stomia causata da tensioni a livello del mesentere o da un’eccessiva trazione può portare a necrosi o stenosi della stessa; questa evenienza si verifica più frequentemente in caso di pazienti obesi sottoposti ad intervento chirurgico urgente. Tale evenienza si verifica comunque nel 10% delle colostomie e nel 5% delle ileostomie. Al fine di prevenire l’insorgenza di ischemia e necrosi è importante conservare l’arteria marginale del colon e l’ultima arcata vascolare del piccolo intestino. Le ernie peristomali si verificano più frequentemente in caso di colostomie ed il loro trattamento è spesso complesso. L’incidenza varia dal 2 al 35% in caso di colostomia e dal 2 al 25% in caso di ileostomia. La maggior parte delle ernie si sviluppa entro 2 anni dal confezionamento della stomia, ma possono non dare disturbi anche per 20 o 30 anni. Le ernie peristomali sono più frequenti nei pazienti portatori di ernie in altre sedi e nei pazienti anziani. Il rischio d’insorgenza è ancor più frequente nei pazienti obesi o malnutriti e nei pazienti in terapia corticosteroidea o che sono andati incontro ad infezione di ferita o affetti da tosse cronica. Al fine di minimizzare il rischio di sviluppo di ernia parastomale è opportuno confezionare la stomia attraverso i muscoli retti. I risultati dopo riparazione di ernia parastomale sono spesso deludenti ed in caso di ernie asintomatiche e di piccole dimensioni l’intervento è sconsigliato. Il trattamento chirurgico è indicato solo in caso di ernie voluminose che non permettono l’adeguato posizionamento della placca del sacchetto, in caso di dolore e per insorgenza di complicanze quali incarceramento o strozzamento. Le opzioni chirurgiche sono rappresentate dal trasferimento della stomia sul quadrante addominale opposto, dalla sintesi del piano fasciale o dall’impiego di materiale protesico. Il tasso di recidiva varia dal 33 al 50% in caso di trasferimento della stomia, dal 50 al 100% in caso di sintesi fasciale mentre risulta essere del 50% in caso di utilizzo di materiale protesico. Metà dei pazienti sottoposti a spostamento della stomia svilupperà inoltre un laparocele nella sede della precedente stomia. Le riparazioni delle ernie parastomali recidive sono gravate da tassi di seconda recidiva ancor più alte: 100% in caso di sintesi fasciale, 70% in caso di spostamento di stomia e 33% in caso di utilizzo di protesi. Il trasferimento della stomia è indicato in caso di ernia parastomale primaria, mentre in caso di recidiva, i risultati migliori si ottengono mediante trattamento con materiale protesico.
Coliti antibiotico-correlate Eziologia Dopo terapia antibiotica si può assistere ad insorgenza di diarrea. Questa evenienza si verifica frequentemente e solitamente si arresta spontaneamente senza sviluppo di colite. Questo tipo di diarrea è dovuto a diversi fattori che includono la stimolazione della muscolatura liscia da parte degli antagonisti dei recettori della motilina (es.: eritromicina), l’interferenza sul trasporto d’acqua attraverso la mucosa intestinale e le alterazioni nel metabolismo degli acidi biliari. La colite pseudomembranosa si verifica nel 50% dei pazienti con colite antibiotico-correlata. Le psudomembrane sono composte di fibrina, muco, cellule epiteliali necrotiche e leucociti adesi ai tessuti infiammatori sottostanti. Queste sono generalmente più evidenti a livello della giunzione rettosigmoidea e possono quindi essere agevolmente esaminate mediante rettoscopio rigido; possono tuttavia estendersi su tutto il colon. La dissenteria, dopo terapia antibiotica, può insorgere fino al 10% degli adulti e al 15% dei bambini. Si ritiene che la colite pseudomembranosa si possa verificare in 10 su 1.000 pazienti sottoposti ad antibioticoterapia. È più frequente nei pazienti malnutriti o immobilizzati e nei pazienti chirurgici. È stata inoltre documentata la possibilità di trasmissione nosocomiale. Alterazioni della flora batterica intestinale sono importanti nella patogenesi della colite pseudomembranosa. La tossina prodotta dal Clostridium difficile sembra essere l’agente patogeno responsabile della colite pseudomembranosa. Il C. difficile è un bacillo anaerobio gram-positivo ed è riscontrabile a livello del tratto digestivo nel 3% dei pazienti. La tossina si rileva nel 90-100% dei pazienti affetti da colite pseudomembranosa e nel 50-75% dei pazienti con colite antibiotico-correlata senza evidenza di pseudomembrane. Gli effetti degli antibiotici sulla flora intestinale possono durare per lunghi periodi e l’acquisizione, o la sovrainfezione di C. difficile successivamente scatenante la colite può verificarsi fino a 6 settimane dopo la sospensione della terapia antibiotica. Alcuni antibiotici possono indurre cambiamenti nella normale flora intestinale; tra questi, la clindamicina espone ad un rischio di colite quattro volte superiore alla norma. Altri antibiotici implicati sono le cefalosporine e l’ampicillina. Generalmente la colite si sviluppa dopo che il paziente è stato sottoposto a terapia antibiotica per qualche tempo, ma può insorgere anche dopo un’unica somministrazione.
Quadro di presentazione e trattamento I sintomi della colite pseudomembranosa sono molto vari, ma la maggior parte dei pazienti riferisce dissenteria acquosa, maleodorante, dolori crampiformi e febbre; può inoltre essere presente meteorismo e tensione addominale. La leucocitosi è generalmente presente e può raggiungere i 60.000 globuli bianchi. Qualora non venga intrapreso il trattamento adeguato, la percentuale di mortalità raggiunge il 20% ed è dovuta a disidratazione, ipoalbuminemia e shock; inoltre è ancor più elevato in caso di perforazione o insorgenza di megacolon tossico. La diagnosi differenziale include altri agenti patogeni intestinali quali Escherichia coli, Shigella, Salmonella e Yersinia. L’insorgenza di diarrea sanguinolenta non è frequente nei pazienti con colite pseudomembranosa, ma nella diagnosi differenziale devono essere prese in considerazione le malattie infiammatorie croniche intestinali. La diagnosi di colite pseudomembranosa viene posta dopo esame citotossico delle feci. Questo esame presenta una sensibilità del 97% in caso di C. difficile. Le tossine prodotte dal C. difficile attaccano i microfilamenti delle cellule implicate nei processi infiammatori e di necrosi aumentando quindi la peristalsi. Sebbene l’esame colturale delle feci sia generalmente positivo per C. difficile, questi risultati sono ottenibili dopo diverso tempo, da qui il nome del battere. Il trattamento antibiotico di scelta è comunque il metronidazolo per via endovenosa od orale (Flagyl) a dosaggio di 250 mg per 4 volte/die per 7–10 giorni. Sono stati riportati ceppi batterici di C. difficile resistenti al metronidazolo. Qualora il trattamento non sia efficace, l’alternativa è rappresentata dalla somministrazione per via orale di vancomicina (125 mg per quattro volte al giorno). Per essere efficace la vancomicina dovrebbe essere somministrata per via orale in quanto viene concentrata a livello del lume intestinale e raggiunge concentrazioni ancor più elevate a livello del colon. Qualora il paziente non sia in grado di deglutire, la vancomicina dovrebbe essere somministrata mediante sondino naso-gastrico. Il metronidazo-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
lo non dovrebbe essere impiegato nelle donne in gravidanza e nei bambini ed essendo largamente assorbito a livello del piccolo intestino, dosi anche elevate non raggiungono il colon. La sempre più frequente insorgenza di organismi vancomicina-resistenti tuttavia, fa sì che il metronidazolo venga considerato il trattamento di scelta.
Perdite anastomotiche L’insorgenza di una perdita anastomotica implica un errore tecnico chirurgico o un’inadeguata gestione perioperatoria. La normale guarigione del tratto gastrointestinale richiede diversi fattori. Innanzitutto è necessario uno stato nutrizionale ottimale; i pazienti con livelli di albuminemia inferiori a 3 g/100 ml presentano infatti un rischio aumentato di sviluppo di perdita dall’anastomosi. In caso di chirurgia in elezione con ipoalbuminemia è dunque indicato un incremento del supporto nutrizionale. È inoltre indicata la profilassi antibiotica, la preparazione del paziente mediante pulizia meccanica dell’intestino (GoLYTELY) e somministrazione di antibiotici per via orale. I fattori tecnici che giocano un ruolo fondamentale sono tre. In primo luogo i margini di sezione intestinale devono essere ben vascolarizzati e non ischemici. In secondo luogo l’anastomosi non deve essere sotto tensione; infine l’emostasi deve essere molto accurata in quanto l’insorgenza di ematomi a livello della linea di sutura aumenta il rischio di perdita anastomotica. La tecnica di sutura (es.: monostrato vs. doppio strato o sutura manuale vs. sutura meccanica) sembra non contribuire né prevenire eventuali perdite anastomotiche. Alcune anastomosi intestinali sono particolarmente esposte a perdite a causa della visualizzazione difficoltosa durante la sutura; tra queste ricordiamo quelle esofago-digiunali e rettali basse. In queste sedi l’utilizzo di suturatrici meccaniche circolari (EEA, United States Surgical Corp., North Haven, CT) riduce l’incidenza di perdita. In caso di perdita di queste anastomosi il rischio di complicanze settiche e letali spesso impone l’esclusione del tratto prossimale (mediante esofagostomia o colostomia) ed il drenaggio dell’area a rischio.
Analogo rischio di sepsi si associa alle perdite da anastomosi pancreatica. Anche in mani esperte l’incidenza di perdita dopo pancreatico-digiuno-anastomosi è del 10% e gli effetti dei fluidi contaminati, associati all’attivazione degli enzimi pancreatici, contribuiscono fortemente all’insorgenza di ascessi intra-addominali, a fistole e a sepsi. Il trattamento include un drenaggio esterno ottimale e l’instaurazione di terapia antisecretiva44. Il rischio di perdita pancreatica può essere ridotto mediante utilizzo di analoghi della somatostatina come l’octreotide10. La posologia generalmente utilizzata di octreotide è di 100 μg ogni 8 ore sottocute, con inizio postoperatorio immediato e mantenuto fino alla ripresa dell’alimentazione per via orale.
Fistole Eziologia Per fistola si intende la comunicazione anomala tra due superfici epiteliali. Le fistole sono un problema frequente nella chirurgia gastrointestinale e si associano a tassi di morbilità e mortalità elevati. Fistole del tratto digestivo possono formarsi con la cute (fistola enterocutanea), con un altro tratto dell’apparato digerente (fistola entero-enterica), con il tratto urinario (fistola entero-vescicale) o con il tratto genitale (fistola entero-vaginale) (Fig. 13-3). Sebbene la gestione perioperatoria ed il supporto nutrizionale siano progrediti la mortalità legata all’insorgenza di fistole rimane alta con un range che varia dal 15 al 30%. Le cause di fistola sono numerose e l’intervento chirurgico rimane la causa più comune di fistolizzazione intestinale a causa di perdita dell’anastomosi o di lesioni intestinali non viste. Le enterotomie accidentali sono infatti la causa del 10% di fistole ed il 40% delle fistole che si verificano dopo intervento è dovuto a perdite anastomotiche. Il persistere di una fistola può essere secondaria a fattori addizionali che possono essere ricordati con l’acronimo FRIEND: foreign body (corpo estraneo), radiation therapy (radioterapia), infection (infezione), epithelialization (epitelizzazione), neoplasm (neoplasia) e distal obstruction (ostruzione distale). Inoltre la malattia di Crohn
Fistola esterna semplice (enterocutanea)
Fistola interna semplice
Ileo terminale Vescica
Fistola ostruita
Fistola esterna complicata
Tramite esterno
Cavità secondaria dell’ascesso
Direzione della peristalsi
Ascesso o infiammazione Cavità dell’ascesso Fistola esterna complicata
Fistola del moncone duodenale
Figura 13-3. Diversi tipi di fistola. Alto, fistole interne o esterne semplici che sono laterali, senza discontinuità od ostruzione a valle, possono guarire con un trattamento non operatorio. Centro, fistole complesse associate a infezione od ostruzione a valle richiedono drenaggio dell’infezione e intervento chirurgico. Basso, fistole ad ampio sbocco, o fistole pancreatiche, possono guarire con una terapia antisecretoria e drenaggio, sebbene un’ostruzione a valle debba essere sospettata. (Adattato da Scott NA, Irving MH: Gastrointestinal fistulae. Basel, Switz, Sandoz Pharmaceuticals, 1989).
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
espone frequentemente allo sviluppo di fistole. Queste si possono creare spontaneamente (insorgendo su un tratto intestinale malato) o essere secondarie ad una perdita a livello della linea di sutura.
Quadro di presentazione e trattamento L’evidenza di una fistola in una sede anormale (cute, vescica), indipendentemente dalla causa iniziale, richiede un trattamento aggressivo. L’istituzione della terapia antibiotica a largo spettro, al fine di controllare la sepsi, ed il trattamento della ferita sono i trattamenti più importanti; il drenaggio di qualsiasi ascesso intra-addominale e la messa a riposo dell’intestino sono fondamentali. L’avviamento di un’iperalimentazione precoce nel trattamento del paziente con evidenza di fistola è altrettanto importante. Lo stato nutrizionale sia pre- che postoperatorio è importante nella prevenzione e nel trattamento delle fistole. L’ipoalbuminemia (albumina plasmatica < 3,5 g per 100 ml) è il rilievo più comunemente associato alla formazione di fistole. I pazienti con ipoalbuminemia sono infatti esposti a percentuali di morbidità e mortalità elevati. In una serie di pazienti con livelli di albumina inferiori a 2,9 g per 100 ml, il 90% dei decessi si è associato alla comparsa postoperatoria di fistole44. La formazione di fistole a livello del piccolo intestino è più frequente (60-70%) che in altri tratti dell’apparato digerente. È importante determinare la sede della fistola in quanto quelle prossimali sono più difficili da trattare e hanno presentato percentuali di chiusura spontanea più basse mediante terapia conservativa. La localizzazione può essere agevolmente determinata mediante indagine radiologica con iniezione di mezzo di contrasto nella fistola stessa. Un’altra strategia è rappresentata dall’utilizzo della TAC che, pur non essendo particolarmente utile nella determinazione del tragitto della fistola, offre informazioni su eventuali patologie associate (ascessi intra-addominali, tumori). L’efficacia della somatostatina e del suo analogo octreotide, entrambi potenti inibitori della secrezione esocrina e ormonale gastrointestinale, nella chiusura delle fistole del tratto digestivo, è stata provata. La somatostatina inibisce la motilità dello stomaco e del piccolo intestino, così come il volume del suo contenuto e, conseguentemente, permette la diminuzione della portata della fistola stessa favorendone quindi la guarigione. In diversi studi la somatostatina, associata alla messa a riposo dell’apparato digerente e all’utilizzo della nutrizione parenterale totale, ha permesso la chiusura di fistole del tratto digestivo44. Questi studi purtroppo, oltre ad essere limitati di numero, non sono stati controllati; tuttavia, anche se tali studi non sono ancora stati convalidati, il trattamento delle fistole gastrointestinali mediante somatostatina o octreotide viene largamente eseguito. Le fistole pancreatiche sono relativamente infrequenti e sono dovute a lesioni di dotti pancreatici o a deiscenze anastomotiche. I tragitti della fistola possono interessare la cavità pleurica o peritoneale presentando ascite o versamento pleurico: in questi casi si parla di fistola pancreatica interna. In alternativa si possono drenare all’esterno a livello della cute come conseguenza di un trauma penetrante o dopo intervento chirurgico. In alcuni casi comunicano con i visceri circostanti e vengono quindi definite fistole pancreatico-enteriche. Lesioni dei dotti pancreatici si possono verificare a causa dei processi flogistici che si verificano in corso di pancreatite acuta. Clinicamente la maggior parte dei pazienti con fistole pancreatiche interne (ascite pancreatica) non riferisce dolore e presenta ascite massiva o dispnea, dolore toracico o tosse. Solitamente non si verifica un quadro peritonitico acuto in quanto gli enzimi pancreatici non vengono attivati. Le fistole pancreatiche interne possono verificarsi dopo un trauma che è comunque la causa principale di ascite pancreatica nei bambini. Possono inoltre verificarsi dopo trauma chirurgico; in tal caso si associano ai più alti tassi di morbidità e mortalità. Il trattamento iniziale delle fistole pancreatiche è di tipo conservativo. Livelli elevati di albumina e di amilasi possono essere rilevati sui liquidi ottenuti mediante paracentesi o toracentesi. Il drenaggio dovrebbe essere eseguito frequentemente al fine di ridurre al minimo l’accumulo di liquidi nel tentativo di approssimare le due superfici favorendo così la risoluzione della fistola. Sia nelle fistole pancreatiche interne che in quelle esterne la secrezione pancreatica dovrebbe essere limitata mediante messa a riposo dell’intestino e somministrazione sottocutanea di octreotide; è importante inoltre garantire un adeguato supporto nutrizionale mediante nutrizione parenterale totale. Questo tipo di approccio garantisce il successo nel 40% dei pazienti. In caso di fallimento del trattamento conservativo dovrebbe essere presa in considerazio-
ne la possibile ostruzione prossimale del dotto pancreatico; in tal caso si rende necessario un provvedimento endoscopico o chirurgico. Sono comunque disponibili diversi metodi di drenaggio interno. Al fine di pianificare la corretta strategia chirurgica è tuttavia importante, prima dell’intervento, determinare adeguatamente l’anatomia del dotto mediante colangio-pancreatografia retrograda per via endoscopica.
COMPLICANZE EPATOBILIARI Lesioni del dotto biliare Eziologia La fuoriuscita di bile è riportata nell’1-2% dei pazienti dopo colecistectomia laparoscopica e nel 25% dei casi la causa è dovuta a lesioni iatrogene delle vie biliari. L’attuale incidenza delle lesioni al dotto biliare principale è elevata a causa del fatto che molte sono scoperte in ritardo e si presentano come stenosi delle vie biliari a mesi o ad anni di distanza dall’intervento iniziale. Inoltre l’incidenza di danni alle vie biliari è 4 volte maggiore dopo colecistectomia laparoscopica piuttosto che dopo colecistectomia “aperta” e si pensa che ciò sia dovuto all’inesperienza dell’operatore, alla mancata conversione in trattamento chirurgico “aperto” quando i segni obiettivi sono poco chiari o quando si riscontra una infiammazione severa; infine, nel 24% dei casi la causa può essere dovuta ad anomalie vascolari e biliari che risultano difficili da individuare e gestire per via laparoscopica45. Sebbene l’incidenza delle lesioni riportate sia diminuito a partire dal 1995, le lesioni del dotto biliare principale continuano a verificarsi anche in presenza di chirurghi esperti. I modelli delle principali lesioni del dotto biliare sono state classificate, in base alla gravità e alla localizzazione, da Stewart e Way (Fig. 13-4)57.
Quadro di presentazione e trattamento Le lesioni delle vie biliari possono essere individuate durante l’intervento ma possono presentarsi nel primo periodo postoperatorio con dolore nel quadrante superiore destro dell’addome o con dolore riferito alla spalla omolaterale o accompagnato dall’evidenza, mediante ecografia o TAC, di spandimento biliare. In presenza di ecografia dubbia indagini scintigrafiche [es.: acido epatoiminodiacetico (HIDA)] possono aiutare ad individuare la perdita di bile. Possono essere inoltre presenti febbre, leucocitosi ed iperbilirubinemia. Le presentazioni tardive sono di solito associate a stenosi delle vie biliari e si manifestano con dolori ricorrenti al quadrante superiore destro, ittero e febbre. La gestione delle stenosi o delle lesioni al dotto biliare è determinata dalla localizzazione e dalla natura della lesione mediante CPRE o colangiografia transepatica percutanea (CTP). Le lesioni più piccole sono gestite con il posizionamento di un drenaggio del “versamento biliare” e con il posizionamento di uno stent per via endoscopica nel dotto comune. Una lesione del dotto principale che si presenti nell’immediato periodo postoperatorio pone l’indicazione ad un’operazione di riparazione definitiva. La ricostruzione primaria termino-terminale del dotto biliare è gravata da una percentuale d’insuccesso pari al 40-50% dei casi 17 ed è quindi sconsigliabile se non nei casi in cui la lesione è individuata al momento in cui si verifica ed è dovuta ad una lacerazione netta, ma parziale o incompleta. La riparazione primaria delle lacerazioni del dotto comune con posizionamento di un tubo di drenaggio a T può essere effettuata solo in presenza di queste circostanze favorevoli. La coledocoduodenostomia non è consigliabile a causa dell’elevato tasso di stenosi tardive. La migliore alternativa chirurgica in caso di lesioni gravi, resezioni complete o stenosi dovute a lesioni di vecchia data è rappresentata dalla coledoco-digiuno-stomia su ansa defunzionalizzata ad Y secondo Roux. La localizzazione e la tecnica dell’anastomosi coledoco-digiunale sono determinate dalla sede della lesione o dalla stenosi e dall’eventuale coinvolgimento a livello della confluenza dei dotti biliari destro e sinistro (Fig. 13-5). Le stenosi prossimali o di tipo III o IV di Bismuth sono spesso riscontrate in pazienti che presentano sintomi molto tempo dopo il verificarsi della lesione a causa della sclerosi progressiva del dotto epatico comune a livello della lesione. La ricostruzione alla confluenza dei dotti biliari richiede una buona esposizione dei dotti destro, sinistro e dorso-caudale e può richiedere una anastomosi combinata epatico-digiunale o una anastomosi separata coledoco-digiunale. In caso di presenza di reazioni cicatriziali o infiammatorie a livello dell’anastomosi, il posizionamento di uno stent di Silastic attraverso l’a-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Classe I
A
Classe III
Classe II
Classe IV
Classe I
Numero di pazienti
Classe II Classe III Classe IV
Figura 13-4. A, Classificazione di Stewart-Way delle lesioni laparoscopiche dei dotti biliari. B, Incidenza e tipi di lesione laparoscopica dei dotti biliari trattati presso la University of California, San Francisco dal 1989 al 1995. C, Incidenza e tipi di lesione laparoscopica dei dotti biliari trattati presso l’ Emory University Hospital dal 1990 al 1995. (Da A a C, da Oddsdottir M: Avoidance of complications in laparoscopic cholecystectomy. In Merrell RC (ed): Laparoscopic Surgery: A Colloquium. New York, Springer-Verlag, 1998, pp 3-12).
B
Classe I Classe II
Numero di pazienti
Classe III Classe IV
C
nastomosi può prevenire la possibilità di recidive precoci della stenosi. Le stenosi tardive dell’anastomosi possono verificarsi dopo anni, è quindi necessario un follow-up a lungo termine.
Prevenzione Ogni operazione alla cistifellea o alle vie biliari costituisce un motivo per gravi lesioni ed è necessaria una attenzione meticolosa alle strutture vascolari e biliari, attenzione ai dotti biliari accessori e prontezza alla conversione da un intervento laparoscopico ad uno aperto. L’ampio utilizzo della colangiografia può chiarire le anomalie anatomiche delle vie biliari sebbene l’uso di routine della colangiografia non sia utile nel prevenire le ferite al dotto biliare principale poiché la maggior parte delle ferite si verifica durante la dissezione che precede l’esecuzione della radiografia. Gravi infiammazioni della cistifellea e dell’ilo epatico possono essere gestite da una colecistectomia aperta o da una colecistectomia subtotale con drenaggio qualora la dissezione sia difficoltosa.
Insufficienza epatica acuta Eziologia L’epatite acuta fulminante e le sue varianti, come le necrosi epatiche submassive, si verificano raramente dopo operazioni chirurgiche ma
comportano un rischio di mortalità dell’80%38. Spesso le infezioni virali, farmaci epatotossici o malattie congenite epatiche possono contribuire allo sviluppo di un’insufficienza epatica acuta, ma tale evenienza può essere conseguente ad un’occlusione vascolare epatica, a sepsi o ad intossicazioni da farmaci (acetaminofene o alotano) che si instaurano su un quadro di patologia epatica preesistente. Cirrosi note o inaspettate dovute all’abuso di alcool, epatiti croniche o malattie congenite come il morbo di Wilson o emocromatosi possono essere fattori predisponenti all’insufficienza epatica dopo lunghe e complesse operazioni o dopo ampie resezioni chirurgiche del fegato.
Quadro di presentazione e trattamento L’insufficienza epatica fulminante e le necrosi epatiche submassive sono caratterizzate da uno stato mentale alterato, da un brusco aumento delle transaminasi sieriche e da coagulopatia. Il decorso è determinato dal grado di encefalopatia che può essere collegato agli elevati composti nitrogeni come l’ammoniaca o all’incremento della pressione intracranica. L’edema cerebrale è una caratteristica comune dell’insufficienza epatica acuta e può dar luogo ad un danno cerebrale permanente o a decesso dovuto ad erniazione del peduncolo cerebrale. La gestione dell’insufficienza epatica acuta richiede attenzione nel diagnosticare la causa (es.: occlusione acuta arteriosa o della vena por-
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
COMPLICANZE NEUROLOGICHE Delirio, demenza e psicosi Eziologia Un’alterazione della funzione cognitiva è un rilievo frequente nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. Paura, stress, dolore, perdita di controllo e incomprensione delle circostanze o dei dettagli possono portare ad alterazione degli affetti, della memoria e della ragione. Più semplicemente, i malati possono spesso comportarsi irrazionalmente. I disordini cognitivi nel periodo postoperatorio si verificano più frequentemente nei bambini, negli anziani, nei pazienti di basso livello socio-economico, nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze, e nei pazienti con neurosi preoperatoria, disturbi di comportamento e demenza. Quando i cambiamenti sensori, cognitivi e affettivi risultano in un disorientamento nel tempo e nello spazio, in un’incapacità a riconoscere le persone, in risposte o percezioni inappropriate e in iperattività o ipoattività, il danno è indicativo di delirio, demenza o psicosi (Tab. 13-19)12. Il delirio è potenzialmente il disordine più serio, soprattutto quando è causato da intossicazione o astinenza. Il Delirium Tremens ha un rischio di mortalità del 15-20%, nonostante le moderne cure intensive, sebbene anche le forme più miti di delirio presentino un serio rischio di morbilità e mortalità. Una comune causa di delirio è dovuta ad intossicazione farmacologica, soprattutto da anticolinergici. Inoltre, possono provocare delirio anche malattie intracraniche primarie o disturbi metabolici dovuti a malattie o a interventi chirurgici43. La causa è spesso multifattoriale (Tab. 13-20) e la condizione, se viene riconosciuta e trattata precocemente, è solitamente temporanea o reversibile.
Quadro di presentazione e trattamento Figura 13-5. Classificazione delle stenosi dei dotti biliari: (I) più di 2 cm dal punto di confluenza dei dotti epatici, (II) più di 1 cm dal punto di confluenza dei dotti epatici, (III) meno di 1 cm dal punto di confluenza dei dotti epatici ma non coinvolgente il dotto di sinistra o quello di destra e (IV) coinvolgimento della confluenza con ostruzione del dotto di destra o di quello di sinistra.
ta), una terapia specifica (N-acetil cisteina se si sospetta un’intossicazione da acetaminofene), un controllo dell’insufficienza renale (dialisi precoce o emofiltrazione per il mantenimento del bilancio dei liquidi e degli elettroliti), un trattamento delle anomalie metaboliche (glucosio intravenoso per contrastare l’ipoglicemia dovuta alla diminuzione della produzione di glucosio epatico) ed il trattamento della coagulopatia. Può essere necessario un supporto ventilatorio a causa del verificarsi di SDRA, inoltre occorre contrastare l’elevato lavoro cardiaco e la sindrome da basse resistenze periferiche che possono simulare uno stato settico. Il mannitolo può ridurre l’elevata pressione intracranica; tuttavia il coma rappresenta un’indicazione al trasferimento urgente ad un centro di trapianti per eventuale trapianto di fegato. Un temporaneo supporto in caso d’insufficienza epatica acuta può essere costituita dalla perfusione extracorporea mediante fegato di maiale o dispositivo “bioreattivo” contenente epatociti. L’esito del trapianto in caso d’insufficienza epatica acuta è peggiore rispetto a quello per altre indicazioni, e si osservano tassi di sopravvivenza ad un anno del 50-60%.
Prevenzione L’insufficienza epatica acuta postoperatoria può essere prevenuta grazie ad una accurata valutazione di eventuali malattie epatiche preesistenti, evitando quindi agenti anestetici alogenati in pazienti con patologie epatiche note o sospette e mediante tempestiva correzione postoperatoria delle insufficienze vascolari epatiche. Il reperimento di lesioni cirrotiche durante l’intervento intra-addominale rappresenta un’indicazione all’esecuzione di una biopsia epatica. Dopo intervento urgente, in pazienti con intossicazione alcolica acuta, è inoltre utile evitare la somministrazione di farmaci noti per la loro azione epatotossica come l’acetaminofene.
Confusione acuta, disorientamento e allucinazioni possono essere accompagnati da agitazione, crisi d’astinenza, stato catatonico. Il ciclo sonno-veglia è spesso alterato e un peggioramento notturno dei sintomi è caratteristico del delirio. Una forma più moderata di questo “effetto tramonto” si verifica nella demenza, quindi è importante fare una distinzione tra delirio, demenza e psicosi acuta. La presenza di una patologia intracranica come una neoplasia o un ictus può essere esclusa mediante TAC o risonanza magnetica e controllo delle alterazioni nutrizionali e metaboliche. Inoltre, devono essere controllati: valori ematochimici, valori di funzionalità epatica e dosaggio dei livelli di calcio, magnesio e fosfato, emocromo, elettroliti ed esame colturale del siero. Nel caso in cui siano presenti ulteriori anormalità neuromuscolari, come atassia e incontinenza urinaria acuta, è opportuno esaminare la composizione e la pressione del fluido cerebrospinale. Nel caso in cui si sospetti che la causa sia costituita da un’intossicazione o un’astinenza da farmaci, bisogna eliminare qualsiasi farmaco non necessario. Devono essere fatti dei tentativi per stabilire un ambiente non minaccioso ripristinando il normale ciclo sonno-veglia delle attività e permettendo l’accesso visivo a orologio e calendario. Il ripetuto supporto da parte dello staff medico e dei famigliari è importante e devono essere rassicurati sia il paziente, che i parenti; il delirio è spesso temporaneo. È utile inoltre immedesimarsi nelle paure del malato e ridurre il numero delle procedure invasive e dolorose il più possibile. I sedativi possono essere necessari quando è presente agitazione, in particolare sono ampiamente raccomandate le benzodiazepine, soprattutto nell’astinenza da alcool. L’utilizzo di 25-100 mg per via orale o 12,3 mg e.v. di clordiazepossido può indurre una sedazione appropriata, sebbene un continuo monitoraggio sia importante al fine di tenere sotto controllo la sedazione o per essere pronti ad agire di fronte a un’urgenza. Nel delirium tremens, l’agitazione è accompagnata da tachicardia, ipertensione, diaforesi e aritmie, così come ipertensione o ipotensione. Potrebbero essere richieste limitazioni, che però dovrebbero essere evitate, se possibile, per ridurre l’improvvisa agitazione e combattività. Due milligrammi di lorazepam mediante somministrazione endovenosa lenta in 3-5 minuti, riduce l’agitazione, ma il delirio può persistere per parecchi giorni. Le dosi devono essere ripetute ogni 1-2 ore finché le pulsazioni scendono a 120 bpm. Le cure infermieristiche durante la fase acuta sono indispensabili per prevenire l’aspirazione del vomito e le autolesioni. In alternativa, nel-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 13-19. Caratteristiche cliniche di delirio, demenza e psicosi funzionale acuta Caratteristiche
Delirio
Demenza
Psicosi funzionale acuta
Esordio Comportamento nelle 24 ore
Improvviso Fluttuante, con esacerbazioni notturne Ridotta Globalmente disorientato Globalmente disorientato Solitamente visive o visive e uditive Sensazioni poveramente sistematizzate Solitamente danneggiato, almeno per un determinato periodo Aumentata, diminuita o imprevedibilmente labile
Insidioso Stabile
Improvviso Stabile
Presente Normale, eccetto in casi severi Globalmente danneggiate Spesso assenti
Presente A volte disorientato A volte selettivamente danneggiato Prevalentemente uditive
Spesso assenti
Sostenute, sistematizzate
Spesso danneggiato
A volte danneggiato
Spesso normale
Varia dal ritardo psicomotorio all’iperattività severa, a seconda del tipo di psicosi Normale, lento o rapido
Coscienza Attenzione Cognizioni Allucinazioni Illusioni Orientamento Attività psicomotoria Linguaggio Movimenti involontari Malattie fisiche o tossicità da farmaci
Spesso incoerente, lento o rapido Spesso asterixis o grosso tremore Uno o entrambi sono presenti
Il paziente ha difficoltà nel trovare le parole, perseveranza Spesso assente Spesso assenti, specialmente nella demenza senile dovuta al morbo di Alzheimer
Solitamente assente Solitamente assente
Modificato da Lipowski ZJ: Delirium in the elderly patients. N Engl J Med 320:578, 1989. Copyright © 1989 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
l’astinenza acuta da alcool o da farmaci, potrebbe essere utilizzato il fenobarbital, che ha il vantaggio di avere una emivita maggiore.
Prevenzione La prevenzione del delirio postoperatorio include una dettagliata anamnesi farmacologica preoperatoria del paziente, per identificare eventuali stati di astinenza. Inoltre, una sufficiente anestesia posto-
TABELLA 13-20. Cause di delirio acuto Intossicazione farmacologica
Astinenza da farmaci Disordini cerebrali acuti
Disturbi metabolici
Disturbi emodinamici
Infezioni Disordini respiratori Traumi
Alcolici, anticolinergici, analgesici, anestesia, agenti antiParkinsoniani, antidepressivi, antiistaminici, anticonvulsivanti, ansiolitici, cimetidina, cocaina, digitale, eroina, narcotici, medicinali, neurolettici, sedativoipnotici Alcool, ansiolitici, narcotici,sedativoipnotici Edema, disordini dei grassi, attacco ischemico transitorio, incidente cerebro-vascolare, epilessia, neoplasia primaria o metastatica, vasculiti, ematoma subdurale o subaracnoideo, idrocefalo Elettroliti, fluidi o equilibrio acido-base, ipoglicemia, ipotermia; insufficienza epatica o renale; disordini del metabolismo del calcio, del fosforo o del magnesio, deficienze vitaminiche Ipovolemia, ipotensione, encefalopatia ipertensiva, anemia, aritmia, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia Polmonite, setticemia, infezioni del tratto urinario, meningite, endocardite batterica Insufficienza respiratoria, embolia polmonare Traumi cranici, fratture, ustioni
Da Monks R: Cognitive and sensory deficits. In Wilmore DW, Brennan MF; et al (eds): Care of the Surgical Patient. Vol. 2. New York, Scientific American, 1991.
peratoria è importante perché un inadeguato sollievo dal dolore costituisce un comune cofattore nell’agitazione acuta e nel delirio. L’utilizzo abituale dell’analgesia epidurale, con un costante monitoraggio della sua efficacia, è un punto critico per il benessere di tutti i pazienti. I pazienti, con necessità di assunzione di narcotici preoperatoriamente, potrebbero aver bisogno di maggiori dosi postoperatorie per ottenere sollievo dal dolore e la combinazione di narcotici e benzodiazepine a breve azione per l’analgesia potrebbe favorire un maggior controllo della sofferenza postoperatoria.
Disordini convulsivi Eziologia Gli attacchi epilettici causano un’improvvisa variazione nella percezione dei sensi, spesso associata a perdita di coscienza, attività mioclonica o convulsioni generalizzate. Gli attacchi epilettici possono essere primari, se dovuti a una causa intracranica, oppure secondari, se dovuti ad alterazioni sistemiche, metaboliche o farmacologiche. L’attività mioclonica e l’improvvisa perdita di coscienza possono non rappresentare un vero attacco epilettico, ma essere il risultato di un improvviso arresto dell’eiezione cardiaca o di un’improvvisa ipossia acuta. I veri attacchi epilettici sono spesso associati a perdita urinaria, vertigine o sguardo fisso e confusione dopo l’avvenimento. Un’epilessia preesistente, conosciuta o sospettata, può risultare in un attacco epilettico postoperatorio, allo stesso modo di un’intossicazione acuta o di un’astinenza da narcotici, barbiturici, alcool o cocaina. Sostanze come lidocaina, agenti di contrasto iodati, anticolinergici, antibiotici, antidepressivi, agenti ipoglicemizzanti possono provocare scariche epilettogene.
Quadro di presentazione e trattamento Ripetute e continue crisi epilettiche si identificano nello stato epilettico e richiedono l’immediato trattamento con contemporanea ricerca della causa che le ha determinate. Come per il delirio, devono essere escluse eventuali cause intracraniche ed è quindi necessario controllare elettroliti, effetti metabolici e farmacologici; devono inoltre essere escluse o trattate eventuali cause emodinamiche e vascolari. Bisogna ricordare che nei bambini le scariche epilettiche possono anche essere dovute alla semplice insorgenza di iperpiressia (Tab. 13-21). Nel caso in cui il paziente abbia avuto un singolo episodio epilettico senza sequele neurologiche, è prudente un’osservazione continua mentre si sta ricercando la causa. È indispensabile una dettagliata raccolta anamnestica, sia clinica che farmacologica, relativa ad eventuali attacchi epilettici precedenti; devono inoltre essere mantenuti i normali parametri cardiovascolari e metabolici. L’esecuzione di una TAC permette di escludere eventuali cause intracraniche, così
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COMPLICANZE CHIRURGICHE
TABELLA 13-21. Principali cause di convulsione per età d’insorgenza Neonatale
Ritardo di sviluppo o lesione cerebrale
Infantile
Malformazione congenita, lesione perinatale, alterazioni metaboliche
Bambini e adolescenti Adulti (> 20 anni)
Principalmente su base genetica Alcune su base genetica; neoplasie cerebrali, tossicodipendenza o dipendenza alcolica; trauma cranico, ictus, infarto o intervento chirurgico
Da Andreoli TE, Bennett JC, Carpenter CCj, Plum F. (eds.): Cecil Essentials of Medicine, 4th ed. , Philadelphia, WB Saunders, 1997, p. 880.
come la puntura lombare è indicata per escludere cause infettive (es.: meningite). Se l’attività epilettica si ripresenta o persiste o se un elettroencefalogramma mostra un’attività continuata con onde anormali, è opportuno somministrare fenintoina (Dilantin) 300 mg per os ogni 4 ore o 100 mg ev ogni 5 minuti fino alla cessazione dell’attacco epilettico. È importante ottenere un elettroencefalogramma il più presto possibile. Esistono delle alternative alla fenitoina che possono essere usate e includono le benzodiazepine (Ativan) o le carbamazepine (Tegretol). In caso di persistenza delle crisi, nonostante i farmaci, può essere necessaria l’anestesia generale. La comparsa di febbre dopo attacco non è rara e potrebbe suggerire un’eziologia infettiva. In tale caso, se la febbre supera i 38° C, è conveniente ricorrere a coperte raffreddanti, così come alla somministrazione di 100 mg di acetaminofene mediante supposta rettale.
Ictus ed attacchi ischemici transitori Eziologia I deficit neurologici focali acuti possono essere transitori (se durano pochi secondi o minuti), reversibili (se durano da minuti a ore) oppure duraturi (se persistono per più di un giorno). La TAC è in grado di evidenziare un difetto nonostante la completa risoluzione dei sintomi e, sebbene gli eventi cardiovascolari siano comunemente associati a un deficit transitorio o reversibile, le lesioni intracraniche, inclusi ematomi, edemi, neoplasie potrebbero anch’esse essere causa di eventi reversibili. Un ictus postoperatorio può essere conseguente ad una condizione preesistente o a complicanze postoperatorie, così come l’anemia a cellule falciformi, l’insufficienza epatica acuta o l’eccessiva scoagulazione. Nei bambini, un’emorragia intracranica può essere dovuta a scoagulazione sistemica, mentre negli adulti più anziani, la causa è solitamente di origine cardiovascolare.
Quadro di presentazione e trattamento La presenza di una patologia vascolare intracranica è la più frequente causa di ictus nella popolazione adulta ed i princìpi della terapia includono la riduzione dei fluidi per via endovenosa, la lenta riduzione della pressione sanguigna, nel caso in cui sia presente una sua elevazione, e la somministrazione di mannitolo per ridurre l’edema cerebrale. La decisione di scoagulare un paziente colpito da ictus dipende dalla distinzione tra un ictus emorragico e uno non emorragico (“lieve”), basata su un’indagine condotta mediante TAC o RMN. L’individuazione di un embolo (ictus non emorragico) implica la presenza di una lesione vascolare cardiaca o extracranica, mentre la presenza di una fibrillazione atriale o di una stenosi carotidea severa richiede un’urgente terapia anticoagulante per prevenire eventuali ricorrenze. Gli ictus emorragici, confermati mediante TAC o RMN, sono generalmente dovuti a ipertensione non controllata (oppure a terapia anticoagulante) e i tentativi atti all’abbassamento della pressione sistemica sono fondamentali. Il trattamento include mannitolo, per ridurre l’edema cerebrale, così come la somministrazione di steroidi. Qualora la TAC evidenzi un’emorragia subaracnoidea, la causa potrebbe essere costituita da un aneurisma insospettato della carotide interna o dell’arteria cerebrale. Un precoce intervento neurochirurgico ed il clampaggio o embolizzazione dell’aneurisma possono stabilizzare i pazienti in cui la RMN o l’angiografia con mezzo di contrasto hanno evidenziato la presenza di un aneurisma.
COMPLICANZE DI INTERESSE OTORINOLARINGOIATRICO Epistassi Episodi di epistassi si possono verificare nei pazienti chirurgici prevalentemente a causa di un trauma iatrogeno dovuto ad intubazione naso-gastrica o naso-tracheale. Altri fattori causali sono rappresentati dall’ipertensione, dalla terapia anticoagulante e da infezioni preesistenti o acquisite. I traumi sono solitamente indotti da una lacerazione o da un’abrasione del setto nasale anteriore o dei turbinati. Se l’epistassi non cessa spontaneamente, deve essere posizionato nel naso un tampone di cotone imbevuto in tetracaina al 2% per almeno 10 minuti. Successivamente alla sua rimozione, le lesioni emorragiche possono essere cauterizzate mediante nitrato d’argento. Se questa procedura non blocca il sanguinamento, la narice può essere tamponata con garze di cotone imbevute con pomate antibiotiche che vengono lasciate in loco per 1-2 giorni. Inoltre, se indicati, deve essere iniziato l’eventuale trattamento anti-ipertensivo e la conversione della terapia anticoagulante. Il sanguinamento nasale posteriore è più difficile da controllare e solitamente richiede il posizionamento, in anestesia locale, di un batuffolo di cotone imbevuto di pomata antibiotica che deve essere lasciato in sede assieme ad un batuffolo di cotone posizionato anteriormente per 2-4 giorni. Quando l’epistassi non è controllabile con questi accorgimenti, può rendersi necessaria l’embolizzazione o la legatura dell’arteria sfenopalatina che vascolarizza il setto posteriore oppure dell’arteria etmoidale anteriore che vascolarizza il setto anteriore.
Ipoacusia acuta La perdita acuta dell’udito in un paziente sottoposto ad intervento chirurgico può essere di tipo conduttivo (dovuta a ostruzione o edema del canale uditivo, della membrana timpanica o della tromba d’Eustachio) oppure di tipo neurosensoriale. Una perdita dell’udito di tipo conduttivo è più frequentemente unilaterale ed è dovuta ad un’ostruzione dell’orifizio della tromba di Eustachio per edema secondario a introduzione di un sondino naso-gastrico; tuttavia bisogna anche sospettare un’otite media o un trauma. Solitamente, dopo trattamento appropriato, si ha la ripresa dell’udito. Una perdita acuta dell’udito di tipo sensoriale in un paziente operato è più spesso bilaterale ed è generalmente correlata a tossicità farmacologica (es.: aminoglicosidi, diuretici come acido etacrinico e furosemide). Gli agenti potenzialmente tossici devono essere immediatamente sospesi, anche se la perdita dell’udito è solitamente permanente.
Sinusite La comparsa di uno stato febbrile non spiegabile nel paziente chirurgico può essere dovuto ad una sinusite causata da intubazione nasogastrica o nasotracheale. La sinusite mascellare o frontale può essere un’infezione non dolente e, quando presente nel paziente sottoposto ad un’intubazione naso-tracheale prolungata, può diffondersi. La fuoriuscita di materiale purulento dai seni paranasali può essere nascosta dal sistema d’intubazione, mentre la necessità di sedazione ed analgesia possono mascherare l’eventuale dolenzia dei seni mascellare e frontale. L’esecuzione di una radiografia o di una TAC dei seni può evidenziare la presenza di una sinusite focale che, se possibile, deve essere trattata mediante rimozione del tubo e somministrazione di antibiotici ad ampio spettro. Se la sinusite persistesse, sarebbe opportuno il posizionamento intra-operatorio di un drenaggio.
Parotite L’ostruzione dei dotti salivari o la comparsa di un’infezione sistemica in un paziente anziano debilitato o diabetico può causare una parotite acuta. Una crescita batterica a livello del dotto salivare laterale (dotto di Stensen) è associata a scarsa igiene orale e a diminuita secrezione salivare dovuta a ridotto apporto alimentare. Il dolore progressivo e la tumefazione della ghiandola parotide, con edema o indurimento del pavimento della bocca e della base della lingua, suggeriscono l’evidenza di una parotite suppurativa. Questa condizione è potenzialmente letale. Se la formazione dell’ascesso e la progressione dell’infezione non venissero diagnosticate e trattate in tempo, si può avere l’insorgenza di mediastinite ed ostruzione delle vie aeree fino alla sepsi63. La comparsa di un dolore progressivo della lingua e del pavimen-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
to della bocca si identifica nell’“angina di Ludwig” e può essere accompagnata da disfagia ed ostruzione respiratoria. Sebbene la maggior parte delle infezioni sia dovuta a Staphylococcus, è indicata la somministrazione di antibiotici ad ampio spettro. In caso di presenza di tumefazioni fluttuanti è opportuno procedere mediante incisione e drenaggio. Devono comunque essere messe in atto precauzioni necessarie per il rischio di ostruzione acuta delle vie respiratorie che, occasionalmente, richiedono una tracheotomia d’emergenza. Il periodo di comparsa della parotite postoperatoria è variabile da pochi giorni ad alcune settimane dopo l’intervento. Tuttavia se il decorso clinico è rapido ma non si ottiene una risposta alla terapia antibiotica eseguita, è indicata l’esecuzione di un drenaggio esterno della ghiandola parotide affetta mediante piccola incisione subito davanti all’orecchio e posizionamento di zaffo.
CONSIDERAZIONI SPECIALI Complicanze ai limiti estremi di età I bambini e gli anziani rappresentano due gruppi a rischio relativamente alto per quanto riguarda il trattamento delle complicanze postoperatorie. Sebbene i bambini siano in grado di tollerare gli interventi chirurgici con una bassa incidenza di complicanze, essi presentano un aumentato rischio di subire dei danni dovuti alla presenza di anomalie congenite o di malattie trasmesse per via materno-fetale. In modo analogo, gli anziani sono esposti ad un aumentato rischio di complicanze dovute alla presenza di condizioni acquisite e malattie coesistenti. La prevenzione delle complicanze nei pazienti delle età estreme, quindi, richiede un’attenzione particolare al fine di delimitare tali fattori. Qualora un’anamnesi o un esame obbiettivo accurato inducano al sospetto di malattie coesistenti, l’intervento chirurgico in elezione deve essere rimandato fino alla determinazione del grado di disabilità e della riserva funzionale del paziente. La sensibilità e la potenziale tossicità dei farmaci, dei fluidi endovenosi e delle procedure invasive sono determinanti. I bambini e gli anziani hanno una minore massa magra e metabolizzano più lentamente gli agenti anestetici, che sono caratterizzati da presenze prolungate dovute al loro assorbimento da parte del tessuto adiposo. Entrambi i gruppi possono non sviluppare incremento dei leucociti dando quindi luogo ad una risposta alterata alle infezioni. Infine, essi presentano spesso un atteggiamento simile nel non comprendere del tutto la necessità del trattamento, nella predisposizione alla paura e nel maggior bisogno di rassicurazioni e di supporto. L’attenzione ai particolari bisogni di entrambi i gruppi ridurrà l’incidenza e la gravità delle complicanze postoperatorie.
rore durante l’intervento chirurgico, è necessaria una sincera discussione con il paziente, cosicché il problema o il potenziale problema possa essere trattato e le eventuali soluzioni al problema possano essere comprese dal paziente. Un sospetto di negligenza viene alimentato da un problema intra-operatorio tenuto nascosto o da risposte evasive o incomplete alle domande del paziente. Inoltre il chirurgo, essendo responsabile del paziente, deve sapere fornire al paziente informazioni anche minuziose riguardo il trattamento necessario per la soluzione della complicanza. La discussione su un errore commesso da un altro chirurgo è più difficoltosa, anche perché non si conoscono completamente le circostanze dell’avvenimento. È opportuno, tuttavia, mantenere un certo grado di sincerità nella discussione sulle possibili cause della complicanza, che sono avvenute altrove per assicurarsi che il paziente sia completamente consapevole del problema, del suo potenziale esito e che si senta incoraggiato a fare domande. Il chirurgo ha l’obbligo primario nei confronti del paziente e della sua completa comprensione del problema. In caso di difficoltà di comprensione delle circostanze del problema, il chirurgo deve supplire alla mancanza di informazioni. Tuttavia, quando le informazioni sull’accaduto sono state acquisite, il ruolo del chirurgo quale responsabile del paziente ne richiede la rivelazione. Nonostante le linee guida, la decisione di imputare l’eventuale complicanza all’errore nel giudizio o nella tecnica ad un altro chirurgo non è semplice. La malattia del paziente, sotto forma di anomalia anatomica o di infiammazione severa, potrebbe avere un certo ruolo nello sviluppo delle complicanze e spesso gli eventi sfortunati non sono dovuti a negligenza. Tuttavia, quando gli errori nel giudizio o nella tecnica devono essere attribuiti ed è necessario un pronto intervento chirurgico, la rivelazione della natura del problema e della sua probabile causa divengono parte del concetto del consenso informato41. Le decisioni etiche sarebbero solitamente sincere, se il chirurgo ignorasse i propri interessi personali (es.: paura della causa, perdita della reputazione) e si concentrasse sugli interessi del paziente. Il trattamento delle complicanze implica problemi etici in vari momenti, a partire dal consenso informato, fino al diritto di rifiuto di un trattamento da parte del paziente, alla decisione di tornare in sala operatoria nel caso in cui sia stata manifestata la volontà di “non essere rianimati”, al bisogno di prendere delle decisioni durante un’emergenza, al mantenimento del segreto professionale e alla comunicazione delle dovute spiegazioni da parte del chirurgo. Il più alto standard di trattamento chirurgico richiede anche la comprensione di questi problemi etici e dei princìpi base degli obblighi morali nei confronti del malato.
Problemi pubblici e regolamentazione Problemi etici Le complicanze chirurgiche richiedono una certa attenzione sia per quanto riguarda il trattamento che per le questioni etiche. I pazienti sono sempre più preoccupati che le loro complicanze siano dovute ad errori nel giudizio o nelle tecniche applicate, ma sono timorosi nel chiedere spiegazioni a coloro che si stanno occupando delle loro cure. I pazienti non hanno tuttavia paura di chiedere informazioni ad altri individui, che potrebbero essere informati in maniera non corretta o potrebbero non conoscere adeguatamente le circostanze in cui si sono verificate le complicanze. Il chirurgo ha dunque sia l’opportunità che la responsabilità di parlare sinceramente con il paziente e con i suoi famigliari riguardo alle cause delle eventuali complicanze e di informare il paziente sul tipo di trattamento necessario e sul potenziale esito. In particolare è fondamentale informare dettagliatamente i pazienti della necessità di eventuali procedure terapeutiche temporanee (es.: emodialisi, colostomia) che permetteranno la successiva guarigione. Quando la credenza religiosa di un malato contrasta con il trattamento (es.: trasfusione in un Testimone di Geova), il tribunale difende il diritto del paziente al rifiuto di procedure che possono anche essere considerate “salva vita”. I problemi etici nelle discussioni sulle complicanze postoperatorie con i pazienti possono essere caratterizzate dalla presa di coscienza da parte del chirurgo delle proprie difficoltà, piuttosto che dall’attribuzione degli errori ad un altro chirurgo. Quando si verifica un er-
In un recente rapporto dell’Istituto di Medicina dell’Accademia Nazionale di Scienze si è stimato che 44.000-98.000 pazienti muoiono ogni anno a causa di errori medici. Questa relazione ha largamente focalizzato l’attenzione pubblica sull’argomento ed è stata raccomandata la formazione di una nuova agenzia federale come centro per la salute del paziente47. Gli errori medici comprendono la prescrizione errata di farmaci (più di 7.000 decessi ogni anno), errori chirurgici e malfunzionamento dei macchinari, per un costo complessivo annuale di 8,8 miliardi di dollari attribuibili ad errori medici evitabili. Lo scopo della Banca Dati Nazionale dei Medici è quello di diffondere relazioni sulle complicanze al fine di individuare e sviluppare programmi prospettici in modo da ridurre errori e complicanze. Sebbene le complicanze chirurgiche costituiscano una minoranza fra tutte quelle evitabili, i rischi operatori offrono un’area maggiormente conosciuta per le agenzie di regolamentazione sulla registrazione degli esiti e nel futuro verrà posta grande enfasi nei resoconti e nella prevenzione delle complicanze chirurgiche. Nei prossimi anni la prevenzione delle complicanze, l’accurata determinazione del rischio della loro ricorrenza e la determinazione degli specifici interventi da attuare assumeranno sicuramente grande importanza.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
COMPLICANZE CHIRURGICHE
BIBLIOGRAFIA
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Ronnie A. Rosenthal • Michael E. Zenilman
CAPITOLO 14
Chirurgia nell’anziano
TEORIE SULL’INVECCHIAMENTO ETÀ AVANZATA E CHIRURGIA IL DECLINO FISIOLOGICO Apparato cardiocircolatorio Apparato respiratorio Apparato urinario Sistema epato-biliare Funzione immunitaria PATOLOGIA CONCOMITANTE
VALUTAZIONE PREOPERATORIA Stato funzionale Stato cognitivo Stato nutrizionale CONSIDERAZIONI SPECIFICHE Chirurgia mini-invasiva Chirurgia endocrina Esofago Stomaco Fegato Patologia delle vie biliari
A seguito di provvedimenti adottati nella sanità, vi è stato nel corso delle ultime generazioni un importante decremento della mortalità tra la popolazione statunitense. Tali provvedimenti hanno influito sulla spettanza di vita per ogni fascia di età (Fig. 14-1) anche se non è certo che abbiano determinato un aumento della lunghezza massima della vita.12 Nonostante sia controverso se questi provvedimenti abbiano influito sulla complessiva durata della vita umana, definita come il massimo potenziale di sopravvivenza degli uomini, i provvedimenti hanno permesso ai valori di aspettativa di vita di avvicinarsi maggiormente ai valori di durata della vita. Nel 1991 la spettanza di vita alla nascita era di 72 anni per i maschi e 79 anni per le femmine. Questo costituisce un notevole miglioramento se si considera che nel 1940 la spettanza di vita era di 61 e 65 anni rispettivamente. Dal 1600 al 1850 la spettanza di vita era di 3540 anni ed è arrivata solo a 47 anni nel 1900. Un altro modo di valutare la spettanza media di vita è determinare la sopravvivenza attesa a partire dal momento in cui una persona viene osservata la prima volta (Fig. 14-2). Negli Stati Uniti nel 1980 un individuo di 65 anni aveva una spettanza di vita di 17 anni, mentre per una persona di 75 anni era di 11 anni. Potrebbe sorprendere il fatto che persino individui di 85 anni abbiano una sopravvivenza attesa di 7 anni, i novantacinquenni di 3 anni, e i centenari di 2,5 anni. Tali cifre sono significativamente migliori negli Stati Uniti che negli altri Paesi industrializzati. Un recente studio comparativo in una popolazione di ottantenni ha mostrato che mentre gli ottantenni statunitensi avevano una spettanza di vita di 7,0 anni per gli uomini e 9,1 per le donne, in Inghilterra la sopravvivenza era di 6,2 e 8,1 anni, in Francia 6,7 e 8,6, in Svezia 6,5 e 8,3 in Giappone 6,5 e 8,9 rispettivamente. La spettanza di vita media dovrebbe arrivare ad 83 anni entro il 2050, e nel 2030 ci saranno 8,8 milioni di persone oltre gli 85 anni. In conseguenza di ciò entro il 2030 la popolazione sarà composta per il 20-25% di ultra sessantacinquenni. La popolazione in maggior accrescimento è quella degli ultra ottantacinquenni che dovrebbe raggiungere i 20 milioni entro il 2050 (Fig. 14-3).35 La Social Security, la Medicare e Medicaid impiegano per la popolazione anziana 1/3 delle risorse economiche ed è prevista una spesa dell’intero budget federale entro il 2012. In conseguenza di ciò negli anni ’90 alcuni economisti hanno previsto la bancarotta per i fondi fiduciari Medicare dal 2001. Il semplice incremento della popolazione anziana sarebbe quindi sufficiente a sovraccaricare di lavoro il sistema sani-
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Occlusione del piccolo intestino Colon-retto Ernia Chirurgia vascolare Chirurgia cardio-toracica Trauma Trapianti PRINCÌPI ETICI Ordine di non rianimare Cure mediche inutili Interazione col paziente anziano
tario statunitense anche se la maggior parte delle risorse viene attualmente impiegata per la popolazione più giovane100. L’invecchiamento della popolazione determina un progressivo avvicinamento alla lunghezza massima raggiungibile della vita, stimata tra gli 85 e i 115 anni, sebbene vi siano descritti casi di persone vive a 120-130 anni. Quando le percentuali di sopravvivenza vengono comparate all’età otteniamo un grafico tipo quello raffigurato nella Figura 14-4. Il miglioramento della sopravvivenza porta ad una “rettangolarizzazione” della curva dal momento che l’eliminazione delle morti premature porta ad un’improvvisa caduta della stessa
(Terapia genica – 2000) (Terapie ormonali/farmaceutiche – 2000)
Spettanza di vita
Antonio Chiappa Emilio Bertani Bruno Andreoni
(Terapia antiossidante – 2000) (Terapie di glicosilazione non enzimatica – 2000) Mutamenti dello stile di vita (1950) Vaccini, terapia intensiva(1950) Antibiotici (1940) Medicina nutrizionale e generale (1900) Salute pubblica – Nascita di un sistema sanitario (1800)
Cambiamenti nell’invecchiamento della popolazione statunitense dal 1840 (%) Figura 14-1. I cambiamenti nella spettanza di vita a partire dalla nascita per maschi e femmine negli Stati Uniti distribuiti per percentuale di variazione dal 1840. I fattori ritenuti influenti per queste variazioni vengono riportati nella parte bassa di destra del grafico mentre quelli che potranno influire in un prossimo futuro sono riportati nella parte superiore a sinistra. Gli autori affermano che “Le proiezioni sulla spettanza di vita sono un’estrapolazione lineare e rappresentano il potenziale incremento basato su fattori non ancora sperimentati”. (Da Baker GT III: Molecular and biological factors in aging: The origins, causes, and prevention of senescence. In Cassel CK, Cohen HS, Larson EB, [eds]: Geriatric Medicine. New York, Springer-Verlag, 1997).
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CHIRURGIA NELL’ANZIANO
TRAUMA
Alla nascita
All’età di 65 Maschi
All’età di 75
All’età di 85
SOPRAAVVIVENZA%
IDEALE
Femmine
Figura 14-2. Spettanza di vita a varie età (barre tratteggiate trasversalmente). Le barre solide indicano gli anni rimasti per ogni data età.
curva in corrispondenza del valore della lunghezza massima della vita naturalmente raggiungibile48. Tali risultati sono raggiungibili attraverso la prevenzione, le terapie più idonee e lo stile di vita (smettere di fumare, restrizioni dietetiche, antiossidanti nella dieta ed esercizio fisico).
Figura 14-4. Sopravvivenza e sua proiezione per l’uomo. Con il decremento del numero di variabili che causano la morte prima dell’età della lunghezza di vita attesa si ha una “rettangolarizzazione” della curva di sopravvivenza. L’area punteggiata mostra che l’80% della differenza tra la curva di sopravvivenza del 1900 e quella ideale è stata eliminata a partire dal 1980. L’evento traumatico è la più frequente causa di morte in giovane età. (Da Fries JF: Aging, natural death, and the compression of morbidity. N Engl J Med 303: 130-135, 1980. Copyright © 1980 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
TEORIE SULL’INVECCHIAMENTO Il processo di invecchiamento è riproducibile nelle varie specie e costituisce tutt’ora un’attiva area di ricerca. Alcune caratteristiche del processo d’invecchiamento sono state identificate nei mammiferi31. Innanzitutto, una volta raggiunta l’età matura, vi è una crescente mortalità, causata da cambiamenti progressivi nella struttura biochimica, cellulare e tissutale che col passare degli anni porta al decadimento delle funzioni fisiologiche che provoca una sempre maggiore difficoltà di adattamento all’ambiente e un aumento della vulnerabilità alle malattie. La tabella 14-1 elenca alcune teorie attuali sul processo di invecchiamento e molte tra queste sono state recentemente analizzate in un numero della rivista “Science”99. Una delle teorie più diffuse è quella dell’Oxidative Stress Model secondo la quale i radicali liberi derivati dall’ossigeno causerebbero, progressivamente con l’età, danni ossidativi alle proteine cellulari, tra cui gli enzimi. Tale ipotesi è basata sull’osservazione che il danno prodotto dai radicali liberi si manifesta con fenomeni tipici dell’invecchiamento quali formazione di cataratta, aterosclerosi, malattie polmonari, malattie degenerative del sistema nervoso e neoplasie. Dati sperimentali su animali transgenici hanno dimostrato che un’espressione in eccesso di enzimi con funzione antiossidativa prolunga la sopravvivenza diminuendo l’accumulo di radicali liberi. Inoltre esiste una correlazione inversa tra sopravvivenza e capacità di generare radicali superossido nell’animale da esperimento (Fig. 14-5). Rimane controverso il fatto se ci sia o meno una correlazione diret-
ta tra durata della vita e livelli endogeni dello scavenger di radicali liberi superossido dismutasi.108 Il modello dello stress ossidativo dell’invecchiamento può avere implicazioni per quanto riguarda l’alimentazione. Esperimenti condotti in laboratorio dimostrano che si ha un allungamento della sopravvivenza in animali sottoposti a dieta ipocalorica, probabilmente dovuto alla diminuzione dei radicali liberi. Si ha così una diminuzione dello stress ossidativo ed un allungamento della vita (Fig. 14-6)108. Tutto ciò è stato dimostrato nel piccolo animale ma non nei primati e nell’uomo. Inoltre per avere un sensibile aumento della sopravvivenza bisogna ridurre di molto l’introito calorico e ciò nell’uomo non è applicabile se pensiamo che anche una riduzione al 70% dell’apporto calorico può determinare problemi di crescita.
ETÀ AVANZATA E CHIRURGIA L’allungamento della vita ha richiesto un sempre maggior bisogno di eseguire interventi chirurgici su persone anziane. Dal 1980 al 1996, la percentuale di interventi chirurgici eseguiti su persone con un’età maggiore dei 60 anni è passata dal 19% al 36% (Fig. 14-7).6 Escludendo gli interventi di ostetricia la quota sale al 43%. Analizzando i dati di strutture ospedaliere a degenza limitata nel
In milioni Età, 100 e oltre Età, da 85 a 99 Figura 14-3. Incremento e sua proiezione della popolazione statunitense con oltre 65 anni dal 1990 al 2050. (Da Day JC: Population projections of the United States by age, sex, race and Hispanic origin: 1993-2050. Current Population Reports-Washington, DC, U. S. Department of Commerce, Bureau of the Census, 1993, pp. 251104).
Età, da 75 a 84
Età, da 65 a 74
Anno
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 14.1. Attuali teorie sui processi di invecchiamento Teoria
Descrizione
Evidenza sperimentale
Mutazione somatica
Accumulo di danno genetico in seguito a radiazioni porta a danno e morte cellulare La capacità di un organismo di riparare il DNA danneggiato si correla con una maggior lunghezza della vita I telomeri, sequenze ripetute alla fine dei cromosomi, vengono progressivamente perduti alla fine di ogni divisione cellulare. Ad una lunghezza critica la cellula interrompe la sua divisione Errori che si verificano nelle proteine che replicano il DNA, dando luogo ad un DNA mutato e a difetti nella produzione delle proteine che proliferano in maniera esponenziale Le molecole della matrice extracellulare vanno incontro ad un maggior numero di legami crociati con l’età, provocando una disfunzione a livello degli apparati Il danno da radicali liberi causa un progressivo danno molecolare La restrizione calorica incrementa la lunghezza di vita come risultato di un diminuito stress ossidativo Il sistema neuro-endocrino è il pacemaker dell’invecchiamento per l’organismo
Un crescente numero di mutazioni somatiche si correla con una diminuita lunghezza della vita Il riparo del danno seguente a radiazioni ultraviolette è più efficace negli esseri viventi più evoluti (uomo) che nei meno evoluti (ratto) Cellule immortalate esprimono l’enzima telomerasi, che previene la progressiva perdita di telomeri e la morte cellulare
Riparazione del DNA Perdita di telomeri
Errore catastrofico Legami crociati Stress ossidativo Restrizione calorica Invecchiamento neuroendocrino Invecchiamento immunologico
Il sistema immunitario invecchia ad una velocità definita
Il numero di proteine cellulari alterate aumenta con l’età Il collagene e l’elastina, due proteine extracellulari ubiquitarie, mostrano un aumento dei legami crociati con l’età Gli organismi con elevata produzione di radicali liberi hanno una vita più breve Una severa restrizione calorica può aumentare la lunghezza di vita nell’animale da esperimento di più del 50% L’asse ipotalamo-ipofisi-corticosurrene controlla i processi di invecchiamento (e. g. menopausa). Vengono persi i ritmi circadiani, l’ormone della crescita ed il fattore di crescita insulin-like-1 con lo sviluppo di uno stato iposimpatetico L’invecchiamento potrebbe essere governato dal complesso dei geni del sistema MHC, che codifica per i determinanti immunologici
Modificata da Zenilman ME: Surgery in the elderly. Curr Probl Surg 35: 101-179, 1998.
Topo, criceto
Topo
Ratto
Ratto Guinea pig Criceto Coniglio
Maiale Mucca
O2.- produzione (-■-) (nmol O2.- mib per mg proteine)
■ -) Indice metabolico (-■ (cal/g die)
1996 si è notato che il 36% delle colecistectomie, il 52% delle ernioplastiche, il 56% degli interventi di by-pass coronarici ed il 61% delle resezioni intestinali sono stati eseguiti in pazienti con più di 65 anni6. Si ritiene che attualmente almeno il 50% degli interventi di chirurgia generale venga eseguito in pazienti con più di 65 anni. Ciò non è solo dovuto ad un incremento della popolazione anziana ma è anche dovuto alla sempre crescente volontà di sottoporre ad intervento chirurgico il paziente anziano grazie all’introduzione negli ultimi anni di nuove tecniche chirurgiche ed anestesiologiche che hanno diminuito il rischio delle procedure eseguite. La mortalità operatoria nel paziente anziano ha subito un netto declino (Fig. 14-8)111 e pertanto il rischio chirurgico non costituisce un problema tanto quanto la necessità di offrire la miglior cura possibile. Le modalità di intervento chirurgico per patologia maligna nell’anziano rappresentano un esempio di come le procedure chirurgiche siano mutate in questa fascia di età. Nonostante i dati del “National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER)” indichino a tutt’oggi una minor quota di
Figura 14-5. L’effetto negativo della formazione di radicali liberi derivati dall’ossigeno sulla lunghezza di vita dell’animale. In questo studio comparativo, la quota di formazione di radicali superossido e perossido di idrogeno nelle particelle sub-mitocondriali si correla negativamente con la lunghezza massima di vita. Altri studi hanno dimostrato che omogenati tissutali di animali con vita lunga sono meno sensibili allo stress ossidativo, dimostrando il ruolo della terapia antiossidante per la longevità. (Ristampata per gentile concessione da Sohal RS, Weindruch R: Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science 273: 59-63, 1996. Copyright 1996 American Association for the Advancement of Science).
interventi chirurgici in pazienti anziani rispetto ai più giovani tale differenza si è ridotta per certi tipi di tumore42. L’indicazione chirurgica per neoplasie quali la mammella, l’ovaio, l’utero ed il colon-retto è andata aumentando più rapidamente per i pazienti con più di 75 anni che per quelli con meno di 55 anni (Fig. 14-9). Per tipi di neoplasie che richiedono una chirurgia altamente demolitiva o quelle in cui la prognosi non viene significativamente migliorata dall’intervento chirurgico non si è assistito ad un cambiamento rispetto al passato, anche negli stadi precoci (Fig. 1410). Non è ancora chiaro se quest’ultimo dato sia dovuto a considerazioni riguardanti la salute globale del paziente o se sia il riflesso di una riluttanza nell’eseguire interventi chirurgici nel paziente anziano tutt’oggi presente. Il corredo sintomatologico e la storia naturale di una patologia chirurgica nel paziente anziano può non essere assimilabile a quella del paziente più giovane. L’assenza di sintomi tipici e la storia naturale della malattia nel paziente anziano conduce spesso ad errori nella diagnosi e a ritardi nella terapia. Come conseguenza di ciò la prima manifestazione della patologia spesso è la sua complicanza. Tuttavia l’intervento chirurgico d’urgenza nell’anziano può costituire un vero rischio data la ridotta riserva funzionale fisiologica, con una mortalità operatoria in urgenza da 3 a 10 volte maggiore che in elezione. Non sembrano esserci dubbi che l’età avanzata sia associata a dei risultati chirurgici negativi. Molti studi hanno documentato un aumento della mortalità perioperatoria nell’anziano40,122. In uno studio di Escarce et al.40 nel corso di 21000 interventi di colecistectomia nell’era pre-laparoscopica veniva registrata una mortalità dello 0,7% in pazienti di età compresa tra i 65 ed i 69 anni mentre per i pazienti con età maggiore di 85 anni la mortalità perioperatoria saliva al 7,5% (Tab. 14-2). Comunque l’età in quanto tale non ha influenzato molto la prognosi quanto la ridotta riserva fisiologica funzionale e la presenza di patologia concomitante.
DECLINO FISIOLOGICO Con l’avanzare dell’età si assiste ad un declino fisiologico che coinvolge tutti gli organi ed apparati, che varia da individuo a individuo a seconda dell’organo preso in considerazione. Tali variazioni hanno conseguenze minime a riposo mentre assumono un aspetto rilevante in condizioni di stress chirurgico e nel corso di pato-
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logia acuta. Le modificazioni fisiologiche indotte dall’età sono state oggetto di numerosi studi da quando negli anni ’60 Nathan Shock ha rappresentato graficamente il declino delle funzioni fisiologiche (Fig. 14-11)104. Le difficoltà di tale tipo di studio deriva-
Peso corporeo (g)
Ad libitum 85 kcal/sett 50 kcal/sett 40 kcal/sett
Operazioni (%)
CHIRURGIA NELL’ANZIANO
Anno Figura 14-7. Incremento nella quota di interventi in cui il paziente ha un’età maggiore di 65 anni. Nel 1980 il 19% degli interventi chirurgici in ospedali non federali veniva eseguito in pazienti con più di 65 anni. Tale percentuale è arrivata al 36% nel 1996. Se poi escludiamo gli interventi ostetrici la percentuale sale al 43%. (Dati riportati da CDC Advance Data No. 301. Atlanta, Centers for Disease Control and Prevention, August 31, 1998).
no dal fatto che nell’età anziana si ha un’aumentata vulnerabilità agli agenti patogeni che rende difficile stabilire quale sia il ruolo specifico dei processi di invecchiamento in quanto tali nella riduzione delle riserve fisiologiche.
Sopravvivenza (%)
Apparato cardiocircolatorio Si hanno modifiche a carico del miocardio, delle vie di conduzione, delle valvole e della vascolarizzazione del cuore e dei grossi vasi. Diminuisce la compliance ventricolare a causa dell’aumento di fibre collagene, di elastina e del decremento di miociti70. Circa il 90% del tessuto autonomo del nodo del seno è sostituito da tessuto adiposo e da tessuto connettivale e tale fibrosi interferendo con
> 60 anni
>70 anni
> 80 anni
> Emergenza
Massimo
% MORTALITÀ
Lunghezza della vita (mesi)
Età (mesi)
Media
Supporto calorico/sett. Figura 14-6. Effetto del supporto calorico sulla durata della vita nel ratto (I grafici A e B hanno il medesimo asse in ascissa). Un ratto di norma assume 160 Kcal per settimana. Una restrizione calorica severa può far diminuire il peso (A), con un incremento della sopravvivenza (B), ed aumento della durata massima della vita (C). Anche se il meccanismo appare sconosciuto, si ritiene che una diminuzione dello stress ossidativo, del grasso corporeo, e un ritardato invecchiamento dal punto di vista ormonale contribuiscano alla longevità. (Da A a C, riprodotto, su gentile concessione, da Sohal RS, Weindruch R: Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science 273: 59-63, 1996. Copyright 1996 American Association for the Advancement of Science).
Figura 14-8. Declino nella mortalità operatoria in diversi gruppi di età e per interventi eseguiti in urgenza. Vi è negli anni una chiara riduzione della mortalità in tutti i gruppi di età, incluso quello degli ultraottantenni. I dati sono riportati da diverse casistiche. (Da Thomas DR, Ritchie CS: Preoperative assessment of the older adults. J Am Geriatr Soc 43: 811-821, 1995).
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Mammella
Retto
Percentuale
Percentuale
Figura 14-9. Variazioni temporali e regionali nella percentuale dei pazienti che vengono sottoposti a trattamento chirurgico per carcinoma mammario (sinistra) e carcinoma del retto (destra). I quadrati rappresentano i pazienti con più di 75 anni; i cerchi rappresentano i pazienti con meno di 55 anni; le figure piene rappresentano il periodo compreso tra il 1973 ed il 1978; le figure vuote il periodo tra 1986 e 1991. Il largo aumento nella quota di pazienti anziani sottoposti ad intervento chirurgico per carcinoma che si è avuto nell’arco di tempo preso in considerazione ha diminuito la differenza tra pazienti giovani ed anziani. (Da Farrow DC, Hunt WC, Samet JM: Temporal and regional variability in the surgical treatment of cancer among older people. J Am Geriatr Soc 44[5]: 559-564, 1996).
la conduzione del tratto intranodale e del fascio di His, contribuisce all’alta incidenza della sindrome del seno malato, aritmie atriali e blocchi di branca. La sclerosi e la calcificazione della valvola aortica sono comuni ma non hanno significato funzionale. La progressiva dilatazione dei 4 anelli valvolari è responsabile del rigurgito multivalvolare presente nel soggetto anziano anche in buona salute. Infine si ha un progressivo incremento della rigidità ed una diminuzione nella distensibilità sia delle arterie coronarie che dei grandi vasi69. Le modificazioni nel circolo periferico contribuiscono ad incrementare la pressione sistolica, ad aumentare la resistenza al riempimento ventricolare e di conseguenza la perdita di miociti viene compensata dall’ipertrofia ventricolare. Le implicazioni funzionali dirette di tali cambiamenti sono difficili da valutare accuratamente a causa delle variazioni nella composizione corporea correlate con l’età, del quadro metabolico, dello stato generale di salute e delle patologie correlate che sono tut-
ti fattori che influiscono sulla performance cardiaca. È ormai accettato che la funzione sistolica non si modifica con l’età. L’output cardiaco e la frazione di eiezione vengono mantenute nonostante l’incremento del postcarico dovuto all’aumento delle resistenze periferiche75. Il meccanismo con cui la gittata cardiaca viene mantenuta durante l’esercizio tuttavia è alquanto differente poiché nel giovane la gittata cardiaca viene mantenuta da un’aumentata risposta alle catecolamine. Nell’anziano vi è una diminuzione della risposta cardiaca alle catecolamine del sistema simpatico su base recettoriale e di conseguenza la gittata cardiaca viene mantenuta attraverso un incremento del riempimento ventricolare (precarico) 69. Per tale motivo stati di ipovolemia possono alterare di molto la funzionalità cardiaca nell’anziano. La funzione diastolica, comunque, che dipende dal rilasciamento piuttosto che dalla contrazione subisce delle modifiche significative nell’anziano. In più del 50% dei pazienti ottantenni affetti da scom-
SEER DATA: PERCENTUALE DI PAZIENTI CON NEOPLASIA A DIFFUSIONE LOCALE TRATTATI CHIRURGICAMENTE 1973-78 vs 1986-91
Percentuale
Colon 73-75 Colon 86-91 Stomaco 73-78 Stomaco 86-91 Polmone 73-78 Polmone 86-91 Pancreas 73-78 Pancreas 86-91 Mammella 73-78 Mammella 86-91
Età in anni
Figura 14-10. Variazione temporale nella quota di pazienti sottoposti a terapia chirurgica per neoplasia in stadio di diffusione locale in funzione dell’età. Le linee tratteggiate rappresentano il periodo 1973-1978; le linee continue il periodo 1986-1991. Per interventi chirurgici ad elevato rischio e mortalità operatoria la differenza tra giovani ed anziani non ha subito significative variazioni nel corso degli anni. (Da Farrow DC, Hunt WC, Samet JM: Temporal and regional variability in the surgical tratment of cancer among older people. J Am Geriatr Soc 44[5]: 559-564, 1996).
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CHIRURGIA NELL’ANZIANO
TABELLA 14-2. Effetto dell’età e della comorbidità sulla mortalità operatoria in seguito a colecistectomia laparotomica Mortalità entro i 30 giorni (%) Età (anni) 65-69 70-74 75-79 80-84 >85 Indice di comorbidità 0 1 2 >3
0,7 1,4 2,2 4,4 7,5 1,5 2,3 3,7 6,1
Da Escare JJ, Shea JA, Chen W et al.: Outcomes of open cholecystectomy in the elderly: A longitudinal analysis of 21.000 cases in the prelaparoscopic era. Surgery 117: 156-164, 1995.
penso cardiaco alla base vi è una disfunzione diastolica e non sistolica. Il rilasciamento cardiaco è più dispendioso in termini energetici e quindi richiede un maggior fabbisogno di ossigeno che non la contrazione miocardica. Con l’invecchiamento si ha un progressivo decremento della pressione parziale di ossigeno nel sangue e di conseguenza anche una modesta ipossiemia può dare luogo ad un prolungato rilasciamento, una più alta pressione diastolica con successiva congestione polmonare. Pertanto, siccome il riempimento diastolico precoce è compromesso, il mantenimento del precarico dipende ancora maggiormente dalla contrazione atriale il cui contributo, se compromesso, può peggiorare la funzionalità cardiaca.
PERCENTUALE DELLA FUNZIONE ALL’ETÀ di 30 ANNI
Glicemia a digiuno
Indic e me tabo lico basa Acq le u a co Gi rpo tta rea ta tota ca le rdi Fl ac us aa s o C rip em ap os ac at o ico ità re re sp na ira le to ria m as si m al e
L’insufficienza diastolica si distingue dalla sistolica dalla precoce manifestazione senza determinare alterazioni del volume cardiaco ed in presenza di una normale frazione di eiezione cardiaca. Alterazioni della funzione diastolica vengono trattate con sostanze che aumentano il precarico ed il rilasciamento ventricolare quali i calcio antagonisti, gli ACE inibitori, i beta-bloccanti115. La digitale ed i diuretici impiegati in corso di insufficienza sistolica possono peggiorare la funzione diastolica. Inoltre, la manifestazione di patologia cardiaca nell’anziano può essere aspecifica ed atipica dal momento che ben il 40% dei pazienti può presentare respiro corto, lipotimia, stato acuto di confusione mentale sebbene il dolore precordiale sia comunque il sintomo più comune.
Apparato respiratorio Con l’età si assiste ad un declino nella funzione respiratoria attribuibile a modificazioni sia del polmone che della parete toracica112. La compliance della parete toracica diminuisce come risultato di cambiamenti strutturali causati da cifosi aggravata da crollo vertebrale114. La calcificazione della cartilagine costale e la contrattura della muscolatura intercostale provoca una riduzione della mobilità del piano costale e della capacità inspiratoria ed espiratoria del 50%. Nel polmone vi è una perdita di elasticità che porta ad un’aumentata compliance alveolare, al collasso delle piccole vie aeree con irregolare ventilazione alveolare ed intrappolamento di aria, responsabile dell’incremento del volume residuo e del volume di riserva espiratorio. L’irregolare ventilazione alveolare causa l’alterazione del rapporto ventilazione-perfusione con conseguente decremento della tensione superficiale di ossigeno nel sangue di 0,3 o 0,4 mmHg/anno ma la pressione parziale di CO2 non subisce modificazioni, nonostante un incremento dello spazio morto. Ciò potrebbe essere dovuto, in parte, al declino nella produzione di CO2 che segue al rallentamento del metabolismo basale. La perdita del supporto delle piccole vie porta al collasso di queste durante l’espirazione forzata, il che determina alterazioni del flusso e dei volumi respiratori. La capacità vitale forzata diminuisce dai 14 ai 30 cc ed il volume espiratorio forzato (in un secondo) dai 23 ai 32 cc per anno (nel maschio)114. L’effetto di perdita di capacità elastica intrinseca del polmone è talora controbilanciato dal declino della forza della parete toracica e pertanto la capacità totale rimane sostanzialmente immodificata e si ha solo un modesto incremento del volume polmonare a riposo o della capacità funzionale residua. Dal momento che la capacità polmonare totale rimane invariata l’incremento del volume residuo si traduce in un decremento della capacità vitale. Il controllo della ventilazione è anch’esso modificato dall’età. La risposta ventilatoria all’ipossia e all’ipercapnia diminuisce del 50% e del 40% rispettivamente. L’esatto meccanismo di tale declino non è stato ben definito ma può essere dovuto ad un’alterazione della funzione dei chemocettori a livello periferico o centrale. Oltre a queste modificazioni intrinseche, la funzione polmonare è influenzata dalla diminuita resistenza agli agenti patogeni ambientali ed alle infezioni dovute ad un progressivo declino della funzione dei linfociti T (vedi funzione immunitaria) e ad una ridotta clearance muco-ciliare. La perdita del riflesso tussivo secondaria a disordini neurologici può predisporre il paziente all’ab ingestis. Un’aumentata incidenza della colonizzazione da batteri Gram – del cavo oro-faringeo risulta correlata alla comorbidità ed alla capacità da parte della persona anziana di eseguire le comuni attività quotidiane. Per tale motivo si ritiene che la capacità funzionale sia un fattore di cruciale importanza nel definire il rischio di polmonite nel paziente anziano.
Apparato urinario Figura 14-11. Declino delle funzioni fisiologiche con l’età. Si è notato un declino costante nella funzionalità degli apparati con l’età. I dati sono espressi come percentuale del valore osservato all’età di 30 anni. (Da Shock NW: The physiology of aging. In Power JH [ed]: Surgery of the Aged and the Debilitated Patient. Philadelphia, WB Saunders, 1968).
Dall’età di 25 sino agli 85 anni si assiste ad una progressivo decremento della funzionalità della corticale renale dovuta alla sclerosi di circa il 40% dei nefroni. I restanti nefroni vanno incontro ad ipertrofia compensatoria. La sclerosi dei glomeruli è accompagna-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
ta dall’atrofia dell’arteriola afferente ed efferente e da una diminuzione delle cellule del tubulo renale. Si ha anche una diminuzione del flusso renale di circa il 50%. Funzionalmente vi è un declino nella quota di filtrazione renale di circa il 45% all’età di 80 anni con una diminuzione della clearance della creatinina di 0,75 ml/min all’anno. La creatinina sierica, comunque, non subisce modificazioni in quanto vi è una concomitante riduzione della massa magra e conseguentemente una diminuzione della produzione di creatinina. Una stima della clearance della creatinina nel soggetto anziano sano può essere ricavata partendo dalla creatinina sierica utilizzando la formula derivata da Cockroft e Gault29: (140 − età in anni) × (peso in kg) 72 × (creatinina sierica in mg/dl) Bisogna applicare con cautela questa formula nei pazienti critici o in quelli in cui la terapia farmacologica in atto possa alterare la funzione renale. La funzione tubulare renale può subire un declino in età avanzata. La capacità di ritenzione del sodio e di eliminare idrogenioni diminuisce con conseguente deficit dei meccanismi di regolazione dell’equilibrio acido-base ed idrico77; la disidratazione non è più compensata dai meccanismi usuali: aumento della ritenzione sodica, capacità di concentrare le urine ed aumento della sete. L’alterato meccanismo di ritenzione sodica è dovuto ad un declino dell’attività del sistema renina-angiotensina. L’alterata capacità di concentrare le urine, ampiamente documentata, è correlata ad una diminuita risposta renale all’ormone antidiuretico. La diminuzione dello stimolo della sete è altrettanto ben documentata anche se non spiegata completamente attraverso una minore responsività degli osmocettori ipotalamici. Anche le alterazioni della funzione renale hanno importanti implicazioni sull’uso e sui dosaggi dei farmaci in età avanzata. Anche se diversi farmaci vengono metabolizzati dal rene in diversi modi, l’alterato catabolismo dipende dalla diminuzione della quota di filtrazione glomerulare. Per tale motivo il dosaggio della clearance della creatinina può essere impiegato nella stima della clearance di molti agenti farmacologici processati dal rene. Anche le basse vie urinarie subiscono cambiamenti con l’età. A carico della vescica si ha un aumento della componente collagena con conseguente alterato riempimento da limitata distensibilità. È stata inoltre riscontrata una certa iperattività del detrusore su base neurologica o idiopatica. Nella donna la diminuzione degli estrogeni in circolo causa alterazioni a livello dello sfintere uretrale con conseguente incontinenza. Nell’uomo l’ipertrofia prostatica compromette lo svuotamento vescicale. Se associate tali alterazioni rendono ragione del 10-15% di soggetti affetti da incontinenza nella popolazione anziana non ospedalizzata e del 50% che si riscontra nell’anziano in casa di riposo. Vi è anche un’aumentata prevalenza di batteriuria asintomatica con l’età, che varia dal 10 al 50% a seconda del sesso, del grado di attività, della patologia concomitante, e del luogo di residenza. Le infezioni del tratto urinario da sole rendono ragione del 30-50% di tutti i casi di batteriemia nell’anziano ai quali si sommano fattori ambientali e il declino della funzione immunitaria. A causa della paucisintomaticità della batteriuria nell’anziano, l’analisi delle urine preoperatoria sta assumendo sempre maggiore importanza.
processi di ossidazione a livello microsomiale (reazioni di fase I) prima della coniugazione (reazioni di fase II) possono venire metabolizzati più lentamente, mentre quelli che richiedono solo coniugazione possono essere eliminati normalmente. Farmaci quali il warfarin che agiscono direttamente sull’epatocita, possono produrre il loro effetto ad una dose minore a causa di un’aumentata sensibilità della cellula a tali agenti. L’alterazione più significativa della funzione epato-biliare in età anziana è la comparsa di colelitiasi e delle complicanze ad essa correlate. La prevalenza di calcoli aumenta costantemente con l’età, anche se la percentuale varia nelle diverse popolazioni105. La presenza di colelitiasi è stata dimostrata nell’80% della popolazione residente in case di riposo con oltre 90 anni. La patologia del tratto biliare costituisce la più comune indicazione alla chirurgia addominale nella popolazione anziana (vedi Patologia del tratto biliare).
Funzione immunitaria L’immunocompetenza, come gli altri parametri fisiologici, subisce un declino in età avanzata. L’immunosenescenza è caratterizzata da un’aumentata suscettibilità alle infezioni, un aumento anticorpale e delle immunoglobuline monoclonali, e da un aumento della tumorigenesi. Inoltre, come in quasi tutti gli apparati, l’alterata funzione si manifesta solo in condizioni di stress. Ad esempio in condizioni di normalità vi è una normale produzione di neutrofili che in corso di infezione può essere alterata32. Il paziente anziano con grave infezione può non presentare grave leucocitosi ma conta differenziale spostata a sinistra con un’elevata quota di forme immature. Con l’età si assiste ad un’involuzione della ghiandola timica ed un decremento della produzione di polipeptidi timici come la timosina A-1 che controllano la differenziazione e la proliferazione dei timociti nei linfociti-T maturi. L’alterata funzione T-linfocitaria ha ripercussioni anche sulla produzione di interleuchina 226. Vi è anche un decremento nella risposta proliferativa ad una serie di agenti mitogeni e a specifici antigeni, dimostrato dall’alta prevalenza di anergia agli skin-test di valutazione dell’ipersensibilità ritardata nella popolazione ultra-sessantenne. Sono stati identificati deficit della produzione anticorpale da parte dei lifociti B, ma si pensa che ciò sia comunque correlato ad un’alterata funzione regolatrice da parte dei lifociti T piuttosto che da un difetto intrinseco delle cellule B26,32. In vitro vi è un’aumentata attività dei linfociti T verso la produzione di anticorpi non specifici e vi è una diminuita capacità da parte delle cellule T-suppressor di riconoscere gli antigeni del self. Ciò è dimostrato da un aumento della prevalenza di autoanticorpi del 10% nel paziente con più di 80 anni. La composizione delle immunoglobuline varia con un decremento delle IgM e un lieve incremento delle IgG ed IgA. Le implicazioni cliniche di tali cambiamenti sono difficili da determinare ma possono sicuramente manifestarsi in condizioni di stress chirurgico26. Il verificarsi di infezioni postoperatorie è comunque piuttosto determinato dalla comorbidità combinata allo stress chirurgico piuttosto che da deficit immunitari intrinseci. Per tale motivo la cosiddetta immunosenescenza non sembra rendere ragione dell’aumentato tasso di infezioni postoperatorie e della difficoltà che si ha nell’eradicarle caratteristico del paziente anziano. Tuttavia il declino della riserva funzionale dei vari organi associato alla presenza di patologia concomitante, può compromettere e prolungare il ricovero.
Sistema epato-biliare Le modifiche morfologiche che si hanno nel fegato col trascorrere degli anni includono la diminuzione del numero degli epatociti ed una diminuzione del peso e delle dimensioni dell’organo e un aumento compensatorio nella dimensione e nella proliferazione dei dotti biliari. Funzionalmente si ha una diminuzione del flusso epatico di circa 1% all’anno sino ad arrivare al 40% all’età di 60 anni80. La capacità di sintesi del fegato, misurata dai comuni test di valutazione funzionale, risulta immodificata. Tuttavia il metabolismo di certi tipi di farmaci risulta alterato. I farmaci che richiedono
PATOLOGIA CONCOMITANTE Sebbene potrebbe essere presente un certo declino fisiologico, ciò da solo è spesso insufficiente a determinare risultati negativi per interventi elettivi e non complicati. La presenza di patologia concomitante è un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze postoperatorie sia in elezione che in urgenza nel paziente anziano. Nei pazienti affetti da carcinoma colico con più di 75 anni, ad esempio, è stato riscontrata da Yancik e coll.121 una media di 5 patologie concomitanti alla neoplasia primitiva.
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CHIRURGIA NELL’ANZIANO
Vi sono molti studi che valutano l’impatto della comorbidità sull’outcome chirurgico113. Nello studio di Escarce e coll.40 menzionato sopra, è stato riscontrato un chiaro aumento della mortalità dall’1,5% in pazienti senza patologia concomitante al 6,1% in pazienti con tre o più malattie di apparato (vedi Tab. 14-2). Così come la patologia chirurgica anche le malattie associate, nell’anziano, possono avere delle manifestazioni non tipiche. Nello studio cardiologico di Framingham, ad esempio, è stato riscontrato che ben il 40% della patologia miocardica ischemica era misconosciuta o silente in pazienti di età compresa tra i 75 e gli 84 anni, paragonata a meno del 20% nei pazienti di età compresa tra i 45 ed i 54 anni62. In un altro studio su pazienti ospedalizzati con più di 70 anni è stato riscontrato nel 72% dei casi un disordine cognitivo da moderato a severo e nel 46% dei casi un deficit nutrizionale da moderato a severo, non diagnosticati dal medico del territorio di appartenenza90. La ricerca di patologia concomitante deve essere quindi completa.
VALUTAZIONE PREOPERATORIA L’obiettivo di un’accurata valutazione preoperatoria nel paziente anziano è di definire l’entità del declino fisiologico e di identificare e valutare la patologia concomitante. La valutazione sistematica di ogni organo ed apparato non è necessaria né praticabile né vantaggiosa in tutti i pazienti. Una meticolosa raccolta anamnestica ed un accurato esame obiettivo consentirà di indirizzare il paziente verso le eventuali ulteriori indagini strumentali. È importante focalizzare nell’anamnesi e nell’esame obiettivo l’eventuale presenza delle più comuni patologie. L’aggiunta di semplici strumenti per la valutazione dello stato funzionale, cognitivo e nutrizionale aiutano ad effettuare una stima sufficientemente accurata del rischio operatorio. L’ulteriore approfondimento diagnostico sarà indirizzato da questi primi elementi di valutazione. Tra tutte le condizioni morbose la patologia cardiovascolare è quella a maggior prevalenza e a maggior rischio di complicanze e mortalità perioperatoria. Per tale motivo il primo passo nel corso di un’attenta valutazione preoperatoria deve essere l’identificazione di eventuale patologia cardiaca. Le linee guida vengono indicate chiaramente dall’American College of Cardiology e dall’American Heart Association Task Force on Practice Guidelines38. Attraverso un modello statistico di regressione viene indicato quali pazienti realmente necessitino un approfondimento diagnostico o necessitino di qualche trattamento per ridurre il rischio. Viene effettuata una stratificazione in base al paziente ed in base all’intervento programmato. Nel paziente anziano cardiopatico noto è necessaria una rigorosa valutazione. Tuttavia per la maggioranza dei pazienti le prove da sforzo e la capacità funzionale costituiscono un buon metodo per la valutazione della riserva funzionale cardiaca e polmonare. Sebbene l’obiettivo primario di un’accurata valutazione preoperatoria sia la funzionalità cardiaca, la complicanza polmonare è altrettanto se non più comune. I fattori di rischio per complicanza cardiaca non sono stati ben valutati come quelli per complicanza polmonare anche se i problemi di valutazione possono essere assai simili. Prove da sforzo deficitarie e cattive condizioni generali si associano ad un aumentato rischio di sviluppo sia di complicanze cardiache che polmonari51. Sono implicati anche fattori quali patologia polmonare concomitante, fumo, obesità ed il tipo di incisione106. Lo stato cognitivo, nutrizionale e anomalie della deglutizione, che possono essere comuni, nell’anziano possono essere causa di polmonite ab ingestis e altre complicanze49.
Stato funzionale La valutazione dello stato funzionale, eseguita attraverso diverse metodiche, è un mezzo estremamente efficace nel predire il rischio di sviluppare complicanze postoperatorie. Per decenni la determinazione del rischio operatorio è stata effettuata utilizzando la classificazione dell’American Society of Anesthesiologists (ASA). Tale semplice classificazione suddivide i pazienti a seconda delle limitazioni funzionali imposte dalla patologia concomitante. Osser-
vando le curve di mortalità in rapporto alla classificazione ASA si osserva che non vi è un significativo incremento della mortalità in rapporto all’età, ma che la mortalità piuttosto risulta correlata all’ASA e quindi alla patologia concomitante. La classificazione ASA è in grado di predire la mortalità anche in pazienti al di sopra degli 80 anni. In uno studio multicentrico del Department of Veterans Affairs (The National Surgical Quality Improvement Program – NSQIP) i pazienti chirurgici sono stati stratificati in maniera prospettica a seconda del rischio operatorio per consentire la comparazione della qualità del servizio chirurgico tra le diverse istituzioni66. Delle 68 variabili studiate la classificazione ASA è stata il fattore prognostico più efficace nel predire complicanze ed il secondo nel predire la mortalità. Le altre misurazioni standard di capacità funzionale, come l’abilità nel compiere le normali attività quotidiane (come la capacità di nutrirsi, la continenza, la capacità di effettuare spostamenti, di lavarsi, e di vestirsi) sono state correlate alla morbilità e alla mortalità operatoria. L’inattività è risultata essere correlata ad un’aumentata incidenza di complicanze chirurgiche maggiori. La mortalità postoperatoria in quei pazienti con limitazioni funzionali severe è stata dimostrata essere quasi 10 volte superiore rispetto ai pazienti attivi. Deficit nella funzionalità preoperatoria sono risultati essere correlati ad una prolungata immobilità postoperatoria e a tutte le complicanze ad essa correlate quali atelettasia polmonare, polmonite, stasi venosa ed embolia polmonare, e ad alterazione della condizione dei vari organi ed apparati. Ciò può portare ad un ulteriore declino fisiologico nonostante la guarigione della patologia acuta. Tra tutte le metodiche di valutazione funzionale la prova da sforzo è la più attendibile nel predire lo sviluppo di complicanze postoperatorie cardiache e polmonari nell’anziano. Uno studio frequentemente citato di Gerson e coll.51 che mette a confronto la prova da sforzo, i criteri di Dripps (ASA), i criteri clinici di Goldman52, i test di funzionalità respiratoria ed altre diverse variabili ha dimostrato che il mancato aumento del battito cardiaco a 99/min nel corso di un esercizio della durata di 2 minuti (bicicletta stando supini) costituiva l’indice predittivo di complicanze cardiopolmonari e mortalità postoperatoria più attendibile. Questi test non sono tuttavia necessari in tutti i pazienti anziani. Le richieste metaboliche che comportano lo svolgimento delle comuni attività sono state ben quantificate come equivalente metabolico (MET), definito come il consumo di 3,5 ml per kg per minuto che costituisce il consumo basale di ossigeno per un uomo di 70 kg dell’età di 40 anni in condizioni di riposo. Il fabbisogno stimato per le varie attività è mostrato in Figura 14-1238. L’inabilità funzionale ad un livello maggiore di 4 MET è risultata essere associata ad un aumentato rischio cardiovascolare perioperatorio e rischio a lungo termine. La capacità funzionale può essere accuratamente determinata attraverso domande di valutazione o attraverso questionari standardizzati come il Duke’s Activity Status Index55.
Stato cognitivo Il ruolo dello stato cognitivo preoperatorio, come fattore di rischio per un decorso postoperatorio negativo nel paziente anziano non è un argomento ben considerato. La valutazione della funzione cognitiva rientra raramente nello studio preoperatorio del paziente e, a tale proposito, non esistono linee guida, unanimemente accettate, che vengano adottate in chirurgia. Il delirium postoperatorio inteso come uno stato confusionale acuto, è peraltro associato ad un incremento della mortalità, morbidità, durata di ricovero e trasferimento a unità di lungodegenza e di riabilitazione. Inoltre, recenti studi che analizzavano gli effetti a lungo termine della chirurgia sulla sfera cognitiva, hanno messo in luce come le varie alterazioni possano persistere anche mesi dopo l’operazione. L’incidenza relativa di “delirium” conseguente a varie procedure chirurgiche è riportata nella Tabella 14-376. Il “delirium” va distinto dalla demenza, la quale costituisce la forma cronica più frequente di alterazione della sfera cognitiva. La demenza costituisce il maggiore fattore di rischio preoperatorio per la successiva comparsa di delirium. Ci sono vari metodi per valutare la funzione co-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Richiesta energetica media per varie attività 1 MET*
Sei in grado di prenderti cura di te stesso? Alimentarti, vestirti, curare la tua igiene personale?
4 METs
Salire una rampa di scale o una collina? Camminare in piano a 6,4 Km/h?
Muoverti indipendentemente per la casa?
Correre per una breve distanza?
Camminare uno o due isolati in piano a 3,2-4,8 Km/ora
Fare lavoro pesante: pulire i pavimenti, sollevare o muovere mobili pesanti
Fare lavoro leggero: spolverare o lavare i piatti
Partecipare ad attività sportive leggere: golf, bowling, ballo, tennis doppio, calcio Partecipare ad attività sportive pesanti: nuoto, tennis singolo, basket, sci
4 METs
10 METs
*MET, equivalente metabolico (vedi testo) Figura 14-12. Richieste energetiche stimate per varie attività. Aumentando l’intensità dell’attività, il numero degli equivalenti metabolici (METs) aumenta. L’incapacità di compiere lavoro per più di 4 METs è stata associata ad un maggiore rischio di eventi cardiovascolari maggiori nel periodo perioperatorio e a lungo termine.(Da Eagle KA,Brubndage BH, Chaitman BR, e al.: Guidelines for perioperative cardivascular evaluation for noncardiac surgery. Report of the American College of cardiology/ American Heart Association Task force on Practice Guidelines. Commitee on Perioperative Cardiovascular Evaluation af Noncardiac Surgery. (Circulation 93: 1278-1317, 1996).
gnitiva basale nell’anziano e tra questi, il Folstein Mini Mental Status (MMSE) è stato ampiamente accettato per la sua semplicità di gestione e la sua affidabilità45. Questo test prevede un totale di 30 punti distribuiti su 4 diverse aree intellettive: orientamento, capacità di memorizzazione, attenzione/calcolo, linguaggio. Un punteggio inferiore a 24 è indice di un danno delle capacità cognitive. Un Folstein Mini Mental Status intero potrebbe essere troppo dispendioso, in termini di tempo in una divisione di chirurgia, tuttavia l’impiego di una serie di semplici accorgimenti clinici per valutare le condizioni intellettive del paziente potrebbe essere sufficiente. Questi prevedono l’accertamento (1) dell’ orientamento personale e temporo-spaziale, (2) la capacità di elencare 5 elementi (città, frutti, verdure), e (3) la capacità di memorizzare e richiamare alla mente 3 oggetti dopo un breve intervallo di tempo. L’eziologia del delirium nei pazienti ospedalizzati è multifattoriale (Fig. 14-13)50. Il delirium postoperatorio può essere la manifestazione di un disturbo preesistente non riconosciuto o il risultato di eventi intra e postoperatori. Una grande quantità di studi ha cercato di mettere in luce tutti i possibili fattori di rischio per il delirium nei pazienti anziani chirurgici e medici. Tra i fattori associati con il delirium, il deficit intellettivo preoperatorio, la scarsa autonomia, e regimi terapeutici con più TABELLA 14-3. Incidenza di delirium a seguito di varie procedure chirurgiche Intervento
Pazienti (n)
Colectomia Laparotomia esplorativa Mastectomia Artroprotesi d’anca Artroprotesi di ginocchio Aneurisma aorta addominale Tromboendoarteriectomia carotidea Chir. vasc. periferica Prostatectomia Laminectomia Isterectomia Toracotomia Bypass aortobifemorale Resezione polmonare toracoscopica Totale
21 26 12 66 58 17 19 18 30 11 11 43 7 22 361
Pazienti con delirium (%) 3 (14,3) 3 (11,5) 0 4 (6,0) 9 (15,5) 1 (5,9) 1 (5,3) 4 (22,2) 0 2 (18,2) 1 (9,1) 3 (7,0) 0 3 (13,6)
farmaci, sono i più frequentemente citati60. Molti presìdi terapeutici, compresi alcuni antibiotici, analgesici, beta-bloccanti, anti-ipertensivi, e tranquillanti hanno dimostrato di essere capaci di scatenare il delirium. Sono stati studiati anche fattori intra e postoperatori. Non è stata individuata alcuna relazione fra la tecnica anestesiologica (epidurale vs generale) o il verificarsi di complicazioni emodinamiche durante l’intervento. Tuttavia, perdite intraoperatorie di sangue, necessità di emotrasfusione, discesa dell’ematocrito al di sotto del 30% sono associate con un aumentato rischio di delirium postoperatorio. Alterazioni del normale ciclo sonno-veglia generate dalle procedure chirurgiche sono anche risultate associate con delirium. Nei pazienti ospedalizzati non chirurgici, fattori indipendenti precipitanti il delirium sono risultati la malnutrizione, l’uso di mezzi di contenzione, l’uso del catetere vescicale, il bisogno di più di tre medicazioni quotidiane, e ogni evento “iatrogeno” che si verifichi durante la degenza. È molto importante rendersi conto del fatto che le variazioni dello stato mentale nei pazienti chirurgici geriatrici sono spesso il campanello di allarme per complicazioni postoperatorie. Per tale motivo i test di valutazione delle condizioni intellettive potrebbero diventare parte integrante della serie di controlli routinari a cui debba essere sottoposto il paziente nel periodo seguente l’intervento. Se è stato fatto un attento studio preoperatorio delle condizioni intellettive, la sua valutazione postoperatoria richiederà semplicemente delle rapide osservazioni sul comportamento e le loro comparazioni con i reperti basali.
Stato nutrizionale L’impatto di uno stato nutrizionale carente, considerato come fattore predisponente a polmoniti, ritardo nella guarigione delle ferite ed
Eziologia del Delirium D E L I R I U M
ementia lectrolytes ungs, liver, heart, kidney, brain nfections x njury, pain, stress nfamiliar enviroment etabolic
(Demenza) (Elettroliti) (Polmoni, fegato, rene, cervello) (Infezioni) (Raggi X) (Lesioni, dolore, stress) (Ambiente non familiare) (Metabolico)
34 (9,4)
Da Lynch EP, Lazor MA, Gellis JE, et al.: The impact of postoperative pain on the development of postoperative delirium. Anesth Analg 86(4): 781-785, 1998.
Figura 14-13. L’eziologia del delirium è multifattoriale. Non è difficile la coesistenza di più fattori simultaneamente, aumentando il rischio nel singolo paziente.
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CHIRURGIA NELL’ANZIANO
altre complicanze postoperatorie è già stato ampiamente messo in luce. Un gran numero di situazioni psicosociali e comorbidità tipicamente associate con la vecchiaia rendono questa popolazione particolarmente a rischio per deficit nutrizionali. Si stima che l’ incidenza della malnutrizione fra gli anziani non ospedalizzati si aggiri fra lo 0 e il 15%, fra quelli ricoverati in urgenza in particolare tra il 35 e il 65%, e fra gli anziani istituzionalizzati sia tra il 25 e il 60%. Fra i fattori che conducono ad un inappropriato apporto di nutrienti in questa popolazione si considerano 1) la possibilità di procurarsi il cibo (es. ristrettezze economiche, disponibilità di cibo, indipendenza negli spostamenti); 2) il desiderio di mangiare (es. situazioni di vita, malattie croniche, stato mentale); 3) La capacità di mangiare e di assimilare nutrienti (es. scarsa dentizione, diarrea cronica, malattia da reflusso); e 4) la capacità di metabolizzare il cibo durante terapie che influiscano sull’appetito e sul metabolismo dei nutrienti.96 La valutazione dello stato nutrizionale nell’anziano risulta tuttavia difficoltosa. I valori antropometrici standard non tengono in considerazione dei cambiamenti nella composizione corporea che accompagnano l’invecchiamento. Inoltre i parametri immunitari di nutrizione non sono affidabili a causa delle variazioni correlate con l’età a cui lo stesso sistema immunitario va incontro. Ulteriori criteri per l’interpretazione dei markers biochimici di malnutrizione non sono stati ancora individuati con certezza per questa fascia di età. Probabilmente l’albumina serica costituisce il miglior predittore dei risultati chirurgici. Studi recenti hanno dimostrato che valori di albumina bassi, si correlano, nell’anziano, con maggior durata della degenza, maggior incidenza di secondi ricoveri, peggior prognosi, incremento nella mortalità per cause di qualunque natura. Nei pazienti chirurgici, bassi livelli albuminemici portano ad una maggiore morbidità e mortalità postoperatorie. Nello studio NSQIP, precedentemente menzionato, l’ipoalbuminemia costituiva il più importante indicatore di rischio per mortalità.66 Questo suggerisce che i valori albuminemici siano un importante fattore predittivo di risultati , indipendentemente dal fatto che derivi da uno stato nutrizionale carente o da una malattia cronica non meglio identificata. Esistono markers di malnutrizione più complessi, ma possono risultare non indispensabili nella routine chirurgica. La valutazione soggettiva del paziente, ottenuta mediante un’anamnesi e un esame obiettivo in cui vengano ricercate le notizie e i segni fisici di malnutrizione, può essere tanto efficace quanto l’uso di misurazioni obiettive dello stato nutrizionale. La valutazione soggettiva globale del malato è uno strumento relativamente semplice e riproducibile per giudicare lo stato nutrizionale dalla storia e dall’esame fisico del paziente. Questo tipo di analisi risulta estremamente influenzata dal grado di riduzione del tessuto sottocutaneo, dal grado di riduzione delle masse muscolari, e dalla perdita di peso. In uno studio eseguito su una popolazione di pazienti che dovevano essere sottoposti ad interventi chirurgici sull’apparato gastroenterico, sia la valutazione soggettiva globale, sia i livelli di albumina serica sono risultati uguali predittori di complicanze post-chirurgiche correlate allo stato nutrizionale.
CONSIDERAZIONI SPECIFICHE Chirurgia mini-invasiva L’ esperienza maturata nella scorsa decade nell’ambito delle tecniche di mini-invasiva ha consentito al chirurgo l’esecuzione di interventi maggiori attraverso piccole incisioni. Dati recenti hanno messo in luce come, con piccoli accessi si riesca a diminuire il dolore postoperatorio, il rischio di atelettasia, di infezione di ferita e si velocizzi la ripresa della peristalsi e il ritorno alla vita normale. È logico quindi aspettarsi che il paziente anziano, dotato di una riserva funzionale inferiore, possa trarre molto vantaggio da approcci mini-invasivi. Tuttavia fino a che punto la risposta traumatica all’intervento sia mitigata da incisioni chirurgiche ridotte è tuttora argomento di investigazioni. Non è ancora chiaro se il vantaggio in termini di riduzione dello stress infiammatorio, ormonale e metabolico sia controbilanciato dallo svantaggio negli effetti emodinamici e respiratori generati dal pneumoperitoneo. Gli effetti cardioresopiratori, conseguenza del pneumoperitoneo, sono imputabili sia all’uso della CO2 sia alle forze meccaniche associate all’aumento della pressione intraddominale. Pur essendo l’ipercapnia e l’acidosi respiratoria derivanti dall’assorbimento della CO2 eventi comuni, il pH può essere ben controllato con una buona ventilazione meccanica. L’ipercapnia diventa un grave problema solo in ca-
so di presenza di una malattia polmonare di base. Le conseguenze dell’aumentata pressione intraddominale, pur non insignificanti, possono essere facilmente controllate con una adeguata ventilazione meccanica. Le procedure laparoscopiche e il pneumoperitoneo possono avere delle complicanze potenzialmente serie, ma possono essere eseguite nel paziente anziano con un adeguato precarico ed una buona ventilazione. In quei pazienti che presentino gravi malattie polmonari e cardiache, l’uso di tecniche di monitoraggio invasivo per mantenere una buona volemia e l’impiego di gas alternativi per l’induzione del pneumoperitoneo o di metodiche “gas-less” sono in grado di eliminare la maggior parte delle sequele derivanti dall’insufflazione di CO2. I dati sui risultati delle tecniche laparoscopiche vengono soprattutto dalle casistiche sulla chirurgia biliare. La colecistectomia laparoscopica è associata a inferiori complicanze e a una degenza media più breve rispetto alla colecistectomia laparotomica. Tuttavia, quando messi a paragone con i pazienti più giovani, i soggetti anziani vanno incontro a un numero maggiore di complicanze postoperatorie. Inoltre i tempi medi di intervento si allungano nel caso di pazienti anziani con colelitiasi complicate e in quelli in classe ASA 3 o 4. Sia l’età superiore a settanta anni sia la classe ASA 3 o 4 sono associate con un alto tasso di conversioni da chirurgia laparoscopica a chirurgia open. L’approccio laparoscopico è stato anche studiato per le colectomie, le splenectomie, la stadiazione di malattie neoplastiche, la diagnosi nel caso di addome acuto, le procedure antireflusso. Pur essendo le casistiche limitate e costituite da pochi pazienti anziani, i risultati in queste aree risultano a favore delle tecniche laparoscopiche rispetto alle tecniche laparotomiche tradizionali.
Chirurgia endocrina Mammella Nei paesi occidentali, l’incidenza di carcinoma mammario aumenta con l’età. Il 43% dei nuovi casi viene individuato in pazienti di età superiore ai 65 anni.121 L’Archivio SEER ha registrato un’incidenza di 60 casi ogni 100000 abitanti nella popolazione al di sotto dei 65 anni, 322 casi nei pazienti al di sopra dei 65 anni e 375 casi su 100000 persone per le persone di età superiori a 85 anni121. C’è qualche incertezza riguardo la modalità di presentazione e i tassi di sopravvivenza per il carcinoma mammario nell’anziano. Mentre alcuni clinici ritengono che gli anziani giungano alla prima visita in stadi più avanzati, altri hanno dimostrato che le forme “early” di carcinoma della mammella risultano egualmente distribuite nelle varie fasce di età. I pazienti anziani affetti da tale neoplasia sembrano avere una prognosi peggiore rispetto a quelli di età giovane.15 Altri studi, tuttavia, non sono riusciti a mettere in luce l’esistenza di una correlazione fra età e mortalità da cancro della mammella. Circa il 60% delle pazienti anziane che viene sottoposto a tumorectomia non riesce a passare alla terapia radiante83 anche se da tale tipo di trattamento riceverebbero grande beneficio.83 Il National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP), ha mostrato che a seguito di tumorectomia, il tasso totale di recidive locali a 5 anni è 28% in mammelle non irradiate contro l’8% quando viene aggiunta la radioterapia.44 Questi dati sono applicabili anche nei pazienti anziani. In più, molteplici studi hanno documentato che l’esecuzione di una tumorectomia nelle pazienti di età superiore a 75 anni senza l’aggiunta della radioterapia da luogo ad una percentuale di recidive che si aggira tra il 25 e il 38% a 40-50 mesi.83 L’utilità della linfoadenectomia ascellare a seguito della tumorectomia nei pazienti anziani è controversa. Per una accurata stadiazione prima della chemioterapia, è comunque indispensabile una biopsia linfonodale ascellare. Tuttavia è in aumento l’indirizzo di trattare in egual modo sia donne con linfonodi positivi sia donne con linfonodi negativi. A molte donne di età superiore ai 70 anni viene somministrato tamoxifene indipendentemente dallo stato dei linfonodi ascellari e dalla presenza o meno dei recettori per gli estrogeni: proprio per tale motivo la linfoadenectomia del cavo ascellare potrebbe non essere necessaria.83 Il controllo locale dell’ascella in queste pazienti come in quelle con linfonodi palpabili può essere ottenuto includendo tale area nel campo di irradiazione. Il trattamento del carcinoma mammario nella paziente anziana in condizioni non buone dovrebbe essere sostanzialmente differenziato da quello degli anziani in buone condizioni.Questo tipo di paziente ha spesso lesioni palpabili. La presenza di una importante malattia conco-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
mitante, di solito, preclude interventi aggressivi, e il fine della terapia dovrebbe essere il controllo locale della malattia. Una diagnosi citologica, può essere facilmente effettuata al letto del paziente con FNAB o con una biopsia con tru-cut, e quindi il trattamento può essere individuato. In questi pazienti “delicati” può essere utilizzata la sola terapia con tamoxifene. Vari trials hanno dimostrato che i tassi di risposta oscillano tra il 10 e il 50% e quelli di fallimento tra il 23 e il 58%. La Tabella 14-4 mostra i risultati di numerosi recenti studi in cui è stato utilizzato il tamoxifene come prima linea terapeutica3,8,14,41,50,53,79,83,95.
Tiroide L’incidenza dei noduli tiroidei aumenta con l’età, indipendentemente dal fatto che essi siano individuati attraverso l’esame fisico del paziente, l’ecografia, o l’autopsia. Il riscontro di noduli nell’ambito autoptico è del 50%. La maggior parte dei noduli identificati è solitaria e 4 volte più frequente nelle donne. I noduli tiroidei cambiano lentamente in brevi periodi di osservazione. Studi prospettici hanno dimostrato, tuttavia, che il 13-28% dei noduli colloidi si può ridurre nel giro di 2 o 3 anni, e può scomparire nel 22% dei casi. Fino al 35% delle ghiandole asportate all’autopsia presenta foci carcinomatosi tipicamente della varietà papillifera. Dopo l’esposizione a radiazioni ionizzanti, l’incidenza di nuovi noduli aumenta al 2% annuo, raggiungendo il picco tra il quindicesimo e il ventesimo anno dall’esposizione. Il rischio più alto si ha nei soggetti di meno di 20 anni, non negli anziani. Dal momento che il trattamento radiante di malattie benigne come la tonsillite, l’emangioma, l’iperplasia timica, e le linfadenopatie cervicali non è più praticato da molti anni, la maggior parte dei pazienti con questo tipo di anamnesi si trova nel gruppo degli anziani123. Il meccanismo di insorgenza di malattie tiroidee radio-indotte in seguito all’esposizione agli effetti di bombe atomiche o perdite accidentali da impianti nucleari è attualmente in fase di studio. I dati preliminari tuttavia dimostrano uno schema analogo. Le forme sporadiche di carcinoma papillifero della tiroide hanno una distribuzione a campana per quanto riguarda l’età alla presentazione, con un trend in diminuzione nei pazienti di età superiore ai 60 anni. L’età costituisce un fattore prognostico negativo per la sopravvivenza e per altre variabili. I pazienti di età avanzata hanno un rischio maggiore di recidiva locale, e i pazienti di età inferiore ai 20 anni e superiore ai 60 anni hanno un rischio superiore di sviluppo di metastasi a distanza. Risultati analoghi sono stati registrati anche per il carcinoma follicolare. Con l’aumento dell’età aumenta anche il rischio di morte di 2,2 volte ogni 20 anni. Altri ricercatori hanno dimostrato che età superiori ai 40/50 anni e un diametro del tumore superiore a 2,5 cm sono fattori prognostici negativi94. Per tale motivo, solamente l’età anagrafica sembrerebbe essere un vero fattore indipendente predittore della sopravvivenza da cancro differenziato della tiroide. La classificazione AMES (age, distant metastases, extent e size) proposta da Cady prevede un’età superiore ai 41 anni per gli uomini e 51 per le donne come fattori prognostici negativi. La classificazione AMES può, per tali motivi, essere utilizzata per decidere l’estensione della resezione nei pazienti che vengono sottoposti a terapia chirurgica117.
TABELLA 14-4. Percentuali di risposta al tamoxifene come prima linea terapeutica nel cancro della mammella Risposta Studio
Anno
Bates14 Robertson95 Margolese79 Auclerc8 Falk41 Hellenberg53 Allan3 Gaskell50
1991 1992 1989 1990 1989 1982 1985 1989
Completa (%) Parziale (%) Fallimento* (%) 33 50 17 23 33 55 39 10
15 17 47 29 44 26 29 42
53 33 37 28 23 19 32 48
* Mancata risposta o progressione di malattia. Adattato, su gentile concessione, da Morrow M: Breast disease in elderly women. Surg Clin North Am 74:145-161, 1994.
Paratiroidi La maggior parte dei casi di iperparatiroidismo nell’anziano è del tipo sporadico. Al giorno d’oggi la diagnosi viene posta per il riscontro di elevati valori sierici di calcio e paratormone. Si pensa che l’1,5-3% dei pazienti geriatrici ospedalizzati possa soffrire di tale malattia. Oggigiorno l’incidenza di iperparatiroidismo asintomatico è aumentata, mentre il manifestarsi delle complicazioni di tale condizione è diminuito. Un’attenta anamnesi può però spesso mettere in luce la presenza di alterazioni psicologiche. Brothers e Thompson23 hanno dimostrato che i primi disturbi risultano spesso lievi: sonnolenza (62%), sintomi neurologici (44%), stipsi (42%), mentre sintomi più chiari come la malattia peptica e la litiasi renale sono risultati meno frequenti. Altri sintomi insidiosi dell’iperparatiroidismo nelle persone anziane possono essere rappresentati da perdita di memoria, da cambiamenti della personalità, da incapacità alla concentrazione, affaticabilità, dolori dorsali. Tali sintomi possono del tutto scomparire dopo asportazione chirurgica dell’adenoma. Quindi solamente l’8% dei pazienti è “veramente asintomatico”27. Iperparatiroidismo si può riscontrare anche nelle donne in postmenopausa, con notevoli disturbi di tipo ortopedico. Fino al 4,4% dei casi si può manifestare con dolori dorsali e crollo vertebrale clinicamente indistinguibile da quello dell’osteoporosi di tipo senile e di tipo postmenopausale. In merito alla disputa sull’utilità del trattamento dell’iperparatiroidismo asintomatico, il National Institute of Health ha tenuto una consensus conference nel 19904. I partecipanti sono stati d’accordo sul fatto che il piccolo sottogruppo dei veri pazienti asintomatici avrebbe beneficiato esclusivamente di un follow-up e non della terapia chirurgica. Questo tipo di pazienti viene individuato come portatore di livelli calcemici solo minimamente al di sopra dei livelli normali, anamnesi negativa per gravi ipercalcemie, e normale dal punto di vista osseo, renale e psichico. La conferenza ha stabilito che una riduzione della clearence della creatinina del 30% rispetto ai soggetti normali di pari età, una calciuria delle 24 ore superiore a 400 mg e una diminuzione della mineralizzazione ossea superiore a due volte la deviazione standard rispetto ai controlli di pari età e razza, costituiscono, di fatto, indicazioni al trattamento chirurgico. Ulteriori indicazioni alla chirurgia diventano l’iperparatiroidismo in pazienti di età inferiore ai 50 anni, l’iperparatiroidismo in quei pazienti in cui non possa essere tenuto uno stretto follow-up o che, a causa di una importante malattia concomitante, siano difficili da trattare.
Esofago L’esofago va incontro a tipici cambiamenti con l’età con una diminuzione progressiva dell’ampiezza delle onde peristaltiche successive alla deglutizione. Gli ottantenni conservano solo il 50% dell’ampiezza dei soggetti di giovane età; i novantenni solo il 20%. Inoltre, anche se la pressione di riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) e la sua capacità di rilasciamento a seguito di una deglutizione rimangano normali, la sua muscolatura non riesce ad avere una rapida contrazione per ritornare alla condizione di base, determinando in questo modo un allungamento del tempo in cui il LES rimane beante. Con l’età, si riscontra anche un aumento dell’incidenza di ernia iatale da scivolamento, risultante verosimilmente da una lassità della giunzione gastroesofagea. Queste condizioni, associate ad un ritardo nel tempo di svuotamento gastrico tipico dei soggetti anziani (vedi Stomaco) determinano una maggiore insorgenza di malattia da reflusso gastroesofageo. Un’alterazione della motilità del muscolo cricofaringeo può determinare lo sviluppo di un diverticolo di Zenker. L’incapacità da parte del muscolo cricofaringeo a rilasciarsi risulta in una erniazione della mucosa al di sopra e al di sotto del muscolo costrittore inferiore del faringe. La terapia deve essere individualizzata. In presenza di una semplice dismotilità dello sfintere esofageo superiore si può eseguire una esofagomiotomia cervicale al di sotto del diverticolo associandovi o meno una diverticolectomia. Se invece gli studi manometrici evidenziano una condizione di disfunzione dello sfintere esofageo inferiore e reflusso gastroesofageo, il reflusso potrebbe essere una causa secondaria di spasmo cricofaringeo e quindi dovrebbe essere trattato per primo. Se i sintomi persistono nonostante la risoluzione del reflusso distale, può essere di beneficio una miotomia a livello del muscolo cricofaringeo. La resezione per carcinoma esofageo costituisce una strada estremamente difficile da intraprendere, vista la sua bassa capacità curativa e
237
CHIRURGIA NELL’ANZIANO
l’alto tasso di mortalità e morbilità ad essa associati. In generale, i pazienti affrontano rischi polmonari, cardiaci, nutrizionali e di deiscenza anastomotica che risultano ancora più amplificati nel paziente anziano. La tabella 14-5 elenca i risultati di tre studi recenti sull’esofagectomia nell’anziano4,91,110. La maggior parte dimostra che non sussiste differenza per morbidità tra fascia di età, tuttavia Sugimachi e coll.110 hanno dimostrato una maggiore morbidità respiratoria nei pazienti più anziani. Deiscenze anastomotiche si sono riscontrate nel 19%, 12% e 15% dei pazienti di età inferiore a 60 anni, tra i 60 e i 69, e di età superiore ai 70 anni rispettivamente. Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa fra tassi di mortalità perioperatoria, ma è stata notata una tendenza nettamente a sfavore dei pazienti più anziani. Inoltre, sicuramente parte di tale trend è dovuto alla maggiore età, ma una fetta consistente è imputabile alla maggiore quantità di comorbidità che si riscontra in questa popolazione. Complessivamente il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo resezione curativa è del 14-25% come quello osservato nei pazienti più giovani.
Stomaco Con l’invecchiamento si osserva una progressiva migrazione in senso craniale della giunzione antro-fundica dello stomaco. Studi effettuati hanno mostrato che dal 25% all’80% delle persone anziane presenta acloridria a digiuno. Questo è dovuto ad una progressiva perdita di cellule parietali associata ad una riduzione della concentrazione gastrinica antrale e sierica64. L’acloridria dà luogo ad alterazioni dell’assorbimento di folati, ferro e vitamina B12. L’incidenza di malattia peptica (MP) aumenta con l’età. Fino all’80% delle morti correlate ad ulcera peptica si verifica in pazienti di età superiore ai 65 anni. I fattori che aumentano il rischio di MP sono l’uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e l’infezione da Helicobacter Pylori. I FANS sono una causa ben definita di MP, determinata tramite un meccanismo di inibizione della sintesi di prostaglandine, componenti essenziali della barriera mucosa gastrica. L’uso di FANS è aumentato notevolmente negli ultimi anni soprattutto nella popolazione anziana. In uno studio è stato riscontrato un aumento nell’uso da parte delle donne da11,9% a 22,5% in un arco di tempo di 9 anni54. L’uso di FANS aumenta il rischio di MP complicate nei pazienti anziani rispetto ai controlli più giovani7,12. L’uso di FANS costituisce un fattore prognostico utile, infatti, uno studio ha dimostrato che la mortalità per MP nei pazienti che fanno uso di FANS è circa il doppio di quella che non ne fanno uso. Analogamente l’80% di morti correlate all’ulcera è stata riscontrata in pazienti anziani in terapia con FANS7. Il tasso di nuove infezioni da H. Pylori, si ritiene che sia dell’1% all’anno interessando una larga fetta della popolazione anziana. Alcuni ritengono che in questa coorte siano presenti soggetti che hanno contratto l’infezione durante l’infanzia e che stanno sviluppando con l’avanzare dell’età le complicazioni di tale condizione. I pazienti anziani di solito giungono al chirurgo in ritardo e in condizioni di malattia grave; tutto questo si traduce in un drastico aumento della mortalità operatoria dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per ulcera perforata. L’età valutata isolatamente non costituisce un fattore predittore indipendente di rischio chirurgico. Utilizzando un’analisi multivariata, Boey e coll.16, hanno individuato tre fattori di rischio per mortalità da ulcera perforata: (1) presenza di una malattia sistemica associata, (2) shock preoperatorio e (3) perforazione risalente a più di 48 ore. L’età, la quantità di contaminazione peritoneale e la durata della storia di malattia ulcerosa non costituiscono rischi significativi. In assenza di fattori di rischio, il tasso di mortalità è stato 0%. Quando era
presente un fattore, la mortalità è stata 10%, quando ne erano presenti due, 46%, tutti e tre i fattori, 100%16. Altri studi successivi hanno dimostrato analoghi risultati7. In uno studio simile degli stessi autori, condotto su pazienti sanguinanti da ulcera duodenale, un’analisi multivariata ha dimostrato che l’età gioca solo un piccolo ruolo nella determinazione della prognosi21. Mentre la presenza di una grave comorbidità, un sanguinamento che richieda più di cinque unità di sangue associato ad un inferiore diametro dell’ulcera si associa a un peggiore decorso. La concomitanza di tutti e tre i fattori di rischio porta ad una mortalità del 47%, mentre la loro totale assenza dà come risultato un tasso dello 0,1%. Anche il carcinoma dello stomaco è una malattia dell’età avanzata. Il picco di incidenza si ha fra i 60 e i 70 anni. I fattori di rischio sono di tipo dietetico (cibi in salamoia, pesce sotto sale, nitriti e nitrati), occupazionale (lavoratori del metallo, dell’amianto, della gomma) e di tipo geografico (Asia più esposta rispetto all’Occidente). La gastrite cronica atrofica, precedenti interventi chirurgici sullo stomaco, una lunga infezione da H. Pilori, molto frequenti negli anziani, sono condizioni associate ad un aumento del rischio di carcinoma gastrico. Inoltre la gastrite cronica atrofica e l’infezione da H. Pilori sono fattori di rischio per il linfoma gastrico e il suo precursore, tessuto linfoide associato alla mucosa. Questi pazienti in genere si presentano nella sesta decade di vita. Alcuni studi indicano un cambiamento nelle modalità di presentazione del cancro gastrico nei pazienti più anziani, portando alla necessità di approcci chirurgici più aggressivi. In questo genere di pazienti, infatti, il tipo istologico più frequente è quello intestinale piuttosto che quello diffuso che possiede una malignità superiore13. Come risultato una gastrectomia totale con intento curativo diventa necessaria in questa popolazione in una percentuale tra il 13% e il 34% dei casi.13. Non è stata riscontrata alcuna differenza nel tasso di resecabilità e di positività linfonodale intraoperatoria, tra i pazienti più giovani e quelli più anziani (60% e 70% rispettivamente).
Fegato I tumori del fegato hanno venti volte più possibilità di essere di natura metastatica che di essere tumori epatici primitivi. Le metastasi originanti da una neoplasia primitiva gastroenterica sono quelle che più frequentemente vengono sottoposte a resezione. Pazienti affetti da carcinoma del colon sviluppano secondarismi epatici nel 35% dei casi e solo il 10-20% di quelli che sono individuati hanno forme resecabili. I pazienti sottoposti a resezione hanno una sopravvivenza a 5 anni del 30% contro lo 0% dei pazienti che non vengono trattati. Nel 1995 Karl e coll.63 hanno dimostrato che pazienti di età superiore a 70 anni possono essere sottoposti a resezione epatica con una morbilità del 31% e una mortalità dello 0%. La Tabella 14-6 mostra i risultati di due studi retrospettivi effettuati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York46,47. Il primo prende in analisi le resezioni effettuate per metastasi da carcinoma colorettale, per carcinoma epatocellulare, per tumori dell’albero biliare e tumori benigni tra il 1970 e il 1985 mentre il secondo prende in considerazione solo le resezioni per metastasi da carcinoma colorettale dal 1988 al 1994. È evidente che si è verificata una riduzione nel tasso di mortalità per i pazienti di età superiore ai 65 anni, risultando oggigiorno comparabile con quello dei più giovani. Perciò la resezione di metastasi da carcinoma colorettale è una procedura sicura anche per i pazienti anziani. L’analisi multivariata dei fattori di rischio per complicanze postoperatorie nel secondo studio ha dimostrato che solo il sesso maschile, l’estensione della resezione (lobectomia contro resezione seg-
TABELLA 14-5. Esofagectomia nei pazienti anziani Studio
Anno
Adam4 Plotnikov91 *Sugimachi110
1996 1992 1985
Età (anni)
Tasso di resecabilità (%)
Tasso di di morbidità (%)
Tasso di mortalità (%)
Tasso di sopravvivenza a 5 anni (%)
>80 >65 <60 60-69 >70
39 66 41 42 49
16 13 34 37 55
17 25 4 7 14
15 17 14
*Vengono mostrate solo le complicanze respiratorie.
238
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 14-6. Resezioni epatiche: MSKCC Studio
Anno
Fortner 47
1990
Fong 46
1995
Età (anni)
Tasso di morbidità (%)
Tasso di mortalità (%)
47 38 25
0,7 4 11 14 5 0 8
<55 55-64 65-74 75-82 70-74 75-79 >80
Abbreviazione: MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
mentaria), tempo operatorio, e ASA 3 erano indicatori statistici significativi. Non è stata individuata differenza nei tassi di sopravvivenza dopo resezione fra giovani e anziani (35% a 5 anni).
Patologia delle vie biliari Le malattie delle vie biliari costituiscono la causa più frequente di dolore addominale acuto e costituiscono un terzo degli interventi eseguiti sull’addome nelle persone anziane (Tab. 14-7)3. In quasi tutte le popolazioni, la prevalenza di calcoli aumenta con l’età, tuttavia l’entità di tale incremento varia con le popolazioni. All’età di 65 anni, il 90% delle donne indiane Pima ha calcoli, comparate con il 23% di donne lavoratrici a Roma. Negli USA il 75% dei calcoli sono costituiti da colesterolo, anche se con l’età si nota un aumento anche dei calcoli di pigmenti biliari. La vecchiaia si accompagna anche a una maggiore frequenza di calcoli della via biliare principale. Il riscontro di coledocolitiasi in corso di colecistectomia si ha nel 30% dei pazienti nella settima decade di vita e fino al 50% dei pazienti nell’ottava. Si pensa che l’aumento della colelitiasi nell’anziano sia dovuto sia ad un cambiamento nella composizione della bile sia ad un’alterazione della motilità della colecisti. Le alterazioni nella composizione della bile comprendono una aumentata azione del HMG-CoA (la tappa limitante nella catena di sintesi del colesterolo) e una riduzione dell’enzima 7α-idrossilasi (la tappa limitante nella sintesi di sali biliari dal colesterolo)19. Questo determina il formarsi di una bile soprasatura di colesterolo e una riduzione del pool dei sali biliari primari. Aumenta inoltre anche il rapporto tra sali biliari primari e secondari. Si ritiene che questo tipo di sali biliari promuova l’aumento di formazione di calcoli colesterinici attraverso un aumento della sintesi di colesterolo, un aumento del contenuto proteico della bile, una diminuzione del tempo di nucleazione, aumento della produzione di specifici fosfolipidi che pare stimolino la produzione di mucina. È anche stato ipotizzato che i sali biliari secondari nell’anziano possano promuovere il ricircolo della bilirubina, cosa che di converso condurrebbe alla formazione di calcoli pigmentati tramite la soprasaturazione in bilirubina indiretta.
TABELLA 14-7. Interventi addominali nell’anziano nel 1996*
Tipo di intervento Colecistectomia Colectomia Adesiolisi Ernia inguinale Appendicectomia
Pazienti totali (× 1000)
Pazienti >65 anni (× 1000) (% rispetto al totale)
448 226 338 77 263
160 (36) 138 (61) 101 (30) 40 (52) 18 (7)
*Pazienti ricoverati e dimessi da ospedali non federali. Da Anonimo: CDC Advance Data N. 301. August 31, 1998.
Le alterazioni della motilità della colecisti e del coledoco, sono ritenute un punto focale nella genesi dei calcoli di colesterolo e di pigmento rispettivamente. Tuttavia non chiara è la relazione tra dismotilità e genesi dei calcoli di pigmento. La motilità biliare è il risultato di una compressa interazione fra fattori ormonali e nervosi anche se il maggior stimolo allo svuotamento della colecisti è la colecistochinina (CCK)118. Si è dimostrato che la sensibilità della parete colecistica alla CCK diminuisce con l’età in modelli animali sperimentali. La somministrazione esogena di CCK ad animali nutriti con una dieta “litogenica” inibisce lo sviluppo di calcoli colesterinici correlato con l’invecchiamento92. Anche negli esseri umani tale tipo di sensibilità diminuisce progressivamente. Tuttavia si riscontra un aumento compensatorio nella produzione di CCK in risposta ad uno stimolo, determinando quindi una normale contrazione della colecisti65 anche se il significato di tale osservazione riguardo alla formazione di calcoli non è ben chiaro. Indipendentemente dalla modalità di insorgenza, i calcoli sono associati a complicanze nel 40-60% dei pazienti anziani sintomatici, contro meno del 20% dei pazienti più giovani98. In uno studio di Escarce e coll.40, quasi due terzi di più di 21.000 colecistectomie laparotomiche su anziani è stata eseguita in condizioni di urgenza o di emergenza. L’aumento di malattia complicata in questo gruppo di età può essere direttamente imputato ad una maggiore gravità della malattia stessa o alla concomitanza di altre gravi patologie sistemiche. È probabile però che ciò sia dovuto a ritardi nella diagnosi e nel trattamento dovuti alla frequente atipicità della sintomatologia di presentazione. La colica biliare classica, o un dolore ai quadranti addominali di destra irradiato posteriormente precede lo sviluppo di complicanze meno frequentemente negli anziani che nei giovani (rapporto 1:2). Anche in presenza di una colecistite acuta, un quarto dei pazienti anziani può non avere dolore, un terzo non presenta febbre o leucocitosi neutrofila e fino alla metà dei casi può mancare di segni di peritonismo a livello di ipocondrio o del fianco destro. Il tasso di mortalità in emergenza è circa tre volte superiore a quello in elezione98. Finché non verranno identificati fattori prognostici per lo sviluppo di complicanze a breve termine, diversi dai classici, sarà difficile migliorare i risultati terapeutici delle malattie biliari nell’ anziano. Risulta quindi essenziale essere consci e preparati a riconoscere le presentazioni atipiche della malattia litiasica in questi pazienti. La presenza di una coledocolitiasi (CL) rende più alto il rischio di complicazioni e il tasso di mortalità nel postcolecistectomia. Nell’era “prelaparoscopica” i calcoli presenti nella via biliare principale (VBP) venivano rimossi durante la colecistectomia. Benché l’esplorazione “open” della VBP risulta ottima nella bonifica delle vie biliari essa si associa con una maggiore mortalità e morbidità perioperatoria rispetto alla colecistectomia semplice. La maggior parte dei clinici concorda sul fatto che, se si sospetta la presenza di calcoli nella VBP, o per rilievo ecografico di dilatazione dei dotti o per rialzo degli enzimi epatici o pancreatici, sia necessario eseguire una papillo-sfinterotomia associata a bonifica per via endoscopica (ERCP)18. Si è osservato che tale approccio risulta efficace nel 90% dei casi. Tuttavia l’indicazione di una sfinterotomia endoscopica deve essere posta con cautela nel paziente anziano; infatti la frequente presenza di diverticoli duodenali periampollari e coledocolitiasi multipla rendono spesso difficile l’incannulamento ed una buona bonifica. Inoltre risultano alti i tassi di mortalità, morbidità e colangite seguenti tale tipo di procedura36. Il trattamento della colecisti dopo bonifica della VBP per via endoscopica, in assenza di colecistite risulta controverso. Molti studi indicano che i pazienti così trattati vanno incontro a complicanze inerenti la colecisti nel 9-21% dei casi. Dal momento che tali pazienti in genere sono i più fragili e i più compromessi, la mortalità per colecistite acuta è del 25%. Una considerazione diversa va fatta per le colelitiasi misconosciute ed individuate in corso di una laparotomia eseguita per altri motivi. Studi dimostrano che l’aggiunta di una colecistectomia ad un altro intervento determina un leggero aumento dei tassi di morbidità e di mortalità103. Pur esistendo molta controversia, alcuni chirurghi eseguono la colecistectomia nel caso essa non determini un allungamento nei tempi operatori, se il paziente è stabile e l’esposizione risulta agevole. Nel passato i maggiori argomenti a favore della coleci-
CHIRURGIA NELL’ANZIANO
stectomia contestuale erano che i sintomi dolorosi di una colecistite acuta postoperatoria potevano essere mascherati da quelli legati alla presenza di una recente laparotomia. Tale tipo di motivazioni è stato ribaltato dall’odierno migliore monitoraggio postoperatorio, dalle più fini tecniche di imaging e dalle procedure di decompressione percutanea della colecisti nel caso si verifichi l’evenienza di una colecistite postoperatoria.
Occlusione del piccolo intestino L’occlusione intestinale è, senza dubbio, il più comune e chirurgicamente rilevante disturbo della funzione del piccolo intestino nell’anziano. Sebbene l’esatta incidenza delle occlusioni alte in questa fascia di età sia di difficile determinazione, la lisi di aderenze è la terza più comune procedura chirurgica dopo la colecistectomia e la resezione segmentaria di colon (vedi Tab. 14-7). In pazienti con età superiore ai 70 anni, la sindrome occlusiva si associa al 50% dei decessi84. L’ostruzione intestinale può essere determinata da lesioni o masse estrinseche alla parete intestinale, intrinseche o comprese nel lume stesso. La maggior parte delle occlusioni alte è causata da lesioni intestinali estrinseche, molte delle quali incrementano di incidenza col progredire dell’età. Nonostante il frequente ricorso a procedure chirurgiche d’urgenza in pazienti anziani con sindromi occlusive dell’intestino tenue, i dati recenti inerenti l’eziologia, il trattamento, o i risultati a distanza di tale patologia in questa fascia di età sono carenti. Studi condotti dal 1970 mostrano che poco più della metà delle sindromi ostruttive nei pazienti anziani era causata da ernie della parete addominale incarcerate, mentre il 40% era su base aderenziale. Dati più recenti indicano che le sindromi aderenziali sono ora responsabili di oltre il 50% delle occlusioni, le ernie del 15-20%, e le neoplasie rappresentano un altro 15-20% dei casi84. È stato inoltre osservato che l’età dei pazienti con ernia incarcerata è lievemente, sebbene non significativamente, superiore rispetto a quella dei pazienti con sindromi aderenziali. Inoltre, certi tipi di ernie, come quelle del forame otturatorio, si verificano quasi esclusivamente nei più anziani e sono particolarmente difficili da diagnosticare. Le ostruzioni luminali da corpi estranei non intenzionalmente deglutiti, sebbene evenienza non comune, avvengono più frequentemente in questa fascia di età. Fitobezoari, o grosse concrezioni di materiale vegetale o di frutta scarsamente digerita, si formano con crescente frequenza nello stomaco dei pazienti anziani con dentizione incompleta, riduzione dell’acidità e della motilità gastrica. Nello stomaco queste masse possono diventare enormi senza causare alcun sintomo, ma, quando un frammento si stacca e migra nel piccolo intestino, insorge l’ostruzione. L’occlusione dell’intestino tenue da localizzazione anomala di un calcolo biliare, erroneamente definito “ileo biliare”, è un’altra causa di ostruzione poco frequente ma caratteristica nell’anziano. Sebbene rappresenti solo dall’1 al 3% delle occlusioni alte, tale condizione morbosa è stata riscontrata in almeno il 25% delle sindromi occlusive nei pazienti con età superiore ai 65 anni senza evidenza di ernie o pregresso intervento chirurgico addominale119. Tre problematiche di particolare rilevanza nell’iter diagnostico-terapeutico, specialmente del soggetto anziano, sono: (1) distinguere l’ileo paralitico dall’occlusione meccanica; (2) distinguere l’occlusione semplice dallo strangolamento o volvolo; (3) determinare il corretto “timing” chirurgico nella subocclusione. Molte condizioni patologiche associate ad ileo adinamico (infezioni sistemiche, raccolte intra-addominali infette, disordini metabolici, effetti farmacologici collaterali) sono più frequenti nell’anziano e la loro rilevanza in corso di occlusione intestinale è spesso sottostimata. L’occlusione intestinale può essere pertanto erroneamente considerata il problema primario piuttosto che un evento secondario. Nei soggetti anziani, inoltre, ripetuti episodi emetici secondari a cause non ostruttive possono rapidamente condurre ad uno stato di disidratazione con conseguente squilibrio elettrolitico, ed il quadro clinico caratterizzato da vomito e distensione intestinale può essere facilmente confuso con un quadro occlusivo. Infine, tali pazienti assumono più frequentemente terapie polifarmacologiche che possono determinare una riduzione della normale motilità intestinale. Un’accurata diagnosi differenziale fra lo strangolamento e l’occlusione intestinale semplice è difficile da porre in tutti i gruppi di
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età e, in particolar modo, nei pazienti più anziani. I reperti clinici di febbre, tachicardia, leucocitosi e dolorabilità localizzata sono frequentemente sottostimati, soprattutto negli anziani, nei quali il rischio di strangolamento è più elevato101. La leucocitosi è presente solo nel 50% dei pazienti di ogni età con strangolamento. Poiché non sono disponibili test di laboratorio in grado di differenziare con precisione l’occlusione con sofferenza d’ansa dall’occlusione intestinale semplice, la diagnosi corretta viene posta preoperatoriamente in meno del 25% dei casi. In caso di strangolamento intestinale, la resezione chirurgica è richiesta in almeno il 50% dei pazienti anziani con occlusione intestinale alta su base aderenziale a fronte dell’8% della popolazione generale84. Nei pazienti con sospetta sindrome subocclusiva aderenziale, la terapia non chirurgica con decompressione tramite sondino naso-gastrico ed idratazione è il trattamento standard. Da ⅔ a più di ¾ delle subocclusioni dovute ad aderenze vengono risolte con una terapia conservativa in genere nell’arco di 24-72 ore. Tuttavia, alcuni Autori sostengono che ritardi oltre le 48 ore siano correlati ad una maggior incidenza di complicanze. Nei pazienti anziani sono importanti alcune ulteriori considerazioni. Sebbene la naturale tendenza sia quella di evitare interventi chirurgici non necessari nei pazienti così anziani, anche il trattamento conservativo prolungato può presentare alcuni problemi. L’allettamento protratto è associato ad una maggiore incidenza di trombosi venose, complicanze polmonari e defedamento. La prolungata intubazione naso-gastrica è legata a un maggior rischio di polmonite ab ingestis. Inoltre, anche un breve periodo di digiuno può rappresentare un rischio significativo in pazienti anziani con deficit nutrizionali. La somma di questi fattori peggiora la prognosi dei pazienti qualora si renda comunque necessario un intervento chirurgico dopo aver tentato a lungo di evitarlo. In una recente revisione di pazienti che sono stati trattati per sindrome occlusiva, la percentuale di recidive è stata del 34% a 4 anni e del 42% a 10 anni71. Coloro i quali erano stati immediatamente sottoposti ad intervento chirurgico avevano un tasso di recidiva del 29%, mentre per coloro che erano stati trattati con terapia medica la percentuale saliva al 53%. Nel gruppo degli operati la maggioranza delle recidive si è presentata in pazienti con occlusione su base neoplastica rispetto a quelle su base aderenziale. Per i soggetti anziani con un pregresso intervento addominale per patologia maligna, la decisione di quando operare è ancora più difficoltosa. Le ostruzioni intestinali su base metastatica presentano diversi problemi sia tecnici che etici. Le lesioni ostruenti hanno frequentemente localizzazione intestinale multipla e la resezione non può essere pertanto condotta. Il by-pass intestinale di segmenti parzialmente ostruiti può essere tecnicamente fattibile, ma può esitare in una sindrome da intestino corto. La mortalità operatoria a 30 giorni, per queste forme di occlusione, supera nei soggetti anziani il 35% e la maggior parte dei pazienti decede entro il sesto mese. Questi risultati poco incoraggianti hanno spinto alcuni Autori a prolungare il periodo di decompressione non chirurgica anche se tale approccio terapeutico produce solo una transitoria risoluzione del quadro subocclusivo. Ciononostante, una pregressa storia di patologia neoplastica non pone una diagnosi certa di occlusione a patogenesi metastatica. Nel 10-38% dei pazienti con sospetta sindrome occlusiva neoplastica, si riscontra al momento dell’intervento chirurgico una causa benigna. L’approccio laparoscopico per la diagnosi e il trattamento delle occlusioni del tenue nell’anziano presenta aspetti di notevole interesse in quanto si può avere la possibilità di un intervento terapeutico precoce associato ad un minimo stress chirurgico. Sebbene il numero dei pazienti sottoposti a questo tipo di trattamento sia esiguo, recenti studi mostrano un successo terapeutico nei ¾ dei casi anche se la laparoscopia in queste condizioni può essere tecnicamente difficile e non senza complicanze. In uno studio condotto da chirurghi esperti in tecnica laparoscopica, l’80% delle sindromi occlusive alte è stato trattato con tale approccio e in più della metà dei casi il trattamento è stato di successo anche se il tasso dei reinterventi è stato del 14% nel gruppo trattato in laparoscopia e del 5% in quelli con approccio laparotomico11. Non è pertanto del tutto chiaro se i vantaggi di una procedura laparoscopica siano attenuati da rischi di complicanze postoperatorie o dalla potenziale necessità di ulteriori procedure chirurgiche.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Colon-retto Appendicite Nonostante l’appendicite sia tipicamente una patologia della seconda e terza decade di vita, approssimativamente il 5-10% dei casi si presenta nell’anziano. La sua incidenza nel paziente anziano è aumentata negli ultimi decenni, a scapito di una riduzione nella popolazione più giovane2. L’infiammazione dell’appendice rappresenta circa il 2,5-5% delle patologie addominali acute nei soggetti con età compresa tra i 60 e i 70 anni e la mortalità totale per appendicite è solo dello 0,8% anche se la maggior parte dei decessi si verifica in soggetti giovanissimi o grandi anziani. In pazienti con età inferiore ai 65 anni, il tasso di mortalità è dello 0,2% mentre per quelli con più di 65 anni la mortalità totale sale al 4,6%.2 La presentazione clinica classica dell’appendicite (dolore periombelicale che si localizza successivamente in fossa iliaca destra) si verifica solo nella metà dei casi nel paziente anziano. Spesso il dolore addominale tende ad essere vago e diffuso. Da uno studio recente si evince che solo il 55% dei pazienti con più di 80 anni riferiva un dolore localizzato in fossa iliaca destra mentre il 18% non presentava alcuna sintomatologia dolorosa addominale107. Anche altre manifestazioni cliniche dell’appendicite sono spesso inattendibili nell’anziano; infatti i globuli bianchi sono meno di 10.000 cell/mm3 dal 20% al 50% dei casi nelle forme di appendicite catarrale. La temperatura può risultare inferiore ai 37,6°C in circa la metà dei casi e anche sintomi quali nausea, vomito ed anoressia sono presenti anch’essi meno frequentemente nei pazienti anziani. Il quadro clinico aspecifico iniziale dell’appendicite acuta nell’anziano normalmente porta ad un ritardo da 48 a 72 ore prima che siano prestate le cure mediche specifiche58. Così solo nel 30-70% dei casi la diagnosi corretta viene posta al momento del ricovero. Da uno studio recente si evidenzia che ritardi dell’intervento chirurgico superiore alle 24 ore si verificano con maggior frequenza nei pazienti anziani piuttosto che nei giovani58. Tra le complicanze dell’appendicite acuta la perforazione è molto comune nel paziente anziano e la sua incidenza cresce proporzionalmente con l’età. In una serie riportata, venne rilevata una percentuale di perforazione appendicolare del 47% nei pazienti con un età compresa tra i 60 e i 64 anni, del 69% tra i 70 e i 74 anni e del 71% tra gli 80 e gli 84 anni73. Altri autori riportano percentuali di perforazione in oltre il 90% dei pazienti con più di 70 anni. Sebbene alterazioni di struttura e di vascolarizzazione dell’appendice possano essere correlate ad un’elevata incidenza di perforazione, i dati a favore di questa teoria sono ancora labili. Anche l’ipotesi per la quale l’appendicite si aggravi più rapidamente in questo gruppo di età non è sostenibile. La lunga durata dei sintomi, errori nel porre la diagnosi e lunghi ritardi prima dell’intervento chirurgico possono essere tra i maggiori responsabili. La mortalità per appendicite perforata aumenta con l’età, dallo 0% nei pazienti con età inferiore ai 50 anni all’11% in quelli tra i 50 e i 70 anni e al 32% nei pazienti con più di 70 anni. Se vi è sospetto di perforazione o di ascesso periappendicolare prima dell’intervento dovrebbe essere eseguita una TC. Il drenaggio percutaneo e la terapia antibiotica parenterale sono spesso da preferire rispetto all’esplorazione chirurgica in presenza di un voluminoso ascesso. Nei pazienti più giovani questo approccio è seguito dall’intervento chirurgico di appendicectomia ad un intervallo di circa 6 settimane dalla guarigione dell’ascesso. Nei pazienti più anziani, appendiciti recidive dopo la risoluzione dell’ascesso sono poco frequenti e l’appendicectomia non sempre è necessaria anche se la possibilità di un carcinoma perforato in questo gruppo di pazienti richiede un’accurata valutazione del colon quando l’infiammazione acuta sia stata risolta.
Carcinoma del colon-retto Il carcinoma colo-rettale è la seconda causa di morte per malattia neoplastica negli USA. L’incidenza globale è di 17 casi/100.000 abitanti, ma questa incidenza aumenta proporzionalmente nei soggetti con più di 50 anni di età. Nella fascia di età compresa fra i 40 e i 44 anni l’incidenza annuale del carcinoma del colon è di 6,2 casi/100.000 abitanti nel sesso maschile e di 8 casi/100.000 nel sesso femminile. Nei soggetti con più di 85 anni di età l’incidenza annuale è di 239 e 209 casi, rispettivamente22. Il carcinoma del colon e del ret-
to rappresenta i 2/3 di tutte le neoplasie maligne del tratto gastro-intestinale nei pazienti con età superiore ai 70 anni. Nonostante alcuni studi non riportino differenze nella localizzazione della neoplasia in rapporto all’aumentare dell’età del paziente, vi sono altri Autori che riportano una maggior incidenza di neoplasie del colon di destra rispetto ai carcinomi del retto nei pazienti anziani9,28,85. Non vi è comune accordo anche sull’influenza dell’età nello stadio della malattia al momento della diagnosi: uno studio prospettico condotto in Israele non ha rivelato differenze significative riguardo allo stadio della malattia in pazienti con età superiore o inferiore ai 70 anni, mentre dati raccolti dal registro Trafford in GranBretagna mostrano che i pazienti con più di 75 anni presentano una malattia in stadio avanzato con una frequenza doppia rispetto ai pazienti con età inferiore ai 65 anni.9,67 Dati recenti della Commision on Cancer of the American College of Surgeon contenuti nell’US National Cancer Database, dimostrano una maggiore frequenza degli stadi più precoci in pazienti con più di 80 anni61. In molti studi, i segni e i sintomi del carcinoma colon-rettale non variano sostanzialmente rispetto all’età, nonostante un lavoro evidenzi una maggiore frequenza di sintomi locali nei pazienti più giovani e di sintomi sistemici come ad esempio anoressia nel paziente anziano. Le lesioni del colon destro causano spesso anemia microcitica da stillicidio ematico, che può presentarsi clinicamente con debolezza, astenia, sincope o lipotimia mentre le neoplasie del colon sinistro causano alterazioni della canalizzazione e del volume fecale. Sintomi quali debolezza, lipotimie, stipsi e alterazioni dell’alvo vengono frequentemente sottovalutati dal paziente anziano e la diagnosi viene spesso posta quando insorgono delle complicanze85. L’elevata incidenza di complicanze rende spesso necessari interventi chirurgici in urgenza. Circa 1/3 degli interventi chirurgici per carcinoma colon-rettale viene condotto in regime di urgenza mentre se consideriamo la sola popolazione ultrasettantenne la quota sale ad oltre il 50%. La mortalità perioperatoria per carcinoma colo-rettale è correlata alla condizione di urgenza e alla presenza di patologia associata, fattori prognostici negativi anche se consideriamo la popolazione generale. In uno studio condotto su 357 pazienti sottoposti a resezione del colon, la mortalità intraoperatoria in pazienti con più di 70 anni di età e con nessuna o una malattia concomitante è stata dell’1,5%, senza una differenza significativa rispetto ai pazienti con età inferiore ai 70 anni e con le stesse malattie associate20. Nel medesimo studio la mortalità intraoperatoria generale per interventi in elezione è stata del 3,4% a fronte di un 18% per gli interventi in emergenza. In un altro studio condotto su pazienti ultrasettantenni la mortalità peroperatoria è stata del 5% e tutti i decessi si sono verificati in seguito a procedure di emergenza. Anche per pazienti di oltre 80 anni è riportata una mortalità inferiore al 2,2%56. La durata della degenza e i costi ospedalieri aumentano con l’età e a seguito di procedure di emergenza;56 infatti i pazienti sottoposti ad interventi chirurgici in elezione presentano un più rapido recupero funzionale ed un periodo di convalescenza più breve. La prognosi a lungo termine nella chirurgia per carcinoma colo-rettale nei pazienti anziani è buona. Molti studi dimostrano che non vi sono differenze di sopravvivenza a 3 e 5 anni, anche in pazienti ultraottantenni rispetto ai pazienti più giovani9,56. Anche in uno studio in cui la sopravvivenza a 5 anni era stata del 32% nei pazienti con più di 80 anni e del 48% in quelli con età inferiore, gli Autori affermano che in generale l’età come unico parametro non dovrebbe influenzare la strategia terapeutica nei pazienti affetti da carcinoma colon-rettale28. Da un analisi multivariata includente età del paziente, stadio e localizzazione della neoplasia e modalità (elezione /urgenza) dell’intervento è emerso che solo uno stadio avanzato e il tipo di intervento chirurgico eseguito in regime di urgenza influiscono negativamente sulla sopravvivenza9. Nei pazienti anziani è necessario stabilire un accurato protocollo per la diagnosi precoce del carcinoma colon-rettale. L’American Cancer Society raccomanda uno screening per i pazienti a basso rischio a cominciare dai 50 anni di età. Lo screening dovrebbe comprendere la ricerca del sangue occulto nelle feci una volta all’anno e una sigmoidoscopia ogni 5 anni. Una ricerca di sangue occulto positiva o il reperto di polipi adenomatosi alla sigmoidoscopia richiederebbe un follow-up con l’esecuzione di una colonscopia completa120. I pazienti ad alto rischio, come quelli con anamnesi familiare positiva, malattie infiammatorie croniche intestinali o pregresso riscontro di polipi adenomatosi dovrebbero eseguire una colonscopia ad intervalli regolari da 1 a 3 anni.
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CHIRURGIA NELL’ANZIANO
Si è dibattuto parecchio sulla possibilità dei pazienti anziani di poter tollerare interventi resettivi per carcinomi del retto basso. Tali interventi includono resezioni addomino-perineali, resezioni anteriori di retto e anastomosi colo-anali con conservazione dello sfintere. La resezione seguita da anastomosi colo-anale per i carcinomi del retto basso è diventata la procedura più ampiamente accettata consentendo la conservazione dell’apparato sfinteriale, ed è ben tollerata dagli anziani sia in termini di mortalità intraoperatoria che per quanto riguarda la frequenza di complicanze postoperatorie, rappresentando una valida alternativa alla resezione del retto per via addomino-perineale purché il margine di resezione sia mantenuto ad una distanza di almeno 2 cm74. Tuttavia la resezione addomino-perineale rende il paziente portatore obbligato di una colostomia permanente, mentre la ricostruzione colo-anale è in grado di mantenere la continenza in circa l’80% dei pazienti anziani. Per i pazienti più anziani o a rischio più elevato procedure minori includenti l’escissione transanale10 e il trattamento con laser sono in grado di controllare localmente la neoplasia senza danneggiare la continenza. L’escissione transanale può anche essere curativa in pazienti selezionati con piccole neoplasie T1 o T2 ben differenziate10. Il controllo locale con chemioradioterapia dei carcinomi rettali è un’altra opzione terapeutica per la terapia del dolore e del sanguinamento in pazienti in buone condizioni generali con malattia metastatica.
Ernia L’incidenza della patologia erniaria in soggetti di oltre 65 anni è di 13 su 1000, ed è da 4 ad 8 volte maggiore nel maschio che nella femmina. Il 50% delle ernie sono inguinali indirette, il 20% inguinali dirette, il 10% epigastriche, il 6% crurali, il 3% ombelicali e l’1% ernie iatali esofagee. L’85% di tutte le ernie inguinali si verifica nei maschi mentre l’84% delle ernie crurali si presenta nel sesso femminile. L’ernioplastica inguinale può essere eseguita anche in pazienti non ricoverati in anestesia epidurale o locale con sedazione. La mortalità è molto bassa, anche in pazienti con malattie concomitanti e molti studi riportano tassi dello 0%. L’avvento degli interventi tension-free ha ridotto in modo importante il dolore postoperatorio ed ha influito positivamente sulla capacità di deambulazione, fattori critici nei pazienti anziani. La dissezione è minima ed il tempo operatorio è abbreviato. L’intervento, che dovrebbe essere caratterizzato da una minima dissezione e deve essere di breve durata, è ben tollerato come procedura ambulatoriale anche nei pazienti anziani e i tassi di recidiva sono molto bassi. Gli interventi di ernioplastica condotti in regime di emergenza sono associati ad una significativa morbilità e mortalità, rispettivamente il 50% e tra l’8 e il 14%. Questo dato è molto spesso dovuto all’incarcerazione intestinale per cui più del 30% dei pazienti necessita di resezione intestinale97. La netta miglior prognosi per gli interventi condotti in elezione dovrebbe imporre questo trattamento per ogni nuovo caso di ernia diagnosticato.
Chirurgia vascolare Le più frequenti patologie vascolari osservate nel paziente anziano sono gli aneurismi dell’aorta addominale, la patologia carotidea e le malattie occlusive arteriose periferiche. In condizione di elezione e in pazienti con patologie associate ben controllate, la chirurgia vascolare è sicura ed efficace. In pazienti con età compresa fra i 65 e gli 80 anni la sopravvivenza per interventi di aneurisma in elezione è inferiore all’8%87. Nonostante la chirurgia elettiva sia sicura, vi è a tutt’oggi una certa riluttanza nel sottoporre un paziente anziano ad un intervento chirurgico vascolare ricostruttivo di tipo maggiore. Uno studio ha mostrato che il 49% degli internisti e dei medici di base indirizza un paziente affetto da aneurisma ad una terapia chirurgica, e la metà di questi pone l’indicazione chirurgica solo se l’aneurisma ha dimensioni superiori a 8 cm89. Questa riluttanza ad indirizzare i pazienti verso una terapia chirurgica è attribuibile alla scorretta opinione che la mortalità intraoperatoria sia, in questo gruppo, inaccettabilmente elevata. La percezione da parte del personale medico che vi sia un eccessivo rischio operatorio nei pazienti anziani si può osservare anche in caso di malattia carotidea. Più del 28% degli internisti non indirizza i pazienti ottuagenari all’intervento chirurgico nonostante molti studi abbiano dimostrato che l’endoarteriectomia è sicura, ha una mortalità minima e può prevenire l’ictus. Nei pazienti con età compresa tra 65 e 80 anni, la percentuale di ictus associati all’intervento chirurgico è del
2,8% e la mortalità del 2,4%87. Per pazienti con più di 80 anni, la sopravvivenza dopo endoarteriectomia è simile a quella riscontrata nella popolazione generale. Allo stesso modo l’incidenza dei sintomi neurologici dopo endoarteriectomia è inferiore rispetto ai pazienti non operati (13% versus 33%) e anche l’incidenza dello stroke tardivo è molto inferiore (2% versus 17%). Le indicazioni chirurgiche nei pazienti ottuagenari includono stenosi carotidee importanti con sintomi emisferici e malattie concomitanti ben controllate. Il trattamento di lesioni asintomatiche dovrebbe essere discusso di volta in volta87. La chirurgia vascolare periferica è indicata per il dolore a riposo di tipo ischemico, ulcere che non si risolvono o gangrena franca. Anche questo tipo di chirurgia può essere eseguita con sicurezza nei pazienti anziani. Nei pazienti con più di 80 anni, la mortalità intraoperatoria è del 4,6% e le percentuali di successo a 3 e 5 anni vanno dal 50 all’87%87. Si stanno sviluppando nuove tecniche che cambieranno l’approccio chirurgico vascolare nei pazienti anziani ad alto rischio. Rapidamente si sta diffondendo il trattamento intraluminale con stent endovascolare per aneurisma dell’aorta toracica, addominale, aneurisma periferico e malattia occlusiva del distretto aortoiliaco e femoropopliteo33. Gli stent sono in genere posizionati attraverso un’incisione dell’arteria femorale o brachiale ed il vaso è raggiunto mediante una guida sotto controllo radiologico. Viene in genere utilizzata l’anestesia generale, ma la procedura può essere attuata anche in anestesia locale con sedazione endovenosa. Nonostante questa terapia non sia scevra da complicanze (10% maggiori, 14% minori) o decessi (mortalità a 30 giorni del 6%), è in grado di evitare ai pazienti ad alto rischio interventi di chirurgia addominale maggiore, clampaggio aortico e altri interventi a morbilità elevata.
Chirurgia cardio-toracica Innesto di bypass coronarico Il numero di bypass coronarici realizzati nei pazienti con età superiore ai 65 anni è aumentato da 2,6 interventi per 1000 abitanti nel 1980 a 13 su 1000 nel 1993. Dal momento che vi è stata una diminuzione della mortalità e morbilità per interventi cardiochirurgici, si è ampliata l’indicazione a sottoporre a procedure chirurgiche i pazienti anziani con malattia coronarica trattabile. La letteratura della fine degli anni ’80 e dell’inizio degli anni ’90 ha descritto diverse casistiche di pazienti con età superiore ai 70 anni. Attualmente vi sono numerosi studi sull’innesto di bypass coronarico in pazienti ottuagenari. I pazienti più anziani candidati all’intervento hanno un’elevata incidenza di malattia avanzata (malattia trivascolare, malattia coinvolgente il tronco principale sinistro o un tronco equivalente, ridotta funzionalità del ventricolo sinistro) e una maggior prevalenza di malattie sintomatiche (il 90% degli ottuagenari è classificato preoperatoriamente nelle classi funzionali III e IV della New York Heart Association NYHA). Molto spesso questi pazienti richiedono interventi chirurgici in urgenza o emergenza30. Sono stati identificati numerosi fattori di rischio preoperatori in grado di aumentare i tassi di mortalità in seguito ad interventi chirurgici di bypass coronarico. Questi fattori includono procedure in regime di emergenza, grave disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza mitralica che necessita di un intervento chirurgico combinato, IV classe funzionale NYHA, creatinina elevata nel preoperatorio, malattia polmonare cronica, anemia (ematocrito < 34%) e pregressi interventi di chirurgia vascolare34. Ulteriori fattori di rischio di morbilità includono l’obesità, il diabete mellito, la stenosi aortica e le malattie cerebrovascolari. Questi fattori di rischio sono stati associati ad un punteggio tra 1 e 6 in relazione alla loro importanza. All’intervento chirurgico d’emergenza è assegnato un punteggio di 6, mentre un’età compresa tra 65 e 74 anni 1 punto e 2 punti oltre i 75 anni. Quando considerato singolarmente, il contributo dell’età nell’incrementare la mortalità è esiguo e non sufficiente a giustificare il rifiuto della terapia chirurgica. Anche nei pazienti con più di 80 anni, l’intervento chirurgico di bypass coronarico è associato ad una mortalità che va dal 7 al 12%, con una mortalità per interventi in elezione inferiore al 2,8%116. Un precoce intervento in elezione è chiaramente preferibile rispetto ad un trattamento in emergenza dal momento che molti studi dimostrano come in questo ultimo caso il tasso di mortalità sia tra 2 e 10 volte più elevato. Alcune casistiche riportano che almeno il 40% dei pazienti anziani necessita di interventi chirurgici in urgenza e questo potrebbe essere dovuto alla riluttanza nel proporre interventi in elezione a pazienti molto anziani.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
La morbiltà per chirurgia coronarica nel paziente anziano è piuttosto alta in molte casistiche. L’insufficienza respiratoria che richiede una prolungata intubazione, i disturbi neurologici, il delirio, e l’infezione della ferita sternale aumentano di incidenza con l’età e sono associati al decesso postoperatorio. Altre complicanze quali emorragia, necessità di posizionare un pacemaker, infarto miocardico nel periodo postoperatorio e infezioni di ferita si presentano con la medesima frequenza in entrambi i gruppi di età. In un recente studio l’efficacia del bypass coronarico rispetto al trattamento medico nei pazienti ottuagenari è stata validata anche per quanto riguarda il rapporto costo-benefici e la qualità di vita. La sopravvivenza nel gruppo di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico è stata dell’80% a 3 anni e del 69% a 4 anni, mentre nei pazienti trattati con terapia medica è stata del 64% e del 32%. Usando una valida scala di valutazione della qualità della vita, il Questionario EurQol, gli Autori definiscono la qualità della vita attraverso cinque caratteristiche: dolore, attività, mobilità, autosufficienza, depressione/ansia. In tutte le aree, la qualità di vita si è dimostrata migliore nei pazienti operati rispetto a quelli sottoposti a trattamento medico. La qualità di vita nei pazienti ottuagenari che avevano scelto il bypass coronarico è risultata analoga a quella di un soggetto con età media di 55 anni nella popolazione generale.
Sostituzione valvolare La stenosi aortica calcifica è una malattia dell’anziano. Sono state pubblicate più di 20 casistiche relative alla sostituzione valvolare negli anziani. La crescente tendenza a proporre la sostituzione della valvola aortica in questa fascia di età deriva, in parte, da una migliore conoscenza della storia naturale della malattia valvolare aortica. Dal momento in cui si presentano i sintomi come angina o la sincope, l’aspettativa di vita media è solo di 3-4 anni mentre nel momento in cui compare l’insufficienza cardiaca congestizia il decesso sopravviene in 1,5-2 anni e più dell’80% dei pazienti con questi sintomi decede entro 4 anni57. L’aspettativa di vita media per un settantenne in buona salute è circa di 12 anni, per un ottantenne di circa 8 anni, per cui se la sostituzione valvolare aortica potesse essere eseguita con un accettabile prognosi per quanto concerne la mortalità intraoperatoria, il beneficio che ne deriva giustificherebbe la procedura. Fin dal 1975 sono stati raccolti molti dati che confermano la sicurezza e l’efficacia della sostituzione valvolare aortica negli anziani. La mortalità intraoperatoria è del 3-10% (7,7% in media) e la sopravvivenza a lungo termine varia da circa il 75 all’80%. Nonostante la mortalità peroperatoria nei pazienti anziani sia, in molte casistiche, leggermente più elevata rispetto ai pazienti giovani, molte differenze non sono statisticamente significative. Inoltre molti pazienti anziani sottoposti a sostituzione valvolare hanno un notevole miglioramento nella loro qualità di vita. Almeno il 90% dei pazienti classificato preoperatoriamente nelle classi funzionali III e IV NYHA viene successivamente riclassificato nelle classi I e II.30 La patologia della valvola mitralica negli anziani è stata studiata in maniera meno approfondita, in parte perché è meno comune, ma anche perché la storia naturale è meno conosciuta e la prognosi in seguito a terapia chirurgica non è molto buona. In uno studio, la mortalità perioperatoria dopo intervento di sostituzione della valvola mitralica è stata del 20,4% rispetto al 5,3% della sostituzione della valvola aortica34. La riserva ventricolare sinistra è spesso compromessa negli anziani con insufficienza mitralica a causa della frequente associazione di cardiopatia ischemica. La bassa gittata cardiaca costituisce un problema non indifferente dopo sostituzione della valvola mitralica. Frequentemente sia la sostituzione della valvola aortica che di quella mitralica è accompagnata da altre procedure aggiuntive. Si discute molto in merito a quando una sostituzione valvolare più un bypass coronarico o una sostituzione valvolare multipla in pazienti molto anziani sia troppo rischiosa per giustificare la procedura combinata. Molti medici credono che con un’adeguata selezione dei pazienti anche procedure multiple possono essere condotte con relativa sicurezza, anche se il numero dei pazienti che rispondono ai criteri di selezione è esiguo30. Anche la scelta della protesi valvolare è un problema aperto nei pazienti anziani. Le valvole meccaniche hanno una lunga durata ma richiedono una terapia anticoagulante per tutta la vita e nei pazienti con più di 75 anni di età la mortalità legata ad una protratta terapia anticoagulante è di circa il 10% all’anno. Le valvole biologiche non richiedono terapia anticoagulante ma hanno una durata inferiore.
Trauma Il processo di invecchiamento incrementa il rischio di trauma nel paziente anziano. Le alterazioni del sistema nervoso centrale aumentano il rischio di incidenti mentre l’atrofia cerebrale e le riduzione delle proprietà viscoelastiche a livello della volta cranica rendono il cervello più suscettibile a traumi chiusi. L’aumentata fragilità ossea incrementa la tendenza alla frattura. Attualmente il trauma rappresenta la 5ª causa di morte nell’anziano. Un recente studio condotto presso l’Università della California a San Francisco evidenzia che individui di età maggiore di 65 anni costituiscono il 13% dei pazienti ricoverati per trauma e il 38% di tutti i decessi82. Gli incidenti automobilistici sono la forma più comune di incidenti mortali in pazienti con età inferiore agli 80 anni, mentre oltre questa età predominano le cadute. L’incidenza degli incidenti stradali negli anziani è analoga sia per i passeggeri di autoveicoli che per i pedoni. Un trauma importante può derivare anche da semplici cadute sul pavimento e l’incidenza di fratture o di ferite importanti derivanti da questo genere di cadute raggiunge il 40% nei pazienti anziani. In seguito ad una caduta con trauma vi è un’importante morbilità; infatti tra i pazienti ricoverati per caduta, circa il 43% viene dimesso dall’ospedale e inviato ad un’assistenza infermieristica e solo il 50% è vivo ad 1 anno di distanza. I traumi cranici chiusi nell’anziano si associano ad una mortalità particolarmente elevata. Un recente studio ha dimostrato che la mortalità in soggetti di età superiore ai 60 anni con un punteggio Glasgow Coma Score di 5 è stata del 79%, confrontata con il 36% in pazienti nelle stesse condizioni con età compresa fra i 20 e i 40 anni. Un’analisi multivariata ha evidenziato che i pazienti anziani avevano un rischio di morte 126 volte superiore rispetto ai giovani con traumi analoghi86. Altri studi hanno calcolato una mortalità variabile dal 57% al 100% per pazienti anziani con Glasgow Coma Score di 8 o meno. È importante sottolineare che solo il 2% dei pazienti anziani va incontro a guarigione a fronte del 38% dei pazienti più giovani richiedendo inoltre una riabilitazione più intensiva86. Le lesioni da ustioni rendono conto dell’8% dei traumi negli anziani essendo questi più a rischio di ustioni a causa dei deficit visivi, del ridotto tempo di reazione, della diminuita attenzione e della scarsa percezione del dolore. Nell’81% dei pazienti anziani vittime di ustioni, le lesioni vengono procurate dalle azioni degli stessi pazienti: riscaldamento, incidenti in cucina, ustioni da elettricità. La sopravvivenza negli ustionati è direttamente correlata all’area della superficie corporea coinvolta e ciò è particolarmente importante negli anziani e le ustioni che interessano più del 40% della superficie corporea hanno, nell’anziano, una prognosi molto scadente. Le ragioni dell’aumento della mortalità sono legate alla coesistenza di altre malattie, all’infezione delle ferite da ustione e alla MOF. Burdge e coll.25 hanno evidenziato che tra i pazienti sopravvissuti a ustioni gravi con età superiori a 59 anni, solo il 45% era tornato autosufficiente, il 34% richiedeva un’assistenza domiciliare continua ed il 21% era stato indirizzato verso un’assistenza di tipo infermieristico.
Trapianti Nel 1946 venne eseguito il primo trapianto renale coronato da successo. I primi risultati nel trapianto renale da cadavere in pazienti con età superiore ai 45 anni non sono stati soddisfacenti. L’introduzione della ciclosporina nel 1980 ha portato un enorme miglioramento, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. Col crescere dell’esperienza dei centri di trapianto, è cresciuto anche il numero di pazienti anziani che avrebbero potuto trarre beneficio dal trapianto. La percentuale di soggetti con più di 60 anni in dialisi per malattie renali allo stadio terminale è cresciuta dal 39% nel 1981 al 51% nel 1990 e si calcola che questa percentuale aumenterà fino al 60% nell’anno 2000. Allo stesso modo la quota di pazienti in lista di attesa per un trapianto renale è salita dal 23,5% nei soggetti di età compresa tra i 50 e i 64 anni e 2,9% per persone con più di 65 anni nel 1988, al 38,3% per soggetti di 50 anni nel 199545. Nelle liste per trapianto di fegato e polmone, il numero assoluto di pazienti anziani è aumentato di 20 e 40 volte rispettivamente nello stesso periodo di tempo. L’aumento del numero di pazienti anziani che necessitano di trapianto si è tradotto in una crescita della quota di popolazione tra-
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CHIRURGIA NELL’ANZIANO
piantata con età superiore ai 65 anni. Negli USA, la percentuale di trapianti renali in pazienti con oltre 65 anni di età è aumentata da 2,8% nel 1988 a poco meno del 6% nel 1995. In Spagna, la percentuale è cresciuta dall’8% nel 1984 al 34,7% nel 1995. Presso l’Università della California a San Francisco, il 10,6% dei trapianti renali e l’11,6% di quelli epatici realizzati negli ultimi 5 e 8 anni rispettivamente, sono stati eseguiti su pazienti con età superiore ai 60 anni43. I risultati del trapianto nell’anziano in termini di sopravvivenza e qualità di vita giustifica l’estensione dei limiti di età per questa procedura. In uno studio canadese su pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed età superiore ai 60 anni, la sopravvivenza calcolata a 5 anni è stata dell’81% per coloro che avevano ricevuto un trapianto e del 51% per quelli che erano rimasti in dialisi102. In un altro lavoro, si è potuto osservare che i pazienti trapiantati avevano un livello di autonomia funzionale significativamente più elevato rispetto ai dializzati17 mentre altri Autori rivelano che i risultati del SF36 Health Survey nei pazienti trapiantati con età superiore ai 60 anni sono simili alle medie nazionali in molte aree. Sebbene molti centri riportino sopravvivenze più basse nei pazienti anziani sottoposti a trapianto renale rispetto ai pazienti più giovani, molti non evidenziano differenze significative legate all’età43. Anche la sopravvivenza dell’organo trapiantato non presenta differenze significative. Infatti, poiché la morte di un paziente con organo trapiantato funzionante viene considerata come una perdita dell’organo, e poiché molti pazienti anziani decedono con organi trapiantati funzionanti, alcuni centri riportano sopravvivenze anche migliori negli anziani, quando il decesso per altra causa non viene tenuto in considerazione. Col crescere del numero dei pazienti anziani trapiantati è emerso un fattore importante cioè che la quota di rigetti acuti o cronici è nettamente inferiore nei soggetti anziani. Questo dato è stato attribuito ad un generale declino dell’immunocompetenza con l’invecchiamento che per altro verso rende i soggetti anziani più suscettibili alle infezioni e alle neoplasie maligne. L’elevata incidenza di disordini linfoproliferativi nei pazienti anziani trapiantati in generale e l’elevata percentuale di epatite C nei pazienti anziani sottoposti a trapianto epatico, può essere il risultato dell’eccessiva immunosoppressione in questi soggetti già defedati. Questo ha suggerito che ridurre l’immunosoppressione nei pazienti anziani può in effetti migliorare la sopravvivenza a lungo e a breve termine43.
PRINCÌPI ETICI Ordine di non rianimare Dal momento che l’abilità tecnica nel mantenere le funzioni vitali con mezzi artificiali ha raggiunto livelli notevoli, il problema dell’ordine di non rianimare e di astenersi dal trattamento medico o interromperlo ha assunto crescente importanza. Nonostante questi princìpi siano stati ampiamente accolti dalla comunità medica, solo recentemente i chirurghi hanno discusso in termini di (1) quando astenersi dal supporto delle funzioni vitali in pazienti in condizioni critiche in terapia intensiva, (2) concetto dell’inutilità delle cure mediche e (3) principio dell’ordine di non rianimare per pazienti che vengono sottoposti ad interventi chirurgici. Studi recenti hanno dimostrato che almeno il 90% dei ricoverati in ospedale, anche quelli con una prognosi scadente, non ha discusso correttamente con i loro medici sui trattamenti di supporto delle funzioni vitali100. Sebbene dall’80% al 90% dei pazienti che muoiono in centri di terapia intensiva di 3° livello presentino degli ordini di non rianimare, questi ordini vengono spesso sottoscritti solo a pochi giorni dal decesso del paziente. Questo suggerisce che sottoscrivere l’ordine di non rianimare sia ancora considerato come l’ultima azione del paziente100. Arrivare ad una comunicazione corretta tra medico, paziente e familiari richiede ancora molto impegno. Negli USA il “Patient Self-Determination Act” richiede che gli ospedali e gli altri centri di cura informino i pazienti sui loro diritti di indicare una persona in grado di prendere decisioni per procura al loro posto riguardo le cure intensive nel momento in cui dovessero divenire incapaci di intendere e di volere. Questo di solito implica la formulazione di volontà scritte da parte del paziente. Solo dal 3% al 15% della popolazione fa uso attualmente di questi documenti e con l’intervento del personale infermieristico per un miglioramento della comunicazione
si è avuto un incremento nell’utilizzo di tali documenti sino al 77%100. Tuttavia anche quando tale procedura viene messa in atto non sempre funziona in quanto le direttive espresse dal paziente vengono talvolta trascurate al momento del passaggio dalle cure infermieristiche al ricovero ospedaliero, o vengono semplicemente ignorate dai familiari del paziente. Questo ha portato a controversie sul reale beneficio sia di tali volontà scritte che delle decisioni per procura100.
Cure mediche inutili L’American Medical Association ha recentemente pubblicato una relazione sul suo “Consiglio delle questioni etiche e giuridiche”5 riguardanti le decisioni che vengono prese negli ultimi giorni di vita. In questo articolo si afferma che non vi è differenza etica fra astenersi dal sostegno delle funzioni vitali o interromperle. In pazienti in cui le cure mediche vengono ritenute superflue, degli studi hanno dimostrato che interrompere il trattamento non riduce significativamente i costi per la cura della salute, peraltro, trattamenti aggressivi in questi pazienti in genere ritardano il decesso ma non allungano la sopravvivenza e hanno effetti deleteri sui pazienti, i medici e i familiari. Il vero problema consiste nel valutare l’inutilità delle cure mediche e per tale motivo si stanno sviluppando degli indicatori prognostici. Uno studio condotto su pazienti in coma ha evidenziato che se al terzo giorno di coma non vi era risposta motoria al dolore, mancava la risposta verbale, la creatinina sierica era superiore a 1,5 mg/dl e l’età maggiore di 70 anni, la mortalità era del 100% a 2 mesi mentre se tre dei quattro fattori erano presenti, la mortalità era del 95%100. Gli indicatori prognostici di sopravvivenza sono disponibili anche per pazienti in condizioni critiche ma non in coma e si basano sul sistema di punteggio APACHE III. Questo sistema utilizza parametri fisiologici, patologie concomitanti e l’età del paziente per indicare la prognosi. È importante sottolineare come l’età da sola conti solo per il 3% nella capacità prognostica totale, mentre i parametri fisiologici rendono ragione dell’86%68. Questo è l’esempio più eclatante di come le malattie concomitanti e le situazioni di emergenza siano più importanti dell’età anagrafica. Analisi statistiche hanno dimostrato che le stime obiettive di sopravvivenza basate sul punteggio APACHE III correlano meglio con la sopravvivenza reale rispetto alle stime di medici esperti. Per esempio, uno studio ha evidenziato che quando i medici hanno espresso una valutazione personale di aspettativa di sopravvivenza intorno al 25,5% per 850 pazienti in condizioni critiche, il punteggio APACHE III ha valutato una mortalità del 19,7% e la mortalità reale è stata del 20,7%. Allo stesso modo, mentre il 62% di 45 pazienti è deceduto nel gruppo in cui i medici avevano predetto una mortalità del 90%, il 100% di 16 pazienti è morto nel gruppo in cui lo score APACHE III aveva predetto una mortalità del 90%68. Pertanto, anche se le stime obiettive di probabilità non dovrebbero condizionare il trattamento, in quanto i pazienti, i familiari e i medici possono avere diverse credenze religiose e diversi valori, esse possono aiutare nel counseling medico verso le famiglie dei pazienti in relazione alla prognosi93.
Interazione col paziente anziano La comunicazione del medico col paziente anziano dovrebbe essere intrapresa in un modo molto diverso rispetto al paziente più giovane. In una sessione sulla chirurgia geriatrica presso il Clinical Congress of the American College of Surgeons del 1995 sono stati sottolineati un certo numero di concetti relativi ai pazienti anziani39. Innanzitutto, molti pazienti anziani presentano dei problemi di udito, così è importante che le conversazioni avvengano in un locale silenzioso, con il chirurgo che parla ad alta voce e descrive l’intervento lentamente e chiaramente. Il medico dovrebbe parlare al paziente mentre siede vicino a lui ed il dialogo dovrebbe essere condotto senza fretta allo scopo di alleviare ogni timore. È importante guardare il paziente dritto negli occhi, così come pronunciare parole di incoraggiamento. Infine quando congeda il paziente, il medico dovrebbe porgergli la mano, in quanto anche l’atto del toccare è terapeutico81. Un membro della famiglia dovrebbe essere presente per aiutare a chiarire i concetti e comunicare con altri familiari. Se non è presente un membro della famiglia, questi successivamente dovrebbe essere contattato telefonicamente.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 14-8. Obiettivi della terapia medica e chirurgica nel paziente anziano 1. Allungamento o mantenimento della durata massima della vita potenzialmente raggiungibile. 2. Conservare la dignità della vita; potenziamento dell’auto-stima. 3. Potenziamento dell’indipendenza; minimizzare la dipendenza da altre persone. 4. Alleviare la sofferenza, porre particolare attenzione alla terapia del dolore. 5. Qualora l’intervento terapeutico non dovesse essere possibile dare la stessa importanza alle cure palliative e di supporto. Adattata da Zerilman ME: Surgery in the elderly. Curr Probl Surg 35:101-179, 1998.
In secondo luogo, anche se i pazienti anziani sono spesso spaventati dalla loro malattia, in genere non amano che gli venga detto cosa fare. “Ai pazienti anziani non piace che gli si metta fretta”39. In terzo luogo, i pazienti anziani sanno di essere anziani, e, tuttavia, potrebbero avere un diverso punto di vista sulla loro malattia e longevità rispetto a quello che si potrebbe pensare. Non si dovrebbe ritenere in alcun modo che il paziente anziano consideri sullo stesso piano la vita e la felicità, così come un paziente potrebbe mostrare totale disinteresse al concetto di sopravvivenza a lungo termine, come il tasso di sopravvivenza a 5 anni (Tab. 14-8). Il paziente anziano potrebbe essere semplicemente interessato ad obiettivi a breve termine, come tornare a casa dai propri familiari. Infine, i pazienti anziani sopportano interventi chirurgici maggiori in maniera differente rispetto ai giovani. Anche gli individui più vigorosi dovrebbe essere avvisati preoperatoriamente sulla facile faticabilità che seguirà l’intervento chirurgico e che potrebbe persistere per settimane dopo le dimissioni.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Boey J, Choi SKY, Alagaratnam TT, Poon A: Risk stratification in perforated duodenal ulcers: A prospective validation of predictive factors. Ann Surg 205:22-26, 1987. Boyd JB, Bradford B, Watne AL: Operative risk factors of colon resection in the elderly. Ann Surg 192:743, 1980. Questi due lavori dimostrano come, in seguito ad un’analisi multivariata i fattori significativamente associati ad un maggior rischio di complicanze siano la patologia concomitante e l’intervento eseguito in urgenza. L’età che è fattore significativo nell’analisi univariata, perde significatività statistica nell’analisi multivariata. Eiseman B: Surgical decision making and elderly patients. Bull Am Coll Surg 81:8–11, 65, 1996. Una breve trattazione di un chirurgo esperto e rispettato in America. Il Dr. Eiseman fornisce un quadro univoco del paziente anziano dando alcuni preziosi consigli per i giovani medici. Rosenthal RA, Zenilman ME, Katlic MR (eds): Principles and Practice of Geriatric Surgery. New York, Springer Verlag (in corso di stampa). Questo trattato prende in considerazione tutti gli aspetti della vecchiaia, compresi i processi di invecchiamento e come l’anziano reagisce alla malattia. Sono trattati anche alcuni problemi legati alla patologia di interesse chirurgico nell’anziano. Smith O: Advanced age as a contraindication to operation. Med Rec 72:642–644, 1907, e Brooks B: Surgery in patients of advanced age. Ann Surg 105:481-495, 1937. Questi due lavori storici trattano la chirurgia nell’anziano. Il primo riporta una sopravvivenza del 19% in 165 pazienti con più di 50 anni sottoposti a comuni interventi quali ernioplastica, appendicectomia, mastectomia. L’autore afferma: “non dobbiamo ritenere che è arrivato per loro il momento di morire solo perché sono anziani”. Il secondo lavoro riporta una mortalità del 14% in 293 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico con più di 70 anni. L’autore nota come: “le patologie di interesse chirurgico in età avanzata sono associate ad una relativamente elevata mortalità, ma i decessi attribuibili all’intervento chirurgico sono relativamente infrequenti”. Zenilman ME, Bender JS, Magnuson TH, Smith GS: General surgical disease in the nursing home patient: Results of a dedicated geriatric surgery consult service. J Am Coll Surg 183:361-370, 1996. Questo è il primo lavoro che segue in maniera prospettica pazienti di case di riposo sottoposti ad intervento chirurgico mostrando dei buoni risultati qualora venga dedicato a loro un apposito servizio.
BIBLIOGRAFIA
CHIRURGIA NELL’ANZIANO
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
CAPITOLO 15
Santo Bressani Doldi
F. Charles Brunicardi • Patrick R. Reardon • Brent D. Matthews
Trattamento chirurgico della grande obesità
DEFINIZIONE E FATTORI DI RISCHIO
TRATTAMENTO CONSERVATIVO DELLA GRANDE OBESITÀ
REINTERVENTI DELLA CHIRURGIA BARIATRICA
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA GRANDE OBESITÀ O CHIRURGIA BARIATRICA Storia Tecniche chirurgiche attualmente in uso per la grande obesità
CHIRURGIA BARIATRICA LAPAROSCOPICA Gastroplastica verticale laparoscopica Bypass gastrico laparoscopico con ansa alla Roux
EZIOLOGIA DELL’OBESITÀ COMPLICANZE DELLA GRANDE OBESITÀ Cardiovascolari Endocrine Polmonari Tumori maligni
L’obesità costituisce un grave problema sociale nei Paesi occidentali in genere e negli Stati Uniti in particolare. Negli USA circa 97 milioni di adulti sono obesi: di questi circa 4 milioni sono affetti da obesità di II grado e 1,5 milioni da obesità grave47,48. Dal 1960 al 1990 l’incidenza dell’obesità sempre negli Stati Uniti è passata dal 13 al 35% e si pensa che continuerà a crescere, nonostante i programmi di educazione alimentare e di attività fisica e della sanità pubblica e nonostante che la spesa annuale per prodotti e farmaci antiobesità abbia raggiunto ormai i 30 miliardi di dollari72. L’obesità rappresenta non solo un enorme carico economico, ma anche una sfida per la sanità pubblica. I pazienti obesi infatti sono maggiormente soggetti a coronaropatie, ipertensione arteriosa, diabete di tipo II, pneumopatie, trombosi venose profonde e stasi venosa, artropatie, depressione, tumori maligni dell’utero, dell’ovaio, della mammella, del colon e della prostata68. Negli Stati Uniti la spesa per la cura delle patologie correlate all’obesità è salita dai 39 miliardi di dollari del 1993 agli attuali 100 e rappresenta il 5,5% della spesa annua totale della sanità pubblica59. L’obesità costituisce quindi un serio problema economico-sanitario.
DEFINIZIONE E FATTORI DI RISCHIO Il “National Institute of Health” nel 1998 ha dettato le linee guida per la diagnosi e la terapia dell’obesità nei suoi vari gradi20. Il peso corporeo può essere valutato con l’indice di massa corporea (body mass index: BMI), secondo studi attuariali condotti dalla Metropolitan Life Insurance Company. Il peso ideale corrisponde ad un BMI non superiore a 25 (kg/m2). Per un BMI tra 25 e 30 si parla di semplice sovrappeso; tra 30 e 35 di obesità di I grado; tra 35 e 40 di obesità di II grado; sopra i 40 oppure tra 35 e 40 in presenza di complicanze correlate si parla di grande obesità o patologica o grave. Un BMI maggiore di 40 (kg/m2) corrisponde ad un eccesso di peso di almeno 46 kg rispetto al peso ideale. Il BMI rappresenta solo uno dei metodi di valutazione del peso corporeo, non è privo di inconvenienti e può essere addirittura fuorviante in soggetti con apparato muscolare particolarmente sviluppato. Un altro metodo considera il rapporto tra giro vita e giro anca: il rapporto uguale o superiore a 1,0 nel maschio e uguale o superiore a 0,8 nella femmina definisce l’obesità androide o a “mela”, già di per sé fattore indipendente di rischio di malattie cardiovascolari67. Il peso corporeo può essere valutato anche attraverso la misurazione dello spessore della plica cutanea a vari livelli (tricipitale, bicipitale, so-
CONCLUSIONI
prailiaco, sottoscapolare), usando equazioni logaritmiche. I risultati più accurati per la valutazione del peso corporeo sono forniti dalla densitometrica e dall’analisi dell’impedenza bioelettrica9. L’idrodensitometria, basata sul principio di Archimede, confronta la massa del soggetto in aria e in acqua, derivandone il volume corporeo. Da questo si ricava la densità corporea e quindi la percentuale della massa grassa. L’analisi dell’impedenza bioelettrica si basa sulla relazione tra il volume di un conduttore (il corpo), la sua lunghezza (il peso corporeo), le componenti del conduttore (massa grassa o massa magra) e la sua impedenza. Secondo la legge di Ohm, il volume (corpo del paziente) può essere calcolato misurando la resistenza di due elettrodi percorsi da una corrente elettrica a bassa frequenza. Dal volume corporeo si deduce la densità corporea e quindi la percentuale di massa grassa. Tra i vari metodi di valutazione del peso corporeo il BMI resta attualmente quello più utilizzato per la sua semplicità e praticità nella pratica clinica: gli altri metodi già sopra illustrati devono essere riservati a casi particolari. Il BMI compreso tra 20 e 25 corrisponde al primo grado di morbilità e mortalità32. Se il BMI supera 25, la pressione arteriosa e la colesterolemia totale tendono ad aumentare, mentre le HDL tendono a diminuire. Le donne con BMI superiore a 29 hanno un significativo aumento dell’incidenza di infarto miocardico57. I pazienti obesi sono maggiormente colpiti dalle coronaropatie e dall’apnea notturna ostruttiva (da 12 a 30 volte più frequente rispetto ai soggetti normopeso). Dal punto di vista clinico l’osservazione più significativa è la constatazione che l’aspettativa di vita dell’obeso grave (BMI>40) di età compresa tra i 20 e i 40 anni, è 12 volte minore dei soggetti di controllo76. I pazienti in sovrappeso (BMI<30) e quelli affetti da obesità di I grado (BMI<35) e di II grado (BMI<40) senza malattie intercorrenti, vengono di solito avviati a trattamenti conservativi psico-dietetico-farmacologici e a programmi di maggiore attività fisica. I pazienti affetti da obesità di secondo grado in presenza di malattie intercorrenti e correlate e quelli affetti da obesità di III grado o grave (BMI>40) possono essere adatti alla chirurgia bariatrica.
EZIOLOGIA DELL’OBESITÀ L’obesità è stata a lungo considerata la conseguenza di uno squilibrio tra l’introduzione calorica e la spesa energetica. Mano mano che sono aumentate le nostre conoscenze si è precisato il concetto che l’obesità è una malattia cronica multifattoriale con cause genetiche, en-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
docrine, metaboliche ed ambientali. Negli ultimi anni in particolare si sono enormemente sviluppate le ricerche in campo genetico. Nel 1984 Zhang e coll.104 poterono osservare che l’obesità ereditaria nei topi era legata alla mutazione del gene ob. La proteina alla cui formazione presiede questo gene è la leptina così chiamata dal greco “leptos”, sottile, magro. La leptina è una 16 kD glicoproteina secreta innanzitutto dal tessuto adiposo, quale principale regolatore del metabolismo lipidico. La leptina agisce come stimolatore della sazietà antagonizzando il neuropeptide Y secreto dall’ipotalamo. La leptina si oppone anche all’utilizzazione del glucosio mediato dall’insulina da parte del sistema muscolare scheletrico, stimola gli enzimi lipolitici degli adipociti e interferisce nell’asse ipofisi-ipotalamo-surrenalico, tutti meccanismi questi favorenti l’insorgenza e il mantenimento dell’obesità. Si è pure documentato che il gene che presiede alla produzione della leptina era mutato in un ceppo di topi affetti da obesità ereditaria (ob/ob) e che questi topi perdevano peso significativamente se sottoposti a somministrazione quotidiana di leptina, attraverso un meccanismo di soppressione della fame, di ridotta assunzione di cibo e di aumento della spesa energetica77. Per contro la somministrazione di leptina ad un ceppo di topi obesi (db/db) resistenti alla proteina non produceva alcuna perdita di peso. I topi producevano sì leptina, ma avevano una mutazione del gene recettore della proteina14,19. La mutazione db/db è quella che più si avvicina alla condizione genetica dell’obeso7,26. Le ricerche in campo umano con la leptina sono risultate assai deludenti in ragione della resistenza dell’obeso alla sostanza. Comunque queste osservazioni hanno generato un grande interesse sugli stretti rapporti tra fattori genetici ed obesità. Livelli ematici elevati di leptina nell’uomo si associano ad incrementi della massa grassa, del BMI e ad aumentata resistenza all’insulina (caratterizzata anche da ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL ed elevati livelli di insulina a digiuno)7,85. Si ipotizza anche che la leptina possa essere direttamente causa di cardiopatie14. Nell’uomo il gene dell’obesità e del recettore della leptina sono stati clonati e sono stati identificati membri di famiglie con una mutazione della sequenza del gene recettore della leptina. Sono state identificate anche altre mutazioni genetiche quali quella del gene recettore dei glicocorticoidi che influenzano l’accumulo viscerale di grasso, del recettore beta-adrenergico che attraverso le catecolamine influenza il metabolismo energetico e del recettore della sulfonilurea che agisce sulla secrezione dell’insulina glucosio-dipendente87. Benché l’aumento dell’incidenza dell’obesità non sia esclusivamente riconducibile ad alterazioni genetiche, ciò non di meno questi studi possono favorire l’individuazione di nuove strategie terapeutiche dell’obesità79.
COMPLICANZE DELLA GRANDE OBESITÀ Molti studi prospettici ed attuariali hanno confermato che l’obesità influenza significativamente la morbilità e la mortalità legata a coronaropatie, ipertensione arteriosa, diabete ed insufficienza respiratoria. Altre complicanze frequenti negli obesi gravi sono le malattie da reflusso gastro-esofageo, la colelitiasi, le alterazioni degenerative osteoarticolari, l’incontinenza urinaria, i disturbi psicologici quali l’ansia, la depressione e l’abuso di farmaci.
Cardiovascolari L’ipertensione arteriosa è la condizione patologica più frequente nell’obesità, anche se non è ancora chiaro quale sia il meccanismo che la determina. L’aumento della pressione intraddominale e intratoracica dovuto all’aumento di adipe provocherebbe una diminuzione della gittata cardiaca e quindi anche della perfusione renale, attivando l’asse renina-angiotensina cui consegue l’ipertensione arteriosa45. Un’altra causa patogenetica potrebbe risiedere in un aumento della ritenzione sodica conseguente alla clearence adipocitica del peptide natriuretico atriale. Qualunque sia l’origine è clinicamente dimostrato che l’ipertensione arteriosa tende a normalizzarsi con la perdita di peso in oltre il 66% dei pazienti obesi81. Il rischio di coronaropatie è notoriamente più elevato negli obesi. Il sovraccarico metabolico e meccanico e l’insufficiente irrorazione del miocardio predispongono all’ipertrofia ventricolare sinistra e all’insufficienza congestizia39,99. L’ipertensione arteriosa, il diabete non insulino-dipendente, la diminuzione delle HDL e l’aumento dei trigliceridi concorrono anch’essi a favorire l’insorgenza di coronaropa-
tie21. La ricerca Framinghan ha dimostrato che la perdita di peso del 10% si accompagna ad una diminuzione del rischio di coronaropatie del 20%. Anche la stasi venosa degli arti inferiori è più frequente nel grande obeso così come la trombosi venosa profonda, possibile causa di embolie polmonari, ipertensione polmonare, insufficienza cardiaca destra e morte improvvisa45.
Endocrine Il diabete non insulino-dipendente, caratterizzato da iperinsulinemia, aumentata resistenza periferica all’insulina e iperglicemia è frequente nei pazienti obesi che anche per questa complicanza sono più soggetti alle malattie coronariche, all’insufficienza renale e alle cerebropatie vascolari. Una drastica perdita ponderale conseguente ad un intervento di chirurgia bariatrica restrittiva (bypass gastrico) si accompagna in circa il 90% dei pazienti al ritorno alla norma della glicemia, dell’insulinemia e dell’emoglobina glicosilata con un meccanismo non ancora del tutto chiarito81. Il tessuto adiposo si comporta come un organo endocrino e secerne enzimi che interferiscono nel metabolismo degli steroidi e dei glicocorticoidi70. In particolare esso converte i 17-beta-idrossisteroidi provocando un eccesso di androstenedione e di estradiolo che sono la causa della comparsa nel sesso maschile di note di femminilizzazione e nel sesso femminile di caratteri mascolini, di ovaio policistico, amenorrea e infertilità.
Polmonari L’apnea notturna è da 12 a 13 volte più frequente nel grande obeso rispetto alla popolazione normopeso, ed è dovuta ad aumento del grasso cervicale o del tessuto molle periorofaringeo che determinano una stenosi delle vie aeree superiori. Gli episodi di apnea sono il risultato dell’ostruzione delle vie aeree, ma si devono ipotizzare anche altri meccanismi patogenetici. L’obeso è pure a rischio di sindrome ipoventilatoria, ostruttiva e restrittiva, caratterizzata da una PaO2 < 55 mmHg e da una PaCO2 > 47 mmHg48,50. Gli episodi di apnea notturna, l’ipoventilazione polmonare cronica, la riduzione della capacità ventilatoria totale e della compliance polmonare, determinati dall’aumento del carico adiposo e della pressione addominale, si traducono in un significativo incremento delle complicanze cardiovascolari, quali ipertensione arteriosa, ipertrofia ventricolare destra o sinistra, ipertensione polmonare, cuore polmonare cronico, policitemia e morte improvvisa50.
Tumori maligni La mortalità da carcinoma è aumentata nella donna obesa per tumori dell’endometrio (5,4×), della colecisti (3,6×), della cervice uterina (2,4×), dell’ovaio (1,6×) e della mammella (1,5×); nell’uomo obeso per tumori colonrettali (1,7×) e della prostata (1,3×)31. La causa non è nota, ma certamente vi giocano un ruolo il relativo iperandrogenismo e gli elevati livelli ematici estrogenici, soprattutto nei tumori ormonosensibili (mammella, ovaio, endometrio e prostata).
TRATTAMENTO CONSERVATIVO DELLA GRANDE OBESITÀ La terapia medico-dietetica della grande obesità, (diete ipocaloriche, programmi di fisioterapia e di correzione delle abitudini alimentari errate, farmacoterapia) negli Stati Uniti raggiunge e supera la spesa annuale di 30 miliardi di dollari72. Purtroppo i risultati della dietoterapia di 800 cal/die sono molto deludenti soprattutto perché la recidiva e cioè il recupero ponderale è praticamente la regola nell’arco di 18 mesi-4 anni41. L’associazione alla restrizione dietetica di programmi di attività fisica controllata darebbe migliori risultati a distanza se non venisse meno, come è osservazione comune, la compliance dei pazienti2. D’altro canto il solo aumento dell’esercizio fisico sembra non assicurare una perdita ponderale superiore a 3-4,5 kg. Di solito i programmi di rieducazione alimentare e di aumento dell’attività fisica sono associati alla restrizione calorica45. Altrettanto deludenti sono i programmi di correzione delle abitudini alimentari distorte del grande obeso32.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA GRANDE OBESITÀ
Di solito la terapia conservativa della grande obesità associa la restrizione dietetica alla rieducazione alimentare, all’incremento controllato dell’attività fisica, alla correzione delle abitudini alimentari e alla farmacoterapia. Quest’ultima si fonda soprattutto sull’uso di farmaci anoressanti che agiscono aumentando la concentrazione nel sistema nervoso centrale della serotonina, neurotrasmettitore coinvolto nei disordini alimentari. I farmaci antifame possono esplicare la loro azione o come agonisti della serotonina o come inibitori dei recettori serotoninergici. L’effetto finale è sempre un’aumentata concentrazione nel sistema nervoso centrale della serotonina, analogamente a quanto avviene con un pasto di carboidrati. Purtroppo, nonostante i risultati favorevoli nella perdita ponderale, i farmaci serotoninici sono stati abbandonati a causa dei loro effetti collaterali negativi: essi infatti possono produrre gravi alterazioni del sistema valvolare cardiaco ed ipertensione polmonare. Per tali motivi uno dei farmaci anoressanti più noti è stato ritirato dalla farmacopea74. Le anfetamine e i più moderni farmaci simpaticomimetici non assicurano significativi risultati positivi a lungo termine. Sono a disposizione da poco tempo anche farmaci che inibiscono la lipasi riducendo l’assorbimento intestinale dei lipidi24, i farmaci cosiddetti “metabolici” che mantengono elevata la spesa energetica anche con l’adozione di diete ipocaloriche15. Infine le ricerche sulla leptina sono state fino ad oggi scarse di risultati favorevoli. Anche se la scoperta di più di 200 geni o markers associati all’obesità e la migliore conoscenza sul metabolismo energetico fanno sperare in una migliore comprensione della patogenesi e nell’individuazione di terapie conservative più efficaci, al momento attuale soltanto la chirurgia bariatrica è in grado di ottenere negli obesi gravi una significativa e stabile perdita di peso78,89. Nel frattempo le ricerche sull’obesità chiariranno meglio i meccanismi del metabolismo energetico e permetteranno di comprendere meglio la patogenesi della malattia.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA GRANDE OBESITÀ O CHIRURGIA BARIATRICA Storia Le prime osservazioni che le resezioni intestinali provocano una perdita di peso risalgono alla fine del XIX secolo: Trzebicky97 fu il primo ad affermare che nel cane le resezioni prossimale e distale dell’intestino tenue si accompagnano a malassorbimento e nel 1895 Von Eiselsberg47 confermò in campo umano che le resezioni di stomaco o di intestino tenue determinano un calo ponderale stabile. Nel 1945 Jensenius osservò che la resezione di intestino tenue distale nel cane produce una perdita di grassi nelle feci e 10 anni più tardi Kremen dimostrò che l’asportazione del 50% dell’intestino tenue distale determina una perdita di grassi nelle feci e un calo ponderale, mentre la resezione del 50-70% dell’intestino tenue prossimale si accompagna ad un normale equilibrio nutrizionale. Nel 1954, basandosi su queste acquisizioni, Kremen applicò per primo in un grande obeso un intervento bariatrico con finalità terapeutiche, un bypass digiuno-ileale termino-terminale. La prima ricerca clinica sistematica nella chirurgia della grande obesità venne condotta da Payne e Dewind nel 1955 mediante bypass digiunocolon trasverso, presto abbandonato per le gravi alterazioni metaboliche, l’insufficienza epatica e la malnutrizione proteica che generava38,75. Il passo successivo fu l’adozione di un bypass digiuno-ileale termino-terminale, nel quale la lunga ansa intestinale esclusa veniva derivata termino-lateralmente nel colon sinistro (Fig. 15-1). Questo tipo di bypass intestinale ebbe notevole successo clinico negli anni 19601970, in ragione del fatto che si era dimostrato veramente efficace nell’ottenere un normale e stabile riequilibrio ponderale nei pazienti grandi obesi. Purtroppo, specie negli obesi nei quali non veniva o non poteva essere applicato uno stretto e continuo controllo clinico-ambulatoriale postoperatorio ed una terapia sostitutiva vitamino-mineralica prolungata, la perdita di peso si accompagnava a gravi complicazioni quali squilibri idroelettrolitici, deficienze vitaminiche, diarrea intrattabile, colelitiasi, nefrolitiasi, neuromiopatie ed insufficienza epatica grave. Quest’ultima complicanza era imputata alle tossine prodotte dall’aumento della flora batterica, soprattutto gram negativa, nell’ansa intestinale esclusa e derivata nel colon. Poiché a causa di queste complicanze circa il 25% degli obesi doveva essere sottoposto a distanza variabile dall’atto operatorio a riconversione, il bypass digiunoileale venne negli anni ’80 progressivamente abbandonato4.
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Figura 15-1. Bypass digiunoileale. Anastomosi termino-terminale tra i primi 30 cm di digiuno e gli ultimi 15 cm dell’ileo. Il capo distale dell’ansa esclusa è anastomizzato termino-lateralmente al colon discendente.
Sulla scorta delle osservazioni cliniche di Von Eiselsberg, comuni a tutta l’esperienza clinica, che alla resezione gastrica consegue spesso un calo ponderale, Mason e Ito negli anni ’60 svilupparono e diffusero il bypass gastrico per la cura della grande obesità. 24 pazienti grandi obesi, sottoposti a gastrodigiunostomia retrocolica secondo Billroth II con tasca gastrica di 100 ml e diametro dell’anastomosi di 2 cm, registrarono una perdita ponderale media di 27 kg circa in 18 mesi, senza danni epatici e con deficit elettrolitici e vitaminici facilmente trattabili con terapia sostitutiva64. Griffen modificò l’intervento di Mason-Ito attuando l’anastomosi gastrodigiunale su ansa alla Roux per prevenire il reflusso biliare e ottenendo migliori risultati44. Molte sono state le varianti tecniche del bypass gastrico originale sviluppate negli anni; in realtà la variante con gastrodigiunostomia alla Roux resta tuttora un intervento efficace nell’indurre un soddisfacente calo ponderale con un’incidenza di complicanze assolutamente accettabili80. Nel 1971 Printen e Mason introdussero un’ulteriore evoluzione della loro tecnica restrittiva, la gastroplastica65, 82, inizialmente attuata mediante partizione gastrica con suturatrice meccanica adeguata e lasciando un piccolo canale alimentare di 1 cm sulla grande curvatura. Il problema della gastroplastica così confezionata però era che il canale alimentare poteva andare incontro ad una progressiva dilatazione e quindi vanificare l’obiettivo del dimagramento. Vennero tentati numerosi accorgimenti tecnici per opporsi alla complicanza, quali il rinforzo con sutura non assorbibile del canale alimentare, il suo posizionamento a metà della sutura meccanica, la partizione gastrica completa con gastrogastrostomia, senza mai raggiungere risultati favorevoli. Nel 1977 Gomez34 rinforzò il canale alimentare posto sulla grande curvatura con una benderella di polipropilene. Tretbar e Sifars96 attuarono la partizione gastrica in modo verticale, posizionando la sutura meccanica parallelamente alla piccola curvatura (gastroplastica verticale), ottenendo una piccola tasca gastrica ed un canale alimentare di 1 cm. Mason modificò definitivamente nel 1982 la gastroplastica verticale confezionando una soluzione di continuo nella parete gastrica di 2,5 cm di diametro mediante la suturatrice circolare meccanica EEA, a 8-9 cm dall’angolo di His e posizionando la sutura meccanica verticale a 3 cm dalla piccola curvatura gastrica. Il canale alimentare o neopiloro veniva rinforzato con una benderella di polipropilene66. Nel 1981 Scopinaro e coll.92 misero a punto e applicarono la diversione bilio-pancreatica che combina una gastrectomia parziale ad una gastroileostomia su ansa alla Roux e una digiunoileostomia a 50 cm dalla valvola ileociecale per consentire l’assorbimento dei nutrimenti solo negli ultimi 50 cm di ileo. I risultati riferiti da Scopinaro e coll. so-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
no eccellenti con una perdita dell’eccesso ponderale del 75%. Le complicanze maggiori della diversione biliopancreatica sono il malassorbimento proteico e vitaminico, mentre è rara anche se possibile l’insufficienza epatica grave. Con l’intento di ridurre l’importanza e l’incidenza di queste complicazioni Marceau e coll.58 modificarono la tecnica di Scopinaro e confezionarono una diversione biliopancreatica con sezione duodenale. L’intervento consiste nell’attuare una resezione gastrica marginale (sulla grande curvatura) anziché una gastrectomia parziale, una duodenoileostomia su ansa alla Roux ed un’ileostomia a 100 cm dalla valvola ileociecale. Gli autori producono risultati clinici molto buoni con un malassorbimento molto meno significativo. Un altro intervento di restrizione gastrica meno applicato fino ad ora, almeno negli USA, ma assai diffuso in Europa è il bendaggio gastrico, di dacron o di silicone, che permette di suddividere lo stomaco in due porzioni, di cui la superiore molto piccola8. Il bendaggio gastrico regolabile in silicone è stato introdotto nella pratica clinica negli anni ’9049. La parte avvolta intorno allo stomaco, fornita di una camera gonfiabile, è collegata con un tubicino ad un serbatoio che, posto in posizione sottocutanea, può essere punto con un ago sottile e riempito di soluzione fisiologica, in modo da variare il diametro del bendaggio a seconda della richiesta. Se il calo ponderale è insufficiente o se compare vomito alimentare ripetuto, iniettando o sottraendo piccole quantità di soluzione fisiologica dal sistema, si varia il diametro del canale alimentare. L’avvento della chirurgia laparoscopica, ha permesso a Chelala17 e a Belachew e coll.5 di applicare il primo bendaggio gastrico regolabile laparoscopico nel 1992. Nel 1993 Wittgrove102 e Lonroth e coll.53 in diversi centri ospedalieri attuarono per primi il bypass gastrico su ansa alla Roux e la gastroplastica verticale di Mason con tecnica laparoscopica. La chirurgia bariatrica laparoscopica si è rapidamente diffusa e ha confermato di essere non solo applicabile, ma anche sicura ed economicamente vantaggiosa, anche se sono necessari ulteriori studi prospettici6,33. In conclusione la chirurgia bariatrica è notevolmente progredita ed evoluta nella seconda metà del secolo scorso. Anche se la tecnica ideale non è ancora stata messa a punto, la chirurgia resta a tuttoggi l’unico atto terapeutico in grado di ottenere nell’obesità grave un soddisfacente e stabile riequilibrio ponderale. Ulteriori ricerche e studi randomizzati ci consentiranno nel prossimo futuro di individuare la tecnica chirurgica più tollerata, meno aggressiva e con i migliori risultati clinici.
Tecniche chirurgiche attualmente in uso per la grande obesità Selezione dei pazienti I pazienti obesi con BMI tra 35 e 40, cioè affetti da obesità di II grado, soprattutto in presenza di malattie correlate con l’obesità, e gli obesi con BMI superiore a 40, cioè affetti da obesità di III grado, cosistuiscono le classiche indicazioni alla chirurgia bariatrica come è stato stabilito dal National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement for Morbid Obesity32. Inoltre solo i grandi obesi debitamente ben informati sugli effetti degli interventi bariatrici e seriamente motivati, anche sul piano psicologico e che accettano i rischi operatori, dovrebbero essere avviati alla chirurgia. Essi devono essere preoperatoriamente valutati da un’équipe multidisciplinare comprendente nutrizionisti, dietisti, internisti, psicologi o psichiatri e chirurghi e sottoposti ad indagini volte ad accertare l’eventuale presenza di patologie correlate con l’obesità, quali Rx torace standard, ECG, ECG da sforzo, ecocardiogramma, emogasanalisi, prove di funzionalità respiratoria e polisonnografia per le patologie cardiorespiratorie, ecocolordoppler degli arti inferiori per il sistema venoso profondo ed i test di tolleranza al glucosio per il diabete. Le ragioni della scelta di una tecnica operatoria, i suoi rischi e i suoi vantaggi e la necessità di un lungo, costante ed impegnativo controllo postoperatorio devono essere chiaramente illustrate al paziente e questi deve dichiarare la sua completa disponibilità ed accettazione. La chirurgia della grande obesità comprende fondamentalmente due categorie di interventi, i restrittivi e i malassorbitivi. Negli Stati Uniti, a differenza dell’Europa, l’intervento restrittivo più applicato è la gastroplastica verticale sec. Mason, mentre l’intervento malassorbitivo più comune è il bypass gastrico su ansa alla Roux. Vengono utilizzati pure la diversione biliopancreatica di Scopinaro e le tecniche di chirurgia mininvasiva, apparentemente assai meno di quanto questi ultimi tipi di inter-
vento e il bypass biliointestinale siano applicati in Europa. Alla fine dell’iter diagnostico e propositivo di trattamento chirurgico il paziente grande obeso deve poter rilasciare un consenso informato preciso.
Gastroplastica verticale TECNICA OPERATORIA
Previa laparotomia xifo-ombelicale, o come più comunemente utilizzata in Italia, incisione sottocostale sinistra, si introduce nello stomaco sotto guida diretta una sonda di Ewald di 32 French di diametro, quindi nella porzione avascolare del legamento gastroepatico si pratica una soluzione di continuo lungo la piccola curvatura gastrica. Si isola la porzione intraddominale dell’esofago, incidendone il peritoneo e liberandolo lateralmente e posteriormente per via smussa e lo si circonda con un tubo di Penrose. A circa 4-6 cm dall’angolo di His e a 3 cm dal margine della piccola curvatura, sopra la zampa d’oca del nervo di Latarget, si pratica nello stomaco una soluzione di continuo mediante suturatrice meccanica circolare EEA di mm 25-28. Attraverso tale apertura si fa passare una suturatrice meccanica lineare TA 90, dirigendola cranialmente fino all’altezza della giunzione esofago-gastrica dell’angolo di His e, chiusa la suturatrice senza farla scattare, si misura la capacità volumetrica della tasca gastrica con la tecnica di Mason66; qualora la tasca risulti troppo piccola o troppo grande è sufficiente variare la posizione della suturatrice lineare. Fatta scattare la suturatrice si avrà una sutura verticale estesa dall’angolo di His alla soluzione di continuo della parete gastrica. Il canale alimentare della tasca gastrica viene quindi rinforzato con una benderella in materiale sintetico non assorbibile, alta 1 cm e lunga 5 cm e fissata con alcuni punti; la benderella deve essere posizionata all’interno del nervo vago anteriore che si distende lungo la piccola curvatura. Come ultimo atto prima della chiusura della laparotomia si verifica la pervietà del canale alimentare facendovi scorrere il tubo di Ewald e ci si assicura dell’assenza di fistole in corrispondenza della sutura meccanica introducendo nello stomaco attraverso il tubo di Ewald stesso una soluzione diluita di blu di metilene. Lo schema della gastroplastica verticale di Mason è illustrato alla Figura 15-2. RISULTATI
Revisioni accurate della letteratura documentano che la gastroplastica verticale di Mason fornisce risultati non eccellenti in quanto a perdita di peso, anche se con un tasso basso di complicazioni. Mason, su un gruppo di pazienti controllati per un anno, riporta che la perdita ponderale soddisfacente, cioè la perdita di più del 50% del sovrappeso corporeo, si è verificata nel 30,2% degli operati50. Analogamente Nightengale e coll.73 confermano che il 38% degli obesi sottoposti a gastroplastica verticale ha ottenuto un buon calo ponderale a 3 anni dall’intervento. Studi prospettici randomizzati condotti da Brolin, Capella, Howard, MacLean e Sugarman e coll., comparando i risul-
Figura 15-2. Gastroplastica verticale. La tasca gastrica verticale viene costruita producendo una soluzione di continuo nello stomaco con la suturatrice meccanica circolare a 3 cm dalla piccola curvatura e a 6 cm dall’angolo di His ed applicando la suturatrice meccanica lineare attraverso la finestra gastrica fino all’angolo di His. Il canale alimentare o neopiloro è rinforzato con l’apposizione di una benderella di 1,5 cm di altezza e di 5 cm di lunghezza.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA GRANDE OBESITÀ
tati del bypass gastrico a quelli della gastroplastica verticale, dimostrano che il calo ponderale ottenibile con quest’ultima tecnica è significativamente inferiore10,11,13,42,54,94. Tra le cause di tale insuccesso vengono principalmente indicate la deiscenza della sutura verticale, l’allargamento della tasca gastrica e il suo progressivo più rapido svuotamento e soprattutto il mutamento delle abitudini alimentari del paziente che finisce con l’assumere cibi liquidi o semiliquidi ed ipercalorici46,85. Il bypass gastrico è molto più efficace della gastroplastica verticale nei pazienti “sweet eaters” perché i sintomi da dumping sindrome limitano notevolmente l’assunzione di cibi dolci93. Le complicazioni postoperatorie della gastroplastica verticale sono rappresentate da deiscenza (0,6%), suppurazione (1,5%) della ferita, deiscenza della sutura meccanica con formazione di fistola gastro-gastrica (dal 2% al 7%), stenosi del canale alimentare (2,5%-8%), erosione della benderella (1-2%) e mortalità operatoria inferiore all’1%3,6,66. Il 5-36% dei pazienti deve essere sottoposto a reinterventi per una delle seguenti complicanze: insufficiente calo ponderale, stenosi del canale alimentare, erosione della benderella e deiscenza della sutura meccanica lineare13,55. L’incidenza delle complicanze malnutrizionali della gastroplastica verticale è assai inferiore a quella di molte altre tecniche bariatriche in ragione del fatto che essa esclude quasi completamente solo la funzione di serbatoio dello stomaco, ma non comporta l’esclusione di alcuna parte del tratto gastrointestinale dal transito alimentare63. In conclusione la gastroplastica verticale consente un calo ponderale a lungo termine decisamente inferiore a quello di altre tecniche, con una minor incidenza di complicanze ed in particolare di complicanze malnutrizionali. Pertanto la gastroplastica verticale mantiene tuttora un ruolo importante nella chirurgia bariatrica, in particolare come alternativa alle tecniche malassorbitive90.
Bypass gastrico TECNICA OPERATORIA
Attraverso una laparotomia mediana si raggiunge il legamento epatogastrico nel quale si pratica un’apertura avascolare lungo la piccola curvatura gastrica e si libera e si mobilizza l’esofago intraddominale che viene quindi caricato con un drenaggio di Penrose. Al di sotto di 2,5-3 cm dal cardias e all’interno della branca gastrica del nervo vago anteriore e dei rami dell’arteria gastrica sinistra si pratica una incisione sull’omento della piccola curvatura dello stomaco e un’altra a livello dell’angolo di His. Tra le due incisioni viene fatta passare la suturatrice meccanica lineare TA 90 che prima di essere azionata, viene tenuta chiusa in modo da individuare con la tecnica di Mason una tasca gastrica prossimale di ml 15-30. Una seconda linea di rinforzo viene posta sempre con la TA 90 immediatamente al di sotto della precedente (Fig. 15-3A). La tasca gastrica può essere lasciata in continuità con il restante stomaco oppure
venirne completamente separata22 (Fig 15-3B). Si seziona il digiuno a 60 cm dal Treitz e il capo distale, fatto passare in posizione transmesocolica, viene anastomizzato alla tasca gastrica superiore: l’anastomosi non deve essere più ampia di 1,2 cm. L’ansa alla Roux viene quindi fissata con punti staccati al mesocolon trasverso per impedire l’insorgenza di un’ernia di Peterson. La tenuta dell’anastomosi viene testata con l’immissione nella tasca gastrica di una soluzione diluita di blu di metilene. A 60 cm dalla gastrodigiunostomia si completa l’ansa alla Roux mediante una entero-enteroanastomosi. Modificando la lunghezza dell’ansa alla Roux e del tratto comune dell’intestino si può praticare una diversione biliopancreatica, considerata una possibile alternativa al bypass gastrico27,31. Tanto più lunga è l’ansa alla Roux tanto maggiore sarà il malassorbimento intestinale: una Roux superiore a 150 cm, deve essere riservata ai pazienti superobesi (BMI>50 kg per m2). RISULTATI
Pories e coll.81 hanno ben illustrato i risultati in termini di calo ponderale e di miglioramento delle patologie correlate con l’obesità del bypass gastrico con ansa alla Roux in un gruppo di 608 obesi, controllati per il 97% lungo un periodo di oltre 14 anni. Il calo ponderale è stato del 49,2% (46 kg) dell’eccesso di peso. Ancor più significativo in questa ricerca è stato il dato riguardante il diabete insorto in età adulta: di 298 pazienti con intolleranza al glucosio (146 con diabete non-insulino dipendente e 152 con alterata tolleranza al glucosio), ben 271 (91%) raggiunse e mantenne livelli normali di glicemia a digiuno, di emoglobinemia glicosilata e di insulinemia, anche se non risulta chiaro il meccanismo patogenetico all’origine di tale risultato. Di 353 obesi affetti da ipertensione arteriosa di vario grado, solo 85 (14%) rimasero ipertesi. Altre osservazioni cliniche documentano una significativa riduzione dell’ipertensione arteriosa, dei trigliceridi, delle LDL ed un aumento delle HDL21. MacLean e coll.54 hanno confrontato l’efficacia del bypass gastrico mediante partizione (Fig. 153A) con il bypass gastrico mediante sezione gastrica (Fig. 15-3B) applicato a pazienti precedentemente sottoposti senza successo a gastroplastica verticale di Mason o a bypass gastrico con partizione. Gli autori hanno osservato risultati positivi statisticamente significativi (aumento della perdita di peso, diminuzione del numero delle revisioni chirurgiche) nel bypass gastrico con sezione dello stomaco, che ha fornito migliori risultati anche quando applicato come prima soluzione chirurgica. Questi ed altri studi clinici dimostrano che il bypass gastrico su ansa alla Roux, in specie se con sezione dello stomaco, risulta un intervento bariatrico molto efficace e con ottimi risultati a lungo termine sia per il riequilibrio ponderale sia per il miglioramento delle malattie correlate con la grande obesità30. Le complicanze del bypass gastrico consistono in: lesioni spleniche (0,7–2,5%), deiscenze anastomotiche (1,2-3%), sieroma o infezione
Figura 15-3. Bypass gastrico su ansa alla Roux. Sezionato il digiuno a 60 cm dal Treitz si confeziona la gastrodigiunostomia sull’ansa alla Roux. Il capo prossimale del digiuno viene anastomizzato termino-lateralmente sull’ansa alla Roux a 60 cm dalla gastrodigiunostomia. La tasca gastrica prossimale può essere costituita mediante partizione (A) oppure mediante sezione dello stomaco (B).
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
superficiale della ferita laparotomica (11,4–14,5%), infezioni profonde della ferita (3–4,4%), trombosi venosa profonda o tromboembolia polmonare (0,6–2%). La mortalità entro la 30ª giornata postoperatoria varia dallo 0,4% all’1,5%81,86. Le complicanze tardive del bypass gastrico consistono in: stenosi e ostruzione del canale alimentare (3,4–14,6%), ulcera gastrica (0,2–13,3%), occlusione dell’intestino tenue (4,7%), laparocele (4,7–23,9%) e colelitiasi sintomatica (10–11,4%)36,45,83. Il tasso di revisione del bypass gastrico va dal 2% al 15% ed è dovuto a deiscenza della sutura meccanica, ulcera anastomotica, stenosi del canale alimentare ed insufficiente calo ponderale103. Possono inoltre manifestarsi varie deficienze nutrizionali quali iposideremia e ipocalcemia, ipovitaminosi (B12 e vitamine liposolubili A, D, E), facilmente correggibili mediante terapia sostitutiva. In conclusione il bypass gastrico si dimostra migliore della gastroplastica verticale nell’indurre una permanente perdita di peso, con un lieve aumento di incidenza delle complicanze perioperatorie. Negli Stati Uniti il bypass gastrico è divenuto l’intervento bariatrico con il quale tutte le altre tecniche della chirurgia della grande obesità devono confrontarsi.
Diversione biliopancreatica TECNICA OPERATORIA
Attraverso una laparotomia mediana si pratica una gastrectomia parziale che lascia un moncone gastrico del volume di 200-500 ml. Si seziona l’intestino tenue a 250 cm dalla valvola ileociecale e il capo distale, fatto passare in posizione transmesocolica, viene anastomizzato con il moncone gastrico. Il capo prossimale dell’intestino tenue e cioè la porzione biliopancreatica, viene anastomizzato termino-lateralmente all’ileo terminale, a distanza di 50 cm dalla valvola ileociecale. Si confeziona così un tratto comune del transito intestinale di 50 cm di lunghezza (Fig. 15-4). Una modificazione della diversione biliopancreatica è il bypass biliopancreatico con sezione del duodeno40,58. La grande curvatura gastrica viene resecata in maniera da ottenere una capacità dello stomaco compresa tra 200 e 500 ml (“sleeve gastrectomy”), equivalente ad una gastrectomia parziale, ma con conservazione dei nervi vaghi. Il duodeno viene sezionato a 5 cm dal piloro ed anastomizzato termino-terminalmente con il capo distale dell’intesti-
Figura 15-5. Diversione biliopancreatica mediante sezione duodenale. Mediante suturatrice meccanica lineare (GIA) si reseca la grande curvatura gastrica. Si sezionano l’intestino tenue a 250 cm dalla valvola ileociecale e il duodeno a 5 cm dal piloro e si anastomizzano termino-terminalmente i capi prossimale del duodeno e distale dell’ileo (via alimentare o ansa alla Roux). Il tratto biliopancreatico (digiuno-ileo prossimale) è anastomizzato termino-lateralmente sull’ileo a 100 cm dalla valvola ileociecale, lasciando così un tratto alimentare di 100 cm comune alla via biliopancreatica e alla via alimentare.
no tenue sezionato a 250 cm dalla valvola ileociecale. La porzione biliopancreatica dell’intestino viene anastomizzata latero-lateralmente con l’ileo terminale a 100 cm dalla valvola ileociecale, portando così il tratto comune del transito intestinale a 100 cm (Fig. 15-5). RISULTATI
Figura 15-4. Diversione biliopancreatica. Sezionato l’intestino tenue a 250 cm dalla valvola ileociecale e costruita una tasca gastrica di 200 ml mediante gastrectomia subtotale, si procede alla gastroenterostomia. La branca biliopancreatica (digiuno più ileo prossimale) viene anastomizzata termino-lateralmente all’ileo a 50 cm dalla valvola ileociecale, dando luogo così ad un tratto di intestino lungo 50 cm comune tra la via alimentare e la via biliopancreatica.
La diversione biliopancreatica e il bypass biliopancreatico con sezione del duodeno sono molto diffusi in Italia ed in Canada, ma non sono applicati negli Stati Uniti. Secondo Scopinaro, l’ideatore della diversione biliopancreatica, e coll.91, dell’Università di Genova, i risultati immediati e a lungo termine su 1356 obesi operati, sono stati eccellenti in termini di perdita ponderale: a due e a 14 anni dall’intervento la perdita dell’eccesso ponderale è stata rispettivamente del 74% e del 78%. Inoltre gli autori hanno osservato un netto miglioramento o la riduzione dell’insufficienza respiratoria, della sindrome da apnea notturna, dell’ipertensione arteriosa, della stasi venosa degli arti inferiori, dell’ipercolesterolemia, dell’intolleranza al glucosio e del diabete mellito. Marceau e coll.58 dell’Università Laval, Quebec, Canada, hanno applicato il bypass biliopancreatico con sezione del duodeno in 465 obesi con i seguenti risultati: perdita media dell’eccesso ponderale a 51 mesi 73%, corrispondente ad un valore assoluto di kg 46,5; soltanto il 4% dei pazienti diabetici, il 42% degli ipertesi arteriosi, il 49% degli obesi con insufficienza respiratoria o con sindrome da apnea notturna hanno avuto ancora necessità di essere trattati medicalmente, una volta dimagriti. Un confronto tra i risultati ottenuti da Marceau e coll.58 nei 465 operati di bypass biliopancreatico con sezione del duodeno e quelli registrati in 233 pazienti sottoposti a diversione biliopancreatica dimostra che, a parità di perdita ponderale, il primo intervento consente una minore incidenza di revisioni chirurgiche, di iposideremia e di ipocalcemia. Le complicanze precoci della diversione biliopancreatica consistono in: infezioni della ferita laparotomica (1,7%), deiscenza della ferita (0,7%), deiscenza anastomotica (0,1%), emorragia intraddominale (0,2%), trombosi venosa profonda o trombombolia polmonare (1%), perforazione gastrica (0,1%). La mortalità operatoria (0,7%) è soprat-
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA GRANDE OBESITÀ
tutto dovuta a embolia polmonare o a infarto miocardico. Le complicanze tardive della diversione biliopancreatica sono: ulcera anastomotica (12%), osteoporosi e osteomalacia da ipocalcemia e ipovitaminosi D (6%), malnutrizione proteica caratterizzata da ipoalbuminemia, anemia, astenia, edemi declivi ed alopecia (15,1%), deficienze di vitamina B12, folati e ferro (5%). Le complicanze de bypass biliopancreatico con sezione del duodeno comprendono: stasi gastrica (6,2%), embolia polmonare (1,7%), ascesso addominale (2,4%), infezione della ferita chirurgica (1%), morbilità perioperatoria (16,3%). La mortalità (1,9%) è causata da deiscenza anastomotica, sepsi ed embolia polmonare. In conclusione la diversione biliopancreatica e il bypass biliopancreatico con sezione del duodeno possono fornire eccellenti risultati ponderali con un’accettabile incidenza di complicanze, senza dimenticare però l’elevato e significativo tasso di malnutrizione proteica. Attualmente la diversione biliopancreatica viene praticata quasi esclusivamente al di fuori degli Stati Uniti.
REINTERVENTI DELLA CHIRURGIA BARIATRICA Le cause di un reintervento chirurgico nella chirurgia bariatrica sono essenzialmente due: l’insufficiente calo ponderale e le complicazioni operatorie e metaboliche. Il bypass digiuno-ileale è la tecnica che ha richiesto il maggior numero di reinterventi, quasi sempre per complicanze metaboliche, di riconversione o di conversione in bypass gastrico, in gastroplastica verticale o nel bendaggio gastrico regolabile; tra questi il bypass gastrico consente i migliori risultati ponderali a lungo termine. La diversione biliopancreatica comporta un 3% di revisione chirurgica richiesta dalla malnutrizione proteica. Il bypass gastrico e la gastroplastica verticale non determinano quasi mai condizioni dismetaboliche o di malnutrizione, salvo che nelle situazioni di stenosi prolungata del canale alimentare (alterazioni da digiuno prolungato). La causa più frequente di reintervento nei bypass gastrici è rappresentata dall’ulcera gastrica. L’insufficiente calo ponderale è invece la causa più frequente di revisione sia della gastroplastica verticale (0,8-1,8% per anno), sia del bypass gastrico (0,3-0,8% per anno)16,27,53. Nella gastroplastica verticale l’insuccesso ponderale è dovuto alla deiscenza della sutura meccanica verticale, alla dilatazione del canale alimentare e al mutamento delle abitudini alimentari del paziente che tende ad assumere quasi esclusivamente cibi liquidi e dolci ad alto contenuto calorico; nel bypass gastrico la mancata perdita di peso è dovuta alla dilatazione della tasca gastrica prossimale e quindi ad un notevole aumento della sua capacità. Altre cause di revisione chirurgica sono nella gastroplastica verticale la presenza di reflusso gastroesofageo, ma solo nei rari casi nei quali la terapia farmacologica risulta inefficace; nel bypass gastrico la presenza di ulcera anastomotica le cui cause sono essenzialmente rappresentate dalla deiscenza della sutura meccanica e da una tasca gastrica prossimale troppo grande. In tale situazione una grande porzione di cellule parietali del fondo vengono comprese nella tasca, determinando un’aumentata concentrazione di acido cloridrico ed un conseguente abbassamento del pH del lume. Anche la gastrina secreta dalla tasca gastrica inferiore ed esclusa può contribuire ad aumentare la secrezione acida. L’esposizione cronica ad un pH basso della tasca gastrica superiore può determinare la comparsa di un’ulcera, di solito responsiva al trattamento medico abituale; altrimenti si dovrà ricorrere ad una vagotomia tronculare, alla riduzione dell’ampiezza della tasca gastrica prossimale al di sotto di 50 ml oppure alla revisione della gastroenteroanastomosi83. Se la tasca gastrica superiore, misurata, risultasse piccola la vagotomia tronculare può essere associata all’asportazione completa della porzione inferiore dello stomaco, come per una gastrectomia parziale. Un’ulteriore alternativa consiste nel disfare la gastrodigiunostomia, resecare l’ulcera anastomotica e procedere ad una gastrogastrostomia44,93. Nelle deiscenze della sutura meccanica è sufficiente procedere alla divisione definitiva con suturatrice apposita delle due tasche gastriche. L’intervento di scelta nella gastroplastica verticale con mancato dimagramento è il bypass gastrico con ansa alla Roux4,98,105. Nelle dilatazioni della tasca gastrica prossimale e nelle deiscenze della sutura meccanica il reintervento correttivo produce una miglior perdita di peso che in assenza di alterazioni anatomiche. Resta da sottolineare che la chirurgia bariatrica di revisione richiede un’attenta selezione dei pazienti e delle tecniche, oltre che una lunga preparazione perché essa è gravata da un’alta incidenza di morbilità (28-50%) e di mortalità (1-2%).
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CHIRURGIA BARIATRICA LAPAROSCOPICA La chirurgia bariatrica laparoscopica è un campo tuttora in enorme evoluzione. Sia la gastroplastica verticale che il bypass gastrico con ansa alla Roux possono essere completamente eseguiti con tecnica laparoscopica purché in mani esperte sia in chirurgia aperta che in chirurgia mininvasiva. La fattibilità e la sicurezza di tutte queste tecniche laparoscopiche sono state oramai convalidate12,18,23,29,37,52,88,102. Il bendaggio gastrico regolabile laparoscopico risulta essere assai più semplice, rapido e sicuro rispetto a tutte le altre tecniche già sopra menzionate e questo rende ragione della sua grande diffusione al di fuori degli Stati Uniti (Fig. 15-6), nei quali peraltro è tuttora in atto una ricerca multicentrica, prossima alla conclusione. Nei seguenti capitoli valuteremo la potenzialità della gastroplastica verticale e del bypass gastrico laparoscopici.
Gastroplastica verticale laparoscopica I tempi chirurgici della gastroplastica verticale con tecnica laparoscopica devono essere assolutamente identici per sequenza e modalità a quelli dello stesso intervento ad addome aperto. I trocar sono posti nell’ipocondrio destro, subito a destra della linea alba, nell’ipocondrio sinistro, immediatamente a sinistra del processo ensiforme e sulla linea mediana xifombelicale circa al suo terzo inferiore56. Solo raramente si rende necessario far ricorso a trocar di lunghezza superiore al normale, onde poter attraversare agevolmente l’alto spessore della parete addominale. La fase più complessa della gastroplastica verticale laparoscopica è rappresentata dalla formazione della soluzione di continuo nelle pareti gastriche: dopo aver mobilizzato la piccola curvatura si fa passare l’ago di Keith attraverso le pareti posteriore e anteriore dello stomaco nella posizione precedentemente individuata56. L’introduzione nell’addome della suturatrice circolare EEA n. 25 avviene tramite un trocar da 33 mm. Posizionata l’incudine della suturatrice a livello della parete posteriore dello stomaco, vi si applica la testina e si esegue la sutura meccanica circolare secondo la tecnica abituale. La tasca gastrica verticale viene quindi confezionata applicando una suturatrice lineare endoGIA nella soluzione di continuo dello stomaco e dirigendola verso l’alto fino all’angolo di His. Il canale alimentare viene rinforzato con una benderella di materiale sintetico60. Nei casi più complessi è possibile introdurre una mano attraverso una piccola laparotomia, protetta da un guanto speciale che consente il mantenimento del pneumoperitoneo100. RISULTATI
Le casistiche finora disponibili di gastroplastica verticale laparoscopica sono ancora poche e poco numerose per consentire una valutazione ponderata e definitiva della nuova tecnica. Lonroth e Dalenback52, su una serie di 105 pazienti, hanno segnalato un’incidenza di complicanze del 4,7% e di conversioni in laparotomia del 5,7% con un caso di morte per embolia polmonare: la perdita ponderale a 6 mesi era di 25 kg. Toppino e coll.95 segnalarono analoghi risultati in una casistica di 120 gastroplastiche verticali laparoscopiche: la perdita media dell’eccesso ponderale ad 1 anno dall’intervento era del 65%. Uno studio pro-
Figura 15-6. Bendaggio gastrico regolabile. Il bendaggio gastrico regolabile viene posizionato sulla porzione più alta dello stomaco, immediatamente al di sotto del cardias. Il reservoir viene posto nel sottocute e fissato alla fascia anteriore del retto.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 15-1. Bypass gastrico laparoscopico con ansa alla Roux
Autori
N°
Tempo operatorio Conversione medio (min) (%)
Gagner29
52
277
0
15,0
3 (1,2%)
4 (mediana)
1-36
Schauer88 Wittgrove102
15 300
1 (6,7%) 9 (3,0%)
2,5 (media)
1-11 3-48
29
0 1,3 (primi 75 pz) 10,3
20,0 14,3
Lonroth52
288 120 (ultimi 20 pz) 250
31,0
2 (6,9%)
–
12
Complicanze (%)
Deiscenza anastomotica
Degenza (gg)
Follow-up (mesi)
Calo ponderale BMI medio Pre-op 55,1 Post-op 34 20,8 kg (media) 80% EBW (media a 12 mesi) 42,5 kg (media)
spettico randomizzato che mette a confronto la gastroplastica verticale laparoscopica con quella laparotomica di Goergen e coll.33, ha dato preliminarmente risultati ponderali sovrapponibili nei due gruppi: il gruppo laparotomico ha avuto un’incidenza di laparoceli del 15,8%, mentre questi erano del tutto assenti nel gruppo laparoscopico.
Bypass gastrico laparoscopico con ansa alla Roux Nel bypass gastrico con ansa alla Roux eseguito in laparoscopia i trocar vengono posizionati in maniera identica alla gastroplastica verticale laparoscopica. Il tempo cruciale dell’intervento è rappresentato dall’esecuzione della gastrodigiunostomia. Si applica dapprima la sutura meccanica lineare sulla porzione prossimale dello stomaco e si introduce quindi nella tasca gastrica un gastroscopio. Con tecnica analoga alla gastrostomia endoscopica percutanea, si fa passare un ago ed un filo attraverso la parete addominale nella tasca gastrica dove il filo viene afferrato da un’ansa endoscopica e portato all’esterno attraverso la bocca102. Il filo viene fissato alla testina di una suturatrice meccanica circolare n. 21 e ritirato per via anterograda nella tasca dello stomaco, dove viene tagliato, liberando la testina. Praticata una piccola enterotomia nell’ansa prossimale della Roux, vi si introduce la suturatrice circolare n. 21, fatta passare in addome con un trocar da 33 mm, la si fissa alla testina situata all’interno della tasca gastrica e si pratica la gastrodigiunostomia. Questa viene poi rinforzata con un sopraggitto alla Lambert e l’enterotomia di servizio chiusa. La digiunodigiunostomia termino-terminale eseguita con suturatrice meccanica completa l’ansa alla Roux: la sua esecuzione per via laparoscopica può comportare una notevole perdita di tempo. L’uso di un guanto speciale e di una minilaparotomia che permette l’introduzione della mano possono semplificare l’esecuzione di bypass gastrici particolarmente difficoltosi.
tualmente gli obesi sono il 30% della popolazione (13% negli anni ’60) e determinano una spesa sanitaria elevatissima, per la cura della malattia in se stessa, ma anche per il trattamento delle numerose e gravi complicazioni da essa provocate. I programmi medici che fanno ricorso alle restrizioni dietetiche, all’attività fisica, alla modificazione del comportamento alimentare e ai farmaci anoressanti rappresentano un ulteriore costo per la sanità pubblica di 30 miliardi di dollari. La chirurgia costituisce al momento attuale l’unico mezzo terapeutico efficace a lungo termine nell’indurre un calo ponderale soddisfacente e definitivo e nel controllo, e in moltissimi casi, nella risoluzione delle complicanze della obesità grave. Il bypass gastrico sembrerebbe l’intervento bariatrico più efficace, ma la gastroplastica verticale è l’intervento più diffuso, almeno negli Stati Uniti. La diversione biliopancreatica è in grado di ottenere ottimi risultati nell’obesità grave, ed è assai diffusa in Europa e nel Canada. La chirurgia bariatrica laparoscopica è tuttora in evoluzione ed in perfezionamento tecnico e tecnologico. Sia il bypass gastrico sia la gastroplastica verticale con tecnica laparoscopica, nelle mani di un piccolo gruppo di esperti chirurghi “laparoscopici” ed in un numero di pazienti ancora limitato, hanno offerto risultati assolutamente sovrapponibili a quelli degli stessi interventi eseguiti ad addome aperto. Ulteriori esperienze laparoscopiche ed un maggior periodo di osservazione potranno forse indicare nel futuro la tecnica migliore. Un altro settore di ricerca nell’obesità attualmente in grande evoluzione è rappresentato dagli studi sulla genetica molecolare i quali hanno consentito fino ad ora di individuare più di 200 geni o markers correlati ai vari fenotipi dell’obesità. La modificazione delle proteine che sono prodotte sotto il controllo di questi geni potrebbe portare all’individuazione di nuove e migliori strategie terapeutiche dell’obesità grave.
RISULTATI
La Tabella 15-1 riporta i tempi di intervento, le complicazioni, la durata della degenza, il follow-up e i risultati ponderali di 4 serie di pazienti sottoposti a bypass gastrico laparoscopico. L’incidenza delle complicanze è sovrapponibile a quella del bypass gastrico laparotomico, anche se in alcune serie il tasso di deiscenza anastomotica è lievemente maggiore. La perdita di peso e il miglioramento della patologia correlata all’obesità sono assai soddisfacenti. L’ampia casistica di Wittgrove e Clark102 dimostra che il calo ponderale, il controllo del diabete NID, dell’ipertensione arteriosa e della sindrome dell’apnea notturna a 48 mesi dal bypass gastrico laparoscopico sono analoghi a quelli del bypass gastrico laparotomico. La degenza postoperatoria e l’incidenza di laparoceli sono notevolmente e significativamente inferiori. La chirurgia bariatrica laparoscopica è un settore altamente specializzato, che richiede raffinamento tecnico ed esperienza nella chirurgia bariatrica oltre che una lunga abitudine a gestire pazienti grandi obesi. L’American Society of Bariatric Surgeons23 raccomanda che “gli interventi bariatrici laparoscopici vengano eseguiti solo da chirurghi che abbiamo conseguito una lunga e sperimentata esperienza di chirurgia laparoscopica, di chirurgia bariatrica laparotomica e di trattamento dell’obesità grave”.
CONCLUSIONI L’obesità e soprattutto la grande obesità costituiscono un problema sanitario serio in tutte le società occidentali. Negli Stati Uniti at-
Ringraziamenti Gli Autori desiderano ringraziare Linda Warren, Medical Illustration, Baylor College of Medicine, per l’assistenza e per la collaborazione.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Alvarez-Codero R: Treatment of clinically severe obesity. World J Surg 22:905, 1998. Un intero articolo dedicato al trattamento della grave obesità. Una dettagliata e chiara analisi dell’eziologia, della fisiopatologia e del trattamento chirurgico dell’obesità redatto da alcuni dei più esperti chirurghi bariatrici del mondo. Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, et al.: The tale of an obesity gene. Diabetes 45:1455, 1996. Analisi sulla ricerca di base sul gene ob e la leptina. L’articolo fornisce anche una prospettiva sul futuro della ricerca genetica sull’obesità e la sua applicazione clinica. Kellum JM, DeMaria EJ, Sugarman HJ: The surgical treatment of morbid obesity. Curr Probl Surg 35:791, 1998. Un articolo eccezionale, delucidante la fisiopatologia dell’obesità grave, le tecniche operatorie ed i risultati della chirurgia bariatrica. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, et al.: Who would have thought it? An operation proves to be the most effective theraphy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg 222:339, 1995. Un documento di riferimento che riporta i controlli a lungo termine in adulti del comportamento del diabete mellito, dell’ipertensione e del peso dopo bypass gastrico con ansa alla Roux.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA GRANDE OBESITÀ
Wittgrove AC, Clark GW, Schubert KR: Laparoscopic gastric bypass, Roux-en Y: Technique and results in 75 patients with 3-30 months follow-up. Obes Surg 6:500, 1996. Il più esteso lavoro nel campo della chirurgia bariatrica laparoscopica. I dati degli autori dimostrano che il bypass gastrico con ansa alla Roux in laparoscopia offre gli stessi risultati in termini di calo ponderale e di regressione delle complicanze dell’obesità della stessa tecnica applicata ad addome aperto. Gli autori, esperti in chirurgia bariatrica ad addome aperto hanno effettuato più di 500 bypass gastrici laparoscopici su ansa alla Roux e sono tra i ricercatori di punta nella chirurgia bariatrica laparoscopica.
BIBLIOGRAFIA
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256
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Edward R. Sherwood • Donald S. Prough
CAPITOLO 16 Giuseppe Susini Giovanni Francesco Manfredi
Princìpi di anestesiologia
PRINCÌPI DI FARMACOLOGIA Agenti per via inalatoria Anestetici endovenosi Anestetici locali APPARECCHI PER ANESTESIA MONITORAGGIO DEL PAZIENTE DURANTE E DOPO L’ANESTESIA Monitoraggio della pressione arteriosa Monitoraggio venoso centrale Elettrocardiografia Monitoraggio della ventilazione Monitoraggio dell’ossigenazione Monitoraggio della temperatura Monitoraggio del blocco neuromuscolare Monitoraggio del sistema nervoso centrale
VALUTAZIONE PREOPERATORIA Esame delle vie aeree Malattie cardiovascolari Malattie polmonari Malattie neurologiche Malattie renali ed epatiche Nutrizione, endocrinologia e metabolismo Somministrazione cronica di glucocorticoidi Valutazione dello stato fisico
CONTROLLO DELLE VIE AEREE GESTIONE INTRAOPERATORIA DI SANGUE E FLUIDI Valutazione e monitoraggio del volume intravascolare Emotrasfusioni perioperatorie ANESTESIA REGIONALE Anestesia spinale Anestesia peridurale Blocchi nervosi periferici
SCELTA DELLE TECNICHE E DEI FARMACI ANESTETICI Rischio dell’anestesia Scelta di una tecnica specifica STRATEGIE PER L’ANESTESIA GENERALE Considerazioni di base Fasi di una “tipica” anestesia generale
L’Anestesiologia ha una storia relativamente breve, infatti il primo anestetico fu somministrato poco più di 150 anni orsono. Per buona parte della sua storia, il rischio di mortalità e morbilità legato all’anestesia è stato eccessivo, a causa di apparecchiature primitive, complicanze legate ai farmaci e mancanza di adeguati sistemi di monitoraggio. Dagli anni sessanta, tuttavia, i rapidi progressi in questi tre settori hanno reso possibile un’anestesia sicura per procedure chirurgiche complesse, anche in pazienti con gravi malattie associate. L’importanza di aumentare di continuo la sicurezza delle tecniche anestesiologiche è evidenziata nelle pratiche linee guida elaborate dall’American Society of Anesthesiologists (ASA). Queste linee guida sono disponibili su Internet all’indirizzo: www.ASA.org. Un notevole progresso, per quanto riguarda lo strumentario per l’anestesia, è stato ottenuto con la realizzazione di apparecchi che riducono la possibilità di erogare miscele di gas povere d’ossigeno, di vaporizzatori che erogano dosi più accurate dei potenti anestetici inalatori e di ventilatori meccanici che forniscono un supporto fisiologico più preciso. I progressi farmacologici sono generalmente connessi all’uso di farmaci ad azione breve con minori effetti collaterali. I progressi più grandi si sono avuti nei sistemi di monitoraggio a disposizione. Grazie a questi ultimi, apparecchi di anestesia e farmaci vecchi di quarant’anni possono essere utilizzati per rendere l’anestesia sicura in molte procedure chirurgiche. Fra i più importanti sistemi di monitoraggio sono da annoverare gli analizzatori di FIo2 nei circuiti, i capnometri, la pulsossimetria e gli analizzatori specifici per gas anestetici. Sebbene questi sistemi non garantiscano il pieno successo, essi ne aumentano in modo evidente la probabilità.
ASSISTENZA POST-ANESTESIOLOGICA Agitazione e delirio postoperatorio Complicanze respiratorie Nausea e vomito postoperatori Ipotermia Complicanze circolatorie CONCLUSIONI
Questo capitolo suddivide per prima cosa le tappe per discutere l’impiego degli anestetici, esaminando l’aspetto peculiare del contesto dell’anestesia: i farmaci, le apparecchiature e i sistemi di monitoraggio che sono le basi per una pratica sicura. I paragrafi che seguono sono dedicati alla valutazione preanestesiologica e alla preparazione all’anestesia, alla selezione delle tecniche e dei farmaci, agli aspetti tipici della gestione dell’anestesia regionale e generale, alla gestione delle vie aeree, dei liquidi e del sangue durante l’intervento e alla cura dopo l’anestesia.
PRINCÌPI DI FARMACOLOGIA All’inizio della pratica anestesiologica veniva usato un singolo farmaco, come etere o cloroformio, per abolire la coscienza, prevenire movimenti durante la chirurgia, assicurare amnesia e procurare analgesia. Per contro, la pratica anestesiologica attuale combina agenti diversi, spesso associando tecniche di anestesia regionale, per raggiungere specifici obbiettivi. Sebbene gli agenti anestetici inalatori rimangano la componente più importante delle associazioni di anestetici di uso attuale, gli agenti anestetici endovenosi sono usati di solito per indurre l’anestesia, mentre per il mantenimento dell’anestesia si fa uso di agenti per via inalatoria, associati ad oppioidi endovenosi e farmaci miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso aggiunte per ridurre l’ansia e procurare amnesia. La scelta di medicazioni preoperatorie varia moltissimo fra gli anestesisti, sebbene le benzodiazepine e gli antiacidi, compresi gli antagonisti dei recettori H2 per l’istamina, siano usati frequentemente.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Agenti per via inalatoria I primi agenti anestetici – etere, protossido d’azoto e cloroformio – erano somministrati per via inalatoria. Tutti avevano dei limiti. L’etere era caratterizzato da una induzione notoriamente lenta e da un risveglio altrettanto ritardato ma poteva procurare perdita di coscienza, amnesia, analgesia e assenza di movimenti senza l’aggiunta di altri agenti. Al contrario, sia l’induzione che il risveglio erano rapidi con il protossido d’azoto, ma questo agente era poco potente per essere usato da solo. Il protossido d’azoto è ancora usato in combinazione con altri agenti. Il cloroformio era associato a tossicità epatica e ad aritmie cardiache a volte fatali. In generale, il successivo sviluppo di agenti inalatori ha messo in evidenza farmaci che facilitano una rapida induzione e risveglio, privi di tossicità. Questi comprendono alotano, isoflurano, enflurano, sevoflurano e desflurano. Gli aspetti importanti di ciascun agente sono riassunti in base alle caratteristiche fisico chimiche e cliniche (Tab. 16-1).
Protossido d’azoto Sebbene il protossido d’azoto fornisca solo una anestesia parziale a pressione atmosferica (concentrazione minima alveolare [MAC], 104 %), esso è rimasto per molti anni il componente principale dell’anestesia generale. Poiché ha una minima influenza sulla respirazione e sull’emodinamica esso è spesso associato ad un potente agente anestetico volatile così da consentire l’impiego a dosi minori del secondo agente, limitando quindi gli effetti secondari, riducendo i costi, e favorendo la rapidità dell’induzione e del risveglio. Il problema clinico più importante del protossido è la sua solubilità, trenta volte superiore a quella dell’azoto, per cui esso si diffonde negli spazi gassosi chiusi più velocemente di quanto l’azoto si diffonda fuori. Poiché il protossido d’azoto aumenta il volume o la pressione in questi spazi, esso è controindicato in presenza di spazi gassosi chiusi, come pneumotorace, ostruzioni dell’intestino tenue, nella chirurgia dell’orecchio medio e nella chirurgia della retina, in cui porta alla formazione di una bolla gassosa intraoculare.
Alotano Introdotto a metà degli anni cinquanta, l’alotano rappresenta una scoperta importante quale agente in grado di rendere sia l’induzione che il risveglio più rapidi rispetto all’etere. Grazie al suo odore piacevole l’induzione con maschera è facilitata; inoltre esso possiede varie ed utili caratteristiche fisico chimiche (Tab. 16-1). Il coefficiente di solubilità sangue gas (S/G), una misura dell’assorbimento dell’agente anestetico da parte del sangue, è meno di un quarto di quello dell’etere. In generale, agenti meno solubili sono associati ad induzione e risveglio più rapidi; cioè, la concentrazione ematica si avvicina più rapidamente alla concentrazione inspirata sia all’inizio dell’anestesia, quando la concentrazione inspirata è alta, sia alla fine, quando la concentrazione inspirata è zero. La concentrazione alveolare sale più lentamente se un anestetico è più solubile e meno lentamente se l’anestetico è meno solubile.
Il MAC dell’alotano, una misura della potenza anestetica, è negli adulti 0,74 vol%. Un MAC più basso significa un anestetico più potente. Poiché la pressione di vapore dell’alotano è 240 mm Hg (30% della pressione atmosferica), l’alotano può essere somministrato a concentrazioni di gran lunga eccedenti il MAC (una tecnica chiamata a sovrapressione) all’inizio dell’anestesia per aumentare più velocemente la concentrazione alveolare ed ematica. Grazie al suo potente effetto broncodilatatore, è stato in passato l’agente inalatorio di scelta in pazienti a rischio di broncospasmo, sebbene in seguito, altri agenti hanno dimostrato di produrre una equivalente broncodilatazione. L’alotano ha numerosi difetti, tuttavia, che hanno contribuito alla sua quasi completa sostituzione da parte di nuovi agenti. Innanzitutto, ha un effetto depressivo miocardico che sostanzialmente riduce la gettata cardiaca. La depressione miocardica è potenzialmente benefica in pazienti con cardiopatia ischemica ma può portare a scompenso pazienti con severa disfunzione ventricolare sinistra. In secondo luogo, l’alotano sensibilizza il miocardio alle catecolamine e ciò rappresenta un problema particolare in quelle procedure chirurgiche durante le quali viene aggiunta adrenalina all’anestetico locale che infiltra la sede dell’intervento. Terzo, l’alotano è associato a forme rare di epatite fulminante, che si manifesta con febbre ed ittero postoperatori e microscopicamente non è distinguibile dall’epatite virale. L’incidenza è di circa un caso su 35.000 e si pensa sia dovuta a metaboliti dell’alotano, la cui produzione sembra essere dipendente dal livello di induzione enzimatica e da ipossiemia del fegato. Contrariamente al cloroformio, l’alotano non ha un’azione epatotossica diretta; infatti, non causa danni al fegato in diversi animali, anche a concentrazioni estremamente elevate. Nell’uomo adulto, l’incidenza di epatite è sette volte più alta dopo somministrazioni ripetute di alotano nell’arco di tre mesi. Quindi, è preferibile evitare l’impiego di questo agente inalatorio negli adulti che hanno ricevuto lo stesso nel corso dell’anno precedente. Per motivi medico-legali, la prudenza inoltre suggerisce che l’alotano non debba essere somministrato nei casi in cui vi sia un potenziale problema epatico postoperatorio (ad esempio traumi, storie di epatite virale o chirurgia del fegato) o se il paziente è stato trattato con farmaci induttori di enzimi, come il Fenobarbital e l’Isoniazide. Poiché l’epatite da alotano non è stata riscontrata in bambini al di sotto di otto anni, può essere usato ripetutamente in questa fascia di età. Sebbene gran parte dell’alotano, come altri anestetici per via inalatoria, sia eliminata attraverso i polmoni, circa il 20% è metabolizzato principalmente in composti non tossici. Come altri potenti agenti anestetici per inalazione, l’alotano occasionalmente può scatenare ipertermia maligna.
Enflurano Introdotto negli anni settanta come una alternativa all’alotano, l’enflurano non ottenne una vasta popolarità. Sebbene l’enflurano abbia un basso coefficiente S/G di solubilità rispetto all’alotano e minore effetto sensibilizzante alle catecolamine sul miocardio, l’anestetico è metabolizzato in composti fluoridrici (F - ), e dopo prolungata somministrazione, specialmente in pazienti obesi, è associata a disfunzione renale di media gravità. Inoltre, l’enflurano è relativamente controindi-
TABELLA 16-1. Caratteristiche degli agenti inalatori Anestetico Protossido d’azoto Desflurano Sevoflurano Isoflurano Enflurano Alotano Etere dietilico
MAC Coefficiente di ripartizione (% al livello del mare) Olio/gas (37°C)* 104 6,00 2,00 1,15 1,68 0,74 1,92
Sangue/ Gas#
Cervello/ Sangue **
Muscolo/ Sangue**
Grasso/ Sangue** 2,3
1,4
0,47
1,1
1,2
18,7 47,2 90,8 96,5 224 65
0,45 0,65 1,4 1,8 2,5 12
1,3 1,7 1,6 1,4 1,9 2,0
2,0 3,1 2.9 1,7 3,4 1,3
27 48 45 36 51 5
Abbreviazioni: MAC, minima concentrazione alveolare. *Il coefficiente di ripartizione olio/gas è correlato inversamente con il potere anestetico. # Il coefficiente di ripartizione sangue/gas è inversamente correlato con la velocità di induzione. **I coefficienti tessuto/sangue riflettono la solubilità nei vari tessuti. Modificata da Eger EI II: Uptake and distribution. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller ED Jr, et al. (eds): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churcill Livingstone, 2000, pp. 74-95.
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
cato in pazienti con disordini convulsivi perché induce modificazioni epilettiformi elettroencefalografiche che sono più pronunciate quando sono associate ad alte concentrazioni inspiratorie ed ipocapnia.
Isoflurano Approvato dalla Food and Drug Administration nel 1979, l’isoflurano ha rimpiazzato rapidamente l’alotano come agente inalatorio più potente e più comunemente usato. Malgrado la recente introduzione del sevoflurano e del desflurano, l’isoflurano rimane più diffuso, almeno in parte perché il suo costo è molto al di sotto di quello dei nuovi prodotti. L’isoflurano ha diversi vantaggi rispetto all’alotano, incluso il minore effetto di riduzione della gettata cardiaca, minore sensibilizzazione agli effetti aritmogeni delle catecolamine e un metabolismo molto ridotto. La tachicardia indotta dall’isoflurano, tuttavia, può a volte rappresentare un problema cinico. Poiché la tachicardia può aumentare il consumo di ossigeno del miocardio, è necessaria un’attenta osservazione della frequenza cardiaca quando viene usato in pazienti con malattie coronariche (CAD). In concentrazione di 1,0 MAC o inferiori, l’isoflurano causa un modesto aumento del flusso ematico cerebrale e della pressione intracranica (ICP), e deprime l’attività metabolica cerebrale in misura maggiore rispetto all’alotano o all’enflurano. L’odore pungente in teoria ne preclude l’uso nell’induzione dell’anestesia per via inalatoria. A causa di questa limitazione l’alotano resta quello più usato durante l’induzione per via inalatoria.
Sevoflurano Sebbene sintetizzato nello stesso periodo dell’isoflurano, il sevoflurano fu testato clinicamente e approvato per l’uso solo nel 1995. Il basso coefficiente S/G di solubilità, facilita la rapida induzione dell’anestesia in urgenza. Ebert et al.42 testarono i profili di recupero (postoperatorio) in più di 2400 pazienti attraverso 11 studi di confronto tra sevoflurano, isoflurano e propofol. Il sevoflurano è risultato essere il più rapido rispetto all’isoflurano nelle emergenze. Specialmente nei casi più lunghi il sevoflurano è risultato essere paragonabile al propofol. Il tempo di eliminazione non è risultato differente. In uno studio randomizzato sugli adulti, il sevoflurano è stato associato a minore incidenza di sonnolenza e nausea postoperatorie e anche nelle prime 24 ore dopo la sua eliminazione rispetto all’isoflurano98. Al contrario dell’isoflurano, il sevoflurano è piacevole da inalare, rendendo più dolce l’induzione inalatoria dei bambini. In 375 bambini randomizzati per essere sottoposti ad induzione inalatoria con sevoflurano o alotano, il tempo di perdita del riflesso oculare è stato di 0,3 minuti più rapido con sevoflurano; la ripresa è stata ovviamente più rapida, ma i pazienti non hanno lasciato l’ospedale prima81. La frequenza di eventi avversi, di solito minore, è stata simile, verificandosi nel 64% dei casi per il sevoflurano e nel 72% dei casi per l’alotano. Le differenze cliniche tra sevoflurano e alotano sono comunque minime; in bambini premedicati, sottoposti a miringotomia e posizionamento di tubo orotracheale, randomizzati per ricevere sevoflurano o alotano, gli anestesisti identificarono l’agente correttamente (del quale erano all’oscuro) solo nel 56,6% dei casi8. Altre situazioni per le quali risulta più conveniente utilizzare il sevoflurano sono: la chirurgia ambulatoriale, l’induzione in maschera in pazienti con potenziale difficoltà di controllo delle vie aeree, e nel mantenimento dell’anestesia in pazienti con patologia broncospastica. Quando il sevoflurano, l’alotano e l’isoflurano sono stati paragonati all’anestesia con tiopentale e protossido d’azoto, tutti e tre i potenti gas anestetici hanno ridotto le resistenze respiratorie in pazienti intubati non asmatici; una maggiore riduzione delle resistenze delle vie aeree è stata osservata con il sevoflurano (58%) rispetto all’alotano (69%) e all’isoflurano (75%) 107. Un altro vantaggio dell’uso del sevoflurano, sono i minimi effetti cardiovascolari. Importanti trasformazioni metaboliche danno luogo ad aumenti della concentrazione di fluoridi, che sono simili a quelle dell’enflurano ma più bassi di quelli che si osservano con il metossiflurano, ormai non più usato. Sebbene la nefrotossicità secondaria all’uso del metossiflurano è stato chiaramente dimostrato essere legata ai fluoridi, le concentrazioni plasmatiche di F- che sono associate a nefrotossicità da metossiflurano non sono raggiunte con il sevoflurano. Una possibile spie-
gazione è che il rene umano può metabolizzare il sevoflurano ad un livello molto più basso, in accordo con studi in vivo sui microsomi del rene umano 74. Le sedi della tossicità dei fluoridi possono essere i mitocondri delle cellule dei dotti collettori renali. Un prodotto di degradazione del sevoflurano, composto A, è stato associato a tossicità renale nei ratti ma non a tossicità renale nell’uso clinico 125.
Desflurano Il desflurano è rapidamente assorbito ed eliminato a causa del suo basso coefficiente S/G di solubilità. Dopo un’anestesia più lunga di tre ore, il desflurano era associato ad un risveglio più rapido rispetto all’isoflurano14. Essendo il più volatile dei potenti agenti anestetici inalatori, il desflurano può essere somministrato per mezzo di vaporizzatori scaldati elettricamente che rilasciano vapori di puro desflurano, che quindi si mescolano con i gas di trasporto così da produrre una concentrazione inspiratoria specifica. Comunque il suo odore pungente preclude un’induzione per via inalatoria. Generalmente privo di effetti emodinamici, il desflurano è associato a tachicardia ed ipertensione, apparentemente come conseguenza di una attivazione del sistema nervoso simpatico92 se la concentrazione aumenta troppo rapidamente. Quando esposti ad assorbenti secchi per anidride carbonica, desflurano, isoflurano ed enflurano sono convertiti parzialmente a monossido di carbonio. In termini di volume di monossido di carbonio prodotto, il desflurano ne produce di più o in eguale misura rispetto all’enflurano; questo ne produce di più dell’isoflurano, che ne produce di più rispetto all’alotano; quest’ultimo ne produce la stessa quantità del sevoflurano. La produzione di monossido di carbonio è maggiore quando si usano assorbenti secchi per anidride carbonica, così come con l’uso di Baralyme (composto a base di Bario ed Idrossido di calcio) rispetto alla calce sodata, a temperature più alte e a concentrazioni più alte di anestetico45.
Anestetici endovenosi Da quando è stato introdotto il tiopentale, gli anestetici endovenosi sono diventati componenti indispensabili nella pratica anestesiologica moderna; tuttavia essi sono usati senza l’associazione di anestetici inalatori solo in un numero limitato di casi. Quando il tiopentale sodico fu introdotto per la prima volta nella pratica clinica, i medici si aspettavano che potesse fornire un’anestesia completa, così come facevano l’etere dietilico e il ciclopropano, anestetici generali usati in quel periodo. L’infusione prolungata di tiopentale comunque, produceva una sonnolenza protratta a causa dei suoi elevati livelli ematici. Successivamente, il tiopentale venne usato principalmente per ottenere una rapida induzione per poi mantenere il livello di anestesia con altri agenti. Recentemente anestetici endovenosi più nuovi, in combinazione con oppioidi potenti, sono stati consigliati per l’anestesia endovenosa totale. Da quando gli agenti endovenosi sono usati solo per l’induzione dell’anestesia, i potenti oppioidi sono impiegati spesso come componenti di una combinazione multifarmacologica per ottenere anestesia.
Agenti induttori Molti pazienti adulti e i bambini più grandi preferiscono l’induzione endovenosa rispetto a quella inalatoria. Le induzioni endovenose sono rapide, piacevoli e sicure per molti pazienti, sebbene ci siano situazioni in cui l’induzione endovenosa possa essere rischiosa. I cinque agenti endovenosi più utilizzati in America per l’induzione dell’anestesia sono: tiopentale sodico, ketamina, propofol, etomidate e midazolam. Introdotto prima della seconda guerra mondiale, il tiopentale sodico è il più vecchio agente endovenoso. L’induzione con il tiopentale sodico è rapida e piacevole. Sebbene questo composto sia eccezionalmente ben tollerato da un’ampia varietà di pazienti, diverse situazioni cliniche richiedono cautela. Nei pazienti ipovolemici e in quelli con cardiopatia congestizia, la vasodilatazione indotta dal tiopentale e la depressione miocardica possono portare a severe ipotensioni, a meno che le dosi non vengano notevolmente ridotte. In alcuni pazienti , l’etomidate e la ketamina sono agenti alternativi. Sebbene il tiopentale non provochi direttamente broncospasmo, pazienti con patologie reattive delle vie aeree possono sviluppare broncospasmo in risposta
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
alla stimolazione prodotta dall’intubazione orotracheale. L’intubazione orotracheale, ma non l’inserimento della maschera laringea (LMA), è associata ad una broncocostrizione reversibile dopo induzione con una miscela di fentanyl, tiopentale e succinilcolina75. Di conseguenza, il propofol o la ketamina sono spesso utilizzati come alternativa per l’induzione in pazienti con patologia reattiva delle vie aeree. Alle dosi usuali impiegate per l’induzione dell’anestesia, il tiopentale è associato ad una rapida emergenza a causa della ridistribuzione dell’agente anestetico dal cervello ai tessuti periferici, in particolare al tessuto adiposo. Ad alte dosi, i livelli circolanti nel sangue aumentano e l’azione del tiopentale deve essere sottoposta al metabolismo epatico che ne elimina soltanto il 10% ogni ora. La ketamina, che produce una anestesia dissociativa, è il solo agente induttore intravenoso che aumenta la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e riduce il tono broncomotore. Di solito associato con un aumento del tono simpatico, la ketamina causa direttamente una depressione miocardica che può diventare evidente se somministrata in pazienti con alti livelli preanestetici di stimolazione simpatica, così come in pazienti in shock emorragico. A dosi marcatamente ridotte (dal 15 al 20% delle dosi usuali per l’induzione), la ketamina risulta essere una scelta appropriata per l’induzione dell’anestesia in pazienti marcatamente ipovolemici, nei quali determina minore riduzione della pressione arteriosa rispetto ad altri agenti anestetici per induzione. La ketamina è un agente anestetico adatto per l’induzione intravenosa nei pazienti asmatici perché riduce il tono broncomotore associato all’intubazione endotracheale. Fra gli agenti endovenosi usati per l’induzione, la ketamina causa minore depressione respiratoria e mantiene i riflessi delle vie aeree. Farmaci inibenti le secrezioni, come il glicopirrolato, sono di solito somministrati in associazione con la ketamina a causa della abbondante produzione di secrezioni faringee. La ketamina può essere usata come unico anestetico per anestesie brevi e superficiali poiché produce amnesia profonda e analgesia somatica. Non è pratico tuttavia per l’uso in chirurgia addominale o nella chirurgia difficile poiché non determina rilassamento muscolare, non controlla il dolore viscerale e non consente di controllare completamente i movimenti del paziente. Il potente effetto della ketamina di alleviare il dolore è stato sfruttato per la analgesia preoperatoria. In pazienti nei quali la ketamina veniva somministrata in infusione continua prima dell’incisione chirurgica e continuata fino alla chiusura della ferita, a confronto con pazienti in cui veniva somministrata solo dopo la chiusura della ferita chirurgica, il consumo di morfina postoperatorio è risultato essere molto più basso in 1ª e 2ª giornata postoperatoria 51. Nei pazienti con CAD la ketamina è di solito evitata, poiché la tachicardia e l’aumento della pressione arteriosa possono causare ischemia miocardica. In pazienti con aumento della pressione intracranica (p.e. dopo traumi cranici), la ketamina può aumentare rapidamente la pressione intracranica poiché è l’unico agente anestetico endovenoso che aumenta il flusso ematico cerebrale. Un altro importante effetto clinico della ketamina è la comparsa di delirio e incubi. Negli adulti e nei bambini più grandi, l’uso contemporaneo delle benzodiazepine è necessario per prevenire la comparsa del delirio. Il propofol, popolare come anestetico per la chirurgia ambulatoriale, è un agente induttore a breve azione associato a risveglio dolce, privo di nausea. Piccole dosi sono utili per sedazioni in interventi di breve durata, così come nell’esecuzione dei blocchi retrobulbari o peribulbari. Il propofol produce eccellente broncodilatazione. Nei soggetti asmatici, lo 0% (95% intervallo di confidenza 0%, 9%) dei pazienti che hanno ricevuto propofol hanno avuto broncospasmo a 2 e 5 minuti dopo l’intubazione, a confronto del 45% (23%, 67%) di quelli che hanno ricevuto il tiobarbiturico, e il 26% (8%, 44%) di quelli che hanno ricevuto un oxibarbiturico99. In pazienti non asmatici, tre quarti dei quali fumatori, le resistenze delle vie aeree sono risultate essere minori dopo l’induzione dell’anestesia con 2,5 mg/kg di propofol, rispetto all’induzione con 5 mg/kg di tiopentale o con 0,4 mg/kg di etomidate41. Brown e Wagner24 hanno dimostrato che gli effetti broncodilatatori del propofol e della ketamina sono mediati attraverso meccanismi neuronali, come il blocco della broncocostrizione mediata dal vago e dal sistema colinergico. I limiti primari all’uso del propofol sono il dolore nel sito di iniezione e la riduzione della pressione arteriosa. Quest’ultimo effetto preclude l’uso in pazienti che possono essere ipovolemici, e si consi-
glia estrema cautela in pazienti con severa CAD che possono tollerare poco l’ipotensione. L’etomidate è un composto imidazolico che produce minimi effetti emodinamici. Poiché esso non determina variazioni della pressione arteriosa, viene spesso scelto come alternativa per l’induzione dell’anestesia in pazienti con patologie cardiovascolari. I maggiori inconvenienti sono dati dal bruciore nel sito di iniezione, dai movimenti muscolari anomali (mioclonie) e dalla soppressione della risposta adrenergica, quando somministrato in infusione prolungata per la sedazione in pazienti critici. Il midazolam è usato qualche volta per l’induzione dell’anestesia poiché determina minimi effetti cardiovascolari ed ha una durata d’azione più breve del diazepam. L’inizio dell’azione è abbastanza rapido e, in piccole dosi, aumenta l’effetto amnesizzante di altri farmaci induttori dell’anestesia. Il midazolam è spesso scelto per l’induzione dell’anestesia in cardiochirurgia. Poiché determina effetti ansiolitici e amnesizzanti, piccole dosi vengono anche comunemente utilizzate per premedicare pazienti ansiosi e come componente dell’anestesia mista.
Oppioidi Gli oppioidi sono utilizzati nella maggior parte dei pazienti che devono essere sottoposti ad anestesia generale, e vengono somministrati sistematicamente a molti pazienti che sono sottoposti ad anestesia locoregionale. Come componenti di un’anestesia multiarticolata, gli oppioidi producono anestesia profonda e minima depressione cardiaca. I loro svantaggi includono la depressione respiratoria e l’insufficiente effetto ipnotico e amnesico che di solito deve essere fornito da altri agenti anestetici. Diverse ragioni spiegano l’universale popolarità degli oppioidi nell’anestesia. Per prima cosa, essi riducono il MAC dei potenti anestetici inalatori. Per esempio, il fentanyl (concentrazione plasmatica di 3 mg/ml) riduce il MAC del sevoflurano del 59% e riduce il MACawake (la concentrazione alveolare alla quale un paziente al risveglio dall’anestesia risponde ai comandi) di circa il 24%72. Secondariamente, sopprimono le risposte tachicardiche e ipertensive dovute all’intubazione tracheale e all’incisione chirurgica. Terzo, essi assicurano l’analgesia che si protrae durante la fase dell’alleggerimento e favorisce un più dolce risveglio dall’anestesia. Ultimo, alle dosi analgesiche da 10 a 20 volte superiore, gli oppioidi si comportano come anestetici completi nella maggior parte dei pazienti, determinando non solo analgesia, ma anche ipnosi e amnesia. Questa caratteristica ha promosso il loro utilizzo nei pazienti cardiochirurgici, qualche volta come unico agente anestetico e più spesso come componente maggiore dell’anestesia. Infine gli oppioidi vengono aggiunti spesso agli anestetici locali nelle soluzioni peridurali e nei blocchi intratecali per migliorare la qualità dell’analgesia. La morfina, l’idromorfone e la meperidina sono agenti ad azione intermedia, economici, meno comunemente utilizzati per il mantenimento dell’anestesia e per l’analgesia postoperatoria. Il fentanyl, il primo oppioide sintetico usato in anestesia, è 100-150 volte più potente della morfina. Esso è il più utilizzato a causa della sua provata efficacia ed economicità. I più recenti oppioidi sintetici di breve durata, come il sufentanyl o l’alfentanyl, vengono anche rapidamente metabolizzati ed escreti, ma risultano essere troppo costosi. Il remifentanyl, un oppioide metabolizzato dalle esterasi plasmatiche, risulta essere a breve durata d’azione, ma è anche il più caro narcotico attualmente in uso .
Bloccanti neuromuscolari Nel 1950, l’anestesia veniva di solito condotta usando un singolo potente agente anestetico per inalazione, che era in grado di produrre tutte le componenti dell’anestesia, incluso un certo grado di rilasciamento muscolare necessario per l’intervento chirurgico. In tale contesto, l’inconveniente di questo approccio era il fatto che la profondità dell’anestesia, necessaria per produrre un rilassamento muscolare, risultava essere molto più profonda di quella richiesta per determinare amnesia e ipnosi. L’aggiunta dei rilassanti muscolari offrì l’opportunità di somministrare soltanto il quantitativo di agenti inalatori o endovenosi necessario per ottenere amnesia, ipnosi e analgesia, mentre si ottenevano ancora condizioni operatorie soddisfacenti. Le due categorie di bloccanti neuromuscolari in uso clinico sono: gli agenti depolarizzanti (non-competitivi) e quelli non-depolarizzanti (competitivi). Gli agenti depolarizzanti esercitano un effetto agonista sui recettori per l’acetilcolina della giunzione neuro-musco-
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
lare, producendo inizialmente una contrazione evidenziabile come fascicolazione, seguita da un intervallo di profondo rilasciamento. I non-depolarizzanti competono con i siti recettoriali dell’acetilcolina, e l’entità del blocco dipende dalla disponibilità di acetilcolina e dall’affinità dell’agente con il recettore. La succinilcolina è l’unico agente depolarizzante ancora in uso. Sebbene sia associato ad un alto rischio in una piccola porzione di pazienti, rimane il più popolare per l’intubazione orotracheale, in virtù del suo rapido effetto e della breve durata d’azione. Questa sostanza può essere utilizzata anche in dosi relativamente elevate per l’intubazione poiché viene rapidamente metabolizzata dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, eccetto in una ridotta percentuale di pazienti con atipica o assente produzione di pseudocolinesterasi. Poiché la durata d’azione è di appena 5 minuti, il paziente che non può essere intubato con successo, può essere ventilato in maschera finché non riprende la respirazione spontanea. Il paziente che non può essere ventilato con la maschera, naturalmente, non potrà riprendere la respirazione spontanea prima dell’inizio di un’ipossiemia pericolosa per la vita17 (Fig. 16-1). Gli effetti avversi della succinilcolina includono la bradicardia, specialmente nei bambini, e una severa iperpotassiemia pericolosa per la vita in pazienti con ustioni, paraplegia, quadriplegia e trauma massivo. La succinilcolina, quando combinata con agenti volatili, è implicata anche nell’insorgenza dell’ipertermia maligna (MH) in pazienti suscettibili. Pertanto, è meglio evitarla nei soggetti con una familiarità per MH e in quelli ad alto rischio per MH, inclusi i pazienti con distrofia muscolare. Molti anestesisti evitano l’uso della succinilcolina nei bambini, poiché lo spasmo del massetere è una evenienza comune che può presagire una MH ma che è di solito benigna. Poiché la succinilcolina è un bloccante neuromuscolare depolarizzante che causa visibili fascicolazioni, è stata messa in relazione con il dolore muscolare postoperatorio che può essere evitato pretrattando i pazienti con piccole dosi “precurarizzanti” di un agente non-depolarizzante. I miorilassanti non-depolarizzanti vengono utilizzati come alternativa alla succinilcolina quando essa è controindicata, se l’intubazione endotracheale è prevista di facile esecuzione ed è richiesto il rilassamento intraoperatorio per facilitare l’esposizione chirurgica. I più vecchi, a lunga durata d’azione come la D-tubocurarina, il pancuronio e la metocurarina sono utilizzati a volte per lunghi interventi, laddove cis-atracurium, vencuronio, mivacurium, rocuronio e rapacuronio vengono utilizzati per brevi interventi. Il costo dei mio-
SaO2 (%)
TEMPO DI DESATURAZIONE DELL’EMOGLOBINA CON FiO2 INIZIALE = 0,87
Bambino normale di 10 kg
Adulto obeso di 172 kg
Adulto di 70 kg moderatamente ammalato
Adulto sano di 70 kg
Tempo medio di recupero della contrazione dopo la somministrazione di 1 mg/kg ev di succinilcolina
•
Tempo di VE = 0 (min) Figura 16-1. Saturazione arteriosa dell’ossigeno (SaO2) nei confronti della durata dell’apnea in diversi tipi di pazienti. Le curve SaO2 / tempo furono prodotte per mezzo di un modello di apnea elaborato dal computer. I tempi medi di recupero dopo somministrazione di 1 mg/kg ev di succinilcolina furono tratti da risultati pubblicati descriventi la durata di azione della succinilcolina. (Da Benumof JL, Dagg R, Benumof R: Critical hemoglobin desaturation will occur before return to an unparalyzed state following 1 mg/kg intravenous succinylcholine. Anesthesiology 87 [4]: 979-982, 1997).
TABELLA 16-2. Relazione dose-risposta dei farmaci bloccanti neuromuscolari nell’uomo Farmaco D-tubocurarina
Pancuronio Vecuronio Atracurio Mivacurium Rocuronio
ED50 (mg/kg-1)
ED95 (mg/kg-1)
0,23 0,036 0,027 0,12 0,039 0,147
0,48 0,067 0,043 0,21 0,067 0,305
(0,16-0,26) (0,022-0,042) (0,015-0,031) (0,08-0,15) (0,027-0,052) (0,069-0,220)
(0,34-0,56) (0,059-0,080) (0,037-0,059) (0,13-0,28) (0,045-0,081) (0257-0,521)
Abbreviazioni: ED50 dose efficace a produrre miorisoluzione chirurgica nel 50% dei pazienti. ED95 dose efficace a produrre miorisoluzione chirurgica nel 95% dei pazienti; medie (intervalli di confidenza 95%). Dosi più alte sono necessarie per facilitare l’intubazione endotracheale. Modificata da Savarese JJ, Caldwell JE, Lien CA, Miller RD: Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller ED Jr, et al. (eds): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churcill Livingstone, 2000, pp. 412-490.
rilassanti varia molto. Il pancuronio è il più economico, ma difficile da usare per interventi di durata inferiore ai 90 minuti. Il cis-atracurium, il vencuronio, il mivacurium, il rocuronio e il rapacuronio sono molto più costosi. La conoscenza degli effetti collaterali dei singoli agenti (spesso da porre in relazione alla vagolisi o al rilascio di istamina) e del tipo di metabolismo, gioca un ruolo importante nella scelta dell’agente miorilassante specifico per ogni singolo caso. Le dosi richieste per assicurare condizioni operatorie soddisfacenti sono riassunte nella Tabella 16-2. Il dosaggio degli agenti non depolarizzanti richiede la conoscenza di diverse importanti caratteristiche. Per prima cosa, l’uso dei bloccanti neuromuscolari previene i movimenti in risposta a stimoli nocivi; perciò, la paralisi chimica può mascherare i segni di una inadeguata anestesia (o sedazione o analgesia nel postoperatorio). Fattori associati con la richiesta di risarcimento per risveglio intraoperatorio durante anestesia generale nella “ASA Closed Claim Database”, hanno incluso il rilasciamento muscolare intraoperatorio (rapporto probabilità odds ratio [OR] di risveglio intraoperatorio 2,28 in confronto con pazienti che non hanno ricevuto rilassanti muscolari), il genere femminile (OR 3,08), e le tecniche anestetiche che utilizzano oppioidi (OR 2,12) e non anestetici volatili (OR 3,08)36. Secondariamente, dosaggi più alti sono richiesti per ottenere condizioni soddisfacenti per l’intubazione, rispetto al rilassamento chirurgico. Perciò, se un miorilassante non-depolarizzante viene utilizzato solo dopo l’intubazione, sono richiesti dosaggi più bassi. Terzo, le altre sostanze anestetiche potenziano l’effetto dei rilassanti non-depolarizzanti. La succinilcolina usata per l’intubazione riduce l’ulteriore richiesta di miorilassante non-depolarizzante. Anche i potenti agenti inalatori potenziano l’effetto dei bloccanti neuromuscolari competitivi su una base dose-dipendente80. Il più nuovo agente inalatorio, il desflurano, potenzia l’effetto del vecuronio di circa il 20% in più rispetto all’isoflurano. Con le stesse dosi di bloccante neuromuscolare, l’inizio del blocco risulta essere più rapido, e la ripresa dal blocco richiede più tempo con il desflurano che con l’isoflurano143. Quarto, la risposta individuale al blocco varia ampiamente con pazienti che manifestano sia un marcato aumento che una sensibile diminuzione del blocco neuromuscolare in rapporto ai livelli previsti. Quinto, un blocco subclinico, difficilmente evidenziabile, può essere associato a problemi postoperatori. L’importanza di una paralisi residua subclinica è stata quantificata usando il rapporto TOF (train-offour)/fade, una tecnica di monitoraggio semiquantitativa usata per valutare l’adeguatezza del blocco neuromuscolare e della reversibilità farmacologica. Al termine di una anestesia, un TOF ratio maggiore di 0,70 è stato considerato come ripristino adeguato della funzione neuromuscolare. Questo rapporto significa che l’ultima di quattro contrazioni muscolari in risposta a stimoli sopramassimali applicati ad intervalli di 0,5 secondi al nervo ulnare è almeno il 70% della grandezza della prima contrazione. Uno studio ha definito i sintomi di volontari che avevano ricevuto dosi crescenti di rilassanti muscolari in rapporto al TOF ratio77. Un sollevamento della testa per cinque secondi (un indice clinico comunemente usato per un adeguato ripristino della funzione neuromuscolare) si ottenne quando il TOF ratio raggiunse un
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
valore maggiore di 0,60. A valori di TOF ratio inferiori a 0,70 tutti i soggetti mantennero la pervietà delle vie aeree e una saturazione in ossigeno superiore a 96%. A valori di TOF ratio inferiori a 0,90 i soggetti soffrirono di diplopia ed ebbero difficoltà a seguire oggetti in ogni direzione. L’abilità di opporre fortemente gli incisivi non ritornò sino a che il TOF ratio non fu superiore a 0,90. Gli autori conclusero che un ritorno soddisfacente della funzione neuromuscolare richiede il ripristino del TOF superiore a 0,90 e idealmente ad 177. Ulteriore evidenza dell’importanza di un blocco neuromuscolare subclinico viene da studi che hanno usato la video radiografia e la manometria faringea computerizzata per quantificare l’influenza dei rilassanti neuromuscolari durante la deglutizione di un bolo di contrasto. In 6 soggetti di un gruppo di 14 volontari, l’aspirazione di contrasto avvenne ad un TOF ratio inferiore di 0,90, mentre ciò non avvenne in nessuno dei 14 soggetti con un rapporto superiore a 0,901. Il muscolo sfintere esofageo superiore è più sensibile al vecuronio del muscolo faringeo costrittore. L’uso di agenti bloccanti neuromuscolari in generale e agenti non depolarizzanti in particolare necessita di misure atte ad assicurare una adeguata funzione muscolare alla fine dell’anestesia. Molte delle complicanze associate ai bloccanti neuromuscolari sono in relazione ad un inadeguato recupero o ad una sua inadeguata valutazione. Alla fine dell'anestesia, i rilassanti non depolarizzanti sono di solito antagonizzati mediante l’uso di anticolinesterasi (neostigmina o edrofonio), associati ad atropina o glicopirrolato al fine di contrastare gli effetti muscarinici degli anticolinesterasici. Il recupero dipende sia dall’intensità del blocco neuromuscolare al momento in cui si tenta di antagonizzare, sia dagli agenti impiegati a tale scopo. In uno studio che ha messo a confronto neostigmina ed edrofonio per antagonizzare l’alcuronio (un farmaco non disponibile negli Stati Uniti) e l’atracurium, la reversibilità dipese sia dall’antagonismo diretto del blocco neuromuscolare che dal recupero spontaneo15. Alla fine dell’anestesia l’assenza di un blocco neuromuscolare profondo è richiesto per assicurare un’azione antagonista in cinque, dieci minuti da parte degli anticolinesterasici15. Con rilassanti ad azione più prolungata, il blocco residuo può potenzialmente complicare il risveglio postoperatorio. In un trial clinico riguardante gli antagonisti del blocco neuromuscolare, 691 pazienti sottoposti a chirurgia addominale, ginecologica ed ortopedica in anestesia generale, furono randomizzati per ricevere pancuronio, vecuronio o atracurium. Dopo trattamento con neostigmina, un maggior numero di pazienti (26%) che avevano ricevuto pancuronio aveva un blocco neuromuscolare residuo (TOF ratio < 0,70) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto vecuronio o atracurium (5,3% combinati). Pazienti che avevano ricevuto pancuronio e che avevano un TOF ratio < 0,70 manifestarono una maggiore incidenza di atelettasie o polmoniti al radiogramma postoperatorio del torace (16,9% su 59 pazienti in quella categoria). Non vi fu correlazione fra complicanze polmonari postoperatorie e blocco residuo con gli altri due rilassanti muscolari. Un fattore chiave determinante la reversibilità del blocco della funzione neuromuscolare è la capacità di metabolizzare ed eliminare i farmaci. Poiché D-tubocurarina, rocuronio, vecuronio e pancuronio hanno un’emivita prolungata in pazienti con insufficienza renale, farmaci alternativi sono scelti di solito in questi casi. Per esempio, l’emivita di atracurium e cis-atracurium non è prolungata in pazienti con alterata funzione renale, perché i farmaci sono metabolizzati attraverso la degradazione di Hoffman. Un nuovo agente non depolarizzante, il rapacurio, ha un tempo di inizio di azione che è simile alla succinilcolina e una più breve durata di azione rispetto a rilassanti muscolari intermedi quali il vecuronio e il rocuronio. Quindi, il rapacurio è un farmaco alternativo in pazienti nei quali vi sono controindicazioni alla succinilcolina.
Anestetici locali Gli anestetici locali hanno avuto un ruolo cruciale nell’anestesia dal momento in cui furono descritti per la prima volta. Le due classi di anestetici locali in uso comune sono gli aminoesteri e gli aminoamidi (spesso descritti come esteri e amidi). Il meccanismo d’azione degli anestetici locali è il blocco dose-dipendente del flusso di sodio nelle fibre nervose. Gli anestetici locali differiscono per quanto riguarda le caratteristiche fisico-chimiche. Di queste, le più importan-
ti sono il pKa, il legame con le proteine e il grado di idrofobicità18 (Tab. 16-3). Il pKa è il pH al quale il 50% del farmaco è nella forma basica e l’altra metà è in forma cationica. In generale farmaci con un pKa basso agiscono più velocemente di uno con un pKa alto, sebbene alcuni, come la cloroprocaina, possono essere somministrati a concentrazioni molto più alte, compensando perciò gli effetti di un pKa alto. In generale una maggiore idrofobicità è associata a maggiore potenza, e un aumento del legame proteico correla con una maggior durata d’azione. Quando gli anestetici locali si usano nelle pratica clinica, la priorità è di prevenirne la tossicità. Quando usati per anestesia regionale, la tossicità degli anestetici locali dipende dalla sede dell’iniezione e dalla velocità di assorbimento. L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali produce tossicità per dosi molto piccole. I principali sintomi di tossicità sono a carico del sistema nervoso centrale (CNS) e dell’apparato cardiovascolare (Fig. 16-2). I segni più precoci di sovradosaggio o di iniezione accidentale intravascolare sono l’intorpidimento o il formicolio della lingua o delle labbra, il sapore metallico, il senso di leggerezza, il ronzio o i disturbi visivi. I segni di tossicità possono progredire sino a confusione verbale, disorientamento e convulsioni. Con dosi più alte di anestetico locale si può avere collasso cardiovascolare. La miglior difesa contro la tossicità da anestetici locali è l’aspirazione per evitare una accidentale puntura vascolare prima di iniettare grandi dosi di anestetico e la conoscenza della dose massima sicura del farmaco che si sta iniettando. Aggiungendo epinefrina, che rallenta l’assorbimento, diminuisce la facilità di una risposta tossica da rapido assorbimento. I primi trattamenti di una tossicità da anestetico locale sono la somministrazione di ossigeno e un supporto ventilatorio. Se le convulsioni non si interrompono spontaneamente, dovrebbero essere somministrati una benzodiazepina (p.e. midazolam) o il tiopentone. Può rendersi necessario un supporto cardiovascolare. La tossicità cardiovascolare da bupivacaina, può essere particolarmente difficile da trattare. Per cercare di ridurre la tossicità cardiovascolare da bupivacaina (una miscela racemica di levo- e destro-isomeri) è stata prodotta una soluzione di soli levo-isomeri. In volontari maschi sani, un’infusione lenta di levo-bupivacaina ha ridotto lo stroke volume medio, l’accelerazione e la frazione di eiezione in misura minore rispetto alla bupivacaina racemica11. Una nuova amide, potente anestetico locale, la ropivacaina, è stata confrontata con bupivacaina e lidocaina in volontari a cui fu somministrata in infusione lenta sino alla comparsa dei primi segni neurologici. L’ecocardiografia e l’elettrocardiografia (ECG) sono stati usati per quantificare gli effetti sistolici, diastolici ed elettrofisiologici. La bupivacaina ha aumentato l’ampiezza del QRS durante ritmo sinusale paragonato con gli altri due trattamenti e ha ridotto sia la funzione
TABELLA 16-3. Efficacia relativa in vitro del blocco di conduzione e proprietà fisico-chimiche degli anestetici locali
Farmaco
Efficacia relativa del blocco di conduzione
Basso potenziale d’azione Procaina Potenziale d’azione intermedio Mepivacaina Prilocaina Cloroprocaina Lidocaina Alto potenziale d’azione Tetracaina Bupivacaina Etidocaina
Proprietà fisicochimiche pKa
Idrofobicità
1
8,9
100
1,5 1,8 3 2
7,7 8,0 9,1 7,8
130 129 110 366
8 8 8
8,4 8,1 7,9
5,822 3,420 7,320
Modificata da Berde CB, Strichhartz GR: Local anesthetics. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG Jr, et al (eds): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.
PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
Concentrazioni plasmatiche di lidocaina (μg/ml)
Depressione del SCV
Arresto respiratorio Terapeutiche Coma Tossiche Perdita coscienza Convulsioni Scosse muscolari Disturbi visivi
(+) Inotropi
Parestesie periorali ed intorpidimento lingua
Antiaritmico
Effetti sistemici della lidocaina Figura 16-2. Relazione tra concentrazione plasmatica di lidocaina e vari segni e sintomi di tossicità. SCV, sistema cardiovascolare. (Da Berde CB, Strichartz GR: Local anesthetics. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG jr, et al. [eds]: Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522).
sistolica che diastolica, mentre la ropivacaina ha ridotto solo la funzione sistolica76. Un’area di intenso interesse per la ricerca è stato l’uso di alfa2-adrenergici per potenziare gli anestetici locali o in loro sostituzione. La produzione di alfa2-adrenergici da parte di anestetici locali è stata osservata per la prima volta con la cocaina (che è anche un anestetico locale) usata per il blocco subaracnoideo alla fine del 1800, sebbene i recettori specifici coinvolti non furono scoperti che molto più tardi44. La clonidina fu usata per la prima volta per via epidurale nel 1984 dopo numerosi studi negli animali. Malgrado l’insorgenza di effetti collaterali, come ipotensione, bradicardia e sedazione, l’esperienza su migliaia di pazienti dimostra una considerevole sicurezza quando usata da sola o in associazione con anestetici locali oppure oppioidi per il blocco anestetico ed analgesico epidurale, subaracnoideo o per il blocco dei nervi periferici. In generale, la clonidina prolunga o intensifica l’effetto degli anestetici locali o degli oppioidi e riduce il dolore quando usata da sola44.
APPARECCHI PER ANESTESIA Gli apparecchi per anestesia hanno subìto un rapido sviluppo a partire dagli anni ’70. I sistemi di erogazione degli anestetici per inalazione sono diventati più complessi ma, allo stesso tempo, è diventato più difficile utilizzarli scorrettamente. Malgrado diversi anni di miglioramento tecnico, devono essere ancora considerati i rischi dei sistemi di erogazione dei gas7. Conseguenze anestetiche negative erano associate con apparecchi di erogazione dei gas in 72 su 3.791 denunce riportate nel database dell’ASA Closed Claims. Il cattivo uso degli apparecchi avvenne nel 75% di incidenti ed il 78% di questi ultimi avrebbe potuto essere evidenziato con il monitoraggio usando la pulsossimetria, la capnografia o entrambe29. I principali componenti della strumentazione anestesiologica sono l’apparecchio di anestesia, i vaporizzatori, i sistemi di monitoraggio (discusso in seguito), i circuiti di anestesia, i sistemi di eliminazione dei gas anestetici e vari articoli più piccoli generalmente correlati agli accessi vascolari e al controllo delle vie aeree. Elementi essenziali di un apparecchio di anestesia sono le sorgenti dei gas (ossigeno, protossido e aria), i flussimetri e un sistema per miscelare i flussi. Controlli basati su microprocessori hanno sostituito alcuni dei
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vecchi componenti meccanici. Le sorgenti dei gas possono essere piccole, collegate a contenitori a valvole differenziate in modo da prevenire connessioni accidentali con contenitori non appropriati o prese a parete che forniscono gas da ampi contenitori situati a distanza. I flussimetri permettono la regolazione indipendente di ogni singolo gas ma sono disegnati in modo da ridurre la possibilità di erogare una miscela di gas povero di ossigeno, sia per mezzo di valvole autoregolatrici che richiedono la pressurizzazione della linea dell’ossigeno prima che possa essere erogato il protossido d’azoto, sia per mezzo di sistemi di miscelazione dei flussi che riducono automaticamente il flusso di protossido se il flusso di ossigeno si riduce al disotto della concentrazione di sicurezza. La maggior parte dei vaporizzatori di anestetici sono agente-specifici, dispositivi a compensazione termica che deviano parte dei gas freschi attraverso un sistema che satura questi gas con vapore anestetico prima che esso raggiunga nuovamente il resto del flusso dei gas. Il desflurano, tuttavia, ha una pressione di vapore vicina alla pressione atmosferica a temperatura ambiente. Inoltre, il vaporizzatore per desflurano scalda una piccola quantità di desflurano liquido per generare un volume specifico di vapore che quindi è aggiunto all’intero flusso di gas freschi. Il più comune circuito per anestesia usato è un sistema circolare dotato di una valvola unidirezionale che regola il flusso dei gas inspirati ed espirati. Il circuito tipico comprende un contenitore per assorbire l’anidride carbonica, a base di calce sodata (idrossido di sodio, idrossido di calcio e idrossido di potassio) o di Baralyme (una combinazione di idrossido di bario e di idrossido di calcio). Quando l’anidride carbonica passa attraverso l’assorbitore si formano carbonati insolubili sino a che il materiale assorbente è esaurito. Se il flusso dei gas freschi è sufficiente solo per rimpiazzare l’ossigeno e per il prelievo di anestetico, il sistema è “chiuso”. Se il flusso di gas fresco è più grande di quello richiesto per rimpiazzare il gas utilizzato, il sistema è “semichiuso”. Oltre ai sistemi circolari, sia per adulti che pediatrici, vi sono vari sistemi sprovvisti di assorbimento di anidride carbonica, per i quali l’eliminazione dell’anidride carbonica espirata dipende dal volume totale di gas freschi. La maggior parte degli apparecchi per anestesia sono provvisti di un ventilatore meccanico. Generalmente questi sono a volume controllato, funzionanti a gas compresso, in grado di ventilare la maggior parte dei pazienti anestetizzati e fornire una pressione positiva di fine espirazione di modesta entità. Tuttavia essi posseggono una gamma limitata di dotazioni e non sono adatti per ventilare pazienti con insufficienza respiratoria severa. Sistemi di evacuazione dei gas sono attaccati alle valvole di espirazione dei circuiti di anestesia per permettere l’eliminazione dei gas e dei vapori anestetici che altrimenti contaminerebbero l’ambiente della sala operatoria. Sebbene i rischi per la salute dovuti alla contaminazione di una sala operatoria siano poco quantificabili, l’opinione generale è che vi sia il rischio potenziale che i gas eliminati nella sala operatoria danneggino il personale e la loro futura prole. Il gas è eliminato nell’aria fuori dall’ospedale o dai centri di chirurgia ambulatoriale dove la diluizione con l’aria ambiente è così grande da non essere considerato un rischio per la salute. Sebbene non ancora entrato nella routine delle apparecchiature di anestesia lo sviluppo di un sistema informativo di anestesia computerizzata promette di migliorare l’accuratezza della registrazione dell’anestesia. Alcuni sistemi integrano dati provenienti dall’apparecchio di anestesia e dai sistemi di monitoraggio in modo da fornire registrazioni online di eventi operatori. Inoltre un sistema di registrazione automatizzata può includere informazioni relative al tipo e alle dosi dell’anestetico usate. Un vantaggio di un sistema di registrazione automatizzato che non è stato ancora realizzato è il risparmio di tempo. Basato su osservazione tramite videotape di anestesisti con e senza una sistema automatizzato, è risultato che la registrazione dei dati occupa ancora il 10-15% del tempo degli anestesisti6. Tuttavia sistemi automatici promettono un miglioramento dell’osservazione di eventi intra-operatori che hanno implicazioni sulla qualità e miglioramenti sul contenimento dei costi.
MONITORAGGIO DEL PAZIENTE DURANTE E DOPO L’ANESTESIA Un adeguato monitoraggio costituisce un importante aspetto dell’assistenza anestesiologica. Le componenti essenziali del monitorag-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
gio includono l’osservazione e la vigilanza, la strumentazione, l’analisi dei dati e l’istituzione delle misure correttive se indicate. Lo scopo del monitoraggio del paziente è quello di consentire la gestione ottimale dell’anestesia e il rilevamento precoce di eventuali anomalie, prima che si verifichino lesioni serie o irreversibili. Sebbene sia difficile correlare direttamente i migliorati esiti anestesiologici a specifici mezzi di monitoraggio, la riduzione della morbidità e mortalità correlate all’anestesia ha seguito di pari passo l’istituzione delle attuali procedure di monitoraggio. L’anestesista deve valutare i rischi e i benefici associati all’uso di sistemi di monitoraggio elettronico invasivi e non invasivi. Queste decisioni dovrebbero essere guidate dalle condizioni mediche del paziente, dal tipo di chirurgia, e dalle potenziali complicanze associate al monitoraggio invasivo. La proliferazione di sistemi elettronici di monitoraggio, tuttavia, non esime dalla necessità di “abilità” cliniche quali l’osservazione, l’ispezione, la palpazione e l’ascoltazione. L’ASA ha stabilito degli standard per il monitoraggio anestesiologico di base5. Questi standard sono volti ad integrare l’osservazione clinica col monitoraggio elettronico al fine di migliorare la sicurezza del paziente. Lo Standard I richiede che un operatore qualificato sia continuamente presente in sala operatoria durante lo svolgimento dell’anestesia. Lo stato del paziente deve essere continuamente monitorizzato dal medico, e la condotta anestesiologica deve essere modificata in base alla risposta del paziente alle variabili correlate all’anestesia ed all’intervento. Lo Standard II rende obbligatoria la valutazione continua della ventilazione, dell’ossigenazione, della circolazione e della temperatura. Lo Standard II richiede specificamente: 1. L’uso di un analizzatore di ossigeno con allarme di bassa concentrazione durante anestesia generale. 2. Valutazione quantitativa dell’ossigenazione ematica, ad es. con pulsossimetria. 3. L’adeguatezza della ventilazione deve essere continuamente assicurata mediante valutazione clinica. È raccomandato il monitoraggio quantitativo del contenuto di CO2 nei gas espirati. 4. Il corretto posizionamento del tubo dopo intubazione endotracheale va accertato clinicamente e con la presenza di CO2 nei gas espirati. È richiesto l’uso di un dispositivo capace di rilevare la deconnessione dei diversi componenti del circuito respiratorio durante la ventilazione meccanica. Tale dispositivo deve dare un segnale udibile quando viene superata la soglia di allarme. 5. L’ECG deve essere continuamente monitorizzato durante l’anestesia, e la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca valutate almeno ogni 5 minuti. Nei pazienti in anestesia generale, la funzione circolatoria deve essere continuamente monitorata valutando l’adeguatezza della perfusione con mezzi elettronici o con la palpazione ed ascoltazione. 6. Mezzi per la misurazione della temperatura devono essere prontamente disponibili in sala operatoria ed usati durante periodi di variazioni indotte o previste nella temperatura corporea.
Monitoraggio della pressione arteriosa Il monitoraggio della pressione arteriosa è richiesto durante la conduzione di tutte le anestesie. Le tecniche disponibili per il monitoraggio non invasivo della pressione arteriosa comprendono la palpazione, l’analisi Doppler, l’ascoltazione, la pletismografia e la tonometria arteriosa. Molte moderne sale operatorie sono equipaggiate con misuratori oscillometrici automatici della pressione arteriosa. Questi rilevano la variazione nell’ampiezza dell’oscillazione durante lo sgonfiamento della cuffia pneumatica, e calcolano la pressione sistolica, media e diastolica utilizzando un algoritmo. L’accuratezza della misurazione non invasiva della pressione arteriosa dipende dall’uso di una cuffia di misura appropriata. La larghezza della cuffia dovrebbe essere circa il 40% della circonferenza del braccio. Una cuffia troppo stretta sovrastimerà la pressione sistolica, una troppo larga la sottostimerà. Le cuffie dovrebbero essere gonfiate con la frequenza necessaria. Un gonfiaggio eccessivo può risultare in lesioni nervose, edema delle estremità e fuoriuscita di fluidi endovenosi. Si dovrebbe evitare l’applicazione delle cuffie alle estremità con anomalie vascolari o neurologiche.
Le indicazioni per il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa comprendono l’uso intraoperatorio dell’ipotensione controllata, la valutazione continua della pressione arteriosa in pazienti con significativo danno d’organo o sottoposti a procedure chirurgiche ad alto rischio, la previsione di larghe variazioni della pressione arteriosa, la necessità di numerose emogasanalisi, o l’inadeguatezza della misurazione non invasiva, come in pazienti patologicamente obesi. L’incannulazione arteriosa è possibile in differenti siti, ciascuno con peculiari vantaggi e rischi di complicanze. L’arteria radiale viene incannulata più frequentemente a causa della sua localizzazione superficiale, della relativa semplicità e, in molti pazienti, della presenza di un adeguato flusso collaterale dall’arteria ulnare. Le potenziali complicanze dell’incannulamento arterioso comprendono l’ematoma, lesioni nervose, embolizzazione arteriosa, ischemia dell’arto, infezioni, e l’iniezione accidentale intra-arteriosa di farmaci. I cateteri intraarteriosi non dovrebbero essere posizionati in estremità con potenziale insufficienza vascolare, quale si verifica nel fenomeno di Raynaud. Con un’adeguata selezione dei pazienti, tuttavia, la frequenza delle complicanze associate all’incannulazione arteriosa è bassa ed i vantaggi possono essere importanti.
Monitoraggio venoso centrale L’incannulazione venosa centrale è indicata per il monitoraggio della pressione venosa centrale, per la terapia endovenosa cronica, come nel caso dell’iperalimentazione, la somministrazione di farmaci attivi centralmente, la somministrazione rapida di liquidi, il trattamento dell’embolia gassosa intraoperatoria, ed il reperimento di un accesso venoso in pazienti con difficile accesso venoso periferico. Le vene giugulare interna e succlavia vengono incannulate più di frequente, sebbene un accesso centrale si possa ottenere anche attraverso le vene giugulari esterne, femorali ed antecubitali. Il monitoraggio della pressione venosa centrale è usato come uno dei criteri per valutare la gestione dei fluidi in pazienti con stato volemico non chiaro. Le potenziali complicanze includono ematoma, lesioni neurologiche, pneumotorace o emotorace, incannulazione arteriosa accidentale, aritmie, rottura cardiaca e trombosi. L’uso di cateteri nell’arteria polmonare (PAC) ha determinato una controversia riguardo la loro sicurezza ed efficacia. Connors et al.33 hanno usato il metodo del “case-matching” per determinare l’influenza della cateterizzazione del cuore destro sulla sopravvivenza, intensità delle cure e durata della degenza in Terapia Intensiva ed in ospedale nei pazienti critici. L’Odds Ratio per la mortalità a 30 giorni era 1,24 (1,03-1,49) nei pazienti con cateterizzazione del cuore destro. Tuman e Roizen131 ne dedussero che il metodo caso-controllo non era sufficientemente potente per accertare delle differenze, poiché tale metodo può rendere conto solo di certe variabili misurate e conosciute. Tuttavia, rimane controverso il problema del rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio. Lo scopo del monitoraggio emodinamico è quello di assicurare un’adeguata perfusione tessutale. Il PAC può fornire importanti informazioni riguardo volumi, gettata cardiaca, ossigenazione del sangue venoso misto, ed altre variabili emodinamiche che sarebbero altrimenti indisponibili. La chiave nell’uso dei PAC è una dettagliata conoscenza della fisiopatologia cardiovascolare, e la comprensione delle implicazioni fisiologiche dei dati ottenuti. Molti medici, tuttavia, non hanno una sufficiente esperienza nell’uso ed interpretazione dei dati ottenuti da un PAC. Gnaegi et al.54 hanno sottoposto ad un semplice test sul monitoraggio emodinamico 535 medici intensivisti in 86 Unità di Terapia Intensiva (ICU) europee. Il punteggio medio è stato di 76,1 fra i medici che avevano completato un training post-laurea; solo il 50% ha identificato correttamente una chiara registrazione della pressione di incuneamento polmonare. Nonostante ciò, l’esperienza suggerisce che, in mani esperte, i dati ottenuti da un PAC possono guidare la gestione di molte condizioni a rischio di vita, incluse l’insufficienza cardiaca congestizia, disfunzioni valvolari cardiache, l’ARDS e stati connessi a complessi problemi di gestione dei fluidi quali la sepsi, l’insufficienza renale acuta, lo shock. Tutto ciò, tuttavia, non è privo di rischi. Molte delle complicanze associate col posizionamento di un PAC sono secondarie al reperimento di un accesso venoso centrale, come già descritto. Ulteriori complicanze comprendono il blocco cardiaco completo, il blocco di branca destra,
PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
la rottura dell’arteria polmonare, l’infarto polmonare, le lesioni delle valvole cardiache e i problemi infettivi. Sebbene non sia di per sé uno strumento per la misurazione della pressione sanguigna, l’Ecografia Trans-Esofagea (TEE) può rivelarsi utile nel monitoraggio della circolazione. L’uso della TEE sta diventando sempre più comune nelle sale operatorie, particolarmente in cardiochirurgia e nelle procedure ad alto rischio coinvolgenti pazienti critici. La TEE può fornire informazioni fini ed accurate riguardo volume intravascolare, funzione miocardica, ischemia miocardica, ed integrità valvolare. Tale tecnologia è costosa e non prontamente disponibile in tutti i Centri medici. Le complicanze riguardano principalmente lesioni esofagee correlate al posizionamento della sonda.
Elettrocardiografia Il monitoraggio ECG è uno standard durante l’esecuzione di un’anestesia. Esso può prontamente evidenziare aritmie o un’ischemia cardiaca. L’analisi dei tracciati ECG è la chiave di volta dei protocolli di rianimazione cardiopolmonare.
Monitoraggio della ventilazione La sedazione, la somministrazione di oppiacei e l’induzione dell’anestesia generale o regionale possono deprimere od abolire la ventilazione spontanea, rendendo necessario un supporto ventilatorio intraoperatorio. Sono disponibili diversi mezzi per valutare l’adeguatezza della ventilazione. Fra questi, la valutazione fisica dell’espansione del torace, l’ascoltazione del murmure, la ricerca di segni di ostruzione delle alte vie aeree e stridor. Stetoscopi precordiali ed esofagei consentono il monitoraggio continuo del murmure e la rilevazione di sibili. Durante ventilazione meccanica vengono monitorizzate le pressioni delle vie aeree e il volume/minuto, per rilevare immediatamente condizioni che potrebbero compromettere la ventilazione, quali deconnessione del circuito respiratorio, dislocamento del tubo endotracheale, ostruzione del sistema di erogazione dei gas, e variazioni nella resistenza delle vie aeree o nella compliance. La disponibilità del monitoraggio della CO2 di fine espirazione (end-TidalCO2, ETCO2) ha notevolmente migliorato il monitoraggio della ventilazione e la rilevazione dell’intubazione accidentale dell’esofago. In soggetti sani, la differenza fra ETCO2 e PaCO2 è di 2-5 mm Hg. Il gradiente fra ETCO2 e PaCO2 riflette la ventilazione dello spazio morto. La ventilazione dello spazio morto è aumentata in caso di ridotto flusso ematico polmonare, quali embolia gassosa o tromboembolia, e ridotta gettata cardiaca. Dunque, oltre ad essere un importante monitor della ventilazione, l’ETCO2 può fornire anche utili informazioni riguardanti la perfusione sistemica. Per esempio, quando la capnografia è stata utilizzata in vittime di arresti cardiaci extraospedalieri, lo sviluppo di un polso spontaneo era associato con un’ETCO2 media di 19 ± 14 mm Hg; la mancanza di polso era associata ad un’ETCO2 media di 5 ± 4,4 mmHg28. Infine, l’analisi della morfologia del capnogramma può fornire dati riguardanti variazioni nella resistenza e compliance delle vie aeree, come anche informazioni diagnostiche in casi di ipercapnia.
Monitoraggio dell’ossigenazione Il monitoraggio della frazione di ossigeno nei gas inspirati (FIO2) e la saturazione in ossigeno dell’emoglobina sono standard durante tutte le anestesie generali. I moderni apparecchi di anestesia sono dotati di analizzatori di ossigeno che rilevano la concentrazione di O2 erogata. Questo monitor, associato a dispositivi a prova di avaria, allarmi di bassa erogazione di ossigeno e monitor della frazione di ossigeno riduce di molto la possibilità di erogare una miscela ipossica durante anestesia. La Pulsossimetria è richiesta durante tutte le anestesie. Essa si basa sull’osservazione che l’emoglobina ossigenata e ridotta differiscono nell’assorbimento della luce rossa ed infrarossa (legge di BeerLambert). Per valutare la saturazione arteriosa in ossigeno con la Pulsossimetria (SpO2) le letture vengono effettuate in corrispondenza delle pulsazioni arteriose. Molti ossimetri sono inaccurati a basse
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saturazioni in ossigeno. Altri fattori che possono alterare l’accuratezza degli ossimetri a polso sono la vasocostrizione periferica, l’eccessiva luce ambientale, il malposizionamento della sonda, la presenza di Metaemoglobina, Carbossiemoglobina, o certi coloranti iniettati. La Metaemoglobina causa una sovrastima della SpO2 alle basse saturazioni.13 Il monossido di carbonio è interpretato come ossiemoglobina dagli ossimetri a polso12. Il blu di metilene ed il verde indocianina riducono erroneamente le letture della saturazione121. L’indaco carminio ha un effetto minore116. Gli artefatti da movimento risultanti in falsi allarmi possono essere fastidiosi, ma sono ridotti fino al 90% dalla tecnologia di estrazione del massimo segnale38. Quando l’accuratezza della Pulsossimetria è sospetta, o quando è necessaria una misurazione più accurata del contenuto di ossigeno, si può ricorrere all’emogasanalisi. Oltre alla saturazione in ossigeno, la Pulsossimetria fornisce anche informazioni riguardanti la perfusione tissutale (ampiezza del polso) e la frequenza cardiaca.
Monitoraggio della temperatura La temperatura dovrebbe essere monitorizzata in tutti i pazienti sottoposti ad anestesia generale. Il sito di misurazione dipende dal tipo di procedura chirurgica e dalle caratteristiche fisiche del paziente. La temperatura esofagea è quella più comunemente misurata durante anestesia generale. Altri siti di misurazione includono il retto, la cute, la membrana timpanica, la vescica, il nasofaringe e, in pazienti con cateteri nell’arteria polmonare, anche quest’ultima. A causa della potenziale morbidità associata ad ipotermia o ipertermia, è importante monitorizzare la temperatura corporea e porre in atto misure per mantenerla il più possibile vicina al normale.
Monitoraggio del blocco neuro-muscolare A causa della diversa sensibilità nei pazienti nei confronti dei farmaci bloccanti neuromuscolari, è essenziale monitorizzare la funzione neuromuscolare in pazienti che ricevono miorilassanti a durata lunga o intermedia. I più comuni siti di monitoraggio sono i muscoli ulnare od orbicolare dell’occhio. La base del monitoraggio neuromuscolare è la valutazione dell’attività muscolare dopo stimolazione nervosa prossimale. Questa valutazione dà un’indicazione del blocco dei recettori per l’acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare. Generalmente, un completo rilasciamento richiede che più del 90% dei recettori siano bloccati.
Monitoraggio del sistema nervoso centrale Il risveglio o ripristino della coscienza (“awareness”) durante anestesia è una complicanza non comune ma fastidiosa. Molti anni di esperienza con l’elaborazione intraoperatoria del segnale elettroencefalografico hanno portato allo sviluppo del bispectral array (BIS), che si ritiene possa monitorizzare i casi di “awareness” durante anestesia102. Il monitor è essenzialmente un elettroencefalografo modificato. Esso valuta l’attività elettrica del cervello e la converte in numeri da 0 a 100, correlati al livello di coscienza. Un valore di 100 corrisponde alla veglia, mentre 0 indica una completa soppressione dell’attività elettrica cerebrale. I primi dati mostrano che questo monitor è un accurato indice della profondità dell’anestesia. In volontari, il BIS ha predetto l’elaborazione conscia di informazioni durante sedazione ed ipnosi con propofol73. Inoltre, il BIS correlava bene con i livelli di responsività e di prevista perdita della coscienza con propofol, midazolam ed isoflurano53, e prevedeva la probabilità di recupero della coscienza dopo tiopentale o propofol47. Il BIS consente un più veloce risveglio ed un migliore recupero dall’anestesia con propofol, alfentanil e protossido d’azoto52. L’uso del BIS ha ridotto l’uso degli agenti inalatori sevoflurano e desflurano ed ha contribuito ad un risveglio più veloce.
VALUTAZIONE PREOPERATORIA La valutazione preanestetica è un’importante componente dell’assistenza perioperatoria. La Joint Commission for the Accreditation of Healthcare Organizations richiede che tutti i pazienti da anestetizza-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
re siano sottoposti ad una valutazione preoperatoria. L’American Society of Anesthesiologists ha sviluppato degli standard di base per l’assistenza preanestetica che richiedono che un anestesista valuti lo stato medico del paziente, stabilisca un programma per l’anestesia, e lo discuta con il paziente4. La valutazione preanestetica ha diversi fini. In primo luogo, il paziente ha l’opportunità di incontrare l’anestesista e discutere il previsto “impatto” dell’anestesia su di lui. Quest’incontro preoperatorio è importante per affrontare le paure e preoccupazioni del paziente riguardo all’anestesia e la gestione del dolore postoperatorio. Si dovrebbe sviluppare un piano di assistenza perioperatoria, in base a scelte del paziente, che ottimizzerà i risultati. Durante la visita preoperatoria dovrebbero essere discussi gli eventi perioperatori attesi, nonché i potenziali rischi dell’anestesia. Questa discussione dovrebbe essere guidata dal desiderio del paziente di ottenere informazioni riguardo i rischi e i benefici dell’anestesia. In secondo luogo, la visita preanestesiologica consente all’anestesista di valutare le condizioni mediche del paziente, e determinare se questi richieda ulteriori valutazioni o trattamenti medici prima dell’intervento. Ciò richiede la raccolta di un’accurata anamnesi, l’esame obiettivo e la valutazione dei test di laboratorio. La terapia medica attualmente assunta dal paziente dovrebbe essere tenuta in considerazione, così da poter pianificare eventuali modifiche nel periodo perioperatorio e prevedere possibili interazioni farmacologiche. Ulteriori esami e consulti dovrebbero essere programmati in base ai problemi rilevati con l’anamnesi e l’esame obiettivo. Lo scopo della valutazione medica preoperatoria è quello di accrescere la probabilità di un esito positivo pur minimizzando l’utilizzo delle risorse disponibili. Nell’attuale sistema sanitario, una percentuale sempre crescente di pazienti viene ricoverata in ospedale il giorno precedente l’intervento. Conseguentemente, sono stati organizzati degli ambulatori al fine di facilitare la valutazione preoperatoria. Idealmente, gli ambulatori preoperatori dovrebbero essere efficienti, predittivi e completi. Tutte le problematiche mediche dovrebbero essere affrontate adeguatamente così da minimizzare la morbidità perioperatoria. L’esame preanestesiologico dovrebbe focalizzarsi sul tipo di chirurgia, sulle condizioni di base che rendono necessario l’intervento, sulla storia di precedenti anestesie e la presenza di patologie coesistenti. Un’anamnesi ben condotta consente al medico di eseguire esami fisici e di laboratorio mirati. Molti studi indicano che esami di laboratorio preoperatori non guidati dall’esito dell’anamnesi o dall’esame obbiettivo sono inutili e comportano lo spreco di considerevoli risorse71, 106. Schein et al.114 hanno riportato uno studio multicentrico di 19.557 pazienti sottoposti ad intervento per cataratta che erano stati randomizzati per ricevere una batteria di test preoperatori di routine (comprendenti ECG, emocromo, elettroliti sierici, azotemia, creatinina, glicemia), o nessun test preoperatorio (a meno che il paziente non presentasse una patologia nuova o in peggioramento). Circa il 35% dei pazienti in entrambi i gruppi era in stato ASA III. L’uso dei test preoperatori di routine non riduceva l’incidenza di morbidità o mortalità. Nell’attuale clima di contenimento dei costi, gli esami preoperatori devono essere minimizzati ma efficaci. Dunque, un’accurata valutazione preoperatoria minimizza gli esami improduttivi rivelando però e considerando efficacemente quelle condizioni che potrebbero con elevata probabilità risultare in morbidità o mortalità perioperatoria. Fisher46 ha riportato che l’apertura di un ambulatorio di valutazione anestesiologica preoperatoria in un ospedale universitario ha ridotto il numero degli interventi di day-surgery sospesi ed ha prodotto un risparmio potenziale sugli esami preoperatori di un milione di dollari. La ricerca di condizioni morbose associate con un’aumentata morbidità perioperatoria è importante per ridurre i rischi associati all’anestesia ed all’intervento. Le condizioni coesistenti che devono essere attentamente valutate includono anomalie delle vie aeree, malattie cardiovascolari, polmonari, neurologiche, renali ed epatiche, ed alterazioni della nutrizione, endocrine o del metabolismo.
Esame delle vie aeree Le anomalie delle vie aeree possono non influenzare la stato di salute di un paziente fintantoché non interferiscano con il rapido mantenimento della loro pervietà. La valutazione delle vie aeree è un pas-
so cruciale nella pianificazione di un’anestesia. Anche in previsione di un’anestesia regionale, deve essere considerata la possibilità di un’anestesia generale. Scopo dell’esame della vie aeree è quello di identificare delle caratteristiche che potrebbero rendere difficoltosa la ventilazione in maschera o l’intubazione tracheale. L’anamnesi e la revisione di precedenti cartelle anestesiologiche è parte integrante di questo esame. Una storia di malattie o condizioni associate con ostruzione delle vie aeree o laringoscopia difficile allerteranno il medico riguardo possibili difficoltà. La revisione di precedenti cartelle anestesiologiche può fornire importanti informazioni sulla gestione delle vie aeree in un particolare paziente. L’esame delle vie aeree dovrebbe essere completato dall’ispezione sistematica dell’apertura della bocca, dimensioni della lingua, mobilità del collo e distanza tireomentoniera.
Malattie cardiovascolari Il rischio di ischemia ed infarto del miocardio perioperatori, ed il rischio di morte legata a problemi cardiaci è stato uno dei principali problemi per decenni, mentre si sviluppava una chirurgia sempre più complessa su pazienti con patologie sistemiche sempre più gravi. L’incidenza apparente di ischemia miocardica perioperatoria dipende dal tipo di studio (prospettico o retrospettivo), dalla sensibilità dei markers usati, e dal tipo di procedura chirurgica. Cinque importanti fattori di rischio di ischemia miocardica postoperatoria sono stati identificati in una serie di 474 pazienti consecutivi con malattia coronarica conosciuta o ad alto rischio per essa, sottoposti a chirurgia non cardiaca maggiore64. Tali fattori erano: (1) evidenza ECG di ipertrofia ventricolare sinistra; (2) storia di ipertensione; (3) diabete mellito; (4) malattia coronarica accertata; (5) uso di digoxina64. L’incidenza di ischemia miocardica postoperatoria andava dal 22% in pazienti con un unico fattore di rischio, al 77% in quelli con 4 fattori. Badner et al.9 hanno monitorizzato 323 pazienti a rischio di infarto miocardico perioperatorio a causa di una cardiopatia ischemica. Sono state misurate le CPK totali, la quantità ed attività delle CPK2, e la troponina T la notte dopo l’intervento, due volte al giorno nei primi quattro giorni e giornalmente nei successivi tre giorni. Diciotto pazienti (5,3 %) hanno avuto un infarto del miocardio postoperatorio, solo tre dei quali avevano accusato dolore toracico. Tre dei 18 pazienti morirono. L’infarto miocardico postoperatorio si verificò lo stesso giorno dell’intervento in 8 pazienti, in prima giornata in 6 pazienti, in seconda giornata in 3 pazienti ed in quarta giornata in un paziente. Sei degli infarti postoperatori svilupparono un onda Q, dieci furono del tipo “non Q”, e due rimasero indeterminati9. I pazienti già sottoposti ad un precedente intervento di rivascolarizzazione miocardica sono a minor rischio rispetto ai pazienti gestiti con terapia medica. Eagle et al.40 hanno studiato 24.959 pazienti nel database del Coronary Artery Surgery Study sottoposti a chirurgia non cardiaca in un periodo di più di 10 anni. Di questi, 3.368 vennero sottoposti a chirurgia non cardiaca. La chirurgia addominale, vascolare, toracica, del capo e del collo ebbero ciascuna un’incidenza combinata di infarto miocardico o morte superiore al 4% in pazienti non sottoposti a rivascolarizzazione miocardica; le incidenze di infarto o morte erano significativamente ridotte rispettivamente allo 0,8% ed all’1,7%, comparate al 2,7% e al 3,3% dei pazienti trattati con terapia medica. In uno studio basato sul case-matching, i fattori associati ad un aumentato rischio di morte perioperatoria dopo chirurgia elettiva in anestesia generale erano il pregresso infarto miocardico (Odds Ratio 3,18), storia di ipertensione (OR 1,90), ed insufficienza renale (OR 3,56)68. Poiché la malattia coronarica può significativamente accrescere la morbidità in pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca,120 la valutazione preanestetica dovrebbe focalizzarsi sull’identificazione di malattie cardiovascolari potenzialmente serie, compresa la malattia coronarica, l’insufficienza cardiaca congestizia e le aritmie. L’American College of Cardiology (ACC) e l’American Heart Association (AHA) hanno recentemente pubblicato delle linee-guida per la valutazione ed il trattamento della cardiopatia ischemica in pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca39. Queste linee-guida tengono conto della storia della malattia coronarica del paziente, della tolleranza all’esercizio, e del tipo di chirurgia (Fig. 16-3). I pazienti con malattia coronarica nota sono ad aumentato rischio per ischemia miocardica
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
Necessità di chirurgia non cardiaca
Stratificazione del rischio postoperatorio
Oppure Emergenze
Chirurgia d’urgenza o di elezione
NO
Sì
Rivascolarizzazione coronarica entro 5 anni
Sintomi o segni ricorrenti
Risultato favorevole o nessun cambiamento nei sintomi
Sì
NO Recente valutazione coronarica
Recente coronarografia o test da sforzo
Sì
Oppure
Risultato sfavorevole o modificazione nei sintomi
NO
Fattori clinici predittivi
Maggiori
Minori o nulli
Intermedi
Considerare rinvio o cancellazione
Considerare coronografia
Trattamento clinico e modificazione dei fattori di rischio
Cure conseguenti agli esiti e ai risultati del trattamento
Fattori clinici predittivi intermedi
Moderato o eccellente > 4 MET
Scarso < 4 MET
Rischio chirurgico alto
Metodiche non invasive
Basso rischio
Rischio chirurgico intermedio
Sala operatoria
Rischio chirurgico basso
Stratificazione del rischio operatorio
Alto rischio Considerare coronografia
Cure conseguenti agli esiti
Figura 16-3. Algoritmo per la valutazione preoperatoria di pazienti con malattia cardiaca da sottoporre a chirurgia non cardiaca. METS: equivalenti metabolici (del consumo di ossigeno). (Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al.: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: a Report of the ACC/AHA Task Force on practice guidelines. Circulation, 93 [6]: 1278-1317, 1996).
ed infarto perioperatori. La task force dell’ACC/AHA suggerisce che i pazienti colpiti da infarto miocardico entro i precedenti 30 giorni siano ad aumentato rischio. Altri importanti fattori da considerare sono una storia di precedente rivascolarizzazione coronarica, la presenza di angina stabile o instabile, l’evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, l’età del paziente, la presenza di diabete mellito o iper-
tensione, e la terapia medica in corso per il trattamento della cardiopatia ischemica. Sono stati proposti dei “predittori” clinici di accresciuto rischio cardiaco, elencati nella Tabella 16-4. La tolleranza all’esercizio è un importante indicatore della performance miocardica e della riserva coronarica. Un’eccellente tolleranza all’esercizio indica che il miocardio non diverrà disfunzionale o
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 16-4. Fattori predittivi di aumentato rischio cardiovascolare perioperatorio (infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestiva, morte) MAGGIORI Sindrome coronarica instabile Infarto miocardico recente* con rischio ischemico importante evidenziato da sintomi clinici o test non invasivi Angina instabile o severa† (Canadian Cardiovascular Society Class III o IV)‡ Insufficienza cardiaca scompensata Aritmie significative Blocco atrio-ventricolare di grado elevato Aritmie ventricolari sintomatiche in presenza di patologie cardiache Aritmie sopraventricolari con frequenza ventricolare incontrollata Malattie valvolari severe INTERMEDI Angina pectoris moderata (Canadian Cardiovascular Society Class I o II)‡ Pregresso infarto del miocardio nella storia clinica o onde Q patologiche Pregressa insufficienza cardiaca compensata Diabete mellito MINORI Età avanzata Elettrocardiogramma anormale (Ipertrofia ventricolare sinistra, blocco di branca sinistro, ST-T anormali) Ritmo non sinusale (ad es. fibrillazione atriale) Ridotta capacità funzionale (ad es. incapacità a salire una rampa di scale con la borsa della spesa) Storia clinica di episodi ischemici cerebrali Ipertensione sistemica non controllata *L’American College of Cardiology National Database Library definisce infarto miocardico recente se avvenuto da più di sette giorni ma non più di un mese. †Può includere angina “stabile” in pazienti che fanno insolitamente vita sedentaria. ‡Classificazione della Canadian Cardiovascular Society da L. Campeau: Grading of angina pectoris. Circulation 54(3):522-523, 1976. Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/American heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93(6):1278-1317,1996.
ischemico durante lo stress dell’anestesia e chirurgia. Viceversa, una cattiva tolleranza all’esercizio indica una scarsa riserva cardiaca che può richiedere una valutazione e terapia prima della chirurgia. Va anche attentamente considerato il tipo di chirurgia proposta. Procedure ad alto rischio, come il trattamento di aneurismi aortici o le resezioni polmonari, sono associati ad maggiore stress perioperatorio e richiedono l’ottimizzazione delle condizioni cardiache. Una stratificazione del rischio cardiaco per specifiche procedure è stata proposta dalla task force dell’ACC/AHA (Tab. 16-5). Sono state studiate in modo approfondito le implicazioni di certi test cardiovascolari come guida alla valutazione del rischio perioperatorio. In pazienti senza angina, o con angina lieve, procedere direttamente alla chirurgia vascolare senza particolari esami cardiaci ha portato ad una riduzione della morbidità e dei costi, a meno che non si trattasse di pazienti con un rischio di mortalità stimato per la chirurgia vascolare sostanzialmente più alto della media87. Di 302 pazienti in programma per interventi di chirurgia vascolare maggiore con valutazione del rischio clinico ed ecocardiografia sotto sforzo con dobutamina-atropina, 100 risultarono a basso rischio in base a criteri clinici, ed ulteriori esami furono considerati superflui. L’ecocardiografia sotto sforzo con dobutamina-atropina era positiva in 72 pazienti, fra i quali tutti i 27 che ebbero un evento cardiaco perioperatorio (morte, infarto non fatale, angina instabile), risultando in un valore predittivo positivo del 38% ed un valore predittivo negativo del 100%. Combinando la frequenza cardiaca alla quale si verificava l’ischemia con l’ecocardiografia da sforzo si otteneva un gruppo ad alto rischio con una bassa soglia ischemica, ed un gruppo a rischio intermedio con un’elevata soglia ischemica. Tutti e cinque i pazienti con esito fatale, e 8 dei 12 pazienti con infarto miocardico non fatale erano nel gruppo con bassa soglia ischemica87. Il valore predittivo
dell’ECG ambulatoriale per 24 ore e dello scanning con dipiridamolo-tallio è stato comparato in 109 pazienti da sottoporre a chirurgia non cardiaca48. Dieci pazienti morirono o ebbero un infarto miocardico o un’ischemia sintomatica. I valori predittivi positivi dell’ECG ambulatoriale e dello scanning con dipiridamolo-tallio furono rispettivamente di 3,3 e 2,1, e la ratio di probabilità di un test negativo risultò simile (0,48 e 0,45, rispettivamente). Un test al tallio fortemente positivo aveva una ratio di probabilità in qualche modo più alta (3,5) per eventi intra-ospedalieri, ed era associata ad una sopravvivenza cardiaca a lungo termine significativamente peggiore, mentre un ECG ambulatoriale positivo non lo era. Un’altra importante questione da risolvere nei pazienti ad alto rischio per ischemia miocardica o infarto perioperatori riguarda la somministrazione profilattica di farmaci al fine di ridurre il rischio di complicanze cardiache. Mangano et al.85 riportarono per primi che il beta-blocco perioperatorio riduceva la mortalità a lungo termine in pazienti con, o a rischio di, cardiopatia ischemica sottoposti a chirurgia non cardiaca ad alto rischio. Ulteriori studi hanno valutato l’efficacia dell’uso perioperatorio sia dei beta-bloccanti che di altri agenti che potrebbero ridurre la probabilità di ischemia perioperatoria. Wallace et al.135 hanno randomizzato 200 pazienti con, o a rischio di, malattia coronarica per ricevere atenololo o un placebo, ed hanno dimostrato che l’atenololo era associato ad una riduzione nell’incidenza di ischemia miocardica nei primi due giorni postoperatori da 34 su 101 pazienti a 17 su 99, e nei primi 7 giorni postoperatori da 39 su 101 pazienti a 24 su 99. I pazienti con ischemia miocardica perioperatoria avevano una maggiore probabilità di morire entro i 2 anni successivi135. Warltier, in un editoriale associato, ha concluso che “se si può ottenere un 136adeguato blocco dei recettori β-adrenergici, è altamente probabile che il beneficio per il paziente si rifletta in una riduzione dell’ischemia perioperatoria, morbidità cardiaca, e mortalità a lungo termine”. Palda e Detsky95 hanno rivisto sistematicamente gli studi sulla valutazione preoperatoria e gestione del rischio perioperatorio da malattia coronarica. Hanno osservato che i betabloccanti erano indicati nei pazienti ad alto rischio, e che la sospensione dell’intervento in questi pazienti era occasionalmente necessaria, ma che il ruolo del cateterismo e della rivascolarizzazione non era chiaro. I pazienti a rischio intermedio sottoposti a chirurgia vascolare vengono meglio stratificati usando test da sforzo o l’ecocardiografia, ma questi test non hanno dimostrato di avere un ruolo nella chirurgia non vascolare. Una forma alternativa di profilassi contro l’ischemia miocardica, la clonidina somministrata per via
TABELLA 16-5. Stratificazione del rischio cardiaco* per procedure chirurgiche non cardiache ALTO (Rischio cardiaco riportato spesso > 5%) Chirurgia maggiore in emergenza, particolarmente nell’anziano Chirurgia aortica o altre procedure vascolari maggiori Procedure vascolari periferiche Procedure chirurgiche prolungate con previste importanti perdite di liquidi o sangue INTERMEDIO (Rischio cardiaco riportato generalmente < 5%) Endoarteriectomia carotidea Chirurgia della testa e del collo Procedure intraperitoneali o intratoraciche Procedure ortopediche Chirurgia della prostata BASSO† (Rischio cardiaco riportato generalmente < 1%) Procedure endoscopiche Procedure superficiali Chirurgia della cataratta Chirurgia della mammella *Incidenza combinata di morte di origine cardiaca e infarto miocardico non fatale. † Ulteriori indagini cardiache preoperatorie non sono generalmente richieste. Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for preoperative cardiovascular evaluetion for non cardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93(6):1278-1317, 1996.
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
orale e transdermica, ha attenuato la risposta catecolaminica allo stress chirurgico e può essere utile nel ridurre le complicanze perioperatorie37. L’ipertensione è una situazione comune che può essere associata ad un danno d’organo, labilità della pressione arteriosa, ed ipovolemia relativa se trattata inadeguatamente. È importante valutare la funzionalità cardiovascolare, neurologica e renale nei pazienti ipertesi per determinare l’entità del danno d’organo. Anche la terapia anti-ipertensiva del paziente e la sua risposta ad essa devono essere considerate per assicurare un adeguato trattamento. In generale, la terapia anti-ipertensiva dovrebbe essere continuata nel periodo perioperatorio.
Malattie polmonari Molti pazienti chirurgici hanno alterazioni polmonari di tipo ostruttivo o restrittivo. L’anamnesi dovrebbe focalizzarsi sullo stato funzionale, la tolleranza all’esercizio, la gravità della malattia e la terapia in corso. Dovrebbe essere attentamente valutato un peggioramento della sintomatologia. Si deve eseguire un completo esame fisico del torace. Un’accurata anamnesi, l’esame fisico e la considerazione del tipo di procedura chirurgica pianificata guideranno nella richiesta degli esami di laboratorio, che possono includere la radiografia del torace, l’emogasanalisi arteriosa ed i test di funzionalità respiratoria. Lo scopo della valutazione preoperatoria è quello di permettere il trattamento delle patologie polmonari reversibili, l’ottimizzazione della terapia medica in corso, e la pianificazione di un supporto ventilatorio postoperatorio, se indicato. Il rischio perioperatorio associato con una malattia polmonare preesistente è stato studiato approfonditamente. Smetana123, riesaminando l’argomento della valutazione polmonare preoperatoria, ha osservato che questa è complessa a causa delle variabili definizioni delle complicazioni polmonari. Ha identificato fattori di rischio legati al paziente (Tab. 16-6), fattori correlati alla sede dell’intervento o ad altri aspetti di questo, quali la durata, la scelta dell’anestesia generale, e l’uso intraoperatorio del pancuronio. Basandosi su un lavoro di Berg et al.19, Smetana123 ha raccomandato che il pancuronio non venga utilizzato in pazienti ad alto rischio di complicanze polmonari. I test di funzionalità respiratoria rimangono controversi, in parte a causa delle differenti valutazioni riguardo la capacità di pazienti con malattie polmonari croniche di tollerare interventi di chirurgia maggiore. I test di funzionalità respiratoria hanno un valore predittivo variabile, non possono stabilire una soglia oltre la quale il rischio della chirurgia è proibitivo78, 142, e non evidenziano alcun gruppo ad alto rischio ma senza evidenza clinica della malattia polmonare123. Anche l’emogasanalisi arteriosa non identifica un gruppo di pazienti per i quali il rischio della chirurgia è proibitivo. La spirometria può essere utile in un paziente con tosse senza spiegazione, dispnea, intolleranza all’esercizio, o se ci sono dubbi riguardo al miglioramento ottimale di un’ostruzione del flusso aereo123. Warner et al.137 hanno paragonato 135 pazienti sottoposti a chirurgia addominale che ave-
TABELLA 16-6. Fattori di rischio correlati al paziente associati a complicanze polmonari postoperatorie Fattore di rischio potenziale Fumo Classe ASA > II Età > 70 anni Obesità BPCO
Tipo di chirurgia Bypass coronarico Addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale
Rischio relativo associato 3,4 1,4 – 4,3 1,7 1,5 – 3,2 1,9 – 2,4 0,9 – 1,9 1,3 0,8 – 1,7 2,7 – 3,6 4,7
Abbreviazioni: ASA: American Society of Anesthesiologist; BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Modificata da SmetanaGW: Preoperative pulmonary evaluation, N Engl J Med 340:937-944, 1999. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
vano evidenziato alla spirometria degli indici obbiettivi di malattia polmonare ostruttiva (FEV1 medio 0,9 ± 0,2 l), con 135 pazienti simili per sesso, tipo di chirurgia, storia di fumo ed età. Sebbene ci fosse un’incidenza significativamente maggiore di broncospasmo, le incidenze di intubazione endotracheale prolungata, prolungata degenza o riammissione in terapia intensiva non erano differenti.
Malattie neurologiche La valutazione neurologica comincia con un’accurata anamnesi per determinare la presenza di disfunzioni neurologiche coesistenti. La valutazione è completata dall’esame obbiettivo neurologico. È richiesta una precisa documentazione, in particolare in pazienti con compromissione neurologica ed in quelli che saranno sottoposti a procedure anestetiche regionali che potrebbero essere associate a lesioni neurologiche postoperatorie. L’identificazione di disturbi convulsivi e lesioni del neurone motore superiore ha importanti implicazioni anestesiologiche. Una descrizione accurata della durata, tipo e terapia degli episodi convulsivi è importante per prevenire il verificarsi perioperatorio di questi. In alcuni casi è indicato il consulto col neurologo che segue il paziente. Molte malattie neuromuscolari alterano marcatamente la risposta ai miorilassanti sia depolarizzanti che non depolarizzanti, e possono predisporre i pazienti ad una grave iperkaliemia acuta dopo somministrazione di succinilcolina. Di conseguenza, la documentazione del tipo, durata e gravità della malattia neuromuscolare è imperativa.
Malattie renali ed epatiche Le disfunzioni renali ed epatiche alterano il metabolismo e l’eliminazione di molti agenti anestetici e possono causare la compromissione di molte funzioni sistemiche. I pazienti con insufficienza acuta epatica o renale non dovrebbero essere sottoposti a chirurgia elettiva fintantoché queste condizioni non sono adeguatamente stabilizzate. L’insufficienza renale cronica (IRC) presenta molte difficoltà di gestione perioperatoria, comprese alterazioni acido-base, elettrolitiche e disturbi della coagulazione. Un’accurata anamnesi deve includere l’eziologia dell’IRC, la presenza di complicanze sistemiche ad essa legate e la presenza di ogni altra malattia sistemica. Devono inoltre essere valutate la quantità giornaliera attuale di urine, il tipo e la frequenza della dialisi e le complicanze a questa legate. L’esame obbiettivo dovrebbe essere volto ad identificare le complicanze sistemiche dell’IRC, come l’alterato equilibrio volemico, coagulopatie, anemia, versamento pericardico o encefalopatia. Gli esami di laboratorio sono una componente importante della valutazione preoperatoria dei pazienti con IRC, e dovrebbero includere il controllo dell’anemia, alterazioni elettrolitiche, coagulopatie e malattie cardiovascolari. La dialisi dovrebbe essere eseguita 18-24 ore prima dell’intervento per evitare gli squilibri di fluidi ed elettroliti che si verificano immediatamente dopo essa. Il paziente con malattie epatiche croniche presenta diverse “sfide” perioperatorie. La presenza di disfunzioni epatiche altera il metabolismo dei farmaci anestetici e l’ipoalbuminemia accresce la frazione libera di molti farmaci, rendendo questi pazienti particolarmente sensibili ai loro effetti sia acuti che a lungo termine. I rischi perioperatori dell’anestesia e della chirurgia dipendono dalla severità della disfunzione epatica. La valutazione preoperatoria dovrebbe concentrarsi sulle funzioni sintetiche e metaboliche del fegato, la presenza di coagulopatia, encefalopatia ed ascite, nonché sullo stato nutrizionale del paziente (Tab. 16-7).
Nutrizione, endocrinologia e metabolismo Lo stato nutrizionale gioca un ruolo importante nella risposta allo stress operatorio e nella guarigione delle ferite. Analogamente ad un’epatopatia cronica, la malnutrizione può compromettere il metabolismo dei farmaci anestetici e, a causa dell’ipoalbuminemia, aumentare la frazione libera dei farmaci. Di conseguenza, si dovrebbe fare ogni sforzo per ottimizzare lo stato nutrizionale dei pazienti chirurgici. Molte alterazioni endocrine, come il diabete mellito, disfunzioni tiroidee, surrenaliche o ipofisarie possono significativamente influenzare la gestione anestesiologica.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 16-7. Classificazione di Child-Pugh del rischio perioperatorio nelle epatopatie A (Rischio minimo)
Variabile Bilirubina sierica (mg/100 ml) Albumina sierica (g/100 ml) PT (sec > controllo) SNC (scala coma) Ascite Nutrizione
<2 > 3,5 1-4 Normale Nessuno Eccellente
B (Rischio moderato) 2-3 3-3,5 4-6 Confuso (1-2) Controllato Buona
C (Rischio severo) >3 <3 >6 Coma (3-4) Non controllato Cattiva
Abbreviazioni: SNC: sistema nervoso centrale; PT: tempo di protrombina. Modificata da Maze M, Bass N: Anesthesia and the hepatobiliary system. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG jr et al (eds): Anesthesia, 5th ed, vol. 2 Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp 1960-1972.
Il diabete mellito richiede attenzione per la sua alta prevalenza e la possibilità di patologie associate. La valutazione preanestesiologica dovrebbe concentrarsi sulla durata e sul tipo di diabete e sulla terapia medica in corso. È imperativa un’analisi della funzione d’organo, con un’enfasi sulle disfunzioni del sistema nervoso autonomo, sintomi di reflusso gastro-esofageo, malattie cardiovascolari, insufficienza renale, retinopatia e complicanze neurologiche. I livelli plasmatici di glucosio dovrebbero essere adeguatamente controllati, facendo peraltro attenzione ad evitare un’eccessiva ipoglicemia. È difficile definire l’appropriatezza del controllo perioperatorio della glicemia in pazienti diabetici. Esiste la stringente evidenza di una correlazione fra l’iperglicemia e complicanze diabetiche a lungo termine122. In pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, un monitoraggio ed una terapia insulinica “aggressivi” sono risultati associati ad una tardiva insorgenza ed una più lenta progressione della retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche129. È tuttavia molto meno evidente che la glicemia debba essere strettamente controllata durante lo stress acuto della chirurgia. Nei pazienti diabetici sottoposti ad intervento chirurgico si accettano generalmente alcuni princìpi di comportamento. In primo luogo, sostituire l’insulina a lunga durata d’azione con quella a breve durata. Secondo, somministrare una dose ridotta di insulina il mattino dell’intervento. Terzo, dopo una dose di insulina ad un diabetico tenuto a digiuno, somministrare glucosio con i liquidi di infusione endovena. Quarto, nei pazienti con diabete tipo 2 i farmaci sulfonilureici a lunga durata d’azione, come la clorpropamide, dovrebbero essere sospesi, e sostituiti con agenti a più breve durata. Quinto, la metformina dovrebbe sempre essere sospesa a causa del moderato rischio di acidosi lattica perioperatoria indotta dal farmaco. Le richieste perioperatorie di insulina variano in base al peso corporeo, malattie epatiche, terapia steroidea, infezioni, e l’eventuale uso della circolazione extra-corporea (bypass cardiopolmonare)97.
Somministrazione cronica di glucocorticoidi A causa di un remoto rischio di insufficienza surrenalica durante l’anestesia, i pazienti in terapia glucocorticoide cronica ricevono generalmente una copertura steroidea perioperatoria. Le raccomandazioni che riguardano l’identificazione dei pazienti a rischio e i dosaggi appropriati sono basate sull’anedottica. Le più recenti fanno riferimento al dosaggio preoperatorio dei glucocorticoidi, la durata della terapia, ed il tipo di chirurgia. Per interventi di minore entità, Salem et al.112 raccomandano l’equivalente di 25 mg di idrocortisone il giorno dell’intervento; per interventi di media entità, l’equivalente di 50-75 mg per 1-2 giorni; per stress chirurgici di maggiore entità, 100-150 mg/die per 2-3 giorni112.
Valutazione dello stato fisico L’ASA ha proposto una scala graduata descrittiva per definire la comorbidità preoperatoria1. La classificazione è indipendente dalla procedura chirurgica, ed è utilizzata come metodo standardizzato per comunicare lo stato fisico del paziente fra anestesisti ed altri sanitari. I pazienti sono suddivisi come segue: ASA I – Nessun disturbo organico, fisiologico, biochimico o psichiatrico.
ASA II – Paziente con lievi malattie sistemiche che non esitano in limitazioni funzionali. Esempi: ipertensione ben controllata, diabete mellito non complicato. ASA III – Paziente con malattie sistemiche gravi che risultano in compromissione funzionale. Esempi: diabete mellito con complicazioni vascolari, pregresso infarto miocardico, ipertensione non controllata. ASA IV – Malattia sistemica grave che determina un costante pericolo di vita. Esempi: insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile. ASA V – Paziente moribondo, che si ritiene non possa sopravvivere né con, né senza l’intervento. Esempi: aneurisma aortico in rottura, emorragia cerebrale con pressione intracranica elevata. ASA VI – Paziente con morte cerebrale dichiarata, i cui organi vengono prelevati per il trapianto. E – Necessità di intervento in emergenza. Esempio: ASA IE, paziente sano operato per appendicectomia d’urgenza.
SCELTA DELLE TECNICHE E DEI FARMACI ANESTETICI La scelta delle tecniche e dei farmaci per l’anestesia comincia con la valutazione preanestesiologica. Il riscontro di importanti patologie preesistenti o il trattamento farmacologico cronico possono suggerire che un certo approccio sia da preferire. Vanno quindi considerate le esigenze della procedura e del chirurgo. Quale è l’area da operare? Come sarà posizionato il paziente? Quale è la durata prevista dell’intervento? È previsto che il paziente sia dimesso dopo una procedura ambulatoriale, o si prevede un ricovero ospedaliero? Infine, in quest’era di contenimento dei costi, la spesa per farmaci più moderni è giustificata da probabili benefici clinici? Il fatto che differenti opzioni possano essere utilizzate con sicurezza ed efficacia per la stessa procedura e nello stesso paziente è una prova della sempre crescente sicurezza dell’anestesia. Completata la valutazione preanestesiologica, l’anestesista discute le diverse opzioni riguardanti l’anestesia col paziente. Insieme, qualche volta con indicazioni da parte del chirurgo, l’anestesista ed il paziente scelgono una tecnica anestetica. Il continuo progresso nella farmacologia dei farmaci anestetici, la maggiore accuratezza ed applicabilità dei dispositivi di monitoraggio, ed il parallelo miglioramento nel trattamento delle patologie croniche hanno portato alla possibilità di “personalizzare” accuratamente il trattamento anestesiologico del singolo paziente.
Rischio dell’anestesia I pazienti spesso desiderano informazioni riguardo al rischio di morte o complicazioni importanti associate all’anestesia. Tuttavia, poiché la morte e le complicanze “maggiori” perioperatorie sono diventate così rare, il rischio dell’anestesia è difficile da quantificare. Forrest et al.49 hanno esaminato 17.201 pazienti in uno studio prospettico randomizzato paragonando enflurano, fentanyl, alotano ed isoflurano, ed hanno trovato nove “predittori” significativi, fra i quali una storia di insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, malattia polmonare ostruttiva cronica, obesità, fumo, sesso maschile, stato fisico ASA, chirurgia addominale, ed anestetico utilizzato (l’isoflurano era associato con un rischio di morte lievemente inferiore al fentanyl e all’a-
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
lotano; l’enflurano era associato con un rischio più basso di eventi cardiovascolari avversi rispetto agli altri anestetici)49. Al contrario, Wolters et al.141 hanno valutato variabili multiple in uno studio prospettico, ma hanno potuto solo stabilire un valore predittivo positivo del 57% ed un valore predittivo negativo dell’80%. Solo il 16% delle complicanze era stato previsto correttamente. La classificazione ASA e la gravità dell’intervento furono le sole variabili significative. Schwilk et al.117 hanno condotto uno studio prospettico del rischio anestetico nella previsione di eventi avversi perioperatori in 26.907 pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca. Quattordici variabili sono risultate essere fattori indipendenti di rischio, inclusi il sesso, l’età, la classe ASA, le condizioni generali, lo stato nutrizionale, la malattia coronarica, malattie polmonari e delle vie aeree, classificazione di Mallampati, bilancio idroelettrolitico, stato metabolico, grado di urgenza, sito e durata dell’intervento, e tecnica anestetica (regionale a rischio più basso rispetto alla generale). Utilizzando un sistema a punti, i pazienti potevano essere divisi in modo affidabile in gruppi ad alto e basso rischio. Dato che molte procedure chirurgiche vengono attualmente eseguite senza ricovero ospedaliero, il rischio associato all’anestesia ambulatoriale è particolarmente importante. Per valutare tale rischio, 38.598 pazienti sottoposti a 45.090 procedure ambulatoriali consecutive sono stati contattati entro 12 ore ed a 30 giorni dall’intervento (99,94% e 95,9% dei pazienti, rispettivamente). Nessun paziente morì per una complicanza medica entro una settimana dall’intervento.138 La mortalità totale fu di 1:11.273 (4 morti) e l’incidenza totale di complicanze fu di 1:1.366.
Scelta di una tecnica specifica Il primo passo nella scelta di una tecnica anestetica specifica per un singolo paziente è il considerare se la procedura prevista può essere appropriatamente condotta con l’assistenza anestesiologica monitorata, con l’anestesia regionale (comprendente i blocchi delle estremità superiori e inferiori, i blocchi subaracnoidei e l’anestesia epidurale) o con l’anestesia generale. L’assistenza anestesiologica monitorata è complementare all’anestesia locale eseguita dal chirurgo. L’anestesista interviene di solito se un particolare paziente o procedura richiedono dosi più elevate di forti sedativi o oppiacei, o perché un paziente con patologie acute o croniche necessita di uno stretto monitoraggio o di un supporto emodinamico o respiratorio. L’anestesia regionale (discussa in dettaglio in seguito) può essere utilizzata per operazioni agli arti superiori o inferiori, sulla pelvi o il basso addome. Alcuni altri interventi, come l’endoarteriectomia carotidea e la craniotomia “cosciente” possono essere eseguiti con successo previa anestesia regionale o locale. I pazienti sottoposti ad anestesia regionale possono di solito rimanere svegli e, se necessario, ricevere sedativi o analgesici endovena. Sebbene l’anestesia regionale eviti l’anestesia generale e possa intuitivamente apparire più sicura, vanno considerati alcuni rischi ad essa peculiari. Questi includono, fra gli altri, la cefalea conseguente alla puntura durale, la tossicità degli anestetici locali, e lesioni dei nervi periferici. Inoltre, un’anestesia regionale inadeguata può richiedere un rapido passaggio alla sedazione profonda o all’anestesia generale. L’anestesia generale è uno stato reversibile di abolizione della coscienza. Sebbene il meccanismo degli anestetici generali rimanga speculativo, l’evidenza suggerisce che il recettore per il N-metil-Daspartato possa essere coinvolto, in base alla stretta associazione, in esperimenti su animali, fra immobilizzazione ed azione su questi recettori (e non sui recettori per l’acido gamma-aminobutirrico).132 I quattro componenti dell’anestesia generale (amnesia, analgesia, soppressione dei riflessi nocicettivi e rilasciamento della muscolatura scheletrica) vengono di solito ottenuti nella moderna anestesia con una combinazione di anestetici ed analgesici endovena, anestetici inalatori, e spesso farmaci miorilassanti. Dal momento che i farmaci che producono queste componenti determinano alterazioni fisiologiche sia desiderabili che non, gli effetti farmacologici di tali agenti devono essere valutati alla luce delle alterazioni fisiopatologiche del paziente. I principali effetti negativi correlati ai farmaci anestetici sono la depressione respiratoria, la depressione cardiovascolare, la perdita della pervietà e della protezione delle vie aeree. Le complicanze importanti dell’anestesia generale comprendono l’ipossiemia (con possibili danni al sistema nervoso centrale), l’ipotensione, l’arresto cardiaco e l’inalazione del contenuto gastrico acido (che può porta-
re a gravi lesioni polmonari). I danni alla dentatura sono più frequenti ma meno gravi. Indipendentemente dall’indicazione di una specifica tecnica per una determinata procedura chirurgica, il paziente può avere dei problemi riguardo l’una o l’altra forma di anestesia che richiedono una scelta alternativa. Ad esempio, l’anestesia regionale potrebbe non essere adatta se un paziente fosse estremamente ansioso o non potesse comunicare con efficacia per un problema di linguaggio. L’assistenza anestesiologica monitorata potrebbe essere una scelta utilizzabile per una determinata procedura, ma sarebbe inappropriata se il paziente avesse difficoltà a rimanere immobile durante un intervento delicato o prolungato. Qualunque procedura prevista inizialmente sotto anestesia regionale o assistenza anestesiologica monitorata può richiedere la conversione ad anestesia generale qualora la scelta iniziale si dimostri non soddisfacente.
STRATEGIE PER L’ANESTESIA GENERALE Considerazioni di base Se si è optato per l’anestesia generale, l’anestesista deve affrontare diversi problemi. In primo luogo, le condizioni del paziente o l’intervento programmato richiedono tecniche di monitoraggio addizionali oltre al minimo utilizzato in ogni paziente? Secondo, il paziente presenta particolari condizioni che controindichino specifici farmaci? Ad esempio, il paziente ha recentemente sviluppato paraplegia o quadriplegia, che controindicherebbero la succinilcolina? Terzo, l’intubazione tracheale è necessaria per la procedura prevista? Quarto, se l’intubazione tracheale è richiesta o desiderabile, si prevedono per essa delle difficoltà particolari? Quinto, i farmaci bloccanti neuromuscolari sono richiesti per un’adeguata esposizione del campo chirurgico? Sesto, esistono specifiche esigenze chirurgiche che rendano obbligatorio, o al contrario impediscano l’uso di particolari tecniche? Ad esempio, se una procedura chirurgica includerà la stimolazione intraoperatoria di un nervo, i farmaci miorilassanti interferirebbero con la valutazione. Se si devono valutare i potenziali evocati somatosensoriali, come in alcune procedure sul midollo spinale, deve essere utilizzato un regime anestesiologico che non interferisca con tale sistema di monitoraggio. Settimo, sono previste notevoli perdite di sangue o squilibri volemici?
Fasi di una “tipica” anestesia generale Preparazione preoperatoria immediata Risolti i problemi appena visti, la gestione di una tipica anestesia generale comincia con l’arrivo del paziente nel blocco operatorio. Accertata l’identità del paziente, controllato il consenso informato, verificato ogni test diagnostico ancora in sospeso, ed annotata ogni variazione acuta dello stato del paziente, nel paziente adulto si posiziona una cannula endovenosa. Nei bambini piccoli questo si ritarda di solito fin dopo l’induzione inalatoria; bambini un po’ più grandi possono invece preferire l’incannulazione venosa alla maschera per l’induzione per inalazione. Una premedicazione endovenosa è a questo punto possibile per i pazienti che non hanno ricevuto una premedicazione orale. Sebbene le procedure di premedicazione variano notevolmente, molti anestesisti somministrano dei farmaci endovena prima di trasferire il paziente dall’area di attesa alla sala operatoria, specie se si tratta di pazienti sottoposti a procedure associate a grande ansietà. La premedicazione con midazolam o diazepam riduceva l’ansietà prima di una biopsia mammaria ago-guidata, riduceva il fastidio durante la procedura, e migliorava i punteggi di ansietà nell’area di assistenza postanestetica, senza peraltro prolungare i tempi di dimissione133. In sala operatoria, si richiede ad un paziente cooperante di respirare ossigeno da una maschera facciale, mentre si applicano i vari sistemi di monitoraggio. I sistemi applicati solitamente prima dell’induzione comprendono uno stetoscopio toracico, la pressione arteriosa non invasiva, l’ECG, e la pulsossimetria. La capnometria viene iniziata una volta ottenuto il controllo delle vie aeree, ed il monitoraggio della temperatura può iniziare prima o dopo l’induzione, a seconda del tipo di monitor utilizzato. Una volta che i sistemi di monitoraggio sono stati applicati ed il chirurgo è disponibile, l’induzione dell’anestesia può iniziare.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Induzione dell’anestesia L’induzione dell’anestesia generale, come il decollo di un aereo, è un momento particolarmente importante. Il verificarsi delle complicanze dell’anestesia è più comune all’induzione ed al risveglio. Durante questo breve periodo, il paziente perde rapidamente conoscenza, cessa di mantenere la pervietà delle vie aeree, riduce in maniera importante o cessa del tutto la ventilazione spontanea, e riceve farmaci che deprimono il miocardio ed alterano il tono vascolare. La sequenza specifica seguita durante l’induzione varia a seconda del paziente e del tipo di chirurgia programmata. Intubazione da sveglio. In un piccolo numero di pazienti, il rischio di indurre l’anestesia senza aver prima assicurato il controllo delle vie aeree può porre indicazione ad un’intubazione da sveglio. A seconda dello stato del singolo paziente, l’intubazione da sveglio può essere agevolata con sedativi ed oppiacei, e con anestesia topica o locale. Le indicazioni per l’intubazione da sveglio includono un’inadeguata apertura della bocca, traumi facciali, lesioni della colonna cervicale certe o sospette, gravi malattie croniche della colonna cervicale, e lesioni delle vie aeree superiori. L’intubazione da sveglio può essere eseguita attraverso la via nasale “cieca”, con broncoscopia a fibre ottiche o con visualizzazione diretta. Nell’approccio nasale “alla cieca”, il tubo endotracheale viene inserito attraverso il naso e “guidato” verso la trachea ascoltando il rumore del respiro del paziente trasmesso attraverso il tubo. L’intubazione da sveglio col fibroscopio viene eseguita passando il tubo endotracheale attraverso il naso o la bocca fino al faringe, e passando quindi un broncoscopio attraverso il tubo, visualizzando la laringe e la trachea, e facendo scorrere il tubo sul broncoscopio. Indipendentemente dalla via scelta per l’intubazione da sveglio, i farmaci per l’induzione vengono somministrati una volta assicurata la via aerea. Induzione endovenosa. L’induzione endovenosa viene usata comunemente nei casi elettivi nell’adulto. Il paziente viene prima pre-ossigenato con ossigeno al 100% per eliminare l’azoto (che costituisce il 79% dell’aria ambiente) dai polmoni e fornire al paziente una riserva di ossigeno (equivalente alla capacità funzionale residua) nel caso la ventilazione in maschera o l’intubazione si rivelino difficoltosi. A discrezione dell’anestesista, oppiacei o benzodiazepine possono essere somministrati immediatamente prima dell’induzione. Viene quindi somministrato un agente inducente ad azione rapida. Gli agenti inducenti comunemente usati, a dosi sufficienti, rendono rapidamente il paziente inconscio ed apneico. L’anestesista determina quindi se il paziente può essere ventilato manualmente usando una maschera facciale per anestesia ed il pallone del circuito respiratorio. Se la ventilazione in maschera è soddisfacente, viene somministrato un bloccante neuromuscolare, come la succinilcolina o un agente non depolarizzante. Quando il paziente è adeguatamente rilassato, si esegue l’intubazione tracheale. Dopo l’intubazione, la posizione del tubo in trachea viene confermata con l’ascoltazione e con l’evidenza dell’esalazione di anidride carbonica alla capnometria. L’intubazione tracheale mantiene la pervietà delle vie aeree e limita la possibilità di aspirazione gastrica. L’induzione endovenosa è associata a due inconvenienti principali. Il primo è che la ventilazione spontanea viene abolita senza la certezza di poter effettuare una ventilazione manuale. Il secondo è che l’intubazione endotracheale viene eseguita mentre il piano di anestesia è ancora leggero, con la possibilità di determinare così ipertensione, tachicardia o broncospasmo. Agenti associati, come la lidocaina o gli oppiacei, possono essere utilizzati per attenuare le risposte riflesse all’intubazione. La valutazione preoperatoria delle vie aeree riduce la possibilità che un paziente sia reso improvvisamente “incapace di ventilare, impossibile da intubare” (la gestione delle vie aeree difficili, previste o meno, è discussa in seguito in maggior dettaglio). Induzione in sequenza rapida. L’induzione in sequenza rapida è indicata nei pazienti ad alto rischio di aspirazione del contenuto gastrico. Questi includono i pazienti obesi, le pazienti ostetriche, pazienti con reflusso gastro-esofageo sintomatico, i pazienti che hanno mangiato da poco o con occlusione intestinale. I pazienti sottoposti ad interventi in urgenza sono considerati di solito “a stomaco pieno” per l’incertezza riguardo l’ingestione recente di cibo, e perché il dolore o le lesioni ritardano lo svuotamento gastrico. L’induzione in sequenza rapida consiste
nel procedere rapidamente dal paziente sveglio al paziente anestetizzato ed intubato. Questo si ottiene prima ossigenando il paziente, quindi somministrando tiopentale (od un altro agente inducente endovenoso) immediatamente seguito dalla succinilcolina, aspettando circa un minuto ed intubando la trachea senza assicurarsi prima di poter eseguire la ventilazione manuale. Dal momento dell’iniezione dei farmaci inducenti fino alla conferma che il tubo endotracheale è correttamente posizionato, un assistente applica una ferma pressione sulla cartilagine cricoidea (manovra di Sellick) per prevenire il rigurgito passivo dallo stomaco in faringe. Il rischio dell’induzione in sequenza rapida è che l’anestesista somministri una dose paralizzante di succinilcolina senza assicurarsi che la ventilazione in maschera sia possibile. Se l’intubazione non può essere eseguita con successo, e la ventilazione in maschera si rivela insoddisfacente, possono verificarsi ipossia e le sue conseguenze, comprese aritmie e l’arresto cardiaco. Induzione per inalazione. L’induzione per inalazione era l’unica opzione possibile prima dell’introduzione del tiopentale. Ai tempi dell’anestesia eterea e cloroformica, l’induzione consisteva nel far inalare al paziente l’anestetico attraverso una maschera facciale, mentre l’anestesista assumeva gradualmente il controllo delle vie aeree. L’induzione per inalazione con etere era spesso turbolenta e pericolosa, poiché il paziente progrediva lentamente dallo stato di veglia (stadio anestetico 1) ad un livello di anestesia “chirurgico” (stadio 3). I pazienti permanevano per parecchi minuti nello stadio 2 (“stadio eccitatorio”), diventavano spesso agitati e combattivi e richiedevano mezzi di contenzione fisica. Durante questo pericoloso periodo, i pazienti erano a rischio di laringospasmo, vomito ed inalazione. Sebbene i moderni agenti inalatori inducano l’anestesia con maggior rapidità e sicurezza, l’induzione per inalazione continua ad essere utilizzata nei bambini, nei pazienti adulti con grave rischio di broncospasmo, ed in alcuni pazienti in cui il mantenimento della pervietà delle vie aeree può risultare difficile. I bambini attraversano rapidamente lo stadio 2, e la cateterizzazione venosa post-induzione è meno traumatica che in un bambino sveglio ed agitato. Induzione combinata endovenosa/inalatoria. Le caratteristiche dell’induzione endovenosa e di quella per inalazione sono spesso combinate per ottenere i vantaggi di un’ipnosi dolce e rapida, permettendo comunque il raggiungimento di un livello profondo di anestesia inalatoria prima di procedere all’intubazione. Con la tecnica combinata, dopo la pre-ossigenazione viene somministrato un agente endovenoso per rendere il paziente rapidamente inconscio. Un potente agente inalatorio, spesso combinato con protossido di azoto, viene quindi somministrato attraverso una maschera facciale per approfondire l’anestesia. Il mantenimento delle vie aeree con la maschera, una tecnica che richiede allenamento, è più difficile da padroneggiare rispetto all’intubazione. Si possono usare diverse tecniche per trattare l’ostruzione delle vie aeree che si verifica tipicamente al momento della perdita di coscienza. Si può sollevare il mento, estendendo il collo; la mandibola può essere spostata anteriormente, e può essere inserita una cannula orale o nasale. Se la procedura è breve e non ci sono controindicazioni, l’intervento può essere completato utilizzando una maschera facciale. Più comunemente, una volta accertato che il paziente può essere ventilato in maschera, viene somministrato un miorilassante a breve durata d’azione (succinilcolina) per facilitare l’intubazione. Viene quindi posizionato un tubo endotracheale per mantenere la pervietà delle vie aeree e prevenire l’aspirazione. Un’alternativa, nei casi che non richiedono l’intubazione tracheale, è l’uso di una maschera laringea (LMA), che mantiene la pervietà delle vie aeree e permette un’assistenza ventilatoria, ma non protegge contro l’aspirazione del contenuto gastrico. Con un po’ di esperienza, la LMA può essere correttamente posizionata in molti pazienti.16 L’uso della LMA per evitare intubazioni non necessarie può offrire dei vantaggi ai pazienti. Il mantenimento delle vie aeree con LMA piuttosto che con l’intubazione endotracheale in pazienti sottoposti ad endoarteriectomia carotidea era associato con un minor numero di episodi ipertensivi e tachicardici e con una minor incidenza di trattamenti farmacologici richiesti per ciascun episodio86.
Mantenimento dell’anestesia Il mantenimento dell’anestesia è solitamente ottenuto con una combinazione di oppiacei ed ipnotici endovenosi, protossido d’azoto ed
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
agenti anestetici volatili. Se non si utilizzano potenti agenti inalatori, la tecnica si basa principalmente sull’amnesia da sedativi-ipnotici come il midazolam, tecnica spesso definita nitro-narcotica. Alcuni anestesisti preferiscono usare un’anestesia totalmente endovenosa, basata sull’infusione continua di un ipnotico a breve durata d’azione come il propofol, in combinazione con un’infusione di un oppiaceo a breve durata. Le variazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca sono comunemente utilizzate come indici indiretti dell’adeguatezza dell’anestesia. I miorilassanti possono essere utilizzati per facilitare l’esposizione chirurgica. La “sfida” durante la fase di mantenimento è di assicurare che il paziente non senta dolore né abbia ricordi. Si è di recente sviluppato l’interesse per la somministrazione intraoperatoria di agenti che forniscano un’analgesia “preventiva”. Il dosaggio dei farmaci in base ai segni indiretti della profondità dell’anestesia basati sull’attivazione del sistema nervoso autonomo sono solitamente soddisfacenti, ma possono risultare in un’anestesia inadeguata o, al contrario, nella somministrazione di dosi maggiori del necessario, prolungando così il risveglio e ritardando l’estubazione. Le prime evidenze suggeriscono che l’uso del BIS (bispectral array) possa permettere l’uso di concentrazioni inspiratorie più basse di agenti inalatori con basso rischio di avere un’anestesia inadeguata.124 Durante l’anestesia, il monitoraggio del blocco neuromuscolare consente un dosaggio adeguato dei miorilassanti in modo da ottenere un buon rilasciamento chirurgico e la possibilità di recupero dalla paralisi alla fine dell’intervento.
Risveglio dall’anestesia Alla fine dell’intervento, il paziente deve risvegliarsi dall’anestesia. La sequenza del risveglio e dell’estubazione consiste solitamente in una tempestiva sospensione dei potenti agenti inalatori e del protossido d’azoto (se usato), o dell’infusione continua degli agenti endovenosi. L’abolizione del blocco neuromuscolare ripristina la capacità di ventilare spontaneamente e la protezione delle vie aeree. Il risveglio richiede esperienza e la conoscenza dei princìpi farmacocinetici e farmacodinamici alla base dell’eliminazione degli agenti inalatori o endovenosi e dell’abolizione del blocco neuromuscolare. Il tempo richiesto per il risveglio è funzione della solubilità di un agente inalatorio nel sangue e nei tessuti, e della durata dell’anestesia.43 L’abolizione del blocco neuromuscolare con gli anticolinesterasici dipende sia dalle caratteristiche del miorilassante che dalla profondità del blocco alla fine dell’intervento113 (Fig. 16-4). L’estubazione si esegue di solito quando il paziente esegue i comandi e dimostra una forza sufficiente a respirare spontaneamente e proteggere le vie aeree. In alternativa, in un paziente non a rischio di inalazione, il tubo endotracheale può essere rimosso mentre il paziente è ancora profondamente anestetizzato, dopo di che il risveglio si verifica con le normali vie aeree. Questo tipo di estubazione viene più comunemente utilizzata nei pazienti a rischio di broncospasmo a seguito della stimolazione tracheale durante il risveglio. Dopo l’estubazione vengono rimossi i sistemi di monitoraggio ed il paziente è trasferito all’unità di assistenza postanestetica (PACU). A causa del rischio di ipossiemia durante il trasporto, spesso si continua la pulsossimetria e si somministra ossigeno. Se durante l’intervento era stato utilizzato un monitoraggio invasivo, questo viene spesso continuato fino alla PACU o all’Unità di Terapia Intensiva.
CONTROLLO DELLE VIE AEREE Il controllo delle vie aeree è forse la manovra più cruciale in anestesia. La valutazione preoperatoria si basa sul riconoscimento dei pazienti che potrebbero essere difficili da intubare. Le varie tecniche per il mantenimento della pervietà delle vie aeree costituiscono il nucleo degli insegnamenti impartiti agli specializzandi in anestesia. Fortunatamente, l’incidenza di intubazioni difficili è bassa. La laringoscopia diretta difficile si verifica nell’1,5-8,5% delle anestesie generali, mentre la mancata intubazione si ha nello 0,13-0,3% dei casi34. La maschera laringea, il Combitube, il mandrino luminoso, ed il laringoscopio di Bullard sono dei presìdi che rendono possibile l’intubazione in molti pazienti nei quali questa era precedentemente fallita. Considerata l’importanza di una risposta pronta ed efficace all’intubazione difficile, l’ASA ha sviluppato delle linee-guida per la ge-
Pipecuronio Pancuronio Doxacurio
Tempo di reversione (min)
Atracurio Mivacurio
Profondità del blocco (%)
Figura 16-4. Velocità media comparativa dell’antagonismo da parte della neostigmina del blocco neuromuscolare indotto da agenti a lunga durata d’azione (doxacurio, pancuronio, pipecuronio), a media durata (atracurio ed altri) e dall’agente a breve durata mivacurio. L’antagonismo è più rapido man mano che la clearance progredisce. (Da Savarese JJ, Caldwell JE, Lien CA, Miller RD: Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG Jr, et al [eds.]: Anesthesia, 5th ed, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 412-490).
stione delle vie aeree difficoltose. La maschera laringea consente di usufruire di preziosi periodi di ventilazione a livello di almeno cinque passi dell’algoritmo per la gestione dell’intubazione difficile16 (Fig. 16-5).
GESTIONE INTRAOPERATORIA DI SANGUE E FLUIDI La somministrazione perioperatoria di liquidi comporta sia il mantenimento che il rimpiazzo di fluidi100. I liquidi di mantenimento ammontano, in un adulto sano di 70 kg, a 2.500 ml d’acqua al giorno, con una concentrazione di sodio (Na+) di 30 mEq/L ed una concentrazione di potassio (K+) di 15-20 mEq/L. Intraoperatoriamente, fluidi contenenti acqua povera di sodio (Na+ inferiore a 130 mEq/L) vengono raramente usati nell’adulto, a causa della necessità di reintegrare le perdite isotoniche e del rischio di iponatremia postoperatoria. I pazienti chirurgici richiedono la sostituzione di volume plasmatico e delle perdite del volume extracellulare (ECV) conseguenti alla ferita, edema da ustione, ascite, e secrezioni gastrointestinali. Le ferite, l’edema da ustione e l’ascite sono ricchi di proteine e contengono elettroliti in concentrazioni simili al plasma. Sebbene le secrezioni gastrointestinali variano notevolmente in composizione, non è necessario adeguare strettamente i liquidi di rimpiazzo, purché l’ECV sia adeguato e la funzione renale e cardiovascolare siano normali. A causa della risposta iperglicemica legata allo stress chirurgico, normalmente non è richiesto un apporto di glucosio intraoperatorio. L’iperglicemia iatrogena può limitare l’efficacia del rimpiazzo volemico inducendo una diuresi osmotica, e può peggiorare la prognosi nelle lesioni cerebrali sia ischemiche80 che traumatiche79 nell’uomo. Il reintegro delle perdite volemiche intraoperatorie deve compensare la riduzione acuta dell’ECV funzionale che accompagna il trauma, le emorragie e la manipolazione tissutale. Ad esempio, soggetti altrimenti sani sottoposti a chirurgia gastrica o della colecisti, che non avevano ricevuto sodio intraoperatoriamente, hanno evidenziato una riduzione dell’ECV di quasi 2 litri, ed un declino del 13% nella velocità di filtrazione glomerulare104. Pazienti studiati nei primi 10 giorni dopo rianimazione per un importante trauma hanno evidenziato un aumento del 55% nel volume dei fluidi interstiziali.23 Per rimpiazzare le perdite ematiche che accompagnano i vari interventi, la formula più semplice prevede, in aggiunta al rimpiazzo delle perdite ematiche previste, 4 ml × kg–1 × h–1 per le procedure comportanti
274
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
VIE AREE DIFFICILI PREVISTE PAZ IEN NO TE N CO LL AB OR PREPARAZIONE AN APPROPRIATA TE
IMPREVISTE
ANESTESIA GENERALE ±PARALISI MUSCOLARE
SCELTA DI INTUBAZIONE A PAZIENTE SVEGLIO
LMA COME VIA DI VENTILAZIONE (DEVICE VENTILATORIO)
NON in condizioni d’emergenza
VENTILAZIONE IN MASCHERA
LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)
LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)
SÌ non in condizioni d’emergenza
SCELTA DI INTUBAZIONE
Figura 16-5. La maschera laringea (LMA) si inserisce nell’algoritmo dell’American Society of Anesthesiologists per la gestione delle vie aeree difficili in cinque punti, come via aerea alternativa o come guida per un fibroscopio. (Da Benumof JL: Laryngeal mask airway and the ASA difficult airway algorithm. Anesthesiology 84[3]:686-699, 1996).
LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)
INSUCCESSO
LMA COME VIA DI VENTILAZIONE (DEVICE VENTILATORIO)
un minimo traumatismo, 6 ml × kg–1 × h–1 per quelle con un traumatismo moderato, e 8 ml × kg–1 × h–1 per i traumatismi maggiori. Un’importante implicazione dell’espansione volemica interstiziale perioperatoria è la successiva mobilizzazione e ritorno dei fluidi accumulati verso l’ECV ed il volume plasmatico. In molti pazienti, tale fenomeno si verifica intorno al terzo giorno postoperatorio. Se il sistema cardiovascolare ed il rene non sono in grado di trasportare ed eliminare con efficacia il fluido mobilizzato, si possono verificare ipervolemia ed edema polmonare. Sebbene gli squilibri volemici associati con la chirurgia ambulatoriale dovrebbero essere minori che per le procedure chirurgiche maggiori, la gestione dei liquidi sembra contribuire alla qualità complessiva dell’intervento. Di 200 pazienti ASA da I a III sottoposti a chirurgia ambulatoriale, la sete, la sonnolenza, e le vertigini erano significativamente meno frequenti nei pazienti randomizzati per ricevere 20 ml/kg piuttosto che 2 ml/kg nei 30 minuti precedenti l’anestesia145. Anche la nausea nel primo giorno postoperatorio era ridotta.
Valutazione e monitoraggio del volume intravascolare Per molti pazienti chirurgici, la valutazione clinica convenzionale dell’adeguatezza del volume intravascolare è sufficiente. Per i pazienti ad alto rischio, un trattamento volto a raggiungere determinati obiettivi emodinamici può garantire risultati migliori. I segni clinici che indicano l’ipovolemia sono l’oliguria, l’ipotensione ortostatica ed un “tilt test” positivo. L’oliguria implica ipovolemia, sebbene i pazienti ipovolemici possano non essere oligurici, ed al contrario i pazienti normovolemici possano essere oligurici a causa di un’insufficienza renale o per la risposta endocrina indotta dallo stress chirurgico146. L’ipotensione ortostatica implica una riduzione del volume ematico superiore al 30%. Il “tilt test” aggiunge poco alla valutazione preoperatoria per l’alta incidenza di falsi positivi, specialmente nei pazienti anziani, e di falsi negativi, specie nei pazienti giovani e robusti. I risultati di laboratorio che suggeriscono l’ipovolemia e la deplezione dell’ECV sono l’iperazotemia, il basso sodio urinario, l’alcalosi metabolica, e l’acidosi metabolica. Sebbene l’ipovolemia non provochi di per sé un’alcalosi metabolica, la deplezione dell’ECV è un potente stimolo per il mantenimento dell’alcalosi. L’ipovolemia severa può risultare nell’ipoperfusione sistemica
CONFERMA
ESTUBAZIONE CON “JET STYLE”
con acidosi lattica. L’ematocrito è praticamente immutato in corso di emorragia acuta fintantoché non si somministrano fluidi o si ha un passaggio di liquidi dall’interstizio allo spazio intravascolare. La stima visiva, il metodo più semplice per quantificare le perdite ematiche intraoperatorie, valuta la quantità di sangue assorbita dalle garze, nel campo operatorio e nei raccoglitori degli aspiratori. Sia i chirurghi che gli anestesisti tendono a sottostimare le perdite. La valutazione dell’adeguatezza del rimpiazzo volemico intraoperatorio integra numerose variabili cliniche, come la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, diuresi oraria, e il pH arterioso. Nell’ipovolemia grave, la misurazione indiretta della pressione arteriosa può sottostimare significativamente il valore reale. Nei pazienti sottoposti ad interventi importanti, la misurazione invasiva della pressione arteriosa può evidenziare le aumentate variazioni della pressione sistolica associate alla ventilazione a pressione positiva in presenza di ipovolemia96, 108, 127, 128. La diuresi di solito si riduce rapidamente in condizioni di ipovolemia moderata-severa. Dunque, in assenza di glicosuria o somministrazione di diuretici, una diuresi di 0,5-1 ml/kg/h durante l’anestesia indica una perfusione renale adeguata. Il pH arterioso può ridursi solo quando l’ipoperfusione tessutale diventa grave. Un aspetto diagnostico importante è la differenziazione dell’acidosi lattica secondaria all’ipoperfusione dall’acidosi ipercloremica associata all’infusione di soluzione salina allo 0,9%. L’acidosi lattica è associata con un elevato gap anionico e richiede un trattamento, di solito basato sul miglioramento della perfusione. L’acidosi metabolica ipercloremica da somministrazione perioperatoria, o in pazienti critici69, di alti volumi di soluzione fisiologica non è associata con un accresciuto gap anionico115, e non è dunque richiesto alcun trattamento101. Nessun sistema di monitoraggio intraoperatorio attualmente disponibile è sufficientemente sensibile o specifico da rilevare un’ipoperfusione in tutti i pazienti. La gettata cardiaca può essere normale nonostante un flusso ematico regionale severamente ridotto. La desaturazione del sangue venoso misto, un indicatore specifico della ridotta perfusione sistemica, riflette la perfusione media in diversi organi, e non può sostituire indicatori “regionali” quali la diuresi. Inoltre, un’ipoperfusione tissutale subclinica, non riconosciuta, può progredire fino all’insufficienza renale acuta, insufficienza epatica e sepsi. Una variabile chiave che si ritiene rifletta la perfusione tessutale, e che è stata associata con un’aumentata sopravvivenza in pazienti chi-
275
PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
Emotrasfusioni perioperatorie A causa delle diffuse preoccupazioni riguardo i rischi della trasfusione di sangue allogenico, poiché molte trasfusioni avvengono durante interventi chirurgici, gli anestesisti sono stati sottoposti a pressioni crescenti volte a ridurre l’uso di sangue omologo27. Gli importanti progressi correlati alle emotrasfusioni intraoperatorie comprendono una notevole riduzione del rischio infettivo, la tolleranza di ematocriti più bassi come “triggers” della trasfusione, la quantificazione dei costi e benefici della donazione preoperatoria di sangue autologo, la caratterizzazione fisiologica dei rischi e benefici dell’emodiluizione normovolemica acuta, il miglioramento delle tecniche di recupero perioperatorio dei globuli rossi, l’interesse declinante nell’ipotensione controllata, e l’introduzione di coadiuvanti farmacologici sempre più efficaci nel ridurre il sanguinamento in particolari pazienti chirurgici.
Rischi infettivi delle emotrasfusioni Importanti passi avanti sono stati fatti nella riduzione del rischio di contrarre il virus dell’immunodeficienza (HIV), dell’epatite B, e dell’epatite C (Fig. 16-6)56. L’incidenza delle infezioni è ora così bassa da non poter essere più misurata, e deve piuttosto essere calcolata matematicamente56. Nel 1984, 714 casi di infezione da HIV associati a trasfusioni furono riportati ai Centri per il Controllo e la prevenzione della Malattia; dopo l’istituzione di migliori procedure di screening e l’introduzione, nel marzo 1985, del test per gli anticorpi contro l’HIV, furono riportati solo 5 casi56. Lo screening per l’antigene di superficie dell’epatite B è stato disponibile dal 1975; dunque, oggi essa è responsabile di una piccola parte delle epatiti legate a trasfusione. L’epatite non-A non-B era la forma più comune di epatite posttrasfusionale prima degli effetti cumulativi di quattro interventi: gli sforzi per ridurre i potenziali donatori HIV positivi, il test per l’alanina-aminotransferasi, il test per l’antigene del core dell’epatite B, ed infine l’introduzione di un test per gli anticorpi per l’epatite C.
1:100
HIV HCV
1:1.000 HBV
1:10.000 1: 63.000
1:100.000
1: 103.000
Inizio screening anticorpi anti-HCV
Inizio test per epatite non A non B
Inizio dello screening di anticorpi anti-HIV
Inizio test per antigene p24
1: 676.000
1:1.000.000
Cambiamento dei criteri
Rischio di infezione per unità trasfuse
rurgici, è un trasporto di ossigeno (DO2) di almeno 600 ml O2 × m–2 × min–1, equivalente ad un indice cardiaco [CI] di 3 l × m–2 × min–1, una concentrazione di emoglobina di 14 g × 100 ml, ed una saturazione dell’ossiemoglobina del 98%). Boyd et al.22 hanno randomizzato 107 pazienti per il trattamento convenzionale o per ricevere liquidi più dopexamina per mantenere il DO2 ad un valore pari o superiore a 600 ml O2 × m–2 × min–1, ed hanno dimostrato una riduzione nella mortalità e nel tipo di complicanze nei pazienti mantenuti ai livelli più alti di DO2. In base a questi risultati, gli autori hanno calcolato che i costi per ottenere la sopravvivenza erano del 31% più bassi nel gruppo del protocollo60. Wilson et al.140 hanno randomizzato 138 pazienti sottoposti a chirurgia maggiore in elezione in tre gruppi. Un gruppo riceveva l’assistenza perioperatoria routinaria; un secondo gruppo riceveva liquidi e dopexamina pre-, intra- e postoperatoriamente per mantenere il DO2 pari o superiore a 600 ml O2 × m–2 × min–1; un terzo gruppo riceveva liquidi più adrenalina pre-, intra- e postoperatoriamente per ottenere lo stesso risultato. La mortalità era significativamente più bassa nei due gruppi combinati con dopexamina e adrenalina (3 su 92 rispetto a 8 su 46 dei pazienti di controllo). Tuttavia, l’incidenza di complicanze era significativamente più bassa nel gruppo della dopexamina rispetto al gruppo dell’adrenalina. Hayes et al.61 hanno paragonato l’associazione di fluidi e dobutamina al trattamento convenzionale in un trial randomizzato in una popolazione mista, medica e chirurgica, di pazienti critici, ed hanno dimostrato una maggiore mortalità nel gruppo di trattamento. Gli autori hanno dedotto che un aumento aggressivo del DO2 possa in realtà essere stato dannoso61. I dati disponibili consentono di trarre due conclusioni. In primo luogo, non si ha alcun apparente beneficio per i pazienti non chirurgici62. Secondo, il risultato può essere fortemente influenzato dalla scelta dell’agente inotropo. Una possibilità è che la dopexamina, non ancora disponibile negli Stati Uniti, sia associata con un minor tasso di complicanze perché preserva meglio la perfusione splancnica, ed è associata con una ridotta secrezione di ormoni vasoattivi durante la chirurgia addominale maggiore21.
Anno Figura 16-6. Rischio di trasmissione correlata a trasfusioni del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) negli Stati Uniti. Ciascuna unità rappresenta l’esposizione ad un donatore. Il rischio di questa infezione si è fortemente ridotto dal 1983, anno nel quale furono modificati i criteri per lo screening dei donatori; allora, la prevalenza di infezione HIV fra i donatori era di circa l’1%. Ulteriori riduzioni si sono avute dal 1985 con l’introduzione dei test per gli anticorpi contro l’HIV sul sangue dei donatori; i test surrogati per l’epatite non-A non-B a partire dal 1986-1987; i test per gli anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) dal 1990; ed il test per l’antigene p24 dell’HIV dalla fine del 1995. HBV, Virus dell’epatite B. (Da Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion Medicine. First of two parts. Blood transfusion. N Engl J Med 340:438-447, 1999. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
“Triggers” per la trasfusione Forse la conseguenza più evidente delle preoccupazioni riguardo i rischi del sangue trasfuso è il crescente consenso sul fatto che una moderata anemia normovolemica può essere preferibile alla trasfusione di sangue omologo in molti pazienti chirurgici, cioè che il “trigger” per una trasfusione perioperatoria dovrebbe essere un ematocrito più basso rispetto ai tradizionali 10 mg/100 ml. Nel 1988, una “Consensus Conference” del National Institute of Health stabiliva che, “pazienti altrimenti sani con livelli di emoglobina di 10 g/100 ml o maggiori richiedono raramente trasfusioni perioperatorie, mentre quelli con anemia acuta con valori risultanti di emoglobina inferiori a 7 g/100 ml richiedono frequentemente l’apporto di emazie concentrate”2. Nel 1996, la “Task Force” sulla terapia con emocomponenti dell’ASA3 concluse, in base all’evidenza disponibile, che la trasfusione non dovrebbe essere meramente basata sul livello di emoglobina, ma piuttosto sul rischio di inadeguata ossigenazione tessutale del singolo paziente. La Task Force dell’ASA ha inoltre concluso che la trasfusione era raramente necessaria con livelli di emoglobina superiori a 10 g/100 ml, mentre lo era quasi sempre con valori inferiori a 6 g/100 ml3. Dati successivi suggeriscono fortemente che l’anemia acuta normovolemica fino a valori di emoglobina di 6 g/100 ml o meno è ben tollerata in giovani volontari sani, non è associata ad elevata mortalità a livelli maggiori di 8 g/100 ml in pazienti anziani sottoposti a riparazione di frattura dell’anca, ed a livelli fra 7 e 9 g/100 ml forse addirittura migliora la prognosi nei pazienti critici. Weiskopf et al.139
276
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
hanno indotto una severa anemia acuta prima dell’anestesia e dell’intervento in 11 pazienti sani fra i 35 ed i 69 anni ed in 21 volontari fra i 19 ed i 33 anni. Nessun paziente evidenziò i segni di un’inadeguata ossigenazione sistemica. Il trasporto dell’ossigeno era mantenuto al 79% dei valori pre-emodiluizione da un aumento compensatorio dell’indice cardiaco. La saturazione emoglobinica del sangue venoso misto non si riduceva sostanzialmente finché la concentrazione dell’emoglobina rimaneva superiore ai 6 g/100 ml139. Carson et al.30 hanno controllato retrospettivamente 8.787 pazienti consecutivi sottoposti a riparazione urgente di frattura dell’anca tra il 1983 ed il 1993 in 20 ospedali degli Stati Uniti. Il 57% di questi pazienti aveva più di 80 anni. Quando la mortalità a 30 ed a 90 giorni è stata valutata in funzione dei più bassi livelli di emoglobina registrati prima della trasfusione, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra valori di emoglobina maggiori di 8 g/100 ml e la sopravvivenza. Hébert et al.63 hanno condotto un trial clinico randomizzato su una popolazione di pazienti critici presumibilmente ad alto rischio, valutando una strategia trasfusionale restrittiva nella quale si trasfondevano emazie concentrate per mantenere una concentrazione di emoglobina fra 7 e 9 g/100 ml, ed una strategia più “liberale” che manteneva concentrazioni di emoglobina fra 10 e 12 g/100 ml. Sebbene la mortalità complessiva a 30 giorni non differisse statisticamente fra i due gruppi, (18,7% nel gruppo con strategia “restrittiva” contro 23,3% nel gruppo con strategia “liberale”) la mortalità era significativamente più bassa in due sottogruppi di pazienti: quelli le cui condizioni erano meno critiche, e quelli di età inferiore a 55 anni. Il numero di unità trasfuse per paziente era di 2,6 ± 4,1 unità nel gruppo “restrittivo” e 5,6 ± 5,3 nel gruppo “liberale”. Il 33% dei pazienti nel gruppo con strategia “restrittiva” non venne trasfuso dopo la randomizzazione, mentre nessun paziente del gruppo con strategia “liberale” evitò la trasfusione di emazie concentrate. Una situazione che necessita particolare attenzione riguardo l’emodiluizione è rappresentata dalle patologie cardiovascolari. Nelson et al.94 hanno riportato un piccolo studio caso-controllo di 27 pazienti con cardiopatia ischemica sottoposti a chirurgia vascolare delle estremità inferiori. Dieci pazienti con ematocrito inferiore a 28% svilupparono ischemia miocardica, e sei morirono o ebbero importanti complicanze; al contrario, nei 14 pazienti con ematocrito superiore al 28%, solo 2 evidenziarono ischemia miocardica, e nessuno morì o sviluppò importanti complicanze. Tuttavia, nella serie retrospettiva di pazienti sottoposti alla riparazione di frattura d’anca30, e nei pazienti critici randomizzati per mantenere livelli più bassi di emoglobina63, non è stata individuata un’apparente influenza dell’anemia acuta nel sottogruppo con patologia cardiovascolare.
no un protocollo di trasfusione rigoroso. In altre parole, lo stesso beneficio della emodiluizione normovolemica acuta può essere ottenuto semplicemente utilizzando un livello di ematocrito più basso come “trigger” per la trasfusione. Nelle procedure chirurgiche associate con perdite ematiche massive, il recupero dei globuli rossi è relativamente semplice e sicuro (mortalità stimata 1 su 35.000)93, ma il rapporto costo/efficacia è dubbio. Se non si ottengono più di 2 unità di sangue, è improbabile che il recupero dei globuli rossi sia conveniente, o riduca il numero di unità omologhe trasfuse57. Il recupero intraoperatorio dei globuli rossi può tuttavia essere utile nelle procedure caratterizzate da rapide perdite di sangue, poiché fornisce sangue immediatamente disponibile a costo zero55. In generale, la popolarità dell’ipotensione controllata è decaduta con l’evoluzione di altre tecniche per la riduzione delle trasfusioni. In cardiochirurgia, gli agenti farmacologici usati per limitare le perdite ematiche sono l’aprotinina, l’acido epsilon-aminocaproico, l’acido tranexamico e la desmopressina. In studi controllati, ciascuno di essi ha ridotto il volume di globuli rossi trasfusi perioperatoriamente. Il problema del rapporto costo/beneficio, tuttavia, ha limitato la diffusione del loro uso.
Strategie per la riduzione delle emotrasfusioni
1. Agente anestetico locale. Gli anestetici locali hanno variabili potenze, durate e velocità di azione dopo la somministrazione subaracnoidea (Tab. 16-8) Queste proprietà sono determinate rispettivamente dalla solubilità nei lipidi, dal legame con le proteine, e dal pKa dell’agente. 2. Volume e dosaggio dell’anestetico locale. L’aumento della dose accresce generalmente l’estensione craniale e la durata del blocco subaracnoideo. In uno studio, 18 volontari hanno ricevuto una diversa dose (4, 8, o 12 mg) di bupivacaina ed uno di tre diversi dosaggi di ropivacaina per l’analgesia subaracnoidea. La potenza della ropivacaina è metà di quella della bupivacaina, e dosi equipotenti della prima hanno un profilo simile con un’incidenza più alta di effetti collaterali (come un’incidenza del 28% di dolore all’iniezione).88 L’iniezione rapida dell’anestetico locale comporta un flusso turbolento ed una diffusione non prevedibile. 3. Posizione del paziente e baricità dell’anestetico locale. Le soluzioni di anestetico locale possono essere preparate in forma ipobarica, isobarica ed iperbarica. Il liquido cerebrospinale (CSF) ha una bassa gravità specifica (simile a quella dell’acqua). Le soluzioni di anestetico locale preparate in acqua hanno una gravità specifica lievemente ridotta rispetto al CSF, e tendono a risalire. Le soluzioni semplici di anestetico locale sono isobariche, mentre quelle in destrosio al 5% sono iperbariche in relazione al CSF. La baricità della soluzione di anestetico locale, e la posizione del paziente al momento dell’iniezione e finché l’anestetico si lega al tessuto nervoso, determinano il livello del blocco. Ad esempio, la somministrazione di bupivacaina iperbarica a livello lombare basso in
Diverse strategie sono state proposte per limitare l’uso delle trasfusioni di globuli rossi allogenici. Queste comprendono l’autodonazione preoperatoria di sangue autologo, l’emodiluizione normovolemica acuta, il recupero perioperatorio dei globuli rossi, l’ipotensione controllata e la somministrazione di coadiuvanti farmacologici. Sebbene l’autodonazione preoperatoria di sangue autologo riduca o elimini effettivamente la necessità di sangue omologo durante o dopo la chirurgia35, 130, essa è in qualche modo costosa, abbassa significativamente l’ematocrito preoperatorio, e causa una pratica più liberale della trasfusione70. L’emodiluizione intraoperatoria acuta è meno costosa e molto più semplice da eseguire rispetto alla donazione preoperatoria105. Inoltre, il sangue prelevato intraoperatoriamente contiene piastrine attive, ha una minima possibilità di contaminazione e moltiplicazione batterica poiché le unità non lasciano mai la sala operatoria, ed è meno soggetta ad errori quali la somministrazione ad un paziente non correttamente identificato. Infine non è richiesto tempo aggiuntivo né al paziente né all’équipe chirurgica, dato che la procedura è effettuata durante l’anestesia55. In pazienti sottoposti a prostatectomia radicale, Monk et al.90 usarono l’emodiluizione normovolemica acuta intraoperatoria e limitarono l’uso del sangue allogenico al 21% dei pazienti. Tale valore è migliore di quello ottenuto in pazienti simili utilizzando la donazione preoperatoria autologa. Bryson et al.25, tuttavia, in una meta-analisi di 24 trials di emodiluizione normovolemica acuta, non trovarono alcun effetto complessivo nei casi che usava-
ANESTESIA REGIONALE L’anestesia regionale è un’opzione anestetica attraente per molti tipi di procedure operatorie, e può consentire un eccellente controllo del dolore postoperatorio in pazienti selezionati. Come ogni tecnica anestesiologica, tuttavia, i rischi ed i benefici dell’anestesia regionale devono essere valutati nel singolo paziente. Parecchie tecniche regionali sono di uso comune, come l’anestesia spinale, la peridurale, ed i blocchi nervosi periferici. Ciascuna tecnica presenta specifici rischi e vantaggi.
Anestesia spinale L’anestesia spinale, o blocco subaracnoideo, ha molte applicazioni per la chirurgia urologica, del basso addome, perineale e degli arti inferiori. L’anestesia spinale viene indotta con l’iniezione di anestetici locali, oppiacei, o entrambi nello spazio subaracnoideo. Un’anestesia subaracnoidea ben eseguita consente un eccellente blocco sensitivo e motorio al di sotto del livello in cui viene eseguita. Il blocco si instaura generalmente in modo rapido e prevedibile. Parecchi fattori determinano il livello, la velocità di instaurazione e la durata dei blocchi spinali.
277
PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
TABELLA 16-8. Anestetici locali utilizzati per il blocco subaracnoideo Farmaco Lidocaina Tetracaina Bupivacaina
Concentrazione usuale (%) 1,5-5 0,25-1 0,25 1 0,5 0,75
Volume usuale (ml) 1-2 1-4 2-6 1-2 3-4 2-3
Dose totale (mg) 30-100 5-20 5-20 5-20 15-20 15-22,5
Baricità
Concentrazione glucosio (%)
Iperbarica Iperbarica Ipobarica Isobarica Isobarica Iperbarica
7,5 5 0 0 0 8,25
Durata usuale (min) 30-60 75-200 75-200 75-200 75-200 75-200
Da Berde CB, Strichartz GR: Local Anesthetics. In Miller RD (ed.): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.
un paziente seduto risulta in un intenso blocco lombosacrale. La diffusione del blocco in senso craniale è determinata dal tempo durante il quale il paziente rimane in posizione seduta. 4. Vasocostrittori. L’aggiunta di epinefrina, particolarmente agli anestetici a breve durata d’azione, prolunga la durata d’azione. 5. Aggiunta di oppioidi. In otto volontari sottoposti ad anestesia subaracnoidea in uno studio in cui ciascun paziente era controllato da se stesso (“cross-over design”) l’aggiunta di 20 mg di fentanyl alla lidocaina al 5% in destrosio ha prolungato la durata dell’analgesia ed ha aumentato la durata della tolleranza al dolore da laccio del 48%83. 6. Fattori anatomici e fisiologici. Fattori anatomici che riducono il volume relativo dello spazio subaracnoideo come l’obesità, la gravidanza, la maggiore pressione intra-addominale, la pregressa chirurgia della colonna o anomalie delle curvature della stessa, possono risultare in un livello di anestesia spinale più alto del previsto. I pazienti anziani tendono ad essere più sensibili agli anestetici locali iniettati nello spazio subaracnoideo. L’anestesia spinale ha il vantaggio di evitare il coinvolgimento delle vie aeree e le potenziali complicanze dell’intubazione tracheale nonché i possibili effetti collaterali degli anestetici generali, come nausea, vomito, risveglio prolungato o sonnolenza. L’anestesia spinale presenta inoltre dei vantaggi per diversi tipi di chirurgia, fra i quali le procedure urologiche endoscopiche, in particolare la resezione transuretrale della prostata, durante la quale l’avere il paziente sveglio costituisce un utile aiuto per la valutazione dell’iponatremia o di una perforazione vescicale. Una minore incidenza di confusione o delirio postoperatorio è stata riportata in pazienti anziani dopo interventi per frattura dell’anca in anestesia spinale. La somministrazione intratecale di oppiacei può garantire un’ottima analgesia postoperatoria a pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia addominale, degli arti inferiori, urologica e ginecologica. Nella maggior parte dei casi, l’anestesia spinale viene eseguita con un’unica iniezione in bolo. Dunque, il blocco è di durata limitata e non è adatto per procedure prolungate. La pratica dell’anestesia spinale continua con cateteri di piccolo calibro è stata per lo più abbandonata a causa delle complicanze neurologiche associate alla tossicità degli anestetici locali. Sono stati riportati quattro casi di sindrome della cauda equina, tre con cateteri 28 gauge e lidocaina al 5%, ed uno con tetracaina iniettata in un catetere peridurale inavvertitamente posizionato nello spazio subaracnoideo103. Tuttavia, l’anestesia spinale continua con cateteri epidurali di calibro relativamente ampio può consentire l’uso di dosaggi incrementali e la possibilità di somministrare dosi supplementari in pazienti anziani e selezionati. Sfortunatamente, questa tecnica ha un’elevata probabilità di determinare una cefalea post-puntura durale nei pazienti giovani. Le complicanze del blocco subaracnoideo comprendono l’ipotensione (talvolta refrattaria), la cefalea post-puntura durale, neuropatia radicolare transitoria, lombalgia, ritenzione urinaria, infezioni, ematoma epidurale, eccessiva diffusione craniale con conseguente compromissione cardiorespiratoria. Una lesione neurologica importante è rara, sebbene recentemente descritta per tecniche continue utilizzanti cateteri di piccolo calibro. L’ipotensione, conseguenza della simpaticectomia farmacologica, solitamente risponde prontamente ai fluidi ed a piccole dosi di vasopressori, quali l’efedrina. L’efficacia del precarico volemico nella profilassi contro l’ipotensione è controversa. Buggy et al.26 randomizzarono 85 pazienti anziani sottopo-
sti a chirurgia dell’anca, ASA I o II per ricevere o meno una “preidratazione” con colloidi o cristalloidi. L’incidenza di ipotensione (definita come una riduzione del 30% della pressione sistolica di base, o comunque una sistolica inferiore a 90 mmHg) non si mostrò significativamente differente fra i due gruppi, né lo furono le incidenze dell’uso di efedrina, di nausea o vomito, sebbene la media della pressione sistolica fosse più elevata dopo precarico con i colloidi26. La cefalea da puntura durale si manifesta in seguito ad una minima percentuale dei blocchi subaracnoidei. I fattori che ne favoriscono l’insorgenza sono il sesso femminile, la giovane età, l’uso di aghi di maggior calibro. L’analgesia epidurale sembrerebbe evitare tale complicazione ma, se la dura viene inavvertitamente perforata, ne risulta una fissurazione durale ancora maggiore. Su 202 pazienti di meno di 50 anni sottoposti a chirurgia ortopedica, vascolare, urologica o plastica, randomizzati per ricevere l’anestesia spinale o peridurale, l’anestesia spinale ha mostrato un tempo significativamente ridotto per ottenere un’adeguata diffusione del blocco, un’incidenza significativamente ridotta di blocchi non soddisfacenti, ed una minore incidenza di lombalgia119. La cefalea a seguito di puntura durale era più frequente, ma in misura non significativa (7% contro 4% con la peridurale). La neuropatia radicolare transitoria, una condizione dolorosa ma solitamente auto-limitantesi, è stata recentemente evidenziata in associazione ad un accresciuto uso della lidocaina nel blocco subaracnoideo. Su 60 pazienti sottoposti ad artroscopia monolaterale del ginocchio, randomizzati per ricevere o lidocaina al 2% o mepivacaina all’1,5% per il blocco subaracnoideo, nessuno dei 30 trattati con mepivacaina sviluppò sintomi neurologici transitori, rispetto ai 6 su 27 del gruppo trattato con lidocaina.82 Su 1.863 pazienti trattati con blocco subaracnoideo con lidocaina (47% dei pazienti), bupivacaina (40%), e tetracaina (13%) il rischio relativo per sintomatologia neurologica transitoria è risultato significativamente maggiore per la lidocaina che per gli altri anestetici locali50. L’incidenza era ancora maggiore nei pazienti operati in posizione litotomica, per chirurgia ambulatoriale, e nei pazienti obesi. In caso di arresto cardiaco da eccessiva diffusione del blocco subaracnoideo in senso craniale, o da ipotensione prolungata, la rianimazione cardiopolmonare è notoriamente difficoltosa. Questi pazienti hanno una bassa sopravvivenza, probabilmente a causa della difficoltà ad ottenere un’adeguata pressione di perfusione coronarica. In cani sottoposti a blocco spinale con bupivacaina sono necessarie alte dosi di adrenalina per ottenere una vasocostrizione periferica sufficiente ad aumentare la pressione di perfusione coronarica110. Le controindicazioni assolute all’anestesia spinale includono la sepsi, batteriemia, infezione nel sito di iniezione, ipovolemia severa, coagulopatie, terapia anticoagulante in corso, elevata pressione intracranica, ed il rifiuto della metodica da parte del paziente.
Anestesia peridurale Il blocco peridurale (o epidurale) è un’altra forma di blocco regionale neurassiale che trova applicazione in molte procedure addominali, toraciche e delle estremità inferiori. L’induzione dell’anestesia o analgesia peridurale si ottiene con l’iniezione di anestetici locali, oppiacei o entrambi, nello spazio epidurale toracico o lombare. Un catetere viene generalmente introdotto nello spazio epidurale, dopo che questo è stato localizzato con un ago. La presenza del catetere
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
comporta diversi vantaggi. In primo luogo, l’anestetico locale può essere somministrato in modo controllato così da ottimizzare l’insorgenza del blocco. Secondo, sono possibili ulteriori dosi di anestetico, così da mantenere l’analgesia per procedure più lunghe. Terzo, gli anestetici locali o gli oppiacei possono essere somministrati per parecchi giorni per garantire l’analgesia postoperatoria. L’anestesia epidurale ha degli specifici vantaggi nella chirurgia toracica, vascolare periferica e gastrointestinale. Appare inoltre ridurre il sanguinamento e la trombosi venosa profonda durante artroplastica. L’analgesia peridurale postoperatoria per la chirurgia toracica consente un migliore controllo del dolore, comporta minore sedazione e preserva meglio la funzione polmonare rispetto agli oppiacei per via parenterale. Christopherson et al.31 hanno randomizzato 100 pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia vascolare maggiore in elezione per ricevere o anestesia peridurale seguita da analgesia postoperatoria peridurale, o anestesia generale seguita dall’analgesia controllata dal paziente. L’anestesia epidurale era associata con una minore frequenza di reinterventi per insufficienza vascolare (2 rispetto agli 11 del gruppo con anestesia generale)31. Le incidenze di mortalità ed altra morbidità erano simili. Rosenfeld et al.111 hanno randomizzato 95 pazienti operati per ricostruzione vascolare degli arti inferiori in elezione per ricevere anestesia peridurale seguita da fentanyl in peridurale, o anestesia generale seguita da morfina endovena. Dei 22 pazienti con trombosi postoperatoria, 17 avevano ricevuto l’anestesia generale, e solo 5 l’epidurale. Eseguendo un’analisi di regressione multipla, due fattori prevedevano la trombosi arteriosa postoperatoria, l’anestesia generale ed elevati livelli preoperatori dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno. La scelta dell’anestesia, tuttavia, non influenza apparentemente la morbidità complessiva in pazienti sottoposti a chirurgia vascolare periferica. In uno studio, 423 pazienti sono stati randomizzati per l’anestesia generale, peridurale o spinale per bypass arteriosi distali20. L’incidenza di eventi avversi cardiaci o morte fu del 16,7% (generale), 21,3% (spinale), e 15,4% (peridurale). L’uso di basse concentrazioni di anestetici locali in associazione con gli oppiacei in peridurale è stato associato con una precoce deambulazione e ridotta incidenza di ileo dopo chirurgia addominale. L’anestesia epidurale toracica, ma non quella lombare, sembra essere associata con un più rapido recupero della funzione gastrointestinale dopo chirurgia addominale maggiore126. Tuttavia, poiché anche la lidocaina endovenosa somministrata intraoperatoriamente ha determinato una rapida ripresa della funzione intestinale (peristalsi ed alvo aperto ai gas), la lidocaina nella circolazione sistemica potrebbe essere responsabile di almeno alcuni degli effetti dell’anestesia peridurale sulla funzione intestinale nel periodo postoperatorio59. Una controversia persistente riguarda l’eventualità che l’analgesia peridurale o subaracnoidea risulti un sollievo a lungo termine dal dolore (analgesia “preventiva”). In 100 pazienti sottoposti a prostatectomia radicale la bupivacaina o il fentanyl somministrati per via peridurale prima dell’incisione hanno ridotto il dolore post-operatorio fino a 9,5 settimane dopo l’intervento58. Le complicanze e le controindicazioni per l’anestesia peridurale sono simili a quelle per l’anestesia spinale. Una cautela particolare va tuttavia utilizzata in caso di somministrazione di anticoagulanti. A causa del rischio di ematoma spinale, il posizionamento e la rimozione di un catetere peridurale in pazienti che ricevono anticoagulanti per via orale o parenterale dovrebbe essere sempre eseguito con la supervisione di un anestesista. Vandermeulen et al.134, in una review del 1994, riportarono che i fattori associati con un ematoma spinale dopo un blocco nervoso centrale includevano il sanguinamento alla puntura (circa il 25%), puntura difficile (circa il 25%) ed alterazioni della coagulazione o terapia anticoagulante (circa il 69%). Su 1.000 procedure ortopediche in 924 pazienti con anestesia spinale o epidurale, non sono stati registrati degli ematomi spinali. Complicanze emorragiche minori (sangue osservato durante il posizionamento dell’ago o del catetere) si sono verificate nel 22% dei pazienti. La terapia antiaggregante piastrinica preoperatoria non era correlata con tali complicanze. Fattori correlati erano invece il genere femminile, l’età elevata, storia di eccessiva fragilità vascolare o sanguinamento, chirurgia dell’anca, uso della
tecnica continua con catetere, di aghi di maggior calibro, punture ripetute per posizionamento difficoltoso67. Su 192 cateteri peridurali posizionati per l’analgesia postoperatoria in 188 pazienti trattati con warfarin a basso dosaggio dopo sostituzione totale dell’anca, non ci fu alcun segno di ematoma peridurale66. Tuttavia, gli autori mettono in guardia riguardo l’elevata variabilità nella risposta al warfarin. La recente introduzione dell’eparina a basso peso molecolare (LMWH) per la profilassi della trombosi venosa profonda è risultata in una maggior incidenza di ematomi spinali associati alla rimozione o al posizionamento di cateteri peridurali. Sebbene l’LMWH sia efficace nella profilassi contro le tromboembolie venose, ematomi spinali si sono verificati in associazione al suo uso perioperatorio in pazienti sottoposti ad anestesia neurassiale65. La scelta del momento per il posizionamento o la rimozione del catetere in caso di terapia con LMWH è cruciale per evitare questa complicanza rara ma catastrofica. È necessario prestare attenzione all’eventualità di un ematoma epidurale in pazienti trattati con blocco neurassiale che hanno ricevuto o riceveranno LMWH. Tutto il personale coinvolto nell’assistenza di pazienti con anestesia epidurale continua dovrebbe essere consapevole dei segni di un ematoma epidurale, quali dolore dorsale, disfunzioni motorie o sensitive a carico degli arti inferiori, ed alterazioni vescicali o intestinali. Per ridurre il rischio, non si dovrebbe eseguire la puntura a meno di 10 – 12 ore dall’ultima dose, ed il dosaggio successivo dovrebbe essere ritardato di almeno 2 ore. I cateteri peridurali dovrebbero essere rimossi almeno 10-12 ore dopo l’ultima dose di LMWH65. Un’ultima rara complicanza, l’ascesso epidurale, dovrebbe essere considerata in pazienti che manifestano dolore dorsale dopo iniezione epidurale; la risonanza magnetica è un efficace mezzo diagnostico in questi pazienti84.
Blocchi nervosi periferici Il blocco del plesso brachiale, del plesso lombare, e di specifici nervi periferici è un mezzo efficace per ottenere l’anestesia chirurgica e l’analgesia postoperatoria per molte procedure coinvolgenti le estremità superiori ed inferiori. I dosaggi tipici degli anestetici locali per diversi blocchi regionali sono indicati nella Tabella 16–918. Il vantaggio dei blocchi nervosi periferici è il ridotto stress fisiologico in confronto all’anestesia spinale o peridurale, il mancato coinvolgimento delle vie aeree con le potenziali complicanze associate all’intubazione endotracheale, e l’assenza degli effetti collaterali legati all’anestesia generale. Un blocco nervoso ben riuscito, tuttavia, richiede un paziente cooperante, un anestesista esperto in tali tecniche, ed un chirurgo abituato ad operare su pazienti svegli. Il successo dipende dal tipo di blocco, dal tipo di chirurgia, e dall’esperienza dell’esecutore. Tutti i pazienti sottoposti a blocchi periferici dovrebbero essere comunque valutati con cura, considerando che nel caso il blocco si rivelasse inadeguato potrebbe rendersi necessaria l’anestesia generale. I miglioramenti nella strumentazione e nelle metodologie, nonché la disponibilità di un ampio spettro di anestetici locali, hanno notevolmente accresciuto l’efficacia e la sicurezza dei blocchi nervosi periferici. Oltre a fornire l’anestesia chirurgica, i blocchi col posizionamento di cateteri a dimora per prolungarne l’azione producono un’eccellente analgesia per molti tipi di interventi sugli arti superiori e diverse lesioni delle estremità. Un’applicazione aggiuntiva dei cateteri a dimora è il miglioramento del flusso sanguigno dopo la ricomposizione di arti amputati, o in pazienti con patologia vascolare periferica. Ciascun tipo di blocco ha specifici rischi e benefici associati. Le complicanze “generali” dei blocchi nervosi periferici comprendono la tossicità da anestetici locali, lesioni neurologiche, blocco neurassiale involontario, ed iniezione intravasale dell’anestetico locale.
ASSISTENZA POST-ANESTESIOLOGICA L’Unità di assistenza post-anestesiologica (PACU) è l’area destinata all’assistenza dei pazienti nella fase di recupero dalle conseguenze immediate associate all’anestesia ed alla chirurgia. Dovrebbe essere localizzata in stretta prossimità delle sale operatorie, e dotata di monitor per la sorveglianza della ventilazione, dell’ossigenazione e del circolo di tutti i pazienti in fase di risveglio. Il livello di monitoraggio
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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
TABELLA 16-9. Anestetici locali utilizzati per i principali blocchi nervosi periferici Farmaco con adrenalina 1:2.000.000 Lidocaina Mepivacaina Prilocaina Bupivacaina Etidocaina Tetracaina
Concentrazione usuale (%)
Volume usuale (ml)
Dose massima (mg)
Tempo di insorgenza (min)
Durata usuale (min)
1-1,5 1-1,5 1-2 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5
30-50 30-50 30-50 30-50 30-50 30-50
500 500 600 225 400 200
10-20 10-20 10-20 15-30 10-20 20-30
120-240 180-300 180-300 360-720 360-720 300-600
Modificata da Berde CB, Strichartz GR: Local Anesthetics. In Miller RD (ed.): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.
dipende dalle condizioni del paziente. L’ASA ha stabilito gli standards per l’assistenza postoperatoria: 1. Tutti i pazienti sottoposti ad anestesia generale, regionale o ad assistenza anestesiologica monitorizzata devono ricevere un’appropriata assistenza post-anestesiologica in base alle indicazioni dell’anestesista responsabile. 2. Tutti i pazienti devono essere accompagnati alla PACU da un anestesista a conoscenza delle loro condizioni. 3. All’arrivo nella PACU le condizioni del paziente devono essere rivalutate e trasmesse a chi assume la responsabilità dell’assistenza. 4. Le condizioni del paziente devono essere valutate in continuo nella PACU. 5. Un medico è responsabile della dimissione del paziente dalla PACU. Il risveglio dall’anestesia è solitamente tranquillo e privo di eventi avversi. La maggior parte dei pazienti rimane nella PACU per 30-60 minuti, fino al completo recupero della reattività che ne consenta il trasferimento ad un’area di recupero di livello inferiore (per i pazienti sottoposti a chirurgia “ambulatoriale” destinati alla dimissione in giornata) o al reparto chirurgico. Tuttavia, prima che il paziente possa essere dimesso dalla PACU è necessario che vengano soddisfatte diverse condizioni. Tutti i pazienti devono essere svegli, orientati e con parametri vitali stabili. Devono respirare senza difficoltà, avere i riflessi di protezione delle vie aeree ed un’adeguata ossigenazione. Il dolore, il brivido, la nausea ed il vomito devono essere trattati con successo. Nei pazienti sottoposti ad anestesia regionale deve essere controllata la risoluzione del blocco. Non devono essere presenti segni di complicanze chirurgiche, quali l’emorragia postoperatoria. Parecchi tipi di complicanze correlate all’anestesia vengono comunemente incontrate nella PACU, e devono essere prontamente riconosciute e trattate per prevenire lesioni più gravi.
Agitazione e delirio postoperatorio Il dolore e l’ansia si manifestano spesso sotto forma di agitazione postoperatoria. Vanno tuttavia esclusi disturbi più seri quali ipossiemia, ipercapnia, acidosi, ipotensione, ipoglicemia, complicanze chirurgiche ed avverse reazioni ai farmaci. È importante accertarsi che tali condizioni non siano la causa dell’agitazione, prima di trattare empiricamente questi pazienti con analgesici, sedativi o mezzi di contenzione.
Complicanze respiratorie I problemi di natura respiratoria sono, fra le complicanze maggiori, quelle più frequentemente riscontrate nelle PACU. L’occlusione delle vie aeree è più comunemente il risultato dell’ostruzione dell’orofaringe da parte della lingua o dei tessuti molli orofaringei dovuta all’effetto residuo degli anestetici generali, degli analgesici e dei miorilassanti. Altre cause comprendono il laringospasmo, la presenza di sangue, vomito o detriti nelle vie aeree, edema della glottide, paralisi delle corde vocali, compressione esterna delle vie aeree da parte di un ematoma, di una medicazione o collare cervicale. È necessario somministrare ossigeno mentre si pongono in atto le misure per risolvere l’ostruzione. I segni fisici caratteristici dell’ostruzione delle vie aeree sono rumori re-
spiratori “sonori” ed il movimento paradosso del torace. Molte ostruzioni possono essere risolte estendendo la testa e sollevando la mandibola, con o senza il posizionamento di una cannula orale o nasofaringea. L’aspirazione può essere utile, ed il paziente dovrebbe essere esaminato alla ricerca di una compressione esterna delle vie aeree. In caso di laringospasmo, dovrebbe essere applicata una pressione positiva continua alle vie aeree, seguita dalla somministrazione di 10-20 mg di succinilcolina se inefficace. Il paziente può richiedere ventilazione in maschera e l’intubazione endotracheale. Nei bambini, l’edema della glottide e lo spasmo post-estubazione possono portare ad ostruzione delle vie aeree. I casi più lievi possono essere trattati con ossigeno umidificato. L’ostruzione refrattaria può richiedere la somministrazione di steroidi per via sistemica ed epinefrina racemica per nebulizzazione. Può anche rendersi necessaria la reintubazione. L’ipossiemia è un problema sorprendentemente comune. L’incidenza di ipossiemia leggera (SpO2 86-90%) e di quella severa (SpO2 inferiore all’85%) era del 7% e dello 0,7%, rispettivamente, nel postoperatorio di pazienti sottoposti a chirurgia plastica superficiale in elezione; 38% e 3%, rispettivamente, dopo chirurgia dell’addome superiore e del 52% e del 20%, rispettivamente, dopo chirurgia toracoaddominale144. Dopo chirurgia addominale, la somministrazione di ossigeno al flusso di 3 litri/min aumentava significativamente la saturazione in O2 e riduceva la frequenza cardiaca109. L’ipossiemia può essere conseguenza dell’ipoventilazione, di alterazioni del rapporto ventilazione–perfusione, o di shunt intrapolmonare. Anche la riluttanza a respirare profondamente dopo chirurgia toracica o addominale può esitare in ipossiemia. Clinicamente, si deve sospettare la presenza di ipossiemia se il paziente presenta irrequietezza, tachicardia o “irritabilità” cardiaca. La bradicardia, l’ipotensione e l’arresto cardiaco sono segni tardivi. L’ipossiemia nella PACU è dovuta più di frequente all’atelettasia, che può essere trattata con la spirometria incentiva o con l’incoraggiamento alla respirazione profonda ed alla tosse. Il trattamento dell’ipossiemia richiede la somministrazione di ossigeno, la garanzia di un’adeguata ventilazione, ed il trattamento delle cause sottostanti. L’ipoventilazione (ipercapnia) può essere conseguenza dell’ostruzione delle vie aeree o della depressione respiratoria centrale causata dagli effetti residui degli agenti anestetici e dei miorilassanti, dalla distensione addominale, da anomalie elettrolitiche, ipotermia o lesioni del sistema nervoso centrale. I segni comprendono sonnolenza prolungata, ridotta frequenza respiratoria, ostruzione delle vie aeree, respirazione superficiale, tachicardia ed aritmie. L’ipoventilazione prolungata può causare ipossiemia. Il trattamento è rivolto all’identificazione ed al trattamento del problema sottostante. In ogni caso, la ventilazione del paziente deve essere assistita fino all’istituzione delle misure correttive. L’obnubilamento, la depressione circolatoria e l’acidosi respiratoria severa sono indicazioni per l’intubazione endotracheale e l’assistenza ventilatoria.
Nausea e vomito postoperatori Forse uno dei problemi più fastidiosi riscontrati nelle PACU è quello della nausea e del vomito postoperatori. Molti farmaci possono essere utilizzati per prevenire o trattare questi sintomi: il propofol, utilizzato per l’induzione dell’anestesia, il droperidolo, un agente non costoso che è spesso efficace in dosi sub-sedative; l’ondansetron e farmaci cor-
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
relati che sono costosi e lievemente più efficaci e la metoclopramide, che aumenta la motilità gastrica. Nessun mezzo si è finora dimostrato sia efficace che poco costoso. Su 575 uomini e donne sottoposti a chirurgia ambulatoriale randomizzati per ricevere ondansetron profilattico endovena (4 mg) o un placebo prima dell’intervento, e ondansetron (1 mg) o un placebo per il trattamento della nausea ed il vomito nella PACU, il vomito è stato meno frequente nel gruppo trattato profilatticamente, ma non sono state evidenziate differenze sulla durata della degenza, frequenza di ricoveri non previsti, o tempo necessario alla ripresa delle normali attività118. Un’importante complicanza legata alla somministrazione contemporanea endovena dell’ondansetron e della metoclopramide è stata la comparsa di bradiaritmie, compresi ritmo giunzionale lento e bigeminismo ventricolare10.
Ipotermia L’ipotermia come complicanza perioperatoria è stata studiata estensivamente. I problemi principali ad essa legati sono il rischio di aumentato consumo di ossigeno nel postoperatorio, e la possibilità che l’ipotermia possa accrescere l’incidenza di infezioni chirurgiche. L’aumentato consumo di ossigeno potrebbe essere un problema particolarmente nei pazienti con malattia coronarica, nei quali il brivido potrebbe scatenare un’ischemia miocardica. Il rischio di un’ipotermia moderata, tuttavia, non è stato ben definito in pazienti altrimenti sani. Trenta pazienti sottoposti ad anestesia generale combinata con epidurale sono stati randomizzati per ricevere un riscaldamento attivo o un normale trattamento. Alla fine dell’intervento, la temperatura interna nei due gruppi era rispettivamente di 35,2 °C e di 36,6 °C. Non è stata evidenziata alcuna differenza fra i due gruppi nella concentrazione plasmatica di norepinefrina, nel consumo di ossigeno o nel dolore (misurato usando il visual analogue scale)91. Alla fine dell’intervento, tuttavia, la concentrazione dell’epinefrina aumentava bruscamente.
Complicanze circolatorie L’ipotensione nella PACU è più comunemente il risultato di un’ipovolemia, della disfunzione del ventricolo sinistro, o di un’aritmia. Altre cause possono essere una reazione anafilattica, il tamponamento cardiaco, embolia polmonare, reazione avverse ai farmaci, insufficienza surrenalica ed ipossiemia. Il trattamento prevede il supporto della circolazione con liquidi, farmaci inotropi, posizione di Trendelemburg ed ossigeno finché la causa sottostante non viene diagnosticata e trattata. L’ipertensione è un riscontro comune nella PACU. La cause più frequenti comprendono dolore, ansia, ed un inadeguato trattamento dell’ipertensione essenziale. L’ipossiemia e l’ipercapnia dovrebbero sempre essere escluse. Altre cause meno comuni includono l’iperglicemia, reazioni ai farmaci, condizioni quali l’ipertiroidismo, il feocromocitoma, o l’ipertermia maligna, e la distensione vescicale. Lo scopo fondamentale nel controllo dell’ipertensione postoperatoria è l’identificazione ed il trattamento della causa scatenante.
CONCLUSIONI La moderna anestesia è sicura ed efficace per la maggior parte dei pazienti, grazie soprattutto agli importanti progressi nelle apparecchiature per l’anestesia, per il monitoraggio, e nei farmaci disponibili. Potendo scegliere fra un’ampia gamma di tecniche specifiche, un determinato tipo di anestesia può essere adottato per il singolo paziente, in base alle esigenze dell’intervento chirurgico, le preferenze del paziente ed il giudizio dell’anestesista.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Benumof JL: Laryngeal mask airway and the ASA difficult airway algorithm. Anesthesiology 84:686-699, 1996. L’articolo tratta in maniera approfondita l’uso della maschera laringea, enfatizzando, in particolare, il suo impiego nei pazienti in cui ci si trova di fronte ad un problema di intubazione difficile prevista o imprevista. È anche presente una breve panoramica riguardante le linee guide attuali sulla gestione delle vie aeree difficili. Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/Ame-
rican Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93:1278-1317, 1996. In questo ampio articolo, un gruppo di lavoro costituito dall’American College of Cardiology e dall’American Heart Association presenta le linee guida per la valutazione del paziente candidato ad intervento chirurgico. Gli autori sottolineano l’importanza dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, delle indagini strumentali, nonché delle ripercussioni legate ai vari tipi di chirurgia. L’articolo fornisce una ricca panoramica inerente gli orientamenti attuali nei confronti di questo importante argomento. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion medicine. I. Blood transfusion. N Engl J Med 340:438-447, 1999. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion medicine. II. Blood transfusion. N Engl J Med 340:525-533, 1999. Gli autori forniscono con questo articolo, diviso in due parti, un elenco delle indicazioni all’emotrasfusione, dei rischi ad essa associati e dei metodi atti ad evitare le trasfusioni perioperatorie. Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I: Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. N Engl J Med 335:1713-1720, 1996. Studio randomizzato di riferimento condotto su 200 pazienti che ebbero o che furono a rischio di malattia coronarica. I pazienti ricevettero placebo o atenololo per via endovenosa prima e dopo l’intervento chirurgico, quindi per via orale per il resto della degenza ospedaliera. L’atenololo migliorò la sopravvivenza ad oltre due anni e tale effetto fu particolarmente evidente valutando la sopravvivenza nei primi sei mesi (0% in coloro che avevano ricevuto placebo rispetto all’8% di quelli che invece avevano ricevuto atenololo nei primi sei mesi dopo la dimissione). Schein DO, Katz J, Bass EB, et al: The value of routine preoperative medical testing before cataract surgery. N Engl J Med 342:168-175, 2000. Circa 20.000 pazienti in programma per chirurgia della cataratta furono randomizzati per essere sottoposti o no ad esami di routine. Tali esami comprendevano emocromo, elettroliti sierici, azotemia, creatininemia e glicemia. Il risultato nei due gruppi fu quasi identico. Smetana GW: Preoperative pulmonary evaluation. N Engl J Med 340:937-944, 1999. Accurata revisione della letteratura che pone in relazione la tecnica di anestesia, la sede dell’intervento chirurgico e le condizioni cliniche del paziente con il rischio polmonare postoperatorio e valuta l’uso dei test di funzionalità polmonare.
BIBLIOGRAFIA
PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
CAPITOLO 17
Marco Venturino
Bruce David Schirmer
Trattamento del dolore e sedazione
TRATTAMENTO DEL DOLORE Fisiologia della trasmissione dolorifica Strategia preoperatoria e preparazione del paziente Tecniche chirurgiche
Preanestesia Tecniche anestetiche Modalità di somministrazione postoperatoria Farmaci postoperatori
Il controllo del dolore postoperatorio ha due principali obiettivi. Il primo è quello di alleviare il più possibile la sofferenza del paziente, in accordo con una delle principali regole del Giuramento di Ippocrate. Il secondo è quello di contrastare gli effetti indesiderati derivati da un cattivo controllo del dolore, tra cui una eccessiva reazione da stress, i quali possono avere conseguenze nefaste sulle funzioni d’organo, sulla risposta immunitaria ed infine sul risultato, in termini prognostici, dell’intervento chirurgico stesso. Dunque lo scopo di un buon trattamento antalgico è quello di evitare queste conseguenze, rendendo il più tollerabile possibile, per il paziente, il dolore causato dall’intervento chirurgico. Il trattamento del dolore fa tradizionalmente parte dei compiti del chirurgo. Però con il nascere di nuove e più settoriali specializzazioni sono sorti, soprattutto negli ospedali maggiori, dei veri e propri servizi di terapia antalgica, composti per lo più da medici non specialisti in chirurgia. Ma anche se, ovviamente, il chirurgo deve seguire i consigli terapeutici indicati dai colleghi di questi servizi, non si può esimere dal conoscere i presupposti teorici sui quali si basano le indicazioni terapeutiche dei consulenti della terapia del dolore. Questo capitolo riassume proprio questi presupposti teorici. Questo capitolo, inoltre, sottolinea altre importanti scelte chirurgiche perioperatorie che possono fortemente influenzare la condotta dell’intervento e che impattano sul trattamento del dolore. Infine viene descritta la metodica della sedazione, necessaria per molte pratiche chirurgiche ambulatoriali.
SEDAZIONE Monitoraggio Farmaci
dilatazione e fuoriuscita di proteine plasmatiche e di mediatori cellulari dell’infiammazione. Queste proteine e mediatori, che a loro volta aumentano l’attività dei nocicettori, comprendono serotonina, bradichinine, prostaglandine, ossido nitrico ed altri messaggeri attivi nel processo infiammatorio. Anche la stimolazione delle fibre efferenti simpatiche riflesse può incrementare l’attività nocicettiva. Se l’attività dei nocicettori aumenta abbastanza, vengono attivati altri nocicettori ad alta soglia, generando quel fenomeno conosciuto come sensibilizzazione periferica37. I segnali che vengono prodotti da questi stimoli elettrici o chimici sono quindi trasmessi lungo le fibre afferenti primarie del dolore ( fibre amieliniche tipo C e fini mielinizzate tipo A-delta) fino al midollo spinale. La Figura 17-1 mostra il percorso della nocicezione dal tessuto periferico al CNS. Le fibre di tipo C e quelle di tipo A vengono in contatto sinaptico, a livello delle corna dorsali del midollo spinale, con interneuroni modulatori, attivandoli. I segnali agli interneuroni modulatori possono a loro volta essere influenzati da vie intrinseche inibitorie provenienti dai centri cerebrali superiori. Si pensa che questi neuroni inibitori agiscano tramite il rilascio di acido gamma-aminobutirrico38. Le vie inibitorie possono inoltre essere attivate dagli oppioidi endogeni, per cui si presume che uno dei siti dell’azione antalgica degli oppioidi endogeni sia a questo livello. Una volta che i neuroni delle corna dorsali sono stati attivati, inviano un segnale ai centri posti nella porzione rostrale del cervello lungo la via spinotalamica. Si ritiene che questi centri rostrali inclu-
TRATTAMENTO DEL DOLORE Percezione
Fisiologia della trasmissione dolorifica Il dolore viene definito come una spiacevole esperienza emotiva e sensoriale connessa ad un danno tissutale reale o potenziale. Anche se il chirurgo pratico non ha bisogno di conoscere in maniera approfondita tutti gli aspetti fisiologici della trasmissione dolorifica, è importante almeno capire le basi di questo processo in modo da conoscere il livello al quale vari interventi possono interferire o modificare il normale percorso della trasmissione dolorifica. Questo percorso, per mezzo del quale gli stimoli dolorosi vengono trasmessi al cervello ed al sistema nervoso centrale (CNS), è conosciuto come nocicezione. L’iniziale insulto tissutale od il trauma di una struttura tissutale periferica viene rilevato e trasmesso al sistema nervoso da nocicettori periferici, o da terminazioni nervose libere. Sia le terminazioni nervose che i recettori specializzati rispondono a stimolazioni meccaniche o chimiche generando segnali elettrici che vengono condotti lungo i nervi periferici. La stimolazione di questi nervi causa, da parte delle terminazioni nervose delle fibre nocicettive afferenti, un rilascio di sostanza P, neurochinina A e calcitonina. Questi peptidi provocano un aumento dell’eccitabilità delle fibre simpatiche, vaso-
Oppioidi epidurali Oppioidi subaracnoidei
Corteccia
Modulazione
Proiezioni talamocorticali Talamo
Epidurale Subaracnoideo Plesso celiaco
Trasmissione
Oppioidi per via sistemica
Anestetici locali
Endovenosi Intrapleurici Intraperitoneali Perilesionali
Anestetici locali
Trasduzione
Tratto spinotalamico
Afferenza nocicettiva primaria
Stimolo nocicettivo
Figura 17–1. Rappresentazione schematica che evidenzia la via nocicettiva di trasmissione dello stimolo doloroso. Le metodiche di intervento per abolire la trasmissione dolorifica sono mostrate a livello dei punti sui quali si pensa siano i loro siti d’azione. (Da Ferrante FM, VadeBoncouer TR: Postoperative Pain Management. New York, Churchill Livingstone, 1993).
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
dano il talamo, il sistema limbico e la corteccia. L’influenza del CNS su questi segnali avviene probabilmente a questo livello, consentendo l’integrazione definitiva della stimolazione da parte del cervello22. Per comprendere la nocicezione, la sua amplificazione o la sua inibizione, sono importanti alcuni concetti. L’iperalgesia si verifica quando i neuroni deputati alla nocicezione aumentano notevolmente la frequenza di scarica e di conseguenza aumenta il grado di dolore percepito. La sensibilizzazione centrale è un fenomeno per cui i neuroni delle corna posteriori del midollo vengono coinvolti in un processo di “wind-up” tramite l’attivazione di recettori per l’acido Nmetil-D-aspartico44. Questo processo peggiora il controllo sulla sensazione dolorosa ed è evitato dalla preempive analgesia, cioè dalla somministrazione di analgesici prima dell’applicazione dello stimolo doloroso. La reale efficacia della preemptive analgesia sul controllo del dolore postoperatorio è ancora in discussione. Alcune reviews suggeriscono che ci sono pochi dati che supportano la conferma pratica della teoria della preemptive analgesia, mentre altri studi ne attestano l’efficacia clinica4,40. La via di trasmissione del dolore sopra menzionata può essere interrotta a vari livelli, bloccando il percorso dello stimolo doloroso e garantendo al paziente l’analgesia. Questo può essere fatto sia farmacologicamente che con tecniche fisiche (vedi Fig. 17-1). La conoscenza dei meccanismi d’azione di queste metodiche analgesiche può essere utile per pianificare il loro impiego12. Per esempio la stimolazione elettrica transcutanea (TENS) è un meccanismo fisico che blocca la trasmissione dolorifica mediante la stimolazione delle fibre mieliniche di grosso diametro di una determinata zona con la conseguente inibizione della trasmissione nocicettiva. I presìdi farmacologici per il controllo del dolore sono quelli più usati. Gli oppioidi, la metodica analgesica probabilmente più utilizzata per il dolore postoperatorio severo, stimolano la via inibitoria degli interneuroni modulatori. Gli oppioidi non superano agevolmente la barriera ematoencefalica ma è possibile aumentarne la concentrazione a livello recettoriale, somministrandoli per via subaracnoidea o epidurale. I farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) bloccano la produzione di prostaglandine che, a loro volta, rendono i nocicettori più sensibili. Gli anestetici locali inibiscono direttamente la trasmissione nervosa e possono essere somministrati perifericamente, per interrompere la trasmissione nervosa a livello dei nervi periferici, o più centralmente, a livello epidurale o subaracnoideo, per inibire direttamente la trasmissione dolorifica centrale. La seguente analisi dà ulteriori indicazioni sulle proprietà dei singoli narcotici e sugli altri presìdi farmacologici per il trattamento del dolore.
Strategia preoperatoria e preparazione del paziente Quando il chirurgo vede il paziente prima dell’intervento chirurgico deve prendere delle importanti decisioni riguardo la procedura chirurgica, le quali si ripercuotono sul trattamento antalgico perioperatorio. La prima di queste decisioni è se l’intervento dovrà essere eseguito ambulatoriamente. C’è una progressiva tendenza in tutte le specialità chirurgiche ad incrementare il numero degli interventi ambulatoriali o in day-hospital. Più del 50% di tutte le procedure chirurgiche è condotta in ambiente ambulatoriale, e la percentuale continua stabilmente ad aumentare17. Molti fattori influenzano questa tendenza, compreso il progresso tecnologico, l’aumento dell’impiego di metodiche chirurgiche miniinvasive, e il miglioramento delle tecniche d’anestesia appropriate per il paziente non ricoverato. Inoltre, il fatto che la chirurgia ambulatoriale si particolarmente gradita dal paziente, ha aggiunto slancio a questa tendenza. Sapendo di poter essere a casa il giorno stesso dell’intervento, la maggioranza dei pazienti è meno preoccupata riguardo al rischio e al disagio del postoperatorio, ed il vantaggio ed il comfort di essere a casa propria sembrano avere un effetto benefico sul trattamento del dolore postoperatorio. L’atteggiamento del personale di un centro chirurgico ambulatoriale è solitamente quello che la dimissione consenta di raggiungere una adeguata analgesia postoperatoria. Questo atteggiamento è spesso trasferito direttamente al paziente ma quasi sempre per via indiretta con l’ulteriore rassicurazione che il dolore non sarà mai eccessivo.
Preparare, informare preoperatoriamente il paziente e tranquillizzarlo dalle proprie paure ha un’importanza, nel controllo del dolore postoperatorio, pari all’impiego di massicce dosi di analgesici. È difficile quantificare l’importanza dell’adeguata preparazione psicologica preoperatoria, ma è sicuro che il paziente che è informato e che conosce cosa lo aspetta in termini di dolore postoperatorio è sicuramente più tollerante e ben disposto nei confronti dello stesso. Tutti i pazienti dovrebbero essere rassicurati riguardo ai timori per l’intervento programmato, poiché spesso la non conoscenza è la base di una inutile ansia. L’analgesia postoperatoria inizia informando il paziente su cosa sarà fatto, dandogli quindi un senso di familiarità riguardo a ciò che lo aspetta. Non dovrebbe essere solo il chirurgo ad informare il paziente, ma anche altre figure di sanitari (spesso un infermiere od un paramedico) addestrate a spiegare i più consueti aspetti della preparazione preoperatoria, dell’organizzazione, e del decorso postoperatorio, possono essere utili. Questa procedura inoltre rassicura il paziente di essere ben informato e preparato per questi eventi, e si riduce la potenzialità della sorpresa e l’associata paura dell’ignoto che potrebbe altrimenti presentarsi.
Tecniche chirurgiche La scelta dell’approccio chirurgico è fatta preoperatoriamente dal chirurgo, e la decisione impatta sull’approccio analgesico. La chirurgia in videoscopia è usata in tutte le specialità chirurgiche, e studi suggeriscono che la chirurgia videoscopica o miniinvasiva è gravata da una minore incidenza di dolore rispetto alle metodiche più tradizionali (come ad esempio le incisioni laparotomiche)11,14,23,26. L’enorme differenza nel grado di dolore postoperatorio e la rapidità di ripresa della piena attività viste dopo colecistectomia laparoscopica agli inizi degli anni novanta, hanno fatto sì che la laparoscopia divenisse, solo cinque anni dopo la sua introduzione, lo standard dell’approccio chirurgico di tale intervento30,35. I pazienti sono spesso ben informati riguardo la possibilità della chirurgia miniinvasiva, hanno l’aspettativa preoperatoria che il dolore sarà meno severo usando questa metodica. Se il paziente non fosse informato così, sarebbe meglio trasmettergli l’informazione prima della chirurgia. A causa del progresso tecnologico e dell’impiego della chirurgia miniivasiva negli anni novanta, c’è stato un notevole cambiamento di mentalità nei chirurghi riguardo al dolore postoperatorio. Questo è particolarmente vero per i chirurghi generali. Numerosi studi che hanno riportato i benefici della tecnica laparoscopica per gli interventi di chirurgia addominale hanno focalizzato l’attenzione dei chirurghi sul tema della riduzione del dolore postoperatorio. Per la prima volta il chirurgo ha potuto influenzare significativamente il grado di dolore postoperatorio tramite la scelta della tecnica chirurgica. La valutazione del livello di dolore postoperatorio divenne una delle variabili più importanti per i chirurghi nel considerare i benefici dell’approccio laparoscopico. Conseguentemente, questo puntare sul grado di dolore postoperatorio come determinante per la scelta dell’approccio chirurgico ha inoltre reso i chirurghi più competenti riguardo al tema del controllo del dolore e più attenti all’impiego delle metodiche per trattarlo. Gli studi inerenti gli effetti degli anestetici locali somministrati in corso di chirurgia miniinvasiva sono un esempio di questa nuova attenzione dei chirurghi per il tema del dolore6. I chirurghi stanno sempre più frequentemente adottando tecniche come la riduzione della lunghezza dell’incisione laparotomica, l’infiltrazione di anestetici locali lungo i margini della ferita chirurgica, oppure prendono in maggiore considerazione le metodiche di anestesia regionale o il posizionamento di un catetere epidurale43. Altri fattori controllati dal chirurgo durante la procedura operatoria hanno tradizionalmente contribuito a ridurre il dolore postoperatorio. Questi comprendono una delicata manipolazione dei tessuti, un’accurata emostasi, una riduzione dei rischi di contaminazione e conseguentemente delle infezioni ed un attento accostamento dei tessuti durante la chiusura. Però, sebbene questi accorgimenti non abbiano perso significato, l’efficacia della chirurgia miniinvasiva sulla riduzione del dolore postoperatorio ha notevolmente accresciuto la diretta influenza del chirurgo sull’andamento del dolore postoperatorio.
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
Preanestesia Si considera preanestesia la somministrazione di una dose di analgesico prima di una procedura di breve durata, come un cambio di medicazione e un minimo curettage di ferita al letto del paziente, od una sedazione somministrata da un infermiere prima di un intervento chirurgico ambulatoriale eseguito poi in anestesia locale. L’obiettivo della preanestesia è quello di facilitare la pratica successiva e di procurare al paziente una blanda sedazione di breve durata. Essa deve inoltre prevenire l’ansia eccessiva che potrebbe contribuire alla percezione algica. Infine si sta sviluppando la teoria che la “preemptive analgesia” potrebbe ridurre il dolore postoperatorio e la risposta allo stress legata al trauma chirurgico.1,40 Il monitoraggio e le precauzioni da prendere per la preanestesia sono meno rigorose rispetto a quelle necessarie per una sedazione e certamente ancor meno rigorose di quelle per l’impiego di anestetici. Ciononostante è ancora necessario un monitoraggio, un’osservazione ed un’attenzione per la somministrazione dei farmaci analogo a quello delle procedure più complesse. Il monitoraggio e l’osservazione deve essere carico di un infermiere o di altro personale sanitario qualificato, la cui principale responsabilità è quella di controllare il paziente. Durante la preanestesia è necessario monitorare i parametri vitali, comprendendo la pressione arteriosa, il polso e la frequenza respiratoria. Deve essere verificato lo stato di coscienza e, per misurare il livello di coscienza, è necessario mantenere frequentemente, durante l’intervento, un contatto verbale con il paziente. Tutti i parametri devono essere rilevati subito prima della procedura ed ogni 5 minuti durante la stessa ed ancora 15 minuti dopo il termine della manovra chirurgica. Presso il nostro istituto il farmaco di scelta per l’analgesia in preanestesia è il fentanyl. La dose consigliata è da 25 a 50 μg somministrati per via endovenosa, con un intervallo di tempo tra le dosi di 3-4 minuti fino ad un massimo di 100 μg di farmaco. Dosi maggiori, a meno che il paziente non abbia sviluppato una straordinaria tolleranza verso il farmaco, fanno correre il rischio di una sedazione eccessiva o di altri effetti collaterali, come depressione respiratoria, ipotensione e reazioni allergiche. Queste ultime dovrebbero essere attentamente controllate durante la somministrazione del farmaco. Le reazioni allergiche sono rare. I pazienti più soggetti alla eccessiva sedazione da fentanyl sono gli anziani,i pazienti defedati e quelli con patologie cardiopolmonari tra cui l’apnea notturna, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, lo scompenso cardiaco congestizio, l’angina instabile, e l’ipertensione polmonare, come pure l’aumento di pressione intracranica. I farmaci che possono potenziare gli effetti del fentanyl comprendono le benzodiazepine, le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici, altri oppiacei e gli antiistaminici. In caso di eccessiva sedazione causata dalla somministrazione di farmaci preanestetici dovrebbe essere disponibile l’ossigeno ed un aspiratore. Inoltre dovrebbe essere disponibile il naloxone, che è il farmaco di scelta per antagonizzare qualsiasi effetto eccessivamente depressivo conseguente alla somministrazione del fentanyl (vedi Sedazione).
Tecniche anestetiche Analgesia multimodale Un nuovo concetto nel dolore acuto riguarda l’impiego dell’analgesia multimodale Questa metodica considera per il trattamento del dolore postoperatorio una combinazione di differenti tecniche analgesiche. È stato dimostrato che l’incremento dell’analgesia postoperatoria ben si correla con una più rapida ripresa dopo interventi di colectomia o colecistectomia.25,28 L’analgesia multimodale può essere efficace perché, quando un blocco locale o regionale viene inserito nella metodica, il blocco può non solo interrompere la sensazione nocicettiva provocata dall’insulto tissutale ma anche l’attivazione della via centrale di trasmissione del dolore. La somministrazione postoperatoria di oppiacei non è in grado di eliminare con la percezione del dolore la risposta sistemica allo stress chirurgico, mentre il blocco nervoso riduce la risposta endocrina e metabolica allo stress chirurgico.19,32 Kehlet18,20 ha proposta l’approccio multimodale per accelerare la ripresa postoperatoria, basandosi essenzialmente sull’impiego della analgesia multimodale per l’adeguata risoluzione del dolore e per at-
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tutire la risposta allo stress chirurgico. Impiegando una strategia che limita l’utilizzo degli oppiacei, l’ileo e la nausea postoperatori sono ridotti, garantendo una precoce alimentazione enterale. Si può inoltre imporre una precoce mobilizzazione, eliminando le complicanze dell’allettamento prolungato. Kehlet mette in evidenza che per il successo di questo programma è necessario uno sforzo combinato di chirurghi, anestesisti, infermieri e fisioterapisti ed un maggior impegno nella preparazione ed informazione preoperatoria del paziente. Usando questa metodica, altri autori hanno dimostrato una notevole riduzione nei tempi di ripresa dei malati e di dimissione dall’ospedale. Questi includono degenze di 1 o 2 giorni a seguito di lobectomie polmonari41 o prostatectomie45, 2 giorni per resezioni coliche a cielo aperto21 e laparoscopiche3, 4 o 5 giorni per artroprotesi d’anca o ginocchio43 ed esecuzioni di mastectomie con solo una notte di ricovero in ospedale7. Gli anestesisti sono esperti nell’impiego di tecniche locoregionali di anestesia, le quali possono essere utilizzate da sole o da supporto all’anestesia generale come importanti metodi di controllo e trattamento del dolore. Sebbene nel passato queste tecniche sono state per lo più riservate a pazienti ad elevato rischio per l’anestesia generale, come quelli con gravi patologie cardiorespiratorie, il concetto di analgesia multimodale ha reso l’impiego dell’anestesia locoregionale molto più comune.
Infiltrazione della ferita ed anestesia tronculare La somministrazione di anestetico locale da parte del chirurgo direttamente lungo i margini dell’incisione o sul campo operatorio può essere il provvedimento principale per l’analgesia postoperatoria nei pazienti sottoposti a chirurgia ambulatoriale minore. Studi controllati e randomizzati hanno dimostrato che l’anestesia locale è efficace nel garantire l’analgesia per le procedure chirurgiche minori, ma non per le maggiori incisioni addominali (anche se eseguita preoperatoriamente). Nella chirurgia maggiore l’anestesia locale non ha nemmeno dimostrato una minore morbilità postoperatoria23. I blocchi intrapleurici, intercostali o paravertebrali possono essere utili nel supportare l’analgesia postoperatoria negli interventi addominali o toracici. I blocchi periferici sono solitamente eseguiti mediante un’unica iniezione, dal momento che il posizionamento di un catetere per i blocchi periferici è più difficoltoso rispetto ai blocchi epidurali. Però si possono comunque posizionare dei cateteri per il blocco di entrambi gli arti inferiore e per il nervo sciatico. Questa tecnica può essere particolarmente utile per i pazienti, sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, in terapia con eparina a basso peso molecolare, la quale rende il posizionamento di un catetere epidurale particolarmente rischioso per la possibilità di ematomi perispinali. I più comuni farmaci impiegati per ottenere una completa anestesia locale mediante il blocco delle fibre nervose di piccolo diametro sono la lidocaina, per le procedure di breve durata, la bupivacaina e la ropivacaina quando si richiede una più lunga durata d’azione. In Tabella 17-1 sono riportate le principali caratteristiche dei vari tipi di anestetici locali. Aggiungendo a queste sostanze del bicarbonato di sodio per aumentare il pH della soluzione (1 ml ogni 10 ml di lidocaina, 0,1 ml ogni 10 ml di bupivacaina) si riduce il bruciore causato dall’infiltrazione periferica e si accelera l’inizio dell’effetto farmacologico8. Il sovradosaggio di anestetici locali può causare convulsioni, che sono associate a ipossia ed ipercapnia, che devono essere trattate energicamente supportando la ventilazione e la circolazione. Il sistema migliore per evitare questi problemi è prestare attenzione a non superare i dosaggi raccomandati per ciascun farmaco.
Blocco spinale ed epidurale Gli anestetici locali possono essere introdotti nello spazio epidurale e subaracnoideo e gli anestesisti impiegano questa metodica come un’altra importante risorsa nel controllo del dolore postoperatorio. Gli anestetici locali bloccano le fibre dolorifiche a piccolo diametro ma non quelle più grandi motorie o sensitive, determinando analgesia senza associare parestesie o debolezza muscolare. Questi ultimi sono peraltro potenziali effetti collaterali della somministrazione epidurale di bupivacaina, quando la concentrazione del farmaco è troppo elevata. Il blocco delle fibre simpatiche può inoltre causare
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 17-1. Anestetici locali: proprietà e modalità d’uso Modalità d’uso Farmaco 2-Cloroprocaina (Nesacaina) 2-3% Lidocaina (Xylocaina) 1-2% Mepivacaina (Carbocaina) 1-2% Bupivacaina (Marcaina) 0,25-0,5% Dosi per blocchi nervosi maggiori Cloroprocaina 2-3% Lidocaina 1-2% Bupivacaina 0,25-0,5% Mepivacaina 1-2%
Dose massima (mg)
Infiltrazione
Subaracnoideo
Epidurale
Blocco periferico
Durata (min)
Inizio d’azione (min)
–
–
+
+
20-45
5-15
800
1000
+
+
+
+
45-75
5-15
300
500
+
–
+
+
45-75
5-15
400
550
+
+
+
+
90-180
15-30
175
225
30-50 60-180 180-360 60-180
10-20 10-20 15-30 10-20
800 300 175 300
1000 500 225 500
Senza adrenalina
Con adrenalina
Modificata da Eckhardt WF III: Local and regional anesthesia. In Schirmer BD, Rattner DW (eds): Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp. 152-153.
ipotensione. La grande efficacia della bupivacaina come misura di supporto per il trattamento del dolore postoperatorio è stata confermata da Kehlet20. Questa metodica ha dimostrato l’assenza di significativo ileo postoperatorio garantendo un’eccellente analgesia postoperatoria, permettendo una precoce mobilizzazione, una rapida ripresa dell’alimentazione e, nella logica di un approccio di analgesia multimodale, una dimissione dall’ospedale entro 1 o 2 giorni dopo interventi elettivi di resezione colica21. L’anestesia epidurale con anestetici locali riduce sensibilmente la necessità di somministrazione postoperatoria di oppiacei per il controllo del dolore, diminuendone pertanto la possibilità di effetti collaterali, come l’ileo postoperatorio. Il blocco nervoso (spinale o epidurale) ottenuto con gli anestetici locali riduce la normale risposta endocrina allo stress chirurgico, che, a sua volta, porta ad un miglioramento del bilancio azotato e diminuisce l’intolleranza postoperatoria al glucosio19. L’effetto non coinvolge la risposta immunologica od i parametri della risposta infiammatoria. L’effetto è più marcato per gli interventi sulla parte inferiore del corpo rispetto a quelli sull’alto addome e toracici, poiché il blocco epidurale delle afferenze dall’area toracica è meno efficace. L’anestesia epidurale o subaracnoidea condotta con oppiacei è un’altra comune forma di controllo del dolore postoperatorio. Molti studi hanno dimostrato che gli oppiacei somministrati per via spinale assicurano un’ottima analgesia postoperatoria con una riduzione degli effetti collaterali rispetto agli oppiacei somministrati per via sistemica. Una recente review di Rawal34 riassume questi studi. Gli oppiacei somministrati nello spazio subaracnoideo o epidurale agiscono direttamente sui recettori delle corna posteriori del midollo, che, a loro volta, inibiscono la nocicezione. La dose di narcotico necessaria è molto minore rispetto a quella sistemica per ottenere un livello analogo di analgesia. Inoltre la somministrazione spinale è metamerica e risparmia la funzione motoria e sensoriale. Il paziente può così camminare senza problemi e non c’è il rischio di ritenzione urinaria, parestesie, o altri problemi di origine sensoriale. L’uso di oppiacei per via spinale è stato dimostrato essere di particolare beneficio nel postoperatorio dei pazienti ad alto rischio per complicanze postoperatorie cardiorespiratorie o trombotiche42,46. Il migliore oppiaceo per l’anestesia subaracnoidea o epidurale è il fentanyl, poiché è l’oppiaceo maggiormente liposolubile e quindi diffonde più rapidamente nel tessuto del midollo spinale, con il risultato di un più breve inizio di azione. I cateteri subaracnoidei per l’infusione di oppiacei sono generalmente evitati per il potenziale rischio di infezione e meningite. Quindi viene impiegata una dose singola di oppiaceo intratecale, e la morfina, un narcotico a lunga durata d’azione, è spesso il farmaco di scelta. Invece, per l’analgesia epidurale postoperatoria, un catetere epidurale, tramite il quale si può somministrare fentanyl o morfina, è la scelta migliore. Questa infusione può essere continua o tramite una pompa, che garantisce un’analgesia controllata dal paziente (PCA) come
per i farmaci somministrati perifericamente (vedi Farmaci impiegati nel postoperatorio). L’analgesia epidurale controllata dal paziente offre gli stessi benefici, in termini di convenienza e riduzione di mano d’opera per la somministrazione di ogni dose di analgesico, della PCA endovenosa. Però non vi sono ancora studi conclusivi sulle dosi di farmaco da impiegare, sulla combinazione tra anestetici locali e narcotici, sulla possibilità di sovradosaggio ed altri problemi analoghi24. Per l’analgesia postoperatoria il dosaggio epidurale di morfina consigliato è tra 0,5 e 1,0 mg/ora. Gli effetti collaterali della morfina per via epidurale sono gli stessi di quelli sistemici. L’effetto collaterale più pericoloso è la depressione respiratoria. Il trattamento della depressione respiratoria è lo stesso di quello impiegato in caso di sovradosaggio periferico, ma può richiedere un trattamento più prolungato. Anche gli effetti collaterali come la nausea ed il vomito sono possibili con la morfina epidurale, così come il prurito. Quest’ultimo è solitamente modesto e risponde bene agli antiistaminici. L’analgesia prodotta dall’uso combinato di anestetici locali e oppiacei per via epidurale è maggiore rispetto a quella ottenuta con gli stessi farmaci impiegati da soli. Questo è stato ben dimostrato nella popolazione di pazienti ostetriche, mentre per i pazienti postoperatori è ancora da stabilire la migliore combinazione dei due farmaci per ottenere l’analgesia ottimale evitando gli effetti collaterali di entrambi34. Un farmaco di cui non è stato ancora ben stabilito il ruolo nell’anestesia subaracnoidea ed epidurale è la clonidina. Studi contrastanti in letteratura hanno reso ancora non del tutto chiaro il ruolo di questo agonista alfa2 adrenergico nell’impiego dell’analgesia epidurale postoperatoria2.
Modalità di somministrazione postoperatoria L’ottimizzazione del controllo del dolore postoperatorio persegue l’obiettivo di assicurare un’adeguata analgesia per il paziente evitando ogni possibile rischio di eccessiva sedazione che potrebbe verificarsi a seguito di una esagerata somministrazione di analgesici narcotici. Sebbene metodiche aggiuntive come gli anestetici locali od i cateteri epidurali possano occupare un ruolo significativo ed in aumento nel controllo del dolore postoperatorio, la somministrazione di analgesici narcotici resta la chiave di volta per controllare il dolore postoperatorio. Il modo in cui questi sono somministrati è essenziale per raggiungere il successo così come per garantire la sicurezza nel trattamento del dolore. La somministrazione intermittente di boli endovenosi di analgesici narcotici è corretta per un iniziale e rapido controllo del severo dolore postoperatorio così come misura aggiuntiva per mantenere un’adeguata analgesia in situazioni in cui il dolore è altrimenti controllato da analgesici assunti per bocca. La somministrazione intramuscolare dovrebbe essere evitata: questa via è più dolorosa, più lenta per ottenere l’effetto ed è più difficile controllarne gli effetti collaterali.
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
Per i pazienti che iniziano a risvegliarsi dalla chirurgia con dolore severo, il migliore metodo per ottenere un iniziale controllo del dolore è la somministrazione endovenosa di un analgesico narcotico. I dosaggi dei farmaci più frequentemente impiegati sono da 5 a 10 mg. di morfina, da 50 a 100 μg di fentanyl, o da 25 a 50 mg di meperidina. Non c’è un dosaggio unico ottimale per tutti i pazienti. Quelli che sono defedati o più anziani possono richiedere dosi minori di queste, così come quelli con funzionalità epatica o renale alterata. Un attento dosaggio del farmaco scelto, seguito da una meticolosa osservazione degli effetti desiderati, è fondamentale per ottenere un iniziale controllo del dolore. Alcuni pazienti che sono abituati ad assumere analgesici narcotici possono richiedere un incremento delle dosi per ottenere sollievo dal dolore. Per questi pazienti il chirurgo dovrebbe aumentare il dosaggio del farmaco fino ad ottenere beneficio senza segni di eccessiva sedazione. Il trattamento ideale per il dolore postoperatorio è ottenuto da un sistema che provveda ad un continuo ed adeguato rifornimento di analgesico, in modo da mantenere il paziente in una condizione confortevole evitando una eccessiva sedazione. Affinché questo sistema garantisca un adeguato livello terapeutico di narcotico è necessaria un’infusione frequente di piccole quantità di farmaco piuttosto che boli intermittenti di quantità maggiori. Questo concetto è illustrato nella Figura 17-2. Al fine di mantenere questa infusione costante di farmaco, è stato sviluppato il concetto di PCA. Tramite la possibilità di attivare una pompa infusionale regolata da un microprocessore, il paziente controlla la somministrazione di piccoli boli prefissati di farmaco ad intervalli stabiliti. La pompa per PCA elimina l’inevitabile intervallo di tempo che intercorre dal momento in cui il paziente avverte il dolore ed inizia a richiedere l’analgesico fino a quando il farmaco viene somministrato dall’infermiere addetto. Questi ritardi possono essere significativi. La pompa per PCA inoltre solleva l’infermiere dal lavoro necessario per preparare e somministrare ogni dose individuale di analgesico. Le pompe per PCA sono diventate gli standard terapeutici per la somministrazione degli analgesici narcotici per il controllo del dolore postoperatorio. Il chirurgo deve prendere alcune decisioni riguardo l’impiego della PCA. La prima è se il dolore del paziente è di intensità tale da giustificare dosi multiple di analgesico narcotico. In caso affermativo la pompa va ordinata. Successivamente il chirurgo deve stabilire la quantità di narcotico di ogni singola dose ed il massimo numero di dosi che possono essere rilasciate all’ora. Limitando il numero di dosi di farmaco all’ora il chirurgo deve evitare di sedare eccessivamente il paziente. Questo sistema di intervallo, chiamato tempo di lockout, è preselezionato sulla pompa, così come la quantità di farmaco rilascia-
Effetti collaterali
Zona analgesica
Dolore
Figura 17-2. Differenti concentrazione di anestetico ottenute dalla somministrazione endovenosa mediante boli ripetuti (linea in grassetto) o infusione continua. Si noti che la metodica di infusione continua, al contrario della somministrazione a boli ripetuti, permette una concentrazione di farmaco nella zona analgesica per la maggior parte del tempo.(Da Hall JA, Spiekermann BF: Acute postoperative pain management. In Stone DJ, Bogdonoff DL, Leisure GS, et al. (ed): Postoperative Care. Anesthesia, Medicine and Surgery. St.Louis, Mosby-Year Book, 1998, p. 740).
287
ta ad ogni singola pressione sul bottone controllato dal paziente. Il tempo di lockout è un’importante sicurezza nel sistema PCA. La pompa per PCA ha inoltre la possibilità di garantire un’infusione oraria basale di narcotico. Questa è una quantità di farmaco somministrata ogni ora, indipendentemente dalla richiesta del paziente. Malgrado un’infusione basale di narcotico sembrerebbe garantire alcuni vantaggi nel mantenere un livello stabile di narcotico entro dosaggi terapeutici, alcuni studi hanno dimostrato che la maggioranza dei pazienti non si giova dell’addizione di un’infusione basale alla pompa per PCA5. Solo quei pazienti con un’elevata tolleranza verso i narcotici sembrano ottenere vantaggi dall’aggiunta dell’infusione basale. L’aggiunta di un’infusione basale corre anche il rischio potenzialmente mortale di continuare ad infondere farmaco in un paziente già eccessivamente sedato. Per questo motivo presso il nostro Istituto, la maggior parte dei chirurghi non utilizzano la PCA con l’infusione basale. Una recente review si sofferma ampiamente sui problemi della sicurezza e degli inconvenienti tecnici legati all’impiego clinico della PCA9. È importante informare bene il paziente sulla strategia impiegata per l’analgesia postoperatoria. Se verrà usata una pompa PCA è importante spiegare cos’è il tempo di lockout e che il farmaco verrà rilasciato solo a intervalli di tempo stabiliti. Il paziente dovrebbe essere istruito sul fatto che l’obiettivo da raggiungere è la quasi totale assenza di dolore e che non c’è alcun premio nel sopportare un significativo dolore postoperatorio. Molti malati hanno l’ingiustificato timore che l’uso della PCA o la notevole quantità di farmaci narcotici condurrà ad una farmacodipendenza postoperatoria. Questi timori devono essere eliminati con una corretta informazione. Quando i narcotici per via parenterale non sono più necessari per controllare il dolore postoperatorio, viene iniziata una somministrazione di analgesici per via orale. Questi possono essere narcotici o non narcotici. Nella gamma dei narcotici vengono impiegati per via orale l’ossicodone, l’idromorfone, la meperidina e la codeina, a volte da soli ma più frequentemente in associazione ad analgesici non narcotici come paracetamolo o aspirina. L’aggiunta di NSAID può essere un’utile misura di supporto nel controllo del dolore. Gli NSAID vengono tutti somministrati per bocca, ad eccezione del ketorolac che può essere dato per via parenterale. La dose orale di analgesici narcotici e non narcotici è solitamente ripetuta ogni 3 o 4 ore, a causa del maggior tempo con cui si raggiunge il picco farmacologico e della durata dell’effetto del farmaco una volta somministrato per la via orale.
Farmaci postoperatori Analgesici oppiacei I farmaci per il dolore postoperatorio possono essere divisi in oppiacei e non oppiacei. Gli analgesici oppiacei sono da tempo il gruppo più importante di farmaci e costituiscono la chiave di volta dell’analgesia postoperatoria. Per farmaci oppiacei si intendono tutte le sostanze derivate dall’oppio. Questi agiscono aumentando o riproducendo gli effetti degli oppioidi endogeni sugli specifici recettori all’interno del CNS. Si conosce l’esistenza di cinque differenti recettori per oppioidi nel CNS. Questi comprendono due sottotipi di recettori mu, sui quali gli oppiacei esogeni esercitano la propria azione. Tutti gli oppiacei, compresi la morfina, la meperidina, il fentanyl, l’ossimorfone e l’idromorfone esercitano la loro azione a livello del recettori mu1 ed hanno gli effetti collaterali causati dall’azione sul mu2. Gli analgesici oppiacei sono tutti simili per sito recettoriale, e tutti inducono analgesia mediante l’azione diretta sul CNS. Tutti procurano un’ottima analgesia quando somministrati nella dose adeguata e tutti hanno gli stessi effetti collaterali, sebbene di differente intensità. I dettagli sulla terapia farmacologica degli oppiacei sono stati riassunti altrove12. La morfina è l’oppiaceo più comunemente impiegato. È altamente idrosolubile ed ha una durata d’azione intermedia. L’inizio dell’azione della morfina somministrata per via endovenosa è tra 1 e 3 minuti, con il suo picco a 20 minuti (Tab. 17-2). La dose usuale varia tra 2 e 10 mg endovena all’ora. Quando viene impiegata la via intramuscolare, la dose consigliata è 10 mg ogni 3-4 ore. La dose orale equivalente è circa 3 volte la dose parenterale. La morfina viene metabolizzata dal fegato, ma i suoi metaboliti si ritrovano sia nella bile che nelle urine. Il metabolita morfina-6-glucoronato è un metabolita attivo escreto dai reni. Pertanto non è consigliabile la somministrazione di morfina a lungo termine nei pazienti con importante insufficienza renale.
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 17-2. Farmaci di comune impiego nella sedazione e nel trattamento del dolore Preparato
Tempo d’insorgenza
Picco
Dosi
Principali effetti collaterali
Fentanyl
Immediato
10-15 min
Midazolam
1-5 min
30 min-1 h
Morfina
1-3 min
20 min
25-50 μg ogni 3-4 min 0,5-1 mg ogni 3-4 min 2-10 mg ogni 1h
Naloxone (Narcan)
1-2 min
Sconosciuto
Flumazenil
45 sec - 1 min.
Sconosciuto
40-100 in bolo ev rapido 0,2 mg ogni 15 sec. Ripetere 0,2 mg/min fino ad ottenete il LC desiderato
Antagonista
Depressione respiratoria Apnea Depressione respiratoria e cardiocircolatoria Depressione respiratoria Apnea Ipotensione N/V Bradicardia Prurito Nessuno
Naloxone (Narcan) Flumazenil
Nessuno
Nessuno
Naloxone (Narcan)
Nessuno
Abbreviazioni: LC, livello di coscienza; N/V, nausea e vomito.
Gli effetti collaterali della morfina includono depressione respiratoria, apnea, ipotensione, nausea e vomito (forse più marcato che per gli altri oppiacei), bradicardia e non infrequentemente prurito. L’iniezione endovenosa di morfina può causare rilascio di istamina con possibile conseguente rush cutaneo e vasodilatazione. Una significativa percentuale di pazienti che usano morfina lamenta un certo grado di prurito, che spesso può essere severo. Tutti i pazienti hanno una riduzione della motilità gastrointestinale causata dal farmaco: in alcuni questa è marcata. La reale azione della morfina sul colon è di stimolazione, ma è una stimolazione uniforme senza la possibilità, per l’intestino, del conseguente rilasciamento necessario per una efficace peristalsi. L’effetto collaterale più pericoloso della morfina è la depressione respiratoria e cardiovascolare che può verificarsi in caso di sovradosaggio. La prima è più pericolosa, giungendo sino all’apnea nei casi più gravi. Tutte le volte che si osservano segni di eccessiva sedazione o di depressione respiratoria è indicato antagonizzare gli effetti collaterali della morfina con il naloxone. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa in dosi da 40 a 100 μg, fino a raggiungere 1 mg, se necessario per contrastare gli effetti peggiori della morfina. Il naloxone va somministrato con cautela e solo in caso di immediato bisogno, poiché il farmaco causa una profonda agitazione nel paziente che viene improvvisamente e totalmente scoperto dagli effetti sedativi ed analgesici della morfina. Nei pazienti morfino-dipendenti il naloxone va somministrato solo in caso di assoluta necessità e solo a dosaggi tra un quinto e un decimo della dose consigliata, poiché quest’ultima spesso causa una profonda reazione d’astinenza. La meperidina è un altro analgesico oppiaceo comunemente impiegato nel controllo del dolore postoperatorio. Ha una potenza approssimativamente di un decimo di quella della morfina a parità di dosi. Ha proprietà analgesiche simili a quelle della morfina se somministrata a dosaggio adeguato. Uno dei maggiori problemi con la meperidina è che il suo metabolita, la normeperidina, ha anche effetti eccitatori e tende nel tempo ad avere un effetto di accumulo, specie nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto l’uso prolungato della meperidina è associato ad un aumento del rischio di eccessiva sedazione. Un altro rischio, relativamente unico, della meperidina è che può causare tachicardia. La meperidina è controindicata nei pazienti che assumono inibitori delle monoaminoossidasi per le possibili severe reazioni crociate. Il fentanyl è un oppiaceo a breve durata d’azione abbastanza utile per l’analgesia postoperatoria, ma è anche il farmaco di scelta per la sedazione (vedi Sedazione). L’idromorfone è un derivato della morfina approssimativamente sei volte più potente a parità di dosi. Il dosaggio abituale è 1,5 mg per via endovenosa ogni 1-2 ore. Il farmaco somministrato per via orale ha una potenza circa metà di quella endovenosa, con un inizio d’azione più lento. Questo farmaco non ha metaboliti attivi e quindi la somministrazione prolungata non ha particolari problemi. Gli effet-
ti collaterali di depressione respiratoria e cardiovascolare sono comunque presenti e sono anche antagonizzati dal naloxone. Gli analgesici narcotici comunemente impiegati per bocca comprendono le preparazioni orali di morfina, meperidina, idromorfone, ossicodone, idrocodone e codeina. Come ricordato precedentemente, queste sono spesso associate ad analgesici non narcotici come aspirina e paracetamolo. La potenza di queste forme orali è variabile, i derivati della morfina sono circa da un terzo ad un quinto meno potenti della forma parenterale, l’idromorfone e l’ossicodone circa la metà, mentre la meperidina possiede una potenza di circa un terzo di quella parenterale se assunta per os. L’idrocodone e la codeina sono disponibili solo per via orale e sono indicati solo per dolori postoperatori di intensità moderata.
Analgesici non oppiacei Gli analgesici non oppiacei giocano un ruolo potenzialmente importante nel controllo del dolore postoperatorio, specie nell’ottica dell’approccio analgesico multimodale. In questa strategia la loro capacità di ridurre il dolore e diminuire il consumo di oppiacei è importante. Gli NSAID sono un importante gruppo di farmaci analgesici non stupefacenti, soprattutto per il trattamento del dolore di intensità moderata e del dolore associato ad una significativa componente infiammatoria (come nel trauma). Il meccanismo d’azione degli NSAID è l’inibizione del dolore periferico ottenuta attraverso il blocco dell’enzima cicloossigenasi, che converte in prostaglandine l’acido arachidonico. Le prostaglandine sono mediatori fondamentali della risposta infiammatoria e stimolano i recettori periferici del dolore. Il blocco della cicloossigenasi è anche la ragione dei più comuni effetti collaterali osservati con l’impiego di NSAID: riduzione dell’aggregazione piastrinica, prolungamento del tempo di emorragia e irritazione della mucosa gastrica con associato sanguinamento. Il trattamento a lungo termine con gli NSAID, come nel caso di artriti o di altre condizioni che richiedano un’analgesia anti-infiammatoria, presenta il maggiore rischio di tali complicanze. Invece l’assunzione di NSAID per breve periodo, come per l’analgesia postoperatoria, è associata ad una minore incidenza di complicazioni. Gli NSAID non sono stati correlati con un aumento di sanguinamento postoperatorio dopo chirurgia del ginocchio o di altra ortopedia13. Ciononostante gli NSAID sono controindicati a seguito di interventi come la chirurgia della cataratta, nei quali il sanguinamento potrebbe avere conseguenze catastrofiche. Esiste una preparazione parenterale di NSAID: il ketorolac trometamina. È utile in supporto al trattamento antalgico postoperatorio nei pazienti che necessitano di elevate dosi di analgesici narcotici, permettendo così di ridurne il dosaggio. La somministrazione può avvenire per via orale o intramuscolare10. La dose raccomandata è di 10 mg ogni 6 ore, con una dose massima giornaliera di 40 mg per gli adulti d’età inferiore ai 65 anni e di 30 mg per gli adulti più vecchi.
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
L’impiego prolungato oltre i 5 giorni è sconsigliato a causa dell’aumentata incidenza di sanguinamento gastrointestinale. Il farmaco viene eliminato dal rene e dovrebbe essere evitato nei pazienti con insufficienza renale o in quelli che assumono farmaci nefrotossici. Il più recente analgesico autorizzato negli Stati Uniti è il tramadolo, che agisce sia inibendo il reuptake delle catecolamine sia come agonista a livello dei recettori mu1. La sua potenza è relativamente equivalente a quella della meperidina orale o della codeina. Il dosaggio usuale è di 50 mg due volte al giorno, fino al dosaggio massimo consigliato di 100 mg quattro volte al giorno. I principali effetti collaterali comprendono disturbi gastroenterici, vertigini, agitazione, sudorazione, e riduzione della libido, la maggior parte dei quali regredisce proseguendo la terapia16. Il dolore neuropatico (dolore associato a lesioni del sistema nervoso) risponde poco sia agli analgesici oppiacei che ai farmaci non oppiacei compresi la lidocaina in infusione, la ketamina, gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi triciclici33.
SEDAZIONE Per sedazione si intende un alterato livello di coscienza prodotto dalla somministrazione di farmaci narcotici e benzodiazepine, durante il quale il paziente è in grado di mantenere la respirazione spontanea e di rispondere adeguatamente a stimoli verbali o fisici.
Monitoraggio Durante la sedazione, il monitoraggio del malato dovrebbe essere curato da personale sanitario esperto. Potrebbe essere composto da un infermiere esperto o da un tecnico anestesista. Questa persona non dovrebbe prendere parte all’intervento chirurgico ma dovrebbe avere come compito primario la monitorizzazione e l’assistenza del paziente. L’attrezzatura necessaria per un monitoraggio di sicurezza dovrebbe comprendere un aspiratore, una fonte di ossigeno e gli strumenti per il controllo della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e dell’ossimetria da polso per la rilevazione continua della saturazione d’ossigeno. Nella valutazione preoperatoria del paziente si devono prendere in esame quelle condizioni patologiche che potrebbero rendere lo stesso più sensibile agli effetti dei farmaci sedativi. Queste comprendono l’età avanzata, importanti malattie cardiorespiratorie pregresse, o l’anamnesi positiva per reazioni avverse ai farmaci che dovranno essere usati. I farmaci utilizzati dal paziente che potrebbero potenziare i prodotti impiegati per la sedazione, sono uguali a quelli elencati nella preanestesia. I parametri che devono essere monitorizzati includono la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, il livello di coscienza e la saturazione periferica. Quest’ultima è probabilmente, da sola, il parametro più sensibile e variabile durante l’approfondimento della sedazione. Tutti questi segni vitali e parametri devono essere controllati e rilevati prima dell’inizio della somministrazione dei farmaci e quindi, come minimo, ogni 5 minuti durante la procedura. La saturazione di ossigeno deve essere monitorizzata in continuo. Al termine dell’intervento i segni vitali dovrebbero essere controllati ogni 15 min. per la prima ora seguente l’ultima dose di farmaco somministrata e quindi fino a quando necessario.
Farmaci I due farmaci raccomandati per la sedazione presso il nostro istituto (come stabilito dalle Linee Guida Intraospedaliere per la Sedazione ) sono il fentanyl ed il midazolam, somministrati per via endovenosa. Entrambi hanno proprietà farmacologiche e farmacocinetiche favorevoli per l’impiego nella sedazione, poiché hanno rapido inizio d’azione e la durata della medesima è relativamente breve. È raro che i pazienti sviluppino verso entrambi i farmaci una reale allergia, così che solitamente non è necessario sostituirli con agenti diversi. Però da una panoramica sulla letteratura riguardante la sedazione, solitamente si trovano inclusi tra i farmaci potenzialmente utili per la procedura (impiegati da personale esperto – solitamente un membro del servizio anestesiologico) il propofol, la ketamina, il deidroperidolo ed agenti antiemetici29,36,39.
289
Le proprietà del fentanyl, della morfina e del midazolam sono riassunte nella Tabella 17-2. Il fentanyl è un analgesico stupefacente oppiaceo che è da 50 a 100 volte più potente della morfina a parità di dosi. La sedazione è solitamente un effetto meno marcato dell’analgesia, ma dopo la somministrazione del farmaco si verificano entrambe. Il fentanyl garantisce una buona stabilità cardiaca ed emodinamica. L’inizio d’azione del fentanyl è quasi immediato dopo la somministrazione endovenosa, ed il picco d’azione si verifica circa 10-15 minuti dopo. L’emivita del farmaco è di 2-4 ore dopo singola somministrazione e di 7-9 ore se somministrato in infusione continua a causa dell’accumulo del farmaco nei tessuti periferici. Una dose singola di fentanyl garantisce un’analgesia adeguata solo per 20-45 minuti per la maggioranza dei pazienti poiché il farmaco è rapidamente ridistribuito dal cervello ai distretti periferici22. Il rapido recupero dai suoi effetti narcotici fa del fentanyl il narcotico di scelta per la sedazione. Il metabolismo del fentanyl è principalmente epatico. La dose escreta con le urine è inferiore al 10%. È un farmaco altamente lipofilo e questo giustifica la sua rapida ridistribuzione e l’accumulo del farmaco nei tessuti periferici durante l’infusione continua. Il dosaggio del fentanyl è basato sulla risposta individuale al farmaco. Come per tutti i farmaci utilizzati per la sedazione in tutti i pazienti, la chiave è l’aggiustamento posologico progressivo. Non si dovrebbe mai stimare la quantità di farmaco che si ritiene necessaria per la sedazione e quindi somministrarla in un’unica dose. Questo porterebbe la maggioranza dei pazienti ad un’eccessiva sedazione. Al contrario la somministrazione di fentanyl va fatta a piccoli boli intermittenti, solitamente da 25-50 μg l’uno. Questa dose va ripetuta ogni 3-4 minuti, con il controllo continuo della saturazione d’ossigeno e la rilevazione dei parametri vitali ad ogni bolo aggiuntivo. Sebbene spesso si suggerisca di non superare la dose massima di 500 μg di farmaco, ci possono essere singoli pazienti che necessitano di dosi maggiori. Questa somministrazione è appropriata solo quando il metodo dell’aggiustamento posologico progressivo è seguito con attenzione. L’efficacia del fentanyl nella sedazione è aumentata se è somministrato in associazione al midazolam. Quest’ultimo potenzia la sedazione aggiungendo anche un effetto amnesico. La possibilità di depressione respiratoria è aumentata quando viene impiegata questa associazione rispetto all’uso del singolo farmaco. Raramente è necessario antagonizzare gli effetti narcotici (eccessiva sedazione, depressione respiratoria) del fentanyl se il farmaco è stato somministrato adeguando progressivamente il dosaggio. Se il paziente manifesta i segni di una eccessiva sedazione, l’annullamento dell’effetto è ottenuto usando il farmaco naloxone (vedi Tab. 172). Per annullare gli effetti del fentanyl il naloxone è somministrato con le medesime modalità che per antagonizzare gli effetti della morfina, con dosi ripetute fino ad ottenere un’adeguata risposta del paziente. Un’infusione troppo rapida può causare agitazione o crisi di astinenza. Dopo aver impiegato il naloxone è necessario monitorizzare il paziente per almeno un’ora. Il midazolam è una benzodiazepina ad azione breve che ha effetti sedativi. Deprime il SNC a tutti i livelli, probabilmente mediante un incremento dell’azione dell’acido gamma amino butirrico, uno dei principali neurotrasmettitori ad azione inibitoria. Una delle più vantaggiose proprietà del midazolam per la sedazione è il suo effetto amnesico, che è molto marcato. I pazienti non hanno alcun ricordo delle procedure endoscopiche quando questo preparato viene utilizzato. Il farmaco non ha proprietà analgesiche e non è di per sé utile nel togliere il dolore. Il midazolam produce una rapida sedazione quando viene somministrato per via endovenosa, raggiungendo i suoi effetti in 1-5 minuti (vedi Tab. 17-2). Il picco di sedazione può essere raggiunto fino a 30 minuti dopo la somministrazione, ma la maggior parte dei pazienti, dopo quell’intervallo di tempo, comincia a recuperare dall’azione sedativa più profonda. Gli effetti del farmaco, però, perdurano per almeno un’ora dopo l’ultima somministrazione, compresi quelli amnesici. In alcuni casi questi ultimi possono prolungarsi fino a 6 ore. È importante che a nessun paziente a cui sia stato somministrato midazolam come sedativo per procedure ambulatoriali sia permesso di ritornare a casa guidando la macchina. La breve durata d’azione del midazolam è dovuta alla sua rapida quo-
290
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
ta di ridistribuzione e non alla sua emivita, che è approssimativamente di 1-4 ore. Il midazolam viene metabolizzato quasi interamente per via epatica: solo piccole quantità di farmaco sono escrete con le urine. I suoi principali effetti collaterali sono la depressione respiratoria e cardiovascolare, ma è solitamente la prima a dare i maggiori problemi. I pazienti anziani così come i pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa sono maggiormente suscettibili agli effetti collaterali del farmaco esattamente come per il fentanyl. Ugualmente l’impiego concomitante di altri farmaci può incrementare gli effetti del midazolam ed aumentare il rischio di complicazioni connesse al suo utilizzo. I pazienti sofferenti di apnee notturne sono particolarmente sensibili all’azione di questo farmaco, malgrado abbiano frequentemente una grande massa corporea. La somministrazione endovenosa di piccole dosi subentranti, 0,5-2 mg per volta, di midazolam è corretta, monitorizzando in continuo la saturazione periferica di ossigeno e controllando dopo ogni dose il livello di sedazione ed i parametri vitali. Anche in questo caso la maniera migliore per ottenere una sedazione sicura e controllata, senza incorrere nei rischi di una eccessiva sedazione, è l’aggiustamento posologico progressivo del farmaco. Dosi di midazolam superiori ai 2 mg per volta devono essere evitate. La dose totale di midazolam che può essere somministrata in sicurezza è, nella nostra esperienza, superiore a quella raccomandata (2 mg) dalle linee guida per la sedazione in uso nel nostro ospedale, purché venga impiegata una attenta titolazione dei dosaggi e i paziente siano accuratamente monitorizzati come precedentemente indicato. Gli effetti collaterali del midazolam, specialmente la depressione respiratoria, devono essere attentamente monitorati e, se si verificano, devono essere trattati aggressivamente. La depressione cardiocircolatoria è meno comune della depressione respiratoria, ma, se si manifesta, solitamente risponde bene alla somministrazione di liquidi, posizionando il paziente in Trendelenburg ed utilizzando tutte le manovre per un breve supporto volemico. La necessità di somministrare un supplemento di ossigeno per contrastare la depressione respiratoria è frequente con l’impiego del midazolam. Per quanto con tale supplemento di ossigeno una desaturazione di ossigeno inferiore al 90% sia rara, se si verifica deve essere trattata con la somministrazione di flumazenil che antagonizza gli effetti del midazolam (vedi Tab. 17-2). Il flumazenil è l’antagonista specifico del midazolam, e dovrebbe essere somministrato per via endovenosa a dosi di 0,2 mg ogni minuto secondo le necessità per annullare gli effetti depressivi del midazolam sul circolo e sul respiro. Spesso è necessaria una dose totale di 1 mg di flumazenil, ma si possono raggiungere dosaggi totali fino a 3 mg. se ricompare una eccessiva sedazione. Il flumazenil contrasta la depressione respiratoria anche in caso di concomitante impiego di farmaci oppioidi15. Nella esperienza degli autori riguardo la sedazione l’impiego contemporaneo di naloxone e flumazenil è un evento abbastanza raro. Approssimativamente solo l’1% dei pazienti necessita di entrambi questi antagonisti e, invariabilmente, si tratta di pazienti anziani, che hanno plurimi problemi clinici o una riduzione della funzionalità epatica e che pertanto sono particolarmente a rischio per una eccessiva sedazione da parte del fentanyl o del midazolam o della loro associazione. Il riconoscimento delle categorie di pazienti a rischio, la somministrazione iniziale di bassi dosaggi di farmaco e l’aggiustamento posologico progressivo dei farmaci somministrati, sono le chiavi per prevenire gli effetti avversi di una eccessiva sedazione.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Questa è la terza edizione di quello che è universalmente riconosciuto come il testo fondamentale sui blocchi nervosi nella pratica anestesiologica. I dati sono esaurienti ed aggiornati. Kim PS, Tobias M, Ferrante FM: Acute pain management of the surgical patient. Contemp Surg 55:84, 1999. Questo articolo è un eccellente sommario sul trattamento del dolore acuto. Un ottimo punto di partenza per chi vuole approfondire di più l’argomento. È scritto da esperti riconosciuti nel campo del trattamento del dolore.
Molloy AR, Power I (eds): Acute and chronic pain. Int Anesth Clin 35:1, 1997. Monografia comprendente 10 saggi sul tema del trattamento del dolore da parte degli esperti del Royal North Shore Hospital di Sidney in Australia, che spaziano in vari campi di interesse per il chirurgo pratico incluse l’analgesia in pediatria, ostetricia e neurologia. Contiene un eccellente capitolo sulla neurobiologia del dolore ed aggiornamenti in tema di trattamento del dolore acuto. Sandler AN (ed): Pain control in the perioperative period. Surg Clin North Am 79:1, 1999. Questa ottima monografia contiene 11 capitoli sulle più recenti conoscenze in tema di terapia antalgica. Sono inclusi argomenti riguardanti l’anestesia locale e locoregionale, i farmaci, la terapia antalgica per la chirurgia ambulatoriale ed il concetto di controllo del dolore e rapido recupero postoperatorio. Scritto appositamente per i chirurghi. Schirmer BD, Rattner DW (eds): Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Questo testo contiene parecchi ottimi capitoli riguardanti l’anestesia e l’analgesia del paziente chirurgico ambulatoriale. Include un capitolo dedicato alla sedazione. Stone DJ, Bogdonoff DL, Leisure GS, et al. (eds): Perioperative Care. Anesthesia, Medicine, & Surgery. St. Louis, Mosby-Year Book, 1998. Questo testo, scritto prevalentemente dai docenti dell’Università della Virginia, contiene un ottimo capitolo sul trattamento del dolore, ma è inoltre raccomandato per la sua completa ed esaustiva trattazione della gestione perioperatoria del paziente. È un testo prezioso per chirurghi, anestesisti ed intensivisti.
BIBLIOGRAFIA
TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE
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CAPITOLO 18
Hayato Kurihara Valerio Panizzo
EQUIPAGGIAMENTO ENDOSCOPICO Costi CHIRURGIA LAPAROSCOPICA Fisiologia Considerazioni tecniche Vantaggi della laparoscopia
Edward G. Chekan • Theodore N. Pappas
Chirurgia mini invasiva Complicanze Stato attuale Formazione e problemi legati all’abilitazione CHIRURGIA TORACOSCOPICA Fisiologia Considerazioni tecniche
“Rendi ogni cosa il più semplice possibile ma non più semplice” ALBERT EINSTEIN (1879-1955)
La prima colecistectomia laparoscopica venne eseguita da Mühe nel 1985 e fu presentata al Congresso della Società Tedesca di Chirurgia nel 1986. L’anno successivo, Mouret mostrò un videonastro della sua tecnica di colecistectomia laparoscopica a Dubois a Parigi14 e poco dopo, la prima colecistectomia per via laparoscopica venne eseguita negli Stati Uniti46. Fin dall’inizio di queste esperienze vi fu un’incredibile espansione nell’area della chirurgia laparoscopica sia da un punto di vista accademico che industriale. Sono state eseguite diverse ricerche al fine di chiarire alcuni degli aspetti fisiologici legati all’ induzione del pneumoperitoneo e di migliorare in modo appropriato la strumentazione endochirurgica. Con lo sviluppo della chirurgia laparoscopica furono successivamente eseguite diverse altre procedure chirurgiche con successo differente a seconda del tipo di tecnica. Semm50 eseguì la prima appendicectomia laparoscopica nel 1983, mentre la fundoplicatio laparoscopica fu introdotta da Geagea22 nel 1991. Il successo sia tecnico che clinico di queste ed altre procedure portò allo sviluppo ed al miglioramento dell’equipaggiamento della strumentazione laparoscopica e toracoscopica. Numerose industrie produttrici di equipaggiamento endoscopico vennero gradualmente coinvolte anche in progetti di ricerca e di insegnamento delle nuove tecniche endoscopiche. Tuttavia vi è ancora molto da chiarire nella fisiologia della chirurgia endoscopica; inoltre vi è ancora molto spazio al fine di soddisfare le richieste relative a trattamenti clinici potenzialmente eseguibili mediante chirurgia mini-invasiva. Attualmente diverse procedure di tipo mini-invasivo sono in continua evoluzione. I termini endoscopico e chirurgia mini invasiva sono utilizzati al fine di descrivere i numerosi interventi chirurgici che utilizzano in maniera combinata la laparoscopia, la toracoscopia e l’endoscopia dell’apparato digerente superiore ed inferiore. L’utilizzo combinato di queste diverse modalità sta rapidamente cambiando la chirurgia generale e le varie specialità chirurgiche. I vantaggi ormai provati di numerose procedure chirurgiche ed endoscopiche sono rappresentati da un più breve decorso postoperatorio e da un buon gradimento da parte del paziente. Questi parametri, che sono diventati indice del successo chirurgico, sono motivo d’interesse anche a scopo di ricerca. Tuttavia sia gli svantaggi che i vantaggi si associano al progresso; il risultato è stato quindi l’insorgenza di complicanze strettamente legate a terapie endoscopiche chirurgiche. A turno diversi Autori hanno descritto metodi diversi al fine di identificare ed evitare queste complicanze che risultano a volte serie. La chirurgia endoscopica richiede un bagaglio culturale diverso se comparato alla chirurgia aperta ed organizzazioni chirurgiche interna-
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Vantaggi della toracoscopia Complicanze Stato attuale
zionali hanno aperto un serio dibattito che ha come scopo quello di individuare l’iter più adeguato nell’addestramento in chirurgia mini-invasiva. Questo paragrafo si occuperà del campo della chirurgia endoscopica. Saranno discusse le basi fisiologiche della laparoscopia e della toracoscopia e verrà esposta una breve descrizione dello stato attuale delle tecniche più frequentemente utilizzate in questo campo.
EQUIPAGGIAMENTO ENDOSCOPICO A differenza delle laparotomie e toracotomie tradizionali, l’accesso al campo operatorio in chirurgia endoscopica è ottenibile con incisioni molto piccole attraverso le quali vengono inserite delle cannule di 12 mm di diametro. Queste cannule, dette trocar, sono provviste di una valvola laterale che permette l’insufflazione di gas. Durante la laparoscopia la cavità peritoneale viene quindi insufflata con gas al fine di permettere uno spazio di lavoro; nella toracoscopia invece, tale spazio è garantito dalla cassa toracica e dal collasso del polmone. L’equipaggiamento necessario per una chirurgia endoscopica può essere diviso in tre gruppi: equipaggiamento necessario alla creazione dello spazio di lavoro, equipaggiamento destinato all’ottenimento delle immagini ed equipaggiamento destinato alla procedura chirurgica vera e propria. Vi è comunque anche un interesse nello sviluppo di sale operatorie specializzate e dedicate alla chirurgia mini-invasiva. Inoltre bisogna ricordare come sia importante l’addestramento del personale di sala operatoria dedicato alla chirurgia di tipo ambulatoriale e mini-invasiva. Nella laparoscopia lo spazio di lavoro è ottenuto mediante il sollevamento meccanico della parete addominale o mediante l’insufflazione di CO2. La CO2 sotto pressione viene garantita da un insufflatore che tiene sotto controllo i flussi di fuoriuscita di gas in modo che siano i più appropriati e quindi meglio tollerati da parte del paziente. Vi sono insufflatori ad alto flusso che garantiscono flussi di 20 litri al minuto. Questi insufflatori sono adeguati al mantenimento di pneumoperitoneo anche in caso di abbondante perdita aerea dai trocar. Durante procedure laparoscopiche molto lunghe la temperatura e l’umidità del gas possono essere fattori importanti soprattutto in quei pazienti che hanno una funzionalità renale alterata2. Sono state anche provate insufflazioni di gas alternative quali l’ossido nitroso o l’elio. L’ossido nitroso, sebbene meno irritante sul peritoneo, può andare incontro a combustione; l’elio invece è inerte e non infiammabile ma relativamente insolubile in acqua e quindi teoricamente può provocare un aumento del rischio di embolismo. Una buona immagine laparoscopica richiede che la sorgente di luce, l’endoscopio, la telecamera ed il monitor possano funzionare sia indipendentemente che collegati l’un con l’altro. La luce che viene generata esternamente viene condotta attraverso un cavo a fibre ottiche flessibile e quindi connessa all’endoscopio che permette poi la distri-
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CHIRURGIA MINI INVASIVA
buzione della luce sul campo chirurgico. L’immagine chirurgica è quindi trasmessa alla videocamera per mezzo dell’endoscopio. Gli endoscopi sono solitamente rigidi e possono essere a visione frontale, quindi a 0 gradi, o a visione angolare, cioè a 30° o 45°. La scelta dell’endoscopio dipende dal tipo di procedura. La maggior parte dei centri utilizza un sistema di videocamera a CCD (Charge Couple Device) ovvero a 3 “chip”. In questa videocamera ogni chip è responsabile di uno dei tre colori principali: rosso, verde e blu; dalla telecamera l’immagine passa poi al monitor esterno. Le immagini ovviamente possono essere registrate, eventualmente digitalizzate e possono successivamente anche essere stampate. La cattura delle immagini digitali (Stryker, Kalamazoo, MI) permette di selezionare diverse immagini che possono poi essere scelte ad uso del paziente o del chirurgo. Un set di base di strumenti endoscopici dovrebbe includere ferri da presa, dissettori, forbici e porta-aghi. I set di strumenti toracoscopici sono simili, ma devono essere disponibili anche strumenti dedicati alla manipolazione dei polmoni (Tab. 18-1). Strumenti particolari sono stati poi sviluppati al fine di ottenere un’emostasi a livello endoscopico o al fine di permettere resezioni (es.: suturatici meccaniche, applicatori di clips, sistemi di aspirazione e di irrigazione, strumenti per sutura intracorporea e coagulatori ad ultrasuoni). Un nodo sicuro può essere eseguito a livello intracorporeo eseguendo la legatura manualmente o mediante l’utilizzo di strumenti specificamente disegnati e predisposti alla struttura intracorporea (Fig. 18-1), in alternativa il nodo può essere stretto all’esterno del paziente e quindi ben posizionato mediante uno spinginodo. Bisturi ad ultrasuoni sono stati inoltre sviluppati per eseguire dissezioni endoscopiche. Questi strumenti permettono una contemporanea incisione, sezione e coagulazione dei tessuti tra le due lame dello strumento. Questi strumenti funzionano mediante tamponamento dei vasi tra i morsi dello strumento; tale procedimento avviene grazie alla sigillazione dei vasi mediante processo di denaturazione delle proteine. Il controllo di vasi di piccolo o medio calibro, ad esempio i vasi brevi dello stomaco, può essere facilmente ottenibile mediante questi strumenti. Oltre agli strumenti standard a 5 o 10 mm sono ormai in commercio anche dei mini strumenti che hanno un diametro inferiore ai 3 mm. Questi strumenti possono essere utilizzati in diverse procedure e come vantaggio hanno quello di creare cicatrici più piccole, provocando quindi un minor danno estetico; inoltre diminuiscono il rischio di insorgenza di ernie a livello delle porte parietali. Gli svantaggi, legati all’utilizzo di questi ministrumenti, maggiormente riportati sono rappresentati dall’ottenimento di immagini di qualità più scarsa e dalla difficoltà di presa dei tessuti più spessi; sono inoltre strumenti abbastanza TABELLA 18-1. Equipaggiamento per la chirurgia endoscopica EQUIPAGGIAMENTO OTTICO Laparoscopio da 10 mm, 0 e 30 gradi Videocamera CCD Sorgente di luce Monitor Videoregistratore EQUIPAGGIAMENTO PER L’ACCESSO Pneumoperitoneo Insufflatore/monitor della pressione Pompa del gas (CO2 o altro) Cannule trocars (con valvole a tenuta d’aria unidirezionali) Toracoscopia Trocars STRUMENTI Pinze da presa atraumatiche Dissettori Forbici Aspiratore/irrigatore Applicatore di clip Suturatrice Sacchetto per l’estrazione dei pezzi chirurgici Aghi/suture Porta aghi STRUMENTI TORACOSCOPICI Pinze triangolari Pinze ad anello
Figura 18-1. Endosuturatrice e bisturi armonico.
fragili. Studi di tipo prospettico sono ancora necessari al fine di valutare la reale efficacia clinica di questi strumenti di calibro più ridotto. Sale operatorie standard possono essere utilizzate per la chirurgia endoscopica. La strumentazione endoscopica può essere assemblata su un carrello che può quindi essere trasportato in sala operatoria e posizionato prima dell’ingresso del paziente. Le camere operatorie moderne dedicate alla chirurgia mini-invasiva sono ormai dotate di monitor e di equipaggiamento che viene istallato su braccia mobili fissate al soffitto. La rimozione di questo equipaggiamento dal pavimento permette un miglior utilizzo della sala operatoria da parte del personale avvantaggiando anche il chirurgo. L’equipaggiamento può essere facilmente e rapidamente riallocato tra le varie procedure qualora la metodica chirurgica necessiti di una sala diversa o di un posizionamento del paziente particolare. L’equipaggiamento dedicato alla registrazione è solitamente posizionato lungo il perimetro della sala in modo da permettere al personale di videoregistrare la procedura senza esserne direttamente coinvolto. In alcuni istituti moderni sono ormai presenti sale di controllo che permettono a tecnici video di monitorare, registrare od interagire con diverse sale operatorie. Inoltre negli ultimi anni sono state sviluppate delle sale interattive che permettono al chirurgo di avere un controllo completo della sala operatoria mediante sistemi di riconoscimento vocale.
Costi I costi di una procedura chirurgica di questo tipo possono essere difficili da definire. In termini semplicistici i costi possono essere divisi in costi di sala operatoria, costi di ospedalizzazione e costi generali. Diverse critiche sono state poste nei confronti della laparoscopia soprattutto per quanto riguarda gli elevati costi dell’equipaggiamento chirurgico: una buona parte degli strumenti per laparoscopia sono monouso e molto costosi, e spesso non necessari in caso di chirurgia aperta tradizionale. Inoltre è necessario un significativo investimento di capitale molto elevato qualora si passi da procedimenti chirurgici aperti a procedimenti laparoscopici. Il rapporto costo-beneficio in caso di laparoscopia può essere tuttavia correttamente valutato dopo un’analisi dei costi legati alla minor ospedalizzazione ed al periodo di convalescenza del paziente, come per esempio accade in caso di operazione di ernia inguinale. L’analisi dei costi nelle settimane successive al ricovero spesso rivela risultati simili e a volte migliori in caso di laparoscopia piuttosto che in altre procedure, in quanto i pazienti sembrano provare meno dolore, e quindi ritornano più precocemente alle loro attività lavorative remunerative. Ormai il chirurgo laparoscopista riveste un ruolo importante sia dal punto di vista clinico che economico in quanto contribuisce in maniera positiva al coinvolgimento del mondo industriale nella suddivisione del grosso peso economico rappresentato dai costi nazionali per la spesa sanitaria. In primo luogo le nuove tecniche laparoscopiche devono essere continuamente rivalutate al fine di verificare la loro efficacia clinica e contemporaneamente il loro rapporto costo-beneficio. Secondariamente, in considerazione dei miglioramenti della strumentazione laparoscopica dovuti a buona parte delle case produttrici di presidi medici e chirurgici, il chirurgo laparoscopista deve assumersi un ruolo di garante nel verificare la validità dello strumento fornito. Ad esempio la diatriba tra materiale monouso e materiale multiuso o il ruolo della robotica e della telechirurgia potranno essere valutati in maniera più cri-
294
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
tica nel momento in cui i costi dell’assistenza sanitaria saranno sottoposti a controlli molto scrupolosi. I chirurghi laparoscopisti hanno la possibilità di aiutare il mondo industriale nel fornire una assistenza sanitaria sicura e con beneficio reciprocamente vantaggioso.
CHIRURGIA LAPAROSCOPICA Fisiologia La fisiologia della laparoscopia si deve differenziare dalla fisiologia del pneumoperitoneo. Gli accessi alla cavità peritoneale durante la laparoscopia è ottenuta mediante piccole incisioni anziché mediante un’unica ampia incisione laparotomica. È generalmente accettato che il grado di trauma o di insulto chirurgico è direttamente proporzionale al grado della risposta infiammatoria postoperatoria e di immunosoppressione postoperatoria. La riduzione del danno tissutale della parete addominale, che può essere ottenuta mediante laparoscopia, è dovuta a numerosi effetti fisiologici vantaggiosi. Il pneumoperitoneo indotto dalla CO2 in chirurgia laparoscopica è anche responsabile delle differenze nei parametri fisiologici ottenibili in laparoscopia rispetto alle procedure in chirurgia ad addome aperto. Gli effetti fisiologici del pneumoperitoneo possono essere divisi in effetti di aumento della pressione intra-addominale ed in effetti legati all’insufflazione intra-operatoria di CO2 e al suo conseguente assorbimento sistemico. Durante il pneumoperitoneo indotto da CO2 vi è un assorbimento transperitoneale e conseguentemente un rialzo, a livello plasmatico, dei livelli di CO2 (Pco2). Questo è un risultato delle caratteristiche di alta diffusibilità della CO2. Una volta assorbita la CO2 viene tamponata dai sistemi di tamponamento del pH (CO2 + H2O ↔ H2CO ↔ H+ + HCO3-). Il pH plasmatico viene inoltre mantenuto mediante l’espirazione di questa CO2 in eccesso a livello polmonare. Qualora la CO2 non venga adeguatamente espirata, gli H+ aumentano nel torrente circolatorio causando quindi un’acidosi sistemica. Qualora questa ipercapnia non venga tenuta sotto controllo si può verificare un’alterazione della funzionalità di diversi organi. Dal punto di vista fisiologico gli interventi eseguiti in laparoscopia hanno conseguenze diverse dalla chirurgia aperta sia durante l’intervento che nel decorso postoperatorio. Per questi motivi un laparoscopista deve prendere in considerazione non solamente le risposte fisiologiche da parte del paziente durante l’intervento chirurgico, ma anche i frequenti vantaggi dei quali il paziente può fruire durante il decorso postoperatorio. Durante la selezione del paziente per una procedura di tipo laparoscopico è essenziale identificare e valutare con attenzione non solo il problema chirurgico bensì anche le eventuali condizioni e le eventuali patologie associate in quanto queste possono influire sia sul trattamento chirurgico intraoperatorio che sul decorso postoperatorio. I risultati fisiologici della chirurgia laparoscopica possono quindi teoricamente alterare la funzione di qualsiasi sistema dell’organismo. Tutti questi effetti avvengono contemporaneamente ma verranno qui trattati separatamente.
Funzione circolatoria Durante la laparoscopia gli effetti fisiologici sul sistema cardiovascolare sono sia di tipo meccanico che chimico. I parametri cardiovascolari che rivelano un’adeguata perfusione tissutale sono rappresentati dalla pressione arteriosa e dalla portata cardiaca.La pressione arteriosa è il prodotto della gittata cardiaca e delle resistenze vascolari sistemiche. La portata cardiaca è definita invece come il prodotto della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca. I parametri che determinano la portata cardiaca sono influenzati dal precarico cardiaco (riempimento cardiaco) e dal postcarico (pressione arteriosa). Il pneumoperitoneo indotto dalla anidride carbonica ha effetti specifici sia sul precarico che sul postcarico cardiaco. Durante il pneumoperitoneo vi è un aumento delle pressioni venose misurate a livello centrale. Allo stesso modo vi è anche un aumento della pressione di incuneamento a livello capillare polmonare. Entrambi questi parametri sono gli indicatori tradizionali del precarico cardiaco. Tuttavia nonostante, un incremento numerico di questi parametri, le misurazioni dirette hanno dimostrato un decremento (forse paradosso) del riempimento delle camere cardiache. Per esempio non vi è alcuna differenza o forse solo una lieve diminuzione nella gittata cardiaca. Quindi durante il pneumoperitoneo vi è un aumento dei parametri che sono generalmente utilizzati quali indice dell’aumento del riempimento cardiaco, ma in realtà vi è una diminuzione del ritorno venoso.
Contemporaneamente, come risultato del modesto aumento della pressione intra-addominale causata dal pneumoperitoneo, vi è un aumento della pressione arteriosa media e delle resistenze vascolari sistemiche periferiche. Questo aumento del precarico è il risultato del rilascio di fattori umorali (vasopressina e catecolamina) e della compressione aortica diretta causata dalla insufflazione di gas32, 48. A causa di questo rilascio di catecolamine la frequenza cardiaca può inizialmente aumentare lievemente ma rimane poi generalmente stabile durante il pneumoperitoneo. Questi effetti fisiologici sull’attività cardiovascolare possono influenzare direttamente la portata cardiaca. In soggetti sani la maggior parte di questi studi non evidenzia alcuna differenza nella portata cardiaca qualora vengano utilizzate le pressioni di insufflazione generalmente utilizzate tra i 10 e 15 mmHg. Tuttavia nei pazienti con una riserva cardiaca limitata la diminuzione del riempimento cardiaco, associata ad un aumento del precarico, può sfociare in una diminuzione della portata cardiaca soprattutto se questi pazienti non vengono adeguatamente assistiti durante l’intervento. Per esempio le elevate pressioni di insufflazioni possono essere tollerate male in questi pazienti. Nei cani, Marathe e coll.38 hanno dimostrato che vi è una diminuzione della portata cardiaca con pressione intra-addominale di 25 mmHg ed oltre. Molti studi prospettici sulle risposte emodinamiche alla induzione di pneumoperitoneo con CO2 in pazienti adulti con malattie cardio-polmonari hanno dimostrato che vi è una diminuzione della portata cardiaca (Tabb. 18-2 e 18-3). Tuttavia la maggior parte degli Autori ha concluso che la laparoscopia può essere condotta in maniera del tutto priva di rischi, anche in questi pazienti, qualora essi vengano attentamente gestiti durante l’intervento. Non vi è alcun dubbio sul fatto che i pazienti con malattia cardio-polmonare possono essere normalmente avvantaggiati dalla metodica laparoscopica nel periodo postoperatorio grazie al diminuito dolore e alla minore difficoltà respiratoria rispetto ai pazienti sottoposti ad interventi ad addome aperto. Vi sono inoltre differenze negli effetti cardiovascolari dovuti ad una insufflazione intraperitoneale rispetto a quella extraperitoneale. L’insufflazione extraperitoneale ha effetti meno drammatici sui vari parametri emodinamici se comparata all’insufflazione intraperitoneale. Nei pazienti con una riserva cardiaca limitata un approccio extraperitoneale può essere preferibile rispetto ad uno intraperitoneale (ad es. la riparazione di ernia inguinale) al fine di mantenere una stabilità emodinamica)5. Allo stesso modo la posizione del paziente durante la laparoscopia ha effetti sulle funzioni circolatorie. La posizione di Trendelenburg (a testa in giù) durante il pneumoperitoneo causa un aumento ancor più ampio a livello venoso centrale e a livello della pressione di incuneamento polmonare capillare se comparata alla posizione supina. Allo stesso modo la posizione di anti-Trendelenburg (a testa in su), che viene utilizzata durante la colicistectomia laparoscopica, può ridurre il ritorno venoso. Tuttavia sequele cliniche rilevanti dovute al diverso posizionamento del malato sono abbastanza rare qualora la gestione anestesiologica sia appropriata. L’irrorazione mesenterica è anche essa diminuita durante il pneumoperitoneo. In studi condotti su animali, il flusso ematico è stato misurato a livello di diversi vasi e ne è stata dimostrata una diminuzione, durante il pneumoperitoneo, a livello dell’arteria mesenterica superiore, dell’arteria epatica e dell’arteria renale. Le implicazioni cliniche più importanti riguardano la perfusione renale. Nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica (nei quali si verifica una pressione intraaddominale di 12 mmHg), se comparati al gruppo di pazienti sottoposto a mini laparotomia, è stata riportata una riduzione della diuresi, di un flusso plasmatico renale effettivo e di una diminuzione della percentuale di filtrazione glomerulare se paragonati ai pazienti sottoposti a colecistectomia aperta30. Nei pazienti in buona salute sembra che non vi sia una risposta clinica particolarmente negativa a questa riduzione della perfusione renale; tuttavia mancano ancora studi prospettici randomizzati tra trattamento laparoscopico e trattamento chirurgico aperto eseguiti in pazienti con alterazione della funzione renale.
Funzionalità polmonare Intraoperatoriamente, il pneumoperitoneo ha conseguenze a livello dell’apparato respiratorio sia di tipo meccanico che clinico. In primo luogo l’aumento della pressione intra-addominale dovuta all’insufflazione provoca un innalzamento del diaframma. Questo innalzamento del diaframma a sua volta provoca un aumento della pressione intratoracica ed aumenta quindi il lavoro respiratorio e conse-
295
CHIRURGIA MINI INVASIVA
TABELLA 18-2. Effetti fisiologici dello pneumoperitoneo Referenze
Anno
Pazienti (n)
Giardis et al.
1996
12
Umani/LC
10-15 mmHg per 20 min
Myre et al.
1997
7
Umani/LC gasless
15 mmHg per 10 min
Grannedhal
1996
8
Umani/LC
Ortega et al.
1996
12
Talamini et al.
1997
Horvath et al.
Specie/ procedure
Design
PCV MAP
SVR
CI
FR
VE
NC
NC
NC
NC
NC
↑
↑
↑
NC
NC
↑
11-13 mmHg
NC
↑
↑
NC
NC
NC
Maiali
PNP con CO2 a 15 mmHg per 60 min
NC
NC
↓
↑
NC
7
Maiali
PNP con CO2 a 15 mmHg per 60 min
↑
NC
NC
NC
1998
24
Maiali/colectomia
Aperta PNP CO2 PNP elio Gasless lifter
NC ↑ ↑ ↑
NC NC NC NC
NC ↑ NC ↑
NC NC NC NC
Marathe et al.
1996
10
Cani
PNP CO2 (5 mmHg) PNP CO2 (15 mmHg) PNP CO2 (25 mmHg)
↑ ↑ ↑
NC NC NC
NC NC ↓
NC NC
Bannenberg et al.
1997
16
Maiali
PNP CO2 intraperitoneale PNP CO2 extraperitoneale
↑ NC
↑ NC
↑ NC
NC NC
Mealy et al.
1992
21
Umani/colecistectomia Laparoscopica in GPO 1 Aperta
↑
PCWP
NC
↑
FCV FEV1 PEFR PaCO2 PaO2 NC ↓ NC ↓ ↑ ↓
NC NC NC NC
NC NC ↑ ↑
↑ NC
Conclusioni degli Autori Il PNP con CO2 non induce modificazioni significative della funzione cardiopolmonare La pressione di riempimento del VS, stimata con PCWP, non può essere utilizzata come un indicatore della dilatazione del VS Il volume del VS aumenta durante uno PNP, e la PCWP non si correla linearmente con tali variazioni di volume Vi sono interazioni complesse tra gli effetti meccanici e sistemici del PNP con CO2 sul ritorno venoso Dopo lesione dello iato esofageo in corso di LNF si ha una riduzione significativa di CO Gli effetti della chirurgia per via laparoscopica o con tecnica open sulle risposte emodinamiche sono minime, e nessuna tecnica e superiore all’altra Nei cani, le modificazioni emodinamiche indotte dalla CO2 sono secondarie ad alterazioni del precarico del VS La PVC e PCWP aumentano più velocemente nel gruppo intraperitoneale. Il PNP extraperitoneale causa un minore indebolimento cardiovascolare rispetto al PNP intraperitoneale Le risposte respiratorie alla laparoscopia vanno migliorando
Abbreviazioni: CI, indice cardiaco/output cardiaco; CO, monossido di carbonio; CO2, anidride carbonica; PVC, pressione venosa centrale; FEV1, volume espiratorio forzato in 1 minuto; FVC, capacità vitale forzata; FR, frequenza cardiaca; IAP, pressione intra-addominale; LC, colecistectomia laparoscopica/Trendelenburg inverso. VS, ventricolo sinistro; MAP, pressione arteriosa sistemica media; NC, nessun cambiamento; PCWP, pressione del distretto capillare polmonare; PEFR, picco di flusso espiratorio. PNP, pneumoperitoneo; GPO, giornata postoperatoria. VE, volume di eiezione; SVR, resistenza vascolare sistemica. Modificata da Chekan Eg, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, (eds): Surgery. Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999.
guentemente un collasso a livello alveolare. Durante la chirurgia tradizionale la pressione positiva di fine espirazione viene sommata alla ventilazione assistita al fine di reclutare o espandere gli alveoli collabiti. Durante la laparoscopia gli effetti della pressione positiva addizionale di fine espirazione sono complicati e spesso conducono ad una instabilità emodinamica. Gli effetti della ipercapnia (aumento della pCO2) conducono tipicamente ad un aumento della frequenza respiratoria. Durante le procedure laparoscopiche, la CO2 di fine escursione (Feco2) riflette accuratamente la pCO2 sistemica e conseguentemente il pH. Nel paziente intubato la frequenza di ventilazione deve essere accuratamente regolata al fine di evitare una acidosi sistemica. Nei pazienti con riserva cardiopolmonare limitata, nei quali anche una lieve acidosi sistemica può causare effetti clinici rilevanti, il monitoraggio della Feco2 può essere insufficiente ed il pH sistemico dovrebbe essere monitorato in maniera invasiva mediante emogasanalisi. Gli effetti fisiologici a livello polmonare della laparoscopia devono essere monitorizzati e minimizzati mediante una adeguata gestione anestesiologica. Nel postoperatorio le difficoltà respiratorie sono meno evidenti dopo procedura laparoscopica che dopo procedura laparotomica. I test di funzionalità respiratoria, capacità vitale forzata, volume espiratorio sotto sforzo nel primo secondo e il picco del tasso di flusso espiratorio, quando misurati in seconda giornata postoperatoria, rivelano un minor impegno respiratorio nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica piuttosto che nei pazienti sottoposti a colecistectomia tradizionale mediante laparotomia (Fig 18-2). Nella maggior parte degli studi non vi è tuttavia una differenza nella concentrazione di ossigeno a livello ematico (PO2)40 e non vi sono fenomeni atelectasici dopo laparoscopia.
Funzionalità immunitaria Le risposte immunologiche sistemiche e locali che si verificano dopo procedura laparoscopica devono essere considerate separatamente. L’immunità sistemica cellulo-mediata è solitamente meglio conservata dopo procedure laparoscopiche ma l’immunità cellulo-mediata intraperitoneale sembra essere diminuita dopo l’induzione di pneumoperitoneo. Besseler e coll.5 hanno paragonato le colectomie eseguite a cielo aperto con quelle eseguite per via laparoscopica e hanno rilevato che la ipersensibilità di tipo ritardato sembra essere meglio conservata dopo procedura laparoscopica. L’immunità intraperitoneale è il risultato di un sistema di liberazione e rimozione di tipo meccanico (formazione di ascessi, cellule Natural killer e macrofagi neutrofili polimorfonucleati); tale sistema è combinato con un sistema immunitario specifico mediato sia dai linfociti di tipo T che B26. Sebbene la natura esatta dell’immunosoppressione intraperitoneale rimanga tuttora ignota vi sono diversi studi condotti sia in vitro che in vivo che implicano la CO2 nel deterioramento della immunità cellulo-mediata. Nel modello in vitro, West e coll.54-55 hanno dimostrato che macrofagi incubati in CO2 producono significativamente meno fattore di necrosi tumorale e interleuchina-1 in risposta ai lipopolisaccaridi rispetto a quelli incubati in aria o in elio. Risultati analoghi implicanti la CO2 sono stati notati in modelli animali ove si è avuto, utilizzando cellule neoplastiche, la disseminazione in sede dei trocar58. In modo analogo i topi preventivamente infettati con dosi subletali di Listeria monocitogenes (viene rimossa dai processi immunitari cellulo-mediati) venivano rimossi più velocemente in caso di insufflazione di elio piuttosto che con CO212.
296
22
16
1992
Zollinger et al. 1997
1996
1996
1997
1993
Iwase et al.
Dhoste et al.
Harris et al.
Hein et al.
Safran et al.
74
58
66
81
72
61
Età media del gruppo di studio
LC
LC
LCL
LC
LC
LC
Procedura
15
15
14-16
12
12
12
IAP (mmHg)
Immediato
25
20
30
30
30
Tempo dopo il PNP (min)
Preinduzione
Preinduzione
Postinduzione
Preinduzione
Postinduzione
–
Gruppo di controllo
ASA III e IV
ASA III e IV
Malattie cardiache e polmonari
ASA III
5 pazienti con patologia cardiaca vs 14 pazienti di controllo 10 pazienti con ASA III vs 12 pazienti di controllo
Design
↑
NC
↑
↑
↑
↑
NC
NC
↑
↑ ↑
↑
↑
↑
SVR
NC
MAP
NC
PCV
↓
↓
NC
↑
NC
↓
CI
NC
NC
NC
NC
NC
FR
NC
↓
NC
VE
NC
NC
↑
↑
NC
PCWP
Il PNP con CO2 si associa a delle modificazioni emodinamiche benigne ma significative. L’anestesia, nei pazienti ASA di classe III in corso di LC, è sicura Il PNP a 12 mmHg con RT a 30 gradi viene compiuto con una stabilità cardiovascolare In una popolazione anziana con concomitante patologia cardiopolmonare, le manovre intraoperatorie in corso di LCL portano ad alterazioni della performance cardiopolmonare La LC in pazienti con alterazioni cardiache severe induce delle modificazioni emodinamiche significative. La laparoscopia costituisce uno stress emodinamico, ma può essere eseguita con sicurezza in pazienti ad alto rischio tramite un attento monitoraggio intraoperatorio.
La LC è fattibile nei pazienti cardiopatici
Conclusioni degli Autori
Abbreviazioni: ASA, American Society of Anesthesiologists’ Physical Status Classification; CI, indice cardiaco; PVC, pressione venosa centrale; FR, frequenza cardiaca; LC, colecistectomia laparoscopica; MAP, pressione arteriosa sistemica media; NC, nessun cambiamento; PCWP, pressione del distretto capillare polmonare; PNP, pneumoperitoneo; RT, Trendelenburg inverso; VE, Volume di eiezione; SVR, resistenza vascolare sistemica. Modificata da Chekan Eg, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, (eds): Surgery. Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999, Table 1.
15
17
12
19
Anno
Referenze
Pazienti (n)
TABELLA 18-3. Studi clinici prospettici sulle risposte emodinamiche allo pneumoperitoneo con diossido di carbonio in adulti con malattie cardiopolmonari
297
CHIRURGIA MINI INVASIVA
Pazienti
■ Colecistectomia tradizionale ■ Colecistectomia laparoscopica
Normale
Micro
Focale
A
Lobari
Giorno postoperativo
% MVV preoperativa
% Saturazione O2
* p < 0,05
-■- Colecistectomia laparoscopica ■ - Colecistectomia tradizionale -■
B
Segmentazione
C
-■- Colecistectomia laparoscopica ■ - Colecistectomia tradizionale -■
Giorno postoperativo
Figura 18-2. Atelettasia postoperatoria (A) e ipossia (B e C) dopo colecistectomia per via laparoscopica versus colecistectomia con tecnica open. MVV, ventilazione volontaria massima. (Da A a C, da Schauer PR, Luna J, Ghiatas A, et al.: Pulmonary function after Laparoscopic Cholecistectomy. Surgery, 114:389, 1993).
Le segnalazioni iniziali di recidive neoplastiche lungo porte cutanee dopo colectomia laparoscopica per carcinomi del colon hanno portato rapidamente allo studio dell’interazione del pneumoperitoneo con le funzioni immunitarie. Vi sono numerosi studi animali che hanno dimostrato una incidenza maggiore di disseminazione neoplastica dopo l’induzione di pneumoperitoneo con CO2. In un congresso dedicato alla fisiologia laparoscopica è stato ipotizzato che le ragioni per cui si può avere un aumento del tasso di impianto neoplastico lungo le sedi dei trocar sono numerose (Tab. 18-4). Infatti
vi è probabilmente un’interazione tra tutti questi singoli fattori; è comunque interessante notare che tutti gli studi clinici eseguiti su pazienti sottoposti a resezione colica laparoscopica per carcinomi del colon non hanno evidenziato un rischio aumentato di recidiva lungo le brecce cutanee dopo un follow-up di 5 anni 18. Sembra che l’intervento chirurgico, se condotto con attenzione, possa evitare anche quei minimi rischi e probabilmente irrisori di questa “alterata risposta immunitaria” intraperitoneale che è stata documentata a livello sperimentale dopo induzione di pneumoperitoneo con CO2.
Funzione metabolica ed infiammazione TABELLA 18-4. Possibili fattori che influenzano le recidive tumorali nella sede dei trocar Effetti dannosi della CO2 sull’immunità intraperitoneale Effetti stimolanti della CO2 sul tumore Inoculazione meccanica Trauma tissutale Turbolenze gassose Perdita dai trocar Modificata da Bonjer H, Gutt C, Hubens G, et al: Port site metastasis in laparoscopic surgery: First Workshop on Experimental Laparascopic Surgery, Frankfurt, 1997. Surg Endosc 12:1102-1103, 1998.
I marker plasmatici specifici dell’infiammazione sono rappresentati dal fattore di necrosi tumorale dalla interleuchina-6, dalla proteina C reattiva, dalla velocità di eritrosedimentazione e dalla conta dei globuli bianchi. È stato dimostrato che ognuno di questi marcatori di risposta alla fase acuta è lievemente aumentato dopo laparoscopia, se confrontato alle procedure a cielo aperto. I processi infiammatori dopo intervento chirurgico sono spesso sorgente di depositi di fibrina e conseguentemente di aderenze. Dopo la laparoscopia vi è una reazione infiammatoria minore e vi è quindi una minore formazione di aderenze. In maniera analoga vi è anche un minor catabolismo (come dimostrato dall’ insuline like growth factor) dopo laparoscopia se paragonato alla chirurgia aperta in modelli animali.6 Schauer e Sirinek48a hanno dimostrato
298
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Catecolamine totali (Pg/MI)
-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica
Figura 18-3. Variazioni nei livelli plasmatici di catecolamine (media ± SEM) dopo colecistectomia open e laparoscopica. (Da Schauer PR, Sirinek KR: The laparoscopic approach reduces the endocrine response to elective cholecystectomy. Am Surg 61: 106, 1995).
Prima dell’induzione
Induzione
Tempo dall’incisione cutanea (h)
che pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica andavano incontro a un aumento di ormoni controregolatori minore se paragonato all’aumento che si verificava nei pazienti sottoposti a colecistectomia aperta. I pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica raggiungono un minor picco di secrezione di cortisolo a livello plasmatico ed un minor picco di risposta dei livelli della catecolamine totali. I livelli di glucosio sono inoltre più bassi in laparoscopia piuttosto che in laparotomia (Figg. 18-3 e 18-4).
Cortisolo plasmatico (μg/DI)
-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica
Prima dell’induzione
Induzione Tempo dall’incisione cutanea
* P < 0,05
* P < 0,05
Funzioni coagulative Un aumento della pressione intra-addominale durante pneumoperitoneo causa una compressione a livello della vena cava, conseguentemente si ha un diminuito ritorno venoso. Jorgesen e coll.31 hanno misurato il flusso venoso femorale mediante ultrasuonografia nei maiali e hanno evidenziato una riduzione del flusso in seguito ad un aumento della pressione di insufflazione variabile dai 10 ai 20 mm di mercurio. Inoltre la posizione di anti-Trendelenburg (testa in alto) che viene utilizzata durante diverse procedure laparoscopiche addominali è un altro fattore che può contribuire alla stasi a livello degli arti inferiori. Inoltre, come in tutte le procedure chirurgiche vi è uno stato indotto di ipercoagulabilità dopo colecistectomia per via laparoscopica8. La laparoscopia quindi provoca una situazione ove i pazienti sono esposti a un rischio di sviluppo di trombosi venosa profonda (TVP) e conseguentemente di embolia polmonare. Le stesse procedure profilattiche deputate alla prevenzione della TVP che sono vivamente raccomandate per le procedure di chirurgia aperta devono essere quindi seguite anche per le procedure laparoscopiche (Tab. 18-5). L’incidenza di trombosi venosa profonda, e conseguentemente di embolia polmonare, dopo colecistectomia laparoscopica non è stata tuttavia ancora stabilita15. Tuttavia, in una serie di 77.404 pazienti sottoposti consecutivamente a colecistectomia laparoscopica soltanto 3 decessi furono attribuiti ad embolia polmonare49. Questa bassa incidenza di embolia polmonare è verosimilmente dovuta all’attenta profilassi per la TVP. Mezzi di compressione progressiva sembrano comunque essere efficaci nella prevenzione della TVP nei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica21.
Funzionalità intestinale È stato dimostrato che l’attività intestinale riprende più precocemente dopo laparoscopia piuttosto che dopo chirurgia aperta. La ca-
A
Glucosio (Mg/DI)
TABELLA 18-5. Raccomandazioni per la prevenzione dei tromboembolismi venosi nei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica
Prima della induzione
-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica
Induzione Tempo dall’incisione cutanea
* P < 0,05
B Figura 18-4. Variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo (A) e glucosio (B) (media ± SEM) dopo colecistectomia open e laparoscopica. (A e B, da Schauer PR, Sirinek KR: The laparoscopic approach reduces the endocrine response to elective cholecystectomy. Am Surg 61: 106, 1995).
Categorie di rischio*
Modalità raccomandata
Basso rischio (età < 60 anni, nessun fattore predisponente†) Rischio moderato (da 2 a 4 fattori predisponenti) Rischio elevato (>4 fattori predisponenti)
Calze a compressione graduale Compressione pneumatica intermittente o eparina a basse dosi Compressione pneumatica intermittente e eparina a basse dosi
* Tutti i pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica dovrebbero essere considerati a “rischio medio” a meno che non abbiano meno di 40 anni e nessun fattore predisponente. † I fattori predisponenti includono: età >60 anni; immobilità >72 ore; storia di pregressa trombosi venosa profonda o embolia polmonare; vene varicose; obesità; infarto miocardico; pneumopatia cronica ostruttiva; accidenti cerebrovascolari; intervento di durata superiore alle 2 ore; patologia da stasi venosa; tumori; gravidanza; sepsi severa; noto stato di ipercoagulabilità. Modificato da Caprini Ja, Acelus JJ: Prevention of postoperative venous thromboembolism following laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 8:741, 1994.
299
CHIRURGIA MINI INVASIVA
nalizzazione ai gas e la ripresa della peristalsi iniziano prima dopo la colecistectomia laparoscopica piuttosto che dopo colecistectomia (10-36 ore contro 60-96 ore rispettivamente)41. Le funzioni intestinali sembrano iniziare più precocemente anche dopo resezioni coliche laparoscopiche3. Tuttavia gli studi che hanno valutato l’attività mioelettrica hanno dato risultati controversi.
Considerazioni tecniche Il successo della maggior parte delle operazioni laparoscopiche inizia con un’attenta preparazione della sala operatoria e del posizionamento della strumentazione. Il monitor dovrebbe essere collocato ad una altezza giusta affinché la sua posizione sia davanti e a livello degli occhi del primo operatore. Altri monitor possono essere collocati per permettere la visione da parte del rimanente personale di sala. Solitamente l’altezza ideale del tavolo operatorio è a livello dei fianchi del chirurgo in maniera tale che egli possa assumere la posizione maggiormente ergonomica. Il paziente deve essere fissato al tavolo in maniera tale da poter assumere posizioni estreme in caso di necessità. Un catetere vescicale dovrebbe essere posizionato in quei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi a livello inguinale o a livello dell’addome inferiore o della pelvi e in tutti quegli interventi che richiedono delle procedure laparoscopiche lunghe. Prima dell’inizio dell’intervento tutto l’equipaggiamento dovrebbe essere controllato in modo da assicurare un funzionamento appropriato ed al fine di evitare ritardi e perdite di tempo inopportune. L’introduzione del trocar primario può essere diretta, mediante tecnica aperta come originariamente descritto da H.M. Hasson, oppure può essere ottenuta per via percutanea utilizzando un ago a punta protetta come diffuso da Veress. La tecnica di Hasson permette una visualizzazione diretta della fascia e della sua incisione che viene seguita dal posizionamento sotto visione diretta di un trocar a punta protetta. I margini dell’ombelico vengono trazionati con le pinze e viene eseguita una incisione verticale direttamente attraverso l’ombelico. Mediante l’utilizzo di un elettrocoagulatore la dissezione viene estesa a livello della fascia addominale anteriore. La fascia anteriore viene quindi trazionata mediante delle pinze da presa e quindi sollevata al di fuori della ferita. Un’altra pinza da presa viene poi posizionata sull’altro versante della fascia. Viene eseguita un’incisione diretta della fascia, le pinze vengono retratte e il peritoneo viene aperto. I punti di fissazione vengono posti lungo la fascia ed il peritoneo (Fig. 18-5A). Il trocar di Hasson a punta protetta viene poi posizionato direttamente nell’addome e fissato mediante dei fili di sutura (Fig. 18-5B). In alternativa l’ago di Veress può essere posizionato nello spazio della cavità addominale per via percutanea. Il passaggio di un liquido attraverso l’ago conferma il corretto posizionamento. L’addome viene quindi tipicamente insufflato fino all’ottenimento di una pressione intraddominale di 12-15 mmHg. I successivi trocar vengono posizionati sotto visione diretta. I trocar dovrebbero essere posizionati in modo tale che sia la telecamera che gli strumenti permettano una visione del campo operatorio dalla stessa direzione. A livello extracorporeo i trocar dovrebbero essere adeguatamente distanziati in maniera tale da permettere un ampio movimento esterno delle mani evitando così quell’effetto di “duello tra schermidori”. Mediante l’utilizzo di due mani il trocar viene quindi posizionato attraverso delle piccole brecce cutanee al fine di assicurarne la stabilità. Appena la punta dell’otturatore viene vista penetrare il peritoneo, l’angolo di inserzione viene diminuitio (oppure reso meno acuto), e il trocar viene posizionato nello spazio peritoneale in direzione del campo operatorio. Prima che l’operazione venga iniziata la telecamera dovrebbe essere ruotata di 360° al fine di esplorare tutto l’addome in modo da valutare eventuali patologie addominali non sospettate o eventuali lesioni causate durante l’ottenimento dell’accesso addominale. Al termine dell’intervento il pneumoperitoneo viene smaltito mediante fuoriuscita del gas dal trocar più largo. La CO2 è irritante a livello peritoneale, quindi la sua completa fuoriuscita aiuta a diminuire il dolore post-operatorio generalmente avvertito a livello addominale e delle spalle. Tutte le brecce cutanee più larghe di 5 mm vengono quindi chiuse anche a livello fasciale. La sintesi della breccia del trocar può essere facilitata utilizzando suture di sintesi specifiche (Future-Tech, Birmingham, AL) prima che venga completamente estinto il pneumoperitoneo. Le incisioni di 10 mm all’altezza del margine costale spesso non richiedono una chiusura perché tendono a ritrarsi sopra il margine costale al rilascio del pneumoperitoneo.
A
B Figura 18-5. Corretto posizionamento del trocar di Hasson.
Vantaggi della laparoscopia I vantaggi della chirurgia laparoscopica rispetto alla chirurgia convenzionale sono molti. Nella precedente sezione abbiamo valutato il limitato stress fisiologico causato dalle tecniche mini invasive. Dal punto di vista fisiologico i vantaggi derivati dall’utilizzo della laparoscopia si riflettono anche in benefici sia specifici che clinici. I benefici clinici legati agli interventi laparoscopici più frequentemente riportati comprendono un minor danno estetico, minor dolore, minor ospedalizzazione e minor tasso di complicanze. In uno dei primi studi prospettici randomizzati dove è stata messa a confronto la colecistectomia mediante mini laparotomia e mediante laparoscopia Barkun e coll. 4 hanno riportato una minor durata di ospedalizzazione (3 gg in laparoscopia, 4 gg mediante mini laparotomia P= 0,001), minor dolore (McGill pain score 15,7 vs 22,2, P = 0,18) e tempi di convalescenza più rapidi (11,9 vs 20,2 gg) nei pazienti sottoposti a laparoscopia. Molti centri ormai eseguono colecistectomie laparoscopiche come procedure ambulatoriali. Le incisioni più piccole sono gravate da un minor tasso di complicanze da ferita sia per quanto riguarda le infezioni di ferita che lo sviluppo di laparocele. I vantaggi della laparoscopia nei confronti della laparotomia tradizionale sono in progressivo aumento grazie anche ai mezzi di ricerca più sofisticati in grado di valutare anche le sequele di tipo clinico.
Complicanze Vi sono delle complicanze specifiche legate alla laparoscopia che si aggiungono a quelle legate agli interventi chirurgici tradizionali (Fig. 18-6). L’induzione di pneumoperitoneo mediante CO2 espone di per sé a dei rischi, così come il mal utilizzo degli strumenti specifici dedicati alla laparoscopia. Fortunatamente le complicanze laparoscopi-
300
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Dotti epatici sezionati
Figura 18-6. Presentazione classica della lesione del dotto biliare comune in corso di colecistectomia laparoscopica. (Da Onaitis M, Chekan E, Eubanks W [eds.]: Atlas of Laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999).
che maggiori sono rare ed avvengono in meno dell’1% di tutte le procedure laparoscopiche24. Complicanze maggiori comprendono lesioni intestinali, urologiche e vascolari. In Finlandia la percentuale di tali complicanze maggiori è stata di 9 su 70.607 procedure laparoscopiche ginecologiche in un intervallo di tempo di 5 anni43. In modo analogo, la percentuale di mortalità direttamente associata ad interventi di tipo laparoscopico è molto bassa, con una incidenza riportata di 4-8 morti per 100.000 interventi24. Le complicanze che richiedono una conversione in laparotomia sono anche esse abbastanza infrequenti ed avvengono dallo 0,08% all’1,2% di tutti i casi (Tab. 18-6). Complicanze specifiche della chirurgia laparoscopica possono essere suddivise in tre categorie principali: complicanze legate all’inserzione dell’ago di Veress o di trocar, complicanze legate all’induzione del pneumoperitoneo e complicanze legate alla strumentazione laparoscopica. L’accesso di Hasson e quello di Veress sono stati descritti sia per interventi di chirurgia generale che di ginecologia. Entrambe le metodiche sono state complicate da lesioni viscerali o vascolari. Il piccolo intestino è la struttura più frequentemente lesionata (52%)49, qualora la lesione venga riconosciuta immediatamente e quindi riparata, si hanno solo conseguenze minime. Il tratto di intestino lesionato viene generalmente esteriorizzato, riparato e quindi riposizionato nella cavità peritoneale con proseguimento della chirurgia laparoscopica. Lesioni delle strutture vascolari retroperitoneali possono invece avere conseguenze devastanti. Queste lesioni possono non essere associate ad emorragie di tipo aperto e sono frequentemente rappresentate da ematomi retroperitoneali. Dopo tutte le procedure laparoscopiche la cavità peritoneale dovrebbe essere interamente esplorata al fine di riconoscere eventuali lesioni viscerali o vascolari. Le complicanze a livello delle sedi dei trocar sono le stesse descritte in qualsiasi tipo di incisione addominale e comprendono quindi sanguinamenti, infezioni da ferita e formazione di ernie. Il sanguinamen-
to della parete addominale attraverso una incisione da trocar è spesso dovuta ad una lesione dei vasi epigastrici. Questa emorragia può essere controllata durante l’intervento mediante sutura trans-fasciale. Spesso il sanguinamento va arrestato e la sutura potrà essere successivamente rimossa al termine dell’intervento. Alternativamente può essere inserito un catetere di Foley attraverso la ferita che sarà poi messo in trazione al fine di ottenere un’emostasi per tamponamento. Infine si può effettuare un allargamento dell’incisione in modo da permettere una visualizzazione diretta della lesione che può essere quindi riparata mediante cauterizzazione o legatura del vaso sanguinante. Questa soluzione è spesso l’unico modo per controllare il sanguinamento. Le infezioni di ferita possono gravare su qualsiasi tipo di procedura chirurgica. Dopo colecistectomia laparoscopica le infezioni di ferita colpiscono più frequentemente l’accesso mediante il quale è stata fatta fuoriuscire la colecisti. Al fine di diminuire il rischio di infezioni di ferita la colecisti che risulta essere infiammata o infetta dovrebbe essere estratta dalla cavità addominale dopo essere stata posizionata dentro un sacchetto di plastica. La ferita dovrebbe poi essere medicata mediante irrigazione di soluzione salina. Le infezioni di ferita portano alla formazioni di laparoceli e la sede più frequentemente interessata è a livello ombelicale. Vi sono anche complicanze associate alla induzione del pneumoperitoneo. Gli effetti emodinamici e cardiovascolari legati alla aumentata pressione intraddominale e conseguenze biochimiche legate alla ipercapnia sistemica che si verificano a causa delle infiltrazioni di CO2 sono state precedentemente discusse. Una gestione anestesiologica attenta e vigile è necessaria al fine di minimizzare questi effetti. Tuttavia sono state documentate diverse complicanze di tipo meccanico legate all’induzione del pneumoperitoneo. Queste includono il pneumotorace, l’embolia gassosa e l’arresto cardio-circolatorio improvviso. In caso di instabilità emodinamica il pneumoperitoneo dovrebbe essere sospeso immediatamente. Un rumore cardiaco “a ruota di mulino” a livello del precordio è indice di embolia gassosa. Al fine di evitare l’ostruzione della arteria polmonare il paziente dovrebbe essere riposizionato lateralmente con il fianco destro in alto e la testa in giù. Infine l’equipaggiamento laparoscopico può essere causa di una serie di complicanze. Il laparoscopio permette un campo operatorio limitato e quando gli strumenti vengono posizionati attraverso il paziente è possibile causare lesioni degli organi circostanti. In modo analogo una trazione eccessiva di organi parenchimatosi come il fegato o di organi cavi come il colon o lo stomaco possono portare a lesioni non volute. La fonte di luce laparoscopica può portare ad una combustione dei teli chirurgici. I sistemi di irrigazione ed aspirazione comunemente usati durante le procedure laparoscopiche possono anch’essi provocare delle lesioni. Gli strumenti possono infatti portare ad una dislocazione delle clips chirurgiche appena posizionate. L’elettrocoagulatore, qualora non sia stato adeguatamente isolato, può causare una lesione dei tessuti circostanti che possono essere localizzati al di fuori del campo visivo. La manutenzione adeguata dell’equipaggiamento laparoscopico ed un adeguato addestramento del personale di sala operatoria sono essenziali al fine di eseguire chirurgie laparoscopiche in sicurezza.
Stato attuale Vi sono numerose procedure laparoscopiche che oramai sono generalmente accettate. Queste includono la colecistectomia, le procedure a livello di organi cavi, la rimozione di organi parenchimatosi, le erniopla-
TABELLA 18-6. Complicanze specifiche alla laparoscopia
Referenze
Anno
Deziel et al.
1993
77,604
Siren et al.
1997
Jansen et al. 1997
n
Procedura
Complicanze significative (%)
Paese
Design dello studio
LC
USA
70,607
GL
Finlandia
25
GL
Olanda
Direttori delle cliniche chirurgiche di 4.292 ospedali Associazione assicurativa nazionale dei pazienti Reparti ginecologici di 72 ospedali
Abbreviazioni: GL, laparoscopia ginecologica; LC, colecistectomia laparoscopica. * Lesioni del dotto biliare (solo del dotto cistico) erano dello 0,59%. † Lesioni intestinali (0,06%), lesioni ureterali (0,03%), lesioni vescicali (0,03%), lesioni vascolari (0,01%). ‡ Le lesioni minori e le lesioni maggiori non si sono distinte.
Mortalità (%)
Necessità di laparotomia (%)
2*
0,04
1,2
0,14†
0
0,08
0,56‡
0,007
0,3
301
CHIRURGIA MINI INVASIVA
stiche e l’appendicectomia. Il numero delle tecniche universalmente accettate si sta progressivamente espandendo e le tecniche precedentemente accettate stanno andando incontro a modifiche al fine di incrementarne sia la sicurezza che l’efficacia. Conseguenze obiettive come la lunghezza della degenza, il gradimento del paziente ed i costi sono diventati parametri che sono spesso utilizzati al fine di giudicare la validità di uno specifico intervento laparoscopico in comparazione con lo stesso intervento eseguito però mediante metodo tradizionale. Man mano che queste procedure si sono rifinite, i ricercatori hanno spostato la loro attenzione su parametri addizionali al fine di paragonare le varie procedure. Questi parametri addizionali sono valutati in settimane o mesi dopo l’operazione ed includono il grado di soddisfazione del paziente, la possibilità di tornare presto alle proprie attività lavorative e la richiesta di antidolorifici. È stato dimostrato che questi parametri aiutano a definire in maniera obiettiva i vantaggi e gli svantaggi delle procedure laparoscopiche. Vi sono diversi studi che hanno comparato le procedure laparoscopiche con gli stessi interventi eseguiti in chirurgia aperta (Tab. 18-7).
Colecistectomia Nel 1993 durante la Consensus Conference al National Institute of Health, la colecistectomia laparoscopica è stata indicata quale trattamento di scelta del paziente con colelitiasi sintomatica. Questo intervento è stato utilizzato frequentemente per chiarire la fisiologia delle procedure laparoscopiche. È stato chiaramente dimostrato che la colecistectomia laparoscopica causa uno stress fisiologico limitato qualora vengano considerati diversi parametri sia fisiologici che clinici. Man mano che molti chirurghi hanno acquisito la tecnica di colecistectomia laparoscopica nel loro armamentario chirurgico molte antiche controversie sulle tecniche di chirurgia epato-biliare sono state nuovemente prese in considerazione (Tab. 18-8). Il ruolo della laparoscopia nel trattamento delle malattie epato-biliari è comunque in continua valutazione.
Tratto digestivo superiore La fundoplicatio laparoscopica ha sostituito la fundoplicatio tradizionale quale trattamento di scelta nei pazienti con reflusso gastro-esofageo di grado severo. Diversi studi clinici hanno dimostrato che la fundoplicatio eseguita per via laparoscopica non solo è un ottimo intervento per controllare i sintomi da reflusso, ma espone i pazienti a minori complicanze e a un minor periodo di ospedalizzazione qualora paragonate ai pazienti sottoposti a chirurgia aperta. La complicanza legata alla fundoplicatio laparoscopica più importante rimane la disfagia persistente postoperatoria. Tale evento accade in circa il 5-6% dei pazienti16. Ancora in discussione rimane il tipo di plastica (Toupet, Nissen o Nissen-Rossetti) che sia in grado di garantire al paziente i migliori risultati a distanza con una disfagia postoperatoria limitata. Una delle procedure chirurgiche del tratto digestivo superiore più stimolanti dal punto di vista tecnico è forse rappresentata dal trattamento laparoscopico delle ernie paraesofagee. I pazienti con malattia da reflusso gastro-esofageo ed ernia paraesofagea chiedono la riduzione dell’ernia e della procedura chirurgica antireflusso. Le sperimentazioni su modelli animali per tale trattamento dovrebbero aiutare a chiarire la fisiologia delle varie possibilità di trattamento. Infine studi sullo svuotamento gastrico possono essere di aiuto nei pazienti con reflusso gastroesofageo e vomito29. La miotomia secondo Heller sembra essere un’alternativa interessante alla terapia medica (dilatazione pneumatica, iniezioni di tossina botulinica) nei pazienti con acalasia. Dopo miotomia secondo Heller per via laparoscopica la maggior parte dei pazienti riferisce un miglioramento significativo dei sintomi preoperatori e della disfagia; tuttavia se il rilascio dello sfintere esofageo inferiore è preoperatoriamente importante, la miotomia secondo Heller può indurre la comparsa di sintomi da reflusso. Il ruolo di una contemporanea esecuzione di una fundoplicatio parziale secondo Dor da eseguire dopo la miotomia rimane ancora in discussione56. Uno studio prospettico randomizzato tra le due metodiche potrebbe chiarire meglio tale problematica, ma risulta difficile a causa della necessità di reclutare un grande numero di pazienti.
Diagnostica La diagnostica laparoscopica è uno strumento utile nello studio dei pazienti con malattie localizzate a livello addominale che non sono chiare. L’introduzione in commercio di strumenti piccoli ha portato molti chirurghi ad utilizzare le procedure di laparoscopia diagnosti-
ca anche al di fuori delle sale operatorie (es.: nelle unità di emergenza, terapia intensiva o ambulatorio); l’utilizzo di locali operatori alternativi come questi dipende dalla possibilità di avere tutto il materiale necessario all’esecuzione della laparoscopia, inoltre il personale addetto deve aver familiarizzato nell’utilizzo del materiale stesso. La laparoscopia diagnostica può evitare diversi studi diagnostici e soprattutto può evitare una laparotomia esplorativa
Resezioni coliche La colectomia laparoscopica è una opzione chirurgica idonea per pazienti con patologia benigna del colon (es.: inerzia colica, polipi del colon). Parametri specifici che dimostrano un reale beneficio della laparoscopia delle resezioni coliche ad addome aperto sono difficili da definire, ma la maggior parte dei lavori riferisce un minor danno estetico ed insieme un miglioramento della ripresa delle funzioni intestinali. Il ruolo di tale trattamento nei pazienti con tumori maligni del colon è in evoluzione. Nelle serie iniziali di resezioni coliche eseguite in chirurgia laparoscopica è stato riportato un incremento della percentuale di recidive neoplastiche a livello delle brecce cutanee, sede di inserzione dei trocar, rispetto alle resezioni coliche eseguite mediante chirurgia aperta (21% vs 3,3%)13, 37; quindi la maggior parte dei chirurghi è in attesa di studi conclusivi più approfonditi prima di eseguire routinariamente questa procedura nella pratica quotidiana. In un recente studio prospettico eseguito da Wilson et coll.41, dove sono state paragonate le resezioni coliche eseguite per via laparoscopica con quelle eseguite per via tradizionale, nel gruppo laparoscopico si è evidenziato un tempo di degenza leggermente ridotto (6,0 vs 7,0 giorni P = 0,16), una più precoce canalizzazione ai gas (3gg vs 4 gg P = 0,006), minor utilizzo di farmaci antidolorifici dopo il primo giorno postoperatorio (unità di morfina solfato mmg/kg per giorno 0,78 vs 0,99, P = 0,02) e nessuna recidiva a livello della breccia cutanea sede del trocar dopo un follow-up a 5 anni. Prima che la colectomia per via laparoscopica in pazienti portatori di tumori del colon venga generalmente accettata dovranno comunque essere chiariti i risultati diversi di questi due eccellenti studi clinici e soprattutto in considerazione della possibilità dell’aumento delle metastasi in sede di trocar e della diminuzione dei processi immunitari intraperitoneali.
Appendicectomia La maggior parte dei chirurghi concorda nell’accettare l’appendicectomia per via laparoscopica nei pazienti con presentazione clinica atipica, nei pazienti obesi, nelle giovani donne e nei pazienti particolarmente muscolosi che presentano un quadro flogistico dell’appendice. Sebbene in alcuni lavori sia stata riportata una minore degenza ospedaliera, nei pazienti sottoposti ad appendicectomia laparoscopica, il vantaggio maggiore dell’approccio laparoscopico si ha dopo la dimissione ospedaliera. L’appendicectomia laparoscopica permette infatti al paziente di ritornare più rapidamente alle attività quotidiane e permette il minor utilizzo di farmaci antidolorifici rispetto a quelli sottoposti ad appendicectomia tradizionale. In una meta-analisi di 17 studi randomizzati che hanno messo a confronto l’appendicectomia laparoscopica e quella tradizionale Chung e coll.13 hanno rilevato che le procedure laparoscopiche sono più vantaggiose soprattutto per il minor dolore postoperatorio, per la più rapida ripresa e la minor percentuale di infezioni di ferita. Prima di chiarire se la laparoscopia dovrebbe sostituire completamente l’appendicectomia tradizionale sono necessari di ulteriori studi prospettici randomizzati che definiscano sia gli obiettivi clinici che i vantaggi economici anche per quanto riguarda le settimane successive alle dimissioni.
Splenectomia La splenectomia laparoscopica è chiaramente vantaggiosa rispetto alla splenectomia tradizionale per quei pazienti che sono candidati ad intervento chirurgico per porpora trombocitopenica idiopatica. La splenectomia laparoscopica permette a questi pazienti una risposta, a livello della conta piastrinica, simile a quella dei pazienti sottoposti a splenectomia tradizionale, avendo però il vantaggio di poter diminuire il tempo della degenza ospedaliera. Gli svantaggi teorici della splenectomia laparoscopica sono rappresentati dalla possibilità di non individuare eventuali milze accessorie. Tuttavia questa ipotesi non è mai stata confermata nella maggior parte delle pubblicazioni51. La complicanza di una rottura della milza è possibile dopo aver eseguito una splenectomia laparoscopica. Questo avviene qualora la milza rimossa risulti essere troppo larga per essere posizionata den-
302
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 18-7. Studi clinici che confrontano gli approcci laparoscopico ed open
Procedura
Tipo di studio
Referenze
Anno
Paese
Design di studio
Colecistectomia
RET RAN, PRO
Soper et al. Barkun et al.
1992 1992
USA Canada
Open vs LAP Open vs LAP
RET
MacFayden et al.
1998
USA
Multicentrico, consecutivo
Fundoplicatio
OBS, PRO RET
Blomqvist et al. Hunter et al.
1998 1996
Svezia USA
Open vs LAP Consecutivo
Resezione colica
RAN, PRO PRO
Milsom et al. Franklin et al.
1998 1998
USA USA
Open vs LAP Open vs LAP
Appendicectomia
RAN, PRO RAN, PRO RAN, PRO
Heikkinene et al. Macarulla et al. Minne et al.
1998 1997 1997
Finlandia Spagna USA
Open vs LAP Open vs LAP Open vs LAP
Splenectomia
PRO RET
Gigot Delaitre et al.
1995 1997
Belgio Francia
Multicentrico, consecutivo (ITP) Open vs LAP (ITP)
Ernioraffia inguinale
RAN, PRO
Heikkinen et al.
1998
Finlandia
PRO
Wilson et al.
1995
UK
RAN, CON
Tanphiphat et al.
1998
Tailandia
Rete di Lichtenstein vs LAP transaddominale Rete di Lichtenstein vs LAP transaddominale Bassini modificata vs LAP preperitoneale
RET
Brunt et al.
1996
USA
RET
Linos et al.
1997
Grecia
Surrenalectomia
Open anteriore vs open posteriore vs LAP transaddominale di fianco Open anteriore vs open posteriore vs LAP extraperitoneale posteriore
303
CHIRURGIA MINI INVASIVA
TABELLA 18-7. Studi clinici che confrontano gli approcci laparoscopico ed open (segue) Open
n
Degenza media (giorni)
Tempo OR (min)
25 25
4,1* 3*(media)
95 73
19
54 224
21 104 23
Laparoscopico
Mortalità (%)
Durata convalescenza o ritorno al lavoro (giorni)
n
Degenza media (giorni)
Tempo OR (min)
0 0
8,5 11,9
25 37
1* 4*(media)
122 85
n
Frequenza di conversione
114,005
2,16
Tempo Tempo postoperatorio operatorio medio (min) pH<4
Tempo operatorio medio (min)
Degenza media (giorni)
Convalescenza postoperatoria (giorni)
129
8*
29,9*
1
Canalizzazione ai gas (media giorni)
Recidive della parete addominale
4 più lento
2(1,5 aa) 0(5aa)
Morbidità postoperatoria (n)
Costi globali (US$)
1 8 1
949* 508,32* 3673*
125* –
41 44,68* 66,8*
7 (med) 9,7
4 4,75* 1,2 (media)
Degenza media (giorni) 125 185
12 300
55 191
18 106 27
200*
31,5 55,20* 81.7*
Recidive (n) 28
127*
8,6*
9
50 28
4
203 183*
Durata convalescenza o ritorno al lavoro Mortalità (%) (giorni) 0 0
35,6 20,2
Morbidità, esclusi i dotti Lesioni del dotto biliari (%) comune (%) 5,40
0,06
0,50
Convalescenza Tempo postoperatoria postoperatorio (giorni) % pH<4 2* 2.2
9.9* –
Canalizzazione ai gas (media giorni)
Recidive agli accessi dopo 1,5 anni
6(med) 5,7
3 più rapido
Morbidità postoperatoria (n)
Costi globali (US$)
2 3,42* 1.1(med)
2 6 5
Morbidità postoperatoria (n)
Recidive (n)
4,7 5,1*
11 3
1 3,6
0(1,5aa) 0(5aa)
1197* 394,19* 5430*
8(27%) 2
Soddisfazione dei pazienti (%)
Soddisfazione dei pazienti (%) 20
62
6,5
5
36
Molto soddisfatti 70 Soddisfatti 30 –
121
35(med)
24(med)
23
Molto soddisfatti 55 soddisfatti 45 –
30
–
60
95*
2,6
25
–
20
65
3,5
8
121
40 (med)
2 (med)
60
67*
3
Open anteriore
Open posteriore
Laparoscopica
n
Tempo operatorio medio (min)
Degenza media (giorni)
n
Tempo operatorio medio (min)
n
Tempo operatorio medio (min)
25
142
8,7
24
136
62
24
183†
3,2†
81
155 †
8
61
106
4,5
18
116
2,2†
Degenza media (giorni)
Degenza media (giorni)
Abbreviazioni: COM, comparativo; CON, controllato; ITP, porpora trombocitopenica idiopatica; LAP, laparoscopico; OBS, osservazionale; PRO, prospettico; RAN, randomizzato; RET, retrospettivo. * P < 0,05 per LAP vs Open. † P < 0,05 paragonato indipendentemente con altri gruppi. Modificata da Chekan EG, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, et al. (eds.): Surgery: Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999.
304
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 18-8. Conflitti attuali nella colecistectomia laparoscopica Esplorazione laparoscopica dei dotti biliari comuni vs ERCP Colecistectomia laparoscopica per colecistite acuta vs intervento chirurgico posticipato Colangiografia selettiva vs routinaria Esplorazione laparoscopica per scolo dal dotto cistico vs ERCP e stenting Esiste un training adeguato per le procedure biliari open? Abbreviazioni: ERCP, colangiopancreatografia retrograda endoscopica.
tro il sacchetto di recupero o il sacchetto venga lacerato durate la presa della milza stessa. La splenectomia laparoscopica è una procedura chirurgica tecnicamente stimolante che richiede una vasta confidenza con le procedure laparoscopiche più avanzate.
Ernie Non è ancora stato raggiunto un univoco consenso su quale sia il migliore approccio chirurgico per le ernie inguinali. Alle tecniche classiche tradizionali (Bassini o Shouldice) si sono recentemente aggiunte diverse tecniche che prevedono l’utilizzo di materiali sintetici (Lichtenstein, plug protesici e laparoscopia). Il comune denominatore di tutti gli approcci efficaci è l’esecuzione di tecniche “senza tensione”. Le plastiche secondo Lichtenstein e le tecniche di posizionamento di protesi o plug sono facilmente riproducibili e ne è stata dimostrata l’efficacia. Vi sono due diversi approcci laparoscopici per la riparazione delle ernie inguinali: la riparazione intraperitoneale e quella extraperitoneale. I trial randomizzati che hanno messo a confronto la riparazione laparoscopica con la riparazione aperta secondo Lichtenstein hanno evidenziato risultati simili sia per quanto riguarda i giorni di degenza sia per quanto riguarda i tassi di morbilibità. Come per le appendicectomie laparoscopiche il vantaggio della riparazione laparoscopica è più evidente per il periodo successivo alle dimissioni in quanto porta ad un rapido ritorno alle attività lavorative e ad una grande soddisfazione del paziente. Sebbene l’approccio laparoscopico per le ernie primarie rimanga controverso, buona parte degli Autori concorda sui vantaggi dati dalle riparazioni delle recidive (mediante tecnica laparoscopica infatti i tessuti dei piani cicatriziali interessati dai precedenti interventi possono essere evitati) e delle ernie bilaterali. Un trial prospettico multicentrico randomizzato che in cui è stata messa a confronto la riparazione laparoscopica della ernia inguinale è tuttora in corso negli Stati Uniti presso il Veterans’ Affairs Hospital System. La riparazione laparoscopica dei laparoceli viene eseguita mediante posizionamento laterale dei trocar lungo la parete addominale. L’ernia è ridotta sotto visione diretta e la riduzione è seguita dall’inserzione di una protesi sul versante peritoneale della fascia addominale anteriore. Sono stati riportati ottimi risultati a breve termine utilizzando il polipropilene10 ed il politetrafluoroetilene20. Le percentuali di formazione postoperatoria di sieromi possono essere ridotte se il sacco erniario è lasciato in sede; le percentuali delle recidive a lungo termine non sono ancora state definite.
Surrenalectomia Tra i chirurghi esperti in tecniche laparoscopiche avanzate la surrenalectomia laparoscopica ha ormai superato quella condotta per via tradizionale sia per quanto riguarda l’asportazione di tumori secernenti che non secernenti. La laparoscopia permette una minore ospedalizzazione, una minor perdita ematica ed un maggior gradimento da parte del paziente rispetto alle tecniche aperte. Diversi lavori hanno inoltre dimostrato che la surrenalectomia laparoscopica può essere eseguita in sicurezza anche in pazienti portatori di feocromocitoma. Questo è possibile se i pazienti vengono preparati adeguatamente prima dell’intervento ed attentamente monitorizzati durante l’intervento stesso in modo tale da evitare un’instabilità emodinamica e prevenendo le crisi ipertensive11, 22.
Miscellanea La laparoscopia rappresenta un mezzo diagnostico addizionale nella valutazione dei pazienti con trauma addominale. Il vantaggio maggiore della laparoscopia rispetto al lavaggio diagnostico peritoneale e alla
TAC è rappresentato dalla possibilità di diagnosticare lesioni a livello del diaframma e presumibilmente a livello dell’intestino. Qualora venga identificata una lesione del diaframma, un intervento laparoscopico viene generalmente convertito in laparotomia al fine di permettere una riparazione definitiva. Una laparoscopia diagnostica può inoltre permettere di evitare una laparotomia non necessaria, questo in caso di lavaggio peritoneale diagnostico, o in caso di ferite penetranti. Sono state riportate anche resezioni epatiche condotte per via laparoscopica. Le lesioni cistiche del fegato possono essere trattate laparoscopicamente in sicurezza25. Le biopsie epatiche eseguite in laparoscopia, qualora paragonate alle biopsie tradizionali, hanno il vantaggio di permettere incisioni più piccole ed inoltre il più accurato posizionamento di aghi da biopsia permette un maggior controllo di eventuali sanguinamenti e soprattutto, permette di visualizzare altre lesioni epatiche più piccole o lesioni peritoneali della superficie che risultavano troppo piccole per essere identificate utilizzando le immagine preoperatorie. La chirurgia vertebrale anteriore, se comparata all’approccio addominale posteriore, ha il vantaggio di evitare le sezioni dei legamenti posteriori ed evita la violazione del canale vertebrale dando quindi un minor dolore postoperatorio. L’approccio laparoscopico spinale anteriore lombare è eseguibile e permette buoni risultati57. La complicanza più seria resta comunque la lesione delle strutture vascolari. Studi clinici prospettici randomizzati sono tuttavia ancora necessari per valutare il ruolo di queste procedure. Problemi di tipo chirurgico non ostetrico maggiori che richiedono un intervento durante la gravidanza sono rappresentati dalla appendicite, dalla colelitiasi e dall’occlusione intestinale52. Sebbene sia meglio evitare qualsiasi intervento durante la gravidanza, il secondo trimestre è il periodo più sicuro per interventi che non possono essere clinicamente rinviati. I vantaggi della laparoscopia per le pazienti gravide sono simili a quelli per le pazienti non gravide, e sono rappresentati dal minor dolore postoperatorio, dal minor ricovero ospedaliero e dalla minor esposizione del feto ai narcotici. Tuttavia i pochi lavori disponibili in letteratura che riguardano interventi laparoscopici eseguiti in gravidanza non hanno evidenziato effetti negativi sul normale sviluppo del feto. Le procedure laparoscopiche sui grossi vasi sono ancora in valutazione. L’alternativa più significativa alle tecniche vascolari aperte tradizionali è la possibilità di posizionamento di stent endovascolari. Procedure laparoscopiche per il trattamento della obesità e la nefrectomia del donatore sono tecniche emergenti che richiedono tuttavia una attenta valutazione e sono ancora in fase di studio preliminare.
Formazione e problemi legati all’abilitazione Fin dall’avvento, avvenuto nel 1985, della colecistectomia laparoscopica, si è iniziato a discutere su quale fosse il miglior metodo di addestramento per chirurghi laparoscopisti. Nonostante le procedure laparoscopiche si stiano gradualmente integrando nei programmi delle varie scuole di specializzazione sono necessarie alcune distinzioni tra le capacità di eseguire le procedure laparoscopiche di base e quelle necessarie per eseguire le procedure più avanzate. Sebbene i princìpi di base che sono ben noti in chirurgia tradizionale devono essere applicati anche in laparoscopia, nelle tecniche mini-invasive, deve essere incoraggiata la capacità ad operare in due sole dimensioni. Conseguentemente le capacità dimostrate da uno specializzando in chirurgia in tecniche di chirurgia tradizionale non possono essere immediatamente e direttamente applicate nell’eseguire tecniche laparoscopiche avanzate. È stato ampiamente discusso su quali siano i metodi migliori di addestramento e apprendimento delle tecniche laparoscopiche. Il metodo ideale deve essere comunque ritagliato su misura a seconda dell’apprendista chirurgo e del suo livello di esperienza. Le varie strutture nazionali interessate all’addestramento chirurgico sono concordi nell’ammettere che la chirurgia laparoscopica sia un argomento fondamentale e che deve essere contemplato in tutti i programmi di specializzazione chirurgica. In un programma di specializzazione di 5 o 7 anni lo specializzando dovrebbe prendere confidenza con le tecniche laparoscopiche di base come l’orientamento bidimensionale, la manipolazione dei tessuti e la corretta coordinazione motoria. È stato dimostrato che apprendere le tecniche di base permette di acquisire più facilmente le tecniche più complicate come le suture intracorporee. In alcuni programmi di specializzazione l’insegnamento delle tecniche necessarie alla chirurgia laparoscopica è sempre più frequentemente insegnato al di fuori della sala operatoria, soprattutto durante i primi tre anni di corso di specializzazione. Tutto questo prevede che gli specializ-
305
CHIRURGIA MINI INVASIVA
zandi in chirurgia abbiano l’acquisizione delle tecniche di base facendo pratica sui “pelvic trainer” e, nello stesso tempo, si occupino anche dello studio dei pazienti candidati all’intervento laparoscopico. Inoltre gli specializzandi dovrebbero familiarizzare con la fisiologia della laparoscopia così come con le infrastrutture e con le analisi dei costi in modo tale da poter dare un buon servizio anche a livello ambulatoriale. Una volta che le tecniche di base sono state ben assimilate lo specializzando può divenire parte integrante della squadra chirurgica in sala operatoria apprendendo in progressione anche le tecniche laparoscopiche più avanzate. A seconda del programma della scuola di specializzazione, le procedure laparoscopiche più avanzate possono anche essere eseguite dagli specializzandi più anziani che hanno una particolare attitudine o interesse nell’assimilare maggiormente queste tecniche. Lo sviluppo di Internet e il sempre più rapido sviluppo dei microprocessori digitali stanno portando a metodi di insegnamento chirurgico sempre più avanzato. La struttura bidimensionale delle immagini prodotte durante gli interventi laparoscopici fa sì che il campo della laparoscopia possa essere utilizzato al fine di utilizzare queste tecniche per l’insegnamento. Manuali chirurgici sono infatti disponibili anche su cd-rom. Il progresso nel campo della realtà virtuale e della telemedicina ovviamente cambierà il modo di pensare sull’insegnamento chirurgico. Tuttavia i programmi per la specializzazione chirurgica e dei training devono prendere in considerazione che gli specializzandi in chirurgia avranno bisogno di un supporto sia finanziario che educativo al fine di tenere il passo con queste utili modalità di apprendimento che saranno presto universalmente disponibili34. Attualmente la struttura di un programma di specializzazione permette un’attenta integrazione delle varie tecniche, tuttavia la varia natura delle diverse società di chirurgia fa sì che l’educazione di un chirurgo in addestramento sia ancora più entusiasmante. Chirurghi praticanti hanno affrontato questo problema partecipando a corsi e preparandosi individualmente, grazie all’ampia disponibilità di corsi che vengono sponsorizzati da enti diversi. Gli interessati a questi programmi di addestramento dovrebbero cercare corsi che permettano esperienze sia didattiche che tecniche. Una volta terminati questi corsi le capacità laparoscopiche dovrebbero essere ulteriormente sviluppate facendo pratica con i cosiddetti “pelvic trainer”. Al fine di integrare le tecniche laparoscopiche con quelle di chirurgia generale tradizionale sono stati istituti anche dei programmi di studio specifici. Vi sono due tipi di programma di studio: i primi sono simili ad un tirocinio; gli insegnanti di questi programmi sono generalmete medici clinicamente impegnati che hanno preso confidenza con le procedure laparoscopiche avanzate. Questi programmi per lo più permettono allo studente di sviluppare le capacità tecniche necessarie per eseguire tecniche laparoscopiche avanzate. Il secondo tipo di programma di studio è invece dedicato ai chirurghi che hanno un interesse particolare nella chirurgia mini invasiva anche a scopo carrieristico ed accademico. Questi programmi permettono un miglioramento dell’abilità tecnica unitamente allo sviluppo della ricerca di base. Negli Stati Uniti non vi sono criteri nazionali uniformi nella valutazione dei chirurghi laparoscopisti tuttavia la Society of Gastrointestinal Endoscopic Surgery ha sviluppato delle linee guida di base che privilegiano i chirurghi nelle tecniche avanzate di chirurgia laparoscopica (Tab. 18-9). I comitati di accreditamento dei singoli ospedali stanno cominciando ad utilizzare queste linee guida per valutare la capacità di esecuzione delle tecniche laparoscopiche più avanzate e meno utilizzate. Così come avviene per altre tecniche chirurgiche complesse (es.: duodeno-cefalo-pancreasectomia o procedure endovascolari) le procedure laparoscopiche avanzate dovrebbero essere effettuate solo da chirurghi che hanno sostenuto una formazione laparoscopica avanzata.
CHIRURGIA TORACOSCOPICA Le tecniche chirurgiche toracoscopiche sono generalmente conosciute sotto il termine di VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery). L’idea di utilizzare un endoscopio come mezzo diagnostico toracoscopico è stata per la prima volta riportata all’inizio del secolo. Così come in laparoscopia, anche in questo campo, il rapido miglioramento dei microprocessori e delle ottiche ha reso la VATS molto popolare. Fin dalla prima descrizione di una lobectomia polmonare video assistita, avvenuta nel 1991, diversi centri hanno cercato di definire le indicazioni corrette per questo tipo di procedure, hanno inoltre sviluppato una strumentazione più idonea ed hanno contribuito a chiarire il ruolo della VATS nel
TABELLA 18-9. Dichiarazione riassuntiva per la struttura del corso di perfezionamento chirurgico postspecialistico: linee guida della SAGES Il chirurgo praticante può riconoscere, o un comitato può richiederlo, qualora sia necessaria un’educazione formale aggiuntiva Gli esempi comprendono una procedura: nuova alla maggior parte dei chirurghi non facente parte del repertorio corrente del chirurgo L’educazione deve portare ad una sicurezza del chirurgo nell’eseguire una nuova procedura Il training deve essere stutturato in maniera uniforme per garantire un apporto sufficiente di informazioni per documentare obiettivamente i risultati dell’esercitazione Abbreviazioni: SAGES, Society of Gastrointestinal Endoscopic Surgeons. Modificata da SAGES: Framework for post-residency surgical education and training bulletin 0017. Surg Endosc 8:1137-1142, 1994.
regno della chirurgia toracica. I vantaggi della VATS includono incisioni più piccole, minor trauma, minor dolore, minori tempi di ospedalizzazione e infine un grande gradimento da parte del pazienti. Man mano che si sono diffusi diversi lavori che hanno messo a confronto la chirurgia toracica video assistita alla toracotomia tradizionale, i vantaggi legati alla VATS si sono progressivamente definiti. Il Capitolo seguente dedicato alle procedure toracoscopiche deve essere inteso come una introduzione all’argomento ed una revisione della letteratura. Descrizioni dettagliate ed una discussione di questa ed altre procedure toraciche può essere approfondita in altri capitoli ed in altri testi. Le procedure toraciche video assistite si sono progressivamente integrate alle metodiche di chirurgia tradizionale. Infatti, in molti centri, più della metà di tutte le procedure toraciche sono eseguite mediante tecnica toracoscopica. In modo analogo le indicazioni specifiche alle VATS si stanno progressivamente definendo. Generalmente, la chirurgia toracica video assistita si è rivelata più utile nelle procedure diagnostiche per molte malattie toraciche. Il suo utilizzo nel trattamento di lesioni toraciche maligne è stato frequentemente riportato ma rimane ancora controverso. Nel 1993, Hazelrigg e coll.25 hanno pubblicato uno studio retrospettivo relativo a diversi pazienti provenienti da 40 istituti per un totale di 1.820 procedure toracoscopiche39. Questo studio riporta forse il più vasto numero di procedure videotoracoscopiche fino ad ora descritto. In questo studio la principale indicazione alla esecuzione di VATS include noduli e tumori polmonari, versamento pleurico, infiltrato pleurico e pneumotorace (Tab. 18-10). Le procedure video toracoscopiche specifiche sono state successivamente migliorate ed indirizzate alla diagnosi delle diverse malattie. Le procedure VATS più comunemente eseguite sono le resezioni polmonari cuneiformi seguite dagli interventi a livello TABELLA 18-10. Indicazioni alla chirurgia toracica video-assistita Indicazioni Nodulo/massa Effusione pleurica Infiltrati Pneumotorace Massa/ispessimento pleurico Massa mediastinica Empiema Versamento pericardico Adenopatia mediastinica Simpaticectomia (es: iperidrosi, distrofia simpatica riflessa) Bolle giganti Emotorace Cisti mediastinica Acalasia (miotomia) Chilotorace Altro Totale
n
%
865 353 249 164 66 53 48 47 46 34
47,5 19,4 13,7 9,0 3,6 2,9 2,6 2,6 2,5 1,9
33 30 13 9 4 23 2037
1,8 1,6 0,7 0,5 0,2 1,3
Da Hazelrigg S, Nunchuck S, LoCicero J: Video-Assisted Thoracic Surgery Study Group data. Ann Thorac Surg 56:1039-1044, 1993.
306
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 18-11. Procedure eseguite con chirurgia toracica video-assistita in 1.820 pazientI Procedura Resezione a cuneo Biopsia pleurica Pleurodesi/pleurectomia Drenaggio di effusione pleurica Sola esplorazione Biopsia polmonare Biopsia di nodulo mediastinico Decorticazione Versamento/biopsia pericardica Drenaggio di empiema Lobectomia Biopsia/resezione di massa/cisti mediastinica Resezione di bolle Esofagea Timectomia Altre
n
%
891 312 300 199 155 103 61 52 46 40 38 33 30 21 5 8
49,0 17,1 16,5 10,9 8,5 5,7 3,4 2,9 2,5 2,2 2,1 1,8 1,7 1,1 0,3 0,4
Da Hazelrigg S, Nunchuck S, LoCicero J: Video-Assisted Thoracic Surgery Study Group data. Modificato, per gentile concessione della Society of Thoracic Surgeons. (The Annals of Thoracic Surgery 1993, Vol. 56:1039-1044, 1993).
dello spazio pleurico, come le biopsie pleuriche, la pleurodesi ed il drenaggio di versamenti pleurici. Le procedure diagnostiche e le biopsie sono ormai comunemente indicate in videotoracoscopia (Tab. 18-11).
Fisiologia A differenza di quanto avviene in molti interventi laparoscopici la maggior parte delle procedure videotoracoscopiche può essere eseguita senza l’ausilio di insufflazione di gas. L’insufflazione può essere evitata in quanto lo spazio pleurico è sostenuto dalla gabbia toracica stessa. Conseguentemente, a differenza delle tecniche laparoscopiche, lo spazio di lavoro in chirurgia toracica video assistita è ottenibile non per insufflazione di gas ma per svuotamento d’aria dalle vie aree e dal parenchima polmonare. Questo può essere ottenuto mediante ventilazione con esclusione polmonare che è possibile grazie ad un tubo endotracheale a doppio lume. Un attento posizionamento del paziente potrà inoltre ottimizzare l’esplorazione intratoracica. L’anestesia generale è utilizzata nella maggior parte delle procedure VATS. Questo non solo per la necessità di eseguire una ventilazione polmonare singola, ma anche per la possibilità di conversione in chirurgia aperta. Quando il paziente viene intubato e posizionato, la rimanente gestione anestesiologica è quella comunemente implicata nelle toracotomie aperte; in alcuni casi si è provato ad insufflare CO2 al fine di facilitare l’esposizione di lesioni difficili da individuare. L’insufflazione di CO2 infatti può aiutare a decomprimere il parenchima polmonare facilitando la fuoriuscita di gas attraverso le vie aree principali. Inoltre l’insufflazione può aiutare ad evidenziare piccole lesioni sub-pleuriche e ad aumentare l’esposizione a livello dell’apice e della base del polmone. In uno studio clinico sugli effetti della insufflazione della CO2 durante la ventilazione polmonare singola la pressione intratoracica risultava aumentata dai 2 ai 14 mmHG e senza alcun effetto significativo sulla ET CO2, sulla saturazione di O2, sulla frequenza cardiaca o sulla pressione arteriosa media. Tuttavia in modo analogo a quanto succede in caso di pneumoperitoneo, la pressione venosa centrale risultava aumentata significativamente (da 7,00 ± 1,5 a 17,3± mmHg p<,5) con un aumento concomitante della pressione intratoracica17. Le complicanze legate all’insufflazione di CO2 (emboli arteriosi, aritmie e persistenti perdite aeree) sono state documentate. Le valutazioni sugli effetti della VATS a livello del sistema neuroendocrino, metabolico o immunitario, rispetto alla chirurgia aperta, sono presenti solo in pochi lavori. Le pubblicazioni disponibili rivelano che in chirurgia toracica video assistita gli effetti fisiologici sono minimi e marginali e sono associati al minor trauma chirurgico causato da incisioni più piccole. In uno studio prospettico randomizzato che ha preso in considerazione le risposte immunitarie in fase acuta in pazienti sottoposti a lobectomia toracoscopica rispetto a quelli sottoposti a lobectomia per via toracotomica si è visto che la toracoscopia riduce la risposta allo stress (minor incremento della
proteina C reattiva e della interleuchina-6) mentre si ha un aumento della funzione immunitaria mediata postoperatoria (mantenimento della funzione dei monociti e dei neutrofili).1
Considerazioni tecniche Al fine di ottenere un accesso chirurgico per la cavità toracica sicuro, in caso di procedure toracoscopiche è fondamentale un buon posizionamento del paziente. Dopo l’intubazione endotracheale a doppio lume, il paziente deve essere ruotato e posizionato lateralmente. Successivamente il tavolo chirurgico può essere “spezzato” a livello della cinta del paziente al fine di ottenere un buon campo operatorio a livello del torace (Fig. 18-17). Le estremità del paziente devono essere adeguatamente posizionate al fine di evitare lesioni nervose periferiche indotte da pressioni esterne. Il campo operatorio deve essere preparato in modo da poter effettuare prontamente una toracotomia in caso di necessità. Il primo trocar viene posizionato sotto visione diretta in modo analogo al posizionamento di un tubo per drenaggio toracico. Lesioni del parenchima polmonare sottostante possono essere evitate mediante una esplorazione digitale attraverso l’accesso parietale in modo da palpare il polmone e valutare la presenza di eventuali aderenze circostanti. È infatti difficile valutare preoperatoriamente la presenza di eventuali aderenze intratoraciche (la TAC si è rilevata un esame diagnostico inadeguato al fine di predire quali pazienti possono aver bisogno di una conversione in toracotomia)19. Trocar addizionali vengono poi inseriti sotto visione toracoscopica (mediante incisioni di 5 o 15 mm). I trocar vengono posizionati a livello intercostale al di sopra della costa al fine di evitare lesioni del fascio vascolo-nervoso intercostale che è situato sul margine inferiore della costa. Spesso gli strumenti possono essere posizionati direttamente nel campo operatorio senza l’utilizzo di trocar, tuttavia questa metodica può causare lesioni tissutali soprattutto se questi strumenti vengono ripetutamete inseriti e rimossi. Gli stessi princìpi di triangolazione, che sono utili nelle procedure laparoscopiche, possono essere anche utilizzati in videotoracoscopia. Il primo trocar che è dedicato all’ingresso della telecamera viene posizionato in una posizione centrale mentre gli altri trocar operativi vengono adeguatamente distanziati al fine di convergere nel punto interessato (Fig. 18-8). Uno degli elementi più interessanti in tutte le VATS è rappresentato dalla necessità di localizzare accuratamente la lesione parenchimale che è stata preoperatoriamente identificata mediante radiografia o TAC. Sono state descritte diverse tecniche al fine di identificare le lesioni parenchimali polmonari. La lesione può essere individuata mediante palpazione diretta introducendo un dito nel campo operatorio. Questa manovra può essere facilitata alzando l’area interessata ed avvicinandola al dito “palpatore”. Ovviamente lo strumento più importante nella identificazione della lesione parenchimale è dato da una corretta interpretazione della TAC del torace che deve essere eseguita con mezzo di contrasto endovenoso. L’ampia esperienza nell’interpretazione della TAC toracica è fondamentale al fine di paragonare le immagini bidimensionali (TAC) con quelle tridimensionali dello spazio della cavità toracica. Una volta effettuata la resezione, pezzi operatori di piccola entità possono essere estratti attraverso la porta più ampia. Alternativamente, i pezzi operatori più grandi possono essere estratti mediante borse di recupero. Le incisioni devono spesso essere allargate al fine di permettere una estrazione atraumatica del pezzo operatorio.
Paziente in decubito laterale destro con tavolo operatorio flesso per migliorare l’accesso all’emitorace destro Figura 18-7. Posizionamento del paziente per una toracoscopia destra. (Da Shah A, Davis R, Harpole D: Thoracoscopic lung volume reduction surgery. In Pappas T, Chekan E, Eubanks W [eds]: Atlas of Laparascopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999).
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Area della biopsia Port da 11,5 mm
Port da 11,5 mm
Port toracoscopico
SCALA DI PERCEZIONE DEL DOLORE (0-4)
CHIRURGIA MINI INVASIVA
VATS TORACOTOMIA
Giorno 1 p = 0,04
Le incisioni possono quindi essere successivamente chiuse mediante sutura riassorbibile. Un drenaggio toracico può essere posizionato dopo videochirurgia assistita di tipo terapeutico attraverso uno dei siti in cui sono stati posizionati i trocar. Al termine dell’intervento, dopo una rivalutazione anestesiologica, qualora una radiografia del torace confermi l’adeguata espansione del polmone e l’assenza di una perdita aerea, il drenaggio toracico viene spesso rimosso prima che il paziente esca dalla sala operatoria.
Vantaggi della toracoscopia I vantaggi della chirurgia toracica videoassistita rispetto a quelli della chirurgia toracica tradizionale sono rappresentati da un minor danno estetico, dal minor utilizzo di antidolorifici nel decorso postoperatorio, da un ottimo gradimento da parte del paziente, da una minor degenza ospedaliera e da una minor morbilità. Vi sono diversi lavori che hanno messo a confronto i risultati clinici dei pazienti sottoposti a videotoracoscopia con quelli sottoposti a toracotomia tradizionale. In uno studio non randomizzato di 138 pazienti (81 videotoracoscopia, 57 toracotomie laterali limitate) sottoposti a resezione polmonare per lesioni polmonari periferiche, Landreneau e coll.35 hanno dimostrato, dopo la valutazione di diversi parametri postoperatori, che la videotoracoscopia risulta essere vantaggiosa. In questo studio i pazienti sottoposti a videotoracoscopia hanno riferito un minor dolore postoperatorio e hanno avuto bisogno di una minor quantità di antidolorifici. (Fig. 18-9). Analogamente nei pazienti sottoposti a videotoracoscopia si è avuto un minor danno nelle funzioni polmonari con un minor disagio a livello delle spalle qualora paragonati a quelli sottoposti a toracotomia laterale minima, minor danno precoce (terza giornata postoperatoria) (Fig. 18-10)28. I pazienti sembrano in ogni caso preferire la chirurgia VATS piuttosto che la toracotomia laterale limitata. Una minor degenza ospedaliera dei pazienti sottoposti a videotoracoscopia è evidente anche in diversi altri studi che hanno messo a confronto le procedure videotoracoscopiche con le medesime procedure tradizionali. In una casistica la degenza media dei pazienti sottoposti a VATS (6,3 ± 4,0 gg) era significativamente più corta che quella dei pazienti sottoposti a toracotomia (8,28 ± 4,7 p < 0,3)39. Questi lavori sono simili a quelli riportati da Landreneau e coll.35 (5,0 ± 3,3 gg p CO2 per videotoracoscopia vs. 7,5 ± gg 4,7 gg per toracotomia laterale limitata; p < 0,1). Tuttavia, in caso di pazienti sottoposti a resezione polmonare, alcuni studi di tipo prospettico hanno evidenziato che i risultati ottenuti mediante videotoracoscopia presentano dei vantaggi meno evidenti. In una metanalisi di otto lavori per un totale di 10.120 pazienti sottoposti
Giorno 3 p = NS
Giorno 21 p = 0,06
Figura 18-9. Indice di percezione quotidiana media del dolore nei primi 3 e 21 giorni postoperatori. NS, non significativo; VATS, chirurgia toracica video assistita. [Da Landreneau R, Halzerigg R, Mack M: Postoperative pain-related morbididity: Video-assised thoracic surgery versus thoracotomy. Riprodotto per gentile concessione di Society of Thoracic Surgeons (The Annals of Thoracic Surgery 1993, Vol. 56, pp. 1285-1289)].
a videotoracoscopia in diversi centri nel mondo, la lunghezza di degenza media è stata di 5,28 gg. In uno studio del 1994 invece la degenza media di pazienti sottoposti a lobectomia per via toracotomia è stata di 11 gg33. Analogamente in uno studio retrospettivo condotto su pazienti sottoposti a riduzione del volume polmonare, è stata dimostrata una degenza media più breve nei pazienti sottoposti a videotoracoscopia (9,3 gg nei pazienti sottoposti a videotoracoscopia, vs 13,5 gg nei pazienti sottoposti a sternotomia bilaterale). Uno studio prospettico di procedure per riduzione del volume polmonare è tuttora in corso (National Emphysema Treatement Trial)36. La maggior parte dei lavori evidenzia una percentuale di morbidità del 20% nei pazienti sottoposti a videotoracoscopia; tale dato è simile a quello ottenibile mediante toracotomia tradizionale. Non sono descritte complicanza specifiche. Tuttavia nonostante i vantaggi della toracoscopia, queste procedure rappresentano ancora una sfida di tipo tecnico e necessitano tuttora una esperienza considerevole. Per questi motivi la toracotomia tradizionale rimane l’approccio più comune per molti problemi di tipo toracico.
Complicanze Nonostante l’esecuzione di incisioni più piccole la videotoracoscopia espone ancora a complicanze di tipo maggiore che minore; queste sono simili a quelle che si possono verificare durante e dopo toracotomia. Sia le complicanze precoci che quelle tardive dopo toracoscopia si verificano in circa il 4% delle procedure19. Le complicanze precoci PERCENTUALE DELLA FUNZIONALITÀ RESPIRATORIA
Figura 18-8. Posizionamento degli accessi per una toracoscopia destra. (Da Shah A, Davis R, Harpole D: Thoracoscopic lung volume reduction surgery. In Pappas T, Chekan E, Eubanks W [eds]: Atlas of Laparascopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999).
Giorno 2 p = 0,05
TORACOTOMIA VATS
FEV-1 preoperatoria p = NS
3ª giornata P.O. p = 0,002
21ª giornata P.O p=NS
Figura 18-10. Differenze nella funzione polmonare (volume espiratorio forzato in 1 secondo) dei valori preoperatori tra pazienti sottoposti a chirurgia toracica video assistita (VATS) e pazienti sottoposti a toracotomia laterale sinistra con resezione a cuneo. NS, non significativo. [Da Landreneau R, Halzerigg R, Mack M: Postoperative pain-related morbididity: Video-assised thoracic surgery versus thoracotomy. Riprodotto per gentile concessione di Society of Thoracic Surgeons (The Annals of Thoracic Surgery 1993, Vol. 56, pp. 1285-1289)].
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
TABELLA 18-12. Complicanze della chirurgia toracica videoassistita Perdita aerea Atelettasia Aritmia Sanguinamento Polmonite Dipendenza ventilatoria Empiema Infezioni di ferita Lesione da trocar Infarto miocardico Modificata da Hazelrigg S, Nunchuck S, LoCicero J: Video-Assisted Thoracic Surgery Study Group data. Modificato, per gentile concessione della Society of Thoracic Surgeons. (The Annals of Thoracic Surgery 1993, Vol. 56:1039-1044).
sono quelle che si verificano entro 3 gg dall’intervento ed includono il sanguinamento, la persistente perdita aerea, l’empiema, il pneumotorace recidivo, l’edema polmonare e le polmoniti (Tab. 18-12). La complicanza più frequentemente riportata dopo videotoracoscopia è data dalla persistenza di perdita aerea. Frequentemente queste complicanze conducono ad una conversione delle procedure toracoscopiche in toracotomia aperta. Di tutti i pazienti sottoposti a videotoracoscopia in un unico istituto in un periodo di 41 mesi, si è evidenziata una percentuale di conversioni in toracotomia dell’11% (37 su 348 interventi). Tra i pazienti che hanno avuto bisogno di una conversione, 12 pazienti hanno richiesto un’ulteriore resezione dopo che l’esame istologico estemporaneo intraoperatorio aveva evidenziato infiltrazione neoplatisca, 6 pazienti sono stati convertiti a causa di aderenza, ed i rimanenti sono stati convertiti per una serie di motivi (impossibilità ad individuare la lesione, presenza di una lesione troppo grande, impossibilità ad ottenere un’esclusione polmonare, sanguinamento)19. Nella stessa serie si sono verificate complicanze di tipo tardivo solo in 4 pazienti; tali complicanze si sono verificate per motivi diversi quali recidiva neoplastica, versamento pleurico neoplastico, recidiva parenchimale e dolore postoperatorio di tipo cronico19. Allen e coll. 1 hanno riportato una percentuale di conversione in toracotomia nel 20% delle procedure toracoscopiche. In questa serie appena meno che la metà delle conversioni sono state eseguite per i seguenti motivi: noduli troppo approfonditi nel parenchima polmonare per permettere resezioni sicure, lesioni che non potevano essere adeguatamente localizzate, necessità di eseguire un’ulteriore resezione polmonare dopo evidenza di lesione maligna45. La mortalità nei pazienti sottoposti a videotoracoscopia è stata comunque minore del 2%. Su 339 pazienti sottoposti a pneumoplastiche per via toracoscopica la mortalità intraospedaliera è stata del 4,1% e la maggior parte di questi decessi è stato imputabile all’età avanzata o alla patologia polmonare stessa (per es.: ritenzione di CO2)42. La VATS è dunque una procedura sicura se comparata alla toracotomia tradizionale.
nare. Una volta localizzata viene generalmente utilizzata una suturatrice meccanica endoscopica al fine di rimuovere la lesione (Fig. 1811). Ottimi risultati sono stati riportati nella individuazione e nella rimozione di queste lesioni per via videotoracoscopica e rappresentano la procedura di scelta in caso di noduli polmonari solitari. I vantaggi della videotoracoscopia per quanto riguarda le lobectomie sono più difficili da valutare. Kawahara e coll. hanno messo a confronto pazienti sottoposti a lobectomie in caso di tumori primitivi del polmone non a piccole cellule in stadio 1 senza invasione linfonodale (11 pazienti sottoposti a videotoracoscopia contro 11 pazienti sottoposti a toracotomia)33. In questa casistica limitata, 3 dei pazienti del gruppo sottoposto a VATS sono stati convertiti a toracotomia aperta. Non si sono verificate differenze significative nei due gruppi per quanto riguarda la perdita ematica intraoperatoria, la durata dell’intervento e la durata del mantenimento del tubo di drenaggio. La lobectomia per via toracoscopica sembra quindi essere una tecnica priva di rischi nel trattamento dei pazienti con tumore del polmone, tuttavia questi Autori non hanno individuato vantaggi particolari rispetto alla lobectomia tradizionale. Altri Autori hanno riportato risultati simili. Qualora vengano trattati pazienti di questo tipo è importate ricordare che un intervento adeguato per tumore deve includere la rimozione di tutti i tessuti interessati così come una appropriato campionamento linfonodale. In rari casi sono tuttavia stati riportati lavori che hanno evidenziato recidive neoplastiche a livello delle porte parietali dopo rimozione toracoscopica del tumore. La causa di queste recidive rimane tuttavia non chiara. Le percentuali di sopravvivenza dopo resezione polmonare per via toracoscopica rispetto a quelle per via toracotomica non sono comunque ancora chiare. Sono quindi necessarie ulteriori valutazioni mediante studi prospettici randomizzati con un ampio numero di malati, al fine di chiarire l’efficacia della lobectomia per via toracoscopica nei pazienti affetti da tumore.
Riduzione del volume polmonare L’enfisema viene classificato come una malattia polmonare cronica di tipo ostruttivo. Nei pazienti con enfisema polmonare la normale funzione muscolare respiratoria è alterata in quanto vi è una perdita della integrità della parete degli alveoli e vi è quindi una diminuzione della superficie capillare polmonare. A causa di questa diminuzione della superficie capillare si sviluppa frequentemente un’ipertensione polmonare, inoltre i polmoni di questi pazienti non sono in grado di espellere adeguatamente l’aria ispirata, a causa della perdita di elasticità, conseguentemente si formano frequentemente della grosse bolle a livello degli apici polmonari. Questi pazienti spesso non sono in grado di camminare se non qualche metro e spesso hanno bisogno di ossigeno supplementare. Le radiografie del torace di questi pazienti rivelano dei polmoni iperinsufflati con un appiattimento diaframmatico.
Stato attuale Resezioni polmonari Le resezioni polmonari cuneiformi (49%) e le lobectomie (2,1%) rappresentano più della metà di tutte le procedure di chirurgia toracica videoassistita49. Queste procedure sono generalmente eseguite per i noduli polmonari solitari che sono stati identificati mediante radiografia del torace. Sebbene la maggior parte di questi noduli sia benigna, un nodulo che incontra i criteri per una biopsia (crescita volumetrica della lesione rispetto ad indagine radiologica precedente), nel 40% dei casi ha la possibilità di essere maligno53, mentre in assenza di segni clinici o radiologici di benignità della lesione, tutte le lesioni sospette devono essere sottoposte a biopsia. Le opzioni al fine di ottenere frammenti di tessuto per una definizione istologica includono l’agoaspirato mediante ago sottile per analisi citologica, biopsia polmonare aperta, videotoracoscopia. L’indicazione ad eseguire una videotoracoscopia è rappresentata dalla presenza di lesioni non calcifiche con un diametro inferiore ai 3 cm e localizzate al terzo prossimale del parenchima polmonare senza evidenza di estensione endobronchiale53. L’identificazione accurata della lesione deve essere ottenuta mediante TAC ed esplorazione intraoperatoria del parenchima polmo-
Suturatrice meccanica a due file
Suturatrice meccanica ad una fila Figura 18-11. Resezione polmonare cuneiforme per via toracoscopica. (Modificata da Hughes GC, Harpole DH: Thoracoscopic pulmonary resection. In Pappas T, Chekan E, Eubanks W [eds]: Atlas of Laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999).
309
CHIRURGIA MINI INVASIVA
L’idea di resecare le bolle apicali nei pazienti con distrofia bollosa al fine di decomprimere il tessuto polmonare adiacente è una tecnica nota da tempo. Tuttavia l’idea di Otto C. Brantingam di ridurre il volume polmonare nei pazienti con enfisema diffuso non bolloso è relativamente nuova. Il chirurgo deve prestare attenzione sia alla quantità che alla localizzazione dell’area individuata per l’eventuale resezione (unilaterale piuttosto che bilaterale) così come la determinazione dell’approccio chirurgico più appropriato (sternotomia, toracotomia, o videotoracoscopia) al fine di chiarire l’esatta natura e l’eventuale riduzione del parenchima polmonare. A causa della malattia polmonare stessa alcuni pazienti non sono in grado di tollerare ampi volumi di riduzione polmonare o il dolore conseguente alla sternotomia o alla toracotomia. I benefici che si possono verificare nel pazienti dopo una riduzione del volume polmonare includono un aumento del volume espiratorio forzato in un secondo e il miglioramento della dispnea, oltre che alla possibilità di una miglior deambulazione. Negli anni ’90 la videotoracoscopia è gradualmente diventata un’interessante alternativa per quella parte di popolazione di pazienti che necessita di una riduzione del volume polmonare per la diminuzione del dolore postoperatorio e per le basse percentuali di morbilità. L’intervento può essere eseguito mediante l’utilizzo di suturatici meccaniche endoscopiche su diversi tratti del parenchima polmonare.Queste resezioni meccaniche uniscono una riduzione di tutto il volume polmonare. Il problema è rappresentato dalla persistenza di perdita aerea, per questo motivo le suturatici meccaniche sono state rinforzate mediante l’utilizzo di materiali quali il pericardio bovino. Un’attenta valutazione della capacità di riserva polmonare è essenziale al fine di decidere l’estensione delle riduzioni dei volumi affinché l’intervento possa essere ben tollerato. Sono stati comunque riportati ottimi risultati mediante l’utilizzo di tecnica videotoracoscopica.
Altro La causa del pneumotorace spontaneo rimane tuttora ignota. I pazienti che sono colpiti da pneumotorace spontaneo possono avere una bolla che si è aperta ma possono avere anche un parenchima polmonare apparentemente normale. L’approccio videotoracoscopico è stato utilizzato efficacemente in questi pazienti. Un’eventuale bolla può essere trattata semplicemente mediante legatura endoscopica oppure mediante l’utilizzo di una suturatrice meccanica endoscopica e successiva pleurodesi. Tuttavia il dibattito rimane aperto su quale sia il momento chirurgico più appropriato (intervento dopo il primo episodio o solo in caso di pneumotorace recidivo). Diverse procedure toracoscopiche sono state descritte; queste includono anche procedure di cardiochirurgia come la chirurgia miniinvasiva delle arterie coronarie o delle valvole cardiache. Versamenti pleurici possono essere trattati per via toracoscopica sia a fine diagnostico che terapeutico. La simpaticectomia toracica per il trattamento dell’iperidrosi palmare può essere eseguita per via toracoscopica mediante mobilizzazione e sezione della catena ortosimpatica toracica.
Ringraziamenti È desiderio degli Autori ringraziare: W. Steve Eubanks, MD, Gray Hughes, MD, MPH, Larkin Daniels, MD, Lisa M. Bourque, MD, Erik M. Clary, DVM, Maureen Fina, BS e Daniel J. Gagne, MD per l’aiuto offerto nella stesura del manoscritto. Vogliamo inoltre ringraziare il Dott. Robert Anderson per la sua guida e per il suo aiuto. Eventuali commenti sono graditi(
[email protected]).
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA McKenna RJ, Video-assisted thoracic surgery update. Chest Surg Clin North Am 8, 1988. Questo volume è ben organizzato e tratta le maggiori procedure toracoscopiche. È un riferimento eccezionale per lo studente interessato a studi più approfonditi o in cerca di una bibliografia ben sviluppata. Meyers WC, Branum CD, Farouk M: A prospective analysis of 1518 laparoscopic cholecystectomies. N Engl J Med 324:1072, 1991. Questo articolo di riferimento rappresenta il primo studio prospettico che ha chiaramente provato l’efficacia e la sicurezza della colecistectomia laparoscopica in un ampio gruppo di pazienti. Questo articolo è stato probabilmente citato più di qualsiasi altro studio della moderna letteratura laparoscopica.
Pappas TN, Chekan EG, Eubanks WS (eds): Atlas of laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999. Questo è un atlante aggiornato con una tabella di contenuti che tratta le procedure chirurgiche laparoscopiche e toracoscopiche accettate. L’atlante contiene diverse tavole che possono essere utilizzate come riferimenti indipendenti o come risorsa complementare per un approfondimento sugli argomenti trattati in questo Capitolo. Rosenthal RJ, Friedman Rl, Phillips EH (eds): The Pathophysiology of Pneumoperitoneum. New York, Springer-Verlag, 1998. Questo breve trattato è un’eccellente bibliografia aggiornata che espone la fisiologia della laparoscopica in maniera dettagliata. Gli argomenti trattati includono la fisiologia cardiopolmonare, la fisiologia dei vari gas di insufflazione e la fisiologia del pneumoperitoneo durante la gravidanza. La bibliografia alla fine di ogni Capitolo è estesa e rappresenta un eccezionale riferimento per uno studio approfondito.
BIBLIOGRAFIA
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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
SEZIONE
III
CAPITOLO 19
Pietro Padalino Giorgio Tiberio
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
David B. Hoyt • Raul Coimbra • Robert J. Winchell
Trauma. Trattamento nella fase acuta
INTRODUZIONE Morte causata da lesioni traumatiche Sviluppo del trattamento del paziente con trauma Accesso e disponibilità dei servizi medici di emergenza Triage Cure pre-ospedaliere Trasporto Cure intra-ospedaliere Riabilitazione
Ricerca e istruzione degli operatori sanitari Prevenzione e controllo degli incidenti Ruolo del chirurgo nel Trauma center TRATTAMENTO INIZIALE Priorità nel trattamento iniziale Valutazione iniziale di un paziente politraumatizzato
INTRODUZIONE Il trauma è il principale problema della salute pubblica in ogni paese indipendentemente dal livello socio-economico. Negli Stati Uniti, il trauma è la principale causa di morte dei bambini e degli adulti con età inferiore a 44 anni ed uccide più americani di età compresa tra 1-34 anni più di quanto facciano tutte le malattie messe insieme. Negli Stati Uniti muoiono, in un anno, per trauma 150.000 pazienti; questo supera di ben tre volte il numero delle lesioni osservate nell’intera Guerra del Vietnam. In un anno circa 60 milioni di persone soffrono di una malattia traumatica, un ricovero ospedaliero su sei è giustificato da lesioni traumatiche. Negli Stati Uniti il costo annuo per lesioni traumatiche si aggira intorno ai 200 bilioni di dollari, questa spesa aumenta di anno in anno72, 93.
Morte causata da lesioni traumatiche Le morti per trauma avvengono schematicamente in tre specifici momenti (Fig. 19-1): (1) entro pochi minuti, (2) entro poche ore, e (3) dopo 24 ore. Il 50% dei decessi si verifica entro pochi secondi o minuti e le cause sono: le lacerazioni dell’aorta, del cuore, del tronco cerebrale o del midollo spinale. Pochi di questi pazienti avrebbero potuto essere trattati con successo da una struttura sanitaria dedicata alle cure del trauma e soltanto misure di prevenzione sui comportamenti a rischio potrebbero limitare il numero di queste morti. Il secondo picco di mortalità si verifica entro poche ore e racchiude circa il 30% dei decessi. La metà di queste morti è causata da emorragie e l’altra metà da lesioni del sistema nervoso centrale. Molti di questi decessi potrebbero essere prevenuti con un trattamento adeguato fornito nelle prime ore dal trauma “ore d’oro”. Studi recenti suggeriscono che il numero delle morti potrebbe diminuire di almeno il 10% con l’esercizio di una struttura sanitaria dedicata alle cure del trauma; sempre gli stessi studi affermano che soltanto il 50% del territorio degli Stati Uniti è dotato di tali servizi77.
TRATTAMENTO DELLE LESIONI SPECIFICHE Trauma cranico Lesioni vertebrali midollari Lesioni del collo Lesioni maxillo-facciali Trauma toracico Traumi addominali
Il terzo picco di mortalità si osserva a distanza di giorni dall’evento traumatico ed è conseguente alla comparsa di infezioni o di insufficienze multiple d’organo. Negli studi del passato questo picco giustificava il decesso di una popolazione compresa tra il 10 ed il 20%. Recenti studi riportano una percentuale più vicina al 10%. Gli stessi studi riconoscono nella trombo-embolia polmonare una rilevante causa di morte tardiva responsabile di una percentuale di mortalità analoga a quella della sepsi e delle insufficienze d’organo2. Strategie particolari per ognuno di questi tre momenti potrebbero portare ad una notevole riduzione della mortalità. Le morti precoci potrebbero essere ridotte da un programma di prevenzione e da atti legislativi. Piani regionali per lo sviluppo di strutture ospedaliere specializzate nelle cure del paziente politraumatizzato potrebbero avere un notevole impatto nella riduzione della mortalità nel secondo periodo. Una migliore conoscenza della fisiopatologia dell’insufficienza multipla d’organo e del trattamento tardivo del danno neurologico secondario potrebbero contribuire alla diminuzione della mortalità nel terzo periodo.
Sviluppo del trattamento del paziente con trauma Lo sviluppo delle moderne conoscenze per le cure del paziente politraumatizzato si è prodotto grazie all’esperienza della chirurgia di guerra. Molti aspetti come ad esempio il trasporto pre-ospedaliero, il recupero della volemia, il trattamento delle ferite, il trattamento delle lesioni viscerali e le cure intensive sono stati approfonditi con le esperienze sul campo di battaglia. In ambito civile molti progressi inoltre sono derivati dagli sforzi delle agenzie federali, delle organizzazioni professionali e dalle istituzioni che si sono dedicate allo sviluppo di strutture dedicate alle cure del paziente con trauma e allo sviluppo dei Trauma Center. L’American College of Surgeons riconobbe l’importanza del trauma già 75 anni fa, istituendo la fondazione della Commissione per il trattamento delle fratture. Il formale riconoscimento di una struttu-
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312
N.
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Ore
Scena Min
Giorno
Giorno
Min
Figura 19-1. Distribuzione trimodale della mortalità. Il tempo della morte per una popolazione di pazienti ricoverati per trauma in un singolo Trauma Center per un area omogea in un periodo di 10 anni. Tutte le morti sulla scena e ospedaliere sono riportate. (Da Acosta JA, Winchell RJ,et al: Lethal injuries and time to death in a level I trauma center. J Am Coll Surg 186:528-533, 1998).
ra multidisciplinare per le cure del trauma e la fondazione di una Commissione del Trauma dell’American College of Surgeons avvenne più tardi. La prima struttura organizzata per le cure del trauma fu inaugurata nel 1960 all’Università del Maryland. Ma solo nel 1966 la National Academy of Sciences e il National Research Council publicarono “Accidental Death and Disability: the Neglected Disease of Modern Society”1. Questo documento sottolineava l’insufficienza dei progressi nella prevenzione delle malattie traumatiche. Nel 1985 il National Research Council analizzò lo stato delle cure del paziente con trauma e pubblicò Injury in America: A Continuing Health Problem53. Il trauma veniva riconosciuto come “il principale problema sanitario in America” sottolineando che più di 2, 5 milioni di americani erano morti per trauma dal primo documento del 1966. Più recentemente, l’Institute of Medicine, riconobbe l’importanza del trauma e pubblicò “Reducing the Burden of Injury: Advacing Prevention and Treatment”89. Ognuno di questi documenti sottolineava gli stessi importanti elementi per ridurre e trattare le lesioni traumatiche. Nonostante questi chiari suggerimenti, rimane ancora molto da fare, anche se molti progressi sono stati fatti. Queste analisi danno la precisa conoscenza della necessità di un coordinamento nazionale per le cure del trauma. Sei specifici punti chiave sono identificati: la raccolta dati, la prevenzione, la ricerca biomeccanica, le cure pre-ospedaliere, le cure intra-ospedaliere e la riabilitazione. I Trauma Center regionali integrati con le organizzazioni della cultura, della prevenzione, delle assicurazioni e della riabilitazione indicano le linee guida per il trattamento dei pazienti politraumatizzati. Storicamente, i Trauma Center sono situati nei “city county hospital” che di fatto hanno le strutture ospedaliere per trattare i pazienti con lesioni traumatiche. Dal 1970, è iniziata un’evoluzione. Sono stati definiti infatti gli elementi necessari per organizzare e gestire un Trauma Center. Gli elementi principali sono: (1) l’accesso alle cure, (2) la cura pre-ospedaliera, (3) la cura intra-ospedaliera, (4) la riabilitazione. Elementi addizionali, di interesse sociale e politico, sono la prevenzione, l’organizzazione dei piani sanitari nelle grandi emergenze, l’educazione dei pazienti, la ricerca e l’organizzazione economica sanitaria. Attraverso leggi federali ed il programma di assistenza della National Highway Traffic Safety Administration, un processo per l’organizzazione di un sistema trauma “ The Development of Trauma Systems” è stato realizzato. Più recentemente, l’American College of Surgeons ha sviluppato un processo di consultazione basato sulla collaborazione multidisciplinare. Il documento fornisce elementi sul “sistema trauma” inclusi argomenti amministrativi, organizzativi e clinici26.
Accesso e disponibilità dei servizi medici di emergenza Le componenti essenziali di un centro pre-ospedaliero prevedono un adeguato controllo medico, collaudati canali di comunicazio-
ne, criteri di “triage” assodati, trasporti efficienti ed un insieme di esperti nel trattamento pre-ospedaliero ben preparati nello specifico. I romani furono i primi a sviluppare gli ospedali come luogo di cura per i legionari feriti; anche se si può risalire al “Surgical Papyrus” di Edwin Smith (3000-1600 a.C.) per ritrovare menzione di cure pre-ospedaliere di feriti. La maggior parte della storia della medicina si interessa del paziente ferito nella fase dell’emergenza. I primi operatori del Servizio Medico delle Emergenze (EMS) risalgono al 1962 allorché la Commissione sul Trauma ed il Dipartimento dei Vigili del Fuoco di Chicago collaborarono per fondare una Scuola sul trattamento pre-ospedaliero del paziente con trauma. Nel 1966, l’Atto di sicurezza delle Autostrade Nazionali, autorizzò il Dipartimento dei Trasporti degli Stati Uniti ad individuare sistemi di comunicazione nei servizi di Ambulanza e programmi di addestramento sulle necessità delle vittime del trauma prima di raggiungere l’ospedale. Nel 1969 il Dipartimento dei Trasporti degli Stati Uniti pubblicò il primo manuale per i tecnici di ambulanza di emergenza medica (EMT-A), basato sulla Scuola del Trauma di Chicago. Successivi programmi si svilupparono in collaborazione con L’Accademia Americana di Ortopedia per la formazione del personale paramedico (EMT-P). Una componente che va ad integrare il sistema EMS è costituita dal coinvolgimento del chirurgo nello stabilire, dirigere e monitorare le cure mediche nell’emergenza. Nel 1973 l’Atto dell’Emergenza nei Sistemi di Servizio Medico (EMSS) autorizzò il Fondo Federale per le EMS a ripartire a livello di regioni l’emergenza preospedaliera attraverso una serie di componenti correlate ed identificò nel coinvolgimento del chirurgo un elemento essenziale. Tuttavia permangono ampie variabili a livello regionale nelle procedure di controllo medico delle EMS. La premessa fondamentale del controllo medico è la presenza ed il coordinamento di un medico. Nel trattamento del paziente traumatizzato, il chirurgo deve collaborare con i medici dell’emergenza per assicurare la qualità delle cure, basate sulla conoscenza e sulla partecipazione attiva. In futuro le amministrazioni delle EMS sulla sicurezza del traffico prevedono di definire gli standard per ogni aspetto del controllo medico33.
Triage Il termine “triage”, dal francese “scegliere” nella sua accezione militare, significa selezionare le vittime in categorie secondo la gravità del ferito, le sue probabilità di sopravvivenza e l’urgenza delle cure che richiede. L’obiettivo del “triage” preospedaliero civile è identificare l’alto rischio del paziente ferito che dovrebbe beneficiare delle risorse disponibili di un Trauma Center. Si ritiene che ciò corrisponda al 5-10% di tutti i pazienti feriti. Pertanto il secondo obiettivo del triage è limitare l’abuso del trasporto dei feriti non gravi al fine di non sovraccaricare il Trauma Center. Lo strumento ideale per assolvere a questi due diversi compiti non esiste. La valutazione del paziente avviene velocemente, spesso in condizioni difficili e con risorse limitate; gli schemi conosciuti sono approssimativi. Tuttavia è semplice identificare pazienti il cui iniziale stato fisiologico è normale. Forse il sistema più efficace è affidarsi alla Commisssione Trauma dell’American College of Surgeons che valuta quattro componenti simultaneamente: la risposta fisiologica, l’anatomia delle ferite, elementi biomeccanici della ferita e la presenza di patologie associate (Fig. 19-2). L’obiettivo di un “Trauma System” è prevenire i decessi evitabili, per fare ciò è accettabile, forse desiderabile, una certa percentuale di sovrastima (over-triage). Al contrario la sottostima (under-triage) deve essere evitata in quanto l’efficacia delle cure prestate in un Trauma Center diminuisce qualora il paziente sia stato mal classificato. Molti studi hanno cercato di determinare e di identificare il livello ottimale sia dell’“under-tiage” che dell’“over-triage”. Il comune buon senso suggerisce che una percentuale del 50% di “over-triage” è necessaria per minimizzare l’“under-triage”. Nonostante questa percentuale sembri elevata, il numero dei pazienti che vengono portati in un Trauma Center rappresenta solo il 5% dei trasporti se analizzati su una vasta area geografica.
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
Misure dei segni vitali e del livello di coscienza Primo passaggio
< 14 o2 < 90 o < 10 o > 29 < 11
Punteggio di Glasgow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pressione sistolica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Frequenza respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Punteggio RTS (vedi Tab. 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
SI
NO Valuta la lesione anatomica
Trasporto al Trauma Center; allerta il trauma team I passaggi 1 e 2 dovrebbero permettere di identificare sulla scena i pazienti con lesioni più gravi. In un sistema trauma questi pazienti dovrebbero essere trasportati nell’ospedale con il più alto livello di competenze Secondo passaggio3
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Tutte le lesioni penetranti della testa, del collo, del dorso e delle estremità prossimali al gomito e al ginocchio Il lembo toracico mobile La contemporanea presenza di trauma e ustioni Due o più fratture prossimali delle ossa lunghe Fratture pelviche Frattura della testa aperta o depressa Paralisi Amputazione prossimale al polso e alla caviglia Ustioni gravi (vedi Cap. 14) SI
NO
Trasporto al Trauma Center; allerta il trauma team I passaggi 1 e 2 dovrebbero permettere di identificare sulla scena i pazienti con lesioni più gravi. In unsistema trauma questi pazienti dovrebbero essere trasportati nell’ospedale con il più alto livello di competenze
Figura 19-2. American College of Surgeons: algoritmo di triage sulla scena. Terzo passaggio4
■ ■ ■ ■
■ ■ ■
Espulsione dall’auto Morte di uno dei passeggeri dello stesso veicolo Tempo di estrazione superiore ai 20 minuti Elevata velocità dell’auto
■ ■
Valuta la presenza di un meccanismo di lesione con un elevato trasferimento di energia
Caduta da più di 6 metri Ribaltamento del veicolo
Iniziale velocità > 70 kg Grave deformazione del veicolo > 50 cm Rientramento della carrozzeria > 30 cm Pedone investito o ciclista con un significativo impatto ( > 8 km) Pedone travolto o lanciato lontano Incidente di moto con velocità superiore a 35 km o con separazione dal veicolo SI
NO
Contatta il medico della centrale operativa e trasporta al Trauma Center Allerta il trauma team Quarto passaggio5
■ ■ ■ ■ ■ ■
Età < 5 o > 55 Malattie cardiache, respiratorie Diabete insulino-dipendente, cirrosi, obesità patologica Gravidanza Pazienti immuno-depressi Pazienti con patologie della coagulazione o in terapia con anticoagulanti NO
SI Contatta il medico della centrale operativa e trasporta al Trauma Center Allerta il trauma team
Rivaluta con il medico della centrale
SE SEI IN DUBBIO TRASPORTA AL TRAUMA CENTER
Cure pre-ospedaliere I princìpi della cura pre-ospedaliera di una vittima del trauma sono (1) rendere la scena sicura, (2) determinare le necessità per un trattamento urgente (3) iniziare il trattamento secondo i protocolli e sotto la direzione medica (4) comunicare con il medico di centrale (5) rapido trasferimento del paziente in un Trauma Center. Il trattamento sulla scena varia in accordo con la gravità, con le capacità mediche sul luogo, e con l’esperienza degli operatori sanitari presenti sulla scena. La necessità di cure pre-ospedaliere complesse è in discussione anche se è generalmente accettata l’utilità delle cure preospedaliere nel paziente medico con arresto cardiaco. L’obiettivo del soccorso pre-ospedaliero nel paziente con trauma è il trasporto in una struttura ospedaliera, che sia in grado di garantire una cura definitiva, nel più breve tempo possibile. In questo contesto il ruolo delle cure avanzate sulla scena è in discussione. L’efficacia del rapido trasporto (scoop and run) verso la rianimazione sulla scena (stay and play) è stata discussa ripetutamente. Il controllo delle vie aeree con l’intubazione tracheale è probabilmente giustificato116. La necessità di una somministrazione endovenosa di liquidi nel pre-ospedaliero è stata recentemente messa in discussione e l’uso dei pantaloni antishock è invece stato ampiamente abbandonato9, 21, 70.
Trasporto Un rapido trasporto delle vittime del trauma in un Trauma Center probabilmente iniziò ad opera del chirugo di Napoleone. Dominic Jaen Louret, ideò le carrozze trainate da cavalli, o “ambulanze volanti”, per trasportare i feriti ai posti di medicazione predisposti sui campi di battaglia subito dopo la prima linea. Con la prima Guerra
Mondiale le ambulanze trainate da cavalli furono sostituite da veicoli motorizzati, anche se il primo mezzo di soccorso motorizzato fu impiegato durante il terremoto di San Francisco nel 1906. La guerra di Corea introdusse l’uso dell’elicottero e succesivamente questo impiego venne ampliato nella Guerra del Vietnam. Trasporti sanitari civili sono stati possibili con l’uso di elicotteri militari dal 1970 grazie ai Programmi “Military Assistance to Safety and Traffic”. Il primo ospedale dotato di un servizio di elicotteri fu sviluppato a Denver nel 1972 da qui vi fu un rapido sviluppo in tutti gli Stati Uniti. Il miglior mezzo di trasporto, dipende dalle condizioni del paziente, dalla distanza dal Trauma Center regionale, dall’accessibilità della scena, dalle condizioni meteorologiche. In generale, un trasporto su strada è utile nella maggior parte delle necessità cittadine, tuttavia il tempo impiegato a causa della congestione del traffico e le barriere naturali, possono far considerare l’elicottero il mezzo più appropriato. Nelle aree rurali e lontane, la distanza dal Trauma Center regionale può obbligare alla scelta di portare il paziente in un ospedale non specializzato per il trauma o predisporre un trasporto aereo medicalizzato. Lo sviluppo delle linee guida sul trasporto fanno parte del sistema trauma regionale. Queste linee guida devono essere flessibili alle variabilità regionali dovute alla disponibilità del personale e alle caratteristiche geografiche. In generale, se una distanza è maggiore di 30-40 km, o se il tempo necessario è superiore a 15-20 minuti, l’uso dell’elicottero sembra essere giustificato.
Cure intra-ospedaliere Le cure fornite da un Trauma Center consistono in prestazioni fornite nel dipartimento di emergenza, in sala operatoria, in terapia in-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
tensiva, nel reparto e per alcuni ospedali nelle cure di riabilitazione. Nel 1979, la Commissione sul Trauma dell’American College of Surgeons pubblicò “Optimal Hospital Resourses for the Care of the Seriously Injured”. Questa ha subìto numerose revisioni e la versione attuale “Resourses for Optimal Care of the Injured Patient: 1999” stratifica gli ospedali in livelli in relazione alla risorse in essi disponibili su specifici problemi92. Queste includono specifici ospedali con risorse di attrezzature, risorse di personale, volume di esperienza nel trattamento di pazienti con trauma e requisiti per programmi di controllo di qualità, aggiornamento e ricerca. L’approccio generale ad una vittima con multiple lesioni è garantito da un trauma team che identifica le specifiche necessità di assistenza infermieristica, di altro personale paramedico, di medici consulenti, e dalla possibilità di ricovero in terapia intensiva. Il documento dell’American College of Surgeons è stato inserito nella legislazione di molti stati sia in forma integrale sia in forma incompleta e costituisce la base della cure del paziente traumatizzato negli Stati Uniti. Un programma di verifica dell’American College of Surgeons controlla l’affidabilità dei singoli centri. L’uso di questo documento e dei processi di verifica esterni assicurano che il paziente con un trauma sia trattato con un adeguato protocollo pre-ospedaliero, con un protocollo diagnostico accurato, gli sia garantita la sala operatoria, i laboratori, i letti di terapia intensiva, e le singole professionalità. È certo che la standardizzazione di queste risorse ha portato ad un sensibile miglioramento nelle cure del paziente con trauma. L’importanza dei membri predefiniti nel “trauma team” con i loro doveri non deve essere enfatizzata. Ugualmente rilevante è il ruolo del “leader” che accetta la responsabilità della valutazione e del trattamento complessivo. Questo “team approach” rende possibile la rianimazione in modo coordinato ed assicura che nessun particolare venga tralasciato o sovrastimato, così da rendere il processo di rianimazione mirato e tempestivo. Questo approccio coordinato ed integrale al paziente con un trauma è uno degli esempi più significativi e convincenti dell’efficienza della moderna sanità. Gli effetti di un programma di cura del trauma ricadono sulla struttura ospedaliera e la decisione di istituire un Trauma Center può diventare rischiosa quanto appagante.
da dipartimenti di chirurgia periferici, con poca esperienza nella ricerca e nell’epidemiologia, biomeccanica, riabilitazione e prevenzione nella cura del trauma. Il recente orientamento rivaluta queste conoscenze ed ha sviluppato i programmi di ricerca per i centri del trauma futuri basandosi su una più approfondita conoscenza della fisiopatologia, e dei meccanismi dell’insufficienza multipla d’organo. Il coinvolgimento della National Highway Traffic Safety Administration, del Center for Injury Control, dei National Institutes of Health e dell’Agency for Health Care Research ha portato allo sviluppo della ricerca nel trauma. L’inadeguatezza dei fondi è sempre stata un problema, tuttavia la maggior consapevolezza del pubblico e il continuo impegno nella ricerca e nella formazione dovrebbero favorire maggiori finanziamenti.
Prevenzione e controllo degli incidenti
La riabilitazione è una componente a lungo termine della cura del paziente traumatizzato ed è tanto importante quanto le cure preospedaliere ed ospedaliere; tuttavia per tradizione ha un minor sviluppo. Troppo spesso l’importanza della fase riabilitativa è ignorata nei piani dell’organizzazione sanitaria nonostante che essa rivesta un ruolo essenziale nel recupero del paziente alla vita produttiva. Per ogni decesso conseguente al trauma due o tre pazienti sono portatori di una invalidità totale o parziale permanente o temporanea. Ogni anno 350.000 persone sono portatrici di esiti invalidanti di lesioni traumatiche. Il risultato a lungo termine del recupero funzionale non è univoco. Deve anche essere considerato che la depressione psicologica conseguente a lesioni traumatiche anche lievi è un problema sociale rilevante50. Ad un’insufficiente organizzazione nell’ambito delle strutture deputate al trattamento riabilitativo delle lesioni postraumatiche muscolo scheletriche si contrappone l’efficienza dei centri rivolti alla riabilitazione dei pazienti portatori di lesioni traumatiche midollari. Il recupero di questi pazienti riduce in modo significativo il numero di ulteriori ripetuti ricoveri in strutture specialistiche e riduce quindi i costi conseguenti.Tale organizzazione dovrebbe essere da esempio per ottenere un sensibile miglioramento nel complesso delle cure riabilitative.
Poiché il 50% delle morti per trauma si presenta nei primi secondi o minuti dall’incidente, con poche possibilità anche per un sistema trauma ben organizzato di ridurre questa percentuale di mortalità, il programma di prevenzione e controllo delle lesioni deve essere prioritario. Almeno la metà delle morti dovute ad incidenti del traffico negli Stati Uniti coinvolge autisti intossicati, e almeno l’80% delle morti violente per traumi penetranti coinvolge individui intossicati. La relazione tra disponibilità di armi da fuoco e il numero di omicidi è ben conosciuta e dovrebbe essere sottolineata dalla legislazione. L’uso obbligatorio delle cinture di sicurezza ha portato ad una netta riduzione degli incidenti mortali. Il campo del controllo delle lesioni è progredito al di là dei limiti tradizionali focalizzandosi sulla “prevenzione dell’incidente”. La lesione è considerata il risultato di un trasferimento di energia che supera la soglia di resistenza del tessuto danneggiato. Il danno può essere controllato dalla prevenzione dell’evento, dalla diminuzione dell’energia trasferita, e dalla limitazione dell’estensione della lesione una volta che è iniziata. Per sensibilizzare i ricercatori ai fattori che contribuiscono all’incidenza delle lesioni, alla gravità e al tempo coinvolto in questi fattori, Haddon ideò una matrice di evidenti categorie di fattori e di fasi della lesione (Tab. 19-1). La matrice di Haddon analizza ogni lesione in rapporto alle fasi e ai fattori, e usa questa metodica per identificare le potenziali opportunità di intervento94. Parallelamente alla diffusione dello scopo: il testo va così modificato: la prevenzione delle lesioni provocate dal trauma può essere ottenuta con mezzi attivi, vale a dire con sistemi che richiedono la partecipazione attiva e quindi la collaborazione della persona che si vuol difendere dalle conseguenze del trauma (casco motociclistico, cinture di sicurezza), o con mezzi passivi che non richiedono detta collaborazione (airbags). L’impiego di mezzi passivi, eventualmente associati a sistemi di protezione attivi è senz’altro più efficace di quanto non sia l’utilizzo di soli sistemi attivi. I sistemi di prevenzione passivi sono molto efficaci negli adolescenti e sulle persone che guidano in stato di ebrezza o che hanno fatto uso di droghe in quanto agiscono automaticamente senza che la persona che si vuol proteggere debba agire in alcun modo. Analogamente le ustioni prodotte sui bambini dall’acqua bollente che fuoriesce dai rubinetti possono essere prevenute dal controllo esercitato dai genitori nel corso dei primi cinque anni di vita, o in alternativa riducendo la temperatura dell’acqua a 40 °C. Provvedimenti legislativi che obbligano all’uso del casco, all’impiego delle cinture di sicurezza e di seggiolini appositi su cui fissare i bambini, hanno consentito di ridurre la mortalità conseguente al verificarsi di un trauma dal 12 al 9%41.
Ricerca e istruzione degli operatori sanitari
Ruolo del chirurgo nel trauma center
Lo sviluppo della cure del trauma e della ricerca è strettamente dipendente dai centri regionali del trauma poiché queste istituzioni sono i posti più adeguati per assicurare miglioramenti potenziali nelle cure e per identificare le necessità per lo sviluppo ed il potenziamento. La responsabilità di condurre una ricerca e un programma di formazione si associa all’opportunità di conoscere i pazienti più gravi che sono concentrati nei centri trauma di più alto livello. I responsabili della formazione in un centro traumi provengono storicamente
Il chirurgo generale nel sistema organizzativo deputato al miglior trattamento delle lesioni traumatiche, svolge un ruolo di grande importanza, anzi predominante. Per la sua specifica preparazione è la persona più adatta per gestire in modo corretto la cura di un paziente vittima di un traumatismo in tutte le sue fasi. Questi deve essere coinvolto nella stesura dei protocolli di trattamento preospedaliero e nell’organizzazione dei servizi. Deve partecipare alle manovre necessarie per attuare una corretta rianimazione nella fase iniziale di trat-
Riabilitazione
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-1. Haddon Matrix* Fattori Fasi
Ospite
Agente
Ambiente fisico
Ambiente socio-culturale
Prima dell’evento Durante l’evento Dopo l’evento
Programma di uso per l’alcool Uso delle cinture di sicurezza Condizioni fisiche generali
Freni antilock Airbags Serbatoi resistenti alle esplosioni
Strade più sicure Guard rails Distanza dal trauma center
Limite di velocità 90 km Sistemi di chiamata automatici Sistema trauma
* Una matrice fatta per ordinare i fattori e le fasi di una lesione permette l’analisi dei potenziali interventi
tamento e nelle fasi successive del trattamento attuato con l’obiettivo di ottenere il recupero delle funzioni vitali. È ovvio che il chirurgo generale molto opportunamente collabori con i medici d’emergenza e con tutti gli altri sanitari facenti parte del trauma team. Il chirurgo generale è coinvolto in prima persona nella scelta delle priorità di trattamento e nella diagnostica delle lesioni più complesse. Poiché nel maggior numero dei casi è nelle fase iniziale della cura del traumatismo che è possibile evitare il decesso del paziente, o il verificarsi di lesioni inducenti gravi morbilità, è ovvio che è necessario agire tempestivamente. In queste situazioni il coinvolgimento del chirurgo è fondamentale. È anche importante che il chirurgo presente nell’unità di terapia intensiva conosca le diverse modalità di ventilazione, i supporti emodinamici impiegati e venga consultato ogni qualvolta si affronti il trattamento dell’insufficienza multiorgano. È anche importante il suo apporto nella stesura del programma nutrizionale52.
TRATTAMENTO INIZIALE Il trattamento iniziale di un paziente portatore di gravi lesioni traumatiche richiede che il chirurgo agisca rapidamente con scelte adeguate tra le varie procedure diagnostiche e terapeutiche. Quando è presente una singola lesione il protocollo di trattamento da seguire è ovviamente semplice. Al contrario se sono presenti gravi lesioni che coinvolgono diversi distretti corporei sono obbligatorie scelte spesso difficili. La scelta attenta e meditata delle procedure diagnostiche e del tipo di trattamento ovviamente influisce sulla prognosi e costituisce il problema più complesso e difficile che è necessario venga risolto dal chirurgo preposto al trattamento delle lesioni traumatiche.
Priorità nel trattamento iniziale Nella prima fase di osservazione di un paziente portatore di lesioni traumatiche è fondamentale ritenere che le condizioni generali del malato possono deteriorarsi anche rapidamente e che possono essere presenti contemporaneamente lesioni multiple anche gravi. Il chirurgo del trauma deve trattare le lesioni secondo un ordine preciso iniziando a preoccuparsi di quelle che costituiscono maggior pericolo per la vita del paziente. Queste ultime devono essere trattate tempestivamente e deve essere evitato anche il più piccolo ritardo. Sono necessarie continue rivalutazioni della situazione clinica e puntuali aggiustamenti del programma terapeutico; ciò in relazione alla risposta del paziente al trattamento ed all’eventuale individuazione di lesioni non evidenziate in precedenza. È pertanto necessario garantire un continuo equilibrio tra le diverse priorità terapeutiche al fine di curare l’organismo nella sua interezza e non il singolo apparato. È evidente che per garantire il raggiungimento di tali obiettivi è necessario disporre di sanitari che abbiano maturato un’adeguata esperienza, siano autorevoli e siano in grado di assumersi la responsabilità di decisioni difficili in situazioni anche particolarmente complesse. Il corretto iter diagnostico terapeutico richiede, come si è detto, una valutazione complessiva che deve tener conto anche dei tempi
necessari per l’espletamento delle manovre diagnostiche e per l’esecuzione degli atti terapeutici.Generalmente il principale obiettivo da raggiungere è quello di ottenere la stabilizzazione dei parametri vitali ed il controllo di eventuali emorragie. La rianimazione può considerarsi ottimale quando è sotto controllo la funzione dei diversi organi ed apparati. I pazienti nei quali si sospetta l’esistenza di una lesione espansiva intracranica, passibile di trattamento chirurgico, devono tempestivamente essere sottoposti ad una tomografia assiale computerizzata (CT). Nei pazienti di questo tipo il punteggio di Glasgow (GCS) dà valori generalmente inferiori a 8 e sono spesso presenti segni di lateralizzazione. Le lesioni di questo tipo richiedono un trattamento prioritario; in seguito l’attenzione deve essere impegnata ad evidenziare e valutare eventuali altre lesioni meno pericolose per la vita. Una laparotomia esplorativa attuata per il trattamento di lesioni viscerali, l’embolizzazione di vasi pelvici eseguita per controllare un importante sanguinamento secondario ad una frattura di bacino, un’angiografia necessaria per evidenziare e valutare le caratteristiche di una lesione aortica, la rivascolarizzazione di un arto ischemico, il trattamento di una frattura esposta sono esempi di procedure alle quali può essere necessario dover ricorrere. Le lesioni traumatiche che non suscitano al momento problemi particolari per la sopravvivenza del paziente, può essere opportuno trattarle in un tempo successivo. Fratture chiuse, fratture maxillo-facciali, fratture vertebrali che non inducono compressione midollare, lesioni di parti molli di non particolare gravità possono essere suscettibili di un trattamento differito.
Valutazione iniziale di un paziente politraumatizzato Si basa su un rapido ma accurato esame finalizzato a riconoscere e trattare le lesioni gravi pericolose per la vita del malato. Detto esame deve essere attuato in 5-10 minuti. Una volta esclusa l’esistenza di situazioni pericolose, si procede con un esame più dettagliato condotto dalla testa ai piedi del paziente con lo scopo di evidenziare tutte le lesioni presenti. La valutazione iniziale si conduce seguendo l’acronimo A B C D E : (A) vie aeree, (B) ventilazione, (C) circolazione, (D) valutazione neurologica, (E) esposizione.
Vie aeree Il primo obiettivo da raggiungere nel trattamento di un politrauma si basa sulla necessità di controllare ed assicurare la pervietà delle vie aeree. Manovre spesso utili allo scopo sono quelle che consentono di rimuovere ostacoli che ostruiscono le prime vie aeree, che spostano anteriormente la mandibola al fine di allontanare la lingua dal faringe e rendere pervia la via aerea. Nei casi in cui esistono dubbi sulla pervietà dell’albero tracheo-bronchiale, o è presente un grave trauma cranico, o ancora è presente un’importante instabilità emodinamica, è necessario procedere all’intubazione oro-tracheale. Questa manovra deve essere eseguita con rapidità, mantenendo l’allineamento del rachide cervicale e contrastando l’incremento della pressione intracranica (PIC). Detta manovra si esegue con una sequenza rapida di induzione vale a dire somministrando anestetici ad azione pronta e
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
successivamente curari. La combinazione della sedazione con il blocco neuromuscolare consente la facile introduzione del tubo tracheale senza dover iperestendere il rachide cervicale. Possono essere impiegati farmaci diversi la cui scelta è dipendente dall’esperienza dei singoli operatori. Nel passato l’intubazione naso tracheale è stata ampiamente utilizzata in condizioni di emergenza; oggi è riservata a casi particolari. Questa tecnica infatti espone al rischio di numerosi effetti collaterali. Il nostro modo di procedere per ottenere il controllo delle vie aeree è schematizzato nella Figura 19-3. In rari casi l’intubazione tracheale non è eseguibile ed è necessario ricorrere ad un intervento chirurgico; ciò può verificarsi in presenza di gravi traumi facciali, di lesioni del collo che alterano l’anatomia distrettuale, quando sia impossibile visualizzare le corde vocali per la presenza di sangue, secrezioni, o edema delle mucose laringee. La cricotiroidostomia è la tecnica più idonea. La tracheostomia trova indicazione in presenza di lesioni laringee. Entrambe le tecniche possono essere precedute dalla cricoidostomia su ago associata alla “jet in-
Via aerea libera? Respirazione inadeguata? GCS < 9?
Manovre aggiuntive per il trattamento delle vie aeree
NO
sufflation” che migliora rapidamente l’ossigenazione del paziente e consente quindi di agire in successione con calma ed accuratezza. Le manovre di intubazione possono dover essere eseguite in situazioni di vera emergenza e pertanto richiedere da parte dell’operatore sicurezza e competenza.
Respirazione Ottenuta la pervietà delle vie aeree, deve essere controllato il respiro. L’ispezione, la palpazione, la percussione e l’ascoltazione del torace consentono di valutare la presenza di una simmetrica e normale ventilazione, o di evidenziare situazioni di anormalità. Una radiografia del torace in posizione supina ed in proiezione antero posteriore (AP) permette lo studio della gabbia toracica del parenchima polmonare e delle cavità pleuriche. In presenza di un ridotto controllo centrale del respiro o di una grave alterazione strutturale della parete toracica è necessario procedere con una ventilazione assistita, così come in presenza di un grave danno parenchimale, situazioni queste che inducono una riduzione degli scambi gassosi. L’impiego della ventilazione assistita deve essere precoce, al manifestarsi dei primi segni di ipossia. La gasanalisi è preziosa nel paziente a rischio. È particolarmente importante prevenire l’ipossia e l’ipoventilazione nei pazienti con trauma cranico, ma va ricordato che anche l’iperventilazione è dannosa per la perfusione cerebrale. Nel traumatismo cranico è pertanto determinante il monitoraggio accurato del ph e della PaCO2.
SI
Circolazione < 8 anni di età? Lesione laringea?
SI
Tracheostomia
SI
Crico-tiroidostomia
NO
Possibile lesione del rachide cervicale
Lesione grave maxillo-facciale
NO
Rapida sequenza di induzione
NO
Intubazione oro-tracheale
SI
Successo?
SI
Continua la rianimazione
Figura 19-3. Algoritmo di trattamento delle vie aeree in un paziente con trauma.
Garantita la pervietà delle vie aeree ed assicurata un’efficace respirazione, deve essere studiato lo stato del circolo. Il primo obiettivo da perseguire è quello di evidenziare ed arrestare un eventuale sanguinamento. L’emorragia esterna è controllata da manovre compressive attuate sulla ferita o da adeguate manovre di emostasi. Emorragie interne nel torace nell’addome nella pelvi richiedono da parte del chirurgo comportamenti variabili in funzione dell’entità del sanguinamento, strettamente correlato con la terapia infusionale, e della stabilità emodinamica del paziente. In situazioni di importante ipovolemia è utile l’impiego di pantaloni antishock. Per attuare un’adeguata terapia infusionale è necessario disporre di almeno due vie di infusione di ampio calibro che consentono la rapida introduzione di liquidi. I cateteri sono generalmente introdotti nelle vene del braccio. Se queste vie non fossero utilizzabili, può essere incannulata la vena femorale all’inguine con tecnica percutanea o la grande safena alla caviglia previo suo isolamento chirurgico. In emergenza l’impiego della vena succlavia non è di particolare utilità, detto vaso deve essere utilizzato solo quando non sia possibile disporre di altri accessi vascolari. Nel bambino di età inferiore ai 6 anni l’infusione intraossea può essere un’alternativa valida quando non siano utilizzabili vene periferiche L’infusione inizia con un bolo di Ringer lattato di 1.000 ml per gli adulti, o di 20 ml/kg nei bambini. La risposta alla terapia infusionale è monitorata dall’andamento della pressione arteriosa, dallo stato di perfusione della cute e delle mucose, dal flusso urinario, dallo stato di coscienza. Qualora, terminata l’infusione del primo bolo, non si osservi una risposta, è necessario procedere all’infusione di un secondo bolo. Se al termine dell’infusione non si corregge lo stato di instabilità emodinaca del paziente, è necessario ricorrere alle emotrasfusioni. È essenziale ricordare che l’obiettivo principale del trattamento consiste nell’ottenere il controllo dell’emorragia e che la terapia infusionale è efficace solo se è stata bloccata la fonte di sanguinamento. È anche necessario escludere la presenza di altre condizioni che possono essere causa di ipotensione, quali il tamponamento cardiaco o il pneumotorace iperteso, situazioni queste che richiedono un trattamento immediato. Se la dinamica del trauma e/o le condizioni cliniche suggeriscono la presenza di tali complicanze, è necessario agire con tempestività anche prima di aver eseguito la radio-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
grafia del torace. In presenza di una grave instabilità emodinamica e nel fondato sospetto clinico di un pneumotorace iperteso, deve essere immediatamente attuata la decompressione del pnx, anche senza la conferma radiologica dell’esistenza del pneumotorace. La decompressione del cavo pleurico ottenuta con ago da toracentesi va eseguita senza esitazione anche bilateralmente, in particolare nei pazienti intubati ed in ventilazione assistita a pressione positiva. Maggiore attenzione deve essere posta prima di procedere in tal senso nei pazienti in ventilazione spontanea, in quanto tentativi di decompressione attuati con l’impiego dell’ago là dove il pneumotorace non esiste, possono produrlo e quindi causare o aggravare una condizione di insufficienza respiratoria.
Valutazione neurologica È finalizzata a riconoscere l’esistenza e l’importanza di un’eventuale lesione cerebro-spinale. Il livello di coscienza del paziente è valutato con il punteggio di Glasgow (Tab. 19-2). Importante la valutazione del diametro e della motricità pupillare e della motilità degli arti109. Il giudizio sulle condizioni neurologiche del paziente può essere reso difficile dal fatto che questi può, al momento dell’esame, essere intubato o trattato con farmaci che bloccano l’attività muscolare. La risposta pupillare agli stimoli luminosi è presente nei pazienti curarizzati. Ovviamente il tubo tracheale interferisce sulla risposta verbale. Qualora il malato sia intubato e curarizzato il punteggio GCS non è attendibile.
Esposizione La tappa finale della valutazione primaria prevede la rimozione di tutti gli indumenti e quindi l’esecuzione di un rapido esame testapiedi al fine di identificare lesioni del dorso, del perineo e di tutte le aree corporee non visualizzabili in posizione supina e per la presenza degli indumenti. Può così essere rilevata la presenza di un trauma chiuso, di fratture scheletriche, di lesioni penetranti, fino a quel momento non evidenziate. Completata la valutazione primaria, si procede con uno studio più approfondito, identificato con il termine di valutazione secondaria. Questo prevede un esame clinico accurato testa-piedi, l’esecuzione di indagini radiologiche diverse in funzione del caso specifico, l’espletamento di esami di laboratorio. In questa fase si posizionano, se necessario, altre linee di infusione, si applica il catetere vescicale, il sondino naso-gastrico e si attua un monitoraggio strumentale. I dati complessivi così ottenuti consentono di correggere quando necessario il piano terapeutico precedentemente impostato e programmare uno schema di trattamento definitivo. Nelle prime 12-24 ore è possibile che lesioni di poca importanza non siano evidenziate perché per così dire nascoste dalla presenza di lesioni più gravi. È quindi necessaria una continua rivalutazione del paziente (valutazione terziaria).
TABELLA 19-2. Il punteggio di Glasgow Apertura degli occhi Migliore risposta verbale Migliore risposta motoria
Totale
Nessuna risposta Allo stimolo doloroso Allo stimolo verbale Spontaneamente Nessuna risposta Suoni incomprensibili Parole inappropiate Disorientato,contenuto inappropriato Orientata e appropriata Nessuna risposta Estensione anormale (postura decerebrata) Flessione anormale (postura decorticata) Si allontana Movimenti finalizzati Obbedisce al comando
1 2 3 4 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 3-15
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TRATTAMENTO DELLE LESIONI SPECIFICHE Vengono trattate via via che si studiano i diversi distretti corporei, fatta eccezione per le lesioni vascolari che sono illustrate nel Capitolo 63.
Trauma cranico Il trauma cranico isolato o associato ad altre lesioni, gioca un ruolo determinante sia nei riguardi della sopravvivenza del paziente infortunato che in riferimento ai postumi che conseguono alla maggior parte delle lesioni traumatiche chiuse. È pertanto molto importante ottimizzare fin dall’inizio il trattamento del paziente che ha subìto un trauma cranico. Gli esiti di un trauma cranico sono in parte riferibili al danno neurologico primitivo, in parte a quello secondario. Per danno neurologico primitivo si intende l’insieme delle lesioni anatomiche indotte dal traumatismo sull’asse cerebro-spinale, cui consegue un danno funzionale più o meno grave. Il danno neurologico secondario è caratterizzato dall’estensione e quindi dall’aggravarsi delle lesioni anatomiche indotte dal trauma, per l’effetto determinato dall’edema che si manifesta nella sostanza nervosa, dall’ipoperfusione, dall’ipossia e da altri fattori. L’entità del danno neurologico primitivo può essere ridotta ed in certo qual modo controllata soltanto da misure idonee a prevenire il verificarsi del trauma o a ridurne le conseguenze. Il clinico può quindi soltanto, con adeguati provvedimenti terapeutici, prevenire il verificarsi del danno neurologico secondario, o ridurne quanto più possibile la gravità, col fine di rispettare e mantenere le funzioni neurologiche residue.
Priorità di rianimazione Il danno cerebrale è notevolmente influenzato in senso peggiorativo dall’ipossia e dall’ipotensione. Pertanto, in tutti i pazienti in cui è presente un trauma cranico severo, che nel 10% dei casi è associato ad un trauma spinale, è di fondamentale importanza controllare la pervietà delle vie aeree. Molti Autori ritengono al riguardo che sia utile procedere all’intubazione tracheale già nella fase del trattamento preospedaliero. È anche ovviamente di grande rilievo mantenere un’adeguata gittata cardiaca, una normale pressione arteriosa ed una corretta volemia. È ovvio che il rimpiazzo volemico e l’impiego di eventuali emotrasfusioni deve essere attuato con cautela evitando il sovraccarico idrico. Il trattamento del trauma cranico è notevolmente influenzato dalla presenza o meno di una lesione suscettibile di trattamento chirurgico (ad esempio un ematoma extradurale o sottodurale). In questi casi l’atto chirurgico, che assume ruolo di particolare importanza nell’iter terapeutico, deve essere eseguito quanto prima possibile, con la massima tempestività. La sede anatomica della lesione ed il lato in cui questa si è prodotta, è ovviamente importante che siano identificate al fine di una corretta esecuzione dell’intervento. È pertanto di fondamentale importanza sottoporre il paziente con urgenza alla Tomografia Assiale Computerizzata (TAC). L’esame deve essere attuato non appena ottenuta la stabilità emodinamica. I pazienti che presentano segni clinici riferibili ad un danno neurologico diffuso non beneficiano di un trattamento chirurgico. VALUTAZIONE DELLA GRAVITÀ DELLE LESIONI
La gravità di un trauma cranico si determina rapidamente valutando il livello di coscienza dell’infortunato e l’eventuale presenza di segni neurologici di lato (alterazione pupillare, risparmio motorio di un arto). Il livello di coscienza è comunemente determinato ricorrendo al punteggio GCS. Il metodo, inizialmente proposto per lo studio di pazienti in coma cronico, è stato in seguito utilizzato su pazienti portatori di un danno neurologico acuto. Il punteggio GCS si basa su come il paziente apre gli occhi, su come questi muove gli arti, su come risponde alle domande del medico (Fig. 19-2). Il punteggio totale à determinato dalla somma dei punteggi attribuiti alle migliori risposte. Il punteggio GCS varia da un minimo di 3 ad un massimo di 15. I traumi cranici vengono abitualmente classificati in severi, moderati, o lievi in relazione al punteggio GCS come indicato nella Figura
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
19-3. Il sistema GCS consente una valutazione prognostica del danno ed orienta verso la possibilità di dover intervenire chirurgicamente59. In uno studio condotto in un Trauma Center di 1° livello, pazienti con un punteggio inferiore a 8 sono stati sottoposti ad intervento nel 19% dei casi, quelli con un punteggio tra 8 e13 nel 9% e quelli con un punteggio superiore a 13 sono stati trattati chirurgicamente solo nel 3%dei casi115. Il sistema di punteggio GCS è semplice ed attendibile ed ovviamente consente continue rivalutazioni differite nel tempo. Una diminuzione anche solo di uno o due punti indica il verificarsi di un significativo mutamento delle condizioni neurologiche ed impone una rivalutazione tempestiva dello schema di trattamento. Il punteggio GCS dovrebbe essere attuato in prima istanza sul luogo in cui si è verificato il traumatismo e successivamente rivalutato frequentemente nel corso delle manovre rianimatorie e del trattamento complessivo. L’intubazione tracheale complica, come già si è detto, la risposta verbale. Alcuni clinici in queste circostanze assegnano alla risposta verbale un punteggio pari a 1 ed aggiungono la lettera “T”, ad esempio: GCS = 10T. Questo perché l’assegnazione del valore 1 alla risposta verbale in questi casi, non indica la realtà del danno funzionale cerebrale specifico. Detto comportamento non è da tutti adottato e pertanto ha un significato limitato. È generalmente considerato più utile stimare, seppur con approssimazione, il valore della risposta verbale come se non fosse presente il tubo tracheale. Ancora, come già si è ricordato, l’impiego dei miorilassanti impedisce la effettuazione del punteggio GCS. Alcuni Autori suggeriscono in questi casi l’uso della lettera P, ad esempio GCS = 3P, ma è da ritenere più corretto indicare che non è possibile eseguire la valutazione del GCS e nel contempo motivarne le ragioni. Il punteggio GCS è notevolmente influenzato dalla presenza di un’intossicazione acuta (droghe diverse, alcool) che può abbassare anche di molto il valore che si attribuisce alla risposta della apertura degli occhi, o di quella verbale, anche in assenza di un danno neurologico indotto dal trauma. I mutamenti della risposta motoria rispetto alla norma sono più coerenti con la presenza di un danno cerebrale e correlano bene con la prognosi. È impossibile che si verifichi un trauma cranico severo con un punteggio GCS correlato inferiore a 8 senza che si produca una alterazione della risposta motoria. Segni clinici di deficit neurologico centrale asimmetrici o unilaterali, definiti segni di lato, suggeriscono la presenza di una lesione focale che può richiedere l’attuazione di un intervento chirurgico. La funzione pupillare è studiata valutando il diametro delle due pupille, l’eventuale diversità del diametro di una delle due rispetto all’altra, la risposta di queste allo stimolo luminoso. In assenza di danni oculari preesistenti o causati dall’evento traumatico, ogni asimmetria maggiore di un mm. Deve essere considerata l’espressione di una lesione intracranica fino a prova contraria. Spesso la dilatazione della pupilla è omolaterale alla lesione cerebrale, ma tale dato può essere non sufficiente per un’adeguata pianificazione dell’intervento chirurgico. È indispensabile eseguire una tomografia computerizzata dell’encefalo quanto più rapidamente possibile per localizzare con sicurezza la sede della lesione e studiarne le caratteristiche. La riduzione unilaterale della forza di un arto è facilmente identificabile nel paziente sveglio e collaborante, o, in caso contrario, osservando la risposta motoria ottenuta provocando uno stimolo doloroso. Nei pazienti con gravi alterazioni dello stato di coscienza può risultare difficile evidenziare un deficit motorio di lato. Anche piccole differenze nella risposta allo stimolo doloroso possono peraltro risultare significative. Segni di lato di entrambi i tipi, motori e pupillari, sono relativamente frequenti, ma quando presenti sono prioritari per indicare l’esecuzione urgente della TAC e la tempestiva valutazione neurologica, ciò anche in presenza di altre gravi lesioni concomitanti.
TABELLA 19-3. Classificazione della gravità dei traumi cranici Classificazione Lieve Moderato Severo
Range del punteggio di Glasgow ≥ 13 9-12 ≤8
Pianificazione del trattamento definitivo Il trattamento di un paziente affetto da un traumatismo cranico severo ha come obiettivo quello di mantenere le funzioni cerebrali residue e prevenire il verificarsi di un danno neurologico secondario. I pazienti con una lesione intracranica focale espansiva e quindi determinante compressione, devono essere sottoposti ad intervento chirurgico evacuativo. La rapida decompressione migliora la prognosi ed è per questo che l’azione del chirurgo deve essere tempestiva. La craniotomia deve, quando indicata, avere la precedenza o essere eseguita contemporaneamente ad altre procedure chirurgiche quando queste siano indicate. Si ribadisce che ogni ematoma extra o intradurale che provoca effetto massa deve essere evacuato. È invece controversa l’evacuazione di un ematoma intraparenchimale che esercita effetto compressivo: tali situazioni vanno valutate caso per caso; comunque ampie lesioni frontali o temporali o piccole lesioni che aumentano rapidamente di volume vengono generalmente trattate chirurgicamente. Il trattamento di pazienti con danno assonale diffuso o già sottoposto ad intervento di decompressione consiste nel mantenere una perfusione cerebrale soddisfacente ed un’adeguata omeostasi. Linee guida generali sono state pubblicate dalla “Brain Trauma Foundation” e dettate da un collegio di neurochirurghi46. Il monitoraggio della pressione intracranica (ICP) è di largo impiego nei pazienti con danno cerebrale severo, così come il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa e della pressione in arteria polmonare. In questi casi è importante mantenere una buona funzione polmonare e cardiocircolatoria al fine di garantire un adeguato apporto di ossigeno. Ovviamente è sottintesa la necessità di prevenire o trattare complicanze infettive e provvedere precocemente con un’adeguata nutrizione enterale. Il controllo delle pressione intracranica mantenuta entro parametri vicini alla normalità permette di mantenere un’efficace perfusione cerebrale. Sono ritenuti soddisfacenti valori della pressione intracranica inferiori ai 20 cm d’acqua. Se è stato applicato un drenaggio ventricolare e se i valori della ICP sono eccessivi, è indicato evacuare liquido cefalo rachidiano. Le linee guida inoltre consigliano una moderata iperventilazione sufficiente a mantenere i valori del CO2 arterioso tra i 30-35 mm di Hg. Pochi dati peraltro dimostrano l’efficacia della ipocapnia, mentre recenti studi hanno dimostrato che questa condizione può ridurre la perfusione cerebrale28, 43, 106. Il mannitolo come è noto induce una diuresi osmotica. Viene impiegato per via endovenosa fino a quando non si ottiene una osmolarità inferiore ai 305-315 mOsm per litro. Qualora siano state somministrate dosi eccessive di mannitolo, è necessario incrementare l’infusione di liquidi allo scopo di prevenire l’ipovolemia e controllare un possibile incremento dei valori del sodio. L’impiego del mannitolo, cui consegue anche un notevole incremento della diuresi, può rendere difficile il riconoscimento di una concomitante forma di diabete insipido, che, se documentata, deve precocemente essere trattata con una corretta terapia farmacologica118. L’impiego dei barbiturici trova indicazione nei casi di trauma cranico severo, soprattutto quando questi mantengono valori elevati di pressione intracranica resistenti al trattamento già instaurato.
Lesioni vertebrali midollari Le fratture vertebrali associate a lesioni del midollo spinale sono relativamente poco frequenti. Uno studio pubblicato nel 1990 riferisce che le lesioni vertebrali motivano il 6% dei ricoveri ospedalieri, le lesioni midollari l’1%72. Nonostante tale bassa incidenza le lesioni vertebrali mieliche sono di grande impatto economico e psicologico. I pazienti con una lesione midollare alta richiedono un iniziale ricovero in reparti di terapia intensiva, successive cure riabilitative ed adeguati supporti socio sanitari protratti per tutta la vita del paziente. La prognosi delle lesioni neurologiche incomplete può talvolta essere buona ed il recupero funzionale, dopo un adeguato trattamento riabilitativo, sorprendente. Notevoli sono stati i progressi della terapia riabilitativa che consente di ottenere recuperi funzionali anche a distanza di tempo dal momento in cui si è verificato il danno neurolo-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
gico. Naturalmente l’entità del danno funzionale è correlata alla gravità della lesione anatomica che nei limiti del possibile deve essere limitata stabilizzando la lesione scheletrica.
Priorità di rianimazione Una lesione cervicale alta può provocare insufficienza respiratoria, causata dalla paralisi del diaframma innervato dai nervi frenici (radici C3-C5) e dei muscoli intercostali (prime radici toraciche). I pazienti con lesioni più alte del livello C3 sono spesso in apnea e l’intubazione tracheale e la ventilazione assistita sono da considerare in questi casi manovre salvavita. Lesioni midollari comprese tra C3 e C5 possono inizialmente consentire una buona ventilazione, ma in seguito la situazione può rapidamente peggiorare perché risulta impossibile l’eliminazione delle secrezioni bronchiali. Anche in questi casi l’intubazione tracheale trova precisa indicazione. Una lesione midollare alta può inoltre causare ipotensione per il fatto che può venir meno il controllo simpatico. L’ipotensione generalmente si associa ad una relativa bradicardia, mentre si mantiene una soddisfacente perfusione periferica. Le modificazioni emodinamiche che si producono in questi casi sono inquadrate nel termine di shock neurogeno che, ovviamente, deve essere ben distinto dallo shock ipovolemico e dallo shock iperdinamico. Lo shock neurogeno può essere trattato con farmaci alfa agonisti come la fenilefrina. Nei pazienti in cui è presente una lesione midollare la completa immobilizzazione della colonna costituisce motivo di priorità assoluta. Va eseguita sulla scena in cui si è verificato il trauma e, se possibile, prima di procedere all’estrazione del traumatizzato dal veicolo, si immobilizza il collo con l’applicazione di un collare. Il paziente
A
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viene quindi bloccato su un “asse spinale lungo”. La testa viene mantenuta in posizione neutra sulla linea mediana. Sacchetti di sabbia possono essere utilizzati, posti ai lati della testa, per completare la immobilizzazione. All’arrivo nell’area dell’emergenza può essere necessario rimuovere parzialmente i dispositivi di fissaggio per rendere possibile una corretta valutazione del caso, ma è indispensabile mantenere l’immobilizzazione del rachide fintanto che sia stato possibile escludere con l’esame clinico e l’espletamento di opportune indagini radiologiche, la presenza di lesioni vertebrali instabili. Lo studio radiografico del rachide cervicale deve consentire il preciso riconoscimento di tutte le sette vertebre cervicali compreso il passaggio C7D1. Il tratto distale del rachide cervicale è spesso di difficile valutazione in particolare nella proiezione laterale e nei pazienti di grossa corporatura. Si evita così il pericolo di non riconoscere e quindi sottovalutare lesioni che, non adeguatamente trattate, possono causare il manifestarsi di situazioni cliniche drammatiche (Fig. 19-4). In situazioni di dubbio diagnostico assume grande importanza l’impiego della TAC. Il riconoscimento di sintomi neurologici conseguenti a lesioni midollari prodotte da fratture vertebrali instabili risulta difficile quando è anche presente un’alterazione della coscienza conseguente ad un trauma cranico o ad un’intossicazione da alcool o altre droghe68, 114.
Valutazione della gravità delle lesioni Inizia con la raccolta quanto più possibile precisa dei dati anamnestici, meccanica del trauma, riferimento di deficit motori o sensitivi, di formicolii o di qualsiasi altro sintoma neurologico. Segue un’attenta valutazione clinica del rachide, rilevando con la palpazione zo-
B
Figura 19-4. L’importanza della completa visione del rachide cervicale in proiezione laterale. L’importanza della completa visione del rachide cervicale in proiezione laterale è illustrata nei due radiogrammi. A, Una radiografia in proiezione laterale inadeguata (C7 non si visualizza). B, La radiografia ripetuta dimostra una lesione da scoppio di C7.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 19-4. La funzione motoria delle radici spinali
TABELLA 19-6. Valutazione della forza
Radice nervosa
Punteggio
Abilità funzionale
0 1
Nessuna contrazione muscolare Contrazione palpabile, ma nessun movimento dei segmenti scheletrici Possibilità di movimento su un piano gravitazionale neutro Possibilità di movimento anche contro la gravità Diminuzione della forza Normale forza
C5 C6 C7 C8 T1 L2 L3 L4 L5-S1 S1
Muscolo
Esame motorio
ARTO SUPERIORE Deltoide Bicipite Tricipite Flessore ulnare del carpo Lombricali ARTO INFERIORE Ileopsoas Quadricipite Tibiale anteriore Estensore lungo dell’alluce Gastrocnemio
Abduzione della spalla Flessione del gomito Estensione del gomito Flessione del polso Abduzione delle dita Flessione dell’anca Estensione del ginocchio Dorsi-flessione della caviglia Estensione del grande dito Flessione plantare della caviglia
ne di contrattura muscolare, deformità, tumefazioni. L’esame neurologico deve essere accurato e completo e consentire lo studio della risposta motoria e sensitiva di tutte le principali radici nervose. La Tabella 19-4 riporta le principali tappe di uno studio della risposta motoria, la Tabella 19-5 quelle della risposta sensitiva. La valutazione della forza è quantificata con una scala da 0 a 5 come riportato nella Tabella 19-6. La sensibilità è studiata utilizzando leggere toccature o con punture. In presenza di lesioni neurologiche deve anche essere rilevata la presenza di riflessi spinali profondi. Devono essere valutati il tono dello sfintere anale, la presenza o meno della continenza urinaria, il riflesso bulbo-cavernoso. I risultati delle indagini vanno riportati sul diario della cartella clinica e frequentemente ricontrollati: mutamenti rispetto alla valutazione iniziale sono molto significativi per correggere l’impostazione terapeutica. I deficit sensitivi e motori conseguenti ad un danno midollare si manifestano al di sotto del livello della lesione. Il deficit motorio è più grave da un punto di vista prognostico relativo al recupero funzionale. Il quadro clinico derivante dal danno del tessuto nervoso non corrisponde sempre al livello della lesione scheletrica documentata radiologicamente. Infatti a livello dorsale e soprattutto lombare le radici nervose decorrono per un certo tratto nel canale midollare e fuoriescono dai forami vertebrali più caudalmente. Va inoltre ricordato che le radici nervose sono relativamente mobili all’interno del canale midollare e pertanto meno facilmente danneggiate dal trauma. Nell’immediato decorso conseguente ad una lesione midollare può manifestarsi un fenomeno transitorio definito con il termi-
TABELLA 19-5. Valutazione della sensibilità delle radici spinali Radice nervosa C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 T1 T2 T4 T10 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 S3 S4-S5
Sede della valutazione Regione occipitale Regione sopraclaveare, vicinanze della testa della clavicola Il punto più alto della scapola, vicinanze dell’acromion Porzione laterale del braccio, sino al gomito Dorso del pollice Dorso delle dita intermedie Dorso del dito minore Porzione mediale del baccio sino al gomito Ascella Torace sino ai capezzoli Addome sino all’ombelico Regione del polso femorale Porzione mediale della coscia, femore medio Porzione mediale del ginocchio Porzione mediale della gamba, malleolo mediale Dorso del grande dito Porzione laterale del calcagno Fossa poplitea Regione mediale della coscia Regione perianale
2 3 4 5
ne di shock spinale, caratterizzato dalla scomparsa di ogni funzione nervosa al di sotto del livello in cui si è prodotta la lesione. I muscoli interessati sono flaccidi e areflessici. Con il trascorrere del tempo, ricompaiono i riflessi spinali e la risposta motoria diventa spastica per la perdita del controllo inibitorio. L’assenza dei riflessi nella fase immediatamente postraumatica, in particolare di quelli sacrali, come ad esempio il riflesso bulbo-cavernoso, potendo dipendere da un quadro di shock spinale, consente al clinico di sperare che la lesione possa essere meno grave di quanto si potrebbe desumere dalla sintomatologia manifestatasi inizialmente. Quando i riflessi sono ricomparsi è possibile valutare correttamente la reale gravità del danno midollare. La lesione completa del midollo non consente recupero funzionale. La decompressione midollare e la ricostruzione del canale midollare associata alla stabilizzazione del rachide non consentono di migliorare la prognosi. Variazioni anche di un solo livello di lesione in sede cervicale hanno un enorme impatto sulla prognosi e pertanto si comprende come sia di importanza fondamentale salvaguardare il midollo dalla possibile estensione verso l’alto della lesione. A livello toracico e lombare il problema sussiste ma è di importanza meno determinante perché le lesioni di questi distretti non comportano, come può avvenire a livello cervicale, il possibile manifestarsi di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria o della motilità degli arti superiori. Le lesioni midollari incomplete comportano il manifestarsi di alterazioni sensitive e motorie di diversa importanza, in funzione dell’entità del danno, distali rispetto al livello della lesione. Le lesioni incomplete sono notevolmente più favorevoli dal punto di vista della prognosi e possono consentire il verificarsi di un recupero di funzione anche in un breve periodo di tempo. In questi casi inoltre interventi decompressivi, di ricostruzione e stabilizzazione del rachide sono molto utili per migliorare la prognosi. In taluni casi, lesioni incomplete del midollo danno luogo a quadri clinici ben definiti e caratteristici per quel particolare tipo di danno anatomico. È comune ad esempio la sindrome del cordone centrale, caratterizzata da una riduzione della forza e un’alterazione della sensibilità che riguarda prevalentemente i settori distali degli arti superiori. In questi casi la motilità e la sensibilità prossimale degli arti superiori è conservata e la funzione neurologica degli arti inferiori è normale. Spesso queste sindromi non sono associate ad evidenti fratture del rachide. La sindrome del cordone centrale si ritiene dipenda da un quadro ischemico secondario ad una riduzione di flusso nelle arterie midollari prodotta da una brusca iperestensione o iperflessione del rachide. In questi casi sono più interessati dall’ipossia i tessuti delle porzioni centrali del midollo. Infatti i neuroni che controllano la funzione delle estremità distali degli arti superiori, situati centralmente, sono danneggiati, mentre quelli delle estremità inferiori, più esterni, sono meno coinvolti. Il quadro clinico riferibile a lesioni di questo tipo può di volta in volta essere più o meno rilevante, ma generalmente, anche se è possibile osservare sindromi irreversibili, la sintomatologia è transitoria o si attenua via via con il trascorrere del tempo. Un’altra sindrome caratteristica, anatomicamente interessante, è quella di Brown-Séquard, peraltro di rara osservazione. È determinata da una transezione del midollo che porta all’interruzione crociata delle vie motorie e di quelle sensitive. Il deficit motorio è omo-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
laterale alla lesione midollare, quello sensitivo interessa il lato opposto. Ciò dipende dal fatto che è diverso il livello in cui avviene la decussazione delle fibre motorie rispetto a quello delle fibre sensitive lungo il midollo. Le fibre motorie infatti si decussano nel tronco cerebrale, mentre quelle sensitive più in basso, in prossimità dell’emergenza delle prime radici spinali. Lo studio radiologico di pazienti affetti da lesioni traumatiche della colonna associate o meno a sintomatologia neurologica richiede l’esecuzione di radiogrammi del rachide cervicale in proiezione antero posteriore, latero laterale e transorale; il rachide dorso lombare deve invece essere valutato in proiezione antero posteriore e latero laterale. Il rachide è concettualmente costituito da tre colonne: quella anteriore composta dal legamento longitudinale anteriore e dalla parte anteriore dei corpi vertebrali, quella intermedia dal legamento longitudinale posteriore e dalla porzione posteriore dei corpi vertebrali e quella posteriore costituita dalla parte posteriore delle vertebre. Le lesioni che coinvolgono una sola colonna sono stabili; quelle che coinvolgono due o tre colonne sono instabili. Molte fratture del rachide sono difficilmente riconoscibili con gli accertamenti radiologici standard. La CT e più recentemente la risonanza magnetica forniscono informazioni di gran lunga più precise e pertanto devono essere largamente utilizzate soprattutto quando gli esami radiologici classici non consentono di esprimere giudizi sicuri8.
Trattamento definitivo Come già detto, la cura della lesione midollare si basa sostanzialmente sulla preservazione delle funzioni residue, dato che nulla è possibile fare per riparare il danno anatomico prodotto dal trauma. Un adeguato supporto della funzione cardiovascolare è importante allo scopo di ottimizzare la perfusione e quindi prevenire il verificarsi di un danno ischemico secondario. Alcuni clinici impiegano farmaci inotropi o vasoattivi per mantenere un’efficace pressione di perfusione a livello dei vasi midollari così come avviene nel trattamento dei traumi cranici; tuttavia non esistono dati certi sull’efficacia di tali provvedimenti. L’uso di alte dosi di corticosteroidi nelle prime 24 ore successive al trauma che ha condizionato un danno midollare è negli Stati Uniti la regola dopo che, nel 1990, uno studio ha dimostrato che nel gruppo di pazienti trattati con steroidi si sono osservati risultati migliori e statisticamente credibili nel recupero delle funzioni nervose13. Il problema è peraltro ancora aperto e in discussione. Comunque per essere efficace, la terapia steroidea, dovrebbe essere iniziata nelle prime ore dal trauma. Lo schema di trattamento è il seguente: bolo endovenoso di 30 mg/kg di metilprednisolone in un’ora; infusione di 5,4 mg/kg nelle successive 23 ore. La percentuale di complicazioni derivante da tale trattamento è bassa e pertanto ne è diffuso l’uso nelle unità di terapia intensiva. La terapia chirurgica per le lesioni del midollo si limita alla ricostruzione del canale vertebrale, alla rimozione di frammenti ossei che esercitano effetto compressivo o possono causare danno anatomico diretto e di eventuali altri tessuti (dischi vertebrali, ematomi) che pure possono comprimere il midollo. Nelle sezioni complete del midollo la chirurgia decompressiva non trova frequente indicazione. Nelle lesioni incomplete l’indicazione chirurgica deve essere posta dopo un’accurata valutazione del caso da neurochirurghi esperti nel trattamento dei traumi del rachide. Generalmente, se il quadro clinico è stabile o tende a migliorare, il trattamento chirurgico urgente raramente migliora la situazione. In questi casi l’intervento viene differito fino al momento in cui si è verificata la stabilizzazione completa dei sintomi neurologici. Al contrario, nei pazienti in cui il quadro clinico peggiora, la decompressione immediata può essere utile al fine di prevenire il verificarsi di ulteriori danni funzionali. L’indicazione ad intervenire chirurgicamente è dettata dal grado di deformazione scheletrica e dall’instabilità della colonna. Le fratturelussazioni del rachide cervicale vengono trattate esercitando sul rachide stesso una trazione. Allo scopo vengono utilizzati particolari tipi di caschi (caschi con aureola, “halo”) o le pinze di Gardner-Welles. Il peso, che agisce sul sistema di trazione, è progressivamente in-
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crementato fino ad ottenere l’allineamento del focolaio di frattura. Approssimativamente si applicano 2 kg per ogni livello di frattura. La situazione deve essere controllata con ripetuti esami neurologici, così come è necessario seguire l’evoluzione del processo riduttivo, con ripetuti esami radiologici. Se con tali procedure non si ottengono risultati soddisfacenti, la riduzione della frattura deve essere ottenuta ricorrendo all’intervento chirurgico. Le fratture considerate relativamente stabili possono essere trattate con la sola immobilizzazione. Le fratture complesse, di più vertebre, vanno trattate con l’applicazione di un corsetto che blocca le vertebre toraciche e o lombari fratturate, collegato al sistema estensore-fissatore utilizzato per il trattamento della o delle fratture cervicali. Nell’eventualità si debbano trattare chirurgicamente fratture instabili, la fissazione del focolaio di frattura si ottiene con l’applicazione di barre metalliche posteriori e trasposizione di osso sul piano anteriore. Le due possibilità di trattamento possono essere associate e questo è indicato soprattutto quando si trattano fratture che hanno compromesso la stabilità delle tre colonne. L’approccio anteriore consente di meglio accedere al corpo vertebrale e di attuare una corretta decompressione del midollo.
Lesioni del collo Le numerose strutture di importanza vitale presenti nel collo sono relativamente protette da agenti traumatici. La maggior parte delle gravi lesioni traumatiche del collo è prodotta da traumi penetranti. Possono mettere in pericolo la vita dell’infortunato, soprattutto quando sono coinvolte le vie aeree o si verifica un importante sanguinamento. Esiste peraltro anche la possibilità che tali lesioni siano prodotte da traumatismi chiusi ed in questi casi la diagnosi può essere difficile. Da un punto di vista anatomico il collo è diviso in due triangoli, uno anteriore ed uno posteriore (Fig. 19-5). La maggior parte delle strutture vascolari ed aero-digestive è contenuta nel triangolo anteriore. Le lesioni che non interessano il platisma sono superficiali e di limitato interesse per il clinico. Le lesioni che attraversano il platisma richiedono invece un’attenta valutazione. Le ferite situate anteriormente al muscolo sternocleidomastoideo possono, con elevata probabilità, provocare la lesione di strutture importanti, mentre quelle posteriori rispetto al predetto muscolo, è più difficile che coinvolgano strutture vascolari o aero-digestive. Analizzando in senso cranio-caudale la sede delle ferite, va ricordato che il collo può essere suddiviso in tre aree orizzontali (Fig. 196). La zona 1 corrisponde allo stretto toracico e si estende dal manubrio sternale sino alla cartilagine cricoidea. Le lesioni che interessano detta zona provocano un elevato indice di mortalità, in quanto in tale area sono contenute importanti strutture vascolari e perché in questo settore non è agevole l’accesso chirurgico. La zona 2, mediana del collo, si estende dalla cricoide all’angolo della mandibola. In questo settore è facile il riconoscimento delle lesioni prodotte dal traumatismo ed agevole il controllo delle strutture vascolari eventualmente coinvolte. La zona 3 è quella interposta tra l’angolo della mandibola e la base cranica. L’esplorazione chirurgica in tale distretto è complessa ed in particolare difficile è il controllo della carotide nel suo settore distale.
Priorità di rianimazione Le gravi lesioni del collo, come già si è detto, possono costituire pericolo immediato per la vita in particolare quando provocano la compromissione delle vie aeree. L’ostruzione di dette vie può essere prodotta da una lesione diretta del laringe e/o della trachea, da un ematoma in espansione nel contesto del collo, da un sanguinamento che si produce nel lume della trachea. L’intubazione tracheale trova precisa indicazione in pazienti che presentano lesioni traumatiche del collo di notevole entità. La manovra deve essere effettuata precocemente perché un’emorragia persistente o la presenza di edema della mucosa che si incrementa nel tempo possono ostacolare l’intubazione o addirittura renderla impossibile. In tali casi il ritardo nell’esegui-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Figura 19-5. I triangoli anteriore e posteriore del collo definiti dal muscolo sternocleido-mastoideo. Le principali strutture vascolari ed aero-digestive nel collo sono contenute nel triangolo anteriore. Ferite che coinvolgono soltanto il triangolo posteriore hanno una bassa probabilità di richiedere un intervento chirurgico urgente.
Triangolo anteriore
Triangolo posteriore
re l’intubazione, può comportare la necessità di dover procedere, per ottenere il controllo della via aerea, a manovre chirurgiche. Comunque, nei casi in cui non si ritenga di dover immediatamente procedere all’intubazione perché la lesione non sembra coinvolgere la via aerea, la situazione deve essere tenuta sotto stretto controllo. Possono anche costituire motivo di serio pericolo le emorragie originanti dalle carotidi o dalle vene giugulari. In presenza di un vistoso sanguinamento o di un ematoma in rapida espansione è necessario procedere all’esplorazione chirurgica. Nelle fasi della preparazione all’intervento, è utile attuare adeguate manovre di compressione per contenere il sanguinamento. Qualora si sospetti una lesione di vasi di grosso calibro e per la sede della ferita si prevedano possibili difficoltà di esposizione del vaso leso (zona 1 e 3), può essere utile eseguire un esame angiografico preoperatorio che, qualora dia esito negativo, permette di evitare l’esecuzione di un atto chirurgico inutile.
In presenza di un importante traumatismo chiuso del collo deve essere tenuta presente la possibilità che si sia verificata una lesione della laringe, della trachea, di un vaso arterioso o venoso di grosso calibro. Va ricordato che in questi casi le lesioni suddette possono manifestarsi con una sintomatologia sfumata ed imprecisa che può portare a pericolose sottovalutazioni; è importante il sospetto clinico e la conoscenza delle dinamica con cui si è prodotto il trauma.
Valutazione della gravità delle lesioni L’evidenza di lesioni vascolari o delle vie aeree e digestive, motiva l’esecuzione di un atto chirurgico esplorativo. I sintomi che orientano in tal senso sono caratterizzati da un’importante emorragia esterna, da un voluminoso ematoma, da un ematoma in espansione, da un passaggio di aria attraverso la ferita sincrono con gli atti respiratori,
Zona 3 Figura 19-6. Le zone del collo. Il limite tra la Zona 1 e la Zona 2 è a livello della cartilagine cricoide. Il limite tra la Zona 2 e la Zona 3 è l’angolo della mandibola. Queste zone sono particolarmente utili nel trattamento delle lesioni del triangolo anteriore del collo.
Zona 2
Zona 1
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-7. Indicazioni cliniche per l’esplorazione del collo Vascolari Ematoma in espansione Emorragia esterna Polso carotideo diminuito Vie aeree Stridore Raucedine Disfonia/alterazione della voce Emottisi Enfisema sottocutaneo Vie digestive Disfagia/odinofagia Enfisema sottocutaneo Sangue in orofaringe Neurologiche Deficit neurologico lateralizzato corrispondente alla lesione Alterato stato di coscienza non attribuibile ad un trauma cranico
da un enfisema sottocutaneo, da un cambiamento della voce, dalla comparsa di disfagia o di odinofagia (Tab. 19-7). I pazienti con lesioni penetranti nella zona 2 del collo vengono in genere portati subito in sala operatoria e sottoposti ad intervento. Se le lesioni sono situate nella zona 1 e nella zona 3, se possibile è opportuno far precedere all’intervento un esame angiografico. Il modo di procedere per il trattamento delle lesioni prodotte dal trauma deve essere programmato nel corso dell’intervento, una volta valutate con precisione le caratteristiche anatomiche della lesione. Notevoli controversie esistono sul modo di trattare ferite che sorpassano il platisma, ma che non si associano a nessun segno clinico84, 19, 86 . Alcuni Autori sono favorevoli all’esplorazione chirurgica obbligatoria perché ritengono che in questi casi il rischio operatorio è minimo e bassa è la percentuale di complicanze e perché possono essere gravi le conseguenze se le lesioni, in particolare quelle delle vie aeree e digestive, vengono riconosciute in ritardo. Altri Autori pongono l’indicazione all’esplorazione chirurgica solo quando un’attenta valutazione che comprende l’angiografia, l’esofagoscopia e l’esofagogramma, documenta la presenza di una lesione ed è in atto una progressione della sintomatologia. Le ragioni di tale atteggiamento derivano dal fatto che è elevato il numero delle esplorazioni chirurgiche negative quando non si seguono criteri razionali di indicazione e che è basso il numero di gravi complicanze nei pochi casi in cui la lesione viene riconosciuta tardivamente6, 58. Sulla base dei dati più aggiornati, i risultati ottenuti seguendo l’uno o l’altro orientamento terapeutico non si discostano di molto e pertanto non è possibile emettere un giudizio sicuro di preferenza.
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Noi siamo favorevoli ad un approccio chirurgico tempestivo in particolare nei pazienti che hanno riportato lesioni nella zona 2 del collo. Nelle lesioni della zona 1 e 3 l’atteggiamento è più conservativo. Nelle lesioni penetranti ed in quelle chiuse con segni clinici che orientano verso il sospetto di compromissione delle carotidi devono essere studiati i quattro assi vascolari e, qualora la direzione della ferita lo faccia ritenere opportuno, è anche necessario osservare l’arco dell’aorta. L’ecocolordoppler28 è esame di screening da eseguire prima dell’angiografia che deve essere attuata utilizzando particolari proiezioni necessarie per evidenziare lesioni che altrimenti possono essere misconosciute. Possibili lesioni delle vie aeree e digestive sono evidenziate utilizzando la laringoscopia, la broncoscopia e l’esofagoscopia. L’intubazione tracheale rende complicato lo studio del laringe e della trachea prossimale. L’esofagoscopio rigido o flessibile possono essere utilizzati; la scelta dell’uno o dell’altro strumento dipende dalle preferenze dell’operatore. L’esofagogramma è esame complementare che migliora l’accuratezza della diagnosi. La laringoscopia diretta può essere utilizzata per evidenziare, in presenza di un trauma chiuso. Del collo una lesione laringea, ma l’esame, di delicata esecuzione, può risultare difficile e può aggravare l’entità del danno anatomico. È questa la ragione per la quale si preferisce ricorrere all’impiego della TAC (Fig. 19-7)40. Le lesioni esofagee sono estremamente rare nei traumatismi chiusi. In assenza di sintomi specifici è sufficiente la semplice valutazione clinica. Qualora siano presenti sintomi, è necessario uno studio accurato e tempestivo del paziente. Gravi lesioni vascolari e delle vie aeree e digestive richiedono un trattamento chirurgico urgente. In assenza di sintomi e di una precisa obiettività è indicato tenere i pazienti in semplice osservazione.
Terapia definitiva TECNICA DI ESPLORAZIONE DEL COLLO
L’obiettivo della procedura chirurgica è quello di esaminare direttamente tutte le strutture anatomiche del collo possibilmente coinvolte dal trauma, per evidenziare ed eventualmente trattare le lesioni riportate. Nel caso di una lesione monolaterale, un’incisione praticata lungo il margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo, è la via di accesso più corretta e generalmente utilizzata. La traiettoria e la profondità della ferita viene definita con chiarezza solo dopo un’adeguata preparazione dei vasi e delle strutture mediane. Le ferite il cui decorso è contiguo alla carotide devono essere seguite per tutta l’estensione sì da poter escludere ogni lesione vascolare. Se è necessaria un’esplorazione bilaterale, può essere utile praticare un’incisione a collare estensibile lungo il margine anteriore dello sternocleidomastoideo su i due lati. Una valutazione endoscopica intraoperatoria può essere utile nel dubbio di lesioni delle vie aeree e digestive, in particolare quando nel corso dell’intervento non si identificano evidenti lesioni. La possibilità di controllare dall’interno e dall’esterno l’esofago e la trachea consente di escludere con sicurezza ogni lesione. LESIONI DELLE VIE AEREE
Figura 19-7. L’uso della tomografia computerizzata (CT) nel trauma chiuso del collo. Lo studio dimostra la frattura della cartilagine tiroidea, con un evidente edema della via aerea e un vistoso enfisema dei tessuti molli in prossimità della laringe.
Sono facilmente riconoscibili, evidenziate dalla fuoriuscita di aria attraverso la ferita. Nelle lesioni laringo-tracheali chiuse la diagnosi è posta ricorrendo alla TAC, alla laringoscopia diretta ed alla broncoscopia. La grande maggioranza delle lacerazioni tracheali richiede una riparazione chirurgica. Nelle lesioni laringee l’indicazione all’intervento è dipendente dall’entità del danno anatomico ed in particolare dal grado di compromissione della superficie mucosa. Le lesioni tracheali si trattano con la recentazione dei margini e la sutura. Le piccole lacerazioni generalmente si trattano con una sutura diretta. Si può utilizzare materiale di sutura non riassorbibile o riassorbibile. Se si documenta un’estesa perdita di sostanza è opportuno mobilizzare estesamente la trachea. Così facendo è possibile riparare anche lesioni che comportano la perdita di due anelli tracheali. Lesioni più estese, o più gravi, richiedono l’esecuzione di una tracheostomia o l’impiego di tecniche ricostruttive più complesse. Le lesioni laringee si correggono con la sutura del piano mucoso e la riduzione delle fratture delle strutture cartilaginee. La morfologia della laringe è im-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
portante per una buona conservazione funzionale della glottide ed è quindi precisamente indicata un’attenta ricostruzione anatomica. Le lesioni laringee possono essere di difficile trattamento e le tattiche terapeutiche comprendenti le diverse tecniche chirurgiche, il possibile impiego di protesi endoluminali, l’impiego di farmaci steroidei costituiscono un capitolo complesso47. LESIONI DEL FARINGE E DELL’ESOFAGO
Il trattamento delle lesioni esofagee è complesso e delicato. Se il riconoscimento del danno è precoce, è possibile ricorrere ad una ricostruzione primaria; se al contrario è tardivo, oltre le 12 ore, non è opportuno ricorrere ad una sutura diretta ed è indicato eseguire un’esofagostomia ed applicare drenaggi nello spessore della ferita. La diagnosi tardiva delle lesioni esofagee è responsabile di importante morbilità e mortalità ed è questa la ragione per la quale è necessario riconoscere tempestivamente i danni anatomici a tutto spessore di questa struttura. Anche il solo sospetto clinico fa sì che sia opportuno procedere all’esplorazione chirurgica. Come detto il tempestivo riconoscimento dell’interruzione esofagea consente nella maggior parte dei casi di eseguire la sutura diretta del viscere. È necessario mobilizzare compiutamente l’esofago, sì da consentire una corretta valutazione della lesione, un’adeguata recentazione del tessuto devitalizzato ed infine la ricostruzione della continuità. Questa può essere attuata con tecnica ad uno o a due strati. Se si evidenzia un’estesa perdita di sostanza e non è possibile ricostruire la continuità del viscere, si deve ricorrere all’esofagostomia cervicale temporanea. La ricostruzione più complessa della continuità del viscere va rimandata ad un tempo successivo. La ferita deve essere opportunamente drenata. La deiscenza di una sutura eseguita sull’esofago non è evenienza infrequente. Ne consegue una fistola che, se ben controllata non compromette il decorso clinico e spesso si risolve spontaneamente. In caso contrario possono insorgere complicanze infettive con un importante coinvolgimento locale e generale. Le lesioni del faringe al di sopra dei muscoli costrittori sono più facilmente trattabili nei confronti delle lesioni esofagee. La recentazione dei margini della sutura primaria trovano sistematica indicazione. Tuttavia le lesioni posteriori comportano difficoltà di esposizione. Eseguita la ricostruzione il paziente viene tenuto a digiuno per 5-7 giorni. La maggior parte di queste ferite guarisce senza difficoltà. Nell’eventualità che si produca una fistolizzazione, solitamente questa si annulla spontaneamente se opportunamente drenata79, 98. LESIONI NERVOSE
Sono esposte al danno traumatico molte delle strutture nervose presenti nel collo. Non va sottovalutata la possibilità che il danno anatomico di tali strutture sia iatrogeno, vale a dire conseguente ad un atto chirurgico attuato per il trattamento di altre lesioni. È pertanto molto importante riconoscere l’esistenza di deficit neurologici prima di eseguire un atto chirurgico a livello cervicale per escludere che tali deficit possano essere attribuiti alle manovre eseguite nel corso dell’intervento (vanno studiate le funzioni dei nervi cranici, delle corde vocali e dei nervi periferici). Nel corso di interventi esplorativi è importante non danneggiare il nervo vago che decorre contiguo alla carotide, e il nervo ricorrente che decorre nell’angolo diedro esofagotracheale. Sono anche possibili lesioni del nervo mandibolare in particolare nel corso di interventi eseguiti per il trattamento di ferite situate in alto, prossime all’angolo della mandibola. Nella maggior parte dei casi in cui è presente l’interruzione di un nervo, non è praticabile la ricostruzione primaria. Solo in alcuni casi particolari con i margini di sezione ben evidenti e in assenza di lesioni associate è possibile eseguire una neuroraffia primaria.
Lesioni maxillo facciali Sono frequenti. Di rilevante impatto funzionale ed estetico. Se isolate, raramente sono pericolose per la vita dell’infortunato. Spesso comportano un trattamento differito, specialmente nei casi in cui coesistono lesioni multiple. Il trattamento corretto di tali lesioni consente di ottimizzare il risultato funzionale ed ottenere una soddisfacente correzione del danno estetico.
Priorità di rianimazione Le importanti lesioni di questo tipo espongono al rischio potenziale di provocare l’ostruzione della via aerea sia per l’effetto del danno anatomico, che per la presenza nella via aerea di sangue o detriti. Ciò comporta la necessità di ricorrere all’intubazione tracheale che può risultare difficoltosa. In tali situazioni può essere necessario procedere alla intubazione chirurgica. Una volta assicurata la pervietà della via aerea, va valutata la possibilità che il traumatismo abbia indotto un importante sanguinamento nell’ambito orofaringeo. Le fratture facciali possono infatti provocare copiose emorragie originanti dalla discontinuazione delle arterie mascellari o palatine, rami della carotide esterna. Il controllo del sanguinamento si ottiene con il tamponamento anteriore, posteriore ed anche diretto dell’orofaringe. L’approccio chirurgico diretto è difficile; lo studio angiografico e la possibile conseguente embolizzazione del vaso discontinuato, o la legatura della carotide esterna sono possibili valide opzioni complementari12, 64, 97. Tutte le altre situazioni cliniche derivanti da fratture dello scheletro facciale non sono pericolose per la vita, pur avendo talora un rilevante significato funzionale. La maggior parte delle lesioni maxillo-facciali induce un quadro a prima vista drammatico che può distrarre il clinico e comportare la sottovalutazione di altre lesioni concomitanti meno appariscenti ma assai più pericolose.
Valutazione della gravità delle lesioni Controllata la pervietà delle vie aeree ed arrestato un eventuale sanguinamento nella fase immediatamente successiva al trauma, tutti gli esami necessari per conseguire una corretta diagnosi ed il conseguente trattamento delle lesioni evidenziate, possono essere differiti soprattutto quando coesistono altre lesioni e deve essere ottenuta una stabilizzazione definitiva delle condizioni generali. La valutazione corretta delle lesioni maxillo-facciali deve tener conto delle caratteristiche delle ferite che interessano le parti molli, della loro profondità, del fatto che possono da queste essere coinvolte strutture importanti dal punto di vista funzionale, come il dotto escretore principale della parotide o l’apparato escretore lacrimale. Con l’esame obiettivo ed in particolare con la palpazione si rilevano irregolarità di forma, scalini, riferibili alla presenza di fratture scheletriche. L’esame neurologico eseguito su un paziente collaborante, consente di evidenziare deficit funzionali soprattutto motori nell’ambito delle aree innervate dai nervi cranici. È anche necessario eseguire un attento esame oculistico con il quale si studia l’acuità visiva e l’eventuale presenza di lesioni bulbari (ifema, ferita sclerale, lacerazione corneale, deformità bulbare, ecc.). La presenza di malocclusione è importante che sia rilevata ovviamente ai fini della successiva terapia. Ai fini diagnostici è particolarmente utile l’impiego della TAC, notevolmente più accurata degli esami radiologici tradizionali (Fig. 198). È opportuno studiare la situazione eseguendo sezioni coronali con spessore di 1 mm, sempre che il paziente possa estendere o flettere il rachide cervicale e sia in grado di tollerare l’esecuzione di un esame lungo che richiede collaborazione. Le fratture della mascella sono classificate secondo lo schema proposto da Le Fort nel 1901. Sono descritti tre tipi di lesioni: Le Fort 1, 2, 3 (Fig. 19-9) distinte in relazione alle caratteristiche ed alla sede delle linee di frattura. Nella frattura Le Fort 1 (nota anche come frattura di Guérin, o disgiunzione dento alveolare) la rima di frattura attraversa l’apertura piriforme superiormente agli alveoli dentari e si estende posteriormente sino alla regione pterigoidea. Il mascellare superiore costituisce un unico blocco mobile. Nella frattura Le Fort 2 la linea di frattura superiore stacca le ossa nasali dall’osso frontale e mascellare. La linea di frattura si estende lateralmente sino alla parete mediale dell’orbita, al forame lacrimale, e all’etmoide e termina sul pavimento orbitario, raggiungendo medialmente la rima infraorbitaria. Talora il mascellare destro e quello di sinistra sono completamente separati sulla linea mediana. Questo tipo di lesione può comportare malocclusione. La frattura di Le Fort 3 è la più complessa. Le ossa della faccia sono staccate dai punti di ancoraggio con il cranio. La rima di frattura superiore trasversa è simile a quella della Le Fort 2, ma sulla parete mediale dell’orbita si estende posterior-
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
A
B
Figura 19–8. L’uso della CT per la diagnosi delle fratture della faccia. CT della faccia. Le sezioni assiale (A) e coronale (B) dimostrano complesse fratture che coinvolgono il mascellare di destra e la parete laterale, inferiore e mediale dell’orbita di destra. Si noti l’opacizzazione del seno mascellare ed etmoideo.
mente o lateralmente, piuttosto che anteriormente e continua lungo il pavimento dell’orbita fino alla fessura orbitaria inferiore. Da questo punto le linee di frattura si spostano sulla parete laterale dell’orbita ed interessano la fossa pterigoidea, l’arco zigomatico, il processo pterigoideo. Questo tipo di frattura interessa anche perpendicolarmente il setto ed il piatto dell’etmoide e può estendersi al piano cribroso della fossa cranica anteriore e provocare la perdita di liquido cefalo-rachidiano sotto forma di rinorrea. Le fratture della mandibola si classificano in funzione della loro sede (Fig. 19-10). L’indicazione ad una correzione chirurgica della lesione ed il tipo di intervento da attuare dipendono da un preciso studio radiologico. La corretta riduzione e stabilizzazione della frattura mette al riparo dal verificarsi di malocclusione81. Per lo studio radiologico delle fratture della mandibola possono essere utilizzate tecniche particolari (Panorex) l’utilità delle quali, nei confronti delle indagini radiologiche tradizionali, è ancora da dimostrare.
Le Fort tipo I
Trattamento definitivo FRATTURE FACCIALI
L’indicazione al trattamento chirurgico delle fratture facciali deriva dalla necessità di ottenere un ripristino funzionale ed estetico. Le fratture che possono provocare danno funzionale sono riportate nella Tabella 19-8. La correzione di difetti estetici deve essere attuata solo dopo che si è risolto l’edema che, solitamente in questo tipo di lesioni, è notevolmente importante. Molto frequentemente questo tipo di interventi è eseguito a distanza dal trauma. Le fratture facciali si stabilizzano con l’impiego di viti e placche e può essere necessario ricorrere all’impiego di innesti ossei, quando esistono perdite di sostanza o il focolaio di frattura è comminutivo. Fissatori esterni sono raramente utilizzati per il trattamento delle fratture mandibolari. In determinati casi la stabilizzazione della frattura si ottiene con la fissazione intermascellare. Quando la frattura
Le Fort tipo II
Le Fort tipo III
Figura 19-9. La classificazione di Le Fort delle fratture facciali. Le linee di frattura delle Le Fort I, II e III sono disegnate in una visione frontale.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Intracapsulare Coronoide Condilo
ramo Sinfisi Parasinfisi
angolo
Figura 19-10. Anatomia della mandibola e delle più comuni linee di frattura.
delle ossa facciali coinvolge il seno frontale ed etmoidale, o si estende al cranio ed interessa la continuità della dura madre, è opportuno che l’intervento chirurgico sia eseguito con la collaborazione del neurochirurgo. Il momento ideale per intervenire non è di facile identificazione. Alcuni Autori propongono la riduzione e fissazione precoce della frattura, altri preferiscono agire in un secondo tempo, quando si sia risolto l’edema e sia stato possibile giungere ad una completa valutazione diagnostica. Comunque il trattamento differito di queste lesioni, per ragioni diverse, è adottato con elevata frequenza. LACERAZIONI FACCIALI
Le ferite del viso sono molto comuni; espongono al pericolo di danni funzionali ed estetici. Prima di procedere alla ricostruzione è necessario valutare bene le caratteristiche della lesione ed escludere il coinvolgimento di strutture che, se non adeguatamente trattate, espongono al prodursi di danni funzionali anche importanti (ad esempio il coinvolgimento del nervo facciale, del dotto di Stenone, nelle ferite che interessano la regione auricolare o la guancia, delle vie lacrimali in quelle che interessano medialmente l’orbita, del piatto tarsale nelle ferite del sopracciglio). Le ferite del viso devono essere ripulite con cura e deve essere eseguita una precisa recentazione dei tessuti devitalizzati. La ricostruzione va effettuata per piani; la sutura cutanea deve essere attuata con fili molto sottili e con piccoli punti staccati, che è molto opportuno rimuovere precocemente per ridurre al minimo il danno estetico derivante da una brutta cicatrice. Se esistono evidenti perdite di sostanza può essere necessario dover ricorrere, per attuare la ricostruzione, all’impiego di lembi di rotazione ed a complessi interventi di trasposizione per l’esecuzione dei quali è necessaria la competenza di chirurghi plastici. Interventi complessi del genere non è opportuno che vengano eseguiti in urgenza, anche perché agendo in tali condizioni spesso i risultati non sono soddisfacenti. LESIONI OCULARI
racica. Le morti precoci, quelle che avvengono nella prima ora conseguente al trauma, sono determinate da ostruzione della via aerea, da un pneumotorace iperteso, da un emotorace massivo, un tamponamento cardiaco. Tali condizioni, per poter essere trattate adeguatamente, devono essere tempestivamente riconosciute. Le fratture della parete toracica sono le lesioni di gran lunga più frequenti nei traumatismi chiusi del torace. Il trattamento della maggior parte dei traumi toracici si compendia nella semplice osservazione clinica, nell’applicazione di un drenaggio toracico, nell’impiego di un supporto respiratorio e di un’adeguata analgesia. Solo nel 15-20% dei pazienti che hanno subìto un trauma toracico è necessario ricorrere alla toracotomia per il trattamento delle lesioni intratoraciche.
Fisiopatologia Devono essere considerati tre punti di importanza fondamentale: l’ipossia, l’ipercapnia e l’acidosi. La causa dell’ipossia va ricercata nella possibile ostruzione della via aerea, nel prodursi di importanti mutamenti dei valori della pressione intratoracica, nel verificarsi di alterazioni del rapporto ventilazione-perfusione, nella presenza di una condizione di ipovolemia. L’ipercapnia è prodotta da un’anormale ventilazione conseguente al collasso polmonare, da un trauma cranico associato al trauma toracico, che interferisce sullo stato di coscienza del paziente, da intossicazioni esogene (droghe ed alcool). L’acidosi è in rapporto principalmente con l’ipoperfusione che consegue alla perdita di sangue.
Valutazione iniziale Devono essere seguite le linee guida prescritte nel corso avanzato proposto per il trattamento del trauma. Garantire e mantenere la pervietà della via aerea costituisce la prima priorità, ovviamente di grande importanza. Si ottiene con il semplice allineamento del capo, con lo spostamento anteriore della mandibola (“chin lift” e “jaw trust”), o con la rimozione di corpi estranei dall’orofaringe. In alcuni casi gravi è necessario ricorrere all’intubazione tracheale per via orale, o nasale, o chirurgica. L’esame obiettivo del torace è di fondamentale importanza per riconoscere la presenza di patologie pericolose per la vita, che devono essere trattate con assoluta tempestività (pneumotorace iperteso, emotorace massivo, pneumotorace aperto, lembo toracico mobile, tamponamento cardiaco). La radiografia del torace è esame importante117, ma non assolutamente necessario per riconoscere una o più delle condizioni sopracitate, che vengono confermate dalla radiografia; questa inoltre è utile per evidenziare fratture costali, della clavicola, della scapola, l’allargamento del mediastino, la presenza di pneumomediastino.
Drenaggio toracico
Di fondamentale importanza l’esame oculistico. La cecità conseguente ad un trauma diretto è difficilmente trattabile. Vengono impiegate alte dosi di cortisone. Se sono evidenti lesioni bulbari un intervento chirurgico oculistico urgente ha precisa indicazione nel tentativo di recuperare la funzione visiva.
Trauma toracico È presente nel 20-25% dei pazienti deceduti a seguito di un traumatismo. Le complicanze derivanti da lesioni traumatiche del torace comportano l’exitus in un altro 25% di pazienti. Negli incidenti stradali le lesioni che più frequentemente portano a morte sono le lesioni chiuse del cuore con rottura delle camere cardiache o dell’aorta toTABELLA 19-8. Fratture della faccia e significato funzionale Tipo di frattura
Insufficienza funzionale
Frattura da scoppio del pavimento dell’orbita Mascella, arco alveolare Mandibola Frattura depressa dell’arco zigomatico
Intrappolamento dei muscoli esterni dell’occhio Malocclusione Malocclusione Intrappolamento dei muscoli temporali
È procedura di comune impiego nel trattamento di un trauma del torace. All’incirca nell’85% dei traumi toracici è sufficiente la semplice osservazione clinica, o, tutt’al più, l’applicazione di un drenaggio. Nel paziente adulto è corretto utilizzare un drenaggio di 36-40 French che va inserito sulla linea medio-ascellare all’altezza del quinto o sesto spazio intercostale. Prima di posizionare il drenaggio, che dovrà essere fatto risalire nel cavo toracico posteriormente e verso l’alto, il dito indice dell’operatore deve essere introdotto nella cavità: questo per essere certi di essere giunti in sede corretta, per escludere la presenza di adesioni pleuriche che possono ostacolare il posizionamento del tubo e la sua risalita, e per escludere che visceri addominali siano penetrati in torace attraverso una discontinuazione del diaframma. Il drenaggio deve essere fissato alla parete toracica e raccordato con un sistema di raccolta in aspirazione, o dotato di una valvola ad acqua. La corretta posizione del drenaggio deve essere controllata con un esame radiografico. Il drenaggio va rimosso in assenza di rifornimento aereo e quando il liquido di drenaggio è inferiore a 100 ml. nelle 24 ore.
Toracotomia Nei traumi del torace trova indicazione nelle seguenti condizioni: (1) arresto cardiaco (toracotomia resuscitativa); (2) emotorace massivo (immediata fuoriuscita attraverso il drenaggio di più di 1500 ml di sangue e successivamente 200-300 ml/ora); (3) lesioni penetranti an-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
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teriori del torace con tamponamento cardiaco; (4) ampie e profonde ferite del torace; (5) lesioni vascolari toraciche maggiori condizionanti instabilità emodinamica; (6) lesioni tracheobronchiali maggiori; (7) evidenza di perforazione esofagea. Esistono inoltre indicazioni non urgenti alla toracotomia quali (1) l’empiema che non si risolve con il semplice drenaggio toracico; (2) l’emotorace organizzato; (3) l’ascesso polmonare; (4) la lesione del dotto toracico; (5) le fistole tracheo esofagee; (6) i postumi di una lesione vascolare (pseudoaneurismi, fistole artero-venose).
Lesioni speciali FRATTURE COSTALI
Sono le più frequenti lesioni conseguenti ad un trauma chiuso del torace. Le coste più frequentemente coinvolte sono quelle comprese tra la quarta e la decima. Le fratture di una o due coste non associate a coinvolgimento pleuro-polmonare possono essere trattate ambulatorialmente. Pur tuttavia va tenuto presente che maggior cautela di trattamento è richiesta nei pazienti anziani, nei quali la ridotta mobilità della gabbia toracica, la più frequente presenza di patologia polmonare, possono indurre una riduzione della tosse con conseguente ristagno delle secrezioni bronchiali, una diminuzione della capacità vitale e quindi favorire l’insorgere di complicanze infettive. Il dolore, prevalente all’inspirazione, è il sintomo tipico che si manifesta a seguito della frattura costale. Può coesistere contrattura muscolare. Il rilievo con la palpazione di crepitio esprime la presenza di un enfisema sottocutaneo determinato da una discontinuazione traumatica del polmone. L’esame radiografico del torace documenta la presenza delle fratture costali nel loro numero e nelle loro caratteristiche (Fig. 19-11). L’insufficiente controllo della sintomatologia dolorosa favorisce l’insorgenza di complicazioni quali l’atelettasia e la conseguente polmonite. La sintomatologia dolorosa viene trattata con l’impiego di analgesici somministrati per os o per via parenterale. Il blocco anestetico intercostale ottenuto con l’infiltrazione di bupivacaina è efficace, ma non utilizzabile nei casi in cui le fratture costali sono multiple. L’analgesia peridurale è utile in presenza di fratture multiple e/o bilaterali, in quanto consente di ottenere un buon controllo del dolore ed un’adeguata toeletta bronchiale con conseguente riduzione numerica e di gravità delle complicanze. Le fratture costali multiple sono l’espressione di un grave traumatismo e quindi di un elevato trasferimento di energia cinetica. Pertanto in tali casi è necessario eseguire accertamenti che permettano di evidenziare o escludere la presenza di lesioni viscerali endotoraciche o addominali. Le fratture delle coste inferiori (nona-dodicesima) sono frequentemente associate a lesioni epatiche e spleniche. Le fratture delle coste superiori (prima-terza) e quelle della clavicola e della scapola possono essere associate a lesioni vascolari maggiori87.
Si realizza in presenza di una o più fratture su tre od un numero maggiore di archi costali consecutivi. È causa di instabilità della parete toracica. Può manifestarsi anche a seguito di una separazione condro-costale (Fig. 19-12). È caratterizzato da un movimento paradosso della gabbia toracica che rientra in inspirazione e protrude in espirazione. Le fratture possono essere anteriori, laterali, o posteriori. Si presenta nel 1015% dei pazienti che sono stati vittime di un grave traumatismo toracico. In presenza di lembo toracico incrementa il rischio di lesioni endotoraciche associate. Anche il trauma cranico è lesione associata frequente, che contribuisce ad aggravare la morbilità ed incrementare il tasso di mortalità. Il lembo toracico isolato presente in un paziente giovane ed in buone condizioni generali induce un basso indice di mortalità. Il movimento paradosso incrementa il lavoro respiratorio, il che può portare al verificarsi di un quadro di insufficienza respiratoria. Fino ad un recente passato si è ritenuto che lo spostamento inefficace della colonna d’aria presente nell’ambito polmonare, causato dal movimento paradosso, fosse la causa principale del verificarsi dell’insufficienza respiratoria; attualmente si attribuisce grande importanza nella fisiopatologia di tale complicanza, alla concomitante presenza di un focolaio contusivo polmonare sottostante ed al dolore (Fig. 19-13)91. Valutazioni sequenziali della capacità vitale forzata, del volume corrente e della forza inspiratoria, guidano nel predire se sarà o meno necessario ricor-
Figura 19-11. Una radiografia del torace mostra fratture costali multiple.
Figura 19-13. Una radiografia del torace che mostra una contusione polmonare.
Figura 19-12. Radiografia del torace che mostra un lembo parietale mobile.
LEMBO TORACICO MOBILE
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
rere all’impiego di un supporto ventilatorio. Le manifestazioni cliniche riferibili all’insufficienza respiratoria possono manifestarsi immediatamente o presentarsi a distanza di ore. Il sovraccarico idrico in questi pazienti è pericoloso perché può condizionare di per sé un peggioramento della funzione respiratoria. I pazienti che presentano un quadro di stress respiratorio possono essere favorevolmente trattati con la sola analgesia101, in quanto il controllo del dolore ottenuto con il blocco dei nervi intercostali o, meglio, con l’anestesia epidurale, può da solo consentire il verificarsi di un miglioramento. Nell’eventualità di un quadro manifesto di insufficienza respiratoria, è indicato procedere all’intubazione tracheale ed applicare un ventilatore meccanico con pressione positiva di fine espirazione. La riduzione chirurgica delle fratture e la successiva sintesi ha rara indicazione. FRATTURE STERNALI
Sono di raro riscontro e conseguenti ad un grave trauma con elevato trasferimento di energia sulla parete anteriore del torace. La sintomatologia è caratterizzata da dolore, particolarmente riferito sullo sterno e dall’eventuale rilievo di deformità scheletrica e di pretermobilità, di ematoma presente sulla parete anteriore del torace (effetto del trauma diretto esercitato dal piantone del volante e/o dalle cinture di sicurezza). L’esame radiologico in proiezione antero-posteriore e laterale conferma il sospetto clinico. Possono coesistere lesioni associate importanti come la contusione miocardica, la rottura del cuore, la perforazione dell’esofago, la lesione della via aerea, la rottura dell’aorta toracica. Il trattamento, nella grande maggioranza dei casi, è conservativo. Qualora esista un’evidente instabilità del focolaio di frattura, può essere necessario ricorrere all’osteosintesi.
Figura 19-14. Una radiografia del torace che mostra un pneumotorace destro.
Si produce nella grande maggioranza dei casi nei traumi chiusi del torace. Molto più raramente può conseguire a lesioni penetranti. È caratterizzata dalla presenza nel settore parenchimale contuso, di sangue ed edema. Induce un tasso di mortalità che varia in relazione con l’estensione della lesione, dell’età dell’infortunato, della presenza o meno di lesioni associate, di patologie polmonari preesistenti. Le contusioni polmonari inducono una riduzione della compliance polmonare ed un’alterazione del rapporto ventilazione-perfusione, quindi un’ipossia ed un incremento del lavoro respiratorio, che possono produrre un quadro di insufficienza respiratoria. La diagnosi è confermata dal rilievo di una bassa PaO2 e dall’esame radiografico del torace che documenta la presenza di un infiltrato polmonare nella sede del trauma. Talora il rilievo radiologico non è presente al momento del ricovero, ma si manifesta nelle successive 2448 ore. Il trattamento si basa sul mantenimento di una buona ossigenazione e deve garantire un’adeguata toilette bronchiale. L’infusione di liquidi deve essere moderata per prevenire il sovraccarico idrico ed il conseguente possibile edema polmonare. Peraltro va evitato il prodursi di un’ipovolemia per prevenire il manifestarsi di un’insufficienza multi-organo secondaria ad una situazione di ipoperfusione. I pazienti che mantengono una bassa PO2 nonostante l’ossigenoterapia, l’accurata toilette della via aerea ed il controllo attento della sintomatologia dolorosa, devono essere intubati e ventilati meccanicamente. La correzione di un’anemia acuta e di una coagulopatia è importante in quanto così facendo si migliora il trasporto ed il rilascio dell’ossigeno nei tessuti e si riduce l’entità del sanguinamento nel contesto del focolaio contusivo polmonare. È stato dimostrato che l’impiego profilattico di antibiotici e di steroidi non comporta alcun beneficio. La polmonite è complicazione frequente particolarmente nei pazienti anziani; aggrava il quadro clinico soprattutto quando coesistono patologie polmonari croniche; incrementa i giorni di assistenza ventilatoria ed il tasso di mortalità.
polmonare sono la causa più frequente di pneumotorace. È peraltro anche possibile che a seguito del trauma si produca una discontinuazione parenchimale, anche in assenza di evidenti lesioni della parete toracica. Le lesioni da decelerazione e gli aumenti bruschi della pressione intratoracica, possono essere causa di pneumotorace. I segni clinici caratteristici sono caratterizzati dalla ridotta espansione del polmone dal lato interessato durante l’inspirazione; dalla riduzione/abolizione del fremito vocale tattile; dal rilevo di un’iperfonesi e dalla riduzione o addirittura dal silenzio respiratorio. Il pneumotorace si distingue per gravità in funzione del volume di parenchima polmonare che risulta collassato all’esame radiografico del torace, o della gravità della sintomatologia clinica da questo dipendente. Si considera di modesto rilievo un pneumotorace che condiziona la perdita di un terzo del volume polmonare. È più importante il pneumotorace che comporta il completo collasso del polmone senza che peraltro si produca uno spostamento mediastinico e/o ipotensione. Il pneumotorace iperteso è caratterizzato dal collasso polmonare totale, dalla deviazione della trachea, dallo spostamento del mediastino verso il lato opposto, che condiziona un ridotto ritorno venoso al cuore, da ipotensione ed insufficienza respiratoria. Quest’ultima condizione si osserva specie nei malati che presentano lesioni parenchimali e che sono sottoposti a ventilazione assistita con pressione positiva (Fig. 19-14). La sintomatologia è caratterizzata da dispnea, ipotensione, diaforesi e da turgore delle vene giugulari. È facile riconoscerlo con il solo esame clinico. È una situazione morbosa che induce pericolo per la vita. La radiografia del torace conferma il sospetto clinico ma non è indispensabile per porre la diagnosi; il ritardo diagnostico e la conseguente perdita di tempo ad attuare il trattamento adeguato e definitivo, aumentano il rischio che si produca un collasso circolatorio ed un arresto cardiaco. La terapia di questa grave situazione consiste nell’attuare la decompressione pleurica che, in emergenza, può essere ottenuta inizialmente con un ago di grosso calibro inserito a livello del II spazio intercostale sulla linea emiclaveare. Successivamente è necessario drenare il cavo pleurico. La riespansione polmonare che consegue e il riavvicinamento delle superfici pleuriche consentono da un lato di risolvere il problema respiratorio ed emodinamico, dall’altro, nella maggioranza dei casi, di ottenere la guarigione della lesione presente nell’ambito polmonare, che ha condizionato il pneumotorace. Per ovviare al verificarsi di una complicanza così potenzialmente pericolosa, è opportuno che tutti i pazienti portatori di un pneumotorace che devono essere sottoposti a ventilazione meccanica con pressione positiva vengano preliminarmente “protetti” dall’applicazione di un drenaggio pleurico.
PNEUMOTORACE
PNEUMOTORACE APERTO
Si manifesta quando aria, proveniente dal parenchima polmonare o dalle vie aeree discontinuati dal trauma, si raccoglie nella cavità pleurica, inducendo un incremento della pressione endopleurica normalmente negativa. Può essere prodotto da traumi penetranti o chiusi. Nei traumi chiusi le fratture costali che ledono il parenchima
Detto anche ferita toracica succhiante, si verifica in presenza di una rilevante discontinuazione della parete toracica (ferita da arma da fuoco di grosso calibro, toracotomia traumatica) la cui apertura supera il calibro del laringe. Tale condizione consente all’aria ambiente di entrare all’interno della cavità pleurica e quindi causare il collasso
CONTUSIONE POLMONARE
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
polmonare per il fatto che viene così meno il gradiente dei valori di pressione endopleurica ed ambientale. Nel pnemotorace aperto si può osservare uno spostamento mediastinico ed una riduzione del ritorno venoso, il che condiziona il manifestarsi di ipossia, ipercapnia, ipotensione, insufficienza respiratoria e circolatoria. La situazione morbosa può essere corretta applicando sulla ferita una medicazione occlusiva e posizionando un drenaggio pleurico. Quest’ultimo deve essere inserito prima di procedere alla chiusura della ferita toracica al fine di prevenire il verificarsi di un pneumotorace iperteso. EMOTORACE
È definita come tale l’accumulo di sangue nel cavo pleurico conseguente ad una lesione traumatica chiusa o penetrante (ovviamente si escludono altri tipi di patologie che possono produrre emotorace ma che non sono in relazione con eventi traumatici) della parete toracica. L’entità del sanguinamento è variabile; possono osservarsi perdite minime o emorragie massive. La sintomatologia è in relazione con la quantità di sangue raccolto nel cavo pleurico. All’esame obiettivo l’emotorace, se di discreta entità, induce dal lato leso la riduzione del fremito vocale tattile, il rilievo di un’ipofonesi e la diminuzione o abolizione del murmune vescicolare. La radiografia del torace eseguita in posizione supina rileva la presenza del versamento solo se questo è in quantità superiore ai 200 ml e dimostra un opacamento diffuso dell’emitorace. La cavità pleurica può contenere fino a 3 litri di sangue. L’emotorace massivo è generalmente la conseguenza di un’importante lesione polmonare o di una lesione di un vaso toracico di grosso calibro. Lesioni polmonari di piccola entità causano emotorace di entità modesta (Fig. 19-15). Gli emotoraci vengono inizialmente trattati con l’applicazione di un drenaggio toracico (36 french); nell’85% dei casi circa l’emorragia si arresta non appena il polmone si espande. In un piccolo numero di casi il sanguinamento persiste ed è necessario ricorrere alla toracotomia. In questi casi generalmente il sanguinamento proviene da arterie sistemiche (intercostali, mammaria interna) o da vene, da vasi polmonari maggiori, da lesioni cardiache o dall’aorta toracica91. Come già ricordato, la toracotomia d’urgenza è indicata quando il drenaggio raccoglie subito dopo la sua applicazione 1500 cc. di sangue e successivamente quando vengono persi 200-300 ml di sangue/ora. LESIONI DEL PARENCHIMA POLMONARE
Le semplici lacerazioni polmonari conseguono a lesioni penetranti, ma sono rare nei traumi chiusi. Inducono pneumotorace ed emotorace di variabile entità. Si trattano con l’applicazione di un drenaggio toracico che consente di risolvere il pneumotorace, evacuare il sangue raccolto e quindi di ottenere la riespansione polmonare.
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Meno frequentemente si osservano importanti e persistenti perdite aeree identificabili dopo l’applicazione del drenaggio toracico. Un’importante perdita aerea motiva il sospetto di una lesione tracheo-bronchiale maggiore. Il sanguinamento originante da un’estesa lesione parenchimale può essere controllato, previa toracotomia, suturando la ferita polmonare con un sopraggitto, o utilizzando una suturatrice meccanica, o, più raramente, con una resezione cuneiforme o lobare112. Le lesioni da arma da fuoco trapassanti possono essere trattate con l’apertura del tramite dal punto di entrata al foro di uscita (“tractotomy”) al fine di eseguire l’emostasi. Le resezioni parenchimali cuneiformi possono essere eseguite utilizzando suturatici lineari. In presenza di ampie lesioni parenchimali il pericolo dell’embolia può essere ridotto diminuendo il picco della pressione ispiratoria o clampando temporaneamente l’ilo polmonare. LESIONI TRACHEO-BRONCHIALI
Sono di rara incidenza. La maggior parte dei pazienti che riportano lesioni di questo tipo decede sul luogo dell’incidente o durante il trasporto in Ospedale per l’effetto di un’insufficiente ventilazione e/o per la frequente presenza di altre gravi lesioni associate. Nei traumi chiusi, l’effetto diretto esercitato dalla pressione endoluminale che raggiunge valori molto elevati nel corso del traumatismo quando la glottide è chiusa, è la causa delle lesioni. Nei traumi conseguenti ad una brusca decelerazione si può osservare una parziale o completa avulsione del bronco destro dalla carena. Le ferite penetranti possono ovviamente essere la causa di lesioni tracheo-bronchiali. I pazienti possono manifestare un pneumotorace, una perdita aerea massiva, un’enfisema sottocutaneo, un’emottisi, un pneumo-mediastino ed insufficienza respiratoria. La broncoscopia è indicata in presenza di sintomi di questo tipo e va eseguita prima di procedere alla intubazione tracheale. Le piccole lesioni della via aerea superiore conseguenti ad un trauma chiuso, vanno trattate con l’intubazione tracheale posizionando il tubo in modo da superare la sede in cui si è prodotto il danno anatomico. Nell’eventualità in cui ciò non fosse possibile, va valutata l’indicazione alla tracheostomia. Lesioni di entità maggiore caratterizzate dalla discontinuazione della parete tracheale per un’estensione superiore ad un terzo del calibro, vanno trattate con la sutura per prima. Le lesioni di modica gravità guariscono generalmente senza reliquati, pur tuttavia possono osservarsi, quali complicanze tardive, stenosi nel settore in cui era presente il danno anatomico. Le importanti riduzioni del calibro possono essere responsabili del verificarsi di infezioni polmonari ricorrenti e di atelectasie. TRAUMI CHIUSI DEL CUORE
Figura 19-15. Una radiografia del torace che mostra un emotorace destro.
Lesioni miocardiche possono essere prodotte da gravi traumatismi chiusi che coinvolgono la parete anteriore del torace. Possono manifestarsi danni di diversa entità che vanno dalla contusione della parete del cuore alla rottura delle sue camere o, delle valvole cardiache. La maggior parte dei pazienti in cui il trauma causa la rottura cardiaca muore prima di giungere in Ospedale86. Il ventricolo destro è più frequentemente sede di lesione per la sua contiguità con lo sterno. La diagnosi della contusione miocardica, le manifestazioni cliniche di questa ed il trattamento conseguente, sono ancor oggi oggetto di discussione69. Si ritiene che il 15-20% dei traumi toracici maggiori si associ a lesioni miocardiche. Le contusioni cardiache possono determinare anomalie di motilità e provocare aritmie. Non esistono segni caratteristici attribuibili ad una contusione miocardica e non esiste consenso sui criteri diagnostici. Valori elevati di pressione venosa centrale in assenza di altre patologie che possono essere responsabili di tale reperto, possono indicare la presenza di un focolaio contusivo nell’ambito del ventricolo destro. L’elettrocardiogramma può fornire utili dati. Solitamente i pazienti vengono monitorizzati per un periodo che oscilla tra le 8 e le 24 ore78. Se l’elettrocardiogramma è normale all’inizio, di solito la situazione è rassicurante e non necessitano ulteriori valutazioni. I tipi di aritmia di più frequente riscontro sono quelli caratterizzati da modificazioni del tratto ST e dell’onda T e dalla comparsa di tachicardia sinusale. Il blocco di branca si manifesta frequentemente. La tachicardia sopraven-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
tricolare o le aritmie ventricolari vanno opportunamente trattate secondo i protocolli di terapia intensiva. Misurazioni di banda MB della creatin-chinasi (CK) vengono utilizzate ai fini diagnostici10. La specificità di questo test è bassa perché altre lesioni muscolari coesistenti possono indurre un incremento della banda MB. L’ecocardiogramma bidimensionale può dimostrare anomalie della cinesi cardiaca, ma non è precisato il significato clinico di tali reperti in assenza di alterazioni emodinamiche, o aritmie. La scintigrafia è indagine specifica che per essere eseguita richiede ovviamente la presenza in Ospedale delle apposite apparecchiature. LESIONI PENETRANTI DEL CUORE
Sono di difficile trattamento. Il corretto comportamento nella fase pre-ospedaliera, il rapido trasporto, le adeguate manovre di rianimazione e la corretta e tempestiva diagnosi, possono consentire di agire in tempo utile per salvare la vita del paziente. L’incremento dei buoni risultati ottenuti in questo particolare campo di patologia e la diminuzione conseguente della mortalità15-57, derivano dal sempre più frequente corretto comportamento diagnostico e terapeutico. In tutti i casi in cui è presente una ferita toracica penetrante compresa in un’area interposta tra le linee emiclaveari, una linea che passa all’altezza delle clavicole ed un’altra che decorre lungo il margine inferiore delle ultime coste, in pratica quindi localizzata nella parete anteriore del torace, è possibile che esista, quale lesione associata, un danno miocardico. Questo sino a prova contraria. I pazienti con emodinamica instabile devono essere sottoposti in urgenza alla toracotomia esplorativa. In presenza di stabilità emodinamica è necessario eseguire la radiografia del torace per identificare l’eventuale presenza di altre lesioni e determinare, in presenza di ferite da arma da fuoco, la traiettoria del proiettile. La diagnosi di lesione miocardica è facilitata dall’ecocardiografia che dimostra la presenza di versamento pericardico. La pericardiocentesi sottoxifoidea può essere utile per documentare la presenza di emopericardio e risolvere momentaneamente i sintomi derivanti da un tamponamento cardiaco. La sternotomia mediana e l’accesso diretto al cuore consentono il trattamento definitivo della lesione. In questi casi alla chirurgia riparativa di lesioni penetranti cardiache, possono conseguire sequele o complicanze riferibili al verificarsi di insufficienze valvolari o di difetti settali. Il trattamento in questi casi obbliga al reintervento differito nel corso del quale si procede alla sostituzione valvolare e/o alla riparazione del setto. La percentuale di mortalità oscilla tra l’8,5 e l’81,3% dei pazienti che giunge vivo in Ospedale5-56-78. L’indice di sopravvivenza supera il 70% nei casi in cui all’ingresso in Ospedale, sono presenti segni vitali56. L’80% circa delle ferite penetranti del cuore provoca la morte del paziente sulla scena del trauma o nella fase di trasporto108-78. Nelle casistiche più recenti viene riportata una significativa riduzione della mortalità derivante dal fatto che più corretti e tempestivi sono i procedimenti diagnostici e terapeutici57-111-15. La mancanza di una precisa classificazione di questo tipo di lesioni è la principale causa della discordanza dei risultati che vengono riferiti dalla letteratura24. Sono in corso recenti tentativi di quantificare la gravità del danno anatomico prodotto dalle ferite miocardiche penetranti e di correlarlo con uno studio fisiopatologico36. Le lesioni da arma da fuoco sono più gravi di quanto non siano quelle prodotte da arma da taglio. Le prime, inducono ferite più ampie del muscolo cardiaco, provocano un maggior numero di lesioni associate di organi vitali, il che comporta con maggiore frequenza il verificarsi di emorragie massive che conducono all’esanguinamento. Le ferite da arma da taglio causano ferite più limitate che possono anche chiudersi spontaneamente durante la sistole, ma che peraltro espongono al pericolo del tamponamento cardiaco15-51-37. I segni classici che fanno sospettare il tamponamento cardiaco, sono caratterizzati dal rilievo di toni cardiaci ridotti, dalla distensione delle vene del collo e dall’ipotensione (triade di Beck). Detti segni si osservano approssimativamente nel 30-40% delle ferite penetranti del cuore. La distensione delle vene del collo è prodotta dall’aumento della pressione venosa centrale ed è sintomo clinico particolarmente utile quando è presente; tuttavia è possibile non sia evidenziabile quando è in atto un’emorragia esanguinante. L’infusione massiva di liquidi è indispensabile per ottenere un miglioramento clinico temporaneo; come si è detto la pericardiocentesi,
in presenza di tamponamento cardiaco ed il successivo immediato intervento chirurgico diretto a trattare la ferita del cuore, sono gli unici procedimenti che possono consentire il salvataggio del paziente. LESIONI DIAFRAMMATICHE
Sono spesso prodotte da ferite penetranti. Particolarmente sospette sono le ferite localizzate tra il capezzolo ed il margine costale inferiore. Il protocollo diagnostico prevede l’esecuzione del lavaggio peritoneale in presenza di ferita da taglio in epigastrio, la toracoscopia, in presenza di emotorace o pneumotorace, la laparoscopia se la ferita è in sede toracoaddominale. La radiografia del torace e dell’addome a vuoto sono senz’altro indicate, anche perché in caso di ferita da arma da fuoco, aiuta a ricostruire il tragitto del proiettile e quindi la sua traiettoria. Se il proiettile è ritenuto in addome, è necessario procedere alla laparotomia esplorativa, che consente di riconoscere la presenza della ferita diaframmatica. Il trauma chiuso può causare rottura del diaframma bilateralmente; nella pratica clinica sono più frequenti le lesioni dell’emidiaframma sinistro. Il sospetto diagnostico insorge quando si manifesta un quadro di insufficienza respiratoria in assenza di lesione toracica; la radiografia del torace eseguita in ortostatismo, conferma il sospetto, evidenziando la presenza in torace di visceri addominali. La traslocazione viscerale può non manifestarsi nell’immediato; in casi di tal genere la prima radiografia del torace è negativa, il che comporta un ritardo nella diagnosi. Il passaggio di visceri dall’addome in torace si produce per l’effetto del gradiente pressorio esistente tra la cavità toracica e quella addominale (Fig. 19-16). Le discontinuazioni “acute”del diaframma si riparano con la sutura diretta del muscolo e, nei casi di ampie perdite di sostanza, con l’impiego di materiale protesico. Generalmente si accede per via laparotomica mediana; questa via consente un’accurata esplorazione, necessaria, considerata l’elevata frequenza di lesioni associate di visceri cavi o parenchimali.
Figura 19-16. Radiografia del torace in laterale mostra un’erniazione dello stomaco nella cavità pleurica.
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
La rottura del diaframma, riconosciuta a distanza, a mesi o anni dal momento in cui si è prodotto il traumatismo che ha causato la lesione, può essere corretta attraverso una toracotomia, o per via laparotomica, o utilizzando un approccio combinato toraco-addominale. LESIONI DELL’ESOFAGO
La maggior parte delle lesioni esofagee è secondaria ad un trauma penetrante. L’esofago è ben protetto nel mediastino posteriore e quindi le lesioni di questo settore conseguente ad un trauma chiuso, sono rare. L’incremento brusco ed improvviso della pressione endoesofagea, causato da una compressione in sede epigastrica, può determinare la rottura dell’esofago distale. In questi casi lesioni associate di altro tipo sono molto frequenti. Il sospetto di lesione traumatica esofagea emerge quando è presente una sintomatologia dolorosa di entità sproporzionata alla evidenza di lesioni apparenti, quando si evidenzia versamento pleurico in assenza di fratture costali, enfisema sottocutaneo, pneumomediastino e, se è stato applicato un drenaggio toracico, la fuoriuscita da questo di materiale gastrico. Tutte le ferite traverse del mediastino prodotte da arma da fuoco o da arma bianca decorrenti in prossimità della linea mediana e posteriormente, possono essere causa di lesione esofagea. La diagnosi è confermata con l’esofagografia e l’esofagoscopia. La sensibilità di tali esami oscilla tra il 50 e il 90%113. Il trattamento si basa sulla toilette del focolaio lesionale, sulla ricostruzione della breccia esofagea e sulla applicazione di un drenaggio toracico. Questo se si procede entro le prime 24 ore dal trauma. Se la lesione è riconosciuta più tardivamente ed è in atto una contaminazione mediastinica, è necessario confezionare una esofagostomia cervicale, una digiunostomia nutrizionale e drenare la lesione esofagea. La resezione esofagea trova rara indicazione ma è possibile doverla eseguire, in presenza di una necrosi esofagea condizionante una grave mediastinite.
Traumi addominali L’addome è frequentemente sede di lesioni traumatiche sia aperte (ferite penetranti) che chiuse. Il 25% circa dei pazienti che ha subìto un trauma addominale viene sottoposto ad esplorazione chirurgica. Il solo esame fisico dell’addome non consente nella grande maggioranza dei casi di identificare lesioni endoperitoneali. Questo è dovuto anche al fatto che frequentemente il trauma addominale si associa ad alterazioni neurologiche anch’esse derivanti dal trauma o riferibili all’alcool, o a droghe, che mascherano l’obiettività clinica. È necessario pertanto ricorrere al lavaggio peritoneale diagnostico (DPL) all’ecografia, alla tomografia assiale computerizzata (CT), alla laparoscopia, all’intervento chirurgico aperto. Ognuna delle suddette procedure presenta vantaggi, svantaggi, limiti.
Meccanismi di lesione I traumi chiusi sono causati, nel maggior numero dei casi, da incidenti stradali, da cadute accidentali, da aggressione. I traumi penetranti sono solitamente causati da ferite da arma da fuoco o da taglio. Considerata l’alta frequenza delle lesioni di organi endocavitari nelle ferite da arma da fuoco, la laparotomia esplorativa è di regola necessaria; le ferite da arma da taglio inducono una minore incidenza di lesioni viscerali e pertanto studi recenti in determinati casi suggeriscono percorsi terapeutici alternativi alla laparotomia di necessità.
Diagnosi Conoscere la dinamica del trauma è importante ai fini diagnostici in quanto favorisce il sospetto di lesioni viscerali. È utile avere informazioni sull’altezza dalla quale il paziente è caduto, con quale parte del corpo questo ha urtato il terreno, sul danno interno ed esterno riportato dal veicolo in cui l’infortunato viaggiava, sulla presenza di eventuali altri passeggeri deceduti sulla scena dell’incidente, sulla eventuale espulsione dal veicolo, sui segni vitali dell’infortunato, sul suo stato mentale, se si sono verificati o sono in atto sanguinamenti esterni ed infine, se la lesione è stata prodotta da un’arma da taglio o da fuoco; è importante conoscere il tipo di arma utilizzato.
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L’anamnesi e l’esame obiettivo sono significativi nel paziente sveglio ed attendibile. In presenza di emorragia intracavitaria di moderata entità l’emodinamica è all’inizio ben compensata e non si riscontra reattività peritoneale. La corretta valutazione dell’addome si basa anche su una serie di esami strumentali, la scelta dei quali dipende dall’equilibrio emodinamico del paziente e dalla presenza o meno di lesioni associate. I malati emodinamicamente stabili vengono adeguatamente studiati con l’ecografia o con la TAC, a meno che altre ragioni abbiano richiesto il trasporto in sala operatoria. Il DPL è utile per evidenziare l’eventuale presenza di materiale enterico, di sangue ed in quest’ultimo caso, per valutare l’entità del rifornimento. I pazienti che hanno subìto un trauma chiuso e sono in condizioni di instabilità emodinamica, devono essere studiati con l’ecografia nei locali del Pronto Soccorso e sottoposti al lavaggio peritoneale al fine di stabilire se responsabili del quadro ipovolemico sono o meno le lesioni endocavitarie. Le ferite isolate penetranti in addome condizionanti ipotensione, shock o sintomi di irritazione peritoneale, devono essere trattate d’amblèe con un intervento laparotomico esplorativo. Le ferite da taglio che non si accompagnano a peritonismo o a ipotensione e non provocano eviscerazione, possono essere trattate con la semplice esplorazione e con il DPL. Per valutare se la ferita è penetrante o meno può essere utilmente impiegato un accesso laparoscopico. In caso di ferite da arma da fuoco, è precisa l’indicazione alla laparotomia esplorativa. RADIOLOGIA CONVENZIONALE
La radiografia del torace è utile per documentare l’esistenza o meno di un processo perforativo di un viscere cavo, per evidenziare la dislocazione in torace di visceri addominali (rottura diaframmatica), o documentare l’esistenza di fratture costali. Questo ultimo rilievo incrementa la probabilità di lesioni epatospleniche. L’urografia e la cistografia sono indicate nello studio di pazienti che hanno subìto un trauma addominale e presentano ematuria. LAVAGGIO PERITONEALE DIAGNOSTICO
Il DPL è esame rapido e accurato : identifica lesioni endocavitarie conseguenti ad un trauma chiuso in pazienti ipotesi e/o neurologicamente compromessi, sui quali non è al momento indicato procedere alla laparotomia. Il DPL è considerato positivo: se si aspirano almeno 10 ml di sangue; se si ottiene un lavaggio ematico; se la conta dei globuli rossi eseguita sul liquido di lavaggio è superiore a 100.000 cellule per ml cubo; se la conta dei globuli bianchi è superiore a 500 per mm cubo; se le amilasi hanno valore superiore a 175 IU per dl; se si identifica la presenza di bile, batteri e/o fibre alimentari. Le indicazioni e le controindicazioni al DPL sono riportate nella Tabella 19-9. Il DPL è estremamente sensibile per il riconoscimento del sangue ma la specificità è bassa. Importanti lesioni possono non essere sospettate attuando il drenaggio-lavaggio. Infatti l’esame non consente di evidenziare la presenza di una lesione diaframmatica, di un ematoma retroperitoneale, renale, pancreatico, duodenale, intestinale, della vescica extraperitoneale. Le complicanze determinate dal metodo sono rare e dipendenti dalle manovre necessarie per introdurre il catetere nel cavo addomi-
TABELLA 19-9. Indicazioni e controindicazioni per il lavaggio peritoneale diagnostico INDICAZIONI Esame fisico equivoco Uno shock o un’ipotensione non spiegabili Sensorio alterato (e.g. trauma cranico chiuso, droghe) Anestesia generale per patologie non addominali Lesioni midollari CONTROINDICAZIONI Chiara indicazione alla laparotomia Relative Precedenti interventi chirurgici addominali Gravidanza Obesità
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 19-10. Vantaggi e svantaggi della ecografia VANTAGGI Non invasiva Non esposizione ai raggi X Utile nella sala di rianimazione e nel dipartimento di emergenza Utilizzabile durante la valutazione iniziale Basso costo SVANTAGGI Esaminatore dipendente Obesità Interposizione di gas Bassa sensibilità per quantità di liquido libero < 500 ml Falsi-negativi: lesioni del retroperitoneo e visceri cavi
quando sia opportuno, eseguire l’angiografia ed eseguire l’embolizzazione del vaso lesionato, ovviamente se il tipo di danno consente di attuare tale procedura. La CT trova anche indicazione nei casi in cui è stata identificata e trattata conservativamente una lesione traumatica parenchimale nei quali si verifica l’improvvisa caduta dell’ematocrito. Lo svantaggio più rilevante dell’esame è quello di non consentire l’identificazione di lesioni di organi cavi (Tab. 19-12). Il riscontro di versamento peritoneale in assenza di lesione di organo parenchimale induce indirettamente il sospetto di una lesione mesenteriale, intestinale, o della vescica. In casi di tal genere è indicato eseguire la laparotomia esplorativa38, 109. L’accuratezza della CT varia tra il 92-98%, con una bassa incidenza di falsi positivi e falsi negativi38. ALTRE INDAGINI DIAGNOSTICHE
nale. Le tecniche semiaperte o aperte, consentono di eliminare le complicanze. La presenza di una frattura pelvica può alterare il significato del DPL. Risultati falsi positivi possono dipendere da sanguinamenti retroperitoneali comunicanti con la cavità addominale. Risultati falsi positivi sono frequenti e possono portare a esplorazioni chirurgiche risultate poi negative. L’esame ha una bassa accuratezza per le lesioni dei visceri cavi. Discordanti sono i pareri sull’indicazione chirurgica basata sulla positività del lavaggio nei traumi penetranti da arma da taglio. Se si rilevano 1.000 globuli rossi per mm cubo nel liquido di lavaggio, il 20% delle laparotomie è inutile. Non vi è consenso al riguardo; molti Trauma Center considerano significativi per indicare la esecuzione della laparotomia, rilievi tra 1.000 e 5.000 emazie per mm cubo. ECOGRAFIA
Negli Stati Uniti è notevolmente incrementato l’impiego della ecografia nello studio dei traumi chiusi dell’addome. La metodica evidenzia la presenza di versamento intraperitoneale. L’esame è rapido ed accurato. Consente lo studio della milza e del fegato. Esistono macchine portatili che permettono di eseguire l’esame in pronto soccorso al letto del malato, in presenza di instabilità emodinamica senza interferire con le manovre rianimatorie. L’esame non è invasivo ed è facilmente ripetibile. In presenza di un reperto ecografico positivo ed in condizioni di stabilità emodinamica è opportuno associare l’esecuzione della TAC. La Tabella 19-10 riassume i vantaggi e gli svantaggi dell’ecografia. La sensibilità dell’esame è elevata; sono riferiti valori tra l’8599%; la specificità è pure molto alta, oscillando tra il 97-100%. CT ADDOMINALE
È il mezzo di indagine più utilizzato nello studio dei traumi addominali chiusi. in pazienti emodinamicamente stabili. La CT studia molto bene lo spazio retroperitoneale. La Tabella 19-11 riporta le indicazioni e controindicazioni dell’esame. Lo svantaggio derivante dall’impiego di questo mezzo di indagine deriva dalla necessità di trasportare il paziente dal pronto soccorso al dipartimento di radiologia. Inoltre l’esame è notevolmente più costoso di quanto non siano altri esami. La CT studia con accuratezza i parenchimi addominali e trova indicazione nei pazienti con ecografia positiva, emodinamicamente stabili. Se l’esame documenta fuga del mezzo di contrasto dai vasi parenchimali, è indicato procedere alla laparotomia o,
La laparoscopia diagnostica ha un impiego molto limitato nello studio dei traumi chiusi addominali. Il metodo è invasivo, costoso e non dà risultati superiori a quelli che si ottengono utilizzando altri mezzi di indagine. Con la laparoscopia possono non essere riconosciute lesioni del piccolo intestino e della milza ed è molto difficoltoso valutare la presenza di lesioni retroperitoneali. L’indagine è invece utile per individuare lesioni diaframmatiche nei traumi penetranti toraco addominali. L’angiografia è utile per studiare e trattare con l’embolizzazione emorragie pelviche in presenza di fratture del bacino e valutare l’eventuale coinvolgimento di vasi viscerali.
Lesioni gastriche Sono di frequente riscontro nei traumi addominali penetranti. I traumi conseguenti ad incidenti del traffico, a cadute, o a manovre rianimatorie, inducono lesioni di questo tipo con un’incidenza molto bassa, inferiore all’1%14,23. Lo stomaco è parzialmente protetto dalla gabbia toracica e questo fa sì che lesioni gastriche nei traumi chiusi siano rare. Rotture dello stomaco possono verificarsi a seguito di manovre ventilatorie effettuate attraverso un tubo erroneamente introdotto in esofago, nei violenti traumi da schiacciamento ed in altre condizioni che provocano un improvviso aumento della pressione nel lume del viscere. Esiste un’ampia varietà di lesioni traumatiche: lacerazioni della sola mucosa, lacerazioni a tutto spessore, necrosi parietale conseguente a disinserzione del viscere dai suoi peduncoli vascolari. Quest’ultima eventualità è di rarissimo riscontro perché lo stomaco è riccamente vascolarizzato. Frequentemente coesistono altre lesioni sia a carico dell’addome che del torace. La gastroscopia, la radiografia a vuoto dell’addome in ortostasi, il DPL, la CT, sono mezzi utili per la diagnosi. Con una certa frequenza il riconoscimento della lesione avviene nel corso della laparotomia esplorativa. In tutte le ferite addominali penetranti ed in particolare in quelle dell’addome superiore, deve essere sospettata la presenza di una lesione gastrica. La fuoriuscita di sangue dal sondino naso gastrico, motiva il sospetto di una lesione dello stomaco. Qualora si ritenga indicato intervenire chirurgicamente, lo studio del viscere prevede un’adeguata esposizione ed in particolare una buona visualizzazione della giunzione esofagogastrica, delTABELLA 19-12. Vantaggi e svantaggi della tomografia assiale computerizzata
TABELLA 19-11. Indicazioni e controindicazioni alla tomografia assiale computerizzata nelle valutazione del trauma addominale INDICAZIONI Trauma chiuso Stabilità emodinamica Esame fisico normale non valutabile Meccanismo: trauma duodenale e pancreatico CONTROINDICAZIONI Chiara indicazione alla laparotomia Instabilità emodinamica Agitazione Allergia al mezzo di contrasto
VANTAGGI Adeguata valutazione del retroperitoneo Trattamento non operatorio di organi parenchimatosi Valutazione della perfusione renale Non invasività Alta specificità SVANTAGGI Personale specializzato Hardware Durata: spirale versus convenzionale Lesioni di visceri cavi Costi
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
la parete anteriore e, una volta interrotto il legamento gastro-colico, della parete posteriore. La distensione dello stomaco, ottenuta con soluzione fisiologica colorata con blu di metilene, favorisce l’individuazione di piccole lesioni che altrimenti possono non essere riconosciute. Il trattamento delle lesioni a tutto spessore della parete gastrica consiste, nel maggior numero di casi, nella ricostruzione della continuità della parete del viscere con una sutura in due strati. Ampie perdite di sostanza possono richiedere l’esecuzione di una resezione gastrica, o in casi eccezionali, di una gastrectomia totale. Possibili complicanze postoperatorie sono caratterizzate da sanguinamento generalmente originante dai vasi della sottomucosa e, nel decorso più avanzato, dalla comparsa di ascessi endocavitari. È molto raro osservare la deiscenza di suture effettuate sulla parete dello stomaco. Per il fatto che lo stomaco è contiguo al diaframma, si comprende come ferite toraco addominali possano provocare la lesione del viscere e come, quale complicanza, possa prodursi un empiema pleurico, conseguente alla contaminazione prodotta dallo spandimento del contenuto gastrico23. L’incidenza delle complicanze settiche rapportabili allo spandimento del contenuto gastrico, è strettamente correlata al pH del succo gastrico. Quando esiste un pH acido, inferiore a 4, il succo gastrico ha proprietà inibenti l’attività enzimatica batterica e la concentrazione di germi quali lo Streptococcus salivarum, lo Streptococcus viridans, il Lactobacillo, i Bacteroides, la Veillonella, il Micrococcus, lo Stafilococco e la Nesseira, è molto bassa, generalmente inferiore a 1.000 per millilitro. Quando invece il pH è neutro o basico, il che avviene dopo i pasti o notevole ingestione di liquidi, le proprietà battericide del succo gastrico sono annullate e si verifica una rapida crescita batterica. In tali casi si possono osservare concentrazioni di germi che possono raggiungere valori di 10 alla sesta per millilitro. Nella prima eventualità, in cui il pH è acido, il riscontro di complicanze settiche è infrequente, mentre nella seconda, a pH basico, la incidenza è elevata79. La morbilità e mortalità conseguente a lesioni penetranti addominali coinvolgenti la parete dello stomaco oscilla intorno a valori rispettivamente del 14 e 27%23, 34.
Lesioni del duodeno La causa più frequente di lesioni duodenali va ricercata nei traumi addominali penetranti. Esiste peraltro anche la possibilità che siano responsabili del verificarsi di tali lesioni traumatismi chiusi. In queste eventualità la diagnosi è difficile, anche per il fatto che frequentemente all’inizio la sintomatologia è sfumata ed il quadro clinico si rivela poi con i segni di una fenomenologia settica sovente non associata a chiari segni di peritonismo, per il fatto che il duodeno ha decorso in gran parte retroperitoneale. I traumi duodenali spesso si associano ad altre lesioni di organi addominali e di strutture vascolari maggiori. Questo si spiega se si considera la contiguità anatomica del duodeno con il fegato, il pancreas, l’aorta, la cava inferiore e le strutture dell’ilo epatico, oltre che con i visceri cavi. L’improvviso incremento della pressione endoluminale prodotto da un trauma che comporta un momento compressivo sull’epigastrio (impatto contro il volante) può causare una lesione chiusa duodenale (possibile rottura da scoppio). Il trauma duodenale isolato è raro; solitamente non produce peritonismo né emorragia ed è quindi necessaria un’attenta valutazione per prevenire pericolosi ritardi diagnostici. Il mancato riconoscimento della lesione può provocare lo sviluppo di un ascesso intraddominale e più spesso retroperitoneale ed un quadro settico, cui consegue un elevato tasso di mortalità. L’incremento delle amilasi si osserva nel 50% dei pazienti che hanno riportato un trauma addominale chiuso e non ha pertanto significato diagnostico. Tuttavia il rilievo deve richiamare l’attenzione sulla possibile presenza di una lesione duodenale; in tali casi è ovviamente opportuno eseguire ulteriori accertamenti. La radiografia standard dell’addome in presenza di una lesione duodenale può dimostrare la scomparsa del profilo dello psoas di destra, l’assenza di aria nel bulbo duodenale, la presenza di aria in sede retroperitoneale, che rende particolarmente evidente il margine del rene destro. La diagnosi di sicurezza si ottiene eseguendo un pasto opaco con Gastrografin, o sottoponendo il paziente ad esame endo-
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scopico. Nei malati emodinamicamente stabili può essere utile eseguire una CT con contrasto endovenoso ed orale (Fig. 19-17). La fuoriuscita del contrasto dal viscere costituisce precisa indicazione all’intervento. I segni radiografici di un ematoma duodenale (molla a spirale o segno delle monete ammucchiate) non motivano l’intervento chirurgico a meno che non si manifesti clinicamente un ostacolo al transito che non si risolve con il trascorrere del tempo. Il DPL non è affidabile per l’identificazione delle lesioni localizzate nei settori extra peritoneali del duodeno. Nelle ferite penetranti la lesione duodenale si riconosce nel corso dell’intervento chirurgico. L’esame accurato intraoperatorio del duodeno si ottiene eseguendo un’adeguata mobilizzazione del viscere con la manovra di Kocher. È necessario anche mobilizzare ampiamente la flessura epatica del colon per ottenere un’adeguata esposizione della parete anteriore della seconda porzione duodenale. Il rilievo di ematoma retroperitoneale periduodenale deve far sospettare la coesistenza di una lesione pancreatica. Il trattamento delle lesioni duodenali deve essere rapportato alla gravità di queste (Tab. 19-13) ed al tempo trascorso dal momento del trauma. L’80-85% delle lesioni duodenali può essere trattato con una sutura primaria. Nel 15-20% dei casi, solitamente si tratta di lesioni severe, è necessario ricorrere all’esecuzione di procedure più complesse. Nelle lesioni che sono suscettibili di sutura, questa è sufficiente se si interviene entro le prime 6 ore dal trauma. Trascorso questo tempo incrementa il rischio di deiscenza ed è quindi opportuno associare una decompressione duodenale. Le lesioni di terzo grado che coinvolgono una gran parte della circonferenza duodenale, sono opportunamente trattate con la sutura, l’esclusione pilorica ed il drenaggio; in alternativa è possibile eseguire una duodenodigiunostomia su ansa defunzionalizzata secondo Roux. Le lesioni di quarto grado che coinvolgono la papilla o la porzione distale del coledoco, sono di difficile trattamento. In queste situazioni opzioni possibili sono costituite dalla sutura primaria della lesione duodenale, dalla sutura della via biliare, dal posizionamento di un tubo a T con una branca transpapillare, da una derivazione biliare. Se la ripazione della via biliare risulta ineseguibile, può essere opportuno legare la via stessa ed eseguire nel corso di un secondo intervento una derivazione bilio-digestiva. La resezione pancreaticoduodenale trova rara indicazione ed è riservata solo alle lesioni di quinto grado, vale a dire quelle che provocano lo scoppio del duodeno e ledono la testa pancreatica ovvero che inducono una grave devascolarizzazione del duodeno. Gli ematomi duodenali si risolvono in 10-15 giorni; il trattamento si basa sull’aspirazione naso-duodenale che va mantenuta fino a che non riprende la peristalsi e non si verifica il transito attraverso il settore duodenale coinvolto dal trauma. Come si è detto, in questi ca-
Figura 19-17. Una CT mostra un trauma duodenale chiuso con aria retroperitoneale.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 19-13. Classificazione delle lesioni duodenali Grado* I
Tipo di lesione
Descrizione della lesione
III
Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione Lacerazione
IV
Lacerazione
V
Lacerazione
II
Vascolare
Coinvolge una singola porzione del duodeno Parziale spessore, no perforazione Coinvolge più di una porzione del duodeno Interruzione della circonferenza < 50% Interruzione della circonferenza tra il 50-75% di D2. Interruzione della circonferenza tra il 50-100% di D1,D3, D4 Interruzione superiore al 75% della circonferenza di D2 che coinvolge l’ampolla o la porzione distale del coledoco Interruzione massiva del duodeno e della testa pancreatica Devascolarizzazione del duodeno
Abbreviazioni: D1, prima porzione duodenale, D2 seconda porzione, D3 terza porzione, D4 quarta porzione. *Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. Da Moore EE, Cogbill TH, Malangoni MA, et al: Organ injury scaling II: Pancreas, duodenum, small bowel, colon, and rectum. J Trauma 30(11):1427-1429, 1990
si l’indicazione alla chirurgia si pone solo quando si produce un importante e protratto ostacolo al transito duodenale. L’incidenza delle complicanze conseguenti ad un traumatismo duodenale, è elevata, si aggira tra il 30 ed il 100%55-66. La complicanza più grave è costituita dal verificarsi di una fistola duodenale che si produce nel 5-15% dei casi. Questa generalmente è trattata conservativamente con l’impiego dell’aspirazione nasogastrica, della nutrizione endovenosa e di una attenta cura del tramite fistoloso. La chiusura spontanea generalmente si osserva nelle prime 6-8 settimane. Gli ascessi si producono nel 10-20% dei casi e risultano spesso associati alla presenza della fistolizzazione duodenale. Si trattano all’inizio con un drenaggio percutaneo. Il drenaggio chirurgico è indicato solo quando le raccolte ascessuali sono multiple o quando la raccolta è collocata nel contesto delle anse intestinali.
Lesioni pancreatiche Sono di non frequente riscontro; producendosi nel 10-12% di tutti i casi di lesioni addominali traumatiche. In molti casi sono prodotte da
Figura 19-18. Una CT mostra una transezione pancreatica.
ferite penetranti responsabili anche del verificarsi di gravi lesioni di altri organi endocavitari. Traumi chiusi quali quelli prodotti da una compressione diretta esercitata sul pancreas, possono provocare lesioni traumatiche a carico dell’organo. I traumi pancreatici causati da ferite penetranti si associano con elevata frequenza, superiore al 75% dei casi, a lesioni vascolari maggiori. Nei traumi chiusi sono di frequente osservazione lesioni associate di altri organi solidi e di visceri cavi. La mortalità oscilla tra il 10 ed il 25%. La metà circa dei decessi a breve distanza dal trauma è causato da concomitanti gravi lesioni vascolari. La sepsi e l’insufficienza multipla d’organo sono la causa della maggior parte delle morti tardive. La diagnosi di lesione pancreatica si basa sul meccanismo di lesione e sui reperti clinici. Per la sua localizzazione retroperitoneale il pancreas è un organo ben protetto; pertanto segni e sintomi derivanti da una sua lesione solitamente si manifestano dopo molte ore dal trauma. Ne deriva un ritardo diagnostico che può giocare un ruolo significativo sul risultato39. Lo studio delle amilasi nel plasma e nelle urine non ha significato, dopo un trauma chiuso, dal punto di vista diagnostico, ma il persistente incremento dei suoi valori suggerisce la presenza di una lesione pancreatica. La duodenografia può rivelare un ampliamento della C duodenale. Il DPL come si è già ricordato non è utile per riconoscere l’esistenza di lesioni retroperitoneali. La CT eseguita con apparecchiature di nuova generazione, permette in un notevole numero di casi di riconoscere la lesione pancreatica (Fig. 19-18); il monitoraggio clinico e strumentale ha comunque molta importanza dal punto di vista diagnostico. Lesioni pancreatiche isolate sono rare. Un dolore vago riferito alla schiena insorto dopo alcune ore dal trauma può suggerire la presenza della lesione. Frequentemente concomita una leggera contrattura dei muscoli addominali associata a segni di irritazione peritoneale. Il ritardo diagnostico comporta il manifestarsi di gravi complicanze. L’intervento chirurgico in genere si esegue o per la presenza di un grave sanguinamento o di un quadro peritonitico; la diagnosi di lesione pancreatica è frequentemente incidentale. Come già si è ricordato gli ematomi retroperitoneali peripancreatici inducono al sospetto di una lesione traumatica dell’organo. Molto significativo è stabilire se esiste o meno una lesione dei dotti escretori nel corso dell’intervento chirurgico. Alcuni Autori sostengono che sia buona regola eseguire la pancreaticografia intraoperatoria, altri adottano un comportamento variabile in funzione della sede in cui si è verificata la lesione e del reperto intraoperatorio. Le lesioni pancreatiche si distinguono in prossimali o distali in relazione alla sede del danno anatomico rispetto ai vasi mesenterici superiori. La classificazione delle lesioni e della loro gravità è riportata nella Tabella 19-14.
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-14. Classificazione delle lesioni pancreatiche Tipo di Grado* lesione I II
Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione
III
Lacerazione
IV
Lacerazione
V
Lacerazione
Descrizione della lesione Contusione minore senza lesione dei dotti Lacerazione superficiale senza interruzione dei dotti Contusione maggiore senza lesione dei dotti o perdita tessuto Lacerazione maggiore senza interruzione dei dotti o perdita di tessuto Transezione distale o lesione parenchimale con interruzione dei dotti Transezione prossimale o lesione parenchimale in prossimità della papilla Grave lesione della testa pancreatica
*Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. †Pancreas prossimale è riferito alla porzione ghiandolare che si trova a destra dei vasi mesenterici. Da Moore EE, Cogbill TH, Malangoni MA, et al: Organ injury scaling II: Pancreas, duodenum, small bowel, colon, and rectum. J Trauma 30(11):1427-1429, 1990.
Le lesioni distali associate all’interruzione del dotto escretore sono trattate con una resezione pancreatica distale associata o meno a splenectomia. In presenza di un focolaio pancreatico contusivo è indicato posizionare tubi di drenaggio. La transezione intermedia del pancreas può essere trattata, in alternativa alla resezione distale, eseguendo una pancreaticodigiunostomia. Le lesioni gravi della testa pancreatica frequentemente comportano il verificarsi di una fistola (circa nel 40% dei casi). Il drenaggio è un trattamento che può consentire di ottenere buoni risultati. In epoca recente è stata impiegata in questi casi la somatostatina che secondo alcuni Autori favorirebbe la chiusura del tramite, ma non esiste in proposito un parere definitivo. La resezione pancreatica prossimale o la duodeno-cefalo-pancreasectomia deve essere riservata solo al trattamento di gravi traumi duodeno-pancreatici. È intuitivo che questo intervento eseguito in situazioni di grave compromissione generale comporta un elevato tasso di mortalità. Gli ascessi peripancreatici sono trattati con la toilette chirurgica e l’applicazione di drenaggi multipli. La pancreatine post-traumatica si osserva nell’8-18% dei casi. Il manifestarsi di pseudocisti pancreatiche è infrequente.
Lesioni del piccolo intestino Le ferite addominali penetranti frequentemente coinvolgono il piccolo intestino. Nei traumi chiusi lesioni del piccolo intestino si osservano con un’incidenza che varia tra il 5 ed il 20% dei pazienti che presentano un quadro clinico tale da richiedere l’attuazione di un intervento chirurgico esplorativo. Nei traumi chiusi le lesioni intestinali si producono: (1) per lo schiacciamento dei visceri tra il piano vertebrale e l’oggetto contundente (volante, manubrio, ecc.); (2) per fenomeni conseguenti alla decelerazione che provocano la lacerazione dell’intestino a livello dei punti di maggiore fissità (legamento di Treitz, valvola ileociecale, peduncolo mesenterico) (3) per lo scoppio delle anse provocato da un improvviso e brusco aumento della pressione intraaddominale. La maggior parte dei pazienti che ha subìto un trauma addominale chiuso che ha leso il piccolo intestino, presenta segni di irritazione peritoneale; tuttavia in presenza di lesioni di limitata entità, magari non a tutto spessore della parete, può essere riferito un modesto dolore addominale. In assenza di peritonismo, qualora si evidenzino sintomi di irritazione peritoneale ed esista un quadro di instabilità emodinamica, è precisa l’indicazione ad intervenire chirurgicamente: nel corso della laparotomia si evidenzierà la lesione nelle sue caratteristiche e si provvederà alla riparazione della stessa71. Nei casi in cui si sospetta una lesione intestinale ma non si ritiene di intervenire mancando una precisa indicazione, molti mezzi di indagine consentono di porre una diagnosi di precisione. La radiologia convenzionale dell’addome può evidenziare aria libera, segno di perforazione di viscere cavo;
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il DPL può dimostrare la presenza in cavità di liquido enterico, ma ciò si verifica non frequentemente, soprattutto quando esistono lesioni che provocano una minima discontinuazione della parete del viscere; la CT con contrasto per os ed endovenoso, riduce la percentuale dei falsi negativi e consente di centrare la diagnosi, escludendo la presenza di lesioni parenchimali, evidenziando l’esistenza di liquido endocavitario, di aria libera e l’ispessimento della parete dell’intestino e del mesentere, là dove il trauma ha provocato il danno anatomico. Occasionalmente, può prodursi un’ampia lacerazione mesenteriale, senza che si verifichi la discontinuazione a tutto spessore della parete intestinale: in questi casi il settore intestinale devascolarizzato va in necrosi e quindi si perfora, ma ciò avviene nelle ore, o nei giorni successivi al momento in cui si è verificato il trauma e solo allora si manifesta il quadro caratteristico della peritonite. Nel corso dell’intervento chirurgico è necessario esaminare attentamente il piccolo intestino in tutta la sua estensione. Qualora coesista un sanguinamento, il primo atto è quello che consente di attuare l’emostasi; in presenza di rotture a tutto spessore della parete viscerale è importante arrestare la fuoriuscita di materiale enterico con suture adeguate, al fine di ridurre la contaminazione del cavo peritoneale. Le lesioni prodotte da armi da fuoco devono essere recentate e riparate con una sutura primaria. Allo scopo di evitare il prodursi di stenosi nel contesto del settore intestinale che viene riparato, in determinati casi è opportuno eseguire la sutura con tecnica di allargamento. Nei casi in cui le lesioni non consentono la ricostruzione del settore di intestino leso, è opportuno ricorrere alla resezione di questo e ricostruire la continuità enterica eseguendo una anastomosi tra istori intestinali posti a monte ed a valle, che può essere effettuata con tecnica termino-terminale, latero-laterale, termino-laterale. In presenza di ematomi mesenterici, va attentamente valutata la vitalità dell’ansa: si evita così di sottovalutare un quadro ischemico che fino a quel momento non ha provocato la necrosi dell’ansa coinvolta, ma che nel successivo trascorrere delle ore porterà all’infarto ed obbligherà a reintervenire con tutte le ovvie conseguenze negative. Nella fase postoperatoria è di routine decomprimere l’intestino utilizzando il sondaggio naso-gastrico, che va mantenuto fino a che non riprende la peristalsi e si effettua la canalizzazione. In questa fase può riprendere per gradi l’alimentazione. Possibili complicanze postoperatorie sono gli ascessi endocavitari, l’insorgenza di quadri settici, il verificarsi di una deiscenza anastomotica cui consegue la comparsa di una fistola enterica, l’infezione della ferita laparotomica, di una fenomenologia occlusiva, a distanza di tempo dall’intervento, molto variabile. Il manifestarsi di un completo cedimento della ferita chirurgica è evento raro, che consegue alla infezione parietale71. Le suppurazioni endocavitarie si manifestano con la comparsa di febbre, leucocitosi prevalentemente neutrofila, dolore addominale, tachicardia. Si evidenziano, per sede e caratteristiche, con l’impiego dell’ecografia e della TAC. Se il drenaggio percutaneo della raccolta non è risolutivo e si mantiene il quadro settico, è necessario reintervenire per risolvere il problema. Le fistole enteriche possono essere trattate conservativamente, se la portata è modesta, è facile mantenere un equilibrio della volemia, non sono presenti segni indicativi di fenomenologia settica, se la perdita di liquido enterico tende rapidamente a ridursi, se l’obiettività addominale è tranquillante, se si mantiene la naturale canalizzazione intestinale. In caso contrario è indicato il reintervento. Per un corretto trattamento delle fistole prossimali del piccolo intestino, è necessario ricorrere all’impiego della nutrizione parenterale totale; le fistole derivanti da settori distali, possono essere curate mantenendo la nutrizione per os. La sindrome dell’intestino corto è complicanza molto invalidante che consegue ad estese resezioni enteriche, che talora si rendono indispensabili per trattare correttamente lesioni traumatiche di particolare gravità. È caratterizzata da diarrea persistente e da perdita di proteine e grassi con le feci; provoca perdita di peso. Le estese resezioni ileali sono meno tollerate di quanto non siano resezioni digiunali di uguale estensione, perché l’ileo è sede in cui si verifica l’assorbimento dei sali biliari e della vitamina B12. La conservazione della valvola ileociecale è importante, perché rallenta il transito intestinale e quindi consente un migliore assorbimento del contenuto intestinale. Il trattamento della sindrome da intestino corto prevede un adeguato supporto della volemia con la somministra-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
zione di liquidi, l’impiego dell’alimentazione parenterale, l’utilizzo di supporti vitaminici, l’uso della colestiramina per ridurre la diarrea, di bloccanti H2 per diminuire la secrezione gastrica e di oppiacei per inibire la motilità intestinale. Può essere utilizzata una dieta iso-osmotica elementare orale, una volta ottenuta la guarigione chirurgica. Taluni Autori hanno utilizzato metodiche ideate per ottenere il rallentamento del transito intestinale e favorire quindi il verificarsi dei processi di assorbimento, senza peraltro che siano stati precisati i risultati ottenuti. Il trapianto di intestino è una promettente alternativa terapeutica per il trattamento di questa complicanza80, 110.
Lesioni del colon Sono frequenti nei traumi penetranti. Il colon, in ordine di incidenza, è il secondo organo sede di lesione a seguito di ferite da arma da fuoco ed il terzo a seguito di ferite da taglio. I traumi chiusi provocano con scarsa frequenza lesioni coliche (il 5%). Recenti studi hanno documentato che la percentuale di morbilità conseguente alle lesioni del colon oscilla tra il 20 e il 25%; la mortalità tra il 3 ed il 15%. Le complicanze infettive conseguenti sono correlate al ritardo diagnostico e ad un inadeguato trattamento. La correzione della lesione colica entro le prime 2 ore dal momento in cui questa si è verificata, riduce molto significativamente l’incidenza delle complicanze infettive. L’esame obiettivo è utile per stabilire se è o meno indicato procedere all’atto chirurgico quando si esamina un paziente che ha subìto una ferita da taglio a carico dell’addome; va peraltro precisato che l’obiettività negativa non esclude la presenza di una lesione colica, in particolare nei pazienti che hanno subìto una ferita posteriore e sul fianco. Il riconoscimento diagnostico della lesione è facilitato dall’impiego del DPL e dalla TAC eseguita con triplice contrasto (orale, endovenoso e rettale). Le ferite da arma da fuoco salvo rare eccezioni, richiedono l’immediata esecuzione della laparotomia; in questi casi non è pertanto necessario eseguire esami preoperatori. La lesione colica dell’addome può solo dimostrare la presenza di un pneumoperitoneo; segno questo del tutto aspecifico. L’esplorazione rettale può documentare l’esistenza di sangue, segno indiretto di lesione colica o rettale. Nel sospetto di tali lesioni è molto utile trattare i pazienti con antibiotici adeguati già nella fase preoperatoria; ciò comporta una sensibile riduzione delle complicazioni infettive. Il trattamento chirurgico delle lesioni coliche è controverso. Nel corso della prima Guerra Mondiale la sutura primaria della ferita colica era il trattamento di scelta, ma la percentuale di mortalità raggiungeva il 60%. Durante la seconda Guerra Mondiale fu osservato che l’importante incidenza delle infezioni postoperatorie, responsabili dell’elevato tasso di mortalità, poteva essere ridotta dall’esecuzione di molto più sicura di una ricanalizzazione in un tempo. La mortalità osservata durante il secondo Conflitto Mondiale è stata oscillante intorno al 35%17. In epoca recente l’orientamento terapeutico è stato ulteriormente modificato perché in ambito civile le lesioni traumatiche del colon sono solitamente prodotte da proiettili dotati di velocità minore e quindi meno traumatizzanti, e da ferite da taglio. Si è nuovamente adottata la sutura per prima della ferita colica, o la resezione del settore colico leso e la ricostruzione immediata della continuità intestinale nel trattamento della maggior parte delle lesioni42. Ovviamente tale procedimento ha ragion d’essere quando sia possibile escludere importanti fattori di rischio, vale a dire quando la diagnosi e quindi il trattamento siano stati attuati precocemente (entro le 4-6 ore), quando non è presente uno stato di shock o di grave ipotensione, quando non si osserva una grave contaminazione del cavo peritoneale, quando non coesistono importanti lesioni vascolari, quando non siano state trasfuse quantità di sangue superiori alle 6 sacche, quando non esistono lesioni associate a carico di due o più organi, quando infine è possibile riparare la laparotomia senza l’uso di protesi107. Le lesioni che comportano un rischio elevato devono essere trattate con la resezione del settore colico sede del trauma e con la colostomia (intervento di Hartmann). La riparazione del settore leso e la sua successiva esteriorizzazione temporanea (intervento di Mikulitz) è stata raramente impiegata perché si associa ad un’elevata percentuale di fallimento, di deiscenza, di infezione16.
Va peraltro ricordato che la colostomia comporta morbilità e mortalità85. In sintesi, come già detto, le ferite del colon a basso rischio possono essere trattate con una ricostruzione della continutità intestinale o con una resezione seguita da una immediata ricostruzione della continuità. Le lesioni più estese e quelle prodotte da traumi chiusi che possono provocare lo scoppio del viscere, se localizzate sul colon destro possono essere trattate con l’emicolectomia destra e la ileotrasverso-anastomosi. In alternativa quando esistono fattori elevati di rischio, può essere indicato ricorrere all’ileostomia temporanea. In questi casi la ricanalizzazione verrà attuata in un secondo tempo. Le lesioni del colon sinistro estese ed importanti si trattano con la resezione e la colostomia terminale prossimale (intervento di Hartmann). Anche in questi casi la ricanalizzazione verrà effettuata in un secondo tempo.
Lesioni del retto Sono di raro riscontro, spesso conseguenti a ferite da arma da fuoco. Tali lesioni possono peraltro essere prodotte da corpi estranei, impalamento, fratture del bacino, lesioni iatrogene (conseguenti a rettosigmoidoscopia). Le lesioni rettali si distinguono in intra- ed extraperitoneali. L’esame del retto consente di sospettare (riscontro di sangue all’esplorazione) o di riscontrare la lesione. La diagnosi è precisata dall’impiego della rettosigmoidoscopia31. Le lesioni rettali extraperitoneali, cioè quelle localizzate nel terzo inferiore, possono essere riparate per prime18, ma la colostomia, il lavaggio accurato del settore colico distale, un ampio drenaggio presacrale, sono opzioni pressoché indispensabili. Anche le lesioni intraperitoneali vengono trattate con la sutura per prima e con la colostomia derivativa. Le resezioni addominoperineali trovano indicazione solo in presenza di lesioni rettali così estese e gravi da non consentire altro trattamento20. La chirurgia dei traumi rettali è gravata da complicanze settiche, da ascessi pelvici, da fistole urinarie e rettali, da stenosi e da incontinenza rettale e urinaria.
Lesioni epatiche Il fegato è frequentemente sede di lesioni sia in caso di traumi addominali chiusi che di lesioni penetranti. L’emostasi spontanea della ferita parenchimale si verifica nel 50% dei casi in cui alla laparotomia la lesione è di modesta entità. In situazioni del genere la laparotomia si riduce ad una conferma diagnostica in quanto non è neppure necessario utilizzare dei drenaggi. È cero che la maggior parte delle lesioni epatiche può essere trattata correttamente utilizzando procedure semplici, ma resta il fatto che il controllo di un grave sanguinamento originante da una profonda lacerazione parenchimale, è motivo di grande impegno per il chirurgo. La percentuale totale di mortalità nei traumi epatici oscilla tra l’8 ed il 10%; la morbilità tra il 18 e il 30%. Ovviamente i risultati sono influenzati oltre che dall’importanza del danno anatomico, dalla presenza di lesioni associate e dalla gravità di queste. La classificazione delle lesioni epatiche è riporatata nella Tabella 19-15. Nelle lesioni epatiche minori (gradi I-III) la mortalità dipende dalla presenza ed entità delle lesioni associate, più frequenti e più severe nel trauma addominale chiuso; nelle lesioni epatiche di grado elevato la morte è dipendente dal danno anatomico del fegato. Mentre come si è detto le lesioni parenchimali di modesta entità si trattano con semplici suture, le lesioni più severe richiedono procedure più complesse (suture trapassanti a materassaio; resezioni parenchimali atipiche; resezioni tipiche; compressione della ferita con l’impiego di reti; packing)27, 37. La diagnosi indiretta di lesioni traumatiche del parenchima si ottiene con il DPL. La diagnosi precisa di lesione con l’ecografia e la TAC, che consente oltre che di studiare con precisione le caratteristiche della lesione, anche di influenzare entro certi limiti la scelta del trattamento conservativo o chirurgico. Le lesioni epatiche che non producono instabilità emodinamica possono essere trattate con procedimenti conservativi monitorizzando il paziente in Unità di Terapia Intensiva. Le lesioni più gravi che pro-
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
TABELLA 19-15. Classificazione delle lesioni epatiche (revisione del 1994) Grado* I II
Tipo di lesione Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione
III
Ematoma
IV
Lacerazione Lacerazione
V
Lacerazione Vascolare
VI
Vascolare
Descrizione della lesione Sottocapsulare, <10% della superficie Interruzione capsulare, < 1 cm di profondità Sottocapsulare, 10-50 % della superficie; intraparenchimale <10 cm di diametro Interruzione capsulare 1-3 cm di profondità < 10 cm di lunghezza Sottocapsulare, > 50% della superficie, sottocapsulare o intraparenchimale rotto, intraparenchimale > 10 cm o ematoma in espansione 3 cm di profondità Interruzione del parenchima che coinvolge 2575% di un lobo epatico o 1-3 segmenti di Couinaud Interruzione del parenchima > 75 % di un lobo epatico o >3 segmenti di Couinaud all’interno di un lobo Lesione delle vene sovraepatiche; e.g. vena cava retroepatica / o lesione ilare centrale Avulsione epatica
*Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. Da Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ, et al.: Organ injury scaling; spleen and liver (1994 revision). J Trauma 38(3):323-324, 1995.
vocano instabilità emodinamica richiedono l’atto chirurgico in urgenza nel corso del quale è necessario controllare l’emostasi, asportare i tessuti devitalizzati (resezioni atipiche o tipiche), applicare drenaggi. Nei casi in cui il sanguinamento è massiccio può essere indicato ricorrere alla manovra di Pringle che consiste nell’applicazione di un angiostato sul peduncolo epatico. Se a seguito di tale atto si ottiene l’emostasi, è possibile ipotizzare una rottura di un ramo portale o di un ramo dell’arteria epatica. Se invece il sanguinamento continua è sospettabile una lesione delle vene sovraepatiche e/o della cava retroepatica. Se si attua la manovra di Pringle va considerato il tempo di ischemia. Pazienti ipotermici ed ipovolemici non tollerano tempi di ische-
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mia prolungata che possono procurare significativo danno funzionale. Il tempo esatto di ischemia calda tollerato non è noto ma l’esperienza generale consente di far ritenere tollerabili tempi anche seppur di poco superiori all’ora. Il packing è procedimento che va adottato quando tutti gli altri accorgimenti tecnici hanno fallito. Consente il recupero delle condizioni generali del paziente su cui sarà necessario reintervenire a distanza di 48-72 ore. Il packing è da considerare manovra salvavita. Il suo impiego espone al verificarsi di complicanze settiche, osservate con un’incidenza inferiore al 15%. Su uno studio eseguito su 230 pazienti in cui è stato utilizzato il packing si è osservata una mortalità del 34%. Il packing è inefficace nel sanguinamento derivante dalla rottura nelle vene sovraepatiche, della cava retroepatica e di importanti strutture arteriose. L’arteriografia è un utile mezzo per localizzare la sede del sanguinamento arterioso e per consentire, qualora sia possibile, l’embolizzazione del vaso interrotto prima di rimuovere il packing. In presenza di lacerazioni profonde del parenchima e di importante sanguinamento può essere opportuno allargare la ferita parenchimale al fine di esporre e legare i vasi profondi interrotti causa principale del sanguinamento. Questo tipo di procedura comporta una mortalità del 10,7%82. Consente anche di eseguire la legatura di vasi biliari danneggiati il che consente di mettere il paziente al riparo da una importante complicanza quale la bilirragia. Le resezioni epatiche tipiche non vengono frequentemente eseguite; comportano un’elevata percentuale di mortalità; a tale procedimento ne sono preferiti altri più conservativi e meno gravati da complicanze e mortalità. In una casistica multicentrica di 1.335 lesioni del fegato, la resezione-debridement è stata eseguita in 36 pazienti (pari al 2,6%), l’epatectomia e la legatura dei vasi in 50 pazienti (3,7%), la segmentectomia in 18 pazienti (1,3%), la lobectomia epatica anatomica in 12 pazienti (0,9%). Da questi dati si evince la bassa incidenza di procedimenti chirurgici nei confronti di quelli conservativi. In presenza di lacerazioni multiple superficiali con sanguinamento attivo ma non originante dall’interruzione di vasi maggiori, è possibile utilizzare una rete assorbibile con la quale si avvolgono singolarmente il lobo epatico di destra o di sinistra sede della lesione. La rete viene fissata al legamento falciforme. La mortalità riferita oscilla tra il 25 ed il 37,5%. Il modo di trattare lesioni epatiche maggiori che comportano interruzioni di grossi vasi retroepatici e iucsta epatici è trattato nel capitolo che riguarda le lesioni vascolari addominali maggiori.
Figura 19-19. Lo schema mostra la manovra di Pringle. DU, duodeno.; GA, antro gastrico; GB, colecisti; HP, peduncolo epatico; LI, fegato; PA, pancreas. (Da Aunf B: Manovre critiche nella chirurgica del trauma. In Editora Pedagogica e Universitaria (E.P.U.) LTDA. New York, Springer-Verlag, 1982).
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Altra alternativa per ottenere l’emostasi consiste nell’eseguire la legatura dell’arteria epatica. È questo procedimento sempre meno utilizzato. L’arteria epatica propria non deve mai essere interrotta in quanto può provocare l’infarto parenchimale in specie se concomita una lesione portale.
Trattamento conservativo Il trauma epatico in pazienti emodinamicamente stabili e in assenza di altre indicazioni alla laparotomia si presta, come già è stato ricordato, al trattamento conservativo. L’ecografia e la TAC con mezzo di contrasto (Fig. 19-20), sono mezzi utili per studiare le caratteristiche delle lesioni. Criteri classici da seguire per adottare un trattamento conservativo sono: stabilità emodinamica; stato di coscienza conservato, assenza di segni indicativi di lesioni addominali coesistenti che richiedono laparotomia; lesioni epatiche di limitata entità (grado da I a III); richiesta di meno di 2 unità di sangue. Di recente i suddetti criteri sono stati allargati; lo stato di coscienza integro non è più ritenuto essenziale per seguire il trattamento conservativo. Se nel corso del trattamento l’ematocrito tende a diminuire la TAC consente di valutare l’entità dell’emoperitoneo e guida il comportamento terapeutico. I risultati ottenuti con il trattamento conservativo del trauma epatico chiuso sono buoni in un numero superiore al 90% dei casi. Nelle lesioni di grado I-III il successo si ottiene nel 95% dei pazienti. Nelle lesioni di grado IV-V nel 75-80%. L’angiografia e l’embolizzazione superselettiva in pazienti in cui il sanguinamento è persistente è utile un provvedimento terapeutico associato. I pazienti sottoposti a trattamento conservativo devono essere ricoverati in Unità di Terapia Intensiva ed essere sottoposti ad un attento monitoraggio dei segni vitali e a ripetute valutazioni dell’ematocrito. Trascorse 48 ore i pazienti vengono trasferiti in Unità intermedia Subintensiva ove iniziano l’alimentazione rimanendo a letto per cinque giorni. Ne è discussa l’opportunità ma può essere utile eseguire un controllo TAC prima dalla dimissione. La normale attività fisica può riprendere trascorsi tre mesi dal trauma. PORTA HEPATIS
Dati desunti dalla casistica di 8 Trauma Center riportano un’incidenza di lesioni della vena porta nello 0,07%. La causa più frequente di tali lesioni è la ferita da arma bianca; i traumi chiusi incidono con una frequenza pari al 30%. Le lesioni isolate della vena porta sono rare spesso coesistono lesioni del parenchima epatico, del duodeno, dello stomaco, del colon, del pancreas o di grossi vasi. La mortalità globale è pari al 50% e raggiunge valori dell’80% in presenza di lesioni associate.
Figura 19-20. La CT mostra una lacerazione epatica di Grado IV.
Il trattamento è problematico sia per la presenza dell’emorragia esanguinante che, di gravi lesioni associate. Se il paziente sopravvive all’intervento si possono osservare nel decorso successivo gravi complicanze quali fistole biliari, trombosi portale, ischemia epatica. Le lesioni della vena porta e dell’arteria epatica sono trattate nel capitolo che riguarda le lesioni dei vasi addominali di maggiore calibro. La lesione della via biliare principale è pure di difficile trattamento. La sutura primaria e/o il posizionamento di un tubo di Kehr possono essere effettuati in presenza di lesioni parziali che coinvolgono meno del 50% della circonferenza del dotto biliare. Lesioni maggiori o sezioni complete della via biliare principale richiedono una ricostruzione bilio-degestiva su ansa digiunale esclusa. Detto procedimento riduce significativamente le complicazioni ed in particolare l’insorgenza di stenosi54. Indispensabile è drenare il campo operatorio per consentire il corretto trattamento di un’eventuale fistola biliare62. La lesione traumatica della colecisti è di raro riscontro sia a seguito di traumi penetranti che chiusi. La colecistectomia è trattamento di scelta.
Complicanze postoperatorie A seguito di lesioni traumatiche del fegato si possono osservare complicanze polmonari, emorragie, coagulopatia, fistole biliari, emobilia, ascessi intraepatici, o sottodiaframmatici. Il sanguinamento successivo all’intervento si osserva in un numero di casi inferiore al 10%. È il risultato di un’emostasi non accurata e/o di una coagulopatia postoperatoria. Se il paziente non è ipotermico, non presenta un deficit della coagulazione e non è in acidosi, è opportuno procedere ad una nuova laparotomia esplorativa nel corso della quale è possibile perfezionare l’emostasi. In presenza di un sanguinamento diffuso è indicato il packing; in tal caso dovrà essere programmata un’ulteriore laparotomia esplorativa. Gli ascessi addominali endocavitari sono considerati causa frequente di morti tardive conseguenti a trauma epatico. In un’analisi condotta su 482 pazienti che hanno subito un trauma del fegato, è stata riportata un’incidenza di ascessi intraaddominali pari al 7,2%. Il 27% dei pazienti deceduti presentava suppurazioni endocavitarie. Le complicazioni settiche si osservano più frequentemente nei pazienti che hanno subìto uno shock prolungato, che hanno riportato gravi lesioni parenchimali e lesioni associate di visceri cavi, in cui si è prodotta ischemizzazione del fegato conseguente a legatura di vasi di calibro importante, infine quando si è manifestata una sindrome compartimentale. Molti studi criticano l’impiego di drenaggi per l’elevato rischio che questi comportano di contaminazione peritoneale. Sembra peraltro
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
si possa affermare che se nelle lesioni di I e II grado l’impiego del drenaggio è superfluo, in presenza di lesioni gravi del parenchima il drenaggio, nonostante le critiche, venga usato pressoché di regola. La necrosi del tessuto epatico è spesso alla base del processo ascessuale; l’adeguata recentazione dei tessuti devitalizzati è manovra importante che riduce il manifestarsi di tali complicanze. La TAC è particolarmente utile per la identificazione di raccolte suppurative intracavitarie, frequentemente in questi casi sottodiaframmatiche. Il trattamento di scelta è il drenaggio percutaneo; qualora tale procedimento fallisca, o qualora esistano localizzazioni ascessuali multiple difficilmente raggiungibili per via percutanea, è indicato procedere chirurgicamente. L’incidenza delle fistole biliari conseguenti a lesioni traumatiche del fegato varia tra il 7 e il 10%. Le fistole biliari si manifestano con maggiore frequenza a seguito di traumatismi epatici di grado severo (dal III grado in su). La complicanza deve essere trattata ricorrendo alla recentazione del tessuto necrotico, all’eventuale legatura del dotto biliare beante, più raramente all’esecuzione di una resezione parenchimale atipica o tipica. Nel maggior numero dei casi le fistole biliari di non elevata portata si chiudono spontaneamente in due, quattro settimane. L’emobilia è complicanza rara che solitamente si produce a seguito di traumi chiusi che comportano la formazione di ematomi parenchimali; si presenta con un sanguinamento che raggiunge il piccolo intestino attraverso la via biliare. Solitamente è presente ittero, dolore in ipocondrio destro e melena. L’emobilia è riconosciuta con la gastroduodenoscopia. Può essere corretta con l’embolizzazione del vaso parenchimale interrotto dal trauma. Rara è la necessità di ricorrere alla correzione chirurgica.
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lesioni traumatiche della milza, è stato osservato il manifestarsi di un quadro settico nell’1,45% dei casi metà dei quali è deceduta (mortalità dello 0,58%). Considerando esclusivamente le casistiche pediatriche la percentualità di mortalità è stata di 0,78%. È stata messa infine a confronto una casistica di 740 pazienti splenectomizzati nel corso della II Guerra Mondiale tra il 1939 ed il 1945 e 740 controlli; 6 pazienti del I gruppo sono deceduti per polmonite. Nessuno dei 740 controlli ha presentato patologie di questo tipo. La batteriemia o la setticemia che si producono con andamento clinico fulminante in pazienti in cui la funzione splenica è normale, sono sostanzialmente diverse dalla ovewhelming post splenectomy infection syndrome. Quest’ultima è caratterizzata dall’insorgenza improvvisa di sintomi e da un decorso rapido e fulminante che spesso porta a morte i pazienti in 12-18 ore. In questi casi è presente febbre, nausea, vomito, cefalea, obnubilamento del sensorio. La causa nel maggior numero dei casi va ricercata nell’azione svolta dal pneumococco, ma possono essere individuate altre specie batteriche come l’Escherichiacoli, l’H. inflenzae, il Meningococco, lo Stafilococco e lo Streptococco. La sindrome è complicata da shock, squilibri elettrolitici, ipoglicemia e coagulazione intravascolare disseminata. La percentuale globale di mortalità oscilla tra il 50 e l’80%. A causa della gravità del quadro e dell’alta percentuale di mortalità dopo splenectomia è indicato utilizzare vaccini polivalenti pneumococcici (Pneumovax 23 Merck; Pnu-immune, Lederle) e seguire con estrema attenzione il paziente nel decorso post-operatorio. A tutt’oggi non è sicura l’efficacia del vaccino che viene somministrato prima della dimissione. È anche controverso l’impiego di una profilassi antibiotica nella fase post-operatoria conseguente alla splenectomia. TRATTAMENTO
Lesioni spleniche La milza è l’organo parenchimatoso addominale più frequentemente sede di lesioni traumatiche chiuse. Il sospetto di lesione splenica sempre presente di fronte ad un trauma chiuso, incrementa quando l’agente traumatico esplica il suo effetto in particolare in corrispondenza del fianco, dell’ipocondrio sinistro, o della base dell’emitorace sinistro. La diagnosi di lesione splenica è avvalorata, seppur indirettamente, con il rilievo di un DPL positivo; confermata dall’ecografia e dalla TAC. Quest’ultimo esame trova indicazione solo se il paziente è emodinamicamente stabile. Nei pazienti che presentano un quadro di instabilità emodinamica che richiede l’esecuzione di una laparotomia esplorativa, la lesione splenica è riconosciuta nel corso all’intervento. Per molti decenni la splenectomia è stata considerata l’unica valida opzione chirurgica per il trattamento di lesioni traumatiche della milza. Successivamente con l’obiettivo di evitare gravi complicanze settiche conseguenti alla splenectomia osservate soprattutto in età pediatrica e di mettere i pazienti al riparo della “overwhelming post splenectomy syndrome” complicanza postoperatoria estremamente seria, sono state proposte altre possibilità di cura: la splenoraffia, la resezione splenica, il trattamento conservativo. Questi ultimi tipi di procedimenti, rispettosi della funzione splenica, trovano giustificazione nel fatto che la milza, producendo immunoglobuline svolge un ruolo significativo nella risposta immunitaria cellulo mediata e che a seguito della splenectomia la risposta immunitaria agli antigeni di superficie polisaccaridici di tipo II, che sono antigeni costituenti la membrana di batteri capsulati (Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae e Neisseria Menigitidis) è diminuita. Queste alterazioni immunologiche, seppur transitorie, inducono un rischio di aumentata suscettibilità dell’organismo alla sepsi. Nel 1952 è stata descritta una sindrome post-splenectomia severa, a volte fatale, con meningite e sepsi in bambini splenectomizzati all’età di sei mesi per anemia emolitica congenita. Il termine di overwhelming post splenectomy infection (OPSI) è stato introdotto nel 196930. La reale incidenza delle complicanze settiche conseguenti alla splenectomia si ritiene oscilli intorno allo 0,6% nei bambini e allo 0,3% negli adulti, ma va peraltro considerata la possibilità di una sottostima al riguardo. Su un’ampia casistica costituita da 688 pazienti, metà dei quali bambini e metà adulti sottoposti a splenectomia per la correzione di
L’ecografia è indagine utile nella diagnosi di rottura traumatica della milza. In presenza di stabilità emodinamica la TAC supporta l’ecografia e consente di stabilire con precisione il grado, vale a dire l’entità della lesione splenica (Fig. 19-21). Attualmente più del 70% dei pazienti che presentano un danno anatomico splenico prodotto da un trauma chiuso, viene trattato conservativamente. Il trattamento conservativo ha ragion d’essere quando esiste stabilità emodinamica, l’obiettività addominale è negativa, non si documenta lo spandimento di mezzo di contrasto alla TAC, non esistono lesioni associate che richiedono un intervento chirurgico o altre condizioni che inducono un elevato rischio di grave sanguinamento (coagulopatie, insufficienza epatica, uso di anticoagulanti), ed infine quando le lesioni spleniche sono di entità modesta (grado I-III). I pazienti trattati conservativamente vanno ricoverati in Terapia Intensiva a riposo assoluto, con drenaggio nasogastrico. L’obiettività addominale e l’ematocrito devono essere controllati ripetutamente nelle prime 72 ore. Va attentamente valutata l’opportunità di ricorrere o meno ad emotrasfusione. Trascorse le 72 ore i pazienti che si
Figura 19-21. La figura mostra una lacerazione splenica.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
mantengono stabili, vengono trasferiti in una Unità di cura Subintensiva; possono iniziare a mobilizzarsi, ad alimentarsi, ma vengono monitorati clinicamente. Se nel decorso l’ematocrito diminuisce la situazione deve essere rivalutata con un’ecografia o un esame TAC. Nell’eventualità che si documenti uno stravaso di mezzo di contrasto o la presenza di uno pseudoaneurisma, in alternativa al trattamento chirurgico è possibile considerare l’opportunità di agire con l’angiografia e l’embolizzazione selettiva99, 100. La TAC di controllo prima della dimissione non è essenziale, tuttavia è opportuno eseguirla3, 63, 102. Va raccomandato riposo ed astensione dall’attività sportiva per tre mesi. La percentuale di successo è elevata, superiore al 90%83, 99, 102. Il trattamento chirurgico è indicato in presenza di shock, di lesioni associate che richiedono la laparotomia, di lesioni spleniche di notevole entità. Le lesioni traumatiche della milza possono essere di diverso tipo: contusione senza lesione capsulare; ferite di gravità estremamente variabile che possono essere via via più gravi fino a provocare la completa frammentazione dell’organo. Durante l’intervento il chirurgo deve decidere se attuare la splenectomia o ricorrere ad una procedura che si ponga l’obiettivo di salvaguardare la funzione dell’organo. La cauta mobilizzazione della milza è necessaria per una corretta valutazione del danno anatomico. Nel corso delle manovre di esposizione il sanguinamento, se presente e importante, può essere controllato con la compressione o con il clampaggio dei vasi splenici all’ilo. Le lacerazioni capsulari si controllano con la compressione e l’uso di agenti emostatici di superficie. Le lacerazioni più profonde possono essere trattate con punti di sutura di materiale riassorbibile. Lacerazioni di entità ancora maggiore, ma che non interessano l’ilo dell’organo, possono essere trattate con una resezione segmentaria. Questo procedimento è indicato solo in pazienti stabili e in assenza di lesioni associate maggiori. Le lesioni più gravi che coinvolgono l’ilo o l’organo nella sua interezza sono generalmente corrette ricorrendo alla splenectomia. La tecnica di autotrapianto splenico inserito in tasche omentali mantiene tutt’oggi un significato sperimentale; il suo ruolo è controverso; può risultare di qualche efficacia nel recupero della funzione splenica a distanza di tempo dall’intervento. L’uso delle reti di Dexon o di Vicril con le quali si avvolge la milza traumatizzata, ovvero l’impiego del Coagulatore ad Argon, o ancora delle Colle di fibrina, sono mezzi che sono stati impiegati in pazienti selezionati. Le tecniche di salvataggio dell’organo hanno successo nel 40-60% dei casi99.
stazioni cliniche. Nel sospetto di lesioni urologiche alte e in presenza di situazioni che richiedono una laparotomia esplorativa immediata, può risultare opportuno ricorrere alla pielografia endovenosa con immagine unica (one –shot pyelogram). I pazienti che hanno subìto un trauma chiuso e che presentano l’emissione di sangue dal meato uretrale, devono essere sottoposti a uretrocistografia per escludere la presenza di un’importante lesione uretrale, prima di procedere al cateterismo vescicale (Fig. 19-22). Esclusa la lesione uretrale e applicato un catetere di Foley, si esegue la cistografia iniettando 250-300 ml di mezzo di contrasto, per ottenere la massima distensione della vescica. Le radiografie vanno eseguite a vescica distesa e dopo il suo svuotamento. La radiografia post-svuotamento è importante, in quanto consente di identificare spandimenti posteriori del mezzo di contrasto non visibili in proiezione antero-posteriore quando la vescica è distesa. Le fratture pelviche dell’arco anteriore sono frequentemente associate a lesioni vescicali. La TAC, come la pielografia endovenosa, sono utili per lo studio della via urinaria; la prima consente inoltre di valutare la presenza di altre lesioni intraaddominali e/o retroperitoneali. La TAC permette di classificare con precisione le lesioni renali e di valutare la perfusione e quindi indirettamente la funzione di questi organi. L’assenza di perfusione renale motiva l’esecuzione di un’angiografia. LESIONI RENALI
Il rene è frequentemente sede di lesione traumatica. Le ferite penetranti che producono lesioni parenchimali di piccola entità possono essere trattate conservativamente, ovvero con l’asportazione dei tessuti lesionati, con la riparazione per prima e con il drenaggio. Ferite dell’organo più estese possono richiedere l’esecuzione di resezioni parenchimale o di nefrectomie. Negli ematomi perirenali di maggiore entità è importante ottenere il controllo prossimale del peduncolo vascolare prima di procedere all’apertura della fascia di Gerota. Le lesioni che coinvolgono l’ilo renale nella maggior parte dei casi richiedono l’attuazione della nefrectomia. Le ferite del rene si associano ad altre lesioni intraaddominali in una percentuale di casi superiore all’80%. I traumi chiusi si distinguono in minori e maggiori (Fig. 19-24). Le lesioni minori riguardano l’85% dei casi. Le contusioni renali sono di gran lunga le più frequenti e vengono di regola trattate conservativamente. I traumi renali di maggiore importanza sono rappre-
COMPLICANZE
Derivano dalla possibilità che si sia attuata un’inadeguata emostasi, che si sia dovuto ricorrere a trasfusioni massive che comportano l’insorgere di difetti coagulativi. Sono descritte inoltre pancreatiti, suppurazioni endocavitarie prevalentemente sottodiaframnmatiche, piastrinosi postoperatorie transitorie.
Lesioni delle vie urinarie Le lesioni dell’apparato genito-urinario conseguenti ad un traumatismo frequentemente non sono sospettate né riconosciute. Il sintomo più frequente è costituito dall’ematuria macroscopica. Il riconoscimento del trauma urologico è facilitato dall’attenta valutazione del meccanismo con il quale si è manifestato il trauma. Nei traumi chiusi le lesioni urologiche sono spesso associate a fratture delle ultime coste o dei processi spinosi. Si producono frequentemente anche a seguito di schiacciamenti addominali, o di traumi pelvici, o quando l’azione traumatica coinvolge il dorso o i fianchi, o quando infine si producono decelerazioni come nelle precipitazioni o negli incidenti stradali. Le lesioni dell’apparato urinario superiore si manifestano frequentemente con macro- o micro-ematurie. Quelle dell’apparato urinario inferiore abitualmente producono fuoriuscita di sangue dal meato uretrale; in quest’ultima situazione l’esplorazione rettale può evidenziare una pretermobilità prostatica (prostata galleggiante) o una dislocazione prostatica. Può inoltre essere presente distensione vescicale, ritenzione d’urina e concomitare la presenza di ematomi più o meno estesi e/o di altre lesioni della regione perineale. Nei traumi penetranti a livello del dorso o del fianco è possibile che si producano lesioni renali talora in assenza di evidenti manife-
Figura 19-22. L’uretrografia mostra una lesione completa dell’uretra.
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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
sentati da lacerazioni profonde cortico-midollari che comportano lo stravaso di urina e la formazione di ampi ematomi perirenali, oltre che lesioni vascolari a livello dell’ilo. Le lesioni di questo tipo devono essere sottoposte all’esplorazione chirurgica, perché espongono al pericolo di un elevato numero di complicanze (emorragie, urinomi, suppurazioni, ipertensione). Nel corso dell’intervento comporta dei problemi l’esplorazione dell’ematoma perirenale. È nostra opinione che tutti gli ematomi prodotti da una ferita penetrante, non studiati in precedenza con una pielografia endovenosa, devono essere esplorati. Se la pielografia preoperatoria dimostra una lesione della pelvi renale o un’ampia lacerazione parenchimale l’esplorazione chirurgica è obbligatoria.
A
B
LESIONI URETERALI
Sono poco frequenti, generalmente conseguenti ad un trauma penetrante. L’ematuria costituisce l’eccezione anziché la regola. Il sospetto preoperatorio di tali lesioni si basa sulla sede della ferita penetrante e sulle caratteristiche dell’agente traumatico. L’eventualità di un trauma chiuso induce il sospetto, la presenza di lesioni associate intraaddominali e/o di altri distretti dell’apparato genito-urinario. La mancata diagnosi porta al verificarsi di complicanze (fistole, urinomi, ascessi). La pielografia endovenosa conferma la diagnosi. L’ureterografia retrograda è necessaria, per precisare la diagnosi, nel 15-20% dei casi. In presenza di una emodinamica instabile che richiede l’immediato procedimento chirurgico, il riconoscimento del danno ureterale è facilitato dall’iniezione per via endovenosa di 5 ml di blu di metilene o di indaco-carminio. Lo stravaso di urine colorate conferma la presenza e la sede della lesione ureterale. La riparazione della continuità ureterale prevede la recentazione dei tessuti lesionati, l’esecuzione di suture senza tensione e a tenuta, di anastomosi spatolate e l’applicazione di stent ureterali e di drenaggio. Nell’eventualità di lesioni che riguardano il III superiore e medio dell’uretere, l’opzione chirurgica più frequentemente adottata è la uretero-uretero-anastomosi. L’uso di stent a doppia J è opportuno perché comporta una diminuita incidenza di fistole post operatorie. Le lesioni ureterali basse possono richiedere il reimpianto in vescica. La nefrostomia percutanea che consente la derivazione del flusso urinario all’esterno, è indicata nei casi in cui non è possibile eseguire la riparazione primaria per le compromesse condizioni generali del paziente o perché esiste una estesa perdita di sostanza ureterale. In questi casi possono essere prese in considerazione tecniche quali la trans-uretero-uretero-stomia o l’autotrapianto del rene in fossa iliaca.
C
E
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F
LESIONI VESCICALI
Nel maggior numero dei casi sono prodotte da traumatismi chiusi dell’addome. La concomitanza di fratture pelviche associate è elevata, oscillante intorno al 70%. L’ematuria è di frequente osservazione Figura 19-24. Gli schemi (A-F) mostrano differenti tipi di lesione del rene. A, Piccola lacerazione renale con ematoma sottocapsulare contenuto; B, Piccolo ematoma sottocapsulare e parenchimale; C, Lacerazione parenchimale che si estende per tutta la corteccia ma che non interessa il sistema caliciale; D, Lacerazioni parenchimali multiple; quella inferiore si estende dalla corteccia al sistema caliciale; E, Lacerazione parenchimale che si estende lungo la corteccia, la midollare ed il sistema caliciale con un evidente ematoma sottocapsulare e raccolta urinosa sottocapsulare; F, Lesione dei vasi all’ilo. (A-F da Peterson NE: Traumi genitourinari. In Feliciano DV, Moore EE, Mattox KL (eds); Trauma, 3rd ed. Norwalk, CT, Appleton &Lange, p,667, con permesso della McGraw Hill Companies).
Figura 19-23. La radiografia mostra una lesione della vescica.
e in presenza di fratture del bacino incrementa il sospetto di danno vescicale. La discontinuazione vescicale può verificarsi in sede extra o intraperitoneale. Le rotture extraperitoneali sono prodotte dall’effetto meccanico esercitato da frammenti ossei dislocati. Le rotture intraperitoneali conseguono a traumi che esercitano il loro effetto a livello della cupola, il che si verifica quando la vescica, piena, viene direttamente colpita e compressa. La cistografia è mezzo di indagine che consente di precisare la diagnosi. Come già detto, un radiogramma eseguito dopo svuotamento è utile per identificare lesioni laterali o posteriori. Le lesioni intraperitoneali si trattano con una sutura diretta eseguita per via laparotomica in due o più strati. Nelle lesioni estese la cistostomia sovrapubica è utilmente impiegata.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Il trattamento delle lesioni extra peritoneali in prima istanza non è chirurgico: si posiziona un catetere di Foley che è mantenuto per un periodo di circa due settimane. I pazienti con gravi fratture pelviche e sanguinamenti retroperitoneali massivi sono pure trattati all’inizio in modo conservativo. Una volta stabilizzata la situazione e controllato il sanguinamento la riparazione della vescica, se necessario, può essere attuata chirurgicamente con un intervento differito. Le complicanze conseguenti alla rottura della vescica sono caratterizzate dal manifestarsi di sanguinamenti, urinomi, ascessi e manifestazioni settiche di ordine generale. LESIONI DELL’URETRA
Rare nella donna, si osservano nell’uomo in genere a seguito di fratture pelviche o di traumi che coinvolgono il perineo del paziente ad arti inferiori divaricati. Il 10% delle fratture pelviche coinvolge l’uretra posteriore. Le lesioni dell’uretra anteriore sono spesso isolate. Il sospetto diagnostico si basa sulle modalità con le quali si è prodotto il trauma, sulla presenza di frattura pelvica, di ematomi perineali, di fuoriuscita di sangue dal meato uretrale, dal possibile reperto di dislocazione della prostata. L’uretrografia retrograda è indispensabile per la diagnosi. In presenza di lesione uretrale è indicata la decompressione vescicale ottenuta ricorrendo alla cistostomia sovrapubica; il trattamento del danno uretrale può essere differito. Le lesioni dell’uretra possono essere complicate da stenosi, incontinenza, impotenza.
Fratture pelviche Sono la conseguenza di gravi traumi. Costituiscono il 5% di tutte le fratture scheletriche traumatiche. La causa più frequente è costituita dall’incidente automobilistico, motociclistico, dalle precipitazioni e dagli investimenti di pedoni. Le fratture pelviche instabili provocano di solito imponenti emorragie retroperitoneali. Coesistono con elevata frequenza lesioni associate, in specie addominali ma anche toraciche e craniche. La mortalità è correlata all’entità del sanguinamento e al numero e gravità delle lesioni associate. Il tasso di mortalità attribuito alle sole fratture pelviche oscilla nella maggior parte delle casistiche, intorno a valori inferiori al 15%. Il quadro clinico è caratterizzato da dolore e dalla frequente concomitanza di lesioni uretrali che provocano uretrorragia e talora ritenzione urinaria. L’attento esame del perineo è importante perché possono prodursi fratture pelviche esposte che comportano un rischio sostanzialmente più elevato, se confrontato con quello derivante da fratture chiuse. L’esplorazione del retto è utile per identificare un eventuale sanguinamento rettale, per valutare la prostata, per evidenziare lacerazioni, mucose o a maggior spessore. Se la prostata è dislocata o esiste uretrorragia, come già è stato ricordato, prima di applicare il catetere di Foley, è opportuno eseguire una uretrografia retrograda. Lo studio radiologico del bacino documenta la fratture nelle sue caratteristiche e l’eventuale asimmetria della pelvi. La TAC fornisce utili informazioni sull’eventuale dislocazione dell’articolazione sacro-iliaca, sulle fratture dell’acetabolo, sulle fratture del sacro. Come più volte ricordato, questo esame deve essere attuato nel paziente emodinamicamente stabile. Le fratture pelviche si classificano in funzione della direzione della forza che ha prodotto la lesione (antero-posteriore, latero-laterale, verticale), delle caratteristiche anatomiche del focolaio di lesione e della stabilità della pelvi (fratture stabili e instabili). Il problema maggiore da affrontare in presenza di fratture pelviche è costituito dal sanguinamento retroperitoneale, talora imponente, di natura arteriosa, venosa, capillare, o mista. Le fratture dell’anello posteriore risultano più pericolose sotto questo punto di vista, più frequentemente associate ad altre lesioni e gravate da complicanze; per tutte queste ragioni inducono una mortalità più elevata di quanto non sia quella che consegue al verificarsi di fratture esclusivamente anteriori. Le fratture instabili provocano un sanguinamento maggiore di quanto non sia quello che si produce nelle fratture stabili. Come già ricordato il primo obiettivo da conseguire è quello di controllare il sanguinamento, il che si ottiene, nelle fratture instabili ed in quelle “a libro aperto”, con l’impiego in emergenza di fissatori
esterni. Le fratture posteriori con coinvolgimento dell’articolazione sacro-iliaca provocano frequentemente un’emorragia arteriosa che può essere controllata ricorrendo all’embolizzazione dei vasi interrotti, in genere rami dell’arteria ipogastrica. Per raggiungere questo scopo è necessario ricorrere all’angiografia che trova indicazione precisa quando il sanguinamento è importante e persistente (necessità di trasfondere più di 4-6 unità di sangue nelle prime 2 ore conseguenti al trauma). Considerata l’elevata incidenza di lesioni intracavitarie associate, è opportuno l’impiego del DPL; va peraltro sottolineato che in presenza di ematomi retroperitoneali, nel 35% dei casi si hanno reperti falsi positivi utilizzando questo mezzo di studio. La TAC come ripetutamente detto, trova utile indicazione in presenza di stabilità emodinamica. Se esiste indicazione alla laparotomia esplorativa e nel corso di questa si osserva che la superficie retroperitoneale è integra, non è opportuno drenare l’ematoma perché a tale manovra potrebbe conseguire il verificarsi di sanguinamenti non controllabili. Se al contrario il retroperitoneo è lacerato e si evidenzia un sanguinamento attivo, può essere opportuno ricorrere al packing della pelvi, alla temporanea chiusura dell’addome, alla fissazione esterna del focolaio di frattura e, se non si è già proceduto in tal senso preoperatoriamente, all’angiografia ed all’eventuale embolizzazione.
Damage control Considerato il fatto che a seguito di gravi traumi addominali si possono verificare episodi ripetuti ed importanti di ipotensione e quindi di ipoperfusione che portano a squilibri (acidosi metabolica, coagulopatia, ipotermia) così gravi da poter mettere in pericolo la vita del paziente, in epoca recente, in questi casi, è stato proposto un nuovo approccio terapeutico definito con il termine “damage control”. Questo consiste nell’eseguire una laparotomia (abbreviated laparotomy) ed un packing, con l’obiettivo di arrestare il sanguinamento massivo, ovviamente quando questo è presente, responsabile delle gravi alterazioni fisiologiche conseguenti ad uno stato di shock prolungato, precedentemente ricordate. Nel corso dell’intervento vengono anche controllate eventuali lesioni dei visceri cavi con provvedimenti rapidi, anche provvisori. La laparotomia viene quindi chiusa ed il definitivo trattamento è differito. Il paziente così trattato viene trasferito in Unità di Terapia Intensiva per essere opportunamente rianimato, riscaldato e sottoposto a trattamenti idonei a correggere l’acidosi, la coagulopatia, ed altri parametri alterati. Stabilizzata l’emodinamica e migliorate le funzioni dei principali organi ed apparati, in genere dopo 48-72 ore si reinterviene per rimuovere il packing e trattare definitivamente le lesioni96. SINDROME COMPARTIMENTALE ADDOMINALE
Si osserva prevalentemente in pazienti in grave stato di shock che hanno richiesto la somminitrazione di elevata quantità di liquidi e sangue per ottenere la rianimazione e che presentano gravi lesioni addominali, viscerali e/o vascolari. È caratterizzata da un aumento più o meno cospicuo della pressione endocavitaria addominale, da
TABELLA 19-16. Conseguenze fisiologiche dell’aumento della pressione addominale DIMINUITO Gittata cardiaca Ritorno venoso centrale Perfusione viscerale Perfusione renale Filtrazione glomerulare AUMENTATO Frequenza cardiaca Pressione polmonare capillare di cuneo Pressione di picco polmonare Pressione venosa centrale Pressione intrapleurica Resistenze vascolari sistemiche
TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA
una pressione di picco inspiratoio aumentata, da una ridotta diuresi, da ipossia, ipercapnia e ipotensione, causata da un diminuito ritorno venoso al cuore. La diagnosi si ottiene con la misura della pressione intravescicale che riflette i valori della pressione endocavitaria. Il trattamento consiste nell’ottenere la rapida riduzione della pressione endoaddominale, ricorrendo all’apertura dell’addome ed alla successiva ricostruzione della continuità parietale utilizzando temporaneamente pareti provvisorie quali sono quelle rappresentate da reti o da fogli di plastica (Bogota Bag). Le conseguenze derivanti da un incremento della pressione endoaddominale sono riportate nella Tabella 19-16.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bonnie RJ, Fulco CE, Liverman CT: Reducing the burden of injury. Advancing prevention and treatment. Committee on Injury Prevention and Control. Division of Health Promotion and Disease Prevention. Institute of Medicine Washington, D.C. National Academic Press, 1999. Questa monografia è la valutazione più recente sui problemi relativi a uno sviluppo di un sistema trauma e alle cure della fase iniziale. Questo studio è stato commissionato dall’Istituto di Medicina e rappresenta la più aggiornata sintesi di quello che bisogna conoscere e che bisogna lasciar fare nelle cure di un paziente con trauma negli Stati Uniti. Brain Trauma Foundation American Association of Neurological Surgeons, Joint Section on Neurotrauma and Critical Care: Guidelines for the management of severe head injury. J. Neurotrauna 13:641, 1996. Questo articolo riporta le raccomandazioni della Brain Trauma Foundation basate sulle loro valutazioni evidence-based e sullo sviluppo di linee guida per il trattamento del trauma cranico grave. Questo articolo è l’esempio più completo della medicina evidencebased applicata al trauma e dimostra come la maggior parte dei medici abbia cambiato l’approccio al trattamento dei pazienti con trauma cranico e in particolare per alcuni aspetti del trattamento. Esso rappresenta non soltanto un vero progresso della moderna conoscenza del trattamento del paziente con trauma cranico, ma anche come i processi della medicina evidence-based debbano essere interpretati. Committee on Trauma: Resources for optimal care of the injured patient: 1999. Chicago, American College of Surgeons, 1999. Questa monografia è scritta dalla Committee on Trauma e rappresenta la definizione delle risorse per la cura ottimale di un paziente traumatizzato. Questo documento è scritto ogni 4-5 anni e rappresenta l’evoluzione del trattamento delle cure del paziente con trauma negli Stati Uniti e nella maggior parte del mondo. La monografia è scritta dai membri della Committee on Trauma i quali sono tutti autorità nazionali nel trattamento del paziente con trauma. La versione attuale è la base per organizzare i Trauma Center e per verificare le varianti rispetto a questi standard. Ivatury RR, Cayton CG: Testbook of Penetrating trauma. Philadelphia, Lea & Febiger, 1996. Questo è il primo libro esclusivamente dedicato al trattamento del paziente con lesioni penetranti. Gli Autori sono le principali autorità all’interno del paese e il testo tratta tutti gli aspetti della cura delle lesioni penetranti. Mattox KL, Feliciano DV, Moore EE: Trauma, 4th Ed. New York McGraw-Hill, 1999. Questo testo è un classico riferimento, conosciuto in tutto il mondo per le cure del trauma. Questa è la 4ª edizione ed è scritta da Autori realmente prestigiosi. Il libro è esauriente e tratta tutti gli aspetti del trauma, dalla storia alle cure in terapia intensiva. I capitoli sono aggiornati e l’elenco della bibliografia è eccellente; questo libro pertanto deve essere considerato un testo di riferimento per il trattamento del paziente traumatizzato. Pachter H, Spencer F, Hotstetter E et al.: Significant trends in the treatment of hepatic trauma. Ann J Surg 215:492, 1992. Il lavoro riporta uno dei primi esempi del trattamento non operatorio delle lesioni epatiche. L’evoluzione del trattamento non operatorio ha cambiato le cure e la percentuale di mortalità nel maggior numero di lesioni epatiche, e questo lavoro è uno dei principali documenti che attesta questo cambiamento. Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD et al.: “Damage Control”: An approach for improved survival in exanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma 35:375, 1993. Questo lavoro documenta l’importanza della laparotomia “abbreviata” nei pazienti con ipotermia, acidosi, e coagulopatia ed è uno dei primi che utilizza il termine “damage control”, nell’applicazione clinica. L’importanza di questo concetto ha evidenziato il ruolo di ogni singolo organo e spiega la metamorfosi del trattamento sequenziale e della continua rianimazione dei pazienti realmente critici dopo un evento traumatico. L’importanza del recupero delle variabili fisiologiche, prima di procedere al nuovo trattamento chirurgico, è sottolineata come principio fondamentale del trattamento. L’articolo è uno dei documenti più importanti sul trattamento sequenziale.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
CAPITOLO 20 Marcello Pantaloni Vincenzo Rapisarda
Steven E. Wolf • David N. Herndon
Ustioni
CONSIDERAZIONI GENERALI
Rianimazione Escarotomie
NUTRIZIONE
CENTRI USTIONE DANNI DA INALAZIONE FISIOPATOLOGIA DELLE USTIONI Cambiamenti locali Cambiamenti sistemici TRATTAMENTO INIZIALE DELLE USTIONI Preospedalizzazione Valutazione iniziale Trattamento della ferita Trasporto
TERAPIA LOCALE Antimicrobici Medicazioni sintetiche e biologiche Escissione ed innesto MINIMIZZARE LE COMPLICANZE Eziologia e fisiopatologia Prevenzione Insufficienza d’organo
CONSIDERAZIONI GENERALI Ogni anno negli Stati Uniti d’America più di 1,2 milioni di persone sono vittime di ustioni; la maggior parte dei casi è minore ed è trattata ambulatorialmente. Tuttavia, ogni anno negli Stati Uniti circa 50.000 pazienti hanno sostenuto ustioni moderate o severe e richiedono ospedalizzazione per le cure appropriate. Di questi casi, più di 5.000 persone muoiono per complicanze dell’ustione11. L’importanza dell’impatto dell’ustione sulla società è supportata dall’evidenza che solo gli incidenti stradali causano un maggior numero di morti traumatiche. In genere le morti da ustione avvengono con una distribuzione bimodale, o immediatamente dopo il trauma o settimane più tardi come risultato dell’insufficienza d’organo multipla, un andamento simile a tutte le morti dovute ai traumi. Due terzi delle ustioni avvengono a casa e di solito coinvolgono giovani adulti di sesso maschile, bambini al di sotto dei 15 anni d’età e anziani4,111. Il 75% delle morti da ustione avviene in incidenti domestici. I giovani adulti si ustionano frequentemente con liquidi infiammabili, mentre i bambini spesso si bruciano con liquidi bollenti. Una percentuale significante di ustioni nei bambini è dovuta a maltrattamenti. Altri fattori di rischio includono un basso livello socioeconomico ed ambienti non sicuri75. Queste generalizzazioni enfatizzano che la maggior parte di questi incidenti sono prevedibili e quindi possono essere oggetto di strategie di prevenzione. L’indice di morbilità e mortalità associate all’ustione è in diminuzione. Indagini recenti rivelano una diminuzione del 50% delle morti da ustione e dei ricoveri ospedalieri negli Stati Uniti d’America in un periodo di 20 anni11. Questa diminuzione era simile in semplici statistiche per tutte le ustioni al di sopra di un dato livello di gravità che ricevono cure mediche. Probabilmente la diminuzione è stato il risultato di sforzi di prevenzione, del minor numero di pazienti con ustioni potenzialmente fatali e del migliore trattamento medico di persone severamente ustionate111,111a. Efficaci strategie di prevenzione hanno diminuito il numero e la severità delle ustioni. Iniziative che hanno diminuito l’incidenza e la severità delle ustioni nelle popolazioni più suscettibili hanno incluso leggi che obbligano all’uso di pigiami non infiammabili per i bambini, i cambiamenti nella normativa elettrica nazionale che diminuiscono le ustioni della commessura orale, l’elevazione dal terreno degli impianti per il riscaldamento dell’acqua ed un maggior uso di allarmi per il fumo 33,83,101). Inoltre, l’indice di mortalità è migliorato per i pazienti gravemente ustionati. Nel 1949, Bull e Fisher 14 inizialmente riportarono un indice di mortalità del 50% per bambini di età uguale o minore di 14 anni con ustioni del 49% della superficie corporea totale, un indice di mortalità del 50% per pazienti di età compresa tra 15 e 44 anni con ustioni del 46% della superficie corporea, un indice del 50% per
USTIONI ELETTRICHE Trattamento iniziale Effetti ritardati USTIONI CHIMICHE Alcali Acidi Idrocarburi SOMMARIO
i pazienti di età compresa tra 45 e 64 anni con ustioni del 27% della superficie corporea e un indice di mortalità del 50% per pazienti di età uguale o superiore a 65 anni con ustioni del 10% della superficie corporea. Queste statistiche deprimenti sono migliorate, con gli ultimi studi che mostrano un indice di mortalità del 50% per ustioni del 98% della superficie corporea in bambini di età uguale o inferiore ai 14 anni e un indice del 50% per ustioni del 75% in altri gruppi di pazienti in età giovanile59,85. Perciò, ci si potrebbe aspettare che un paziente giovane e sano con un’ustione per lo più di qualsiasi estensione sopravviva usando tecniche di trattamento moderno. I miglioramenti nella cura sono basati sulla migliorata comprensione della rianimazione, sulla più adeguata copertura delle ferite, sul migliore supporto della risposta ipermetabolica al trauma, sul più appropriato controllo delle infezioni e migliorato trattamento dei danni da inalazione. Ulteriori passi in avanti possono essere fatti in questi settori e i ricercatori sono attivi in tutti questi campi per scoprire il modo per ulteriormente migliorare l’indice di sopravvivenza.
CENTRI USTIONE I miglioramenti nel trattamento dell’ustione sono iniziati in unità specializzate specificamente dedicate alla cura dei pazienti ustionati. Queste unità consistono di personale specialistico con mezzi idonei allo scopo di massimizzare la sopravvivenza dei pazienti con questi traumi devastanti (Tab. 20-1) Per merito dell’alto grado di specializzazione di tali strutture, i pazienti ustionati ricevono cure migliori in queste unità. I pazienti che incontrano i seguenti criteri dovrebbero essere riferiti ad un centro ustioni designato29: 1. Ustioni di spessore parziale più estese del 10% della superficie corporea. 2. Ustioni del viso, delle mani, dei piedi, dei genitali, del perineo e delle articolazioni più importanti. 3. Qualsiasi ustione a tutto spessore. 4. Ustioni elettriche, compresi i traumi da fulmini. 5. Ustioni chimiche. 6. Danni da inalazione. 7. Ustioni in pazienti con problemi medici preesistenti che potrebbero complicare la cura, prolungare la guarigione o influenzare la prognosi. 8. Qualsiasi paziente con ustioni e trauma concomitante (come le fratture) in cui l’ustione determina il maggiore ed immediato rischio di morbilità e mortalità. In questi casi, se il trauma rappresenta il rischio immediato più grande, il paziente può essere
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 20-1. Organizzazione e personale del centro ustione Chirurghi esperti nel trattamento delle ustioni (direttore del centro ustioni e chirurghi qualificati) Personale infermieristico specializzato Fisioterapisti Assistenti sociali Nutrizionisti Farmacisti Terapisti della respirazione Psichiatri e psicologi clinici Esperti di protesi
stabilizzato inizialmente in un centro traumatologico prima di essere trasferito in un centro ustioni. Il giudizio del medico è necessario in tali situazioni e dovrebbe essere coordinato con il piano di controllo medico regionale e i protocolli di smistamento. 9. Bambini ustionati che sono in ospedali senza personale ed attrezzatura qualificati per la cura dei bambini. 10. Ustioni in pazienti che avranno bisogno di speciali interventi sociali, emotivi o di riabilitazione a lungo termine.
FISIOPATOLOGIA DELLE USTIONI Cambiamenti locali Il danno termico causa necrosi coagulativa dell’epidermide e dei tessuti sottostanti, con la profondità in relazione alla temperatura alla quale la pelle è esposta alla durata dell’esposizione. Anche il calore specifico dell’agente dannoso influenza la profondità. Per esempio, il calore specifico del grasso è più alto di quello dell’acqua; pertanto un’ustione da sostanza oleosa è più profonda di una ustione da acqua con la stessa temperatura e durata di esposizione. Le ustioni sono classificate in cinque differenti categorie in base all’eziologia e alla profondità della lesione (Tab. 20-2). Le cause includono lesioni da fiamma, liquidi bollenti, contatto con oggetti bollenti o freddi, esposizione a sostanze chimiche e conduzione di elettricità. Le prime tre cause inducono danno cellulare primariamente attraverso il trasferimento di energia, provocando necrosi coagulativa. Sostanze chimiche e elettricità determinano danno diretto alle membrane cellulari oltre al trasferimento di calore. La pelle offre una robusta barriera al trasferimento di energia ai tessuti più profondi; pertanto, la maggior parte del danno è limitata a questo livello. Comunque, dopo la rimozione dell’agente scatenante, la risposta del tessuto locale può portare a lesione dei livelli più profondi. L’area di lesione cutanea è stata divisa in tre zone: zona di coagulazione, zona di stasi, zona di iperemia (Fig. 20-1). L’area di necrosi dell’ustione dove le cellule sono state distrutte è chiamata la zona di coagulazione. Questo tessuto è danneggiato irreversibilmente al momento dell’insulto. L’area che circonda immediatamente la zona di necrosi ha un grado moderato di sofferenza con perfusione tissutale diminui-
TABELLA 20-2. Classificazioni delle ustioni Cause Fiamma – danno da aria surriscaldata e ossidata Liquidi – danno da contatto con liquidi bollenti Contatto – danno da contatto con materiali solidi molto caldi o freddi Sostanze chimiche – contatto con sostanze chimiche dannose Elettricità – conduzione di corrente elettrica attraverso i tessuti Profondità Primo grado – lesione localizzata all’epidermide Secondo grado superficiale – lesione dell’epidermide e del derma superficiale Secondo grado profondo – lesione attraverso l’epidermide e profondo all’interno del derma Terzo grado – lesione a tutto spessore attraverso l’epidermide e il derma fino a raggiungere il grasso sottocutaneo Quarto grado – lesione attraverso la pelle e il grasso sottocutaneo fino a raggiungere i sottostanti muscoli od ossa
Epidermide Zona di coagulazione
Zona di stasi Derma Zona di iperemia
Figura 20-1. Le zone della lesione da ustione. La zona di coagulazione è la porzione danneggiata irreversibilmente. I limiti delle zone di stasi e di iperemia dipendono dalla risposta al danno.
ta. Questa è chiamata la zona di stasi e, in relazione alla condizione della ferita, può o sopravvivere o progredire a necrosi coagulativa. La zona di stasi è associata a danno vascolare e alterazione della permeabilità dei vasi121. Il trombossano A2, un potente vasocostrittore, è presente in alte concentrazioni nelle ferite da ustione, e l’applicazione locale di inibitori migliora il flusso sanguigno e diminuisce la zona di stasi36. Anche gli antiossidanti, gli antagonisti della bradichinina, e pressioni della ferita minori dei livelli atmosferici migliorano il flusso sanguigno, ed influenzano la profondità della lesione38.91,95. Interazioni endoteliali locali con i neutrofili modulano alcune delle risposte infiammatorie locali associate con la zona di stasi. Bloccare l’aderenza dei leucociti all’endotelio con anti-CD18 o anticorpi monoclonali contro l’adesione intercellulare migliora la perfusione tissutale e la sopravvivenza tissutale in modelli animali, indicando che il trattamento diretto al controllo dell’infiammazione immediatamente dopo il danno da ustione può risparmiare la zona di stasi13,20a,86. L’ultima area è chiamata la zona di iperemia, che è caratterizzata da vasodilatazione per l’infiammazione che circonda la ferita da ustione. Questa regione contiene tessuto chiaramente vitale da cui incomincia il processo di guarigione, e generalmente non è a rischio per necrosi ulteriore.
Profondità dell’ustione La profondità dell’ustione varia dipendendo dal livello del danno tissutale. La profondità dell’ustione è classificata in base al grado di lesione nell’epidermide, nel derma, nel grasso sottocutaneo e nelle strutture sottostanti (Fig. 20-2). Le ustioni di primo grado sono, per definizione, lesioni confinate all’epidermide. Queste ustioni sono dolorose, eritematose e impallidiscono alla pressione con una barriera epidermica in-
Primo grado Epidermide Secondo grado superficiale Secondo grado profondo
Derma
Terzo grado Grasso sottocutaneo Quarto grado
Muscolo
Figura 20-2. Profondità dell’ustione. Le ustioni di primo grado sono limitate all’epidermide. Le ustioni di secondo grado coinvolgono il derma (ustioni dermiche). Le ustioni di terzo grado sono “a tutto spessore” attraverso l’epidermide e il derma. Le ustioni di quarto grado presuppongono danno a strutture sottostanti come il muscolo, i tendini e l’osso.
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USTIONI
tatta. Esempi includono scottature solari o scottature minori da liquido da un incidente in cucina. Queste ustioni non risultano in cicatrice, e la cura ha lo scopo di lenire il dolore con l’uso di emollienti locali con o senza aloe e agenti antiinfiammatori non steroidei. Le ustioni di secondo grado si dividono in due tipi, superficiali e profonde. Tutte le ustioni di secondo grado determinano qualche grado di lesione dermica, e la suddivisione è basata sulla profondità del danno in questa struttura. Le ustioni dermiche superficiali sono eritematose, dolorose, impallidiscono alla pressione e spesso causano flitteni. Esempi includono lesioni da liquidi per acqua troppo calda nella vasca da bagno e ustioni da vampate di fiamme da carburatori aperti. Queste ferite riepitelizzano spontaneamente nell’arco di 7, 14 giorni da strutture epidermiche conservate nel derma, nei follicoli piliferi e nelle ghiandole sudoripare. Dopo la guarigione, queste ustioni possono mostrare qualche discolorazione chiara della pelle. Le ustioni dermiche profonde nel derma reticolare appaiono molto pallide e chiazzate, non impallidiscono al tatto, ma rimangono dolorose alla puntura di spillo. Queste ustioni guariscono nell’arco di 14, 35 giorni per riepitelizzazione dai cheratinociti dei follicoli piliferi e delle ghiandole sudoripare, spesso con gravi cicatrici come risultato della perdita del derma. Le ustioni di terzo grado sono a tutto spessore attraverso l’epidermide e il derma, e sono caratterizzate da un’escara dura come il cuoio che è insensibile e di colore nero, bianco o rosso ciliegia. Non rimane alcuna appendice epidermica o dermica; così queste ferite devono guarire per riepitelizzazione dai margini. Le ustioni dermiche profonde e le ustioni a tutto spessore richiedono escissione e innesti cutanei allo scopo di guarire la ferita in modo veloce. Le ustioni di quarto grado coinvolgono altri organi al di sotto della pelle, come ad esempio i muscoli, le ossa e il cervello. Oggigiorno, la profondità dell’ustione è determinata nel modo più accurato possibile da medici esperti. L’accurata stima della profondità è molto importante perché le lesioni che guariranno con trattamento locale sono trattate differentemente da quelle che richiedono l’intervento chirurgico. L’esame di tutta la ferita da parte dei medici che saranno i responsabili del loro trattamento è il modello base usato per guidare ulteriori decisioni terapeutiche. Nuove tecnologie, come il “multisensor heatable laser Doppler flowmeter”, sono promettenti per determinare quantitativamente la profondità dell’ustione 2a; comunque, esse non sono usate comunemente nella pratica clinica.
Estensione dell’ustione La determinazione dell’estensione dell’ustione serve a valutare l’entità del danno. In genere L’estensione dell’ustione è determinata con la regola del nove (Fig. 20-3). Negli adulti, ciascun arto superiore e la testa compreso il collo sono 9% della superficie corporea, gli arti inferiori, il tronco anteriore e il tronco posteriore sono ciascuno 18%, il perineo e i genitali sono l’1% della superficie corporea. Un altro metodo per valutare le ustioni più piccole è quello di stimare il palmo della mano del paziente come l’1% della superficie corporea e poi di sovrapporre visualmente questa misura sulla ferita per la determinazione della sua estensione. Questo metodo è utile per valutare ustioni da schizzo e altre ustioni con distribuzione irregolare. Nei bambini la testa ed il collo rappresentano una porzione della superficie del corpo relativamente più grande, la qual cosa è compensata dagli arti inferiori che occupano un’area relativamente più piccola. Nei bambini la testa ed il collo rappresentano il 21% della superficie corporea e ciascuna gamba il 13%, queste proporzioni con l’aumentare dell’età a poco a poco raggiungono quelle degli adulti. La formula di Berkow è usata per stimare in modo accurato l’estensione delle ustioni nei bambini (Tab. 20-3).
Cambiamenti sistemici Le ustioni importanti sono associate a rilascio massivo di mediatori dell’infiammazione, sia nella ferita sia nei tessuti (Fig. 20-4). Questi mediatori determinano vasocostrizione e vasodilatazione, aumentano la permeabilità capillare e l’edema sia localmente sia in organi distanti. L’edema generalizzato è dovuto a cambiamenti nelle forze di Starling sia nella pelle ustionata sia nella pelle non ustionata76. Inizialmente, la pressione idrostatica interstiziale nella pelle ustionata diminuisce notevolmente, e c’è un associato leggero aumento di pressione interstiziale nella pel-
Figura 20-3. Diagramma della superficie corporea. Questa figura mostra la percentuale relativa di specifiche aree anatomiche in relazione alla superficie corporea totale.
le non ustionata. Quando la pressione oncotica del plasma diminuisce e la pressione oncotica interstiziale aumenta come risultato della perdita di proteine indotta dall’aumentata permeabilità capillare, l’edema si forma nei tessuti ustionati e non ustionati. L’edema è più accentuato nei tessuti ustionati a causa della minore pressione interstiziale. Molti mediatori sono stati proposti per spiegare i cambiamenti di permeabilità dopo l’ustione, tra questi si possono citare l’istamina, la bradichinina, le ammine vasoattive, le prostaglandine, i leucotrieni, i fattori del complemento attivati e le catecolamine122. Nella pelle ustionata le mast cellule rilasciano una grande quantità di istamina subito dopo l’ustione, la qual cosa determina una caratteristica risposta nelle venule con l’aumento dello spazio giunzionale intercellulare20,79. Comunque, l’uso di antistaminici nella cura dell’edema da ustione ha avuto un limitato successo, eccetto, forse, per l’uso di antagonisti dei recettori H210. Inoltre le piastrine aggregate rilasciando serotonina hanno un ruolo importante nella formazione dell’edema. La serotonina agisce direttamente aumentando la resistenza vascolare polmonare ed indirettamente aggrava gli effetti della vasocostrizione da parte delle varie ammine vasoattive. Il blocco della serotonina migliora l’indice cardiaco, diminuisce la pressione arteriosa polmonare e diminuisce il consumo di ossigeno dopo l’ustione66. Quando l’agente antiserotoninergico metisergide fu somministrato ad animali dopo ustioni da liquido, la formazione dell’edema della ferita diminuì come risultato degli effetti locali45. Inoltre, con la somministrazione di alti dosi di vitamina C immediatamente dopo l’ustione
Permeabilità vascolare ed edema
Immunosoppressione
Alterazioni emodinamiche
Ustione grave
Diminuzione del flusso ematico renale
Aumento del metabolismo
Aumento della permeabilità della mucosa intestinale
Figura 20-4. Gli effetti sistemici delle ustioni gravi.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 20-3. Diagramma di Berkow per stimare l’estensione dell’ustione di isolati distretti corporei* Area Testa Collo Tronco anteriore Tronco posteriore Gluteo destro Gluteo sinistro Genitali Avambraccio destro Avambraccio sinistro Braccio destro Braccio sinistro Mano destra Mano sinistra Coscia destra Coscia sinistra Gamba destra Gamba sinistra Piede destro Piede sinistro
0-1 anni
1-4 anni
5-9 anni
10-14 anni
15-18 anni
Adulto
19 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 5,5 5,5 5 5 3,5 3,5
17 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 6,5 6,5 5 5 3,5 3,5
13 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 8 8 5,5 5,5 3,5 3,5
11 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 8,5 8,5 6 6 3,5 3,5
9 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 9 9 6,5 6,5 3,5 3,5
7 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 9,5 9,5 7 7 3,5 3,5
*Le stime sono determinate, scritte e quindi sommate per ottenere una determinazione accurata della superficie corporea ustionata.
si sono viste diminuzioni nei bisogni dei fluidi di rianimazione, presumibilmente a causa dei suoi effetti antiinfiammatori84. Un altro mediatore che presumibilmente ha un ruolo nei cambiamenti di permeabilità e nelle ridistribuzioni dei fluidi è il trombossano A2. Il trombossano è presente in grosse quantità nel plasma e nelle ferite dei pazienti ustionati.54,55 Questo potente vasocostrittore determina vasocostrizione ed aggregazione delle piastrine nella ferita, contribuendo alla crescita delle dimensioni della zona di stasi. Esso determina anche un’importante vasocostrizione mesenterica e una diminuzione del flusso ematico intestinale in modelli animali, la qual cosa compromette l’integrità della mucosa intestinale ed indebolisce la funzione immunologica dell’intestino102a, 117. I cambiamenti microvascolari inducono alterazioni cardiopolmonari caratterizzati da perdita del volume plasmatico, aumento delle resistenze vascolari periferiche e conseguente diminuzione della gittata cardiaca subito dopo il danno99. La gittata cardiaca rimane diminuita a causa della riduzione del volume ematico e aumento della viscosità ematica, come anche per la diminuita contrattilità cardiaca. In questa fase la depressione ventricolare è attribuita alla presenza nel fluido linfatico di un fattore circolante di depressione del miocardio, sebbene il fattore specifico non sia stato mai isolato44,68,77. Con la rianimazione la gittata cardiaca è ripristinata quasi completamente26. La diminuzione del volume ematico e della gittata cardiaca determina riduzione del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. Altri ormoni e mediatori indotti dallo stress come l’angiotensina, l’aldosterone, la vasopressina e il trombossano B2 riducono ulteriormente il flusso ematico renale immediatamente dopo l’ustione94. Questi effetti determinano oliguria, che, se non trattata, causerà necrosi tubulare acuta ed insufficienza renale. Prima del 1984, negli ustionati l’insufficienza renale acuta era quasi sempre fatale; dopo il 1984, comunque nuove tecniche di dialisi cominciarono ad essere ampiamente usate per sostenere i reni durante la convalescenza80. Gli ultimi dati indicano un tasso di mortalità dell’88% per adulti gravemente ustionati e del 56% per bambini severamente ustionati, nei quali si sviluppi l’insufficienza renale nel periodo dopo l’ustione25,73. La rianimazione precoce diminuisce l’incidenza dell’insufficienza renale e l’associato tasso di mortalità125. La risposta gastrointestinale all’ustione è caratterizzata da atrofia della mucosa, cambiamenti nell’assorbimento durante la digestione e aumento della permeabilità intestinale15,16,23,24,69,81,110. L’atrofia della mucosa del piccolo intestino avviene entro 12 ore dal danno in proporzione all’estensione dell’ustione ed è correlata all’aumento della morte delle cellule epiteliali da apoptosi23,124. Il citoscheletro del bordo a spazzola della mucosa va incontro a cambiamenti atrofici associati a vescicolazione dei microvilli e distruzione dei segmenti terminali a rete di actina. Questi ritrovamenti sono più pronunciati 18 ore dall’ustione, la qualcosa suggerisce che i cambiamenti nel citoscheletro, come quelli as-
sociati alla morte cellulare da apoptosi, sono processi implicati nei cambiamenti della mucosa intestinale43. L’ustione causa anche ridotto utilizzo di glucosio e amminoacidi, diminuito assorbimento di acidi grassi e riduzione dell’attività della lipasi nel bordo a spazzola16,18. Questi cambiamenti raggiungono il culmine nelle prime ore dall’ustione e la situazione ritorna alla norma da 48 a 72 ore dopo il trauma, un andamento temporale che procede parallelo all’atrofia della mucosa. La permeabilità dell’intestino alle macromolecole, le quali in condizioni normali sono respinte da una intatta barriera della mucosa, aumenta dopo l’ustione17,35. La permeabilità intestinale al polietilene glicole 3350, lactuloso e mannitolo aumenta dopo il danno, in proporzione all’estensione dell’ustione34,110. La permeabilità intestinale aumenta anche ulteriormente quando le ferite da ustione si infettano109. Uno studio con i destrani fluorescenti ha mostrato che le molecole più grandi sembrano attraversare la mucosa passando tra le cellule, mentre le molecole più piccole attraversano la mucosa passando attraverso le cellule epiteliali, presumibilmente per mezzo del meccanismo della pinocitosi e della vescicolazione8. I cambiamenti nel flusso ematico intestinale sono collegati ai cambiamenti della permeabilità. Si è dimostrato che il flusso ematico intestinale diminuisce in animali non rianimati, un cambiamento che è stato associato ad un aumento della permeabilità intestinale a 5 ore dall’ustione67. Questo effetto era terminato a 24 ore. Si è dimostrato che l’ipotensione sistolica avviene nelle prime ore dopo l’ustione in animali con il 40% di superficie corporea ustionato a tutto spessore. Si è provato che in questi animali esiste una correlazione inversa tra flusso ematico e permeabilità a Candida albicans49. Le ustioni determinano una depressione globale della funzione immunologica, la qualcosa è tipicamente dimostrata dalla sopravvivenza prolungata degli alloinnesti di pelle sulle ferite da ustione. Inoltre i pazienti ustionati sono a grande rischio per un alto numero di complicanze infettive, che includono l’infezione batterica della ferita, la polmonite e le infezioni fungine e virali. Questa suscettibilità è determinata dalla depressione della funzione cellulare a tutti i livelli del sistema immunitario, includendo l’attivazione e l’attività dei neutrofili, macrofagi, linfociti T e linfociti B. Con ustioni maggiori del 20% della superficie corporea, la disfunzione di queste funzioni immunitarie è proporzionale all’estensione dell’ustione98. Dopo l’ustione la produzione dei macrofagi è diminuita, la qualcosa è correlata con la produzione spontanea di regolatori negativi della crescita delle cellule mieloidi47. Questo effetto è aumentato dalla presenza delle endotossine e può essere parzialmente diminuito con la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (“granulocyte colony-stimulating factor”, G-CSF) o con l’inibizione della prostaglandina E246,48. I ricercatori hanno trovato che i livelli di G-CSF sono realmente aumentati dopo ustioni importanti. Comunque, nel midol-
USTIONI
lo spinale l’espressione del recettore per il G-CSF è diminuita, la qual cosa può, in parte, contribuire alla immunodeficienza presente nelle ustioni112. Dopo l’ustione la conta totale dei neutrofili è inizialmente aumentata, un fenomeno che è collegato con la diminuita morte cellulare da apoptosi21. Inoltre, i neutrofili presenti sono disfunzionali in termine di diapedesi, chemotassi e fagocitosi. Questi effetti sono spiegati, in parte, da una carenza nell’espressione del gene CD11b\CD18 dopo stimoli infiammatori, da diminuita attività respiratoria associata ad una diminuzione nell’attività p47-phox e dalla disfunzione dei meccanismi dell’actina correlati alle risposte di motilità dei neutrofili106,108,120. Dalle 48 alle 72 ore dopo la conta dei neutrofili diminuisce analogamente a quella dei macrofagi e con cause similari112. La funzione delle cellule T-helper è depressa dopo una ustione importante la qual cosa è associata a spostamento dalla risposta del linfocita T-helper 1 (TH1) basata sull’interleuchina-2 e sull’interferrone-gamma verso la risposta del linfocita T-helper 2 (TH2)72,129. La risposta TH2 è caratterizzata dalla produzione di interleukina 4 e di interleukina 10. La risposta TH1 è importante nella difesa immunitaria cellulo-mediata, mentre la risposta TH2 è importante nelle risposte anticorpali alle infezioni. Quando questa polarizzazione aumenta, allo stesso modo aumenta il tasso di mortalità128. La somministrazione di anticorpi contro l’interleukina 10 e di ormone della crescita ha parzialmente invertito la risposta ed ha migliorato il tasso di mortalità in animali ustionati74,114-115. L’ustione danneggia anche l’attività dei linfociti T citotossici proporzionalmente all’estensione del danno, pertanto aumentando il rischio di infezione particolarmente da funghi e virus. L’escissione precoce delle ferite da ustione migliora l’attività delle cellule T citotossiche71. Dopo ustioni importanti e dopo la rianimazione, si sviluppa l’ipermetabolismo, che è caratterizzato da tachicardia, aumentata gittata cardiaca, elevata spesa energetica, aumentato consumo di ossigeno, proteolisi e lipolisi massive e importanti perdite di nitrogeno. Anche se questa risposta è vista in tutti i traumi maggiori essa è presente nelle sue forme più accentuate nelle gravi ustioni, nelle quali questa risposta può durare per mesi determinando una massiva perdita di peso e una diminuzione della forza (particolarmente quando la forza è necessaria per riprendersi dalle complicazioni associate alla patologia). Queste alterazioni del metabolismo sono dovute in parte al rilascio di ormoni catabolici che includono catecolamine, glucocorticoidi e glucagone123. Le catecolamine agiscono direttamente ed indirettamente ad aumentare la disponibilità del glucosio attraverso la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatica e la disponibilità di acidi grassi attraverso la lipolisi periferica. Gli effetti diretti sono attraverso recettori alfa e beta adrenergici su epatociti e lipociti. Gli effetti indiretti sono mediati attraverso la stimolazione di recettori adrenergici nel tessuto endocrino nel pancreas, che causa un aumento relativo del rilascio di glucagone rispetto all’insulina. Normalmente il rilascio del glucagone determina un aumento della produzione epatica di glucosio e della lipolisi periferica, mentre l’insulina ha gli effetti opposti. La stimolazione adrenergica dei recettori beta adrenergici all’interno del pancreas aumenta il rilascio di entrambi, glucagone e insulina, ma la concomitante stimolazione degli alfa recettori ha un effetto inibitorio maggiore sull’insulina che sul glucagone, risultando in un rilascio netto di glucagone maggiore rispetto all’insulina. Inoltre gli effetti del rilascio del glucagone mediato dalle catecolamine prevale sugli effetti dell’insulina nella produzione di glucosio ed acidi grassi. Gli ormoni glucocorticoidi rilasciati mediante l’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico sono rilasciati tramite stimolazione nervosa. Il cortisolo ha simili azioni sui substrati energetici ed induce resistenza all’insulina, che si somma all’iperglicemia dovuta al rilascio di glucosio dal fegato. Le catecolamine, quando conbinate con il glucagone e con il cortisolo, aumentano il rilascio di glucosio, che, inizialmente, potrebbe essere benefico poiché il glucosio è il principale substrato energetico delle cellule infiammatorie così come del tessuto nervoso. Le scorte di substrato per la gluconeogenesi epatica sono prodotte dalla proteolisi e in qualche modo dalla lipolisi periferica. Le proteine strutturali e costitutive, degradate ad aminoacidi, entrano nel (1) ciclo dell’acido tricarbossilico per la produzione di energia, (2) nel fegato per essere usati come substrato per la gluconeogenesi, o (3) per la sintesi delle proteine della fase acuta. La maggior parte delle proteine disponibili nel corpo per questo processo è localizzata nel tessuto muscolare, pertanto i muscoli vengono privati dei loro mattoni strutturali. L’acido
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lattico e l’alanina sono importanti intermediari che sono rilasciati in proporzione all’estensione del danno. Anche la glutamina è rilasciata in grandi quantità, la qual cosa può privare le riserve del tessuto muscolare fino al 50% della concentrazione normale28. Dopo la conversione a piruvato od ossalacetato, questi aminoacidi formano glucosio con una perdita netta di adenosina trifosfato. Diciotto dei 20 aminoacidi sono glucogenici e possono essere usati per la sintesi di glucosio. L’aumento della sintesi delle proteine della fase acuta nel fegato include composti come la proteina C-reattiva, il fibrinogeno, l’alfa2-macroglobulina ed alcuni fattori del complemento. La lipolisi periferica, mediata dagli ormoni catabolici, è un altro elemento principale della risposta metabolica all’ustione grave. L’aumento di catecolamine, glucagone e cortisolo stimola negli adipociti la stessa o una simile lipasi intracellulare ormono sensibile al rilascio di acidi grassi liberi. Questi sono distribuiti al fegato dove sono ossidati per ottenere energia, riesterificati a trigliceridi e depositati nel fegato o ulteriormente immagazzinati per il trasporto ad altri tessuti attraverso le lipoproteine a densità molto bassa. Il glicerolo derivante dal catabolismo dei grassi entra nella gluconeogenesi a livello del gliceraldeide trifosfato dopo fosforilazione. Nei pazienti ustionati, la velocità della lipolisi è estrema, e il metabolismo dei grassi nel fegato può essere compromesso a causa dell’eccesso dei grassi circolanti. La produzione dei grassi epatici in questa situazione si pensa sia secondaria al sovraccarico dei normali enzimi metabolici o forse ad una soppressione dei meccanismi in cui sono coinvolti gli acidi grassi come risultato di manipolazioni degli ormoni o delle citochine associate con il danno127. Il catabolismo dopo l’ustione può esser paragonato alle perdite di nitrogeno viste nel digiuno. Durante lo stato di digiuno, l’ipoglicemia causa il rilascio di catecolamine e di glucagone, che segnala al fegato di passare dall’immagazzinamento di glucosio alla produzione di glucosio. La lipolisi e la proteolisi periferiche aumentano per garantire il substrato per la gluconeogenesi attraverso la degradazione dei grassi ad acetil-coenzima A e delle proteine ad amminoacidi. Queste sostanze intermedie si devono combinare con l’ossalacetato per entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici per produrre adenosina trifosfato. Durante il digiuno o lo stress, il glucosio è ottenuto dall’ossalacetato disponibile, riducendo così le concentrazioni di ossalacetato. L’eccesso di acetil-coenzima A è utilizzato per formare acetoacetato, 3-idrossibutirrato e acetone. Questi composti, conosciuti come corpi chetonici, aumentano in concentrazione, la qualcosa nel digiuno determina una inibizione della proteolisi e una diminuzione della utilizzazione del glucosio. In definitiva viene ad instaurarsi un metabolismo basato sugli acidi grassi per la produzione di energia. Ciò che differenzia il catabolismo da ustione da quello da digiuno è il rilascio continuo di ormoni catabolici, che mantengono la proteolisi e la produzione di glucosio indipendentemente dagli effetti dei corpi chetonici. Poiché la proteolisi e l’utilizzazione di glucosio continuano dopo l’ustione, l’uso dei grassi come sorgente di energia è diminuito rispetto al digiuno123. La descrizione classica delle fasi del “riflusso” e del “flusso” (ebb and flow phases) della risposta alla malattia ed al trauma merita di essere menzionata. La fase del “riflusso” è caratterizzata da una risposta metabolica bassa, ipotermia e bassa gittata cardiaca. Questa fase spesso coincide con l’inizio della malattia o il momento del trauma. Dopo la rianimazione questo stato lascia il posto alla fase del “flusso”, che è caratterizzata da alta gittata cardiaca e consumo di ossigeno, aumentata produzione di calore, iperglicemia ed un tasso metabolico elevato. Moore ha aggiunto a queste definizioni le parti cataboliche ed anaboliche della fase del “flusso” della guarigione89. La durata della parte catabolica della fase del “flusso” dipende anche dal tipo di trauma e dall’efficacia degli interventi terapeutici. Anche la frequenza e la gravità delle complicanze hanno importanza sulla durata di questa fase della guarigione, che in pazienti gravi può durare per settimane. La parte anabolica della fase del “flusso” è caratterizzata da un lento riaccumulo di proteine e grasso. Questa fase perdura per settimane e mesi dopo la malattia. Due gruppi di agenti, oltre agli ormoni, sono probabilmente coinvolti nell’ipercatabolismo che segue l’ustione grave. Uno di questi è un diverso gruppo di proteine chiamate citochine, che sono rilasciate da una varietà di cellule. Esse funzionano soprattutto in modo autocrino e paracrino, sebbene in stati patologici possano essere presenti a livelli più alti nel sistema circolatorio. L’altro gruppo è rappresentato da mediatori lipidici, che includono prostaglandine, leucotrieni e fattore attivatore delle piastrine. L’esatta relazione delle citochine e dei mediatori
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
lipidici dell’infiammazione con gli ormoni tradizionali nella generazione e nel mantenimento dell’ipercatabolismo rimane da stabilire.
TRATTAMENTO INIZIALE DELLE USTIONI Preospedalizzazione Prima di esser sottoposto ad ogni specifico trattamento, i pazienti ustionati devono essere allontanati dalla sorgente del trauma e il processo di ustione interrotto. Un trauma da inalazione dovrebbe essere sempre sospettato e ossigeno al 100% dovrebbe essere somministrato con maschera facciale. Mentre si allontana il paziente dalla fonte dell’ustione, deve essere posta attenzione a che il soccorritore non diventi un’altra vittima. I soccorritori dovrebbero esser sempre consapevoli che possono ustionarsi dal contatto con i pazienti o con gli abiti dei pazienti. Precauzioni universali comprendenti guanti, casacche, maschera e protezione per gli occhi dovrebbero essere usate qualora ci sia la possibilità di un contatto con sangue o liquidi corporei. I vestiti bruciati dovrebbero essere rimossi prima possibile per prevenire ulteriori danni. Tutti gli anelli, orologi, gioielli e cinture dovrebbero essere rimossi poiché trattengono calore e possono produrre un effetto da laccio. Acqua a temperatura ambiente può essere versata sulla ferita entro 15 minuti dal danno per diminuire la profondità dell’ustione, ma ogni successiva misura di raffreddamento dell’ustione dovrebbe essere evitata onde evitare ipotermia durante la rianimazione.
Valutazione iniziale Così come per ogni paziente traumatizzato, la valutazione iniziale di un paziente ustionato si divide in una fase primaria ed una secondaria. Nella fase primaria le condizioni che mettono in pericolo la vita sono prontamente identificate e trattate. In una fase secondaria si procede ad una valutazione più completa del paziente. L’esposizione a gas ad alta temperatura e fumo porta a danni alle vie aree superiori. Danno diretto alle vie aeree superiori risulta in edema, che in combinazione con edema generalizzato associato con l’ustione grave, può ostruire le vie aeree. Il danno alle vie aeree deve essere sospettato nei casi di ustioni facciali, vibrisse bruciacchiate, sputo carbonaceo e tachipnea. L’ostruzione delle vie aeree superiori potrebbe evolvere rapidamente e lo stato respiratorio deve essere continuamente monitorizzato per valutare la necessità di un controllo delle vie aeree e di un supporto ventilatorio. La raucedine progressiva suggerisce un’ostruzione incombente delle vie aeree e il paziente dovrebbe essere intubato precocemente prima che l’edema distorca l’anatomia delle vie aeree superiori. Il torace dovrebbe essere scoperto per valutare la respirazione; la pervietà delle vie aeree da sola non garantisce un’adeguata ventilazione. I movimenti ventilatori del torace e suoni respiratori regolari con un ritorno della CO2 dal tubo endotracheale assicura un adeguato scambio d’aria. La pressione arteriosa può esser difficile da ottenere in pazienti ustionati con estremità edematose o carbonizzate. Il polso può essere usato come misura indiretta della circolazione; comunque la maggior parte dei pazienti ustionati rimane tachicardica anche con un’adeguata rianimazione. Per la prima fase di valutazione dei pazienti ustionati, la presenza dei polsi alle estremità distali potrebbe essere sufficiente a valutare la circolazione in attesa che migliori monitoraggi, come ad esempio misurazioni della pressione arteriosa e del volume delle urine, possano essere ottenuti. In quei pazienti coinvolti in un’esplosione o in un trauma da decelerazione, c’è la possibilità di danno al midollo spinale. Appropriata stabilizzazione della colonna vertebrale cervicale deve essere ottenuta con qualunque misura necessaria, incluso l’uso di collari cervicali per mantenere la testa immobilizzata fino a quando la situazione può essere valutata.
Trattamento della ferita Il trattamento in fase preospedaliera della ferita da ustione è semplice perché richiede soltanto la protezione dall’ambiente con l’applicazione di una medicazione o lenzuolo pulito e asciutto per coprire la parte coinvolta. Medicazioni bagnate non dovrebbero essere usate. Durante il trasporto il paziente dovrebbe essere avvolto in un lenzuolo per minimizzare la perdita di calore e per controllare la temperatura. Per
diminuire il dolore il primo passo è coprire le ferite in modo da prevenire il contatto con le terminazioni nervose esposte. Iniezioni intramuscolari o sottocutanee di narcotici per il trattamento del dolore non dovrebbero mai essere usate perché l’assorbimento del farmaco è diminuito a causa della vasocostrizione periferica. Questo potrebbe diventare un problema più tardi quando il paziente è rianimato, e la vasodilatazione aumenta l’assorbimento del narcotico accumulato con conseguente apnea. Piccole dosi di morfina per via endovenosa possono essere date dopo completa valutazione del paziente e dopo averne giudicato la sicurezza da parte di un medico esperto.
Trasporto Un trasporto rapido e incontrollato del paziente ustionato non è una priorità, eccetto quando coesistano altre condizioni che ne mettano in pericolo la sopravvivenza. Nella maggior parte degli incidenti da cui risultino ustioni importanti, il trasporto via terra delle vittime all’ospedale ricevente è appropriato. Il trasporto via elicottero è di uso più frequente quando la distanza tra il luogo dell’incidente e l’ospedale è da 30 a 150 miglia o quando le condizioni del paziente lo impongano. Per distanze più lunghe di 150 miglia il trasporto aereo è il più appropriato. Qualunque sia il mezzo di trasporto, esso dovrebbe essere di volume appropriato e avere un’attrezzatura di emergenza pronta all’uso, e a bordo ci dovrebbe essere personale esperto ovvero un infermiere, un medico, paramedici, terapisti della respirazione, che hanno familiarità con il paziente traumatizzato87.
Rianimazione L’adeguata rianimazione del paziente ustionato dipende dall’inizio e dal mantenimento di un accesso venoso affidabile. Ritardi nell’inizio della rianimazione dei pazienti ustionati risultano in una prognosi peggiore e i ritardi dovrebbero essere minimizzati. Il migliore accesso venoso è ottenuto per mezzo di corti cateteri periferici nella pelle non ustionata; comunque le vene nella zona ustionata possono essere usate piuttosto che non avere accesso venoso. Le vene superficiali sono spesso trombizzate nelle lesioni a tutto spessore e, quindi, non sono utilizzabili per l’incannulazione. Il “cutdown” della vena safena è utile in casi di accesso difficile ed è preferito all’incannulazione di una vena centrale a causa della minore incidenza di complicanze. Nei bambini al di sotto dei sei anni, l’accesso intramidollare nella tibia prossimale può essere usato in mani esperte fino a quando l’accesso venoso sia ottenuto. La soluzione di Ringer lattato privo di destrosio è il liquido di scelta eccetto in bambini di età inferiore ai 2 anni, i quali dovrebbero ricevere Ringer lattato al 5% di destrosio. La velocità di infusione iniziale può essere rapidamente calcolata moltiplicando la superficie ustionata per il peso del paziente in kg e poi dividendo per 8. Per esempio la velocità di infusione per un uomo di 80 kg con una ustione del 40% della superficie corporea dovrebbe essere 80 kg × 40% superficie corporea /8 = 400 ml per ora. Questa velocità dovrebbe essere continuata fino a quando un calcolo formale del fabbisogno di liquidi sia effettuato. Molte formule sono state elaborate per determinare l’esatto ammontare di fluidi da infondere nel paziente ustionato, esse derivano da studi sperimentali sulla fisiopatologia dello shock da ustioni. Baxter 7 ha posto le basi per i protocolli moderni della rianimazione infusoria. Si è visto che il liquido dell’edema delle ferite da ustioni è isotonico e contiene la stessa quantità di proteine del plasma e che la perdita più grande di liquidi avviene nell’interstizio. Vari volumi di liquido intravascolare sono stati usati per determinare la quantità ottimale in termini di gittata cardiaca e volume extracellulare in un modello di ustione nel cane, tale valore ottimale è stato applicato in clinica usando la formula di Parkland. I cambiamenti di volume plasmatico non erano correlati al tipo di liquido di rianimazione nelle prime 24 ore, ma dopo questo periodo le soluzioni colloidali potevano aumentare il volume plasmatico della quantità somministrata. Sulla base di questi dati si è concluso che le soluzioni colloidali non dovrebbero essere usate nelle prime 24 ore fino a quando la permeabilità capillare sia tornata alla quasi normalità. Altri studiosi hanno controbattuto che la normale permeabilità capillare è ripristinata in qualche modo più precocemente dopo l’ustione (dalle 6 alle 8 ore), e quindi i colloidi potrebbero essere usati prima19. Nello stesso tempo, Moncrief e Pruitt99 hanno mostrato gli effetti emodinamici della rianimazione infusoria nelle ustioni, giungendo all’elaborazione della formula di Brooke. Essi hanno dimostrato che
351
USTIONI
TABELLA 20-4. Formule di rianimazione Formula Parkland Brooke Galveston (per pazienti pediatrici)
Volume di cristalloidi
Volume di colloidi
Acqua libera
4 ml/kg/% superficie corporea ustionata 1,5/kg/% superficie corporea ustionata 5.000 ml/m2 ustionati + 1.500 ml/m2 totali
Nessuno
Nessuna
0,5 ml/kg/% superficie corporea ustionata Nessuno
2,0 L Nessuna
Queste formule sono linee guida per la somministrazione iniziale di fluidi dopo l’ustione. La risposta alla rianimazione infusoria dovrebbe essere continuamente monitorata e cambiamenti nella velocità di infusione dovrebbero essere fatti di conseguenza.
la rianimazione causava una diminuzione obbligatoria del 20% nel volume sia del fluido extracellulare sia del plasma, tale fenomeno si concludeva entro le prime 24 ore. Nelle seconde 24 ore, il volume plasmatico ritornava nella norma con la somministrazione di colloidi. La gittata cardiaca era bassa nel primo giorno nonostante la rianimazione, ma essa successivamente aumentava a livelli al di sopra della norma quando si stabiliva la fase di “flusso” dell’ipermetabolismo. A partire da questi studi, è stato provato che molto del fabbisogno di liquidi è dovuto all’aumentata permeabilità dei capillari che permette il passaggio di larghe molecole entro lo spazio interstiziale con il conseguente aumento della pressione osmotica colloidale extravascolare. Il volume intravascolare segue il gradiente pressorio fino ai tessuti sia nelle zone ustionate sia nei tessuti integri. Circa il 50% del fabbisogno di liquidi è sequestrato nei tessuti non danneggiati nelle ustioni del 50% della superficie corporea39. Le soluzioni saline ipertoniche hanno vantaggi teorici nella rianimazione dei pazienti ustionati. Queste soluzioni diminuiscono l’assunzione netta di fluidi, l’edema, e aumentano il flusso linfatico probabilmente attraverso il trasferimento di liquido dallo spazio intracellulare all’interstizio37,88. Quando si usano queste soluzioni, si deve evitare l’ipernatremia, e si raccomanda che le concentrazioni di sodio nel siero non dovrebbero superare i 160 mEq/dl122. In ogni modo si deve notare che pazienti con più del 20% della superficie corporea ustionata, che erano randomizzati alla rianimazione con le soluzioni saline ipertoniche o con il Ringer lattato, non ebbero differenze significative nel fabbisogno di volume di liquidi o cambiamenti dell’aumento di peso percentuale53. Altri studiosi hanno dimostrato un’aumentata incidenza di insufficienza renale con soluzioni ipertoniche che ha frenato ulteriori sforzi in quest’area di ricerca. Alcuni centri ustioni usano con successo una soluzione ipertonica modificata aggiungendo un’ampolla di sodio bicarbonato (50 mEq) ad 1 l di soluzione di Ringer lattato42. Ulteriori ricerche dovrebbero essere fatte per determinare la formula ottimale per ridurre la formazione dell’edema e mantenere un’adeguata funzione cellulare. La maggior parte dei centri ustione usa qualche cosa di simile alla formula di Parkland o di Brooke, in base alle quali differenti quantità di cristalloidi e di colloidi vengono somministrate durante le prime 24 ore (Tab. 20-4). I liquidi generalmente sono cambiati durante le seconde 24 ore aumentando l’uso dei colloidi. Queste sono linee guida per guidare la somministrazione della quantità di fluidi necessaria per mantenere una perfusione adeguata. Questa è facilmente monitorata in pazienti ustionati con normale funzione renale seguendo il volume di urine, che dovrebbe essere di 0,5 ml/kg/h negli adulti e 1,0 ml/kg/h nei bambini. Cambiamenti nella somministrazione dei fluidi intravenosi dovrebbero essere fatti ogni ora sulla base della risposta del paziente allo specifico volume di fluido somministrato. Per bambini ustionati, le formule che sono comunemente usate sono modificate tenendo conto dei cambiamenti nei rapporti tra superficie e massa corporee. Questi cambiamenti sono necessari perché un bambino con un’ustione paragonabile a quella di un adulto ha bisogno di una maggiore quantità di fluidi per chilogrammo52. La formula di Galveston usa 5.000 ml/m2 di superficie corporea in m2 + 1500 ml/m2 di superficie corporea per mantenimento nelle prime 24 ore. Questa formula tiene conto sia dei bisogni di mantenimento sia degli aumentati fabbisogni di liquidi di un bambino ustionato. Tutte le formule della Tabella 20-4 calcolano il volume dato nelle prime 24 ore, di cui la metà è somministrata nelle prime 8 ore.
Per evitare i reflussi associati con l’ileo intestinale, un sondino nasogastrico dovrebbe essere inserito in tutti i pazienti con ustioni importanti per decomprimere lo stomaco. Questo è di particolare importanza per tutti i pazienti trasportati per via aerea ad elevate altitudini. Inoltre a tutti i pazienti dovrebbe essere vietata l’assunzione per os di qualsiasi cosa fino a quando il trasferimento sia compiuto. La decompressione dello stomaco è di solito necessaria perché il paziente apprensivo deglutirà considerevoli quantità di aria con conseguente distensione dello stomaco. Le raccomandazioni per la profilassi antitetanica sono basate sulle condizioni della ferita e sulla storia di immunizzazione del paziente. Tutti i pazienti con ustioni maggiori del 10% della superficie corporea dovrebbero ricevere 0,5 ml di tossina tetanica. Se il paziente non è stato immunizzato o non ricorda, o l’ultimo richiamo è stato somministrato più di dieci anni prima, è opportuno anche somministrare 250 unità di imunoglobuline antitetaniche.
Escarotomie Quando un’ustione di secondo grado profondo e terzo grado coinvolge la circonferenza di un’estremità, la circolazione periferica all’arto può essere compromessa. Lo sviluppo di edema generalizzato al di sotto di un’escara non distensibile impedisce il ritorno venoso e alla fine diminuisce l’afflusso arterioso alle parti distali. L’insorgenza di insensibilità e parestesie nell’arto e l’aumento del dolore nelle dita ne permettono la diagnosi. L’afflusso arterioso può essere stimato attraverso i segnali Doppler delle arterie digitali e delle arcate palmari e plantari degli arti coinvolti. Anche il riempimento capillare può essere valutato. Le estremità a rischio sono identificate o attraverso il giudizio clinico o per mezzo della misura della pressione tissutale maggiore di 40 mmHg. Per queste estremità si procede alle escarotomie, che rappresentano la detenzione dell’escara da ustione eseguita a letto del paziente incidendo il lato laterale e mediale dell’arto con un bisturi freddo o un bisturi elettrico. Tutta l’escara costrittiva deve essere incisa longitudinalmente per eliminare completamente l’ostacolo al flusso sanguigno. Le incisioni sono eseguite nelle eminenze tenar e ipotenar e lungo i lati dorsolaterali delle dita per aprire completamente la mano se è coinvolta (Fig. 205). Se è chiaro che la ferita avrà bisogno di escissione ed innesto a causa della profondità, le escarotomie sono i procedimenti più sicuri per ripristinare la perfusione del tessuto sottostante non ustionato fino a quando l’escissione non venga effettuata. Se la compromissione muscolare è stata di lunga durata, la riperfusione dopo escarotomia può causare iperemia reattiva e la formazione di ulteriore edema nel muscolo rendendo necessaria la sorveglianza continua dell’estremità distale. L’aumento della pressione compartimentale muscolare può rendere necessarie le fasciotomie. Le complicanze più frequenti associate con
Figura 20-5. Escarotomie suggerite. Negli arti che hanno bisogno di escarotomie le incisioni sono eseguite sul lato mediale e laterale delle estremità attraverso lo spessore intero dell’escara. Nel caso della mano, le incisioni vengono fatte sui lati mediali e laterali delle dita e sul dorso.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
queste procedure sono la perdita di sangue e il rilascio di metaboliti anaerobici, causando ipotensione transitoria. Se la perfusione distale non migliora con questi provvedimenti, l’ipotensione centrale da ipovolemia dovrebbe essere sospettata e trattata. Un’escara costrittiva a livello del tronco può causare un fenomeno simile, con conseguente diminuita ventilazione a causa della limitazione delle escursioni del torace. Qualsiasi diminuzione nella ventilazione di un paziente ustionato dovrebbe indurre alla ispezione del torace e ad effettuare escarotomie appropriate per eliminare la costrizione e permettere adeguati volumi respiratori. Questo bisogno diventa evidente in un paziente dipendente da un ventilatore a controllo volumetrico in cui il picco di pressione delle vie respiratorie aumenta.
DANNI DA INALAZIONE Uno dei fattori maggiori che contribuisce alla morte dei pazienti ustionati è la presenza del danno da inalazione. Il danno da fumo aggiunge un altro centro infiammatorio all’ustione e impedisce lo scambio normale di gas vitale per pazienti critici. Il danno da inalazione aumenta il tempo passato alle dipendenze del ventilatore meccanico la qualcosa è un forte fattore prognostico di mortalità125. La diagnosi precoce e la prevenzione delle complicanze sono necessarie per diminuire l’indice di morbilità e mortalità associato a questa condizione. Nel trauma da inalazione, il danno è causato principalmente dalle tossine inalate. Il calore è disperso nelle vie aeree superiori, mentre le particelle raffreddate di fumo e tossine sono trasportate distalmente fino ai bronchi e agli alveoli. Quindi il danno alle vie aeree è principalmente di natura chimica. Il diretto danno termico al polmone è visto raramente perché il calore è disperso nella faringe. Un’eccezione è l’inalazione di vapore ad alta pressione, la cui capacità di trasportare calore è 4.000 volte più grande di quella dell’aria. La risposta all’inalazione di fumo è un importante e immediato aumento del flusso sanguigno nelle arterie bronchiali con la formazione di edema e aumento del flusso linfatico del polmone2. La linfa del polmone in questa situazione è simile al siero, dimostrando che la permeabilità capillare è molto aumentata5. Una più lunga esposizione al fumo aumenta la dilatazione delle vie aeree prossimali ed influenza le parti distali del polmone. L’edema che risulta è associato con un aumento dei neutrofili nel polmone, e si ritiene che queste cellule possano essere i principali mediatori del danno polmonare associato a questo trauma. I neutrofili rilasciano proteasi e radicali liberi dell’ossigeno che possono produrre dieni coniugati attraverso la perossidazione dei lipidi. Alte concentrazioni di neutrofili sono presenti nella linfa e nel tessuto del polmone dopo il danno da inalazione, la qualcosa suggerisce che l’aumentata concentrazione di neutrofili è attiva nella produzione di materiali citotossici82. Quando si è proceduti ad una diminuzione di neutrofili prima di indurre un danno da mostarda azotata l’aumento del flusso linfatico polmonare e i livelli dei dieni coniugati sono marcatamente ridotti6. Un’altra caratteristica del danno da inalazione è la separazione delle cellule epiteliali ciliate dalla membrana basale seguita dalla formazione di essudato nelle vie aeree. L’essudato consiste di proteine trovate nella linfa del polmone ed eventualmente si organizza per formare calchi di fibrina (Fig. 20-6). Nella pratica clinica, questi calchi di fibrina possono essere difficili da eliminare con tecniche di suzione tradizionali e richiedono la rimozione per via broncoscopica. Inoltre questi calchi formando una valvola a palla determinano ulteriore barotrauma a zone circoscritte del polmone. Durante l’inspirazione il diametro delle vie aeree aumenta e il flusso d’aria passa oltre il calco fino a raggiungere le vie aeree distali. Durante l’espirazione, il diametro delle vie aeree diminuisce e il calco occlude le vie respiratorie, impedendo all’aria inalata di uscire. L’aumento di volume porta ad aumenti di pressione localizzati che sono associati a numerose complicanze, includendo pneumotorace e diminuita compliance polmonare126. Il danno da inalazione di fumo è spesso correlato ad una storia clinica di esposizione a fumo in uno spazio chiuso, raucedine, rantoli e sputo carbonaceo. Può essere associato anche ad ustioni del viso e peli del vestibolo nasale bruciacchiati. Ciascuno di questi segni ha scarsa sensitività e specificità; pertanto, la diagnosi definitiva deve essere stabilita con l’uso della broncoscopia e meno comunemente con l’uso dello scanning ventilatorio con lo xenon 133. La broncoscopia può mostrare precoci cambiamenti infiammatori come ad esempio erite-
Figura 20-6. Calco bronchiale trovato all’autopsia di un paziente con danno da inalazione.
ma, ulcerazione e prominenza dei vasi sanguigni oltre alla colorazione carbonacea in posizione infraglottica. Anche i segni di eritema ed ulcerazione delle vie aeree da soli sono aspecifici, ed essi devono essere inquadrati con l’intera presentazione clinica per verificare la presenza di un danno da inalazione significante. Lo scanning ventilatorio con lo xenon 133 mostra aree del polmone che trattengono l’isotopo 90 secondi dopo l’iniezione intravenosa, indicando ostruzione segmentale delle vie aeree secondaria al trauma da inalazione. Molti di questi pazienti hanno bisogno di ventilazione meccanica per mantenere lo scambio dei gas, e ripetute broncoscopie possono mostrare ulcerazioni in continuità delle vie aeree con la formazione di tessuto di granulazione, formazione di essudato, ispessimento delle secrezioni ed edema focale. Alla fine, le vie aeree guariscono con la sostituzione dell’epitelio ciliato distaccatosi con cellule squamose e cicatrice. Il decorso clinico dei pazienti con danno da inalazione si divide in tre stadi. Il primo è l’insufficienza polmonare acuta. I pazienti con danno polmonare severo possono iniziare a mostrare segni di insufficienza polmonare a partire dal momento del trauma con asfissia, avvelenamento da monossido di carbonio, broncospasmo e ostruzione delle vie aeree superiori. Segni clinici di danno parenchimale con ipossia non sono comuni durante questa fase. Il secondo stadio avviene dalle 72 alle 96 ore dopo il trauma ed è associato con aumento dell’acqua extravascolare nei polmoni, ipossia e sviluppo di diffusi infiltrati lobari. Questa situazione è clinicamente simile alla “adult respiratory distress syndrome” (sindrome da insufficienza respiratoria dell’adulto). Il terzo stadio è caratterizzato dalla broncopolmonite, la quale sopravviene fino al 60% di questi pazienti. In genere queste infezioni si manifestano dai tre ai dieci giorni dopo l’ustione e sono caratterizzate dall’espettorazione di grossi calchi di muco formatosi nel tratto tracheobronchiale. La differenziazione della polmonite dalla tracheobronchite è difficile in questo stadio, la broncoscopia con lavaggio può essere di aiuto102. Le polmoniti precoci in genere sono causate dalla specie Stafilococco penicillina-resistente, mentre dopo 5-7 giorni, il cambiamento della flora batterica della ferita da ustione si riflette nell’apparizione nel polmone delle specie gram-negative, specialmente lo Pseudomonas. Fenomeni di valvola a palla e barotraumi associati all’uso dei ventilatori sono anche caratteristiche tipiche di questo periodo. La terapia del danno da inalazione ha lo scopo di mantenere aperte le vie aeree e di massimizzare lo scambio dei gas mentre il polmone guarisce. Un paziente che tossisce con vie aeree aperte può eliminare le secrezioni con efficienza, e questi pazienti dovrebbero essere trattati senza ventilazione meccanica se possibile. Se l’insufficienza respiratoria è imminente, si dovrebbe procedere all’intubazione, con frequente fisioterapia toracica e aspirazioni attuate per mantenere la pulizia dei polmoni (Tab. 20-5). Ci può essere bisogno di frequenti broncoscopie per pulire le secrezioni ispessite. La ventilazione meccanica dovrebbe essere usata per garantire lo scambio dei gas con il minore barotrauma possibile. La “ ipercapnia permissiva” può essere usata con frequenze e volumi ventilatori più bassi in modo da mantenere il pH arterioso al di
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USTIONI
TABELLA 20-5. Indicazioni cliniche all’intubazione Criterio
Valore
PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) Pa/FIO2 Insufficienza respiratoria/ventilatoria Edema delle vie aeree superiori
< 60 > 50 (in modo acuto) < 200 Incombente Grave
sopra di 7,25 così minimizzando le pressioni positive delle vie aeree date dal ventilatore. Tensioni di ossigeno arterioso sopra 60 (oppure una saturazione di ossigeno sopra il 92%) sono tollerate per minimizzare la tossicità dell’ossigeno nei riguardi dei polmoni. Quando le condizioni cliniche migliorano fino al punto che il paziente può essere reso indipendente dal supporto ventilatorio, la concentrazione di ossigeno, la pressione positiva a fine espirazione, e i volumi e frequenze ventilatorie dovrebbero essere diminuiti in modo graduale fino a quando il paziente può essere estubato. Questo può durare numerose settimane. Le terapie inalatorie sono state efficaci nel migliorare la pulizia delle secrezioni tracheobronchiali e nel diminuire il broncospasmo (Tab. 206). Si è visto che l’uso di eparina intravenosa riduce la formazione dei calchi tracheobronchiali, la ventilazione al minuto e il picco di pressioni inspiratorie dopo l’inalazione di fumo30. Quando l’eparina fu somministrata direttamente nei polmoni in una forma nebulizzata, essa ha dato effetti simili sui calchi senza causare una coagulopatia sistemica12. Quando trattamenti con n-acetilcisteina sono aggiunti all’eparina nebulizzata in bambini ustionati con danno da inalazione, i tassi di reintubazione e mortalità sono diminuiti40. Oltre ai provvedimenti già discussi, sono indicati un’adeguata umidificazione e il trattamento del broncospasmo con beta-agonisti. Non è stato dimostrato che gli steroidi siano di utilità nei traumi da inalazione e non dovrebbero essere usati a meno che il paziente non sia steroide-dipendente precedentemente al trauma o se il paziente abbia broncospasmo resistente alla terapia standard. Oltre ai metodi ventilatori convenzionali, nuovi tipi di ventilatori sono stati costruiti per minimizzare il barotrauma, includendo i ventilatori a percussione ad alta frequenza. Questo metodo combina i volumi respiratori e le respirazioni standard (frequenza respiratoria da 6 a 20 al minuto) con respirazioni più piccole ad alta frequenza (da 200 a 500 al minuto), e permette adeguata ventilazione ed ossigenazione nei pazienti che non hanno risposto alla ventilazione convenzionale. Una ragione per la grande utilità di questo metodo è che esso recluta alveoli a più basse pressioni delle vie aeree27. Questo metodo di ventilazione può avere anche un effetto percussivo che scioglie le secrezioni ispessite e migliora la toilette polmonare. Sono in corso di svolgimento studi prospettici e randomizzati che confrontano questo metodo alle terapie convenzionali. In aggiunta ai metodi attuali sono inoltre oggetto di studio la ventilazione liquida usando perfluorocarburi e inalazione di ossido nitrico come vasodilatatore polmonare selettivo. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’edema polmonare non è prevenuto dalla restrizione di fluidi57. Inoltre, la rianimazione infusoria appropriata per gli altri bisogni del paziente risulta in una diminuzione dell’acqua nei polmoni, non ha effetti avversi sull’istologia polmonare e migliora il tasso di sopravvivenza. Sebbene un’idratazione eccessiva potrebbe aumentare l’edema polmonare, un’idratazione inadeguata aumenta la gravità del danno polmonare a causa del sequestro delle cellule polimorfonucleate, portando ad un aumento del rischio di morte. In studi sia sugli animali sia sull’uomo, la rianimazione infusoria è adeguata se un indice cardiaco o un
volume di urine erano mantenuti normali. In presenza di un importante danno da inalazione, i bisogni di fluidi rianimatori possono raggiungere i 2 ml/kg per percentuale di superficie corporea ustionata in più rispetto a quelli richiesti per una ustione di uguale estensione senza un danno da inalazione. Non è indicato l’uso profilattico di antibiotici per i traumi da inalazione, ma chiaramente devono essere usati per infezioni polmonari diagnosticate. La scelta empirica della terapia antibiotica per la polmonite prima che i risultati colturali siano ottenuti dovrebbe includere la copertura dello Stafilococcus aureus meticillina-resistente e degli organismi gram-negativi (specialmente lo Pseudomonas). La terapia antibiotica sistemica si basa sul monitoraggio periodico delle colture dello sputo, dei lavaggi bronchiali, o degli aspirati transtracheali. Quando i pazienti si riprendono dal danno polmonare dovrebbero essere estubati il più presto possibile. I pazienti sono capaci di pulire le loro vie aeree più efficacemente della suzione attraverso un tubo endotracheale; quindi, quei pazienti che non hanno più bisogno del supporto ventilatorio dovrebbero essere estubati. L’estubazione è preferibilmente eseguita non appena l’edema delle vie aeree superiori si è risolto (dal primo al secondo giorno dopo il trauma) in quei pazienti che erano stati intubati per controllare le vie aeree o per escissione dell’ustione. Sulla base della nostra esperienza a parità di danno inalatorio i pazienti che vengono estubati procedono meglio di quelli che sono intubati. Criteri standard di estubazione possono essere usati, sebbene molti pazienti che non incontrano questi criteri possono anche andare bene senza la ventilazione meccanica. In pazienti con parametri di estubazione borderline e se le vie aeree sono accessibili facilmente un tentativo di estubazione potrebbe essere benefico.
TERAPIA LOCALE Dopo la valutazione delle vie aeree e l’inizio della rianimazione, bisogna porre attenzione alla ferita da ustione. La terapia dipende dalle caratteristiche ed estensione della ferita. Tutti i trattamenti hanno lo scopo di una guarigione rapida ed indolore. La terapia odierna specifica per le ferite da ustione può essere divisa in tre stadi: valutazione, trattamento, riabilitazione. Dopo la valutazione della estensione e profondità delle ferite e dopo una meticolosa pulizia delle stesse, la fase della terapia inizia. Ogni ferita dovrebbe essere medicata con un’appropriata copertura che soddisfa differenti funzioni. In primo luogo, la medicazione dovrebbe proteggere l’epitelio danneggiato, minimizzare la colonizzazione batterica e fungina, e garantire un’azione di immobilizzazione per mantenere la desiderata posizione funzionale. In secondo luogo la medicazione dovrebbe essere occlusiva per ridurre la perdita di calore per evaporazione e minimizzare lo stress da freddo. In terzo luogo la medicazione dovrebbe garantire comfort alla ferita. La scelta della medicazione è basata sulle caratteristiche della ferita (Tab. 20-7). Le ustioni di primo grado sono di minore importanza con perdita minima delle funzioni di barriera. Queste ferite non richiedono copertura e sono trattate con pomate locali per diminuire il dolore e mantenere la pelle umida. La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei per bocca assiste nel controllo del dolore. Le ustioni di secondo grado possono essere trattate con medicazioni giornaliere, con antibiotici ad uso topico, garze, fasciature elastiche. Altrimenti, le ustioni possono essere trattate con una copertura biologica o sintetica temporanea allo scopo di chiudere la ferita. Le ustioni di secondo grado profondo o di terzo grado richiedono escissione ed innesto cutaneo per lesioni di una certa estensione, e la scelta della medicazione iniziale dovrebbe avere lo scopo di limitare al massimo la proliferazione batterica e garantire chiusura fino a quando l’operazione venga effettuata.
ANTIMICROBICI TABELLA 20-6. Terapie inalatorie per danno da inalazione di fumo Terapia
Tempo/Dosaggio
Broncodilatatori (Albuterolo) Eparina nebulizzata
Ogni 2 ore Dalle 5.000 alle 10.000 unità in 3 ml di soluzione fisiologica ogni 4 ore 20%, 3 ml ogni 4 ore Induce una tosse efficace Riduce l’edema della mucosa
Acetilcisteina nebulizzata Soluzione salina ipertonica Epinefrina racemica
L’uso efficace al momento giusto di antimicrobici ha rivoluzionato la terapia delle ustioni diminuendo le infezioni profonde della ferita. Le superfici ustionate lasciate non trattate diventano rapidamente colonizzate da batteri e funghi a causa della perdita dei normali meccanismi di barriera della pelle. Quando i microrganismi proliferano fino ad un elevato numero nella ferita (>10 alla quinta organismi per grammo di tessuto) essi possono penetrare all’interno del tessuto sano. I microrganismi poi invadono i vasi sanguigni, causando un’infezione sistemica che spesso porta alla morte del paziente. Questo scenario è diventato poco comune nella maggior parte dei centri ustione per merito dell’ef-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 20-7. Medicazioni della ferita da ustione Medicazioni della ferita da ustione
Vantaggi e svantaggi
Pomate antimicrobiche Sulfadiazina di argento (Silvadine)
Mafenide acetato (Sulfamylon)
Bacitracina Neomicina Polimixina B Nistatina (Micostatina)
Mupirocina (Bactroban)
Antimicrobico ad ampio spettro; indolore e facile da usare; non penetra l’escara; può lasciare tatuaggi neri a causa dello ione argento; leggera inibizione della epitelizzazione. Antimicrobico ad ampio spettro; penetra l’escara; può causare dolore nella pelle con sensibilità integra; l’applicazione estesa può causare acidosi metabolica; leggera inibizione della epitelizzazione. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Efficace nell’inibire la crescita della maggior parte dei funghi; non può essere usata in combinazione con il Sulfamylon. Più efficace copertura contro gli stafilococchi; non inibisce la epitelizzazione; costoso.
Impacchi antimicrobici 0,5% nitrato di argento
5% mafenide acetato
0,025% ipoclorito di sodio (soluzione di Dakins) 0,25% acido acetico
Efficace contro tutti i microrganismi; macchia le aeree di contatto; fa perdere sodio dalle ferite; può causare metaemoglobinemia. Ampia copertura antibatterica; nessuna copertura antifungina; doloroso se applicato su ferite con sensibilità; l’applicazione estesa è associata con acidosi metabolica. Efficace contro la maggior parte dei batteri, in modo particolare gli organismi gram-positivi; inibisce lievemente la epitelizzazione. Efficace contro la maggior parte dei microrganismi particolarmente gli organismi gram-negativi; inibisce lievemente la epitelizzazione.
Coperture sintetiche OpSite
Biobrane
Transcyte
Integra
Garantisce una barriera umida; economico; diminuisce il dolore a livello della ferita; il suo uso è complicato dall’accumulo di trasudato ed essudato che ne determina la rimozione; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una barriera alla ferita; associato con una diminuzione del dolore; il suo uso è complicato dall’accumulo di essudato con il rischio di infezione profonda della ferita; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una barriera alla ferita; diminuzione del dolore; guarigione più veloce; il suo uso è complicato dall’accumulo di essudato; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una chiusura completa della ferita e lascia un equivalente dermico; sporadico tasso di attecchimento; nessuna proprietà antimicrobica.
Coperture biologiche Xenoinnesto (pelle di maiale) Alloinnesto (omoinnesto, pelle di cadavere)
Chiude completamente la ferita; garantisce qualche beneficio immunologico; deve essere rimosso o lasciato esfoliarsi. Garantisce tutte le funzioni normali della pelle; può lasciare un equivalente dermico; l’epitelio deve essere rimosso o lasciato esfoliarsi.
ficace uso di antibiotici e modalità di trattamento locale. Gli antimicrobici usati possono essere divisi in topici e sistemici. Gli antibiotici topici disponibili possono essere divisi in due classi: le pomate e gli impacchi. Le pomate sono generalmente applicate sulla ferita con garze di cotone applicate al di sopra, e gli impacchi sono generalmente versati sulle garze che ricoprono la ferita. Ciascuna di queste classi di antimicrobici ha vantaggi e svantaggi. Le pomate possono essere applicate una o due volte al giorno, ma possono perdere la loro ef-
ficacia tra i cambi di medicazione. Cambi di medicazione frequenti possono causare sfregamento con perdita degli innesti o delle cellule sottostanti in via di guarigione. Gli impacchi rimangono efficaci perché la soluzione antibiotica può essere aggiunta senza la rimozione della medicazione; comunque, la pelle sottostante si può macerare. Le pomate antibiotiche ad uso topico includono il mafenide acetato all’11% (Sulfamylon), la sulfadiazina argento all’1% (Silvadene), la polimixina B, la neomicina, la bacitracina, la mupirocina e l’agente antifungino nistatina. Nessun singolo agente è completamente efficace e ciascuno ha vantaggi e svantaggi. La sulfadiazina d’argento è quella più comunemente usata. Essa ha un ampio spettro di attività perché le molecole di argento e zolfo coprono gram positivi, la maggior parte dei gram negativi e qualche forma fungina. Qualche specie di Pseudomonas possiede resistenza mediata dal plasmide. La sulfadiazina d’argento è praticamente indolore all’applicazione, è ben accetta dal paziente ed è facile da usare. Occasionalmente, i pazienti si lamentano di una sensazione di bruciore dopo la sua applicazione e, in alcuni pazienti può svilupparsi una leucopenia transitoria dai 3 ai 5 giorni dopo l’uso continuo del medicinale. In genere questa leucopenia è priva di rischi e si risolve con o senza la cessazione della terapia. Il mafenide acetato è un altro agente topico con un ampio spettro di attività grazie alla sua molecola di zolfo. Esso è particolarmente utile contro le specie resistenti di Pseudomonas ed Enterococcus. Esso può anche penetrare l’escara, la qualcosa non può essere fatta dalla sulfadiazina d’argento. Svantaggi includono dolore alla pelle dopo l’applicazione, come ad esempio nelle ustioni di secondo grado. Esso può anche causare un rash cutaneo allergico, ed ha caratteristiche inibitorie dell’anidrasi carbonica che può risultare in un’acidosi metabolica quando applicata su superfici estese. Per queste ragioni, il mafenide acetato è tipicamente usato per piccole lesioni a tutto spessore. Unguenti antimicrobici, a base di petrolio con polimixina B, neomicina e bacitracina, sono di colore chiaro all’applicazione, indolori e permettono una sorveglianza facile della ferita. Queste sostanze sono comunemente usate per il trattamento di ustioni al viso, delle zone innestate, delle zone donatrici in via di guarigione e piccole ustioni a spessore parziale. La mupirocina è un unguento a base di petrolio relativamente nuovo che ha migliorato l’attività contro batteri gram positivi, particolarmente S. aureo meticillina resistente e alcuni batteri gram negativi. La nistatina anche in pomata o polvere può esser applicata sulle ustioni per controllare la crescita di funghi. Unguenti contenenti nistatina possono essere usati con altri agenti topici per diminuire la colonizzazione di entrambi batteri e funghi. L’eccezione è la combinazione di nistatina e mafenide acetato; l’uno disattiva l’altro. Agenti disponibili per applicazione di impacco includono soluzione di nitrato di argento allo 0,5%, ipoclorito di sodio al 0,025% (Dakins’), acido acetico allo 0,25%, e mafenide acetato come soluzione al 5%. Il nitrato di argento ha il vantaggio di essere indolore all’applicazione e avere una completa efficacia antimicrobica. Lo svantaggio è che la superficie si macchia di un grigio scuro o nero quando la soluzione si asciuga. Questo può diventare problematico nel determinare la profondità dell’ustione durante l’escissione e nel mantenere pulito il paziente e l’ambiente. La soluzione è anche ipotonica e il suo uso continuo può causare la perdita di elettroliti, con rara metaemoglobinemia come altra complicanza. Una nuova medicazione è disponibile in commercio che contiene ioni di argento biologicamente potenti (Acticoat) che sono attivati in presenza di umidità. La medicazione garantisce l’efficacia del nitrato di argento senza i problemi dell’impacco al nitrato di argento. Dakins’, che è una soluzione diluita di ipoclorito di sodio, ha efficacia contro la maggior parte dei microrganismi; comunque ha anche effetti citotossici sulle cellule cicatrizzanti delle ustioni. Basse concentrazioni di ipoclorito di sodio hanno meno effetti citotossici mentre mantengono la maggior parte degli effetti antimicrobici. Lo ione ipoclorito è inattivato dal contatto con le proteine, così che la soluzione deve essere continuamente cambiata. Lo stesso vale per soluzioni di acido acetico, che possono essere più efficaci contro lo Pseudomonas. Gli impacchi di mafenide acetato hanno le stesse caratteristiche della pomata di mafenide acetato, eccetto nella forma liquida. L’uso di antimicrobici sistemici perioperativi ha anche un ruolo nel diminuire le sepsi da ustione fino a quando la ferita sia chiusa. Organismi comuni che devono essere considerati quando si sceglie un regime terapeutico perioperativo includono S. aureus e Pseudomonas, che sono prevalenti nelle ferite da ustioni.
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Medicazioni sintetiche e biologiche Medicazioni sintetiche e biologiche sono un’alternativa alle medicazioni antimicrobiche. Questo tipo di medicazioni garantisce una copertura stabile senza dolorosi cambi di medicazione e una barriera alle perdite da evaporazione, e diminuiscono il dolore a livello delle ferite. Esse non inibiscono la epitelizzazione, che è una caratteristica della maggior parte degli antimicrobici topici. Queste coperture includono gli alloinnesti (pelle di cadavere), gli xenoinnesti (pelle di maiale), Transcyte, Biobrane ed Integra. In genere questi dovrebbero essere applicati entro 24 ore dall’ustione, prima che avvenga una alta colonizzazione batterica della ferita. Più spesso, coperture sintetiche e biologiche sono usate per coprire ustioni di secondo grado mentre l’epitelio sottostante guarisce o vengono usate per coprire una ferita a tutto spessore per la quale un autoinnesto non è ancora utilizzabile. Ciascun tipo di medicazione ha il suo vantaggio e svantaggio. Il Biobrane consiste di silicone e collagene organizzati in modo da formare un foglio. Questo è posizionato sulla ferita e diviene aderente in 24 – 48 ore con l’essiccamento dell’essudato. Inoltre questo foglio garantisce una barriera alla perdita di liquidi e garantisce un superficie ustionata relativamente indolore che non necessita cambiamenti di medicazione4a. Quando l’epitelio si è riformato completamente al di sotto della lamina di Biobrane, essa è facilmente staccato dalla ferita. Questo prodotto deve essere usato con precauzione per assicurarsi che un abbondante essudato non si formi sotto il Biobrane che offre un ottimo ambiente per la proliferazione batterica ed eventuale infezione profonda della ferita. Il Biobrane non ha attività antimicrobica. Quindi il Biobrane dovrebbe essere usato primariamente sulle ustioni di secondo grado superficiale e sulle aree donatrici per innesti a spessore parziale. Transcyte è un prodotto simile al Biobrane con l’aggiunta di fattori di crescita ottenuti da fibroblasti coltivati. Questo prodotto ha il vantaggio teorico del Biobrane con il vantaggio supplementare della stimolazione della guarigione della ferita. Le indicazioni sono le stesse per Transcyte e per Biobrane, con l’uso supplementare di Transcyte per ustioni di secondo grado più profonde che guariranno con la stimolazione. Integra è un prodotto che combina una matrice di collagene con un foglio di silicone come strato esterno. La matrice di collagene attecchisce alla ferita, e dopo 2 settimane lo strato di silicone è rimosso e sostituito con un auto innesto. Il vantaggio di questo prodotto è che può essere usato in ustioni a tutto spessore per chiudere la ferita. Inoltre fornisce un equivalente al derma la qualcosa ha il vantaggio teorico di inibire la futura cicatrizzazione della ferita da ustione. Gli svantaggi sono simili a quelli di tutti i prodotti sintetici, cioè che non ha alcuna proprietà antimicrobica, quindi il suo uso può essere complicato da aggressive infezioni della ferita. Medicazioni biologiche includono xenoinnesti da suini e alloinnesti da cadaveri donatori. Questi equivalenti della pelle umana sono applicati alla stessa maniera di un innesto di cute sulla ferita, dove essi attecchiscono ed hanno le stesse funzioni immunologiche e di barriera della pelle normale. Quindi queste medicazioni biologiche rappresentano la copertura ottimale in assenza di cute normale. Alla fine, queste medicazioni biologiche andranno incontro a rigetto a causa dei soliti meccanismi immunitari, determinando il distacco dell’innesto. Essi possono essere sostituiti, oppure la ferita può essere coperta con autoinnesto di pelle del paziente. In genere, i pazienti gravemente ustionati sono immunodepressi e le medicazioni biologiche che hanno attecchito non andranno incontro a rigetto per numerose settimane. Le medicazioni biologiche possono essere usate per coprire qualsiasi ferita come medicazione temporanea. Esse sono particolarmente adatte ad ustioni molto estese a spessore parziale (>50% superficie corporea) per chiudere la ferita e permettere alla guarigione di continuare al di sotto della medicazione107. Gli svantaggi includono la possibilità di trasmissione di malattie virali con gli alloinnesti e la possibilità di lasciare un residuo disegno a rete derivante dal derma di cadavere attecchito se un alloinnesto a rete è usato.
Escissione ed innesto Le ustioni di secondo grado profondo e di terzo grado non guariscono in tempo accettabile senza autoinnesti. In realtà, il lasciare tessuti morti rappresenta solo un punto di partenza per infezioni che potrebbero portare alla morte del paziente. L’escissione precoce e coper-
Figura 20-7. Strumenti per escissione tangenziale delle ferite da ustione. Ciascuno di questi può essere usato per escindere la ferita in strati fino a quando venga raggiunto tessuto vitale. Dermatomi, che si basano su una sorgente di energia come lo strumento Zimmer mostrato qui (destra), richiedono nitrogeno o elettricità. Gli altri (coltello di Watson, che è quello più grande, e il coltello di Weck) sono strumenti a mano.
tura con innesto è attualmente fatta dalla maggior parte dei chirurghi poiché si è visto che questa metodica ha vantaggi rispetto alle pulizie chirurgiche sequenziali in termini di sopravvivenza, perdita di sangue e lunghezza della ospedalizzazione31,16,116. La tecnica di escissione precoce e di innesto ha fatto sì che il trattamento conservativo delle ferite a tutto spessore venga riservato soltanto agli anziani e nei casi infrequenti in cui l’anestesia e la chirurgia sono controindicati. L’escissione dovrebbe essere fatta tangenzialmente per ottimizzare il risultato cosmetico. Alcuni strumenti vengono comunemente usati per attuare queste escissioni (Fig. 20-7). Raramente, è necessaria l’escissione a livello della fascia per rimuovere tutto il tessuto necrotico, oppure essa può diventare necessaria durante operazioni successive a causa di complicanze infettive. Queste escissioni possono essere effettuate con il controllo del laccio emostatico, o con l’applicazione di epinefrina topica e trombina per minimizzare la perdita di sangue. Dopo l’escissione, la ferita deve essere coperta. La copertura ideale è rappresentata dalla pelle del paziente. Ustioni che ricoprono dal 20 al 30% della superficie corporea di solito possono essere coperte durante una sola operazione con innesti a spessore parziale prelevati dalle zone donatrici del paziente. In queste operazioni, gli innesti non sono a rete, o possono esserlo con un piccolo rapporto (2:1 o minore), per massimizzare il risultato cosmetico. Nelle ustioni importanti, la quantità degli autoinnesti può essere così limitata che la ferita non può essere e completamente coperta. La possibilità di utilizzare alloinnesti cutanei di cadavere ha cambiato il corso della terapia moderna per queste ustioni molto gravi. Un tipico metodo di trattamento è usare autoinnesti molto allargati (4:1 o più) coperti con alloinnesti di cadavere per chiudere completamente le ferite per cui l’autoinnesto è utilizzato. L’autoinnesto attecchisce sotto l’alloinnesto in circa 21 giorni, e l’alloinnesto si distacca (Fig. 20-8). Le zone della ferita, che non possono essere coperte neanche con autonnesti a rete con maglie molto larghe, sono coperte con alloinnesti in attesa di autoinnesti quando le zone donatrici sono guarite. Idealmente, aree con minore importanza estetica sono coperte con innesti a rete con maglie larghe per chiudere la maggior parte della ferita prima di usare successivamente innesti non a rete per aree esteticamente importanti, quali mani e faccia. La maggior parte dei chirurghi escinde la ferita da ustione durante la prima settimana, qualche volta con operazioni sequenziali ri-
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Ferita escissa Autoinnesto a rete con rapporo 4:1 Autoinnesto a rete con rapporo 2:1
Figura 20-8. Diagramma della chiusura della pelle usando autoinnesti a rete con un rapporto elevato. L’autoinnesto è posto su una ferita appena escissa. Le zone cruente tra gli interstizi dell’autoinnesto sono chiuse con il sovrastante strato di alloinnesto, che può anche essere a rete per permettere la fuoriuscita del trasudato, essudato ed ematoma.
muovendo il 20% dell’ustione durante ogni intervento nei giorni successivi. Altri rimuovono l’intera escara in una sola seduta; comunque questo può essere limitato dallo sviluppo di ipotermia o continue e massive perdite ematiche. È nostra abitudine effettuare l’escissione immediatamente dopo la stabilizzazione del paziente dopo l’ustione, poiché la perdita di sangue diminuisce se l’operazione può essere fatta il primo giorno dopo l’ustione. Questo potrebbe essere dovuto ad una relativa predominanza di sostanze vasocostrittrici come trombossano e catecolamine e gli strati naturali di edema che si sviluppano immediatamente dopo l’ustione. Quando dopo due giorni la ferita diventa iperemica, la perdita di sangue può essere un serio problema. Agenti emostatici come epinefrina, trombina e lacci emostatici sono di grande aiuto. L’escissione precoce dovrebbe essere riservata alle ustioni di terzo grado. Un’ustione di secondo grado profondo può apparire di terzo grado a 24- 48 ore dopo il trauma, particolarmente se è stato trattato con antimicrobici topici, i quali concorrono con il fluido dell’ustione a formare una densa pseudoescara. Uno studio prospettico randomizzato di confronto tra escissione precoce e terapia conservativa con innesti tardivi delle ustioni di secondo grado profondo ha mostrato che quelle escisse precocemente presentavano un’estensione maggiore di zona escissa, più perdita ematica, più tempo in sala operatoria. Non è stata vista differenza nella ospedalizzazione o nella incidenza di infezione41. la cicatrizzazione a lungo termine ed il risultato funzionale, comunque non sono stati esaminati in dettaglio. Occasionalmente, innesti a spessore parziale non attecchiscono. La perdita di innesti è dovuta ad una o più delle seguenti ragioni: raccolta di fluido al di sotto dell’innesto, sfregamenti che distaccano l’innesto attaccato, la presenza di infezioni che causano la lisi dell’innesto o una inadeguata escissione con rimanente tessuto necrotico. Le raccolte di fluidi sono minimizzate da una emostasi meticolosa, dall’uso di innesti a rete, o da un’azione di spremitura con garze arrotolate o dall’uso di pacchetti su zone adeguate. Lo sfregamento è minimizzato dalla immobilizzazione dell’ area innestata. L’infezione è controllata dall’uso appropriato di antibiotici perioperativi e con la copertura degli innesti con antimicrobici topici al momento dell’intervento chirurgico. La pulizia inadeguata della ferita è diminuita da un’escissione meticolosa fino al tessuto vitale attuata da chirurghi esperti. L’appropriato livello di escissione si valuta dal sanguinamento puntiforme o dal colore del derma o del grasso in aree escisse sotto laccio emostatico. I tessuti che mantengono il colore rosso dopo l’escissione tipicamente non accetteranno gli innesti. Una alternativa all’autoinnesto a spessore parziale è la coltura di cheratinociti dalla pelle del paziente stesso. I cheratinociti possono essere coltivati su lamine da biopsie a tutto spessore della pelle, le lamine possono essere usate come autoinnesti. Questa tecnologia è stata usata per espandere grandemente la capacità della zona donatrice, così che la maggior parte del corpo può essere coperta con innesti da un singolo piccolo campione di biopsia a tutto spessore. Autoinnesti di epiteli coltivati sono usati in ustioni veramente estese (>80% superficie corporea) a causa delle zone donatrici limitate. Gli svantaggi di innesti da culture epiteliali sono la lunghezza del tempo richiesto per la crescita degli innesti (2-3 settimane), 50-70% di tasso di attecchimento degli innesti, la bassa resistenza a traumi meccanici a lungo termine, e il supposto au-
mento del potenziale di cicatrizzazione associato con la mancanza del derma. Questi innesti sono inoltre molto costosi da produrre. Quando un gruppo di pazienti con ustioni >80% superficie corporea trattati con autoinnesti epiteliali è stato messo a confronto con un gruppo ricevente trattamento convenzionale, la ospedalizzazione in acuto e il numero degli interventi ricostruttivi sono risultati inferiori nel gruppo convenzionale4b. Questi risultati dimostrano che sono necessarie ulteriore ricerche ed esperienza per ottimizzare questa tecnica. Tecniche come autoinnesti di colture epiteliali promettono di ridurre radicalmente le zone donatrici, e rappresentare in futuro la copertura ottimale in combinazione con un equivalente del derma. È stato studiato l’uso di agenti anabolizzanti per accelerare la guarigione della ferita. Fino ad oggi l’ormone umano ricombinante della crescita somministrato sistemicamente è stato l’agente più efficace. L’uso dell’ormone della crescita ha stimolato una guarigione più rapida delle zone donatrici, permettendo un più frequente utilizzo delle stesse e quindi diminuendo il tempo tra le operazioni. L’ormone della crescita ha diminuito il tempo di guarigione della zona donatrice di una media di due giorni, la qualcosa ha comportato una riduzione dell’ospedalizzazione dallo 0,8 giorni allo 0,54 giorni per percentuale di superficie corporea di ustione. Il migliorato tempo di guarigione è stato associato con una riduzione dei costi del 23% per un 80% superficie corporea ustionata, incluso i costi dell’ormone della crescita56. Questo effetto si pensa sia dovuto alla stimolazione del rilascio del fattore di crescita 1 insulino simile a livello dell’ustione60. È stato recentemente dimostrato che l’insulina in dosi farmacologiche può avere simili effetti sulla guarigione dell’ustione. L’insulina data a 30 μU/kg/min per 7 giorni diminuisce il tempo di cicatrizzazione del sito donatore da 6,5 più o meno 0,9 giorni a 4,7 più o meno 2,3 giorni. In questo studio, l’apporto calorico necessario a mantenere l’euglicemia durante l’infusione di insulina è stato doppio del periodo placebo96. Sono in corso studi usando dosi molto più basse per determinare se si ottiene un risultato significativo a dosi che potrebbero essere clinicamente più sicure. In tutti i pazienti ustionati, tutti gli sforzi dovrebbero essere diretti a migliorare il più possibile l’aspetto a lungo termine della ferita, perché per lo più tutti i pazienti sopravviveranno e sosterranno il peso della cicatrice da ustione. La cicatrice da ustione causa deficit sia funzionali sia estetici associati con la contrazione della ferita. L’esperienza ha mostrato che innesti cutanei a tutto spessore danno il migliore risultato in termini di copertura della ferita, con diminuzione della retrazione cicatriziale e migliore aspetto della pelle rispetto agli innesti cutanei a spessore parziale. Gli innesti a spessore parziale e quelli a tutto spessore hanno entrambi un completo strato di epidermide; quindi, la funzione e l’aspetto migliori degli innesti a tutto spessore devono dipendere dall’integrità dello strato di derma. La difficoltà per gli ustionologi in termini di minimizzare la cicatrice è di fornire derma per la copertura della ferita. Gli innesti a tutto spessore non sono inesauribili e non possono essere usati più di una volta. L’uso di espansori cutanei per aumentare la pelle a tutto spessore disponibile è una possibilità, tuttavia non sempre praticabile nella maggior parte dei casi. Per queste ragioni, questi innesti in genere non sono usati per la copertura delle ferite da ustioni. Derma di cadavere privato di epidermide con la dermoabrasione da una a due settimane dopo il suo posizionamento sulla ferita è stato usato con qualche successo per dare lo strato di derma. Presumibilmente, le sporadiche cellule del derma vengono rimosse da processi immunitari, lasciando al suo posto la matrice del derma come impalcatura per la crescita delle normali cellule dermiche. Un prodotto disponibile in commercio di derma preservato di cadavere privo di cellule (Alloderm) è stato anche usato per garantire un equivalente dermico nella copertura delle ferite. Come discusso precedentemente, anche il prodotto Integra ha una componente di prodotto dermico per formare un neoderma. Tutti questi prodotti hanno la potenzialità di minimizzare le retrazioni cicatriziali e di massimizzare l’aspetto estetico delle cicatrici da ustione. I risultati a lungo termine con l’uso di queste tecniche non sono ancora conosciuti.
MINIMIZZARE LE COMPLICANZE Protocolli di rianimazione tempestivi hanno migliorato drammaticamente la sopravvivenza. Con l’introduzione di fluidi di rianimazione, lo
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shock da ustione irreversibile è stato rimpiazzato dalla sepsi e conseguente scompenso d’organo multiplo come causa principale di morte in caso di ustione. Nella popolazione pediatrica con ustioni oltre l’80% superficie corporea, la sepsi si è verificata nel 17,5% dei casi125. Il tasso di mortalità complessivo è stato del 33%; la maggior parte di queste morti è stata attribuita a scompenso d’organo multiplo. Alcuni di questi pazienti deceduti erano batteriemici e “settici”, ma la maggior parte no. Questi dati sottolineano l’osservazione che lo sviluppo di scompenso d’organo multiplo è spesso associato con sepsi infettiva, ma l’infezione non ne è necessariamente il presupposto. È necessario un focolaio infiammatorio, che nelle ustioni gravi è il massivo trauma cutaneo che richiede la fase dell’infiammazione per la guarigione. Si è pensato che lo sviluppo dello scompenso d’organo multiplo derivi direttamente dalla sindrome della risposta infiammatoria sistemica9. Per lo più tutti i pazienti ustionati rientrano nei criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica come definita dalla American College of Chest Physicians e dalla Society of Critical Care Medicine93. Non è quindi inusuale che lo scompenso d’organo multiplo sia comune nei pazienti ustionati.
Eziologia e fisiopatologia La progressione dalla sindrome di risposta infiammatoria sistemica allo scompenso d’organo multiplo non è ben spiegata, sebbene alcuni dei meccanismi responsabili siano individuati. La maggior parte di questi è vista in pazienti con infiammazione di origine infettiva. Nei pazienti ustionati, le fonti infettive per lo più sono rappresentate da infezioni profonde della ferita o infezioni polmonari (polmonite). Quando i microrganismi proliferano senza controllo, le endotossine sono liberate dalle pareti dei batteri gram negativi e le esotossine da batteri gram-positivi e gram-negativi. Il rilascio di queste tossine determina l’inizio della cascata dei mediatori dell’infiammazione che può risultare, se non riconosciuta, in danno d’organo e progressione verso l’insufficienza d’organo. Occasionalmente, lo scompenso della barriera intestinale con penetrazione dei microrganismi all’interno della circolazione sistemica può innescare una reazione simile. Comunque questo fenomeno è stato dimostrato solo in modelli animali, e resta da dimostrare se questo sia causa di malattia negli esseri umani35a, 42a. L’infiammazione per la presenza di tessuto necrotico e ferite esposte può innescare una risposta dei mediatori dell’infiammazione simile a quella vista con le endotossine. Comunque, il meccanismo per cui questo avviene non è ben capito. In ogni caso, si sa che una cascata di eventi sistemici è iniziata o da microrganismi aggressivi o da ferite aperte che innescano la sindrome infiammatoria sistemica che può progredire a scompenso d’organo multiplo. Studi su animali e trials clinici suggeriscono che questi eventi convergono in una via comune, che risulta in attivazione di numerosi sistemi a cascata. I mediatori in circolo possono, se prodotti in quantità eccessive, danneggiare organi lontani dal loro punto di origine. Tra questi mediatori annoveriamo le endotossine, i metaboliti dell’acido arachidonico, le citochine, i neutrofili e le loro molecole che inducono adesione, l’ossido di azoto, i componenti del complemento e i radicali liberi dell’ossigeno.
tutto l’organismo e al danno di organi lontani. Noi raccomandiamo un’escissione precoce e completa delle ustioni chiaramente a tutto spessore entro 48 ore dal trauma. Il danno di ossidazione da riperfusione dopo la fase di basso flusso rende prioritario la precoce ed aggressiva rianimazione infusoria. Questo è particolarmente importante durante le prime fasi del trattamento e durante le escissioni chirurgiche con le loro intrinseche perdite di sangue. Inoltre, il volume di liquidi può essere non così importante come la tempestività con cui esso è somministrato. Nello studio di bambini con ustioni maggiori dell’80% superficie corporea si è visto che uno dei più importanti fattori per la sopravvivenza era il momento di inizio della rianimazione infusoria, indipendentemente dal volume iniziale somministrato125. La terapia antibiotica topica e sistemica ha significativamente diminuito l’incidenza di sepsi da ustione. Pazienti con ustioni più grandi del 30% superficie corporea trovano chiaro beneficio dalla somministrazione perioperativa di antibiotici. La pronta e periodica sostituzione dei cateteri intravascolari minimizza l’incidenza di sepsi da catetere. Noi raccomandiamo di cambiare i cateteri a lunga permanenza ogni 3 giorni. Il primo cambio può essere fatto su una guida con la tecnica sterile di Seldinger, ma il secondo cambio richiede un nuovo luogo di inserzione. Questo protocollo dovrebbe essere mantenuto per tutto il tempo in cui l’accesso intravenoso è necessario. Dove possibile, le vene periferiche dovrebbero essere usate per cannulazione, anche attraverso tessuto ustionato. Comunque la vena safena dovrebbe essere evitata a causa dell’alto rischio di tromboflebite. La polmonite, che contribuisce significativamente alla morte dei pazienti ustionati, dovrebbe essere diagnosticata il più precocemente possibile e curata con terapia aggressiva. Si dovrebbe fare ogni sforzo per rendere i pazienti indipendenti dal ventilatore il più presto possibile per ridurre il rischio di polmonite nosocomiale associata al ventilatore. Inoltre, la deambulazione precoce è un mezzo efficace per prevenire le complicanze respiratorie. Con sufficiente terapia antidolorifica anche i pazienti che dipendono dal ventilatore possono essere posizionati sulla sedia. La sorgente più comune di sepsi è rappresentata dalla ferita e/o dall’albero tracheobronchiale; gli sforzi per identificare gli agenti causativi dovrebbero essere concentrati in queste zone. Un’altra fonte potenziale, comunque, è il tratto gastrointestinale, che è una naturale riserva per batteri. Il digiuno e l’ipovolemia allontanano il sangue dal letto splancnico e promuovono atrofia della mucosa ed insufficienza della barriera intestinale62. La nutrizione enterale precoce riduce la morbilità della sepsi e previene l’insufficienza della barriera intestinale90. Nella nostra istituzione, i pazienti sono nutriti immediatamente attraverso un sondino nasogastrico. La nutrizione enterale precoce è tollerata negli ustionati, preserva l’integrità della mucosa e può ridurre l’entità della risposta ipermetabolica all’ustione. Il mantenimento delle funzioni intestinali deve essere fatto assieme ad un attento monitoraggio della funzione emodinamica, perché sufficiente flusso sanguigno a livello splancnico è essenziale per prevenire la traslocazione dei batteri118.
Insufficienza d’organo Prevenzione Poiché differenti sistemi a cascata sono coinvolti nella patogenesi dello scompenso d’organo multiplo da ustione, per ora non è possibile indicare un singolo mediatore che inizi l’evento quindi, dal momento che i meccanismi della progressione non sono ben conosciuti, al momento attuale la prevenzione è la migliore soluzione. Le raccomandazioni attuali sono la prevenzione dello sviluppo della disfunzione d’organo e garantire un supporto ottimale per evitare le condizioni che promuovano l’inizio dello scompenso. La grande riduzione del tasso di mortalità per ustioni importanti, nella nostra istituzione, è stata vista con escissione precoce e un approccio chirurgico aggressivo delle ustioni profonde. La rimozione precoce del tessuto devitalizzato previene l’infezione della ferita e diminuisce l’infiammazione associata con l’ustione. Inoltre, questo approccio elimina piccoli focolai di colonie batteriche, le quali frequentemente danno luogo a batteriemia transitoria. Queste batteriemie transitorie durante le manipolazione chirurgiche possono stimolare le cellule immunitarie a reagire in un modo esagerato nei confronti di insulti successivi, portando ad una infiammazione di
Anche con i più intensi sforzi per la prevenzione, la sindrome infiammatoria sistemica, che è sempre presente negli ustionati, può progredire fino all’insufficienza d’organo. La sequenza generale inizia nei reni o nei polmoni e può estendersi al fegato, intestino, sistema ematologico, e sistema nervoso centrale. Lo sviluppo dell’insufficienza multipla d’organo non è segno predittore di mortalità, comunque, sforzi per sostenere gli organi fino alla loro guarigione sono giustificati.
Insufficienza renale Con l’avvento della rianimazione precoce ed aggressiva, l’incidenza dell’insufficienza renale coincidente con le fasi iniziali della guarigione è diminuita in modo significativo nei paziente gravemente ustionati. Comunque, un secondo periodo di rischio per lo sviluppo dell’insufficienza renale da 2 a 14 giorni dopo la rianimazione è ancora presente73. L’insufficienza renale è caratterizzata da diminuito volume di urine, sovraccarico di fluidi, anormalità elettrolitiche che includono l’acidosi metabolica e l’ipercalemia, lo sviluppo dell’azote-
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mia e aumento della creatinemia. Il trattamento ha lo scopo di prevenire le complicanze associate con queste condizioni. Un volume di urine maggiore di 1 ml/kg è una misura adeguata di perfusione renale in assenza di patologia renale sottostante. Il sovraccarico di fluidi negli ustionati può essere migliorato diminuendo il volume di fluidi che vengono infusi. Questi pazienti hanno un aumento delle perdite insensibili dalle ferite, la qual cosa può essere approssimativamente calcolata con la formula 1.500 ml/m2 superficie corporea + 3.750 ml/m2 superficie corporea ustionata. Perdite ulteriori avvengono con l’uso dei letti ad aria (1 litro al giorno in un adulto). La diminuzione dei fluidi intravenosi e della nutrizione enterale ad un volume minore delle attese perdite insensibili diminuisce i problemi di sovraccarico di fluidi. Le anormalità elettrolitiche possono essere minimizzate, diminuendo la somministrazione di potassio nella nutrizione enterale e somministrando soluzioni orali di bicarbonato come la Bicitra. Per lo più invariabilmente, i pazienti gravemente ustionati hanno bisogno di potassio esogeno a causa dell’aumentata risposta dell’aldosterone che risulta nella perdita di potassio; quindi l’ipercalemia è rara anche con qualche grado di insufficienza renale. Se i problemi di cui si è parlato precedentemente non rispondono alle misure conservative, qualche forma di dialisi può essere necessaria. Le indicazioni per la dialisi sono sovraccarico di liquidi ed anormalità elettrolitiche che non rispondono ad altre terapie. La dialisi peritoneale è efficace nei pazienti ustionati per rimuovere volume di fluidi e correggere le anormalità elettrolitiche. Occasionalmente è necessaria la emodialisi. La continua emodialisi venovenosa è spesso indicata in questi pazienti a causa degli spostamenti di fluidi che avvengono78a. Tutte le tecniche di emodialisi dovrebbero essere effettuate assieme a nefrologi che siano molto esperti nelle tecniche. Dopo l’inizio della dialisi, la funzione renale può tornare, specialmente nei pazienti che continuano ad avere qualche produzione di urina. Perciò, per i pazienti che hanno bisogno di tale terapia la dialisi a vita può non essere necessaria. Si è visto clinicamente che qualsiasi sia il volume di urine presente diminuisce una volta che la dialisi inizia, ma esso può aumentare dopo parecchi giorni a settimane una volta che la copertura delle ferite è quasi completa.
Insufficienza polmonare Molti pazienti ustionati hanno bisogno di ventilazione meccanica per proteggere le vie aeree durante le fasi iniziali del danno. Noi raccomandiamo che questi pazienti vengano estubati il più presto possibile dopo che il rischio è diminuito. Un tentativo di estubazione è spesso consigliato nei primi giorni dopo il trauma, e la reintubazione in questo contesto non è considerata un insuccesso. È comunque necessario il coinvolgimento di esperti per eseguire correttamente questa tecnica. Lo scopo è l’estubazione non appena il paziente è in grado di pulire da solo le vie respiratorie, poiché egli può garantire la pulizia polmonare meglio di un tubo endotracheale o di una tracheostomia. Il primo segno di incipiente insufficienza polmonare è la diminuzione dell’ossigenazione. Questa è meglio seguita con ossimetria continua e una diminuzione in saturazione di meno del 92% è indicativa di insufficienza. Sono necessarie aumentate concentrazioni di ossigeno inspirato, e quando la ventilazione inizia ad essere insufficiente, con tachipnea e ipercapnia, è necessaria l’intubazione.
Insufficienza epatica L’occorrenza di insufficienza epatica nei pazienti ustionati è un problema senza molte soluzioni. Il fegato sintetizza le proteine circolanti, disintossica il plasma, produce la bile e fornisce supporto immunologico. Quando il fegato inizia ad essere insufficiente, la concentrazione di proteine nella cascata della coagulazione diminuisce fino ad un livello critico e il paziente diventa coagulopatico. Il sangue non è purificato dalle tossine e la concentrazione di bilirubina aumenta. Un’insufficienza epatica completa non è compatibile con la vita, ma livelli diversi di insufficienza con vario declino funzionale è piuttosto frequente. Tentativi di prevenzione dell’insufficienza epatica sono gli unici effettivi metodi di trattamento. Con lo svilupparsi delle coagulopatie, i trattamenti dovrebbero essere diretti a rimpiazzare i fattori II, VII, IX e X fintanto ché il fegato si ristabilisca. Il supplemento di albumina può anche essere richiesto. Dovrebbero inoltre essere considerate le cause di iperbilirubinemia
ostruttiva, come la colecistite acalcolotica. Il trattamento iniziale di questa condizione dovrebbe essere il drenaggio della colecisti che può essere fatto per via percutanea.
Insufficienza ematologica I pazienti ustionati possono diventare coagulopatici attraverso due meccanismi: (1) la deplezione e il danno a carico della sintesi dei fattori della coagulazione o (2) la trombocitopenia. La deplezione dei fattori della coagulazione avviene nella coagulazione intravascolare disseminata associata alla sepsi. Con l’interruzione della barriera emato-encefalica, i lipidi del cervello sono esposti al plasma, la qualcosa attiva la cascata della coagulazione. Il variare dell’entità del problema risulta in diversi gradi di coagulopatia. La terapia della coagulazione intravascolare disseminata dovrebbe includere la somministrazione di plasma fresco congelato e di crioprecipitato per mantenere i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione. Per la coagulazione intravascolare disseminata indotta da danno cerebrale, il seguire la concentrazione di fibrinogeno e il ripristinarne i livelli con il crioprecipitato sono gli indicatori più specifici. La diminuita sintesi di fattori dovuta ad insufficienza epatica è curata come descritto precedentemente. La trombocitopenia è comune nelle ustioni gravi da deplezione durante l’escissione della ferita. Conta di piastrine minore di 50.000 è comune e non necessita di terapia. Soltanto quando il sanguinamento è diffuso ed è notato provenire dalle zone di inserzione dei cateteri venosi si dovrebbe considerare l’uso di piastrine esogene.
Insufficienza del sistema nervoso centrale L’ottundimento è uno delle caratteristiche della sepsi e questo si è visto anche nei pazienti ustionati. Il nuovo inizio di cambiamenti dello stato di coscienza, non attribuiti a farmaci sedativi in un paziente gravemente ustionato, dovrebbe spingere alla ricerca di una sorgente di infezione. La terapia è supportiva.
NUTRIZIONE La risposta al trauma conosciuta come ipermetabolismo avviene in modo molto accentuato dopo un’ustione grave. L’aumento del consumo di ossigeno, indice metabolico, escrezione del nitrogeno urinario, lipolisi e perdita di peso sono direttamente proporzionali all’entità dell’ustione. Questa risposta può arrivare fino al 200% del normale indice metabolico e ritorna alla norma soltanto con la chiusura completa della ferita. Poiché l’indice metabolico è così alto, le richieste di energia sono immense. Queste richieste sono soddisfatte dalla mobilitazione dei depositi di carboidrati, di grassi e di proteine. Poiché queste domande sono prolungate, questi depositi di energia sono esauriti velocemente, portando alla perdita di tessuto muscolare attivo e malnutrizione. La malnutrizione è associata con disfunzione di molti organi, guarigione delle ferite ritardata ed anomala, diminuita immunocompetenza e alterate funzioni di trasporto attivo a livello della membrana cellulare. Nelle ustioni la malnutrizione può essere corretta fino ad un certo punto per mezzo della somministrazione di adeguato supporto nutritivo esogeno. Gli scopi del supporto nutritivo sono di mantenere e migliorare la funzione d’organo e prevenire la malnutrizione delle proteine e delle calorie. Numerose formule sono utilizzate per calcolare i fabbisogni calorici negli ustionati. Una formula moltiplica per 2 il bisogno energetico basale calcolato attraverso la formula di Harris-Benedict in ustioni del 40% superficie corporea, assumendo un 100% di aumento nelle spese energetiche totali. Quando le spese energetiche totali furono misurate attraverso il metodo “doubly labeled water”, si vide che le spese reali erano 1,33 volte il previsto consumo basale di energia per pazienti pediatrici con ustioni del 40% superficie corporea51. Per soddisfare i bisogni minimi di tutti i pazienti in questo studio dovrebbe essere richiesto un fabbisogno energetico 1,55 volte il previsto consumo basale di energia50. Questo si correla con 1,4 volte il fabbisogno energetico a riposo misurato attraverso la calorimetria indiretta. Questi studi dimostrano che il calcolo di 2 volte il previsto consumo basale di energia potrebbe essere troppo elevato. Altri calcoli comunemente usati includono la formula di Curreri, in base alla quale il fabbisogno energetico giornaliero è rappresentato da 25 Kcal/kg/die più 40 Kcal per percentuale di superficie corporea ustio-
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USTIONI
TABELLA 20-8. Formule per predire i fabbisogni calorici nei bambini gravemente ustionati Età
Bisogni di mantenimento
Bisogni in base all’ustione
Neonati (0-12 mesi) Bambini (1-12 anni) Adolescenti (12-18 anni)
2.100 Kcal/s.c./24 hr 1.800 Kcal/s.c. /24 hr 1.500 Kcal/s.c. /24 hr
1.000 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr 1.300 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr 1.500 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr
Abbreviazione: s.c. = superficie corporea.
nata. Questa formula garantisce i bisogni di mantenimento più i bisogni calorici supplementari dovuti all’ustione32. Questa formula è stata ottenuta da una elaborazione dei dati di bilancio azotato in adulti gravemente ustionati. Nei bambini, le formule basate sulla superficie corporea sono più appropriate a causa della più estesa superficie corporea per chilogrammo di peso. Noi raccomandiamo le seguenti formule in relazione all’età del bambino (Tab. 20-8). Queste formule furono disegnate per mantenere il peso corporeo nei bambini gravemente ustionati64. Queste formule cambiano con l’età in base ai mutamenti della superficie corporea che avvengono con la crescita63,65. La composizione dei supplementi nutrizionali è anche importante. La migliore composizione dietetica contiene da 1 a 2 g/kg/die di proteine, che garantisce un rapporto tra calorie e nitrogeno di circa 100:1 con le somministrazioni caloriche suggerite in precedenza. Questa quantità di proteine soddisfa i fabbisogni di sintesi del paziente, così diminuendo fino ad un certo punto la proteolisi che avviene nel tessuto muscolare attivo. Le calorie non proteiche possono essere date o come carboidrati o come grassi. I carboidrati hanno il vantaggio di stimolare la produzione endogena di insulina, che può avere gli effetti benefici di un ormone anabolico sul muscolo e sulle ferite da ustione. Inoltre, recentemente è stato dimostrato che la maggior parte dei lipidi trasportati nelle lipoproteine a densità molto bassa dopo gravi ustioni deriva dalla lipolisi periferica e non dalla sintesi “de novo” di acidi grassi nel fegato utilizzando i carboidrati introdotti con la dieta1. Quindi il grasso in eccesso per distribuire calorie di origine non glucidica ha poco importanza. La dieta somministrata può essere in due forme, o enterale attraverso tubi enterici o parenterale attraverso cateteri intravenosi. La dieta parenterale può essere data in soluzioni isotoniche attraverso cateteri periferici o con soluzioni ipertoniche in cateteri centrali. In generale, i fabbisogni calorici degli ustionati non rendono possibile l’uso della nutrizione parenterale periferica. La nutrizione parenterale totale somministrata attraverso un catetere venoso centrale negli ustionati è stata associata con un aumento delle complicanze e del tasso di mortalità rispetto alla nutrizione enterale58. La nutrizione parenterale totale è riservata solo a quei pazienti che non possono tollerare la nutrizione enterale. La nutrizione enterale è stata associata con qualche complicanza, che ad ogni modo può essere disastrosa. Queste includono complicanze meccaniche, intolleranza alla nutrizione enterale e diarrea.
USTIONI ELETTRICHE Trattamento iniziale Le ustioni elettriche rappresentano il 3-5% di tutti i pazienti ustionati ospedalizzati. Nell’ustione elettrica diversamente dagli altri tipi d’ustione le aree visibili di tessuto necrotico rappresentano solo una piccola parte del tessuto compromesso. La corrente elettrica entra da una parte del corpo, come le dita o la mano, e procede attraverso tessuti con più bassa resistenza alla corrente, generalmente nervi, vasi e muscoli. La pelle ha una resistenza relativamente alta alla corrente elettrica ed è per lo più risparmiata. La corrente poi lascia il corpo a livello di un’area a terra, generalmente il piede. Il calore generato dal trasferimento della corrente elettrica e il passaggio della corrente stessa traumatizzano i tessuti. Durante questo scambio il tessuto osseo immagazzina il calore generato dal muscolo circostante, ed agisce come fonte di danno termico addizionale e continuo in momenti successivi. I vasi sanguigni che trasmettono molta dell’elettricità inizialmente restano pervi, ma potrebbero andare incontro a progressiva trombosi man mano che le cellule muoiono o si ripa-
rano. Per queste ragioni, la maggior parte del tessuto danneggiato non è visibile. Le ustioni sono divise in ad alto- e basso voltaggio. L’ustione a basso voltaggio è simile all’ustione termica senza trasmissione ai tessuti più profondi; aree di ustione dalla superficie si estendono in profondità78. La maggior parte della corrente domestica (110-220 volt) produce questo tipo di ustione, che causa solo danni localizzati. Le peggiori di queste ustioni sono quelle che coinvolgono l’angolo della bocca (la commessura buccale) che si verifica quando i bambini masticano i fili della corrente elettrica. La sindrome della ustione ad alto voltaggio consiste in ustione di vario grado ai punti di ingresso e di uscita, in associazione con distruzione non visibile dei tessuti profondi103. Spesso, questi pazienti hanno anche ustioni dovute all’incendiarsi dei vestiti dalle scariche di corrente elettrica. La valutazione iniziale consiste nella rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare. Successivamente, se l’elettrocardiogramma è anormale o vi è storia di arresto cardiaco associato con l’ustione, è necessario un continuo monitoraggio cardiaco e trattamento farmacologico antiaritmico per ogni evenienza di aritmia105. Le conseguenze più serie si hanno nelle prime 24 ore dopo il trauma. Se pazienti con ustioni elettriche non hanno aritmie cardiache ad un elettrocardiogramma iniziale o storia recente di arresto cardiaco, non è necessario ulteriore monitoraggio100. I pazienti con ustioni elettriche sono a rischio di altri traumi, come l’essere scaraventati dalla scossa elettrica o il cadere da posizioni sopraelevate una volta terminato l’insulto elettrico. Inoltre, le violente contrazioni tetaniche muscolari che risultano dal passaggio di corrente alternata potrebbero essere causa di fratture e lussazioni104. Questi pazienti dovrebbero essere valutati come ogni altro paziente vittima di trauma da esplosioni. La chiave nella gestione dei pazienti con ustione elettrica è nel trattamento della ferita. Il trauma più significativo è all’interno del tessuto profondo, e la conseguente formazione di edema può determinare compromissione vascolare nei distretti a valle. La valutazione dovrebbe includere la circolazione vascolare distale, poiché potrebbero essere necessarie immediate escarotomia e fasciotomia. Se il compartimento muscolare è estesamente compromesso e necrotico, così come la prognosi per un eventuale recupero funzionale, potrebbe essere necessaria l’amputazione. Noi suggeriamo l’esplorazione immediata dei muscoli affetti e la pulizia chirurgica dei tessuti necrotici, con attenzione ai piani periostei più profondi, perché questa è l’area sottoposta a trauma continuo dalle ossa riscaldate. Le fasciotomie dovrebbero essere complete e potrebbero richiedere decompressone nervosa, come a livello del tunnel carpale o del canale di Guyon. Tessuti dubbi dovrebbero essere lasciati in situ con riesplorazione in 48 ore. Molte riesplorazioni possono essere richieste fintantoché la ferita da ustione non è completamente pulita. I danni elettrici ai vasi potrebbero essere ritardati, e la necrosi potrebbe estendersi dopo le iniziali pulizie. Dopo la rimozione dei tessuti necrotici, la chiusura della ferita diventa importante. Sebbene innesti cutanei siano sufficienti per la maggior parte delle ustioni, lembi potrebbero offrire una valida alternativa soprattutto in caso di ossa e tendini esposti. Anche ossa e tendini esposti e superficialmente infettati possono essere salvati con coperture mediante tessuto vascolarizzato. Il coinvolgimento di un chirurgo ricostruttivo esperto nei vari metodi di chiusura delle aree traumatizzate sarebbe ottimale. Il danno muscolare risulta nel rilascio di emocromogeni (mioglobina), che sono filtrati dai glomeruli e possono causare una nefropatia ostruttiva. Pertanto, l’idratazione sostenuta e l’infusione endovenosa di sodio bicarbonato (5% infusione continua) e mannitolo (25 g ogni 6 ore per gli adulti) sono indicate per solubilizzare gli emo-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
cromogeni e mantenere la gittata urinaria qualora vengano riscontrati nel siero in quantità significative. Questi pazienti richiedono anche ulteriori volumi intravenosi basati sull’area traumatizzata dal momento che la maggior parte dell’ustione è profonda e non può essere valutata all’esame fisico standard. In questa situazione, la gittata urinaria dovrebbe essere mantenuta a 2 ml/kg/hr.
Non appena il paziente è stabile e rianimato dovrebbe essere istituita la pulizia chirurgica, qualora indicata. Successivamente all’adeguato lavaggio e alla pulizia chirurgica, le ustioni dovrebbero essere coperte con agenti antimicrobici o sostituti della pelle. Una volta che le ustioni sono stabilizzate con il trattamento indicato, vengono trattate come ogni altra perdita di tessuto. Si procede ad innesti cutanei o lembi secondo la necessità.
Effetti ritardati Possono verificarsi deficit neurologici. Valutazioni neurologiche sequenziali dovrebbero essere effettuate come parte della valutazione clinica di routine al fine di evidenziare sequele neurologiche precoci o tardive. Encefalopatia corticale, emiplegia, afasia possono risultare come interessamento del sistema nervoso centrale, e disfunzioni del tronco sono state riportate fino a 9 mesi dal trauma; altri riportano lesioni del sistema nervoso periferico caratterizzate da demielinazzazione con vacuolizzazione e gliosi reattiva. Un altro effetto devastante a lungo termine è lo sviluppo di cataratte, anche dopo molti anni. Queste complicanze possono verificarsi fino al 30% dei pazienti con grave ustione ad alto voltaggio, e i pazienti dovrebbero essere consapevoli di questa evenienza anche con il migliore trattamento.
USTIONI CHIMICHE Molte ustioni chimiche avvengono accidentalmente maneggiando detergenti domestici, sebbene alcune delle più drammatiche situazioni sono quelle che comprendono le esposizioni industriali. Le ustioni termiche sono, in generale, il risultato di esposizioni di breve durata alla fonte di calore, al contrario le ustioni chimiche possono essere di durata più lunga, anche ore, in assenza dell’appropriato trattamento. Il grado di danno tissutale così come il livello di tossicità sono determinati dalla natura dell’agente chimico, dalla concentrazione dell’agente e dalla durata del contatto con la pelle. Gli agenti chimici determinano il loro danno attraverso la distruzione delle proteine, con denaturazione, ossidazione, formazione di esteri proteici, o essiccazione del tessuto. Negli Stati Uniti, la composizione della maggior parte dei composti chimici domestici e industriali può essere ottenuta dal centro di controllo dei veleni dell’area, che può dare suggerimenti per il trattamento. La velocità è fondamentale nel trattamento delle ustioni chimiche. Per tutti gli agenti chimici, il lavaggio con abbondante acqua pulita dovrebbe essere effettuato immediatamente dopo avere rimosso tutti gli abiti. Polveri secche dovrebbero essere spazzolate via dall’area affetta prima dell’irrigazione. Un’irrigazione precoce diluisce la sostanza chimica, che è venuta a contatto con la pelle, e un’azione tempestiva aumenta l’efficacia dell’irrigazione. Parecchi litri di irrigante possono essere richiesti. Per esempio, 10 ml di acido sulfurico al 98% dissolti in 12 litri di acqua diminuiscono il pH a 5,0, un valore che può ancora causare danno. Se la composizione dell’agente chimico è nota (acido o base), il monitoraggio del pH del liquido di lavaggio può fornire una buona idea dell’efficacia e della completezza del lavaggio. Una buona regola è il lavaggio con 15-20 litri di acqua corrente o più per ustioni chimiche significative. L’area sottoposta a lavaggio deve essere tenuta sotto irrigazione continua per rimuovere l’effluente che esce per primo ed è il più concentrato. Si deve porre attenzione a drenare lontano dalle aree non affette per evitare ulteriore esposizione. Tutti i pazienti devono essere monitorati in relazione alla gravità del trauma. Essi possono avere disturbi metabolici, generalmente dovuti alle anormalità del Ph, in seguito all’esposizione a forti acidi o caustici. Se è presente difficoltà respiratoria, devono essere istituite ossigeno terapia e ventilazione meccanica. La rianimazione dovrebbe essere guidata dall’area della superficie corporea coinvolta (le formule delle ustioni); comunque, il bisogno complessivo di fluidi può essere drammaticamente diverso dai volumi calcolati. Alcuni di questi traumi possono essere diversi da quello che sembrano, particolarmente in caso di acidi, e pertanto richiedono meno fluidi di rianimazione. Le ustioni provocate dalle basi, comunque, possono penetrare oltre quello che appare all’esame, e pertanto richiedere più liquidi. Per questa ragione, pazienti con ustioni chimiche dovrebbero essere osservati molto attentamente relativamente ai segni di adeguata perfusione come la gittata urinaria. Tutti i pazienti con gravi ustioni chimiche dovrebbero essere monitorati con cateteri vescicali per misurare accuratamente i volumi urinari.
Alcali Gli alcali, come la calce, l’idrossido di potassio, la varechina e l’idrossido di sodio, sono tra i più comuni agenti coinvolti in ustioni chimiche. Traumi accidentali frequentemente accadono ai bambini che esplorano gli spazi adibiti ai detergenti domestici. Ci sono tre fattori coinvolti nel meccanismo delle ustioni da alcali: (1) la saponificazione del grasso determina la perdita di isolamento del calore formato nelle reazioni chimiche con il tessuto, (2) il danno indotto dalla massiva estrazione di acqua dalle cellule a causa della natura igroscopica degli alcali, e (3) gli alcali si dissolvono e si uniscono con le proteine dei tessuti per formare proteinati alcalini, che sono solubili e contengono ioni idrossido. Questi ioni inducono ulteriori reazioni chimiche, penetrando profondamente nei tessuti92. Il trattamento comprende l’immediata rimozione dell’agente causale con lavaggio con grandi quantità di liquidi, usualmente acqua. Tentativi di neutralizzare gli agenti alcalini con una base debole non sono raccomandati poiché il calore rilasciato dalle reazioni di neutralizzazione determina ulteriore danno. Basi particolarmente forti dovrebbero essere trattate con lavaggio e pulizia chirurgica in sala operatoria. Si procede alla rimozione tangenziale delle aree affette fintanto che il pH del tessuto rimosso risulta nella norma. Ustioni da cementi (ossido di calcio) sono di natura basica, capitano comunemente e sono usualmente incidenti legati al lavoro. La sostanza chimica responsabile del danno cutaneo è lo ione idrossile97. Spesso, l’agente è stato in contatto con la pelle a lungo, come nei casi in cui il cemento è sotto gli stivali di un operaio che si sottopone al trattamento dopo ore di esposizione, o quando il cemento penetra attraverso gli abiti e, quando associato alla sudorazione, induce una reazione isotermica. Il trattamento consiste nel rimuovere tutti gli abiti e lavare la zona affetta con acqua e sapone fino ad eliminare tutto il cemento e il liquido di lavaggio ha un pH inferiore a 8. I danni tendono ad essere profondi a causa dei tempi di esposizione, e potrebbero essere necessari l’escissione chirurgica delle escare e l’innesto.
Acidi Le ustioni da acidi sono trattate inizialmente come ogni altra ustione chimica con la rimozione degli agenti chimici liberando la parte affetta e irrigando abbondantemente. Gli acidi inducono la lisi proteica con il risultato di un’escara dura che non penetra in profondità come nel caso degli alcali. Questi agenti inoltre inducono un danno termico per mezzo del calore generato al contatto con la pelle, inducendo ulteriore danno al tessuto molle. Alcuni acidi hanno altri effetti che vengono qui discussi. Le ustioni da acido formico sono relativamente rare, generalmente coinvolgono un acido organico usato nell’industria e per conservare il fieno113. Nei pazienti che hanno subito un’estesa ustione da acido formico le anormalità elettrolitiche destano grande preoccupazione, con acidosi metabolica, insufficienza renale, emolisi intravascolare e complicazioni polmonari (sindrome da insufficienza respiratotia acuta dell’adulto), quali comuni occorrenze. L’acidemia dovuta all’acidosi metabolica, individuata mediante emogasanalisi, dovrebbe essere corretta con bicarbonato sodico endovena. Potrebbe rendersi necessaria l’emodialisi nei casi in cui si è verificato un esteso assorbimento dell’acido formico. In caso di grave emolisi dopo un trauma profondo si richiede l’iniezione di mannitolo per la diuresi. Un’ustione da acido formico ha tipicamente un’apparenza verdastra ed è più profonda di quello che inizialmente appare; è meglio l’escissione chirurgica. L’acido idrofluorico è una sostanza tossica usata ampiamente in ambito industriale e domestico, ed è l’acido inorganico più forte che si conosca. Il trattamento di queste ustioni differisce dalle altre ustioni da acidi in generale. L’acido idrofluorico produce disidrata-
USTIONI
zione e corrosione del tessuto con ioni idrogeno liberi. Inoltre, i complessi di ione fluoro con i cationi bivalenti come il calcio e il magnesio formano sali insolubili. L’assorbimento sistemico dello ione fluoro può indurre chelazione intravascolare del calcio e ipocalcemia, con il rischio di aritmie cardiache. Oltre all’iniziale copiosa irrigazione con acqua pulita, l’area ustionata dovrebbe essere trattata immediatamente con abbondante gel di calcio gluconato al 2,5%. Queste ustioni sono generalmente molto dolorose a causa della chelazione del calcio e dell’associato rilascio di potassio. Questa caratteristica può essere usata per valutare l’efficacia del trattamento. Il gel dovrebbe essere cambiato ad intervalli di 15 minuti fino a ché il dolore si calma, quale segno di eliminazione dello ione fluoro. Se il sollievo dal dolore non è completo dopo molte applicazioni o i sintomi ricorrono, potrebbero essere necessarie iniezioni intradermiche di calcio gluconato al 10% (0,5 ml/cm2 di area affetta), iniezioni intraarteriose di calcio gluconato nell’estremità affetta o entrambe. Se l’ustione non viene trattata in questi termini, potrebbero verificarsi decalcificazione dell’osso sottostante l’ustione ed estensione del danno al tessuto molle. Tutti i pazienti con ustioni da acido idrofluorico dovrebbero essere ospedalizzati per monitoraggio cardiaco, con particolare attenzione al prolungamento dell’intervallo QT. Un totale di 20 ml di soluzione di calcio gluconato al 10% dovrebbe essere aggiunta al primo litro di fluido di rianimazione, e gli elettroliti sierici dovrebbero essere attentamente monitorati119. Ogni cambiamento elettrolitico richiede una rapida risposta con iniezione di cloruro di calcio per mantenere la funzione cardiaca. Molti grammi di calcio potrebbero essere necessari prima di ottenerne l’efficacia chimica. Il magnesio ed il potassio sierici devono anche essere monitorati e rimpiazzati. La velocità è la chiave del trattamento.
Idrocarburi Le proprietà di solventi organici degli idrocarburi determinano la dissoluzione delle membrane cellulari e la necrosi cutanea. I sintomi comprendono eritema e formazione di vesciche, e le ustioni sono tipicamente superficiali e guariscono spontaneamente. In caso di assorbimento sistemico, la tossicità può produrre depressione respiratoria ed eventuale danno epatico che si pensa sia associato ai benzeni. L’accensione degli idrocarburi sulla pelle può produrre una ustione a tutto spessore.
SOMMARIO Il trattamento delle ustioni è complesso. Ustioni minori possono essere trattate da medici generici. Ustioni di grado moderato e severo, tuttavia, richiedono il trattamento in strutture specifiche per ottimizzare la prognosi di questa patologia spesso devastante. Sono stati fatti progressi nella cura di questi pazienti, così ché la maggior parte di essi sopravvive anche a traumi severi. L’impegno futuro è nel campo del trattamento delle cicatrici e nell’accelerazione del processo di guarigione per un migliore e più rapido recupero.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
USTIONI
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CAPITOLO 21
Robert L. Norris • Paul S. Auerbach • Elaine E. Nelson
Morsi e punture
Carlo Marchegiani
MORSI DI SERPENTE Epidemiologia Specie Tossicologia Manifestazioni cliniche Trattamento
MORSI E PUNTURE DI ARTROPODI Ragno vedova nera Ragno eremita bruno Scorpioni Zecche Imenotteri
MORSI DI MAMMIFERI Epidemiologia Trattamento
MORSI E PUNTURE DI ANIMALI MARINI Valutazione iniziale Microbiologia
Da 50.000 a 100.000 individui muoiono ogni anno nel mondo per morsi di serpenti velenosi. La popolazione a maggior rischio include gli agricoltori e i cacciatori che vivono nei paesi tropicali48. Negli Stati Uniti si registrano ogni anno circa 45.000 casi di morso di serpente, dei quali 8.000 sono velenosi e 9-15 mortali37. Specie velenose indigene negli Stati Uniti sono presenti in tutti gli Stati, eccetto che nell’Alaska, nel Maine e nelle Hawaii. La vittima tipica è un uomo giovane, che viene morso in un arto37. I morsi a livello degli arti inferiori generalmente vengono subiti perché si cammina vicino ad un serpente, mentre la manipolazione deliberata dell’animale causa morsi a livello degli arti superiori. I serpenti sono poichilotermici, e ciò spiega l’incidenza maggiore di morsi nei mesi più caldi37.
Specie Negli Stati Uniti, i morsi dei serpenti della sottofamiglia dei Crotalidi (vipere dalle fossette), che comprende i serpenti a sonagli, i serpenti testa di rame e i mocassini d’acqua, sono responsabili del 99% di tutti i morsi di interesse medico; solo l’1% del totale è attribuibile all’altra famiglia di serpenti velenosi degli Stati Uniti, gli Elapidi (serpenti corallo)22. Molte caratteristiche distinguono le vipere dalle fossette dai serpenti non velenosi. Le prime tendono ad avere la testa relativamente triangolare, pupille ellittiche, fossette facciali sensibili al calore, denti anteriori grandi e retrattili, e un’unica fila di placche subcaudali. I serpenti non velenosi hanno la testa più rotonda, le pupille circolari, non hanno denti simili a zanne, e hanno una doppia serie di placche subcaudali (Fig. 21-1). I serpenti corallo hanno una banda rossa, nera e gialla; negli Stati Uniti, l’allineamento delle bande rosse adiacenti a quelle gialle fa distinguere in modo attendibile il serpente corallo dai suoi simili non velenosi. Negli USA vi sono tre specie di serpenti corallo - quelli orientali o del Texas (rispettivamente Micrurus fulvius fulvius e Micrurus fulvius tenere), e quello dell’Arizona (Micruroides euryxanthus).
Tossicologia I veleni dei serpenti sono chimicamente complessi, e contengono numerosi enzimi e peptidi. Questi ultimi possono danneggiare l’endotelio vascolare, aumentando la permeabilità vascolare e producendo edema e shock ipovolemico. Gli enzimi comprendono proteasi e l’aminoacido L-ossidasi, che sono responsabili di necrosi tissutale; la ia-
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Manifestazioni cliniche Locali Circa il 20% dei morsi delle vipere dalle fossette non iniettano veleno (“morsi asciutti”)42. Gli unici reperti in questi casi sono costituiti da lesioni da puntura o lacerazioni associate a un lieve dolore. L’inoculazione di veleno provoca in pochi minuti un dolore urente, seguito da edema ed eritema. La tumefazione aumenta nelle ore seguenti, e possono comparire ecchimosi e bolle emorragiche. L’interessamento del sistema linfatico è frequente, e causa linfangite e linfadenopatia22,41. Se il trattamento ritarda o è insufficiente, può svilupparsi una grave necrosi tissutale.
testa
velenosi
Epidemiologia
luronidasi, che facilita la diffusione del veleno attraverso i tessuti, e la fosfolipasi A2, che danneggia gli eritrociti e le cellule muscolari. Altri enzimi sono le endonucleasi, la fosfatasi alcalina, la fosfatasi acida e la colinesterasi22,36. Oltre a causare un danno locale, questi componenti hanno effetti deleteri anche sui sistemi cardiovascolare, polmonare, renale e neurologico41. Altri componenti del veleno influenzano profondamente la coagulazione, la fibrinolisi, la funzione piastrinica e l’integrità vascolare, a volte provocando sequele emorragiche o trombotiche27.
ventre
fossetta sensibile al calore
occhio ellittico
code placca anale
fila singola di scaglie ventrali
testa triangolare testa rotonda occhio rotondo non velenosi
MORSI DI SERPENTE
Trattamento generale Trattamento della ferita Antiveleno Lesioni da animali acquatici non velenosi Avvelenamenti da invertebrati Avvelenamenti da vertebrati
doppia fila di placche ventrali
non sonagli
Figura 21-1. Confronto tra la vipera dalle fossette e i serpenti non velenosi. I sonagli in D (in alto) si riferiscono solo ai serpenti a sonagli (da A a D, da Sullivan JB, Wingert WA, Norris RL: North American venomous reptile bites. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, p. 684).
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MORSI E PUNTURE
Sistemiche Il paziente può accusare astenia, nausea, vomito, parestesie periorali, gusto metallico e fascicolazioni muscolari41,52. La trasudazione capillare diffusa produce edema polmonare, ipotensione e infine shock. Nelle vittime di morsi gravi la coagulopatia si può sviluppare in un’ora; in questi soggetti si possono verificare emorragie spontanee dalle gengive, dalla sede del morso o nell’area di punture venose, o da ferite recenti. Se non viene trattata, questa condizione può progredire fino a una coagulopatia da consumo fulminante27. È possibile lo sviluppo di insufficienza renale acuta secondaria a nefrotossine dirette, a collasso cardiocircolatorio, a mioglobinuria e alla coagulopatia da consumo. Le alterazioni degli esami di laboratorio possono consistere in ipofibrinogenemia, trombocitopenia, prolungamento dei tempi di protrombina e di tromboplastina parziale, aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, della creatinina e della creatina fosfochinasi, proteinuria, ematuria, e anemia o emoconcentrazione27,52. Diversamente dai veleni delle vipere dalle fossette, che tendono a influenzare vari organi e apparati, quello dei serpenti corallo è principalmente neurotossico. La lesione locale generalmente è minima o assente. I segni sistemici dei morsi del serpente corallo, tra cui la disfunzione dei nervi cranici e la perdita dei riflessi tendinei profondi, possono progredire fino alla depressione respiratoria e alla paralisi nel corso di varie ore22. Le differenze nella terapia rendono importante distinguere tra il morso del serpente corallo e quello della vipera dalle fossette.
Trattamento Trattamento sul campo Il paziente dev’essere allontanato dal serpente e posto a riposo. La ferita va pulita e immobilizzata, e tenuta possibilmente a livello del cuore. La crioterapia, I’incisione e l’aspirazione, i lacci emostatici e la terapia con elettroshock sono pericolosi, e debbono essere evitati. Gli strumenti di aspirazione con una siringa erano consigliati in passato per il trattamento sul campo dei morsi di serpente22; peraltro, attualmente non sono disponibili dati che ne indichino alcun effetto benefico. Poiché la maggior parte dei morsi delle vipere dalle fossette negli Stati Uniti è più una minaccia per i tessuti locali che per la vita delle vittime, l’impiego di qualsiasi metodo per bloccare il veleno nella sede del morso potrebbe essere sconsigliabile. L’uso di una fascia compressiva linfo-veno-occludente va preso in considerazione, quindi, solo se la vittima è stata morsa da un serpente grande e pericoloso, e si ritiene che trascorra più di un’ora prima del trattamento medico. I provvedimenti sul campo non debbono far ritardare il trasporto all’ospedale più vicino.
Terapia ospedaliera I serpenti trasportati insieme al paziente per l’identificazione vanno maneggiati con cautela, anche se sono morti e se si tratta solo delle teste tagliate, che possono avere il riflesso del morso per più di un’ora. Sono importanti una storia rapida ma dettagliata dell’incidente, il tipo del serpente, il trattamento sul campo e una precedente esposizione ad antiveleni. La valutazione obiettiva deve essere centrata sui parametri vitali, le condizioni cardiopolmonari, l’esame neurologico
e l’aspetto e le dimensioni della ferita. Le analisi di laboratorio necessarie sono un esame emocromocitometrico completo, gli esami della coagulazione (tempo di protrombina e di tromboplastina parziale, prodotti di degradazione della fibrina, livello del fibrinogeno), gli elettroliti, l’azotemia, la creatinina, la creatina fosfochinasi e l’analisi delle urine. Nei soggetti più anziani vanno eseguiti anche una radiografia del torace e un elettrocardiogramma. Se il paziente è completamente asintomatico 6 ore dopo il morso di una vipera dalle fossette o 24 ore dopo il morso di un serpente corallo, e tutti gli esami di laboratorio sono normali, l’avvelenamento è poco probabile e la dimissione è accettabile. È preferibile che i pazienti avvelenati vengano tenuti per almeno 24 ore in osservazione in ospedale. TERAPIA ANTIVELENO
Negli Stati Uniti, l’antidoto contro il veleno della vipera dalle fossette attualmente è prodotto da Wyeth-Ayerst. La sua capacità di neutralizzare il veleno lo rende il primo approccio terapeutico nel trattamento degli avvelenamenti gravi da vipera dalle fossette. Tuttavia, questo antiveleno non è privo di rischi, poiché possono insorgere gravi reazioni da ipersensibilità. In uno studio, il 23% dei pazienti che avevano ricevuto antiveleno, ha avuto una reazione anafilattica acuta e il 50% una malattia tardiva da siero29. L’utilizzo di questo tipo di trattamento nel caso di avvelenamenti minori è, quindi, controverso. Il test cutaneo, eseguito con le modalità descritte nell’inserto contenuto nell’involucro, può far prevedere l’ipersensibilità in alcuni pazienti, sebbene l’attendibilità del test stesso sia scarsa. Il paziente dev’essere premedicato con antistaminici endovenosi (sia H1-bloccanti, come la difenidramina, che H2-bloccanti, come la cimetidina) al fine di limitare o prevenire reazioni anafilattiche o anafilattoidi acute. Anche l’espansione acuta del volume intravascolare della vittima con liquidi e cristalloidi può essere utile. L’adrenalina dev’essere a portata di mano vicino al letto del paziente per essere somministrata in caso di reazione grave. L’antiveleno è più efficace quando viene somministrato a dosi sufficienti entro 4 ore dal morso22. Le dosi iniziali sono determinate in base alla gravità dell’avvelenamento (Tab. 21-1); il numero complessivo di fiale da iniettare viene mescolato in un recipiente di soluzione fisisologica salina (ad es., 10-15 fiale in un litro di fisiolologica in un adulto o in 10-20 ml/kg in un bambino) e la miscela viene somministrata in un periodo di 2-4 ore. Può avvenire che le dosi pediatriche di antiveleno superino quelle degli adulti anche del 50%, per il maggiore rapporto tra veleno e massa corporea22. La gravidanza non rappresenta una controindicazione alla terapia con antiveleno22. Una volta completata l’infusione iniziale di antiveleno, le condizioni generali del paziente vanno rivalutate frequentemente; se necessario, si possono dare ulteriori dosi dell’agente ogni 2-3 ore. L’instabilità emodinamica e la coagulopatia persistenti depongono per livelli di antiveleno insufficienti. Un soggetto che ha subito un grave morso, nel quale si sviluppa una reazione allergica importante all’antiveleno, va trattato in collaborazione con un allergologo, un intensivista o un esperto di morsi di serpenti. Dopo la premedicazione massima con antistaminici e corticosteroidi, l’antiveleno può essere ugualmente somministrato simultaneamente a un’infusione di adrenalina per bloccare l’anafilassi. In questi casi delicati è utile il monitoraggio emodinamico invasivo.
TABELLA 21-1. Gradi degli avvelenamenti da crotalidi e linee guida per l’antiveleno Grado
Descrizione
Non avvelenamento Lieve Medio
Solo segni dei denti Segni dei denti, solo tumefazione locale, ecchimosi e dolore Segni dei denti, gonfiore al di là della sede del morso, vomito, parestesie, lievi alterazioni della coagulazione, fascicolazioni muscolari, emoconcentrazione Segni dei denti, marcato gonfiore ed ecchimosi, sintomi gravi, ipotensione, coagulopatia intravascolare disseminata, proteinuria, ematuria
Grave
Dose di antiveleno (fiale) 0 0-5 10-20 15-20 o più
Dati da Sullivan JB, Wingert WA, Norris RL: North American venomous reptile bites. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, pp. 680-709.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Un antiveleno differente, prodotto anch’esso da Wyeth-Ayerst, è disponibile per i morsi dei serpenti corallo orientali e del Texas. La somministrazione è simile a quella dell’antiveleno per le vipere dalle fossette, tranne il fatto che la terapia deve essere iniziata in tutti i casi nei quali è avvenuto un morso di un serpente corallo identificato positivamente – anche in assenza di sintomi locali o sistemici, poiché spesso questi possono tardare per parecchie ore. Una volta conclamato, l’avvelenamento può essere difficile da far recedere, anche con l’uso dell’antiveleno. Non esiste un antiveleno per il trattamento dei morsi dei serpenti corallo dell’Arizona, ma non sono stati descritti decessi dopo il morso di questi piccoli animali. I centri antiveleno e gli zoo possono fornire importanti informazioni sul trattamento di occasionali morsi di serpenti esotici che avvengono negli Stati Uniti a carico di personale degli zoo stessi o di hobbisti privati. L’University of Arizona Poison and Drug Information Center è una utile fonte di informazioni per i medici che hanno bisogno di aiuto nel trattamento di morsi di serpenti velenosi. Presto saranno disponibili nuovi antiveleni per il trattamento di morsi di serpenti; sono in corso molte ricerche per preparare prodotti a derivazione ovina, e per purificare ulteriormente quelli sia equini che ovini nelle loro componenti Fab o F(ab)210a. Questi nuovi antiveleni sembrano essere assai efficaci e pressoché privi di postumi allergici10b. TRATTAMENTO DELLA FERITA/EMODERIVATI
La sede del morso deve essere detersa accuratamente e l’arto va immobilizzato. Il lavaggio dell’area interessata con la soluzione di Burow (alluminio acetato 1:20) tre volte al giorno può far migliorare la guarigione41. Lo sbrigliamento chirurgico va eseguito quando necessario dopo che la coagulopatia si è risolta. Tossoide tetanico e immunoglobulina tetanica vanno somministrati se indicati. Dalla bocca dei serpenti e dagli ascessi provocati dai morsi sono stati isolati ceppi gram-positivi e gram-negativi30: per 3-5 giorni dopo il morso si possono quindi somministrare antibiotici a largo spettro, anche se l’incidenza reale di infezioni secondarie è bassa11. Gli emoderivati sono indicati solo in casi rari di sanguinamenti clinicamente significativi che non vengono bloccati dall’antiveleno7. Nei pazienti con emorragie gravi (ad es., digestive o intracraniche, emottisi) possono essere necessari emazie concentrate, piastrine o plasma fresco congelato, a seconda della situazione e dei risultati dell’esame emocromocitometrico completo e degli esami della coagulazione ripetuti in serie. La somministrazione dell’antiveleno comunque va iniziata prima che vengano infusi questi agenti di seconda linea. FASCIOTOMIA
La maggior parte dei morsi di serpente causa la deposizione sottocutanea di veleno. Quest’ultimo, se depositato da serpenti grandi nei compartimenti muscolari, può provocare aumento delle pressioni intracompartimentali. È difficile distinguere clinicamente una vera sindrome dei compartimenti dall’arto tipicamente dolente e gonfio che si osserva nell’avvelenamento sottocutaneo: a tale fine può essere necessaria la misurazione delle pressioni compartimentali. La fasciotomia va presa in considerazione solo quando queste superano i 30-40 mm Hg nonostante il trattamento con antiveleno22. Nelle aree troppo piccole per misurare le pressioni (ad es. le dita), l’incremento pressorio può essere sospettato se, pungendo la cute del dito interessato, si ottiene sangue venoso scuro46. La fasciotomia di routine o profilattica non ha alcun ruolo nei morsi di serpenti velenosi20.
MORSI DI MAMMIFERI Epidemiologia L’incidenza reale delle lesioni da morsi di mammiferi non è nota, poiché la maggior parte dei pazienti con ferite minori non richiede mai il trattamento medico. Sebbene negli Stati Uniti i decessi per morsi di animali siano rari, in tutto il mondo migliaia di persone vengono uccise ogni anno, principalmente da mammiferi di grossa taglia come i leoni o le tigri. I cani sono responsabili della maggior parte dei morsi di animali negli U.S.A., seguiti dai gatti e dagli uomini. Si calcola che ogni anno si verifichino circa 1-2 milioni di morsi di cane, che rappresentano l’1% delle visite eseguite ai Pronto Soc-
corso9. I morsi di animali interessano principalmente gli arti superiori negli adulti e la testa nei bambini32.
Trattamento Valutazione Gli esseri umani aggrediti da animali sono a rischio di traumi chiusi e penetranti. Gli animali producono traumi chiusi colpendo con la testa o gli arti, mordendo con mascelle robuste e schiacciando con il peso corporeo. I denti e gli artigli possono penetrare in cavità del corpo, compreso il cranio, e amputare gli arti. Questi pazienti devono essere trattati come traumatizzati gravi, prestando particolare attenzione al trattamento delle ferite. Esami di laboratorio utili sono l’ematocrito quando la perdita di sangue fa sorgere preoccupazioni, e le colture quando è presente un’infezione. Vanno riprese radiografie per diagnosticare potenziali fratture, penetrazione nelle articolazioni, infezioni gravi e presenza di corpi estranei, come i denti. Si deve aggiornare se necessario la profilassi antitetanica del soggetto.
Trattamento della ferita Il trattamento locale della ferita ha il fine di prevenire l’infezione e ottimizzare i risultati funzionali ed estetici. La pulizia della ferita è la terapia più importante per prevenire l’infezione9. La cute integra vicino alle lesioni contaminate può essere detersa con un tampone e soluzione di povidone-iodio all’l%. La contaminazione della ferita da parte della flora cutanea va ridotta al minimo: la sua irrigazione copiosa con soluzione fisiologica salina o con acqua, utilizzando una siringa e un ago n. 19, fa diminuire sensibilmente l’incidenza di infezioni9. In alternativa si può utilizzare una soluzione di povidone-iodio all’1%, purché la ferita sia irrigata in seguito con soluzione fisiologica o acqua. Alcuni studi suggeriscono che l’irrigazione con antibiotici topici, come la penicillina o una cefalosporina, è più efficace nella prevenzione delle infezioni rispetto all’uso della sola soluzione fisiologica9. Lo strofinamento della superficie della ferita può far aumentare il danno tissutale e l’infezione, e va quindi evitato. Le ferite contaminate, o che contengono tessuti devitalizzati, vanno sottoposte allo sbrigliamento chirurgico1,8. La riparazione della ferita può avvenire per chiusura primaria, primaria ritardata e per seconda intenzione. La sede anatomica del morso, la sua origine e il tipo della lesione determinano quale sia la metodica più appropriata. Contrariamente a quanto si riteneva in passato, in alcuni morsi selezionati la chiusura primaria dà i risultati migliori per il paziente senza far aumentare il rischio di infezione8,9. Questo è vero in particolare per le ferite della testa e del collo, nelle quali i risultati estetici sono più importanti. I chirurghi maxillofacciali consigliano la chiusura per prima intenzione delle ferite della faccia se i pazienti giungono all’osservazione entro 12 ore dalla lesione1,32. I morsi umani gravi e le lesioni da avulsione della faccia che richiedono l’applicazione di lembi cutanei sono stati riparati con successo con la chiusura primaria; peraltro, questa tecnica resta controversa1,45. La guarigione per seconda intenzione generalmente produce cicatrici inaccettabili nelle aree esteticamente importanti. L’obiettivo primario della riparazione delle ferite della mano da morso è quello di ottimizzare il risultato funzionale. Circa un terzo dei morsi di cane alla mano si infetta, anche con una terapia adeguata8. La guarigione per seconda intenzione è consigliata per la maggior parte delle ferite lacere della mano9. Tutte le lesioni dei tendini e dei nervi debbono essere trattate con la riparazione ritardata33. Dopo l’esplorazione accurata, l’irrigazione e lo sbrigliamento la mano deve essere immobilizzata, avvolta in una medicazione voluminosa e tenuta sollevata. Una ferita da morso umano spesso associata a una morbilità elevata è la lesione da pugno chiuso. Indipendentemente dall’anamnesi raccolta, le lesioni del dorso delle articolazioni metacarpo-falangee debbono essere trattate come ferite da pugno chiuso, dovute all’urto della mano stretta a pugno contro la bocca di un’altra persona. Il tendine estensore si retrae quando la mano è aperta, cosicché è necessario eseguire la valutazione con la mano sia aperta che chiusa. Le lesioni minori vanno irrigate, sbrigliate e lasciate aperte, mentre per quelle potenzialmente più profonde e i morsi infetti che giungono al-
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MORSI E PUNTURE
l’osservazione dopo 24 ore sono necessari l’esplorazione e lo sbrigliamento chirurgico in sala operatoria, oltre che la somministrazione di antibiotici endovenosi4,33. Il metodo di riparazione delle ferite da morso in altre parti del corpo dipende dai fattori di rischio associati al tipo particolare di lesione (Tab. 21-2). Per i morsi ad alto rischio va presa in considerazione la riparazione ritardata o la guarigione per seconda intenzione, mentre la chiusura primaria precoce può essere eseguita senza pericolo nei morsi a basso rischio9. Le ferite da punta presentano maggiori incidenze di infezioni, e non vanno suturate. L’irrigazione profonda e l’escissione ampia delle piccole ferite di questo tipo non si sono dimostrate benefiche. Peraltro, le ferite da punta più grandi possono trarre vantaggio dall’irrigazione e dallo sbrigliamento8,9. Su tutte le ferite vanno applicate medicazioni asciutte e sterili. Sono necessari controlli precoci della lesione.
Microbiologia In considerazione dell’ampia varietà e della concentrazione di batteri nella cavità orale, non è sorprendente che l’infezione della ferita sia la complicazione principale dei morsi, che si verifica nel 5-15% di quelli di cane e nel 15-50% di quelli di gatto18,40. Le infezioni generalmente sono polimicrobiche, con batteri sia aerobici che anaerobici (Tab. 21-3). Staphylococcus e Streptococcus spp. e anaerobi sono presenti nella maggior parte delle infezioni. Pasteurella multocida è il principale microrganismo responsabile delle infezioni nei morsi di gatto e talvolta in quelli di cane, mentre Eikenella corrodens è stata isolata nei morsi umani9,18,49. Molti microrganismi presenti localmente possono provocare infezioni sistemiche. I patogeni atipici e i germi da fonti insolite sono elencati nella Tabella 21-4.
TABELLLA 21-2. Fattori di rischio di infezione da morsi di animali Alto rischio Sede Mano, polso, o piede Cuoio capelluto o faccia nei lattanti (alto rischio di perforazione cranica; radiografia del cranio indispensabile) A livello di un’articolazione importante (possibile perforazione) Morso a tutto spessore della guancia Tipo di ferita Da punta (difficile da irrigare) Schiacciamento tissutale che non può essere sbrigliato Morso di un carnivoro in corrispondenza di una struttura vitale (arteria, nervo, articolazione) Paziente Età superiore ai 50 anni Asplenico Alcolista cronico Stato immunitario alterato Diabete Insufficienza vascolare periferica Terapia corticosteroidea cronica Protesi valvolari o articolari, valvulopatie cardiache o artropatie Specie Gatto domestico Grandi felini (lesioni da punta profonde) Uomini (morsi alla mano) Primati Maiali Basso rischio Sede Faccia, cuoio capelluto, orecchie o bocca Tipo di ferita Lacerazioni estese deterse, che possono essere facilmente irrigate Specie Roditori Da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, pp. 943-1009.
TABELLA 21-3. Batteri più comuni rilevati nella cavità orale degli animali Actinobacillus spp. Peptococcus spp. Propionibacterium spp. Bacteroides spp. Micrococcus spp. Leptotrichia bacillus Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Bacillus spp. Corynebacterium spp. Eubacterium spp. Pasteurella aerogenes Pseudomonas spp. Eikenella corrodens Neisseria spp. Clostridium perfringens Brucella canis Haemophilus haemolyticus
Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Veillonella parvula Escherichia coli Moraxella spp. Staphylococcus epidermidis Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Serratia marcescens Proteus mirabilis Aeromonas hydrophila Pasteurella dagmatis, canis Pasteurella multocida Haemophilus aphrophilus Klebsiella spp. Capnocytophaga canimorsus Bordetella spp.
Dati da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, e Dire D J: Emergency management of dog and cat bite wounds. Emerg Med Clin North Am, 10(4):719, 1992.
Antibiotici Gli antibiotici profilattici sono consigliati nei pazienti con morsi ad alto rischio (vedere Tab. 21-2)8,9,18. La scelta iniziale del farmaco e della via di somministrazione dev’essere basata sul tipo di animale e sulla gravità e la localizzazione della lesione. I morsi di gatto spesso causano ferite da punta che richiedono la somministrazione di antibiotici. Una combinazione di penicillina e dicloxacillina copre adeguatamente i patogeni prevedibili, compresi Pasteurella9. Nei casi di morsi di cane a basso rischio gli antibiotici profilattici non sono utili, a meno che non sia interessata la mano. Gli antibiotici consigliati per i morsi di cane ad alto rischio di infezione e per la maggior parte dei morsi di altri animali sono la dicloxacillina o la cefalexina, poiché l’incidenza di infezioni da Pasteurella è bassa9. Il trimetoprim-sulfametossazolo è un’alternativa nei morsi di cane o gatto nei pazienti allergici alla penicillina9. I morsi umani, che possono veicolare Eikenella corrodens, possono essere trattati con una cefalosporina di seconda o terza generazione o con una combinazione di dicloxacillina ed ampicillina9. Ai soggetti allergici alla penicillina si possono somministrare ciprofloxacina o eritromicina9. Il cefuroxime o l’associazione amoxicillina-acido clavulanico sono adatti in tutti i morsi, anche se tali farmaci in genere sono più costosi. Nei pazienti che giungono all’osservazione 24 ore dopo un morso e senza segni di infezione, in genere gli antibiotici profilattici non sono necessari. Quando vengono impiegati, questi agenti debbono essere somministrati precocemente e, nei casi gravi, per via parenterale. Gli esami colturali di routine delle ferite non infette non si sono dimostrati utili, e vanno riservati ai casi di ferite infette che non rispondono alla terapia antibiotica8,9,18.
Rabbia In tutto il mondo, circa 30.000 persone muoiono ogni anno di rabbia; i morsi o i graffi di cani rappresentano la fonte maggiore25. L’immunizzazione degli animali domestici contro questa malattia ha fatto diminuire i casi a circa uno l’anno negli Stati Uniti: i responsabili più comuni sono le moffette, i procioni e i pipistrelli29,23. La rabbia è causata da un rabdovirus presente nella saliva degli animali, che viene trasmesso attraverso morsi o graffi. Nei pazienti che contraggono la malattia si sviluppa un’encefalite acuta, ed essi quasi sempre muoiono. La rabbia generalmente inizia con una fase prodromica, con sintomi aspecifici e parestesie, prurito o senso di bruciore nella zona del morso; i sintomi locali possono diffondersi fino a interessare l’intero arto colpito25. L’affezione quindi progredisce verso una fase neurologica acuta, che generalmente assu-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 21-4. Microrganismi atipici associati a ferite da morso e cause di lesione poco comuni Cause di lesione
Patogeno*
Alligatore Orso Gatto
Aeromonas hydrophila Simile ai cani Afipia felis (malattia da graffio di gatto?) Rochalimaea (angiomatosi bacillare) Vaiolo
Gatto domestico (selvatico) Coyote Uomo
Leone Bestiame Opossum Ornitorinco Primati Coniglio Roditore
Topo ragno a coda corta Scoiattolo
Pasteurella spp. Francisella tularensis Sifilide Tubercolosi Herpes Epatite B e C HIV (?) Pasteurella spp. Brucella (brucellosi) Pasteurella spp. Pasteurella spp. Morso velenoso Eikenella corrodens Herpes virus B delle scimmie Francisella tularensis Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus (febbre da morso di topo) Pasteurella spp. Yersinia pestis (peste) Morso velenoso Francisella tularensis
* Oltre ai microrganismi elencati nella Tabella 21-3, esclusa la rabbbia. Dati da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995; e Weber DJ, Hansen AR: Infections resulting from animal bites. Infect Dis Clin North Ám 5(3):663, 1991
me una forma encefalitica acuta o furiosa (70%), oppure una paralitica o silenziosa (30%)25. La forma furiosa è caratterizzata da febbre e iperattività, che può essere scatenata da stimoli interni o esterni come sete, paura, luce o rumori, ed è seguita da livelli fluttuanti di coscienza, aerofobia o idrofobia, spasmo inspiratorio e alterazioni del sistema nervoso autonomo. La rabbia paralitica si manifesta con febbre, indebolimento progressivo (a carico dei muscoli degli arti, della testa e del collo e di quelli respiratori), perdita dei riflessi tendinei profondi e incontinenza urinaria. Entrambe le forme successsivamente progrediscono verso la paralisi, il coma, il collasso circolatorio e la morte23,25. Il trattamento adeguato della ferita e la profilassi postesposizione possono prevenire lo sviluppo della rabbia. La decisione di procedere alla profilassi antirabbica dopo un morso o un graffio di un animale dipende dalla specie di quest’ultimo e dalla natura dell’evento. Gli animali che aggrediscono senza essere provocati hanno maggiori probabilità di essere rabbiosi9,18,23; tutti i carnivori selvatici vanno considerati affetti, ma gli uccelli e i rettili non contraggono la rabbia. In casi di morsi da animali domestici, roditori o lagomorfi, si deve consultare il dipartimento sanitario locale prima di iniziare la profilassi antirabbica10. Il morso di un animale domestico di aspetto sano non richiede profilassi se l’animale può essere tenuto sotto osservazione per 10 giorni10. Le ferite debbono essere deterse con acqua e sapone e irrigate con un agente viricida, come la soluzione povidone-iodio10. Se il sospetto di rabbia è alto, va presa in considerazione la possibilità di lasciare aperta la ferita. Si deve procedere all’immunizzazione sia attiva che passiva: quest’ultima consiste nella somministrazione di 20 U.I./kg di immunoglobulina antirabbica (Ig): la maggior parte possibile della dose va iniettata nella e intorno alla ferita10, mentre il resto può essre somministrato per via intramuscolare in una sede anatomica lontana dal punto dell’iniezione del vaccino. L’immunizzazione attiva consiste nel somministrare 1 ml di vaccino cellulare diploide umano, di vaccino cellulare di embrione di pollo purificato o
di vaccino antirabbico assorbito intramuscolo nel deltoide negli adulti, e nella faccia anterolaterale della coscia nei bambini, nei giorni 0, 3, 7, 14 e 28. I soggetti già sottoposti in precedenza a immunizzazione non hanno bisogno dell’immunizzazione passiva, e vanno sottoposti a quella attiva solo nei giorni 0 e 3.
MORSI E PUNTURE DI ARTROPODI Ragno vedova nera I ragni vedova (genere Latrodectus) si trovano in tutto il mondo. Almeno una delle cinque specie è presente in tutte le regioni degli Stati Uniti, eccetto l’Alaska6. L’esemplare meglio conosciuto di ragno di questo genere è la vedova nera (L. mactans). La femmina ha un’estensione delle zampe di 1-4 cm e un corpo di colore nero lucente, con una caratteristica macchia rossa ventrale (spesso a forma di clessidra) (Fig. 21-2). Si rilevano variazioni di colore tra le diverse specie: alcune sono di colore marrone o rosso e alcune non presentano la macchia ventrale. La vedova nera femmina non è aggressiva, e morde per difesa. I maschi sono troppo piccoli per mordere attraverso la cute umana.
Tossicologia La vedova nera produce un veleno neurotossico con effetti locali minimi, che agisce sulle terminazioni presinaptiche, incrementando la liberazione di neurotrasmettitori. L’eccesso di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare causa spasmi muscolari; la liberazione di noradrenalina e adrenalina provoca stimolazione adrenergica50.
Manifestazioni cliniche Sebbene non sia raro che il morso non venga avvertito, inizialmente la sua sede può essere dolente e leggermente arrossata, con due piccoli segni di puntura6,12. Non è raro che questi morsi passino inosservati. Il paziente, peraltro, può avere solo disturbi sistemici, che rendono difficile la diagnosi. I sintomi neuromuscolari possono insorgere già 30 minuti dopo il morso, e sono associati a dolore grave e spasmi di grandi gruppi muscolari. I crampi addominali e la rigidità possono imitare un addome acuto, ma manca il segno di Blumberg (dolore al rilasciamento della compressione). La dispnea può essere secondaria alla rigidità toracica. La stimolazione autonoma
Figura 21-2. Ragno vedova nera femmina, con il caratteristico disegno a clessidra. (Per gentile concessione di Paul Auerbach).
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MORSI E PUNTURE
provoca ipertensione, diaforesi e tachicardia. Altri disturbi sono costituiti da fascicolazioni muscolari, nausea e vomito, cefalea, parestesie, astenia e salivazione6,12. I sintomi tipicamente raggiungono il picco dopo alcune ore e si risolvono in 1-2 giorni. Il dolore lieve e i sintomi aspecifici, principalmente neurologici, possono persistere per varie settimane. La morte per il morso della vedova nera è rara.
Trattamento Nei casi di morso non grave si procede al trattamento locale della ferita - detersione, applicazione di ghiaccio e profilassi antitetanica. La possibilità di sintomi ritardati e gravi rende prudente l’osservazione del paziente per alcune ore. La terapia ottimale dell’avvelenamento grave è controversa; il calcio gluconato endovenoso, in passato consigliato come farmaco di prima scelta per il morso della vedova nera, recentemente è stato messo in discussione come agente terapeutico6,12. Un sollievo transitorio dei sintomi si osserva solo in una piccola percentuale di pazienti trattati con questo farmaco; i narcotici e le benzodiazepine sono più efficaci per alleviare il dolore muscolare. Negli Stati Uniti è disponibile un antiveleno derivato dal siero di cavallo (Merk). Poiché può causare anafilassi e malattia da siero, peraltro, il suo impiego va riservato ai casi gravi. Questo agente attualmente è consigliato nelle donne gravide, nei bambini di età inferiore a 16 anni, negli individui sopra i 60 anni e nei pazienti con reazioni gravi, come ipertensione incontrollabile o difficoltà respiratoria6. Il test cutaneo (descritto nel foglio allegato al farmaco) può far individuare gli individui allergici all’antiveleno. Tutti i soggetti ai quali viene somministrato questo agente vanno pretrattati in modo analogo a quelli che ricevono l’antiveleno di serpente. La dose iniziale consigliata è una fiala EV o IM, ripetuta se necessario (è estremamente raro che siano necessarie più di due fiale). Alcuni studi hanno dimostrato che l’antiveleno può abbreviare la degenza ospedaliera, consentendo la dimissione del paziente già alcune ore dopo la somministrazione12. Tale trattamento può anche prevenire il manifestarsi di sintomi vaghi persistenti. Un antiveleno di alta qualità è disponibile anche in Australia per i morsi di Latrodectus. Sembra che ogni antiveleno contro i ragni vedova nera sia efficace, indipendentemente dalla specie che ha eseguito il morso51.
Ragno eremita bruno L’avvelenamento da ragni bruni del genere Loxosceles è chiamato aracnoidismo necrotico o loxoscelismo. Questi artropodi vivono principalmente nel Nord e nel Sud America, in Africa e in Europa. Varie specie di Loxosceles sono presenti megli Stati Uniti, con la concentrazione più alta nel Midwest. La maggior parte degli avvelenamenti significativi negli Stati Uniti è prodotta da Loxosceles reclusa, detto anche eremita bruno. Questi ragni sono di colore variabile marrone grigiastro, con una caratteristica macchia bruno scuro a forma di violino sulla regione cefalotoracica, da cui il nome di ragno violino (Fig. 21-3). Mentre la maggior parte dei ragni ha quattro paia di occhi, questo ne ha solo tre paia. Sia i maschi che le femmine possono mordere, in genere, quando sono minacciati.
Tossicologia Sebbene dal veleno siano stati isolati molti enzimi, la sfingomielinasi D è il principale fattore lesivo, che causa dermonecrosi ed emolisi6,19. Si tratta di una fosfolipasi che interagisce con le membrane cellulari di emazie, piastrine e cellule endoteliali e causa emolisi, coagulazione e aggregazione piastrinica. Le risposte dell’organismo hanno una certa importanza nel determinare la gravità dell’avvelenamento, poiché leucociti polimorfonucleati funzionanti e complemento sono necessari perché il veleno abbia il massimo effetto19,43.
Manifestazioni cliniche I reperti locali nella sede del morso vanno da una lieve irritazione fino a una grave necrosi con ulcerazione. Il paziente spesso è completamente inconsapevole del morso, oppure può avvertire una lieve puntura. È raro che la vittima in realtà veda o catturi il ragno. Entro qualche ora, in alcuni pazienti si sviluppa ischemia tissutale locale con conseguente dolore, prurito, gonfiore ed eritema; in questa sede si può formare una
Figura 21-3. Ragno eremita bruno, con il tipico disegno a forma di violino nella regione cefalotoracica. (Per gentile concessione di Sherman Minton, Indiana University).
vescica. Nelle forme più gravi, il centro dell’area diventa di colore purpureo a causa di trombosi microvascolare. La vasocostrizione periferica può anche produrre un alone periferico pallido che circonda la regione necrotica centrale. Nei giorni successivi, nell’area necrotica che si ingrandisce si forma un’escara che successivamente si distacca, lasciando un’ulcera la quale generalmente guarisce dopo parecchie settimane o mesi, ma che a volte rende necessario un innesto di cute6,28. La necrosi è più grave nelle aree adipose, come l’addome e la coscia28,50. I sintomi sistemici sono costituiti da cefalea, nausea e vomito, febbre, malessere, artralgie ed eruzione cutanea maculopapulare6. Altri reperti possono essere trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, anemia emolitica, coma e, raramente, la morte. L’emolisi intravascolare può causare insufficienza renale19,28. Nei pazienti con lesioni compatibili con il morso di ragni bruni si deve procedere alla ricerca dei segni di interessamento sistemico (loxoscelismo viscerocutaneo o sistemico). I test di laboratorio necessari sono l’esame emocromocitometrico completo, il conteggio delle piastrine e l’analisi delle urine. Se uno di questi esami risulta anormale, vanno controllati gli elettroliti e vanno eseguiti i test della funzione epatica e della coagulazione. Il loxoscelismo sistemico è più frequente nei bambini, e può insorgere con reperti locali minimi6.
Trattamento Il trattamento consigliato resta controverso. La sede del morso va immobilizzata, tenuta sollevata e vanno applicate compresse fredde. La crioterapia inibisce l’attività del veleno e riduce l’infiammazione e la necrosi; l’applicazione del calore, peraltro, incrementa il danno tissutale e favorisce lo sviluppo dell’ulcera6,50. Sebbene sia controverso, si può somministrare un antibiotico lipofilo profilattico50, e va aggiornata l’immunizzazione antitetanica. I morsi di ragni bruni che non causano necrosi entro 72 ore generalmente guariscono bene e non richiedono un ulteriore trattamento. Attualmente non è disponibile in commercio negli Stati Uniti un antiveleno. Alcuni studi indicano che le lesioni più gravi possono trarre vantaggio dalla somministrazione di dapsone se eseguita entro i primi giorni dopo il morso, anche se tale agente non è stato approvato per tale indicazione31. Il dapsone può ridurre l’infiammazione e la necrosi locali inibendo la funzione dei neutrofili. La dose consigliata per gli adulti è di 100 mg al
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
giorno. Questo farmaco può causare metaemoglobinemia, ed è controindicato nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. L’intervento operatorio precoce, consigliato in passato, è assai controverso. È difficile o impossibile prevedere con qualche certezza l’estensione dell’eventuale necrosi, e il trattamento chirurgico precoce potrebbe essere iperaggressivo e inutilmente deturpante6. Il pioderma gangrenoso, che si manifesta come un’ulcera che non guarisce e con l’insuccesso degli innesti cutanei, si sviluppa più frequentemente nei pazienti sottoposti ad escissione e sbrigliamento chirurgico precoci, probabilmente in seguito alla rapida diffusione del veleno19. Dopo 1-2 settimane, quando i margini dell’escara sono ben definiti, si può procedere alla toilette chirurgica se necessario. Nei casi gravi, l’escissione ampia e l’applicazione di innesti di cute di spessore parziale sono necessari mentre si prosegue la terapia con dapsone50. La somministrazione di steroidi per qualsiasi via non ha mai dimostrato di essere benefica nel limitare la dermonecrosi. Un breve ciclo (pochi giorni) di tali agenti per via orale può aiutare a stabilizzare le membrane cellulari delle emazie e a ridurre l’emolisi nei casi di loxoscelismo viscerocutaneo. I pazienti con lesioni necrotiche a rapida espansione o con un quadro clinico che suggerisce il loxoscelismo sistemico vanno ricoverati in ospedale per essere tenuti sotto stretta osservazione e per il trattamento necessario. I soggetti con lesioni meno gravi possono essere seguiti ambulatoriamente, con controlli frequenti della ferita. Le visite durante le prime 72 ore debbono comprendere una rivalutazione per la ricerca di eventuali segni di interessamento sistemico.
Scorpioni Avvelenamenti importanti da scorpioni avvengono in tutto il mondo da parte di specie che appartengono alla famiglia Buthidae. In questo gruppo, l’unica specie pericolosa negli Stati Uniti è quella dello scorpione detto bark (Centruroides exilicauda), che si trova in tutto l’Arizona e, talvolta, nelle aree contigue degli stati vicini. Si tratta di un artropodo di colore giallo-marrone simile a un granchio, lungo fino a 5 cm. Circa 7000 punture di scorpioni vengono riferite ogni anno negli U. S. A., un terzo delle quali in Arizona. Questi animali sono tendenzialmente notturni, e pungono quando sono minacciati.
Manifestazioni cliniche La maggior parte delle punture di scorpione negli Stati Uniti causano un leggero dolore di breve durata e una lieve irritazione locale, con un modesto gonfiore. Il Centruroides exilicauda, la cui puntura può essere mortale, lo scorpione responsabile dei rari decessi negli Stati Unih, produce una neurotossina che impedisce la chiusura dei canali del sodio. Quando viene punto, il paziente tipicamente avverte parestesie locali e dolore urente. Le manifestazioni sistemiche possono essere costituite da iperattività dei nervi cranici e neuromuscolare e difficoltà respiratoria13,21. Si possono anche manifestare segni di stimolazione adrenergica, accompagnati da nausea e vomito. I bambini piccoli sono esposti al massimo rischio di gravi punture da Centruroides.
Trattamento Tutti i pazienti devono essere sottoposti alla profilassi antitetanica se indicata, all’applicazione di compresse fredde nella zona della puntura e debbono ricevere analgesici contro il dolore. I soggetti morsi dallo scorpione bark che hanno segni di awelenamento sistemico hanno bisogno di assistenza di supporto, con monitoraggio stretto dei parametri cardiovascolari e respiratori in ambiente di terapia intensiva. Anche se esiste un antiveleno apparentemente efficace per questo artropodo, il suo impiego è assai controverso: attualmente viene prodotto dalle capre, comporta il rischio di postumi allergici, è privo dell’approvazione della U. S. Food and Drug Administration ed è disponibile solo in Arizona. In uno studio è stato osservato che la somministrazione di antiveleno ai bambini ha fatto regredire completamente le complicazioni neurologiche e cardiopolmonari entro poche ore consentendo la dimissione dal dipartimento d’emergenza5. Nessun bambino ha avuto anafilassi, ma in un’ampia percentuale di casi si è manifestata la malattia da siero. L’antiveleno è disponibile presso l’Arizona State University; la dose iniziale è di una fiala endovena.
Zecche Molte malattie potenzialmente gravi sono provocate dalle punture di zecche. È importante la rimozione dell’animale nel modo e nel momento adatti. I più comuni espedienti per rimuovere le zecche, come l’applicazione di benzina o di alcool metilico o di smalto per le unghie, sono tipicamente inefficaci. La rimozione con le pinze con una manovra rotatoria si è dimostrata più efficace dell’estrazione diretta17. Lo schiacciamento del parassita va evitato, perché può spremere secrezioni potenzialmente dannose nella ferita. Dopo la rimozione, la ferita va detersa con alcool o povidone-iodio. Gli antibiotici profilattici non sono consigliati per la prevenzione delle malattie trasmesse da questi animali. Va controllata l’immunizzazione antitetanica. Talvolta, dopo alcune settimane nella sede della puntura della zecca si può sviluppare un granuloma, che rende necessaria l’escissione chirurgica. I soggetti nei quali entro 4 settimane dall’esposizione al parassita si sviluppano un’eruzione cutanea locale o sintomi sistemici vanno nuovamente controllati per la ricerca di complicazioni infettive, come la malattia di Lyme44.
Imenotteri La maggior parte degli avvelenamenti da artropodi sono causati da specie che appatengono all’ordine degli imenotteri, che include api, le vespe, calabroni e formiche. Le specie con le ali si trovano in tutti gli Stati Uniti, mentre le cosiddette formiche rosse sono limitate attualmente alle regioni sudorientali e sudoccidentali del paese. Le api africane, che caratteristicamente attaccano in massa, recentemente sono migrate negli Stati uniti del sud.
Avvelenamento Gli imenotteri pungono l’uomo principalmente per difesa, specie se i nidi vengono disturbati. I pungiglioni della maggior parte di questi insetti sono attaccati al sacco del veleno localizzato nell’addome, e possono essere utilizzati più volte. Alcune api, peraltro, hanno un pungiglione barbato, che ne impedisce il distacco dalla vittima e consente un’unica puntura. Il veleno degli imenotteri contiene composti vasoattivi, come istamina e serotonina, che sono responsabili della reazione locale e del dolore. Sono presenti anche peptidi, come la mellitina, ed enzimi (principalmente fosfolipasi e ialuronidasi), che sono altamente allergenici e in alcune vittime provocano una risposta IgE-mediata53. Il veleno delle formiche rosse è costituito principalmente da alcaloidi non allergenici che liberano istamina e causano una lieve necrosi locale. Le proteine allergeniche costituiscono solo lo 0,1% del veleno di questi insetti.
Reazioni cliniche La puntura di un imenottero in un individuo non allergico produce dolore immediato seguito dalla formazione di un ponfo e di una zona di arrossamento cutaneo circostante. Le formiche rosse provocano tipicamente varie pustole da morsi ripetuti nella stessa sede. Punture multiple di imenotteri possono causare una reazione tossica caratterizzata da vomito, diarrea, edema generalizzato, collasso cardiovascolare ed emolisi, che può essere difficile da distinguere da una reazione anafilattica acuta40. Reazioni locali ampie ed eccessive si sviluppano in circa il 17% dei soggetti colpiti53; si manifestano come aree eritematose, edematose, dolorose e pruriginose di diametro superiore a 10 cm, e possono durare 2-5 giorni. L’esatta fisiopatologia di tali reazioni non è chiara, ma potrebbero essere, in parte, IgE-mediate38. I pazienti nei quali si sviluppano estese reazioni locali sono a rischio di episodi simili in caso di successive punture, ma non sembra che vi sia un maggiore pericolo di reazioni allergiche sistemiche53. Una reazione anafilattica da puntura di api insorge nello 0,3-3% della popolazione generale, e negli Stati Uniti causa ogni anno circa 40 decessi40,53, che avvengono in gran parte dei casi in adulti, generalmente entro un’ora dall’incidente. I sintomi di solito insorgono entro pochi minuti e vanno da una leggera orticaria con angioedema fino all’arresto respiratorio secondario all’edema delle vie aeree e al collasso cardiovascolare. Un test cutaneo IgE-mediato positivo agli estratti di imenotteri aiuta a far prevedere la reazione allergica alle punture.
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MORSI E PUNTURE
Risposte insolite alle punture degli imenotteri sono reazioni allergiche tardive (dopo più di 5 ore), malattia da siero, malattie renali, affezioni neurologiche come la sindrome di GuilIain-Barré, vasculite39. Si pensa che l’etiologia di queste reazioni sia immunomediata.
negli organismi immunocompromessi. Anche le specie Staphylococcus e Streptococcus vengono coltivate frequentemente nei casi di infezioni. Il laboratorio deve essere informato che si tratta di infezioni acquisite in ambiente acquatico, per avvertire che sono necessari terreni di coltura e condizioni particolari.
Trattamento Il trattamento locale consisteva tradizionalmente nella rimozione del pungiglione ritenuto con un delicato raschiamento, evitando la compressione del sacco del veleno. Le informazioni attualmente disponibili, peraltro, suggeriscono che il fattore più importante è l’asportazione del pungiglione più rapidamente possibile con qualsiasi metodo, necessaria per ridurre la quantità totale del veleno che viene iniettato47. La sede della puntura deve essere detersa e raffreddata localmente; la lidocaina topica o per iniezione può aiutare a far diminuire il dolore. Gli antistaminici somministrati per via orale o topici possono ridurre il prurito. Le vescicole e le pustole (tipicamente sterili) delle punture di formiche rosse vanno lasciate integre. Il trattamento di una reazione locale eccessiva all’avvelenamento comprende le suddescritte terapie, oltre al sollevamento dell’arto e agli analgesici. Si consiglia anche un ciclo di 5 giorni di prednisone orale (1 mg/kg/24 ore)53. Le reazioni locali isolate (tipiche o eccessive) non rendono necessaria la somministrazione di adrenalina o l’immunoterapia. La reazione anafilattica lieve può essere trattata con 0,3 ml di adrenalina 1:1000 sottocute (0,01 ml/kg nei bambini, fino a 0,3 ml) e un antistaminico orale o endovenoso. I casi più gravi vanno trattati anche con steroidi, e possono essere necessari l’ossigeno, l’intubazione orotracheale, broncodilatatori, liquidi endovenosi e vas0pressori. Questi pazienti vanno tenuti sotto osservazione per circa 24 ore in un ambiente di monitoraggio per eventuali recidive dei sintomi gravi. L’immunoterapia antiveleno previene efficacemente l’anafilassi recidiva da punture successive in alcuni soggetti con test cutanei positivi40. Tutti gli individui con gravi reazioni allergiche sistemiche pregresse alle punture degli imenotteri o nei quali si sviluppa una malattia da siero vanno inviati per essere sottoposti all’immunoterapia: tale provvedimento è indicato anche negli adulti con reazioni dermiche esclusivamente sistemiche, come l’orticaria diffusa. I bambini che presentano solo manifestazioni cutanee sistemiche sarebbero a rischio relativamente basso di episodi anafilattici più gravi in caso di successive punture, e l’immunoterapia non appare necessaria40. I pazienti con una storia di anafilassi secondaria a punture di imenotteri dovrebbero portare con sé in ogni momento adrenalina iniettabile, e dovrebbero indossare una piastrina di identificazione che ne segnali la condizione medica.
MORSI E PUNTURE DI ANIMALI MARINI Quattro quinti di tutte le creature esistenti vivono sott’acqua3. Gli animali marini pericolosi si trovano principalmente nei mari temperati o tropicali. La maggiore esposizione umana all’ambiente marino nelle attività ricreative, di ricerca o dell’industria ha portato all’aumento degli incontri con organismi acquatici. Le lesioni generalmente avvengono mediante morsi o punture, e raramente per shock elettrici da animali come le torpedini.
Valutazione iniziale Le lesioni provocate da organismi marini possono variare da lievi reazioni cutanee locali fino al collasso sistemico per traumi o avvelenamenti gravi. Vari aspetti peculiari dei traumi marini rendono difficile il trattamento di questi soggetti. L’immersione in acqua fredda predispone i pazienti all’ipotermia e quindi alla minaccia di annegamento. La risalita rapida dopo il contatto con un organismo acquatico può causare un’embolia gassosa o la malattia da decompressione nei subacquei. La reazione anafilattica al veleno complica ulteriormente un avvelenamento. Complicazioni tardive sono le infezioni peculiari causate da un’ampia varietà di microrganismi acquatici.
Microbiologia La maggior parte dei microrganismi marini isolati sono ceppi gramnegativi3. Le specie Vibrio sono particolarmente preoccupanti, specie
Trattamento generale Il trattamento iniziale si concentra sulle vie aeree, la respirazione e la circolazione. I pazienti con traumi chiusi estesi o penetranti devono essere trattati come traumatizzati gravi. I soggetti con avvelenamenti importanti debbono essere sottoposti a interventi specifici diretti contro una tossina (presi in esame separatamente, a seconda dell’organismo marino responsabile) oltre al trattamento di supporto generale. L’antiveleno può essere somministrato, se disponibile. La situazione di immunizzazione antitetanica dev’essere aggiornata dopo un morso, una puntura o un taglio. Si debbono riprendere radiografie per localizzare corpi estranei e fratture. L’ecotomografia o la risonanza magnetica possono essere utili per identificare piccoli frammenti di spine. La scelta degli antibiotici va adattata alla batteriologia marina. Le cefalosporine della terza generazione forniscono una copertura adeguata contro i microrganismi gram-positivi e gram-negativi presenti nelle acque dell’oceano, comprese le specie Vibrio3. Ciprofloxacina, cefoperazone, gentamicina e trimetoprim-sulfametossazolo sono antibiotici accettabili. I pazienti ambulatoriali possono essere trattati con ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametossazolo o doxicillina3. Gli individui con ampie abrasioni, lacerazioni, ferite da punta o lesioni alle mani, così come quelli immunocompromessi, debbono ricevere antibiotici profilattici. Nelle ferite infette vanno eseguiti esami colturali. Se una lesione, generalmente nella mano dopo un graffio minore o una puntura, assume un aspetto erisipelatoide, si deve sospettare un’infezione da Erysipelothrix rhusopathiac. Un antibiotico iniziale adatto basato su una diagnosi di presunzione può essere la penicillina, la cefalessina o la ciprofloxacina.
Trattamento della ferita Il trattamento meticoloso della ferita è necessario per prevenire l’infezione e per ottenere risultati estetici e funzionali ottimali26. Le lesioni devono essere irrigate con soluzione fisiologica. L’escissione dei tessuti devitalizzati può far diminuire l’incidenza di infezioni e favorire la guarigione. Le lesioni molto ampie vanno esplorate in sala operatoria. Nel prendere la decisione di chiudere una ferita per prima intenzione si deve confrontare il risultato estetico con il rischio dell’infezione. Le lesioni devono essere chiuse lassamente lasciando un drenaggio. La chiusura primaria va evitata nelle ferite distali degli arti, in quelle da punta e nelle lesioni da schiacciamento.
Antiveleno Un antiveleno è disponibile per vari tipi di avvelenamenti, tra cui quelli da meduse e da serpenti di mare2. I pazienti che presentano reazioni gravi a questi avvelenamenti traggono beneficio dall’antiveleno. Se il tempo lo consente, prima della somministrazione di quest’ultimo si dovrebbero eseguire i test cutanei per individuare quali soggetti possono trarre beneficio dal pretrattamento con difenidramina o adrenalina. La malattia da siero è una complicanza della terapia con antiveleno, e può essere trattata con corticosteroidi. I centri antiveleno regionali o i grandi acquari marini talvolta possono aiutare nella scelta degli antiveleni.
Lesioni da animali acquatici non velenosi Squali Ogni anno si verificano 50-100 aggressioni da squali; peraltro tali episodi causano meno di 10 decessi annuali24,26. Lo squalo tigre, il grande squalo bianco e lo squalo toro sono responsabili della maggior parte delle aggressioni26. Gran parte di questi incidenti avvengono in superficie, in acque poco profonde entro 30 metri dalla costa24. Gli squali localizzano la preda individuandone i movimenti e avvertendo i liquidi corporei attraverso l’olfatto e il gusto. La maggior par-
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te di questi animali aggredisce la vittima e poi l’abbandono24,26. In molti casi sono colpiti gli arti inferiori. Le potenti mascelle e i denti affilati producono lesioni da schiacciamento e lacerazioni. Lo shock ipovolemico e la minaccia di annegamento sono conseguenze di un attacco che mettono in pericolo la vita della vittima26. Altre possibili complicazioni sono danni dei tessuti molli e neurovascolari, fratture e infezioni24. Le emotrasfusioni massive possono predisporre il paziente alla coagulazione intravascolare disseminata. In gran parte delle ferite sono necessarie l’esplorazione e la riparazione in sala operatoria (vedere il paragrafo sul trattamento della ferita). Saltuariamente, I’urto da parte di uno squalo può provocare abrasioni, che devono essere trattate come ustioni di secondo grado3.
Murene Le murene sono abitanti aggressivi del fondo marino, che risiedono nelle cavità o nelle crepe. Esse mordono per difesa e producono piccole ferite multiple da punta; la mano è la parte più frequentemente colpita. Talvolta l’animale resta attaccato alla vittima, e per liberare quest’ultima si rende necessaria la decapitazione. Le ferite da punture e i morsi alla mano da parte di tutti gli animali, incluse le murene, sono ad alto rischio di infezione e non debbono essere chiuse per prima intenzione3.
Alligatori e coccodrilli I coccodrilli possono raggiungere una lunghezza di oltre 7 metri e una velocità di 35 km/ora in acqua e sulla terraferma. Come gli squali, gli alligatori e i coccodrilli aggrediscono principalmente in acque poco profonde. Questi animali possono produrre gravi lesioni afferrando la vittima con le loro potenti mascelle e trascinandola sott’acqua. Le lesioni da alligatori o da coccodrilli vanno trattate come quelle da squali.
Varie Altri animali non velenosi in grado di aggredire l’uomo sono i barracuda, le cernie giganti, i leoni di mare e i pesci ago. Ad eccezione di questi ultimi, che trafiggono le vittime con il lungo pungiglione, gli altri animali mordono.
Avvelenamenti da invertebrati Celenterati L’ordine dei celenterati è costituito dagli idrozoi, che comprendono il corallo urticante, gli idroidi e la caravella portoghese, dagli scifozoi, che includono le meduse e le cubomeduse, dagli antozoi che includono gli anemoni di mare. I celenterati possiedono cellule pungenti chiamate nematociti, che a loro volta trasportano le nematocisti35. Gli avvelenamenti lievi, che includono quelli da corallo urticante, da idroidi e da anemoni, provocano irritazione cutanea2. La vittima avverte immediatamente una puntura seguita da prurito, parestesie e dolore pulsante con irradiazione prossimale. Nell’area interessata si sviluppano edema ed eritema, seguiti da vescicole e petecchie. Il quadro può progredire verso l’infezione locale e l’ulcerazione. Gli avvelenamenti gravi sono causati da anemoni, da cubomeduse e da meduse2. I pazienti presentano sintomi sistemici oltre alle manifestazioni locali. Una reazione anafilattica al veleno può contribuire alla fisiopatologia dell’avvelenamento. Possono comparire febbre, nausea, vomito e malessere; possono essere interessati tutti gli organi e apparati, e la morte è attribuibile all’ipotensione e all’arresto cardiocircolatorio. Una delle creature marine più velenose, che si trova principalmente al largo della costa nord dell’Australia, è la cubomedusa Chironex fleckeri. Negli Stati uniti sono responsabili di punture importanti Physalia physalis, Chiropsalmus quadrigatus e Cyanea capillata. La terapia consiste nella disintossicazione delle nematocisti e nel supporto sistemico. La ferita va lavata in acqua di mare e asciugata delicatamente2. L’acqua semplice e una vigorosa strofinata possono determinare la liberazione di veleno dalle nematocisti. L’acido acetico diluito al 5% (aceto) può inattivare la tossina e va applicato per circa 30 minuti o fino alla scomparsa del dolore2. Tale trattamento è fondamentale nel caso delle cubomeduse; nel caso di punture da questi animali, gli autori australiani consigliano anche la tecnica dell’immo-
bilizzazione-compressione come primo provvedimento sul campo. Questo metodo consiste nell’avvolgere l’arto colpito con un bendaggio elastico o di stoffa al fine di comprimerlo e occludere le vene e i linfatici superficiali: la circolazione arteriosa va conservata. L’arto stesso viene poi immobilizzato con una stecca. Questa manovra viene mantenuta finché la vittima può essere trasportata in un ambiente nel quale sono disponibili l’antiveleno e la rianimazione avanzata. Per decontaminare le altre punture da meduse, l’alcool isopropilico va utilizzato solo se l’aceto è inefficace. Il bicarbonato di sodio può essere più efficace dell’acido acetico per inattivare le tossine delle cubomeduse della baia di Chesapeake, nella costa orientale degli Stati Uniti2. Il bicarbonato non va applicato dopo l’aceto se la parte non è stata lavata abbondantemente con soluzione fisiologica o acqua tra l’uso delle due sostanze per evitare una reazione esotermica. La papaina in polvere o in soluzione (usata per intenerire la carne) può essere più efficace di altri rimedi per l’eruzione causata da meduse a ditale (indicate spesso erroneamente come pidocchi di mare) o da forme larvali di alcuni anemoni di mare. Dopo che la superficie cutanea è stata trattata, devono essere rimosse le nematocisti residue. Un metodo consiste nell’applicazione di crema da barba o di un impasto di farina e nella rasatura dell’area interessata con un rasoio. La zona viene quindi nuovamente irrigata, medicata e sollevata. Il personale sanitario deve indossare i guanti per protezione. La crioterapia, gli anestetici locali, gli antistaminici e gli steroidi possono alleviare il dolore dopo che la tossina è stata inattivata. Gli antibiotici profilattici generalmente non sono necessari.
Spugne Due sindromi si sviluppano dopo il contatto con spugne2. La prima è una dermatite allergica da contatto simile a quella delle piante, caratterizzata da prurito e bruciore entro poche ore dal contatto. Questo quadro può progredire fino all’edema dei tessuti molli, la formazione di vescicole e il gonfiore articolare. L’interessamento di ampie aree può causare tossicità sistemica con febbre, nausea e crampi muscolari. La seconda sindrome è una dermatite da irritazione secondaria alla penetrazione di piccole spine nella cute. La malattia da spugne dei subacquei in realtà è causata da anemoni che colonizzano le spugne piuttosto che dalle spugne stesse. Il trattamento consiste nel lavaggio dell’area interessata, che viene poi asciugata delicatamente. L’acido acetico diluito al 5% (aceto) va applicato per circa 30 minuti 3 volte al giorno2. Le spine residue possono essere rimosse con un nastro adesivo. Dopo la decontaminazione, sulla cute si può applicare una crema a base di steroidi. Talvolta sono necessari un glicocorticoide sistemico e un antistaminico.
Echinodermi Le stelle marine, i ricci di mare e i cetrioli di mare appartengono all’ordine degli echinodermi. Le stelle di mare e i cetrioli di mare producono veleni che causano dermatiti da contatto35; i secondi a volte si nutrono di celenterati e secernono nematocisti: si deve prendere in considerazione quindi anche la terapia locale per i celenterati. I ricci di mare sono ricoperti da spine velenose in grado di produrre reazioni locali e sistemiche simili a quelle dei celenterati35. Il primo soccorso consiste nel lavare la ferita con acqua calda ma non bollente. Le spine residue possono essere localizzate con radiografie per i tessuti molli o con la risonanza magnetica. La colorazione rosso porpora nei punti di entrata può indicare il colorante liberato dalla spina del riccio estratta. Questo tatuaggio spontaneo scompare in 48 ore: ciò generalmente significa che non vi sono corpi estranei ritenuti. Le spine vanno rimosse solo se sono facilmente raggiungibili o se si trovano in prossimità di articolazioni o di strutture neurovascolari critiche. Il gonfiore reattivo fusiforme di un dito attribuito a una spina in prossimità dell’osso metacarpale o della guaina del tendine flessore può essere alleviato con un ciclo di glicocorticoidi orali, somministrati per 14 giorni in quantità decrescenti.
Molluschi I polpi e le lumache di mare sono le principali specie velenose della famiglia dei molluschi. Molte lumache di mare pericolose si trovano nelle acque degli oceani Pacifico e Indiano. L’avvelenamento avviene
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attraverso un dente staccabile che viene iniettato nella vittima2,35. I polpi con l’anello blu possono mordere e iniettare la tetrodotossina, un agente paralizzante. Entrambe le specie possono produrre sintomi locali, come bruciore e parestesie. Le manifestazioni sistemiche sono principalmente neurologiche. Il trattamento della sede del morso è controverso: le alternative sono la compressione e l’immobilizzazione per contenere la diffusione del veleno. Il trattamento delle complicanze sistemiche è di supporto.
Avvelenamenti da vertebrati Razze Le razze sono abitanti del fondo marino e possono essere lunghe da alcuni centimetri fino a 3,5 metri. Il veleno è contenuto in appendici simili a fruste. Le razze attaccano per difesa conficcando spine nella vittima e causando ferite da punta e lacerazioni. Il danno locale può essere grave, talvolta con penetrazione nelle cavità corporee15. Il quadro è peggiorato dalle qualità vasocostrittrici del veleno, che produce ferite dall’aspetto cianotico, e che spesso causa mionecrosi. I sintomi generali sono costituiti da astenia, nausea, diarrea, cefalea e crampi muscolari. Il veleno può causare vasocostrizione, disritmie cardiache, arresto respiratorio e crisi convulsive34. La ferita va irrigata e poi bagnata in acqua calda non bollente (fino a 45°C) per un’ora2,34. La toilette chirurgica, l’esplorazione e la rimozione delle spine debbono essere eseguite durante o dopo il lavaggio. La crioterapia per immersione è dannosa. La ferita non va chiusa per prima intenzione; le lacerazioni devono guarire per seconda intenzione o essere riparate con la chiusura ritardata. La lesione va coperta con una medicazione e mantenuta sollevata. Il dolore va eliminato localmente o per via sistemica. Si debbono eseguire esami radiografici per localizzare eventuali spine residue.
Vari Altri pesci vertebrati che possono causare lesioni simili a quelle delle razze sono il pesce leone, lo scorpenide, il pescegatto e il pesce scarabeo. Tutti questi possono provocare avvelenamenti, ferite da punta e lacerazioni con iniezione di veleno attraverso le spine. Le manifestazioni cliniche e la terapia sono simili a quelle descritte per le razze. Nel caso del pesce leone, talvolta si osserva la formazione di vescicole.
Serpenti di mare I serpenti di mare della famiglia degli idrofidi sono simili ai serpenti di terra. Essi vivono negli oceani Pacifico e Indiano; il loro veleno produce sintomi e segni neurologici, con la possibilità di morte per paralisi e arresto respiratorio. Le manifestazioni locali possono essere minime o assenti. La terapia è simile a quella per i morsi dei serpenti corallo (elapidi). La tecnica della compressione e immobilizzazione è consigliata come primo trattamento sul campo. L’antiveleno va somministrato se si manifesta qualsiasi segno di avvelenamento2,34. La dose iniziale è di una fiala, ripetuta se necessario.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3rd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995. Questo testo è una rassegna approfondita della medicina delle zone selvagge. Vengono discussi in dettaglio da esperti di ciascun settore i morsi e le punture causati da numerosi organismi, e vengono anche passati in rassegna vari studi recenti su questo argomento. Dire DJ: Emergency management of dog and cat bite wounds. Emerg Med Clin North Am 10:719, 1992. Si tratta di una rassegna ampia e interessante sui morsi di cani e gatti. L’autore prende in esame l’epidemiologia, la batteriologia e il trattamento di queste lesioni. L’articolo comprende una trattazione sintetica della rabbia. Gold BS, Wingert WA: Snake venom poisoning in the United States: A review of therapeutic practice. South Med J 87:579, 1994. Questa monografia è una rassegna concisa e pratica degli avvelenamenti da morsi di serpente. Vengono presentate le attuali controversie nel campo del trattamento delle vittime di queste lesioni, e vengono prese in esame in maniera approfondita le metodiche terapeutiche sul campo e in ospedale.
Reisman RE: Insect stings. N Engl J Med 331:523-527, 1994. In questa monografia vengono presentate in maniera ben organizzata le reazioni alle punture da imenotteri. Viene inoltre passata in rassegna la storia naturale dell’allergia alle punture di insetti, e vengono discusse le implicazioni terapeutiche. Wilson DC, King LE: Spiders and spider bites. Dermatol Clin 8:277, 1990. Si tratta di un’esauriente rassegna dei morsi di ragno. Vengono presentati gli aspetti attuali del trattamento di queste lesioni, e vengono discussi vari studi recenti che affrontano le controversie in questo campo. Williamson JA, Fenner PJ, Burnett JW (ed): Venomous & Poisonous Marine Animals. Sydney, Australia, University of New South Wales Press, 1996. Questo trattato è un’eccellente rassegna, che comprende una discussione approfondita su tutti gli animali marini velenosi comuni e rari.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
CAPITOLO 22 Cristina Marenghi Luciano Gattinoni
Robert G. Marvin • Christine S. Cocanour • Frederick A. Moore
Terapia intensiva
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Valutazione clinica Encefalopatia metabolica Danni cerebrali e ipertensione endocranica Sedazione e analgesia Blocco neuromuscolare Embolia polmonare SISTEMA CARDIOVASCOLARE Aritmie cardiache Insufficienza cardiaca sinistra Insufficienza cardiaca destra Tamponamento cardiaco Shock
TRATTO GASTROENTERICO Gastrite da stress Traslocazione batterica Sindrome da compartimentalizzazione addominale Colecistite alitiasica APPARATO RENALE ED ELETTROLITI Alterazioni elettrolitiche Insufficienza renale acuta MALATTIE INFETTIVE Sepsi da cateterizzazione
Lo sforzo continuo sostenuto per migliorare il trattamento perioperatorio ha fatto sì che l’attività chirurgica influisse pesantemente sull’evoluzione della Terapia Intensiva. Sfortunatamente l’incremento delle conoscenze e della tecnologia ha reso necessario specializzazioni organo-specifiche. Allo stesso modo la chirurgia è stata suddivisa in aree di interesse specifico (cioè neurochirurgia, chirurgia cardiotoracica, vascolare e colorettale). Nel frattempo la terapia intensiva si è evoluta in un complesso corpo di conoscenze che raccoglie interessi specialistici. È importante quindi che la terapia intensiva rimanga parte integrante del corso di formazione in chirurgia generale. Per poter fornire cure ottimali, è necessario che il chirurgo conosca le varie modalità terapeutiche e che sia in grado di coordinarne ogni aspetto. Inoltre la presenza costante del chirurgo in Terapia Intensiva ne ha meglio definito il ruolo non limitandolo esclusivamente a quello tecnico di sala operatoria. Lo scopo di questo Capitolo è di fornire non un’intera rassegna, ma piuttosto una rassegna organospecifica, d’argomenti d’interesse per allo studente specializzando in chirurgia che frequenti reparti di Terapia intensiva.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Valutazione clinica Per identificare problemi neurologici in evoluzione è necessario l’esame giornaliero del paziente critico. L’esame obiettivo accurato include la valutazione delle funzioni complessive, il riconoscimento di anomalie dei nervi cranici (cioè delle risposte pupillari) e la valutazione dei deficit motori o sensitivi localizzati. Il Glasgow coma score, che raccoglie i punteggi individuali per apertura degli occhi e per le migliori risposte verbali e motorie, è un mezzo semplice per la valutazione della funzione neurologica globale (disfunzioni neurologiche gravi = punteggi da 3 a 8, disfunzione neurologica media = da 9 a 12, disfunzione neurologica minore da 13 a 14). In relazione al tipo di presentazione clinica, le alterazioni dovrebbero essere indagate con la tomografia assiale computerizzata (CT), l’elettroencefalografia e l’analisi del liquor.
Encefalopatia metabolica L’encefalopatia metabolica è un’alterazione neurologica globale causata da numerosi fattori associati a malattie critiche. Le cause eziolo-
Polmoniti nosocomiali Colite da Clostridium difficile SUPPORTO NUTRIZIONALE SISTEMA ENDOCRINO Insufficienza surrenalica Disfunzione della tiroide Iperglicemia DISTURBI DELL’EMOSTASI INSUFFICIENZA MULTIORGANO PROBLEMI ETICI
giche specifiche comprendono ipoglicemia, ipercalcemia, iponatremia, acidemia, iperosmolarità, uremia, ipossia ed effetti collaterali di numerosi farmaci. I pazienti che presentino disorientamento e stati confusionali progressivi dovrebbero essere attentamente valutati dal punto di vista anamnestico, sottoposti ad attento esame obiettivo e ad attenta valutazione della terapia farmacologica in corso. Dovrebbero essere valutati: elettroliti, glucosio sierico, bilancio acido-base e stato di ossigenazione. L’ammoniemia dovrebbe essere misurata a tutti i pazienti con evidenza di insufficienza epatica. Ogni eventuale alterazione deve essere corretta. Sfortunatamente, l’encefalopatia metabolica è spesso secondaria alla risposta sistemica infiammatoria, e quindi persiste; spesso si risolve con il graduale miglioramento globale del paziente
Danni cerebrali e ipertensione endocranica Con il miglioramento della conoscenza dell’importanza del danno cerebrale secondario causato da traumi o da stroke, gli obiettivi del trattamento si sono evoluti: dal semplice controllo della pressione intracranica (ICP) all’enfatizzazione dell’importanza del mantenimento della perfusione cerebrale (Tab. 22-1). Dopo danno cerebrale, il flusso cerebrale diminuisce e si alterano i meccanismi di autoregolazione9,46,49. La pressione di perfusione cerebrale (CPP) è definita come la differenza tra la pressione arteriosa media e l’ICP. L’ischemia cerebrale, sia globale che localizzata, può essere limitata o prevenuta mantenendo la CCP sopra i 70 mmHg12. L’enfatizzazione del ruolo della CPP invece che dell’ICP ha cambiato l’utilizzo delle opzioni terapeutiche disponibili. Un esempio è quello fornito dalla tecnica che prevede l’iperventilazione. Una modesta diminuzione della PCO2 determina una significativa vasocostrizione e la risultante diminuzione del flusso ematico cerebrale riduce il volume di sangue intracranico diminuendo quindi l’ICP. Studi recenti indicano, comunque, che i pazienti iperventilati fino da una PCO2 di 25 mm Hg hanno una prognosi peggiore di quelli mantenuti a valori di PCO2 quasi normali59. Questo potrebbe essere causato da danno ischemico cerebrale secondario latente. Comunque durante gli incrementi acuti di ICP e fino a che non vengano attuate altre procedure, mediche o chirurgiche, possono essere utili come misura temporanea brevi periodi di iperventilazione. Anche le indicazioni per l’utilizzo di mannitolo sono state maggiormente definite. La somministrazione di mannitolo aumenta rapidamente l’osmolarità plasmatica riducendo il volume intra-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-1. Guida alla terapia del danno cerebrale grave Generale GCS<8 Eseguire TAC cerebrale per evidenziare lesioni chirurgiche Posizionare catetere per il monitoraggio della pressione intracranica (ICP) Posizionare catetere arterioso [pressione di perfusione cerebrale continua (CCP)] ICP
CPP
Obiettivo
<20 mmHg
>70 mmHg
Primo ordine
Sedazione Morfina in drip Propofol (evitare se CCP<70)
Ripristinare lo stato euvolemico Catetere venoso centrale Infusione di cristalloidi Soluzione salina ipertonica
Blocco neuromuscolare Pancuronio Vecuronio Monitoraggio con stimolatore nervoso Ventricolostomia Apertura dei ventricoli sotto guida TAC Drenaggio intermittente Mannitolo Sospendere se osmolarità plasmatica>315 Iperventilazione (lieve) Pco235 mmHg Secondo ordine
Coma barbiturico Catetere arteria polmonare Iperventilazione Indice cardiaco basso <30 mmHg Noradrenalina Monitoraggio della satuDobutamina ± razione giugulare Indice cardiaco normale Ipotermia Fenilefrina Craniotomia per decomNoradrenalina pressione Terapia ipertensiva
cellulare. Sfortunatamente il mannitolo induce anche diuresi osmotica che a sua volta determina la riduzione del volume ematico circolante che potrebbe portare ad una riduzione della perfusione cerebrale. Numerose evidenze suggeriscono che l’utilizzo precoce di mannitolo aumenti l’incidenza di ipotensione con diminuzione della CCP che, a sua volta, si correla ad una prognosi peggiore17. Quindi, l’uso preospedaliero o in Pronto Soccorso di mannitolo è riservato a pazienti con danno cerebrale isolato e adeguato volume intravascolare. In Terapia Intensiva il mannitolo è utilizzato per diminuire rapidamente l’ICP in pazienti euvolemici con osmolarità plasmatica inferiore a 320 mOsm/L. In contrasto con i precedenti protocolli di terapia basati sul controllo dell’ICP in cui il paziente era mantenuto ipovolemico, i nuovi protocolli basati sul controllo della CPP, per mantenere la perfusione cerebrale, richiedono livelli normali di volemia. Il mannitolo può aumentare lo spostamento dei liquidi che avviene durante rianimazione ed è quindi utile il monitoraggio della pressione venosa centrale. Spesso è necessario somministrare a questi pazienti farmaci inotropi e vasopressori, in questo caso può essere utile, al fine di ottimizzare la gittata cardiaca, il posizionamento di un catetere per il monitoraggio delle pressioni polmonari (PAC). Inoltre la terapia con barbiturici, anche se supportata da numerose evidenze di efficacia nel trattamento dell’ICP refrattaria, deprime frequentemente le funzioni cardiache, e quindi la CPP. La già lunga emivita dei barbiturici è marcatamente aumentata durante il ricovero in Terapia intensiva; i barbiturici sono anche associati a maggior morbilità e costi29. La terapia con barbiturici dovrebbe essere utilizzata come ultima opzione in pazienti, considerati potenzialmente guaribili, con aumenti dell’ICP non controllati (Tab. 22-1).
Sedazione e analgesia Il primo obiettivo della valutazione di un paziente agitato o con dolore è di determinare ed eliminare le cause. Ipossia, dolore, sepsi, ipercapnia e sindromi da astinenza o effetti avversi di numerosi farmaci possono causare agitazione. Però anche dopo che i fattori causali siano stati identificati e risolti il paziente potrebbe ancora richiedere trattamento sedativo. I farmaci sedativi più comunemente utilizzati sono le benzodiazepine, i butirrofenoni e il propofol. Le benzodiazepine possono avere breve (es. midazolam) o lunga (es. lorazepam) durata d’azione. Le benzodiazepine a breve durata d’azione sono utili quando sia necessaria sedazione a breve termine (es. procedure chirurgiche al letto). L’uso prolungato di benzodiazepine a breve durata d’azione può determinare accumulo di metaboliti attivi a vita lunga che prolungano la sedazione. I butirrofenoni, come l’aloperidolo, possono essere utilizzati in pazienti con agitazione refrattaria alle benzodiazepine. L’uso prolungato e il sovradosaggio sono associati alla comparsa di segni extrapiramidali. Il propofol ha breve durata d’azione e i suoi effetti scompaiono entro dieci minuti dal termine dell’infusione. È utilizzato principalmente in pazienti intubati quando sia necessaria una rapida risoluzione della sedazione (es. pazienti con trauma cranico che debbano essere sottoposti a esame neurologico). Il primo svantaggio è il costo, il propofol inoltre si associa a ipotensione marcata e ad aumentato rischio di contaminazione5. La dose di sedativo deve essere impostata secondo il livello di coscienza che si desideri ottenere. Nella Tabella 22-2 sono riportate le scale di misura per sedazione e analgesia che permettono al medico e all’infermiere di dosare più appropriatamente il sedativo. L’uso di queste scale di valutazione ha permesso di diminuire l’incidenza di sovrasedazione diminuendo quindi la lunghezza della degenza e la necessità di assistenza ventilatoria45,69. Il controllo del dolore è un problema che si presenta frequentemente nei pazienti chirurgici ricoverati in Terapia Intensiva. La forma più comune di analgesia è la somministrazione endovenosa di narcotici. Gli effetti della morfina insorgono dopo quindici minuti dalla somministrazione endovenosa, la durata d’azione è di due ore. La morfina richiede frequenti aggiustamenti del dosaggio (ogni 30-60 minuti) ed è efficace somministrata in infusione continua. In alcuni pazienti la terapia con morfina può determinare il rilascio di elevate quantità di istamina che possono causare ipotensione da vasodilatazione. Il fentanyl agisce più rapidamente e il suo potente effetto analgesico insorge dopo 60-120 secondi dalla somministrazione endovenosa. La sua emivita è 4 ore e dopo saturazione dei siti di legame, le somministrazioni possono essere ripetute ad intervalli di 1-2 ore. Può anche essere utilizzato in infusione continua. Un altro metodo di somministrazione dell’analgesia è quello controllato dal paziente. Questo metodo permette l’autosomministrazione da parte del paziente di una determinata dose di farmaco durante un intervallo di tempo stabilito. Per poter utilizzare questa modalità di somministrazione è necessario che il paziente sia sveglio. Le tecniche regionali per il controllo del dolore includono i blocchi nervosi, il blocco intrapleurico e i blocchi epidurali. I blocchi intercostali possono essere utili dopo toracotomia o quando vi sia frattura di una o due coste non essendoci possibilità di riaggiustamento della dose i blocchi intercostali hanno durata di qualche ora. Gli anestetici a lunga durata d’azione o i narcotici possono essere somministrati attraverso cateteri intrapleurici. Sfortunatamente la loro efficacia è variabile. I blocchi epidurali con anestetici locali o con narcotici possono essere efficaci soprattutto in pazienti con dolore toracico o addominale esteso. Si ritiene che in alcuni casi l’anestesia regionale toracica possa eliminare la necessità di ventilazione meccanica o facilitarne lo svezzamento.
Blocco neuromuscolare I bloccanti neuromuscolari sono farmaci comunemente utilizzati in Terapia Intensiva. Le indicazioni includono studi o procedure diagnostiche al letto; ventilazione meccanica per ipossiemia e ipercapnia critiche, ipertensione endocranica refrattaria, brivido ed aumento associato di consumo d’ossigeno e patologie mediche specifiche come tetano, ipertermia maligna, stato di male epilettico o asmatico66. I bloccanti neuromuscolari non hanno proprietà amnesiche o effetti analgesici e sedativi; di conseguenza debbono essere utilizzati insieme ad adeguate terapie analgesiche e sedative. Le complicanze legate all’uso di questi farmaci includono l’insorgenza di piaghe da decubito e atrofia muscolare
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TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-2. Scale di valutazione sedazione e analgesia Paziente con stato mentale alterato non paralizzato Sedazione –2 –1 0 1 2 3
Nessuna risposta al dolore Stimolo doloroso necessario per stimolare attenzione o movimento Voce alta con o senza stimolo doloroso necessari per stimolare attenzione Normale, sveglio al tono di voce normale Movimenti inappropriati afinalistici, ma non strappa infusioni e drenaggi Inappropriato, strappa infusioni e drenaggi, può richiedere mezzi di contenzione; segni fisiologici limitati* Movimenti che mettono in pericolo il paziente, concomitanti segni fisiologici*
4 Analgesia 0 1 2 3 4
Paziente vigile responsivo
Stimolo doloroso necessario per stimolare attenzione o movimento Non grimage o difesa alla mobilizzazione passiva Grimage o difesa al movimento vigoroso Grimage o difesa per piccoli movimenti, il paziente impiega più di un minuto a rilassarsi Grimage o difesa a riposo, incapace di rilassarsi
Non applicabile Non applicabile Non applicabile Calmo, orientato Ansietà lieve, agitazione anche se controllata; terapia non necessaria Ansietà moderata, agitato, incapace di riposo richiede terapia, segni fisiologici limitati* Gravemente ansioso e agitato, spaventato, segni fisiologici concomitanti* Non applicabile Non dolore Dolore minimo o lieve Dolore moderato Dolore grave
*I segni fisiologici includono tachicardia, ipertensione e diaforesi.
causate dall’immobilità del paziente, perdita del riflesso della tosse e una vasta gamma di effetti cardiovascolari a seconda del tipo di farmaco utilizzato. Dopo il loro uso sono stati descritti casi di paralisi prolungata74. Il dosaggio eccessivo, l’accumulo di metaboliti attivi e la diminuita escrezione causata da insufficienza epatica o renale sono considerati responsabili del prolungamento del blocco neuromuscolare. La somministrazione concomitante di steroidi è stata inoltre identificata come importante cofattore26,36,78. Per minimizzare le possibili complicanze si raccomanda la somministrazione di dosaggi minimi efficaci che possono essere monitorati attraverso stimolazione nervosa.
Embolia polmonare La maggior parte degli emboli polmonari origina da trombosi venose profonde (TVP) degli arti inferiori e della pelvi. I fattori di rischio per TVP ed embolia polmonare includono l’immobilità, l’età avanzata, le patologie maligne, i traumi, l’insufficienza cardiaca congestizia, la gravidanza e l’uso di contraccettivi orali. Sfortunatamente alcune morti causate da embolia polmonare intervengono prima della diagnosi, per questo la prevenzione è di fondamentale importanza. I pazienti con i fattori di rischio descritti precedentemente dovrebbero essere sottoposti a profilassi preoperatoria con bendaggio compressivo degli arti inferiori e terapia anticoagulante. La diagnosi di embolia polmonare in pazienti in Terapia intensiva può essere difficile e richiede un alto indice di sospetto. I più frequenti sintomi (cioè dispnea, dolore toracico, apprensione, tosse ed emottisi) e segni (tachicardia, tachipnea, rantoli, febbre, diaforesi ed accentuazione dei toni di galoppo P2, S3 o S4) possono essere difficili da elicitare nei pazienti in Terapia intensiva. Il primo evento che suggerisce la diagnosi è spesso l’improvvisa desaturazione svelata dalla pulsossimetria. La valutazione preliminare del paziente dovrebbe includere l’attenta ricerca di segni di TVP delle estremità inferiori, l’esecuzione di emogasanalisi, radiografia del torace ed elettrocardiogramma. Se esistono spiegazioni o diagnosi alternative non sono necessarie ulteriori indagini. Quando invece lo scenario clinico indichi embolia . . polmonare è necessario procedere a scintigrafia perfusionale (V/Q scan) (alcuni centri utilizzano l’angiografia perfusionale).. La . scintigrafia perfusionale normale esclude la diagnosi mentre un V/Q scan ad alta significatività è indicazione al trattamento87. Alcuni pazienti possono presentare una scintigrafia perfusionale a significatività intermedia o bassa e richiedono quindi esami diagnostici addizionali. L’ecodoppler non invasivo o la pletismografia venosa possono aiutare la formulazione della diagnosi perché l’evidenza di TVP prossimali è indicazione al trattamento senza bisogno di esami aggiuntivi. Il miglior esame per la diagnosi di embolia polmonare è l’angiogra-
fia polmonare. Questa metodica dovrebbe essere utilizzata in pazienti senza TVP identificata, con scintigrafia perfusionale a significatività intermedia ma ancora sospetti per embolia polmonare. Quando non vi siano controindicazioni, i pazienti con embolia polmonare dovrebbero essere sottoposti a terapia anticoagulante con eparina. Il trattamento dovrebbe essere continuato per 5-7 giorni fino a che non venga iniziata la terapia con warfarina. Controindicazioni alla terapia anticoagulante o sanguinamenti maggiori sono indicazioni al posizionamento di un filtro in vena cava inferiore. La terapia trombolitica dovrebbe essere considerata per pazienti con instabilità emodinamica. Se l’instabilità emodinamica persiste nonostante la terapia trombolitica e di supporto cardiaco possono dimostrarsi salvavita procedure come l’embolectomia chirurgica o transvenosa.
SISTEMA CARDIOVASCOLARE Aritmie cardiache Le alterazioni del ritmo cardiaco possono semplicemente essere la normale risposta allo stress oppure essere causate da sottostanti patologie (es. tachicardia sinusale). Alcune aritmie cardiache possono essere potenzialmente pericolose per la vita. La prima preoccupazione davanti ad un aritmia è determinare se essa sia sintomatica. In questo caso il trattamento deve essere aggressivo. I disturbi asintomatici del ritmo specialmente quando autolimitati, possono semplicemente richiedere la normalizzazione di un’alterazione non cardiaca (es. ipossia). Tutte le alterazioni del ritmo dovrebbero essere valutate con un EGG a 12 derivazioni. Dovrebbero essere ricercate e quindi corrette eventuali alterazioni elettrolitiche (K+, Ca+ e Mg+) o dell’emogasanalisi (PaO2 e pH). Se il paziente è in terapia digitalica è necessario dosare i livelli del farmaco e nel caso di valori troppo elevati dovrebbe venire istituita la terapia con anticorpi anti-digossina. Un breve riassunto del trattamento delle aritmie cardiache è presentato nella Tabella 22-3.
Insufficienza cardiaca sinistra Cause comuni di insufficienza cardiaca sinistra in Terapia intensiva chirurgica includono ischemia, stati di shock prolungati o alterazioni meccaniche (es. rottura di una corda tendinea della valvola mitrale). L’indagine ecografica è utile sia per determinare le alterazioni funzionali che possono portare a insufficienza cardiaca sinistra sia per la scelta della terapia. Se l’insufficienza cardiaca sinistra causa ipotensione sistemica, per ottimizzare la terapia, può essere utile il posizionamento di PAC (Tab. 22-4). Gli obiettivi terapeutici sono il ripristino di un’adeguata pressione di perfusione coronarica e sistemica e il
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-3. Aritmie cardiache Caratteristiche
Condizioni associate
Asistolia
Nessuna attività elettrica Non polso
Fibrillazione ventricolare
Attività elettrica caotica Non polso
Ischemia/IMA, HTN, CHF, inotropi, cardiomiopatia, cardiochirurgia, tossicità digitalica Cateterizzazione ventricolare
Tachicardia ventricolare
Tachicardia con complessi QRS larghi, polso ±
Ischemia/IMA, tossicità digitalica Cateterizzazione ventricolare
Torsioni della punta
Complessi QRS larghi e polimorfi
Malattia del seno
STV alternata e bradicardia o pause elettriche
Ischemia/IMA, tossicità digitalica, blocco cardiaco Bassi K+MG2+ TCA chinidina, procainamide, eritromicina Ischemia/IMA
Fibrillazione atriale
Onde P irregolari polimorfe> 300/min, ritmo ventricolare irregolare
Ischemia/IMA, ipertensione, ipossia ipertiroidismo, squilibri elettrolitici, tossicità da digitale, embolia polmonare
Flutter atriale
Onde P a dente di sega, 250-300/min Conduzione ventricolare 2:1 Adenosina scopre le onde P
Ischemia/IMA, malattie polmonari concomitanti
Tachicardia atriale
Onde P diverse dalle P sinusali Frequenza atriale 100240/min Blocco improvviso della conduzione A-V, intervallo PR altrimenti normale
Ischemia/IMA, cardiochirurgia
Dissociazione onde PQRS, ritmi di scappamento variabili Bassa frequenza ventricolare
Come sopra
Blocco A-V Mobitz II
Blocco A-V completo Bradicardia sintomatica
Preeccitazione ventricolare (Wolff-Parkinson-White) Tachicardia giunzionale
Ventricoli attivati prima di Hiss-Purinje Diminuito PR <120 msec Onde delta Onde P sepolte nel QRS, P invertite in II, III, AVF 150-250 bt
Ischemia/IMA, procainamide, amiodarone, beta bloccanti o CA2+ antagonisti, digossina, cardiochirurgia, endocarditi
Ipervagotonia, ischemia, acidosi, ipossia CHF, ipotiroidismo, betabloccanti o Ca2+ antagonisti, digossina Aritmie atriali
Ischemia/IMA, malattie polmonari, cardiochirurgia, dossicità digitalica
Terapia d’attacco Adrenalina 1mg ogni 3 min Atropina 1 mg ogni 3 min (3 mg max) Pacemaker transcutaneo (precoce)? Defibrillazione 200-360 J Lidocaina 1,5 mg in 3 min (max 3 mg). Amiodarone 150 mg/100 ml in 10 min poi 1 mg/min x 6 ore, poi 0,5 mg/kg esmololo, metoprololo propranololo Cardioversione 50-360 J (solo se instabile) Lidocaina 1,5 mg/kg poi 14 mg/min Amiodarone, esmololo, procainamide Cardioversione 50-360 J (solo se instabile) Magnesio solfato 1-2 g IVP Pacing transvenoso
Terapia di mantenimento
Ablazione con radiofrequenze
Pacemaker
Pacing transcutaneo/transvenoso Farmaci come per FA Cardioversione 200-360 J (se instabile) Diltiazem 0,25 mg/kg poi 10-15 mg/ora Digossina 0,5 mg, poi 0,25 mg per 2 ore (1,25 mg max), (o) esmololo, procainamide, amiodarone Cardioversione 50-360 J (se instabile) Pacing transvenoso in overdrive (tipo 1) Farmaci come per FA Adenosina/massaggio carotideo, procainamide, amiodarone, verapamil,
Pacemaker
Pacing transvenoso in overdrive, pacing transcutaneo (20-60 mA) Pacing transcutaneo (2060 mA) seguito da pacing transvenoso Pacing transcutaneo (2060 mA)
Pacemaker
Atropina (solo se QRS stretti) Pacing transcutaneo (2060 mA) seguito da pacing transvenoso Cardioversione ± procainamide (digossina e Ca2+ antagonisti sono controindicati) Massaggio carotideo/adenosina Verapamil, digossina beta bloccanti o CA2+ antagonisti (cardioversione controindicata)
Pacemaker
Procainamide Digossina Anticoagulazione
Ablazione con radiofrequenze Procainamide Digossina Amiodarone Ablazione con radiofrequenze
Ablazione con radiofrequenze Procainamide Digossina Ca2+ antagonisti
Abbreviazioni: CHF, insufficienza cardiaca congestizia; IVP, bolo endovenoso; IMA, infarto miocardico acuto; SVT tachicardia sopraventricolare; TCA albumina circolante totale.
controllo della richiesta di ossigeno del miocardio. Il precarico deve essere ottimizzato. Il ventricolo ischemico perde la sua compliance e quindi, per ottenere una distensione diastolica efficace, si rendono necessarie pressioni di riempimento maggiori che possono essere raggiunte con la somministrazione di supporti inotropi (Tab. 22-5). Il farmaco di scelta è la dobutamina (2,5-20 μg/kg/min) perché migliora la contrattilità cardiaca e ha un blando effetto vasodilatatore che
riduce il postcarico11. Se la pressione di perfusione è adeguata (pressione arteriosa media maggiore di 65 mmHg), al fine di migliorare la funzione cardiaca, possono essere somministrati farmaci ad azione vasodilatatrice. Il nitroprussiato di sodio (0,1-10 μg/kg/min) è un vasodilatatore a breve durata d’azione efficace che agisce sia sul distretto venoso sia su quello arterioso diminuendo la pressione di occlusione polmonare (PAOP) e il postcarico11. Il blocco adrenergico (es. labetalolo, esmolo-
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TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-4. Monitoraggio emodinamico in terapia intensiva Monitor
Indicazioni
Rischi
Misurazioni
Valori calcolati
Catetere arterioso
Ipotensione persistente Crisi ipertensive Procedure chirurgiche in pazienti a rischio Frequenti prelievi venosi Guida al rimpiazzo volemico Valutazione della volemia
Infezioni da cateterizzazione Pseudoaneurisma Ischemia estremità distali
Onda pressoria arteriosa
Pressione arteriosa media
Infezioni da cateterizzazione Trombosi/embolia polmonare Emorragia arteriosa o venosa Aritmie cardiache Perforazione cardiaca o di VCS Vedi catetere venoso centrale
PVC Onda PVC in continuo
Nessuno
Pressione venosa centrale Pressione arteriosa polmonare Pressione di occlusione polmonare (PAOP/PCWP) Variazioni di temperatura tra VD e PA Onde PVC, Pa in continuo Vedi PAC Gradiente di temperatura tra VD e PA in continuo, onde PVC, PA in continuo Spettrofotometria intraluminale Vedi PAC Variazioni di temperatura di VD battito per battito
Pressione polmonare arteriosa media Gittata cardiaca Resistenze vascolari sistemiche Resistenze vascolari polmonari
Catetere venoso centrale
Catetere polmonare (PAC)
Ipotensione refrattaria al rimpiazzo volemico Shock con necessità di farmaci vasoattivi Guida al rimpiazzo volemico Alte pressioni intratoraciche (es. alta PEEP)
PAC con gittata cardiaca in continuo
Vedi PAC
Vedi catetere venoso centrale
Catetere per frazione d’eiezione ventricolo destro
Vedi PAC Elevate pressioni arteriose polmonari
Vedi catetere venoso centrale
Doppler esofageo
Vedi PAC Necessità di monitoraggio lontano dall’ICU Vedi PAC Sospetto shock compensato Monitoraggio in continuo degli episodi settici in ICU
Minimo Perforazioni esofagee
Velocità del sangue in aorta ascendente
Minimo Perforazioni esofagee
Pressione parziale di CO2 nel lume gastrico ETCO2
Tonometri per CO2 naso gastrica
Vedi PAC Gittata cardiaca in continuo Saturazione d’ossigeno del sangue venoso misto
Vedi PAC Frazione d’eiezione del VD Volume telediastolico VD Lavoro VD Tempo di flusso corretto (FTc) Gittata cardiaca pH mucosa gastrica
Abbreviazioni: PVC, pressione venosa centrale; ICU, Unità di Terapia Intensiva: VD, ventricolo destro, PA, arteria polmonare; PEEP, pressione positiva di fine espirazione, SVC, vena cava superiore.
lo) dovrebbe essere utilizzato con cautela in quanto frequentemente riduce l’indice cardiaco (CI) in pazienti che non ne possono tollerare la riduzione. Anche la terapia diuretica, determinando un’improvvisa riduzione del precarico, può causare questo effetto indesiderato.
Insufficienza cardiaca destra La causa più frequente d’insufficienza cardiaca destra è l’incremento acuto delle pressioni in arteria polmonare (es. sindrome da distress respiratorio acuto, embolia o contusione polmonare). L’insufficienza destra può essere esacerbata dall’applicazione di ventilazione a pressione positiva con alte pressioni nelle vie aeree. Raramente la condizione è secondaria ad ischemia isolata del ventricolo destro (VD) o a contusione diretta del miocardio. Nello scenario più comune, l’aumento del postcarico di VD determina uno sproporzionato aumento del volume telesistolico rispetto a quello telediastolico e di conseguenza una diminuzione del volume di eiezione13. Di conseguenza si verifica una diminuzione della gittata sinistra in quanto i due ventricoli sono posti in serie, e questo può determinare un peggioramento della pressione di perfusione di VD secondaria ad ischemia76. Quando il ventricolo destro si dilata occupa maggiormente il limitato spazio pericardico determinando una riduzione del riempimento del ventricolo sinistro. Questo caso viene evidenziato nell’immagine ecografica dal setto interventricolare che protrude verso il ventricolo sinistro. La valutazione ecoDoppler delle funzioni del VD dovrebbe essere condotta su tutti i pazienti con funzionalità cardiaca alterata, con patologia polmonare acuta e con sospetto trauma di VD. Quando sia presente insufficienza cardiaca destra per guidare la terapia può essere utile il posizionamento di un catetere per il calco-
lo della frazione di eiezione del ventricolo destro (Tab. 22-4)16,56. Questo è un PAC con un termistore a risposta rapida. La frazione di eiezione è calcolata battito per battito dalle variazioni di temperatura. Usando la frazione di eiezione e il CI, può essere calcolato l’indice del volume telediastolico di VD e questo valore utilizzato come guida per la terapia di rimpiazzo dei liquidi. Se gli aggiustamenti del precarico non sono efficaci il passo successivo della terapia dovrebbe essere volto alla riduzione del postcarico di VD. Un’adeguata ossigenazione è obbligatoria perché il sangue ossigenato è un potente vasodilatatore. Per ridurre il postcarico di VD si può ottenere una vasodilatazione selettiva dell’albero vascolare polmonare con la somministrazione di ossido nitrico (2-80 ppm)76 o con la somministrazione endovenosa di prostaglandina P140. Sfortunatamente, almeno finora, nessuna terapia si è dimostrata in grado di migliorare la prognosi in maniera soddisfacente. Come per l’insufficienza cardiaca sinistra, il ventricolo destro risponde alla somministrazione di supporto inotropo (Tab. 22-5).
Tamponamento cardiaco Il tamponamento cardiaco si verifica in conseguenza all’accumulo di liquidi nel pericardio in quantità sufficiente da causare una seria ostruzione al flusso di sangue in ingresso nei ventricoli. Le cause di tamponamento cardiaco includono traumi, chirurgia cardiaca, malattie neoplastiche, uremia e pericarditi idiopatiche. Le tre principali caratteristiche del tamponamento cardiaco sono: l’elevazione delle pressioni intracardiache, la limitazione del riempimento ventricolare e la riduzione del CI. La diagnosi clinica può essere difficile, soprattutto in pazienti in ventilazione meccanica. Tipicamente il paziente mostra diminuzione della pressione arteriosa aumento della pressione venosa e toni
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-5. Farmaci inotropi e vasoattivi Dobutamina
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
Fenilefrina
Milrinone
Dose Meccanismo d’azione
2,0-20 μg/kg/min Beta1→Beta2 o alfa agonista
0,05-1,5 μg/kg/min Alfa→beta agonista
0,05-0.5 μg/kg/min Beta, Alfa agonista
0,001-0,10 μg/kg/min Agonista alfa
0,30-0,75 μg/kg/min Inibitore delle fosfodiesterasi
Contrattilità cardiaca Frequenza Precarico (PVC;PAP; PAOP) Resistenze vascolari Trasporto d’ossigeno Trasporto di O2 splancnico PHi gastrico Effetti renali
↑ ↑ ↓
2,0-20 μg/kg/min Dopa1,2 Beta Alfa agonista ↑ ↑ ↑
↑ n.v. o ↓ n.v.
↑ ↑ n.v.
↑o↓ ↓ Sconosciuti
↑ n.v. ↓
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
n.v.
↑
↑
↑
↑o↓
↓
Sconosciute
Sconosciute
↑ Sconosciuti
Sconosciute Diuresi ↑
Sconosciute Sconosciute
Tachicardia
↑ Pressione di perfusione renale ↑ GFR ↑ Clearance creatinina ↑ Ischemia in caso di ipovolemia
↓
Problemi
↓ Flusso ematico renale /GFR ↑ Escrezione Na ↑ Tachicardia Shunt polmonare PHi gastrico
Tachicardia Acidosi lattica Basso pH gastrico
Possibile riduzione CI Effetti sul territorio splancnico sconosciuti
Effetti sul territorio splancnico sconosciuti Ipotensione frequente
4 4 4 4 4
NR 3 4 3 NR
2 NR 2 NR 2
Raccomandazioni (1 prima scelta, 4 = ultima scelta, NR non raccomandato) NR 3 1 CI basso 1 2 NR SVRI basse 1 2 1 Shock settico 1 2 NR Shock neurogeno NR 3 1 Shock cardiogeno
Abbreviazioni: n.v. nessuna variazione; CI indice cardiaco; PVC, pressione venosa centrale; GFR Flusso di filtrazione glomerulare; PAP Pressione positiva vie aeree, PAOP pressione di occlusione arteria polmonare, pHi, pH mucosa gastrica; SVRI resistenze vascolari sistemiche indicizzate.
cardiaci ovattati. Può essere presente polso paradosso e cioè la diminuzione della pressione sistolica di più di 10 mmHg durante l’inspirazione. L’elettrocardiogramma può dimostrare una diminuzione dell’ampiezza del complesso QRS e possibili alternanze elettriche nelle onde P, QRS e T. Alla misurazione i valori delle pressioni del ventricolo destro, della vena cava superiore, dell’arteria polmonare, le pressioni diastoliche e la PAOP risultano quasi uguali. La diagnosi richiede un alto indice di sospetto e può essere facilmente confermata ecograficamente, il trattamento comprende l’immediato svuotamento della raccolta pericardica con pericardiocentesi o pericardiotomia chirurgica.
Shock Anche se esistono numerose definizione di shock, la più semplice è: inadeguato consumo di ossigeno rispetto alle richieste tessutali. Le fasi precoci dello shock sono generalmente il risultato di un inadeguato livello di ossigeno (O2) nei tessuti causato sia della diminuzione globale dell’apporto di ossigeno (DO2) sia della maldistribuzione del flusso che fa sì che alcuni distretti vengano iperperfusi e altri ipoperfusi. Con l’andare del tempo, comunque i pazienti entrano in uno stato di shock irreversibile in cui, nonostante il ritorno a normali livelli di ossigeno, le cellule non sono più in grado di utilizzarlo. Il DO2 è una variabile importante nella gestione dello shock . Il DO2 è il prodotto di CI (L/min/m2) per il contenuto di O2 (CaO2, ml O2/100 ml di sangue), come segue: DO2= CaO2 × CO × 10 CaO2 = Hb × 1,38 × SaO2 + PaO2 × 0,003 Dove Hb è la concentrazione di emoglobina (in grammi per ml), SaO2 è la saturazione dell’ossiemoglobina, PaO2 è la tensione arteriosa di ossigeno (mmHg) e 0,003 è la solubilità di O2 nel sangue. Durante le manovre di rianimazione per lo shock , i livelli di Hb devono essere mantenuti al di sopra di 10 g/100 ml e la saturazione maggiore del 92%. CI rimane la variabile più difficile da monitorizzare e da controllare. Frequentemente la valutazione della terapia per ottimizzare il CI richiede il monitoraggio con PAC (vedi Tab. 22-4). Non vi sono consensi uni-
voci sulla necessità di monitoraggio con PAC o se il suo utilizzo costante possa influenzare la prognosi67. Inoltre è difficile definire quale sia lo specifico CI da ottenere perché il suo valore dovrebbe essere determinato dalle necessità del paziente. Nello shock cardiogeno può essere accettato un CI di 2,5 L/min/m2 mentre durante traumi o sepsi sono richiesti valori di CI sopra i 4,5 L/min/m2.7,10,34 Lo shock può essere classificato come compensato o scompensato. I segni clinici di shock compensato sono sfumati (es. tachicardia posturale, confusione, aumentata richiesta di liquidi). L’individuazione di tali segni è importante perché l’instaurazione precoce della terapia previene il peggioramento a shock non compensato (cioè ipotensione, oliguria, acidosi metabolica, vasocostrizione periferica) con effetti deleteri sulle funzioni d’organo. Il primo obiettivo per il trattamento dello shock scompensato è assicurare un adeguato DO2 agli organi vitali seguendo una stabilita sequenza di priorità (ABCairway, breathing e circulation). Il rimpiazzo empirico di volume è impiegato per garantire una volemia adeguata. Allo stesso tempo il paziente dovrebbe essere valutato per il riconoscimento delle complicanze pericolose per la vita suscettibili di interventi in emergenza (Tab. 22-6). La categoria fisiopatologica dello shock (cioè ipovolemico, settico, cardiogeno e neurogeno) dovrebbe essere considerata perché il trattamento è differente secondo l’eziologia.
Shock ipovolemico Le due prime priorità sono valutare se lo shock sia il risultato di un’emorragia correggibile con un intervento di emergenza (cioè, chirurgia, endoscopia, angiografia). La rianimazione aggressiva di fronte a emorragia incontrollata può peggiorare il sanguinamento e innescare una coagulopatia secondaria, e quindi può eventualmente fallire. La scelta del tipo di liquidi da somministrare e la decisione su quando iniziare la terapia trasfusionale sono argomenti controversi. Durante lo shock emorragico grave i liquidi sono persi sia dal compartimento intravascolare sia da quello interstiziale. Sono da preferirsi le soluzioni di cristalloidi in grado di riequilibrarsi velocemente con il compartimento extravasale globale. Numerose evidenze suggeriscono che
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TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-6. Cause acute e trattabili di shock Sintomi e segni
Terapia
Presìdi vie aerei ostruiti o malposizionati
Silenzio respiratorio Nessuna espansione toracica con pressione positiva Addome superiore disteso
Pneumotorace iperteso
Diminuiti rumori respiratori Deviazione della trachea Ipertimpanismo Diminuiti rumori respiratori Deviazione della trachea Ottusità alla percussione Come per pneumotorace Enfisema sottocutaneo del collo Importante perdita all’immagine TAC Diminuiti suoni cardiaci Distensione giugulari Polso paradosso Accesso endovenoso Ronchi all’auscultazione cardiaca
Intubazione endotracheale (se non già istituita) Ventilazione con pallone di Ambu Toilette del tubo Riposizionamento del tubo Monitoraggio ETCO2 Puntura decompressiva se sospetta erniazione toracica Drenaggio toracico
Emotorace
Perdita di aria massiva
Tamponamento cardiaco Embolia gassosa venosa
Aritmie cardiache Sindrome da compartimentazione addominale
Anafilassi
Vedi Tabella 22-3 Elevate pressioni vescicali Tensione addominale Oliguria-anuria Alte pressioni vie respiratorie Esposizione ad agenti sospetti Rush cutaneo Respiro superficiale Prurito
Toracotomia
Intubazione selettiva del bronco opposto Riparazione chirurgica urgente
Pericardiocentesi Toracotomia e sternotomia Decubito laterale destro Aspirazione attraverso catetere in atrio destro Vedi Tabella 22-3 Espansione volemica Decompressione addominale
Adrenalina endovena Steroidi endovena Difenildramina Espansione volemica
crofagi e piastrine) e di mediatori circolanti (frammenti di complemento, citochine, mediatori lipidici)31. A certi livelli la SIRS causa l’alterazione della perfusione tessutale globale interferendo sul controllo dei letti vascolari di organi bersaglio determinando una sindrome da permeabilizzazione capillare. I pazienti settici possono inoltre sviluppare coagulazione intravasale disseminata (DIC) durante la quale fenomeni microtrombotici alterano la meccanica del flusso cerebrale. La sepsi grave deprime, inoltre, la funzione miocardica e quindi limita la possibilità di controbilanciare la diminuzione acuta delle resistenze vascolari. Infine si ritiene che le endotossine possano alterare direttamente le funzioni ossidative mitocondriali. Il trattamento iniziale, dopo adeguato carico di volume, dovrebbe includere la somministrazione empirica di antibiotici ad ampio spettro e la scelta dipenderà dalla zona che si sospetta infetta e dalla conoscenza degli schemi di resistenza noti dei comuni patogeni. Il drenaggio percutaneo o chirurgico di un ascesso deve essere eseguito immediatamente. Per i pazienti che non rispondano al rimpiazzo volemico deve essere considerata la terapia con inotropi o vasopressori (vedi Tab. 22-5). Anche se è difficile dimostrare che il monitoraggio con PAC migliori la prognosi nello shock settico 61 la maggior parte dei Medici che operano in Terapia Intensiva vi ricorre quando sia necessario somministrare farmaci vasoattivi. Nel modello animale di sepsi si sono dimostrate efficaci numerose sostanze ad azione antinfiammatoria (corticosteroidi, antiendotossine, anticorpi anti fattore di necrosi tumorale, interleukina I, antagonisti del fattore di attivazione piastrinica, antagonisti delle bradichinine, antagonisti di adesione recettoriale). Sfortunatamente, ampi studi sull’efficacia di tali presidi nell’uomo non hanno documentato miglioramenti della prognosi30.
Shock neurogeno Lo shock neurogeno si manifesta quasi sempre dopo danni al midollo spinale cervicale toracico o lombare. Il sistema di controllo del tono vascolare nelle parti inferiori del corpo viene alterato e si instaura dilatazione dei vasi venosi di capacitanza, con grave riduzione delle resistenze vascolari sistemiche, abitualmente non compensata da un aumento della gittata cardiaca. Clinicamente il paziente può manifestare ipotensione grave con risposta variabile della frequenza cardiaca (tipicamente bradicardia). Il trattamento iniziale si avvale del ripristino del volume intravascolare effettivo con un bolo minimo di 20 ml/kg di cristalloidi. Se il danno, e quindi il livello di perdita di controllo neurologico, è grave deve essere somministrato un farmaco vasoattivo ad azione α-adrenergica (vedi Tab. 22-5). In prima istanza dovrebbe essere considerata la noradrenalina in considerazione della sua mancanza di effetti negativi sulla perfusione splancnica e sul lavoro cardiaco81. La fenilefrina è un buon farmaco di seconda scelta ma è un α agonista puro e può quindi diminuire il flusso splancnico e peggiorare la bradicardia.
TRATTO GASTROENTERICO l’efficacia nel ripristinare la perfusione tessutale della terapia con albumina o plasma expanders non sia maggiore di quella con cristalloidi18,72. Inoltre i colloidi sono costosi. Il tipo di cristalloide utilizzato per l’iniziale rimpiazzo volemico è di minor importanza. Le soluzioni di Ringer Lattato sono teoricamente da preferirsi alla soluzione salina normale perché assicurano un miglior tamponamento dell’acidosi metabolica che interviene durante gli stati prolungati di shock. Il ruolo delle soluzioni saline ipertoniche (particolarmente nel caso di danno cerebrale) è allo studio77. Anche se la perdita acuta di sangue intero può essere inizialmente rimpiazzata con cristalloidi vi è, naturalmente, un limite al loro meccanismo di compenso. In genere quando la somministrazione di cristalloidi eccede i 50 ml/kg la terapia infusionale deve essere accompagnata da trasfusioni di sangue.
Shock settico Le infezioni locali o sistemiche danno origine a vari tipi di meccanismi infiammatori a cascata che innescano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). La SIRS si sviluppa quando viene attivata una serie di cellule effettrici (neutrofili, cellule endoteliali, ma-
Gastrite da stress L’incidenza di sanguinamenti dovuti a ulcera da stress è in netta diminuzione fin dagli anni 8065. Non è noto se questa diminuzione sia dovuta all’aumento dell’utilizzo di farmaci per la profilassi dell’ulcera da stress o al miglioramento dei supporti fisiologici forniti ai pazienti critici. La profilassi è raccomandata per i pazienti affetti da insufficienza respiratoria che richieda ventilazione meccanica, da coagulopatie, anamnesi positiva per sanguinamento gastrico, danni cerebrali o spinali gravi; ustioni gravi o due dei seguenti fattori di rischio: sepsi, degenza in Terapia intensiva maggiore di una settimana, sanguinamento occulto per più di 6 giorni, terapia ad alte dosi di corticosteroidi4,21,22,30,47,51,70,73,82. Per molti anni sono stati utilizzati con successo gli antiacidi antagonisti dei recettori H2 istaminici e il sucralfato. La scelta del farmaco per la profilassi delle gastriti da stress è controversa, e nessun farmaco appare effettivamente migliore. All’utilizzo di profilassi con antiacidi è associato un aumento del rischio di polmonite nosocomiale2,27,28. D’altra parte un recente studio multicentrico ha dimostrato una riduzione significativa dell’incidenza di sanguinamenti gastrici in pazienti trattati con H2 antagonisti26.
382
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Traslocazione batterica Trenta anni fa, evidenze sperimentali dimostrarono che lo shock emorragico causava l’assorbimento di batteri e lipopolisaccaridi (LPS) dall’intestino e che danneggiava la capacità del sistema reticoloendoteliale epatico di detossificare il sangue venoso portale. Questi eventi potenziavano la disseminazione sistemica di batteri e di LPS che era causa di shock refrattario. Il problema fu dimenticato fino alla metà degli anni 80 quando fu riconosciuto che pazienti con trauma chiuso potevano sviluppare insufficienza multiorgano (MOF) senza un’identificabile fonte di infezione (vedi più avanti). Questi pazienti sembravano settici e, come principale meccanismo nello sviluppo della SIRS, fu invocata la traslocazione batterica. Nonostante ripetuti studi sull’uomo, è stato difficile dimostrare nei pazienti, che sopravvivono allo shock che la traslocazione batterica sia stato uno degli eventi precoci. Quando la degenza di un paziente in Terapia intensiva è prolungata probabilmente si verifica il fenomeno della traslocazione. Vi sono numerose evidenze che sostengono questa ipotesi. Primo: studi epidemiologici dimostrano che l’intestino diventa serbatoio di agenti patogeni che causano infezioni tardive8,50. Secondo si crede che il danno all’intestino da ischemia/riperfusione indotto dallo shock possa causare ileo paralitico, aggravato inoltre, dalle terapia standard somministrate in Terapia intensiva (H2 antagonisti, morfina, antibiotici ad ampio spettro e nutrizione parenterale totale)58. Questi fenomeni permettono la colonizzazione del tratto gastroenterico superiore da parte di numerosi microrganismi (es. varietà di Candida, Staphylococcus epidermidis) che diventano gli agenti patogeni dell’infezione tardiva. Infine alcuni studi hanno dimostrato la diminuzione dell’incidenza di infezioni nosocomiali associata alle pratiche di decontaminazione intestinale selettiva e alla nutrizione parenterale precoce.
Sindrome da compartimentalizzazione addominale La sindrome da compartimentalizzazione addominale (ACS) può essere definita come una conseguenza fisiologica avversa causata dall’incremento acuto della pressione addominale (IAP). Clinicamente i sistemi cardiovascolare, renale e polmonare sono i più influenzati dall’aumento della IAP. Se non trattata l’ACS porta ad insufficienza d’organo fatale. Per contro la decompressione della cavità addominale può immediatamente risolvere le disfunzioni d’organo54,71. Le cause più comuni di questa sindrome sono la coagulopatia e l’emorragia postoperatoria che si riscontrano in pazienti traumatizzati, ma può anche insorgere dopo ogni intervento di chirurgia addominale42,54.
Il riconoscimento dell’ACS non è difficile se viene considerata l’ipotesi. Il riscontro di un addome teso e disteso, di oliguria progressiva nonostante adeguate pressioni di riempimento o di ipossiemia critica con aumento delle pressioni nelle vie aeree sono motivi sufficienti a procedere a decompressione addominale. Nei casi in cui i segni siano sfumati la misurazione della pressione vescicale è stata accettata come uno standard oggettivo per il monitoraggio della IAP71. Il livello di IAP cui sopraggiunge l’ACS non è noto e studi clinici evidenziano come i pazienti non rispondano uniformemente agli stessi valori di pressione. La diagnosi (e il trattamento) quindi dovrebbe basarsi sulla risposta fisiologica del paziente agli incrementi di IAP. In ogni caso può essere fatta una semplice correlazione tra i livelli di IAP e la necessità di decompressione. Il seguente è un sistema di valutazione dell’ACS su cui può essere basata la terapia54. Grado 1 (IAP=10-15 cm H2O) si dimostrano lievi alterazioni nella fisiologia di organi specifici ma il trattamento specifico è raramente indicato. Grado II (IAP 15-25 cm H2O) la necessità di trattamento si basa sulle condizioni cliniche del paziente. In presenza di oliguria o disfunzioni cardiache il paziente dovrebbe essere sottoposto a carico idrico per migliorare la funzione cardiaca. In assenza di oliguria persistente e disfunzione cardiaca o ipossiemia grave è difficile giustificare la scelta di procedere a decompressione addominale. Grado III (IAP=25-35 cm H2O) la maggior parte dei pazienti richiede decompressione, anche se i segni e i sintomi dell’ACS possono svilupparsi insidiosamente. Grado IV (IAP maggiore di 35 cm H2O) i pazienti richiedono la decompressione ed esplorazione addominale per ricercare sanguinamenti passibili di controllo chirurgico.
Colecistite alitiasica La colecistite alitiasica è un’infiammazione progressiva della cistifellea che si manifesta in assenza di colelitiasi. Può essere una complicanza devastante nei pazienti critici in cui sia difficile condurre un esame obiettivo affidabile dell’addome. Si riscontrata in pazienti in Terapia intensiva affetti da ustioni, traumi maggiori, trasfusioni multiple, sepsi, disordini autoimmunitari e per l’uso protratto di nutrizione parenterale. L’esatta fisiopatologia resta sconosciuta, ma si pensa che l’infiammazione si sviluppi come conseguenza di una prolungata distensione della cistifellea, stasi biliare, ispessimento e agglutinazione della bile che determinano danno alla mucosa e trombosi dei vasi sanguigni. L’infiammazione è prevalentemente chimica, (colture di aspirato di bile si dimostrano positive solo nel 40%). Durante il periodo di massima evoluzione la cistifellea si presenta con edema marcato, ulcerazioni della mucosa e necrosi focale. I pazienti coscienti e responsivi lamentano dolore ai quadranti superiori
TABELLA 22-7. Comuni squilibri elettrolitici, eziologia, sintomi e trattamento acuto
Ipomagnesiemia
Eziologia
Sintomi
Terapia
Falsa (o iperosmolare) indotta da iperglicemia, somministrazione di mannitolo o mezzo di contrasto Diuretici Insufficienza renale cronica Insufficienza surrenalica Diminuita secrezione di aldosterone Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico Somministrazione eccessiva di acqua libera
Debolezza, fatica Crampi muscolari Confusione mentale Anoressia, nausea, vomito Emicrania, convulsioni, delirio Coma
L’INFUSIONE RAPIDA DI SOLUZIONI IPERTONICHE PUÒ CAUSARE DEMIELINIZZAZIONE PONTINA Asintomatica Se il paziente è ipovolemico reidratare con soluzioni saline o Ringer Lattato I pazienti euvolemici possono essere trattati con restrizione idrica Sintomatica Rimpiazzo del deficit di sodio con salina 3% o 5% NON innalzare la sodiemia più di 12 mEq/L nelle prime 24 ore Quando la sodiemia > 120 mEq/L con risoluzione dei sintomi non sono necessarie ulteriori correzioni Continua
383
TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-7. Comuni squilibri elettrolitici, eziologia, sintomi e trattamento acuto (continua) Eziologia
Sintomi
Terapia
Ipernatremia
Ipernatremia con ipovolemia Perdite gastrointestinali (drenaggio gastrico, vomito diarrea) Perdite renali (diuresi osmotica da iperglicemia, iperalimentazione, diuretici) Perdite cutanee (ustioni o dialisi peritoneale) Ipernatremia iso o iper volemica Somministrazione di salina ipertonica (soluzioni di sodio bicarbonato) Iperaldosteronismo Sindrome di Cushing Diabete insipido neurogeno
Sete Agitazione Letargia Tachicardia Diminuita pressione sanguigna Aumento temperatura interna Oliguria Secchezza cute e mucose Lingua rossa e screpolata
Rimpiazzare metà del deficit idrico calcolato in 24 ore Rimpiazzare il deficit residuo in 12 giorni Correzioni dell’ipernatremia più rapide possono determinare convulsioni secondarie a edema cerebrale
Ipopotassiemia
Scambio intracellulare Alcalosi acuta Somministrazione di glucosio e insulina Stimolazione beta adrenergica Anabolismo Aumentate perdite gastrointestinali Diarrea Vomito Fistole entero biliari, adenomi muco secernenti del colon Eccessive perdite renali Incremento del flusso urinario Deficit di magnesio Iperaldosteronismo Farmaci
Debolezza, mionecrosi Ipopotassiemia sintomatica Ileo paralitico Rimpiazzo endovenoso di ) 40 Anomalie cardiache mEq/ora in catetere venoso Difetti della conduzione (onde centrale, monitoraggio carT appiattite, sottoslivellamendiaco ti ST, prolungamento interIpopotassiemia asintomatica vallo PQ) Rimpiazzo lento con 10 Aritmie cardiache (battiti ectomEq/ora pici paraventricolari, fibrillazione ventricolare) Alterata sensibilità alla digitale Diminuzione del flusso ematico renale e tasso di filtrazione glomerulare Depressione perdita di memoria
Iperpotassiemia
Artefatto Trombocitolisi Leucocitosi Emolisi Mononucleosi Trasfusioni sanguigne Danno tessutale massivo Lisi tumorale Acidosi Catabolismo deficit d’insulina Beta bloccanti Insufficienza renale Diminuita attività mineralcorticoide Farmaci (miorilassanti depolarizzanti)
Anomalie neuromuscolari Debolezza Parestesie Paralisi discendente Quadriplegia flaccida Anomalie cardiache Onde T a punta → appiattite Prolungamento dell’intervallo PR e allargamento QRS → asistolia e fibrillazione ventricolare
Ipocalcemia
Tiroidectomia e paratiroidectomia, paratiroidismo autoimmune idiopatico Pancreatite acuta Iperfosfatemia Deficit di magnesio grave Deficit nutrizionali Carenza cronica di vitamine Farmaci Trasfusione massiva rapida Insufficienza renale cronica
Debolezza, fatica Sintomi gravi Irritabilità neuromuscolare 20 ml di calcio gluconato EV in Segno di Chvostek 20 minuti, poi 15 mg/kg di Segno di Trusseau calcio gluconato in 6 ore Spasmi muscolari o tetania Sintomi lievi Convulsioni Sospensione di calcio carbonaParestesie periorali e delle estremità to 1,250 mg/5 ml ogni sei Ansia, psicosi ore per os Apnea, broncospasmo e laringospasmo Anomalie cardiovascolari Aritmie Insensibilità alla digitale Prolungamento dei segmenti PQ e ST Diminuita sensibilità ai beta agonisti Ipotensione e insufficienza cardiaca
Iperpotassiemia sintomatica 10-30 ml di calcio gluconato al 10% EV 45 mEq sodio bicarbonato EV 1 fiala di destrosio al 50% e 10 Unità di insulina Diuretici dell’ansa Dialisi Iperpotassiemia sintomatica Restrizione di potassio Correzione di acidosi o ipovolemia Resine a scambio ionico con somministrazione orale o rettale
Continua
384
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-7. Comuni squilibri elettrolitici, eziologia, sintomi e trattamento acuto (continua) Eziologia
Sintomi
Terapia
Ipercalcemia
Patologie maligne Polmone mammella Mieloma multiplo Linfoma Ipernefroma Iperparatiroidismo Farmaci Diuretici tiazidici Ipervitaminosi (A e D) Calcio carbonato Malattie granulomatose Granulomatosi di Wegener Sarcoidosi Tubercolosi Disordini metabolici Malattia di Paget Osteoporosi Ipocalciuria famigliare ipercalcemica Ipertiroidismo Acidosi tubolare renale Feocromocitoma
Dolori ossei Artralgie Debolezza, letargia Depressione, confusione Disturbi intestinali aspecifici (nausea, vomito, costipazione, inappetenza, dolori addominali) Poliuria Disidratazione Calcolosi renale Depositi calcifici nei tessuti molli Alterazioni cardiovascolari (QT accorciato nell’ipercalcemia lieve, allungato nell’ipercalcemia grave)
Reidratazione con salina normale (3-10 L/die) Lasix (40-80 mg ogni 2-4 ore) Calcitonina (4 IU/kg SC o IM ogni 12 ore). Potassio fosfato o sodio fosfato 0,25 mMol/kg (peso corporeo secco) EV in 6 ore
Ipofosfatemia
Scambio anabolico intracellulare (ripresa da malnutrizione e ustioni) Batteriemia da gram-negativi Alcolismo Alcalosi Perdite renali (ipomagnesiemia, ipopotassiemia, ripresa dopo insufficienza renale acuta) Perdite gastrointestinali (vomito, diarrea, prolungato drenaggio gastrico) Apporto inadeguato durante nutrizione parenterale Eccessivo carico glucidico Farmaci (antiacidi, steroidi anabolizzanti, diuretici,adrenalina, glucagone)
Miopatia acuta dei muscoli scheletrici e occasionalmente paralisi dei muscoli respiratori Cardiomiopatia Alterate risposte pressorie Rabdomiolisi Danno epatocellulare Alterazioni neurologiche Atassia Confusione Ottundimento Coma Encefalopatia Parestesie Convulsioni Tremori Alterazioni ematologiche Emolisi Disfunzioni piastriniche Disfunzioni leucocitarie
Restrizione dell’apporto di fosfati
Continua
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TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-7. Comuni squilibri elettrolitici, eziologia, sintomi e trattamento acuto (continua) Eziologia
Sintomi
Terapia
Iperfosfatemia
Diminuita escrezione renale Ipertiroidismo Eccesso di ormone della crescita Scambio intra-extra cellulare dei fosfati, rabdomiolisi Sepsi Ipotermia severa Ipertermia maligna Chemioterapia Ingestione di fosfati
Calcificazioni metastatiche
Idratazione con soluzione salina normale (250-500 ml/ora) e acetazolamide (500 mg ogni 6 ore) Leganti del fosforo (idrossido d’alluminio) Dialisi
Ipomagnesiemia
Perdite gastrointestinali Malassorbimento Abuso di lassativi Fistole Prolungato drenaggio gastrico Diminuito apporto Malnutrizione Iperalimentazione Prolungate terapie EV Farmaci (esempi) Cisplatino Aminoglicosidi Amfotericina B Diuretici Ciclosporine Insulina Perdite renali Glomerulonefriti Alterazioni tubulari Gravidanza Ustioni Alimentazione dopo digiuno Bypass cardiopolmonare Chetoacidosi diabetica
Eccitabilità neuromuscolare Spasmi muscolari, tetania Parestesie Debolezza Ipokaliemia resistente alla pienezza Ipocalcemia Aritmie cardiache Convulsioni
Ipomagnesiemia sintomatica Con monitoraggio elettrocardiografico: magnesio solfato 1mEq/kg (peso secco) in 250 ml di salina normale EV in 24 ore, poi 0,5 mEq/kg in 250 di salina normale EV in 24 ore per 3 giorni Ipomagnesiemia asintomatica Magnesio solfato 0,5 mEq/kg (peso secco) in 250 di salina normale EV in 24 ore per 3 giorni
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
dell’addome. Comunque può essere difficile elicitare nei pazienti in Terapia intensiva segni clinici affidabili e la diagnosi richiede un alto indice di sospetto. Il test più sensibile è la scintigrafia, anche se si possono ottenere dei falsi positivi soprattutto in pazienti non nutriti per OS. L’ecografia e le immagini tomografiche mostrano distensione e assottigliamento delle pareti della cistifellea ed è possibile il riscontro di raccolta liquida pericolecistica, questi reperti sono però aspecifici. Il trattamento di prima scelta è la colecistectomia. Nei pazienti instabili o ad alto rischio la colecistostomia percutanea al letto è un’alternativa accettabile.
APPARATO RENALE ED ELETTROLITI Alterazioni elettrolitiche Le alterazioni elettrolitiche sono comuni in Terapia intensiva: la Tabella 22-7 mostra l’eziologia, i sintomi e il trattamento delle alterazioni di maggior riscontro.
Insufficienza renale acuta L’insufficienza renale acuta è spesso il risultato dell’associazione tra ischemia renale ed esposizione a tossine nefrotossiche (es. mezzo di contrasto endovenoso, farmaci e mediatori della SIRS). Il primo gradino per il trattamento dell’insufficienza renale acuta è il riconoscimento dei pazienti ad alto rischio (Tab. 22-8). Il più importante tra i fattori di rischio è l’ipovolemia relativa che diventa ancora più importante in pazienti traumatizzati e con mioglobinuria. Dovrebbero essere evitati i farmaci nefrotossici e sostituiti con altri meno tossici, non dovrebbero essere condotti esami con mezzo di contrasto (TAC, angiografie) a meno che i benefici non superino i rischi. Il metodo più comunemente utilizzato per la valutazione della funzionalità renale è il dosaggio della creatinina e dell’azotemia sieriche. Sfortunatamente questi indici diventano positivi solo dopo che una larga parte della funzionalità renale è andata perduta. Comunque è disponibile una serie di semplici indici della funzione renale che possono dare un’indicazione precoce di insufficienza renale acuta e qualche idea sulla sua eziologia55 (Tab. 22-9). Le alterazioni renali significative dovrebbero essere monitorate con valutazioni ripetute della clearance della creatinina. È necessario mantenere lo stato euvolemico e i dosaggi dei farmaci a escrezione renale dovrebbero essere calcolati in base alla clearance della creatinina. Anche se l’insufficienza renale non oligurica ha una prognosi migliore dell’insufficienza oligurica, l’incremento della diuresi indotto dalla dopamina o dai diuretici non riduce la gravità della malattia64. In questi pazienti la nutrizione è estremamente importante perché smorza la negativizza-
zione del bilancio azotato associata allo stato ipercatabolico dei pazienti critici (vedi Supporto nutrizionale). Per prevenire la necessità di dialisi si raccomanda la restrizione dell’apporto proteico finalizzata al mantenimento di bassi i livelli di urea sierica. Non esiste consenso riguardo il momento in cui iniziare la terapia di rimpiazzo renale nei pazienti critici. Le indicazioni standard includono ipervolemia, ipercaliemia, acidosi metabolica, uremia sintomatica, o accumulo di farmaci tossici. La soglia di questi parametri è stata derivata dai valori dei pazienti con insufficienza renale cronica. I pazienti con MOF, comunque, non tollerano allo stesso modo l’alterazione, quindi la soglia per iniziare la terapia di rimpiazzo renale dovrebbe essere abbassata3. In questi pazienti la dialisi a intermittenza dovrebbe essere evitata perché riduce acutamente sia le resistenze vascolari sistemiche sia il volume intravascolare causando ipotensione. Episodi ipotensivi ripetuti prolungano l’insufficienza renale. L’alternativa ideale è la terapia di rimpiazzo renale continua perché permette la somministrazione continua della terapia idrica non causando episodi ipotensivi3, la somministrazione di un’aggressiva terapia farmacologica, del supporto e il controllo dell’equilibrio elettrolitico.
MALATTIE INFETTIVE Sepsi da cateterizzazione La sepsi da cateterizzazione è un problema iatrogeno prevedibile. È definita come una sepsi clinica che si risolve con la rimozione del catetere venoso centrale (CVC) con colture positive per lo stesso agente patogeno ritrovato sulla punta del catetere e nei campioni di sangue prelevati da siti differenti e nessun’altra evidente fonte d’infezione63. Un’incidenza accettabile è intorno a 4-6 episodi di sepsi per 1.000 giorni di cateterizzazione19. La patogenesi include la contaminazione del catetere nel punto d’introduzione (meccanismo predominante nelle cateterizzazioni brevi) o contaminazione dei raccordi (predominante nelle cateterizzazioni lunghe). Strategie preventive efficaci includono adeguata decontaminazione della cute (la clorexidina è da preferirsi), l’uso di massime barriere, l’utilizzo di garze al posto delle medicazioni trasparenti, il rinnovo della medicazione e dei deflussori ogni 48 ore. La rimozione e la sostituzione dei cateteri ad intervalli definiti sono procedure comunemente utilizzate per minimizzare l’incidenza di sepsi da cateterizzazione; ad ogni modo alcuni studi indicano che la rimozione del catetere alla comparsa dei segni clinici è ugualmente efficace. Recentemente i cateteri sono stati associati ad antibiotici e antisettici efficaci nel ridurre l’incidenza di sepsi, ma il costo aggiuntivo di questi nuovi cateteri ne limita l’uso ai pazienti a maggior rischio24,48,68.
Polmoniti nosocomiali TABELLA 22-8. Fattori di rischio per insufficienza renale acuta in terapia intensiva chirurgica PRERENALE Ipovolemia relativa Peritonite Pancreatite Sepsi Ustioni Sindrome epatorenale Eccesso di diuretico Shock emorragico Trauma Emorragia gastrointestinale Alterazioni cardiache Insufficienza cardiaca congestizia Insufficienza cardiaca destra NEFROTOSSICA Rabdomiolisi con emoglobinuria Emolisi (reazione da trasfusione) Farmaci Aminoglicosidi Penicillina Antinfiammmatori non steroidei Amfotericina B Mezzi di contrasto
La polmonite è la più comune infezione nosocomiale in Terapia intensiva, complicando circa il 40% dei pazienti in ventilazione meccanica. Le tre alterazioni fisiologiche che contribuiscono alla sua patogenesi sono: la perdita del volume polmonare, le alterazioni della respirazione, la diminuzione delle difese dell’organismo. I criteri clinici standard per diagnosticare la polmonite includono febbre, leucocitosi, secrezioni purulente, identificazione dei patogeni attraverso coltura semiquantitativa standard dell’escreato e la comparsa o la progressione di infiltrati parenchimali alla radiografia del torace. Nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica, comunque, possono coesistere numerose cause non infettive in grado di determinare la comparsa dei segni clinici d’infiammazione e la presenza di microrganismi potenzialmente patogeni nelle colture di escreato potrebbe riflettere esclusivamente la colonizzazione delle vie aeree superiori. Di conseguenza sono state utilizzate tecniche di raccolta del campione con brush o lavaggio broncoalveolare in fibroscopia15,43,60,83. Entrambi i metodi superano il problema della contaminazione delle vie aeree superiori. Per differenziare la colonizzazione dall’infezione, queste tecniche utilizzano colture quantitative. Il miglior cut-off è controverso, valori soglia di 104 CFU/ml per il lavaggio broncoalveolare e 103 per il brush con campione protetto sembrano essere i valori che garantiscono la maggior specificità senza sacrificare sensibilità53. Queste tecniche, relativamente invasive e costose, dovrebbero essere utilizzate solamente quando la diagnosi non è chiara. La polmonite può essere prevenuta limitando i fattori di rischio (cioè intubazione prolungata) e mettendo in atto un’aggressiva fisioterapia respiratoria (cioè mobilizzazione precoce, incentivatore spirometrico, uso
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TERAPIA INTENSIVA
TABELLA 22-9. Indici di funzionalità renale Esame
Valutazione
Formula
Valori normali
Valori anormali
Creatinina sierica Creatinina clearance
Funzionalità renale globale Filtrazione glomerulare
Misura diretta Ccr V x Ucr/Pcr
<1,2/100 dl > 100 ml/min
Clearance dell’acqua libera
Filtrazione glomerulare
C
Osmolarità urinaria
Ipovolemia versus origine nefrotossica
Misura diretta
Tra – e +0,17 ml/min (0=bilancio) 300-1.200 nOsm/L
Sodio urinario
Ipovolemia versus origine nefrotossica Ipovolemia versus origine nefrotossica Integrità glomerulare Infezioni, danno parenchimale
Misura diretta
300-1.200 mOsm/l
>1,2/100 dl >30 ml/min in insufficienza renale acuta Variazioni sopra ±0,17 ml/min >500 mOsm/l è prerenale < 400 mOsm/l è parenchimale <20 mmol/L è prerenale
Misura diretta pH, glucosio, proteine, emoglobina Qualitativa (es. cilindri) Quantitativa (es. emazie)
20-40 mmol/L Assenti: glucosio, emoglobina, proteine SG 1,010-1,025
Ipovolemia versus origine nefrotossica
FEna =[(Una/Pna)/(Ucr/Pcr)] × 100
pH<5 1,0-3,0
Analisi urine
Escrezione frazionata di sodio
0 v-[V x (Ucr/Pcr)]
H2O
>40 mmol/L è parenchimale. Presenza di glucosio, emoglobina, proteine SG<1,010>1,1025 pH>6 <1 è prerenale >3 è parenchimale
Abbreviazioni: Pcr creatinina plasmatica (mg/100 ml); Pnasodio plasmatico (mmol/100ml);Posmosmolarità plasmatica (mOsm/L); PS, peso specifico; Ucr, creatinina urinaria (mg/100ml);Ucr sodio urinario (mmol/L); Uosmosmolarità urinaria; V volume urine (L).
selettivo e intermittentee di respirazione a pressione positiva). Un sufficiente grado di analgesia al fine di permettere una normale ventilazione è un elemento critico (vedi Sedazione e Analgesia). L’aspirazione e il lavaggio in broncoscopia per il trattamento del collasso lobare possono essere indicati quando le tecniche convenzionali non si siano rivelate efficaci. Infine numerose terapie specifiche per il tratto intestinale (sucralfato al posto degli H2 antagonisti per la profilassi dell’ulcera da stress, decontaminazione selettiva, nutrizione enterale precoce) si sono dimostrate in grado di ridurre l’incidenza di polmonite nei pazienti ad alto rischio. La prognosi migliore si ottiene se la terapia è istituita precocemente e l’iniziale antibiotico terapia empirica è stata corretta. La polmonite precoce interviene nei primi tre giorni dopo l’ammissione in Terapia intensiva chirurgica. I fattori di rischio includono aspirazione, contusione polmonare e malattie polmonari croniche. I microrganismi predominanti includono la flora batterica orale, l’Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus. La terapia dovrebbe utilizzare un solo farmaco ed essere basata sui risultati delle colture dell’escreato, sulla sorveglianza locale della Terapia intensiva e la sensibilità degli antibiotici. Le polmoniti tardive (che intervengono dopo più di tre giorni dall’ammissione in Terapia intensiva) sono associate a ventilazione meccanica prolungata. I microrganismi predominanti sono aerobi gram-negativi antibiotico resistenti che dovrebbero essere trattati, a seconda delle sensibilità, con una combinazione di farmaci.
Colite da Clostridium difficile La colite da Clostridium difficile è associata alla somministrazione di antibiotici ad ampio spettro ed è la causa più comune di diarrea infettiva in pazienti ospedalizzati. I ceppi patogeni di C. difficile producono due esotossine (tossina A e B) che determinano infiammazione e danni alla mucosa colica. L’infezione può causare diarrea lieve, colite autolimitantesi, colite pseudomembranosa fulminante o il gravissimo megacolon tossico. I pazienti presentano febbre, distensione addominale e diarrea. La diagnosi viene confermata con l’isolamento delle esotossine dalle feci, o in alcuni casi con endoscopia. Il trattamento include la sospensione dell’antibioticoterapia oppure la sostituzione con antibiotici che meno probabilmente causano colite da C. difficile. Siccome l’attività intestinale determina l’evacuazione della tossina non dovrebbero essere utilizzati farmaci narcotici con attività antidiarroica. Le perdite idriche dovrebbero essere rimpiazzate con infusioni endovenose e dovrebbe venire istituito un trattamento orale con metronidazolo. La meno efficace somministrazione endovenosa di metronidazolo può essere utilizzata in quei pazienti in cui non sia possibile la somministrazione orale. Anche la vancomicina per via orale è efficace ma può favorire la proliferazione di batteri vancomicina resistenti. Raramente la colite pseudomembranosa o il megacolon tossico richiedono l’intervento chirurgico di colectomia subtotale.
SUPPORTO NUTRIZIONALE Il razionale della nutrizione enterale precoce si basa sulla necessità di dover fare fronte alla risposta al danno da stress che è secondaria all’attivazione del sistema neuroendocrino. Il sistema nervoso centrale inizia la liberazione di catecolamine simpaticomimetiche che, rinforzata anche dalla secrezione di cortisolo da parte del surrene, determina l’aumento dei livelli di ormoni da stress nel sangue (cioè adrenalina, cortisolo e glucagone). Recentemente è stato riconosciuto il contributo dei mediatori della risposta infiammatoria sistemica (cioè citochine, frammenti del complemento, mediatori lipidici) a questa risposta metabolica84. I tentativi fatti per modulare favorevolmente la risposta al danno da stress sono stati infruttuosi14. Quindi la strategia terapeutica si basa sulla somministrazione di substrati esogeni in quantità e varietà ottimali. L’ipermetabolismo è una caratteristica preminente della risposta al danno da stress. Le richieste energetiche aumentano dal 30 al 50% nei pazienti critici. E per soddisfare questa domanda vengono mobilizzati substrati endogeni. Le riserve di glucosio si esauriscono rapidamente e l’aumento della gluconeogenesi epatica produce nuovo glucosio per le cellule a metabolismo dipendente dal glucosio (cioè cuore, cervello, cellule infiammatorie). I depositi lipidici sono mobilizzati e i lipidi diventano la fonte preferenziale di energia. Il catabolismo proteico è fortemente aumentato e gli aminoacidi diventano importanti substrati per la gluconeogenesi, per la sintesi delle proteine della fase acuta e la produzione di energia. Il turnover delle proteine cresce in parallelo all’aumento della spesa energetica. Nelle fasi iniziali l’aumento della richiesta di amminoacidi è soddisfatto dalla proteolisi dei muscoli scheletrici con conseguente riduzione della massa corporea magra. In un breve periodo di tempo, questo “autocannibalismo” erode progressivamente strutture viscerali cruciali e le proteine plasmatiche (Fig. 22-1). La risultante malnutrizione proteica acuta si associa ad alterazioni cardiache, polmonari, epatiche, gastrointestinali e immunologiche.
IPERCATABOLISMO PERSISTENTE ↓ Massa muscolare ↓ Proteine viscerali ↓ Funzione d’organo ↓ Risposta immunitaria INFEZIONI
INSUFFICIENZA MULTIORGANO Figura 22-1. Il contributo del danno da stress all’insufficienza multiorgano.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Sono stati sviluppati diversi metodi per determinare la quantità di nutrienti necessari41. La maggior parte dei medici sceglie la terapia rispetto al peso (cioè da 25 a 30 kcal/kg per pazienti con peso normale o 20 kcal/kg per gli obesi). Un metodo alternativo comunemente usato è l’equazione di Harris-Benedict, dove la spesa energetica basale (BEE) è calcolata in base al peso, all’altezza, all’età e al sesso; moltiplicando il BEE per un indice di stress determinato empiricamente si ottiene il valore stimato delle richieste energetiche a riposo (REE) del paziente. Il fattore di moltiplicazione per lo stress varia da 1,2 a 1,6. Il terzo metodo meno comunemente utilizzato per la stima del REE è la calorimetria indiretta (metabolic cart). Per determinare il consumo d’ossigeno (VO2 in litri per minuto) e la produzione di anidride carbonica (VCO2 in litri per minuto) questo metodo misura la concentrazione dei gas inspirati ed espirati e la ventilazione minuto (VE). Da queste informazioni e dalla determinazione dell’azoto ureico delle 24 ore (UUN), il REE può essere calcolato usando l’equazione di Weir come segue: . . REE = [(3,9 × VO2) + 1,1 + VCO2] 1,44 – (2,8 × UUN) La valutazione del fabbisogno proteico è un punto importante per determinare quali siano i substrati ottimali da somministrare. Come regola generale il fabbisogno proteico può essere assegnato in base a livelli di stress percentualizzati (lieve =1,2-1,4 g di proteine /kg, moderato = 1,51,7 G di proteine/kg; e grave 1,8-2,5 g di proteine/kg). La misurazione dell’UUN è un metodo alternativo per valutare il fabbisogno proteico. L’UUN rappresenta il 80-90% dell’azoto escreto nelle urine e quindi una grossolana approssimazione dell’azoto urinario totale. Quando il livello di stress aumenta il concomitante incremento del catabolismo proteico determina un incremento dell’UUN. In condizioni di digiuno normali, non sotto stress l’UUN è minore di 8 g/die, dopo chirurgia in elezione l’UUN è 8-12 g/die; dopo stress moderato (es. trauma toracico), l’UUN è 13-18 g/die; e dopo stress grave (ustioni, sepsi), l’UUN è maggiore di 18 g/die. L’obiettivo è quello di portare il bilancio azotato del paziente in positivo. Il bilancio azotato è la differenza tra azoto introdotto ed azoto escreto. L’azoto introdotto dipende dall’apporto dietetico giornaliero (cioè grammi di azoto = grammi di proteine/6,25). L’escrezione di azoto giornaliera può essere determinata misurando l’UNN sulle urine delle 24 ore e aggiungendo 4g/die di proteine come stima approssimativa della perdita di azoto non ureico giornaliera e delle altre perdite insensibili di N2 (cioè grammi di azoto = UNN+4 g/die). La via di somministrazione dei substrati (cioè enterale versus parenterale) è oggetto di controversie. La via enterale è stata tradizionalmente favorita per costi e sicurezza, ma l’irrazionale paura di intolleranza gastrointestinale ne ha limitato l’uso nei pazienti postoperati. Alcuni lavori hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia dell’alimentazione precoce per via digiunale. Ricerche recenti offrono importanti ragioni di natura fisiologica per considerare l’alimentazione enterale. I substrati (cioè glucosio e azoto) somministrati per via enterale sono utilizzati meglio. La nutrizione enterale previene l’atrofia della mucosa gastrointestinale, mantiene l’immunocompetenza e preserva la normale flora intestinale. Studi clinici hanno dimostrato in maniera consistente come la nutrizione enterale, se comparata alla nutrizione parenterale totale, sia gravata da una minore incidenza di malattie settiche. La nutrizione enterale nel paziente critico è meglio tollerata ed efficace se instaurata precocemente. Dopo stabilizzazione delle condizioni al paziente dovrebbe essere assicurato un accesso enterale e la nutrizione enterale dovrebbe essere iniziata, prima a basso dosaggio poi aumentata ogni giorno a seconda della tolleranza individuale. Più dell’85% dei pazienti in terapia intensiva sono in grado di raggiungere i loro fabbisogni nutrizionali nel giro di 5 giorni; nei pazienti con controindicazioni alla nutrizione enterale (per es fistole, occlusione intestinale, o sindrome dell’intestino corto) e quelli con intolleranza alla dieta enterale la nutrizione parenterale dovrebbe essere iniziata dopo 7 giorni di nutrizione inadeguata (più precocemente se il paziente è affetto da malnutrizione cronica).
SISTEMA ENDOCRINO Insufficienza surrenalica Le malattie critiche sono un potente stimolante l’attivazione sostenuta dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Un ruolo di maggior importanza nella modulazione della risposta sistemica all’infiammazione è giocato dai glucocorticoidi secreti dalla corteccia surrenalica che partecipano al
mantenimento della normale risposta vascolare alle catecolamine circolanti attraverso up regulation dell’espressione dei recettori beta-adrenergici1. Anche l’aldosterone è secreto dalla corteccia surrenalica e agisce sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento del sodio e favorendo così l’aumento del volume effettivo circolante. Infine l’adrenalina è secreta dalla midollare del surrene. I suoi effetti promuovono le risposte di fuga e ottimizzano l’apparato cardiocircolatorio per il massimo sforzo fisiologico. L’insufficienza di qualsiasi componente dell’asse ipotalamo ipofisi surrene riduce la capacità dell’organismo di adattamento fisiologico e di risposta allo stress e altera il controllo del sistema immunitario dell’organismo. La più comune causa di insufficienza surrenalica nei pazienti chirurgici in Terapia intensiva è la sospensione della terapia con glucocorticoidi esogeni. Questo può essere evitato con l’accurata raccolta dell’anamnesi del paziente. Altre cause eziologiche, come processi infettivi, malattie maligne, farmaci, emorragia surrenalica e malattie infiltranti determinano danni del surrene. Inoltre anche lo stress fisiologico nei pazienti critici può precipitare l’insufficienza surrenalica. I pazienti possono essere asintomatici (cioè avere un’insufficienza surrenalica subclinica) fino al momento in cui non siano soggetti a shock, sepsi o traumi. In Terapia intensiva chirurgica l’insufficienza surrenalica dovrebbe essere sospettata in pazienti con ipotensione profonda senza deplezione di volume intravascolare; diminuzione della risposta alla somministrazione di catecolamine; iperpotassiemia o iponatremia, sintomi gastointestinali come nausea e vomito non spiegati, diarrea o distensione addominale, eosinofilia, ipoglicemia non spiegabile. Per la diagnosi sono raccomandati i test dell’asse ipotalamo ipofisi surrenalico1. Casuali riscontri dei livelli di cortisolo inferiori di 20 μg per 100 ml nei pazienti critici sono suggestivi per insufficienza ma la diminuzione dell’attività ghiandolare deve essere confermata con un test di stimolazione adrenocorticotropa rapida. Viene somministrato l’ormone adrenocorticotropo sintetico (250 μg di cosyntropin) e successivamente i livelli di cortisolo misurati a 30 e 60 minuti dalla somministrazione. L’incapacità di aumentare la concentrazione di cortisolo a livelli maggiori di 20 μg per 100 ml è diagnostica. Nei pazienti con sospetta crisi surrenalica, particolarmente in quelli emodinamicamente instabili, la terapia dovrebbe essere iniziata prima della diagnosi con la somministrazione di desametasone (2 mg ogni 6 ore) o di idrocortisone (100 mg ogni 8 ore). Il desametasone offre il vantaggio di non interferire con la risposta evocata dal test di stimolazione del cortisolo in maniera da poter considerare il test attendibile. L’idrocortisone ha una qualche azione mineralcorticoide e dovrebbe essere utilizzato dopo il test. Dopo che il paziente sia stabilizzato la terapia dovrebbe essere ridotta a 30 mg di idrocortisone/die o di prednisolone se è possibile la somministrazione orale.
Disfunzioni della tiroide I pazienti critici, quando la produzione delle proteine della fase acuta aumenta, mostrano una rapida riduzione delle concentrazioni delle proteine che legano la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4); come risultato nei pazienti critici le fluttuazioni di T3 e T4 possono non essere indicatori accurati per la valutazione della funzione tiroidea. Inoltre l’aumento della secrezione di cortisolo e di dopamina che si verifica nei pazienti critici più gravi può deprimere la produzione dell’ormone tireotropo che abitualmente è un sensibile indicatore di ipertiroidismo, quindi bassi livelli di ormone tireotropo possono non essere indicatori affidabili. Molti pazienti critici mostrano uno stato di eutiroidismo malato caratterizzato da una precoce diminuzione dei livelli di T3 e T4, da aumentata inattivazione di T3 e livelli di T4 e di ormone tireotropo normali25. Si ritiene che queste alterazioni siano un fenomeno di adattamento alla malattia critica iniziato dalla diminuzione delle proteine leganti. Non vi è nessuna evidenza che il trattamento degli stati di eutiroidismo malato sia utile. Comunque la terapia di rimpiazzo dovrebbe essere iniziata in presenza di livelli elevati di ormone corticotropo che sono suggestivi per ipotiroidismo vero.
Iperglicemia La possibilità di sviluppare iperglicemia dovrebbe essere prevista nei pazienti diabetici (tipo 1 e 2), ma questa si può sviluppare anche in pazienti non diabetici. Infezioni, SIRS, traumi o anestesia generale possono scatenare resistenza all’insulina endogena. Un’altra comune causa di iperglicemia è l’eccessiva somministrazione di glucosio con la TPN.
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TERAPIA INTENSIVA
Elevati livelli di glicemia plasmatica si associano a diuresi osmotica, disidratazione, ketonemia, ketonuria, iponatremia, alterazioni dello stato mentale, sintomi gastrointestinali, anomalie del respiro e acidosi metabolica. L’iperglicemia determina anche un aumento dell’incidenza di infezioni. La chetoacidosi diabetica e il diabete iperosmolare non chetoacidotico sono tra le forme più severe di questa alterazione. La terapia iniziale dipende dal quadro clinico e dalla presenza sia di diabete con chetoacidosi sia di diabete iperosmolare non chetoacidotico. L’iperglicemia lieve può essere controllata con la somministrazione sottocutanea di insulina basata sul controllo periodico dei livelli di glicemia capillare. L’iperglicemia più severa rende necessario il trattamento delle alterazioni metaboliche provocate. La terapia dovrebbe essere focalizzata sulla somministrazione di liquidi, sulla correzione dell’iperglicemia con insulina e delle alterazioni dell’equilibrio acido-base e degli elettroliti. A causa della diuresi osmotica provocata dagli elevati livelli di glucosio ematico la disidratazione è comune. La terapia di rimpiazzo volemico dovrebbe essere iniziata con cristalloidi. Dopo l’inizio della terapia di rimpiazzo volemico dovrebbe essere somministrata l’infusione continua di insulina a dosaggi di 0,1 unità per chilo di peso44. Si dovrebbero ottenere diminuzioni dei livelli di glicemia di 75-100 mg per 100 ml/ora. Per raggiungere questo obiettivo l’infusione deve essere controllata a seconda della risposta del paziente. Il primo obiettivo è il raggiungimento di valori di glicemia di 200-250 mg/100 ml, quindi il monitoraggio può essere continuato con i dipstick per la glicosuria; la presenza di glicosuria suggerisce infatti valori più alti dell’obiettivo. L’iponatremia si instaura a causa delle perdite urinarie e dell’attività osmolare del glucosio che causa pseudoiponatremia. Abitualmente l’espansione di volume con soluzione fisiologica corregge i livelli di sodio plasmatico a livelli normali. L’ipopotassiemia può essere mascherata dall’acidosi metabolica ma può rivelarsi estremamente marcata una volta instaurata la terapia. La terapia di rimpiazzo deve essere iniziata se i valori di partenza sono inferiori a 5,5 mEq/100 ml, i valori devono poi essere monitorati frequentemente e la terapia aggiustata secondo necessità. Può essere presente anche ipofosfatemia grave che necessita di trattamento. L’acidosi metabolica che accompagna la chetoacidosi diabetica spesso migliora con l’espansione di volume e con la correzione dell’iperglicemia mediante infusione continua d’insulina. Il trattamento attivo con somministrazione di bicarbonato dovrebbe essere attuato solo in caso di grave acidemia (pH<7,0), associata a iperventilazione e aritmie cardiache.
DISTURBI DELL’EMOSTASI Le coagulopatie sono frequenti nei reparti di Terapia intensiva chirurgica. Alterazioni della emostasi sono abitualmente riscontrabili in presenza di una delle tre sindromi associate a sanguinamento anomalo: (1) trasfusioni massive, (2) DIC, o (3) insufficienza epatica. La diagnosi può essere fatta dal riscontro di sanguinamento in siti che non dovrebbero presentarne (per es punti di incannulazione venosa o di inserzione del sondino naso-gastrico) o il mancato riscontro di una fonte di sanguinamento precisa durante esplorazione chirurgica. Tradizionalmente le misurazioni del tempo di protrombina, di tromboplastina parziale, la con-
ta piastrinica, i livelli di fibrinogeno, dei prodotti di degradazione della fibrina e del D-dimero sono stati utilizzati per indirizzare la terapia di rimpiazzo. Sfortunatamente questi test descrivono componenti isolati del sistema della coagulazione e subiscono la limitazione del ritardo di laboratorio. Sono stati sviluppati degli analizzatori del sistema completo della coagulazione (tutti i componenti sono integrati) per terapia intensiva. Sia il SonACT che il tromboelastografo registrano il processo di emostasi dalla formazione del primo strato di fibrina alla polimerizzazione e all’interazione piastrinica fino alla fibrinolisi35,80 (Figg. 22-2 e 223). Queste macchine forniscono dati clinicamente utili in meno di 10 minuti. La terapia di rimpiazzo consigliata è esposta nella Tabella 22-10. La trasfusione massiva è abitualmente definita come la somministrazione di più di 10 sacche di sangue e la coagulopatia che ne consegue è da imputarsi alla deplezione dei fattori della coagulazione, all’ipotermia e all’acidosi metabolica23,32,85. Il trattamento dipende dal controllo chirurgico dell’emostasi dei grossi vasi poiché è inutile tentare di controllare la coagulopatia quando esista un sanguinamento meccanico attivo. La laparatomia abbreviata con tamponamento degli eventuali danni ad organi solidi seguita da terapia di rimpiazzo si è dimostrata una strategia efficace. Il rimpiazzo dei fattori della coagulazione dovrebbe essere guidato dai risultati ottenuti dagli analizzatori Sonoclot e dagli esami di laboratorio. Le formule per il rimpiazzo correlate al numero di unità trasfuse non si sono dimostrate utili62. Le complicanze delle trasfusioni massive includono iperpotassiemia, ipocalcemia da tossicità del citrato, ipomagnesiemia e acidosi metabolica. La DIC è inizialmente uno stato di ipercoagulabilità che può essere causato da numerose condizioni. Le patologie che comunemente si incontrano in Terapia intensiva includono infezioni fulminanti da gram-negativi, pancreatiti, reazioni da trasfusione, traumi, danno cerebrale massivo, ipotensione prolungata, embolia amniotica, ritenzione di feto non vitale62. Ognuna di queste alterazioni può innescare la cascata della coagulazione causando la formazione di trombi nei microcapillari sistemici. Si pensa che i fattori che possono innescare il fenomeno siano sia la produzione di grosse quantità di tromboplastina tessutale (liquido amniotico o tessuto cerebrale) sia il danno diffuso dell’endotelio (anafilassi o sepsi da gram-negativi)62. La sovrastimolazione della cascata della coagulazione porta ad uno squilibrio tra la formazione dei trombi e fibrinolisi a favore della formazione di trombi. I fattori della coagulazione circolanti e le piastrine vengono consumati con conseguente riduzione dei loro livelli. Questo innesca sanguinamenti patologici. La terapia della DIC si basa sul rimpiazzo dei fattori della coagulazione attraverso la somministrazione di plasma fresco congelato, fibrinogeno, crioprecipitati e trasfusioni di piastrine (Tab. 22-10). È assolutamente necessario che lo stimolo scatenante sia trattato aggressivamente per limitare il perdurare della stimolazione. La DIC è stata trattata con eparina a basse dosi (bolo di 25 U/kg, seguite da 5-10 U/kg/ora) nel tentativo di rallentare la formazione dei trombi nel microcircolo che causa il consumo di piastrine e dei fattori della coagulazione62. Questo approccio presenta delle difficoltà pratiche nei sanguinamenti a rischio di peggioramento se un quantitativo di eparina troppo alto venisse
Figura 22-2. Analisi viscoelastica del trombo, SonACT è il tempo iniziale di formazione del trombo; la quota è la formazione degli strati di fibrina; la seconda onda o picco è la massima forza del coagulo o l’effetto piastrinico. Nota che il tasso di lisi è la diminuzione della viscosità dopo il picco.
Viscosità
Seconda onda (picco)
Tasso
SonACT Tempo (min)
390
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
Deviazione (mm)
MA Angolo Figura 22-3. Tromboelastogramma normale, il tempo R è il tempo all’inizio della coagulazione; il tempo K è il tasso di formazione degli strati di fibrina, l’angolo è il tasso di formazione della fibrina attuale. Nota che il tempo di lisi del trombo (non riportato) è il tempo di deviazione dal basale (misura della lisi). MA ampiezza massima (forza massimale del trombo).
20 mm mm
Tempo R
Tempo K Tempo (min)
somministrato. Altre terapie promettenti che non sono ancora state verificate sono la somministrazione di farmaci antifibrinolitici (cioè l’acido ε-aminocaproico) e i concentrati di antitrombina III. L’insufficienza epatica si riscontra nel 15% dei pazienti critici62. Il fegato è il luogo di sintesi di tutti i fattori della coagulazione eccetto il fattore VIII (von Willebrand). Nella maggior parte dei casi le alterazioni della capacità di sintesi del fegato si manifestano come prolungamenti del tempo di protrombina seguiti da quello di tromboplastina parziale. La coesistenza di bassi livelli di albumina e colesterolo, anch’essi sintetizzati dal fegato, dovrebbe confermare la diagnosi. Inoltre l’ipertensione portale può causare splenomegalia con sequestro delle piastrine e grave trombocitopenia. La terapia dipende dalla presentazione clinica perché pazienti non emorragici che presentino tempi di tromboplastina e di protrombina anormali con o senza trombocitopenia potrebbero avere capacità di emostasi normale. Questo può facilmente venire confermato con il Sonoclot o l’analisi del tromboelastogramma. I pazienti non emorragici dovrebbero essere trattati soltanto con vitamina K. I pazienti con sanguinamenti attivi o che debbano essere sottoposti a procedure invasive devono essere trattati con somministrazione di fattori della coagulazione e piastrine (Tab. 22-10). Siccome il fattore VII non è adeguatamente prodotto dal fegato ed ha una breve emivita, il plasma dovrebbe essere somministrato ogni 6 ore o in infusione continua per tutta la durata del processo acuto.
INSUFFICIENZA MULTIORGANO Nella metà degli anni ’70 la MOF è emersa come nuova sindrome da Terapia Intensiva e dai primi anni ’80 è la maggiore causa di morte tardiva in Terapia intensiva57. Il tasso d’incidenza di MOF riportato per la popolazione di pazienti critici varia tra il 7 e il 15% e non sembra essere cambiato fin dai primi anni ’80. Termini descrittivi alternativi includono sindrome da disfunzione multiorgano e sindrome da insufficienza multiorgano. Esistono sistemi di definizione e punteggi di valutazione diversi. La mortalità complessiva varia dal 40 al 60% ed aumenta con il numero degli organi insufficienti (un organo dal 10 al 20%, due organi dal 25 al 30%, tre organi dal 50 al 60%, quattro organi dal 60 all’80%). Nei primi anni ’80, la teoria prevalente spiegava la MOF come il risultato di un’infezione non controllata36. Gli sforzi della ricerca si focalizzarono sulla determinazione di come le procedure chirurgiche potessero partecipare all’insorgere dell’infezione. Si credette che i tessuti danneggiati contaminati da batteri potessero essere il focus di un’infezione tardiva. Ora è chiaro invece che l’alta incidenza di infezioni tardive è determinata dall’alterazione dei sistemi di difesa locali e sistemici del paziente. Sono state descritte alterazioni dell’attività fagocitaria non specifica (diminuzione dei livelli di opsonine plasmatiche, diminuzione della produzione del midollo osseo, diminuzione dei fenomeni chemiotattici e di fagocitosi) così come alterazioni delle risposte specifiche immunitarie [skin test energy, diminuzione del rapporto T4/T8 (linfo-
TABELLA 22-10. Diagnosi di coagulopatia e terapia Diagnosi
Alterazioni di laboratorio
Sonoclot
Trombocitopenia Con emorragia
Piastrine <100.000 mm3 Onda secondaria diminuita Senza emorragia Piastrine <50.000 mm3 Onda secondaria diminuita Disfunzione piastrinica Piastrine normali Onda secondaria Tempo di sanguinamento diminuita >8 Diminuzione fattori della PT>1,5 x normale Diminuito sonACT coagulazione circolanti PTT>1,5 x normale Tasso diminuito Ipofibrinogemia Fibrinogeno <80 Diminuito sonACT mg/100 dl Tasso diminuito Perfibrinolisi
FDP positivi Ritorno linea di positivo base<60 min Tempo di lisi dell’euglobina positivo D-Dimero
Tromboelastogramma
Rimpiazzo o altre terapie
Dosaggio
MA diminuita
Piastrine
1 unità/10 kg
MA diminuita
Piastrine
1 unità/10 kg
MA diminuita
Piastrine DDAVP
1 unità/10kg 0,3μg/kg
Tempi R,K diminuiti Diminuito angolo Tempi R,K diminuiti Diminuito angolo Diminuita MA Ampiezza ridotta a 30 e 60 min
Plasma fresco congelato 1 unità/20 kg Crioprecipitati
1 unità/10 kg
Acido ε-aminocaproico
Carico 4 g (1 ora) poi 1 g/ora
Abbreviazioni: DDAVP 1-deamino (8-D-arginina) vasopressina; FDP fattori di degradazione del fibrinogeno; MA ampiezza massima; PT tempo di protrombina; PTT tempo di tromboplastina parziale; SonACT, tempo di coagulazione attivato Sonoclot.
391
TERAPIA INTENSIVA
citi soppressori), diminuzione della presentazione antigenica monocitaria e diminuita blastogenesi linfocitaria]. L’esatta causa di questa immunosoppressione generalizzata non è chiara. Fattori potenzialmente contribuenti potrebbero essere la down regulation determinata dall’infiammazione, le trasfusioni di sangue e la malnutrizione proteica acuta indotta dalla risposta al danno da stress (vedi supporto nutrizionale). Nonostante l’appropriato trattamento chirurgico e la ottimale terapia antibiotica le infezioni restano ancora un problema significativo. Un secondo campo di ricerca fu la definizione del ruolo delle infezioni nell’insorgenza della MOF. Sostenuti da consistenti evidenze che le infezioni fossero in buona percentuale accompagnate da MOF e che il primo organo a soffrirne fosse il rene, gli studi si sono focalizzati sulla ricerca di un’infezione distante che potesse causare la sindrome da distress respiratorio. Questo fu studiato nel modello animale, producendo un’infezione (es. legatura e puntura del cieco) o somministrando batteri attivi o endotossine. Numerose cellule effettrici (neutrofili, cellule endoteliali, macrofagi e piastrine) e mediatori circolanti (fattori del complemento, citokine, mediatori lipidici) si sono dimostrati in grado di produrre, attraverso azione meccanica, danno polmonare acuto (vedi Shock settico). Studi epidemiologici recenti hanno stabilito che la MOF può insorgere anche in assenza d’infezione31,37. Si crede che una varietà di insulti non infettivi (traumi chiusi, pancreatiti, rottura di aneurisma dell’aorta addominale) possano innescare uno stato di iperinfiammazione sistemica (ora chiamato SIRS) che determina la simultanea disfunzione d’organo che può evolvere precocemente in MOF. La SIRS viene definita come la presenza di due o più delle seguenti condizioni: temperatura superiore ai 39 °C o minore di 36 °C, frequenza cardiaca superiore a 90 battiti/minuto, frequenza respiratoria superiore a 30 atti/minuto o PaCO2 minore di 32 mmHg, globuli bianchi maggiori di 120.007 mm3 o con il 10% di cellule immature. Con il riconoscimento che la SIRS potesse causare precocemente MOF indipendentemente dalle infezioni, l’interesse della ricerca si è spostato. Lo shock è stato riconosciuto come fattore di rischio predominante. Prolungati periodi d’ischemia possono causare morte cellulare e alterazioni d’organo. Inoltre con il ripristino del flusso sanguigno, i tessuti sono soggetti a danno da riperfusione causato dai metaboliti attivi dell’ossigeno xantina-ossidasi dipendenti. Inoltre il reclutamento dei neutrofili attivati determina un danno addizionale attraverso i metaboliti reattivi dell’ossigeno, le proteasi e le elastasi. La stretta adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali è un passo necessario. Alcune famiglie di recettori cellulari sono coinvolte nei processi di adesione tra neutrofili ed endotelio (cioè selectine, integrine e la superfamiglia dell’immunoglobulina G). L’espressione di questi recettori cellulari di superficie può essere stimolata da numerosi agenti biologici che includono citokine (fattore di necrosi tumorale, interleukina-1, interleukina-8, fattore stimolante le colonie macrofagiche e leucocitarie) metaboliti intermedi dei lipidi di membrana (fattore di attivazione piastrinica, leucotriene B4), peptidi batterici (Formil-metionil-leucil fenilalanina), frammenti del complemento (C5a), endotossine e trombina. Altri importanti componenti della cascata infiammatoria che contribuiscono al danno da ischemia/infiammazione includono complemento, acidi arachidonici, chinine e ossido nitrico. I meccanismi che regolano le fasi precoci della SIRS e l’immunosoppressione tardiva sono complessi e sovrapposti. I tentativi di modulare i processi infiammatori (il blocco dei fenomeni proinfiammatori o la prevenzione dell’immunosoppressione tardiva) non hanno migliorato la prognosi del paziente. Di conseguenza la miglior strategia per la MOF è la sua prevenzione. Trattamenti intensivi e precoci dello shock, interventi chirurgici tempestivi e adeguati, terapia antibiotica ottimale, supporto nutrizionale, diagnosi e trattamento precoce delle infezioni, asportazione dei tessuti necrotici, e drenaggio delle formazioni ascessuali sono importanti aspetti della terapia.
PROBLEMI ETICI La complessità della terapia, la presenza di numerosi medici e infermieri e la necessità di prendere decisioni per la vita dei pazienti hanno fatto dei reparti di Terapia intensiva un terreno scottante per le questioni etiche. Molte decisioni che vengono prese in Terapia Intensiva sono influenzate da problemi legali reali o supposti. Pochi statuti in realtà sono diretti ai problemi etici che si incontrano in Terapia intensiva e quasi tutti quelli esistenti sono volti alla regolamentazione dei trapianti e della morte cerebrale. Molte richieste sono derivate da casi giudiziari che hanno sotto-
lineato il diritto all’autonomia del paziente. Inoltre le agenzie di accreditamento hanno reso obbligatorio che le direttive per le terapie di supporto avanzate siano discusse con ogni paziente alla sua ammissione. Nel confrontarsi con i problemi etici in Terapia intensiva la comunicazione è l’ingrediente chiave. Comunicare non significa solamente informare il paziente e i suoi parenti dagli eventi clinici ma piuttosto implica il coinvolgimento di tutto il personale che partecipa alla cura. Il primario e i suoi collaboratori devono avere una visione univoca degli scopi e della strategia terapeutica. Il personale infermieristico in terapia intensiva deve essere coinvolto nello sviluppo della terapia e deve aver compreso gli scopi del trattamento in quanto è fonte d’informazione per la famiglia del paziente e deve poter interpretare il paziente stesso. Deve esserci una onesta valutazione delle condizioni del paziente e ogni sforzo deve essere impiegato perché esista un alto grado di comunicazione con il paziente e la famiglia. Anche se vi è stato un cambiamento dall’approccio paternalistico verso la condivisione delle decisioni, le informazioni del medico, l’attenzione e la guida sono le chiavi fondamentali delle decisioni etiche.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bullock R, Chesnut RM, Clifton G, et al.: Guidelines for cerebral perfusion pressure. In Guidelines for the Management of Severe Head Injury. New York, Brain Trauma Foundation, 1995, (pp. 8-1–8-10). Questo accordo consensuale di esperti sul danno cerebrale enfatizza l’importanza della priorità della perfusione cerebrale come aspetto fondamentale della terapia. Calvin J: Acute right heart failure: Pathophysiology: recognition and pharmacological management. J Cardiothorac Vasc Anesth 5:507-513, 1991. Questa chiara e concisa revisione di questa complicanza sottostimata e di difficile trattamento della malattia critica (particolarmente ARDS) Choi P, Yip G, Quinonez L, et al: Crystalloids vs. colloids in fluide resuscitation: A systematic review. Crit Care Med 27:200-210, 1999. Gli autori hanno revisionato un ampio numero di dati da studi clinici multipli che hanno comparato questi due fluidi nel trattamento rianimatorio. <e’ significativo che nessun gruppo di pazienti abbia dimostrato un miglioramento della prognosi (sopravvivenza) quando trattati con colloidi nonostante i supposti benefici McQuiggan M, Marvin R, McKinley B, Moore F: Enteral feeding following mayor torso trauma: From theory to practice. New Horiz 7:131-146n 1999. Questa è un’ampia revisione sull’uso della nutrizione enterale in una terapia intensiva chirurgica. Copre le conoscenze dibase i dati degli studi clinici e dettagli sull’implementazione specifica Pulmonary Artery Catheter Consensus Conference Participants’ Scientific Review: Pulmonary Artery Catheter Consensus Conference: Consensus statement. New Horiz 5:175193; 1997. Questo consenso si basa sulla estesa revisione bibliografica che ha utilizzati i principi de4lla medicina basata sull’evidenza. E’significativa la mancanza di dati che supportino l’uso do cateteri per l’arteria polmonare in Terapia intensiva. Saggi B, Sugarman H, Ivantury R, Bloomfeld G: Abdominal compartment syndrome. J Trauma 45:597-609, 1998. Questa è una eccellente revisione di una nuova e riconoscibile entità clinica trattabile. Che include un’ approfondita descrizione della fisiopatologia e utili linee guida per il trattamento. Silva E, DeBacker D, Creteur J, et al.: Effects of vasoattive drugs on gastric intramucosal pH. Crit Care Med 26:1749-1758, 1998. Gli autori hanno revisionato molteplici studi che esaminavano gli effetti dei comuni farmaci vasoattivi sulla concentrazione di CO2 gastrica. Si pensa che la diminuzione del pH della mucosa gastrica rifletta ischemia splancnica che potrebbe essere un fattore contribuente all’insufficienza multiorgano Worsley DF, Alvali A: Comprehensive analysis of the results of the PIOPED study. J Nucl Med 36:2380-2387, 1995. Questa articolo dimostra la difficoltà della diagnosi di embolia polmonare nonostante l’ampio numero di dati provenienti da centri multilpi. La mancanza di accuratezza nel determinare la diagnosi e i rischi associati alla terapia continuano ad essere problemi clinici significativi.
BIBLIOGRAFIA
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
TERAPIA INTENSIVA
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CAPITOLO 23
David T. Harrington • William G. Cioffi
Insufficienza respiratoria
Cristina Marenghi Luciano Gattinoni FISIOLOGIA O2 e ossigenazione CO2 e ventilazione Funzione e volume polmonare CLASSIFICAZIONE E DIAGNOSI Insufficienza respiratoria di I tipo
Insufficienza respiratoria II tipo Insufficienza respiratoria III tipo TRATTAMENTO Princìpi di base Supporto ventilatorio non invasivo Ventilazione meccanica
Il problema diagnostico posto dall’insufficienza respiratoria acuta è comune nei reparti chirurgici; circa un quarto dei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici al torace o all’addome superiore sperimenta questa complicanza: inoltre il tasso d’incidenza può aumentare con l’aumento dell’età dei pazienti. Gli anziani, con un più alto tasso di malattie concomitanti e una riserva fisiologica ridotta rappresentano una larga fetta di pazienti8,12. Tachipnea, tachicardia e l’utilizzo della muscolatura accessoria sono segnali di disfunzioni respiratorie. I problemi diagnostici si manifestano quando siano presenti sia difetti della ventilazione sia dell’ossigenazione. Comprendere la differenza tra questi due processi è essenziale per determinare la causa del disturbo e instaurare la terapia appropriata. Il Capitolo descrive i normali scambi gassosi e i tre tipi d’insufficienza respiratoria: Tipo I (insufficienza ipossiemica), Tipo II (ipercapnica) e Tipo III (postoperatoria). Il trattamento di queste disfunzioni polmonari è trattato sia per i pazienti intubati sia per quelli non intubati. Inoltre, nel Capitolo viene presentata una revisione delle scelte terapeutiche per i pazienti con grave insufficienza respiratoria refrattaria.
FISIOLOGIA O2 e ossigenazione La comprensione del tragitto che l’ossigeno compie dall’aria atmosferica al sangue del ventricolo sinistro e delle alterazioni che portano ad ipossiemia sistemica inizia con la comprensione dei determinanti del contenuto d’ossigeno nel sangue, delle caratteristiche della curva di dissociazione dell’emoglobina e dei princìpi del rapporto ventilazione-perfusione. Il contenuto di ossigeno nel sangue è determinato in maniera predominante dalla capacità dell’emoglobina di legare l’ossigeno, di conseguenza è correlato alla concentrazione di emoglobina (Hgb) e alla percentuale di saturazione d’ossigeno (So2) da una relazione lineare. Un contributo minore al contenuto d’ossigeno è portato dalla quantità di ossigeno disciolta nel plasma, che è proporzionale alla pressione parziale d’ossigeno nel plasma (Po2). Il contenuto d’ossigeno nel sangue (Co2) può essere espresso come: Co2 = (1,37 × %So2 × Hbg) + (0,003 × Pao2) In condizioni cliniche, Po2 e saturazione d’ossigeno sono spesso utilizzate in maniera intercambiabile. Anche se correlate, saturazione d’ossigeno e Po2 hanno una relazione complessa, come descritto dalla curva di dissociazione dell’emoglobina (Fig. 23-1). A bassi livelli di tensione d’ossigeno (dal punto A al punto B), gli aumenti della Po2 si traducono in piccoli incrementi della percentuale d’ossigeno legata all’emoglobina mentre a livelli medi di tensione d’ossigeno (dal punto B al punto C), la relazione tra Po2 e legame ossigeno- emoglobina è quasi lineare, con un significativo aumento della saturazione d’ossigeno determinato da incrementi della Po2. Questa relazione non è
394
Paziente difficile da ventilare Svezzamento dalla ventilazione meccanica CONCLUSIONI E CASI CLINICI
lineare ad alte tensioni d’ossigeno (dal punto C al punto D), incrementi continui della Po2 determinano aumenti molto piccoli della saturazione dell’emoglobina. . . Il rapporto ventilazione perfusione (V/Q ) è il bilancio tra . la . ventilazione e la perfusione a livello alveolare34,43. Il bilancio V/Q è un continuum ma può variare dallo shunt, dove gli alveoli sono perfusi ma non ventilati, allo spazio morto dove invece gli alveoli sono ventilati ma non perfusi. . . . . . . Shunt → Basso V/Q → Normale V/Q → Alto V/Q → Spazio morto Un esempio di shunt è il collasso polmonare, determinato per esempio da atelettasie o da ostruzione degli alveoli da parte di materiali infiammatori (sindrome da distress respiratorio acuto, ARDS). Il sangue che perfonde questi alveoli ritorna all’atrio di sinistra con un basso contenuto d’ossigeno, sostanzialmente lo stesso contenuto del sangue nell’atrio destro e in arteria polmonare. La ventilazione di spazio morto avviene nelle vie aeree di conduzione dove, in presenza di ventilazione, la perfusione è limitata e non si verifica alcuno scambio gassoso. Negli individui sani, la maggior parte degli scambi gassosi avviene . . in alveoli dove ventilazione e perfusione sono ben bilanciate (V/Q normale). Piccoli quantitativi di sangue poco ossigenato tornano all’atrio sinistro attraverso lo shunt delle. vene . del seno coronarico e da alcuni segmenti con shunt o a basso V/Q . Un significativo grado di shunt destro-sinistro può essere determinato da cause non respiratorie come difetti settali interatriali o malformazioni artero-venose polmonari. In corso di malattie croniche o acute che spaziano dall’ARDS alla malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD), una grande percentuale della perfusione avviene in aree con ventilazione anomala e si. verifica un’importante diminuzione . della perfusione lungo l’asse V/Q . Il gradiente A-aO2 aumenta con l’età e può essere calcolato con la seguente equazione: gradiente A-a = 2,5 + 0,21 × Età Generalmente vi sono quattro meccanismi che predispongono ad un’inadeguata ossigenazione sistemica: ipoventilazione, squilibri V/Q, shunt e bassa saturazione del sangue venoso misto. L’ipossiemia può anche derivare da basse concentrazioni di ossigeno inspirato come avviene a grandi altezze o nelle vicinanze di un incendio. Anche se la ventilazione viene abitualmente pensata come un meccanismo per eliminare la CO2 in caso di ipoventilazione si verifica un accumulo di CO2 negli alveoli, che diminusce la tensione d’ossigeno alveolare. Il meccanismo può essere descritto con l’equazione dei gas alveolari: PAO2 = FIO2 (PATM – PH2O) – (PAco2/RQ) dove Pao2 equivale alla pressione parziale d’ossigeno nell’alveolo; Fio2 la concentrazione di ossigeno nell’aria inspirata; PATM la pressione at-
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Saturazione HB (%)
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
Pressione parziale di ossigeno (mmHg) Figura 23-1. Curva di dissociazione dell’emoglobina. La curva sigmoide mostra la saturazione massima d’ossigeno nei polmoni e la desaturazione a livello periferico avviene in range di PaO2 molto stretti.
mosferica, PH2O la pressione del vapor d’acqua, PACO2 la pressione parziale della CO2 alveolare che equivale alla PaCO2 cioè alla pressione parziale di CO2 nel sangue sistemico. Anche in presenza di un gradiente A-aO2 normale l’ipoventilazione può determinare ipossiemia sistemica. L’ipossiemia può anche. derivare da un aumento del gradiente . . . Aao2 determinato da squilibri V/Q da condizioni di basso V/Q o di . cioè . shunt. Per capire shunt e basso V/Q bisogna considerare. il .polmone come formato da due soli alveoli con differenti rapporti V/Q (Fig. 23-2). Nel modello a due alveoli lo shunt è rappresentato da un alveolo perfuso ma non ventilato a causa di ostruzione alveolare; l’altro alveolo ha normale rapporto ventilazione e perfusione. Tutto il sangue di ritorno dall’alveolo con shunt ha un basso contenuto d’ossigeno, non diverso dal contenuto di ossigeno del sangue nell’atrio di destra. Aumenti della FiO.2 non . hanno alcun effetto. Il sangue di ritorno dall’alveolo a normale V/Q in aria ambiente è quasi vicino al massimo contenuto d’ossigeno. Aumenti della FiO2 hanno un piccolo impatto sul contenuto d’ossigeno perché la saturazione d’ossigeno è maggiore del 95%. L’aumento dell’ossigeno disciolto nel plasma aumenta il contenuto di ossi-
Figura 23-2. Modello della teoria a due alveoli della funzione polmonare. In presenza di collasso alveolare o allagamento alveolare (linea tratteggiata), il sangue venoso non ossigenato sulla destra passa attraverso l’alveolo senza trasferimento di ossigeno trasportando una PaO2 di 40 mmHg e un contenuto d’ossigeno di 15 ml%. Nonostante un alveolo normale a sinistra e un normale contenuto d’ossigeno dopo aver percorso l’alveolo (contenuto d’ossigeno 22 ml %), la miscela di sangue proveniente da destra e da sinistra fa sì che il sangue arterioso sistemico abbia una PaO2 di 60 mmHg e un contenuto d’ossigeno di 18,5 ml%. (Da Hall JB, Wood LD; Acute hypoxiemic ventilatory failure. In Hall JB, Schmidt GA; Wood LDH [eds] Principle of Critical Care, New York, McGraw Hill, 1992, con il permesso di McGraw Hill Companies).
geno solo minimamente. Quindi l’ipossiemia sistemica che deriva dallo shunt è il riflesso della percentuale relativa di sangue che perfonde lo . . shunt e le aree a normale V/Q e risponde poco agli di FiO2. . incrementi . Consideriamo un modello a due alveoli a basso V/Q in cui un alveolo è moderatamente poco ventilato rispetto alla perfusione mentre . . . . l’altro alveolo ha un rapporto V/Q bilanciato. L’alveolo a basso V/Q ha una PaO2 più bassa e una PaCO2 più alta come risultato della ventilazione subottimale e il sangue che ne deriva raggiunge l’atrio di sinistra con un contenuto. d’ossigeno subottimale. Il sangue di ritorno dall’alveolo a . normale V/Q può parzialmente bilanciare questa diminuzione del contenuto d’ossigeno e quindi l’ipossia sistemica che ne deriva non è così grave. Contrariamente alla fisiologia dello shunt aumenti . . della concentrazione di ossigeno inspirato in condizioni di basso V/Q migliorano la PaO2, aumentano il gradiente tra alveolo e capillari polmonari e determinano un incremento . . del contenuto di ossigeno arterioso. In questo modello a basso V/Q , è ancora presente un incremento misurabile del gradiente A-ao2 minore però di quello che si riscontra in condizioni di shunt vero e l’ipossiemia è attenuata. Un’ultima causa d’ipossia sistemica è il risultato di fattori sistemici, che determinano una bassa saturazione del sangue venoso misto (vo2) come disfunzioni cardiache. e. importanti aumenti della richiesta d’ossigeno. In condizioni di V/Q normale una bassa vo2 determinata da queste condizioni potrebbe avere un piccolo impatto sull’ossigenazione sistemica, ma. nei . pazienti critici che presentino aree con alterazioni del rapporto V/Q una bassa Vo2 può determinare ipossiemia sistemica. Le spiegazioni sopra riportate tengono conto delle condizioni che determinano ipossiemia sistemica. Un tempo si pensava che la spiegazione primaria dell’ipossia sistemica fosse un’alterata diffusione dell’O2 attraverso la membrana alveolo capillare inspessita ma questo meccanismo ha scarso significato clinico.
CO2 e ventilazione L’anidride carbonica viene prodotta quando l’organismo consuma ossigeno (consumo d’ossigeno = Vo2) o brucia substrati energetici. La quantità di CO2 prodotta (Vco2) dipende dal substrato energetico utilizzato. Il quoziente respiratorio (RQ = Vco2/Vo2) varia da 0,7 quando vengono consumati i grassi a 1,0 quando vengono bruciati i carboidrati. La CO2 prodotta dalla periferia diffonde fuori dalle cellule e viene trasportata ai polmoni legata all’emoglobina o disciolta nel plasma sotto forma di bicarbonato (HCO3). L’eliminazione della CO2 dipende in primo luogo dalla capacità della CO2 contenuta nel sangue in arteria polmonare di equilibrarsi con i gas alveolari, secondariamente dalla ventilazione alveolare. Come per l’ossigeno esistono pochissimi impedimenti alla diffusione della CO2 dai capillari agli. alveoli; comunque l’eliminazione della CO2 dipende dal rappor. to V/Q . Lo spazio morto- sia anatomico, come la trachea o le altre vie aeree di conduzione, sia fisiologico come nel caso di alveoli perfusi ma non ventilati- è abitualmente meno del 35% di ogni atto respiratorio. Il volume corrente (Vt), quindi, è ripartito tra ventilazione dello spazio alveolare e ventilazione dello spazio morto. Vt = ventilazione alveolare + ventilazione dello spazio morto . . Quando lo spazio morto o le aree ad alto rapporto V/Q ricevono una quota di ventilazione sproporzionata, la capacità di eliminare CO2 dell’organismo è limitata. . . Anche in presenza di un normale rapporto V/Q la ventilazione per essere adeguata richiede anche drive respiratorio adeguato (controllato dal sistema nervoso centrale), meccanica respiratoria funzionale e mancanza di eccessivo lavoro respiratorio. La diminuzione del drive respiratorio può essere causata dall’assunzione di sedativi (narcotici, barbiturici e benzodiazepine), ipotiroidismo, sleep apnea da cause centrali, lesioni strutturali o ischemiche nel tratto deputato al controllo del respiro del SNC. I normali meccanismi respiratori richiedono connessioni neuromuscolari periferiche indenni. Danni al nervo frenico, lesioni alte del midollo spinale causate da traumi o da sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave e paralisi muscolare farmacologica possono interferire con l’innervazione del diaframma e dei muscoli intercostali. Distrofie muscolari, fratture costali dopo trauma, shock, mancanza di adeguato apporto di ossigeno, squilibri elettrolitici (cioè ipocalcemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipofosfatemia) posso-
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
no alterare la funzionalità dei muscoli respiratori. L’insufficienza ventilatoria può intervenire anche in presenza di drive respiratorio e meccanica normali per aumentati del carico di lavoro respiratorio. La ventilazione normale implica la creazione di una pressione intrapleurica negativa che si sviluppa per l’espansione della gabbia toracica causata dalla contrazione dei muscoli intercostali e per l’abbassamento del contenuto addominale determinato dalla contrazione diaframmatica. Questa condizione di vuoto naturale determina il gradiente per il flusso di aria nei polmoni a cui si oppongono le resistenze delle vie aree (carico resistivo) e l’elastanza della gabbia toracica e dei polmoni (carico elastico). L’aumento delle resistenze (resistenza al flusso) può essere causato da ostruzione delle vie aeree superiori (esempio epiglottiti, corpi estranei, edema della laringe, o traumi), asma, bronchite cronica, secrezioni delle vie aeree. Nei pazienti intubati l’aumento delle resistenze può essere causato dall’inginocchiamento o dall’occlusione del tubo endotracheale o da problemi al circuito del ventilatore. L’aumento del carico elastico può essere causato da malattie della pleura o della gabbia toracica, come fratture costali o ustioni toraciche estese o dalla diminuzione dell’escursione diaframmatica causata da ascite, ileo, ferite addominali od obesità. Il carico elastico può essere aumentato in pazienti con ostruzione alta delle vie aeree che determina collasso dinamico delle vie aeree durante espirazione (come ad esempio nelle bronchiectasie), che porta ad intrappolamento dell’aria e allo sviluppo di alti livelli di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) intrinseca. L’iperinflazione polmonare è svantaggiosa per i meccanismi muscolari (diaframma corto e disteso) e determina la necessità di creare un maggior gradiente pressorio prima che il successivo ciclo inspiratorio possa iniziare10. Infine processi infiltrativi come edema, fibrosi o infezioni che interessano gli alveoli possono aumentare il carico elastico. L’insufficiente ventilazione alveolare può determinare aumenti dei livelli di CO2 e diminuire quindi il pH del sangue come descritto dall’equazione di Henderson-Hasselbach: pH = 6,2 + log ([HCO3] / [0,3 × Pco2]) HCO3 è la concentrazione di bicarbonato nel sangue e la Pco2 è la pressione parziale di CO2. Il rapido accumulo di CO2 determina una condizione di acidosi che può portare a disfunzioni cellulari e, se grave, a morte del paziente. Un accumulo più lento permette il riassorbimento dei bicarbonati da parte del rene e quindi una diminuzione meno significativa del pH ematico. Gli aumenti della CO2 significano sempre un qualche grado di deficit della ventilazione indipendentemente dal fatto che siano compensati.
Funzione e volume polmonare Il volume corrente è solo una piccola porzione della capacità polmonare totale (TLC) (Fig. 23-3). I normali volumi inspiratori ed espirato-
VENTILAZIONE Carta Capacità polmonare totale Capacità vitale
Litri
Spirometro
Volume corrente
Capacità funzionale residua
TABELLA 23-1. Test di funzionalità polmonare
FEV1 VC RV TLC
Normale†
Ostruttiva
Restrittiva
2,31 3,31 1,71 5,01
↓ Normale o ↓ ↑ ↑
Normale o ↑ ↓ ↓ ↓
Abbreviazioni: FEV1 volume espiratorio forzato in 1 minuto; RV volume residuo, TLC capacità polmonare totale; VC capacità vitale. * Test di funzionalità polmonare mostrano i parametri standard per un paziente medio e gli schemi di malattia restrittiva e ostruttiva. † Basata sulla spirometria normale di una donna di 50 anni di taglia media (5’5’’).
ri di un ciclo respiratorio partono da un iniziale volume polmonare, la capacità funzionale residua (FRC). Come discusso prima la FRC è stabilizzata e reclutata nel postoperatorio dall’applicazione della PEEP, dalla posizione verticale, dall’incentivazione spirometrica; la diminuzione della FRC può essere determinata da collasso polmonare, atelettasie e ipossiemia. Il volume residuo è il volume del polmone dopo una espirazione massimale, la capacità vitale è il volume di un’inspirazione massimale che segue una espirazione forzata. Anche il flusso viene comunemente misurato, il parametro respiratorio più utilizzato è la FEV1, che è il massimo volume espirato nel primo secondo di un’espirazione forzata. La diminuzione della FEV1 e l’aumento di TLC sono segni di patologie ostruttive polmonari come asma, bronchiectasie e collasso delle vie aeree (Tab. 23-1). I segni di patologie restrittive come la cifoscoliosi o l’obesità patologica sono diminuzione della TLC e del volume residuo e una relativamente conservata FEV1.
CLASSIFICAZIONE E DIAGNOSI Insufficienza respiratoria di I tipo L’insufficienza respiratoria di I tipo è l’insufficienza respiratoria ipossiemica. Questo tipo di insufficienza è causata principalmente da shunt, quindi questi pazienti non rispondono all’ossigeno terapia e rimangono a bassi livelli di PaO2 nonostante la supplementazione di ossigeno. L’ostruzione o il collasso alveolare sono la causa dell’insufficienza respiratoria di I tipo. Il collasso o l’ostruzione degli alveoli possono essere causati da secrezioni purulente (polmoniti), sangue (contusione polmonare, emorragia alveolare) o liquidi (edema polmonare ad alta o bassa pressione). L’edema polmonare ad alta pressione è il risultato di alterazioni cardiache e spesso si accompagna a segni di sovraccarico idrico come turgore giugulare o tono di galoppo S3 il monitoraggio invasivo rivela abitualmente pressioni di occlusione dell’arteria polmonare maggiori di 18 mmHg. L’edema a bassa pressione (ARDS) si determina in assenza di alte pressioni di occlusione dell’arteria polmonare e dovrebbe venire sospettato ogni volta che il quadro clinico includa condizioni tipicamente associate alla sua insorgenza (sepsi, aspirazione, trasfusioni massive, shock, pancreatiti ed embolia amniotica o grassosa)30. Anche se molti sistemi di punteggio cercano di quantificare il grado di danno polmonare, il rapporto PaO2/FiO2 (P/F) è il parametro più comunemente utilizzato. Con questo sistema un P/F minore di 300 e maggiore di 200 è diagnostico per danno acuto polmonare e un P/F minore di 200 per ARDS7,27. Insieme all’ipossia determinata dall’insufficienza respiratoria di I tipo, le alterazioni respiratorie causate dall’edema polmonare riducono la compliance polmonare con conseguente aumento del lavoro respiratorio dei pazienti che riacutizza la tachipnea e la dispnea del paziente.
Penna
Insufficienza respiratoria di II tipo Volume residuo
Figura 23-3. Volumi polmonari, i dati spirometrici sono importanti per la conoscenza del volume funzionale residuo e la sua relazione con il volume di chiusura. (Da West JB, Respiratory Physiology-The Essentials, 4° edizione, Baltimora, Williams & Wilkins,1990).
Il segnale dell’insufficienza respiratoria di II tipo è l’aumento della CO2 e questo aumento può essere causato da: ipoventilazione per perdita del drive respiratorio centrale, alterazione della meccanica respiratoria o eccessivo carico di lavoro respiratorio. I pazienti con alterazioni delle funzioni cerebrali possono non manifestare la dispnea e la tachipnea presenti in molti tipi di insufficienza respiratoria. Pazienti con alterazioni della meccanica respiratoria mostrano una diminuzione della forza inspiratoria negativa (NIF) e dalla massima ventila-
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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
zione minuto (MMV). I pazienti con aumenti del carico elastico o resistivo hanno una diminuzione del volume corrente durante il respiro spontaneo e alte pressioni di picco e di pausa se intubati. Una presentazione comune dell’insufficienza respiratoria di tipo II è chiamata insufficienza respiratoria acuta su cronica, in cui ad un paziente con un’alterazione respiratoria cronica compensata come la BPCO si somma un insulto, anche minore, come una polmonite virale o fratture costali che determinano lo scompenso delle condizioni37.
Insufficienza respiratoria di III tipo L’insufficienza respiratoria di III tipo tipicamente è una complicanza postoperatoria e ha sia caratteristiche di ipossiemia sia di ipoventilazione. Anche se di difficile caratterizzazione, questo tipo d’insufficienza respiratoria sembra essere il risultato del peggioramento di atelettasie, determinate probabilmente da una disfunzione diaframmatica e dalla diminuzione della quota di respiro addominale, che conduce a progressivo distress respiratorio11,33. Normalmente le vie aeree si chiudono quando la FRC – generalmente il 50% di TLC – arriva sotto il 25%. Negli anziani, nei fumatori e nei pazienti con edema polmonare le vie respiratorie si chiudono volumi maggiori del 25% della TLC. Inoltre la FRC diminuisce in posizione supina, dopo incisioni addominali, ileo ed ascite e nei pazienti obesi. Questa associazione tra aumento dei volumi di chiusura e diminuzione della FRC pone il paziente di chirurgia generale a rischio di sviluppare insufficienza respiratoria nel periodo postoperatorio con conseguente sviluppo di polmoniti e necessità di intubazione oro tracheale.
TRATTAMENTO Princìpi di base La prevenzione dello scompenso respiratorio è il trattamento ideale dell’insufficienza respiratoria. Nei pazienti postoperati, la posizione eretta e la mobilizzazione precoce conservano la FRC. L’incentivazione spirometrica dovrebbe essere una pratica standard nei pazienti chirurgici e la tecnica corretta dovrebbe essere insegnata al paziente nel periodo preoperatorio. La somministrazione di aria umidificata e la rimozione precoce del sondino naso-gastrico aiutano l’evacuazione delle secrezioni. La rimozione precoce del catetere di Foley e dei tubi di drenaggio toracici permette una più facile mobilizzazione. Il controllo del dolore dovrebbe essere garantito per permettere respirazione profonda e la tosse e la mobilizzazione ma non dovrebbe incidere sullo stato di coscienza e sul drive respiratorio. Metodi ideali per raggiungere questi scopi sono l’analgesia peridurale e l’analgesia autosomministrata dal paziente. Una volta che i sintomi d’insufficienza respiratoria si siano sviluppati va ricercata e corretta la causa scatenante. Il volume circolante del paziente va valutato con criteri clinici come l’auscultazione polmonare, la diuresi, il peso giornaliero e il bilancio tra apporto e perdita idrica giornaliera. Se la valutazione del volume circolante fosse ancora dubbia per il riconoscimento di stati di potenziale sovraccarico idrico e l’eventuale terapia diuretica, può rendersi utile il posizionamento di un catetere centrale per monitoraggio delle pressioni di riempimento. Le eventuali infezioni identificate dovrebbero essere trattate con terapia antibiotica appropriata. Nei pazienti critici o debilitati, quando esistano sospetti d’infezione anche in assenza di un agente patogeno identificabile dovrebbe essere considerata la terapia antibiotica empirica. Nei pazienti che non rispondono alla terapia antibiotica standard dovrebbe essere sospettata un’infezione opportunistica da micobatterio o virale, da herpes o cytomegalovirus. Il broncospasmo è una comune causa di scompenso respiratorio. La prima opzione terapeutica è la somministrazione inalatoria di beta agonisti come l’albuterolo. La somministrazione inalatoria di beta2 agonisti sembra avere minori effetti tachicardizzanti. Nei casi più gravi di broncospasmo la somministrazione endovenosa di teofillina o metilxantina, associate a farmaci beta agonisti per via inalatoria, può avere un effetto sinergico e migliorare la funzione diaframmatica9,28. Il broncospasmo refrattario a queste terapie dovrebbe essere trattato con steroidi per via endovenosa o inalatoria (metilprednisolone 2-3 mg/kg/die divisi in 4 somministrazioni)1. Tachicardia persistente e non spiegabile o episodi di ipossia devono far sospettare em-
bolia polmonare. Anche se di routine i versamenti polmonari non necessitano di drenaggio, il peggioramento dell’insufficienza respiratoria dovrebbe portare all’esecuzione di una toracentesi diagnostica e terapeutica. L’ostruzione delle vie aeree può causare scompenso respiratorio in pazienti con ostruzioni bronchiali da carcinoma o stenosi causate da precedenti intubazioni. I sintomi dell’ostruzione delle vie aeree superiori possono essere temporaneamente controllati dalla somministrazione di Heliox mentre vengono corrette le cause o assicurate le vie respiratorie. L’uso di una miscela di elio/ossigeno al 70/30 riduce le resistenze aeree con un meccanismo densità-dipendente e può migliorare i sintomi di distress respiratorio20a. Mentre si procede alla valutazione dell’insufficienza respiratoria tutti i pazienti dovrebbero essere posti in ossigeno terapia. L’ossigeno terapia può correggere l’ipossia tessutale e quindi migliorare le funzioni cellulari e d’organo e può ridurre l’ipertensione polmonare migliorando la vasocostrizione ipossica. Anche se molti medici sono restii a somministrare ossigeno a pazienti con malattie polmonari come la BPCO in fase di scompenso perché potrebbe determinare arresto respiratorio per “inibizione dello stimolo ipossico a respirare”, non esiste nessuna evidenza obiettivabile di questo fenomeno. La somministrazione di O2 in questi pazienti può determinare aumento della CO2 e diminuzione del pH, ma questi effetti sono determinati principalmente dal rilascio della CO2 dall’emoglobina (effetto Haldane) o da sottili variazioni nello spazio morto. Molti studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da BPCO hanno un drive respiratorio sopranormale che viene soppresso solamente in minima parte dalla supplementazione d’ossigeno4,5,36. Ad ogni modo siccome le condizioni di alcuni pazienti vanno incontro ad ulteriore peggioramento nonostante l’ossigeno terapia e in altri si può sviluppare un aumento della PCO2 che può secondariamente sopprimere la ventilazione, l’istituzione di ossigeno terapia, come tutte le altre terapie dovrebbe essere monitorata strettamente.
Supporto ventilatorio non invasivo Quando i tentativi di arrestare la progressione dell’insufficienza respiratoria si rivelano infruttuosi spesso si rende necessaria l’intubazione endotracheale. Vi sono alcune metodiche non invasive che possono supportare ossigenazione e ventilazione e quindi, in alcuni casi, eliminare la necessità di intubazione endotracheale e di ventilazione meccanica. La ventilazione intermittentie a pressione positiva (IPPB) può essere somministrata ogni 2-4 ore e aiuta l’evacuazione delle secrezioni ma è una metodica laboriosa e, siccome la sua applicazione non è continua, non recluta in maniera permanente gli spazi aerati. La pressione positiva continua (CPAP) applicata attraverso una maschera a tenuta può ricuperare e mantenere la FRC e quindi offrire un effetto benefico, temporaneamente, mentre vengono corrette le cause che hanno determinato ipossiemia. Questa tecnica non influisce sulla ventilazione e richiede il posizionamento di un sondino naso gastrico per il drenaggio dell’aria che viene inghiottita. Anche la bilevel positive airway pressure (BIPAP) viene somministrata con una maschera a tenuta ma necessita di un ventilatore che possa erogare la pressione di base durante l’espirazione (come PEEP) e un più alto supporto di pressione delle vie aeree durante gli atti respiratori iniziati dal paziente. La pressione inspiratoria erogata fornisce una piccola assistenza ventilatoria che può prevenire la fatica respiratoria e evitare l’intubazione endotracheale. Come la CPAP, la BIPAP dovrebbe essere una terapia a breve termine che permette l’identificazione e il trattamento delle alterazioni causali. I pazienti sottoposti a CPAP e a BIPAP devono essere sottoposti a stretto monitoraggio perché, nonostante la terapia, le loro condizioni potrebbero rapidamente deteriorarsi.
Ventilazione meccanica Anche se alcuni criteri di laboratorio possono suggerire la necessità di intubazione, la decisione dovrebbe essere in ultimo dettata da criteri e valutazioni cliniche (Tab. 23-2). Nonostante scambi gassosi accettabili, pazienti con frequenze respiratorie sostenute, superiori a 35 e che lamentino dispnea dovrebbero essere considerati per intubazione e ventilazione. Anche se l’intubazione e quindi il controllo delle vie aeree sono presìdi salvavita, la ventilazione artificiale non è scevra da complicanze. Il tubo posizionato per via nasotracheale è più stabile e meno
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
suscettibile a spostamenti dei tubi orotracheali ma questa tecnica è associata a sinusiti ed è controindicata in pazienti con diatesi emorragica. Con i movimenti del capo i tubi orotracheali possono spostarsi di 2 o più centimetri, quindi l’evenienza di spostamento e malposizionamento è più comune. L’estubazione accidentale è potenzialmente pericolosa per la vita, di conseguenza sono necessari frequenti controlli della posizione del tubo e, nei pazienti disorientati o aggressivi sottoposti a ventilazione meccanica, dell’utilizzo di mezzi di contenzione. I tubi oro e naso tracheali impediscono il riflesso della tosse e quindi determinano l’accumulo delle secrezioni. Anche se i tubi endotracheali non permettono l’aspirazione di grossi volumi, non prevengono il passaggio di potenziali patogeni dalla faringe alle vie aeree. Se l’insufficienza respiratoria è progredita fino a determinare la necessità di ventilazione meccanica, la maggior parte dei pazienti dovrebbe essere supportata con ventilazione meccanica totale per le prime 2448 ore dopo l’intubazione. Questo supporto permette il riposo e previene ulteriore fatica muscolare mentre le cause delle alterazioni del paziente vengono identificate e corrette. Il successo dello svezzamento del paziente dal supporto ventilatorio dipende dall’aggressività con cui vengono trattate le patologie che hanno causato l’insufficienza respiratoria. Le impostazioni standard del respiratore sono frequenza respiratoria tra 8-16 atti/minuto, volumi correnti di 8-10 ml/kg, rapporto inspirazione espirazione (I/E) di 1:4 a 1:2, flussi di 40-100 L/min e la minor FiO2 possibile per mantenere una saturazione periferica superiore al 90%. Con queste impostazioni la maggior parte dei pazienti è adeguatamente supportata, comunque a causa di differenze della compliance polmonare, dei gradienti di ossigenazione e dell’attività metabolica alcuni pazienti richiedono attenti aggiustamenti di queste impostazioni. La PEEP, per la prima volta menzionata da Ashbaug e Petty nel 1967, può drammaticamente migliorare l’ossigenazione e dovrebbe essere applicata praticamente a tutti i pazienti in ventilazione meccanica. La PEEP recluta la FRC aprendo unità polmonari collassate che si sono determinate dall’aumento delle pressioni medie delle vie aeree e può migliorare l’ossigenazione in pazienti critici in maniera così importante da permettere la riduzione dei livelli di FiO2 sotto la percentuale tossica (<60%)3. In condizioni come ARDS, la PEEP determina una ridistribuzione dell’acqua extrapolmonare dagli alveoli all’interstizio e agli spazi extra-alveolari ma non è in grado di prevenire l’ARDS31. PEEP, FRC e ossigenazione entro certi livelli sono correlate linearmente, sopra certi livelli ulteriori aumenti dell’PEEP non reclutano altri spazi aerati e non offrono ulteriori benefici all’ossigenazione. Alti livelli di PEEP possono avere effetti dannosi in quanto aumentano le pressioni intratoraciche, inibiscono il ritorno venoso sovradistendendo gli alveoli normali, creando aree ad alto V/Q e spazio morto41. Siccome gli effetti della PEEP variano da paziente a paziente e nello stesso paziente nel tempo, a causa delle variazioni della compliance polmonare e della gabbia toracica, il suo livello dovrebbe essere aggiustato secondo la risposta. Alcuni Autori invocano la necessità di test alla PEEP standardizzati, dove il livello di PEEP viene aumentato a 3-5 cmH2O e la risposta valutata dopo 15-20 minuti per determinare la miglior PaO2 con le minori diminuzioni della gettata cardiaca24. In alternativa i livelli iniziali di PEEP possono essere impostati al valore, o appena sotto, del punto di flesso inferiore della curva pressione-volume, anche se questo metodo può sottostimare il livello della PEEP ottimale19. I ventilatori moderni sono forniti di computer e hanno la capacità di modificare quasi tutte le fasi del ciclo respiratorio, dalla frequenza al flusso, così come sensibilità, volume, pressione e tempo inspiratorio. La maggior parte dei pazienti comunque può essere ventilata con una delle seguenti modalità: (1) assistita-controllata (A/C) e (2) ventilazione sincronizzata intermittente (SIMV) che sono modalità ciclate a volume, e (3) la modalità pressure support (PSV) che è ciclata a pressione. Le modalità A/C implicano l’impostazione del livello di sensibilità, del volume corrente, del flusso, della forma dell’onda e della frequenza respiratoria. Quando il paziente inizia l’atto respiratorio creando una pressione inspiratoria negativa nel circuito del ventilatore maggiore del valore di soglia della sensibilità impostato (abitualmente –2 cmH2O), il ventilatore somministra un volume corrente predeterminato al flusso e con la forma d’onda prescelti, la modalità A/C garantisce quindi la frequenza respiratoria e il volume corrente. Di conseguenza in assenza di attività del paziente, come si verifica per esempio quando il paziente è profondamente sedato, anche la ventilazione minuto innesca l’erogazione del volume corrente. Questa modalità permette la sincronizza-
zione con l’attività del paziente per cui anche gli atti spontanei, con frequenza maggiore di quella impostata, sono supportati con gli stessi volumi correnti e flussi degli atti predeterminati. Potenziali effetti collaterali possono essere l’alcalosi respiratoria, l’intrappolamento di aria nei pazienti con BPCO e l’impossibilità di adattamento al ventilatore quando vi sia necessità di flussi maggiori. La SIMV è simile alla modalità A/C in cui la sensibilità, il volume corrente, il flusso, la forma d’onda e la frequenza devono essere impostati. La SIMV come la A/C garantisce un volume minuto minimo, ma in maniera differente alla A/C permette una ventilazione spontanea non supportata tra gli atti determinati dal ventilatore. La SIMV è un buon metodo di svezzamento e può essere utilizzata insieme al supporto pressione PSV per permettere livelli variabili del supporto ventilatorio degli atti non-SIMV. Il PSV è una modalità di ventilazione ciclata a pressione in cui vengono impostate solo la sensibilità e il livello di pressione. Il flusso è determinato dal paziente, questo migliora la sincronia paziente-ventilatore e il supporto pressorio cessa una volta che il flusso ha raggiunto il valore soglia nella fase di decelerazione dell’inspirazione. Siccome questa modalità non prevede l’impostazione del volume corrente o della frequenza non offre la stessa sicurezza delle modalità SIMV e A/C non dovrebbe essere utilizzata in pazienti il cui andamento clinico può rapidamente evolvere o in pazienti con drive respiratorio diminuito. Questa è un’ottima modalità per lo svezzamento. Periodi prolungati di intubazione portano l’inevitabile discussione sulla necessità di tracheostomia. La tracheostomia riduce lo spazio morto, migliora l’evacuazione delle secrezioni, aumenta il comfort del paziente, permette la comunicazione verbale e permette il parziale recupero delle funzioni della glottide. La fistola anonimo-tracheale e la stenosi della trachea sono due importanti e serie complicanze della tracheostomia. In assenza di dati sostanziali che supportino la tracheostomizzazione precoce (3 o 5 giorni) nei pazienti critici, molti medici utilizzano come deadline, 2 settimane in maniera tale che i pazienti che non abbiano mostrato miglioramenti significativi che possano preludere l’estubazione vengono tracheostomizzati. La recente valutazione sulla tracheostomia convalida la scelta caso per caso e conferma che i medici sono ragionevolmente accurati nel valutare chi richiederà ventilazione prolungata21,23. Pochi studi randomizzati hanno concluso che la tracheostomizzazione precoce diminuisce le complicanze correlate ad infezione35.
Paziente difficile da ventilare L’ossigenazione e la ventilazione di pazienti con gravi malattie polmonari costituiscono spesso una sfida. Con le modalità standard di ventilazione A/C e SIMV la pressione nelle vie aeree può aumentare. Con le modalità ciclate a pressione il volume corrente erogato diminuisce. Il danno polmonare acuto è caratterizzato da polmoni rigidi con bassa compliance che, nonostante l’apparente omogeneità del danno rivelato dalle radiografie hanno aree collassate e aree dove il polmone è apparentemente normale. Le aree di consolidamento tendono ad essere nelle parti dipendenti e possono interessare dal 50 al 70% del normale volume polmonare13,14. Questo lascia soltanto il 30-50% di unità polmonare attive per la ventilazione e lo scambio gassoso, anche se sembra che le unità rimaste aperte hanno una compliance normale13. L’erogazione di volumi correnti di 10-15 ml/kg a queste unità a normale compliance ma a piccolo volume determina pressioni elevate nelle vie aeree. Molti investigatori hanno dimostrato che anche la ventilazione a breve termine (30-45 minuti) ad alte pressioni di polmoni normali può determinare gravi danni polmonari con frattura dell’endotelio, rotture alveolari, allagamento alveolare e perdita linfatica. Questo fenomeno sembra determinato principalmente dalla sovradistensione meccanica degli alveoli piuttosto che da un puro effetto della pressione17.29,42. nonostante i grandi passi avanti nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici del danno polmonare, raccomandazioni definitive per instaurare le migliori strategie ventilatorie non sono disponibili. Siccome il danno alveolare sembra correlato alla pressione alveolare, comunque la limitazione delle pressioni medie e di pausa, che seguono parallelamente la pressione alveolare, sembra essere giustificata22. Le raccomandazioni correnti sono quelle di mantenere la pressione di pausa minore di 35-40 cmH2O22,38. Nei polmoni gravemente compromessi la riduzione del volume corrente di 3-5 ml/kg può essere necessaria per osservare queste linee guida. Studi randomizzati che valutino queste strategie di protezione del polmone a bassi volumi correnti e limitate pres-
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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
sioni nelle vie aeree hanno dimostrato un miglioramento del successo dello svezzamento, minor incidenza di barotrauma e miglioramento della sopravvivenza a breve termine, ma non hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi della mortalità ospedaliera2,40. Questo non è sorprendente in quanto solamente il 30% dei pazienti affetti da insufficienza respiratoria decede per disfunzione respiratoria. Il trattamento del paziente difficile da ventilare richiede la conoscenza di quattro strategie addizionali: ipercapnia permissiva, ventilazione a rapporto inverso, paralisi farmacologica e posizione prona. Utilizzando strategie ventilatorie a bassi volumi correnti con ventilatori ciclati a pressione o a volume determina aumenti della CO2 (range tra 38 e 158) e basso pH (da 6,79 a 7,45), ma in assenza di danni cerebrali e di pressioni intracraniche elevate questi valori non sembrano avere sequele avverse e possono permettere una sufficiente protezione del polmone da migliorare la prognosi di pazienti con ARDS15,16. L’ipercarbia in sé non è un problema e valori di pH di 7,1 sono tollerati dalla maggior parte dei pazienti. La ventilazione a rapporto inverso si ottiene quando il tempo inspiratorio supera il 50% di tutto il ciclo respiratorio. Questo metodo aumenta le pressioni medie delle vie aeree e recluta spazi aerati attraverso il meccanismo della PEEP intrinseca in maniera simile alla PEEP applicata26. La ventilazione a rapporto inverso deve essere utilizzata con cautela in pazienti con BPCO nota e asma a causa della loro capacità di intrappolare l’aria43. La paralisi farmacologica determina la paralisi della muscolatura della gabbia toracica e permette la sincronia ventilatore-paziente mentre diminuisce la produzione di CO2 della muscolatura respiratoria del paziente38. Anche se la paralisi permette l’erogazione degli stessi volumi correnti a livelli di pressione minori non è scevra di rischi. La paralisi determina l’immobilità del paziente e la ritenzione delle secrezioni, la perdita di muscolatura e l’insorgenza di piaghe da decubito. Può anche rivelarsi catastrofica nel caso di dislocamento del tubo tracheale. L’utilizzo protratto della paralisi farmacologica può causare debolezza muscolare prolungata dopo la sospensione dei farmaci. Quindi sono desiderabili protocolli che limitino la somministrazione di questi farmaci come i controlli del train-of-four o la sospensione giornaliera e il controllo del dosaggio16. In caso di ipossiemia refrattaria la posizione prona può permettere un temporaneo miglioramento degli scambi gassosi. Anche se questo può limitare le cure infermieristiche e l’esame obiettivo il miglioramento dell’ossigenazione che si verifica per il miglioramento del rapportoV/Q nel 60-70% dei pazienti può essere drammatico28. Il fallimento della terapia standard nei casi più refrattari di danno polmonare acuto ha portato alcuni medici intensivisti ad utilizzare sofisticate tecniche di insufflazione dei gas in trachea, inalazione di ossido nitrico, la ventilazione ad alta frequenza, varie tecniche extracorporee e studi sperimentali in fase II sull’utilizzo della ventilazione liquida. Flussi di 2-10 L di O2 al 100% al minuto somministrati 1 cm sopra la carena in trachea diminuiscono la PaCO2 diluendo lo spazio morto anatomico prossimale32. Tipicamente la ventilazione ad alti flussi consiste in volumi correnti di 3 cc/kg a frequenze da 100 a 3.000 cicli /minuto e permette l’aggiustamento delle pressioni nelle vie aeree per mantenere l’ossigenazione39. Nel 1978 uno studio multicentrico condotto dal National Institutes of Health ha smorzato l’entusiasmo per l’uso di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) in pazienti con grave danno polmonare39. Recentemente sono state riportate alcune esperienze di singoli centri sull’utilizzo di ECMO con risultati soddisfacenti e un’esperienza con la rimozione artero-venosa di CO2 suggerisce che questo metodo potrebbe offrire massima protezione del polmone senza le complicanze di ECMO25,45,46. Modelli animali multipli di danno polmonare acuto hanno dimostrato che la ventilazione liquida parziale – in cui i polmoni sono riempiti fino alla FRC con perfluorocarboni e quindi sottoposti a ventilazione meccanica standard – è efficace nel preservare l’istologia del polmone, la compliance polmonare e l’ossigenazione sistemica. Le Fasi I e II dello studio sull’uomo hanno dimostrato che questa terapia è efficace e ben tollerata. Anedotticamente sono stati comunicati alcuni successi per ognuna di queste tecniche innovative ma è poco probabile che una di queste si possa rivelare la panacea per il trattamento dell’insufficienza respiratoria grave.
Svezzamento dalla ventilazione meccanica La rapida sospensione del supporto ventilatorio e un breve periodo di ventilazione meccanica dopo chirurgia maggiore dovrebbero esse-
TABELLA 23-2. Criteri per intubazione Clinici
Laboratorio
Respiro corto Uso della muscolatura accessoria Sensazione soggettiva di fame d’aria Cambiamenti dello stato mentale
PaO2/FiO2 <250 PaCO2> 50 mmHg pH<7,25 RR>35 Ve>12 L/min
Abbreviazioni: RR frequenza respiratoria; Ve ventilazione minuto. *Anche se la decisione d’intubare deve esser clinica, alcuni valori di laboratorio e test di funzionalità polmonare possono guidare la diagnosi.
re distinti dalla sospensione del supporto dopo una settimana o più di ventilazione meccanica. Nel primo caso l’estubazione può avvenire rapidamente, il paziente viene fatto respirare con il tubo a T o con piccoli supporti di PSV (5-6 cmH2O) precocemente, una volta completamente sveglio. La tolleranza al tubo a T o al PSV e il mantenimento dell’ossigenazione dovrebbero portare ad una pronta estubazione quando non vi siano evidenze di ostruzione delle vie aree superiori. Il secondo caso richiede una graduale diminuzione del supporto ventilatorio con l’attenta osservazione del paziente per riconoscere eventuali segni di fatica respiratoria: tachipnea (FR > 30), agitazione, diaforesi e tachicardia. Il miglior sistema di svezzamento – diminuzione della frequenza SIMV, l’aumento dei periodi di ventilazione con tubo a T o la diminuzione del PSV – non è stato provato. Lo svezzamento con PSV si è dimostrato, in alcuni studi randomizzati, più vantaggioso solamente su pazienti tetraplegici. La tolleranza allo svezzamento e il successo dell’estubazione dipendono da numerosi fattori. Il paziente non dovrebbe avere infezioni polmonari attive e secrezioni abbondanti e dense. Le condizioni mentali del paziente dovrebbero essere stabili, da permettere la protezione delle vie aeree e la cooperatività per manovre come la toilette polmonare e la mobilizzazione. Un’ossigenazione accettabile con rapporto P/F maggiore di 300 e una meccanica respiratoria sufficiente a permettere la NIF minima standard – 25 cmH2O e l’indice di ventilazione rapida/superficiale (RR/Vt in litri) minore di 100 devono essere raggiunti prima di iniziare lo svezzamento. Se la sospensione della ventilazione fallisce nonostante l’adeguatezza di questi parametri devono essere ricercate altre potenziali cause. Carico eccessivo di lavoro determinato da tubi di calibro molto piccolo, broncospasmo, allagamento polmonare (edema a bassa o alta pressione) che determina una riduzione della compliance polmonare, eccessive secrezioni, ipernutrizione ed aumento della produzione di CO2, alta ventilazione minuto determinata da sepsi dovrebbero essere sospettati. Dovrebbero essere considerate inoltre tutte le cause che portino ad inadeguata meccanica respiratoria come effetti ritardati della paralisi neuromuscolare, squilibri elettrolitici (PO4, Mg2+) malnutrizione o paralisi diaframmatica (per es. da traumi, tumori, chirurgia). L’atrofia muscolare è una diagnosi che è stata troppo utilizzata per spiegare una meccanica respiratoria diminuita come causa di fallimento dello svezzamento e che dovrebbe essere una diagnosi di esclusione. Fattori non polmonari come ischemia miocardica o ansietà dovrebbero essere valutati. L’identificazione di una di queste cause dovrebbe far procrastinare lo svezzamento fino a quando l’alterazione non sia stata corretta.
CONCLUSIONI E CASI CLINICI Una donna di 75 anni, bianca, leggermente obesa, che si è sottoposta raramente a controlli medici, presenta una massa addominale molle e pulsatile, la pressione sanguigna 90/60. Un intervento chirurgico d’urgenza ha rivelato un voluminoso aneurisma dell’aorta addominale in fissurazione e arterie iliache ateromasiche che hanno portato al confezionamento di un bypass aortobifemorale. Le perdite ematiche intraoperatorie sono state di 1 litro, la paziente ha un andamento clinico favorevole e viene estubata in seconda giornata postoperatoria. L’estubazione per gli anziani richiede terapie meticolose. Queste includono l’incentivatore spirometrico 3,4 volte per ora durante il giorno, la mobilizzazione del paziente in poltrona la posizione verticale del torace e la somministrazione di ossigeno umidificato per facilitare l’evacuazione delle secrezioni.
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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
La paziente, prima di essere trasferita in reparto, manifesta una contrazione della diuresi che viene trattata con l’aumento della terapia idrica. I liquidi sono stati somministrati ma la mattina seguente la diuresi è ancora solo 15-20 ml/h e la paziente è moderatamente ipossiemica con PaO2 di 55 mmHg con ossigeno in maschera al 40%. Durante il posizionamento di un catetere in arteria polmonare per facilitare la terapia idrica la paziente ha evacuato feci ematiche. L’indagine endoscopica ha rivelato una colite ischemica. Quindi la paziente è stata sottoposta a colectomia del sigma, colostomia terminale secondo Hartmann. Nel periodo postoperatorio la paziente è rimasta intubata ventilata in SIMV con frequenza respiratoria impostata di 12 atti/minuto e volume corrente di 550 ml. Con queste impostazioni la sua pressione di picco raggiungeva i 30, ma il suo rapporto P/F era 175. La radiografia del torace non dimostrava infiltrati. L’insufficienza respiratoria di tipo I descritta più sopra dovrebbe indirizzare prontamente verso la ricerca delle cause che possono aver determinato collasso o inondamento alveolare. Il collasso alveolare è comune nei pazienti postoperati. Se la paziente non è ancora stata posta sotto PEEP, questa dovrebbe essere iniziata a 5 cm H2O e aumentata di 2-3 cm H2O per migliorare la PaO2 senza compromettere la gittata cardiaca. Piccoli volumi correnti possono portare a collasso alveolare, ma in questa paziente con pressione di picco di 30 sembrano essere adeguati. La paziente potrebbe avere secrezioni tenaci e la sua ipossia e il collasso alveolare potrebbero essere determinati da ostruzione da tappi di muco. In questo caso è richiesta una toilette polmonare più aggressiva o una broncoscopia. Se queste manovre non risultassero utili per migliorare la sua ipossia l’allagamento alveolare deve essere sospettato e questo pone il problema se l’edema sia ad alta o a bassa pressione. In questa paziente la pressione in arteria polmonare è meno di 15-18 mmHg e non coesistono segni di insufficienza cardiaca come toni di galoppo o distensione delle giugulari. L’allagamento alveolare è probabilmente il primo segno di edema polmonare a bassa pressione (ARDS). La sepsi addominale è probabilmente l’evento scatenante, anche se devono essere ricercate altre cause di ARDS (pancreatiti, aspirazione). Nonostante l’utilizzo del catetere in arteria polmonare per guidare il rimpiazzo volemico e la risoluzione della sepsi, le condizioni della paziente non sono migliorate anzi nella realtà sono peggiorate la mattina dopo l’intervento con l’aumento delle pressioni nelle vie aree fino a 40 cm H2O e gasanalisi arteriosa (ABG) con pH 7,01, PaO2 48 e PaCO2 75. Questa gasanalisi dovrebbe portare ad un immediato controllo del tubo endotracheale per verificarne la pervietà. Il controllo viene fatto osservando la posizione del tubo rispetto agli incisivi, questo permette di valutare se vi siano stati spostamenti del tubo. Il posizionamento di un sondino per aspirazione lungo il tubo endotracheale permette di verificare se vi siano ostruzioni o restringimenti. Infine è necessaria un’attenta auscultazione polmonare per valutare se vi siano pneumotorace, versamenti pleurici o se il tubo sia posizionato nel bronco principale destro. Queste iniziali manovre non svelarono la causa del deterioramento e quindi la probabile causa era l’edema polmonare. Anche se questa paziente richiede un aumento del volume minuto per bilanciare la sua profonda acidosi, una regola di trattamento importante è quella di attuare protezione polmonare mentre si fornisce il supporto ventilatorio. La ventilazione minuto può essere incrementata aumentando la frequenza respiratoria e il volume corrente ma non bisognerebbe permettere alla pressione nelle vie aree di superare i 35-40 cmH2O. Le modalità di questa paziente difficile da ventilare potrebbe essere sia ciclata a volume con un limite di pressione a 35-40 cmH2O o ciclata a pressione con i valori di pressione impostati. La ventilazione di questa paziente con compliance polmonare ridotta richiede attente sedazione e analgesia per permettere la sincronizzazione tra paziente e ventilatore. Nei pazienti disadattati al respiratore possono sperimentare grave fatica muscolare e si possono determinare episodi di rialzo delle pressioni nelle vie aeree o barotrauma. A volte, se la sedazione e l’analgesia non sono adeguate può essere necessaria la paralisi muscolare. Una volta che il volume corrente e la frequenza respiratoria siano state aggiustate il medico dovrebbe sapere che un pH perfetto non è lo scopo. L’ipercapnia permissiva con pH di 7,1-7,2 è solitamente ben tollerata ed è spesso necessaria per proteggere il polmone da eccessive pressioni nelle vie aeree. In associazione con l’acidosi respiratoria l’ultima emogasanalisi ha messo in evidenza anche ipossiemia. Questo potrebbe essere causato dall’aumento della PaCO2 che determina uno scarso scambio gassoso e quindi ipossia, o potrebbe essere una componente del peggioramento dell’allagamento alveolare.
Oltre alla PEEP tutte le altre strategie per migliorare la ventilazione determinano quasi sempre un aumento delle pressioni nelle vie respiratorie e dovrebbero portare benefici all’ipossiemia. Le condizioni della paziente si stabilizzano con impostazione dei parametri in ventilazione a pressione controllata con un I/E di 2:1, frequenza respiratoria 25, Δ di pressione di 32 e PEEP di 12. Nelle due settimane successive le condizioni della paziente migliorano senza mai però raggiungere i criteri per l’estimazione, quindi viene confezionata una tracheostomia. Dopo la tracheostomia la paziente è stata connessa al respiratoria con modalità di pressure support. Dopo 3 settimane di ricovero la paziente è ancora ventilata con supporto pressorio di 16 cm H2O, e una gasanalisi accettabile con pH 7,35, PaO2 60 e PaCO2 , ma la meccanica respiratoria è ancora scarsa con NIF di –10 cmH2O e frequenza respiratoria di 35 ogni volta che il supporto pressorio è diminuito a 14. L’ossigenazione è adeguata ma la difficoltà di svezzamento della paziente dovrebbero far immediatamente pensare ad un’insufficienza respiratoria di Tipo II, quindi le cause di alterato drive respiratorio, alterata meccanica o sovraccarico dovrebbero essere ricercati. I medici della Terapia intensiva hanno prontamente valutato e trattato il carico eccessivo trattando il broncospasmo con broncodilatarori inalatori e ottenendo la metabolic cart per valutare la possibilità di ipernutrizione. I medici hanno compulsivamente valutato i potenziali problemi di meccanica respiratoria somministrando calcio e fosforo e praticando toracentesi terapeutica con evacuazione di 800 ml. Erano preoccupati per lo stato mentale leggermente alterato e hanno sospeso la sedazione. La paziente è stata sottoposta a TAC cerebrale per escludere lesioni del SNC in quanto da qualche giorno la conta piastrinica era inferiore a 15.000. L’esame era negativo. In ventesima giornata postoperatoria, la persistenza di ipotermia di 97 °F in assenza di sepsi ha fatto sospettare ipotiroidismo, quindi sono stati eseguiti adeguati test di laboratorio che hanno rivelato valori di TSH altissimi. La terapia di rimpiazzo con ormone tiroideo è stata prontamente iniziata e la paziente ha potuto essere svezzata dalla ventilazione meccanica dopo 10 giorni. Una completa valutazione dell’alterato drive respiratorio della paziente dovrebbe comprendere i test di funzionalità tiroidea per svelare ipotiroidismo in questa paziente con media obesità di 75 anni che si è sottoposta raramente a controlli medici. L’insufficienza respiratoria si manifesta frequentemente nei pazienti dopo chirurgia, e siccome i differenti tipi di insufficienza si manifestano con gli stessi segni e sintomi, la conoscenza dei principi che regolano l’ossigenazione e la ventilazione è necessaria per comprendere il disturbo e instaurare adeguata terapia. Inoltre il trattamento dei pazienti con difficoltà respiratorie richiede la conoscenza dei ventilatori e delle modalità di ventilazione e il bisogno di attente e diligenti terapie chirurgiche
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Aubier M: Effects of the administration of O2 on ventilation and blood gases in patients with chronic obstructive pulmonary disease during acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 122:747-754, 1980. Aubier e colleghi hanno rigorosamente revisionato il problema dell” drive ipossiemico alla ventilazione” nei pazienti con malattia cronica ostruttiva ed hanno rivelato che l’incremento della CO2 è soltanto marginale in relazione alle variazioni del volume minuto ma maggiormente correlato al problema ventilazione/perfusione. Roca J: Contibution of multiple inert gas elimination technique to pulmonary medicine. Thorax 49:815-824, 1993. Il primo di una serie di 4 articoli che revisionavano 50 modelli compotramentali con la tecnica . . dell’eliminazione dei gas inerti (MIGET) che svela il contributo dello shunt basso V/Q e spazio morto nelle disfunzioni polmonari. Questi sono principi sono centrali per l’avanzata conoscenza dell’insufficienza respiratoria. Slutsky AS: Mechanical ventilation. Chest 104:1833-1859, 1993. Questa revisione esaustiva della ventilazione meccanica è una risorsa valida.
BIBLIOGRAFIA
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
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SEZIONE
IV
CAPITOLO 24
Paolo Reggiani
CONCETTI INTRODUTTIVI ALLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA CELLULE COINVOLTE Morte cellulare programmata INTERAZIONI TRA CELLULE Attivazione dei linfociti T Vie costimolatorie Funzioni effettrici della cellula T Linfociti-B Monociti
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
Darla K. Granger • Michelea Domenick • Suzanne T. Ildstad
Immunologia dei trapianti e immunosoppressione Cellule dendritiche Cellule natural killer
Farmaci induttivi Farmaci di mantenimento Possibili regimi immunosoppressivi Trattamento del rigetto acuto
LOCUS DEL COMPLESSO DI ISTOCOMPATIBILITÀ MAGGIORE: GLI ANTIGENI DEL TRAPIANTO Complesso di istocompatibilità umana Tipizzazione HLA: prevenzione e rigetto
XENOTRAPIANTO
IMMUNOSOPPRESSIONE CLINICA Rischi generali dell’immunosoppressione
CONCLUSIONI
Il trapianto d’organo è divenuto il trattamento di prima scelta per gli stadi avanzati di molte malattie renali, epatiche, cardiache e polmonari. Dagli anni ’60 vi sono stati sensibili progressi in questo campo, principalmente grazie allo sviluppo di farmaci immunosoppressivi più sicuri ed efficaci. Quando, all’inizio del XX secolo, Carrel descrisse una tecnica per eseguire anastomosi vascolari, i problemi tecnici affrontati dai chirurghi nel tentativo di sostituire i reni o altri organi danneggiati sono stati largamente risolti. Tuttavia, la principale acquisizione che ha consentito il successo del trapianto clinico di organi fra individui non consanguinei, è stato lo sviluppo di farmaci immunosoppressivi capaci di prevenire o di controllare il rigetto. Nel 1962, l’associazione di azatioprina e corticosteroidi si è dimostrata il primo regime immunosoppressivo clinicamente efficace dopo trapianto renale ed è ancora usato in molti pazienti. L’introduzione nel 1978 della ciclosporina, un immunosoppressore specifico e non mielotossico, ha permesso di passare dal piano della ricerca a quello della pratica clinica ed ha contribuito in maniera determinante al successo del trapianto d’organo. Continui miglioramenti nel controllo del rigetto sia a livello molecolare che cellulare sono stati possibili grazie alle nuove conoscenze sulla complessità del sistema immunitario e degli eventi che costituiscono il fenomeno del rigetto. Poiché questi eventi variano con il tipo di trapianto e con la storia clinica del paziente, la scelta dell’immunosoppressione dipende dalla comprensione completa del rapporto tra ospite e organo trapiantato.
CONCETTI INTRODUTTIVI ALLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA I linfociti hanno un ruolo essenziale nella risposta immunitaria e ne mediano la specificità1. La reazione di rigetto inizia quando i linfoci-
TOLLERANZA Premesse storiche Meccanismi
ti T riconoscono gli antigeni estranei di istocompatibilità espressi dalle cellule del tessuto trapiantato45. Si ritiene che l’antigene estraneo sia presentato direttamente ai linfociti dell’ospite, dalle cellule dendritiche del donatore o, alternativamente, dai macrofagi dell’ospite, che fagocitano e in seguito espongono l’epitopo antigenico sulla loro superficie. Qualsiasi sia la cellula presentante l’antigene (APC), la capacità di differenziare fra il self e il non self, risiede nei linfociti1. Nelle fasi precoci dello sviluppo del sistema immune, i gruppi o cloni di linfociti si differenziano in modo da avere una discreta specificità di bersaglio. Un linfocita, quindi, può riconoscere solo uno o pochi antigeni. La gamma di possibili configurazioni antigeniche viene confrontata con un gruppo di cloni linfocitari organizzati in serie contro di esse. La specificità immunologica è acquisita durante le fasi iniziali dello sviluppo ed è stata avanzata l’ipotesi che cloni linfocitari totalmente competenti di piccoli linfociti quiescenti siano in attesa di una stimolazione immunologica da parte di antigeni estranei (Fig. 24-1). Tra l’enorme varietà di antigeni che possono essere riconosciuti vi sono gli antigeni estranei controllati dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)53. La stimolazione di un linfocita quiescente, da parte di un antigene per il quale sia specifico, ne determina la trasformazione in una grande cellula attiva che secerne messaggeri chimici intercellulari chiamati citochine. Questi sono proteine o glicoproteine solubili (Tab. 241) che agiscono a breve distanza e che, a loro volta, amplificano la risposta e attivano altre cellule2. Tuttavia prima che l’antigene sia eliminato, avvengono miriadi di eventi cellulari e subcellulari. Questi eventi sono riportati in modo semplificato nella Figura 24-2. L’interferenza in una o più fasi di questa complessa cascata ad uno o più livelli, offre molte opportunità per interventi terapeutici mirati a sop-
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
primere la risposta di rigetto56. Per il paziente che viene sottoposto a trapianto, l’incontro dell’APC con il linfocita T è generalmente considerato il primo punto di un possibile attacco immunosoppressivo. Teoricamente vi è la possibilità di distruggere tutti i tessuti linfatici e di forzare l’organismo a ristabilire la discriminazione fra self e non self. Questo processo, che avviene di routine nei roditori, non è ancora stato riprodotto nella pratica clinica. Una volta che il linfocita ha risposto all’antigene estraneo ed è stato attivato (Fig. 24–3), la terapia immunosoppressiva è meno efficace. Molte cellule e molte molecole sono coinvolte. È difficile sopprimere gli effettori specifici come anticorpi preformati, linfociti killer attivati (citotossici) ed agenti aspecifici quali piastrine, neutrofili, complemento e fattori della coagulazione. La soppressione di uno solo o due effettori è inefficace31. Agli albori della trapiantologia, il problema principale era la soppressione del rigetto acuto dell’allotrapianto. Nonostante oggi questo risultato sia stato acquisito, le sue conseguenze ed i suoi eventi avversi sono evidenti. I farmaci immunosoppressivi, il cui uso è oggi assai diffuso, agiscono sopprimendo la risposta immune in modo aspecifico, e quindi condizionano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche e sviluppo di tumori. Una immunosoppressione aspecifica efficace può invalidare la risposta dell’ospite alle infezioni o sopprimere altre cellule in fase di proliferazione (cellule del midollo osseo e della mucosa intestinale). Agenti infettanti come il citomegalovirus (CMV) e lo Pneumocystis carinii, che non costituiscono un pericolo per la vita di individui normali, possono divenire letali per il paziente trapiantato. Attualmente, l’immunosoppressione clinica si fonda essenzialmente su tre metodi. Il primo consiste nella semplice deplezione dei linfociti circolanti per mezzo della loro distruzione27. Il secondo è basato sull’uso di un inibitore dell’attivazione linfocitaria (ciclosporina o tacrolimus [un tempo FK 506]) interferendo nelle fasi iniziali dell’attivazione antigene-indotta dei linfociti T, bloccando la produzione di citochine,
Figura 24-1. La morfologia di questo piccolo linfocita è tipica dei piccoli linfociti periferici presenti nel sangue, nel dotto toracico, nei linfonodi o nella milza dei mammiferi. Il denso nucleo inattivo occupa gran parte del volume intracellulare. Il bordo di citoplasma contiene ribosomi, pochi corpi inclusi e pochi mitocondri. Il linfocita è una piccola cellula a riposo, che attende la stimolazione immunologica per trasformarsi in una grande cellula attiva. Se i linfociti a riposo non si confrontano con un antigene, muoiono in pochi giorni o settimane (× 12.000).
Antigene CELLULA PRESENTANTE L’ANTIGENE MHC II IL-1 Recettore per il complesso MHC di classe II IFN
IL-1
CELLULA T A RIPOSO ESPANSIONE CLONALE DELLE CELLULE T ATTIVATE
CELLULA B Antigene
IL-2 IL-2
IL-4
IL-6
PLASMA CELLULA
Anticorpo
CELLULA T ATTIVATA
IL-3
GM-CSF
CELLULA STAMINALE
EMATOPOIESI
Figura 24-2. Ruoli delle varie citochine prodotte durante la stimolazione antigenica. Iniziando con la captazione dell’antigene da parte del macrofago, l’antigene processato viene presentato alle cellule T a riposo attraverso molecole di istocompatibilità di Classe II (MHC) ed in presenza di interleuchina 1 (IL-1). La cellula T diviene una cellula attiva, producendo l’interferone γ (INF-γ), IL-2, IL-3, IL-4 e IL-6. Gli antigeni attivano anche la cellule B attraverso anticorpi di superficie e sotto l’influenza di IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, queste cellule diventano plasmacellule secernenti anticorpi. Le cellule T vanno anche incontro ad espansione clonale sotto l’influenza di IL-2; IL- 3 ed il fattore stimolante i granulociti e macrofagi (GM-CSF) prodotti dalle cellule T attivate inducono ematopoiesi mediante stimolazione delle cellule midollari capostipiti. (Adattata da Dinarello CA, Mier JW: Lymphokines. N Engl J Med 317:940, 1987. Copyright © 1987 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
405
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
TABELLA 24-1. Citochine e funzioni associate Citochine
Sorgente cellulare
Funzioni
Interleuchina-1
IL-1
Fagociti mononucleati; cellule T e B; cellule NK; fibroblasti; neutrofili; cellule muscolari lisce
Interleuchina-2
IL-2
Cellule T attivate
Interleuchina-4
IL-4
Cellule T CD4+; mastociti
Interleuchina-5
IL-5
Cellula T
Interleuchina-6
IL-6
Fagociti mononucleati, cellule T, cellule endoteliali
Interleuchina-7
IL-7
Interleuchina-8
IL-8
Interleuchina-9
IL-9
Midollo osseo; cellule timiche stromali, cellule spleniche Linfociti e molteplici altri tipi cellulari Linfociti TH2 attivati
Interleuchina-10
IL-10
Interleuchina-11
IL-11
Interleuchina-12
IL-12
Interleuchina-13
IL-13
Fagociti mononucleati; cellule dendritiche Cellule T attivate
Interleuchina-14
IL-14
Cellule T e alcuni tumori a cellule B
Interleuchina-15 Interferone gamma
IL-15 INF- γ
Fagocita mononucleato; altre NK e cellule T
Interferone alfa, beta
INF-α,β
Fagociti mononucleati-α; fibroblasti-β
Fattore di necrosi tumorale α, β
TNF- α,β
NK e cellule T, fagociti mononucleati
Fattore di crescitatrasformante-beta Linfotossina
TGF-β
Cellule T, fagociti mononucleati
Proliferazione delle cellule T e B; febbre, infiammazione; attivazione delle cellule endoteliali; aumento della sintesi delle proteine epatiche. Si lega al CD121. Fattore di crescita per le cellule T, generazione di linfociti T citotossici; proliferazione/differenziazione delle cellule B; crescita-attivazione delle cellule NK; si lega a CD122. Attivazione/differenziazione delle cellule B; fattore di crescita per mastociti. Si lega a CDw124 Proliferazione/attivazione degli eosinofili. Si lega a CD125. Proliferazione/differenziazione delle cellule B; attivazione delle cellule T; aumenta i reagenti di fase acuta del fegato; febbre; infiammazione; si lega a CD126. Stimola la crescita del progenitore delle cellule B e T e dei linfociti T maturi. Stimola l’attività dei granulociti; l’attività chemiotattica; potente fattore angiogenetico. Stimola la proliferazione dei linfociti T, delle linee mastocitarie, dei precursori della serie eritroide e della linea delle cellule megacarioblastiche. Attivazione/differenziazione delle cellule B, inibizione dei monociti. Stimola la crescita dei progenitori delle cellule emopoietiche pluripotenti, dei megacariociti attivi e dei macrofagi; stimola la crescita dei plasmocitomi; inibisce l'adipogenesi. Sintesi di INF-γ; funzione citolitica delle cellule T; differenziazione dei linfociti CD4+ Inibisce la produzione di citochine e ossido nitrico nei macrofagi attivati; induce la proliferazione delle cellule B; stimola la produzione di IgE e lo scambio isotipico di IgG. Stimola la proliferazione delle cellule B attivate; inibisce la sintesi di immunoglobuline. Proliferazione di NK e linfociti T. Aumentata espressione di MHC di Classe I e II; attiva i macrofagi e le cellule endoteliali; aumenta l’attività NK; antivirale; si lega a CDw119. Aumentata espressione di MHC di Classe I sui fagociti mononucleati; antivirale; attivazione della cellula NK. Si lega a CD118. Crescita/differenziazione delle cellule B, amplifica la funzione dei linfociti T; attivatore macrofagico; attivatore dei neutrofili. Si lega a CD120. Inibizione della cellula T.
Cellule T
Attivatore dei neutrofili, attivazione endoteliale.
Fagociti mononucleati; cellule T Fibroblasti, linee cellulari del midollo osseo stromale
Le citochine sono prodotti di secrezione polipeptidica che mediano le comunicazioni cellulari autocrine e paracrine ma non si legano con gli antigeni. Essi includono i composti precedentemente denominati interleuchine o linfochine. Abbreviazioni: IL, interleuchina; INF, interferone; MHC, complesso di istocompatibilità maggiore; NK, natural killer; TGF fattore di crescita e trasformazione; TNF, fattore di necrosi tumorale. Adattata da Abbas AK Lichtman AH, Pober JS: Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997.
cruciale per la successiva cascata di eventi immunologici che conducono al rigetto dell’organo trapiantato27. La terza consiste nell’uso di vari inibitori metabolici (per esempio Azatioprina, micofenolato mofetile) che interferiscono con la proliferazione linfocitaria essenziale per amplificare la risposta. Questi farmaci sono biochimicamente specifici ma non distinguono tra linfociti o altre cellule in proliferazione. I futuri progressi nella terapia immunosoppressiva riguardano lo sviluppo di un approccio antigene-specifico nel quale l’obiettivo è quello di indurre una non reattività donatore-specifica (tolleranza immunologica) duratura, che rispetti al contempo l’immunocompetenza dell’ospite44. Il successo pieno del trapianto non sarà conseguito finché il problema del rigetto non sarà superato in modo specifico e sicuro, nel pieno rispetto dell’integrità del sistema immunitario. La tolleranza
del ricevente verso gli organi trapiantati senza la necessità di un’immunosoppressione aspecifica è l’obiettivo finale nell’ambito del trapianto clinico44. I tentativi effettuati per raggiungere questo obiettivo saranno discussi più avanti. Lo xenotrapianto di organi animali nell’uomo è oggi un campo sperimentale di particolare interesse e rappresenta una difficile sfida per una più estesa applicazione del trapianto clinico, oggi limitato dalla non sufficiente disponibilità di organi3, 4.
CELLULE COINVOLTE Lo sviluppo del sistema linfoide inizia da una cellula staminale pluripotente nel fegato e nel midollo osseo del feto1. Con la maturazione del feto, il midollo osseo diviene la sede principale della linfo-
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
Figura 24-3. Il linfocita trasformato, 24 ore dopo la stimolazione, è una cellula più grande e più attiva. Il nucleo aperto è il luogo di aumentata sintesi di RNA ed il citoplasma ampliato contiene numerosi polisomi e mitocondri. Hanno luogo molte variazioni subcellulari nella conversione del linfocita dalla fase di riposo alla fase attiva. Queste fasi di biosintesi sono vulnerabili agli antimetaboliti usati per prevenire il rigetto dell’allotrapianto. Contemporaneamente tali cellule, cominciano a sintetizzare DNA, aumentando la loro suscettibilità agli antimetaboliti, agli agenti alchilanti e alle radiazioni (× 12.000).
poiesi. Le cellule pre-T migrano nel timo, che diviene l’organo linfoide primario, dove il linfocita T CD3+ matura e diviene “istruito”. In seguito il linfocita T viene liberato e va a popolare i tessuti linfatici periferici, linfonodi, milza e intestino. È nel timo che i linfociti T acquistano sulla superficie cellulare i loro markers di differenziazione. (p.e., CD4+ , CD8+, recettori delle cellule T) (Tab. 24-2), che a loro volta, permettono le funzioni specifiche del sistema immunitario1. Una seconda sottopopolazione linfocitaria discendente dalla cellula staminale è la linea della cellula B. L’organo linfatico primitivo che produce cellule B negli uccelli è la borsa di Fabrizio. È comprovato che il fegato o il midollo osseo del feto possono essere nei mammiferi l’equivalente della borsa di Fabrizio9. Le cellule T, le cellule B, e le APC hanno ruoli essenziali nell’orchestrare la risposta immune. Si tratta di una rete rigorosamente controllata, con in cui la maggior parte delle comunicazioni è mediata dalle citochine. Le cellule B hanno la capacità peculiare di sintetizzare anticorpi. Il differente comportamento di cellule B e T riflette le loro capacità funzionali. Le cellule B specializzate nella sintesi e secrezione di anticorpi che possono interagire con antigeni a distanza, sono cellule “sessili”, relativamente confinate all’interno dei linfonodi e della milza. Le cellule T, che sono responsabili dell’immunità cellulo-mediata sono necessariamente più mobili e devono migrare alla periferia per neutralizzare o eliminare antigeni estranei. Dal sangue periferico, le cellule T entrano nei linfonodi o nella milza attraverso regioni altamente specializzate nelle venule post-capillari. Dopo essere uscite dai tessuti linfatici dai vasi linfatici efferenti, esse passano nel dotto toracico e tornano nella circolazione ematica alla ricerca di antigeni. Quando un organo viene trapiantato, cloni di cellule T vengono attivati all’interno dell’organo stesso. Inoltre, le cellule dendritiche del donatore lasciano l’organo trapiantato e colonizzano il sistema linfatico dell’ospite stimolandone le cellule T e B. Le cellule T attivate escono dal linfonodo e stimolano la risposta cellulare nell’organo trapiantato. Le cellule B secernono anticorpi che, legandosi agli antigeni del trapianto, determinano un danno cellulare in pochi giorni1. Considerevoli progressi sono stati compiuti nell’analizzare i meccanismi di maturazione delle cellule T nel timo. Le cellule progenitrici dei linfociti T migrano nel timo dove avviene la maturazione. Tutte le cellule T esprimono sulla loro superficie un recettore specifico delle cellule T (TCR), che corrisponde al sito per il legame dell’antigene. Esistono anche proteine di membrana (CD3) associate al TCR. Insieme questi complessi costituiscono il complesso TCR e
permettono il legame degli antigeni estranei. Il legame di antigeni estranei determina lo sviluppo di segnali transmembrana tramite il recettore CD3 (Fig. 24-4)1. È dimostrato che le cellule stromali del timo producono due tipi di molecole importanti per la maturazione delle cellule T. Le prime sono ormoni timici (p.e. timopoietina, timosina) e la citochina interleuchina 7 (IL-7, linfopoietina 1) che regolano la differenziazione funzionale del sistema della cellula T periferica. Le seconde sono molecole MHC che possono essere importanti per la selezione del repertorio delle cellule. Questo repertorio, una volta maturo, ha due proprietà fondamentali: il riconoscimento antigenico è ristretto al proprio MHC e il repertorio maturo delle cellule T è autotollerante1. Lo sviluppo dell’autotolleranza avviene attraverso un meccanismo centrale e uno periferico. Ognuno di questi meccanismi è vitale per la discriminazione del self/non-self. La tolleranza centrale è raggiunta attraverso la delezione clonale che avviene nel timo26. La acquisizione del complesso TCR si sviluppa attraverso un certo cammino maturazionale. Le cellule pre-T che non esprimono molecole CD4 o CD8, entrano nel timo e proliferano fino ad uno stadio intermedio di sviluppo divenendo cellule doppiamente positive (CD4+ e CD8+). Queste cellule sono istruite da MHC self di classe I o classe II (presenti sulle cellule stromali dell’ospite). Se, allo stadio di doppia positività, la cellula T si lega ad un MHC di classe I tramite un recettore CD8, si verifica una down-regolazione del recettore CD4. Al contrario succede per i recettori MHC di classe II. Questo fenomeno è chiamato selezione positiva. Le cellule che non legano a MHC di classe I o II si avviano verso la morte programmata. Dopo la selezione positiva, le cellule in via di sviluppo sono esposte agli antigeni del self. Se le cellule T reagiscono troppo vigorosamente durante il loro sviluppo con gli antigeni del self vengono distrutte. Questo fenomeno è chiamato selezione negativa (vedi Fig. 24-4)26, 30, 32.
Morte cellulare programmata Una parte della progenie delle cellule T stimolate non prolifera, morendo invece attraverso un processo chiamato apoptosi. L’apoptosi è una forma di morte cellulare regolata. Durante l’apoptosi il nucleo della cellula si condensa e diviene frammentato, la membrana plasmatica si vacuolizza e la cellula morta viene rapidamente fagocitata. Di conseguenza non vi è rilascio di contenuto cellulare, e la risposta infiammatoria non si sviluppa. Questa morte cellulare programmata è un importante meccanismo omeostatico. Questo meccanismo limita il pool linfatico, permettendo che rimanga relativamente costante durante un ciclo vitale. La morte cellulare indotta dal meccanismo di attivazione è una forma di apoptosi importante nella discriminazione della tolleranza verso il self. Le interazioni Fas (CD95)/FasL (CD95 ligando) caratterizzano questo processo. L’importanza fisiologica di questo sistema è di prevenire una incontrollata attivazione delle cellule T. L’importanza di Fas/FasL per la tolleranza periferica è rappresentata con chiarezza nei ceppi di topi lpr e gld. Mutazioni lpr avvengono in geni che codificano per Fas, provocando difetti nella produzione di Fas. Mutazioni gld determinano difetti nella capacità di legarsi con il recettore Fas. La presenza di entrambi questi difetti determina un’aumentata progressione delle malattie autoimmuni37. Fas è un recettore di superficie espresso sulle cellule T attivate. FasL è un membro della famiglia del recettore TNF. L’espressione di FasL avviene in risposta ad aumentati livelli di interleukina-2 (IL-2) secreta dalle cellule T attivate. Tale espressione di Fas e FasL porta la cellula a morte mediante apoptosi30. Il legame di FasL al recettore Fas provoca l’attivazione di proteasi intracellulari della cisteina, che, come evento finale, determina la frammentazione di proteine nucleari e la morte cellulare per apoptosi. Cellule T CD4+ sembrano essere più sensibili delle cellule T CD8+ all’interazione Fas/FasL. Non tutte le apoptosi sono conseguenza diretta di questa attivazione; alcune forme di apoptosi avvengono infatti quando le cellule non sono esposte a fattori di crescita o altre citochine necessarie alle funzioni dei linfociti T1.
INTERAZIONI TRA CELLULE Una volta confrontato con l’antigene, la risposta del linfocita è complessa (vedi Fig. 24-2). Per produrre una risposta immunitaria sono
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
TABELLA 24-2. Cluster di differenziazione cellulare e loro funzione* Principale espressione cellulare ASSOCIATI A CELLULE T CD1 CD2 CD3
Timociti, cellule dendritiche Cellule T, cellule NK Cellule T
CD4
Cellule ristrette per classe II
CD5 CD8
Cellule T, sottoclasse di cellule B Cellule ristrette per classe I
CD28
Cellule (molte CD4+, alcune CD8+)
ASSOCIATI A CELLULE B CD10 CD19 CD20 CD21 CD40
Funzione
Presentazione di antigeni non peptidici alle cellule T Molecola di adesione si lega a LFA-3; attivazione cellule T Associato a TCR; segnale di trasduzione postriconoscimento antigenico da parte delle cellule T Molecola di adesione, si lega a MHC di classe II; trasduzione del segnale Ligando per CD72, molecola di adesione? Molecola di adesione, si lega ad MHC di classe I; trasduzione del segnale Recettore di linfociti T per molecole costimolatorie B7-1, B7-2
Cellule B immature e alcune mature Molte cellule B Molte o tutte le cellule B Cellule B mature Cellule B, macrofagi, cellule dendritiche, endoteliali, epiteliali
Metallopeptidasi della superficie cellulare Attivazione cellule B Attivazione o regolazione cellule B Attivazione cellule; recettore per C3d, EBV Ruolo nell’attivazione dei linfociti B tramite contatto coi linfociti T; recettore per il ligando CD40; membro della famiglia Fas/TNF-R Costimolatore per l’attivazione delle cellule T; ligando per CD28 e CTLA-4 Costimolatore per l’attivazione delle cellule T; ligando per CD28 e CTLA-4
CD86 (B7-2)
Cellule dendritiche, cellule B attivate macrofagi Cellule B, monociti
ASSOCIATI A CELLULE MIELOIDI CD11a CD11b
Leucociti Granulociti, monociti, cellule NK
Adesione; legame con ICAM-1 e -2 Adesione; fagocitosi di particelle rivestite da iC3b
ASSOCIATI A CELLULE NK CD16 CD57
Granulociti, macrofagi, cellule NK Cellule NK, sottotipi di cellule T
Recettore Fc a bassa affinità; attivazione delle cellule NK, ADCC ?
Piastrine, monociti, granulociti, cellule B, cellule endoteliali, cellule T
Ruolo nell’adesione endotelio-leucocita
Cellule T attivate e cellule B
Si lega con il recettore ad alta affinità di IL-2 IL-2Rβγc; crescita dei linfociti T Ligando per L-selectina Adesione; ligando per CD2 Regolazione del complemento Ruolo nella morte cellulare attivazione-indotta Ligando per LFA-1
CD80 (B7-1)
ASSOCIATI A PIASTRINE CD31 VARI CD25 CD34 CD58 CD59 CD95 (Fas) CD102 (ICAM-2)
Precursori delle cellule emopoietiche Diversi tipi cellulari Cellule endoteliali, monociti, altri leucociti
Abbreviazioni: ADCC, citotossicità cellulare anticorpo-dipendente; EBV, virus di Epstein-Barr; ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; LFA, funzione associata al leucocita; MHC, complesso di istocompatibilità maggiore; NK, natural killer; TCR, recettore della cellula T; TNF, fattore di necrosi tumorale. Adattata da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997.
necessarie interazioni multiple cellula-cellula1,23. Cellule T, cellule B, APC e citochine hanno tutte un ruolo. Fondamentali per tale risposta sono le APC “professionali”: cellule dendritiche e macrofagi che legano l’antigene e lo presentano alle cellule T e B42,54. Alcuni complessi antigenici necessitano di una parziale digestione da parte di fagociti prima che l’informazione antigenica possa essere presentata ai linfociti per la distinzione fra self e nonself. Inoltre i macrofagi attivati producono e secernono interleuchina 1 (IL-1), una citochina che amplifica ulteriormente la risposta e stimola l’attivazione dei linfociti T e B1.
Attivazione dei linfociti T L’attivazione dei linfociti T è un interessante campo di studio, ancora in fase di completa definizione (Fig. 24-5). Il riconoscimento dell’antigene da parte delle cellule T è lo stimolo iniziale per la loro attivazione, proliferazione, produzione di citochine e la realizzazione di funzioni effettrici regolatorie o citolitiche. Oltre a queste funzioni, il TCR deve essere in grado di distinguere il self dal non-self. Il TCR è composto da proteine di membrana espresse solo sui linfociti. Il TCR non riconosce antigeni solubili nel contesto dei complessi peptide-MHC sulla superficie dell’APC di origine
self. La molecola CD3 è associata con il TCR. Insieme essi formano il complesso TCR1. Il T-Cell Receptor è un eterodimero, formato da due catene polipeptidiche transmembranarie chiamate α e β unite con legame covalente. In tutti i TCR, ogni catena possiede una regione variabile che conferisce specificità antigenica come regione costante. L’αβTCR esprime un legame non covalente. Questo complesso è altamente conservato. Il TCR garantisce il sito di legame per l’antigene. Il legame con un antigene estraneo consiste in un cambio della conformazione del complesso. Le molecole CD3 associate sono importanti per la trasduzione intracellulare del segnale dopo il legame con l’antigene. Anticorpi monoclonali diretti contro CD3, come OKT3, interferiscono con la funzione dei linfociti T alterando la trasduzione del segnale intracellulare1,58. Sia le molecole MHC che αβTCR sono espresse sulle cellule T a riposo; tuttavia, il recettore IL-2 (IL-2R) non è espresso. Al momento dell’attivazione del linfocita T, c’è una diminuzione nel numero di recettori MHC espressi sulla cellula T, mentre vi è un incremento di IL-2R. Le cellule T attivate producono e secernono IL-2, producendo una risposta autocrina e paracrina. Solo quelle cellule T che sono state attivate dai loro specifici antigeni ed esprimono IL-2R possono rispondere a IL-2. Dopo il legame con IL-2R,
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
TIMO
MIDOLLO OSSEO FEGATO FETALE CORTICALE
MIDOLLARE
CD4– CD8– TCR– CD4+ CD8– TCR αβ+ CD4– CD8– TCR αβ–
PERIFERIA CD4+ CD8– TCR αβ+
LINFOCITA T HELPER
CD4– CD8+ TCR αβ+
LINFOCITA T CITOTOSSICO
CD4+ CD8+ basso TCR αβ
Selezione positiva/negativa
CD4– CD8– TCR γδ+
CD4– CD8+ TCR αβ+
CD4– CD8– TCR γδ+
CD4– CD8– TCR γδ+
? FUNZIONE
? Selezione
Figura 24-4. Ontogenesi dei linfociti T. I linfociti esprimenti TCR di tipo γδ e TCR di tipo αβ rappresentano stipiti distinti che si sviluppano da un precursore comune. Nello stipite αβ la maggioranza dei timociti esprime sia CD4 che CD8. L’espressione del TCR comincia a questo stadio di doppia positività, inizialmente con una modesta espressione recettoriale su ciascuna cellula che aumenta progressivamente con il procedere della maturazione. Le cellule singole positive, ossia i linfociti maturi CD4+ o CD8+ o esprimenti TCR αβ, sono selezionate a partire da questa popolazione. Alcune cellule α:β esprimono CD4 o CD8 (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: T cell maturation in the thymus. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
la proliferazione inizia. Dopo la rimozione dello stimolo antigenico, il numero dei recettori di superficie per IL-2 inizia a diminuire ed il complesso TCR viene nuovamente espresso sulla superficie cellulare. La relazione inversa tra IL-2R e TCR suggerisce l’esistenza di un meccanismo di feedback negativo. È questo un interessante sistema, che è reattivo solo alla presenza dell’antigene e cessa le sue funzioni quando l’antigene è rimosso. Sono stati sin qui illustrati il sistema di segnali molecolari mediati dal complesso TCR-CD3, la sua relazione con la produzione di IL-2 e l’espressione di IL2-R. Il legame con l’antigene dà il via all’attivazione di due vie di trasduzione del segnale attraverso un cambio di conformazione nel complesso TCR. La catena B del complesso è fosforilata attraverso una cascata tirosinchinasi-dipendente associata a CD4 o CD8. Il complesso TCR attivato è accoppiato alla fosfolipasi C attraverso il legame con la proteina G. L’attivazione della fosfolipasi C determina l’idrolisi del fosfatidilnositolo 4,5 bifosfato (PIP2) per produrre diacilglicerolo (DAG) e inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3). Questi sono i secondi messaggeri responsabili della mobilizzazione del Ca2+ intra ed extracellulare, che attiva la proteinchinasi C. Il risultato di questi cambiamenti è la trascrizione genica di attivazione precoce (NFAT e c-fos) e la produzione di mRNA per IL-2 e i suoi recettori (Fig. 24-6)1.
Vie costimolatorie Due segnali sono richiesti per l’attivazione delle cellule T: primario e costimolatorio. L’interazione TCR-CD3 (il segnale primario) richiede che l’attivazione cellulare sia ben definita. Le vie costimolatorie presenti sulle molecole di superficie delle APC costituiscono il se-
condo segnale per l’attivazione delle cellule T. Se queste vie costimolatorie vengono interrotte o bloccate, ad esempio con l’uso di anticorpi monoclonali diretti ai recettori, ne risulterà l’anergia clonale. Anche in presenza del complesso TCR-CD3 che provvede al segnale primario, senza il segnale secondario la cellula diviene anergica o funzionalmente inattiva. Questi markers di superficie ad effetto costimolatorio si legano a specifici recettori sulle cellule T. La più importante via identificata riguarda la molecola CD28 espressa sulla superficie dei linfociti T. Questa molecola si lega a B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) site sulle APC (cellule dendritiche, monociti, cellule B), aumentando la risposta della cellula T agli antigeni (Fig. 24-7). Per bilanciare questa aumentata risposta vi è un’altra molecola di superficie dei linfociti T che inibisce l’attivazione dei linfociti T: CTLA-4. CD28 è espresso costitutivamente in maniera predominante su tutti i linfociti T CD4+, CD28 viene upregolata quando avviene la stimolazione della cellula T. In contrasto, CTLA-4 non è espresso su alcuna cellula T quiescente, ma è indotto dopo l’attivazione della cellula T raggiungendo la massima concentrazione 48 ore dopo la stimolazione. Il meccanismo postulato per questa funzione inibitoria avviene attraverso l’abrogazione dell’attività della tirosinchinasi necessaria per la trasduzione del segnale del TCR1,22. L’esatto meccanismo con cui CD28 promuove l’attivazione della cellula T non è ancora stato completamente spiegato. I meccanismi proposti includono l’espressione di IL-2 da parte dei linfociti T mediata dal CD28. Quest’aumentata espressione porterebbe a sua volta ad un aumento della produzione di mRNA. Un altro meccanismo in cui è coinvolto CD28 è la protezione delle cellule T dalla morte programmata, o apoptosi. CD28 è associato ad una aumentata espressione di Bcl-xl, proteina necessaria alla sopravvi-
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
APC
CD3
CD3
Cellula T
TCR αβ
Fosfotirosinchinasi
Attivazione delle proteine leganti GTP
Catabolismo dei fosfolipidi di membrana
Chinasi MAP / chinasi JUN
Ca++; Proteinchinasi C
Attivazione dei fattori trascrizionali Nucleo
Regolatore di frequenza
Codificatore di sequenza
Legame dei fattori trascrizionali
Trascrizioni dei geni della cellula T
Espressione delle proeteine necessarie per la crescita della cellula T e per la funzione effettrice (citochina, recettore IL_2, ligando-CD40; ligando FAS
Figura 24-5. Vie intracellulari di trasmissione del segnale durante l’attivazione della cellula T. Immediatamente dopo il legame antigenico del recettore della cellula T (TCR) con una cellula presentante l’antigene (APC), vengono attivate diverse proteine tirosin-chinasi, questi enzimi fosforilano substrati che portano all’attivazione di proteine leganti il guanosin-trifosfato (GTP) come Ras, e all’attivazione di enzimi che rompono la membrana fosfolipidica. Le proteine leganti GTP attivano con cascate chinasiche le proteine mitogene attivate, che a loro volta attivano fattori di trascrizione e quindi l’espressione genica della cellula T. I prodotti di degradazione della membrana fosfolipidica conducono ad elevati livelli intracitoplasmatici della concentrazione di ioni calcio e all’attivazione della protein-chinasi C, che conducono all’attivazione del fattore di trascrizione ed aumentano l’espressione genica. IL-2: interleuchina-2. (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: T lymphocyte antigen recognition and activitation. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
venza. L’espressione di questo gene determina la resistenza della cellula T alla morte per apoptosi1. Strettamente correlato alla via CD28/CTLA-4/B7 è la via del ligando CD40/CD40. CD40 è una molecola di superficie espressa dalle cellule B. Dopo il riconoscimento antigenico da parte delle cellule B si verifica la upregolazione del recettore B7-1 e B7-2, che interagisce con il CD28 delle cellule T, determinando un’aumentata espressione del ligando CD40 da parte delle cellule T attivate, che si lega a sua volta al recettore CD40 delle cellule B. Questa interazione del ligando CD40/CD40 genera lo stimolo nelle cellule B a proseguire nella attivazione e proliferazione (Fig. 24-8)18.
Funzioni effettrici della cellula T Oltre all’acquisizione del complesso TCR, le cellule T acquisiscono anche recettori di differenziazione chiamati antigeni cluster di diffe-
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renziazione (CD). CD4 e CD8 sono i più conosciuti tra i markers CD. Altri markers CD spesso ricorrenti sono elencati nella Tabella 24-2. Le sottopopolazioni delle cellule T hanno differenti attività. Cellule che espongono la molecola CD8+ possono lisare direttamente una cellula estranea e divenire cellule citotossiche antigene-specifiche. Per contro ci sono cellule CD4+ T helper (TH) in grado di attivare e cellule CD8+ in grado di sopprimere la risposta ad un dato antigene1. Anche il riconoscimento delle cellule estranee è un processo complesso. Le cellule in fase di proliferazione non distruggono il graft: attivano invece un altro gruppo di cellule T (citotossiche) che, a turno, danneggiano il graft. Il primo gruppo di cellule - le cellule TH CD4+ – sono così chiamate perché le loro risposte in termini di proliferazione e secrezione di citochine sono necessarie per lo sviluppo dell’attività citolitica cellulo-mediata o anticorpo-mediata in una popolazione di cellule T che proliferano meno frequentemente. La proliferazione dei TH è un passo importante nella mediazione della risposta immune, e queste cellule che si dividono attivamente sono particolarmente vulnerabili da parte di farmaci antimetaboliti. Le attività delle cellule CD4+ TH sono perciò uno dei maggiori bersagli dell’immunosoppressione clinica che si avvale di farmaci e anticorpi monoclonali27, 56, 57. La cellula TH occupa un ruolo centrale nella risposta all’alloantigene. Una volta che l’antigene è stato processato e presentato su di una APC, nel contesto delle molecole di superficie MHC di classe II, la cellula TH prolifera. Ci sono due distinte popolazioni di TH (sottogruppi TH1 e TH2) in base al tipo di citochine sintetizzate (Fig. 249)43. Nelle risposte TH1, le principali citochine sono IL2 ed interferone gamma (INF-γ). IL-2 è prodotto da cellule T attivate ed è un potente fattore di crescita per cellule T. IL-2 promuove la differenziazione delle cellule B e “natural killer” (NK). L’INF-γ attiva i macrofagi ed è coinvolta nello “switch” isotipico delle cellule B. Queste risposte sono importanti per l’immunità cellulo-mediata: la risposta TH1 è bilanciata dalla risposta TH2. La risposta TH2 determina la produzione di IL-4 e IL-5. Queste citochine sono necessarie per la produzione di immunoglobuline E (IgE), come lo sono i fattori di crescita essenziali per le cellule T, e stimola la produzione di molecole di adesione. Un’importante caratteristica di queste CD4+ TH consiste nell’abilità di un sottogruppo di regolare le attività dell’altro. Perciò, INF-γ inibisce direttamente la proliferazione di TH2 mentre IL-10 (e IL-4) inibiscono la produzione di citochine da parte di cellule TH1. La regolazione crociata avviene anche a livello delle cellule effettrici attivate da questi sottogruppi. INF-γ inibisce l’attivazione delle cellule B promossa da IL-4, mentre IL-4 sopprime la proliferazione delle cellule B e T indotta da IL-2. Le teoria oggi più accreditata postula che la differenziazione delle cellule T CD4+ naive in ciascuno dei sottogruppi sia direttamente correlata al tipo di cellule ad esse vicine ed alle citochine che queste cellule producono4. Un altro tipo di cellula T, il linfocita soppressore, è in grado di sopprimere la risposta immune. Questo tipo di cellula T è un sottogruppo della popolazione CD8+ ed aiuta a regolare la risposta immune prevenendo una reazione eccessiva ad un dato stimolo immunologico. I linfociti soppressori sono attualmente al centro di numerosi studi e sono stati identificati in molti modelli di tolleranza dell’allotrapianto1,8. I linfociti che apparentemente sopprimono la produzione anticorpale sono stati generati sperimentalmente in vitro ed in vivo. Il fatto che cellule con azione di soppressione siano in grado di inibire lo sviluppo della risposta immune può aprire una via per un’applicazione clinica in trapiantologia. La stimolazione di una grande quantità di linfociti soppressori specifici potrebbe essere, teoricamente, un modo di produrre tossicità senza effettiva immunosoppressione8. La popolazione di linfociti T citotossici CD8+ media in primo luogo la citotossicità cellulare per eliminare tessuti o cellule estranee. Quando le cellule T riconoscono antigeni legati ad una APC, vengono attivati a lisare quella APC. Questa citotossicità cellulare gioca un ruolo critico nel rigetto dei tessuti trapiantati come anche delle cellule infettate da virus.
Linfociti-B Come tutte le altre cellule coinvolte nella funzione immunitaria, le cellule B sono derivate dalla cellula staminale pluripotente del midollo osseo. IL-7, prodotta dalle cellule stromali del midollo osseo, è un fattore di crescita per cellule pre-B, mentre IL-4, IL-5 e IL-6 sono citochine che
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
TCR αβ CD3
PIP2
Membrana plasmatica dei linfociti T
DAG
SH2 PKC
IP3
Proteina
PI-PLC-γ1 ZAP-70
Proteina
Calmodulina
Ca++
Ca++
Ca++
Attivazione enzimatica; Trascrizione del fattore di attivazione
ER Ca++ - Calmodulina
Attivazione enzima
Figura 24-6. Trasduzione del segnale nella cellula T attraverso il metabolismo dell’inositolo di membrana. Le tirosinchinasi delle proteine associate al recettore della cellula T (TCR) attivate dalla presentazione antigenica determinano la fosforilazione del fosfatidilinositol-fosfolipasi C-γ1 (PI-PLC-γ1) come anche dei siti aggancio per PI-PLC-γ1 sulla membrana plasmatica. PI-PLC-γ1, fosforilato in tirosina, catalizza la degradazione del fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato di membrana (PIP2) generando l’inositolo-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). IP3 induce il rilascio del calcio sequestrato nel reticolo endoplasmatico (ER), e il DAG con il Ca2+ attiva la protein-chinasi C (PKC). CA2+ e PKC servono entrambi per attivare altri enzimi ed eventualmente fattori di trascrizione. Il simbolo (P) si riferisce a tirosina fosforilata. (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: T lymphocyte antigen recognition and activation. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
Attivazione del fattore trascrizionale
stimolano la maturazione e proliferazione di cellule B mature già differenziate1,23. Le cellule B sono responsabili della risposta immune umorale o anticorpo-mediata contro l’antigene estraneo. Le cellule B esprimono anticorpi (immunoglobuline) sulla loro superficie. Queste immunoglobuline legate alla superficie di membrana sono i recettori degli antigeni sulle cellule B e permettono un riconoscimento antigenespecifico. Un solo anticorpo altamente specifico può essere prodotto ad ogni cellula B matura. Ogni anticorpo è composto da due catene pe-
santi e due catene leggere. Sia le catene leggere che le pesanti possiedono una regione costante (Fc) come anche una regione di legame, che è altamente variabile. Il sito legante l’anticorpo è composto da entrambe le regioni variabili delle catene leggere e pesanti9. Nove differenti sottoclassi sono state identificate: IgM, IgD, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, e IgE. Le cellule B che rimangono naive esprimono IgD e IgM sulla loro superficie. Dopo la stimolazione antigenica le cellule B vanno incontro ad una mutazione isotipica. A
APC quiescente non costimolazione CD 28
Fallimento dell’attivazione cellula T
Cellula T a riposo
Cellula T a riposo
Infezione: i prodotti microbici e citochina dalla risposta immunitaria naturale
Figura 24-7. Costimolatori sulle cellule presentanti l’antigene (APC) sono richiesti per una efficace attivazione del linfocita T. I macrofagi a riposo non esprimono molecole costimolatorie come B7-1 o B7-2, e non sono in grado di attivare le cellule T durante la fase di presentazione antigenica. Nello sviluppo di un’infezione, i prodotti microbici come le endotossine o le citochine elaborate da risposte immunitarie naturali possono up-regolare l’espressione di B7-1 e B7-2 sui macrofagi. La presentazione antigenica da parte di macrofagi attivati può quindi portare all’attivazione dei linfociti T caratterizzata dalla produzione di citochine e dalla successiva proliferazione. Le citochine secrete dalle cellule T attivate, come l’interferon-γ, possono indurre l’espressione costimolatoria su altri macrofagi, rendendoli in grado di fungere da APC efficaci a anche di amplificare la risposta immunitaria. (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: T lymphocyte antigen recognition and activation. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
Amplificazione CITOCHINE
Attivazione APC B7-1/B7-2 CD28
APC attivate che esprimono B7-1/B7-2
Cellula T a riposo
Attivazione cellula T
Cellula T attivata Proliferazione
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
ciascun isotipo sono assegnate distinte funzioni immunitarie. Anticorpi di classe IgM e IgG svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria endogena o intravascolare. Il primo isotipo prodotto dalla risposta ad un antigene estraneo è IgM, che è molto efficiente nel legare il complemento al fine di facilitare la fagocitosi. Le cellule B vanno incontro alla mutazione isotipica con la maturazione della risposta immune verso uno specifico antigene. Questo provoca un decremento nel titolo di IgM con un concomitante aumento del titolo di IgG (Fig. 24-10)1, 9. Una cellula B già differenziata può andare incontro ad ulteriori mutazioni nelle regioni variabili che portano ad aumentare l’affinità dell’anticorpo.
Antigene
APC
MHC II TCR
Monociti
IL-2R
IL-2R
I fagociti mononucleari, che sono parte integrante della risposta immune, derivano dal midollo osseo. Questo tipo di cellule appare inizialmente come monocita nel sangue periferico. Una volta stabilitisi
TH1 CD4+
Ciclosporina Tacrolimus
TH2 CD4 IL-10
IL-4 IL-5 IL-6 IL-10
IFN-γ
IL-2 IFN-γ
Ig
Antigene
Cellula B
CD 3 TH CD4+
IL-4
CD40
IL-2R
B Plasmacellula
Tc CD8+ TCR Presentazione dell’antigene al linfocita T Helper; l’espressione di B7-2, B7-1 Cellula T helper
B7
CD28 CD40 ligando
Attivazione della cellula T espressione del ligando CD40, secrezione citochina
Citochina
MHC I Distruzione di cellule bersaglio
Anticorpo • opsonizzazione • lisi moderata da complemento • formazione del complesso immunitario • ADCC • anticorpi antirecettore
Figura 24-9. Le cellule T-helper (CD4+) possono essere divise in due sottogruppi funzionalmente distinti (TH1 e TH2) in base alla loro secrezione di citochine. Le citochine secrete dalla cellula TH1 hanno un ruolo chiave nell’immunità cellulo-mediata mentre quelle prodotte dalla cellula TH2 sono importanti per la stimolazione dei linfociti B e per la produzione di anticorpi. Un’importante caratteristica del rapporto cellule TH1-TH2 è l’intervento di una reciproca regolazione delle funzioni fra TH1 e TH2. Ad esempio l’interferone gamma (IFN-γ) stimola le cellule TH2 mentre l’IL-10 inibisce le cellule TH1. La ciclosporina e il tacrolimus (FK 506) sono potenti inibitori della produzione di IL-2 e IFN-γ da parte delle cellule TH1. Vi sono prove tuttavia che essi possono risparmiare la produzione di IL10 (fattore inibente la sintesi di citochine) da parte delle cellule TH2. ADCC: citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
Attivazione dei linfociti B dal ligando CD40, citochine
nei tessuti, i fagociti mononucleati vengono chiamati macrofagi o istiociti. La principale funzione dei monociti e dei macrofagi è la fagocitosi. Tuttavia essi possono anche processare l’antigene, presentare l’antigene ai linfociti, e produrre varie citochine (vedi Tab. 24-1) che regolano la risposta immune54.
Cellule dendritiche Proliferazione e differenziazione della cellula B (secrezione anticorpale)
Figura 24-8. Modello per il ruolo delle coppie ligando-recettore multiplo nell’attivazione delle cellule B dipendente dai linfociti T. In questo modello, l’antigene è presentato dalle cellule B ed induce l’espressione di costimolatori. Le cellule T helper riconoscono l’antigene (nella forma di peptide-complesso di istocompatibilità maggiore) ed i costimolatori e sono stimolate ad esprimere il ligando per CD40. Il ligando CD40 si lega al CD40 sulle cellule B e ne promuove la differenziazione e la proliferazione. Una possibilità alternativa consiste nel fatto che le cellule T helper siano state indotte da parte di altre cellule presentanti l’antigene nell’espressione del ligando CD50, e la loro interazione con i linfociti B stimoli la produzione dei costimolatori. (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: B cell activation and antibody production. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
Le più potenti APC sono le cellule dendritiche derivate dal midollo osseo, che sono distribuite ubiquitariamente nei tessuti linfatici e non del corpo5. Cellule dendritiche immature sono distribuite nella mucosa intestinale ed altri siti di ingresso degli antigeni. Tuttavia, le cellule dendritiche immature non sono in grado di indurre una risposta delle cellule T. Come cellule dendritiche mature, invece, esse migrano al tessuto linfatico periferico, dove possono attivare le cellule T. Le cellule dendritiche emettono segnali che danno inizio all’espansione clonale delle cellule T e allo stesso modo emettono segnali per promuovere la differenziazione delle cellule T naive in TH1 o TH252. Due forme di cellule dendritiche sono state descritte: mieloide e linfoide. Si ipotizza che le cellule dendritiche mieloidi siano più immunogeniche, mentre le cellule dendridiche linfoidi siano in grado di indurre tolleranza immunitaria.
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
1. Antigene interagisce col reattore antigenico della cellula B Recettore citochinico Antigene Trasduzione del segnale Presentazione dell’antigene
Cellula T helper
Cellula B CD40
CD28
B7
2. Interazioni multiple ligando-recettore CD40-CD40L attivazione cellula B
Cellula T helper
Cellula B
Proliferazione secrezione di Ig
B7-CD28
3. Attivazione della cellula B mediata da citochine
Figura 24-10. Fasi delle risposte anticorpali dipendenti dalle cellule T-helper. Ig, immunoglobuline, FDCs, cellule follicolari dendritiche. (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: B cell activation and antibody production. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
Citochine
Cellula T helper
Cellula B
Aumentata secrezione di Ig scambio isotipico
4. Reazioni nel centro germinativo: maturazione dell’affinità; generazione di cellule B memoria
Cellule T; altri stimoli; selezione dall’antigene sulle FDC
Cellula B memoria
Cellule B nei recettori germinali
Cellule natural killer La cellula NK è una cellula derivata dal midollo osseo in grado di neutralizzare cellule tumorali specifiche e cellule infettate da virus. Le cellule NK esprimono differenti recettori cellulari che sono distinti dal complesso TCR. Funzionalmente, queste cellule sono definite dalla loro capacità di lisare cellule bersaglio senza una preventiva sensibilizzazione e senza restrizione per MHC. Queste cellule giocano un ruolo importante nella difesa immunitaria, specialmente dopo trapianto di midollo. Esse contribuiscono alla difesa contro cellule infettate da virus, contro il rigetto del graft e contro neoplasie. Partecipano alla regolazione dell’ematopoiesi attraverso la produzione di citochine e l’interazione cellula-cellula. Le cellule NK, inoltre, mediano il rigetto nello xenotrapianto e nel trapianto di midollo33.
LOCUS DEL COMPLESSO DI ISTOCOMPATIBILITÀ MAGGIORE: GLI ANTIGENI DEL TRAPIANTO L’MHC è una regione di geni polimorfici altamente conservati. I prodotti di questi geni sono espressi sulla superficie di un’ampia gamma di cellule. I geni del MHC giocano un ruolo fondamentale nella risposta immune. MHC è così importante perché i linfociti T antigene-specifi-
Cellula B esprimente Ig ad alta affinità
ci non sono in grado di riconoscere gli antigeni in forma libera o in forma solubile, ma solo come piccoli peptidi, prodotti della digestione proteica, legati alle molecole MHC. Ci sono due tipi di molecole MHC sulla superficie delle cellule: Classe I e Classe II. Tutti i linfociti sono ristretti per una di queste due classi. Gli antigeni associati alla Classe I sono riconosciuti dai linfociti T CD8+; gli antigeni associati alla Classe II vengono riconosciuti dalle cellule T CD4+ (Fig. 24-11)1.
Complesso di istocompatibilità umana Gli antigeni più importanti e determinanti nel campo dei trapianti sono le molecole MHC ed il peptide che esse portano. Nell’uomo l’MHC si trova sul cromosoma 6 e le sue espressioni fenotipiche sono chiamati antigeni leucocitari umani (HLA). Le molecole di Classe I, che giocano un importante ruolo nei trapianti, sono espressione dei geni HLAA, HLA-B e HLA-C. HLA-E, HLA-F e HLA-G risultano essere più integri ma dimostrano una importanza nel trapianto solo in tempi successivi. Le molecole di Classe II sono espressione dei geni HLA-DR, HLADQ, HLA-DP, e HLA-DM1. Esistono molecole di classe III, ma non sono proteine di superficie cellulare coinvolte nel riconoscimento antigenico. Tuttavia, le molecole di Classe III contengono principalmente mediatori solubili della funzione immune come il “Tumor necrosis factor”
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
413
A LINFOCITA-HELPER ESPRIMENTE CD4
Figura 24-11. Molecole di superficie dei linfociti T e relativi ligandi coinvolti nel riconoscimento antigenico e nelle risposte delle cellule T. Le interazioni fra un linfocita T CD4+ ed una cellula presentante l’antigene (APC) (A) o tra un linfocita T citolitico (CTL) CD8+ ed una cellula bersaglio (B) coinvolgono molteplici proteine di superficie che riconoscono differenti ligandi sulla APC o sulla cellula bersaglio. Alcune di queste interazioni promuovono l’adesione (ad esempio interazioni: funzioni leucocitarie associate all’antigene [LFA]-1 – molecole di adesione intercellulari [ICAM-1]) ed alcune provvedono ai segnali costimolatori (ad esempio interazioni: CD28-B7-1/B7-2). MHC, il complesso di istocompatibilità maggiore. (Da Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: T lymphocyte antigen recognition and activation. In Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997).
APC ESPRIMENTE MHC DI CLASSE II CLASSE II
B LINFOCITA CTL ESPRIMENTE CD8
APC ESPRIMENTE MHC DI CLASSE I
(TNF)- α e -β, componenti del complemento, proteine dello shock e il fattore β di trascrizione nucleare. Le molecole di Classe I e Classe II furono considerate inizialmente come antigeni. Esse sono, tuttavia, vitali per le interazioni tra cellule T e cellule B. Le molecole HLA di Classe I sono presenti su tutte le cellule nucleate. Per contro, le molecole di Classe II si trovano quasi esclusivamente su cellule del sistema immunitario (macrofagi, cellule dendritiche, cellule B, e cellule T attivate). Le cellule T quiescenti non esprimono le molecole di Classe II. Le molecole MHC di Classe I e quelle di Classe II hanno una struttura simile tra loro che è stata evidenziata utilizzando la cristallografia a raggi X. Questa importante scoperta ha aggiunto molto alla comprensione del processo di riconoscimento antigenico (Fig. 2412). Le molecole MHC sono composte da quattro regioni: una regione di legame per il peptide, una regione di tipo Ig, una regione trans-membrana, e una regione citoplasmatica. La regione di tipo immunoglobulinico ha un polimorfismo limitato e contiene la regione di interazione per le molecole CD8-Classe I e CD4/Classe II. La notevole omologia tra le molecole di Classe I e quelle di Classe II ne suggerisce una comune origine evolutiva1.
Molecole MHC di classe I Le molecole di Classe I nell’uomo sono espressione dei geni HLA-A, HLA-B, HLA-C che vengono riconosciuti dalle cellule T CD8+ citotossiche. Le molecole di Classe I sono composte da una glicoproteina trans-membrana di 44-kD unita in un complesso non covalente assieme a polipeptide non polimorfico di 12-kD chiamato β2 microglobulina. La regione delle molecole di Classe I che lega il peptide composto dalla prima e dalla seconda regione della proteina α, forma il sito di legame. La regione α3 di tipo Ig, che è la regione più vicina alla membrana che interagisce con CD8, dimostra un polimor-
CLASSE I
fismo limitato e promuove interazioni limitatamente alle cellule T CD8+. L’espressione delle molecole di classe I è presente su quasi tutte le cellule nell’adulto; tuttavia, quest’espressione può essere aumentata dalle citochine. Questo è importante come meccanismo di amplificazione. Gli interferoni (INF-α, INF-β, INF-γ) inducono un aumento dell’espressione delle molecole di Classe I, aumentando i livelli di trascrizione del gene1. È interessante il fatto che le aree specifiche per il legame antigenico non siano ben conservate, mentre le regioni non preposte al legame con l’antigene sono ben conservate.
MHC di classe II Le molecole di Classe II sono espressione dei geni HLA-DR, HLADQ, HLA-DP, e HLA-DM. Le molecole di Classe II contengono due catene polimorfiche codificate, una di circa 32 kD e l’altra di circa 30 kD. La regione di legame del peptide è composta dai segmenti α1 α1, approssimativamente metà della molecola. L’altra metà della molecola è la regione di tipo Ig, composta dai segmenti α2 e β2. Analogamente alla regione di tipo Ig delle molecole di Classe I, le interazioni coinvolgono solo le cellule T CD4+. Le molecole di Classe II sono espresse primariamente sulle APC professionali, tra cui le cellule dendritiche, i linfociti B e i macrofagi1, 53. L’espressione su altre cellule endoteliali, come l’epitelio biliare nella colangite sclerosante o le cellule beta nel diabete può essere indotta dalla stimolazione citochinica in alcuni stati patologici.
Espressione delle molecole MHC La presenza di molecole MHC è essenziale per il processo di riconoscimento tra cellule. La presenza di molecole MHC è la condizione primaria che determina l’interazione tra i linfociti T e gli antigeni estranei. Le molecole di Classe I contengono prevalentemente pepti-
414
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
A
B
Figura 24-12. Schema di struttura polipeptidica di una molecola del complesso di istocompatibilità maggiore umano di classe I. Una visione laterale (A) e una visione dall’alto (B) mettono in evidenza il sito che lega il peptide. Le frecce bianche rappresentano il ripiegamento del polipeptide in foglietti β-planari. Le eliche bianche rappresentano il polipeptide ripiegato in α elica e le barre rappresentano i ponti di-solfuro.(A e B, Adattate per gentile concessione di Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoul B, et al.: Structure of the human Class I histocompatibility antigen HLA-A2. Nature 329:506-512, 1987. Copyright 1987, Macmillan Magazines Ltd.).
di che originano dentro la cellula, mentre le molecole di Classe II trattengono peptidi che sono al di fuori della cellula e poi vengono portati all’interno e degradati nei lisosomi. Di fondamentale importanza nella regolazione della funzione della cellula effettrice citotossica è il fatto che né la molecole di Classe I, né quelle di Classe II possono essere espresse sulla superficie senza un peptide legato. Perciò, il sito di legame del peptide è sempre occupato da peptidi, self o non self. I geni di Classe I e II possono generalmente essere espressi in diversi stati: il primo è che i geni vengono costituzionalmente espressi e una ulteriore up-regolazione può avvenire alla presenza di citochine; il secondo è che i geni possono non essere espressi ma venire indotti da citochine; terza possibilità è che i geni non siano espressi e non siano inducibili. Questi stati sono di vitale importanza nel trapianto clinico e nel determinare l’antigenicità dell’allograft trapiantato. L’espressione delle molecole MHC è importante nella reazione di rigetto mediata dalle cellule T, permettendo il riconoscimento del non self24.
Presentazione dell’antigene: riconoscimento diretto contro riconoscimento indiretto Nel riconoscimento convenzionale dell’antigene, l’antigene estraneo è introitato dall’APC, digerito in piccoli peptidi, e presentato alle cellule T che riconoscono l’antigene come Classi I e II delle APC. Questa è chiamata presentazione indiretta dell’antigene o via indiretta. Inoltre, quando un organo solido viene trapiantato le APC professionali (cellule dendritiche, macrofagi), e non professionali (cellule endoteliali vascolari attivate) possono presentare se stesse. Questo è chiamato riconoscimento diretto. Nel rigetto di un trapianto di organo solido, entrambe le vie giocano un ruolo importante.
Tipizzazione HLA: prevenzione e rigetto Il trapianto d’organo in un ricevente con un sistema immunitario competente porta al rigetto. Per limitare il rigetto si può ricorrere a metodi che rendono il graft meno antigenico per l’ospite. La strategia principale per raggiungere questo scopo consiste nel minimizzare le differenze alloantigeniche tra donatore e ospite. La compatibilità ABO viene determinata per evitare il rigetto iperacuto. Un altro fattore determinante è la tipizzazione HLA o tipizzazione tissutale. I potenziali donatori e riceventi sono tipizzati per molecole HLA di tipo HLA-A e HLA-B e HLA-DR. Ad un’analisi accurata dei dati di sopravvivenza del graft, il test di tipizzazione (cross-match) HLA si è dimostrato l’esame più appropriato per garantire una migliore sopravvivenza dell’allograft. Più ampio è il numero di alleli HLA-A, HLA-B e HLA-DR che sono condivisi tra donatore e ricevente, migliore è la sopravvivenza dopo 1 anno dal trapianto1,53. Tuttavia, gli attuali regimi immunosoppressivi hanno di molto diminuito l’importanza della tipizzazione HLA. Gli esseri umani possiedono due differenti alleli HLA-A, HLA-B, HLA-DR (uno per ogni genitore, sei in totale). Studi monocentrici su grandi numeri hanno dimostrato significativi benefici in termini di sopravvivenza solo per una identità di sei su sei alleli HLA. Il crossmatch rimane un test di controversa utilità nel campo dei trapianti. Può essere che, in passato, tipizzazioni tissutali imprecise abbiano condotto a risultati contraddittori sul piano clinico. In passato il test sierologico di microtossicità è stato utilizzato per il cross-match e per il test anticorpale. L’introduzione della biologia molecolare ha portato ad una maggiore accuratezza che, se non strettamente necessaria nel trapianto di organi solidi, ha determinato l’abbandono dei test sierologici nell’allotrapianto di
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
midollo proprio per i loro limiti intrinseci: la scarsa risoluzione delle molecole HLA di Classe II, limiti di vitalità cellulare e l’ampia reattività crociata a differenti antigeni. Il metodo sierologico utilizza un siero antigene-specifico che si lega alle cellule che esprimono quel particolare antigene. Il metodo funzionale misura la reattività dei linfociti di un particolare ricevente per un donatore. Quando gli antigeni sono riconosciuti come estranei, vi è proliferazione linfocitaria1. Recentemente sono state sviluppate tecniche molecolari che utilizzano la reazione a catena polimerasica (PCR). Questa permette una tipizzazione più completa dei loci di Classe II (sottogruppi HLA-DR, HLA-DQ, e HLA-DP) e una precisa tipizzazione di HLA-A e HLA-B. Questo è divenuto il metodo di tipizzazione più usato, poiché meglio definisce la sequenza cruciale degli aminoacidi attorno al sito di legame per il peptide. Sono stati condotti studi che confrontano la tipizzazione per HLA-DR con metodi sierologici tradizionali e metodi PCR. In un lavoro del National Marrow Donor Program, la PCR ha fornito una maggiore precisione nella tipizzazione tissutale con più del 99% di consenso tra i laboratori clinici. La tipizzazione sierologica verrà abbandonata col tempo. Nel trapianto clinico, il crossmatch è realizzato utilizzando tecniche di microtossicità o citometria a flusso. Il crossmatch differisce dalla tipizzazione tissutale. Il crossmatch utilizza il siero del donatore ed è testato per anticorpi preformati contro cellule del donatore per escludere la possibilità di rigetto iperacuto. Nonostante un’eccellente reazione crociata di istocompatibilità, il rigetto iperacuto può avvenire se sono presenti anticorpi preformati1. Il tempo di preservazione è breve nel trapianto di cuore, polmoni e fegato; tuttavia, per questi organi, il crossmatch viene effettuato prima del prelievo d’organi solo per riceventi con titoli anticorpali noti.
Rigetto Il rigetto dell’organo trapiantato richiede la partecipazione di varie combinazioni di cellule specifiche ed aspecifiche dal punto di vista immunologico. Si riconoscono tre tipi di rigetto del trapianto. Il rigetto iperacuto, che avviene entro minuti o ore dal trapianto ed è mediato principalmente da anticorpi preformati. Questo tipo di rigetto si previene con uno screening per anticorpi preformati e non risponde ai classici farmaci antirigetto. Il rigetto acuto, mediato soprattutto dai linfociti T, si verifica in genere tra 5 giorni e 3 settimane dopo il trapianto di organo solido. Episodi di rigetto acuto sono più comuni nei primi 6 mesi dopo il trapianto, ma si possono presentare in ogni epoca. Il rigetto acuto, se non trattato, può distruggere velocemente un organo. I nuovi farmaci immunosoppressivi hanno reso il rigetto acuto un evento sempre meno frequente e preoccupante. Il rigetto cronico può intercorrere mesi o anni dopo il trapianto ed è la più comune causa di perdita del graft dopo 1 anno. Dal punto di vista immunologico, il rigetto cronico è mediato da risposte di linfociti T e B1, 39. Il rigetto iperacuto è mediato da anticorpi preformati che si legano all’endotelio e in seguito attivano il complemento. Questo rigetto è caratterizzato da una rapida occlusione trombotica del sistema vascolare dell’organo trapiantato. La risposta trombotica avviene entro minuti od ore dopo che l’organo trapiantato viene rivascolarizzato. Il rigetto iperacuto dopo allotrapianto è mediato prevalentemente da anticorpi IgG diretti verso molecole proteiche estranee, come le molecole MHC. Questi anticorpi IgG sono il risultato di una precedente esposizione ad alloantigeni da trasfusioni sanguigne, gravidanza o precedente trapianto39. Ci sono due forme di rigetto acuto: rigetto acuto vascolare e rigetto acuto cellulare. Il rigetto acuto vascolare è la forma più severa, con un maggior rischio di complicazioni a lungo termine per il graft. Lo sviluppo del rigetto acuto vascolare è mediato da molecole IgG che si sviluppano dopo il trapianto contro gli antigeni endoteliali del graft e che attivano il complemento. Anche le cellule T contribuiscono all’episodio di rigetto vascolare acuto. Questa risposta conduce alla lisi diretta delle cellule endoteliali o alla produzione di citochine che ulteriormente reclutano e attivano cellule infiammatorie. Il risultato finale è la necrosi endoteliale. Questo processo avviene entro la prima settimana dal trapianto di organo allogenico in assenza di immunosoppressione39.
415
Nello sviluppo del rigetto acuto cellulare, si riscontra necrosi delle cellule parenchimali causata dall’infiltrazione di cellule T e macrofagi. L’esatto meccanismo che sottende a questo processo non è stato completamente chiarito. Il meccanismo effettore della lisi mediata dai macrofagi è simile ad una riposta di ipersensibilità ritardata. Il meccanismo effettore delle cellule T è mediato da una lisi citotossica da linfociti (CTL-mediata). Molti dei dati emergenti hanno chiamato in causa i CTL CD8+ alloreattivi. IL CTL CD8+ riconosce e lisa cellule estranee. A supporto di questa ipotesi sta la presenza di infiltrato cellulare arricchito di CTL CD8+.1 Il meccanismo del rigetto cronico è meno chiaramente definito ed è oggetto di studi approfonditi. Il rigetto cronico si manifesta come fibrosi e retrazione cicatriziale degli organi attualmente trapiantati, anche se la lesione istopatologica che si riscontra varia a seconda dell’organo. Il rigetto cronico si manifesta come accelerata aterosclerosi nel trapianto di cuore, come bronchiolite obliterante nei trapianto di polmone, come danno destruente sui dotti biliari nel trapianto di fegato, e fibrosi e glomerulopatia nel trapianto di rene. È improbabile che il rigetto cronico sia solamente un fenomeno immunologico: ischemia e infiammazione, tra altri fattori, giocano anch’essi un ruolo. Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da rigetto cronico includono: (1) pregressi episodi di rigetto acuto, dove un’aumentata severità e un elevato numero di episodi ne incrementano il rischio; (2) immunosoppressione inadeguata, non compliance del paziente inclusa; (3) una ripresa tardiva della funzionalità del graft; (4) caratteristiche del donatore come età ed ipertensione; (5) caratteristiche legate all’organo come danni da preservazione-riperfusione; (6) diabete, ipertensione o infezioni post-trapianto nel ricevente. In sostanza quasi tutti i danni all’organo nel donatore o dopo il trapianto possono contribuire allo sviluppo di rigetto cronico25, 36. Perciò, date le basi multifattoriali del rigetto cronico, il trapianto non risulta completamente protetto dalle terapie immunosoppressive attualmente disponibili, anche se la loro incontestabile efficacia nel prevenire il rigetto acuto comporta altrettanto sicuri benefici sull’incidenza del rigetto cronico. Il rigetto acuto è oggi meglio controllato. Tuttavia nuovi farmaci immunosoppressivi sono oggi in valutazione non solo per meglio prevenire gli episodi di rigetto acuto, ma per migliorarne il profilo di sicurezza ed in definitiva migliorare la qualità di vita stessa del paziente trapiantato. La diminuzione degli effetti collaterali raggiunta con i nuovi farmaci può migliorare l’accettazione della terapia immunosoppressiva da parte del paziente. La precedente breve descrizione della risposta immune al trapianto rende intuitive le possibilità di interferire nello sviluppo del rigetto a vari livelli: (1) distruggere le cellule immunocompetenti che altrimenti reagirebbero all’antigene del donatore prima del trapianto, (2) aumentare la istoincompatibilità o alterare l’antigene per renderlo irriconoscibile o anche tossico a cloni di linfociti reattivi, (3) interferire con la presentazione dell’antigene alle cellule immunitarie del ricevente, (4) inibire il riconoscimento antigenico da parte dei linfociti, (5) inibire la produzione o il rilascio da parte di macrofagi o linfociti delle citochine coinvolte nella differenziazione dei linfociti in cellule citotossiche o cellule che sintetizzano anticorpi, (6) sopprimere l’espansione clonale dei linfociti, (7) attivare una quantità sufficiente di linfociti soppressori, (8) interferire con il legame delle immunoglobuline agli antigeni bersaglio del graft, (9) prevenire il danno tissutale ad opera di cellule non specifiche e molecole che sono attivate da cellule sensibilizzate o complessi antigene-anticorpo, e (10) indurre la tolleranza al trapianto donatore-specifica5. Siti potenziali per tali meccanismi di azione sono mostrati nella Figura 24-13 e saranno discussi nella prossima sezione.
IMMUNOSOPPRESSIONE CLINICA I farmaci immunosoppressivi sono, per la maggior parte, essenziali per la sopravvivenza del graft. È raro che un ricevente rimanga senza terapia immunosoppressiva anche dopo anni dal trapianto. Dopo un trapianto di cuore, i pazienti devono assumere, nell’immediato periodo postoperatorio, circa 60 compresse al giorno. Col passare del tempo il numero di farmaci richiesti diminuisce, ma la terapia farmacologica, nel suo complesso, rimane ugualmente un peso. La
416
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
Allotrapianto renale
HLAclasse II
HLAclasse I
Siti potenziali di regolazione 1
Processazione dell’antigene e presentazione
HLAclasse I CD58 TCR CD8
cellule T CD8
2
HLAclasse II
3
CD58 Steroidi CD3 TCR CD4
CD3
CD2
CD2
cellule T CD4
IL-1
4 CsA FK 506
TCR CD8
CD2
cellule T CD8
Citochine IL-2 IFN-γ ecc
CsA FK 506 5
CD3 TCR
CD3
IL-2R
IL-2R
CD4 6
cellule T CD4
CD2
Figura 24-13. La rappresentazione schematica della risposta allogenica mostra l’Antigene Leucocitario Umano (HLA), che è il primo stimolo per l’inizio della risposta al trapianto, le proteine della superficie cellulare che partecipano al riconoscimento antigenico e alla trasduzione del segnale, l’intervento delle citochine e dei tipi cellulari alla risposta immunitaria e ai siti potenziali per la regolazione della risposta all’allotrapianto. I potenziali siti per la regolazione sono mostrati a destra. Sito 1: istocompatibilità tra il ricevente e il donatore può essere minimizzata (ad es. compatibilità HLA). Sito 2: la produzione di monochine da parte delle cellule che presentano l’antigene può essere prevenuta (ad es: dagli mAb OKT3); Sito 4: la produzione di citochine delle cellule T può essere inibita (ad es. da ciclosporina [CsA]); Sito 5: l’attività della citochina può essere inibita (ad es. da anticorpi anti-IL-2); Sito 6: la progressione del ciclo cellulare può essere inibita (ad es. da anticorpi anti-recettore IL-2); Sito 7: lo sviluppo clonale può essere inibito (ad es. da azatioprina); Sito 8: il danno dell’allotrapianto può essere prevenuto mascherando le molecole antigeniche (ad es. anticorpi diretti ai siti di adesione molecolari). La Classe I HLA rappresenta antigeni HLA A, B e C, e la Classe II HLA rappresenta antigeni HLA-DR, -DP, e –DQ. (Da Shama VJ, Li B, Khanna A, et al.: Which way for drug-mediated immunosuppression? Curr Opin Immunol 6:784, 1994).
cellule B cellule NK Azatioprina Rapamicina
Azatioprina Azatioprina Rapamicina
Rapamicina
Espansione clonale
7
8
HLA classe II
HLA classe I Allotrapianto renale
mancanza di specificità e i significativi effetti collaterali associati alle terapie immunosoppressive in uso lasciano ancora spazio a notevoli miglioramenti. Le infezioni (in particolare virali) e l’insorgenza di neoplasie maligne rimangono un problema insoluto per i pazienti trapiantati. Oltre ai problemi legati all’immunosoppressione in quanto tale, i singoli farmaci possiedono ciascuno una tossicità specifica. I rischi generici dell’immunosoppressione, i singoli farmaci impiegati e le loro possibili associazioni verranno descritti singolarmente. Poiché il meccanismo effettore responsabile del rigetto d’organo è sempre più conosciuto, sono allo studio strategie di immunosoppressione sempre più specifiche.
Rischi generali dell’immunosoppressione Rischio di infezioni La prevenzione del rigetto è possibile, ma il prezzo per la prevenzione, in termini di aumentato rischio di infezioni e tumori maligni, rimane molto alto. È possibile indurre una completa “anergia” della risposta immune, ma l’ospite morirebbe sicuramente di sepsi
fulminante. I farmaci immunosoppressivi non bloccano specificamente la alloreattività, e un certo grado di aumentata suscettibilità alle infezioni affligge tutti i pazienti trapiantati (Fig. 24-4). Questo aumentato rischio è causato non solo dai patogeni dell’ambiente circostante ma anche dalla riattivazione di patogeni interni in precedenza sotto controllo. Un esempio su tutti è l’infezione da citomegalovirus (CMV). Una infezione da CMV può esitare in polmoniti, epatiti, pancreatiti e gastroenteriti nei pazienti trapiantati (Fig. 24-15). Il CMV è stato implicato nell’insorgenza di rigetto cronico dopo trapianto cardiaco. Il rischio di riattivazione è maggiore approssimativamente da 6 a 12 settimane dopo il trapianto, ma anche in periodi successivi se il paziente viene molto immunosoppresso per episodi di rigetto13. La prevenzione della riattivazione del CMV è una consolidata prassi terapeutica durante il primo anno dopo trapianto. E non solo per l’infezione citomegalica: la vaccinazione contro lo pneumococco, il vaccino per l’epatite B, il trimethoprim-sulfamidico per la polmonite da Pneumocistis carinii (nebulizzatori di pentamidina possono sostituire il sulfamidico nei pazienti allergici), la nistatina per le infezioni fungine orali ed esofagee. Le immunoglobuline iperimmuni
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
Infezioni nosocomiali convenzionali
Infezioni non convenzionali o opportunistiche
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Infezioni acquisite in comunità o persistenti
Virale HSV Sviluppo di CMV
Retinite o colite da CMV
EBV, VZV (shingles), influenza, RSV, adenovirus Papillomavirus, PTLD Insorgenza di epatite B o C Batteriche Infezioni di ferita, infezioni legate al catetere, polmonite Nocardia Listeria, tubercolosi Fungine Pneumocystis Criptococco
Aspergillo Candida
Funghi endemici, geograficamente limitanti
Da parassiti Strongyloides Toxoplasma Leishmania Trypanosoma cruzi
Mesi dal trapianto Figura 24-14. Sequenza delle infezioni dopo trapianto d’organo. Le eccezioni all’usuale frequenza di infezioni dopo il trapianto suggeriscono la presenza di un’esposizione epidemiologicamente insolita o una eccessiva immunosoppressione. CMV, citomegalovirus; EBV, virus di Epstein Barr; HSV, herpes simplex virus; PTLD, malattia linfoproliferativa post-trapianto; RSV virus respiratorio sinciziale; VZV, varicella-zoster virus; Zero indica il momento del trapianto. Le linee continue indicano il più comune periodo d’insorgenza per lo sviluppo dell’infezione; le linee tratteggiate e le frecce indicano i periodi di minor rischio. (Ristampato da Am J Med, Vol. 70, Rubin RH, Wolfson JS, Cosimi AB, Tolkoff-Rubin NE: Infection in the renal transplant patient, pp. 405-411, Copyright 1981, col permesso da Excerpta Medica, Inc.).
anti-CMV sono state usate anche per prevenire i linfomi derivati dal virus di Epstein-Barr (EBV) in alcune popolazioni ad alto rischio. Nonostante la profilassi, le infezioni rimangono uno dei problemi più importanti dopo il trapianto13.
soppressione, per arrivare al trattamento con farmaci antivirali e chemioterapici. Le immunoglobuline anti-CMV sono state impiegate come profilassi in gruppi di riceventi ad alto rischio.
Rischio di malattie cardiovascolari Rischio di neoplasie maligne Anche lo sviluppo di neoplasie maligne è una complicanza temibile della terapia immunosoppressiva cronica. Penn41 , riportando i risultati del registro dei tumori de novo dopo trapianto, non riferisce un aumento di trasformazione maligna a livello di polmone, mammella, prostata, colon o utero, anche dopo 30 anni. La maggior parte dei tumori post-trapianto sono carcinomi in situ della cervice o tumori della pelle a basso grado di facile trattamento. Tumori mediati da virus sono riscontrati frequentemente, analogamente a quanto riscontrato in pazienti affetti da AIDS. Il virus del papilloma umano è associato con il cancro della cervice, l’epatite C e B con gli epatocarcinomi e l’herpes virus umano 8 con il sarcoma di Kaposi. I linfomi, particolarmente quelli associati ad EBV, hanno un’aumentata incidenza nei pazienti immunosoppressi. I linfomi EBV-correlati sono spesso associati a malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) per meglio distinguere le differenze nell’eziologia e nel trattamento con i linfomi nelle popolazioni non immunocompromesse. Le malattie linfoproliferative post-trapianto variano nella loro espressione clinica da un livello asintomatico ad un livello pericoloso per la vita del paziente ed il trattamento varia dalla riduzione sino alla sospensione dell’immuno-
La patologia cardiovascolare rimane una causa significativa di morbidità e mortalità nei trapiantati. Il rischio di malattie cardiovascolari è esacerbato dai farmaci immunosoppressivi. Dopo il primo anno, la sopravvivenza del graft è correlata alla sopravvivenza del paziente o al rigetto cronico. La mortalità dopo il primo anno è dovuta in maggior misura ad accidenti cardiovascolari, anche se le infezioni hanno un ruolo critico. La patologia aterosclerotica nei trapiantati di cuore ha un’origine multifattoriale. Può essere collegata a rigetto cronico, infezione da CMV, o ad iperlipidemia. I pazienti sottoposti a trapianto di pancreas hanno fattori di rischio aumentati per malattie cardiovascolari associati al diabete e i riceventi di un trapianto renale hanno un rischio aumentato per accidenti cardiovascolari per la loro malattia di base, a cui spesso sono associati diabete o ipertensione con concomitante ipertrofia del ventricolo sinistro. Questi fattori di rischio pretrapianto sono aumentati dall’immunosoppressione post-trapianto. Ciclosporina e corticosteroidi, in particolare, sono associati a patologie arteriose coronariche. Un’adeguata valutazione pre-trapianto della patologia arteriosa coronarica, incluso un uso diffuso dell’angiografia, aiuta ad identificare i pazienti a rischio. Dovrebbe essere adeguata caso per caso la terapia immunosoppressiva per i pazienti ad alto rischio. Per esempio, la conversione da ciclosporina a tacrolimus
418
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
Infezione
Rigetto dell’organo
Anticorpi antilifocita
Infiammazione (citochine, fattori di crescita, messaggeri intracellulari, NF-κB
Infezione latente da CMV
Infezione attiva da CMV (viremia ed invasione)
Effetti cellulari; espressione antigenica e citochinica
Sindromi virali
Sindrome influenzale simil-mononucleosica
Nefrite, epatite, cardite, polmonite, pancreatite, colite, retinite
Danno dello allotrapianto Acuto
PLTD associata a EBV
Soppressione immunitaria sistemica
Rigetto dello allotrapianto Cronico
Acuto
Aterosclerosi bronchiolite obliterante, sindrome del dotto biliare vanescente
dovrebbe essere presa in considerazione allorquando una limitazione dell’uso degli steroidi (o eliminazione) sia auspicabile in pazienti selezionati. Inibitori della HMG-CoA reduttasi possono favorire livelli ematici di lipidi più bassi dopo trapianto e potrebbero potenzialmente fungere da immunosoppressori. L’esercizio fisico e la cessazione del fumo dovrebbero essere raccomandati.
Farmaci induttivi I farmaci immunosoppressivi sono divisi i due gruppi: quelli usati come induzione della immunosoppressione immediatamente dopo il trapianto (spesso usati anche per il trattamento del rigetto) e i farmaci impiegati per la terapia di mantenimento. Il primo gruppo include anche varie preparazioni di anticorpi. Esistono attualmente cinque formulazioni anticorpali disponibili in commercio usate per l’induzione. Queste includono due sieri policlonali anti-linfocitari, due tipi di anticorpi monoclonali contro il recettore per IL-2 e immunoglobuline monoclonali contro le cellule CD3 che verranno discussi singolarmente.
Misure di deplezione linfocitaria Molti farmaci immunosoppressivi clinicamente rilevanti esercitano la loro azione provocando una deplezione linfocitaria dell’ospite. Quando il meccanismo d’azione di questi agenti sarà meglio riconosciuto, si potrà definire un sistema di classificazione più preciso; per il momento si ritiene che i sieri anti-linfocitari, le radiazioni e gli anticorpi monoclonali tradizionali agiscano mediante una deplezione o inattivazione dei linfociti relativamente non selettiva5,14. La marcata immunosoppressione che si ottiene dopo somministrazione di immunoglobuline anti-linfocitarie (ALGs) o OKT3 aumenta il rischio di sviluppare infezioni opportunistiche e/o linfomi. Per tali motivi l’uso di ALG o OKT3 è usualmente limitato. SIERI ANTI-LINFOCITARI
ALGs sono sieri policlonali ottenuti iniettando linfociti umani in animali di specie differenti. Sono stati utilizzati anti-sieri di coniglio,
Fiugra 24-15. Ruolo dell’infezione da citomegalovirus (CMV) nei trapiantati. I mediatori dell’infiammazione sistemica conducono all’attivazione dell’infezione da CMV, al successivo danno e rigetto dell’allotrapianto, all’infezione con patogeni opportunisti e allo sviluppo di cancro. EBV, virus di Epstein-Barr; PTLD, malattia linfoproliferativa post-trapianto. (Da Fishman JA, Rubin RH: Infection in organ transplant recipients. N Engl J Med 338:1741-1751, 1998. Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
Infezione opportunistica
capra e cavallo14. L’azione dell’ALG sembra essere diretta principalmente verso le cellule T; l’uso di timociti, quindi, crea i sieri più efficaci. La soppressione prodotta dall’ALG può essere almeno parzialmente bloccata dalle cellule T, ma non dalle cellule del midollo osseo. La timectomia aumenta l’effetto dell’ALG, e l’ALG riduce il numero delle cellule T circolanti. Come prevedibile, la somministrazione di ALG interferisce principalmente con le reazioni cellulo-mediate: il rigetto del trapianto, la sensibilità alla tubercolina e la reazione del trapianto verso l’ospite (Graft Versus Host - GVH). L’ALG può abolire reazioni preesistenti di ipersensibilità ritardata e dosi molto elevate prolungano la sopravvivenza di alcuni xenotrapianti. L’ALG ha un effetto minore sulla produzione degli anticorpi da parte di cellule T. I linfociti “target” dell’ALG sono lisati o eliminati dalle cellule reticolo-endoteliali del fegato e della milza. L’ALG può essere somministrato come profilassi subito dopo il trapianto o impiegato per trattare un rigetto acuto in corso. I risultati favorevoli dipendono da una somministrazione refratta in più giorni, piuttosto che da una singola dose. L’uso di ALG non è limitato al solo trapianto renale, sono stati ottenuti risultati positivi anche nel trapianto di midollo osseo. Il pre-trattamento con ALG del ricevente è efficace nel sopprimere la risposta contro le cellule del donatore e per fare spazio nel midollo. Inoltre L’ALG può essere utile nel prevenire le reazioni GVH, che si possono manifestare in questi pazienti. La tossicità del siero eterologo preparato contro tessuti umani dipende da due fattori: (1) dalla sua reattività crociata contro altri antigeni tissutali e (2) dalla capacità del paziente di produrre anticorpi contro le proteine estranee. Anemia e trombocitopenia possono verificarsi a causa di una reazione tra ALG ed eritrociti e piastrine dell’ospite. Sebbene un precedente assorbimento di piastrine umane e stroma di globuli rossi ne riduca la gravità, un certo grado di reattività crociata persiste in tutti i preparati di ALG. I problemi clinici più comuni associati all’uso dell’ALG sono le reazioni allergiche all’antisiero. L’orticaria, le reazioni anafilattoidi, la malattia da siero tra cui dolori articolari, febbre e malessere seguono lo sviluppo dell’immunità verso le immunoglobuline eterologhe. Tuttavia, queste reazioni diminuiscono in presenza di altri farmaci immunosoppressori.
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
Attualmente esistono due sieri antitimociti reperibili in commercio. Il primo è formato da immunoglobuline di cavallo antitimociti umani, il secondo è un siero antitimocita di coniglio, che ha recentemente ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration. Studi clinici preliminari hanno dimostrato che il siero antitimocita di coniglio ha una maggior efficacia nel prevenire episodi di rigetto acuto dopo trapianto. Il siero antitimocita di coniglio ha anticorpi contro CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR, e HLA di Classe I. Sia le preparazioni di coniglio che di cavallo si sono dimostrate efficaci sia nella profilassi che nella terapia del rigetto acuto. I risultati di un trial multicentrico sulla efficacia dei due sieri antilinfocitari hanno dimostrato che le immunoglobuline di coniglio ottengono un migliore controllo del rigetto rispetto al siero di cavallo (88% contro 76%) e determinano una minor incidenza di recidiva di rigetto dopo 90 giorni dalla sospensione della terapia (17% contro il 36% della preparazione di cavallo)15.
Membrana della cellula-bersaglio
Regioni variabili Regioni costanti Membrana della cellula T
ANTICORPI MONOCLONALI OKT3
Nel 1975, Kohler e Milstein svilupparono la tecnica dell’ibridizzazione della cellula somatica (hibridoma formation) che dà origine a linee immortalizzate di linfociti B, ciascuna secernente un solo anticorpo o monoclonale, in quantità illimitate1. In seguito sono stati prodotti anticorpi monoclonali che reagiscono con cellule T in generale (OKT3, anti-CD3) e a vari sottogruppi di cellule T (OKT4, anti-CD4; OKT8, anti-CD8). L’OKT3, usato per la prima volta clinicamente nel 1980, è divenuto l’anticorpo monoclonale maggiormente impiegato in clinica. Esso è utilizzato nel trattamento di episodi di rigetto acuto del rene, del fegato, del cuore o cuore-polmoni. Ne è stata anche dimostrata l’efficacia preventiva dopo trapianto renale. L’OKT3 si lega ad un sito associato con il TCR (CD3) e ha la funzione di modulare il recettore ed inattivare la funzione della cellula T (Fig. 24-16)10, 16,58. Interferendo con il complesso TCR, L’OKT3 blocca non solo la funzione delle semplici cellule T nascenti, ma anche la funzione delle cellule T citotossiche già costituite, bloccando quindi la citotossicità cellulomediata. L’OKT3 blocca le funzioni effettrici delle cellule T coinvolte nel rigetto del trapianto. Dopo la somministrazione endovenosa, l’OKT3 si lega alle cellule T. Queste vengono poi rimosse da cellule reticolo-endoteliali che risiedono nel fegato e nella milza. Le cellule T circolanti diminuiscono bruscamente (30-60 minuti) dopo la prima iniezione di OKT3. Quando cessa l’azione dell’OKT3, le cellule CD3+ tornano rapidamente al loro livello normale, probabilmente come risultato della riespressione del complesso TCR sulla superficie cellulare16. La maggior limitazione all’uso di OKT3 è la sua immunogenicità, che può provocare reazioni allergiche. Dopo un uso prolungato OKT3 diviene meno efficace a causa di anticorpi che legano L’OKT3 in circolazione. Una reazione sistemica acuta secondaria all’attivazione delle cellule policlonali T tramite OKT3 e il successivo rilascio di citochine può essere, nella maggior parte dei casi, facilmente controllata. È necessario in ogni caso uno stretto monitoraggio del paziente, in maniera particolare durante la somministrazione delle prime 2 dosi. Inoltre, l’OKT3 può portare ad un eccesso di immunosoppressione; il trattamento non può essere proseguito oltre le 2 settimane per il rischio di infezioni e linfomi. RADIAZIONI
Il concetto di utilizzare l’irradiazione linfatica totale (TLI) è basata sui rilevanti effetti immunosoppressivi osservati dopo la TLI nel trattamento del morbo di Hodgkin1. La TLI perioperatoria nei riceventi ha effetti immunosoppressivi quando viene usata da sola o insieme all’immunosoppressione farmacologica. Il monitoraggio immunologico dopo TLI e trapianto ha confermato una notevole ed uniforme riduzione delle cellule Th CD4+ e della risposta proliferativa di queste cellule alla stimolazione mitogena ed allogenica durante i primi anni post-trapianto. Altri studi hanno dimostrato che, in questi pazienti, avviene un incremento del numero di linfociti CD8+ citotossici/suppressor, ed alcuni ricercatori ritengono che l’immunosoppressione consegua al formarsi di cellule “suppressor” endogene. Anche le cellule B probabilmente hanno un ruolo in questo effetto, in quanto relativamente radiosensibili.
Polipeptidi CD3
recettore della cellula T eterodimero (α:β)
Polipeptidi CD3
Figura 24-16. Interazione tra il recettore della cellula T (TCR) ed il complesso di istocompatibilità maggiore (MHC). Le catene polipeptidiche alfa e beta del TCR formano un eterodimero legato da un legame di-solfurico (S-S). Questo eterodimero si lega al peptide associato con un MHC sulla superficie della cellula presentante l’antigene. I polipeptidi non polimorfici CD3 (gamma, delta, epsilon e zeta) sono assemblati con il TCR e sono probabilmente coinvolti nel segnale di trasduzione. P, sito di fosforilazione (Da Krensky AM, Weiss A, Crabtree E, et al.: T-lymphocite-antigen interaction in transplant rejection. N Engl J Med 322:13, 1990. Copyright © 1990, Massachusetts Medical Society).
L’irradiazione è stata il primo metodo impiegato in ambito clinico per indurre un’immunosoppressione5, 14. Le radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi alfa, raggi beta) agiscono sia sugli acidi nucleici che sulle proteine cellulari. Anche se dosi modeste di radiazioni possono distruggere la struttura proteica secondaria formata da legami idrogeno e la struttura terziaria che ne risulta, le alterazioni biologicamente più significative della funzione delle proteine sembrano richiedere dosaggi molto alti. Di conseguenza, la maggior parte degli effetti immunosoppressivi delle radiazioni X sono determinate da variazioni prodotte negli acidi nucleici. Il DNA è particolarmente vulnerabile, come lo è la replicazione cellulare. Il più importante tra i danni provocati è la produzione di rotture sparse nello scheletro di desossiribosio-fosfato nel DNA. La rottura dei legami carbonio con carbonio dei desossiribonucleotidi o dei legami dei gruppi fosfato produce rotture in uno dei filamenti del DNA. Occasionalmente, entrambi i filamenti vengono interrotti nello stesso punto. Altri siti di attacco, come le basi stesse, sono meno frequenti. Esistono meccanismi di riparazione delle rotture, ma spesso il tempo disponibile alla riparazione del danno è insufficiente per la cellula in divisione. Pertanto l’efficacia delle radiazioni dipende dalla fase del ciclo cellulare. Le cellule nelle fasi M o G2 sono le più sensibili alle radiazioni. Presumibilmente le rotture del DNA che intervengono in queste fasi non possono essere riparate abbastanza rapidamente, e gli eventi sintetici e le giustapposizioni precise dei componenti cellulari che hanno luogo durante la mitosi, possono diventare disordinate. Per contro, l’inizio della fase G1 e l’ultima parte della fase S, sono le più resistenti del ciclo cellulare. Sebbene l’irradia-
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
zione sia generalmente più efficace subito prima o durante la mitosi, per i linfociti ciò non avviene. Per ragioni ancora sconosciute queste cellule sono sensibili anche nella fase di riposo, o G0, e dosi adeguate di radiazioni sono seguite dalla lisi dei linfociti7, 18. Nonostante la complessità dei meccanismi subcellulari, gli effetti delle radiazioni sulla risposta immunitaria sono prevedibili e dipendono principalmente dal loro momento di applicazione in relazione all’esposizione degli antigeni. Questo è più facilmente comprensibile quando viene misurata una risposta relativamente semplice (produzione di anticorpo contro un antigene definito). Quando l’antigene viene presentato subito dopo l’irradiazione, la risposta immunitaria è inibita, poiché manca il tempo necessario alla reintegrazione della popolazione delle cellule immunocompetenti prima dell’incontro con l’antigene. Se l’irradiazione viene effettuata nel periodo di massima proliferazione della popolazione di cellule immunocompetenti verso un antigene (subito dopo la somministrazione dell’antigene) la risposta è molto inibita. Tuttavia, se dopo l’irradiazione la stimolazione antigenica viene ritardata sufficientemente così da permettere il recupero dell’integrità dei precursori cellulari, vi sarà un aumento della risposta. Le radiazioni sono efficaci anche se iniziate molto tempo dopo l’esposizione dell’antigene, quando si è formata la popolazione matura di cellule che sintetizzano anticorpi. Le plasmacellule differenziate e presumibilmente i linfociti citotossici sono radio-resistenti. Per un effetto immunosoppressivo ottimale il tempo delle radiazioni deve essere accuratamente pianificato. Le radiazioni hanno avuto un uso limitato nei trapianti clinici. Dopo il trapianto, l’irradiazione dell’organo trapiantato può danneggiare le cellule migrate e produrre effetti aspecifici anti-infiammatori. Sebbene non vi siano prove sull’efficacia di tale misura, in alcuni centri, i trapianti renali vengono irradiati all’insorgere della reazione di rigetto. L’irradiazione corporea totale viene usata come terapia citoriduttiva per preparare i pazienti al trapianto di midollo osseo. In teoria, il trattamento con radiazioni crea spazio nel midollo osseo per permettere l’alloggiamento delle nuove cellule trapiantate. La tossicità è prevedibile. Il ritmo di replicazione delle cellule nella cute e nel tratto gastrointestinale viene influenzato in maniera generalizzata e compaiono nausea, vomito, diarrea ed alterazioni cutanee. I problemi successivi sono probabilmente attribuibili al danno a carico del patrimonio genetico cellulare: ritardo della crescita, deformazioni vertebrali, sterilità, cataratta ed un’aumentata incidenza di cancro.
Farmaci di mantenimento Una regola generale nella gestione dell’immunosoppressione è che nell’immediato periodo dopo trapianto sono necessari maggiori quantità di farmaci, che vengono gradualmente scalati col passare del tempo. Tuttavia un paziente trapiantato raramente rimane libero da terapia anche dopo molti anni. L’attuale prassi terapeutica in un paziente trapiantato è l’immunosoppressione con farmaci per via orale. Prednisone ed azatioprina sono stati usati per molti anni. Agli albori della trapiantologia, tuttavia, era comune il verificarsi di severe complicanze dovute alla terapia ad alte dosi di steroidi. Attualmente sono disponibili molti farmaci, tutti con profili tossici diversi. Le associazioni di diversi farmaci immunosoppressivi con un meccanismo d’azione complementare e talvolta sinergico sono utilizzate nella maggior parte dei pazienti trapiantati, allo scopo di diminuire gli effetti collaterali associati a ciascun farmaco se utilizzato in monoterapia in quantità necessaria a prevenire il rigetto.
Corticosteroidi I corticosteroidi sono i farmaci immunosoppressivi più comunemente usati nella pratica clinica14, 21. I glicocorticoidi possiedono numerosi effetti antinfiammatori, che li rendono potenti immunosoppressori (Fig. 24-17). Nelle prime sei ore dalla somministrazione di steroidi si manifesta un grande decremento dei linfociti nel sangue. La diminuzione dei linfociti nel sangue periferico nell’uomo riflette una ridistribuzione di queste cellule dallo spazio intravascolare verso i depositi linfatici. I linfociti circolanti (all’incirca i due terzi di tutti i linfociti) sono principalmente cellule T, che viaggiano avanti e indietro fra il compartimento intravascolare ed i tessuti linfatici quali la milza, il midollo osseo, il dotto toracico e i linfonodi. I linfociti sessili, che comprendono alcune cellule T e la maggior parte dei linfociti B, sono all’interno del compartimento linfatico. I glicocorticoidi provocano la migrazione delle cellule T circolanti dal compartimento intravascolare ai tessuti linfoidi con minore effetto sulla distribuzione delle cellule B. Il meccanismo della distribuzione linfocitaria è probabilmente dovuto a modificazioni della superficie cellulare che promuove l’adesione cellulare agli endoteli vascolari14,21.
Recettore citoplasmatico STEROIDI CORTICOSURRENALI
IL-2R è un complesso di numerose catene polipeptidiche transmembrana. Sono state identificate 3 catene che legano IL-2R - alfa (CD25, 55 kD), beta (75 kD), e gamma (64 kD). L’associazione non covalente di queste tre catene forma il sito di legame ad alta affinità per IL-2. La catena alfa è presente solo sulle cellule T attivate, un sottogruppo di cellule B attivate e le cellule APC. Il trattamento anticorpale monoclonale anti-CD25 è quindi diretto contro una popolazione minore di cellule arricchite con cellule T attivate dall’antigene. Nel 1998 due nuovi farmaci sono divenuti disponibili con il meccanismo di azione di legare la catena alfa del recettore per IL-2. Si ritiene che questi anticorpi monoclonali, basiliximab e daclizumab, possano prevenire il rigetto legando il recettore di IL –2 senza attivarlo. I due farmaci differiscono poiché daclizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD25, mentre basiliximab è un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD25. L’immunogenicità di queste molecole, come misurato dall’emivita in circolo in vivo e dalla comparsa di anticorpi contro questi farmaci, è significativamente ridotta quando paragonata agli anticorpi monoclonali murini anti-CD25. Studi recenti hanno dimostrato una diminuzione significativa degli episodi di rigetto acuto senza un concomitante aumento delle infezioni o delle neoplasie maligne. Entrambi questi farmaci sono ben tollerati e possono essere somministrati attraverso una via endovenosa periferica. Non vi sono evidenze di sindromi da rilascio di citochine, come riscontrata dopo somministrazione di OKT3, come non si è assistito alla malattia da siero che segue la somministrazione di sieri anti-linfocitari29, 55. Tutti i summenzionati farmaci sono costosi. Tuttavia la comunità dei trapiantologi si sta orientando verso un sempre minore utilizzo di tali farmaci come uso primario. Molte di queste preparazioni di immunoglobuline sono utilizzate invece per la terapia del rigetto acuto.
Legame DNA
Sintesi DNA Sintesi RNA Sintesi proteica Trasporto di membrana Disintegrazione della membrana nucleare
Neutrofilo Chemiotassi Fagocitosi? Stabilità lisosomiale
RIGETTO DELL’ALLOTRAPIANTO
Inibitori del recettore IL-2
Linfocitolisi
Linfociti
Macrofago Chemiotassi Fagocitosi? Stabilità lisosomiale
Figura 24-17. I corticosteroidi esercitano un ruolo importante nell’immunosoppressione dell’allotrapianto. Molti siti d’azione sono stati localizzati sperimentalmente. Questi composti si legano ai recettori citoplasmatici, e questi complessi si combinano col DNA. Non è stato chiarito come questo possa essere messo in relazione alle molteplici sequele degli steroidi elencate in questo schema. Nel complesso adattamento clinico del trapianto non si può determinare se la soppressione primaria dei linfociti sia più importante degli effetti anti-infiammatori sui neutrofili e macrofagi nel determinare il controllo del rigetto dell’allotrapianto. I corticosteroidi comunque mantengono un ruolo significativo nella terapia clinica immunosoppressiva.
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
Un effetto maggiore dei corticosteroidi sembra essere l’inibizione della trascrizione del gene e della secrezione delle citochine (IL1, IL-6 e TNF) da parte dei macrofagi. Inoltre i corticosteroidi sopprimono la produzione delle citochine da parte delle cellule T, che amplificano la risposta dei linfociti e dei macrofagi. Pertanto la produzione di IL-2 e il legame di IL-2 ai suoi recettori viene inibito dai glicocorticoidi. Inoltre i glicocorticoidi bloccano la capacità dei macrofagi di rispondere ai segnali derivati dai linfociti, quali il fattore di inibizione della migrazione (MIF) e il fattore di attivazione dei macrofagi (MAF). Questo potrebbe essere responsabile della marcata inibizione della reazione di ipersensibilità di tipo ritardato osservata dopo somministrazione di questi farmaci. Un ulteriore loro effetto è la soppressione della sintesi delle prostaglandine. I corticosteroidi hanno un effetto scarso-nullo sulla produzione anticorpale. Sono stati chiariti alcuni dei meccanismi molecolari attraverso cui i glicocorticoidi esercitano i loro effetti. Gran parte della loro attività inizia a livello subcellulare per mezzo di recettori ormonali. A differenza dei mediatori polipeptidici con recettori sulla superficie cellulare, gli steroidi si muovono liberamente attraverso la membrana delle cellule per legarsi a recettori nel citoplasma, producendo un complesso steroide-recettore. Tale complesso, in seguito, entra nel nucleo dove si lega al DNA. Nel nucleo esso agisce sul gene promotore per attivare o deprimere parte del genoma e determina la trascrizione di messaggeri RNA-specifici. Pertanto la regolazione di alcune sintesi proteiche viene diminuita ed altre vengono stimolate per effetto dei glicocorticoidi. Nei linfociti, nei monociti, nei neutrofili e negli eosinofili normali dell’uomo sono stati identificati recettori specifici intracitoplasmatici per i glicocorticoidi. Inoltre, sono stati riscontrati diversi gradi di densità di recettori per glicocorticoidi in sottopopolazioni di cellule linfatiche. La sensibilità di una particolare sottopopolazione di linfociti è probabilmente correlata alla relativa densità dei recettori intracitoplasmatici per i corticosteroidi. Tali messaggeri possono inibire il DNA, l’RNA e le sintesi proteiche. Vi possono anche essere effetti sul trasporto del glucosio e degli aminoacidi. L’efficacia del cortisone nel sopprimere il rigetto del trapianto è stata per la prima volta riconosciuta negli anni ’50, per le sue capacità di prolungare la sopravvivenza dei trapianti di cute nei conigli. Nei trapianti d’organo, i corticosteroidi non sono efficaci se usati con intento preventivo in monoterapia, mentre sono efficaci in combinazione con farmaci come l’azatioprina, le mostarde azotate ed ALG. Gli steroidi ad alte dosi sono molto utili clinicamente per trattare il rigetto acuto, ma il loro uso prolungato porta a seri effetti collaterali, quali ipertensione, aumento di peso, ulcere peptiche ed emorragie gastrointestinali, stati euforici della personalità, formazione di cataratta, iperglicemia che può progredire fino al diabete steroideo, pancreatiti, deperimento muscolare ed osteoporosi con necrosi avascolare della testa del femore. La suscettibilità alle infezioni da piogeni o ad infezioni opportunistiche è il risultato diretto della soppressione fagocitica dei macrofagi e dei neutrofili. Le caratteristiche fisionomiche cushingoidi sono i segni esteriori di questi processi indesiderati. Il trapianto clinico, in futuro, beneficerà certamente di metodi più specifici di immunosoppressione e di una diminuzione dei dosaggi di steroidi o del loro non impiego in assoluto.
tutto il periodo di sopravvivenza dell’organo trapiantato per interferire con la risposta del sistema immunitario. AZATIOPRINA
Fino a poco tempo fa l’azatioprina, analogo delle purine, era il farmaco più usato dopo trapianto clinico. L’azatioprina è costituita da 6-mercaptopurina (6-MP) più una catena laterale per proteggere il labile gruppo sulfidrico (Fig. 24-18). Nel fegato la catena laterale viene staccata e si forma il composto attivo 6-MP. Il meccanismo di azione di questi due composti è simile, ma l’azatioprina pare avere il vantaggio di una tossicità di poco inferiore5. 11, 14. Aggiungendo ribosio-S6-fosfato-ribonucleotide è possibile una piena attività metabolica nelle cellule. La somiglianza strutturale di queste molecole all’inosina monofosfato è ovvia, ed il 6-MP-ribonucleotide inibisce gli enzimi che convertono l’inosin-nucleotide in adenosina e guanosina monofosfato (vedi Fig. 24-18). Inoltre la presenza di 6-Mp-ribonucleotide rallenta l’intero processo della biosintesi delle purine mediante l’inibizione della prima fase con un meccanismo di falso feed-back. La somiglianza sterica ai nucleotidi dell’adenosina o della guanina non è sufficiente a permettere una incorporazione significativa di DNA e RNA e la sintesi di false molecole. Il risultato dell’inibizione di questi numerosi enzimi, tuttavia, è il blocco della sintesi cellulare di DNA, di RNA, di alcuni cofattori e di altri nucleotidi attivi. L’attività biologica dell’azatioprina e del 6-MP è maggiore tanto più è richiesta la sintesi di acidi nucleici7, 18. Questi farmaci inibiscono efficacemente lo sviluppo dell’immunità sia umorale che cellulare, interferendo con la differenziazione e la proliferazione dei linfociti sensibili. Quando l’espansione di cellule interamente immunocompetenti è completa, la sintesi degli acidi nucleici è meno importante ed il farmaco è meno efficace. Un ulteriore beneficio dell’azatioprina risiede nel fatto che può anche ridurre la produzione di neutrofili e l’attivazione di macrofagi, effetti che sopprimono le componenti infiammatorie aspecifiche della reazione immunologica. La tossicità dell’azatioprina deriva dall’azione dello stesso metabolita5,14,20. L’effetto più importante è la soppressione midollare, che porta a leucopenia. Può verificarsi anche una tossicità epatica, probabilmente a causa dell’alto ritmo di sintesi dell’RNA effettuata dagli epatociti. Poiché la disfunzione epatica non sembra essere correlata con la dose, il meccanismo responsabile rimane non chiaro. MICOFENOLATO MOFETIL
Il Micofenolato Mofetil (MMF) è un altro immunosoppressore con meccanismo d’azione di inibizione del metabolismo purinico. MMF inibisce l’inosina-monofosfato-deidrogenasi e blocca la proliferazione dei linfociti. MMF blocca la proliferazione durante le fasi terminali del ciclo cellulare. In recenti esperienze, MMF ha sostituito l’a-
Farmaci antiproliferativi I farmaci antiproliferativi inibiscono la piena espressione della risposta immunitaria interferendo con la differenziazione dei linfociti immunocompetenti dopo il confronto con gli alloantigeni5, 20. Essi assomigliano strutturalmente a metaboliti essenziali che, combinandosi con alcune componenti cellulari come il DNA, interferiscono con la funzione molecolare. Gli antimetaboliti del primo gruppo inibiscono gli enzimi che regolano una particolare linea metabolica e vengono incorporati durante la sintesi producendo molecole difettose. Essi comprendono analoghi di purine, pirimidine e dell’acido folico che sono i più efficaci inibitori della proliferazione e differenziazione cellulare. Questi farmaci vengono somministrati al momento del trapianto quando le cellule immunocompetenti sono stimolate per la prima volta, e per
Adenosin monofosfato
Percorso biosintetico della purina
Sintesi di RNA e DNA Inosin monofosfato
6-MP Ribonucleotide
Inibizione del feed-back Guanosin monofosfato
Figura 24-18. I meccanismi d’azione degli anti-metaboliti 6-mercaptopurina (6MP) ed azatioprina sono simili. All’interno delle cellule queste molecole sono convertite in 6-MP ribonucleotide, simile alla configurazione sterica all’inosin-ribonucleotide. Ne consegue una competizione tra queste molecole nelle reazioni tra adenosin-monofosfato e guanosin-monofosfato. Sebbene il nucleotide 6-MP venga poco incorporato, esso inibisce con efficacia gli enzimi coinvolti in questa serie di reazioni con una diminuzione dei precursori disponibili ad essere incorporati nell’RNA e nel DNA. Inoltre il 6-MP rallenta la biosintesi della purina attraverso l’inibizione del feed-back. L’effetto finale del 6-MP e dell’azatioprina è la notevole riduzione della sintesi di RNA e DNA attraverso la loro attività competitiva.
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
zatioprina nella tradizionale triplice terapia immunosoppressiva. Lo studio U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil ha dimostrato che, dopo trapianto renale da donatore cadavere, in tre gruppi di pazienti trattati uno con azatioprina, un altro con MMF 2 g al giorno ed un altro con MMF 3 g al giorno, l’incidenza di rigetto diminuiva dal 38% nel primo gruppo, al 19,8% nel secondo e al 17,5% nel terzo gruppo. Tuttavia il gruppo con dosaggio di 3 g al giorno ha riportato importanti effetti collaterali gastrointestinali. Attualmente la maggior parte dei pazienti trapiantati in trattamento con MMF, riceve 2 g al giorno di farmaco48. I principali effetti collaterali di questo farmaco sono la leucopenia e disturbi gastrointestinali, in particolare diarrea.
e CD8+ maturi nel timo. La ciclosporina è un peptide ciclico (11 aminoacidi, peso molecolare di 1202 daltons). Le proprietà immunosoppressive della ciclosporina sono state scoperte nei topi in cui è in grado di sopprimere la produzione di anticorpi. Altre proprietà comprendono la inibizione in vivo della produzione di cellule che formano anticorpi, inibizione della reazione GVH, del rigetto dei trapianti di cute, del rigetto di tipo ritardato degli allotrapianti di organi solidi e delle reazioni di ipersensibilità ritardata. L’assenza di mieloinibizione è stata il vantaggio principale rispetto agli altri farmaci immunosoppressivi, suggerendo un meccanismo d’azione relativamente specifico per i linfociti20, 28, 47, 52. Altre cellule infiammatorie sono molto meno sensibili ai suoi effetti inibitori. Nelle pratica clinica, la somministrazione profilattica di ciclosporina previene il rigetto dell’allotrapianto e la sindrome GVH. Gli studi sugli effetti della ciclosporina sui linfociti T hanno dimostrato (1) inibizione dei linfociti T che producono IL-2 e dei linfociti T citotossici, (2) inibizione dell’espressione del gene IL-2 nei linfociti T attivati, (3) non inibizione dei linfociti T attivati in risposta all’IL-2 esogena, (4) inibizione dell’attivazione dei linfociti T a riposo in risposta a linfochine alloantigeniche ed esogene, (5) inibizione della produzione di IL-1 e (6) inibizione dell’attivazione mitogena (concanavalina A) dei linfociti T che producono IL-2. Queste risposte dei linfociti T coinvolgono linfociti CD4+ (TH) e/o linfociti CD8+ (T citotossici/suppressor) e l’inibizione sembra avvenire a livello dell’attivazione e forse anche della maturazione delle cellule quiescenti. Nei topi, la maturazione delle cellule T, che avviene nel timo, è significativamente inibita dalla ciclosporina, determinando un aumento di cellule T immature meno reattive.
Cellule T immunosoppressive dirette CICLOSPORINA
La scoperta di Borel, nel 1972, delle proprietà immunosoppressive della ciclosporina, un metabolita fungino estratto dal tolipoclaudium inflatum, ha contribuito enormemente alla rapida crescita e al successo clinico del trapianto di organi, in particolare di cuore, fegato e rene28. Essa rappresenta una classe completamente nuova ed importante di farmaci immunosoppressivi. Molti dei suoi effetti immunosoppressivi selettivi sulle cellule T sembrano essere correlati all’inibizione selettiva dell’attivazione mediata dal TCR (Fig. 24-19). Essa inibisce la produzione di citochine da parte delle cellule TH in vitro e inibisce lo sviluppo dei linfociti CD4+
Trirosinfosfatasi
Proteina G?
Tirosinchinasi
Tirosinchinasi
CAL MODULINA p17
Citoplasma
CAL MODULINA p17
Modulazione dell’attività della calcineurina
p70 S6 chinasi
(altre chinasi/fosfatasi?)
Pro 600 bp
Nucleo
Pori nucleari
Figura 24-19. Trasduzione dei segnali nelle cellule T attivate e i siti (centro della figura) in cui si ritiene che agiscano la ciclosporina (CsA), il tacrolimus (FK-506), il sirolimus (rapamicina [RAP]). La CsA o l’FK-506 legati alle loro rispettive immunofilline (ciclofillina [CYP] o alla proteina legante dell’FK-506 (FKBP), formano complessi pentamerici con la calmodulina e la calcineurina A (CNA) e B. Si ritiene che l’inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina inibisca il trasferimento al nucleo del componente citoplasmatico del fattore nucleare delle cellule T attivate (NF-ATc), necessario per l’attivazione del gene dell’interleuchina 2 (IL-2). La RAP, che anch’essa si lega all’FKBP inibisce la fosforilazione e l’attivazione di una S6 protein-chinasi ribosomiale di 70 kd (p70S6) che normalmente si verifica dopo pochi minuti dall’attivazione della cellula per mezzo dei recettori citochinici. La RAP ha come bersaglio anche altre chinasi (non mostrate nella figura) che sono essenziali per la continuazione del ciclo cellulare (Da Schreier M, Quesniaux VFJ, Baumann G, et al.; Molucular basis of immunosuppression. Transplant Sci 3:185, 1993).
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
Numerosi esperimenti condotti su trapianti di rene e di altri organi solidi hanno dimostrato che la ciclosporina induce una immunosoppressione potente senza mielosoppressione. L’aggiunta di steroidi ha consentito di abbassare il dosaggio della ciclosporina e ha diminuito la nefrotossicità (il principale effetto collaterale del farmaco). L’introduzione della ciclosporina nella pratica clinica nel 1983 ha prodotto un sostanziale miglioramento dei risultati nei trapianti renali da cadavere e ha consentito il successo clinico dei trapianti di cuore e fegato. La ciclosporina è metabolizzata a livello epatico dagli enzimi del citocromo P-450. I farmaci che aumentano o diminuiscono la funzione del citocromo P-450 possono aumentare o diminuire in maniera importante i livelli ematici di ciclosporina. La stretta finestra terapeutica di questi farmaci immunosoppressivi richiede attenzione nella prescrizione. Antibiotici, farmaci anticonvulsivanti e alcuni calcio-antagonisti possono interferire con la sua biodisponibilità, ma è necessario verificare tutte le interazioni possibili prima di prescrivere un nuovo farmaco ad un paziente trapiantato11. I potenziali effetti indesiderati della ciclosporina comprendono la nefrotossicità, l’ipertensione, l’ipercalcemia, l’irsutismo, l’ipertrofia gengivale, tremori ed altre turbe neurologiche, il diabete e un certo grado di epatotossicità. Come per altri farmaci immunosoppressivi, la terapia con ciclosporina aumenta il rischio di infezioni e di neoplasie maligne, ma attraverso la riduzione del fabbisogno di steroidi in genere diminuisce il numero delle infezioni. TACROLIMUS
Tacrolimus (una volta conosciuto come FK 506) è un nuovo potente immunosoppressore isolato nel 1984 in Giappone dal fungo di terra Streptomyces tsukubaensis. È un macrolide con un peso molecolare di 822 daltons. Benché strutturalmente diverso dalla ciclosporina, ha un meccanismo di azione molto simile. Entrambi i farmaci hanno funzione di pro-farmaci. Gli effetti inibenti i linfociti conseguono alla formazione di complessi attivi fra il farmaco e proteine intracellulari affini o immunofilline (ciclofillina, o proteina legante FK 506 [FKBP]) (vedi Fig. 24-19)43. Il complesso farmacoimmunofillina blocca l’attività fosfatasica della calcineurina che è importante nella regolazione della trascrizione del gene IL-247, 52. L’attività di tacrolimus in vitro, tuttavia, è approssimativamente 100 volte maggiore di quella della ciclosporina. Come la ciclosporina, il tacrolimus agisce inibendo (1) l’espressione del gene IL-2 e la produzione di IL-2, (2) la proliferazione cellulare di colture linfocitarie miste, mediata dalle cellule T helper (TH), (3) la generazione di cellule T citotossiche, (4) la comparsa di IL-2R sui linfociti dell’uomo. In vivo tacrolimus prolunga la sopravvivenza di impianti di cute con diversi MHC, di cuore, di rene, di fegato e di piccolo intestino. Tacrolimus è stato approvato per il trattamento del rigetto dei trapianti di fegato. Esso è anche efficace nella terapia “di salvataggio” del rigetto acuto ricorrente dopo allotrapianto renale. Gli effetti collaterali della ciclosporina e di tacrolimus sono simili, ma tacrolimus non provoca irsutismo o ipertrofia gengivale. Può invece causare alopecia e una maggiore incidenza di diabete posttrapianto, se confrontata con la ciclosporina. SIROLIMUS
Come tacrolimus, l’immunosoppressore sperimentale sirolimus (conosciuto anche come rapamicina) è un antibiotico macrolide. Strutturalmente è molto simile al tacrolimus, si lega agli stessi recettori cellulari (FKBP). A differenza di tacrolimus, tuttavia, sirolimus non blocca l’espressione del gene della citochina sulle cellule T, ma inibisce invece il trasferimento dei segnali di IL-2 al nucleo47, 52. Il legame di sirolimus all’FKBP inibisce l’attività della proteinchinasi p70S6, che è essenziale per la fosforilazione ribosomiale e per la continuità del ciclo cellulare. Sirolimus inibisce in modo efficace l’insorgenza di rigetto negli allotrapianti sperimentali. Due altre importanti proprietà di questo farmaco consistono nella sua azione sinergica con la ciclosporina e nella prevenzione della malattia vascolare cronica nei modelli di trapianto su ratto52. La combinazione di sirolimus e ciclosporina a basso dosaggio e l’uso di sirolimus per prevenire il rigetto cronico e l’aterosclerosi costituiscono importanti prospettive di ap-
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plicazione clinica per il futuro. Si stanno effettuando studi clinici per stabilire l’effetto di sirolimus sul rigetto cronico nei riceventi di allotrapianto renale umano. Studi preliminari sull’uomo hanno dimostrato che sirolimus non è nefrotossico; tuttavia in taluni pazienti aumenta i trigliceridi e diminuisce le piastrine.
Eicosanoidi Gli eicosanoidi sono la più numerosa famiglia di mediatori lipidici. Sono prodotti da tutte le cellule dell’uomo, tranne che i linfociti, e possiedono un’ampia gamma di attività biologiche. Con questo termine si intendono i prodotti dell’ossigenazione di acidi grassi polinsaturi a catena lunga, come l’acido linolenico, gli acidi grassi essenziali e composti come le prostaglandine, nelle quali sono incorporati per la loro sintesi. Gli effetti immunomodulatori degli eicosanoidi sono mediati da azioni dirette sulle cellule e indirette sul rilascio del fattore attivante le piastrine, citochine e altre sostanze1. Gli eicosanoidi antirigetto (prostaglandine [PG] E2 e PGD2) inibiscono la proliferazione di cellule T attraverso l’inibizione di IL1, IL-2, e l’espressione degli antigeni MHC di Classe II sui macrofagi. Altri eicosanoidi pro-rigetto (trombossano A2, leucotriene [LT] BI4 [LTB4], LTC4 e LTD4) aumentano la proliferazione dei linfociti T. Le indagini sono ancora in fase preliminare ma sembrano promettenti, e le potenziali applicazioni cliniche per controllare o prevenire il rigetto attraverso questi farmaci necessitano ancora di ulteriori studi.
Immunosoppressione locale Un approccio per ridurre gli effetti collaterali generali e farmacospecifici dell’immunosoppressione è l’uso di sistemi di somministrazione loco-regionale dei farmaci per agire selettivamente sull’organo trapiantato. Approcci sperimentali di questo tipo comprendono l’infusione intrarteriosa, pompe per infusione impiantabili, matrici a rilascio controllato, bastoncini di polimeri impregnati di farmaco, liposomi, applicazioni locali (pelle o cornea), ed inalazione per aerosol (polmone). Questi metodi preverrebbero il rigetto, riducendo la tossicità sistemica, nei cani e roditori e costituiscono un campo di ricerca per la futura applicazione clinica. Maggiori dettagli su quest’argomento sono riportati altrove19.
Possibili regimi immunosoppressivi In passato, la terapia immunosoppressiva è stata gestita secondo rigidi schemi mentali. La maggior parte dei pazienti trapiantati ha ricevuto ALG o OKT3 come farmaco induttivo, seguiti da ciclosporina, azatioprina e prednisone come terapia di mantenimento. I nuovi farmaci attualmente disponibili permettono di adattare meglio l’immunosoppressione alla situazione clinica del paziente trapiantato. Benché la tolleranza, pazienti cioè liberi da terapie, sia il principale obiettivo a lungo termine della trapiantologia, l’aggiunta di nuove risorse all’armamentario farmacologico ha ridotto l’incidenza di rigetto acuto dell’allotrapianto riducendo al contempo gli effetti collaterali per il singolo paziente e quindi la sua “compliance”. Una giovane donna con grave irsutismo può nutrire seri dubbi sul proseguire la terapia con ciclosporina; sostituire, in questo caso, la ciclosporina con tacrolimus potrebbe essere l’opzione più appropriata. Un ricevente con risorse finanziarie inadeguate potrebbe essere mantenuto in terapia con azatioprina e prednisone piuttosto che col più costoso MMF. Si sta vivendo un’era in cui l’immunosoppressione viene aggiustata sulle esigenze cliniche di ogni singolo paziente. Grande importanza viene data al tentativo di limitare o eliminare l’uso dei corticosteroidi dopo trapianto d’organo12, 46, 50.
Il paziente con trapianto di rene A causa dell’alto costo e dell’aumentato rischio di infezione e di neoplasie maligne, la terapia induttiva viene usata poco frequentemente
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
dopo trapianto renale da donatore vivente. L‘incidenza di un episodio di rigetto acuto è più bassa rispetto ad un allotrapianto da donatore cadavere. È minore anche la probabilità di sviluppare una “ripresa” ritardata della funzione dell’organo trapiantato, evenienza che viene associata ad episodi di rigetto acuto cellulare. Questi pazienti vengono trattati inizialmente con un triplice regime immunosopressivo di ciclosporina o tacrolimus combinati a prednisone e azatioprina o MMF. I pazienti trapiantati da donatore cadavere che manifestano una ritardata ripresa del graft sono il gruppo che più frequentemente riceve un farmaco induttivo come un inibitore del recettore per IL-2 (basiliximab o daclizumab), un siero antitimocita, o OKT3. Questi riceventi vengono trattati con una triplice immunosoppressione con un inibitore della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), MMF e prednisone. Il motivo principale per non utilizzare MMF in tutti i riceventi è semplicemente il costo. Sono in corso studi per valutare la durata appropriata della terapia con MMF. Variazioni di terapia sono complesse quando si diminuiscono gli steroidi a causa dell’insorgenza di effetti indesiderati; alcuni Centri ritengono che l’elevato costo e gli effetti tossici possano giustificare la sospensione della ciclosporina. La sospensione di ulteriori farmaci aumenta il rischio di rigetto acuto12.
Paziente con trapianto di pancreas I regimi immunosoppressivi dopo trapianto pancreatico sono meno soggetti a variazioni a causa della maggior difficoltà di diagnosticare il rigetto. La maggior parte dei Centri impiega una terapia induttiva ed una terapia di mantenimento a lungo termine basata su un inibitore della calcineurina, MMF e prednisone, con rimozione del prednisone se non intercorrono episodi di rigetto12.
Paziente con trapianto di fegato I farmaci induttivi sono raramente usati dopo trapianto di fegato. Tacrolimus è generalmente preferito alla ciclosporina nei trapiantati di fegato. Secondo l’opinione di alcuni Centri, MMF può essere usato come terapia iniziale con prednisone, ma a lungo termine la maggior parte dei Centri utilizza in monoterapia un inibitore della calcineurina, obiettivo questo che si vorrebbe raggiungere anche per gli altri trapianti.
Paziente con trapianto di organi toracici A causa delle severe conseguenze del rigetto dopo trapianto polmonare o cardiaco, è pratica comune ricorrere a farmaci induttivi seguiti da una triplice terapia. Alcuni Centri adottano una politica di riduzione dello steroide per limitare la gravità della malattia aterosclerotica dopo trapianto cardiaco50.
Trattamento del rigetto acuto Benché ci sia un grande dibattito riguardo l’uso dei farmaci più appropriati e la durata del trattamento nella terapia del rigetto acuto, vi è consenso nel considerare l’importanza di una diagnosi tempestiva, solitamente bioptica. La terapia viene stabilita in relazione al grado del rigetto. Un rigetto di grado lieve viene generalmente trattato con alte dosi di metilprednisolone con o senza aggiunta di prednisone per via orale. Un rigetto di grado moderato/severo viene trattato con siero antitimocita (cavallo o coniglio) o con anticorpi monoclonali OKT3. La profilassi per il CMV con ganciclovir viene spesso somministrata dopo la terapia di un rigetto acuto. Trattamenti di episodi ripetuti di rigetto acuto ricorrente aumentano il rischio sia di infezioni che di tumori, in particolare malattie linfoproliferative post-trapianto. La terapia antirigetto è ad elevato costo. Il successo del trattamento del rigetto è molto importante, poiché un rigetto acuto trattato non adeguatamente è una della cause principali di rigetto cronico e successiva perdita dell’organo12. Il rigetto cronico resta la prima causa di perdita dell’organo dopo il primo anno. Anche con una perfetta “compliance” da parte del paziente, vi è una incidenza di insuccesso che varia per tutti gli organi trapiantati. Ad esempio, anche se una certa percentuale di organi trapiantati viene persa nel periodo perioperatorio, solo il 65% dei cuori è funzionante a 5 anni, il 64% dei reni e il 61% dei fegati. Ciò è il risultato di un controllo del rigetto cronico non an-
cora paragonabile a quello del rigetto acuto da parte dei farmaci immunosoppressivi oggi disponibili.
XENOTRAPIANTO Vi è una grave carenza di organi per trapianto rispetto alla domanda. Circa 70.000 potenziali riceventi sono attualmente iscritti alla lista d’attesa per trapianto d’organo. Molti più pazienti potrebbero beneficiare del trapianto, ma data l’attuale scarsità d’organi disponibili, non vengono inseriti in una lista di attesa. Dal 1990, circa il 30% dei pazienti candidati al trapianto di cuore è deceduto durante l’attesa di un organo. Esperti in questo campo hanno concluso che l’offerta di organi umani non riuscirà mai a coprire la domanda. Attualmente, si contano circa 6.000 donazioni da cadavere ogni anno. Questo numero è lievemente aumentato negli anni grazie al reclutamento di donatori più anziani, ma purtroppo è arrivato ad un “plateau”. Questa carenza alimenta l’interesse dei ricercatori verso lo xenotrapianto, argomento peraltro ancora molto controverso. L’uso di donatori non umani rappresenta una delle possibilità di espandere il pool di organi disponibili. Tuttavia, i meccanismi della xenoreattività sono diversi dai meccanismi della alloreattività, ed il rigetto che si sviluppa è molto violento. Il principale ostacolo all’applicazione dello xenotrapianto è la presenza di anticorpi naturali preformati. Gli anticorpi naturali IgM si sviluppano contro frazioni molecolari di carboidrati del non-self così come avviene per la compatibilità ABO. La quantità di questi anticorpi naturali è ridotta quanto più le specie sono vicine, come tra uomo e scimpanzé. Questi anticorpi naturali mediano il rigetto iperacuto che classicamente consegue al trapianto tra specie diverse. La maggior parte di anticorpi naturali è diretta contro frazioni molecolari glucidiche di alfa-galattosio3, 4. La specie animale prescelta per un possibile xenotrapianto nell’uomo è il maiale, a causa della taglia e della larga disponibilità. Il maiale è inoltre indicato perché potenzialmente meno a rischio di trasmettere zoonosi rispetto ai primati. Il rigetto xenogenico iperacuto presenta diverse similitudini con il rigetto iperacuto dopo allotrapianto con organo ABO incompatibile. Questa reazione dipende dall’attivazione del complemento e dalla successiva coagulazione intravasale ed aggregazione piastrinica. A differenza dell’allotrapianto, la possibilità di limitare o controllare l’attivazione del complemento non è realizzabile. Nell’uomo è presente un fattore di accelerato decadimento del complemento (CD59) che limita il danno indotto dal complemento stesso. Nelle cellule di maiale, il CD59 non è espresso. Stanno emergendo strategie nelle quali vengono somministrati i fattori solubili come il CD59 umano e i recettori del complemento con lo scopo di limitare lo sviluppo del rigetto iperacuto3, 4. Una volta superato il rigetto iperacuto complemento-mediato con la somministrazione degli agenti inibenti solubili, il problema che si pone in successione è rappresentato dal rigetto ritardato dello xenotrapianto. Modelli sperimentali di inibizione del sistema complementare permettono di studiare il rigetto ritardato dello xenotrapianto. Questa forma di rigetto vede coinvolte sia le cellule NK che i macrofagi come mediatori del processo infiammatorio. Le cellule NK vengono attivate per la mancanza delle molecole MHC del self che hanno azione inibente la funzione delle cellule NK stesse. Le cellule NK attivate secernono citochine, come TNF e IFN-γ, che attivano e reclutano i macrofagi1, 3, 4, 33.
TOLLERANZA Premesse storiche L’obiettivo più ambito in campo trapiantologico è l’induzione di tolleranza e la eliminazione della terapia immunosoppressiva. Anche se la tolleranza può essere acquisita nei piccoli animali, è molto difficile realizzarla nell’uomo. Ciò nonostante, rari episodi di non responsività verso l’allotrapianto si sono verificati in alcuni pazienti che hanno interrotto, per svariati motivi, la terapia immunosoppressiva. Inoltre, alcuni pazienti hanno interrotto la terapia farmacologica a seguito dell’accettazione di un allotrapianto renale dopo un trapianto di midollo osseo, dallo stesso donatore vivente, per leucemia. Gli attuali progressi delle conoscenze di immuno-
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
logia molecolare e cellulare e delle basi di induzione di tolleranza nell’animale da esperimento, costituiscono incoraggianti promesse per un futuro sviluppo clinico. La tolleranza del trapianto è antigene-specifica. Essa è il risultato di precedenti esposizioni all’antigene e non dipende dalla continua somministrazione di farmaci immunosoppressivi non antigene-specifici. Nel 1953, uno studio di Billingham e colleghi7 dimostrò la tolleranza donatore-specifica acquisita. Essi condussero storici esperimenti di trapianto crociato di cute tra vitelli gemelli Freemartin. I vitelli Freemartin sono gemelli geneticamente differenti che hanno in comune la placenta. Billingham e colleghi7 osservarono un’accettazione del trapianto, contrariamente alle aspettative di un rigetto del trapianto di cute, in quanto animali geneticamente differenti. Questo risultato fu spiegato da Owen secondo cui i vitelli Freemartin condividendo la placenta sono chimere per gli eritrociti40. I ricercatori, a questo punto, proseguirono i loro studi e dimostrarono che dopo infusione di cellule del midollo osseo da un donatore ad un feto di topo, potevano trasferire la tolleranza acquisita al ricevente. Un trapianto di cute dallo stesso donatore di midollo osseo veniva accettato a tempo indefinito. In questo caso la tolleranza è donatorespecifica, poiché se viene trapiantata cute da una terza parte, questa viene sistematicamente rigettata7. L’insegnamento che deriva da questo esperimento è che la tolleranza acquisita è dovuta alla non competenza immunologica del ricevente e non a modificazioni biologiche del tessuto trapiantato.
Meccanismi Metodi affidabili e non tossici sono necessari per indurre tolleranza al fine di superare i problemi legati al rigetto cronico e alla tossicità dell’immunosoppressione. Potenziali metodi di induzione della tolleranza negli adulti includono (1) protocolli di deplezione cellulare tramite irradiazione (irradiazione corporea totale o TLI) o tramite anticorpi monoclonali51; (2) l’utilizzo di midollo osseo allogenico; (3) la combinazione di (1) e (2); (4) una terapia mirata su molecole di superficie cellulare (ad esempio uso di anti-CD4) o di anticorpi monoclonali diretti verso le molecole di adesione intercellulare; (5) terapia con farmaci immunosoppressivi (ad esempio rapamicina o ciclosporina); e (6) trasfusioni di sangue donatore-specifiche combinate con farmaci o terapia anticorpale monoclonale. Le ipotesi principali proposte come meccanismi cellulari di induzione di tolleranza al trapianto sono la delezione clonale (morte cellulare per cellule T-reattive contro il donatore) e l’anergia clonale (inattivazione funzionale senza morte cellulare). La delezione clonale dei linfociti antigene-reattivi avviene sia a livello timico che in periferia. L’anergia clonale dei linfociti si ottiene con la sola presenza del segnale antigenico senza segnali costimolatori o meccanismi soppressori. I meccanismi soppressori coinvolgono cellule regolatorie anti-idiotipiche contro l’idiotipo TCR dei linfociti T responsivi, cellule veto (o citochine inibenti), come il Tumor Growth Factor-beta (TGF-β). Deve ancora essere stabilito se la delezione clonale e l’anergia clonale siano fasi di uno stesso processo di interazione tra le cellule T oppure costituiscano due vie indipendenti prodotte dall’esposizione a differenti stimoli tollerogenici in diverse condizioni. Il sistema immunitario di un individuo può non rispondere ad un particolare antigene, nonostante la presenza di linfociti normalmente responsivi. Le cellule normalmente responsive possono essere inibite da altri meccanismi come le cellule “suppressor”. Perciò ogni combinazione di delezione o inattivazione delle cellule T e B potrebbe portare all’incapacità del sistema immune di rispondere ad un’antigene.
Anticorpi monoclonali Un altro obiettivo della ricerca nel campo della terapia immunosoppressiva è quello di raggiungere benefici a lungo termine con una terapia di breve durata. Una varietà di anticorpi monoclonali per molecole di superficie cellulare, in particolare anti-CD4+, utilizzati da soli o in combinazione con ciclosporina o TLI, induce tolleranza nei roditori34, 51, 56, 57. Lo sviluppo di anticorpi monoclonali che possono indurre tolleranza immunologica senza causare una deplezione dei linfociti T CD4+, ha riportato interesse versi gli anticorpi
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monoclonali non citolitici impiegati coll’intento di riprogrammare il sistema immunitario nell’autoimmunità e nei trapianti. I meccanismi coinvolti nell’induzione della tolleranza e nel suo mantenimento sono oggetto di dibattito. In numerosi modelli di trapianto allogenico (cuore, cute midollo osseo), si è potuto dimostrare che gli anticorpi anti-CD4 (+-CD8) sono in grado di bloccare il fenomeno di rigetto e al contempo stimolare selettivamente lo sviluppo di cellule T regolatorie (TH1 e TH2 responsivi). Questa stimolazione dei CD4+ stabilisce un legame tra soppressione e tolleranza. In questi modelli, le cellule T che non sono mai state esposte ad anticorpi anti-CD4 divengono tolleranti agli antigeni trapiantati rimanendo a contatto con l’antigene nel microambiente delle cellule T regolatorie56. Oltre agli anticorpi monoclonali anti-CD4, l’uso di anticorpi diretti contro molecole di adesione, altre molecole presenti sulle cellule T o sulle APC, potrebbero rappresentare ulteriori possibilità di induzione di tolleranza31. Anticorpi monoclonali contro varie molecole di superficie cellulare, come CD11a, CD40L, CD25, CD3, CD28, B7 e CTLA4-Ig, hanno dimostrato una capacità di induzione di tolleranza31.
Sieri antilinfocitari associati a trapianto di midollo osseo L’induzione di tolleranza al trapianto, con una combinazione di siero antilinfocitario e infusione di midollo osseo del donatore, è stata documentata in topi, cani e scimmie. Si pensa che a seguito di tali atti terapeutici, l’induzione di tolleranza avvenga per l’intervento di cellule regolatorie (cellula veto o “suppressor”) infuse con il midollo osseo. La differenziazione di queste cellule può essere facilitata da appropriati fattori di crescita, come i fattori stimolanti i granulociti e i macrofagi ed IL3. In uno studio condotto sull’uomo da Barber e colleghi,6 venne praticata la trasfusione di midollo osseo donatore-specifico una settimana dopo il trattamento con ALG in pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore cadavere. Questi pazienti hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi tradizionali - ciclosporina, prednisone e azatioprina e ad alcuni di loro è stata somministrata anche ciclofosfamide al momento dell’infusione di cellule del midollo osseo. Anche se il numero di rigetti e la funzionalità renale sono risultati uguali a quelli di una popolazione di controllo, la sopravvivenza dell’organo ad 1 anno è migliorata significativamente.
Cellule suppressor ed induzione della tolleranza Le cellule “suppressor” sono implicate in diversi modelli sperimentali di induzione della tolleranza8, 44. L’esistenza di linfociti T “suppressor” dopo trapianto, può essere dimostrata dal trasferimento adottivo di tolleranza da riceventi di allotrapianto trattati con ciclosporina. Non è stato possibile, tuttavia, dimostrare che la ciclosporina possa indurre una effettiva tolleranza dopo trapianto nell’uomo. Negli animali da esperimento, una trasfusione di sangue donatore-specifica prima del trapianto induce una non-risposta immune associata a inibizione della produzione di IL-2 e la differenziazione di cellule suppressor. La trasfusione di sangue donatore-specifica associata a ciclosporina si è dimostrata in grado di ridurre la risposta immune e migliorare la sopravvivenza del graft.
Iniezione intratimica di cellule donatore-specifiche Nel ratto, l’iniezione intratimica di tessuto allogenico, come cellule insulari pancreatiche o glomeruli renali, è in grado di indurre la tolleranza verso successivi allotrapianti di cellule insulari o reni. Si è ipotizzato che la delezione clonale, l’anergia e le cellule T “suppressor” costituiscano i meccanismi di base di questo processo.
Chimerismo di cellule ematopoietiche e tolleranza La forma più duratura di tolleranza donatore-specifica è quella associata al chimerismo della cellula staminale emopoietica. La TLI, sommata all’infusione del midollo osseo del donatore in topi adulti, può determinare l’induzione di tolleranza. La prima associazione tra chi-
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IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI
merismo e tolleranza è stata osservata nei vitelli Freemartin, negli anni ’40, da Owen: la placenta condivisa tra i vitelli gemelli permette lo scambio di cellule staminali ematopoietiche. Benché geneticamente diversi, questi vitelli accettano trapianti di cute dall’altro gemello. Billingham e colleghi7 dimostrarono che questa induzione attiva di tolleranza verso antigeni del donatore era dovuta a cellule staminali emopoietiche del midollo osseo del donatore presenti nel ricevente. Da qui in avanti si dimostrò che il chimerismo era associato a tolleranza nei topi, maiali, ratti, primati e umani. Fino a poco tempo fa, il rischio di un trapianto di midollo osseo convenzionale era troppo elevato per programmare tentativi di induzione di tolleranza in campo clinico. Sono comunque stati fatti progressi nell’applicazione clinica del chimerismo con cellule staminali ematopoietiche, nel tentativo di rendere la tolleranza una realtà clinica. La infusione nei topi di midollo osseo singenico ed allogenico impoveriti delle cellule T (preconizzata da Ildstad e Sachs) determina la produzione di un chimerismo misto ematopoietico ed una tolleranza donatore-specifica verso i trapianti di cute. Di grande importanza il dato che è sufficiente l’1% di chimerismo di cellule del donatore per garantire una efficace tolleranza per delezione clonale; ciò è stata la premessa per sviluppare tecniche di infusione midollare parziale coll’intento di instaurare un chimerismo misto. Più recentemente è stato dimostrato che preparazioni non letali di anticorpi monoclonali anti-linfociti T, ciclofosfamide, ALG e tacrolimus più una TBI subletale e trapianto di midollo del donatore sono in grado di indurre la tolleranza nei topi. I recenti progressi nella preparazione del midollo e dell’ingegneria genetica nei trapianti midollari applicati con l’intento di diminuire i problemi della malattia GVH, hanno aumentato l’interesse verso questo campo di ricerca57a.
Infusione di midollo osseo senza terapia citoriduttiva Starzl e colleghi49 hanno osservato uno stato chimerico duraturo, con presenza di cellule del donatore, in pazienti trapiantati immunosoppressi con schemi terapeutici convenzionali. Il potenziamento del chimerismo naturale tramite infusione di midollo osseo del donatore al momento del trapianto è stato studiato in pazienti che non hanno ricevuto alcun tipo di terapia citoriduttiva. Questa procedura si è dimostrata sicura e efficace nell’aumentare il chimerismo, ma il chimerismo non si è ancora tradotto in una tolleranza donatore-specifica efficace17.
CONCLUSIONI La capacità di approfondire sempre più le conoscenze della complessa risposta immune si accompagna ai continui progressi delle terapie immunosoppressive. Sono disponibili opzioni farmacologiche sempre più ampie. Il mondo della trapiantologia è orientato verso l’obiettivo finale della tolleranza, quando gli allotrapianti e, forse, gli xenotrapianti saranno accettati dall’uomo senza il bisogno di farmaci immunosoppressivi non specifici.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997. Questo è un testo di immunologia conciso e ben illustrato. DeMattos AM, Olyaei AJ, Bennett WM: Pharmacology of immunosuppressive medications used in renal diseases and transplantation. Am J Kidney Dis 28:631-667, 1996. In questo articolo vengono trattati i principali effetti collaterali dei farmaci immunosoppressivi attualmente in uso. Fishman JA, Rubin RH: Infection in organ transplant recipients. N Engl J Med 338:1741-1751, 1998. In questo articolo vengono riportati i principali fattori di rischio infettivo, i patogeni di più frequente e più raro riscontro e la profilassi ed il trattamento delle infezioni nei pazienti trapiantati. Halloran PF, Melk A, Barth C: Rethinking chronic allograft rejection nephropathy: The concept of accelerated senescence. J Am Soc Nephrol 10:167-181, 1999. Halloran presenta il nuovo paradigma di studio per il rigetto cronico. Weissman IL: Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: Barries and opportunities. Science 287:1442-1446, 2000. Questo articolo è interamente dedicato alla ricerca sulle cellule staminali.
BIBLIOGRAFIA
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI E IMMUNOSOPPRESSIONE
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CAPITOLO 25
Luigi Rainero Fassati Giovanni Paone
TRAPIANTO RENALE Selezione e gestione del ricevente Tentativi di ridurre una marcata risposta specifica Interventi chirurgici pre-trapianto Selezione e gestione del donatore vivente Selezione e gestione del donatore cadavere Xenotrapianto (interspecie) Operazione sul ricevente Gestione post-trapianto Immunosoppressione Rigetto Malattie ricorrenti nel rene trapiantato Complicanze del trapianto di rene Risultati del trapianto di rene TRAPIANTO DI FEGATO Indicazioni per il trapianto di fegato
Clyde F. Barker • Kenneth L. Brayman • James F. Markmann • Ali Naji • Kim M. Olthoff • Abraham Shaked
Trapianto degli organi addominali Malattie trattabili con trapianto di fegato Selezione del paziente e considerazioni preoperatorie Gestione del donatore e chirurgia Tecnica del ricevente Trapianto di fegato segmentario e lobare Difficoltà e complicanze operatorie Gestione post-trapianto Conseguenze immunologiche del trapianto di fegato Risultati a distanza TRAPIANTO DI PANCREAS Indicazioni al trapianto di pancreas e selezione dei pazienti Selezione e trattamento del donatore Intervento sul donatore Preparazione su banco del pancreas del donatore per trapianto
I primi tentativi di trapianto di organo furono fatti durante la prima decade del ventesimo secolo. Dal momento che venivano usati animali come donatori per questi primi trapianti clinici essi funzionarono per poco tempo o addirittura non funzionarono affatto124. Comunque le promesse terapeutiche dei trapianti allogenici divennero evidenti anche dagli esperimenti sugli animali eseguiti durante la stessa decade da Alexis Carrel che trapiantò con successo reni e altri organi negli animali utilizzando questo modello per sviluppare le moderne tecniche di anastomosi vascolare chirurgica. Questo lavoro molto brillante lo portò al premio Nobel nel 1912 ma era così avanti rispetto al suo tempo che non è stato seguito da alcun’altra ricerca clinica per altri 40 anni. Finché agli inizi degli anni ’50 Medawar fornì una dettagliata descrizione del rigetto e la scoperta con Billin-
Intervento sul ricevente Fattori biologici che influenzano il risultato del trapianto di pancreas Rigetto Complicanze del trapianto di pancreas Risultati del trapianto di pancreas Sommario TRAPIANTO DELLE INSULE PANCREATICHE ISOLATE Acquisizioni ottenute dal trapianto sperimentale di insule pancreatiche Trapianto clinico di insule TRAPIANTO DI INTESTINO Risultati CONSIDERAZIONI SOCIO-ECONOMICHE ED ETICHE
gham e Brent che esso poteva essere prevenuto nel ratto mediante la tolleranza. A questo punto i chirurghi furono stimolati a riprendere le ricerche sul trapianto renale umano. Il lavoro di Medawar fu premiato con il Nobel nel 1960. Alcuni tentativi di trapianto clinico che seguirono furono tecnicamente un successo ma, in assenza di una scoperta di terapia immunosoppressiva, tutti i trapianti renali furono distrutti dal rigetto. Comunque ebbero successo i trapianti di rene fra due gemelli identici di cui il primo fu eseguito nel 1954 da Murray a Boston. Alla fine degli anni ’50 il rigetto fu per la prima volta limitato in alcuni pazienti da Murray a Boston e da Hamburger a Parigi mediante l’uso dell’irradiazione su tutto il corpo del ricevente. Murray più tardi (1990) ricevette il premio Nobel per il suo ruolo in questi studi pionieristici. Quando all’inizio degli anni ’60
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
furono disponibili alcune terapie immunsoppressive, la sopravvivenza più lunga dell’allotrapianto divenne più comune anche se non ancora significativa. I progressi nella tipizzazione, nella terapia immunosoppressiva, nella preservazione degli organi e l’accumulo di esperienze in campo clinico portò gradualmente a un miglioramento dei risultati del trapianto che ora permette frequentemente di ottenere con successo la sostituzione non solo dei reni non più funzionanti ma anche degli altri organi vitali. Questo capitolo descrive il trapianto degli organi addominali (rene, fegato, pancreas, piccolo intestino). Poiché il rene fu il primo organo a essere trapiantato su vasta scala l’esperienza acquisita nel programma di trapianto renale è stata la base per la maggior parte della gestione corrente anche dei trapianti di altri organi. Per questo, si tratterà prima del trapianto di rene; in questa sezione sono contenuti diversi argomenti che sono anche di notevole importanza per tutti gli altri trapianti d’organo – istocompatibilità, immunosoppressione, gestione del donatore cadavere, e possibilità dello xenotrapianto.
TRAPIANTO DI RENE Selezione e gestione del ricevente Indicazioni Le tre condizioni che più comunemente portano all’insufficienza renale e che sono trattate con il trapianto di rene sono: il diabete mellito insulino-dipendente, la glomerulonefrite, e la nefrosclerosi con ipertensione. Queste tre forme patologiche costituiscono circa il 60% del totale delle indicazioni26. Altre importanti cause di trapianto sono: il rene policistico, la malattia di Alport, la nefropatia immunoglobulinica (Ig)A, il lupus eritematoso sistemico, la nefrosclerosi, la nefrite interstiziale, la pielonefrite, e la patologia ostruttiva delle vie escretrici renali. Negli afro-americani la nefrosclerosi ipertensiva è la causa più comune di tutte le insufficienze renali. I migliori riceventi sono rappresentati da individui giovani la cui insufficienza renale non è dovuta a una malattia sistemica che danneggerà il rene trapiantato o porterà a morte per cause extrarenali. I pazienti con insufficienza renale terminale hanno tre opzioni per la terapia della loro insufficienza renale: l’emodialisi, la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, o il trapianto. La scelta deve essere fatta sul calcolo del rischio/beneficio. Dal momento che si è visto che il trapianto dà risultati migliori rispetto alla dialisi cronica, le indicazioni al trapianto si sono allargate. Una controindicazione assoluta al trapianto di rene rimane l’infezione o il tumore maligno che non può essere asportato perché la terapia immunosoppressiva favorisce sia la crescita microbica sia quella tumorale. Altrettanto controindicato è trapiantare un paziente che non abbia compliance perché è necessaria una scrupolosa osservanza della terapia immunosoppressiva. Controindicazioni sono anche rappresentate dall’età avanzata e da severe malattie cardiovascolari come la coronaropatia o la sclerosi aorto-iliaca. Comunque, anche in pazienti di questo tipo i rischi di una dialisi prolungata nel tempo sono quanto meno gravi come il trapianto. Di conseguenza, dal momento che i progressi nella terapia postoperatoria e nell’immunosoppressione sono stati notevoli molti pazienti che prima non sarebbero stati giudicati idonei al trapianto ora lo sono. Per esempio, i diabetici, una volta considerati pazienti con scarse possibilità di successo vanno sicuramente meglio con il trapianto che con la dialisi. Infatti, la sopravvivenza riportata per l’organo e per il paziente è ugualmente buona nel diabetico come negli altri pazienti mentre la sopravvivenza in dialisi cronica è inferiore al 20% a 5 anni26. Anche i pazienti con malattie nelle quali il rene trapiantato potrebbe alla fine essere danneggiato dalla ricorrenza della malattia (per es. il lupus erythematosus, la cistinuria, l’amiloidosi, il diabete e alcune forme di glomerulonefrite) sono spesso curate meglio dal trapianto che dalla dialisi. Davvero gli attuali risultati del trapianto sono favorevoli all’applicazione di tale terapia virtualmente in qualsiasi paziente con insufficienza renale terminale. Non solo la qualità della vita è di gran lunga migliore con il trapianto che con la dialisi ma dal momento che la mortalità dei pazienti nel primo anno dopo il trapianto è attualmente inferiore al 5% anche la sopravvivenza è superiore. Sfortunatamente comunque l’insufficiente disponibilità di donatori costringe molti candidati ideali al trapianto a rimanere in dia-
lisi cronica. Infatti, il numero dei pazienti in lista d’attesa per trapianto di rene aumenta più rapidamente di quello dei trapianti di rene fatti ogni anno26.
Valutazione e preparazione del ricevente La valutazione del candidato a trapianto di rene, in aggiunta agli esami standard, deve comprendere il dosaggio del titolo anticorpale CMV; la creatinina clearance; l’esame ematochimico per la sifilide, l’HIV, l’HBV, l’HCV, la valutazione delle paratiroidi; il profilo coagulatorio; il PAP test; la tipizzazione della istocompatibilità ABO; la valutazione urologia (compresa una cistouretrografia retrograda in pazienti selezionati per valutare eventuali ostruzioni e reflusso); la valutazione gastroenterologica (se ci sono riferimenti di ulcera, diverticolite o altri sintomi); e la valutazione psichiatrica. Il momento più adatto per eseguire il trapianto è difficile da stabilire perché la progressione della malattia renale è variabile da caso a caso e non è giustificato anticipare i tempi e sottoporre il paziente ai rischi del trapianto. Comunque, la dialisi o il trapianto devono essere messi in atto non appena compaiono i segni dell’uremia, così come la pericardite, l’insufficienza cardiaca, una grave anemia, l’osteodistrofia e la neuropatia perché altrimenti queste complicazioni potrebbero diventare irreversibili. Anche quando si rende disponibile il donatore per il trapianto spesso è necessario che il ricevente sia sottoposto a una dialisi preoperatoria, magari anche breve, per ottimizzare le condizioni generali del paziente (nutrizione, bilancio elettrolitico, e profilo coagulatorio). Grande attenzione deve essere rivolta alla eradicazione di tutte le infezioni comprese quelle del tratto urinario, dei polmoni, dei denti, e della pelle (specialmente in quelle parti dove si dovrà fare l’incisione chirurgica). Poiché sono comuni le complicazioni cardiovascolari come una causa di mortalità posttrapianto, deve essere attentamente valutata e ottimizzata la condizione cardiovascolare del malato. Nei pazienti anziani e diabetici questa valutazione può aver bisogno di test da sforzo, cateterismo cardiaco, o anche by-pass aorto-coronarico prima del trapianto.
Istocompatibilità, tipizzazione e cross-match Nonostante ci siano diversi pareri riguardo al significato dei tests di istocompatibilità per la selezione di donatori non consanguinei la sua importanza è comunque fuori discussione per la selezione e l’ottimizzazione della scelta del donatore nell’ambito familiare. Indipendentemente dalla fonte del donatore la compatibilità dei gruppi ABO e la negatività del cross-match leucocitario sono obbligatori. GRUPPI SANGUIGNI ABO
Dal momento che la maggior parte degli antigeni dei gruppi sanguigni non sono espressi dai leucociti umani si credeva inizialmente che essi potessero non essere importanti nei meccanismi di rigetto dopo trapianto. Comunque, l’esperienza clinica e sperimentale dimostrarono presto che la funzione degli antigeni ABO è altrettanto importante come quella degli antigeni di istocompatibilità. Negli animali, una precedente esposizione a eritrociti da donatore incompatibile ha provocato rigetto accelerato degli innesti di pelle da donatori dello stesso gruppo sanguigno. In tempi più recenti del trapianto renale si è notato che l’incompatibilità ABO porta spesso a rigetto acuto o iperacuto, un risultato coerente con il ruolo della compatibilità gruppo-ematica. A causa della scarsità di donatori e di notizie di qualche successo con i trapianti ABO incompatibili di fegato e di cuore è stato fatto qualche tentativo di rompere la barriera ABO anche per i trapianti di rene. È possibile un trapianto con buon esito nei riceventi di gruppo O o B che ricevono il rene da donatori A2 (che hanno un minor numero di antigeni A sulle loro cellule rispetto ai donatori A1). Qualche trapianto riuscito è anche stato riportato nei pazienti in cui le isoagglutinine ABO sono state rimosse da plasmaferesi o immunoassorbimento. Poiché le isoagglutinine alla fine riappaiono e il risultato a distanza di questi trapianti appare inferiore, la maggior parte dei Centri non adotta questa strategia. Comunque è un approccio da tener presente soprattutto per permettere l’utilizzazione di donatori viventi con incompatibilità ABO nella famiglia. Un lavoro su 67 trapianti
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
di rene eseguiti con donatori ABO incompatibili indica che il 75% di questi trapianti può sopravvivere oltre i 6 anni198. CROSS-MATCH LINFOCITOTOSSICO
La sensibilizzazione all’antigene leucocitario umano (HLA), indicato dalla presenza degli anticorpi linfocitotossici nel siero del ricevente, può comparire in corso di gravidanza, di trasfusioni ematiche o prima del trapianto. La presenza di anticorpi reattivi del donatore, determinata dalla incubazione del siero del ricevente con le cellule del donatore in presenza del complemento (cross-match positivo), è una controindicazione al trapianto renale per la sua frequente associazione col rigetto iperacuto del rene trapiantato. Il siero di pazienti che aspettano il trapianto renale da donatore cadavere viene periodicamente testato con un gruppo di donatori selezionati tipizzati HLA. La mancata reattività del siero dei pazienti verso questo gruppo indica un’alta probabilità di ottenere un donatore con compatibilità di cross-match, mentre la reazione del siero di questi pazienti verso il gruppo di cellule del donatore riduce questa possibilità. Il numero di pazienti ipersensibilizzati nella maggior parte delle liste d’attesa sta aumentando dal momento che sempre meno pazienti di questo tipo ricevono un trapianto e quindi gli individui iperimmunizzati rimangono in lista d’attesa e quelli per i quali fallisce il trapianto di rene (spesso iperimmunizzati) vengono rimessi in lista. Un trapianto con esito favorevole può essere ottenuto nonostante la positività di certi tipi di cross-match, un risultato questo che permette il trapianto di alcuni pazienti apparentemente iperimmunizzati199. Per esempio gli anticorpi linfocitotossici non causano rigetto. In alcuni pazienti, i titoli degli anticorpi linfocitotossici bona fide diminuiscono e scompaiono col tempo. Nel passato era una pratica comune raccogliere il siero dal periodo di picco della sensiblizzazione per usarlo più tardi per il cross-match e, se era trovato positivo, non si faceva il trapianto anche se l’attuale siero era negativo. Diversi studi riportano attualmente che un cross-match positivo usando un siero del periodo di picco potrebbe essere utilizzato con un minimo rischio di rigetto iperacuto se l’attuale siero è negativo. Le condizioni che permettono il trapianto di rene con un siero “storico” ma con un cross-match attualmente negativo non sono ben chiare. La maggioranza dei Centri ha bisogno di un certo intervallo (da 1 a 12 mesi) tra l’ultimo siero positivo e il trapianto. Esistono delle controversie sull’uso di alcuni metodi più sensibili per il cross-match come l’antiglobulina e la citometria a flusso in quanto essi potrebbero escludere donatori che invece potrebbero essere usati con successo. In aggiunta, la rilevanza clinica di cross-match positivi verso i linfociti B (specialmente a freddo) e quelli causati solamente dagli anticorpi IgM è discutibile. Sono anche stati fatti tentativi per definire il ruolo degli anticorpi contro gli antigeni minori specifici (non HLA). Per esempio, è evidente che gli anticorpi reattivi sulle cellule endoteliali vascolari possono danneggiare il trapianto. Per rendere possibile il trapianto di pazienti iperimmunizzati sono stati sperimentati vari metodi di rimozione dell’anticorpo citotossico (compresi il drenaggio del dotto toracico, l’irradiazione totale del sistema linfatico e la plasmaferesi). Poiché nessuna di queste metodiche ha ancora raggiunto una estesa validità il problema dell’aumento dei pazienti iperimmunizzati in lista d’attesa rimane estremamente serio.
Tentativi di ridurre una marcata risposta specifica Trasfusioni di sangue Nelle prime due decadi del trapianto di rene le trasfusioni erano evitate quando possibile per ridurre al minimo la formazione degli anticorpi linfocitotossici che avrebbero potuto escludere i pazienti dal trapianto o danneggiare il trapianto stesso. Comunque nel 1973, Opelz e collaboratori fecero la sorprendente scoperta in uno studio di sopravvivenza multicentrico che la sopravvivenza del trapianto di rene era migliore del 10 o 15% nei pazienti trasfusi rispetto a quelli non trasfusi. In seguito a ciò ci fu una politica di trasfusioni pre-trapianto che portò a un sostanziale progresso del risultato dei trapianti di rene nella successiva decade. Le ragioni del vantaggio di questo “effetto trasfusionale” rimasero comunque poco chiare. Alcuni pensarono che le trasfusioni potevano semplicemente evitare ai malati “altamente responsivi” di essere
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trapiantati dal momento che venivano sensibilizzati ed avevano un cross-match positivo verso tutti i donatori disponibili lasciando così che i reni andassero ai pazienti “poco responsivi” che rimanevano cross-match negativi nonostante le trasfusioni e potevano avere un trapianto con esito favorevole non però legato alle trasfusioni sanguigne. Un’altra possibile spiegazione era che le trasfusioni avevano un vero effetto immunosoppressivo mediato dall’induzione dei linfociti T soppressori o aumentando gli anticorpi. Con il miglioramento della sopravvivenza del graft che si verificò quando divenne disponibile la ciclosporina nel 1984 quale nuovo agente immunosoppressore fu messa in discussione la necessità delle trasfusioni di sangue. Per qualche anno, ci fu disaccordo sull’utilità o meno che i pazienti trattati con ciclosporina facessero trasfusioni ma nei seguenti 5-6 anni risultò chiaro che quale che fosse il meccanismo delle trasfusioni non si notava più perché i pazienti andavano tutti meglio. In seguito a questa constatazione e al rischio di trasmettere infezioni con le trasfusioni (HIV e epatite) o di sensibilizzare i pazienti verso possibili donatori le trasfusioni pre-trapianto sono state abbandonate nella maggior parte dei Centri.
Condizionamento con il midollo osseo Nonostante le trasfusioni ematiche pre-trapianto siano ora praticate raramente, è nato un crescente interesse nel condizionamento dei riceventi con il midollo osseo prelevato dal donatore di organi. Nonostante questa procedura possa agire con lo stesso (inspiegabile) meccanismo delle trasfusioni di sangue, un’aggiunta razionale potrebbe essere la capacità che ha il midollo osseo di proliferare e il potenziale per un persistente microchimerismo. Per molti anni, gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione di midollo osseo è un metodo molto efficace di condizionamento dei riceventi. Nel 1950 Billingham, Brent e Medawar trovarono che il midollo osseo era ideale per indurre una tolleranza immunologica acquisita donatore-specifica14. Monaco122 più tardi scoprì che il midollo osseo del donatore facilitava la sopravvivenza degli innesti di pelle nei roditori adulti se combinato con una breve somministrazione di siero antilinfocitario. Nel 1987 Barber e Diethelm iniziarono una studio randomizzato nel quale era somministrato midollo osseo criopreservato del donatore in decima e in quattordicesima giornata dopo trapianto di fegato a riceventi che erano trattati con siero antilinfocitario e altri agenti immunosoppressivi standard. Poiché era diminuita l’incidenza da rigetto acuto i primi risultati furono incoraggianti. Comunque, al tempo in cui lo studio si concluse nel 1995 il miglioramento della sopravvivenza a lungo termine del paziente e del trapianto era meno evidente e non si era comunque riusciti a prevenire il rigetto cronico4. Rimane ancora da chiarire se i trapianti di rene trattati con midollo osseo del donatore sono favoriti contro il rigetto cronico nonostante diversi gruppi stiano attivamente studiando questo problema125.
Interventi chirurgici pre-trapianto Qualsiasi ricostruzione si renda necessaria sul tratto urinario deve essere eseguita prima del trapianto (per es. lisi delle valvole dell’uretra posteriore, resezione transuretrale di un’ipertrofia prostatica che crea ostacoli al deflusso). La vescica propria del paziente deve essere usata per l’ureteroneocistostomia anche se c’è bisogno della ricostruzione di vesciche atrofiche o dell’aumento di capacità di una vescica piccola mediante ileocecocistoplastica. Un’attenta intermittente cateterizzazione di una vescica neurologica 3 o 4 volte al giorno dopo trapianto è preferibile all’uso di un condotto intestinale. Nell’assenza di qualsiasi altra possibile strategia il condotto ileale deve essere preparato almeno 6-7 settimane prima del trapianto per evitare il rischio di infezioni. La nefrectomia bilaterale del ricevente era una volta una pratica di routine basata sul ragionamento che, anche se l’urina era sterile, i reni pielonefritici comunque costituivano con la loro presenza un pericoloso focolaio di infezione e inoltre che i reni glomerulonefritici, se lasciati in sede, sarebbero stati uno stimolo per una distruzione autoimmune del trapianto. Poiché però non si riuscì mai a convalidare scientificamente questa ipotesi, la nefrectomia blaterale attualmente è praticata solo in casi speciali come l’infezione recidivante delle vie urinarie (specialmente in presenza di calcoli, reflusso, o stenosi), l’ipertensione incontrollabile, la proteinuria massiva, i tumori
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bilaterali dei reni e i reni policistici soprattutto se sono causa di sanguinamento o infezione. La splenectomia era una volta applicata su larga scala sull’empirica base di un suo effetto aspecifico immunosoppressivo. Un vasto studio randomizzato indicò alla fine che questa procedura migliorava modestamente l’immediata sopravvivenza dell’organo, ma non quella tardiva188.
Selezione e gestione del donatore vivente Per il futuro ricevente ci sono più vantaggi se si rende disponibile un donatore vivente – che evita il disagio, le spese e i rischi di una prolungata dialisi – mentre si aspetta il donatore cadavere. Anche la morbidità post-trapianto è diminuita essendo più bassa la possibilità di una necrosi tubulare acuta (ATN) o di crisi di rigetto precoce. Da quando è arrivata in commercio la terapia con ciclosporina i risultati a breve termine dei trapianti da cadavere sono diventati del tutto simili a quelli del donatore vivente. Tuttavia, a causa della migliore istocompatibilità i risultati a lungo termine dei donatori viventi consanguinei rimangono superiori a quelli da donatore cadavere. Per questo, la maggior parte delle Autorità è convinta che il ricorso al donatore vivente sia ancora giustificato e negli Stati Uniti, essi rappresentano circa il 30% di tutti i trapianti renali.
Considerazioni sull’istocompatbilità nella selezione dei donatori viventi Gli antigeni HLA sono prodotti genici di alleli su un numero di loci vicini sul braccio corto del cromosoma 6 nell’uomo. Almeno 6 HLAs (A, B, C, DQ, DP, DR) sono stati ben definiti e l’esistenza di numerosi altri è stata dedotta dagli studi familiari e dai riscontri immunochimici. L’estremo polimorfismo del sistema HLA che costituisce la base delle infinite variazioni genetiche della specie umana, gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della immunorisposta. I prodotti genici dell’HLA-A, B e C sono riferiti alla classe I di maggior istocompatibilità (MHC) antigene, e i prodotti della regione D sono antigene di classe II MHC. Gli antigeni di classe I MHC sono espressi sulle cellule nucleate e possono essere evidenziati usando sieri linfocitotossici. Gli antigeni di classe II MHC sono importanti nella presentazione antigenica e sono espressi sui linfociti B, sulle cellule dendritiche, sull’endotelio e sulle cellule T attivate. Gli antigeni HLA sono ereditati come alleli codominanti e, a causa della loro relativamente bassa frequenza ricombinante, i geni HLA sono di solito ereditati in blocco da ciascun genitore. Nelle famiglie l’eredità dell’HLA, che è di grande importanza per la riuscita del trapianto, può essere determinata sierologicamente e finisce dentro quattro differenti combinazioni di aplotipi. Ciascun gemello ha il 25% di possibilità di essere HLA identico che significa avere ereditato lo stesso cromosoma 6 (aplotipo) da ciascun parente, 50% di possibilità di dividere un aplotipo e 25% di possibilità di non dividere alcun aplotipo. La donazione da genitore a figlio coinvolge sempre l’identità di un aplotipo. L’importanza di tipizzare gli antigeni HLA nella selezione del donatore vivente per trapianto di rene è ormai codificata. Ci si possono aspettare eccellenti risultati di sopravvivenza del rene a lunga distanza >95% quando donatore vivente e ricevente hanno un HLA identico. Ci sono invece più basse probabilità di sopravvivenza con la compatibilità di uno o nessun aplotipo. Nonostante questo però i trapianti da donatori viventi anche non compatibili hanno un risultato decisamente migliore rispetto a quelli da donatore cadavere26. RISCHIO DEL DONATORE VIVENTE
Nonostante il maggior vantaggio del donatore vivente l’uso è giustificato solo se sono minimi i rischi che corre il donatore. Tuttavia è assolutamente necessario far presente con molta chiarezza questi rischi al donatore. In più c’è anche il disagio e la morbidità associati con qualsiasi operazione. La mortalità operatoria è circa dello 0,05%. La grande attenzione verso questa se pur piccola mortalità ha condotto alla politica di accettare come donatori solo individui di età compresa fra i 18 e i 55 anni in perfette condizioni di salute. Poiché si tende ora ad estendere i limiti di età del donatore in molti Centri diventa ancora più importante fare una severa selezione per evitare rischi inaccettabili.
Ovviamente il donatore deve avere due reni normali come confermato dai normali esami standard che dimostrano una buona funzione renale, l’urografia e l’arteriografia. La risonanza magnetica sostituisce attualmente in molti Centri l’arteriografia. Questo esame comporta minimi rischi per il donatore anche se c’è lo svantaggio che certe piccole arterie renali accessorie potrebbero non essere visibili. Nonostante la conoscenza che la nefrectomia unilaterale è seguita da ipertrofia compensatoria del rene rimasto bisogna che sia garantita una funzione renale pressoché normale e una normale spettanza di vita a lunga distanza nei donatori viventi. Questo concetto è basato sulla constatazione che l’asportazione di tessuto renale in un modello sperimentale di ratto porta a iperfiltrazione da parte del tessuto renale rimanente e alla fine a deterioramento funzionale dell’organo dovuto a sclerosi. Dieci anni dopo nefrectomia alcuni donatori umani hanno anche dimostrato proteinuria e ipertensione ma la maggior parte degli studi non ha mai potuto confermare questo dato130. Forse l’assicurazione più evidente che le sequele postoperatorie nel lungo termine sono prive di significato è rappresentata dal fatto che il 98% delle compagnie di assicurazione non chiede alcun aumento del premio di assicurazione sulla vita per tutti i loro clienti sani che hanno donato un rene. L’identificazione di un donatore nell’ambito del gruppo familiare è basata preferibilmente su fattori di istocompatibilità, anche se la selezione di un donatore meno compatibile da parte di un membro della famiglia che si vuole proporre deve essere rispettata. È importante che il potenziale candidato sia protetto dalla pressione sulla donazione contro la sua volontà specialmente se è un minore. Comunque, la maggior parte dei membri della famiglia che hanno fatto una donazione volontaria ha avuto un profondo beneficio psicologico dal loro gesto. DONATORI VIVENTI CONSANGUINEI
Fino a poco tempo fa i donatori volontari non apparentati erano esclusi dalla donazione perché si riteneva che i risultati non fossero abbastanza vantaggiosi in paragone a quelli dei donatori cadaveri e dunque non fosse giusto far correre il rischio al donatore. Il miglioramento della sopravvivenza nei trapianti di rene con donatore non consanguineo, trattato con ciclosporina e la scarsità di donatori cadaveri hanno determinato un riesame del precedente concetto. Sicuramente l’uso di un donatore a pagamento è fuori legge mentre l’uso di un donatore non apparentato geneticamente ma apparentato dal punto di vista affettivo (specialmente le mogli) viene ora considerato da molti Centri come accettabile e, dal il 1991 al 1997 sono stati fatti 1911 trapianti di rene da vivente negli Stati Uniti (circa il 10% di tutti i trapianti di rene e il 2,7% di tutti i trapianti). Questi trapianti hanno sorprendentemente una buona sopravvivenza del graft (89% a un anno e 72% a cinque anni) riportata dall’UNOS che è significativamente migliore rispetto alla sopravvivenza da donatore cadavere. In considerazione della critica carenza di donatori l’uso di questa donazione da vivente non consanguineo è invocato da molti gruppi anche se rimane comunque oggetto di discussione etica. TECNICA DELLA NEFRECTOMIA DEL DONATORE VIVENTE
Se è possibile si deve scegliere il rene sinistro perché la vena renale più lunga facilita l’operazione sul ricevente. Comunque, se l’arteriografia dimostra arterie renali multiple da un lato deve essere scelto il rene con una singola arteria per facilitare le anastomosi. Si usa un’incisione lombare. Dopo aver inciso la fascia di Gerota vengono mobilizzati la grande curvatura del rene e il polo superiore e così si espongono le strutture ilari. Dal lato sinistro devono essere legate le vene surrenali e genitali in modo da poter usare la vena renale in tutta la sua lunghezza. Bisogna evitare di fare eccessiva trazione sull’arteria renale perché questa causa spasmo e diminuisce la perfusione del rene con possibile compromissione precoce della sua funzione. L’uretere deve essere mobilizzato con tutto il suo supporto vascolare e un generoso quantitativo di tessuto periureterale. Esso deve essere sezionato vicino alla vescica dopo averne legata l’estremità distale. Se il donatore è ben idratato bisogna che si veda l’urina uscire dal moncone prossimale dell’uretere. Si possono usare mannitolo e furosemide che si dimostrano molto utili nel favorire la diuresi. A questo punto, si deve far attenzione a coordinare bene l’operazione sul donatore con quella del ricevente (che è praticata nello stesso tempo da un altro team).
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
Quando i vasi iliaci del ricevente sono preparati, l’arteria renale del donatore e la vena sono legate e clampate in questo ordine. Si incannula l’arteria renale e attraverso di essa, si fa defluire una soluzione di preservazione a 4 °C. Poi il rene è immerso in un catino di soluzione fredda per proteggerlo durante il breve intervallo prima del trapianto. I vasi del donatore sono anastomizzati e la ferita è chiusa senza drenaggio. Questa via tradizionale di chirurgia aperta per ottenere i reni dal donatore vivente si è dimostrata efficace e sicura. Inoltre, la sopravvivenza del graft nel ricevente è superiore a quella ottenuta usando donatori cadaveri. Nonostante questi vantaggi la donazione da vivente soddisfa solamente il 30% di tutti i trapianti renali eseguiti negli USA. Una delle ragioni è la riluttanza di un eventuale donatore a sottomettersi agli inconvenienti e al disagio della procedura che può risultare in un ricovero ospedaliero prolungato e in una convalescenza abbastanza lunga o in una ritardata ripresa della normale attività fisica. Inoltre, anche se molto raramente nella chirurgia aperta (circa 1 su 10.000) non si possono escludere complicazioni come la suppurazione della ferita o il dolore cronico. NEFRECTOMIA LAPAROSCOPICA
Nel tentativo di rendere la procedura più accettabile e più gradevole per il donatore riducendone la morbidità, diversi gruppi hanno studiato la possibilità di asportare il rene per via mini-invasiva. L’approccio laparoscopico fu impiegato per la prima volta per la nefrectomia del donatore nel 1995 da Ratner e collaboratori156. La più vasta esperienza con questa tecnica è quella ottenuta all’Università del Maryland dove i risultati di più di 300 nefrectomie laparoscopiche indica che in mani esperte la procedure è sicura e dà luogo a organi di alta qualità52. I donatori che si sottopongono all’operazione laparoscopica hanno una degenza più breve in Ospedale (2,2 giorni contro i 4,5), un calo di antidolorifici per via parenterale nel decorso postoperatorio e un più rapido ritorno all’attività lavorativa (15,9 giorni contro 51,5). Per quanto riguarda la morbidità operatoria di un certo rilievo essa può essere considerata simile a quella della nefrectomia per via tradizionale. C’è strato un incremento nelle complicazioni precoci ureterali ma questo non ha avuto nessun impatto sui risultati a lungo termine. Anche la funzione del rene prelevato per via laparoscopica è stata paragonata a quella dell’organo ottenuto con nefrectomia tradizionale. Nonostante qualche precoce (tra i 7 e i 30 giorni) malfunzionamento renale fosse evidente nei reni asportati per via laparoscopica, la funzione a lungo termine di questi era uguale o addirittura superiore a quella ottenuta seguendo l’approccio convenzionale149. Nonostante questi risultati incoraggianti rimangono aperti alcuni problemi circa la tecnica laparoscopica. Primo, il numero di casi finora eseguiti è scarso e troppo pochi Centri hanno adottato questa tecnica per poter trarre dei paragoni conclusivi nei confronti della chirurgia aperta. Secondo, la rimozione per via laparoscopica dei reni destri è problematica e usata assai raramente. La vena renale destra più corta e più stretta complica la procedura specialmente perché l’apparecchio per lo stappler usato per tranciare il vaso la accorcia ulteriormente di 1-1,5 cm. Questi impedimenti alla nefrectomia destra potrebbero portare alla decisione di utilizzare il rene sinistro che per altre ragioni come le arterie renali multiple potrebbe essere sub ottimale. Comunque il progressivo aumento dell’approccio laparoscopico in molti Centri appare giustificato sulla base dei risultati preliminari. Quanto poi questa tecnica possa contribuire all’espansione del numero dei donatori viventi rimane ancora da verificare.
Selezione e gestione del donatore cadavere In assenza di un donatore vivente consanguineo la donazione del rene da cadavere è un’alternativa soddisfacente. Nella maggior parte delle Nazioni l’accettazione del concetto di morte cerebrale permette l’asportazione di organi dai donatori a cuore battente e i reni da cadavere contribuiscono per circa il 75% dei trapianti. Dal momento che i risultati dei trapianti con reni prelevati da donatori cadavere continuano a migliorare per merito dell’immunosoppressione, l’unica giustificazione valida per usare il donatore vivente potrebbe essere la scarsità di reni da cadavere. Comunque, al momento, i risultati (specialmente nel lungo termine) sono migliori utilizzando il donatore vivente. La scarsità di reni da cadavere è forse la causa più importante del mancato sviluppo dei trapianti. Nonostante che negli Stati Uniti sia
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stata usata dovunque la legge che consente la rimozione degli organi come atto di donazione, pochi reni di cadavere sono attualmente prelevati solo sulla base della carta dei donatori senza il permesso di un parente. Solo circa la metà dei cittadini americani ha dato il consenso alla donazione degli organi e in effetti si prelevano gli organi da meno del 20% dei possibili donatori. Negli USA è stato stimato che solamente circa 20.000 pazienti in morte cerebrale per anno sono donatori accettabili. Comunque, nel 1997 furono fatti solamente 8.848 trapianti di rene da cadavere e questo numero è rimasto pressoché invariato negli ultimi anni per arrivare addirittura a 8.289 nel 1993. Un modesto incremento si ottenne anche utilizzando i donatori “marginali” superando il concetto che i risultati potessero essere compromessi dall’età avanzata del donatore, da una massa renale inadeguata, da un’aumentata sensibilizzazione o scarsa qualità dei reni, da un danno dovuto a tossicità da farmaci, dall’ischemia, o dal rigetto. Nel frattempo la lista d’attesa continua ad allungarsi per tutti gli organi in modo sproporzionato rispetto a quelli prelevati. L’aumento di giorni del tempo di attesa per un trapianto renale da cadavere è passato dai 400 del 1988 ai 950 nel 1997. La scarsità di donatori è ugualmente grave anche in Europa. È importante che in prima istanza il potenziale donatore sia identificato dagli internisti, dai neurochirurghi o dalle infermiere della Rianimazione. Il personale addetto al prelievo (che abitualmente fa parte di una squadra regionale) interviene per aiutare a ottenere il permesso dai familiari e coordinare l’asportazione e la distribuzione degli organi utilizzabili. Il donatore cadavere ottimale è rappresentato da un soggetto fino a poco prima sano, di età variabile da 3 a 65 anni che ha avuto un trauma cranico mortale o un accidente cerebrovascolare. Devono essere raccolti con attenzione la storia clinica, l’esame fisico e i test di laboratorio per scoprire se ci sono eventuali controindicazioni alla donazione dell’organo come la presenza di infezioni generalizzate (comprese quelle occulte tipo HIV, HBV e HCV) o alto rischio per queste infezioni (come l’uso endovenoso di droghe) tumori tranne quelli cerebrali non metastatizzanti, malattie conosciute di rene, ipertensione o arteriosclerosi avanzata. I donatori sopra i 65 anni possono qualche volta essere utilizzati ma l’alta possibilità di malattie vascolari rende il loro uso meno possibile. Il ricorso al trapianto di rene bilaterale è stato proposto per salvaguardare i donatori vecchi di rene con una massa di nefroni sub ottimale che altrimenti dovrebbero essere scartati. Anche l’utilizzazione di reni dei bambini è possibile ma ci sono degli aspetti tecnici da considerare e potrebbe esserci la necessità di impiantare tutti e due i reni in un singolo ricevente, una procedura questa che si associa con una maggiore possibilità di complicanze tecniche. L’uso dei donatori cadavere tocca problemi etici e legali per la definizione della morte cerebrale. Alla necessità di trapianto non deve mai essere permesso di utilizzare i pazienti che hanno anche una minima possibilità di sopravvivere e la dichiarazione di morte, di cui sempre sono responsabili i medici o i neurologi che curano il paziente, deve sempre essere pienamente compresa e sottoscritta dalla famiglia. Per eliminare qualsiasi conflitto di interesse l’équipe del trapianto non deve mai essere coinvolta nella cura del donatore o con decisioni che riguardano la prognosi o la terapia. I criteri comunemente accettati per la morte cerebrale includono due esami nell’Ospedale ad almeno 12 ore di distanza da quando il neurologo o il neurochirurgo ha documentato la perdita di funzione dell’intero cervello. Questa perdita è documentata dall’assenza di risposta agli stimoli dolorosi o di qualsiasi movimento fatta eccezione per i rilessi spinali. La perdita della funzione del cervello è documentata dalla fissità pupillare, dall’assenza di riflesso corneale, oculo-vestibolare e oculo-cefalico, perdita del riflesso rotuleo e assenza di movimenti o di respiro spontaneo dopo che è stato staccato tre minuti dal respiratore. Questo test si fa soltanto dopo che altri criteri hanno documentato l’assenza di funzione cerebrale. La dichiarazione della morte cerebrale può essere accorciata a 6 ore se viene fatto un tracciato elettroencefalografico che conferma la diagnosi. La stretta aderenza a questi criteri può essere notificata per esempio, la conferma elettroencefalografica non è richiesta per dichiarare la morte cerebrale in presenza di un’angiografia che evidenzia la completa assenza di flusso sanguigno al cervello. L’uso della TAC cerebrale, per documentare l’assenza di flusso cerebrale è anche un criterio accettabile di valutazione della morte cerebrale78. La diagnosi di morte cerebrale non deve essere fatta alla presenza di una severa ipotermia, di una marcata ipovolemia o di alti livelli di farmaci antidepressivi come i barbiturici
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
perché questi farmaci possono dar luogo a un encefalogramma piatto che però è reversibile.
Pretrattamento del donatore Una procedura interessante che è stata consigliata ma non accettata su larga cala è il pretrattamento del donatore con una terapia immunosoppressiva – una strategia che può essere utilizzata solamente per il donatore cadavere. Il razionale è che le cellule interstiziali di origine ematopoietica normalmente presenti nell’organo trapiantato (cellule passeggere) contribuiscono grandemente alla immunogenicità del graft e che la loro rimozione porta vantaggio. I risultati contrastanti ottenuti con il pretrattamento dei donatori con medicine come il metilprednisolone, la ciclofosfamide o la ciclosporina confermano il fatto che le cellule passeggere circolanti non sono l’unica fonte di antigeni del trapianto nei trapianti di rene. Un’altra importante fonte di antigeni è anche rappresentata dalle cellule dendritiche interstiziali e da quelle vascolari endoteliali che non possono essere rimosse. È intuitivo che più si riesce a eradicare le cellule passeggere con trattamenti potenti e prolungati sul donatore o trattamenti sul rene isolato tanto più vantaggioso sarà l’effetto. Comunque, l’attenzione corrente è fissata sulla possibilità dei vantaggi che si possono ottenere utilizzando una strategia completamente opposta e cioè la migrazione delle cellule passeggere. Questo è basato su recenti studi di Starzl e Zinkernagel che in molti individui trapiantati con successo da molti anni hanno riscontrato cellule linfoidi del donatore (specialmente cellule dendritiche) nella pelle, nel timo e nel cervello. Rimane da vedere se queste cellule sono la causa del trapianto dell’organo o semplicemente si associano ad esso. Diversi studi stanno procedendo per pretrattare i riceventi con le cellule del midollo osseo del donatore.
Considerazioni sull’HLA nella selezione del donatore cadavere Sebbene il beneficio di tipizzare gli antigeni HLA-A e B nella selezione del donatore consanguineo sia ormai ben definita rimane tuttavia controverso il suo valore per il donatore cadavere. Per molti anni gli studi dei Centri Europei hanno indicato che la tipizzazione ha un effetto benefico. Non solo c’era una differenza significativa tra i graft con buona tipizzazione e quelli invece senza nessuna correlazione per l’HLA-A e B ma anche che i miglioramenti nel risultato potevano essere messi in relazione con l’estensione della compatibilità. Il valore della tipizzazione HLA-A e B è stata confermata da alcuni studi nordamericani ma non da altri. Il beneficio della tipizzazione sembra più sicuro a lunga distanza piuttosto che a breve termine. Diverse possibili spiegazioni sono state adottate per spiegare le differenze tra i risultati americani e quelli europei come la maggiore eterogenicità genetica della popolazione americana e l’uniformità della tipizzazione tissutale che in Europa è fatta soltanto in alcuni laboratori selezionati e molto esperti dell’Euro Transplant. Sia in Europa che negli Stati Uniti la tipizzazione di classe II (HLA-DR) sembra essere più vantaggiosa della tipizzazione di classe I200. Nonostante ciò qualcuno, specialmente in USA, crede che il miglioramento di sopravvivenza nei pazienti trapiantati di rene trattati con ciclosporina o altri agenti ancora più nuovi come il Tacrolimo e il Micofenolato Mofetil (MMF) sia molto più importante della tipizzazione HLA. Appare chiaro che la tipizzazione è ancora importante nella selezione dei donatori per quei pazienti che hanno già subito un precedente trapianto. Anche negli USA i benefici della tipizzazione degli antigeni sono ora ritenuti vantaggiosi per il trapianto di rene al punto da essere adottati dall’UNOS su base nazionale. Se poi una minore compatibilità tissutale sia importante è controverso (soprattutto dopo l’introduzione della ciclosporina e di altri farmaci immunosoppressori) e costituisce il punto nodale di cambiare il sistema di allocazione dell’UNOS per i donatori cadaveri che è correntemente basato sulla tipizzazione HLA. Due analisi sui risultati di più di 30.000 trapianti renali sono arrivati a conclusioni opposte. Takemoto e coll. hanno notato che la tipizzazione HLA e il successo del trapianto erano correlati mentre Held e coll.70, che hanno preso in considerazione altri fattori di rischio hanno trovato che c’era poco beneficio e hanno stabilito che il danno ischemico necessario per la distribuzione in campo nazionale del rene prelevato annullava il vantaggio della tipizzazio-
ne tissutale. Secondo i loro calcoli la distribuzione nazionale potrebbe aumentare la sopravvivenza soltanto del 2%. Essi inoltre hanno notato che i reni da donatori viventi (e quindi con un’ischemia breve) completamente positivi alla tipizzazione hanno una sopravvivenza a un anno del 94%, mentre gli stessi reni da cadavere hanno soltanto il 77% di sopravvivenza a un anno. Una possibilità interessante è che la tipizzazione del DNA permetterebbe una tipizzazione più adeguata e una correlazione più stretta che non la tipizzazione sierologica in rapporto al successo dei trapianti da cadavere140.
Tecnica operatoria per il donatore cadavere Dopo la dichiarazione di morte cerebrale il donatore è trasportato in camera operatoria e mantenuto in condizioni ottimali di respiro e di circolo per tutto il tempo dell’intervento. Prima e durante l’operazione è spesso necessario somministrare abbondanti quantità di liquido in vena a causa del diabete insipido o riequilibrare il volume ematico che potrebbe essere stato alterato durante i tentativi di diminuire nel periodo pre-mortale l’edema cerebrale e raggiungere la guarigione neurologica. Prima che fosse esteso il trapianto di altri organi oltre il rene la tecnica della nefrectomia del cadavere era del tutto simile a quella del donatore vivente. Da quando però è diventato routinario il prelievo multiorgano la seguente tecnica di perfusione in situ e di dissezione in blocco è evoluta (Fig. 25-1). La cavità peritoneale è sezionata lungo una linea mediana che di solito si estende fino alla fossetta soprasternale per facilitare il prelievo del cuore, polmoni e fegato. Dopo aver esplorato tutta la cavità addominale per escludere la presenza di un tumore non sospettato, il piccolo intestino viene retratto e il peritoneo posteriore è inciso sulla linea mediana su fino al legamento di Treitz per esporre l’aorta e la vena cava inferiore. La riflessione peritoneale attorno al cieco è incisa per permettere la visualizzazione del retroperitoneo. Mediante retrazione del duodeno e del pancreas verso l’alto sono esposte l’aorta prossimale e la vena cava. Seguendo la dissezione delle strutture vascolari degli organi extrarenali (fegato, pancreas, cuore, polmoni) l’aorta e la vena cava sono sezionate subito al di sopra delle loro biforcazioni iliache dopo che una cannula è stata inserita per la perfusione retrograda in situ. La scoagulazione è ottenuta mediante eparina endovenosa e l’aorta è clampata prossimalmente (all’arco aortico per l’asportazione del cuore e sopra l’asse celiaco per l’asportazione del fegato e del pancreas e subito sopra le arterie renali se si procede alla sola asportazione dei reni), e si inizia l’infusione di soluzione di preservazione fredda (4°) attraverso la cannula aortica con simultaneo deflusso del sangue attraverso la cannula cavale. I reni, che rapidamente diventano pallidi e freddi, sono a questo punto mobilizzati stando attenti a non danneggiare le strutture ilari o gli ureteri. L’aorta e la vena cava sezionate distalmente sono mobilizzate dal basso verso l’alto sezionando i vasi lombari tra clips e l’aorta è sezionata al di sopra delle arterie renali. L’intero blocco di reni, ureteri, aorta e vena cava sono poi messi in un catino di soluzione fredda dove si procede a una cauta dissezione dei vasi renali. I reni sono successivamente separati mediante sezione della vena cava e dell’aorta e sono posti in sacchetti con liquido freddo per permettere che sia fatta la selezione, la tipizzazione tissutale e il trasporto. Successivamente è fatta anche la “chirurgia di banco” per un’accurata dissezione dei vasi renali e dell’uretere sempre in condizioni ipotermiche subito prima del trapianto.
Preservazione dei reni prelevati da cadavere Ci sono due metodi di preservazione dei reni (il semplice raffreddamento e la perfusione continua pulsatile). Entrambi sono stati ampiamente utilizzati. Entrambi consentono di avere a disposizione un tempo sufficiente per il trasporto dei reni in Centri di trapianto lontani. Il semplice raffreddamento si ottiene irrorando il graft con una soluzione fredda iso-osmolare o iper-osmolare tamponata e mantenimento dell’organo a temperatura variabile tra 4 e 10 °C Gli addittivi alle soluzioni includono varie quantità di K+, Na+, Cl–, Citrato, PO4 e SO4, glucosio, mannitolo, bicarbonato e magnesio. Queste soluzioni sono usate per conservazioni di breve durata (< 48 ore). Nonostante esista qualche disaccordo si ritiene generalmente che se è necessaria una preservazione più lunga degli organi (da 48 a 72 ore) si dovrebbe ricorrere all’apparato di perfusione pulsatile che fa circolare attraverso il rene o plasma omologo crioprecipitato o una soluzione di preservazione.
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Ghiandola surrenale Aorta sezionata e suturata con stapler
Grasso perirenale
Figura 25-1. La dissezione per il prelievo di rene da donatore cadavere è completata. Le cannule sono messe nell’aorta e nella vena cava per la perfusione ipotermica per proteggere i reni durante la fase terminale dell’operazione e per una conservazione di breve termine. I segmenti dell’aorta e della vena cava sono lasciati intatti quando i reni vengono separati. L’uso di un patch di Carrel a livello aortico è estremamente utile quando ci sono molteplici arterie renali.
Alla fine degli anni ’70 c’era una preferenza per la macchina pulsatile di preservazione (che era prima usata dai due terzi dei Centri) rispetto al semplice raffreddamento che ora invece è usato in quasi tutti i Centri. Responsabili del cambiamento furono gli alti costi e gli inconvenienti della macchina della perfusione, compresa la necessità di un assistente specializzato durante il trasporto verso Centri distanti. Inoltre fu dimostrato che per un breve tempo di conservazione (< 24 ore) la perfusione portatile probabilmente aveva poco se non alcun vantaggio. Nel 1987 Belzer e Souhard introdussero una soluzione (soluzione dell’Università del Wisconsin – UW) che conteneva nuovi componenti (lattobionato, raffinosio e altri) che sostanzialmente estendono il periodo di possibile conservazione per il fegato e il pancreas a 24 ore. Nonostante la soluzione sia vastamente usata dagli altri per la semplice conservazione fredda dei reni ugualmente anche gli stessi Belzer e Souhard l’hanno usata con risultati eccellenti come perfusato per la preservazione pulsatile. Poiché anche con le soluzioni di perfusione migliorate il semplice raffreddamento ha comunque un limite sembra verosimile che il maggior progresso nella preservazione può venire soltanto da progressi nelle tecniche di perfusione. Diversi gruppi che hanno mantenuto la macchina rispetto al semplice raffreddamento hanno riportato una percentuale bassissima di non funzione dell’organo. Inoltre gli effetti avversi dell’ischemia nefrotossica e dei farmaci immunosoppressori oltre all’utilizzo di donatori vecchi e sub ottimali potrebbero provocare un ritorno alla perfusione pulsatile.
Xenotrapianto (interspecie) La crescente scarsità di organi umani per trapianto ha rinnovato l’interesse nell’usare donatori di specie non umana. Nonostante che il successo di organi di specie non umana potrebbe rivoluzionare il campo della chirurgia trapiantologica non si sa quando questi potrebbero venire usati. La barriera allo xenotrapianto è fatta di alcuni componenti: umorali, cellulari e fisiologici. Nei primi due componenti sono stati fatti notevoli progressi sperimentali durante gli anni ’90. Il più degno di nota è la prevenzione del rigetto iperacuto umorale da parte di donatori lontani dalla specie umana trattati con ingegneria genetica13. Sono anche stati fatti progressi nel definire e superare gli aspetti cellulari del rigetto xenogenico218. Infatti non esiste alcuna evidenza specifica che in assenza di risposte umorali la risposta cellulare allo xenotrapianto potrebbe essere sostanzialmente più aggressiva di quella dell’allotrapianto o meno responsiva alla terapia convenzionale immunosoppressiva.
Nonostante questi progressi in campo sperimentale l’esperienza con gli xenotrapianti clinici è meno incoraggiante. Circa 40 xenotrapianti di organi sono stati fatti nell’uomo durante il XX secolo. Comunque, la più lunga sopravvivenza funzionale (9 mesi) fu uno xenotrapianto di rene da scimpanzé a uomo eseguita da Reemstma nel 196419. Altri trapianti di rene da primate a uomo fallirono in tempi più brevi in pazienti immunosoppressi con azatioprina e steroidi113. Accurati studi fatti da Starzl e coll.178 nel 1992 nei quali i fegati di due babbuini furono trapiantati a due pazienti sono molto utili per acquisire nuove informazioni. Questi xenotrapianti furono eseguiti con il vantaggio delle attuali conoscenze immunologiche ottimali. Furono di specie concordante. Si basarono sulla conosciuta resistenza del fegato al danno anticorpo mediato e poterono avvalersi della immunosoppressione più moderna. Nonostante la perfetta organizzazione di questo trial la sopravvivenza del paziente e del trapianto furono brevi (25 e 70 giorni rispettivamente). In più lo svilupparsi di un malfunzionamento dell’organo in assenza di significativa evidenza istologica di rigetto fa nascere grossi dubbi che esistano delle vere incompatibilità biologiche tra l’organo e il ricevente. Considerando che il risultato che potrebbe essere ottenuto attualmente con gli xenotrapianti clinici potrebbe essere paragonato con molta verosimiglianza a quello degli anni ’50 e ’60 e che i recenti progressi nello studio sperimentale dello xenotrapianto sono stati notevoli si potrebbe predire che finalmente è vicino il successo dello xenotrapianto clinico. Infatti se si potessero usare organi provenienti da primati probabilmente si potrebbe oggi raggiungere un duraturo successo. Comunque, la scarsità di questi animali nella maggior parte del mondo, la difficoltà di nutrirli in cattività e le questioni etiche del loro uso costituiscono i maggiori deterrenti. Un’altra importante nota cautelativa vale la pena di essere ricordata: il possibile danno delle zoonosi120. La conseguenza di trasferire microrganismi di specie diversa da quella umana in pazienti immunosoppressi per via dello xenotrapianto è tuttora sconosciuta. Comunque i virologi sono convinti che la probabile origine dell’epidemia di HIV nell’uomo era una trasmissione del virus nato originariamente nei primati. In considerazione di tutti questi problemi, sembra non avere grande senso fare altri tentativi di xenotrapianto con i primati. Comunque, i progressi nel controllo del rigetto iperacuto nei primati trapiantati con animali di specie più distanti geneticamente (per es., maiali) suggeriscono che questi donatoti discordanti potrebbero essere usati con successo. Sono stati definiti degli specifici epitopi carboidrati che servono come target dominante della risposta anticorpale naturale nella risposta antiporcina. Progressi sono stati fatti nel
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prevenire il danno dell’organo preformato e anticorpo-mediato con terapie immunosoppressive che sono capaci di indurre una risposta e con la nuova strategia di indurre regolatori transgenici codificati dell’attivazione del complemento per evitare gli attacchi degli anticorpi naturali. La sopravvivenza per diversi mesi in primati non umani del cuore e del rene dei maiali (geneticamente modificati per esprimere proteine umane sulle cellule endoteliali) è quanto mai incoraggiante perché l’attivazione degli anticorpi preformati e del complemento usualmente distrugge gli xenotrapianti da maiali normali in un tempo variabile da 60 a 90 minuti13. I trapianti da maiale avrebbero alcuni importanti vantaggi sui donatori primati includendo una maggior disponibilità e minori problemi etici. La possibilità di zoonosi è stata messa in evidenza particolarmente in riguardo al retrovirus porcino endogeno che può infettare le cellule umane in vitro. È comunque rassicurante che in una sopravvivenza di 160 pazienti trattati con tessuto porcino vivente (pelle, cellule, cuore, valvole) non c’è alcuna evidenza di trasmissione virale96. Per cui sembra verosimile che le prove cliniche di trapianto da maiale a uomo comincerà nei prossimi anni con l’approvazione della FDA e di altri organi legislativi.
Operazione sul ricevente Generalmente viene usata l’anestesia generale anche se qualche volta può essere soddisfacente l’anestesia spinale. È importante un buon rilassamento durante l’anastomosi vascolare e ureterale ma l’eccessivo uso di miorilassanti (specialmente succinilcolina) deve essere evitato a causa dei bassi livelli di colinesterasi nei pazienti dializzati che potrebbero essere causa di prolungata apnea. Può essere usato con tranquillità come rilassante muscolare l’atracurium perché questo farmaco ha un’emivita breve e la sua degradazione è indipendente dal metabolismo renale e epatico. I vasi iliaci sono esposti retroperitonealmente attraverso un’incisione obliqua subito sopra il legamento inguinale (Fig. 25-2). La dissezione è un po’ più facile a destra ma devono essere prese in esame più importanti considerazioni nel selezionare la sede appropriata come trapianti precedenti, pregressi interventi (per es., appendicectomia, ernioplastica o operazioni sulla vescica o l’uretere), o dialisi peM. obliquo esterno e interno M. trasverso dell’addome Fascia trasversalis Peritoneo
Incisione
Uretere A. ipogastrica Funicolo spermatico Vasi epigastrici inferiori sezionati Vescica
A. e v. iliaca esterna
ritoneali. Si fa un’incisione più piccola possibile che permetta un’adeguata esposizione dei piani anatomici. I linfatici che devono essere sezionati per consentire l’esposizione dei vasi iliaci sono legati per impedire perdite linfatiche o formazioni di linfoceli. L’esposizione della vescica è facilitata sezionando i vasi epigastrici inferiori e, nelle femmine, il legamento rotondo. La sezione del funicolo spermatico deve essere evitata perché potrebbe essere causa di epididimiti, ischemia e atrofia testicolare. Generalmente le anastomosi vascolari sono fatte tra la parte terminale dell’arteria renale del donatore e quella prossimale del ricevente utilizzando l’arteria iliaca interna e tra la parte terminale della vena renale del donatore e la parte laterale della vena iliaca esterna. Più comunemente viene eseguita un’anastomosi termino-laterale dell’arteria renale sull’arteria iliaca esterna specialmente se ci sono placche arteriosclerotiche nell’arteria iliaca interna come succede spesso nei riceventi vecchi o diabetici o se l’arteria iliaca interna controlaterale è stata legata durante una precedente operazione di trapianto. Molti chirurghi trapiantatori di solito preferiscono l’anastomosi termino-laterale perché l’esposizione dell’arteria iliaca esterna necessita di una dissezione meno accurata e perché la stenosi a quel livello è molto rara specialmente se si usa un patch dell’aorta del donatore (come si fa di solito con il donatore cadavere ma non con quello vivente). Se ci sono molteplici arterie renali nel donatore che non sono sulla cuff aortica noi siamo in favore dell’anastomosi termino-laterale tra le piccole arterie renali e l’arteria renale più grande. Queste anastomosi possono essere fatte con gli occhialini ingranditori mentre il rene sta dentro il catino nella soluzione fredda. La rivascolarizzazione nel ricevente può essere poi fatta rapidamente da una singola anastomosi. Il sacrificio di arterie accessorie renali anche piccole del donatore deve essere evitato perché l’occlusione di queste arterie causerà infarto renale. La conservazione di arterie accessorie nella parte inferiore del rene è molto importante perché esse costituiscono l’apporto sanguigno a un settore che nutre l’uretere e quindi la loro legatura potrebbe provocare la necrosi e una fistola urinosa. In 470 donatori viventi studiati all’Università di Pennsylvania, la molteplicità delle arterie renali era presente in un solo rene nel 30% dei casi e bilateralmente nel 9%167. In 42 pazienti nei quali il tipo di anastomosi prima descritto era stato fatto per le arterie multiple solo un rene è andato perso per cause tecniche e la sopravvivenza a un anno del 76% non era differente dalla singola arteria renale nel periodo preciclosporina. Il circolo collaterale venoso è quasi sempre adeguato cosicché nel caso di vene renali multiple (che sono ancor più comuni delle arteria renali multiple) basta salvare una sola grossa vena per l’anastomosi. Se un grosso rene di adulto deve essere trapianto in un piccolo bambino si deve ricorrere a un approccio transperitoneale perché ci sia abbastanza spazio per il rene che viene rivascolarizzato dall’aorta e dalla cava. La continuità del tratto urinario viene generalmente fatta con ureteroneocistostomia. L’uretere deve essere passato al davanti del funicolo spermatico per evitare l’ostruzione. L’anastomosi pieloureterale (anastomosi dell’uretere nel ricevente alla pelvi del donatore di rene) è una procedura alternativa che deve essere usata in casi di devascolarizzazione o trauma dell’uretere. Alcuni chirurghi preferiscono questa procedura rispetto all’ureterocistoneostomia, ma essa è associata con più alta incidenza di fistole urinose. È particolarmente importante la tecnica chirurgica e l’emostasi per via della coagulopatia e della suscettibilità a infezioni nei pazienti uremici immunosoppressi. Noi preferiamo chiudere la ferita senza drenaggi ma se l’emostasi è subottimale si possono usare drenaggi in aspirazione.
Gestione post-trapianto Ureteroneocistostomia
Mucosa vescicale
Figura 25-2. L’operazione del ricevente è fatta attraverso un’incisione retroperitoneale usando i vasi iliaci per rivascolarizzare il rene e una ureteroneocistostomia per la continuità urinaria.
Se il rene trapiantato non ha sofferto di danno ischemico, pochi minuti dopo la rivascolarizzazione si comincia già a vedere qualche goccia di urina. Responsabile della diuresi (che può raggiungere anche 1000 ml per ora) sono i fattori osmotici secondari alla uremia o l’alta concentrazione di glucosio nelle fleboclisi, la quantità globale di liquidi e di elettroliti secondaria all’uremia cronica e il modesto danno tubulare risultante dall’ischemia del graft . Nel primo periodo postoperatorio bisogna assicurare una discreta
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diuresi e bisogna quindi dare liquidi o, se necessario, ricorrere ai diuretici. Una restrizione di liquidi in fase iniziale potrebbe portare a oliguria o a funzione alterata del trapianto che interferisce con la diagnosi di trombosi vascolare, di ostruzione urinaria o di rigetto precoce. Una severa disidratazione può essere il risultato di un inadeguato rimpiazzo di perdite causato da una diuresi massiva specialmente nei bambini. Durante i primi giorni ci potrebbe anche essere la necessità di somministrare colloidi o sangue a causa delle perdite dalla ferita. Seri problemi potrebbero però anche venire da una iperidratazione specialmente nei trapiantati che non producono urine. L’iperpotassiemia è particolarmente pericolosa in questa situazione e ci potrebbe essere la necessità di dover somministrare una resina a scambio ionico (sulfonato di polistirene sodico – Kayexalate 25/50 g per via orale o per clistere). In circostanze di maggiore urgenza la somministrazione di glucosio e insulina per via endovenosa o l’applicazione della dialisi potrebbero rendersi necessarie per controllare l’iperpotassiemia. Il rimpiazzo di liquidi consigliato comprende 0,45% di soluzione salina con o senza una glucosata isotonica e sodio bicarbonato (30 mEq/l) e potassio (da 10 a 15 mEq/l), in base allo stato degli elettroliti del siero e al tasso di zucchero nel sangue. Se la diuresi continua il rimpiazzo dei liquidi deve seguire la quantità delle urine permettendone un ritorno a volumi normali nelle successive 12-24 ore. Poiché l’approccio retroperitoneale non crea particolari problemi sulla funzione intestinale, le medicine e i liquidi possono di solito essere dati per bocca entro 12-24 ore. È vantaggioso far camminare il malato in prima giornata. Il catetere di Foley può essere tolto entro pochi giorni. L’ipertensione, che è comune, deve essere trattata convenzionalmente con medicine come l’idralazina, i beta bloccanti, i bloccanti del canale del calcio o gli enzimi inibitori dell’angiotensina. Si devono anche dare gli antiacidi per prevenire l’ulcera e il mycostatin come profilattico contro l’infezione da monilia. Nell’immediato periodo postoperatorio (per non più di 48 ore) devono essere dati gli antibiotici per diminuire l’incidenza di infezioni della parete della ferita. Il trimetropin e il sulfametoxazolo sono usati di routine dalla maggior parte dei Centri come profilassi contro l’infezione delle vie urinarie e il Pneumpocystis carinii. Se non sopravviene il rigetto e altre complicazioni postoperatorie la cura successiva è facile perché la ripresa della funzione renale si associa a un rapido ritorno alla salute normale in pazienti che prima soffrivano di una singola insufficienza d’organo.
Immunosoppressione In passato il successo dei trapianti di organi è stato dipendente dalla somministrazione vita natural durante di farmaci immunosoppressivi non specifici. Dai primi anni ’80 il progresso nella comprensione dei meccanismi di attivazione delle cellule T ha facilitato lo sviluppo di terapie immunosoppressive più potenti e in qualche modo più selettive che agiscono specificatamente sulle molecole della superficie cellulare delle cellule T che sono responsabili di iniziare la reazione di rigetto.
Azatioprina La prevenzione del rigetto nel trapianto di rene fu tentata negli anni ’50 mediante l’irradiazione di tutto il corpo. Nonostante che un paziente irradiato avesse potuto mantenere il suo graft per 25 anni senza mai ricevere alcuna terapia immunosoppressiva, altri 11 morirono di infezioni dovute alla grave immunosoppressione causata da questa terapia124. Nel 1959, Schwartz e Dameshek scoprirono che l’antimetabolita della 6-mercaptopurina inibiva l’immunità umorale nei ratti. Poco dopo, Calne e i suoi collaboratori e Zukowski trovarono che questo medicamento poteva prevenire il rigetto di rene nel cane. Il farmaco e il suo derivato azatioprina erano più gestibili, dosabili e sicuri della radiazione e furono presto usati con notevole successo nei riceventi trapiantati di rene. Nel 1988 il premio Nobel fu attribuito a Gertrude Elion e Gorge Hitchings per lo sviluppo di questo farmaco.
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Corticosteroidi surrenalici Gli effetti precedentemente conosciuti dei corticosteroidi surrenalici benché non sufficienti per se stessi a prevenire il rigetto furono ugualmente ritenuti nel 1960 capaci di agire in sinergia con l’azatioprina. La combinazione di azatioprina e steroidi divenne allora la terapia standard per le due decadi successive. Il complesso impatto degli steroidi sul sistema immunitario coinvolge il blocco dei post-recettori che insorgono dopo l’unione dei recettori delle cellule T con l’antigene e l’inibizione di certe citochine come l’interleuchina 1 (IL-1) e l’interleuchina 634. Gli steroidi posseggono anche proprietà antinfiammatorie che riducono la migrazione dei monociti nella sede dell’infiammazione. Questo probabilmente spiega perché una breve intensificazione della terapia steoroidea elimina le crisi di rigetto che ci sono nonostante la terapia immunosoppressiva di base177.
Anticorpi antilinfocitari Negli anni ’60 Woodruff, Medawar, Monaco e altri studiarono gli anticorpi antilinfocitari che negli animali si dimostrarono più potenti e più immunosoppressivi dell’azatioprina217. Gli anticorpi antilinfocitari contenevano xenoantigeni derivati dall’immunizzazione di animali eterologi (per es., topi, cavalli) con le cellule linfatiche del futuro ricevente del trapianto. Nei roditori piccole dosi di siero antilinfocitario (ALS) diminuivano notevolmente il numero dei linfociti circolanti e spesso prevenivano il rigetto del trapianto. Benché l’ALS dimostrasse di essere un potente farmaco immunosoppressivo anche nell’uomo, diversi problemi ne limitarono il suo uso. Anche la frazione globulinica purificata (globulina antilinfocitaria – ALG) di siero estraneo a volte provoca reazioni allergiche. La finestra terapeutica dell’ALG era molto limitata e l’uso prolungato di tale terapia portava a leucopenia, trombocitopenia e gravi infezioni specialmente di origine virale (per es., herpes virus, CMV, varicella zoster). In più i pazienti formavano anticorpi verso la proteina eterologa diminuendo la possibilità di protrarre a lungo la terapia o di ripeterla. Perciò l’ALS o l’ALG potevano essere somministrati soltanto per un tempo limitato a piccole dosi e solo in aggiunta alla terapia immunosoppressiva convenzionale. Alcuni ricercatori riferirono che l’uso profilattico dell’ALS per prevenire il rigetto precoce migliorava i risultati nel trapianto di rene ma altri non erano per nulla convinti dell’utilità di questa profilassi26. La maggior parte degli studi randomizzati non ha dimostrato un beneficio statisticamente valido e nella maggior parte dei registri UNOS l’analisi di tutti i trapianti renali dal 1991 al 1996 non ha dimostrato alcun beneficio a lungo termine26 dell’uso profilattico né dell’OKT3 , né dell’ALG. Comunque, in pazienti nei quali è temporaneamente controindicato l’uso della ciclosporina (per es., pazienti in insufficienza renale post-trapianto) questi farmaci sono utili nel ritardare il rigetto. In più, l’ALS si è dimostrato molto efficace nel convertire le crisi di rigetto anche quelle resistenti alle alte dosi di steroidi e questa è diventata l’indicazione più comune68. L’efficacia dell’ALS costituì la base per l’introduzione da parte di Cosimi e coll.32, dell’anticorpo monoclonale murino anti-T. Gli anticorpi monoclonali anti-T inducono una rapida deplezione dei linfociti T dal sangue periferico mentre hanno poco effetto sulla rimanente popolazione come i globuli rossi, le piastrine o i granulociti. A causa del loro basso costo e della grande disponibilità, della specificità, e della standardizzazione della preparazione gli anticorpi monoclonali come l’OKT 3 hanno ampiamente sostituito l’ALS e l’ALG in molti Centri. La struttura riconosciuta dall’OKT3, l’antigene CD3 è attaccato all’antigene cellulare recettore che è critico per l’attivazione delle cellule T nell’uomo. In vivo la deplezione delle cellule T che fa seguito al trattamento con OKT3 si pensa sia mediata da meccanismi come la linfolisi complemento mediata o l’oxonizzazione delle cellule. In presenza dell’OKT3 il complesso CD3 recettore della cellula T è internazionalizzato dalla cellula e rende successivamente inattiva la popolazione delle cellule T. Trials multicentrici prospettici randomizzati hanno dimostrato che l’efficacia dell’OT3 è capace di neutralizzare il rigetto acuto nel 94% dei trapianti renali da cadavere ed è quindi migliore di quanto si può ottenere con la terapia steroidea142.
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
Gli effetti collaterali legati alla terapia con OKT3 (soprattutto per le prime dosi) comprendono febbre, brividi, mal di testa, nausea, vomito, diarrea e edema polmonare. Questi fenomeni sono probabilmente dovuti alla liberazione di citochine e sono stati chiamati la sindrome da liberazione di citochine. Fortunatamente questi effetti collaterali possono essere migliorati da un pre-trattamento con metilprednisolone, acetominofene, e antistaminici o, più recentemente, anticorpi contro il fattore di necrosi tubulare o i suoi recettori. Come per il policlonale ALG, l’uso dell’anticorpo monoclonale OKT3 può indurre rapida sensibilizzazione all’anticorpo murino con il risultato di una neutralizzazione dell’OKT3 e la ricomparsa nel sangue periferico delle cellule CD3. La concomitante somministrazione di azatioprina e steroidi può protrarre la produzione di anticorpi anti OKT3 e prolungare il suo effetto immunosoppressivo. Contemporaneamente al recupero della funzione dell’organo l’efficacia dell’OKT3 in vivo può essere monitorata dall’analisi sequenziale delle T cellule CD3 nel sangue periferico e il circolante livello di OKT3 e dalla misura degli anticorpi umani contro le immunoglobuline del ratto. Altri anticorpi monoclonali che sono stati sviluppati per la prevenzione o il trattamento del rigetto sono ancora oggetto di ricerca clinica. Essi comprendono l’anticorpo monoclonale anti-umano di topo diretto verso l’antigene CD4 (cellule T-helper), l’IL-2 recettore, molecole di adesione (cioè molecole di adesione anti-intercellulari [ICAM] e il recettore T cellulare di per se stesso. Altrettanto promettente è lo sviluppo degli anticorpi monoclonali nei quali l’intera struttura delle molecole anticorpali è rimpiazzata con corrispondenti sequenze umane fatta eccezione per la idiotipica specifica regione. Come le molecole ingegnerizzate, denominate anticorpi umanizzati sembrano ritenere la loro efficacia in vivo per la deplezione delle T cellule ma potrebbero avere effetti collaterali limitati (diminuzione della sindrome da liberazione di citochine) e efficacia prolungata per via della loro eliminazione attraverso lo sviluppo di un’immunità umana antimurina. Un altro farmaco policlonale, la timoglobulina (una timoglobulina anti umana di coniglio -Sangstat-) reperibile in Europa fin dal 1985 si è dimostrata anche efficace nel convertire il rigetto acuto. In uno studio randomizzato multicentrico la timoglobulina (un timocita anti-umano di cavallo-Pharmacia Ubolin)21 si è dimostrata più efficace della gammaglobulina antitimocitica come terapia di induzione nei trapiantati di rene.
Ciclosporina L’introduzione della ciclosporina all’inizio degli anni ’80 ha rivoluzionato il trapianto facilitando il successo del trapianto extrarenale e migliorando la sopravvivenza del trapianto di rene da cadavere83. La ciclosporina è un derivato fungino che fu notato per la prima volta avere qualità immunosoppressive da parte di Borel nel 1974. La sua azione consiste nel blocco della produzione dei linfociti T della linfochina IL-2 attraverso l’inibizione della produzione dei suoi messaggeri RNA. Analogamente all’azatioprina ma diversamente dall’OKT3 e dall’ALS, la ciclosporina è più utile per la profilassi che per far regredire il rigetto. Calne, usandola come singolo farmaco immunosoppressivo nel 1979, trovò che era molto potente ma anche molto tossica ad alte dosi e la sua somministrazione si associava con infezioni, insufficienza epatica e renale. Riducendo la dose della ciclosporina e combinandola con piccole dosi di prednisone, Starzl successivamente riferì gli spettacolosi miglioramenti nei risultati dei trapianti di fegato e di rene. Gli stessi successi nei risultati furono confermati da studi multicentrici randomizzati in Europa e in Canada. Dopo la sua entrata in commercio nel 1983 la ciclosporina fu adottata praticamente da tutti i Centri. La ciclosporina è più vantaggiosa dell’azatioprina sul danno del midollo osseo ma ha lo svantaggio della nefrotossicità che costituisce il principale effetto collaterale. La nefrotossicità può manifestarsi sia come ritardo nella ripresa funzionale del nuovo rene trapiantato o blocco della funzione renale in un rene già ben funzionante. Benché il monitoraggio del farmaco e il mantenimento di livelli ematici nel range terapeutico siano utili, ugualmente non si può eliminare la possibile nefrotossicità che può verificarsi anche a livelli “sub-terapeutici” o dopo un dosaggio prolungato e stabilizzato. Gli elevati valori nel sangue
della ciclosporina e la tossicità possono manifestarsi specialmente durante l’uso simultaneo di altri farmaci (come l’eritromicina, la cimetidina, il diltiazen e il chetoconazolo) che aumenta l’efficacia mediante inibizione del metabolismo epatico. Al contrario, abbassamenti dei livelli ematici possono essere il risultato di una non compliance da parte del paziente o interazioni con medicine come il fenobarbital, la fentoina, e il sulfametazolo che attiva il sistema epatico P-450 citocromo e aumenta la conversione della ciclosporina verso metaboliti immunologicamente meno attivi. In aggiunta alla nefrotossicità altri effetti collaterali attribuibili alla ciclosporina sono l’ipertensione, l’epatotossicità, le crisi epilettiche, i tremori, l’ipertricosi, la nausea, il vomito e la diarrea. La ripresa funzionale del rene dal danno dell’ischemia fredda del rene da cadavere, può essere compromessa da altri farmaci nefrotossici. Per tale motivo molti Centri non usano la ciclosporina fino a quando non si è risolta la funzione renale ritardata. Alcuni usano profilatticamente l’ALG o l’OKT3 insieme con gli steroidi e l’azatioprina per diminuire il rigetto fino a quando la funzione renale permette di iniziare la terapia con ciclosporina. Anche senza un danno renale iniziale, i pazienti in trattamento con ciclosporina tendono ad avere livelli di creatinina più alti di quei pazienti che fanno solo l’azatioprina e l’istologia dimostra una fibrosi interstiziale nel lungo termine. A causa di una non ancora acquisita certezza sul rischio di un danno permanente renale dall’uso prolungato di ciclosporina molti Centri usano basse dosi di ciclosporina in combinazione con prednisone e azatioprina o MMF. I rischi di un danno cronico renale sembrano essere inferiori ai sostanziali vantaggi della ciclosporina compresa la possibilità che in pazienti selezionati con terapia ciclosporinica può essere alla fine molto diminuita o addirittura eliminata la terapia cortisonica. Le dosi sono determinate dai valori di ciclosporina nel sangue che sono mantenuti tra 100 e 200 ngm/ml (come determinato dalla cromatografia liquida). L’assorbimento e l’utilizzo della ciclosporina sono stati trovati molto variabili dopo somministrazione orale con regolazione difficile dei livelli ematici. Una formula di microemulsione di ciclosporina (Neoral) permette un assorbimento più veloce e più sicuro e ne facilita l’uso29. Anche la sopravvivenza dei pazienti è migliorata dopo l’introduzione della ciclosporina probabilmente per un decremento della gravità delle infezioni. Molti Autori ritengono che le prove di istocompatibilità siano meno importanti ora rispetto all’epoca pre-ciclosporinica83. Questo problema rimane però ancora aperto. Purtroppo, l’impatto della ciclosporina sui risultati a lungo termine non è ancora così favorevole come lo è nel periodo precoce post-trapianto. Sia gli studi multicentrici americani che quelli europei indicano una continua diminuzione della sopravvivenza a lungo termine a causa del rigetto cronico che sfortunatamente non è evitato dalla ciclosporina. Nonostante questi inconvenienti della ciclosporina l’introduzione di questo farmaco rappresenta un grande progresso.
Tacrolimus (FK-506) Il tacrolimus ha proprietà simili ma forse superiori a quelle della ciclosporina152. L’effetto antilinfocitico del tacrolimus risulta dalla formazione di complessi attivi tra il farmaco e la rispettiva proteina legante intracellulare o immunofillina. Il complesso FK-506 immunofillina inibisce l’attività fosfatasica della calcineurina che è importante nella rigenerazione della trascrizione del gene IL-1. Il tacrolimus fu descritto per la prima volta da Kino e coll. nel 1987, introdotto clinicamente negli Stati Uniti all’Università di Pittsburgh nel 1989. Risulta circa cento volte più potente come agente anti cellula T della ciclosporina. Inizialmente il tacrolimus fu usato per recuperare trapianti di fegato che andavano male in terapia ciclosporinica. Successivamente dei trials hanno dimostrato l’efficacia del tacrolimus come terapia immunosoppressiva primaria87. Studi prospettici randomizzati negli Stati Uniti e in Europa dimostrarono inizialmente che la sopravvivenza del paziente e dell’organo erano paragonabili con il tacrolimus e con la ciclosporina ma che l’incidenza del rigetto sia in fase acuta sia refrattari alla terapia steroidea era significativamente più basso usando tacrolimus152. Un successivo studio randomizzato negli Stati Uniti che paragonava l’efficacia e la sicurezza del tacrolimus con la ciclosporina in pazienti trapiantati di rene rivelò che la sopravvivenza del graft a un anno era 91,2% per il tacrolimus e 87,9% per la ciclosporina. Gli episodi di rigetto acuto erano molto meno nei pazienti con tacrolimus così come
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TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
minore era la necessità di terapia antilinfocitica per il rigetto. I tremori e le parestesie erano più frequenti nei pazienti con tacrolimus e l’incidenza del diabete post-trapianto era 19,9% per il tacrolimus contro il 4% per la ciclosporina. In uno studio singolo prospettico randomizzato di pazienti sottoposti a trapianto di rene venne valutato l’effetto dell’aggiunta dell’azatioprina e degli steroidi al tacrolimus. Non ci fu alcun significativo vantaggio né nei confronti della sopravvivenza del paziente nè in quella del rene per i pazienti ai quali era stata somministrata l’azatioprina ma l’incidenza di rigetto acuto era significativamente più alta con la duplice terapia rispetto alla triplice terapia. Diversi studi con pochi pazienti hanno controllato l’efficacia dell’induzione con tacrolimus e della terapia di recupero dopo trapianto di fegato e reni non responsivi alle ciclosporine81, 191. Queste recenti osservazioni hanno incoraggiato l’adozione di regimi immunosoppressivi basati sull’uso primario del tacrolimus per i trapiantati di rene e pancreas191. Gli effetti collaterali del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina: nefrotossicità, problemi neurologici (tremori, cefalee), e diabete.
Micofenolato mofetil Il Micofenolato mofetil (MMF) il morfolino-etilestere dell’acido micofenolico (MPA), che in vivo è idrolizzato dall’MPA libero (l’attivo agente immunosoppressivo) è un potente e specifico inibitore della sintesi de novo delle purine. L’MPA blocca la proliferazione sia dei linfociti T che di quelli B inibendo la biosintesi de novo della purina. I linfociti T e B in mancanza di una sintesi della purina aprono la strada per la salvezza dell’organo trapiantato. L’MPA viene successivamente metabolizzato dalla coniugazione a formare una glucuronide fenolica coniugata (MPAG). È stato provato che tale prodotto è molto promettente sia nella profilassi del rigetto sia nel trattamento delle crisi di rigetto refrattario che sono dominate in circa il 70% dei pazienti quando il farmaco era usato per salvare il graft176. L’uso dell’MMF in combinazione con la ciclosporina riduce fortemente sia l’incidenza sia la severità del rigetto acuto66. Studi successivi che combinavano l’MMF con la ciclosporina hanno indicato che il rischio di un rigetto confermato biopticamente scendeva a meno del 20% e che anche diminuiva molto la frequenza di rigetto resistente26. Come risultato, l’MMF ha virtualmente rimpiazzato l’azatioprina in molti Centri di trapianto. Gli studi indicano un modesto incremento nel rischio di infezioni virali nei pazienti trattati con MMF anche se questo di solito può essere controllato dall’uso di farmaci profilattici. Sfortunatamente l’MMF non ha cambiato l’incidenza del rigetto cronico nonostante la più bassa incidenza di episodi di rigetto acuto. Gli effetti collaterali più importanti riguardano il tratto gastrointestinale. L’MMF si è anche dimostrato estremamente attivo nel trapianto di pancreas. In uno studio di un singolo Centro il trapianto simultaneo di rene e pancreas ha dimostrato un notevole miglioramento della sopravvivenza degli organi trapiantati con percentuali di sopravvivenza a due anni del rene e del pancreas variabili rispettivamente dall’86 al 95% e dall’83 al 95% usando MMF invece di azatioprina.
Sirolimus (rapamicina) Il sirolimus che è strutturalmente simile al tacrolimus fu scoperto mentre si ricercavano nuovi farmaci antifungini. È un tri-antibiotico macrociclico prodotto dallo Streptomyces hygroscopicus, un actinomiceto che fu isolato da un semplice campione raccolto da Rapa Nui82. Anche se il sirolimus si lega anche lui all’FKBP 25 il suo effetto è diverso dalla attività legata alla calcineurina del tacrolimus o della ciclosporina. Il sirolimus e la ciclosporina furono trovati strettamente sinergici negli studi sugli animali trapiantati di cuore e di rene182. Gli studi di fase 2 nei trapianti clinici di rene hanno dimostrato che l’incidenza del rigetto acuto può essere ridotta di circa il 10% usando ambedue i farmaci84. Gli studi di fase 3 stanno ora determinando i rischi e i benefici di questa combinazione. Il sirolimus non è nefrotossico ma può causare trombocitopenia o ipercolesterolemia.
Altri farmaci immunosoppressivi È molto importante lo sviluppo di nuove e meno tossiche terapie immunosoppressive127. A questo proposito ci sono grandi speranze per
una nuova classe di agenti biologici che si dimostrano validi co-stimolatori delle molecole necessarie per l’attivazione delle cellule T. Diversamente dai farmaci convenzionali come il tacrolimus e la ciclosporina che inibiscono l’attivazione delle cellule T bloccando l’effetto del recettore della cellula T (segnale I), questi agenti guidano l’interazione della cellula T CD28 con gli antigeni presentanti la cellula (APC) B7 o cellula T CD154 con APC CD40 (segnale II). Le possibili attività teoriche di questo approccio si basano su una notevole ricerca sperimentale che indica che le cellule T che ricevono il segnale I in assenza del segnale II sono rese anergiche. Questo potrebbe permettere nel disegno dei protocolli immunosoppressivi una maggiore probabilità di indurre uno stato di tolleranza verso l’organo. In vasti studi sugli animali Kirk e coll.97, hanno riportato la sopravvivenza a lungo termine di trapianti renali utilizzando simultaneamente inibitori del CD154 e B7. In lavori successivi anche la monoterapia con anti CD154 da solo somministrato per 5 mesi diede luogo a una maggiore sopravvivenza e funzione di tutti i trapianti senza perdita degli organi dovuta a rigetto. Interessante in questo studio è stata la scoperta che la terapia combinata con farmaci convenzionali e anti CD154 aveva dato risultati meno brillanti rispetto alla monoterapia da sola con anti CD154 indicando forse che la terapia convenzionale inibisce l’anergia indotta dal bloccaggio dei co-stimolatori.
Rigetto Sono stati fatti degli sforzi considerevoli per correlare la morfologia del trapianto con il decorso clinico del rigetto. Comunque, gli studi istologici di una biopsia renale non possono dare altro che una piccola “istantanea” di un processo sistemico tanto complesso che è in continua evoluzione anche se modificato dall’immunosoppressione. Il rigetto è convenzionalmente classificato in iperacuto, acuto e cronico. Ma ci sono dei quadri intermedi e transitori fra queste categorie. L’introduzione di immunosoppressori più nuovi e più potenti ha anche cambiato i classici quadri istologici del rigetto. Il risultato di una conferenza a Banff era la proposta di nuovi criteri per l’analisi semiquantitativa del rigetto e la standardizzazione di una nuova nomenclatura175.
Rigetto iperacuto Negli anni ’60 si erano notate alcune circostanze in cui i reni trapiantati che all’inizio sembravano buoni erano rigettati entro pochi minuti dalla rivascolarizzazione evidenziando un colorito bluastro del rene, la deteriorazione della perfusione e la cessazione della funzione. Istologicamente si notavano estesi depositi di fibrina e di piastrine intravascolari e accumulo intraglomerulare di leucociti polimorfonucleati, fibrina, piastrine e globuli rossi con accumulo di leucociti nei capillari peritubulari e glomerulari98. Questo processo dimostrò la refrattarietà alla terapia immunosoppressiva o anticoagulante e inevitabilmente portò a una rapida distruzione del rene. Si capì presto che la comparsa del rigetto iperacuto era usualmente correlata con la presenza di anticorpi circolanti preformati contro gli antigeni del donatore e che questi si potevano vedere nel corso di un cross-match pre-trapianto. Questa classica forma di rigetto iperacuto è diventata rara perché non si fanno più i trapianti di rene quando il cross-match è positivo.
Rigetto acuto cellulare Il rigetto acuto cellulare si evidenzia di solito nei primi giorni o settimane dopo il trapianto anche se occasionalmente potrebbe comparire dopo mesi o anni. La diagnosi di rigetto acuto si basa su una costellazione di elementi che includono segni clinici e sintomi, esami ematochimici di laboratorio sul sangue e sulle urine, studi istologici e biopsie dell’organo trapiantato. I classici segni e sintomi sono malessere, febbre, oliguria, ipertensione e tendenza alla non funzione dell’organo trapiantato. Comunque la maggior parte di questi sintomi si vede raramente in quei pazienti che ricevono le nuove terapie immunosoppressive come ciclosporina e tacrolimus. Sotto l’influenza di questi farmaci, il rigetto assume un quadro clinico più sfumato nel quale la febbre e l’infiammazione sono assen-
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ti e l’insufficienza della funzione renale è soltanto un segnale. In queste circostanze normalmente facciamo una scintigrafia della perfusione renale, un test che non dà un’evidenza specifica di rigetto ma che aiuta a escludere alcune altre condizioni che possono alterare la funzione renale come la trombosi vascolare, l’ostruzione dell’uretere o la fistola urinaria. Siccome la diagnosi di rigetto basata sui soli segni clinici può essere difficile, spesso, quando si ha il sospetto di rigetto, si pratica una biopsia. Questa procedura può essere fatta per via transcutanea con poco rischio. I segni istologici precoci di rigetto acuto includono l’adesione dei linfociti all’endotelio, ai capillari peritubulari e alle venule che, successivamente progrediscono verso la rottura di questi vasi, necrosi tubulare e infiltrati interstiziali. L’infiltrazione cellulare che è il segno tipico del rigetto è costituita all’inizio di piccoli linfociti e più avanti consiste di una varietà di cellule come i grandi linfociti e macrofagi. Mano a mano che il rigetto progredisce verso l’irreversibilità c’è un interessamento più importante degli elementi vascolari del graft. Si manifestano vacuolizzazione dell’intima e necrosi focale fibrinoide della media seguite da proliferazione delle cellule endoteliali e obliterazione dei lumi delle piccole arterie da parte della fibrina, piastrine e cellule linfoidi. Nello schema di Banff le lesioni glomerulari, interstiziali, tubulari e vascolari sono graduate da 0 a 3+ in base al fatto che siano assenti (0), modeste (1), moderate (2) o gravi (3)175. Tutta l’affidabilità comunque non può essere riposta sulla biopsia come “gold standard” per la diagnosi di rigetto acuto. Non solo le biopsie vanno soggette a errori di campionamento, ma l’infiltrato linfocitario di per se stesso non può essere preso come evidenza assoluta di rigetto perché, per ragioni ancora oscure, anche reni perfettamente funzionanti trapiantati potrebbero dimostrare una qualche infiltrazione mononucleare. Distinguere la scarsa funzionalità renale dovuta al rigetto da quella dovuta alla nefrotossicità indotta dalla ciclosporina o il tacrolimus è un problema difficile. Alcuni AA. ritengono che la biopsia può essere discriminante tra queste due entità, altri invece non la pensano così209. Negli stati di nefrotossicità da ciclosporina si sono osservati vari gradi di infiltrazione linfocitaria nell’interstizio del rene. Una particolare attenzione sulle fluttuazioni dei livelli di ciclosporina nel sangue potrebbero essere di aiuto nel facilitare la diagnosi. La nefrotossicità da ciclosporina causa degli incrementi più modesti nella creatininemia rispetto al rigetto e questi di solito sono reversibili entro pochi giorni dopo la riduzione del dosaggio. La ialinosi arteriolare è un altro fattore considerato nei criteri di Banff perché questo sembra essere caratteristico della tossicità da ciclosporina. Un problema clinico particolarmente difficile è la diagnosi di rigetto nel corso di necrosi tubulare acuta (ATN). In simili circostanze l’unico aiuto per la diagnosi può essere rappresentato dalla biopsia. Sfortunatamente comunque anche un istologo molto esperto può non distinguere sempre il quadro istologico del rigetto da quella dell’ATN o della tossicità da ciclosporina per cui l’entusiasmo per le ripetute biopsie varia certi chirurghi si accontentano nella maggior parte dei casi di basarsi sul loro giudizio clinico. A volte va adottata una terapia empirica antirigetto come diagnosi differenziale. In presenza di rigetto acuto (e in assenza di ATN) questa di solito abbassa prontamente la creatinina. Non appena viene formulata la diagnosi di rigetto acuto subito si deve instaurare una terapia antirigetto (steroide ALS, OKT3) per prevenire il danno permanente all’organo trapiantato. Questo trattamento solitamente è capace di far regredire il processo anche se poi esso può ripresentarsi. Si usano nella maggior parte dei Centri come prima linea di attacco contro il rigetto, boli di steroidi ad alte dosi (da 0,5 a 1 g di metilprednisolone). Noi abbiamo constatato che il 65% dei rigetti acuti risponde a 3 o 5 dosi di tali terapie. I casi di rigetto steroido-resistente potrebbero rispondere all’ALG o all’OKT3 nel restante 30% dei casi. Il rigetto refrattario ad entrambi, steroidi e anticorpi antilinfocitari, potrebbe ancora rispondere al trattamento con nuovi farmaci come il tacrolimus o l’MMF. È importante che la terapia antirigetto non sia impiegata per un lungo periodo senza assoluta necessità dal momento che questa aumenta le possibilità di morbidità e mortalità. Durante gli anni ’70 (prima dell’introduzione della ciclosporina) si realizzò in molti Centri un progressivo miglioramento della sopravvivenza dei pazienti.
Questo fu probabilmente il risultato della realizzazione che una terapia immunosoppressiva a dosi troppo alte e ripetuta ad ogni crisi di rigetto era controindicata e pericolosa e che migliori risultati nel lungo termine si potevano avere con una terapia più conservativa. Molti gruppi adottarono la politica di rifiutare di trattare aggressivamente il paziente per più di due episodi di rigetto acuto. L’esperienza insegnò l’importante lezione che la perdita di alcuni reni trapiantati non poteva essere evitata. Il precoce riconoscimento e l’accettazione di questa eventualità, l’asportazione dell’organo trapiantato, la reimmissione in dialisi e la possibilità di offrire un secondo trapianto erano certamente preferibili a una terapia immunosoppressiva troppo pesante che avrebbe portato a infezioni molto gravi e infine al decesso.
Monitoraggio immunologico Poiché la diagnosi clinica di rigetto è tanto spesso dubbia, sono stati fatti molti tentativi di trovare un metodo in vitro capace di valutare la risposta del ricevente al trapianto come un marker precoce o anche predittivo del rigetto. Sono stati usati due tipi di prove, quelle che definivano il livello della specifica attività antidonatore e quelle che riflettevano il livello generale di immunosoppressione e quindi presumibilmente il rischio di rigetto. I tests di immunità cellulare umorale agli antigeni del donatore come le reazioni miste linfocitarie, i T linfociti citotossici donatore specifici, la citotossicità cellulare anticorpodipendente, la citotossicità complemento-dipendente e la specificità del donatore contro gli anticorpi anti-B sono stati presi in considerazione ma nessuno può essere correlato in modo sicuro con il rigetto precoce. L’entusiasmo ha anche spinto all’utilizzo delle sottopopolazioni linfocitarie come un indice di immunosoppressione adeguata o di imminente rigetto. Sfortunatamente un gruppo di fattori confondenti – come la linfopenia generalizzata e le variazioni delle sottopopolazioni linfocitarie associate con le infezioni batteriche e virali – limitano la specificità e la utilità di queste prove. Lo studio della composizione del fenotipo dell’infiltrato cellulare interstiziale ottenuto direttamente dal trapianto per mezzo di un ago sottile da aspirazione ha anche perso in popolarità. La caratterizzazione molecolare dell’attività immunologica nel graft è anche stata presa in considerazione come possibile dato da correlare con il rigetto.
Rigetto cronico Il limite tra rigetto acuto e cronico non è sempre nettamente definito ma il decorso tipico del rigetto cronico è rappresentato da una graduale, progressiva perdita della funzione renale. Può cominciare dopo anni di funzionalità stabile ma più spesso si vede in pazienti che hanno avuto molti episodi di rigetto acuto che regredivano in modo incompleto. Il rigetto umorale (che si pensava essere un fattore più importante in questa condizione del rigetto acuto cellulare) si manifesta istologicamente con una lesione fibroproliferativa intimale arteriosa che probabilmente è il segno di ripetuti cicli di danno immunologico all’endotelio con trombosi focale e incorporamento del trombo nella parete arteriosa. Nel rigetto cronico si vedono anche cambiamenti glomerulari. Istologicamente si notano aumenti della matrice mesoangiale, proliferazione mesoangiale. La membrana basale glomerulare è ispessita e ci sono deposizioni focali di IgM, IgG e complemento che possono essere identificati lungo le pareti capillari e all’interno del mesangio. Clinicamente questi reperti si manifestano con proteinuria, ematuria microscopica e lieve deterioramento della funzione renale. Come per il rigetto acuto anche per quello cronico è stata proposta un’analisi semiquantitativa per valutare la progressione renale nello schema di Banff175. In presenza di questi cambiamenti vascolari e glomerulari nessuna terapia antirigetto è efficace. L’impiego di alte dosi di steroidi o ALS o OKT3 nella speranza di bloccare il processo di rigetto non deve essere fatto perché non sarà di alcun vantaggio per il malato e può invece portare con sé infezioni opportunistiche e altre gravi controindicazioni che mettono a rischio la vita del malato. Anche una improvvisa interruzione della terapia immunosoppressiva non ha senso nella fase precoce del rigetto cronico perché la progressione può essere lenta e l’immunosoppressione potrebbe essere utile per rallentare il processo di insufficienza renale. Comunque bisogna ri-
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durre l’immunosoppressione man mano che progredisce l’insufficienza renale perché questi farmaci possono rappresentare un notevole pericolo e perché l’uremia ha effetto immunodepressivo. È importante ricordare che si può anche trovare un rigetto acuto cellulare dopo molti anni di funzione stabile del trapianto qualche volta come risultato dell’interruzione della terapia immunosoppresiva da parte di pazienti che non hanno “compliance” o poco attenti alle proprie cure. Questo deve essere distinto dal rigetto cronico se possibile anche se per fortuna la diagnosi di rigetto acuto ritardato è usualmente fortuita dal momento che questi sintomi sono poco comuni. Si rende necessaria un’immediata biopsia in questi casi di fronte a un deterioramento della funzione renale che prima era perfetta (e che dunque esclude il rigetto cronico) perché spesso questa forma può essere bloccata se trattata prima dell’insorgenza di un grave danno.
Il diabete quando causa nefropatia terminale è diventato una delle più comuni indicazioni per il trapianto di rene. Si pensa che la nefropatia diabetica sia causata da una protratta anormale omeostasi del glucosio che, naturalmente, non è corretta dal trapianto di rene. Per cui nei pazienti diabetici non è sorprendente che si trovino lesioni di Kimmelstiel-Wilson sulle biopsie dei trapianti di rene entro due anni. Comunque, da 10 a 20 anni sono necessari per questi cambiamenti per causare un deterioramento funzionale. La paura della ricorrenza non è certo una controindicazione al trapianto di rene che dà ai diabetici una migliore opportunità di sopravvivenze rispetto alla dialisi cronica. Contemporaneamente si deve eseguire anche il trapianto pancreatico che può prevenire le complicanze del diabete nel rene trapiantato17.
Malattie ricorrenti nel rene trapiantato
Complicanze tecniche
Dal momento che il trapianto non modifica l’eziologia sottostante della malattia renale non è sorprendente che il rene trapiantato si presenti come un bersaglio appropriato per essere distrutto da parte della malattia originale specialmente se si tratta di patologia autoimmune o metabolica.
Le complicazioni che avvengono nelle prime ore o nei primi giorni dopo trapianto sono di solito legate a problemi tecnici nello stabilire la continuità vascolare e urinaria o a danni che succedono durante la nefrectomia nel donatore o la preservazione dell’organo. Dal momento che il rigetto può anche essere un evento precoce può essere difficile differenziarlo da varie altre cause di insufficiente funzione.
Glomerulonefrite Nei suoi primi trapianti di rene da gemelli identici, Murray segnalò il danno da glomerulonefrite ricorrente che a volte compariva addirittura pochi mesi soltanto dopo il trapianto124. In un follow-up tardivo di 30 trapianti tra gemelli fu notato che 8 erano falliti a causa della glomerulonefrite ricorrente suggerendo fortemente di ricorrere sempre a una blanda immunosoppressione anche tra gemelli202. Fortunatamente la malattia ricorrente è meno comune negli allotrapianti ma in questo contesto è più difficile da diagnosticare perché le sue manifestazioni cliniche e anche le modificazioni istologiche possono essere confuse con quelle del rigetto cronico. La ricorrenza avviene più comunemente nelle malattie glomerulari che in quelle interstiziali sebbene il danno glomerulare del trapianto appare molto più frequentemente dovuto al rigetto che alla ricorrenza della malattia. La malattia ricorrente è più frequente in quei pazienti in cui il processo patologico ha avuto un rapido corso. La ricorrenza appare più frequente nei gemelli e, nel caso di allotrapianto, più alta è l’identità tra donatore e ricevente. Nei pazienti con glomerulonefrite l’incidenza e la severità della gravità della ricorrenza varia con il particolare variare della glomerulonefrite116. Per esempio, la nefropatia membranosa ricorre nel 10% dei casi mentre la glomerulonefrite mesangiocapillare tipo II ricorre nel 95% e la porpora di Schönlein-Henoch nell’80%. Comunque la perdita dell’organo per ricorrenza della glomerulonefrite è molto bassa (24%) almeno per i primi anni. In conclusione il rischio di ricorrenza rappresenta di rado una controindicazione all’intervento nonostante le notizie sul lungo termine non siano a oggi ancora ben conosciute.
Malattie del collagene Le malattie del collagene come il Lupus Erythematosus possono in linea teorica ricorrere ma lo fanno assai raramente e guariscono bene con il trapianto di rene.
Malattie metaboliche La cistinosi determina depositi intracellulari di cristalli di cistina in vari organi che di solito portano a un’insufficienza renale terminale entro 10 anni. Nonostante possa succedere la ricorrenza di questa malattia dopo trapianto i suoi effetti sembrano trascurabili. L’ossalosi ricompare e distrugge il rene trapiantato molto rapidamente (benché il danno possa essere dilazionato da prolungate dialisi pre-trapianto e diuretici post-trapianto). Comunque il trapianto epatico che elimina il difetto metabolico e il concomitante trapianto di rene rappresentano il trattamento ideale specialmente in pazienti con ossalosi del rene e di altri organi215.
Complicanze del trapianto di rene
COMPLICAZIONI VASCOLARI
L’occlusione arteriosa, anche se meno comune dell’ATN o delle complicazioni del tratto urinario come causa di oliguria o anuria precoci postoperatorie, deve essere presa subito in considerazione se all’improvviso cessa la diuresi. Un’arteria ipogastrica patologica può trombizzarsi e non deve mai essere usata per la vascolarizzazione del trapianto. Invece in questi casi si deve usare di regola l’arteria iliaca comune o quella esterna. La trombosi parziale dei vasi trapiantati può essere causata da angolature per una sfortunata posizione del rene. Qualora le indagini radioisotopiche, TAC e arteriografia diano conferma della sospetta occlusione vascolare viene di solito fatto un immediato reintervento per salvare il rene perché solo pochi minuti di ischemia calda possono essere tollerati prima che il danno diventi irreversibile. EMORRAGIA
L’imperfetta emostasi durante l’intervento nel corso di una coagulopatia uremica o di terapia anticoagulante durante l’emodialisi, sono di solito la causa di emorragia postoperatoria. Le fissurazioni o la franca rottura del rene trapiantato sono rare cause di sanguinamento ma queste possono occorrere per il rapido rigonfiamento del rene trapiantato durante un rigetto acuto. La rottura è più comune nei reni che provengono da donatori pediatrici o dell’infanzia nei quali l’organo piccolo è spesso incapace di tollerare i valori di flusso della pressione sanguigna dell’adulto. Il sanguinamento dall’anastomosi arteriosa fatta eccezione che nelle prime ore postoperatorie deve portare alla possibile diagnosi di infezione. È inutile risuturare un’arteria infetta perché il cedimento della sutura è praticamente sicuro. Il rene deve essere espiantato e l’arteria ipogastrica legata in modo sicuro. Se l’anastomosi è fatta con l’arteria iliaca comune o esterna il problema è più serio. Anche se si asporta il rene trapiantato c’è comunque bisogno di una linea di sutura per chiudere l’arteriotomia iliaca. Questa allora diventa una potenziale sede di rottura arteriosa. La legatura dell’arteria iliaca e un by pass extra-anatomico (femoro-femorale o axillo-femorale) possono essere necessari. IPERTENSIONE E TRAPIANTO RENALE - STENOSI ARTERIOSA
Più della metà dei trapiantati di rene sono ipertesi. Le cause principali sono dovute al cattivo funzionamento del trapianto, e alla somministrazione di ciclosporina e steroidi. In circa il 10% i reni non funzionanti possono essere la fonte dell’ipertensione e la cura può allora essere la nefrectomia. Una fonte di ipertensione che è importante da diagnosticare è la stenosi arteriosa renale post-trapianto (RTAS). Questa condizione può essere confusa con il rigetto perché ambedue possono dar luogo a ipertensione e a diminuzione della funzione re-
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
nale. Sebbene l’RTAS è relativamente rara come causa di diminuzione della funzione renale (che invece è più frequentemente il risultato del rigetto o della tossicità da ciclosporina) essa deve sempre essere sospettata perché così si può correggere. Il momento in cui si presentano i sintomi è tra il terzo mese e il secondo anno dopo il trapianto (picco 6 mesi). La vera incidenza dell’RTAS non è conosciuta ma nei pazienti nei quali si sospetta in base ai segni clinici la stenosi dell’arteria renale viene confermata attraverso l’arteriografia dal 4 al 12%. Comunque quando 100 pazienti trapiantati consecutivi furono sottoposti di routine all’arteriografia postoperatoria da parte di Lacombe fu trovata una percentuale di stenosi sorprendente (23%). L’eziologia dell’RTAS è spesso tecnica per anastomosi eseguita in modo improprio, danno dell’intima dell’arteria renale durante la perfusione o angolatura della zona anastomotica per eccessiva lunghezza o torsione dell’arteria. Le lesioni arteriosclerotiche del donatore o i vasi del ricevente possono essere un fattore in più specialmente in questi tempi in cui a causa della scarsità dei donatori si rende obbligatorio l’uso di donatori vecchi. Sembra anche possibile una patogenesi immunologica perché la proliferazione dell’intima e la fibrosi subintimale viste nell’RTAS sono simili ai cambiamenti che succedono nei piccoli vasi durante il rigetto. Circa il 79% delle lesioni è in corrispondenza dell’anastomosi ma il 20% è a monte dell’anastomosi nell’arteria renale propria del ricevente. Per questo anche l’uso di un patch di Carrel non esclude questa complicazione. Fortunatamente non tutti i casi di RTAS sono clinicamente evidenti. Poiché l’incidenza di una ipertensione di grado leggero capita nel 50% dei trapiantati di rene l’RTAS non sempre è responsabile. Per questo non è detto che la correzione di un’eventuale stenosi sia sempre seguita da normalizzazione della pressione arteriosa. Attualmente ricorriamo all’angioplastica percutanea transluminale nella maggior parte delle RTAS. Di 547 trapianti consecutivi di rene 39 sospettati di avere una RTAS a causa di una ipertensione refrattaria alla terapia hanno avuto conferma della diagnosi e sono stati sottoposti a dilatazione con palloncino59. Il 76% delle angioplastiche percutanee ha avuto successo mentre un solo graft è stato perso, 3 pazienti trattati all’inizio con successo hanno poi sviluppato una stenosi ricorrente che è stata corretta operatoriamente da una angioplastica con patch. Altri gruppi hanno riportato successi iniziali più scarsi (58%) e elevato numero di ricorrenza (16%)164. Nonostante alcuni AA., siano favorevoli all’intervento chirurgico rispetto all’angioplastica percutanea transluminale il trattamento chirurgico spesso è difficile e non sempre è coronato da successo144. In 7 casi di RTAS su 369 trapianti di rene abbiamo trovato che il trattamento aveva avuto successo in soli 4 pazienti. Altri AA. hanno invece riportato successi con il trattamento chirurgico variabili tra il 33 e il 72%. I risultati a lungo termine dell’angioplastica percutanea e della chirurgia sono più o meno simili ma, tenendo conto della semplicità e della migliore accettazione da parte del paziente, la maggioir parte dei chirurghi ritiene che l’angioplastica transluminale debba costituire il primo approccio riservando la chirurgia alle stenosi persistenti o ricorrenti36. TROMBOSI VENOSA
L’occlusione della vena renale post-trapianto, benché rara, può essere dovuta a un errore tecnico anastomotico o a un’angolatura o a una compressione. La trombosi iliaco-femorale si verifica dopo trapianto di rene occasionalmente solo perché è stata clampata la vena o il trapianto la comprime. Raramente il trombo si estende dentro la vena renale e di solito il trattamento standard anti-coagulativo è efficace. In alcuni casi si è avuto successo con la terapia con urochinasi usata per lisare i coaguli che occludevano la vena renale. Se si realizza l’embolia polmonare nonostante un’adeguata anti-coagulazione bisogna provvedere all’interruzione del flusso cavale con le solite tecniche standard come il filtro di Greenfield e raramente viene compromessa la funzione del rene trapiantato. COMPLICAZIONI DEL TRATTO URINARIO
La causa più comune dell’improvvisa cessazione della diuresi nell’immediato periodo postoperatorio è la presenza di un coagulo nella vescica o nel catetere uretrale che può essere rimosso con un semplice lavaggio. Altre cause più serie di ostruzione urinaria sono inusuali (dal 2 al 5% nella maggior parte delle casistiche) e devono essere investigati simultaneamente l’ATN o il rigetto. Una ureteroneoci-
stostomia può ostruirsi per un ematoma del tunnel sottomucoso della vescica o per un’anastomosi eseguita in modo tecnicamente insoddisfacente. Un uretere adinamico o edematoso allo sbocco in vescica può a sua volta causare una temporanea parziale ostruzione. La devascolarizzazione dell’uretere durante la nefrectomia del donatore è un problema più serio che può portare alla necrosi ureterale e alla fistola entro i primi giorni o settimane. Una modesta ischemia ureterale è la probabile causa di una stenosi ureterale distale nel futuro cui può far seguito una occlusione parziale o totale. Il liquido che secerne dalla ferita può essere identificato come urina con l’esame del contenuto in urea che è in quel caso più alto di quanto lo sia normalmente nel siero e nella linfa. Gli studi ecografici (per identificare raccolte liquide), la scintigrafia e la cistografia (che per via reflua può visualizzare l’uretere) sono altre indagini diagnostiche molto utili. Comunque, l’ureterografia è di solito necessaria per definire le condizioni dell’uretere ed è completata da una biopsia con ago sottile del rene e da una cateterizzazione anterograda dell’uretere pelvico. La terapia deve essere mirata e può essere rivolta sia alla ricostruzione dell’ureteroneocistostomia (se non è ischemica) o a un’ureteropielostomia usando l’uretere stesso del paziente. NECROSI TUBULARE ACUTA
Raramente l’ischemia finisce in ATN nel trapianto da donatore vivente mentre nei trapianti da cadavere l’incidenza è molto più alta. Nonostante che la maggioranza di questi reni provenga da cadaveri a cuore battente l’ATN si realizza dal 5 al 30% dei casi. Per questo, in assenza di problemi vascolari o ureterali la non funzionalità di un rene prelevato da cadavere potrebbe far pensare a un danno da ATN specialmente se la scintigrafia con 131I tecnezio e iodo-ippurato dimostrano un buon flusso e una scarsa funzione tubulare. A volte comunque un rene ha un’adeguata emissione di urine per breve tempo e poi finisce in ATN. Stimare la vera emissione di urine di un rene trapiantato può essere difficile se i reni propri del paziente producono una certa quantità di urina. L’oliguria nella fase precoce del trapianto deve essere trattata con adeguati apporti di liquidi e di colloidi per escludere l’ipovolemia stando attenti però a non sovraccaricare di liquidi il paziente. Il mannitolo, da 12,5 a 25 g, e la furosemide da 100 a 200 mg possono essere usati endovena in dosi frazionate per aumentare la diuresi ma non cambiano molto il decorso della vera ATN. L’avvento dell’ATN è comunque una complicazione grave. Gli ultimi dati del registro UNOS indicano che la ripresa funzionale ritardata del graft riduce la sopravvivenza a 5 anni dal 10 al 15%. Alcuni reni che non hanno mai prodotto urina sono senz’altro stati persi perché il potenziale danno reversibile dall’ATN è mascherato da un rigetto non diagnosticato con il risultato che la terapia antirigetto è ritardata fino a quando il danno immunologico è talmente progredito da arrivare a uno stadio irreversibile. Nel tentativo di evitare questa sequenza molti AA:, impiegano l’ ALG o gli anticorpi monoclonali in modo profilattico in tutti i casi di ATN. Poiché non esiste alcun trattamento specifico dell’ATN , il ritorno alla funzione renale (di solito da una a quattro settimane), deve essere aspettato pazientemente mentre si somministra un’adeguata e sicura immunosoppressione e si mantengono buone condizioni generali se necessario con la dialisi. Se c’è una esperienza clinica che permette di fare diagnosi di ATN, la cosa migliore è di ridurre al minimo gli esami invasivi come la cistoscopia, l’arteriografia o la biopsia nessuno dei quali darà la certezza diagnostica di ATN. Possono invece essere utili scintigrafie renali fatte in serie per identificare la diminuzione del flusso sanguigno e la biopsia nel dubbio di un rigetto può diventare indispensabile. Anche in assenza di rigetto la gestione della terapia immunosoppressiva è difficile durante l’ATN. Il potenziale nefrotossico della ciclosporina è particolarmente pericoloso quando non si può tenere sotto controllo la funzione renale. Devono essere assolutamente monitorati i livelli ematici di questo farmaco. Molti Centri sospendono addirittura del tutto la ciclosporina durante l’ATN per il danno aggiuntivo dell’ischemia e della tossicità del farmaco. LINFOCELI
L’estesa mobilizzazione dei vasi iliaci durante l’intervento di trapianto o la non legatura dei vasi linfatici può predisporre al linfocele che ha un’incidenza variabile dallo 0,6 al 18%. Le possibili manifestazio-
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
ni che si verificano settimane o mesi dopo l’intervento sono gonfiore della ferita, edema dello scroto, delle grandi labbra, delle estremità distali e ostruzione del flusso urinario dovuto a compressione sull’uretere. L’ecografia è il miglior metodo diagnostico per identificare una raccolta liquida. L’aspirazione della cisti porta dei vantaggi solo temporanei perché poi la linfa rapidamente si riaccumula. Si deve eliminare il drenaggio esterno perché questo metterà a rischio di infezione il rene e le anastomosi vascolari. Il trattamento di scelta è la fenestrazione della cisti nella cavità peritoneale. Questo spesso può essere fatto per via laparoscopica. Abbiamo anche usato con successo un trattamento non cruento di drenaggio percutaneo seguito da ripetute instillazioni di tetraciclina e rovidone-iodina per sclerosare e obliterare la cisti.
Complicanze non tecniche INFEZIONI
I fattori predisponenti l’infezione nei trapiantati sono legati a un intervento chirurgico maggiore che coinvolge il tratto urinario, all’infezione portata dal donatore, al posizionamento dei cateteri in vescica, ai cateteri venosi centrali e alla cavità peritoneale. A causa di questi e della immunosoppressione associata con l’uremia e la terapia antirigetto, dal 30 al 60% dei pazienti va incontro a qualche tipo di infezione durante il primo anno di trapianto e, nella metà dei casi mortali occorsi durante il primo anno, l’infezione gioca un ruolo importante. Un più cauto uso dell’immunosoppressione negli anni ’80 l’introduzione della ciclosporina hanno ridotto l’entità del problema ma l’infezione rimane la più comune e la più letale complicanza del trapianto di rene. INFEZIONI BATTERICHE
Durante il primo mese dopo il trapianto le infezioni batteriche convenzionali sono le più comuni e le sedi più frequenti sono il tratto urinario, il sistema respiratorio e la ferita. Queste infezioni di solito rispondono alla pronta, convenzionale e sostenuta terapia antibiotica. Le infezioni batteriche acute possono avere una sintomatologia clinica che può essere confusa col rigetto: febbre, malessere, gonfiore e fastidio alla ferita o anche creatinina che sale nel caso si tratti di infezioni urinarie. È soprattutto importante escludere la possibilità di infezione prima di instaurare una terapia antirigetto perché, durante l’infezione l’immunosoppressione deve essere piuttosto diminuita anziché intensificata anche se questa azione potrebbe portare al rigetto acuto. L’incidenza delle infezioni della ferita (riportata da tutti i vari Centri variabile dall’1 al 10%) può essere probabilmente ridotta da una profilassi pre- e intra- operatorie con cefalosporina che non deve essere continuata per più di 24-48 ore. Ancora più importante comunque è una meticolosa tecnica chirurgica per evitare ematomi, fistole urinarie e linfoceli. I trapiantati sono soggetti alle usuali infezioni respiratorie che colpiscono gli individui ospedalizzati e alla polmonite acuta batterica che è una infezione potenzialmente letale in questi pazienti. Le infezioni del tratto urinario che sono le più comuni infezioni batteriche nei trapiantati possono diminuire del 50% usando antibiotici, trimetropin sulfa per i primi sei mesi dopo il trapianto. Questo è anche utile nel diminuire l’incidenza della P. Carinii. INFEZIONI OPPORTUNISTICHE
Il periodo che va da 30 a 180 giorni dopo il trapianto, in cui di solito si fa il maggior dosaggio di immunosoppressione, è il periodo più comune per le infezioni opportunistiche che negli individui normali raramente provocano malattia. Negli anni recenti è apparso evidente che le infezioni virali sono ancor più importanti di quelle batteriche in termini di prevalenza, di difficoltà diagnostica e terapeutica e di interessamento immunologico e neoplastico. Questo cambiamento epidemiologico è probabilmente dovuto alla terapia con ciclosporina che consente di usare dosi più basse di azatioprina e steroidi e ha diminuito l’incidenza delle infezioni batteriche. Al tempo stesso l’uso degli anticorpi contro i T linfociti che causano gravi cali delle difese virali, è aumentato. Il CMV che fa parte della famiglia degli herpes virus è l’agente virale patogeno più importante. Esso infetta la maggior parte delle persone normali durante la loro vita. Benché negli individui sani l’infe-
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zione da CMV sia o clinicamente silente o modesta, la presenza del virus latente e la sieropositività persistono per tutta la vita. Dopo il trapianto di rene i pazienti precedentemente sieropositivi di solito hanno presenza di CMV e titoli elevati sulla base o di una riattivazione del virus latente durante l’immunosoppressione o della trasmissione del virus latente nei tessuti del donatore. In queste circostanze alle volte compaiono i segni di malattia (20%) che di solito è mite confermando l’ipotesi che la precedente esposizione e immunità al virus conferisce protezione. Comunque i pazienti sieronegativi sottoposti a trapianto di rene da un donatore sieropositivo sono soggetti a un rischio di malattia sintomatica tre volte superiore e il 25% dei pazienti affetti ha una malattia grave. La malattia da CMV (distinta così dalla forma asintomatica) varia in severità da una forma modesta e di semplice malessere a una sindrome invece molto debilitante con marcata leucopenia, epatite, polmonite interstiziale, artrite, alterazioni del sistema nervoso compreso il coma, le ulcere e i sanguinamenti gastrointestinali, l’insufficienza renale, le infezioni fungine o batteriche e alla fine il decesso. Distinguere la malattia da CMV, che di solito compare 4, 6 mesi dopo il trapianto, dal rigetto può essere particolarmente difficile perché l’infezione virale può causare insufficienza renale. La sieroconversione può non presentarsi per altre 3 o 6 settimane e le culture virali portar via parecchie settimane. Una rapida diagnosi può essere fatta utilizzando i tests per l’antigenemia o PCR usando campioni di sangue o la dimostrazione del virus nella biopsia dei tessuti infettati. Le possibili cause di malfunzionamento renale durante l’infezione CMV comprendono il diretto danno da parte del virus (glomerulopatia) e l’insorgere del rigetto51. Questo è un dilemma perché il ritardo nell’istituire la terapia antirigetto può portare a un danno renale irreversibile, ma l’intensificazione dell’immunosoppressione può portare a una superinfezione renale. Nei casi di decremento della funzione renale una decisione a favore o contro la terapia antririgetto può spesso essere basata su criteri clinici; comunque conviene fare una biopsia se c’è sospetto di CMV perché permette la diagnosi differenziale tra rigetto e CMV. Poiché la malattia da CMV influenza la morbidità, la mortalità e la perdita del graft è importante di trovare il modo di evitarla. Una soluzione ovvia sarebbe quella di evitare il trapianto di tutti i reni che provengono da donatori sieropositivi per riceventi sieronegativi. Sebbene questa soluzione potrebbe sostanzialmente migliorare la sopravvivenza del graft così come potrebbe evitare la morbidità nei riceventi sieronegativi avrebbe comunque lo svantaggio di ridurre grandemente il pool dei donatori per riceventi sieronegativi perché la maggior parte dei donatori sono CMV positivi. Un’altra possibilità sarebbe di attivare l’immunizzazione contro il CMV perché la malattia più grave si presenta nei riceventi sieronegativi. È stato sviluppato un vaccino di CMV attenuato che nonostante non possa prevenire del tutto l’infezione dopo trapianto riduceva comunque in modo importante l’incidenza dei sintomi e la severità della malattia. Comunque questo vaccino non è ancora in commercio. La profilassi passiva con immunoglobuline è stata anche usata con vantaggio da alcuni Centri173. Fortunatamente sia l’incidenza sia la severità della malattia da CMV sembrano diminuite nell’epoca della ciclosporina e del tacrolimus. C’è una sicura evidenza che la terapia preventiva con ganciclovir diminuisce l’incidenza della malattia da CMV73. Quando la malattia da CMV è clinicamente stabilizzata bisogna dare ganciclovir per 2 o 4 settimane e bisogna ben quantificare la viremia prima di interrompere la terapia. Altre infezioni opportunistiche come l’aspergillosi, la blastomicosi, la nocardiosi, la toxoplasmosi e la criptococcosi possono comparire nei pazienti trapiantati. Il protozoo P. Carinii che ha infettato la maggior parte degli individui da dieci anni è un patogeno del polmone solamente nei pazienti immunosoppressi. È l’organismo che più comunemente causa la polmonite fatale in questo gruppo. Una rapida diagnosi ottenuta attraverso metodiche aggressive come la broncoscopia con lavaggio alveolare e brushing o per via percutanea trans-broncoscopica o attraverso una biopsia polmonare a torace aperto è importante nei casi di P. Carinii perché il trattamento efficace esiste (trimetoprin e sulfametoxazolo). La profilassi con gli stessi prodotti è efficace nell’immediato periodo postoperatorio e riduce l’incidenza delle infezioni batteriche del tratto urinario. Le infe-
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
zioni da micobatterio sono di solito rare, ma la loro potenziale mortalità richiede una costante vigilanza. IPERGLICEMIA
Per ragioni non ancora completamente chiare, ma generalmente attribuibili alla sostenuta e continuata somministrazione di steroidi pazienti che prima erano normo-glicemici possono diventare diabetici nel periodo post-trapianto. L’iperglicemia incontrollata può causare “pseudo-rigetto” sulla base dell’interferenza con le determinazioni di laboratorio della creatinina e l’aumento dell’osmolarità con conseguente disidratazione intra- ed extra- cellulare e insufficiente funzione renale. In queste condizioni bisogna eseguire una immediata correzione dell’iperglicemia perché risulti correggibile anche la creatinina. COMPLICAZIONI GASTROINTESTINALI
L’ulcera e la perforazione dello stomaco, del duodeno, del piccolo e del grosso intestino sono abbastanza comuni dopo trapianto. Soprattutto il colon è vulnerabile per l’ischemia e la perforazione e nei pazienti immunosoppressi il dolore addominale o i segni di irritazione peritoneale meritano un’attentissima osservazione se non una immediata laparotomia esplorativa. Anche la pancreatite è riconosciuta come complicanza sia della terapia con azatioprina sia degli steroidi nei pazienti trapiantati nei quali il decorso è frequentemente fulminante e fatale. Le complicazioni infettive gastrointestinali come la Candida che dà stomatite e esofagite, la colite pseudomembranosa e le ulcerazioni del CMV sono comuni. I sintomi di tutte queste malattie possono talvolta essere mascherati dalla terapia steroidea. IPERPARATIROIDISMO
L’iperparatiroidismo secondario a insufficienza renale cronica di solito scompare dopo trapianto. Comunque la sua persistenza (iperparatiroidismo terziario) è stata riportata con percentuale variabile dal 2,6 al 70% dei pazienti tenendo conto che la cifra più piccola è quella più vicina al vero. In quei casi in cui una significativa ipercalcemia e elevati livelli di ormone paratiroideo persistono per più di 12 mesi dopo trapianto nonostante una funzione renale normale, riteniamo che vada fatta una paratiroidectomia totale e l’autotrapianto di frammenti di una porzione di una ghiandola nell’interno del muscolo dell’avambraccio dove sono facilmente accessibili per ulteriori resezioni senza necessità di esplorare il collo se l’ipertrofia persiste e l’ipercalcemia si ripresenta. Le sequele dell’iperparatiroidismo come i calcoli renali, il dolore osseo e la debolezza muscolare traggono di solito beneficio da questa procedura. In alcuni sfortunati pazienti si è vista una devastante complicanza del persistente iperparatiroidismo in cui le diffuse calcificazioni vascolari e cutanee portano a una massiva ulcerazione e gangrena. Nonostante la paratiroidectomia totale, la maggior parte di questi pazienti non è mai guarita dalle ulcere ischemiche che alla fine conducono a sepsi e morte. È comune per questi pazienti la persistente elevazione del calcio e l’evidenza radiografica di una estesa calcificazione dei piccoli e medi vasi. Fortunatamente questa complicazione è rara ma in presenza di ulcerazioni che non guariscono e che compaiono in aree inusuali come le estremità superiori, dell’elevazione del calcio e dei livelli di ormone paratiroideo si deve sospettare questa diagnosi. TUMORI
Nei primi tempi dei trapianti si era visto che l’utilizzazione di reni apparentemente integri da donatori con cancro conosciuto risultavano talvolta interessati dal processo maligno. Da allora in talune occasioni i tumori sono stati inavvertitamente trapiantati da donatori con cancro non conosciuto. Se questa complicazione è riconosciuta precocemente la cessazione dell’immunosoppressione è talvolta seguita da rigetto non solo del rene trapiantato ma anche del tumore allogenico. Comunque, una volta trapiantato, il tumore diventa ben stabilizzato e può continuare a crescere e causare morte anche in assenza di immunosoppressione. Si è saputo per molti anni che gli stati di immunodeficienza sono accompagnati da un aumento del rischio di neoplasie. Un’ipotesi invocata per spiegare la prevalenza dei tumori maligni in pazienti immunosoppressi è la caduta del normale meccanismo di
sorveglianza immunologica che permette la persistenza delle cellule mutanti che sarebbero invece riconosciute e distrutte dal sistema immunitario intatto. Si teorizza che questi “cloni proibiti” hanno particolare tendenza a non aver riconosciuto nel cervello un sito immunologicamente privilegiato. Altre possibilità eziologiche per l’aumento dei tumori sono l’aumento della stimolazione immunologica del sistema linforeticolare da parte del trapianto, la diretta azione carcinogenetica dei farmaci immunosoppressivi e l’oncogenesi da parte dei patogeni virali la cui crescita è incoraggiata dall’immunosoppressione. L’ultima possibilità è basata sul ritrovamento che i tumori nei quali sembra probabile un’origine virale (linfoma, pelle, labbra, cervice uterina e cancri del perineo), sono specialmente prevalenti nei pazienti trapiantati. Fin dal 1968 il registro dei tumori nei trapiantati di Israel Penn di Cincinnati ha raccolto dati da tutto il mondo sui tumori nei pazienti trapiantati. Al momento questo registro ha ricevuto resoconti su 11.663 tumori post-trapianto di cui 8.868 in pazienti trapiantati di rene. Nel trapianto renale l’incidenza riportata del 6% di tumori de novo rappresenta approssimativamente un rischio cento volte superiore rispetto a quello della popolazione normale. L’aumentata incidenza dei tumori sembra essere in relazione con il grado e la durata dell’immunosoppressione piuttosto che con qualsiasi altro farmaco. Questi tumori di solito si verificano in pazienti giovani e il loro comportamento è particolarmente aggressivo. I cancri comuni alla popolazione generale (polmone, mammella, prostata e colon) non sono aumentati ma certamente sono estremamente aumentati tumori poco comuni (linfomi, cancri delle labbra, cancri renali, sarcomi di vario tipo, carcinomi epatobiliari, sarcoma di Kaposi, e carcinomi della vulva e del perineo). I carcinomi della cervice uterina sono anche molto comuni benché la maggior parte di questi siano delle lesioni in situ. I più comuni di tutti sono i carcinomi della pelle a cellule squamose e delle labbra che sono specialmente prevalenti nelle aree soleggiate come l’Australia e la Nuova Zelanda dove la loro incidenza è aumenta 21 volte e nei pazienti che vivono 15 anni dopo il trapianto la probabilità di contrarre un cancro della pelle è superiore al 44%. Questi cancri uccidono il 5,1% delle loro vittime. I trapiantati in tutte le parti del mondo hanno una incidenza sproporzionatamente alta di linfomi (350 volte il normale) che comprende il 20% di tutti i tumori in questa popolazione. Dei 1.953 linfomi posttrapianto e malattie linfoproliferative riportate nel registro di Cincinnati entità ben definite come la malattia di Hodgkin e il plasmacitoma e il mieloma erano meno comuni che nella popolazione normale costituendo una percentuale variabile dal 2,8% al 3,9% dei linfomi rispettivamente paragonati con il 10% e il 19% nella popolazione non immunosoppressa1-4. Ci sono stati notevoli controversie riguardo alla classificazione delle più comuni lesioni linfomatose dei trapiantati. Come risultato il termine di malattia linfoproliferativa posttrapianto (PTLD) è ora largamente accettato e copre una gamma di lesioni che vanno dall’iperplasia benigna al linfoma francamente maligno17-19. L’iperplasia include infezioni di mononucleosi e di iperplasia delle plasmacellule mentre le neoplasie includono la PTLD polimorfica, la PTLD monomorfica, il mieloma, il plasmacitoma e i linfomi Hodgkin e quelli non Hodgkin. Le PTLD iperplastiche sono in origine policlonali mentre le PTLD neoplastiche contengono un componente monoclonale che può essere diagnosticato con test sensibili18. Delle 765 PTLD nel registro di Penn che sono state studiate immunologicamente, 85% erano di origine dalle cellule B, 15% di origine dalle cellule T in alcuni rari casi non c’era alcuna origine cellulare o erano linfomi combinati di cellule B e cellule T1-4. Nei pazienti con questi tumori l’interessamento extralinfonodale è molto comune (69%) e il rene trapiantato è spesso interessato. Il 22% di questi tumori risiede nel sistema nervoso centrale che è una localizzazione insolita per i linfomi. I linfomi de novo possono cominciare come lesioni linfoproliferative scatenate dai virus. A confermare questo è il ritrovamento del virus di Epstein-Barr incorporato all’interno del genoma delle cellule del linfoma. Questi pazienti hanno spesso una sindrome che ricorda la mononucleosi con febbre, faringite, e diffuse linfoadenopatie. A indicare la proliferazione policlonale delle cellule B piuttosto che la vera malignità è il riscontro in queste lesioni precoci di una diversità di immunoglobuline cellulari. Durante lo stadio della cessazione policlonale dell’immunosoppressione si può avere regres-
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TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
Vivente
Cadavere Percentuale di sopravvivenza del graft
Figura 25-3. Sono riportate le sopravvivenze da 1 a 5 anni dei trapianti di rene da donatore vivente e cadavere durante il periodo 1991-97. In epoche precedenti i trapianti da donatori viventi avevano risultati decisamente migliori rispetto a quelli da cadavere. I risultati da donatore cadavere sono molto migliorati, ma la sopravvivenza a un anno del donatore vivente è ancora circa del 10% migliore rispetto a quella del donatore cadavere. I trapianti fatti nel 1997 hanno avuto una sopravvivenza a un anno leggermente migliore rispetto a quelli fatti nel 1991 ma la curva che fa vedere la perdita di organo da cadavere non è cambiata granché indicando che la maggior parte dei miglioramenti nella sopravvivenza avviene entro il primo anno. T1/2 emivita del trapianto. (Da Cecka JM: The UNOS Scientific Renal Transplant Registry. In Cecka JM, Terasaki PI (eds): Clinical Transplants 1998. Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1998, pp 1-16).
Anni
Anni
Anni dopo il trapianto
sione di queste lesioni. L’uso del farmaco antivirale Aciclovir che blocca il virus dell’Epstein-Barr inibendo la progressione orofaringea del virus ha azione vantaggiosa nella remissione della malattia. I tumori che sono inizialmente policlonali possono alla fine andare incontro a un’alterazione citogenetica che porta a una trasformazione maligna e alle caratteristiche monoclonali del vero linfoma a cellule B. I tumori monoclonali non regrediscono dopo la cessazione dell’immunosoppressione o della terapia con Aciclovir. Essi sono aggressivi nella loro malignità e possono essere trattati solo con la chirurgia o l’irradiazione anche se nessuna delle due è particolarmente efficace. I risultati sono stati studiati su 1.366 pazienti con PTLD riportati nel registro di Cincinnati1-4. Di questi, 224 pazienti non hanno avuto alcun trattamento e il tumore è stato scoperto all’autopsia in 104. Nessun dato sul trattamento era a disposizione per altri 62 pazienti. Il trattamento era stato dato a 1.080 pazienti (79%) e di questi 411 (38%) hanno avuto completa remissione. In 69 riceventi (17%) l’unico trattamento era la riduzione o la cessazione della terapia immunosoppressiva e in 50 (12%) l’unico trattamento era la chemioterapia1-4, 23.
dialisi: scarsa funzione iniziale, creatinina >3 nel momento della dimissione, istocompatibilità scarsa, alcuni stati patologici (nefrosclerosi ipertensiva, ossalosi). È molto evidente che la morte cerebrale di per se stessa è accompagnata da cambiamenti fisiologici e immunologici che possono causare o predisporre a un ulteriore danno renale. Questo può essere dovuto in parte al fatto che circa 1/4 dei donatori cadaveri ha una funzione ritardata. I fattori associati con risultato favorevole includono donatori giovani (specialmente tra 19 e 30 anni), buona istocompatibilità (specialmente HLA o DR identità) e donatori viventi (anche non imparentati con il ricevente). Sorprendente è il fatto che il trattamento immunosoppressivo impiegato non fu trovato influire sul risultato dei trapianti fatti tra il 1991 e il 1997, forse perché era passato un tempo insufficiente per il possibile favorevole impatto dei più nuovi agenti immunosoppressori. Questi farmaci – tacrolimus e MMF – sembrano diminuire la frequenza delle crisi di rigetto precoce e quindi dovrebbero migliorare il risultato finale. Sia che fossero o non fossero usati gli anticorpi antilinfocitari profilatticamente anche questo non in-
Il risultato di ciascun trapianto renale dipende da un numero di variabili complesse e collegate tra di loro. L’influenza cumulativa di queste variabili viene analizzata ogni anno dal Registro Scientifico dell’UNOS che per obbligo di legge riceve i dati di tutti i trapianti fatti negli Stati Uniti. Il più recente studio sui risultati di 70.549 trapianti fu fatto tra il 1991 e il 1997, un periodo selezionato appositamente perché c’era poca diversità nella sopravvivenza del trapianto durante questo intervallo26 (Fig. 25-3). Dal momento che il rigetto rimane il principale deterrente al successo non è sorprendente che l’istocompatibilità rimanga ancora un elemento così influente. Durante i primi tempi dei trapianti il successo dei trapianti da donatori gemelli era due volte maggiore rispetto a quello da cadavere. Da allora i risultati a breve termine da donatori cadaveri sono molto migliorati e, almeno per un anno, adesso il successo dei trapianti da gemelli è del 95% mentre quello da cadavere è dell’85% (Fig. 25-4). Comunque, quando si esamina la sopravvivenza a lungo termine, risulta ben evidente l’importanza delle istocompatibilità. A 10 anni circa l’80% dei gemelli HLA identici sopravvive mentre, nonostante notevoli problemi della terapia immunosoppressiva dei reni da cadavere a 10 anni è solamente del 40%26 tranne i casi di compatibilità HLA in cui la sopravvivenza a 10 anni raggiunge il 54% (Fig. 25-4). Anche molti altri fattori influenzano il risultato del trapianto. Quelli che compromettono i risultati raramente includono donatori o riceventi vecchi o giovani (< 5 o > 60 anni) , i trapianti interrazziali (specialmente nero a bianco), riceventi iperimmunizzati e identificati da anticorpi preformati verso un gruppo di linfociti del donatore, trapianti precedenti specialmente se andati male per rigetto precoce, trapianti con ritardata funzione che hanno avuto bisogno di
Percentuale di sopravvivenza del graft (log)
Risultati del trapianto di rene
Da donatore HLA-Id.funghi Altri viventi HLA compatibile da cadavere Altri da cadavere
Anni dopo il trattamento
Figura 25-4. La sopravvivenza del trapianto renale oltre i dieci anni da HLA gemelli identici, altri donatori viventi, e donatori cadaveri HLA compatibili e altri donatori cadaveri. L’importanza dell’HLA compatibilità diventa più importante con il passare degli anni. A dieci anni i trapianti da gemelli HLA identici hanno il 73% di sopravvivenza paragonati al 39% di trapianti renali da donatori cadaveri non tipizzati. L’identità HLA migliora la sopravvivenza dei graft cadaverici del 16% nell’emivita del trapianto. (Da Cecka JM: The UNOS Scientific Renal Transplant Registry. In Cecka JM, Terasaki PI (eds): Clinical Transplants 1998. Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1998, pp 1-16).
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HLA-Id Distanti Non imparentati Cadaveri
Anni dopo il trapianto Figura 25-5. A causa della scarsità di donatori durante il periodo 1991-97 è andata aumentando l’utilizzazione di donatori renali viventi non imparentati (coniugi e altri legati emozionalmente) tanto che attualmente costituiscono il 10% dei donatori viventi. I risultati sono stati sorprendentemente buoni, cioè 75% a cinque anni. HLA identico; T 1/2, emivita del trapianto. (Da Cecka JM: The UNOS Scientific Renal Transplants Registry. In Cecka JM, Terasaki PI (eds): Clinical Transplants 1998. Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1998, pp 1-16).
fluenzava la sopravvivenza a lungo termine nonostante ci fosse una diminuzione del rigetto precoce. Dal 1980 la sopravvivenza a un anno dei primi trapianti da donatore cadavere è migliorata dal 50 all’85% (vedi Fig. 25-4). Il miglioramento del 20% che si realizzò tra il 1973 e il 1984 fu attribuito alla politica di eseguire prima del trapianto delle trasfusioni di sangue. Il rimanente miglioramento del 10-15% dal 1983 fu dovuto all’introduzione della ciclosporina in quell’epoca. L’esperienza cumulativa e i progressi nell’arte e nella scienza dei trapianti hanno anche senz’altro giocato un ruolo in questi impressionanti e sempre migliori risultati a breve termine. La sopravvivenza a un anno di pazienti che avevano ricevuto organi da donatori cadavere è migliorata anche più drammaticamente che la sopravvivenza del rene e adesso raggiunge più o meno la stessa sopravvivenza che si ha per i donatori viventi, superiore al 90%86. Un aspetto sfavorevole dei risultati dei trapianti renali è invece evidente se si guarda la sopravvivenza a lungo termine da donatore cadavere. Nonostante il drammatico miglioramento nel breve termine
Percentuale
DGF NFA
sia nel paziente sia nell’organo dal 1980 continua un progressivo deterioramento del rene da cadaveri dopo un anno. Fino al 1988 questo deterioramento rimaneva più o meno costante a circa il 7% per anno nonostante l’introduzione della ciclosporina201. Da allora, l’emivita di un rene da cadavere è migliorata a 12,7 anni per gli organi da donatore cadavere con tipizzazione HLA ma solo a 8,4 anni per gli altri reni da cadavere. I pazienti che hanno ricevuto graft da cadavere nel ’67 avevano una sopravvivenza a 10 anni del 23% mentre quelli che vengono effettuati attualmente non hanno una sopravvivenza superiore al 44% a dieci anni lasciando notevole spazio per ulteriori miglioramenti26. Il progressivo danno dei reni sembra essere dovuto al rigetto cronico, un’entità che ancora manca di una terapia efficace. Gli eccellenti risultati del trapianto rispetto alla dialisi e la scarsità di donatori hanno comportato come risultato un continuo aumento dei pazienti in lista d’attesa. Dal 1998, circa 40.000 candidati aspettano trapianti da cadavere mentre solo 8.848 trapianti di rene furono fatti negli Stati Uniti nel 1997. Per pazienti più vecchi il tempo medio di lista d’attesa varia da 3 a 5 anni che è una significativa porzione della loro vita. Il fatto di non rassegnarsi a lunghe attese per avere i reni da cadavere ha portato a un considerevole aumento dei trapianti da donatori viventi che adesso costituiscono il 30% dei trapianti di rene in confronto al 20% di dieci anni fa. I risultati sorprendentemente buoni dei trapianti fra donatori viventi non imparentati sono responsabili dell’aumento di questa metodica (Fig. 25-5). I risultati globali dei trapianti hanno beneficiato della scelta del donatore vivente perché a 5 anni c’è una sopravvivenza del 14% migliore del donatore vivente nei confronti del donatore cadavere. Per i donatori gemelli HLA identici la sopravvivenza superiore al 90% è stata riportata fin dagli anni ’70 e adesso è del 96%. La sopravvivenza a un anno dei trapianti fra parenti o gemelli non identici è aumentata dal 70% del 1980 all’attuale 90,93%26. Un altro impatto sulla scarsità di donatori ha avuto un effetto sfavorevole sui risultati globali: l’utilizzazione dei reni da donatori subottimali. La percentuale di reni da donatori cadaveri sopra i 60 anni è aumentata dal 5% del ’91 all’8% nel ’96. L’età ha un profondo effetto sulla sopravvivenza a cinque anni che era del 55% per donatori dai 19 ai 30 anni, ma solo del 44% per donatori al di sopra dei 60 anni.
TRAPIANTO DI FEGATO Il trapianto di fegato è attualmente considerato la migliore terapia per diverse malattie che portano all’insufficienza acuta o cronica del fegato. Parallelamente al progresso della pratica chirurgica si è avuto un sostanziale miglioramento nella comprensione della fisiopatologia dell’insufficienza epatica Contemporaneamente si sono anche
Percentuale di sopravvivenza del graft
Percentuale di sopravvivenza del graft
TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
Età del donatore cadavere
A
Età del donatore IF DGF IF DGF
Anni dopo il trapianto
B
Figura 25-6. A, L’impatto sfavorevole dell’età del donatore cadavere sulla ripresa ritardata del graft (DGF). IF = funzione iniziale; NFK = reni non funzionanti; T 1/2 = emivita del trapianto. B, La ritardata ripresa funzionale del rene è uno dei fattori importanti legati all’età che porta a un risultato scadente del trapianto da donatori anziani. (Da Cecka JM: The UNOS Scientific Renal Transplants Registry. In Cecka JM, Terasaki PI (eds): Clinical Transplants 1998. Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1998, pp 1-16).
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TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
TABELLA 25-1. Indicazioni per il trapianto di fegato Adulti
Bambini
Cirrosi non colestatiche 65 Epatite virale B e C Cirrosi alcolica* Cirrosi criptogenetica Cirrosi colestatiche 14 Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva Cirrosi autoimmuni 5 Tumori maligni 2 Varie 14
Atresia delle vie biliari 58 Errori congeniti del metabolismo 11 Cirrosi colestatiche 9 Colangite sclerosante primitiva Sindrome di Alagille Cirrosi autoimmuni 4 Epatiti virali 2 Varie 16
*Molti pazienti alcolisti sono infettati dall’epatite virale C.
Anno Figura 25-7. Il numero dei trapianti di fegato è aumentato drammaticamente dal 1988, ma ora si è fermato perché il numero dei donatori non riesce a star dietro alla domanda.
realizzate importanti innovazioni tecniche e miglioramenti nel trattamento pre- e postoperatorio. Ciò che si è imparato a partire dagli anni ’80 ha portato come risultato a un riassestamento delle indicazioni per il trapianto e all’applicazione di protocolli di immunosoppressione più sofisticati che hanno avuto come risultato un grande miglioramento nella sopravvivenza a lungo termine. I primi tentativi di trapianto clinico di fegato non furono coronati da successo a lungo termine per nessun ricevente fino al 1967. Per più di dieci anni da allora questa procedura veniva eseguita soltanto in pochi Centri che a loro volta avevano scarsi risultati fino agli anni ’80. L’attività di trapianto e le probabilità di successo aumentarono drammaticamente durante gli anni ’80. Responsabile di questi cambiamenti fu l’introduzione della ciclosporina come farmaco immunosoppressore primario e il giudizio espresso in una Consensus Conference dell’NIH che bisognava considerare un trapianto di fegato non più come una terapia sperimentale ma piuttosto come un’accettabile modalità terapeutica. I progressi nella tecnica chirurgica che sono avvenuti durante gli anni ’90 hanno ora stabilito dei criteri standard per questa complessa operazione. Comunque, il notevolissimo aumento del numero di trapianti sta ora raggiungendo un plateau che riflette l’esaurimento dell’attuale disponibilità di donatori (Fig. 25-7) Si spera che una utilizzazione più ampia del donatore vivente permetta un aumento di numero di organi sia per riceventi pediatrici sia per adulti25, 211 . Sfortunatamente, almeno per l’immediato futuro, non appare un’opzione possibile, al momento attuale, l’uso di xenotrapianti da donatori transgenici di specie discordante sia per il trapianto di fegato sia per altri organi che hanno una incompatibilità fisiologica per le proteine non umane che sarebbero prodotte nei fegati animali.
Indicazioni per il trapianto di fegato Il trapianto di fegato è la procedura di scelta per una vasta gamma di malattie che portano all’insufficienza epatica terminale del fegato acuta o cronica, ma lo è anche per alcune malattie nelle quali un errore genetico impedisce la produzione di una essenziale proteina del fegato. Potrebbe anche essere considerato un trattamento idoneo per un numero limitato di pazienti attentamente selezionati affetti da tumori del fegato non resecabili che non hanno dato metastasi al di fuori del fegato. Le indicazioni per il trapianto di fegato negli adulti e nei bambini sono sintetizzate nella Tabella 25-1. Nonostante le differenze nell’eziologia di queste malattie la fisiopatologia di ciascuna porta a un insieme di sintomi e segni tipica dell’insufficienza epatica terminale. Lo score di Child-Turcote Pugh (CTP) era stato creato nel tentativo
di standardizzare la severità dell’insufficienza epatica usando una credibile raccolta di parametri che riflettono la funzione residua del fegato (Tab. 25-2)89. Una combinazione di segni clinici e di dati di laboratorio viene usata per quantificare la severità della malattia e la residua funzione del fegato. In assenza di metodi più attendibili, lo score CPT è diventato il metodo standard per mettere in lista d’attesa i pazienti che soffrono di insufficienza epatica terminale. La priorità in lista d’attesa per trapianto deve correlarsi con la sopravivenza che ci si aspetta a un anno dei malati cosicché gli organi sono dati in prima istanza a quei pazienti che hanno più alto rischio di mortalità in un periodo prefissato. Questo sistema di score è efficace per la maggior parte delle malattie parenchimali croniche del fegato e viene modificato solo per certe condizioni come l’insufficienza epatica acuta fulminante, il carcinoma epatocellulare trapiantabile ma non resecabile e gli errori congeniti del metabolismo. Questo sistema è anche fatto per andare incontro a speciali esigenze dei bambini la cui malattia epatica può essere caratterizzata da peggioramento delle condizioni fisiche o colangite ricorrente. È riconosciuto che lo score clinico CTP ha delle limitazioni nel valutare la funzione epatica residua. Comunque, molteplici test di laboratorio come il livello sierico della jaluronate, il tipo III del collagene amino terminale propeptide, la clearance dell’indocianina verde, o l’eliminazione del galattosio non sono migliori nel quantizzare la funzione epatocitaria o nel correlare la progressione della malattia54, 63, 151. Degli specifici criteri di esclusione dal trapianto di fegato non sono definitivamente stabiliti anche se si ammette generalmente che la presenza di una sepsi attiva o il riscontro di tumori extraepatici debbono essere considerate assolute controindicazioni. Ancora controverse sono alcune condizioni come l’infezione HIV in assenza di malattia AIDS, il carcinoma epatocellulare di grandi dimensioni (maggiore di 6 cm), o il colangiocarcinoma. Altre entità come la trombosi della vena porta una volta considerata controindicazione al trapianto non lo sono più oggi53, 165. È essenziale per il chirurgo generale riconoscere le dinamiche dell’epatopatia cronica e riuscire a determinare la funzione epatica resi-
TABELLA 25-2. Score di Child Turcote Pugh (CTP) sulla severità della malattia del fegato Punti
1
2
3
Encefalopatia Ascite Bilirubina (mg/dl) X PBC e PSC Albumina (g/dl) PT (INR)
no assente <2 <4 >3,5 <1,7
1-2 discreta 2-3 4-10 2,8-3,5 1,7-2,3
3-4 moderata >3 >10 <2,8 >2,3
Abbreviazioni: INR: International Normalized Ratio; PBC: cirrosi biliare primitiva; PSC: colangite sclerosante primitiva; PT: tempo di protrombina: Il paziente può essere messo in lista d’attesa per trapianto quando lo score CPT è >7. Uno status più alto viene assegnato quando lo score è > 10 o quando il paziente ha sviluppato severe complicazioni dipendenti dall’insufficienza epatica che mettono in pericolo la sua vita.
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
dua in presenza di epatopatia cronica. Non è infrequente per interventi chirurgici minori di esaurire la riserva residua funzionale e accelerare lo sviluppo dell’insufficienza epatica acuta o cronica. La gestione di queste complicanze è estremamente difficile. Se si deve fare il trapianto di fegato in tali circostanze esso è associato con una più alta morbidità e mortalità.
Malattie trattabili con trapianto di fegato Le condizioni che portano a una insufficienza epatica terminale acuta o cronica sono differenti nella popolazione adulta e in quella pediatrica. Benché l’incidenza della maggior parte delle malattie è rimasta relativamente costante negli ultimi tempi, la prevalenza dell’insufficienza epatica da epatite virale sta cambiando costituendo la maggior percentuale di infezione a partire dal 1980. Ci si aspetta che la relativamente recente disponibilità del vaccino HBV e la possibilità di identificare l’infezione HCV nei donatori di sangue abbasseranno il numero delle nuove infezioni e dunque anche degli individui che successivamente svilupperanno malattia cronica.
Epatite B L’ HBV appartiene a una famiglia di virus DNA strettamente correlati tra loro chiamati hepadnavirus. L’infezione HBV cronica colpisce 125 milioni di persone negli Stati Uniti ed è caratterizzata sierologicamente dalla persistenza del virus HBV-DNA e usualmente dall’antigene HBV nel siero. Il trattamento con Interferone ricombinante alfa-2b porta a remissione nel 40% dei pazienti74. L’infezione permanente è invece in relazione con i continui attacchi dell’immunità dell’ospite contro le proteine HBV espresse sulla superficie degli epatociti e finisce nello sviluppare la cirrosi. L’infezione HBV è anche un fattore di rischio per il carcinoma epatocellulare che nasce quasi solamente in pazienti con cirrosi. Così come in altre forme di cancro del fegato i tumori associati con l’HBV risultano da una infiammazione cronica e da ripetute rigenerazioni cellulari che si presentano tipicamente solo dopo 25-30 anni di infezione. La maggior parte dei pazienti con HBV cronico che vengono sottoposti a trapianto di fegato ri-infetterà il fegato trapiantato e alcuni andranno incontro a una insufficienza epatica rapidamente progressiva. Fortunatamente, la profilassi consistente in un alto titolo di immunoglobuline HBV o di lamivudina è altamente efficace nel controllo della replicazione virale.
Epatite C L’HCV è un virus RNA della famiglia dei flavivirus che porta a infiammazione cronica del fegato in circa l’85% degli individui infettati38. Si diagnostica per la persistenza degli anticorpi anti HCV e per la presenza dell’HCV RNA. In teoria tutti i pazienti con infezione cronica HCV sviluppano segni istologici di epatite cronica e circa il 20% di questi pazienti sviluppa cirrosi entro 10-20 anni di infezione HCV. Essi sviluppano le tipiche complicazioni delle malattie croniche del fegato compresa l’ipertensione portale, l’insufficienza epatocellulare e l’encefalopatia epatica. Il carcinoma epatocellulare può insorgere nell’1,4% all’anno dei pazienti con cirrosi stabilizzata39. Una serie di biopsie epatiche ripetute ogni 2-3 anni può costituire un metodo importante per seguire il corso dell’HCV cronico perché esse ci fanno vedere il grado di infiammazione e la quantità di fibrosi presente. Per pazienti con malattia epatica avanzata il trapianto di fegato è alcune volte l’unica opzione terapeutica. I risultati a breve termine del trapianto sono buoni con sopravvivenza del paziente e del graft dell’85-90% a un anno. Comunque praticamente tutti i pazienti vengono reinfettati dall’HCV dopo il trapianto e circa la metà di loro sviluppa un quadro istologico di epatite cronica nell’arco di pochi mesi49. C’è poi una progressiva preoccupazione per la possibile ricorrenza dell’insufficienza epatica in questi pazienti a 5-10 anni dal trapianto.
Epatite alcolica Il danno al fegato da alcool deriva dall’effetto tossico dell’etanolo sull’epatocita, dall’accumulo di acidi grassi all’interno delle cellule e
conseguente degenerazione e necrosi. L’intensità del processo infiammatorio è in diretta relazione con il quantitativo di alcool assunto e è associato con la fibrosi e la successiva cirrosi40. La coesistenza di infezione HCV accelera il danno epatico nella maggior parte dei casi219. La sospensione del consumo dell’alcool può fermare la distruzione dell’epatocita e permettere la rigenerazione e mantenere una cirrosi relativamente compensata. Il continuo deterioramento della funzione epatica in assenza dell’assunzione di alcool e un appropriato CPT score sono l’indicazione al trapianto come nelle altre malattie epatiche. I candidati al trapianto con cirrosi alcoolica devono essere sottoposti ad attenta valutazione psico-sociale per documentare la loro astinenza da almeno sei mesi e indagare la disponibilità a evitare recidive dopo trapianto. Un’attenta selezione dà luogo a bassi tassi di recidiva nella maggior parte dei Centri. I risultati del trapianto sono simili a quelli delle altre malattie epatiche.
Cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante primitiva La cirrosi biliare primitiva (PBC) e la colangite sclerosante primitiva (PSC) hanno in comune molti aspetti clinici, biochimici e patologici. Clinicamente tutte e due presentano i segni e i sintomi caratteristici della malattia cronica delle vie biliari (prurito e ittero). In tutte e due le malattie la caratteristica biochimica più importante è l’incremento del livello della fosfatasi alcalina. Punto centrale nella patologia della PBC e della PSC è il danno nei dotti biliari. Nel caso della PBC questo coinvolge soprattutto i dotti intraepatici più piccoli mentre nella PSC colpisce anche i dotti più grandi al di fuori del fegato così come la colecisti e il coledoco169. Caratteristica unica della PSC è la sua associazione con la malattia infiammatoria cronica dell’intestino che si accompagna in circa il 70% dei pazienti. C’è un aumento del colangiocarcinoma nei pazienti con PSC. L’insufficienza epatica in tutte e due le malattie è dimostrata dall’aumento della bilirubina. Il trapianto ha successo in tutte e due le malattie portando a una sopravvivenza a lungo termine superiore al 90% e a una bassa incidenza di ricorrenza216.
Carcinoma epatocellulare Il razionale per trapiantare il fegato in pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile è basato sulla potenzialità della rimozione completa della patologia che deve essere confinata al solo fegato. Sfortunatamente, è diventato evidente che nella maggioranza dei casi c’è una ricorrenza del tumore. Comunque, il trapianto può offrire un limitato beneficio in una specifica sottopopolazione di pazienti identificati dalle seguenti caratteristiche: istologia grado 1-2, dimensioni del tumore < 5 cm e limitata la multifocalità99. Il primo screening per tutti i candidati al trapianto deve escludere le metastasi extraepatiche. I risultati del trapianto per questo gruppo selezionato sono variabili ma si riporta una sopravvivenza libera da malattia variabile dal 60 all’85% a tre anni138. Non è stato ancora ben stabilito se l’aggiunta di chemioterapia dopo trapianto può essere un fattore importante o no nel controllo della ricorrenza.
Atresia delle vie biliari L’atresia delle vie biliari extraepatiche è una colangiopatia obliterativa che colpisce tutte le parti dell’albero biliare extraepatico. Questa patologia si verifica in 1 su 10.000 neonati. La diagnosi è suggerita in quei neonati che rimangono gialli per 6 settimane o più dopo la nascita e hanno feci chiare e urine scure. In quel momento il fegato è ingrossato e duro e riflette la presenza di una fibrosi portale. L’intervento di Kasai (portoenterostomia epatica con resezione dei dotti biliari obliterati e restaurazione del drenaggio biliare all’intestino) può aumentare le percentuali di sopravvivenza in fase precoce87. Comunque, la progressiva distruzione del dotto intraepatico da parte dell’infiammazione comunemente provoca fibrosi e cirrosi. Il fallimento dell’intervento di Kasai si manifesta come impossibilità di crescita, colangiti ricorrenti e tipici segni della malattia epatica all’ultimo stadio. A questo punto c’è l’indicazione al trapianto110.
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
Selezione del paziente e considerazioni preoperatorie I pazienti che vanno incontro a un progressivo o acuto scompenso della preesistente malattia epatica o i pazienti del tutto normali che all’improvviso sviluppano una insufficienza acuta fulminante sono candidati al trapianto e devono essere prontamente inviati per valutazione a un Centro di trapianto. Si deve sottoporre il candidato a uno scrupoloso protocollo per valutare il grado della malattia epatica e la possibilità di guarigione così come anche determinare l’esistenza di altre condizioni extraepatiche che potrebbero compromettere il risultato del trapianto. È indispensabile una valutazione medica omnicomprensiva per stabilire l’idoneità dei candidati a superare la complessità dell’intervento e a determinare la potenziale sopravvivenza a lungo termine. Solo poche specifiche controindicazioni escludono del tutto il trapianto nei candidati ad alto rischio (per es., tumori extraepatici, danno cerebrale irreversibile, severa insufficienza cardiopolmonare o sepsi incontrollabile). Nei pazienti con insufficienza epatica il peggioramento della funzione renale (sindrome epato-renale) o dei polmoni (sindrome epato-polmonare) sono patologie che possono essere reversibili in presenza di un fegato funzionante e non devono quindi escludere i candidati dal trapianto di fegato. Il danno irreversibile dei reni può spesso essere superato da un trapianto combinato di rene e fegato.
Valutazione dell’insufficienza epatica acuta I punti focali dell’insufficienza epatica acuta fulminante riguardano lo sviluppo dell’encefalopatia, la coagulopatia e l’ipoglicemia. Un’attenta valutazione neurologica deve stabilire il grado di coma epatico. La progressione da uno stato di confusione a uno di incoscienza è associata con un aumento della possibilità che il danno cerebrale sia irreversibile. A questo punto la valutazione deve includere la TAC cerebrale o la Risonanza magnetica, e il monitoraggio della pressione intracranica. Si deve fare un tentativo di favorire la perfusione cerebrale (pressione sistemica > a 60 mmHg) riducendo la pressione intracranica e mantenendo alta la pressione cerebrale media. La lesione irreversibile è associata con elevazione persistente della pressione intracranica che porta allo sviluppo di un grave edema cerebrale con erniazione. Altre variabili che definiscono l’estensione del danno epatico e possono essere predittive delle possibilità di recupero sono legate ai cambiamenti del tempo di protrombina, a livelli del fattore V e alla persistenza dell’ipoglicemia. La coagulopatia può essere resistente alla correzione ma è meglio trattarla con trasfusioni o plasma fresco congelato. La plasmaferesi può essere vantaggiosa nei bambini piccoli nei quali è problematica la somministrazione di grandi quantità di liquidi. L’ipoglicemia grave è di solito controllata dall’infusione di destrosio. Sorprendentemente, i cambiamenti dei valori delle transaminasi non sono un indicatore affidabile della possibile guarigione. L’insufficienza epatica acuta sovrapposta a pazienti già in insufficienza epatica cronica può avere una presentazione clinica simile a quella dell’insufficienza epatica fulminante in pazienti normali. Nella maggior parte dei casi il fattore precipitante è in relazione con un sanguinamento acuto o un’infezione. Le manovre terapeutiche devono essere orientate verso la rianimazione e il controllo del sanguinamento o dell’infezione. Idealmente, una stabilizzazione dell’insufficienza e un miglioramento dei dati clinici dovrebbero essere seguiti da un trapianto urgente. Comunque questi candidati sono a rischio più alto di morbidità e mortalità soprattutto a causa dello sviluppo di infezioni batteriche e fungine44. I chirurghi devono usare saggezza clinica per determinare la presenza di una insufficienza multiorgano ed evitare un trapianto inutile. In assenza di una terapia valida per la maggior parte delle malattie epatiche ci si deve aspettare che il corso naturale dello scompenso epatico porterà a un peggioramento delle condizioni generali del paziente e allo sviluppo di complicazioni pericolose compreso il sanguinamento dalle varici esofagee, l’encefalopatia epatica, la peritonite batterica spontanea, e la sindrome epatorenale. Sfortunatamente ci sono poche possibilità reali di prevenire queste complicazioni. Per questo i pazienti giudicati a rischio di scompenso devono essere messi in lista prioritaria per trapianto di fegato.
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Gestione del donatore e chirurgia La maggiore limitazione ai trapianti clinici è la disponibilità di organi dai donatori. Un’appropriata conduzione dei donatori in morte cerebrale e evitare danni potenziali durante il prelievo sono essenziali perché l’organo prelevato funzioni bene. È importante stabilire una conduzione aggressiva del donatore per minimizzare le conseguenze della morte cerebrale. Il protocollo deve includere l’assistenza respiratoria emodinamica, un adeguato rimpiazzo dei liquidi e degli ormoni deficitari. La morte cerebrale è associata con significativa instabilità ed è necessaria una conduzione minuto per minuto da parte del personale della terapia intensiva per assicurare un’adeguata perfusione di tutti gli organi. Contemporaneamente deve essere valutata la funzione epatica del donatore. Una rapida visione e followup degli enzimi di necrosi e della funzione di sintesi sono indicativi del grado di danno epatico e predittivi della possibile ripresa funzionale. La valutazione di malattie che potrebbero essere trasmesse dal fegato donato includono lo screening dell’epatite, la storia clinica dell’uso di sostanze tossiche e il consumo di alcol. La scarsità di organi porta ora a usare fegati che nel passato sarebbero stati scartati. I termini di donatore marginale e di criteri allargati del donatore sono evoluti da quando i programmi di trapianto sono stati costretti a utilizzare donatori sub-ottimali. Questi includono donatori vecchi, donatori con anticorpi anti HBS e anti HCV, e fegati con un moderato quantitativo di steatosi. Sebbene sia stato dimostrato che l’età del donatore ha un impatto sfavorevole sul risultato la maggior parte dei programmi attuali prende in considerazione donatori fino a 75 anni e oltre. Questo approccio si è reso necessario a causa del disperato bisogno di organi salva-vita ed è stato supportato dall’evidenza scientifica di un processo di invecchiamento abbastanza lento all’interno del parenchima epatico. Sembra che i fegati da donatori con positività sierologica per un patogeno presente nel ricevente (per es., HBV o HCV) può essere utilizzato con risultati uguali a quelli dei trapianti con fegati privi di infezione virale prima che il fegato vada incontro a epatite grave o fibrosi. La steatosi severa nei fegati prelevati è associata con un alto grado di mancata ripresa funzionale primitiva ma risultati accettabili si possono ottenere se la statosi è lieve o moderata (dal 10 al 30%). Ogni volta che si usa un fegato marginale bisogna ridurre al minimo le variabili controllabili come il tempo di ischemia fredda. La compatibilità tra donatore e ricevente si basa sulla compatibilità gruppo ematica ABO e le dimensioni. Comunque queste barriere possono essere superate quando il trapianto è urgente. La maggior parte dei chirurghi prova a far corrispondere l’età per i riceventi pediatrici perché un grosso divario può avere un impatto sfavorevole per la sopravvivenza a lungo termine. Il prelievo di fegato fa parte di un approccio multidisciplinare che mira a ottimizzare il numero e la qualità degli organi prelevati da un singolo donatore. Un’incisione mediana che va dalla fossetta sotto-sternale alla sinfisi pubica permette l’accesso agli organi della cavità toracica e addominale. Si lega e si seziona il legamento rotondo, il legamento falciforme viene inciso in modo che il segmento laterale sinistro sia liberato dal diaframma. L’ispezione del legamento gastroepatico può mettere in evidenza un’arteria epatica anomala sinistra. La retrazione mediale del colon destro e del piccolo intestino permette di esporre la vena cava sottoepatica e le vene renali, di avere il controllo dell’aorta distale e l’identificazione della vena mesenterica inferiore. Si presta quindi attenzione al legamento epatoduodenale dove si procede alla dissezione con l’intento di identificare una o più strutture che comprendono l’arteria epatica comune, il dotto epatico comune, e la vena porta. Si deve stare molto attenti a conservare arterie anomale o accessorie che vanno al fegato. Le tecniche variano da chirurgo a chirurgo, alcuni preferiscono procedere alla dissezione mentre il cuore è ancora battente mentre altri per prima cosa identificano l’anatomia di base e poi completano la dissezione dopo la perfusione fredda. Dopo che tutti i teams hanno completato la dissezione di tutti gli organi, il donatore viene eparinizzato, gli viene somministrata la soluzione fredda mediante una perfusione attraverso una cannula inserita nell’aorta distale e in un ramo della vena porta e viene messo in addome del ghiaccio tritato (Fig. 25-8). A questo
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
Epatectomia Soluzione cardioplegica fredda attraverso l’aorta discendente
Clampaggio dell’aorta sovra celiaca
UW attraverso la vena splenica o la vena mesenterica inferiore
UW attraverso l’aorta distale
Figura 25-8. Tecnica del donatore. UW: Soluzione dell’Università del Wisconsin.
punto il fegato viene rimosso con l’intero tratto del tronco celiaco o qualsiasi altra arteria accessoria, un tratto molto lungo della vena porta, il dotto epatico comune e l’intera vena retroepatica. L’ulteriore preparazione del graft prima del trapianto viene fatta su banco mentre il fegato è tenuto immerso nel ghiaccio. Questa preparazione di solito include l’asportazione del diaframma e dell’eccesso di tessuto intorno ai vasi sanguigni e, se necessario, la ricostruzione delle arterie epatiche in un unico tronco comune. La tolleranza dei fegati prelevati a prolungati periodi di ischemia fredda è direttamente dipendente dalla composizione della soluzione di preservazione, dall’età del donatore, dalla presenza di steatosi, e dalla stabilità emodinamica prima del prelievo. In teoria il prelievo fatto usando la soluzione UW potrebbe prolungare fino a 24 ore l’ischemia prima della rivascolarizzazione. Comunque, la maggior parte dei chirurghi esperti preferisce minimizzare la lunghezza della ischemia fredda facendola risultare inferiore a 10 ore.
Tecnica del ricevente L’impossibilità di prevedere la disponibilità dell’organo da trapiantare suggerisce che la maggior parte dei trapianti di fegato deve essere fatta senza preparazione preoperatoria del ricevente. La maggior parte dei pazienti non necessita di una preparazione intestinale completa ma deve ricevere una profilassi preoperatoria con antibiotici in grado di coprire i batteri gram positivi e negativi. La somministrazione di farmaci immunosoppressivi pretrapianto è eseguita solo in alcuni protocolli specifici di immunosoppressione. La gestione anestesiologica nella maggioranza dei casi deve cominciare con la preparazione di un monitoraggio continuo per la pressione arteriosa, per la pressione dell’arteria polmonare e la gittata cardiaca. Cannule per l’infusione rapida devono essere inserite prima dell’inizio dell’intervento per paura di perdite ematiche maggiori. La correzione della coagulopatia e il rimpiazzo del sangue perduto devono essere iniziati precocemente nell’intervento prima di ogni possibile sanguinamento massivo e dello sviluppo di una compromissione circolatoria di grado elevato. Il trapianto ortotopico di fegato è un’operazione in tre tempi di cui ogni tempo presenta differenti rischi per i chirurghi e per gli anestesisti.
La cavità addominale viene aperta per via sotto-costale bilaterale con un’incisione mediana diretta verso l’apofisi xifoidea. Il legamento rotondo viene clampato, sezionato e legato. Si procede all’esplorazione della cavità addominale e alla rimozione dell’ascite. Il legamento falciforme viene sezionato fino alla vena cava sovraepatica. La sistemazione di uno speciale retrattore meccanico permette un’adeguata esposizione del fegato. A questo punto si separano dal diaframma i segmenti laterali sinistri e si seziona il legamento epatogastrico. Il resto della dissezione è fatta sul legamento epatoduodenale. Si legano e si sezionano i rami destro e sinistro dell’arteria epatica all’ilo. Allo stesso modo sono legati e sezionati il dotto epatico comune e il cistico. A questo punto la vena porta è scheletrizzata. Il resto della dissezione include la separazione del fegato dal retro-peritoneo (area nuda) e l’esposizione della vena cava sotto e sovraepatica. A questo punto si piazzano dei clamps sulla vena porta e sulla vena sovra e sottoepatica e si asporta il fegato. Per ridurre al minimo le perdite ematiche la maggior parte della dissezione è fatta col bisturi elettrico e l’emostasi si completa con l’uso del coagulatore ad argon. Questa tecnica chirurgica standard è leggermente modificata in alcuni Centri specificatamente con riguardo alla preferenza del chirurgo per l’uso del by-pass veno-venoso. La riduzione del ritorno venoso dal sistema portale e cavale sottoepatico può dar luogo a una instabilità emodinamica e a una congestione del territorio portale. Questo può essere evitato mediante l’introduzione di una cannula nella vena porta e di una nella vena femorale-iliaca (sia per via percutanea o per via chirurgica) e lo scarico attraverso una cannula messa nella vena giugulare che permette un ritorno superiore a 2,5 l /min.Un ulteriore importante vantaggio di questa tecnica comprende il controllo della temperatura corporea mediante l’uso di un circuito riscaldante e il potenziale per filtri da ultrafiltrazione. Molti chirurghi non ricorrono di routine all’uso del by-pass veno-venoso partendo dal principio che la maggior parte dei pazienti può tollerare il clampaggio della vena porta e della vena cava senza particolari inconvenienti.
Fase anepatica Dopo aver completato l’emostasi si può riavvicinare il retroperitoneo a coprire l’area nuda. La cuff cavale sovraepatica si prepara aprendo gli orifizi delle sovraepatiche destra media e sinistra e suturando i rami frenici. Il trapianto è fatto mediante anastomosi termino-terminale tra donatore e ricevente della vena cava sovraepatica, seguita da quella sottoepatica. In alternativa si può usare un’anastomosi termino-laterale della vena cava con la modalità “piggyback” in cui la vena cava retroepatica del ricevente viene lasciata integra. Successivamente viene lavato via il liquido di preservazione con soluzione di Ringer lattato, si toglie la cannula portale e si esegue l’anastomosi portale usando una sutura continua e mantenendo il “growth factor” per prevenire la stenosi di questa anastomosi. Successivamente si rimuovono i clamps e il fegato viene riperfuso con il sangue portale. Questa parte è critica ed è caratterizzata da vari gradi di ”sindrome da riperfusione” che si manifesta con ipotensione, bradicardia, aritmie e raramente arresto cardiaco dovuti a un certo influsso del freddo, dell’iperpotassiemia e dell’acidosi.
Rivascolarizzazione arteriosa e ricostruzione biliare Terminata l’emostasi dopo riperfusione si libera l’arteria epatica del ricevente dal tessuto circostante. Il metodo preferito per la ricostruzione è un’anastomosi termino-terminale usando un patch del tronco celiaco del donatore e un patch dell’arteria del ricevente a livello della biforcazione della gastroduodenale. Questo metodo permette la creazione di un’anastomosi abbastanza ampia e rende minimi i rischi di potenziale trombosi dell’arteria epatica. Nella maggior parte dei casi la continuità biliare può essere ottenuta usando un’anastomosi termino-terminale di coledoco con o senza il posizionamento di un tubo a T. In alternativa se la patologia è rappresentata dalla PSC o dall’atresia delle vie biliari c’è bisogno di una coledoco-digiuno anastomosi. Il completamento di questa fase è dimostrato nella Figura 25-9. Si completa l’emostasi, si pongono tre drenaggi intorno al fegato e si chiude la cavità addominale.
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
Fossetta colecistica
Arteria epatica
Tronco celiaco Tecnica del ricevente
IVC
Tubo a T nel dotto epatico comune Vena porta
Vena splenica
Figura 25-9. Intervento sul ricevente. IVC vena cava inferiore.
Trapianto di fegato segmentario e lobare La necessità di utilizzare al massimo i fegati dei donatori ha portato ad alcune innovazioni chirurgiche che comprendono il trapianto di “split livers” (fegati divisi) da donatori cadaveri e viventi. Queste procedure sono possibili basandosi sul fatto che l’anatomia del fegato è segmentaria e che quest’organo ha grandi capacità rigenerative. I metodi attuali includono la rimozione del segmento laterale sinistro o dell’intero lobo destro o sinistro da un donatore vivente con successivo trapianto in un bambino o in un adulto. Allo stesso modo un fegato da donatore cadavere può essere diviso in situ o ex situ in due parti che possono essere trapiantate in due riceventi di dimensioni adatte. La limitazione del trapianto segmentario sembra essere dovuta soltanto alla necessità di poter disporre di un minimo di massa epatica necessaria per un adeguato supporto del ricevente nell’immediato periodo postoperatorio. Generalmente si accetta il criterio che il peso graftcorpo > 1% permette un’adeguata funzione sintetica. L’asportazione di un segmento epatico da donatore vivente o il tentativo di dividere il fegato di cadavere per usarlo in due riceventi è una procedura complessa che richiede precise conoscenze dell’anatomia epatica del donatore. Nel caso del donatore vivente la prima responsabilità del chirurgo è di asportare il segmento donato senza danneggiare il donatore. Allo stesso modo la divisione del fegato di cadavere deve essere fatta senza compromettere alcun segmento. La valutazione preoperatoria del donatore vivente o cadavere è simile a quella precedentemente descritta. In aggiunta è utile usare la diagnostica per immagini nel donatore vivente prima della chirurgia con l’intento di determinare il volume del segmento donato e la sua distribuzione vascolare. L’operazione sul donatore vivente si deve cominciare prima dell’epatectomia nel ricevente e include l’isolamento dei singoli rami dell’arteria epatica, della vena porta, e del dotto biliare tributari del segmento donato. Il fegato è diviso dalla vena cava che è lasciata intatta e tutti i piccoli rami delle vene epatiche brevi sono legati. La preparazione successiva include l’isolamento della vena sovraepatica principale che provvede al deflusso. Il completamento della divisione epatica è fatto attraverso un’attenta dissezione parenchimale lungo i piani anatomici usando la digitoclasia, l’elettrobisturi o il CUSA. È importante preservare il flusso al segmento da asportare fin dopo la transezione del parenchima epatico quando i vasi sono clampati e tagliati e il segmento viene lavato con soluzione fredda di preservazione. Per ridurre al minimo il periodo dell’ischemia fredda l’intervento sul ricevente parte quando si è constatato che l’anatomia del donatore è favorevole e il parenchima è dissecato. Il fegato malato viene poi asportato completamente dal ricevente quando il segmento del donatore vivente è pronto per essere trapiantato. Il trapianto del lobo si fa con una tecnica simile a quella descritta per il fegato intero con qualche piccola modifica. La vena cava del ricevente è preservata in tutta la sua lunghezza e il lobo è trapiantato secondo la tecnica piggy-back. Il graft è messo nella solita posizione
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anatomica. Questo consente l’anastomosi della vena porta e dell’arteria epatica senza bisogno di interposizione di graft vascolari. Nella maggior parte dei casi, la ricostruzione della via biliare viene fatta con epaticodigiunostomia. I criteri di sicurezza sono i più importanti per il donatore vivente. Va fatta un’attenta selezione del candidato tenendo conto della tecnica chirurgica in modo che siano minimizzate le potenziali complicanze. Non ci sono ancora sufficienti dati riguardanti la morbidità o mortalità del donatore vivente nel trapianto da adulto a adulto; comunque, bisogna che sia assicurato per il buono stato di salute preoperatoria del donatore, una percentuale di complicanze inferiori a quelle che si descrivono nell’epatectomia fatta per altra patologia epatica. Il ricevente di questi graft può avere un aumento delle complicazioni postoperatorie come il sanguinamento o le perdite biliari dalla trancia epatica e potenzialmente dei problemi a breve e lungo termine con l’anastomosi bilio-digestiva.
Difficoltà e complicanze operatorie Sanguinamento intraoperatorio Un eccessivo sanguinamento dovuto all’ipertensione portale può avvenire durante l’epatectomia e viene accentuato dalla coagulopatia o dalle aderenze di precedenti interventi. L’asportazione dell’organo cirrotico, il trapianto di un fegato con funzione normale e la correzione della coagulopatia con appropriato uso di piastrine e plasma fresco congelato migliorano il controllo del sanguinamento durante l’epatectomia e dopo la riperfusione.
Trombosi della vena porta La dissezione può essere più difficile in presenza d una vena porta parzialmente o totalmente trombizzata. Nella maggior parte dei casi la trombosi interessa la biforcazione alla confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore e il trombo può essere rimosso usando le tecniche endoarteriose mantenendo intatto il tronco portale principale. Raramente ci può essere la necessità di un graft venoso da attaccare alla vena mesenterica superiore. L’occlusione completa del sistema venoso portale non rappresenta una controindicazione assoluta per il trapianto perché la vena cava sottoepatica può essere divisa e anastomizzata alla vena porta del donatore dando un adeguato flusso. A volte si possono usare per il flusso grosse collaterali come la vena coronaria gastrica.
Ricostruzione dell’arteria epatica Più spesso il chirurgo si trova davanti a difficoltà sia con l’arteria che con la vena per le anomalie. La dissezione intimale o altra patologia dell’arteria epatica può necessitare l’inserimento di un graft vascolare allogenico all’aorta sopra-celiaca o sotto-renale del ricevente. Il potenziale uso di graft arteriosi o venosi per la rivascolarizzazione sta a significare che il team che opera sul donatore deve sempre procurarsi degli adeguati segmenti vascolari del donatore per poter usufruire dei graft. In più ogni vaso non usato deve essere tenuto in frigorifero in condizioni sterili per pochi giorni dopo il trapianto nel caso ci sia una necessità urgente di ricostruzione vascolare in un secondo tempo.
Gestione post-trapianto I pazienti trapiantati hanno di solito bisogno di un breve periodo di ricovero in terapia intensiva subito dopo l’intervento. Questo periodo deve essere utilizzato per osservare la ripresa del fegato e assicurare la stabilità emodinamica, respiratoria e renale. I princìpi di cura sono simili a quelli adottati per gli altri pazienti in situazione critica nell’Unità di terapia intensiva ma sono resi ancor più complessi dalla necessità di terapia immunosopressiva. Le comuni complicanze che si incontrano nell’immediato periodo postoperatorio sono in relazione con la funzionalità iniziale del graft, con le complicanze tecniche, con le infezioni, e il rigetto. La terapia antirigetto può essere associata con alcuni effetti collaterali come l’encefalopatia metabolica, l’ipertensione e il diabete.
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
Complicanze comuni MANCATA RIPRESA FUNZIONALE
I meccanismi dell’immediata insufficienza del fegato trapiantato dopo una buona rivascolarizzazione non sono del tutto chiariti ma potrebbero essere messi in relazione con variabili del donatore, preservazione inadeguata, ischemia fredda prolungata o immunorisposta umorale. Questo problema si incontra nel 2,5% dei fegati trapiantati. È caratterizzata da dati clinici e di laboratorio che indicano scarsa funzione sintetica e severo danno epatocitario. Il ricevente può presentare instabilità emodinamica progressiva, insufficienza multiorgano ed encefalopatia. I dati di laboratorio dimostrano peggioramento dell’acidosi, coagulopatia, e enzimi epatici estremamente aumentati (LDH, GOT e GPT). Lo sviluppo della mancata ripresa funzionale è un’emergenza chirurgica che può essere trattata con successo da un ritrapianto a breve scadenza. Se non si trova un organo che vada bene entro sette giorni ci sono un’alta morbidità e mortalità. La ripresa funzionale ritardata è caratterizzata da insufficienza di tutte le funzioni epatiche che porta a una persistente coagulopatia e a una progressiva iperbilirubinemia. In queste circostanze o cedono gli organi vitali o galoppa l’infezione che nella maggior parte dei casi porta a morte per sepsi batterica o fungina. SANGUINAMENTO INTRADDOMINALE
La persistenza di una coagulopatia subito dopo il trapianto, la fibrinolisi e la presenza di molteplici anastomosi vascolari fanno sì che questi pazienti siano ad alto rischio di sanguinamento postoperatorio. Comunque, la coagulopatia si corregge spontaneamente non appena riprende la funzione epatica e con la somministrazione di piastrine. Una persistente caduta nei valori dell’emoglobina e la necessità di trasfusioni di più di 6 sacche di globuli rossi concentrati sono indice della necessità di riapertura del paziente e di svuotamento dell’ematoma. Nella maggior parte dei casi, la rimozione del coagulo è sufficiente a fermare la successiva fibrinolisi e il sanguinamento. Solo raramente potrà essere necessario riparare dei punti sanguinanti. TROMBOSI VASCOLARE
Le complicanze vascolari dopo trapianto di fegato sono più comuni nella popolazione pediatrica e sono direttamente correlate al piccolo calibro di questi vasi usati per la ricostruzione. La più comune complicanza è rappresentata dalla trombosi dell’arteria epatica. La patologia si può presentare con un peggioramento rapido o lento della funzione del graft o con necrosi del dotto biliare principale e deiscenza dell’anastomosi biliodigestiva. Il riconoscimento precoce e la trombectomia possono salvare il graft. Comunque, il deterioramento della funzione epatica e la necrosi del dotto biliare sono indice della necessità di un immediato ritrapianto. FISTOLA BILIARE
La ricostruzione del sistema biliare sia con anastomosi terminoterminale di coledoco sia con coledocodigiunostomia possono complicarsi con una fistola biliare solitamente secondaria a un errore tecnico o a un’ischemia del dotto biliare del donatore. Le fistole precoci si possono diagnosticare per la comparsa di bile nel drenaggio e sono confermate da una colangiografia trans-Kehr o da una mappa con l’acido epato-imino diacetico (HIDA). Sono obbligatorie l’esplorazione chirurgica e la revisione dell’anastomosi che possono risolvere il problema nella maggior parte dei casi. L’ischemia del dotto principale secondaria a precoce trombosi dell’arteria epatica è un’indicazione al ritrapianto. INFEZIONI
Le infezioni rimangono il capitolo più significativo nel trapianto di fegato e sono responsabili della maggior parte delle morti nel periodo postoperatorio precoce. Sembra che ci sia una correlazione diretta tra lo stato preoperatorio del ricevente e il quadro della guarigione dopo trapianto e l’incidenza delle infezioni batteriche e fungine. La probabilità di sviluppo di tali complicazioni è più alta per quei pazienti che aspettano il trapianto ricoverati in terapia intensiva. Essi sono cronicamente malati e malnutriti con resistenze alla flora batterica ospedaliera prima della chirurgia e vengono messi in ulteriore
rischio di infezioni dalle alte dosi di terapia immunosoppressiva dopo il trapianto. Lo sviluppo di una insufficienza di organo o di una possibile malfunzione del graft contribuiscono ulteriormente alla morbidità. Lo spettro dell’infezione evolve dalle più comuni comparse di infezioni da batteri gram positivi (enterococchi e stafilococchi) fino a quelli causati dai batteri gram negativi. L’uso di antibiotici a largo spettro nei pazienti immunosoppressi contribuisce in parte allo sviluppo di infezioni fungine sistemiche (Candida, Aspergillus). È doveroso iniziare la terapia antibiotica per i batteri più comuni non appena le condizioni cliniche del paziente suggeriscono la presenza di infezioni. Il trattamento può essere successivamente modificato quando si viene in possesso dei risultati delle culture e dell’antibiogramma.
Conseguenze immunologiche del trapianto di fegato La relativamente bassa immunogenicità del fegato e la esclusiva capacità che ha il fegato di rigenerare sono probabilmente le ragioni principali per gli ottimi risultati a distanza. Si ottengono buoni risultati quando donatore e ricevente sono di gruppo ABO compatibile. L’HLA matching preoperatorio non sembra essere necessario. La maggioranza dei riceventi è trattata con una terapia combinata che include un inibitore della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con prednisone, con o senza azatioprina o MMF. I protocolli sono preparati per una rapida dismissione degli steroidi entro 3-6 mesi dal trapianto e una significativa riduzione degli inibitori della calcineurina. Una terapia immunosoppressiva prolungata nel tempo sembra essere necessaria nella maggior parte dei riceventi perché una completa sospensione dell’immunosoppressione comporta un elevato rischio di sviluppo di un rigetto acuto o cronico.
Rigetto acuto Il rigetto acuto cellulare compare in circa il 30-50% dei casi entro i primi sei mesi dopo trapianto, più spesso entro i primi 10 giorni. Il quadro clinico è variabile e può essere rappresentato da febbre, dolore addominale, aumento degli enzimi epatici e della bilirubina. I pazienti portatori di tubo di Kehr possono manifestare una diminuzione nella quantità e un cambiamento nella qualità della bile. La diagnosi è confermata dalla biopsia epatica che dimostra la presenza di un infiltrato linfocitario periportale che si estende entro il parenchima epatico e un’invasione di cellule infiammatorie dentro l’endotelio vascolare. La maggior parte degli episodi di rigetto è responsiva alla somministrazione di steroidi ad alte dosi. I più potenti anticorpi monoclonali o policlonali contro le cellule T sono efficaci contro il rigetto steroide-resistente e portano alla risoluzione dell’episodio acuto in più del 90% dei riceventi. Il rigetto sembra essere meno responsivo se si verifica un episodio acuto lungo tempo dopo il trapianto o in caso di rigetto cronico.
Rigetto cronico Il rigetto cronico compare mesi o anni dopo il trapianto, è caratterizzato da scarsa funzione sintetica del fegato e iperbilirubinemia. Di solito è caratterizzato istologicamente da scarsità dei dotti biliari che vengono definiti come “vanishing bile duct syndrome”. L’eziologia di questo fenomeno non è ben nota e può essere messa in relazione con una reazione umorale che coinvolge gli anticorpi e le citochine fibrogeniche. Il trattamento del rigetto cronico è limitato e qualcuno di questi pazienti può essere considerato come candidato al ritrapianto.
Risultati a distanza Il registro UNOS che comprende circa 30.000 trapianti di fegato dimostra un’impressionante sopravvivenza a lungo termine. A 10 anni la sopravvivenza del graft e del ricevente adulto (24.900) è del 61 e del 46% rispettivamente. I risultati nei bambini sono ancora migliori con sopravvivenza a 10 anni dell’80% dei pazienti e del 59% dei graft (Fig. 25-10).
Percentuale di sopravvivenza
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
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le condizioni preoperatorie, da un appropriato sistema terapeutico e dalla personale attitudine alla riabilitazione.
TRAPIANTO DI PANCREAS
Bambini (PS) Adulti (PS) Bambini (RS) Adulti (RS)
Anni dopo il trapianto Figura 25-10. Sono evidenziate la sopravvivenza globale del paziente (PS) e la sopravvivenza senza ritrapianto (RS) per 4.049 bambini e 24.900 adulti trapiantati di fegato riportati da UNOS. La sopravvivenza senza ritrapianto è uguale alla sopravvivenza del primo trapianto. La sopravvivenza globale è aumentata se l’insufficienza del primo trapianto è seguita da ritrapianto. (da Seaberg E C, Belle SH, Beringer KC et al.: United Network for Organ Scharing Scientific Registry. In Cecka JM, Terasaki PI (eds.): Clinical Transplants 1998, Los Angeles UCLA Tissue typing laboratory, 1998, pp.17-37).
La morbilità e la mortalità dopo trapianto ortotopico di fegato sono direttamente correlate con lo stato preoperatorio del ricevente e l’immediata ripresa funzionale del fegato trapiantato. Una maggiore mortalità è stata riportata per pazienti il cui status UNOS era classificato come urgente e quelli che avevano una insufficienza multiorgano (vedi Fig. 25-10)44. Le altre variabili associate con una diminuzione della sopravvivenza includono i gruppi di età più avanzata, la dipendenza dalla respirazione meccanica, la necessità per la dialisi e il ritrapianto8, 115, 220 . Esistono pareri controversi a proposito dell’utilizzo di fegati marginali in queste circostanze perché ci sarebbe una maggiore possibilità di successo a lungo termine se fossero usati in pazienti meno gravemente ammalati. Comunque il razionale per continuare a offrire il trapianto a questi pazienti ad alto rischio è basato sulla loro impossibilità di sopravvivere se non viene effettuato il trapianto stesso. La sopravvivenza globale a lungo termine dopo trapianto di fegato è ottima; comunque i riceventi possono soffrire di importanti effetti collaterali dovuti alla terapia immunosoppressiva136, 170. La crescita fisica e psicosociale può essere inibita nei pazienti pediatrici56, 92. Per contro, la maggior parte dei riceventi adulti noterà una crescita ponderale di circa 5/7 chili. Gli effetti collaterali conosciuti degli steroidi e degli inibitori della calcineurina comprendono osteoporosi, ipertensione, iperglicemia e iperlipidemia. I riceventi hanno un incremento dei tumori maligni specialmente PTLD, un’entità di tipo linfoma135. Questa patologia può spesso essere risolta con la riduzione o la completa sospensione degli steroidi e una notevole riduzione della ciclosporina o del tacrolimus. Comunque l’interruzione della terapia immunosoppressiva di solito dà luogo allo sviluppo di una rigetto acuto o cronico.
Malattie ricorrenti Il trapianto del fegato potrebbe non guarire definitivamente il paziente dalla sua malattia originale. La ricorrenza dell’epatite virale avviene di solito a breve scadenza dal trapianto. il controllo dell’infezione HBV è possibile nella maggioranza dei pazienti usando la lamivudina che inibisce il DNA del virus, così come le immunoglobuline HBV11. Al contrario, l’interferone alfa o la ribavirina sono inefficaci nell’infezione HCV. La reinfezione del fegato può essere di media entità e nella maggior parte dei casi non darà luogo a insufficienza epatica. Rimane controversa l’indicazione al ritrapianto nelle ricorrenze HBV o HCV. La ricorrenza delle epatiti virali contrasta con i lavori che descrivono i quadri patologici precoci visti nei pazienti sottoposti a trapianto per cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva. Il significato di questi quadri non è chiaro perché raramente dà luogo a insufficienza epatica che necessita ritrapianto. La maggior parte dei trapiantati di fegato che sopravvivono all’immediato periodo postoperatorio gode di un recupero funzionale epatico totale. Comunque, il completo recupero della salute dipende dal-
Lo scopo del trapianto di pancreas è la normalizzazione della glicemia nel paziente diabetico ricevente, in modo da prevenire le eventuali complicanze a carico della microcircolazione, un obiettivo virtualmente irraggiungibile con la terapia a base di insulina esogena. Lo sviluppo del trapianto di pancreas negli anni ’60 e ’70 è stato molto inferiore a quello degli altri organi (mortalità frequente e meno del 20% di sopravvivenza del trapianto)194. Però, a causa del miglioramento della tecnica chirurgica e dell’immunosoppressione, i risultati di questa procedura, ora si avvicinano a quelli ottenuti con gli altri trapianti61. I candidati al trapianto di pancreas sono di solito pazienti con nefropatia diabetica che sono obbligati ad una immunosoppressione cronica per prevenire il rigetto di un trapianto di rene. Paradossalmente, i pazienti diabetici che non hanno complicazioni renali o di altro genere a causa della loro malattia potrebbero essere quelli che più probabilmente troverebbero beneficio da questa procedura perché, se questa fosse eseguita a questo stadio, potrebbe probabilmente prevenire le complicanze a livello del microcircolo. Però i diabetologi sono generalmente riluttanti a raccomandare il trapianto di pancreas in pazienti diabetici non uremici, perché li obbligherebbe ad una terapia immunosoppressiva cronica.
Indicazioni al trapianto di pancreas e selezione dei pazienti A causa del fatto che l’insulina è una terapia efficace per la maggior parte dei diabetici (con eccezione dell’inefficacia nel prevenire le eventuali complicazioni a livello del microcircolo) il trapianto di pancreas non è considerato una procedura salvavita, a meno che il paziente non abbia gravi episodi di perdita di coscienza da ipoglicemia. Così, nel considerare il trapianto di pancreas, si devono mettere a confronto i rischi di un intervento di chirurgia maggiore e di una immunosoppressione della durata di tutta la vita con i possibili benefici. Ci sono oggi prove convincenti che l’ottimizzazione della terapia insulinica influenza favorevolmente le complicanze del microcircolo37. Il trapianto di pancreas dovrebbe essere fatto anche per la più modesta ma logica evidenza, che il miglior controllo dell’iperglicemia associato a questa procedura, dovrebbe ottenere una protezione ottimale dalle complicanze. I danni microvascolari, come le alterazioni oculari, neurologiche, e renali, si manifestano alla fine in più del 50% dei diabetici in terapia insulinica. Quindi la possibilità di ottenere l’omeostasi glucidica con il trapianto di pancreas evitando le complicanze microvascolari è molto attraente per i pazienti, inclusi i molti in cui l’obiettiva analisi dei costi e benefici non sarebbe a favore del suo utilizzo. È importante per i pazienti comprendere che le complicanze avanzate (cecità, lesioni pregangrenose alle estremità, nefropatia terminale) non saranno reversibili. I chirurghi che si occupano di trapianti sono nella posizione migliore per comprendere i rischi ed i benefici e, nei confronti dei loro colleghi diabetologi, dovrebbero servire come consiglieri nel prendere in considerazione favorevolmente il trapianto. A causa degli scarsi risultati dei trapianti nell’era preciclosporina, molti clinici consideravano il rischio inaccettabile. Persino ora che il successo è più comune, solo una parte relativamente piccola dei molti diabetici nel mondo è candidata appropriata al trapianto di pancreas. In molti centri, la procedura rimane riservata a pazienti che necessitano di immunosoppressione per un trapianto renale dovuto alla nefropatia diabetica. A causa della prevalenza della malattia microvascolare nei diabetici, specialmente a livello delle arterie coronarie, la valutazione dei rischi di una chirurgia maggiore è molto importante. In verità, una delle più comuni cause di fallimento per il trapianto di pancreas è la morte per infarto miocardico. Perciò, se viene identificata una importante malattia coronarica, essa deve essere corretta prima di eseguire il trapianto183. I pazienti diabetici di tipo I, uremici, candidati a trapianto di rene da cadavere, sono quelli che più comunemente vengono presi in considerazione per il trapianto di pancreas, molto spesso eseguito si-
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
multaneamente al trapianto di rene. Appropriati candidati a trapianto di pancreas sono anche i diabetici che sono già portatori di un trapianto di rene funzionante poiché sono già sottoposti all’immunosoppressione28. Per pazienti non uremici che non necessitano di trapianto di rene o che ne hanno già subito uno in precedenza, le indicazioni al trapianto di pancreas sono controverse. Però pazienti diabetici estremamente instabili a rischio rilevante di ripetuti pericolosi episodi di ipoglicemia dovrebbero essere presi in considerazione per il trapianto persino se non sono uremici. In pazienti con nefropatia diabetica apparentemente precoce, la macro o micro albuminuria indica che esiste una malattia renale significativa che probabilmente progredirebbe verso uno stadio terminale, se essi rimanessero diabetici210. In questi casi, sembra probabile che la progressione della nefropatia potrebbe essere fermata, o almeno rallentata, da un trapianto di pancreas effettuato con successo, sebbene attualmente l’evidenza di ciò è scarsa perché la procedura è stata eseguita raramente in questo stadio precoce50.
Selezione e trattamento del donatore La selezione di cadaveri donatori di pancreas per trapianto è basata su criteri standard, evitando donatori anziani, infetti, emodinamicamente instabili, od affetti da neoplasie maligne20. L’iperglicemia che si verifica dopo la morte cerebrale non è necessariamente un deterrente poiché questa situazione può essere il risultato di uno stato di resistenza insulinica che spesso si sviluppa dopo un trauma cranico. I livelli di amilasi nel siero non sono particolarmente di aiuto nel valutare probabili donatori. L’ispezione del pancreas da parte di un osservatore esperto al momento del prelievo dell’organo, è probabilmente il miglior indicatore dell’idoneità del pancreas al trapianto. L’esito del trapianto sembra essere strettamente influenzato dall’attenzione e dalla competenza con la quale viene condotta l’operazione di prelievo.
Intervento sul donatore Ogni volta che è possibile, viene eseguito un prelievo in blocco in modo che parecchi organi trapiantabili possono essere ottenuti dallo stesso donatore. Vengono ispezionati i visceri addominali mediante una incisione addominale mediana (che prolunga la linea di incisione toracica mediana di solito presente per il prelievo di cuore o polmoni). La vascolarizzazione epatica viene valutata perché le anomalie della vascolarizzazione arteriosa ostacolano l’utilizzo contemporaneo del pancreas e del fegato. Se non possono essere usati con sicurezza entrambi gli organi, la priorità deve essere garantita al fegato perché è un organo salvavita. Una volta che si è deciso che sia il pancreas, sia il fegato possono essere recuperati, viene sezionato il legamento gastrocolico, esponendo la superficie anteriore del pancreas. Viene mobilizzato il colon trasverso, liberando il pancreas dai circostanti tessuti retroperitoneali. I vasi gastrici brevi vengono legati e sezionati. I vasi gastrici sinistri sono legati e sezionati vicino allo stomaco per preservare l’afflusso ematico al fegato tramite l’asse celiaco. Dopo che una soluzione con iodopovidone e anfotericina è stata instillata nel segmento duodenale attraverso un tubo nasogastrico, il duodeno viene sezionato appena distalmente al piloro. La sezione del legamento frenosplenico permette la mobilizzazione del blocco pancreatico-digiunale. Il pancreas viene liberato dalle aderenze posteriori con il rene e la ghiandola surrenale di sinistra. La milza viene lasciata in continuità con il pancreas per utilizzarla come maniglia per minimizzare la manipolazione del pancreas. L’asse celiaco, le arterie mesenterica superiore e splenica vengono dissecate dal tessuto linfatico circostante e dal ganglio celiaco. Viene esposta la vena cava inferiore retroepatica sopra le vene renali per facilitarne la sezione dopo la perfusione in situ degli organi del donatore con la soluzione di conservazione fredda. Se devono essere utilizzati sia il fegato sia il pancreas, viene legata e sezionata l’arteria gastroduodenale. Se deve essere trapiantato solo il pancreas, questa arteria viene lasciata intatta. Viene legato e diviso il dotto biliare comune vicino al pancreas. Attraverso un’apertura nella colecisti, vengono lavati i dotti biliari con normale soluzione salina fino alla pulizia dalla bile. Si esegue una manovra di Kocher
per mobilizzare la testa del pancreas. L’arteria epatica viene liberata dai linfatici circostanti e vengono dissecati 1 o 2 centimetri prossimali dell’arteria splenica per completare l’esposizione delle strutture della triade portale. Si procede all’eparinizzazione sistemica del donatore. Il digiuno viene sezionato a livello del legamento di Treitz con una suturatrice meccanica GIA. L’aorta addominale viene legata alla sua biforcazione ed incannulata per la perfusione. L’aorta sopraceliaca viene poi clampata e la vena porta sezionata a circa 1 cm dal margine superiore del pancreas. Si procede ad una perfusione in situ per via arteriosa con soluzione di UW raffreddata a 4° C e si seziona la vena cava sovraepatica. Si può perfondere anche il fegato tramite la vena porta (Fig. 25-11). Viene anche eseguito un raffreddamento in loco del fegato e del pancreas. Se si esegue un prelievo in blocco del fegato e del pancreas, la vena porta non viene sezionata in situ ed il distretto portale può essere perfuso attraverso la vena mesenterica inferiore. Il pancreas ed il fegato possono essere separati in situ o su banco. Se il fegato deve essere utilizzato, l’asse celiaco si lascia di solito in continuità con l’arteria epatica. L’arteria splenica viene sezionata a circa 0,5 cm oltre la sua origine dal tronco celiaco. Il mesentere del piccolo intestino, che prende origine dal pancreas, viene sezionato inferiormente al pancreas con legature dei vasi mesenterici od in blocco con una suturatrice meccanica TA90. Questo completa la dissezione del pancreas. Vengono prelevati lunghi segmenti delle arterie e vene iliache comuni, interne ed esterne per usarle, se necessario, come ponti vascolari sul ricevente.
Preparazione su banco del pancreas del donatore per trapianto Il blocco pancreaticoduodenale viene immerso in un catino con soluzione di UW per una ulteriore preparazione. Si legano i vasi splenici all’ilo e viene rimossa la milza, evitando danni alla coda del pancreas. Con il trapianto dovrebbero essere lasciati circa 5 cm di duodeno oltre l’ampolla di Vater. È importante essere certi che il duodeno prossimale venga sezionato distalmente al piloro e che non venga trapiantata mucosa gastrica. Se l’asse mesenterico era stato sezionato con una suturatrice meccanica, la linea di sutura viene rinforzata con una sutura continua. Comunemente viene usato un prolungamento arterioso ad Y per facilitare l’operazione di trapianto in modo che sul ricevente sia necessaria una sola anastomosi arteriosa. L’arteria iliaca esterna, prelevata sul donatore, viene anastomizzata all’arteria
Figura 25-11. Il pancreas ed il fegato sono rimossi in blocco da un donatore cadavere. La vena porta, la vena cava inferiore e l’aorta sono state sezionate ed incannulate per la perfusione con la soluzione fredda di conservazione.
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
mesenterica superiore del pancreas da trapiantare e l’arteria iliaca interna viene anastomizzata al moncone dell’arteria splenica (Fig. 2512). Se vi è sufficiente lunghezza di entrambe le arterie, l’arteria splenica del pancreas può essere anastomizzata termino-lateralmente all’arteria mesenterica superiore. Se il fegato non è stato prelevato o se l’équipe responsabile del prelievo del fegato permette che l’asse celiaco rimanga con il pancreas, si rende disponibile per un’anastomosi diretta con i vasi del ricevente un tassello di aorta, che include l’origine dell’asse celiaco e dell’arteria mesenterica superiore. Può essere confezionato un prolungamento della vena porta utilizzando la vena iliaca esterna del donatore, ma questo è raramente necessario e può essere associato ad un aumentato rischio di trombosi della vena porta.
Intervento sul ricevente Sebbene una volta venisse usato il trapianto segmentario di pancreas (costituito solo dal corpo e dalla coda del pancreas)30, oggi viene praticamente sempre trapiantato l’intero pancreas ed il segmento di duodeno associato (a meno che non venga utilizzato un donatore vivente). Una volta veniva anche di solito eseguita la legatura o l’obliterazione del dotto pancreatico, ma anche queste tecniche sono state abbandonate. Le secrezioni pancreatiche esocrine vengono invece drenate internamente nel piccolo intestino o nella vescica. Fino a poco tempo fa, la maggior parte dei Centri usava solo la tecnica di drenaggio in vescica, ma dagli ultimi anni ’90 il drenaggio enterale è diventato più comune. Il rene ed il pancreas possono entrambi essere trapiantati nella cavità peritoneale attraverso una incisione laparotomica mediana. Però noi usiamo frequentemente due incisioni laterali perché permettono un più facile accesso ai vasi iliaci e permettono di collocare il rene nella sua normale posizione extraperitoneale. Per evitare le conseguenze di una raccolta di liquidi intorno al pancreas, quest’organo viene trapiantato in sede intraperitoneale. Se viene eseguito un trapianto combinato di rene e pancreas, il pancreas viene di solito trapiantato prima per ridurre al minimo il tempo di ischemia. Però se stanno operando due team contemporaneamente, mentre il rene viene trapiantato, il pancreas viene preparato per il trapianto su un diverso tavolo operatorio (chirurgia di banco). Vengono mobilizzate le arterie e le vene iliache esterne, preferibilmente sul lato destro. I rapporti anatomici dei vasi come la presenza del colon, rendono il collocamento del pancreas sul lato sinistro più difficoltoso, anche per una più alta incidenza di trombosi vascolari. Alcuni chirurghi richiedono una eparinizzazione sistemica, sebbene altri ritengano che non sia necessaria in pazienti uremici i cui meccanismi di coagulazione sono alterati.
Arteria mesenterica superiore
Vena porta
Arteria splenica
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L’anastomosi arteriosa viene confezionata termino-lateralmente all’arteria iliaca esterna, usando o il tassello aortico (comprendente l’ostio del tripode celiaco e dell’arteria mesenterica superiore) o l’arteria iliaca comune del prelievo vascolare ad Y prelevato dal donatore, oppure l’arteria mesenterica superiore, se l’arteria splenica era stata ad essa anastomizzata. La vena porta del trapianto viene anastomizzata lateralmente alla vena iliaca esterna del ricevente. Una interposizione di un graft vascolare venoso è raramente necessaria e può aumentare l’incidenza di trombosi. L’anastomosi venosa viene facilitata dalla completa mobilizzazione delle vene iliaca comune ed esterna con legatura di tutti i rami collaterali; in alternativa il trapianto può essere impiantato all’aorta ed alla vena cava ed orientato con la testa in senso craniale. Quest’ultimo orientamento può facilitare il drenaggio enterico. Il drenaggio portale può anche essere ottenuto anastomizzando la vena porta del pancreas trapiantato a rami della vena mesenterica superiore. Si esegue una cistotomia orizzontale sulla faccia postero-superiore della vescica per il drenaggio delle secrezioni pancreatico-digiunali, confezionando un’anastomosi a due strati tra la vescica ed il duodeno (Fig. 25-13A). Per la sutura interna vengono usate suture assorbibili per evitare di lasciare una spina irritativa che favorisca la formazione di calcoli. Se viene scelto il drenaggio enterico, si può confezionare un’anastomosi monostrato latero-laterale tra il segmento duodenale del donatore ed un’ansa ileale o con un’ansa ad Y secondo Roux (vedi Fig. 25-13B). Questa procedura comprende l’apertura dell’intestino, per cui la ferita viene irrorata con agenti antibatterici ed antifungini. Di solito non sono necessari drenaggi. In vescica viene lasciato un catetere di Foley per 5-7 giorni.
Fattori biologici che influenzano il risultato del trapianto di pancreas Controllo dell’istocompatibilità Una corretta istocompatibilità tra donatore e ricevente è vantaggiosa per il decorso del trapianto di pancreas e questo è stato dimostrato dai risultati migliori ottenuti in circa 80 trapianti da donatori viventi in confronto con i trapianti da donatore cadavere. Nonostante questo vantaggio immunologico dei trapianti da donatore vivente consanguineo, questa procedura è stata usata in meno dell’1% dei trapianti di pancreas a causa dei rischi per il donatore. Questi rischi includono non solo la morbilità dell’intervento stesso, ma anche la possibilità di compromissione del metabolismo glucidico91. In aggiunta ci può essere la possibilità teorica che un pancreas trapiantato da un donatore HLA correlato possa essere soggetto ad aumentata suscettibilità allo sviluppo di un diabete autoimmune ricorrente sul trapianto, un rischio analogo a quello di sviluppo di una glomerulite autoimmune ricorrente in un rene trapiantato proveniente da un gemello identico o da un parente con identico HLA. Per un donatore cadavere, il vantaggio della presenza di somiglianza genetica è minore, sebbene sia stato riportato che trapianti da donatori con identità di tutti gli antigeni HLA abbiano un decorso ad 1 anno leggermente migliore di quelli con differenze per uno o più antigeni.
Immunosoppressione
Chiusura prossimale del duodeno
Mesentere suturato con suturatrice meccanica
Figura 25-12. Il pancreas è stato separato dal fegato ed è pronto per l’ulteriore preparazione con la chirurgia di banco, immerso in soluzione fredda. La milza verrà rimossa ed il duodeno distale accorciato. Le arterie mesenterica superiore e splenica verranno anastomizzate al graft vascolare ad Y prelevato dal donatore costituito dalle arterie iliaca comune, interna ed esterna, in modo da rendere necessaria una sola anastomosi arteriosa sul ricevente.
La terapia immunosoppressiva usata per i riceventi di trapianto di pancreas è molto simile a quella impiegata per i trapianti di altri organi solidi. Fra il 1983 ed il 1994, la ciclosporina, in combinazione con l’azatioprina ed il prednisone, è stata impiegata nella maggior parte dei centri189. Da allora più del 75% dei riceventi è stato trattato con il tacrolimus od il MMF (Mofetil micofenolato) o con entrambi invece che con azatioprina e ciclosporina61. La maggior parte dei centri continua ad usare steroidi. Per l’induzione dell’immunosoppressione vengono anche usati comunemente agenti anti-cellule T a causa della prevalenza del rigetto precoce e della difficoltà a diagnosticarlo. La terapia antirigetto è simile a quella usata per il trapianto di rene: alte dosi di steroidi, anticorpi anti-cellule T od entrambi. A causa del fatto che il rigetto di un trapianto di pancreas è di solito steroido-resistente, molti chirurghi trapiantatori usano di routine la terapia con anticorpi. Una nuova interessante strategia immunosoppressiva usa-
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
Figura 25-13. A. Il prolungamento a Y del trapianto è stato anastomizzato all’arteria iliaca del ricevente e la vena porta alla vena iliaca. Il duodeno del donatore viene anastomizzato alla vescica del ricevente per drenare le secrezioni esocrine del trapianto. B. Un’alternativa al drenaggio in vescica delle secrezioni esocrine è l’anastomosi del duodeno del donatore con l’ileo del ricevente. Alcuni chirurghi preferiscono confezionare questa anastomosi su un’ansa ad Y secondo Roux, come qui dimostrato.
A
B
ta in parecchi centri per il trapianto di pancreas è la somministrazione di cellule del midollo osseo del donatore. Stimolati dall’enfasi con cui Starzl sottolinea il ruolo del microchimerismo nei successi a lungo termine di alcuni trapianti179, parecchi gruppi inoculano cellule del midollo osseo del donatore nel ricevente per aumentare il chimerismo normalmente causato dalla migrazione di leucociti veicolati dal trapianto31. Sebbene il gruppo di Pittsburgh non abbia dimostrato che la somministrazione di midollo osseo migliori gli eccellenti risultati di sopravvivenza del trapianto ad 1 anno da loro ottenuti anche senza questa procedura (83%), il loro successo nel mantenere la sopravvivenza del trapianto dopo la sospensione della terapia con steroidi in due terzi dei pazienti trattati con il midollo osseo, suggerisce che con questo trattamento si può ottenere uno stato di tolleranza.
Rigetto
spesso si verifica prima che si manifestino i segni di danno del pancreas. I pazienti con il solo trapianto di pancreas mancano del vantaggio diagnostico rappresentato dal monitoraggio delle funzioni del rene trapiantato assieme al pancreas. In questi pazienti, se era stato impiegato il drenaggio delle secrezioni pancreatiche in vescica, il miglior indice di rigetto è la diminuzione dell’amilasi urinaria. In pazienti con il drenaggio enterico e senza un trapianto di rene concomitante, la diagnosi di rigetto deve fare affidamento sull’amilasi del siero, su una biopsia e sull’iperglicemia (come segno tardivo). La dimostrazione istologica di rigetto è, naturalmente, l’indicatore più sicuro. La biopsia del rene trapiantato assieme al pancreas o del duodeno associato al pancreas può essere di aiuto, ma la più specifica di tutte è la biopsia del pancreas stesso. I metodi preferiti per l’esecuzione delle biopsie sono le varie tecniche di biopsie percutanee ecoguidate e le biopsie eseguite mediante cistoscopia6,12. Se necessario, si può anche eseguire con sicurezza una biopsia a cielo aperto.
Prevalenza e gravità Se il trapianto di pancreas sia più o meno vulnerabile al rigetto di altri organi è una questione difficile da valutare, specialmente a causa del fatto che il pancreas è un organo composito con distinte componenti esocrine ed endocrine che possono non essere egualmente soggette al rigetto. Il rigetto di un rene e di un pancreas trapiantati contemporaneamente dallo stesso donatore si manifesta spesso nello stesso momento. Però uno degli organi può essere soggetto ad un rigetto più precoce o più grave. In pazienti che ricevono il trapianto sia del pancreas sia del rene, gli episodi di rigetto tendono ad essere più frequenti di quelli che si verificano in pazienti che ricevono solo il rene. Inoltre la perdita del pancreas trapiantato per rigetto è più frequente se il pancreas viene trapiantato da solo (PTA) rispetto a pazienti che abbiano ricevuto sia il rene sia il pancreas61.
Trattamento degli episodi di rigetto Sebbene il precoce inizio della terapia antirigetto sia più importante per il pancreas trapiantato che per il rene, il trattamento degli episodi di rigetto per il pancreas è simile a quello utilizzato per il rigetto del rene: alte dosi di steroidi e di anticorpi anti-cellule T. Gli episodi di rigetto precoce sono di solito reversibili, ma se si permette che si verifichi un danno insulare diffuso, ci sono molte meno possibilità di recupero rispetto ai casi di rigetto di rene o di fegato. Poiché gli steroidi, la ciclosporina, il tacrolimus e l’OKT3 hanno tutti la propensione a procurare un danno insulare, si dovrebbe evitare se possibile di aumentare la terapia antirigetto o di mantenerla a livelli elevati. A questo proposito, Liftavi e collaboratori hanno dimostrato che l’utilizzo di biopsie in casi di rigetto dubbi hanno evitato un inutile trattamento antirigetto nel 44% dei pazienti105.
Diagnosi di rigetto La diagnosi precoce di rigetto nel trapianto di pancreas è particolarmente importante perché l’evidenza fisiologica di danno delle insule pancreatiche (l’iperglicemia) è un indicatore tardivo. Una volta che il danno insulare è avanzato è spesso difficile od impossibile recuperarlo intensificando l’immunosoppressione. L’importanza di identificare precocemente il rigetto ha condotto all’esplorazione di numerosi metodi come la diagnostica per immagini ed i test ematici o sulle urine145. Nessuno di questi si è dimostrato veramente affidabile. Così nello sforzo di riconoscere il rigetto precoce, vengono utilizzati una combinazione di indicatori non specifici. Questi includono l’aumento dell’amilasi nel siero, della lipasi e del tripsinogeno; la diminuzione dell’amilasi urinaria (nel caso di trapianto con drenaggio in vescica); l’alterazione della funzione del rene trapiantato in associazione con il pancreas; le biopsie del rene e del pancreas trapiantati ed infine l’iperglicemia42. Particolarmente utile nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto simultaneo di rene e pancreas è l’attento monitoraggio della funzione renale. Poiché l‘incremento della creatinina nel siero è un indicatore sensibile del rigetto renale, un incremento di questo valore
Recidiva autoimmune In aggiunta al rigetto, un pericolo immunologico per i trapianti di pancreas è la risposta autoimmune nei confronti delle isole pancreatiche, responsabile dell’eliminazione delle cellule beta del pancreas nativo. Nel caso dei trapianti di rene, era stata notata nei primi anni ’60 un’analoga vulnerabilità del rene trapiantato quando, in pazienti con glomerulonefrite, furono dimostrati danni autoimmuni sul rene trapiantato persino se veniva evitato il rigetto usando come donatore un gemello identico. Nel 1979, noi per primi valutammo se l’autoimmunità da sola potesse distruggere le isole pancreatiche nel trapianto133. Per studiare questo problema, usammo un modello sperimentale nel quale la risposta autoimmune nei confronti delle insule pancreatiche potesse essere esaminata indipendentemente dal rigetto del trapianto. Ratti BB (un ceppo che nel soggetto adulto sviluppa spontaneamente un diabete autoimmune) furono resi tolleranti al potenziale trapianto di insule pancreatiche normali mediante l’inoculazione con ceppi di cellule del midollo osseo del donatore in età neonatale132. Poiché la
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
tolleranza specifica era stata confermata dall’accettazione permanente di un trapianto di un lembo di pelle del donatore, i ceppi di insule del donatore erano ritenuti esenti da rigetto. Sebbene in questi riceventi tolleranti, il trapianto di insule risolveva il diabete, l’iperglicemia si ripresentava rapidamente, indicando che le insule trapiantate sono suscettibili di distruzione a causa dell’autoimmunità. Parecchi anni dopo questa dimostrazione che in animali da esperimento la ricorrenza dell’autoimmunità potesse distruggere rapidamente le insule pancreatiche in assenza di rigetto allogenico, fu dimostrato nell’uomo che un analogo processo poteva danneggiare le insule di un trapianto di pancreas intero tra due gemelli identici193. Però, la distruzione delle insule in questi pazienti, si verificava solo dopo molte settimane. Ciò suggeriva che un trapianto di pancreas vascolarizzato potesse essere diverso per ciò che riguarda la sua vulnerabilità immunologica da quello di insule isolate, una questione che anche noi avevamo studiato nel ratto BB , tollerante166. Mentre le insule isolate venivano di solito distrutte dall’autoimmunità in pochi giorni, soltanto una minoranza dei riceventi di un organo intero diventava diabetica entro 100 giorni, indicando che la ricorrenza dell’autoimmunità, sebbene sia un vero e proprio danno per le insule trapiantate, potrebbe essere facilmente controllata con l’immunosoppressione nei casi di pancreas vascolarizzato. Alcuni nostri recenti esperimenti suggeriscono che le insule dei trapianti di pancreas intero sono protette dal danno autoimmune dalle cellule linfoidi veicolate nel trapianto pancreaticoduodenale206. Successive esperienze con trapianti di pancreas da gemelli identici in Minnesota hanno aggiunto ulteriori informazioni su questo argomento193. Tre riceventi di pancreas da donatori gemelli identici che non ricevettero immunosoppressione manifestarono ricorrenza del diabete entro 6-12 settimane. L’esame istologico dimostrava insulite con distruzione delle cellule beta e risparmio delle alfa171. I successivi riceventi di pancreas da gemelli identici vennero sottoposti ad immunosoppressione profilattica, uno con la sola azatioprina, gli altri con una combinazione di ciclosporina ed azatioprina. Il paziente trattato solo con azatioprina rimase normoglicemico per quattro anni, ma poi si manifestò un diabete ricorrente con riscontro nella biopsia di perdita selettiva delle cellule beta190,193. Altri tre riceventi da donatori gemelli identici vennero trattati con ciclosporina ed azatioprina. Tutti rimasero insulino-indipendenti per almeno 4 anni, uno per 7 anni. Però uno di questi pazienti presentava modesta insulite all’esame istologico di una biopsia. Perciò la ricorrenza dell’insulite autoimmune nel trapianto di pancreas può probabilmente essere prevenuta, ma richiede una vigorosa immunosoppressione. La ricorrenza del diabete autoimmune con la distruzione selettiva delle cellule beta è stata anche osservata in trapianti di pancreas da donatori viventi con antigeni di istocompatibilità HLA identici. Fino a poco tempo fa si pensava che potesse essere improbabile che ciò si verificasse in trapianti da cadavere con HLA male assortiti, o perché la malattia mascherava i MHC oppure perché l’immunosoppressione più pesante del solito, utilizzata per prevenire il rigetto nei trapianti non compatibili, poteva facilmente prevenire il danno autoimmune delle insule. Recentemente però, in parecchi riceventi di trapianti di pancreas da cadavere, sono stati riferiti fallimenti: l’istologia dimostrava che la causa del danno era l’autoimmunità, piuttosto che il rigetto. I pancreas di questi pazienti dimostravano una distruzione selettiva delle cellule beta con preservazione delle alfa e delle delta, una caratteristica tipica dei pazienti con diabete insulinodipendente205. Noi abbiamo ancora tre pazienti al nostro Centro sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas che hanno mantenuto normali funzioni renali ed escrezione urinaria ma che sono ritornati allo stato iperglicemico da 12 a 24 mesi dopo il trapianto. I livelli di escrezione del C-peptide caddero sotto gli 0,2 ng per millilitro in tutti i casi, indicando una insufficienza delle cellule beta in contrapposizione a funzioni esocrine stabili, prima manifestazione di ricorrenza di danno da autoimmunità.
Complicanze del trapianto di pancreas I pazienti sottoposti a trapianto di pancreas sono soggetti alle complicanze comuni a tutti i pazienti immunosoppressi (p.e. infezioni, neoplasie, osteonecrosi indotte da steroidi). In aggiunta sono soggetti a parecchie complicanze specifiche per questo tipo di trapianto.
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Trombosi vascolare La più comune causa di fallimento di un trapianto di pancreas di tipo non immunitario è la trombosi vascolare203, una complicanza più frequente durante i primi 7 giorni che quasi sempre provoca la perdita del trapianto. L’incidenza di questa complicanza varia dal 10 al 30%. L’eziologia pare sia da attribuirsi al relativamente lento afflusso di sangue al pancreas, stimato equivalente all’1% della gittata cardiaca, a confronto del rapido flusso attraverso i trapianti di rene, cuore e fegato. I fattori di rischio sono stati recentemente analizzati in una grande casistica (438 pazienti) presso l’Università del Minnesota, quando sono state valutate nel tempo la maggior parte delle varianti tecniche riguardo il trattamento del dotto, delle ricostruzioni vascolari, del trapianto segmentario in confronto al trapianto di pancreas intero203. La loro complessiva percentuale di trombosi era del 12% (5% arteriose, 7% venose). Non c’erano casi di problemi tecnici ovvi come difetti delle anastomosi vascolari. La trombosi non sembrava essere causata da un’ostruzione meccanica dei vasi maggiori del trapianto, ma piuttosto da anormalità o cambiamenti nella microcircolazione del pancreas. Non è sorprendente perciò che strategie escogitate per aumentare il flusso ematico nei vasi maggiori (p.e. le fistole arterovenose) abbiano fallito l’obiettivo di diminuire l’incidenza di trombosi. Altre conclusioni dello studio effettuato in Minnesota sono state che il rischio di trombosi era più alto nei pazienti con trapianto di pancreas eseguito dopo trapianto di rene (20%). Anche il trapianto segmentario ha una predisposizione alla trombosi. Altri fattori di rischio identificati erano l’età avanzata del donatore, la causa cardio-cerebrale di morte del donatore, tempo di conservazione prolungato (maggiore di 30 ore), l’uso di ricostruzione arteriosa diversa da quella che utilizza il prolungamento ad Y, il prolungamento della vena porta del trapianto, la pancreatite del trapianto, il trapianto del pancreas sui vasi iliaci di sinistra piuttosto che su quelli di destra. Sebbene alcuni Centri sostengano l’uso di anticoagulanti, questo provvedimento rimane di non provata efficacia ed almeno per il passato, associato a sanguinamenti nel periodo postoperatorio.
Pancreatite del trapianto La pancreatite del trapianto nel postoperatorio precoce si verifica nel 10-20% dei casi. I fattori predisponenti sono anomalie del donatore (instabilità emodinamica, somministrazione di vasopressori), danni da prelievo, danni da perfusione (pressione o volumi eccessivi), danni ischemici durante la conservazione e danni da riperfusione. In modelli sperimentali di pancreatite acuta, è stato rilevato che vasocostrizione, coagulazione intravascolare ed aumentata permeabilità vascolare possono provocare edema del pancreas e compromissione del drenaggio venoso. L’ischemia pancreatica risultante può trasformare in grave una pancreatite leggera. In una pancreatite grave la compromissione della microcircolazione provoca necrosi e poi trombosi arteriosa7. Una modesta pancreatite edematosa può essere evidente al momento della riperfusione del trapianto, ma la diagnosi di una pancreatite importante e la determinazione della sua severità e progressione sono difficili. Il livello delle amilasi del siero possono non riflettere in modo accurato il grado di pancreatite. La pancreatite del trapianto può essere difficile da differenziare dal rigetto o dalle altre complicanze come lo stravaso di succo pancreatico, urina o contenuto enterico. Tutti questi eventi si possono presentare con dolori e sensibilità addominali, leucocitosi, iperamilasemia ed alterazioni alla TAC che dimostrano edema del trapianto. A differenza delle perdite gravi però, la pancreatite del trapianto potrebbe non essere trattata chirurgicamente ma con un drenaggio mediante un catetere di Foley nel caso di trapianti con drenaggio in vescica e forse con l’uso di octreotide. In 381 pazienti, Rayhill e colleghi157 hanno fatto diagnosi di pancretite in 58 (15%). Questi pazienti ebbero un totale di 75 episodi di pancreatite. Però solo 2 dei loro trapianti vennero persi a causa della pancreatite.
Fistole ed ascessi Lo stravaso di succo pancreatico dall’anastomosi è una complicanza più seria nei trapianti con drenaggio enterico rispetto a quelli con
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
drenaggio nella vescica e ciò rende ragione di una sostanziale differenza di sopravvivenza tra le due metodiche, valutata tra il 1987 ed il 1992 (75% per i trapianti di pancreas con drenaggio in vescica a confronto con solo il 54% di quelli drenati in intestino)192. Il drenaggio in vescica sembra essere la procedura più sicura per parecchie ragioni. Innanzitutto lo stravaso di succo enterico è molto più pericoloso dello stravaso di urina, non solo per la contaminazione batterica, ma anche perché attiva i proenzimi pancreatici. In secondo luogo perdite minori da pancreas drenati in vescica possono di solito essere controllate, finché non guariscano, con un drenaggio mediante un catetere di Foley. Per una perdita da una duodenoenterostomia non c’è una possibile alternativa alla terapia chirurgica. Inoltre la perdita enterica è spesso difficile da diagnosticare e differenziare dalla pancreatite, mentre con un drenaggio in vescica, il problema può essere di solito evidenziato con una cistografia. Nella casistica di Rayhill e colleghi157, 354 pazienti avevano un drenaggio in vescica mentre 27 vennero all’inizio drenati in intestino. Nei pazienti con drenaggio in vescica le fistole furono relativamente comuni, essendosi verificate in 54 su 354 pazienti (15%). Nelle fistolizzazioni che si verificarono nel primo mese, la perdita era di solito da una delle anastomosi. Le fistolizzazioni più tardive si verificarono anche a livello delle suture, ma un’altra fonte di fistolizzazione fu rappresentata da ulcere perforate a livello della tasca duodenale causate da ischemie, rigetto od infezione da CMV. In un paziente la fistolizzazione si verificò a livello dell’ureteroneocistostomia. La fistolizzazione nei pazienti con drenaggio vescicale, causa dolore e sensibilità addominale, ileo, leucocitosi, innalzamento delle amilasi, delle lipasi ed alterazioni alla TAC. Un livello normale di amilasi nel siero sostanzialmente esclude una fistolizzazione in pazienti con drenaggio vescicale, a meno che non sia in sede un drenaggio di Foley. In pazienti con drenaggio vescicale la fistolizzazione può spesso essere trattata con successo mediante la decompressione con catetere di Foley; se la perdita è abbondante e persistente, può rendersi necessaria la riconversione enterica, dove il segmento duodenale viene anastomizzato ad un’ansa idonea del piccolo intestino od ad un’ansa ad Y alla Roux.
Complicanze urologiche Le complicanze urologiche come le uretriti, la rottura uretrale, l’ematuria e le infezioni ricorrenti del tratto urinario sono abbastanza comuni nei riceventi con drenaggio vescicale. Questi problemi e le perdite di bicarbonato, sono gli svantaggi maggiori di questa tecnica. Le uretriti spesso si risolvono dopo un periodo di drenaggio con catetere di Foley, ma se ciò non accade, si rende necessaria la conversione enterica per prevenire cicatrizzazioni o rotture dell’uretra. Nella grande casistica di Rayhill e colleghi157, tra i pazienti con drenaggio vescicale, il 3% sviluppò una rottura di uretra, il 3% una stenosi e nel 18% si verificò una ematuria significativa. L’ematuria può di solito essere risolta dalla semplice irrigazione vescicale. Se persiste, può essere efficace l’elettrocoagulazione del punto di sanguinamento altrimenti si rende necessaria la conversione enterica. Le infezioni ricorrenti del tratto urinario, tre o più in un anno, si sono verificate nel 7% della casistica di Rayhill e colleghi.
provoca sintomi. Il suo significato a lungo termine non è conosciuto, sebbene l’iperinsulinemia può elevare i trigliceridi che potrebbero accelerare l’aterosclerosi. Però il trapianto di pancreas ha generalmente un effetto benefico sull’anormale profilo lipidico dei diabetici. Sebbene il drenaggio venoso sistemico del trapianto attraverso la vena iliaca del donatore sia stato il metodo standard, parecchi gruppi hanno valutato l’alternativa di dirigere il deflusso ematico nella vena porta del ricevente. Poiché questa è la via fisiologica, si ipotizza che questa via possa avere un vantaggio metabolico. Infatti essa previene l’iperinsulinemia. Però la procedura è più complessa e non vi è evidenza che questa possa avere un vantaggio significativo. La normalizzazione della glicemia è sostanzialmente identica nei due metodi160.
Sopravvivenza del trapianto Dopo gli scoraggianti risultati durante i primi anni del trapianto di pancreas, la percentuale di sopravvivenza dei pazienti e dei trapianti si avvicina ora a quella degli altri organi solidi. Dal dicembre 1966 al dicembre1998, sono stati riportati sul Registro Internazionale dei Trapianti di Pancreas 11.442 interventi61. Per gli Stati Uniti questi dati sono completi perché dal 1988 si è reso obbligatorio per tutti i Centri in questo Paese la regolare comunicazione dei rapporti sulla loro attività e dei risultati. Nei rapporti del registro più recenti, sono stati valutati i casi dal 1994 al 1998, che comprendono più di 4000 trapianti eseguiti negli Stati Uniti e 500 eseguiti in altri Paesi (Fig. 25-14). Vennero identificate parecchie variabili importanti che influenzavano il decorso, comprendendo la selezione del ricevente, i fattori dovuti al donatore, il tempo di ischemia del trapianto, il regime di immunosoppressione. Si sono dimostrati particolarmente importanti la categoria dei riceventi (SPK – trapianto simultaneo di pancreas e rene, in confronto al PAK – trapianto di pancreas dopo trapianto di rene od al PTA – trapianto di pancreas da solo) e il trattamento del dotto pancreatico.
Categorie di riceventi I riceventi SPK (trapianto simultaneo di pancreas e rene) sono la categoria più numerosa. Per tutti i trapianti SPK eseguiti negli Stati Uniti tra il 1994 ed il 1998, la percentuale di sopravvivenza ad 1 anno dei pazienti e del trapianto furono rispettivamente del 94% e del 83%. Fortunatamente la sopravvivenza del trapianto di rene (90%) non è stata compromessa dall’associazione di questo intervento con il trapianto di pancreas. Per i trapianti di pancreas dopo trapianto di rene (PAK), la sopravvivenza ad 1 anno dei pazienti e dei trapianti fu rispettivamente del 95% e del 71%. Per tutti i trapianti di pancreas da solo (PTA) la sopravvivenza ad 1 anno dei pazienti e dei trapianti fu del 95% e del 64%. Così, sebbene la sopravvivenza dei pazienti è stata essenzialmente la stessa nei tre gruppi, il successo dei trapian-
USA Altri paesi
Risultati del trapianto di pancreas Impatto sui difetti metabolici del diabete Il successo di un trapianto di pancreas ristabilisce un normale livello della glicemia e dell’emoglobina A1c.91 La risposta al test del glucosio ed a quello della somministrazione endovenosa di arginina e di secretina viene normalizzata. Viene anche migliorata dal trapianto di pancreas la regolazione della glicemia in risposta all’ipoglicemia indotta dall’insulina41. Sebbene i riceventi di un trapianto di pancreas funzionante possano occasionalmente presentare ipoglicemia, questa non è per niente grave o pericolosa a confronto con quella che si verifica in pazienti in terapia insulinica. I riceventi con trapianto funzionante manifestano iperinsulinemia dovuta al drenaggio venoso sistemico del trapianto ed alla insulinoresistenza provocata dalla terapia steroidea. Questa anomalia non
Anno Figura 25-14. Fra il 1966 ed il 1992, 11.442 trapianti di pancreas sono stati riportati sul Registro Internazionale dei Trapianti di Pancreas. Durante i primi 20 anni, vennero eseguiti solo pochi interventi, riflettendo le scarse possibilità di successo. Come i risultati migliorarono durante gli anni ottanta, più centri svilupparono programmi di trapianto di pancreas. Da allora poi l’attività è aumentata rapidamente. Dal 1997 al 1998, ci fu il 15% di incremento nei trapianti negli Stati Uniti. (Da Gruessner AC, Sutherland DER: Analysis of United States (U.S.) and non-U.S. pancreas transplants as reported to the United Network for Organ Sharing Registry (UNOs). In Cecka JM, Terasaki PI [eds] : Clinical Transplants 1998. Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1998, pp 53-71).
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TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
Percentuale di funzionalità del trapianto
IMPORTANZA DELLA TECNICA DI TRATTAMENTO DEL DOTTO PANCREATICO
Sopravviv. a 1 anno SPK PAK PTA
Mesi dopo il trapianto Figura 25-15. Per i trapianti di pancreas eseguiti negli Stati Uniti tra il 1994 ed il 1998, la sopravvivenza ad 1 anno era migliore per i trapianti eseguiti contemporaneamente al rene (SPK). I trapianti di pancreas dopo il rene (PAK) e di pancreas da solo (PTA) ebbero meno successo, sebbene questi risultati siano stati migliorati in confronto a quelli dei primi anni.
Percentuale di funzionalità del trapianto
ti è stato significativamente più alto nei riceventi SPK (83%) a confronto con il solo 71% ed il 64% rispettivamente per i riceventi di trapianti singoli (PAK o PTA) (Fig. 25-15)61. Che il rigetto del pancreas possa essere diagnosticato monitorando la funzione renale nei riceventi SPK (quando entrambi gli organi provengano dallo stesso donatore) è la probabile spiegazione per la migliore percentuale di sopravvivenza in questa categoria. Però una ulteriore interessante ipotesi è che la presenza di un trapianto di rene dallo stesso donatore possa procurare alcuni benefici di ordine immunitario. Questa ipotesi viene suggerita dalla protezione immunitaria che il fegato trapiantato procura ai trapianti di altri tessuti dallo stesso donatore. In alcuni animali (maiali, ratti) il trapianto di fegato funzionante induce tolleranza a trapianti di altri tessuti prelevati dallo stesso donatore, che, se trapiantati isolatamente, sarebbero prontamente rigettati85. Sebbene questa inspiegabile capacità protettiva si assuma essere unica per il fegato, un recente lavoro di Sun e collaboratori185 suggerisce che anche il trapianto di una grande massa di tessuto allogenico può avere l’effetto di indurre tolleranza. Questa ipotesi è sostenuta dal loro riscontro che in ratti, trapianti simultanei di cuore e rene in un unico ricevente avevano successo senza immunosoppressione, mentre un trapianto di solo cuore veniva prontamente rigettato. Una spiegazione logica di questo fenomeno potrebbe essere che un gran numero di leucociti “passeggeri” vengono trasferiti dal donatore al ricevente con qualsiasi tipo di trapianto d’organo e che il conseguente chimerismo microcellulare induce tolleranza. Nonostante l’evidenza che i trapianti SPK diano risultati migliori, anche i risultati dei trapianti PTA sono migliorati negli ultimi anni, in modo particolare in alcuni centri6,61.
Tipo di anastomosi
Negli Stati Uniti, il drenaggio in vescica era fino a poco tempo fa, di gran lunga la tecnica più comune per il trattamento del dotto pancreatico perché è relativamente sicura e perché facilita la diagnosi precoce di rigetto mediante ripetute misurazioni dell’amilasi urinaria, la quale diminuisce se il trapianto subisce danni immunologici. Sfortunatamente le tecniche di drenaggio in vescica hanno un proprio tasso di morbilità come cistiti, uretriti ed acidosi cronica da perdita di bicarbonato. Infatti nell’11% dei trapianti di pancreas con drenaggio vescicale, questi problemi sono tanto seri da giustificare la conversione enterica entro i 2 anni61. La seconda più comune tecnica di trattamento del dotto pancreatico negli Stati Uniti è stata il drenaggio enterico. Questa metodica ha avuto recentemente un incremento di popolarità. Mentre nel 1988 soltanto il 2% dei trapianti negli Stati Uniti veniva eseguito con questa tecnica, nel 1997 il 48% dei trapianti SPK veniva drenato in intestino. Sebbene nei primi anni i trapianti con drenaggio vescicale andassero sostanzialmente meglio, dal 1994 al 1998, la sopravvivenza ad 1 anno del trapianti SPK era solo leggermente più alta (83% per i trapianti con drenaggio vescicale in confronto con l’82% di quelli con drenaggio intestinale) (Fig. 25-16A). Le complicanze rimanevano leggermente più frequenti nei trapianti drenati in intestino (11% contro 8%). Nei trapianti PAK (nei quali non c’è il rene trapiantato simultaneamente che possa essere usato per il monitoraggio del rigetto) i trapianti con drenaggio vescicale continuavano ad avere risultati significativamente migliori ad 1 anno (74%) rispetto a quelli con drenaggio enterico (58%). In questa categoria, le complicanze erano due volte più frequenti nei trapianti drenati in intestino (22% rispetto al 12%). Per i trapianti PTA, la percentuale di sopravvivenza del trapianto di pancreas era significativamente più alta ad 1 anno rispetto ai trapianti con drenaggio vescicale, 74% rispetto al 68% per i trapianti con drenaggio enterico (vedi Fig. 25-16B)61. È interessante il fatto che quando viene evitata la perdita precoce del trapianto dovuta a problemi tecnici, la perdita successiva dei trapianti di pancreas diviene sorprendentemente piccola. In 2.978 trapianti SPK eseguiti con successo, la percentuale di perdita del trapianto per cause immunologiche fu solo del 2% ad un anno, del 3% a due anni e del 5% a tre anni. Nei trapianti SPK il rischio di fallimento per causa immunologica non è differente rapportato alla tecnica di trattamento del dotto. Però per il trapianti PAK riusciti, le perdite per cause immunologiche erano più alte (16% ad un anno, 18% a due e 30% a tre anni). Il fatto che i trapianti SPK vengano eseguiti in pazienti uremici può in parte spiegare la minor incidenza di perdite per cause immunologiche in questa categoria61. INFLUENZA DELL’IMMUNOSOPPRESSIONE
I nuovi regimi di immunosoppressione hanno ottenuto solo uno scarso miglioramento nei risultati di trapianti di pancreas SPK, ma
Sopravvivenza a 1 anno
Tipo di anastomosi
ED
Sopravvivenza a 1 anno
BD ED s/Roux
BD
ED w/Roux
Mesi dopo il trapianto Figura 25-16. Nei primi anni, la gestione del dotto (per il drenaggio delle secrezioni esocrine) influenzò notevolmente l’esito dei trapianti di pancreas, con una superiorità numerica a favore del drenaggio in vescica. A. Tra il 1994 ed il 1998 però i risultati indicarono che per i trapianti simultanei di pancreas e rene, i drenaggi in vescica (BD) e i drenaggi in intestino (ED) andavano bene in egual misura. B. Il drenaggio vescicale continua ad avere un vantaggio sul drenaggio in intestino, a meno che un rene non sia trapiantato simultaneamente. Ciò riflette probabilmente la difficoltà di diagnosticare un rigetto quando né la diminuzione della funzionalità del trapianto di rene, né la misurazione dell’amilasi urinaria possono essere usate come indicatore. (Da Gruessner AC, Sutherland DER: Analysis of United States (U.S.) and non-U.S. pancreas transplants as reported to the United Network for Organ Sharing Scientific Registry (UNOS). In Cecka JM, Terasaki PI [eds] : Clinical Transplants 1998. Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1998, pp 53-71).
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
nei trapianti PAK e PTA, l’uso del tacrolimus e del MMF è stato associato a risultati significativamente migliori di quelli ottenuti con altri regimi terapeutici. Per i riceventi di trapianti PAK con drenaggio in vescica trattati con tacrolimus e MMF, la percentuale di sopravvivenza del trapianto ad un anno è stata dell’83% mentre solo del 75% in pazienti trattati con altri farmaci61. DECORSO DELLE COMPLICANZE MICROVASCOLARI NEI RICEVENTI DI TRAPIANTO DI PANCREAS
La valutazione dell’impatto riuscito di un trapianto di pancreas sulle complicanze secondarie al diabete è difficile perché mancano studi randomizzati di controllo. La definizione di appropriati gruppi di controllo viene anche complicata dal fatto che in riceventi di trapianti SPK, la correzione del diabete e dell’uremia avviene allo stesso tempo. Alcune complicanze del diabete come la neuropatia probabilmente vengono migliorate dal solo trapianto di rene. Così, i pazienti diabetici uremici che abbiano ricevuto solo un trapianto di rene sono un gruppo di controllo necessario per testare gli effetti benefici del trapianto di pancreas sulle complicanze del microcircolo. NEUROPATIA
Un anno dopo un trapianto SPK eseguito con successo, veniva notato dal gruppo di Stoccolma solo un minimo miglioramento nella neuropatia, senza riscontro di alcuna differenza tra i riceventi di trapianto SPK ed i pazienti diabetici riceventi del solo trapianto di rene. Però dopo quattro anni, la conduzione nervosa era significativamente migliore nei pazienti riceventi di trapianto SPK174. In pazienti non uremici riceventi di trapianto PTA all’Università del Minnesota, dopo un anno fu osservato un miglioramento della velocità di conduzione187. I potenziali evocati ed i potenziali di azione dei nervi e dei muscoli e la loro ampiezza rimanevano stabili o miglioravano in pazienti con trapianto di pancreas di lunga durata, mentre l’ampiezza continuava a decrescere in riceventi diabetici con trapianto di pancreas fallito precocemente93. Così, nei pazienti del Minnesota, il ripristino della normalità della glicemia mediante un trapianto di pancreas riuscito sembra arrestare abbastanza in fretta la progressione della neuropatia diabetica53. Però altri autori credono che il miglioramento della neuropatia sia ritardato di almeno due anni, includendo le neuropatie del sistema nervoso autonomo69. RETINOPATIA
Parecchi autori hanno riportato un miglioramento della retinopatia in pazienti diabetici con uremia dopo un trapianto di pancreas eseguito con successo, ma la maggior parte di questi studi è stata poco controllata. In pazienti non uremici nel Minnesota, le retine di pazienti con trapianto di pancreas funzionante è stata confrontata per un periodo di 5 anni con quella di pazienti con insufficienza precoce del trapianto155. Nei primi 3 anni dopo il trapianto, , la probabilità di progressione della retinopatia era la stessa (30%) in entrambi i gruppi. Però tre anni dopo, la retinopatia sembrava stabilizzarsi nei pazienti con trapianto riuscito, mentre continuava a peggiorare nei pazienti con trapianto non funzionante. Dopo 5 anni, il 55% dei pazienti con trapianto fallito era progredito ad un grado più severo di retinopatia, mentre nei trapianti eseguiti con successo, una simile progressione della retinopatia si aveva in solo il 30%. Rispetto a questi pazienti con retinopatia leggera, sembra improbabile che quelli con avanzate alterazioni della retina possano trovare vantaggio da un trapianto di pancreas207,213. NEFROPATIA
Le lesioni microscopiche della nefropatia diabetica di solito compaiono in 1 o 2 anni nei reni trapiantati a pazienti diabetici trattati con insulina117. Però, nei riceventi di trapianto di pancreas funzionante SPK in Minnesota, lo sviluppo della nefropatia diabetica nei reni trapiantati veniva di solito prevenuta15. La capacità del pancreas trapiantato di prevenire la nefropatia veniva anche suggerita dalle biopsie in serie eseguite dal gruppo di Stoccolma18. Il volume e la larghezza delle membrane basali e mesangiali dei glomeruli in biopsie di trapianti di rene, ottenute dopo trapianti di solo rene in pazienti diabetici, sono state confrontate con biopsie ottenute da reni trapiantati assieme a pancreas funzionante. Le lesioni tipiche della nefropatia diabetica furono trovate nella maggior parte dei reni trapiantati a pazienti diabetici che non erano stati sottoposti a trapian-
to di pancreas, ma erano assenti nei riceventi di trapianto di pancreas funzionante. Le membrane glomerulari basali erano più sottili nei riceventi di trapianto di pancreas che in quelli che avevano ricevuto solo il trapianto di rene. L’ispessimento della membrana glomerulare basale era superiore al valore normale nelle biopsie ottenute a più di 27 mesi dopo il trapianto nei pazienti diabetici con trapianto di solo rene180. Al contrario la larghezza della membrana glomerulare basale era entro i limiti di norma in biopsie renali ottenute da pazienti non diabetici o da diabetici riceventi di trapianto SPK. Il gruppo di Minnesota ha anche discusso se un trapianto tipo PAK possa arrestare la progressione delle lesioni che evolvono nel trapianto di rene prima che venga eseguito il trapianto di pancreas16. Nelle biopsie del rene eseguite in media 8 anni dopo il trapianto, il volume glomerulare mesangiale era in media ridotto in modo significativo in quelli con un trapianto di pancreas riuscito rispetto a quelli con un trapianto fallito. Rimane controverso se il ripristino di un normale livello di glicemia con un trapianto di pancreas possa influenzare il decorso delle lesioni precoci da nefropatia diabetica nei reni nativi di pazienti diabetici senza uremia. In un rapporto preliminare dall’Università del Minnesota (Bilous ed altri16, 1987), vennero biopsiati i reni nativi di 7 riceventi senza uremia con precoce e moderata nefropatia diabetica (albuminuria era presente in tutti; la clearance della creatinina era in media 90 ± 20 ml /minuto) prima e dopo 2 o più anni dopo un trapianto di pancreas funzionante. Il volume medio mesangiale del glomerulo era ridotto in modo significativo nelle biopsie eseguite dopo il trapianto rispetto a quelle precedenti il trapianto stesso. Però, nonostante il miglioramento nei riscontri istologici, si constatava in questi pazienti un deterioramento della clearance della creatinina da 90 ± 15 ml al minuto a 60 ± 14 ml al minuto considerato un periodo di 2 anni. L’effetto nefrotossico della ciclosporina può spiegare l’apparente paradosso. Le lesioni da neuropatia diabetica nei reni nativi non venivano migliorate dal trapianto di pancreas, persino dopo 5 anni di glicemia mantenuta nei limiti normali50. Però nessuno di questi studi prova che il ripristino di normali livelli di glicemia dopo il trapianto di pancreas non possa prevenire o ritardare la progressione della nefropatia diabetica. È stata osservata in parecchi riceventi PTA la progressione verso uno stato di uremia nonostante un trapianto di pancreas funzionante126,187, ma nella maggior parte dei riceventi di PTA diabetici senza uremia, i valori della creatinina e della clearance della creatinina ad 1 e 5 anni dal trapianto non peggiorano rispetto a quelli ottenuti a 6 mesi dal trapianto. In conclusione, in tutte e tre le categorie di diabetici riceventi un trapianto di pancreas (quelli con SPK, quelli con PAK e quelli con PTA), vi è l’incoraggiante dimostrazione a livello istologico che il ripristino di un livello normale di glicemia possa prevenire o fermare la progressione della nefropatia diabetica. Una questione critica è se questo effetto positivo possa controbilanciare l’effetto nefrotossico degli agenti immunosoppressivi come la ciclosporina ed il tacrolimus. Mentre questi dati suggeriscono in maniera convincente che il trapianto di pancreas possa migliorare la retinopatia diabetica, la nefropatia e la neuropatia, nessuno studio controllato o randomizzato ha ancora confermato ciò. Non è stato ancora indagato se il trapianto possa prevenire anche le complicanze del diabete in pazienti peraltro non compromessi, come si è dimostrato possa fare lo stretto controllo con insulina, a causa del fatto che il trapianto di pancreas viene raramente se non mai eseguito prima dell’insorgere di queste complicanze. Perciò i potenziali benefici del trapianto di pancreas sulle altre forme di trattamento intensivo del diabete non possono al momento essere pienamente testati, sebbene sembra probabile che il controllo ottimale della glicemia con il trapianto di pancreas possa essere la profilassi migliore per le complicanze microvascolari.
Sommario I risultati del trapianto di pancreas sono migliorati in modo considerevole dalla metà del 1980 e le probabilità di successo si avvicinano ora a quelle dei trapianti degli altri organi solidi191. Poiché il trapianto di pancreas non è una procedura salvavita, ad eccezione dei pazienti con grave coma iperglicemico, devono essere soppesati i seri effetti collaterali provocati dall’immunosoppressione assunta per tutta la vita in contrapposizione alle complicanze diabetiche trattate con insulina. Attualmente, nella maggior parte dei centri il trapianto è limitato a dia-
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TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
betici che hanno necessità di un trapianto di rene oppure che ne hanno già avuto uno. La possibilità di prevenzione delle complicanze microvascolari del diabete ad opera del trapianto di pancreas sembra probabile, ma non è stata provata da studi randomizzati. Le complicanze tardive vengono stabilizzate o risolte molto meno facilmente. Due recenti comunicazioni suggeriscono che un trapianto di pancreas con rene è associato ad una migliore sopravvivenza a lungo termine a confronto con il solo trapianto di rene (una sopravvivenza a 19 anni dell’80% rispetto al 20% in una piccola serie di pazienti attentamente controllati)172,204. Si devono anche mettere a confronto la morbilità ed il costo della terapia convenzionale con insulina, unitamente alle complicanze che la caratterizzano, con quelli di un trapianto riuscito e dell’immunosoppressione per poter determinare l’eventuale impiego del trapianto di pancreas intero o di insule. Probabilmente l’impatto del trapianto di pancreas sulle complicanze microvascolari rappresenta la sua potenzialità nel migliorare la qualità di vita. I riceventi di un trapianto di pancreas riuscito di solito riferiscono una maggiore vitalità, una migliore capacità di gestione della terapia ed in generale un miglioramento della qualità di vita150.
TRAPIANTO DELLE INSULE PANCREATICHE ISOLATE In teoria l’aspetto attraente del trapianto di insule pancreatiche isolate è il fatto che si possono evitare le complesse ricostruzioni vascolari richieste dal trapianto di pancreas intero e si elimina anche il trapianto non necessario della componente esocrina della ghiandola. Le prime descrizioni di risoluzione parziale2 o completa158 del diabete sperimentale in animali ottenuta con il trapianto di isole di Langerhans isolate sollevò un notevole interesse perché i rischi di questa procedura sembravano minimi, mentre i trapianti di pancreas di quel tempo erano pericolosi e davano raramente buoni risultati. È stato anche teorizzato che siccome i tessuti endocrini erano noti per avere minima immunogeneticità, il trapianto di insule avrebbe potuto aver successo senza immunosoppressione. Però i primi trapianti di insule nell’uomo eseguiti durante gli anni ’70, fallirono tutti, probabilmente per la difficoltà tecnica nel produrre preparati con adeguata componente di insule o a causa dell’insufficiente purezza oppure a causa della distruzione immunitaria. Sebbene da allora siano state accumulate notevoli conoscenze, sia nelle tecniche di isolamento sia nella prevenzione dei danni da rigetto o da immunità nei confronti del trapianto, la maggior parte dei progressi sono stati fatti in modelli sperimentali. Fino a pochissimo tempo fa, i trapianti di insule nell’uomo sono stati estremamente rari.
pianto di cellule di altri organi endocrini, solo pochi siti possono sostenere il trapianto e mantenere un’adeguata funzionalità del trapianto di insule. La cavità peritoneale presenta vantaggi nel tollerare il tessuto esocrino che non sia stato separato dalle insule, ma questo sito di trapianto è anche relativamente poco efficiente, poiché richiede un gran numero di insule per ottenere un’adeguata funzione. Per ragioni non completamente comprese, le vie di accesso più semplici (sottocutanea od intramuscolare) si sono dimostrate scarsamente efficienti a meno che non venga trapiantato un numero estremamente grande di insule da più donatori. La milza è stata usata con successo come sito di trapianto; però il rischio di danno parenchimale e di sanguinamento è un deterrente al suo uso. Il fegato tramite l’embolizzazione dalla vena porta è diventato il metodo di trapianto più usato90. La doppia vascolarizzazione epatica permette l’occlusione completa delle venule portali con l’embolizzazione delle insule senza che si verifichino infarti nel sito di trapianto, che rimane nutrito dal flusso arterioso epatico (Fig. 25-17). Lo spazio sottocapsulare renale è un altro eccellente sito di trapianto nei roditori, ma è stato tentato raramente nell’uomo. In un grande studio su animali, Gray e collaboratori58, hanno dimostrato che la contaminazione con tessuto esocrino, compromette la funzionalità delle insule trapiantate quando il trapianto avviene nello spazio sottocapsulare renale. Sono stati valutati molti siti di trapianto immunologicamente privilegiati, compresi la camera anteriore dell’occhio, il cervello, l’utero gravido, la placenta, il testicolo ed il timo. Si è dimostrato che parecchi di questi siti rappresentano almeno in parte un luogo privilegiato per le insule allogeniche e ne permettono le normali funzioni fisiologiche5. Però le considerazioni tecniche e la potenziale morbidità di innesto in questi siti scoraggia il loro uso clinico. Si conosce un meccanismo che può essere responsabile della protezione dalla risposta immunitaria che si verifica nell’occhio e nel testicolo184. In entrambi i luoghi, le cellule parenchimali esprimono le ligandine, recettori cellulari di superficie (Fas). I linfociti T attivati che causano il rigetto dei trapianti esprimono le proteine Fas di superficie. Quando queste cellule T con le proteine Fas migrano nella camera anteriore dell’occhio o nel testicolo per attaccare il trapianto qui localizzato, incontrano le cellule parenchimali che esprimono le ligandine per le proteine Fas. L’interazione tra le molecole Fas sulle cellule T attivate e i recettori costituiti dalle ligandine Fas conduce alla morte delle cellule T per apoptosi9. Il principio stabilito con questi studi ha permesso a Lau di utilizzare la strategia dell’interazione tra proteine Fas e le Fas-ligandine per progettare un nuovo ambiente di protezione immunitaria per le insule trapiantate107. Un gene che codifica per le ligandine Fas viene trasferito in mioblasti singenici. Questi mioblasti sono poi stati trapiantati assieme alle insule allogeniche in un sito non protetto. Quando c’era un alto rapporto tra mioblasti ed insule, la sopravvivenza del
Acquisizioni ottenute dal trapianto sperimentale di insule pancreatiche Tecniche di preparazione delle insule I primi trapianti di insule furono eseguiti utilizzando pancreas trattati con metodi enzimatici senza cercare di separare le insule dal tessuto esocrino. Ciò riduceva la perdita di insule, ma l’attività enzimatica degli elementi acinari, danneggiava sia le insule sia il sito di trapianto: ciò ha causato l’abbandono di questa tecnica ad eccezione del trapianto di pancreas fetale. La separazione delle insule nel pancreas di un adulto inizia con il riempimento dell’organo tramite il dotto pancreatico con una soluzione di collagenasi. Segue il trattamento meccanico, le insule vengono separate dalle componenti acinare, duttale, linfonodale e vascolare mediante raccolta manuale sotto ingrandimento o mediante centrifugazione con gradiente di densità102. Sebbene vengano così eliminati la maggior parte dei tessuti non insulari, molte insule vengono in questo modo distrutte o gettate. Così in animali da esperimento, possono essere necessari almeno quattro pancreas per ripristinare un normale livello di glicemia in un solo ricevente.
Duttulo biliare Vaso portale
Insula pancreatica
Arteriola epatica
Siti di trapianto delle insule La potenziale importanza di un trapianto libero, come il trapianto di insule, è la notevole variabilità che esiste nello scegliere il sito di trapianto. Sorprendentemente, diversamente da quanto accade con il tra-
Figura 25-17. La doppia vascolarizzazione del fegato permette il trapianto di insule pancreatiche mediante l’embolizzazione attraverso la vena porta. Le venule portali terminali possono essere occluse senza provocare infarto del sito di trapianto.
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
trapianto veniva prolungata di molto107. È stato anche sperimentato il trapianto di insule sottoposte a modificazioni genetiche allo scopo di provocare direttamente in esse l’espressione di ligandine Fas. Però questa metodica non ha ottenuto gli stessi effetti positivi, apparentemente a causa di effetti non correlati con le molecole delle ligandine che inducevano infiammazione e tossicità nei confronti del trapianto86. Ulteriori perfezionamenti di questo approccio, forse con la regolazione immunologica degli effetti infiammatori delle ligandine Fas senza compromettere le loro proprietà di favorire la sopravvivenza del trapianto, potranno avere una considerevole utilità clinica27. Sono state tentate parecchie altre modificazioni genetiche delle insule allogeniche per indurre un ambiente locale protettivo. Un esempio di questa strategia potrebbe essere la produzione di citochine immunosoppressive come la IL-10 e la trasformazione del fattore di crescita nel sito di trapianto delle insule. Per testare questo metodo, Min e collaboratori121 hanno trasformato insule isolate di topo con i geni di codifica di questi fattori. Quando le insule trasformate vennero trapiantate in ospiti allogenici, la loro sopravvivenza veniva prolungata in modo significativo121.
Immunogenicità del trapianto allogenico di insule Il trapianto di insule annulla rapidamente il diabete sperimentale, a meno che il donatore ed il ricevente non siano geneticamente diversi159. Esperimenti successivi indicarono che il rigetto poteva essere domato dall’immunosoppressione e vennero inoltre identificate altre insolite strategie mediante le quali il rigetto poteva essere evitato. Venne scoperto che la conservazione delle insule prima del trapianto in colture tissutali riduceva la loro immunogenicità, permettendo qualche volta la riuscita del trapianto senza immunosoppressione. Si verificò che questo risultato dipendeva dalla diminuzione della componente linfocitaria rappresentata nelle insule, in particolar modo delle cellule MCH di classe II preposte alla presentazione degli antigeni (APCs) come i macrofagi e le cellule dendritiche104. Le prolungate colture di insule (1 o 2 settimane) permettono la sopravvivenza selettiva delle cellule endocrine ma non delle cellule linfoidi preposte alla presentazione dell’antigene19. Altri metodi che diminuiscono o rendono non funzionanti le cellule APCs delle insule includono l’irraggiamento con raggi ultravioletti106, radiazioni gamma77 ed il trattamento con complemento ed anticorpi contro le APCs48. Una interpretazione di questi studi è che effettivamente l’eliminazione delle cellule APC dal trapianto previene la componente diretta della risposta immune nei confronti del trapianto stesso. La mancanza di successo di questo approccio in specie diverse dal topo indica probabilmente che esiste una maggiore partecipazione della via indiretta del rigetto, nella quale la risposta è sollecitata dalla presentazione degli antigeni del trapianto da parte delle cellule APCs-simili del ricevente. Si può giungere ad una conclusione simile con numerosi altri studi che hanno tentato di indurre la sopravvivenza del trapianto o con modificazioni genetiche che eliminavano l’espressione dei MHC da parte del trapianto114 oppure con precedenti trattamenti del trapianto che mascheravano la loro espressione46,47. In questi casi, l’inibizione della via diretta può permettere un impressionante prolungamento della sopravvivenza del trapianto di insule in certi riceventi, sopravvivenza che può essere confrontata con quella ottenuta con roditori geneticamente simili. Il raggiungimento di un simile grado di successo nell’uomo con questi metodi è però dubbio a causa della distruzione del trapianto mediata dalla via indiretta dell’immunità.
Immunosoppressione Agenti farmacologici immunosoppressivi convenzionali, come la ciclosporina od il tacrolimus, sono relativamente inefficaci nel prolungare la sopravvivenza delle insule allogeniche trapiantate, perché vengono richieste dosi tanto più elevate di quelle necessarie per i trapianti allogenici di organi solidi da essere pericolose57. Inoltre è stato dimostrato che la ciclosporina, il tacrolimus e gli steroidi hanno un effetto tossico sulle insule162. Gli anticorpi antilinfociti e gli agenti specifici anti cellule T come gli anti-CD4, sono di gran lunga più efficaci nel prevenire il rigetto delle insule allogeniche. Il blocco costimolatorio (vedi il capitolo Immunosoppressione nel trapianto di rene) è stato applicato con incoraggianti risultati al trapianto di insule. Kenyon e colleghi94 hanno riferito i risultati del trattamento anti-CD154 sulla sopravvivenza di insule allogeniche tra-
piantate in macachi Rhesus. Ciascuna delle sei scimmie trattate con monoterapia costituita da anticorpi anti-CD154 presentava un prolungato ripristino di normali livelli di glicemia94. L’impianto fu rapido e non fu evidente alcuna tossicità per le cellule beta. La valutazione in colture miste linfocitarie della potenzialità di risposta del ricevente alla stimolazione di insule del donatore rivelava uno stato di mancata risposta sistemica donatore-specifica.
Tolleranza La tolleranza immunologica classica indotta dalla somministrazione endovenosa in età neonatale di cellule linfoidi allogeniche prelevate dal futuro donatore, come fu dimostrato già molti anni fa, è in grado di prevenire il rigetto di un trapianto allogenico di pelle14. Usando questo approccio, si determinò che la tolleranza dipendeva dallo sviluppo di uno stato di chimerismo ematopoietico nel quale le cellule del donatore e del ricevente sono intimamente associate. Non ci si deve sorprendere quindi se risultano efficaci per lo sviluppo della tolleranza soltanto le cellule linfoidi del donatore e non altri tipi di cellule, come le cellule renali, le quali non possono migrare negli organi linfatici del ricevente. Il riconoscimento che il timo costituisce il primo sito di inizio dell’autotolleranza, condusse Posselt e collaboratori154 ad indagare se le cellule non linfatiche del donatore, introdotte direttamente nel timo potessero avere proprietà di stimolare la tolleranza. Essi iniettarono insule allogeniche nel timo di ratti adulti brevemente immunosoppressi con una singola dose di siero antilinfocitario (ALS) per eliminare le loro cellule T mature. Non soltanto questo permise la sopravvivenza delle insule nel timo, ma permise anche l’attecchimento di un secondo trapianto di insule da un donatore dello stesso ceppo, nella capsula renale eseguito da 100 a 200 giorni dopo, senza alcuna ulteriore immunosoppressione154. Cellule del midollo osseo, cellule spleniche, glomeruli renali ed altri tipi di cellule inoculate nel timo, si sono dimostrate in grado di indurre una tolleranza specifica verso un successivo trapianto di insule o di organi solidi134. Sebbene parecchi gruppi abbiano tentato l’applicazione del trapianto intratimico di insule in modelli sperimentali su grandi animali, i risultati sono stati deludenti. I risultati più promettenti vennero da Levy e collaboratori, che misero a punto un modello sperimentale sul cane con il trapianto di insule in sede intratimica in cani pancreasectomizzati. I loro studi confrontavano la sopravvivenza di un allotrapianto di insule in sede intratimica con quello eseguito per iniezione portale, usando una immunosoppressione con ciclosporina. Gli animali con trapianto in sede intratimica mantenevano un livello normale di glicemia per un periodo medio di 102 giorni a confronto con i 65 giorni del gruppo con trapianto per via portale111. Inoltre quando venne sospesa la ciclosporina, le insule intratimiche sopravvissero in alcuni cani per parecchi mesi, suggerendo che esse avevano indotto uno stato di tolleranza. In lavori analoghi, insule allogeniche vennero trapiantate nel timo di maiali sottoposti a pancreasectomia, trattati anche con ALG al momento del trapianto. I trapianti di insule eseguiti in sede intratimica avevano una sopravvivenza maggiore rispetto a quelli in animali di controllo. Ugualmente importante fu il rilievo che nei riceventi di trapianto allogenico di insule funzionante eseguito nel timo, la valutazione in vitro della reattività crociata con gli antigeni del donatore era marcatamente diminuita rispetto alle valutazioni eseguite prima del trapianto208. Un altro metodo di induzione della tolleranza è stato esplorato usando il chimerismo misto allogenico134. Il protocollo generalmente richiede alcune forme di procedure mieloablative (con l’inclusione della terapia radiante) seguite dalla ricostituzione con cellule del midollo osseo o cellule staminali sia singeniche sia allogeniche. Una tolleranza donatore-specifica al trapianto di insule allogeniche è stata ottenuta con questa metodica sperimentale, sebbene la necessità di un intervento di mieloablazione la rende poco indicata per l’applicazione clinica. La strategia dello sviluppo di un chimerismo ematopoietico nei confronti del donatore porta con sé il rischio potenziale di un rigetto del trapianto verso l’ospite (GVHD). D’altra parte, la riserva di cellule linfoidi normali tolleranti potrebbe avere il vantaggio di prevenire la ricorrenza autoimmune.
Riceventi con autoimmunità Un trapianto riuscito di insule pancreatiche nell’uomo richiede che venga evitato non solo il rigetto, ma anche il danno provocato dai processi di autoimmunità, che causano la distruzione delle insule na-
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
tive in diabetici di tipo 1 insulino-dipendenti . Sono stati studiati due modelli sperimentali su roditori che sviluppano un diabete autoimmune spontaneamente: i ratti BioBreeding (BB) ed i topi diabetici non obesi (NOD). Questi animali sono simili sotto molti aspetti agli uomini affetti da diabete di tipo 1, compresa la brusca insorgenza della malattia in giovane età e la presenza di risposta immune sia cellulare sia umorale diretta in modo specifico contro le cellule beta delle insule. Senza terapia insulinica, la chetoacidosi e la morte sono inevitabili. Quindi i topi NOD ed i ratti BB rappresentano modelli sperimentali idonei a determinare la vulnerabilità delle insule trapiantate in riceventi autoimmuni e ad individuare i metodi per evitarla55. Gli studi in ratti BB dimostrarono che le insule sono più vulnerabili al ripetersi dell’aggressione autoimmunitaria dopo il trapianto se vengono trapiantate in modo isolato piuttosto che come parte di un pancreas intero166. Infatti trapianti di pancreas intero con anastomosi vascolari provenienti da donatori non diabetici in riceventi BB con diabete spontaneo, soccombono più difficilmente ai danni da autoimmunità, ma le insule isolate provenienti dagli stessi donatori resistenti al diabete trapiantate in ratti BB con diabete acuto, falliscono sempre. La distruzione delle insule trapiantate è chiaramente da attribuire al ripresentarsi dell’aggressione autoimmunitaria piuttosto che al rigetto, perché gli animali donatori e riceventi sono geneticamente compatibili. Uno studio dettagliato sulla resistenza del trapianto di pancreas intero in questo modello indica che la presenza di tessuto linfoide normale è essenziale per evitare la ricorrenza della risposta autoimmunitaria206. Infatti anche il trapianto di cellule linfoidi peripancreatiche con le insule isolate evita il ripresentarsi della risposta autoimmunitaria in ratti BB. Verrà determinato con una migliore comprensione dei meccanismi responsabili degli effetti protettivi se questa strategia di immunoterapia possa essere applicata all’uomo.
Xenotrapianti Se i problemi tecnici ed immunologici connessi con il trapianto di insule sono stati superati, la scarsità di donatori potrebbe lasciare milioni di diabetici in attesa del trapianto. La sola soluzione ad una richiesta di tale entità potrebbe essere l’uso di tessuti xenogeni. L’insulina di maiale è efficace nel trattamento del diabete nell’uomo e questo suggerisce che il maiale potrebbe essere una promettente riserva di tessuto insulare per uno xenotrapianto. Nell’uomo sono presenti anticorpi preformati contro gli antigeni del maiale e si è dimostrato che essi si fissano sulle insule ed attivano il complemento. Però, diversamente a quanto accade con lo xenotrapianto vascolarizzato, nei confronti delle insule non si verifica apparentemente un rigetto iperacuto. L’immunità cellulare sembra invece giocare un ruolo molto più importante nel rigetto di insule provenienti da uno xenotrapianto. La via diretta, che coinvolge la stimolazione diretta delle cellule T umane da parte delle APCs del maiale, è stata dimostrata in vitro da Yamada e collaboratori218. Essi hanno dimostrato che anche la via indiretta, nella quale le APCs umane processano e presentano gli antigeni del maiale alle cellule T umane, è presente in vitro218. Satake e collaboratori168 hanno proposto l’ipotesi che vengano generate da queste due vie differenti cellule effettrici: la via diretta genera cellule T citotossiche e cellule Killer, mentre la via indiretta genera solo le cellule Killer. Infine questi Autori hanno descritto un solo tipo cellulare simile ai macrofagi ed ai monociti che infiltrano gli xenotrapianti di maiale trapiantati in roditori168. Questi studi evidenziano parecchi aspetti della risposta cellulare applicabili nella clinica nelle combinazioni maiale-uomo: (1) l’immunità cellulare ha origine sia dalla via diretta che dall’indiretta, (2) la risposta immunitaria è rapida ed intensa, (3) oltre alle cellule T citotossiche, altre cellule sembrano essere coinvolte nel rigetto.
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cemia è stata rara in pazienti riceventi affetti da diabete di tipo 1. Come nel caso di trapianto di pancreas intero, la maggior parte dei riceventi di allotrapianto insulare è costituita da pazienti con nefropatia diabetica che avevano necessità di immunosoppresione per prevenire il rigetto di un trapianto di rene. In questi pazienti le complicanze del trapianto di insule sono state infatti minime. Così si è affermato che mentre il trapianto di pancreas è pericoloso, ma se ha successo, cura il diabete, il trapianto di insule è sicuro ma non riesce ad ottenere questo risultato. Recentemente sono stati riportati casi di funzionalità dei trapianti di insule, leggermente migliori, e questo indica che il trapianto di insule potrebbe forse soppiantare sia la terapia insulinica, sia il trapianto di pancreas intero come trattamento ottimale per il diabete di tipo 172.
Metodi di isolamento La digestione e l’isolamento delle insule disponibili nel pancreas umano, compatto e fibroso, è molto più difficile che in quello di roditori. Inoltre l’instabilità emodinamica e l’iperglicemia del donatore cadavere ed i lunghi tempi di ischemia che intercorrono durante le procedure di prelievo, hanno compromesso gli sforzi per ottenere preparazioni di insule di alta qualità. Il fatto che i pancreas ottenuti dai donatori di migliore qualità siano usati più facilmente per trapianto di organo intero, diminuisce ulteriormente la probabilità di un recupero ottimale di insule. La maggior parte dei centri ha ora in uso un metodo automatizzato di isolamento delle insule descritto da Ricordi e collaboratori161. Il pancreas viene frammentato e poi digerito con l’enzima collagenasi in un contenitore. Durante una fase in cui il preparato viene agitato, le insule e piccoli frammenti di tessuto esocrino di contaminazione cadono attraverso una griglia sul fondo del contenitore. Dopodiché la soluzione con la collagenasi viene lavata via dalle insule e queste separate dai frammenti degli acini ghiandolari e dagli elementi duttali mediante centrifugazione attraverso gradienti di Ficoll161. Le insule ammontano a circa il 2% della massa di un pancreas intero. Gli attuali metodi di separazione sono qualche volta in grado di raccogliere preparati composti da più del 90% di insule purificate, ma con la stessa procedura si può ottenere meno del 50% di purezza. Più si eseguono manipolazioni nello sforzo di ridurre la contaminazione della componente acinare, più si perdono insule. Persino con le tecniche migliori molte insule vengono danneggiate o perse. Una importante variabile che contribuisce alla scarsa affidabilità dei processi di isolamento è l’enzima collagenasi che viene usato per digerire la ghiandola. La recente raffinazione dell’enzima ha condotto ad un marcato miglioramento del prodotto in purezza e quantità. Un’altra importante impresa tecnica è la conservazione delle insule. La conservazione a breve termine (da qualche giorno a parecchie settimane) si può ottenere con colture di tessuto. Si è dimostrato che la coltura delle insule diminuisce, in modelli animali, la loro immunogenicità, ma questo dato non è stato valutato nell’uomo. Sebbene anche un breve periodo di coltura (da 12 a 24 ore) aiuta a diminuire la contaminazione da tessuto acinare delle preparazioni di insule, questo si ottiene a spesa di una sostanziale perdita di insule utilizzabili. Le insule congelate possono essere probabilmente conservate in modo permanente, e dopo lo scongelamento con appropriate tecniche, sembrano avere sostanzialmente una funzionalità normale. La criopreservazione permette di radunare insieme insule provenienti da molti donatori, così che per ogni trapianto può essere utilizzato un numero adeguato di insule per compensare il diabete, evitando l’eventualità di eseguire il trapianto da un unico donatore con un numero insufficiente di insule214. Questo problema fu indubbiamente responsabile di molti dei primi fallimenti nei trapianti sull’uomo. La crioconservazione e la costituzione di banche di insule, potrebbe anche permettere la selezione di donatori ottimali per ogni futuro ricevente.
Trapianto clinico di insule In teoria, il trapianto di insule è il trattameto ideale per pazienti con diabete insulino-dipendente, perché esso potrebbe completamente normalizzare la glicemia senza i rischi connessi all’intervento di trapianto di pancreas intero. In modelli sperimentali su roditori, i problemi tecnici ed immunologici del trapianto di insule sono stati superati, permettendo così consistenti successi divenuti ormai di routine. Al contrario, nell’uomo, se il successo viene definito come il ripristino di normali livelli di glicemia senza la richiesta di insulina esogena l’allotrapianto di insule ha dato risultati deludenti. Persino la correzione temporanea della gli-
Tecniche chirurgiche e complicanze Nell’uomo le insule sono state di solito trapiantate mediante embolizzazione nel fegato tramite la vena porta. Altri siti di trapianto, dimostratisi efficaci negli animali, come la cavità peritoneale e lo spazio sottocapsulare renale, sono stati raramente usati nell’uomo71. Siti interessanti a causa della loro facile accessibilità, come i muscoli ed il tessuto sottocutaneo, si sono sfortunatamente rivelati nell’uomo totalmente inefficaci, come si poteva prevedere considerando i fallimenti ottenuti nei roditori con il loro utilizzo.
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
Le insule possono essere inoculate nel sistema venoso portale incannulando la vena ombelicale, una tributaria del sistema venoso mesenterico, o tramite l’incannulamento percutaneo, transepatico della vena porta stessa. I pazienti dovrebbero essere eparinizzati prima dell’infusione delle insule nella vena porta, per evitare la trombosi, come è accaduto in alcuni di questi. Durante l’infusione delle insule viene misurata la pressione nel sistema portale perché l’ipertensione portale può essere un indicatore della coagulazione intravascolare. Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia ben tollerato l’inoculazione intraportale delle insule, in alcuni sono state riportate gravi complicanze, comprendenti la trombosi portale e la coagulazione intravascolare disseminata119. Queste complicanze sono probabilmente dovute alla rapida iniezione di una grande quantità di tessuto acinare contenuto in preparazioni insulari non purificate, molto ricco di enzimi. Con le preparazioni insulari molto pure, queste sequele sono state rare. La procedura però non è senza rischi, e persino in studi recenti, è stato riportato un caso di mortalità dovuta ad una lesione dell’arteria epatica durante l’incannulamento della vena porta per via transepatica.
Fattori metabolici che influenzano il successo del trapianto Si crede che il mantenimento di un normale livello della glicemia nell’immediato periodo dopo il trapianto sia importante per evitare danni alle insule, durante il loro attecchimento. Inizialmente, per evitare anche brevi episodi di iperglicemia, i pazienti vengono trattati con infusione continua di insulina per via endovenosa. Di solito nella maggior parte dei casi, dopo parecchi giorni, questo regime viene convertito nella somministrazione sottocutanea di insulina, che spesso viene mantenuta per alcune settimane, anche se le insule trapiantate sembrano in grado di funzionare normalmente. La somministrazione esogena di insulina può essere ridotta o sospesa a seconda della funzionalità del trapianto. Questa terapia insulinica intensiva sembra essere di importanza critica perché le insule, traumatizzate dalle recenti procedure di isolamento, potrebbero essere particolarmente sensibili all’incremento delle richieste metaboliche. L’iperglicemia potrebbe danneggiare le cellule beta stimolandole a produrre insulina fino al loro esaurimento. Non sono stati però fatti studi randomizzati per supportare questa teoria e si dovrebbe anche notare che impianti di insule funzionanti nei roditori non richiedono una terapia insulinica concomitante.
Autotrapianto di insule Il trapianto di frammenti pancreatici in diabetici fu tentato (senza successo) per la prima volta nel 1893. Il moderno trapianto di insule nell’uomo iniziò nel 1977 quando Sutherland e colleghi all’Università del Minnesota eseguì un autotrapianto di insule nella vena porta in un paziente che era stato sottoposto ad una pancreatectomia subtotale per il dolore persistente dovuto ad una pancreatite cronica128. Questo paziente rimase insulino-indipendente per sei anni dopo il trapianto, dimostrando che le insule trapiantate nell’uomo potevano funzionare. Da allora, più di 20 istituzioni hanno riportato nel Registro Internazionale, una serie di 170 autotrapianti di insule nell’uomo72. Il numero maggiore di autotrapianti di insule è stato fatto all’Università del Minnesota, dove tra il 1977 ed il 1995, vennero trattati con questa metodica 59 pazienti con pancreatite cronica212. Questi pazienti furono sottoposti a pancreatectomie totali o subtotali per risolvere il dolore. Le insule, isolate dall’organo rimosso, furono trapiantate nel fegato del paziente pancreatectomizzato attraverso la vena porta per prevenire il diabete altrimenti inevitabile. Siccome le insule erano autologhe, non c’era possibilità di rigetto, e siccome quei pazienti non erano diabetici di tipo 1, non c’erano preoccupazioni di recidiva di danno autoimmunitario. Questi casi furono istruttivi per determinare la quantità di insule richiesta per mantenere normali livelli di glicemia e per definire i metodi di isolamento, di conservazione e di trapianto delle insule in situazioni dove il danno insulare da rigetto od autoimmunità non rappresentava un fattore di confusione. In questi pazienti l’incidenza di indipendenza dall’insulina dopo 2 anni era del 34%. Con un adattamento del metodo automatico di isolamento di Ricordi, il gruppo di Minnesota aumentò in maniera consistente la raccolta di insule (da 151.192 a 345.500 insule per donatore)72. Da allora, il 55% dei loro riceventi di autotrapianto è stato reso insulino-indipen-
dente. Inoltre, di quei pazienti che ricevettero un autotrapianto con almeno 300.000 insule, il 74% era insulino-indipendente dopo 2 anni ed aveva anche un normale livello di emoglobina A1c. Sembra perciò ragionevole ritenere che per ottenere una consistente insulino-indipendenza, si dovrebbe trapiantare un minimo di 300.000 insule.
Autotrapianto di insule dopo pancreatectomia totale in pazienti con tumori maligni Probabilmente il più grande successo con il trapianto di insule pancreatiche è quello ottenuto presso l’Università di Pittsburgh in pazienti a cui era stato rimosso pancreas e fegato nel corso di una eviscerazione dell’addome superiore per tumore maligno. Undici di questi pazienti sono stati sottoposti a trapianto combinato di fegato ed insule. Sei di loro dimostravano dopo l’intervento una valida insulino-indipendenza163. Sebbene tutti alla fine morirono per la ricorrenza del tumore, uno di essi rimase insulino-indipendente per 58 mesi, aveva un normale livello di peptide C a 18 , 30 e 57 mesi dopo il trapianto ed all’autopsia aveva le insule intraepatiche normali. In questi casi le insule trapiantate provenivano dallo stesso cadavere da cui era stato prelevato il fegato (sebbene parecchi altri pazienti ricevettero in aggiunta insule da altri donatori per un terzo della quantità totale). I risultati del trapianto di insule in questi pazienti, sostanzialmente migliori rispetto ad altri, hanno due possibili spiegazioni che non si escludono a vicenda: (1) i riceventi non erano diabetici di tipo 1 per cui il danno autoimmunitario nei confronti delle insule non rappresentava una minaccia, e (2) è dimostrato che il trapianto di fegato funzionante ha un effetto protettivo nei confronti di trapianti di altri tessuti provenienti dallo stesso donatore prevenendone il rigetto.
Allotrapianto di insule per diabetici insulino-dipendenti Il maggior numero di candidati al trapianto di insule è di gran lunga rappresentato da pazienti con diabete di tipo 1. Purtroppo è proprio in questi pazienti che è stato più raro il riscontro di un decorso positivo. Di 29 diabetici sottoposti a trapianto nel mondo tra il 1985 ed il 1989, in solo 6 (21%) si poteva identificare una funzionalità delle insule (definita come livelli di peptide C almeno di 1ng/ml)72. Solo due di questi pazienti (7%) ottennero l’indipendenza dall’insulina. Tra il 1990 ed il 1996, 305 diabetici di tipo 1 vennero trapiantati in 35 istituzioni in tutto il mondo. Di questi, 215 furono trapiantati tra il 1990 ed il 199672. Nella seconda serie, l’insulino-indipendenza fu ottenuta in 30 su 215 pazienti. Però, ad 1 anno si aveva insulinoindipendenza solo nel 13% dei casi. Forse i migliori risultati riportati in riceventi diabetici sono di gran lunga quelli dell’Università di Giessen. In questa sede sono strati fatti ventidue trapianti di insule in diabetici di tipo 1 tra il 1992 ed il 1996. Questi pazienti avevano subito in precedenza od in concomitanza col trapianto di insule, un trapianto di rene, ad eccezione di cinque diabetici di tipo 1 non in uremia, nei quali pericolosi episodi di coma ipoglicemico erano l’indicazione al trapianto di insule. Tre mesi dopo il trapianto, il 64% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene ed insule aveva una funzione delle insule identificabile. Più avanti, quei pazienti che avevano dimostrato una iniziale funzionalità, aveva potuto diminuire in modo significativo il bisogno di insulina giornaliero ed avevano mantenuto livelli normali di emoglobina A1c. Un paziente casualmente divenne insulino-indipendente 400 giorni dopo il trapianto e rimase tale per più di 2 anni, mentre altri due divennero insulino-indipendenti a 312 ed a 363 giorni dal trapianto ed entrambi mantennero questa situazione per più di 100 giorni. In tutti e cinque i pazienti non uremici che avevano ricevuto un trapianto di insule senza trapianto di rene, si manifestò inizialmente una funzione insulare. Però, poiché in questi pazienti che non avevano un trapianto di rene da proteggere, l’immunosoppressione cronica era considerata un rischio inaccettabile, questa venne sospesa e quando questo fu fatto, tutti e cinque persero ogni evidenza di funzione insulare22, 72. Così i trapianti fallirono, persino in quei rari casi in cui la funzionalità insulare era stata adeguatamente lunga. Nell’esperienza di Edmonton, sei pazienti vennero sottoposti a trapianto contemporaneo di rene ed insule214. In questi pazienti per aumentare il numero totale di insule trapiantate, alle insule crioconservate di altri donatori, ven-
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
nero aggiunte insule fresche. Un paziente divenne indipendente dall’insulina dopo 69 giorni e così rimase per più di 2 anni prima della recidiva del diabete. Un secondo paziente rimase insulino-indipendente per un breve periodo tra il 155° ed il 166° giorno dal trapianto e poi di nuovo tra l’837° ed il 990° giorno. Questi pazienti ritornarono ad essere insulino-dipendenti, sebbene per dosi da 1 a 5 unità al giorno214. Da notare che entrambi i pazienti di Edmonton avevano alla biopsia l’evidenza di un rigetto cronico del rene trapiantato, proveniente dallo stesso donatore delle insule non crioconservate. Sebbene i meccanismi che causano il fallimento della funzionalità delle insule inizialmente idonee non siano chiari, le ipotesi migliori sembrano essere il rigetto cronico ed i danni insulari da autoimmunità. Un’analisi multivariata di tutti i trapianti di insule eseguiti dal 1990 al 1994 ha identificato quattro caratteristiche che sembrano associate con i successi (definiti come ottenimento dell’indipendenza dalla terapia insulinica od almeno da qualche evidenza dell’avvenuto impianto delle insule)72. Essi erano: (1) preservazione del pancreas prelevato prima che le insule siano isolate, inferiore alle 8 ore; (2) trapianto di almeno 6000 insule per chilogrammo di peso corporeo; (3) scelta del fegato come sito di trapianto, tramite la via portale; (4) l’uso di ALG o di globuline antitimociti (ATG) per l’induzione dell’immunosoppressione. Nei casi in cui tutti e quattro questi positivi parametri predittivi erano presenti, il 70% dei pazienti aveva qualche evidenza della funzionalità delle insule trapiantate, l’83% presentava un normale livello di emoglobina A1c, ed il 20% era indipendente dalla terapia insulinica ad 1 anno dal trapianto72. Sebbene questa analisi sia basata su un piccolo numero di casi riusciti, essa evidenzia delle linee guida per progettare ulteriori studi sul trapianto di insule. Sarà però difficile sostenere che pazienti che non siano obbligati all’assunzione di immunosoppressione per aver subito il trapianto di un altro organo siano candidati accettabili per il trapianto di insule, finché non si potrà dimostrare un miglioramento della percentuale di successi oppure le insule non potranno essere trapiantate senza somministrare la pericolosa imunosoppressione. Un problema nel programmare protocolli di immunosoppressione ottimali per il trapianto di insule è rappresentato dalla nota natura diabetogena dei farmaci immunosoppressivi comunemente impiegati. Il prednisone può causare resistenza insulinica ed iperglicemia, mentre sia la ciclosporina sia l’FK506 sopprimono la secrezione di insulina. L’effetto diabetogeno di questi farmaci, può in parte spiegare la necessità di un numero di insule per la riuscita di un trapianto maggiore del previsto e di tempi di impianto superiori a quanto ci si possa aspettare. Il fatto che l’induzione dell’immunosoppressione con ATG e ALG abbia una positiva correlazione con la riuscita del trapianto di insule può essere spiegata dalla mancanza di tossicità per le insule da parte di questi agenti. Però l’utilizzo di OKT3 per l’induzione dell’immunosoppressione può causare danni alle cellule insulari a causa del rilascio di citochine associato al suo uso. L’induzione dell’immunosoppressione con un nuovo agente, immunoglobuline di coniglio antitimociti umani (Thymoglobulin) si è dimostrato avere un effetto protettivo contro il rigetto superiore a quello dell’ALG nel trapianto di rene, senza la grave sindrome da rilascio di citochine comune all’uso dell’OKT3. Questo può quindi essere considerato il farmaco ideale per il trapianto isolato di insule.
Danni da autoimmunità nei trapianti di insule È stato postulato che la ricorrenza della malattia autoimmune, cioè la distruzione delle insule trapiantate da parte dell’originaria risposta immune diabetogena, sia un contributo importante agli scarsi risultati constatati nei pazienti diabetici di tipo 1. Questa ipotesi è basata su grossi studi eseguiti sugli animali in ratti BB131, 132 , nei topi NOD129 e nei pochi uomini che hanno ricevuto un trapianto di pancreas da un gemello identico193. La prova definitiva della ricorrenza della malattia autoimmune nell’uomo è di difficile dimostrazione perché non è possibile eseguire biopsie delle insule trapiantate. Gli importanti studi di Starzl su trapianti di insule a pazienti non diabetici sottoposti a eviscerazione dell’addome superiore, suggeriscono che se non si verificasse la risposta autoimmune il trapianto di insule avrebbe successo con una frequenza maggiore72. L’esperienza con il trapianto di pancreas intero indica che i danni da autoimmunità sul trapianto sono di solito controllati da una adeguata immunosoppressione con gli agenti convenzionali. Infine tra-
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pianti di pancreas da gemelli identici non hanno avuto successo quando veniva somministrata una immunosoppressione scarsa o nulla193 questo a causa della ricorrenza dell’autoimmunità. Inoltre, questa situazione è stata descritta in due individui che ricevettero un trapianto di pancreas intero da donatori cadavere205. In questi pazienti, il fallimento del trapianto fu attribuito alla ricorrenza dell’autoimmunità, poiché l’esame istologico dei pancreas trapiantati rivelò un chiaro quadro di distruzione selettiva delle cellule beta con risparmio delle cellule alfa e delta205. Stegall e colleghi181 hanno trapiantato insule isolate nell’avambraccio di pazienti diabetici di tipo 1 già sottoposti ad immunosoppressione cronica essendo già stati sottoposti ad un trapianto di rene. Furono eseguite biopsie ad 1 e 2 settimane dopo il trapianto e venne dimostrata la ricorrenza della malattia nella biopsia della seconda settimana. I trapianti di insule sono soggetti non solo ai danni da rigetto mediati dai linfociti T ed ai danni provocati dai processi di autoimunità, ma anche ai fenomeni di insufficienza primaria del trapianto. La causa di questa eventualità non è conosciuta. Sebbene in qualche caso possano giocare un qualche ruolo l’inadeguato numero di insule trapiantate ed i danni ischemici alle insule stesse prima del trapianto, ci potrebbero essere altre spiegazioni. Le insule sono vulnerabili non solo alle citochine, ma anche ai mediatori dell’infiammazione ed ai radicali liberi dell’ossigeno. I danni alle insule da parte degli anticorpi o dei macrofagi possono anche presentarsi prima o durante la fase di impianto88.
Trapianto di insule fetali e xenotrapianto Si ritiene che più di 5.000 trapianti di insule fetali siano stati eseguiti, soprattutto in Russia e Cina. Sembra che la maggior parte di questi pazienti non abbia ricevuto alcuna immunosoppressione o sia stata trattata con agenti con attività immunosoppressiva non chiara (p. e. la medicina tradizionale cinese). Informazioni su queste procedure sono disponibili in meno di 200 casi. Così è molto dubbio che si sia ottenuta una indipendenza dall’insulina in qualche paziente diabetico di tipo 1, sebbene siano stati riportati casi con un aumento dei livelli del peptide C72. Lafferty ed associati103 eseguirono 16 trapianti di pancreas fetale umano in pazienti diabetici di tipo 1 che erano stati sottoposti a trapianto simultaneo di rene. Frammenti di pancreas fetale (1 mm3) vennero tenuti in coltura per un periodo di 5-10 giorni prima del trapianto eseguito sotto la capsula renale del rene trapiantato. Gli Autori ottennero l’evidenza istologica che il pancreas fetale trapiantato veniva rivascolarizzato entro 14 giorni e si aveva la differenziazione delle insule a partire dai 3 mesi dopo l’impianto. Otto pazienti ricevettero le insule da un unico feto, ed altri otto ricevettero il tessuto da due a quattro donatori. Il secondo gruppo dimostrò una certa riduzione delle necessità di insulina in confronto al gruppo di controllo di pazienti diabetici che ricevettero solo il trapianto di rene. Un paziente ebbe una riduzione del 65% delle necessità di insulina, manifestò livelli misurabili di peptide C nel siero, ed un normale livello di emoglobina A1c a due anni dal trapianto. A meno di 3-6 mesi dal trapianto non fu mai evidenziata una funzione significativa delle insule. Anche se si potesse ottenere l’indipendenza dall’insulina con il trapianto di pancreas fetale, le implicazioni politiche ed etiche che circondano l’uso di tessuti fetali umani, rimangono un ostacolo sostanziale all’allargamento dell’uso di questa metodica. L’utilizzo di animali come donatori di tessuto insulare fetale potrebbe aggirare le implicazioni etiche ed a questo proposito interessanti possibilità sono state esplorate da Groth e collaboratori60. Questi Autori trapiantarono insule fetali di maiale in 10 pazienti diabetici di tipo 1. In otto pazienti con un trapianto di rene funzionante, il trapianto insulare venne eseguito nel fegato mentre due pazienti ricevettero il trapianto di insule fetali nello spazio sottocapsulare del rene trapiantato contemporaneamente. Ci si aspettava una rapida distruzione di questi trapianti insulari, causata dalla presenza di anticorpi preformati nei confronti di questo tessuto xenogenico ed a causa del violento rigetto cellulare. Sorprendentemente, il peptide C di maiale fu riscontrabile nelle urine di quattro pazienti da 200 a 400 giorni dopo il trapianto; però non venne osservato alcun cambiamento nel fabbisogno di insulina.
Monitoraggio postoperatorio del rigetto Un problema praticamente caratteristico del solo trapianto di insule, è la mancanza di un precoce marcatore della mancata funzione del
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trapianto. Ciò è particolarmente vero in pazienti che non abbiano subito un trapianto di un organo solido in precedenza o contemporaneamente al trapianto di insule. Livelli anormali di glucosio a digiuno sono verosimilmente evidenti tardivamente, quando la massa di cellule trapiantate recuperabile può non essere sufficiente a mantenere un normale livello di glicemia. Misurazioni della riserva di insulina più sensibili, come i tests di stimolazione con Sustacal o le prove di secrezione di insulina indotte dalla somministrazione di arginina, sono scomodi e non praticabili per valutazioni frequenti (giornaliere). Sono stati ricercati marcatori immunitari dell’alterata funzione del trapianto. Olack e colleghi137 hanno riscontrato un aumento dei livelli nel pannello di reattività anticorpale in pazienti con alterata funzione del trapianto di insule. I trapianti di insule in questa casistica erano stati eseguiti con materiale proveniente da più donatori, la qual cosa potrebbe essere responsabile del marcato aumento del livello della reattività anticorpale osservato137. È stato riferito un incremento dopo il trapianto degli autoanticorpi contro le insule e la loro presenza prima del trapianto può essere messa in correlazione con una più scarsa sopravvivenza del trapianto stesso76. Non è noto se possano avere un ruolo nella distruzione del trapianto sia la risposta umorale allospecifica sia la risposta autoimmunitaria. Non sarebbe una sorpresa che ciò fosse accertato, dato il potenziale epatico di citotossicità anticorpo-dipendente per la sua imponente popolazione di fagociti residenti. È comunque improbabile che marcatori sierologici come questi vengano considerati di qualche valore per il monitoraggio di routine del trapianto.
TRAPIANTO DI INTESTINO L’introduzione dell’iperalimentazione endovenosa da parte di Dudrick ed associati43 nel 1968 permise la sopravvivenza a lungo termine di pazienti con insufficienza intestinale completa, che prima sarebbero morti rapidamente. Però la nutrizione parenterale totale (TPN) compromette gravemente la qualità della vita di questi pazienti e può essere associata a numerose e talvolta mortali complicanze. In aggiunta, è stato valutato che il costo annuale della nutrizione parenterale totale supera i 200.000 dollari75. Un’alternativa alla nutrizione endovenosa della durata di tutta la vita è il ripristino della funzione enterale di assorbimento mediante il trapianto di intestino. I primi trapianti di intestino sperimentali eseguiti da Lillehei negli anni ’60 indicarono che ottenere buoni risultati con questo tipo di trapianto avrebbe potuto essere molto più difficile di quanto ottenuto con il trapianto di altri organi solidi95. Infatti, fino al momento in cui ci fu la disponibilità della ciclosporina, fu conseguito solo un successo occasionale. Però negli anni ’90, i risultati migliorarono di molto, al punto che l’analisi degli ultimi 300 trapianti di intestino eseguiti nell’uomo, riportati fino ad oggi indica che l’aspettativa di sopravvivenza a 5 anni è approssimativamente la stessa di quella del trapianto di polmone (dal 55 al 65%)95. Sono state riportate tre varietà di trapianto di intestino: (1) piccolo intestino con o senza una porzione del colon (SI), (2) trapianto combinato di fegato e piccolo intestino (LI), (3) trapianto multiviscerale nel quale vengono trapiantati simultaneamente fino a cinque organi (MV). Sono stati riportati un numero quasi uguale di trapianti SI e di LI, mentre sono stati eseguiti solo pochi trapianti MV (circa il 10% del totale)100. È stato suggerito che il concomitante trapianto di fegato possa conferire una sorta di protezione immunologica al trapianto di intestino, più immunogeno, come dimostrato in alcuni modelli sperimentali85. Sebbene sia ancora lontana la soluzione di questo problema, recenti risultati clinici indicano che nell’uomo questo effetto protettivo è di gran lunga inferiore. Questo dato associato al fatto che mentre l’insufficienza del trapianto del piccolo intestino può essere trattata con successo dalla rimozione del trapianto e dalla ripresa della TPN, mentre un trapianto di fegato non funzionante è fatale senza un ritrapianto urgente, spinge molti gruppi ad eseguire trapianti combinati solo se entrambi gli organi vanno in insufficienza funzionale. La selezione di trapianti di piccolo intestino isolato potrebbe dare la possibilità di utilizzare un donatore vivente correlato geneticamente con il ricevente, una procedura questa, con considerevoli vantaggi tecnici ed immunologici62. La causa più frequente di insufficienza intestinale è la sindrome da “intestino corto”, che segue una estesa resezione per ischemia intestinale o malattie. Al momento l’indicazione più frequente per la sostituzione intestinale è la perdita della possibilità di mantenere una TPN con buoni risultati a causa della mancanza di accessi endovenosi oppure a
causa di gravi complicanze provocate dalla TPN cronica, come l’insufficienza epatica. Il fatto che un riuscito trapianto di intestino permetta la ripresa di una normale alimentazione per via orale potrebbe renderlo la terapia preferita per l’insufficienza intestinale, ammesso che i rischi di questa procedura relativamente nuova possano essere diminuiti. Al momento la difficoltà principale all’applicazione estesa della sostituzione dell’intestino è rappresentata dalla stimolazione di un rigetto insolitamente forte. Diversamente dai trapianti di altri organi solidi come il rene od il fegato, che possono stimolare una crisi di rigetto in una percentuale dal 10 al 40% dei riceventi, nel 90-100% dei trapianti di intestino si verifica una crisi di rigetto entro i primi 6 mesi95. Le ragioni di questa differenza non sono del tutto chiare, ma si ritiene che ne sia responsabile la grande quantità di tessuto linfoide associato all’intestino. Non è stato stabilito se siano più importanti a questo riguardo le cellule linfatiche o le caratteristiche antigeniche di queste cellule. Una conseguenza pericolosa e caratteristica del rigetto di un trapianto di intestino è la perdita della barriera mucosa, con conseguente aumentata permeabilità ai batteri e la sepsi nell’ospite immunodepresso. Infatti non è sorprendente che la causa di morte più comune dopo un trapianto di piccolo intestino sia la sepsi e l’insufficienza multiorganica. La diagnosi precoce del rigetto è perciò cruciale. Ironicamente, il rigetto dell’intestino è associato solo a segni clinici e sintomi non specifici, come febbre, anoressia, dolore addominale e cambiamenti delle caratteristiche delle feci e del contenuto intestinale stesso (spesso osservabile all’emissione da un ano preternaturale). Persino le biopsie endoscopiche non sono completamente affidabili nella diagnosi di rigetto perché le sue manifestazioni istologiche possono essere zonali, con aree che sembrano interamente normali. A causa del fatto che l’intestino è il più grande organo linfoide del corpo umano, un trapianto di intestino può scatenare una formidabile risposta immunitaria nei confronti dell’ospite (GVHD). Nella manifestazione più semplice di GVHD, le cellule immunitarie e gli anticorpi prodotti dal trapianto eseguito considerando la compatibilità di gruppo sanguigno, ma non l’identità antigenica assoluta, mediano una grave reazione emolitica avendo come bersaglio gli antigeni di gruppo sulle emazie dell’ospite. Una forma più grave di GVHD avviene quando le cellule T del trapianto rispondono agli antigeni di istocompatibilità estranei dei diversi tessuti dell’ospite, conducendo ad un ventaglio di patologie, includendo la forma più fulminante costituita dalla distruzione dell’ematopoiesi dell’ospite. È interessante notare come, nonostante il decorso previsto negli animali da esperimento, la GVHD non rappresenti un grave problema nella maggior parte dei casi clinici95, 108. Forse la pesante terapia immunosoppressiva somministrata nell’uomo agisce in modo specifico nel prevenire la GVHD. Se così fosse, lo sviluppo di protocolli di tolleranza per ovviare alla pesante terapia immunosoppressiva potrebbe essere paradossalmente controproducente per il trapianto di intestino, perché in modelli sperimentali, l’induzione della tolleranza conduce ad una GVHD molto più grave.
Risultati I dati raccolti nel Registro Internazionale per il Trapianto di Intestino da 33 programmi indicano che dal febbraio 1997, 273 trapianti sono stati eseguiti in 260 pazienti. Il 41% dei casi era costituito da trapianti di solo intestino ed il 48% dei casi era trapianti simultanei di fegato ed intestino100. Soltanto l’11% dei casi era trapianti multiviscerali. Per i trapianti eseguiti dal 1995, la sopravvivenza ad un anno fu quasi uguale in tutti e tre i gruppi (SI 55%; LI 63%; MV 63%), così come la sopravvivenza dei pazienti. Una migliore sopravvivenza è stata osservata nei pazienti sottoposti a trapianto dopo il 1991 ed in quelli trapiantati nei Centri con esperienza maggiore (> di 10 trapianti). L’importanza dell’esperienza è stata enfatizzata dai risultati superiori ottenuti presso l’Università di Pittsburgh100. Presso questo Centro sono stati eseguiti più di 120 trapianti di intestino, quasi il 40% dell’esperienza mondiale. Viene riportata una sopravvivenza del 68% a 5 anni in pazienti con meno di 18 anni di età, ed una sopravvivenza ad un anno superiore al 90% in pazienti trapiantati negli ultimi anni. Questo miglioramento dei risultati viene attribuito all’uso di nuovi regimi immunosoppressivi, compresa la terapia con anticorpi contro i recettori anti-IL2 ed alla somministrazione di cellule del midollo osseo del donatore eseguita in molti degli ultimi riceventi. Il trapianto potrebbe diventare la terapia preferita per pazienti con insufficienza intestinale, se questi primi successi fossero mantenuti e se fossero ottenuti anche da altri gruppi.
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TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
CONSIDERAZIONI SOCIO-ECONOMICHE ED ETICHE Il trapianto è un costoso trattamento di una insufficienza d’organo terminale, sebbene in molti casi non così costoso come il trattamento medico. Per esempio la spesa media per il trapianto di rene era nel 1998 negli Stati Uniti di 38.487 dollari, comprendendo le spese di ospedale, gli onorari professionali e le spese per l’acquisizione degli organi dal donatore45, 186. Un secondo trapianto di rene costa persino di più (41.980 dollari). Mentre i costi della dialisi rimangano costanti negli anni, quelli del trapianto diminuiscono dopo il primo anno a circa 4.000 dollari, che rappresentano circa un terzo del costo della dialisi. Così dopo tre anni i pazienti con trapianto funzionante costituiscono un risparmio netto per il programma del Servizio Sanitario, a carico del quale è il trattamento dell’insufficienza renale terminale per la maggior parte dei pazienti. In aggiunta al positivo rapporto costo-beneficio ed alla migliore sopravvivenza, il trapianto renale è superiore alla dialisi perché permette il ritorno al lavoro del 75% dei pazienti ( a confronto con percentuali dal 25 al 60% dei pazienti dializzati), con sostanziali conseguenze nel risparmio delle spese di dialisi e nei pagamenti dell’assistenza sanitaria, senza menzionare i benefici per i familiari. Durante gli anni ’90, la migliore sopravvivenza e gli altri vantaggi del trapianto rispetto alla dialisi sono stati largamente riconosciuti dal pubblico ed i nefrologi hanno aumentato notevolmente la domanda di trapianti. Oggi vengono trattati di preferenza con la dialisi piuttosto che con il trapianto soltanto i pazienti più anziani od a rischio molto basso. Nonostante questo, a causa della scarsità dei donatori, il numero dei pazienti in attesa per un trapianto di rene da cadavere continua ad aumentare (circa 40.000 dal 1998), mentre il numero di trapianti di rene da cadavere rimane relativamente costante a meno di 9.000 all’anno. Il numero totale di trapianti di rene è aumentato dalla metà degli anni ’90 principalmente sulla base dell’utilizzo di donatori viventi non correlati e dei donatori cadavere subottimali26. Riguardo al trapianto di intestino a confronto con la TPN cronica, è evidente che ci sarebbe anche un vantaggio economico sostanziale a favore di un trapianto funzionante75. Il trapianto di pancreas è più costoso di un anno di terapia con insulina, ma nell’arco di parecchie decadi, esso potrebbe anche avere una efficacia economica se prevenisse la cecità e l’insufficienza renale. Questo è forse il razionale della decisione della Health Care Financing Administration di fornire la copertura finanziaria per il trapianto di pancreas, che prima veniva considerato come una procedura sperimentale. Per gli altri organi, i costi del trapianto a confronto della terapia medica sono più difficili da analizzare. Un trapianto di fegato o di cuore possono essere più costosi di ripetuti e prolungati ricoveri in ospedale per insufficienza epatica e sanguinamenti da varici esofagee o, nel caso del trapianto di cuore, per ripetuti episodi di insufficienza cardiaca. Però, altri costi associati al trapianto, come un lungo periodo di trattamento con dispositivi di supporto ventricolare prima di un trapianto di cuore, potrebbe aumentare notevolmente la spesa totale. L’insufficienza di un organo vitale ed una rapida morte sono senza dubbio meno costosi di un trapianto, ma pochi pazienti preferirebbero questa opzione, se ci fosse una ragionevole possibilità di sopravvivenza con il trapianto! Il pubblico interesse risvegliato dai trapianti negli anni ’80, condusse alla nomina di un gruppo di lavoro per l’analisi di dati come la scarsità di donatori, la standardizzazione dei risultati e la diffusione del servizio di trapianti a tutti i cittadini. Come risultato di questo lavoro, il National Organ Transplant Act venne sottoposto al Congresso che decise per la costituzione di un Organ Procurement and Transplant Network nazionale118. Nel 1986 venne assegnato un contratto governativo per provvedere a questi servizi alla UNOS, una organizzazione privata senza fini di lucro che era stata formata da rappresentanti della maggioranza dei centri di trapianto come anticipazione delle azioni governative. Il Consiglio dei Direttori della UNOS comprende rappresentative di 11 regioni stabilite negli Stati Uniti ed è composto da chirurghi e medici dei trapianti, infermieri, rappresentative delle associazioni volontarie in ambito sanitario, familiari dei pazienti trapiantati, avvocati, esperti di etica, teologi e rappresentanze delle finanziarie di assicurazioni sanitarie. La UNOS ha stabilito i criteri per l’accreditamento dei chirurghi e dei centri che si occupano dei trapianti, dei laboratori per le istocompatibilità e delle organizzazioni locali di prelievo di or-
gani. Tutti i pazienti in attesa di trapianto devono ora essere registrati dalla UNOS. Un computer centrale ed un sistema basato su criteri medici determina l’assegnazione dei reni che le organizzazioni locali di prelievo di organi distribuiscono prima localmente, poi a livello regionale ed infine a livello nazionale. A causa del fatto che gli ospedali che eseguono i trapianti devono essere membri della UNOS per accedere ai fondi sanitari, l’organizzazione ha assunto un notevole potere. Ogni centro deve ora comunicare i dati del decorso di ogni trapianto eseguito e questi dati vengono regolarmente pubblicati. Esiste una considerevole ambivalenza riguardo all’aumento dei controlli federali sui trapianti, proposta dal Ministro della Sanità. Poiché i professionisti dei trapianti hanno avuto un ruolo di preminenza nello sviluppo e nella gestione della Organ Procurement and Transplant Network, la maggior parte di loro pensa che questa organizzazione è stata necessaria per ottenere una standardizzazione ed equità per i pazienti e che questa sua politica dovrebbe continuare ad essere sviluppata da esperti coinvolti attivamente nella gestione dei trapianti assieme ai pazienti ed ai loro familiari. La grave scarsità di donatori, che limita l’applicazione del trapianto come trattamento salvavita, causa un dilemma di tipo etico. I criteri per la distribuzione dei reni prelevati da cadavere sono soggetti a continuo dibattito. Età, razza, e stato socioeconomico non possono per legge essere criteri di discriminazione. Ci si chiede: gli organi così scarsi dovrebbero andare a pazienti ad alto rischio, per esempio anziani, con alta sensibilizzazione, le cui necessità potrebbero essere più pressanti ma che difficilmente potranno avere benefici a lungo termine a causa del verificarsi di un rigetto o di morte? O dovrebbero essere trapiantati i più giovani, con minore rischio, le cui necessità sono meno impellenti ma avranno benefici più duraturi? Una ulteriore questione è se l’assegnazione degli organi debba basarsi su liste nazionali o regionali. Il commercio di organi umani è stato condannato dalla Società Internazionale dei Trapianti ed è proibito per legge in molti Paesi occidentali. Rimane però un problema perché individui bisognosi in molte parti del mondo sono talvolta costretti a vendere un rene per l’alto prezzo che verrà versato. Fortunatamente, voci di rapimenti per una donazione forzata o voci di traffici di organi provenienti da molte parti del mondo sembrano essere completamente infondate. Di grande preoccupazione sono però le notizie dell’uso di reni, cornee ed altri organi prelevati in Cina a criminali sottoposti ad esecuzioni capitali. Queste notizie macchiano l’immagine dei trapianti. L’evoluzione del trapianto da una curiosità sperimentale ad una terapia molto affidabile rappresenta uno degli eccezionali traguardi della medicina del ventesimo secolo. Le malattie terminali del rene, del fegato e degli altri organi fino agli anni ’60 erano fatali, ma possono oggi essere trattate con migliori probabilità di successo di quanto lo possa essere la maggior parte delle malattie neoplastiche maligne. Poiché le vittime delle malattie da insufficienza terminale di un organo sono relativamente giovani e produttive, il conseguimento di un successo con un trapianto è una delle terapie chirurgiche più gratificanti.
BIBLIOGRAFIA
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
TRAPIANTO DEGLI ORGANI ADDOMINALI
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TRAPIANTO E IMMUNOLOGIA
SEZIONE
V
CAPITOLO 26
Fabrizio Luca BIOLOGIA TUMORALE Come nascono i tumori? Frequenza di iniziazione dei tumori Stimolazione dello sviluppo tumorale Squilibrio tra crescita e distruzione tumorale
ONCOLOGIA CHIRURGICA Peter S. Goedegebuure, Timothy J. Eberlein
Biologia tumorale e marcatori tumorali Terapie antitumorali Conclusioni MARCATORI TUMORALI Cos'è un marcatore tumorale? Basi molecolari dei marcatori tumorali
BIOLOGIA TUMORALE I tumori hanno un’importante caratteristica, che è quella della crescita incontrollata delle cellule tumorali. Sebbene i tumori, altrimenti chiamati neoplasie, non crescano spontaneamente, una volta scatenata, la proliferazione cellulare del tumore è indipendente dalla presenza dello stimolo. I tumori possono essere benigni o maligni; quelli maligni sono quelli che spesso vanno sotto il nome di cancro e possono essere ulteriormente distinti in base all’origine. Tutti i tumori possono essere classificati come di origine emopoietica o non emopoietica. All’interno di ciascuna categoria, i tumori possono essere ulteriormente suddivisi in quelli che hanno un’origine istologica simile, per esempio, i tumori che derivano dallo stesso organo, come i tumori polmonari o i tumori del colon, oppure tumori che derivano dallo stesso tipo cellulare come i tumori che hanno origine dalle cellule epiteliali. La crescita tumorale è caratterizzata da stadi e gradi e implica tre fasi: l’iniziazione, la promozione e la progressione. La fase di iniziazione è caratterizzata da una serie di mutazioni che avvengono in sequenza. Affinché le cellule iniziate diventino cellule tumorali, è necessario che vengano esposte ad agenti o condizioni promuoventi (fase di promozione). La fine della fase di promozione è caratterizzata dalla comparsa della prima cellula neoplastica. Prima della comparsa delle cellule neoplastiche, le cellule anomale vengono chiamate cellule preneoplastiche o premaligne. La fase di progressione è caratterizzata dalla crescita invasiva delle cellule trasformate e dalla progressione delle lesioni tumorali in tumori altamente metastatici, che possono in ultimo uccidere l’ospite. L’evoluzione dei melanociti in melanoma maligno è stata ben documentata e può essere divisa in cinque principali passaggi identificabili clinicamente e istopatologicamente (Tab. 26-1).6, 7 Questo Capitolo tratta l’iniziazione e lo sviluppo dei tumori, come pure l’espressione di marcatori genotipici e fenotipici associati a questi processi.
Come nascono i tumori? La formazione, o genesi, di un tumore è un processo complesso principalmente perché i tumori non sono un’unica malattia. La pro-
Classificazione dei marcatori tumorali Metodi di indagine Possibili applicazioni Conclusioni
gressione di un singolo evento che porta dalla trasformazione di una cellula alla formazione di un tumore richiede molteplici mutazioni che avvengono in sequenza. L’intera sequenza avviene in un periodo che può superare i 20 anni. Inoltre, il tumore è multifattoriale: le mutazioni che inducono il cancro possono essere mutazioni della linea germinale che inducono con maggior probabilità alcuni tipi di tumori, o possono essere indotte da fattori esterni, come l’esposizione ad agenti cancerogeni fisici o chimici. L’esposizione a cancerogeni chimici o fisici è responsabile della maggior parte dei tumori nei Paesi industrializzati e comprende il fumo, il consumo di alcool, l’assunzione di determinati cibi, l’esposizione al sole e ad agenti chimici. Studi di epidemiologia hanno dimostrato una forte correlazione tra diversi fattori interni ed esterni, anche se l’esatta sequenza degli eventi è ancora sconosciuta. Il fumo è associato al tumore polmonare, vescicale e ai tumori del cavo orale, faringe, laringe ed esofago. Lo
TABELLA 26-1. Progressione a tappe dal melanocita al melanoma metastatico Tappa*
Caratteristiche
1 2 3 4 5
Nevo melanocitico comune Nevo displasico Fase di crescita radiale del melanoma Fase di crescita verticale del melanoma Melanoma metastatico
*I nevi comuni congeniti e acquisiti, senza atipie citologiche (tappa 1) possono progredire in nevi displasici con evidenti caratteristiche atipiche sia istologiche che citologiche (tappa 2). La maggior parte di queste lesioni è stabile, ma alcune possono progredire in un melanoma maligno che ha la tendenza a crescere verso l’esterno in senso radiale (tappa 3). All’interno della lesione si sviluppa un nodulo di cellule a crescita rapida, che si espande in direzione verticale, con invasione del derma ed elevazione dell’epidermide (tappa 4). Infine il tumore metastatizza (tappa 5). Adattata da Clark WH: A study of tumor progression: The precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma. Hum Pathol 15:1147, 1984, e Clark EH: the biologic forms of malignant melanoma. Hum Pathol 17:443, 1986.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Cromosoma: Alterazione: Gene:
5q mutazione o perdita FAP
12p mutazione K-ras
18q perdita DCC
17p perdita p53 Altre alterazioni
Ipometilazione del DNA
Epitelio normale
Epitelio iperprol.
Adenoma precoce
Adenoma intermedio
Adenoma tardivo
Carcinoma
Metastasi
Figura 26-1 Modello genetico di tumorigenesi per il colon-retto. La tumorigenesi procede attraverso una serie di alterazioni genetiche che coinvolgono oncogeni (ras) e geni tumore-soppressori (in particolare quelli sui cromosomi 5q, 12p, 17p e 18q). I tre stadi degli adenomi sono rappresentati, in genere, da tumori in aumento progressivo per grandezza, displasia e contenuto in villi. In pazienti con poliposi adenomatosa familiare (FAP), viene ereditata una mutazione sul cromosoma 5q (gene APC). Questa alterazione può essere responsabile dell’iperproliferazione (iperprol.) dell’epitelio presente in questi pazienti. L’ipometilazione è presente in adenomi molto piccoli in pazienti con o senza poliposi, e questa alterazione può portare ad aneuploidia, col risultato della perdita degli alleli per i geni soppressori. La mutazione del gene ras sembra capitare in una cellula di un preesistente piccolo adenoma che attraverso un’espansione del clone produce un tumore più grande e displasico. Le delezioni alleliche dei cromosomi 17p e 18q abitualmente insorgono ad uno stadio più tardivo della genesi del tumore rispetto alle delezioni del cromosoma 5q o alle mutazioni del gene Ras. L’ordine di queste mutazioni, tuttavia, non è fisso e l’accumulo di questi cambiamenti sembra essere più importante piuttosto della sequenza con cui appaiono. I tumori continuano a progredire dopo essersi formati, e l’accumulo della perdita di geni soppressori e di alterazioni cromosomiche correla con la capacità del tumore di metastatizzare e portare a morte. (Da Fearon ER: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759, 1990. Copyright by Cell Press).
sviluppo dei tumori della mammella è maggiore nei soggetti con parenti di I grado che abbiano avuto anch’essi un tumore mammario; l’immunosoppressione è associata ai linfomi; i raggi X e i raggi gamma sono associati alle leucemie. Agenti cancerogeni chimici includono l’asbesto e gli idrocarburi aromatici policiclici, che aumentano il rischio di tumore al polmone; il benzene può indurre la leucemia e le amine aromatiche il tumore della vescica. Un esempio di mutazione della linea germinale che può portare al cancro fu proposta da Fearon e Vogelstein12 nel carcinoma del colon. Essi ipotizzarono che cambiamenti morfologici, che trasformano la mucosa da normale in adenoma con displasia lieve, moderata e grave fino ad arrivare al carcinoma colorettale, sono associati ad alcune mutazioni fondamentali che avvengono in sequenza (Fig. 26-1). I pazienti con mutazioni della linea germinale dell’oncogene soppressore nella poliposi adenomatosa del colon (gene APC) sono più predisposti allo sviluppo della poliposi adenomatosa familiare. Il gene APC è coinvolto nel processo di adesione e comunicazione intercellulare ed entrambe queste funzioni scompaiono dopo la mutazione del gene. Mutazioni nel gene APC si trovano frequentemente negli adenomi, anche in piccoli adenomi suggerendo che sono un evento precoce. La seconda mutazione importante può verificarsi nell’oncogene K-ras una molecola di trasduzione del segnale che ha come bersaglio la membrana cellulare. Mutazioni nel K-ras si verificano in circa la metà dei tumori colorettali e degli adenomi più grandi di 1 cm, ma, seppur con frequenza inferiore, anche nei piccoli adenomi. Perciò, le mutazioni del K-ras sono eventi precoci ma che si verificano più tardi rispetto alla mutazione del gene APC. Gli adenomi tardivi e i tumori colorettali mostrano la mancanza del gene soppressore dei tumori DCC (Deleted Colon Cancer). La delezione DCC, tuttavia, è rara negli adenomi precoci, evento che si colloca dopo la mutazione del K-ras. Il gene DCC codifica una molecola di superficie cellulare coinvolta nell’adesione. Infine la delezione del gene soppressore dei tumori (oncogene) p53 si osserva nel 75% dei tumori colorettali ma è raro osservarla negli adenomi ed è quindi un evento tardivo della carcinogenesi. Il gene p53 regola il ciclo cellulare nella fase G1. Quando il DNA delle cellule è danneggiato, la p53 blocca il ciclo cellulare per permetterne la riparazione. Le mutazioni e la delezione dei geni APC, K-ras, DCC, p53 sono le più frequenti alterazioni genetiche scoperte nei tumori del colon ma sicuramente non le uniche.
Matrice extracellulare La formazione delle metastasi tumorali è caratterizzata dal distacco di alcune cellule tumorali dal tumore primario e dalla loro successiva infiltrazione nel flusso sanguigno. Il processo inverso si verifica in altre sedi del corpo. Sia l’ingresso che la fuoriuscita dai vasi sanguigni sono caratterizzati da cambiamenti nella matrice extracellulare (ECM) e dalla sua interazione con le cellule tumorali. L’ECM è costituita da molteplici proteine diverse e da carboidrati che insieme sono responsabili dell’organizzazione delle cellule negli organi. I componenti dell’ECM come il collagene, le fibronectine, le laminine, le vitronectine e
i proteoglicani interagiscono con i recettori cellulari come le integrine e l’eparansolfato. Ciascuna molecola dell’ECM può legare due o più recettori e può anche legare altre molecole della matrice extracellulare. L’interazione della molecola recettore della matrice porta alla trasduzione del segnale che attiva determinati geni. Si pensa che l’adesione alla matrice extracellulare sia necessaria per fattori di crescita e di differenziazione. L’adesione è cellula-tipo specifica. La specificità è mediata in primo luogo dalla specificità dei recettori per le integrine. Le integrine sono composte da una subunità α e da una subunità β, ma una particolare subunità β può formare un dimero con molteplici differenti subunità α. Inoltre, è stato descritto lo splicing alternativo delle trascrizioni primarie di diverse subunità. Un’ulteriore specificità è mediata dall’organizzazione del citoscheletro nella cellula e dall’arrangiamento dei geni espressi nelle cellule. Oltre all’adesione, è richiesta la separazione dall’ECM per la migrazione delle cellule. La separazione, come l’adesione, è un processo attivo che richiede segnali di trasduzione. Esempi di molecole dell’ECM che mediano la separazione sono l’acido ialuronico che si lega ai recettori per l’acido ialuronico, come il CD 44; la tenascina che neutralizza l’adesione alla fibronectina e altri proteoglicani. Le cellule tumorali hanno acquisito la capacità di modificare le interazioni cellula-ECM per permettere la loro separazione dal tumore primario, l’ingresso nel flusso sanguigno, l’adesione alle cellule endoteliali in ogni parte del corpo e la fuoriuscita dai vasi attraverso la membrana basale endoteliale. Oltre alle molecole dell’ECM che mediano l’adesione e la separazione, le cellule tumorali modulano anche le proteasi legate all’ECM che regolano il turnover dell’ECM stessa. È chiaro, dalla varietà di tali processi, che la progressione tumorale può portare, da un lato ad un’aumentata espressione di taluni recettori della matrice e, dall’altro, ad una diminuzione di altri. Quest’ultima può promuovere il distacco delle cellule tumorali. Per esempio, nel tumore colorettale, la mancata espressione del collagene ai margini del tumore può facilitarne l’invasività. L’espressione della proteasi tenascina è aumentata di 10 volte nel carcinoma invasivo della mammella in confronto al normale tessuto mammario, le metalloproteasi sono iperespresse nel melanoma, nel carcinoma mammario invasivo e nel carcinoma a cellule squamose. Inoltre un’anomala espressione dei recettori cellulari attraverso lo splicing alternativo può contribuire alla fuoriuscita dei vasi e al ritorno nei tessuti che maggiormente esprimono il legante per i recettori anomali. Poiché la maggior parte dei recettori per le molecole dell’ECM sono integrine, le alterazioni nell’espressione delle integrine sono le più frequenti. L’epressione dell’integrina α4β6 è diminuita nel carcinoma mammario, mentre l’espressione dell’α4β1 (che lega la fibronectina) è correlata alla progressione del melanoma. Vi è una dimostrazione che l’attivazione e la superespressione degli oncogeni, come l’N-myc, hanno come conseguenza la depressione delle integrine quali l’α2β1 (che lega il collagene e la laminina) e l’α3β1 (che lega la fibronectina) nei neuroblastomi. Comunque, non c’è un modello chiaro per il tipo di effetti delle alterazioni nelle molecole ECM e nell’espressione dei recettori. Tuttavia, tutte le alterazioni col tempo portano alla progressione del tumo-
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BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
re. In questo contesto, è importante sottolineare che la maggior parte dei tumori ha un’origine monoclonale. Durante la seconda e la terza fase dello sviluppo tumorale, nelle cellule del tumore avvengono ulteriori mutazioni genetiche. Queste portano alla formazione di sottopopolazioni tumorali che possono svilupparsi o meno a seconda dei processi di selezione naturali che danno origine all’eterogeneità nel tumore. La diversità clonale e genetica dei tumori permette l’adesione e il distacco dalla stessa matrice. Alcune cellule tumorali all’interno di un tumore primitivo possono avere un genotipo e un fenotipo precisi che permettono loro la separazione dai tessuti circostanti e l’ingresso nei vasi sanguigni o in quelli linfatici. Allo stesso modo, la fuoriuscita dai vasi può essere mediata da alcune cellule tumorali, che esprimono i recettori che occorrono per determinate molecole dell’ECM. In generale, vengono favorite quelle mutazioni che conferiscono la capacità di svincolarsi dai meccanismi di controllo omeostatici dell’ospite e che avvantaggiano la crescita delle cellule tumorali rispetto alle altre. Così i cloni tumorali, che meglio integrano l’ambiente con l’espressione di particolari recettori ECM possono proliferare perché possiedono un vantaggio sugli altri cloni. La continua evoluzione dei tumori rende difficile il conseguimento di terapie antitumorali (che verranno discusse più avanti).
Frequenza di iniziazione dei tumori Agli inizi del ’900, fu ipotizzato che la frequenza delle trasformazioni tumorali sarebbe molto elevata se non vi fosse una risposta da parte dell sistema di difesa dell’ospite. Questo concetto fu dimostrato negli anni ’50 e ’60, e il termine immunosorveglianza fu introdotto da Burnet nel 1970.2 Burnet ipotizzò che lo sviluppo, durante l’evoluzione, dell’immunità mediata dalle cellule T, fosse mirato specificatamente all’eliminazione delle cellule trasformate e che ci fosse una continua sorveglianza dell’organismo nei confronti delle cellule trasformate; da ciò il termine di immunosorveglianza. Questo concetto è ancora accettato, sebbene con qualche limitazione. È oggi chiaro che l’immunità mediata dalle cellule T provvede alla protezione nei confronti dei virus e di altre infezioni, come anche dei tumori di origine virale. Tuttavia, molte osservazioni suggeriscono che le cellule T sono meno efficaci nel prevenire lo sviluppo dei tumori. I topi nudi, per esempio che non hanno il timo e quindi l’immunità Tmediata, non sono più soggetti a sviluppare tumori rispetto ai topi normali, a eccezione dei tumori reticolari del sistema linfatico. Sono, però, più suscettibili alle infezioni virali. Parimenti i pazienti con l’AIDS e quelli trattati con farmaci immunosoppressori non sviluppano la maggior parte dei tumori più comuni con una incidenza maggiore rispetto ai pazienti immunocompetenti; tuttavia sviluppano più frequentemente infezioni virali. D’altro canto, i pazienti con determinate carenze nei meccanismi di riparazione del DNA hanno un aumentato rischio di sviluppare alcuni tumori comuni. Queste osservazioni indicano che l’incidenza dell’iniziazione tumorale non è tanto alta quanto si pensava in origine e che l’iniziazione, forse con l’eccezione dei tumori viralmente indotti, non viene corretta dalle cellule T. Questo non significa che le cellule T non giochino un ruolo nell’eliminazione delle cellule tumorali o che i tumori non siano immunogenici. Infatti, molti tumori inducono delle risposte nelle cellule T e B, che sono misurabili, e l’immunità protettiva in molti modelli tumorali è T-mediata. Queste osservazioni, apparentemente opposte, possono essere messe in relazione alle conti-
nue trasformazioni delle cellule durante lo sviluppo tumorale. Soltanto quelle cellule trasformate che sono sufficientemente distinte da quelle normali, da un punto di vista antigenico, possono indurre una risposta nelle cellule T o B. Nei primi stadi dello sviluppo tumorale, le cellule tumorali possono non esprimere gli antigeni tumorali (oppure esprimerli ma non a sufficienza), che possono essere riconosciuti dalle cellule T o B. Dopo ulteriori mutazioni, però, gli antigeni tumorali possono divenire più distintamente espressi sulle cellule del tumore e le cellule immunitarie possono essere attivate.
Stimolazione dello sviluppo tumorale Anche se i tumori sono caratterizzati da una crescita illimitata, dipendono dall’ambiente per la crescita e lo sviluppo. L’ambiente immediato dove si sviluppa il tumore (lo stroma), contiene cellule non maligne, come le cellule parenchimali, i fibroblasti, le cellule endoteliali, i mastociti e la membrana basale che formano l’ECM. Inoltre, molti tumori sono caratterizzati dall’infiltrazione delle cellule immunitarie, come i linfociti, i polimorfonucleati e i macrofagi. In passato, gli studiosi vedevano l’infiltrazione dei tumori da parte delle cellule immunitarie come un segno positivo, indicativo di una risposta antitumorale. Lavori più recenti, invece, hanno dimostrato chiaramente che l’infiltrazione non ha un valore prognostico dimostrato.
Meccanismi di crescita autocrina e paracrina Lo stroma e l’infiltrato producono fattori (i fattori paracrini) che, nella membrana cellulare e nella matrice o in forma solubile, direttamente o indirettamente influenzano lo sviluppo tumorale. Fattori autocrini secreti dalle cellule tumorali promuovono la crescita delle cellule tumorali ma possono stimolare anche quelle vicine. Inoltre, le cellule tumorali secernono fattori paracrini che agiscono sulle cellule dell’ospite o su quelle dell’ECM. Semplificando, la crescita tumorale dipende dalla risposta delle cellule tumorali ai fattori autocrini e paracrini (vedi rif.32 della bibliografia) (Fig 26-2). Questi fattori includono fattori di angiogenesi secreti da cellule tumorali, fattori di crescita, chemiochine, citochine, ormoni, enzimi, fattori citolitici e così via, che possono promuovere o ridurre la crescita tumorale. Anche se la maggior parte dei fattori paracrini può favorire la crescita tumorale sono stati trovati anche fattori che la inibiscono. Il fattore β di crescita trasformante (TGF β), per esempio, può inibire la crescita tumorale, come fu scoperto per le cellule renali che secernono il TGF β1, che inibisce la formazione delle metastasi nel rene. Nel melanoma, l’interleuchina 6 (IL-6), prodotta dalle cellule stromali (cheratinociti, cellule endoteliali e fibroblasti), o dagli infiltrati (monociti e macrofagi), può inibire la crescita nella fase precoce di sviluppo orizzontale delle cellule del melanoma. Durante l’evoluzione del tumore, avvengono dei cambiamenti nella crescita e in altre proprietà, inclusa la perdita della sensibilità agli inibitori di crescita paracrini. Questi cambiamenti modificano il contributo dei meccanismi di crescita autocrini e paracrini allo sviluppo tumorale. I tumori possono dipendere dai meccanismi di crescita paracrini più negli stadi precoci che negli stadi tardivi. L’invasione e la diffusione metastatica delle cellule tumorali, per esempio, non sembrano essere un processo casuale. Questo fu ipotizzato per la prima volta da Paget nel 1889, il quale osservò che il carcinoma mammario spesso metastatizza al fegato, ai polmoni, alle ossa, ai surreni o al cer-
Autocrino
Linfociti T
Mastcellule Cellule parenchimali Cellule endoteliali Fibroblasti Cheratinociti ECM
Stroma
Linfociti B
Paracrino
Paracrino Tumore
Infiltrato
Monociti/macrofagi Cellule dendritiche Cellule Natural Killer Polimorfonucleati
Figura 26-2 Meccanismi di crescita paracrini ed endocrini. Entrambe le cellule stromali e l’infiltrato secernono fattori paracrini che influenzano lo sviluppo tumorale. Inoltre, le cellule tumorali secernono fattori autocrini e paracrini che, a turno, agiscono sulle cellule stromali e sull’infiltrato. ECM: matrice extracellulare.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Cellule tumorali
Non responsive
Cellule tumorali
Cellule tumorali
Prevalentemente paracrine
Prevalentemente autocrine
Differenziazione
Prevalentemente acrine
Progressione Autocrine
Acrine
Meccanismi di crescita
Paracrine
Cellule tumorali
Figura 26-3 Cambiamenti nel contributo dei meccanismi di crescita allo sviluppo tumorale. Durante la progressione del tumore, il contributo dei meccanismi di crescita paracrina diminuisce, e il tumore diventa più dipendente dai meccanismi di crescita autocrina. Negli stadi più avanzati, il tumore può anche diventare indipendente dai meccanismi di crescita (stato acrino).
vello. Paget suggerì che le cellule tumorali (“semina”) dovessero crescere soltanto in ambienti selettivi (“terreni”), dove le condizioni sostenessero la crescita, di qui, la cosiddetta ipotesi “seed and soil”. Da allora in poi, ulteriori studi hanno confermato questa ipotesi. Per esempio il melanoma metastatizza al cervello, ma il melanoma dell’occhio metastatizza frequentemente al fegato. Il cancro della prostata da metastasi alle ossa, e il carcinoma del colon al fegato. Quindi, i meccanismi di crescita paracrini tessuto-specifici possono dominare i segnali di crescita processati dalle cellule metastatizzanti. Negli stadi tardivi, comunque, le cellule tumorali tendono a sparpagliarsi a caso nell’organismo, suggerendo che i meccanismi di crescita autocrini possono dominare su quelli paracrini. È anche possibile per un tumore crescere in modo completamente autonomo ed essere indipendente dai fattori di crescita e dagli inibitori (stato acrino) (Fig. 26-3).
Come la promozione dei tumori, anche la soppressione può dipendere dall’infiltrazione. La differenza tra la crescita tumorale ad uno stadio precoce e quella ad uno stadio tardivo, può essere che negli stadi tardivi, più cellule tumorali abbiano acquisito la capacità stimolatoria paracrina come risultato di continue trasformazioni in cellule tumorali e la selezione per sopravvivere. All’interno del tumore, alcune cellule tumorali possono secernere chemiochine, che attraggono le cellule infiammatorie. Queste ultime possono a loro volta secernere fattori di crescita, promuovere l’angiogenesi, o produrre citochine, che promuovono direttamente la crescita tumorale. Come menzionato in precedenza, negli stadi tardivi dello sviluppo tumorale, le cellule tumorali possono iniziare a secernere loro stesse questi fattori.
Ruolo dell’infiltrato
Oltre alla possibile mancanza di nutrienti, o ai limiti fisici che possono provocare la morte cellulare in parti del tumore, il sistema immunitario è responsabile della regressione tumorale. Sebbene il sistema immunitario possa essere inadeguato nel prevenire ed eliminare tumori di origine non virale, l’immunità innata ed acquisita può avere un effetto significativo sullo sviluppo e la crescita tumorale.45
Non è esattamente chiaro quali fattori ambientali (l’infiltrato o lo stroma) contribuiscano maggiormente, in certi stadi, allo sviluppo tumorale. La promozione tumorale è chiaramente intensificata dall’induzione della prostaglandina E2 (PGE2) prodotta nei macrofagi e nelle altre cellule dell’infiammazione. La PGE2, d’altro canto, può stimolare la crescita tumorale, indurre l’angiogenesi e bloccare la produzione dell’IL12 (la quale è un induttore della differenziazione dei T helper 1 CD4+ (Th1) che sostengono una risposta immunitaria). È stato scoperto che bloccando la sintesi della PGE2, si riduce l’incidenza dei tumori intestinali e del papilloma della pelle nei topi. Poiché l’intensa produzione di alcune citochine, fattori di angiogenesi e chemiochine (es. IL-8, TGF-β e proteine chemiotattiche dei macrofagi), da parte delle cellule tumorali, macrofagi e altre cellule ospiti sono continuamente attratti o indotti a secernere altri fattori. Inoltre, il TGF-β può indurre l’angiogenesi, la produzione di molecole dell’ECM e la produzione di citochine da parte di fibroblasti e cellule endoteliali. Questi esempi concentrano l’attenzione su pochi fattori secreti soltanto da pochi tipi di cellule trovate nell’ambiente tumorale, per illustrare la complessità del sistema (Tab. 26-2). È stato anche descritto che la promozione, così come la riduzione, della crescita tumorale può essere mediata (apparentemente) dalle stesse cellule. I linfociti T che infiltrano il tumore (TIL) sono diventati famosi per la loro potenzialità nel riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Ancora, è stato dimostrato che i TIL, sotto digiuno prolungato, possono secernere i fattori angiogenetici di crescita dei fibroblasti e il fattore di crescita dell’epidermide che lega l’eparina.35 Anche se non è stato formalmente dimostrato che entrambe le funzioni possano essere svolte dalle stesse cellule T, è stata spiegata la possibilità che alcune cellule possano avere effetti opposti sulla crescita tumorale. Allo stesso modo i macrofagi e le cellule dendritiche comprendono dei sottoinsiemi con effetti funzionali opposti. A seconda di come le cellule progenitrici e le conseguenti cellule dendritiche immature e i macrofagi vengano attivati, si ha come risultato una cellula promotrice o un soppressore.17
Squilibrio tra crescita e distruzione tumorale
TABELLA 26-2. Cellule e fattori solubili che influenzano lo sviluppo tumorale Cellule STROMA Cellule parenchimali Cellule endoteliali Fibroblasti Mastcellule Matrice extracellulare INFILTRATO Linfociti T Cellule natural killer Linfociti B Macrofagi, monociti Cellule dendritiche Polimorfonucleati
Fattori Solubili*
Fattori di crescita, inibitori della crescita, fattori nutrizionali, ormoni Fattori di crescita, inibitori della crescita, fattori nutrizionali, enzimi, citochine, ormoni Fattori di crescita, fattori di differenziazione, enzimi di degradazione, citochine, Citochine, fattori di crescita Fattori di crescita, inibitori della crescita, enzimi di degradazione Citochine, fattori angiogenetici, fattori citolitici, chemiochine Citochine, fattori citolitici, chemiochine Anticorpi, citochine, chemiochine Fattori citolitici, citochine, enzimi, fattori di crescita (inibitori) chemiochine Fattori citostatici, chemiochine, citochine Fattori citolitici, enzimi di degradazione, chemiochine
*La lista di fattori solubili non vuole essere completa, ma vuole piuttosto illustrare l’enorme variabilità di cellule che influenzano lo sviluppo tumorale.
BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
Cellule immuno efficienti Un certo numero di cellule immuno efficienti posseggono la capacità di eradicare direttamente o indirettamente le cellule tumorali. Le cellule immunitarie innate come i macrofagi, i natural killer (NK) e i neutrofili caratteristicamente non hanno bisogno di essere sensibilizzati per rispondere ad un immunogeno. I macrofagi e i neutrofili generalmente non sono citotossici, a meno che non vengano attivati dai prodotti batterici. I macrofagi possono esercitare un’attività antitumorale diretta attraverso la secrezione di fattori di necrosi tumorale o radicali ossidi, come l’ossido nitrico. Più importante è forse l’abilità dei macrofagi e dei neutrofili di fagocitare e distruggere cellule tumorali rivestite di anticorpi. Inoltre, i macrofagi possono presentare antigeni tumorali alle cellule T. I natural killer sono una popolazione distinta di linfociti che possono distruggere efficacemente le cellule tumorali. I NK esprimono recettori che riconoscono alleli specifici del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Il legame del recettore a molecole MHC blocca il processo litico delle cellule NK. Perciò, fintanto che l’espressione dell’MHC sulle cellule tumorali è intatta, le cellule NK non distruggeranno le cellule tumorali. La perdita dell’espressione di uno o più alleli, ad ogni modo, può rimuovere il “freno” e rendere le cellule tumorali suscettibili alla lisi mediata dai natural killer.39 Il sistema immunitario innato lavora spesso “fianco a fianco” con il sistema immunitario acquisito o adattativo. Dei due bracci del sistema immunitario, l’immunità acquisita (linfociti B o T) potrebbe essere la più potente nei confronti dei tumori solidi. Mentre l’immunità innata è mediata da cellule effettrici non specifiche, l’immunità acquisita è mediata da cellule effettrici specifiche, che riconoscono gli antigeni tumorali. In effetti, sono stati scoperti antigeni tumore specifici unici o in condivisione con altri tumori; questi possono essere riconosciuti da anticorpi o da cellule T. Il ruolo delle cellule B e degli anticorpi nella risposta antitumorale è ancora poco noto. Anticorpi tumore specifici sono spesso presenti nel siero dei pazienti, ma non esiste una correlazione con lo stato clinico. Uno dei possibili meccanismi di lisi delle cellule tumorali coinvolge la formazione di complessi tra anticorpi e cellule tumorali, seguita dall’opsonizzazione da parte dei macrofagi (fagocitosi). La presenza del complemento potrebbe esaltare questo processo. In alternativa, la parte Fc dell’anticorpo si può legare alle cellule effettrici dotate di recettore Fc, come i NK, macrofagi e neutrofili. Questo processo è chiamato citotossicità cellulare anticorpo dipendente. Le cellule T, al contrario degli anticorpi, possono distruggere direttamente le cellule tumorali. La regressione “spontanea” di tumori solidi è stata osservata sporadicamente e si pensa possa essere mediata da cellule T tumore specifiche. La lisi T-mediata dipende dal riconoscimento di antigeni tumorali da parte di recettori delle cellule T (TcR), attraverso i quali viene attivato il processo di lisi delle cellule T stesse. Il TcR è un recettore antigenico espresso su ogni cellula T ed è codificato da frammenti di geni riarrangiati, in maniera geneticamente unica, che porta a un vasto repertorio di molecole TcR con una specificità antigenica differente.10 La molecola TcR è designata a legarsi a molecole dell’MHC; le cellule T CD8+ si legano a molecole MHC di classe I, che sono espresse su tutte le cellule nucleate, mentre le cellule T CD4+ generalmente si legano a molecole MHC di classe II, che sono espresse in maniera predominante su cellule del sistema immunitario. Le molecole MHC formano un complesso in cui si possono legare frammenti TABELLA 26-3. Cellule immunoeffettrici Cellule effettrici INNATE Macrofagi, monociti, cellule dendritiche
Funzione effettrice correlata alla lisi tumorale
Cellule natural killer Neutrofili
Fagocitosi, processazione e presentazione degli antigeni tumorali alle cellule T, lisi tumorale diretta ADCC Lisi tumorale diretta ADCC Lisi tumorale diretta ADCC
ACQUISITE Linfociti T Linfociti B
Lisi tumorale diretta Secrezione di anticorpi tumore specifici
Abbreviazioni: ADCC, citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente.
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proteici o peptidi.5 Tutte le proteine cellulari vengono trasformate all’interno delle cellule in peptidi, da parte di enzimi proteolitici. Allo stesso modo, le molecole MHC sintetizzate nuovamente nelle cellule sono combinate con i peptidi, e il complesso peptide-MHC viene trasportato sulla membrana cellulare per la presentazione alle cellule T. A causa dell’enorme diversità delle differenti molecole TcR è previsto che esistano una o più molecole TcR complementari per ogni possibile complesso MHC-antigene (compresi gli antigeni tumorali). Con la disponibilità di entrambi i sistemi immunitari (innato ed acquisito), ci si chiede come mai questi sistemi falliscano nei pazienti tumorali, malgrado l’espressione di antigeni tumore specifici. Vaste ricerche durante gli anni ’90 hanno dimostrato l’esistenza di molteplici caratteristiche (meccanismi di fuga) che permettono alle cellule tumorali di evadere i meccanismi di eliminazione delle cellule immuno effettrici.
Meccanismi di fuga del tumore L’attivazione dei linfociti T è un processo bifasico. In aggiunta al legame del TcR al complesso MHC-peptide, è richiesto un secondo segnale costimolatorio (Fig. 26-4). Questo segnale è fornito attraverso l’interazione di sicuri ligandi sulle cellule presentanti il peptide con i loro recettori presenti sui linfociti T. Un numero di tali interazioni è stato identificato, comprendendo le molecole CD28 e CD11a/CD18 dei linfociti T [molecola 1 associata alla funzione leucocitaria-(LFA1)], che lega rispettivamente le molecole della famiglia CD80 (B7) e CD54 [(molecola-1 di adesione intercellulare (ICAM-1)]4. Quando opportunamente attivati, i linfociti T vanno incontro alla divisione cellulare (espansione clonale) e diventano funzionalmente attivi. L’espansione clonale delle cellule T dipende anche dalla disponibilità dei fattori di crescita, come l’IL-2. La maggior parte dei linfociti T CD8+ non produce quantità sufficienti di IL-2 per mantenere la proliferazione e dipende dai linfociti CD4+ per la propria IL-2, in particolare, dalle cellule Th1 CD4+. Poiché i linfociti T CD8+ riconoscono gli antigeni presentati dalle molecole MHC di classe I, le cellule T CD4+ sono generalmente legate alle molecole MHC di classe II. Dato che la maggior parte delle cellule tumorali non esprime molecole MHC di classe II, i linfociti T CD4+ dipendono dalla presentazione dell’antigene tumorale attraverso cellule specializzate presentanti l’antigene, come le cellule dendritiche e i macrofagi. I linfociti B, a loro volta, dipendono dalla IL-4 prodotta dalle cellule Th2 CD4+. Questa sequenza semplificata di eventi e la conseguente eliminazione delle cellule tumorali da parte dei linfociti T ha fallito nei pazienti ammalati di cancro a causa dei problemi a loro correlati, dei problemi correlati al tumore, o a entrambi (riassunto nella Tab. 26-4). Ad esempio le cellule tumorali potrebbero non essere immunosensibili poiché necessitano di antigeni che inducono una risposta dei linfociti T. Con l’eccezione del melanoma maligno, la maggior parte delle cellule dei tumori solidi non provoca una forte risposta delle cellule T in vitro. Sebbene questo potrebbe essere correlato a molte cause, l’evidenza che deriva dalle circostanze suggerisce che la mancanza di espressione degli antigeni dominanti del tumore è un fattore importante. In più, l’espressione di alcuni o di tutti gli alleli MHC sulle cellule tumorali potrebbe essere minore o mancare completamente. È stato calcolato che la percentuale minima di tumori solidi che presentano la perdita di uno o più alleli degli antigeni dei leucociti umani è del 40%, e in un numero crescente di casi, la perdita dell’espessione è stata chiaramente correlata con l’aggressività tumorale e con il potenziale metastatico14. Inoltre, le cellule tumorali potrebbero non essere in grado di processare o di presentare antigeni tumorali. Gli antigeni potrebbero essere mascherati o modulati. Quest’ultima caratteristica è stata dimostrata nelle cellule leucemiche, nelle quali un legame con un anticorpo specifico ha portato alla modulazione dell’antigene dalla superficie cellulare. Infine, le cellule tumorali potrebbero essere resistenti a meccanismi con effetto tumoricida, come l’induzione dell’apoptosi per mezzo della molecola Fas apoptosi inducente. Diversa dall’immunosensibilità è l’immunogenicità. Ad esempio, le cellule tumorali possono esprimere antigeni tumorali ma, malgrado questo, non indurre una risposta immunitaria a causa della mancanza di espressione di molecole co-stimolatrici. È stato dimostrato che la mancata espressione di ICAM-1 o LFA-3 conferisce resistenza alla lisi mediata da cellule T. Inoltre, le cellule tumorali possono produrre
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Cellule processanti l’antigene (APC)
Cellule T CD4+
MHC Classe II
Citochina Th1/Th2 Uptake di frammenti proteici della cellula tumorale
Lisi
Cellula tumorale
MHC Classe I
Cellule T CD8+
Figura 26-4 Rappresentazione schematica della risposta immune mediata dalle cellule T nei confronti delle cellule tumorali. Le cellule T CD4+ riconoscono l’antigene tumorale presentato dagli antigeni leucocitari umani (HLA) di classe II sulle cellule processanti l’antigene (APC). L’attivazione delle cellule T CD4+ dipende dalla costimolazione. Le cellule T CD4+ secernono citochine che regolano, tra l’altro, l’attivazione delle cellule T CD8+ . Le cellule T CD8+ possono interagire direttamente con le molecole di classe I del sistema HLA processanti l’antigene tumorale. Le cellule tumorali lisate vengono processate dalle molecole di adesione intercellulare APC, ICAM; gli antigeni associati alla funzione leucocitaria, LFA: il complesso maggiore di istocompatibilità, MHC: il recettore delle cellule T, TcR. (Da Linehan DC: Vaccine therapy for cancer. Ann Surg Oncol 3 [2]: 219-228, 1996).
Antigene tumorale Antigene tumorale
fattori immunosoppressivi che inibiscono le cellule T o inducono difetti nella trasduzione del segnale per le cellule T. Oltre a fattori noti, quali il TGF-β e IL-10, è stato dimostrato da diversi gruppi che una forma solubile della molecola mucina-1, MUC-1, blocca l’attivazione delle cellule, probabilmente attraverso l’interferenza della co-stimolazione.3 Oltre a ciò, le cellule tumorali possono secernere fattori solubili che possono causare una sottoregolazione di quelle molecole delle cellule T coinvolte nella trasduzione del segnale, come la TcR/CD3ζ e le tirosina fosfatasi p56lck e p59fyn. Questo fenomeno fu inizialmente dimostrato in linfociti infiltranti il tumore isolati da un carcinoma a cellule renali, ma si sa oggi che si verifica in molti tumori avanzati e in malattie autoimmuni.13 Come altro esempio di carenza di immunogenicità, l’antigene può essere liberato in circolo (es. l’antigene 125 del tumore ovarico [CA125] e l’antigene carcinoembrionario [CEA]
TABELLA 26-4. Meccanismi di fuga tumorale Meccanismo Correlato al tumore Il tumore non è immunosensibile
Il tumore non è immunogenico
Correlato all’ospite
Caratteristiche Nessuna espressione di antigeni tumore specifici Nessuna o bassa espressione di molecole del complesso maggiore di istocompatibilità Nessuna processazione o presentazione dell’antigene Resistenza al killing cellulo mediato Mancanza di molecole costimolatrici Secrezione di fattori immunosoppressivi Mascheramento di antigeni tumorali Induzione di tolleranza delle cellule T Induzione di apoptosi delle cellule T Il tumore cresce troppo rapidamente per il sistema immunitario Immunodeficienza congenita o acquisita Trattamenti o immunosoppressione carcinoma correlata Deficienza nella presentazione di antigeni da parte di cellule processanti l’antigene Nessun accesso al tumore Espressione di antigeni immunodominanti sulle cellule parentali del tumore Età
nel cancro del colon), o può indurre una tolleranza delle cellule T. L’induzione della tolleranza può essere in alcuni casi in relazione con la bassa avidità nell’interazione tra le cellule T e le cellule tumorali. Infine, il tumore induce apoptosi nelle cellule T attivate. L’apoptosi, o morte cellulare programmata, è una particolare morte cellulare fisiologica e non va confusa con la morte cellulare accidentale non fisiologica o necrosi. In alcuni tumori, come il tumore del polmone, del pancreas, il melanoma e altri, le cellule tumorali possono esprimere delle molecole inducenti apoptosi, Fas-leganti, sulla superficie cellulare, che possono legarsi ai recettori Fas (FasR) espressi sulle cellule T attivate e quindi indurre apoptosi nelle cellule T.33 Fattori relativi all’ospite che inducono la fuga del tumore comprendono: l’immunodeficienza (sia congenita che acquisita), che può aumentare l’incidenza di tumori virus-correlati; l’immunosoppressione indotta da trattamenti radianti, farmaci chemioterapici, cancerogeni chimici e fisici; la progressione tumorale che può superare di larga misura la regressione tumorale; una presentazione deficitaria degli antigeni tumorali da parte delle cellule preposte a questa funzione; mancanza di accesso al tumore da parte delle cellule effettrici (vi è un’evidenza sperimentale che lo stroma può formare una barriera); o l’espressione di antigeni immunodominanti sul tumore primitivo, che prevengono la stimolazione con altri antigeni tumorali. Quest’ultimo è un interessante fenomeno che fu descritto per la prima volta negli anni ’80, ma non è stato ancora spiegato. Sembra esserci una gerarchia nella risposta immunitaria dell’ospite a vari antigeni tumorali, poiché l’ospite non riesce a riconoscere tutti gli antigeni contemporaneamente. L’espressione di un antigene immunodominante impedirebbe al sistema immunitario di rispondere a cellule tumorali antigene-negative. Un fallimento meno chiaro del sistema immunitario dell’ospite nell’instaurare una risposta antitumorale è in relazione all’età. Nel tempo, ci potrebbe essere una perdita di efficacia della risposta immunitaria. L’incidenza dei tumori può inoltre crescere nel tempo, o poiché certi cancerogeni possono avere un lungo periodo di latenza, o per l’esposizione protratta nel tempo ad alcuni cancerogeni.
Terapie antitumorali Possibili terapie per trattare il cancro comprendono la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia, le terapie biologiche, la terapia genica e la combinazione di queste varie terapie. Poiché la terapia chirurgica verrà diffusamente trattata in altri Capitoli, non ne parleremo ulteriormente in questa sede. La maggior parte delle terapie non è ef-
BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
ficace quanto la chirurgia nei confronti di grossi tumori. Tuttavia, i risultati più promettenti possono essere ottenuti nella terapia dei tumori non metastatici con intento adiuvante, dopo la rimozione chirurgica del tumore primitivo.
Chemioterapia In chemioterapia, l’obiettivo è di aggredire con i farmaci le cellule in rapido accrescimento lasciando inalterate le altre. Sfortunatamente, anche alcune cellule sane si dividono rapidamente; queste cellule comprendono le cellule dei capelli, del midollo osseo e le cellule dell’epitelio di rivestimento del tratto gastroenterico. La maggior parte dei farmaci antitumorali provoca un danno al DNA o inibisce la replicazione e la trascrizione (farmaci citostatici). Oltre al danno diretto, potrebbero essere attivati alcuni geni coinvolti nell’apoptosi e portare quindi alla morte cellulare48. L’apoptosi fisiologica sembra essere regolata da più geni, ma la promozione o la repressione della morte cellulare da parte dei farmaci citostatici è normalmente regolata da un numero selezionato di geni. Questi geni comprendono sia geni tumoresoppressori sia oncogeni, come il p53,9 il c-myc e il bcl2 (gene 2 della leucemia/linfoma a cellule B)27. Il gene p53 viene rapidamente sovraregolato dopo il danno al DNA e induce l’arresto della crescita bloccando il ciclo cellulare nel passaggio dalla fase G1 alla fase S per permettere la riparazione del DNA. Se la riparazione non ha successo (come può succedere dopo trattamento con alcuni farmaci) le cellule vanno incontro ad apoptosi. Tuttavia il gene tumore-soppressore p53 è mutato in circa il 55% dei tumori, cosa che potrebbe contribuire alla resistenza nei confronti dei farmaci apoptosi inducenti1. Il protooncogene c-myc codifica un fattore di trascrizione che ha un ruolo nell’inizio del ciclo cellulare. La sottoregolazione di c-myc è necessaria per la differenziazione finale nelle cellule normali. La regolazione genica del gene c-myc viene persa nelle cellule tumorali, con il risultato di un’iperespressione del prodotto del gene c-myc, che causa una proliferazione cellulare bloccando la differenziazione. Il gene bcl-2 è un membro di una famiglia di proteine che inducono (bax, bak, bcl-Xs) o inibiscono (bcl-2, bcl-Xl, bag1) l’apoptosi. Elevati livelli di bcl-2 si ritrovano nelle cellule tumorali e possono conferire una resistenza ai farmaci antitumorali. Inizialmente, una disregolazione di bcl-2 è stata trovata nelle neoplasie a cellule B, ma una sovraespressione è stata trovata anche nei tumori solidi, compresi i tumori della prostata, del polmone, del colon e dello stomaco. È ormai noto che la progressione del ciclo cellulare avviene sotto controllo genico. I fattori di crescita e altri stimoli attivano gli oncogeni o inattivano i geni soppressori dei tumori per permettere la progressione verso il ciclo replicativo. Le cellule che ricevono segnali mitogenici contrastanti, eccessivi, o non bilanciati vanno incontro ad apoptosi. Una simile deregolazione del controllo del ciclo cellulare e induzione di apoptosi si osserva con i farmaci citostatici. Alcuni agenti antitumorali sono efficaci singolarmente (es. il cisplatino nel trattamento del carcinoma del testicolo), ma la terapia combinata con più farmaci è una pratica comune. Anche se la terapia combinata è teoricamente più efficace del trattamento con un singolo farmaco, soprattutto quando i farmaci hanno un differente meccanismo d’azione, il risultato può essere un antagonismo tra i farmaci, anziché una sinergia. A causa delle singole curve dose-effetto, si osservano differenti risultati con diversi dosaggi o diversi livelli terapeutici. Il principale vantaggio della chemioterapia combinata è l’aumentata probabilità di sconfiggere la farmaco-resistenza. La farmaco-resistenza può essere una caratteristica propria delle cellule tumorali oppure può insorgere dopo l’esposizione agli antitumorali26. Alcuni tumori, come quelli del pancreas, del rene e il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sono noti per essere scarsamente responsivi alla chemioterapia. Al contrario, i tumori della mammella, dell’ovaio, il carcinoma polmonare a piccole cellule, le leucemie acute e i linfomi mostrano un elevato tasso di risposta iniziale, mentre la risposta nelle terapie protratte è rara a causa dell’acquisizione di un meccanismo di farmaco-resistenza. I meccanismi di resistenza possono essere distinti in cellulari ed extracellulari. I meccanismi cellulari comprendono la riduzione dell’accumulo intracellulare del farmaco dovuta a insufficiente trasporto attraverso la membrana, oppure all’espulsione attiva dei farmaci (fenotipo resistenza multifarmaco [MDR]) per mezzo del MDR-l 18 e la resistenza multifarmaco associata a prodotti genici proteici (MRP) o altri farma-
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co-trasportatori36. In altri casi, le alterazioni possono verificarsi nel metabolismo intracellulare del farmaco, oppure può cambiare il bersaglio del farmaco, riducendone l’efficacia. Ad esempio, farmaci come il 5fluorouracile e la ciclofosfamide dipendono dalla conversione da una forma inattiva a forma attiva attraverso un sistema di attivazione enzimatica. Una caratteristica comune delle cellule farmaco-resistenti è la diminuita attività o perdita degli enzimi attivanti. I farmaci intracellulari possono anche essere inattivati: ad esempio, le glutatione-S-transferasi sono implicate nella resistenza agli agenti alchilanti, e le proteine leganti l’acido retinoico, presenti nel citosol, possono neutralizzare l’acido retinoico usato nel trattamento della leucemia promielocitica. Un diverso meccanismo di resistenza dipende dai cambiamenti nel bersaglio dei farmaci. A causa delle mutazioni nel bersaglio, che influenzano l’affinità per il legame con il farmaco o una sovraespressione del bersaglio stesso, gli enzimi coinvolti nella sintesi e nella moltiplicazione del DNA sono meno sensibili ai farmaci. Altri meccanismi di fuga comprendono un’aumentata capacità di riparazione del DNA e alterazioni del processo di apoptosi normalmente attivato dai farmaci (es. sovraespressione di bcl-2 o MDM-2 [inibitore di p53] o mutazioni di p53 o del gene del retinoblastoma).1 Infine, un’insufficiente penetrazione del farmaco nel tumore può influenzare negativamente il risultato del trattamento.
Radioterapia La radioterapia è utilizzata da sola o in associazione alla chirurgia, alla chemioterapia, o entrambe. Circa metà dei pazienti affetti da tumore viene sottoposta a radioterapia in qualche momento del trattamento. Malgrado il successo in tumori quali il seminoma, i carcinomi della pelle, della cervice, della prostata, dell’ano, della testa e del collo, non è del tutto chiaro perché alcuni tumori rispondano preferenzialmente alla radioterapia mentre altri siano resistenti. La differenziazione cellulare, la proliferazione e la maturazione sono potenzialmente tutte aggredibili dalle radiazioni ionizzanti. Gli effetti delle radiazioni ionizzanti sono ovvî a diversi livelli di organizzazione. A livello cellulare il bersaglio più sensibile alla radiazione è il DNA, nel quale vengono indotte rotture o riarrangiamenti nella singola e nella doppia elica. Inoltre, glucidi o nucleotidi, o entrambi, vengono danneggiati. Oltre al danno al DNA, viene indotta la trascrizione di alcuni geni. Questi geni possono essere distinti tra geni della risposta immediata, prevalentemente fattori di trascrizione, e geni della risposta tardiva, quali citochine e fattori di crescita. Il significato fisiologico dell’attivazione genica attraverso la radiazione non è ancora chiaro. Oltre al nucleo, anche la membrana cellulare è radiosensibile, e il danno coinvolge la perossidazione lipidica ad opera dei radicali prodotti per effetto della radiazione. La perossidazione lipidica altera la fluidità e la permeabilità della membrana e può influenzare i flussi ionici e i processi di trasporto transmembrana. Al fine di controllare il danno indotto da radiazioni, le cellule sono fornite di meccanismi di riparazione del DNA e di meccanismi di detossificazione dei radicali contenenti ossigeno. Le radiazioni sono state messe recentemente in relazione con l’induzione dell’apoptosi (es. nei timociti e nelle ghiandole paratiroidi, ma anche nei tumori)52. Recenti studi sul nematode Ceanorhabditis elegans, tuttavia, suggeriscono che il processo di apoptosi indotto dalle radiazioni è diverso da quello indotto fisiologicamente. Le radiazioni possono anche indurre ritardi nella divisione cellulare attraverso interferenze con i processi di replicazione. La più comune è il blocco in fase G2, anche se sono stati osservati blocchi anche nelle fasi G1 ed S. L’interferenza con il ciclo cellulare è, con ogni evidenza, correlata agli effetti delle radiazioni sulla soppressione dei geni tumorali e degli oncogeni codificanti le proteine regolatrici del ciclo cellulare, come p53 e bcl-252. La radiazione ionizzante può anche interferire con le interazioni cellulari, cosa che avviene più frequentemente nei tumori che nelle cellule normali, per ragioni ancora sconosciute. Più complessa è la valutazione del danno da radiazione negli organi, per la presenza di diversi tipi cellulari, che possono essere diversamente sensibili alla radiazione. La risposta degli organi può essere immediata, caratterizzata da un rapido rinnovamento dalle cellule staminali, manifestazione precoce del danno, e guarigione completa; più tardiva, caratterizzata dalla mancanza di una distinta popolazione di cellule staminali, manifestazione tardiva del danno, e danno irreversibile; e intermedia, caratterizzata da alcune reazioni
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
precoci e da altre reazioni tardive. I tumori assomigliano per molti aspetti a tessuti che rispondono precocemente, tuttavia, l’alterata fisiologia, la vascolarizzazione, la necrosi e la presenza di cellule fuori dal ciclo replicativo rendono la situazione più complessa.
Immunoterapia In linea generale, l’obiettivo primario dell’immunoterapia è il ripristino di un equilibrio tra la crescita tumorale e la sua distruzione. Il secondo obiettivo è indurre un’immunità protettiva. L’immunoterapia è un trattamento relativamente nuovo per i pazienti oncologici, anche se alcuni sporadici tentativi sono stati fatti già un secolo fa. Le strategie possono puntare sia sull’immunità naturale che sull’immunità acquisita. I vaccini batterici, come il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e il Corinebacterium parvum, sono immunostimolanti aspecifici che vengono usati come agenti singoli (es. il BCG è efficace contro il cancro residuo della vescica) o in associazione con stimolanti specifici. Ad esempio, le citochine, quali le interleuchine o l’interferon-a, sono state impiegate come trattamento locale o sistemico. La più promettente di queste strategie sembra essere la somministrazione sistemica di IL-2 nel trattamento del carcinoma a cellule renali e del melanoma maligno. Una regressione duratura del tumore è stata ottenuta con il trattamento con la sola IL-2. La somministrazione sistemica, tuttavia, richiede normalmente un alto dosaggio, che può spiegare l’elevata tossicità che talvolta si osserva. Le strategie che coinvolgono l’immunità acquisita possono essere divise tra l’immunizzazione terapeutica attiva, la terapia passiva con anticorpi e il trasferimento adottivo di cellule immunoeffettrici (Tab. 26-5). Dei tre, maggior enfasi merita l’immunizzazione attiva,25 che comprende tentativi di accrescere l’immunogenicità delle cellule tumorali più di quella del tumore naturale, attraverso l’inoculo di determinati virus nelle cellule tumorali stesse, la fusione delle cellule tumorali con cellule processanti l’antigene, come le cellule B o le cellule dendritiche, transfezione delle cellule tumorali con molecole MHC di classe I e II, coniugazione con un aptene, o esposizione ad agenti mutageni. In alternativa, le cellule tumorali possono essere modificate geneticamente per far sì che esprimano citochine o molecole costimolatrici, come B7 o ICAM-1. In svariati modelli animali, un gran numero di citochine, che vanno dalle interleuchine alle citochine infiammatorie ai fattori di crescita del sistema emopoietico, è stato transfettato nei tumori. Di tutti questi fattori, il fattore di crescita della serie granulociti-macrofagi (GM-CSF) sembra essere il più promettente, probabilmente per via del suo effetto stimolante sulle cellule processanti l’antigene, come le cellule dendriditiche e i macrofagi34. Un altro tipo di immunoterapia attiva riguarda l’iniezione di antigeni tumorali purificati con e senza adiuvanti. Questo metodo è in genere usato in combinazione con adiuvanti aspecifici per stimolare la risposta dell’immunità naturale. Un terzo tipo di immunizzazione attiva comprende l’iniezione di cellule processanti l’antigene che esprimano l’antigene tumorale; le cellule dendritiche possono essere moltiplicate in vitro e transfettate con uno o più geni codificanti un antigene tumorale o pulsate con peptidi. Altri metodi comprendono i vaccini ricombinanti utilizzando vettori virali, batterici o non-virali come veicoli per rilasciare un determinato antigene tumorale16; e i vaccini genetici consistenti in DNA (DNA “nudi”; entrambe queste strategie vengono discusse più in dettaglio nella sezione Terapia genica).
TABELLA 26-5. Strategie di immunoterapia Strategia
Caratteristiche
Terapia immunizzante attiva Tentativo di promuovere una risposta immunitaria nell’ospite attraverso l’incremento dell’immunogenicità della vaccinazione tumorale Tentativo di diminuire la tumorigenicità Terapia anticorpale passiva Tentativo di indurre la citolisi tumorale o la citostasi Trasferimento adottivo Tentativo di incrementare il numero di cellule immunoeffettrici di cellule immunoeffettrici specifiche nell’ospite
Inoltre, l’immunizzazione può essere ottenuta con anticorpi antiidiotipo, che possono avere l’immagine interna di un antigene tumorale. Il recettore delle cellule B (BcR), proprio come il TcR, consiste in una catena pesante e una catena leggera legate con legame covalente attraverso ponti disolfuro. Entrambe le catene, leggera e pesante, sono geneticamente codificate da un’unica combinazione di segmenti di DNA (regioni variabile, diversa [solo la catena pesante] e joining). Il riarrangiamento genetico porta a un unico sito legante l’antigene determinato dal set dei segmenti variabili. Questo crea regioni uniche o epitopi tramite i segmenti variabili, che vengono chiamati idiotopi. Il set di idiotopi espresso da una determinata molecola di immunoglobulina viene detto idiotipo. A causa della loro unicità, anticorpi possono essere generati contro gli idiotipi; questi vengono denominati anticorpi anti-idiotipo. Tuttavia, anticorpi contro anticorpi tumore-specifici possono essere utilizzati come immunogeni, per indurre una risposta immune antitumorale. Infine, strategie antisenso, che utilizzano gli oligonucleotidi per bloccare l’espressione di geni specifici a livello della trascrizione o della traslazione, possono essere utilizzati come metodo per una terapia di immunizzazione attiva. L’oligonucleotide è complementare di una parte della sequenza genica e può neutralizzarne l’espressione. Gli oligonucleotidi antisenso possono essere somministrati al paziente in soluzione o inviati verso le cellule tumorali bersaglio tramite specifici vettori. I geni bersaglio sono quelli codificanti un fattore di crescita, il recettore per un fattore di crescita, o un oncogene. La terapia anticorpale passiva si focalizza sui recettori per i fattori di crescita , che sono sovraespressi dalle cellule tumorali, come Her2/neu su molti tumori di derivazione epiteliale, che lega il fattore di crescita dell’epidermide, e il recettore per IL-2 sui tumori delle cellule T. Anticorpi specifici antitumore sono anche usati come veicoli per rilasciare tossine o radionuclidi all’interno del tumore. Inoltre, anticorpi antiidiotipo vengono usati in particolare modo nel trattamento dei tumori delle cellule B. Infine, anticorpi bi-specifici, che possono legarsi simultaneamente alla cellula effettrice e alla cellula tumorale, possono essere impiegati per legare la cellula effettrice a quella tumorale, attivando contemporaneamente la cellula immunoeffettrice. Il trasferimento adottivo delle cellule immunoeffettrici è stato reso noto all’inizio degli anni ’8041. Inizialmente, si utilizzava un’alta concentrazione (1.000 IU/ml) di IL-2 per dare origine a cellule killer attivate da linfochine (LAK), nel corso di sperimentazioni in vitro, partendo da cellule mononucleate da sangue periferico (PBMC) ottenute attraverso leucaferesi. I PBMC venivano coltivati per 3-5 giorni in presenza di IL-2 e reinfusi. La IL-2 veniva somministrata per diversi giorni insieme alle cellule LAK. Le cellule PBMC vennero poi sostituite da cellule TIL quando si scoprì che le TIL attivate da IL-2 erano più efficaci delle PBMC attivate da IL-2, studiate in un modello animale. Entrambe le strategie, tuttavia, mostrarono un’efficacia simile nei pazienti con malattia metastatica, prevalentemente nei pazienti con melanoma metastatico. I tassi di risposta, comprese le remissioni complete e parziali, variavano dal 25% al 35%15. Questi studi illustrano alcune delle complessità correlate all’immunoterapia del cancro. Ad esempio, non ci sono parametri in vitro che permettano di predire l’efficacia in vivo delle cellule trasferite. Il numero di cellule adottive trasferite e la massa tumorale non sembrano correlare con la risposta clinica. Inoltre, l’attività citolitica tumorespecifica o il rilascio di citochine tumore-specifiche in vitro non offre garanzie di risposta clinica. Le cellule T trasferite adottivamente dai soggetti che hanno clinicamente risposto, in genere, mostrano una risposta tumore-specifica in vitro. Questo mette a fuoco l’importanza di indurre o selezionare cellule effettrici tumore-specifiche e solleva la questione di quali condizioni andrebbero utilizzate in vitro. Un’altra questione è quali cellule effettrici andrebbero attivate: cellule T o cellule LAK/NK. I progressi nella comprensione di come le cellule NK riconoscano le loro cellule bersaglio può spostare l’obiettivo dalle cellule T alle cellule NK. Poiché la perdita di espressione di MHC è un fenomeno comune in molti tumori solidi, le cellule NK potrebbero essere un costituente importante dell’immunoterapia. Per molti anni vi è stata controversia riguardo a come le cellule T trasferite adottivamente potessero indurre l’eradicazione del tumore. La teoria più accreditata era che le cellule T tumore-specifiche trasferite trovassero la loro strada per raggiungere il tumore e sconfiggerlo. In un modello di sarcoma di ratto, tuttavia, è stato dimostrato
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BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
uno scenario differente.31 Solo una parte delle cellule T trasferite raggiungeva realmente il tumore, ma induceva un’efficace risposta antitumorale nell’ospite. L’induzione è mediata dalle secrezioni di citochine infiammatorie, come l’interferon-γ e il GM-CSF, che vengono secreti in risposta alla riattivazione delle cellule T tumore-specifiche del donatore da parte delle cellule tumorali.
Terapia genica Una terapia relativamente nuova coinvolge il trasferimento e l’espressione di geni od oligonucleotidi all’interno di cellule di mammifero per ristabilire, instaurare o bloccare una funzione cellulare. Esperimenti di trasferimento genico sono stati effettuati nei laboratori di ricerca per molti anni, ma i progressi in biologia molecolare e virologia hanno incoraggiato i ricercatori a effettuare il trasferimento genico negli uomini allo scopo di curare differenti malattie, incluso il cancro30. La terapia genica può essere utilizzata per bloccare l’attività dell’oncogene, superare le mutazioni geniche, modulare la chemioterapia o come strategia in immunoterapia. Il trasferimento genico in vitro è una procedura relativamente semplice e diversi metodi possono essere utilizzati con grande efficienza. L’applicazione clinica, invece, richiede un efficiente trasferimento di miliardi di cellule in maniera sicura, che sia non distruttiva per i tessuti normali. Perciò la scelta del vettore, il transgene e il metodo di trasferimento sono tutti parametri cruciali. L’uso di vettori virali è comune per via della capacità, da parte dei virus patogeni, di trasferire i geni in maniera efficiente. I geni virali responsabili della replicazione virale vengono rimossi e nel transgene, usualmente viene inserito un DNA complementare (cDNA), piuttosto che il gene completo51. Un certo numero di diversi vettori virali sono stati utilizzati in trials clinici16 (Tab. 26-6). Differenti applicazioni possono favorire l’uso di un particolare vettore rispetto a un altro. In generale, le considerazioni riguardano l’integrazione cromosomica del transgene, l’efficienza del trasferimento e dell’espressione del transgene, lo spettro delle cellule bersaglio, la grandezza del cDNA inserito e la replicazione. I vettori non virali possono essere sia cellule basati che non cellule basati (Tab. 26-6). Usando delle linee cellulari, la modificazione genetica è relativamente facile da effettuare in vitro, e il successo della modificazione può essere monitorato prima della sua applicazione terapeutica16. I vettori non virali e non basati su cellule comprendono i liposomi e il DNA nudo. Le vescicole lipofiliche artificiali si fondono con la membrana cellulare e il contenuto viene rilasciato nella cellula ospite. L’altro vettore non basato su cellule e non virale che sta guadagnando interesse è il DNA nudo. L’iniezione diretta di DNA in cellule muscolari si è rivelata più efficace di quanto previsto da esperimenti in vitro. In particolare, le cellule muscolari scheletriche e cardiache si sono dimostrate buone cellule bersaglio. La risposta immunitaria risultante dai vaccini a DNA sembra essere mediata da cellule dendritiche che hanno assorbito il DNA ed espresso il transgene. I vettori non virali, e non basati su cellule, sono in genere preferiti per via delle preoccupazioni sulla biosicurezza: sequenze di DNA più lunghe possono essere trasferite e il vettore ha una maggiore stabilità. In generale i problemi legati alla terapia genica sono la scarsa disponibilità di bersagli e la bassa efficienza del trasferimento genico in vivo. Come già detto prima nella sezione dedicata all’immunoterapia, la terapia genica del cancro si è dimostrata promettente nel modello animale e sono in corso sperimentazioni cliniche. La terapia genica può essere applicata anche alla chemioterapia, attraverso il trasferimento di geni della chemiosensibilità all’interno dei tumori oppure il trasferimento di geni della chemioresistenza all’interno delle cellu-
TABELLA 26-6. Vettori di terapia genica Sistema
Vettore
Virale
Retrovirus, adenovirus, virus adenoassociati, herpesvirus, poxvirus
Non virale Cellulo basato Non cellulo basato
Cellule tumorali, fibroblasti, cellule dendritiche, cellule T, liposomi, DNA
le dell’ospite. Esempi sono la sensibilità al ganciclovir mediata dalla timidina chinasi nel virus dell’herpes simplex e la sensibilità alla 5fluorocitosina mediata dalla deaminasi derivata dalla citosina nell’Escherichia coli. Nel caso della timidina chinasi dell’herpes simplex, il ganciclovir viene fosforilato da parte della timidina chinasi e successivamente metabolizzato nel ganciclovir trifosfato attivo. Similmente, la 5-fluorocitosina viene deaminata a 5-fluorouracile dalla citosina deaminasi. Il trasferimento di uno dei due geni suicidi all’interno di tumori sperimentali attraverso vettori virali ha dimostrato una buona capacità di far regredire il tumore. D’altra parte, le cellule dell’ospite possono essere geneticamente modificate dalla tossicità associata a molte chemioterapie. Poiché il midollo osseo sembra essere il tessuto più sensibile alla chemioterapia, diverse strategie si sono concentrate sul trasferimento del gene MDR-1 all’interno del midollo osseo. Studi preclinici hanno suggerito la fattibilità di queste strategie e sono stati intrapresi studi clinici36. Una diversa applicazione della terapia genica è il tentativo di ripristinare il controllo genico del ciclo cellulare. Poiché la rigenerazione tumorale è associata alla riattivazione degli oncogeni e dei geni dei fattori di crescita e con la mutazione o delezione dei geni tumoresoppressori, l’interferenza con il controllo genetico di questi geni può ridurre il potenziale maligno. Il gene p53 ha ricevuto maggiore attenzione a causa dell’elevata frequenza di questa mutazione nei tumori. Il trasferimento e l’espressione del gene p53 normale nei tumori con il gene p53 mutato ha chiaramente dimostrato le potenzialità della terapia genica47. I tumori che sono associati con l’espressione di oncogeni, come K-ras nel carcinoma familiare del colon, possono essere potenzialmente trattati con il trasferimento genico di oligonucleotidi per bloccare l’espressione degli oncogeni.
Conclusioni Anche se i ricercatori hanno imparato molto della biologia tumorale dall’inizio degli anni ’90 ad oggi, una comprensione dettagliata di come i tumori crescano, si sviluppino e progrediscano verso uno stadio metastatico, è ancora lacunosa. Siamo ancora allo stadio in cui trovare risposta ad ogni singola domanda comporta un gran passo avanti. Comunque, le nostre conoscenza ampliate porteranno sicuramente alla definizione di modalità di trattamento migliori e più precise. Inoltre, più si conosce della biologia dei tumori, più diverrà disponibile un maggior numero di marcatori tumorali, che potranno essere impiegati con successo alla diagnosi al trattamento dei tumori.
MARCATORI TUMORALI Cos’è un marcatore tumorale? In genere, i marcatori tumorali sono molecole la cui espressione o il cui livello di espressione è associato al tumore. I cancerogeni chimici o fisici possono indurre mutazioni tumorali che possono portare ad un’alterata espressione di alcune molecole. D’altra parte, la trasformazione delle cellule normali da parte di virus può ugualmente portare all’espressione di determinati marcatori. Oltre a queste mutazioni acquisite, le mutazioni delle linee germinali sono responsabili dell’aumentato rischio di sviluppare il cancro. I marcatori tumorali inoltre comprendono alcune di queste mutazioni delle linee germinali. Ognuna delle seguenti molecole può costituire un marcatore tumorale: proteine, enzimi, carboidrati, DNA, RNA, gangliosidi, immunoglobuline o glicoproteine. Malgrado la grande varietà di marcatori tumorali, pochi vengono condivisi da molti o tutti i tumori. Non è ancora chiaro se questa sia una conseguenza dell’eziologia multifattoriale del cancro o se rifletta un repertorio di conoscenze ancora inadeguato per ritrovare tutti i marcatori tumorali. Nel passato, la diagnosi di cancro veniva effettuata tramite l’esame microscopico del tessuto. L’istologia e la citologia venivano utilizzate per determinare lo stadio e il grado del tumore. Più recentemente, i progressi anche in altri campi, in particolare la biologia molecolare, hanno grandemente espanso il numero di metodiche di indagine e, di conseguenza, il numero di marcatori tumorali. Contemporaneamente, sono stati meglio compresi i processi che portano alla formazione dei marcatori tumorali.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Basi molecolari dei marcatori tumorali I marcatori tumorali vengono prodotti in seguito alle modificazioni genetiche associate alle fasi iniziali e allo sviluppo dei tumori. Le mutazioni geniche, direttamente o indirettamente, alterano l’espressività di molte molecole che possono essere impiegate come marcatori.
Geni virali e traslocazioni cromosomiche I tumori indotti da virus, come il virus di Epstein-Barr (EBV), coinvolto nel linfoma di Burkitt, così come altri tipi di tumore, il virus del papilloma umano (HPV) correlato al carcinoma cervicale, Il virus dell’epatite B (HBV), associato al carcinoma epatocellulare, e il virus T linfotrofico umano di tipo 1 (HTLV-1), associato alla leucemia a cellule-T, possono esprimere prodotti del genoma virale, che possono essere facilmente ritrovati, in quanto non vengono espressi dalle cellule normali. Il DNA virale può venire inserito nel genoma dell’ospite o rimanere nel citoplasma, ma in entrambi i casi, le funzioni cellulari dell’ospite vengono alterate in funzione delle necessità del virus. Il papillomavirus a DNA, per esempio, codifica geni il cui prodotto inattiva il gene p53 e i geni del retinoblastoma. Inoltre, vengono trascritti i geni virali coinvolti nella replicazione virale. Le traslocazioni cromosomiche accadono frequentemente, e spesso in modo casuale. Poiché le rotture e i riallineamenti avvengono in siti differenti, possono essere espresse proteine ibride, che possono essere impiegate come marcatori38. Buoni esempi di proteine ibride con valore diagnostico sono il cromosoma Filadelfia nella leucemia mieloide cronica (CML; 90% dei casi) e il recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGF-R) nei glioblastomi. Il cromosoma Filadelfia è una versione più piccola del cromosoma 22, risultato della traslocazione reciproca di parte del cromosoma 9 e del 22, risultante in un cromosoma 9 più lungo e un cromosoma 22 più corto46. L’EGF-R, che viene espresso in circa il 40% dei gliomi, ha una delezione al suo interno, che porta ad una caratteristica proteina di legame che contiene uno o più nuovi aminoacidi al sito di legame19. La proteina di legame ha ancora la capacità di legare l’EGF e può, infatti, essere più stabile dell’EGF-R naturale, con il risultato di una sovraespressione. La sovraespressione può dare un vantaggio alle cellule del glioma rispetto alle cellule normali, quando la quantità di EGF disponibile è limitata.
Mutazioni genetiche che influenzano la trascrizione e la traslazione genica Altre mutazioni genetiche influenzano il livello di trascrizione dei geni: può essere indotta la trascrizione di geni prima silenti; il livello di trascrizione può essere aumentato oltre il livello normale, portando alla sovraespressione dei prodotti genici; oppure la trascrizione può essere ridotta o interamente bloccata. Le mutazioni avvengono in vari siti genici, ma spesso sono presenti “hot spots”. Questi “hot spots” sono geni di restrizione e non specifici per il tipo di tumore. Tuttavia, alcune di queste mutazioni hanno valore diagnostico, come i geni p53, ras e altri mutati, poiché confermano lo stato di malignità della cellula. Mutazioni dei siti di splicing introni-esoni possono portare alla sintesi di un diverso RNA messaggero (mRNA) e diverse proteine. Nel melanoma maligno, lo splicing aberrante del gene codificante l’antigene tumorale gp100 provoca una traslazione del quarto introne del gp100, sia nel melanoma che nei melanociti. D’altra parte, una modificazione post-traslazionale è stata scoperta nel gene codificante la tirosinasi dell’antigene tumorale (un enzima critico per la sintesi della melanina). Più recentemente, un gene non mutato, TRP-1/gp75 (TRP per la proteina correlata alla tirosinasi), ha dimostrato di essere in grado di codificare l’antigene tumorale del melanoma grazie all’apertura di un sito di lettura alternativo. È interessante notare che questo sito di lettura alternativo è stato traslato anche nei melanociti normali. METILAZIONE DEL DNA
I percorsi di metilazione del DNA sono spesso alterati nelle cellule tumorali e possono essere responsabili dell’espressione di alcuni tipi di antigeni tumorali (antigeni oncofetali; vedi più oltre). La metilazione del DNA è limitata alla 5-metilcitosina e avviene prevalentemente a livello della sequenza citosina fosfato guanina (CpG). Catalizzata dall’enzima DNA metiltransferasi, la citosina viene modificata a 5-metilcitosina. Durante il normale sviluppo, la metilazione del
DNA è essenziale per il controllo genico. È interessante che la presenza delle sequenze CpG sia sottoespressa nel DNA umano e avvenga in circa il 20% della frequenza stimata su basi statistiche casuali. Inoltre, la distribuzione delle sequenze di CpG non è casuale; la maggior parte del DNA mostra una sottorappresentazione, ma in circa l’1% del DNA, l’espressione avviene con frequenza attesa. Queste aree vengono chiamate isole CpG, e la maggior parte delle isole è espressa in geni, compresi i geni tumori soppressori e gli oncogeni. È stato dimostrato che la metilazione della sequenza CpG nelle regioni promoter potrebbe bloccare direttamente o indirettamente il legame dei fattori di trascrizione e quindi bloccare la trascrizione. La maggior parte di questi esempi di metilazione furono descritti per i geni situati sul cromosoma X inattivo; la metilazione dei geni autosomici avviene quasi esclusivamente nelle cellule immortali, come le cellule tumorali. La metilazione nei geni autosomici si verifica prevalentemente nei geni non essenziali e nei geni che controllano la crescita e la differenziazione cellulare come il p53, il gene del retinoblastoma, e il gene APC. Quando si è studiata la distribuzione dei siti di metilazione nei tumori, si è scoperto che esistono aree di ipometilazione e di ipermetilazione. L’ipometilazione può incrementare l’espressione genica e può diminuire la stabilità dei cromosomi portando a perdite di alleli. L’ipermetilazione, invece, può sopprimere la trascrizione genica. Inoltre, livelli aumentati di metiltransferasi sono frequenti nelle cellule tumorali. Con l’isolamento e la caratterizzazione degli oncogeni e dei geni tumore-soppressori, si è scoperta un altro tipo di metilazione del DNA. Le mutazioni puntiformi in questi geni sono spesso associate ai siti CpG. È probabile che la metilazione della citosina aumenti la probabilità di transizione da C a T o da C ad A da 12 a 30 volte. Quindi, la 5-metilcitosina è considerata un mutageno endogeno che contribuisce per circa il 30% di tutte le mutazioni puntiformi malgrado la 5-metilcitosina costituisca solo l’1% del DNA umano. Per esempio, quando si considerano i tumori umani tutti insieme, un terzo di tutte le mutazioni puntiformi inattivanti nei geni tumoresoppressori o nel p53, avvengono nei siti di metilazione. È da segnalare che le mutazioni puntiformi correlate alla metilazione non sono limitate al gene p53, ma avvengono in molti geni.
Classificazione dei marcatori tumorali In genere, i marcatori tumorali possono essere ritrovati all’interno o sulla superficie delle cellule tumorali oppure in forma solubile nei fluidi corporei. Tra i marcatori identificati più precocemente vi sono i marcatori citologici e istologici utilizzati dai patologi (vedi altri Capp.). La morfologia aberrante delle cellule e dei tessuti ha permesso ai patologi di diagnosticare le malattie maligne. Questo studio è stato molto favorito dalla scoperta degli anticorpi, seguito dallo studio di Kohler sulla tecnica dell’ibridoma nel 1975. Similmente, gli esperimenti di trapianto nel topo negli anni ’50 e ’60 dimostrarono per primi la presenza di marcatori tumorali specifici. Poiché questi marcatori inducevano una risposta delle cellule T, vennero chiamati antigeni tumorali. Più recentemente, i marcatori tumorali sono stati identificati nei tumori umani, prevalentemente grazie ai progressi nelle tecniche di biologia molecolare. A causa dell’enorme numero di marcatori tumorali, risulta difficile classificarli. Una prima suddivisione può essere effettuata basandosi sulle modalità di espressione, cioè se un marcatore viene espresso esclusivamente sulle cellule tumorali di uno o più tipi istologici ma non sulle cellule normali (tumore specifico), oppure se la sua espressione è condivisa da molti tipi tumorali diversi tra loro e alcuni particolari tipi di tessuti normali (tumore associati). Utilizzando un gran numero di metodiche di indagine, i marcatori tumorali possono essere suddivisi in queste due categorie (Tab. 26-7).
Marcatori tumore-specifici Come già detto in precedenza, la prima evidenza della presenza di marcatori tumore-specifici venne dagli esperimenti di trapianti nei topi, utilizzando tumori indotti dal metilcolantrene. I topi, che ricevevano trapianti di tumore da topi singenici, morivano poco dopo il trapianto. Quando i topi venivano prima immunizzati con cellule tumorali morte, invece, risultavano resistenti nei confronti di un successivo inoculo di cellule tumorali vive. Questi tumori non conferi-
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BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
TABELLA 26-7. Classificazione dei marcatori tumorali Tumore specifici
Tumore associati
Criteri
Cambiamenti morfologici specifici (vedi altri Capp.) Antigeni tissutali tumore specifici, proteine chimeriche, proteine virali, proteine mutate Mutazioni geniche (della linea germinale e acquisiti), DNA e RNA virali
Mancanza di differenziazione (anaplasia, displasia, invasività locale, formazione di cellule tumorali giganti) Antigeni tumore associati, mucine, antigene prostatico specifico, ormoni, recettori per i fattori di crescita Geni tumore soppressori, oncogeni, altri geni correlati alla crescita
Istologici e citologici
vano immunità nei confronti di tessuti normali trapiantati dal topo da cui era originato il tumore, né poteva il tessuto normale immunizzare il topo nei confronti del tumore. Gli antigeni tumorali vennero chiamati antigeni tumore-specifici derivanti da trapianto. Studi successivi dimostrarono che questi antigeni tumorali venivano espressi unicamente sulle cellule tumorali (neoantigeni), ma non venivano generalmente condivisi da tumori diversi (indotti dal metilcolantrene). Queste caratteristiche classificano gli antigeni tumorespecifici derivanti da trapianto come antigeni tumore-specifici. Gli unici marcatori tumorali identificati attraverso metodiche immunologiche (antigene tumorali, Tab. 26-8), o metodiche di genetica molecolare sono stati ritrovati anche nei tumori umani (vedi Tab. 26-7). Si ritiene comunemente che i cancerogeni chimici e fisici provochino mutazioni geniche che portano ad un solo prodotto genico. Inoltre, le mutazioni delle linee germinali, come nei geni BRCA-1, BRCA-2, APC, o ret, sono state identificate come tumore-specifiche. Le mutazioni documentate comprendono mutazioni puntiformi, inserzioni, inversioni e delezioni. Le mutazioni geniche sono state identificate in svariati tumori umani, e la lista dei geni mutati comprende i geni tumore-soppressori (BRCA-1, BRCA-2, APC, p53, nm23), gli oncogeni (ret, β-catenina, ras, bcl) e i geni coinvolti nella crescita cellulare (cdk4)40.
TABELLA 26-8. Classificazione degli antigeni tumorali Tipo TUMORE SPECIFICI Mutato
Chimerico Virale
Esempio
Tumore d’origine
MUM-1 Cdk4 β-Catenina Antigene A2 dei leucociti umani KIAA0205 Fattore di allungamento 2 Caspasi 8 EGFR EBNA (EBV) E6/E7 (HPV16)
Melanoma Melanoma Melanoma Carcinoma a cellule renali Carcinoma della vescica Carcinoma a cellule squamose Carcinoma a cellule squamose
TUMORE ASSOCIATI Differenziazione MART-1, gp-100, TRP Tirosinasi GD2 Her2/neu Antigene prostatico specifico Oncofetali MAGE, BAGE, GAGE RAGE Antigene carcinoembrionario SART Clonali Idiotipo immunoglobulinico
Ganglioma Linfoma Carcinoma della cervice
Melanoma Melanoma Melanoma Carcinoma mammario Carcinoma prostatico Melanoma Carcinoma a cellule renali Carcinoma del colon Carcinoma a cellule squamose Linfomi
Abbreviazioni: BAGE, N/A (AGE=antigene → antigene B): cdk4, kinasi 4 ciclina-dipendente; EBNA, antigene nucleare del virus di Epstein-Barr; EBV, virus di EpsteinBarr; EGFR, recettore per il fattore di crescita epidermico; GAGE, N/A (AGE = antigene → antigene G); GD2, disialoganglioside; HPV, virus del papilloma umano; MAGE, antigene del melanoma; MART, antigene del melanoma riconosciuto dalle cellule T; MUM, melanoma mutato ubiquitariamente; RAGE, antigene del tumore renale; SART, antigene del carcinoma a cellule squamose riconosciuto dalle cellule T; TRP, proteina correlata alla tirosinasi.
Immunologici Genetici
Altri marcatori tumore-specifici sono proteine di legame che derivano da delezioni interne, traslocazioni cromosomiche, che formano proteine chimeriche, e aprono siti di lettura alternativi che portano alla formazione di neoantigeni38. Una proteina di legame derivante da una delezione interna è l’EGF-R aberrante presente in circa il 40% dei gliomi. Sono state scoperte molte diverse delezioni, che mantengono tutte la capacità di legare l’EGF. L’esempio più comune di traslocazione cromosomica è il cromosoma Filadelfia di cui si è già parlato, nel CML e nella leucemia linfoblastica acuta46. Il punto di rottura sul cromosoma 9 impedisce la regolazione della tirosina chinasi codificata dal gene c-abl, mentre le rotture del cromosoma 22 influenzano il gene bcr che è probabilmente coinvolto nell’invio di segnali intracellulari. L’esatto punto di rottura varia secondo il tipo di leucemia. Il risultato delle rotture è la possibilità di formazione di due molecole ibride. Le proteine ibride bcr-abl (“testa”5’bcr e “corpo” 3’abl) sono funzionalmente attive e possono giocare un ruolo nell’induzione del tumore. Si può formare anche la molecola ibrida reciproca, ma la sua funzione è ancora sconosciuta. Poiché la sequenza aminoacidica è alterata nel sito di legame, possono essere prodotti anticorpi specifici da impiegare in diagnostica. La maggior parte delle traslocazioni cromosomiche identificate è stata ritrovata nei tumori originati dal sistema emopoietico, alcune invece sono state scoperte nei sarcomi e nei melanomi. Una terza fonte di marcatori tumore-specifici viene codificata dai geni dei virus a DNA o RNA. EBV, HPV, HBV, HTLV-1 e altri virus infettano le cellule dell’ospite e fanno sì che l’ospite stesso esprima il loro materiale genetico. Ad esempio, le cellule T o B infettate dall’EBV possono esprimere molti degli antigeni nucleari dell’EBV (EBNA) e proteine latenti di membrana (LMP-1 e LMP-2). Tra le proteine EBNA, EBNA-1 viene espressa in più del 90% dei linfomi di Burkitt e viene quindi impiegata in diagnostica. Similmente, il tumore correlato all’HPV esprime le proteine di trasformazione E6 ed E7.
Marcatori associati ai tumori Oltre ai marcatori tumore-specifici, i prodotti genici delle cellule normali possono essere usati come marcatori. Tra questi marcatori tumore associati vi sono gli antigeni tumore associati (TAA; vedi tab. 26-8). Paragonato agli antigeni tumore-specifici, il numero di TAA è estremamente elevato. Malgrado i TAA non vengano espressi unicamente sulle cellule tumorali, molti vengono utilizzati per scopi diagnostici o costituiscono il bersaglio degli interventi terapeutici. I TAA possono essere suddivisi tra antigeni di differenziazione, antigeni carcinoembrionari od oncofetali, e antigeni clonali. Gli antigeni di differenziazione costituiscono il più cospicuo gruppo di TAA. Questi antigeni sono linea-specifici, cioè, ad un certo grado, gli antigeni sono espressi sul tessuto da cui il tumore è originato. Gli antigeni di differenziazione sono talvolta espressi anche sulle cellule normali ad uno stadio embrionario o fetale, ma non allo stadio adulto, se non a basso livello – da cui il nome di antigeni carcinoembrionari od oncofetali. D’altra parte, gli antigeni di differenziazione vengono ritrovati con bassa frequenza nelle cellule normali da cui il tumore ha avuto origine. Questi antigeni vengono chiamati antigeni clonali e vengono espressi nelle neoplasie delle cellule B. Le cellule di tutti i tessuti originano da precursori tessuto specifici, o cellule staminali, e proseguono la differenziazione. Quando hanno completato la maturazione, le cellule hanno un lasso di vita limitato e in seguito vanno incontro ad apoptosi. Le cellule staminali sono responsabili del rimpiazzo della perdita cellulare dando origine a nuove cellule che iniziano il processo maturativo. Nelle cellule maligne, il normale percorso maturativo è bloccato. Per questo le cellu-
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
le tumorali sono una popolazione di cellule indifferenziate in proliferazione che possono condividere molte caratteristiche con le cellule fetali o embrionarie. Inoltre, durante lo sviluppo del tumore, le mutazioni genetiche possono favorire un tipo cellulare più differenziato con un più elevato tasso di crescita. Non è insolito per le cellule tumorali secernere o espellere molecole o parti di una molecola. Talvolta queste molecole possono essere utilizzate come marcatori tumorali, come dimostrato dal monitoraggio dei livelli sierici dell’antigene specifico della prostata (PSA) o della fosfatasi acida prostatica (PSAP). Livelli elevati di PSA o PSAP sono indicativi di carcinoma prostatico. Il PSA è un enzima proteolitico che viene secreto dalla prostata nel lume ghiandolare, dove viene contenuto ed escreto con il succo prostatico. Un cancro alla prostata può provocare una fuoriuscita di PSA dalla ghiandola nel torrente ematico. È da sottolineare che altre patologie prostatiche, come l’iperplasia benigna della prostata (EPH) e la prostatite, possono indurre un rialzo del PSA. Il PSAP è un altro enzima proteolitico che viene rilasciato nel sangue, ma è associato con uno stadio di malattia più avanzato. Tuttavia, elevati livelli di CA 125 e MUC-1 possono essere associati con una progressione di malattia, rispettivamente nel carcinoma dell’ovaio e della mammella11. MUC-1 è una glicoproteina espressa in molti tumori epiteliali. A causa della glicosilazione della proteina, il peso molecolare può aumentare fino ad alcune centinaia di chilobasi. MUC-1 è una molecola transmembrana con un sito di clivaggio proteolitico all’estremità prossimale del dominio extracellulare. Molte linee cellulari di tumori epiteliali rilasciano MUC-1 dalla superficie cellulare. Inoltre, le cellule tumorali possono secernere una forma di MUC-1 che è diversa dalla molecola di MUC-1 rilasciata. La sovraespressione e la glicosilazione aberrante nei tumori sono state associate con una prognosi infausta. L’esatta funzione di MUC-1 non è ancora chiara: per via delle sua affinità di legame con le molecole di adesione, MUC-1 potrebbe essere implicata nella formazione delle metastasi. Nello stesso tempo, è stato riscontrato che MUC-1 solubile ha effetto soppressivo nei confronti delle cellule T, forse attraverso il suo legame con ICAM-1 sulle cellule T3. Un marker comune nel siero dei pazienti con carcinoma del pancreas, del colon e della mammella è il CEA. Elevati livelli di CEA si ritrovano nei pazienti con patologia tumorale, ma anche in alcuni pazienti con malattia non tumorale. Per questo motivo, vengono monitorate le variazioni dei livelli di CEA per seguire la regressione e la crescita del tumore durante e dopo la terapia. L’espressione di alcuni ormoni è associata a determinati tipi di cancro; questi ormoni comprendono la gonadotropina corionica, associata con tumori trofoblastici e tumori testicolari, e la calcitonina, associata con il carcinoma midollare della tiroide. I recettori per i fattori di crescita sono comunemente espressi in maggior concentrazione sulle cellule tumorali di quanto non accada sulle cellule normali. Oltre ai recettori proteici per la tirosina chinasi, anche i recettori per le citochine, o i recettori per la serina-treonina chinasi, possono essere sovraespressi. Ad esempio, dal 30 al 50% dei glioblastomi esprimono aumentati livelli di EGER. L’analisi della biologia molecolare ha permesso l’identificazione di alcuni oncogeni (es. bcl-2) e dei geni correlati all’accrescimento (es. le cicline), che non portano mutazioni; tuttavia il livello della loro espressione è elevato nei tumori. La maggior parte di questi è direttamente coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare.
Metodi di indagine Immunoistologia e citologia Il primo metodo, ancora molto comunemente usato, per la diagnosi di tumore è l’analisi istologica al microscopio di sezioni di tessuto o di preparati citologici. La scoperta degli anticorpi monoclonali e la riproduzione di ibridi producenti anticorpi hanno grandemente espanso il repertorio del patologo per riconoscere e identificare le cellule maligne e quindi aiutare nella diagnosi. Generalmente, il tessuto viene fissato in formalina per preservare le strutture morfologiche e viene poi immerso in paraffina o plastica. Il processo di fissazione può comunque alterare la struttura tridimensionale degli antigeni riconosciuti dagli anticorpi. Un metodo alternativo comprende la fissazione a freddo del tessuto, che non implica un passaggio di fissazione e non denatura gli antigeni. L’inconveniente di questa metodica, tuttavia, è che la morfologia è scarsamente conservata. Per utilizzare gli anticorpi nelle sezioni di paraffina, sono stati sviluppati degli anticorpi di seconda generazione che sono stati selezionati per riconoscere gli antigeni che non sono stati distrutti dal processo di fissazione. Gli anticorpi che riconoscono gli epitopi nelle sezioni criostatiche vengono utilizzati per identificare il gene codificante l’antigene. In seguito, degli animali vengono immunizzati con la proteina ricombinante o con frammenti di proteine, dando così origine agli ibridomi. Gli ibridomi vengono testati per la secrezione di anticorpi che reagiscono con l’antigene che interessa, nelle sezioni in paraffina. Gli anticorpi di seconda generazione sono stati creati, ad esempio, contro il marcatore della proliferazione nucleare dipendente dal ciclo cellulare, Ki67, espresso in molti tumori. Invece dell’immunoistologia, nei tumori del sistema emopoietico si utilizza l’analisi con citometria a flusso delle cellule marcate con anticorpi, prevalentemente per facilitarne la classificazione. Questo metodo consente una valutazione della percentuale di cellule positive in una popolazione di cellule in sospensione. L’ibridizzazione in situ può essere utilizzata per rilevare antigeni specifici nei tessuti immersi in paraffina. Sonde di oligonucleotidi specifiche vengono poste in incubazione con il preparato tissutale per permettere l’ibridizzazione con l’mRNA dell’antigene che interessa. La sonda viene marcata con un mezzo fluorescente per permetterne l’identificazione.
Metodi di indagine immunologica Le tecniche immunologiche sono state a lungo utilizzate per identificare l’esistenza di specifici marcatori sulle cellule tumorali e per scoprire nuovi possibili marcatori tumorali (Tab. 26-9). I primi marcatori tumorali furono scoperti nei topi da esperimento trapiantati. Più recentemente, le scoperte immunologiche di cellule T tumore-specifiche e di anticorpi tumore-specifici hanno espanso le tecniche a disposizione per identificare nuovi marcatori tumorali. Le cellule T tumore-specifiche non vengono comunemente usate per scopi diagnostici poiché la loro riproduzione e mantenimento in laboratorio sono troppo costosi. Tuttavia, l’impiego in vitro delle cellule T tumore-specifiche, in particolare i linfociti T citotossici (CTL), ha molto aiutato a identificare gli antigeni tumorali in un gran numero di tumori (vedi Tab. 26-8). Vi sono tre strategie di base che si sono dimostrate efficaci, soprattutto per l’identificazione degli antigeni tumorali nel melanoma maligno39, 40. Due di questi metodi richiedono CTL, con zona MHC di restrizione conosciuta, che riconoscono antigeni specifici ma sconosciuti. Inoltre, viene richiesto un
TABELLA 26-9. Metodi di studio di nuovi marcatori tumorali Tecnica Immunologica Basata sulle cellule T Basata su anticorpi Citogenetica Analisi genetica
Caratteristiche
Esempi (tumori)
Screening di biblioteca di espressione di DNA genomico o complementare Screening di eluato di complesso maggiore di istocompatibilità legato a peptidi di derivazione tumorale Sensibilizzazione di cellule T contro gli antigeni tumorali in esame Screening di anticorpi per reattività tumore specifica e identificazione dell’antigene tramite immunoprecipitazione Analisi cromosomica per valutazione di delezioni e/o traslocazioni Amplificazione del DNA con reazione polimerasica a catena e analisi della sequenza Screening sierologico di una biblioteca di espressione (SEREX)
MART-1, MAGE (melanoma) gp100 (melanoma) TRP2 (melanoma) G250 (carcinoma a cellule renali) bcr/abl, leucemia mielogena (cronica) p53, ras (carcinoma del colon) NY-ESO (melanoma)
BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
gran numero di cellule tumorali, idealmente da una sola linea di cellule tumorali. Il primo metodo comprende l’estrazione del DNA genomico dalla cellula tumorale oppure di mRNA seguito dalla sintesi di cDNA. Successivamente i pool di cDNA vengono trasferiti in una linea cellulare MHC-matched che non venga riconosciuta dal CTL. I cDNA verranno espressi nella linea cellulare accettrice e alcuni cDNA potranno ricostituire i complessi antigenici MHC sulle cellule originate dal tumore. Nella seconda metodica, i peptidi legati a MHC della superficie cellulare vengono estratti dalle cellule tumorali tramite un acido debole. A causa del peso molecolare simile dei vari peptidi, si utilizza una cromatografia liquida ad alta sensibilità a fase inversa, per frazionare i peptidi in base alle loro differenze nell’idrofobicità. In genere, vengono raccolte da 60 a 100 miscele di peptidi. Le singole frazioni vengono fatte reagire con una linea cellulare antigene-negativa MHC-matched per ricostituire i complessi MHC-antigene originari. Nella maggior parte dei casi, si usa una linea cellulare che sia difettiva nella presentazione dell’antigene e che quindi esprima sulla superficie cellulare le molecole di MHC senza peptidi. In entrambi i metodi, viene impiegato il CTL per isolare la linea cellulare accettrice dopo la ricostituzione degli epitopi di antigeni MHC. Van der Bruggen50 è stato il primo a selezionare l’espressione di DNA genomico con CTL specifici per la linea cellulare di un melanoma. Sono stati identificati molti e diversi geni codificanti TAA espressi sulle cellule originate dal melanoma: MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3. Analisi successive hanno dimostrato che il gene MAGE-1 viene espresso in circa il 30% dei melanomi e in molti altri tipi tumorali. Con l’eccezione del testicolo, MAGE-1 non viene espresso nei tessuti normali anche se il gene è presente. I geni MAGE-2 e MAGE-3 vengono espressi in circa il 75% dei melanomi e di molti altri tipi tumorali, ma proprio come MAGE-1, non vengono espressi nei normali tessuti, ad eccezione del testicolo. Questa modalità di espressione suggerisce che i geni MAGE codificano proteine di sviluppo che vengono riattivate durante la crescita tumorale. Con poche modificazioni, una metodica di transfezione genica è stata impiegata da altri gruppi con l’identificazione di molti altri antigeni del melanoma2. La seconda metodica è stata applicata al melanoma e ad altri tumori con scarso successo, portando all’identificazione di molti antigeni tra i quali vi sono i peptidi immunogenici gp100 e Pmel 17 derivati dal melanoma. Questa metodica è ancora poco utilizzata per la necessità di attrezzature altamente sofisticate per la spettroscopia di massa e per la scarsa quantità di peptide presente nel liquido finale ad alta pressione delle frazioni di cromatografia. Il terzo metodo impiega una strategia inversa: i geni codificanti gli antigeni tumorali candidati vengono studiati in merito alla presenza di 9 o 10 peptidi aminoacidici che possono legarsi alle molecole di alcuni antigeni leucocitari umani. I peptidi sintetici vengono prodotti e utilizzati per stimolare le cellule T. Le cellule T peptide specifiche vengono poi esaminate per il riconoscimento delle cellule tumorali esprimenti il gene. Questa metodica ha portato al riconoscimento degli epitopi delle cellule T CD8 nel antigene TRP-2 del melanoma40. Essenzialmente, tutti i marcatori tumorali possono contenere epitopi di cellule T e poiché l’espressione di un marcatore tumorale è quasi unica per ciascun tumore può portare a una risposta immunitaria. Un metodo base per identificare nuovi marcatori passa attraverso la produzione di anticorpi negli animali, in genere topi. L’immunizzazione dei topi con lisato cellulare intero o parti cellulari, come le membrane, induce nel topo una forte risposta immunitaria. La milza viene isolata dopo l’immunizzazione, e vengono prodotti ibridomi tramite la fusione delle cellule spleniche con cellule provenienti da una linea cellulare di mieloma, un metodo messo a punto da Kohler24. Gli anticorpi secreti dagli ibridomi vengono studiati per la specifica reattività con le cellule tumorali, solitamente tramite metodi di immunoistologia. In natura, anticorpi tumore-specifici vengono occasionalmente prodotti nei pazienti oncologici e possono essere riscontrati nel siero (prevalentemente nei pazienti affetti da melanoma) o nei fluidi corporei, come ascite o liquido pleurico. Quando si osserva un particolare tipo di reattività, si può identificare l’antigene tumorale. Una metodica comune è l’immunoprecipitazione dei complessi antigene-anticorpo tramite incubazione dell’anticorpo (siero) con un lisato di cellule tumorali. L’anticorpo viene legato a un carrier, che permette l’isolamento del complesso antigene-anticorpo. Il carrier viene in seguito rimosso, e l’antigene può essere identificato dall’elettroforesi in gel e quindi sequenziato. Potrebbero essere citate molte altre tecniche immunologiche. Focalizzandoci sull’impiego di anticorpi, metodiche comunemente usate
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per studiare la presenza di marcatori sono i test ad immunoassorbimento enzimatico (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) e radioimmunologici. Il principio è lo stesso per entrambi i tipi di test, cioè il legame tra l’antigene e uno o due anticorpi specifici. Un anticorpo viene evidenziato per permetterne l’identificazione. La concentrazione di antigene, sconosciuta, viene esaminata in confronto ad una preparazione standard dell’antigene stesso per avere un’analisi qualitativa e quantitativa dell’interazione antigene-anticorpo. Entrambe le metodiche richiedono meno di una giornata e possono identificare quantità di antigene dell’ordine dai nanogrammi ai picogrammi (range da 10-6 a 10-9 grammi). Questi tipi di test vengono impiegati per l’analisi di routine di marcatori conosciuti, come il CA 15-3 nel siero di pazienti con carcinoma della mammella.
Citogenetica Un altro metodo di screening impiegato prevalentemente per confermare la diagnosi dei tumori del sistema emopoietico è l’analisi citogenetica. Le aberrazioni cromosomiche possono essere l’effetto di alterata separazione delle coppie cromosomiche durante la mitosi (cambiamenti nel numero dei cromosomi). Una delle due cellule figlie può ritrovarsi alla fine della mitosi con un cromosoma in più, mentre l’altra può ritrovarsi con un cromosoma in meno. I cambiamenti strutturali del DNA iniziano con il danno del DNA stesso e la sua errata riparazione, eventi che comportano un’anomala riconfigurazione dei cromosomi finali. È chiaro che le aberrazioni cromosomiche associate ai tumori non sono casuali, anche se gli esatti meccanismi non sono ancora del tutto chiariti. La prima, specifica, anomalia cromosomica è stata osservata nel 1960 nei pazienti con CML. L’anomalia riguarda un piccolo cromosoma 22, insolito, già descritto precedentemente. Poiché la scoperta è stata fatta a Filadelfia, il cromosoma è stato chiamato cromosoma Filadelfia. In seguito si è scoperto che le aberrazioni cromosomiche nei tumori emopoietici sono limitate a pochi cromosomi con un cariotipo diploide altrimenti normale. Inoltre, sembra che non tutti i cambiamenti cromosomici abbiano lo stesso effetto sull’oncogenesi. In base alla loro importanza nell’oncogenesi, si possono distinguere due categorie di anomalie: anomalie primarie, che sono essenziali allo stadio iniziale del tumore, e anomalie secondarie che intervengono più tardivamente e si pensa che abbiano un ruolo nella progressione del tumore. Le anomalie primarie, come il cromosoma Filadelfia, sono specifiche per ciascun tumore, mentre le anomalie secondarie sembrano essere meno specifiche. Le anomalie primarie vengono riscontrate prevalentemente nelle leucemie, nei linfomi non-Hodgkin, nei tumori solidi mesenchimali e hanno valore diagnostico. In generale, le principali mutazioni genetiche sono traslocazioni reciproche, che portano alla distruzione dei geni che controllano la crescita, la differenziazione e l’apoptosi. Nei tumori solidi epiteliali, l’alta incidenza di riarrangiamenti cromosomici, con grossolane aneuploidie, complica lo studio del cariotipo. Inoltre, questi tumori vengono generalmente studiati in uno stadio di sviluppo tardivo, tempo in cui le cellule tumorali sono andate incontro a molte mutazioni genetiche. Tuttavia, molte anomalie primarie sono state studiate nel carcinoma polmonare, nel carcinoma a cellule renali non-papillare, nel carcinoma a cellule di transizione della vescica, e nell’adenocarcinoma della prostata. La maggior parte delle aberrazioni cromosomiche, in questi tumori, riguarda delezioni, traslocazioni non bilanciate e perdita di interi cromosomi. Questo può suggerire che la perdita o l’inattivazione dei geni tumore soppressori gioca un ruolo importante nell’insorgenza di questi tumori. La citogenetica, specialmente nei tumori solidi, viene impiegata per identificare le possibili localizzazioni di nuovi geni tumore-soppressori. Paragonando numerose aberrazioni cromosomiche nei tumori di un particolare tipo istologico, si nota che alcune anomalie compaiono con una frequenza elevata, fatto che può essere indicativo della comune perdita dello stesso gene tumore soppressore. Questa strategia di mappaggio ha aiutato significativamente nell’identificazione dei geni BRCA-1 e BRCA-2 nel carcinoma della mammella.
Analisi genetiche Oltre alle tecniche immunologiche, sono state sviluppate tecniche di biologia molecolare per l’identificazione di marcatori nuovi e già noti. Una di queste tecniche è basata sull’analisi genetica per rilevare
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
mutazioni in molecole sospettate di essere portatrici di una mutazione. Generalmente, l’mRNA viene isolato dalla cellula tumorale e convertito in DNA tramite la trascrittasi inversa. Il DNA viene posto in incubazione con un oligonucleotide specifico per il gene che interessa, e il DNA viene così amplificato tramite la reazione polimerasica a catena (polymerase chain reaction, PCR), introdotta nel 198543. Poiché il primer è gene specifico, solo il gene che interessa viene amplificato dalla PCR. Il prodotto della PCR viene successivamente analizzato tramite una varietà di tecniche, come l’analisi con elettroforesi su gel, la Southern blotting e la sequenziazione. Le mutazioni negli oncogeni (ras) e nei geni tumore soppressori (p53) vengono facilmente rilevate da queste metodiche. I metodi di amplificazione del materiale genetico tramite PCR possono essere applicati anche a preparati tissutali fissati in formalina o avvolti in paraffina. Un metodo più recente per identificare nuovi antigeni tumorali, che unisce tecniche di biologia molecolare e tecniche immunologiche è lo screening sierologico di una biblioteca espressa, o SEREX42. Per prima cosa, viene costituita una biblioteca di tutto l’mRNA espresso dalle cellule tumorali. A questo scopo, l’mRNA viene isolato dalle cellule tumorali e trascritto con la trascrittasi inversa in cDNA. Le catene di cDNA vengono trasferite nelle cellule ospite, nelle quali il cDNA viene trascritto e tradotto in proteine o frammenti di proteine. Le proteine vengono selezionate con anticorpi tumore-specifici ottenuti dal siero o dal liquido ascitico di pazienti oncologici. Le cellule ospiti positive possono essere isolate, il cDNA può quindi essere estratto e sequenziato. Quando la sequenza di cDNA è stata determinata, si può facilmente identificare il gene da cui è originato.
Possibili applicazioni Teoricamente, la valutazione dei tumori per quanto riguarda l’espressione di specifici marcatori, serve sia a confermare la diagnosi, ma anche a classificare i tumori. Oltre alla classificazione, i marcatori specifici possono dare un contributo alla prognosi, alla scelta della terapia e forse anche alla prevenzione dei tumori.
Diagnosi Nella pratica clinica, la prima diagnosi di tumore viene fatta dal patologo basandosi sulle caratteristiche istologiche e cellulari (marcatori morfologici). La classificazione istopatologica è essenziale perché non tutti i tumori sono uguali, e richiedono un trattamento diverso. Inoltre, con un particolare tipo istologico, le strategie terapeutiche possono variare secondo il grado e lo stadio del tumore. L’immunoistologia, impiegando anticorpi per rilevare specifici marcatori, è utile nella classificazione dei casi problematici, come i tumori apparentemente non differenziati. Questi comprendono i tumori a grandi cellule, come il carcinoma anaplastico, e i tumori a cellule tonde, come il sarcoma di Ewing. Gli anticorpi reattivi a componenti dei filamenti di misura intermedia possono essere d’aiuto nella classificazione dei tumori perché la loro espressione è tessuto specifica ed è spesso preservata anche nelle neoplasie maligne. I filamenti di misura intermedia sono parte della matrice cellulare e comprendono le citocheratine (carcinoma), la vimentina (linfoma, sarcoma, melanoma), la desmina (miosarcoma), i neurofilamenti (neuroblastoma) e le proteine gliali a fibre acide (astrocitoma). Tra i 18 diversi tipi di cheratine, avvengono combinazioni specifiche per tipo cellulare, e gli anticorpi specifici per ciascuna cheratina possono essere d’aiuto nella sottoclassificazione. Allo stesso modo, sono stati prodotti anticorpi contro alcuni marcatori associati a linee cellulari, come il CD45 (antigene leucocitario comune), il PSA e il PSAP (epitelio prostatico), il G250 (carcinoma a cellule renali), gp100 (melanoma), e le mucine epiteliali polimorfiche (epitelio di secrezione). Gli anticorpi reagenti con gli antigeni associati ai leucociti vengono impiegati per la sottoclassificazione dei linfomi e delle leucemie. La lista dei gruppi di differenziazione, o CD (Clusters of Differentiation), comprende più di 160 diversi antigeni e continua ad aumentare. Una simile lista di gruppi, anche se molto più piccola, è stata preparata per la differenziazione degli antigeni del carcinoma polmonare.
Prognosi La prognosi è correlata al trattamento. I criteri morfologici e l’estensione delle metastasi sono importanti parametri prognostici. Tutta-
via, fattori che determinano la crescita tumorale, come l’espressione di particolari recettori per i fattori di crescita, il tasso di crescita del tumore, il suo potenziale metastatico mediato dall’espressione di certi recettori per le molecole ECM, e la sua sensibilità alla terapia, sono tutti importanti per la prognosi. Un marcatore indicativo della crescita tumorale è il marcatore di proliferazione dipendente dal ciclo cellulare Ki-67. Un’elevata percentuale di cellule Ki-67 positive è inversamente correlata con la sopravvivenza. Similmente, la sovraespressione di Her2/neu, il recettore per EGF ed elevati livelli di MUC1, nel siero di pazienti con carcinoma della mammella, è associato a prognosi infausta. Si è scoperto che molti fattori sono coinvolti nello sviluppo del tumore, e, inoltre, molti sono correlati alla prognosi.
Scelte terapeutiche Alcuni marcatori tumorali possono essere facilmente studiati attraverso l’immunoistologia, che può dare utili informazioni, come la valutazione della presenza o meno dei recettori ormonali nel carcinoma della mammella. La presenza o meno del recettore per gli estrogeni è stato per anni la base su cui selezionare le pazienti per una possibile chemioterapia. Le pazienti positive al recettore per gli estrogeni (in particolare se in post-menopausa) sono state trattate con il tamoxifene. Al contrario, le pazienti negative al recettore per gli estrogeni (soprattutto se in pre-menopausa) sono state trattate con chemioterapia. Anche se i clinici dispongono di un numero di marcatori sufficientemente ampio, come il CEA, il PSA, l’afetoproteina, non decidono il trattamento necessariamente sulla base del livello della loro espressione.
Prevenzione Infine, esistono marcatori che sono associati alla prevenzione dello sviluppo tumorale? Un gruppo di questi marcatori tumorali può esistere: cioè i geni con mutazioni evidenti, come il BRCA-1, BRCA-2, ret (associati con la neoplasia endocrina multipla) e APC, o altri geni associati agli stadi iniziali dello sviluppo tumorale. Mutazioni in questi geni sembrano causare il cancro in alcuni stadi della vita. Lo screeening precoce per le mutazioni conosciute (es. prima dello sviluppo del tumore) possono permettere una terapia, come la chirurgia profilattica. Un altro trattamento potrebbe essere la terapia genica, in cui una copia intatta del gene mutato viene inserita nelle cellule con il gene alterato.
Conclusioni Esistono molti marcatori tumorali e la maggior parte sono diagnostici. C’è ancora bisogno di scoprirne altri, tuttavia, specialmente per quelli che indicano quale terapia andrebbe scelta e che riflettono la possibilità di ogni singolo paziente di sviluppare un determinato tipo di cancro. La sequenziazione del genoma umano aumenterà il numero e la qualità dei marcatori disponibili per tutte le possibili applicazioni; questa metodica può essere associata con modalità di trattamento più precise (es. la terapia genica, la vaccino-terapia, e altre) o con la scoperta di nuove indicazioni per trattamenti più vecchi (es. la chirurgia profilattica).
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BIBLIOGRAFIA
BIOLOGIA TUMORALE E MARCATORI TUMORALI
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CAPITOLO 27 Alessandro Testori
Craig L. Slingluff, Jr. • John Hendrix • Hilliard F. Seigler
Melanoma e tumori cutanei
MELANOMA Epidemiologia ed eziologia Lesioni pre-tumorali e fattori di rischio Aspetti clinici Trattamento clinico: scelta bioptica Aspetti istologici del melanoma cutaneo Fattori prognostici Staging
Trattamento chirurgico del tumore primario Trattamento chirurgico elettivo dei linfonodi locoregionali Valutazioni di controllo nei pazienti dopo trattamento chirurgico Indicazioni per la chiururgia delle metastasi a distanza Aspetti ormonali del melanoma Terapia sistemica del melanoma
MELANOMA Il melanoma è una neoplasia generata dalla trasformazione maligna del melanocita normale. I melanociti producendo melanina sono cellule responsabili per la pigmentazione della cute. Durante il primo trimestre di vita fetale, i precursori dei melanociti si sviluppano nella cresta neurale. Durante il successivo sviluppo del feto, queste cellule migrano verso varie aree come la cute, le meningi, le mucose, la porzione superiore dell’esofago, gli occhi. In ognuna di queste sedi, i melanociti hanno dimostrato una potenzialità di trasformazione maligna, ma la sede che più frequentemente si associa con tale evento è la cute dove i melanociti sono localizzati nella giunzione dermo epidermica. Il melanoma rappresenta dal 4 al 5% di tutte le neoplasie cutanee. Sebbene negli Stati Uniti il melanoma rappresenti l’ottava neoplasia in ordine di frequenza, la grande maggioranza (80%) dei pazienti con melanoma ne viene colpita negli anni produttivi, tra i 35 e i 65 anni di età. L’età media nella quale viene diagnosticato un melanoma è attorno ai 48 anni che è sostanzialmente inferiore rispetto a quella di gran parte delle neoplasie come colon, polmone e tumori della prostata. Attualmente l’incidenza del melanoma sta aumentando più rapidamente di quella di ogni altra neoplasia maligna, con più di 40 mila nuovi casi diagnosticati ogni anno negli USA. Nel 1998, si stima che vi siano stati più di 7.300 decessi legati al melanoma. All’inizio del secolo scorso, il rischio che una persona di pelle bianca venisse colpita da melanoma era approssimativamente di 1:1.500. Questo rischio è adesso di circa 1:75. Nonostante che l’informazione dei Medici di Famiglia sia migliorata e le numerose campagne di educazione pubblica, questa neoplasia presenta ancora una mortalità approssimativa tra il 20 e il 25% negli USA. La gestione del melanoma coinvolge la prevenzione, la diagnosi precoce, l’asportazione chirurgica ed il trattamento della malattia metastatica. Attraverso l’applicazione routinaria della biopsia del linfonodo sentinella e l’approvazione di nuovi approcci terapeutici immunologici per la malattia avanzata, negli ultimi anni sono avvenute sostanziali modificazioni nella gestione del paziente affetto da melanoma.
Epidemiologia ed eziologia L’incidenza e la prognosi del melanoma sono legate ad alcuni aspetti demografici. Individui di origine celtica presentano una maggior probabilità di sviluppare questa malattia. Quando popolazioni di origine celtica migrano in aree climatiche più temperate, l’incidenza del melanoma aumenta e supera quella degli individui di origine non celtica nativi di tali aree. Questo fenomemo è particolarmente evidente in Australia, dove si riscontra la più alta incidenza di melanoma al mondo. In generale, il melanoma è più comune nelle popolazioni bianche che non nelle popolazioni asiatiche o di colore. Reintgen e collaboratori46, su una revisione della letteratura, suggeriscono un rischio di 20:1 come rapporto di incidenza del melanoma tra le popolazioni bianche e quelle di colore. Al contrario la sopravvivenza a 10 anni dei pazienti di colore affetti da melanoma tende ad essere peggiore e addirittura, in alcuni studi, raggiunge solo il 10%46.
Riassunto NEOPLASIE CUTANEE: TUMORI CUTANEI NON MELANOMA Carcinoma spinocellulare Carcinoma basocellulare Opzioni terapeutiche per il carcinoma squamocellulare e basocellulare TUMORI MALIGNI RARI DELLA CUTE Riassunto
Le ragioni che spieghino queste differenze nelle popolazioni non sono chiare. Nelle popolazioni ad alta incidenza, il melanoma si sviluppa più frequentemente nell’uomo che non nella donna35. E la prognosi è meno favorevole che non quella delle donne con lesioni similari. Nelle donne il melanoma origina più frequentemente nelle estremità inferiori, mentre l’uomo viene pù frequentemente colpito a livello del tronco o della testa e del collo. Queste differenze legate al sesso non sembrano essere influenzate da fattori ormonali come gli estrogeni, ma lo sviluppo e la progressione della malattia presentano aspetti significativamente differenti a seconda del sesso. Sebbene il melanoma possa comparire a qualsiasi età è estremamente raro che un individuo prima della pubertà ne venga colpito mentre l’età media della diagnosi è negli utlimi anni della quarta decade. L’unico fattore di rischio che si presume possa essere evitato è il sole. Attraverso studi epidemiologici si ritiene che una delle principali cause del melanoma sia l’esposizione ai raggi ultravioletti del sole; UVC (200/290 nm), UVB (290/320 nm), e UVA (320/400 nm) compongono la gamma dei raggi ultravioletti. UVC vengono molto probabilmente assorbiti in modo completo dagli strati di ozono contenuti nell’atmosfera, le radiazioni UVB sono responsabili delle scottature e della produzione di melanina da parte della cute, da cui ne consegue l’abbronzatura. I raggi UVA penetrano più profondamente nella cute e si ritiene siano responsabili per gran parte delle modificazioni indotte dal sole a livello del tessuto connettivale del derma da cui ne consegue la perdita di elasticità che caratterizza i processi di invecchiamento e di creazione delle rughe a carico della pelle. Si ritiene, comunque, che sia i raggi UVA e UVB possano essere cancerogeni. Dati sperimentali a livello animale (opossum) suggeriscono che, esponendoli alla luce ultravioletta nelle fasi precoci della vita, si possa influire sul processo metastatico di un melanoma comparso più tardi durante la vita48. Altri studi suggeriscono che le radiazioni UVB su innesti di cute umana nel topo porteranno allo sviluppo di nevi e melanoma. Comunque l’esatta causa eziologica legata alla luce ultravioletta non è completamente decifrata e ci sono molti casi di melanoma che insorgono in aree sicuramente non esposte al sole. L’associazione tra l’esposizione solare e la comparsa di melanoma si basa su una serie di osservazioni, tra cui studi che dimostrano come individui che, in giovane età, si siano esposti ad eccessiva esposizione solare, presentano un rischio superiore di sviluppo del melanoma nell’arco della vita. Per contro gli individui che hanno subito un’esposizione cronica ai raggi ultravioletti, in genere per motivi legati alle attività lavorative, presentano un basso rischio di sviluppo del melanoma. Soprattutto per quanto riguarda le persone che hanno una tendenza ad abbronzarsi facilmente, l’esposizione cronica al sole non è associata ad un aumentato rischio di melanoma, anzi, questo sembra essere un fattore protettivo. Le popolazioni con un più alto rischio di sviluppare un melanoma sono quelle caratterizzate da cute e capelli chiari che siano state sottoposte ad eccessiva esposizione solare in particolare in giovane età. Il fenotipo cutaneo più tipicamente associato al melanoma è presente nelle popolazioni celtiche caratterizzate da cute chiara, lentiggini, capelli biondi o rossi e occhi chiari. Il melanoma è
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meno frequente nelle popolazioni bianche con pelle scura ed è sicuramente molto raro nelle popolazioni asiatiche o di razza nera. È verosimile che un elevato numero di fattori sia fondamentale nella trasformazione maligna del melanocita. L’età, lo stato ormonale, la predisposizione genetica, i fattori ambientali, ed altri fattori legati all’ospite possono contribuire in vario modo alla fenomenologia della trasformazione neoplastica. Altri fattori di rischio sono la sindrome del nevo displastico, lo xeroderma pigmentoso, una storia di tumori cutanei con melanoma, uno stato socio economico elevato, una storia familiare di melanoma. La carcinogenesi è sicuramente un processo multifattoriale, che generalmente si caratterizza con una componente genetica ed una ambientale adeguata. Nei pazienti affetti da melanoma sono state descritte anormalità nei cromosomi 1, 6 e 9. L’oncogene soppressore p16 è stato descritto come uno dei fattori genetici che possono contribuire alla cancerogenesi di alcuni casi di melanoma familiare, ma uno screening genetico basato sull’espressione dell’oncogene p16 non è stato ancora ottimizzato per un utilizzo routinario. L’oncogene p16 è un inibitore della chinasi ciclino-dipendente, e c’è una forte evidenza che molti casi di melanoma presentino anomalie nell’espressione chinasi ciclino-dipendente63.
Lesioni pre-tumorali e fattori di rischio Il ciclo cellulare di un melanocita umano ha una durata di 12 mesi. Le cellule di melanoma sono state osservate avere una divisione cellulare anche ogni 24 ore ma più frequentemente il tempo di raddoppiamento è nell’ordine di mesi. Una volta trasformata, la cellula tumorale ha ovviamente un ciclo cellulare ed una funzione decisamente alterati. Nella sede del tumore primario la presenza di un nevo preesistente è un evento comune. Si deve per contro focalizzare l’attenzione della ricerca clinica sulla possibilità di individuare lesioni pre-tumorali potenzialmente in grado di trasformazione maligna, allo scopo di attuare una diagnosi precoce ed una terapia appropriata con grande margine di successo. Non è infrequente, per i pazienti, descrivere la presenza di un melanoma che si sia sviluppato su di un nevo preesistente, considerato benigno per molti decenni. Rhodes e Mesky riferiscono una probabilità del 5% nello sviluppare un melanoma per gli individui con piccoli nevi congeniti. La sindrome del nevo displastico (chiamata anche B-K mole syndrome o sindrome del nevo atipico) è la situazione clinica che più frequentemente si associa a melanoma. L’aspetto clinico dei nevi displastici è caratterizzato da un diametro di 6/15 mm, lesioni che presentano una variabilità nei colori e con margini frastagliati che ne fanno una situazione clinica peculiare. Nonostante tutto, il nevo displastico, sebbene descritto dettagliatamente, non è ancora universalmente accettato come una precisa entità, sia per quanto riguarda la diagnosi che per quanto riguarda l’approccio terapeutico. Infatti si può sicuramente affermare che i pazienti con melanoma siano più frequentemente associati con questo tipo di situazione clinica, ma al contrario, non può essere definito quale tipo di lesione atipica o displastica potrebbe un domani manifestare una trasformazione in senso maligno. La sindrome del nevo displastico si caratterizza da una distribuzione sulla superficie corporea che privilegia il dorso nel suo terzo superiore, il torace e le braccia. È generalmente accettato il fatto che i nevi displastici possono essere lesioni dubbie per essere dei melanomi sia dal punto di vista clinico che dal punto di vista istologico; per contro, non sempre ciò che appare atipico/displastico dal punto di vista clinico ha un riscontro similare dal punto di vista istologico e viceversa. In particolare difronte ad una lesione atipica, qualora possa essere presente il rischio di non effettuare una diagnosi clinica corretta, si consiglia comunque l’asportazione chirurgica, onde ottenere un esame istologico sicuro. È quindi corretto asportare ogni lesione che si sia recentemente modificata in senso di aumento della propria atipia. Una questione ancora aperta riguarda due tipi di situazioni cliniche: (1) pazienti con numerosi nevi dispastici (ad es. più di 100), e (2) pazienti con nevi displastici e una storia familiare di melanoma. Nei confronti dei pazienti con numerosi nevi displastici, dai dermatologi e dai chirurghi oncologi sono stati proposti numerosi approcci clinici, non essendo state tratte delle linee guida uniche e potendo quindi ogni clinico seguire una propria linea di condotta. Una possibilità è caratterizzata da fotografare ogni 6/12 mesi tutte le lesioni cutanee della superficie corporea in modo da poter documentare le eventuali modificazioni di una o più lesioni pigmentate. L’altro approccio clinico può essere caratterizzato dall’asportazione delle lesioni che mostrano delle modificazioni basandosi su quella che è la valutazione clinica periodica. Altri effettuano di routine un’escissione sequenziale dei nevi displastici. La disponibilità sul mercato di strumenti, in grado di registrare
le immagini sul computer e quindi di immagazzinarle, ha reso possibile, tramite un sofisticato sistema di software, registrare a livello digitale le immagini delle lesioni pigmentate eliminando quindi il costo dello sviluppo della fotografia ed ottenendo anche un accurato metodo di “stoccaggio” e catalogazione. Il ruolo e la sofisticatezza di questo tipo di strumentario sono in continuo sviluppo. La probabilità che un singolo nevo displastico possa degenerare in melanoma è estremamente bassa ma in un paziente con nevi displastici ed una storia familiare di melanoma il rischio di sviluppare anch’egli un melanoma è stato valutato avvicinarsi anche al 100%33. Una gestione ragionevole di questi pazienti, come viene proposta in molti centri maggiori che seguono questa patologia, è la verifica istologica mediante una biopsia escissionale delle lesioni più atipiche, sottoponendo ad accurato screening e diffusione di informazioni tutti i membri della famiglia, in modo da raggiungere l’obiettivo di sottoporne tutti i componenti a visiste periodiche, documentazione fotografica ed eventuale escissione delle lesioni a rischio o con storia di modificazione. I nevi di Spitz (a cellule fusate o epiteliodi) sono frequentemente in diagnosi differenziale con il melanoma sia dal punto di vista clinico che patologico. Questo nevo spesso dimostra una rapida crescita soprattutto in giovane età e una diversa pigmentazione. La lesione è in genere ben circoscritta, in parte rilevata, e può presentare una colorazione variabile dal rosa al marrone scuro o nero con eventualmente aloni bluastri. Questa lesione è più frequente nei bambini e nei giovani adulti. Si raccomanda comunque un’escissione completa della lesione onde ottenerne una certezza istologica. Anche i dermatologi o i patologi con sicura esperienza possono avere non poca difficoltà nella diagnosi differenziale tra nevo di Spitz e melanoma. I nevi congeniti giganti si manifestano approssimativamente in 1 caso su 20.000 nuove nascite. Vi è unanime accordo che questo tipo di lesioni presenti un rischio di trasformazione in melanoma variabile dal 5 all’8%. La trasformazione maligna può osservarsi anche durante la giovane età; si suggerisce pertanto di asportare queste lesioni a scopo profilattico. Spesso l’asportazione chirurgica necessita di più sedute operatorie ma il beneficio finale supera di gran lunga gli svantaggi di tale atteggiamento. Il melanoma può colpire anche a livello familiare. Sono state descritte in letteratura più di 150 famiglie con una media di 3 casi per famiglia. Metà delle famiglie riferisce pazienti affetti da melanoma in più familiari in linea diretta. Una famiglia riferita da Anderson e colleghi 2a ha riportato ben 15 familiari affetti da melanoma. Tutte le famiglie riportate risultano di razza bianca, con grande prevalenza di origine celtica.
Aspetti clinici Melanoma cutaneo La tipica presentazione di un melanoma si caratterizza con una lesione pigmentata della cute che viene riferita essersi modificata recentemente. I pazienti abitualmente si presentano con la storia di una lesione che ha iniziato ad allargarsi e quindi è “cresciuta in altezza”. Le lesioni presentano dei bordi irregolari, una pigmentazione variegata con una colorazione variabile dal rosa al blu fino al nero e una superficie irregolarmente rilevata. Le lesioni più avanzate si manifestano con prurito e sanguinamento probabilmente segni che fanno supporre un’invasione delle strutture nervose cutanee o dei capillari vascolari. Lesioni più avanzate possono manifestare anche la presenza di ulcerazioni. Ogni modificazione in un nevo è un segno importante che può far presagire la trasformazione maligna o che vi possa essere in atto una modificazione in senso tumorale. Così come il cambiamento del colore, la comparsa di un nodulo che origina all’interno di una lesione preesistente, di sanguinamento, o di ulcerazione, sono segni sospetti di trasformazione maligna. In che percentuale il melanoma origini da cute sana o da un nevo preesistente non può essere definito con certezza13. Non è infatti inusuale la presenza di un melanoma originato da una lesione pigmentata presente fin dalla giovane età, che successivamente si trasforma in senso tumorale. Purtroppo spesso i pazienti tendono ad ignorare questo tipo di lesioni presenti da anni, giudicandole per definizione benigne. Questo spiega come in alcuni casi avvengano ritardi diagnostici, ma permette anche di identificare un’area di educazione sanitaria in modo da aumentare la percentuale di diagnosi precoci in questa patologia. Il melanoma ha delle caratteristiche che sono tipicamente raggruppabili nei 5 aspetti che vengono ricordati con la formula dell’ABCDE: A per asimmetria, B per bordi irregolari, C per colori variegati, D per diametro superiore a 6 mm, E per evoluzione o elevazione della lesione. Degli esempi tipici di melanoma sono descritti nelle Figure da 27-1 fino a 27-12. Va comunque ricordato che un me-
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
lanoma si può presentare con aspetti atipici che a volte ricordano soltanto alcuni di quelli elencati nell’ABCDE. In particolare è meglio cercare di ottenere la diagnosi di melanoma in assenza di un’elevazione dalla cute e quando il diametro fosse addirittura inferiore ai 6 mm perché questi sono in genere i melanoma più precoci o addirittura in situ che sono caratterizzati da una prognosi ottimale. Il melanoma a volte può presentarsi non pigmentato o addirittura amelanotico. Questi si presentano come noduli rilevati rossicci o rosa ma possono anche essere del colore della cute. Possono essere associati da un residuo di pigmento ma questo fattore non è sempre presente. Questo tipo di melanoma è sicuramente la forma più difficile da diagnosticare e spesso è caratterizzato da una diagnosi ritardata; per questo motivo bisogna mantenere un elevato livello di sospetto di fronte a lesioni di questo tipo. Tra questi melanoma amelanotici c’è un elevato numero di lesioni che rientrano in una tipologia istologica meno frequente: il cosiddetto melanoma desmoplastico44. Questo tipo di lesioni è localizzato più frequentemente al volto e a volte si associa alla presenza di una lentigo maligna melanoma (LMM). Tra gli aspetti istologici tipici di questo tipo di lesioni oltre all’assenza di pigmentazione vi è anche la caratteristica del neurotropismo. Vista la differente possibilità di presentazione di un melanoma, ogni lesione pigmentata che si sia più o meno recentemente modificata e di cui non si sia certi della diagnosi, dovrebbe essere sottoposta ad una biopsia escissionale.
Melanoma a sede primaria occulta Nel 5-10% dei pazienti che si presentano con melanoma metastatico, non si può risalire al tumore primario. Questa situazione clinica si manifesta più frequentemente con una localizzazione a livello linfonodale o sottocutanea. In alcuni di questi pazienti può essere riportata la storia di una lesione pigmentata che è spontaneamente regredita. In questi casi si ritiene infatti che il sistema immunitario abbia distrutto la lesione primaria. Un’altra ipotesi che si può formulare è che il melanoma sia insorto in un linfonodo senza un’altra sede primaria, dato che infatti alcuni nidi di cellule neviche possono spesso (8/15% dei casi) essere incontrate casualmente all’interno della capsula dei linfonodi. In realtà la maggioranza di questi casi rimane senza una spiegazione certa. Sta di fatto che la diagnosi di melanoma a sede primaria occulta è una diagnosi di esclusione che può essere fatta soltanto dopo un’analisi accurata di tutta la cute del paziente dallo scalpo alle parti generalmente non visibili, come le regioni sottoungueali, le mucose o a livello oculare. I pazienti che presentano un melanoma metastatico a livello linfonodale da un tumore primario sconosciuto generalmente vengono sottoposti a svuotamento completo del bacino linfonodale coinvolto e la loro prognosi viene riportata come migliore che non quella dei pazienti con metastasi ai linfonodi locoregionali da un tumore primario noto.
Melanoma non cutaneo Nonostante il melanoma origini dalla cute nel circa il 90-95% dei casi, il tumore primario può localizzarsi anche in varie altre sedi. La revisione su più di ottantamila casi di melanoma dal registro nazionale dei tumori degli USA tra il 1985 e il 1994 ha riscontrato che le sedi cutanee oculari e mucose e le sedi primarie occulte sono riportate rispettivamente nel 91,2, 5,2, 1,3, 2,2%11. I melanociti originano infatti dalla cresta neurale e migrano durante lo sviluppo embriologico in varie sedi potendo essere quindi riscontrati anche a livello non cutaneo. Inoltre sebbene l’esposizione solare si ritenga essere uno dei fattori eziologici più importanti nell’insorgenza del melanoma, non è certamente l’unica causa di questa malattia. Tanto quanto il processo di trasformazione maligna di vari tessuti appare multifattoriale così è la situazione per quanto riguarda la trasformazione maligna dei melanociti. Il melanoma può quindi insorgere anche da sedi non esposte alla luce solare incluse le mucose, in particolare la cavità nasale e i seni paranasali, i genitali e la regione perineale. Alcune volte sono stati riportati tumori primari viscerali a livello esofageo, polmonare e delle ghiandole surrenaliche. Tali localizzazioni sono talmente rare da non potersi formulare una valutazione prognostica accurata. Ci può essere non poca difficoltà nel definire una lesione primaria a livello polmonare e nelle ghiandole surrenaliche ma ad esempio a livello esofageo quando si presenti in associazione con un’atipia melanocitaria, melanoma in situ e melanosi si può supporre con un certo margine di sicurezza che una lesione in tale sede possa rappresentare una sede primaria e non metastatica della malattia. Il melanoma oculare è la sede più frequente del tumore primario non cutaneo. Questa localizzazione si riscontra dal 2 al 5% dei casi di melanoma e la razza caucasica è quella più soggetta a questo tipo di
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manifestazione della malattia; le lesioni sono generalmente localizzate a livello uveale includendo l’iride, il corpo ciliare e la coroide. Possono anche originare dalla retina. Quando la loro presenza modifica la visione del paziente possono essere diagnosticate piccole lesioni iniziali. L’indicazione terapuetica all’enucleazione è oggi giorno quasi sempre superata da trattamenti che pur permettendo la conservazione dell’organo, non mantengono la funzione visiva. In particolare i trattamenti radianti con gamma knife o placche episclerali con isotopo radioattivo (60Co, 105Ru, 125I) permettono la distruzione della neoplasia conservando le caratteristiche estetiche dell’occhio. Sebbene questo tipo di lesioni manifesti aspetti fenotipici simili al melanoma, il comportamento biologico è spesso differente, ad esempio per quanto riguarda la metastizzazione che, non avendo il bulbo oculare dei vasi linfatici, è generalmente ematogena. Il risultato è che non vengono coinvolti i linfonodi latero cervicali, mentre tipicamente la sede più frequente di ricaduta della malattia è a livello epatico. In molti casi si verifica che la localizzazione epatica sia la prima e unica sede di localizzazione secondaria che porterà purtroppo a decesso il paziente. Un altro aspetto caratteristico del melanoma oculare è che frequentemente manifesta un intervallo libero lunghissimo (anche fino a 45-47 anni dalla diagnosi del tumore primario si manifestano le metastasi). La prognosi viene correlata con le dimensioni del tumore ma anche con le caratteristiche delle cellule del melanoma: il melanoma a cellule fusate ha una prognosi relativamente più favorevole rispetto a un melanoma caratterizzato da cellule fusate ed epitelioidi. Circa l’1-2% dei melanoma primari origina da sedi mucose; queste sono distribuite prevalentemente in tre differenti aree corporee: le mucose della regione della testa e collo (orofaringe, nasofaringe e seni paranasali), la regione ano rettale e la regione genitale; circa il 50% sono delle lesioni mucose che originano dalla regione testa e collo11. Le lesioni, che insorgono in queste aree, sono caratterizzate in genere da un ritardo diagnostico importante, vista la sede non visibile delle stesse. Questo tipo di lesioni è spesso associato con una prognosi infausta: circa il 10-20% dei pazienti infatti vive a 5 anni una radicalità sul tumore primario che implichi delle mutilazioni importanti della regione di insorgenza dello stesso non è spesso giustificata per quanto riguarda un miglioramento della sopravvivenza globale ma soltanto per un miglioramento della qualità di vita attraverso un controllo loco regionale della malattia58. Altre sedi meno frequenti di presentazione del tumore primario sono le meningi o la dura madre.
Trattamento clinico: scelta bioptica Per una valutazione globale del paziente affetto da melanoma occorre effettuare una diagnosi accurata e una valutazione precisa delle caratteristiche istologiche sulle quali si basano poi i fattori prognostici. Un’analisi accurata della cute è il primo gradino per ottenere la diagnosi. Ogni lesione che manifesti bordi irregolari, pigmentazione variegata, colore nero o una superficie irregolare, in particolare che abbia manifestato un recente cambiamento, che sia rilevata o che abbia iniziato a prudere o a sanguinare dovrebbe essere valutata con sospetto. Per fare una diagnosi la biopsia dovrebbe essere escissionale comprendendo in toto la lesione fino al tessuto sottocutaneo. La stazione linfonodale più vicina dovrebbe essere controllata palpatoriamente con grande attenzione. La diagnosi su di una lesione pigmentata della cute può quindi essere fatta con estrema semplicità attraverso una semplice escissione limitata. È molto importante comprendere come vi possa essere una certa differenza nelle metodiche per ottenere una diagnosi istologica asportando una lesione cutanea. Le cosiddette shave biopsy che sono spesso utilizzate per una facile rimozione delle lesioni benigne come le cheratosi possono significativamente compromettere l’accuratezza diagnostica e quindi le informazioni prognostiche legate all’asportazione non adeguata di una lesione pigmentata, ad esempio di un melanoma. È infatti estremamente importante per un patologo poter analizzare una lesione pigmentata nella sua interezza, cosa che si ottiene soltanto con una completa escissione con tessuto sano attorno alla lesione stessa. Un esempio tipico può essere la diagnosi differenziale tra melanoma e nevo di Spitz65. Il nevo di Spitz è molto più frequente nei bambini ma può anche essere diagnosticato nelle persone adulte. Dato che la differenza si basa sulle caratteristiche architteturali di tutta la lesione, una “shave biopsy” che quindi non comprenda l’interezza della stessa può risultare in una diagnosi non accurata o ritardata. Di fronte ad un melanoma, il problema più frequente può essere quello che una “shave biopsy”, non includendo la base della lesione stessa, non permetta una valutazione accurata delle caratteristiche istologiche (lo spessore) della lesione stessa. Questo limita le
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informazioni prognostiche che vengono ottenute da un’analisi istologica accurata e in questo modo si può influire in modo importante anche su quello che è il trattamento chirurgico successivo o il trattamento medico adiuvante. Allo stesso modo l’utilizzo di metodiche, come la cauterizzazione o la crioterapia su una lesione pigmentata della cute, ottenendo la distruzione di gran parte della lesione, non permette in primo luogo di avere una valutazione istologica esatta, ma soprattutto non ottiene l’eliminazione completa della lesione trattata in quanto possono rimanere piccole localizzazioni microscopiche a livello dermico. L’utilizzo di queste metodiche, non permettendo un’analisi istologica adeguata, pongono il paziente a rischio per quanto riguarda la possibilità di una pianificazione corretta del follow-up nel caso in cui si potrebbe sviluppare una malattia metastatica. La diagnosi clinica del melanoma viene posta in modo corretto circa nel 65% dei casi. Non è infatti infrequente verificare che una diagnosi di melanoma di un paziente possa essere preceduta da una storia di trattamenti non adeguati, come l’elettrocoagulazione o la crioterapia senza quindi una verifica istologica. Quando questo tipo di pazienti si presenta in un ambulatorio dedicato spesso riporta una sequenzialità di eventi comportamentali non corretti da parte del clinico. Alcuni Autori suggeriscono di sottoporre i pazienti con melanoma a trattamento micrografico secondo la tecnica di Mohs onde ridurre l’entità dell’asportazione chirurgica; dato che la chirurgia di Mohs del melanoma non ci permette di ottenere delle informazioni prognostiche adeguate sul livello di Breslow e non permette di asportare le eventuali lesioni microscopiche satelliti, non si ritiene corretto proporla nell’ambito della chirurgia del melanoma come viene invece proposto per altri tumori cutanei. I princìpi su cui si basa l’asportazione del tumore primario nell’ambito di un melanoma sono: (1) eseguire sempre l’asportazione completa della lesione, (2) includere un piccolo margine di cute normale nel pezzo chirurgico e, quando si opera a livello degli arti, (3) orientare l’incisione in senso longitudinale. Un’asportazione chirurgica a tutto spessore per definizione è caratterizzata dal comprendere tutti gli strati cutanei inclusa la parte superiore del sottocutaneo. Questo si effettua generalmente mediante una piccola incisione a losanga eseguita con il bisturi. La cute normale inclusa nel pezzo operatorio non deve essere estremamente abbondante. Sono sufficienti 1 o 2 mm di margine di cute sana per permettere al patologo di esaminare le modificazioni dello strato giunzionale del derma che sono critiche nel valutare un melanoma e nel distinguere la lesione primaria da quelle metastatiche. Questo tipo di procedimento chirurgico è facilmente eseguibile a livello ambulatoriale. Generalmente non sono indicati esami di laboratorio preoperatori e, utilizzando l’anestetico locale, ogni tipo di lesione può essere asportata con un margine di 1 o 2 mm di cute sana utilizzando una piccola lama e pinze di Hadson. Dopo una semplice emostasi a volte compiuta mediante una delicata pressione sui lembi, si procede alla sutura intradermica che può essere eseguita con filo riassorbibile di 4-5 zeri rinforzata con steri streep o, in caso di eccessiva tensione sui lembi, da qualche punto esterno non riassorbibile; la ferita verrà coperta con un cerotto per qualche giorno. Sebbene l’asportazione completa delle lesioni sia l’approccio ideale, non sempre questo è effettuabile; ad esempio, nel caso di larghe lesioni del volto, quando un’escissione completa determinerebbe una malformazione non giustificata solo per ottenere una diagnosi, si può procedere con l’asportazione di una piccola parte della lesione. L’aspetto più importante in queste circostanze è quello di fare in modo che l’asportazione chirurgica cada nell’area più significativa dal punto di vista clinico. Anche in questo caso è comunque utile includere nel pezzo operatorio una piccola area di cute normale per facilitare l’esame istologico. È anche importante procedere a un’asportazione a tutto spessore della lesione che si vuole biopsiare. Una volta ottenuta la diagnosi di melanoma si procederà ad un’asportazione completa di tutta la lesione pigmentata; questo atteggiamento non dovrebbe compromettere la prognosi del paziente. Si ritiene che il risultato finale sia identico quando consideriamo la fase diagnostica mediante una punch biopsy, una biopsia incisionale, una biopsia escissionale, o dall’inizio un’ampia asportazione cutanea36. Infatti la possibilità che l’approccio chirurgico iniziale possa modificare la prognosi non è mai stata valutata in modo scientifico3. Peraltro si ritiene che l’atteggiamento più corretto sia comunque l’asportazione completa della lesione cutanea quando questo sia possibile. Nel caso di piccolissime lesioni pigmentate l’utilizzo della punch biopsy può essere preso in considerazione. Lo strumento per una punch biopsy è una piccola lama circolare monouso montata su un manico che può essere utilizzato per piccole asportazioni circolari di cute a tutto spessore. Lo strumento per una punch biopsy si caratterizza da un diametro di 4, 5 o di 6 mm e può quindi essere utilizzato per l’asportazione di piccole lesioni pigmentate; l’importante è avere la certezza che queste
vengano asportate completamente con un margine di almeno 1 o 2 mm in modo tale da non rischiare di danneggiare la lesione stessa durante l’asportazione. Una volta eseguita con lo strumento la sezione, la porzione profonda del derma deve essere escissa con un tagliente per completarne l’asportazione. Una pinza delicata può essere utilizzata per sollevare il picccolo cilindro cutaneo soggetto all’asportazione in modo tale da poterlo sezionare al di sotto. Una volta effettuata l’escissione, la lesione dovrebbe essere messa in formalina e inviata per l’esame istologico. Lesioni pigmentate di diametro superiore a 2 o max 4 mm non dovrebbero essere asportate mediante l’utilizzo di una punch biopsy non potendo garantire un margine di tessuto sano sufficiente a permettere l’analisi della regione giunzionale ai margini della stessa lesione, valutazione che può essere estremamente importante per una corretta diagnosi definitiva. Di non minore importanza è la scelta del tipo di incisione cutanea. Specialmente per quanto riguarda gli arti la direzione dell’incisione cutanea può essere estremamente importante nell’iter terapeutico successivo. Se la lesione pigmentata fosse un melanoma, in genere successivamente si procede ad un allargamento dell’escissione cutanea e la linea di incisione del secondo intervento è connessa con la direzione della losanga cutanea effettuata inizialmente. In un arto, nel caso si fosse effettuata un’incisione trasversale, non sarebbe successivamente possibile effettuare una radicalizzazione con una losanga diretta in senso longitudinale senza interventi di chirurgia plastica spesso deturpante come un innesto cutaneo. Inoltre anche dal punto di vista dell’innervazione cutanea superficiale, essendo le fibre nervose dirette in senso longitudinale, quando si effettuasse un’incisione trasversale, si interromperebbe un numero maggiore di tali fibre nervose. Per contro, un’incisione cutanea che fosse a cavallo di un’articolazione, potrebbe determinare, attraverso la retrazione della cicatrice, una riduzione della motilità articolare, pertanto in questa situazione, un’incisione trasversale può trovare una sua indicazione funzionale; in alternativa può essere scelta una riparazione mediante lembi di rotazione. Nelle regioni della testa e del collo l’orientamento dell’incisione cutanea sul tumore primario dovrebbe prendere in considerazione le possibilità di un successivo allargamento e eventualmente dell’incisione cutanea di una dissezione linfonodale.
Aspetti istologici del melanoma cutaneo Il melanoma cutaneo è diviso in quattro maggiori tipi istopatologici: (1) la lentigo maligna melanoma (LLM), (2) il melanoma a diffusione superficiale (SSM), (3) il melanoma acrale lentigginoso (ALM) (4) il melanoma nodulare (NM). La gran parte del melanoma va incontro a due fasi di crescita differenti, la prima essendo caratterizzata da una crescita radiale (RGP), quando le cellule tumorali proliferano al livello della giunzione dermo epidermica e il tumore si espande in senso radiale. Questo tipo di lesioni include sia quelle lesioni confinate all’epidermide che quelle che hanno un’iniziale infiltrazione del derma superficiale. In seguito alcune lesioni possono invadere maggiormente in profondità il derma con nidi di cellule che si espandono attraverso una crescita verticale. Questo evento è spesso associato con lo sviluppo di noduli che si accrescono superficialmente sulla superficie della lesione ed è considerato una fase di crescita verticale (VGP); l’eccezione a questa sequenza di eventi nello sviluppo di un melanoma è l’istotipo nodulare che ha soltanto una crescita verticale. Alcune lesioni sono asportate precocemente quando ancora sono caratterizzate da una fase di crescita radiale e vi sono dati che suggeriscono che in questa fase il potenziale metastatico del melanoma sia quasi nullo12,15. Normalmente infatti i pazienti affetti da melanoma sottile presentano una prognosi eccellente, ma anche in questo gruppo una piccola percentuale
Figura 27-1. Aspetto clinico di una lentigo maligna melanoma.
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Figura 27-2. Caratteristiche istopatologiche di una lentigo maligna melanoma.
Figura 27-4. Caratteristiche istopatologiche di un melanoma a diffusione superficiale.
può progredire verso una malattia metastatica e questo fenomeno sembra legato in parte al fatto che, sebbene sottili, tali lesioni possano presentare aree di crescita verticale con potenziale metastatico. Al contrario gran parte dei melanomi più spessi presentano una porzione di crescita verticale. La lentigo maligna melanoma (Fig. 27-1) è più frequentemente riscontrata negli individui di età più avanzata, dai 50 anni in su. Dal punto di vista istopatologico (Fig. 27-2) la maggior parte delle cellule maligne hanno una forma fusata e sono localizzate nello strato giunzionale. La lesione presenta un’importante elastosi solare con una cute estremamente atrofica. In genere non si riscontrano cellule pagetoidi in questo tipo di lesione. La lentigo maligna melanoma si presenta spesso come un sottile melanoma che è generalmente caratterizzato da una prognosi favorevole. Si localizza frequentemente nelle aree più esposte al sole, in particolare il volto. La caratteristica istologica più evidente è l’elastosi solare. Origina in modo tipico da lesioni maculari brunastre, spesso di diametro di alcuni centimetri che i pazienti riferiscono essere state presenti da anni (melanosi di Hutchinson). La prognosi dell’istotipo lentigo maligna melanoma è migliore di quella di tutti gli altri istotipi. La prognosi più favorevole appare parzialmente legata al fatto che queste sono lesioni diagnosticate quando ancora sottili, ma anche paragonando una lentigo maligna melanoma al melanoma a diffusione superficiale o al melanoma nodulare con caratteristiche di spessore analogo ottiene un miglioramento prognostico significativo rispetto a queste altre lesioni. Il melanoma a diffusione superficiale è l’istotipo più frequentemente incontrato. Colpisce sia aree esposte al sole che aree non esposte al sole. Inizialmente la lesione presenta una crescita radiale e da un punto di vista clinico margini irregolari con differente pigmentazione al suo interno (Fig. 27-3). Ad un certo punto può avvenire che, nonostante persista una fase di crescita radiale, in alcune aree si possa sviluppare una fase di crescita verticale e questo evento può essere associato al rischio di metastatizzazione. Questo tipo di lesione è caratterizzata dal punto di vista istologico da cellule di tipo pagetoidi con attività giunzionale e crescita verso l’alto che causa l’ispessimento dell’epidermide.
L’elastosi solare non è un evento frequente; l’epidermide non appare atrofica, piuttosto può presentare aree iperplastiche (Fig. 27-4). Il melanoma acrale lentigginoso ha alcune caratteristiche istologiche della lentigo maligna melanoma e del melanoma a diffusione superficiale, con un evidente fase di crescita radiale. Si sviluppa spesso in aree glabre palmari o plantari o anche a livello subungueale (Figg. 27-5 e 27-6). Questo tipo di lesione è più frequentemente diagnosticata negli individui di razza nera e spesso presenta una prognosi poco favorevole. Queste lesioni sono caratterizzate dal punto di vista istologico dalla presenza di cellule pagetoidi (Fig. 27-7). Vi è la presenza di un’importante proliferazione giunzionale di voluminosi e atipici melanociti con lunghi processi dentritici. Non viene descritta alcuna modificazione atrofica a livello epidermico né elastosi solare in questo tipo di lesioni. Il ritardo diagnostico può essere spiegato col fatto che spesso questi melanomi vengano diagnosticati erroneamente come ematomi subungueali o a livello plantare come verruche volgari. Per questo motivo tali lesioni vengono spesso biopsiate in ritardo ottenendosi quindi una diagnosi corretta quando la lesione è già avanzata. Alcuni Autori sostengono che vi sia evidenza che la localizzazione acrale (subungueale, palmare, plantare) sia associata ad una prongosi più sfavorevole che non quella di altre localizzazioni a livello degli arti indipendentemente dallo spessore del melanoma, ma non tutti gli Autori concordano su questa ipotesi. Il melanoma originante a livello mucoso presenta a livello istologico tipicamente delle caratteristiche di tipo acrale lentigginoso: questo può essere evidente sia a livello vulvare, vaginale, a livello del clitoride, del pene, dell’ano, del naso faringe, dei seni paranasali e della cavità orale (Figg. 27-8 e 27-9). Il melanoma a livello mucoso è spesso associato con una prognosi a 5 anni inferiore al 20%11. Il melanoma nodulare non esprime attività giunzionale; la crescita verticale è predominante. I bordi sono generalmente ben circoscritti e la pigmentazione è spesso uniforme (Fig. 27-10). Una variante del melanoma nodulare è una lesione polipoide. L’aspetto clinico è tipicamente caratterizzato da un nodulo rilevato sulla superificie cutanea (Fig. 27-11). Dal punto di vista istologico si evidenzia una cre-
Figura 27-3. Melanoma a diffusione superficiale caratterizzato da margini irregolari, pigmentazione variegata e formazione di una lesione nodulare.
Figura 27-5. Melanoma ungueale. La tipica manifestazione clinica del melanoma include strie pigmentate nel contesto dell’unghia, che si estendono dalla radice. Questi melanoma originano tipicamente dalla matrice germinale alla base dell’unghia tanto che la lesione è spesso nascosta da tessuto sano sovrastante.
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Figura 27-6. Melanoma acrale lentigginoso della pianta del piede.
Figura 27-8. Melanoma anorettale.
scita verso l’alto e l’assenza delle caratteristiche componenti intraepiteliali (Fig. 27-12). Oltre a questi 4 maggiori istotipi di melanoma, sono descritte altre varianti meno frequenti. La più importante di tali varianti è il melanoma desmoplastico che è stato già descritto in precedenza. Queste spesso originano da una lentigo maligna melanoma ma sono spesso difficili da essere diagnosticate in quanto frequentemente non presentano molta pigmentazione o sono amelanotiche. Una volta posta diagnosi dovrebbero essere trattate in modo similare come tutti gli altri melanomi con le stesse caratteristiche di spessore44.
descritti nella Tabella 27-1. Una lesione di livello I di Clark è il melanoma in situ, cioè confinato alla sola epidermide senza potenzialità metastatiche. Una lesione di livello II secondo Clark coinvolge il derma superficiale (papillare) ed è generalmente associato con una prognosi estremamente favorevole. Un livello di Clark III invade il derma papillare mentre un livello di Clark IV interessa il derma reticolare ed è associato con la prognosi meno favorevole. Un livello V di Clark invade a tutto spessore fino al tessuto grasso sottocutaneo ed è associato con una alta percentuale di mortalità. Nel 1970 Breslow notò che lo spessore del tumore, misurato in millimetri, rappresentava un importante marker della potenzialità biologica del melanoma. Nella Figura 27-13 viene rappresentato un paragone tra lo spessore del tumore e la sua correlazione con la sopravvivenza dei pazienti. Sebbene sia lo spessore di Breslow che i livelli di Clark siano correlati con la prognosi, lo spessore di Breslow è sicuramente più attendibile. Inoltre la distinzione tra il livello III e IV di Clark non è sempre riconducibile anche tra i patologi di sicura esperienza. Quindi sebbene entrambe le valutazioni siano importanti, i livelli di Clark aggiungono poco alla valutazione prognostica che si ottiene attraverso la misurazione di Breslow. Per questo motivo, lo spessore misurato secondo Breslow, è il fattore prognostico singolo più importante che si possa utilizzare nell’ambito del melanoma primario.
Fattori prognostici Nel melanoma come per altre neoplasie, la diffusione della malattia al momento della diagnosi è il fattore prognostico più importante. I pazienti con soltanto il tumore primario hanno una prognosi più favorevole rispetto ai pazienti con una malattia diffusa ai linfonodi locoregionali o localizzata alla cute tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali (metastasi in transit). Se un paziente è affetto da melanoma con metastasi ai linfonodi locoregionali la prognosi è tanto più favorevole quanto più basso è il numero di linfonodi coinvolti e quanto più marginalmente il linfonodo è affetto da invasione neoplastica. La prognosi dei pazienti con malattia metastatica a livello viscerale o scheletrico o a livello del sistema nervoso centrale è estremamente sfavorevole. La ricerca di aspetti che permettano di poter identificare il comportamento biologico della malattia è estremamente importante; molti di questi aspetti prognostici sono stati identificati nell’ambito del melanoma cutaneo. Fin dal 1969 Clark e collaboratori documentarono il differente comportamento biologico del melanoma sulla base di livelli di invasione a livello cutaneo della lesione primaria, basandosi sull’estensione a livello degli strati anatomici della cute; questo fu un primo importante contributo nel comprendere la biologia del melanoma. I criteri di suddivisione proposti da Clark per i livelli di invasione della neoplasia primaria sono
Figura 27-7. Caratteristiche istopatologiche del melanoma acrale lentigginoso.
Figura 27-9. Melanoma della mucosa del grande labbro.
493
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
Figura 27-12. Aspetti istopatologici del melanoma nodulare.
Livelli di Clark
Epidermide Derma papillare Derma reticolare Tessuto sottocutaneo
A
% di sopravvivenza a 5 anni
Una lesione inferiore a 0,76 mm di spessore è sempre stata considerata come un melanoma “sottile”. La prima descrizione proposta da Breslow infatti era caratterizzata da una serie di 38 pazienti con melanoma inferiore a 0,76 mm di spessore di cui nessuno sviluppò malattia a distanza nei primi 5 anni di follow-up7. Per contro altri Autori da allora hanno riportato pazienti con malattia avanzata anche di fronte a melanoma sottili, con una percentuale circa del 5%. Attualmente, come melanoma sottili, si prendono in considerazione quelle lesioni inferiori ad 1 mm di spessore. Le lesioni con uno spessore compreso tra 1 e 4 mm sono generalmente considerate spessore intermedio mentre quelle con uno spessore > 4 mm sono considerate più avanzate. La prognosi è ovviamente correlata allo spessore delle lesioni. Balch e collaboratori hanno descritto che la mortalità a 10 anni è una caratteristica legata allo spessore e hanno proposto la seguente equazione per calcolarne la probabilità di mortalità a 10 anni: 9 (T) = 10,966* e (-0,2016T), dove 9 (T) = la probabilità di mortalità a 10 anni, come una funzione dello spessore T, in mm. La percentuale di mortalità legata a lesioni di 1, 3, 6 mm può essere approssimativamente di 10 a 20, 45 e 70% rispettivamente. Lo spessore di Breslow è quindi il fattore prognostico principale che viene descritto. Molti altri aspetti istologici possono essere presi in considerazione nella valutazione prognostica; tra questi ricordiamo l’ulcerazione, il numero di mitosi, l’invasione linfovascolare, la presenza di lesioni satelliti e la presenza o assenza di linfociti infiltranti il tumore. L’ulcerazione è un fattore prognostico sfavorevole ed è più frequente nelle lesioni spesse8,20. Un elevato numero di mitosi è anch’esso associato a prognosi sfavorevole, con le lesioni che siano caratterizzate da più di 6 mitosi per mm2 che rappresentano un rischio più elevato di quelle con un numero inferiore di mitosi. Allo stesso modo le lesioni con satelliti microscopici o invasione linfovascolare presentano una prognosi meno favorevole. Un fattore favorevole può essere invece rappresentato dalla presenza di una risposta immunitaria cellulomediata contro il tumore come può essere evidenziato mediante la presenza di infiltrazione linfocitaria all’interno del tumore. Quando la pre-
senza di linfociti infiltranti il tumore è brisk (elevata) la prognosi è significativamente più favorevole12. Una valutazione istologica completa su un tumore primario dovrebbe includere una serie di caratteristiche descrittive. Questa lista dovrebbe essere caratterizzata da (1) presenza o assenza del melanoma primario, (2) il tipo istologico (es. SSM, MM, LMM o ALM), (3) lo spessore secondo Breslow, (4) i livelli di Clark, (5) la presenza o assenza di ulcerazione, (6) i margini chirurgici, (7) la presenza di infiltrato linfocitario intratumorale (brisk, non brisk, o assente) e (8) la presenza o assenza di satelliti. Le variabili addizionali spesso incluse nell’esame istologico sono (9) la presenza di regressione, (10) l’invasione vascolare, (11) il numero di mitosi. Livello di invasione secondo Breslow (mm)
Figura 27-10. Aspetto clinico di un melanoma nodulare. I bordi sono ben circoscritti e la crescita si sviluppa in senso verticale.
B Figura 27-11. Variante polipoide di un melanoma nodulare. La superifice è tipicamente ulcerata.
Spessore (mm)
Figura 27-13. Rappresentazione schematica che correla lo spessore del tumore primario (A) e la sopravvivenza dei pazienti (B).
494
ONCOLOGIA CHIRURGICA
Staging La stadiazione definita “dall’American Joint Comnittee on Cancer (AJCC)” è un sistema caratterizzato da 4 stadi tumore/linfonodi/metastasi (TMM) (Tab. 27-2). La stadiazione T si basa sullo spessore del tumore (T1, < 0,76 mm o Clark 2; T2, da 0,76 a 1,5 mm o Clark 3; T3, da 1,5 a 4 mm o Clark 4; T4, > 4 mm o Clark 5. Il primo stadio include T1 N0 M0 e T2a N0 M0. Il secondo stadio include T2b, T3 N0 M0 e T4 N0 M0. Le metastasi linfonodali o le metastasi in transit caratterizzano lo stato N1. I linfonodi voluminosi sono definiti da N2. Lo stadio III include ogni T, N1M0 ed ogni T, N2M0 e lo stadio IV include ogni T, ogni N, M1. Essendoci qualche incongruenza in questa classificazione dell’AJCC del 1994 (Tab. 27-2), che classificava come stadio III le lesioni T4N0M0, nel 1999 si è iniziata una discussione su alcuni suggerimenti di cambiamento dei criteri di stadiazione dell’AJCC, che sono sfociati in una nuova classificazione. I cambiamenti proposti includono l’inserimento dell’ulcerazione della lesione primaria come una parte della stadiazione di detta situazione clinica e nella stadiazione dei linfonodi viene considerato il numero dei linfonodi positivi, che è ben documentato essere il singolo fattore prognostico più importante per i pazienti con malattia metastatica8. Quando si deve prendere la decisione sul trattamento da proporre ad un paziente dopo una diagnosi di melanoma è importante fare una valutazione completa dello stadio della malattia. La gran parte dei pazienti con melanoma vengono diagnosticati in una fase di malattia localizzata, ma a volte capita di verificare la presenza di metastasi linfonodali o viscerali. È comunque importante verificare, durante la fase decisionale, se il paziente manifesta una storia recente di dolori ossei, di modificazioni dello stato neurologico, di tosse, di cefalea, di perdita ponderale o altri sintomi o segni clinici che possano far suggerire la presenza di localizzazioni a distanza della malattia. Un attento esame obiettivo dovrebbe porre l’attenzione sulla valutazione dei linfonodi locoregionali nella ricerca di linfadenopatie, perché questi linfonodi sono generalmente la prima sede di localizzazioni secondarie. La valutazione clinica deve anche prendere in considerazione un’attenta valutazione della cute e del tessuto sottocutaneo tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali alla ricerca di eventuali metastasi in transit. Inoltre le localizzazioni cutanee o sottocutanee dovrebbero essere ricercate anche a distanza in quanto la cute è una sede frequente di localizzazioni da melanoma. Una valutazione con radiografia del torace, un’ecografia epatica e un esame sierologico per LDH sono indagini di base da proporre allo scopo di ricercare eventuali metastasi polmonari od epatiche. Indagini più sofisticate come TAC, scintigrafia ossea, PET scan, risonanza magnetica non sono generalmente indicate se non vi siano indicazioni al riguardo dal punto di vista clinico o se le indagini di base non abbiano riscontrato sospetti in tal senso. Qualora fossero state evidenziate metastasi a distanza un trattamento aggressivo a livello locale o ai linfonodi locoregionali non è generalmente indicato. In questa circostanza si prende in considerazione la terapia sistemica. Fortunatamente questo evento è estremamente infrequente dato che la maggior parte dei pazienti ha all’inizio una presentazione della malattia senza metastasi a distanza. In questi pazienti l’iter terapeutico generalmente viene caratterizzato da un trattamento adeguato a livello del tumore primario e da uno staging dei linfonodi locoregionali mediante una linfadenectomia selettiva.
Trattamento chirurgico del tumore primario Ottenuta una diagnosi di melanoma è indicato procedere ad una radicalizzazione mediante ampia exeresi. Lo scopo di effettuare un’am-
TABELLA 27-1. Livelli di invasione secondo Clark del tumore primario. Livello 1 2 3 4 5
Descrizione Tutte le cellule tumorali sono al di sopra della membrana basale Invasione del derma papillare Le cellule tumorali raggiungono, senza superarla, la giunzione tra il derma papillare e il derma reticolare Invasione nel derma reticolare Invasione nel tessuto sottocutaneo
TABELLA 27-2. American Joint Committee on Cancer: sistema di stadiazione per il melanoma del 1994 I. II. III IV
Localizzato < 1,5 mm di spessore IA: <0,76 mm di spessore o II livello di Clark, IB: Tra 0,76 e 1,5 mm di spessore o III livello di Clark Localizzato > 1,5 mm di spessore IIA: da 1,5 mm a 4 mm di spessore o III livello di Clark IIB: > 4 mm di spessore o IV livello di Clark Metastasi linfonodali coinvolgenti solo un distretto linfonodale regionale o da 1 a 4 noduli in transit Metastasi regionali avanzate o qualsiasi metastasi a distanza
Quando lo spessore di Breslow non è disponibile, gli stadi IA, IB, IIA, e IIB possono essere definiti rispettivamente come livelli Clark II, III, IV, e V. Da AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1997). *Vedere nota del traduttore a pagina 510.
pia exeresi è quello di ridurre il rischio di una recidiva locale. La prima pubblicazione riguardante la corretta ampiezza dei margini attorno ad un melanoma primario venne proposta da Handley 18 (patologo inglese dell’inizio del 1900), il quale individuò localizzazioni microscopiche attorno a melanoma primari fino ad una distanza di 5 cm. Come conseguenza delle caratteristiche delle lesioni che venivano diagnosticate ad inizio secolo, della frequente presenza di lesioni satellite, dell’aggressività e imprevedibilità del melanoma, dell’osservazione di recidive locali dopo escissioni apparentemente adeguate attorno al tumore primario, per circa 100 anni la pratica routinaria ha suggerito un margine di 5 cm attorno al melanoma. L’ampiezza di questi margini purtroppo necessitava nella gran parte dei casi di una riparazione plastica mediante innesto cutaneo che in molte circostanze risultava estremamente mutilante e deformante. Riconoscendo la natura anedottica dell’osservazione di Handley e delle sue raccomandazioni chirurgiche, molti ricercatori hanno iniziato una serie di valutazioni sistematiche sulla correttezza dei margini di escissione. In uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico coordinato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), i pazienti con melanoma cutaneo di uno spessore inferiore a 2 mm furono randomizzati tra un margine di escissione di 1 e 3 cm. Sui 612 pazienti arruolati 4 svilupparono recidive locali (0,7%) e tutte in pazienti affetti da melanoma tra 1,1 e 2 mm di spessore che vennero sottoposti ad una exeresi ad 1 cm. Purtuttavia l’intervallo libero e la sopravvivenza globale, dopo una mediana di follow-up di 90 mesi (5-7 anni), non ha manifestato differenze nei due gruppi, anche dopo aver analizzato la casistica suddivisa per sottogruppi sulla base dello spessore (tra 0 e 1 mm e tra 1,1 e 2 mm)62. Questi dati suggeriscono che un margine di 1 cm può essere tranquillamente utilizzato per lesioni fino a 2 mm di spessore. Per contro gli Autori americani suggeriscono un’escissione a 2 cm anche per lesioni superiori al millimetro di spessore. È per altro dimostrato che se un margine più vicino, può avere soltanto un piccolo impatto sulla recidività locale, sicuramente non presenta alcun effetto di escissione sulla sopravvivenza globale. Pertanto è ragionevole anche con lesioni superiori ai 2 mm di spessore effettuare exeresi con un margine di 1 cm in modo tale da permettere una chiusura per prima intenzione delle ferite chirurgiche9. Gli Autori americani suggeriscono che di fronte a lesioni di 2 mm l’ideale sia eseguire un’escissione a 2 cm dai margini della lesione ritenendo non adeguato effettuare escissioni con margini sia più ampi che più ridotti. Nel “intergroup trial” sono stati randomizzati 470 pazienti con melanoma tra 1 e 4 mm di spessore in due braccia di trattamento con un margine di escissione a 2 o 4 cm. Dopo un follow-up a lungo termine la percentuale di recidive locali fu del 2,1% per i pazienti trattati con 2 cm di margine e 2,6% per i pazienti trattati con 4 cm di margine (P non significativa)28. Uno studio randomizzato per valutare l’adeguatezza dei margini al di sopra di 4 mm di spessore è attualmente in corso in Gran Bretagna (UK Melanoma Group), pertanto non sono al momento disponibili altro che studi retrospettivi medianti i quali gli Autori americani suggeriscono un margine di almeno 2 cm attorno al tumore primario con uno spessore superiore a 4 mm20. La gran parte dei pazienti può essere trattata a livello di day hospital utilizzando anestesia locale e permettendo quindi di ridurre i disagi per il paziente, ottenendo un risultato cosmetico sicuramente migliore che non dopo un’exeresi che necessita di una riparazione
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MELANOMA E TUMORI CUTANEI
plastica mediante innesto. L’asportazione di un melanoma al tronco può essere riparata in gran parte dei casi per prima intenzione con una sutura lineare. Soltanto lesioni molto ampie con localizzazioni satelliti possono necessitare di una riparazione mediante innesto cutaneo. Allo stesso modo dovrebbero essere trattati i melanoma localizzati agli arti e soltanto in circostanze particolari può essere necessario effettuare una riparazione plastica mediante innesto cutaneo o l’amputazione di una o più falangi. A volte il melanoma della testa e del collo può presentare alcune difficoltà maggiori dal punto di vista ricostruttivo. In questa area infatti a volte si preferisce ridurre l’ampiezza dei margini piuttosto che arrivare ad interventi chirurgici che comportino una deformità anatomica per il paziente. Un melanoma primario localizzato a livello delle mucose, del palmo della mano o della pianta del piede, del letto ungueale, della regione ano-rettale necessita di interventi chirurgici specialistici. I pazienti affetti da melanoma delle mucose vengono diagnosticati quando già la malattia è localmente avanzata e purtroppo quando la loro prognosi a 5 anni è estremamente infausta. Una ripresa evolutiva specialmente a livello pelvico di un melanoma della regione ano-genitale è spesso uno dei segni iniziali di progressione della malattia. Per contro i pazienti che vengono diagnosticati in una fase iniziale anche per quanto riguarda queste sedi di insorgenza infrequente del tumore primario, presentano una prognosi favorevole. Per quanto riguarda la sede ano-rettale a volte può essere sufficiente procedere con una exeresi locale, mentre in altre circostanze è necessario procedere con un’amputazione addomino-perineale. Per contro un’amputazione addomino-perineale, pur riducendo la possibilità di una recidiva locoregionale non ha alcuna influenza sulla sopravvivenza globale58. La possibilità di proporre ai pazienti uno schema di terapia radiante dopo l’escissione locale di un melanoma può teoricamente ridurre la percentuale di recidive locali ma questo dato non è stato analizzato in modo scientifico attraverso uno studio randomizzato24. I pazienti con melanoma ungueale necessitano di un’amputazione a livello della falange prossimale allo scopo di ottenere 1 cm di margine di escissione in tutte le direzioni e permettendo così di mantenere le funzioni di pinza del dito parzialmente amputato. Generalmente la sopravvivenza globale dei pazienti con un melanoma a livello ungueale è di circa il 60% a 5 anni.
Trattamento chirurgico elettivo dei linfonodi locoregionali Il trattamento chirurgico più adeguato nei confronti dei linfonodi locoregionali non clinicamente coinvolti da malattia è stato discusso a lungo. Dato che i linfonodi locoregionali rappresentano la prima sede di metastatizzazione nel 60% dei pazienti che sviluppano una progressione di malattia, è stato proposto di procedere con una dissezione linfonodale anche in assenza di evidenza di localizzazioni metastatiche. Per questo motivo la dissezione elettiva dei linfonodi regionali è stata per anni lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con melanoma. Pur tuttavia questo tipo di intervento chirurgico è associato a significative complicanze tra cui il linfedema che è una situazione clinica che accompagnerà molti pazienti per il resto della vita. Gran parte degli studi retrospettivi condotti analizzando le più importanti casistiche mondiali negli anni ’80 hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma con uno spessore intermedio se sottoposti a dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali5. Nonostante questi risultati ottenuti da studi retrospettivi, gli studi prospettici randomizzati condotti durante lo stesso periodo non hanno confermato alcun beneficio a carico della dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali55, 62. Questi studi vennero condotti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) e dalla Mayo Clinic, ma sono stati in parte criticati per una non perfetta distribuzione e scelta dei pazienti nei vari gruppi, oltre che per non aver analizzato in modo specifico i pazienti con melanoma a spessore intermedio. Nel 1996 fu pubblicato un altro studio prospettico randomizzato (intergroup tryal) dove i pazienti venivano randomizzati per ampia exeresi + dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali verso ampia exeresi soltanto: la sopravvivenza globale nei due gruppi è assolutamente analoga. Attraverso l’analisi di sottogruppi in questo studio è stato proposto che vi fosse un miglioramento nella sopravvivenza per i pazienti con melanoma tra 1 e 2 mm di spessore4. Rivalutando in modo accurato i risultati di questi sottogruppi, dal punto di vista
statistico l’analisi non mantiene alcuna differenza statisticamente significativa4, ma attraverso la valutazione di follow-up più a lungo termine si riscontra che il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti trattati con dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali nei pazienti tra 1- 2 mm di spessore si potrebbe mantenere significativo. Per contro la ripetizione delle analisi di larghe casistiche da parte delle istituzioni, che avevano inizialmente pubblicato i dati di studi retrospettivi dove si dimostrava un vantaggio nei riguardi della dissezione elettiva dei linfonodi regionali attraverso non ha confermato i dati iniziali; un follow-up a lungo termine di queste casistiche e un’ analisi più dettagliata dei dati hanno riscontrato una probabilità di sopravvivenza analoga a quella dei pazienti trattati con sola ampia exeresi14,57.
Linfonodo sentinella Indipendentemente dal potenziale beneficio nell’effettuazione della dissezione linfonodale elettiva sulla sopravvivenza dei pazienti, sappiamo l’importanza che riveste l’informazione sullo stato dei linfonodi locoregionali per i pazienti affetti da melanoma. Questo anche perché la conoscenza dello stato di tali linfonodi può influenzare decisioni terapeutiche successive. Il trattamento con Interferone α è infatti approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) a scopo adiuvante nei pazienti con melanoma spesso o con metastasi ai linfonodi locoregionali; ci sono inoltre numerosi protocolli sperimentali che valutano l’efficacia dei vaccini contro il melanoma e per potervi partecipare è necessario conoscere lo stato dei linfonodi locoregionali. Come noto le complicanze per una linfadenectomia possono essere importanti, specialmente per quanto riguarda i linfonodi inguinali. La biopsia del linfonodo sentinella è una metodica che permette un accurato staging dei linfonodi regionali senza dover affrontare uno svuotamento radicale degli stessi linfonodi. La tecnica per questo tipo di metodica venne per primo descritta da Donald Morton agli inizi degli anni ’90 e da allora è stata ampiamente applicata nel trattamento dei pazienti con melanoma. Questa metodica si caratterizza con un mappaggio delle vie linfatiche finalizzato all’individuazione del primo o dei primi linfonodi che drenano la sede del tumore primario, seguita dall’asportazione di questo o questi “linfonodi sentinella”. Il mappaggio linfatico viene effettuato o attraverso una sostanza fluorescente o più frequentemente utilizzando un colloide marcato generalmente con tecnezio 99mTc. Il concetto di mappaggio linfatico è stato utilizzato in passato nella gestione dei pazienti con melanoma, quando la linfoscintigrafia con colloidi marcati veniva usata per determinare in quale bacino o bacini linfatici drenasse il tumore primario. La biopsia del linfonodo sentinella è attualmente una procedura applicata estesamente sia negli USA che in Europa e i dati che provengono dagli studi effettuati confermano quanto sia accurata nel determinare lo staging dei linfonodi regionali. È stato dimostrato in modo inconfutabile che il linfonodo (o i linfonodi) che riceve il drenaggio dal tumore primario possa essere nella stragrande maggioranza dei casi identificata utilizzando la mappa linfatica mediante iniezione di colorante vitale e/o di colloide marcato con tecnezio iniettati nella cute. Si ritiene attualmente che il linfonodo sentinella possa permettere una valutazione attendibile dello stato dei linfonodi circa nel 98-99% dei casi29. Così, ipotizzando che circa il 20% dei pazienti con melanoma a spessore intermedio presenti metastasi linfonodali, circa l’1-2% di questi 20% potrebbe non venir identificato come metastatico dalla biopsia del linfonodo sentinella. Questo rappresenterebbe approssimativamente dal 5 al 10% dei pazienti con linfonodi metastatici. D’altra parte mediante l’applicazione di sezioni seriate e dell’immunoistochimica, l’analisi istopatologica del linfonodo sentinella permette l’identificazione di localizzazioni secondarie che potrebbero essere state perse mediante la semplice routinaria valutazione di poche sezioni per ogni linfonodo utilizzando semplicemente i coloranti classici (ematosilina ed eosina) come normalmente effettuato quando si analizzano i linfonodi di una dissezione radicale. In una larga casistica, il 26% delle metastasi linfonodali venne identificata nei linfonodi sentinella soltanto mediante sezioni seriate e immunoistochimica26. Per questo motivo la reale sensibilità della biopsia del linfonodo sentinella potrebbe superare la sensibilità della dissezione linfonodale radicale elettiva in quanto il patologo può esaminare il/i linfonodo/i sentinella molto più accuratamente che non come in realtà avviene nella valutazione istopatologica di un intero blocco di linfonodi che raramente vengono sottoposti a sezione seriata in immunoistochimica. Purtroppo dopo una biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa, il 4,1% dei pazienti può sviluppare una ripresa evolutiva linfonodale nello stesso bacino16. Questo dato è sovrapponibile con la percentuale del 4% di riprese evolutive locali dopo una dissezione
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
linfonodale elettiva risultata negativa per localizzazioni secondarie57. L’interesse della biopsia del linfonodo sentinella è legato al fatto che questa attendibile metodica di staging può essere condotta con minime complicazioni usando una tecnica che generalmente può essere eseguita in anestesia locale e effettuata durante la radicalizzazione del melanoma primario. Questo tipo di metodica viene generalmente eseguita con il paziente ricoverato in day hospital. Qualora venissero individuate localizzazioni secondarie nel bacino linfonodale, viene indicata la necessità di procedere con una dissezione radicale dei linfonodi locoregionali. L’individuazione di un linfonodo sentinella metastatico determina un inserimento del paziente nel terzo stadio clinico, rendendolo eleggibile per la terapia adiuvante con Interferone α (a vari dosaggi a seconda delle scuole) o per essere inserito in protocolli sperimentali con vaccino anti-tumorale. È ragionevole proporre a un paziente con melanoma superiore a 1 mm di spessore la biopsia del linfonodo sentinella. Ad alcuni pazienti viene proposta la biopsia del linfonodo sentinella anche difronte ad un melanoma primario più sottile, ma va tenuto presente che quanto più sottile è lo spessore, tanto inferiori sono le possibilità di una malattia metastatica; in particolare di fronte ad un melanoma in situ o in genere ad un melanoma caratterizzato da una fase di crescita radiale, la biopsia del linfonodo sentinella non è generalmente indicata. La maggior parte dei clinici utilizza il colloide marcato con tecnezio 99 per identificare il bacino linfonodale drenante e per identificare i linfonodi sentinella pre-operatoriamente. Durante l’intervento una sonda manuale in grado di rilevare la radioattività viene utilizzata per identificare il linfonodo sentinella radioattivo prima, durante e dopo l’asportazione chirurgica dello stesso. L’utilizzo di colloide marcato per l’identificazione intraoperatoria del linfonodo sentinella può essere efficacemente eseguita senza l’iniezione di colorante vitale e risulta una metodica più accurata che non l’utilizzo del solo colorante vitale. L’utilizzo simultaneo di entrambe le metodiche può accelerare l’intervento chirurgico risultando un’ulteriore conferma sull’accuratezza della metodica; per questo motivo alcuni chirurghi utilizzano entrambe le tecniche. L’utilizzo routinario della linfoscintigrafia ha permesso una comprensione dettagliata della variabilità del drenaggio linfatico negli individui. Dal 34 all’ 4% dei pazienti con melanoma della testa e collo il linfonodo sentinella risulta in bacini linfatici che non avrebbero potuto essere previsti clinicamente43.
Valutazioni di controllo nei pazienti dopo trattamento chirurgico Il follow-up dei pazienti con melanoma è finalizzato alla ricerca di eventuali riprese evolutive. Questa malattia si caratterizza con la possibilità di presentare recidive locali, metastasi in transit e metastasi ai linfonodi locoregionali. Gran parte di queste riprese evolutive può essere individuata mediante un semplice esame clinico e questo deve essere l’obiettivo principale delle visite di controllo periodiche. Nei vari centri specialistici sono seguiti differenti modelli di follow-up in parte sulla base del differente rischio di ripresa evolutiva che i pazienti presentano. Un programma di follow-up ragionevole si caratterizza con visite di controllo ogni 3 o 4 mesi per i primi due anni, quindi ogni 6 mesi per i successivi 3 anni e in seguito con valutazioni annuali per il resto della vita. Il follow-up dovrebbe inoltre verificare segni o sintomi legati alla possibilità di malattia sistemica. La comparsa di sintomi sospetti dovrebbe essere analizzata in modo accurato. Qualora non vi siano sintomi specifici, è sufficiente controllare periodicamente il paziente mediante RX del torace, ecografia del fegato e livello sierico di LDH.
Indicazioni per la chirurgia delle metastasi a distanza Modalità di diffusione metastatica e di ripresa evolutiva La storia naturale del melanoma è di accrescersi localmente e di metastatizzare attraverso la via linfatica o ematogena. Dopo l’asportazione di un tumore primario il paziente può andare incontro ad una ripresa evolutiva locale, regionale o sistemica. Tra i pazienti che manifestano una ripresa evolutiva nel 16% dei casi questa è locale, nel 60% è linfonodale (metastasi linfonodali) e nel 24% dei casi è a distanza (metastasi ematogene). Circa il 20-30% dei pazienti con melanoma con spessore intermedio (tra 1 e 4 mm di spessore) sviluppa una ripresa evolutiva entro i primi 5 anni, e il 30-40% entro i primi 10 anni. Il rapporto tra metastasi a distanza e metastasi locoregionali è superiore nei melanomi della testa e del collo (30%) che non del tronco (19%) o delle estremità (13%)44.
Metastasi ai linfonodi regionali La manifestazione più frequente di una ripresa evolutiva del melanoma è il coinvolgimento delle metastasi locoregionali. Queste si localizzano generalmente nei linfonodi che drenano l’area del tumore primario seguendo le vie linfatiche descritte da Sappey. I principali bacini linfatici che ricevono il drenaggio dalle differenti aree corporee sono elencati nella Tabella 27-3. Questi sono i bacini linfatici che più verosimilmente possono essere coinvolti da localizzazioni secondarie, le quali possono essere singole o in più bacini linfatici. Quando il melanoma si presenta nel bacino linfonodale è necessario procedere con una completa dissezione dei linfonodi per ottenere un controllo locale della malattia e favorire il raggiungimento di una, seppur limitata, probabilità di sopravvivenza globale57. Infatti dopo una dissezione linfonodale radicale la probabilità di sopravvivenza a 10 anni per un paziente con una singola metastasi ai linfonodi locoregionali è del 40%, percentuale che si riduce in parte nei pazienti con più localizzazioni linfonodali. In assenza di malattia sistemica la dissezione dei linfonodi locoregionali è l’atteggiamento corretto da applicare. Si raccomanda purtuttavia di sottoporre i pazienti con metastasi ai linfonodi regionali a una valutazione mediante TAC del torace, dell’addome, della pelvi, prima di procedere alla dissezione dei linfonodi locoregionali coinvolti. Nel caso un paziente venga colpito da metastasi ai linfonodi senza un’evidenza di un tumore primario, le percentuali di sopravvivenza dopo l’intervento radicale risultano dello stesso livello, se non superiori, rispetto ai pazienti nei quali il tumore primario fosse stato individuato. È stato proposto un trattamento adiuvante con radioterapia nella sede della dissezione linfonodale a livello laterocervicale nel caso di metastasi linfonodali da melanoma. Sebbene sia stato suggerito che tale trattamento riduca il rischio di recidive locoregionali, tali risultati non sono statisticamente significativi e non c’è evidenza che questo possa modificare la sopravvivenza. Sono attualmente attivi alcuni protocolli prospettici randomizzati per valutare se vi sia una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza dei pazienti trattati con linfadenectomia e successivamente con terapia radiante adiuvante. I pazienti con molti linfonodi coinvolti o con estensione extra capsulare delle localizzazioni secondarie presentano un rischio superiore di recidività locale e quindi la radioterapia, se fosse efficace, potrebbe presentare un fattore favorevole per questi pazienti.
Trattamento delle metastasi locali/regionali Viene definita una recidiva locale la presenza di localizzazioni entro 5 cm dal tumore primario dopo che questo è stato asportato. Questo può essere la conseguenza di malattia residua non asportata col tumore primario o la crescita di lesioni satelliti come frequentemente avviene nel melanoma. Il rischio di una recidiva locale è legato alle caratteristiche del tumore primario e in parte all’adeguatezza della sua asportazione chirurgica. Sebbene i margini di resezione non debbano essere così ampi come un tempo ritenuto, un’adeguata asportazione con margini appropriati rimane un procedimento corretto nel prevenire una recidiva locale. Il rischio di una recidiva locale viene riferito da Uist e collaboratori61. Intorno allo 0,2% per lesioni sottili, (inferiori a 0,76 mm), del 2% per lesioni sottili o a spessore intermedio (0,76-1,49 mm), del 6% per lesioni a spessore intermedio- elevato (1,5-3,99 mm) e del 13% per lesioni spesse (> 4 mm). Quando si verifica, una recidiva locale dovrebbe essere trattata chirurgicamente. Non è stato condotto alcuno studio prospettico per definire quale sia il margine appropriato per un approccio chirurgico di tali lesioni. È certamente corretto procedere con dei margini in
TABELLA 27-3. Bacini di drenaggio linfatico dal tumore primario Sede del melanoma primario
Bacino linfatico più frequentemente Bacini linfatici coinvolto secondari
Estremità superiore
Ascella
Estremità inferiore Testa e collo Torace e dorso superiore
Inguinali Laterocervicali Ascella e sopraclaveari Inguinali ascellari
Addominale e dorso lombare*
Intrapettorale o sopraclaveare Iliaci Sopraclaveari Infrapettorali e laterocervicali Iliaci
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MELANOMA E TUMORI CUTANEI
tessuto sano e quando effettuabile, cercare di mantenere degli ampi margini di resezione. Se un paziente presentasse metastasi in transit tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali dovrebbe essere trattato chirurgicamente; sottoposto ad una rivalutazione radiologica, può essergli eventualmente proposta una terapia sistemica. Trattamenti mutilanti come le amputazioni per malattia molto diffusa a livello delle estremità vengono generalmente scartati. Una emipelvectomia o una amputazione del cingolo scapolo omerale per melanoma sono indicate molto raramente. In presenza di una malattia così avanzata, i pazienti presentano malattia sistemica e pertanto interventi mutilanti non permettono alcun miglioramento nella sopravvivenza. In casi selezionati comunque viene posta l’indicazione ad una amputazione parziale di un’estremità per lesioni estremamente estese e per le quali tutti i trattamenti proposti si siano rivelati inefficaci. In circa il 20% di questi pazienti si ottiene un beneficio in termini di qualità della vita con alcuni casi di sopravvivenza a 5 anni. Una possibilità terapeutica per pazienti con metastasi in transit alle estremità è la perfusione ipertermica antiblastica in circolazione extra corporea dell’arto. Questo trattamento consiste nell’isolamento chirurgico del distretto vascolare dell’arto seguito dalla perfusione di un chemioterapico ad una concentrazione molto elevata riscaldando il sangue nel circuito (generalmente 40-41°c). L’utilizzo di melfalan in questo procedimento chirurgico permette di ottenere risposte fino nell’80% dei casi, di cui almeno la metà risulta essere completa. Solo raramente si sono verificate complicanze a questo trattamento tali da rendersi necessaria l’amputazione dell’arto, mentre in genere il trattamento viene ben tollerato. La perfusione può essere proposta anche più di una volta e in caso di lesioni particolarmente poco responsive, viene utilizzato il tumor necrosis factor (TNF), farmaco che può indurre risposte più importanti di ogni altra molecola proposta. Il punto debole della perfusione ipertermica di un arto è che questa terapia locoregionale non influisce sullo sviluppo delle metastasi a distanza. Nonostante ciò GH Ussen ha pubblicato dei dati che dimostrano un intervallo libero a 5 anni del 90% rispetto al 50% nei pazienti che effettuavano una perfusione di un arto rispetto a quelli sottoposti solo a chirurgia ipotizzando quindi un effetto sistemico diretto o indiretto di questo trattamento. L’indicazione più corretta rimane quella di evitare l’amputazione nei pazienti con una malattia localmente avanzata in assenza di metastasi a distanza. L’effettuazione di una perfusione di un distretto corporeo necessita di personale esperto, mentre il suo ruolo come trattamento precauzionale non è stato confermato da uno studio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Pertanto i pazienti che presentano una malattia localmente avanzata non aggredibile chirurgicamente sono i candidati ideali per questo approccio terapeutico che generalmente ottiene un ottimo controllo locale nella gran parte dei casi, mentre non deve essere proposta a scopo adiuvante dopo asportazione del tumore primario.
Metastasi a distanza Sebbene all’esordio, l’80% dei pazienti presenti malattia locale o locoregionale, in circa 20% di essi possono essere riscontrate metastasi a distanza. Le localizzazioni più frequentemente riscontrate sono il polmone, il fegato, ma qualsiasi altra sede può esserne coinvolta, come ad esempio la cute, l’encefalo, le ossa, il tratto gastroenterico o altre sedi (Tab. 27-4). Queste localizzazioni possono manifestarsi sia molto precocemente che molti anni dopo la diagnosi. Le localizzazioni al sistema nervoso centrale sono un evento non infrequente; si può ipotizzare che questo sia legato ad aspetti embriologici di particolare affinità tra le cellule del melanoma e i tessuti nervosi. In un paziente a cui sia stato diagnosticato un melanoma anche molti anni addietro, in caso manifesti segni neurologici focali, occorre verificare l’ipotesi che non si siano sviluppate localizzazioni al sistema nervoso centrale. Dopo la prima ripresa evolutiva della malattia, le successive manifestazioni metastatiche si verificano più frequentemente a distanza che non a livello locoregionale. La seconda ripresa evolutiva è infatti nel 56% dei casi a distanza (Tab. 27-5). Una volta che si è verificata la diffusione metastatica a distanza, tale disseminazione è così ampia che in caso di autopsia le lesioni secondarie possono essere trovate sostanzialmente in ogni organo58. La tipica fenomenologia della storia naturale del melanoma si caratterizza con lo sviluppo delle localizzazioni a livello locoregionale e successivamente, in caso di ulteriore progressione, con la diffusione a livello di organi a distanza sia viscerali che superficiali. I pazienti possono sviluppare metastasi a distanza quando ancora sintomatici (come nel caso di giovani pazienti con multiple metastasi polmonari), ma la fenomenologia clinica che si verifica in
TABELLA 27-4. Sede delle prime e seconde metastasi Sede Cute locale Linfonodi Cute a distanza Polmone Fegato Sistema nervoso centrale Ossa Tratto gastroenterico Altri
Prima (%)
Seconda (%)
15 60 5 8 3 3 1 1 4
19 25 12 15 7 10 4 2 6
genere, si caratterizza con lo sviluppo di lesioni progressivamente di dimensioni maggiori spesso con noduli sottocutanei di colore blu/nero, grossi linfonodi palpabili nei vari bacini linfatici e un progressivo coinvolgimento di tutti i tessuti corporei, spesso con localizzazioni al sistema nervoso centrale che ne caratterizzano gli eventi terminali. Ci sono per contro pazienti che sviluppano localizzazioni a distanza isolate sia superficiali che viscerali e che, una volta asportate, possono sopravvivere anche decenni senza ulteriori manifestazioni cliniche. Nonostante che i fattori prognostici del melanoma siano ben conosciuti, il suo comportamento biologico spesso non segue l’iter prevedibile ma questo comunque rientra nelle caratteristiche della malattia.
Trattamento chirurgico delle metastasi viscerali Le localizzazioni polmonari sono un evento frequente nei pazienti con melanoma. Tali localizzazioni sono una conseguenza della diffusione ematogena delle metastasi, e questo evento rende la prognosi sostanzialmente infausta. Qualora una TAC del torace non individui adenopatie mediastiniche ma soltanto la presenza di singole lesioni metastatiche mantellari, questi pazienti possono essere presi in considerazione per un trattamento chirurgico. Un approccio corretto per questi pazienti potrebbe essere caratterizzato da una valutazione collegiale tra il chirurgo oncologo e il medico oncologo, in modo da proporre al paziente un trattamento medico chemioterapico per circa due cicli durante i quali si osserva il comportamento biologico di tale localizzazione. Qualora dopo un follow-up di circa 40 giorni non si evidenziassero ulteriori localizzazioni metastatiche e il tempo di raddoppiamento delle localizzazioni individuate sia relativamente lento, può essere proposto un approccio chirurgico di tumorectomia, eventualmente seguito da ulteriore terapia TABELLA 27-5. Fattori prognostici delle recidive locali e metastasi nel carcinoma spinocellulare Fattore Presentazione clinica Diametro (cm) <2 >2 Localizzazione Cute esposta al sole Orecchio Labbro Precedentemente trattati Immunosoppressione Carcinoma su cicatrice (in aree non esposte al sole) Istologia Spessore < 4 mm/Clark II-III livello > 4 mm/Clark IV,V Differenziazione Ben differenziato Poco differenziato Invasione perineurale
Recidive locali (%)
Metastasi (%)
7,4 15,2
9,1 30,3
7,9 18,7 10,5 23,3 ND ND
5,2 11,0 13,7 30,3 12,9 37,9
5,3 17,2
6,7 45,7
13,6 28,6 47,2
9,2 32,8 47,3
Abbreviazioni: ND, non disponibile. Modificata da Rowe De Carroll Rj, Day CL: Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip, J Am Acad Dermatol 26:976-990, 1992.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
medica, allo scopo di migliorare l’intervallo libero e la soppravvivenza. In caso di localizzazioni metastatiche polmonari multiple e/o bilaterali, un approccio sistemico viene invece preferito a quello chirurgico. Circa il 10% dei pazienti affetti da melanoma manifestano metastasi ossee. Le localizzazioni più frequenti si localizzano a livello vertebrale e al bacino. La sintomatologia dolorifica è generalmente il sintomo iniziale e una scintigrafia ossea è l’indagine più immediata per verificare questa situazione. Una lisi ossea è facilmente documentabile con delle indagini radiologiche di routine mirate sulla base della scintigrafia. Il verificarsi di localizzazioni ossee è un evento che presenta una prognosi estremamente infausta con una sopravvivenza media di circa 4 mesi; per questo motivo è preferibile seguire un approccio conservativo di fronte a fratture patologiche. Un bloccaggio esterno di tali fratture ed un consolidamento mediante radioterapia sono generalmente gli approcci terapeutici meno traumatici per il paziente. In caso di collasso dei corpi vertebrali, possono verificarsi sintomi neurologici importanti; in questo tipo di evento clinico può essere indicato procedere ad una laminectomia. Un trattamento chirurgico può inoltre essere proposto in caso di fratture patologiche alle ossa lunghe con successivo consolidamento mediante trattamento radiante. Anche il tratto gastroenterico può essere frequentemente coinvolto da localizzazioni secondarie di melanoma. Questa è infatti tra le neoplasie che più frequentemente si localizza nel tratto gastroenterico. L’organo più colpito è il piccolo intestino mentre più raramente vengono interessati il colon e lo stomaco. Le localizzazioni possono essere mesenteriche o creare masse polipoidi a livello della parete intestinale; in questo caso la fenomenologia può caratterizzarsi da sanguinamento o da occlusione intestinale per fenomeni di intussuscezione. Alcune localizzazioni possono ulcerarsi e a volte creare perforazioni intestinali. La diagnosi può essere sia endoscopica che radiografica per entrambe le metodiche degli aspetti del tutto caratteristici. Sebbene ben più di metà di questi pazienti presentino localizzazioni viscerali anche ad altri organi, l’intervento chirurgico viene spesso indicato per motivi sintomatici. In questa situazione clinica più del 90% dei pazienti trae beneficio dall’approccio chirurgico e in alcuni casi si può ottenere anche un miglioramento della sopravvivenza globale. Il melanoma può localizzarsi anche a livello surrenalico. Tale localizzazione veniva raramente diagnosticata prima dell’arrivo della TAC. Branum e colleghi hanno pubblicato una casistica di 26 pazienti con metastasi surrenaliche da melanoma. 23 di questi 26 pazienti presentavano soltanto una localizzazione monolaterale. In tale casistica viene descritta una differenza importante nella sopravvivenza dei pazienti sottoposti a resezione surrenalica sufficientemente radicale (pari a 5 anni), mentre la sopravvivenza dei pazienti trattati soltanto a scopo palliativo risultava essere di circa un anno. Gli Autori concludevano che i pazienti sottoposti ad intervento resettivo di una localizzazione surrenalica beneficiassero del trattamento chirurgico qualora la diagnosi avvenisse in tempi tali da permettere una resezione radicale. Le localizzazioni al sistema nervoso centrale sono un evento estremamente frequente ed un altrettanto frequente causa di morte. Alcuni Autori hanno suggerito una qualche affinità embriologica vista l’origine della cresta neurale dei melanociti tra le cellule del melanoma e quelle del sistema nervoso centrale, giustificando in questo modo la frequenza di tali localizzazioni metastatiche. La manifestazione clinica delle localizzazioni al sistema nervoso centrale si verifica in circa 1/3 dei pazienti di melanoma. Tale evento è estremamente frequente nei pazienti con malattia metastatica e si può riscontrare la presenza di tali localizzazioni nel 90% delle valutazioni autoptiche. Circa il 45% dei pazienti con una singola localizzazione al sistema nervoso centrale e sottoposti ad intervento chirurgico hanno una prognosi favorevole fino ad un 1 anno dalla asportazione chirurgica. Pur tuttavia, in circa la metà di questi pazienti, le localizzazioni sono multiple. La diagnostica delle lesioni metastastatiche al sistema nervoso centrale è generalmente affidata alla risonanza magnetica che permette con estrema accuratezza la valutazione della presenza di lesioni singole o multiple. Le linee guida di trattamento per i pazienti con metastasi da melanoma al sistema nervoso centrale si caratterizzano dall’asportazione chirurgica in caso di lesioni singole seguita da un trattamento panaencefalico radioterapico e da una terapia sistemica precauzionale a meno che non vi siano localizzazioni ad altri organi che rendano ogni approccio terapeutico in tal sede prognosticamente inutile. Al contrario i pazienti caratterizzati da multiple lesioni metastatiche al sistema nervoso centrale vengono generalmente seguiti con radioterapia panaencefalica, terapia sistemica (chemio immuno terapia) e da terapia sintomatica allo scopo di controllare le manifestazioni cliniche legate alla localizzazione encefalica di tali lesioni.
Aspetti ormonali del melanoma La storia naturale del melanoma ci insegna che la prognosi sia più favorevole nel sesso femminile che in quello maschile. Questo dato viene confermato da analisi multivariate che rivelano che il sesso femminile presenti una sopravvivenza più elevata paragonando lesioni con caratteristiche similari per quanto concerne lo spessore secondo Breslow e il livello secondo Clark. Le analisi multivariate confermano il valore del sesso dal punto di vista prognostico anche dopo sottrazione di fattori come l’istotipo, il livello di Clark, lo spessore del tumore primitivo e la sede della lesione11. Questi dati suggeriscono che ci potrebbero effettivamente essere differenze dal punto di vista biologico nel sesso maschile rispetto a quello femminile. Sono stati condotti numerosi studi per analizzare la presenza di recettori per gli estrogeni sulle cellule del melanoma. Alcuni Autori hanno pubblicato dati sul legame dei ricettori agli estrogeni e sul loro ritrovamento mediante tecniche di immunofluorescenza. Al contrario, altri Autori hanno posto in dubbio che si trattasse realmente di recettori estrogenici nelle cellule di melanoma. Infatti tutte le cellule nelle quali si sia riscontrata la presenza di recettori estrogenici sono anche risultate produttrici di pigmento melanico. La tirosina purificata può essere confusa con il legame del recettore estrogenico presente nelle cellule di melanoma. Sapendo che la tirosina è un enzima coinvolto nella sintesi della melanina, può quindi essere scambiata per il legame con il ricettore estrogenico rappresentandone un artefatto e quindi confermando l’assenza di reali ricettori estrogenici in questo tumore. Un punto aperto resta la correlazione biologica tra melanoma e gravidanza. Dagli anni ’50 sono state fatte pubblicazioni che documentano una particolare prognosi sfavorevole del melanoma quando diagnosticato durante una gravidanza. Questi dati però sono ampiamente anedottici e non vengono presentati con un’accurata correlazione per quanto riguarda i fattori di rischio conosciuti in questa patologia. Studi più accreditati hanno infatti dimostrato l’assenza di correlazione prognostica sfavorevole tra gravidanza e melanoma. Wong e collaboratori 67 hanno pubblicato un lavoro su 66 pazienti con melanoma diagnosticato durante la gravidanza. Questi pazienti vennero paragonati a 619 pazienti non in stato di gravidanza con dei melanomi con caratteristiche analoghe. Non si è riscontrata alcuna significativa differenza tra le due popolazioni per quanto riguarda la sede del tumore primario, le caratteristiche dello spessore di Breslow, del livello di Clark e dell’istotipo. Gli Autori sostengono che non vi siano quindi differenze tra un melanoma diagnosticato durante una gravidanza e una situazione analoga nelle pazienti non gravide. Slingluff e collaboratori 56 hanno paragonato 100 pazienti affetti da melanoma comparso durante la gravidanza con un gruppo con caratteristiche analoghe di 86 pazienti non gravide al momento della diagnosi e una situazione clinica e anagrafica similare. Le pazienti gravide hanno mostrato un’incidenza maggiore di metastasi linfonodali ma dal punto di vista dello sviluppo di metastasi a distanza e della sopravvivenza globale non vengono riscontrate differenze significative. Altri studi hanno dimostrato differenze significative di sopravvivenza in pazienti divenute gravide dopo una diagnosi di melanoma; in tale circostanza non vi è alcuna influenza tra il numero di figli e la prognosi del melanoma.
Terapia sistemica del melanoma Il 20% dei pazienti con melanoma andranno incontro a prognosi infausta. La progressione della malattia può manifestarsi in modo continuo ed essere associata anche con complicanze estremamente importanti. Il melanoma può diffondere in ogni sede ma le localizzazioni viscerali più frequenti sono il polmone, il fegato, l’osso e l’encefalo. Può anche localizzarsi a livello del tratto gastro enterico, delle ghiandole surrenaliche o dei tessuti molli. Una terapia chemioterapica si associa con una risposta generalmente modesta caratterizzata da percentuali del 20-40% dove il farmaco più efficace risulta essere la dacarbazina (DTIC). Comunque le risposte complete durature interessano soltanto l’1 o il 2% dei pazienti. L’Interleuchina 2 (IL/2) ad alte dosi è stata associata con una percentuale di risposte dal 15 al 20% ma vengono riportate risposte complete durature del 5-10%50. Terapie combinate tra agenti chemioterapici e modificatori della risposta biologica (Interleuchina 2 e Interferone α) sono stati associati con una percentuale più elevata di risposte (60/70%) ma a tuttoggi tali associazioni non hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza, quando paragonati con la semplice dacarbazina. In particolare tali trattamenti combinati con Interleuchina 2 e Interferone sembrano aumentare la percentuale di risposte ma non la sopravvivenza a lungo termine.
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MELANOMA E TUMORI CUTANEI
L’immunoterapia è uno dei campi di ricerca più recentemente sviluppati. Le cellule del melanoma esprimono numerosi antigeni riconosciuti da cellule citotossiche e altri antigeni riconosciuti da anticorpi. Le proposte terapeutiche di trattamento del melanoma con immunoterapie non sono nuove in quanto fin dal XIX secolo sono state fatte pubblicazioni da Coley su questo argomento. Questi approcci clinici sono stati rivoluzionati dalle nuove conoscenze sulla natura molecolare degli antigeni del melanoma, sul ruolo delle citochine nel modulare la risposta immune, sull’importante ruolo delle cellule che presentano l’antigene chiamate cellule dendritiche. Molti protocolli di vaccino antitumorale sono attualmente in studio a livello sperimentale e includono vaccini peptidici, vaccini a base di DNA, vaccini a base di carboidrati, terapia con cellule adduttive e terapia con citochine59. Tafra e colleghi60 hanno pubblicato dei dati di sopravvivenza a lungo termine estremamente soddisfacenti in pazienti con melanoma al IV stadio clinico e trattati con citoriduzione chirurgica seguita da vaccinazione con linee cellulari di melanoma allogenico; uno studio clinico randomizzato è attualmente in corso per valutare questo approccio clinico. Anche altri risultati sul trattamento con vaccini nei pazienti al IV stadio clinico sono incoraggianti: le vaccinazioni con cellule dendritiche, pulsate con antigeni peptidici o con lisati tumorali hanno portato a risposte cliniche significative nel 31% dei pazienti42 e la vaccinazione con peptidi in combinazione con Interleuchina 2 ad alte dosi ha portato a risposte cliniche nel 42% dei pazienti49. Studi clinici multicentrici più ampi sui vaccini di nuova generazione sono in fase di allestimento per il prossimo futuro.
Terapia sistemica adiuvante Nei pazienti con melanoma con spessore elevato (T4N0M0) o con metastasi linfonodali, (qualsiasi T ,N1M0), il rischio di ripresa evolutiva sistemica è superiore al 50%. L’Interferone α è approvato dal FDA e da molte nazioni europee per il trattamento adiuvante di questi pazienti; tali approvazioni si basano su trials randomizzati (trial americano ECOG1684, trial francese e austriaco) dove il primo ha dimostrato un certo miglioramento nella sopravvivenza nei pazienti trattati con alte dosi di Interferone, mentre gli altri due solo dell’intervallo libero31. La tossicità del trattamento “americano” si è rivelata estremamente importante, limitando la diffusione di questa proposta terapeutica a livello europeo. A conferma dei dubbi “europei” un secondo trial (ECOG1690) non ha confermato una differenza significativa in termini di sopravvivenza globale. Si può quindi sostenere che l’Interferone α abbia una certa attività nel melanoma ma questi risultati conflittuali hanno in parte ridotto il desiderio dei pazienti nell’accettare questa terapia. Un nuovo protocollo del gruppo americano (ECOG1694) ha confrontato il trattamento ad alte dosi con una terapia mediante vaccino (GM2). Tale studio è stato interrotto prima della conclusione dell’arruolamento in quanto si è rilevata una significativa differenza in termini di soppravvivenza nei pazienti che venivano sottoposti a terapia con Interferone ad alte dosi. Nuovi studi sono in fase preparatoria per valutare l’efficacia dei vaccini dal punto di vista adiuvante. I vaccini antitumorali finalizzati ad indurre una risposta immune contro il melanoma rappresentano un’area di notevole interesse nell’ambito degli approcci immunoterapeutici nel melanoma. Per contro un trial randomizzato caratterizzato da un vaccino costituito da cellule di melanoma lisate non ha dimostrato alcun vantaggio terapeutico64. Altri protocolli clinici che utilizzano vaccini tumorali sembrano avere un certo beneficio dal punto di vista della sopravvivenza rispetto ai controlli storici. Sono stati descritti da alcuni Autori, aumenti di sopravvivenza nei pazienti che abbiano manifestato risposte immunologiche ai vaccini23. Attualmente vengono condotte nuove ricerche nell’ambito della risposta immunitaria al melanoma e lo studio delle caratteristiche degli antigeni melanoma associati sta aprendo la nuova era delle terapie geniche e dei vaccini peptidici offrendo quindi una nuova speranza per questi tipi di trattamento. Dal momento che si sono osservate delle regressioni tumorali importanti in alcuni pazienti al IV stadio clinico trattati con immunoterapia si può ipotizzare che alcuni di questi vaccini antimelanoma possono essere a breve applicati per un approccio di tipo adiuvante. Due larghi protocolli multicentrici randomizzati con vaccini antitumorali sono attualmente in corso per i pazienti al III stadio clinico. Uno studio condotto dal Dr. Phil Livingston, è caratterizzato dall’utilizzo di un gangloside (GM2) per ottenere una risposta anticorpale contro il melanoma. Questi pazienti stanno venendo randomizzati per ricevere o il vaccino o una terapia con l’Interferone. Un secondo protocollo, condotto dal Dr. Donald Morton, è un vaccino con cellule di melanoma allogeniche che viene confrontato con un placebo. Possiamo ritenere che questi, come altri protocolli, ci daranno dei risultati definitivi sul ruolo clinico dei vaccini antitumorali nel paziente con melanoma.
Riassunto Il trattamento chirurgico delle fasi iniziali del paziente affetto da melanoma può essere facilmente gestito su base ambulatoriale per quanto riguarda gran parte degli interventi, dalla diagnosi mediante la semplice biopsia escissionale di una lesione pigmentata sospetta alla radicalizzazione con biopsia del linfonodo sentinella. È basilare per ottenere migliori risultati clinici effettuare una diagnosi precoce, e condurre un’asportazione radicale del tumore primario ponderando l’orientamento delle linee di incisione e completando uno staging completo dei pazienti affetti da melanoma a spessore intermedio o elevato mediante la procedura della biopsia del linfonodo sentinella. L’adeguatezza e la radicalità dell’intervento chirurgico di fronte ad un paziente con metastasi ai linfonodi locoregionali è un aspetto fondamentale per raggiungere il massimo livello in termini di sopravvivenza globale e quindi cura di molti pazienti. Sfortunatamente il trattamento della malattia metastatica a livello viscerale o superficiale è un aspetto estremamente delicato e solo in rare circostanze le cure attualmente disponibili riescono ad ottenere dei risultati significativi. Una nuova speranza da questo punto di vista giunge dagli studi condotti negli ultimi anni e finalizzati alla modulazione della risposta immunologia contro il melanoma.
NEOPLASIE CUTANEE: TUMORI CUTANEI NON MELANOMA I tumori cutanei non melanoma sono principalmente rappresentati dal carcinoma spinocellulare e dal carcinoma basocellulare che sono in assoluto le neoplasie maligne più frequenti nell’uomo. La loro incidenza è in continuo aumento e si ritiene che nel 2000 vi siano stati più di 1 milione di casi negli USA di tumori cutanei non melanoma. Attualmente un individuo su 5 in USA svilupperà un tumore cutaneo durante la propria vita35. I tumori cutanei non melanoma sono responsabili di migliaia di decessi di ogni anno negli USA, molti dei quali determinati da carcinoma spinocellulare. Nonostante il continuo aumento dei tumori cutanei non melanoma, dagli anni ’70 la mortalità è comunque diminuita e questo probabilmente può essere correlato dalla diagnosi precoce e dal miglioramento dei trattamenti. Se un individuo sviluppa un carcinoma basocellulare o squamocellulare, si ritiene abbia un rischio di sviluppare un altro tumore cutaneo nel 35% dei casi entro 3 anni e nel 50% dei casi entro 5 anni. L’incidenza di queste neoplasie aumenta con l’età. Gli studi epidemiologici suggeriscono che gli individui che sviluppano un carcinoma basocellulare o spinocellulare della cute abbiano un’aumentata probabilità di sviluppare altre neoplasie maligne come il tumore del polmone o altri tumori cutanei come il melanoma27. In questa parte del Capitolo verrà focalizzata l’attenzione alla diagnosi ed al trattamento dei tumori cutanei non melanoma in particolar modo per quanto riguarda il carcinoma spino e basocellulare. Le caratteristiche biologiche e istologiche di queste neoplasie sono prese in considerazione in relazione alla loro importanza per quanto riguarda il trattamento. Vengono inoltre prese in considerazione altre neoplasie cutanee meno frequenti.
Carcinoma spinocellulare Epidemiologia ed eziologia Il carcinoma spinocellulare della cute è un tumore delle cellule che a livello epidermico producono cheratina; rappresenta la seconda causa di morte per tumori cutanei dopo il melanoma ed è il secondo tumore in ordine di frequenza per quanto riguarda i tumori cutanei non melanoma dopo il carcinoma basocellulare. La frequenza del carcinoma spinocellulare della cute, come tutte le altre neoplasie cutanee non melanoma, sta aumentando in proporzioni epidemiche. In uno studio condotto negli USA si è riscontrato un aumento di 4 volte del carcinoma spinocellulare della cute nell’uomo e di ben 15 volte nelle donne dal 1977 al 199440. La maggior parte dei carcinomi spinocellulari colpisce le aree esposte della cute come la testa e il collo. La causa del carcinoma spinocellulare è multifattoriale. I fattori di rischio generalmente riconosciuti sono l’eccessiva esposizione alla luce solare, la cute chiara e una ridotta difesa immunitaria. Gli aspetti eziologici del carcinoma spinocellulare possono essere collegati a condizioni ambientali o anche cliniche ad esempio la probabilità di sviluppare un tumore spinocellulare della cute è aumentata in presenza di fattori predisponenti come un’eccessiva esposizione solare, la cute chiara o la presenza di immunodeficienza (come nel caso di pazienti sottoposti a trapianti d’organo).
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
La causa principale dei tumori cutanei non melanoma è l’esposizione solare e tali neoplasie sono piuttosto rare negli individui con cute scura. Gran parte dei tumori cutanei non melanoma colpisce individui di razza bianca con cute e capelli chiari che si siano sottoposti ad un’esposizione cronica al sole. Sia studi epidemiologici che sperimentazioni di laboratorio dimostrano il ruolo dei raggi ultravioletti B come il principale responsabile nella patogenesi di queste neoplasie. Si può supporre che l’aumento di incidenza dei tumori cutanei non melanoma possa essere legato a modificazioni dello stile di vita individuali o a riduzione dello strato di ozono nell’atmosfera il cui ruolo è quello di filtrare i raggi ultravioletti del sole. Gli studi epidemiologici dimostrano che gli individui che siano emigrati dall’Inghilterra all’Australia prima dell’età di 18 anni acquisiscano il rischio di sviluppare un tumore cutaneo simile a quello che presentano gli individui nati in Australia, mentre questo fenomeno non si verifica negli individui migrati dopo i 18 anni. L’incidenza di carcinoma spinocellulare aumenta rapidamente con l’aumento dell’esposizione alla luce solare e con l’età. Gli individui coinvolti con attività lavorative o ricreazionali all’aperto, che vivono a latitudini equatoriali (dove il sole è molto intenso), e di età avanzata (e quindi con un maggior tempo di esposizione ai raggi ultravioletti), presentano un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma spinocellulare. La pigmentazione cutanea svolge un ruolo importante nella protezione della cute dai danni indotti dai raggi ultravioletti. Una persona con poca pigmentazione, cute chiara, capelli biondi e occhi chiari verosimilmente è più soggetta a scottature solari e ad un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma spinocellulare. I segni clinici di un’esposizione cronica al sole sono la presenza di lentiggini, di teleangectasie, di atrofia cutanea e di lesioni precancerose che possono portare allo sviluppo quindi di carcinoma spinocellulare. L’esposizione cronica ai raggi ultravioletti solari può influire sulla cute in due modi. Primo i raggi ultravioletti hanno un effetto carcinogenico diretto mutando alcuni tratti di DNA cellulare. Qualora i meccanismi di riparazione del DNA dovessero fallire la mutazione può portare ad una crescita incontrollata delle cellule con la conseguente formazione del tumore. Secondo i raggi ultravioletti determinano un effetto promuovente lo sviluppo della neoplasia mediante una riduzione dei meccanismi di sorveglianza immunitaria, inducendo uno stato di relativa immunosoppressione che previene il rigetto della neoplasia. I due geni patched e P53 hanno un ruolo importante nella prevenzione dello sviluppo delle neoplasie ma nei tumori cutanei sono risultati inattivati. Il gene patched è mutato nel 90% dei carcinomi basocellulari mentre il gene P53 è mutato in metà dei carcinomi basocellulari e circa nel 90% dei carcinomi spinocellulari96. L’esposizione chimica a idrocarburi organici, pesticidi e arsenico frequentemente riscontrata nell’acqua dei pozzi contaminati può associarsi allo sviluppo di carcinomi spinocellulari. Anche le radiazioni ionizzanti possono associarsi con carcinomi spinocellulari; così come il fumo delle sigarette è un fattore di rischio per lo sviluppo di tale neoplasia. Differente è la situazione per quanto riguarda alcuni disturbi genetici legati a sindromi particolari come lo xeoderma pigmentoso e l’albinismo che risultano entrambi associati allo sviluppo di carcinomi spinocellulari. Patologie croniche come fistole, cicatrici di ustioni, lesioni ulcerate e infezione possono essere associati allo sviluppo di carcinomi spinocellulari. Un sistema immunitario inneficace sia che venga indotto farmacologicamente che da situazioni patologiche è spesso legato con lo sviluppo di carcinomi spinocellulari della cute. Gli individui sottoposti a trapianti d’organo che necessitano di una terapia immuno soppressiva, come utilizzando ciclosporina, azatioprina e steroidi, presentano un rischio di sviluppare carcinomi spinocellulari ben 65 volte superiore rispetto alla popolazione generale25. Una riduzione di cellule T in particolare CD4+ è associata con un aumento di incidenza dei tumori cutanei nei pazienti sottoposti al trapianto renale. L’incidenza di tali neoplasie aumenta con l’aumentare del tempo dal momento del trapianto. Uno studio ha dimostrato un rischio globale del 10% di sviluppare una prima neoplasia dopo 10 anni ma del 40% dopo 20 anni dal trapianto19. In un altro studio su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco il carcinoma spinocellulare della cute rappresentava la neoplasia predominante essendo descritta nel 90% delle neoplasie sviluppatesi. Un ulteriore studio ha dimostrato che il numero medio di neoplasie cutanee che colpivano pazienti sottoposti a trapianto era superiore a 4 lesioni con alcuni pazienti affetti da più di 10034. I pazienti sottoposti a trapianto cardiaco presentano un’incidenza maggiore di carcinomi spinocellulari che non i pazienti sottoposti a trapianto renale, forse in relazione alla età più avanzata al momento del trapianto e alla loro più importante immunosoppressione. Il virus pa-
Figura 27-14. Cheratosi attiniche multiple sulla fronte e la guancia di un paziente con la cute danneggiata dal sole.
pilloma umano è anche coinvolto nello sviluppo di carcinomi spinocellulari in pazienti immunodepressi, pertanto un ulteriore fattore di rischio per i pazienti sottoposti a trapianto è rappresentato dalla presenza di verruche virali. Lo sviluppo di carcinoma spinocellulare è inoltre più frequente in patologie associate a immunodeficienza come le leucemie e i linfomi, le malattie autoimmuni e l’epidermo displasia verruciforme (una rara affezione ereditaria del sistema immunitario).
Caratteristiche cliniche e lesioni pre-tumorali La lesione pre-tumorale più frequente è la cheratosi attinica. Le cheratosi attiniche anche chiamate cheratosi solari sono lesioni pre-tumorali indotte dall’esposizione solare. Queste lesioni eritematose in parte rugose ben circoscritte sono spesso apprezzate più mediante palpazione che non mediante ispezione. Queste sono tipicamente localizzate a livello della testa e del collo in individui di mezza età o più anziani (Fig. 27-14); il diametro è variabile da dimensioni millimetriche a larghe placche ma la dimensione più tipica è tra i 3 e i 6 mm di diametro. Le cheratosi attiniche sono dei markers cutanei di un’ esposizione solare molto prolungata e sono il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di tumori cutanei non melanoma. Sebbene le cheratosi attiniche dal punto di vista biologico siano considerate lesioni pre-maligne, l’aspetto istologico è quello di carcinomi spinocellulari in situ. Circa il 20% delle cheratosi attiniche regredisce spontaneamente. Una cheratosi attinica può evolvere in un carcinoma spinocellulare con potenzialità metastatica quando si verificasse un’attiva crescita della lesione con invasione nel derma. La modificazione in senso tumorale è stata riscontrata in circa 1 lesione ogni 1.000 all’anno e questo tipo di evoluzione può verificarsi mediante mutazioni del gene P53. Un’altra lesione pre-tumorale, ma meno frequente, associata con le cheratosi attiniche è la Malattia di Bowen (carcinoma spinocellulare in situ). La Malattia di Bowen appare come una placca lievemente infiltrata in parte rilevata eritematosa sebbene a volte possa presentarsi significativamente ipercheratosica. Queste lesioni possono misurare da pochi mm ad alcuni cm. Il carcinoma spinocellulare della pelle si localizza tipicamente a livello della testa, del collo e delle braccia. È caratterizzato da margini rilevati e arrotondati spesso con un’ulcera centrale. Il carcinoma spinocellulare ben differenziato si presenta come un nodulo duro, eritematoso, di vario diametro a volte con un’area di ipercheratosi centrale. La lucentezza e le telangectasie tipiche del carcinoma basocellulare sono spesso assenti. Il tumore è generalmente solido sebbene nelle lesioni più avanzate può presentarsi morbido e friabile. Un’erosione superficiale fino all’ulcerazione è più frequente nel carcinoma spinocellulare che non nel carcinoma basocellulare. La diagnosi differenziale con il cheratoacantoma è spesso estremamente difficile. Alcuni clinici e dermopatologi esperti considerano il cheratoacantoma come una variante del carcinoma spinocellulare riservandovi un trattamento similare. In aiuto può essere presa in considerazione la storia clinica: il cheratoacantoma si sviluppa spesso nell’arco di poche settimane. Il carcinoma spinocellulare poco differenziato si presenta più frequentemente come un nodulo o una placca eritematosa senza margini ben definiti e con una lesione ulcerata al centro (Fig. 27-15).
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
Figura 27-15. Voluminoso carcinoma spinocellulare della columella
Comportamento biologico e fattori di rischio Le caratteristiche istologiche (la differenziazione, lo spessore, il livello di invasione, il coinvolgimento neurale), le caratteristiche cliniche (il diametro, l’eziologia, lo stato immunitario del paziente e la sede anatomica del tumore) giocano un ruolo importante nell’indicare il rischio di ripresa evolutiva e metastatizzazione (vedi Tab. 27-5). Un carcinoma spinocellulare che recidivi localmente manifesta una probabilità maggiore di sviluppare metastasi a distanza52. La più frequente via di diffusione metastatica del carcinoma spinocellulare è quella linfatica. In uno studio che prendeva in considerazione la mortalità per tumori cutanei non melanoma ha valutato che il 59% dei decessi fosse collegato a carcinomi spinocellulari della cute. L’età mediana dei pazienti risultò di 73 anni e il 47% di questi furono colpiti da carcinoma spinocellulare insorto a livello del padiglione auricolare. In nessun caso i pazienti deceduti rifiutarono il trattamento proposto66. Uno spessore elevato della neoplasia e il livello di invasione sono i fattori istopatologici più importanti per indicare il rischio di metastatizzazione del carcinoma spinocellulare. Un’invasione nel derma profondo (reticolare) nel tessuto sottocutaneo o più in profondità (livelli di Clark IV e V) si associa più frequentemente con lo sviluppo di riprese evolutive locali o a distanza. Questa neoplasia presenta una maggior probabilità di metastatizzazione qualora risulti poco differenziata ma va tenuto presente che ogni tipo di carcinoma spinocellulare (G1, G2, G3) può dare origine a localizzazioni secondarie. La presenza di ulcerazione viene considerata un fattore prognostico sfavorevole. Così come la presenza di desmoplasia. Un segno particolarmente sfavorevole è la presenza di invasione perineurale: in questo caso non solo vi è un elevato rischio di recidiva locale e di lesioni metastatiche, ma anche per le neoplasie della testa e del collo, di estensione diretta a livello intracranico lungo le fibre nervose. Anche il diametro può rappresentare un fattore di rischio per l’aumentata probabilità di recidive locali o di metastasi. La sede anatomica viene considerata un importante fattore per quanto riguarda il comportamento biologico del carcinoma spinocellulare. Sia il padiglione auricolare che il labbro sono considerati sedi con una più elevata incidenza di riprese evolutive locali e di secondarismi. Altre sedi che sono state considerate ad aumentato rischio di recidive locali e di secondarismi sono il solco naso genieno e le regioni periorbitaria e periauricolare52. Altre situazioni possono influenzare lo sviluppo di recidive locali o di metastasi: i carcinomi spinocellulari che originino sulle cicatrici, sul margine di ulcere o su cute danneggiata da radiazioni ionizzanti hanno un rischio sostanzialmente aumentato di ripresa evolutiva52. Il carcinoma spinocellulare che prende origine in pazienti sottoposti a trapianto può avere delle caratteristiche biologiche di maggior aggressività in considerazione dell’immunosoppressione dell’ospite.
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caratterizzati da cute e capelli chiari. Un individuo di razza bianca si ritiene abbia un rischio durante la vita di sviluppare un basalioma tra il 28 e il 33%.40 Sebbene il basalioma sia una lesione altamente distruttiva a livello locale ha una incidenza di mortalità estremamente bassa. Il carcinoma basocellulare origina dallo strato basale dell’epidermide spesso insorgendo in strutture annessiali della cute come i follicoli piliferi. Come per quanto riguarda il carcinoma spinocellulare, il fattore patogenetico più importante nell’insorgenza del basalioma sono le radiazioni ultraviolette. Normalmente negli individui il periodo di latenza tra il momento del danno causato dai raggi ultravioletti e la manifestazione clinica della neoplasia è tra i 20 ed i 50 anni. Mutazioni del gene P53 sono frequentemente associate con un aumentato rischio di basalioma. Sono state descritte anche situazioni di modificazione nel gene patched indotte da radiazioni ultraviolette in casi sporadici di basalioma così come nella sindrome del carcinoma nevo basocellulare.6 La sindrome del carcinoma nevo basocellulare o sindrome di Gorling è una condizione autosomica dominante caratterizzata dalla frequente comparsa di carcinomi basocellulari in età giovanile. Tale sindrome può anche associarsi ad altre malformazioni come cheratocisti odontogene, calcificazioni intracraniche, anomalie delle coste e delle regioni palmo plantari. Altri fattori spesso associati con lo sviluppo di basalioma risultano sostanzialmente identici a quelli incontrati per il carcinoma spinocellulare. Questi sono fattori ambientali come le radiazioni ionizzanti o il contatto con sostanze arsenicali. Condizioni cliniche associate con il basalioma possono essere l’immunodeficienza in pazienti sottoposti a trapianto d’organo o alterazioni genetiche con incapacità a riparare i danni al DNA indotti da radiazioni ultraviolette (ad es. xeroderma pigmentoso).
Caratteristiche cliniche e lesioni pre tumorali Non vi è una reale lesione pre tumorale per quanto riguarda il carcinoma basocellulare come per quanto descritto nel carcinoma spinocellulare. Il basalioma insorge tipicamente nelle aree esposte al sole specialmente a livello delle regioni della testa e del collo ed in particolare del naso. I pazienti spesso si presentano come una lesione che non tende a guarigione, presente da tempo variabile. Il sanguinamento come conseguenza di anche lievi traumi è un segno frequente. Alcuni basaliomi tendono per altro a guarire spontaneamente e a formare tessuto cicatriziale durante la loro progressione. Tali lesioni sono spesso asintomatiche sebbene a volte possono presentare sintomatologia pruriginosa. La tendenza è quella di presentare un graduale aumento dimensionale nell’arco dei mesi o degli anni. Il carcinoma basocellulare presenta una serie di caratteristiche cliniche come la possibilità di essere nodulare, pigmentato, cistico o di essere superficiale. I basalioma nodulari (Fig. 27-16) rappresentano la forma clinica più frequente e sono generalmente caratterizzati da uno o più piccole lesioni in parte traslucide, perlacee, che a volte presentano una piccola depressione centrale. Il tumore può presentarsi in parte eroso, ulcerato, crostoso o sanguinante o una combinazione di tutte queste caratteristiche. I margini delle lesioni più larghe si presentano in modo caratteristico con dei bordi lievemente arrotondati o rilevati ma ben circoscritti. Le teleangectasie sono presenti lungo tutta la lesione. Il basalioma può anche essere pigmentato con
Carcinoma basocellulare Epidemiologia e eziologia Il carcinoma basocellulare è la neoplasia maligna più frequente negli esseri umani. Si ritiene che nel 1999 negli USA vi fossero 1 milione di casi di carcinomi cutanei non melanomi e che almeno 3/4 di questi fossero carcinomi basocellulari.35 Il basalioma è generalmente una patologia di individui di razza bianca di età mediamente avanzata soprattutto se
Figura 27-16. Carcinoma basocellulare nodulare della fronte – notare la lucentezza perlacea, i margini ben circoscritti e le telangectasie.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Figura 27-17. Carcinoma basocellulare pigmentato della fronte – notare la depressione centrale e i margini rilevati.
Figura 27-19. Carcinoma basocellulare superficiale del tronco che può essere interpretato come una lesione eczematosa o psoriasi.
una colorazione variabile dal marrone al nero. Essi sono più frequenti negli individui di colore scuro e possono essere confusi con un nevo o addirittura un melanoma (Fig. 27-17). I basalioma cistici (Fig. 27-18) sono a contenuto fluido e presentano un colorito traslucido blu-grigio. Tali noduli cistici possono assomigliare a vere lesioni cistiche benigne soprattutto quando presenti attorno agli occhi dove entrano in diagnosi differenziale. Il basalioma superficiale (Fig. 27-19) è generalmente una macula o una placca appena rilevata di colore rosa o rosso bruno a volte con un’area centrale di cute normale. L’ulcerazione è generalmente meno frequente che non nel basalioma nodulare. I basaliomi superficiali sono più frequenti a livello del tronco. Presentano una lieve tendenza a divenire invasivi. Il basalioma superficiale entra in diagnosi differenziale con la psoriasi, con la tigna e con l’eczema. La presenza di numerosi basaliomi superficiali può essere un segnale di esposizione arsenicale. Il basalioma può anche presentarsi con una placca o una macula di aspetto pallido, piatto con la superficie liscia e dei margini mal definiti (Figg. 27-20-27-21). Questi sono generalmente descritti come lesioni “aggressive” in quanto possono presentare dei margini profondi più estesi di quanto visibile in superficie da un punto di vista clinico. Questo è in contrasto con le caratteristiche del basalioma nodulare che ha dei margini ben definiti. Quando questa caratteristica crescita in profondità di un basalioma non viene riscontrata in tempo utile, al momento della diagnosi si è verificata un’importante distruzione dei tessuti sani. Questa crescita nascosta può essere considerata come l’estensione subclinica dove la porzione di neoplasia che viene riscontrata istologicamente non può essere individuata dal punto di vista clinico (Figg. 27-22-27-23). A volte questi basaliomi
aggressivi possono essere erroneamente interpretati come tessuto cicatriziale; anche se i margini clinicamente evidenti possono apparire ben definiti, la neoplasia può estendersi al di sotto della superficie cutanea in modo clinicamente non evidente. Mantenendo la cute ben distesa mediante forte illuminazione e ingrandimento, un basalioma con estensione subclinica può apparire come una lesione bianco giallastra e al tatto essere apprezzato come una lesione di consistenza aumentata (Figg. 27-20 e 27-21). Le teleangectasie, l’ulcerazione, l’erosione, la presenza di una lesione rilevata e la presenza di escara sono spesso assenti; una lesione sub clinica è spesso presente nelle lesioni infiltranti e nei sottotipi istologici micronodulari come descritto nel paragrafo seguente. Per condurre in modo corretto un esame obiettivo appropriato di fronte ad una neoplasia cutanea occorre avere a disposizione una buona luce ed un ingrandimento. La cute attorno alla lesione dovrebbe essere stirata e palpata in modo da poterne giudicare le dimensioni e la profondità della lesione. Una illuminazione tangenziale del tumore può porre in evidenza caratteristiche tipiche della superficie come i margini in parte rilevati. Una penna dermografica può essere utilizzata per demarcare i margini clinici della neoplasia; ma a volte la reale estensione del tumore può essere grossolanamente sottostimata proprio per la possibile estensione subclinica.
Figura 27-18. Carcinoma basocellulare cistico del margine palpebrale inferomediale che può essere interpretato come un idrocistoma benigno.
Figura 27-20. Carcinoma basocellulare “aggressivo” (ad istologia infiltrante) della guancia sinistra – notare il margine mal definito e la presentazione similcicatriziale.
Comportamento biologico e fattori di rischio Sebbene l’aspetto clinico di un basalioma può indurre il clinico alla possibilità di una lesione con estensione subclinica, è la valutazione istologica che si ottiene mediante una generosa asportazione cutanea
MELANOMA E TUMORI CUTANEI
Figura 27-21. Stessa immagine della figura precedente dove si nota come distendendo la cute, i margini della neoplasia risultano più evidenti.
della lesione che darà la conferma dell’asportazione radicale della stessa, eliminando quindi il rischio di una successiva ripresa evolutiva locale. Gli istotipi micronodulare e infiltrante possono presentare una maggiore difficoltà clinica nella valutazione della loro estensione e di conseguenza per quanto riguarda l’asportazione chirurgica che non l’istotipo nodulare per le differenze nel comportamento delle caratteristiche di crescita locale. Con il basalioma tali sottotipi istologici crescono in modo disordinato diffondendo al di sotto dell’epidermide mediante sottili propaggini digitiformi che si infiltrano nei tessuti sani senza determinarne modificazioni volumetriche. Infatti l’invasione a livello epidermico è spesso minima, tanto che le modificazioni della superficie cutanea non permettono di rilevare la reale estensione della neoplasia durante un semplice esame clinico. Il basalioma presenta una conformazione caratterizzata da una lesione espansiva che modifica l’aspetto esterno dei tessuti con la tendenza a divenire di dimensioni sempre maggiori con il passare del tempo. Ogni tipo di basalioma può avere un’estensione della neoplasia non visibile in superficie ma sono soprattutto gli istotipi micronodulare e infiltrativi che presentano le maggiori difficoltà ad essere delimitati, risultando ben più diffusi di quanto non appaia clinicamente se paragonati con il basalioma nodulare21. Il risultato è che i basaliomi micronodulare infiltrativo e morfeaforme necessitano di escissioni estremamente ampie per essere asportati in modo radicale. Tali lesioni possono estendersi nel tessuto sottocutaneo e in profondità (a livello osseo e cartilagineo), causando un’ importante distruzione e mutilazione locale. È infrequente che il basalioma origini metastasi ma alcuni casi sono stati descritti. In uno studio sulle neoplasie cutanee non melanoma si è riscontrato che il 20% dei decessi fosse legato a basaliomi in
Figura 27-22. Carcinoma basocellulare (istologicamente di tipo infiltrante nodulare) sul lato destro della punta del naso (prima di un’asportazione chirurgica mediante la tecnica micrografica di Mohs).
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Figura 27-23. Stessa lesione della figura precedente ma dopo trattamento escissionale secondo la tecnica micrografica di Mohs – l’ampiezza dell’escissione eseguita fa notare la grande quantità di tumore che non poteva essere individuato clinicamente (estensione sub clinica).
pazienti con un’età mediana di 85 anni; in questa casistica il 40% dei pazienti non seguì le indicazioni terapeutiche proposte. I basaliomi che hanno originato lesioni secondarie sono stati quasi sempre trattati in modo incompleto dopo successive recidive locali o avevano colpito pazienti che rifiutarono l’intervento chirurgico permettendone la crescita fino a dimensioni estremamente importanti. I basaliomi che originano localizzazioni secondarie hanno una prognosi estremamente infausta: la letteratura inglese riporta una sopravvivenza mediana di 10 mesi nei pazienti con basalioma metastatico.
Opzioni terapeutiche per il carcinoma squamocelluare e basocellulare I trattamenti che ottengono una distruzione dei tessuti superficiali come la crioterapia possono essere indicati per le cheratosi attiniche. Alternative terapeutiche possono essere l’applicazione topica di creme al cinquefluorouracile, l’elettrocoagulazione, il courettage, il laser a CO2, la dermoabrasione e il peeling chimico. Qualora una cheratosi attinica risultasse particolarmente ipercheratosica e rilevata è indicato procedere a un accertamento istologico onde escludere l’ipotesi di un carcinoma spinocellulare. I pazienti che sviluppano cheratosi attiniche sono stati sottoposti a esposizione cronica a raggi ultravioletti tale da poter indurre l’insorgenza di tumori cutanei; questi pazienti dovrebbero essere esaminati periodicamente in ambulatori specialistici. L’utilizzo di creme con protezione solare può prevenire lo sviluppo di cheratosi attiniche e quindi di successive neoplasie cutanee. La scelta sulle strategie terapeutiche è similare per quanto riguarda il carcinoma spino e basocellulare. La decisione sul più appropriato approccio terapeutico dipende da caratteristiche multifattoriali come le dimensioni del tumore, la sede, il fatto che il tumore sia stato o meno già asportato in precedenza (un’asportazione non radicale), l’istotipo e fattori individuali legati al paziente (Tab. 27-6). Bisogna considerare attentamente le opzioni terapeutiche - soprattutto per i CSC, dato il maggiore potenziale di complicazioni e mortalità. I trattamenti di riferimento possono essere suddivisi in escissione oppure terapie locoregionali. L’escissione della neoplasia viene seguita dall’allestimento di sezioni paraffinate o congelate per la verifica dei margini. I trattamenti locali distruggono i tessuti nell’area della neoplasia ed in quella circostante ma il tessuto non viene valutato istologicamente per i margini. I trattamenti locali eventualmente utilizzati sono la terapia radiante, la criochirurgia, il curettage e l’elettrocoagulazione. L’escissione è il trattamento di scelta per la maggior parte dei CSC e CBC. L’escissione viene normalmente eseguita in anestesia locale e la neoplasia viene rimossa con un margine di cute clinicamente normale. Quindi si procede all’esame microscopico di sezioni verticali selezionate (sia congelate che paraffinate) del tessuto per determinare se i margini sono esenti da neoplasia. Sfortunatamente questa metodica permette di verificare meno dell’ 1% dei reali margini di resezione, lasciando la possibilità che le sezioni esaminate possano non includere aree del prelievo in cui sono presenti estensioni neoplastiche. Nonostante questo in-
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
TABELLA 27-6. Algoritmo terapeutico per i carcinomi basocellulari e spinocellulari In presenza di uno o più dei seguenti fattori può essere presa in considerazione la tecnica micrografica di escissione secondo Mohs: Tumore recidivante Tumore con un diametro >2 cm Tumori con un aspetto istologico aggressivo, come le lesioni villose, infiltranti, i carcinomi basocellulari micronodulari o i carcinomi spinocellulari poco differenziati Tumori con margini mal definiti Tumori che sono stati asportati in modo incompleto Tumori con invasione neurale Tumori per i quali la conservazione dei tessuti sani è fondamentale, come le lesioni palpebrali, sul naso, sull’orecchio, sul labbro, sulle dita o a livello genitale In altre circostanze considerare come escissione standard e utilizzare le seguenti istruzioni: Da 4 a 6 mm di margine con estensione dell’escissione chirurgica in profondità fino al medio o profondo tessuto sottocutaneo di fronte ad un carcinoma basocellulare o squamocellulare di piccole dimensioni (<2 cm) con margini ben definiti e un aspetto istologico non aggressivo o Margini di almeno 7 mm e un’asportazione che in profondità include tutto il tessuto sottocutaneo se uno o più dei precedenti fattori fossero presenti o nel caso fosse indicata la tecnica di Mohs ma questa non fosse disponibile o il paziente ne rifiutasse l’utilizzo La terapia radiante dovrebbe essere utilizzata se il paziente non ha le caratteristiche adeguate a sopportare un intervento chirurgico o rifiutasse l’intervento chirurgico. Se la metodica chirurgica secondo Mohs o secondo un’escissione chirurgica standard dimostrasse la presenza di invasione perineurale o margini positivi (qualora non fosse possibile risottoporre ad intervento chirurgico più ampio il paziente) la terapia radiante può essere presa in considerazione come trattamento successivo Considerare alternative terapeutiche alla radioterapia se il paziente presenta malattie dei tessuti connettivi (es. LES o sclerodermia) o avesse un’età inferiore a 50 anni Altre modalità meno frequentemente utilizzate se nessuno dei precedenti fattori caratterizzanti la neoplasia fossero presenti (da non prendere in considerazione in genere di fronte a carcinomi basocellulari o spinocellulari) sono caratterizzati da criochirurgia, elettrocoagulazione e courettage, laser, vaporizzazione e terapia fotodinamica.
conveniente, l’escissione standard permette di ottenere tassi di guarigione superiori al 90% nella maggior parte dei casi di CSC e CBC. Sebbene possa essere potenzialmente pericoloso definire un margine “standard”, le comuni raccomandazioni chirurgiche indicano un margine di 4 mm di tessuto sano nei CBC nodulari, e più di 7 mm nei CBC aggressivi 21. Per i CSC uno studio ha proposto margini di escissione di almeno 4-6 mm attorno ai bordi macroscopici della neoplasia. La microchirurgia di Mohs (MCM) prevede l’allestimento di sezioni orizzontali congelate e la verifica intraoperatoria dei margini per ottenere maggiori percentuali di guarigione per i CSC e CBC rispetto all’exeresi standard, lasciando in questo modo una cicatrice più piccola. Rispetto alle altre tecniche, la MCM permette di ottenere più alte percentuali di guarigione - fino al 99% per CSC e CBC primitivi51,52. La ragione è che tale metodica permette di esaminare microscopicamente il 100% dei margini chirurgici (profondi e periferici) mediante una precisa mappatura del sito di exeresi chirurgica e del prelievo bioptico. Una descrizione più dettagliata può essere trovata altrove. La MCM dovrebbe essere attentamente vagliata nei casi di CSC e CBC ricorrenti, estesi (> 1 cm), che presentino margini scarsamente definiti oppure localizzati in sedi critiche. Le sedi critiche sono quelle in cui è auspicabile risparmiare tessuto (come, ad esempio, la punta del naso, il padiglione auricolare, la regione perioculare) oppure quelle in cui le recidive sono comuni (ad es., naso, padiglione auricolare ed area perioculare). La MCM dovrebbe essere presa in considerazione anche nel caso di istotipi particolarmente complessi, come CSC o CBC scarsamente differenziati, con aspetto morfeiforme, infiltrativo, micronodulare o misto, oppure nei tumori con coinvolgimento perineurale. La MCM dovrebbe anche essere presa in considerazione in quei casi in cui i margini siano risultati positivi dopo escissione standard in assenza di lesione macroscopica residua. L’importanza della MCM aumenta quando siano presenti contemporaneamente diversi dei suddetti fattori, come ricorrenza, infiltrazione istologica, invasione perineurale, etc. La criochirurgia è un trattamento locale che distrugge i tessuti mediante congelamento (generalmente con azoto liquido) ad una temperatura tumoricida. Nella maggior parte dei casi la criochirurgia
andrebbe limitata ai casi di CSC e CBC superficiali di piccole dimensioni. In mani esperte la criochirurgia è in grado di dare percentuali di guarigione superiori al 95% in casi selezionati di CSC e CBC. Le ferite guariscono per seconda intenzione lasciando cicatrici ipopigmentate, soffici, a volte depresse. Il curettage seguito da elettrocoagulazione è indicato soltanto per i CSC e CBC di piccole dimensioni, superficiali e ben circoscritti. La curette è provvista di una lama tagliente che è in grado di asportare il tessuto neoplastico soffice, quindi si procede all’elettrocoagulazione della superficie alla base della lesione. Il risultato estetico è generalmente poco soddisfacente. In una casistica comprendente CBC di varie dimensioni localizzati in sedi a basso rischio di ricorrenza (collo, tronco ed estremità) si è avuta una buona risposta dopo trattamento di curettage-elettrocoagulazione, con una ricorrenza complessiva dopo 5 anni pari al 3,3% 54. La radioterapia, un altro trattamento locoregionale, può, in casi selezionati, essere utilizzata come prima terapia in alternativa alla chirurgia, oppure come trattamento adiuvante dopo la chirurgia. Quest’ultimo approccio dovrebbe essere considerato in quei casi di CSC cutanei ad alto rischio, come per esempio i CSC scarsamente differenziati di grandi dimensioni, ricorrenti, profondamente infiltranti o perineurali. Nei CSC ad alto rischio la radioterapia può talora essere utilizzata a scopo profilattico per trattare le stazioni linfonodali dopo l’exeresi del tumore primitivo. La radioterapia è una comprovata terapia locoregionale che permette di ottenere guarigioni superiori al 90% in casi di CSC e CBC correttamente selezionati. Può rappresentare una scelta eccellente per i pazienti che non sono candidabili alla chirurgia o che rifiutano l’intervento chirurgico 68.
Tumori maligni rari della cute Angiosarcoma L’angiosarcoma cutaneo (AS) è un sarcoma altamente maligno dei tessuti molli di origine vascolare che rappresenta meno dello 0,1% di tutti i tumori maligni della testa e del collo. Più della metà degli AS cutanei si localizzano al viso ed al cuoio capelluto, classicamente nei maschi bianchi anziani. L’esposizione solare, tuttavia, non sembra rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di AS37. Il linfedema cronico è associato all’ AS cutaneo - più frequentemente sul braccio edematoso di donne trattate con mastectomia radicale e dissezione dei linfonodi ascellari per carcinoma della mammella (sindrome di Stewart-Treves). Raramente gli AS cutanei possono svilupparsi dopo terapia radiante per carcinoma della cervice o della mammella. In questi casi l’AS cutaneo si sviluppa generalmente dopo 10 o 20 anni dalla terapia radiante; tra i tumori solidi radio-indotti l’AS è uno delle più comuni varietà istologiche. Gli AS cutanei si presentano tipicamente come macule, placche o noduli di colorito blu-porpora, indolenti, espansivi, e possono essere confusi con processi infettivi o contusioni (Fig. 27-24). Possono avere dimensioni variabili da due a quindici cm di diametro. Le lesioni hanno spesso bordi scarsamente definiti e possono essere solitarie o multiple. Nei casi avanzati si possono verificare ulcerazione e sanguinamento. L’AS generalmente si presenta con un quadro istologico ad alto grado e frequentemente con aspetti multifocali. Gli AS hanno propensione sia per ricorrenza locale che per metastasi a distanza. L’AS è associato al maggior rischio di metastasi linfonodale (13%) rispetto a tutti i sarcomi dei tessuti molli della testa e del collo. La dissezione linfonodale non viene eseguita di routine, ma la biopsia del linfonodo sentinella potrebbe rivelarsi utile in futuro. Fino al 50% dei pazienti con AS cutaneo sviluppano metastasi a distanza, più frequentemente ai polmoni ed al fegato39. La prognosi dei pazienti con AS cutaneo è infausta indipendentemente dalla terapia. In uno studio è stata riportata una sopravvivenza complessiva del 33% 37. Nel caso di interessamento di un’estremità l’amputazione dell’arto rappresenterebbe la migliore opzione in termini di sopravvivenza. La letteratura suggerisce che un approccio aggressivo con combinazione di terapia chirurgica, radiante e chemioterapica offra i migliori risultati in termini di sopravvivenza a lungo termine per i pazienti con AS cutaneo 39. Sfortunatamente c’è scarso consenso sull’approccio terapeutico, in quanto la rara incidenza di questo tipo di tumore non ha reso possibile la valutazione del trattamento mediante larghi studi controllati.
Fibroxantoma atipico Il fibroxantoma atipico (FXA) è una non comune neoplasia fibroistiocitica a cellule fusate che si presenta, di solito, come una neoformazio-
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Figura 27-25. Un tipico fibroxantoma del cuoio capelluto – Presenta un tipico aspetto nodulare con una superficie erosa in un’area esposta al sole. (Dalla collezione di Kenneth E. Greer, M.D.)
Figura 27-24. Angiosarcoma del cuoio capelluto – una placca emorragica mal definita con alcune aree di ulcerazione. (Per gentile concessione di Kenneth E. Greer, M.D.)
ne cutanea apparentemente innocua sulla testa di soggetti maschi anziani (Fig 27-5). Raramente il FXA può essere osservato sul tronco e le estremità di giovani adulti. Le radiazioni ultraviolette tendono a giocare un ruolo importante nello sviluppo del fibroxantoma tipico in quanto questo prende spesso origine da aree come la cute dell’orecchio e del naso in presenza di danno attinico. Questa lesione si manifesta più frequentemente con un nodulo solitario a livello della testa e del collo, presenta aspetto nodulare, appare eritematoso e delle dimensioni inferiori al cm. Può entrare in diagnosi differenziale con un basalioma o un carcinoma spinocellulare o un melanoma amelanotico. Spesso la lesione è friabile, presenta ulcerazione con sanguinamento e sintomatologia dolorifica, la lesione nodulare può allargarsi rapidamente nell’arco di poche settimane. La presenza di cellule giganti con aspetto maligno come si può documentare a livello microscopico in tale neoplasia ne determina la definizione di atipico. In considerazione dell’aspetto istologico alcuni Autori hanno ritenuto che il fibroxantoma atipico fosse una forma superficiale di istiocitoma fibroso maligno (che presenta una prognosi estremamente sfavorevole). Al contrario il fibroxantoma atipico ha una semplice aggressività locale dato che a volte presenta delle riprese evolutive nella sede del tumore primario ma molto raramente sviluppa lesioni metastatiche. Pertanto il trattamento di un fibroxantoma atipico dovrebbe essere simile a quello proposto per un carcinoma spinocellulare della cute. Una exeresi sufficientemente ampia è il trattamento più consigliato. Nei casi localmente più avanzati può essere proposta una terapia combinata chirurgica e radiante.
la presenza di tale lesione di cui si accorge in caso di un repentino aumento dimensionale o di insorgenza di sintomatologia dolorifica. Sebbene presenti una certa aggressività locale può metastatizzare solo raramente e non presenta recidive locali se asportato in modo completo. Clinicamente il dermatofibrosarcoma può apparire ben circoscritto, ma, a livello dei tessuti sottostanti la cute, il tumore può infiltrare in modo diffuso con manifestazioni tentacolari. In passato questo comportamento biologico subdolo ha portato i chirurghi a sottostimare la reale estensione della neoplasia utilizzando dei margini di escissione eccessivamente limitati. Questo spiega l’incidenza di recidive locali dopo asportazione chirurgica descritta in uno studio fino al 60% dei casi37. Dopo lo sviluppo di multiple successive riprese evolutive locali può verificarsi un’estensione sottofasciale, intramuscolare, ossea ed è stata anche descritta una diffusione della neoplasia a livello cerebrale. Le metastasi sono rare ma possono svilupparsi dopo due o più recidive locali della malattia e vengono anticipate in genere dalla modificazione ad alto grado della neoplasia. Una revisione della casistica su 913 casi di dermatofibrosarcoma ha riscontrato l’1% di localizzazioni linfonodali e circa il 4% di sospette metastasi a distanza prevalentemente a livello polmonare. Gran parte di questi pazienti sono deceduti nell’arco di due anni50.
Dermatofibrosarcoma protuberans Il dermatofibrosarcoma protuberans è un sarcoma di basso grado che origina dai fibroblasti del derma. È una neoplasia relativamente poco frequente che colpisce adulti di giovane o mezza età. Non vi è una predominanza razziale sebbene può essere descritta una certa prevalenza a livello maschile. A volte può essere descritto nei bambini. In alcune circostanze viene riferita una storia di un trauma precedente. La presentazione clinica è quanto variabile essendo caratterizzata da una placca solitaria asintomatica, dura di dimensioni da alcuni mm ad alcuni cm con un colore che è variabile dal violaceo al rosso marrone o anche del colore della cute. Generalmente il dermatofibrosarcoma protuberans origina nel tronco o nei tratti prossimali delle estremità, meno frequentemente dalla testa e dal collo. La neoplasia si allarga lentamente nell’arco dei mesi o degli anni manifestandosi con un piccolo nodulo rilevato nell’ambito della placca (Fig. 27-26). Tale crescita è generalmente ricoperta da uno strato di cute sana sovrastante e inizialmente può essere scambiata per una cicatrice, un lipoma, un neurofibroma o una cisti. Spesso il paziente non è conscio del-
Figura 27-26. Un voluminoso dermatofibrosarcoma protuberans del terzo superiore sinistro del dorso di una giovane donna – presenza di noduli e papule di consistenza aumentata inizialmente erroneamente diagnosticati come cisti follicolari. (Per gentile concessione da Kenneth E. Greer, M.D.).
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
Il dermatofibrosarcoma sia primario che recidivante viene generalmente trattato mediante escissione chirurgica. Si raccomanda un’asportazione con un margine di cute sana circostante di 3 cm e di includere la fascia sottostante53. Il trattamento del tumore primario o recidivante mediante tecnica di Moss ha descritto dei risultati più favorevoli rispetto alla semplice ampia exeresi45. La radioterapia può essere indicata in alcuni casi sezionati.
Malattia di Paget extra-mammaria La malattia di Paget è un adenocarcinoma che colpisce le ghiandole apocrine extra mammarie localizzate in particolare a livello della vulva, dello scroto e della regione perianale (Fig. 27-27). La malattia di Paget extra-mammaria è una rara neoplasia cutanea che colpisce prevalentemente i soggetti di razza bianca, prevalentemente di sesso femminile. Solo raramente è associata ad un sottostante adenocarcinoma o ad una neoplasia viscerale in contrasto con quanto accade a livello mammario dove nella gran parte dei casi si associa ad un tumore intraduttale della mammella. La malattia di Paget extra-mammaria si presenta come una placca o una lesione eritematosa poco definita nei margini della regione ano genitale. Nelle donne colpisce prevalentemente il grande labbro mentre negli uomini lo scroto. Tale neoplasia può presentarsi di colorito biancastro o con una macchia non pigmentata. Può risultare lievemente rilevata e crostosa e anche manifestare segni di ulcerazione. Il prurito e il bruciore sono spesso descritti. La dimensione è estremamente variabile, potendo caratterizzarsi da lesioni di pochi mm o coinvolgere tutta l’area ano genitale. La diagnosi è spesso ritardata in quanto può essere confusa con aree di psoriasi, di eczema, di dermatite seborroica o di infezione fungina. In molti pazienti la malattia di Paget extra-mammaria rimane superificiale, confinata a livello epidermico e dell’epitelio annessiale senza presentare segni di invasione. Pur tuttavia uno studio ha riscontrato nel 24% dei pazienti la presenza di un sottostante adenocarcinoma degli annessi cutanei. La mortalità per tale neoplasia, quando associata ad un sottostante carcinoma, risultò essere del 46% mentre solo del 18% senza la presenza di tale associazione. Va segnalata la concomitanza nel 12% dei casi di una neoplasia viscerale come un carcinoma della vescica o della prostata10. Anche la localizzazione della neoplasia viscerale sembra collegata con la sede della malattia di Paget extramammaria; ad esempio il riscontro di una neoplasia di Paget extramammaria nella regione peri-anale dovrebbe indurre la ricerca di una neoplasia del tratto digestivo mentre la sede genitale dovrebbe indurre ad investigare gli organi genito-urinari. Il rischio di una seconda neoplasia viscerale è più frequente di fronte ad una malattia di Paget extra mammaria della regione perianale in particolare per quanto riguarda l’associazione con un carcinoma del retto e presenta una prognosi meno favorevole rispetto a tutte le altre localizzazioni. Globalmente il 26% dei pazienti con malattia di Paget extra-mammaria va incontro a decesso per la malattia stessa o per una neoplasia associata10. La terapia consiste nell’asportazione chirurgica con verifica dei margini a livello intra operatorio e successiva conferma sul pezzo in paraffina. La metodica di Moss può permettere di conservare i tessuti in regioni anatomiche particolarmente delicate. Una ripresa evolutiva locale è un evento estremamente frequente probabilmente in relazione al fatto che la neoplasia può manifestarsi a livello multifocale o non avere dei margini ben definiti. L’asportazione chirurgica può risultare estremamente difficoltosa o anche impossibile se localizzata in aree particolarmente delicate o essere estremamente estesa. Sono state anche proposte terapie di tipo locale come la radioterapia, il laser, le applicazioni di pomate con cinquefluorouracile ottenendo dei risultati variabili.
bruno alle estremità inferiori. Può anche coinvolgere le orecchie, le labbra, il naso, le mucose ed il tronco. Le lesioni possono essere singole o multiple (Fig. 27-28). Quando si verificano lesioni multiple queste possono convogliare in un’unica lesione. Con progressione della malattia le lesioni diventano più scure e tendono ad inspessirsi e a rilevarsi sul piano cutaneo. I casi più avanzati dimostrano una sintomatologia dolorifica, si ulcerano, presentano edema peri-lesionale in particolar modo quando localizzate alle estremità. Nella maggior parte degli altri casi sono in realtà asintomatiche. Nello sviluppo del sarcoma di Kaposi è segnalato il ruolo di una situazione di immunodeficienza sia acquisita dal punto di vista farmacologico che virale, ad esempio nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo mediante somministrazione di ciclosporina, e nei pazienti affetti da infezione da HIV. Si verifica infatti una regressione del sarcoma di Kaposi nei pazienti nei quali la terapia immunosoppressiva venga interrotta qualora si tratti di pazienti sottoposti a trapianto d’organo o quando si verifichi un aumento dei linfociti CD4+ nei pazienti affetti da AIDS1. Gran parte dei casi di sarcoma di Kaposi rimane stabile nel tempo e non necessita alcun approccio terapeutico onde migliorare lo stato generale di salute del paziente. Anche un coinvolgimento di organi profondi nei pazienti con sarcoma di Kaposi può essere mantenuto in osservazione a meno che non si verifichino ulcerazione e sanguinamento o fenomeni ostruttivi ad esempio a livello del tratto gastroenterico o polmonare. Un sarcoma di Kaposi quindi asintomatico non necessita generalmente di terapia. L’approccio terapeutico di alcune singole lesioni può essere caratterizzato da crioterapia, terapia radiante o da iniezioni intra lesionali di farmaci come il solfato di vimblastina, qualora l’asportazione chirurgica non fosse consigliata.
Carcinoma a cellule neuro-endocrine di Merkel Il carcinoma a cellule di Merkel è una neoplasia ad alto grado che deriva dalle cellule neuro-endocrine ritenute responsabili della funzione legata ai recettori del tatto. Gran parte dei carcinoma di Merkel prende origine da zone esposte al sole come la testa e il collo in individui di razza bianca e di età avanzata. Non vi è predominanza a livello sessuale. Il carcinoma di Merkel spesso si associa ad altre neoplasie cutanee tra cui in particolare il carcinoma spinocellulare, suggerendone quindi un collegamento eziologico con le radiazioni ultraviolette. Il carcinoma di Merkel si manifesta inizialmente con una piccola papula a rapida crescita di colore purpureo/rosso con teleangectasie superficiali. Clinicamente questi tumori sono asintomatici, duri, rilevati sul piano cutaneo, caratterizzati da piccole masse nodulari di colore rosso, rosa o anche blu (Fig. 27-29). La cute sovrastante è ge-
Sarcoma di Kaposi Il sarcoma di Kaposi è una neoplasia vascolare asintomatica generalmente legata ai pazienti con immunodeficienza acquisita (AIDS) spesso caratterizzandosi con il segno clinico più precoce dall’insorgenza della malattia. Meno frequentemente il sarcoma di Kaposi si sviluppa in individui HIV negativi a livello delle estremità inferiori in uomini di età avanzata e originanti dall’Est Europeo o dall’area mediterranea (sarcoma di Kaposi endemico). Viene descritta anche una variante africana ed un’altra manifestazione in pazienti immunodepressi in seguito ad esempio a trapianti d’organo. L’herpes virus umano di tipo 8 è stato associato alla patogenesi del sarcoma di Kaposi legato all’AIDS30. Il sarcoma di Kaposi si manifesta spesso bilateralmente con macule o placche o noduli disposti simmetricamente di colore violaceo o
Figura 27-27. Malattia di Paget extramammaria della regione inguinale sinistra inizialmente diagnosticata erroneamente per una tigna.
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Figura 27-29. Un carcinoma a cellule neuro-endocrine di Merkel dell’ala destra del naso. (Per gentile concessione di Kenneth E. Greer, M.D.).
Figura 27-28. Un esteso sarcoma di Kaposi del braccio sinistro in un giovane uomo colpito da immunodeficienza acquisita di origine virale (HIV).
neralmente integra, ma nelle lesioni più avanzate può presentare ulcerazione. Le dimensioni del tumore possono variare da pochi mm a molti cm con una media di circa 2 cm. La possibilità di riprese evolutive locali o di metastasi è estremamente elevata nel carcinoma di Merkel. Una pubblicazione ha valutato che la percentuale di riprese evolutive locali fosse del 40%, quella di metastasi ai linfonodi locoregionali del 55% e le metastasi a distanza si verificassero nel 36% dei carcinomi di Merkel22. Gli aspetti legati ad una prognosi meno favorevole sono caratterizzati dal sesso maschile, dall’istotipo composto da piccole cellule, dalla presenza di metastasi linfonodali al momento della diagnosi della neoplasia, in modo particolare dal numero delle metastasi linfonodali e in presenza di livelli elevati di enolasi neuronale sierica (NSE). Non vi sono attualmente metodiche sufficientemente affidabili per riconoscere un carcinoma di Merkel da un carcinoma a piccole cellule del polmone metastatico alla cute, pertanto la diagnosi differenziale viene integrata da un accurato staging radiologico del paziente. Non vi sono linee guida di trattamento assolutamente definitive nel carcinoma di Merkel in relazione alla scarsità di casi che vengono segnalati. In relazione alla natura altamente invasiva di questa neoplasia si raccomanda un’ ampia exeresi dei margini della lesione stessa. Al contrario è controversa l’indicazione ad effettuare una linfadenectomia profilattica dei linfonodi locoregionali ritenuta giustificata da molti Autori che ne evocano l’alta percentuale di localizzazioni secondarie linfonodali32. L’avvento della biopsia del linfonodo sentinella associato alla exeresi sufficientemente ampia può essere una proposta terapuetica ragionevole in questi pazienti. Alcuni Autori propongono un trattamento precauzionale di tipo radioterapico dopo la fase chirurgica in relazione alla teorica radiosensibilità della neoplasia. Altri Autori propongono l’associazione anche con chemioterapia in relazione alla chemiosensitività della stessa, come documentato nel trattamento “palliativo” di molti pazienti.
vello del cuoio capelluto. La sua diagnosi viene spesso ritardata per la sua crescita indolente e lenta e per la mancanza di sintomi. Il paziente può riferire una storia di modificata sensibilità cutanea caratterizzata da dolore, mancanza di tatto o parestesie che dovrebbero orientare il clinico verso una lesione con coinvolgimento delle strutture nervose periferiche. Il carcinoma microcistico degli annessi cutanei è una neoplasia localmente aggressiva con un’alta percentuale di recidività locale (fino al 47% dopo una chirurgia non radicale). Tale neoplasia spesso si estende oltre i margini clinicamente apprezzabili. Frequentemente la neoplasia filtra in profondità giungendo fino al livello muscolare o osseo. In circa l’80% dei casi viene anche descritta un’invasione delle strutture nervose. Solo raramente sono state descritte lesioni metastatiche. La presenza di neurotropismo e la difficoltà nel definire clinicamente i margini rendono indicato l’approccio terapeutico del carcinoma microcistico degli annessi cutanei con la metodica di Moss o con l’esame estemporaneo dei margini. Tale neoplasia non risulta essere sensibile alla radioterapia.
Carcinoma delle ghiandole sebacee Il carcinoma delle ghiandole sebacee è un tumore maligno raro che può prendere origine dalle ghiandole sebacee della superficie cutanea ma che in gran parte dei casi si sviluppa a livello del margine palpebrale (le ghiandole di Meibomian nel 51% dei casi o le ghiandole di Zeis nel 10% dei casi). In meno di ¼ dei casi questa neoplasia si sviluppa in aree
Carcinoma microcistico degli annessi cutanei Il carcinoma microcistico degli annessi cutanei è una neoplasia a lenta crescita che prende origine dai dotti sudoripari della cute. È una neoplasia che colpisce individui di razza bianca e di età media avanzata con uguale distribuzione nei due sessi. Spesso si associa con una storia di pregressa radioterapia. Clinicamente il carcinoma microcistico delle ghiandole sudoripare si manifesta con una ghiandola o un nodulo di consistenza morbida e colorito bianco giallastro localizzato più spesso sul labbro superiore (Fig. 27-30), sul sopracciglio o a li-
Figura 27-30. Un carcinoma microcistico degli annessi cutanei del labbro superiore sul lato destro – una placca biancastra tipicamente mal definita con un’area centrale scavata e presenza di telangectasie.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
extra oculari e in particolar modo a livello della testa e del collo e si associa spesso a pregressa terapia radiante. È stata descritta una mutazione del gene p53 nello sviluppo del carcinoma sebaceo17. Il carcinoma delle ghiandole sebacee si sviluppa più frequentemente nelle donne anziane come un nodulo giallo/rossastro indolore che presenta una crescita progressiva e si localizza nella superficie interna della palpebra superiore. Questa viene coinvolta più frequentemente che non la palpebra inferiore (Fig. 27-31). Per le sue caratteristiche cliniche il carcinoma delle ghiandole sebacee viene spesso scambiato per una patologia infiammatoria benigna delle palpebre come la blefarocongiuntivite o il calalzio e in questo caso ovviamente la diagnosi viene ritardata. Tale neoplasia è una dei tumori maligni più pericolosi delle palpebre in relazione alla elevata incidenza di recidive locali e metastasi a distanza. Infatti le recidive locali sono descritte in circa 1/3 dei pazienti dopo un trattamento locale, mentre le localizzazioni secondarie si manifestano mediamente tra il 14 e il 25% dei casi in modo particolare a livello dei linfonodi locoregionali. Un interessamento del bulbo oculare viene descritto dal 6 al 17% dei casi. Quando tale neoplasia si localizza alla palpebra inferiore viene riferita una prognosi più favorevole ma questa si presenta estremamente infausta quando entrambe le palpebre sono coinvolte con una mortalità fino all’83% dei pazienti41. In genere la localizzazione extra oculare ha una prognosi più favorevole di quella palpebrale. Come per altre neoplasie, un ritardo diagnostico e di conseguenza un aumento dimensionale del tumore sono correlati con una più elevata incidenza di mortalità. La presenza di una neoplasia gastrointestinale in concomitanza ad un carcinoma delle ghiandole sebacee può essere correlata ad una sindrome di Muir/Torre caratterizzata da una trasmissione autosomico dominante. Le indicazioni per il trattamento del tumore primario sono caratterizzate da un’ampia exeresi locale con un margine di 6 mm e una verifica istologica sia intra operatoria al congelatore che sul pezzo definito in paraffina41. Anche la possibilità di affrontare l’intervento chirurgico con la metodica di Moss può permettere un trattamento più conservativo ma la presenza di lesioni multicentriche o di diffusione pagetoide del carcinoma delle ghiandole sebacee può comportare un intervento non sufficientemente radicale con il rischio di recidive locali. Alcuni Autori propongono la crio chirurgia per trattare la diffusione pagetoide a livello congiuntivale del carcinoma a ghiandole sebacee ed evitare in questo modo l’exenteratio orbitae. L’exenteratio orbitae è stata inoltre proposta nel caso di estensione orbitale della malattia di una neoplasia intraepiteliale estesa, di tumori di diametro superiori ai 2 cm o presenti da più di 6 mesi. Sebbene la radioterapia abbia ottenuto discreti successi terapeutici nel carcinoma delle ghiandole sebacee dovrebbe essere utilizzata con finalità terapeutiche per quei pazienti che non possono essere trattati chirurgicamente, per motivi di tipo palliativo nelle lesioni non trattabili o infine come terapia precauzionale dopo un intervento chirurgico radicale.
Riassunto Per riassumere l’incidenza dei carcinomi della cute non melanoma sta notevolmente aumentando; il più comune carcinoma cutaneo non me-
lanoma è il basalioma, seguito dal carcinoma spinocellulare. Molti di questi tumori cutanei sono caratterizzati da un’unica lesione clinicamente evidente. Per entrambe queste neoplasie l’eziologia è sicuramente legata all’esposizione ai raggi ultravioletti; non va comunque dimenticata la possibilità di un’aumentata suscettibilità genetica in alcuni individui rispetto ad altri. La prevenzione permette di ottenere i migliori risultati selezionando in particolare i pazienti più a rischio. È importante condurre campagne di educazione sanitaria per quanto riguarda la corretta esposizione al sole soprattutto nelle persone di giovane età; è inoltre importante indicare ai pazienti affetti da tumori cutanei non melanoma di mantenersi in controllo periodico per il rischio di sviluppare ulteriori lesioni neoplastiche. Come sempre la diagnosi precoce è la chiave di lettura più importante anche per quanto riguarda i tumori cutanei sia allo scopo di ottenere una riduzione nella mortalità che nei costi associati con i vari approcci terapeutici. Una volta sviluppatosi un tumore cutaneo non melanoma, vi sono differenti approcci terapeutici a seconda del tipo di lesione che si deve affrontare.
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Figura 27-31. Un carcinoma delle ghiandole sebacee della palpebra superiore. S,i noti la ptosi palpebrale e la perdita di ciglia.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
NOTA DEL TRADUTTORE
La stadiazione definita dall’American Joint Commitee on Cancer (AJCC) nel Gennaio 2001 è un sistema caratterizzato da 5 stadi tumore/linfonodo/metastasi (TNM) (Tab 27-2). La stadiazione T si basa sullo spessore del tumore, sul livello di Clark e sulla eventuale presenza di ulcerazione. T1a, spessore <1mm, II-III livello di Clark, assenza di ulcerazione; T1b, spessore < 1mm, e/o IV-V livello di Clark e/o presenza di ulcerazione; T2, da 1,01 mm a 2 mm; T3, da 2,01 mm a 4 mm; T4 > 4,01 mm, Ta) senza ulcerazione; Tb) con ulcerazione. Lo stadio 0 corrisponde al tumore in situ. La determinazione di N si basa sul coinvolgimento linfonodale. N1a, coinvolgimento di un linfonodo con micrometastasi; N1b, un linfonodo con macrometastasi (palpabile); N2a, coinvolgimento di 2-3 linfonodi con micrometastasi; N2b, 2-3 linfonodi con macrometastasi (palpabile); N2c metastasi in transit e/o satelliti senza coinvolgimento linfonodale; N3, coinvolgimento di 4 o più linfonodi, o presenza di pacchetti linfonodali, o metastasi in transit e/o satelliti con coinvolgimento linfonodale. La stadiazione M distingue: M0, assenza di metastasi a distanza; M1a, localizzazioni cutanee, sottocutanee, linfonodali a distanza; M1b, localizzazione polmonari; M1c: altre localizzazioni a distanza oppure ogni metastasi con livelli sierici elevati di LDH. Lo stadio 0 corrisponde al melanoma in situ. Lo stadio I si distingue in IA (T1a) e IB (T1b, T2a). Lo stadio II si distingue in stadio IIA (T2b o T3a), IIB (Tb, T4a) e IIC (T4b). Lo stadio III si distingue in IIIA (T1T4a, N1a/N2a) e IIIB (T1-T4b, N1a/N2a; T1-T4a, N31b/N2b; T1-4 a/b, N2c) e IIIC (T1-4b, N2b; T1-4 a/b, N3). Lo stadio IV si caratterizza per la presenza di metastasi a distanza. Questa nuova classificazione introdotta nel Gennaio 2001 chiarisce alcune incongruenze che si erano rese evidenti con le precedenti classificazioni.
TABELLA 27-2. American Joint Committee on Cancer: Staging System for Melanoma (Gennaio 2001). I.
II.
III.
IV.
T in situ IA: <1mm, senza ulcerazione, II-II livello di Clark (T1a) IB: <1mm, ulcerazione, IV-V livello di Clark (TIb) oppure spessore da 1 a 2 mm, senza ulcerazione (T2a) IA: spessore da 1 a 2 mm, con ulcerazione (T2b) oppure spessore da 2 a 4 mm, senza ulcerazione (T3a) IIB: spessore da 2 a 4 mm, con ulcerazione (T3b) oppure spessore >4 mm, senza ulcerazione (T4a) IIC: spessore > 4mm, con ulcerazione (T4b) IIIA: T1-4a + metastasi ad un linfonodo non palpabile (N1a) oppure a 2-3 linfonodi non palpabili (N2a) IIIB: T1-4b + metastasi ad un linfonodo non palpabile (N1a) oppure a 2-3 linfonodi non palpabili (N2a) o T1-4a + metastasi ad un linfonodo palpabile (N1b) oppure a 2-3 linfonodi palpabili (N2b) T1-4/b + metatstasi in transit senza coinvolgimento linfonodale (N2c) IIIC: T1-4b + metastasi a 2-3 linfonodi palpabili (N2b) oppure T14a/b + metastasi a 4 o più linfonodi con o senza metastasi in transit (N3) IVA: metastasi a distanza cutanee, sottocutanee o linfonodali IVB: metatstasi polmonari IVC: altre localizzazioni oppure ogni metastasi a distanza con livelli sierici elevati elevati di LDH)
Quando lo spessore di Breslow non è disponibile, gli stadi IA, IB, IIA, IIB e IICsono definiti dal livello di Clark II, III, IV, e V.
CAPITOLO 28 Giuseppe Curigliano Tommaso De Pas Chiara Catania Maria Grazia Calabrò
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei Murray F. Brennan Jonathan J. Lewis
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI FATTORI PREDISPONENTI
MANAGEMENT Trattamento delle recidive
FATTORI PROGNOSTICI E RISULTATI Follow-up a lungo termine
SOTTOTIPI ISTOLOGICI SOMMARIO DIAGNOSI Valutazione dell’estensione della malattia Stadiazione
I sarcomi dei tessuti molli sono neoplasie rare ed insolite. L’incidenza annua negli Stati Uniti è di circa 6.000-7.000 casi, un numero rimasto relativamente costante nel tempo I sarcomi dei tessuti molli corrispondono all’1% delle neoplasie dell’adulto e al 15% di quelle in età pediatrica. Anche se questi tumori possono svilupparsi in qualsiasi sito anatomico, circa il 50% si presenta agli arti. Questo Capitolo si occupa della biologia e del trattamento dei sarcomi dei tessuti molli nell’adulto (ovvero nei pazienti di età superiore ai 16 anni).
FATTORI PREDISPONENTI Nella maggior parte dei pazienti, non si riscontrano agenti eziologici specifici, anche se sono stati identificati un certo numero di fattori predisponenti (Tab. 28-1). È stato dimostrato che sindromi genetiche, quali la neurofibromatosi, la poliposi adenomatosa familiare e la sindrome di Li-Fraumeni sono associate con lo sviluppo di sarcomi dei tessuti molli3, 22, 31, 39. Le radiazioni ionizzanti ed il linfedema sono antecedenti noti, anche se non comuni, nello sviluppo dei sarcomi dei tessuti molli6, 7. L’associazione con un trauma è invece incerta come fattore causale vero e proprio. Anche i cancerogeni chimici sono stati ampiamente chiamati in causa, ma i dati a sostegno della loro associazione non sono dimostrabili14, 25, 42. I fattori genetici giocano un ruolo nello sviluppo dei sarcomi dei tessuti molli. Diverse anomalie citogenetiche e molecolari sono state identificate in associazione a questi tumori (Tab. 28-2). La maggior parte dei sarcomi è caratterizzata da traslocazioni cromosomiche ricorrenti che sono specifiche di ciascun istotipo16, 18, 23, 33, 40. Anche la citogenetica potrebbe fornire un contributo essenziale alla diagnosi anantomo-patologica di tali neoplasie. Inoltre, lo studio dei cambiamenti molecolari dei geni nel punto stesso delle alterazioni cromosomiche ha portato all’identificazione di nuovi geni e alla caratterizzazione dei loro meccanismi di deregolazione. I geni oncosoppressori meglio studiati nei sarcomi sono il p53 e l’ES1. L’inattivazione di entrambi i geni è implicata nella carcinogenesi di molti sarcomi8, 10, 40. La rilevanza del gene p53 per la cancerogenesi dei sarcomi è sottolineata dalla frequente comparsa di
sarcomi nella sindrome di Li-Fraumeni; tutte le famiglie studiate presentano mutazioni della linea germinale del gene p5332. Una recente analisi dei sarcomi sinoviali ha identificato chiaramente un caratteristico gene di fusione SYT-SSX risultante dalla traslocazione cromosomica t(x;18)(p11;q11) riscontrabile in quasi tutti i sarcomi sinoviali. La traslocazione fonde il gene SYT dal cromosoma 18 con uno di due geni altamente omologhi ad Xp11, SSX1 o SSX2. Si pensa che i geni SYT-SSX1 e SYT-SSX2 agiscano nella regolazione di un meccanismo trascrizionale aberrante. Una recente analisi ha suggerito che questi prodotti di fusione possano influenzare il decorso. Sembra infatti che tutti i sarcomi sinoviali bifasici abbiano una trascrizione di fusione SYT-SSX1, mentre i tumori positivi per l’SYT-SSX2 siano monofasici. Per contro, i sarcomi monofasici possono presentare entrambe le trascrizioni27.
SOTTOTIPI ISTOLOGICI Gli istotipi più frequenti sono il liposarcoma, l’istiocitoma fibroso maligno (MFH) e il leiomiosarcoma (Fig. 28-1). L’istopatologia dipende dal sito anatomico: i sottotipi più comuni agli arti sono il liposarcoma o l’MFH, mentre nelle lesioni retroperitoneali o viscerali si trovano quasi esclusivamente leiomiosarcomi o liposarcomi (Fig. 28-2). Anche l’età è un fattore importante nell’istopatologia. Nell’infanzia, il più comune è il rabdomiosarcoma embrionale; il sarcoma delle cellule sinoviali si riscontra più facilmente negli adulti al di sotto dei 35 anni; i tipi predominanti negli anziani sono liposarcoma e MFH, equamente distribuiti tra loro (Fig. 28-3). In generale, una diagnosi istologica specifica sembra essere di secondaria importanza. Tuttavia, questo potrebbe essere in parte dovuto alla scarsezza dei sottotipi istologici. Al momento si può predire meglio il comportamento biologico sulla base del grado istologico determinato attraverso l’indice mitotico, cellularità, necrosi e grado di anaplasia nucleare22. La difficoltà nel determinare il grado nei leiomiosarcomi e l’impressione che la maggior parte di questi tumori sembrano avere un alto grado, potrebbe spiegare la possibile peggior prognosi di que-
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
TABELLA 28-1. Fattori predisponenti al sarcoma PREDISPOSIZIONE GENETICA Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghausen) Sindrome di Li-Fraumen Retinoblastoma Sindrome di Gardner (poliposi adenomatosa familiare) ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI Orto radiazione terapeutica e megavoltaggio LINFEDEMA Postchirurgico Postirradiazione Infezione da parassiti (filariasi) TRAUMI Postparto Agli arti CHIMICA 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD) Clorito di polivinile Emacromatosi Arsenico
sti sottotipi istologici. Un maggior uso dell’immunoistochimica molecolare e tessuto-specifica potrebbe definire meglio questo punto.
DIAGNOSI I pazienti con sarcoma agli arti di solito presentano una massa non dolente, anche se nel 33% circa dei casi viene registrata l’insorgenza di dolore al momento della presentazione. Una diagnosi tardiva è un evento comune, e la diagnosi differenziale più comune per le lesioni degli arti e del tronco è quella di ematoma o “stiramento” muscolare. L’esame clinico dovrebbe comprendere una valutazione delle dimensioni della massa e la sua relazione con le strutture neurovascolari ed ossee. Generalmente nell’adulto, qualsiasi massa dei tessuti molli sintomatica o in espansione, qualsiasi massa superiore ai 5 cm, o qualsiasi massa di comparsa recente che persista oltre le 4 settimane andrebbe biopsiata8. La tecnica bioptica è importante. Per le masse superiori ai 5 cm, è preferibile una biopsia incisionale, con un’incisione longitudinale (lesioni agli arti) per facilitare una successiva ampia escissione locale. L’incisione dovrebbe essere centrata sopra la massa nella sua localizzazione più superficiale. Non si dovrebbero sollevare lembi di tessuto, e si dovrebbe assicurare un’accurata emostasi per evitare la disseminazione cellulare attraverso un ematoma. Al momento della resezione definitiva, la cicatrice precedente dovrebbe essere asportata in blocco, insieme al tumore. L’agoaspirato gioca un ruolo limitato nella diagnosi dei sarcomi dei tessuti molli degli arti, ma può essere utile nella documentazione di una recidiva. Una recente analisi di 164 masse dei tessuti molli per la valutazione della biopsia Tru-cut suggerisce che l’83% dei campioni ottenuti con la biopsia iniziale è adeguato per la diagnosi. Dei campioni bioptici adeguati, il 95% corrispondeva alla diagnosi di malignità della resezione finale, l’88% correlava con il grado istologico e il 75% con l’i-
Altri 23%
Liposarcomi 20% 718
818 135 260
666 Leiomiosarcomi 19%
637
364
MFH 18%
Sinoviale 7% Fibrosarcomi 10%
Figura 28-1. Distribuzione per istotipo di 3.598 pazienti con sarcomi dei tessuti molli trattati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998. Questi dati comprendono tumori degli arti, del tronco, addominali e retroperitoneali. MFH = istiocitoma fibroso maligno; MPNT = neurofibrosarcoma.
stotipo. Il Tru-cut può quindi essere considerato il primo passo dell’armamentario diagnostico. Se il tessuto risultasse inadeguato o dovessero esserci dubbi, è indicata una biopsia aperta in posizione lineare. La biopsia dovrebbe essere indicata solo nel caso in cui il trattamento in corso venisse modificato in base alla diagnosi definitiva. Tipo e grado tumorale sono identificati in modo corretto nella maggior parte dei pazienti. La facilità di esecuzione, il basso costo e la bassa incidenza di complicanze ne fanno una tecnica interessante. I pazienti con sarcoma intraddominale o retroperitoneale riportano spesso disturbi addominali e sintomi gastrointestinali aspecifici prima della diagnosi26. La diagnosi di solito viene sospettata al reperto di una massa dei tessuti molli alla Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) o alla Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) dell’addome. L’agoaspirato gioca un ruolo limitato nella valutazione diagnostica di routine di questi pazienti. L’agobiopsia è indicata se nella diagnosi differenziale si sospetta un linfoma addominale. Nella maggior parte dei pazienti si dovrebbe eseguire una laparotomia esplorativa e la diagnosi dovrebbe essere fatta al momento dell’intervento, a meno che non si tratti di una massa chiaramente non resecabile o il paziente si sottoponga a trattamento diagnostico preoperatorio. Per tutti i pazienti con tumore primario o recidiva locale, una resezione radicale dei tumori a basso grado è risultata il fattore più favorevole.
Valutazione dell’estensione della malattia Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad accurata anamnesi ed esame clinico. La RMN è ormai considerata la procedura diagnostica di scelta per l’indagine delle masse dei tessuti molli.13 La RMN intensifica il contrasto tra il tumore e le strutture adiacenti ed offre un’eccellente definizione tridimensionale dei piani fasciali. Il valore
TABELLA 28-2. Anomalie citogenetiche e molecolari nei sarcomi ISTOLOGIA Sarcoma sinoviale Liposarcoma mixoide Sarcoma di Ewing Rabdomiosarcoma alveolare Condrosarcoma mixoide extrascheletrico Istiocitoma fibroso maligno Neurofibrosarcoma ISTOLOGIA Leiomiosarcoma Istiocitoma fibroso maligno Neurofibrosarcoma Sarcoma cellule sinoviali Istiocitoma fibroso maligno Leiomiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma
MPNT 4%
ANOMALIE CITOGENETICHE t (X;18) (p11.2;q11.2) t (12;16) (q13;p11) t (11;22) (q21-24;q11-14) t (2;13) (q35-37;q14) t (9;22) (q22;q11-12, q25) 1q11, 3p12, 11p11, 19p12 t (11;22) (q24;q11.2-12) ANOMALIE MOLECOLARI mutazioni o cancellazioni punta RB1 SYT-SSX1, SYT-SSX2; prodotti fusione mutazioni o cancellazioni punta p53
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SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
N. di pazienti Liposarcomi Leiomiosarcomi Istiocitoma fibroso maligno
Figura 28-2. Distribuzione istopatologica specificata per sede in 2.489 pazienti con sarcoma dei tessuti molli trattati al Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998.
Sarcoma sinoviale Fibrosarcoma Neurofibrosarcoma
Estremità
MSKCC 7/1/82
Retroperitoneali/ Intraddominali
Viscerali
Tronco
n = 2489
relativo della RMN sulla TAC è stato oggetto di uno studio nazionale, i cui risultati mostrano che non c’è una differenza statisticamente significativa tra TAC e RMN nel determinare il coinvolgimento tumorale di muscoli, ossa, giunture o strutture neurovascolari. L’interpretazione combinata di immagini TAC e RMN non ha migliorato significativamente l’accuratezza34. Una volta noti diagnosi e grado, si può procedere allo studio di potenziali metastasi. Le metastasi linfonodali si riscontrano in meno del 3% dei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto17. Per le lesioni degli arti, il polmone è la principale sede di metastasi delle lesioni ad alto grado19; per le lesioni viscerali, la sede principale è il fegato21. Perciò i pazienti con lesioni a basso grado degli altri dovrebbero eseguire un RX del torace, mentre la maggioranza di quelli con lesioni ad alto grado necessitano di TAC torace. Nei pazienti con lesioni addominali il fegato dovrebbe essere esaminato già con la prima TAC o RMN addominale. Di solito non si esegue l’angiografia, perché il risultato di questo esame non modifica in modo sostanziale il trattamento della malattia.
Stadiazione I moderni metodi di stadiazione7 si focalizzano sul grado istologico della malattia, sulle dimensioni del tumore primario e la presenza o meno di metastasi15,20. Il grado istologico è un fattore prognostico determinante e si basa sul numero delle mitosi, la cellularità, la presenza di necrosi, la differenziazione e il contenuto stromale. Esistono
vari metodi per la determinazione del grado, e tutti dovrebbero essere considerati una categoria dello spettro istologico. Per la pianificazione terapeutica, utilizzare le due categorie di basso (Gradi I e II) ed alto (Gradi III e IV) grado è sufficiente. Chiaramente tali arbitrarie decisioni possono essere difficili, ma facilitano la gestione pratica del paziente. Si pensa che le lesioni a basso grado abbiano un basso rischio (<15%) di metastasi metacrone e che le lesioni ad alto grado abbiano un alto rischio di metastatizzazione (>50%). Le dimensioni sono state considerate un fattore istologicamente meno importante per la determinazione del comportamento biologico della malattia, ma le lesioni più grandi possono essere associate a recidiva tardiva. Una caratterizzazione inequivocabile del grado istologico nelle lesioni di grosse dimensioni risulta difficile, specialmente quando il tumore raggiunge i 2 o 3 Kg. Per contro, le lesioni ad alto grado di dimensioni inferiori ai 5 cm di diametro massimo mostrano un rischio limitato di metastatizzazione se adeguatamente trattate alla prima manifestazione. Il metodo di stadiazione attuale per i sarcomi dei tessuti molli è stato aggiornato nel 1992 e di nuovo recentemente (Tab. 28-3). Il nuovo sistema di stadiazione affronta il problema della profondità e dimensione del tumore come variabili indipendenti. Tuttavia i sistemi di stadiazione sono sottoposti a continue modifiche. Un’ analisi dei sarcomi dei tessuti molli primitivi degli arti, trattati al Memorial SloanKettering dal 1 luglio 1982 al 31 dicembre 1988, suggerisce che le metastasi per stadio sono meglio discriminate con il nuovo sistema di stadiazione. Tuttavia un numero molto ridotto di pazienti mostra malat-
Fibrosarcoma n = 364
Leiomiosarcoma n = 666
Istiocitoma fibroso maligno n = 637
Liposarcoma n = 718
MSKCCC 7/1/82-6/30/98 Figura 28-3. Distribuzione per età e diagnosi nei pazienti con fibrosarcoma (n = 364), leiomiosarcoma (n = 666), istiocitoma fibroso maligno (n = 637) e liposarcoma (n = 718) trattati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998.
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
TABELLA 28-3. Sistemi di stadiazione per i sarcomi dei tessuti molli attualmente in uso
Stadio IA Stadio IB Stadio IIA Stadio IIB Stadio IIC Stadio III Stadio IV
SISTEMA DI STADIAZIONE DELL’AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER G Grado istologico GX Grado non determinabile G1 Ben differenziato G2 Moderatamente differenziato G3 Scarsamente differenziato G4 Indifferenziato T Dimensioni del tumore primario TX Dimensione non determinabile T0 Non evidenza di tumore primario T1 Tumore < 5 cm T1a Tumore superficiale T1b Tumore profondo T2 Tumore > 5 cm T2a Tumore superficiale T2b Tumore profondo N Linfonodi locoregionali NX Linfonodi locoregionali non valutabili N0 Linfonodi locoregionali negativi N1 Linfonodi locoregionali positivi M Metastasi a distanza MX Metastasi a distanza non valutabili M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza RAGGRUPPAMENTO PER STADIO G1-2 T1a-1b N0 G1-2 T2a N0 G1-2 T2b N0 G3-4 T1a-1b N0 G3-4 T2a N0 G3-4 T2b N0 qualsiasi G qualsiasi T N1 qualsiasi G qualsiasi T N0
SISTEMA DI STADIAZIONE DEL MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER Fattori prognostici Fattori favorevoli Dimensioni < 5 cm Sede Superficiale Grado istologico Basso Stadiazione Numero di fattori sfavorevoli Stadio 0123 metastasi 0 I II III IV
Proporzione di sopravvivenza
tia stadio 1b o 2c, cioè con grosse lesioni superficiali di basso o alto grado (Tab. 28-4). È perciò difficile fare predizioni sul valore del metodo di stadiazione quando la distribuzione rappresentativa di tutte le presentazioni è poco comune ad ogni dato stadio. Sembrerebbe perciò
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Fattori sfavorevoli > 5 cm Profondo Alto
probabile che il sistema di stadiazione venga ancora perfezionato con la probabile unificazione degli stadi 1a, 1b e 2a vs 2b e 2c vs 3a vs 3b. Questo offre un’eccellente distinzione (Fig. 28-4). È importante enfatizzare che i sistemi di stadiazione si applicano al rischio di metastasi o alla so-
Figura 28-4. Sopravvivenza libera da metastasi a distanza suddivisa per stadio: 1A/1B/2A vs 2B/2C vs 3A vs 3B in pazienti con sarcoma degli arti (n = 1.157) trattati al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 giugno 1998.
Mesi
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SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
TABELLA 28-4. Sarcoma dei tessuti molli primitivo degli arti: metastasi a distanza per stadio (n = 1.059)* Totale (n)
Metastasi a distanza (%)
140 221 272 436
2 (1) 13 (6) 47 (17) 144 (34)
140 30 191 272 23 208 195
2 (1) 3 (10) 10 (5) 47 (17) 4 (17) 57 (27) 83 (43)
VECCHIO SISTEMA DI STADIAZIONE (1992) 1A 1B 3A 3B NUOVO SISTEMA DI STADIAZIONE (1997) 1A 1B 2A 2B 2C 3A 3B
* Dati del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1 Luglio 1982 -31 dicembre 1997. Da Brennan MF: Staging of soft tissue sarcomas (Editorial) Ann Surg Oncol 6(1):8-9, 1999.
pravvivenza specifica o globale e sono quasi esclusivamente limitati ai sarcomi degli arti. Al momento non esiste un sistema di stadiazione adeguato per le lesioni retroperitoneali ed addominali, che deve ancora essere sviluppato in modo soddisfacente22.
MANAGEMENT Le Figure 28-5 e 28-6 mostrano gli algoritmi per il management. L’exeresi chirurgica rimane la modalità terapeutica predominante per tutti i tipi di sarcomi dei tessuti molli, praticando, quando possibile, procedure atte a salvaguardare la funzione d’organo. Purché il tumore venga asportato interamente, una chirurgia meno radicale non sembra influenzare negativamente la recidiva locale o il risultato globale37. L’obiettivo chirurgico dovrebbe essere la rimozione completa del tumore con margini negativi e massima preservazione della funzione. Quando possibile, il tumore dovrebbe essere asportato con 2-3 cm di tessuto sano a causa della tendenza alla diffusione locale. Per contro, si può generalmente evitare un deliberato sacrifi-
cio delle strutture neurovascolari più importanti, purché il chirurgo faccia molta attenzione nella dissezione37,41. È stato dimostrato che l’irradiazione adiuvante migliora il controllo locale, che prevede l’uso della brachiterapia per le lesioni ad alto grado o la radioterapia esterna per le lesioni estese (>5 cm) sia ad alto che basso grado36,44. I pazienti con lesioni primarie di dimensioni ridotte (< 5 cm) hanno una prognosi intrinsecamente buona, quale che sia il grado istologico, e non sono candidabili a terapia adiuvante, a meno che non si tratti di recidiva21. La chemioterapia adiuvante non si è mostrata efficace, anche se alcuni suggeriscono che i pazienti con lesioni ad alto grado estese potrebbero trarre beneficio da un regime preoperatorio9. La chemioterapia adiuvante nei sarcomi dei tessuti molli dovrebbe essere considerata esclusivamente sperimentale e raramente indicata, se non nell’ambito di uno studio clinico9,38. Nelle lesioni retroperitoneali ed addominali, l’intervento rimane la terapia predominante30 a causa dell’evidente mancanza di beneficio della chemioterapia e l’incapacità, finora, di somministrare dose adeguate di radiazione senza danni seri ai tessuti sani4. In questo sotto-
Storia ed esame clinico, TAC ed RMN, biopsia
< 5 cm, escissione completa con margini negativi
< 5 cm a basso grado, escissione completa + radioterapia a fasci esterni
> 5 cm ad alto grado; escissione completa + brachiterapia perioperatoria + radioterapia a fasci esterni
> 10 cm ad alto grado; ? chemioterapia preoperatoria, escissione completa + brachiterapia perioperatoria + radioterapia a fasci esterni
Figura 28-5. Algoritmo per la gestione del sarcoma dei tessuti molli primitivo non metastatico degli arti o del tronco usando un razionale biologico (cioè dimensioni e grado del tumore), BT, brachiterapia; RTE, radioterapia esterna.
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
Storia ed esame clinico CT addominale/pelvica RX torace
+ Linfoma
Sospetto di linfoma
Non sospetto di linfoma
Agobiopsia ± laparoscopia
Laparotomia esplorativa e resezione
– Linfoma
Resezione completa
Resezione incompleta con conservazione del piccolo intestino
± Radioterapia postoperatoria
± Radioterapia postoperatoria e intraoperatoria
Figura 28-6. Algoritmo per la gestione di sarcomi primari e dei tessuti molli viscerali. L’agoaspirato non è adoperato routinariamente. CT: tomografia computerizzata..
gruppo, sono in corso studi per la rivalutazione della radioterapia intraoperatoria e della chemioterapia preoperatoria.
Trattamento delle recidive Anche quando si utilizza il miglior trattamento conservativo multidisciplinare per i sarcomi dei tessuti molli degli arti, un numero significativo di pazienti continua a sviluppare metastasi a distanza. In una recente analisi di 994 pazienti con sarcoma dei tessuti molli primitivo degli arti con un follow-up mediano di 33 mesi, si sono avute metastasi a distanza in 230 pazienti (23%). La sopravvivenza mediana dopo lo sviluppo di metastasi era di 11,6 mesi, e nel 73% dei pazienti la prima sede di metastasi è stata il polmone. L’analisi multivariata suggerisce che l’estensione della malattia metastatica, la durata dell’intervallo libero da malattia, la presenza di una precedente recidiva locale, l’età avanzata del paziente sono tutti fattori predittivi significativi dell’insorgenza di metastasi metacrone5. La recidiva locale degli arti si presenta come una massa nodulare o una serie di noduli sulla cicatrice chirurgica. I pazienti con recidiva retroperitoneale di solito lamentano sintomi aspecifici, e spesso solo dopo che la recidiva ha raggiunto una dimensione notevole. Dopo un’attenta stadiazione di malattia atta a determinarne l’estensione, i pazienti con recidiva locale isolata dovrebbero essere sottoposti ad una seconda resezione. Quando questa è eseguibile, i due terzi dei pazienti godono di una sopravvivenza a lungo termine. La radioterapia adiuvante dopo la chirurgia dovrebbe sempre essere eseguita sugli arti, se possibile, in base al metodo e all’estensione della precedente irradiazione. Per le lesioni degli arti, la sede più comune di metastasi è il polmone, che in circa la metà dei pazienti è la sola sede di metastasi. Le metastasi extrapolmonari sono relativamente poco comuni e di solito si presentano come manifestazione tardiva di malattia disseminata19. I pazienti con tumore primario controllato o controllabile, che non hanno malattia extratoracica, che siano in condizione di essere sottoposti a toracotomia e nei quali una resezione completa della malattia polmonare sembra fattibile dovrebbero essere sottoposti a toracotomia con l’intento di asportare tutta la malattia5,19. I pazienti con metastasi polmo-
nari non asportabili o con sarcoma metastatico extrapolmonare in più di una sede hanno una prognosi decisamente infausta ed il trattamento migliore per loro è la chemioterapia. I farmaci attivi attualmente in uso che hanno dimostrato una risposta significativa comprendono la doxorubicina (adriamicina), l’ifosfamide e la dacarbazina (DTIC), ma nessuno di essi ha dimostrato un impatto importante sulla sopravvivenza a lungo termine1,2. Di recente, la combinazione di ifosfamide, doxorubicina e dacarbazina (MAID) ha mostrato una risposta globale del 47%, con un 10% di risposte complete12. Al momento sono in corso degli studi per valutare il regime MAID ed altre combinazioni contenenti ifosfamide e doxorubicina con supporto di citochine.
FATTORI PROGNOSTICI E RISULTATI Recentemente, una serie prospettica di oltre 1.000 pazienti ha caratterizzato i fattori di rischio nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli degli arti35. La sopravvivenza globale a 5 anni per questi pazienti era del 76%, con un follow-up mediano di 4 anni. I fattori prognostici negativi significativi sono esposti nella Tabella 28-5. i fattori prognostici importanti per la recidiva locale sono risultati l’età superiore ai 50 anni, malattia recidivante al momento della presentazione, margini chirurgici microscopicamente positivi, e i sottotipi istologici di fibrosarcoma e tumore maligno dei nervi periferici (MPNT). Per quanto riguarda le recidive a distanza, i tumori di grosse dimensioni, le localizzazioni profonde, l’alto grado istologico, la malattia ricorrente alla presentazione, l’istotipo di leiomiosarcoma e non-liposarcoma sono risultati tutti fattori prognostici indipendenti negativi, così come la profondità. Per quanto riguarda la sopravvivenza malattia-specifica, i tumori di grosse dimensioni, le localizzazioni profonde, l’alto grado istologico, la malattia ricorrente alla presentazione, l’istotipo di leiomiosarcoma e di MPNT e margini microscopicamente positivi sono risultati tutti fattori prognostici negativi indipendenti. Questo sottolinea il fatto che esistono numerosi fattori prognostici negativi indipendenti sia per quanto riguarda la recidiva a distanza sia la sopravvivenza specifica e che questi sono chiaramente diversi da quelli coinvolti nella recidiva locale.
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SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
TABELLA 28-5. Analisi multivariata dei fattori prognostici in 1.041 pazienti con sarcoma dei tessuti molli primitivo degli arti trattati in una singola istituzione Recidiva locale Età >50 anni Recidiva Dimensioni >10 cm Dimensioni > 5 cm Localizzazione profonda Alto grado Istologia–Fibrosarcoma Non liposarcoma Leiomiosarcoma Neurofibrosarcoma Margini positivi
Recidiva a distanza
0,001 0,0001 – – – – 0,006 – – 0,001 0,0001
Sopravvivenza
– 0,015 0,03 0,0001 0,0007 0,0001 –0,003 0,024 – –
– 0,003 0,0001 – 0,0002 0,0001 – – 0,012 0,008 0,011
Modificato da Pisters P, Leung D, Woodruff J, Shi W, Brennab MF: Analysis of prognostic factors in 1041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol, 14:1679, 1996.
Figura 28-7. Sopravvivenza specifica per malattia raggruppata per tipo di presentazione. Dei 500 pazienti, 278 (56%) avevano malattia primaria, 119 (24%) recidiva locale e 103 (20%) metastasi. La sopravvivenza mediana è di 72 mesi per quelli con malattia primaria, 28 mesi per le recidive locali e 10 mesi per i pazienti metastatici. I pazienti sono stati trattati al Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) dal 1 luglio 1982 al 30 settembre 1997: il follow-up (FU) è fino al 1 luglio 1998. (Aggiornato da Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, Brennan MF: Retroperitoneal soft tissue sarcoma: Analysis of 500 patients treated and followed at a single institution. Ann Surg228[3]:355-365, 1998).
Follow-up a lungo termine È importante sottolineare che il follow-up a lungo termine nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli è essenziale. Una recente analisi del follow-up per pazienti seguiti per più di 5 anni ha dimostrato che circa il 9% dei pazienti liberi da malattia al termine dei 5 anni sviluppa in seguito una recidiva29.
SOMMARIO I sarcomi dei tessuti molli sono relativamente rari, con un’incidenza annua di circa 6.500 casi negli Stati Uniti. La terapia primaria migliore è una resezione chirurgica con adeguati margini di resezione. Per i pazienti ad alto rischio il controllo locale migliora con l’irradiazione adiuvante postoperatoria. Le percentuali di recidiva locale variano a seconda della sede anatomica. Per le lesioni degli arti, un terzo dei pazienti sviluppa recidiva locale, con un intervallo libero da malattia mediano di 18 mesi. I risultati del trattamento di recidive locali localizzate alle estremità possono raggiungere quelli della malattia primaria. Le metastasi polmonari isolate possono essere asportate con una percentuale di sopravvivenza a 3 anni del 20-30% dopo asportazione radicale. Nei pazienti con sarcoma addominale, l’asportazione radicale resta il fattore prognostico determinante. Contrariamente a quanto avviene per i sarcomi degli arti, la recidiva locale è spesso causa di morte. I pazienti con metastasi polmonari inoperabili o con sarcoma metastatico extrapolmonare hanno una prognosi decisamente infausta e la terapia migliore per loro è la chemioterapia.
Proporzione di sopravvivenza
Di recente è stata pubblicata un’analisi di 500 pazienti con sarcoma dei tessuti molli retroperitoneale trattati e seguiti in un’unica istituzione30. Di questi 500 pazienti, 278 si erano presentati con tumore primario e 422 (44%) con malattia ricorrente, con un follow-up mediano di 28 mesi (range 1-172 mesi, con un follow-up di 40 mesi per tutti i pazienti vivi). Gli Autori suggeriscono una sopravvivenza mediana di 72 mesi nei pazienti con malattia primaria, 28 mesi per quelli con recidiva locale e 10 mesi per i pazienti metastatici. I pazienti con recidiva locale, malattia non resecabile, asportazione non radicale e tumori di alto grado hanno tutti registrato una sopravvivenza inferiore. Il fattore favorevole determinante per il risultato sia nei tumori primari che nelle recidive locali è risultata la completa resecabilità della massa, seguito dalla presenza di tumore a basso grado. La Figura 28-7 mostra la sopravvivenza specifica. È utile rioperare i pazienti con recidiva: la completa resecabilità diminuisce con il numero delle recidive, e ben pochi pazienti possono godere di una resezione davvero radicale dopo la terza recidiva. Per quanto riguarda i tumori stromali gastrointestinali, una recente analisi di 200 pazienti11 suggerisce che, come avviene per il retroperitoneo, una resezione chirurgica radicale sia il solo fattore che offra davvero un vantaggio al paziente. Le dimensioni, ma non i margini positivi sembrano essere un fattore predittivo della sopravvivenza. Diversamente da quanto avviene per i sarcomi retroperitoneali, recidive locali e sistemiche (fegato) sembrano avere uguale incidenza. Sfortunatamente, quasi tutti i pazienti si presentano con metastasi, solitamente al fegato. Se un’asportazione chirurgica radicale della massa è possibile al momento della presentazione primitiva, questi pazienti hanno una sopravvivenza attuariale a 5 anni del 54%.
Mestastasi n = 103 Recidivia locale n = 119 Malattia primaria n = 278
Mesi
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Lewis JJ, Brennan MF: Soft tissue sarcomas. Curr Probl Surg 33:817-880, 1996. Questo articolo riassume l’argomento in un’unica monografia Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, Brennan MF: Retroperitoneal soft tissue sarcoma: Analysis of 500 patients treated and followed at a single institution. Ann Surg 228: 355-365, 1998. Questo manoscritto fornisce una estesa descrizione sul decorso clinico di pazienti con sarcoma retroperitoneale Pisters P, Leung D, Woodruff J, et al: Analysis of prognostic factors in 1041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 14:1679-1689, 1996. Questo manoscritto fornisce dati sui fattori prognostici di sarcomi dei tessuti molli delle estremità da un’ampia casistica monoistituzionale Pisters PWT, Harrison LB, Leung DH, et al: Long term results of a prospective randomized trial evaluating the role of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 14:859-968, 1996. Questo studio conferma il beneficio della radioterapia adiuvante in pazienti con sarcomi delle estremità limitati sottoposti a resezione completa Streekantaiah C, Ladanyi M, Rodriguez E, Chaganti RSK: Chromosomal aberrations in soft tissue tumors: Revelance to diagnosis, classification and molecular mechanisms. Am J Pathol 144:1121-1134, 1994. Questa revisione evidenzia i progressi significativi fatti negli anni recenti nel caratterizzare le alterazioni cromosomiali associate con i sarcomi dei tessuti molli. In più sono discusse recenti analisi molecolari di diverse traslocazioni associate ai sarcomi e l’identificazione di nuovi geni e meccanismi di disregolazione cellulare. Sono discussi il ruolo della citogenetica e dei cambiamenti molecolari nel contesto della diagnosi e dei futuri studi.
BIBLIOGRAFIA
TUMORI OSSEI TUMORI OSSEI Concetti generali Caratteristiche cliniche Studi diagnostici Stadiazione Tecnica bioptica
John H. Healey
Trattamento dei tumori primari Sarcomi ossei MALATTIA OSSEA METASTATICA Epidemiologia
TUMORI OSSEI Concetti generali I tumori ossei hanno un’incidenza limitata ma una grande importanza. Tutti i chirurghi dovrebbero avere una conoscenza di base di tale patologia in modo da evitare errori ed offrire una cura ottimale. Inoltre, esiste un’ampia gamma di lesioni ossee per le quali la differenza tra tumore maligno e benigno è nella diagnosi differenziale. Riconoscere le anomalie e chiedere l’appropriato consulto radiologico ed ortopedico per la diagnosi ed il trattamento delle lesioni è perciò di cruciale importanza. I due nodi fondamentali da sciogliere nei tumori ossei sono: quali pazienti necessitano di biopsia ossea e chi dovrebbe eseguirla. Quali pazienti necessitano di biopsia ossea? Ogni paziente con una lesione non diagnosticabile con mezzi clinici e radiologici o la cui lesione richieda un trattamento è un potenziale candidato alla biopsia ossea. Una diagnosi istologica è necessaria quando l’anamnesi, l’esame obiettivo e i risultati radiologici non coincidono. L’epidemiologia del tumore determina la probabilità di diagnosi per ciascuna lesione. Ogni tumore e localizzazione ossea hanno una loro distribuzione scheletrica caratteristica. Un’attenta valutazione della semplice radiografia è ancora il modo più specifico per la diagnosi dei tumori ossei. Chiedete una seconda opinione se non siete convinti. Un ortopedico oncologo e un esperto radiologo sono disponibili in ogni centro. Generalmente, se il curante non se la sente di trattare l’eventuale tumore diagnosticato con la biopsia, è consigliabile mandare il paziente da uno specialista. Il chirurgo che segue il paziente dovrebbe avere l’opportunità di biopsiare ed analizzare il tumore. Questo principio è cruciale nella diagnosi accurata dei tumori e per evitare biopsie inutili che potrebbero compromettere o precludere il trattamento chirurgico definitivo67. Se l’esito della biopsia e le altre caratteristiche cliniche non coincidono, è necessaria un’altra analisi, che potrebbe essere un altro esame diagnostico, una seconda biopsia o un follow-up clinico.
Caratteristiche cliniche L’anamnesi aiuta ad escludere infezioni o patologie congenite. Un esame obiettivo specifico può rivelare la sede primitiva di carcinomi metastatici. Raramente l’anamnesi familiare può essere diagnostica, come nel caso della esostosi ereditaria multipla (osteocondromatosi). I tumori benigni a lenta crescita possono a volte non essere dolorosi, anche se dolenti al tatto. I tumori maligni e i tumori benigni aggressivi invece sono di solito sempre più dolorosi a mano a mano che aumenta la pressione esercitata all’interno di una struttura rigida o che trapassano la corteccia e dilatano il periostio. Tra le eccezioni si annoverano i tumori a lenta crescita, come ad esempio il condrosarcoma a basso grado, che in un terzo dei pazienti non dà dolore. Il dolore osseo può a volte essere peggiore di notte. Una componente meccanica esacerbata dal trasporto di pesi riflette un’insufficienza strutturale ed esser foriero di una frattura. Una diagnosi accidentale è un’evenienza comune. Il 30% dei pazienti riferisce di aver subito un trauma, il che fa notare al paziente la
Patogenesi Considerazioni generali Obiettivi del trattamento Chirurgia Radioterapia Terapia sistemica
presenza della lesione. Una fonte di frequenti confusioni sono le patologie periarticolari o intrarticolari. Le varie cause del dolore riferito dal paziente devono essere vagliate ed escluse. Il medico curante deve mostrarsi cauto ed evitare di diagnosticare la comorbidità evidente mancando così di diagnosticare il tumore o la lesione primaria. Se i sintomi non si risolvono in modo prevedibile, i pazienti dovrebbero essere sottoposti a (ri)valutazione radiografica. Il reperto all’esame obiettivo di una massa palpabile, di giunture dolenti o ristrette nei movimenti, di gonfiori o ematomi è aspecifico. I reperti vascolari o neurologici sono rari ma possono riflettere una compressione o l’invasione delle strutture vicine. Il coinvolgimento linfonodale è raro e fa presumere l’esistenza di un linfoma o di una malattia infettiva o metastatica, In questo Capitolo verranno presi in esame i tumori ossei benigni e maligni più comuni: questi tumori servono come paradigma per la gestione di altre lesioni nella stessa categoria di tumori ossei.
Tumori benigni Il 43% dei bambini normali soffre di difetti ossei evolutivi o neoplastici durante la crescita, i più comuni dei quali sono i difetti fibrosi corticali.15. Queste lesioni di solito vengono riscontrate accidentalmente e sono asintomatiche. È importante, in questi casi, una diagnosi differenziale da una vera e propria neoplasia che richiede un intervento. Il più comune tumore osseo benigno (il 12% di tutti i tumori ossei e il 50% dei tumori ossei benigni) è l’osteocondroma solitario (Fig. 28-8), di cui circa la metà si sviluppa sotto il ginocchio. Gli osteocondromi sintomatici, così come quelli che si sviluppano dopo la maturità scheletrica, richiedono una biopsia escissionale se la diagnosi è sicura. Le biopsie incisionali e la resezione a tappe sono riservate agli osteocondromi con grossa componente cartilaginea; per esempio, 1.5 cm alla RMN. Tali lesioni potrebbero essersi trasformate in condrosarcomi, pertanto un approccio diagnostico e terapeutico graduale è preferibile. L’escissione profilattica degli osteocondromi è raramente indicata, in quanto il rischio chirurgico sorpassa di gran lunga il rischio di degenerazione sarcomatosa (stimato intorno allo 0,1%). Non si dovrebbe pertanto intervenire solo perché è presente una lesione38. Il tumore a cellule giganti è la neoplasia benigna aggressiva più preoccupante (Fig. 28-9). Si tratta di tumori litici epifisari che spesso (68%) si riscontrano nel femore distale o nella tibia prossimale dei giovani adulti17, 78, 98. Nonostante l’apparente istologia benigna, circa il 3% metastatizza al polmone. I condroblastomi hanno la stessa distribuzione epifisaria, ma si presentano negli scheletri immaturi e di solito presentano una rima di osso reattivo. Circa un terzo dei casi si manifesta nella zona intorno al ginocchio. Le cisti ossee aneurismatiche sono tumori ossei aggressivi benigni che hanno una distribuzione diafisaria o metafisaria e che possono svilupparsi come lesioni secondarie sopra altri tumori ossei benigni o anche maligni. Le cisti ossee unicamerali sono lesioni litiche comuni che prediligono l’omero prossimale e il femore nei bambini, e che spesso si manifestano con una frattura.
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A
ONCOLOGIA CHIRURGIA
B
Figura 28-8. A e B, Osteocondroma benigno. Osservate la continuità tra la corteccia della diafisi e quella della lesione. Anche gli spazi di osso spugnoso sono continui.
Tumori maligni I sarcomi primari delle ossa sono rari. Solo 2100 casi annui negli Stati Uniti. Le metastasi ossee sono molto più comuni dei sarcomi primitivi, specialmente negli individui più anziani. L’osteosarcoma è la più comune neoplasia ossea primaria. Circa la metà si manifesta intorno al ginocchio, di solito in sede metafisaria. (Fig. 28-10). I condrosarcomi, gli istiocitomi fibrosi maligni ed i fibrosarcomi costituiscono gli altri tumori mesenchimali fusocellulari. La loro incidenza è circa metà 2/3 di quella degli osteosarcomi, e si presentano nella popolazione più anziana. I sarcomi di Ewing sono per definizione tumori diafisari dei giovani, eppure circa il 50% si manifesta in sede non diafisaria, e circa il 20% si presenta negli adulti giovani o di
Figura 28-10. Osteosarcoma. Questo è il tumore osseo primario più diffuso. È un tipico esempio di neoformazione ossea distruttiva della metafisi del femore distale o della tibia prossimale di un adolescente; tuttavia può presentarsi in qualsiasi osso a qualsiasi età.
mezz’età. Il sarcoma di Ewing è particolarmente comune nel femore e nella pelvi ed è la neoplasia più comune nella fibula. Costituisce il prototipo per il trattamento dei tumori a cellule rotonde. Il linfoma può svilupparsi come tumore osseo primario e sembra prediligere il femore sia nei bambini che negli adulti. Si dovrebbero prelevare ampie biopsie tissutali, per eseguire speciali studi diagnostici, come ad esempio la citogenetica e i marcatori per i linfomi. I mielomi multipli e le lesioni metastatiche sono le neoplasie più frequenti negli anziani. Un carcinoma mammario, renale o polmonare è di solito la sede primitiva di tali secondarismi, che dovrebbero essere biopsiati se costituiscono la prima sede di un presunto tumore metastatico.
Studi diagnostici
A
B
Figura 28-9. A e B, Tumore a cellule giganti dell’osso. Questa è una tipica lesione litica dell’epifisi in un adulto giovane senza osseo reattivo adiacente alla radiografia, anche se spesso si vedono microscopiche formazioni ossee.
Una tradizionale radiografia in due proiezioni costituisce l’esame diagnostico più specifico per determinare la natura benigna o maligna del tumore. Le lesioni benigne hanno margini definiti, una linea di transizione al tessuto osseo sano adiacente stretta e tessuto osseo reattivo circostante ben sviluppato. L’osso corticale può espandersi, ma di solito viene preservato e raramente si reperta un’estensione nei tessuti molli. Le lesioni maligne non hanno margini definiti, sono più permeative con un’ampia zona di transizione e la loro crescita sorpassa di gran lunga la capacità dell’osso di incapsulare la lesione. La corteccia viene distrutta e si reperta un’elevazione periostea e, solitamente, estensione ai tessuti molli. La matrice interna della lesione può suggerire la diagnosi di uno specifico tumore osseo, come ad esempio l’osteosarcoma, che produce una nube bianca di matrice ossea, o il condrosarcoma, che ha una matrice ad anelli ed anelli rotti di cartilagine calcificata. La prescrizione degli esami ematici dovrebbe essere selettiva. La velocità di eritrosedimentazione (VES) risulta lievemente aumentata nella maggioranza dei tumori maligni e non permette di distinguerli dalle infezioni. I mielomi multipli causano un rialzo significativo della VES ed una elettroforesi delle proteine anomala, oltre che anemia, iperazotemia, e perfino ipercalcemia nella malattia diffusa. I livelli di fosfatasi alcalina
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
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risultano elevati nell’85% degli osteosarcomi e nella maggior parte dei pazienti con malattia di Paget ossea. La lattatodeidrogenasi (LDH) sierica è tipicamente elevata nei tumori a cellule rotonde come il sarcoma di Ewing e il linfoma, con valori correlati al carico tumorale. Il calcio sierico e i livelli di ormone paratiroideo sono elevati nei tumori bruni dell’iperparatiroidismo e possono aiutare nel differenziarli dai tumori a cellule giganti. Quando si sospetta una patologia metabolica o una neoplasia ad alto grado si dovrebbero prescrivere degli studi biochimici. Quando una lesione mostra caratteristiche benigne e latenti, non è giustificata alcuna radiografia. È invece essenziale una biopsia. Quando invece la diagnosi non è chiara o si sospetta una lesione neoplastica, un ulteriore iter radiografico aiuta la diagnosi ed il trattamento. La RMN offre un’informazione diagnostica utilissima sia sulle lesioni benigne che tumorali, eppure resta imprecisa. La tecnica è eccellente nel definire l’anatomia normale e patologica e risulta particolarmente accurata nella definizione del coinvolgimento dei tessuti molli, vascolare, neurale e del midollo osseo47. La TAC è l’esame più efficace nella valutazione dell’osso corticale e nelle erosioni corticali endostee causate da tumori quali il condrosarcoma a basso grado. La TAC individua bene le brecce corticali ed è sensibile nell’identificare calcificazioni dei tessuti molli, come avviene nei sarcomi sinoviali. Una scintigrafia ossea total body con pirofosfato di tecnezio 99m è essenziale nella stadiazione dei tumori ossei così come nello screening di malattie multicentriche o metastasi. La TAC del torace individua le metastasi polmonari ed è più sensibile della semplice tomografia.
quantità di tessuto sufficiente. In futuro questa si renderà inutile grazie ai progressi nel campo dell’ibridizzazione fluorescente in situ (FISH) che renderà possibile ottenere un profilo genetico completo anche da una sola cellula. Biopsia e trattamento sono stadiate a meno che non sia possibile ottenere una diagnosi definitiva dall’analisi delle sezioni congelate. Una terapia antibiotica prima della biopsia è sconsigliabile, per permettere l’individuazione di eventuali microrganismi. L’uso di un laccio emostatico è consigliabile per limitare il sanguinamento al minimo: tuttavia è importante evitare l’uso di una benda comprimente per evitare di dissanguare il lembo, perché questo causerebbe un’embolizzazione del tumore. Usate invece gravità e pazienza. L’incisione bioptica dev’essere accuratamente studiata, in modo da essere in contiguità con l’incisione della resezione definitiva. In generale, le incisioni bioptiche dovrebbero essere estensibili ed evitare la contaminazione delle giunture adiacenti e, in ogni caso, ogni contaminazione extraossea non strettamente necessaria. L’adeguatezza della biopsia dovrebbe essere verificata al congelatore. Un’emostasi meticolosa è di vitale importanza per impedire la disseminazione locale del tumore tramite un ematoma. Una gelatina di spugna riassorbibile (Gelfoam) e trombina o la cementazione della finestra ossea corticale impediscono un’emorragia postoperatoria. Se si utilizza un drenaggio, dovrebbe essere posizionato in linea con l’incisione, in modo tale da poter essere facilmente escisso in continuità con l’incisione bioptica. Il paziente deve evitare di portare pesi senza una protezione sufficiente, per impedire eventuali fratture dell’osso patologico che potrebbero precludere la conservazione dell’arto.
Stadiazione
Trattamento dei tumori primari
I tumori ossei dovrebbero sempre essere stadiati in modo da definirne dimensioni e comportamento. I tumori benigni si stadiano facilmente con il sistema di Campanacci, basato esclusivamente sulla radiografia18. Le lesioni latenti (stadio I) sono contenute all’interno dell’osso e non intaccano la corteccia circostante. Anche le lesioni attive (stadio 2) sono contenute all’interno dell’osso, ma causano assottigliamento, espansione o ispessimento della corteccia. Le lesioni aggressive (stadio 3) oltrepassano la corteccia e si estendono ai tessuti molli circostanti. La tecnica scelta per l’asportazione tumorale è dettata da stadio, sintomi e potenziale di recidiva. Le lesioni stadio 1 asintomatiche possono essere raschiate con curettage e riparate con innesto osseo; in alcuni casi potrebbe persino essere sufficiente un controllo clinico e radiografico ad intervalli regolari. Le lesioni sintomatiche dovrebbero sempre essere trattate. Le lesioni stadio 2 si dovrebbero trattare con la medesima terapia intralesionale, anche se l’incidenza delle recidive è molto più alta, perciò potrebbe rendersi necessario il ricorso ad adiuvanti locali quali cemento, fenolo e criochirurgia per aumentare il controllo locale. Le lesioni stadio 3 devono essere escisse o, in caso si scelga una terapia intralesionale, corrette con adiuvanti locali. La stadiazione dei tumori ossei maligni è ormai standardizzata e prognosticamente accurata. I tumori ossei possono essere di basso (grado I) o alto (grado II) grado a seconda delle caratteristiche istologiche e del potenziale metastatico. Il sottostadio A denota che il tumore è limitato alla compagine ossea, mentre il sottostadio B denota un’estensione extraossea alle giunture o ai tessuti molli circostanti. Il grado III identifica tutti i tumori metastatici, sia di alto che di basso grado. La maggioranza dei tumori ossei sono lesioni extraossee di alto grado, cioè grado IIB. La stadiazione del sarcoma di Ewing prevede anche una valutazione del midollo osseo. In futuro i sistemi di stadiazione potrebbero includere fattori come dimensioni e sede anatomica della lesione, età del paziente e valutazione biologica dell’aggressività del tumore.
Un sistema di stadiazione in quattro parti specifica la natura di tutte le escissioni tumorali e definisce i margini chirurgici7. Un margine intralesionale passa attraverso il tumore: per esempio, il curettage è una procedura intralesionale sufficiente per le lesioni benigne. Un margine marginale passa attraverso lo strato di tessuto infiammatorio reattivo intorno ad un cancro. Una biopsia escissionale attraversa la pseudo-capsula tumorale e lascia quasi sempre un residuo microscopico di malattia. Una resezione ampia rimuove il tumore ed una parte del tessuto sano adiacente. La maggior parte delle escissioni en bloc con conservazione d’organo eseguite per sarcoma ha margini chirurgici ampi. Un margine radicale rimuove tutta la compagine ossea e di tessuto molle che contiene il tumore, come ad esempio la rimozione dell’intero femore per una lesione del femore distale o dell’intero quadricipite per una lesione del vasto mediale distale.
Tecnica bioptica Il metodo bioptico più adeguato è determinato da considerazioni pratiche, quali l’esperienza del chirurgo e del patologo oltre alla disponibilità dello spazio necessario in sala operatoria. Le lesioni virtualmente diagnostiche alla radiografia possono essere agoaspirate, mentre le presentazioni radiografiche atipiche richiedono necessariamente una biopsia a cielo aperto (Tab 28-6). La quantità di tessuto fresco necessario per i test genetici dei tumori ossei primari è sempre maggiore, pertanto è indispensabile una biopsia a cielo aperto al fine di prelevare una
Tumori benigni a cellule giganti Il trattamento dei tumori a cellule giganti (GCT) prevede gli stessi metodi e varianti tecniche utilizzati per altri tumori benigni di pari aggressività, come le cisti ossee aneurismiche, i condroblastomi e i fibromi condromixoidi. Tumori a cellule giganti. La maggior parte dei GCT si presenta nell’epifisi del femore distale o nella tibia prossimale e si estende spesso alla
TABELLA 28-6. Tecniche di biopsia ossea Agobiopsia in caso di radiografia diagnostica Biopsia a cielo aperto in caso di radiografia non diagnostica Nessuna terapia antibiotica preoperatoria Dissanguamento per gravità – non con bende comprimenti ± laccio emostatico Piccola incisione estensibile Localizzazione tramite radiografia se necessario Biopsia dei tessuti molli se eseguibile Buco rotondo Esame al congelatore per l’adeguatezza Tessuto fresco per studi genetici Coltura (funghi, tubercolosi, batteriologia) Emostasi totale Drenaggio (se necessario) allineato all’incisione definitiva Arto protetto dal portare pesi
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
superficie subcondrale. Curettage ed impianto osseo hanno un tasso di recidiva del 50% circa, mentre un’escissione ampia, pur essendo una cura definitiva nella stragrande maggioranza dei casi, ha maggiore morbidità e difficoltà ricostruttive, senza peraltro eliminare del tutto il potenziale metastatico della malattia. Negli ultimi anni, l’uso di un trattamento intralesionale in associazione ad adiuvanti topici ha risolto l’aggressività del tumore e ridotto l’incidenza delle recidive, storicamente assai elevata, a meno del 10%. Quest’approccio risulta oncologicamente sensato pur permettendo una conservazione d’organo. Il metodo consiste dei seguenti passi: (1) esposizione completa del tumore attraverso una finestra ossea corticale abbastanza ampia da permettere una visione diretta su tutte le aree tumorali; (2) curettage aggressivo della lesione; (3) utilizzo di un trapano chirurgico ad alta velocità per l’eliminazione del tumore permeante l’osso spugnoso e sradicare il tumore subcartilagineo. L’utilizzo poi di modalità chimiche e fisiche, di cui la più frequente è il cemento acrilico, permette di estendere il margine dell’escissione tumorale e migliorare il controllo locale. La polimerizzazione del cemento distrugge le cellule tumorali, e il cemento sostiene meccanicamente il difetto. Malgrado l’utilizzo di una tecnica sofisticata, le recidive sono numerose. In un recente studio condotto al Massachusetts General Hospital sono state riportate 7 recidive su 25 GCT della tibia e 3 su 23 del femore distale, tutti curati con curettage, trapanatura, cemento e, in casi selezionati, fenolo78. Questi deludenti risultati sottolineano la necessità di trattamenti più aggressivi e che è necessario esaminare altri adiuvanti chirurgici. La criochirurgia può estendere drammaticamente il volume osseo sterilizzato e ridurre ancor maggiormente l’incidenza delle recidive68,98. Il fissaggio interno profilattico elimina la maggior parte delle fratture dell’osso precedentemente congelato. Malawar11,61. ha riportato di recente un’incidenza di recidive del 2% nei tumori primari e dell’8% in quelli recidivanti trattati con criochirurgia, mentre l’incidenza di fratture era del 6%. Fratture patologiche e recidive possono ledere la giuntura del ginocchio. Un’endoprotesi, o un impianto allogenico, del ginocchio può risolvere molti di questi casi, mentre un’ampia escissione con impianto allogenico di un singolo condilo (o plateau) costituisce un’ottima soluzione per i tumori eccentrici di grosse dimensioni che distruggono un plateau tibiale o un condilo femorale. Questo tipo di sostituzione di “semi giuntura” sostituisce la cartilagine articolare, conservando l’allineamento, la stabilità e la struttura delle giunture, con un alto tasso di successi, mentre il tasso di insuccesso di impianti allogenici osteoarticolari completi può arrivare a 7 su 16 casi della tibia prossimale20. Tra le complicanze si registrano un 19% di fratture e un 10% di infezioni. L’instabilità è comune e l’artrite degenerativa onnipresente, anche se generalmente asintomatica. Fortunatamente, un’asportazione radicale ed una complessa ricostruzione sono raramente necessarie e la tecnica intralesionale si dimostra assai efficace nel trattare radicalmente tumori aggressivi quali i GCT.
Tumori maligni Il cancro a localizzazione ossea può essere primario o metastatico. I tumori primari sono stati affrontati nella prima parte di questo Capitolo. Sia i tumori a basso che ad alto grado possono essere curati con escissione locale, con almeno un ampio margine di resezione chirurgica per garantire un’adeguata radicalità dell’intervento. Tuttavia, mentre la maggior parte delle recidive di sarcoma ad alto grado si risolve con il decesso del paziente, nel caso dei sarcomi a basso grado esiste solitamente una seconda possibilità di cura. Per un sarcoma a basso grado un’ampia exeresi è un trattamento adeguato. Quando esiste la possibilità di utilizzare un adiuvante veramente efficace, un’ampia exeresi è indicata anche per i tumori ad alto grado, e quindi non rendersi necessaria l’asportazione radicale o l’amputazione. Si dovrebbero sottolineare due punti: (1) l’efficacia della terapia adiuvante deve essere attentamente valutata. Se, per esempio, il tumore non risponde alla chemioterapia, allora è preferibile ampliare i margini di resezione, (2) un’amputazione potenzialmente curativa va sempre tenuta in considerazione nel trattamento chirurgico di un sarcoma, ma non tutte le amputazioni sono uguali, sia dal punto di vista oncologico che da quello funzionale. Per esempio, una buona amputazione lunga sopra il ginocchio per un tumore della tibia ottiene risultati funzionali drammaticamente superiori a quelli di un’amputazione alta sopra il ginocchio per una lesione del femore distale.
Sarcomi ossei Lesioni un tempo considerate fatali sono ora potenzialmente curabili. I progressi nella terapia dei sarcomi hanno stabilito e convalidato molti dei concetti della moderna chirurgia oncologica, compresi i principi dell’exeresi chirurgica en bloc, la polichemioterapia adiuvante e un approccio multidisciplinare al paziente, anche se la chirurgia rimane, per il sarcoma, la modalità curativa primaria. I sarcomi comprendono numerose entità patologiche e assumono una miriade di forme. Poiché si possono presentare in ogni parte del corpo, gli aspetti anatomici e funzionali dell’exeresi e della successiva ricostruzione richiedono cure chirurgiche specialistiche. Queste malattie dovrebbero essere trattate in centri di riferimento, ed il risultato dipende più che mai dalle capacità del chirurgo. A causa della rarità dei sarcomi ossei, perché si possano avere dei progressi veri è necessaria la collaborazione di numerosi grossi centri. I casi trattati fuori protocollo in centri non aderenti rischiano di compromettere i risultati per questa patologia.
Manifestazioni cliniche I sintomi iniziali di dolenzia e gonfiore sono stati descritti precedentemente. L’anamnesi patologica remota e familiare del paziente spesso offre informazioni utilissime, come ad esempio condizioni predisponenti ad un sarcoma secondario, quali ad esempio una precedente irradiazione, il morbo di Paget, l’infarto osseo e la displasia fibrosa31. I pazienti con un retinoblastoma o una sindrome di Li-Fraumeni ereditari presentano una predisposizione genetica all’insorgenza di un sarcoma (particolarmente di un osteosarcoma), in seguito alla mutazione della linea germinale rispettivamente del gene oncosoppressore Rb o nel gene p5335,93,106. Il paziente pediatrico con sarcoma osseo è occasionalmente il primo segnale di sindrome di Li-Fraumeni in famiglia. L’esame clinico dovrebbe documentare aree di gonfiore o ipersensibilità e dovrebbe essere seguito da un accurato esame neurologico e vascolare.
Diagnosi La diagnosi di sarcoma osseo è difficile da porre e la comunicazione tra clinico, radiologo e patologo quanto mai vitale. RADIOLOGIA
Anche se una semplice radiografia può sembrare poco sofisticata, resta l’esame radiologico più importante per la diagnosi dei sarcomi ossei. L’analisi diagnostica dettagliata di un sarcoma osseo deve comprendere anche una radiografia ed una TAC del torace, perché il polmone è la più comune sede di metastasi. Inoltre si dovrebbe eseguire una scintigrafia ossea con tecnezio sia per la valutazione del tumore primario che per escludere la presenza di metastasi a distanza. Altri esami di medicina nucleare, quali la scintigrafia con tallio (di solito per gli osteosarcomi) e con gallio (solitamente in caso di sarcoma di Ewing), possono essere di qualche utilità nella valutazione della risposta alla chemioterapia45. BIOPSIA
Una biopsia è indispensabile nel trattamento dei sarcomi ossei e dovrebbe seguire le linee guida precedentemente illustrate. Le lesioni che creano osso sono particolarmente difficili da biopsiare per via percutanea e, in ogni caso, le biopsie più affidabili sono quelle a cielo aperto.
Trattamento chirurgico È di vitale importanza stabilire se l’intervento ha un intento diagnostico, palliativo, aggiuntivo o curativo, e il risultato oncologico ha sempre la precedenza sul risultato ricostruttivo, anche se sono spesso correlati tra loro. Un intervento con conservazione d’organo è ormai indicata nell’80% dei casi di sarcoma osseo e la chirurgia ricostruttiva dovrebbe essere volta a riparare deficienze di osso, giunture e tessuti molli. L’indicazione primaria all’amputazione è l’impossibilità a garantire allo stesso tempo un margine indenne ed una funzionalità d’organo adeguati. Tra le condizioni che determinano solitamente un’amputazione si riscontrano diffusa contaminazione dei tessuti molli per precedente chirurgia, frattura ed infezione. Un’altra indicazione all’amputazione è la prevista perdita totale, non adeguatamente restaurabile, di strutture vascolari e nervose.
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
Un’amputazione è al contempo una procedura ablativa e ricostruttiva. I progressi della prostetica, quali i piedi ad energia conservata e le orbite a contenimento ischiatico, hanno aumentato il potenziale funzionale degli amputati, anzi, gli amputati in giovane età riescono a fare sport con maggiore facilità dei pazienti trattati con ricostruzione endoprotesica o impianto allogenico dell’arto. Tra gli svantaggi dell’amputazione ricordiamo: (1) il peso psicologico della perdita di un arto, (2) il considerevole sforzo economico nella sostituzione e cura della protesi, (3) l’aumentato sforzo cardiaco e respiratorio necessario ai giovani amputati degli arti inferiori nella deambulazione e (4) sensazioni e dolori da arto fantasma81,94. La chirurgia conservativa è stata resa possibile per molti pazienti dai progressi fatti nel campo della diagnostica per immagini, della tecnica chirurgica, dei materiali protesici e nella terapia adiuvante. Le procedure ricostruttive dopo chirurgia conservativa richiedono solitamente ampi reimpianti ossei, posizionamento di endoprotesi o una combinazione di materiali biologici ed artificiali. Al momento non esiste una strategia ricostruttiva universale, e tutte presentano vantaggi e svantaggi. Uno dei problemi maggiori è quello della durata. Col migliorare della percentuale di guarigione, un numero sempre maggiore di pazienti godrà di una lunga sopravvivenza, perciò si deve cominciare ad esaminare la qualità delle ricustruzioni con rispetto ai risultati a lungo termine19,43,49,52, 63,66,115. IMPIANTI AUTOLOGHI
Gli impianti ossei autologhi evitano i problemi immunogenetici e di trasmissione di malattie infettive, ma non sono così comunemente usati come gli impianti allogenici nei casi di grossi deficit scheletrici32,101,113. Si dovrebbe utilizzare un set diverso di strumenti, guanti e vesti per evitare di trapiantare cellule tumorali nell’organo donatore. Il tipo di impianto autologo più comune è l’impianto di un frammento di osso trabecolare dalla cresta iliaca, che viene utilizzato per stimolare la formazione di tessuto osseo fresco e la riparazione ossea completa. Al contrario, i trapianti di masse ossee vengono utilizzati per offrire un supporto struttura e vengono solitamente raccolte dalla fibula, dalla cresta iliaca e dalle coste. La quantità di osso disponibile da tali sedi è limitata. Se l’integrità strutturale dell’osso malato viene conservata, potrebbe essere possibile rimuovere il tumore, sterilizzare l’osso e reinserirlo. Questo approccio è popolare in molte parti del mondo in cui non esistono grosse banche ossee e dove le endoprotesi hanno costi proibitivi. Gli impianti autologhi vascolarizzati possono essere impianti peduncolari locali o impianti liberi, il più versatile dei quali è l’impianto fibulare libero. Gli impianti vascolarizzati offrono diversi vantaggi teorici risultanti da un supporto ematico intatto46,50,65,76,103. La limitata esperienza con impianti vascolarizzati dopo escissione tumorale mostra tuttavia che per il momento le premesse non sono mantenute. Per esempio, nella serie della Mayo Clinic, viene riportato un 16% di infezioni91. La mancata rinsaldatura ossea con impianti vascolarizzati primari dopo resezione tumorale va dall’8 al 19%, il che potrebbe essere indice di un’ischemia dell’impianto. La percentuale di fratture è alta, tra l’8 e il 43%, ma questo potrebbe persino stimolare un’ipertrofia ossea51,76. L’arto dev’essere protetto con un’ingessatura, un busto o una steccatura fino alla manifestazione dell’ipertrofia, spesso dopo 2 anni o più. È possibile che la tecnica degli impianti fibulari mobili migliori ancora. Gli approcci innovativi, come la combinazione di impianti fibulari vascolarizzati con gli impianti allogenici aumenteranno in futuro le indicazioni alla procedura. PLASTICA DI ROTAZIONE
La plastica di rotazione secondo Van Ness viene solitamente eseguita nelle lesioni del femore distale dei bambini al di sotto dei 10 anni. La procedura prevede un’amputazione intercalare del ginocchio e del femore distale o della tibia prossimale. Il segmento distale viene ruotato di 180 gradi così che il piede viene rivoltato e la tibia viene fissata al femore prossimale, il che trasforma la giuntura dell’anca in una giuntura del ginocchio e quella che sarebbe dovuta essere una amputazione alta sopra il ginocchio diventa un’amputazione sotto il ginocchio. La funzionalità è generalmente buona e la maggior parte dei pazienti può deambulare senza grucce con l’ausilio di una protesi. La procedura permette la crescita ossea. L’allungamento della gamba con osteogenesi da distrazione è un’alternativa che può restituire in
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parte la lunghezza perduta84,109, ma questo procedimento dovrebbe essere considerato sperimentale. POSIZIONAMENTO DI ENDOPROTESI
Le endoprotesi vengono di solito usate nelle situazioni che prevedono una ricostruzione delle giunture dove il vantaggio primario consiste nella stabilità scheletrica e nella ripresa funzionale immediata, considerazione non trascurabile in pazienti a cui potrebbe rimanere poco da vivere. Le infezioni da protesi portano alla rimozione nel 2-9% dei casi ed è maggiore nella tibia prossimale dove la copertura di tessuto molle è minore64,115. L’impiego aggressivo di lembi muscolari e lembi mobili ha ridotto significativamente l’incidenza delle infezioni44,64. In caso di infezioni refrattarie o laddove il trattamento dell’infezione potrebbe ritardare significativamente l’inizio di una chemioterapia postoperatoria o mettere in grave pericolo la vita del paziente, potrebbe rendersi necessario ricorrere ad un’amputazione. La preservazione d’organo dopo chirurgia conservativa per sarcoma è di circa il 90% a 10 anni. La maggior causa di insuccessi tardivi è un distacco asettico dovuto a numerosi fattori110. La percentuale di distacco è maggiore nella tibia prossimale, seguita da femore distale, omero prossimale e infine femore prossimale. I pazienti in giovane età e con una vita attiva hanno una percentuale di insuccessi più alta dei pazienti anziani e sedentari. Anche la quantità di osso asportato influisce sull’incidenza del distacco di protesi. L’impiego di impianti meno costretti ha migliorato la longevità degli impianti stessi. Le nuove protesi a perno rotante per il ginocchio disperdono le forze permettendo un movimento su piani multipli. Le protesi espandibili si usano primariamente per i tumori del ginocchio negli adolescenti, per mantenere la crescita ed evitare una discrepanza nella lunghezza delle gambe22,111. La parte espandibile del dispositivo in alcuni modelli è debole e soggetta a rotture. L’allungamento deve avvenire per piccoli gradi in modo da evitare paralisi del nervo e contrattura della giuntura, rendendo così necessarie molteplici procedure. La percentuale di distacco asettico e di insuccessi globali è più alta di quella delle corrispondenti protesi non espansibili. IMPIANTI ALLOGENICI
Gli impianti allogenici di superfici ossee estese sono impianti biologici versatili disponibili in ogni forma e dimensione. Possono essere richiesti con residui di tessuto molle per permettere di riattaccare i legamenti, ripristinare la funzionalità muscolare e offrire stabilità alle giunture. Il tessuto degli impianti è morto, ad eccezione di una limitata conservazione di cartilagine articolare. Senza una qualche incorporazione e rigenerazione dell’individuo ospite, a lungo andare gli impianti allogenici si logorano. Gli impianti allogenici possono trasmettere virus, ma la manipolazione sembra ridurre notevolmente il rischio. Non si è mai verificata trasmissione di Human Immunodeficiency Virus (HIV), anche da donatore infetto, con impianti irradiati e seccati a freddo108. Il rischio di infezioni da HIV è attualmente lo stesso che con la trasfusione di un’unità di sangue, cioè 1:493.000, mentre il rischio di infezione da altri agenti è stimato in 1:641.000 per il Human T-cell Lymphoma Virus (HTLV-1), 1:63.000 per l’epatite B e 1:103.000 per l’epatite C97. Le proprietà biomeccaniche e biomediche degli impianti allogenici possono essere alterate dal metodo di manipolazione scelto: il congelamento con azoto liquido ne riduce l’immunogenicità senza modificarne di molto la forza meccanica; l’essicatura a freddo riduce drammaticamente l’immunogenicità degli impianti e ne semplifica la conservazione, ma ne riduce significativamente (dal 10 al 61%) la capacità di torsione86. I risultati clinici degi impianti allogenici variano a seconda della situazione nella quale vengono impiegati. La sostituzione di una parte della diafisi con un impianto intercalare ottiene i risultati migliori, e la sopravvivenza a lungo termine dell’impianto stesso oscilla tra l’80 e il 100%66. I risultati peggiori si hanno invece con impianti dell’artrodesi, dove solo il 40% degli impianti sono ancora in loco a 10 anni38. Gli impianti allogenici osteoarticolari ottengono risultati intermedi. Questi impianti allogenici congelati criopreservano i condrociti con dimetil-sulfossido o con etilene glicolato. Sebbene il 40-70% delle cellule sopravviva allo sperimentale processo di scongelamento a freddo, poche sopravvivono a lungo termine79 e a lungo andare l’insorgenza di un’artrite degenerativa è inevitabile. Le complicanze più importanti riscontrate con gli impianti allogenici sono fratture (16=19%), mancato rinsaldamento (17%) e infezioni (13%). Poiché l’innesto
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
non è vascolarizzato, le infezioni sono difficili da debellare e, in molti casi, richiedono la sostituzione dell’impianto. La percentuale di infezioni è particolarmente alto per gli innesti pelvici estesi.82 Per minimizzare il rischio di infezioni è perciò importante coprire l’impianto con tessuto muscolare e molle ben vascolarizzato. Impregnare la cavità midollare di cemento osseo antibiotico potrebbe ridurre l’incidenza di infezione ed allo stesso tempo ritardare il riassorbimento osseo e quindi prevenire eventuali fratture. RICOSTRUZIONE COMPOSITA CON PROTESI ALLOGENICHE
Le ricostruzioni composite utilizzano una combinazione di materiali biologici ed artificiali. Attualmente la stragrande maggioranza delle ricostruzioni composite riguardano le protesi allogeniche, che prevedono una combinazione di endoprotesi ed innesti allogenici (Fig. 28-11). Questo approccio risulta vantaggioso perché offre la possibilità di attaccare tessuto tendineo ed altri tessuti molli all’endoprotesi, oltre alla possibilità di rigenerazione ossea41. Sebbene la durata di sopravvivenza dell’endoprotesi sia adeguata, l’attuale generazione di innesti non potrà mai sopravvivere quanto un giovane paziente con sarcoma osseo completamente guarito. Potenzialmente, si dovranno fare diverse revisioni protesiche, ed il tessuto osseo rigenerato potrebbe rivelarsi utile. In futuro, sarà più utile ragionare in termini di come combinare al meglio materiali biologici artificialmente manipolati per una ricostruzione composita. ARTRODESI
L’artrodesi può offrire un arto stabile e non dolente e risulta particolarmente utile per sedi quali l’anca ed il polso. Le fusioni delle ginocchia ripristinano in modo eccellente la capacità deambulatoria, anche se creano prolemi nel sedersi o nel guidare, per esempio. Malgrado l’alta percentuale di successo, pochi pazienti o medici ne fanno uso.
Terapia adiuvante CHEMIOTERAPIA
La polichemioterapia si è rivelata utile nel trattamento dei sarcomi ossei primitivi ed è ormai considerata il trattamento standard
per gli osteosarcomi e per i sarcomi di Ewing, oltre che, forse, per l’istocitoma fibroso maligno. Sfortunatamente, condrosarcomi ed altri tumori ossei non rispondono ai farmaci tradizionali, perciò, per un trattamento sistemico efficace, sono necessari nuovi ritrovati citotossici o biologici. TERAPIA RADIANTE
La maggior parte dei sarcomi, esclusi i sarcomi di Ewing, sono resistenti alla terapia radiante, anche se va sottolineato che il termine “resistente” è alquanto relativo, e che qualsiasi tessuto, sano o neoplastico, diventa responsivo con un dosaggio sufficientemente alto.
Osteosarcoma L’osteosarcoma è il sarcoma osseo primitivo più diffuso, con un’incidenza di 2-3 persone su un milione ogni anno; i casi nuovi negli Stati Uniti si aggirano sui 600-800 casi annui. Le sedi più comunemente colpite sono il femore distale, la tibia prossimale e l’omero prossimale. Il picco di incidenza è durante l’adolescenza, con un secondo picco intorno ai 60 anni. La definizione “osteosarcoma” comprende disfunzioni diverse con eziologia e risultati diversi, di cui l’osteosarcoma “convenzionale” primario ad alto grado è la più comune. Si tratta di un tumore altamente maligno che insorge nel canale midollare e metastatizza in più dell’80% dei casi trattati con la sola chirurgia. L’osteosarcoma secondario insorge in sede di morbo di Paget, infarto osseo, diasplasia fibrosa o in aree ossee precedentemente irradiate. L’osteosarcoma secondario è raro nei giovani, ma i casi arrivano al 50% nelle persone sopra i 60 anni. Gli osteosarcomi iuxtacorticali insorgono dalla superficie esterna di un osso, e più comunemente sulla faccia posteriore del femore distale. La maggioranza di questi tumori sono a basso grado ed hanno una prognosi favorevole, ma alcuni, di alto grado, invadono il canale midollare e metastatizzano rapidamente. La distinzione istologica tra alto e basso grado deve sempre essere fatta, poiché gli osteosarcomi di basso grado non dovrebbero essere chemiotrattati, mentre quelli ad alto grado richiedono un trattamento sistemico. La base genetica degli osteosarcomi è nota solo in parte89. La maggior parte di questi tumori presenta cariotipi complessi e in un numero elevato di osteosarcomi juxtacorticali sono stati rinvenuti cromosoni ad anello30,99. I pazienti con retinoblastoma ereditario manifestano una mutazione della linea germinale nel gene soppressore Rb e sviluppano spesso un osteosarcoma quando si manifesta una mutazione nella copia del gene normale. Tra i pazienti che non hanno retinoblastoma, una qualche alterazione del gene Rb è abbastanza facilmente riscontrata nei campioni tumorali75. Un’alterazione della regolazione Rb-mediata del ciclo cellulare si registra nell’80% dei pazienti affetti da sarcoma ad alto grado. I pazienti con sindrome di LiFraumeni presentano una mutazione della linea germinale nel gene p53, un altro gene oncosoppressore. La sindrome di Li-Fraumeni è una patologia rara. Solo il 3% su 235 casi di osteosarcoma presentava una mutazione della linea germinale nel gene p53106. Si è stimato che l’inattivazione del p53 avvenga nel 50% circa degli osteosarcomi. Le cavie con p53 deficiente hanno una marcata incidenza di osteosarcomi, tuttavia vi sono tumori e linee cellulari senza alcuna mutazione di questo gene, e altri geni soppressori, quali il p16 e il p21, potrebbero essere altrettanto importanti. Anche gli oncogeni dominanti potrebbero essere coinvolti, compresi il ras, met, fos e myc. Di recente si è scoperto che l’oncogene erbB (epidermal growth factor receptor) è presente nel 42% dei casi e potrebbe rappresentare un’opportunità terapeutica per modulare la crescita tumorale. DIAGNOSI
Figura 28-11. Ricostruzione alloprotesica composita. Questo è un esempio di una delle tante ricostruzioni possibili. L’osso fornisce l’aggancio del tendine patellare e la protesi è un ginocchio a perno rotante sostitutivo.
La lesione insorge solitamente nella metafisi delle ossa lunghe e cresce all’esterno del canale midollare. Sulle radiografie semplici, l’osteosarcoma produce una caratteristica lesione osteoblastica nel 60% circa dei casi. L’osteosarcoma litico comprende principalmente tessuto fibroso o telangectasico. Tra le sue caratteristiche di malignità tipiche si riscontrano un modello di crescita permeativo, margini mal definiti ed erosione fino alla corteccia. La RMN è un eccellente mezzo per diagnosticare le lesioni del midollo, monitorare le lesioni a salto per identificare eventuali estensioni intramidollari dei tumori juxtacorticali e la penetrazione della cartilagine fiseale.
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
ISTOLOGIA
La caratteristica istologica essenziale degli osteosarcomi è la produzione di osteoidi attraverso cellule maligne fusiformi. La diagnosi istologica di osteosarcoma può, in certi sottogruppi, risultare difficile. Per esempio, il callo di una frattura nell’ambito di una frattura patologica di tumore fibroso può sembrare un osteosarcoma, l’osteosarcoma teleangiectasico può essere scambiato per una cisti ossea aneurismatica e un osteosarcoma a piccole cellule può apparire come un tumore a cellule rotonde come il sarcoma di Ewing. STADIAZIONE
Viene utilizzato il sistema di stadiazione della Società dei Tumori Muscoloscheletrici. I tumori a basso grado sono relativamente rari e la stragrande maggioranza dei casi è uno stadio IIB. Altri fattori che potrebbero avere una rilevanza prognostica sono (1) sede: i tumori assiali e pelvici hanno un andamento molto peggiore dei tumori appendicolari; (2) biochimica: un rialzo della fosfatasi alcalina >400 e della lattatodeidrogenasi >400 risulta essere un fattore prognostico sfavorevole indipendente74; (3) razza: gli afroamericani rispondono meno positivamente ai trattamenti; (4) gli osteosarcomi secondari hanno una prognosi peggiore; (5) la presenza di Skip lesions, che potrebbero rappresentare metastasi ossee da tumore osseo, è associata ad una cattiva prognosi116; (6) necrosi istologica: l’estensione della necrosi nel tumore primario ne riflette la chemioresponsività e predice la sopravvivenza a lungo termine del paziente2,29,72,88. TRATTAMENTO
Gli osteosarcomi a basso grado, che siano midollari o juxtacorticali, hanno una sopravvivenza globale superiore al 90% dopo ampia exeresi chirurgica. In questi casi la chemioterapia adiuvante non è indicata, ma i pazienti dovrebbero essere sottoposti a regolare follow-up periodico a lungo termine, per il controllo di un’eventuale recidiva locale o sistemica. Per gli osteosarcomi ad alto grado, invece, la terapia chirurgica deve sempre essere associata alla chemioterapia adiuvante. L’intervento deve essere oncologicamente adeguato, poiché tra i fattori prognostici per recidiva locale rientrano sia i margini chirurgici che la risposta alla chemioterapia. La comparsa di una recidiva locale ha una prognosi nettamente infausta e la sopravvivenza a 5 anni è solo dell’11%. I dati della letteratura internazionale per quanto riguarda la sopravvivenza globale depongono a favore di una chirurgia conservativa, anche se, rispetto all’amputazione, si registra un numero maggiore di recidive. Nel Nord America, Rougraff e coll.96 hanno riportato che la percentuale di recidive locali era dello 0% per le disarticolazioni dell’anca, del 7.8% per le amputazioni transfemorali e dell’11% per la chirurgia conservativa. Il gruppo COSS30a ha riportato un 2,2% di recidive locali con amputazione o plastica di rotazione contro l’11,1% della chirurgia conservativa. All’Istituto Rizzoli di Bologna, le recidive sono state dello 0% con plastica di rotazione ed amputazione radicale, dell’8% con amputazione non radicale e 10% con chirurgia conservativa88. Un 22% di ricadute locali si è avuto anche nei pazienti refrattari alla chemioterapia con margini chirurgici limitati, dimostrando l’interrelazione esistente tra una chirurgia radicale e l’efficacia della chemioterapia o, per meglio dire, tra una chirurgia inadeguata e una chemioterapia inefficace. Nel loro insieme questi studi indicano che l’amputazione offre un miglior controllo locale rispetto alla chirurgia conservativa. Un’interpretazione dei dati potrebbe essere che, mentre la recidiva locale identifica una forma tumorale particolarmente virulenta, non influisce però direttamente sulla sopravvivenza. I pazienti che non rispondono alla chemioterapia muoiono di malattia che abbiano o meno una ricaduta locale. Una risposta alternativa potrebbe essere che il potere statistico degli studi attuali non sia sufficiente per cogliere una piccola differenza nella percentuale di sopravvivenza. Anche se non conclusivi, questi risultati dovrebbero scoraggiare il chirurgo oncologo a scegliere una chirurgia conservativa anche quando non strettamente indicata. I pazienti metastatici alla diagnosi hanno una prognosi infausta e solo il 5% di essi è ancora vivo a 5 anni73. Con un trattamento aggressivo, ivi compresa la metastasectomia polmonare e la chemioterapia intensiva, la sopravvivenza può essere migliorata per molti pa-
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zienti, e alcuni possono essere curati. Anche per le ricadute l’exeresi radicale sembra essere il fattore prognostico più favorevole. TERAPIA ADIUVANTE
Una chemioterapia sistemica adiuvante è essenziale per debellare le cellule metastatiche. Diversi studi randomizzati hanno definitivamente risolto la questione, dato che si sono dovuti chiudere in anticipo a causa della limitata sopravvivenza nel braccio di sola chirurgia dello studio33. Jaffe e coll. nel 1974 hanno mostrato che il methotrexate ad alte dosi (HDMTX) associato a leucovorin può portare ad una regressione delle metastasi polmonari48. Da allora il HDMTX è stato utilizzato nella maggior parte degli studi sugli osteosarcomi e continua ad essere uno dei più importanti agenti dei trattamenti polichemioterapici. Il successo dei regimi contenenti HDMXT dipende però da una dose sufficientemente alta di methotrexate3,24,53. Rosen e coll. hanno osservato che alcuni tumori non rispondono ad una dose iniziale di 200 mg/kg (circa 8 g/m2), anche se mostrano una risposta completa aumentando il methotrexate a 12 g/m2 o più95. Col termine “alte dosi” di solito si definiscono dosaggi tra gli 8 e i 12 g/m2, anche se, nel caso dei bambini, il dosaggio necessario è quello massimo (12 g/m2). Nel tempo, si sono dimostrati efficaci altri farmaci oltre al HDMTX, in particolare la doxorubicina ed il cisplatino4,19,36,72,80. La polichemioterapia è più efficace della monochemioterapia. In molte serie di pazienti trattati con polichemioterapia, sono state riportate percentuali di sopravvivenza a 5 anni tra il 55 e il 76%. I protocolli T4, 5, 7, 10 e 12 precedentemente in uso al Memorial Sloan-Kettering hanno riportato sopravvivenza libera da malattia del 65% in 279 pazienti totali con malattia stadio II (non metastatica), con un follow-up di 13 anni74. La ricerca di regimi chemioterapici più efficaci continua. L’aggiunta di altri farmaci alle combinazioni attualmente in uso comprometterebbe però la dose intensità dei farmaci attivi già noti. Lo studio CCG/POG, per il quale si è recentemente chiuso l’arruolamento, servirà a definire il ruolo di due farmaci come l’ifosfamide e la muramil-tripeptide-fosfoetanolamina (MTP-PE)54,55. Dall’analisi preliminare dei dati sembra che esista una complessa interazione tra i due farmaci. Nel trattamento chemioterapico dell’osteosarcoma è stata utilizzata anche la terapia sistemica neoadiuvante preoperatoria. Tra i benefici della chemioterapia neoadiuvante vanno sicuramente inclusi il trattamento immediato della malattia micrometastatica, il miglioramento dei margini di resezione e la possibilità di pianificare attentamente l’intervento chirurgico; tuttavia non si è registrato un chiaro vantaggio nella sopravvivenza. Un vantaggio importante della chemioterapia preoperatoria è la possibilità di valutare la risposta istologica al trattamento sul pezzo operatorio. I pazienti con 90% e più di necrosi tumorale dopo chemioterapia hanno una sopravvivenza libera da malattia significativamente più alta. La risposta alla chemioterapia neoadiuvante dipende sia dai farmaci utilizzati che dalla durata del trattamento. Concettualmente, l’idea di somministrare postoperatoriamente farmaci diversi da quelli impiegati inizialmente nei pazienti non responsivi alla terapia neoadiuvante sembra interessante, ma purtroppo, la scelta di una chemioterapia ad hoc non migliora la sopravvivenza nei pazienti che non hanno risposto ad un trattamento di prima linea72,90. Tuttavia, anche i pazienti la cui risposta ad un trattamento di prima linea non risulta eclatante mostrano un vantaggio nella sopravvivenza se paragonati ai pazienti non trattati, perciò non si dovrebbe rinunciare ad un trattamento chemioterapico di seconda linea quando i pazienti hanno una necrosi inferiore al 90%. Comprendere i meccanismi della farmacoresistenza è di importanza capitale, per questo si stanno attentamente studiando fenomeni quali i geni della farmacoresistenza, le p-glicoproteine, l’amplificazione della deidrofolato reduttasi e altri ancora, al fine di sviluppare strategie terapeutiche in grado di aumentare l’efficacia dei farmaci antiblastici attualmente in uso. Sebbene l’intensificazione della dose sia importante, ugualmente importanti risultano a lungo andare gli sforzi volti a minimizzare il dosaggio necessario. Si dovrebbe tener presente che la chirurgia da sola riesce a guarire il 15-20% dei pazienti, e che questi pazienti devono essere identificati per risparmiare loro i deleteri effetti collaterali della chemioterapia. Infine, si spera che una delucidazione delle mutazioni genetiche alla base dell’osteosarcoma possa portare ad una terapia genica.
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ONCOLOGIA CHIRURGIA
Sarcoma di Ewing Il sarcoma di Ewing è un tumore maligno delle piccole cellule rotonde che insorge nelle ossa. Studi citogenetici e molecolari mostrano che il sarcoma di Ewing fa parte di una famiglia di tumori che include il tumore neuroectodermico primitivo, il neuroepitelioma periferico, il tumore di Askin della parete toracica e il sarcoma di Ewing extraosseo23,58. L’incidenza del sarcoma di Ewing negli Stati Uniti è un 30-50% inferiore di quella dell’osteosarcoma. Tra i pazienti sotto i 15 anni, invece, la sua incidenza è pari a quella dell’osteosarcoma. La malattia è distintamente poco comune tra i neri e gli asiatici. Pelvi e femore risultano le sedi più colpite, sebbene anche le altre ossa possano essere affette. Nel 90% e più dei casi la causa è correlata ad una traslocazione reciproca t(11,22)(q24,q12), che risulta in una fusione del gene EWS con il gene Fli1. Nel 5% dei casi si ha una traslocazione 21,22 che fonde il gene EWS al gene ERG, ed in casi rari il gene EWS può fondersi con altri geni, come il gene E1A ed il gene ETV1. Le proteine chimeriche attivano o sopprimono un set di geni, che portano ad una trasformazione neoplastica della cellula. MANIFESTAZIONI CLINICHE
La maggior parte dei pazienti lamenta dolore e tumefazione della parte interessata da malattia. Il tumore ha una crescita rapida e si manifesta con una massa solida e voluminosa; alcuni pazienti possono lamentare sintomi costituzionali. Le fratture patologiche sono rare. DIAGNOSI
Il sarcoma di Ewing ha manifestazioni radiologiche tipiche. Le caratteristiche modificazioni del periostio a buccia di cipolla sono spesso assenti. Il sarcoma di Ewing produce spesso un deficit litico maldefinito che permea il canale midollare, dando all’osso un aspetto bucherellato. Solitamente si reperta una grossa massa di tessuto molle adiacente all’osso. È importante valutare i livelli di lattodreidrogenasi perché questi sono correlati all’ingombro tumorale ed rivestono importanza prognostica27. Osteomielite, granuloma a cellule di Langehrans possono creare difficoltà nella diagnosi. ISTOLOGIA
Il tumore è composto di fogli di piccole cellule rotonde di colore blu con nuclei ipercromatici, scarso citoplasma e poca matrice extracellulare. Gli anticorpi monoclonali HBA71 ed O13 mostrano una forte coloritura della membrana per il sarcoma di Ewing nel 91% dei casi. Tuttavia, l’anticorpo non è specifico al 100%. Una reazione della catena transcriptasi-polimerasi inversa (RT-PRC) individua gli pseudogeni chimerici58. STADIAZIONE
Il sistema di stadiazione del sarcoma di Ewing è diverso da quello utilizzato per altri sarcomi ossei: Stadio I: tumore intraosseo solitario; Stadio II: tumore solitario con estensione extraossea; Stadio 3: coinvolgimento scheletrico multicentrico; Stadio IV: metastasi a distanza40. Il sistema di stadiazione si riferisce alla tendenza del sarcoma di Ewing di disseminarsi soprattutto nel midollo. Una biopsia del midollo osseo dovrebbe essere parte integrante degli esami di stadiazione del sarcoma di Ewing. Le sedi più comuni di metastasi sono i polmoni ed altre ossa. TRATTAMENTO
Il trattamento consiste in una polichemioterapia ed una terapia locale definitiva. I chemioterapici più efficaci sono doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina ed actinomicina D5,117. Anche ifosfamide ed etoposide (VP-16) sono risultati efficaci in studi di fase II e III. Nel recente studio CCG/POG su 398 pazienti, la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni risulta notevolmente migliorata, passando dal 52 al 69%34. Notevoli sforzi sono stati fatti per stratificare i pazienti in due distinte categorie, pazienti ad alto rischio vs pazienti a basso rischio, sulla base delle dimensioni del tumore, la sede e la presenza di metastasi56. Il trapianto di midollo con supporto di cellule staminali è stato usato nelle recidive e nei pazienti ad alto rischio14.
La terapia locale definitiva per il tumore primario consiste in chirurgia, radioterapia o una combinazione delle due modalità. Negli Stati Uniti circa il 50% dei pazienti con sarcoma di Ewing si sottopone a chirurgia. Con la radioterapia sono state riportate percentuali di controllo locale del 60-90%. Nonostante i progressi fatti nelle tecniche di imaging e irradiazione, i risultati della radioterapia sono deludenti. Uno studio POG ha riportato un controllo locale a 3 anni solo del 76%25, mentre uno studio CESS ha riportato solo il 77% di controllo locale a 5 anni. Anche la risposta alla chemioterapia influisce sulla probabilità di recidive locali. I pazienti che rispondono bene alla chemioterapia hanno un controllo locale significativamente migliore rispetto ai pazienti che rispondono male117. I pazienti con una risposta obiettiva alla chemioterapia e tumori piccoli (<8 cm) hanno raggiunto il controllo locale nel 90% dei casi, nonostante avessero ricevuto solo una bassa dose di irradiazione (35 Gy). Ai pazienti con tumori voluminosi e chemioresponsivi è stata somministrata una radioterapia ad alte dosi (50-60 Gy), pur ottenendo un controllo locale solo nel 52% dei casi. Infine, i pazienti non chemioresponsivi hanno ottenuto solo un 17% di controllo locale, nonostante siano stati sottoposti a radioterapia ad alto dosaggio (50-60 Gy)5. A volte, dopo una terapia radiante ed una chemioterapia di induzione, la massa tumorale regredisce e diventa asportabile. La chirurgia è spesso una alternativa migliore per rimuovere i focolai di cellule chemio- e radio-resistenti all’interno di una grossa massa tumorale e per evitare il rischio di un sarcoma radioindotto. Il rischio cumulativo di un sarcoma secondario aumenta nel tempo ed è stato stimato intorno all’8% a 20 anni, con una latenza media di 7,6 anni57. La chirurgia non dovrebbe più essere riservata solo alle ossa non indispensabili quali costole, clavicola e fibula. Con le moderne tecniche chirurgiche, tutte le ossa possono essere asportate e ricostruite. Il controllo locale con la chirurgia è migliore che con la radioterapia. Bacci e coll.6 hanno riportato un 36% di recidive locali con la radioterapia da sola contro un 8% di recidive locali con la chirurgia da sola o in associazione alla radioterapia. Ozaki e coll.83 hanno invece riportato un 15% di recidive locali con la sola radioterapia, contro il 4% sia con la chirurgia da sola che associata con la radioterapia. Non è ben chiaro se la chirurgia sia meglio della radioterapia nel trattamento dei tumori pelvici. In uno studio del Memoria SloanKettering, su 9 casi di tumore pelvico trattato chirurgicamente non si sono avute recidive locali60. L’incidenza globale di recidive locali è stata del 4% nei pazienti con una buona risposta alla chemioterapia preoperatoria e del 13% nei casi di risposta inadeguata. All’UCLA hanno riportato un 51% di sopravvivenza cumulativa a 5 anni nei pazienti sottoposti a chirurgia contro il 18% dei pazienti non operati118. L’associazione di radioterapia e chirurgia può essere impiegata per migliorare il controllo locale in casi selezionati. Non è chiaro se il margine chirurgico adeguato sia (1) fuori dal letto tumorale originale, (2) fuori dal letto tumorale dopo chemioterapia di induzione o (3) fuori dal letto tumorale dopo chemioterapia di induzione e radioterapia. È probabile che non esista una singola strategia terapeutica ideale per tutti i pazienti. La morbidità precoce e tardiva varia ad ogni tumore. Nel decidere come gestire la sede primaria di un sarcoma di Ewing si deve tener presente un equilibrio tra efficacia e morbidità
MALATTIA OSSEA METASTATICA Più di un terzo dei 965.000 nuovi pazienti/anno affetti da tumore nei soli Stati Uniti sviluppa metastasi ossee, che superano i tumori primari ossei in un rapporto di 100:1. Le metastasi ossee e le fratture correlate sono causa della stragrande maggioranza del dolore e delle infermità di cui sono vittima i pazienti oncologici. I pazienti meritano cure diagnostiche e terapeutiche della massima qualità per migliorare sintomi pur mantenendo la loro indipendenza, anche nella fase terminale della malattia. Il tumore osseo metastatico dev’essere trattato con la stessa esperienza e sensibilità del tumore primario, anche se la maggior parte delle cure prestate risulta essere solo palliativa. I pazienti hanno problemi complessi da risolvere, legati alla morte imminente, ed il chirurgo gioca un ruolo importante nella diagnosi e nella gestione di questa temutissima sequela oncologica. Il trattamento dovrebbe essere multidisciplinare e bisogna affrontare il problema della malattia sistemica oltre che le manifestazioni
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SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
locali. Le complicanze metaboliche quali l’ipercalcemia, i dolori ossei e le fratture possono essere prevenute o migliorate con il ricorso ai bifosfonati, specialmente nel caso di metastasi litiche da mieloma multiplo, carcinoma mammario o simili. La prevenzione delle fratture costituisce un obiettivo importante, dove il riposo e l’impiego appropriato di grucce e bustini offrono la protezione necessaria mentre farmaci e radioterapia controllano la malattia locale. La terapia radiante è di solito un trattamento adeguato per pazienti con secondarismi ossei sintomatici e anche i cosiddetti tumori radioresistenti rispondono nel 30% dei casi. Nei casi in cui la terapia radiante e medica falliscono, come nel caso di frattura patologica, si rende necessaria la chirurgia. Le ossa a rischio di frattura dovrebbero essere identificate e trattate al più presto per ottenere un miglior risultato.
Epidemiologia Tutti i tipi di cancro possono dare metastasi ossee, ma quelli che lo fanno più di frequente sono i tumori della mammella, della prostata, del polmone e del rene. Le metastasi ossee si possono presentare in tutte le ossa, ma quelle clinicamente più significative sono quelle al femore, all’omero e al rachide. Le metastasi a certe ossa sono più frequenti in certi tipi di tumori che in altri, come le metastasi scapolari nel caso del carcinoma renale o quelle alla mano in caso di tumore primitivo polmonare o gastrico39. I focolai metastatici si trovano di solito nelle metafisi delle ossa lunghe e sono di solito multipli. Le cosiddette metastasi solitarie non sono altro che le prime della serie ad essere identificate. Il carcinoma tiroideo, il tumore renale ed il mieloma (plasmacitoma) sono quelli che più frequentemente presentano metastasi isolate. Anche in questi casi favorevoli prima o poi si sviluppa una malattia diffusa, il che suggerisce che al momento della diagnosi di metastasi isolata esista una diffusione misconosciuta della malattia71,85. Le metastasi alla sola corteccia sono insolite, più frequenti nei pazienti con carcinoma polmonare e causa di frattura precoce. Il trattamento chirurgico delle fratture patologiche si rende necessario nel 9% circa dei pazienti con malattia metastatica chiaramente identificabile1,7,16. Il femore prossimale e l’omero sono le sedi più frequenti di questi interventi.
Patogenesi Le cellule metastatiche si localizzano nelle ossa a causa della peculiare microvascolarizzazione e del microambiente dell’osso. L’interazione tra le cellule cancerose e l’osso ospite è critica. L’osso è una struttura mancante di canali linfatici e le metastasi sono di origine ematogena. Una complessa rete di vasi vertebrali, epidurali e perivertebrali interconnessi senza valvole, nota come il plesso di Batson, influisce sulla distribuzione della circolazione sanguigna e delle metastasi100. Le cellule tumorali travasano facilmente dalla vascolatura del midollo, e si sviluppano piccoli focolai, la cui crescita viene favorita dall’angiogenesi locale, una fase che potrebbe essere bloccata dall’antiangiogenesi. Il riassetto osseo potrebbe rilasciare dei fattori di crescita che favoriscono la crescita tumorale. L’osteopontina e la sialoproteina ossea favoriscono l’impianto delle cellule tumorali all’interno della matrice e reclutano osteoclasti che rilasciano interleukina-1 (Il-1), fattore di crescita tumorale beta (TGFbeta) ed altre proteine. Il feedback di citochine tra le cellule cancerose e le cellule stromali aiuta a distruggere l’osso e a stimolare la crescita dei focolai metastatici. La lisi ossea è mediata dagli osteoclasti21. Potenziamente, i circuiti eccrini ed autocrini potrebbero essere interrotti, impedendo un’ulteriore crescita tumorale e la distruzione ossea
Considerazioni generali Il dolore è il sintomo principale delle metastasi ossee e comprende un aspetto meccanico ed uno biologico. Anche se a volte difficili da distinguere clinicamente, entrambi devono essere risolti. Le proprietà meccaniche dell’osso si correlano meglio con la semplice radiografia, che dovrebbe essere ripetuta per ogni sede sintomatica. Le metastasi litiche sono più frequenti in caso di tumore polmonare o renale, mentre le metastasi miste, litiche e blastiche sono causate più frequentemente dal carcinoma mammario. Le lesioni da carcinoma mammario possono variare a seconda della sede e del momento. Le metastasi osteoblastiche
sono più rare e causate da carcinoma mammario o prostatico. Il mezzo diagnostico più efficace per lo screening delle metastasi ossee è la scintigrafia total body, anche se quest’esame potrebbe non essere in grado di individuare metastasi in rapida progressione che abbiano sopraffatto la capacità riparativa dell’osso. In casi selezionati la RMN può essere diagnosticamente utile a differenziare tra fratture patologiche da osteoporosi e quelle oncologiche, specialmente al rachide59. Non esiste un esame biochimico specifico per le metastasi ossee. Il crollo di collagene osseo può essere valutato misurando i valori incrociati di piridinio e piridinolina. La biopsia è necessaria per la prima diagnosi di metastasi ossea. Staining istochimici particolari sono utili per definire la sede di un primario ad origine ignota. In aggiunta ai marcatori specifici che si usano normalmente come il PSA e la tirioglobulina, potrebbero rendersi necessari marcatori meno usati. Per esempio, il linfoma può apparire come un carcinoma metastatico e può essere identificato solo con staining di Ki 1. Biopsie o deficit ossei da tumore maggiori di 6 mm creano punti di stress che diminuiscono la capacità di torsione del 5070%92. Deficit maggiori del diametro osseo sono detti segmenti aperti e possono ridurre la forza di torsione anche del 90%. La natura della lesione metastatica influisce sulla forza globale dell’osso42. Dopo una semplice trapanazione del femore ci vogliono circa 6 settimane per il ripristino della forza e l’osso deve essere sollevato dal portar pesi fino al completo ripristino della forza.
Obiettivi del trattamento Obiettivi come il comfort e l’indipendenza del paziente sono risolti non operativamente con la radio- e la chemioterapia. La maggior parte dei pazienti, che non presentano fratture, non richiede chirurgia per le metastasi ossee. Le fratture devono invece essere trattate con una chirurgia per permettere un immediato carico. Se ciò non si può fare, la chirurgia è sconsigliabile. Le fratture patologiche in ossa che portano carico (come ad es. il femore) dovrebbero essere trattate solo quando l’aspettativa di vita del paziente è maggiore di 1 mese e quelle delle ossa che non portano carico solo se l’aspettativa di vita è superiore a 3 mesi. I trattamenti più efficaci sono di solito l’inserimento di una protesi e la stabilizzazione con polimetil metacrilato (PMMA). Le aree di imminente frattura che potrebbero giovarsi di una chirurgia profilattica per fissare il difetto osseo, evitare la frattura e massimizzare la funzionalità vengono identificate con esami radiografici. La TAC è un esame utile per distinguere tra la presenza di malattia e la malattia strutturalmente significativa. Mirels et al.77 hanno proposto una scala di valutazione comprendente 4 fattori clinici e radiologici – sede anatomica, tipo di dolore, natura radiografica e dimensioni della lesione – graduati da 0 a 3. La somma dei 4 valori forma un punteggio composito (da 0 a 12) correlato al rischio di frattura (Tab 28-7). La rapida crescita dei tumori metastatici potrebbe superare la risposta di cura. Gainor e Buchert31 hanno valutato 129 fratture delle ossa lunghe, riscontrando una guarigione in 45 casi (36%), con un 50% di rinsaldature di frattura nei pazienti vivi a 6 mesi o più. Le migliori percentuali di guarigione si sono riscontrate nel mieloma multiplo (67%) e nel carcinoma renale (44%) e mammario (37%). Le fratture da carcinoma polmonare non sono guarite in nessun paziente. I risultati con la chemioterapia ottenuti nelle cavie sono difficili da estrapolare all’uomo a causa delle variazioni in dose intensità e schema di trattamento. La maggior parte degli studi suggerisce che la guarigione è ridotta del 50% con farmaci comuni come il methotrexate o la doxorubicina87. I bifosfonati aiutano la riparazione ossea nelle cavie, ma la cosa non è stata ancora dimostrata nell’uomo. La radioterapia sopprime la funzione degli osteoblasti e negativamente la guarigione delle fratture70,114. Già a dosi di 2.000 cGy comincia ad interferire con la normale riparazione e dopo dose superiori a 5.000 Cgy, ottenere una guarigione risulta assai difficile.
Chirurgia Nel corso di un intervento di riparazione di una frattura, si dovrebbero sempre, quando possibile, rimuovere tutti i focolai metastatici, perché in questo modo si ottiene immediatamente una risposta parziale che con qualsiasi altro metodo richiederebbe intere settimane. Il curettage intralesionale è il sistema tipico. Il sanguinamento può essere profuso, ma generalmente si ferma quando il tessuto lesionale
528
ONCOLOGIA CHIRURGIA
TABELLA 28-7. Sistemi di valutazione predittivo di fratture patologiche Punteggio Variabile
1
Sede Dolore Radiografia Dimensioni (% della diafisi)
2
Arto superiore Leggero Blastica 0-33
3
Arto inferiore Moderato Mista 34-67
Peritrocanterica Meccanico Litica 68-100
Punteggio
Pazienti (n)
Fratture (%)
0-6 7 8 9 10-12
11 19 12 7 18
0 5 33 57 100
viene rimosso sul tessuto osseo sano, cosicché i vasi della massa tumorale possono contrarsi e smettere di sanguinare. Un’angiografia preoperatoria ed un’embolizzazione del tumore riducono di molto il flusso sanguigno e quindi le emorragie intraoperatorie13,102. Terapie adiuvanti quali la criochirurgia con azoto liquido possono risultare utili nel trattamento della malattia metastatica. La criochirurgia estende i margini chirurgici ed è indicata nei tumori che non rispondono più ad altri trattamenti. La radioterapia è la terapia chirurgica adiuvante principale. Dovrebbe essere somministrata all’intero campo chirurgico ed estendersi alla lunghezza di qualsiasi congegno di fissaggio interno. La chirurgia gioca un ruolo importante nella cura del paziente terminale. L’amputazione mantiene sempre un suo ruolo nel trattamento della malattia metastatica in caso di (1) lesione degli arti non ricostruibile, (2) trattamento di recidive o infezioni fungine della lesione e (3) dolore non altrimenti trattabile. Le sedi distali sono quelle più suscettibili di amputazione per dar sollievo ai sintomi e riprendere la funzionalità62. A volte, rizotomia e cordotomia offrono un buon sollievo dal dolore causato da lesioni unilaterali. La stabilizzazione di una frattura richiede un controllo dei frammenti prossimali e distali della frattura. Le localizzazioni dell’epifisi, della metafisi, della diafisi e dell’apofisi, discusse in sequenza, richiedono considerazioni diverse. Le fratture dell’epifisi rappresentano il problema più facile. La guarigione della frattura non è possibile, perciò la resezione delle fratture epifisee seguita da artroplastica è il trattamento più appropriato. Le fratture della metafisi presentano una geometria più complessa e richiedono una pianificazione chirurgica più complessa. La geometria ossea influisce sulla forza dell’osso. Per esempio, dei fori inferomediali sul lato di compressione dell’osso causano una riduzione maggiore del 20% rispetto a quelli superolaterali, alla tensione e ai deficit. I deficit di compressione laterale, come per il trocantere inferiore, mettono a rischio le placche, perciò si dovrebbero utilizzare sostituzioni protesiche o fissaggio intramidollare. Al contrario, i deficit di tensione laterale possono essere risolti con una placca, particolarmente per fratture patologiche che abbiano una possibilità di guarigione o in pazienti molto malati8,112,119. Tuttavia, le placche sono molto più soggette a fallimento, delle aste. L’11% delle fratture patologiche ricoperte con placche recidiva entro 7 settimane e complessivamente il 40% di una serie di 197 fratture ha recidivato a distanza di 5 anni. Il trattamento migliore per le lesioni della diafisi è il fissaggio intramidollare, combinando un’asta intramidollare con viti e cemento. L’asta intramidollare ripristina splendidamente capacità di flessione e piegamento, non altrettanto bene capacità di torsione ed irrigidimento. Le aste intramidollari chiuse dovrebbero essere limitate a fratture destinate a guarire una volta stabilizzate e consolidate con la radioterapia oppure a pazienti con malattia preterminale rapidamente progrediente nei quali il fissaggio prossimale e distale è superiore alla aspettativa di vita del paziente.
Radioterapia La radioterapia tratta in modo efficace la sintomatologia dolorosa da metastasi ossee e nello stesso tempo blocca la crescita locale del tu-
more e favorisce un miglioramento funzionale nella maggioranza dei pazienti. Il 70% dei pazienti riporta sollievo al dolore entro 2 settimane e il 90% dopo 369,107. Secondo lo studio RTOG il 55-70% circa dei pazienti che rispondono inizialmente non sviluppa più dolore osseo sulle sedi trattate12,104. Non esistono prove convincenti che tumori istologicamente diversi reagiscano in modo diverso alla radioterapia. Malgrado quest’efficacia la radioterapia non si dovrebbe impiegare in maniera indiscriminata perché può risultare costosa, non risolve il problema meccanico e può dare complicanze quali la fibrosi midollare e neutropenia o piastrinopenia che potrebbero precludere il trattamento chemioterapico. È perciò preferibile considerare la radioterapia un asso nella manica da utilizzare al momento opportuno nella cura del paziente metastatico.
Terapia sistemica I pazienti con coinvolgimento osseo diffuso richiedono un trattamento sistemico, i più indicati dei quali sono la chemioterapia o l’endocrinoterapia, scelte in base alla natura delle metastasi. Il trattamento con bifosfonati una volta al mese non interferisce con la terapia sistemica e previene efficacemente le fratture, la progressione delle lesioni ossee esistenti e la formazione di nuove lesioni sintomatiche. Si tratta di un trattamento ormai consolidato del carcinoma mammario e del mieloma multiplo e, anche se non è stato ancora dimostrato, esiste un certo razionale per estendere l’uso di questi farmaci anche ai pazienti con altre lesioni litiche. Malgrado l’entusiasmo tra gli oncologi medici per questo trattamento, esistono pochi dati che le lesioni già esistenti guariscano sotto trattamento con bifosfonati. È perciò preferibile trattare la maggior parte delle lesioni sintomatiche chirurgicamente, piuttosto che sottoporre il paziente ad una lunga cura di bifosfonati e grucce in attesa di una non certa guarigione ossea.9,105
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Clohisy DR, Ogilvie CM, Carpenter RJ, Rammaraine ML: Localized, tumor-associated osteolysis involves the recruitment and activation of osteoclasts. J Orthop Res 14:2-6, 1996. Questo studio accurato dimostra che le perdite di tessuto osseo associate ai tumori si verificano attraverso un riassorbimento osseo per via osteoclastico. Il trattamento dell’osteolisi, dovuta sia a malattia metastatica o a protesi circolari, è mirato a bloccare gli osteoclasti. La terapia con bifosfonati è basata su queste osservazioni. de Alava E, Kawai A, Healey JH, et al: EWS-FLI1 fusion transcript structure is an independent determinant of prognosis in Ewing’s sarcoma. J Clin Oncol 16:1248-1255, 1998. Questo studio è un importante esempio di ricerca traslazionale. La causa fondamentale del sarcoma di Ewing, la traslocazione 11-22, è un processo eterogeneo. I diversi breakpoint cromosomali creano diverse fusioni di pseudogeni; queste sono associate con diversi comportamenti clinici del tumore con diversa prognosi. Malawer MM, Bickels J, Meller I, et al: Criosuergery in the treatment of giant cell tumor: A long-term followup study. Clin Orthop 359:176-188, 1999. Gli adiuvanti locali sono molto utili quando si sceglie la terapia intralesionale per ridurre l’entità della resezione locale per controllare il tumore osseo. Questo è particolarmente importante quando si può risparmiare una articolazione, e quindi evitare resezioni e ricostruzione. I tumori epifisali come i tumori a cellule giganti, alcuni condrosarcomi a basso grado e le metastasi sono buoni candidati per il trattamento criochirurgico. Que-
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
sto importante studio dimostra che la fissazione interna può ridurre l’incidenza di complicanze da frattura. Mankin HJ, Mankin CJ, Simon MA: The hazards of the biopsy, revisited. Members of the muscoloskeletal Tumor Society (see comments). J Bone Joint Surg Am 78: 656-663, 1996. Le biopsie non adeguate ed eseguite con scarsa attenzione complicano la gestione terapeutica dei tumori. Le biopsie eseguite in centri periferici hanno un più alto grado di complicanze rispetto a quelle eseguite nei centri di riferimento. La conclusione è che le biopsie ossee vanno eseguite da chirurghi che sono in grado di eseguire chirurgie radicali Meyers PA, Heller G, Healey JH, et al: Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: The Memorial Sloan-Kettering experience (see comments). J Clin Oncol 10:5-15, 1992. La chemioterapia preoperatoria, la valutazione della necrosi nel tumore primario, l’adattamento di una chemioterapia postoperatoria sono divenuti il paradigma per il trattamento dei sarcomi. Questo ampio studio monoistituzionale su 272 sarcomi delle estremità documenta i migliori tassi di guarigione a lungo termine per i sarcomi osteogenici, valida il valore predittivo dell’estensione della necrosi nel tumore primitivo ma ridimensiona il concetto di chemioterapia adattata sulla base della risposta ai primi 2 cicli di trattamento preoperatorio. Mirels H: Metastatic disease in long bones: A proposed scoring system. Clin Orthop 249:256-265, 1989. Predire le fratture è importante per ottimizzare la cura di pazienti con malattia metastatica. Questo sistema popolare è semplice, non costoso, e ragionevolmente accurato. Dovrebbe essere usato da tutti gli oncologi e chirurghi nella malattia metastatica ossea. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT, et al: Relationship of chemotherapy-inducted necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol 12:2699-2705, 1994. Una chemioterapia efficace ed una buona chirurgia riducono il rischio di recidiva locale. Questo studio documenta la complessa relazione tra queste variabili. È provocativo nell’articolo il concetto che i casi con risposta mediocre alla chemioterapia necessitano di una più adeguata chirurgia per evitare una recidiva locale. Rougraff BT, Simon MA, Kneisl JS, et al: Limb savage compared with amputation for osteosarcoma of the distal end of the femur. A long term oncological, functional, and quality-of-life study. J Bone Joint Surg Am 76:649-656, 1994. Questa revisione retrospettiva assume l’evidenza che la preservazione dell’arto raggiunge risultati equivalenti nel trattamento del sarcoma osteogenico. Lo studio, sebbene sia il migliore sull’argomento, è invalidato da bias di selezione e bassa potenza statistica. Unwin PS, Walker PS: Extendible endoprostheses for the skeletally immature. Clin Orthop 322: 179-193, 1996. La conservazione d’arto nei bambini è complicata da problemi di crescita sostanziale delle estremità. Gli impianti espansibili hanno avuto come vantaggio quello di permettere che fosse realtà che la conservazione d’arto nei bambini da 6 a 10 anni. Gli impianti soffrono di necessità di molte revisioni, come documentato nella serie più estesa.
BIBLIOGRAFIA
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530
ONCOLOGIA CHIRURGIA
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI E TUMORI OSSEI
531
SEZIONE
VI T
ESTA E COLLO
Randal S. Weber • Dianne C. Duffey
CAPITOLO 29 Nicoletta Tradati Jaroslav Kraus
Testa e collo
EPIDEMIOLOGIA E STADIAZIONE DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICOFACCIALE
IPOFARINGE ED ESOFAGO CERVICALE
TUMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI DEL DISTRETTO CERVICOFACCIALE
LARINGE ANATOMIA ED ISTOLOGIA Carcinogenesi LABBRO E CAVITÀ ORALE Labbro Cavità orale
COLLO
NASO E SENI PARANASALI RINOFARINGE E BASE CRANICA MEDIA ORECCHIO E OSSO TEMPORALE
OROFARINGE
RICOSTRUZIONE NELLA CHIRURGIA DEL DISTRETTO CERVICOFACCIALE Innesti cutanei Lembi regionali Trasferimento di tessuti liberi
TRACHEOSTOMIA
EPIDEMIOLOGIA E STADIAZIONE DEI TUMORI DEL DISTRETTO CERVICOFACCIALE Approssimativamente 10.600 casi di carcinoma laringeo erano attesi nel 1999 negli Stati Uniti, oltre ai 29.800 casi di tumori presentatisi a livello di tutte le sedi del cavo orale e della faringe (Tab. 29-1)5 . Sono riportati 8.100 decessi annui per carcinoma della cavità orale e della faringe e 4.200 per carcinoma laringeo. Il sesso maschile ha una netta prevalenza nello sviluppare il carcinoma a livello del distretto cervicofacciale, e tale situazione è direttamente correlata all’utilizzo voluttuario di alcool e tabacco. Dal momento che è aumentato il numero delle donne fumatrici, l’incidenza di carcinomi delle vie aereodigestive superiori in questo gruppo è aumentata significativamente. L’uso di tabacco è stato direttamente indicato come causa nello sviluppo dei carcinomi del tratto aereodigestivo superiore ed il rischio relativo di mortalità da carcinoma del distretto cervicofacciale va dal 10 al 30 % nei fumatori 62,63. Il sinergismo tra uso di alcool e uso di tabacco nello sviluppo del carcinoma a livello del distretto cervicofacciale è ben documentato 4,13. Altri fattori di rischio associati con i carcinomi cervicofacciali sono la presenza di infezioni virali (papillomavirus umano, Ebstein-Barr virus), la sindrome di Plummer-Vinson, la carenza nutrizionale, le mutazioni genetiche, l’esposizione solare, l’esposizione ad agenti cancerogenetici in ambito lavorativo 3. La stadiazione dei carcinomi cervicofacciali è stabilita dalla American Joint Committee on Cancer (AJCC) e si basa sulla classificazione TNM (tumore, linfonodi, metastasi a distanza). La AJCC nel 1998 ha incluso gli studi per immagini come la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM), utilizzabili nella determinazione pretrattamento dello stadio dei tumori. La classificazione secondo il T indica l’estensione del tumore primitivo e generalmente è simile per le diverse sedi cervicofacciali, ma alcune sedi specifiche hanno proprie caratteristiche. La classificazione secondo N per le metastasi regionali, localizzate ai linfonodi cervicali, è identica per tutte le sedi mucose, eccetto per quelle localizzate a livello nasofaringeo. La classificazione secondo M indica le metastasi a distanza ed è uguale per tutte le sedi di tumore primitivo localizzate a livello del distretto cervicofacciale (Tab. 29-2). Il rischio di metastasi a distanza dipende più dalla stadiazione linfonodale che dalla sede del tumore primitivo a livello cervicofacciale. La maggior vicinanza del tumore primitivo alla linea mediana rappresenta un ri-
schio maggiore per lo sviluppo di metastatizzazione linfonodale laterocervicale bilaterale. Ogni precedente trattamento a livello del collo, sia di tipo chirurgico che radioterapico, può alterare le normali vie di drenaggio linfatico, determinando una inusuale diffusione regionale della malattia ai linfonodi laterocervicali102.
ANATOMIA ED ISTOLOGIA L’anatomia cervicofacciale è complessa ed è divisa in alcune sedi distinte. Queste sedi sono le labbra e la cavità orale, la faringe, la laringe, i seni paranasali, le ghiandole salivari maggiori e la ghiandola tiroide. Una revisione delle patologie della ghiandola tiroide e delle ghiandole paratiroidi esula dalla trattazione di questo Capitolo. Le regioni anatomiche in cui viene diviso il distretto cervicofacciale sono caratterizzate da diverse sottosedi. In tutte queste sedi della testa e del collo vi sono nervi cranici, differenze nelle superfici mucose, che variano dalla mucosa respiratoria ciliata all’epitelio squamoso stratificato. La diffusione per contiguità dei tumori da una regione ad un’altra o a regioni al di fuori del distretto cervicofacciale è determinata dal decorso dei nervi, dei vasi sanguigni, dalle vie linfatiche e dai piani fasciali. Questi piani fasciali costituiscono delle barriere alla diffusione diretta del tumore e contribuiscono al modello di diffusione ai linfonodi regionali. D’altra parte l’invasione perineurale può funzionare come guida per la diffusione dei tumori dalla sede primitiva a sedi locoregionali e può influire molto sulla prognosi di sopravvivenza35 (Fig. 29-1). L’invasione dei vasi sanguigni ha significato prognostico e correlazione con la diffusione a distanza del carcinoma della lingua25. Il carcinoma a cellule squamose è il tumore più frequente dal punto di vista istologico tra quelli che originano dalla superficie mucosa del distretto cervicofacciale. L’adenocarcinoma è il tumore istologicamente più frequente tra le neoplasie delle ghiandole salivari 47. Altri tipi di tumori includono quelli di origine non epiteliale a partenza dal tessuto linfonodale, connettivale, osseo e cartilagineo. Le specifiche istologie dei tumori sono trattate nei paragrafi specifici.
Carcinogenesi Lo sviluppo tumorale rappresenta la perdita dei normali meccanismi coinvolti nel controllo della crescita cellulare. In seguito a trasformazione, le cellule maligne perdono la loro capacità di proliferare e mo-
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
TABELLA 29-1. TNM Stadiazione per carcinoma squamoso del cavo orale TUMORE PRIMITIVO (T) TX Il tumore primitivo non può essere definito T0 Non segni del tumore primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore inferiore a 2 cm nella sua dimensione massima T2 Tumore superiore a 2 cm ma inferiore a 4 cm nella sua dimensione massima T3 Tumore superiore a 4 cm nella sua dimensione massima T4 Cavità orale: tumore che invade le strutture adiacenti LINFONODI REGIONALI (N) NX I linfonodi regionali non possono essere definiti N0 Non metastasi nei linfonodi regionali N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale con dimensione massima di 3 cm o meno N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale con dimensione massima superiore a 3 cm, ma non superiore a 6 cm N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno con dimensione massima superiore a 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno con dimensione massima superiore a 6 cm N3 Metastasi in linfonodo con dimensione massima superiore a 6 cm SUDDIVISIONE IN STADI 0 Tis N0 M0 I T1 N0 MO II T2 N0 MO III T3 N0 MO T1-T3 N1 M0 IVA T4 N0 M0 T4 N1 M0 Ogni T N2 M0 IVB Ogni T N3 M0 IVC Ogni T Ogni N M1 Da Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 1997, pp.25-64.
rire normalmente. Nell’ultima decade l’attenzione si è rivolta alla crescita tumorale e all’accumulo di cellule maligne nello sviluppo del tumore. Alcuni tumori sembrano continuare a crescere e rispondono ad un continuo stimolo mitogenico, altri invece sembrano incapaci di morire. La perdita di capacità da parte delle cellule tumorali di subire una morte programmata (apoptosi) determina l’accumulo e l’espansione clonale delle stesse che altrimenti morirebbero se tale meccanismo fosse preservato e funzionante. Secondo questa teoria, la crescita del tumore rappresenta il risultato della proliferazione cellulare e della loro mancata morte84. La carcinogenesi è stata a lungo spiegata come il risultato di due processi, rappresentati da un danno al livello del DNA e dallo sviluppo di cellule mutate all’interno del ciclo cellulare. Questi due
A
TABELLA 29-2. Statistiche dei carcinomi testa-collo: vie aereo-digestive superiori Nuovi casi / anno Lingua Bocca Faringe Laringe
6.900 10.900 8.200 10.100
Rapporto maschi/femmine
Morti / anno
1.9 : 1 1.5 : 1 2.6 : 1 4.0 : 1
1700 2300 2100 3900
Da Murphy GP: Cancer statistics 2000. Cancer 50:12-13, 2000.
eventi sono anche conosciuti come iniziazione e promozione36, 97. È stato segnalato che almeno 6-10 mutazioni genetiche indipendenti siano necessarie per lo sviluppo di neoplasie maligne a livello del distretto cervicofacciale71. Un’espressione superiore di recettori mitogenici, la perdita delle proteine sopprimenti lo sviluppo del tumore, l’espressione di proteine oncogene-derivate che inibiscono l’apoptosi e l’iperespressione di proteine che guidano il ciclo delle cellule, portano ad una crescita cellulare senza controllo 70. Le mutazioni genetiche sono il risultato del danno al livello del DNA (per es., determinato da: esposizione a radiazioni o ad agenti cancerogeni), di infezioni virali, o di mutazioni genomiche spontanee (delezione, translocazione, spostamenti di struttura)87. Alcuni dettagli riguardanti le mutazioni di geni soppressori e di altri geni sono stati studiati nel carcinoma squamoso della testa e del collo. Le più frequenti mutazioni sono state localizzate con la perdita dell’eterozigosi (LOH – loss of heterozygosity) studiata per le regioni 9p, 3p, 11q, 8p è 17p ed altre34,71,74. Le mutazioni genetiche spontanee di sedi codificanti la p53 sono state rilevate nei tumori cervicofacciali in pazienti che non avevano mai fatto uso di alcool e fumo; queste mutazioni sono state anche osservate in tumori sviluppatisi in soggetti fumatori e bevitori14,56. Inoltre, l’induzione di molte mutazioni del gene p53 è stata dimostrata essere specifica per tumori delle alte vie aerodigestive esposte a tabacco ed alcool. In ogni caso, la frequenza delle mutazioni riguardanti la p53 è maggiore nei fumatori 56. La teoria della cancerizzazione dei tumori primari multipli è stata portata avanti da Slaughter negli anni 50 (Fig. 29-2). È stato ipotizzato che l’esposizione diffusa a sostanze cancerogene (ad es., tabacco, alcool) delle superfici mucose del tratto aerodigestivo superiore induca lo sviluppo di carcinomi in diverse sedi. Più recentemente è stato evidenziato, in supporto a tale teoria, che differenti sedi del tumore primitivo a livello cervicofacciale possono rappresentare separati e distinti eventi di mutazione genetica, che conducono allo sviluppo di separate e distinte popolazioni clonali di cellule tumorali in tali sedi 21. Tuttavia, esistono alcuni studi, che dicono che i tumori primitivi in diverse sedi non sono determinati da distinti eventi di mutazione genetica. Inoltre, è stato segnalato che cellule provenienti dallo stesso clone migrino verso differenti zone a livello del tratto aerodigestivo superiore, dove sviluppano tumori geograficamente separati ma geneticamente identici80.
B
Figura 29-1. A, Fotomicrografia di carcinoma squamoscellulare moderatamente differenziato della cute con invasione di un nervo cutaneo. B, La sezione trasversale del nervo cutaneo dimostra gli anelli concentrici delle cellule tumorali che circondano il nervo completamente. Approssimativamente il 7% dei carcinomi squamocellulari cutanei dimostra questo tipo di invasione.
TESTA E COLLO
Figura 29-2. Un uomo di 65 anni edentulo, con storia di abuso di fumo e alcool. La lesione eritematosa sul palato molle è un esempio di cancerizzazione di campo. La biopsia ha dimostrato aree di carcinoma squamocellulare in situ ed altre francamente invasive.
A prescindere dall’origine clonale dei tumori della testa e del collo, la riduzione dell’esposizione dei tessuti ai potenziali insulti genetici potrebbe avere significato preventivo. L’abolizione del fumo e dell’abuso di alcool è da incoraggiare e deve essere suggerita dai medici che trattano le patologie cervicofacciali.
Secondi tumori primitivi nel distretto cervicofacciale I pazienti con anamnesi di tumore a livello del distretto cervicofacciale correlato al fumo sono a rischio di sviluppare un secondo tumore primitivo. Il secondo tumore primitivo rilevato simultaneamente o entro 6 mesi dal tumore primitivo iniziale è definito come lesione sincrona. In caso di una seconda lesione primitiva identificata a più di 6 mesi dalla scoperta del primo tumore, tale lesione viene definita metacrona. L’incidenza e la sede di origine del secondo tumore dipendono dalla sede della malattia iniziale. Nei pazienti che hanno sviluppato il primo tumore a livello della cavità orale e della faringe, il secondo tumore primitivo è più facilmente riscontrabile a livello dell’esofago cervicale. Nei casi in cui il tumore primitivo è localizzato a livello della laringe, il secondo tumore primitivo si presenta solitamente a livello del polmone. I secondi tumori primitivi localizzati a livello dell’esofago sembrano dividersi in due gruppi: quelli che si sviluppano entro due anni dal trattamento del primo tumore e quelli che si sviluppano cinque anni o più tardi dal primo trattamento. L’incidenza generale di secondi tumori primitivi localizzati a livello cervicofacciale è di circa il 14%; l’80% sono lesioni metacrone, ed almeno metà si sviluppa a 2 anni di distanza dal primo tumore. La prevalenza dei secondi tumori primitivi sincroni è circa il 3-4%. Una stadiazione (laringoscopia diretta, videofluorografia) è raccomandata durante la prima diagnosi in tutti i pazienti con tumore primitivo del tratto superiore delle vie aerodigestive. Un Rx dell’esofago con pasto baritato è inoltre utile come strumento diagnostico e può bastare in quei pazienti nei quali la probabilità di una lesione esofagea è bassa. Una radiografia postero-anteriore e laterale del torace è raccomandata durante gli accertamenti diagnostici, per escludere l’esistenza di una seconda lesione primitiva o di una metastasi polmonare45.
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anteriormente e dalla clavicola inferiormente; il VI (compartimento anteriore) ha come limiti l’osso ioide superiormente, il margine superiore dello sterno inferiormente e la carotide comune lateralmente; il VII (linfonodi inferiori) si sviluppa dal margine superiore della sterno al mediastino superiore. Per i tumori del rinofaringe, il collo è diviso da una linea che separa la fossa sovraclaveare dai linfonodi superiori alla giunzione collo – spalla (Fig. 29-3)102. I modelli di diffusione del tumore primitivo dalle sedi della testa e collo ai linfonodi laterocervicali sono ben noti. La posizione e l’incidenza delle metastasi variano secondo il luogo primitivo di insorgenza del tumore. I tumori primitivi insorti all’interno della cavità orale o sul labbro metastatizzano ai linfonodi dal I al III livello. La possibilità di metastatizzazione non in continuità (skip metastasis) da parte di lesioni della porzione mobile della lingua rende possibile il coinvolgimento dei linfonodi del III o IV livello senza interessamento dei livelli superiori I e II18. I tumori che originano a livello dell’orofaringe, dell’ipofaringe e della laringe metastatizzano più facilmente ai linfonodi dal II al V livello. I linfonodi del V livello sono coinvolti in pochi casi e si osservano in concomitanza con l’interessamento dei linfonodi localizzati ai livelli più alti83. I tumori della rinofaringe metastatizzano ai linfonodi dei compartimenti posteriori e ai livelli dal II al V. Un’adenopatia al V livello è associata a tumori della rinofaringe e della tiroide; i linfonodi retrofaringei sono sedi di metastasi per tumori del rinofaringe, del palato molle e delle pareti laterali e posteriori dell’orofaringe e dell’ipofaringe. I tumori dell’ipofaringe, dell’esofago cervicale e della tiroide frequentemente coinvolgono il compartimento linfonodale paratracheale e possono estendersi ai linfonodi del mediastino superiore (VII livello). Il linfonodo pretracheale (linfonodo Delfiano) viene coinvolto in caso di tumori laringei glottici in stadio avanzato che si estendono a livello sottoglottico. I tumori sovraglottici e della parete faringea hanno un’alta incidenza di diffusione bilaterale ai linfonodi laterocervicali; per questi ultimi è indicato il trattamento bilaterale del collo. La presenza di metastasi cervicali ha un effetto negativo sulla progressione della malattia e della sopravvivenza68. La gestione dei linfonodi del collo nel trattamento del cancro del distretto cervicofacciale si è evoluta dalla metà degli anni ’70. La filosofia che si basava sulla asportazione di tutti i compartimenti linfonodali per il trattamento del sistema linfatico cervicale, nel cancro cervicofacciale, si è modificata. La metodica considerata di scelta per il controllo delle metastasi cervicali è stata la dissezione radicale del collo descritta da Crile27. Tutte le modifiche della dissezione del collo sono descritte facendo riferimento alla dissezione radicale standard (RND-Radical Neck Dissection). Nella RND classica viene rimosso il muscolo sternocleidomastoideo (SCM), la vena giugulare interna (IJ), l’XI nervo cranico, la ghiandola sottomandibolare ed il plesso cervicale, così come tutti i linfonodi dal I al V livello compreso. Ogni modifica della RND che determina la conservazione di strutture non linfatiche (cioè, l’XI nervo
Modelli di metastatizzazione dei linfonodi nel distretto cervicofacciale Le stazioni linfatiche cervicali sono divise in sette livelli: il I è costituito dai linfonodi sottomentonieri e sottomandibolari ed è delimitato dal ventre anteriore del muscolo digastrico inferiormente e dal corpo della mandibola superiormente; il II (giugulare superiore) è delimitato dall’osso ioide inferiormente e dal ventre posteriore del muscolo digastrico superiormente; il III (linfonodi giugulari medi) si estende dall’osso ioide superiormente alla membrana cricotiroidea inferiormente; il IV (linfonodi giugulari inferiori) si sviluppa dalla membrana cricotiroidea superiormente alla clavicola inferiormente; il V (triangolo posteriore) è limitato dal bordo anteriore del muscolo trapezio posteriormente, dal bordo posteriore del muscolo sternocleidomastoideo
Figura 29-3. Schema delle stazioni linfonodali cervicali, che sono numerate da I a VI.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
cranico, lo SCM, o la giugulare interna) viene definita come dissezione radicale modificata del collo (MRND-Modified Radical Neck Dissection). Qualsiasi dissezione che preservi compartimenti linfatici normalmente rimossi nella RND classica viene definito svuotamento selettivo del collo79. Bocca e collaboratori12 hanno dimostrato in un elevato numero di pazienti che, per determinate indicazioni, la MRND è ugualmente efficace nel controllo delle metastasi laterocervicali rispetto alla RND. La modifica della MRND o svuotamento laterocervicale funzionale del collo prevedeva la preservazione delle strutture non linfatiche cervicali e la rimozione dei linfonodi. Inoltre, i risultati funzionali da loro ottenuti con la MRND erano migliori12. Questi dati supportano il ruolo dello svuotamento selettivo e della MRND come efficace per il controllo delle metastasi laterocervicali, e queste procedure sono diventate il trattamento usuale. La gestione terapeutica di un collo clinicamente positivo è controversa. Anche se alcuni Autori difendono l’utilizzo della MRND o dello svuotamento selettivo in colli clinicamente positivi (cN+), altri difendono strenuamente l’utilizzo in tali situazioni della RND68. La conservazione delle strutture non linfatiche presenta il vantaggio di preservare i movimenti della spalla e di conservare il profilo anatomico del collo. Il principio su cui si basa la preservazione di gruppi linfonodali non a rischio di metastatizzazione pone le proprie fondamenta sulla conoscenza dei modelli di diffusione del tumore ai linfonodi laterocervicali. La MRND o lo svuotamento laterocervicale selettivo vengono utilizzati per rimuovere i gruppi linfonodali a più alto rischio di metastasi, mentre conservano le strutture non linfonodali che non sono coinvolte dal tumore. Lo svuotamento selettivo, tuttavia, si basa su modelli conosciuti di diffusione ai linfonodi laterocervicali e viene utilizzato per rimuovere solamente quei gruppi linfonodali ad alto rischio di metastasi linfonodali precoci. In un collo clinicamente negativo, se il rischio di metastasi occulte è maggiore del 20%, deve essere eseguito uno svuotamento elettivo dei linfonodi a rischio32. Un altro vantaggio dello svuotamento selettivo del collo è la sua funzione di strumento di stadiazione che permette di determinare la necessità di una radioterapia adiuvante postoperatoria79. I tipi di svuotamento selettivo includono lo svuotamento sovraomoioideo, lo svuotamento laterale e lo svuotamento posterolaterale. Lo svuotamento sovraomoioideo rimuove i linfonodi dal I al III livello (cavità orale, orofaringe), con lo svuotamento laterale si asportano i linfonodi dei livelli dal II al IV (tumori dell’ipofaringe e della laringe), e con lo svuotamento posterolaterale si rimuovono i linfonodi dal II livello al V comprese le regioni retroauriculare e suboccipitale (tumori cutanei maligni della regione posteriore del cuoio capelluto e del collo) (Fig. 29-4). Lo svuotamento selettivo ha la stessa efficacia nel controllo regionale della MRND in pazienti clinicamente negativi (cN0)24,66. Altri fattori prognostici negativi sono la diffusione extracapsulare, l’invasione perineurale, l’invasione vascolare, la
Figura 29-4. Uno svuotamento laterocervicale del collo effettuato su un paziente con carcinoma squamocellulare della laringe. I livelli II, III e IV sono stati dissecati con conservazione della ghiandola sottomandibolare, della vena giugulare interna e del nervo accessorio spinale. Si noti che anche le radici cervicali sono state conservate.
fissità a strutture adiacenti e la presenza di più linfonodi positivi. Per colli clinicamente N+, il trattamento chirurgico di scelta è la MRND o la RND anche se lo svuotamento selettivo è indicato da alcuni Autori per il trattamento dei colli fino a N166. La scelta della chirurgia nei confronti della radioterapia nel trattamento del collo è determinata dalla modalità di trattamento scelta per il tumore primitivo. Se il tumore primitivo è trattato chirurgicamente, il collo è trattato chirurgicamente. Se il tumore primitivo è trattato con la radioterapia, il collo verrà gestito in maniera similare32. Lo svuotamento del collo successivo ad un trattamento radiante è indicato in presenza di residuo di malattia cervicale, dopo radioterapia definitiva (per es., rinofaringe, orofaringe). In caso di interessamento linfonodale avanzato (N2b, N3) o metastasi con diffusione extracapsulare o invasione perineurale, il solo trattamento chirurgico del collo è inadeguato. In questi casi è indicata una radioterapia adiuvante. Un trattamento aggressivo del collo in caso in cui vi sia interessamento dell’arteria carotide o di linfonodi fissi a strutture circostanti (per es., muscoli prevertebrali anche in caso di radioterapia postoperatoria) determina una sopravvivenza a cinque anni del 15-22%. La morbidità associata è elevata in caso di procedure che determinano la resezione della carotide (morte per problematiche cerebrovascolari ) e deve essere ponderata con attenzione nella decisione di un trattamento aggressivo. Un approccio chirurgico non radicale (surgical debulking) per una malattia metastatizzante non migliora la sopravvivenza e non è indicato. Il salvataggio chirurgico per recidive a livello del collo dopo uno svuotamento completo o radioterapia è correlato ad una sopravvivenza molto limitata68.
LABBRO E CAVITÀ ORALE Il cavo orale si estende dalla giunzione della cute con il vermiglio delle labbra fino alla giunzione del palato duro con il palato molle superiormente, ed alla linea delle papille circumvallate inferiormente, e viene diviso in parte mucosa delle labbra, mucosa orale, cresta alveolare inferiore, cresta alveolare superiore, gengiva retromolare (trigono retromolare), pavimento orale, palato duro e due terzi anteriori della lingua (lingua mobile). Il trigono retromolare è considerato come la regione mucosa che ricopre la branca montante della mandibola dal versante posteriore dell’ultimo dente molare ad una zona che termina con un apice superiormente, adiacente alla tuberosità mascellare102. L’esposizione solare e l’esposizione a cancerogeni come tabacco ed alcool rendono il cancro della cavità orale uno dei più prevenibili. Anche l’età avanzata è un fattore molto più associato a tumori in questa sede rispetto ad altre, ciò è dovuto agli effetti cumulativi di questi fattori di rischio.
Labbro Il labbro comincia alla giunzione del bordo del vermiglio con la cute ed include le superfici vermiglie del labbro superiore e inferiore con la commissura dove si uniscono lateralmente. Il cancro del labbro ha una frequenza maggiore negli uomini bianchi di età compresa tra 50-70 anni, ma può essere osservato anche in pazienti più giovani, particolarmente quelli con carnagione chiara (Fig. 29-5). La maggior parte dei casi si presenta a livello del labbro inferiore (88%) e meno frequentemente a livello del labbro superiore (2-7%) o della commissura (1%). L’istologia più frequentemente osservata a livello del labbro è il carcinoma a cellule squamose; tuttavia vi sono altre tipologie istologiche tra le quali il carcinoma verrucoso, il carcinoma squamoso a cellule fusiformi, il melanoma desmoplasico ed il carcinoma squamoso variante adenomatoso. L’ istopatologia può anche includere i basaliomi (i tipi più frequenti di tumori che crescono sulla porzione cutanea del labbro superiore), il melanoma maligno, i tumori delle ghiandole salivari minori o, raramente, i tumori di origine mesenchimale (istiocitoma fibroso maligno, leiomiosarcoma, fibrosarcoma, angiosarcoma e rabdomiosarcoma)78. L’obiettività del carcinoma del labbro generalmente presenta una lesione ulcerata del vermiglio o della superficie cutanea o, meno frequentemente, della superficie mucosa. Una lesione nodulare o dura può essere palpata all’interno dei tessuti più profondi, e una palpazione attenta è importante nel determinare la reale dimensione della lesione. La presenza di parestesie o di disestesie nell’area adiacente alla lesione indica possibile interessamento del nervo mentoniero94. Le caratteristiche dei tumori primitivi del labbro che peggiorano la prognosi includono: invasione perineurale dei rami del nervo trigemino, coinvolgimento della sottostante mascella o mandibola, tumore che origina a livello del labbro superiore o della commissura, metastasi linfonodali regionali, età inferiore ai 40 anni101. Il cancro
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TESTA E COLLO
maligni di questa regione98. Tra i pazienti affetti da carcinoma squamocellulare la predominanza è maschile, l’età tipica di insorgenza è la quinta o sesta decade.
Lingua mobile
Figura 29-5. Un paziente con un carcinoma squamocellulare che coinvolge il labbro inferiore e la commissura orale. Questo tumore era stadiato come T3N0. Il cancro è stato asportato ed il labbro è stato ricostruito per chiusura diretta. Il nervo mentoniero è stato coinvolto dalla diffusione neurotropica del tumore ed il paziente ha ricevuto anche della radioterapia postoperatoria.
del labbro colpisce annualmente meno di 200 pazienti ed è stadio dipendente. Una diagnosi precoce ed un adeguato trattamento determinano elevati tassi di guarigione. Il tipo di trattamento per il carcinoma del labbro dipende dallo stato di salute generale del paziente, dalla sede di insorgenza e dalla presenza di metastasi regionali. Piccole lesioni primitive possono essere trattate con la chirurgia o la radioterapia con uguale percentuale di successo e risultati cosmetici accettabili. Tuttavia, l’escissione chirurgica con valutazione istologica che confermi l’assenza di malattia a livello dei margini di resezione è la modalità terapeutica preferita. Metastasi linfonodali si sviluppano in meno del 10% dei pazienti con carcinoma del labbro. La prima stazione linfonodale a rischio è a livello delle regioni sottomandibolare e sottomentoniera. In presenza di metastasi cervicali clinicamente evidenti è indicato lo svuotamento laterocervicale. La percentuale dei pazienti guariti a cinque anni dal trattamento per cancro del labbro è di circa il 90% e crolla al 50% in presenza di metastasi laterocervicali7. La radioterapia postoperatoria è somministrata sulla sede primitiva del tumore e sul collo in pazienti con margini di resezione infiltrati o prossimi, con metastasi linfonodali o con invasione perineurale. La ricostruzione del labbro dopo escissione del tumore richiede tecniche innovative che permettano una continenza orale, il mantenimento delle funzioni dinamiche ed una cosmesi accettabile. La resezione con chiusura per prima intenzione del labbro è possibile per difetti non superiori ad un terzo. Quando la resezione è compresa tra un terzo e metà del labbro un’escissione rettangolare può essere chiusa utilizzando i triangoli di Burow in combinazione con lembi di avanzamento ed incisioni di rilascio sul solco mentoniero. Altri difetti di medie dimensioni possono essere riparati prendendo il tessuto dal labbro superiore. Per riparare difetti sia del labbro superiore che di quello inferiore si possono usare un lembo di trasposizione (Abbe-Estlander) o una tecnica che preveda un lembo di scorrimento. Per difetti superiori al 75% del labbro trova indicazione utilizzare il lembo di Karapandzic, un lembo neuromusculare che include il muscolo orbicolare rimanente, con apporto ematico proveniente dai rami dell’arteria labiale. La microstomia è una potenziale complicanza di questi tipi di lembi di ricostruzione del labbro19. Per i difetti molto estesi, sono stati descritti metodi di riparazione tipo Bernard o Webster, che utilizzano lembi nasolabiali laterali con avanzamento buccale. Per maggiori dettagli riguardanti le specifiche tecniche di ricostruzione, si consiglia al lettore di consultare le numerose fonti che trattano le ricostruzioni cervicofacciali.
Il corpo linguale è una struttura muscolare ricoperta da epitelio squamoso non cheratinizzato. Il limite posteriore del corpo linguale è rappresentato dalle papille circumvallate, mentre la sua porzione ventrale è contigua con il pavimento orale anteriore. Le sottosedi includono la porzione laterale della lingua, la punta, il ventre linguale e la porzione posteriore della lingua. I tumori della lingua originano dall’epitelio stratificato di superficie e nella crescita invadono le strutture muscolari più profonde. Si presentano generalmente come masse ulcerate o vegetanti. I tumori primitivi della muscolatura della lingua o dei componenti mesenchimali includono leiomiomi, leiomiosarcomi, rabdomiosarcomi e neurofibromi. Il nervo linguale ed il nervo ipoglosso possono essere invasi direttamente dal tumore. Il loro interessamento clinicamente si manifesta con anestesia della superficie dorsale della lingua e deviazione nella protrusione, fascicolazioni ed atrofia. I tumori della lingua possono svilupparsi su tutta la sua superficie, ma sono più frequenti sulla sua porzione laterale e sulla superfice ventrale. Una causa di sviluppo di neoplasia in questa sede è il contatto diretto con carcinogeni provenienti da tabacco o da altri agenti (Fig. 29-6). Il trattamento del tumore della lingua è soprattutto chirurgico; la radioterapia adiuvante è indicata in presenza di un’invasione perineurale, dalla profondità di invasione e dallo stadio linfonodale. I fattori clinici ed istopatologici predittivi per la presenza di metastasi linfonodali occulte includono la profondità dell’invasione neoplastica, la diffusione perineurale, la stadiazione di T e la differenziazione del tumore17. Le metastasi da tumore linguale si presentano secondo una progressione ordinata. I tumori della regione anteriore della lingua frequentemente si diffondono ai linfonodi sottomandibolari (livello I) e quelli della porzione media e posteriore metastatizzano ai linfonodi sottodigastrici e giugulari medi (livelli II e III). L’osservazione di metastasi da salto (skip metastases) nel carcinoma linguale comporta un’attenta valutazione dei modelli di diffusione linfatica regionale; tuttavia, i tumori della porzione anteriore della lingua possono metastatizzare direttamente alla catena giugulare media18. Il trattamento chirurgico dei tumori primitivi piccoli (T1-T2) è una ampia escissione locale con chiusura diretta o guarigione per seconda intenzione. Il laser CO2 può essere utilizzato per l’ asportazione di tumori della lingua in stadio iniziale o per l’ablazione delle lesioni premaligne e maligne molto superficiali15. La glossectomia parziale, che si basa sulla rimozione di una significativa porzione della regione laterale della lingua, permette una funzionalità residua sufficiente. Il trattamento dei tumori estesi della lingua, con invasione in profondità, causa un danno funzionale significativo. La resezione di una porzione significativa di lingua provoca ipomobilità e ipoestesia postoperatoria con alterazioni della fonazione e della deglutizione. Il contatto della lingua con il palato, con il labbro e con i denti risulta diminuito, cosa che provoca una dislalia. Anche la propulsione posteriore del bolo e dei liquidi è compromessa. L’uso di lembi liberi fasciocutanei, morbidi e pli-
Cavità orale La cavità orale presenta una varietà di gruppi istologici. Le superfici mucose contengono ghiandole salivari minori e ghiandole mucipare. Nella cavità orale sboccano le ghiandole salivari maggiori, con il dotto di Warthin e quello di Stenone. Sotto la mucosa e la superficie gengivale vi sono le strutture ossee della cavità orale, la mandibola, la mascella ed il palato. La maggior parte dei tumori della cavità orale sono carcinomi a cellule squamose, che rappresentano oltre il 90% dei tumori
Figura 29-6. Un carcinoma a cellule squamocellulari di T3N0 della zona dorsolaterale della lingua. Si noti che anche se il tumore è esofitico, infiltra profondamente il muscolo sottostante.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
cabili fornisce masse di tessuto endorali e preserva la mobilità linguale. Una protesi ad appoggio palatale, che aumenti le dimensioni del palato stesso, può favorirne il contatto con il restante tessuto linguale, migliorando la fonazione e la deglutizione.
Pavimento orale Il pavimento orale è una regione semilunare ricoperta da mucosa che si estende dal pilastro tonsillare anteriore posteriormente fino al frenulo anteriormente e dalla superficie interna della mandibola fino alla superficie ventrale del corpo linguale. Gli sbocchi della ghiandola sottomascellare e sottolinguale sono posizionati in corrispondenza del pavimento orale anteriore. La muscolatura del pavimento svolge un ruolo importante nelle modalità di diffusione tumorale. È costituita dal complesso genioglosso-miloioideo e dal muscolo ioglosso, che assieme costituiscono una barriera alla diffusione della malattia. L’invasione di questi muscoli può condurre ad una ipomotilità della lingua e a conseguenti dislalie meccaniche periferiche. I tumori possono espandersi lungo i dotti salivari, con estensione diretta al triangolo sottomandibolare. È di primaria importanza nella programmazione preoperatoria di simili lesioni valutare l’estensione anteriore o laterale al periostio mandibolare. Gli studi per immagini della mandibola, comprese la TC, la RM e la radiografia panoramica, sono utili e vanno associati ad una attenta valutazione clinica comprensiva della palpazione bimanuale per accertare eventuali interessamenti dell’osso. La non fissazione della lesione alla corticale interna indica che è possibile risparmiare la mandibola. L’ invasione profonda della muscolatura intrinseca della lingua ne causa fissità e impone una glossectomia parziale congiunta ad una resezione del pavimento orale (Fig. 29-7). Le lesioni nel pavimento orale anteriore possono invadere direttamente la ghiandola sottolinguale o il dotto sottomandibolare ed obbligano ad un’exeresi di entrambe le ghiandole in continuità con la lesione primitiva. L’estensione diretta del tumore nello o attraverso gli spazi sottolinguale e sottomandibolare indica la necessità di rimuovere il tumore in monoblocco con lo svuotamento laterocervicale. L’interruzione della rete linfatica quando ve ne sia un coinvolgimento diretto riduce le possibilità di controllo locale della malattia. L’exeresi dei tumori estesi del pavimento orale richiede solitamente una ricostruzione immediata. Gli scopi sono ottenere una chiusura ermetica per evitare una fistola salivare ed evitare di ancorare troppo la lingua per permetterne la massima mobilità. Per lesioni piccole mucose l’escissione locale ampia può essere completata da un innesto cutaneo a spessore parziale appoggiato sul letto muscolare. I difetti più estesi che richiedono una mandibulectomia marginale o segmentale in aggiunta richiedono una ricostruzione complessa con lembi fasciocutanei o ossei rivascolarizzati.
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Alveolo/gengiva La mucosa alveolare riveste l’osso della mandibola e della mascella e si estende lateralmente ed anteriormente dal fornice fino alla mucosa del pavimento orale, posteriormente e medialmente sul palato duro. I limiti posteriori sono l’arco pterigopalatino e la porzione ascendente del ramo mandibolare. Per lo stretto collegamento della mucosa alveolare al periostio mandibolare e mascellare il trattamento delle lesioni della mucosa alveolare frequentemente include la resezione dell’osso sottostante. La resezione marginale della mandibola può essere effettuata per i tumori della superficie alveolare che sono associati ad una minima invasione dell’ osso. Per i tumori più estesi che invadono la cavità midollare, è necessaria una mandibolectomia segmentale. La valutazione preoperatoria radiografica della mandibola ha un ruolo importante nel determinare il tipo di resezionee ossea richiesta. Per la valutazione radiografica della mandibola, la panoramica dimostra le invasione più grossolane della corticale. La RM è il miglior mezzo per dimostrare l’invasione delle cavità midollari della mandibola. Le scansioni TC per l’osso costituiscono la modalità ottimale per la valutazione di una sottile invasione corticale. L’invasione ossea comprovata radiologicamente o istologicamente, il coinvolgimento della sinfisi mandibolare, un T avanzato o un’istologia ad alto grado hanno un impatto negativo sul controllo locoregionale31.
Mucosa geniena La mucosa orale include tutto il rivestimento mucoso dalla superficie interna delle labbra alla linea di attacco della mucosa alle creste alveolari e al rafe pterigomandibolare. Tra le cause di carcinoma squamoso dell’area buccale vi sono il lichen planus, i traumi dentali cronici, l’abuso di tabacco e alcool30. I tumori in quest’area hanno una propensione alla diffusione locale ed all’interessamento dei linfatici regionali. La diffusione locale intraorale può rendere necessaria la resezione della cresta alveolare della mandibola o della mascella. Il drenaggio linfatico è ai linfonodi facciali e sottomandibolari (livello I). Le lesioni piccole possono essere escisse chirurgicamente, ma i tumori più avanzati richiedono chirurgia combinata a radioterapia postoperatoria. L’ invasione profonda nella guancia può richiedere una resezione a tutto spessore. La ricostruzione ideale per fornire sia il rivestimento interno che quello esterno si realizza al meglio con un lembo libero fasciocutaneo ripiegato.
Palato Il palato duro è definito come l’area semilunare localizzata tra i processi alveolari superiori e la membrana mucosa tesa tra i processi palatini dei mascellari. Si estende dalla superficie interna della cresta alveolare superiore fino al bordo posteriore dell’osso palatino. La
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Figura 29-7. A, Una tomografia computerizzata (TC) dimostra l’estesa distruzione ossea secondaria ad un carcinoma T4 del pavimento anteriore della bocca. B, La resezione chirurgica di questo tumore ha reso necessaria la mandibulectomia subtotale, glossectomia e uno svuotamento laterocervicale bilaterale selettivo.
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Figura 29-8. A, Fotografia intraoperatoria di un paziente che subisce una glossectomia totale per un tumore adenoidocistico a partenza dalle ghiandole salivari minori della base lingua. Notare la natura ulcerata esofitica del tumore, che è insorto da una ghiandola salivare minore. B, La fotografia intraoperatoria dopo glossectomia totale con conservazione della laringe. La lingua del paziente è stata ricostruita con un lembo miocutaneo di pettorale ed il paziente ha potuto riprendere a parlare e deglutire.
maggior parte dei carcinomi squamocellulari del palato duro è causata dall’abuso di alcool e tabacco. L’ irritazione cronica da protesi orali incongrue potrebbe anche svolgere un ruolo causale. Le lesioni infiammatorie che si sviluppano sul palato possono assomigliare a lesioni maligne e da queste devono essere differenziate mediante biopsia. La sialometaplasia necrotizzante compare sul palato come ulcerazione a forma di farfalla ed imita il carcinoma. Il trattamento è sintomatico e la biopsia ne conferma la natura benigna. Il torus palatino è una crescita esofitica dell’osso, o esostosi, lungo la linea mediana del palato, e non richiede terapia chirurgica in assenza di sintomatologia. Il carcinoma squamocellulare ed i tumori delle ghiandole salivari sono le più frequenti lesioni neoplastiche maligne del palato. Tra i tumori delle ghiandole salivari vi sono il carcinoma adenoidocistico, il carcinoma mucoepidermoide, l’adenocarcinoma e l’adenocarcinoma polimorfo a basso grado di malignità. Il melanoma delle mucose si può verificare sul palato e si presenta come una placca pigmentata non ulcerata. Il palato è la sede più frequente intraorale del sarcoma di Kaposi51. I tumori possono presentarsi come un’ ulcera, una massa esofitica o anche sottomucosa. I tumori delle ghiandole salivari minori preferibilmente si sviluppano alla giunzione tra palato duro e molle. L’ infiltrazione diretta dell’osso conduce all’estensione della neoplasia a livello del pavimento del naso o del seno mascellare. Il carcinoma squamocellulare del palato duro va trattato chirurgicamente44. La radioterapia adiuvante è indicata per i tumori in stadio avanzato. Poiché il periostio costituisce una barriera alla diffusione, l’asportazione mucosa può essere sufficiente per le lesioni molto superficiali. L’interessamento del periostio richiede la rimozione di una parte del palato osseo. Una maxillectomia parziale o subtotale è richiesta per le lesioni più estese o per quelle coinvolgenti l’antro mascellare. Alcune neoplasie si possono estendere lungo il nervo palatino maggiore e la loro biopsia è importante per identificarne la diffusione. I difetti a pieno spessore del palato richiedono una protesi otturatoria dentale che consenta la deglutizione e la fonazione.
OROFARINGE L’ orofaringe si estende dalla superficie inferiore del palato molle fino al piano dell’osso ioide (o pavimento della vallecula) ed include la base della lingua, la superficie inferiore del palato molle e dell’ugola, i pilastri tonsillari anteriori e posteriori, le logge tonsillari, le tonsille palatine e le pareti laterali e posteriori del faringe. Lateralmente, i limiti di questa regione sono i muscoli costrittori del faringe e la porzione mediale della mandibola. L’estensione diretta dei tumori dell’orofaringe ai tessuti laterali interessa i muscoli costrittori per portarsi nello spazio parafaringeo. Il ramo ascendente della mandibola può essere interessato quando i tumori invadono il muscolo pterigoideo mediale. L’istologia più frequente di questa regione è il carcinoma squamocellulare. In questa regione possono anche svilupparsi tumori delle
ghiandole salivari minori nella base lingua e nel palato(Fig. 29-8). Le tonsille palatine e linguali dell’anello di Waldeyer possono dare insorgenza a linfomi che si presentano come una tonsilla ingrandita o come una massa localizzata alla base lingua. Il carcinoma dell’orofaringe si presenta solitamente come una massa ulcerata o esofitica. La necrosi tumorale è frequentemente maleodorante. Una voce come da “patata bollente in bocca” si osserva con i tumori estesi della base lingua. Perdita di peso e disfagia sono sintomi comuni. Si può avere dolore riferito all’orecchio per interessamento del plesso faringeo composto dai nervi cranici IX e X. Il trisma indica una malattia avanzata e solitamente deriva dal coinvolgimento dei muscoli pterigoidei. Lo studio per immagini è importante per un’adeguata stadiazione del carcinoma squamoso di questa regione. Gli studi per immagini dovrebbero valutare l’estensione nella laringe, nei muscoli costrittori, nello spazio parafaringeo, nella mandibola, nei muscoli pterigoidei e nel rinofaringe. Le metastasi linfonodali da carcinoma dell’orofaringe si presentano più comunemente nella regione sottodigastrica del livello II. Metastasi possono anche essere rilevate nei livelli III, IV e V, così come nei linfonodi retrofaringei e parafaringei. Il 40-50% dei pazienti ha metastasi alla presentazione. Le metastasi bilaterali sono comuni per i tumori che si presentano a livello della base della lingua e del palato molle. Gli obiettivi del trattamento per i pazienti con carcinoma dell’orofaringe sono massimizzare la sopravvivenza e conservare la funzione. La gestione dei carcinomi squamosi di questa regione include la sola chirurgia, la sola radioterapia, la chirurgia associata alla radioterapia postoperatoria e la chemioterapia associata alla radioterapia. Molti tumori dell’orofaringe sono carcinomi squamosi scarsamente differenziati e sono radiosensibili. Quindi le lesioni T1 e T2 potrebbero essere trattate con la sola radioterapia. Anche i pazienti con tumori T3 trattati con radioterapia hanno sopravvivenza uguale a quelli sottoposti a chirurgia resettiva, se la mandibola è libera da malattia95. Il trattamento del collo è importante nel carcinoma squamoso dell’orofaringe per l’alto rischio di metastasi regionali. I tumori del palato molle e della tonsilla che si estendono alla base della lingua sono associati ad una sopravvivenza minore. I carcinomi avanzati dell’orofaringe che sono infiltranti di solito sono trattati con resezione chirurgica e radioterapia postoperatoria91. Lesioni che coinvolgono la mandibola o il relativo periostio richiedono almeno una glossectomia parziale con la possibilità di glossectomia totale per le lesioni che attraversano la linea mediana. Quando si attua un’ampia resezione della base linguale si potrebbe presentare l’esigenza di una laringectomia per rimuovere completamente il tumore, e questa eventualità va prospettata al paziente. La conservazione della laringe dopo glossectomia totale è associata al rischio postoperatorio di aspirazione e di disfagia. Per minimizzare il rischio di complicazioni postoperatorie si adottano delle tecniche per sospendere la laringe alla mandibola93. Il ruolo della chemioterapia adiuvante e
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della radioterapia come trattamento primario per la conservazione d’organo è in corso di valutazione con dei trial clinici. La riabilitazione alla deglutizione in pazienti con carcinoma orofaringeo è un aspetto importante del completamento terapeutico. Per i difetti del palato molle, gli otturatori palatini forniscono un sigillo tra rinofaringe e parete posteriore del faringe. Con il loro utilzzo il reflusso nasale di aria e liquidi può essere diminuito o eliminato. La stretta collaborazione fra il chirurgo cervico-facciale ed il protesista maxillo-facciale è essenziale per fornire ai pazienti la riabilitazione protesica ottimale. L’effetto otturatorio è aumentato dalla rimozione del restante palato molle in caso in cui ne sia stata asportata una metà o di più. Gli innesti di cute sul difetto inoltre riducono le contrazioni cicatriziali e forniscono una superficie migliore per l’otturatore. Per i pazienti con difetti importanti post- glossectomia, la protesi palatale di incremento fornisce una massa che si estende inferiormente al palato. La protesi fa diminuire il volume della cavità orale e permette alla lingua rimanente o ai tessuti molli di articolarsi con il palato. Facilita inoltre la proiezione posteriore del bolo alimentare durante le fasi orale e faringea della deglutizione.
IPOFARINGE ED ESOFAGO CERVICALE L’ipofaringe si estende dal piano del bordo superiore dell’ osso ioide (pavimento della vallecula) fino al bordo inferiore della cartilagine cricoidea e include i seni piriformi, le pareti laterali e posteriore dell’ipofaringe e la regione post-cricoidea. Carcinomi squamosi dell’ipofaringe si presentano frequentemente in uno stadio avanzato. I rilievi clinici sono simili a quelli delle lesioni dell’orofaringe inferiore ed includono una massa cervicale, una voce rauca, otalgia riflessa e disfagia. Un sintomo comune è la disfagia progressiva, prima per i solidi poi per i liquidi. La disfagia conduce ad una perdita di peso; molti pazienti sono malnutriti al momento della visita. L’ invasione della laringe per estensione diretta produce la paresi o la paralisi di una corda vocale o può portare alla compromissione delle vie aeree per effetto massa. L’esame fisico include la laringoscopia a fibre ottiche per accertare correttamente l’estensione del tumore. Facendo compiere al paziente la manovra di Valsalva mentre si visualizza l’ipofaringe si osserveranno i seni piriformi e la regione post-cricoidea con un netto miglioramento della visuale. Lo spostamento manuale della laringe da un parte all’altra sopra il rachide cervicale anteriore produce normalmente un crepìtio. La perdita del crepìtio indica che il tumore è post-cricoideo. La mobilità ridotta del laringe o la fissazione indica una potenziale invasione della fascia prevertebrale; l’ultima evenienza indica una non resecabilità. La deglutizione di bario procura informazioni sull’estensione post-cricoidea e dell’esofago superiore, la multifocalità nell’esofago, il grado di compromissione della deglutizione. Anche l’aspirazione di liquidi può essere documentata. L’imaging con TC o RM dovrebbe studiare il collo e il torace superiore per valutare l’invasione dello scheletro laringeo e per identificare metastasi linfonodali alla catena giugulare e ai linfonodi paratracheali e mediastinici superiori. La diffusione linfatica dall’ipofaringe è solitamente ai linfonodi giugulari medi, paratracheali e retrofaringei. La diffusione linfonodale da carcinoma dell’esofago cervicale è simile a quella della faringe e si porta alla catena paratracheale, giugulare media e inferiore ed ai linfonodi del mediastino superiore. Un’adenopatia bilaterale di significato patologico è comune nella catena paratracheale, ed il 70% dei pazienti si presenta con linfonodi positivi23. Il trattamento dei tumori in questa regione porta ad una sopravvivenza più bassa rispetto ad altre sedi del tratto aerodigestivo superiore, perché questi tumori tendono a presentarsi in una fase primaria avanzata e con metastasi linfonodali. La terapia combinata con chirurgia e radioterapia postoperatoria ha dimostrato di migliorare il controllo loco-regionale rispetto alle modalità singolarmente utilizzate nel trattamento dei tumori estesi39. La radioterapia curativa è efficace per piccoli tumori T1-T2. Il salvataggio chirurgico dopo fallimento della radioterapia ha un tasso di successo di meno del 50% ed è associato a significativi problemi legati alla guarigione delle ferite. Soltanto per determinati tumori dell’ipofaringe la chirurgia con risparmio del laringe è fattibile. I tumori della parete mediale del seno piriforme o della plica faringo-epiglottica possono essere resecati con laringofaringectomia parziale. Il tumore non deve coinvolgere l’apice del seno piriforme, la mobilità della corda vocale deve essere
conservata ed il paziente deve avere un’adeguata riserva polmonare. Le procedure per asportare il tumore includono la laringectomia sovraglottica o la emilaringofaringectomia sovracricoidea. Per l’alto rischio di aspirazione post-operatoria, una malattia polmonare significativa è una controindicazione a queste procedure. Poiché la maggior parte dei tumori dell’ipofaringe è grande ed ha una diffusione sottomucosa significativa, la laringectomia totale è richiesta per realizzare margini adeguati. La resezione del tumore primitivo e del tessuto faringeo circostante è realizzata in monoblocco con una laringofaringectomia. A causa dell’elevato rischio di metastasi regionali è indicato lo svuotamento dei linfonodi bilateralmente. Il carcinoma dell’esofago cervicale generalmente è gestito chirurgicamente23. La conservazione della laringe è stata descritta per i carcinomi dell’ esofago cervicale se non vi è coinvolgimento del muscolo cricofaringeo. Solitamente, comunque i pazienti con carcinoma dell’esofago cervicale richiedono una laringectomia. La esofagectomia totale è effettuata solitamente a causa della frequenza di tumori primitivi multipli e di lesioni da salto (skip lesions). Recentemente sono state proposte la chemioterapia e la radioterapia per via transcutanea con o senza chirurgia. Malgrado la terapia aggressiva, la sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con carcinoma dell’esofago cervicale è inferiore al 20%. A causa dell’interessamento del sistema linfatico paratracheale la terapia chirurgica per i tumori di questa zona deve includere uno svuotamento paratracheale linfonodale in aggiunta a quello dei linfonodi laterocervicali92. La preservazione d’organo per il carcinoma dell’ipofaringe, utilizzando la chemioterapia con platino e la radioterapia ha determinato un tasso di preservazione del laringe del 30% ed un tasso di controllo loco-regionale minore rispetto a quello ottenuto con chirurgia e radioterapia postoperatoria. Nessuna diminuzione nella malattia a distanza è stata osservata23. Dopo laringofaringectomia il difetto chirurgico è riparato per chiusura primaria, quando possibile. In generale, 4 centimetri o più di mucosa faringea sono necessari per fornire un lume sufficiente per la deglutizione e per ridurre il rischio di formazione di stenosi. I difetti chirurgici maggiori con una striscia sottile di mucosa residua sono riparati con lembi miocutanei peduncolati o con trasferimento di un lembo libero dall’ avambraccio. I difetti circonferenziali sono riparati con innesti di digiuno ed anastomosi microvascolari. Quando è necessaria una laringofaringoesofagectomia totale, viene effettuata una ricostruzione mediante pull-up gastrico81. Gli argomenti riguardanti la ricostruzione dell’ipofaringe e dell’esofago cervicale sono trattati più avanti in questo Capitolo nella sezione ricostruzione in chirurgia cervicofacciale.
LARINGE I limiti anatomici della laringe sono la punta dell’epiglottide superiormente; il bordo distale della cartilagine cricoide inferiormente; la commisura posteriore ed il mucopericondrio della cartilagine cricoide posteriormente; la superficie linguale dell’epiglottide, la membrana tiroioidea, la cartilagine tiroidea e l’arco anteriore della cricoide anteriormente. Il limite laterale della laringe è la plica ariepiglottica. L’organo è composto da tre regioni: regione sovraglottica, glottica e sottoglottica. La regione sovraglottica è costituita dall’epiglottide, dalle pliche ariepiglottiche, dalle aritenoidi dalle false corde e dai ventricoli. Il margine inferiore della sovraglottide è un piano orizzontale che passa attraverso il margine laterale del ventricolo e la sua giunzione con la faccia superiore della corda vocale vera. La glottide è costituita dalle corde vocali vere (superficie superiore ed inferiore) e comprende la commisura anteriore e posteriore. La sottoglottide si estende dalla superficie inferiore della glottide al margine inferiore della cartilagine cricoide. I compartimenti di tessuto molle della laringe sono separati da membrane fibroelastiche, che fungono da barriera alla diffusione del tumore. Queste membrane si ispessiscono medialmente a formare le corde vocali false ed il legamento vocale (corda vocale vera). I compartimenti laringei spiegano i distinti modelli di diffusione tumorale, il drenaggio linfatico e le differenze istologiche dei rivestimenti epiteliali nelle diverse sottosedi55. La laringe sovraglottica è rivestita da epitelio respiratorio ciliato pseudostratificato che ricopre le corde vocali false; ghiandole sieromucose sono localizzate nella sottomucosa
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dei ventricoli. L’epiglottide e le corde vocali sono ricoperti da epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato. La mucosa sottoglottica è costituita da epitelio respiratorio ciliato pseudostratificato. Ghiandole salivari minori sono anche presenti a livello della sovraglottide e della sottoglottide. Il principale tipo di tumore presente nella laringe è il carcinoma a cellule squamose ma vi sono anche tumori di origine neuroendocrina, papillomi squamosi, granulomi e tumori di origine salivare, incluso l’adenocarcinoma. Tra questi ultimi altri esempi sono il carcinoma adenoidocistico ed il carcinoma mucoepidermoide8. Sono state descritte diverse varianti istologiche di carcinoma squamocellulare che comprendono il carcinoma verrucoso, il carcinoma squamocellulare basaliode, il carcinoma adenosquamoso ed il carcinoma squamocellulare a cellule fusiformi. Metastasi a distanza localizzate a livello della laringe sono state segnalate per melanomi, carcinomi della prostata, renali e della mammella. I tumori dello scheletro laringeo comprendono il sarcoma sinoviale, il condroma ed il condrosarcoma99. Le funzioni fisiologiche della laringe sono la pervietà delle vie aeree, la protezione dell’albero tracheobronchiale durante la deglutizione e la fonazione. I tumori che si sviluppano all’interno della laringe possono alterare alcune di queste funzioni e determinare la comparsa di sintomi correlati alla sede di origine, al volume del tumore ed alla profondità di invasione. Pazienti con tumori a livello della laringe sovraglottica possono presentare una laringofaringite cronica, disfonia (come se avessero una “patata bollente in bocca”), disfagia, o masse cervicali secondarie a metastasi regionali. Grandi e voluminosi tumori della regione sovraglottica possono causare compromissione della vie aeree e stridore. Pazienti con tumori iniziali delle corde vocali, diversamente, si presentano frequentemente con un abbassamento della voce. Poiché piccoli cambiamenti nella vibrazione delle corde vocali possono causare un abbassamento della voce, un piccolo tumore può significativamente cambiarne la qualità. I tumori glottici possono alterare il flusso aereo, ma questo solitamente non si presenta precocemente ed è il risultato di una massa neoplastica o del blocco della motilità cordale. La riduzione della motilità cordale causata da un tumore è determinata dall’invasione diretta del muscolo o del nervo laringeo ricorrente. La fissità di una corda vocale indica l’invasione del muscolo vocale, dello spazio paraglottico o dell’articolazione cricoaritenoidea. Tumori superficiali ma voluminosi simulano una fissità cordale per effetto massa. Tumori sovraglottici possono causare la fissità di una corda vocale per estensione inferiore nello spazio paraglottico o per invasione diretta dell’articolazione cricoaritenoidea. L’estensione anteriore dei tumori che crescono sulla superficie laringea dell’epiglottide all’interno dello spazio pre-epiglottico determinano una alterazione della qualità della voce. Otalgia riferita o odinofagia sono frequenti nei tumori sovraglottici in fase avanzata. I disturbi della deglutizione contribuiscono alla perdita di peso ed alla malnutrizione. In pazienti con invasione tumorale profonda o quando sono coinvolte le cartilagini laringee si osserva dolore. I carcinomi sottoglottici sono rari e si presentano con paralisi laringea (solitamente unilaterale), stridore, o dolore. La stadiazione clinica per i carcinomi squamocellulari della laringe include la valutazione della motilità cordale ed anche le sedi di estensione tumorale. Una stadiazione clinica accurata dei tumori laringei richiede una endoscopia a fibre ottiche e una laringoscopia diretta in anestesia generale. La laringoscopia diretta può essere associata ad una esofagoscopia o ad una broncoscopia per stadiare adeguatamente il tumore primitivo ed escludere la presenza di un secondo tumore primitivo sincrono del tratto aereodigestivo. La broncoscopia di routine in presenza di un esame radiografico del torace normale ha uno scarso rendimento nella rilevazione di una patologia tracheale o bronchiale. La laringoscopia diretta viene usata per valutare l’estensione del tumore e per stabilire se il suo controllo richiede una laringectomia parziale o una totale. Le zone chiave da notare per valutare l’estensione del tumore nelle neoplasie sovraglottiche sono le vallecule della base lingua, i ventricoli, le aritenoidi e la commisura anteriore. Nei carcinomi glottici è importante determinare l’estensione alle corde false, alla commissura anteriore, alle aritenoidi ed al cono sottoglottico. Studi radiografici per immagini con TC o RM forniscono informazioni importanti per la stadiazione e sono cruciali per identificare un’erosione della cartilagine o l’invasione e l’estensione nello spa-
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zio pre-epiglottico e paraglottico (Fig. 29-9). In pazienti con tumori laringei si dovrebbero ottenere delle immagini della laringe a sezioni sottili di alta qualità, utili con la valutazione clinica per raggiungere una stadiazione finale. Le metastasi linfonodali vengono individuate prima con gli studi per immagini. Il drenaggio linfatico della laringe è diverso per ciascuna sottosede ed è determinato dalla presenza delle membrane fibroelastiche così come dall’embriogenesi dell’organo. Esistono due gruppi principali di vie linfatiche nella laringe: quelle che drenano le zone superiori al fondo del ventricolo e quelli che drenano le zone poste inferiormente ad esso. Le vie di drenaggio della regione sovraglottica perforano la membrana tiroioidea con arteria, vena e nervo laringei superiori, e drenano pricipalmente al gruppo dei linfonodi sottodigastrici e giugulari superiori. Quelli a provenienza glottica e sottoglottica escono attraverso il legamento cricotiroideo e terminano nei linfonodi prelaringei (linfonodo delfiano), nei linfonodi paratracheali e nei linfonodi cervicali profondi lungo l’arteria tiroidea inferiore. I carcinomi glottici piccoli raramente sviluppano metastasi cervicali (1%-4%). Tuttavia, vi è una elevata incidenza di diffusione ai linfonodi da parte dei carcinomi sovraglottici (30-50%) e sottoglottici (40%)99. Nel considerare il trattamento dei tumori laringei, è utile categorizzarli come un continuum dai tumori precoci (quelli che interessano una piccola area o che causano minimi o nulli danni funzionali) ai tumori avanzati (quelli con significativa compromissione delle vie aeree ed estensione locale). Per esempio, la displasia severa ed il carcinoma in situ spesso possono essere trattati con successo mediante escissione con laser o procedure chirurgiche conservative. Di contro, tumori più avanzati possono richiedere una laringectomia parziale o persino una laringectomia totale. A complicare ulteriormente il paradigma di trattamento è il ruolo della radioterapia con o senza chemioterapia per la preservazione della laringe. I fattori prognostici per i pazienti con cancro della laringe sono le dimensioni del tumore, le metastasi linfonodali, l’invasione perineurale e la diffusione extracapsulare della malattia nei linfonodi cervicali67. La prognosi e la comorbidità del paziente sono due fattori importanti nella programmazione del trattamento del carcinoma laringeo. Per la displasia severa o il carcinoma in situ cordale, lo stripping della superficie mucosa è stato indicato come un trattamento efficace. I pazienti che non presentano estensione alle aritenoidi o alla commissura anteriore sono i candidati migliori a tale approccio. Per il controllo della malattia e per prevenirne la progressione ad un carcinoma invasivo si possono utilizzare varie procedure. Il follow-up stretto e la sospensione del fumo sono complementi obbligatori alla terapia. Per tumori della glottide e della sovraglottide in fase iniziale, la radioterapia ha efficacia pari alla chirurgia nel controllare la malattia. I fattori critici per scegliere il trattamento sono il desiderio del paziente alla preservazione della voce, la comorbidità (malattia polmonare ostruttiva cronica, malattie cardiovascolari e renali) e lo stadio del tumore. La conservazione della voce ed il mantenimento della qualità di vita sono punti chiave per molti pazienti e hanno un significativo impatto sulle decisioni terapeutiche. Per i pazienti in cui la qualità di vita dipende dalla preservazione della voce, la valutazione di un approccio non chirurgico è importante. L’uso della radioterapia per una malattia della glottide e della sovraglottide in fase iniziale ne permette un controllo eccellente, con una buona se non eccellente preservazione della qualità della voce. La laringectomia parziale per carcinomi glottici piccoli fornisce un eccellente controllo del tumore, ma con un certo grado di alterazione della voce. Per i carcinomi sovraglottici senza estensione alle aritenoidi o alla corda vocale, una laringectomia standard sovraglottica permette di ottenere un eccellente controllo della malattia e una buona funzione vocale. Gli obiettivi della chirurgia laringea parziale sono di realizzare il controllo locale della malattia e di riservare la radioterapia come opzione in caso di recidiva o di secondo tumore primitivo. Per i tumori in stadio avanzato con estensione oltre l’endolaringe o con distruzione della cartilagine, la laringectomia totale seguita da radioterapia postoperatoria è ancora considerata il trattamento standard. I tumori sottoglottici sono rari, costituendo soltanto l’1% dei tumori laringei e sono trattati meglio con laringectomia totale. Poiché questi tumori presentano adenopatie nei 40% dei casi, un’attenzione particolare deve essere data al trattamento dei linfonodi paratracheali e alla rimozione di uno o entrambi i lobi della ghiandola tiroide53.
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Figura 29-9. A, Pezzo operatorio di un carcinoma della laringe con l'organo aperto da dietro. Il tumore è invasivo ed ulcerato e coinvolge l’epiglottide, la commissura anteriore e le corde vocali vere. B, Lo studio con la risonanza magnetica nucleare(RMN) dimostra la distruzione della cartilagine tiroidea con estensione del tumore anteriormente ai tessuti molli del collo.
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Chirurgia parziale della laringe I carcinomi superficiali limitati alla corda vocale senza alterazione della motilità sono trattati chirurgicamente con stripping cordale o cordectomia parziale. Lo stripping con “lama fredda” o laser CO2 è eseguito endoscopicamente. L’uso del laser CO2 fornisce un’eccellente emostasi e può minimizzare il danno al tessuto adiacente non compromesso. La laringofissurazione e la cordectomia a cielo aperto sono utilizzate per tumori più aggressivi che non producono fissità cordale. Per tumori più grandi della glottide con mobilità della corda vocale alterata, una varietà di resezioni parziali consente la conservazione di una qualità di voce accettabile. Per lesioni che coinvolgono la commisura anteriore con non più di 10 millimetri di estensione sottoglottica, è indicata la laringectomia parziale frontale anteriore. Per i tumori glottici T2 o T3 senza interessamento della cartilagine, è possibile una laringectomia parziale verticale, con ricostruzione mediante plicatura della corda falsa o con un lembo muscolare peduncolato per creare una pseudocorda. Per lesioni glottiche T3 non coinvolgenti lo spazio pre-epiglottico o l’articolazione cricoaritenoidea, una laringectomia sovracricoidea con cricoioidopessia o cricoioidoepiglottopessia è un’opzione che utilizza la sola aritenoide rimanente come struttura fonatoria. I vantaggi di questa tecnica comprendono la completa rimozione dello o degli spazi paraglottici e della cartilagine tiroide, che può essere coinvolta nei carcinomi glottici in stadio avanzato. La laringectomia sovracricoidea con cricoioidoepiglossopessia è associata ad un eccellente controllo della malattia e ad un alto tasso di decannulazione del tracheostoma. Anche con questa procedura sono riportati buoni risultati nella deglutizione e l’ottenimento di una voce discreta59. Per le lesioni coinvolgenti l’articolazione cricoaritenoidea ed estese a livello della cricoide, è richiesta una laringectomia subtotale come descritto da Pearson o una laringectomia totale. La laringectomia subtotale richiede una tracheostomia permanente per il mantenimento delle vie respiratorie. A causa delle alterazioni della funzione deglutitoria, il rischio di aspirazione è elevato in seguito a certe laringectomie parziali. Nelle laringectomie parziali la selezione del paziente è di grande importanza. Test di funzionalità polmonare come la spirometria e l’emogas analisi sono utili misurazioni per uno screening. Una misura della riserva funzionale polmonare si basa sull’esecuzione di due rampe di scale da parte dei pazienti; coloro che sono in grado di eseguire la prova senza fermarsi sono candidabili ad uno di questi interventi, almeno dal un punto di vista funzionale. Per i pazienti che per ragioni funzionali o oncologiche non sono candidati ad una laringectomia parziale, la laringectomia totale è la
migliore opzione chirurgica per un controllo loco-regionale. La laringectomia totale può essere il trattamento di elezione per i pazienti che non sono collaboranti90. Uno studio randomizzato di preservazione laringea mediante chemioterapia neoadiuvante di induzione seguita da radioterapia ha dato tassi di sopravvivenza simili a quelli del trattamento standard (laringectomia) con il beneficio della conservazione della laringe nel 65% dei pazienti. Il salvataggio chirurgico è l’opzione di recupero nel caso di fallimento terapeutico o di recidiva di malattia. I risultati di questo studio indicano che anche se i tassi generali di sopravvivenza sono simili, i pazienti che hanno subito una laringectomia totale hanno un controllo locoregionale migliore, mentre quelli trattati con chemioterapia e radioterapia hanno tassi più bassi di metastasi a distanza38. È in corso un ampio studio su scala nazionale che mette a confronto tre gruppi di pazienti, trattati con sola radioterapia, trattati con chemioterapia di induzione seguita da radioterapia e trattati da chemioterapia associata a radioterapia concomitante, ed il cui scopo è determinare se la terapia concomitante può migliorare il controllo loco-regionale ed aumentare il tasso di preservazione della laringe.
Riabilitazione La riabilitazione dei pazienti con carcinoma laringeo dipende in gran parte dal tipo di trattamento ricevuto. La chirurgia o la radioterapia per il trattamento del cancro laringeo possono condurre a cambiamenti di voce ed i pazienti devono essere adeguatamente informati. Anche il logopedista dovrebbe essere coinvolto in modo stretto nelle valutazioni preoperatorie e nella riabilitazione postoperatoria dei pazienti con cancro laringeo. Le opzioni della riabilitazione foniatrica per i pazienti che hanno subito una laringectomia totale includono la voce esofagea, la puntura tracheoesofagea ed il laringofono. La voce esofagea è prodotta dall’aria nell’esofago creando vibrazioni della parete esofagea e della faringe. I suoni prodotti possono essere articolati in parole. Il logopedista gestisce uno speciale allenamento nella deglutizione e nell’espulsione di aria, cosa che può condurre a una comunicazione accettabile. La capacità di creare la voce esofagea dipende dalla motivazione del paziente e dalla capacità di controllare lo sfintere esofageo superiore, permettendo l’iniezione e l’espulsione di aria in un modo controllato. Meno del 20% dei pazienti post-laringectomizzati sviluppa una voce esofagea fluente. Nei pazienti laringectomizzati, una fistola creata chirurgicamente fra la trachea e l’esofago consente l’inserimento di una valvola unidirezionale che permette il passaggio dell’aria dalla trachea all’esofago cervicale. La valvola impedisce il passaggio retrogrado di cibo o di saliva nella trachea. La protesi fonatoria meglio conosciuta è il disposi-
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tivo di Blom-Singer, chiamato così dal nome dei creatori, anche se oggi parecchi altri tipi sono disponibili. I pazienti candidati per una valvola fonatoria hanno un tasso di successo superiore all’80% nel raggiungere una capacità fonatoria fluente. Per i pazienti incapaci di sviluppare una voce esofagea, l’elettrolaringe crea delle onde sonore vibratorie quando viene tenuta contro il collo o la guancia. Le vibrazioni creano delle onde sonore che il paziente articola come parole. Uno svantaggio dell’elettrolaringe è la qualità meccanica del suono prodotto. Questo dispositivo è il più utile nel periodo postoperatorio prima della educazione alla voce esofagea. Anche la riabilitazione alla deglutizione postoperatoria è un’operazione importante realizzata dal logopedista. La capacità di deglutire, particolarmente dopo laringectomia parziale, è ridotta a causa della perdita della funzione dello sfintere laringeo e della perdita della sensibilità mucosa. Un allenamento speciale per deglutire senza aspirare è cruciale per prevenire la polmonite ab ingestis. È richiesta un’importante motivazione e cooperazione del paziente perché la riabilitazione abbia successo. La radioterapia può risultare in disfagia secondaria alla stenosi faringea o alla fibrosi radioindotta dei muscoli costrittori. Un fattore aggiuntivo potrebbe essere la xerostomia radio indotta con perdita di lubrificazione mucosa. La mucosite acuta indotta dalle radiazioni produce disfagia durante il trattamento e di solito si risolve entro tre mesi. La fistola faringocutanea dopo chirurgia di salvataggio per un fallimento radioterapico è una causa significativa di morbidità postoperatoria e potrebbe ritardare la ripresa della deglutizione per parecchie settimane o mesi93.
NASO E SENI PARANASALI I seni paranasali consistono del seno mascellare, etmoidale, sfenoidale e frontale. Il naso si divide nelle narici, nel vestibolo, nel setto, nelle pareti nasali laterali, nel pavimento nasale e nel tetto. I seni sono cavità ossee pneumatizzate ricoperte con un epitelio colonnare ciliato, pseudostratificato con ghiandole sieromucose nella sottomucosa. La cavità nasale è ricoperta da un epitelio colonnare ciliato pseudostratificato (respiratorio) ad eccezione del naso anteriore o vestibolo. Il vestibolo nasale è ricoperto da un epitelio squamoso cheratinizzato e contiene strutture degli annessi cutanei tra cui follicoli piliferi, ghiandole sudoripare e sebacee. Superiormente l’epitelio olfattivo contiene cellule neurali, cellule colonnari di sostegno, cellule basali e ghiandole di Bowman nella lamina propria. La parete nasale laterale è continua con la parete mediale del seno mascellare e contiene i turbinati altamente vascolarizzati, il complesso osteomeatale ed il condotto nasolacrimale con il suo orifizio. Il recesso frontale è un’area nella quale drena il seno frontale nella porzione anterosuperiore nella cavità nasale e nella parete nasale laterale in corrispondenza dell’infundibulo. I seni mascellari ed etmoidali drenano nel meato medio, mentre il seno sfenoidale drena direttamente nella cavità nasale posteriore su entrambe le parti del setto osseo. I tumori dei seni paranasali non producono sintomi precoci e quindi si presentano frequentemente in uno stadio avanzato. I sintomi associati ai tumori dei seni e del naso sono modesti ed insidiosi. Includono ostruzione nasale cronica, dolore facciale, cefalea, proptosi e parestesie facciali. Un sintomo iniziale può anche essere l’epistassi, particolarmente nei tumori maligni o vascolari. L’invasione dell’orbita produce proptosis, diplopia, epifora o, nella malattia avanzata, la perdita del visus. La parestesia facciale è indicativa di una invasione della seconda branca del quinto nervo cranico ed è generalmente associata a una prognosi scadente. Nei tumori del seno mascellare, la mobilità dei denti indica un’erosione del palato e degli alveoli. La varietà dei tumori benigni nella cavità nasale e nei seni comprende papillomi antronasali, emangiomi, emangiopericitomi, angiofibromi, tumori delle ghiandole salivari minori, istiocitosi fibrosa benigna, fibromatosi e leiomiomi. All’interno dei seni possono anche svilupparsi lesioni fibro-ossee ed ossee, quali displasie fibrose, fibroma ossificante, osteoma e mixoma. L’estensione extracranica di tessuti intracranici può erodere la base cranica e presentarsi come una massa nasale o sinusale. Esempi comuni sono l’encefalocele, il meningocele e i tumori pituitari. Questi quadri si presentano come una massa nasale unilaterale e una scansione di TC prima di una biopsia ne dimostra la connessione intracranica.
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I tumori maligni dei seni sono principalmente carcinomi squamosi, ma possono variare all’interno del seno in cui si presentano. Nei seni sono anche descritti il carcinoma indifferenziato sinonasale, l’adenocarcinoma mucoso, il melanoma maligno, il linfoma, il neuroblastoma olfattorio, il rabdomiosarcoma, l’istiocitoma fibroso maligno, il fibrosarcoma, il leiomiosarcoma, l’angiosarcoma, l’osteosarcoma ed il teratocarcinosarcoma (Fig. 29-10). Si possono anche vedere delle metastasi a partenza da rene, mammella, polmone e tiroide. Le metastasi ai linfonodi cervicali sono rare per i tumori dei seni (14-16%) e si presentano nei linfonodi parafaringei, retrofaringei e in quelli sottodigastrici della catena giugulare49. La diagnosi di una massa nasale è fatta con endoscopia nasale a fibre ottiche. Bisogna notare la sede di origine, così come la presenza di pulsazioni o di ipervascolarizzazione. In assenza di una massa nasale i tumori dei seni paranasali sono diagnosticati con studi di immagine che sono ottenuti per valutare i sintomi sinusali. I sintomi che richiedono uno studio per immagini includono proptosi, rigonfiamento della guancia, parestesia infraorbitaria ed epistassi senza una causa identificabile. Per determinare l’estensione nei tessuti molli e per valutare l’erosione ossea è utile fare delle scansioni TC in proiezione assiale e coronale con mezzo di contrasto (Fig. 29-11). Le zone critiche da valutare sono l’estensione nell’orbita e in fossa cranica anteriore. I tumori a crescita lenta ed espansiva non erodono l’osso, indicando un processo benigno, mentre i tumori maligni producono una lisi distruttiva. I forami dei nervi possono essere valutati per espansione o erosione al pari dell’estensione intracranica verso il seno cavernoso. Un esame complementare alla TC spesso è la RM con gadolinio, eccellente per determinare l’invasione orbitaria ed intracranica. Lo studio per immagini è anche importante per definire la vascolarizzazione del tumore ed il coinvolgimento della dura. La biopsia di una massa sinusale o nasale dovrebbe essere effettuata dopo lo studio per immagini. Un meningocele o un encefalocele si presentano come una massa nasale pulsante unilaterale ed una biopsia intempestiva potrebbe produrre una fistola liquorale o una meningite. Se si sospetta una ipervascolarizzazione, la biopsia dovrebbe essere effettuata in condizioni controllate in sala operatoria. La diffusione dei tumori dai seni potrebbe seguire le vie preesistenti come i forami nervosi, i nervi cranici, i canali dei vasi, o l’estensione diretta nell’osso. La diffusione dei tumori può andare verso le fosse pterigopalatina ed infratemporale. I forami nervosi della base cranica, il forame rotondo, il forame ovale, il forame spinoso ed il canale vidiano consentono la diffusione intracranica del tumore. La lamina cribriforme ed i suoi forami consentono una diffusione anteriore e superiore del neuroblastoma olfattorio verso la base cranica anteriore. I tumori del seno sfenoidale si possono estendere superiormente verso il seno cavernoso circondando la carotide interna. Il trattamento standard per i tumori maligni dei seni paranasali è la resezione chirurgica, di solito seguita dalla radioterapia postoperatoria. L’estensione della chirurgia è determinata dalla valutazione preoperatoria. Il trattamento dei tumori avanzati dei seni paranasali frequentemente comporta un approccio multidisciplinare. Lo staff include il chirurgo cervicofacciale, il neurochirurgo, il protesista, l’oftalmologo ed il chirurgo ricostruttore. Ogni membro dello staff è indispensabile per raggiungere lo scopo di una rimozione sicura e completa del tumore. Per i tumori vascolari, l’embolizzazione preoperatoria è frequentemente necessaria per ridurre l’emorragia intraoperatoria. L’embolizzazione è idealmente effettuata 24 ore prima della resezione chirurgica pianificata. Quando, per la diffusione intracranica, è necessaria una resezione craniofacciale, si realizza una decompressione di liquido cerebrospinale mediante puntura lombare. La prognosi e il tipo di resezione dipendono dalla localizzazione del tumore e dalla sua estensione negli adiacenti seni o nella cavità cranica. Per i tumori dell’infrastruttura del seno mascellare basati inferiormente, è necessaria una maxillectomia comprendente il palato duro e le pareti mediale, laterale e posteriore del seno stesso. Per i tumori della porzione superiore del seno mascellare si realizza una maxillectomia completa comprendente il tetto (pavimento orbitale). Se c’è un’invasione del grasso orbitario è richiesta un’exenteratio orbitae. In assenza di invasione di periostio orbitario è possibile la rimozione del pavimento dell’orbita e la conservazione del globo. Co-
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Figura 29-10. A e B, Questa è una donna di 50 anni con un melanoma mucoso sviluppatosi all'interno dei seni etmoidale e mascellare di destra. Si noti che il tumore si è esteso oltre la lamina papiracea e ha invaso l’orbita destra. Questa paziente si era presentata con proptosi ed una massa della guancia.
munque, è indispensabile la ricostruzione del pavimento orbitario per ricreare un supporto stabile ai contenuti dell’orbita. La rimozione della cute della guancia anteriore è indicata raramente, ma è richiesta quando c’è invasione tumorale sulla pelle per un’erosione della parete mascellare anteriore. Per i tumori che coinvolgono i seni etmoidali, l’integrità della lamina cribriforme è importantissima nella progettazione dell’intervento. Se il tumore è localizzato alla parete nasale laterale potrebbe bastare una sfenoetmoidectomia completa o una maxillectomia mediale. È in corso di valutazione la resezione endoscopica dei tumori a basso grado localizzati che precedentemente venivano resecati con approcci a cielo aperto82. Se si è verificata un’erosione della lamina cribriforme, l’approcio standard è una resezione craniofacciale anteriore. Il chirurgo cervicofacciale ed il neurochirurgo lavorano insieme per resecare queste neoplasie. Il neurochirurgo realizza una craniotomia bifrontale per l’esposizione della fossa cranica anteriore, mentre il chirurgo cervicofacciale procede con un approccio transfacciale per resecare inserzioni ossee inferiori. Le neoplasie maligne dei seni paranasali che sono considerate non resecabili sono quelle in cui il coinvolgimento del nervo ottico è bilaterale, l’invasione cerebrale è massiva o la carotide è coinvolta. La fonazione postoperatoria e la riabilitazione cosmetica dopo l’exenteratio orbitae si ottengono con la ricostruzione dei tessuti molli e l’impiego di una protesi maxillofacciale. Gli obiettivi della riabilitazione sono fornire il contorno facciale e la separazione della cavità orale ed orofaringe dal rinofaringe, cosa che facilita il parlare e il deglutire.
Figura 29-11. Una scansione TC in coronale condotta attraverso i seni paranasali dimostra un papilloma invertito insorto nel meato medio ed esteso al seno mascellare. Ci è distruzione ossea della parete nasale laterale.
Il trattamento combinato con chirurgia e con radioterapia postoperatoria per il carcinoma squamoso dei seni è risultato decisamente superiore in termini di sopravvivenza rispetto alla radioterapia o alla chirurgia prese singolarmente75. La chemioterapia sistematica, comunque, viene somministrata per alcuni sarcomi e carcinomi indifferenziati sinonasali. Il rabdomiosarcoma è trattato con chemioterapia seguita dalla radioterapia radicale. La chirurgia è riservata ai pazienti con rabdomiosarcoma che hanno persistenza di malattia dopo la chemioradioterapia. Il carcinoma indifferenziato sinonasale è molto aggressivo e raramente controllato con la terapia standard. La chemioterapia può ridurre la massa tumorale e consentire la conservazione dell’orbita61. Dei trial con chemioterapia in aggiunta al trattamento standard con la chirurgia e la radioterapia postoperatoria hanno fornito dati contrastanti nel trattamento del carcinoma a cellule squamose dei seni paranasali42.
RINOFARINGE E BASE CRANICA MEDIA La rinofaringe comincia anteriormente dietro alla coana e si estende lungo il piano del palato duro sino alla parete posteriore della faringe. Comprende la volta, le pareti laterali, con la fossa di Rosenmüller e gli orifizii delle tube di Eustachio, la parete posteriore ed il tetto. I tumori che si sviluppano nel rinofaringe sono di solito ad origine squamocellulare ma variano dal linfoepitelioma al carcinoma ben differenziato. Raramente i tumori che insorgono nella rinofaringe originano anche dalle ghiandole salivari. La presenza di tessuto linfoide nell’anello di Waldeyer può provocare i linfomi della rinofaringe. L’estensione nella rinofaringe può verificarsi da tumori provenienti dal seno sfenoidale, dal clivus e dall’area della tasca di Rathke. La diagnosi differenziale per i tumori rinofaringei è ampia ed include il carcinoma rinofaringeo primitivo (carcinoma squamoso, carcinoma squamoso non cheratinizzante, linfoepitelioma), il linfoma (non-Hodgkin, linfoma di Burkitt), il craniofaringioma, il cordoma clivale, il condroma, le cisti rinofaringee (cisti di Tornwaldt), l’angiofibroma, i tumori salivari, il paraganglioma, il teratoma ed il teratocarcinoma, il rabdomiosarcoma, il papilloma, il plasmacitoma extramedullare, i sarcomi ed il neuroblastoma98. I fattori di rischio per il carcinoma rinofaringeo sono la provenienza etnica, l’ambiente e l’uso di tabacco. Vi è un’alta incidenza di carcinoma rinofaringeo nel sud della Cina, Africa, Alaska e negli eschimesi della Groenlandia. Esiste una forte correlazione fra il carcinoma rinofaringeo e l’infezione da Epstein-Barr virus96. Le manifestazioni cliniche dei tumori di questa regione sono ostruzione nasale, massa cervicale, epistassi, mal di testa, rinorrea, otiti medie sierose con riduzione dell’udito ed otalgia. L’interessamento dei nervi cranici denota malattia avanzata. L’interessamento parafaringeo si ha per infiltrazione posterolaterale del tumore oltre la fascia faringobasilare. L’estensione nella fossa infratemporale de-
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termina trisma e avviene attraverso la diffusione nella parte anteriore del muscolo pterigoideo laterale, o l’estensione laterale oltre la parete posterolaterale dell’antro mascellare o fissura pterigo-mascellare. La diffusione linfatica avviene ai linfonodi cervicali posteriori, giugulari superiori e retrofaringei ed è frequentemente bilaterale. Metastasi a distanza sono presenti nel 5% dei pazienti alla prima visita73. L’esame della rinofaringe è facilitato dall’uso di endoscopi a fibre ottiche flessibili o rigidi. La valutazione con studi per immagine è importante per la stadiazione e la programmazione del trattamento dei tumori rinofaringei. La TC con mezzo di contrasto è migliore per la determinazione della lisi ossea, e la RM è importante per la definizione dell’estensione intracranica e ai tessuti molli. L’erosione o l’allargamento dei forami neurali visibili con la TC o l’aumento di enhancement dei nervi cranici alla RM sono indicativi di diffusione perineurale della malattia e determinano una prognosi peggiore. L’interessamento del seno cavernoso e l’estensione alle arterie carotidi ed al chiasma ottico possono essere rilevabili solamente con lo studio per immagine. Per il carcinoma squamoso e per il carcinoma indifferenziato rinofaringeo il trattamento standard è una combinazione di chemioterapia e radioterapia. La terapia combinata ha mostrato produrre tassi superiori di sopravvivenza rispetto alla sola radioterapia per i carcinomi rinofaringei. Un tasso di sopravvivenza (tre anni) il 76% è stato segnalato per pazienti curati con cisplatino e 5-fluorouracile concomitanti con la radioterapia. La brachiterapia con impianti nel letto del tumore può essere inclusa come aggiunta alla radioterapia esterna per migliorare il controllo locale dei tumori avanzati. Il trattamento chirurgico per il carcinoma rinofaringeo è raramente fattibile, ma può occasionalmente essere utilizzato come terapia di salvataggio per i pazienti con recidive localizzate. Per i tumori delle ghiandole salivari minori o quelli di basso grado di malignità, la resezione può essere effettuata con una maxillectomia parziale, transpalatale, o una maxillotomia che permette l’esposizione con minori deformità cosmetiche e funzionali. La pianificazione preoperatoria è condizionata dal controllo dell’arteria carotide e dalla conservazione dei nervi cranici. Per esempio, un angiofibroma rinofaringeo giovanile, tumore vascolare che colpisce maschi giovani, è trattato chirurgicamente e richiede una angioembolizzazione preoperatoria per l’elevata vascolarizzazione. La radioterapia è usata per il trattamento di angiofibromi non asportabili29. È descritta una varietà di approcci chirurgici per i tumori della regione della rinofaringe, dello sfenoide e del clivus. Anche se molti tumori sono limitati alla base cranica mediana, una malattia estesa richiede approcci combinati. Approcci transpalatali sono utilizzati con minimo danno funzionale per il trattamento di recidive di carcinoma rinofaringeo, ma possono richiedere la combinazione con approcci transmascellari e transcervicali per ottenere un adeguato controllo dell’arteria carotide37. Per i tumori del clivo, dello sfenoide e della regione rinofaringea, gli approcci includono la rinotomia laterale, l’approccio transfacciale con maxillectomia mediale bilaterale, l’approccio transpalatale, l’approccio tipo Le Fort I, o l’apertura del palato con estesa maxillotomia9,28,50,52. Anche approcci tramite la fossa anteriore sono stati descritti per i tumori superiori della rinofaringe o della regione sfenoidale ed includono approcci frontali o fronto-orbitali ed approcci trans-frontonasali e trans-fronto-naso-orbitali60. Per l’accesso sia ai compartimenti laterali che centrali della base cranica è descritta una labiomandibulotomia anteriore mediana con la resezione della tuba di Eustachio10. In caso di malattia estesa che coinvolge la porzione laterale della base cranica e la fossa infratemporale, approcci transmastoido-transcervicali, translabirintici, transcocleari e attraverso la fossa infratemporale come descritto da Fisch possono essere richiesti da soli o in combinazione di approcci anteriori. Altre procedure in caso di malattia estesa includono approcci subtemporali, transzigomatici, transcavernosi e all’apice transpetroso; approcci combinati subtemporale-infratemporale; e approccio all’estremo laterale transcondilare e transgiugulare41. I deficit dei nervi cranici dopo chirurgia possono richiedere una riabilitazione fonatoria e della deglutizione secondarie a disfunzione palatale e ad incompetenza velofaringea. Il lettore è rimandato ai libri di testo della chirurgia del base cranio per un maggiore approfondimento.
ORECCHIO E OSSO TEMPORALE I tumori dell’orecchio e dell’osso temporale includono il padiglione auricolare, il condotto uditivo esterno, l’orecchio medio, la mastoide e l’osso petroso temporale. La complessa anatomia dell’osso temporale e la struttura del sistema uditivo rendono complessa la rimozione dei tumori con la preservazione della funzione. L’osso temporale contiene la parte ossea del condotto uditivo esterno, l’orecchio medio, il labirinto osseo, la coclea, il condotto uditivo interno e il suo contenuto, il sistema vestibolare e il nervo facciale, il bulbo della giugulare e l’arteria carotide interna. La porzione posteriore dell’osso temporale è circondate da strutture venose importanti, il seno sigmoideo e i seni petrosi superiore e inferiore57. A causa della complessa anatomia in questo spazio osseo ristretto, lo studio per immagini è di importanza fondamentale nella diagnosi, nella stadiazione e nel trattamento dei tumori dell’osso temporale. Le sezioni TC a strato sottile, in proiezioni assiali e coronali (scansione dell’osso temporale), come pure la RM, consentono di stabilire l’estensione del tumore e il coinvolgimento dell’area carotidea o della cavità cranica. I tumori più comuni dell’orecchio esterno sono i carcinomi basocellulari o squamocellulari indotti dall’esposizione solare. Nell’osso temporale il carcinoma squamocellulare è predominante ed è correlato alla presenza di otite media cronica. I tumori che originano dalle ghiandole del condotto uditivo esterno includono il carcinoma adenoidocistico, l’adenocarcinoma e le neoplasie apocrine. L’estensione dei tumori all’orecchio e all’osso temporale da regioni adiacenti provengono dalla parotide, dall’articolazione temporomandibolare e dalla cute della regione preauricolare e retroauricolare. Le metastasi da sedi distanti originano dalla mammella, rene, polmone prostata. Nella popolazione pediatrica i tumori dell’osso temporale sono soprattutto i sarcomi dei tessuti molli57. Piccoli tumori della cute dell’elice dell’orecchio possono essere trattati con l’escissione e la chiusura per prima intenzione. La microchirurgia secondo Mohs con controllo al congelatore dei margini è comunemente usata per i tumori dell’orecchio esterno. Nelle recidive o nelle lesioni che invadono il pericondrio e la cartilagine sottostante si possono verificare rapide diffusioni attraverso i piani tissutali. In tal caso sono necessarie procedure più radicali, inclusa l’auricolectomia. La radioterapia è associata alla chirurgia per tumori della cute avanzati o in presenza di margini infiltrati o invasione perineurale. I tumori che coinvolgono il canale uditivo esterno e l’ orecchio medio si presentano con otorrea, otalgia, masse periauricolari o del canale uditivo esterno, riduzione della capacità uditiva, paralisi facciale, vertigine, o acufene. I tumori che coinvolgono l’apice della rocca petrosa o le strutture intracraniche si possono presentare con cefalea e paralisi dei nervi cranici. Questi tumori raramente sono diagnosticati in una fase iniziale e tendono ad avere una prognosi scarsa6. Il trattamento ottimale per i tumori dell’orecchio medio e del canale osseo è una resezione in blocco dell’osso temporale coinvolto seguita dalla radioterapia. La resezione dei linfatici regionali nella parotide e nel collo è determinata dalla sede e dallo stadio del tumore alla presentazione. La porzione anteriore del canale uditivo esterno richiede la rimozione della ghiandola parotide per la diffusione della malattia anteriormente attraverso la cartilagine del condotto uditivo. Gli obiettivi della chirurgia sono rimuovere il tumore in blocco e lasciare le strutture vitali quando possibile. Le resezioni ossee temporali sono classificate come laterali o subtotali. La resezione ossea temporale laterale per i tumori maligni del canale osseo rimuove l’osso ed il canale cartilagineo, la membrana timpanica e la catena ossiculare. La resezione temporale subtotale include la rimozione del condotto uditivo, l’orecchio medio, l’orecchio interno ed il nervo facciale; è indicata per i tumori maligni che si portano all’ orecchio medio. La radioterapia postoperatoria all’osso temporale solitamente è indicata e migliora il controllo locale rispetto alla sola chirurgia. I tassi di sopravvivenza a cinque anni sono intorno al 50% per i tumori confinati al canale esterno e diminuiscono per i tumori localizzati più medialmente; la prognosi è pessima quando il tumore coinvolge l’apice della rocca76. L’obiettivo della ricostruzione dopo una resezione temporale è fornire un massa tissutale vascolarizzata da posare sulla sede di resezione. La prevenzione della fistola cerebrospinale con una chiusu-
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ra ermetica della dura e la prevenzione delle meningiti sono di primaria importanza. La protezione delle strutture vascolari vitali e dell’osso circostante è importante in modo da preparare il paziente alla radioterapia postoperatoria. I metodi ricostruttivi comunemente impiegati sono l’uso dei lembi miocutanei peduncolati regionali (lembo miocutaneo di trapezio, di latissimus dorsi e di gran pettorale) e dei lembi liberi (retto addominale, radiale di avambraccio, parascapolare o latissimus dorsi). La perdita del padiglione comporta una deformità significativa; comunque, una protesi dell’orecchio può dare una riabilitazione accettabile. Quando il nervo facciale è sacrificato, è necessaria una riabilitazione che include l’innesto di un tronco nervoso e sospensioni dinamiche e statiche per la commisura orale e per la guancia. Nei pazienti con paralisi del facciale è importante la protezione dell’occhio. In pazienti con un’insufficente chiusura dell’occhio, è fondamentale chiudere le palpebre con i cerotti e la lubrificazione dell’occhio per impedire una cheratite da esposizione. Una chiusura passiva delle palpebre e la protezione della cornea si ottengono con una tarsoraffia, procedure plastiche delle palpebre e l’uso di pesi d’oro.
I tumori osservati nello spazio parafaringeo includono quelli salivari, neuroendocrini (paraganglioma), di origine neurale (schwannoma, neurilemoma), vascolare, mesenchimale (sarcoma, lipoma) e linfatica (adenopatie, linfoma). Le caratteristiche cliniche del tumore in questa area determinano lo spostamento della parete laterale faringea medialmente nell’orofaringe, disfagia, alterazione della funzionalità dei nervi cranici, sindrome di Horner, o compressione vascolare. L’accesso chirurgico di questi tumori può richiedere la mandibulotomia con approccio transorale, approccio laterocervicale, o la combinazione di entrambi. Non è consigliabile un approccio ai tumori dello spazio parafaringeo solamente attraverso la bocca senza la necessaria esposizione e controllo dei vasi che si ottiene tramite il più appropriato approccio transcervicale o transmandibulare. I tumori dello spazio parafaringeo (per es., i tumori a clessidra che originano nel lobo parotideo profondo) possono essere asportati agevolmente mediante un approccio transparotideo e transcervicale con dissezione del nervo facciale e rimozione dell’intera ghiandola parotidea83.
TRACHEOSTOMIA
Un certo numero di masse cistiche e benigne che si sviluppano a livello del collo richiedono un trattamento chirurgico. Molte di queste masse si osservano in età pediatrica. La diagnosi differenziale include cisti del dotto tireoglosso, cisti branchiali, linfangiomi (igroma cistico), emangiomi e cisti dermoidi. Le cisti del dotto tireoglosso rappresentano un residuo dello sviluppo fetale, formatosi a seguito della discesa della ghiandola tiroide dal forame cieco a livello della base lingua verso la parte antero- inferiore del collo. Si presentano come massa cistica mediana o paramediana adiacente all’osso ioide. Dopo una infezione delle alte vie respiratorie, la cisti può ingrandirsi o persino suppurare. L’intervento chirurgico di una cisti del dotto tireoglosso richiede la rimozione della cisti, del suo peduncolo, della porzione centrale dell’osso ioide (intervento di Sistrunk), come pure di una porzione della base lingua in corrispondenza del forame cieco. Prima di asportare una cisti del dotto tireoglosso, va eseguito uno studio per immagini per identificare una ghiandola tiroide funzionante nella parte inferiore del collo. Ciò permette di accertare che la cisti non contenga l’unico tessuto tiroideo funzionante del paziente85. I residui congeniti degli archi brachiali derivano dall’apparato brachiale e persistono dopo lo sviluppo fetale. Ve ne sono parecchi tipi, numerati secondo l’arco brachiale corrispondente. Le cisti e le fessurazioni del primo arco brachiale sono associate intimamente con il canale uditivo esterno e con la ghiandola parotidea. Le cisti del secondo e terzo arco brachiale si trovano lungo il bordo anteriore del muscolo sternocleidomastoideo e possono drenare attraverso una fistola sinusale alla pelle del collo. Le cisti del secondo arco brachiale si possono aprire internamente al polo superiore della tonsilla, mentre quelle del terzo si aprono nel seno piriforme (Fig. 29-12). Possono svilupparsi infezioni secondarie, che determinano una cellulite e ascessi cervicali che richiedono un drenaggio attivo. La rimozione delle cisti e delle fessurazioni brachiali richiedono l’asportazione del tratto fistoloso e la dissezione lungo il suo decorso sino al punto di origine per diminuire il rischio di recidiva. I residui del secondo arco branchiale decorrono fra le arterie carotide interna ed esterna e proseguono nella fossa tonsillare. I residui del terzo arco branchiale decorrono posteriormente all’arteria carotide comune, terminando nella regione del seno piriforme. Raramente, possono svilupparsi carcinomi nella contesto della parete di una cisti brachiale, per cui l’asportazione chirurgica è preferita all’osservazione85,98. Più frequentemente, una metastasi cistica da carcinoma squamocellulare della tonsilla o della base linguale a un linfonodo cervicale anteriore alla vena giugulare interna può essere confuso con una ciste brachiale. Malformazioni linfatiche, quali linfangiomi e igromi cistici, possono essere problematiche difficili da gestire. Si presentano come masse mobili e piene di liquido; occasionalmente, possono essere fisse e pastose. A causa della loro predisposizione a diffondersi estesamente nei tessuti molli circostanti, la rimozione completa di queste lesioni risulta spesso difficile. Le recidive si presentano dopo rimozione incompleta e possono risultare deformità cosmetiche o danni nervosi quando si deve effettuare una dissezione chirurgica estesa per grandi lesioni. Nei neonati e negli infanti, vi è maggiore morbidità associata quando i linfangiomi e gli igromi ci-
La tracheostomia viene utilizzata da secoli nella chirurgia cervicofacciale. Oggi, è indicata nella gestione dei pazienti che richiedono un’intubazione prolungata, ventilazione, toilette polmonare e in quelli con difetti plurimi ai nervi cranici o altri deficit neurologici che alterano riflessi di protezione delle vie aeree. Viene spesso utilizzata nella chirurgia cervicofacciale per la gestione provvisoria delle vie respiratorie nel periodo perioperatorio. Dopo la resezione chirurgica dei carcinomi del cavo orale e dell’orofaringe, il sanguinamento nei tessuti molli degli spazi sottolinguale e sottomascellare può determinare una compromissione delle vie aeree, e la tracheostomia elettiva è indicata per prevenirne l’ostruzione. L’edema dei tessuti orofaringei, sovraglottici ed orali richiede una tracheostomia elettiva come opzione per la gestione delle vie aeree perché evita la necessità di intubazioni orotracheali o nasotracheali prolungate. Evitare un’intubazione orotracheale o nasotracheale prolungata riduce il rischio di danno laringeo e di stenosi sottoglottica, facilita la toilette orale e polmonare, riduce il disagio per il paziente. L’igiene orale e dell’orofaringe è anche migliorata dalla tracheostomia. Quando la tracheostomia non è più necessaria, il tubo viene rimosso e generalmente l’apertura residua si chiude prontamente. Le complicazioni della tracheostomia includono pneumotorace o pneumomediastino, danni del nervo laringeo ricorrente, formazione di tessuto di granulazione a livello tracheale, stenosi delle vie aeree, infezione della ferita ed aspirazione. L’utilizzo della cricotiroidotomia, come alternativa alla tracheostomia, in pazienti che richiedono l’intubazione prolungata, è stata associata ad una più alta incidenza di disfunzioni cordali e di stenosi sottoglottiche e per tale motivo deve essere evitata58,100.
COLLO Una massa a livello del collo è frequentemente la prima manifestazione di un tumore maligno delle alte vie aerodigestive. La tempestiva individuazione ed il trattamento dei tumori che si presentano in questo modo sono critici. La diagnosi differenziale di una massa del collo dipende dalla sua localizzazione e dall’età del paziente. Nei bambini, la maggior parte delle masse del collo è di origine infiammatoria o congenita. Tuttavia, nella popolazione adulta una massa del collo più grande di 2 centimetri di diametro ha una probabilità maggiore dell’80% di avere origine maligna. Il carcinoma squamoso metastatico a livello dei linfonodi cervicali proviene solitamente da un tumore primitivo dell’orofaringe, dell’ipofaringe, o della rinofaringe. Una metastasi linfonodale al collo è associata ad una prognosi peggiore per la maggior parte dei tumori cervicofacciali. Un’eccezione a questa regola è la diffusione del carcinoma papillifero della tiroide ai linfonodi regionali, che in pazienti giovani ha un effetto trascurabile sulla sopravvivenza64.
Spazi cervicali profondi I tumori dello spazio parafaringeo crescono anteriormente al processo stiloideo e originano solitamente da una ghiandola salivare, mentre quelli dello compartimento retrostiloideo sono vascolari o neurogeni.
MASSE CERVICALI BENIGNE
TESTA E COLLO
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Figura 29-12. A, Una scansione TC in assiale dimostra un’ampia massa cistica mediale allo sternocleidomastoideo e con estensione anteriore al muscolo. La vena giugulare interna e la carotide sono dislocate medialmente. B, Fotografia intraoperatoria di una cisti del secondo arco brachiale senza collegamento al tratto aerodigestivo superiore.
stici diventano massivi, richiedono una tracheostomia o coinvolgono il collo in profondità ed il mediastino.54
TUMORI DELLE GHIANDOLE SALIVARI DEL DISTRETTO FACCIALE I tumori delle ghiandole salivari sono rari e rappresentano meno del 2% delle neoplasie del distretto cervicofacciale. Le ghiandole salivari della testa e del collo sono divise in maggiori e minori. Le ghiandole maggiori sono la parotide, la sottomandibolare e la sottolinguale; ghiandole salivari minori si trovano nella sottomucosa delle vie aereodigestive superiore, compreso la cavità orale (palato, labbro), la faringe, l’orofaringe, la laringe, lo spazio parafaringeo e la rinofaringe. La maggior parte delle neoplasie delle ghiandole salivari (85%) si sviluppa nella ghiandola parotide. L’80% di queste neoplasie è benigna, con istotipo più comune rappresentato dall’adenoma pleomorfo benigno (tumore misto benigno). Per contro, i tumori che si sviluppano nelle ghiandole salivari maggiori più piccole, ghiandole sottomandibolare e sottolinguale, sono maligni nel 50% dei casi. I tumori che si presentano nelle ghiandole salivari minori hanno rischio di malignità del 75%20. Le ghiandole salivarie minori contengono una maggiore concentrazione di cellule mucipare e meno cellule sierose, mentre la ghiandola parotide contiene solamente cellule acinose sierose. La ghiandola sottomandibolare contiene meno cellule acinose e più cellule mucipare, mentre la ghiandola sottolinguale contiene soprattutto cellule mucipare. Così il carattere delle secrezioni differisce fra ghiandole, come la distribuzione degli istotipi tumorali98. La gamma istologica dei tumori delle ghiandole salivari è vasta, a causa della diversità dei tipi cellulari all’interno di queste ghiandole. La produzione e l’escrezione di saliva è il prodotto terminale delle cellule acinose, duttali e mioepiteliali. Tutti questi tipi cellulari possono causare l’insorgenza di tumori salivari benigni o maligni ghiandolari. I tumori delle ghiandole salivari sono solitamente a crescita lenta e ben circoscritti. L’osservazione di una crescita rapida, il dolore, la parastesia e una paresi facciale sono segni di malignità. Il nervo facciale, che separa il lobo superficiale e profondo della parotide, potrebbe essere direttamente coinvolto dal tumore nel 10-15% dei pazienti, portando a paralisi facciale20. Altri segni di malignità comprendono l’ invasione della cute o la fissazione alla punta della mastoide. Il trisma è associato all’ invasione del massettere o dei muscoli pterigoidei40. I tumori delle ghiandole sottomandibolare e sottolinguale si presentano rispettivamente come una massa al collo o come un rigonfiamento del pavimento della bocca. I tumori maligni della ghiandola sottolinguale o sottomandibolare possono invadere i nervi linguale o ipoglosso, causando parestesia o paralisi. La palpazione bimanuale è importante per determinare le dimensioni del tumore ed il possibile coinvolgimento della mandibola o della lingua (Fig. 29-13). I tumori delle ghiandole salivari minori si presentano come masse sottomucose non dolenti e sono più comunemente osservabili a livello della giunzione del palato duro con quello molle, ma possono insorgere lungo tutto il tratto aerodigestivo superiore. I tumori delle
ghiandole salivari minori che si presentano nello spazio parafaringeo possono produrre una dislocazione mediale della parete laterale dell’orofaringe e della tonsilla. L’incidenza della diffusione metastatica ai linfatici cervicali varia nei tumori salivari e dipende dall’ istologia e dalla localizzazione del tumore primario. I tumori maligni parotidei metastatizzano ai linfonodi intra e perighiandolari. Il successivo livello dei linfonodi è la catena linfatica giugulare. In generale, il rischio di metastasi per i tumori delle ghiandole salivari è basso, ma le lesioni ad alto grado e quelle con invasione perineurale o diffusione extraghiandolare hanno una tendenza molto più elevata alla metastatizzazione. Anche i tumori che si sviluppano in pazienti di età avanzata tendono ad avere un atteggiamento più aggressivo. Il primo livello di drenaggio linfonodale per la ghiandola sottomandibolare è rappresentato dai linfonodi facciali prevascolari e dai linfonodi sottomentali. I secondi e terzi livelli di drenaggio sono i linfonodi giugulari superiori e medi. Per i tumori della ghiandola sottomandibolare, i fattori prognostici negativi sono l’estensione del tumore primitivo ai tessuti molli extraghiandolari e le metastasi linfonodali88. Gli studi per immagine sono di grande valore nella valutazione diagnostica dei tumori delle ghiandole salivari. La RM è lo studio più sensibile per determinare l’estensione ai tessuti molli e il coinvolgimento delle strutture adiacenti. Purtroppo, la RM e la TC mancano di specificità nel differenziare le neoplasie benigne dalle maligne. La diagnosi di tumori delle ghiandole salivari è frequentemente agevolata dall’utilizzo dell’agoaspirato con ago sottile. Un citologo con esperienza di tumori delle ghiandole salivari è fondamentale. Tuttavia, l’agoaspirato con ago sottile fornisce una diagnosi preoperatoria esatta soltanto nel 70-80% dei casi. La diagnosi istopatologica finale è confermata dall’asportazione chirurgica. I tumori delle ghiandole salivari sono suddivisi in neoplasie epiteliali, non epiteliali e metastasi (Tab. 29-3). I tumori epiteliali benigni includono l’adenoma pleomorfo (80%), gli adenomi monomorfi, il tumore di Warthin, l’oncocitoma, gli adenomi, o le neoplasie sebacee. Le lesioni non epiteliali benigne includono l’emangioma, i tumori della fascia neurale ed il lipoma. Il trattamento dei tumori benigni è rappresentato dall’asportazione chirurgica della ghiandola affetta o, nel caso della parotide, nell’asportazione del lobo superficiale con dissezione e conservazione del nervo facciale. La procedura chirurgica minima per i tumori della parotide è la parotidectomia superficiale. Lo spandimento tumorale di un adenoma pleomorfo durante la sua rimozione può condurre alla recidiva e dovrebbe essere evitato. Lo svuotamento dalla massa tumorale non è raccomandato a causa del rischio di escissione incompleta e di spandimento del tumore. I tumori epiteliali maligni sono eterogenei e presentano una gamma di aggressività da basso ad alto grado. Il loro comportamento dipende dall’istologia del tumore, dal grado di invasività e dalla presenza di metastasi regionali. Il più comune tumore epiteliale maligno delle ghiandole salivari è il carcinoma mucoepidermoide. La versione a più basso grado di aggressività di questo tumore è composta in gran parte da cellule mucosecernenti, mentre nei tumori ad alto grado di malignità predominano le cellule epidermoidi. I carcinomi mucoepidermoidi ad
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
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Figura 29-13. A, Donna di 32 anni con un rigonfiamento non dolente nel triangolo sottomandibolare destro. La paziente aveva notato un progressivo indebolimento del labbro inferiore dovuto al coinvolgimento del nervo marginale mandibolare per l’infiltrazione del tumore. B, La TC in coronale dimostra una grande massa tumorale sviluppatasi all'interno della ghiandola sottomandibolare destra. L’ipodensità al centro della massa è necrosi. All’esame istologico, il pezzo operatorio ha rivelato una neoplasia mista maligna. C’erano due componenti maligne, con la fotomicrografia che ne dimostra quella epiteliale. C, Un’altra micrografia a basso ingrandimento dello stesso tumore, che evidenzia la parte sarcomatosa della neoplasia. Nel tumore misto maligno ci sono due linee cellulari, entrambe maligne. D, Porzione sarcomatosa del tumore misto maligno.
alto grado di aggressività assomigliano ai carcinomi a cellule squamose non cheratinizzanti per le caratteristiche istologiche ed il comportamento clinico. Negli adulti, il carcinoma adenoidocistico rappresenta per frequenza il secondo tipo di tumore ed è noto per la sua tendenza ad invadere i nervi. Le lesioni da salto (skip lesions) lungo i nervi sono comuni e possono condurre ad un fallimento del trattamento per la difficoltà a determinare l’estensione completa dell’invasione tumorale e delle metastasi. Il carcinoma adenoidocistico ha una elevata incidenza di metastasi a distanza, ma generalmente presenta una crescita lenta; i pazienti possono avere una lunga sopravvivenza malgrado una malattia diffusa (Fig. 29-14). Nella popolazione pediatrica, il carcinoma mucoepidermoide è il tumore maligno più comune, seguito dal carcinoma a cellule aciniche. Per le ghiandole salivarie minori, i tumori maligni più comuni sono l’adenoideocistico, il carcinoma mucoepidermoide e l’adenocarcinoma polimorfo a basso grado. L’ultimo è comune a livello del palato. Il carcinoma sviluppatosi su precedente adenoma pleomorfo origina da questo preesistente tumore misto benigno; in questo tumore maligno, o la componente epiteliale o quella mesenchimale risulta maligna. Al contrario, il tumore misto maligno mostra entrambi i tipi di cellule neoplastiche ed è ad alto grado. Altri tipi di tumore che si incontrano sono il carcinoma indifferenziato ed il carcinoma a cellule squamose20,98. Il trattamento dei tumori maligni salivari è rappresentato dall’asportazione chirurgica. La radioterapia è utilizzata come trattamento adiuvante nel periodo postoperatorio in casi indicati. I principi chirurgici sono la rimozione in monoblocco della ghiandola interessata con preservazione dei nervi regionali a meno che non siano stati invasi direttamente dal tumore. Per i tumori parotidei che si sviluppano nel lobo superficiale, è indicata la parotidectomia superficiale con conservazione del settimo nervo cranico. Se il tumore si estende anche al lobo profondo della parotide, viene eseguita una parotidecto-
mia totale con conservazione del nervo. Pur se i tumori maligni possono interessare il nervo facciale, se il piano di dissezione può essere effettuato senza lasciare tumore macroscopicamente visibile, il nervo viene conservato (Fig. 29-15). Se il nervo fosse invaso dal tumore e la sua conservazione significasse lasciare residui di malattia, il nervo viene sacrificato. Il sacrificio del nervo facciale e la resezione dell’osso
TABELLA 29-3. Tumori delle ghiandole salivari maggiori e minori Benigni
Maligni
Adenoma pleomorfo (tumore benigno misto) Adenomi monomorfi o tumori di Warthin (cistadenolinfoma papillifero); oncocitoma; adenoma a cellule basali Papillomi Neoplasie sebacee
Carcinoma mucoepidermoide Adenocarcinoma a cellule aciniche
Emangioma Neurilemmoma/neurofibroma Lipoma
Carcinoma adenoido-cistico Tumore maligno misto (carcinoma su pregresso adenoma pleomorfo/ carcinosarcoma) Adenocarcinoma Carcinoma a cellule chiare Carcinoma squamocellulare Carcinoma oncocitario Carcinoma a piccole cellule Carcinoma adenosquamoso Carcinoma mioepiteliale Neoplasie metastatiche
Da Wenig B: Major and minor salivary glands. In Wenig BM (ed): Atlas of Head and Neck Pathology. Philadelphia, WB Saunders, 1993, p. 273.
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TESTA E COLLO
tastasi regionali e l’istologia ad alto grado sono tutte indicazioni per il trattamento radiante40.
RICOSTRUZIONE NELLA CHIRURGIA DEL DISTRETTO CERVICOFACCIALE
Figura 29-14. Fotomicrografia di un carcinoma adenoidocistico tubulare sviluppatosi all'interno della ghiandola parotidea. Anche se il tumore è considerato a basso grado, ha evidenziato invasione perineurale ed il paziente è stato curato con chirurgia combinata alla radioterapia postoperatoria.
temporale fanno parte dell’exeresi dei tumori in stadio avanzato con estensione diretta al nervo facciale o all’osso temporale. La rimozione dei tumori della ghiandola sottomandibolare include la resezione in blocco della ghiandola e dei i linfonodi sottomentonieri e sottomandibolari. Per i tumori aggressivi che invadono la mandibola, la lingua, o il pavimento orale, è indicata un resezione più radicale. La rimozione terapeutica dei linfonodi regionali è indicata quando è presente clinicamente un’adenopatia o esiste una probabilità del 20% di metastasi che si basa sulle caratteristiche del tumore. Il carcinoma mucoepidermoide, per esempio, ha un elevato rischio di interessamento regionale e richiede uno svuotamento del collo. Poiché il modello di metastatizzazione non sempre segue una progressione ordinata, viene solitamente realizzato uno svuotamento completo del collo dal livello I al V nello stesso tempo della resezione del tumore primitivo. Quando si osserva una franca invasione del nervo (linguale o ipoglosso), è indicato il suo sacrificio; è richiesta una biopsia retrograda del nervo per determinare il livello di interessamento. Se il nervo è invaso al livello del forame della base cranica, viene lasciata sul posto una clip chirurgica per contrassegnare la zona da includere nei campi di una radioterapia postoperatoria. La presenza di metastasi da salto (skip metastases) sui nervi in presenza di carcinoma adenoidocistico rende la recidiva evento non raro a causa della rimozione incompleta del tumore20. Il trattamento radioterapico postoperatorio svolge un ruolo importante nel trattamento dei tumori maligni delle ghiandole salivari. La presenza di malattia a livello extra ghiandolare, l’invasione perineurale, l’invasione diretta delle strutture regionali, le me-
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La gestione chirurgica attuale dei tumori cervicofacciale richiede il ripristino della forma e della funzione attraverso l’applicazione contemporanea di tecniche ricostruttive. Difetti a livello dei tessuti molli o dell’osso in ambito testa e collo si presentano spesso dopo resezioni per problematiche oncologiche. La chirurgia oncologica frequentemente completa la rimozione di importanti strutture correlate alla fonazione e alla deglutizione. La resezione di carcinomi del cavo orale e dell’orofaringe può provocare conseguenze funzionali significative. La perdita della sensazione e della funzione motoria determinano disfagia per riduzione della formazione del bolo e della sua propulsione. La rimozione di tumori laringei, della base linguale e dell’ipofaringe conduce ad un danno dei riflessi protettivi le via aerea e predispone all’aspirazione. Gli obiettivi della ricostruzione sono puntati a ricostruire la faringe per fare diminuire il rischio di aspirazione. Varie sono le tecniche utilizzate per ottenere questi obiettivi. Le deformità estetiche che derivano dalla chirurgia possono avere un effetto significativo sulla qualità di vita dei pazienti soppravvissuti alla neoplasia. Gli obiettivi della ricostruzione sono ristabilire l’integrità estetica e funzionale di strutture importanti, quali il nervo facciale e le palpebre, e fornire la continenza orale. La riparazione dei difetti cutanei richiede un’attenzione alle unità estetiche della faccia (palpebre, naso, labbra). Le fotografie preoperatorie del paziente dovrebbero essere usate come guide alla ricostruzione estetica. I princìpi base della ricostruzione si applicano alle regioni della testa e del collo ed includono un programma di sostituzione del tessuto asportato con tessuto simile. Ciò è particolarmente difficile quando sono coinvolte le regioni facciali e quelle ricoperte da peli o capelli. Le unità estetiche della faccia sono la fronte, gli occhi, l’area periorbitale, le guance, il naso, le labbra, la regione periorale ed il mento. Il chirurgo dovrebbe tentare di abbinare la struttura ed il colore della cute, sostituire le unità ricoperte da peli e capelli, minimizzare la retrazione cicatriziale e la visibilità delle cicatrici. Ottimale è la sostituzione della perdita d’osso con l’osso ma ciò non è appropriato in tutti i casi, specialmente quando la masticazione o l’uso di protesi dentali non avviene dopo l’intervento, o in pazienti debilitati in cui il rischio chirurgico può precludere l’utilizzo di procedure lunghe. Quando possibile la funzione del nervo facciale dovrebbe essere riabilitata per ottenere la protezione oculare, utilizzando anche innesti di nervo, i pesi d’oro e procedure di revisione delle palpebre. L’analogia ad una scala che va del semplice al complesso è utile nella ricostruzione dei difetti cervicofacciali. L’approccio più complesso non è sempre il più indicato. La progressione della scala si sviluppa dalla chiusura per seconda intenzione, alla chiusura per prima
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Figura 29-15. A, Un paziente di 74 anni con un tumore sviluppatosi dentro il lobo laterale della parotide. La scansione TC dimostra un'ipercaptazione dell’orlo del tumore con alcune ipodensità centrali compatibili con necrosi. I margini del tumore sono irregolari, suggerendo una neoplasia maligna. B, La biopsia aspirativa con ago sottile di questo tumore, condotta preoperatoriamente, ha dimostrato un carcinoma mucoepidermoide ad alto grado. Il paziente ha subito una parotidectomia superficiale con uno svuotamento laterocervicale selettivo comprensivo dei livelli II, III e IV. Il tumore era ad alto grado e non c’erano linfonodi positivi per malattia. È stata condotta radioterapia postoperatoria. Il paziente successivamente ha sviluppato metastasi a distanza.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
intenzione, agli innesti di cute, ai lembi locali, ai lembi regionali ed al trasferimento di tessuto libero (lembi liberi). La più appropirata tecnica ricostruttiva da utilizzare si basa sulle condizioni mediche del paziente, sulla localizzazione e la sede del difetto da riparare e sul danno funzionale associato al difetto. I piccoli difetti del canto mediale, dello scalpo e del naso si possono fare guarire per seconda intenzione con eccellenti risultati estetici e funzionali. Quando si considera la chiusura primaria, l’escissione dovrebbe tenere conto delle linee di rilassamento della cute e non dovrebbe alterare la linea dei capelli, l’area nasale, le palpebre e le labbra.
Innesti cutanei Gli innesti di cute a mezzo e pieno spessore sono utilizzati nella regione cervicofacciale per una varietà di difetti. Per il rivestimento della cavità orale ed in seguito a resezioni del pavimento della bocca, gli innesti a mezzo spessore procurano un’adeguata copertura della superficie mucosa, a condizione che vi sia un adeguato letto dei sottostanti tessuti molli, come il muscolo. Questi innesti si incorporano nel sito ricevente in circa 5 giorni; non procurano una sostituzione significativa dei tessuti molli, ma sono un metodo rapido per coprire difetti mucosi ed inoltre consentono un monitoraggio facile in caso di recidive del tumore primitivo. Gli innesti a pieno spessore sono usati sulla faccia quando i lembi di rotazione locali non sono disponibili. Questi innesti si riducono molto meno rispetto a quelli a pieno spessore ed inoltre hanno una buona corrispondenza di colore per la zona del difetto. Gli innesti possono essere prelevati dalle aree postauricolare o sovraclavicolare per massimizzare la corrispondenza delle caratteristiche della pelle. Gli innesti di derma sono stati usati in passato per la copertura di vasi esposti nelle aree del collo e per portare una massa di tessuti molli. I lembi locali comprendono un gran numero di lembi suprattutto a vascolarizzazione random usati per ricostruire i difetti nelle zone adiacenti. È oltre lo scopo di questo Capitolo enumerare tutti questi lembi, ma dovrebbero essere progettati tenendo conto delle linee di minor resistenza cutanea della pelle del collo e della faccia; queste linee sono linee di tensione delle regioni facciali e sono causate in parte dalle inserzioni dei muscoli mimici. Le incisioni parallele alle linee di minor resistenza cutanea rispettano le subunità estetiche della faccia ed in questo modo la guarigione avviene con la minima tensione. Incisioni o lembi mal progettati hanno come risultato delle cicatrici larghe e la distorsione di importanti unità estetiche. I lembi possono avere molte forme e dimensioni e i più comuni sono i lembi di trasposizione e di rotazione.
Lembi regionali I lembi regionali sono disponibili come trasferimento peduncolato di tessuti molli o di osso dalle zone adiacenti il difetto. Questi lembi hanno un apporto di un asse vascolare che attraversa longitudinalmente il lembo da prossimale a distale tra la fascia ed il tessuto sottocutaneo. È possibile la ricostruzione in un singolo tempo ed il prelievo è possibile simultaneamente alla resezione del tumore primitivo, riducendo i tempi chirurgici. Il lembo fasciocutaneo deltopettorale è basato sulle perforanti dell’arteria mammaria interna, è basato medialmente e può ruotare verso l’alto. Il lembo fornisce una buona corrispondenza di colore per i difetti superficiali. La sua sottigliezza consente di piegarlo, rendendolo utile per ricostruzione dei difetti faringoesofagei. Esistono parecchi lembi miocutanei per la ricostruzione della testa e del collo. Questi lembi traggono il nome dal muscolo di origine e sono vascolarizzati da arterie e vene specifiche. La porzione cutanea è nutrita dai vasi perforanti muscolari. Il peduncolo vascolare di questi lembi consente un ampio arco di rotazione, rendendoli ideali per la ricostruzione della testa e del collo. Il muscolo trapezio fornisce diversi lembi di tessuti molli che possono essere ruotati a ricostruire difetti nelle aree cervicofacciali. Il lembo superiore del trapezio è basato sulle perforanti paraspinali ed è ideale per i difetti laterali del collo. Il lembo di trapezio ad isola laterale è basato sull’arteria e vena cervicali trasverse ma non può essere usato in pazienti che hanno avuto uno svuotamento radicale del collo in cui questi vasi sono sacrificati. Il lembo miocutaneo di trapezio ad isola inferiore consente il prelievo di tessuti molli sot-
to il bordo inferiore della scapola e richiede l’inclusione tanto dei vasi cervicali trasversi come di quelli scapolari dorsali. Il lembo è ideale per la ricostruzione dello scalpo e dei difetti della base cranica laterale. Un lembo composito, il lembo osteocutaneo di trapezio, fornisce 10-14 centimetri della spina scapolare ed è basato sull’arteria cervicale trasversa. Questo lembo è spesso trasferito con un lembo di tessuti molli di trapezio ad isola laterale86. Il lembo miocutaneo pettorale è basato sul ramo pettorale dell’arteria toracoacromiale medialmente e sull’arteria toracica laterale lateralmente. Il secondo vaso può essere sacrificato per aumentare l’arco di rotazione. Questo lembo include il muscolo gran pettorale, da solo o con la sovrastante cute del torace anteriore. Il lembo miocutaneo pettorale ha goduto molta popolarità per la facilità di prelievo, la possibilità di riempire i difetti con il suo spessore e la minima morbidità del sito donatore. Può essere usato per molte esigenze ricostruttive nell’orofaringe, cavo orale ed ipofaringe, e in alcuni casi può essere tubulizzato per ricostruire i difetti dell’esofago cervicale, anche se la relativa massa può rendere la cosa difficile. L’arco di rotazione di questo lembo limita l’affidabilità per i difetti che si estendono al rinofaringe. Questo lembo è usato ancora frequentemente ma per i difetti della cavità orale e dell’orofaringe è stato sostituito in molti casi dall’utilizzo dei lembi liberi, che sono più affidabili e duttili. Il lembo di latissimus dorsi fornisce una grande quantità di tessuti molli e ha anche un ampio arco di rotazione. Il lembo può essere collocato in una posizione più craniale del lembo miocutaneo pettorale, come la base cranica superiore ed il cuoio capelluto. Basato sui vasi toracodorsali, questo lembo può essere usato come lembo di rotazione regionale o come lembo libero. Per il prelievo di questo lembo è indispensabile il decubito laterale, cosa che lo rende meno attraente per ablazione e ricostruzione simultanea.
Trasferimento di tessuti liberi Il trasferimento di tessuti liberi con le anastomosi microvascolari (lembi liberi) permette al chirurgo ricostruttore una capacità non paragonabile di sostituire perdite di tessuto con tessuti di caratteristiche simili. C’è un certo numero di siti donatori disponibili per vari tipi di lembi, che possono essere osteomiocutanei, miocutanei, fasciocutanei, fasciali e mioossei. I cosiddetti lembi reinnervati includono un nervo cutaneo superficiale disponibile per la rianastomosi alle estremità di un nervo sensitivo nel sito ricevente. I lembi più comuni nella ricostruzione cervicofacciale sono quelli con facilità di prelievo da un punto di vista del posizionamento del paziente e quelli che consentono simultaneamente il prelievo del lembo e la resezione oncologica da parte di due staff. Il lembo fasciocutaneo radiale di avambraccio è un lembo resistente con un’anatomia vascolare costante e un peduncolo vascolare potenzialmente lungo, che consente facilità di inserimento e di scelta nel sito del vaso anastomotico ricevente. Tale lembo è plicabile e può essere reinnervato, rendendolo ideale per i difetti della cavità orale e dell’orofaringe. Inoltre può essere tubulizzato per riparare difetti dell’ipofaringe e dell’esofago cervicale. Il lembo laterale della coscia, basato sulle perforanti dell’arteria femorale profonda, procura del tessuto relativamente plicabile che può essere tubulizzato ed è usato per ricostruire difetti simili a quelli indicati per il lembo radiale di avambraccio, come i difetti faringoesofagei che si estendono dall’ingresso toracico fino alla rinofaringe46,86. Il lembo laterale di braccio, basato sull’arteria radiale collaterale, è un altro lembo fasciocutaneo plicabile sensato che può essere usato in simili difetti con morbidità minima del sito donatore. Il lembo osteocutaneo o osteomiocutaneo di fibula consente la ricostruzione di una mandibola resecata in un tempo unico. Nell’adulto, possono essere prelevati 25 centimetri di osso e può essere inclusa una cuffia dei muscoli flessore lungo dell’alluce e soleo, per una massa addizionale di tessuti molli utile per ampi difetti del pavimento della bocca. La lunghezza del peduncolo può essere estesa prelevando un segmento di osso lungo; il difetto del sito donatore è tollerato bene se vengono lasciati 6-8 centimetri di osso prossimali e distali per la stabilità del ginocchio e della caviglia (Fig. 29-16). I lembi osteocutanei di cresta iliaca sono usati frequentemente per i difetti mandibolari che coinvolgono l’angolo; la forma naturale di questo osso dove viene preso è simile a quella dell’angolo mandibolare ed elimina la necessità di modellare il lembo osseo prima di in-
TESTA E COLLO
A
B
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Figura 29-16. A, Donna di 75 anni con carcinoma squamocellulare a partenza dalla gengiva inferiore. La paziente era edentula e una scansione TC preoperatoria mostrava distruzione della mandibola. L’altezza della mandibola era insufficiente per prendere in considerazione una mandibulectomia marginale. B, Fotografia intraoperatoria che mostra la resezione della sinfisi mandibolare anteriore con perdita della mandibola da una metà del corpo a quella controlaterale. C, La gamba sinistra ed il lembo di fibula indicato. Notare l’isola cutanea e la gran quantità di osso disponibili per una ricostruzione mandibolare estesa. D, Il lembo è stato inserito ed i suoi vasi sono stati anastomizzati all' arteria facciale ed alla vena facciale comune. Notare le osteotomie effettuate per ristabilire la curvatura anteriore della mandibola. E, Aspetto postoperatorio dopo ricostruzione della mandibola con lembo libero di fibula. Notare la conservazione del profilo e della proiezione del mento della paziente. Successivamente sono stati posizionati degli impianti dentali per consentire la riabilitazione prostetica.
E
serirlo nel difetto. Tuttavia, per i difetti mandibolari lunghi di solito è scelto il lembo di fibula. Per i difetti mandibolari più corti che non coinvolgono l’angolo, altri lembi osteocutanei includono il lembo parascapolare, con 10-14 centimetri di osso laterale della scapola; è basato sull’arteria scapolare circonflessa. Questo lembo può essere combinato con lembi fasciocutanei e miocutanei di tessuti molli, tra cui i lembi di latissimus dorsi e scapolare. Grandi difetti di tessuti molli possono conseguire a traumi, ad asportazione di tumori della base cranica, e per tumori coinvolgenti ampi tratti di cute. Inoltre, dopo resezioni estese della base cranica anteriore o laterale, è indispensabile separare l’orofaringe e il tratto aerodigestivo superiore contaminato, particolarmente gli spazi nasosinusali, dalla dura, con interposizione di tessuti molli86. Il lembo
miocutaneo di retto addominale fornisce una gran quantità di tessuti molli ed è ideale per la chiusura delle ferite della base cranica laterale e della dura. Per la ricostruzione dei difetti dell’ipofaringe e dell’esofago cervicale, sono disponibili sia i lembi liberi che i lembi regionali peduncolati. Può essere effettuato un trasferimento libero del segmento di digiuno basato sui rami dell’arteria mesenterica superiore. Altri lembi liberi usati in questa area includono lembi fasciocutanei, come il lembo radiale di avambraccio tubulizzato, di coscia laterale e di braccio laterale. Il pull-up gastrico è un lembo regionale utilizzato anche per la ricostruzione dei difetti dell’esofago cervicale. Lo stomaco viene mobilizzato e peduncolato sui vasi gastrici destri e gastroepiploici sino al difetto tunnelizzandolo attraverso il mediastino anteriore11.
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ONCOLOGIA CHIRURGICA
BIBLIOGRAFIA
TESTA E COLLO
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SEZIONE
VII M
CAPITOLO 30 Paola Naninato
AMMELLA
J. Dirk Iglehart • Carolyn M. Kaelin
Malattie della mammella
ANATOMIA ANATOMIA MICROSCOPICA DELLA MAMMELLA SVILUPPO DELLA MAMMELLA E FISIOLOGIA ANOMALIE DELLO SVILUPPO E DELLA FISIOLOGIA Ginecomastia Secrezione del capezzolo Mastodinia Malattia fibrocistica (mastopatia cistica, mastite cistica) Galattocele Anomalie congenite dello sviluppo mammario DIAGNOSI DELLE MALATTIE DELLA MAMMELLA Anamnesi Fattori di rischio per il cancro della mammella Esame clinico della mammella Aspirazione con ago sottile DIAGNOSTICA DELLA MAMMELLA Mammografia Lesioni mammografiche non palpabili Screening mammografico
TUMORI MAMMARI BENIGNI E PATOLOGIE ASSOCIATE Cisti mammarie Fibroadenoma e tumori correlati Fibroadenoma giovanile, fibroadenoma gigante Amartoma e adenoma Ascessio mammario e infezioni Papilloma e tumori duttali correlati Lesioni sclerosanti TUMORI MALIGNI DELLA MAMMELLA Epidemiologia Genetica del cancro mammario Chemioprevenzione per il cancro mammario Patologia del cancro della mammella Stadiazione del cancro della mammella PROCEDURE MODERNE PER IL CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA Procedure chirurgiche passate e presenti Trials chirurgici di terapia locoregionale per cancro mammario operabile Carcinoma duttale in situ o carcinoma intraduttale Trattamento del carcinoma lobulare in situ Trattamento del carcinoma della mammella localmente avanzato ed infiammatorio
CHEMIOTERAPIA E ORMONOTERAPIA PER IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA Interpretazione dei risultati dei trials clinici Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella operabile Meta-analisi della chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario Chemioterapia adiuvante nelle pazienti con linfonodi negativi Nuovi approcci in chemioterapia per il cancro della mammella Terapia ormonale del cancro della mammella Riassunto della terapia adiuvante per il cancro della mammella operabile Trattamento della malattia metastatica CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE TUMORI DELLA MAMMELLA NON EPITELIALI Angiosarcoma Cistosarcoma fillode (tumore fillode)
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MAMMELLA
ANATOMIA10,23 L’anatomia della mammella e la relazione con le strutture del torace sottostante sono importanti per il successo della cura delle malattie della mammella sia di tipo maligno che benigno. La mammella si sviluppa come un organo di origine dermica posizionato nel tessuto sottocutaneo, simile allo sviluppo delle ghiandole sudoripare. Il sistema duttale si sviluppa per invasione delle cellule ectodermiche primitive dal capezzolo al tessuto sottocutaneo sottostante, differenziazione di queste cellule invasive in epitelio ghiandolare e formazione di dotti con membrana basale. Il parenchima mammario sviluppato è protetto dal tessuto adiposo e disposto tra gli strati della fascia pettorale superficiale (Fig. 30-1). La mammella giace sul muscolo pettorale e sopra un fine strato di tessuto lasso, lo spazio retromammario, contenente linfatici e piccoli vasi. La mastectomia totale separa generalmente la mammella dal muscolo pettorale e include lo spazio retromammario e la fascia profonda sopra il muscolo. Sotto al muscolo grande pettorale, il muscolo piccolo pettorale è incluso nella fascia clavicopettorale, che lo racchiude e si estende lateralmente fondendosi con la fascia ascellare. Nella mastectomia radicale modificata la sezione lungo il margine laterale del muscolo piccolo pettorale apre la fascia ascellare ed espone il contenuto dell’ascella. In mezzo al tessuto adiposo lasso dell’ascella si trova un numero variabile di linfonodi riuniti in gruppi, come mostra la Figura 30-2. Il numero dei linfonodi che si trovano nell’ascella dipende dall’estensione della dissezione e dall’ accuratezza dei metodi usati per identificare i suddetti linfonodi. Un limite massimo è stato stabilito dal lavoro di Durkin e Haagensen usando etanolo per l’isolamento dei linfonodi. Questi patologi hanno trovato mediamente una cinquantina di linfonodi su cento campioni ottenuti durante una mastectomia radicale di tipo Halsted. L’approccio abituale a procedure chirurgiche meno radicali ha ridotto il numero dei linfonodi asportati. Per standardizzare l’estensione della dissezione ascellare, il cavo ascellare viene diviso in tre livelli come mostra la Figura 30-3. I linfonodi del 1° livello sono quelli della vena ascellare, della vena scapola-
re e della mammaria esterna e i linfonodi del gruppo ascellare centrale situati esternamente al margine laterale del muscolo piccolo pettorale. I linfonodi del 2° livello sono quelli del gruppo ascellare centrale situati sotto il muscolo piccolo pettorale. I linfonodi del 3° livello sono difficili da identificare e rimuovere a meno che si sacrifichi o si divida il muscolo piccolo pettorale. I linfonodi del 3° livello includono quei linfonodi sottoclaveari situati internamente al margine mediale del muscolo piccolo pettorale. L’apice dell’ascella è delimitato dal legamento costoclavicolare (legamento di Halsted) nel punto in cui la vena ascellare entra nel torace e diventa vena succlavia. I linfonodi posti nello spazio tra i muscoli grande e piccolo pettorale sono conosciuti come gruppo interpettorale, o linfonodi di Rotter, descritto da Grossman e Rotter. A meno che questo gruppo linfonodale non sia specificatamente coinvolto, non rientra nelle procedure chirurgiche che preservano i muscoli pettorali. Il drenaggio linfatico della mammella è ricco, e lo studio dei principali percorsi permette di predire le zone che più comunemente sono interessate da metastasi. I canali linfatici nella mammella seguono percorsi centrifughi dal plesso subareolare lungo il dotto galattoforo e lungo le vene efferenti al drenaggio dei letti linfonodali. Tre principali percorsi si identificano nella Figura 30-2. La zona di maggiore drenaggio è quella dei linfonodi ascellari centrali. I linfonodi mammari interni e interpettorali, anche se sono i principali percorsi di scorrimento linfatico, raramente sono interessati dalle metastasi da cancro della mammella in assenza di una malattia linfonodale ascellare concomitante. In casi di cancro localmente avanzato della mammella, la malattia può manifestarsi nei linfonodi ascellari superiori sotto la clavicola e nei linfonodi sopraclavicolari del collo. È necessaria la conoscenza delle strutture nervose più importanti nell’ascella per evitarne il sacrificio. In prossimità della parete toracica nella parte mediale dell’ascella troviamo il nervo toracico lungo, o il nervo respiratorio esterno di Bell, che innerva il muscolo serrato anteriore. Questo muscolo è importante per l’ancoraggio della scapola alla parete toracica durante l’adduzione della spalla e l’estensione del braccio, e la sezione può dare luogo a quella deformità chiamata scapola alata.
Epidermide 3-4 mm Derma Livello di dissezione superficiale del lembo
Vasi sottofasciali
Strato della fascia superficiale
Legamenti di Cooper
Tessuto ghiandolare
Strato profondo della fascia superficiale Spazio retromammario Fascia profonda M. grande pettorale
Figura 30-1. Il diagramma della sezione della mammella mostra le sue relazioni fasciali. Il tessuto ghiandolare mammario è posto in mezzo al tessuto adiposo, tra la strato superficiale e quello profondo della fascia pettorale superficiale. I legamenti di Cooper sono continuazioni fibrose della fascia superficiale, che assicurano il parenchima mammario seguendo un percorso tra gli strati fasciali superficiale e profondo. L’asportazione della mammella dal muscolo grande pettorale abitualmente include l’escissione della fascia profonda. La fascia clavicopettorale, non evidenziata in questa figura, riveste il muscolo piccolo pettorale e la superficie inferiore del muscolo grande pettorale. (Da Haagensen CD: Diseases of the Breast, 3rd ed. Philadelphia, WB Saun-ders, 1986, p.15).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
Vena cefalica
Figura 30-2. Contenuto del cavo ascellare. I cinque gruppi di linfonodi vengono rimossi in una completa dissezione del contenuto ascellare. I gruppi tendono a seguire il percorso delle principali vene che si incontrano nell’ascella. I canali linfatici afferenti passano sotto lo strato profondo della fascia superficiale nello spazio retro mammario. I primi gruppi di linfonodi del sistema linfatico ascellare sono il gruppo mammario esterno, l’ascellare e il centrale. I linfonodi scapolari e sottoclavicolari sono anch’essi contenuti nella catena ascellare. Comunque i linfatici afferenti drenano direttamente nei linfonodi mammari interni. Inoltre i linfonodi interpettorali (linfonodi di Rotter), i linfonodi sottoclavicolari lungo la catena ascellare e i linfonodi sopraclavicolari ipsilaterali sono gruppi linfonodali distali a rischio di coinvolgimento della malattia in stadio avanzato. (Da Donegan W, Spratt JS: Cancer of the Breast, 3a ed. Philadelphia, WB Saunders, 1988, p. 19).
Gruppo ascellare centrale
Gruppo sottoclavicolare Vena giugulare interna
Muscolo piccolo pettorale Muscolo grande pettorale Gruppo vena ascellare Gruppo scapolare
Gruppo mammario esterno
Linfonodi interpettorali Linfonodi mammaria interna
Capo corto del muscolo bicipite brachiale
Processo coracoide
M. piccolo pettorale
M. deltoide
M. coraco-brachiale
M. grande rotondo
M. sottoscapolare
M. serrato anteriore
M. latissimus dorsi
M. addominale obliquo esterno
Figura 30-3. Descrizione standardizzata del contenuto linfonodale dell’ascella. I linfonodi ascellari sono divisi in tre gruppi definiti dalla loro posizione rispetto al muscolo piccolo pettorale. Il 1° livello corrisponde ai linfonodi laterali al muscolo piccolo pettorale. Il 2° livello sono quelli situati sotto il piccolo pettorale. Il 3° livello sono quelli mediani al margine mediale del muscolo piccolo pettorale. In una paziente normale, questi linfonodi possono essere rimossi solo dopo la divisione o il sacrificio del muscolo piccolo pettorale, durante la mastectomia radicale modificata o la dissezione ascellare. Sono rimossi di routine nella mastectomia radicale standard. Si dovrebbero marcare accuratamente i livelli della dissezione ascellare. (Da Donegan W, Spratt JS: Cancer of the Breast, 3a ed. Philadelphia, WB Saunders, 1988, p. 425).
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MAMMELLA
Per questo motivo il nervo toracico lungo viene preservato durante la dissezione ascellare standard. Il secondo più importante tronco nervoso incontrato durante la dissezione ascellare è il nervo toraco dorsale sul muscolo latissimus dorsi al margine laterale dell’ascella. Questo nervo origina dalla corda posteriore del plesso brachiale ed entra nello spazio ascellare sotto la vena ascellare in prossimità dell’entrata del nervo toracico lungo. Poi attraversa l’ascella sulla superficie mediana del muscolo latissimus dorsi. Il nervo toracodorsale viene preservato durante la dissezione dei linfonodi ascellari. Un fascio neurovascolare che avvolge il margine laterale del muscolo piccolo pettorale innerva il muscolo grande pettorale. Anche se gli anatomisti hanno chiamato questi nervi pettorali mediani, da molti chirurghi sono considerati nervi pettorali laterali per la loro posizione evidenziata durante l’intervento chirurgico. L’esposizione del fascio neurovascolare pettorale è un buon punto di repere che segnala la posizione della vena ascellare appena sopra e sotto (superiore e posteriore) al fascio. Questo fascio neurovascolare dovrebbe essere preservato durante la dissezione ascellare standard. I grandi nervi sensitivi brachiali intercostali o nervi brachiali cutanei si estendono nello spazio ascellare e forniscono informazioni sensoriali alla sottostante superficie della parte superiore del braccio e alla cute della parete toracica lungo il margine posteriore dell’ascella. Tagliare questi nervi causa in queste aree un’anestesia cutanea. È utile informare il paziente prima dell’intervento chirurgico di dissezione ascellare. Denervare le aree innervate da questi nervi sensori, può causare sindromi dolorose croniche e fastidiose in una piccola percentuale di pazienti. La preservazione del nervo intercosto brachiale, disposto in posizione più craniale nel cavo ascellare, mantiene la sensibilità della parte posteriore del braccio, senza compromettere la dissezione ascellare in buona parte dei pazienti.
ANATOMIA MICROSCOPICA DELLA MAMMELLA 23,39 La mammella sviluppata è composta da tre principali tipi di tessuto: (1) epitelio ghiandolare (2) stroma fibroso e strutture portanti e (3) tessuto adiposo. Nella mammella si trovano anche cellule infiltrate, inclusi linfocitari e macrofagi. Nelle giovani i tessuti predominanti nella mammella sono epitelio e stroma, che possono essere sostituiti da tessuto adiposo, nelle donne anziane. Comunque c’è una grande variabilità, individualmente, tra donne di tutte le età. La mammografia in donne con meno di 30 anni, il cui tessuto mammario è denso di epitelio e stroma, può produrre un’immagine assai poco definita. Ciò ha portato alla considerazione che la mammografia nei soggetti giovani è raramente utile, un’impressione non sempre vera. Al contrario, il tessuto adiposo assorbe poche radiazioni e fornisce un fondo contrastante che favorisce l’accertamento di lesioni di piccola densità nelle pazienti più anziane. Attraverso il tessuto adiposo della mammella, dalla cute alla fascia profonda, tralci di tessuto connettivo denso danno forma e sostengono la mammella verso l’alto. Questi tralci, sprovvisti di elementi epiteliali, sono chiamati legamenti di Cooper (vedi Fig. 30-1) Dato che sono ancorati nella cute, la retrazione di questi legamenti determinata da un piccolo carcinoma scirroso, produce comunemente un avvallamento o un’impercettibile deformità sulla superficie cutanea, altrimenti liscia, della mammella (vedi Fig. 30-8). L’apparato ghiandolare della mammella è composto da un sistema ramificato di dotti, organizzato irregolarmente in un modello radiale, che si estende verso l’esterno e verso il basso dal complesso areola-capezzolo (Fig. 30-4). Questi dotti galattofori sono così chiamati perché portano il latte prodotto nei gruppi lobulari distali. All’apice del sistema ramificato dei dotti, i dotti subareolari si allargano a formare le dilatazioni ampollari, che poi escono attraverso 10/15 orifizi sul capezzolo. Questi larghi dotti vicini al capezzolo sono ricoperti con un epitelio cuboide che repentinamente incontra l’epitelio squamoso della superficie del capezzolo, che invade il dotto per un breve tratto. Dalla parte opposta del sistema dei dotti e dopo la progressiva generazione di ramificazioni, i dotti terminano in spazi a grappolo definiti dotti terminali o acini. Queste sono le ghiandole che producono il latte per l’allattamento e insieme con i piccoli dotti o duttuli efferenti, sono conosciuti come unità lobulari o lobuli. Come mostra la Figura 30-5, i duttuli terminali sono rivestiti da uno speciale tessuto
Tessuto adiposo
Complesso areola-capezzolo
Disco fibroso mammario
Seno lattifero Tessuto adiposo superficiale
Legamento di Cooper
Gruppi lobulari Grandi dotti Piccoli dotti Figura 30-4. La mammella sviluppata mostra l’organizzazione dei dotti e dei componenti lobulari e la loro relazione con il complesso areola-capezzolo. (Da Page DL, Anderson TJ: Diagnostic Histopatology of the Breast. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1987).
connettivo lasso contenente capillari, linfociti e altre cellule mononucleari migratorie. Lo stroma intralobulare si distingue chiaramente dallo stroma interlobulare più denso e meno cellulare e dal tessuto adiposo contenuto nella mammella. Sotto l’epitelio luminale, l’intero sistema duttale è circondato da una speciale membrana mioepiteliale di origine dottoepiteliale che ha proprietà contrattili e serve per convogliare la secrezione del latte verso il capezzolo. Esternamente agli strati di epitelio e mioepitelio, i dotti della mammella sono circondati da una membrana basale continua contenente (laminin), collagene tipo IV e proteoglicani. Lo strato della membrana basale è estremamente importante perché differenzia il carcinoma della mammella in situ da quello invasivo. La continuità di questo strato intorno alla proliferazione delle cellule duttali caratterizza il carcinoma duttale in situ, o carcinoma della mammella non invasivo (descritto di seguito al paragrafo Patologia del carcinoma della mammella).
SVILUPPO DELLA MAMMELLA E FISIOLOGIA 23,24 Molti casi di patologie benigne e maligne portati all’attenzione clinica possono essere capiti per mezzo della conoscenza degli stadi
Tessuto adiposo Stroma extralobulare
Stroma intralobulare Dotti terminali (acini) Dotti intralobulari (duttuli) Dotto terminale extraloburale (duttulo) Figura 30-5. Una unità lobulare matura nella mammella a riposo. L’unità lobulare è formata da dotti terminali o acini circondati da stroma connettivale lasso e piccoli dotti efferenti detti dotti terminali extralobulari Lo stroma intralobulare che la circonda è più denso e ricco di collagene. I dotti efferenti si fondono a formare dotti più larghi che conducono al complesso areola-capezzolo. (Da Page DL, Anderson TJ: Diagnostic Histopatology of the Breast. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1987).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
dello sviluppo della mammella. Durante l’adolescenza, la mammella è principalmente composta da stroma denso e fibroso, dotti sparsi e componente epiteliale. Negli Stati Uniti, la pubertà inizia circa a 12 anni, durante quel periodo si verifica una maturazione degli organi genitali ormone - dipendenti. Nella mammella il processo di maturazione implica l’aumento del deposito di grasso, la formazione di ramificazioni e allungamento di nuovi dotti, e la prima apparizione di unità lobulari. Questo processo di crescita implica la divisione delle cellule, ed è controllato da estrogeni, progestinici, glicocorticoidi, ormoni pituitari, effetti trofici dell’ insulina e iodotironine. È evidente che sono importanti anche i fattori di crescita locali, inclusi i fattori di crescita epidermici, che sostituiscono gli estrogeni nello sviluppo della mammella. Il giusto tempismo di questi eventi e lo sviluppo coordinato di ambedue le mammelle può variare individualmente. Il termine ginecomastia prepuberale si riferisce all’aumento e alla proiezione simmetrica della mammella in una giovane ragazza prima dell’età media di 12 anni, accompagnato da altri cambiamenti della pubertà. Il processo che può essere unilaterale non deve essere confuso con la crescita neoplastica e non dovrebbe essere soggetto a biopsia. La mammella sviluppata è composta da tessuto adiposo, stroma, dotti galattofori e unità lobulari. Durante le fasi del ciclo mestruale o in risposta a ormoni esogeni, la componente epiteliale della mammella e lo stroma lobulare sono sottoposti a una stimolazione ciclica. Apparentemente il processo dominante è l’ipertrofia e un’alterazione della morfologia cellulare piuttosto che l’iperplasia. Nella tarda fase luteinica (premestruale), si crea un accumulo di liquido ed edema intralobulare. È probabile che questo edema produca dolore e congestione vascolare alla mammella. A un esame clinico e anche per mezzo della mammografia, questo accumulo di liquido porta ad un aumento della nodularità e può essere scambiato per un tumore. Nel periodo premenopausale in alcune donne si osservano, nel corso di uno o due cicli mestruali, addensamenti mal definiti. Quindi, qualsiasi alterazione, nella periodicità del ciclo mestruale, come cicli anovulatori possono causare l’accentuazione della congestione, del dolore e della nodularità. Con la gravidanza, c’è una diminuzione dello stroma fibroso, per favorire l’iperplasia delle unità lobulari. La formazione di tanti nuovi acini o lobuli viene chiamata adenosi della gravidanza ed è influenzata da alti livelli in circolo di estrogeni e progestinici e da livelli di prolattina che aumentano costantemente durante la gestazione. Dopo il parto c’è una improvvisa perdita di ormoni placentari mentre continua a mantenersi alto il livello di prolattina. Questo può essere l’innesco principale per la lattazione. L’attuale produzione di latte è sotto il controllo ormonale ed è causato dalla contrazione delle cellule mioepiteliali che circondano i dotti della mammella e i dotti terminali. Non c’è evidenza di innervazione delle cellule mioepiteliali; la loro contrazione appare come una risposta all’ossitocina, peptide derivato pituitario. La stimolazione del capezzolo è il segnale fisiologico per la continua secrezione di prolattina e per il rilascio acuto di ossitocina. Quando termina l’allattamento, si verifica una caduta dei valori di prolattina e una mancata stimolazione per il rilascio di ossitocina. La mammella ritorna ad uno stato di riposo e ai cambiamenti ciclici quando ritornano le mestruazioni. Avvicinandosi alla menopausa, le fasi del ciclo mestruale potrebbero non essere regolari. Questa irregolarità può indurre a nodularità funzionale e dolore alla mammella anche se non si era mai verificata in giovane età. La menopausa è caratterizzata dalla assenza di flusso mestruale per un periodo di tempo significativo (sei mesi o più) e dall’insorgenza di alterazioni costituzionali come sudorazione, lievi disturbi psicologici e sindromi depressive. Per la mammella, la menopausa si esplica in una involuzione e una generale riduzione degli elementi epiteliali. Questi cambiamenti includono l’aumento del deposito di tessuto adiposo, la diminuzione del tessuto connettivo e la scomparsa delle unità lobulari. La persistenza dei lobuli, l’iperplasia dell’epitelio duttale e la formazione di cisti possono verificarsi sotto l’influenza di terapie ormonali sostitutive (HRT). Più frequentemente gli ormoni alleviano i sintomi della menopausa, prevengono la demineralizzazione delle ossa, e rallentano la comparsa di arteriosclerosi. I medici generici dovrebbero indagare sul-
la storia mestruale, stabilire la cessazione delle mestruazioni nelle donne nel periodo postmenopausale e registrare l’uso di HRT. La anamnesi ormonale è importante per il radiologo che legge una mammografia e per la valutazione del patologo in una biopsia della mammella.
ANOMALIE DELLO SVILUPPO E DELLA FISIOLOGIA23,24 Ginecomastia Nell’uomo l’ipertrofia del tessuto mammario è una comune entità clinica per la quale, spesso non esiste una causa identificabile. Haagensen distingue l’ipertrofia puberale, che si verifica in giovani di età tra i 13 e 17 anni, dall’ipertrofia senile che si verifica in uomini con più di 50 anni. La ginecomastia negli adolescenti è comune e frequentemente bilaterale, sebbene possa essere unilaterale. A meno che non sia monolaterale e dolorosa, passa inosservata e regredisce poi con l’età adulta. L’ipertrofia puberale è generalmente trattata rassicurando il paziente senza alcun intervento chirurgico. L’intervento chirurgico può essere discusso se la ginecomastia non regredisce o se è esteticamente inaccettabile. L’ipertrofia è comune anche nell’uomo anziano ma può regredire spontaneamente. È frequentemente monolaterale, sebbene la mammella controlaterale possa ingrossarsi col passare del tempo. La massa discoide è liscia, compatta, e distribuita simmetricamente sotto l’areola. Può essere morbida e il paziente occasionalmente lamenta disagio alla mammella. Le terapie mediche comunemente usate, quali digossina, tiazidi, estrogeni, fenotiazine, teofillina, possono aggravare la ginecomastia senile. Inoltre, la ginecomastia può essere una manifestazione clinica di una patologia sistemica quale la cirrosi epatica, l’insufficienza renale e la denutrizione. Non è difficile riconoscere il carcinoma mammario maschile che abitualmente è duro, localizzato asimmetricamente in sede sia retro che para areolare, e può essere fisso al soprastante derma o alla fascia profonda. Come per l’ipertrofia puberale, la ginecomastia nel soggetto anziano abitualmente non viene trattata. Una massa sospetta per carcinoma dovrebbe essere biopsiata e osservata attentamente.
Secrezione del capezzolo La manifestazione di una secrezione dal capezzolo di una donna che non allatta spaventa frequentemente la paziente ed è male interpretata dai medici di base. La secrezione dal capezzolo è abbastanza comune e raramente è associata ad un carcinoma sottostante. È importante stabilire se la secrezione si manifesta da uno o ambedue le mammelle, se è pluri o mono orifiziale, se la perdita è siero ematica o francamente ematica. Una perdita di latte da ambedue le mammelle si definisce galattorrea. In assenza di lattazione o storia di recente lattazione, la galattorrea può essere associata all’aumento di produzione di prolattina, condizione diagnosticata con esame radioimmunologico. Comunque, la vera galattorea è rara e diagnosticabile solo quando la perdita è lattea (contiene lattosio, grasso e proteine specifiche del latte). Una perdita unilaterale non lattea monorifiziale è chirurgicamente significativa e giustifica un’attenzione particolare. Comunque, la causa raramente è un tumore maligno. Su 270 biopsie sottoareolari per perdite da un dotto identificabile e non associate a un addensamento mammario, il carcinoma è stato trovato in soli 16 pazienti (5,9%). In ciascuno di questi casi, il liquido conteneva sangue e risultava dai test fortemente positivo per emoglobina occulta. In un’altra serie di 249, inclusi sia i casi di secrezioni pluri e mono orifiziali, il carcinoma della mammella è stato trovato in 10 pazienti (4%). In 8 di questi pazienti, una lesione mammaria coesisteva con la secrezione. Tra 67 pazienti con cancro della mammella con secrezione dal capezzolo studiati da Leis e colleghi, solo 8 di essi (12%) non avevano masse palpabili e 7 (10%) avevano una mammografia negativa. In conclusione, la secrezione dal capezzolo mono-orifiziale che contiene sangue deve essere ulteriormente approfondita. Comunque, in assenza di masse palpabili o in assenza di una sospetta mammografia, il sintomo non è abitualmente associabile al cancro.
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La causa più comune di secrezione spontanea dal capezzolo da un singolo dotto è un papilloma intraduttale unico in uno dei grandi dotti retroareolari direttamente sotto il capezzolo. La condizione fibrocistica, o la mastopatia cistica, tipicamente producono perdite multiporiche ed è comunemente un reperto associato. L’ectasia di un dotto retroareolare, che produce infiammazione sotto il capezzolo e dilatazione dei grandi dotti collettori, è un reperto comune che abitualmente produce perdite pluriporiche. Ricapitolando la perdita dal capezzolo bilaterale e da più dotti di solito non è un problema chirurgico. La perdita di sangue da un singolo dotto non richiede una biopsia chirurgica per stabilire la diagnosi. Un papilloma intraduttale si ritrova in buona parte di questi casi. Il cancro occulto, di solito, è un carcinoma intraduttale.
Mastodinia Un sintomo comune è il dolore mammario, che di solito è di origine funzionale e molto raramente un sintomo del cancro. Haagensen ha riportato accuratamente i sintomi di donne affette da carcinoma mammario e ha trovato il dolore spontaneo come sintomo solo nel 5,4% delle pazienti. Sebbene non sia un sintomo di carcinoma, il dolore è per le pazienti uno dei motivi per ricercare un parere medico. La mastodinia si aggrava nei cicli mestruali irregolari; può manifestarsi in donne giovani, associato ad irregolarità mestruale, o come un sintomo premestruale. Anche la malattia fibrocistica o la mastopatia cistica possono essere causa di dolore mammario. Sebbene la mastopatia cistica dolorosa sia attribuita all’eccessiva assunzione di caffeina, nicotina o antistaminici comunemente usati, accurate indagini hanno fatto sorgere dubbi riguardo a queste associazioni.
Malattia fibrocistica (mastopatia cistica, mastite cistica)32 La condizione fibrocistica, più comunemente conosciuta come malattia fibrocistica, rappresenta una gamma di scoperte cliniche e istologiche e descrive una varia associazione tra la formazione di cisti, nodularità, proliferazione dello stroma ed iperplasia epiteliale. La malattia fibrocistica appare come una risposta esagerata dello stroma e dell’epitelio mammario ad una varietà di ormoni e fattori di crescita circolanti e localmente prodotti. Clinicamente, le pazienti con malattia fibrocistica hanno il tessuto mammario denso e compatto con noduli palpabili e frequentemente grosse cisti. Questa condizione è solitamente dolorosa, sensibile alla palpazione. Istologicamente la lesione, riconosciuta come complesso fibrocistico, contiene macrocisti, microcisti, stroma fibroso, adenosi e una quantità variabile di metaplasia e iperplasia epiteliale. Tutti questi quadri possono verificarsi da soli o combinarsi fra loro ed in livelli variabili nella mammella normale. Studi autoptici hanno verificato se alcune di queste condizioni, eccetto forse per le macrocisti, sono patologiche. In effetti, tutte queste lesioni si manifestano abitualmente nelle mammelle delle pazienti più anziane e apparentemente non hanno un particolare potenziale patologico. Si preferisce descrivere ogni lesione separatamente e commentare sull’estensione e la gravità del processo. Qualcuno ha proposto di abbandonare il termine malattia fibrocistica in assenza di una ben definita sindrome clinica e patologica. Sembra che ci sono donne con cisti ricorrenti, con seni molto nodulari, o con dolore che hanno una sindrome riconoscibile. Come discusso in seguito non c’è una consistente associazione tra la malattia fibrocistica e il cancro alla mammella. È provato che le donne che sono state sottoposte, per un qualsiasi motivo alla biopsia mammaria, senza tenere conto della patologia di base, hanno una possibilità lievemente maggiore di sviluppare il cancro alla mammella. Inoltre, l’incidenza di malattia fibrocistica, donne decedute per cause diverse dal carcinoma mammario, sottoposte ad autopsia, supera l’incidenza della malattia fibrocistica presente nelle mammelle con cancro. Per queste pazienti con malattia fibrocistica, i rischi maggiori apparentemente si concentrano su quelle i cui campioni sottoposti a biopsia mostrano iperplasia duttale e lobulare atipica, e in minor misura, quelle in cui sono presenti formazioni cistiche. Quindi la malattia fibrocistica appare come una esagerata o anormale risposta, a stimoli altrimenti fisiologici in buona parte delle pazienti e rappresenta un rischio per la salute solo in certi sottogruppi.
Galattocele Un galattocele è una cisti rotonda piena di latte, ben circoscritta e facilmente mobile all’interno del seno. Appare abitualmente dopo la interruzione dell’allattamento o quando la frequenza dell’allattamento diminuisce in modo significativo. Haangensen dichiara che può apparire fino a 6 /10 mesi dopo la fine dell’allattamento. La patogenesi del galattocele è sconosciuta, ma si pensa che il latte condensato nei dotti, sia il responsabile. La tumefazione è abitualmente localizzata nella parte centrale della mammella sotto il capezzolo. L’agoaspirato produce materiale spesso, cremoso che può avere sfumature verde scuro o marrone. Sebbene appaia purulento, il fluido è sterile. Il trattamento viene effettuato con agoaspirazione. Il prelievo della densa secrezione lattea conferma la diagnosi; l’intervento è riservato a quelle cisti che non possono essere aspirate o che si infettano.
Anomalie congenite dello sviluppo mammario L’assenza di tessuto mammario (amastia) e l’assenza del capezzolo (atelia) sono anomalie molto rare. È molto più comune uno sviluppo della mammella rudimentale e unilaterale, come è l’ipertrofia adolescenziale di una mammella con sviluppo inferiore dell’altro. In contrasto, il tessuto accessorio mammario (polimastia) e i capezzoli sovrannumerari sono entrambi comuni. I capezzoli in sovrannumero sono rudimentali e appaiono lungo la linea del latte dall’ascella al pube in entrambi sia nei maschi che nelle femmine. Possono essere scambiati per piccoli nevi dal paziente. Comunque i capezzoli accessori si rimuovono solo per motivi estetici. La vera politelia si riferisce a più di un capezzolo che serve una singola mammella ed è molto rara. Il tessuto mammario accessorio è comunemente localizzato al di sopra della mammella, nell’ascella. Lo sviluppo di capezzoli rudimentali può essere presente e l’allattamento è possibile con uno sviluppo più completo. Il tessuto mammario accessorio, che può essere presente come una massa ingrossata nell’ascella durante la maternità, è trattata con la rimozione chirurgica se è voluminosa ed esteticamente deformante o viene rimossa per prevenirne l’aumento durante una futura maternità.
DIAGNOSI DELLE MALATTIE DELLA MAMMELLA Anamnesi Per le pazienti che presentano condizioni mammarie benigne, l’anamnesi è una parte importante nella valutazione globale e frequentemente punta alla causa del sintomo o all’accertamento fisico. Per le pazienti con sospetto di cancro, l’anamnesi aiuta nell’approccio alla paziente e nel trattamento finale se il cancro è confermato. L’anamnesi può anche evidenziare fattori di rischio che aiutano il clinico nella valutazione di reperti dubbi all’esame fisico o presenti in una mammografia. L’esaminatore dovrebbe determinare l’età della paziente e ottenere una accurata storia mestruale ricercando l’età del menarca, le irregolarità mestruali e l’età della menopausa. Dovrebbero essere registrate le precedenti procedure chirurgiche, inclusa l’isterectomia e la rimozione delle ovaie. Visto che l’isterectomia è un comune intervento chirurgico, la determinazione della menopausa può risultare difficoltosa. L’assunzione di farmaci all’anamnesi richiede particolare attenzione nei confronti del HRT o dell’uso degli ormoni come contraccettivi. Come discusso in seguito, la storia familiare dovrebbe essere ricondotta al cancro della mammella nei familiari di primo grado (madre, sorelle, figlie). Interrogando la paziente riguardo ai problemi della mammella, vale la pena di indagare sulla mastodinia, secrezioni dal capezzolo e nuovi noduli. Se è presente una massa, aiuta sapere da quanto tempo è presente, come è stata trovata e cosa è modificato dalla sua scoperta. Se si tratta di un probabile cancro, è necessario indagare sui sintomi sistemici, dolori alle ossa, perdita di peso e indicazioni cliniche similari di malattia metastatica possono in certi casi rivelare insospettabili localizzazioni a distanza.
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Fattori di rischio per il cancro della mammella7,9,11,20 Nella pratica clinica giornaliera, è molto importante, per i medici che seguono le donne, l’identificazione dei fattori responsabili dell’aumento delle probabilità di contrarre il cancro della mammella. I fattori di rischio più importanti nella pratica, e fattori di rischio meno rilevanti clinicamente, comunque importanti per comprendere il cancro alla mammella, sono elencati nella Tabella 30-1. Il genere è un importante fattore di rischio. I maschi sono a rischio di cancro della mammella, anche se l’incidenza è inferiore dell’1% rispetto all’incidenza nelle femmine. I noduli nella mammella maschile sono molto. Più frequentemente benigni, come esiti della ginecomastia (già trattata in precedenza) o altri tumori non maligni. Nella popolazione femminile con l’avanzamento dell’età aumenta il rischio del cancro della mammella. Il cancro della mammella è molto raro nei soggetti di età inferiore a 20 anni e i casi di donne di età inferiore a 30, generalmente costituiscono meno del 2% dei casi totali. Quindi, l’incidenza cresce a più di 300 casi all’anno su 100.000 nell’ottava decade di vita. L’età è probabilmente il fattore di rischio più importante che i clinici considerano nella pratica giornaliera. La storia di un cancro a una mammella accresce la probabilità di un secondo cancro primario nella mammella controlaterale. In molti studi, il rischio relativo (la proporzione fra i casi osservati e quelli attesi) va da tre a quattro. Nella diagnosi di un cancro primitivo la massima importanza dei rischi relativi dipende dall’età. Per pazienti più giovani di 45 anni, il rischio di cancro nella mammella controlaterale è di cinque o sei volte rispetto al resto della popolazione. Nelle pazienti più anziane, il rischio si dimezza o comunque si riduce. In termini assoluti, il rischio attuale varia tra l’1% annuo nelle pazienti giovani e lo 0,2% nelle pazienti più anziane. Molti studi hanno esaminato la relazione tra la storia familiare e il rischio di cancro della mammella. Questi studi possono essere riassunti come segue: (1) il rischio di malattia è di due o tre volte maggiore nei familiari di primo grado (madre, sorelle e figlie) delle pazienti con cancro della mammella; (2) il rischio diminuisce rapidamente con familiarità lontane (cugine, zie, nonne), e (3) il rischio è maggiore se i parenti di primo grado, affetti dalla malattia, sono stati colpiti nel periodo precedente alla menopausa, o se affetti da cancro alla mammella bilaterale. In famiglie con più membri affetti in particolare da cancro bilaterale e in giovane età, il rischio assoluto dei parenti di primo grado si avvicina al 50%, compatibile con una modalità autosomica dominante del patrimonio ereditario in queste particolari genealogie. Queste famiglie sono rare e i geni ad elevata penetranza sono cause rare del cancro della mammella. Dato che la malattia è molto comune nelle popolazioni nordamericane ed europee, una serie di casi di cancro della mammella è spesso espressione di manifestazioni casuali piuttosto che di difetti genetici in queste famiglie. È noto che donne con malattia fibrocistica e donne, che sono state sottoposte a biopsia della mammella, sono a maggiore rischio di carcinoma mammario. Comunque la malattia fibrocistica è un insieme di alterazioni patologiche che possono includere la proliferazione epiteliale duttale e lobulare, formazione di cisti, sclerosi dello stroma. Il rischio maggiore di cancro della mammella in queste pazienti si concentra su donne le cui analisi evidenziano una anormale proliferazione epiteliale
TABELLA 30-1. Fattori di rischio del cancro della mammella Maggiori Genere (femminile > maschile) Età Storia familiare (madre, sorella, o figlia con cancro in premenopausa o cancro bilaterale) Storia personale di cancro della mammella controlaterale Carcinoma non invasivo (carcinoma duttale e lobulare in situ) Malattie proliferative benigne con atipie
Minori Menarca precoce Menopausa tardiva Obesità Radiazioni a basso dosaggio
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della mammella e, in misura minore, la formazione di cisti. Inoltre, la somma di caratteristiche, come l’anamnesi del cancro della mammella in parenti di primo grado e l’età, produce rischi ulteriori. Dupont e Page hanno diviso le lesioni proliferative in quelle con iperplasie epiteliali atipiche e quelle senza atipia. Il rischio relativo di cancro in donne con iperplasia atipica era di 4,4 volte il rischio di sviluppo di cancro della mammella rispetto alla popolazione femminile di controllo. La coesistenza di una anamnesi familiare positiva con una biopsia con atipia aumentava il rischio di circa nove volte rispetto alla popolazione generale. La biopsia della mammella è una procedura chirurgica comune che fornisce importanti informazioni prognostiche. I medici dovrebbero richiedere una completa descrizione patologica. Esami contenenti termini come malattia fibrocistica e mastite cistica dovrebbero specificare la presenza o meno di iperplasia atipica. Il carcinoma della mammella non invasivo è elencato come un fattore di maggiore rischio nella Tabella 30-1. L’attuale trattamento del carcinoma della mammella duttale e lobulare non invasivo viene più approfonditamente trattato più avanti. Tuttavia, molti casi di carcinoma lobulare in situ e alcuni casi di lesioni duttali in situ vengono trattati solo con la biopsia. Queste pazienti sono soggette a un notevole rischio di successivo cancro invasivo e dovrebbero essere seguite molto attentamente se è stata decisa la conservazione della mammella (vedi la sezione sul carcinoma duttale e lobulare in situ). Per coadiuvare la terapia medica, è stato sviluppato un progetto per il rischio di cancro della mammella dai dati dei casi- controllo nel Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) di Gail e collaboratori. Esaminando molte variabili, questi ricercatori sono riusciti a scartare molti fattori che non contribuiscono al rischio di cancro della mammella. Questi includono l’uso dei contraccettivi orali, l’uso a lungo termine di estrogeni in menopausa, il consumo modesto di alcool e il fumo delle sigarette. In questo modello i fattori che contribuivano al rischio includevano l’età del menarca, il numero delle biopsie precedentemente effettuate, l’età della prima gravidanza, il numero dei parenti di primo grado con cancro della mammella. Considerando l’età attuale, il progetto di Gail, per il rischio del cancro della mammella, veniva usato nel progetto del Breast Cancer Prevention Trial che assegnava a random, alle donne ad alto rischio, l’assunzione di tamoxifen o un placebo. Le donne chiedono spesso se l’uso sia di contraccettivi orali sia di HRT postmenopausale aumentano le probabilità del cancro della mammella. Tra le donne che attualmente o recentemente hanno fatto uso di HRT il rischio medio di cancro della mammella è modestamente elevato. Il rischio aumenta con l’aumento di durata e diminuisce modestamente con l’interruzione dell’uso dell’HRT. Il rapporto del rischio medio per 5 anni di uso di HRT è di 1,35, e il rischio aumenta dal 2 al 3% per ogni anno di uso. Questi sono aumenti modesti del rischio del cancro della mammella e sono probabilmente non considerati visto i benefici molto significativi dell’HRT, in primo luogo la riduzione di eventi cardiovascolari e dell’osteoporosi. Il rischio dell’uso di contraccettivi orali è poco convincente eccetto il fatto che c’è un modesto aumento del rischio in chi ha fatto uso recente di contraccettivi orali.
Esame clinico della mammella L’esame della mammella dovrebbe essere fatto in un ambiente ben illuminato, preferibilmente con l’utilizzo di una fonte di luce indiretta. Devono essere sempre considerati il rispetto della privacy e il confort della paziente. L’esame inizia con un’attenta ispezione delle masse evidenti, le asimmetrie e i cambiamenti della cute. I capezzoli vengono ispezionati per evidenziare la presenza di retrazione, o inversione del capezzolo, o l’escoriazione dell’epidermide superficiale che si possono riscontrare nella malattia di Paget. L’ispezione dovrebbe essere fatta con la paziente nella posizione seduta eretta. L’uso della luce indiretta può evidenziare impercettibili retrazioni della cute o del capezzolo, causati dalla reazione scirrosa di un carcinoma che infiltra i legamenti di Coopers (Fig. 30-6). Semplici manovre come allungare le braccia sopra la testa, tendendo i muscoli pettorali o alzando dolcemente la mammella può accentuare asimmetrie e fossette. È una idea sbagliata la relazione fra le retrazioni cutanee e il carcinoma avanzato. Questo segno si trova frequentemente nei piccoli tumori scirrosi che non producono un grande effetto massa. Se attentamente ricercata, la retrazione della
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Figura 30-6. Retrazione nella cute che nasconde un piccolo carcinoma nel quadrante superiore. L’uso della luce indiretta mette in evidenza l’impercettibile alterazione clinica, che altrimenti sarebbe passata inosservata se esaminata con poca luce o senza il soggetto eretto con il braccio alzato. (Da Haangensen CD: Diseases of the Breast, 3a ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986 p. 521).
cute o la retrazione del capezzolo sono un segno specifico del cancro sottostante. L’edema della cute, frequentemente accompagnato da eritema, produce un segno clinico conosciuto come buccia d’arancia (Fig. 30-7). Quando sono combinati con dolore e calore, questi segni e sintomi
sono la caratteristica del carcinoma infiammatorio e possono essere confusi con la mastite acuta. Sebbene questi segni clinici siano spesso drammatici, possono sfuggire esaminando persone di colore in stanze non adeguatamente illuminate. Le modificazioni infiammatorie e l’edema sono causate da ostruzioni dei canali dermolinfatici da em-
Figura 30-7. Edema della cute in una mammella con carcinoma infiammatorio. L’edema della cute produce nella pelle l’effetto a buccia d’arancia. L’aspetto butterato è causato dall’aderenza dell’epidermide sopra il derma rigonfiato da piccoli follicoli piliferi. L’eritema della pelle, generalmente, si accompagna alla pelle a buccia d’arancia. (Da Haangensen CD: Diseases of the Breast, 3a ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986 p. 521).
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boli di cellule carcinomatose. Occasionalmente un tumore voluminoso può produrre l’ostruzione di grandi canali linfatici che si evidenzia come un edema cutaneo superficiale. Questo non è necessariamente un carcinoma infiammatorio nel quale i segni visibili sono sproporzionati rispetto alla massa palpabile. Su 40 pazienti con carcinoma infiammatorio che sono state sottoposte al trattamento di Haagensen, tutti i casi si presentavano con eritema ed edema della pelle; in 19 di esse era presente una massa palpabile o un indurimento localizzato e in 21 pazienti non era presente alcun tumore localizzato. Il coinvolgimento del capezzolo e dell’areola viene istologicamente accertato nella mammella rimossa per un carcinoma. Un coinvolgimento diretto può accompagnare i tumori originati nel tessuto retro-areolare, e può manifestarsi come una retrazione cutanea rispetto al normale protrudersi del capezzolo. L’appiattimento o l’inversione del capezzolo può essere causato da fibrosi in certe condizioni benigne, in special modo l’ectasia del dotto retroareolare. In questi casi il reperto è spesso bilaterale e l’anamnesi conferma che queste condizioni erano presenti da anni. La retrazione unilaterale o la retrazione che si sviluppa in settimane o mesi è significativa di carcinoma. I tumori a localizzazione centrale possono invadere e ulcerare la cute dell’areola o del capezzolo. I tumori periferici possono deformare la normale simmetria del capezzolo mediante la trazione dei legamenti di Cooper. La seconda caratteristica clinica del carcinoma che direttamente coinvolge il capezzolo è stata descritta da Sir James Paget nel 1874 è viene definita malattia di Paget. Istologicamente questa malattia viene prodotta da un carcinoma intraduttale che si forma nei seni dei dotti galattofori sotto il capezzolo. Le cellule cancerose invadono la congiunzione epidermo-epiteliale ed entrano nello strato epidermico della cute del capezzolo. Clinicamente questa variante istologica produce una dermatite che può apparire eczematoide e umida o secca e psoriatica. Solitamente è limitata al capezzolo anche se si può propagare alla cute dell’areola. Haangensen ha dimostrato che frequentemente le condizioni benigne della cute iniziano nell’areola, al contrario la malattia di Paget ha origine dal capezzolo e secondariamente coinvolge l’areola. Dopo l’ispezione segue la palpazione. Mentre la paziente è sempre nella posizione seduta l’esaminatore le sostiene il braccio e palpa il cavo ascellare bilateralmente alla ricerca della presenza di linfonodi ascellari ingrossati. Allo stesso modo viene palpato lo spazio sopraclavicolare alla ricerca di linfonodi ingrossati. La palpazione della mammella viene sempre effettuata con la paziente distesa supina su una superficie rigida e con le braccia estese sopra la testa. La palpazione con la paziente seduta risulta poco sensibile e poco accurata. La mammella dovrebbe essere compressa contro la parete toracica, con il clinico che palpa attentamente ogni zona e il tessuto sotto l’areola. I noduli trovati durante l’esame clinico sono classificati secondo la dimensione, la consistenza e la sede. I tumori benigni come i fibroadenomi e le cisti possono essere solidi come il carcinoma, anche se questi tumori sono abitualmente distinti, ben circoscritti e mobili. Il carcinoma di regola è solido ma meno circoscritto e il suo spostamento produce uno stiramento del tessuto adiacente. Solitamente sia i tumori benigni che quelli maligni non sono morbidi, e se ciò fosse, non sarebbe di grande aiuto per la diagnosi. Generalmente il 75 % del cancro della mammella produce masse palpabili e il 75 % di esse èscoperto casualmente o per mezzo di un auto esame delle pazienti.
Aspirazione con ago sottile10 L’aspirazione con ago sottile è diventata una routine nella diagnosi delle masse della mammella. Può essere eseguita con un ago da 30 gauge, una siringa di grandezza appropriata e un tampone disinfettante. La sua principale utilità è la differenziazione fra masse solide e cistiche, ma può essere eseguita ogni qualvolta si trova nella mammella una nuova massa sospetta. Questa semplice procedura viene posticipata solo se è necessaria la mammografia e ci sia il timore che un piccolo ematoma prodotto dalla puntura dell’ago possa confondere le valutazioni della radiografia. Il liquido delle cisti è di solito di colore verde scuro e torbido o ambrato e può non essere esaminato se la massa sparisce totalmente e il fluido non contiene sangue. Usando l’aspirazione con ago sottile nell’esame di routine della mammella, si evita una inutile biopsia a cielo aperto della displasia cistica. Il risultato dell’utilizzo dell’aspirazione con ago sottile, nell’esame di routine delle masse della mammella, ha contribuito a ridurre l’utilizzo del-
la biopsia a cielo aperto. I casi in cui la biopsia chirurgica deve essere effettuata sono: (1) l’aspirazione con ago sottile non produce liquido cistico e viene diagnosticata una massa solida (2) il liquido cistico è denso e di colore rossastro (3) viene aspirato del liquido ma la massa non si riduce completamente. Altri chirurghi aggiungono il frequente ripresentarsi della cisti nella stessa posizione e il rapido accumularsi di liquido dopo l’aspirazione iniziale (meno di 2 settimane). Se la massa è solida e la situazione clinica è compatibile con la presenza di carcinoma, può essere di aiuto un esame citologico del materiale aspirato. L’ago viene ripetutamente inserito nella massa mentre viene applicata una pressione negativa alla siringa. Effettuata l’aspirazione viene estratto l’ago. Lo scarso fluido e il materiale cellulare che rimane nell’ago vengono entrambi posti in soluzione salina fisiologicamente tamponata (Normosol) o fissati immediatamente su vetrini con alcool etilico al 95%. Molti Autori non consigliano un trattamento definitivo basato solo sull’esame citologico. Comunque un risultato positivo permette una discussione informativa con la paziente, possono essere fatti piani definitivi per il trattamento, e possono essere ottenute consultazioni appropriate e ulteriori opinioni.
DIAGNOSTICA DELLA MAMMELLA 30 Il fine della radiografia è quello di determinare piccole anormalità nella mammella, che non sono palpabili con l’esame clinico. La radiografia della mammella è anche usata per guidare le procedure diagnostiche. La mammografia è la metodica diagnostica, attualmente disponibile, più sensibile e specifica. Altri metodi sono stati usati per visualizzare il tessuto mammario. Di questi, l’ultrasonografia è comunemente usata nella pratica clinica quotidiana e le indicazioni per l’utilizzo della risonanza magnetica nucleare (RMN) si stanno ampliando. La termografia, le cui immagini sono generate dal calore della mammella, è stata valutata dal BCDDP e il suo uso clinico è cessato a causa della bassa specificità e sensibilità. La tomografia assiale computerizzata (TAC) è stata usata da qualche ricercatore con successo, ma può richiedere una quantità maggiore del mezzo di contrasto, ha limitata risoluzione per piccole anomalie, e richiede una maggiore esposizione alle radiazioni. La TAC appare il modo migliore per visualizzare i linfonodi mammari interni e valutare torace e ascella dopo la mastectomia. La visualizzazione digitale è una tecnologia che acquisisce immagini digitali e le archivia elettronicamente. Ciò permette agli operatori di manipolare le immagini della mammella in modo da migliorare alcune strutture o densità, riducendo lo sfondo delle altre. Queste tecnologie stanno migliorando e avranno applicazioni sia nella diagnostica che nello screening mammografico.
Mammografia La mammografia ha sostituito la Xeromammografia come tecnologia di visualizzazione standard. La Xeromammografia è stata sviluppata dalla Xerox Corporation e prodotta come un’ immagine blu vista in ambiente di luce riflessa. La moderna mammografia è una combinazione del miglioramento dell’immagine e dell’utilizzo di un tubo anodico al molibdeno che produce elettrofotoni a basso kilovolt. Il miglioramento dell’immagine è dovuto all’ampliamento e alla conversione di un fascio di radiazioni a bassa energia in fotoni ad alta energia, che impressiona una pellicola standard. Questa tecnica usa la compressione della mammella tra piatti di Plexiglas per diminuire lo spessore del tessuto attraverso il quale le radiazioni dovranno passare e per separare strutture adiacenti e migliorare la risoluzione. L’immagine è una lastra, viene visualizzata usando la trasmissione di luce ed è una immagine negativa. La mammografia rilascia una dose media ghiandolare di radiazioni inferiore a 100 mrad (0,1 cGy o 0,1 rad). La dose media di radiazioni assorbita da pazienti che si sottopongono ad esame con bario è 10 volte maggiore della dose assorbita da una doppia proiezione mammografica. Le caratteristiche mammografiche di malignità possono essere largamente suddivise in anomalie di densità (includendo masse, asimmetrie e distorsioni parenchimali) e microcalcificazioni. Ogni mammografia dovrebbe inoltre valutare la presenza di alterazioni dei linfonodi ascellari e la presenza di modificazioni della cute e del capezzolo, come ad esempio: retrazione o ispessimento. Queste caratteristiche mammografiche possono coesistere in una qualsiasi particolare alterazione e possono presentarsi in associazione o meno a segni di ri-
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MAMMELLA
scontro clinico. La Figura 30-8 mostra fotografie selezionate di alterazioni mammografiche che evidenziano riscontri comuni di malignità.
Lesioni mammografiche non palpabili34,45 Le lesioni mammografiche che non possono essere rilevate tramite la valutazione dell’obiettività clinica sono classificate in tre ampie categorie: (1) lesioni consistenti unicamente in microcalcificazioni, (2) opacità (masse, distorsioni parenchimali e asimmetrie) e (3) quelle lesioni che presentano sia calcificazioni, sia opacità. L’incidenza di malignità dopo la biopsia dipende dalle caratteristiche del riscontro radiologico. I risultati tratti da 179 pazienti presso la Duke University sono elencati in Tabella 30-2. Complessivamente l’incidenza di malignità era del 24%; questa cifra concordava con diversi studi simili che riportavano probabilità di malignità comprese tra 14 e 29%. Lesioni con microcalcificazioni così come lesioni nodulari, masse spiculate e calcificazioni lineari ramificate hanno la più alta probabilità di essere maligne. Comunque anche le opacità ben definite, a bassa densità, possono essere maligne. Non tutte le lesioni dovrebbero essere sottoposte a biopsia e le indicazioni devono essere date dal chirurgo in consulto con un radiologo esperto. Per alcune pazienti non sottoposte a biopsia, può essere raccomandato ripetere una mammografia a distanza di un breve intervallo di tempo (4-6 mesi), per valutare la stabilità della lesione. La biopsia di una lesione non palpabile viene solitamente effettuata dopo posizionamento sotto guida mammografica di un filo metallico a forma di uncino. Un’alternativa è la core-needle biopsy sotto guida stereotassica. Questa procedura richiede un reparto dedicato, il che è costoso. La paziente giace prona su di un tavolo che contiene un foro attraverso il quale viene introdotta la mammella, oppure seduta con la mammella compressa tra due superfici. Un braccio meccanico e una pistola bioptica vengono posizionati secondo analisi tridimensionali computerizzate di immagini mammografiche. Viene praticata una piccola dose di anestetico locale nel punto di inserzione dell’ago nella mammella. Sparando, la macchina ottiene una core-biopsy attraverso la lesione. Diversi studi, comprendenti centinaia di pazienti, hanno di-
A
mostrato una buona correlazione tra la biopsia stereotassica e la successiva biopsia chirurgica con repere metallico. Per lesioni contenenti microcalcificazioni deve essere eseguita una radiografia dei frustoli bioptici per confermare la presenza delle microcalcificazioni sospette. Questo vale sia per la biopsia stereotassica, sia per la biopsia chirurgica. È richiesta una collaborazione, in entrambe le procedure, tra radiologo, chirurgo e patologo per la corretta interpretazione del materiale bioptico ottenuto. Poiché la biopsia stereotassica non rimuove la lesione, se si accerta un carcinoma e la paziente desidera una terapia conservativa della mammella, sarà necessaria una localizzazione della lesione e un trattamento chirurgico. Se il frustolo bioptico ottenuto non contiene tumore all’esame istologico, ma questo dato non correla con l’immagine mammografica, è necessario o uno stretto follow-up o una biopsia chirurgica. Se l’esame istologico del frustolo è coerente con la mammografia, allora la paziente può rientrare nel comune ambito di prevenzione. Per esempio, se la lesione si presenta come una massa rotonda, a margini regolari, senza distorsione del parenchima ghiandolare circostante ed il frustolo bioptico documenta un fibroadenoma benigno, la paziente può essere rassicurata e rientrare nei consueti esami di prevenzione. Se, in questo stesso esempio, il patologo documenta “tessuto mammario normale”, e il risultato non spiega la lesione mammografica, pertanto è necessario uno stretto follow-up. La quota di falsi negativi della biopsia stereotassica dovrebbe risultare estremamente bassa se vengono seguite queste linee guida.
Screening mammografico35,47 Lo scopo dello screening mammografico è quello di identificare donne le cui mammografie contengono anomalie separandole da quelle con mammografie chiaramente normali. Le moderne pellicole mammografiche individuano approssimativamente 8 cancri della mammella su 1.000 donne esaminate per la prima volta, casi prevalenti nella popolazione. Mammografie successive individuano circa 2 o 3 nuovi casi, o incidenti, su 1.000 donne investigate. L’obiettivo dello screening non è la diagnosi della malattia ma quello di evidenziarla
B
Figura 30-8. Rappresentazione mammografica di malignità. A, Un addensamento stellato. La combinazione di una densità, circondata da spicule e distorsione del parenchima mammario, è fortemente suggestiva di malignità in questa mammografia. B, Microcalcificazioni raggruppate (cluster). Fini, irregolari e ramificate sono suggestive di malignità in questa proiezione mammografica. Calcificazioni fini, minori di 0,5 mm di diametro, sono più spesso associate a carcinoma rispetto a quelle calcificazioni più grandi e grossolane.
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
TABELLA 30-2. Risultati bioptici in relazione alle diverse caratteristiche mammografiche Caratteristica mammografica*
Maligno
Benigno
Percentuale positiva
Densità asimmetrica† Deformazione dell’architettura Massa Masse subtotali Stellate Definite irregolarmente Definite regolarmente Numero di calcificazioni > 10 ) 10 Dimensioni delle calcificazioni * 0,4 mm < 0,4 mm Distribuzioni delle calcificazioni‡ Raggruppate Sparse
6 7 20
25 10 51
19 41 28
6 12 2
2 22 27
75 35 6
14 8
27 44
34 15
P = 0,07
13 9
41 30
24 23
P > 0,25
9 9
37 15
20 38
P = 0,15
* Le caratteristiche radiografiche sono considerate indipendemente (cioè le lesioni che hanno sia tessuto molle che calcificazioni sono incluse due volte). † Lesioni non associate a una distorsione architetturale. ‡ Lesioni che hanno più di cinque calcificazioni. Da Skinner MA Swain M, Simmons R, et altri: Nonpalpable breast lesions at biopsyb: A detailed analysis of radiographic features. Ann Surg 208 (2): 203-208, 1988.
in persone più a rischio. In definitiva, lo scopo di qualunque programma di screening è quello di trovare la malattia Per lo screening del carcinoma mammario, questa supposizione è chiaramente corretta per le donne di età compresa tra i 50 ed i 74 anni. Sono stati condotti otto trial randomizzati di screening mammografico e diversi studi non randomizzati, comprendenti almeno tre grandi studi caso-controllo. Negli Stati Uniti è stato condotto uno studio non controllato allo scopo di dimostrare la fattibilità di un programma di screening basato sulla popolazione. Questo studio, il BCDDP, ha valutato 280.000 donne all’anno in 29 centri degli Stati Uniti. Ogni centro ha offerto l’esame mammografico e la visita senologica gratuitamente oltre ad insegnare l’autopalpazione. I partecipanti al BCDDP sono stati seguiti con follow-up per 20 anni ed i dati relativi alla sopravvivenza sono stati pubblicati. Non essendo un trial controllato le valutazioni statistiche sono state effettuate dal programma SEER (Surveilance, Epidemiology, and End Results) del National Cancer Institute (NCI). Delle 4051 donne affette da carcinoma mammario, riscontrato durante il BCDDP (dal 1973 al 1980), la maggior parte dei casi era stata diagnosticata alla mammografia. I tassi di sopravvivenza per il gruppo intero sono stati adattati alle morti causate dal cancro mammario in quanto campione più rappresentativo. Globalmente, il tasso di sopravvivenza per le donne con cancro alla mammella, diagnosticato nel BCDDP, è risultato dell’80,5 %, considerevolmente migliore rispetto al tasso di sopravvivenza delle restanti donne registrate nel SEER durante lo stesso intervallo di tempo. Il trial clinico prospettico randomizzato è teoricamente il metodo più efficace nel dimostrare la superiorità di una strategia diagnostica ri-
spetto ad un’altra. I trials randomizzati di screening con la morte come principale end-point evitano i bias di lead-time (tempo di inizio) e lenght bias (durata), i due bias più comuni nei trial non-prospettici. Otto trial prospettici randomizzati di screening mammografico, che insieme hanno valutato quasi 500.000 donne, sono riassunti nella Tabella 30-3. In ognuno di questi trial approssimativamente metà delle donne è stata invitata ad eseguire regolari esami mammografici mentre le rimanenti di seguire le indicazioni dei loro medici curanti. La Tabella 30-3 evidenzia anche le differenze tra gli studi. Alcuni specificavano l’esecuzione di una sola proiezione mammografica mentre altri estendevano l’intervallo di screening a due anni piuttosto che ad uno. Le Figure 309 e 30-10 mostrano i risultati del rischio relativo (RR) di mortalità nella coorte di pazienti di ogni trial sottoposti a screening rispetto a donne randomizzate per essere sottoposte ad accertamenti usuali. Un RR di 1,0 indica l’assenza di differenze tra donne sottoposte a screening rispetto a donne che si sono sottoposte ad accertamenti usuali. Un RR minore di 1,0 comporta un vantaggio in termini di sopravvivenza per le donne sottoposte ad accertamenti usuali mentre un RR maggiore di 1,0 significa un miglioramento delle sopravvivenza per quelle pazienti randomizzate per uno screening obbligatorio. La Figura 30-9 mostra, in donne d’età compresa tra 50 e 74 anni, il tasso di mortalità per carcinoma mammario confrontando quelle arruolate nei trials randomizzati rispetto a quelle appartenenti a screening basati su accertamenti usuali. Il follow-up in questi trials è durato dai 7 ai 9 anni dall’inizio del trial di screening. La Figura 30-10 mostra il tasso di mortalità per carcinoma della mammella in donne di età compresa tra i 40 ed i 49 anni con un follow-up di 10-14 anni dall’inizio dello studio.
TABELLA 30-3 Trials prospettici randomizzati dello screening mammografico*
Studio Gothemburg Stockholm HIP † Canadian ‡ Ostergotland § Kapparberg § Malmo Edinburgh * † ‡ §
Donne (n)
Anni condotti
Follow-up (anni)
Intervalli screening (mesi )
Visite mammografiche
Invitate
Controllo
1983-1988 1981-1986 1963-1966 1980-1985 1978-1985 1977-1989 1977-1990 1978-1985
12 11 18 10 14 15 13 13
18 28 12 12 24 24 18-24 24
1,2 1 2 2 1 1 1,2 1,2
20.724 39.164 30.239 44.925 78.085 – 21.088 23.226
28.809 19.943 30.756 44.910 56.782 – 21.195 21.904
Risultati di otto trials randomizzati sintetizzati nel J Natl Cancer Inst Monogr 22, 1997 Health Insurance Plan (HIP) of New York Lesioni che hanno più di cinque calcificazioni. Ostergotland e Kopparberg sono spesso chiamati Swedish Two-County Trial; i numeri elencati sono le somme combinate di entrambi gli studi.
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MAMMELLA
TUMORI MAMMARI BENIGNI E PATOLOGIE ASSOCIATE
Gothenburg Srockholm
Cisti mammarie 23, 41
HIP
Koppaberg Malmo Edimburgh Tutti 0,1
1
5
RISCHIO RELATIVO Figura 30-9. Riduzione della mortalità per carcinoma mammario in otto trials randomizzati di screening mammografico in donne di età compresa tra 50 e 74 anni. Follow-up compreso tra 7 e 9 anni dall’inizio dello screening. I punti alla sinistra della linea centrale verticale indicano la riduzione del rischio relativo; la linea orizzontale mostra l’errore standard. (Da Kerlikowske K: Efficaycy of screening mammography among women aged 40 to 49 yeras and 50 to 69 years: Comparison of relative and absolute benefit. J. Natl Cancer Inst Monogr [22]:79,1997).
Nelle donne di età superiore ai 50 anni, l’analisi dei dati degli otto trial randomizzati ha evidenziato una riduzione del 27% delle morti per cancro alla mammella nella popolazione di donne sottoposte a screening rispetto a quelle non sottoposte a screening. I risultati sono significativi, riduzione del tasso di mortalità compreso tra il 37% ed il 6% con intervallo di confidenza del 95%. Sebbene l’assoluta riduzione vari tra i trials mostrati nelle Figure 30-9 e 30-10, esiste una sovrapposizione nei limiti di confidenza per il gruppo intero e tutti i trials dimostrano coerentemente una riduzione nel tasso di mortalità. Il risultato ottenuto nelle donne di età compresa tra 40 e 49 anni è meno convincente. Per queste donne, c’è stata una riduzione nel tasso di mortalità, causato dal carcinoma mammario, del 16% con un intervallo di confidenza variabile dal 29% all’1% (Fig. 30-10). Questi risultati convincono meno quando vengono analizzati precocemente dopo la randomizzazione. Infatti, i benefici dello screening nelle donne di età inferiore a 50 anni possono essere ritardati fino a 10 anni. È stato suggerito che donne che partecipano a screening nel corso del loro 4° decennio di vita sono più inclini a continuare lo screening dopo i 50 anni, quando il beneficio si fa maggiore. Al momento, lo screening mammografico dovrebbe essere offerto alle donne di età superiore ai 50 anni, annualmente o almeno ogni due anni. Per le quarantenni, le raccomandazioni per la pratica standard sono più difficili. In generale i consigli di screening sono fatti su basi individuali e considerano i fattori di rischio per il cancro alla mammella. Alle donne più giovani, con una importante familiarità, fattori di rischio istologici o pregresso carcinoma mammario, dovrebbe essere offerto uno screening routinario.
Le cisti della mammella sono cavità rivestite da epitelio monostratificato ripiene di liquido, le cui dimensioni possono variare da microscopiche a grandi masse palpabili contenenti circa 20 -30 ml di liquido. Le cisti sono generalmente diagnosticate dall’esame obiettivo e confermate mediante ecografia mammaria o agoaspirato. Una cisti palpabile si sviluppa in almeno una donna su 14 ed il 50% di esse sono multiple e ricorrenti. Le cisti si presentano come unica alterazione definita macrocisti o come parte di un processo generalizzato di formazioni microcistiche. Quest’ultimo è frequentemente bilaterale e la trasformazione cistica può essere massiva. La patogenesi non è ben nota; comunque sembrerebbe essere il risultato della distruzione e della dilatazione dei lobuli e dei duttuli terminali. Studi microscopici tridimensionali, mediante estensive sezioni, hanno mostrato come la stenosi e la fibrosi delle estremità dei duttuli, associata alla continua secrezione proveniente dal lobulo distale, comporta l’aumento del liquido contenuto nella cavità rivestita da epitelio duttale. Le cisti sono indiscutibilmente influenzate dall’attività ormonale ovarica, fatto che giustifica la loro rapida comparsa durante il ciclo mestruale, con rapida crescita e spontanea regressione al completamento della mestruazione. Molte donne con recente formazione di cisti sono viste per la prima volta dopo i 35 anni e raramente prima dei 25. L’incidenza dello sviluppo delle cisti aumenta fortemente fino alla menopausa e si riduce nettamente dopo la menopausa (Fig. 30-11). La formazione di nuove cisti diagnosticate clinicamente in donne anziane è comunemente da imputare all’uso della terapia ormonale sostitutiva. Le cisti durante gli interventi chirurgici si presentano frequentemente di colore scuro. Sono comunemente definite cisti blu a causa del loro contenuto scuro. Generalmente, sono uniloculari rivestite da
Percentuale di pazienti
Canadian Ostergotland
A
Età
Gothenburg Percentuale di pazienti
Srockholm HIP Canadian Ostergotland Koppaberg Malmo Edimburgh Tutti 0,1
B 1
5
RISCHIO RELATIVO Figura 30-10. Riduzione del tasso di mortalità da carcinoma mammario in otto trials randomizzati di screening mammografico in donne di età compresa tra 40 e 49 anni. Follow-up compreso tra 10 e 14 anni dall’inizio dello screening. La presentazione dei risultati è come in Figura 30-9. (Da Karlikoske K: Efficacy of screening mammography among women aged 40 to 49years and 50 to 69 years: Comparison of relative and absolute benefit. J Natl Cancer Inst Monogr [22]: 79, 1997).
Età
Figura 30-11. Distribuzione delle comuni malattie benigne della mammella per età. A, distribuzione delle macrocisti per età. L’incidenza è molto bassa fino alla quarta decade, per poi aumentare nettamente fino alla menopausa e successivamente declinare molto rapidamente. B, distribuzione dei fibroadenomi per età. A differenza delle cisti, il fibroadenoma si presenta in giovani donne subito dopo il menarca, ma ugualmente l’incidenza declina significativamente dopo la menopausa. (A e B da Haangensen CD: Disease of the Breast, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p.256).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
una superficie liscia e lucida, sebbene la struttura delle macrocisti possa essere trabecolata e multiloculata. Istologicamente le cisti sono frequentemente rivestite da epitelio piatto. Comunque lo stato epiteliale può presentare metaplasia apocrina o avere caratteristiche papillari. Il carcinoma intracistico è estremamente raro. Rosemond ha riportato solo 3 casi di carcinoma intracistico in più di 3.000 cisti sottoposte ad agoaspirato (0,1%). Altri Autori confermano tale incidenza. In relazione al rischio di sviluppare un carcinoma in donne con malattia cistica, nessuno studio ha dimostrato un aumento del rischio in donne con cisti piccole o microscopiche. Per quanto riguarda le pazienti con macrocisti o secondo Haagensen malattia a grandi cisti, permangono alcune controversie. Patey e Nurick non hanno riscontrato aumento di carcinoma conseguente alla agoaspirazione delle cisti. Su 810 carcinomi trattati da Patey, solo 10 presentavano in anamnesi una storia di macrocisti. Altre recenti reviews hanno evidenziato come donne con macrocisti presentavano un rischio 2-4 volte più alto rispetto a donne, della stessa età, senza storia di cisti. Gli studi di Page e di Dupont e Page, dopo un follow-up a lungo termine in più di 2.000 donne sottoposte a biopsia di cisti palpabili, non hanno evidenziato un significativo incremento di carcinoma rispetto al lieve incremento riportato in donne sottoposte unicamente a biopsia per altra patologia benigna.
Fibroadenoma e tumori correlati39 Il fibroadenoma (adenofibroma) è un tumore benigno composto da entrambi gli elementi stromali ed epiteliali della mammella. Dopo il carcinoma, il fibroadenoma è il secondo tumore più frequente nelle donne al di sotto dei 30 anni. La natura benigna di questo tumore fu dimostrata da Cooper nel 1840, che definì la lesione come un “tumore mammario cronico”. Clinicamente si presenta come un tumore solitario solido che può crescere in dimensioni durante il periodo di osservazione. Può essere lobulato e scorre facilmente al di sotto delle dita del clinico alla palpazione. All’intervento, appare come una massa ben capsulata che si isola facilmente dal tessuto mammario circostante. Dall’anamnesi, il fibroadenoma si ritrova più frequentemente delle cisti nelle adolescenti o giovani donne (Fig. 30-11); durante la fase diagnostica, questi tumori si distinguono dalle cisti semplici al momento della agoaspirazione per la assenza di liquido aspirato. La mammografia non è di grande ausilio nel distinguere le due entità, mentre la US spesso dimostra chiaramente le cavità cistiche. L’aspetto macroscopico e istopatologico è caratteristico nel fibroadenoma. Macroscopicamente il tumore appare ben capsulato, con margini lisci che possono essere lobulati. Istologicamente, è presente una proporzione variabile di proliferazione epiteliale e stromale e lo stroma può essere cellulato o rimpiazzato da fibre acellulari di collagene. Comunque i fibroadenomi non sembrano avere potenziale maligno, e gli elementi epiteliali che lo compongono hanno lo stesso rischio di trasformazione maligna del restante parenchima mammario. Dal 1985 più di 100 tumori invasivi e non, sono stati riscontrati in pazienti affetti da fibroadenoma. Più del 50% erano carcinomi lobulari in situ, il 35% era rappresentato da carcinomi infiltranti ed il 15% erano carcinomi intraduttali. Un carcinoma riscontrato su un fibroadenoma diagnosticato recentemente in una paziente giovane è estremamente raro e non influenza il tipo di trattamento. Un rischio modesto di cancerizzazione in pazienti già trattate per fibroadenoma è stato in realtà riportato, ma l’ aumento non supera due volte il rischio nella popolazione normale; rischio che non è molto più elevato rispetto alle pazienti che hanno già eseguito solo una biopsia mammaria. Il trattamento del fibroadenoma è lo stesso di ogni massa mammaria non definita. La maggior parte delle pazienti negli Stati Uniti viene sottoposta ad escissione per rimuovere il tumore e stabilire una esatta diagnosi. Comunque, molte delle strategie stanno cambiando. Soprattutto per le giovani donne fino ai 20 anni, molti chirurghi, che riscontrano un fibroadenoma all’esame clinico, sono propensi a non operare e seguirne il decorso clinico. Un approccio alternativo è quello di eseguire una core biopsy. Se la diagnosi è fibroadenoma tipico può essere lasciato in sede. Se la escissione risultasse indicata, l’approccio terapeutico nella donna giovane deve differire da quello su pazienti anziane che hanno una massa non altrimenti specificata.
Una incisione estetica periareolare con una modesta tunnellizzazione per rimuovere la lesione è una tecnica comunemente usata ed è il trattamento più indicato per il fibroadenoma. Va raccomandato di asportare sempre una quantità minima di tessuto mammario attorno al fibroadenoma tipico. Sezioni al congelatore sono raramente necessarie, la paziente può essere tranquillizzata già dall’aspetto macroscopico in attesa dell’esame istologico definitivo.
Fibroadenoma giovanile, fibroadenoma gigante I clinici che si occupano di masse mammarie devono prestare molta attenzione a questi due termini che vengono spesso confusi. Il fibroadenoma gigante è un termine descrittivo di un fibroadenoma che supera i 5 cm di diametro. Haagensen chiama queste lesioni “adenofibromi massivi giovanili” per sottolineare la ricorrenza in donne adolescenti. Il fibroadenoma giovanile si riferisce a occasionali fibroadenomi grandi, in pazienti giovani o giovani adulti e che istologicamente si presentano come più cellularità dei normali fibroadenomi. Ambedue le lesioni sono sovrapponibili, e entrambe possono presentare una notevole rapida crescita all’interno della mammella. Nonostante l’allarme della paziente e del medico generico, l’immediata rimozione chirurgica è sempre curativa. Il termine cistosarcoma fillode benigno si riferisce ad un tumore difficilmente distinguibile dal fibroadenoma giovanile. Se la lesione viene completamente rimossa la diagnosi di cistosarcoma benigno può rassicurare il chirurgo ed il paziente sul fatto che la frequenza di recidiva è molto bassa, in particolare se la paziente è adolescente o giovane adulta. Il cistosarcoma filloide maligno è un tumore distinto ed aggressivo che sarà discusso in seguito.
Amartoma e adenoma Probabilmente non sono della stessa istogenesi del fibroadenoma, questi tumori sono proliferazioni benigne di quantità variabile di epitelio e tessuto stromale di supporto. L’amartoma è un nodulo che contiene lobuli raggruppati e dotti extralobulari ectasici. Dall’esame clinico, dalla mammografia e dall’esame macroscopico l’amartoma non è distinguibile dal fibroadenoma. È completamente benigno e la rimozione chirurgica risulta essere terapeutica. L’adenoma mammario o adenoma tubulare è una entità ancora più elusiva da definire. Page ed Anderson descrivono tale tumore come una neoplasia cellulare di duttuli addossati strettamente tra loro che formano degli strati di piccole ghiandole senza stroma di supporto. Durante la gravidanza e l’allattamento, tali tumori possono aumentare di dimensioni, e l’esame istopatologico mostra aspetti di differenziazione secretoria. La malignità non è una caratteristica dell’adenoma tubulare o dell’adenoma della lattazione, ma è sempre necessaria una biopsia per determinarne la natura.
Ascesso mammario e infezioni 23 L’ascesso mammario si verifica generalmente nella regione retroareolare e può frequentemente essere recidivo e difficoltoso da trattare. Anche se la esatta causa non è nota, la ectasia e l’ostruzione dei dotti maggiori possono facilitare la proliferazione di batteri e la successiva ascessualizzazione. La successiva distruzione del normale epitelio duttale apre la strada alla possibilità di formazione di fistole e di ascessi cronici ricorrenti. La ectasia mammaria duttale, nominata per la prima volta da Haagensen, è una condizione infiammatoria che causa distorsione e dilatazione dei seni lattiferi al di sotto del capezzolo. È una comune malattia ed è frequentemente responsabile della introflessione del capezzolo nelle donne anziane. Nell’interpretare gli ascessi retroareolari e probabilmente le mastiti in generale, è utile ricordare che il complesso areola-capezzolo contiene dotti secretori che sono esposti all’ambiente esterno. Infiammazione cronica, dilatazione ed ostruzione dei dotti possono combinarsi e produrre a livello del capezzolo un ambiente favorevole alla proliferazione batterica. Il trattamento degli ascessi acuti del tessuto periareolare deve essere per lo più di tipo conservativo. La copertura antibiotica ad ampio spettro dovrebbe essere istituita sin dall’inizio. Infezioni più severe
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MAMMELLA
può simulare un carcinoma sia macroscopicamente che all’esame microscopico. Ci può essere deposito di calcio, visibile alla mammografia ed indistinguibile dalle microcalcificazioni intraduttali del carcinoma. L’adenosi sclerosante è la più comune diagnosi in pazienti che sono sottoposti ad agobiopsia di microcalcificazioni. È una delle lesioni che compone la cosiddetta malattia fibrocistica, è frequente e non presenta potenziale maligno.
possono richiedere la ospedalizzazione e la terapia antibiotica endovena. Una piccola incisione chirurgica con posizionamento di un drenaggio è preferibile nel caso che la terapia antibiotica da sola non sia sufficiente a controllare il processo infiammatorio. Si può tentare la aspirazione con ago, ma la cavità ascessuale è spesso multiloculata. Haagensen descrive anche la legatura dei dotti maggiori per prevenire la recidiva. Tuttavia la recidiva è spesso l’inizio di una infezione cronica e ricorrente e della formazione di una fistola. La mastite è un processo cellulitico generalizzato della mammella che può coinvolgere gran parte della mammella senza formare un vero e proprio ascesso. L’eziologia è da ricercare in una infezione ascendente che comincia nei dotti retroareolari e si estende attorno al capezzolo. Occasionalmente, la mastite interessa aree di malattia cistica e può essere sterile. Si presenta con eritema della cute sovrastante, dolore e tensione alla palpazione. C’è indurimento della cute e del parenchima mammario sottostante. Spesso è una complicanza dell’allattamento, probabilmente come risultato di una infezione batterica ascendente nell’albero duttale della mammella che origina dal capezzolo. Il trattamento si effettua con applicazioni calde o di ghiaccio o con l’utilizzo di aspiratori mammari meccanici. Se il trattamento conservativo non risulta efficace, si somministra antibiotico terapia ad ampio spettro. In alcuni casi, la diagnosi differenziale può implicare anche il carcinoma infiammatorio. È importante il follow-up delle pazienti con mastite e la conferma della completa risoluzione dei sintomi e dei segni clinici. L’eritema che si verifica nel carcinoma infiammatorio non tende alla risoluzione con le terapie conservative e soprattutto peggiora in un breve lasso di tempo.
Fa parte del gruppo delle anomalie definite lesioni sclerosanti. Sono importanti per chirurgo e patologo poiché possono simulare il carcinoma alla mammografia ed all’esame clinico. Contengono microcisti, iperplasia epiteliale, adenosi ed importante componente di sclerosi centrale. La lesione raramente supera il centimetro di diametro. Le lesioni di maggiori dimensioni formano una massa palpabile ed appaiono come spiculate con distorsioni architetturali alla mammografia. Possono anche generare alterazioni cutanee da retrazione delle fibre circostanti che vengono coinvolte nella cicatrice. La biopsia è indicata in tali casi. Anche se si tratta di lesioni benigne, un recente studio ha mostrato il rapporto tra radial scar ed il rischio di carcinoma mammario. Questo studio ha esaminato 1.396 donne nel Nurses’ Health Study di Boston. Le donne con storia di radial scar hanno un rischio circa doppio rispetto alle pazienti non affette da tale patologia. Inoltre, il rischio connesso alla radial scar è indipendente dalla iperplasia atipica, aggiungendo perciò incidenza sia alle donne affette da iperplasia atipica sia a quelle che non hanno evidenza di tale reperto istologico.
Papilloma e tumori duttali correlati23,39
Necrosi lipoidea
I papillomi solitari intraduttali sono veri polipi del’epitelio duttale. Sono localizzati a livello retroareolare nella gran parte dei casi. Alcuni pazienti possono presentare papillomi intraduttali multipli che Haagensen ritiene siano collocati più perifericamente. I papillomi solitari possono crescere sino a grandi dimensioni nei dotti periferici presentandosi come masse mammarie. Quando raggiungono tali dimensioni possono apparire come strutture cistiche che rappresentano probabilmente un dotto estremamente dilatato. In generale, sono di circa 1 cm, ma possono raggiungere i 4-5 cm. I tumori al di sotto del capezzolo e del complesso areolare spesso si manifestano con una secrezione ematica. Meno frequentemente si presentano come masse mammarie retroareolari o come lesioni dense alla mammografia. Il trattamento è rappresentato dalla completa escissione tramite una incisione periareolare. Il chirurgo deve ben ricordare che una delle diagnosi differenziali più difficili è tra il papilloma ed il carcinoma papillare invasivo. Poiché tali lesioni possono presentare infarcimento ematico, fibrosi ed anche generare metaplasia squamosa, possono apparire come irregolari. Molti dei patologi raccomandano valutazioni istologiche su sezioni definitive per la maggior parte delle lesioni papillari prima che si attui una terapia chirurgica estesa. È altresì importante non confondere il termine comunemente usato di papillomatosi con i papillomi unici o multipli. La papillomatosi si riferisce alla iperplasia epiteliale che comunemente si verifica in donne giovani o è associata a modificazioni fibroso cistiche. Tale lesione non è composta da papillomi veri. L’epitelio iperplastico nella papillomatosi può riempire i singoli dotti come un polipo vero ma non presenta un tessuto fibrovascolare né la crescita vegetante. I papillomi solitari sono del tutto benigni e non predispongono allo sviluppo di neoplasia maligna. Page ed Anderson definiscono che il grado di rischio di cancerizzazione nei pazienti con papillomatosi o papillomi veri, solitari o multipli, è analogo a quello che si raggiunge in caso di proliferazione epiteliale atipica.
Lesioni sclerosanti 24 Adenosi sclerosante L’adenosi si riferisce ad un aumento in numero dei piccoli duttuli terminali o acini. È frequentemente associata a proliferazione stromale che produce la lesione istologica, la adenosi sclerosante, che
Radial scar
Come le precedenti anomalie sclerosanti, la necrosi lipoidea può mimare la neoplasia maligna producendo una massa o una lesione densa alla mammografia che può calcificarsi e distorcere il parenchima mammario circostante. Può seguire ad un trauma mammario anche se frequentemente tale anamnesi risulta negativa. Istologicamente sono presenti macrofagi fagocitanti grasso, tessuto fibroso e cellule della infiammazione cronica. Non è una lesione del tessuto epiteliale e non ha potenziale maligno. È generalmente biopsiato per le caratteristiche che produce all’esame clinico ed alla mammografia.
TUMORI MALIGNI DELLA MAMMELLA Epidemiologia24,31 La probabilità dello sviluppo del tumore mammario è altamente dipendente sia dall’età sia dall’intervallo di tempo nel quale qualunque individuo è a rischio. Anche se il rischio di neoplasia mammaria durante la vita è stimato intorno al 10%, più della metà dei pazienti con neoplasia mammaria hanno oltre 65 anni. Una maniera ottimale per presentare il rischio ai pazienti è di considerarlo a partire da una età e considerare diversi intervalli di tempo. Ad esempio, la probabilità di sviluppare una neoplasia in una donna di 35 anni durante le successive due decadi, fino quindi ai 55 anni, è di solo 2,5%. Una donna di 50 anni ha circa il 5% di probabilità di sviluppare una neoplasia del seno fino alla età di 75 anni; una donna di 65 anni ha una probabilità pari al 5,5% di cancerizzazione fino alla età di 85 anni. Ciò corrisponde alla condizione delle donne bianche negli Stati Uniti; le donne afroamericane hanno dei rischi relativi rispettivamente del 7 o 8%. La probabilità che una donna americana muoia di cancro del seno è di circa il 3,6%. Anche se il carcinoma del polmone ha sorpassato il cancro mammario come principale causa di morte per neoplasia nelle donne americane, il tumore della mammella è estremamente comune. Di 598.000 nuovi casi nel 1999, 176.000 erano a carico della mammella mentre 77.000 originavano nel polmone. Molti studi basati sul registro oncologico del SEER program del NCI ha riportato un aumento del tasso di cancro mammario negli Stati Uniti. Nello Stato di Washington è stimato un incremento annuo del 2,5%. Un aumento significativo fu registrato tra
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i negri e le basse classi sociali. Nel registro tumori del Connecticut, il tasso annuale è aumentato da 53 casi per 100.000 donne durante gli anni 1935-1939 ad una media di 86,4 per 100.000 degli anni 1975-1979. Il tasso di aumento annuo tra il 1980 ed il 1985 era del 3%; comunque, dal 1995 tale incremento si è arrestato decrescendo addirittura di circa l’1% all’anno. Dati originanti da altri studi e da altri registri di stati occidentali confermano l’aumento di incidenza di tumore mammario. Mentre aumenta l’incidenza, il tasso di mortalità corretto per età è stabile fin dal 1982. Durante l’intervallo di 5 anni tra il 1989 ed il 1994, il tasso di sopravvivenza è aumentato significativamente. Questo è da attribuire alla diagnosi precoce ed al miglioramento degli standard terapeutici, anche se non si possono citare prove dirette.
Genetica del cancro mammario 6,26,36 Fattori genetici incidono solo per un numero ristretto di casi. Comunque, agenti genetici sembrano essere responsabili di circa il 5% dei tumori mammari. Tali fattori possono comunque raggiungere un 25% di casi in pazienti con meno di 30 anni. Nel 1988, un gruppo di studio guidato da Mary-Claire King ha fornito evidenza di trasmissione genetica nelle famiglie ad alto rischio di cancerizzazione e dal 1990 ha identificato una regione nel braccio lungo del cromosoma 17 (17q21) che contiene dei geni suscettibili di mutazione. I cancri geneticamente determinati si sviluppano prevalentemente nelle pazienti molto giovani. Il gene, BRCA1, fu intensamente ricercato da molti gruppi internazionali e finalmente tipizzato nella estate del 1994. Anche se è stato descritto come tratto genetico dominante, BRCA1 agisce come un soppressore del tumore od oncogene recessivo. I prodotti espressi dal gene possono provvedere ad una regolazione negativa della crescita cellulare o probabilmente è coinvolto nella ricerca e riparazione di danni al genoma o mutazioni spontanee. Le mutazioni inattivano un singolo allele del BRCA1 e precedono un evento somatico che poi si verifica nelle cellule epiteliali della mammella ed elimina il rimanente allele BRCA1. BRCA1 è un gene grande con 24 esoni, cosa che rende i test genetici particolarmente complessi. Inoltre, gli studi genetici sulla suscettibilità genica toccano anche le problematiche etiche e legali, nonché i grandi costi economici che si affrontano intraprendendo le intense e necessarie ricerche. Questi risultati stanno lanciando una sfida per le ricerche cliniche future. Nello stesso periodo in cui vi è stata la identificazione del BRCA1, un secondo locus suscettibile è stato riscontrato a carico del cromosoma 13. Il gene, noto come BRCA2, è responsabile di più del 30% dei tumori mammari familiari. Mentre il BRCA1 predispone sia alla neoplasia mammaria che ovarica, il BRCA2 sembra più specifico per la mammella, inoltre tali famiglie possono presentare addirittura casi di tumore mammario maschile. Nell’autunno del 1995, il BRCA2 è stato identificato e clonato. Come il BRCA1, è un gene grande e complesso e dalle funzioni non completamente chiarite. Ambedue i
geni insieme sembrano responsabili di circa il 50-75% dei cancri mammari familiari ad alta penetranza. Mutazioni importanti dei due geni sono molto rare nella popolazione normale. La frequenza delle mutazioni è di circa 1/1.000 persone nella popolazione americana. Comunque, certe popolazioni mostrano una maggiore frequenza di alleli mutati dei BRCA1 e 2. Le donne ebree Ashkenazi (del’Europa del’est) possono avere una frequenza maggiore di mutazioni stimata in circa l’1/100 o l’1% per il BRCA1 e quasi analoga per il BRCA2. In generale, il cancro mammario familiare dovuto a tali mutazioni è raro. In America incide per meno del 5%. La penetranza del BRCA1 e BRCA2 si riferisce alla possibilità che le mutazioni possano realmente generare un tumore mammario. Le stime iniziali di questa mutazione erano veramente elevate, sino al 80%-90%, basate sui dati delle famiglie utilizzate per dimostrare la relazione tra tali geni ed il tumore mammario. Stime più recenti basate su campioni più numerosi, hanno fornito dati molto minori. Più di 5.000 donne Ashkenazi furono sottoposte a screening per mutazioni comuni e ricorrenti del BRCA1 e 2 e la incidenza della neoplasia è stata stimata su questi dati. In tale ricerca, la penetranza dei geni fu del 56%, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra il 40 e il 73%. Poiché il rischio di cancerizzazione è maggiore nei portatori di mutazioni, è stato posto l’inevitabile quesito della mastectomia profilattica. Un gran numero di studi recenti ha focalizzato tale problema anche se non analizzando specificamente i portatori di mutazioni. Per riassumere i risultati ottenuti, la mastectomia profilattica probabilmente riduce la incidenza di cancro fino all’80-90% nelle donne ad alto rischio. Comunque le donne che sono sottoposte a mammografia annuale hanno un 80% di sopravvivenza al verificarsi del tumore mammario. Correlato alla capacità di penetranza come detto pari al 50-60% si evince che la probabilità di morire di cancro mammario per i portatori di mutazioni del BRCA1 e 2 è approssimativamente del 10% se non sono sottoposti a mastectomia preventiva.
Chemioprevenzione per il cancro mammario Il tamoxifene è un estrogeno antagonista che ha mostrato una efficacia provata per il trattamento dei tumori mammari con recettori ormonali positivi. Inoltre, il tamoxifene riduce l’incidenza del cancro mammario secondario-primario nella mammella controlaterale di donne che sono state sottoposte al trattamento con terapia adiuvante per il tumore primitivo. Nel Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group 15, la terapia adiuvante con tamoxifene riduce il rischio di un tumore mammario successivo nella mammella controlaterale del 47%. Comunque, tre studi prospettici randomizzati per il tamoxifene profilattico furono iniziati in donne sane e sono riassunti nella Tabella 30-4. Il trial italiano non ha raggiunto un follow-up adeguato per stabilire un risultato chiaro e definitivo. Comunque, il trial non ha mo-
TABELLA 30-4. Trials randomizzati di chemioprevenzione del carcinoma della mammella* Studio U.S.(NSABP) Royal Marsden(UK) Italia
Randomizzazione (Tamoxifene/placebo) 6576/6599 1238/1233 1871/1966
Anni del reclutamento
Eleggibilità
Riassunto dei risultati†
1992-1997 1986-1996 1992-1997
Alto rischio‡ Storia familiare Rischio usuale§
Positivo Neg Neg
*NSABP P-1 study: Fisher B, Costantino JP, Wichersham DL, et al: Tamoxifen for prevention of brest cancer: Report of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study J Natl Cancer Inst 90(18):1371, 1998. Royal Mardesen study: Powels T, Eeles R, Asheley S, et al: Interim analysis of the incidence of brest camcer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 352:98, 1998. Italian study: Veronesi U, Masionneuve P, Costa A, et al: Prevention of brest cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Lancet 352:93, 1998. † Positivo, il tamoxifene è superiore al placebo; negativo, il tamoxifene è uguale al placebo. ‡ L’alto rischio si basa sul modello di rischio di Gail. § Tutte le donne reclutate nello studio avevano subìto precedentemente un intervento di isterectomia.
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strato un effetto protettivo del tamoxifene, eccetto che in un gruppo di donne che utilizzavano contemporaneamente l’HRT. Anche il report di un trial randomizzato eseguito in Gran Bretagna ha fallito nel dimostrare il beneficio dell’uso del tamoxifene nel ridurre l’incidenza di tumore mammario. Ci sono limitazioni in ambedue i trial. Gli intervalli di follow-up sono troppo brevi e lo studio del Royal Marsden è troppo limitato rispetto a quello italiano e statunitense. Il trial del Royal Mandersen era indirizzato a donne con storia familiare di tumore mammario in opposizione al trial italiano che includeva tutte le donne che avevano effettuato in precedenza una isterectomia, senza riguardo per il rischio di tumore mammario. Perciò, i risultati del gruppo europeo dovrebbero essere considerati in prima istanza. Lo studio americano invece è stato condotto dal National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) e randomizzava 13. 388 donne il cui rischio per patologia cancerosa mammaria era moderatamente elevato (rischio relativo = 1,66 entro i 5 anni). Il rischio stimato era considerato sul modello Gail, che include fattori riproduttivi, l’età e la presenza di iperplasia duttale atipica alla biopsia. In questo studio, il tamoxifene riduceva il rischio di cancro mammario invasivo del 49% nei 69 mesi di follow-up. Tale riduzione riguardava solo i tumori con recettori ormonali positivi. Il trattamento a 5 anni, comunque, non risultava scevro da rischi. Nel braccio in trattamento con il tamoxifene, infatti, si verificava un aumento di cancro dell’endometrio di circa 2,5 volte, risultante dalla azione simil estrogenica sull’endometrio, nonché stroke, embolia polmonare e trombosi venosa profonda risultarono molto più frequenti. Al momento, la NSABP sta conducendo un trial randomizzato che confronta la azione del tamoxifene versus il raloxifene (un modulatore selettivo dei recettori estrogenici).
Patologia del cancro della mammella38,39 La moderna classificazione del cancro della mammella tenta di riconoscere i caratteri morfologici che rispecchino sia la istogenesi delle malignità che le caratteristiche biologiche, o la prognosi. Perciò, tali classificazioni impongono delle differenziazioni artificiose a carico di un tipo di malattia che rimane relativamente poco conosciuta. Come evolvono i progressi sulla conoscenza del cancro mammario, le classificazioni correnti saranno migliorate dai futuri chirurghi e patologi. Le lesioni maligne della mammella sono generalmente differenziate tra tumori epiteliali di cellule che fanno parte della linea duttale e lobulare e tumori non epiteliali a partenza dallo stroma di supporto. Una seconda divisione importante dei tumori epiteliali che rispecchia la loro evoluzione è tra i non invasivi e gli invasivi. I tumori non invasivi sono proliferazioni di cellule duttali o lobulari confinate alla membrana basale e rappresentano veri carcinomi in situ. Come per altri organi, i carcinomi in situ coesistono spesso con i carcinomi invasivi. Nella mammella tale associazione è frequente e suggestiva della evoluzione del cancro dallo stadio di proliferazione non invasiva, distruzione della membrana basale e invasione dello stroma di supporto. Molti dei patologi utilizzano lo schema proposto dalla World Health Organization (WHO) e riportato nel fascicolo della Armed Forcas Institute of Pathology. Storicamente, Foote e Stewart hanno presentato gran parte del loro materiale nel 1945, incluso il riconoscimento del carcinoma non invasivo e la differenziazione tra i tumori di origine lobulare e quelli di origine duttale. La Tabella 30-5 riporta la classificazione della WHO per i principali tipi istologici delle neoplasie benigne e maligne. Le Figure 30-12 e 30-13 sono riproduzioni di esempi riportati dalla WHO, che illustrano la comune morfologia di cancri invasivi e non invasivi.
Carcinoma duttale in situ o carcinoma intraduttale Il carcinoma duttale in situ (DCIS) fu probabilmente riscontrato per la prima volta dal chirurgo che ebbe modo di apprezzarne la prognosi favorevole. Bloodgood, al Johns Hopkins Hospital, rimase impressionato dal tumore di una paziente di Halsted che definì “pure comedo tumor” che fu seguito da una prognosi estremamente favorevole. Dal punto di vista patologico, i dotti mammari vengono dilatati dalla proliferazione dell’epitelio. Nel tipo solido o comedo, i dotti si possono dilatare fino a raggiungere proporzioni visibili di 1 o 2
TABELLA 30-5. Classificazione dei tumori della mammella della World Health Organization I. TUMORI EPITELIALI A. Benigni 1. Papilloma intraduttale 2. Adenoma del capezzolo 3. Adenoma a. Tubulare b. Dell’allattamento B. Maligni 1. Non infiltranti a. Carcinoma intraduttale b. Carcinoma lobulare in situ 2. Infiltranti a. Carcinoma duttale infiltrante b. Carcinoma duttale infiltrante con prevalente componente intraduttale c. Carcinoma lobulare infiltrante d. Carcinoma mucinoso e. Carcinoma midollare f. Carcinoma papillare g. Carcinoma tubulare h. Carcinoma adenoido-cistico i. Carcinoma secretorio (giovanile) j. Carcinoma apocrino k. Carcinoma con metaplasia i. squamosa ii. a cellule iii. cartilaginea e ossea iv. mista l. Altri 3. Malattia di Paget e del capezzolo II. TUMORI MISTI DEL TESSUTO CONNETTIVO E EPITELIALE A. Fibroadenoma B. Tumore fillode (cistosarcome fillode) C. Sarcoma III. MISCELLANEA A. Tumori dei tessuti molli B. Tumori della cute C. Tumori del tessuto linfatico e emopoietico IV. TUMORI NON CLASSIFICATI V. DISPLASIA MAMMARIA/MALATTIA FIBROCISTICA VI. LESIONI SIMIL-TUMORALI A. Ectasia duttale B. Pseudotumore infiammatorio C. Amartoma D. Ginecomastia E. Altri Modificata secondo i campi morfologici del World Health Organization e del Systematized Nomenclature of Medicine.
mm di diametro. Il termine di carcinoma intraduttale puro si riferisce alla totale assenza di infiltrazione della membrana basale. Dato un ipoafflusso vascolare, il centro della lesione diviene necrotico e lo spazio intraduttale si riempie di detriti cellulari, come mostrato in Figura 30-13. Tali accumuli centrali possono subire processi distrofici di calcificazioni che appaiono sottili, focalmente raggruppate ed addirittura lineari o diramate se viste ad un buon esame mammografico (vedi Fig. 30-8). Tale processo può localmente produrre una massa palpabile se sono coinvolti più dotti. Sottotipi di DCIS sono ora ben conosciuti e frequentemente riportati dal patologo. Il tipo solido o comedo è il più comune e probabilmente il più aggressivo. Questo tipo, già descritto ed illustrato in Figura 30-13, è caratterizzato da cellule strettamente connesse in spazi duttali, soggetti a necrosi centrale. Il tipo papillare o cribriforme è caratterizzato da proiezioni papillari delle cellule tumorali nel lume duttale o dalla presenza di un insieme di dotti riempiti e talvolta con caratteristico aspetto diramato. Tali tipi meno frequentemente danno origine a masse palpabili e calcifiche tali da produrre delle anomalie visibili alla mammografia. Comunque è importante enfatizzare il fatto che tali sottotipi possono coesistere e che il DCIS
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Figura 30-12. Aspetto istologico del comune tumore mammario. A, Carcinoma duttale infiltrante, non altrimenti specificato. Le cellule tumorali infiltrano lo stroma senza nessun pattern morfologico definitivo. B, Carcinoma lobulare infiltrante. Piccole cellule tumorali infiltrano lo stroma orientate in ordine lineare, secondo la disposizione “a fila indiana”. C, Carcinoma midollare. Grandi e bizzarre cellule tumorali sono caratterizzate da un caratteristico infiltrato linfocitario. D, Carcinoma mucinoso, anche detto carcinoma colloidale. Cellule tumorali ben differenziate formano isole senza accumulo di mucina. E, Carcinoma tubulare. Piccoli tubuli sono tracciati da cellule ben differenziate, uniformi e infiltrano lo stroma in maniera irregolare. (Da A a E, concesse da World Healt Organization, Ginevra, Svizzera).
è per lo più ben descritto dai patologi per la sua estensione, multicentricità e coinvolgimento dei margini di asportazione chirurgica. Possono originarsi confusioni di interpretazione per diverse ragioni. Prima di tutto possono essere male intesi i termini carcinoma duttale infiltrante e carcinoma intraduttale; il primo rappresenta una malattia invasiva mentre il secondo un tumore non invasivo. Inoltre i due stadi di cancerogenesi spesso coesistono, particolarmente quando sono ben ricercate dal patologo durante l’esame del pezzo opera-
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torio. Infine, come discusso in seguito, il trattamento e i risultati dei pazienti con malattia intraduttale può dipendere da variabili di multifocalità, multicentricità ed estensione della neoplasia.
Carcinoma lobulare in situ o neoplasia lobulare Questa malattia dei lobuli o acini mammari fu per la prima volta definita da Foote e Stewart nel 1941, e nominata carcinoma lobulare in
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Figura 30-13. Carcinoma mammario non invasivo o carcinoma in situ (CIS). A, carcinoma duttale in situ (DCIS), modello di crescita solido o comedo. Le cellule tumorali riempiono ed espandono i dotti mammari e possono subire necrosi centrale. B, DCIS, modello di crescita cribriforme. Proiezioni papillari delle cellule tumorali dilatano il lume del dotto fino a formare un modello di crescita cribriforme. C, carcinoma lobulare in situ (LCIS). Le cellule tumorali riempiono e distendono i duttuli terminali ma preservano l’architettura dell’unità lobulare.
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situ. Haagensen per primo ha utilizzato il termine di neoplasia lobulare per enfatizzare il suo decorso maggiormente benigno. Dal punto di vista patologico, è una proliferazione di piccole cellule epiteliali dall’aspetto tondeggiante nel lume di più acini mammari. Il quadro risultante è di multipli grappoli di cellule epiteliali che formano isole di tessuto neoplastico ma che mantengono una architettura lobulare. Comunque i dotti si espandono per la proliferazione di cellule anche se non raggiungono le dimensioni che si osservano nel DCIS. La tipica lesione è mostrata in Figura 30-13. A differenza del DCIS, il carcinoma lobulare in situ non forma mai una massa palpabile e quindi spesso non diagnosticato alla visita clinica; inoltre spesso anche la mammografia risulta poco dirimente. Infatti non forma lesioni dense e raramente mostra calcificazioni caratteristiche invece del tipico DCIS. Inoltre tale tumore è spesso riconosciuto incidentalmente dopo biopsia per una altra lesione clinicamente o mammograficamente rilevata. Il trattamento di tale entità patologica rimane controverso e sarà discusso in seguito.
Carcinoma duttale infiltrante È il tumore mammario più comune riscontrato dopo una biopsia. Il termine di carcinoma duttale si riferisce alla sua origine dall’epitelio dei dotti; infiltrante invece dimostra il suo tipo di crescita e lo distingue dal carcinoma non invasivo. Alcuni aggiungono il termine di non altrimenti specificato (NOS) e di tipo non speciale (NST) per enfatizzare che sono state escluse altre tipologie istologiche neoplastiche prima di porre tale diagnosi. Il tumore infiltra una parte variabile di stroma associandosi in cordoni o isole neoplastiche di epitelio (Fig. 30-12). Può formare strutture ghiandolari ma non delle dimensioni di un carcinoma tubulare puro. Come discusso e riportato nella classificazione WHO molti dei carcinomi infiltranti presentano anche una componente in situ. La reazione stromale attorno al tumore può essere intensa da giustificare il vecchio termine di carcinoma scirroso. Clinicamente, si presenta per lo più come massa palpabile riscontrata all’esame clinico o come opacità mammografica. Microcalcificazioni mammograficamente rilevate sono generalmente poste al centro necrotico della componente intraduttale ma possono essere ritrovate anche nella porzione infiltrante lo stroma. Il trattamento verrà discusso in seguito, ma l’approccio resta quello comune alle patologie che si presentino con tale evidenza morfologica. Comunque, c’è molta differenza biologica tra i vari tipi di neoplasia mammaria, e dopo avere identificato un carcinoma duttale infiltrante, il patologo cerca spesso di delineare quei caratteri che possono descrivere le caratteristiche evolutive della neoplasia. Lo studio patologico della neoplasia mammaria deve perciò definire le dimensioni, lo stato dei margini chirurgici di resezione, la componente recettoriale per estrogeni e progesterone. Inoltre è frequentemente riportato il grado nucleare ed istologico dato che una moderna caratterizzazione patologica deve includere misurazioni del contenuto di DNA e stime sulla frazione di proliferazione o fase S. Invasione vascolare, necrosi tumorale ed estensione della componente intraduttale sono tutti criteri utilizzati per prendere decisioni circa il trattamento adiuvante o neo adiuvante in pazienti con tumore mammario operabile.
Carcinoma lobulare invasivo Tale patologia origina probabilmente dal lobulo mammario. Rappresenta tra il 3 e il 15% di tutti i carcinomi mammari invasivi a seconda delle serie di riferimento. Istologicamente si compone di piccole cellule rotonde che infiltrano il tessuto stromale circostante con il particolare aspetto a fila indiana (Fig. 30-12 b). Il carcinoma lobulare si presenta clinicamente nella stessa maniera di un normale carcinoma duttale infiltrante e non mostra caratteri distintivi al reperto mammografico. Il trattamento del carcinoma lobulare rispecchia quello del più comune carcinoma duttale anche se è accompagnato da prognosi generalmente più favorevole. Ci può essere una maggiore incidenza di lesione bilaterale o di secondo tumore nella mammella controlaterale. In ogni caso ciò non giustifica alcuna procedura profilattica a carico della mammella controlaterale al tumore primitivo, in assenza ovviamente di malattia sincrona.
Forme meno comuni di carcinoma duttale 21 Tali tumori, anche se eterogenei, sono tutti delle varianti morfologiche del comune carcinoma duttale. Generalmente, varianti meno comuni tendono ad avere una prognosi migliore, come espressione di una maggiore differenziazione cellulare. Una eccezione a tale regola è data dal carcinoma midollare della mammella che è caratterizzato istologicamente da cellularità atipica ed anaplastica circondata da un prominente stroma fibroso e un infiltrato linfocitario (Fig. 30-12 C). Anche se la componente epiteliale è indifferenziata, i pazienti con tale tipo di neoplasia possono avere una migliore sopravvivenza rispetto al carcinoma duttale infiltrante NOS. Il carcinoma mucinoso, detto anche carcinoma colloide, è caratterizzato da cellule epiteliali ben differenziate, circondate da una buona quantità di mucina extracellulare (Fig. 30-12 D). Tale tipo istologico ha mostrato una buona prognosi riportata in molte pubblicazioni scientifiche. Un altro istotipo differenziato è il carcinoma tubulare, caratterizzato da infiltrati tubulari sormontati da un singolo strato cellulare con conservazione degli spazi centrali (Fig. 30-12 E). È tipicamente piccolo e scirroso ed ha una prognosi eccellente dopo trattamento. Le descrizioni sopra riportate dei vari tipi istologici si riferiscono alle loro caratteristiche predominanti. Tuttavia è da ricordare che ognuno di essi può associarsi ad un carcinoma indifferenziato infiltrante dell’istotipo più frequente. Generalmente, quando ciò si verifica, ossia si associano due o più tipi istologici, la prognosi e quindi la diagnosi patologica definitiva fanno riferimento a quella tipica dell’istotipo meno differenziato. Dato che i tipi tubulare e mucinoso solo raramente generano metastasi, è giusto non praticare in tali casi la dissezione ascellare o eseguire la biopsia del linfonodo sentinella in caso di piccoli tumori.
Stadiazione del cancro della mammella Il sistema più utilizzato per la stadiazione del cancro mammario primitivo deriva dalla classificazione proposta dalla International Union Against Cancer (UICC) e dalla American Joint Committee on Cancer (AJCC). La Tabella 30-6 riporta la classificazione TNM del 1999. Tale moderno sistema si basa sulla descrizione del tumore primitivo (T), sullo stato dei linfonodi (N) e sulla presenza di metastasi a distanza (M). I dati possono associarsi a valori numerici accanto ad ogni lettera come ad esempio T2 N1 M0 che si riferisce ad un tumore maggiore di 2 cm ma minore di 5 cm (T2), alla presenza di linfonodi ascellari omolaterali mobili (N1) e all’assenza di metastasi a distanza (M0). Tali caratteri possono essere associati come definito nel AJCC/UICC stage grouping (Tab. 30-7) in categorie che definiscono diversi stadi di malattia, l’esempio sopra riportato corrisponderebbe allo stadio IIA. Tale sistema può essere utilizzato per determinare lo stadio clinico sulla base dell’esame clinico e del reperto radiologico, o per determinare lo stadio patologico dopo asportazione chirurgica e valutazione istologica. Qualsiasi sistema di stadiazione cerca di fornire informazioni circa la prognosi del paziente dopo trattamento e facilita la comparazione dei risultati in merito ai trials clinici. Tali divisioni in schemi sono perciò imposte in uno spettro tanto ampio di presentazione della neoplasia, ma risultano veramente efficaci ed utili solo se interpretati con la completa conoscenza dei loro limiti. Nella era moderna delle terapie adiuvanti, è di ausilio rivalutare la storia naturale dei pazienti con cancro mammario operabile, trattato con la sola chirurgia. In generale, tali pazienti erano portatori di tumore in stadio I o II e trattati con mastectomia radicale o radicale modificata prima del 1975, quando la chemioterapia adiuvante cominciò ad essere ampiamente utilizzata. Un data base multicentrico sulla evoluzione naturale della neoplasia fu istituito all’ Istituto Nazionale Tumori di Milano, al Royal Marsden Hospital ed al M D Anderson Hospital, e comprendeva 1.971 pazienti accuratamente stadiati e sottoposti a follow-up per almeno 10 anni. La Figura 30-14 mostra la sopravvivenza assoluta risultata dall’analisi secondo Kaplan-Meier e dimostra la dipendenza dalle dimensioni della massa (T) e dallo stato linfonodale (N). Il parametro N è diviso tra i portatori di 1 fino a 3 linfonodi metastatici ed il secondo gruppo con 4 o più metastasi linfonodali. La metastasi linfonodale nella ascella omolaterale indica la guarigione dopo trattamento chirurgico meglio di ogni altro fattore prognostico. La relazione tra lo stato linfonodale e la guarigione è sottolineato dalla valutazione del trattamento e della sopravvivenza del carcinoma mammario femminile sostenuto dall’American College of Surgeons. I risultati di sopravvivenza globale a
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
TABELLA 30-6. American Joint Committee on Cancer stadiazione: definizioni TUMORE PRIMITIVO (T) T0 Nessuna evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ: carcinoma intraduttale, o lobulare in situ o malattia di Paget del capezzolo senza evidenza di tumore T1 Tumore di diametro fino a 2 cm Tmic Microinvasione 0,1 cm T1a Tumore di diametro da 0,1 cm a 0,5 cm Tib Tumore di diametro da 0,5 a 1 cm T1c Tumore di diametro da 1 cm fino a 2 cm T2 Tumore di diametro da 2 cm a 5 cm T3 Tumore di diametro maggiore di 5 cm T4 Tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta (a) alla parete toracica o (b) alla cute, come descritto di seguito T4a Estensione alla parete toracica T4b Edema (inclusa la buccia d’arancia) o ulcerazione della cute della mammella o noduli cutanei satelliti confinanti alla stessa mammella T4c T4a e T4b insieme T4d Carcinoma infiammatorio LINFONODI REGIONALI (N) N0 Nessun linfonodo regionale con metastasi N1 Linfonodi ascellari ipsilaterali coinvolti ma mobili N2 Linfonodi ascellari ipsilaterali coinvolti, fissi fra loro o ad altre strutture N3 Coinvolgimento al linfonodo(i) della catena mammaria interna ipsilaterale CLASSIFICAZIONE PATOLOGICA (pN) pN0 Nessun linfonodo metastatico pN1 Linfonodi ascellari ipsilaterali metastatici, mobili pN1a Solo micrometastasi (diametro fino a 0,2 cm) pN1b* Metastasi ai linfonodi, con diametro maggiore di 0,2 cm pN2 Metastasi ai linfonodi dell’ ascella ipsilaterali fissi tra loro o adesi ad altre strutture pN3 Metastasi ai linfonodi della catena mammaria interna ipsilaterale METASTASI A DISTANZA M0 Nessuna metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza (incluse le metastasi ai linfonodi sovraclaveari ipsilaterali)
TABELLA 30-7. Suddivisione in stadi 0 I IIA IIB IIIA
IIIB IV
Tis T1* T0 T1* T2 T2 T3 T0 T1* T2 T3 T3 T4 Ogni T Ogni T
N0 N0 N1 N1† N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1 N2 Ogni N N3 Ogni N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
* T1 comprende PTmic. † La prognosi delle pazienti con N1 è simile alle pazienti con pN0.
mo secolo, così anche è cambiata la manifestazione clinica dei tumori. Nel 1894, Halsted presentò le sue prime 50 pazienti sottoposte ad “operazione completa”, che si traduceva nella mastectomia radicale. Negli ultimi 75 anni, la mastectomia radicale è stata utilizzata virtualmente per trattare tutte le patologie neoplastiche operate a scopo curativo negli Stati Uniti. La analisi dei primi reports di Halsted mostrò che circa i due terzi delle pazienti erano portatrici di malattia localmente avanzata ed il 60% aveva linfonodi ascellari palpabili. Per contro, una analisi dell’American College of Surgeons del 1980 dimostrò che l’85% delle pazienti al momento della diagnosi aveva una malattia allo stadio I-II. La percentuale dei linfonodi positivi non superava il 40% e la dimensione media delle neoplasie, che si erano presentate al medico negli anni ’70, era di 2 cm o minore. In aggiunta a tali significativi cambiamenti, si realizzava che il 90% del fallimento terapeutico avveniva per ripresa di malattia sistemica o viscerale e stimolò i chirurghi a ricercare una alternativa alla mastectomia radicale.
cinque anni e di recidiva sono stati classificati in questa valutazione, in accordo al numero dei linfonodi istologicamente positivi e hanno rivelato un decremento quasi lineare della sopravvivenza proporzionale all’ aumento del coinvolgimento linfonodale (Tab. 30-8). La sopravvivenza di pazienti che presentano tumore localmente avanzato o metastatico è eterogenea. La sopravvivenza mediana dello stadio IV metastatico è di 24 mesi o meno dalla diagnosi, ma può variare considerevolmente. Lo stadio III è altrettanto variabile anche perché include donne con tumori grandi >5 cm, carcinoma infiammatori (T4d) o linfonodi fissi (N2). È utile ricordare che questo sistema di stadi, che divide un tipo di malattia in 4 categorie, dovrebbe essere strutturato per distribuire equilibratamente la guarigione dei pazienti da un 75% (stadio I) allo 0% (stadio IV).
PROCEDURE MODERNE PER IL CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA Per gli stadi precoci di tumore mammario, la rimozione chirurgica fornisce una ragionevole possibilità terapeutica. Anche se l’approccio al tumore mammario operabile è nettamente cambiato in questo ulti-
PERCENTUALE (%)
*pN1b è ulteriormente diviso in bi, bii, biii e biv basato sul numero di linfonodi interessati e il tipo di estensione tumorale.
MESI Figura 30-14. Sopravvivenza in base ai linfonodi e al diametro del tumore nei dati informativi della storia naturale. I dati sulla sopravvivenza delle pazienti sono stati raccolti dal 1991 da tre ospedali per costituire un database della storia naturale. Queste pazienti sono state sottoposte a mastectomia radicale o a mastectomia radicale modificata; nessuna delle pazienti ha ricevuto chemioterapia post operatoria. (Da Moon TE, et al: Development of a natural history database of breast cancer studies. In Jones SE, Salmon SE, (eds): Adjuvant Therapy of Cancer IV. Orlando, FL, Grune & Stratton, 1984).
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MAMMELLA
Linfonodi ascellari Totali positivi (n) esaminate 0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 21+ Tutti o alcuni linfonodi positivi Totale linfonodi positivi
Sopravvivenza%
Guarigione %
Recidive %
12,299 2012 1338 842 615 478 1261 562 301 225 614
71,8 63,1 62,2 58,8 51,9 46,9 40,7 29,4 28,9 22,2 40,4
59,7 48,4 45,4 39,3 38,4 29,1 23,0 14,8 13,3 9,8 26,9
19,4 32,9 39,9 43,0 43,9 54,2 63,4 71,5 75,1 82,2 58,6
8248
50,9
35,0
49,2
* Esclusi i casi con metastasi a distanza. Da Nemoto T, Vana J, Bedwani RN, et al: Menagement and survival of female breast cancer: Results of a national survey by the American College of Surgeons. Cancer 45(12): 2917-2924, 1980. Cpyright © 1980 American Cancer Society. Ristampato per gentile concessione di Wiley-Liss , Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
Procedure chirurgiche passate e presenti Nel 1982, l’American College of Surgeons ha analizzato la pratica chirurgica in caso di cancro mammario operabile e confrontato i risultati con i dati inerenti all’atteggiamento chirurgico negli anni precedenti. (Fig. 30-15). Un cambiamento nella pratica chirurgica si è verificato nella metà degli anni ‘70, con un repentino spostamento dalla mastectomia radicale alla mastectomia radicale modificata. Procedure che conservassero la mammella sono state eseguite in solo il 7. 2% delle pazienti della suddetta serie. Le stime attuali della chirurgia conservativa, invece, riguardano dal 20 al 40% delle pazienti operate ed è un atteggiamento chirurgico che sta crescendo in popolarità. Anche l’approccio alla ascella sta evolvendo. Sempre più specialisti stanno divenendo più selettivi riguardo la necessità della dissezione ascellare e l’uso della biopsia del linfonodo sentinella può rimpiazzare la dissezione di routine per le donne con linfonodi negativi. I paragrafi a seguire descrivono le procedure maggiormente diffuse.
Mastectomia radicale16,23 È raramente praticata, ma rimane la base per molti ed importanti trials clinici e registri di donne il cui trattamento è stato rappresentato dalla sola chirurgia. Nella mastectomia radicale, la mammella ed i muscoli pettorali sono sacrificati ed i linfonodi regionali lungo la vena ascellare fino al legamento costo clavicolare (legamento di Halsted) vengono rimossi. Tale procedura può richiedere un innesto cutaneo e necessita di incisione cutanea verticale od obliqua. Non è possibile il posizionamento di protesi se non si attua un flap muscolare che ricopra il difetto toracico anteriore. La cura del tumore mammario può essere ottenuta con tale procedura, come mostrato nella Figura 30-15 dal data base sulla sopravvivenza delle pazienti trattate chirurgicamente. I dati personali di Haagensen riportano i risultati di trattamento di 1.036 pazienti; 727 pazienti con linfonodi clinicamente negativi (stadio A di Columbia clinical staging) presentarono un tasso di sopravvivenza del 72,4% a 10 anni. All’opposto, solo il 42,3% delle pazienti con linfonodi clinicamente positivi (stadio B) sopravvisse a 10 anni. Tali dati furono confermati dal trial sul tiotepa adiuvante del National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP). In 10 anni, il 76% delle pazienti con linfonodi positivi istologicamente presentò recidiva ascellare neoplastica ed in un quarto di quelle con linfonodi negativi non si è attuato trattamento chirurgico. La percentuale di recidiva locale, invece, si è verificata tra il 5 ed il 7%.
Mastectomia radicale modificata 10 La mastectomia radicale modificata si riferisce ad una procedura che associa la mastectomia totale con la asportazione dei linfonodi ascellari in continuità con la ghiandola mammaria asportata. È l’intervento più largamente utilizzato per trattare il cancro mammario operabile ed è la alternativa alle modalità di terapia conservativa discusse in seguito. La mastectomia modificata lascia il muscolo grande pettorale indenne che mantiene una protezione di tessuto al di sopra del torace ed un aspetto normale della giunzione della spalla con la parete toracica anteriore, eliminando il difetto volumetrico inferiore alla clavicola che accompagna la asportazione del muscolo pettorale. La paziente ha così una normale muscolatura della spalla, condizione che si presta alla ricostruzione con protesi (vedi Cap. 31). Due tipi di procedura sono in uso nella pratica chirurgica: (1) la Patey e le modifiche descritte da Scanlon (2) secondo Auchincloss. Patey, al Middlesex Hospital di Londra, ha sviluppato una tecnica che conserva il muscolo pettorale grande e sacrifica il piccolo per agevolare la rimozione dei linfonodi ascellari del livello I, II e III. Un discreto numero di interventi secondo Patey eseguiti da Handley, chirurgo che ha descritto ampiamente tale tecnica, è stato analizzato separatamente e riportato da Donegan e coll. Il tasso di sopravvivenza delle pazienti con ascella negativa era dell’82% a 10 anni con tasso di recidiva locale del 5%. Per le pazienti con linfonodi positivi la sopravvivenza era del 48%, molto vicina a quella della mastectomia radicale. Quindi, la conservazione del muscolo grande pettorale non modifica la sopravvivenza. Scanlon ha modificato la Patey operando la sezione senza ablazione del piccolo pettorale, manovra che permetteva comunque la rimozione dei linfonodi apicali (III livello) con il rispetto inoltre del nervo pettorale laterale che raggiunge il muscolo grande pettorale.
Mastectomia radicale (Halsted) Mastectomia radicale modificata
PER CENTO
TABELLA 30-8. Risultati finali a cinque anni (sopravvivenza assoluta, guarigione e tasso di recidive) in 20.547 pazienti con tumore mammario in relazione al numero dei linfonodi ascellari istologicamente positivi
ANNI Figura 30-15. Orientamento nelle procedure utilizzate nel carcinoma mammario operabile dal 1972 al 1981 (Da Wilson RE, Donegan WL, Mettlin C, et al: The 1982 national survey of carcinoma of the breast in the United States by the American College of Surgeons. Surg Gynecol Obstet 159:309, 1984. Ristampato con il permesso dell’American College of Surgeons, Journal of the American College of Surgeons, formerly Surgery, Gynecology and Obstetrics).
MALATTIE DELLA MAMMELLA
Escissione locale ampia e radioterapia primaria L’escissione del tumore primitivo con conservazione della mammella è stata riportata con vari appellativi incluso quello di mastectomia parziale, segmentectomia, tilectomia o nodulectomia. Ampia escissione locale sembra essere la dizione migliore per la procedura che porta alla rimozione della lesione con un quantitativo di tessuto mammario normale intorno. Una modalità ancora più aggressiva comprende la rimozione di 1-2 cm di tessuto mammario sano attorno al tumore e parte della cute sovrastante: ciò è definito quadrantectomia. Nella moderna pratica, tali procedure conservative sono attuate in seno a degli approcci multidisciplinari e sempre includono la radioterapia post operatoria come minimo di 4.500 cGy sulla mammella affetta e spesso includono un bost sul letto tumorale. Nella maggior parte delle pazienti la dissezione ascellare viene effettuata con una incisione cutanea separata. Al momento inoltre, il linfonodo sentinella sta rimpiazzando la dissezione ascellare. Perciò, i termini di chirurgia conservativa della mammella o conservazione mammaria si riferiscono alle escissioni allargate del tumore, radioterapia mammaria e dissezione ascellare o linfonodo sentinella.
Trials chirurgici di terapia locoregionale per cancro mammario operabile Il graduale spostamento di atteggiamento terapeutico dalla chirurgia radicale alla conservativa della mammella e dei tessuti molli è stato influenzato dai risultati di numerosi trials chirurgici sull’argomento. Tali dati riportano informazioni importanti anche sul reale ed auspicabile comportamento biologico della neoplasia.
NSABP Trial B-04: confronto tra mastectomia radicale ed alternative 17
PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA %
Nel 1971, la NSABP ha iniziato un trial prospettico per analizzare i differenti approcci finalizzati al controllo loco regionale del cancro mammario. Il protocollo B-04 utilizzava la mastectomia radicale nel
Anni #a rischio
A
braccio di controllo e randomizzava pazienti con e senza linfonodi ascellari clinicamente positivi per sottoporle a differente approccio chirurgico sui linfonodi regionali. Le pazienti con linfonodi negativi furono randomizzate secondo una delle tre opzioni terapeutiche: Braccio 1, mastectomia radicale secondo Halsted (326 pz); Braccio 2, mastectomia totale con radioterapia dei linfonodi ipsilaterali (352 pz); Braccio 3 mastectomia totale con dissezione ascellare differita al momento in cui i linfonodi diventavano clinicamente positivi (365 pz). Le pazienti con linfonodi positivi, invece, furono collocate in due gruppi: Braccio 1, mastectomia radicale (292 pz); Braccio 2 mastectomia con radioterapia ascellare (294 pz). Questo studio è ampliamente riconosciuto per il contributo di dati che ha fornito nel capire il significato delle metastasi ascellari linfonodali. I primi risultati furono pubblicati nel 1977, e varie conclusioni dello studio sono state spesso riportate. Un risultato finale del protocollo B-04 è stato pubblicato nel 1985 con un follow-up completo di 10 anni. Non fu notata una reale differenza nel tasso di sopravvivenza totale e libera da malattia tra il gruppo di 1.079 pazienti con linfonodi negativi sottoposti a mastectomia radicale, mastectomia totale e radioterapia linfonodale, mastectomia totale e dissezione ascellare differita (Fig. 30-16). Analogamente, anche per le 586 pazienti con linfonodi positivi sottoposte o a mastectomia radicale o a mastectomia totale con radioterapia linfonodale, la statistica di sopravvivenza e di recidive risultò analoga (Fig. 30-16). Le sole differenze furono nella recidiva di malattia loco regionale nelle pazienti con linfonodi clinicamente negativi. Quelle sottoposte a mastectomia radicale o mastectomia totale con radioterapia locoregionale presentarono una recidiva locale in meno del 10% dei casi, mentre coloro che furono sottoposte a mastectomia e dissezione linfonodale ascellare differita presentarono un tasso del 15% di recidiva a 10 anni. Molte conclusioni importanti scaturirono perciò da tale tipo di studio: 1. Variazioni nel trattamento loco regionale che interessano la modalità della mastectomia totale non alterano la frequenza o il tipo degli insuccessi terapeutici a distanza. Nonostante si possa influire con successo sulle recidive la sopravvivenza globale resta immodificata 2. Il modo e il tempo del trattamento a carico dei linfonodi dell’ascella non modificano la guarigione, intesa sia come sopravvivenza libera da malattia che come sopravvivenza totale. La dissezione ascellare immediata differita e la radioterapia offrono gli stessi risultati. La asportazione linfonodale e il numero dei linfonodi metastatici possono facilitare la previsione prognostica di recidiva. 3. I risultati dei trials sul trattamento del cancro mammario possono essere assestati ai 5 anni; la incidenza di nuovi eventi occorsi
PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA %
La tecnica descritta da Auchincloss differisce dalla Patey per la non rimozione o divisione del piccolo pettorale. Ciò limita la completa asportazione del III livello linfonodale ma che viene giustificato da Auchincloss per il fatto che solo il 2% delle pazienti ricevono un beneficio reale dalla asportazione del più alto livello linfonodale. È probabile che questa tecnica sia la più utilizzata negli Stati Uniti.
575
Anni #a rischio
B
Figura 30-16. Risultati a dieci anni del protocollo National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-04 che confronta la mastectomia radicale con trattamenti alternativi. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere mastectomia radicale (cerchi pieni), mastectomia totale e radioterapia nei casi con linfonodi clinicamente negativi (x), o mastectomia totale con dissezione linfonodale differita solo nelle pazienti che hanno presentato coinvolgimento linfonodale in seguito (cerchi vuoti). Le pazienti incluse avevano linfonodi clinicamente negativi (linea intera) e clinicamente positivi (linea interrotta). A, in alto:tasso di sopravvivenza a dieci anni di tutto il gruppo. A sinistra: sopravvivenza a cinque anni. A destra: tasso di sopravvivenza negli ulteriori cinque anni di tutte le pazienti viventi al termine del primo periodo. B, in alto: sopravvivenza libera da malattia nello studio totale a dieci anni. A sinistra: sopravvivenza libera da malattia durante i primi cinque anni di studio. A destra: sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti libere da malattia al termine del primo periodo. (A e B, da Fisher et al: Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl Med,312:674, 1985, Copyright ” Massachusetts Medical Society. Diritti risevati).
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MAMMELLA
nei successivi 5 anni si dimostrò essere bassa e prevedibile nel protocollo B-04. I pazienti con linfonodi positivi che erano liberi da malattia a 5 anni avevano la stessa probabilità di rimanere liberi da malattia come aveva il gruppo dei linfonodi negativi. 4. La localizzazione del tumore mammario non influenza la prognosi. Inoltre, non c’è indicazione alla irradiazione della mammaria interna nei pazienti con tumori dei quadranti mediali.
Procedure chirurgiche conservative per il cancro mammario operabile24,49 Le procedure conservative (chirurgia conservativa della mammella) si riferiscono alle strategie terapeutiche che lasciano abbondantemente intatta la ghiandola mammaria indipendentemente dalla successiva terapia radiante o dalla dissezione ascellare. L’uso della sola radioterapia che lascia il tumore in sede fu riportato nel 1928 da Keynes, chirurgo del St. Bartholomew’s Hospital di Londra. Calle e collaboratori, alla Foundation Curie in Francia, riportarono una sopravvivenza libera da malattia del 43% a 10 anni per pazienti con tumori di 3 cm o maggiori trattati inizialmente con la sola radioterapia. Tali risultati furono confermati da altri studi in Francia anche se molti di questi pazienti richiesero una chirurgia successiva per recidiva locale (55% dei pazienti). Ciò sembra essere una piccola giustificazione a lasciare carcinoma invasivo nella mammella fino a quando questo non possa essere tecnicamente asportabile (come i cancri localmente avanzati o infiammatori) o a meno che la paziente abbia malattia sistemica documentata che è considerata una situazione clinica peggiore. Non ci sono trials clinici che escludano la escissione chirurgica nei cancri mammari in stadio precoce. In contrasto alla sola radioterapia, la asportazione completa del tumore senza successiva terapia locale è stata studiata in trials retrospettivi e prospettici. Il NSABP ha randomizzato pazienti con piccoli tumori sottoposti a sola escissione locale, escissione e terapia con tamoxifene, escissione e radioterapia. Un trial di escissione e terapia con tamoxifene, con o senza radioterapia, rappresenta un intergruppo con alta priorità nello studio su donne anziane dell’ INT. Cope, Crile ed Adair hanno dimostrato la possibilità che la sola escissione di alcuni tumori mammari possa avere buoni riscontri nella terapia a lungo termine. I pazienti sottoposti ad una chirurgia molto limitata hanno una percentuale di recidiva che generalmente supera il 20% dai 3 ai 5 anni. In una serie di più di 800 casi trattati senza mastectomia presso il Princess Margaret Hospital tra il 1958 ed il 1980, 177 furono trattati con escissione senza radioterapia. 104 tumori così trattati erano piccole lesioni T1 (inferiori a 2 cm). La maggior parte delle pazienti sottoposte a terapia conservativa invece ricevette radioterapia post operatoria a carico della mammella, con o senza radioterapia ascellare. A 5 anni si riscontrava un’incidenza di ripresa di malattia sulla mammella trattata con chirurgia e radioterapia dell’8,7%. Le pazienti trattate con la sola chirurgia raggiunsero un tasso di recidiva del 24,9%. A dieci anni, i tassi incrementarono rispettivamente fino al 13,3% ed al 28,3%, nonostante la grande quantità di piccoli tumori nel gruppo dei non trattati con radioterapia. In maniera significativa, comunque, la ricorrenza di malattia al di fuori della mammella e la percentuale della sopravvivenza globale non risultavano modificate dal tipo di terapia eseguita. Tali risultati precoci non si discostano da quelli ottenuti in successivi trials prospettici randomizzati. Il Princess Margareth Hospital ha riportato uno studio prospettico randomizzato circa la tumorectomia e dissezione ascellare con o senza radioterapia post operatoria. Lo scopo era quello di identificare un sottogruppo di pazienti con linfonodi negativi alle quali non eseguire l’irradiazione mammaria dopo chirurgia conservativa. Tra le 837 pazienti randomizzate, la recidiva nella mammella affetta fu del 25,7% nelle pazienti non irradiate mentre si ridusse a 5,5% in quelle trattate con radioterapia. Non esiste un sottogruppo di pazienti caratterizzate da un tumore mammario a basso rischio di recidiva (piccoli tumori, basso grado istologico) alle quali è possibile evitare la radioterapia post operatoria e contemporaneamente ottenere un tasso di recidiva inferiore al 5%.
Trials non controllati sulla chirurgia conservativa e radioterapia I primi lavori sull’uso della radioterapia nel cancro mammario primitivo apparvero in Europa circa 40 anni or sono. Mustakallio fu incoraggiato dai buoni risultati ottenuti con i tumori in stadio I e fu capace di riportare gli stessi risultati della mastectomia totale utilizzando la escissione tumorale e radioterapia. Calle riportò gli stessi risultati favorevoli a 10 anni alla Foundation Curie a Parigi. Per i pazienti con tumori più piccoli di 3 cm e linfonodi clinicamente negativi, la escissione e la radioterapia producevano una sopravvivenza totale e libera da malattia dell’85% e 75% rispettivamente a 5 e 10 anni. Lo stesso successo fu ottenuto in Nord America ed in una più larga popolazione di pazienti. Montague trattò pazienti presso il M. D. Anderson Hospital tra il 1955 ed il 1980 e raggiunse un tasso di sopravvivenza dell’80% per gli stadi I e del 65% per gli stadi II a dieci anni. Prosnitz riportò un lavoro multicentrico sulla terapia conservativa e radioterapia nello stadio precoce del cancro mammario trattato presso quattro Ospedali Universitari del Nord Est. Il tasso attuariale di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni risultò del 91% negli stadi I e del 60% per gli stadi II. Esperienze simili furono quelle del Joint Center for Radiaton Therapy di Harvard, del Princes Margaret Hospital, dell’INT di Milano e della Università della Pennsylvania. La recidiva locale in tali studi, definita come ricorrenza di malattia nella mammella affetta dal tumore primitivo, si sviluppava tra l’8 ed il 20% delle pazienti a 10 anni di follow-up. Il rischio di recidiva si manteneva costante negli anni, con un range dell’1-2% di probabilità di recidiva per ogni anno dal trattamento. In studi non pubblicati, alcuni Autori hanno riscontrato differenze nel tasso di metastatizzazione a distanza e nella sopravvivenza globale tra la mastectomia totale e la chirurgia conservativa. Tali studi erano comunque non controllati e generalmente retrospettivi; comunque hanno sottolineato che la escissione e la radioterapia possono offrire un buon trattamento alternativo in alcune pazienti con cancro mammario in stadio precoce. Gli studi randomizzati prospettici dovranno confermare ogni dato soprattutto per evitare il problema della selezione nell’arruolamento delle pazienti che tendono ad essere inserite in percorsi terapeutici alternativi.
Trials controllati tra conservazione mammaria e mastectomia18,49 Sette trials prospettici hanno randomizzato più di 4.500 pazienti per le varie strategie chirurgiche, ognuno dei quali includeva un braccio per la mastectomia ed un braccio per la terapia conservativa. Sono riassunti in Tabella 30-9 che include i grafici di sopravvivenza ed il tasso di recidiva locale. L’interesse degli studi era mirato alla recidiva locale, metastatizzazione a distanza e sopravvivenza. Tutti gli studi eccetto quello dell’INT richiedevano margini negativi istologicamente dopo tumorectomia. La irradiazione dopo chirurgia a carico della mammella raggiungeva i 45-50 Gy (4.500-5.000 rads) in ognuno dei trials. Sei di sette studi aggiungevano un boost a carico del letto tumorale; il NSABP irradiava con 50 Gy la mammella intera senza utilizzare alcun boost. Tutti gli studi compresero la dissezione ascellare, e la chemioterapia adiuvante fu richiesta per la maggior parte delle pazienti con linfonodi positivi. Sono stati applicati follow-up da 8 a 10 anni, per sottolineare la veridicità dei risultati. Nel 1994, una consensus conference presso il National Institute of Health ha riveduto tutti i dati disponibili circa la conservazione mammaria. La conclusione raggiunta decretò la superiorità della escissione ampia e della radioterapia per le donne che desideravano la conservazione della mammella. L’associazione della radioterapia alla chirurgia escissionale è richiesta per la quasi totalità delle pazienti con carcinoma invasivo di qualsiasi dimensione. Dipendentemente da molti fattori tra i quali la dimensione del tumore, dimensioni della mammella, localizzazione e scelta della paziente, è comunque possibile offrire in maniera sicura l’opzione di una mastectomia radicale, con o senza ricostruzione immediata o di una escissione ampia con margini negativi e radioterapia post operatoria. Il trial B-06 del NSABP è stato lo studio più ampio che randomizzava pazienti sottoposte a mastectomia, escissione tumorale sola o
577
MALATTIE DELLA MAMMELLA
TABELLA 30-9. Moderni studi prospettici che confrontano la mastectomia alla ampia escissione con radioterapia
Trial di chirurgia*
Pazienti (n)
1. National Surgical Adjuvant 1219 Breast project 2. Istituto Nazionale dei Tumori (Milano) 701 3. Institut Gustave-Roussy 179 4. Danish Breast Cancer Group 905 5. National Cancer institute (U.S.) 237 6. European Organization for 903 Research and Treatment of Cancer 7. Guy’s Hospital Trial 399
Diametro massimo tumore primitivo (cm)
Terapia sistemica
4
Sì
8
76
71
10
2 2 Nessuno 5 5
Sì No Sì Sì Non assegnata
10 6 6 10 8
79 78 79 77 71
78 79 82 75 73
4 7 4 16 13
4
Sì
Non assegnata
NA
NA
8
Recidiva locale (radioterapia) Mastectomia (%)
Sopravvivenza %
Follow-up (anni) Radioterapia
* Fonti pubblicate (in ordine): 1. Fisher B, Redmond CK, et al: Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the tratment of breast cancer. N Engl J Med 333 (22):1456, 1995; 2. Veronesi U, Luini A, Vecchio M, et al: Radiotherapy after breast-preserving surgery in women with localized cancer of the breast. N Engl J Med 328:1587,1983; 3. Arrigada R, Le MG, Rochard F, et al: Conservative tratment versus mastectomy in early breast cancer: Pattern of failure with 15 years of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol 14:1558,1996; 4. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al: Danisch randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: Six years of life table analysis. J Cancer InstMonogr 11:19, 1992; 5. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stages I and II breast cancer. N Engl J Med 332 (14):907, 1995; 6. Van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, et al. Randomized clinical to assess the value of breast-conserving therapy in stages I and II breast cancer. EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst 11:15, 1992.
escissione con radioterapia mammaria post operatoria. Tutte le pazienti furono sottoposte a dissezione ascellare. La tumorectomia senza radioterapia post operatoria fu attuata in 565 pazienti. Dopo 9 anni di follow-up, approssimativamente il 45% delle pazienti presentò recidiva mammaria anche se era stata effettuata analisi macro e microscopica dei margini di sezione operatori. Anche dopo escissione chirurgica completa la radioterapia dovrebbe essere effettuata ad ogni paziente. Il trial del NSABP arruolava neoplasie maggiori di 4 cm e pazienti con linfoadenopatia ascellare mobile (stadi I e II). I più ritengono che la dimensione del tumore e la presenza di adenopatia palpabile non escludono la possibilità di effettuare una chirurgia conservativa della mammella. Nel Maggio del 1994, il New England Journal of Medicine ha pubblicato dei dati non corretti inerenti lo studio B-06. Nonostante la eliminazione di tali dati, non sono state comunque modificate le conclusioni raggiunte e riaffermata la equivalenza della conservazione mammaria confrontata con la mastectomia nei tassi di sopravvivenza totale e sopravvivenza libera da malattia (eccetto le recidive locali omolaterali). In più, i risultati di alcuni studi paralleli al B-06 si dimostrarono analoghi ed equivalenti. Uno di tali studi, iniziato nel 1979 e condotto dall’INT, confrontava la tumorectomia con dissezione ascellare e radioterapia post operatoria con la mastectomia radicale modificata. Lo studio ingaggiava 237 pazienti con carcinoma invasivo in due braccia, con tumori T1 o T2 ed ascella N0 o N1. Lo studio dell’ INT era relativamente piccolo ed ebbe la capacità statistica nel definire una differenza di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 15%. I risultati furono presentati nel 1995 dopo un follow-up mediano di 10 anni. Non ci furono differenze riguardo la sopravvivenza attuariale a 10 anni (75% per le pazienti operate di tumorectomia e 77% nelle pazienti del braccio della mastectomia Fig. 30-17 A). Nessuna differenza fu registrata inoltre nella sopravvivenza libera da malattia a 10 anni (72% nella conservazione mammaria e 69% nelle pazienti sottoposte a mastectomia Figura 30-17 B). Il rischio attuariale di recidiva mammaria per il gruppo sottoposto a tumorectomia ed irradiazione post operatoria era del 18% a 10 anni di follow-up come mostrato in Figura 30-18. 19 pazienti presentarono una recidiva mammaria locale, 18 delle quali furono trattate con mastectomia di salvataggio. Il rischio di recidiva appare costante nel tempo ed è stimato intorno all’1-2% annuo dopo trattamento. La maggior parte delle pazienti sottoposte a terapia radiante riferì il risultato estetico come eccellente (63%) in assenza di un tasso elevato di complicanze. Le più comuni complicazioni furono rappresentate da fratture, dolore toracico e mammario e maggiore incidenza di formazione di sieroma nel cavo ascellare o nella sede della asportazione tumorale. Il risultato dello studio risultò analogo ad altri studi prospettici e serie retrospettive di gruppi
di pazienti simili sottoposti ad analoghi trattamenti (vedi Tab. 30-9). Sono state così forgiate alcune linee guida sul trattamento conservativo della mammella che rappresentano però un punto di vista non accettabile da tutti i medici. In generale, è importante quantificare ad 1% la quota di recidiva mammaria ipsilaterale per le candidate alla chirurgia conservativa. È importante e giusto perciò informare le pazienti che la loro probabilità di sopravvivere alla malattia neoplastica non è influenzata dalla scelta della mastectomia o della radioterapia. Il tasso di complicanze è basso (tra il 2 ed il 5%) ed include fratture spontanee costali, pericarditi transitorie per i tumori della mammella sinistra, distorsione cutanea e mammaria soprattutto per le escissioni ampie. Andrebbero applicate delle clips metalliche radioopache nella sede della escissione chirurgica per facilitare il compito del radioterapista. Generalmente, non si dovrebbe esagerare nel cercare di contrapporre i margini profondi dopo chirurgia escissionale a livello del difetto tissutale mammario sede di tumorectomia. Se si ottiene una emostasi ottimale, si avrà solo un gemizio sieroso a riempire il difetto che si ristabilirà in alcune settimane. Il pezzo operatorio sarà poi orientato e colorato con inchiostro prima di essere sezionato. Se il margine chirurgico risulta poi positivo, è richiesto un allargamento dei margini che permetterà comunque la conservazione della mammella residua. La presenza del margine di resezione comunque positivo è la vera unica controindicazione alla chirurgia conservativa. Carcinomi intraduttali estesi sono generalmente associati ad una maggiore incidenza di recidiva, ma non rappresenta una vera controindicazione alla escissione e radioterapia finché si ottengono dei margini istologicamente negativi.
Biopsia del linfonodo sentinella Morton per primo descrisse la metodica del linfonodo sentinella in paziente con melanoma, definendolo come primo linfonodo a ricevere il drenaggio linfatico dalla sede del tumore primitivo. Il concetto fu esteso alla neoplasia mammaria, il linfonodo sentinella è il primo a ricevere il drenaggio dal sito tumorale a livello della mammella ipsilaterale. Il linfonodo sentinella viene identificato tramite iniezione di dye blue (isosulfan blue) o tecnezio colloidale marcato (o ambedue). Se utilizzato il radiotracciante, il linfonodo viene ricercato tramite gamma sonda, se utilizzato il blu il linfonodo sarà visualizzato dopo accurata dissezione della ascella sino al reperimento di una formazione od un dotto linfatico che abbia acquisito il colorante. Se il linfonodo risulta poi negativo all’esame istologico, la paziente non viene sottoposta alla dissezione ascellare completa. La possibile accettazione della procedura dipende dal tasso di falsi negativi della stessa, che rappresenta la possibilità che esistano metasta-
Sopravvivenza libera da malattia (%)
A
B
MAMMELLA
Mastectomia (28 morti su 116) Tumorectomia + radioterapia (29 morti su 121)
Anni
Mastectomia (recidive in 33 su 116) Tumorectomia + radioterapia (recidive in 35 su 121)
al 75% dei casi. Calcificazioni ed opacità insieme si repertano in un 15% dei casi, solo opacità mammografica nel 10%. Le calcificazioni si depositano nella porzione centrale della lesione, usualmente necrotica, all’interno del dotto coinvolto. Le calcificazioni tendono ad associarsi a gruppi, pleiomorfe, e possono assumere aspetto lineare o ramificato indicando la origine duttale. Le indicazioni di trattamento per le pazienti con carcinoma intraduttale si basano su considerazioni di diverse problematiche che includono: (1) cancro occulto invasivo coesistente alla forma in situ, (2) multicentricità del carcinoma intraduttale, (3) malattia controlaterale, (4) storia naturale dopo diagnosi con biopsia. Per multifocalità si intende una lesione vicina o nello stesso quadrante rispetto a quella principale, per multicentrica una lesione distante o in un altro quadrante della stessa mammella. Se la malattia si ripresenta malattia bilaterale. Il cancro occulto invasivo o microinvasivo è definito nella classificazione AJCC (vedi sezione precedente, patologia del tumore mammario) come tumore invasivo fino a 1 mm di diametro (PTmic). Quando avviene la microinvasività, si presenta frequentemente in diverse sedi lungo il processo espansivo intraduttale. Le opzioni terapeutiche per il DCIS includono la mastectomia, escissione ampia ed irradiazione, od escissione ampia da sola. La percentuale di recidiva dopo mastectomia è inferiore al 2% e rappresenta lo standard contro cui le tecniche di conservazione mammaria si confrontano. Non ci sono studi prospettici randomizzati che paragonino l’efficacia della mastectomia e della quadrantectomia. Per le pazienti che scelgono la conservazione della mammella l’efficacia del trattamento si misura sul rischio di recidiva a carico della mammella residua, sulla comparsa di malattia invasiva, sul rischio di morte e sulla morbilità della chirurgia e della terapia radiante. Per le donne che scelgono la mastectomia per il DCIS come opzione terapeutica, la ricostruzione mammaria rappresenta una forte attrattiva, anche in relazione alla scarsa necessità di trattamenti adiuvanti.
Mastectomia nel DCIS Anni
Figura 30-17. Sopravvivenza globale (A) e sopravvivenza libera da malattia (B) nello studio randomizzato INT di Milano che confronta la mastectomia con la ampia escissione e radioterapia. I trattini verticali a durata di follow-up per le pazienti non decedute (A) o non colpite da recidiva a distanza (B). Le barre più larghe dimostrano la sovrapposizione con i trattini. Per entrambi i gruppi non esiste differenza in termini di sopravvivenza o di recidiva a distanza. (A e B da Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the tratment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332:907, 1995. Copyright © 1995 Massachusetts Medical Society. Diritti riservati).
si linfonodali ascellari anche se il linfonodo sentinella risultasse istologicamente normale. Una recente revisione della letteratura pubblicata da Cox e coll. ha mostrato un tasso di falsi negativi pari al 3,1%. Alcuni Autori hanno riportato una incidenza ancora minore di falsi negativi. Comunque, sembra che l’esperienza clinica abbia convalidato il concetto che il linfonodo sentinella dreni prevalentemente dal tumore. Miglioramenti della tecnica operatoria ed integrazione della metodica nella pratica chirurgica saranno valutati in trial clinici futuri.
Carcinoma duttale in situ o carcinoma intraduttale44 Prima della moderna mammografia, il DCIS rappresentava meno del 5% delle neoplasie mammarie diagnosticate. Una massa palpabile; od una retrazione asimmetrica, caratterizzava circa la metà delle pazienti con DCIS clinicamente evidente. Anche una secrezione ematica può facilmente sottostare ad un carcinoma intraduttale. In tale condizione, la malattia si diffonde lungo i dotti lattiferi fino a colonizzare la epidermide del capezzolo stesso. Ciò si presenta come una erosione cutanea, che si diffonde dal capezzolo alla areola fino ad interessare la cute mammaria. Con l’avvento dello screening mammografico a molte delle pazienti con DCIS viene riscontrata una lesione non palpabile. Tra le donne che eseguono una mammografia annuale, il DCIS rappresenta dal 20 al 40 % dei nuovi cancri mammari diagnosticati. Alla mammografia, il carcinoma intraduttale si presenta con calcificazioni raggruppate, senza opacità associata fino
La mastectomia per DCIS è generalmente una mastectomia semplice o mastectomia totale senza dissezione ascellare. Il razionale della mastectomia totale include il rischio di malattia multicentrica, eventualità riscontrata nei pezzi operatori di pazienti trattate per DCIS. La percentuale di malattia distante ma sempre a carico della stessa mammella va dal 2 % al 78% anche in relazione all’accuratezza dell’esame. Schwartz e coll. esaminano quattro sezioni random da ognuno dei quadranti distanti e da sotto l’areola. Questi Autori hanno trovato un carcinoma intraduttale occulto nel 37% delle mammelle esaminate. Al contrario in una meticolosa valutazione radiologica e patologica di 82 campioni di mastectomie da parte di Holland
Percentuale di pazienti senza recidiva mammaria ipsilaterale
Sopravvivenza globale (%)
578
Anni Figura 30-18. Rischio attuariale di recidiva alla mammella ipsilaterale in 121 pazienti sottoposte a tumorectomia e radioterapia. Diciannove pazienti hanno avuto recidiva (16%). I trattini verticali indicano il tempo di follow-up delle pazienti senza recidiva. (Da Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et all: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the tratment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332:907, 1995. Copyright © 1995 Massachusetts Medical Society. Diritti riservati).
579
MALATTIE DELLA MAMMELLA
e coll. , è stato trovato solo un caso di multicentricità. Il rischio di malattia multicentrica sembra dipendere dalla dimensione e dall’estensione patologica del tumore primario e dall’istotipo del tumore intraduttale. In uno studio di Lagios e coll., la malattia è stata trovata in altri quadranti della mammella in 2 su 24 (8%) tumori di dimensioni inferiori ai 2 cm. In tumori di dimensioni intermedie, tra 2 e 5 cm, 2 su 16 (12,5%) la malattia era diffusa in altri quadranti. Infine, in tutti i 13 casi di tumori di grandi dimensioni (diametro superiore a 5 cm) è stata trovata malattia in sedi distanti della stessa mammella. Patchefsky e coll., hanno esaminato la multicentricità come caratteristica dell’istotipo del tumore primitivo. All’istotipo micropapillare risultava associata la più grande quota di multicentricità (80%). Un numero intermedio di carcinoma papillare e comedo erano associati con tumore a distanza, mentre i tipi solido e cribriforme erano quelli con la quota più bassa. Nella pratica comune il DCIS esteso che non può essere completamente asportato è la ragione principale per adottare una mastectomia totale come procedura di scelta. È ben chiaro e definito ormai che il volume della malattia residua, lasciata dopo un’ampia asportazione, si correla con la possibile recidiva. L’aggiunta di radioterapia postoperatoria riduce, ma non elimina, la recidiva di cancro in pazienti con margini positivi dopo l’escissione locale. Altre situazioni che richiedono la mastectomia sono meno frequenti ed includono un pregresso trattamento radioterapico alla mammella o alla parete toracica e la presenza di malattia del collagene dei vasi. Infine, alcune donne non sono motivate a conservare la mammella malata, malgrado la possibilità di farlo.
Ruolo della dissezione ascellare nel DCIS Il DCIS, per definizione, rappresenta il tumore della mammella localizzato con una membrana basale intatta e senza invasione dei vasi linfatici. Tuttavia, quando viene effettuata la dissezione ascellare durante una mastectomia per tumore intraduttale, linfonodi positivi possono essere rinvenuti nel 2% dei casi. Questi probabilmente rappresentano casi nei quali era presente microinvasione occulta. In una analisi di 227 pazienti, riportata da Silverstein, selezionate con carcinoma intraduttale senza microinvasione, sono state effettuate 163 dissezioni ascellari e tutte sono risultate negative. Lagios e coll. hanno attentamente analizzato preparati istologici con la radiografia e hanno richiesto una valutazione anatomo patologica per esaminare 115 campioni di carcinoma intraduttale. Per lesioni inferiori ai 45 mm di diametro, non sono stati riscontrati casi di invasione microscopica. Per i DCIS che misuravano tra 45 e 55 mm, il 17% presentava malattia microscopica occulta. In 25 pazienti nelle quali il DCIS misurava 56 mm o più, 12 (48%) avevano evidenza di invasione microscopica e 2 di queste pazienti avevano metastasi linfonodali. L’estensione del tumore primitivo in queste due pazienti era 68 e 160 mm, entrambi troppo grandi per i comuni criteri. Pertanto, per pazienti con piccolo carcinoma in situ riscontrato
mammograficamente, la dissezione ascellare non è consigliata. Per donne con carcinoma più grande, in particolare se è richiesta la mastectomia si può associare una limitata dissezione ascellare per valutare i linfonodi di primo livello. Alcuni ricercatori stanno valutando il ruolo della biopsia del linfonodo sentinella nel trattamento del DCIS, ma questa procedura è ancora in fase di studio.
Terapia conservativa della mammella nel DCIS 13, 44 Per le pazienti che scelgono la terapia conservativa della mammella, i fattori che riducono il rischio di recidiva includono: l’escissione del tumore con un adeguato margine di resezione, l’uso della terapia radiante post chirurgica e potenzialmente l’uso del tamoxifene in pazienti selezionate. Le Tabelle 30-10 e 30-11 riassumono i tassi di recidiva locale nelle pazienti sottoposte a terapia conservativa con e senza radioterapia post operatoria. La recidiva locale dopo escissione chirurgica di carcinoma intraduttale è ridotta del 50%, in periodi similari di follow up, con l’uso di radioterapia nella mammella ipsilaterale (Tab. 30-11). Nel 1985, l’NSABP ha randomizzato, in uno studio prospettico, 818 donne affette da DCIS, assegnando un gruppo a sola tumorectomia e un gruppo a tumorectomia più radioterapia post operatoria (50 Gy). I tassi di recidiva attuariale a 8 anni del trial B-17 sono stati pubblicati nel 1998. L’aggiunta di radioterapia ha ridotto la comparsa di recidiva ipsilaterale dal 26,8% per le pazienti che andavano incontro alla sola tumorectomia al 12,1 % nelle pazienti che venivano sottoposte a tumorectomia più radioterapia (P<0,001). Questa riduzione era stata osservata inizialmente nella frequenza di recidiva del carcinoma invasivo della mammella (13,4% versus 3,9%, P<0,001) con una riduzione minore nella incidenza di recidiva del carcinoma in situ (13,4% versus 8,2%, P=0,007). Questo ed altri studi dimostrano che, se un tumore della mammella ipsilaterale recidiva, in metà delle pazienti recidiva come DCIS e nell’altra metà recidiva come carcinoma invasivo. Di quei pazienti in cui le recidive si manifestano come tumori invasivi, una gran parte si trova ad avere linfonodi ascellari positivi, e, una piccola parte va incontro a sviluppo di metastasi a distanza. La possibilità di sviluppare malattia metastatica è stata stimata intorno allo 0-3%, quando la terapia conservativa della mammella viene scelta come trattamento del DCIS. I risultati anatomo-patologici dello studio NSABP B-17 sono stati pubblicati nel 1995. Delle nove caratteristiche del tumore valutate, due sono risultate predittive di recidiva ipsilaterale: la presenza di comedonecrosi e la presenza di margini di resezione dubbi o coinvolti. I margini di resezione coinvolti erano presenti in 101 di 573 (17,6%) dei casi revisionati. Per questo studio, i margini erano stati definiti liberi “quando il tumore non era sul margine della sezione”. La presenza di comedonecrosi è stato l’altro fattore istologico predittivo di recidiva ipsilaterale basato su tassi di recidiva attuariale a 8 anni. Solin e colleghi hanno descritto nel 1996 i risultati a dieci anni del trattamento del DCIS con escissione chirurgica e radioterapia. Con cinque anni di follow-up soltanto il 2% delle lesioni non comedo hanno avuto una reci-
TABELLA 30-10. Trattamento del carcinoma intraduttale con escissione chirurgica senza radioterapia post-operatoria
Studio* 1. Gallagher 2. Graham 3. NSABP B-06 4. Foncam 5. NSABP B-17 6. Baird 7.Silverstein
Pazienti (n°) 13 53 21 38 403 30 130
Follow-up mediano (m°) 100 97 85† 66† 90 39† 45
Recidive totali %
Recidive invasive %
5 (38) 14 (26 9 (43) 4(11) 104 (26) 4 (13) 18 (14)
3 (23) 7 (13) 5 (24) 3 (8) 53 (13) 1 (3) 6 (5)
*Pubblicato da (in ordine): 1. Gallagher WJ, Koerner FC, Wood WC: Treatment of intraductal carcinoma with limited surgery: Long-term follow-up. J Clin Oncol 7(3):376,1989; 2. Graham MD, Lakhani S, Gazet JC: Breast-conserving surgery in the management of in situ brest carcinoma. Eur J Surg Oncol 17(3):258, 1991; 3. Fisher ER, Leeming R, Anderson S, et al: Conservative management of intraductal carcinoma (DCIS) of the breast. Collaborating NSABP investigators. J Surg Oncol 47(3):139, 1991; 4. Ciatto S,Bonardi R, Cataliotti L, et al: Review of a multicenter series of 350 cases. Coordinating Center and Wruting Committee of FONCAM (Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario), Italia. Tumori 76(6):552, 1990; 5. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16(2):441, 1998; 6. Baird RM, Worth A, Hislop G: Recurrence after lumpectomy for comedo-type intraductal carcinoma of the brest. Am J Surg 159(5):479, 1990; 7. Silverstein MJ (ed): Ductal Carcinoma in situ of the Brest. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997. †Follow-up medio (mesi).
580
MAMMELLA
TABELLA 30-11. Trattamento del carcinoma intraduttale con escissione chirurgica e radioterapia
Studio* 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Solin Bornstein FONCAM Silverstein Cutuli NSABP Hiramatasu
Pazienti (n°) 270 38 37 185 34 411 76
Follow-up mediano (m°) 124 81 66† 90 56 90 74
Recidive totali %
Recidive invasive %
45 (17) 8 (21) 2 (5) 30 (16) 3 (9) 47 (11 7 (9)
24 (53) 5 (13) 2 (5) 16 (9) 1 (3) 17 (4) 4 (5)
*Articoli pubblicati (in ordine): 1. Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, et al: Fifteen-Year results of breast-conserving surgery and definitive brest irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 14(3):754, 1996; 2. Bornstein BA, Recht A, Connolly JL, et al: Results of treating ductal carcinoma in situ of the breast with conservative surgery and radiation therapy. Cancer 67(1): 7, 1991; 3. Ciatto S, Bonardi R, Cataliotti L, et al: Review of a milticenter series of 350 cases. Coordinating Center and Writing Committee of FONCAM (Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario), Italia. Tumori 76(6):552, 1990; 4. Silverstein MJ (ed): Ductal Carcinoma in situ of the Breast. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997; 5. Cutuli B, Teissier E, Piat JM, et al: Radical surgery and conservative treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Cancer 28(2-3);649, 1992; 6. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: Findings from National Surgical Adjiuvant Breast and Bowel Project B-17. Clin Oncol 16(2):441,1998; 7. Hiramatsu H, Bornstein BA, Recht A, et al: Local recurrence after conservative surgery and radiation therapy for ductal carcinoma in situ. Cancer J Sci Am 1(1):55, 1995. †Follow-up medio (mesi).
diva nella stessa mammella, in confronto all’11% delle lesioni comedo. Con 15 anni di follow-up, la recidiva nella mammella per le lesioni non comedo è stata del 15% e per le lesioni comedo è stata del 17%. Questi dati suggeriscono che il sottotipo istologico influisce nelle recidive a breve termine ma non nel follow-up a lungo termine. Nel 1996, Silverstein ha tentato di dare una classificazione uniforme e uno schema di stadiazione per identificare pazienti con DCIS la cui malattia poteva essere trattata con escissione senza radioterapia e per identificare gruppi di pazienti con rischio fortemente aumentato di recidiva. In questo ultimo gruppo la mastectomia è il trattamento più adeguato. La coorte retrospettiva includeva 303 pazienti con un follow-up mediano di 79 mesi. All’analisi multivariata sono stati identificati tre fattori predittivi, statisticamente significativi di recidiva nella mammella ipsilaterale: la grandezza del tumore, l’ampiezza dei margini di resezione e la classificazione anatomo patologica. Questi fattori sono stati associati per formare la Van Nuys Prognostic Index (VNPI). In 101 pazienti con un basso VNPI la grandezza media del tumore era di 0,8 cm. Due pazienti hanno presentato una recidiva nella stessa mammella a otto anni, entrambe nel gruppo trattato con sola escissione e nessuna delle due era una recidiva infiltrante. Il tasso di recidiva locale a otto anni non era statisticamente differente nei due gruppi trattati con o senza radioterapia. Gli Autori hanno concluso che per il gruppo di pazienti con un basso VNPI la sola ampia escissione poteva essere sufficiente. In 209 pazienti con un VNPI intermedio, la grandezza media del tumore era 1,7 cm. Quaranta pazienti (19%) hanno avuto una recidiva nella mammella a 8 anni e 21 (58%) di queste erano recidive invasive. Gli Autori hanno concluso che questo sottogruppo di pazienti poteva beneficiare della radioterapia complementare. Per le 23 pazienti con un alto valore di VNPI la grandezza media del DCIS era di 4,3 cm. La recidiva nella mammella fu riscontrata in 13 pazienti (60%) a 8 anni; di queste, 5 (38%) erano recidive invasive. Tutte le pazienti sottoposte alla sola escissione andavano incontro alla recidiva entro 5 anni. Più del 50% delle pazienti che venivano sottoposte ad escissione e radioterapia hanno avuto recidive in poco più di 5 anni. Dato l’alto tasso di recidiva con o senza radioterapia gli Autori hanno concluso che queste pazienti con un alto indice dovevano essere sottoposte a mastectomia. Lo studio è retrospettivo e richiede una validazione prospettica prima di una applicazione clinica. È da specificare che lo studio è durato a lungo, dal 1972 al 1995. La diagnosi e il trattamento in questo lungo periodo di tempo si sono evoluti. La sola ampia escissione è stata applicata con una maggiore frequenza negli ultimi anni dello studio, indicando che il trattamento è cambiato e che in questa revisione sono state incluse eterogenee popolazioni di pazienti. Inoltre il tempo di follow-up di 79 mesi potrebbe essere relativamente breve, in particolare per pazienti che rientrano in un VNPI basso o moderato. Il VNPI come è stato proposto dà uguale peso ai tre fattori; in realtà un fattore potrebbe avere più peso di un altro per un particolare paziente. Infine ci sono dubbi riguardanti la riproducibilità dei criteri diagnostici tra i differenti anatomopatologi.
Ruolo del tamoxifene nel DCIS19 Nel 1991, lo studio NSABP B-24 è stato iniziato per stabilire il beneficio del Tamoxifene nelle donne con DCIS che andavano incontro a tumorectomia e radioterapia. Gli end-points includevano l’incidenza dei cancri invasivi e in situ nella mammella ipsilaterale e controlaterale. In questo studio prospettico randomizzato in doppio cieco, 1.804 donne con DCIS trattate con tumorectomia e radioterapia sono state randomizzate a 5 anni di tamoxifene (20 mg/die) versus placebo. I risultati sono stati pubblicati nel 1999 con una mediana di follow-up di 74 mesi (range 57-93). 214 pazienti sono andate incontro a recidiva di carcinoma nella mammella ipsilaterale o controlaterale, a metastasi linfonodali, a metastasi della parete toracica o a metastasi a distanza. L’aggiunta di tamoxifene alla tumorectomia e radioterapia ha ridotto l’incidenza di cancro della mammella ipsilaterale del 30% (la riduzione del rischio è stata vista prevalentemente nei cancri invasivi), la riduzione dell’incidenza del cancro della mammella controlaterale è stata del 52% (riduzione del rischio vista prevalentemente nel cancro in situ), e di cancro in entrambe le sedi del 37% (Tab. 30-12). Quindi, una donna su diciannove, che assumevano tamoxifene, non andava incontro a recidiva. Le caratteristiche associate ad un aumentato rischio di recidiva ipsilaterale, infiltrante o in situ dopo trattamento, includevano la positività dei margini di resezione, la presenza di comedonecrosi, la presenza di una massa palpabile all’esame clinico e l’età inferiore a 50 anni. Il follow-up mediano del NSABP B-24 è di 74 mesi. In particolare per le pazienti con DCIS di grado basso o intermedio, nelle quali la recidiva può non essere vista per una decade o più, il follow-up di poco più di sei anni è relativamente breve. I benefici del tamoxifene possono essere sovrastimati in questi dati precoci. Inoltre, il follow-up è attualmente troppo breve per proiettare i tassi di recidiva nel braccio randomizzato a tamoxifene per 5 anni. Infine i criteri per l’arruolamento nel trial non sono stati selettivi. Le pazienti con margini di resezione coinvolti costituivano un terzo di quelle arruolate. I criteri di inclusione mammografici suggeriscono che le pazienti con più di un’area di DCIS possono essere arruolate. Lo studio non si indirizza in modo specifico verso i benefici che il tamoxifene potrebbe aggiungere in pazienti con un singolo focus di DCIS rimosso con ampi margini di resezione e senza evidenza mammografica di potenziali foci addizionali di DCIS. Gli interrogativi sull’efficacia della radioterapia postoperatoria e del tamoxifene verso altri modulatori selettivi del recettore estrogenico saranno messi in luce nei prossimi trials nazionali.
Trattamento del carcinoma lobulare in situ23 Il carcinoma lobulare in situ (LCIS) è una neoplasia relativamente poco frequente che si presenta soprattutto in giovani donne in premenopausa. Come è stato notato in precedenza questa malattia è raramente diagnosticata prima della biopsia chirurgica, non determina una massa palpabile e raramente si presenta con calcificazioni. Haagensen ha collezionato la più grande serie di pazienti, tutte identificate da una re-
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
TABELLA 30-12. Risultati dello studio NSABP B-24, tamoxifene vs. placebo per DCIS
Recidiva di di cancro IPSILATERALE Totale Invasivo Nonivasivo CONTROLATERALE Totale Invasivo Noninvasivo
Placebo (899)
Tamoxifen (899)
Eventi (n°)
Percentuale annua per 100 pazienti
Cumulativa in 5 anni (%)
Eventi (n°)
Percentuale annua per 100 pazienti
Cumulativa in 5 anni (%)
RR (valore di P)*
84 40 47
19,62 9,02 10,60
9,3 4,2 5,1
63 23 40
13,75 5,02 8,73
10,83 2,1 8,73
0,70 (0,04) 0,56 (0,03)
36 23 13
8,12 5,19 2,93
3,4 2,3 1,1
18 15 3
3,93 3,27 0,66
2,0 1,8 0,2
0,48 (0,01) 0,63 (0,22) 0,22 (0,02)
*Percentuale di rischio confrontando il trattamento tra Tamoxifene e placebo (tasso di significatività). Modificata da Fisher, B, Dignam J, Wolamark N, et al: Tamoxifen in treatment of intraductal brest cancer: National Surgical Adjiuvant Breast and Bowel Project B24 trial controllato randomizzato. Lancet 353(9169): 1993-2000, 1999,© by The Lancet Ltd., 1999.
visione del materiale bioptico. In questa revisione, il LCIS è stato trovato nel 3,6% di oltre 5.000 biopsie effettuate per patologia benigna. Haagensen preferisce il termine di neoplasia lobulare per sottolineare che questa entità patologica predispone al carcinoma successivo dopo un lungo periodo di latenza. Comunque, in una revisione di 297 pazienti con LCIS (neoplasia lobulare) trattate con biopsia chirurgica e stretto monitoraggio, Haagensen ha stabilito che la probabilità attuariale di sviluppare un carcinoma al termine dei 35 anni era del 21,4%. Paragonati con i dati del Registro Tumori del Connecticut, è stato calcolato un rapporto di rischio (casi osservati - casi previsti) di 7:1. È importante osservare che il 40% dei carcinomi che si sono sviluppati successivamente erano puramente lesioni in situ e che la metà di tutti i carcinomi comparsi ha coinvolto la mammella controlaterale. Haagensen ha preferito la pratica dello stretto monitoraggio dopo la biopsia diagnostica della neoplasia lobulare. Dati simili hanno condotto altri ad esprimere dubbi sulla necessità della mastectomia. Questi Autori hanno raccomandato la politica conservativa di stretto follow-up dopo una biopsia diagnostica di LCIS o neoplasia lobulare. Sebbene non sia mai stato fatta una osservazione diretta della pratica chirurgica in questo campo, l’approccio conservativo al LCIS è probabilmente più comunemente attuato rispetto alla mastectomia. Certamente, una politica di stretta osservazione è ampiamente riconosciuta come terapia standard. Comunque, le pazienti devono essere informate che il LCIS predispone al successivo carcinoma e che il loro rischio è per tutta la vita e aumenta con il passare del tempo. Poiché il rischio di sviluppare il cancro successivamente è uguale per entrambe le mammelle, la biopsia della mammella controlaterale aggiunge scarse informazioni. La mastectomia sottocutanea, preservando l’estetica della mammella, potrebbe essere una procedura ideale e potrebbe essere effettuata bilateralmente. Sfortunatamente con questa tecnica non viene rimosso tutto il tessuto a rischio pertanto non è un metodo utilizzabile nella prevenzione del cancro. La mastectomia totale rimane la procedura di scelta per coloro che preferiscono la chirurgia al monitoraggio; comunque la mastectomia bilaterale è teoricamente l’unico mezzo attualmente disponibile per diminuire significativamente il rischio di successiva neoplasia lobulare.
Trattamento del carcinoma della mammella localmente avanzato ed infiammatorio27,33 Il cancro della mammella localmente avanzato è difficile da definire precisamente, ma generalmente si riferisce allo Stadio IIIa e IIIb. Il concetto focale è la nozione che la malattia è avanzata alla parete toracica (tutti i tumori T3 o T4) e o localizzata ai linfonodi regionali (N1 o N2 nella classificazione TNM del 1997), ma non presenta metastasi a distanza (M0). Nel 1986, la AJCC ha definito in modo particolare il carcinoma infiammatorio basandosi su criteri clinici e gli ha assegnato un nuovo codice T, T4d, che rientra nello Stadio IIIb
della malattia. Era stata generata confusione nei vecchi sistemi che ponevano il carcinoma infiammatorio nel IV Stadio e catalogavano i grandi tumori T3 senza metastasi linfonodali nello Stadio III. Il sistema TNM revisionato isola il caso non frequente di T3 N0 nello Stadio IIb, riflettendo la sua prognosi più favorevole dopo terapia standard. Inoltre metastasi sovraclaveari ipsilaterali sono classificate come metastasi a distanza (M1) e catalogate come malattia allo Stadio IV. Ciò risulta in una più precisa definizione della malattia localmente avanzata, che è composta dai tumori in Stadio III nella classificazione del 1997 AJCC TNM e include il carcinoma infiammatorio. Il trattamento dei tumori non infiammatori in Stadio III sta cambiando. La malattia è eterogenea e impedisce un approccio terapeutico uniforme. Per i carcinomi primitivi grandi e con linfonodi ascellari mobili la mastectomia appare il trattamento iniziale più appropriato. L’uso di procedure che risparmiano la mammella non è stato specificatamente definito in queste pazienti. Tuttavia i più recenti approcci utilizzano la chemioterapia per ridurre la dimensione del tumore primario della mammella, che vanno sotto il nome di chemioterapia neoadiuvante (vedi Chemioterapia ed Ormonoterapia nel carcinoma mammario). Quando la chirurgia è usata da sola si possono anticipare percentuali di recidiva locale intorno al 30-50% e le percentuali di cura a lungo termine raramente superano il 30%. Risultati simili sono descritti quando la radioterapia è la sola modalità di trattamento. Questi scarsi risultati suggeriscono che la malattia localmente avanzata è in realtà metastatica in gran parte delle pazienti, enfatizzando il ruolo della chemioterapia multiagente in queste pazienti. L’approccio neoadiuvante può potenzialmente ridurre lo stadio locale delle neoplasie per consentire una chirurgia conservativa e trattare le metastasi prima possibile. I ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano sono stati i pionieri nell’uso combinato della chemioterapia somministrata prima sia della radioterapia che della chirurgia ed hanno riportato tassi di sopravvivenza a 3 e 4 anni intorno al 50%, che risulta essere migliore dei controlli storici. La risposta alla chemioterapia primaria è generalmente buona. Una riduzione sostanziale della malattia locoregionale si può prevedere nel 70% delle pazienti ed il controllo locale è duraturo in gran parte di esse. Con la chemioterapia di combinazione prima o dopo il trattamento locale, sono stati descritti, da altri Autori, miglioramenti dei tassi di sopravvivenza e di controllo locale. Questi dati hanno lanciato trials anche per pazienti con carcinoma in uno stadio più precoce. Sebbene l’approccio ottimale non sia ancora stato trovato, pazienti con cancro della mammella esteso, localmente aggressivo, sono meglio trattate con chemioterapia neoadiuvante seguita sia da mastectomia, o ampia escissione, che da radioterapia. Il carcinoma mammario infiammatorio si presenta come un quadro clinico drammatico, come descritto in precedenza. Il marker anatomopatologico, la permeazione linfatica del derma da parte di cellule tumorali può essere presente. Tuttavia la maggior parte degli Autori concorda su un quadro clinico di eritema e calore che si estende su un’area significativa della cute mammaria, che può essere associata o meno ad
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MAMMELLA
una massa palpabile. La diffusa invasione dei vasi linfatici all’interno della mammella giustifica il dato clinico, con o senza l’invasione linfatica del derma. Le metastasi linfonodali ascellari sono comunemente presenti e la malattia a distanza dovrebbe essere ricercata mediante tecniche radiografiche come la scintigrafia ossea e la TC. Gli approcci terapeutici recenti enfatizzano l’uso aggressivo di modalità di trattamento combinato, che possono includere l’associazione di chemioterapia, mastectomia e radioterapia. Il carcinoma infiammatorio della mammella una volta era una malattia sempre fatale che mieteva le sue vittime dopo una sopravvivenza media di 9-12 mesi. I protocolli di trattamento più recenti utilizzano una chemioterapia aggressiva come prima modalità di scelta. I tassi di risposta oggettiva variano intorno al 6080% dei casi e la gran parte delle pazienti sono da considerare libere da malattia dopo mastectomia e dissezione linfonodale ascellare. Recentemente, alcuni Autori hanno scoraggiato la dissezione chirurgica completa dei linfonodi ascellari ipsilaterali preferendo la radioterapia regionale, indirizzata alla malattia linfonodale residua. Un ragionevole approccio praticato in molti centri Nord Americani utilizza una sequenza di chemioterapia, mastectomia e radioterapia per trattare il carcinoma infiammatorio della mammella. Così i risultati del trattamento combinato di queste tre modalità hanno consentito una sopravvivenza libera da malattia del 50% a 5 anni. In una esperienza di un singolo centro, i risultati sono stati comparati favorevolmente ai controlli storici di pazienti che avevano ricevuto un trattamento minore (7% a 5 anni). Gli approcci più recenti alla malattia localmente avanzata includono l’aggiunta di taxani, paclitaxel (Taxolo) e docetaxel (Taxotere). Questa nuova classe di farmaci dimostra un alto tasso di risposta nel cancro della mammella metastatico. Il ruolo della chemioterapia ad alte dosi con salvataggio di midollo è stato tentato, ma senza chiaro beneficio, nei trial in fase II. I più recenti metodi di depurare il midollo osseo dalle cellule cancerose, l’aggiunta di immuno modulatori e nuovi agenti biologici sono in fase di studio.
CHEMIOTERAPIA ED ORMONOTERAPIA PER IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA Forse nessun singolo aspetto della terapia moderna del cancro è stato mai così ben studiato come l’uso del trattamento sistemico adiuvante dopo la terapia locale definitiva del carcinoma mammario. L’assunto fondamentale, che sottostà all’aggiunta della terapia sistemica al trattamento locale del cancro della mammella con la chirurgia o con la radioterapia, enfatizza l’importanza della malattia metastatica come principale causa di morte in questa patologia. Infatti la vasta popolazione di pazienti che beneficia della chemioterapia e della terapia ormonale, lo fa perché le metastasi vengono prevenute, curate o ritardate. I primi trials prospettici del trattamento sistemico combinavano l’ovariectomia con la mastectomia radicale. Da questi primi trials più di cento studi randomizzati di terapia sistemica sono stati pubblicati. Forse l’analisi più ampia dell’impatto della terapia sistemica dopo chirurgia per cancro della mammella in fase precoce è stata pubblicata dalla Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group nel 1992 e aggiornata nel 1998. Questa analisi ha incluso 75.000 donne arruolate in tutto il mondo su trials randomizzati di chirurgia con o senza terapia sistemica ed è stato stimato che abbia incluso il 90% di quelle mai randomizzate. L’interpretazione dei risultati di questi studi richiede una conoscenza di base della statistica descrittiva e analitica.
Interpretazione dei risultati dei trials clinici Le curve di sopravvivenza sono il modo più familiare con cui i gruppi di pazienti vengono comparati nei trial randomizzati con diverse terapie. Per stimare le curve di sopravvivenza per ogni gruppo di popolazione, i ricercatori usano il metodo della life-table (chiamato anche metodo attuariale). Una modifica popolare di questi metodi generali, che è efficace nei trials clinici, è stata proposta da Kaplan e Meier e le risultanti curve sono spesso chiamate curve di Kaplan-Meier. Questo metodo identifica il numero di pazienti sopravvissute come una proporzione del numero totale di pazienti che raggiungono l’intervallo di tempo in questione dopo essere entrate nel trial. La curva è generata dall’unione dei punti per ogni intervallo di tempo. La sopravvivenza o la morte è solo uno dei risultati che può essere espresso in termini attuariali. La sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza libera da eventi e la libertà da recidiva (per accennarne alcuni) possono tutti essere espressi in termini attuariali. Il paragone tra curve di sopravviven-
za e di sopravvivenza libera da eventi può essere descritto in vari modi, ognuno dei quali con limitazioni ed ambiguità. Il modo più semplice è quello di misurare la differenza assoluta in sopravvivenza in un intervallo di tempo, di solito un tempo specifico o l’ultimo intervallo. Altri modi per esprimere la differenza includono la citazione della riduzione proporzionale nella mortalità (la differenza in sopravvivenza ha un intervallo diviso per la percentuale delle pazienti decedute nel gruppo di controllo nello stesso intervallo). Per la stessa riduzione proporzionale di mortalità la differenza assoluta di sopravvivenza varia molto ed è generalmente più grande per gruppi di pazienti ad alto rischio di morte (pazienti con linfonodi positivi verso linfonodi negativi). L’incremento proporzionale nella sopravvivenza si ottiene dividendo la differenza assoluta tra le curve del gruppo di controllo e quello sperimentale in uno specifico intervallo diviso il totale dei sopravvissuti nel gruppo sperimentale (assumendo che sia più grande). Per i gruppi con scarsa sopravvivenza, piccole differenze in termini assoluti conducono a stime più grandi della percentuale di aumento della sopravvivenza. Infine, il tempo di sopravvivenza media è la lunghezza della sopravvivenza fino a che occorra l’evento nel 50% dei pazienti. È utile considerare le differenze nei tempi di sopravvivenza media tra i pazienti trattati e i controlli, anche se le percentuali di sopravvivenza totale sono simili. L’allungamento della vita, se è di buona qualità è un end-point importante del trattamento e può essere sottostimato se uno considera soltanto la proporzione dei pazienti che sopravvivono.
Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella operabile4, 42, 50 I primi trials di chemioterapia postoperatoria prolungata nel cancro della mammella operabile sono cominciati dall’NSABP nel 1972 e dall’Istituto Nazionale Tumori in Italia (NCI-Milano) nel 1973. Sono state scelte per questo studio solo pazienti con linfonodi ascellari positivi. Il protocollo B-05 dell’NSABP confrontava l’assunzione orale di mostarda con l-fenilalanina (L-PAM, melphalan) con un placebo in pazienti che erano state sottoposte a mastectomia radicale. Il trial NCI di Milano ha studiato una combinazione di cyclofosfamide, metotrexate e 5-fluorouracile (CMF) versus nessun trattamento sia dopo mastectomia radicale che dopo mastectomia radicale allargata. Nessuno dei due studi permetteva l’uso di radioterapia postoperatoria o terapia antiestrogenica. Entrambi gli studi stratificavano le pazienti in un gruppo con età inferiore a 50 anni (comunemente identificato come premenopausale) ed in un gruppo con età superiore a 50 anni. Il coinvolgimento linfonodale era stato diviso, in entrambi gli studi, in un gruppo con un numero di linfonodi coinvolti compreso tra uno e tre, ed in un gruppo con quattro o più linfonodi positivi. I risultati di questi due trials sono simili e significativamente positivi per le donne trattate con chemioterapia di età inferiore a 50 anni. In entrambi gli studi, l’ampiezza della differenza nei due sottogruppi era relativamente grande e statisticamente significativa. In contrasto con l’effetto positivo della chemioterapia nelle pazienti più giovani, le donne con età superiore a 50 anni non beneficiavano significativamente, come gruppo intero, dell’uso della chemioterapia adiuvante. Studi successivi dimostrano che anche le donne in postmenopausa hanno un vantaggio dall’uso della chemioterapia, ma in misura minore. Il follow-up a 20 anni della combinazione con CMF dell’NCI di Milano ha dimostrato l’insorgenza di complicanze molto rare.
Meta-analisi della chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario14 Sebbene clinicamente efficace, i benefici della terapia sistemica adiuvante nel carcinoma della mammella operabile sono modesti e comportano una riduzione intorno al 20-30% nel rischio di recidiva o di morte. La dimostrazione di differenze così piccole richiede grandi trials con alto grado di potere statistico; quindi è utile combinare i risultati di grandi studi clinici randomizzati diversi e porre semplici domande così da includere grandi numeri di pazienti eterogenei. Così nel 1985ha preso il via una grande collaborazione internazionale che ricercasse dati primari da ogni trial randomizzato, iniziato prima di quell’anno, riguardante la terapia sistemica adiuvante del cancro della mammella. I dati su oltre 75. 000 pazienti, riguardanti i vantaggi della chemioterapia adiuvante, l’ablazione ovarica, l’immunoterapia e i tamoxifene, sono stati pubblicati per la prima volta nel 1995 e sono stati aggiornati nel 1998.
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
Riguardo la chemioterapia adiuvante, informazioni sono state raccolte da 30. 000 donne in 69 trials. Queste pazienti erano coinvolte in una randomizzazione tra polichemioterapia verso nessun trattamento (18. 000), più lunga verso più breve polichemioterapia (6. 000) o regime chemioterapico contenente antracicline verso CMF (6.000). In tutto, i risultati delle pazienti trattate verso quelli delle paziento non trattate indicano un riduzione proporzionale della recidiva del 23,5% ed una riduzione proporzionale di decesso (per cause diverse) del 15,3%. L’analisi per sottogruppi è possibile in una panoramica se i dati sono presenti e i gruppi sono uniformi. La Figura 38-19 dimostra il vantaggio della chemioterapia nelle pazienti in relazione allo stato linfonodale: quelle con linfonodi positivi e quelle con linfonodi negativi. I benefici assoluti sembrano maggiori per le pazienti con linfonodi positivi rispetto a quelle con linfonodi negativi. Comunque, una riduzione nel rischio annuale di recidiva è simile (dal 28 al 34% nelle pazienti con linfonodi negativi e dal 23 al 42% per le pazienti con linfonodi positivi). La riduzione del rischio di morte per cause diverse è anch’essa simile tra le pazienti con linfonodi positivi rispetto a quelle con linfonodi negativi. Questa relazione è un buon esempio del principio, discusso in precedenza, che una riduzione costante del rischio di recidiva o di morte conduce a larghe differenze in termini di beneficio assoluto per i gruppi con un alta percentuale di eventi correlati. Illustrati nelle Figure 30-19 e 30-20, i benefici della polichemioterapia adiuvante sono apparsi maggiori nelle donne più giovani, con un rapporto inverso beneficio-età. Il rapporto di rischio (RR) appare ridotto del 37% per donne più giovani di 40 anni, del 34% per donne tra 40 e 49 anni, del 22% per donne tra 50 e 59 anni e del 18% per donne tra 60 e 69 anni. Le donne di oltre 70 anni non sembrano beneficiare dell’aggiunta di chemioterapia adiuvante, sebbene i numeri in questo numero siano piccoli (n=609). È stata anche osservata una significativa correlazione tra chemioterapia e stato dei recettori per gli estrogeni: una malattia con pochi recettori estrogenici beneficia maggiormente della chemioterapia rispetto alla malattia con recettori per gli estrogeni sconosciuti o con recettori positivi, in particolar modo nelle donne in post menopausa. In questa grande analisi è stato anche osservato un piccolo vantaggio dei regimi contenenti antracicline (RR del 12% confrontato con altri regimi chemioterapici).
Chemioterapia adiuvante nelle pazienti con linfonodi negativi22, 40 Frazioni significative di pazienti con linfonodi negativi manifestano comparsa di recidiva dopo la terapia primaria. Nel Registro di Storia Naturale, evidenziato nella Figura 30-14, la sopravvivenza assoluta a 10 anni per lo Stadio T1 o T2 nelle pazienti con linfonodi negativi è tra il 75 e l’80%. Come discusso in precedenza, anche se la grandezza della riduzione della recidiva è simile tra le pazienti con linfonodi positivi e quelle con linfonodi negativi, la differenza assoluta è molto più piccola nei gruppi con linfonodi negativi. È possibile che certe caratteristiche del tumore primario sono associate ad una maggiore possibilità di metastasi e di fallimento della terapia. In aggiunta, altre caratteristiche del tumore possono predire una maggior possibilità di risposta alla terapia sistemica. Segni prognostici sfavorevoli includono (1) la grandezza del tumore >2 cm; (2) il basso grado istologico e nucleare; (3) l’assenza dei recettori ormonali; (4) un’elevata frazione proliferativa (fase-S); (5) il contenuto aneuploide di DNA e (6) la presenza di certi oncogeni come erbB-2 (HER2/new). La maggior parte degli studi sulla chemioterapia adiuvante nelle donne con linfonodi negativi ha ristretto l’arruolamento a quelle pazienti con tumori che possiedono caratteristiche prognostiche sfavorevoli. Le statistiche di sopravvivenza da grandi studi, riguardanti pazienti con linfonodi negativi sottoposte a mastectomia senza chemioterapia postoperatoria, sostengono la teoria di un approccio selettivo al trattamento adiuvante. Rosen e collaboratori hanno revisionato le statistiche di sopravvivenza del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center per pazienti sottoposte ad intervento tra il 1964 e il 1970, consentendo un lungo follow-up. Per pazienti con linfonodi negativi e tumore di 1 cm di diametro o più piccolo, la possibilità di rimanere libere da malattia a 10 anni era del 91%. All’opposto, per tumori tra 1,1 e 2,0 centimetri, la possibilità di rimanere libere da malattia diminuiva al 78%. Altri gruppi di pazienti con linfonodi negativi presentavano percentuali maggiori di recidiva, come già notato in precedenza. Numerosi trials di chemioterapia postoperatoria sono stati rivolti verso pazienti con linfonodi negativi. A causa di una generale tendenza verso una più favorevole
prognosi per le pazienti sottoposte a chemioterapia postoperatoria, l’NCI ha istituito una sorveglianza clinica nel 1988 richiedendo urgentemente una considerazione di terapia sistemica adiuvante in molte pazienti con linfonodi negativi. Cinque trials randomizzati postoperatori hanno allora influenzato l’NCI e continuano a dimostrare vantaggi per il gruppo di pazienti con linfonodi negativi. Nel 1992, l’NCI ha stilato un resoconto della sua Consensus Conference sul Trattamento del Carcinoma Mammario in Fase Precoce ed i suggerimenti sono stati aggiornati con un consenso internazionale nel 1998. I partecipanti alla conferenza si sono mostrati concordi sulla esistenza di una evidenza clinica che supportava la riduzione di recidiva e dei tassi di mortalità per le pazienti trattate con terapia adiuvante o con tamoxifene, come per le pazienti con linfonodi positivi. Comunque, il rapporto della conferenza ha riconosciuto la buona sopravvivenza per molte donne con cancro della mammella con linfonodi negativi nelle quali la questione del trattamento si basa sull’analisi del rapporto rischio-beneficio. L’arruolamento nei trials clinici è stato agevole per gran parte delle donne. Per le pazienti non candidate a questi trials il congresso ha suggerito di individualizzare il trattamento basandosi sui fattori di rischio. Le raccomandazioni del protocollo erano di considerare la qualità della vita, i desideri della paziente, gli effetti collaterali del trattamento. È probabile che la maggior parte delle donne con tumore maggiore di 1 cm e linfonodi negativi debba essere sottoposta a terapia sistemica adiuvante, come sottolineato nella Tabella 30-13.
Nuovi approcci in chemioterapia per il cancro della mammella1, 3, 42 Intensità della dose1, 28, 46 Nelle analisi del trial CMF di Milano, la domanda sulla dose della chemioterapia è stata indicata come determinante di efficacia. La prognosi delle pazienti, che ricevevano più dell’85% della dose di chemioterapia per loro calcolata, era significativamente migliore di quella delle pazienti che ricevevano meno del 65% della dose programmata. Questa ed altre analisi hanno condotto all’ipotesi che l’intensità della dose della chemioterapia è importante nella prognosi delle pazienti. Si definisce intensità della dose la quantità di farmaco somministrata in un intervallo di tempo (milligrammi della dose somministrata/metro quadro/unità di tempo); regimi più intensi danno una dose maggiore in un intervallo di tempo più breve rispetto a regimi meno intensi. L’ipotesi che la intensità della dose sia determinante nella risposta è stata studiata in trials nazionali da gruppi collaboranti: il Cancro e la Leucemia Gruppo B (CALGB) e l’NSABP. Il primo era un trial randomizzato con livelli di dose differenti di chemioterapia somministrata a donne con linfonodi positivi (Stadio II) da cancro della mammella dopo terapia chirurgica (mastectomia o chirurgia conservativa seguita da radioterapia). I tre bracci dello studio ricevevano dosi scalari di intensità (variando sia la durata che la dose totale) di ciclofosfamide, doxorubicina e fluorouracile (CAF). Le donne a cui era stata somministrata sia una elevata che una moderata dose di CAF avevano un tasso di sopravvivenza libera da malattia più lungo ed una migliore sopravvivenza totale confrontate con quelle del braccio a bassa dose (e a bassa intensità). Studi successivi su dosi crescenti di ciclofosfamide (NSABPB22 e B25) o doxorubicina (CALGB 9344) non hanno dimostrato ulteriore beneficio per le pazienti con cancro mammario con linfonodi positivi. Potrebbe esistere una intensità di dose ottimale, che deve essere raggiunta per un determinato farmaco, ma superando tale livello non si aggiunge nessun beneficio. Il concetto di una dose ideale è sostenuta dal lavoro di Skipper e di Schabel del Southern Research Institute in modelli animali che dimostra che la curva di risposta rispetto alla dose del chemioterapico è conformata a sigmoide. In questa relazione dose-risposta, dosi molto basse e dosi molto alte aggiungono un beneficio incrementale molto piccolo. Il beneficio di una chemioterapia a dosi molto alte è stato studiato nel trial CALGB 9082. In questo studio, donne con 10 o più linfonodi positivi ricevevano chemioterapia basata sulla doxorubicina a dose standard seguita da randomizzazione a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo verso chemioterapia a dose moderata. A tutt’oggi questo trial dimostra un modesto vantaggio sulla sopravvivenza libera da malattia, ma non un vantaggio sulla sopravvivenza globale per il gruppo chemioterapia ad alte dosi. anche se questi risultati possono migliorare con il tempo, i dati di altri trials randomizzati attualmente non supportano
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MAMMELLA
RECIDIVA COME PRIMO EVENTO
MORTALITÀ (MORTE PER QUALUNQUE CAUSA)
Età < 50
Età < 50
linfonodi negativi 5-7% so 2-1 (valore log 2p = 0,02)
linfonodi negativi 10-4% so 2-3 (valore log 2p = 0,00001)
linfonodi positivi 12-4% so 2-4 (valore log 2p < 0,00001)
linfonodi positivi 15-4% so 2-4 (valore log 2p < 0,00001)
Stima attuariale e SD: Polichemioterapia Controllo
Età 50-69
Età 50-69
linfonodi negativi 6-4% so 2-3 (valore log 2p = 0,005)
linfonodi negativi 5-7% so 2-3 (valore log 2p = 0,0007)
linfonodi positivi 2-3% so 1-3 (valore log 2p = 0,002)
linfonodi positivi 5-4% so 1-3 (valore log 2p < 0,00001)
Follow-up (anni)
Follow-up (anni)
Figura 30-19. Risultati di un’overview internazionale di chemioterapia per il trattamento del carcinoma della mammella operabile che mostrano la sopravvivenza libera da recidiva a sinistra della Figura e la sopravvivenza nella parte destra. I due grafici in alto sono per donne di età inferiore a 50 anni mentre i due grafici in basso sono per donne di età compresa tra i 50 e i 69 anni. I quadrati rilevano i risultati delle donne che hanno ricevuto polichemioterapia adiuvante; i cerchi rappresentano le donne non trattate. I quadrati e i cerchi aperti rilevano i risultati delle donne con linfonodi ascellari negativi mentre i quadrati e i cerchi pieni chiusi rilevano i risultati delle donne con linfonodi ascellari positivi. I numeri (in percentuale) a 10 anni rappresentano la differenza assoluta tra il gruppo trattato e il gruppo controllo. SD, deviazione standard. (Da Polychemotherapy for early brest cancer: An overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 352 [9132]:930-942, 1998, © by The Lancet Ltd., 1998).
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MALATTIE DELLA MAMMELLA
RECIDIVIA COME PRIMO EVENTO Età della randomizzazione (anni)
MORTALITÀ (MORTE PER QUALSIASI CAUSA)
Eventi/pazienti
PPC eventi
Rapporto dell’incidenza di recidive
Eventi/pazienti
Morti PPC
Rapporto dell’incidenza di morte
PPC Controllo assegnata adattato
Variabilità O-E di O-E
Rapporto Riduzione PPC : controllo
PPC Controllo assegnata adattato
Variabilità O-E di O-E
Rapporto Riduzione PPC : controllo
Tutte le età (incluse le sconosciute)
PPC migliore
Tendenza tra 5 effetti di trattamento
PPC migliore
PPC peggiore
PPC peggiore
Figura 30-20. Riduzione del rischio in una overview internazionale di chemioterapia adiuvante successiva alla chirurgia per il carcinoma della mammella operabile. La posizione dei quadrati in relazione alla linea centrale rappresenta il rapporto della percentuale di eventi per chemioterapia comparata con il gruppo controllo. Le linee mostrano un intervallo di confidenza del 95% e l’area di ogni quadrato rappresenta la somma di informazione ottenibile per ogni gruppo di età. Quadrati più grandi significano che più donne sono state randomizzate. Questa Figura mostra l’influenza dell’età negli effetti della chemioterapia; in generale, donne giovani evidenziano una grande riduzione nella percentuale di insorgenza di recidive dopo aver fatto chemioterapia rispetto a donne giovani che non hanno ricevuto trattamento adiuvante. (Da Polychemotherapy for early brest cancer: An overview of the randomised trials. Early Brest Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 352 [9132]:930-942, 1998, © by The Lancet Ltd., 1998).
l’uso di chemioterapia ad alte dosi generalmente somministrata con infusione di cellule ematopoietiche al di fuori di un trial clinico.
Chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella operabile25,33
Nuovi agenti
La chemioterapia neoadiuvante si riferisce alla chemioterapia somministrata in aggiunta e precedentemente ai trattamenti locali, chirurgia o radioterapia. La terapia neoadiuvante può raggiungere un alto tasso di risposta e può permettere una chirurgia conservativa in cancri della mammella avanzati, come descritto in precedenza. Ci sono motivi per applicare questo trattamento anche in stadi più precoci di malattia. Per tumori più piccoli la probabilità di cellule resistenti al farmaco è teoricamente inferiore. Il numero assoluto di cellule tumorali rimaste dopo il trattamento di un tumore più piccolo può essere al di sotto del limite sopra il quale può avvenire la replicazione delle cellule tumorali. Per queste osservazioni ed altri dubbi gli investigatori hanno trattato pazienti in stadi più precoci con chemioterapia preoperatoria. Il più grande trial randomizzato è stato condotto attraverso l’NSABP e si rivolgeva al timing della chemioterapia nel cancro operabile della mammella. Questo trial che ha incluso 1.523
L’aggiunta di una nuova classe di farmaci, i taxani, in regimi contenenti la doxorubicina nel CALGB 9344 si è tradotta in un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale. I risultati di questo trial in pazienti con linfonodi positivi ha portato la Food and Drug Administration degli Stati Uniti all’approvazione del paclitaxel per il trattamento adiuvante del cancro della mammella. Quindi sembra che l’aggiunta di un agente, che “non ha resistenza crociata”, può distruggere cellule cancerogene addizionali quando l’incremento della dose di uno stesso farmaco potrebbe non essere in grado di farlo. Ulteriori studi, che valutano il timing ottimale e la durata della terapia con taxane, sono attualmente in corso all’interno di gruppi di trattamento che collaborano negli Stati Uniti.
TABELLA 30-13. Proposte di trattamento adiuvante del carcinoma mammario con linfonodi negativi e linfonodi positivi Trattamento
GRUPPO DI PAZIENTI CON LINFONODI NEGATIVI Premenopausa, ER o PgR (+) Premenopausa, ER e PgR (−) Postmenopausa, ER o PgR (+) Postmenopausa, ER e PgR (−) Anziano GRUPPO DI PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI Premenopausa, ER o PgR (+) Premenopausa, ER e PgR (−) Postmenopausa, ER o PgR (+) Postmenopausa, ER e PgR (−) Anziano
Minimo/basso rischio
Rischio intermedio
Alto rischio
± tamoxifene Non applicabile ± tamoxifene Non applicabile ± tamoxifene
Tamoxifene ± chemioterapia Non applicabile Tamoxifene ± chemioterapia Non applicabile Tamoxifene ± chemioterapia
Chemioterapia + tamoxifene Chemioterapia Chemioterapia + tamoxifene Chemioterapia Tamoxifene ± chemioterapia*
Chemioterapia + tamoxifene Chemioterapia Tamoxifene ± chemioterapia Chemioterapia Tamoxifene ± chemioterapia*
*L’assunzione di tamoxifene è raccomandata se ER o PgR (+) Definizioni: Basso rischio: T<1 cm, ER o PgR (+), età > 35 anni (tutti i fattori presenti). Rischio intermedio: T>1-2 cm, ER o PgR (+), grading 1-2. Alto rischio: T>2 cm, ER e PgR (−), grading 2-3, età < 35 anni (almeno un fattore). Modificata da Goldhirsch A et al: Meeting highlights; International [Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Natl.Cancer Inst. 90:1601-1608, 1998, per gentile concessione del National Cancer Institute.
586
MAMMELLA
pazienti non ha dimostrato una riduzione della sopravvivenza per le pazienti che hanno ricevuto chemioterapia preoperatoria comparandole con quelle sottoposte ad uguali regimi di chemioterapia somministrata nel postoperatorio. Il 6% delle partecipanti giudicate non eleggibili per tumorectomia prima della chemioterapia è stata sottoposta a chirurgia conservativa dopo chemioterapia. Se l’approccio preoperatorio non offre un vantaggio dal punto di vista della sopravvivenza, fornisce una valutazione “in vivo” della risposta tumorale. La grandezza di questa risposta ha un significato prognostico indipendente e può guidare la terapia sistemica successiva. Per le pazienti che non rispondono adeguatamente i terapisti possono considerare un trattamento aggiuntivo nella forma di farmaci che non abbiano resistenza crociata. Forse più interessante la possibilità della scelta terapeutica basata su markers molecolari misurati nel tumore primario. In questa ottica la risposta potrebbe essere misurata non solo dalla risposta del tumore ma anche dai cambiamenti nelle caratteristiche molecolari che possono essere utilizzate per indicare un’ulteriore terapia basata su markers biologici. L’abilità di trattare il cancro della mammella, monitorizzare la risposta e misurare le proprietà delle cellule cancerose bersaglio rendono utile la continua ricerca sulla terapia preoperatoria.
Terapia ormonale del cancro della mammella24,29 Gli effetti degli ormoni steroidei su tessuti sensibili sono stati il soggetto di importanti sforzi di base e clinici. Beatson, chirurgo del Glasgow Cancer Hospital, fu il primo a dimostrare che la ovariectomia bilaterale può produrre la regressione del carcinoma della mammella metastatico. La menopausa indotta chirurgicamente divenne il primo mezzo di controllo efficace nel cancro della mammella avanzato, producendo una regressione benefica nel 25 al 40% delle pazienti in premenopausa. Huggins ribadì l’importanza della ovariectomia e dimostrò l’efficacia dell’adrenalectomia nel trattamento delle pazienti in postmenopausa con cancro della mammella metastatico. L’ipofisectomia, che priva il paziente di ormoni polipeptidici pituitari, causa le remissioni palliative del cancro della mammella metastatico fino al 40% delle pazienti. Questa procedura, che comporta una mortalità operatoria del 2-9% e determina diabete insipido in un significativo numero di pazienti, non è più raccomandata. L’ablazione organica endocrina è stata sostituita dalla terapia antiestrogena in gran parte dei pazienti. Il farmaco tamoxifene è un agonista-antagonista degli estrogeni, che è comunemente il trattamento ormonale di scelta per il cancro della mammella sensibile agli estrogeni. In generale il tamoxifene è altrettanto efficace di ogni forma di terapia ablativa endocrina con la quale è stato comparato. La ovariectomia è stata comparata con il tamoxifene in due trials clinici per pazienti con cancro della mammella metastatico. I risultati erano equivalenti in entrambi i gruppi trattati chirurgicamente e con tamoxifene. L’aminoglutetimide, un inibitore dell’aromatasi, che blocca un passaggio della steroidogenesi, sembra capace di sostituire l’adrenalectomia nel trattamento della malattia avanzata. Più recentemente, gli inibitori dell’aromatasi di seconda generazione (anastrozole, letrozole) sono stati sviluppati e sono molto più specifici per gli enzimi aromatasi per la inibizione e conversione degli androgeni a estrogeni, riducendo quindi gli effetti collaterali associati con un blocco degli steroidi più globale. Questi farmaci hanno sostituito l’aminoglutetimide e sono considerati agenti di seconda linea dopo il tamoxifene per la malattia avanzata.
Recettori dell’ormone steroideo24 I tessuti riproduttivi e certi altri tessuti sensibili possiedono recettori proteici ad alta affinità per estrogeni e progestinici. I recettori specifici per entrambi gli ormoni possono essere presenti nel tessuto tumorale di origine mammaria. Queste proteine recettoriali sono attivate quando occupate dai loro specifici ligandi ormonali. L’attivazione del recettore estrogenico conduce all’induzione di numerosi geni cellulari, inclusi quelli che possono dettare la produzione di enzimi critici e secernere fattori di crescita peptidici (Fig. 30-21). Clinicamente la proteina più importante indotta dal recettore estrogenico è il recettore per il progesterone. Quindi il recettore per il progesterone può servire come indicatore della presenza di recettore estrogenico funzionale che può spiegare perché i cancri della mammella con recettori positivi per il progesterone hanno una responsività intermedia ai trattamenti ormonali, anche se il valore misurato del recettore estrogenico è molto basso o assente.
ESTROGENI RECETTORI
TRASCRIZIONE GENICA RECETTORE DIMERO
RECETTORE PROGESTERONE
ALTRI GENI
Figura 30-21. Fisiologia degli estrogeni e dei recettori per gli estrogeni, illustrata schematicamente. Gli estrogeni si legano ai recettori estrogenici, traslocano nel nucleo della cellula e interagiscono con il DNA cellulare. Questa interazione risulta nella trascrizione del gene estrogeno responsivo, come nel recettore per il progesterone. Inoltre, dal recettore estrogenico viene trascritto un altro gene che influenza la crescita e la differenziazione della cellula.
Nuove modalità di dosaggio sono basate sull’immunoistochimica e hanno virtualmente sostituito le determinazioni più difficoltose che richiedono tessuto fresco. Tali metodiche possono essere applicate sia su sezioni tumorali congelate che incluse in paraffina. In generale se la percentuale di cellule tumorali positive per il recettore ormonale nucleare è maggiore del 10%, il dosaggio è considerato ”positivo” ed è probabile una risposta alla terapia ormonale. La maggior parte dei carcinomi della mammella nella donna contengono apprezzabili quantitativi di recettori sia per gli estrogeni che per i progestinici che per entrambi gli ormoni. Come citato nella Tabella 30-14, le pazienti in postmenopausa hanno una percentuale maggiore di probabilità di avere tumori con recettori per gli estrogeni positivi rispetto alle donne più giovani in premenopausa. Al contrario la relazione tra età e presenza di recettori per il progesterone non è così significativa. La presenza dei recettori per gli estrogeni predice la risposta clinica di tutti i tipi di terapia ormonale, sia di tipo additivo che ablativo. Inoltre poiché l’espressione del recettore per il progesterone è indotta dal legame dell’estrogeno con il suo recettore, la presenza del recettore per il progesterone è correlata con la risposta della terapia endocrina. Le neoplasie che esprimono entrambi i recettori hanno un tasso di risposta alla terapia ormonale intorno all’80% (Tab. 30-15). La manipolazione ormonale per il trattamento del carcinoma della mammella è stata semplificata dall’introduzione del tamoxifene e farmaci correlati. Il tamoxifene è un debole agonista dell’attività estrogenica. In eccesso molare il tamoxifene funziona come un antagonista competitivo dell’attività degli estrogeni nella mammella, ma non negli altri tessuti estrogeno-dipendenti. Entrambe le azioni benefiche e non del tamoxifene nei tessuti, a parte la mammella, sono
TABELLA 30-14. Distribuzione dei recettori steroidei in biopsie tumorali in relazione allo stato menopausale delle pazienti* Stato recettoriale delle biopsie tumorali ER+, PgR+ ER+, PgR− ER−, PgR− ER−, PgR+ Totale
Stato ormonale delle pazienti Premenopausa Postmenopausa % % 222 (45) 58 (12) 136 (28) 72 (15) 488
520 (63) 128 (15) 137 (17) 41 (5) 826
*Sono state scelte donne di 55 anni di età, poiché in tale età dovrebbero essere considerate in postmenopausa. Da Wittlift JL: Steroid hormone receptors in breast cancer. Cancer 53 (3 Suppl): 630-643,1984. Copyright © 1984 American Cancer Society. Riprodotto, per gentile concessione di Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
MALATTIE DELLA MAMMELLA
dovute alle sue azioni simil estrogeniche. Come notato in precedenza il tamoxifene può sostituire l’ooforectomia nelle donne in premenopausa con cancro metastatico. È considerato il farmaco di prima scelta nelle pazienti sia in pre che in post menopausa con tumori con recettori positivi per gli estrogeni o per i progestinici. Come notato nella Tabella 30-15, i tassi di risposta nella malattia metastatica sono alti quando il tumore è positivo per i recettori estrogenici o progestinici, e si riduce al 10% nei tumori con recettori negativi. Il tamoxifene è stato utilizzato nella terapia adiuvante dopo chirurgia o radioterapia per tumori primitivi della mammella e trials clinici hanno valutato l’uso del tamoxifene nella prevenzione del carcinoma della mammella in alcune donne ad alto rischio.
Terapia ormonale adiuvante per il carcinoma della mammella operabile5,15,37 I primi trials della manipolazione endocrina dopo intervento chirurgico per carcinoma della mammella usarono l’irradiazione ovarica o l’ovariectomia chirurgica. Il primo trial moderno del tamoxifene come adiuvante fu iniziato a Copenhagen nel 1975. Nel 1977, la Nolvadex Adjuvant Trial Organization (NATO) arruolò 1.285 pazienti di 75 anni di età e più giovani, in uno studio a due bracci che confrontava tamoxifene versus osservazione dopo chirurgia per carcinoma della mammella operabile. Erano eleggibili donne in premenopausa con linfonodi ascellari positivi e donne in postmenopausa con o senza linfonodi ascellari positivi. Il trattamento con tamoxifene era continuato per due anni o fino a quando l’insorgenza di una recidiva determinava l’uscita dallo studio. Circa metà (49%) dei tumori furono valutati in relazione al contenuto dei recettori estrogenici. A 5 e 8 anni di follow-up, un aumento moderato e statisticamente significativo di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale fu notato nel gruppo di pazienti trattati con tamoxifene rispetto ai controlli non trattati. In generale, il 34% in meno di fatalità furono osservate nel braccio di trattamento confrontato con il gruppo di controllo. Poiché il tamoxifene era stato somministrato solo per due anni i clinici si aspettavano un aumento delle recidive dopo l’interruzione del trattamento. Il beneficio dopo due anni di trattamento adiuvante è continuato dopo che il farmaco è stato interrotto. Inoltre il vantaggio del tamoxifene è stato indipendente dallo stato menopausale, dalla stadiazione tumorale e dallo stato dei recettori estrogenici in quelle pazienti i cui tumori sono stati analizzati. Risultati similari sono stati descritti dopo cinque anni di follow-up dal Cancer Research Campaign in Inghilterra. Questo studio ha trattato pazienti con cancro della mammella al I° e II° Stadio con 20 mg di tamoxifene al giorno per due anni. Il secondo più grande trial del tamoxifene come adiuvante nel carcinoma della mammella operabile è stato condotto in Scozia ed è iniziato nel 1978, un anno dopo l’inizio del trial NATO. Il trial scozzese ha randomizzato 1.312 pazienti con 80 anni di età o più giovani che avevano linfonodi negativi o che erano in postmenopausa e avevano linfonodi ascellari positivi. Il Trial si differenziava dallo studio della NATO per l’utilizzo per cinque anni del tamoxifene come adiuvante e per il trattamento delle prime recidive nel braccio controllo con tamoxifene. Molti tumori (57%) furono analizzati per il loro contenuto di recettori estrogenici nel Trial Scozzese. Valutando i dati di sopravvivenza è necessario notare che il 93% dei pazienti che andavano incontro a recidi-
TABELLA 30-15. Relazione tra lo stato recettoriale (ER, PgR) del carcinoma della mammella e la risposta oggettiva nelle pazienti trattate con terapia endocrina Stato recettoriale* +
+
+
ER , PgR
ER , PgR−
ER−, PgR−
ER−, PgR+
137/174 (78%)
55/164 (34%)
17/165 (10%)
5/11 (45%)
*Numero delle pazienti che hanno risposto al trattamento/numero delle donne con stato recettoriale definito. Tratto dal lavoro collettivo presentato al NIH Consensus Development Conference sullo stato dei recettori steroidei nel carcinoma della mammella (Proceedings of the NIH Consensus Development Conference, 1980). Da Donegan WL, Spratt JS (eds): Cancer of the Breast. Philadelphia, WB Saunders, 1988.
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va nel braccio controllo era stato trattato con tamoxifene terapeutico. Quindi il prolungamento di sopravvivenza dall’uso del tamoxifene adiuvante nel braccio di trattamento è comparato con una politica di terapia con tamoxifene ritardata dopo la prima recidiva. Una riduzione moderata sia nella recidiva che nella mortalità era stata osservata nelle pazienti trattate con tamoxifene. Nel bracciocontrollo, il 38% delle pazienti avevano subito recidiva e 23% morirono entro il 1987. Nel braccio trattato con tamoxifene ci fu un’incidenza di recidive del 24% e il 18% delle pazienti morì per la malattia. I risultati di questi trials nel Regno Unito sono stati confermati da 24 altre comparazioni randomizzate del tamoxifene come adiuvante rispetto al braccio controllo senza trattamento. In tutti meno uno di questi trials, il tamoxifene ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia e molti trial dimostrano un modesto beneficio di sopravvivenza. Questi risultati sono stati riuniti in una grande metaanalisi, che conferma i benefici del tamoxifene come adiuvante.
Meta-analisi del tamoxifene adiuvante per il tumore della mammella15 La revisione del gruppo collaborativo dei trialisti del cancro della mammella precoce ha rivalutato 42.000 donne che hanno partecipato a 63 trial randomizzati in cui il tamoxifene è stato comparato con il placebo o con l’assenza di trattamento. Sono stati scoperti benefici statisticamente significativi per le pazienti sia con linfonodi positivi sia con linfonodi negativi, come dimostrato in Figura 30-22. È interessante notare che i benefici ottenuti con l’assunzione di tamoxifene da uno a cinque anni sono stati osservati dopo il termine del trattamento. Per le recidive le curve sono parallele dopo i cinque anni. Per la sopravvivenza i benefici ottenuti durante gli anni di trattamento continuano a crescere costantemente dopo che il trattamento è stato sospeso. In aggiunta il beneficio del tamoxifene aumenta con la maggior durata della terapia, fino ad un massimo di cinque anni in cui è stata osservata una riduzione del 47%, più o meno 3%, nel rischio annuale di recidiva (riduzione del rischio di recidiva). La riduzione di mortalità corrispondente è stata del 26%, più o meno 4%. Importante sottolineare che le riduzioni proporzionali erano certamente non influenzate dall’età, dallo stato menopausale, dallo stato linfonodale, o da trattamento concomitante. L’unico fattore predittivo significativo era la presenza del recettore estrogenico, che ha mostrato chiaramente come il beneficio del tamoxifene fosse limitato alle pazienti con positività di espressione del recettore estrogenico e che più elevati valori di espressione del recettore estrogenico si correlano con un aumento del beneficio.
Ablazione ovarica adiuvante12 Un risultato sorprendente del processo di revisione è stato quello di riaccendere l’interesse nell’ablazione ovarica come un efficace adiuvante per i tumori del seno operabili nelle donne in premenopausa. Sono stati revisionati dieci trials che producevano ablazione ovarica sia con ovariectomia, con irradiazione ovarica o con taluni farmaci (eccetto tamoxifene). I risultati erano fortemente positivi per donne in premenopausa con meno di 50 anni. Il tasso di sopravvivenza assoluta era (migliorato) aumentato nel 25% nelle donne con meno di 50 anni che ricevevano terapia ablativa ovarica. Considerando le donne con linfonodi negativi con meno di 50 anni che morivano per cancro della mammella, escludendo altre cause di morte, è stata rilevata una riduzione di rischio del 47% di morte per cancro della mammella nelle donne che erano state sottoposte ad asportazione o ad ablazione ovarica. Questi dati suggeriscono che l’ovariectomia è altrettanto efficace come la chemioterapia per donne in premenopausa con positività per il recettore estrogenico.
Riassunto della terapia adiuvante per il cancro della mammella operabile22 Le linee guida per la terapia adiuvante dopo il trattamento primario del cancro della mammella si sono evolute verso le raccomandazioni di trattamento estensivo per molte pazienti. Infatti è risultato difficile identificare un gruppo di donne che non beneficiassero di alcuna forma di trattamento sistemico adiuvante. La chemioterapia adiuvante è probabilmente vantaggiosa in quasi tutte le pazienti con cancro invasivo della mammella mentre quella ormonale adiuvante lo è
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MAMMELLA
Tamoxifene ~ 5 anni Linfonodi negativi
Tamoxifene ~ 5 anni Linfonodi negativi
Controllo Tamoxifene ~ 5 anni
Controllo Tamoxifene ~ 5 anni Linfonodi positivi
Linfonodi positivi Controllo
Controllo
Riduzione assoluta della MORTALITÀ Linfonodi negativi:
Riduzione assoluta di RECIDIVA Linfonodi negativi:
Linfonodi positivi:
Linfonodi positivi:
Anni
Anni
Figura 30-22. Risultati di una overview di trials randomizzati che hanno confrontato pazienti che hanno assunto tamoxifene con pazienti controllo sottoposti a chirurgia o radioterapia, o entrambe, per carcinoma operabile della mammella. Il grafico di sinistra mostra la sopravvivenza libera da recidiva, mentre il grafico di destra mostra il tasso di sopravvivenza globale (morte per ogni causa). I quadrati indicano i risultati della donne che hanno ricevuto tamoxifene adiuvante; i cerchi rappresentano le donne non trattate. I quadrati e i cerchi vuoti indicano i risultati nelle donne con linfonodi ascellari negativi mentre i quadrati e i cerchi pieni indicani i risultati in donne con linfonodi ascellari positivi. Le differenze assolute tra il trattamento e il gruppo controllo a 10 anni di follow-up sono messe in evidenza sotto ai grafici. (Da Tamoxifen for early brest cancer: An overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 351 [9114]:1451-1467, 1998, © by The Lancet Ltd., 1998.)
in tutte le malate con cancro della mammella positivo per recettori estrogenici o progestinici. Pertanto per ogni singola paziente deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio, e per ognuna di esse la riduzione del rischio di recidiva è valutata rispetto alla morbilità del trattamento. Per quasi tutte le pazienti con cancro invasivo della mammella devono venire considerate alcune forme di terapia adiuvante. Viene fatta eccezione per pazienti con tumori di prognosi migliore (dimensioni < 1cm, o tumori con esame istologico meno aggressivo fino a 2 o 3 cm come il carcinoma tubulare o il mucinoso), nei quali gli effetti collaterali del trattamento potrebbero superare i benefici. Per le pazienti più anziane i vantaggi ottenibili dalla chemioterapia sono generalmente minori e la possibilità di somministrare la terapia ottimale è resa ancor più difficile da problemi concomitanti. Per le malate anziane la decisione di somministrare chemioterapia adiuvante dovrebbe essere stabilita individualmente. Il trattamento adiuvante con tamoxifene è raccomandato per i tumori con espressione positiva dei recettori estrogenici o progestinici e deve esser mantenuto per cinque anni. Sebbene il tamoxifene sia privo di tossicità importante è stato osservato un lieve incremento dell’incidenza di cancro dell’endometrio, di trombosi venosa profonda e di problemi oftalmici come sue maggiori complicanze. Terapie prolungate oltre i cinque anni o dosi maggiori di 20 mg/die non sono raccomandate al di fuori di studi clinici. Il tamoxifene non dovrebbe essere raccomandato di routine nei tumori recettori-negativi. Queste raccomandazioni sono riassunte nella Tabella 30-13 adattate da un recente incontro internazionale di consenso sul trattamento del cancro primitivo della mammella e da una serie di incontri di consenso sostenuti dal National Institutes of Health. Queste raccomandazioni si modificano di continuo con il proseguire dello sviluppo dei trials in corso, con il miglioramento della tossicità e con l’applicazione clinica di nuove terapie.
Trattamento della malattia metastatica8, 27, 43, 48 Quando il cancro mammario recidiva generalmente si pensa che sia incurabile, con una mediana di sopravvivenza compresa tra i 18 e i 24 mesi. Vi sono eccezioni che includono pazienti con recidive linfonodali regionali o donne con recidiva della mammella ipsilaterale dopo ampia escissione o radioterapia. In queste circostanze i tassi di cura dopo terapia locale possono superare il 30%. Nonostante gli approcci aggressivi, come la chemioterapia ad alte dosi, la malattia metastatica a distanza probabilmente non è curabile. Ciononostante il tumore del seno è spesso sensibile sia alla chemioterapia sia alla terapia ormonale garantendo un controllo della malattia per molte pazienti. Sottogruppi di pazienti vivono per molti anni con malattia metastatica; in queste donne il cancro della mammella può esser considerata una malat-
tia cronica. In altre donne la terapia sistemica può aumentare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita durante la fase metastatica del cancro della mammella. Questo è soprattutto vero per il cancro della mammella metastatico sensibile agli ormoni. I tassi di risposta al trattamento endocrino nella malattia metastatica per pazienti con tumori con recettori ormonali sono superiori al 50%. Questi tassi per la terapia endocrina sono per lo meno altrettanto buoni quanto quelli ottenuti con la chemioterapia citotossica. Poiché il tempo necessario per la risposta è più lungo nel trattamento ormonale rispetto a quello con chemioterapia alcune pazienti con positiva espressione del recettore estrogenico, con alto carico di malattia o con malattia aggressiva, sono prima trattate con chemioterapia. Gli agenti ormonali possono essere utilizzati più tardi nel corso della malattia. Questa manipolazione della malattia da parte di Oncologi medici esperti può prolungare la vita di pazienti con malattia altrimenti incurabile. Il tamoxifene è tra gli antiestrogeni quello di prima scelta per le pazienti con cancro della mammella metastatico ormono-sensibile. I recenti sviluppi di nuovi inibitori dell’aromatasi (anastrozole, letrozole, exemestane), con pochi effetti collaterali ha fondamentalmente spostato questi agenti come terapia di seconda linea, seguiti dal megestrolo acetato. La nuova classe di agenti denominata modulatori del recettore estrogenico specifico possono offrire un migliore profilo di effetti collaterali comparata col tamoxifene; ad ogni modo non è stata ancora dimostrata una comparabile efficacia. In qualche punto del trattamento di gran parte dei pazienti con cancro della mammella metastatico la chemioterapia è indicata. Sebbene sia più tossica della terapia ormonale, la chemioterapia in diversi trial è stato indicata in grado di migliorare la qualità di vita. I tassi di risposta per l’iniziale utilizzo di chemioterapia sono intorno al 50-70%. In generale la ciclofosfamide e la doxorubicina sono gli agenti di prima linea, sebbene molti pazienti ricevano questi farmaci come trattamento adiuvante. I taxani (paclitaxel, docetaxel) hanno essenzialmente sostituito altri farmaci come terapia di seconda linea per molte pazienti per la loro considerevole attività di singolo agente e profilo di tossicità. Vinorelbina, preparazioni orali di 5-fluorouracile e gemcitabina sono comunemente utilizzate come agenti di terza linea nelle pazienti in cui i taxani falliscono. Agenti bersaglio per specifiche linee molecolari sono stati sviluppati per pochi tipi di tumori. Una entusiasmante scoperta è stato l’anticorpo monoclonale contro il recettore proteico HER-2 (ErbB2), Herceptin, che è stato recentemente approvato per l’utilizzo nel tumore mammario metastatico. Basandosi sull’osservazione di uno studio clinico multi-istituzionale che ha rivolto l’attenzione alla terapia di pazienti con malattia metastatica che esprimesse il recettore HER-2, la aggiunta di Herceptin al paclitaxel ha triplicato il tempo di progressio-
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ne ed ha prolungato la sopravvivenza di 4-6 mesi. Questo sviluppo è un esempio di come mirare (bersagliare) specifiche linee oncogeniche con un agente biologico non tossico. Inoltre questo agente ha notevole attività contro alcuni tumori della mammella. Altri agenti, come gli inibitori dei percorsi di trasduzione del segnale, gli inibitori dell’angiogenesi e gli immunomodulatori sono già nell’immediato futuro.
CANCRO DELLA MAMMELLA MASCHILE2, 24 Il cancro della ghiandola mammaria maschile è infrequente, incide infatti per meno dell’1% dell’incidenza del cancro mammario nelle donne. L’età media alla diagnosi avviene in uomini di dieci anni più anziani rispetto alle donne. Probabilmente a causa del fatto che il tessuto mammario nell’uomo è scarso, i tumori della mammella nel maschio coinvolgono più frequentemente il muscolo grande pettorale. Il ritardo nella diagnosi gioca anche un ruolo nella presentazione più avanzata del cancro della mammella maschile. Istologicamente i tumori della mammella maschile sono più comunemente carcinomi duttali infiltranti, che sono simili a quelli femminili. Il carcinoma lobulare sia invasivo sia non invasivo è raramente riscontrabile nel maschio. Interessante notare come il cancro della mammella maschile molto spesso contenga recettori ormonali steroidei. Gupta ha trovato che l’84% dei tumori insorgenti nella ghiandola mammaria maschile contenevano recettore estrogenico ed altri studi sostengono l’ipotesi dell’alta incidenza dei recettori e la frequente sensibilità ormonale dei tumori mammari maschili. Il trattamento del carcinoma nell’uomo dipende dallo stadio e dalla localizzazione del tumore. Se il muscolo pettorale sottostante è coinvolto, il trattamento adeguato consiste nella mastectomia radicale modificata con asportazione della porzione coinvolta di muscolo, che può esser combinata con radioterapia postoperatoria. Non esistono ragioni a priori per escludere gli uomini dal trattamento con l’escissione locale e la radioterapia, se preferibile, è tecnicamente fattibile. Per i tumori più piccoli che sono mobili sulla parete toracica la procedura di scelta rimane la mastectomia radicale modificata. A causa dell’aggressività locale di questi tumori, alcuni Autori hanno sostenuto l’uso di radioterapia postoperatoria. La presenza di metastasi linfonodali sembra almeno avere lo stesso potere prognostico sia per gli uomini sia per le donne. Una grande revisione del tumore del seno maschile presso il Memorial Hospital di New York ha riportato una sopravvivenza nei tumori linfonodi-negativi simile a quella delle donne. Comunque la malattia con linfonodi positivi determina una prognosi peggiore negli uomini rispetto alle donne. Rara è l’esperienza con la chemioterapia adiuvante o con la terapia ormonale nel tumore mammario maschile. Poiché la maggioranza di questi tumori sono ormono-sensibili, l’uso di tamoxifene adiuvante per i pazienti con linfonodi positivi e per quelli ad alto rischio con linfonodi negativi sembra una scelta logica. Bagley e colleghi presso il NCI hanno utilizzato una combinazione di chemioterapia con CMF negli uomini con linfonodi positivi a dosaggi simili a quelli utilizzati nelle donne. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore all’80% degli uomini trattati con terapia adiuvante sembra essere un miglioramento significativo rispetto ai controlli storici.
TUMORI DELLA MAMMELLA NON EPITELIALI 24, 38 Le cellule che fanno parte del tessuto connettivo mammario possono dare origine sia a tumori benigni sia maligni. Generalmente questi tumori sono sarcomi che possono essere classificati secondo gli schemi già esistenti che descrivono sarcomi originanti in altre parti del corpo. Un eccezione a questi è il tumore filloide o cistosarcoma fillode che è peculiare della ghiandola mammaria. Ci sono tre principali tipi di tumore discussi sotto la categoria di tumori non epiteliali: angiosarcoma, cistosarcoma fillode ed altri sarcomi stromali primitivi.
Angiosarcoma Questo è un tumore particolarmente maligno, forse correlato agli emangiomi benigni che possono colpire la mammella. Generalmente si presenta come una massa patologica soffice che è composta di numerosi canali vascolari dilatati. L’emorragia, sia spontanea o come complicanza di una biopsia, non è rara. La necrosi, che non compare mai negli emangiomi, è caratteristica dell’angiosarcoma. Il tumore caratteristicamente raggiunge una grande dimensione fino all’epoca di presentazione, solitamente maggiore di 5 cm, e l’età media
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dei pazienti con questa neoplasia maligna è di 10-15 anni più giovane di quella dei pazienti con carcinoma duttale. Le metastasi ai linfonodi regionali sono estremamente rare; la modalità più frequente di diffusione è la via ematogena, a polmoni, cervello, ossa, visceri addominali e anche alla mammella controlaterale. Il trattamento dell’angiosarcoma è la mastectomia totale nella grande maggioranza dei casi. Pare ci sia accordo nel ritenere né necessaria e tantomeno utile la dissezione linfonodale ascellare. Considerando che la radioterapia è di beneficio nei sarcomi simili in altre parti del corpo, alcuni Autori hanno raccomandato la radioterapia postoperatoria sulla parete toracica. Ci sono soltanto studi aneddotici di chemioterapia nell’angiosarcoma. La maggioranza dei regimi, che sono stati descritti avere attività sul tumore contiene sia dactinomicina sia doxorubicina. Il ruolo della chemioterapia adiuvante è ancora meno ben studiato, ma per lesioni di alto grado sembra essere logica ed offre l’unica possibilità di modificare la storia naturale di questo tumore. La sopravvivenza sembra dipendere dal grado istologico del tumore. Lesioni ad alto grado (grado 3) sono le più letali di tutti i cancri della mammella. Il tasso di sopravvivenza delle lesioni di grado 3 è stato del solo 11% dei pazienti trattati al Memorial Sloan-Kettering Hospital. In contrasto le lesioni di basso grado più probabilmente curabili dopo mastectomia totale. Comunque, alcune di queste lesioni possono essere confuse con emangiomi benigni. Come puntualizzato da Page, la dimensione è un mezzo utile per differenziare gli emangiomi benigni dall’angiosarcoma. Le lesioni benigne sono riscontrate spesso istologicamente e sono raramente grandi abbastanza per dare lesioni palpabili. Viceversa gli angiosarcomi sono solitamente grosse masse palpabili che invadono il parenchima mammario. Questo fatto e la presenza di mitosi e necrosi differenziano usualmente i tumori vascolari maligni da quelli benigni.
Cistosarcoma fillode (tumore fillode) È la neoplasia più comune di origine non epiteliale della mammella. Si presenta esclusivamente nella mammella femminile e non si evidenzia in nessuna altra parte del corpo. Il termine fillode deriva dalla parola greca phyllon, che significa “foglia”. Questa terminologia descrittiva si riferisce ad un tumore voluminoso la cui superficie di taglio è incisa come una foglia. Il termine cistosarcoma si riferisce agli spazi microscopici simil cistici tappezzati da un epitelio basso che ricorda il fibroadenoma. L’inclusione della parola sarcoma nella terminologia può confondere poiché la maggior parte di queste lesioni è considerata benigna. Per questa ragione, la classificazione WHO dei tumori della mammella usa il termine tumore fillode, che non comporta implicazioni di malignità. Una diagnosi di tumore fillode (o cistosarcoma) deve essere qualificata dalla indicazione della sua malignità o benignità o se ha caratteristiche indeterminate viene qualificato come la cosiddetta lesione border-line. La maggior parte dei tumori fillodi presenta limiti netti, è mobile e ha una superficie liscia. Questi tumori possono essere di qualsiasi dimensione ma in media sono di 4 o 5 cm di diametro. Insorgono in pazienti di ogni età, sebbene l’età media è generalmente intorno alla quinta decade di vita almeno una decade in più dell’età media dei pazienti con fibroadenoma. Mammograficamente le lesioni si presentano come opacità rotondeggianti con un margine liscio indistinguibile da un fibroadenoma. La diagnosi è suggerita dalla maggiore dimensione, dalla rapida crescita e dalla incidenza in pazienti più anziane. La diagnosi è di solito fatta con biopsia escissionale seguita da un attento esame istologico. Il comportamento clinico di questo tumore è difficile da predire con accuratezza. Alcuni di questi tumori anche se a basso grado di malignità hanno la potenzialità di metastatizzare, per questo motivo l’approccio chirurgico è il trattamento di scelta. L’ampia escissione locale sembra appropriata per quei tumori che presentano caratteristiche istologiche di benignità, ma i pazienti devono essere seguiti attentamente nel tempo per il rischio di recidiva locale e di metastasi. La escissione con un margine di tessuto macroscopicamente sano sembra la terapia chirurgica più appropriata per questi tumori a basso grado. Quando sono di grosse dimensioni o quando all’esame istologico sono presenti caratteristiche di malignità, la mastectomia totale sembra essere il trattamento migliore. In una revisione di 7 serie che riportano 332 pazienti, erano presenti metastasi ascellari in 3 (0,9%) delle pazienti. La dissezione ascellare classica non sembra essere necessaria ma non può essere criticata la rimozione dei linfonodi ascellari di primo livello. La maggior parte delle recidive dei tumori fillodi sono recidive locali nella sede del pregresso intervento chirurgico. Per queste pazienti,
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la mastectomia totale è la terapia chirurgica più appropriata. Le metastasi a distanza si ritrovano più frequentemente nel polmone, nel mediastino e nelle ossa. Il trattamento ottimale del tumore fillode metastatico non è ancora stato stabilito. La maggior parte degli Autori ha usato ciclofosfamide o combinazioni contenenti doxorubicina. Tre pazienti con tumore metastatico sono state trattate con cisplatino e chemioterapia di combinazione con etoposide. Effetti palliativi sono stati raggiunti con questa combinazione in due pazienti e la radioterapia delle metastasi sintomatiche è stata efficace in tutte e tre le pazienti. In due di questi pazienti i tumori presentavano sia recettori estrogenici che progestinici ma la terapia ormonale è stata inefficace.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Ci sono numerosi eccellenti libri di testo scritti sul soggetto delle malattie della mammella. I seguenti sono testi editi con contribuzione di esperti in ogni campo. Bland, KI, Copeland EM III (eds): The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Questo è un testo completo che comprende tutti gli aspetti delle malattie benigne e maligne della mammella. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds): Diseases of the Breast, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000. Così come il volume edito da Drs. Bland e Copeland, questo testo include più di 70 Capitoli scritti da più di 100 Autori. Silverstein MJ (ed): Ductal Carcinoma In Situ of the Breast. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997. Sebbene interamente dedicato al soggetto del carcinoma in situ della mammella, questo testo contiene Capitoli con contributi di molti esperti nel campo. I Capitoli sulla patologia, biologia e marcatori genetici sono particolarmente efficaci.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 31
Francesca De Lorenzi
John S. Mancoll • Bradon J. Wilhelmi • Linda G. Phillips
Chirurgia ricostruttiva della mammella
RUOLO DEL CHIRURGO GENERALE NELLA RICOSTRUZIONE MAMMARIA STORIA SELEZIONE DELLE PAZIENTI TIMING
PIANIFICAZIONE CHIRURGICA METODICHE CHIRURGICHE Ricostruzione mammaria con protesi Lembo miocutaneo di muscolo latissimus dorsi Lembo miocutaneo trasverso di muscolo retto addominale
RUOLO DEL CHIRURGO GENERALE NELLA RICOSTRUZIONE MAMMARIA Il tumore della mammella è una patologia con importanti implicazioni emotive e psicologiche in virtù della posizione anatomica e dell’importanza del seno femminile nella società odierna. Per questo è essenziale che i chirurghi conoscano quali sono le pazienti candidate ad una ricostruzione mammaria e quali le possibilità chirurgiche. La maggior parte delle pazienti chiede infatti informazioni sulla possibilità di ricostruire la mammella proprio al chirurgo demolitore. Le domande più frequenti sono: “Come apparirò dopo il suo lavoro?” oppure “Dovrò vivere senza una mammella?”. È in questo momento che il chirurgo generale esercita una grande influenza sulla decisione delle pazienti di affrontare o meno una ricostruzione mammaria. Devono perciò essere preparati a sostenere una discussione elementare con le pazienti, lasciando ai chirurghi ricostruttori la discussione dei dettagli chirurgici, dei rischi e dei risultati. Gli argomenti più frequentemente discussi sono il tipo di ricostruzione (con protesi o con tessuti autologhi), la localizzazione delle cicatrici, la durata della convalescenza. La possibilità di ricevere o meno una ricostruzione mammaria può essere quindi influenzata dalla posizione del chirurgo demolitore che, pur attribuendo la priorità alla escissione radicale del tumore, deve anche tenere conto della mutilazione che ne deriva. Solo attraverso una stretta collaborazione fra chirurghi demolitori e ricostruttori si possono sposare le esigenze psicologiche ed emotive delle pazienti con le necessità oncologiche.
STORIA Alla fine del 1800 la prognosi del tumore mammario era infausta. Chirurghi noti come Volkmann, Czerny e Billroth riportavano una percentuale di recidiva locale variabile dal 52 al 85%. Due decenni dopo, William Halsted presentava con successo i suoi dati circa il trattamento del cancro della mammella, con una percentuale di recidiva di solo il 6%. La teoria halstediana sarebbe diventata il caposaldo della chirurgia del tumore mammario per i successivi 60 anni. Halsted sosteneva che “la più piccola negligenza per ogni particolare e/o ogni tentativo di affrettare la convalescenza, come nel caso di alcuni interventi di chirurgia plastica, peraltro realizzabili solo se asportata una piccola quantità di cute, può sacrificare la paziente alla malattia”. E, riguardo alla evenienza di una exeresi cutanea inadeguata, Halsted continuava dicendo che “il tentativo di riparare abitualmente la ferita mammaria con una metodica plastica è da considerarsi un azzardo e, secondo la mia opinione, è da scoraggiare for-
Altre metodiche ricostruttive con tessuti autologhi Ricostruzione del complesso areola-capezzolo RISULTATI TRATTAMENTO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE
temente”. I primi veri tentativi di ricostruzione mammaria si videro quindi soltanto almeno 50 anni dopo28. Nonostante la condanna di Halsted alle metodiche ricostruttive, bisogna riconoscere che comunque gli ampi difetti secondari ad una chirurgia così radicale dovevano essere colmati. Era spesso possibile una chiusura primaria delle ferite o la copertura di ampie regioni con innesti cutanei. Sebbene alcune procedure plastiche siano state descritte in Francia da Legueu e Graeve e negli Stati Uniti da J. Collins Warren, esse erano principalmente tecniche di riparazione della parete toracica e non metodiche di ricostruzione della salienza mammaria49. Il primo vero tentativo di ricostruzione mammaria avvenne nel 1895, quando Vincent Czerny trasferì un grosso lipoma dal fianco all’area di mastectomia22. Nella descrizione di questo caso da parte del dott. Robert Goldwyn è riportata una buona simmetria mammaria dopo 1 anno dall’intervento. In questo specifico caso la mastectomia era stata effettuata per malattia fibrocistica e non per cancro. Nel 1906 Tansini9 descrisse per la prima volta l’utilizzo di un lembo miocutaneo di muscolo gran dorsale (latissimus dorsi), ma questa metodica ricostruttiva non fu accettata nei successivi 70 anni. Nel 1942 in Inghilterra Sir Harold Gillies cominciò ad usare un lembo tubulato per la ricostruzione della mammella, trasferendo “a salto” il lembo dall’addome al torace. Sebbene il caso sia ben riuscito, il trattamento prolungato e la necessità di procedure chirurgiche multiple ne hanno precluso l’ampia diffusione43. Dal 1970 in poi sono stati fatti molti progressi in ambito di ricostruzione della mammella. La prima rivoluzione è stato l’utilizzo di protesi mammarie. Nel 1963 le prime protesi mammarie al silicone sono state utilizzate in caso di mastoplastiche additive e successivamente per ricostruzioni mammarie. Nello stesso anno Cronin e Gerow presentavano i propri casi di difetti secondari a mastectomia ricostruiti con l’ausilio di questi impianti14. Per la prima volta i chirurghi plastici avevano a disposizione una metodica in grado di simulare la mammella asportata senza dover ricorrere ad interventi chirurgici multipli e un trattamento prolungato nel tempo. In molti casi è stata proprio la semplicità e la relativa sicurezza di questa metodica a suscitare l’interesse per la ricostruzione mammaria. Inoltre dagli ultimi anni 70 la ricostruzione può essere effettuata immediatamente dopo la chirurgia demolitiva, nel medesimo intervento chirurgico40,47,62. Lo sviluppo di lembi muscolari, muscolocutanei, fasciocutanei e microchirurgici ha avuto un enorme impatto sulle ricostruzioni mammarie, visto che il materiale ideale per colmare ogni difetto è costituito dai
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propri tessuti. Fino ai primi anni 70 questo era possibile in un numero limitato di casi, in seguito è stato riscoperto il lavoro magistrale di Manchot39a sui territori vascolari del corpo umano e i chirurghi hanno potuto applicare queste conoscenze alla pianificazione di lembi con irrorazione assiale, basati su vasi noti. Questi sviluppi di tecnica chirurgica hanno permesso di maneggiare i tessuti con maggior sicurezza e colmare ogni tipo di difetto tissutale, compresi quelli mammari52.
SELEZIONE DELLE PAZIENTI La selezione delle pazienti candidate ad una ricostruzione mammaria è tanto variabile quanto diversi sono i chirurghi che eseguono questo tipo di intervento. In generale, le pazienti giovani con malattia al primo stadio sono le migliori candidate e, viceversa, le peggiori sono le pazienti anziane con malattia avanzata. Vista la molteplicità delle metodiche ricostruttive disponibili, tutte le pazienti dovrebbero comunque essere informate circa le possibili opzioni ricostruttive prima di venirne escluse15. A seguito della crescente popolarità delle tecniche ricostruttive che utilizzano i tessuti autologhi, sono inoltre necessarie linee giuda più rigide per la selezione delle potenziali candidate ad una ricostruzione. L’importante trauma chirurgico correlato a questi tipi di intervento, la maggior durata dell’intervento stesso, le maggiori perdite ematiche e una convalescenza prolungata obbligano a valutare meticolosamente le potenziali candidate sia psicologicamente che obiettivamente, al di là del desiderio personale di ricevere una ricostruzione. Il punteggio ideato da Carl Hamtrampf per avere un’indicazione del rischio chirurgico, sebbene inizialmente utilizzato per selezionare pazienti candidate a ricevere una ricostruzione con lembo trasverso di muscolo retto addominale (TRAM), può essere applicato alla maggior parte delle pazienti, indipendentemente dal tipo di ricostruzione. Ogni fattore di rischio chirurgico è associato ad un punteggio e la somma dei singoli fornisce il punteggio totale. Pazienti con un punteggio finale maggio-
TABELLA 31-1. Fattori di rischio chirurgico per la ricostruzione con lembo TRAM OBESITÀ Moderata: < 25% del IBW Grave: > 25% del IBM
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PATOLOGIA DEI PICCOLI VASI Fumatrici da lievi a moderate (1 pacchetto al giorno per 2-10 anni) 1 Forti fumatrici (fumatrici croniche, 10-20 pacchetti all’anno) 2 Forti fumatrici (fumatrici croniche, 20-30 pacchetti all’anno) 5 Malattie autoimmuni (sclerodermia, morbo di Raynaud) 8 Diabete mellito – non insulino dipendente 5 Diabete mellito – insulino dipendente 10 PROBLEMI PSICO-SOCIALI Stato emotivo instabile Disordini della personalità Abuso di farmaci CICATRICI ADDOMINALI Se al di fuori della pianificazione del lembo Interruzione dei vasi perforanti: sezione dei vasi epigastrici superiori (incisione sec. Chevron, addominoplastica)
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PREDISPOSIZIONE DELLA PAZIENTE Paziente contraria o impossibilitata ad una lunga convalescenza e contraria alla presenza di cicatrici addominali 10 INESPERIENZA DEL CHIRURGO Allestimento di meno di 10 lembi TRAM IMPORTANTI MALATTIE SISTEMICHE Malattie polmonari croniche Gravi patologie cardiovascolari
TABELLA 31-2. Fattori che influenzano la scelta della metodica ricostruttiva FATTORI CORRELATI ALLA PAZIENTE Età Condizioni di salute Precedenti interventi chirurgici addominali o toracici CAD COPD Farmaci Assunzione cronica di steroidi Obesità Morfologia corporea Occupazione Attività sociali Disponibilità finanziaria Sistemi di supporto Aspettative/desideri FATTORI CORRELATI ALLA MALATTIA Stadio clinico Tipo di tumore Necessità di terapia adiuvante FATTORI VARI Esperienza del chirurgo Disponibilità della strumentazione necessaria (es. microscopio operatorio) Credenze religiose riguardo alle trasfusioni di sangue Possibilità di predeposito di derivati ematici Abbreviazioni: CAD, malattia coronarica; COPD, malattia polmonare cronica ostruttiva.
re di 5 o con 3 o più fattori di rischio sono da considerarsi candidate inopportune per una ricostruzione con lembo TRAM e possono esserlo anche per altri tipi di ricostruzione. Quelle con due fattori di rischio sono considerate candidate marginali (Tab. 31-1). I principali fattori di rischio da considerare fra quelli elencati sono l’età avanzata, l’obesità, il fumo, la presenza di malattie concomitanti e lo stato psicologico-emotivo della paziente (Tab. 31-2).
TIMING L’intervallo fra mastectomia e ricostruzione mammaria si è progressivamente accorciato, passando dalle ricostruzioni differite a quelle immediate, grazie al raffinarsi delle tecniche ricostruttive ed al riconoscimento dei benefici psicologici per la paziente sottoposta a ricostruzione immediata9a, 53, 54. Nel 1990 la Società Americana di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva riportava che il 38% dei Membri effettuava ricostruzioni immediate e il 62% differite. Studi più recenti riportano che il 75% delle ricostruzioni sono immediate51. L’assenza di controindicazioni di tipo medico e i vantaggi significativi per la paziente rendono vantaggioso questo tipo di ricostruzione. Infatti, una ricostruzione rapida dopo mastectomia riduce l’impatto emotivo della mastectomia stessa: più precoce è la ricostruzione tanto minore sarà la depressione dovuta alla mutilazione63, 66. Un altro vantaggio della ricostruzione immediata consiste nel fatto che si ottiene più facilmente la simmetria fra le due mammelle, visto che i lembi cutanei sono facilmente modellabili e non contratti. È più facile preservare il solco sottomammario (IMC) che ricostruirlo successivamente18. La ricostruzione immediata è più efficace per quanto riguarda i costi, richiedendo un solo ricovero e un solo intervento chirurgico34. Alcuni studi hanno dimostrato che non esiste una differenza statisticamente significativa fra la percentuale di complicanze dopo ricostruzione immediata e differita64.
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PIANIFICAZIONE CHIRURGICA 10
Abbreviazioni: IBW, peso corporeo ideale; TRAM, lembo trasverso retto addominale. Adattato da Hartrampf CR Jr: the transverse abdominal island flap for breast reconstruction: a 7-year experience. Clin Plast Surg 15: 703-716, 1988.
Nei casi ideali di ricostruzione mammaria la cute toracica può essere preservata e il chirurgo riempie semplicemente il “reggiseno” cutaneo. Sfortunatamente questo non è sempre possibile, anche se la pianificazione della chirurgia demolitiva già al momento dell’esecuzione della biopsia mammaria può migliorare il risultato della rico-
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CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
struzione. Nella maggior parte delle pazienti l’incisione per la biopsia o il punto di inserzione dell’ago per il prelievo bioptico possono essere all’interno o molto vicino al complesso areola-capezzolo. La miglior cicatrice si ottiene quando l’incisione è posizionata alla giunzione areola-cute circostante. In caso di biopsia positiva per cancro, la re-escissione della prima cicatrice con una quantità limitata di cute costituisce il caso più favorevole per la ricostruzione. Contrariamente a quanto sostenuto in passato, non è necessario rimuovere grosse quantità di cute per trattare efficacemente il cancro della mammella. Quindi può essere pianificata una mastectomia skinsparing quando indicata. Addirittura, in base alla localizzazione e alle dimensioni della lesione, può essere rimosso solo il complesso areolacapezzolo60. Per facilitare la dissezione si possono eseguire incisioni cutanee addizionali: un prolungamento laterale dell’incisione periareolare permette la dissezione di mammelle larghe o un’incisione separata a livello del cavo ascellare consente di eseguire la linfoadenectomia (Fig. 31-1). In caso di mastectomia skin-sparing se i lembi cutanei sono troppo sottili si può avere necrosi dei lembi stessi. Occorre fare attenzione a non danneggiare il solco sottomammario. Sebbene una piccola quantità di tessuto mammario sia presente al di sotto del livello del solco sottomammario non è necessario rimuoverlo in caso di mastectomia standard. Il disegno preoperatorio del solco sottomammario aiuta il chirurgo a non danneggiare questo importante punto di riferimento superficiale46. Con il paziente in posizione supina la mammella può essere spinta verso il basso e questa piega naturale è ben evidente in virtù dell’intaccatura creata dalle aderenze fra fascia e derma. Questa piega può essere marcata con blu di metilene o con pennarello permanente. Altri chirurghi hanno proposto di posizionare alcuni punti a livello del solco sottomammario, palpabili durante la dissezione del polo inferiore della mammella, in modo che il solco sottomammario naturale non sia danneggiato dalla dissezione. In caso di mammelle larghe o molto ptosiche con lesioni centrali o ai quadranti inferiori possono essere pianificate incisioni alternative con il chirurgo ricostruttore. Una incisione cutanea del tipo utilizzato per riduzioni mammarie, secondo il modello “buco di serratura” o “keyhole” permette una eccellente esposizione di tutta la mammella e del cavo ascellare per eseguirne lo svuotamento (Fig. 31-2). Se la paziente sarà sottoposta ad una mastoplastica riduttiva o ad una mastopessi controlaterale, la classica escissione ellittica della mastectomia offre una minor simmetria. L’incisione keyhole (disegno di Wise) permette l’escissione cutanea secondo il piano orizzontale e verticale, derivandone una mammella poco ptosica, più conica, facile da modellare.
Figura 31-1. Schema delle possibili incisioni cutanee in caso di mastectomia skin-sparing. Le ricostruzioni sono tanto più naturali quanta più cute toracica è possibile conservare. L’incisione cutanea per eseguire la biopsia dovrebbe essere posizionata, quando possibile, nell’area periareolare, evitando così incisioni multiple e la necessità di dover rimuovere una quantità maggiore di tessuto al momento della mastectomia.
METODICHE CHIRURGICHE La ricostruzione della mammella non è solo la ricostruzione di una salienza sul torace di una donna. Se la nuova salienza mammaria è ben modellata ma non mima la controlaterale, sicuramente la paziente non sarà soddisfatta. Si dice spesso che l’asimmetria è peggiore di una mammella non bella e che sicuramente la simmetria fra le due mammelle è la cosa più importante per ottenere un buon risultato. La pianificazione della ricostruzione deve quindi tenere conto della forma e del volume della mammella controlaterale, della sua posizione sul torace, della localizzazione del solco sottomammario, delle dimensioni, altezza e colore del complesso areola-capezzolo e dell’entità della ptosi mammaria7. Le opzioni chirurgiche possono essere suddivise in due gruppi principali: quelle che utilizzano tessuti autologhi e quelle che richiedono l’ausilio di materiale alloplastico16. La scelta della procedura ricostruttiva è influenzata dall’età, le condizioni fisiche, la forma e le dimensioni della mammella controlaterale, i desideri della paziente e dall’esperienza del chirurgo ricostruttore (Tab. 31-3). Con ogni tipo di ricostruzione si possono avere complicanze. La conseguenza più importante è il possibile ritardo dell’inizio della terapia adiuvante. In caso di necrosi totale o parziale del lembo utilizzato per la ricostruzione, deiscenza della ferita chirurgica e infezione sia la chemioterapia che la radioterapia devono essere rimandate. Sebbene la sopravvivenza delle pazienti sottoposta a ricostruzione sia identica a quella delle pazienti operate di sola mastectomia, l’ansia associata a questo ritardo di trattamento può essere importante sia per la paziente che per il collega oncologo19,44,61. Un’altra preoccupazione per la paziente è la perdita di sangue. L’intervallo medio di perdite ematiche per interventi ricostruttivi varia dai 300 ai 575 ml, in base alla tecnica utilizzata. Un predeposito di due sacche prima dell’intervento può essere utile a ridurre il rischio di allotrasfusioni.
Ricostruzione mammaria con protesi La protesi mammaria permette di ottenere una buona simmetria in pazienti selezionate con un intervento tecnicamente semplice e con rischi minimi. Questa metodica è soprattutto indicata in pazienti che necessitano di una ricostruzione bilaterale, visto che con l’impianto di due protesi uguali si ottiene una simmetria eccellente (Fig. 31-3), e in pazienti sottoposte a mastectomia monolaterale con mammella piccola e poco ptosica. Sebbene inizialmente utilizzate per mastopla-
Il prolungamento laterale dell’incisione cutanea permette una migliore esposizione dell’ascella
Incisione cutanea quando la sede della biopsia si trova vicina all’areola
Disegno di Wise
Incisione cutanea quando la sede della biopsia si trova lontana dall’areola con incisione ascellare addizionale per eseguire la linfoadenectomia
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MAMMELLA
A
B
C Figura 31-2. A, Disegno pre-operatorio di riduzione mammaria secondo Wise. Le sedi di precedenti biopsie sono indicate con un cerchio. A livello della mammella sinistra il prelievo è risultato essere positivo per carcinoma mammario. La paziente, peraltro candidata ad una tumorectomia, ha richiesto una riduzione mammaria in associazione alla chirurgia oncologica. A livello della mammella destra il prelievo bioptico non ha rilevato presenza di carcinoma. B, Disegno pre-operatorio di riduzione mammaria e incisione ascellare separata per la linfoadenectomia. C, Risultato post-operatorio. La paziente ha iniziato un trattamento adiuvante 5 settimane dopo l’intervento chirurgico.
stiche additive, successivamente le protesi al silicone sono state diffusamente utilizzate per ricostruzioni dopo mastectomia14,20. Nella descrizione originale la protesi era posizionata subito al di sotto della copertura cutanea. L’utilizzo delle protesi saline impedisce il loro posizionamento nel sottocute perché la cute appare visibilmente irregolare. Il posizionamento della protesi in un piano sottomuscolare, al di sotto del muscolo gran pettorale, della porzione superiore del muscolo retto dell’addome e del muscolo serrato anteriore, fornisce una miglior protezione per l’impianto stesso, riducendone il rischio di esposizione e diminuendo il rischio di contrattura capsulare e dislocazione della protesi (Fig. 31-4)25. Nell’avvicinare il muscolo gran pettorale al serrato anteriore, la conservazione della fascia clavipet-
torale, quando possibile, evita trazioni ed eventuali lesioni delle fibre muscolari8,42. In pazienti con mammella controlaterale larga, per ottenere una simmetria si può utilizzare un impianto altrettanto largo, da posizionare al di sotto del piano muscolare. In questi casi sono utilizzati espansori tissutali temporanei o permanenti, costituiti da un involucro in silicone con un dispositivo valvolato (all’interno dell’involucro stesso o a distanza) che ne permette il riempimento periodico con soluzione fisiologica ambulatorialmente21,48. Molti chirurghi gonfiano l’espansore oltre le dimensioni desiderate, il che garantisce una distensione cutanea più importante e la possibilità di ottenere un certo grado di ptosi al termine della procedura. Sei settimane dall’ul-
TABELLA 31-3. Diverse metodiche ricostruttive Con tessuti autologhi Lembi addominali TRAM Unipeduncolato Bipeduncolato Microvascolare* DIEP (lembo basato sulle perforanti dell’arteria epigastrica inferiore)* Lembo addominale superiore trasverso Lembo addominale verticale Lembo addominale tubulato Lembo miocutaneo di muscolo latissimus dorsi Lembo gluteo* A peduncolo superiore A peduncolo inferiore Lembo di Rubens* Abbreviazioni. TRAM, lembo miocutaneo trasverso di retto addominale. * Richiede l’impiego di microchirurgia. † Solo citazione storica.
Lembo toraco-epigrastrico Lembo laterale di coscia* Procedure di ripartizione mammaria (prelievo dall’altra mammella)† Con materiale alloplastico Protesi di silicone Protesi con involucro di silicone contenenti soluzione fisiologica Con superficie liscia Con superficie testurizzata Forma rotonda Forma anatomica Iniezione di silicone liquido† Procedure combinate Lembo di muscolo latissimus dorsi con protesi Lembo TRAM con protesi
CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
tima espansione è l’intervallo di tempo minimo necessario per ottenere l’espansione desiderata, dopo di che, in un secondo tempo operatorio, l’espansore è sostituito da una protesi definitiva. Le complicanze associate all’utilizzo di protesi mammarie possono verificarsi sia nell’immediato post operatorio che a distanza3. Esse comprendono l’esposizione, l’estrusione o l’infezione dell’impianto1,57, eventi che possono essere evitati facendo particolare attenzione alla chiusura della tasca muscolare e della cute. Complicanze a distanza includono l’asimmetria, la contrattura capsulare, la dislocazione o la rottura della protesi, il dolore2,26,33. Le protesi mammarie sono anche indicate in pazienti magre che hanno una quantità di tessuti molli in regione addominale e dorsale insufficiente per eseguire una ricostruzione mammaria con lembo miocutaneo di retto dell’addome o di latissimus dorsi. Infine, si può utilizzare una protesi mammaria insieme ad un lembo miocutaneo che ne garantisce la protezione e la copertura. Alcuni tipi di cicatrici addominali (sottocostale e trasversa) e toraciche (toracotomia laterale) indicano la pregressa interruzione del lembo muscolare e del suo
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Muscolo grande pettorale Muscolo serrato anteriore
A
Muscolo piccolo pettorale
Muscolo gran pettorale (medialmente) suturato al muscolo serrato anteriore (lateralmente) e in continuità con il muscolo retto addominale inferiormente
A
B Figura 31-4. A, Corretto posizionamento dell’espansore tissutale al di sotto del muscolo gran pettorale/serrato anteriore. B, La sezione sagittale mostra anteriormente i muscoli gran pettorale/serrato anteriore che creano una tasca muscolare completa intorno alla protesi, prevenendone una esposizione attraverso i lembi di mastectomia, talvolta fragili e sottili; questa metodica è anche utilizzata per ricreare il solco sottomammario.
B
peduncolo e costituiscono una controindicazione assoluta all’utilizzo di questi lembi; pertanto in questi casi è necessaria una protesi per ricostruire la salienza mammaria. Pazienti che necessiteranno di radioterapia costituiscono una controindicazione relativa alla ricostruzione con protesi per il maggior rischio di contrattura capsulare ed inelasticità cutanea (Tab. 31-4). In quelle pazienti che inaspettatamente necessiteranno di una radioterapia post operatoria, la ricostruzione con un lembo miocutaneo può essere la metodica di salvataggio in caso di ricostruzione con una protesi fissa e contratta62a.
Lembo miocutaneo di muscolo latissimus dorsi
C Figura 31-3. A, Paziente di 37 anni con carcinoma della mammella destra e un’importante familiarità per cancro mammario, candidata ad una mastectomia bilaterale e ricostruzione con protesi. B, Ricostruzione mammaria bilaterale con protesi dopo mastectomia. C, Ricostruzione completata, compresa la ricostruzione dei capezzoli con lembi locali e delle areole con il tatuaggio.
Fino ai primi anni ’70 la ricostruzione con protesi era largamente considerata una metodica semplice e sicura, anche se con importanti limitazioni. Uno dei limiti principali era, e ancora rimane, la mancanza di cute nella regione toracica dopo mastectomia. In caso di mammella controlaterale di dimensioni medio-grandi e/o di ptosi di qualsiasi grado non ci sarà mai una quantità di cute sufficiente a ricoprire la protesi necessaria. In questi casi, i chirurghi plastici hanno sviluppato una nuova metodica ricostruttiva in grado, in un solo tempo chirurgico, di fornire cute supplementare e volume per creare una grande salienza mammaria. Il lembo miocutaneo di latissimus
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MAMMELLA
TABELLA 31-4. Ricostruzione con protesi INDICAZIONI Ricostruzioni bilaterali Pazienti che richiedono una mastoplastica additiva oltre alla ricostruzione Pazienti per le quali non è indicato un lungo intervento chirurgico Assenza di un adeguato tessuto addominale Pazienti che non desiderano cicatrici addizionali al dorso o addominali Mammelle piccole con una ptosi minima CONTROINDICAZIONI RELATIVE Pazienti giovani (per le quali può essere necessario riposizionare più volte la protesi) Pazienti che non desiderano controlli successivi Mammelle molto larghe Mammelle molto ptosiche CONTROINDICAZIONI Intolleranza al silicone Rifiuto della protesi Precedenti insuccessi della ricostruzione con protesi Necessità di radioterapia adiuvante
dorsi è stato il primo lembo ad essere largamente utilizzato per la ricostruzione della mammella. Sebbene inizialmente descritto dal Professor Iginio Tansini nel 1906 per la copertura di un difetto della parete toracica, il lembo miocutaneo di latissimus dorsi non è stato molto utilizzato fino agli anni ’706,9. Il muscolo latissimus dorsi (o gran dorsale) è un muscolo triangolare e piatto che origina dai processi spinosi delle vertebre lombari e sacrali e si inserisce nel solco intertubercolare dell’omero. Il suo apporto ematico deriva dall’arteria toracodorsale e da multipli vasi perforanti che originano dalle arterie intercostali lombari13,41. Queste arterie forniscono rami perforanti muscolocutanei che attraversano il tessuto sottocutaneo e irrorano il territorio cutaneo immediatamente al di sopra del muscolo (Fig. 31-5). Si tratta di un lembo talmente sicuro che può essere scolpito anche se l’arteria toracodorsale è stata interrotta, instaurandosi in questa eventualità un flusso retrogrado dal ramo per il muscolo dentato anteriore. Tuttavia, occorre fare attenzione a non danneggiare l’arteria e la vena toracodorsali durante la dissezione ascellare se è stato programmato questo lembo per la ricostruzione della mammella. A livello della regione donatrice, generalmente la cute dorsale può essere suturata per prima intenzione e, se propriamente pianificato, la cicatrice può essere nascosta al di sotto del reggiseno. Questo lembo è soprattutto indicato nel caso di ricostruzioni in un solo tempo chirurgico, in pazienti con mammelle piccole e con un moderato grado di ptosi. Può essere estremamente utile per correggere il profilo e la forma della mammella nei casi in cui non sia necessaria una mastectomia radicale modificata e la resezione mammaria parziale causa una distorsione evidente del contorno mammario. In caso di volume insufficiente, con il lembo si può utilizzare una protesi (Fig. 31-6). Comunque questo lembo non è indicato se è necessario ricostruire una mammella grande e molto ptosica e la scelta cade in favore del lembo TRAM, per ottenere una maggior quantità di cute. Non tutte le pazienti sono candidate ad una ricostruzione con questo lembo, nonostante la sua popolarità (Fig. 31-5). Non sono candidate ideali le pazienti con mammelle voluminose. È sconsigliato in pazienti precedentemente sottoposte ad interventi all’ascella o al dorso (toracotomie laterali) nelle quali generalmente il muscolo è interrotto. È controindicato nei casi di pregressa radioterapia della regione ascellare, in cui l’arterite derivante e la fibrosi possono compromettere l’apporto ematico al lembo. Uno degli svantaggi di questa tecnica consiste nel fatto che il lembo non può essere scolpito contemporaneamente alla esecuzione della mastectomia. Infatti, anche se è possibile eseguire la mastectomia con la paziente in decubito laterale, non è possibile modellare il lembo nella regione donatrice se non dopo la chiusura del difetto dorsale e il riposizionamento della paziente in decubito supino. Questo crea inconvenienti e impaccio per l’equipe chirurgica, prolunga la
Arteria toracodorsale Ramo per il muscolo serrato
Muscolo serrato anteriore Orientamento più sicuro dell’isola cutanea contenente le perforanti più grandi
Muscolo latissimus dorsi
Figura 31-5. Anatomia distrettuale in caso di ricostruzione con muscolo latissimus dorsi, comprendente l’asse vascolare sottoscapolare e i vasi toracodorsali e la comunicazione con il muscolo serrato anteriore attraverso il ramo per il muscolo serrato.
durata dell’intervento e solleva il problema della contaminazione del campo operatorio e del maggior rischio di infezioni.
Lembo miocutaneo trasverso di muscolo retto addominale Il lembo trasverso di muscolo retto addominale è la metodica ricostruttiva che impiega tessuti autologhi più frequentemente utilizzata. Da sempre l’addome è considerato una fonte potenziale di tessuto, so-
Figura 31-6. Paziente candidata ad una mastectomia semplice destra per mastite cronica, ricostruzione immediata con muscolo latissimus dorsi e protesi, ricostruzione immediata del complesso areola e capezzolo e mastopessi/mastoplastica additiva a sinistra. Risultato 3 settimane dopo l’intervento.
CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
TABELLA 31-5. Ricostruzione con lembo di muscolo latissimus dorsi
597 Arteria e vena epigastrica superiore
INDICAZIONI Mammelle piccole Piccolo grado di ptosi mammaria Impossibilità di utilizzare la regione addominale come donatrice (cicatrici, tessuto addominale insufficiente) Salvataggio dopo precedenti ricostruzioni mammarie CONTROINDICAZIONI RELATIVE Radioterapia programmata nel postoperatorio Ricostruzioni bilaterali Mammelle molto ptosiche CONTROINDICAZIONI Precedente toracectomia laterale Mammelle molto larghe in pazienti che non ne desiderano una riduzione
prattutto per la ricostruzione della mammella, essendo la cute e il tessuto adiposo della mammella e dell’addome molto simili strutturalmente. Più di 50 anni fa Sir Harold Gillies21a descriveva l’impiego di lembi peduncolati tubulati costituiti da tessuto addominale e trasferiti in regione toracica “a salto”. Sfortunatamente, questa tecnica permetteva di trasporre in regione toracica solo una quantità limitata di tessuto, richiedeva interventi chirurgici multipli e lasciava cicatrici evidenti lungo il tragitto fra addome e torace. Ad ogni avanzamento del lembo verso la regione ricevente, una parte del lembo andava in necrosi, residuando una cicatrice fibrotica e una riduzione del volume del lembo stesso. L’applicazione di questa metodica è stata ulteriormente abbandonata con lo sviluppo dei lembi a vascolarizzazione assiale. Sebbene inizialmente proposto da Robbins nel 1979, il lembo TRAM è stato divulgato da Hartrampf e coll. nel 198231. Nella descrizione originale era utilizzata un’ellisse di cute proveniente dalla regione addominale superiore. Successivamente il disegno dell’isola cutanea è stato posizionato in corrispondenza della regione addominale inferiore, per disporre di una maggior quantità di tessuto adiposo, generalmente localizzato nei quadranti addominali inferiori. Questa modifica ha permesso anche la posizione della cicatrice in una regione più favorevole e la possibilità di ottenere un peduncolo più lungo che facilita la trasposizione del lembo in regione toracica (Tab. 31-6). Gli studi anatomici di Moon e Taylor43a hanno confermato la presenza di numerosi vasi perforanti a livello della parete addominale anteriore. Il lembo può essere suddiviso in quattro aree in base all’ingresso dei vasi perforanti (Fig. 31-7). Le regioni più affidabili sono quelle direttamente al di sopra del muscolo (Zona 1) o direttamente adiacenti a questa area (Zona 2, 3). La Zona 4 comprende i tessuti più lontani dai vasi perforanti muscolocutanei, controlaterali al peduncolo, che nella maggior parte dei casi sono eliminati, soprattutto nelle pazienti obese e fumatrici. Uno dei vantaggi di questa tecnica rispetto alle altre metodiche ricostruttive è la plasticità e la possibilità di adattarsi alle diverse esigenze cliniche. Il lembo può essere scolpito monopeduncolato o bipeduncolato65 sui vasi epigastrici superiori (Fig. 31-8)55, 56. Può anche TABELLA 31-6. Ricostruzione con lembo trasverso di muscolo retto addominale INDICAZIONI Mammelle di qualsiasi volume Ptosi mammaria CONTROINDICAZIONI RELATIVE Fumo Liposuzione addominale Precedente chirurgia addominale Malattie polmonari Obesità CONTROINDICAZIONI Precedente addominoplastica Pazienti che rifiutano una convalescenza di 4-6 settimane Pazienti che rifiutano un lungo intervento chirurgico
Arteria e vena epigastrica inferiore profonda
Figura 31-7. Territori vascolari della parete addominale in caso di lembo trasverso di muscolo retto addominale (TRAM) unilaterale. Gli studi di Moon e Taylor mostrano l’area cutanea più affidabile direttamente al di sopra del muscolo (Zona I), seguita dalle Zone III, II e IV rispettivamente.
essere sollevato come lembo libero, basato sul peduncolo epigastrico inferiore profondo, e anastomizzato nella regione ricevente ai vasi toracodorsali o all’arteria mammaria interna (vedi Fig. 31-8)58. L’arteria epigastrica inferiore costituisce il peduncolo principale del lembo e garantisce la miglior irrorazione alla cute addominale. Il lembo TRAM libero è l’opzione più affidabile nelle pazienti obese che necessitano di ricostruzioni voluminose o in caso di cicatrici addominali superiori (Fig. 31-9). È inoltre indicato nelle pazienti fumatrici perché il maggior flusso attraverso l’arteria epigastrica inferiore protegge dal vasospasmo indotto dalla nicotina. Complicanze possono insorgere sia in regione mammaria che addominale. A livello addominale si può avere lassità della parete addominale anteriore (e non vere e proprie ernie), diastasi, necrosi cutanee, malposizione dell’ombelico, presenza di sieroma o importante dolorabilità36. L’incidenza di lassità della parete addominale anteriore è di circa il 20%. Sebbene la funzionalità addominale nel postoperatorio sia considerata essere migliore in pazienti sottoposte a lembo TRAM libero, nel complesso le pazienti hanno una funzionalità addominale conservata per il 95% ad un anno dall’intervento23,29,37. Molti chirurghi utilizzano reti sintetiche per chiudere il difetto addominale derivante dallo scolpimento del lembo muscolare. Altri chiudono il difetto approssimando la fascia. Per eventuali interventi addominali successivi, è consigliato chiedere l’opinione del chirurgo plastico ed il suo eventuale aiuto per aprire e chiudere la cavità addominale. A livello della regione mammaria le complicanze includono la perdita parziale o totale del lembo. La maggior parte dei lavori in letteratura riporta un’incidenza di perdita totale del lembo inferiore al 4% e fino al 20% di necrosi parziale. Mentre la percentuale di necrosi totale è maggiore per i lembi liberi (8%), le necrosi parziali sono più frequenti nei lembi peduncolati (dal 13 al 20%). Ci sono dati che dimostrano che il lembo peduncolato ipsilaterale è associato ad una percentuale di necrosi parziali inferiore rispetto al lembo controlaterale12a. La liponecrosi è una complicanza tardiva che incide per il 7% nei casi di lembi peduncolati e per l’1-2% nei casi di lembi liberi4. Spesso, sia la paziente che l’oncologo sono ansiosi per la presenza di un nodulo non mobile all’interno della mammella ricostruita. Può essere necessario un esame bioptico per formulare la diagnosi finale e rassicurare paziente ed oncologo.
Altre metodiche ricostruttive con tessuti autologhi Quando si desidera utilizzare una metodica ricostruttiva che impieghi solo i tessuti autologhi ma il lembo TRAM e latissimus del dorso non
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MAMMELLA
sono disponibili, esistono altre soluzioni per ricostruire il difetto postmastectomia. Il lembo libero gluteo è stato utilizzato per la ricostruzione della mammella come lembo miocutaneo basato sia sul peduncolo superiore che inferiore (Fig. 31-10)45,50. Si tratta di una metodica di seconda scelta, visto la complessità chirurgica di questo intervento, le complicanze che includono l’insorgenza di sciatica, sieroma, la presenza di una cicatrice in posizione non favorevole e l’asimmetria del profilo gluteo dai due lati. Il peduncolo di questo lembo è corto e richiede l’interposizione di un innesto venoso o la rimozione di una cartilagine costale per permettere l’anastomosi ai vasi mammari interni. Il lembo di Rubens si basa sui vasi iliaci circonflessi25,30. Questa metodica è indicata soprattutto per pazienti con un eccesso di tessuti molli ai fianchi, come le donne dipinte da Rubens nella Renaissance. Il lembo include i tessuti soprastanti la cresta iliaca e la muscolatura sottostante, compresi i muscoli obliquo e trasverso (Fig. 31-11). Anche questa metodica è da considerarsi di seconda scelta, visto che con questo lembo è possibile ricostruire una salienza mammaria di piccole dimensioni e spesso è necessario intervenire a livello del fianco controlaterale per ottenere la simmetria.
Ricostruzione del complesso areola-capezzolo Il primo obiettivo della ricostruzione mammaria è quello di ricreare la salienza della mammella secondo il desiderio delle pazienti, otte-
A
B
A
B Figura 31-8. A, Lo scolpimento del lembo TRAM permette di evidenziare i rami perforanti muscolocutanei provenienti dal muscolo retto e diretti alla cute soprastante. B, Lembo TRAM trasposto nella regione di mastectomia come lembo peduncolato sui vasi epigastrici superiori.
Figura 31-9. A, Paziente affetta da carcinoma intraduttale della mammella destra che chiedeva una ricostruzione bilaterale. I fattori di rischio di questa paziente per una ricostruzione con lembo TRAM comprendevano l’obesità e il fumo di sigaretta. B, La paziente è stata sottoposta ad una ricostruzione bilaterale con lembo TRAM microvascolare. I risultati postoperatori precoci mostrano una buona simmetria. La paziente non desidera la ricostruzione del complesso areola-capezzolo.
nendo un aspetto simmetrico con gli indumenti, costumi da bagno inclusi. Se le pazienti desiderano anche la ricostruzione del complesso areola-capezzolo, questo viene ricostruito in un secondo tempo. Molti chirughi preferiscono attendere la fine di un’eventuale chemioterapia adiuvante o radioterapia, se necessarie. Inoltre, prima di due o tre mesi dopo l’intervento di ricostruzione non è possibile determinare la posizione appropriata dell’areola e del capezzolo. Il capezzolo è ricostruito con lembi locali. Sono state descritte diverse tecniche, ma tutte con gli stessi limiti11,12,24,27,35,38. Infatti, entro un anno dall’intervento, in tutti i casi si osserva una riduzione della proiezione del capezzolo di almeno il 50%. Per questo, in fase intraoperatoria il capezzolo deve essere ricostruito di dimensioni maggiori rispetto a quelle desiderate (Fig. 31-12). Inizialmente l’areola era ricostruita con un innesto cutaneo a tutto spessore prelevato da aree iperpigmentate, come la regione supero-mediale della coscia, le grandi labbra o la regione retroauricolare. La ricostruzione con innesti è stata rimpiazzata dal tatuaggio, il cui colore è scelto in base al colorito dell’areola naturale. Generalmente il tatuaggio è eseguito 3- 4 settimane dopo la ricostruzione del capezzolo, utilizzando un colore più scuro di quello desiderato perché con il tempo tende a scolorire5,10.
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CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
Arteria e vena glutea superiore
Muscolo piriforme Figura 31-10. Anatomia distrettuale e disegno del lembo libero gluteo. Si può disegnare sia un’isola cutanea superiore che una inferiore, centrate rispettivamente sui vasi glutei superiori e inferiori. I risultati estetici sono buoni e il lembo è soprattutto indicato nelle pazienti con lieve ptosi glutea.
Arteria e vena glutea inferiore Gluteo massimo
RISULTATI In passato si riteneva che la ricostruzione immediata potesse interferire con la chirurgia demolitiva, aumentasse il rischio operatorio, influenzasse la sopravvivenza delle pazienti e l’eventuale diagnosi di recidive locali di malattia. I chirurghi erano quindi piuttosto restii a proporre una ricostruzione alle loro pazienti. Una delle preoccupazioni maggiori del chirurgo oncologo riguarda la possibilità o meno di diagnosi precoce di eventuali recidive locali nella mammella ricostruita. Preoccupazione crescente visto che sempre più chirurghi eseguono mastectomie skin-sparing associate ad una ricostruzione immediata. Fino ad oggi non c’è stato alcun studio in grado di dimostrare una diversa sopravvivenza nelle pazienti sottoposte a ricostruzione postmastectomia e a sola mastectomia. Anche nei casi di malattia avanzata la ricostruzione non ha alcun effetto negativo sulla prognosi. Alcuni studi hanno confermato una riduzione significativa di complicanze come il sieroma o la necrosi dei lembi cutanei di mastectomia, quindi, dal punto di vista oncologico, la ricostruzione mammaria deve essere compresa nel trattamento globale del cancro della mammella.
Isola cutanea in caso di lembo gluteo superiore
Isola cutanea in caso di lembo muscolare gluteo inferiore
TRATTAMENTO DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE L’obiettivo del chirurgo ricostruttore non è solo quello di creare una salienza mammaria il più naturale possibile, ma anche quello di ripristinare la simmetria delle due mammelle. Quindi, la ricostruzione mammaria richiede talvolta una procedura addizionale a carico della mammella sana. Per il chirurgo ricostruttore può essere difficile ricreare una nuova mammella simile alla controlaterale, se questa è ptosica e di larga base. Per raggiungere la simmetria e in assenza di controindicazioni cliniche, quindi, possono essere necessarie una mastoplastica riduttiva, o mastopessi o l’inserimento di una protesi (Fig. 31-13)32.
A
Figura 31-11. Schema del lembo di Rubens, come descritto da Hartrampf30 nel 1994. Il peduncolo è costituito dai vasi iliaci circonflessi. Il lembo è soprattutto indicato nelle pazienti con una quantità sufficiente di tessuti molli ai fianchi e non candidate ad una ricostruzione con lembo TRAM. Generalmente è necessario asportare l’eccesso di tessuto al fianco controlaterale a quello donatore del lembo per ottenere una buona simmetria.
B Figura 31-12. A, Disegno di lembo “a stella” modificato a livello della mammella sinistra prima della sua elevazione. I disegni addizionali indicano aree del lembo che necessitano revisioni minori. L’intervento è stato eseguito in anestesia locale in regime ambulatoriale. B, Ricostruzione del capezzolo completata.
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MAMMELLA
A
B
Figura 31-13. A, Foto preoperatoria. Si nota l’asimmetria mammaria e la ptosi di entrambe le mammelle. La paziente oltre alla ricostruzione della mammella destra ha chiesto anche la correzione della ptosi mammaria, per cui è stata eseguita una mastopessi a livello della mammella sinistra. B, Risultati postoperatori prima della ricostruzione del complesso areola-capezzolo. Si nota una simmetria eccellente delle due mammelle.
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BIBLIOGRAFIA
CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DELLA MAMMELLA
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SEZIONE
VIII E
CAPITOLO 32
NDOCRINO
John B. Hanks
Tiroide
Paolo Miccoli
CENNI STORICI ANATOMIA E CONSIDERAZIONI CHIRURGICHE Embriologia Rapporti chirurgici nell’adulto FISIOLOGIA DELLA GHIANDOLA TIROIDEA Metabolismo dello iodio Regolazione della secrezione ormonale tiroidea Azione periferica degli ormoni tiroidei Inibizione della sintesi di ormone tiroideo Test di funzionalità tiroidea Valutazione radiologica della tiroide
MALATTIE DEL METABOLISMO TIROIDEO – MALATTIA TIROIDEA BENIGNA Ipotiroidismo Ipertiroidismo
Carcinoma papillare Carcinoma follicolare Carcinoma a cellule di Hürthle Carcinoma midollare Cancro anaplastico della tiroide Linfoma
ITER DIAGNOSTICO DEL NODULO TIROIDEO SINGOLO Manifestazioni cliniche Iter diagnostico Esami di laboratorio Valutazione radiologica Agoaspirato (con utilizzo di aghi sottili)-FNA Terapia
APPROCCI CHIRURGICI ALLA GHIANDOLA TIROIDE E ALLE STRUTTURE ADIACENTI Approccio cervicale Svuotamento latero cervicale radicale modificato Sternotomia mediana
LESIONI MALIGNE DELLA TIROIDE Oncogenesi tiroidea
CENNI STORICI Il nome tiroide deriva dal termine greco che definisce una ghiandola a forma di scudo (“thyreoides”) nella parte anteriore del collo. Già nei secoli XVI e XVII la ghiandola era stata descritta anatomicamente, ma non ne era compresa la funzione. Nel secolo scorso è stato descritto l’ingrandimento patologico della ghiandola, detto gozzo, come anche il suo trattamento, a base di alghe ricche di iodio. Tuttavia, un approccio chirurgico diretto delle masse tiroidee aveva ancora tassi di complicanze e mortalità paurosamente alti. Alla fine del secolo, due chirurghi fisiologi inaugurarono una rivoluzione nel trattamento delle malattie tiroidee. Theodor Billroth ed Emil Theodor Kocher, in ampie casistiche e attraverso lo sviluppo di accorte tecniche chirurgiche combinate con moderni metodi anestetici e di asepsi ottennero risultati chirurgici che provavano la sicurezza e l’efficacia della chirurgia tiroidea nelle patologie benigne e maligne. In seguito alla sua opera pionieristica nel campo della fisiologia tiroidea, Kocher ricevette il premio Nobel nel 1909. Il ventesimo secolo è iniziato con i contributi di Kocher e Billroth. In rapida successione, si sono avuti risultati importanti quali la comprensione della fisiopatologia tiroidea includente l’ipo- e l’ipertiroidismo, il cancro della tiroide, progressi nelle tecniche di imaging, nell’epidemiologia, e più recentemente, nel campo delle tecniche diagnostiche e chirurgiche miniinvasive. Tali progressi hanno consentito di rendere rapidi, economici e a bassa morbilità la diagnosi e il trattamento delle malattie tiroidee.
ANATOMIA E CONSIDERAZIONI CHIRURGICHE Embriologia Il tessuto embrionale che darà origine alla tiroide inizia come un diverticolo mediano sul pavimento della faringe. Si tratta di un tessuto che origina dal tubo alimentare primitivo e consiste di cellule di origine endodermica. La porzione maggiore di questa struttura discende nel collo e si sviluppa in un organo solido bilobato. La sede faringea originale si trova nella cavità orale ed è costituita dal forame cieco; al di sotto di questo si osserva il dotto tireoglosso, che usualmente si oblitera a 6 settimane dalla nascita. La parte più distale del dotto talvolta permane e matura come lobo piramidale nella tiroide adulta. I follicoli tiroidei appaiono microscopicamente al momento dello sviluppo dei lobi laterali. Quando l’embrione ha una lunghezza di circa 6 cm, questi follicoli possono cominciare a sviluppare colloide. Al terzo mese, le cellule follicolari cominciano a captare lo iodio e inizia la secrezione di ormone tiroideo. Le cellule C producenti calcitonina originano dalla quarta tasca faringea e migrano dalla cresta neurale fino ai lobi laterali della tiroide. Queste cellule migrano nei due terzi superiori e laterali dei lobi tiroidei e sono distribuite fra i follicoli. Nell’adulto rimangono limitate alle aree superiori e mediane della ghiandola, di solito nelle porzioni posteriori e mediane. Le cellule C sono gli unici componenti della ghiandola adulta ad essere di origine endodermica24.
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ENDOCRINO
La conoscenza dell’embriologia di base è essenziale per capire la natura di alcune malformazioni congenite, fra cui le cisti e le fistole del dotto tireoglosso, conseguenti alla permanenza di tessuto lungo il decorso del dotto tireoglosso. La maggior parte delle cisti del dotto tireoglosso si localizza immediatamente al di sotto dell’osso ioide e si osserva nei neonati e nella prima infanzia; sono quasi sempre sulla linea mediana e possono localizzarsi dalla base della lingua fino alla fossa soprasternale. Solitamente appaiono all’esame fisico come una massa mediana, o nel caso che in tale massa si realizzi un’infezione. Una cisti del dotto tireoglosso cronicamente infetta o che si dreni periodicamente può dare origine a una fistola cronica. Per tale ragione, tutte le cisti del dotto tireoglosso dovrebbero essere trattate chirurgicamente ed escisse quando diagnosticate, in ragione della loro potenzialità infettiva. È necessaria l’esposizione dal forame cieco fin attraverso l’osso ioide, e tanto distalmente quanto necessario. Usualmente il dotto tireoglosso attraversa il corpo centrale dell’osso ioide, rendendo necessaria l’escissione della porzione centrale di questa struttura. Talvolta, un cancro papillare può realizzarsi sul tessuto tiroideo all’interno della cisti, imponendo la completa escissione del tratto. Quando l’abbozzo tiroideo mediano non discende normalmente, il risultato può essere una tiroide linguale. Nella maggior parte di questi casi essa può essere l’unico tessuto tiroideo presente. Un ingrossamento di una tiroide linguale può causare ostruzione delle vie aeree, disfagia o emorragia. La maggior parte delle tiroidi linguali è suscettibile di soppressione con ormone tiroideo. In casi particolarmente resistenti un trattamento con iodio radioattivo può costituire una valida alternativa. Raramente, si può trovare tessuto tiroideo ectopico nel compartimento centrale del collo. Piccole quantità di tessuto ectopico possono localizzarsi sotto i poli inferiori di tiroidi normali e occasionalmente nel mediastino anteriore. Classicamente, la presenza di tessuto tiroideo ectopico nei compartimenti laterali del collo veniva ritenuto tessuto tiroideo aberrante e veniva spiegato come variante embriologica. Questa interpretazione è attualmente ritenuta infondata, e si ritiene che ogni tessuto tiroideo nelle porzioni laterali del collo, inclusa la regione intorno ai grossi vasi, possa rappresentare una localizzazione metastatica da carcinoma tiroideo ben differenziato.
Rapporti chirurgici nell’adulto La tiroide normalmente sviluppata è una struttura bilobata sita in immediata prossimità alla cartilagine tiroidea, anteriormente e lateralmente alla giunzione laringo-tracheale. In questa posizione, la tiroide abbraccia circa il 75% del diametro di tale giunzione. I due lobi laterali sono congiunti al centro da un istmo, situato direttamente davanti o al di sotto della cartilagine cricoidea. Il lobo piramidale rappresenta la porzione più distale del dotto tireoglosso e nell’adulto può essere una struttura prominente, che si estende dalla linea mediana dell’istmo cranialmente verso l’osso ioide. Un sottile strato di connettivo circonda la tiroide nella sua posizione anatomica normale; tale strato è parte della fascia che riveste la trachea. Tale fascia è di per sé separata dalla capsula tiroidea, e ne può essere facilmente separata durante l’intervento, mentre la capsula tiroidea propria non può essere separata. La fascia si fonde posteriormente e lateralmente con la capsula tiroidea a formare un legamento sospensore noto come legamento di Berry. Il legamento di Berry è strettamente aderente alla cartilagine cricoidea e ha notevole importanza chirurgica per i suoi rapporti con il nervo laringeo ricorrente.
mente alla trachea lungo il solco tracheo-esofageo. Il nervo laringeo ricorrente destro di solito si trova non più di 1 cm lateralmente o all’interno del solco tracheo-esofageo, a livello del margine inferiore della tiroide. A questo livello il nervo può dividersi in una, due o più rami al suo ingresso fra primo e secondo anello tracheale, e il ramo più importante solitamente scompare al bordo inferiore del muscolo cricotiroideo. Il nervo può essere repertato immediatamente davanti o dietro un tronco principale dell’arteria tiroidea inferiore a questo livello. Talvolta, un nervo laringeo destro non ricorrente può originarsi direttamente dal vago e decorrere direttamente medialmente all’interno della laringe. L’anatomia non ricorrente si osserva nello 0,5-1% dei pazienti. Ancor più raramente, si possono osservare sul lato destro sia un nervo laringeo ricorrente che uno non ricorrente. Usualmente tali due nervi si congiungono al di sotto del margine inferiore della tiroide25. A sinistra, il nervo laringeo ricorrente si separa dal vago quando questo incrocia l’arco dell’aorta. Il nervo laringeo ricorrente sinistro passa poi inferiormente e medialmente all’aorta e comincia a salire verso la laringe, decorrendo nel solco tracheo-esofageo a livello del lobo inferiore della tiroide. Entrambi i nervi ricorrenti, a distanza di circa 2,5 cm dal loro ingresso in laringe, decorrono lungo i solchi tracheo-esofagei. Tali nervi decorrono inferiormente o posteriormente a un ramo arterioso dell’arteria tiroidea inferiore, ed infine entrano in laringe a livello dell’articolazione cricotiroidea sul margine caudale del muscolo cricotiroideo. Qui il nervo è immediatamente contiguo alla paratiroide superiore, all’arteria tiroidea inferiore e alla parte più posteriore della tiroide. La dissezione chirurgica di questa regione deve essere condotta con grande attenzione, perché il nervo è tenacemente adeso là dove entra al di sotto del muscolo cricotiroideo, e può essere coartato da una dissezione eccessivamente vigorosa (Fig. 32-1). La funzione motoria del nervo laringeo ricorrente è l’abduzione dalla linea mediana delle corde vocali. Una sua lesione può determinare paralisi della corda omolaterale, con permanenza della corda in posizione mediana o appena laterale. Se la corda funzionante controlaterale è in grado di avvicinare la corda paretica, può rimanere una voce normale o di poco indebolita. Se la corda rimane ferma in abduzione, ne può risultare un grave danno vocale e una tosse inefficace. Se i ricorrenti sono danneggiati bilateralmente, ne segue una perdita completa della voce e una ostruzione delle vie aeree che può rendere necessaria l’intubazione e la tracheostomia. Talvolta, un danno bilaterale può determinare paralisi delle corde in abduzione, consentendo un normale passaggio dell’aria ma con infezioni respiratorie superiori dovute all’inefficacia del riflesso della tosse.
A
C
Nervo laringeo ricorrente I nervi laringei ricorrenti salgono su ciascun lato della trachea, e ciascuno di essi è sito lateralmente al legamento di Berry nel punto in cui comincia a entrare in trachea. Ci sono diverse importanti varianti anatomiche. In circa il 25% dei pazienti, il nervo laringeo ricorrente è contenuto all’interno del legamento là dove esso entra nella laringe. A destra, il nervo si distacca dal vago al punto di incrocio con l’arteria succlavia, passa posteriormente e sale lateral-
B Figura 32-1. Varianti anatomiche nel decorso del nervo laringeo ricorrente destro. A, Nervo laringeo non ricorrente che origina dal vago. B, Il normale decorso del nervo laringeo ricorrente origina dal vago dopo il suo passaggio al di sotto dell’arteria succlavia. C, Un nervo non ricorrente anomalo e il nervo laringeo ricorrente si uniscono a formare un nervo distale comune. (Da A a C, da Greenfield LJ (ed): Surgery: Scientific Principles and Practice, 2nd ed. Phildelphia, Lippincot-Raven, 1997, p. 1165).
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TIROIDE
Nervo laringeo superiore Il nervo laringeo superiore origina dal vago a livello del cranio e discende verso il polo superiore della tiroide decorrendo lungo l’arteria carotide interna. A livello dell’osso ioide si divide in due rami; il ramo interno maggiore ha funzione sensitiva, ed entra nella membrana tiroioidea, dove innerva la laringe. Il ramo esterno, più piccolo, si continua lungo la superficie laterale del muscolo costrittore faringeo inferiore e usualmente discende anteriormente e medialmente, accompagnando l’arteria tiroidea superiore. A 1 cm dall’ingresso in capsula tiroidea dell’arteria tiroidea superiore, il nervo di solito assume un andamento mediale per entrare nel muscolo cricotiroideo (Fig. 32-2). Questo è un rapporto di grande importanza perché, durante la lobectomia, la branca esterna non viene solitamente visualizzata dato che è già entrata nella fascia muscolare faringea inferiore. Il nervo è tuttavia a rischio di essere sezionato o intrappolato se i vasi del polo superiore vengono legati troppo in alto rispetto al polo superiore della tiroide32. Benché il danno non sia clinicamente rilevante come nel caso del ricorrente, può essere estremamente fastidioso nei pazienti la cui professione richiede una buona qualità della voce.
Vascolarizzazione Il supporto arterioso alla tiroide è fornito da quattro arterie principali, due superiori e due inferiori. L’arteria tiroidea superiore è il primo ramo dell’arteria carotide esterna, dalla quale si separa immediatamente al di sopra della biforcazione dell’arteria carotide comune. L’arteria tiroidea superiore quindi piega medialmente sulla superficie del muscolo costrittore faringeo inferiore ed entra nel parenchima tiroideo all’apice del polo superiore. L’arteria tiroidea superiore decorre medialmente con il ramo esterno del nervo laringeo superiore, il quale deve esserne separato quando si debba acquisire il controllo dell’arteria.
L’arteria tiroidea inferiore origina dal tronco tireocervicale. L’arteria sale nel collo bilateralmente dietro la fascia carotidea, inarcandosi poi medialmente per entrare nella tiroide posteriormente. Non c’è un supporto arterioso diretto ai poli inferiori della tiroide perché la maggior parte di queste strutture sono venose. Talvolta si può osservare un supporto arterioso inferiore da una tiroidea ima, in assenza di un supporto arterioso inferiore ben definito. Le arterie tiroidee ime si osservano in meno del 5% dei pazienti, e solitamente originano direttamente dall’arteria anonima o dall’aorta. L’arteria tiroidea inferiore ha importanti rapporti anatomici. Il nervo laringeo ricorrente di solito le è direttamente contiguo (in posizione anteriore o posteriore) a 1 cm o meno dal suo ingresso in laringe. Per tale motivo è obbligatoria un’attenta dissezione dell’arteria, che non può essere considerata completa fino a un chiaro riconoscimento della posizione del nervo laringeo ricorrente. Inoltre, quasi sempre l’arteria tiroidea inferiore irrora la paratiroide superiore e inferiore, le quali vanno attentamente valutate dopo la sezione dell’arteria. Il drenaggio venoso è provvisto da tre paia di vene. Il drenaggio venoso superiore è immediatamente adiacente alle arterie superiori ed è tributario della vena giugulare interna a livello della biforcazione carotidea. Le vene tiroidee medie sono presenti in più di metà dei pazienti e decorrono subito lateralmente alla vena giugulare interna. Le vene tiroidee inferiori sono di solito in numero di due o tre e discendono direttamente dal polo inferiore della ghiandola nelle vene anonima e brachiocefalica. Queste vene spesso discendono all’interno dell’appendice timica13.
Sistema linfatico I rapporti della tiroide con il suo drenaggio linfatico rivestono grande importanza nel trattamento del carcinoma tiroideo. La tiroide e le strutture circostanti hanno un ricco supporto linfatico che drena la tiroide quasi in ogni direzione. All’interno della ghiandola, i linfatici decorrono immediatamente al di sotto della capsula e comunicano attraverso l’istmo. Tale drenaggio connette a strutture immediatamente adiacenti la tiroide attraverso numerosi linfatici fino ai linfonodi regionali. Questi comprendono: linfonodi pretracheali subito sopra l’istmo; linfonodi paratracheali; linfonodi del solco tracheoesofageo; linfonodi mediastinici anteriori e posteriori; linfonodi giugulari superiori, medi e inferiori; linfonodi retrofaringei ed esofagei. Lateralmente, nei pazienti con cancro tiroideo diffuso possono essere coinvolti i linfonodi cervicali all’interno del triangolo posteriore. Inoltre, metastasi linfonodali possono coinvolgere i linfonodi nel triangolo sottomascellare. Il carcinoma papillare della tiroide è usualmente associato a metastasi dei linfonodi adiacenti. Il carcinoma midollare ha una notevole tendenza alla metastatizzazione linfatica, di solito nel compartimento centrale. Per questa ragione, la tiroidectomia per carcinoma midollare dovrebbe comprendere la dissezione del compartimento centrale.
Ghiandole paratiroidi
Figura 32-2. Rapporti fra il ramo esterno del nervo laringeo superiore (in nero) e l’arteria tiroidea superiore. Il nervo può decorrere inferiormente e medialmente, in parte accompagnando o circondando l’arteria o i suoi rami al loro ingresso nel lobo superiore della tiroide. (Da Duh QY: Surgical anatomy and embryology of thyroid and parathyroid glands and recurrent and external laryngeal nerves. In Clark OH, Duh QY [eds]: Textbook of Endocrine Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1997, p.11).
La fascia tiroidea include la porzione laterale e posteriore di ciascun lobo, e dunque spesso include la ghiandola paratiroidea superiore. Quando si disseziona e si ruota medialmente la porzione superiore del lobo, al di sotto di questa fascia appare un’area contenente tessuto adiposo. Quasi sempre, la paratiroide superiore si trova nel grasso sotto la fascia tiroidea in questa sede, posteriormente rispetto alla parte superiore del lobo tiroideo. La paratiroide inferiore può essere anch’essa nella fascia tiroidea sulla faccia posteriore della parte inferiore del lobo, e, come la superiore, è usualmente annidata in una piccola raccolta di tessuto adiposo. La posizione della paratiroide inferiore è tuttavia più variabile, e può trovarsi lungo i rami della vena tiroidea laterale o inferiore nella porzione più bassa del lobo. Per la somiglianza di consistenza e colore fra le paratiroidi e il grasso che le circonda, è consigliabile effettuare la ricerca seguendo i rami minori dell’arteria tiroidea inferiore fin dentro il parenchima della paratiroide24.
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ENDOCRINO
Le paratiroidi superiore e inferiore hanno una singola arteria terminale che le rifornisce dall’arteria tiroidea inferiore. Nella maggior parte dei pazienti, se il tronco principale dell’arteria tiroidea inferiore è sacrificato durante la dissezione, entrambe le paratiroidi su quel lato sono essenzialmente devascolarizzate, perché non esiste un apporto collaterale. Un’attenta dissezione dovrebbe tentare di sezionare solo i rami dell’arteria che entrano all’interno della capsula. Talvolta, con una tecnica attenta, è possibile mantenere un buon apporto vascolare alle paratiroidi anche in corso di tiroidectomia totale.
FISIOLOGIA DELLA GHIANDOLA TIROIDEA La tiroide è responsabile della produzione di due famiglie di ormoni metabolici: gli ormoni tiroidei tiroxina (T3) e triiodotironina (T4) e l’ormone calcitonina. L’unità funzionale tiroidea, il follicolo, è l’importante sede di produzione degli ormoni tiroidei. Ogni follicolo tiroideo è composto da un singolo strato di cellule follicolari cuboidali che circondano un deposito centrale pieno di una sostanza proteica detta colloide, che è parte del meccanismo di immagazzinamento. Ogni follicolo è circondato da una ricca rete di capillari, che si anastomizzano fra le unità follicolari multiple contenute nella normale matrice tiroidea. Il follicolo tiroideo è contemporaneamente la principale sede di produzione e di immagazzinamento degli ormoni tiroidei7. Le cellule derivate dalla cresta neurale sono dette cellule C e migrano nella tiroide durante il suo sviluppo embriologico. Tali cellule si arrestano in posizione parafollicolare, soprattutto nelle porzioni superiori dei lobi tiroidei. Le cellule C sono responsabili della produzione dell’ormone calcitonina, che ha importanti proprietà regolative nel metabolismo del calcio.
sotto forma di tireoglobulina, una proteina di immagazzinamento. La formazione di DIT e MIT dipende da un importante agente catalitico intracellulare, la perossidasi tiroidea. Questa importante proteina catalitica regolatrice è stata ben caratterizzata, ed è una parte importante del processo iniziale di organificazione e immagazzinamento dello iodio inorganico. Essa è stata localizzata nella porzione apicale della cellula follicolare, dove reagisce sull’interfaccia cellula-colloide. MIT e DIT sono biologicamente inerti. Il loro accoppiamento dà origine ai due ormoni tiroidei attivi: T4 è formato accoppiando due molecole di DIT; T3 accoppiando una molecola di MIT con una molecola di DIT. In condizioni normali, la via preferenziale è quella che porta alla formazione di T4. Sia T3 che T4 sono legati alla tireoglobulina e immagazzinati nella colloide al centro dell’unità follicolare. Questo processo rapido e metabolicamente attivo consente l’immagazzinamento di ormone tiroideo utile per circa 2 settimane in circostanze normali. Il rilascio di T4 e T3 è regolato dalla membrana apicale della cellula follicolare, che determina una idrolisi lisosomiale della colloide contenente gli ormoni legati in forma di tireoglobulina. La membrana apicale della cellula tiroidea forma pseudopolipi multipli e incorpora la tireoglobulina in piccole vescicole, che vengono poi trasportate attraverso l’apparato cellulare. All’interno delle vescicole, l’idrolisi lisosomiale comporta la riduzione dei legami disulfidici, e sia il T3 che il T4 sono così liberi di passare attraverso la membrana basale ed essere assorbiti dalla circolazione. Questo processo metabolico è efficace nel rilasciare T3 e T4, così come nel mantenere i componenti immagazzinati di tireoglobulina e colloide all’interno dell’apparato follicolare. Sebbene i prelievi di sangue periferico possano dosare la ti-
Metabolismo dello iodio Lo iodio viene efficacemente assorbito dal tratto intestinale in forma di iodio inorganico, ed entra rapidamente nel pool iodico extracellulare. La tiroide immagazzina in ogni momento circa il 90% dello iodio complessivo, lasciandone meno del 10% nel pool extracellulare. Quest’ultimo consiste di iodio appena assorbito oppure derivante dal catabolismo di ormoni tiroidei precedentemente formati. All’interno della tiroide, lo iodio è immagazzinato sotto forma di ormone tiroideo preformato o come aminoacidi iodati. Lo iodio viene introdotto nelle cellule con un processo di trasporto attivo dallo spazio extracellulare. Lo iodio può essere eliminato dallo spazio extracellulare attraverso l’escrezione renale o attraverso la cute, la saliva o la respirazione. Il trasporto dello iodio all’interno delle cellule follicolari è regolato dall’ormone stimolante la tiroide (TSH) e dal contenuto in iodio del follicolo. Il trasporto attivo comporta la formazione di un significativo gradiente di iodio attraverso la cellula. Sebbene questo processo di trasporto non sia ancora del tutto chiarito, sembra collegato a un sistema di sodio-potassio adenosin-trifosfatasi. La relazione fra apporto di iodio e malattia tiroidea è nota da più di cento anni. All’inizio di questo secolo, un attento studio delle zone dove l’insufficienza iodica era stata dimostrata associarsi a gozzo endemico portò alla pratica di aggiungere iodio agli alimenti e all’acqua. Un significativo deficit iodico è ancora presente in diverse aree sottosviluppate del mondo. Un deficit di iodio può portare a gozzo nodulare, ipotiroidismo e cretinismo, e probabilmente anche al carcinoma follicolare della tiroide. L’Organizzazione Mondiale della Sanità è stata coinvolta nel piano per trattare con integrazione iodica alimentare intere popolazioni nelle aree sottosviluppate del mondo. Nelle aree invece in cui l’apporto iodato è in eccesso, possono osservarsi malattie come il morbo di Graves o la tiroidite di Hashimoto6.
Sintesi degli ormoni tiroidei Al suo ingresso nella cellula follicolare, lo iodio inorganico è efficacemente ossidato e accoppiato con tirosina a formare iodotirosina in forma singola (monoiodotirosina, MIT) o doppia (diiodotirosina, DIT) (Fig. 32-3). Tali forme sono contenute nel follicolo
Lume
Cellula follicolare
Figura 32-3. Illustrazione schematica della produzione e secrezione di ormone tiroideo. 1: Sintesi di tireoglobulina e proteine nel reticolo endoplasmatico rugoso. 2. Accoppiamento delle unità carboidrate della tireoglobulina nel reticolo endoplasmatico liscio e nell’apparato di Golgi. 3. Formazione di vescicole esocitiche. 4. Trasporto delle vescicole esocitiche con tireoglobulina non iodata fino alla superficie apicale della membrana cellulare. 5. Trasporto dello iodio alla membrana cellulare basale. 6. Ossidazione dello iodio, iodizzazione della tireoglobulina, e accoppiamento dei residui di iodotirosile a iodotironina. 7. Immagazzinamento della tireoglobulina iodata nel lume follicolare. 8. Endocitosi per micropinocitosi. 9. Endocitosi per macropinocitosi (pseudopodi). 10. Gocce di colloide. 11. Lisosomi migranti al polo apicale. 12. Fusione dei lisosomi con le gocce di colloide. 13. Fagolisosomi con idrolisi della tireoglobulina. 14. Secrezione di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). 15. Deiodizzazione di monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT).
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TIROIDE
reoglobulina, questo valore rappresenta solo una frazione minima della tireoglobulina totale. La iodotirosina residua va incontro a lisi periferica, deiodizzazione e riciclaggio, e può essere aggiunta ai depositi di iodio di recente assunzione e divenire nuovamente disponibile per la neosintesi ormonale (Fig. 32-4)12.
Regolazione della secrezione ormonale tiroidea Triiodotironina e tiroxina L’asse ipotalamico-ipofisario tiroideo regola la produzione di ormone tiroideo e il suo rilascio in un classico schema di feedback endocrino. Il maggior regolatore dell’attività tiroidea è la glicoproteina TSH, che è un importante fattore di crescita per la tiroide. Il TSH stimola la crescita cellulare e la differenziazione, nonché la captazione di iodio, l’organificazione e il rilascio di T3 e T4 dalla tireoglobulina. Inoltre, è stato dimostrato che il TSH stimola in vitro la crescita e le caratteristiche invasive di alcune linee cellulari di carcinoma tiroideo ben differenziato. Curiosamente, altri dati su culture cellulari dimostrano che il TSH può essere coinvolto nel deprimere altre linee cellulari tiroidee umane, o almeno nel renderle meno aggressive. Alcune linee cellulari di tiroide umana anaplastica non dipendono per la loro crescita dal TSH, e sembra anzi che la somministrazione in vitro di TSH a queste cellule possa rallentarne la crescita, forse attraverso una soppressione dei geni recettori del TSH15, 43. Il TSH è una proteina del peso di 28.000 dalton secreta dall’ipofisi anteriore. È costituita da due componenti, una subunità alfa e una subunità beta, dei quali la subunità alfa è comune a una famiglia di glicoproteine secrete dall’anteroipofisi. Il TSH ha una specifica attività su un recettore di superficie della cellula tiroidea. Quando il recettore viene attivato, interagisce con una proteina che lega la guanina (proteina G); questa interazione stimola la produzione di adenosin-monofosfato ciclico (AMP ciclico). La sintesi di ormoni tiroidei è mediata appunto da questa via dell’AMP ciclico. La via di trasduzione mediata da G proteina e AMP ciclico è un importante evento ai fini della sintesi ormonale. I recettori implicati dalla proteina G sono in rapporto a 7 meccanismi transmembrana, che coinvolgono loops citoplasmatici e intracellulari. I primi 3 di questi loop citoplasmatici hanno importanti rapporti con la mediazione dell’aumento TSH-dipendente della produzione di AMP ciclico, e perciò nella stimolazione di sintesi ormonale. I recettori che rispondono al TSH sono stati identificati e clonati. Sono state identificate specifiche mutazioni nella genetica di questo sistema che sono associate con neoplasie follicolari della tiroide43. Il meccanismo di feedback è un importante regolatore della secrezione di TSH. Questo è secreto dall’ipofisi anteriore in risposta a due eventi, un aumento di ormone stimolante la tireotropina
(TRH) e ridotti livelli di T3. Il TRH agisce direttamente sulle cellule dell’ipofisi anteriore, determinando la produzione e il rilascio di TSH. Il TRH è prodotto nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo come un peptide a tre aminoacidi, e passa attraverso il sistema portale ipotalamico fino all’eminenza mediana e attraverso il peduncolo ipofisario nell’ipofisi anteriore. I livelli di ormone tiroideo periferico possono, oltre a stimolare il rilascio di TSH dall’anteroipofisi, rinforzare la secrezione di TRH. Aumentati livelli periferici di T3 e T4 possono influenzare a loro volta la secrezione di TSH con un feedback negativo. Il T4 periferico è deiodinizzato localmente nell’ipofisi e convertito in T3, che inibisce direttamente il rilascio e la sintesi di TSH. È possibile che il T3 agisca in questo processo diminuendo il numero di recettori per il TRH sulla superficie dell’anteroipofisi, diminuendo così la responsività locale al TRH. Altri eventi metabolici sembrano influenzare la sintesi della secrezione dell’ormone tiroideo. Le catecolamine, e soprattutto l’adrenalina, potrebbero avere un effetto diretto di stimolazione del rilascio e della produzione di ormone. La gonadotropina corionica umana stimola la produzione ormonale, che risulta perciò aumentata in gravidanza. Talvolta alcuni tumori maligni ginecologici, fra cui la mole idatiforme, con elevati valori di gonadotropina corionica possono aumentare i livelli plasmatici di ormone tiroideo59. I glicocorticoidi deprimono la produzione ormonale deprimendo la secrezione di TSH ipofisario. Un’ampia varietà di patologie, che implicano una malattia non specifica ma drasticamente ingravescente può condurre a livelli ridotti di ormone tiroideo periferico senza un concomitante aumento del TSH (sick euthyroid syndrome). L’ipertermia cronica e il decadimento organico cronico sono associati a livelli marcatamente ridotti sia di T3 che di T4, con o senza un rialzo compensatorio del TSH14. Un altro mezzo a disposizione della tiroide per controllare i depositi intraghiandolari di ormone sono i meccanismi intrinseci autoregolatori. Nelle zone dove l’apporto dietetico di iodio è eccessivo, la tiroide dispone di un processo di autoregolazione che inibisce la captazione di iodio all’interno delle cellule follicolari. L’inverso vale in caso di carenza iodica. Dosi di iodio eccessivamente alte hanno effetti complessi e interessanti, fra cui un iniziale aumento dell’organificazione seguito da effetti soppressivi, una sindrome nota come effetto Wolff-Chaikoff.
Tireoglobulina La tireoglobulina è una glicoproteina del peso di 660.000 dalton ed è la componente primaria della matrice colloide contenuta nel follicolo. La tireoglobulina facilita la conversione di MIT e DIT in T3 e T4. Questo processo è accompagnato dall’immissione in circolo di tireoglobulina, il che ne consente il dosaggio. Il TSH incremen-
Citoplasma Nucleo TR omodimero Figura 32-4. Eventi cellulari e molecolari implicati nella funzione ormonale tiroidea. La tiroxina (T4) è convertita perifericamente e nel citoplasma della cellula in triiodotirosina (T3). Il T3 migra verso il nucleo, dove si lega ai recettori per l’ormone tiroideo, sia omodimero che monomero o eteromero. Il legame con il recettore per l’ormone tiroideo porta alla trascrizione dell’RNA in associazione ad altri fattori di trascrizione, con espressione dell’mRNA che è poi trasferito nella proteina.
5’-diodinasi, tipo I (fegato e reni)
TR monomero
RXR-TR eterodimero
5’-diodinasi, tipo II (ipofisi, cervello e grasso bruno Altri fattori di trascrizione
Proteina
mRNA 9-cis RA = 9-cis-retinoico
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ENDOCRINO
ta l’intero processo di endocitosi, proteolisi e rilascio attraverso un sistema di adenilato-ciclasi. Livelli periferici eccessivi di iodio inibiscono un ulteriore rilascio rafforzando la resistenza della tireoglobulina alla proteolisi. La tireoglobulina periferica può essere misurata nella valutazione delle neoplasie tiroidee benigne o maligne. Il tasso di tireoglobulina periferica è predittivo di recidiva nei carcinomi ben differenziati della tiroide dopo tiroidectomia totale, sia in caso di recidiva locale che di localizzazioni metastatiche22.
Calcitonina La calcitonina è un polipeptide a 32 aminoacidi secreto dalle cellule C, che sono cellule parafollicolari localizzate supero-lateralmente in ogni lobo tiroideo. L’azione principale della calcitonina consiste nell’inibire il riassorbimento osseo del calcio e quindi abbassare i livelli sierici di calcio.Un aumento dei livelli periferici di calcio stimola la secrezione di calcitonina, che può essere stimolata clinicamente dall’infusione di calcio, pentagastrina e alcool. L’azione specifica della calcitonina si esercita sui recettori di superficie degli osteoclasti. Recettori per la calcitonina sono stati dimostrati anche nell’epitelio tubulare renale e nei linfociti. La calcitonina esercita un’azione diretta sugli osteoclasti, che può avere o no come esito una marcata diminuzione dei livelli plasmatici di calcio. In effetti, pazienti con sindromi cliniche da eccesso di calcitonina come in corso di carcinoma midollare della tiroide (MCT) hanno un’alterazione trascurabile del metabolismo periferico del calcio. Livelli basali o sotto stimolazione di calcitonina sono markers sensibili nella diagnosi di MCT primitivo o recidivo. Non c’è consenso unanime sull’opportunità di dosare la calcitonina in tutte le masse tiroidee nel tentativo di una diagnosi sporadica di carcinoma midollare.
Azione periferica degli ormoni tiroidei Alla periferia, il T4 è relativamente inattivo in confronto al T3. Il T4 ha bassa affinità per il recettore periferico dell’ormone periferico nucleare (TR) in confronto al T3, probabilmente perché il T4 è convertito nella forma attiva di T3 per ottenere la massima efficienza di rilascio dell’ormone tiroideo. Ne risulta che l’azione periferica degli ormoni tiroidei è essenzialmente un’interazione di T3 con il TR nucleare, che è poi collegato alla regolazione di diversi processi gene-correlati. Il TR appartiene alla famiglia dei recettori ormonali steroidei. La produzione e l’attività del TR sono regolate da due geni, le forme alfa e beta, locate sui cromosomi 17 e 3. I recettori modulano forme specifiche di espressione in rapporto al tessuto che li contiene. La forma beta è contenuta nel fegato; il sistema nervoso centrale invece contiene in prevalenza una forma alfa di TR. L’espressione di TR può essere regolata dalle concentrazioni periferiche di ormone tiroideo; basse concentrazioni sembrano indurre un aumento compensatorio del numero di TR. Il TR è il diretto responsabile delle azioni cliniche dell’ormone tiroideo. Tale effetto è regolato attraverso il TR e la sua azione su diversi geni, l’espressione dei quali è regolata nel nucleo e si conclude con la sintesi di polipeptidi. Per esempio, il T3 agisce sull’ipofisi regolando la trascrizione dei geni per la sintesi di entrambe le subunità alfa e beta del TSH, sintesi che si conclude con la secrezione di TSH. Il T3 influenza la contrattilità cardiaca regolando la trascrizione nella produzione di catene pesanti di miosina nel miocardio7. Alla periferia, T3 e T4 sono per lo più legati a una globulina che lega la tiroxina. Inoltre, T4 è legato a una prealbumina che trasporta la tiroxina, e a un’albumina. La globulina che lega la tiroxina è il principale veicolo di trasporto per circa l’80% di ormone tiroideo circolante periferico. In gravidanza e in altre situazioni cliniche con aumento dei livelli di estrogeni, i livelli di globulina legata a tiroxina sono significativamente aumentati, con l’effetto di aumentare i livelli di T4 legato alla periferia. Queste condizioni tuttavia sono eutiroidee, perché non sono alterati i livelli di T4 libero. La maggior parte di T3 e T4 è legato, in modo che la tiroxina libera costituisca meno dell’1% dell’ormone periferico. La forma legata
non è in grado di lasciare lo spazio extracellulare, e deve essere in forma libera per diffondersi nello spazio extracellulare e influenzare l’attività metabolica principale. Il processo con cui T3 e T4 si dissociano dalla proteina che li lega e si diffondono nello spazio extracellulare è un processo efficace che consente uno stretto controllo delle attività metaboliche periferiche. La maggior parte del T3 è ottenuto perifericamente dalla conversione a partire da T4. La conversione si realizza tramite una deiodizzazione che ha luogo per lo più nel plasma e nel fegato. Altri processi di deiodizzazione sono presenti nel sistema nervoso centrale, soprattutto nell’ipofisi e nell’encefalo, e anche nel tessuto adiposo bruno. La conversione periferica di T4 in T3 può essere impedita in diverse circostanze cliniche, quali una sepsi imponente o la malnutrizione; anche una terapia steroidea massiva può causare un ipotiroidismo funzionale14. L’emivita del T3 è di 8-12 ore, e la porzione libera scompare rapidamente dalla circolazione periferica. Nell’adulto, l’emivita del T4 è di circa 7 giorni, grazie all’efficienza di legame della proteina carrier. Perciò, gli ormoni tiroidei hanno in generale un tempo di turnover lento nella circolazione periferica, e i tessuti dispongono di almeno 7-10 giorni di biodisponibilità per il metabolismo periferico.
Inibizione della sintesi di ormone tiroideo Farmaci La terapia farmacologica è spesso la prima scelta fra diverse opzioni terapeutiche nei casi di ipertiroidismo. Fra i farmaci antitiroidei, la classe dei tioamidi include il propiltiouracile (PTU) e il metimazolo (Tapazole). Questa classe di farmaci agisce inibendo l’organificazione e l’ossidazione dello iodio inorganico, e inibendo l’assemblaggio delle molecole iodotirosiniche di partenza MIT e DIT. Inoltre, il PTU inibisce la conversione periferica di T4 a T3. A motivo di questa sua caratteristica aggiuntiva, il PTU è una scelta assai diffusa per il trattamento rapido delle condizioni ipertiroidee. Il metimazolo ha un’attività più prolungata e viene somministrato in monodose giornaliera; tuttavia, attraversa la placenta e può alterare lo sviluppo fetale nelle pazienti incinte. Entrambi i farmaci influenzano la leucopoiesi periferica e possono causare agranulocitosi in meno dell’1% dei casi. Altri effetti collaterali comprendono rash cutaneo, artralgie, neuriti e disfunzioni epatiche.
Iodio Lo iodio inorganico somministrato ad alte dosi può inibire il rilascio di ormone tiroideo alterando il processo di binding organico (effettto Wolff-Chaikoff). L’effetto è transitorio, tuttavia l’uso di supplemento iodico trae vantaggio da questo processo e può essere un valido trattamento per l’iperattività della ghiandola in attesa dell’intervento.
Steroidi I glicocorticoidi esogeni possono efficacemente deprimere l’asse ipofisario-tiroideo. Importante è la loro azione periferica di inibizione della conversione di T4 a T3. Essa diminuisce efficacemente i livelli di T3 sierico, rendendo gli steroidi un rapido agente inibitorio nelle condizioni ipertiroidee. Gli steroidi inoltre possono diminuire il TSH sierico. La rapida azione degli steroidi li rende un trattamento primario potenzialmente importante nell’ipertiroidismo grave non ancora trattato o resistente ad altri trattamenti.
Beta-bloccanti I pazienti con tireotossicosi hanno una sensibilità aumentata alle catecolamine. Gli antagonisti adrenergici, benché non inibiscano di per sé la sintesi dell’ormone tiroideo, sono un valido mezzo per controllare la sensibilità periferica alle catecolamine bloccandone gli effetti. Ne consegue che è possibile migliorare i sintomi cardiocircolatori come la tachicardia, il tremore e l’ansia lasciando invariato o in progressivo aumento lo stato ipermetabolico.
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TIROIDE
Test di funzionalità tiroidea Valutazione del feedback ipofisario-tiroideo Il dosaggio del TSH sierico è un importante test di screening per la diagnosi dello stato tiroideo. Il TSH è misurato con test radioimmunometrici molto sensibili, e ha consentito un grande progresso nella diagnosi clinica. Il test è particolarmente importante nel distinguere l’ipotiroidismo dagli stati eutiroidei. Inoltre, pazienti clinicamente eutiroidei possono avere valori depressi di TSH, dimostrando così un ipertiroidismo prima che diventi clinicamente manifesto. La sensibilità del dosaggio del TSH è inoltre poco influenzata da patologie extratiroidee e da alterazioni delle proteine che legano l’ormone tiroideo53. Test più elaborati per valutare l’asse ipofisario-tiroideo comprendono il test per la stimolazione con TRH. Si somministra una dose endovenosa di TRH, determinando normalmente un’elevazione del TSH con un picco fra i 15 e i 35 minuti. In caso di insufficienza ipofisaria si osserva una risposta diminuita al TRH, mentre i pazienti con ipotiroidismo primario mostrano un rilascio incrementato di TSH dall’anteroipofisi. L’uso dei test di soppressione con T3 valuta la funzione autonoma della ghiandola, in quanto il T3 deprime il rilascio del TSH dall’ipofisi. Il T3 viene somministrato per 8-10 giorni, dopo i quali si esegue una scintigrafia con iodio radioattivo. La normale risposta dovrebbe essere una depressione della captazione di iodio a meno del 50% dei valori iniziali. Una tiroide autonomamente iperfunzionante non mostra alcuna depressione della captazione.
Dosaggi sierici di triiodotironina e tiroxina La produzione tiroidea è inizialmente valutata con i tassi sierici totali di T3 totale e T4 libero. Il T4 totale può essere influenzato da alterazioni nella produzione dell’ormone o del binding ormonale alle proteine sieriche; perciò, una accurata valutazione della funzione tiroidea richiede la valutazione dei livelli di T4 libero. Il dosaggio del T4 totale valuta sia l’ormone libero che legato; tuttavia, il dosaggio del T3 libero è difficile, e di solito sono sufficienti metodi indiretti. A questo proposito, il test di captazione su resina del T3 è uno dei più comuni metodi indiretti di misurazione della proporzione di T4 non legata. Il test comprende T3 marcato, che viene aggiunto al siero del paziente in esame. Quest’ultimo viene poi incubato con una resina per lo scambio ionico, che consente una competizione fra le proteine leganti dell’ormone tiroideo. Quando i livelli di T4 libero sono alti, diminuisce la disponibilità di siti leganti liberi, e una maggiore percentuale di T3 marcato si lega alla resina. Se la concentrazione assoluta di T4 libero è bassa, una maggior quantità di T3 marcato si lega, e la captazione della resina perciò è bassa. La percentuale di tracciante legato varia inversamente alla concentrazione e all’affinità dei siti leganti liberi sulle proteine leganti il T4 sierico. Il prodotto della percentuale di captazione e di concentrazione sierica totale di T4 consente di calcolare l’indice di T4 libero. Questo valore riflette la concentrazione assoluta di T4 sierico. I dosaggi descritti non sono di solito usati nello screening di routine, ma sono utili nella diagnosi di tireotossicosi da T3.
famiglie con MEN di tipo 2 per documentare malattie allo stato subclinico, L’uso della calcitonina come screening in tutti i pazienti con massa tiroidea non sembra tuttavia vantaggioso dal punto di vista del rapporto costo/beneficio.
Captazione di iodio radioattivo Il test di captazione di iodio radioattivo è meno usato attualmente, per la maggior precisione dei dosaggi biochimici di T3, T4 e TSH. In passato, questo test utilizzava la somministrazione orale di iodio 123 e calcolava la captazione usando la radioscintigrafia. I valori normali dimostravano una captazione del 15-30% di radionuclide dopo circa 24 ore. L’uso di iodio 123 è preferibile rispetto allo iodio 131 per l’emivita più breve e la minore esposizione a radiazioni, con minor rischio di insorgenza di neoplasie tiroidee radioindotte.
Dosaggio di autoanticorpi tiroidei In corso di malattie tiroidee autoimmuni quali il morbo di Graves e la tiroidite di Hashimoto, si producono antigeni tiroidei; il dosaggio di autoanticorpi è di grande utilità in queste patologie. Circa il 95% dei pazienti con tiroidite di Hashimoto e l’80% di quelli con morbo di Graves hanno dosaggi apprezzabili di anticorpi antimicrosomiali. Nel morbo di Graves gli anticorpi circolanti hanno alta affinità per un recettore TSH sulle cellule follicolari. Questi anticorpi, quando venivano riscontrati con i vecchi test, prendevano il nome di stimolatori tiroidei ad azione prolungata. I test più recenti hanno una maggiore sensibilità e permettono una diagnosi più precoce del morbo di Graves nonché di monitorare l’efficacia del trattamento medico.
Valutazione radiologica della tiroide Scintigrafia tiroidea L’uso di radionuclidi è stato utile nel definire la presenza, le dimensioni e la funzione dei noduli tiroidei. In clinica, sono stati usati due isotopi radioattivi dello iodio. Lo scanning con iodio 123 ha come vantaggio una irradiazione a basse dosi (30 mrad), e una breve emivita (12-14 ore). Ciò risulta conveniente rispetto allo iodio 131, che comporta una dose maggiore di irradiazione (500 mrad) e un’emivita maggiore (8-10 giorni). Lo scanning con iodio 123 è di solito effettuato in pazienti con sospetta tiroide linguale o gozzo sottosternale, mentre lo iodio 131 è usato nei pazienti con carcinoma tiroideo ben differenziato o per la ricerca di metastasi a distanza. I cancri tiroidei dovrebbero captare poco lo iodio; tuttavia, un’area a ridotta captazione può essere mascherata da un sovrastante tessuto normalmente funzionante. Un tumore maligno è presente nel 15-20% dei noduli “freddi”, e anche nel 5-9% dei noduli che presentano media o alta ipercaptazione, rendendo obbligatorio un approccio clinico aggressivo nei noduli sospetti anche quando questi non siano “freddi”45. Il tecnezio 99 pertecnetato (Tc99m) è anch’esso usato nella valutazione dei noduli tiroidei. La sostanza è catturata dalla tiroide ma non è organificata, ha un’emivita breve e comporta bassa irradiazione. Lo screening con Tc99m dimostra captazione anche nelle ghiandole salivari e nelle principali strutture vascolari, e perciò richiede un’interpretazione più sofisticata.
Calcitonina Le cellule parafollicolari, o cellule C, producono un polipeptide a 32 aminoacidi, la calcitonina. Il più importante effetto fisiologico della calcitonina è la diminuzione dei livelli periferici di calcio. I tumori maligni che determinano un eccesso di calcitonina includono il MCT, sebbene l’azione fisiologica della calcitonina non appaia manifesta; in questi pazienti l’ipocalcemia non è mai un problema. Nei pazienti con massa tiroidea e nei quali si sospetti una neoplasia poliendocrina (MEN) di tipo 2, è utile effettuare un dosaggio della calcitonina basale. Se la diagnosi è dubbia, può essere utilizzato un test di stimolazione della durata di 4-5 ore con pentagastrina o calcio. Inoltre, la calcitonina può essere usata come test di screening nelle
Ecografia tiroidea I vantaggi dell’ecografia diretta del collo comprendono la trasferibilità, il basso costo e l’assenza di radiazioni ionizzanti. Sebbene l’ecografia possa aggiungere poco alla diagnosi nel caso di ingrandimento diffuso della tiroide, essa è diventata sempre più importante nella gestione dei gozzi nodulari. L’ecografia è sensibile nel distinguere i noduli solidi rispetto a quelli cistici, nel definirne il diametro e la multicentricità; inoltre, è possibile studiare i linfonodi cervicali nello staging delle neoplasie. L’ecografia B-mode può essere usata pre- o intraoperatoriamente; usualmente è eseguita prima dell’intervento, ed eventualmente in associazione con l’aspirazione ad ago sottile (FNA)18.
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MALATTIE DEL METABOLISMO TIROIDEO – MALATTIA TIROIDEA BENIGNA
tutte queste condizioni comportano un marcato aumento della ghiandola, spesso in forma asimmetrica11.
Ipotiroidismo
Tiroidite di Hashimoto
Per il mantenimento di uno stato periferico di eutiroidismo, è necessario un delicato bilanciamento fra produzione centrale e azione periferica di T3 e T4. L’ipotiroidismo clinico è di solito associato a una diminuita produzione a livello della tiroide, sebbene possano verificarsi anche casi di limitata azione periferica. In molti paesi sottosviluppati, la mancanza di un sufficiente apporto iodato spiega una larga percentuale delle condizioni ipotiroidee. Nei paesi più sviluppati, la maggior parte dei casi di ipotiroidismo dell’adulto è causata dalla tiroidite di Hashimoto, da una terapia con radioiodio eccessivamente aggressiva o dall’ablazione chirurgica. Altre cause di ipotiroidismo stanno diventando sempre più frequenti, fra cui l’alterazione della funzione tiroidea in rapporto all’uso di farmaci, specie nel caso dell’antiaritmico amiodarone15. Altre forme più rare di ipotiroidismo comprendono difetti ereditari della sintesi di ormone tiroideo, che includono difetti della perossidasi tiroidea e della produzione di tireoglobulina. Inoltre, nei bambini può realizzarsi lo sviluppo di una tiroide aberrante congenita, che comprende l’agenesia o l’ipoplasia tiroidea. Anomalie del sistema nervoso centrale che comportino una malattia dell’ipofisi anteriore o disordini ipotalamici possono condurre a un ipotiroidismo di origine centrale, con mancanza di produzione di TSH o TRH. Infine, è stata descritta una resistenza tissutale periferica all’ormone tiroideo, forse in rapporto a un alterato meccanismo recettoriale46.
La tiroidite di Hashimoto è una delle principali cause di ipotiroidismo nella popolazione adulta. Complessi eventi immunologici hanno come risultato la formazione di immunocomplessi e complemento nella membrana basale delle cellule follicolari. Il fissaggio del complemento comporta alterazioni delle cellule tiroidee, che danneggiano il T3 e la sua formazione. Una cascata di citochine termina con la produzione di sostanze che interferiscono direttamente con la funzione tiroidea o con una esacerbazione della risposta immunitaria, che ha lo stesso effetto finale. Tali reazioni cellulari comportano un’infiltrazione linfocitaria e conseguentemente una fibrosi che diminuisce il numero e l’efficienza dei singoli follicoli30. Col progredire di questo fenomeno immunitario diventa possibile rilevare la presenza di anticorpi bloccanti il TSH. Si producono anticorpi microsomiali tiroidei, che con ogni probabilità sono i mediatori chiave nel processo iniziale di fissazione del complemento. Nel prosieguo del processo immunitario, i livelli di questi anticorpi possono modificare la funzione tiroidea. Infine, nei pazienti con persistenza di anticorpi bloccanti il TSH può insorgere una condizione clinica di ipotiroidismo50.
Gozzo endemico Il deficit di iodio può dar luogo a una malattia completamente prevenibile definita gozzo endemico, che nelle sue forme estreme dà luogo al cretinismo endemico. È possibile che circa un terzo della popolazione mondiale, soprattutto nei paesi sottosviluppati, sia a rischio di deficit di iodio, e che circa 12 milioni di persone siano affette da cretinismo endemico. Sebbene la maggior parte dei soggetti a rischio per deficit di iodio risieda nel sudest asiatico, fra cui l’India, l’Indonesia e la Cina, un deficit lieve o moderato può essere ancora visto in alcuni paesi europei fra cui l’Italia, la Spagna, l’Ungheria, la Polonia e la Jugoslavia. Nelle aree con deficit più grave, i segni e i sintomi di gozzo appaiono a un’età più precoce. La prevalenza aumenta drammaticamente negli ultimi anni dell’infanzia, e raggiunge un picco alla pubertà. La comparsa di gozzo decresce nell’età adulta, rimanendo leggermente più frequente nel sesso femminile11.
Conseguenze metaboliche del deficit di iodio Le alterazioni croniche conseguenti a un deficit di iodio che può durare un’intera vita comportano modificazioni anatomiche e metaboliche di entità variabile. In conseguenza del ridotto apporto, diminuisce la produzione di T4 e T3. Ciò comporta un graduale aumento della clearance tiroidea dello iodio e una diminuita escrezione renale. Si osserva una cronica prevalenza di produzione di T3 anziché di T4, nonché un aumento della conversione periferica di T4 in T3. Grazie a questa produzione di T3 e a una clearance il più efficiente possibile dell’ormone metabolicamente attivo, l’ipotiroidismo clinico è per lo più evitato, in un quadro biochimico di bassa T4 sierica con aumento di TSH e livelli normali o appena sotto il normale di T3. Nei casi più gravi, le concentrazioni sieriche di T3 e T4 sono basse, e si innalza il TSH sierico. In queste circostanze è frequente osservare la comparsa di cretinismo endemico. In associazione alle alterazioni fisiologiche di risposta al deficit di iodio, si verifica spesso un aumento diffuso della ghiandola tiroidea. I follicoli mostrano una risposta ipertrofica con riduzione degli spazi follicolari. Con l’aggravarsi del deficit di iodio, i follicoli possono divenire inattivi ed essere distesi dalla colloide. Possono allora svilupparsi aree focali di iperplasia nodulare, formando noduli alcuni dei quali diventano noduli caldi e si autonomizzano; altri invece diventano inattivi e inerti. Possono osservarsi necrosi, fibrosi e emorragia intranodulare, con esiti fibrotici;
Ipotiroidismo post-irradiazione Un ipotiroidismo clinico pianificato può essere il risultato del trattamento di alcune malattie con I131. Questo tipo di terapia è diventato sempre più diffuso nei pazienti con condizioni ipertiroidee, fra cui il morbo di Graves. Il 50-70% dei pazienti che ricevono più di 10 mCi diventerà prevedibilmente ipotiroideo. I pazienti che vengono sottoposti a questo trattamento devono essere monitorati annualmente nella loro funzione tiroidea. L’irradiazione esterna di pazienti con patologie linfomatose del mediastino, o della testa e del collo, è spesso associata a un ipotiroidismo subclinico. Questo diventa particolarmente importante nei pazienti precedentemente sottoposti a resezione tiroidea per malattie benigne o maligne4.
Ipotiroidismo postchirurgico Nel caso in cui non sia possibile eseguire la terapia con I131 nei pazienti con ipertiroidismo o morbo di Graves, l’ablazione chirurgica è un modo efficace di indurre ipotiroidismo. La tiroidectomia totale o subtotale in effetti induce un ipotiroidismo postoperatorio. L’incidenza di ipotiroidismo postoperatorio permanente varia con l’abilità del chirurgo e con la quantità di tiroide che è stata effettivamente asportata. Un’ablazione chirurgica più aggressiva, tuttavia, si associa a un maggior tasso di complicanze, quali un danno al nervo ricorrente o l’ipocalcemia. Altri fattori che influenzano l’insorgenza postoperatoria di ipotiroidismo includono la somministrazione di farmaci antitiroidei, la disponibilità di iodio nella dieta e l’infiltrazione linfocitica del tessuto rimanente.
Ipotiroidismo farmacologico CITOCHINE
Gli effetti delle citochine nella tiroidite possono essere responsabili di un aggravamento della malattia. La natura esatta degli effetti delle citochine nello sviluppo della tiroidite di Hashimoto è poco chiara. È noto che i pazienti sottoposti a trattamento con interferone alfa o interleuchina 2 per alcune malattie maligne possono sviluppare ipotiroidismo, reversibile alla sospensione del farmaco. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con una tiroidite di Hashimoto sottostante, che dovrebbero sempre essere sottoposti ad anamnesi accurata. LITIO
Diverse patologie psichiatriche, fra cui i disordini maniaco-depressivi, sono trattate con litio. Questo ha la capacità di inibire la via me-
TIROIDE
tabolica AMP-dipendente di formazione dell’ormone, e, in tal modo, inibire la formazione dell’ormone stesso. L’ipotiroidismo nei pazienti in terapia con litio è più frequente quando sia presente una sottostante tiroidite di Hashimoto, anche se può realizzarsi in pazienti con normale funzione tiroidea56. AMIODARONE
L’amiodarone è un farmaco antiaritmico particolarmente efficace sulle aritmie ventricolari. Esso contiene una notevole quantità di iodio, che a dosaggi standard può aggravare una disfunzione tiroidea. Una prolungata somministrazione può comportare tiroidite e ipertiroidismo con successivo ipotiroidismo transitorio. La tiroidite è spesso associata a un aumento dei livelli sierici di interleuchina-6, il che suggerisce una risposta infiammatoria delle citochine. La disfunzione tiroidea indotta dall’amiodarone può essere grave nei pazienti con una tiroidite di Hashimoto già documentata in precedenza17. FARMACI ANTITIROIDEI
Gli usuali farmaci antitiroidei (carbimazolo, metimazolo e PTU) se somministrati in dosaggio adeguato possono indurre ipotiroidismo. Un attento monitoraggio di questi pazienti e la piena comprensione della patologia per cui vengono trattati sono assolutamente necessari per un efficace trattamento31.
Resistenza dei tessuti periferici all’ormone Alcune patologie familiari comportano un’anomalia dei recettori tiroidei (TR) con un’alterazione generalizzata della risposta periferica all’ormone. La disfunzione dei TR si traduce in un ipotiroidismo clinico in presenza di elevati tassi sierici di ormone46. Nel genoma umana due tipi diversi di TR, detti TR-alfa e TR-beta, sono codificati da due geni separati sui cromosomi 17 e 3 rispettivamente. Mutazioni in TR-beta sembrano responsabili di una rara forma familiare di resistenza periferica all’ormone tiroideo. TR-alfa sembra invece non essere influenzata da mutazioni.
Ipertiroidismo I processi patologici associati a un’aumentata increzione tiroidea sono prevedibilmente legati allo stato ipermetabolico. Tale aumento di increzione può essere causato da alterazioni primitive all’interno della ghiandola (morbo di Graves, gozzo nodulare tossico, adenoma tossico della tiroide) o da alterazioni del sistema nervoso centrale con aumento della stimolazione da TSH della tiroide. La maggior parte degli stati di ipertiroidismo si realizza per una disfunzione primitiva. Ancor più rara è un’anomala assunzione esogena di tessuto tiroideo, la mola in gravidanza con aumentata produzione di gonadotropina corionica, e talvolta il tumore maligno della tiroide con iperproduzione di ormone tiroideo.
Morbo di Graves La maggior parte degli stati ipertiroidei è causata dal morbo di Graves (gozzo diffuso). La malattia è stata descritta per la prima volta dal medico irlandese Robert Graves nel 1835. Nella maggior parte dei casi si tratta di donne fra i 20 e i 40 anni. Intorno al 1960, si pensava che il morbo di Graves fosse dovuto ad anticorpi a lunga azione stimolanti la tiroide, con conseguente ipersecrezione ormonale. Recentemente è stato dimostrato che esiste un’ampia varietà di anticorpi che comportano un processo di stimolazione della tiroide agendo sui TSH-recettori sulle cellule follicolari. Immunoglobuline stimolanti la tiroide possono stimolare i TSH recettori mentre contemporaneamente altre immunoglobuline possono bloccare il TSH nella stessa famiglia di recettori. Sebbene esistano diverse teorie su quale stimolo determini l’inizio della produzione di tali anticorpi, non c’è ancora un generale consenso sull’eziologia del processo47. È possibile che vi sia una predisposizione genetica; è stata descritta un’aumentata probabilità di Graves nei gemelli omo ed eterozigoti.
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ANATOMIA PATOLOGICA
I pazienti con morbo di Graves hanno una ghiandola nodulare aumentata di volume e con incrementata vascolarizzazione. La forma può essere diffusa o asimmetrica, con un ingrandimento significativo che è visibile all’ispezione e che può comportare deformità estetica e una significativa deviazione o compressione tracheale. All’esame microscopico, i follicoli sono piccoli, con epitelio colonnare iperplastico. L’iperplasia di queste cellule è dimostrata dai nuclei in rapida divisione e dalle proiezioni papillari dell’epitelio follicolare all’interno dei follicoli centrali. È anche dimostrabile in molti pazienti un aumento della deposizione di tessuto linfoide. QUADRO CLINICO
Il paziente con morbo di Graves classico presenta una massa cervicale visibilmente aumentata compatibile con un gozzo. La classica triade della malattia è completata da tireotossicosi ed esoftalmo. Alopecia, mixedema, ginecomastia e splenomegalia possono aggiungersi al quadro classico. L’esame obiettivo dimostra una tiroide palpabile e aumentata di volume con aumento bilaterale e centrale. A causa dell’aumentata vascolarizzazione, può essere percepibile un soffio. La compressione tracheale può causare sintomi ostruttivi, sebbene una compressione acuta con insufficienza respiratoria sia estremamente rara. Le conseguenze oculari di una tireotossicosi prolungata e non trattata possono anche essere gravi. Si ritiene che l’esoftalmo sia dovuto alla stimolazione del tessuto fibroadiposo retrobulbare, che determina una compressione in avanti. La conseguenza può essere una proptosi e un edema sopra e infraorbitale. Il rigonfiamento congiuntivale con congestione ed edema concomitanti sono segni avanzati di esoftalmo. Nelle forme più gravi, lo spasmo della palpebra superiore può comportare una retrazione ed esposizione di una porzione più ampia di sclera, con esacerbazione della congiuntiva già edematosa. Tutti questi fenomeni, correlati alla pressione, possono progredire fino a una diminuzione dei movimenti oculomuscolari, con oftalmoplegia e diplopia. La lesione del nervo ottico e la cecità possono essere il risultato a lungo termine se la condizione sottostante non viene corretta. Un grave ipertiroidismo deve essere trattato aggressivamente per rimuovere lo stimolo ai tessuti retroorbitari. Il quadro clinico dell’ipertiroidismo comprende inoltre le molteplici manifestazioni di uno stato ipermetabolico. Il quadro classico del paziente con ipertiroidismo di vecchia data include sudorazione, perdita di peso, intolleranza al caldo e sete. Il ciclo mestruale può essere alterato fino all’amenorrea. L’impegno cardiovascolare può essere dimostrato da un’insufficienza cardiaca ad alto gettito e dallo scompenso congestizio con edema periferico. Le aritmie includono la tachicardia ventricolare o la fibrillazione atriale. I segni gastroenterici possono includere un aumento del numero di evacuazioni fino alla diarrea, e la dispersione elettrolitica. I segni psichiatrici possono comprendere alterazioni del ritmo sonno-veglia, squilibri del tono dell’umore, faticabilità, eccitabilità e agitazione. DIAGNOSI
Un ingrandimento molle della tiroide con segni e sintomi di tireotossicosi suggerisce la diagnosi. Un iter appropriato include un’accurata anamnesi, l’esame obiettivo, e i test funzionali della tiroide. Oltre a elevati livelli di T3 e T4, è necessario dimostrare una diminuzione o una scomparsa del TSH. Anche gli anticorpi tiroidei sono normalmente elevati. Un uso estensivo delle tecniche di immagine non sempre è necessario, quando sia chiaro il sospetto clinico. La scintigrafia con I123 dimostra una captazione diffusa in una ghiandola aumentata di volume. L’ecografia o la TAC del collo possono essere utili per delimitare i confini anatomici (Fig. 32-5). Non c’è accordo universale sull’assoluta necessità di questi ultimi due esami negli accertamenti preoperatori. TRATTAMENTO
Posta la diagnosi di morbo di Graves, è necessario iniziare rapidamente un trattamento; questo è particolarmente importante nei pazienti con esoftalmo che minaccia la visione. Sono stati proposti tre classici metodi di trattamento del morbo di Graves: ablazione con radioiodio,
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ENDOCRINO
aritmie cardiache, soprattutto nei pazienti più anziani, il possibile danno in donne gravide, un peggioramento delle condizioni oculari e le rare, ma pericolose tempeste ormonali tiroidee.
Figura 32-5. Una scansione tomografica a livello della laringe dimostra una massa tiroidea disomogenea e ingrandita che interessa entrambi i lobi della tiroide e ha dislocato la laringe stessa. È risultato che questo paziente presentava un voluminoso gozzo multinodulare.
chirurgia e farmaci antitiroide. Fino agli anni ’80, il metodo più diffuso era l’asportazione chirurgica; tuttavia, i progressi nella comprensione dell’applicazione di radioiodio e nell’efficacia della terapia medica hanno incrementato le opzioni non chirurgiche, soprattutto negli Stati Uniti. In effetti, solo una minoranza di pazienti con morbo di Graves necessita della chirurgia. Naturalmente, i pazienti con morbo di Graves devono essere informati circa le scelte terapeutiche appropriate, i rischi di ogni trattamento e le probabilità di un completo successo. Terapia con radioiodio. L’uso di radioiodio è la terapia più spesso consigliata e attuata nel morbo di Graves negli Stati Uniti. Il nuclide più frequentemente utilizzato è lo I131. È opportuno il raggiungimento, prima del trattamento, di uno stato eutiroideo con farmaci antitiroidei per 3 o 4 settimane prima del radioiodio. La terapia farmacologica andrebbe sospesa per consentire un’efficace captazione dell’isotopo. Una scintigrafia pretrattamento andrebbe poi eseguita per calcolare la dose più appropriata di radiofarmaco, che può essere assunto oralmente alla dose usuale di 8-12 mCi. Dopo ingestione di 10-15 mCi, il tasso complessivo di remissione è nell’ordine del 90%. Se la dose iniziale ha successo, la maggior parte dei pazienti mostrerà una funzione tiroidea normale senza ulteriore terapia medica nel giro di 8-12 settimane. Entro 12 mesi può realizzarsi ipotiroidismo in 10-15% dei casi, con un incremento annuo di casi del 3%. È importante monitorizzare i pazienti dopo trattamento con I131 dosando attentamente gli ormoni circolanti e i livelli di TSH54. Il caso ideale di applicazione della terapia con radioiodio è nei pazienti con aumento lieve o moderato della ghiandola, e nei quali la terapia medica non ha avuto una chiara efficacia. Ulteriori candidati comprendono i pazienti che rifiutano la chirurgia o per i quali la chirurgia è controindicata. Un altro gruppo comprende i pazienti con recidiva dopo trattamento medico o chirurgico. La terapia con radioiodio probabilmente non è il mezzo più efficace nei pazienti più giovani, fra cui gli adolescenti, o nei pazienti con gozzo voluminoso. È ovviamente controindicata in gravidanza e durante l’allattamento; non ci sono controindicazioni assolute all’uso di iodio radioattivo in donne in età fertile. I vantaggi della terapia con radioiodio comprendono la possibilità di evitare un intervento chirurgico con i rischi ad esso asssociati di danno al nervo ricorrente, ipotiroidismo o recidiva postchirurgica. È possibile che la terapia con radioiodio abbia, a lungo termine, un soddisfacente rapporto costo-beneficio; tale rapporto tuttavia non è chiaro quando la terapia debba essere ripetuta. Gli svantaggi includono l’incidenza iniziale del 10%, con un aumento a lungo termine, dell’ipotiroidismo che richiede terapia sostitutiva, e un più alto tasso di recidiva dopo trattamento primario, con necessità di nuovo utilizzo di I131. Ulteriori svantaggi comprendono una esacerbazione delle
Terapia antitiroidea. Il principale meccanismo di azione antitiroidea dei farmaci PTU, metimazolo e carbimazolo è attraverso l’inibizione della organificazione dello iodio intratiroideo e dell’accoppiamento delle molecole di iodotirosina per formare T3 e T4. È possibile che il PTU abbia l’effetto addizionale di bloccare la conversione periferica di T4 a T3. Un eccesso periferico di T3 e T4 ha effetti iperdinamici e ipermetabolici multipli. I farmaci che bloccano la conversione periferica di T4 a T3 possono efficacemente modulare gli effetti periferici della tireotossicosi. Inoltre, gli effetti adrenergici periferici della tireotossicosi possono essere modulati con l’uso di betabloccanti come il propranololo. In caso di acuzie, steroidi e betabloccanti possono essere associati per combinare entrambi gli effetti e ottenere un rapido controllo degli effetti ipermetabolici di un aumento periferico di T3 e T4. Il trattamento dei pazienti con tireotossicosi severa si basa inizialmente su betabloccanti come il propranololo, specificamente efficace nel trattamento della tachicardia. Propiltiouracile, carbimazolo o metimazolo possono poi essere aggiunti, con un attento monitoraggio dei valori di T3 e T4. Se dopo diverse settimane interviene un ipotiroidismo clinico o biochimico, è opportuno introdurre una cauta terapia sostitutiva. La terapia medica è efficace nell’ottenere un rapido controllo della tireotossicosi; tuttavia, la percentuale di recidive dopo sospensione della terapia può raggiungere il 50% fra i 12 e i 18 mesi dalla sospensione. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali dei farmaci, in particolare durante terapia con PTU. Possono infatti insorgere disturbi ematologici maggiori, fra cui granulocitopenia e, raramente, anemia aplastica. Altri effetti collaterali comprendono febbre, poliarterite e rush cutanei55. Resezione tiroidea. I vantaggi dell’ablazione chirurgica includono un trattamento rapido ed efficace della tireotossicosi senza la necessità di terapie mediche con relativi effetti collaterali. La quantità di tessuto da lasciare in situ è oggetto di discussione38. La completa ablazione di tessuto tiroideo comporta la tiroidectomia totale, che è associata con la maggiore incidenza di ipoparatiroidismo e danno del nervo ricorrente. Alcuni Autori hanno riportato che la tiroidectomia totale è l’intervento più efficace nel trattamento del morbo di Graves, in quanto è quello con il minor tasso di recidive. È possibile che i pazienti, e soprattutto quelli con oftalmopatia, siano stabilizzati con successo dall’intervento chirurgico. La rimozione del focus antigenico può essere la spiegazione più ovvia di questa osservazione. Altre resezioni subtotali comprendono la tiroidectomia quasi totale e la tiroidectomia subtotale, nelle quali si esegue su un lato una lobectomia totale e sull’altro si lascia una striscia di tessuto (tiroidectomia quasi totale), oppure si lascia una striscia di tessuto su entrambi i lati (tiroidectomia subtotale). Possono essere lasciati in sede 1-2 g di tessuto a discrezione del chirurgo, minimizzando così il rischio di danni al ricorrente ma esponendo il paziente a un certo rischio di recidiva sul tessuto lasciato in situ21. I pazienti andrebbero avviati alla chirurgia dopo un chiaro fallimento della terapia medica o con radioiodio. La resezione chirurgica è inoltre prevista nei pazienti più giovani, soprattutto gli adolescenti, le pazienti in gravidanza e i pazienti con masse sospette contenute in una tiroide aumentata di volume. Altri candidati alla resezione sono i pazienti con gravi deformità estetiche o compressione tracheale sintomatica. Prima dell’intervento, è importante informare il paziente sui rischi e i vantaggi della chirurgia, fra cui l’ipoparatiroidismo e il danno al nervo ricorrente, come pure sulla possibilità di recidiva nel caso sia prevista una tiroidectomia non totale. Il paziente deve essere reso eutiroideo prima dell’intervento con terapia antitiroide e, occasionalmente, con betabloccanti. L’uso della soluzione di Lugol è raccomandato per 7 giorni prima dell’intervento, per diminuire la vascolarizzazione del parenchima tiroideo. Se il paziente non è trattato adeguatamente prima dell’intervento, c’è il rischio, potenzialmente letale, di tempeste ormonali tiroi-
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dee; fortunatamente questa è una circostanza rara se il paziente è adeguatamente preparato. La tempesta tiroidea si manifesta con grave tachicardia, febbre, stato confusionale, vomito fino alla disidratazione, iperstimolazione adrenergica fino alla mania e al coma, dopo resezione tiroidea in un paziente con ipertiroidismo non controllato. Il modo migliore di trattare la tempesta tiroidea è evitarne l’insorgenza con una adeguata preparazione preoperatoria. In tutti i pazienti trattati per ipertiroidismo è necessario documentare il raggiungimento dello stato eutiroideo. Inoltre, tutti i pazienti sottoposti ad anestesia generale devono essere valutati per un eventuale latente ipertiroidismo. La terapia dei pazienti con tempesta tiroidea comprende una rapida reidratazione e istituzione di terapia con farmaci antitiroidei, betabloccanti, soluzione di iodio e steroidi. In circostanze pericolose per la vita devono essere prese in considerazione la dialisi peritoneale e l’emodialisi per diminuire la concentrazione periferica di T3 e T4.
Gozzo nodulare tossico Il gozzo nodulare tossico, noto anche come morbo di Plummer, è costituito da un nodulo contenuto in un gozzo, che ha assunto funzione autonoma. Ciò avviene di solito in pazienti con gozzo endemico. Vi è un aumento della produzione ormonale tiroidea, indipendente dalla stimolazione del TSH. Questi pazienti di solito hanno un decorso meno severo e sono più anziani di quelli con morbo di Graves. La tiroide può essere diffusamente ingrandita o associata a gozzo retrosternale. Il quadro clinico è modesto, vi è un aumento dei valori periferici di ormone tiroideo, e i livelli di TSH sono soppressi. I livelli di anticorpi antitiroide sono di solito depressi. La diagnosi è di solito basata sul sospetto clinico, e si esegue una scintigrafia con I131 che localizza una o due aree di iperfunzione, mentre il resto della ghiandola mostra un’attività diminuita21. Il trattamento del gozzo nodulare tossico è efficacemente costituito dalla resezione dell’area interessata, di solito con lobectomia o tiroidectomia quasi totale, specie quando i sintomi clinici sono pronunciati. La terapia medica può risolvere i sintomi, ma la recidiva è frequente. La terapia con radioiodio non è efficace come nei pazienti con morbo di Graves.
via, con l’aumento delle dimensioni, possono osservarsi aumenti del T3 e T4, con progressione graduale verso un ipertiroidismo clinico. L’iter diagnostico include la valutazione dei test di funzionalità tiroidea. L’ecografia e la scintigrafia dimostrano un parenchima tiroideo disomogeneo. I noduli ipocaptanti possono avere l’aspetto di lesioni sospette per tumore maligno. L’incidenza di carcinoma nel gozzo multinodulare è riportata fra il 5 e il 10%. Perciò, la citologia su agoaspirato deve sempre essere presa in considerazione per la diagnosi e la resezione di lesioni sospette26.
Gozzo sottosternale Il gozzo sottosternale è il risultato inusuale di una estensione intratoracica di una tiroide aumentata di volume, di solito come risultato di un gozzo multinodulare. La maggior parte dei gozzi intratoracici e sottosternali sono classificati come “secondari” perché sono prolungamenti o estensioni di gozzi multinodulari, sulla base della vascolarizzazione della tiroidea inferiore, e si espandono in basso verso il mediastino anteriore. I gozzi sottosternali “primitivi” sono estremamente rari (circa l’1%) e originano come tessuto tiroideo aberrante nel mediastino anteriore o posteriore, e sono vascolarizzati dai vasi intratoracici e non dalla tiroidea inferiore. I pazienti classicamente presentano sintomi compressivi che interessano la trachea o l’esofago. Talvolta, la diagnosi è accidentale, sulla base di una deviazione tracheale osservata alla radiografia del torace. Nel 10-20% dei casi l’esame obiettivo è negativo, e la lesione è completamente intratoracica. L’iter diagnostico dovrebbe comprendere i test funzionali tiroidei e, se il sospetto clinico è fondato, l’agoaspirato guidato. La scintigrafia con radioiodio può essere utile per documentare che la massa contiene tessuto tiroideo, se sussiste il dubbio che possa trattarsi di un linfoma. La maggior parte dei gozzi sottosternali può essere affrontata con una incisione cervicale. È raro che sia necessaria la sternotomia, anche se questa offre una visuale migliore. Le complicanze chirurgiche comprendono il sanguinamento intratoracico, la recidiva su tessuto non resecato e il danno al nervo laringeo ricorrente, benché in mani esperte il tasso di complicanze dovrebbe essere inferiore al 5%33, 40.
ITER DIAGNOSTICO DEL NODULO TIROIDEO SINGOLO
Gozzo multinodulare Si parla di gozzo multinodulare in presenza di una tiroide aumentata di volume e diffusamente eterogenea. Il quadro clinico iniziale può comprendere un ingrandimento diffuso, ma la massa spesso sviluppa una nodularità asimmetrica. La causa di questa massa è frequentemente il deficit di iodio. Inizialmente, la massa è eutiroidea; tutta-
La gestione e l’indicazione finale all’intervento chirurgico in seguito alla scoperta di un nodulo tiroideo singolo dipendono dalla conoscenza di un proficuo iter diagnostico e dalla prognosi (Fig. 32-6). La maggior parte dei pazienti, che presentano un nodulo tiroideo singolo, con mol-
Test di funzionalità tiroidea
Elevati
Normali
Scinti con I131
Ecografia
Caldo
Rx con I131 o chirurgia
Captazione diffusa o negativa
Follow up e Rx
Cistico
Solido o disomogeneo
Citologia su agoaspirato
FNA
Positivo = Chirurgia
Negativo = Follow up e ripetizione ecografia dopo 6 mesi
Maligno o sospetto = Chirurgia
Indeterminato = Ripetere FNA o follow-up stretto dopo 3 mesi
Cellule follicolari = chirurgia o follow up stretto dopo 3 mesi
Benigno = follow stretto o soppressione?
Figura 32-6. Iter diagnostico del nodulo tiroideo singolo. FNA: agoaspirato con ago sottile; Rx: radioterapia.
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ta probabilità avrà una lesione benigna ma la possibilità che si tratti di carcinoma tiroideo non va esclusa in nessuno di loro. La decisione tra trattamento conservativo e chirurgico dipende dall’attenta analisi delle manifestazioni cliniche, la diagnostica per immagini e interventistica.
Manifestazioni cliniche La frequenza di comparsa del nodulo tiroideo aumenta con l’età. I noduli solitari palpabili sono circa quattro volte più frequenti nelle donne rispetto agli uomini. L’esposizione a radiazioni, specialmente durante l’infanzia, è associata ad una aumentata frequenza di noduli solitari, in particolare in età tra i 13 ed i 20 anni. La crescita rapida e recente del nodulo e i segni di possibile atteggiamento invasivo, come dolore o raucedine, sono molto indicativi ma non prova certa di malignità35.
Iter diagnostico L’iter diagnostico di un paziente con un nodulo solitario della tiroide inizia con una accurata anamnesi ed attento esame obiettivo. La probabilità che possa trattarsi di nodulo maligno è massima nei pazienti con età maggiore di 50 anni. La crescita rapida e i sintomi di infiltrazione locale, come raucedine o dolore localizzato, depongono con molta probabilità per una diagnosi di malignità. Una attenta anamnesi dovrebbe anche considerare l’esposizione a radiazioni, sia a causa del tipo di professione, sia in seguito ad esami radiologici alla testa o al collo, specialmente nell’età infantile. Inoltre è necessario considerare anche l’esistenza di malattie endocrine specifiche quali il carcinoma midollare, la MEN 2, il carcinoma papillare o la poliposi familiare, inclusa la sindrome di Gardner57. All’esame obiettivo è importante effettuare un’accurata palpazione della tiroide e delle stazioni linfonodali laterocervicale e sovraclaveare. È importante anche stabilire il diametro e la consistenza del nodulo. I noduli multipli o la modularità diffusa sono associati con una diagnosi di benignità. Un nodulo fisso, specialmente in un soggetto anziano, propende verso una diagnosi di malignità. L’uso dell’ecografia nell’ambulatorio per coadiuvare l’esame obiettivo sta diventando sempre più utile. L’ecografia della tiroide può essere estremamente d’aiuto nel determinare se un nodulo sia cistico o solido, se ci sia multicentricità, se siano presenti linfonodi laterocervicali aumentati di volume. È importante tener presente che esistono eccezioni alla regola. Il carcinoma papillare può presentarsi in forma cistica. In aggiunta, una lesione fissa o solida, con all’interno materiale ematico e calcifico, anche sospetta alla palpazione, è di solito benigna.
Esami di laboratorio L’esecuzione dell’esame completo del sangue, comprendente ematocrito e conta dei globuli bianchi, in aggiunta alla valutazione stan-
dard degli elettroliti non è di nessuna utilità nell’ambito della valutazione di un paziente con nodulo tiroideo singolo. I test di funzionalità tiroidea come fT3 e fT4, aggiungono poco ai dati prognostici; il dosaggio del TSH permette di identificare pazienti in stato di ipertiroidismo nascosto. Perciò si consiglia l’uso dei test standard di funzionalità tiroidea. I valori sierici di tireoglobulina sono considerati utili per la diagnosi del carcinoma ben differenziato, ma non c’è accordo comune sull’utilità di usare questo dosaggio routinariamente. Quando c’è il sospetto clinico per il carcinoma midollare, sia in base all’anamnesi familiare che al risultato dell’agobiopsia del nodulo, si può dosare la calcitonina sierica. Viceversa, il dosaggio di routine della calcitonina sierica per lesioni tiroidee non si dimostra utile 35.
Valutazione radiologica L’ecografia è utile nel determinare il volume del nodulo, la multicentricità, o se questo sia solido o cistico. In aggiunta essa si rivela estremamente utile nel follow-up di pazienti con nodulo tiroideo sospetto trattato conservativamente, per valutarne eventuali aumenti di volume. L’uso dell’ecografia è stato allargato all’ambulatorio e questa può essere utilizzata per la valutazione intraoperatoria. Nonostante la aumentata disponibilità di questa metodica, negli ultimi tempi non è migliorata nella diagnosi differenziale tra lesioni benigne o maligne (Fig. 32-7). Il reperto di una lesione cistica può essere rassicurante, ma questi rappresentano solo una minoranza dei noduli tiroidei (1-5%). In aggiunta, il carcinoma ben differenziato presentava una componente cistica in almeno il 25% dei casi in una serie di pazienti (Figg. 32-8 e 32-9). L’uso della scintigrafia con radionuclidi è diminuito, mentre altre metodiche come l’agoaspirato sono migliorate. La maggiore captazione (caldo) o minore captazione (freddo) di un nodulo tiroideo non hanno l’accuratezza necessaria per poter utilizzare unicamente questa indagine nella diagnosi differenziale. Una grande serie di pazienti ha dimostrato che il 16% di pazienti con noduli freddi e il 4% con noduli caldi erano affetti da carcinoma tiroideo dimostrato poi dalla resezione chirurgica1. Probabilmente l’applicazione corrente più utile della scintigrafia con radionuclidi è quella inserita nell’iter diagnostico per il morbo di Graves. Il reperto di un nodulo freddo nel morbo di Graves dovrebbe fortemente indirizzare verso la chirurgia rispetto alla terapia con radionuclidi o con farmaci antitiroidei.
Agoaspirato (con utilizzo di aghi sottili)-FNA L’agoaspirato tiroideo con aghi sottili è divenuto sempre più popolare e attualmente rappresenta una delle prime indagini diagnostiche utilizzate su pazienti con noduli tiroidei. L’uso di aghi sottili ha permesso di diminuire nettamente il tasso di complicanze dovute all’uso di aghi di grosso calibro, mantenedo però l’efficacia diagnostica.
Figura 32-7. Ecografia preoperatoria di un paziente con una massa tiroidea omogenea del lobo destro della tiroide (RT) (vedi freccia). La resezione ha dimostrato trattarsi di adenoma follicolare. LT: lobo sinistro della tiroide.
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TIROIDE
Figura 32-8. Donna anziana con massa mediastinica anteriore (frecce spesse) e deviazione tracheale (frecce sottili in alto). L’iter diagnostico ha dimostrato lesioni polmonari a componente squamocellulare (freccia sottile nel campo polmonare inferiore destro). La massa mediastinica è stata biopsiata e si è dimostrata essere un carcinoma anaplastico della tiroide.
Quando l’ago-aspirato rivela la presenza di “cellule follicolari”si deve prendere una decisione importante. Sebbene nella maggior parte dei casi si tratti di lesioni benigne (adenoma follicolare), la diagnosi non può essere certa e dipende dal completo esame istologico della lesione nel pezzo operatorio. Delle lesioni tiroidee in cui l’FNA rivela la presenza di cellule follicolari, si ha diagnosi definitiva di malignità nel 6-20% dei casi5. La diagnosi di nodulo benigno si basa sul reperto di colloide e macrofagi. In questo caso può essere fatta diagnosi sicura di nodulo colloide o lesione benigna. Il paziente deve tener presente, ovviamente, che la diagnosi viene effettuata soltanto sulla base del materiale ago-aspirato. Il tessuto immediatamente adiacente o contenuto in un’altra parte del nodulo può presentare cellule maligne. La percentuale di falsi negativi dell’FNA viene riportata tra l’1% e il 6%35. Pertanto noduli diagnosticati come benigni all’FNA dovrebbero essere controllati attraverso successivi esami ecografici per essere certi che le caratteristiche di benignità non cambino. Se l’FNA indirizza verso una diagnosi “sospetta ma non definitiva”, si dovrebbe insistere con l’iter diagnostico per la possibilità che il nodulo risulti maligno. In alcune serie di noduli follicolari all’FNA, più di metà risultano poi maligni. Se la citologia risulta incerta si dovrebbe o ripetere l’ago-aspirato o intraprendere uno stretto follow-up del nodulo. L’ago-aspirato può essere utilizzato anche per noduli diagnosticati come cistici all’ecografia. Può essere usato un ago di grosso calibro per aspirarne il contenuto liquido. Nella maggior parte dei casi l’esame citologico del liquido aspirato risulta benigno; comunque, il carcinoma papillare può occasionalmente originare da una lesione cistica e l’esame citologico del liquido aspirato può risultare diagnostico.
Terapia Una serie di 561 ago-aspirati riportava una sensibilità del 86% e una specificità del 91%48. La diagnosi accurata di lesione benigna ha ridotto significativamente la percentuale di intervento chirurgico in pazienti con noduli tiroidei. Inoltre, l’agoaspirato preoperatorio sta sostituendo l’esame istologico estemporaneo intraoperatorio48. La diagnosi di malignità sulla base dell’agoaspirato è associata ad una elevata percentuale di accuratezza, vicina al 100%. Le precise caratteristiche citologiche del carcinoma papillare permettono di fare una diagnosi certa mediante l’uso dell’ago-aspirato. La diagnosi di carcinoma follicolare non può essere effettuata mediante ago-aspirato. Quella di carcinoma midollare o anaplastico è alquanto più difficile ma può essere comunque fatta da citologi di grande esperienza (Fig. 32-10).
Figura 32-9. Scansione tomografica di una massa definita di 4 cm nel mediastino anteriore subito sotto l’apice claveare in paziente con una massa che si è definita alla biopsia come un carcinoma anaplastico della tiroide.
La chirurgia è fortemente indicata, se non obbligatoria, in tutti i casi in cui la clinica e le indagini diagnostiche abbiano evidenziato una lesione tiroidea maligna o fortemente sospetta (Tab. 32-1). Se la citologia depone per una lesione benigna, il medico può optare se tenere il paziente sotto osservazione o trattarlo con terapia soppressiva. La terapia sostitutiva è infatti finalizzata a sopprimere i livelli di TSH nel tentativo di ridurre la possibilità che il nodulo cresca. Non c’è accordo comune nel ritenere che la terapia soppressiva sia superiore all’osservazione nel trattamento di pazienti con noduli colloidi solitari della tiroide. L’uso della terapia soppressiva va monitorizzato attentamente, specialmente nelle donne anziane, in quanto elevati livelli di ormoni tiroidei e uno stato di ipertiroidismo rappresentano importanti fattori di rischio per l’osteoporosi.
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genica. Come risultato, la normale crescita e la differenziazione di qualsiasi linea cellulare può esitare in trasformazione maligna15. Le più recenti conoscenze sui modelli genetici che inducono le neoplasie tiroidee includono due importanti processi: la mutazione dei proto-oncogeni, che porta alla produzione di proteine alterate e quindi all’accelerazione della crescita, e l’alterazione dei geni soppressori della crescita cellulare, che determina una crescita priva di controllo. Esistono diversi esempi per ciascuno di questi due gruppi28.
Oncogeni attivatori FAMIGLIA DEL GENE RAS
Figura 32-10. L’agoaspirato di una tumefazione tiroidea consente la determinazione della morfologia individuale delle cellule. In questa immagine si osservano cellule con scanalature intranucleari e citoplasma “a vetro smerigliato” (“Occhi dell’orfana Annie”). Queste caratteristiche cellulari sono in armonia con la diagnosi di carcinoma papillare della tiroide.
LESIONI MALIGNE DELLA TIROIDE Il carcinoma della tiroide rappresenta meno dell’1% di tutte le neoplasie maligne negli Stati Uniti, con un’incidenza di 40/1000.000 per anno. Avvengono annualmente 6 decessi su 1 milione di persone. Il 90-95% dei carcinomi tiroidei viene classificato come tumori differenziati originanti da cellule follicolari. Questi comprendono il carcinoma papillare, follicolare ed a cellule di Hürtle. Il carcinoma midollare rappresenta circa il 6% di tutti i carcinomi tiroidei (di cui circa il 20-30% sono forme ereditarie- MEN 2a e MEN 2b). Il carcinoma anaplastico è una neoplasia maligna molto aggressiva e rappresenta meno dell’1% dei carcinomi tiroidei negli Stati Uniti.
Oncogenesi tiroidea Un gene che contribuisce direttamente alla insorgenza di un tumore viene definito oncogene. Un proto-oncogene è un gene che può dare origine ad un oncogene dopo mutazione genetica o attraverso modificazione delle proteine espresse dal gene. Dopo la modificazione questi oncogeni possono codificare un recettore della membrana cellulare alterato o mutato. Questa alterazione dei recettori di parete può esitare in una crescita abnorme e in una alterata trasmissione di segnali al nucleo cellulare e quindi in una alterata o aumentata espressione
La famiglia dei geni ras codifica per la proteina G di trasduzione del segnale. Una alterata attivazione di questo oncogene genera la produzione di un enzima in forma inattiva (guanosina trifosfatasi), che non è efficace nell’attivare la degradazione proteica. Si verifica quindi lo stimolo continuo all’accumulo proteico, grazie al verificarsi di questo mancato processo enzimatico. Sembra che almeno il 40% dei tumori tiroidei abbiano una o tre mutazioni del gene ras (H-ras, Kras, o N-ras). Inoltre le mutazioni del gene ras possono verificarsi sia nei tumori benigni che in quelli maligni. L’incidenza di mutazione del gene ras in pazienti che vivono in zone a carenza iodica è leggermente minore che in quelli che vivono in zone in cui l’apporto iodico è sufficiente. Le mutazioni del gene K-ras incidono più frequentemente nei carcinomi papillari indotti da radiazioni. Per quanto si conosce di questa particolare famiglia di oncogeni, sembra che la oncogensi tumorale sia legata non solo alla prevalenza di certe mutazioni, ma anche ad altri fattori genetici così come a fattori ambientali come la disponibilità di iodio58. PROTO-ONCOGENE RET
Il proto-oncogene RET codifica un recettore per la tirosin-chinasi sulla membrana cellulare. Questo proto-oncogene forse è anche interessato nella differenziazione delle cellule neuronali. Le cellule di origine dalla cresta neurale sembrano avere un’aumentata espressione di questo oncogene, perché è stato dimostrato nel neuroblastoma, nel feocromocitoma e nel cancro midollare della tiroide. È dimostrato che le alterazioni di questo sistema producono anomalie di sviluppo in un certo numero di altri tessuti neurali, fra cui il sistema nervoso autonomo gastrointestinale nella malattia di Hirschsprung. L’espressione dell’oncogene RET è prevalentemente rinvenuta solo nel tessuto maligno; non è stato trovato in grado sostanziale nei processi patologici tiroidei non maligni. L’attivazione dell’oncogene RET è stato dimostrato nello sviluppo del cancro papillare tiroideo; è anche possibile che pazienti con questo oncogene abbiano una maggiore predisposizione alle metastasi a distanza. Inoltre, è possibile che l’espressione del RET vari considerevolmente in differenti aree geografiche. Il Giappone è associato a bassa incidenza dell’espressio-
TABELLA 32-1. Noduli tiroidei Fattori associati alla diagnosi
Fattori che confermano la diagnosi
Fattori associati a una peggiore prognosi
Gozzo multinodulare Colloide e macrofagi all’FNA Ipertiroidismo
Chirurgia
–
Scinti con I131
–
Pregressa irradiazione
FNA o chirurgia
Carcinoma follicolare
“Cellule follicolari” all’FNA
Istologia definitiva
Carcinoma midollare
Tipo MEN 2a e 2b Elevata calcitonina Rapida progressione della massa; dolore, raucedine
Chirurgia, FNA, calcitonina, oncogene ret FNA Chirurgia
Sesso maschile, età > 40 aa, Prec. intervento per ca papillare diam. > 3 cm, variante a cellule alte Sesso maschile, età>40aa, diam.> 3 cm, variante poco diff. Tipo MEN 2b e sporadico
BENIGNO Colloide Nodulo iperfunzionante MALIGNO Carcinoma papillare
Carcinoma anaplastico
Abbreviazioni: FNA, agoaspirazione; MEN, neoplasia endocrina multipla.
Diagnosi
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TIROIDE
ne del RET nel carcinoma papillare della tiroide (3-5%), mentre i pazienti in Italia hanno un’incidenza molto maggiore (33-36%)27. Sembra inoltre che ci sia una maggiore prevalenza nei bambini e negli adulti esposti a irradiazione. Questi dati suggeriscono che l’oncogene RET possa essere sì un evento genetico specifico per il carcinoma papillare della tiroide, ma che, come il gene ras, abbia notevole variabilità geografica o dipenda dall’esposizione ambientale. Il protooncogene RET è anche associato a un’alta frequenza di mutazioni nei pazienti con sindromi MEN tipo 2°. L’analisi genetica di queste mutazioni consente una diagnosi sicura in questi bambini prima dell’apparenza clinca del carcinoma midollare della tiroide. RECETTORE ORMONALE STIMOLANTE LA TIROIDE
Il recettore ormonale stimolante la tiroide (TSH-R) è un membro della famiglia di recettori accoppiati alla proteina G. Questo recettore controlla la funzione e la crescita delle cellule tiroidee per attivazione della via metabolica della ciclasi adenilato e della fosfolipasi C. Nei pazienti con iperplasia tossica della tiroide sono state dimostrate alterazioni genetiche che inducono mutazioni nel gene del TSH-R. Attualmente, nonostante l’intensa ricerca di mutazioni nell’apparato genetico del TSH-R, non si sono osservate mutazioni definite associate che causino specifiche forme maligne. Tutte le mutazioni riscontrate hanno dato esito a formazioni nodulari iperplastiche ma benigne49. RECETTORI PER LA TIROSINA CHINASI
Almeno 50 differenti proteine di tirosina chinasi possono essere classificate come oncoproteine, e questo rende il gruppo delle tirosina chinasi la più grande famiglia di oncoproteine. L’attivazione dei recettori per la tirosina chinasi comporta una cascata di eventi, che attraverso la fosforilazione attivano vie metaboliche discendenti con risultati metabolici multipli. Tre differenti gruppi di recettori per la tirosina chinasi sono stati implicati nello sviluppo del cancro tiroideo (RET, trk e met). RET e trk rappresentano eventi di proto-oncogeni attivati, mentre met è un evento di un gene sovraespresso3.
Geni oncosoppressori P53
Le mutazioni nel gene oncosoppressore p53 sono alcune fra le più frequenti alterazioni genetiche, e sono state riscontrate in almeno 50 tipi di linee tumorali umane. Il gene codifica una fosfoproteina che inibisce diversi geni responsabili della normale crescita e differenziazione cellulare. Le mutazioni di p53 si trovano generalmente nel tessuto tumorale nella fase tardiva della crescita e diffusione tumorale, e nelle forme meno differenziate di cancro anaplastico della tiroide28.
Carcinoma papillare Il carcinoma papillare è la più comune neoplasia tiroidea e di solito è associato a una prognosi eccellente. Questo è particolarmente vero nei pazienti di sesso femminile di età inferiore ai 40 anni. Circa il 7080% dei pazienti con nuova diagnosi di carcinoma tiroideo ha un carcinoma papillare. Diversi studi hanno mostrato che l’incidenza di carcinoma ben differenziato della tiroide è aumentata di quasi il 50% a partire dal 1990. Non è chiaro se ciò sia dovuto al raffinamento delle tecniche diagnostiche e dello screening, o alla possibile esposizione a fattori ambientali come l’irradiazione o mutageni chimici ambientali. L’associazione di irradiazione e cancro della tiroide è nota da anni. L’uso dell’irradiazione esterna nei bambini e nei giovani adulti negli anni ’50 e ’60 per l’acne e la tonsillite ha avuto come esito un’aumentata incidenza di carcinoma ben differenziato (di solito papillare) a distanza di tempo varia, solitamente 5 anni dopo l’esposizione. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto un’irradiazione esterna per tumori maligni dei tessuti molli, come il linfoma di Hodgkin, hanno un’aumentata incidenza di noduli tiroidei e di cancro (in circa il 30-35% dei soggetti esposti)16. Le aree in prossimità di una contaminazione da fallout nucleare, come Chernobyl nell’ex Unione So-
Figura 32-11. Massa a carico del lobo destro della tiroide, delle dimensioni di 4 cm per 5 cm, rimossa in corso di tiroidectomia totale. L’esame istologico definitivo ha dimostrato la presenza di un carcinoma papillare.
vietica e gli Stati Uniti sudoccidentali hanno incidenza aumentata di carcinoma tiroideo ben differenziato (Fig. 32-11).
Classificazione anatomo-patologica La diagnosi anatomo-patologica di carcinoma papillare si basa sul reperto citologico di una citomorfologia papillare ben riconosciuta. La neoplasia può formare follicoli ben definiti con architettura papillare appena accennata; il carcinoma papillare classico e la variante follicolare del carcinoma papilare hanno sostanzialmente le stesse implicazioni prognostiche. Per la diagnosi viene utilizzata la morfologia cellulare individuale. Corpi di inclusione intranucleari e la “scanalatura” cellulare consentono la diagnosi di carcinoma papillare anche su componenti cellulari individuali di un agoaspirato. Ciò consente un’importante capacità diagnostica con una tecnica minimamente invasiva (Fig. 32-10). Inoltre, il reperto di agglomerati calcificati di cellule, verosimilmente dalla proliferazione delle proiezioni papillari, e noto come corpi psammomatosi, è diagnostico di carcinoma papillare. Altri sottotipi di carcinoma papillare sono meno prevedibili nella loro aggressività biologica. I carcinomi insulari, colonnari e a cellule alte sono inclusi fra tali sottotipi. Sebbene siano rari, tendono a presentarsi in pazienti più anziani e la prognosi è solitamente peggiore. Tali gruppi rappresentano forse meno dell’1% di tutti i carcinomi papillari (Fig. 32-12).
Quadro clinico La maggior parte dei pazienti con carcinoma papillare può attendersi una prognosi eccellente, che per gli stadi più favorevoli raggiunge il 95% di sopravvivenza a 10 anni. Tuttavia, diversi fattori riguardanti il quadro clinico e la stadiazione anatomo-patologica possono modificare questa prognosi così favorevole. Nel 1979, Cady e altri hanno per primi elaborato un sistema di scoring clinico e riferito di uno studio trentennale di un gruppo di pazienti al fine di stratificarli per gruppi di rischio. Tali studi sono poi confluiti nell’AMES Clinical Scoring System e sono basati sull’età, sulla presenza di metastasi a distanza, sull’estensione del tumore primitivo e sulle sue dimensioni. Hay, riportando l’esperienza della Mayo Clinic, ha sviluppato a sua volta un sistema di scoring, il cosiddetto AGES Clinical Scoring System. Questo è basato sull’età, sul grado patologico del tumore e su estensione e dimensioni del tumore primitivo. L’età al momento della diagnosi sembra essere il fattore più importante; un’età inferiore a 40 anni è un importante elemento a favore di una sopravvivenza a lungo termine. Questo limite d’età può essere esteso, per le donne, fino a 50 anni. L’assenza di metastasi a di-
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B
A
Figura 32-12. A, Colorazione con ematossilina-eosina (H&E) di una massa tiroidea, che dimostra proiezioni papillari compatibili con carcinoma papillare. B, Colorazione H&E di un carcinoma papillare, con cellule ad aumentata proporzione altezza/larghezza in una singola filiera di cellule. Questa è la variante “a cellule alte” del carcinoma papillare, associato a prognosi peggiore rispetto al cancro papillare ben differenziato.
stanza al momento del primo trattamento e dimensioni inferiori a 4 cm sono altrettanti predittori positivi di notevole rilevanza. Dimensioni del tumore superiori a 4 cm e un’estensione oltre la capsula aumentano il rischio di mortalità. Il sistema AGES presenta un diverso punteggio in rapporto alla presenza o assenza di tali fattori. Un punteggio inferiore a 4 è associato a una mortalità a 20 anni inferiore all’1%. Gli stadi più avanzati hanno una sopravvivenza a 5 anni intorno al 50%. Lo studio della ploidia del DNA è stato utilizzato per valutare la prognosi clinica. Si è ritenuto che un incremento del DNA nucleare (aneuploidia) possa aumentare il rischio di mortalità; non c’è tuttavia accordo generale su questo concetto. Il valore complessivo dello studio della plodia può avere alcune implicazioni per la prognosi, ma non ha avuto finora un impatto significativo sulla terapia. Il carcinoma papillare può essere riscontrato casualmente in una tiroide asportata per un processo benigno. Usualmente, questi carcinomi hanno dimensioni inferiori ai 5 mm e non sono associati ad attività metastatica apparente in sede cervicale o a distanza. Possono essere considerati appropriatamente trattati se sono contenuti all’interno di una lobectomia e istmectomia. L’apparire di una massa palpabile (1-2 cm) suggerisce sempre una diagnosi maligna. Una conferma della diagnosi può essere iniziata con l’ecografia, che valuta la multinodularità e informa se il nodulo è solido o cistico. Il passo successivo è l’agoaspirato di una lesione solida palpabile. Il carcinoma papillare può essere diagnosticato già con questa tecnica, perché rende possibile la valutazione individuale dell’architettura cellulare consentendo una diagnosi sicura. In almeno il 70% dei pazienti con diagnosi di carcinoma papillare può essere anticipata la multicentricità del tumore. Inoltre, è necessario diagnosticare in anticipo la presenza di metastasi linfonodali laterocervicali. Una linfoadenopatia palpabile deve indurre a eseguire un agoaspirato delle lesioni sospette. È inoltre necessario eseguire un esame intraoperatorio al congelatore di ogni linfonodo sospetto. È interessante notare che i pazienti più giovani tendono ad avere una maggior incidenza di metastasi linfonodali; tuttavia, questo non influenza significativamente la mortalità. La presenza di metastasi linfonodali in pazienti con carcinoma papillare primitivo completamente intratiroideo non influenza neanch’essa la sopravvivenza a distanza. Se l’istologia definitiva dimostra un’estensione attraverso la capsula tiroidea la prognosi è peggiore ed è prevedibile una maggior incidenza di metastasi linfonodali52.
Trattamento Il principale trattamento del carcinoma papillare della tiroide è l’ablazione chirurgica. In lesioni inferiori a 1 cm, c’è generale accordo in letteratura che la lobectomia più istmectomia è il trattamento ap-
propriato. Ciò è particolarmente vero per i carcinomi papillari scoperti incidentalmente. Diversi fattori possono influenzare la decisione chirurgica. I pazienti più giovani, specialmente di età inferiore a 15 anni, hanno un tasso molto elevato di metastasi liinfonodali, tale che fino al 90% dei bambini con carcinoma papillare può avere un’attività metastatica linfonodale documentabile. Per questo motivo c’è una forte tendenza a sottoporre i pazienti in questa fascia di età a tiroidectomia totale e dissezione linfonodale, se sono presenti linfonodi laterocervicali palpabili. Inoltre, nei pazienti più anziani con una storia di irradiazione cervicale può essere scelto un approccio più aggressivo, che include la tiroidectomia totale con dissezione cervicale modificata in presenza di linfonodi laterocervicali palpabili. Nei pazienti fra i 15 e i 40 anni con lesioni inferiori ai 2 cm, il trattamento chirurgico è più controverso. Alcuni chirurghi eseguono in ogni caso una tiroidectomia totale; tuttavia, la letteratura attuale è sufficiente a dimostrare che la lobectomia e istmectomia sono sufficienti quando la lesione interessa chiaramente un solo lobo. Negli adulti con lesioni più grandi di 2 cm, la maggior parte dei chirurghi esegue una tiroidectomia totale o quasi-totale. Nei pazienti di qualunque età nei quali sia presente una linfoadenopatia palpabile, una dissezione cervicale radicale modificata del lato affetto dovrebbe essere eseguita in concomitanza con una tiroidectomia totale. Non c’è accordo sull’indicazione della tiroidectomia totale o della lobectomia e istmectomia negli adulti con un carcinoma papillare di 1-2 cm. I vantaggi della tiroidectomia totale includono la possibilità di un uso efficace del trattamento postoperatorio con iodio radioattivo; naturalmente, se esistono residui tiroidei, la radioablazione è molto meno efficace e richiede un dosaggio più alto. I vantaggi di una procedura più limitata sono il minor tasso di danno ricorrenziale bilaterale e di ipoparatiroidismo. Se il cancro papillare si presenta come una lesione palpabile superiore ai 2 cm, bisognerebbe prendere in considerazione una resezione più aggressiva, fino alla tiroidectomia totale. L’ecografia e la tomografia del collo possono essere efficacemente utilizzate per la ricerca di multicentricità o di metastasi linfonodali regionali. Un’attività metastatica a distanza può essere valutata con radiografie del torace e altre tecniche indicate dal sospetto clinico. Nei pazienti con tiroidectomia totale, i livelli postoperatori di tireoglobulina possono essere utili per monitorare le recidive. Nei pazienti con malattia a bassa stadiazione (secondo AMES o AGES), la resezione chirurgica dovrebbe consentire un’eccellente sopravvivenza a 5 e 10 anni, superiore al 90%. Nelle lesioni più grandi, la sopravvivenza può diminuire, soprattutto nei soggetti maschili più anziani. In tali lesioni è stata proposta la terapia postoperatoria con radioiodio36, 44. Una recidiva nei linfonodi locali o regionali dopo il primo intervento dovrebbe essere trattata con completamento della tiroidectomia, se vi è tessuto residuo, e dissezione linfonodale regio-
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nale; bisognerebbe utilizzare poi la terapia con radioiodio come trattamento aggiuntivo. Le metastasi a distanza sono rare, ma quando presenti hanno cattiva prognosi.
Carcinoma follicolare Il carcinoma follicolare della tiroide (FTC) è la seconda categoria di cancri tiroidei ben differenziati. Tutti i tipi di cancro papillare, follicolare e papillare-follicolare misto comprendono circa il 90% dei cancri tiroidei. Il FTC puro rappresenta la minoranza, comprendendo circa il 10% di tutte le neoplasie maligne della tiroide. Il FTC è una malattia della popolazione più anziana, spesso di 50 anni o più. È più frequente nelle donne, con una percentuale di circa 3:1. Il sottotipo del FTC consistente di cellule ossifile è noto come carcinoma a cellule di Hürthle, e tende a presentarsi in pazienti più anziani, di solito fra i 60 e i 75 anni di età. Il FTC sembra più frequente nelle aree geografiche dove si registra deficienza di iodio.
Classificazione anatomo-patologica Il FTC è una neoplasia maligna dell’epitelio tiroideo che può presentare un ampio spettro di alterazioni microscopiche, da un’architettura e funzione follicolare virtualmente normale fino a un’architettura cellulare gravemente sovvertita. La diagnosi istologica di FTC dipende dalla dimostrazione di cellule follicolari per il resto normali ma occupanti posizioni anomale, fra cui un’invasione capsulare, linfatica o vascolare. Se non è possibile dimostrare cellule follicolari ben differenziate che interessano queste strutture, si pone diagnosi di adenoma follicolare benigno (Fig. 32-13). Utilizzando questi criteri, si descrivono usualmente due tipi di carcinoma follicolare: minimamente invasivo e ampiamente invasivo. Per il primo è necessario un attento esame microscopico, mentre il secondo è di solito evidente e chiaramente diverso da una lesione ben capsulata. In entrambi i casi, l’interessamento linfonodale è raro, e si verifica in meno del 10% dei casi. Ciò contrasta con il carcinoma papillare, che ha un’incidenza più elevata di interessamento linfonodale al momento della diagnosi. Nel FTC ampiamente invasivo è più comune osservare una diffusione a distanza, che spesso coinvolge polmone, ossa e altri organi solidi20 (Fig. 32-13).
Quadro clinico Il FTC, come il cancro papillare, si presenta classicamente come una massa tiroidea non dolente. Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia una massa benigna, l’esistenza di un FTC in un paziente con gozzo multinodulare può realizzarsi in circa il 10% dei casi. La coesistenza di interessamento linfonodale è estremamente rara e ancora meno la linfoadenopatia cervicale, che interessa meno del 5% dei pa-
Figura 32-13. Colorazione H&E di una massa solida, con un pattern follicolare compatibile con “neoplasia follicolare”. La determinazione della malignità è posta solo in base all’invasione della capsula delle strutture vascolari e linfatiche.
zienti. Sebbene i reperti di raucedine e presenza di una massa fissa all’esordio clinico suggeriscano una malattia avanzata e una cattiva prognosi, queste circostanze si osservano anch’esse in una minoranza di casi. In questi casi, specialmente nei pazienti più anziani, è indicato eseguire un’accurata ricerca di un’eventuale aggressione della trachea e di metastasi a distanza, utilizzando la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica del collo e del torace52. I dati di laboratorio solitamente evidenziano uno stato eutiroideo. Le neoplasie maligne della tiroide non sono quasi mai associate a tessuto iper- o ipofunzionante. L’incidenza di tireotossicosi in associazione a tumore maligno della tiroide, incluso il FTC, è riferita intorno al 2%. L’imaging preoperatoria può essere di qualche aiuto per stabilire l’estensione di una massa palpabile. L’ecografia può determinare le dimensioni e la multicentricità; tuttavia, il FTC usualmente si presenta come una massa solitaria. La scintigrafia può determinare se una massa è funzionante o fredda, tuttavia, solo una minoranza di noduli freddi si rivela alla fine essere maligna. L’uso della citologia su agoaspirato è stato di immenso aiuto nel porre una diagnosi citologica preoperatoria. Nel caso del FTC, tuttavia, la FNA è di impiego limitato. La diagnosi di FTC richiede la dimostrazione di invasione cellulare della capsula o di canali vascolari o linfatici, e questo non può essere stabilito dalla citologia. Inoltre, anche l’esame intraoperatorio al congelatore si è dimostrato di scarso aiuto nel porre una diagnosi definitiva di FTC5, 48.
Trattamento Il trattamento del carcinoma follicolare è primariamente chirurgico. Il primo sospetto è posto generalmente in occasione di una FNA preoperatoria o di una diagnosi intraoperatoria al congelatore di “lesione follicolare”. Di solito è lasciata al chirurgo la scelta del trattamento più efficace di una lesione follicolare che, quando non si tratti di una massa grossolanamente maligna o evidentemente infiltrante, è nella maggior parte dei casi benigna. Se la lesione è di 2 cm o meno e ben contenuta in un lobo tiroideo, può essere indicato eseguire una lobectomia e istmectomia. Se la lesione è superiore ai 2 cm, il chirurgo può procedere con una tiroidectomia totale. Se la lesione follicolare è di dimensioni superiori ai 4 cm, il rischio di cancro è superiore al 50%; perciò una tiroidectomia totale è la scelta più ovvia. La dissezione linfonodale non è indicata in assenza di linfonodi palpabili e non aggiunge nulla alla sopravvivenza a meno che essi non siano macroscopicamente interessati20. La prognosi dopo trattamento per FTC dipende dall’età. I pazienti di età inferiore a 40 anni hanno la prognosi migliore, che si avvicina a una sopravvivenza del 95% a 5 e 10 anni. Le casistiche che confrontano il carcinoma follicolare con il papillare hanno mostrato una prognosi peggiore per il follicolare, sebbene questa disparità sia più evidente dopo 10-15 anni. Il FTC poco differenziato e il FTC ben differenziato hanno una sopravvivenza a 10 anni del 60 e dell’80% rispettivamente (Fig. 32-14). Un problema particolarmente spinoso si presenta quando sia stata eseguita una lobectomia per un presunto adenoma tiroideo, che si rivela all’istologia definitiva un carcinoma follicolare. Bisogna allora fare due considerazioni. Dopo aver determinato un punteggio AMES o AGES, va deciso se la lesione sia a basso rischio (piccola lesione in paziente giovane), nel qual caso il paziente può essere sorvegliato strettamente con ecografie semestrali; in alternativa, la lesione può essere a rischio maggiore (più grande di 2 cm e in un paziente di età superiore ai 60 anni), e richiedere una radioablazione. Questa circostanza comporta un reintervento e un completamento della tiroidectomia, con difficoltà tecniche maggiori e maggior rischio di complicanze. Il miglior modo di dirimere il dilemma è rivedere con attenzione tutte le sezioni al congelatore intraoperatorie, ed eseguire il primo intervento tenendo presente questa possibilità. Va sempre considerato che è molto più sicuro eseguire un intervento più esteso in prima battuta piuttosto che essere costretti a un completamento in un secondo momento. Il trattamento postoperatorio con T4 è basato sull’assunzione che la soppressione del TSH minimizza il suo stimolo alla crescita del tessuto neoplastico tiroideo. La letteratura tuttavia non concorda completamente sull’efficacia della soppressione tiroidea. In effetti, studi più recenti hanno dimostrato che un trattamento troppo aggressivo con
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Prognosi e trattamento Il carcinoma a cellule di Hürthle ha un quadro clinico del tutto analogo al FTC. L’uso della FNA preoperatoria solleva gli stessi problema, dato che repertare cellule di Hürthle lascia insoluta la questione della loro invasività, e quindi la diagnosi di malignità. Il trattamento è chirurgico, e segue gli stessi princìpi delle neoplasie follicolari.
Carcinoma midollare
Figura 32-14. Colorazione H&E di una massa tiroidea, con infiltrato linfocitico di una massa costituita da cellule poco differenziate, molte delle quali sono multinucleate. Reperto compatibile con cancro anaplastico della tiroide.
T4 può non avere effetti dimostrabili sulla recidiva di FTC, e causare un significativo incremento degli effetti collaterali legati a osteoporosi36. Il trattamento con radioiodio è altrettanto controverso. Non c’è beneficio sostanziale nei pazienti con lesioni completamente resecate e stadi più favorevoli. Ovviamente, il trattamento con radioiodio è più efficace nei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale. Nei pazienti sottoposti a tiroidectomia subtotale o lobectomia e istmectomia, sono necessarie dosi più elevate di radioiodio per l’ablazione del residuo. Sebbene i risultati in letteratura siano controversi, l’uso del radioiodio sembra utile negli stadi più avanzati dei pazienti con FTC. Inoltre, esso può essere somministrato ai pazienti di età più avanzata (75 anni o più) o nei pazienti i cui livelli di tireoglobulina siano aumentati a distanza di più di 3 mesi dall’intervento.
Carcinoma a cellule di Hürthle Il carcinoma a cellule di Hürthle è un sottotipo del carcinoma follicolare, simile al FTC sia micro che macroscopicamente. Il tumore contiene un’abbondante quantità di cellule ossifile, o oncociti. Queste cellule sono derivate da cellule follicolari e hanno abbondante citoplasma granulare acidofilo. Alcuni studi hanno suggerito che il carcinoma a cellule di Hürthle potrebbe avere una prognosi clinica peggiore del FTC standard; tuttavia non c’è accordo su questi reperti. Sembra che il carcinoma a cellule di Hürthle possa avere un maggior tasso di recidiva, soprattutto nei linfonodi regionali. La maggior parte degli studi considera il carcinoma a cellule di Hürthle come clinicamente e prognosticamente equivalente al FTC.
A
Il MCT costituisce il 5-10% dei tumori maligni della tiroide. La neoplasia interessa le cellule parafollicolari, o cellule C, derivate dalla cresta neurale. Il MCT è associato a secrezione di un marker biologico, la calcitonina. Si è dimostrato che una secrezione in eccesso di calcitonina è un marker efficace per la diagnosi di MCT. È interessante osservare che l’eccesso di calcitonina non è associato con un suo eccesso di attività clinica, e cioè con l’ipocalcemia. Il carcinoma midollare può realizzarsi in forma sporadica o come parte di una MEN di tipo A o 2 B. Le sindromi MEN sono trattate più estesamente altrove in questo testo. La MEN di tipo 2A usualmente ha una prognosi a lungo termine più favorevole della 2B o del MCT sporadico39.
Quadro clinico Il paziente con carcinoma midollare sporadico può esordire in due modi: con una massa palpabile per la quale la diagnosi viene posta con FNA, o con il reperto di elevati livelli ematici di calcitonina. Nel MCT sporadico, i tumori sono usualmente singoli e unilaterali, e non hanno predisposizione familiare. La presenza di una massa tiroidea e di elevata calcitonina plasmatica è certamente diagnostica di MCT, mentre il reperto di elevati valori di calcitonina basale in assenza di massa tiroidea può richiedere un ulteriore studio, inclusa la ripetizione di prelievi per la calcitonina e l’esecuzione di un test di stimolazione con calcio o con gastrina. L’iter diagnostico in questi pazienti dovrebbe includere un’anamnesi familiare dettagliata e approfondita alla ricerca della caratteristiche di una MEN di tipo 2 nel paziente e nei suoi familiari (Fig. 32-15).
Trattamento L’approccio chirurgico al carcinoma midollare sporadico include almeno una tiroidectomia totale con o senza dissezione del compartimento linfonodale centrale. La tiroidectomia totale consente una completa rimozione della ghiandola e la ricerca di focolai multicentrici. Nel MCT sporadico, la lesione è usualmente confinata in un lobo, mentre nella MEN interessa le metà superiori di entrambi i lobi. La dissezione del compartimento centrale permette un’appropriata stadiazione di questo processo. Ogni linfonodo palpabile nelle aree laterali impone una dissezione cervicale radicale modificata. Un in-
B
Figura 32-15. A, Massa solitaria di 4 cm in un lobo tiroideo, rimossa con tiroidectomia totale. La colorazione con H&E ha rivelato un carcinoma midollare sporadico. B, La colorazione H&E della massa dimostra la presenza di cellule compatibili con carcinoma midollare e infiltrato amiloide.
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Sopravvivenza (%)
tervento riuscito consente una buona prognosi nei pazienti con masse piccole e per i quali i livelli di calcitonina postoperatori sono non misurabili. Il radioiodio può essere usato per eliminare ogni residuo tiroideo. In letteratura sono descritti alcuni test di calcitonina basale e stimolata per monitorare le recidive, perché la calcitonina stimolata può variare più precocemente di quella basale. Purtroppo la dimostrazione biochimica di un MCT recidivo è spesso associata a recidiva non resecabile, sedi metastatiche distanti, quali il polmone e il fegato39.
aa aa aa aa
Cancro anaplastico della tiroide Il carcinoma anaplastico della tiroide rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori maligni della tiroide. È la forma più aggressiva di cancro tiroideo. Un esordio tipico è rappresentato da un paziente anziano che accusa disfagia, senso di tensione cervicale e una massa cervicale dolente. Una sindrome da compressione della cava superiore può altresì far parte del quadro clinico. La situazione degenera rapidamente con l’ostruzione tracheale e una rapida invasione locale delle strutture circostanti.
A
Anni dopo l’inizio della terapia
Pazienti a rischio aa aa aa aa
Anatomia patologica
Trattamento Qualunque trattamento chirurgico del carcinoma tiroideo anaplastico è indebolito dal decorso clinico estremamente aggressivo di questo tumore. La maggior parte degli studi in cui veniva eseguita la resezione non aveva risultati ottimistici. Junor e coll. hanno valutato che meno di un terzo dei 91 casi della loro casistica con carcinoma anaplastico era in condizioni di resecabilità. Due terzi dei loro pazienti sono stati sottoposti a semplice biopsia senza ulteriore trattamento chirurgico. Una irradiazione esterna postoperatoria o una chemioterapia adiuvante non hanno contribuito in maniera rilevante alla prognosi complessiva, che era sfavorevole in questa serie. La mortalità a 6 mesi era del 50% e dell’1% a 3 anni. Sembra che se il carcinoma anaplastico si presenta inizialmente come una massa resecabile, si possa ottenere qualche miglioramento sulla sopravvivenza. Il reperto di metastasi a distanza o di invasione in strutture localmente non resecabili, come la trachea o i vasi del mediastino anteriore, dovrebbe indurre a un approccio più conservativo, come l’esecuzione di una tracheostomia.
Linfoma Il linfoma primitivo della tiroide, sebbene raro, è stato riconosciuto con maggiore frequenza. La diagnosi andrebbe sempre considerata quando sia presente un gozzo, soprattutto se è notevolmente incrementato in dimensioni in un breve periodo di tempo. Altri sintomi di esordio possono essere raucedine, disfagia o febbre. Inoltre, c’è un rapporto diretto fra linfoma tiroideo e tiroidite di Hashimoto. Non si è invece osservata alcuna correlazione fra linfoma tiroideo e irradiazione del collo o infezione da HIV.
Sopravvivenza (%)
Macroscopicamente, il tumore può apparire localmente invasivo, con un aspetto duro e fisso sui piani profondi. All’esame microscopico si possono osservare cellule giganti con invaginazioni citoplasmatiche intranucleari. Esiste un’ampia varietà di tipi cellulari, che variano dal moderatamente differenziato a varianti estremamente poco differenziate (vedi Fig. 32-14). Occasionalmente, all’interno del tumore possono essere identificati elementi squamosi o isole di tumore tiroideo più differenziato, come il papillare. Ciò ha suggerito l’ipotesi che il carcinoma anaplastico possa insorgere su un tumore più differenziato; tuttavia, la teoria non ha trovato una solida prova sperimentale (Fig. 32-16).
B
Papillare Follicolare ben differenziato Follicolare scarsamente differenziato
Anni dopo l’inizio della terapia
Pazienti a rischio Papillare Follicolare ben differenziato Follicolare scarsamente differenziato Figura 32-16. Tassi di sopravvivenza di 1.701 pazienti con carcinoma papillare o follicolare (senza metastasi a distanza al momento della diagnosi). I tassi di sopravvivenza complessivi sono 82% a 10 anni, 72% a 20 anni e 60% a 30 anni. I pazienti erano seguiti all’Istituto Gustave-Roussy in Francia. A, Effetti dell’età alla diagnosi sulla mortalità per gruppi combinati. B, Tassi di sopravvivenza in rapporto al sottotipo istologico. (A e B, da Schlumberger ML: Medical progress: Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 338:300, 1998. Copyright 1998 Massachussetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
la FNA può essere diagnostico in queste situazioni. L’uso della citometria di flusso per la monoclonalità può confermare la diagnosi. In alcune casistiche, la FNA è associata a una diagnosi precisa nel 78% dei casi. Se la FNA non è diagnostica, va presa in considerazione la biopsia con ago o la biopsia a cielo aperto. Se la diagnosi è confermata o altamente sospetta, un’ulteriore valutazione preoperatoria può comprendere la tomografia computerizzata del collo, del torace e dell’addome, o la RMN per valutare un’eventuale diffusione extratiroidea.
Trattamento Indagini e diagnosi Per la rarità della patologia, di norma è già stato completato l’iter diagnostico standard per massa tiroidea o gozzo. Sembra che l’ecografia possa presentare un tipico “pattern pseudocistico”. L’uso del-
Le filosofie di trattamento differiscono in rapporto alla chemioterapia preoperatoria o alla ablazione chirurgica. L’uso del regime CHOP [ciclofosfamide, doxorubicina (Adriamicina), vincristina e prednisolone] è stato associato a un’eccellente sopravvivenza. La resezione
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ENDOCRINO
chirurgica, che include una tiroidectomia totale o quasi-totale, si pensa che possa rinforzare questi risultati. Va osservato che la tiroidectomia, specialmente la totale o quasi-totale, può essere tecnicamente difficoltosa in questi casi. Può essere presente un notevole edema pericapsulare e un rigonfiamento con perdita dei normali piani anatomici. In tali casi, è aumentato il rischio di sanguinamento o danno a nervo ricorrente e paratiroidi.
APPROCCI CHIRURGICI ALLA GHIANDOLA TIROIDE E ALLE STRUTTURE ADIACENTI Approccio cervicale L’approccio cervicale alla tiroide può essere impiegato nella maggior parte dei processi patologici tanto benigni che maligni. Viene effettuata una incisione traversa circa due dita al di sopra dei capi clavicolari. Tale incisione dovrebbe consentire un approccio alla ghiandola tiroide e alle strutture contigue che sia il più diretto possibile ma che fornisca anche il risultato estetico migliore. È dunque importante la simmetria dell’incisione stessa che deve essere solo leggermente incurvata. Se poi essa si trova a cadere lungo una delle linee d’espressione cutanea del collo certamente questo gioverà alla sua buona guarigione. I margini laterali dell’incisione coincidono con il bordo mediale dei due muscoli sterno cleido mastoidei ma il taglio può essere prolungato ulteriormente se vi è necessità di esplorare le zone più laterali del collo. L’incisione cutanea dovrebbe essere condotta attraverso il sottocute ed il muscolo platisma ed i due lembi, superiore ed inferiore, dissecati medialmente al di sotto del piano formato dal platisma. Su questo piano si identificano le vene giugulari anteriori, e, se queste attraversano o costeggiano la linea mediana, possono essere legate (Fig. 32-17). La linea alba cervicale dovrebbe essere identificata in mezzo ai muscoli sterno ioidei e divisa su un piano avascolare dalla cartilagine ti-
Mobilizzazione del lobo destro con legatura della vena tiroidea media
Figura 32-17. Viene inserito un divaricatore di Mahomer, e si posizionano dei telini (non presenti nella figura) in modo da esporre l’incisione. I muscoli nastriformi (sterno ioideo e sterno tiroideo) sono quindi separati tramite una incisione sulla linea mediana avascolare a partire dalla cartilagine tiroidea fino all’incisura giugulare. Il lobo tiroideo viene esposto grazie alla retrazione laterale dei muscoli nastriformi che sono allontanati dal lobo stesso anche a mezzo di una dissezione smussa con tamponino montato. La vena media è preparata, tagliata e legata. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
roidea superiormente fino all’incisura sternale verso il basso. Una volta entrati nel piano immediatamente sottostante i muscoli sterno ioidei si incontra l’istmo della tiroide centralmente ed ognuno dei due lobi lateralmente. Al di sopra e al di sotto dell’istmo giacciono gli anelli cartilaginei della trachea. Per via smussa è possibile scollare gli sterno ioidei dalla capsula tiroidea medialmente identificando quindi i muscoli sterno tiroidei in una posizione più profonda e laterale. Questi ultimi non si saldano sulla linea mediana e debbono essere resecati dalla capsula tiroidea per permettere una piena esposizione della porzione laterale della ghiandola. Nei pazienti che abbiano effettuato in precedenza un agoaspirato può accadere che i piani sottostanti i muscoli sterno tiroidei siano obliterati da un ematoma recente o anche da tessuto cicatriziale. Se il paziente ha subito già un intervento sulla tiroide questi gruppi muscolari avranno contratto tenaci aderenze con la trachea e talora anche con il solco tireo tracheale. Grande cautela è necessaria in tali circostanze onde rendere possibile l’identificazione delle ghiandole paratiroidi e del nervo ricorrente. Dal lato sinistro il solco tracheo esofageo si può palpare con maggior facilità specialmente se è stata posta in sede una sonda esofagea. Una volta identificato il nervo ricorrente da ambedue i lati, è assolutamente indispensabile liberare queste strutture da ogni eventuale tessuto cicatriziale o tumorale. Ogni sforzo dovrebbe essere rivolto ad evitare il sacrificio di questi nervi, in particolare in quei pazienti nei quali gli esami pre-operatori abbiano evidenziato una normale motilità ed anatomia delle corde vocali. Tale sacrificio deve essere limitato a quelle rare occasioni, come i carcinomi anaplastici, alcuni tumori ben differenziati molto aggressivi o altri tumori della testa e del collo ove l’infiltrazione del nervo è evidente. Se ci si rende conto della lesione di un nervo laringeo ricorrente nel corso di un intervento chirurgico per altri versi non complicato, nessuno sforzo dovrebbe essere risparmiato al fine di riparare tale lesione in prima istanza con tecnica micro chirurgica e l’ausilio di un microscopio operatore (sutura con monofilamenti 8-0 o 9-0). È stato dimostrato che l’estensione della demolizione tiroidea influenza direttamente il tasso delle complicanze. Newman e collaboratori41 hanno riportato un’incidenza di ipocalcemia permanente del 4% in corso di lobectomia e del 17% in corso di tiroidectomia totale nella resezione di carcinoma tiroideo nei bambini. La ipocalcemia transitoria era presente nel 46% in questo stesso studio, nel quale peraltro un danno al nervo laringeo ricorrente era descritto solo per demolizioni particolarmente estese: pur tuttavia in questo tipo di pazienti è comunque consigliabile applicare la tecnica più cauta possibile. La dissezione oltre i muscoli sterno ioidei e sterno tiroidei consente una buona esposizione delle strutture laterali e più profonde.Queste possono essere esposte ancora meglio esercitando una trazione dei lobi tiroidei d’ambo i lati in senso mediale. Questa manovra è resa più sicura dalla preventiva legatura della vena tiroidea media. La retrazione laterale dei muscoli e quella mediale della tiroide mette in evidenza l’arteria carotide comune. Dal lato sinistro l’esofago appare più prominente per la sua posizione più lateralizzata a questo livello nel collo. Di conseguenza anche il solco tracheo esofageo è più prominente dal lato sinistro. La definizione di questa zona può essere migliorata ancora dal posizionamento di una sonda in esofago, che ne consente una più facile palpazione (Figg. da 32-18 a 32-20). Nel caso di masse tiroidee laterali complicate, impegno linfatico rilevante o reinterventi, può essere necessario garantirsi un accesso laterale attraverso la sezione dei muscoli sterno ioideo e sterno tiroideo. Questo diventa necessario solo raramente, poiché la trazione in senso laterale in genere garantisce una buona esposizione. Se la sezione di questi muscoli è necessaria, questa dovrebbe essere effettuata nella parte superiore di essi per ridurne al minimo la denervazione, dal momento che entrambi questi gruppi muscolari sono innervati dal basso attraverso rami provenienti dall’ansa dell’ipoglosso. Se il chirurgo accede al piano immediatamente sovrastante la capsula tiroidea e mette in atto una corretta trazione laterale dei muscoli nastriformi dovrebbe ottenere una visione completa della faccia anteriore della tiroide. La retrazione in senso mediale dei lobi tiroidei dovrebbe giovare nell’identificazione di un piano di dissezione in grado di dare accesso ai vasi del polo superiore (Figg. 32-21 e 32-22). Per scheletrizzare i vasi del peduncolo superiore il chirurgo dovrebbe avere una buona esposizione laterale fra l’arteria carotide comune e la porzione superiore del lobo tiroideo dallo stesso lato. Lo stesso può
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TIROIDE
Mobilizzazione della tiroide presso l’arteria tiroidea e il nervo laringeo ricorrente
Polo inferiore destro della tiroide mobilizzato
B
A
Figura 32-18. In A e B, una pinza di Babcock è applicata sulla faccia anteriore del lobo tiroideo per facilitare la sua retrazione in senso mediale rispetto alla ghiandola. Questo consente la visualizzazione dell’area dove si trovano sia il ricorrente sia le ghiandole paratiroidi. (A e B da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Legatura del peduncolo tiroideo superiore Ghiandole paratiroidi
Arteria tiroidea inferiore
Nervo laringeo ricorrente
Figura 32-19. La retrazione verso il basso della pinza di Babcock espone il peduncolo superiore che contiene i rami dell’arteria tiroidea superiore. Il nervo laringeo superiore corre lungo il muscolo crico tiroideo medialmente ai vasi del peduncolo stesso. Per evitare danni a questo nervo che regola la tensione delle corde vocali, gli elementi del peduncolo vengono dissecati individualmente e legati più possibile in prossimità del loro ingresso nella tiroide. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Figura 32-20. Una volta retratta la tiroide in senso mediale, si opera una gentile dissezione con un clamp per esporre le paratiroidi, l’arteria tiroidea inferiore e il nervo ricorrente. Il nervo di solito passa al di dietro dell’arteria ma talora corre al davanti di essa. Il piano migliore di repere è quello al di sotto dell’arteria: da qui può essere seguito in senso craniale fino a stabilirne il preciso rapporto con l’arteria. Le ghiandole paratiroidi che giacciono sulla superficie della tiroide possono essere mobilizzate con le loro connessioni vascolari, conservando così la loro nutrizione. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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ENDOCRINO
Legatura e divisione dei rami distali dell’arteria tiroidea inferiore per una tiroidectomia totale
Legamento di Berry Paratiroide
Arteria tiroidea inferiore Nervo ricorrente
Figura 32-21. Per effettuare una lobectomia totale, i rami dell’arteria tiroidea inferiore vengono separati in corrispondenza della superficie tiroidea. Le vene tiroidee inferiori possono ora essere legate. Superiormente il tessuto connettivo (legamento di Berry), che connette la tiroide agli anelli tracheali, è dissecato con cautela. Qui stanno di solito alcuni minuti vasellini e in questo punto il ricorrente è più in prossimità della tiroide e quindi più vulnerabile. La sezione del legamento permette la mobilizzazione mediale della ghiandola. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
quindi penetrare al di dietro o posteriormente al polo superiore della tiroide che è adiacente al muscolo cricotiroideo. Una attenta dissezione di questa area evita danni al nervo laringeo esterno. La maggior parte dei pazienti (fra il 75 e l’80%) ha il nervo laringeo esterno che decorre sopra il muscolo crico-tiroideo e quindi ben separato dai vasi del peduncolo superiore; comunque rimane un numero significativo di pazienti nei quali il nervo decorre in stretta prossimità dei vasi del peduncolo superiore e può essere sezionato se non si presta attenzione. Dopo che i vasi del peduncolo superiore sono stati accuratamente preparati e identificati, possono essere sezionati dopo duplice legatura in prossimità del loro ingresso nel lobo tiroideo. Dopo legatura di questi vasi e della vena tiroidea media, la trazione continua del lobo in senso mediale permette una buona visualizzazione della faccia posteriore della tiroide. È proprio in questa area che la ghiandola paratiroide superiore è usualmente identificata, trovandosi essa in mezzo ad un piccolo deposito adiposo all’interno della capsula tiroidea. L’ulteriore mobilizzazione del lobo tiroideo consente l’esposizione del solco tracheo esofageo e quindi del nervo laringeo ricorrente (Figg. da 32-23 a 32-26). La dissezione dei vasi inferiori che penetrano nella tiroide deve essere ridotta al minimo ed essi non dovrebbero mai essere sezionati fino a che il nervo ricorrente non sia stato identificato correttamente. Dal lato destro è necessaria particolare cautela durante la dissezione delle faccia postero laterale della trachea poiché l’esofago non è sempre facile da palpare a questo livello. In pazienti già operati sulla tiroide questa zona risulta particolarmente a rischio a causa della presenza di tessuto cicatriziale. È consigliabile, in caso il nervo ricorrente non sia immediatamente visibile a livello del lobo tiroideo, spingersi più in basso nei tessuti lassi del collo là dove è presente una zona non violata in precedenza per preparare il nervo stesso. Dopo che questo è stato riconosciuto da ambo i lati, la rapidità dell’intervento può essere aumentata; i vasi inferiori possono essere legati sotto diretta visualizzazione del ricorrente. La trazione mediale quindi consente di identificare il decorso craniale del nervo fino al
punto in cui scompare sotto il legamento di Berry per raggiungere appunto la sua inserzione sul bordo inferiore del muscolo crico tiroideo. Il legamento di Berry si trova in posizione appena anteriore e lievemente mediale rispetto all’ingresso del nervo al di sotto del muscolo crico tiroideo, e questa struttura, insieme ad una esile striscia di tessuto tiroideo, può essere legata usando un filo di seta 3 zeri. Dopo legatura del legamento di Berry, l’inserzione mediale della tiroide sulla trachea può essere sezionata con bisturi elettrico (vedi Fig. 32-26). La terminologia chirurgia tiroidea non è uniforme nella letteratura. La tiroidectomia totale implica la sezione di tutti vasi tiroidei fra l’ingresso dei nervi ricorrenti da ambo i lati fino al legamento di Berry e quindi la rimozione di tutto il tessuto tiroideo virtualmente visibile bilateralmente. Una tiroidectomia quasi totale invece implica una dissezione completa da un lato mentre dal lato opposto viene lasciata una piccola porzione di tessuto tiroideo che dovrebbe ovviamente comprendere le ghiandole paratiroidi. Una tiroidectomia subtotale è quella in cui una parte di tessuto tiroideo viene lasciata in sede bilateralmente, assicurando una buona nutrizione delle paratiroidi e lasciando integra la parte di ghiandola a livello della quale il nervo fa il suo ingresso in laringe (vedi Figg. da 32-21 a 32-25). Lo svuotamento del compartimento centrale può essere eseguito sotto visione diretta rimuovendo tutto il tessuto linfatico adiacente alla tiroide, specialmente a livello del solco tracheo esofageo, nei pazienti affetti da un cancro tiroideo differenziato. La dissezione dovrebbe procedere in senso laterale fino a comprendere i linfonodi all’interno della capsula del tronco vasculo nervoso laterale del collo. Se un paziente però presenta linfonodi palpabili nel collo, allora si impone un più completo svuotamento latero cervicale del tipo cosiddetto “radicale modificato”13.
Svuotamento latero cervicale radicale modificato Malgrado vi siano controversie sulla precisa indicazione allo svuotamento latero cervicale modificato per cancro tiroideo, si può affermare in tutta tranquillità che questo intervento è sostanzialmente effettuato in tutti quei pazienti che hanno un impegno documentato dei linfonodi laterali all’arteria carotide al momento
Dissezione del lobo destro dalla trachea
Figura 32-22. La dissezione della tiroide dalla trachea si può eseguire con il bisturi elettrico che coagula il connettivo lasso giacente fra le due strutture. Essa viene estesa al di sotto dell’istmo e il pezzo viene resecato in modo da comprendere l’intero istmo. Anche il lobo piramidale, quando presente dovrebbe essere incluso nella resezione. (Da: Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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TIROIDE
Linea di resezione per una tiroidectomia subtotale
Arteria tiroidea inferiore
Figura 32-23. La tiroidectomia subtotale implica il riconoscimento dell’arteria tiroidea inferiore, delle paratiroidi e del nervo ricorrente così come già descritto. Si seleziona la linea di resezione in modo da proteggere il nutrimento delle paratiroidi e del nervo ricorrente. Dovrebbe avere la sua base a livello dell’arteria tiroidea inferiore o dei suoi rami maggiori. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
della diagnosi originaria o in una fase successiva a quella della tiroidectomia. Sono pochi e controversi i dati sulla utilità di uno svuotamento latero cervicale profilattico nei pazienti con cancro tiroideo differenziato ma senza linfonodi palpabili.
Nel caso del carcinoma papillare, la preoccupazione intorno alla sua multicentricità e al coinvolgimento a livello microscopico dei linfonodi sembra alimentare questa controversia. Per tumori più voluminosi e nel caso di linfonodi palpabili nella regione, la maggior parte degli Autori prescrive la tiroidectomia totale ed almeno lo svuotamento del compartimento centrale. Nel caso di un coinvolgimento a livello microscopico dei linfonodi in assenza di ghiandole palpabili nella regione laterale, l’uso del radioiodio prima di procedere allo svuotamento latero cervicale profilattico è stato proposto ma non è certo accettato in modo massivo. Il radioiodio appare dunque utile in questa circostanza ma molto meno efficace nell’eradicare i linfonodi palpabili metastatici latero cervicali. L’uso di una ablazione selettiva dei soli linfonodi palpabili nella regione latero cervicale è stato largamente abbandonato. Di conseguenza l’impiego dello svuotamento latero cervicale “modificato” è riservato in prima istanza ai pazienti con carcinoma tiroideo e metastasi palpabili ai linfonodi latero cervicali. Ciò può essere portato a termine con una resezione “en bloc” che rimuove tutto il tessuto linfatico e adiposo nel compartimento latero cervicale evitando il danno estetico e funzionale legato alla resezione dei gruppi muscolari così come accade invece nello svuotamento latero cervicale non “modificato” radicale. Sia il muscolo sterno cleido mastoideo che il nervo spinale accessorio vengono così risparmiati2. L’intervento si avvale di un’incisione cutanea cervicale, che è quella standard della maggior parte degli interventi sulla tiroide. Questa è poi prolungata lateralmente e superiormente lungo il bordo del muscolo sterno cleido mastoideo. Occasionalmente può essere necessario fare una incisione parallela più alta rispetto all’incisione pre esistente se vi sono linfonodi palpabili più in alto. Al momento di iniziare la dissezione del collo, il chirurgo deve guadagnare un piano profondo rispetto allo sterno cleido mastoideo rimanendo anteriore rispetto alla guaina carotidea al di sopra della clavicola. Lateralmente si identifica il nervo frenico che viene conservato all’interno della fascia prevertebrale sopra il muscolo scaleno anteriore. Dal lato sinistro il frenico è immediatamente adiacente al dotto toracico a livello della confluenza fra la vena giugulare interna e la succlavia. La dissezione dovrebbe iniziare proprio al di sopra della clavicola in questa zona. La finalità della dissezione dovrebbe essere la rimozione di tutto il tessuto compreso fra la fascia cervicale superficiale e la prevertebrale con l’eccezione dell’arteria carotide, della vena giugulare, del nervo vago, del frenico e dell’accessorio spinale. In più devono essere conservati la catena del simpatico e il mu-
Legatura delle stesse strutture sul versante paratiroideo e della residua tiroide in un secondo tempo Resezione e legatura dei vasi tiroidei sul versante del pezzo dapprima
A
B
Figura 32-24. A e B, I clamps sono piazzati lungo la linea prescelta di resezione e la ghiandola tiroide è sezionata. Il tessuto separato viene suturato seta 3-0. La dissezione viene estesa alla trachea. (A e B da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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ENDOCRINO
Separazione del lobo tiroide e istmo dal lobo sinistro per una lobectomia destra
ne ai rami che innervano i muscoli della lingua. Se si decide di resecare la vena giugulare interna allora bisogna prestare attenzione a non ledere il nervo ipoglosso nel punto in cui incrocia questa zona. Medialmente il chirurgo deve aver cura di non ledere la catena del simpatico cervicale che scorre profondamente alla guaina carotidea e appena anteriore alla fascia prevertebrale. I linfatici retro faringei entrano in connessione coi linfatici cervicali e giugulari incrociandone la catena in questo punto e possono alloggiare metastasi di cancro tiroideo. Una lesione della catena del simpatico in questa zona dà luogo alla sindrome di Horner caratterizzata da ptosi palpebrale, miosi, anidrosi ed aumento della temperatura cutanea dal lato colpito. Al termine dello svuotamento radicale modificato, un triangolo di tessuto fibroadiposo, che può comprendere o meno la vena giugulare interna, è dissecato completamente orientato per il successivo esame istologico. Non è per lo più necessario estendere lo svuotamento nell’area sovra ioidea a meno non vi sia un impegno linfatico massivo, che d’altra parte si verifica solo in una minoranza dei pazienti con un carcinoma tiroideo differenziato (meno dell’1%). La massima cura deve essere posta nella dissezione delle strutture laterali del collo comprese la catena del simpatico, il nervo laringeo ricorrente e l’accessorio spinale, a meno che essi non siano grossolanamente infiltrati dal tumore13.
Sternotomia mediana
Figura 32-25. La tiroide può ora essere resecata in modo da includere l’istmo nel pezzo. Una sutura continua di seta 2-0 è impiegata per garantire l’emostasi sulla linea di resezione del lobo residuo. (Da Sabiston DC Jr. (ed): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
scolo sterno cleido mastoideo. La dissezione dovrebbe poi proseguire in senso craniale, dove il nervo accessorio spinale è identificato sulla faccia laterale e profonda dello sterno cleido mastoideo. Il nervo scorre inferiormente nella parte laterale del triangolo posteriore del collo. Esso può essere individuato al momento in cui dà origine ad un ramo per il muscolo sterno cleido mastoideo a questo livello e quindi passa in contiguità e posteriormente al muscolo digastrico. Come la dissezione procede in senso più craniale, si incontra il nervo ipoglosso, che incrocia anteriormente la carotide interna e la giugulare interna fino alla vena facciale anteriore. Esso segue il muscolo stilo ioideo nel triangolo sottomandibolare nel punto in cui dà origi-
L’esplorazione della regione mediastinica anteriore dovrebbe far parte dell’armamentario di un esperto chirurgo endocrino. Quasi ogni tumore sia benigno che maligno della tiroide può essere rimosso attraverso l’accesso cervicale. Solo occasionalmente una sternotomia mediana può essere indispensabile in pazienti che richiedano un reintervento, che hanno una neoplasia largamente invasiva, che hanno una tiroide posizionata molto in basso e sede di un tumore molto voluminoso o che infine siano stati sottoposti in precedenza ad una ablazione per mezzo di radioiodio o di terapia radiante esterna. L’esplorazione iniziale di solito implica una incisione cervicale. Se si impone una sternotomia mediana, si pratica una incisione verticale che parte dal centro della cervicotomia e che si estende inferiormente sul manubrio sternale. Una sternotomia completa è generalmente non necessaria. L’incisione può essere portata fino al terzo o quarto spazio intercostale e quindi estesa lateralmente. Prima di sezionare lo sterno una buona luce deve essere acquisita sul bordo superiore dello sterno e tutti i tessuti sottostanti allontanati per via smussa con una dissezione fatta col dito o con tamponino. La sezione verticale dello sterno si effettua con una sega o attrezzatura corrispondente e si porta fino al secondo, terzo o quarto spazio intercostale a seconda della necessità. Una inci-
Paratiroidi
Vene tiroidee ime
Nervo ricorrente Carotide comune Giugulare interna Arteria tiroidea inferiore
Arteria e vena tiroidea superiore Esofago Vena tiroidea media
Figura 32-26. Durante la tiroidectomia totale il n. ricorrente (1) corre i rischi maggiori a livello del legamento di Berry (2) durante la legatura dei rami della tiroidea inferiore, e (3) a livello dello stretto toracico superiore. (Da Kahky MP, Weber RS: Intraoperative problems: Complications of surgery of the thyroid and parathyroid glands. Surg. Clin. North Am. 73: 307, 1993).
TIROIDE
sione laterale a forma di T è quindi effettuata sullo spazio intercostale prescelto. È a questo stadio che può verificarsi una lesione di una arteria mammaria interna se non si usa l’accorgimento di sopravanzare il suo decorso di uno o due centimetri lateralmente al margine sternale. Un detrattore sternale tipo Finocchietto fornisce una ottima visione del mediastino anteriore. Le masse tiroidee sottosternali, compresi i gozzi immersi o le neoplasie tiroidee qui estese, così come gli adenomi paratiroidei ectopici possono essere trattati attraverso questo accesso. Il tessuto adiposo antero mediale e il timo possono essere dissecati per garantirsi una buona esposizione del pericardio superiormente. Procedendo nella dissezione in senso laterale, è importante evitare di provocare lesioni alla pleura e al nervo frenico. La vena anonima giace in un piano profondo rispetto al timo. Virtualmente qualsiasi massa tiroidea estesa verso il basso può essere trattata attraverso questo accesso13,33.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Attie JN: Modified neck dissection in treatment of thyroid cancer: A safe procedure. Eur J Cancer Clin Oncol 24:315-324, 1998. Una buona discussione dell’uso e dell’applicabilità di una tecnica che solo raramente è impiegata nel trattamento del cancro tiroideo, ma che dovrebbe essere compresa dai chirurghi che eseguono questo intervento. La serie di 313 dissezioni del collo riassume l’esperienza di 35 anni dell’Autore. Burman KD, Ringel MP, Wanofsky L: Unusual types of thyroid nodules. Endocrinol Metab Clin North Am 25:49-68, 1996. Un eccellente discussione di neoplasie tiroidee inusuali, incluse la variante a cellule alte del cancro papillare, il cancro insulare, il cancro a cellule squamose e il linfoma, fra gli altri. Buona revisione della limitata bibliografia in tema. Hermus AR Huysmans DA: Treatment of benign nodular thyroid disease. N Engl J Med 338:1438-1447, 1998. Un eccellente aggiornamento sulla diagnosi e il trattamento dei noduli solitari, del gozzo multinodulare e dei noduli tossici e non tossici. Questo lavoro ha 77 riferimenti bibliografici ed è basato sull’ampia esperienza dell’Autore nel campo. Mazzaferri EL: Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 338:297-306, 1993 Un articolo più datato, ma ancora un classico di un eminente endocrinologo. Un’eccellente discussione, con 62 riferimenti. Sabel MS, Staren ED, Gianakakis LM, et al: Use of fine-needle aspiration biopsy and frozen section in the management of the solitary thyroid nodule. Surgery 122: 10211027, 1197. Questo studio è stato presentato all’American Association of Endocrine Surgeons nel 1997. È una revisione degli agoaspirati e delle sezioni al congelatore in 561 pazienti , ed esamina l’accuratezza, la sensibilità e la specificità di entrambe le procedure, documentando l’utilità clinica dell’agoaspirato. Schlumberger MJ: Papillary and follicular thyroid cancer. N Engl J Med 338: 297-306, 1998. Un eccellente aggiornamento sul tema, con 93 riferimenti bibliografici. L’esperienza dell’Autore, basata su 1.700 pazienti è inclusa nella discussione. Woeber KA: Cost-effective evaluation of the patient with a thiroyd nodule. Surg Clin North Am 75:375-363, 1995. Un’eccellente discussione, con un razionale per questo iter diagnostico.
BIBLIOGRAFIA
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ENDOCRINO
CAPITOLO 33
Gerard M. Doherty • Samuel A. Wells, Jr.
Paratiroidi
Paolo Miccoli
ASPETTI STORICI EMBRIOLOGIA
FISIOLOGIA Metabolismo minerale Regolazione del metabolismo del calcio
MALATTIE DELLE PARATIROIDI Iperparatiroidismo Ipoparatiroidismo
ANATOMIA ISTOLOGIA
ASPETTI STORICI Nel 1879 uno studente svedese, Ivar Sandstrom49, descrisse l’aspetto macro e microscopico delle paratiroidi in diversi animali, fra cui il coniglio, il gatto, il cane, il cavallo, il bue e l’uomo. Le sue osservazioni rimasero senza eco fino al 1891, quando le ghiandole furono riscoperte da Gley, che dimostrò come la loro rimozione conducesse a una sindrome tetanica23. MacCallum e Voegtlin33 notarono successivamente una diminuzione del calcio ematico negli animali in cui erano state asportate tiroide e paratiroidi, e scoprirono che la conseguente tetania poteva essere corretta dall’infusione di sali di calcio. Nello stesso anno della scoperta di Gley, von Recklinghausen60 descrisse una malattia delle ossa che in seguito fu attribuita all’iperparatiroidismo. Il primo a descrivere l’associazione fra malattia delle ossa e neoplasia delle paratiroidi è stato Askanazy6, che studiò nel 1903 una donna con dolore alle estremità e fratture spontanee. All’autopsia fu riscontrata una osteite fibrosa cistica come descritta in precedenza da von Recklinghausen, e un tumore “incidentale” lateralmente alla tiroide. Nel 1907, Erdheim23 studiò diversi pazienti deceduti per osteomalacia, concludendo correttamente che l’iperplasia delle paratiroidi osservata era secondaria alla malattia ossea. In seguito si è sviluppata la teoria secondo cui tutti i tumori delle paratiroidi, singoli o multipli, insorgono come forma di compenso per diverse anomalie ossee. Nel 1915, Schlagenhaufer51 tuttavia affermò che era improbabile che un’iperplasia compensatoria insorgesse su una singola ghiandola, e suggerì che alcuni tumori paratiroidei fossero primitivi e fossero la causa di alterazioni scheletriche secondarie. 10 anni dopo Mandl34 confermò questa ipotesi in un autista viennese in cui escisse una paratiroide aumentata di volume; il paziente era stato ricoverato con ipercalcemia, ipercalciuria, alterazioni radiografiche tipiche di malattia ossea di von Recklinghausen, e frattura di una gamba. Dopo terapia chirurgica, i livelli ematici e urinari di calcio diminuirono, le ossa diventarono più dense, il dolore osseo scomparve, e il paziente poté essere seguito ambulatorialmente. Dopo 6 anni, tuttavia, la malattia recidivò e peggiorò progressivamente, causando infine il decesso. Al momento della recidiva il paziente fu sottoposto a esplorazione chirurgica del collo, ma non fu repertato tessuto paratiroideo anomalo né allora né, tre anni dopo, all’autopsia. Il primo intervento sulle paratiroidi in USA fu eseguito nel 1926 al Massachussetts General Hospital su un commerciante con grave malattia ossea, il capitano Charles Martell45. Sfortunatamente, la ghiandola anomala non fu repertata fino alla settima esplorazione, nel 1932; in seguito egli morì per una crisi tetanica durante una ureterolitotomia. La prima paratiroidectomia riuscita fu eseguita nel 1929 al Barnes Hospital di St. Louis e fu descritta da Barr e Bulger8, che proposero il termine iperparatiroidismo. Nel 1934, Albright e coll.2 notarono un’associazione fra osteite fibrosa cistica e litiasi renale, e in seguito individuarono un gruppo di pazienti con iperparatiroidismo e calcoli o nefrocalcinosi, ma non malattia ossea.
Estratti paratiroidei biologicamente attivi furono preparati per la prima volta da Collip16 nel 1925. L’ormone paratiroideo (PTH) fu isolato e purificato da Rasmussen e Craig43 e da Aurbach7 nel 1959. Nel 1963, Berson e coll.9 svilupparono un dosaggio radioimmunologico per il PTH.
EMBRIOLOGIA Da un punto di vista filogenetico, le paratiroidi appaiono relativamente tardi, essendo evidenti a partire dagli anfibi. Nell’uomo, le paratiroidi superiori originano dalla quarta tasca branchiale, e le inferiori dalla terza (Fig. 33-1). Durante il complesso stadio branchiale, le ghiandole sono intimamente associate ai derivati delle rispettive tasche – le paratiroidi inferiori con il timo, e le superiori con il complesso tiroideo laterale. Quando l’embrione matura e la corda timica scende, le paratiroidi inferiori migrano caudalmente. Tipicamente, la separazione dal timo si completa quando si trovano posteriormente al polo inferiore del lobo tiroideo. Questa migrazione è estrema-
Cavità timpanica primitiva
Meato acustico esterno
Tubo faringo-timpanico
Tonsilla palatina
Paratiroide inferiore Timo
Paratiroide superiore Seno cervicale Corpo ultimo branchiale Figura 33-1. Rappresentazione schematica dello sviluppo delle tasche branchiali. La paratiroide inferiore origina dalla terza tasca in congiunzione con il timo; la superiore origina dalla quarta in congiunzione con la tiroide in via di sviluppo o con il corpo ultimo-branchiale. (Da Langman J: Medical Embryology, 3rd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1975, p. 266).
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ENDOCRINO
mente variabile; di conseguenza, le paratiroidi inferiori hanno localizzazione ectopica molto più spesso delle superiori. Ad un estremo, si possono localizzare all’interno della mucosa faringea, all’altro nella cavità toracica, di solito aderenti al timo. Raramente, le paratiroidi sono completamente incluse nel parenchima tiroideo durante la migrazione del complesso tiroideo laterale.
ANATOMIA Normalmente le paratiroidi sono quattro. Nella serie di Alveryd4 su 354 adulti studiati all’autopsia, il 90,6% aveva 4 ghiandole, il 3,7% ne aveva cinque, il 5,1% tre e lo 0,6% due. Dei 3 pazienti di Alveryd con 3 paratiroidi, solo in uno il peso combinato delle ghiandole era sufficientemente alto da suggerire che nessuna fosse stata trascurata. Akerstrom e coll. hanno eseguito studi autoptici in 503 cadaveri, riscontrando quattro paratiroidi in tutti i casi tranne 18 (3%). In 421 casi le ghiandole erano quattro; tuttavia in 64 casi (13%) erano più di quattro. Nella maggior parte dei casi le ghiandole sovrannumerarie erano localizzate nel timo. La sede anatomica delle paratiroidi dimostrava una notevole costanza, ed è mostrata nella Figura 33-2. In entrambi i pazienti con osteodistrofia renale sono state identificate otto paratiroidi. Nei 109 casi di Norris39 e nei 35 casi di Boyd13 nei quali le paratiroidi sono state identificate nello studio di sezioni seriali di embrioni, almeno quattro paratiroidi sono state individuate in ogni campione. Norris ritiene che le ghiandole sovrannumerarie siano il risultato di una separazione dei residui paratiroidei quando la ghiandola migra dalle strutture branchiali durante la fase complessa branchiale. Il supporto vascolare alle paratiroidi usualmente è fornito dall’arteria tiroidea inferiore, ma può originare anche dalla arteria tiroidea superiore, dalla tiroidea ima e da arterie della laringe, trachea, esofao o mediastino, o da anastomosi fra questi vasi. Il drenaggio venoso è assicurato dalle vene inferiore, media e superiore. Circa il 50% di tutte le paratiroidi sono adiacenti all’area in cui l’arteria tiroidea inferiori entra nel parenchima tiroideo. Le paratiroidi superiori sono solitamente indovate in tessuto adiposo e localizzate sulla superficie posteriore della porzione media o superiore del lobo tiroideo, vicino al punto in cui il nervo ricorrente entra nella laringe. Le paratiroidi inferiori sono più ventrali, vicine al polo inferiore della tiroide e al legamento tireotimico. Nell’15% dei pazienti, una paratiroide inferiore è localizzata profonda-
Figura 33-3. Paratiroide adulta normale, composta per circa il 50% da cellule parenchimali e per il 50% da grasso stromale.
mente nel mediastino. Le ghiandole normali tendono ad essere piatte e ovoidali, ma possono diventare globulari se ingrandite. Normalmente misurano 5-7 mm per 3-4 mm per 0,5-2 mm. Il peso combinato delle paratiroidi varia fra 90 e 200 mg, e le superiori sono in genere più piccole delle inferiori. Nell’adulto le paratiroidi sono di solito rosso-marrone o gialle, mentre nei neonati sono grigie e semitrasparenti.
ISTOLOGIA Le paratiroidi consistono di un parenchima contenente cellule principali e ossifile, e uno stroma composto principalmente da adipociti. Le cellule principali e le ossifile sono organizzate in trabecole o isole. Nei primati, le cellule principali sono le più rappresentate, e in molte specie inferiori sono le uniche. Nel neonato e nella prima infanzia le ghiandole sono composte quasi interamente da cellule principali. Normalmente presenti ma scarse sono le cellule poligonali, che sono cellule principali ripiene di glicogeno con poco citoplasma visibile. Verso la pubertà, e sempre di più con il progredire dell’età, appaiono cellule acidofile ossifile ricche in mitocondri. Il significato funzionale dei diversi tipi di cellula rimane poco chiaro. Le cellule poligonali e le ossifile sono derivate dalle principali, e sembra che rimangano in grado di secernere PTH.
FISIOLOGIA Metabolismo minerale
A
B
Figura 33-2. Sede della paratiroide superiore (A) e inferiore (B). Le sedi più comuni sono indicate dall’ombreggiamento più scuro. I numeri rappresentano le percentuali di ghiandole riscontrate nelle differenti sedi. (A e B, da Akerström G, Malmaeus J, Bergstrom R: Surgical anatomy of human parathyroid glands. Surgery 95:17, 1984).
Il calcio è un costituente di tutti i fluidi animali ed è implicato in una varietà di processi fisiologici, dalla coagulazione del sangue alla formazione ossea, alla produzione di latte. È un importante secondo messaggero intracellulare, ed esercita una funzione critica sia nella contrazione muscolare che nella ripolarizzazione di membrana. Costituisce circa il 2% del peso corporeo adulto, ed è contenuto quasi completamente nello scheletro. Il calcio plasmatico ammonta a 9-10,5 mg per 100 ml (4,5-5,2 mEq per litro) ed è suddiviso quasi alla pari in una fase ionizzata e in una fase legata a proteina. Il 5% è legato ad anioni organici. Circa l’80% del calcio legato forma complessi con l’albumina. La quantità di proteine e il pH del fluido sono i due fattori più importanti che regolano la distribuzione del calcio nel plasma. Lo ione idrogeno antagonizza il calcio sugli stessi siti proteici delle proteine che legano il calcio. In generale per ogni grammo per 100 ml di alterazione della quantità di proteine totali si osserva una alterazione dello stesso segno di 0,8 mg per 100 ml nel livello totale di calcio sierico. Il calcio ionizzato è la forma più immediatamente correlata all’attività delle paratiroidi.
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PARATIROIDI
CALCIO NON SCHELETRICO
CALCIO SCHELETRICO
DIETA (Vi)
INTESTINO
Figura 33-4. Rappresentazione schematica della distribuzione e dello scambio del calcio. Il calcio scheletrico è rappresentato da tutta l’area a destra della linea verticale in grassetto. Dei 2 g di calcio labile nel corpo, circa metà è scheletrico, e l’altra metà è non scheletrico. Va=assorbimento di calcio; Vi= calcio introdotto con la dieta; VF= calcio fecale; Vf=calcio fecale endogeno; Vo+=accrezione di calcio osseo; Vo-=rilascio di calcio osseo; Vu=escrezione urinaria di calcio. (Da Bringhurst FR: Calcium and phosphate distribution, turnover, and metabolic actions. In DeGroot LJ [ed]: Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp. 1015-1043).
CALCIO LABILE
FECI (VF)
CALCIO NON LABILE
GRAMMI URINE (Vu)
Il calcio, nella forma inorganica, viene assorbito dal piccolo intestino prossimale. In una dieta regolare viene assorbito circa 1 g quotidiano di calcio. Il calcio nel liquido extracellulare è continuamente scambiato con quello che si trova legato nella parte scambiabile dell’osso, nel liquido intracellulare e nel filtrato glomerulare, il 99% del quale è riassorbito dal rene normale (Fig. 33-4). Nell’adulto il fosforo ammonta a circa 700 g, per lo più nell’osso e nei denti. Il fosforo plasmatico ammonta a 2,5-4,3 mg per 100 ml. In una dieta regolare, vengono assunti quotidianamente circa 1.500 mg di fosfati. Il livelli plasmatici di calcio e fosforo variano inversamente. Normalmente il prodotto di calcio e fosforo plasmatici è costante, e corrisponde a circa 30-40. Il magnesio è localizzato principalmente nella fase minerale dell’osso. È importante nell’attivazione degli enzimi necessari al metabolismo intermedio e alla fosforilazione, nella sintesi delle proteine e degli acidi nucleici e nella regolazione dei mitocondri. La quantità quotidiana ingerita è normalmente 300 mg.
Regolazione del metabolismo del calcio I principali regolatori del metabolismo del calcio sono PTH, vitamina D e calcitonina. Le loro azioni primarie sono sintetizzate nella Tabella 33-1. Ormone paratiroideo. Il PTH viene sintetizzato nella paratiroide sotto forma di precursore più grande, il pre-proparatormone, trasformato nella paratiroide prima a proparatormone e poi al PTH finale, costituito da 84 aminoacidi. L’ormone è secreto e poi metabolizzato nel fegato in un frammento N-terminale ormonalmente attivo e in uno C-terminale inattivo. La secrezione del PTH è in-
versamente proporzionale ai livelli di calcio sierico e anche ai livelli di 1,25-diidrossivitamina D, e agisce direttamente sul rene e sullo scheletro, e indirettamente sul tratto gastrointestinale attraverso l’idrossilazione della vitamina D. Nello scheletro, il PTH promuove il rilascio del calcio in due fasi. La prima è un processo di trasporto attivo, la seconda un processo che richiede enzimi lisosomiali e la sintesi di enzimi idrolitici. Il PTH inibisce gli osteoblasti e stimola gli osteoclasti. Nel rene, il PTH determina un decremento della clearance del calcio in ogni specifica concentrazione di calcio nel liquido extracellulare. Il calcio è eliminato insieme con il sodio, e risulta che questi due ioni condividano un meccanismo di trasporto comune. L’ormone causa inoltre un aumento dell’escrezione del fosfato renale inibendone il riassorbimento nel tubulo. Il PTH inoltre determina un’aumentata secrezione di bicarbonato e stimola l’idrossilazione della 25-idrossivitamina D a 1,25-diidrossivitamina D nel rene, ed è l’ultimo metabolita che determina un incremento dell’assorbimento di calcio nell’intestino. Vitamina D. Le più importanti vitamine D sono la vitamina D2 e la vitamina D3. Fisiologicamente, la più importante è la vitamina D3, che deriva dall’attivazione ultravioletta del 7-deidrocolesterolo nella cute. La maggior parte delle vitamine D in commercio è vitamina D2. Questa è derivata dall’ergosterolo ed è la principale forma nel trattamento di alcune patologie scheletriche. La vitamina D aumenta l’assorbimento intestinale del calcio, e secondariamente del fosfato, e aumenta la mobilitazione del calcio e del fosfato dall’osso al sangue. Essa inoltre sembra esercitare un effetto promuovente la crescita che non è spiegato dalla ritenzione elettrolitica.
TABELLA 33-1. Azioni dei più importanti ormoni implicati nella regolazione del metabolismo del calcio Scheletro
Rene
Intestino
Ormone paratiroideo
Stimolazione del riassorbimento di calcio e fosfati
Nessun effetto diretto
Vitamina D
Stimolazione del trasporto del calcio
Stimolazione del riassorbimento del calcio e conversione della 25 (OH) D3 a 1,25 (OH)2 D3; inibizione del riassorbimento di fosfati e bicarbonati Inibizione del riassorbimento del calcio
Calcitonina
Inibizione del riassorbimento di calcio e fosfati
Inibizione del riassorbimento di calcio e fosfati
Stimolazione del riassorbimento di calcio e fosfati Nessun effetto diretto
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ENDOCRINO
Calcitonina. La calcitonina inibisce il riassorbimento ossero e produce ipocalcemia se somministrata ad animali da esperimento. L’ormone induce inoltre l’escrezione urinaria di calcio e fosfato. Sono stati identificati diversi secretagoghi per la calcitonina, fra cui le catecolamine beta-adrenergiche, il glucagone e la colecistochinina, ma i più potenti sembrano essere il calcio e la pentagastrina. L’attività del PTH e della calcitonina sembra mediata dal 3’,5’adenosinmonofosfato ciclico, prodotto attraverso una specifica attivazione ormonale dell’enzima adenilciclasi nell’osso e nel rene. Non è dimostrato che la calcitonina svolga un ruolo nel controllo del calcio sierico nell’uomo. Riassumendo, il livello di calcio sierico è strettamente regolato dall’azione del PTH. Una riduzione del calcio sierico ionizzato aumenta la secrezione di PTH, che secondariamente stimola la produzione di 1,25-diidrossivitamina D3. Al contrario, una crescita del calcio sierico inibisce sia la secrezione di PTH che la formazione di calciferolo attivo.
Numero
MALATTIE DELLE PARATIROIDI Iperparatiroidismo La causa dell’iperfunzionamento spontaneo delle paratiroidi non è conosciuta e, come in molte neoplasie endocrine, l’iperattività è riconosciuta non sulla base di un ingrandimento anatomico, ma per gli effetti periferici dell’ormone in eccesso. L’iperparatiroidismo primario si realizza quando il normale feedback da parte del calcio sierico è alterato e vi è un’iperproduzione di PTH. L’iperparatiroidismo secondario si realizza più comunemente nei pazienti con malattia renale, ma talvolta è una forma di compenso per l’ipocalcemia vera associata ad alcune malattie del tratto gastrointestinale, dell’osso o di altre malattie endocrine. Si ha in tal caso un difetto dell’omeostasi minerale che porta a un aumento compensatorio della funzione e delle dimensioni delle paratiroidi. Talvolta, dopo stimolazione compensatoria prolungata, una ghiandola iperplastica diviene autonoma. Questa condizione è definita iperparatiroidismo terziario.
Iperparatiroidismo primario Un tempo considerata condizione relativamente rara associata a malattia avanzata del rene o dell’osso, l’iperparatiroidismo primario è stato recentemente riscontrato con crescente frequenza, grazie alla diffusione di tecnologie automatizzate per determinare la concentrazione sierica del calcio. L’incidenza dell’iperparatiroidismo è circa di 25 casi su 100.000 nella popolazione generale, e ogni anno si osservano circa 50.000 nuovi casi. L’incidenza della malattia aumenta significativamente con l’età, ed è particolarmente frequente nelle donne in età postmenopausale: nelle donne di età superiore ai 65 anni l’incidenza è di 2,5 casi su 1.000. La Figura 33-5 mostra sesso ed età di 250 pazienti con iperparatiroidismo primario studiati alla University of California, San Francisco58. Christensson15, in uno studio di 15.903 soggetti sottoposti a controllo in Svezia, ha riscontrato una prevalenza per l’iperparatiroidismo di 5 per 1.000. Un trial di screening prospettico in donne sottoposte a mammografia in Svezia ha confermato l’alta prevalenza di iperparatiroidismo non riconosciuto nelle donne asintomatiche in postmenopausa31, 32. EZIOLOGIA
La causa dell’iperparatiroidismo è ignota, e probabilmente varia con la condizione patologica sottostante. Una malattia adenomatosa o che coinvolge una sola ghiandola è più coerente con un meccanismo che comprenda una iperfunzione spontanea, mentre una malattia multighiandolare suggerisce la presenza di qualche stimolo esogeno o un difetto genetico sottostante. Alcuni studi hanno valutato il concetto di autonomia paratiroidea completa. Una alterazione della soglia, la sensibilità della ghiandola alla soppressione da parte del calcio, sembra più coerente con i dati a disposizione. È stato proposto che una perdita renale di calcio, quando sufficiente, può comportare ipocalcemia, stimolando così la produzione di
Età Figura 33-5. Distribuzione per età e sesso di 250 pazienti studiati fra il 1980 e il 1990 con iperparatiroidismo primario provato chirurgicamente. Colonne scure, donne; colonne ombreggiate, uomini. (Da Uden P, Chan A, Duh QY, et al: Primary hyperparathyroidism in younger and older patients: Symptoms and outcome of surgery. World J Surg 16:791, 1992).
PTH e in ultima analisi una iperfunzione delle paratiroidi. Il decremento della funzione renale in conseguenza dell’invecchiamento è associato sia ad aumentati livelli plasmatici di PTH che a un aumento della adenosina monofosfato ciclica nefrogena, e a una diminuzione della clearance renale dei fosfati. Ciò suggerisce un aumentato effetto biologico del PTH. Il ruolo della perdita di calcio o dell’aumentato tasso plasmatico di PTH con l’età nella eziologia dell’iperparatiroidismo rimane non chiarito. Studi genetici di adenomi della paratiroide hanno identificato un sottoinsieme con sovraespressione dell’oncogene PRAD1, che può essere uno stadio in direzione della neoplasia5. La sovraespressione di PRAD1 permette la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S, incrementando così la crescita e la divisione cellulare. La presenza del gene tumore-soppressore su 6q e 159 è stata anch’essa ipotizzata sulla base di studi sulla perdità dell’eterozigosi56. Diversi Autori hanno riportato un’aumentata incidenza di iperparatiroidismo in pazienti esposti a irradiazione ionizzante a basse dosi, solitamente nell’infanzia. Nello studio di Tezelman e coll.57, 49 (11%) di 438 individui con iperparatiroidismo avevano ricevuto una irradiazione ionizzante in età giovanile. Il quadro clinico di pazienti irradiati e non irradiati era simile, benché i pazienti irradiati avessero più frequentemente una patologia tiroidea associata (57% versus 7%). Diversi altri studi hanno confermato l’associazione fra irradiazione del collo e iperparatiroidismo. QUADRO CLINICO (SEGNI E SINTOMI)
Dall’avvento dello screening di routine per calcio e fosfato, l’iperparatiroidismo è stato diagnosticato con frequenza crescente. In passato la maggior parte dei pazienti si presentava con una grave malattia ossea o renale, mentre oggi una percentuale crescente di pazienti è asintomatica. Ad esempio nella casistica dell’Università di California, San Francisco, meno di un terzo dei pazienti aveva una complicanza importante che potesse essere direttamente attribuita alla malattia
PARATIROIDI
TABELLA 33-2. Sintomi di presentazione in 100 pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo Sintomi Calcolosi renale Affezioni ossee Ulcera peptica Alterazioni della sfera psichiatrica Debolezza muscolare Stipsi Poliuria Pancreatite Mialgia Artralgia
Percentuale di pazienti 30 2 12 15 70 32 28 1 54 54
delle paratiroidi. Tuttavia, se interrogati con attenzione, molti di questi pazienti descrivono sintomi o condizioni associate che potrebbero essere correlate all’iperparatiroidismo, e i sintomi sono migliorati dopo paratiroidectomia nell’80% dei pazienti58. Tale risultato è stato confermato in valutazioni prospettiche della qualità di vita dopo correzione dell’ipercalcemia54. I sintomi più comuni in 100 pazienti consecutivi al momento della diagnosi sono mostrati nella Tabella 33-266. Di solito, il paziente sintomatico con iperparatiroidismo è nella fase cronica della malattia, con segni e sintomi conseguenti ad alterazioni secondarie nel sistema genitourinario e nello scheletro. Talvolta sono i sintomi più precoci come la debolezza muscolare, l’anoressia, la nausea, la stipsi, la poliuria con polidipsia, a portare il paziente dal medico; spesso il primo medico consultato non sospetta l’iperparatiroidismo. Complicanze renali. Le complicanze renali sono in genere le più gravi manifestazioni cliniche dell’iperparatiroidismo. Molti pazienti hanno solo pollachiuria, nicturia e polidipsia, ma di solito i sintomi sono in rapporto alla nefrolitiasi, che si realizza nel 2530% dei casi. Al contrario, il 5-10% dei pazienti con nefrolitiasi non sottoposti a specifico controllo si dimostra portatore di iperparatiroidismo. I pazienti lamentano dolore a irradiazione posteriore, ematuria con passaggio di calcoli, questi ultimi composti solitamente da fosfato o ossalato di calcio. La nefrocalcinosi è una calcificazione del parenchima di uno o entrambi i reni; si realizza in solo il 5-10% dei pazienti con iperparatiroidismo. È molto raro che litiasi e nefrocalcinosi si realizzino contemporaneamente. I calcoli renali possono essere trattati chirurgicamente o con litotripsia extracorporea, mentre poco può essere fatto per la nefrocalcinosi; anche dopo il trattamento definitivo dell’iperparatiroidismo, è raro che la condizione migliori. Il danno renale è molto più comune nei pazienti con nefrocalcinosi, ma può realizzarsi anche in assenza di calcificazione renale. Se il danno renale è grave prima dell’intervento chirurgico, dopo chirurgia tende a rimanere inalterato o a peggiorare leggermente; gradi lievi di danno renale sono solitamente di natura funzionale e reversibili. Un’attenta valutazione della funzione renale rivela un certo grado di anormalità nell’80-90% dei pazienti con iperparatiroidismo. L’incidenza di ipertensione in pazienti con iperparatiroidismo era circa il 70% nella casistica di Hellstrom e Ivemarks25 che comprendeva 139 pazienti; diversi Autori tuttavia hanno riferito un’associazione molto meno costante; l’ipertensione è più comune nei pazienti più anziani rispetto ai più giovani58. L’ipertensione, con le complicanze cliniche ad essa associate (insufficienza cardiaca, emorragia cerebrale e insufficienza renale), era responsabile del decesso nel 30% dei pazienti in cui essa sussisteva dopo intervento sulle paratiroidi. Lo studio di Hellstrom e Ivemark ha dimostrato in maniera evidente l’importanza di questa complicanza nell’iperparatiroidismo e la necessità di diagnosi e trattamento precoci per minimizzare le sequele tardive cardiovascolari e renali. Vari meccanismi sono stati proposti per spiegare il rapporto fra iperparatiroidismo e ipertensione; esso sembra più strettamente correlato al grado di insufficienza renale. Nonostante ciò, Diamond e coll.19 hanno riscontrato che la paratiroidectomia ha por-
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tato a una sostanziale caduta della pressione sia sistolica che diastolica nel 54% dei soggetti ipertesi, caduta che non era in rapporto con un miglioramento della funzione renale. Purtroppo tale miglioramente non sempre si realizza. Malattia ossea. Le prime descrizioni dell’iperparatiroidismo erano di pazienti che avevano una grave malattia ossea caratterizzata da osteite fibrosa cistica generalizzata, una condizione con un quadro radiografico caratteristico, patognomonico per iperparatiroidismo. L’incidenza della malattia ossea nei pazienti con iperparatiroidismo primario nei primi studi era fra il 50-90%, mentre attualmente è valutata fra il 5 e il 15%. L’interessamento scheletrico è più rapidamente dimostrato dalla radiografia delle mani (Fig. 33-6). Il riassorbimento sottoperiosteo, patognomonico di iperparatiroidismo, è di solito evidente sul versante radiale della falange media del secondo o terzo dito. Nei casi più avanzati, sono presenti cisti, e vi è un interessamento diffuso delle falangi distali. Il sito scheletrico più frequentemente colpito dopo le mani è il cranio, che presenta un aspetto chiazzato, spesso associato a granularità diffusa e lesioni cistiche (Fig. 33-7). A malattia avanzata, possono essere presenti osteoclastomi, detti anche tumori bruni (Fig. 33-8). Grazie all’uso di tecnologie più sofisticate e sensibili, quali lo scanning di assorbimento a energia duale, possono essere rilevate alterazioni anche minime della densità ossea; l’incidenza di malattia ossea nei pazienti con iperparatiroidismo si è dimostrata essere relativamente comune. Anche se il significato di una lieve perdita ossea è stato posto in dubbio, Kochersberger e coll.28 hanno dimostrato un’aumentata prevalenza di fratture vertebrali in pazienti che venivano sottoposti a paratiroidectomia rispetto a un gruppo di pazienti sottoposti a colecistectomia. Lloyd30 ha valutato 138 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo primario e li ha classificati in 3 gruppi: (1) pazienti con sola malattia ossea, (2) pazienti con sola malattia renale (calcoli), (3) pazienti indenni dall’una e dall’altra. 12 pazienti con malattia ossea avevano nel-
Figura 33-6. Radiografia della mano. Notare la demineralizzazione uniforme con erosione severa delle falangi distali, e la cisti alla base della falange media dell’indice. Il riassorbimento corticale sottoperiosteo è meglio visibile lungo il margine metacarpale del quinto dito.
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ENDOCRINO
A
associata ad aumento della secrezione gastrica acida e a ipergastrinemia. In un modello animale sperimentale, Bolman e coll. hanno dimostrato con chiarezza che l’infusione di PTH nell’arteria gastroepiploica che rifornisce l’antro gastrico causa ipergastrinemia anche in assenza di un aumento del calcio sierico, il che dimostra l’effetto del PTH sulla secrezione gastrica. Alcuni Autori hanno dimostrato significative riduzioni del livello di gastrina nel siero e di secrezione acida gastrica dopo correzione chirurgica dell’iperparatiroidismo, mentre altri non hanno confermato questo dato. Al momento, il rapporto fra iperparatiroidismo e ulcera peptica rimane poco chiaro. L’associazione di pancreatite e iperparatiroidismo è stato riportata per la prima volta da Smith e Cooke53 nel 1940. Benché vari studi clinici nelle successive due decadi abbiano riportato un’aumentata incidenza della pancreatite, non ci sono stati studi attentamente controllati su questa associazione. Rosin47 ha rivisto le schede di 1.000 pazienti con iperparatiroidismo fra il 1962 e il 1972 in 26 ospedali della Gran Bretagna, e ha riscontrato pancreatite in meno dell’1% dei casi. Una simile incidenza è stata riportata nello studio di Bess e coll.10 nella loro analisi di 1153 casi. Nella maggior parte dei casi riportati in quest’ultimo studio, era anche riscontrabile la presenza di calcolosi biliare o alcolismo. Reeve e Delbridge44 hanno valutato la concentrazione di amilasi sierica in 86 pazienti sottoposti a esplorazione del collo per iperparatiroidismo. Una iperamilasemia postoperatoria (>300 IU) si è realizzata nel 35% dei casi, e una pancreatite clinicamente significativa (amilasi sierica superiore a 1.000 IU associata a dolore addominale) è stata osservata in 8 pazienti (9%). Una tale associazione non è stata riportata da altri studiosi. La pancreatite si realizza anche in altre condizioni che comportano ipercalcemia.
B Figura 33-7. A, Radiografia del cranio di un paziente con iperparatiroidismo. È presente una demineralizzazione che fornisce alla calotta un aspetto granuleggiante con obliterazione dei normali solchi vascolari del piano interno. La corteccia della branca ascendente e della cresta mandibolare è gravemente demineralizzata. B, Due anni dopo la rimozione dell’adenoma paratiroideo, si osserva il ripristino della normale mineralizzazione ossea.
la loro storia calcoli renali, e non sono stati classificati. I pazienti con sola malattia ossea sono stati confrontati con quelli con sola malattia renale, e il loro calcio plasmatico medio era più alto (13 vs. 11,6 mg per 100 ml; P < 0,001), il peso medio del tumore era maggiore (5,9 vs 1,05 g; P < 0,001) e la durata dei sintomi più breve (3,6 vs. 6,8 anni; P < 0,001). Sulla base di questa osservazione, Lloyd ha proposto che possono esserci due diversi tipi di tumore paratiroideo: uno che cresce più rapidamente, altamente attivo, e che determina malattia ossea franca; l’altro a crescita più lenta, a bassa attività, che è la causa di calcolosi renale. Non c’era istologia caratteristica di un tipo o dell’altro, e la base di questa variabilità clinica rimane inspiegata. Manifestazioni gastroenteriche. Rogers46 per primo nel 1946 riportò un’aumentata incidenza di ulcera peptica nei pazienti portatori di iperparatiroidismo. La maggior parte degli studi successivi ha confermato questa associazione. Essa appare logica, in quanto l’induzione sperimentale in soggetti normali di ipercalcemia è
Figura 33-8. Radiografia degli arti inferiori. Cisti ossee multiple (tumori bruni). La sede corticale e i margini netti sono elementi caratteristici.
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PARATIROIDI
Sembra inoltre documentata un’aumentata incidenza (25-35%) di colelitiasi nei pazienti con iperparatiroidismo. Questa è presumibilmente dovuta all’alta concentrazione di calcio nella bile, che porta alla formazione di calcoli di bilirubinato di calcio. Disturbi della sfera emotiva. I pazienti con ipercalcemia di qualunque origine possono sviluppare disturbi neurologici o psichiatrici che variano dalla depressione o ansia fino alla psicosi e al coma. Per lo più, le sindromi psichiatriche legate all’iperparatiroidismo sono sfumate. Petersen41 ha eseguito una visita psichiatrica su 54 pazienti con iperparatiroidismo e ha riscontrato disturbi mentali in più della metà. 4 pazienti avevano una psicosi organica acuta che è regredita alla normalità dopo terapia chirurgica. Per lo più, tuttavia, i disturbi psichici gravi non sono risolti dalla paratiroidectomia. Joborn e coll.26 hanno esaminato i livelli dei metaboliti di monoamine in 48 pazienti analoghi, trovando livelli inferiori al normale, che incrementavano dopo paratiroidectomia. Anomalie simili sono state riscontrate nella depressione endogena. Molti pazienti sottoposti a paratiroidectomia provano un senso di benessere e di sollievo da fatica e ottundimento che spesso non veniva pienamente apprezzato prima della chirurgia. Manifestazioni articolari e dei tessuti molli. Nei pazienti con iperparatiroidismo c’è un incremento di condrocalcinosi e pseudogotta (fra il 3 e il 7%). Tipicamente, sono evidenti alla radiografia depositi di calcio pirofosfato nelle cartilagini articolari e nel menisco. Nei pazienti con iperparatiroidismo sono stati riportate calcificazioni vascolari e cardiache, necrosi cutanea e cheratopatia ad anello della cornea. Quest’ultima tuttavia si realizza solamente in associazione a diminuita funzione renale e iperfosfatemia. Complicanze neuromuscolari. È noto che debolezza muscolare, affaticabilità e anche alterazioni mentali possono realizzarsi nei pazienti con iperparatiroidismo. Più comunemente, la debolezza riguarda i gruppi muscolari prossimali. In uno studio di Patten e coll.40, 14 (87,5%) su 16 pazienti con iperparatiroidismo primario mostravano debolezza, facile affaticabilità e atrofia muscolare. Anomalie sensorie erano presenti nel 50% dei pazienti, e le biopsie muscolari dimostravano atrofia delle fibre muscolari di tipo II, che era più compatibile con una lesione neuropatica che con una miopatia primaria. Le cause di questi reperti rimangono poco chiare. REPERTI OBIETTIVI
Le paratiroidi raramente sono palpabili in caso di iperparatiroidismo, e una massa palpabile nel collo dovrebbe piuttosto suggerire la presenza di un nodulo tiroideo. DIAGNOSI DI LABORATORIO
La diagnosi di iperparatiroidismo si fonda sul ricontro di una elevata concentrazione di calcio sierico, di solito in congiunzione con un elevato PTH sierico. Teoricamente, bisognerebbe valutare il calcio sierico ionizzato o la frazione libera del calcio sierico piuttosto che la parte legata a proteine o anioni organici. Valutando 19 pazienti con iperparatiroidismo lieve e intermittente, in cui vi erano minime alterazioni del calcio sierico, McLeod e coll.35 hanno ottenuto 151 misurazioni preoperatorie del calcio totale e del calcio ionizzato. Solo 46 (30,5%) dei dosaggi di calcio totale erano elevati, mentre 134 (88,7%) dei dosaggi di calcio ionizzato erano aumentati. L’iperparatiroidismo era confermato all’intervento, e i valori postoperatori di calcio sia totale che ionizzato si normalizzavano. Può sembrare che il metodo più efficiente di diagnosticare l’iperparatiroidismo sia documentare un’aumentata concentrazione di PTH nel plasma. Per l’eterogeneità delle forme circolanti di PTH, la maggior parte degli studi eseguiti con tecniche radioimmunologiche ha fornito risultati contrastanti. Tuttavia la metodica è stata notevolmente raffinata, e attualmente è ampiamente usata in clinica. Il riscontro di un livello plasmatico elevato di PTH tuttavia non stabilisce di per sé la diagnosi di iperparatiroidismo; il PTH deve essere valutato in funzione della concentrazione di calcio sierico. I soggetti che presentano un’elevazione contemporanea di calcio sierico e di PTH usualmente hanno un iperparatiroidismo (Fig. 33-9). Dopo
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO (CHIRURGICO) PROVATO (450)
10.000 5.000 2.000 1.000 i PTH SERICO GP IM ml eq/ml
500 200 100 50 20 10 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 CALCIO SERICO mg/dl
Figura 33-9. Valori del paratormone sierico immunoreattivo (iPTH) in 450 pazienti con iperparatiroidismo primario chirurgicamente provato (HPT) in funzione della concentrazione sierica di calcio. L’iPTH sierico era misurato con metodo radioimmunologico. L’area racchiusa fra linee continue rappresenta il range normale +- 2 SD per l’iPTH e il calcio sierici. Si osservi che c’è una sovrapposizione del 10% fra l’iPTH sierico e il range normale, ma che più del 95% dei sieri normali e tutti i sieri con iperparatiroidismo hanno valori misurabili di iPTH. Un’analisi discriminativa formale dell’iPTH sierico e del calcio sierico distingue il 100% dei pazienti con iperparatiroidismo dai soggetti normali. (Da Arnaud Cd, Goldsmith RS, Stickler GB, et al: Excerpta Medica International Congress Series, No. 270. Amsterdam, Excerpta Medica, 1973, p. 281).
l’immissione in circolo, il PTH è trasformato molto rapidamente in un frammento aminoterminale e in un frammento carbossiterminale. La molecola intatta e il frammento aminoterminale biologicamente attivo hanno una emivita di minuti, mentre il frammento carbossiterminale inattivo ha un’emivita di ore. La concentrazione del fosfato sierico varia fra 2,5 e 4,5 mg per 100 ml. Circa metà dei pazienti con iperparatiroidismo primario ha ipofosfatemia. Tuttavia, in presenza di un significativo deficit renale, il fosfato sierico può anche essere considerevolmente elevato. La concentrazione sierica di fosfatasi alcalina è normalmente inferiore a 110 IU per 100 ml. Un 10-40% dei pazienti con iperparatiroidismo ha livelli aumentati sopra tale valore. In questi pazienti, quasi sempre c’è un certo grado di malattia ossea; dopo terapia chirurgica, la concentrazione di calcio sierico può cadere più rapidamente a livelli inferiori in confronto a quelli dei pazienti in cui la fosfatasi alcalina sierica sia normale (fame dell’osso). I livelli di fosfatasi alcalina non sono utili nel diagnosticare l’iperparatiroidismo, perché molto spesso sono elevati anche in associazione ad altre cause di ipercalcemia. A causa dell’effetto del PTH sull’escrezione renale di bicarbonato, i pazienti con iperparatiroidismo spesso presentano un’acidosi metabolica ipercloremica al momento della diagnosi. Lind e Ljunghall29 hanno valutato calcio sierico, cloro, albumina e fosforo in 86 pazienti con iperparatiroidismo primario confermato chirurgicamente e in 53 pazienti in cui l’ipercalcemia era dovuta a un tumore maligno. Gli Autori hanno trovato che una diversa proporzione cloro/fosfato [(cloro – 84) × (albumina – 15)/fosfato, dove le unità per il cloro e il fosfato sono millimoli per 100 millilitri e l’unità per l’albumina è grammi per litro] può differenziare l’iperparatiroidismo dall’ipercalcemia dovuta a tumore maligno in oltre il 95% dei casi. Un valore superiore a 500 suggerisce l’iperparatiroidismo primario, mentre un valore inferiore a 400 suggerisce un’altra causa. Il rapporto cloro/fosforo può essere utile nei pazienti in cui la diagnosi differenziale dell’ipercalcemia sia difficile.
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ENDOCRINO
La concentrazione sierica di magnesio è inferiore al normale in solo il 5-10% dei pazienti con iperparatiroidismo. Se c’è una concomitante ipocalcemia e ipomagnesemia dopo paratiroidectomia, è difficile correggere l’ipocalcemia finché la concentrazione del magnesio sierico non sia tornata alla normalità. Le concentrazioni sieriche di calcio, fosfato, fosfatasi alcalina e cloro, nonché il rapporto cloro/fosforo in 100 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo primario è mostrato nella Figura 33-10. Calcio urinario. Nell’iperparatiroidismo, l’escrezione urinaria del calcio è quasi sempre elevata. Questo differenzia l’iperparatiroidismo dalla ipocalciuria ipercalcemica familiare. Biopsia ossea e densitometria. La densitometria della colonna vertebrale e dell’anca è divenuta lo standard per valutare la densità ossea e diagnosticare l’osteoporosi, ed è utile nella valutazione dell’iperparatiroidismo primario. La dimostrazione di osteopenia può aiutare a stabilire l’importanza dell’iperparatiroidismo primario nello stato complessivo del paziente e può documentare la necessità di un intervento in pazienti altrimenti asintomatici. La biopsia ossea della cresta iliaca è praticata soprattutto nei pazienti con iperparatiroidismo secondario o terziario, e in quelli in cui vi è dubbio sul contributo relativo della tossicità da alluminio e del deficit di calcio alla loro malattia ossea. Altri ormoni. L’iperparatiroidismo primario è una componente della sindrome da neoplasie multiple endocrine (MEN) di tipo 1 e 2A. Farndon e coll.24 hanno esaminato l’utilità di testare altre componenti di queste sindromi in un gruppo di 100 pazienti sottoposti a terapia chirurgica per iperparatiroidismo primario. Misurando la gastrina sierica, la calcitonina e la prolattina sia prima che dopo la chirurgia, non hanno identificato alcun paziente con MEN. Gli Autori
Calcio sierico (mg/dl)
Fosforo sierico (mg/dl)
ne hanno concluso che i test di laboratorio non sono indicati in assenza di storia familiare o di altre indicazioni cliniche.
Manifestazioni meno comuni Iperparatiroidismo familiare. L’iperparatiroidismo è una componente della MEN tipo 1 e della MEN tipo 2A. La MEN tipo 1 è caratterizzata dall’associazione di iperplasia delle paratiroidi, adenomi ipofisari, neoplasia delle cellule insulari pancreatiche e, in alcuni pazienti, tumori della tiroide o della corteccia surrenale. La MEN tipo 2A è rappresentata da carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia delle paratiroidi. L’iperparatiroidismo può essere familiare anche in assenza di una MEN 127, 62. Iperparatiroidismo in gravidanza. Un iperparatiroidismo primario in gravidanza è raro, ed è associato con tetano neonatale, mortinatalità e aborto spontaneo. Il rischio di complicanze fetali appare più alto se l’iperaparatiroidismo non viene trattato. Posta la diagnosi, la madre dovrebbe essere sottoposta ad intervento, se possibile durante il secondo trimestre. Iperparatiroidismo primario neonatale e ipocalciuria ipercalcemica familiare. Queste rare condizioni sono causate da un difetto nel gene che codifica il recettore calcio-sensibile42. I bambini omozigoti si presentano ipotonici, malnutriti, con stipsi e difficoltà respiratorie (iperparatiroidismo neonatale severo). La sopravvivenza a 1 anno nei pazienti sintomatici non trattati è inferiore al 50%, e la paratiroidectomia totale con autotrapianto è il trattamento di scelta. Un approccio più conservativo può essere giustificato in assenza di sintomi. I soggetti che hanno una copia normale del gene presentano ipocalciuria ipercalcemica familiare. Questa condizione benigna si
Fosfatasi alcalina sierica (I U)
Cloro sierico (mEq/l)
Rapporto cloro/fosforo sierico
Figura 33-10. Concentrazioni sieriche di calcio, fosforo, fosfatasi alcalina e cloro in 100 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo primario chirurgicamente provato. All’estrema destra si osserva anche il rapporto fra cloro e fosforo. Le frazioni alla base di ogni colonna rappresentano il numero di valori anomali sul numero di valori normali. I valori di laboratorio mostrati rappresentano le determinazioni eseguite al momento del ricovero per paratiroidectomia. Anche se 12 pazienti avevano calcio sierico nella norma, in tutti era stata dimostrata ipercalcemia in diversi dosaggi preoperatori.
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PARATIROIDI
presenta come un innalazamento del livello di calcio. I pazienti hanno elevato calcio sierico e livelli leggermente elevati di PTH, ma non le complicanze dell’iperparatiroidismo primario. Questa variante può essere distinta dall’iperparatiroidismo primario per i normali livelli di calcio nell’urina delle 24 ore. Nei casi dubbi, può essere necessario un carico di calcio (1.000 μg al giorno per 2 giorni) prima di misurare i livelli sierici e urinari di calcio e creatinina. Nell’ipercalciuria ipercalcemica familiare, il rapporto clearance del calcio / clearance della creatinina rimane inferiore a 0,01. Carcinoma della paratiroide. Il carcinoma della paratiroide è raro e probabilmente rappresenta meno dell’1% dei pazienti con iperparatiroidismo. In circa metà dei pazienti con carcinoma della paratiroide, la ghiandola interessata è palpabile, un reperto che si osserva raramente nei pazienti con iperparatiroidismo benigno. La maggior parte dei pazienti con carcinoma della paratiroide è sintomatico al momento della diagnosi, e lamenta nausea, vomito, poliuria, debolezza generalizzata e perdita di peso. Inoltre sono normalmente coinvolti entrambi i reni e lo scheletro, spesso nello stesso paziente, reperto ben differente da quello che si riscontra nell’iperparatiroidismo benigno. La diagnosi è posta nel modo più accurato con l’istologia, quando ci sia invasione dei tessuti circostanti o metastasi linfonodali o a distanza. Tuttavia alcuni patologi ritengono che si possa porre diagnosi quando vi sia evidenza istologica di invasione vascolare, frequenti figure mitotiche e invasione capsulare della paratiroide. Tipicamente, le concentrazioni sieriche di calcio, PTH e fosfatasi alcalina sono notevolmente aumentate in confronto alle concentrazioni dei pazienti con iperparatiroidismo benigno. È importante riconoscere il carcinoma della paratiroide alla prima esplorazione del collo, perché l’unica possibilità di cura è offerta dalla resezione radicale della paratiroide maligna, del lobo tiroideo ipsilaterale, del tessuto molle adiacente e dei linfonodi regionali. Se la malattia recidiva, è indicato il reintervento (inclusa la resezione di metastasi polmonari o epatiche) perché i pazienti, se non trattati vanno incontro a exitus per ipercalcemia incontrollata. La prognosi a lungo termine è severa; la probabilità di sopravvivenza dipende dalla resezione completa iniziale61.
Crisi iperparatiroidee La maggior parte dei pazienti con iperparatiroidismo ha sintomi lievi e cronici riferibili al rene o allo scheletro. Tuttavia, raramente
la malattia può presentarsi in forma acuta, con sintomi critici che possono talvolta rivelarsi fatali. Per descrivere questa condizione clinica sono stati utilizzati i termini iperparatiroidismo acuto oppure crisi iperparatiroidea. L’inizio di solito è caratterizzato da una debolezza muscolare rapidamente progressiva, nausea e vomito, perdita di peso, affaticabilità e confusione mentale. La condizione colpisce ugualmente maschi e femmine. La concentrazione sierica di calcio è quasi sempre elevata (16-20 mg per 100 ml) e di solito è presente iperazotemia. Questo quadro clinico non solo è associato a iperparatiroidismo, ma si osserva anche in pazienti con ipercalcemia acuta dovuta ad altre malattie. La o le paratiroidi interessate sono di solito ingrandite di volume, e in circa un terzo dei pazienti è palpabile una tumefazione cervicale prima dell’intervento. La condizione sembra causata da una secrezione incontrollata di PTH seguita da ipercalcemia, poliuria, disidratazione e ridotta funzione renale che a sua volta peggiora l’ipercalcemia. Sebbene la terapia definitiva consista nella ablazione del tessuto paratiroideo iperfunzionante, non è prudente procedere alla esplorazione cervicale prima di una adeguata preparazione del paziente e, se possibile, un abbassamento della calcemia. Fondamento della terapia è la diuresi, preferibilmente con cloruro di sodio allo 0,9% in quantità sufficiente a mantenere un output urinario superiore ai 100 ml per ora. Quando tale livello di diuresi viene raggiunto e mantenuto, è opportuna la somministrazione di cloruro di potassio. Il furosemide aumenta l’escrezione renale di sodio e calcio, ma non andrebbe usato finché il paziente non sia ben idratato. Se il calcio sierico rimane elevato dopo adeguata infusione di sodio e reidratazione, è opportuno somministrare altri agenti di cui è nota l’azione ipocalcemizzante (Tab. 33-3). Se la diagnosi di iperparatiroidismo è dubbia, uno scanning con sestamibi o un’ecografia possono essere utili nell’identificare una paratiroide aumentata di volume. La malattia può essere drammaticamente risolta con la chirurgia11.
Iperparatiroidismo secondario (osteodistrofia renale) Dall’introduzione della dialisi di mantenimento e del trapianto renale, la vita dei pazienti con insufficienza renale cronica è aumentata. L’iperparatiroidismo secondario si sviluppa come risultato delle alterazioni metaboliche che si verificano nell’insufficienza renale cronica. La ritenzione di fosfati e l’iperfosfatemia insieme con
TABELLA 33-3. Farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipercalcemia Farmaco
Dosaggio
Somministrazione
Commento
Calcitonina
2-6 MRC unità/kg, 10-20 MRC unità
Sottocute, ogni 6-8 ore Endovena, ogni ora
Mitramicina
25 mg/kg
Endovena in più di un’ora in 100 ml di soluzione salina 0,9% o destrosio 5%
Effetti collaterali: nausea e vomito; unica controindicazione l’accertata allergia al farmaco; la calcemia inizia a ridursi rapidamente dopo la somministrazione Controindicazioni: disfunzione epatica o renale; l’effetto ipocalcemizzante si ottiene entro 24 ore; utile qualora siano controindicati diuretici e infusione di soluzione salina; effetti collaterali: nausea e vomito
Glucocorticoidi
Prednisone, 40-50 mg/die Prednisone fosfato, 40 mg
Orale Intramuscolo o endovena ogni 8 ore
Ortofosfati
1-2 g/24 ore
Orale
Nitrato di gallio
200 mg/m2/die per 5 giorni
Endovena
Il periodo di azione si può ottenere in 7-10 giorni; privi di rischi se utilizzati per brevi periodi; uno schema a giorni alterni può essere utilizzato in caso di somministrazioni prolungate Dosaggio da regolare in caso di patologia renale; possono causare calcificazioni dei tessuti molli; sconsigliata la somministrazione endovenosa Inibisce il riassorbimento osseo; può risultare nefrotossico
Abbreviazioni: MRC, Medical Research Council. Modificata da Purnell DC, van Heerden Ja: Management of symptomatic hypercalcemia and hypocalcemia. Wolrd J Surg 6:702, 1982.
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ENDOCRINO
↓ Assorbimento calcio
Insufficienza renale (GFR ↓)
Calcificazione extrascheletrica
Figura 33-11. Lo schema mostra una proposta di patogenesi dell’iperparatiroidismo secondario e dell’osteomalacia nell’insufficienza renale. GFR= tasso di filtrazione glomerulare; OF= osteite fibrosa; OM=osteomalacia; Sca=calcio sierico. (Da Colburn JW: Renal osteodystrophy. In Clinical Disorders of Bone and Mineral Metabolism, Amsterdam, Excerpta Medica, 1983, p. 250).
un decremento nella produzione renale di 1,25-diidrossivitamina D3 riducono il calcio sierico, conducendo a un iperparatiroidismo secondario. Inoltre, l’alluminio presente nel liquido di dialisi e nei farmaci leganti i fosfati si accumula nell’osso contribuendo sostanzialmente all’osteomalacia che fa parte della malattia. La patogenesi dell’osteodistrofia renale è presentata nella Figura 33-11. La terapia dovrebbe essere diretta al controllo del fosfato sierico con restrizione dietetica e gel leganti il fosforo, mantenendo un adeguato apporto di calcio, somministrando vitamina D e riducendo l’alluminio nei dialisati e nella dieta. In alcuni pazienti, una paratiroide cronicamente stimolata può autonomizzarsi e produrre ipercalcemia anche dopo trapianto renale (iperparatiroidismo terziario).
Diagnosi differenziale Le malattie associate a ipercalcemia sono molte (Tab. 33-4), ed è necessario escluderle prima di sottoporre a intervento un paziente con sospetto iperparatiroidismo. La diagnosi biochimica di iperparatiroidismo dovrebbe essere stabilita prima dell’esplorazione cervicale con la dimostrazione di un livello di PTH abnormemente elevato associato a ipercalcemia. Nei casi dubbi, la misurazione del calcio urinario nelle 24 ore e il rapporto cloro/fosfato può essere di aiuto nello stabilire la diagnosi. Delle più comuni alternative all’iperparatiroidismo, l’ipertiroidismo, la sindrome milk-alkali, l’ipervitaminosi D o A e l’immobilizzazione possono essere esclusi da un’attenta anamnesi e dall’esame obiettivo. Nei pazienti con sarcoidosi o mieloma multiplo le globuline sieriche sono solitamente elevate e ci sono tipici reperti radiologici, e così anche nei pazienti con malattia di Paget dell’osso. Se i pazienti con ipercalcemia assumono diuretici tiazidici, tale farmaco an-
TABELLA 33-4. Diagnosi differenziale dell’ipercalcemia Iperparatiroidismo Neoplasie maligne Ematologiche Solide (tramite produzione di PTHrP) Ipertiroidismo Mielosa multiplo Sarcoidosi ed altre patologie granulomatose Sindrome di Milk-alcali Intossicazione da vit. D Intossicazione da vit. A Malattia di Paget Immobilizzazione forzata Terapia con diuretici tiazidici Crisi addisoniana Ipercalcemia ipocalciurica familiare Iperparatiroidismo neonatale severo Abbreviazioni: PTHrP= PTH- proteine correlate
drebbe interrotto, e se questa è la causa dell’ipercalcemia il livello sierico di calcio torna a livelli normali in poche settimane. Ipercalcemia e tumori maligni. Nei pazienti ospedalizzati, la causa più frequente di ipercalcemia non è l’iperparatiroidismo, ma la presenza di tumori maligni. I pazienti possono essere divisi in due gruppi: (1) portatori di neoplasie ematologiche (25%), e (2) portatori di neoplasie solide. I pazienti con neoplasie ematologiche includono quelli affetti da mieloma multiplo, da alcuni linfomi e leucemie, e da un sottoinsieme di pazienti con tumore della mammella. Questi pazienti hanno metastasi osteolitiche e un aumento istologicamente dimostrato dell’attività di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti in prossimità delle cellule tumorali. La causa dell’ipercalcemia in questi pazienti è il rilascio di citochine locali (soprattutto interleuchina 1 beta e fattore beta di necrosi tumorale) che stimolano gli osteoclasti a riassorbire l’osso. Questi pazienti hanno elevati tassi sierici di calcio e fosfato, basso PTH e bassa concentrazione urinaria di adenosin monofosfato ciclico. I pazienti con tumori solido hanno solitamente carcinoma della mammella, del polmone, del rene o del pancreas. Al contrario dei pazienti nel primo gruppo, questi pazienti presentano elevato calcio sierico, ma basso fosfato e alti livelli di AMP ciclico urinario. Ora è noto che la loro ipercalcemia è dovuta alla produzione tumorale di una proteina PTH-correlata che simula gli effetti del PTH e produce ipercalcemia. Le metastasi ossee focali presenti in molti di questi pazienti nel quadro di una malattia avanzata sembrano non contribuire significativamente all’ipercalcemia53.
Trattamento Con l’introduzione di tecnologie automatiche per la determinazione delle concentrazioni sieriche di calcio, la diagnosi di iperparatiroidismo è stata posta sempre più frequentemente nei pazienti asintomatici. Se tutti i pazienti con iperparatiroidismo debbano essere sottoposti ad intervento è oggetto di discussione, ed è stato proposto che i pazienti asintomatici vengano seguiti nel tempo senza avviarli alla chirurgia. Non ci sono dati definitivi su cui basare un’opinione al proposito, benché alcuni Autori abbiano affrontato il problema. Uno studio di Scholz e Purnell52 ha seguito un gruppo di 142 pazienti asintomatici non sottoposti a chirurgia. Dopo 10 anni, più del 20% di loro aveva necessità di un intervento per livelli di calcio sierico superiori a 11 mg/100 ml o per complicanze specifiche. Un altro 20% è andato perso al follow up. I pazienti rimanenti o erano deceduti di malattie apparentemente irrelate, o erano rimasti asintomatici. Per la considerevole percentuale (>40%) di pazienti operati o persi al follow up gli Autori non possono credibilmente raccomandare un trattamento conservativo. Una conferenza nazionale degli Institutes of Health per raggiungere un consenso su questo punto ha rivisto i dati disponibili sull’argomento a partire dal 199117. Ne è risultato che l’intervento è indicato in tutti i pazienti sintomatici; si sono inoltre delineate le indicazioni nei pazienti asintomatici (Tab. 33-5), e si raccomandavano controllo semestrali nei pazienti non operati. Inoltre, l’intervento era raccomandato nei pazienti nei quali non era accettata o non era eseguibile una terapia medica, o quando il paziente richiedeva la terapia chirurgica, o un follow-up adeguato non era possibile, o il trattamento era complicato da malattie concomitanti, o il paziente aveva un’età inferiore ai 50 anni. Una soluzione definitiva richiederà uno studio randomizzato e controllato. Il solo trattamento curativo dell’iperaparatiroidismo primario è la paratiroidectomia, che ha successo senza complicazioni nel 95% dei pazienti. Il trattamento medico dovrebbe essere riservato ai pazienti estremamente debilitati o con un’altra malattia pericolosa per la vita. Prima di sottoporre un paziente ad intervento, il chirurgo dovrebbe essere sicuro della diagnosi e avere l’esperienza adeguata per l’esplorazione chirurgica del collo e per il riconoscimento delle paratiroidi normali e patologiche. Il paziente dovrebbe essere messo a conoscenza delle potenziali complicazioni connesse con l’esplorazione del collo, compreso il danno al laringeo superiore o al ricorrente, e lo sviluppo di ipocalcemia con i sintomi tetanici correlati. Nei pazienti
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PARATIROIDI
TABELLA 33-5. Indicazioni all’intervento chirurgico in pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo asintomatico Valutazione iniziale Ipercalcemia severa Storia di almeno un episodio ipercalcemico grave Clearance della creatinina ridotta Presenza di calcoli renali evidenziati da un esame radiologico addominale Aumento importante dell’escrezione di calcio urinario nelle 24 ore Riduzione marcata della massa ossea, tramite misurazione diretta Durante il monitoraggio di pazienti asintomatici, qualora si presentino le seguenti modificazioni: Sintomi tipici sugli apparati gastrointestinale, osseo o renale Valori di calcemia continuativamente > 1,0-1,6 mg/100 ml rispetto ai valori normali Importante peggioramento della funzionalità renale (diminuzione della clearance della creatinina > 30%) Calcolosi renale o peggioramento della calciuria Diminuzione significativa della massa ossea (fino a 2 DS sotto la media incrociata per i valori età/sesso/razza) Sintomi neuromuscolari o psichiatrici significativi Mancanza della possibilità di proseguire la terapia medica da parte del paziente
asintomatici deve essere proposta l’alternativa fra chirurgia e terapia medica. Deve essere menzionata la possibilità di non reperimento della paratiroide, e il paziente deve essere informato che in caso di insuccesso dell’intervento esiste la possibilità di un secondo intervento, che può consistere anche in una esplorazione chirurgica del mediastino. Benché la probabilità di questi eventi sia piccola, è sempre preferibile discuterli con il paziente prima dell’esplorazione del collo. Una seconda esplorazione del collo per l’impossibilità di localizzare la lesione al primo intervento è di norma assai difficile, e dovrebbe essere evitata da un meticoloso esame alla prima procedura. Se è necessario un reintervento, non solo è più difficile identificare la paratiroide, ma è anche più probabile un danno al nervo laringeo ricorrente.
atteggiamento consiste nel limitare il rischio dell’intervento e il tempo operatorio senza diminuire il tasso di cura, che invece era di norma diminuito nelle esplorazioni monolaterali21. I risultati sembrano analoghi a quelli dell’esplorazione standard. Altri chirurghi hanno usato la scansione con sestamibi immediatamente prima dell’intervento e una sonda gamma manuale durante l’intervento per limitare l’esplorazione a una piccola incisione su un lato del collo, spesso in anestesia locale e sedazione37, 38. Questi studi sono preliminari e non documentano il potenziale tasso di fallimento dell’approccio unilaterale. Infine, alcuni chirurghi hanno utilizzato uno strumentario videoscopico per esplorare il collo dopo localizzazione preoperatoria di un adenoma. Attualmente i risultati sono ancora poco chiari. Diversi centri stanno attualmente eseguendo studi prospettici sull’efficacia delle esplorazioni limitate con sonda gamma ed esplorazione videoscopica, di solito con l’aggiunta di un monitoraggio intraoperatorio del PTH per confermare la caduta dei livelli di PTH dopo rimozione della ghiandola localizzata. Data la sicurezza e l’alto tasso di successo dell’esplorazione standard, i potenziali vantaggi di queste strategie sono limitati all’accorciamento del tempo operatorio e alla minore estensione dell’incisione chirurgica. ESPLORAZIONE STANDARD
L’intervento è eseguito in anestesia generale e l’accesso è attraverso un’incisione cervicale trasversa (Figg. 33-12 e 33-13). L’intervento può essere eseguito con un’incisione di lunghezza variabile fra 2,5 e 4 cm. Dopo apertura lungo la linea mediana del piano muscolare (Fig. 33-14), il lobo tiroideo prescelto viene sollevato e ruotato medialmente. I tessuti inferiori al lobo vengono dissecati fino alla trachea per evidenziare il nervo ricorrente e l’arteria tiroidea inferiore. Nella maggior parte dei pazienti il nervo è situato nel vallo tracheoesofageo; meno comunemente, è laterale alla trachea, e raramente è anterolaterale alla trachea, in una sede particolarmente vulnerabile al danno iatrogeno. Un nervo laringeo destro può terminare direttamente nel collo senza l’usuale ansa intorno all’arteria succlavia destra. Il ramo esterno del nervo laringeo superiore è il più importante nervo tensore delle corde vocali, e usualmente si trova immediatamente adiacen-
Strategia di trattamento Circa il 95% dei pazienti con iperparatiroidismo primario, alla prima esplorazione cervicale, viene operato da un chirurgo esperto senza una localizzazione preoperatoria o qualche tecnologia specialistica intraoperatoria; questo dato di fatto andrebbe sempre considerato quando si discute sulla necessità di metodi per localizzare la sede della paratiroide iperfunzionante, o per confermare il trattamento intraoperatoriamente. La maggior parte dei chirurghi endocrini è d’accordo che le tecniche di localizzazione dovrebbero essere utilizzate nei pazienti sottoposti a riesplorazione dopo fallimento di un primo intervento. In queste situazioni le ghiandole sono spesso ectopiche e i normali piani di clivaggio possono essere alterati. Tuttavia, tre sviluppi hanno spinto i chirurghi a cercare alternative all’approccio standard alle esplorazioni iniziali: (1) lo scanning con tecnezio-sestamibi per la localizzazione preoperatoria e il mapping nucleare intraoperatorio con una sonda gamma manuale, (2) il dosaggio intraoperatorio veloce del PTH per la conferma della rimozione del tessuto paratiroideo iperattivo, e (3) l’esplorazione e la paratiroidectomia in videoscopia. Il sestamibi è un radionuclide sviluppato per l’imaging cardiaco, ma che si concentra anche nel tessuto paratiroideo, visualizzandolo su scansioni tardive. La natura singola del nuclide, la sua breve emivita e il profilo ad elevata energia hanno dimostrato chiari vantaggi sulla scansione con tallio-tecnezio, ed è ora la metodica standard nell’imaging prima di un reintervento. Alcuni chirurghi usano il sestamibi prima dell’esplorazione iniziale, ma l’argomento è controverso63. La scansione con sestamibi è anche in uso come parte di una strategia di “paratiroidectomia concisa”14. Carty e coll.14 usano il sestamibi preoperatorio per selezionare un lato di esplorazione del collo, e la misurazione del PTH per confermare che l’esplorazione del collo controlaterale non è necessaria. Il vantaggio potenziale di questo
Cuscinetto al di sotto della colonna toracica
A Cartilagine tiroidea
Vene giugulari esterne
Clavicola
B
Incisione cutanea
Figura 33-12. A e B, L’incisione cervicale è di solito eseguita due dita sopra il margine sternale (A e B, da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
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ENDOCRINO
Arteria carotide comune
Incisione del platisma con bisturi a mano (freddo) Lembo superiore del platisma
A
Arteria tiroidea inferiore
A
Divaricato Polo inferiore della tiroide
Apertura della capsula; si visualizza il grasso poi la paratiroide inferiore Vene giugulari anteriori
B
Dissezione tra platisma e muscoli nastriformi
Figura 33-13. Dopo l’incisione del platisma (A), vengono divaricati i margini superiore e inferiore (B). (A e B, da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Probl Surg 17:358, 1980).
te e mediale al peduncolo vascolare del lobo superiore. Mobilizzando questo lobo è necessario porre attenzione a non danneggiare questo nervo. Possono essere presenti quattro o più ghiandole, anche anormali, e il riconoscimento dell’area cervicale richiede una grande pazienza. L’aiuto di un patologo esperto è utile nel riconoscere le paratiroidi su sezioni al congelatore. Le paratiroidi superiori sono più facilmente riconoscibili e sono di solito collocate dorsalmente sulla superficie del lobo tiroideo a livello dei due terzi superiori della ghian-
B
Figura 33-15. Identificazione della paratiroide inferiore sinistra. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Probl Surg 17:358, 1980).
dola. Le inferiori (Fig. 33-15) sono più grandi delle superiori e meno costanti nella sede, e di solito distribuite fra la zona al di sopra della metà della tiroide fino all’interno del mediastino. Di solito le ghiandole inferiori sono più anteriori delle superiori. Se le superiori vengono identificate (Fig. 33-16), il peduncolo timico sul lato delle ghiandole non reperite deve essere attentamente esaminato e rimosso (Fig. 33-17). La maggior parte degli adenomi paratiroidei collocati nel mediastino può essere rimossa attraverso l’incisione cervicale. Weller64 ha denominato paratimo la ghiandola inferiore per indicare la frequente associazione delle due strutture. In circa la metà dei soggetti normali, le paratiroidi inferiori sono adiacenti o affondate nella corda timica che si estendo dal mediastino e dallo stretto toracico fino al polo inferiore della tiroide, il legamento tireotimico. Edis e
Incisura della cartilagine tiroidea Capsula
Grasso Incisione del tessuto areolare tra i muscoli sternoioidei
Divaricato
Paratiroide superiore Arteria tiroidea inferiore
Vena tiroidea media N. laringeo ricorrente
Figura 33-14. Separazione della fascia pretracheale e del muscolo. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
Figura 33-16. Identificazione della paratiroide superiore sinistra. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
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PARATIROIDI
Tiroide
A
Aderenze con il timo
Spostamento del timo verso il collo, allo scopo di facilitare la localizzazione delle ghiandole paratiroidi inferiori
B
Timo
Figura 33-17. Innalzamento del timo all’interno dell’incisione cervicale. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Probl Surg 17:358, 1980).
coll.22 hanno sottolineato l’importanza clinica della variabilità di discesa della paratiroide inferiore in sette pazienti con iperparatiroidismo, sei dei quali sono stati sottoposti a reintervento per l’identificazione della lesione (Fig. 33-18). Se non si reperta tessuto paratiroideo dopo la rimozione del peduncolo timico, il chirurgo dovrebbe mobi-
lizzare, esaminare e palpare entrambi i lobi della tiroide, perché occasionalmente una paratiroide è completamente incapsulata all’interno del parenchima tiroideo. La rimozione di un lobo tiroideo sul lato dove non si è repertata la paratiroide è talvolta indicata come ultimo rimedio, ma non dovrebbe in nessun caso sostituire una meticolosa ricerca della paratiroide. È inoltre utile seguire i rami dell’arteria tiroidea inferiore, specialmente se uno di essi si presenta ingrandito, perché questi spesso conducono a una paratiroide anomala o a un adenoma. Per la possibilità di un interessamento multighiandolare, è necessario cercare di identificare tutte e quattro le paratiroidi. Per assicurarsi che si tratti realmente di tessuto paratiroideo, è opportuno prelevare piccoli campioni bioptici. I parenchimi tuttavia devono essere manipolati con grande attenzione, perché si tratta di strutture delicate la cui vascolarizzazione può essere facilmente compromessa. Il trattamento operatorio dipende dal numero di paratiroidi aumentate di volume. L’incidenza di aumento uni- o multighiandolare in 100 pazienti consecutivi con iperparatiroidismo è descritto nella Tabella 33-6. Se una ghiandola è aumentata di volume e le rimanenti tre sono normali, l’ablazione della ghiandola anomala è risolutiva in quasi tutti i pazienti. Nel caso che due o tre paratiroidi siano aumentate, la maggior parte dei chirurghi le asporta, lasciando in situ la ghiandola di dimensioni normali e al più prelevandone una biopsia. La questione se si tratti in tal caso di iperplasia primitiva o di adenomi multipli non è stata risolta. Su 76 pazienti trattati in tal modo e seguiti per 12-140 mesi dopo l’intervento, 8 (10,5%) hanno avuto ipercalcemia recidiva67. Tali recidive tendono ad essere lievi, e si è concluso che il trattamento descritto è in genere soddisfacente. Nei pazienti con aumento generalizzato di dimensioni delle ghiandole o iperplasia paratiroidea, il trattamento chirurgico è molto più difficile e i risultati postoperatori meno soddisfacenti. Iperplasia delle paratiroidi (ingrandimento generalizzato delle paratiroidi). Questa patologia può presentarsi in due forme: iperplasia delle cellule water-clear e iperplasia delle cellule principali. Albright e coll. hanno descritto l’iperplasia delle cellule water-clear nel 1934.
Faringe
Caso 4
Caso 3
Caso 1 Caso 6 Meato acustico esterno
Caso 7
Caso 5 Caso 2
Paratiroide inferiore (paratimo) Paratiroide superiore
Timo Tiroide
B
A Figura 33-18. A, Paratiroidi inferiori e timo hanno un’origine embriologica, comune dalla terza tasca branchiale e sono strettamente correlate durante la migrazione caudale, da cui il termine paratimo. Un arresto nella discesa comporta un’arresto della discesa del paratimo. Le paratiroidi sorgono dalla quarta tasca branchiale e sono perciò più strettamente correlate alla tiroide. B, Sedi di adenoma di un paratimo non disceso in sette pazienti. (A e B, da Edis AJ, Purnell DC, van Heerden JA: The undescended “parathymus”. Ann Surg 190:64, 1979).
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ENDOCRINO
TABELLA 33-6. Ghiandole aumentate di volume in 100 pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo Ghiandole aumentate di volume (n)
Pazienti (n)
1 2 3 4
65 15 10 10
Da Wells SA, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Curr Prob Surg 17:358, 1980.
Clinicamente essa è indistinguibile dall’iperparatiroidismo associato a malattia di una singola ghiandola, ma l’apparenza macroscopica all’intervento è caratteristica. Tutte e quattro le ghiandole sono diffusamente aumentate di volume e di colorito marrone scuro, con superficie irregolare e numerosi pseudopodi. La superficie di taglio appare cistica. Microscopicamente, le ghiandole sono composte quasi esclusivamente da cellule water-clear. L’iperplasia delle cellule principali è stata descritta per la prima volta da Cope e coll.18 nel 1958. Può esserci grande variabilità nelle dimensioni della ghiandola, e la superiore è spesso più ingrandita dell’inferiore. Le ghiandole sono spesso nodulari e rosso-marroni, e sono caratterizzate macroscopicamente dalla presenza di setti fibrosi all’interno del parenchima. Istologicamente, predominano le cellule principali, ma ci sono anche nidi di cellule ossifile e water-clear. Nella casistica originale di Cope, diversi pazienti avevano disturbi endocrini associati, fra cui adenomi insulari insulino- e non insulino-secernenti, tumori ipofisari, iperplasia surrenalica e adenomi tiroidei. Ora sappiamo che l’iperplasia delle cellule principali è l’entità
nosologica più comunemente associata con l’iperparatiroidismo familiare, in particolare con le MEN di tipo 1 e 2 a. La terapia standard nei pazienti con iperparatiroidismo e aumento diffuso delle paratiroidi è la paratiroidectomia radicale subtotale (3 e 1/2 ghiandole). Nei pazienti con iperplasia paratiroidea non familiare, l’incidenza riportata di ipercalcemia recidiva varia fra lo 0 e il 16%. L’incidenza di ipoparatiroidismo permanente è di 4-5%. Tuttavia, i pazienti con MEN tipo 1 hanno un tasso di recidiva ipercalcemica del 26-36% al follow-up a lungo termine. Un Istituto che ha riportato un tasso inferiore di recidiva riporta anche un alto tasso di ipoparatiroidismo permanente (25%)59. A causa dell’incidenza relativamente aumentata di ipoparatiroidismo postoperatorio e di iperparatiroidismo nei pazienti con iperplasia paratiroidea, specialmente in quelli con forme familiari, gli Autori hanno scelto di trattare questi pazienti con paratiroidectomia totale e autotrapianto eterotopico. L’intervento ha il vantaggio di consentire che una nuova esplorazione per iperparatiroidismo recidivo abbia luogo nell’avambraccio non dominante anziché nel collo. In ogni caso il tessuto paratiroideo dovrebbe essere criopreservato per un successivo autoinnesto qualora il paziente presenti un persistente ipoparatiroidismo. Se dopo un’accurata ricerca nel collo, che includa l’esplorazione del mediastino superiore, dell’area retroesofagea, degli assi carotidei e della tiroide non si riscontrano paratiroidi aumentate di volume, è necessario decidere se aprire o meno il mediastino. La maggior parte dei chirurghi preferisce dilazionare questa procedura, ritenendo che l’apporto ematico alla ghiandola iperfunzionante potrebbe essere stato interrotto durante la manipolazione, o che il patologo può trovare la ghiandola anomala in ulteriori sezioni del tessuto asportato. Altri invece ritengono opportuna la mediastinotomia al momento dell’esplorazione cervicale negativa. La mediastinotomia è indicata solo in circa l’1% dei malati. Se si sceglie questa procedura, essa andrebbe eseguita 2-4 settimane dopo l’intervento sul collo, se i va-
Colonna vertebrale
Tiroide Discesa della paratiroide superiore sinistra verso il mediastino posteriore
Timo
Aorta
Esofago
Discesa della paratiroide inferiore sinistra ipertrofica verso il mediastino anteriore
Cuore
Figura 33-19. Le paratiroidi inferiori ectopiche sono per lo più situate anteriormente in associazione al timo. Le paratiroidi superiori ectopiche sono di solito situate posteriormente nel solco tracheoesofageo o nel mediastino posteriore. (Da Wells SA Jr, Leight GS, Ross AJ: Primary hyperparathyroidism. Cur Probl Surg 17:358, 1980).
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PARATIROIDI
lori sierici di calcio rimangono elevati. Una dilazione dell’esplorazione del mediastino consente inoltre di effettuare nel frattempo esami utili alla localizzazione. Ciò consente, nei pochi pazienti in cui è indicata, un’ablazione angiografica20. L’ablazione di una paratiroide così individuata nel mediastino anteriore può essere eseguita con una incisione cervicale usando un retrattore fisso per sollevare lo sterno e ottenere così accesso al mediastino anteriore65. Nell’esplorazione mediastinica, si esegue un’incisione verticale dal centro dell’incisione cervicale fino allo xifoide. Lo sterno viene completamente inciso sulla linea mediana e viene inserito un retrattore. Il tessuto timico rimanente viene isolato ed esaminato per primo, in quanto un adenoma può essere associato a questa struttura, che si colloca al davanti dei grossi vasi. Negli adenomi della paratiroide che sono strutture mediastiniche vere, il rifornimento ematico deriva spesso dai vasi mediastinici e non dall’arteria tiroidea inferiore. Se l’esplorazione del mediastino anteriore è negativa, si passa ad esplorare il mediastino posteriore, specialmente in sede posteriore e laterale alla trachea (Fig. 33-19). Sebbene il patologo possa facilmente distinguere il tessuto paratiroideo da altri tessuti all’esame al congelatore, è spesso difficile discriminare fra adenomi e iperplasia paratiroidea. In uno studio, è stato chiesto a tre patologi di rivedere 50 vetrini di tessuto paratiroideo, e le loro diagnosi sono state confrontate con quelle fatte dal chirurgo al momento dell’intervento50. Una diagnosi specifica di adenoma era corretta in solo il 60% dei casi. L’indice più affidabile di anormalità era la determinazione, effettuata dal chirurgo, delle dimensioni della ghiandola. Intervento per iperparatiroidismo persistente o recidivo. Nei pazienti che rimangono ipercalcemici dopo un’esplorazione cervicale, è presente un tumore paratiroideo sfuggito all’esplorazione nel 60% dei casi. Un’altra causa comune di malattia recidiva è la presenza di tessuto iperplastico non adeguatamente escisso. Meno comunemente, una recidiva locale tardiva di adenoma o carcinoma si realizza come risultato di tessuto che inavvertitamente si è distaccato da una ghiandola frammentata e si è reimpiantato al momento del primo intervento. Nella maggior parte dei casi, una revisione dell’intervento originale e del referto istologico offre buoni spunti per determinare la posizione delle ghiandole non identificate. La sede delle paratiroidi perse al primo intervento ma trovate all’intervento successivo in una grande casistica è mostrata nella Figura 33-20. Prima del reintervento, la diagnosi di iperparatiroidismo deve essere confermata, e il calcio urinario deve essere misurato, per valutare l’eventuale presenza di una ipocalciuria ipercalcemica familiare. L’indicazione al trattamento chirurgico in questi pazienti deve essere chiara: la calcemia deve essere superiore a 11,5 mg/100 ml, o devono essere presenti complicanze da ipercalcemia come calcoli renali o osteopenia. A differenza che per il primo intervento, la maggior parte dei chirurghi è d’accordo nel ritenere che prima di una seconda esplorazione sia opportuno eseguire degli studi di localizzazione. È opportuno utilizzare una combinazione dei diversi studi di localizzazione descritti in precedenza. Se questi non hanno successo, possono essere utili l’angiografia selettiva e il dosaggio venoso del PTH. Il dosaggio venoso del PTH, l’angiografia e l’ecografia intraoperatoria si sono rivelati utili nella rivalutazione dei pazienti nei centri ad alta esperienza. In una casistica dei National Institutes for Health, gli studi invasivi hanno identificato la paratiroide anomala in 41 pazienti su 43 che avevano risposte negative o equivoche agli studi non invasivi36. È importante notare che i falsi positivi, che inducono a esplorazioni infruttuose, erano rari. Questi studi, sebbene molto accurati nei centri provvisti di esperienza, hanno anche rischi potenzialmente significativi, quali mielite trasversa, ictus e decesso da angiografia. Essi dovrebbero essere eseguiti da radiologi con un’esperienza specifica in questo settore. In tutti i pazienti con tessuto paratiroideo rimosso alla seconda esplorazione per ipercalcemia persistente o recidiva dovrebbe essere criopreservata una certa quantità di tessuto per un eventuale reimpianto in caso di insorgenza di ipoparatiroidismo. Ciò è di particolare importanza nei pazienti sottoposti ad esplorazioni multiple o nei quali siano state identificate e manipolate più di una ghiandola al primo intervento.
Clavicola
Timo
Figura 33-20. Sedi di 89 tumori delle paratiroidi al reintervento. Il disegno mostra una visione anterolaterale della dissezione cervicale, con il lobo tiroideo retratto medialmente. CA, carotide; ITA, arteria tiroidea inferiore; ITV, vena tiroidea inferiore; JV, giugulare; RLN, nervo laringeo ricorrente; STA, arteria tiroidea superiore; STV, vena tiroidea superiore. (Da Levin KE, Clark OH: The reasons for failure in parathyroid operations. Arch Surg 124:911, 1989. Copyright 1989, American Medical Association).
Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario. Le indicazioni alla paratiroidectomia nei pazienti con iperparatiroidismo secondario comprendono: 1. ipercalcemia persistente e asintomatica nei pazienti candidati al trapianto renale; 2. dolore osseo o fratture patologiche; 3. calcificazioni ectopiche, e 4. prurito intrattabile. Questi pazienti possono essere trattati con paratiroidectomia subtotale (3 ghiandole e 1/2) o totale con autotrapianto eterotopico (nell’avambraccio). Come in altre forme di iperplasia, il reintervento per iperparatiroidismo recidivo è semplificato dall’autotrapianto nell’avambraccio non dominante. Uno studio prospettico randomizzato su pazienti con iperparatiroidismo secondario ha confrontato la paratiroidectomia subtotale con la partiroidectomia totale e autotrapianto48. Per i migliori parametri clinici (tasso inferiore di prurito e debolezza muscolare), i migliori parametri radiologici e l’assenza di necessità di un reintervento (in confronto al 20% dei pazienti rioperati dopo resezione subtotale), la paratiroidectomia totale con autotrapianto è stata giudicata il trattamento di scelta. Trapianto delle paratiroidi. In alcune situazioni cliniche di iperparatiroidismo è preferibile ridurre la massa paratiroidea totale ma mantenere una porzione di tessuto paratiroideo per mantenere il paziente nella normale omeostasi calcemica. Come detto in precedenza, l’iperplasia paratiroidea, primaria o secondaria, è stata la patologia più frequentemente trattata con paratiroidectomia
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ENDOCRINO
subtotale. Se i pazienti vanno incontro a ipercalcemia dopo paratiroidectomia subtotale, una seconda esplorazione cervicale con tutti i rischi connessi è di solito necessaria. Negli animali, le paratiroidi possono essere trapiantate come autoinnesti o come alloinnesti se il ricevente viene immunosoppresso. Nell’uomo le paratiroidi normali funzionano come autotrapianto se vengono immediatamente impiantate nel tessuto muscolare. Il successo dell’autotrapianto è favorito dallo sminuzzamento del tessuto tiroideo fresco in piccoli frammenti che vengono poi impiantati nel letto muscolare. Questa tecnica è stata impiegata in pazienti con iperplasia sia primaria che secondaria. Viene eseguita una paratiroidectomia totale, e 20-25 frammenti di paratiroide vengono autoimpiantati nella muscolatura dell’avambraccio. Se successivamente si sviluppa ipercalcemia dal tessuto impiantato, è possibile asportare alcuni dei frammenti in anestesia locale. Il funzionamento del tessuto impiantato è documentato dalla normocalcemia, dato che solo tale tessuto può essere fonte di PTH. Inoltre, notevoli quantità di PTH sono dosabili nella vena antecubitale che drena il letto di impianto, a confronto di valori normali dosabili da quella controlaterale. Le paratiroidi possono anche essere agevolmente congelate in sulfoxide dimetile e in siero autologo per 12-18 mesi. Questa possibilità offre un ottimo margine al chirurgo perché quando vi sia incertezza sulla quantità di tessuto paratiroideo in un paziente sottoposto a reintervento, una porzione può essere congelata in attesa del decorso postoperatorio. Se il paziente diventa ipocalcemico, parte del tessuto paratiroideo autologo congelato può essere reimpiantato in anestesia locale.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Le prime tre referenze della lista sono tratte dalla Consensus Conference del National Institute of Health dal titolo: “Diagnosi e management dell’iperparatiroidismo primitivo asintomatico”, tenutasi al NIH, dal 29 al 31 ottobre 1990. Consensus Development Conference Panel: Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidisms: Consensus Development Conference statement. Ann Intern Med 114:593, 1991. Questo articolo contiene le conclusioni del gruppo di esperti che ha revisionato le indicazioni chirurgiche nei pazienti con iperparatiroidismo asintomatico ed ha stabilito i protocolli per il follow-up dei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico. Clark OH, Wilkes W, Siperstein AE, Duh QY: Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Safety, efficacy and deficiencesin our knowledge. J Bone Miner Res 6:S135, 1991. Il Dottor Clark prende in considerazione la sua esperienza per valutare l’incidenza dei pazienti effettivamente asintomatici nella sua casistica, e la validità della paratiroidectomia nell’iperaparatiroidismo. Wells SA: Surgical therapy of patients with primary hyperparathyroidism: Long-term benefits. J Bone Miner Res 6:S143, 1991. Questa casistica evidenzia i benefici a lungo termine della paratiroidectomia nell’iperparatiroidismo soprattutto per quanto riguarda i disturbi ossei, renali, neuromuscolari e psichici. Nussbaum SR: Pathophysiology and management of severe hypercalcemia. Endocrinol Metab Clin North Am 22:243, 1993. Questo articolo tratta la diagnosi differenziale delle ipercalcemie severe e della patofisilogia di ognuna di esse, così come nel dettaglio la terapia dell’ipercalcemia acuta (90 casi). Parisien M, Silveberg SJ, Shane E, et al: Bone disease in primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 19:19, 1990. Questo lavoro tratta del normale rimodellamento osseo, le sue modificazioni nell’iperparatiroidismo, e degli strumenti a disposizione per misurare le alterazioni ossee in questa malattia.
BIBLIOGRAFIA Ipoparatiroidismo La causa più comune di ipoparatiroidismo è il danno alle paratiroidi durante un intervento sulla tiroide, ed è più frequente in caso di tiroidectomia totale. Non è insolito nei pazienti sottoposti a intervento sulla tiroide osservare un calo postoperatorio della calcemia. Ciò rispecchia probabilmente una contusione o una compromissione dell’apporto ematico delle paratiroidi, e l’ipocalcemia è transitoria. Nei pazienti con iperparatiroidismo significativo e malattia ossea, può esserci un significativo deposito di calcio scheletrico, la cosiddetta “bone hunger”. La calcemia raggiunge il suo livello più basso a 48-72 ore dall’intervento e torna alla normalità dopo 2-3 giorni. Quanto più presto scende la calcemia dopo l’intervento e tanto più duratura essa sarà, e tanto maggiore la probabilità che vi sia una lesione di tutte le paratiroidi, e quindi una prognosi altrettanto peggiore. I segni e sintomi principali di ipocalcemia sono direttamente attribuibili alla riduzione del calcio ionizzato plasmatico, con conseguente aumento della eccitabilità neuromuscolare. Clinicamente, le manifestazioni più precoci sono insensibilità e formicolii nella regione periorale, nelle dita e alle estremità. Sintomi psichici sono inoltre frequenti, e i pazienti sono ansiosi, depressi e talvolta confusi. Può svilupparsi tetania, caratterizzata da spasmi carpopedali, convulsioni tonico-cloniche e stridore laringeo, che può rivelarsi fatale. All’esame clinico, la lieve percussione del nervo faciale anteriormente all’orecchio determina la contrazione dei muscoli faciali (segno di Chvostek). Questo segno è presente anche in un certo numero di soggetti normali. Il segno di Trousseau è indotto dall’interruzione del flusso ematico all’avambraccio per 3 minuti. Lo sviluppo di spasmo carpale indica la presenza di ipocalcemia. Una causa molto meno comune di ipoparatiroidismo è la scomparsa idiopatica della funzione paratiroidea. Sono stati riportati circa 150 casi, la maggior parte dei quali si realizza nell’infanzia, e alcuni dei quali sono familiari. L’ipoparatiroidismo nel neonato spesso segue alla soppressione prenatale delle paratiroidi fetali in una madre iperparatiroidea. Nella sindrome di DiGeorge, c’è un’assenza congenita delle paratiroidi e del timo. Oltre all’ipocalcemia, questi bambini hanno assenza del sistema linfoide timo-dipendente. Il trattamento dell’ipocalcemia acuta consiste nella somministrazione endovenosa di calcio gluconato o calcio cloride. Per il trattamento a lungo termine si usano vitamina D e calcio orale.
PARATIROIDI
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James C. Thompson • Courtney M. Townsend, Jr.
CAPITOLO 34
Pancreas endocrino
Paolo Miccoli
STORIA EMBRIOLOGIA ISTOMORFOLOGIA DELLE ISOLE FISIOLOGIA ENDOCRINA Insulina Glucagone Somatostatina Polipeptide pancreatico Altri peptidi
TUMORI DELLE CELLULE INSULARI Insulinoma Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma) Sindrome di Verner-Morrison (VIPoma) Glucagonoma Somatostatinoma Tumori ancora più rari Tumori endocrini non funzionanti
STORIA Le cellule endocrine sono diffusamente sparse in piccoli gruppi per tutto il pancreas. Paul Langherans, ancora studente in Medicina nel 1869, descrisse gruppi di cellule poco colorate all’interno del pancreas, le isole che ora portano il suo nome. Nel 1889, Minkowski, dopo aver scoperto che le urine di un cane pancreasectomizzato attraevano le mosche, analizzò le urine e trovò glicosuria. Eugene Opie nel 1901 trovò dei cambiamenti ialini nelle isole di pazienti diabetici e stabilì l’associazione tra diabete e patologia delle isole. Nel 1908, A.G. Nichols45 riferì di un paziente con un semplice adenoma di tessuto insulare. Frederick Banting, un ortopedico, e Charles Best, uno studente in Medicina di Toronto, nel 1922 scoprirono l’insulina e, ben presto, l’insulina divenne disponibile per il trattamento del diabete. La relazione tra iperinsulinemia e un carcinoma non resecabile delle cellule delle isole pancreatiche fu stabilita da W.J. Mayo, e nel 1929 Roscoe Graham a Toronto fu il primo a trattare chirurgicamente un insulinoma. Nel 1935, Whipple e Frantz69 descrissero la triade diagnostica per l’insulinoma: sintomi di ipoglicemia, basse concentrazioni di glucosio ematico e remissione dei sintomi con la somministrazione di glucosio. Le cellule endocrine del pancreas risiedono nelle isole, e le isole del pancreas di un uomo adulto ne contengono diversi tipi (Tab. 34-1): le cellule A (alfa) secernono glucagone, le cellule B (beta) secernono insulina, le cellule D (delta) somatostatina, le cellule D2 (delta-2) secernono peptide intestinale vasoattivo (VIP) e le cellule PP (o F) secernono polipeptide pancreatico (PP). Cellule enterocromaffini sono abbastanza rare. Le cellule gastriniche sono presenti normalmente soltanto nel pancreas fetale. Le cellule gastriniche ectopiche possono dare origine al gastrinoma nel pancreas, nel duodeno o in strutture adiacenti. Tumori a partenza da alcune di queste cellule possono in effetti secernere più peptidi, in serie o simultaneamente. Le sindromi prodotte sono chiamate con il nome del peptide responsabile dei sintomi predominanti. Così, il pancreas endocrino può produrre insulinomi, glucagonomi, somatostatinomi, VIPomi, PPomi o gastrinomi. Le caratteristiche di ciascuna sindrome tumorale a partenza dalle cellule insulari sono riassunte in Tabella 34-1. Nel 1955, Robert M. Zollinger e Edwin H. Ellison70 al Ohio State University Hospital riferirono di due pazienti che avevano operato, che avevano avuto entrambi una ulcera peptica fulminante, una massiva ipersecrezione acida e un tumore delle cellule insulari nonbeta del pancreas. Mort Grossman e Rod Gregory determinarono che il fattore secretivo era gastrina e oggi sappiamo che i gastrinomi causano la sindrome di Zollinger-Ellison. Nel 1958, J. V. Verner e A.B. Morrison67 riportarono i casi di due pazienti che morirono di diarrea acquosa e di ipocaliemia, in entrambi i
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TERAPIA MEDICA PER I TUMORI DELLE CELLULE INSULARI CONSIDERAZIONI FUTURE Immunoterapia e trapianto Oncologia sperimentale
quali all’autopsia era stato riscontrato un tumore benigno delle cellule insulari. Bloom e colleghi5 osservarono alte concentrazioni di VIP circolante nei pazienti con questa sindrome, caratterizzata da diarrea acquosa, ipocaliemia e acloridria e proposero il VIP come agente responsabile. Nel 1942 Becker e colleghi4 riportarono il caso di una paziente con una forte dermatite (che in seguito fu dimostrato essere un eritema migrante necrolitico), anemia e diabete. La paziente aveva un carcinoma delle cellule insulari del pancreas, ma solo McGravan nel 1966 identificò il glucagone prodotto da un carcinoma delle cellule alfa come agente responsabile. Nel 1977, due pazienti con tumori delle cellule insulari, che producono somatostatina, furono descritti in due diversi lavori18, 33. La sindrome prodotta non è specifica, ma è di solito caratterizzata da diabete, calcolosi, steatorrea e ipocloridria. Il tumore viene spesso scoperto al momento della colecistectomia e una diagnosi preoperatoria è estremamente rara. Molti tumori endocrini producono PP e la sua principale utilità è quella di un marker per i tumori endocrini del pancreas; aumenti contemporanei dei livelli di PP e Ca++ segnalano la neoplasia multipla endocrina (MEN) di tipo 1. I tumori delle isole pancreatiche in rare occasioni producono i growth hormone-releasing factors (GRF), l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e il peptide correlato all’ormone paratiroideo. Lo sviluppo del saggio radioimmunologico da parte di Berson e collaboratori4a nel 1956 permise di stabilire concentrazioni circolanti di peptidi a livello di picogrammi per millilitro ed ha estremamente facilitato la diagnosi delle sindromi tumorali delle cellule delle isole pancreatiche. L’efficacia di varie tecniche di analisi di immagini e di raccolta di campioni per la localizzazione dei tumori delle cellule insulari pancreatiche e duodenali è mostrata in Tabella 34-2. Il trattamento chirurgico di questi tumori ha subito una evoluzione seriale. Tutti i tumori endocrini pancreatici sono rari (la stima è di circa 5 casi per milione all’anno), cosicché è necessario del tempo per la messa a punto di strategie logiche di trattamento. In questo lavoro, noi ci proponiamo di trattare brevemente gli aspetti principali che il lettore vorrebbe conoscere del pancreas endocrino, e focalizziamo l’attenzione sull’identificazione clinica dei tumori, sulla loro localizzazione preoperatoria, sul loro trattamento perioperatorio, sull’utilità della palliazione e sugli sviluppi che possono essere attesi.
EMBRIOLOGIA Il pancreas origina da due gemme diverticolari dell’ intestino che danno origine al pancreas ventrale e dorsale. Nell’embrione umano di circa 12-15 mm, con la rotazione dell’intestino le masse si fondono. Nell’uomo, le prime isole di tessuto endocrino appaiono nel feto di 54 mm; le isole appaiono inizialmente in numero maggiore nella coda del pancreas. L’origine delle cellule endocrine del pancreas è sta-
Polipeptide pancreatico (metencefalina, PHI)
PP (F)
15
<1 –
<1
5
65
15
140
325 300
120
200-235
300
225
Dimensioni dei granuli secretori Segni clinici
Eritema necrotizzante migrante, diabete, anemia Insulinoma Ipoglicemia (rilascio di catecolamine) e confusione mentale Somatostatinoma Diabete, colelitiasi, steatorrea VIPoma [diarrea Diarrea secretoria acquosa, ipokaabbondante, liemia, acloridria ipokaliemia,acidosi (WDHA) (Vernermetabolica, Morrison)] ipocloridria ? – Gastronoma Dolore addominale e (Zollinger-Ellison) ulcere, ipersecrezione gastrica massiva, diarrea secretoria trattata con aspirazione nasogastrica Tumori (PPomi) – senza sintomi endocrini
Glucagonoma
Sindromi tumorali
–
– Normale = <100 pg/ml Tumore = 100-1.000 pg/ml Sospetto = >1.000 pg/ml Con test alla secretina, ↑ >200 diagnostico
Normale = 10-25 pg/ml Tumore = 100-400 pg/ml Normale = >200 pg/ml Tumore = 225-2.000 pg/ml
>5 µU/ml con ipoglicemia
Normale = >150 pg/ml Tumore = 200-2.000 pg/ml
Livelli ormonali diagnostici
– 70
50
Tutti
10
Tutti
% maligni
–
Rari
0
10
Rari
% multipli
Frequenti
– 25%
Pochi
–
10%
Pochi
MEN-1
–
– 50-85/79 Del 70%: Pancreatici=>20 Duodenali= tutti Ectopici= 80
100/70
100/60
80-100/>90
98/35
All’intervento: %identificati/ %resecabili
Abbreviazioni: ACTH, ormone adrenocorticotropo; CCK, colecistochinina; MEN-1, neoplasie endocrine multiple tipo I; PHI, peptide istidina isoleucina; PYY peptide YY; THR, ormone rilasciante tirotropina; VIP, peptide vasoattivo intestinale. *Gastrina è presente in feti ma non nelle isole pancreatiche normali di un adulto. Modificata da Bonner Weir S: Anatomy of the islet of Langerhans. In Samols E (ed): The Endocrine Pancreas. New York, Raven Press 1991, p. 16; e da Marx M, Newman JB, Guice KS, et al: Clinical significance of gastrointestinal hormones. In Thompson JC, Greeley GH Jr, Rayford PL, Townsend CM Jr (eds): Gastrointestinal Endocrinology. New York, McGraw-Hill, 1987, p. 416, per gentile concessione di The McGraw-Hill Companies.
Sostanza P e serotonina Gastrina (peptidi correlati all’ACTH)
Glucagone, glicentina (TRH, CCK, endorfina, PYY, pancreastatina) Insulina (TRH, CGRP, amilina, pancreastatina, prolattina) Somatostatina (metencefalon) VIP
Contenuto
EC G*
D2
D
B
A
Cellule
% di cellule insulari
TABELLA 34-1. Cellule endocrine del pancreas e sindromi tumorali
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ENDOCRINO
TABELLA 34-2. Efficacia delle tecniche di localizzazione dei tumori endocrini del pancreas e del duodeno. Modalità
Veri positivi (%)
NON INVASIVA Ecografia Scintigrafia con octreotide* TC RMN INVASIVA Eco-endoscopia Angiografia selettiva Cateterismo portale Angiografia provocativa†
23 86 43 26 82 56 76 65
Abbreviazioni: TC, tomografia computerizzata; RMN, risonanza magnetica. *Raramente per il melanoma †Calcio per l’insulinoma; secretina per il gastronoma. Modificata da Norton JA: Neuroendocrine tumors of the pancreas and duodenum. Curr Probl Surg 31:77-156, 1994.
ta oggetto di grande dibattito53. Pearse ha fortemente sostenuto una origine embriologica dalla cresta neurale fetale ed ha notato che tutte le cellule della cresta neurale hanno la capacità di “amine-precursor-uptake-decarboxylation” (la cosiddetta teoria APUD). Falin17a ha riportato che le isole di Langherans compaiono nel feto umano dalla 10ª alla 11ª settimana di sviluppo, originando dall’epitelio dei piccoli dotti e poi dalle cellule centroacinari. Gittes e Rutter22 hanno studiato i patterns di espressione genetica di RNA messaggeri ormonali e hanno concluso che le celllule endocrine ed esocrine del pancreas originano dall’endoderma dell’intestino embrionale (non dalla cresta neurale), che è la teoria oggi generalmente accettata. Lo sviluppo delle isole fetali nell’uomo è stato suddiviso in tre stadi23: nella prima fase (dalla 14ª alla 16ª settimana), le cellule insulari protrudono dai duttuli; nella seconda fase (17ª-20ª settimana) le cellule beta appaiono nel centro delle isole con le cellule non-beta disposte alla periferia; nella terza fase (dalla 21ª alla 26ª settimana) le cellule beta e le non-beta sono sparse nell’isola. Esistono delle eccezioni a questa riorganizzazione ordinata: il 10% del totale delle cellule insulari è costituito da cellule beta localizzate all’esterno di isole pancreatiche. In embrioni di topi, le cellule specifiche per insulina, glucagone e colecistochinina (CCK) possono essere identificate dall’inizio della seconda metà della gestazione (giorno 12), e le cellule della somatostatina appaiono da 3 a 4 giorni dopo. Le cellule del glucagone sono state trovate in embrioni umani di tre settimane. Un esempio dei meccanismi genetici che controllano la comparsa degli ormoni peptidici riguarda l’elemento promotore a monte del gene che controlla la sintesi del glucagone, G1, il quale limita l’espressione di questo gene alle cellule alfa43; sebbene largamente espresso a diversi stadi embrionali, l’espressione del gene per l’insulina negli adulti è ristretta alle cellule insulari beta43.
ISTOMORFOLOGIA DELLE ISOLE Le isole costituiscono meno del 2% della massa pancreatica di un adulto ed hanno un peso di circa 1 g. Nel feto, le isole comprendono circa un terzo della massa pancreatica, ma dopo la nascita questa percentuale viene molto ridotta dalla rapida crescita del tessuto esocrino. Il pancreas umano adulto contiene circa 106 isole sparse in tutto il parenchima. In media, in un adulto, sono presenti in un’isola circa 3000 cellule, ma le isole sono notevolmente variabili nelle dimensioni (da 40 a 400 μm di diametro). In Figura 34-1 è riportata una immagine al microscopio elettronico a scansione di una singola isola. La maggior parte delle isole sono piccole, ma se dividiamo le isole per grandezza, il primo 15% costituisce il 60% del volume totale delle isole. Le isole adulte sono composte da 4 tipi principali di cellule (A, B , D e PP) e da due o più tipi minori (vedi Tab. 34-1). La localizzazione delle cellule all’interno della stessa isola è strettamente regolata: le cellule beta occupano il centro, mentre il mantello periferico è costituito da cellule A, D, PP. Le cellule A hanno una struttura a colonna e contengono molti granuli del diametro dai 200 ai 250 μm. Le cellule B sono poliedriche,
Figura 34-1. Scanning di micrografia ad elettroni di un’isoletta isolata di Langherans. (Da Orci L: Macro and micro-domains in the endocrine pancreas. Diabetes 31:653, 1982).
a tronco di piramide con granuli secretori dalle dimensioni di 250-300 nm (Fig. 34-2). Le cellule D sono più piccole delle B e spesso sono dendritiche. Le cellule PP infine sono le più variabili; nell’uomo presentano granuli allungati, elettrondensi, delle dimensioni di 120-160 nm, mentre in altre specie sono sferici e più grandi. Ogni singola cellula può secernere più di un peptide; per esempio, le cellule A possono secernere CCK, le B invece l’ormone rilasciante la tirotropina e l’amilina; le cellule A che producono glucagone e le PP che producono PP presentano domini reciprocamente esclusivi che hanno una distribuzione regionale: le isole della testa e del processo uncinato sono ricche di cellule PP, ma povere di cellule A, mentre le isole del corpo e della coda presentano la situazione opposta; le cellule B e D sono uniformemente distribuite. Il significato fisiologico di questa distribuzione è sconosciuto, ma probabilmente importante; per esempio, la resezione di Whipple rimuove quasi tutte le cellule PP, ma risparmia la maggior parte delle cellule A che producono glucagone. Grande interesse è stato focalizzato sulla microcircolazione delle isole e sul possibile significato nella trasmissione del segnale fra cellule endocrine. Comumente si sostiene che le arteriole penetrano attraverso piccole discontinuità del mantello di cellule non beta, entrando direttamente nel nucleo centrale costituito da cellule beta7, 55. I capillari efferenti si uniscono al margine delle isole e passano attraverso il mantello delle cellule non beta (Fig. 34-3). Questo ha portato ad affermare il concetto che c’è un ordine semplice nella perfusione cellulare, dalle cellule B alle A alle D, che determina il controllo della secrezione di glucagone, per esempio, dipendente dalla produzione di insulina. Questo concetto è stato contrastato da uno studio sulla microcircolazione nelle isole del ratto in cui fu trovato che le arteriole di approvvigionamento liberano il sangue prima nei capillari a livello del mantello delle isole e poi nel nucleo centrale, suggerendo un modello più complesso e ingenerando dubbi sulla progressione della circolazione dalle cellule B alle A fino alle D34. Questo problema non ha solo un interesse accademico, perché la microcircolazione dal nucleo al mantello fra le isole è stata ritenuta responsabile delle principali anormalità nella secrezione di glucagone nel diabete55. Gli studi su una possibile connessione portovenosa tra le isole endocrine e gli acini esocrini sono stati raccolti56; l’insulina stimola la secrezione pancreatica esocrina, il trasporto di aminoacidi e la sintesi di proteine e di enzimi. Il glucagone inibisce la secrezione pan-
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PANCREAS ENDOCRINO
un ruolo largamente esercitato attraverso il controllo ormonale del metabolismo dei carboidrati. Detto semplicemente, l’insulina è l’ormone deputato a costituire riserve di energia mentre il glucagone è l’ormone deputato al rilascio di energia. L’insulina raccoglie energia riducendo il tasso di glucosio nel sangue, aumentando la sintesi proteica, diminuendo la glicogenolisi, riducendo la lipolisi ed aumentando il trasporto del glucosio nelle cellule (escludendo le cellule beta, gli epatociti e le cellule del sistema nervoso centrale). Il glucagone rilascia energia incrementando i livelli ematici di glucosio, attraverso lo stimolo della glicogenolisi, della gluconeogenesi e della lipolisi. La principale attenzione in questo Capitolo è diretta alla fisiologia dell’insulina e del glucagone e le loro interazioni con la somatostatina.
Insulina
Figura 34-2. Micrografia ad elettroni di una cellula beta isolata che permette l’identificazione delle tre principali membrane che caratterizzano una cellula secernente polipeptide: il reticolo endoplasmatico rugoso (RER), l’apparato di Golgi (G) e i granuli secretori (SG). Il nucleo (N), i mitocondri (m) e i lisosomi (Ly) sono anche mostrati. × 10.000 (Da Orci L: Macro and micro-domains in the endocrine pancreas. Diabetes 31:359, 1982).
creatica e la sintesi di enzimi. Insulina e glucagone agiscono in modo antagonista sulla funzione esocrina del pancreas, mentre il ruolo della somatostatina è controverso; essa può agire attraverso effetti inibitori sulle cellule insulari B, sebbene le cellule degli acini posseggano recettori per la somatostatina.
FISIOLOGIA ENDOCRINA La principale funzione fisiologica del pancreas endocrino potrebbe essere riassunta definendola come regolazione dell’energia corporea,
Collettore venoso
Cellule non B Cellule B
La molecola di insulina contiene 56 aminoacidi ed è organizzata in due catene A e B, connesse da due ponti disolfuro. Nell’insulina appena sintetizzata, queste catene sono unite per mezzo di un terzo peptide (C) (Fig. 34-4). Questa proinsulina, che è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico, percorre l’apparato del Golgi delle cellule beta, dove il peptide C è rimosso, e l’insulina viene condotta attraverso microtubuli in granuli secretori per essere rilasciata nel flusso ematico attraverso estrusione del polipeptide di 6 kD attraverso la membrana cellulare (esocitosi). I pazienti con diabete di tipo 1 hanno subito la perdita di cellule beta ed hanno una deficienza assoluta di insulina. In comune con strutture perfettamente vitali si ha una grande produzione di cellule beta: lo sviluppo del diabete si ha dopo la distruzione di più dell’80% delle cellule beta. La secrezione di insulina è regolata dalla quantità di glucosio circolante e da fattori umorali e neurali. Il meccanismo di percezione del glucosio delle cellule beta è molto sensibile e quando sono rilevati alti livelli di glucosio nel sangue si osserva un immediato rilascio della insulina immagazzinata che dura circa 5 minuti, seguita da una più lunga e sostenuta secrezione di insulina probabilmente di nuova sintesi. L’ingestione orale di glucosio nell’uomo ed in altre specie provoca il rilascio di insulina da parte del pancreas in quantità superiore rispetto alla risposta che si avrebbe somministrando stessa quantità di glucosio per via endovenosa, anche a parità di livelli ematici di glucosio. Molti peptidi gastrointestinali rilasciati dopo un normale pasto hanno la capacità di aumentare il rilascio di insulina indotto dall’assunzione di nutrimenti. Questi fattori insulinotropici agiscono direttamente sulle cellule beta e sono chiamati incretine. Il peptide inibitorio gastrinico è di gran lunga il maggiore candidato per l’azione fisiologica dell’incretina; il CCK è il secondo candidato, seppure a una certa distanza. Gli inibitori umorali del rilascio di insulina comprendono la somatostatina, la pancreastatina, l’amilina e l’ormone leptina, prodotto dai tessuti adiposi. Il controllo neurale del rilascio di insulina può essere semplicemente riassunto dicendo che il vago stimola il rilascio di insulina e il sistema nervoso simpatico lo inibisce. Comunque, ulteriori studi delineano un quadro più complesso: le fibre alfa-simpatiche inibiscono forte-
Collettore venoso
Proinsulina
Art eri ola
Peptide C Insulina ARTERIA
VENA
Figura 34-3. Diagramma di un’estesa isoletta. Le arteriole afferenti entrano nelle isole dalle discontinuità del mantello sulle cellule beta e si dividono in capillari, che attraversano la massa delle cellule beta e poi passano attraverso il mantello in vasi efferenti. I vasi efferenti confluiscono alla sommità dell’isoletta e lungo il mantello come venule connettrici. (Da Bonner-Weir S, Orci L: New Perspectives on the micravasculature of the islets of Langerhans in the rat. Diabetes 31:888, 1982).
Figura 34-4. Diagramma della sintesi di insulina. La proinsulina, sintetizzata dal reticolo endoplasmico è immagazzinata entro granuli secretori delle cellule beta, dove è trasformata in insulina e in peptide C. Quantità equimolari di insulina e di peptide C sono secrete nel circolo. (Da Andersen DK, Brunicardi FC: Pancreatic anatomy and physiology. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT, et al [eds]: Surgery: Scientific Principles and Practice, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, p. 869).
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ENDOCRINO
mente la secrezione di insulina mentre le fibre beta la stimolano. Le fibre nervose rilasciano peptidi e gli stimoli peptidergici reagiscono con i peptidi regolatori circolanti per modulare la secrezione delle cellule alfa e beta24. Il rilascio di insulina è stimolato dal rilascio da parte del nervo peptidergico del peptide “gastrin-releasing”, del CCK, della gastrina, dell’encefalina e del VIP, mentre è inibito dal rilascio da parte del nervo peptidergico di neurotensina, della sostanza P e della somatostatina. L’insulina secreta è rapidamente trasportata dal sistema venoso portale e poco più di metà di questo è purificato dagli epatociti nel primo transito epatico. L’insulina ha un’emivita di 7-10 minuti. Tutte le cellule eccetto i cerebrociti e le cellule rosse del sangue portano l’insulina. L’escrezione renale è piuttosto scarsa. Il ruolo principale dell’insulina consiste nel promuovere il trasporto di glucosio nelle cellule e questo trasporto può essere incrementato dalla regolazione dei peptidi di membrana trasportatori di glucosio. L’insulina si lega ad uno specifico recettore di membrana, una glicoproteina dal peso di 300 kD. La resistenza periferica all’insulina può dipendere sia da un diminuito numero di recettori che da una diminuita affinità recettoriale per l’insulina. Il diabete di tipo II è causato almeno in parte da un difetto del recettore che determina resistenza all’insulina. La complessità del controllo metabolico dell’insulina è stata ripetutamente dimostrata in individui normali e diabetici. In uno studio condotto su pazienti con resistenza epatica all’insulina dopo resezione della testa del pancreas per trauma, l’infusione di PP ha corretto la resistenza pancreatica all’insulina, evidenza che supporta l’ipotesi di un ruolo del PP come ormone regolatore del glucosio58.
Glucagone Il glucagone, secreto dalle cellule alfa delle isole, è una catena lineare costituita da 29 aminoacidi con un peso molecolare di 3,5 kD, la cui funzione principale è promuovere la conversione del glicogeno epatico in glucosio. Come con l’insulina, la secrezione di glucagone è controllata da una complessa interazione di fattori neuroormonali e nutrienti. Analogamente all’insulina, il regolatore primario del rilascio del glucagone è la quantità di glucosio circolante, alti livelli del quale inibiscono la secrezione di glucagone. Insulina e glucagone esercitano un controllo integrato reciproco sul metabolismo dei carboidrati. La mancanza di secrezione di glucagone può causare ipoglicemia mentre un eccesso di glucagone può determinare iperglicemia. Insulina e somatostatina sopprimono la secrezione di glucagone, probabilmente attraverso il sistema venoso portale alle isole. Il controllo neurale della produzione del glucagone è simile a quello dell’insulina24, ma i trasmettitori simpatici neurali e l’ormone neurale epinefrina stimolano le cellule A, mentre inibiscono le cellule B. La interrelazione putativa ormone-ormone (da B ad A a D) fra le cellule delle isole è mediata dal flusso venoso portale nelle isole ed è stata discussa nel Capitolo sulla insulina. Un altro aspetto incerto è se le relazioni ormone-ormone si svolgono tutte attraverso la circolazione interinsulare o se alcune di queste relazioni possono stabilirsi mediante semplici effetti “paracrini” da cellula a cellula.
Somatostatina La somatostatina, che uno dei suoi scopritori, Roger Guillemin, ha proposto essere un interruttore ormonale “aperto-chiuso”, è un piccolo polipeptide a singola catena di 14 aminoacidi (1,6 kD) secreto dalle cellule D degli acini. Sebbene sia plausibile è logico considerare che la somatostatina eserciti un’influenza modulatoria sulla secrezione degli altri ormoni delle isole, la sua funzione reale nel pancreas è sconosciuta; in più, se davvero la somatostatina influenza altre cellule, non ci sono tecniche disponibili per sapere se ciò avviene attraverso il sistema portovenoso delle isole o attraverso una semplice diffusione paracrina. La molecola completa ha una emivita corta, ma l’ottopeptide analogo octreotide ha una vita più lunga in circolo ed è stato usato per trattare la diarrea secretoria, le fistole intestinali e le sindromi ipersecretorie endocrine.
Polipeptide pancreatico Il PP è una molecola a catena lineare costituita da 36 aminoacidi del peso di 4,2 kD, secreta dalle cellule PP (o F) che sono localizzate
principalmente nel processo uncinato e nella testa del pancreas. Le azioni fisiologiche del PP sono sconosciute e la sua stessa utilità clinica è limitata al ruolo di marker per altri tumori endocrini del pancreas. L’assenza può giocare un ruolo nei diabetici causati da resezione pancreatica oppure da pancreatite cronica atrofica58.
Altri peptidi Il VIP è un polipeptide di 28 aminoacidi del peso di 3,3 kD secreto dalle cellule D del pancreas. Stimola l’insulina e inibisce la secrezione gastrica. Viene trovato in tutto il tratto gastrointestinale e la sua funzione sembra essere la vasodilatazione e la broncodilatazione. L’amilina è un polipeptide di 36 aminoacidi secreto dalle B, che inibisce la secrezione e l’assorbimento di insulina. La pancreostatina è una parte di una più grande molecola ubiquitaria, la cromogranina A, presente nel rivestimento dei granuli secretori. La pancreostatina inibisce la secrezione di insulina. Le cellule gastriniche sono presenti nelle isole del feto ma non dell’adulto normale. Altri peptidi, (glicentina, ormone rilasciante tirotropina, CCK, endorfine, PYY (peptide YY), GRF, CGRP (peptide correlato al gene per la calcitonina), prolattina, metencefalina, ACTH, PHI (peptide istidina-isoleucina, peptide correlato all’ormone paratiroideo) sono stati riscontrati in isole normali e nei tumori delle cellule delle isole.
TUMORI DELLE CELLULE INSULARI Nel 1935, Whipple e Frantz69 hanno riportato l’associazione dell’iperinsulinismo con adenomi delle cellule dell’isola pancreatica, stabilendo quindi una connessione funzionale tra i tumori delle cellule insulari e sindromi endocrine. In seguito, sono state descritte sindromi per tumori delle isole producenti gastrina, glucagone, somatostatina, VIP ed altri peptidi, anche se queste sindromi si sono rivelate rare. L’incidenza annuale in questa nazione è stata stimata tra 5 e 10 casi per milione per anno. La percentuale alle autopsie si stima nell’ordine dell’1% o, detto in un altro modo, questi tumori sono da 1.000 a 2.000 volte più comuni nelle statistiche autoptiche piuttosto che nell’incidenza clinica annuale; la maggior parte è chiaramente non funzionale e benigna. La raccolta e la catalogazione di informazioni riguardanti questi tumori permettono di prendere decisioni migliori per i nostri pazienti. La maggior parte del progresso è stato ottenuto dai ricercatori clinici dell’Istituto Nazionale della Sanità USA, e chiunque sia interessato in queste rare sindromi (o anche in comuni sindromi di cancro o in disfunzioni cardiache, tra le altre cose) si rende conto dell’immenso contributo che questa istituzione ha offerto per riunire informazioni critiche riguardo alle malattie umane. Noi siamo in debito con loro. L’incidenza della malignità in questi tumori varia grandemente da circa il 10% per gli insulinomi fino a quasi il 100% dei glucagonomi e dei somatostatinomi (vedi Tab. 34-1). Per questi tumori il criterio di malignità è semplice: se questi sono maligni metastatizzano. Con la colorazione con ematossilina ed eosina, tutti i tumori pancreatici endocrini (inclusi i carcinoidi intestinali) risultano simili. L’immunocolorazione, usando anticorpi per ormoni specifici, permette l’identificazione del contenuto endocrino delle cellule. Al microscopio ottico, non ci sono caratteristiche che distinguono i tumori benigni dai maligni: tumori aggressivi estesi possono invadere strutture adiacenti e questo aspetto indica la loro malignità, ma la maggior parte dei tumori più grandi di 2 cm sono comunque maligni. I tumori endocrini del pancreas variano fortemente riguardo all’insorgenza e alla severità dei sintomi, alla localizzazione e al loro potenziale in termini di malignità. Con il tempo essi possono variare notevolmente per quanto riguarda la secrezione e l’aggressività biologica. Tanto grande è la variabilità persino all’interno di sindromi tumorali specifiche che ad un singolo paziente non può essere applicata alcuna generalizzazione. La sola effettiva generalizzazione è che anche se più ormoni possono essere prodotti da un singolo tumore (o perfino da una singola cellula all’interno del tumore), la sindrome è riconosciuta e definita sulla base del segnale clinico dell’agente endocrino predominante. Nel 40% dei pazienti con neoplasie insulari si possono avere elevati livelli di più ormoni, però non tutti questi producono sintomi. Noi abbiamo sottoposto diversi anni fa una donna con sindrome di Zollinger-Ellison a gastrectomia totale
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ed essa ha vissuto bene finchè ha sviluppato una sindrome virulenta di ipertensione, debolezza muscolare ed anoressia. Presentava elevati livelli di ACTH e morì in crisi steroidea mentre la stavamo preparando per una surrenectomia. I livelli di ACTH di questa donna erano duecento volte più alti del normale ed essa era risultata asintomatica dalla formazione di un gastrinoma (la linea cellulare tumorale è stata stabilita nei topi17, 66). Moertel41 si chiese se questo fenomeno è legato alla presenza di cloni multipli di cellule tumorali oppure esiste una unica cellula originaria del tumore in grado di produrre multipli ormoni. Noi abbiamo seguito un uomo per molti anni successivi all’operazione per gastrinoma, verificando livelli straordinariamente alti di gastrina sierica e osservando la crescita metastatica tumorale. Quando l’individuo è deceduto, le metastasi epatiche hanno mostrato, con nostra sorpresa, un’enorme quantità di somatostatina con limitata gastrina residua. Sebbene la sindrome tumorale sia classicamente ascritta ai tumori delle isole del pancreas, i tumori hanno spesso una localizzazione extrapancreatica, specialmente nel duodeno e nelle aree peripancreatiche soprastanti e in basso alla destra del duodeno. Quasi tutti gli insulinomi, i glucagonomi e i VIPomi si presentano nel pancreas stesso, mentre la maggior parte dei gastrinomi si presenta nel duodeno e secondariamente nel pancreas. I somatostatinomi sono ugualmente suddivisi tra pancreas e piccolo intestino prossimale. I pazienti affetti da malattia di von Recklingausen possono avere somatostatinomi o gastrinomi nel duodeno. La localizzazione anatomica dei tumori presenta una distribuzione bimodale. Una analisi dei casi riportati suggerisce che i gastrinomi, i PPomi e i somatostatinomi mostrano nel 75% dei casi una localizzazione anatomica alla destra delle arterie mesenteriche superiori nel tessuto pancreatico, nel duodeno e nella testa del pancreas. In contrasto, circa il 75% degli insulinomi e dei glucagonomi sono localizzati nel corpo e nella coda del pancreas a sinistra dell’arteria mesenterica superiore26. Atri lavori hanno suggerito che la distribuzione di glucagonomi, di insulinomi e PPomi corrispondeva alla normale distribuzione di questo tipo di cellule endocrine all’interno del pancreas. I tumori endocrini pancreatici possono presentarsi sporadicamente o in connessione con la sindrome MEN-1. La sindrome MEN-1 è caratterizzata da tumori della paratiroide, della ghiandola pituitaria, del pancreas e occasionalmente da tumori surrenalici. MEN-1 è geneticamente associata con un difetto del cromosoma 11 e viene trasmessa con una eredità autosomica dominante. Poiché i tumori delle cellule insulari nei pazienti con MEN-1 sono sempre multipli, una ricognizione pre- operatoria della MEN-1 è necessaria. Circa il 25% dei pazienti con gastrinoma, il 10% di quelli con insulinoma e una minore percentuale di quelli con glucagonoma e VIPoma hanno la MEN. Di tutti i pazienti con MEN1 più della metà hanno gastrinomi, uno su cinque ha un insulinoma. Spesso la MEN-1determina iperparatiroidismo, causato di solito da un’iperplasia di tutte e 4 le paratiroidi. Tutti i pazienti con un tumore endocrino pancreatico dovrebbero avere una misurazione della calcemia e se questa è alta, le paratiroidi e l’ipofisi dovrebbero essere studiate. Un principio generale è che nei pazienti con MEN-1 e tumori delle isole pancreatiche l’iperparatiroidismo dovrebbe essere trattato preliminarmente, preferibilmente rimuovendo le quattro ghiandole con un immediato autotrapianto. Da un punto di vista clinico, i più importanti aspetti del trattamento dei pazienti con tumori endocrini del pancreas sono i mezzi per la loro localizzazione significativa e il trattamento operatorio appropriato. In una metanalisi di una dozzina di singoli articoli, l’efficacia di un test veramente positivo per la localizzazione è stata riassunta (vedi Tab. 34-2). Le tecniche di localizzazione e di escissione chirurgica sono diverse da quelle della decade passata e stanno ancora evolvendo. Le sezioni successive offrono una breve descrizione dei correnti modi di diagnosi, localizzazione e tecniche chirurgiche. Ciascuna è discussa in dettaglio nel proprio Capitolo.
Insulinoma L’insulinoma è il più comune tumore funzionante del pancreas; i pazienti mostrano un complesso di sintomi riferibili alla ipoglicemia (sintomi del rilascio di catecolamina), confusione e ottundimento
mentale. Molti pazienti hanno sintomi per anni. Alcuni sono stati estesamente affetti da instabilità emozionale e attacchi di rabbia, spesso seguiti da sonnolenza. Una ricerca nella letteratura mondiale dal 1914 al 1957 riportava 356 casi di iperinsulinismo dovuto ad adenomi benigni delle cellule delle isole44.
Aspetti clinici e diagnosi Il marchio diagnostico della sindrome è la cosiddetta triade di Whipple, cioè sintomi di ipoglicemia (rilascio di catecolamina), basso livello ematico di glucosio (da 40 a 50 mg per dl) e riduzione dei sintomi dopo somministrazione intravenosa di glucosio. La triade non è interamente diagnostica poiché può essere emulata da somministrazione di agenti ipoglicemici, da rari tumori dei tessuti molli o, occasionalmente, da ipoglicemia reattiva. La sindrome clinica dell’iperinsulinismo può seguire uno o due schemi o talvolta entrambi. Il complesso dei sintomi può essere dovuto a una iperattività del sistema nervoso autonomo, che risulta in fatica, debolezza, panico, rabbia, tremore, sudorazione e tachicardia o, alternativamente, un disturbo del sistema nervoso centrale con apatia (o irritabilità o ansia), confusione, eccitazione, perdita di orientamento, obnubilamento della vista, delirio, stupore, coma o convulsioni. Il dato patognomico è un livello inappropriatamente alto (>5 μU per ml) dell’insulina serica durante l’ipoglicemia sintomatica. Un rapporto diagnostico della insulina ematica (in microunità per millilitro) su glucosio (in mg per dl) maggiore di 0,4 si è dimostrato valido per la diagnosi. Il modo migliore per indurre ipoglicemia è attraverso il digiuno; 2/3 dei pazienti presenterà sintomi ipoglicemici entro 24 h e quasi tutti entro 72 h di digiuno. Sono stati usati test di induzione, che solitamente coinvolgono tolbutamide o glucagone, ma essi possono causare ipoglicemie pericolosamente accentuate e non sono di solito necessari. Dato che i cerebrociti metabolizzano solo il glucosio, una ipoglicemia profonda prolungata può causare danni cerebrali permanenti. I clinici devono considerare questa cosa quando tentano di indurre ipoglicemia con il digiuno. La cosa più importante è che gli ordini di NPO preoperatoria devono essere accompagnati da somministrazione intravenosa di glucosio. Una causa particolarmente problematica del quadro clinico della iperinsulinemia è messa in luce dalla somministrazione fattizia di insulina o di un agente ipoglicemico come la sulfonilurea. Gli individui coinvolti sono di solito operatori sanitari che hanno accesso alla insulina e ad altri agenti ipoglicemici. I loro motivi sono oscuri ma essi devono essere tenuti sotto controllo. La auto-somministrazione dell’insulina può essere scoperta in quanto questi pazienti non presentano concentrazioni normalmente adeguate di peptide C o di proinsulina; la sulfonilurea può essere rilevata, con difficoltà, nel sangue (e, cosa più importante, i livelli di insulina non sono inappropriatamente alti). Appena un paziente con insulinoma è identificato, si dovrebbe prevenire una ipoglicemia acuta con possibile perdita di cerebrociti. La dieta dovrebbe essere modificata e includere pasti frequenti, anche durante la notte. Il farmaco standard è il diazossido, che si dimostra efficace in circa 2/3 dei pazienti, ma dovrebbe essere interrotto almeno una settimana prima dell’intervento perché esso può causare ipotensione intraoperatoria. L’analogo di lunga durata della somatostatina, l’octreotide, sebbene efficace nei ragazzi con nesidioblastosi, si è rivelato efficace solo raramente negli adulti.
Localizzazione Gli insulinomi sono piccoli (generalmente < 1,5 cm) usualmente singoli (solo il 10% sono multipli e associati con la sindrome MEN I) generalmente benigni (solo il 5-10% sono maligni)e di difficile rivelazione. Il successo nella localizzazione è tanto maggiore quanto più è invasivo il metodo di analisi (vedi Tab. 34-2). Il piano addominale ai raggi x e gli studi con ultrasuoni generalmente non sono utili, ma la TC con contrasto e la RMN permettono di individuare il 5060% dei tumori. Poiché pochi insulinomi hanno recettori per la somatostatina, la scintigrafia per il recettore per la somatostatina non ha molto successo. L’arteriografia selettiva ha una percentuale di successo che va dal 50 al 90%dei casi (Fig. 34-5). La dimostrazione dei tumori delle isole con TC e RMN con contrasto o con l’arteriografia
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Figura 34-5. Dimostrazione arteriografica di un insulinoma. A, Un’iniezione nell’arteria celiaca mostra un tumore di 2 cm nella coda del pancreas. B, L’iniezione selettiva all’interno dell’arteria pancreatica dorsale specifica dimostra il tumore in modo preciso. (A e B, da Edis AJ, McIlrath DC, Van Heerden JA, et al: InsulinomaCurrent diagnosis and surgical management. Curr Probl Surg 13:1-45, 1976).
dipende dalla quantità di sangue che irrora il tumore delle isole comparato al resto del parenchima pancreatico. Il dosaggio venoso selettivo portosistemico dei livelli di insulina nelle vene tributarie pancreatiche è il più utile (Fig. 34-6); questo metodo, che certamente non consente la localizzazione assoluta del tumore, in circa il 75% dei casi offre accurate informazioni sulla regione del pancreas dalla quale vengono rilasciati alti livelli di insulina. La metodica ha però dato molti problemi con sanguinamento nella cavità peritoneale o nelle vie biliari. Si tratta di una tecnica costosa e richiede notevole abilità. Il calcio è noto rilasciare l’insulina, e, prendendo spunto dal test della secretina intraarteriosa per il gastrinoma28, un test altamente promettente è stato sviluppato per la localizzazione dell’ insulinoma, effettuando l’ iniezione intraarteriosa selettiva di calcio (nelle arterie gastroduodenale, mesenterica superiore destra epatica o
Insulina periferica = 56 μU/ml
Figura 34-6. Campionamento venoso transepatico selettivo della vena portale e dei suoi tributari per l’insulina. I livelli venosi di insulina sono molto alti nella vena splenica distale (cerchio ombreggiato). L’ecografia intraoperatoria e la palpazione del pancreas sono insufficienti per rivelare un insulinoma. Una pancreasectomia distale è stata fatta sulla base di un gradiente nel campionamento portovenoso come mostrato qui, e i patologi hanno confermato la presenza di un insulinoma di 1 cm. IMV, vena mesenterica inferiore. IPDV, vena pancreaticoduodenale inferiore. PV, vena porta. SMV, vena mesenterica superiore. SPDV, vena pancreaticoduodenale superiore. SV vena splenica. Le concentrazioni di insulina sono calcolate in microunità per millilitro. (Da Norton JA, Shawker TH, Doppman JL, et al: Localization and surgical treatment of occult insulinomas. Ann Surg 212[5]:615-620, 1999).
splenica) ottenendo campioni da dosare in modo radioimmunologico dalla vena destra epatica12 (dose di Ca 0,025 mEq di Ca per Kg). Uno studio da NIH ha paragonato l’ accuratezza di tutte le tecniche per la localizzazione dell’insulinoma in 36 pazienti: l’ accuratezza della TC è del 24%, della RMN del 45% e del SRS del 17%, del 13% per l’ecografia addominale, dell’angiografia selettiva del 43%, della stimolazione con calcio intraarterioso del 94%. Con la combinazione di questi studi sono stati identificati tutti i tumori prima dell’ intervento. Un chirurgo inconsapevole della localizzazione preoperatoria con tali studi è riuscito ad identificare il tumore con gli ultrasuoni intraoperatori in 12 pazienti su 14 (86%)8.
Intervento Il trattamento dell’insulinoma è chirurgico. All’atto operatorio l’incisione è dettata dalla preferenza dell’operatore, ovvero si può effettuare o un’incisione sottocostale bilaterale o una sulla linea mediana dallo xifoide al di sotto dell’ombelico. L’esposizione dovrebbe essere ampia. Il retrattore potrebbe essere di aiuto. L’intero addome dovrebbe essere esplorato fornendo particolare attenzione alla ricerca di metastasi epatiche. Inoltre, il pancreas potrebbe essere mobilizzato sezionando il legamento gastrocolico da sinistra a destra effettuando una incisione della linea posteriore del sacco inferiore lungo i margini inferiore e superiore del pancreas, e effettuando un’ampia mobilizzazione mediale della C-duodenale, incidendo il peritoneo lungo il margine destro (manovra di Kocher). La testa del pancreas dovrebbe essere palpata attentamente ed esaminata anteriormente e posteriormente, il corpo e la coda del pancreas dovrebbero essere palpati dividendo i legamenti della milza, liberando la milza dalla ferita ed effettuando una rotazione della coda anteriormente per permetterne la visualizzazione e la palpazione. Chiunque operi un paziente con adenoma delle isole, dovrebbe avere familiarità con tecniche di ultrasonografia intraoperatoria e conoscerne i limiti. I trasduttori ad alta risoluzione (7,5-10 MHz) possono essere usati nel pancreas; poiché questi hanno una penetrazione ad alta profondità, nel fegato è migliore quello a 5 MHz. I tumori delle isolette sono rilevati come masse lucenti, di solito di consistenza uniforme. Diversi lavori attestano l’alto grado di accuratezza dell’uso di US intraoperatorio27, 47. La Figura 34-7 mostra un insulinoma pancreatico rilevato con ultrasonografia intraoperatoria. Il color-doppler permette la rilevazione di vasi adiacenti ed aiuta ad identificare il sistema duttale pancreatico che si mostra come un tubo lucente senza un flusso. Una conclusione attendibile è che il campionamento del sistema venoso portale è lo studio più sensibile per la localizzazione preoperatoria dell’insulinoma e gli ultrasuoni intraoperatori sono essenziali nel caso di questa rilevazione intraoperatoria11.
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responsabile dell’eccessivo rilascio di insulina. Questi sono probabilmente meglio trattati resecando l’area del pancreas che mostra il più alto rilascio di insulina su campioni selettivi porto-venosi o su una domanda selettiva di calcio intraarteriosa46. L’iperinsulinemia persistente dopo l’intervento per tumore metastatico delle cellule insulari può essere trattata con diazossido o con streptozotocina più fluorouracile42. La dose usuale di diazossido è 100 mg tid; effetti collaterali sono rari e sono essenzialmente ritenzione di liquidi e irsutismo. La dose usuale di streptozotocina è di 200 mg per mq di superfice corporea giornaliera per 5 giorni consecutivi più fluorouracile 400 mg per mq di superficie corporea per 5 giorni. È necessario monitorizzare attentamente la conta di globuli bianchi e di piastrine. Gli insulinomi sono rari nei bambini; una rivista di 160 pazienti con iperinsulinismo neonatale ed infantile ha trovato adenomi in solo 460. La causa comunemente ascritta di iperinsulinismo nel giovanissimo è la nesidioblastosi, letteralmente una proliferazione simile a un nido nelle cellule insulari. Il problema con questo concetto è che la nesidioblastosi appare essere una normale fase dello sviluppo fetale delle isole piuttosto che un’entità patologica. La migliore spiegazione dell’iperinsulinismo appare essere un difetto nella regolazione della sintesi di insulina, nell’immagazzinamento o nel rilascio. Il problema è serio perché la prolungata ipoglicemia porta a ritardo mentale in alcuni, forse in molti, di questi bambini. Una pancreasectomia quasi totale (dal 95 al 98%) sembra che offra il miglior risultato37, con la terapia con octreotide riservata per la preparazione preoperatoria e per quei pochi bambini non resi euglicemici dopo l’intervento.
Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma)
B Figura 34-7. A, e B, dimostrazioni ultrasonografiche intraoperatorie di insulinoma usando una sonda a 7,5 MHz. Tumore del centro del corpo pancreatico (frecce) chiaramente evidenziato in entrambe le figure; la linea (bianca) orizzontale al di sotto del tumore è il guanto del chirurgo. (A e B, per gentile concessione di WH Nealon, M.D.).
Una review attenta della attuale letteratura è giunta alla conclusione sorprendente che pressoché tutte le sindromi di iperinsulinismo sono dovute agli insulinomi e che tutti gli insulinomi possono ora essere rilevati prima e durante l’intervento chirurgico. Se l’esperienza dice il vero, cioè, non trovando il tumore nell’esplorazione di un paziente con iperinsulinismo noto, la prima bestia nera del chirurgo endocrinologico sarà stata sconfitta e, essendo sconfitta, prende forma con ciò l’idea che un’iperplasia delle cellule B o qualche forma di nesidioblastosi adulta, è da considerarsi responsabile quando il chirurgo che opera non riesce a localizzare l’insulinoma. Detto questo, appare essere una giustificazione insufficiente per una parziale pancreasectomia empirica (blind) ad eccezione di quei casi con insulinoma più MEN-1. La maggior parte degli insulinomi è benigna e può essere enucleta. I vasi nutritizi nel letto dell’adenoma dovrebbero essere coagulati. Deve essere messa attenzione nell’enucleazione per evitare un danno alle strutture duttali e, se il dotto viene coinvolto, dovrebbe essere suturato e drenato. Se maligno, il tumore dovrebbe essere resecato con un’operazione tipo-cancro. Se metastatico, vale la pena aspettare a rimuovere tutto il tumore metastatico primario nell’attesa di minimizzare il persistente iperinsulinismo. Il 10% dei pazienti con iperinsulinismo, che ha la sindrome MEN1, ha multipli tumori insulari, uno dei quali è di solito dominante e
L’articolo iniziale di Zollinger e Ellison70 nel 1955 di due pazienti con diatesi ulcerosa virulenta, massiva ipersecrezione gastrica acida e un tumore insulare del pancreas introdusse una nuova malattia. Essi ascrissero i sintomi secretori acidi ad un ormone elaborato dal tumore. Questo ormone fu mostrato più tardi essere la gastrina e noi ora sappiamo che un gastrinoma è il segno distintivo della sindrome di Zollinger-Ellison. In meno di mezzo secolo, fin dall’originale descrizione di ZES, un graduale accumulo di esperienza ha cambiato e molto migliorato l’approccio diagnostico e terapeutico29. Tutte le parti interessate sono state testimoni della malattia in evoluzione, e ciò che noi qui descriviamo sono le migliori conoscenze all’inizio di questo secolo. Il gastrinoma è il secondo tumore più comune delle cellule insulari ed è il più comune sintomatico tumore endocrino maligno del pancreas. Avendo detto ciò, l’informazione corrente è che circa la metà dei gastrinomi origina dal duodeno. Raramente un polmonare, un neurinoma dell’acustico e tumori del colon possono produrre gastrina senza causare ipergastrinemia, ma al di fuori dell’area del pancreas e del duodeno, soltanto carcinomi ovarici possono trasformare la progastrina in gastrina fino a portare alla ZES.
Aspetti clinici e diagnosi Nel 75% dei pazienti con ZES, il gastrinoma è sporadico, mentre il 25% ha associata una sindrome MEN-1. Nella forma sporadica c’è una esigua predominanza maschile (60%); l’età media di insorgenza è di circa 50 anni. Con MEN-1, l’insorgenza è di solito da 5 a 10 anni più precoce. I principali sintomi sono quelli causati dall’ipersecrezione acida peptica, con dolore addominale come sintomo principale in circa il 75% dei pazienti. Quasi due terzi dei pazienti presentano diarrea, e dal 10 al 20% dei pazienti presentano unicamente diarrea. Un’unica caratteristica di questa diarrea è che viene fermata dall’aspirazione nasogastrica di secrezioni gastriche, un aspetto che la separa da tutte le altre forme di diarrea secretoria. Molti pazienti hanno ulcere peptiche; la più comune è duodenale, ma ulcerazioni digiunali possono essere riscontrate (entrambi i pazienti dell’articolo originale di Zollinger e Ellison hanno avuto ulcere digiunali). Le complicazioni più comuni di ulcera peptica sono nausea e vomito nel 30%, sanguinamento nel 10% e perforazione nel 7%. Circa un terzo dei pazienti si presenta con segni e sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo e questo numero appare essere in aumento.
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Di tutti i pazienti con MEN-1, l’organo più comunemente coivolto è la paratiroide, e il 95% dei pazienti mostra ipercalcemia (corretta dall’albumina). La prossima più comune sindrome è ZES (54%), seguita da insulinoma (21%), glucagonoma (3%) e VIPoma (1%); PPoma non funzionanti capitano in più dell’80%3. Adenomi ipofisari sono comuni, la maggior parte dei quali non funzionanti, con i prolattinomi al primo posto. Come succede in tutte le nuove malattie, i più evidenti esempi sono quelli visti per primi, e col tempo, divengono evidenti anche casi più precoci o meno severi. Così, ciò che colpiva nei primi articoli di ZES era la sorprendente virulenza della diatesi ulcerosa, con massiva ipersecrezione acida gastrica, diarrea severa non riducibile, dolore addominale intrattabile e frequenti episodi di sanguinamento e di perforazione. Pazienti con sintomi di ulcera con molta probabilità correntemente avevano una misurazione di gastrina precocemente, e quelli che avevano ZES erano riconosciuti e la loro ipersecrezione trattata con farmaci antisecretori prima di evolvere verso gravi stati clinici. ZES deve essere escluso in tutti i casi di ulcera peptica intrattabile, esofagite severa o persistente diarrea secretoria. La diagnosi si basa sulla presenza di ipergastrinemia contro una secrezione aumentata di acido gastrico. Molti laboratori hanno un limite superiore normale di 100 mg/ml per livelli a digiuno di gastrina. Livelli di 100-1.000 pg/ml sono visti occasionalmente in pazienti senza ZES, e livelli di oltre 1.000 sono quasi diagnostici per sindrome di ZES, controllando che i pazienti producano acido gastrico (alcuni pazienti con anemia perniciosa hanno livelli di gastrina molto alti ma non producono acido gastrico; lo stesso vale in minor misura per i pazienti che assumono inibitori della pompa protonica (omeprazolo). Il limite superiore normale per la secrezione acida basale è 5 mEq all’ora; la maggior parte dei pazienti con ZES secerne più di 15 mEq all’ora o se post-gastrectomia, più di 5 mEq all’ora. Misurazioni del pH del succo gastrico mostrano un valore di meno di 2; un pH più grande di 2,5 in un aspirato nasogastrico virtualmente esclude ZES. Altre cause di ipergastrinemia devono essere escluse (Tab. 34-3). Se la diagnosi è dubbia, il test provocativo con la secretina è altamente usato. In questo test, il livello di gastrina a digiuno è misurato prima della somministrazione endovenosa di secretina ( 2 CU per Kg), e dopo prelievi di sangue per la determinazione di gastrina sono ottenuti a 2,5,10 e 20’ dopo la somministrazione di secretina. Un incremento nei valori di gastrina di più di 200 pg/ml dopo la somministrazione di secretina è stato trovato nell’87% dei pazienti, con nessun risultato falso-positivo. Il risultato falso-negativo può essere dovuto all’Helicobacter pylori. I correnti indizi clinici per i pazienti con ZES sono:
TABELLA 34-3. Cause di ipergastrinemia ↑ STIMOLO AL RILASCIO DI GASTRINA ZES (gastronoma) Iperplasia antrale delle cellule G Ostruzione pilorica ↓ INIBIZIONE DEL RILASCIO DI GASTRINA Ipocloridria o acloridria Gastrite atrofica Anemia perniciosa Carcinoma gastrico Vitiligine Fattori più importanti: farmaci antisecretivi (antagonisti dei H2R e soprattutto inibitori di pompa protonica) Interventi di esclusione antrale Vagotomia ↓ CATABOLISMO Insufficienza renale cronica SCONOSCIUTE Artrite reumatoide Resezioni del tenue (temporanee) Abbreviazioni: H2R, recettore istamina tipo 2; ZES, sindrome di Zollinger-Ellison. Adattata per gentile concessione da Townsend CM Jr, Thompson JC: Up-to date treatment of the patient with hypergastrinemia. Adv Surg 20:161, 1987.
• un’ulcera peptica virulenta o una malattia da reflusso gastroesofageo • assenza di H.P. o il fallimento del trattamento della terapia antiH.P. o il blocco dei recettori H2 • una diarrea secretoria che persiste (soprattutto se questa è fermata dall’aspirazione nasogastrica): • segni e sintomi di sindrome MEN-1 (elevato livello di calcio serico, elevato PTH, tumore ipofisario). Una volta stabilita la diagnosi, la secrezione acida dovrebbe essere controllata per prevenire le complicazioni e per dare sollievo dai sintomi. I migliori risultati sono ottenuti con farmaci inibitori della pompa protonica (per es., omeoprazolo), che dovrebbe essere dato in una dose appropriata (da 60 a 120 mg al giorno; dose usuale 80). È stato provato che questi farmaci sono sicuri ed efficaci, e dovrebbero essere dati in modo tale da ridurre il rilascio di acido gastrico a meno di 5 mEq all’ora.
Patologia Originariamente era assunto che i gastrinomi originavano nel pancreas, ma più serie successive hanno mostrato che almeno la metà origina dal duodeno. Dal 60 al 90% è stata trovata nel cosiddetto triangolo del gastrinoma59 un’area nell’addome superiore con il suo vertice superiore alla giunzione tra il dotto biliare comune e il cistico, il suo vertice inferiore alla giunzione o al margine inferiore della seconda e terza parte del duodeno, e con il suo vertice laterale alla giunzione della testa e del collo del pancreas (Fig. 34-8). Il duodeno è il sito del gastrinoma nel 45-60% dei casi, e all’interno c’è un gradiente da prossimale a distale. Gastrinomi sono stati riportati nella capsula renale e nei cancri ovarici. I criteri istologici per la malignità sono assenti o non affidabili. Ancora, se il tumore metastatizza, è maligno. In serie di tumori precocemente, dal 60 all’80% era maligno, mentre studi successivi riportano che soltanto circa un terzo era maligno, il che suggerisce che col tempo tutti i tumori possono diventare maligni. La cellula originaria non è certamente chiara, poiché il pancreas e il duodeno normali non contengono cellule gastriniche. I gastrinomi del duodeno e del pancreas possono avere una differente origine embriologica; cioè i gastrinomi duodenali possono originare dall’abbozzo ventrale pancreatico e tumori del corpo e della coda possono originare dall’abbozzo dorsale. Pazienti con ZES e MEN-1 hanno tumori multipli, spesso microadenomi, sparsi dappertutto nel pancreas. Dal 60 all’80% di questi pazienti con MEN-1 hanno gastrinomi duodenali, che usualmente metastatizzano ai linfonodi locali (85%). In generale, metastasi epatiche nascono da estesi (> 3 cm) tumori sporadici pancreatici, mentre metastasi linfonodali non appaiono essere dipendenti dalla ampiezza o dalla sede del tumore primario (gastrinomi pancreatici e duodenali appaiono essere in misura eguale maligni, con circa 50% delle metastasi che coinvolgono i linfonodi). Nonostante che la totalità di questi tessuti linfonodali
Figura 34-8. Il triangolo anatomico nel quale si trova approssimativamente il 90% dei gastronomi. (Riprodotta da Am J Surg, Vol. 147, Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr, The gastrinoma triangle: Operative implications, pp. 25-31, Copyright 1984, per gentile concessione di Excerpta Medica Inc).
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TABELLA 34-4. Paragone delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di pazienti con decorso clinico benigno e maligno con gastrinoma Decorso clinico (% di tutti i pazienti) Caratteristiche
Benigni (n = 140)
Maligni (n = 45)
Percentuale di pazienti Metastasi epatiche già presenti Sviluppo di metastasi epatiche Sesso MEN-1 alla valutazione iniziale Tempo dall’insorgenza alla diagnosi Livello sierico di gastrina Dimensioni del tumore primitivo Localizzazione del tumore primitivo Sopravvivenza a 10 anni Citometria a flusso del tumore
76% 0 0 Prevalentemente maschi (68%) 21% Lungo (media, 5,9 anni) Moderatamente elevato (media 1711 pg/ml) Piccole () 1 cm) Duodeno (66%) Eccellente (96%) Bassa fase S (media 3,3) Elevata % non tetraploide aneuploide (32%) Rare linee staminali multiple aneuploidi
24% 19% 5% Prevalentemente femmine (67%) Non comune (6%) Breve (media 2,7 anni) Molto elevato (media 5157 pg/ml) Grandi (> 3 cm) Pancreas (92%) Scarsa (30%) Elevata fase S (media 5,1 anni) Bassa % non tetraploide aneuploide Frequenti linee staminali aneuploidi (25%)
Abbreviazioni: MEN-1, sindrome endocrina multipla Tipo 1. * Tutte le caratteristiche presentavano differenze significative (P < 0,0001) tra i due gruppi. † Il comportamento benigno o non aggressivo non era associato con lo sviluppo di metastasi epatiche (n = 140); al contrario i pazienti in cui il gastrinoma presentava un comportamento maligno o aggressivo avevano metastasi epatiche alla valutazione iniziale (n = 36) o svilupparono metastasi (n = 9) durante il follow-up. ‡ Livello sierico normale di gastrina < 100 pg/ml. Da Jensen Rt: Gastrin- producing tumors. Cancer Treat Res 89: 304, 1997.
Localizzazione I tentativi di localizzazione dei gastrinomi per mezzo della ultrasonografia, dell’arteriografia, la TC con contrasto e la RM hanno avuto soltanto parzialmente successo. La tecnica altamente invasiva di prelevare campioni di sangue venoso portale è stato provato essere meno di aiuto nel gastrinoma rispetto all’insulinoma. Un miglioramento è stato raggiunto attraverso l’iniezione intraarteriosa selettiva
di secretina con prelevamento dalla vena epatica destra28. Se per esempio i livelli gastrinici venosi aumentano dopo l’iniezione di secretina nell’arteria pancreatica dorsale, il gastrinoma probabilmente dovrebbe trovarsi entro la distribuzione di quell’arteria. Il più promettente metodo corrente è l’SRS, che consiste nello scanning con radionuclide dopo iniezione di octreotide radioattivo1, 30. Poiché più del 90% di gastrinomi ha recettori per la somatostatina l’SRS è particolarmente sensibile nell’imaging del gastrinoma, sia primario che metastatico. In questa tecnica, 6 mCi di octreotide marcati con In-radioattivo sono somministrati per via endovenosa, e le immagini cor-
Percentuale di sopravvivenza
contenenti gastrinoma sia una vera metastasi è contestabile perché le guarigioni di lunga durata sono risultate dalla loro escissione62, 63. Casi sporadici di ZES si presentano inizialmente con metastasi epatiche più di quelli con ZES e MEN 1, ma la sopravvivenza senza metastasi non è differente (95% versus 96% a 5 anni). A causa di queste precoci metastasi epatiche, la forma sporadica di ZES è più virulenta di quella con ZES e MEN 1. Un NIH study con un follow up medio di 12,5 anni di pazienti con ZES sporadica ha mostrato che le metastasi epatiche sono il fattore determinante della sopravvivenza; infatti, la sopravvivenza a 10 anni per i pazienti con metastasi epatiche era il 30% e quella per i pazienti senza metastasi epatiche era il 90%. Sorprendentemente, la presenza o l’assenza di metastasi linfonodali non interferisce sulla sopravvivenza68. Tutto ciò suggerisce che c’è un’iniziale differenziazione biologica tra loro in sindrome clinicamente benigna e maligna (Tab. 34-4). I gastrinomi sono di solito a lento accrescimento, e alcuni pazienti possono vivere per anni con malattia metastatica. Il secondo paziente con sindrome di Zollinger e Ellison70 (JM) è stato trovato avere metastasi linfonodali al momento della sua gastroresezione totale nel 1954. Quaranta anni dopo ha avuto una paratiroidectomia e sta bene nel 1999 (C. Ellison, personal communication, 1999). Pazienti con metastasi epatiche, non resecabili hanno una sopravvivenza a 5 anni dal 20 al 40% e a 10 anni tra 0 e 30%. Uno studio prospettico a 10 anni di 73 pazienti con ZES, che non avevano evidenza radiologica di metastasi epatiche hanno mostrato avere a lungo termine una sopravvivenza che era eccellente paragonata a quella dei pazienti con disseminazione a distanza sia quando non era stato trovato nessun tumore sia quando la resezione non era curativa (Fig. 34-9). La gastrina è un potente fattore di crescita per le cellule parietali e i pazienti con ZES hanno una quantità di cellule parietali molto maggiore (da una popolazione normale di 1×109 ad approssimativamente 5 × 109 cellule parietali nei pazienti con ZES). In addizione alle forme fisiologicamente attive G17 e G34, i gastrinomi rilasciano più piccole e più larghe forme di gastrina, frammenti di gastrina e forme ad estensione glicidica.Tutti i pazienti con ZES hanno un elevato livello di cromogranina A (presente nella membrana dei granuli secretori).
Non evidenza di tumore Resecato e curato Resecato ma non curato Metastasi a distanza
Mesi Figura 34-9. Percentuale dei pazienti che sopravvivono con la sindrome di Zollinnger-Ellison dal giorno della diagnosi. I pazienti erano divisi in quattro gruppi sulla base della valutazione preoperatoria, della scoperta operatoria e dell’iniziale valutazione postoperatoria: 18 pazienti che avevano malattia metastatica a distanza al momento della diagnosi (inclusi come controlli), pazienti a cui non era stato trovato un tumore alla diagnosi (16), pazienti a cui è stato resecato il tumore e che erano liberi da malattia (guariti, 42), pazienti a cui era stato resecato tutto il tuimore ma che non erano liberi da malattia (15). Non c’erano differenze tra i tre gruppi con gastrinoma localizzato, ma il gruppo con malattia a distanza aveva un tempo di sopravvivenza significativamente più corto (P < 0,001). (Da Norton JA, Doppman JL, Jensen RT: Curative resection in Zollinger-Ellison syndrome: results of a 10-year prospective study. Ann Surg 215[1]:8-18, 1992).
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A Figura 34-10. Scintigramma di recettore della somatostatina di un paziente con gastrinoma metastatico. A, Scan total body dopo 24 ore dall’iniezione di 111In octreotide che mostra il tumore metastatico nel fegato con tumore primario nella testa del pancreas. B, Dettaglio di metastasi epatiche con primario pancreatico.
poree sono ottenute con gamma camera a 4 e 24 ore (Fig. 34-10). Uno studio dal NIH ha comparato le localizzazioni tumorali in 80 pazienti con ZES attraverso l’uso di US, TC, MRN, angiografia selettiva e scintigrafia ossea con SRS, e ha trovato che l’SRS è il metodo più sensibile per i gastrinomi epatici sia primari che metastatici20. Gli Autori hanno concluso che a causa della sua sensibilità, semplicità, e rapporto costo/beneficio, l’SRS dovrebbe essere la prima metodica di imaging usata per la localizzazione di gastrinomi nei pazienti con ZES. La scoperta dipende dalla taglia; uno studio più recente ha riportato che l’SRS trovava solo il 30% di lesioni che erano 1,1 cm di diametro o meno, e che l’SRS era insufficiente per incrementare la sopravvivenza libera da malattia1. I gastrinomi duodenali erano di solito piccoli ed erano i più resistenti alla localizzazione preoperatoria. L’endoscopia diretta e l’ecografia endoscopica erano probabilmente i più efficaci studi preoperatori per la scoperta di gastrinomi duodenali. Tutti gli studi di localizzazione hanno sensibilità sovrapponibili e più pazienti con gastrinomi sia primari che metastatici saranno sottoposti a due, tre o più tecniche accettabili di localizzazione (US, TC contrasto, RMN, arteriografia, campionamento selettivo portale, secretina intra-arteriosa selettiva, con campionamento della vena epatica, US endoscopica e SRS) (vedi Tab. 34-2). Le percentuali di pazienti con una diagnosi positiva ma con un tumore non localizzato è diminuita costantemente, ma non è sempre possibile localizzare il tumore prima dell’operazione a causa di complicanze associate alle procedure e a causa di frequenti risultati equivoci, uno studio ha concluso che i prelievi di sangue portale per la gastrina sono indicati non più a lungo46; noi siamo d’accordo. Grandi progressi sono stati fatti nelle localizzazioni tumorali, ma il numero dei successi è ancora deludente. Il miglioramento deve attendere lo sviluppo di tecniche per la scoperta più precoce e per procedure chirurgiche più estese.
Intervento Il controllo farmacologico delle secrezioni acide ha reso non necessaria la gastrectomia totale. Il ruolo di procedure chirurgiche minori acid-reducing (es. vagotonia selettiva prossimale) in pazienti con
gastrinomi non resecabili, non è chiaro. La terapia con omeprazolo è così efficace che noi operiamo solo per tumori rimuovibili, e sempre in pazienti con ZES e candidati per l’operazione di rimozione del tumore fino a prova contraria a causa di malattia sistemica o metastasi largamente diffuse. Nonostante che i gastrinomi abbiano un alto tasso di malignità, essi sono più adatti ad essere curati rispetto al cancro di qualsiasi altro viscere addominale. Gli sforzi per la guarigione chirurgica sono chiaramente giustificati. Ogni tentativo è dato per localizzare il tumore prima della chirurgia e la TC e RMN sono efficaci con tumori più estesi e specialmente con metastasi epatiche. La secrezione gastrica dovrebbe essere controllata durante il periodo preoperatorio e poiché forme parenterali di inibitori della pompa protonica non sono al momento disponibili, il controllo dipende dalla somministrazione parenterale di antiH2, la dose dei quali dovrebbe essere aggiustata così da assicurarsi una produzione acida gastrica di 5 mEq per ora o meno. La secrezione acida fluttua e deve essere testata spesso (almeno 3 volte al giorno). L’incisione addominale dovrebbe essere o verticale o mediana o sottocostale bilaterale e l’esposizione dovrebbe essere generosa. L’esplorazione dovrebbe includere l’addome intero, dalla faccia inferiore del diaframma al pavimento pelvico con particolare attenzione al fegato, all’area sottoepatica destra e paraduodenale e al cul di sacco pelvico e alle ovaie. L’intero piccolo intestino e il colon dovrebbero essere esaminati con cura, con il look chirurgico per i linfonodi del mesentere o attaccati alla parete intestinale. Noi abbiamo trovato piccoli gastrinomi primari liberi nel mesentere del piccolo intestino, adiacente al duodeno, nella parete dello stomaco, al di sopra della confluenza dei dotti epatici destro e sinistro e come piccolo tumore cistico attaccato alla piccola curvatura dello stomaco. Sono stati descritti gastrinomi nell’ovaio e nel colon. Qualsiasi nodulo sospetto dovrebbe essere escisso e inviato congelato per biopsia. Il fegato dovrebbe essere mobilizzato liberamente e visualizzato e palpato con attenzione. Ogni massa superficiale dovrebbe essere escissa e sottoposta a biopsia; campioni per biopsia di masse profonde possono essere ottenute se necessario. Quando chiediamo perché ha svaligiato le banche, Willie Sutton diceva “ciò avviene dove c’è denaro”: il grosso raccolto nella ricerca dei gastrinomi è nel triangolo del gastrinoma, specialmente pancreas e duodeno (vedi Tab. 34-8). Il pancreas dovrebbe essere mobilizzato incidendo il suo attacco retroperitoneale superiormente ed inferiormente, mobilizzando la milza per ottenere la visualizzazione e la palpazione del dorso della coda del pancreas, mobilizzando la testa con un’ampia manovra di Kocher, e facendo attenzione a mantenere l’emostasi in tutti i tentativi di mobilizzazione. I gastrinomi sono spesso fermi, masse rossicce (altri hanno detto rossi-bluastri). Noi palpiamo il pancreas con attenzione come possibile e quando sommerso si riempie l’addome con soluzione salina per facilitare l’ultrasonografia intraoperatoria. Noi usiamo trasduttori a risoluzione più alta (da 7,5 a 10 MHz) per il pancreas e un trasduttore a 5 MHz per il fegato. L’ultrasonografia intraoperatoria più la palpazione è efficace nella localizzazione del 90-98% dei gastrinomi pancreatici. Trovare i tumori nel pancreas può essere difficile, ma trovarli nel duodeno è ancora più difficile. Alcuni sono grossi abbastanza da essere visti direttamente dall’endoscopia duodenale (Fig. 34-11). La palpazione occasionalmente localizza i tumori più estesi, ma la duodenectomia è essenziale per identificare i gastrinomi duodenali, che sono più comuni prossimalmente che non distalmente (il 70% è nella prima porzione, 20% nella seconda, 10% nella terza e nessuno nella quarta). La transilluminazione permette il piazzamento dell’incisione duodenotomica così come per il tumore tissutale; la duodenotomia dovrebbe anche evitare danno alla papilla. I tumori dovrebbero essere escissi con un’incisione ellittica a tutto spessore, e dopo, la papilla dovrebbe essere protetta. Se un linfonodo paraduodenale appare neoplastico alla sezione congelata, la lesione primaria è quasi sempre entro il duodeno. I tumori all’interno del pancreas dovrebbero essere enucleati fino al possibile. Se questi sono adiacenti al dotto, bisogna fare attenzione a non danneggiare il dotto ma se è coinvolto nel danno, allora dovrebbe essere suturato e piazzato un drenaggio. Tumori estesi localizzati distalmente possono essere escissi attraverso una pancreasectomia distale. I tumori all’interno della testa dovrebbero essere enucleati al
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poiché l’intervallo richiesto per dichiarare un paziente guarito è lungo e variabile, questa discussione non sarà chiarita per anni36. Certamente, tutti i pazienti con ZES/MEN-1 dovrebbero essere sottoposti alla paratiroidectomia. Dato che i gastrinomi asportati della parete duodenale possono giustificare la precedente incapacità di curare i pazienti con MEN-1/ZES, noi pensiamo che in assenza di malattie estese ampiamente, la laparotomia è indicata per ritardare la progressione di questi tumori insulari cellulari. In un articolo di 151 pazienti operati tra il 1981 e il 1998, 123 di quelli con gastrinomi sporadici e 28 di quelli con ZES/MEN-1 sono stati trovati gastrinomi nel 93% dei pazienti e nel 100% degli ultimi operati49. I gastrinomi erano localizzati nel duodeno nel 49% dei pazienti, nel pancreas nel 24%, nei linfonodi nell’11% e in altri luoghi nel 9% dei pazienti con un 16% dei pazienti che aveva localizzazione primaria sconosciuta. La percentuale di sopravvivenza complessiva a 10 anni era del 94% e il 34% dei pazienti con gastrinomi sporadici era libero da malattia a 10 anni, mentre nessuno dei pazienti con ZES/MEN-1 era libero da malattia. Gli Autori di serie NIH hanno concluso che a tutti i pazienti con forma sporadica di Zes senza malattia metastatica dovrebbe essere prospettata l’esplorazione chirurgica. Il ruolo della chirurgia nei pazienti con sindrome ZES/MEN-1 rimane non chiaro.
Sindrome di Verner-Morrison (VIPoma)
Figura 34-11. Il gastrinoma duodenale è dimostrato dalla illuminazione endoscopica transmurale. Le luci della stanza operatoria devono essere disposte in modo tale da vedere questi piccoli tumori che sono i più frequenti nella prima parte del duodeno. (Modificato da Thompson JC: Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis, Mosby–Year Book, 1992, p. 301).
completo se possibile. Poiché la mortalità per resezione di Whipple si è enormemente ridotta rispetto alla decade passata, ci sono diversi reports di rimozione con successo di gastrinomi della testa del pancreas che erano stati giudicati non suscettibili di enucleazione. I tumori dell’arteria mesenterica superiore hanno un’alta incidenza di metastasi epatiche e mostrano un andamento più aggressivo del tumore Se tutto il tumore apparente è rimosso, rappresenta al momento una guarigione immediata nel 90% dei casi. Sfortunatamente con lungo follow-up, quasi metà dei pazienti inizialmente liberi da malattia mostra ricorrenza sintomatica o biochimica (per es., un test positivo alla secretina) a 5 anni. Un anormale test alla secretina precede la ricorrenza dei sintomi. Articoli più recenti mostrano che con un’esploraziopne attenta del duodeno, la mortalità è fortemente ridotta. L’aggiunta di routine di duodenectomia migliora la scoperta dei tumori. Il trattamento di malattia metastatica è stato sottoposto a diversi cambiamenti ma è ancora non soddisfacente65. Radioterapia e chemioterapia sono largamente inefficaci. La combinazione di doxorubicina, streptozotocina e 5-fluorouracile ha avuto una lunga, transitoria velocità di risposta ma è fortemente tossica e non ha avuto impatto sulla sopravvivenza. Similmente l’octreotide e l’alfa INF hanno risposte scarse, transitorie e parziali. Il trattamento chirurgico di metastasi distanti attraverso procedure di citoriduzione (debulking) appare utile e alcuni pazienti con malattia metastatica solitaria localizzata hanno una prolungata sopravvivenza post-operatoria libera da malattia. Non è stato ottenuto un consenso nel trattamento dei pazienti con ZES e MEN-1, che spesso hanno multipli tumori cellulari insulari pancreatici e duodenali29. Uno studio della Mayo Clinic ha suggerito che a causa del fatto che nessun paziente è guarito e che pochi tumori erano maligni, non era indicato36. Alcuni articoli chirurgici di guarigione a breve termine sono in contraddizione con la linea aspetta e guarda46, 64, ma in una piccola strettamente controllata serie, una guarigione biochimica (per es., un test alla secretina negativo) non è stata raggiunta in nessuno dei 10 pazienti35. Una review ha concluso che
I VIPomi sono tumori endocrini che di solito originano dalle isole pancreatiche che secernono VIP e determinano una sindrome di diarrea acquosa profusa, ipokaliemia e acloridria. La diarrea persiste nonostante il digiuno (che la qualifica come diarrea secretoria) e nonostante l’aspirazione nasogastrica (che la differenzia dalla diarrea di ZES). La condizione è stata descritta per la prima volta nel 1958 in un report di due casi fatali, in entrambi dei quali all’autopsia fu rivelato un adenoma delle cellule insulari pancreatiche67. L’agente eziologico era stato trovato essere un tumore producente VIP nel 19735 e un articolo più tardi indicò che alcuni VIPomi potevano essere ectopici54. C’è al momeno attuale una discussione circa al fatto che il VIP sia un ormone prodotto dall’isola normale, alcuni lo ascrivono alle cellule D2 e altri affermano che, come la gastrina, ciò accade solo nei tumori insulari. La sindrome di Verner-Morrison è altamente variabile. Le caratteristiche costanti sono la diarrea, l’ipovolemia, l’ipokaliemia e l’acidosi; caratteristiche variabili sono la acloridria o l’ipocloridria, l’ipercalciemia, l’iperglicemia e rossori con rash31. La triade diagnostica nella sindrome di Verner-Morrison è una diarrea secretoria, alti livelli circolanti di VIP e un tumore pancreatico. Le quantità di diarrea sono spesso massive, da 3 a 5 l al giorno, e la diagnosi di VIPoma è non probabile se il volume delle feci è meno di 700 ml al giorno. Le condizioni da considerare nella diagnosi differenziale sono l’abuso di lassativo, la diarrea batterica o parassitaria, la sindrome da carcinoide (che mostra elevati livelli di acido 5-idrossiindolacetico nelle urine), e la ZES (che determina un elevato livello sierico di gastrina). Di questi solo i VIPomi mostrano elevati livelli di VIP; i livelli normali sono minori di 200 pg/ml e pazienti con VIPoma hanno livelli variabili da 225 a 2.000 pg/ml. La maggior parte dei tumori è di notevoli dimensioni quando la sindrome si manifesta clinicamente, e spesso si localizzano con Tc con contrasto, RMN e arteriografia. Se studi addominali sono insufficienti a localizzare il tumore, dovrebbe essere eseguita una TC toracica perché il 10% dei tumori è intratoracico. Appena la diagnosi è stabilita, dovrebbe essere intrapresa una terapia con octreotide analogo alla somatostatina a lunga azione per controllare la perdita di liquidi. La rimozione chirurgica del VIPoma dovrebbe essere tentata in tutti i pazienti con VIPoma. La maggior parte dei VIPomi può essere escissa con una pancreasectomia distale. I tessuti surrenalici e retroperitoneali dovrebbero essere attentamente esaminati se non si trova un tumore pancreatico. Nel 50% dei pazienti con malattia metastatica, l’escissione locale della gran parte del tumore che può esser rimossa con sicurezza è indicata. La pancreasectomia parziale e la resezione di metastasi epatiche sono state riportate come mezzi che inducono alla risoluzione della sindrome di Verner-Morrison ricorrente. In pazienti con tumori non resecabili, la chemioterapia è raramente efficace, ma l’octreotide è di aiuto nel controllo della diarrea.
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Glucagonoma Un tumore delle cellule alfa delle isole, il glucagonoma, determina una sindrome caratterizzata da eritema, diabete mellito, anemia, perdita di peso e elevati livelli di glucagone circolante. La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1942 da dei dermatologi che notarono la relazione tra un tumore pancreatico e una dermatite grave e progressiva4. La caratteristica lesione della pelle, un eritema necrolitico migrante (Fig. 34-12), fu descritta essere associata al carcinoma delle cellule alfa secernenti glucagone del pancreas40. La sindrome è rara (il maggior numero riportato fino al 1995 fu 18 casi) e la maggior parte dei pazienti sono inizialmente diagnosticati per le loro lesioni cutanee e inviati al chirurgo dai dermatologi. Il glucagonoma fu trovato essere associato con un basso livello di aminoacidi e la somministrazione parenterale degli aminoacidi fu trovata determinare la quasi completa scomparsa delle lesioni cutanee50. Il diabete è di solito lieve. Uno pseudoglucagonoma è stato descritto in pazienti che presentano eritema migratorio necrolitico senza tumore pancreatico. La causa è sconosciuta ma la condizione è associata con diverse malattie croniche e solo pochi pazienti mostrano livelli elevati di glucagone57. La diagnosi è fatta in base alla caratteristica lesione della pelle, ad elevati livelli di glucagone (il cui rilascio può essere provocato dalla secretina, se necessario) e a un tumore pancreatico. Il limite superiore per il glucagone è da 150 a 190 pg/ml. Il tumore delle isole può essere dimostrato con la TAC o con la MRI con contrasto e con l’angiografia selettiva. Una volta che la diagnosi è fatta il paziente dovrebbe essere preparato mediante la somministrazione di nutrizione parenterale totale contenente aminoacidi, insieme a octreotide per la riduzione del sintomo. Dato che un terzo di questi pazienti è stato riportato presentare complicazioni trombotiche dopo l’intervento, è indicata l’eparina preoperatoria. Il trattamento è la escissione chirurgica del tumore, che di solito si trova nel corpo o nella coda del pancreas. Quasi tutti i glucagonomi sono maligni, ma un approccio aggressivo per la rimozione del tumore primario e metastatico viene applicato. Anche in questo caso il tasso di guarigione appare essere soltanto del 30% e la chemioterapia a lungo termine si è dimostrata deludente per la malattia metastatica. Una riduzione dei sintomi può essere ottenuta con l’octreotide.
Somatostatinoma Tutti i tumori endocrini del pancreas sono rari; i somatostatinomi sono ancora più rari e sono stati riportati meno di 60 casi. Questo tu-
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more fu descritto per la prima volta nel 1977 in due individui in due lavori diversi e la sindrome completa (steatorrea, diabete mellito, ipocloridria e calcolosi)) è stata caratterizzata successivamente32. Gli aspetti della sindrome sono variabili e non sempre coincidono con gli effetti prevedibili di un alto livello di somatostatina circolante. La maggior parte dei pazienti si presenta con diabete lieve ma ha sintomi di ipoglicemia. Questo dimostra la non prevedibilità delle interazioni ormone-ormone: nel caso del diabete l’effetto soppressivo della somatostatina sul rilascio dell’insulina predomina; nei pazienti ipoglicemici l’inibizione predominante riguarda il glucagone. La presentazione clinica non è prevedibile; alcuni pazienti sviluppavano ittero ostruttivo causato dalla pressione del tumore sul dotto biliare comune, mentre complicazioni osservate in altri pazienti sono state diarrea e calcolosi. Alcuni somatostatinomi sono stati associati con la neurofibromatosi di von Recklinghausen. I tumori possono essere localizzati con TC, MRI, arteriografia e perfino con SRS in quanto i somatostatinomi presentano recettori per la somatostatina funzionanti. Il trattamento è chirurgico. Dal 70 al 90% dei tumori sono stati riportati essere maligni. La maggior parte dei tumori è nella coda del pancreas ed è indicata la pancreasectomia caudale. La localizzazione è raramente un problema in quanto i tumori sono generalmente estesi. Le metastasi epatiche sono comuni e il debulking dei tessuti tumorali metastatici è indicato. La notevole taglia e la frequenza di malignità suggerisce la resezione piuttosto che l’enucleazione del tumore pancreatico. La resezione di Whipple della testa del pancreas dovrebbe essere praticata solo in caso di metastasi. Piccoli tumori duodenali possono essere trattati mediante escissione locale. All’intervento la colecistectomia dovrebbe essere praticata in ogni caso sia in presenza che in assenza di calcoli in quanto se anche questi non sono presenti al momento molto probabilmente si formeranno.
Tumori ancora più rari Vari tumori funzionali del pancreas sono stati descritti, alcuni che secernono GRF, alcuni neurotensina, alcuni il peptide correlato all’ormone paratiroideo, alcuni PP e alcuni ACTH, ognuno con la sindrome rispettiva endocrina collegata. I GRFomi sono invariabilmente associati con la sindrome MEN-1; il 30% dei tumori a GRF si originano nel pancreas, il 50% nel polmone e il 10% nel piccolo intestino. Il 40% dei pazienti con GRFoma presentano ZES e il 40% la sindrome di Cushing. I pazienti con tumori secernenti ACTH hanno solitamente altre sindromi endocrine di cui la più frequente è la ZES. Essi hanno i classici sintomi della sindrome di Cushing (che si ha nel 5% di tutti i pazienti ZES e nel 20% dei pazienti che presentano sia
B
Figura 34-12. La caratteristica dermatite eritematosa necrolitica migrante della sindrome da glucagonoma. A, Chiazze confluenti con necrosi superficiali. B, L’ingrandimento mostra i margini serpiginosi. (A e B, per gentile concessione di Hugo V. Villar, M.D.).
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ZES che MEN-1). I neurotensinomi causano ipopotassiemia, perdita di peso, ipotensione, cianosi, rossori e diabete. Essi sono di solito maligni. I Ppomi sono associati con alti livelli di PP circolante e senza sintomi caratteristici, sebbene i pazienti con Ppomi presentano diarrea e eritemi cutanei. I Ppomi sono quasi sempre estesi e a parte quando sono associati con la sindrome MEN-1 sono di solito solitari e si trovano nella testa del pancreas. Elevati livelli di PP sono spesso osservati in caso di altri tumori delle cellule delle isole.
Tumori endocrini non funzionanti I pazienti con tumori non funzionanti vengono scoperti in ritardo e solo a causa dei sintomi della progressione del tumore. La maggior parte di questi tumori è maligna e ha metastatizzato al momento della diagnosi. Dolore addominale e ittero sono problemi iniziali comuni che derivano da effetti meccanici o di massa del tumore. La resezione chirurgica dovrebbe essere tentata quando possibile. Più del 60% dei tumori sono metastatici al tempo della diagnosi, ma una sopravvivenza prolungata è possibile perfino in caso di malattia incurabile (44% a 5 anni).
TERAPIA MEDICA PER I TUMORI DELLE CELLULE INSULARI Il migliore agente per il controllo farmacologico della iperinsulinemia è il diazossido, che è largamente usato nella preparazione dei pazienti per l’intervento e nella terapia di mantenimento dei pazienti con insulinoma metastatico non operabile. La terapia con octreotide si è dimostrata anch’essa efficace, sebbene il suo tasso di risposta rispetto al diazossido non sia ancora chiaro. La streptozopcina combinata con il fluorouracile si è dimostrata efficace nel trattamento del carcinoma avanzato delle cellule delle isole, sia funzionanti che non funzionanti, con alcuni lunghi intervalli di tempo liberi da malattia42. Nei pazienti ZES il conseguimento del controllo farmacologico della secrezione acida gastrica prima parzialmente con gli antagonisti del recettore H2, poi più efficacemente con gli inbitori di pompe protoniche ha rivoluzionato la terapia. Riducendo il rischio di catastrofi ipersecretorie, questi farmaci hanno virtualmente eliminato la maggior parte delle emergenze (sanguinamento, perforazione, diarrea e perdita dell’equilibrio idrosalino). Gli inibitori della pompa protonica si sono rivelati particolarmente efficaci e sicuri nonostante all’inizio si temesse per il rischio potenziale di causare carcinoidi gastrici o altri tumori delle cellule enterocromaffini. C’è un dibattito se la persistente ipergastrinemia dei pazienti con MEN-1 li conduca allo sviluppo di carcinoidi gastrici che potrebbero diventare maligni. Il dosaggio dovrebbe essere aggiustato per ottenere una secrezione acida gastrica di meno di 10 mEq l’ora prima della successiva dose di farmaco (nei pazienti con reflusso gastroesofageo grave, la riduzione della secrezione acida a meno di un mEq per ora può essere necessaria)29. Nei pazienti con metastasi non operabili una terapia antisecretoria a lungo termine con farmaci inibitori delle pompe protoniche si è dimostrata più efficace e più affidabile del trattamento con antagonisti del recettore H2 o con octreotide, l’analogo a lunga azione della somatostatina. L’uso a lungo termine dell’octreotide ha il maggiore successo nel trattamento a lungo termine dei sintomi del VIPoma, in particolare la diarrea. Diversi tentativi sono stati fatti per dimostrare un effetto antitumorale, ma riduzioni significative sono state trovate solo in rari pazienti con VIPoma e GRFoma39. Quando le metastasi sono contenute nei linfonodi e nel fegato, vari regimi chemioterapici, la citoriduzione (debulking), embolizzazione arteriosa epatica o combinazioni di queste sono utili. Comunque quando si hanno metastasi ossee, solo la chemioterapia, il trattamento con interferone o l’uso di octreotide possono essere utili. I tumori sono rari e il successo chemioterapico non frequente; un’accurata attribuzione del ruolo della chemioterapia ha bisogno di trials multiistituzionali65. Tutti i tumori delle cellule delle isole, esclusi gli insulinomi (10%) e i GRFomi (30%), hanno un tasso di malignità superiore al 60%. Le risposte alla chemioterapia sono risultate variabili: in una raccolta di
più di 700 pazienti con tumori metastatici delle isole, le risposte a diversi agenti (streptozocina, clorozotocina, 5 fluorouracile, INF alfa, doxorubicina, octreotide, da soli o combinati) ottennero risposte oggettive dallo 0 al 26% dei pazienti. In studi di controllo operazioni citoriduttive sembrano essere efficaci. L’embolizzazione arteriosa epatica è raccomandata per pazienti con metastasi epatiche senza problemi extraepatici estesi e può essere una procedura valida palliativa ma non sembra prolungare la sopravvivenza.
CONSIDERAZIONI FUTURE Immunoterapia e trapianto Gli sviluppi futuri nell’immunoterapia, nella biologia molecolare e genetica offrono grandi speranze nel trattamento delle endocrinopatie pancreatiche. Il trattamento immune del diabete è iniziato e sembra che pazienti con Diabete Mellito tipo I di recente insorgenza rispondano alla ciclosporina. L’immunizzazione con peptidi recettori delle cellule T selezionati può portare alla generazione di anticorpi contro cloni di cellule T reagenti alle cellule beta15. La migliore prospettiva attualmente per il trattamento chirurgico del diabete è, naturalmente, il trapianto di tessuto insulare da un altro organo o l’embolizzazione di isolette isolate (di solito entro la vena porta). Il primo trapianto di pancreas è stato messo a punto da Kelly e coll. nel 196630a. Dalla fine del 1989, sono stati fatti quasi 2.300 trapianti in tutto il mondo e la sopravvivenza attuale tra il 1985 e il 1989 era dell’87% per i pazienti e del 56% per i grafts. Ci sono diversi problemi: dove dovrebbe essere drenato il dotto pancreatico, che tipo di anastomosi venosa (portale o sistemica) dovrebbe essere usata, come dovrebbe essere indagato il rigetto e, il più importante, quali sono le conseguenze sulla vita di un insuccesso o di un rigetto? Il trapianto di isolette isolate è stato fatto negli animali nel 1972 e negli umani nel 1980. Nella maggior parte di questi, le isole sono state iniettate nella circolazione portale (altri siti, ad es., la milza e il rene sono stati usati). Tra 200.000 e 300.000 isolette sono richieste per ottenere euglicemia, che nella maggior parte dei casi è transitoria. Alcuni successi a lungo termine sono incoraggianti. L’uso di tessuto fetale per il trapianto di isole appare offrire speranze. Il trapianto dell’organo intero è ingombrante e complicato e porta un rischio significativo, ma ha avuto una percentuale di successo che è considerevolmente più alta rispetto all’innesto di isolette isolate. I tentativi correnti sperimentali sono in evoluzione per modificare isolette xenogeniche (maiale, vacca) a cellule umane/non umane geneticamente architettate producenti insulina che dovrebbero essere adatte per innesti entro speciali barriere di immunoisolamento9.
Oncologia sperimentale L’oncologia sperimentale è uno dei più ricchi campi in tutta la ricerca biomedica e noi qui elenchiamo solo pochi esempi che possono provarne clinicamente l’uso nei pazienti con tumori endocrini del pancreas. Studi genetici di tumori endocrini del pancreas hanno suggerito nuovi loci per geni soppressori tumorali 3p25, 3p27 e 11p13, tra le altre cose. La mancanza di alleli in queste regioni può servire come marker per tumori endocrini maligni del pancreas. Più del 90% di questi tumori mostra un silenziamento del gene tumorale soppressore p16/MTSI. La proteina p53 è predominante nei tumori esocrini del pancreas, ma appare essere assente in modo sorprendente nei tumori endocrini. Evers e coll. hanno mostrato che i gastrinomi amplificano il protooncogene Her-2/neu ma non p53 e ras. Studi degli insulinomi hanno mostrato che la proteina Gs alfa ha un’espressione 3 volte maggiore nell’insulinoma rispetto alle cellule delle isole normali, suggerendo che può essere coinvolta nella secrezione non regolata di insulina o nella genesi tumorale. La progressione di insulinomi maligni è stato dimostrato essere accompagnata da un accumulo progressivo di lesioni genetiche multiple; l’attivazione dei geni myc, TGF alfa e ras può facilmente essere un evento nello sviluppo di insulinoma. La citometria dei tumori endocrini benigni e maligni ha dimostrato che i tumori ipertriploidi hanno una prognosi statisticamente peggiore dei tumori diploidi, triploidi e ipotriploidi.
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ENDOCRINO
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Doherty GM, Doppman JL, Shawker TH, et al: Results of a prospective strategy to diagnose, localize, and resect insulinomas. Surgery 110: 989-997, 1991. Questo articolo del NIH conferma che il prelievo transepatico portale selettivo per l’insulina è il miglior metodo per la localizzazione dell’insulinoma, e, soprattutto gli Autori rilevano che l’ecografia intraoperatoria ha localizzato il tumore in sette pazienti che non avevano una lesione palpabile. Gibril F, Reynolds JC, Doppamn Jl, et al: Somatostatin receptor scintigraphy: Its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med 125:26-34, 1996. In 80 pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison, questi Autori del NIH confrontano i metodi tradizionali di localizzazione del tumore con la SRS, ed evidenziano che la SRS è la metodica più sensibile per la localizzazione dei gastronomi primitivi o delle metastasi epatiche. Gli Autori concludono che la SRS per la sensibilità, la semplicità di esecuzione e il buon rapporto costo-risultato dovrebbero essere la prima metodica per immagini utilizzata nei pazienti con ZES. Jensen RT: Gastrin-producing tumors. Cancer Treat Res 89:293-334, 1997. In 30 pagine condensate, Jensen fornisce un riassunto di tutto ciò che si conosce sul gastronoma fino al 1997. Tratta di come fattori di crescita, oncogeni e geni oncosoppressori influenzino la crescita del gastrinoma. Particolarmente interessanti risultano le discussioni sulla patologia (specialmente del gastrinoma duodenale), sulla biologia del tumore e sulle tecniche di localizzazione, così come un protocollo per i pazienti con ZES/MEN-1. Viene decisamente sottolineato il concetto di due forme cliniche separate di ZES, una benigna e una maligna. Norton JA: Neuroendocrine tumors of the pancreas and duodenum. Curr Probl Surg 31:77-156, 1994. Questa revisione dell’immensa esperienza del NIH nella gestione chirurgica dei tumori endocrini del pancreas e del duodeno fornisce un vademecum per che studia queste sindromi. Particolarmente interessanti sono le discussioni sui metodi di localizzazione per insulinomi e gastrinomi e le varianti presenti nella sindrome MEN-1. Norton conclude che quasi tutti questi tumori possono essere localizzati e che il trattamento chirurgico aggressivo è di grande beneficio. Localizzare e rimuovere i gastronomi duodenali è di importanza preminente nel migliorare le percentuali di curabilità della ZES. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, et al: Surgery to cure the Zollinger-Elisson syndrome. N Engl J Med 341:635-644, 1999. Questa casistica di 155 pazienti operati al NIH tra 1981 e il 1998 riporta una percentuale complessiva di localizzazione del 93% (attualmente 100% negli ultimi 81 pazienti da sottoporre ad intervento). Nei pazienti con gastronoma sporadico, il 34% era libero da malattia a 10 anni, confrontato con nessun paziente con sindromi ZES/MEN-1. La percentuale complessiva di sopravvivenza a 10 anni è del 94%. Il ruolo della chirurgia nei pazienti con sindromi ZES/MEN-1. Orci L: Macro- and micro-domain in the endocrine pancreas. Diabetes 31:538-565, 1982 In questa lettura Banting, Orci riassume due decadi del suo lavoro sulla istomorfologia e citomorfologia delle isole, nella quale illustra l’organizzazione subcellulare delle cellule beta nella biosintesi e nel rilascio di insulina, l’ambiente cellulare delle cellule beta, e le interferenze tra cellule beta e cellule insulari circostanti. Le illustrazioni da sole invitano il lettore in un mondo nuovo, con immagini al microscopio elettronico che mostrano sezioni al congelatore che riproducono l’apparato del Golgi di una cellula beta ed altro. Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr: The gastrinoma triangle: Operative implications. Am J Surg 147:25-31, 1984. I primi tentativi di localizzazione intraoperatoria del gastronoma comprendono esplorazioni random del pancreas, della loggia sottoepatica, l’area posteriore allo stomaco e il fegato. Stabile e coll. ci forniscono una preziosa guida che mostra dove si localizzano più frequentemente i gastronomi. Il duodeno, che è un lato di questo triangolo, contiene circa la metà di tutti i gastrinomi. Zollinger RM, Ellison EH: Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg 142:709-723, 1955. Al congresso del 1955 dell’American Surgical Association a Philadelphia, Zollinger ed Ellison discussero la loro esperienza con due pazienti, e quella discussione portò all’introduzione di tutta la clinica delle endocrinopatie gastrointestinali. Osservazioni isolate di tumori endocrini in pazienti con disturbi intestinali erano già state fatte, ma Zollinger ed Ellison per primi osservarono che il tumore pancreatico produceva un secretagogo che era la causa della diatesi ulcerosa. Le citazioni rilevano che migliaia di articoli avevano riportato l’esperienza di altri Autori con la ZES. Questo articolo fu l’apriscatole per il successivo immenso picnic.
BIBLIOGRAFIA
PANCREAS ENDOCRINO
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Jeffrey F. Moley • Samuel A. Wells, Jr.
CAPITOLO 35
Ipofisi e surreni
Paolo Miccoli
IPOFISI Anatomia Embriologia Istologia Fisiologia Valutazione e diagnosi delle malattie ipofisarie Approccio generale al trattamento delle patologie ipofisarie
Diagnosi e trattamento di patologie ipofisarie specifiche SURRENI Storia Embriologia Anatomia Biochimica e fisiologia degli ormoni steroidei di derivazione surrenalica
IPOFISI
Embriologia
Anatomia
L’ipofisi anteriore origina dall’ectoderma embrionale (tasca di Rathke) e comprende la pars distalis, la pars intermedia (residuo vestigiale negli umani) e la pars tuberalis. La porzione neurale della ghiandola origina dal diencefalo e comprende il peduncolo neurale, l’infundibolo ed il lobo posteriore. Difetti embrionali nella invaginazione e nella obliterazione dell’estensione faringea della tasca di Rathke possono condurre alla formazione di craniofaringiomi o di adenomi ipofisari ectopici attivi dal punto di vista della secrezione ormonale.
L’ipofisi é costituita dal lobo anteriore (adenoipofisi) e dalla neuroipofisi, che è a sua volta è formata dal lobo posteriore, dal peduncolo neurale o ipofisario e dall’infundibolo (Fig. 35-1). L’ipofisi di un adulto medio misura 10 × 15 × 5 mm e pesa tra 0,4 e 0,9 grammi. La ghiandola è ovale, simmetrica tra i due lati e di colore rosso brunastro. Nelle donne è più grande di circa il 20% che negli uomini e aumenta di volume di circa il 10% durante la gravidanza. L’adenoipofisi costituisce circa l’80% della ghiandola ed insieme al lobo posteriore occupa approssimativamente i tre quarti dello spazio sellare (Fig. 35-2). La pars tuberalis giace sopra il diaframma della sella turcica in prossimità dell’eminenza mediana. L’ipofisi è situata nella sella turcica che è delimitata anteriormente, posteriormente e inferiormente dall’osso sfenoide e lateralmente dal seno cavernoso. Il pavimento della sella forma il tetto del seno sfenoidale. Le arterie carotidi ed i nervi cranici III, IV e VI attraversano il seno cavernoso lateralmente alla sella (vedi Fig. 35-2). L’ipofisi contrae rapporti di vicinanza anche con i nervi ed il chiasma ottico, il corpo mascellare e l’eminenza mediana dell’ipotalamo. Il diaframma della sella, una riflessione spessa della dura madre, ne ricopre il pavimento e circonda strettamente il peduncolo ipofisario in circa il 50% delle persone. Nel restante 50% il diaframma della sella circonda in maniera incompleta il peduncolo e può consentire una estensione superiore dei tumori ipofisari. La vascolarizzazione arteriosa della regione ipotalamo-ipofisaria è complessa e si origina da tre rami principali. L’arteria ipofisaria inferiore, un ramo della carotide, vascolarizza l’ipofisi posteriore. Le arterie ipofisarie superiori originano dal circolo del Willis per vascolarizzare l’eminenza mediana. Le arterie ipofisarie medie hanno un’origine variabile e si distribuiscono al peduncolo ipofisario. Porzioni capillari delle arterie ipofisarie superiori drenano l’ipotalamo, l’eminenza mediana e le porzioni superiori del peduncolo ipofisario. Questi vasi drenano nel sistema portale ipofisario, che forma un plesso venoso secondario nell’ipofisi anteriore ed infine si getta nel seno cavernoso.Questo sistema venoso portale rappresenta il principale apporto di sangue per l’ipofisi anteriore e costituisce il sistema attraverso il quale i realising hormones (ormoni di controllo) ipotalamici raggiungono l’ipofisi.
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Patologia della corteccia surrenale Fisiologia della midollare surrenalica Malattie della midollare surrenalica Massa surrenalica incidentale
Istologia La nomenclatura precedente distingueva tra cellule acidofile, basofile e cromofobe basandosi sulla reazione dei con i coloranti dei preparati istologici fissati. Oggi, invece, i tipi cellulari sono classificati per i loro prodotti secretori: le cellule lattotrofe producono prolattina (PRL), le somatotrope produc,ono ormone della crescita (GH = growth hormone), le cellule adrenocorticotrope producono l’ormone adrenocorticotropo (ACTH = adrenocorticotropic hormone), le tireotrope producono l’ormone tiroido-stimolante (TSH = thyroidstimulating hormone) e, infine, le cellule gonadotrope producono l’ormone follicolo stimolante (FSH = follicle-stimulating hormone) e l’ormone luteinizzante (LH = luteinizing hormone). Le cellule ipofisarie possono comunque avere un potenziale di secrezione pluriormonale ed alcuni tumori ipofisari secernono nel medesimo tempo più tipi ormonali. I cinque tipi cellulari ipofisari sono distribuiti in maniera regionale all’interno della ghiandola. Le cellule lattotrope e quelle gonadotrope sono ampiamente distribuite, le somatotrope sono situate perifericamente all’interno delle due ali laterali della ghiandola, le tireotrope sono localizzate in sede anteomediale e le corticotrofe all’interno della porzione centro-mediale53. La neuroipofisi, o ipofisi posteriore, comprende il lobo posteriore, il peduncolo neurale e l’eminenza mediana. L’ormone antidiuretico (ADH = antidiuretic hormone) e l’ossitocina sono sintetizzati nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo e sono trasportati attraverso gli assoni da questi nuclei all’ipofisi posteriore, dalla quale gli ormoni attivi sono rilasciati nel circolo capillare.
Fisiologia La secrezione dell’ipofisi anteriore è controllata dall’ipotalamo. Gli assoni dal nucleo arcuato o da altri nuclei dell’ipotalamo anteriore termi-
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IPOFISI E SURRENI
regola la tiroide; gli ormoni LH ed FSH insieme controllano le gonadi nel sesso femminile e maschile. Le ghiandole bersaglio, a turno, partecipano al controllo feedback dell’ipofisi e dell’ipotalamo.
Neuroni ipotalamici
Ormoni liberatori
Ormone adrenocorticotropo
(CRF, TRH, GHRH etc.)
Chiasma ottico
L’ACTH è prodotto dalle cellule corticotrope dell’ipofisi anteriore. Questo peptide di 39 amminoacidi è parte della POMC, suo precursore di 241 amminoacidi105. Modificazioni tessuto-specifiche della POMC avvengono a livello post-translazionale e determinano la formazione di numerosi polipeptidi biologicamente attivi, tra i quali ACTH, β-LPH, un peptide di congiunzione, e un peptide NH2 terminale (Fig. 35-3)61. L’attività biologica dell’ACTH è situata nella sua sequenza iniziale di 18 amminoacidi, e un ACTH sintetico stabile (amminoacidi 1-24) è disponibile per uso diagnostico. ACTH e β-LPH hanno un’attività melanocito-stimolante, una caratteristica che può spiegare l’aumento della pigmentazione cutanea associata con l’iperattività corticotropa nei pazienti affetti da morbo di Addison e da sindrome di Nelson. L’ormone rilasciante corticotropina (CRH = corticotropin releasing hormone) regola la secrezione di ACTH in condizioni normali attraverso la produzione recettore-mediata di cAMP nelle cellule corticotrope. Lo stress determinato dalla chirurgia maggiore, le ustioni, la febbre o l’ipoglicemia possono determinare notevoli aumenti (da 2 a 10 volte) dell’ACTH e del cortisolo121. Una componente sostanziale della secrezione di ACTH indotta dallo stress è immuno-mediata, attraverso le citochine interleuchina-1, interleuchina-2 ed interleuchina-66. L’ACTH stimola la produzione di cortisolo da parte dei surreni. La secrezione di entrambi questi ormoni è normalmente pulsatile e segue un ritmo circadiano. L’ACTH plasmatico ed il cortisolo serico sono ai livelli più bassi tra le 22.00 e le 02.00 e a quelli più alti approssimativamente alle 08.00. I glucocorticoidi esercitano un feedback negativo a differenti livelli, compresa la secrezione ipotalamica di CRH, la transcrizione e le modificazioni della POMC e la secrezione CRH-stimolata dell’ACTH. Inoltre, l’ACTH esercita un feedback negativo a circolo corto sul rilascio ipotalamico di CRH.
Peduncolo ipofisario Capillari portali
Lobo posteriore
Ossitocina
Lobo anteriore
Figura 35-1. Rappresentazione schematica della regione ipotalamo-ipofisaria. I releasing hormones sintetizzati dai neuroni ipotalamici raggiungono l’adenoipofisi attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario. Le cellule del lobo anteriore comprendono le cellule lattotrope, che producono prolattina (PRL); le somatotrope, che producono l’ormone della crescita (GH); le gonadotrope che producono ormone adrenocorticotropo (ACTH), le tirotrope che producono ormone tirostimolante (TSH) e le cellule gonadotrope che producono ormone follicolo-stimolante e luteinizzante. La neuroipofisi contiene ormone antidiuretico (ADH) e ossitocina, che sono sintetizzati dai neuroni dell’ipotalamo. CRF: fattore stimolante l’ACTH; GHRH: ormone stimolante il GH; TRH: ormone stimolante il TSH.
nano nell’eminenza mediana in prossimità dei capillari portali, dai quali essi rilasciano ormoni nel circolo ipotalamo-ipofisario per inibire o stimolare le cellule dell’ipofisi anteriore (Tab. 35-1). L’ipofisi anteriore secerne tre gruppi di ormoni: (1) l’ACTH derivato dalla propiomelanocortina (POMC) e l’ormone ipofisario beta-lipotropico (β-LPH); (2) gli ormoni GH e PRL, che sono correlati; (3) gli ormoni glicoproteici LH, FSH e TSH. L’ACTH controlla la secrezione di glucocorticoidi della corteccia surrenalica; il GH regola la crescita ed il metabolismo intermedio; la PRL è necessaria per la lattazione; il TSH
Oppioidi Il clivaggio della sequenza β-LPH della POMC determina il rilascio degli oppioidi endogeni β-endorfina e meta-encefalina. Gli oppioidi stimolano i recettori per gli oppiacei nel cervello e nel midollo spinale producendo analgesia. Gli oppioidi endogeni sono rilasciati da numerosi siti del sistema nervoso centrale durante periodi di stress, shock o ipoglicemia50. Recesso sopraottico Ipotalamo
Chiasma ottico Cisterna soprasellare
Peduncolo ipofisario
Osso sfenoidale Lobo temporale Arteria carotidea interna
A
B
Ipofisi
Seno sfenoidale
Figura 35-2. Risonanza magnetica (RM) (A) e diagramma schematico (B) della normale fossa ipofisaria. L’ipofisi è circondata lateralmente dal seno cavernoso che contiene l’arteria carotide interna e i nervi cranici III, IV, V1, V2 e VI. Il chiasma ottico giace immediatamente sotto l’ipofisi (A e B, da Lechan RM: Neuroendocrinology of pituitary hormone regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 16: 486, 1987).
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ENDOCRINO
TABELLA 35-1. Ormoni ipotalamici e ipofisari e loro azioni Ormone ipotalamico
Ormoni ed organi bersaglio
Azione periferica
Ormone rilasciante la corticotropina
Ormone adrenocorticotropo
Stimola la secrezione surrenalica di cortisolo e androgeni.
Ormone rilasciante la tireotropina
Ormone tiroido-stimolante
Stimola la secrezione di ormone tiroideo.
Ormone rilasciante la gonadotropina
Ormone follicolo stimolante, luteinizzante
Stimola la secrezione di di estradiolo e progesterone, la follicologenesi e l’ovulazione nella donna; nell’uomo la secrezione di testosterone e la produzione di sperma.
Ormone rilasciante la prolattina
Prolattina
Stimola la produzione di latte nella donna
Ormone rilasciante l’ormone della crescita
Ormone della crescita
Stimola la produzione del fattore di crescita 1 insulino-simile
Vasopressina
Rene
Stimola il riassorbimento di acqua nei dotti collettori renali
Ossitocina
Utero, mammella
Stimola le contrazioni uterine e la secrezione di latte
Dopamina
Prolattina
Inibisce il rilascio
Somatostatina
Ormone della crescita
Inibisce il rilascio
Adattata da Vance ML: Hypopituitarism. N Engl J Med 330:1651, 1994. Copyright 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
Prolattina e famiglia dell’ormone della crescita PRL, GH umano e lattogeno umano placentare costituiscono una famiglia di ormoni correlati che condividono un gene ancestrale comune. All’interno della famiglia del PRL-GH umani, un solo gene PRL è presente sul cromosoma 6 e cinque geni GH correlati sono collocati sul cromosoma 17104. Solamente PRL e GH sembrano rilevanti per la funzione ipofisaria. Prolattina. La PRL è in circolo come polipeptide monomerico di 23.000 D di peso molecolare e i livelli normali di base sono meno di 20 μg/l nelle donne e meno di 10 μg/l negli uomini. La sintesi ed il rilascio della PRL da parte delle cellule lattotrope sono sotto l’inibizione tonica da parte della dopamina ipotalamica74. La suzione delle mammella è il principale stimolo fisiologico per il rilascio di PRL in condizioni normali e determina un aumento da 10- a 100- volte della PRL entro 30 minuti dallo stimolo. La PRL è secreta dalle cellule lattotrope che costituiscono il 10-30% delle cellule dell’ipofisi normale ed il 70% delle cellule dell’ipofisi delle donne in gravidanza26. Un nuovo peptide potente stimolatore della PRL è stato descritto. Questo peptide, che è chiamato prolactin-releasing peptide (peptide stimolante la PRL) è presente in alte concentrazioni nelle cellule ipofisarie. Anche il VIP (vasoactive intestinal polipeptide = peptide intestinale vasoattivo) agisce come fattore stimolante la PRL97. PRECURSORE A PESO MOLECOLARE 31.000
La PRL si lega a specifici recettori nella mammella per iniziare e sostenere il processo della lattazione. L’iperprolattinemia fisiologica sopprime l’ormone GnRH (gonadotropin-relasing hormone = ormone rilasciante le gonadotropine) e deprime in maniera transitoria l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi durante la lattazione. Questo effetto può spiegare la diminuzione della fertilità nelle donne durante l’allattamento, fenomeno spesso osservato, ma non costante. La dopamina, la L-dopa e la bromocriptina inibiscono la secrezione di PRL e la lattazione. La metoclopramide, l’aloperidolo, la clorpromazina e la resurpina possono interferire con il rilascio di dopamina nel circolo portale ipofisario, aumentare la secrezione di PRL e determinare galattorrea. Ormone della crescita. Il GH è un peptide di 191 amminoacidi che circola legato a una proteina, la GH-binding protein (proteina legante il GH), che è identica al dominio extracellulare del recettore del GH7. La funzione della proteina legante il GH non è chiara. Il GH è regolato in maniera positiva dal GH-RH (GH releasing hormone = ormone rilasciante il GH) e in maniera negativa dalla somatostatina. Il GH-RH è un peptide di 44 amminoacidi che si lega a recettori collegati ad una proteina G per stimolare l’adenilato ciclasi. La somatostatina si lega a recettori differenti ed inibisce l’adenilato ciclasi. Lo stress, l’esercizio fisico, l’ipoglicemia, la deplezione proteica e la somministrazione di glucagone ed arginina possono stimolare la secrezione di GH. L’iperglicemia acuta sopprime la secrezione di GH. La maggior parte degli effetti del GH è mediata dai fattori di crescita insulino-simili (insulin-like growth factors IGF-1 e IGF-2) prodotti dagli organi bersaglio del GH. Il GH stimola la crescita longitudinale dello scheletro e regola diversi processi metabolici. Il GH antagonizza gli effetti dell’insulina sull’assorbimento (uptake) del glucosio e sul rilascio di acidi grassi nei tessuti periferici ma agisce in maniera complementare all’insulina per ciò che concerne l’assorbimento degli amminoacidi (uptake). Il GH, inoltre, stimola la secrezione pancreatica di insulina, la crescita degli epatociti ed il metabolismo degli adipociti. Il GH stimola l’anabolismo negli ustionati ed è stato dimostrato che previene il catabolismo indotto dai corticosteroidi52,142.
Ormoni glicoproteici Il TSH, l’FSH e l’LH sono ormoni glicoproteici dell’ipofisi anteriore. Ognuno è composto di due subunità. La subunità alfa, di 92 amminoacidi, è codificata da un gene sul cromosoma 6 ed è identica in tutti e tre questi ormoni37. La subunità beta è unica per ciascun ormone e gli conferisce la specificità108.
Figura 35-3. Precursore ad alto peso molecolare dell’ACTH e altri numerosi peptidi secreti dall’ipofisi anteriore. Clip = Peptide Clip; end = endorfine; LPH ormone ipofisario lipotropico; Met-ENK: metencefalina; MSH: ormone stimolante i melanociti.
TSH (thyroid-stimulating hormone = ormone stimolante la tiroide). Il TSH è una glicoproteina del peso molecolare di 28.000, composta dalla subunità alfa ed una subunità beta unica codificata da un gene situato sul cromosoma 133. La secrezione del TSH segue un andamento circadiano pulsatile in risposta allo stimolo dal parte del tripeptide ipo-
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IPOFISI E SURRENI
talamico rilasciante la tirotropina (TRH = thyrotropin-releasing hormone)112. Il TSH si lega a recettori presenti sull’epitelio tiroideo, stimola il trasporto dello iodio, la proteolisi della tireoglobulina e il rilascio dell’ormone tiroideo, che attiva l’adenilato ciclasi. Il TSH determina, inoltre, un aumento delle dimensioni e della vascolarizzazione della tiroide. Gli ormoni tiroidei, tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4), esercitano un feedback negativo sul rilascio del TSH dall’ipofisi71. Il TSH inibisce anche il rilascio ipotalamico del TRH attraverso un feedback negativo corto (Fig. 35-4). Anche somatostatina, dopamina e glicocorticoidi diminuiscono il rilascio del TSH77. LH (luteinizing hormone = ormone luteinizzante) e FSH (follicle-stimulating hormone = ormone follicolo-stimolante). LH ed FSH hanno la medesima subunità alfa. La specificità è determinata dalle loro distinte subunità beta. Nel maschio l’LH stimola le cellule di Leydig a produrre testosterone, mentre la FSH si lega ai recettori nelle cellule di Sertoli e promuovono la spermatogenesi. Il testosterone e le gonadotropine influenzano sia il tasso che il numero di cellule germinali che si differenziano in cellule spermatiche mature. Il testosterone ed il diidrotestosterone, suo metabolita, stimolano la crescita del pene e dello scroto, promuovono lo sviluppo dei peli del viso, dell’ascella e del pube, ed influenzano la libido e l’aggressività. Nelle donne l’LH ed l’FSH regolano il ciclo ovarico. L’FSH stimola la maturazione del follicolo di Graaf e la sua produzione di estradiolo. Il picco di FSH che si verifica a metà del ciclo mestruale determina la rottura del follicolo, l’ovulazione e la formazione del corpo luteo. L’LH mantiene la funzione luteinica fino alla luteolisi o alla gravidanza. In generale, gli steroidi sessuali esercitano un feedback negativo sul rilascio di LH e FSH da parte dell’ipofisi. Per un intervallo di 24-36 ore prima dell’ovulazione, comunque, l’estradiolo ed il progesterone stimolano in maniera transitoria la secrezione di LH ed in misura minore di FSH. Un aumento graduale nei livelli plasmatici di estradiolo oltre i 300 pg/ml per una durata di 5-7 giorni, seguito da un aumento del progesterone plasmatico da 0,5 a 1,5 ng/ml, determina un aumento della secrezione di LH e FSH e determina l’ovulazione65.
Il Gn-RH stimola la secrezione di gonadotropine da parte dell’ipofisi. Gli androgeni sopprimono il Gn-RH a livello ipotalamico, mentre l’estradiolo, trasformato in testosterone nei tessuti periferici, inibisce il rilascio di LH indotto dal Gn-RH. Le cellule di Sertoli secernono un peptide chiamato inibina che inibisce il rilascio di FSH ma non quello di LH.
Ormoni della neuroipofisi L’ADH, conosciuto anche come vasopressina, e l’ossitocina sono i due principali ormoni secreti dall’ipofisi posteriore. Sono entrambi costituiti da nove amminoacidi e derivano da un ormone ancestrale comune, la vasotocina. ADH (Ormone antidiuretico). L’ADH è sintetizzato dall’ipofisi ed è rilasciato in circolo unito alla proteina di trasporto neurofisina II. L’ADH raggiunge tramite il circolo il rene, dove stimola il riassorbimento di sodio e cloro a livello midollare da parte delle cellule epiteliali della porzione ascendente spessa dell’ansa di Henle. L’ADH aumenta, inoltre, la permeabilità all’acqua a livello dei dotti collettori della midollare. Il rilascio di ADH è stimolato da un aumento dell’osmolalità plasmatica oltre le 285 mOsm o da una diminuzione del volume del sangue circolante maggiore del 5%. L’ADH è secreto in risposta a catecolamine, angiotensina, oppiati ed altri analgesici ed anestetici. Sostanze quali la fenitoina, l’alcool ed il litio inibiscono la secrezione di ADH. Ossitocina. L’ossitocina e la sua proteina di trasporto neurofisina I sono rilasciate in circolo attraverso circuiti nervosi durante la distensione della vagina o dell’utero o per la suzione dei capezzoli. L’ossitocina stimola la contrazione dell’utero durante il travaglio e determina l’espulsione del latte da parte delle cellule mioepiteliali dei dotti mammari durante la lattazione.
Valutazione e diagnosi delle malattie ipofisarie I tumori ipofisari costituiscono il 10-15% di tutte le neoplasie intracraniche. Essi vengono suddivisi in microadenomi (diametro < 10 mm) e macroadenomi (diametro > 10 mm). Questi tumori producono sintomi legati alla disfunzione endocrina o ad un effetto di massa con compressione delle strutture adiacenti. I prolattinomi, gli adenomi non secernenti e gli adenomi secernenti GH sono i tumori ipofisari più frequenti. Gli adenomi secernenti ACTH, gli adenomi gonadotrofi e quelli secernenti TSH sono rari126. Altri tumori sellari e parasellari sono i craniofaringiomi, i tumori a cellule germinali e lesioni metastatiche.
Ipotalamo
Somatostatina
Disfunzioni endocrine ipofisarie
Figura 35-4. Rappresentazione schematica dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Il TRH regola la secrezione di TSH da parte dell’ipofisi (PIT), il quale a sua volta stimola la produzione di ormoni tiroidei, T3 e T4. Gli ormoni tiroidei esercitano un feed back negativo sul TRH a livello ipotalamico e sul TSH a livello ipofisario. Inoltre, il TSH esercita un feed back a circuito corto per inibire il TRH a livello ipotalamico. (Da Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p. 169).
Gli eccessi ormonali ipofisari sono alla base di diverse sindromi distinte. I prolattinomi determinano galattorrea ed ipogonadismo (ad es., amenorrea ed infertilità nelle donne ed impotenza nell’uomo). I tumori secernenti GH determinano gigantismo nei bambini ed acromegalia negli adulti. I tumori a secrezione di ACTH determinano segni e sintomi di ipercortisolismo (sindrome di Cushing). Gli adenomi che producono ormoni glicoproteici (TSH, LH, FSH) causano infertilità e disfunzioni sessuali. Un ipopituarismo totale o selettivo può essere causato da un adenoma ipofisario non trattato, irradiazione o chirurgia ipofisaria, o traumi cranici. Sebbene siano possibili variazioni, la perdita progressiva della funzione ipofisaria segue il seguente ordine: LH/FSH, Gh, TSH, poi ACTH. I sintomi più comuni, disfunzioni sessuali nell’uomo ed amenorrea ed infertilità nella donna, sono determinati da un ipogonadismo ipogonadotropo. Il deficit di GH è di solito clinicamente silente negli adulti, ma determina ritardo di crescita nei bambini. Il deficit di TSH determina ipotiroidismo secondario con aumento ponderale, astenia, depressione ed intolleranza del freddo. Il deficit di ACTH determina sintomi da insufficienza surrenalica, sebbene la produzione di mineralcorticoidi è conservata e non si osserva iperpigmentazione.
Sintomi determinati da effetti tumorali locali Masse sellari possono causare mal di testa e segni e sintomi legati alla compressione dei nervi cranici contigui. Le cefalee che originano dai
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ENDOCRINO
tumori ipofisari sono variabili e la loro patogenesi non è conosciuta. Le neoplasie ipofisarie si sviluppano superiormente verso il chiasma ottico e possono determinare alterazioni del campo visivo. Il difetto classico, l’emianopsia bitemporale, è variabile ed altri deficit possono verificarsi altri deficit visivi. I movimenti dei muscoli extraoculari possono essere limitati in conseguenza alla compressione dei nervi cranici III, IV e VI nel seno cavernoso. L’esame del fondo oculare può rivelare un pallore del disco ottico, ma il papilledema è inusuale. La rinorrea spontanea del liquido cerebrospinale si verifica raramente (0,5% dei pazienti), ma un tumore ipofisario è la causa più frequente di questo sintomo.
Diagnosi di sospette lesioni dell’ipofisi anteriore Nel passato i pazienti con tumori ipofisari spesso si presentavano con le alterazioni endocrine e neuro-oftalmologiche classiche che sono causate da tumori in fase avanzata. Oggi, la maggior parte dei tumori ipofisari viene diagnosticata in una fase più precoce ed i pazienti presentano solamente sintomi da ipersecrezione endocrina. I pazienti che presentano sintomi caratteristici di una lesione ipofisaria, dovrebbero essere sottoposti ad un esame neurologico completo, con valutazione formale del campo visivo e determinazione di acuità, contrasto e visione dei colori. Dovrebbe essere eseguita anche una batteria completa di test endocrinologici, quali il dosaggio di PRL,GH, TSH, FSH, LH ed la corisolemia della mattina a digiuno. I tumori ipofisari vengono visualizzati in maniera ottimale dalla risonanza magnetica (RM) e dalla tomografia computerizzata (TC); i dosaggi dal seno petroso inferiore possono essere utilizzati per localizzare in maniera inequivocabile tumori non evidenziati radiologicamente. Test biochimici della funzione dell’ipofisi anteriore. La valutazione biochimica della funzione dell’ipofisi anteriore comprende il dosaggio plasmatico di un dato ormone in condizioni standard (Tab. 35-2). I test dinamici della riserva ipofisaria, utilizzando specifici test di stimolazione o di soppressione, possono talora essere necessari, in caso di valori equivoci dei livelli basali. Le batterie di test ipofisari che utilizzano multipli releasing hormones hanno un’utilità diagnostica limitata ma possono guidare la terapia ormonale sostitutiva in seguito a chirurgia o radioterapia ipofisaria16. Bisogna sempre considerare il momento della giornata ed i fattori dello stress quando si eseguono tali dosaggi, in quanto anche il semplice prelievo ematico può contribuire a stimolare la secrezione ormonale ipofisaria. Ormone adrenocorticotropo. Il dosaggio diretto dell’ACTH con un sistema immunoradiometrico (IRMA) è il test preferito per identificare cause di sindrome di Cushing ACTH dipendente38. I livelli normali sono al di sopra di 5 pg/ml. Valori più bassi indicano un ipercortisolismo ACTH indipendente, mentre livelli al disopra di 10-20 pg/ml indicano una produzione ipofisaria od ectopica dell’ACTH come causa della sindrome di Cushing.
Prolattina. Un livello sierico di PRL superiore ai 300 μg/l è quasi sempre associato ad un prolattinoma e livelli di 150 μg/l in una donna non gravida sono generalmente causati da un prolattinoma70. Nei pazienti con PRL moderatamente elevata (25-100 μg/l) i dosaggi dovrebbero essere ripetuti per escludere un’iperprolattinemia da stress. Valori di PRL al di sotto dei limiti normali 15 minuti dopo la somministrazione di 200 μg di TRH indicano un deficit di PRL. Ormone della crescita. I valori serici di GH sono estremamente vari e non sono utili per la diagnosi di eccesso di GH. Il dosaggio dei livelli serici di IGF-1 rappresenta il test più utile per lo screening ed il follow up post-trattamento di questa patologia70,84. Per contro, il test per la diagnosi di deficit di GH è effettuato tramite il dosaggio seriato dei livelli sierici del GH 30, 60 e 120 minuti dopo la somministrazione di un’ipoglicemia indotta tramite la somministrazione di insulina (0,1 U/kg di insulina pronta; 0,05 U/kg nei pazienti che hanno un ipopituarismo). TSH. Il dosaggio IRMA è utilizzato in combinazione con i dosaggi del T4 o del fT4 per valutare un eventuale ipotiroidismo di origine centrale. Se i livelli di T4 ed fT4 sono bassi ed il TSH non è elevato, la diagnosi di ipotiroidismo centrale è verosimile. Il mancato stimolo alla secrezione di TSH in seguito alla somministrazione di TRH conferma la diagnosi di ipotiroidismo centrale, ma questo test non è cruciale per la diagnosi. LH/FSH. Le donne con ciclo mestruale normale e gli uomini con livelli normali di testosterone e normale conta spermatica hanno livelli normali di gonadotropine che non dovrebbero essere quindi dosate. Le donne in premenopausa con deficit estrogenino e gli uomini con deficit di testosterone che presentano livelli normali o bassi di gonadotropine verosimilmente presentano un deficit di gonadotropine che può essere confermato dal test di stimolo con GnRH.
Diagnosi di sospette lesioni dell’ipofisi posteriore La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) è caratterizzata da iposodiemia normovolemica con urine concentrate in misura inappropriata. La SIADH è solitamente una diagnosi di esclusione dopo che il medico ha indagato altre possibili cause di iposodiemia normovolemica, quali l’ipotiroidismo e l’insufficienza surrenalica. Il deficit di ADH (diabete insipido) è caratterizzato da poliuria e polidipsia di lunga durata e la diagnosi è confermata dall’associazione di un’alta osmolarità plasmatica (> 285 mOsm) ed una bassa osmolarità urinaria (< 200 mOsm) dopo deprivazione d’acqua. La correzione del diabete insipido dopo la somministrazione di ADH serve a differenziare il diabete insipido di origine centrale da quello nefrogenico. Valutazione neuro-oftalmologica. Tutti i pazienti con sintomi visivi e sospette lesioni ipofisarie dovrebbero essere sottoposti ad una valutazione neuro-oftalmologica. La valutazione a letto del paziente può evidenziare solo grossi deficit visivi. L’esame quantitativo del campo visi-
TABELLA 35-2. Valutazione degli ormoni ipofisari* Ormone ipofisario
Test basale
Test dinamico: iperfunzione
Test dinamico: ipofunzione
PRL GH ACTH
PRL sierico casuale IGF-1 sierico Cortisolo urinario libero† ACTH IRMA
Stimolazione del TRH Ipoglicemia insulino indotta Stimolazione dell’ACTH
FSH/LH (anche adenomi non funzionanti) TSH
PRL, LH, FSH, TSH, IGF-1 rapidi, subunità alfa, testosterone. T4 sierico, T4 libero, TSH IRMA
Nessuno Glucosio soppresso DST bassi livelli† DST elevati livelli‡ Metirapone‡ IPS-CRH‡ Nessuno Nessuno
Stimolazione del TRH
Stimolazione del Gn-RH
Abbreviazioni: ACTH, ormone adrenocorticotropo; DST, test di soppressione del desametasone; FSH, ormone follicolo stomilante; GH ormone della crescita; GnRH, ormone rilasciante la gonadotropina; IGF-1, fattore di crescita 1 insulino simile; IPS-CRH, prelievo dal seno petroso inferiore- test dell’ormone rilasciante la corticotropina; IRMA, test immunoradiometrico; LH, ormone luteinizzante; PRL prolattina; T4 tiroxina; TRH, ormone rilasciante la tireotropina; TSH, ormone stimolante la tiroide. * Vedi il testo per i dettagli † Stabilisce l’ipercortisolismo (sindrome di Cushing) ‡ Localizza le cause ipofisarie di ipercortisolismo (malattia di Cushing).
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IPOFISI E SURRENI
Figura 35-5. Sezione assiale di uno studio RM, spin-echo, T2 pesato, di un voluminoso adenoma ipofisario (A) che occupa la cisterna soprasellare. (Per gentile concessione di FJ Wippold, MD, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis).
vo con perimetria cinetica sec. Goldmann o un metodo automatizzato è necessario per evidenziare lievi difetti del campo visivo e dovrebbe essere eseguito prima e dopo il trattamento di macroadenomi. Diagnostica per immagini e localizzazione. La RM ad alta risoluzione con mezzo di contrasto endovenoso (gadolinio) è la metodica diagnostica di scelta per la localizzazione radiologica delle malattie ipofisarie. La RM consente di visualizzare con eccellenti dettagli il chiasma ottico, l’ipofisi, il peduncolo ipofisario, la porzione cavernosa della carotide interna ed il seno cavernoso (Figg. da 35-5 a 35-7). La RM visualizza i mi-
Figura 35-7. Sezione coronale di uno studio RM, spin-echo, T1 pesato, di un adenoma ipofisario dopo somministrazione di gadolinio (Gd-DTPA). L’adenoma (A) prende contrasto, perciò aumenta il suo segnale. Il tumore disloca le arterie carotidi lateralmente (frecce nere). Il segmento A1 delle arterie cerebrali anteriori (frecce bianche) e il chiasma ottico (teste di freccia) coprono la massa. (Per gentile concessione di FJ Wippold, MD, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis).
croadenomi con una sensibilità vicino al 100%, sebbene i microadenomi, come nella malattia di Cushing, possono non essere visti79. La RM, inoltre, identifica correttamente i macroadenomi e l’apoplessia ipofisaria (emorragia all’interno di un macroadenoma), al pari della maggior parte delle patologie ipofisarie. La RM è superiore alla TC nel valutare le dimensioni della sella turcica e nell’identificare i processi patologici nelle regioni iuxtasellari 72. La TC a sezioni sottili con mezzo di contrasto può comunque essere utilizzata per identificare adenomi ipofisari e per dimostrare le relazioni della sella turcica con le strutture circostanti. Il 40-50% dei microadenomi, comunque, sono isodensi ai tessuti circostanti o non grandi abbastanza per rientrare nel limite di risoluzione spaziale delle attuali apparecchiature per TC27. I dosaggi a livello del seno petroso inferiore e i dosaggi venosi a livello del seno cavernoso sono di ausilio nella valutazione dei pazienti con acromegalia o malattia di Cushing in caso di mancata localizzazione da parte di RM e TC. Se eseguiti con la venografia del seno cavernoso, questo esame consente di ottenere una diagnosi di lato della lesione143. Il dosaggio dei livelli di ACTH basali e dopo stimolo con CRH può servire a differenziare le cause ipofisarie e quelle surrenaliche ed ectopiche di sindrome di Cushing. Un gradiente cefalico-periferico di 2:1 o maggiore ha consentito di identificare correttamente la causa ipofisaria in 205 di 215 pazienti senza risultati falsi positivi101. L’angiografia, particolarmente se eseguita con tecnica digitale con sottrazione, consente di evidenziare un’anatomia anormale del sifone carotideo, identificare la posizione dei segmenti del circolo di Willis e diagnosticare aneurismi e malformazioni vascolari. La radiografia del cranio, la tomografia sellare e la pneumoencefalografia sono state soppiantate dalla TC e dalla RM e sono di scarso ausilio nella diagnosi di malattie ipofisarie.
Approccio generale al trattamento delle patologie ipofisarie Terapia medica Figura 35-6. Sezione coronale di uno studio RM, spin-echo, T1 pesato, di un adenoma ipofisario dopo somministrazione di gadolinio (Gd-DTPA). L’adenoma (A) prende contrasto, perciò aumenta il suo segnale. Il tumore disloca le arterie carotidi lateralmente (frecce nere). Il segmento A1 delle arterie cerebrali anteriori (frecce bianche) e il chiasma ottico (teste di freccia) coprono la massa. (Per gentile concessione di FJ Wippold, MD, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis).
Il trattamento medico della patologia ipofisaria ha due fini: (1) terapia primaria od adiuvante per specifici tumori funzionanti; (2) terapia ormonale sostitutiva per l’ipopituarismo. Il trattamento medico primario dei tumori ipofisari funzionanti è generalmente limitato alla bromocriptina agonista dei recettori della dopamina per il tratta-
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ENDOCRINO
mento dei prolattinomi. Il trattamento adiuvante con bromocriptina ed octreotide può essere utile in casi selezionati di acromegalia dopo un trattamento chirurgico inefficace. Lo scopo della terapia sostitutiva per l’ipopituarismo selettivo o il panipopituarismo è quello di mantenere i livelli di ormone circolanti entro il range di normalità69. L’insufficienza surrenalica è trattata con idrocortisone 2 volte al giorno, l’ipotiroidismo con levotiroxina in mono-somministrazione giornaliera, e l’ipogonadismo con la somministrazione giornaliera di estrogeni e progesterone per via orale nella donna e di testosterone depot ogni 2 settimane negli uomini. Il trattamento sostitutivo con GH può essere utile negli adulti, ma il GH non è stato approvato per questo utilizzo negli Stati Uniti.
zione ormonale fin nel 95% dei casi. La recidiva è comunque frequente. La resezione transfenoidale dei macroadenomi è curativa solamente nel 50-70% dei casi, sebbene le anomalie del campo visivo migliorano nell’80% dei pazienti. Le complicanze della chirurgia della patologia ipofisaria sono infrequenti. I tassi di mortalità della resezione transfenoidale sono inferiori all’1% e le complicanze, tra le quali rinorrea di liquido cerebrorachidiano, paralisi dei nervi cranici e perdita di vista, sono inferiori al 5% dei casi. L’ipopituarismo permanente, caratterizzato da un diabete insipido grave, si osserva in meno dello 0,1% dei pazienti sottoposti ad intervento per microadenoma e in circa l’1% di quelli sottoposti ad intervento per macroadenoma.
Terapia chirurgica
Radioterapia
Le indicazioni per il trattamento chirurgico sono rappresentate dagli adenomi ipofisari oltre i prolattinomi e l’apoplessia ipofisaria che non rispondono alla terapia medica. L’approccio ipofisario transfenoidale ai prolattinomi comincia con un’incisione nella mucosa gengivale sotto il labbro superiore, seguita dalla dissezione attraverso la cavità nasale ed il seno sfenoidale verso la sella turcica (Fig. 35-8). Il microscopio intraoperatorio e la fluoroscopia con intensificazione di immagine facilitano la visualizzazione massima del campo operatorio. L’esposizione garantita da questo approccio permette di rimuovere selettivamente tumori ipofisari fino al limite inferiore di 2 mm con preservazione del tessuto ipofisario normale circostante. I vantaggi di questa tecnica, incluse la bassa mortalità e morbilità, l’incisione nascosta all’interno della cavità orale, e l’eccellente esposizione, l’hanno resa la procedura di scelta per il trattamento dei pazienti con piccoli tumori intrasellari e microadenomi ipofisari122. L’approccio transfrontale è utilizzato per i tumori ipofisari più grandi che si sono sviluppati all’interno dello spazio subaracnoideo, della cisterna soprasellare o del seno cavernoso, con compressione delle strutture nervose e vascolari. In certe condizioni, comunque, anche questi tumori possono essere inizialmente trattati con un approccio transfenoidale. I risultati degli interventi per adenomi ipofisari dipendono dall’esperienza del chirurgo, dalle dimensioni del tumore e dalle terapie precedentemente seguite dal paziente129,143. La resezione transfenoidale di microadenomi, che causano la malattia di Cushing, acromegalia o iperprolattinemia consente una rapida risoluzione del quadro di ipersecre-
La radioterapia è riservata ai pazienti con tumori solo parzialmente resecati, in quelli con sintomi ricorrenti o in quelli che rifiutano la chirurgia o hanno un rischio operatorio notevolmente aumentato. Le possibilità comprendono il trattamento radiante esterno convenzionale, la terapia radiante ad alte dosi focalizzata in una sola seduta (gamma knife)57 e la terapia con particelle pesanti. La terapia radiante esterna convenzionale solitamente consiste di 5.040 cGy in un periodo di 5 settimane. In pazienti ben selezionati essa consente un 70% di tasso di risposte. Comunque, l’inizio dell’effetto è lento e un ipopituarismo si manifesta fin nel 50% dei casi. Per tale motivo il ruolo attuale della terapia radiante è riservato alla terapia adiuvante in pazienti con resezione parziale e tumore residuo, in quelli che rifiutano l’intervento o in quelli con un rischio chirurgico inaccettabile45.
DIAGNOSI E TRATTAMENTO DI PATOLOGIE IPOFISARIE SPECIFICHE Prolattinoma Il prolattinoma costituisce il tumore ipofisario funzionante più comune, rappresentando il 30-60% di tutti i tumori ipofisari. Esso costituisce la causa più frequente di iperprolattinemia non fisiologica. Diverse condizioni mediche e farmaci che causano un’iperprolattinemia sono elencata in Tabella 35-3. Gli estrogeni per os possono determinare galattorrea ma bisognerebbe sospettare una prolattinemia nel caso che l’amenorrea e la galattorrea persistano oltre 6 mesi dopo la sospensio-
Figura 35-8. Resezione endonasale transfenoidale di un tumore ipofisario. Inserto superiore: rimozione del pavimento della sella. Inserto inferiore: la faccia inferiore dell’adenoma è esposta. (Da Tindall GT, Barrow DL: Disorders of Pituitary. St Louis, CV Mosby, 1986).
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IPOFISI E SURRENI
TABELLA 35-3. Cause di iperprolattinemia MALATTIE IPOFISARIE Prolattinoma Acromegalia Sindrome della sella vuota Ipofisine linfocitica Morbo di Cushing Sezione del peduncolo ipofisario MALATTIE IPOTALAMICHE Craniofaringioma Meningioma Disgerminoma Altri tumori Sarcoidosi Granuloma eosinofilo Irradiazione dle nevrasse Disordini vascolari
ALTRE CAUSE Gravidanza Ipotiroidismo Insufficienza renale cronica Cirrosi Pseudociesi CONDIZIONI IDIOPATICHE Medicamenti Fenotiazine Aloperidolo Inibitori delle MAO Antidepressivi triciclici Reserpina Metildopa Metoclopramide Amossepina Verapamil
DISORDINI NEUROGENI Lesioni della gabbia toracica Lesioni del midollo spinale Stimolazioni della mammella Molitch ME: Management of prolactinomas. Annu Rev Med 40:225-232, 1989. Riprodotta, per gentile concessione, dall’Annual Review of Medicine, Volume 40, © 1989, by Annual Reviews Inc.
ne del trattamento contraccettivo96. Un test di gravidanza è imperativo in tutte le pazienti con iperprolattinemia. L’85% dei pazienti con prolattinoma ipofisario è diagnosticato nelle donne ed i due terzi di questi tumori sono scoperti allo stadio di microadenoma. La galattorrea è presente fin nel 50% dei casi. Gli uomini con prolattinoma solitamente hanno macroadenomi e presentano sintomi da lesione occupante spazio a livello della sella. Alcuni uomini con prolattinoma presentano anche sintomi di iperprolattinemia quali impotenza, sterilità o galattorrea. Il prolattinoma è presente fin nel 40% dei pazienti portatori di MEN-1. Il grado di prolattinemia è correlato grossolanamente con il tumore70,92. Livelli basali di PRL maggiori di 200-250 ng/ml negli uomini e nelle donne non incinte quasi invariabilmente sono causati da un macroprolattinoma. Livelli di PRL tra 100 e 200 ng/ml indicano o un microprolattinoma o una compressione del peduncolo ipofisario da parte di un adenoma con alterazione del trasporto di dopamina all’ipofisi anteriore (pseudoprolattinoma)9. La maggior parte dei farmaci non aumenta i livelli di PRL oltre i 100 ng/ml. La maggior parte dei prolattinomi sintomatici, trovati durante lo screening dei pazienti con MEN-1, rimane stabile e richiede solo l’osservazione. Il trattamento è necessario per i pazienti sintomatici con prolattinoma, con lo scopo di correggere l’endocrinopatia e diminuire i sintomi che derivano dalla massa sellare. La terapia medica con la bromocriptina, agonista del recettore per la dopamina, è efficace sia per i microprolattinomi che per i macroprolattinomi. Le cellule del prolattinoma esprimono i recettori della dopamina sulla loro superficicie. La bromocriptina si lega a questi recettori e inibisce la sintesi e la secrezione della PRL. In numerose serie pubblicate, le donne con iperprolattinemia trattati con bromocriptina mostrano una normalizzazione dei livelli di PRL nel 64-100% dei casi e mostrano un miglioramento della galattorrea ed il ritorno delle mestruazioni e dell’ovulazione nel 57-100% dei casi134. Il trattamento con bromocriptina è a vita, costoso, ed associato ad effetti collaterali. Per questi motivi, i pazienti scelgono l’intervento come terapia primaria92. La terapia chirurgica dovrebbe essere considerata quando la terapia medica non è efficace. Gli pseudoprolattinomi dovrebbero essere trattati chirurgicamente9. La cabergolina è un agonista della dopamina che si è dimostrata notevolmente efficace nel trattamento dei prolattinomi e richiede somministrazioni meno frequenti. La resezione transfenoidale dei microprolattinomi consente la normalizzazione dei livelli sierici di PRL e ripristina il ciclo mestruale nell’80% delle pazienti. Numerose donne con microadenoma trattati con questo approccio sono rese fertili. Il 15-20% dei pazienti con livelli plasmatici di PRL normali dopo il trattamento chirurgico ha una recidiva e necessita di trattamento con bromocriptina. Il trattamento chi-
rurgico dei macroprolattinomi è efficace solamente nel 20-40% dei pazienti e la recidiva è comune115. La bromocriptina è il trattamento preferito per prolattinomi voluminosi ed invasivi, poiché più del 90% di queste lesioni risponde a questa terapia94,139. La terapia radiante non è consigliata come trattamento primario dei prolattinomi a causa dei lenti tassi di risposta e di un significativo rischio di panipopituarismo22. Le donne gravide con prolattinoma conosciuto o sospettato richiedono una considerazione particolare poiché l’1% dei microprolattinomi e il 15% dei macroprolattinomi aumentano durante la gravidanza e determinano sintomi91,94. Tutte le donne con macroprolattinoma dovrebbero essere sottoposte ad una valutazione quantitativa del campo visivo prima della gravidanza e devono essere strettamente sorvegliate. La bromocriptina è considerata priva di rischi durante la gravidanza e può essere usata per trattare le pazienti sintomatiche. Può comunque essere necessaria anche la riduzione della massa tumorale.
Adenomi non funzionanti/Adenomi gonadotropino-secernenti Gli adenomi non funzionanti, chiamati anche adenomi a cellule gonadotrope, sono la seconda causa più frequente di tumori ipofisari e costituiscono il 30-40% delle lesioni asportate chirurgicamente119. I tumori non funzionanti sono diagnosticati quando causano sintomi da compressione, come la perdita di vista, mal di testa, idrocefalo e paralisi del V o VI nervo cranico. Numerosi degli adenomi non funzionanti in realtà secernono livelli estremamente bassi di LH, FSH e la subunità alfa degli ormoni glicoproteici3. Un ipopituarismo parziale totale può verificarsi; i pazienti con macroadenomi nella maggior parte dei casi hanno un deficit di GH, mentre i pazienti con microadenomi hanno ipogonadismo133. I pazienti con questi tumori rispondono poco al trattamento con agonisti della dopamina; il tasso di risposta parziale è di solo il 10%. La resezione transfenoidale è il trattamento primario. I pazienti con tumori di grossi dimensioni, che superano il diaframma sellare e che presentano alterazioni visive possono necessitare di una resezione transfrontale. Il miglioramento del campo visivo si verifica nel 60-75% dei pazienti trattati chirurgicamente119. La terapia radiante e la terapia medica con bromocriptina che con octreotide sono riservate alla terapia adiuvante dopo resezione incompleta o per trattare il tumore primitivo o recidivante che non è possibile operare. Se i livelli plasmatici delle subunità libere sono elevate prima del trattamento, il dosaggio di questi livelli può servire per monitorare la risposta al trattamento.
Adenomi secernenti GH Gli adenomi secernenti GH sono la terza causa più frequente di adenoma ipofisario e rendono conto del 20% dei tumori ipofisari funzionanti. La maggior parte degli adenomi secernenti GH sono macroadenomi benigni, che presentano un’estensione extrasellare.Questi tumori determinano acromegalia, una malattia di crescita eccessiva dell’osso e dei tessuti molli. La diagnosi è più comune nell’età media ed è spesso differita di 10 anni o più a causa della lenta progressione dei sintomi e dei cambiamenti fisici. Nei bambini questi tumori possono causare gigantismo, quando l’eccesso di GH si verifica prima della chiusura del piatto epifisario. Più del 99% dei casi di acromegalia è causata da un adenoma ipofisario primitivo125. Gli aspetti clinici dell’acromegalia sono elencati in Tabella 35-4. Questi cambiamenti fisici caratteristici causano alterazione dell’aspetto fisico e dolore.Tumori colorettali sono stati osservati con maggiore frequenza che nella popolazione generale e si correlano con la presenza ed il numero di chiazze cutanee56. Una resistenza all’insulina indotta dal GH ed un’intolleranza per il glucosio sono frequenti, mentre solo il 1020% dei pazienti con acromegalia è apertamente diabetico. L’amenorrea è comune nelle donne con adenomi GH secernenti e può essere causata dalla compressione da parte del tumore dei tessuti ipofisari circostanti con iposecrezione di FSH e LH. In altri casi, la compressione del peduncolo ipofisario può distruggere le vie dopaminergiche e determinare iperprolattinemia con inibizione delle gonadotropine. I pazienti con acromegalia non trattata presentano sintomi cronici, debilitanti e spesso muoiono prematuramente per le sequele cardiovascolari e respiratorie dell’eccesso di GH.
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ENDOCRINO
TABELLA 35-4. Manifestazioni cliniche di acromegalia Manifestazioni
Diffusione (%)
Ingrossamento delle estremità Iperidrosi Disturbi mestruali Cefalea Debolezza Intolleranza al glucosio Escrescenze cutanee Impotenza Alterazioni del campo visivo Gozzo Ipertensione
98 70 69 59 59 40 38 34 28 25 23
Modificata da Melmed S. Brannstein GD, Chang RJ, Becker DP: UCLA Conference: Pituitary tumors secreting growth hormone and prolactin. Ann Intern Med 105: 245, 1986.
La diagnosi di tumori GH secernenti si basa sul dosaggio dei livelli sierici di IGF-1 (conosciuta anche come somatomedina C) e sull’esecuzione di un test di tolleranza al glucosio con la misurazione della soppressione della secrezione di GH da parte del glucosio70,84. La concentrazione di GH a 60 e 120 minuti dopo la somministrazione di 100 g di glucosio è inferiore a 2 μg/l nelle persone fisiologicamente normali ed è superiore ai 2 μg/l (frequentemente > 10 μg/l) nei pazienti con acromegalia. Test biochimici positivi dovrebbero condurre ad una pronta valutazione RM e TC della sella. Se questi esami sono negativi, un dosaggio a livello del seno petroso inferiore dovrebbe essere eseguito79. Se questi esami ancora non localizzano il tumore, allora bisogna considerare una produzione ectopica di GH da un tumore carcinoide o da un tumore insulare. La valutazione convenzionale comprende la TC toraco-addominale, sebbene la scintigrafia con ocreotide marcata con indio-111 è divenuta una metodica efficace di localizzazione70. Il livelli plasmatici di GH-RH dovrebbero essere dosati per escludere rare lesioni ipotalamiche (< 1%) o sorgenti ectopiche di produzione di GH-RH125. Lo scopo del trattamento dell’acromegalia prevede la normalizzazione dei livelli sierici di GH e di IGF-1, il controllo dei sintomi da compressione (mal di testa, alterazioni del visus) e la preservazione della funzione dell’ipofisi anteriore. Questi scopi sono raggiunti più rapidamente con la resezione transfenoidale dell’adenoma. Questa operazione può essere tecnicamente difficile a causa della maggiore distanza dalle labbra del paziente del seno sfenoidale143. Il trattamento preoperatorio con somatostatina può essere considerato per migliorare il diabete, l’ipertensione o la cardiopatia congestizia. I criteri di successo per la chirurgia sono rappresentati da livelli plasmatici di GH < 2 μg/l dopo somministrazione di glucosio per os e la normalizzazione (< 2,2 μg/l) dei livelli plasmatici di IGF-184,86. La chirurgia transfenoidale per i microadenomi consente nella quasi normalizzazione dei livelli del GH (< 5 μg/l) nel 60-100% dei casi, sebbene criteri più stretti, con l’utilizzazione del test di soppressione con glucosio mostrano risultati meno favorevoli. Il tasso di cura chirurgica dei microadenomi è considerevolmente più basso 84,126. La terapia radiante può essere utilizzata nei pazienti con tumori parzialmente resecati. L’octreotide ha fatto progredire considerevolmente il trattamento medico dell’acromegalia85. L’octreotide abbassa in maniera persistente i livelli di GH e di IGF-1 nel 97% dei pazienti con acromegalia e normalizza questi livelli (GH <5 μg/l, IGF-1 < 2,2 U/ml) nel 47-65% dei pazienti, rispettivamente35. La terapia preoperatoria con octreotide può consentire di ridurre i tumori di grosse dimensioni e migliorare i risultati della chirurgia5. Il ruolo dell’octreotide come terapia primaria non è chiaro, e la migliore terapia per l’acromegalia rimane la chirurgia nella maggior parte dei casi85.
Adenoma ACTH secernente Gli adenomi ipofisari secernenti l’ACTH (malattia di Cushing) rappresentano fino al 15% degli adenomi ipofisari funzionanti. Rappresentano la causa della sindrome di Cushing fin nel 75% dei casi e sono diagnosticati allo stadio di microadenomi nel 90% dei casi. L’i-
percortisolismo, detto sindrome di Cushing, è caratterizzato da un’obesità centrale, faccia lunare, striae rubrae, miopatia prossimale, amenorrea, astenia e anomalie psichiche. La diagnosi di malattia di Cushing si basa sulla dimostrazione biochimica di un ipercortisolismo ipofiso-dipendente. La valutazione laboratoristica della sindrome di Cushing è descritta nella sezione successiva dedicata alla patologia surrenalica ed è schematizzata in Tabella 35-11. La valutazione radiologica comprende la RM o la TC ad alta risoluzione della sella, quantunque numerosi microadenomi sono più piccoli di 5 mm e possono non essere evidenziati con queste metodiche38,129. Può rivelarsi necessario il dosaggio bilaterale del seno petroso inferiore con stimolazione con CRH. La resezione chirurgica è l’approccio preferito per il trattamento di microadenomi corticotrofi che determinano la malattia di Cushing. L’approccio chirurgico è simile a quello utilizzato per gli altri tumori ipofisari, descritti in precedenza, ed è efficace nel 75-90% dei casi, sebbene il tasso di recidiva può arrivare al 10-20% dei casi129. La resezione transfenoidale dei macroadenomi è meno efficace ed è gravata da un tasso di recidive più importante129. L’ipopituarismoin seguito a resezione transfenoidale è raro se il tumore non occupa l’intera sella. I pazienti, nei quali il tumore può essere completamente asportato al momento dell’intervento, richiedono un trattamento radiante adiuvante 136. I pazienti trattati hanno una remissione dei sintomi fin nel 90% dei casi. Tutti i pazienti che vengono sottoposti a resezione ipofisaria per malattia di Cushing richiedono un trattamento con corticosteroidi a dosaggio da stress, nel periodo perioperatorio e nel postoperatorio finché l’asse ipotalamo-ipofisario non sia ritornato al normale funzionamento. I farmaci utilizzati per la terapia medica della malattia di Cushing agiscono riducendo la secrezione di ACTH da parte dell’ipofisi (bromocriptina, octreotide), inibendo la sintesi di cortisolo a livello surrenalico (metirapone, aminoglutetimide) o bloccando i recettori per il cortisolo a livello periferico (RU486). La terapia medica è utilizzata per la riduzione preoperatoria a breve termine del cortisolo sierico o in caso di insuccesso della terapia chirurgica. Questi farmaci presentano numerosi effetti collaterali e non sono indicati come trattamento primario della malattia di Cushing. La radioterapia per la malattia di Cushing ha un tasso di successi dell’80% nei bambini e del 20% negli adulti ma non è indicata per il rischio di ipopituarismo. La radioterapia ipofisaria dopo surrenectomia bilaterale per malattia di Cushing è stata proposta per evitare la sindrome di Nelson. La surrenectomia bilaterale era eseguita in passato in pazienti con malattie ipofisarie che causassero ipertrofia corticosurrenale bilaterale e ipercorticosolismo. Tale intervento ha una mortalità e morbilità perioperatorie del 5-10%, con una mortalità a lungo termine persino più alta78. Questo intervento al momento attuale è raramente praticato come terapia primaria della malattia di Cushing. La surrenectomia è ancora indicata nei pazienti nei quali l’ipofisectomia, la terapia radiante e la terapia medica non hanno avuto successo. La surrenectomia può essere preferibile anche nei pazienti con una forma severa della malattia, nei quali costituisce il metodo più sicuro per ridurre la produzione di cortisolo.
Adenoma secernente tirotropina Questi tumori sono i tumori ipofisari più rari (< 1%) e producono sintomi da compressione e ipertiroidismo secondario ai livelli elevati di TSH. La terapia consiste nella resezione transfenoidale dell’adenoma tirotropo.
Altri tumori e condizioni Apoplessia ipofisaria. L’apoplessia ipofisaria segue un’emorragia improvvisa o un infarto di un tumore ipofisario. I sintomi si verificano improvvisamente a causa dell’espansione del sangue all’interno della sella e comprendono mal di testa severi, collo rigido, perdita di vista e paralisi dei nervi extraoculari. L’insufficienza surrenalica secondaria può condurre ad ipotensione e shock. L’apoplessia ipofisaria si verifica più frequentemente in pazienti con un tumore ipofisario non diagnosticato, ma può verificarsi anche in corso di radioterapia per tumori ipofisari, durante terapia anticoagulante o in seguito ad un trauma cranico chiuso133. L’apoplessia ipofisaria acuta è un’emergenza neurochirurgica che richiede la decompressione transfenoidale acuta della sella.
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IPOFISI E SURRENI
Sindrome di Sheean. La necrosi ipofisaria si può verificare raramente in seguito all’emorragia del parto o ad una ipovolemia. Il grado del conseguente ipopituarismo riflette l’estensione della necrosi ipofisaria e comprende insufficienza surrenalica, ipotiroidismo ed amenorrea. L’impossibilità ad allattare come risultatao di una distruzione dei neuroni contenenti ossitocina dell’ipofisi posteriore è un’indizio precoce della diagnosi. Sindrome della sella vuota. Una sella turcica vuota è il risultato di un’erniazione dell’aracnoide attraverso un diaframma sellare incompleto. Questa sindrome può verificarsi in assenza di un tumore ipofisario noto e può essere sia primitiva, causata da un difetto congenito del diaframma sellare o secondaria, causata da una lesione del diaframma esito di chirurgia ipofisaria, radioterapia o infarto133. La sindrome della sella vuota primitiva si verifica in pazienti obese, multipare, ipertese che hanno cefalee senza disturbi neurologici. La funzione ipofisaria è solitamente normale, ma talora il livello di PRL è aumentato e la riserva di GH ridotta. La sindrome della sella vuota secondaria si osserva in pazienti con ipertensione altrimenti benigna del liquido cerebrorachidiano e in pazienti con perdita di funzione ipofisaria a causa di apoplessia o terapia chirurgica. Una secrezione anormale di GH, PRL o ACTH può persistere in questi pazienti. La diagnosi è confermata dalla RM o dalla TC. Non è necessario alcun trattamento nella condizione primitiva, mentre nelle forme secondarie debbono essere corrette le cause.
SURRENI Storia La prima descrizione anatomica delle ghiandole surrenali risale agli studi di Eustachio del 1563; il ruolo fisiologico delle ghiandole è tuttavia rimasto incerto fino al 1855, anno in cui Addison2 pubblicò i suoi risultati basati sull’osservazione di soggetti che all’autopsia mostravano evidenti alterazioni surrenaliche. Brown-Sequard negli anni successivi ne dimostrò il ruolo vitale descrivendo gli effetti della surrenalectomia in diverse specie animali. Le azioni degli ormoni prodotti dalla corteccia surrenalica furono dimostrate negli anni ’30; a questa scoperta seguì immediatamente l’utilizzo ed il relativo beneficio di estratti della corteccia in pazienti affetti da insufficienza surrenalica. Furono quindi identificati isolatamente gli ormoni steroidei di origine surrenalica che, una volta sintetizzati, iniziarono ad essere utilizzati nel trattamento dell’insufficienza surrenalica e dell’artrite reumatoide. Durante il XX secolo furono identificate le diverse sindromi da disfunzione surrenalica: Cushing descrisse nel 1912 il quadro clinico dell’ipercortisolismo; il ruolo dei surreni nella sindrome non fu tuttavia riconosciuto fino al 1934137. L’iperaldosteronismo primitivo fu descritto da Conn nel 195521. Risale invece al 1865 la prima descrizione di donna pseudo-ermafrodite, probabilmente affetta da iperplasia surrenalica congenita; anche per questa condizione, l’origine surrenalica non fu descritta fino al 193928. Il primo caso di feocromocitoma fu descritto da Frankel nel 1886.
Embriologia Le ghiandole surrenali sono composte ciascuna di due parti ghiandolari funzionalmente distinte e contenute in un’unica capsula. Le due diverse componenti, midollare e corticale, hanno origine embriologica, anatomia, funzioni e patologie differenti. La componente corticale origina dal mesoderma celomatico adiacente la cresta urogenitale tra la quarta e la sesta settimana di gestazione. Durante l’ottava settimana di gestazione la ghiandola si differenzia in una parte più sottile esterna, la corteccia definitiva, ed in una interna, quella fetale. Durante la gestazione la corteccia fetale produce steroidi fetali e dopo la nascita regredisce rapidamente. La corteccia definitiva al contrario si mantiene ed evolve nella parte funzionale della corteccia. Alla nascita la corteccia surrenalica è formata da due zone distinte: la glomerulare e la fascicolata; la zona reticolare si sviluppa successivamente, nel corso del primo anno di vita. Tessuto ectopico adrenocorticale si può localizzare in vicinanza del rene, nella pelvi, o più generalmente lungo il decorso di migrazione degli organi derivanti dalla cresta urogenitale e qualora si prenda come riferimento il decorso embriologico dei tessuti fetali, può ritrovarsi in altre sedi anomale (Fig. 35-9).
La midollare surrenalica si sviluppa insieme al sistema nervoso simpatico. Durante la quinta settimana le cellule originanti dalla cresta neurale migrano verso la parte mediale della corteccia fetale in via di sviluppo, seguendo un tragitto che passa dalle regioni para-aortiche e paravertebrali e quindi lungo la vena renale. La maggior parte delle cellule cromaffini extra-surrenaliche regredisce, quelle residue si riuniscono invece a formare l’organo di Zuckerkandl, localizzato generalmente a sinistra della biforcazione aortica, in prossimità dell’origine dell’arteria mesenterica inferiore. Tessuto cromaffine extra-surrenalico può comunque persistere e localizzarsi in qualsiasi punto lungo il tratto di migrazione delle cellule derivanti dalla cresta neurale (vedi Fig. 35-9).
Anatomia Le ghiandole surrenali sono organi bilaterali e retroperitoneali, localizzati in corrispondenza della parte supero-mediale del polo superiore del rene. Ogni ghiandola ha un peso approssimativo di 4 g. La ghiandola destra, di forma piramidale, è adiacente alla vena cava inferiore e generalmente si appoggia al pilastro destro del diaframma ed all’area libera del fegato. La ghiandola sinistra è più piatta ed estesa e si localizza tra rene omolaterale, aorta, coda del pancreas ed arteria splenica. Le ghiandole non sono generalmente visibili all’esplorazione diretta del retroperitoneo ma solo dopo la mobilizzazione delle adiacenti strutture. La corteccia surrenale in condizioni normali ha colore giallo vivace, mentre la midollare presenta colorito rosso-bruno. La vascolarizzazione delle due ghiandole deriva principalmente da branche dell’arteria frenica inferiore superiormente, dall’aorta medialmente e dall’arteria renale per quanto riguarda il versante inferiore. La componente vascolare principale per la surrenale destra è data dall’arteria surrenalica superiore ed inferiore; la surrenale sinistra è invece vascolarizzata prevalentemente dall’arteria surrenalica media ed inferiore. Numerose piccole branche arteriose penetrano comunque la capsula surrenalica lungo l’intero perimetro ghiandolare. La microvascolarizzazione presente all’interno di entrambe le ghiandole permette l’integrazione delle funzioni tra midollare e corticale. La componente venosa ricca in cortisolo decorre dalla corticale alla midollare, ove l’ormone è in grado di stimolare la sintesi e l’attività dell’enzima feniletanolamina-Nmetil transferasi che permette la conversione di norepinefrina a epinefrina. Il tessuto cromaffine extra-surrenalico è privo di questo enzima ed è quindi in grado di secernere quasi esclusivamente norepinefrina. La vena surrenalica destra defluisce nella vana cava inferiore attraverso un’ampia e corta vena centrale. La vena surrenalica sinistra invece sfocia direttamente nella vena renale omolaterale, ma può talora drenare direttamente nella vena cava anch’essa. Il circolo linfatico drena direttamente nei linfonodi para-aortici e renali. Le ghiandole surrenali non hanno innervazione diretta conosciuta, nonostante la componente midollare sia dotata di una ricca innerSURRENE Tessuti midollari Tessuti corticali
Figura 35-9. Siti di tessuto extrasurrenale corticale e midollare.
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ENDOCRINO
vazione simpatica pregangliare; non è stata identificata inoltre una componente parasimpatica afferente. Dal punto di vista istologico, la corteccia surrenalica dell’adulto è composta di tre zone: la glomerulare all’esterno, la fascicolata nel mezzo e la reticolare più all’interno. Le cellule della zona fascicolata sono ampie e schiumose in apparenza, per la presenza di numerosi inclusi lipidici e costituiscono il 75% della corteccia. Le cellule della zona reticolare hanno citoplasma compatto e pochi inclusi lipidici. La stimolazione da parte dell’ACTH su queste cellule induce un aumento nella capacità di immagazzinamento dei lipidi e la proliferazione di mitocondri e reticolo endoplasmatico, causando un secondario rigonfiamento cellulare in queste due zone più interne. Le cellule della zona glomerulare sono piccole, presentano un numero intermedio di inclusi lipidici e costituiscono il 15% circa della corteccia. La midollare surrenale è più piccola della corticale, incidendo per circa il 10% sul peso della ghiandola in toto. Le cellule della componente midollare sono poliedriche, disposte a cordoni e contengono catecolamine; presentano inoltre la proprietà di precipitare con i sali di cromo (da qui il nome di cellule cromaffini). Tramite microscopio elettronico si possono osservare al loro interno le vescicole centrali contenenti epinefrina e norepinefrina.
Biochimica e fisiologia degli ormoni steroidei di derivazione surrenalica Tre vie maggiori di biosintesi portano alla produzione di glicocorticoidi, mineralcorticoidi ed androgeni surrenalici. Queste vie biosintetiche sono di pertinenza delle differenti zone della corteccia surrenalica e riflettono le proprietà biochimiche di ognuna. I mineralcorticoidi sono sintetizzati nell’ambito della zona glomerulare, mentre i glucocorticoidi e gli androgeni surrenalici sono sintetizzati nella zona fascicolata ed in quella reticolare. Tutti gli steroidi surrenalici hanno in comune una struttura a 17 atomi di carbonio, composta da tre anelli di esano ed un anello singolo di pentano. Gli steroidi androgenici a 19 atomi di carbonio presentano gruppi metilici nella struttura di base, in posizione 17 e 19. I glicocorticoidi ed i mineralcorticoidi presentano una catena laterale a due atomi di carbonio (C 20-21) in posizione 17. Gli ormoni surrenalici sono sintetizzati a partire dal colesterolo, sia esso di derivazione plasmatica o di origine dalla corteccia surrenalica. Il colesterolo è scisso all’interno dei mitocondri a formare 5-delta-pregnenolone, il precursore comune di glicocorticoidi, mineralcorticoidi e steroidi androgenici. Dopo aver lasciato i mitocondri, il pregnenolone entra nel reticolo endoplasmatico liscio, da dove è indirizzato verso le diverse vie di biosintesi (Fig. 35-10). La zona glomerulare e quella reticolare contengono la 17-alfa-idrossilasi, enzima che catalizza l’ossidazione di pregnenolone e progesterone al C 17. Partendo da queste sostanze, il cortisolo e gli steroidi sessuali sono sintetizzati seguendo i passaggi descritti nella Figura 35-10. La biosintesi dei mineralcorticoidi segue una strada parallela all’interno della zona glomerulare, non iniziando però con l’idrossilazione sul C 17, poiché in questa zona non è presente l’enzima 17-alfa-idrossilasi. L’assenza congenita di qualsiasi enzima di queste vie di sintesi indirizza il pregnenolone su un percorso biosintetico inefficace e causa le specifiche sindromi cliniche.
Glicocorticoidi La produzione surrenalica di cortisolo è regolata dall’ACTH, ormone prodotto dall’ipofisi in determinate condizioni. La quantità di cortisolo sintetizzata è dipendente dalla massa corporea (12 mg m2 di superficie corporea): in condizioni fisiologiche un adulto è in grado di secernere da 10 a 30 mg di cortisolo al giorno. Nel plasma il 75% del cortisolo circola legato alla transcortina o CBG (Corticosteroid Binding Protein), il 15% è legato all’albumina ed una quota che varia dal 10 al 15% si trova in circolo libera ed attiva. I livelli plasmatici di transcortina aumentano durante la gravidanza ed in corso di terapia estrogenica. Variazioni nella concentrazione plasmatica di transcortina o albumina possono alterare la concentrazione totale plasmatica di cortisolo, non influendo però sulla concentrazione della sua frazione libera. All’opposto, un’eccessiva produzione di cortisolo può saturare tutti i legami disponibili su transcortina ed albumina, aumentando così acutamente la concentrazione totale di cortisolo libero. L’emivita plasmatica del cortisolo è approssimativamente di 90 minuti. Il cortisolo è inattivato dal fegato, in grado di produrne la
trasformazione nei suoi metaboliti inattivi: diidrocortisolo e tetraidrocortisolo. Questi prodotti sono coniugati con il glucoronato ed escreti nelle urine, ove possono essere dosati come 17-idrossicorticosteroidi; solo una piccola frazione urinaria libera viene escreta e può essere misurata nelle urine. Gli ormoni steroidei mediano i loro effetti legandosi a specifici recettori citosolici intracellulari. Il complesso steroide-recettore attivato si trasferisce quindi all’interno del nucleo ove si lega al DNA e ne attiva la trascrizione dei geni bersaglio. Le azioni fisiologiche dei glicocorticoidi sono esercitate sul metabolismo intermedio, la modulazione immunitaria e la regolazione del volume intravascolare. Il cortisolo regola il metabolismo intermedio di carboidrati, proteine e lipidi. È inoltre in grado di stimolare la secrezione di glucagone, ottenendo l’effetto finale di un aumento della glicemia, tramite l’antagonismo dell’assunzione di glucosio nei tessuti periferici stimolato dall’insulina e la stimolazione diretta della gluconeogenesi epatica. Il cortisolo diminuisce anche la sintesi proteica e la captazione degli aminoacidi nei tessuti periferici, andando così ad aumentare l’apporto di aminoacidi glicogenati al fegato. Stimola inoltre la lipolisi periferica. In sostanza, i glicocorticoidi esercitano azione anabolizzante su tessuti vitali quali fegato e cervello ma hanno azione catabolica su cute, muscoli, tessuto linfoide ed adipociti. Il cortisolo è in grado di mantenere il volume intravascolare ritardando l’entrata di acqua libera all’interno delle cellule, diminuendo la permeabilità capillare all’acqua ed esercitando una debole azione mineralcorticoide. Mantiene inoltre la pressione sanguigna attraverso la stimolazione al rilascio di angiotensinogeno e l’inibizione della prostaglandina I2, un potente vasodilatatore. L’esposizione prolungata ad alti livelli di corticosteroidi endogeni porta ad uno stato catabolico a bilancio azotato negativo, con debolezza dei muscoli prossimali e diabete mellito insulino-resistente; vi è inoltre la ridistribuzione del grasso corporeo che porta ad obesità troncale e deplezione periferica. I glicocorticoidi sono in grado di produrre un ritardo di guarigione delle ferite tramite la compromissione della formazione di collageno e dell’attività fibroblastica e causano osteoporosi attraverso l’inibizione della formazione dell’osso da parte degli osteoblasti. Inducono anche la precoce saldatura delle cartilagini epifisarie in bambini ed adolescenti. Altri effetti derivanti dalla cronica esposizione a livelli elevati di corticosteroidi comprendono disturbi della sfera affettiva e di quella psichica, cataratta ed ulcere corneali. I glicocorticoidi presentano importanti proprietà antinfiammatorie ed immunosoppressive82, attraverso la soppressione della produzione di interleuchina-2, l’inibizione dell’attivazione dei linfociti e della migrazione sia dei monociti sia dei neutrofili nelle aree di infiammazione. Il cortisolo inibisce il rilascio di istamina e la degranulazione lisosomiale indotta dall’istamina nelle mast-cells; modula infine l’immunità umorale attraverso la regolazione dell’attivazione dei linfociti B da parte dei linfociti T e, ad alte dosi, inibisce direttamente l’attivazione e la proliferazione dei linfociti B.
Mineralcorticoidi L’aldosterone è il mineralcorticoide più importante nell’uomo. Da 100 a 150 mg di aldosterone sono secreti giornalmente dalla zona glomerulare nel torrente circolatorio, ove circolano legati per il 20% alla transcortina e per il 40% all’albumina. La componente residua si trova nel sangue in forma libera. L’emivita plasmatica dell’aldosterone è di circa 15 minuti; il 90% di esso è eliminato dalla circolazione dopo il primo passaggio dal fegato. La degradazione metabolica dell’ormone avviene nel fegato attraverso una reazione di riduzione e di coniugazione con acido glicuronico, immediatamente prima dell’escrezione urinaria dei metaboliti. Solamente piccole tracce di ormone libero sono presenti nelle urine. L’aldosterone è in grado di regolare il bilancio idro-elettrolitico attraverso la stimolazione alla ritenzione di sodio e potassio e la secrezione di potassio dalla parte convoluta del tubulo distale nel rene. Promuove inoltre l’assorbimento del sodio da parte di diversi epiteli, inclusi quelli di ghiandole sudoripare e salivari e della mucosa gastrointestinale. Livelli plasmatici elevati di mineralcorticoidi tendono quindi ad espandere il volume intravascolare. I principali regolatori della secrezione di aldosterone sono il sistema renina-angiotensina ed il potassio plasmatico, mentre hanno influenza minore l’ACTH, il sodio plasmatico, i peptidi derivati dalla POMC ed altro110. L’attivazione del sistema renina-angiotensina avviene in se-
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Colesterolo
Δ-5 pregnenolone
17-idrossipregnenolone
Progesterone
17-idrossiprogesterone
11-desossicorticosterone
Deidroepiandrosterone
Δ4 Androstene 3,17-dione
11-desossicortisolo 1. Enzima che scinde la catena laterale del colesterolo 2. 17-α-idrossilasi 3. 17-desmolasi 4. 3 B-OH-deidrogenasi
Corticosterone
Cortisolo
5. Δ5, Δ4 isomerasi 6. 21-idrossilasi 7. 11 B-idrossilasi 8. Corticosterone metilossidasi Tipo I 9. Corticosterone metilossidasi Tipo II
Aldosterone Figura 35-10. Percorsi biosintetici dei corticosteroidi surrenali.
guito al rilascio di renina da parte delle cellule iuxta-glomerulari renali, stimolate dalla diminuzione del flusso ematico al rene, dalla stimolazione del sistema nervoso simpatico o dalla diminuzione del sodio plasmatico. La renina è un enzima in grado di clivare l’angiotensinogeno e di produrre il decapeptide angiotensina 1, a sua volta clivato dall’enzima che converte l’angiotensina (ACE), localizzato nel polmone, per formare l’octapeptide attivo angiotensina 2. L’angiotensina 2 è in grado di stimolare la sintesi ed il rilascio da parte della ghiandola surrenale di aldosterone attraverso l’attivazione mediata da recettore della fosfolipasi C110; è anche un potente vasocostrittore e produce direttamente l’aumento della pressione arteriosa. Fattori in grado di diminuire il flusso arterioso più o meno acutamente, quali ad esempio l’emorragia, la disidratazione, l’ortostasi, o la stenosi dell’arteria renale, sono in grado di stimolare il sistema renina-angiotensina. Al contrario, la ripresa del volume plasmatico e della pressione, così come gli alti livelli di aldosterone, ne inibiscono il rilascio. La se-
crezione di aldosterone è infine finemente sensibile alle variazioni del potassio serico: l’aumento di potassio di un solo mEq per litro causa un aumento di secrezione di aldosterone del 35%, mentre una diminuzione di 0,3 mEq per litro ne causa una diminuzione della secrezione del 50%. L’ipopotassiemia è in grado di attutire le risposte compensatorie di aldosterone altrimenti evidenziabili in determinate manifestazioni cliniche; la correzione dei livelli serici di potassio le normalizza. L’ACTH svolge un ruolo relativamente minore sulla regolazione della secrezione di aldosterone: dopo ipofisectomia infatti, la zona glomerulare non va incontro ad atrofia, contrariamente a quello che accade per le zone reticolare e fascicolata. L’ACTH è in grado di stimolare acutamente l’ipersecrezione di aldosterone, nonostante una prolungata esposizione all’ormone conduca a lungo termine ad una sua diminuita responsività. Altri ormoni ipofisari in grado di stimolare la secrezione di aldosterone sono il POMC e l’ADH; l’apporto di
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sodio invece ne regola indirettamente la secrezione, attraverso l’influenza sulla produzione reninica e la modulazione della sensibilità della zona glomerulare all’angiotensina 2.
Steroidi sessuali surrenalici Nella zona reticolare il pregnenolone è convertito a 17 idrossipregnenolone e susseguentemente a 17 deidroepiandrosterone (DHEA). Il DHEA è il più importante steroide a 19 atomi di carbonio a funzione sessuale prodotto dalla corteccia surrenalica; altri prodotti sono il DHEA solfato ed il delta-4 androstenedione. DHEA ed androstenedione che hanno deboli proprietà androgeniche ed esercitano le loro azioni locali solo dopo conversione periferica a Testosterone. Gli organi maggiormente coinvolti nella produzione di steroidi sessuali in condizioni normali sono le gonadi, sia negli uomini che nelle donne e solo piccole quantità di testosterone o estrone sono prodotte dalle surrenali. La secrezione androgenica surrenalica è stimolata direttamente dall’ACTH e non è influenzata dalla stimolazione gonadotropinica. Gli androgeni surrenalici stimolano lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili e causano segni di virilizzazione nella donna. Nell’uomo, durante lo sviluppo fetale, promuovono lo sviluppo dei genitali esterni e delle strutture duttali, vasi deferenti, epididimo, vescichette seminali e prostata; durante la pubertà contribuiscono alla crescita delle dimensioni del pene, della massa muscolare e dei peli corporei. La carenza androgenica prenatale promuove lo sviluppo di genitali femminili e vagina. Nella donna invece gli estrogeni promuovono la crescita e la maturazione di mammelle, utero e vagina. Un’eccessiva produzione di steroidi sessuali surrenalici prenatale o dopo la nascita causa importanti disordini dello sviluppo sessuale.
Patologia della corteccia surrenale Sindrome di Cushing Premesse. La sindrome prende il nome da Harvey Cushing, che per primo la descrisse nel 193225. A quell’epoca egli descrisse una serie composta da otto pazienti con quadro clinico caratterizzato da obesità centripeta, intolleranza al glucosio, irsutismo, ipertensione, pletora, osteoporosi, nefrolitiasi, irregolarità mestruali, debolezza muscolare e labilità emotiva25. Questa sindrome venne da lui descritta “basofilia pituitarica”, poiché in sei di questi pazienti furono riscontrati degli adenomi ipofisari basofili. Il ruolo dell’ipercortisolismo e dell’iperplasia corticale surrenalica nella patogenesi della sindrome fu dimostrato solo successivamente. Attualmente, la definizione di sindrome di Cushing si riferisce ai segni e sintomi dell’ipercortisolismo, indipendentemente dalla causa dello stesso. Il termine malattia di Cushing si riserva invece ai casi in cui la sindrome è causata da un adenoma ipofisario. L’incidenza della sindrome di Cushing è di circa 10 casi per milione. La causa più frequente è rappresentata dall’assunzione esogena di corticosteroidi sintetici. L’ipercortisolismo endogeno è in tutti i casi il risultato di un’aumentata produzione di cortisolo da parte dei surreni, sia essa ACTH dipendente o meno103. La sindrome di Cushing endogena è causata nell’80% dei casi da un’aumentata produzione di ACTH e risulta invece ACTH indipendente nel restante 20%, come descritto in Tabella 35-5. Le cause di sindrome di Cushing ACTH dipendente sono rappresentate da tumori ipofisari a secrezione di ACTH (malattia di Cushing) e da produzione di ACTH ectopica da parte di altre neoplasie (più comunemente carcinoidi bronchiali e tumori a piccole cellule del polmone); si associa sempre ad iperplasia surrenale bilaterale. La pseudosindrome di Cushing è un quadro che si riscontra in pazienti affetti da depressione severa o etilisti. In questi casi si può avere una secrezione di cortisolo anormalmente elevata tale da causare il quadro clinico e biochimico della sindrome di Cushing. Il quadro scompare con l’eliminazione del disordine primario. Segni e sintomi. Segni clinici e sintomi della sindrome di Cushing sono descritti nella Tabella 35-683. I caratteri del quadro clinico completo sono così drammatici da essere facilmente riconoscibili. Al contrario, pazienti affetti da forme precoci o moderate della patologia presentano quadri clinici più sfumati ed alcuni di questi segni iniziali, quali ad esempio obesità ed ipertensione, sono presenti in una grossa parte di popolazione, non essendo necessariamente in-
TABELLA 35-5. Eziologia della sindrome di Cushing Diagnosi
Frequenza percentuale
Sindrome di Cushing ACTH-dipendente Malattia di Cushing Sindrome da secrezione ectopica di ACTH Sindrome da secrezione ectopica di CRH
68 12 <1
Sindrome di Cushing ACTH-indipendente Adenoma surrenalico Carcinoma surrenalico Iperplasia corticale surrenalica
10 8 1
Pseudosindrome di Cushing Depressione maggiore Etilismo
1 <1
Abbreviazioni: ACTH, ormone adrenocorticotropo. Adattata da Orth DN: Cushing’s syndrome. N Engl J Med 332:791-803, 1995. Copyright 1995 Massachusetts Medical Society. All right reserved.
dotti dall’ipercortisolismo. Tuttavia, la presenza di un’obesità a distribuzione centripeta, di pletora, di ampie strie rubre su addome ed estremità, di debolezza muscolare prossimale ed osteopenia inappropriata sono elementi relativamente specifici della sindrome di Cushing e dovrebbero quindi suggerire l’esecuzione di indagini mirate alla diagnosi di ipercortisolismo. Valutazione biochimica della sindrome di Cushing. I passi successivi nella valutazione diagnostica di pazienti con sospetta sindrome di Cushing sono descritti nella Figura 35-11. La mancata soppressione dei livelli di cortisolo dopo somministrazione esogena di glucococorticoidi è considerato un passo necessario103, nonostante nessun test sia in grado da solo di stabilirne la diagnosi. In condizioni fisiologiche, il cortisolo è secreto in maniera non costante, ed i livelli plasmatici dell’ormone sottostanno a variazioni diurne considerevoli (ritmo circadiano). Un episodico reperto di ipercortisolismo plasmatico non è quindi sufficiente per stabilire la diagnosi di sindrome di Cushing127. Dosaggio del cortisolo libero urinario delle 24 ore. La determinazione di cortisolo libero urinario delle 24 ore è il test più sensibile (95-100%) e specifico (98%) utilizzato per stabilire la diagnosi di sindrome di Cushing. Questo test è però particolarmente impegnativo perché la raccolta deve essere assolutamente precisa e deve comTABELLA 35-6. Manifestazioni cliniche della Sindrome di Cushing GENERALI Obesità centrale * Debolezza muscolare prossimale Ipertensione Cefalea Alterazioni psichiatriche CUTANEE Strie rubre ampie (> 1 cm) Ecchimosi spontanee Iperpigmentazione Acne Irsutismo Infezioni fungine DISORDINI ENDOCRINI O METABOLICI Alcalosi ipokaliemica Osteopenia Ritardo dell’età ossea nei bambini Disordini mestruali, riduzione della libido, impotenza Intolleranza al glucosio, diabete mellito Calcoli renali Poliuria Leucocitosi *Sintomi e segni in corsivo indicano rilievi relativamente specifici per Sindrome di Cushing. Adattata da Meier CA, Biller BMK: Clinical and biochemical evaluation of Cushing Sindrome. Endocrinol Metab Clin North Am 26: 741, 1997.
675
IPOFISI E SURRENI
Sospetto clinico di sindrome di Cushing
Cortisolo urinario delle 24 ore (2-3) Sindrome di Cushing incerta
Assenza di sindrome di Cushing
Test di soppressione con desametasone a basse dosi
Sindrome di Cushing
Assenza di sindrome di Cushing
ACTH mediante IRMA Sindrome di Cushing dipendente da ACTH
Sindrome di Cushing non dipendente da ACTH
Figura 35-11. Approccio diagnostico alla sindrome di Cushing. ACTH = corticotropina; IRMA = saggio immunoradiometrico; CT = tomografia computerizzata; MRI = risonanza magnetica per immagini; CRH = ormone liberatore di corticotropina (Adattata da Orth D.N., N. Engl. J. Med., 1995, 332, 791-803. Copyright © 1995. Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
Test di soppressione con desametasone ad alte dosi
TC o MRI dei surreni
Morbo di Cushing
Possibile sindrome da ACTH ectopico
Chirurgia
Test del metirapone, TC o MRI del torace
Negativo/incerto
Campionatura del seno petroso inferiore e test del CRH Morbo di Cushing
MRI o TC ipofisarie
Tumore
Chirurgia (se operabile)
Sindrome da ACTH ectopico Tumore
TC o MRI addominali Chirurgia Chirurgia (se operabile)
prendere il dosaggio sincronizzato della creatinina allo scopo di assicurare l’adeguatezza della raccolta stessa. Questo dosaggio risulta particolarmente importante nella distinzione tra sindrome di Cushing e quei casi di ipercortisolismo indotti da obesità o disordini psichici. I pazienti devono astenersi dall’assunzione di bevande alcoliche da uno a due mesi prima dell’esecuzione del test. Test di soppressione notturna con desametasone a basse dosi. Il desametasone è un corticosteroide di sintesi che non interagisce con i comuni dosaggi radioimmunologici per il cortisolo. In questo test, 1 mg di desametasone è somministrato per os alle 23 ed il cortisolo ematico dosato la mattina successiva alle 8. In condizioni fisiologiche si ottiene una soppressione dei livelli di cortisolo a concentrazioni inferiori ai 3 μg per 100 ml; pochi pazienti affetti da sindrome di Cushing presentano un’analoga soppressione38. Questo test ottiene risultati falsi positivi nel 10-15% dei casi, caratteristicamente pazienti obesi, alcolisti o in terapia con estrogeni o fenitoina19. Test di conferma Test di soppressione con ormone stimolante la corticotropina e desametasone. Questo test risulta utile nell’identificazione di pazienti con test dubbi, perché in grado di identificare adenomi ipofisari parzialmente sopprimibili o secrezione da parte di localizzazioni surrenaliche o ectopiche83. In questo test, 0,5 mg di desametasone è somministrato ogni 6 ore per 48 ore, seguito dalla somministrazione di un bolo di CRH alle 8 del mattino, al quale segue, a distanza di 15 minuti, il dosaggio del cortisolo plasmatico. Una concentrazione di cortisolo di 1,4 μg per 100 ml è diagnostica per sindrome di Cushing. Dosaggio ematico di ormone corticotropo. Una volta stabilita la diagnosi di sindrome di Cushing, subentra la necessità di definirne l’origine e la causa. Nell’85% dei casi la sindrome è ACTH dipendente (di deriva-
zione ipofisaria o ectopica), nel 15% restante risulta ACTH indipendente (di origine surrenalica). Il dosaggio dell’ACTH basale tramite metodica IRMA (immunoradiometric assay) è il metodo migliore per permettere questa distinzione38. La concentrazione di ACTH normale è 10-100 pg per ml e la soppressione dei livelli di ACTH al di sotto di 5 pg per ml è praticamente diagnostica per neoplasia surrenalica secernente alte dosi di cortisolo; dosi così alte sono in grado di sopprimere la secrezione di ormone a livello ipofisario. Soggetti portatori di neoplasia ipofisaria che abbiano di conseguenza un’iperplasia surrenalica bilaterale secondaria presentano livelli di ACTH che variano dai limiti alti della norma (15 pg per ml) a valori decisamente elevati (500 pg per ml). I livelli plasmatici di ACTH più elevati in assoluto sono stati riscontrati in pazienti affetti da neoplasie non endocrine secernenti ACTH (> 1000 pg per ml), neoplasie che in genere sono già clinicamente evidenti. In pazienti portatori di tumori occulti, il sito di origine dell’iperproduzione di cortisolo andrà ricercato tramite ulteriori test. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi. In pazienti con livelli di ACTH elevati o non sopprimibili, la diagnosi differenziale si pone tra una secrezione di ACTH ectopica o ipofisaria. Questo test si basa sulla soppressione almeno parziale dell’ipercortisolismo che si ottiene in presenza di un adenoma ipofisario dopo somministrazione di alte dosi di desametasone. Al contrario, non si ottiene la stessa caduta di concentrazione dell’ormone per localizzazioni surrenaliche o tumori ectopici a produzione di ACTH. Il test standard è eseguito somministrando per via orale 2 mg di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni, eseguendo nello stesso tempo una raccolta di urine delle 24 ore durante il secondo giorno per il dosaggio di cortisolo libero e 17 idrossisteroidi urinari. Il cortisolo libero urinario è soppresso del 90% in una quota di pazienti portatori di adenoma ipofisario che varia dal 60 al 70%. La mancata soppressione dell’ormone è suggestiva per una diagnosi di tumore ectopico a produzione di ACTH,
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ENDOCRINO
di neoplasia surrenalica o di iperplasia surrenale bilaterale primitiva. Un test di soppressione ad alte dosi notturno (somministrazione di 8 mg a mezzanotte) ha accuratezza diagnostica simile al precedente. Test al CRH. Il CRH bovino è disponibile negli Stati Uniti e risulta un agente importante nella differenziazione della sindrome di Cushing. Il test di stimolo con CRH permette la distinzione tra sindrome di Cushing ACTH dipendente ed ACTH indipendente. Il CRH bovino è somministrato e.v. in 30 secondi (1μg per kg di peso); i livelli plasmatici di ACTH e cortisolo sono così dosati con intervallo di 15 minuti l’uno dall’altro durante l’ora successiva alla somministrazione. Pazienti portatori di sindrome di Cushing ACTH indipendente presentano una risposta di ACTH non particolarmente pronunciata (<10 pg per ml); risposte maggiori si ottengono invece per pazienti affetti da sindrome di Cushing (ACTH > 30 pg per ml). Questo test di stimolo può anche essere utilizzato per differenziare la malattia di Cushing dalla produzione di ACTH ectopica (83). In pazienti affetti da malattia di Cushing, i livelli plasmatici di ACTH aumentano del 35% o più dopo stimolazione con CRH, mentre pazienti con produzione di ACTH ectopica raramente subiscono una significativa stimolazione. Diagnostica per immagini: tomografia computerizzata e risonanza magnetica. Gli adenomi ipofisari sono meglio visualizzati tramite risonanza magnetica della sella turcica con gadolinio, la cui sensibilità si avvicina al 100%; alcuni microadenomi possono però non risultare visibili all’indagine101. Fino ai 2/3 degli adenomi ipofisari causa di sindrome di Cushing non sono invece identificati dalla TC ad alta risoluzione18. Pazienti affetti da sindrome di Cushing ACTH indipendente necessitano di TC o RM delle logge surrenaliche ad alta risoluzione e scansioni sottili, che permettano l’individuazione di anomalie delle ghiandole con una sensibilità addirittura superiore al 95%. La RM può inoltre differenziare la presenza di un carcinoma della corteccia surrenalica o di un inaspettato feocromocitoma a secrezione di ACTH107. In pazienti nei quali si ponga il sospetto di produzione ectopica di ACTH, il primo esame radiologico deve focalizzarsi sul torace, dal momento che le più frequenti neoplasie produttrici di ACTH sono il carcinoide bronchiale ed il carcinoma a piccole cellule del polmone. Nei casi in cui l’esame del torace non riesca a mettere in evidenza il tumore, è indicata un’indagine radiologica volta ad esplorare addome, pelvi e collo. Prelievo selettivo dal seno petroso inferiore. Si tratta di un esame volto a differenziare l’origine ipofisaria dell’ipersecrezione di ACTH piuttosto che una secrezione ectopica dello stesso ormone. In questi pazienti, il prelievo dai seni petrosi inferiori bilateralmente risulta il miglior test in grado di fornire la risposta richiesta. Il dosaggio simultaneo bilaterale dai seni petrosi e dal circolo periferico è eseguito prima e dopo l’immissione nel circolo periferico di 1 μg per kg di CRH. Un rapporto tra concentrazione di ACTH da sangue ottenuto dal seno petroso e dal circolo periferico di 2,0 in condizioni basali o di 3,0 dopo stimolo con CRH ha sensibilità e specificità del 100% per la presenza di un adenoma ipofisario101. Può anche essere possibile una lateralizzazione dell’adenoma tramite il confronto delle concentrazioni dei due lati143. Questa procedura è tecnicamente difficile e presenta comunque dei rischi poiché invasiva; non è quindi disponibile in tutti i centri. Trattamento. L’unico trattamento efficace della sindrome di Cushing è la rimozione della causa primitiva dell’eccesso di cortisolo, sia essa una lesione surrenalica, ipofisaria o ectopica. Malattia di Cushing. Il trattamento di scelta per la malattia di Cushing è rappresentato dalla rimozione chirurgica per via transfenoidale dell’adenoma ipofisario, procedura che ha una percentuale di successo che oltrepassa l’80% dei casi trattati. L’irradiazione ed il trattamento farmacologico rappresentano dei trattamenti aggiuntivi e sono trattati nel dettaglio nei precedenti paragrafi sulla patologia ipofisaria. Sindrome da secrezione ectopica di ACTH. I carcinoidi bronchiali ed il tumore a piccole cellule del polmone sono le neoplasie più frequentemente implicate nella sindrome da secrezione ectopica di ACTH; altri tumori che più raramente possono esserne causa sono i carcinoidi intestinali e timici, i tumori del pancreas endocrino, i cistoadenomi pancreatici, il carcinoma midollare della tiroide ed il feocromocitoma (Tab. 35-7)149. La produzione ectopica di CRF solo raramente rappresenta la
TABELLA 35-7. Origine della secrezione ectopica di ACTH in 100 casi Tumore
Numero di casi
Carcinoma polmonare Carcinoma pancreatico (carcinoide incluso) Timoma Adenoma bronchiale benigno (carcinoide incluso) Feocromocitoma Carcinoma della tiroide Epatocarcinoma Carcinoma della prostata Carcinoma ovarico Carcinoma mediastinico non differenziato Carcinoma mammario Carcinoma della parotide Carcinoma esofageo Paraganglioma Ganglioma Origine sconosciuta
52 11 11 5 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 3
causa della sindrome di Cushing, e nei pochi casi decritti la neoplasia di partenza era un carcinoma midollare della tiroide o un carcinoma della prostata. I pazienti affetti da produzione ectopica di ACTH hanno generalmente aspetto cushingoide, ma il quadro clinico predominante è in genere riferibile alla malignità della neoplasia sottostante (importante perdita di peso ed astenia) spesso associato ad alcalosi metabolica severa ed ipokaliemia. Una diagnosi presuntiva di ipersecrezione ectopica di ACTH può poggiare sulle basi di (1) riscontro di cortisolo libero urinario aumentato, (2) ACTH plasmatico elevato e (3) mancata soppressione dell’ipercortisolismo al test ad alte dosi di desametasone. Il trattamento della sindrome da ACTH ectopico è rappresentato dalla rimozione della lesione primitiva, ma anche il solo debulking di masse non resecabili completamente o recidivate, con o senza surrenalectomia bilaterale può ottenere un effetto palliativo in alcuni pazienti. Anche la surrenalectomia farmacologica tramite metirapone, aminoglutetimide e mitotane è stata utilizzata per sopprimere la produzione di corticosteroidi nei casi più severi ed inoperabili. La surrenalectomia bilaterale può beneficiare il paziente in casi selezionati nei quali l’ipecortisolismo sia incontrollabile o non si riesca ad individuare la fonte ectopica di ACTH60. Adenoma surrenalico ed iperplasia della corteccia surrenalica. L’eziologia surrenalica della sindrome di Cushing è riconosciuta nel 1025% dei pazienti. Un adenoma solitario del surrene è presente nell’80-90% dei casi e spesso associato ad atrofia della corticale surrenalica adiacente e di quella controlaterale. Nonostante che nella maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di Cushing con iperplasia surrenale bilaterale la causa sia ipofisaria (malattia di Cushing), esiste una piccola percentuale di soggetti con iperplasia nodulare bilaterale che riconosce eziologia indipendente dall’ipofisi, sia essa da displasia corticale micronodulare pigmentata autoimmune o da displasia macronodulare sensibile al peptide gastrico inibitorio. La terapia degli adenomi del surrene è chirurgica e prevede la surrenalectomia; la prognosi dopo l’asportazione è particolarmente favorevole31, 131. Dal punto di vista tecnico, la maggior parte delle lesioni al di sotto dei 6 cm è asportabile tramite approccio posteriore o videolaparoscopico. Tumori di maggiori dimensioni o nei quali si sospetti la malignità andranno aggrediti tramite una classica via anteriore a cielo aperto107. L’iperplasia pigmentosa micronodulare e l’iperplasia surrenalica macronodulare coinvolgono entrambe le surrenali; la terapia di queste è rappresentata esclusivamente dalla surrenalectomia bilaterale148. La surrenalectomia farmacologica con mitotane o con farmaci che interferiscano con la produzione di cortisolo non appare attualmente indicata. Tutti i pazienti che siano sottoposti a surrenalectomia per sindrome di Cushing necessitano di un trattamento sostitutivo con glicocorticoidi intra e postoperatorio, a causa della soppressione della ghiandola controlaterale. La terapia sostitutiva con idrocortisone può essere necessaria per un periodo fino a due anni dopo l’intervento31. L’adeguatezza del trattamento sostitutivo risulta evidente dal controllo clinico del paziente: l’inadeguatezza si manifesta con i classici segni di insufficienza surrenalica; l’eccesso al contrario causa il quadro della sindrome di Cushing. La durata della terapia si rende evidente dalla normalizzazione del test all’ACTH31.
IPOFISI E SURRENI
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TABELLA 35-8. Cause deII’iperaldosteronismo
Carcinoma della corticale surrenalica. Pazienti affetti da questo tumore tanto raro quanto aggressivo possono giungere all’osservazione del medico con il quadro clinico di sindrome di Cushing. L’insorgenza particolarmente acuta della sindrome e la sua rapida progressione, associata ad incremento del peso corporeo, segni di virilizzazione ed aumento urinario di 17-chetosteroidi e TEA solfato sono molto suggestivi per una diagnosi di carcinoma corticosurrenalico. Questo scenario appare nettamente in contrasto con la lentezza di insorgenza degli stessi sintomi in presenza di un adenoma del surrene. Il trattamento del carcinoma della corticale del surrene è essenzialmente basato su un intervento chirurgico che deve essere particolarmente aggressivo, nonostante la guarigione sia infrequente. Il trattamento e la gestione dei pazienti con carcinoma corticosurrenalico sarà esaminato più nel dettaglio nei paragrafi seguenti. Sindrome di Cushing in età pediatrica. Una neoplasia del surrene è la più frequente causa di ipercortisolismo del bambino ed il sesso femminile è 3 volte più colpito di quello maschile. La maggior parte delle lesioni in pazienti minori di 15 anni ha natura maligna. Sia la malattia di Cushing che la produzione ectopica di ACTH sono particolarmente rare nei bambini. Come per gli adulti, il segno principale di malattia nei bambini è rappresentato dall’obesità centripeta troncale, anche se possono essere presenti anche strie, pletora, osteoporosi, cefalea, ipertensione, ecchimosi, ipercalciuria e ridotta intolleranza al glucosio. Sono inoltre spesso presenti segni di virilizzazione, associati ad acne ed irsutismo La surrenalectomia è il trattamento di scelta nei giovani affetti da sindrome di Cushing secondaria a neoplasia surrenale.Una rivisitazione della letteratura su 18 pazienti con età variante dai 18 mesi ai 18 anni ha rivelato la presenza di 8 neoplasie surrenaliche e più precisamente 5 adenomi e 3 carcinomi124. Un paziente con carcinoma corticosurrenalico è deceduto in seguito ad una recidiva di tumore; gli altri due erano invece viventi ad una distanza dall’intervento di surrenalectomia di 11 e 20 anni. Ulteriormente, 8 pazienti furono sottoposti a surrenalectomia bilaterale per l’ipercortisolismo. In questo gruppo sono frequenti le complicanze: in una serie, 5 pazienti su 6, che raggiunsero la statura regolare dell’adulto, erano tuttavia significativamente più bassi della media, mentre 4 pazienti su 6 affetti da malattia di Cushing risultavano portatori di sindrome di Nelson da 2 a 12 anni dopo la surrenalectomia. Il trattamento di elezione per pazienti pediatrici affetti da malattia di Cushing è rappresentato dall’asportazione per via transfenoidale del microadenoma ipofisario; nonostante i buoni risultati ottenuti con l’irradiazione del microadenoma, diversi endocrinologi preferiscono non indicarla a causa dei possibili effetti collaterali del trattamento a lungo termine.
ALDOSTERONISMO PRIMARIO Adenoma produttore di aldosterone (65-70%) Iperplasia surrenale idiopatica bilaterale (30%) Carcinoma surrenare (< 1%) Aldosteronismo sopprimibile con glicocorticoidi (< 1%) ALDOSTERONISMO SECONDARIO Stenosi dell’arteria renale Scompenso cardiaco congestizio Modiflcata da Me/by J.C.: Diagnosis of hyperaldosteronism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 20:248, 1991
le tra i 30 ed i 50 anni. L’incidenza della patologia era in passato stimata intorno all’1%, tuttavia attualmente si stima che la frequenza sia maggiore. Gordon e coll.44 descrivono, in una serie di 199 pazienti ipertesi con livelli di potassio plasmatico normale l’iperaldosteronismo primitivo nell’8,5% dei casi. Nei 2/3 dei casi di iperaldosteronismo primitivo, la causa è rappresentata da un adenoma surrenalico a secrezione di aldosterone (Fig. 35-12)55. Nel 30-40% dei casi la causa della patologia è rappresentata da iperplasia surrenale bilaterale idiopatica12. Un carcinoma della corticale surrenalica è causa di iperaldosteronismo primitivo solo raramente. L’iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi autosomico dominante è ACTH dipendente e correggibile con somministrazione esogena di glucocorticoidi; questa patologia, decisamente rara, è causata dalla fusione di due geni: il promotore della 11 beta idrossilasi, responsivo all’ACTH, e l’aldosterone sintetasi75. L’aumentata espressione di questo gene “chimera” da parte di cellule della zona fascicolata è in grado di causare l’iperaldosteronismo. L’iperaldosteronismo secondario è una risposta fisiologica alla iperstimolazione del sistema renina-angiotensina dovuta ad una stenosi dell’arteria renale, alla cirrosi, allo scompenso cardiaco congestizio e fisiologicamente, alla gravidanza. In queste situazioni, la ghiandola surrenale funziona correttamente, in risposta ad un aumentato stimolo da parte di renina ed angiotensina. La terapia dell’iperaldosteronismo secondario è rappresentata esclusivamente dalla cura dell’affezione sottostante. Segni e sintomi. Pazienti affetti da iperaldosteronismo primitivo presentano generalmente una moderata ipertensione diastolica causata da una ritenzione sodica mediata dall’aldosterone. Caratteristicamente non sono presenti edemi, mentre l’ipokaliemia è spontaneamente presente nell’80-90% dei casi e facilmente provocabile in quelli restanti.
Complicanze della surrenalectomia bilaterale: la sindrome di Nelson. La sindrome di Nelson è un’associazione di sintomi e si presenta nel 10% circa dei pazienti sottoposti a surrenalectomia bilaterale per sindrome di Cushing98. Approcci terapeutici combinati tra radioterapia e chirurgia sono indicati in pazienti selezionati ed ottengono buoni risultati, ma questo tipo di tumori è in genere insensibile alla radioterapia e presentano recidive locali dopo resezione per via transfenoidale. Questa complicanza è ormai diventata relativamente rara dal momento che la surrenalectomia bilaterale per malattia di Cushing è sempre più raramente indicata.
Iperaldosteronismo Premesse. Nel 1955, Jerome Conn21 descrisse, in una donna di 34 anni, una sindrome caratterizzata da ipertensione, debolezza generalizzata e poliuria. Le analisi successivamente eseguite misero inoltre in evidenza un’ipokaliemia importante e l’esplorazione chirurgica rivelò la presenza di un adenoma del surrene destro, che fu rimosso. Quando, a due settimane e mezzo dall’intervento chirurgico di asportazione del tumore si notò la regressione della sindrome, Conn fu in grado di identificarne la causa primitiva nell’adenoma surrenalico a iperproduzione di aldosterone21. Alti livelli di aldosterone in circolo causano ipertensione ed ipokaliemia. L’iperaldosteronismo può essere primitivo quando sia causato da un adenoma surrenalico (a renina bassa), secondario quando stimolato da un aumento della renina plasmatica (a renina elevata) (Tab. 358)123. L’iperaldosteronismo primitivo è due volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini e si presenta più frequentemente in età variabi-
Figura 35-12. Campione di surrenalectomia destra asportato da un paziente con aldosteronismo primario e sezionato. Il campione rivelò un adenoma surrenalico di 1,5 cm che aveva il caratteristico colore giallo bruno di un aldosteronoma. Dopo la resezione la pressione e l’ipokaliemia del paziente furono corrette.
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ENDOCRINO
La carenza di potassio causa in genere sintomi di fatica e debolezza muscolare, poliuria e polidipsia, così come è in grado di causare un’inappropriata secrezione di insulina ed iperglicemia a digiuno nel 25% dei casi146. L’iperaldosteronismo primitivo andrebbe sospettato in casi di pazienti affetti da ipertensione arteriosa con ipokaliemia spontanea (<3,5 mEq/l), o pazienti in trattamento con diuretici nei quali si riscontri un’ipokaliemia moderata (<3,0 mEq/l) nonostante l’assunzione di potassio per os o diuretici risparmiatori di potassio o in pazienti affetti da ipertensione refrattaria senza causa evidente. Diagnosi. Criteri che permettono la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo sono: (1) ipertensione diastolica in assenza di edema, (2) basse concentrazioni di renina nonostante l’evidenza di ipovolemia e (3) ipersecrezione di aldosterone che prosegue nonostante l’evidenza di un aumento concomitante della volemia. Gli scopi della valutazione diagnostica in pazienti con sospetto di iperaldosteronismo primitivo sono: (1) stabilirne la primitività; (2) distinguere tra la presenza di un adenoma surrenalico, dal quale si può ottenere la guarigione in seguito ad asportazione chirurgica, e l’iperplasia bilaterale idiopatica, trattabile con terapia farmacologica; (3) localizzare il tumore surrenalico. Prima di valutazioni ulteriori, i pazienti devono essere completamene repleti di potassio ed essere adeguatamente riforniti di sodio; inoltre, idealmente, sarebbe necessario che fosse sospesa la terapia farmacologica anti-ipertensiva in atto almeno 4 settimane prima della valutazione. Qualora questo non fosse possibile, i farmaci da utilizzare preferibilmente sono gli alfa-bloccanti (es. Prazosin) piuttosto che spironolattone o ACE-inibitori, che interferiscono con l’asse renina-angiotensina. La diagnosi biochimica di iperaldosteronismo primitivo si basa sulla dimostrazione di elevati livelli di aldosterone associata ad una bassa attività reninica plasmatica (Fig. 35-13); essa è inoltre supportata dal riscontro di valori serici di potassio inferiori a 3,5 mEq/l e di un’escrezione urinaria dello stesso elettrolita maggiore di 30 mEq/l die. Occasionalmente, in pazienti affetti da ipertensione essenziale può essere riscontrata un’attività reninica plasmatica (PRA) soppressa, tuttavia la dimostrazione di valori elevati di aldosterone plasmatico (PAC) in questo contesto aumenta notevolmente la sensibilità diagnostica ed un rapporto PAC/PRA maggiore di 20 è molto sospetto per diagnosi di iperaldosteronismo primitivo146. Altri test, utilizzati per confermare la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo, includono il dosaggio sulle urine delle 24 ore di sodio, cortisolo e aldosterone, dopo 5 giorni di regime dietetico ad alto contenuto di sodio. Pazienti affetti da questa condizione non dimostrano alcuna sopprimibilità dell’aldosterone dopo carico di sale. I livelli serici di potassio necessari ad una corretta accuratezza del test devono essere almeno superiori a 3,0 mEq/l.
Il test ad infusione endovenosa di soluzione salina è un test affidabile e rapido per confermare la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo: in pazienti che abbiano seguito un regime dietetico a basso contenuto di sodio per 3 giorni, sono infusi in 4 ore ed in posizione supina due litri di normale soluzione salina e contemporaneamente è eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore per il dosaggio di sodio e aldosterone. Può inoltre essere eseguito il dosaggio dell’aldosterone plasmatico: valori di aldosterone superiori ai 10 mg/ml sono suggestivi per la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo. Tuttavia questo dosaggio non può essere considerato affidabile quanto il dosaggio urinario di aldosterone, che deve essere minore di 14 mg die. Questo test può peggiorare lo scompenso cardiaco congestizio in pazienti con una limitata riserva cardiaca e non andrebbe quindi usato routinariamente ma solo quando vi siano indicazioni precise. Per distinguere l’appropriatezza dei livelli reninici per determinati valori di aldosterone è spesso utilizzato il test al captopril ed il rapporto plasmatico tra aldosterone e renina. Una volta stabilita la diagnosi è necessario differenziare tra la presenza di un adenoma surrenalico a secrezione di aldosterone e l’iperplasia surrenale bilaterale idiopatica (Fig. 35-14). Anche test biochimici come il test di stimolazione posturale possono contribuire alla differenziazione tra i due tipi di lesione, tuttavia il metodo migliore per l’identificazione dell’adenoma, presente in circa i 2/3 dei casi, rimane l’imaging radiologico. Tuttavia, esami radiologici focalizzati sul surrene sono indicati solo dopo aver ottenuto la certezza diagnostica dell’iperaldosteronismo primitivo, data l’elevata percentuale di masse surrenaliche di scoperta casuale (“incidentalomi” surrenalici), argomento trattato più avanti in questo testo. Una TC delle ghiandole surrenali dimostra la presenza di un adenoma surrenalico del diametro compreso tra 0,5 ed 1 cm in più del 90% dei casi34. L’evidenza TC di un adenoma delle dimensioni maggiori di 1 cm e la dimostrazione biochimica concomitante di iperaldosteronismo primitivo sono indicatori molto suggestivi della presenza di un aldosteronoma monolaterale. È invece impossibile da differenziare la presenza di un adenoma surrenalico secernente aldosterone da un’iperplasia surrenalica in pazienti con evidenza all’imaging di noduli multipli e bilaterali nel contesto dei surreni32. La RM è un esame più costoso e meno efficace, ma risulta utile in caso di gravidanza e qualora sia controindicata la somministrazione di mezzo di contrasto e.v. Una RM in opposizione di fase è in gradi di differenziare tra adenoma surrenalico, ad alto contenuto di tessuto adiposo al suo interno, e carcinoma e feocromocitoma88. Anche il prelievo venoso selettivo può risultare estremamente utile in casi in cui non si riesca a distinguere tra la presenza di un adenoma surrenalico ed un’iperplasia surrenalica bilaterale, abbiano essi evidenza radiologica di multinodularità bilaterale delle due ghiandole o solo di ispessimento delle branche o addirittura di ghiandole normali. Questo esame risulta par-
SOSPETTO CLINICO DI ALDOSTERONISMO PRIMARIO
Sospendere lo spironolattone e gli inibitori dell’ACE
Ipokaliemia spontanea
Potassio nelle urine delle 24 ore PRA in posizione eretta e PAC
Ipokaliemia indotta dai diuretici
Sospendere i diuretici e reintegrare le riserve di potassio Ricontrollare il potassio sierico 2 settimane dopo facendo una dieta con aggiunta di sodio
Potassio normale Improbabile un aldosteronismo primario
Screening positivo se si hanno almeno 2 dei fattori seguenti Ipokaliemia spontanea e alterata kaliuresi PRA < 3,0 ng/ml/hr Rapporto PAC/PRA > 20
Aggiunta di cloruro di potassio Dieta ricca di sodio per 5 giorni e ottenere le urine delle 24 ore per saggiare aldosterone, sodio, cortisolo PRA in posizione eretta, potassio sierico
Escrezione di aldosterone elevata
ALDOSTERONISMO PRIMARIO CONFERMATO
Continuare i diuretici
PRA in posizione eretta e PAC
Figura 35-13. Screening e conferma diagnostica dell’aldosteronismo primario. ACE = enzima di conversione dell’angiotensina; PAC = concentrazione dell’aldosterone nel plasma; PRA = attività della renina nel plasma. (Da Young W.F., Hogan M.J., Klee G.G. et al.: Primary aldosteronism: Diagnosis and treatment. Mayo Clin. Proc., 65:99, 1990).
679
IPOFISI E SURRENI
CONFERMA DI ALDOSTERONISMO PRIMARIO
TAC surrenale o RM
Quadro normale, equivoco o masse surrenali bilaterali
Anormalità unilaterale Massa surrenale unilaterale > 1 cm
Studio posturale
Aumento > 33% dell’aldosterone e 18-OH B < 100 ng/dl IHA
TERAPIA FARMACOLOGICA e rivalutazione con TAC o RMN dopo 12-24 mesi
Anomalo abbassamento dell’aldosterone e 18-OH B> 100 ng/dl Probabile APA
Considerare l’esecuzione di ulterirori test: – Scansioni con iodocoloesterolo (NP-59) – Prelievo venoso surrenale – Soppressione al desametasone
Massa surrenale unilaterale < 1 cm Studio posturale
Anomalo abbassamento dell’aldosterone e 18-OH B > 100 ng/dl APA
SURRENALECTOMIA UNILATERALE
Aumento > 33% dell’ aldosterone e 18-OH B < 100 ng/dl Probabile IHA
TERAPIA FARMACOLOGICA e rivalutazione con TAC o RMN dopo 12-24 mesi
Figura 35-14. Diagnosi differenziale tra adenoma producente aldosterone (APA) ed iperaldosteronismo bilaterale idiomatico (IHA). TAC, Tomografia Assiale Computerizzata, RMN Risonanza Magnetica Nucleare, 18-OH B 18-idrossicorticosterone. (Da Young WF, Hogan MJ, Klee GG, et al: Primary aldosteronism: Diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 65:101, 1990).
ticolarmente impegnativo dal punto di vista tecnico ed ottiene una percentuale di successo del 75%. Durante questo test viene incannulata la vena femorale dai due lati per via transcutanea ed è somministrato ACTH; a questo punto sono eseguiti prelievi dalla vena cava inferiore e dalle due vene surrenali per il dosaggio di aldosterone e cortisolo. Un confronto tra la concentrazione di cortisolo nella vena cava inferiore e nelle vene surrenali è eseguito per confermare il corretto posizionamento dei cateteri di prelievo: le concentrazioni a livello delle vene surrenali devono essere simili per i due lati e maggiori entrambi rispetto a quelle riscontrate nella vena cava inferiore. Uno studio della Mayo Clinic, eseguito su 65 pazienti sottoposti al prelievo selettivo dalle vene surrenali, mise in evidenza un gradiente medio tra vene surrenali e vena cava inferiore di 32.1:1 per il lato destro e di 21.9:1 per quello sinistro147. Gli Autori concludono che i valori del lato sinistro risultano minori per la diluizione che avviene nella vena surrenale sinistra a causa della confluenza della vena frenica in essa. La divisione tra concentrazione dell’aldosterone per la concentrazione di cortisolo permette la correzione di questo fattore di diluizione. Un rapporto tra aldosterone e cortisolo su prelievo eseguito da una vena surrenale che risulti 4-5 volte maggiore in un lato rispetto all’altro è predittivo per un aldosteronoma in oltre il 90% dei casi. Il confronto della concentrazione di cortisolo dai due lati permette inoltre di assicurare la corretta incannulazione delle due vene surrenali. Trattamento dell’iperaldosteronismo primitivo Adenoma surrenalico. In più del 90% dei pazienti affetti da adenoma surrenalico monolaterale a secrezione di aldosterone, l’ipertensione arteriosa e l’ipokaliemia risultano risolte o quantomeno migliorate immediatamente dopo l’asportazione chirurgica del surrene affetto. La risoluzione clinica a lungo termine si ottiene nel 70-90% dei casi146. La preparazione all’intervento chirurgico consiste nella somministrazione immediatamente prima dell’anestesia di spironolattone e potassio per riequilibrare le scorte dell’elettrolita e contrastare l’alcalosi. La risposta della pressione arteriosa alla somministrazione di spironolattone in pazienti portatori di iperaldosteronismo primitivo è predittivo per il successo terapeutico successivo alla surrenalectomia: una buona caduta dei valori pressori è generalmente associata ad una risoluzione dell’ipertensione dopo l’intervento chirurgico. La risoluzione dei sintomi dopo surrenalectomia risulta inoltre secondaria alla durata ed alla gravità dell’ipertensione prima del trattamento chirurgico e dalle eventuali modificazioni istologiche indotte sul rene alla stessa87. Altri fattori che influenzano negativamente il successo dell’intervento chirurgico sono i seguenti: età superiore ai 50 anni, sesso maschile e presenza di multinodularità nel contesto del surrene asportato100. L’approccio chirurgico preferito per adenomi surrenalici di diametro compreso tra 1 e 3 cm è quello videolaparoscopico o un approccio aperto per via posteriore; la morbidità e la mortalità per queste due procedure sono basse.
Nel caso in cui si sospetti un carcinoma a produzione di aldosterone si rende indispensabile eseguire un approccio transaddominale anteriore per permettere la valutazione della reale estensione della neoplasia e per identificarne le eventuali metastasi epatiche o in altre localizzazioni. Non è mai indicato eseguire una surrenalectomia bilaterale in caso di adenoma dei due surreni, dal momento che l’insufficienza surrenalica, inevitabile dopo l’intervento, risulta molto più difficile da trattare rispetto all’ipertensione arteriosa causata dall’iperaldosteronismo12. I pazienti generalmente non richiedono una copertura intraoperatoria con glucocorticoidi, ma possono richiedere il trattamento con mineralcorticoidi di sintesi nel momento in cui riprendano l’alimentazione. L’iperaldosteronismo selettivo conseguente all’asportazione dell’aldosteronoma si risolve normalmente nei 3 mesi successivi all’intervento. Iperplasia surrenale idiopatica ed iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi. Il trattamento dell’iperplasia surrenale idiopatica è essenzialmente medico, dal momento che solo il 20-30% dei pazienti affetti è curato dalla surrenalectomia12, 146, e consiste nella somministrazione di spironolattone, triamterene, amiloride o nifedipina. La surrenalectomia è indicata solo in caso di refrattarietà dell’ipopotassiemia sintomatica alla terapia medica. Il trattamento dell’iperaldosteronismo sensibile ai glicocorticoidi si avvale invece di desametasone alle dosi di 0,5-1,0 mg die, dosi non in grado di provocare sindrome di Cushing. La quantità di corticosteroide necessaria può essere ulteriormente diminuita dall’associazione con spironolattone, triamterene o altri diuretici risparmiatori di potassio. Neoplasie surrenaliche associate ad eccesso di steroidi sessuali Tumori surrenalici virilizzanti. Un’eccessiva produzione di androgeni surrenalici da parte di una neoplasia benigna o maligna del surrene può produrre segni di virilizzazione. Spesso, a questo quadro si associa un’iperproduzione concomitante di altri ormoni surrenalici, situazione che causa un quadro misto di sindrome di Cushing e virilizzazione. Le donne affette presentano prematuramente un ingrossamento del clitoride ed un precoce sviluppo dei peli pubici, mentre gli uomini sviluppano irsutismo ed ipertrofia dei genitali esterni precoce, nonostante i testicoli rimangano ipotrofici e la spermiogenesi inibita. Nelle donne, la presenza di un tumore surrenalico virilizzante produce irsutismo e segni di mascolinizzazione; negli uomini al contrario, la presenza del tumore può rimanere sconosciuta fino al momento in cui non si rendano evidenti i segni di compressione della massa tumorale o le metastasi a distanza. I tumori virilizzanti producono in maniera smodata grosse quantità del precursore degli androgeni, il DHEA, che può quindi essere dosato sia sul sangue sia nelle urine come 17-chetosteroide. Per la localizzazione della lesione viene generalmente utilizzata la TC. Il trattamento del tumore surrenalico virilizzante è essenzialmente chirurgico e consiste nell’asportazione della ghiandola coinvolta
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ENDOCRINO
dal tumore. Dal punto di vista istologico risulta particolarmente difficile definire la natura benigna o maligna di questi tipo di neoplasie; la diagnosi è resa più facile dall’evidenza intraoperatoria di infiltrazione dei tessuti circostanti o dalla presenza di metastasi a distanza. La recidiva del tumore si rende evidente attraverso la ripresa dei segni di virilizzazione e l’aumento di 17 chetosteroidi nelle urine. Aminoglutetimide e mitotane possono risultare efficaci nel trattamento dei sintomi in pazienti con malattia metastatica. Tumori surrenalici femminilizzanti. Sono neoplasie estremamente rare e la maggior parte colpisce uomini tra la seconda e la quarta decade. L’impotenza è caratteristica in questo contesto così come frequenti sono la ginecomastia e l’atrofia testicolare. Nei maschi giovani, l’insorgenza di ginecomastia bilaterale, di una crescita particolarmente rapida e di un’età ossea avanzata, dovrebbe far sospettare la presenza di una neoplasia femminilizzante. Normalmente in questi pazienti è possibile riscontrare elevati livelli urinari di 17 chetosteroidi ed estrogeni. Le donne portatrici di questo tipo di tumori presentano generalmente pubertà precoce con sviluppo delle mammelle e distribuzione a scudo dei peli del pube e menarca precoce. Il 50% circa delle donne affette presenta una massa addominale palpabile al momento della diagnosi. La diagnosi si basa sul riscontro di aumentati livelli di 17 chetosteroidi e di estrogeni nelle urine, ed il trattamento della neoplasia è rappresentato dall’asportazione chirurgica della massa. Di solito, pazienti affetti da neoplasia benigna hanno sopravvivenza sovrapponibile alla popolazione generale, mentre la prognosi è infausta per i pazienti con carcinoma della corticale surrenalica.
Sindromi adrenogenitali Iperplasia surrenalica congenita. È malattia che caratteristicamente colpisce soggetti in età pediatrica, a partire dall’infanzia. Queste sindromi sono causate dalla carenza ereditaria di uno o più enzimi implicati nella biosintesi del cortisolo (Tab. 35-9). La carenza di cortisolo è causa, in questi soggetti, di un’aumentata produzione di ACTH che causa una iperplasia secondaria della corticale del surrene dei precursori del cortisolo nelle vie di sintesi degli androgeni surrenalici. Nei tessuti periferici avviene quindi la conversione degli androgeni surrenalici in eccesso a testosterone, fenomeno che causa la virilizzazione dei pazienti. La virilizzazione surrenalica prenatale nelle femmine causa lo sviluppo di genitali esterni ambigui (pseudoermafroditismo femminile): una esagerata esposizione agli androgeni in utero causa un’ipertrofia clitoridea prenatale, fusione delle pieghe labioscrotali ed un seno urogenitale che può apparire come un’uretra peniena. Le strutture mulleriane (tube di Falloppio, utero ed ovaie), non influenzate dai livelli circolanti di androgeni, si sviluppano regolarmente. La correzione chirurgica delle anomalie dei genitali esterni di queste pazienti ed il controllo delle alterazioni endocrine possono permettere loro la gravidanza141. L’iperplasia surrenalica congenita postnatale causa virilizzazione nelle femmine e precocità sessuale negli uomini. Le femmine svilupperanno irsutismo, ovaio policistico ed irregolarità mestruali, mentre gli uomini presenteranno ipertrofia del pene, notevole ipertrofia della massa muscolare ed un aumento della crescita dei peli corporei intorno ai 2-3 anni. Più avanti nello sviluppo, i maschi svilupperanno una crescita accelerata dei peli corporei ed i caratteri sessuali secondari, nonostante la loro fertilità sia comunque compromessa. Sia la popolazione maschile che quella femminile presenteranno inoltre una crescita somatica particolarmente rapida, età ossea avanzata, chiusura precoce delle epifisi e bassa statura. Può essere presente un’iperpigmentazione dovuta agli elevati livelli circolanti di derivati della POMC. Deficit di 21 idrossilasi. La maggior parte dei casi (90%) di iperplasia surrenalica congenita è causata da una carenza dell’enzima 21 idrossilasi. L’incidenza di questa patologia nella razza bianca varia tra 1 su 5.000 e 1 su 15.000 nati vivi, nonostante una incidenza più alta si riscontri in popolazioni Inuit dell’Alaska (1 su 700 circa). Diverse mutazioni del gene della 21 idrossilasi, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6, nell’ambito del locus per l’antigene leucocitario umano, è responsabile delle varie forme di deficienza dell’enzima141. Senza l’azione della 21 idrossilasi, il 17 idrossiprogesterone ed il progesterone non possono essere convertiti rispettivamente a 11 desossicorticosterone e 11 desossicortisolo, ed i livelli circolanti di cortisolo ed aldosterone sono diminuiti. Si conoscono due forme di questo deficit enzimatico, che riflettono la carenza dell’enzima totale o par-
ziale. La forma completa è caratterizzata da un eccesso di androgeni alla nascita, perdita di sodio tramite feci ed urine, diarrea, ipovolemia, iposodiemia, iperpotassiemia ed iperpigmentazione. La forma a carenza parziale è caratterizzata esclusivamente da virilizzazione, che può rendersi manifesta già alla nascita o più tardi nello sviluppo, fino alla pubertà. I livelli normali di ACTH possono essere in grado di condurre la secrezione di cortisolo ed aldosterone nei loro limiti fisiologici e quindi rendere più sfumato o addirittura assente il quadro clinico di perdita di potassio, ipovolemia ed iperpigmentazione. La diagnosi biochimica di questa affezione è evidente, dal momento che l’anomalia più caratteristica è rappresentata dall’aumento di 17 idrossiprogesterone plasmatico. I pazienti non trattati con deficit di 21 idrossilasi hanno anche vari deficit per quanto riguarda sia il cortisolo plasmatico che l’escrezione urinaria di cortisolo libero nelle 24 ore. Il confronto tra livelli di 17 idrossiprogesterone basali e dopo stimolo con ACTH può identificare pazienti con la carenza enzimatica completa141. Il trattamento del deficit di 21 idrossilasi consiste nella terapia sostitutiva con mineralcorticoidi e glucocorticoidi, e l’adeguatezza della terapia è monitorata attraverso la correzione dei livelli plasmatici di androgeni e 17 idrossiprogesterone. Le donne con genitali ambigui necessitano di interventi chirurgici ricostruttivi, che ottengono i migliori risultati quando eseguiti tra il secondo mese di vita ed il diciottesimo. Deficit di 11 beta idrossilasi. Per frequenza essa rappresenta la seconda forma di deficit congenito in grado di produrre una sindrome da iperplasia surrenale, essendone responsabile nel 5% dei casi. L’incidenza dell’affezione nella razza bianca si avvicina ad 1 ogni 100.000 nati vivi, è ereditata con modalità autosomica recessiva; il gene deficitario è localizzato sul cromosoma 8q2120. In assenza di 11 beta idrossilasi, l’11 desossicortisolo e l’11 desossicorticosterone non possono venire convertiti a cortisolo o corticosterone rispettivamente, e gli elevati livelli circolanti di 11 desossicorticosterone, metabolita ad attività mineralcorticoide, sono in grado di causare ipertensione ed ipopotassiemia. Si rendono manifesti anche segni di virilizzazione ed iperpigmentazione. La diagnosi di deficit di 11 beta idrossilasi si pone dimostrando l’elevata eliminazione urinaria di 17 idrossiprogesterone, androgeni e 17 chetosteroidi. Il trattamento include la terapia sostitutiva con glucocorticoidi e la correzione chirurgica delle anomalie dei genitali esterni nella popolazione femminile affetta già nell’infanzia. Deficit di 3 beta idrossideidrogenasi. Questa carenza enzimatica è in grado di ridurre la sintesi di glucocorticoidi, mineralcorticoidi ed androgeni e produrre l’accumulo di 17 idrossipregnenolone e del DHEA, androgeno ad azione debole. La popolazione femminile affetta presenta una lieve virilizzazione, mentre i maschi presentano virilizzazione incompleta ed ipospadia. Una perdita di sale particolarmente grave è presente nei neonati affetti da questa patologia, che raramente sopravvivono oltre i primi giorni di vita. Deficit di 17 idrossilasi. Questo deficit è causa di una diminuita produzione di cortisolo ed androgeni36. Un aumento compensatorio di ACTH stimola la sintesi di aldosterone e desossicorticosterone. I pazienti affetti presentano quindi classicamente un quadro clinico caratterizzato da ipertensione ed ipopotassiemia, e sono generalmente uomini non completamente virilizzati o donne infertili. Il trattamento comprende una terapia sostitutiva con corticosteroidi ed androgeni. Iperplasia lipoide surrenalica congenita. Rappresenta la forma di iperplasia surrenalica congenita più severa ed è causata dal deficit dell’enzima colesterol-desmolasi, enzima che permette il distacco di una catena laterale. Tutte le vie di biosintesi steroidea, sia surrenali che gonadiche, sono inibite; tutti i soggetti affetti hanno quindi un fenotipo femminile e presentano una sindrome da perdita di sale che porta generalmente al decesso nonostante il continuo apporto esogeno. Il gene per questa patologia non è stato ancora caratterizzato.
Carcinoma della corticale del surrene Premesse. Il carcinoma della corticale del surrene è un tumore raro, che rappresenta meno dello 0,2% di tutti i carcinomi. Si tratta di tumori solitamente voluminosi, che si rendono evidenti in una fase particolarmente avanzata, tanto da essere trattabili solo raramente. La distribuzione per età della neoplasia è bimodale, con picchi nella prima e nella quinta decade e le femmine sono colpite più frequentemente dei ma-
Sì
No
Femmine
No
Classica
Non classica
11 idrossilasi
No
Sì
Sì
Dispersione salina
Normale
Ipertensione
Normale
Dispersione salina Normale
Normale
Ipertensione
Normale
± perdita di sale
Perdita di sale
Metabolismo salino
17-OHP androstenedione 17-OHP androstenedione 17-OHP androstenedione DOC, 11 desossicortisolo 11 desossicortisolo, ± DOC 18 OH corticosterone
DOC, corticosterone
DHEA, 17-OH pregnenolone
DHEA, 17-OH pregnenolone
No
Aumento degli steroidi
3b-OHdeidrogenasi steroidea 3b-OHdeidrogenasi steroidea P-450c17
Aldo, cortisolo, T
Aldo
Cortisolo ± aldo
Cortisolo
P-450c11
P-450c11
P-450c11
P-450c21
P-450c21
DHEA, T, P-450c17 androstenedione Aldo, cortisolo P-450c21
Cortisolo, T
P-450scc
Enzima coinvolto
Tutti
Diminuzione degli steroidi
8q21
8q21
8q21
6p (HLA)
6p (HLA)
6p (HLA)
10q
Rara (eccetto in ebrei iraniani)
? frequente
0.1-1% (3% in ebrei europei) 1/100.000
1/20.000
1/10.000
Rara
Rara
? Frequente
1p13q 10q
Rara
Rara
Frequenza†
1p13q
Sconosciuto
Cromosoma
Abbreviazioni. Aldo: aldosterone; DHEA: deidroepiandrosterone; DOC: desossicorticosterone; HLA: antigene leucocitario umano; 17-OHP: 17 idrossiprogesterone; T: Testosterone. * Il deficit di 17,20 ligasi è specifica delle gonadi, ma è qui citata poiché sembra coinvolgere lo stesso gene del deficit di 17 idrossilasi. † “Rara” definisce una sindrome che non vada oltre l’1% delle cause riportate di iperplasia surrenalica congenita, che ha una frequenza assoluta di circa 1 nato su 5.000. “? Frequente” sono sindromi che possono avere frequenza simile al deficit di 21 idrossilasi non classico, ma delle quali non esistono dati disponibili. Riprodotta per gentile concessione del New England Journal of Medicine da White PC, New MI, Dupont B: Congenital adrenal hyperplasia. N Eng J Med 316: 1580, 1987. Copyright 1987, Massachusetts Medical Society.
No
Sì
Femmine
Corticosterone metilossidasi
Sì
Femmine
Dispersione salina Virilizzante semplice Non classica
21 idrossilasi
No
No
Sì
Maschi
No
Non classica
Sì
17, 20 ligasi
Maschi e ? femmine
Classica
No
Virilizzazione post-natale
Maschi
Maschi
Genitali ambigui
Iperplasia lipoide
Sindrome
17-idrossilasi
Colesterolo desmolasi 3b-OHdeidrogenasi steroidea
Deficit
TABELLA 35-9. Deficit della steroidogenesi surrenalica*
682
ENDOCRINO
TABELLA 35-10. Stadiazione del carcinoma corticosurrenale Stadio
TNM
Criteri
Casi%
I II II
T1,N0,M0 T2,N0,M0 T3,N0,M0 T1/T2,N1,M0
< 5 cm; confinato al surrene > 5 cm; confinato al surrene
2 19
Invasione locale o linfonodi positivi Invasione locale e linfonodi positivi o metastasi
18
IV
T3/T4,N1,M0 Ogni T/N, M0
61
Abbreviazioni: TNM, Classificazione tumore, Linfonodi, Metastasi; i numeri sottoscritti rappresentano il livello di coinvolgimento della neoplasia. Modificata da Pommier R.F. e Brennan M.F.: Management of adrenal neoplasms. Curr. Probl. Surg., 28: 664, 1991.
schi. Gli eventi genetici che sono alla base dello sviluppo di questi tumori non sono ben conosciuti. Perdite alleliche sui cromosomi 11p e 17p sono state riportate da diversi Autori; altre osservazioni che coinvolgerebbero p53 nel carcinoma corticosurrenalico sono controverse144. La maggior parte (75%) dei pazienti con carcinoma corticosurrenalico si presenta al III o IV stadio di malattia (Tab. 35-10)109, 150. Sindromi da iperproduzione di ormoni surrenalici si riscontrano nel 36-60% dei pazienti adulti e comprendono ipercortisolismo, iperaldosteronismo o virilizzazione; i tumori funzionanti colpiscono più frequentemente le donne. I carcinomi corticosurrenalici non funzionanti si presentano più comunemente con dolore addominale, incremento della circonferenza addominale, perdita di peso, debolezza, anoressia e nausea. Il 50% circa dei pazienti presenta una massa addominale palpabile, ed il 25% ha epatomegalia. Il surrene destro è coinvolto in misura uguale al sinistro. Diagnosi. Il carcinoma corticosurrenalico dovrebbe essere sospettato in pazienti con sindrome di Cushing rapidamente progressiva, o in soggetti che presentano un quadro misto cushingoide e virilizzante. Masse surrenaliche, rilevate tramite TC, di dimensioni notevoli (> 6 cm) che si estendono alle strutture circostanti sono più probabilmente di natura carcinomatosa, rispetto a lesioni surrenaliche più piccole (< 6 cm). Alla RMN questi tumori appaiono brillanti come o più del fegato in sequenze T2 pesate99. Allo stesso esame eseguito in opposizione di fase il segnale nei carcinomi corticosurrenalici non è interrotto come negli adenomi76; a questo riguardo, questi tumori possono apparire come le lesioni metastatiche o il feocromocitoma. Una volta stabilita la diagnosi di carcinoma corticosurrenalico è necessario valutare l’eventuale presenza di metastasi mediante esplorazione del torace tramite TC e scintigrafia ossea. I criteri clinici e istologici di malignità non sono stabiliti con precisione. Nonostante esistano delle eccezioni, le neoplasie surrenaliche che pesano più di 100 g dovrebbero essere considerate maligne, come quelle superiori ai 10 cm di diametro99. Necrosi tumorale, emorragie ed invasione locale sono evidenze patologiche di carcinoma, e cellule con grandi nuclei ipercromatici e più di 20 mitosi per campo microscopico ad elevato ingrandimento rappresentano segni istologici di malignità. Trattamento. La resezione chirurgica completa del tumore localmente confinato è la sola possibilità di cura in pazienti affetti da questa neoplasia. Un’esposizione e un’incisione ampie sono necessarie per diverse ragioni: permettono di evitare la rottura della capsula tumorale e la conseguente disseminazione; consentono, se necessari, l’accesso e l’esposizione degli organi adiacenti; permettono l’accesso ai vasi renali e alla vena cava se è presente un trombo neoplastico; consentono una adeguata esposizione per la linfadenectomia aortocavale. Per i tumori del lato destro può essere necessaria un’incisione toracoaddominale. Per la maggior parte dei tumori di sinistra e per quelli di destra più piccoli è sufficiente un’incisione sottocostale allargata o una sottocostale bilaterale. Il paziente deve essere posizionato sul fianco ed il tavolo operatorio deve essere piegato. In due casistiche, pazienti in stadio I e II avevano una sopravvivenza media di 24 e 25 mesi, con un 50% e 10% rispettivamente di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione10, 47. Tuttavia il tumore diffonde alle strutture vicine incluso il peritoneo e il retroperitoneo;
linfoadenopatie sono evidenti nel 65% dei casi e solo l’80% dei pazienti può essere sottoposto a resezione curativa76. Il trattamento prevede allora la resezione in blocco della malattia allo stadio III localmente invasiva. In una casistica l’intervallo medio libero da malattia per una neoplasia al III stadio resecata in blocco è stato di 12 mesi, e la sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 22%76. Le metastasi da carcinoma corticosurrenalico insorgono più spesso al polmone, ai linfonodi, al fegato o alle ossa. La riduzione di massa nel carcinoma corticosurrenalico, localmente avanzato o metastatico, può rappresentare una palliazione in caso di tumori a lenta crescita e in quelli ad ipersecrezione di ormoni. Dopo la resezione è necessario un costante controllo biochimico e radiologico, poiché le recidive o le metastasi sono trattate in maniera migliore con un reintervento59,109. Il mitotane o orto, para-DDD, è un agente ad azione citotossico sul surrene, che ottiene benefici limitati in pazienti con carcinoma corticosurrenalico. Il meccanismo d’azione del mitotane è sconosciuto; tuttavia effetti collaterali gravi come neurotossicità, nausea, vomito, diarrea ed insufficienza surrenalica limitano il numero di pazienti in grado di tollerare il farmaco. Risposte parziali non sostenute sono state riportate in meno di un terzo dei pazienti e la sopravvivenza non è stata modificata59, 109. Sebbene siano stati riportati casi di sopravvivenza a lungo termine dopo terapia con mitotane, non esistono studi controllati che ne abbiano stabilito l’efficacia per il trattamento di questa neoplasia76. La terapia adiuvante con mitotane dopo resezione completa per carcinoma corticosurrenalico è controversa, e la maggior parte degli oncologi riserva il suo uso per pazienti con recidiva, metastasi o massa non resecabile99. Altri chemioterapici sono risultati inefficaci.
Insufficienza surrenalica Considerazioni generali. Nel 1855 Thomas Addison2 descrisse 11 pazienti con insufficienza surrenalica primitiva, 5 dei quali con distruzione delle ghiandole surrenali di origine tubercolare. Oggigiorno l’insufficienza surrenalica colpisce 1 su 4.500-6.250 pazienti ospedalizzati negli Stati Uniti, una percentuale che indica la sua relativa rarità come affezione. L’insufficienza surrenalica è diagnosticata più comunemente dalla terza alla quinta decade di vita. Le cause più comuni di insufficienza surrenalica primitiva sono la surrenalite autoimmune, le infezioni (tubercolosi, infezioni AIDScorrelate) e le metastasi (Tab. 35-11)140. Sebbene sia rara, un’insorgenza insidiosa di sintomi di insufficienza surrenalica si può riscontrare nel 20-30% dei pazienti con metastasi bilaterali surrenaliche rilevate tramite TC67. Questi pazienti si riconoscono dalle deboli risposte ai test di stimolo con ACTH. Emorragie intrasurrenaliche ed insufficienza surrenalica acuta si possono verificare in determinate condizioni come traumi, shock e coagulopatie. L’emorragia surrenalica
TABELLA 35-11. Cause di insufficienza surrenalica INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMITIVA Cause autoimmuni Sindrome multighiandolare I e II Infezioni Tubercolosi, infezioni fungine, infezioni da citomegalovirus, infezioni AIDS- correlate Emorragie surrenaliche: sindrome di Waterhouse-Friderichsen, coagulopatie INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA Uso di steroidi esogeni Malattie ipofisarie Tumori, emorragie Chirurgia Dopo rimozione transfenoidale di un tumore ipofisario Dopo rimozione di un tumore surrenalico funzionante Metastasi Polmone, mammella, melanoma, linfoma Farmaci Mitotane, metirapone, aminoglutetimide Modificata da Werbel SS, Ober KP: Acute adrenal insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am 22:303, 1993.
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IPOFISI E SURRENI
spontanea che si verifica in corso di meningite fulminante, o di setticemia supportata da batteri gram-negativi o pneumococco è conosciuta come sindrome di Waterhouse-Friderichsen. Cause importanti di insufficienza surrenalica secondaria sono l’uso di steroidi esogeni, la resezione chirurgica di tumori surrenalici a produzione di cortisolo, tumori ipofisari ACTH secernenti e la surrenectomia bilaterale. Sintomatologia. I sintomi di insufficienza surrenalica sono variabili e derivano dalla mancanza di glucocorticoidi e mineralcorticoidi. L’insufficienza surrenalica acuta è un’emergenza e dovrebbe essere sospettata in pazienti stressati con una storia di insufficienza surrenalica o di uso di steroidi esogeni. Segni e sintomi includono febbre, nausea, vomito, ipotensione grave e letargia (Tab. 35-12). L’insufficienza surrenalica cronica si presenta più sfumata e spesso la diagnosi non viene posta. I sintomi cronici più frequenti includono affaticamento, perdita di peso, anoressia, nausea e vomito, dolore addominale e diarrea. Diagnosi. I reperti di laboratorio caratteristici di insufficienza surrenalica includono iponatriemia, iperpotassiemia, iperazotemia e ipoglicemia a digiuno di tipo reattivo; può inoltre coesistere ipercalcemia. Lo striscio di sangue periferico può dimostrare eosinofilia nel 15-20% dei pazienti. Calcificazioni surrenaliche possono essere visibili in radiogrammi dell’addome nel 15% dei casi. Il test rapido di stimolo con l’ACTH è il test migliore per rilevare l’insufficienza surrenalica. Viene somministrato endovena ACTH sintetico (250 μg) e i livelli plasmatici di cortisolo sono misurati a 0, 30, e 60 minuti. Il picco di risposta normale del cortisolo dovrebbe essere oltre 20 mg/100 ml. Una stimolazione subnormale dovrebbe essere confermata dal test standard di infusione di ACTH prolungata. La misurazione di ACTH tramite IRMA viene quindi impiegata per distinguere l’insufficienza surrenalica primitiva dalla secondaria e terziaria. Elevate concentrazioni plasmatiche di ACTH (>200 pg/ml) e basse concentrazioni plasmatiche di cortisolo (<10 mg/dl) sono diagnostiche di insufficienza surrenalica primitiva in un paziente con segni e sintomi caratteristici. Bassi livelli plasmatici di ACTH indicano cause secondarie (ipofisarie) o terziarie (ipotalamiche) che possono essere differenziate tramite test di stimolo con CRH. Trattamento. Il trattamento della crisi surrenalica è trattato nella Tabella 35-13. La diagnosi deve basarsi sul sospetto clinico ancor prima che siano disponibili le conferme dai dati di laboratorio. Il ripristino della volemia con soluzione fisiologica, ipertonica o destrosio endovena è essenziale, così come la somministrazione di steroidi endovena a scopo sostitutivo tramite infusione di 4 mg di desametasone. Gli stati di grave iponatriemia non devono essere corretti troppo velocemente. Solo successivamente si ricerca e si tratta la causa sottostante, ottenendo così la risoluzione della crisi, in particolare se ad eziologia infettiva. Un test rapido di stimolo con ACTH viene eseguito per stabilire la diagnosi di insufficienza surrenalica dopo aver ottenuto il buon controllo dei parametri vitali ed il reintegro di corticosteroidi. L’idrocortisone acetato è rilevato dai test di laboratorio per il cortisolo, e il de-
TABELLA 35-12. Sintomi e segni nell’insufficienza surrenalica acuta (“Crisi surrenalica”) Sintomi/segni (deterioramento clinico senza cause apparenti)
Percentuale (%)
Febbre Nausea e vomito Dolore addominale Ipotensione Distensione addominale Sonnolenza/letargia Iponatriemia Ipercalcemia
70 64 46 36 32 26 45 25
Modificata da May ME, Vaughan ED Jr, Carey RM: Adrenocortical insufficiency: Clinical aspect. In Vaughan ED Jr, Carey RM (eds): Adrenal Disorders. New York, Thieme, 1989, p 176.
TABELLA 35-13. Trattamento della sospetta insufficienza surrenalica acuta (crisi surrenalica) MISURE DI EMERGENZA 1. Posizionare un accesso venoso con un ago di grosso calibro. 2. Prelievo per valutare immediatamente elettroliti sierici e glicemia; dosaggio della cortisolemia e dell’ACTH. Non attendere i risultati del laboratorio. 3. Infusione di 2-3 litri di NaCl 154 mmol/L (soluzione salina 0,9%) o 50 g/L; destrosio al 5% in soluzione salina 154 mmol/L il più rapidamente possibile. Monitorare i segni di eventuale sovradosaggio di liquidi tramite la pressione venosa centrale o periferica ed ascoltando i rantoli polmonari. Ridurre i liquidi se necessario. 4. Iniettare 4 mg di desametasone sodio fosfato endovena. Si può utilizzare l’idrocortisone (10 mg immediatamente e dopo ogni 6 ore) ma può interferire con il dosaggio della cortisolemia durante il test rapido all’ACTH. I mineralcorticoidi non sono necessari in questa fase. 5. Impiegare le misure di supporto necessarie. MISURE SUBINTENSIVE DOPO LA STABILIZZAZIONE DEL PAZIENTE 1. Somministrazione endovena continua di soluzione salina 154 mmol/L NaCl (0,9%) a bassa velocità per le successive 24-48 ore. 2. Ricercare e trattare le eventuali infezioni causa della crisi surrenalica. 3. Eseguire il test breve all’ACTH per confermare la diagnosi di insufficienza surrenalica nel caso che il paziente non avesse in precedenza una insufficienza surrenalica nota. 4. Determinare il tipo di insufficienza surrenalica e la causa se non è nota. 5. Regolare il dosaggio dei glicocorticoidi per mantenere il dosaggio per 1-3 giorni se la patologia precipitata o complicata persiste. 6. Iniziare la terapia sostitutiva con mineralcorticoidi con fludrocortisone (0.1 mg per os/die) quando si sospende la soluzione salina. Da Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998.
sametasone deve quindi essere somministrato finché il test all’ACTH non è completato. In seguito, vengono somministrati endovena 100 mg di idrocortisone ogni 6-8 ore, che sono poi gradatamente ridotti alle dosi sostitutive standard mentre le condizioni del paziente si stabilizzano. La reintegrazione di mineralcorticoidi non è necessaria finché continua la somministrazione endovena di liquidi e non viene ripresa l’alimentazione orale. L’insufficienza surrenalica cronica necessita invece di terapia sostitutiva con corticosteroidi e mineralcorticoidi. La determinazione delle adeguate dosi sostitutive non è precisa, ed è necessario un follow-up con eventuali aggiustamenti nel tempo. La richiesta media di un adulto è di 15-30 mg ogni giorno di idrocortisone o di un suo equivalente, somministrato in dosi frazionate insieme a 0,05-0,10 mg di fludrocortisone, ad attività mineralcorticoide. I pazienti, che hanno un’insufficienza surrenalica nota o che abbiano ricevuto dosi di corticosteroidi al di sopra dei limiti fisiologici per almeno una settimana nell’anno precedente l’intervento chirurgico, dovrebbero ricevere una dose di corticosteroidi adeguata allo stress dell’intervento, prima dello stesso. Se si hanno dei dubbi si può eseguire un test rapido di stimolo all’ACTH nel corso della valutazione preoperatoria del paziente. Il reintegro di corticosteroidi deve eguagliare la capacità secretoria del surrene normale, che arriva a produrre fino a 300 mg al giorno di cortisolo sotto stress massimale. Un protocollo accettato prevede la somministrazione di 100 mg di idrocortisone la mattina di un intervento di chirurgia maggiore, seguiti da 100 mg di idrocortisone ogni 8 ore durante le 24 ore dopo l’intervento. Se i corticosteroidi ad alte dosi sono somministrati per meno di 72 ore, possono poi essere rapidamente ridotti a livelli di terapia sostitutiva se le condizioni del paziente lo permettono. Una riduzione rapida è consigliabile per minimizzare le complicanze e le infezioni della ferita chirurgica legati a questi farmaci.
Fisiologia della midollare surrenalica La midollare del surrene deriva dalla cresta neurale dell’embrione. Le cellule della midollare accumulano e secernono numerose amine
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ENDOCRINO
l’affinità più elevata per la norepinefrina, minore per l’epinefrina e minima per l’isoproterenolo. I recettori beta hanno affinità maggiore per l’isoproterenolo e minima per la norepinefrina. Antagonisti specifici riconoscono le diverse classi recettoriali: i recettori alfa sono bloccati dalla fentolamina e dalla fenossibenzamina, e i recettori beta sono bloccati dal propranololo. Sono stati identificati dei sottotipi dei recettori beta: i beta1 sono presenti nel muscolo cardiaco, nel tessuto adiposo, nel tenue; i beta 2 sono presenti nella muscolatura liscia di vasi, trachea, utero, nella muscolatura scheletrica e nel fegato. I recettori alfa sono così suddivisi: gli alfa1 mediano la vasocostrizione, la dilatazione pupillare, la contrazione uterina; gli alfa 2 modulano il rilascio presinaptico di norepinefrina e l’aggregazione piastrinica. L’attivazione dei recettori della dopamina determina effetti inotropi e cronotropi positivi sul cuore, una modesta vasocostrizione periferica e la dilatazione delle arteriole renali.
biologicamente attive, incluse dopamina, norepinefrina ed epinefrina. Queste catecolamine vengono sintetizzate anche nel cervello e nei neuroni del sistema nervoso simpatico. La sintesi delle catecolamine a partire dalla tirosina prevede l’azione sequenziale di quattro enzimi: (1) tirosina idrossilasi che converte la tirosina a l-diidrossifenilalanina (dopa); (2) L-aminoacido aromatico decarbossilasi che converte la dopa a dopamina; (3) dopamina-beta-idrossilasi che converte la dopamina a L-norepinefrina; e (4) feniletanolamina-N-metiltransferasi che converte la L-norepinefrina a L-epinefrina. La feniletanolamina-N-metiltransferasi è localizzata esclusivamente nelle cellule della midollare surrenalica e nell’organo di Zuckerkandl; per questa ragione, salvo rare eccezioni, i tumori secernenti epinefrina originano solo da questi siti. Le catecolamine e le loro proteine matrici associate, le cromogranine, sono immagazzinate nei granuli cromaffini delle cellule della midollare surrenalica. La stimolazione di queste cellule permette la fuoriuscita dei granuli ed il rilascio di catecolamine in circolo. Questi neurotrasmettitori influiscono notevolmente sul sistema cardiovascolare, sull’attività della muscolatura liscia e scheletrica, sul metabolismo e sul flusso ematico a fegato, milza, polmoni e cervello. Le catecolamine modulano la funzione endocrina di numerosi organi attraverso specifici recettori adrenergici posti nel microcircolo e nelle cellule parenchimali di questi organi. Tre vie regolano l’eliminazione delle catecolamine dal circolo sanguigno: captazione specifica da parte dei neuroni simpatici, captazione non specifica e degradazione da parte dei tessuti periferici ed escrezione nelle urine. Le catecolamine vengono metabolizzate nel rene e nel fegato attraverso due enzimi, la monoaminoossidasi e la catecol-O-metiltransferasi. In questi tessuti, monoaminoossidasi e catecol-O-metiltransferasi convertono l’epinefrina e la norepinefrina in metossi-idrossifenilglicole, acido vanillilmandelico (VMA), normetanefrina e metanefrina (Fig. 35-15). Questi metaboliti inattivi sono eliminati per via renale e sono dosabili nelle urine come componenti libere o come coniugati del glicuronide o del solfato. Le risposte fisiologiche alle catecolamine sono mediate da recettori alfa e beta adrenergici nei tessuti periferici. I recettori alfa hanno
Malattie della midollare surrenalica Feocromocitoma Considerazioni generali. I feocromocitomi sono tumori surrenalici secernenti catecolamine che originano dalle cellule cromaffini della midollare surrenalica. I feocromocitomi extra surrenalici sono i cosiddetti paragangliomi funzionali e possono insorgere nei gangli del simpatico del collo, del mediastino, dell’addome, della pelvi e nell’organo dello Zuckerkandl. La prima descrizione di un feocromocitoma è dovuta a Frankel, che riportò il caso di un tumore surrenalico bilaterale in una donna di 18 anni che morì improvvisamente nel 1886. Roux e Mayo80,118 riportarono indipendentemente la prima resezione condotta a termine con successo di un feocromocitoma nel 1926 e nel 1927, rispettivamente. Nei primi anni ‘50 von Euler e coll. dimostrarono la presenza di una grande quantità di catecolamine nelle urine di pazienti con questi tumori. I feocromocitomi sono tumori rari che colpiscono 2-8 soggetti su un milione24. Queste neoplasie sono rilevate con maggior frequenza nella popolazione sottoposta a screening per ipertensione e nei pa-
ESCREZIONE O-SOLFATO O CONIUGATI DI GLICURONIDE IMMUTATA
ESCREZIONE IMMUTATA CATECOL-OMETILTRASFERASI (COMT)
NORMETANEFRINA R=H METANEFRINA R=CH3
MONOAMINO-OSSIDASI
F I S I O L O G I C O (AMINE CIRCOLANTI) SITI D’IMMAGAZZINAMENTO VICINI METOSSIACIDO VANILLILMANDELICO IDROSSIFENILGLICOLE (VMA) (MHPG)
NOREPINEFRINA R=H EPINEFRINA R=CH3 MONOAMINO-OSSIDASI (MAO)
CATECOL-OMETILTRASFERASI
ACIDO 3,4-DIIDROSSIMANDELICO
ESCREZIONE IMMUTATA
O-SOLFATO O CONIUGATI DI GLICURONIDE Figura 35-15. Vie biochimiche del metabolismo delle catecolamine.(Da Melmon K.L.: Catecholamines and the adrenal medulla. In Williams R.H. [Ed.]: Textbook of Endocrinology, 6th Ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 1981).
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IPOFISI E SURRENI
Cefalea (grave) Sudorazione eccessiva (generalizzata) Palpitazioni ± tachicardia Ansia o nervosismo (senso di morte imminente; panico) Tremori Dolore toracico e/o addominale (di solito epigastrico) lombare e/o addome basso e inguine Nausea ± vomito Debolezza, affaticamento, prostrazione Perdita di peso (marcata) Dispnea Vampate ± intolleranza al caldo Disturbi visivi Vertigini e lipotimia Costipazione Parestesie o dolore alle braccia Bradicardia (rilevata dal paziente) Attacchi epilettici
Parossistici (37 paz.)
Persistenti (39 paz.)
92 65 73 60
72 69 51 28
51 48
26 28
43 38 14 11 13 3 11 0 11 8 5
26 15 15 18 15 21 3 13 0 3 3
* I sintomi presumibilmente originano da un eccesso di catecolamine e/o dall’ipertensione. Da Manger WM, Gifford RW: Pheochromocytoma. New York, SpringerVerlag, 1977, p. 89.
zienti con MEN 2A e 2B, neurofibromatosi di Von Recklinghausen e malattia di von Hippel-Lindau. Il picco di incidenza del feocromocitoma è nella quarta-quinta decade di vita, e maschi e femmine sono colpiti in ugual misura. La regola del dieci viene comunemente citata e descrive bene il comportamento del feocromocitoma: nel 10% dei casi è bilaterale, nel 10% è extrasurrenalico, nel 10% è familiare, nel 10% maligno, nel 10% colpisce i bambini. I feocromocitomi nel 90% insorgono nella midollare surrenalica e più frequentemente nel surrene destro. L’organo di Zuckerkandl è il sito extrasurrenalico più colpito. I feocromocitomi extrasurrenalici secernono generalmente la norepinefrina e non l’epinefrina a causa della mancanza dell’enzima feniletanolamina-N-metiltransferasi. Come detto, i feocromocitomi spesso sono ad insorgenza ereditaria e comunemente sono dovuti a difetti genetici. Perdite alleliche ai cromosomi 1p (42%), 3p (16%), 17p (24%) e 22q (31%) sono state rilevate sia nei casi sporadici sia in quelli familiari. Segni e sintomi. I feocromocitomi si presentano con i segni e i sintomi dell’eccesso di catecolamine (Tab. 35-14). La più importante manifestazione clinica di questa neoplasia è l’aumento della pressione arteriosa, che può oscillare dall’ipertensione lieve alla crisi ipertensiva drammatica. L’ipertensione è persistente in circa la metà dei pazienti, parossistica in un terzo e assente in un quinto14. Altri sintomi includono palpitazioni, ansia, cefalea e flushing. Complicanze cardiovascolari includono infarto del miocardio, aritmie ed ictus. È comune l’ipotensione ortostatica, conseguente alla riduzione del volume plasmatico e ad attenuazione dei riflessi autonomici. La motilità gastrointestinale può essere ridotta, e ciò può causare ileo paralitico, costipazione, e talvolta megacolon. Pazienti asintomatici con tumori funzionanti sono rari, e tumori non funzionanti non sono comuni. Si sono osservati episodi di morte improvvisa in pazienti con feocromocitomi noti o insospettati, sottoposti ad intervento chirurgico per altre ragioni, a test provocativi e biopsie percutanee. Diagnosi. Per la diagnosi di feocromocitoma è d’obbligo la dimostrazione dell’incremento dell’escrezione urinaria delle catecolamine e dei loro metaboliti. Più del 90% dei pazienti con feocromocitoma ha livelli marcatamente elevati di catecolamine, metanefrine e VMA nelle urine delle 24 ore (Fig. 35-16). Il dosaggio del VMA urinario è il test meno specifico, perché possono esserci risultati falsi positivi in soggetti che hanno assunto caffè, tè, frutta fresca, o farmaci come l’alfa metildopa.
Metanefrina mg/24 h
Sintomi*
Acido vanillilmandelico (VMA) in mg/24 h
Percentuale approssimata
Ciò nonostante i tre test insieme sono altamente sensibili se eseguiti in condizioni controllate11. Il dosaggio delle catecolamine plasmatiche non è altrettanto utile a causa della natura episodica della secrezione di catecolamine e per i livelli elevati delle catecolamine sia nel feocromocitoma che nell’ipertensione essenziale (Fig. 35-17)11,13. Nel passato erano impiegati comunemente i test di provocazione con glucagone o clonidina in pazienti con livelli di catecolamine urinarie bassi o normali, con feocromocitoma sospetto. Questi test oggi sono impiegati raramente. In una serie di 542 pazienti con livelli di catecolamine urinarie normali, nessun paziente ha avuto risultati positivi ai test provocativi145. Il 98% dei feocromocitomi è localizzato in addome, il 2-3% nel torace e l’1% nel collo11. TC e RMN sono le due metodiche di scelta per localizzare i feocromocitomi. La TC rileva tumori superiori ad 1 cm ed in diversi studi ha una sensibilità del 87-100%. La RMN ha una sensibilità simile, ed alle immagini T2 pesate risulta tre volte più brillante del fegato e è molto specifica per feocromocitoma (Fig. 3518)106. L’arteriografia e la venografia surrenalica non sono più indicate in questi pazienti. La metaiodobenzilguanidina marcata con iodio131 (131 I-MIBG) si accumula selettivamente nei tessuti cromaffini e più rapidamente nel feocromocitoma che nel tessuto normale. Esperienze multiistituzionali con la scintigrafia con 131I-MIBG per il feocromocitoma hanno dimostrato una sensibilità del 77-87% e una specificità del 96-100%. Questa metodica può essere utile per rilevare piccoli focolai funzionanti tumorali situati al di fuori dei surreni. La preparazione preoperatoria dei soggetti con feocromocitoma si basa sul (1) controllo dell’ipertensione, (2) blocco alfa adrenergico per prevenire crisi ipertensive intraoperatorie scatenate dalla manipolazione del tumore e dal rilascio delle catecolamine, e (3) reintegro di liquidi per prevenire il collasso cardiocircolatorio dopo la rimozione del tumore secernente catecolamine. Il blocco alfa adrenergico si ottiene con fenossibenzamina, iniziando con 10 mg due volte al giorno e aumentando il dosaggio da 10 a 20 mg al giorno finché il paziente non mostra segni di ipotensione ortostatica. Il farmaco è somministrato fino ad una settimana prima dell’intervento, dopodiché il paziente dovrebbe essere ricove-
Catecolamine libere in mg/24 h
TABELLA 35-14. Sintomi di feocromocitoma
Limite superiore della norma
Figura 35-16. Livelli di epinefrina, norepinefrina, (catecolamine libere), acido vanillilmandelico e metanefrine nelle urine raccolte nelle 24 ore in 64 pazienti con feocromocitoma dimostrato. (Da Sjoerdsma A. et al.: Pheochromocytoma: Current concepts of diagnosis and treatment. Ann. Intern. Med., 65:1036, 1966).
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ENDOCRINO
FEOCROMOCITOMA
NE + E plasmatiche (pg/ml)
1ª IPERTENSIONE
Figura 35-17. Dosaggio delle catecolamine plasmatiche a riposo in pazienti con ipertensione essenziale o feocromocitoma. L’area tratteggiata rappresenta la media (260 pg/ml) + 2 deviazioni standard (SD) (500 pg/ml) dei valori in 47 adulti normotesi di età e sesso con una distribuzione simile a quella dei pazienti dei due gruppi. Per i soggetti con ipertensione essenziale, la media+2 SD era 516 + 950 pg/ml; 4 pazienti con feocromocitoma avevano livelli che rientravano nel range di valori dei pazienti con ipertensione essenziale. NE + E, norepinefrina + epinefrina. (Riprodotta, per gentile concessione di The New England Journal of Medicine, da Bravo E.L. e Gifford R.W.: Pheochromocytoma: Diagnosis, localization and management. N. Engl. J. Med., 311:1298, 1984. Copyright © 1984, Massachusetts Medical Society, tutti i diritti riservati).
Figura 35-18. Studio RMN con immagini T2 pesate di un feocromocitoma sinistro (freccia nera). La colecisti (freccia bianca) ha un’elevata intensità di segnale per il suo elevato contenuto acquoso. Feocromocitomi, carcinomi corticosurrenalici e metastasi del surrene dimostrano questa elevata intensità di segnale probabilmente a causa del loro elevato contenuto acquoso. (Per gentile concessione di J. Heiken, M.D., Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine).
rato alcuni giorni prima dell’intervento quando è presente l’ipotensione ortostatica per essere monitorato e per somministrargli liquidi endovena. Il blocco alfa adrenergico può essere ottenuto anche con somministrazione di fentolamina endovena, sebbene la risposta a questo farmaco sia meno soddisfacente. Effetti collaterali del blocco alfa adrenergico includono tachicardia riflessa, congestione nasale ed impossibilità di eiaculazione. Il blocco beta adrenergico con propranololo è indicato nei pazienti con tachicardia. Il propranololo può innescare una risposta pressoria alla norepinefrina endogena, cosicché e bene non somministrarlo se non si è instaurato un adeguato blocco alfa adrenergico. Il propranololo inoltre può indurre bradicardia marcata, depressione miocardia ed insufficienza cardiaca congestizia. Sono stati riportati casi di asistolia e morte dopo somministrazione di propranololo in pazienti con feocromocitoma. Nuovi schemi terapeutici per controllare l’ipertensione nel feocromocitoma includono gli antagonisti selettivi alfa adrenergici (terazosina e doxazosina) e bloccanti i canali del calcio (nifedipina e nicardipina). È prevedibile che i pazienti con feocromocitoma abbiano instabilità pressoria e un elevato fabbisogno di liquidi durante e subito dopo l’intervento. Comunemente durante l’intervento si monitora la pressione arteriosa e si posiziona un catetere di Swan-Ganz per valutare le modificazioni emodinamiche. I farmaci utilizzati per l’anestesia possono innescare il rilascio di catecolamine dal feocromocitoma. Il programma anestesiologico è attualmente considerato più importante della scelta dell’agente anestetico, e sono stati impiegati con successo sia enflurano che isofluorano. La crisi ipertensiva intraoperatoria è gestita bene con un’infusione di sodio nitroprussiato, e le aritmie vengono gestite con beta-bloccanti a breve durata d’azione (esmololo) o lidocaina. Morfina e fenotiazina possono precipitare la crisi ipertensiva e dovrebbero essere evitate in fase preoperatoria11. In passato per asportare il feocromocitoma si utilizzava un accesso anteriore attraverso un’incisione xifopubica o sottocostale bilaterale. Questo approccio facilita un’esplorazione addominale completa ed è necessario per valutare le possibili localizzazioni extrasurrenaliche, le metastasi e le lesioni multifocali. Attualmente TC, RMN, e scintigrafia consentono la localizzazione preoperatoria del tumore in più del 95%, cosicché l’approccio chirurgico può essere più mirato utilizzando sia l’approccio posteriore che quello laparoscopico15,41. Indipendentemente dall’approccio, i principi guida fondamentali prevedono la manipolazione minima del tumore, l’isolamento precoce della vena surrenalica, ed evitare la rottura della capsula tumorale. Immediatamente dopo l’asportazione del tumore si può verificare una marcata ipotensione come risultato della vasodilatazione. È necessaria una somministrazione di liquidi per espandere il volume intravasale. Dopo l’intervento questi pazienti sono ricoverati in reparti di terapia intensiva, dove sono monitorati durante le prime 24 ore, pressione sanguigna, pressione venosa centrale e diuresi. Argomenti speciali connessi con il feocromocitoma Neoplasia endocrina multipla Tipo 2 (MEN 2). La sindrome MEN tipo 2A è una predisposizione ereditaria, autosomica dominante a sviluppare carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia delle paratiroidi. Quasi tutte le persone affette sviluppano il carcinoma midollare della tiroide, mentre solo il 30-40% sviluppano un feocromocitoma17, 54, 89, 90. I pazienti con MEN 2A sviluppano feocromocitomi bilaterali multifocali nella midollare surrenalica, e spesso presentano un’iperplasia della midollare surrenalica (Fig. 35-19). La sindrome MEN 2B è molto meno comune della 2A. Questi pazienti presentano il carcinoma midollare della tiroide ed il 40% di essi sviluppa feocromocitoma, sebbene non sviluppino iperparatiroidismo. Questi però presentano spesso neurinomi multipli delle mucose, ganglioneuromatosi ed un caratteristico habitus marfanoide. I pazienti con un carcinoma midollare della tiroide devono essere indagati per la presenza di feocromocitoma, soprattutto se hanno una storia familiare di carcinoma midollare della tiroide o di feocromocitoma. Il 10% circa dei pazienti con MEN 2A presenta i sintomi di feocromocitoma prima di quelli riferibili al carcinoma midollare della tiroide17. I parenti di questi pazienti devono essere controllati per endocrinopatie associate anche se asintomatici. Le strategie diagnostiche sono discusse più approfonditamente nel capitolo 36, Sindromi MEN.
687
IPOFISI E SURRENI
ti localizzati anche nei gangli simpatici del mediastino posteriore, nel glomo carotideo (chemodectomi), nel cuore e nel bulbo giugulare.
Figura 35-19. Feocromocitomi multipli in un surrene singolo asportato in un paziente con sindrome da neoplasie endocrine multiple, tipo 2A.
Displasie neuroectodermiche. La neurofibromatosi di von Recklinghausen è diagnosticata nel 5-10% di pazienti con feocromocitoma, sebbene meno dell’1% dei pazienti con malattia di von Recklinghausen sviluppi feocromocitoma. Altre displasie neuroectodermiche associate al feocromocitoma sono la sclerosi tuberosa, la sindrome di Sturge-Weber e la malattia di von Hippel-Lindau. Feocromocitoma maligno. La diagnosi di feocromocitoma maligno è spesso difficile da formulare sulla base dei criteri preoperatori o dell’ispezione dei pezzi asportati. Ad una prima osservazione molti tumori benigni infiltrano la capsula e possono anche invadere le vene. L’esame microscopico sia delle lesioni benigne che maligne può rilevare pleiomorfismo cellulare, mitosi, e nuclei atipici. Perciò la diagnosi di feocromocitoma maligno è posta solo dimostrando l’invasione delle strutture adiacenti o dimostrando metastasi linfonodali o a distanza. Dal 10 al 20% dei feocromocitomi sporadici risultano maligni. Le femmine vanno incontro a questa neoplasia maligna tre volte più frequentemente dei maschi. È oggetto di discussione se tali neoplasie siano più frequentemente maligne nel bambino rispetto all’adulto62. Numerose sono le prove comunque che i feocromocitomi extrasurrenalici sono maligni con probabilità due o tre volte maggiore114. L’ipertensione associata al feocromocitoma maligno è persistente e raramente parossistica. Il feocromocitoma può diffondere alle ossa, al fegato, ai linfonodi, ai polmoni, al sistema nervoso centrale. Siti meno comunemente interessati sono la pleura, l’omento, il rene, e il pancreas. Le recidive di solito compaiono entro 5-10 anni dopo l’asportazione della lesione primitiva, ma possono essere riscontrate anche 20 anni dopo. Non ci sono nette differenze nei livelli di secrezione delle diverse catecolamine che permettono una distinzione tra neoplasia maligna o benigna. La terapia del feocromocitoma maligno prevede l’asportazione delle metastasi ed il controllo medico dell’ipertensione. La terapia radiante può essere di aiuto per alleviare il dolore da metastasi ossee. L’ ablazione con 131I-MIBG ha prodotto risposte parziali66 e la chemioterapia combinata con ciclofosfamide, vincristina e decarbazina può essere efficace4, 63. La sopravvivenza globale oscilla dal 36% al 60%. Feocromocitoma extrasurrenalico. Il cosiddetto paraganglioma funzionale può insorgere in qualsiasi sito addominale dove è localizzato il tessuto cromaffini, ed è stato riscontrato nei gangli paravertebrali, nell’organo di Zuckerkandl e nella vescica (Fig. 35-20). I feocromocitomi che insorgono nell’organo di Zuckerkandl possono crescere al punto da premere sulle adiacenti strutture vascolari e genitourinarie ed essere riccamente vascolarizzati e difficili da asportare. I feocromocitomi localizzati alla vescica possono determinare crisi ipertensive durante la minzione. I feocromocitomi toracici e cervicali sono sta-
Feocromocitoma in corso di gravidanza. Il feocromocitoma in gravidanza è fonte di pericolo perché può causare la morte della madre e del feto. Sono stati descritti 130 pazienti con feocromocitoma che hanno avuto bisogno di terapie in corso di gravidanza40. Sebbene la diagnosi prenatale sia posta in meno della metà dei pazienti, essa potrebbe ridurre significativamente la mortalità materna e fetale al momento del parto40. Il feocromocitoma può essere sospettato in donne gravide che manifestano pre-eclampsia, ipertensione parossistica ed iperpiressia inspiegabile dopo il parto. Sfortunatamente può essere diagnosticato solo dopo un improvviso shock e la morte della madre al momento dell’anestesia e del parto. Il periodo di rischio maggiore va dall’inizio del travaglio e 48 ore dopo il parto. Se il feocromocitoma è diagnosticato durante il primo o il secondo trimestre di gravidanza, l’asportazione chirurgica è raccomandata appena si è istituito il blocco alfa adrenergico. Nel terzo trimestre di gravidanza la paziente può essere gestita con terapia farmacologica e può essere sottoposta ad un taglio cesareo associato alla rimozione del feocromocitoma40. Non ci sono evidenze dirette che l’uso a breve termine di fenossibenzamina sia dannoso per il feto, sebbene pochi pazienti siano stati studiati e non siano chiari gli effetti a lungo termine del farmaco. L’approccio laparoscopico è stato utilizzato con successo per rimuovere i feocromocitomi nelle gravide. Feocromocitoma in età pediatrica. Circa il 10% dei feocromocitomi colpisce persone al di sotto dei 20 anni. I feocromocitomi in età pediatrica sono frequentemente associati a forme familiari (MEN 2, neurofibromatosi tipo 1). I sintomi sono simili ai feocromocitomi degli adulti, ma sono più comuni ipertensione persistente, sudorazione, sintomi visivi, perdita di peso, polidipsia e poliuria62. I tumori extrasurrenalici, multipli e bilaterali colpiscono nel 25-40% dei casi pediatrici24.
Massa surrenalica incidentale Il numero di masse surrenaliche scoperte incidentalmente è aumentato drammaticamente come risultato dell’uso sempre più diffuso
Adulti 89 40
, 49
g.c. Intrasurrenali 77 pazienti (2 bilaterali) Extrasurrenali 12 pazienti Paragangli addominali 5 Organo di Zuckerkandl 6 Vescica urinaria 1 Bambini 11 7
a.m.i.
(63%), 4
Intrasurrenali 6 pazienti (1 bilaterale) Extrasurrenali 5 pazienti Paragangli addominali 5 Organo di Zuckerkandl 3 Torace 1
Organo di Zuckerkandl
Figura 35-20. Localizzazione di 107 feocromocitomi in 100 pazienti. c.b., glomo carotideo; i.m.a., arteria mesenterica inferiore.
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ENDOCRINO
delle metodiche di immagine addominali, incluse TC e RMN. Serie autoptiche hanno riportato masse surrenaliche nel 5-15% dei pazienti che non avevano alterazioni surrenaliche prima della morte1, 46. L’incidenza di masse surrenaliche scoperte con TC è compresa tra l’1% e il 4%46, 48. Una corretta valutazione del paziente con un incidentaloma surrenalico prevede una conoscenza della diagnosi differenziale delle masse surrenaliche, il profilo biochimico di tumori surrenalici iperfunzionanti, e i fattori di rischio per neoplasia maligna surrenalica117. La surrenectomia è riservata ai soggetti con tumori iperfunzionanti e per quelli con potenziali lesioni maligne.
diabete o osteopenia113. Un supplemento di glicocorticoidi per prevenire l’insufficienza surrenalica acuta deve essere somministrato nel postoperatorio nei pazienti sottoposti ad intervento. Carcinoma corticosurrenalico. Nella casistica della Mayo Clinic48 sono stati identificati solo 4 (1,2%) carcinomi corticosurrenalici non funzionanti su 342 incidentalomi considerati. La probabilità che un incidentaloma rappresenti un carcinoma corticosurrenalico primitivo aumenta con l’aumentare delle dimensioni della lesione. Più del 90% dei carcinomi corticosurrenalici riportati era maggiore di 6 cm di diametro. Feocromocitoma. Nelle casistiche riportate i feocromocitomi sono il 3-9% degli incidentalomi. Tutti i pazienti con una massa surrenalica incidentale dovrebbero essere studiati dal punto di vista biochimico per escludere la possibilità che si tratti di un feocromocitoma: questo per le conseguenze potenzialmente letali di una crisi ipertensiva in un paziente con una lesione di questo genere non diagnosticata. La valutazione diagnostica biochimica nel feocromocitoma consiste nella misurazione delle catecolamine, delle metanefrine e del VMA nelle urine delle 24 ore. I feocromocitomi risultano brillanti nelle immagini T2 pesate alla RMN (vedi Fig. 35-18).
Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale degli incidentalomi surrenalici e la loro incidenza relativa sono mostrati nella Tabella 35-15. Gli adenomi corticali non funzionanti sono le lesioni più comuni ed ammontano al 36-94% dei casi. I tumori attivi dal punto di vista ormonale che comprendono i feocromocitomi, gli adenomi secernenti cortisolo e gli aldosteronomi sono molto meno frequenti. I carcinomi corticosurrenalici primitivi di solito sono evidenti a causa delle loro dimensioni notevoli e delle loro caratteristiche radiologiche, come discusso in seguito. Le metastasi surrenaliche sono rare in pazienti senza neoplasia maligna all’anamnesi, ma sono molto frequenti in pazienti con un tumore noto.
Tumori surrenalici non funzionanti Adenomi corticali non funzionanti. Gli adenomi corticali non funzionanti rappresentano la maggioranza delle masse surrenaliche scoperte accidentalmente in pazienti senza precedenti storie di cancro. Dal punto di vista radiologico questi tumori appaiono come lesioni omogenee con margini lisci e capsulati. La storia naturale di masse non funzionanti non è dimostrata chiaramente, ma osservazioni isolate hanno notato lesioni non funzionanti che nel tempo sono progredite a lesioni autonome. Tuttavia in uno studio della Mayo Clinic su 251 pazienti con masse non funzionanti che sono state osservate per almeno un anno, nessuna ha sviluppato in seguito anormalità cliniche o biochimiche48.
Valutazione biochimica Aldosteronoma. L’iperaldosteronismo primitivo è stato rivelato più spesso nella popolazione ipertesa ed è associato solo ad una piccola percentuale di incidentalomi surrenalici44. Come già detto la sindrome clinica da iperaldosteronismo è caratterizzata da ipertensione e ipopotassiemia. Il paziente con un incidentaloma non iperteso e normopotassiemico difficilmente potrà avere un aldosteronoma. La presenza di ipertensione o ipopotassiemia dovrebbe essere indagata con il dosaggio della concentrazione plasmatica dell’aldosterone e dell’attività reninica come discusso precedentemente.
Metastasi surrenaliche. Il surrene è un sito frequente di metastasi, con un’incidenza dell’1-30% dei pazienti con incidentaloma. Neoplasie che frequentemente metastatizzano al surrene comprendono il cancro della mammella, del polmone, del rene, il melanoma e il linfoma. La biopsia con ago sottile (FNA) sotto guida TC o ecografica può essere di aiuto nel confermare la diagnosi. L’FNA non deve essere eseguito finchè le analisi di laboratorio non hanno escluso un feocromocitoma.
Adenomi secernenti cortisolo. La sindrome di Cushing clinicamente manifesta non è frequentemente associata con gli incidentalomi. Sottili alterazioni nella secrezione di cortisolo tuttavia sono stati riportate nel 2-15%dei pazienti con masse surrenaliche incidentali81,113,116. Tutti i pazienti con una massa surrenalica dovrebbero essere studiati dal punto di vista biochimico per ipercortisolismo perché i soggetti con una secrezione di cortisolo parzialmente autonoma sono a rischio di insufficienza surrenalica dopo la surrenectomia a causa della soppressione della ghiandola normale controlaterale. Questo studio si può effettuare tramite il test notturno di soppressione con desametasone a basse dosi. La storia naturale dei pazienti con incidentaloma e sindrome di Cushing subclinica non è ben chiara ed il ruolo della chirurgia è controverso. La surrenectomia è stata raccomandata per i pazienti più giovani (età < 50), per quelli con bassi livelli di ACTH, ed in quelli con associato un recente aumento ponderale, obesità, ipertensione,
Altre lesioni surrenaliche. I mielolipomi sono lesioni benigne composte da tessuto adiposo ed elementi del midollo osseo. Possono raggiungere grandi dimensioni ed hanno un tipico aspetto radiologico. Le cisti del surrene variano come dimensioni ed hanno un aspetto caratteristico alla TC. Le emorragie surrenaliche sono più frequenti a destra e sono più comuni in occasione di un trauma o per terapia anticoagulante
TABELLA 35-15. Diagnosi differenziale delle masse surrenali singole dimostrate incidentalmente* Diagnosi
Herrera et al.48
Copeland23
Belldegrun et al.8
Francis at al.39
Oliver et al.102
Totale
Adenoma
45
12
17
16
17
107
Mielolipoma
0
1
2
0
0
3
Cisti
0
5
2
2
0
9
Lipoma
0
1
2
0
0
3
Feocromocitoma
5
4
0
0
0
9
Carcinoma adrenocorticale
4
0
5
0
0
9
Metastasi
1
15
30
10
8
64
Iperplasia
1
0
3
0
0
4
* Il carcinoma surrenale primitivo è un raro reperto incidentale. Gli adenomi surrenali rappresentano la causa più comune di massa surrenale anche in pazienti con neoplasie maligne note che hanno eseguito una TAC addome per escludere localizzazioni metastatiche. Da Cook DM, Loriaux DL: The incidental adrenal mass. dv. Endocrinol Metabol 5:137,1994.
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IPOFISI E SURRENI
Valutazione radiologica Le immagini TC caratteristiche di un incidentaloma surrenalico sono di aiuto per stabilire il rischio di malignità di queste lesioni (Fig. 35-21). Cisti, mielolipomi ed emorragie surrenaliche hanno tutti segni specifici alla TC che sono diagnostici e non richiedono ulteriori valutazioni. Gli adenomi benigni sono di solito lesioni omogenee con margini lisci, regolari, incapsulati, che non si ingrandiscono nel tempo. I carcinomi corticosurrenalici primitivi, al contrario, tipicamente sono tumori non omogenei con margini irregolari e possono mostrare segni di invasione locale o linfoadenopatia associata. La maggior parte degli adenomi sono lesioni a bassa attenuazione (<10 unità Hounsfield) alla TC senza mezzo di contrasto; al contrario i carcinomi hanno un valore di attenuazione molto più elevato (>18 unità Hounsfield). Tuttavia alcuni adenomi sono risultati avere valori di attenuazione superiori alle 10 unità Hounsfield. La RMN è stata impiegata per determinare la natura delle masse surrenaliche e per differenziare lesioni benigne e maligne. Ha il vantaggio di non esporre a radiazioni ionizzanti, ma è più costosa della TC. Gli adenomi normalmente mostrano una bassa intensità di segnale alle sequenze T2 pesate, mentre sia il feocromocitoma che le metastasi surrenaliche hanno un segnale più brillante alle sequenze T2 pesate. Un’altra utile sequenza RMN è quella del trasferimento chimico di immagine in fase/opposizione di fase, una tecnica impiegata per differenziare le diverse neoplasie surrenaliche basata sul lo-
A
B
C Figura 35-21. Tomografia computerizzata del surrene. A, Ghiandola surrenalica normale (freccia). B, Adenoma surrenalico corticale di 1,5 cm di diametro (punta di freccia) localizzato tra i lembi del surrene sinistro. A, aorta; K, polo superiore del rene sinistro. C, Feocromocitoma (M) di 2,5 cm di diametro nel surrene sinistro. A, Aorta; P, Coda del pancreas. (Per gentile concessione di M. Korobkin, M.D., Centro Medico dell’Università Duke, Durham, North Carolina).
ro contenuto lipidico88. Le lesioni surrenaliche con un elevato contenuto lipidico, come adenomi e mielolipomi, tipicamente mostrano una perdita di intensità di segnale sulle sequenze chimicamente trasferite in opposizione di fase. Al contrario le lesioni maligne e i feocromocitomi non mostrano un apprezzabile perdita di intensità in opposizione di fase alla RMN (Fig. 35-22).
Biopsia La biopsia FNA è indicata in certi casi per la valutazione di un paziente con una massa surrenalica. La diagnosi di feocromocitoma deve essere esclusa tramite indagini biochimiche prima di eseguire la biopsia surrenalica per evitare l’insorgenza di una crisi ipertensiva. Essendo la citologia dell’FNA spesso non adeguata per differenziare un adenoma da un cancro surrenalico primitivo, andrebbe riservata per le situazioni in cui sia necessario un campione di tessuto diagnostico per guidare la terapia. L’FNA di una massa surrenalica viene condotta sotto guida TC ed ha rischi associati, incluso lo pneumoemotorace, la pancreatite, e la diffusione del tumore lungo la via di accesso dell’ago.
Trattamento La presenza di un tumore attivo dal punto di vista ormonale è un’indicazione alla surrenectomia (Fig. 35-23). Nei pazienti con masse surrenaliche non funzionanti, la surrenectomia va eseguita se il tumore è maggiore di 6 cm di diametro o se le immagini TC e/o RMN depongono per un adenoma atipico. I pazienti con lesioni inferiori ai 4 cm dovrebbero essere osservati con controlli TC o RMN a tre mesi e ad un anno. Il trattamento delle lesioni comprese tra 4 e 6 cm è controverso. I pazienti con una sospetta metastasi surrenalica dovrebbero essere sottoposti a FNA solo se la biopsia influenzerà la successiva terapia. In questo caso la surrenectomia dovrebbe essere riservata ai pazienti con una metastasi surrenalica monolaterale e senza segni di malattia diffusa. Surrenectomia. Gli approcci chirurgici alle ghiandole surrenali includono l’approccio transperitoneale anteriore, una procedura combinata toracoaddominale, l’approccio posterolaterale e la surrenectomia laparoscopica. Entrambi i surreni possono essere asportati usando uno di questi approcci e la scelta dipende dalla patologia sospettata e dalle dimensioni della lesione. Tumori piccoli e che risultano localizzati sulla base delle immagini radiologiche e verosimilmente di natura benigna, possono essere asportati usando un accesso posteriore o laparoscopico41-43. Masse più voluminose e probabilmente maligne dovrebbero essere asportate impiegando un approccio anteriore, per esplorare attentamente l’intero addome e per ottenere un’esposizione adeguata per una valida resezione. Carcinomi corticosurrenalici molto voluminosi di 10-15 cm possono richiedere un approccio toracoaddominale per un’asportazione in blocco con le strutture adiacenti interessate. Approccio anteriore. Il fianco è innalzato di 30° mediante un cuscino o uno spessore. Il tavolo operatorio è flesso e viene allargato lo spazio tra il margine costale e la spina iliaca anteriore superiore dal lato dell’asportazione. Un’incisione mediana o sottocostale bilaterale permette l’accesso ad entrambi i surreni e facilita l’esplorazione dell’addome. L’addome viene aperto ed esplorato alla ricerca di metastasi e per eseguire eventuali biopsie od asportazioni di lesioni sospette. La resezione del surrene destro avviene con la mobilizzazione e la retrazione anteromediale del lobo destro del fegato. Poi la flessura epatica e il colon traverso sono mobilizzati e retratti medialmente. Si esegue una manovra di Kocher del duodeno per scoprire la vena cava inferiore, il rene destro ed il surrene destro. Si accede allo spazio retroperitoneale dietro al fegato per accedere al surrene. La dissezione del surrene procede dal margine superomediale, dove si legano selettivamente e si sezionano piccole arteriole. La cava è accuratamente dissecata sul suo bordo posteromediale, una manovra che consente di identificare la vena surrenalica destra nel punto in cui si getta direttamente nella cava inferiore dal margine mediale della ghiandola. La vena surrenalica è legata con una sutura di seta 2-0 ed è separata dalla cava. La vena surrenalica viene isolata precocemente durante un intervento per feocromocitoma per evitare il rilascio di ca-
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ENDOCRINO
A
B
Figura 35-22. Immagini RMN in opposizione di fase. È presente una massa surrenalica destra(freccia). A, L’immagine in fase mostra la massa surrenalica isointensa rispetto al fegato. B, L’immagine in opposizione di fase mostra la massa surrenalica notevolmente più scura con perdita dell’intensità di segnale rispetto al fegato. Questi reperti sono sospetti per un adenoma. (A e B per gentile concessione di J Brown, Washington University School of Medicine St Louis).
tecolamine e le fluttuazioni pressorie durante la manipolazione della ghiandola. Una volta legata la vena surrenalica, i vasi arteriosi sono legati e dissecati di seguito, iniziando dalla porzione superolaterale della ghiandola e continuando medialmente. La resezione del surrene di sinistra prevede la mobilizzazione della milza e del colon. Il colon sinistro è liberato dai suoi legamenti ed è riflesso inferiormente. Poi la milza viene mobilizzata dal quadrante superiore sinistro medialmente ed il legamento splenocolico viene dissecato. Milza, stomaco e coda del pancreas sono retratti medialmente in blocco per esporre il rene sinistro ed il surrene (Fig. 35-24). La vena surrenalica sinistra è isolata e legata con sutura di seta 2-0 alla sua giunzione con la vena renale sinistra, ed infine dissecata. La ghiandola è dissecata e i vasi arteriosi sono legati e dissecati selettivamente, iniziando dalla porzione superolaterale della ghiandola e continuando medialmente. Al termine dell’intervento viene posizionato un sondino nasogastrico. Un drenaggio toracico è posizionato se è stata eseguita un’incisione toracoaddominale.
Diametro della massa surrenale sulla TC
* 6 cm
< 6 cm
Cistica
Solida MRI (T1, T2 fasi opposte)
Aspirazione ed esame citologico
c/w adenoma Chiaro
Sanguinolento Valutazione biochimica selettiva
Osservazione e controllo dopo 6 mesi
c/w non adenoma
Dimensioni aumentate
Valutazione biochimica selettiva
Resezione chirurgica
Dimensioni stabili
Figura 35-23. Valutazione e trattamento di un incidentaloma. c/w, probabile; f/u, follow-up. (Modificata da Copeland P.M.: The incidentally discovered adrenal mass. Ann. Intern. Med., 98:940, 1983; e Norton J.A., Levin B. e Jensen R.T.: Cancer of the endocrine system. In DeVita V.T., Jr., Hellman S. e Rosenberg S.A. [Eds]: Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol. 2. Philadelphia, J.B. Lippincott, 1993, pag. 1352).
Approccio posteriore. Un approccio posteriore è preferibile in caso di piccoli tumori non sospetti per malignità. Questo approccio è tollerato meglio, comporta minor dolore postoperatorio e permette una più rapida ripresa della peristalsi intestinale ed un decorso postoperatorio più rapido rispetto all’approccio anteriore. L’approccio posteriore diviene più difficoltoso con l’aumentare delle dimensioni del tumore e non è raccomandato per l’asportazione di feocromocitomi voluminosi, di tumori maggiori o uguali a 6 cm e di carcinomi corticosurrenalici. Il paziente è posizionato prono sul tavolo operatorio, piegato a livello della vita, in una posizione che permette al contenuto addominale di spostarsi dal retroperitoneo. Si esegue un’incisione curvilinea dalla linea mediana alla decima costa che viene proseguita inferiormente e lateralmente al bordo superiore della cresta iliaca posteriore (Fig. 35-25). La dissezione si continua attraverso il tessuto adiposo sottocutaneo e il muscolo gran dorsale fino alla fascia lombosacrale. Questa fascia viene incisa longitudinalmente ed il sottostante muscolo sacrospinale viene retratto medialmente. I vasi lombari intercorrenti e i nervi cutanei sono sacrificati. Il muscolo sacrospinale è retratto medialmente e la dodicesima costa ed il fascio vascolare vengono resecati il più possibile medialmente. Il dodicesimo nervo intercostale è retratto superiormente delicatamente. Si accede al retroperitoneo per esporre il grasso retroperitoneale e la fascia di Gerota. Il diaframma viene quindi sollevato e la pleura separata da quest’ultimo, che viene quindi diviso. La fascia di Gerota viene incisa ed il rene è retratto inferiormente per esporre il surrene. Prima si legano i numerosi vasi arteriosi che decorrono posteriormente per controllare l’apporto sanguigno. La vena surrenalica, collocata più in profondità rispetto alle arterie, viene legato appena si visualizza. A destra è necessaria un’attenta identificazione della vena surrenalica appena emerge dalla porzione mediale della ghiandola e decorre verso la cava. La vena è legata con una sutura di seta 2-0 e poi la ghiandola è liberata procedendo dalla porzione laterale alla mediale. Il bordo inferiore della ghiandola è dissecato per ultimo per mantenere l’attaccatura al rene e la trazione inferiore della stessa. L’intervento si conclude con la riparazione del diaframma, delle eventuali soluzioni di continuo sulla pleura, il riaccostamento della fascia lombosacrale e la chiusura della cute. Surrenectomia videolaparoscopica. Quando confrontata alla tecnica aperta, la surrenectomia videolaparoscopica ha dimostrato di ridurre la necessità di ricorrere a terapia antidolorifica, minor durata dell’ileo paralitico postoperatorio, cicatrici chirurgiche più estetiche, ripresa più rapida del paziente e minori costi di ricovero15,120. Questo approccio è indicato per piccole masse surrenaliche nel contesto di ghiandole normali: risulta quindi la procedura di scelta per pazienti con aldosteronomi, piccoli adenomi producenti cortisolo e piccoli feocromocitomi ereditari41-43. Il chirurgo che si appresti ad un intervento di surrenectomia videolaparoscopica deve comunque avere un’esperienza di chirurgia surrenalica aperta per poter prontamente convertire l’intervento o fronteggiare un’eventuale complicanza. La
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Aorta
Adenoma surrenale sinistro Sistemazione di pinza su art. surr. sup. sin.
Stomaco Incisione Art. celiaca
Leg. splenorenale sezionato e resezione della fascia di Gerota per esporre surrene sin. Rene sin.
Milza
Figura 35-24. Approccio transperitoneale al surrene sinistro.
Art. mesenterica sup. Pancreas
Leg. frenocolico
Flessura splenica del colon
Vasi renali e surrenali sin.
surrenectomia per una forma non familiare di feocromocitoma richiede l’esplorazione di tutto l’addome, ottenuta meglio attraverso l’esplorazione diretta e la palpazione. Similmente l’asportazione di voluminosi tumori maligni con invasione potenziale delle strutture circostanti può essere eseguita solamente attraverso una procedura a cielo aperto. La surrenectomia videolaparoscopica è eseguita con il paziente in decubito laterale e tavolo operatorio flesso a livello dello spazio tra margine costale e spina iliaca anteriore superiore. Il braccio del paziente è sollevato, e si deve fare attenzione per evitare la compressione della spalla rivolta verso il basso. L’operatore e l’assistente si posizionano rispettivamente alle spalle e di fronte al paziente. I monitor, la telecamera, il videoregistratore e l’apparecchiatura per l’insufflazione vengono quindi collegati. Un insufflatore è inserito nella cavità peritoneale sotto visione diretta o con ago di Veress in posizione sottocostale ed il pneumoperitoneo indotto con biossido di carbonio. Sotto visione, il chirurgo posiziona il primo dei tre trocars per strumenti intraperitoneali che devono essere equidistanti, sulla linea traversa ideale che unisce il margine laterale del muscolo retto all’emiclaveare, tra margine costale e cresta iliaca (Fig. 35-26). La distanza tra ogni trocar dovrebbe essere di 5 o più centimetri. Per quanto riguarda telecamera, retrattori e bisturi ad ultrasuoni sono utilizzati trocars da 11-12 mm. Alcuni chirurghi utilizzano un singolo trocar più largo e tre trocars da 5 mm. La cavità peritoneale viene esplorata. Viene utilizzato un retrattore a ventaglio attraverso un trocar mediale per spostare i visceri medialmente, anteriormente e superiormente. Gli strumenti, le pinze da presa, quelle da dissezione ed un aspiratore-irrigatore sono inseriti in addome alternativamente attraversi i trocars laterali. In una surrenectomia videolaparoscopica destra, un quarto trocar è posizionato sull’ascellare posteriore nel retroperitoneo sotto visione diretta. Il lobo destro del fegato è mobilizzato dal retroperitoneo sul diaframma ed è retratto anteriormente e medialmente con un retrattore. Il surrene destro è identificato posterolateralmente alla vena cava inferiore e superiormente al rene. Il surrene destro è dissecato dal polo superiore del rene e dalla cava inferiore. La vena surrenalica destra è identificata alla confluenza con la vena cava, clam-
pata e doppiamente legata. Spesso si identifica una seconda vena surrenalica destra più piccola superiormente alla vena principale. Le aderenze tissutali più fini sono divise ed il surrene è posto in un sacchetto endoscopico da estrazione, che viene estratto attraverso un trocar. Si controlla la loggia del surrene per eventuali emorragie e si estraggono il retrattore, gli strumenti e la telecamera. L’intervento si conclude con la chiusura di fascia e cute. La surrenectomia sinistra è eseguita con il paziente posto sul lato opposto e dopo aver posizionato i trocars. La milza è mobilizzata attentamente e spostata medialmente. Il chirurgo deve mobilizzare il rene posteriormente poiché questa manovra potrebbe far scendere il rene ed il surrene medialmente, spostamento che renderebbe molto difficoltosa la dissezione del surrene. La milza, la coda del pancreas e lo stomaco sono spostati anteriormente e superiormente con un retrattore a ventaglio. Poi si mobilizza la flessura sinistra del colon per permettere al colon sinistro di scendere inferiormente ed anteriormente dal retroperitoneo. Un quarto trocar può essere posizionato sulla ascellare posteriore. Il resto della procedura è condotto come nella surrenectomia videolaparoscopica destra. Surrenectomia parziale in pazienti con feocromocitoma ereditario. I pazienti con MEN 2A, 2B e malattia di von Hippel-Lindau possono sviluppare feocromocitomi bilaterali. Il trattamento raccomandato per queste lesioni è la surrenectomia qualora si sviluppi il feocromocitoma. Molti pazienti portatori di lesioni bilaterali vengono sottoposti a surrenectomia bilaterale che comporta la necessità di una terapia sostitutiva a vita ed il rischio di crisi addisoniane. A causa di queste complicazioni, numerosi chirurghi hanno eseguito surrenectomie parziali per queste lesioni rimuovendo esclusivamente la porzione di ghiandola neoplastica29,58,73,138. Questo approccio può evitare in alcuni di essi l’utilizzo della terapia sostitutiva a lungo termine e riduce la frequenza degli episodi di insufficienza surrenalica. L’intervento può essere eseguito sia a cielo aperto sia per via videolaparoscopica. Dati sul follow-up a lungo termine non sono ancora disponibili, e nel caso di recidiva tumorale si rende necessario eseguire un intervento a cielo aperto particolarmente impegnativo130.
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ENDOCRINO
Incisione sulla XII costola Muscolo grande dorsale inciso Costole sezionate Letto periosteo inciso
Surrene sin. iperplastico Vasi surrenali sup. e medi
Aorta
Vasi surrenali inf. Fascia di Gerota Muscolo sacrospinale Vasi renali Rene e grasso perirenale
A
Figura 35-25. A, Approccio posteriore al surrene sinistro. B, Approccio posteriore al surrene destro. Lato sinistro
Vena cava
Vena surrenale sup. destra Fegato Surrene destro iperplastico
Muscolo grande dorsale
Rene destro Fascia di Gerota
Vasi renali Vasi surrenali inf. sezionati
B
Muscolo sacrospinale
Lato destro
IPOFISI E SURRENI
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Figura 35-26. Approccio laparoscopico al surrene destro. Ad, ghiandola surrenale; AdV vena surrenalica; IVC, vena cava inferiore; nel riquadro, posizione del paziente e posizionamento dei trocarts per surrenectomia laparoscopica. (Per gentile concessione di M. Brunt, M.D., Dipartimento di Chirurgia, Facoltà di Medicina dell’Università Washington, St. Louis, Missouri).
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Ipofisi Molitch ME (ed): Advances in the management of pituutary tumors. Endocrinr Metab Clin North Am 28:1-246, 1999 Questa monografia contiene 11 Capitoli che coprono l’attuale approccio diagnostico e la terapia dei disordini ipofisari. Ogni Capitolo è scritto da un esperto del campo. Wilson CB: Extensive personal experience: Surgical management of pituitary tumors. J clinical Endocrinol Metab 82:2381-2385, 1997. Il Dott. Wilson ha eseguito più di 3.000 adenomectomie transfenoidali in 27 anni e riporta la sua esperienza e i suoi approcci. Surreni Lambert SW, de Herder WW, van der Lely AJ: Pituitary insufficiency. Lancet 352:127134, 1998. Questa è una revisione aggiornata sulla diagnosi e la terapia dell’ipopituitarismo. Meier LA, Billet BMK: Clinical and biochemical evaluation of Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 26:741-762, 1997. Questa revisione completa della moderna terapia della sindrome di Cushing include una discussione sul test al CRH. Stewart P: Mineralcorticoid hypertension. Lancet 353:1341-1347, 1999. Questa è una revisione approfondita sull’approccio diagnostico all’aldosteronismo. Young WF: Pheochromocytomas and primary aldosteronism: Diagnostic approaches. Endocrinol Metab Clin North Am 26:801-827, 1997. Questa è una discussione completa fatta da un esperto.
BIBLIOGRAFIA
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ENDOCRINO
IPOFISI E SURRENI
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CAPITOLO 36
Paolo Miccoli
SINDROME MEN TIPO 1 Studi genetici e patogenesi Segni clinici e diagnosi
Terry C. Lairmore • Samuel A. Wells, Jr. • Jeffrey F. Moley
Sindromi da neoplasie endocrine multiple SINDROME MEN TIPO 2 A E 2B Studi genetici e patogenesi Segni clinici e patologici
I tumori del sistema endocrino si sviluppano più spesso nel contesto di una singola ghiandola. Tuttavia alcune malattie genetiche sono caratterizzate da una predisposizione a sviluppare neoplasie in molteplici ghiandole endocrine. In queste malattie, che di solito sono familiari, i tumori endocrini possono essere benigni o maligni, e possono svilupparsi in maniera sincrona o in tempi diversi. La modificazione patologica nelle ghiandole interessate è tipicamente multifocale e può manifestarsi come iperplasia, adenoma o carcinoma. Le sindromi da neoplasie endocrine multiple (MEN) sono entità genetiche distinte che sono espresse in numerosi modelli patologici specifici. Nella sua espressione completa, la MEN 1 è caratterizzata dall’associazione di iperplasia delle paratiroidi, tumori neuroendocrini del pancreas e del duodeno, e di adenomi dell’ipofisi anteriore. La MEN 2A è caratterizzata dall’associazione di carcinoma midollare della tiroide (MTC), feocromocitoma e iperplasia delle paratiroidi. La MEN 2B è caratterizzata dall’associazione di carcinoma midollare della tiroide (MTC), feocromocitoma, neuromi delle mucose ed un caratteristico habitus marfanoide. Queste sindromi possono insorgere ex novo (specialmente la MEN 2B) e sono trasmesse come tratti mendeliani autosomici dominanti.
SINDROME MEN TIPO 1 Studi genetici e patogenesi Nel 1988 il gene MEN 1 è stato localizzato per la prima volta sul cromosoma 11q13 attraverso una combinazione di analisi del legame genetico e la sede delle delezioni tumorali37. Delezioni cromosomiche frequenti che coinvolgono il locus 11q, che determinano la perdita di eterozigosi, sono state osservate nel DNA di tumori associati a sindromi MEN 1. Questo modello di delezione allelica è compatibile con un modello bimutazionale di oncogenesi31, in cui sono necessari due attacchi per inattivare entrambe le copie di un gene oncosoppressore. Si suppone che la proteina normale prodotta da un gene oncosoppressore agisca attraverso un’inibizione o un rallentamento sulla crescita e la proliferazione cellulare cosicché la completa eliminazione della sua funzione si risolva in una crescita cellulare non regolata o in una trasformazione neoplastica. Secondo questo modello, il primo evento è una mutazione nella linea germinale che conferisce una predisposizione alla trasformazione neoplastica dei tessuti convolti. L’eliminazione del rimanente allele funzionante in una singola cellula attraverso un evento mutazionale somatico casuale, o secondo attacco (p. es. una delezione genica), si risolve in una espansione clonale e nello sviluppo di un cancro. Il verificarsi di secondi attacchi specifici nelle cellule di multipli organi bersaglio spiega il coinvolgimento multifocale caratteristico osservato nei tessuti endocrini colpiti.
Diagnosi Trattamento chirurgico Prognosi
Il gene oncosoppressore MEN1 codifica per una proteina di 610 aminoacidi denominata menin7. La struttura del gene MEN1 è costituita di 10 esoni, con il primo esone che non viene tradotto. L’mRNA di 2,8-kb menin trascritto è espresso in linfociti, timo, pancreas, tiroide, gonadi e in altri tessuti. In maniera analoga ai prodotti proteici di geni oncosoppressori precedentemente descritti, è provato che menin è una proteina nucleare22. Menin si lega al fattore regolatore trascrizionale JunD e può inibire la trascrizione del JunD attivato1. La sequenza nucleotidica di menin è altamente conservata, con un’omologia completa del 97% tra geni umani e murini64. Nell’embrione di topo MEN 1 è espresso fin dal 7° giorno di gestazione e alla fine è rilevabile ad elevati livelli in diversi tessuti come il testicolo ed il sistema nervoso centrale. Questi reperti confermano un ruolo importante nella MEN 1, della proteina menin nella regolazione della crescita cellulare che non si limita ai tessuti affetti. I diversi tipi di mutazione che sono state riportati nella MEN 1 includono mutazioni missenso, non-senso, frameshift (mutazioni che provocano uno scivolamento del modulo di lettura del codice) e difetti della giunzione dei segmenti dell’mRNA. Le mutazioni inoltre sono distribuite in tutto il gene. Le mutazioni missenso sono mutazioni puntiformi in cui lo scambio di una coppia di basi nel DNA determina un’inserzione di un aminoacido errato al posto dell’aminoacido appropriato nel residuo specifico all’interno della proteina. Le mutazioni non senso sono scambi di coppie di basi che vanno a costituire un codone che non specifica per un aminoacido, perciò determinano un arresto precoce della traduzione. Le mutazioni frameshift cambiano il modulo di lettura e perciò di solito causano a valle l’interruzione prematura della traduzione. Approssimativamente due terzi delle mutazioni che sono state riportate nel gene MEN1 si risolvono in un’interruzione prematura della traduzione e nel troncamento della porzione carbossiterminale della proteina menin. Al momento non sono state stabilite correlazioni specifiche genotipo-fenotipo.
Segni clinici e diagnosi L’espressione clinica della MEN1 si ha più frequentemente nella terza o quarta decade di vita; la comparsa di segni e sintomi è rara prima dei 10 anni. Maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo, come anticipato dal tipo di trasmissione autosomica dominante. La MEN 1 è stata descritta in numerose aree geografiche e in gruppi etnici diversi; non è stata dimostrata alcuna predilezione dal punto di vista della razza. Il tratto della MEN1 è trasmesso con una penetranza di quasi il 100% ma con espressività variabile, così che ogni soggetto colpito può esprimere alcune ma non necessariamente tutte le componenti
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ENDOCRINO
della sindrome. L’anormalità più comune della MEN 1 è l’iperplasia delle paratiroidi, che compare praticamente in tutti gli individui colpiti; seguono i tumori neuroendocrini duodenopancreatici e gli adenomi ipofisari. La distribuzione della patologia endocrina varia in base al metodo di studio della popolazione di pazienti; tuttavia all’incirca il 90-97% dei soggetti ha rilievi biochimici di iperparatiroidismo (HPT), mentre i tumori neuroendocrini del duodeno e del pancreas si manifestano nel 30-80%, e i tumori ipofisari nel 15-50%5 dei casi. La maggior parte dei pazienti affetti, se seguiti per un periodo abbastanza prolungato, presenterà alla fine un interessamento di diversi tessuti endocrini; uno studio di pazienti affetti da MEN 1, all’autopsia ha rivelato un interessamento di tutti e tre i tessuti endocrini in più del 90% dei pazienti39. Le manifestazioni cliniche dei pazienti con MEN 1 dipendono dal tessuto endocrino coinvolto, e in particolare nel caso dei tumori neuroendocrini duodenopancreatici e delle neoplasie ipofisarie, dalla produzione di un ormone specifico in eccesso. I sintomi inoltre possono derivare dalla stessa massa tumorale. In una classica rassegna di 85 pazienti condotta da Ballard et al. nel 19642, la presentazione clinica più frequente era l’ulcera peptica o le sue complicanze. I sintomi dell’ipoglicemia rappresentavano la seconda manifestazione più comune, mentre i sintomi dell’ iperparatiroidismo o i disturbi legati alla disfunzione ipofisaria (cefalea, difetti del campo visivo e amenorrea secondaria) meno frequentemente hanno condotto alla diagnosi. È importante notare tuttavia che il tipo di manifestazione clinica non ha in realtà indicato l’incidenza del coinvolgimento dei diversi tessuti endocrini. Paratiroidi. La disfunzione endocrina più comune nella MEN 1 è l’iperparatiroidismo, che colpisce oltre il 95% dei pazienti. La maggior parte dei soggetti colpiti mostra un’iperplasia delle paratiroidi con coinvolgimento di paratiroidi multiple. Al contrario meno del 15% dei soggetti con iperparatiroidismo primario sporadico hanno un coinvolgimento multighiandolare. Istologicamente nelle paratiroidi dei pazienti con MEN 1 si evidenzia un’iperplasia generalizzata delle cellule principali. L’ipercalcemia è di solito la prima anormalità biochimica rilevata nei pazienti con MEN 1 e puó precedere di diversi anni l’insorgenza clinica di un tumore neuroendocrino del pancreas o una neoplasia ipofisaria. I sintomi che si riscontrano nella MEN 1 sono simili a quelli dei pazienti con iperparatiroidismo primario sporadico. In molti pazienti può essere presente per un lungo periodo di osservazione un’ipercalcemia asintomatica. I pazienti sintomatici possono sviluppare litiasi renale o nefrocalcinosi. Le complicanze scheletriche dell’ iperparatiroidismo possono insorgere ma sono rare. Solitamente l’iperparatiroidismo nei pazienti con MEN 1 ha un’età più precoce di insorgenza e in genere causa un’ipercalcemia più lieve rispetto all’iperparatiroidismo primitivo sporadico. La diagnosi viene effettuata attraverso la misura dei livelli di calcio sierico e del paratormone. Il fine del trattamento chirurgico dell’ iperparatiroidismo nei pazienti con MEN 1 è quello di ottenere la più bassa incidenza di ipercalcemia ricorrente, rendendo minime le complicanze dell’ipoparatiroidismo permanente. Poiché i pazienti con MEN 1 sviluppano una malattia multighiandolare, c’è un alto tasso significativo di iperparatiroidismo ricorrente o persistente dopo la paratiroidectomia23,33,53,71,78, se confrontato con i risultati del trattamento dell’adenoma paratiroideo sporadico. Il trattamento chirurgico adeguato per i pazienti con MEN 1 e iperparatiroidismo è l’ asportazione di tre paratiroidi e mezzo, lasciando il restante tessuto paratiroideo nel collo; oppure si asportano tutte e quattro le ghiandole con un autotrapianto intramuscolare di tessuto paratiroideo nei muscoli dell’avambraccio78. Un potenziale vantaggio di quest’ultima procedura risiede nella facile gestione dell’ iperparatiroidismo ricorrente, nel caso che questo si sviluppasse: questo si effettua tramite l’escissione di una parte di tessuto paratiroideo trapiantato, con il paziente sotto anestesia locale (ovviando inoltre alle complicanze di una ripetuta esplorazione del collo). Anche una timectomia parziale per via transcervicale dovrebbe essere eseguita per la possibile presenza di una paratiroide ectopica o di una sovrannumeraria all’interno dei corni timici craniali. Generalmente non sono necessarie indagini preoperatorie per immagini nei pazienti con MEN 1 sottoposti ad un’iniziale esplorazione del collo, in quanto il trattamento adeguato prevede un’esplorazione del collo bi-
laterale e l’identificazione di tutte e quattro le ghiandole. Esami diagnostici non invasivi di imaging, come la scintigrafia con sestamibi, e l’ecotomografia possono essere utili per la localizzazione delle paratiroidi prima di un reintervento. Pancreas e duodeno. Il secondo elemento più frequente della MEN 1 è lo sviluppo di tumori neuroendocrini di duodeno e pancreas. In base al metodo di studio, dal 30 all’80% dei soggetti con MEN 1 sviluppa questi tumori. L’alterazione patologica tipicamente è multifocale, e in tutto il parenchima pancreatico sono evidenti un’iperplasia diffusa delle cellule insulari e formazioni microadenomatose. I tumori neuroendocrini, sia i singoli che i multifocali, possono insorgere nel contesto della parete duodenale o in siti extrapancreatici. I tumori pancreaticoduodenali nei pazienti con MEN 1 causano sintomi dovuti sia all’ipersecrezione ormonale sia agli effetti della massa causati dalla stessa crescita tumorale, e sono caratterizzati da un’elevata malignità. I tumori neuroendocrini del pancreas non funzionanti o che secernono polipeptide pancreatico sono probabilmente i più frequenti tumori neuroendocrini che colpiscono i pazienti con MEN 146. Il più frequente tumore neuroendocrino funzionante nei soggetti con MEN 1 è il gastrinoma. I segni e i sintomi di presentazione nei pazienti con ipergastrinemia, o con sindrome di Zollinger-Ellison (ZES), comprendono epigastralgie, esofagite da reflusso, diarrea secretoria e perdita di peso. Una malattia peptica attiva è presente nel 70-80% circa dei pazienti al momento della diagnosi. Raramente i pazienti si presentano con una malattia ulcerosa grave, con stenosi o perforazioni dell’esofago dovuti a gravi esofagiti da reflusso. I gastrinomi associati a MEN1 sono responsabili del 20% dei casi di ZES74. La diagnosi di gastrinoma si basa sulla dimostrazione di ipersecrezione gastrica acida (>15 mEq/l in pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico, o > 5 mEq/l in pazienti con precedenti ulcere trattate chirugicamente) associati ad elevati livelli sierici di gastrina (>10 pg/ml). La diagnosi può essere confermata da un’alterazione del test alla secretina. Il test risulta positivo quando i livelli sierici di gastrina si innalzano oltre i 200 pg/ml dopo la somministrazione endovenosa di secretina (2 U/kg). I gastrinomi nei soggetti con MEN 1 sono solitamente maligni, come indica la presenza di metastasi ai linfonodi regionali o a distanza. In precedenza si pensava che i gastrinomi si localizzassero principalmente alla testa del pancreas, all’interno del triangolo del gastrinoma63. Attualmente i dati suggeriscono che i gastrinomi nei pazienti con MEN 1 insorgono con maggior frequenza nel contesto della parete duodenale10,49,66. A causa delle piccole dimensioni di queste neoplasie, il gastrinoma primitivo può non venire rilevato preoperatoriamente dalla scansione mediante tomografia computerizzata (TC) o dall’angiografia. L’eco-endoscopia, sebbene legata all’esperienza dell’operatore, è stata impiegata con successo per la localizzazione di gastrinomi nella parete duodenale o nella testa del pancreas. Il valore della resezione chirurgica a fini curativi del gastrinoma in pazienti con MEN 1 è controverso. Nonostante che diverse evidenze indicano che i pazienti con ZES e MEN raramente guariscono con l’intervento chirurgico59,73,80, un’ampia escissione locale di un tumore neuroendocrino potenzialmente maligno può essere indicato come tentativo per controllare il processo tumorale e prevenire la conseguente disseminazione tumorale. La scoperta che il tumore primitivo insorge frequentemente nella parete duodenale, assieme all’esecuzione di un’estesa linfoadenectomia regionale o di una duodenocefalopancreasectomia, può aumentare la percentuale di successi nella chirurgia per ZES nell’insorgenza di MEN 1. La gastrectomia totale non è più indicata per i pazienti con gastrinoma, in quanto la gestione farmacologica mediante alte dosi di antagonisti dei recettori H2 o di inibitori della pompa protonica, previene efficacemente la maggior parte dei sintomi e le complicanze causate dall’ipersecrezione acida. I pazienti con iperparatiroidismo primitivo dovrebbero sottoporsi a paratiroidectomia perché la normalizzazione dei livelli di calcio sierico migliora la ZES47. La seconda più comune neoplasia neuroendocrina del pancreas clinicamente evidente in pazienti con MEN 1 è l’insulinoma. Questo di solito è piccolo (< 2 cm) e colpiscono con una distribuzione uniforme in tutto il pancreas. I pazienti manifestano tipicamente sintomi ricorrenti di neuroglicopenia: sudorazione, vertigini, confusione o sincope. La diagnosi di insulinoma è formulata sulla base di una ipoglicemia sintomatica, associata a livelli pla-
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SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
smatici di insulina e peptide C elevati in maniera impropria, monitorati nelle 72 ore. Deve essere esclusa l’ipoglicemia fittizia causata dalla somministrazione di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti. Gli insulinomi possono essere occulti, e difficilmente vengono localizzati da metodiche di imaging preoperatorie, come la TC, l’ecografia, la risonanza magnetica o l’angiografia. Non esiste una terapia medica ideale per l’insulinoma; perciò il trattamento di scelta prevede una localizzazione accurata ed una resezione chirurgica del tumore funzionante per correggere la pericolosa iperinsulinemia. I pazienti con MEN 1 tipicamente sviluppano tumori neuroendocrini multipli, il che può complicare la localizzazione del tumore funzionante responsabile dell’iperinsulinemia. La localizzazione regionale preoperatoria del tumore funzionante nel pancreas può essere effettuata attraverso il cateterismo selettivo delle arterie che irrorano il pancreas, procedendo all’iniezione di una sostanza che stimola il rilascio di insulina (calcio gluconato) e misurando i gradienti insulinici nelle vene epatiche8, 13. L’approccio chirurgico comprende la completa mobilizzazione del pancreas ed un accurato controllo della ghiandola attraverso l’ispezione e la palpazione. L’ecografia intraoperatoria facilita notevolmente l’identificazione di piccole masse tumorali, specialmente alla testa del pancreas o nel processo uncinato11,21,48. Gli insulinomi piccoli e benigni sono suscettibili di enucleazione. Una pancreasectomia parziale può essere necessaria per neoplasie multifocali o potenzialmente maligne. Nei casi in cui l’insulinoma non venga identificato nonostante un attenta ricerca intraoperatoria, la pancreasectomia subtotale alla cieca non è consigliabile. Il 10% degli insulinomi in soggetti con MEN 1 è maligno. I pazienti con insulinoma maligno e metastasi a distanza possono rispondere al trattamento con streptozotocina, e un controllo dell’ipoglicemia può essere realizzato con la somministrazione di diazossido o di octreotide. Altri tumori neuroendocrini funzionanti del pancreas, come il glucagonoma, il somatostatinoma e tumori secernenti peptide intestinale vasoattivo o polipeptide pancreatico, insorgono di rado in associazione con la MEN 1. Ipofisi. I tumori ipofisari colpiscono il 15-50% dei pazienti. La maggior parte di questi tumori sono adenomi secernenti prolattina. La sintomatologia dei tumori ipofisari è dovuta all’ipersecrezione di ormoni o alla compressione delle strutture adiacenti. Adenomi di grandi dimensioni possono causare difetti del campo visivo, attraverso la compressione del chiasma ottico, o indurre sintomi di ipopituitarismo comprimendo il tessuto ghiandolare normale adiacente. Gli adenomi secernenti prolattina causano nelle donne amenorrea e galattorrea, negli uomini ipogonadismo. Il 30% dei pazienti affetti da MEN 1 con adenomi ipofisari mostra un’acromegalia causata dall’iperproduzione di ormone della crescita2. Meno frequenti sono i tumori che secerno corticotropina, responsabili della malattia di Cushing.
Adenomi ipofisari, sia funzionanti che non funzionanti, possono richiedere un’asportazione chirurgica o un’irradiazione. La bromocriptina, agonista della dopamina e inibitore della secrezione di prolattina, è stata usata per il trattamento medico dei prolattinomi. Altri tumori: carcinoidi bronchiali e timici, tumori benigni della tiroide, tumori della corticale surrenalica benigni e maligni, lipomi, ed ependimomi del sistema nervoso centrale colpiscono con maggior frequenza i pazienti con MEN 1.
SINDROME MEN TIPO 2A E TIPO 2B Studi genetici e patogenesi Mutazioni della linea germinale nel proto-oncogene RET, che codifica per una tirosin chinasi recettoriale correlata nella trasmissione del segnale, sono presenti in soggetti con MEN 2A, MEN 2B e carcinoma midollare della tiroide familiare (FMTC). Mulligan e collaboratori hanno identificato mutazioni missenso in soggetti appartenenti a 20 delle 23 famiglie affette da MEN 2A. Analogamente, Donis-Keller e collaboratori12 hanno identificato 12 differenti mutazioni nel DNA della linea germinale e nel DNA tumorale di pazienti con MEN 2A e FMTC. La maggior parte delle mutazioni del protoncogene RET in pazienti con MEN 2A e FMTC coinvolgono uno dei cinque codoni che specificano per i residui conservati di cisteina all’interno della porzione del dominio extracellulare immediatamente adiacente al segmento transmembrana della proteina. In contrasto con l’eterogeneità allelica che si riscontra nelle MEN 2 A e nel FMTC, è stata identificata nel 98% dei pazienti con MEN 2B una mutazione puntiforme nel dominio catalitico della tirosinchinasi del RET, che causa una sostituzione di una metionina con una treonina (Tab. 36-1)6, 26. Il rischio di iperparatiroidismo nella MEN 2 A è più elevato nei soggetti con mutazione RET nel codone 634 ed è più basso nei soggetti con mutazioni negli esoni 10,13 o 14. Mulligan e coll.44 hanno precedentemente descritto una correlazione forte tra una mutazione cisteina-arginina nel codone 634 e iperparatiroidismo in famiglie MEN 2 A, ma ciò non è stato confermato dagli studi del French Medullary Thyroid Carcinoma Registry37 né dal German Medullary Thyroid Carcinoma Registry18. Un recente studio su 188 individui appartenenti a 38 famiglie con varie mutazioni del codone 634 ha dimostrato un’incidenza di iperparatiroidismo del 19,1%, con elevata variabilità tra le diverse famiglie. La prevalenza dell’ iperparatiroidismo non variava significativamente in accordo al tipo di mutazione 63458. Contrariamente al modello oncogenetico dei due attacchi nella sindrome MEN 1, non c’è evidenza di delezioni alleliche consistenti nel DNA tumorale di pazienti MEN 2 che coinvolgano la parte di cromosoma 10 contenente il gene RET. I pazienti con MEN 2A (come quelli con MEN 2B) sono risultati essere eterozi-
TABELLA 36-1. Mutazioni RET e sindromi cliniche associate Esoni 10 10 10 10 11 11 11 13 13 13 14 15 15 16 16
Codoni colpiti
Aminoacidi colpiti
609 611 618 620 634 635 637 768 790 791 804 883 891 918 922
Cisteina Cisteina Cisteina Cisteina Cisteina Thr Ser Cys Ala Cys Arg Thr Glutammina Leucina Triptofano Valina Ala→Phe Ser→Ala Met→Thr Ser→Tyr
Sindromi cliniche MEN 2A,FMTC,MEN 2B e m. di Hirschsprung MEN 2A, FMTC MEN 2A, FMTC MEN 2A, FMTC MEN 2A MEN 2A MEN 2A FMTC MEN 2A, FMTC FMTC FMTC, MEN 2A MEN 2B FMTC MEN 2B MEN 2B
Abbreviazioni: FMTC, carcinoma midollare familiare della tiroide; MEN, neoplasia endocrina multipla.
Mutazioni MEN 2 (%) 0-1 2-3 3-5 6-8 80-90 <1 <1 0-1 <1 0-1 <1 <1 <1 3-5 <1
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ENDOCRINO
goti (un allele normale mantenuto) per mutazioni RET missenso sia nel DNA germinale che in quello tumorale. Il gene RET agisce come un oncogene dominante nello sviluppo tumorale nei tessuti derivanti dalle creste neurali. In vitro gli alleli RET alterati sono geni trasformanti in cellule NIH 3T3 in seguito all’attivazione costitutiva della tirosinchinasi del RET55. Il protoncogene RET codifica per una proteina con tre domini: un dominio recettoriale extracellulare ricco in cisteina, un dominio transmembrana idrofobico ed un dominio catalitico della tirosinchinasi intracellulare (Fig. 36-1). Il gene RET è costituito da almeno 20 esoni ed è espresso da cinque specie maggiori di mRNA. Il prodotto del gene RET è espresso a livelli rilevabili in un numero limitato di tipi cellulari negli individui normali, comprese le cellule C della tiroide, la midollare surrenalica e il sistema nervoso centrale. Il gene è importante per il corretto sviluppo embrionale del sistema nervoso intestinale e dei reni56. Il fattore di crescita derivante dalla glia (GDNF) e la neurturina sono i ligandi del dominio recettoriale extracellulare del prodotto del gene RET5,30,32,68,69. GDNF è un dimero proteico di 32-kD che è stato purificato la prima volta da linee cellulari della glia; questa è un potente fattore di sopravvivenza neurotrofico per i motoneuroni. Una proteina legata al fosfatidilinositolo (GPI) chiamata α-recettore GDNF è un cofattore di RET nel complesso di eterodimeri di segnale. Recenti prove indicano che GDNF si lega direttamente all’a-recettore GDNF ed indirettamente a RET. Il tipo selvaggio del RET quando è legato al ligando si dimerizza con un’altra molecola RET, e questa dimerizzazione causa la fosforilazione e l’attivazione del dominio della tirosinchinasi, con conseguente trasduzione del segnale. Le molecole RET che contengono mutazioni del tipo MEN 2A sono costitutivamente dimerizzate e perciò attivate. Al contrario la mutazione responsabile di MEN 2B non risulta essere data da una dimerizzazione costitutiva, ma cambia la specificità del substrato della tirosinchinasi, che porta alla degenerazione neoplastica55. La tirosinchinasi del recettore RET risulta avere un ruolo primario nella regolazione della crescita e proliferazione cellulare dei tessuti derivanti dalla cresta neurale. Il prodotto del RET è espresso in quantità elevata nei tumori, quali il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma e il neuroblastoma, ed è espresso in minor quantità nel tessuto tiroideo normale. Schuchardt et al.56 hanno dimostrato che i topi omozigoti per una delezione mirata nel RET presentano gravi difetti nei reni e nel sistema nervoso dell’intestino e muoiono poco dopo la nascita. Oltre alle mutazioni alleliche del RET, responsabili delle sindromi MEN 2A, MEN 2B e del FMTC, alcuni casi di morbo di Hirschprung familiare (HSCR) hanno coesistito con delle mutazioni che produco-
no inattivazione o abolizione dei geni del prodotto funzionale del RET. HSCR è caratterizzato dall’assenza dei gangli autonomici del plesso parasimpatico del colon distale, che comporta occlusione intestinale e megacolon. L’80% dei casi di HSCR sono sporadici, i restanti sono familiari. Poco tempo dopo la descrizione delle mutazioni in famiglie di pazienti affetti da MEN 2A e da FMTC, sono state descritte diverse famiglie con HSCR portatrici di mutazioni eterogenee di RET nella linea germinale16,44. Molte di queste sono mutazioni inattivanti che causano perdita di funzione (non-senso e frameshift) e non sono associate a fenotipo MEN 2A. Tuttavia sono state descritte numerose famiglie nelle quali HSCR si aggrega con MEN 2A o FMTC (mutazioni missenso dei codoni 618 o 620)4. Inoltre sono stati descritti pochi pazienti con HSCR con mutazioni missenso nei codoni 609 o 620 che non presentavano segni di MEN 2A o FMTC9,44,54. È interessante notare che il fenotipo HSCR può essere associato con mutazioni di RET che causano sia una perdita di funzione che un guadagno di funzione. I pazienti con MEN 2B (mutazione missenso del codone 918) sono affetti da megacolon e disturbi cronici della motilità colica, sebbene essi richiedano raramente un trattamento chirurgico50. Infine, in circa il 25% dei carcinomi papillari della tiroide, una sequenza oncogenica attivata si produce come risultato della riorganizzazione di una nuova sequenza amino-terminale con il dominio catalitico della tirosin-chinasi del proto-oncogene RET.
Segni clinici e patologici Le sindromi MEN 2A e MEN 2B sono ereditate con modalità autosomica dominante; tuttavia la MEN 2B in particolare può insorgere sporadicamente o come nuova mutazione a trasmissione autosomica dominante nelle generazioni successive. Come per la MEN 1, i tratti delle MEN 2A e 2B sono trasmessi con una penetranza di quasi il 100% ma con espressività variabile. Il carcinoma midollare della tiroide bilaterale colpisce tutti i soggetti affetti da MEN 2 A e 2B. In più i pazienti con MEN 2A possono avere feocromocitomi associati (50%) o iperplasia delle paratiroidi (25%)29. Il MTC nella più rara sindrome MEN 2B compare in associazione a feocromocitomi, neuromi della mucosa, ganglioneuromi diffusi del tratto gastrointestinale, anomalie scheletriche e habitus marfanoide. I pazienti con MEN 2B hanno un caratteristico aspetto fisico (Fig. 36-2) e spesso sono riconoscibili alla nascita o nella prima infanzia. Tipicamente il MTC nella MEN 2B insorge più precocemente (a volte prima dei 2 anni) ed è una neoplasia biologicamente molto più aggressiva della sua controparte nei soggetti affetti da MEN 2A.I pazienti affetti da MEN 2B possono morire in età precoce per disseminazione metastatica di MTC: ciò sottolinea la
Ligando RECETTORE
Extracellulare
Intracellulare
TIROSINCHINASI
Substrato
Figura 36-1. Rappresentazione schematica della struttura del protoncogene RET. Sono indicate mediante numeri negli ovali le localizzazioni delle mutazioni della neoplasia endocrina multipla (MEN) 2 A e del carcinoma midollare familiare della tiroide che colpiscono i residui di cisteina conservati nella porzione del dominio extracellulare immediatamente adiacente al segmento transmembrana. È indicata dal numero nella losanga la mutazione singola della MEN 2B che sostituisce la metionina con la treonina in una posizione critica all’interno del dominio catalitico della tirosinchinasi. I numeri dentro i simboli indicano il numero dei codoni. ATP, adenosina trifosfato.
701
SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
A
B
C
D
Figura 36-2. Da A a C, Aspetto fenotipico caratteristico di tre pazienti affetti da sindrome da neoplasie endocrine multiple (MEN) 2B. D, Neuromi multipli sulla lingua e sulla mucosa orale in un paziente con MEN 2B.
necessità di una tiroidectomia totale nei pazienti affetti appena venga formulata la diagnosi. A causa della natura aggressiva della patologia, i collaterali con MEN 2B sono caratteristicamente pochi, limitati solo a due o tre generazioni. MTC L’MTC rappresenta il 5-10% di tutte le neoplasie tiroidee. Nell’80% circa dei pazienti si tratta di casi sporadici di MTC. Il 20% di casi di MTC insorge con caratteristiche familiari in associazione con MEN 2A, con MEN 2B o meno comunemente come FMTC17. Il MTC è normalmente la prima anormalità espressa sia nella MEN 2A che nella MEN 2B, e in molti pazienti MTC è diagnosticato prima o in concomitanza con un feocromocitoma. Il picco di incidenza del MTC all’insorgenza della MEN 2A è la seconda o terza decade confrontata con la quinta o sesta decade dei pazienti con MTC sporadico. Il MTC sporadico è quasi sempre unilaterale. Nei pazienti con MEN 2A o MEN 2B, il MTC è quasi sempre bilaterale, con foci neoplastici multicentrici nelle porzioni mediali o apicali di entrambi i lobi tiroidei. È stata descritta una proliferazione diffusa premaligna di cellule C nella tiroide di pazienti con MTC familiare, ed è denominata “iperplasia a cellule C”. Gruppi di cellule C parafollicolari aumentate di numero rap-
presentano la prima manifestazione di iperplasia o di carcinoma microinvasivo che poi progredisce verso il MTC multifocale. La presenza di MTC bilaterale o l’evidenza microscopica di iperplasia delle cellule C in zone della tiroide adiacenti ai focolai macroscopici di MTC correla fortemente con la presenza di malattia familiare. Macroscopicamente il MTC appare come un nodulo ben delimitato, marrone-biancastro, granuloso3. Microscopicamente è costituito di nidi o tappeti di cellule uniformi, rotonde o poligonali separate da quantità variabili di stroma fibrovascolare. È frequente riscontrare un materiale con le stesse caratteristiche di colorazione dell’amiloide nello stroma dei MTC. Questo materiale simile all’amiloide è composto da un aggregato di pro-ormone della calcitonina sintetizzato dalle cellule tumorali62. Sebbene la presenza di materiale simil-amiloide in una neoplasia tiroidea sia un segno patognomonico del MTC, esso non è presente in tutti i tumori. Il MTC può essere diagnosticato con l’immunoistochimica dimostrando la calcitonina all’interno delle cellule tumorali. Le cellule del MTC svolgono diverse attività biosintetiche ed è stato riportato che secernono anche corticotropina, prostaglandine, melanina e serotonina. Tuttavia il prodotto più importante dei MTC è la calcitonina, che è un marker sensibile per la presenza di MTC sia per lo screening preoperatorio che per una valutazione postoperatoria. Sebbene sia raro, i pazienti con MTC possono presentare varie sindromi paraneoplastiche, compresa la sindrome di Cushing e la sindrome da carcinoide. La diarrea, che si verifica nel 30% di questi pazienti, è attribuita ad un incremento dei liquidi nel digiuno e alla notevole secrezione di elettroliti stimolata dagli elevati livelli plasmatici di calcitonina. I pazienti con MTC clinicamente evidente più frequentemente si presentano con un nodulo tiroideo palpabile o una tiroide multinodulare. Linfonodi cervicali aumentati di volume e fissi suggeriscono una malattia disseminata. I pazienti con neoplasia localmente avanzata possono presentarsi con disfonia, disfagia, difficoltà respiratorie, o con i segni di metastasi a distanza (ai polmoni, alle ossa, al fegato). In una recente ricerca, abbiamo considerato l’incidenza e la modalità di disseminazione metastatica linfonodale nei pazienti con MTC palpabile42. In questa serie, 73 pazienti con MTC palpabile sono stati sottoposti a tiroidectomia con contemporaneo o successivo svuotamento del compartimento centrale e dei linfonodi laterocervicali bilaterali. Furono rilevati il numero e la localizzazione delle metastasi linfonodali nel compartimento centrale (VI e VII livello) e di quelle laterocervicali bilaterali (livelli II-V) e furono correlati con le dimensioni e la localizzazione del tumore tiroideo primitivo. La valutazione intraoperatoria delle condizioni dei linfonodi tramite palpazione e ispezione effettuata dall’operatore è stata correlata con i risultati dell’esame istologico. Nei pazienti con tumori intratiroidei unilaterali, le metastasi linfonodali erano presenti nell’81% dei casi nel compartimento centrale, nell’81% nei gruppi ipsilaterali di II e V livello, e nel 44% nei gruppi controlaterali di II e V livello (Tab. 36-2). Nei pazienti con tumori intratiroidei bilaterali, le metastasi linfonodali erano presenti nel 78% nel compartimento centrale, nel 71% nei linfonodi di II e V livello ipsilaterali al tumore intratiroideo più grande, e nel 49% nei linfonodi di II e V livello controlaterali al tumore intratiroideo di maggiori dimensioni (Tab. 36-3). Questa risulta essere un’elevata ed allarmante incidenza di coinvolgimento linfonodale. Feocromocitoma. I feocromocitomi nei pazienti con MEN 2A e 2B compaiono nella seconda o terza decade di vita. Il 60% di questi tumo-
TABELLA 36-2. Tumori intratiroidei monolaterali: frequenza e distribuzione delle metastasi linfonodali Dimensioni della neoplasia (cm)
Pazienti (n)
Metastasi linfonodi centrali*
Metastasi ipsilaterali; livelli II-V
Metastasi controlaterali; livelli II-V
0-0,9 1-1,9 2-2,9 3-3,9 *4 Totale
4 9 5 5 9 32
3/4 8/9 4/5 2/5 9/9 26/32 (81%)
3/4 8/9 3/5 4/5 8/9 26/32 (81%)
1/4 3/9 3/5 3/5 4/9 14/32 (44%)
*Linfonodi centrali si riferiscono ai linfonodi destri e sinistri di VI e VII livello.
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ENDOCRINO
TABELLA 36-3. Tumori intratiroidei bilaterali: frequenza e distribuzione delle metastasi linfonodali Dimensioni della neoplasia maggiore (cm) 0-0,9 1-1,9 2-2,9 3-3,9 *4 Totale
Pazienti (n)
Metastasi linfonodi centrali*
Metastasi ipsilaterali; livelli II-V
Metastasi controlaterali; livelli II-V
12 7 8 7 7 41
8/12 5/7 7/8 7/7 5/7 32/41 (78%)
9/12 6/7 4/8 6/7 4/7 29/41 (71%)
4/12 4/7 5/8 5/7 2/7 20/41(49%)
*Linfonodi centrali si riferiscono ai linfonodi destri e sinistri di VI e VII livello.
ri sono bilaterali, confrontato con il 10% delle forme di feocromocitoma sporadico. La maggior parte dei tumori è diagnosticata in concomitanza o pochi anni più tardi della scoperta di MTC, e raramente il feocromocitoma è il segno iniziale di presentazione. I feocromocitomi sono quasi sempre limitati alla midollare surrenalica e quasi sempre benigni. I feocromocitomi nei pazienti con MEN 2A e 2B possono essere sia clinicamente silenti che associati a sintomi clinici rilevanti, come gravi cefalee pulsanti frontali, sudorazioni episodiche, palpitazioni, ansia. L’ipertensione, se presente, può essere continua o episodica. L’aspetto istologico delle cellule tumorali è identico a quello osservato nei feocromocitomi a carattere non familiare. I pazienti con MEN 2A o MEN 2B prima dello sviluppo dei feocromocitomi sviluppano iperplasia della midollare surrenalica. Può essere osservato uno spettro di patologie che comprende iperplasia nodulare o asimmetrica, feocromocitomi multifocali, o un diffuso ispessimento di tutto il tessuto midollare surrenalico. Qusto tipo di coinvolgimento surrenalico è comparabile al rilievo di iperplasia delle cellule C nella tiroide di pazienti con MEN 2A o 2B. Ghiandole paratiroidi. L’iperparatiroidismo è la componente più variabile della sindrome MEN 2A. Molti pazienti sono asintomatici, ed il riconoscimento dell’ iperparatiroidismo può basarsi sul riscontro di ipercalcemia durante esami di laboratorio di routine. Tuttavia non è raro trovare una o più paratiroidi aumentate di volume in occasione della tiroidectomia per MTC in un paziente che è normocalcemico. Il più comune segno di iperparatiroidismo in pazienti con MEN 2A è la presenza di calcolosi renale asintomatica o sintomatica. Segni di iperparatiroidismo più avanzati, come l’osteite fibroso cistica o la nefrocalcinosi, sono rari. Le lesioni delle paratiroidi nei pazienti con MEN 2A consistono principalmente in un’iperplasia generalizzata delle cellule principali. Può verificarsi un ingrandimento multiplo delle paratiroidi, ma non è raro il riscontro di un singolo “adenoma”in pazienti con MEN 2A. Sebbene alcuni ricercatori abbiano riportato anomalie istologiche sospette o un aumentato numero delle cellule principali nelle paratiroidi di pazienti con MEN 2B, l’iperaparatiroidismo non è una componente di questa sindrome. Lichen cutaneo amiloidosico. Lesioni interscapolari di lichen cutaneo amiloidosico sono state descritte in numerose famiglie con MEN 2A20. Il numero complessivo descritto dei soggetti con questa lesione è inferiore a 100. Una mutazione del codone 634 Cys→Arg è stata descritta in una famiglia con MEN 2A e lichen cutaneo amiloidosico, e in altre due famiglie è stata descritta un’altra mutazione del codone 634 Cys→Arg che associata sia con MEN 2A che con lichen cutaneo amiloidosico27. Manifestazioni non endocrine di MEN 2B. Oltre al MTC e al feocromocitoma, i pazienti con MEN 2B sviluppano anomalie muscoloscheletriche e del sistema nervoso. A differenza dei pazienti con MEN 1 o 2A, questi soggetti hanno un fenotipo caratteristico, che comprende un habitus marfanoide alto e magro (Fig. 36-2A-C). Sviluppano neuromi multipli su labbra, lingua e mucosa orale (Fig. 36-2D). L’esame oftalmoscopico con lampada a fessura spesso evidenzia nervi corneali ipertrofici. Essi sviluppano ganglioneuromatosi diffusa del tratto gastrointestinale, caratterizzata microscopicamente da ipertrofia e disorganizzazione delle fibre nervose dei plessi mioenterico e sottomucoso.
All’anamnesi può essere presente stipsi cronica o dolore addominale ricorrente crampiforme a causa dell’alterata motilità intestinale. Esami con l’impiego di mezzo di contrasto possono evidenziare una dilatazione del colon o un megacolon. C’è inoltre un’elevata incidenza di anomalie scheletriche, compresa una displasia congenita dell’anca, pes planum o cavus, pectus excavatum e cifosi.
Diagnosi È raro formulare diagnosi di cancro quando questo è clinicamente occulto. L’esordio di una neoplasia a cellule C può essere rilevato da rialzi minimi di calcitonina nel plasma utilizzando test immunologici sensibili. Poiché MTC insorge in pratica nel 100% dei soggetti con MEN 2 A e 2B ed è di solito la prima anomalia ad essere espressa, la diagnosi della patologia nei parenti a rischio è stata precedentemente formulata mediante screening biochimico che rilevi la presenza del tumore. Nel 1970, Tashjian e coll.65 per la prima volta hanno descritto la misurazione di calcitonina umana tramite dosaggio radioimmunologico e hanno dimostrato che tutti i pazienti con MTC clinicamente rilevabile hanno elevati livelli plasmatici di calcitonina. Nei soggeti normali i livelli plasmatici basali di calcitonina sono minori di 200 pg/ml. I pazienti con MTC clinicamente palpabile hanno livelli plasmatici di calcitonina superiori a 1.000 pg/ml. Con una neoplasia diffusa i livelli plasmatici possono arrivare a 2.000-3.000 pg/ml (i valori normali dipendono dal test radioimmunologico utilizzato). In seguito, Melvin e coll.41 hanno dimostrato che soggetti con MTC clinicamente occulto possono avere livelli di calcitonina elevati in misura minima. Questi ricercatori hanno inoltre dimostrato che tali pazienti frequentemente hanno normali livelli plasmatici di calcitonina, che aumentano notevomente dopo infusione di calcio (15 mg/kg in 4 ore). La presenza di MTC è stata correttamente diagnosticata in 11 pazienti in cui il solo indizio di patologia era un livello di calcitonina elevato sia basale che dopo infusione di calcio. La tiroidectomia evidenziò che questi pazienti avevano piccoli carcinomi midollari. In seguito è stato dimostrato che il peptide pentagastrina è più potente rispetto all’infusione standard di calcio in 4 ore, nello stimolare la secrezione di calcitonina dalle cellule del MTC.24 Dopo una iniezione endovenosa di un bolo di pentagastrina (0,5 μg/kg in 5 secondi), il picco plasmatico dei livelli di calcitonina era da due a tre volte più elevato, ed era raggiunto in 1-5 minuti dopo l’iniezione (Fig. 363). In seguito si è dimostrato che la somministrazione sequenziale endovenosa di calcio gluconato (2 mg/kg in un minuto), seguita da un’iniezione di un bolo di pentagastrina (0,5 μg/kg in 5 secondi) determinava livelli plasmatici di calcitonina più elevati rispetto a quelli ottenuti con un singolo agente (Fig. 36-4)76. I test di stimolazione con calcio gluconato e pentagastrina e la misurazione dei livelli plasmatici di calcitonina plasmatica, tramite test radioimmunologici, sono metodiche sensibili per rilevare MTC quando è clinicamente occulto; queste analisi erano i metodi di scelta per lo screening dei parenti a rischio per MEN 2A prima dell’identificazione delle mutazioni a livello del DNA. I livelli plasmatici di calcitonina più elevati di 300 pg/ml dopo stimolo sono altamente suggestivi per MTC, e la diagnosi è virtualmente stabilita in pazienti che presentano livelli plasmatici dopo test di stimolo superiori a 1.000 pg/ml. Pazienti con MEN 2A, in cui il MTC è diagnosticato con un test di provocazione, sono più giovani, hanno tumori primitivi di
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SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
Minuti
Minuti PAZIENTE 4
PAZIENTE 6
Minuti Ca gluconato
PAZIENTE 3
Minuti
PAZIENTE 5
Minuti Pentagastrina
Calcitonina (pg/ml × 103)
PAZIENTE 2
Calcitonina (pg/ml × 103)
PAZIENTE 1
Calcitonina (pg/ml × 103)
dimensioni più ridotte, e hanno un’incidenza più bassa di metastasi ai linfonodi regionali e a distanza in confronto a pazienti nei quali il MTC è diagnosticato clinicamente75. Inoltre nel primo gruppo il numero di pazienti curati attraverso tiroidectomia totale è significativamente più elevato; tale parametro è determinato misurando nel postoperatorio i livelli plasmatici di calcitonina dopo test di stimolo (Fig. 36-5). La determinazione del marcatore tumorale calcitonina attraverso un test immulogico sensibile, dopo stimolo con calcio/pentagastrina, resta il metodo più importante per rilevare un MTC persistente o recidivo dopo l’intervento chirurgico. La diagnosi di feocromocitoma in pazienti affetti da MEN 2A e 2B può essere effettuata biochimicamente misurando l’escrezione urinaria delle catecolamine e dei loro cataboliti. Si deve procedere ad una raccolta delle urine nelle 24 h per misurare le catecolamine urinarie totali, epinefrina, norepinefrina, matenefrine, e acido vanillilmandelico. È d’obbligo nei pazienti con MEN 2A e 2B escludere la presenza di feocromocitoma prima che siano sottoposti a tiroidectomia. Questo è particolarmente importante perché il feocromocitoma potrebbe non essere sospettato clinicamente. Se un paziente con MTC risulta portatore di un feocromocitoma, deve essere eseguita per prima la surrenalectomia e dopo 1-2 settimane la tiroidectomia. I pazienti con livelli urinari elevati di catecolamine dovrebbero essere sottoposti ad una tomografia computerizzata delle ghiandole surrenali. Questa dovrebbe essere eseguita anche per escludere un ingrossamento dei surreni se i livelli delle catecolamine urinarie e dei metaboliti nelle 24 ore sono sospetti e se ci sono dubbi sulla presenza di un feocromocitoma. Attraverso la tomografia computerizzata possono essere rilevate lesioni di 1 cm o più. Beierwaltes e coll.61,79 hanno impiegato la scintigrafia con I131-metaiodobenzilguanidina (MIBG) in un elevato numero di pazienti per visualizzare i feocromocitomi. Questa sostanza è strutturalmente simile alla norepinefrina ed è captata e accumulata nei surreni. Le ghiandole surrenaliche normali non sono visualizzate dopo 24-48 ore. Il I131-MIBG è specifico per il feocromocitoma, e nel 90% dei pazienti ha permesso l’identificazione di questi tumori
Calcitonina (pg/ml × 103)
MINUTI Figura 36-3. Risposte combinate all’iniezione di pentagastrina e all’infusione di calcio in 7 pazienti con livelli plasmatici basali di calcitonina elevati. Ogni paziente è stato sottoposto ad entrambe le prove in giorni diversi; in 4 pazienti è stata eseguita per prima l’iniezione di pentagastrina, negli altri 3 è stata fatta per prima l’infusione di calcio. I cerchi vuoti e le linee piene in neretto rappresentano le risposte medie; le aree ombreggiate indicano l’arco degli errori standard. (Da Hennesy J.C., Ontjes DA, Cooper CW: A comparison of pentagastrin injection and calcium infusion as provocative agents for the detection of medullary carcinoma of the thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 39:487, 1974).
Test del DNA e tiroidectomia profilattica in pazienti affetti da sindromi MEN 2. Prima dell’avvento dei test genetici, la diagnosi precoce di MEN 2A era fatta attraverso test biochimici per dimostrare la presenza di MTC. Sebbene siano sensibili e specifici, i test di provocazione annuali sono costosi e laboriosi e sono associati a fastidiosi effetti collaterali che hanno portato alcuni membri delle famiglie affette a rifiutare la ripetizione del test. La localizzazione del locus delle MEN 2 sulla regione centromerica del cromosoma 1036,40,60 attraverso analisi di ricombinazione genetica ha condotto a test predittivi sul DNA. Questa analisi è effettuata seguendo la modalità di trasmissione del fenotipo patologico in relazione a marcatori genetici anonimi che sono strettamente legati al locus della malattia. Utilizzando marcatori altamente polimorfici ed analisi dell’aplotipo28 possono essere fatte previsioni accurate sulle modalità di trasmissione della mutazione patologica, ma le analisi richiedono un’adatta struttura dell’albero genealogico e la raccolta di DNA dei membri della famiglia, malati e sani, per uno studio genotipico. La recente identificazione delle mutazioni della linea germinativa nel proto-oncogene RET in pazienti, affetti da MEN 2A, MEN 2B e FMTC, ha reso il test del DNA il metodo preferenziale per lo screening dei membri a rischio28. Il test genetico diretto può essere realizzato ad ogni età, in quanto richiede unicamente la raccolta di un singolo campione di sangue periferico. Le mutazioni associate con i fenotipi patologici sono individuate attraverso la reazione a catena della polimerasi che amplifica esoni specifici del RET dal DNA genomico, seguita da digestione con endonucleasi di restrizione, o tramite sequenziamento diretto per rilevare le mutazioni conosciute. La capacità di scoprire le mutazioni a livello delle coppie di basi ha semplificato la gestione di questi pazienti permettendo l’esecuzione di una ti-
Calcitonina (pg/ml × 103)
INFUSIONE DI CALCIO
surrenalici. Si hanno risultati falsi positivi in meno del 5% dei pazienti. Questa metodica permette una localizzazione funzionale e anatomica del tessuto cromaffine iperfunzionante ed è utile nel rilevare sia feocromocitomi intra ed extra surrenalici che l’iperplasia della midollare surrenalica. Questa sostanza è particolarmente utile nei soggetti affetti da feocromocitomi ectopici che non erano stati rilevati in precedenti interventi chirurgici. La diagnosi di iperparatiroidismo si basa sul rilievo di ipercalcemia (livelli di calcio sierici >10,5 mg/100ml) e di livelli inappropriatamente elevati di paratormone.
Calcitonina (pg/ml × 103)
TIROCALCITONINA PLASMATICA IN % DEI VALORI BASALI
INIEZIONE DI PENTAGASTRINA
Pentagastrina sola
Minuti Ca gluconato solo
Figura 36-4. Livelli plasmatici di calcitonina dopo la somministrazione di pentagastrina (0,5 μg/kg in 5 secondi), di calcio gluconato (2 mg/kg in 1 minuto) e di una combinazione dei due agenti, in 6 pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide. (Da Wells S.A. Jr, Baylin SB, Lineham WM, et al.: Provocative agents and the diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Ann. Surg., 188[2]:139-141, 1978).
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ENDOCRINO
MEN IIA SVC
Test di provocazione
CT basale
Trattamento chirurgico Valori clinici
Sporadico
MEN II B
CT POSTOPERATORIA (ng/ml)
CCH o microscopico Macroscopico Distante Deceduto
Figura 36-5. Livelli plasmatici di calcitonina (CT) dopo stimolazione postoperatoria in pazienti affetti da MEN 2A diagnosticata tramite cateterizzazione venosa selettiva con test di provocazione (SVC; n = 14); documentazione dei livelli plasmatici di calcitonina aumentati nel plasma periferico dopo test di provocazione (test di provoc.; n = 17); documentazione della CT basale elevata nel plasma periferico (CT basale; n = 9); palpazione del collo (es.obiettivo; n = 36). Sono anche mostrati i valori postoperatori di CT dei pazienti con MTC sporadico e di quelli con MEN 2B. L’incidenza di MTC residuo o recidivo dopo intervento chirurgico [come indicato da un livello plasmatico di CT elevato (< 300 pg/ml) dopo test di provocazione] aumenta, mentre il sistema di diagnosi diviene meno sensibile (cioè la malattia residua o recidiva è molto ridotta nei pazienti scoperti tramite SVC in confronto a quelli individuati tramite esame obiettivo). I pazienti con un carcinoma midollare sporadico della tiroide oppure una MEN 2B vengono raramente curati con la tiroidectomia, indipendentemente dal metodo diagnostico impiegato.(Da Wells SA Jr, Baylin SB, Leight GS, et al: Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma. Arch. Intern. Med 145:1248, 1985. Copyright 1985, American Medical Association).
roidectomia profilattica nei parenti a rischio che hanno ereditato una mutazione specifica per la patologia ed identificando quelle persone che non richiedono ulteriori indagini. Poiché il MTC si sviluppa in tutti ipazienti affetti da MEN 2 ed è la sola componente della sindrome che è costantemente maligna, si può sostenere il fatto che un paziente, indipendentemente dall’età, diventi un candidato alla tiroidectomia non appena venga identificata una mutazione del RET. L’evidenza suggerisce che quest’approccio è curativo o preventivo per il MTC in quasi tutti i pazienti. In uno studio di Lips e coll.38 che confronta l’accuratezza dello screening biochimico con quella dell’analisi del DNA, 8 dei 14 pazienti con un test del DNA positivo ma con livelli plasmatici di calcitonina normali, sottoposti alla tiroidectomia presentavano piccoli focolai di carcinoma midollare. In uno studio condotto da Wells e coll.77 dei 13 pazienti (di età variabile dai 6 ai 20 anni) sottoposti a tiroidectomia profilattica sulla base dei risultati del test diretto sul DNA per la MEN 2A, solo 4 avevano evidenza macroscopica di MTC, e i rimanenti 9 avevano un MTC microscopico, iperplasia delle cellule C, o entrambi. Non erano state riscontrate metastasi regionali linfonodali, e i livelli postoperatori di calcitonina plasmatica dopo test di stimolo erano normali. Sulla base di questi dati, gli Autori hanno consigliato la tiroidectomia per i pazienti di 5 anni che hanno ereditato una mutazione RET associata a MEN 235, 77.
MTC. Il trattamento chirurgico del MTC è la tiroidectomia totale. La rimozione meticolosa di tutto il tessuto tiroideo deve essere realizzata al primo intervento, in quanto il MTC insorto nel contesto di una MEN 2 A o 2B è quasi sempre multifocale e bilaterale e metastatizza precocemente ai linfonodi cervicali. La palpazione intraoperatoria dei linfonodi non è un elemento predittivo accurato della presenza o assenza di metastasi. La sensibilità della valutazione intraoperatoria condotta da un chirurgo esperto è solo del 64%, e la specificità è del 71%42. Tuttavia, omettere la valutazione intraoperatoria potrebbe far tralasciare dei linfonodi coinvolti nel 36% dei casi. La strategia di resecare solo i linfonodi coinvolti è applicata solo nel cancro differenziato della tiroide (papillare o follicolare), dove è disponibile una terapia adiuvante efficace. Non esiste invece una terapia adiuvante efficace per il MTC. Si raccomanda che i pazienti con MTC palpabile vengano sottoposti a tiroidectomia totale, svuotamento del compartimento centrale (V e VII livello a destra e sinistra) e svuotamento laterocervicale bilaterale con asportazione dei linfonodi dal II al V livello. Il comportamento con le ghiandole paratiroidi è controverso. Alcuni Autori raccomandano che questi soggetti vengano sottoposti ad asportazione di tutte e quattro le paratiroidi con autotrapianto25. Essi sostengono che uno svuotamento del compartimento centrale adeguato risulta molto difficile lasciando le paratiroidi con un’adeguata vascolarizzazione. Alcuni linfonodi sono strettamente associati alle paratiroidi ed alla loro vascolarizzazione. Il tentativo di lasciare una o più paratiroidi può comportare di tralasciare linfonodi del compartimento centrale metastatici o lasciare paratiroidi devascolarizzate. Altri raccomandano di risparmiare le paratiroidi14, 38. Nel postoperatorio, un MTC persistente o recidivo può essere facilmente rilevato mediante un test di stimolo al calcio-pentagastrina e mediante misurazione dei livelli plasmatici di calcitonina. Spesso MTC ha un decorso biologico indolente, e nonostante possano presentarsi metastasi precoci ai linfonodi cervicali, queste possono restare confinate al collo per mesi o anni. Tisell e coll.67 hanno riportato i risultati di reinterventi sul collo in 11 pazienti con elevati livelli plasmatici persistenti di calcitonina dopo un’iniziale tiroidectomia totale e linfoadenectomia del compartimento centrale per MTC70. Una meticolosa dissezione dei linfonodi mediastinici superiori e cervicali bilaterali con l’aiuto dell’ingrandimento della visuale, condotta con l’intento di asportare tutto il tumore dal collo, ha portato alla normalizzazione dei valori plasmatici di calcitonina postoperatori in 4 pazienti (36%). Moley e coll.43 hanno riportato i risultati del reintervento chirurgico con microdissezione linfonodale in 77 pazienti con livelli plasmatici di calcitonina persistentemente elevati dopo una precedente tiroidectomia e hanno ottenuto la normalizzazione dei livelli stimolati di calcitonina plasmatica in più di un terzo dei pazienti. L’esplorazione laparoscopica del fegato è una tecnica efficace per l’identificazione di metastasi a distanza in pazienti con elevati livelli plasmatici di calcitonina persistenti dopo tiroidectomia per MTC. In una serie di 41 pazienti con ipercalcitoninemia dopo trattamento chirurgico iniziale per MTC, tutti sono stati sottoposti ad esplorazione e biopsia laparoscopica (n=36) o aperta (n=5) del fegato. Trentasette dei 41 pazienti sono stati sottoposti a TC o RMN del fegato, e 17 a cateterizzazione venosa selettiva con misurazione dei livelli stimolati di calcitonina dalle vene epatiche e in periferia. Sono state rilevate metastasi epatiche in 8 pazienti: 7 tramite esplorazione laparoscopica, 1 tramite esplorazione aperta. Sette di questi soggetti aveva immagini TC o RMN del fegato normali. L’esame laparoscopico o aperto del fegato ha rilevato metastasi in 2 degli 11 pazienti con elevato rapporto (>1,3) di calcitonina venosa stimolata fegato/periferia. Le metastasi apparivano come noduli piccoli (< 5 mm) e biancastri sulla superficie del fegato. Da questa esperienza gli Autori hanno concluso che l’eplorazione diretta e la biopsia per via laparoscopica del fegato possono rilevare piccoli depositi metastatici di MTC in pazienti nei quali le restanti indagini escludono metastasi; di conseguenza abbiamo applicato questa modalità diagnostica a tutti i pazienti candidati ad un reintervento per MTC. Feocromocitoma. I pazienti con evidenze macroscopiche o radiologiche di feocromocitoma dovrebbero essere sottoposti ad asportazione di entrambe le ghiandole surrenali. La gestione chirurgica del feocromocitoma unilaterale in pazienti affetti da MEN 2A o 2B è controversa. Alcuni chirurghi raccomandano la surrenectomia bila-
705
SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
terale in via empirica in questi pazienti, nonostante macroscopicamente sia rilevabile un unico feocromocitoma in una sola ghiandola72. Questo razionale si basa sul concetto che l’iperplasia della midollare surrenalica è quasi sempre bilaterale, che c’è un rischio significativo di sviluppare successivamente un feocromocitoma nella ghiandola controlaterale, e che il rischio di complicanze legato allo stato dei surreni dovrebbe mantenersi basso. Altri chirurghi propongono un approccio più selettivo ed eseguono una surrenectomia monolaterale quando l’evidenza macroscopica di un feocromocitoma è limitata ad una sola ghiandola. Questa condotta chirurgica sottolinea che il rischio di sviluppare un feocromocitoma nella ghiandola controlaterale deve essere confrontato con la necessità di una terapia ormonale per tutta la vita e con il rischio potenziale delle serie complicazioni che possono derivare da uno stato addisoniano permanente che si stabilisce dopo una surrenectomia bilaterale. In uno studio34 condotto su 58 pazienti con MEN 2A o 2B e feocromocitoma, sono stati trattati inizialmente con surrenectomia monolaterale 23 pazienti con evidenza macroscopica di feocromocitoma in una singola ghiandola. 12 (52%) pazienti hanno sviluppato un feocromocitoma nella ghiandola restante, con un intervallo medio di 11,9 anni dopo la prima surrenectomia. Nell’intervallo dopo la surrenectomia monolaterale, nessun soggetto ha sviluppato crisi ipertensive correlate al feocromocitoma non diagnosticato. Al contrario, sui 43 pazienti sottoposti a surrenectomia bilaterale, 10 (23%) hanno sviluppato almeno una crisi addisoniana durante il periodo di follow-up, ed uno di essi è morto durante un attacco di influenza. Gli Autori ritengono che la surrenectomia monolaterale sia la terapia d’elezione per i pazienti affetti da MEN 2A o 2B accompagnata da un feocromocitoma unilaterale, in quanto solo la metà di tali pazienti svilupperà un feocromocitoma controlaterale se seguito per più di 10 anni, dato che l’evenienza di un feocromocitoma maligno è rara, che lo sviluppo di un secondo feocromocitoma è prontamente rilevato da indagini periodiche biochimiche e radiologiche, e che ci sono rischi consistenti di morbilità e mortalità legati allo stato addisoniano. Preoperatoriamente ai pazienti con feocromocitoma dovrebbe essere somministrata fenossibenzamina, un bloccante alfa-adrenergico. Ci si aspetta che questi possano sviluppare ipotensione ortostatica. Potrebbero essere necessari farmaci beta-bloccanti se si sviluppano tachicardia o aritmie dopo la somministrazione di fenossibenzamina. Un blocco beta-adrenergico senza un blocco alfa-adrenergico è pericoloso perché i pazienti sono soggetti a vasocostrizione non contrastata. Il controllo intraoperatorio dell’ipertensione scatenata dalla manipolazione della neoplasia è ottenuto con notevole efficacia con nitroprussiato di sodio. La surrenectomia per via laparoscopica è una alternativa valida per l’asportazione di piccoli feocromocitomi accuratamente localizzati mediante studi per immagini eseguiti prima dell’intervento. HPT. È controverso quale sia la migliore gestione chirurgica dell’iperparatiroidismo nei soggetti con MEN 2A33,51,52,71. La paratiroidectomia selettiva (asportazione delle sole ghiandole grossolanamente aumentate di volume) o la paratiroidectomia subtotale (tre ghiandole e mezzo) sono sostenute da alcuni esperti per il trattamento dei soggetti con HPT e MEN 2A. Altri, compresi gli Autori, propongono la paratiroidectomia totale con autotrapianto eterotopico di tessuto paratiroideo nell’avambraccio25,78. Gli argomenti principali contro la paratiroidectomia totale e l’autotrapianto sono l’associazione di questa con un’inaccettabile incidenza di ipoparatiroidismo postoperatorio e gli eccellenti risultati curativi ottenuti con procedure meno aggressive in pazienti con MEN 2A e HPT33,51,52. Argomenti a favore della paratiroidectomia totale e autotrapianto comprendono l’opinione che le forme familiari di HPT siano caratterizzate da malattia multighiandolare e che ci sia un’aumentata incidenza di HPT persistente o recidivo dopo ogni procedura chirurgica. Soggetti con tessuto paratiroideo lasciato in situ, che sviluppano HPT recidivo, richiedono una nuova esplorazione del collo con conseguenti rischi chirurgici aumentati di lesione del nervo laringeo ricorrente e di ipoparatiroidismo persistente.
Prognosi La prognosi della MEN 2A e 2B è essenzialmente quella della lesione tiroidea. Il MTC generalmente ha un grado intermedio di malignità,
TABELLA 36-4. Livelli plasmatici di calcitonina e prognosi
Gruppo 1 2 3 4
CT preop
RLNM* (%)
250-1.000 (n = 25) 1.000-5.000 (n = 36) 5.000-10.000 (n = 8) >10.000 (n = 23)
CT postop. (%) (>300 pg/ml)
DM (%)
Decessi (%)
1 (4)
1 (4)
0
0
3 (8,3)
6 (16,7)
0
0
2 (25)
1 (12.5)
0
0
13 (57)
14 (61)
4 (17)
2 (8,7)
Abbrevizioni: DM, metastasi a distanza; CT preop., livello plasmatico preoperatorio di CT; CT postop., livello plasmatico postoperatorio di CT; RLNM, metastasi ai linfonodi regionali. * Gruppo 1 o Gruppo 2 versus Gruppo 4, P > 0,001.
confrontato con i più maligni carcinomi anaplastici della tiroide o con i meno maligni carcinomi follicolare e papillare. Tuttavia il MTC mostra un’aggressività biologica variabile nelle diverse sindromi MEN e a volte tra un familiare e l’altro. Il MTC nel contesto della MEN 2B è molto aggressivo, e i soggetti possono morire in giovane età. Il MTC in soggetti con MEN 2A normalmente è indolente e a lenta progressione. In alcuni pazienti la malattia ha un decorso più aggressivo. Bigner e coll.3 hanno studiato i tessuti asportati da 72 pazienti con MEN 2A sottoposti a tiroidectomia totale. Essi hanno trovato che metastasi ai linfonodi regionali e il MTC residuo dopo l’intervento, come indicato dai livelli plasmatici di calcitonina aumentati, risultavano significativamente più evidenti nei pazienti che avevano neoplasie tiroidee primarie di grosse dimensioni (>1,5 cm di diametro) rispetto a pazienti con lesioni più piccole (<0,5 cm di diametro). Wells e coll.75 hanno valutato 92 pazienti con MTC familiare per determinare il significato prognostico dei livelli plasmatici di calcitonina stimolata. I pazienti nei quali i picchi preoperatori plasmatici di calcitonina stimolata erano inferiori a 1.000 pg/ml avevano una prognosi decisamente più favorevole di quelli in cui i picchi preoperatori plasmatici di calcitonina stimolata erano superiori a 10.000 pg/ml. Più specificatamente, in confronto a quest’ultimo gruppo, le metastasi ai linfonodi regionali, il MTC residuo postoperatorio, le metastasi a distanza e la morte erano significativamente meno frequenti nel primo gruppo (Tab. 36-4). Il trattamento ideale del MTC metastatico non resecabile non è stata ancora standardizzato. Il MTC è relativamente resistente alla terapia radiante, e gli studi che valutano il trattamento con vari agenti chemioterapici hanno raramente dimostrato una responsività significativa. È imperativo che la famiglia affetta da MTC ereditario sia individuata tramite un programma di indagini dettagliato, poiché attraverso una diagnosi e una tiroidectomia precoci, il MTC è curabile in una grande percentuale di pazienti.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cahandrasekharappa SC, Guru SC, Manickamp P, et al: Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 276:404, 1997. Un articolo originale che riferisce della riuscita clonazione posizionale del gene MEN1. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al: Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN2A and FMTC. Hum Mol Genet 2:851, 1993. Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, et al: Germ-line mutations of the RET protoncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 363:458, 1993. Questi due articoli riferiscono dell’identificazione di mutazioni della linea germinativa nel proto-oncogene RET associate a MEN 2A. Le mutazioni producono sostituzioni degli aminoacidi che coinvolgono uno dei diversi residui cisteinici conservati nel dominio di connessione extracellulare del RET, un recettore per la tirosin-chinasi. Questi studi hanno consentito l’introduzione dell’esame diretto del DNA per identificare i pazienti che hanno ereditato una mutazione per MEN 2A. Larsson C, Skogseid B, Oberg K, et al: Multiple endocrine neoplasia type 1 gne maps to chromosome 11 and is lost insulinomas. Nature 332:85, 1988. Questo è il lavoro originale che mappa il gene MEN 1 nel cromosoma 11 attraverso uno studio genetico. Importanti osservazioni di un perdita allelica sul cromosoma 11 nel DNA tumorale di una coppia di fratelli con MEN 1 e insulinoma dimostrano inoltre che l’oncogenesi nella MEN 1 è coerente con un modello a due che include l’inattivazione di entrambe le copie di un gene oncosoppressore.
706
ENDOCRINO
Wells SA Jr, Chi D, Toshima K, et al: Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg 220:237, 1994. Gli studiosi hanno utilizzato l’esame diretto del DNA per identificare i pazienti che avevano ereditato una mutazione per MEN 2A, ed hanno eseguito una tiroidectomia profilattica in 13 pazienti. In tutti, nella tiroide resecata era presente iperplasia delle C-cellule con o senza carcinoma midollare della tiroide. Non erano presenti metastasi ai linfonodi cervicali e i livelli plasmatici postoperatori di calcitonina erano normali. L’articolo riferisce quindi sull’utilizzo di un trattamento chirurgico preventivo basato sull’esame diretto del DNA per mutazioni della linea germinativa in questa sindrome neoplastica familiare.
BIBLIOGRAFIA
SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
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SEZIONE
IX E
SOFAGO
CAPITOLO 37 Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
Joseph B. Zwischenberger • Scott K. Alpard • Mark B. Orringer
Esofago
STORIA
MALATTIE Anelli vascolari Membrane esofagee Cisti esofagee e duplicazioni Diverticoli esofagei Lesioni da caustici Disordini della motilità esofagea
ANATOMIA Esofago Dotto toracico FISIOLOGIA
STORIA Le lesioni traumatiche dell’esofago cervicale furono identificate nell’antichità e la sopravvivenza fu osservata quando una fistola cervicale esofagea seguiva ad una guarigione per seconda intenzione. Sia le stenosi esofagee benigne che maligne furono trattate con la dilatazione. Le dissezioni anatomiche eseguite durante il Rinascimento condussero ad un modo sistematico per lo studio delle conseguenze dei traumi e delle stenosi esofagee, così che dalla metà del XVIII secolo furono sviluppate tecniche per rimuovere corpi estranei e per dilatare stenosi dell’esofago cervicale. Dalla metà del XIX secolo, le stenosi furono trattate con miotomie sia interne sia esterne con un certo successo ma a prezzo di una proibitiva quota di morbidità e di mortalità. La diagnostica per immagine, radiologica ed endoscopica, per tutto il XX secolo ha dato grande spunto e vantaggi alla progressione della chirurgia esofagea. Gli interventi eseguiti sull’esofago toracico per via toracotomica hanno avuto grande crescita dallo sviluppo durante la 2ª guerra mondiale, dell’anestesia endotracheale, degli antibiotici e delle emotrasfusioni. Più recentemente, l’avvento della metodica toracoscopica sta progressivamente guadagnando consenso e popolarità diffondendosi nella comunità chirurgica.
ANATOMIA Esofago L’esofago embrionale si forma per sepimentazione dei gettoni longitudinali che appaiono dai due lati del diverticolo laringotracheale e si spingono medialmente, fondendosi con il setto tracheoesofageo. Questo setto divide la parte prossimale dell’intestino prossimale nel tubo ventrale laringotracheale e nell’esofago distale. Sebbene questa struttura sia inizialmente corta, l’allungamento esofageo avviene rapidamente così che si raggiunge la lunghezza finale dalla settima settimana di gestazione. La muscolatura striata dell’esofago superiore deriva dalle arcate branchiali caudali ed è inner-
Perforazioni dell’esofago Fistola tracheoesofagea (acquisita) Tumori esofagei benigni e cisti Neoplasia esofagea Esofago di Barrett
vata dal nervo vago. La muscolatura liscia dell’esofago inferiore proviene dal mesenchima splancnico ed è fornita da un plesso nervoso viscerale derivato dalle cellule delle creste neurali. La posizione del nervo vago sull’esofago origina da una diversa crescita della grande curva dello stomaco rispetto alla piccola curva, con conseguente rotazione anteriore del nervo vago di sinistra e posteriore del nervo vago di destra. L’esofago è un viscere cavo lungo approssimativamente da 25 a 30 cm. Inizia a livello di C6 (cartilagine cricoide) e termina a livello di T11 dove penetra nel diaframma unendosi allo stomaco a livello del cardias (Fig. 37-1). L’esofago si trova anteriormente alla colonna vertebrale ed ai mm. lunghi del collo ed è posteriore alla trachea. Si divide in quattro segmenti: faringoesofageo, cervicale, toracico e addominale; il tratto tra la parte laringea della faringe e l’esofago cervicale è il segmento faringoesofageo. La muscolatura faringea include i mm. superiore, medio ed inferiore costrittore faringeo, meglio conosciuti come mm. stilofaringei; il costrittore faringeo inferiore (m. tireofaringeo) passa obliquo e superiormente dalla cartilagine tiroidea (sua origine) all’inserzione posteriore sul rafe mediano. L’adito esofageo (m. cricofaringeo o sfintere esofageo superiore - SES) è la porzione inferiore del m. tireofaringeo ed è riconoscibile per la direzione orizzontale delle fibre. Il punto di transizione tra le fibre oblique del m. tireofaringeo e le fibre traverse del m. cricofaringeo crea un’area di debolezza nel segmento faringoesofageo (sito d’origine del diverticolo faringoesofageo e sito comune di perforazione durante l’esecuzione d’esofagoscopia). Lo sfintere cricofaringeo è unico nel tratto gastroenterico poiché non possiede un anello circolare muscolare ma piuttosto è un arco di muscolo che unisce i due margini laterali della cartilagine cricoide. Le fibre del m. cricofaringeo si fondono nella muscolatura longitudinale e circolare dell’esofago cervicale, un segmento di circa 5-6 cm che si estende fino all’inizio di T1. Sebbene l’esofago cervicale sia una struttura mediana localizzata posteriormente la trachea, tende a decorrere alla sinistra della trachea e l’approccio chirurgico più semplice è attraverso un’incisione cervicale sinistra. L’esofago cervicale giace anteriormente alla fascia prevertebrale e può essere separato dallo spazio prevertebrale per
709
710
ESOFAGO
Centimetri
Epiglottide Cartilagine tiroidea Muscolo cricofaringeo Restringimento aortico
Esofago cervicale
Trachea Aorta Bronco sinistro Esofago toracico Diaframma
Cardia
Terzo sup Terzo medio Terzo inf
Fondo gastrico
Figura 37-1. Normale anatomia dell’esofago.
dissezione smussa dalle fibre del cellulare lasso posteriore. Ad ogni lato dell’esofago cervicale si trova la guaina carotidea e la ghiandola tiroide, con i nervi laringei ricorrenti che passano nel solco tra l’esofago e la trachea. L’esofago toracico entra nel mediastino posteriore dietro l’arco aortico ed i grandi vasi, curva a sinistra della trachea dietro il bronco principale sinistro per deviare a destra per diversi centimetri nell’area sub carinale, ritorna a sinistra della linea mediana ed anteriormente l’aorta toracica procedendo dietro il pericardio a livello di T7. A questo punto l’esofago devia ulteriormente a sinistra e raggiunge lo iato diaframmatico a livello di T11. I confini laterali sono la pleura parietale destra e sinistra. Lo iato diaframmatico esofageo è un anello di fibre muscolari che originano dal pilastro diaframmatico destro in circa il 45% dei casi; in ogni caso, sia il pilastro destro sia il sinistro possono contribuire alla formazione dello iato. L’esofago addominale, lungo circa 2 cm, si estende dallo iato esofageo al cardias formando la giunzione esofagogastrica. La localizzazione della giunzione esofagogastrica è stata definita in vari modi: (1) giunzione dell’epitelio squamoso esofageo e del colonnare gastrico; (2) punto in cui il tubulo esofageo si unisce alla tasca gastrica; (3) unione dello strato delle fibre muscolari esofagee circolari con le fibre oblique dello stomaco (cosiddetto loop di Willis o cravatta di Helvetius). Clinicamente, la giunzione epiteliale squamo-colonnare (ora serrata o linea Z identificata endoscopicamente) è la definizione più pratica della giunzione gastroesofagea. La membrana frenoesofagea è uno strato di tessuto fibroelastico che si estende circonferenzialmente dai pilastri muscolari dello iato esofageo all’esofago stesso. La maggior parte della membrana frenoesofagea origina dalla fascia endoaddominale e s’inserisce nell’esofago circa 2-3 cm sopra lo iato e 3-5 cm sopra la giunzione mucosa. Le fibre della superficie superiore del diaframma (fascia di Laimer) contribuiscono alla formazione della membrana frenoesofagea. Il significato funzionale della membrana frenoesofagea non è ben conosciuto: manca, in ogni modo, di un’adeguata forza per creare un ancoraggio della giunzione esofagogastrica durante gli interventi per reflusso gastroesofageo. L’esofago ha tre distinte aree anatomiche di restringimento: (1) cervicale: rappresentato dallo sfintere cricofaringeo, punto più stretto del tratto gastrointestinale (14 mm di diametro); (2) broncoaortico: localizzato a livello di T4 al di dietro della biforcazione tracheale, dove il bronco principale sinistro e l’arco dell’aorta incrociano l’esofago (15-17 mm di diametro); (3) diaframmatico: nel punto in cui l’esofago attraversa il diaframma (16-19 mm di diametro). Tra queste aree di restringimento l’esofago ha un calibro maggiore denomi-
nato dilatazione superiore ed inferiore. Nell’adulto normale l’esofago toracico ha un diametro massimo di 2,5 cm. L’esofago non è provvisto di sierosa ed è circondato da avventizia fibroareolare; comprende uno strato muscolare esterno longitudinale ed uno interno circolare. Tra le due tuniche muscolari vi è un sottile setto intramuscolare di tessuto connettivale contenente una fitta rete vasale e cellule gangliari denominato plesso di Auerbach. Sia le fibre muscolari longitudinali che quelle circolari del terzo superiore esofageo sono striate mentre quelle del terzo inferiore sono lisce. La sottomucosa contiene le ghiandole mucinose, i vasi sanguigni, il plesso di Meissner ed un’estesa rete linfatica. La mucosa esofagea è formata da epitelio squamoso eccetto che per il tratto distale (1-2 cm) che è epitelio giunzionale colonnare. L’esofago è irrorato da numerose arterie segmentarie (Fig. 37-2). L’esofago cervicale è irrorato sia dai rami dell’arteria tiroidea superiore che dell’inferiore del tronco tireocervicale con ampio circolo collaterale da ambo i lati. L’esofago toracico è irrorato da 4-6 arterie esofagee che provengono dall’aorta e da rami collaterali dell’arteria tiroidea inferiore, delle arterie intercostali, delle arterie bronchiali, dell’arteria frenica inferiore e dell’arteria gastrica sinistra. Le arterie esofagee provenienti dall’aorta terminano con una rete capillare prima di penetrare nello strato muscolare per poi correre longitudinalmente nella sottomucosa. Il drenaggio venoso include le vene ipofaringee, azygos, emiazygos, intercostali e gastriche (Fig. 37-3). L’esofago ha un’innervazione sia simpatica che parasimpatica (Fig. 37-4). Nel collo, il nervo laringeo superiore origina dal nervo vago e si divide nelle branche interna ed esterna. Il nervo laringeo esterno innerva il m. cricotiroideo ed anche in parte il m. costrittore laringeo inferiore. Il nervo laringeo interno è un nervo sensitivo della superficie faringeo della laringe e della base della lingua. Dai laringei ricorrenti proviene l’innervazione parasimpatica dell’esofago cervicale e dello sfintere esofageo superiore. La lesione del ricorrente causa
Branche esofagee Arteria tiroidea inferiore
Arteria bronchiale destra
Arteria bronchiale superiore sinistra Arteria bronchiale inferiore sinistra
Arterie aorto esofagee
Branche ascendenti dell’arteria gastrica sinistra Arteria gastrica sinistra
Figura 37-2. Vascolarizzazione arteriosa. (Adattata da Hagen JA, DeMeester TR: Anatomy of the esophagus. In Shields TW, LoCicero J III, Ponn RB [eds]: General Thoracic Surgery, 5th ed Vol. 2. Phildelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 1599).
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ESOFAGO
Vene tiroidee inferiori
Vena azygos accessoria Vena emiazygos Vena azygos
Vene gastriche brevi Vena coronaria Vena porta Vena mesenterica superiore Vena splenica Figura 37-3. Drenaggio venoso dell’esofago. (Adattata da Hagen JA, DeMeester TR: Anatomy of the esophagus. In Shields TW, LoCicero J III, Ponn RB [eds]: General Thoracic Surgery, 5th ed Vol. 2. Phildelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 1599).
Nervi laringei ricorrenti Nervo vago destro Nervo vago sinistro Nervo laringeo ricorrente destro Nervo laringeo ricorrente sinistro
Plesso anteriore esofageo
Catena toracica
Tronco vagale sinistro o anteriore
Tronco vagale destro o posteriore
Figura 37-4. Innervazione dell’esofago. (Adattata da Hagen JA, DeMeester TR: Anatomy of the esophagus. In Shields TW, LoCicero J III, Ponn RB [eds]: General Thoracic Surgery, 5th ed Vol. 2. Phildelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 1599).
raucedine e disfunzione del SES con aspirazione secondaria in occasione di deglutizione. L’innervazione simpatica è fornita all’esofago cervicale dai gangli simpatici cervicali superiori ed inferiori, all’esofago toracico dai nervi toracici superiori e splancnici e all’esofago addominale dal ganglio celiaco. L’innervazione autonoma intrinseca è costituita dai plessi di Meissner e Auerbach: quello di Meissner nella sottomucosa, quello d’Auerbach nel tessuto connettivale tra gli strati muscolari longitudinali e circolari. Le branche maggiori del vago corrono lungo ciascun lato dell’esofago toracico e formano due plessi nervosi che innervano l’esofago toracico ed i polmoni. I plessi vagali esofagei si riuniscono e diventano tronchi singoli da due a sei cm sopra lo iato esofageo. La branca sinistra del vago è situata anteriormente l’esofago, la branca destra si colloca posteriormente, allo iato diaframmatico. L’esofago ha un esteso drenaggio linfatico che consiste di due plessi linfatici, uno che origina nella mucosa e l’altro nella tonaca muscolare. I collettori linfatici mucosi possono penetrare la tonaca muscolare e drenare ai linfonodi regionali. Questi collettori linfatici possono correre longitudinalmente nella parete esofagea prima di riversarsi nei linfonodi adiacenti. Il flusso dei linfatici dei due terzi superiori esofagei va verso l’alto, il terzo distale verso il basso; in ogni modo, i linfatici comunicano tra loro. I carcinomi esofagei possono metastatizzare nei linfonodi giugulari interni al collo, in quelli paratracheali nel mediastino superiore, in quelli sottocarinali nella porzione mediana del torace, nei paraesofagei nel mediastino inferiore, nel legamento polmonare inferiore, nei perigastrici e nell’arteria gastrica sinistra.
Dotto toracico La vicinanza del dotto toracico all’esofago lo rende vulnerabile ai traumi durante la chirurgia esofagea. Il dotto toracico si forma alla confluenza della cisterna chili a livello di T12/L2 sul lato destro dell’aorta addominale. Il dotto entra nel mediastino posteriore attraverso lo iato aortico al livello di T10/T12 e continua salendo sulla superficie anteriore della colonna vertebrale tra l’aorta e la vena azygos posteriormente l’esofago. Da T4 a T5, il dotto passa a sinistra della colonna sotto l’arco aortico, continua lungo il lato sinistro dell’esofago ed entra nel collo posteriormente all’arteria succlavia sinistra. Qui, il dotto si trova anteriormente alla vena ed arteria vertebrale, al tronco tireocervicale ed al nervo frenico ed entra nel sistema venoso alla giunzione tra le vene succlavia sinistra e giugulare interna sinistra. Gli interventi sul dotto toracico, particolarmente dopo chirurgia esofagea o radioterapia con conseguente fibrosi periesofagea, possono provocare chilotorace iatrogeno da trauma del dotto.
FISIOLOGIA La funzione base dell’esofago è quella di trasportare materiale deglutito dal faringe allo stomaco. Il flusso retrogrado del contenuto gastrico in esofago è impedito dallo sfintere esofageo inferiore. L’ingresso d’aria in esofago con ogni atto respiratorio è impedito dal SES che, normalmente, rimane chiuso come conseguenza di una contrazione tonica del m. cricofaringeo. I fenomeni pressori intraesofagei, come ampiezza e lunghezza del SES e del SEI, l’estensione e la durata del rilasciamento degli sfinteri con la deglutizione, le caratteristiche dell’attività peristaltica esofagea possono essere misurate con un esame manometrico con un catetere perfusionale di polietilene o di polivinile a triplo lume con fori all’estremità terminale o con fori laterali (Fig. 37-5). I microtrasduttori pressori, che registrano le variazioni pressorie all’estremità distale del catetere intraesofageo, sono estremamente accurati e più sensibili ai cambiamenti pressori intraesofagei che i sistemi perfusionali ad acqua. Sebbene gli studi sulla motilità esofagea siano diventati uno strumento diagnostico di base nella valutazione dei disordini motori esofagei quali disfagia, dolore toracico di natura indeterminata e reflusso gastroesofageo, molti fattori differiscono da paziente a paziente e da laboratorio a laboratorio. Questi fattori includono il calibro del catetere, la natura del bolo ingerito (liquido
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ESOFAGO
pH METRIA
PERFUSIONE
PROSS MED DIST
REGISTRATORE Figura 37-5. Sistema di registrazione combinato monometrico/pHmetrico usato nella valutazione della funzione esofagea. Il catetere di perfusione a triplo lume misura le pressioni intraluminali da tre livelli esofagei. Le misurazioni sono eseguite in centimetri dalla narice all’apertura prossimale del catetere di registrazione (PROSS). Il catetere mediale (MED) registra le pressioni 5 cm inferiormente l’apertura prossimale ed il catetere distale 5 cm sotto questo (DIST). L’elettrodo del pH intraesofageo è usato per documentare reflusso gastroesofageo.
caldo versus freddo, asciutto versus umido) ed il tempo di riposo tra un ingesto e l’altro96. L’atto della deglutizione è complesso, una rapida serie di eventi che sono stati divisi radiologicamente in sei fasi26. La rapidità di questi eventi crea difficoltà nella registrazione faringea67. Il SES misura da 2,5 a 4,5 cm di lunghezza e la pressione a riposo ha un range da 16 a 188 mm Hg (con un valore medio di 42 mm Hg). La durata del rilasciamento con la deglutizione è di 0,5-1,2 secondi. La contrazione del SES dopo la fase di rilasciamento produce una pressione endoluminale spesso doppia di quella a riposo con durata di 2-4 secondi. Nel corpo esofageo si riscontrano tre tipi di contrazioni: l’onda peristaltica primaria, progressiva ed indipendente da atti volontari; l’onda peristaltica secondaria, anch’essa progressiva, ma generata dalla distensione del viscere o dall’irritazione della mucosa per danni da contatto, non da atti volontari; le contrazioni terziarie, onde incoordinate, simultanee, non progressive che si sviluppano dopo deglutizione volontaria o spontaneamente tra gli atti deglutitori. Quando il bolo deglutito entra nell’esofago si attiva un’onda peristaltica primaria che attraversa il corpo esofageo ad una velocità di 2-5 cm per secondo ed il materiale deglutito è spinto dalla faringe nello stomaco in 4-8 secondi in maniera ordinata e progressiva (Fig. 37-6). Normalmente, una contrazione peristaltica progressiva (onda primaria) segue il 97% di tutte le deglutizioni di liquidi79. Le pressioni all’interno del corpo esofageo sono il riflesso della pressione negativa intratoracica, negativizzandosi in maniera massimale durante l’inspirazione profonda (da -5 a -10 mm Hg) per positivizzarsi durante l’espirazione (da 0 a 5 mm Hg). La pressione peristaltica esofagea varia da 20 a 100 mm Hg, con una durata di contrazione tra 2 e 4 secondi.29 Se l’intero bolo alimentare non passa dall’esofago allo stomaco, comincia una serie di onde peristaltiche secondarie. Queste contrazioni, come le onde primarie, sono progressive e sequenziali, ma iniziano nel segmento della muscolatura liscia esofagea (in prossimità dell’arco aortico) e continuano finché il bolo esofageo non si svuota nello stomaco. Così, diversamente dalle onde primarie, le contrazioni secondarie non iniziano da un volontario atto deglutitorio ma piuttosto dalla distensione locale dell’esofago. Le contrazioni terziarie sono onde simultanee, non progressive, non peristaltiche, monofasiche o multifasiche che si sviluppano lungo tutto l’esofago e rappresentano contrazioni in-
coordinate della muscolatura liscia, responsabili del classico aspetto “a cavaturaccioli” dello spasmo esofageo all’esame radiologico con bario. Nei pazienti con ostruzioni, funzionali o meccaniche, si osservano aumenti delle pressioni esofagee a riposo e anormali funzioni motorie. Il termine sfintere esofageo inferiore implica la presenza di uno sfintere anatomico come può essere il piloro. Sebbene nessun SEI anatomico sia stato dimostrato, la manometria ha definito una zona distale ad elevata pressione esofagea a riposo lunga circa 3-5 cm che serve da barriera contro un anormale rigurgito di contenuto gastrico in esofago rappresentando, di fatto, uno sfintere funzionale (Fig. 37-7). Il SEI viene più accuratamente definito come meccanismo del SEI o zona distale d’alta pressione esofagea (high pressure zone o HPZ dagli Autori anglosassoni o linea Z dagli endoscopisti). I fattori responsabili nel mantenere la competenza del SEI sono poco conosciuti, ma la presenza di un segmento esofageo intra-addominale, sotto l’influenza della pressione positiva intra-addominale, sembra essere importante per il successo di molti interventi di plastica anti reflusso. La normale pressione a riposo all’interno dell’HPZ è di 10-20 mm Hg, ma nessun valore assoluto di questa zona indica per sé continenza o incontinenza del meccanismo del SEI. I pazienti non reflussori possono avere un’ampiezza dell’HPZ estremamente bassa nelle registrazioni monometriche, dove altri con malattia da reflusso conclamata possono avere le stesse alte pressioni distali. Questa diversità di risultato è il prodotto sia delle variazioni della linea Z per condizioni individuali che da un’asimmetria radiale del SEI che risulta in varie letture durante le registrazioni dipendenti dall’orientamento della porta di annotazione del catetere. Pressioni medie dell’HPZ minori di 6 mm Hg e lunghezze totali dello sfintere minori di 2 cm sono comunemente associate ad incontinenza del SEI e reflusso gastroesofageo.
PERISTALSI PROGRESSIVA DB
DA
RESP
PROSS
MED
DISTALE
Figura 37-6. Le registrazioni della motilità mostrano una normale peristalsi. Ad ogni deglutizione, si genera una contrazione progressiva esofagea, passando prima per la registrazione prossimale, poi nella mediale ed infine nella distale. DA deglutizione asciutta, MED medio, PROSS prossimale, RESP respirazione. DB deglutizione bagnata.
713
ESOFAGO
MALATTIE
HPZ NORMALE
Anelli vascolari
cm dalla narice
RESP
Gli anelli vascolari diventano sintomatici durante l’età adulta manifestandosi come ostruzione esofagea. L’esofagogramma con bario o l’endoscopia rileva un tipico restringimento esofageo a livello dell’arco aortico e dei grandi vasi; l’angiografia, o l’angioRM, mostra quali vasi sono coinvolti nella malformazione. Il trattamento definitivo, se la disfagia persiste o progredisce, è di sezionare l’anello vascolare attraverso una procedura trans-toracica. L’anatomia può essere complessa poiché l’anomalia coinvolge spesso vasi aberranti.
Membrane esofagee Membrane esofagee superiori (sindrome di Plummer-Vinson)
PROSS HPZ
MED HPZ
DISTALE
Figura 37-7. Le registrazioni della motilità mostrano un normale meccanismo sfinterico distale o zona ad alta pressione (HPZ). Appena il catetere è ritirato dallo stomaco nell’esofago, la linea HPZ è identificata sequenzialmente in ogni catetere. La pressione media basale dell’esofago intratoracico è più bassa di quella nello stomaco (al di sotto del diaframma). Al di sotto del diaframma, nello stomaco, durante le escursioni respiratorie si apprezza una deflessione positiva al picco inspiratorio (quando il diaframma è più basso). Contrariamente, nell’esofago, al picco inspiratorio, la pressione intratoracica è ai minimi negativi e si osserva una deflessione negativa durante l’inspirazione (linee tratteggiate). MED medio, PROSS prossimale e RESP respirazione.
La sindrome di Plummer-Vinson è stata descritta per la prima volta in Inghilterra nel 1919 da Kelly e Patterson e negli Stati Uniti nel 1914 da Plummer e nel 1922 da Vinson. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia sideropenica) è caratterizzata da una disfagia cervicale nei pazienti con anemia cronica sideropenica. Questi pazienti sono generalmente donne sopra i 40 anni, edentule, malnutrite con atrofia della mucosa orale, glossite ed unghie a cucchiaio (colionichia). La causa della disfagia è generalmente una membrana esofagea cervicale, ma un’anomala motilità faringea ed esofagea può giocare un ruolo importante. Il trattamento consiste nella dilatazione esofagea e nella correzione del deficit nutrizionale. La sindrome è inquadrata nel Capitolo delle lesioni precancerose: circa il 10% dei pazienti sviluppa un carcinoma a cellule squamose dell’ipofaringe, della cavità orale o dell’esofago171.
RILASCIAMENTO DELLA HPZ DOPO DEGLUTIZIONE DB
DB
DB
RESP
PROSS La linea Z è situata nella regione dello iato diaframmatico. Con studi di pull-through standard, la parte distale dello sfintere evidenzia variazioni respiratorie simili a quelle addominali – pressione aumentata durante l’inspirazione e diminuita durante l’espirazione. Nella porzione prossimale della linea Z si evidenzia un pattern di variazioni respiratorie simili a quelle intratoraciche – pressione negativa durante l’inspirazione e positiva durante l’espirazione. I termini punto di inversione respiratoria e punto di inversione pressoria sono impiegati per indicare il luogo in cui questa transizione nel pattern respiratorio è registrata nei tracciati manometrici. Nei pazienti in cui manca la linea Z, il punto di inversione pressoria è indicato come sede rappresentativa del cardias, 5 cm sopra l’elettrodo per la misurazione del pH che può essere posto per la rilevazione del reflusso acido. Entro 1,5-2,5 secondi dall’inizio della deglutizione avviene il rilasciamento della linea Z che dura da 4 a 6 secondi (Fig. 37-8). A questo succede una contrazione post-deglutizione che genera pressioni di 25-35 mm Hg per 7-10 secondi; dopo di che il tono della HPZ ritorna al livello di riposo. La pressione distale dell’HPZ varia continuamente in ogni persona ed è influenzata da fattori nervosi, ormonali, muscolari, meccanici ed ambientali (Tab. 37-1).
MED
DISTALE
Figura 37-8 Le registrazioni della motilità mostrano un normale rilasciamento dell’HPZ con la deglutizione. La registrazione distale è dentro la HPZ (49,5 cm dalle narici). Ogni deglutizione normalmente esita in un rilasciamento della linea HPZ (freccia) seguita da una sostenuta contrazione post-deglutitoria, dopo di che la pressione ritorna ai livelli basali. DB deglutizione bagnata, MED medio, PROSS prossimale e RESP respirazione.
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ESOFAGO
TABELLA 37-1. Fattori che influenzano il tono della zona d’alta pressione distale Fattori
Tono aumentato
Tono diminuito
Ormonali
Gastrina Motilina Prostaglandina F2α Bombesina
Farmaci correlati
Caffeina Agenti α-adrenergici Norepinefrina Fenilefrina Anticolinestarasi Edrofonio Agenti colinergici Betanecolo Metacolina Betazole Metoclopramide Pasti proteici
Secretina Colecistochinina Glucagone Progesterone Estrogeni Prostaglandine E1, E2, A1 Bloccanti α-adrenergici Fentolamine Anticolinergici Atropina Teofillina Bloccanti β-adrenergici Isoprotenerolo Etanolo Epinefrina Nicotina Nitroglicerina Pasti grassi Cioccolato Età? Diabete mellito? Ernia iatale Inserzione anomala legamento frenoesofageo Segmento esofageo distale intraddominale assente o corto Sondino nasogastrico Acidificazione gastrica Gastrectomia Ipoglicemia Ipotiroidismo Amiloidosi Anemia perniciosa Epidermolisi bollosa
Cibo correlati Miogenici Meccanici
Miscellanea
Tono muscolare normale a digiuno Interventi antireflusso
Alcalinizzazione gastrica Distensione gastrica
Adattata da Hurwitz AL, Haddad Jk: Disorders of Esophageal Motility. Philadelphia, WB Saunders, 1979, p. 120.
Membrane congenite Le membrane esofagee congenite sono lesioni rare i cui sintomi si manifestano nell’infanzia e sono caratterizzati da impossibilità ad alimentarsi e rigurgito, sebbene alcuni pazienti non presentano sintomatologia fino all’età adulta. Le membrane sintomatiche possono essere rotte dalle dilatazioni endoscopiche. Raramente, le membrane più tenaci a livello del corpo esofageo possono richiedere una resezione transtoracica.
Cisti esofagee e duplicazioni Le cisti esofagee congenite si creano durante il processo embrionario di separazione dell’albero polmonare e dell’esofago dalla loro origine comune. Queste cisti si possono teoricamente dividere in tre categorie: duplicazioni, cisti broncogeniche, cisti neuroenteriche. A causa della difficoltà nel distinguere un tipo di cisti dall’altra, dovrebbero essere considerate insieme come cisti duplicative. Le cisti possono essere ritrovate in ogni posto ma l’esofago intratoracico è la sede più comune. La taglia, la forma ed il grado di connessione all’esofago sono variabili, benché la comunicazione con il lume vero esofageo sia un evento raro. Negli adulti, la maggior parte delle cisti non è associata a sintomatologia e sono trovate incidentalmente come massa mediastinica posteriore durante l’esecuzione di una radiografia del torace eseguita per altre cause141. Le duplicazioni possono causare disfagia quando diventano compressive, o infette, o perforate o emorragiche, se contengono mucosa gastrica ectopica; nell’infanzia, una compromissione polmonare può essere causata da una grande cisti compressiva. La storia naturale delle cisti è variabile. In letteratura è riportata una possibile degenerazione maligna ma, considerata l’incidenza pressoché nulla, questa può essere considerata benigna. Le possibilità d’incremento volumetrico, d’infezione e di sanguinamento autorizzano l’escissione chirurgica nella maggior parte dei pazienti. Se la parete della cisti non può essere separata dalla parete esofagea, può essere lasciata in sede ma la mucosa della cisti deve essere escissa per prevenire recidive. La marsupializzazione della cisti e il drenaggio interno e la cauterizzazione della mucosa non sono metodi ottimali di trattamento. I risultati a lungo termine delle resezioni sono eccellenti e se l’escissione iniziale è stata completa le recidive sono pressoché assenti. In alternativa può essere impiegata un’aspirazione transtoracica CT guidata con valutazione citologica e follow-up.
Membrane esofagee inferiori (anello di Schatzki) Le membrane esofagee inferiori sono state inizialmente descritte nel 1944 da Templeton. Schatzki e Gary (1953) ed Ingelfinger e Kramer (1953) sono i primi ad attribuire sintomi alla lesione. Le membrane esofagee inferiori sono viste comunemente all’esofagogramma a livello della giunzione esofagogastrica prossimalmente ad un’ernia iatale da scivolamento. Queste lesioni si presentano come stenosi anulari che si proiettano nel lume esofageo all’angolo destro dell’asse longitudinale dell’esofago inferiore. La maggior parte dei pazienti è asintomatica, sebbene una disfagia intermittente può comparire quando la taglia dell’anello è minore di 20 mm (il diametro critico che determina invariabilmente disfagia è meno di 13 mm). La membrana coinvolge solo la mucosa e la sottomucosa risparmiando la tonaca muscolare. Istologicamente, si riscontra solo un leggero aumento di fibrosi della sottomucosa di sotto all’epitelio squamocolonnare169. L’anello di Schatzki compare a livello dell’epitelio squamocolonnare giunzionale ed è visto radiograficamente all’esofagogramma con bario poiché la giunzione squamocolonnare è sopra del diaframma (se è presente ernia iatale) (Fig. 37-9). La presenza di un anello indica un’ernia iatale, ma non è patognomonico per reflusso gastroesofageo o esofagite. Molti pazienti con anelli sintomatici non hanno sintomatologia riferibile a reflusso e rispondono ad una dilatazione esofagea intermittente; altri con disfagia e reflusso possono avere periodi di benessere con dilatazioni periodiche e terapia specifica per il reflusso. Nei pazienti con disfagia grave o con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) non responders alla terapia, è indicata la dilatazione intraoperatoria con associata una procedura antireflusso. Non va eseguita la resezione isolata dell’anello senza riparazione dell’ernia iatale associata.
Figura 37-9. L’esofagogramma mostra un anello esofageo distale (Schatzki) (frecce), riscontrato alla giunzione gastroesofagea al di sopra di un’ernia iatale da scivolamento.
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ESOFAGO
Diverticoli esofagei I diverticoli esofagei sono protrusioni della mucosa dal lume esofageo rivestite da epitelio. Quasi tutti sono acquisiti, si rilevano negli adulti e sono classificati secondo sede, spessore della parete e meccanismo di formazione. I diverticoli si riscontrano più comunemente in tre distinti siti: (1) diverticoli faringoesofagei (di Zenker), alla giunzione faringoesofagea; (2) diverticoli parabronchiali (medioesofagei), in prossimità della biforcazione tracheale; (3) diverticoli epifrenici (sovradiaframmatici), che originano negli ultimi 10 cm dell’esofago. Un diverticolo vero contiene tutti gli strati della normale parete esofagea (mucosa, sottomucosa e muscolare), un falso diverticolo contiene solo mucosa e sottomucosa che protrudono attraverso lo strato muscolare. I diverticoli da pulsione (faringoesofagei ed epifrenici) sono diverticoli falsi causati da un’elevata pressione endoluminale che spinge mucosa e sottomucosa ad erniare attraverso la muscolatura esofagea. Una pressione endoluminale aumentata in modo anomalo secondariamente ad un disordine della motilità esofagea o ad un’ostruzione distale, è responsabile dell’erniazione della mucosa attraverso il muscolo esofageo. I diverticoli da trazione (parabronchiali) sono diverticoli veri che originano da fenomeni infiammatori degli adiacenti linfonodi mediastinici che aderiscono all’esofago traendo la parete esofagea quando si risolve il processo infiammatorio con esiti cicatriziali. Nonostante il recente riemergere di tubercolosi atipica, la ridotta incidenza di tubercolosi nel mondo occidentale ha quasi eliminato la linfadenite tubercolare mediastinica e, di conseguenza, i diverticoli da trazione. Quasi tutti i diverticoli del corpo esofageo sono da pulsione per alterazioni della motilità38. I sintomi sono il risultato di disturbi della motilità con ritenzione di cibo dentro il diverticolo o con fenomeni aspirativi. L’esofagogramma con bario è tipico (Fig. 3710). Le anomalie manometriche o della motilità associate alla patologia diverticolare sono varie e frequentemente non idonee al pattern di conosciuti disordini motori. Il trattamento dei pazienti con patologia diverticolare tende a risolvere la disfagia, ad alleviare il dolore toracico ed a proteggere dalla polmonite ab ingestis causata dalla cronica aspirazione del contenuto diverticolare rigurgitato. La terapia chirurgica s’indirizza ai disordini motori; l’esofagomiotomia dopo identificazione manometrica del plesso muscolare anomalo è essenziale. Se la
Cricofaringeo
Figura 37-11. Formazione di un diverticolo faringoesofageo di Zenker: a sinistra, l’ernia della mucosa e della sottomucosa faringea interviene al punto di transizione (freccia) tra le fibre oblique del muscolo tireofaringeo e le fibre orizzontali del muscolo cricofaringeo. Centro ed a destra, appena il diverticolo s’ingrandisce, si disseca verso il lato sinistro e inferiormente nel mediastino superiore nello spazio prevertebrale.
miotomia seziona il SEI, deve essere associata una plastica antireflusso come una fundoplicazio parziale per evitare lo sviluppo di un reflusso iatrogeno.
Diverticolo faringoesofageo (diverticolo di Zenker) Ludlow descrisse per primo nel 1769 il diverticolo faringoesofageo; nel 1878, Zenker legò il suo nome a quest’entità nosografica. Questo diverticolo, il più comune diverticolo esofageo, è generalmente presente nei soggetti d’età superiore ai 60 anni; origina dentro il m. costrittore inferiore della faringe, tra le fibre oblique del costrittore posteriore della faringe ed il m. cricofaringeo o SES (Fig. 37-11). Il triangolo di Killian (punto di transizione di queste fibre muscolari) rappresenta un punto di debolezza della parete posteriore faringea. Il diverticolo di Zenker è un tipico esempio di diverticolo da pulsione derivando da una transitoria incompleta apertura del SES20, conosciuta anche come acalasia criocofaringea150. Il bolo ingerito genera una pressione faringea elevata facendo erniare mucosa e sottomucosa attraverso l’area anatomicamente debole sopra il muscolo cricofaringeo. Il diverticolo si allarga, sfonda il cricofaringeo e disseca inferiormente l’esofago, raggiungendo occasionalmente il mediastino. La manometria del SES mostra incoordinazione durante la deglutizione con contrazione faringea che interviene dopo la chiusura del cricofaringeo e pressioni a riposo inferiori rispetto a quelle dei soggetti di controllo. DIAGNOSI
Figura 37-10. Un diverticolo epifrenico dell’esofago distale visto al pasto baritato. (Adattata da Campbell DB: Self-education/Self-assessment in Thoracic Surgery. SETATS Syllabus VII/Coordinating Committee for Continuing Education in Thoracic Surgery. Illustration Booklet. Hershey, PA, Pennsylvania State University College of Medicine, 1999, p. 50).
I diverticoli di Zenker sono inizialmente asintomatici e scoperti incidentalmente durante un esame radiografico di routine. I pazienti sintomatici possono riferire un senso di secchezza, tosse intermittente, salivazione eccessiva e disfagia intermittente (specie per i solidi). Quando cresce il diverticolo, specie nelle persone anziane, la sintomatologia diventa più imponente con disfagia cervicale, gorgoglio cervicale alla deglutizione, rigurgito di cibo ingerito diverse ore prima, alitosi, cambiamenti di voce, dolore retrosternale e ostruzione respiratoria. Per aiutarsi durante la deglutizione, molti pazienti sviluppano varie “tecniche” quali detersione della faringe, tosse o pressioni intermittenti sul collo. In rari casi, la tasca diverticolare può essere così grande da ostruire l’esofago. La complicanza più severa associata al diverticolo di Zenker è l’aspirazione, specie notturna, di ci-
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ESOFAGO
bo che può condurre a polmoniti o ad ascessi polmonari. Altre complicanze includono la perforazione, il sanguinamento ed il carcinoma. L’associazione calo ponderale/disfagia suggerisce l’ipotesi di carcinoma esofageo, soprattutto quando la tasca si allarga e l’ostruzione diventa severa. Un livello idro-aereo nel diverticolo può essere diagnosticato durante un radiogramma del torace o del rachide cervicale. Un esofago baritato chiarisce la diagnosi; una proiezione laterale è indispensabile considerata l’origine posteriore di questi diverticoli, mentre una proiezione anteriore aiuta per confermare il lato dislocato. Un persistente impedimento cricofaringeo rappresenta un muscolo cricofaringeo rilassato non completamente o ipertrofico. Le registrazioni manometriche dei pazienti con diverticolo di Zenker comparate con quelle del gruppo di controllo non mostrano differenze, confermando il dubbio sull’ipotesi di un incompleto rilassamento del SES nel meccanismo d’insorgenza del diverticolo di Zenker. Studi istologici supportano l’ipotesi di una ridotta apertura del SES derivanti da cambiamenti degenerativi. Una rilevazione manometrica dell’area cricofaringea non è generalmente necessaria per valutare i pazienti portatori di diverticolo di Zenker47. TC e RM non sono necessari per la diagnosi. La valutazione endoscopica e le biopsie sono indicate quando si riscontrano all’esame contrastografico con bario difetti parietali o ulcere. Per eseguire una endoscopia sicura, conviene conoscere prima presenza, taglia e sede del diverticolo. Esiste un’associazione tra il diverticolo di Zenker, l’impedimento cricofaringeo complesso e la MRGE. La diagnosi con endoscopia e manometria di MRGE associata può essere meglio eseguita dopo correzione chirurgica del diverticolo poiché il rapporto rischio/beneficio della miotomia del diverticolo è favorevole. TRATTAMENTO
La terapia chirurgia, in molti casi, è indicata nei pazienti sintomatici senza riferimento alla grandezza della tasca diverticolare. Il vero problema non è la taglia della tasca, ma il grado di disfunzione muscolare cricofaringea che determina la severità della disfagia cervicale. Il trattamento chirurgico appropriato dei diverticoli faringoesofagei, comune a tutti i diverticoli da pulsione, è diretto alla correzione della sottostante anomalia motoria responsabile della formazione del diverticolo. Il più popolare ed attuale approccio chirurgico all’incoordinato sfintere esofageo superiore è l’esofagomiotomia cervicale con successiva resezione del diverticolo, eseguita attraverso un’incisione obliqua cervicale sinistra parallela al bordo anteriore del muscolo sternocleidomastoideo o un’incisione cervicale trasversa sulla cartilagine cricoide110. Il muscolo sternocleidomastoideo e l’asse carotideo sono retratti lateralmente, la tiroide e la trachea medialmente. L’arteria tiroidea inferiore è identificata e sezionata; il diverticolo è localizzato sotto al vaso. Con un tutore esofageo 40-French, si disseca la tasca alla sua base e si esegue un’esofagomiotomia extramucosa sia prossimalmente sia distalmente dalla base della tasca, per circa 7-10 cm per assicurarsi che tutte le fibre muscolari cricofaringee siano sezionate (Fig. 37-12). La maggior parte delle tasche tra 1 e 2 cm di diametro si fonde nella mucosa e sottomucosa esposte dopo l’esofagomiotomia cervicale. Alcuni chirurghi terminano l’intervento a questo punto, senza resecare il diverticolo, indipendentemente dalla taglia35. La maggior parte dei chirurghi preferisce eseguire la resezione con una cucitrice meccanica lineare, specie se la tasca ha una larga base d’impianto. La diverticolopessi (mobilizzazione della tasca, inversione, sospensione dai tessuti circostanti alla fascia prevertebrale) combinata con una miotomia cricofaringea può essere un’alternativa28. La sezione endoscopica della parete comune tra diverticolo ed esofago, nota anche come faringoesofagotomia interna o metodica di Dohlman, è stata anche impiegata con successo24,126. Pazienti con conosciuta incontinenza dello SEI possono recuperare l’ortostatismo postoperatorio dopo una miotomia cricofaringea per rendere incontinente anche il superiore. Indipendentemente dall’approccio chirurgico, le recidive sono rare ed i risultati eccellenti.
A
B
Figura 37-12. Esofagomiotomia cervicale e concomitante resezione di un diverticolo faringoesofageo. A, Dopo mobilizzazione del diverticolo, si esegue l’esofagomiotomia in ogni direzione dalla base del diverticolo. B, Dopo completamento dell’esofagomiotomia la base del diverticolo è sezionata con una cucitrice TA-30 e rimosso. (A e B, adattate da Orringer MB: Extended cervical esophagomyotomy for cricopharyngeal dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 80:669-678, 1980).
Diverticoli medioesofagei I diverticoli medioesofagei, o parabronchiali, compaiono nel terzo medio dell’esofago, generalmente entro 4-5 cm prossimalmente o distalmente alla carena tracheale. I pazienti con diverticoli parabronchiali possono essere asintomatici; la sintomatologia può essere caratterizzata da disfagia, dolore retrosternale, rigurgito, dolore epigastrico, eruttazione, pirosi e calo ponderale. Sebbene le complicanze non sono frequenti in letteratura, si ritrovano rottura spontanea, complicanze aspirative, fistola esofagobronchiale, carcinoma ed emorragia. Per la diagnosi di diverticolo parabronchiale è sufficiente un esofagogramma con bario. I diverticoli medioesofagei sono spesso ad orifizio largo, più comuni a destra e molto spesso singoli; la taglia è variabile ma la maggior parte dei diverticoli è inferiore a 5 cm di lunghezza. Se si sospetta una trasformazione in carcinoma può esserci l’indicazione ad eseguire una TC o una RM. Nel passato, questi diverticoli erano causati dalla trazione causata dalla fibrosi mediastinica e/o dalla linfoadenopatia cronica nei pazienti con tubercolosi polmonare o istoplasmosi. Studi più recenti hanno dimostrato l’importanza della pulsione come forza motrice nella genesi di tali diverticoli: in aggiunta a ciò, molti pazienti con diverticoli hanno onde peristaltiche anomale originanti da significativi disordini motori. Tali pazienti hanno un riscontro manometrico d’acalasia, spasmo esofageo diffuso o altri disordini motori esofagei aspecifici e la dismotilità associata può essere classificata come normale, simil acalasica, simil sclerodermica ed aspecifica; i soggetti portatori di tali alterazioni possono presentare diverticoli multipli.
Diverticoli epifrenici I diverticoli epifrenici (o sovradiaframmatici) sono diverticoli da pulsione che compaiono nel terzo distale esofageo entro 10 cm dalla giunzione gastroesofagea. Come i diverticoli medioesofagei, sono di più frequente riscontro a destra. I diverticoli epifrenici sono occasionalmente asintomatici; nei pazienti che soffrono anche di disordini motori possono presentarsi con sintomatologia caratterizzata da disfagia, rigurgito, vomito, dolore toracico ed epigastrico, anoressia, calo ponderale, tosse, alitosi o difficoltà alla deglutizione. Non vi è relazione predittiva tra la sintomatologia e la taglia del diverticolo. In letteratura e nella pratica clinica sono riportate le stesse complicanze descritte per i diverticoli medioesofagei. DIAGNOSI
Un esofagogramma con bario è la migliore metodica diagnostica per definire la presenza di un diverticolo epifrenico e spesso caratterizza il sottostante disordine motorio. In aggiunta ai diverticoli fissi, a lar-
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ga base d’impianto, possono comparire delle evaginazioni transitorie prossimalmente nei segmenti esofagei dove la peristalsi è assente. Nei pazienti in cui si sospetta un disordine di svuotamento, in particolare l’acalasia, si associa un cineesofagogramma baritato; l’esame è però controindicato nei soggetti con storia di fenomeni aspirativi. Sebbene i diverticoli epifrenici siano diagnosticati con un esofagogramma con bario, gli studi sulla motilità esofagea sono indispensabili per escludere un disordine motorio diffuso39. I pazienti con acalasia, spasmo esofageo diffuso o disordini motori aspecifici hanno generalmente associata una peristalsi anomala con un SEI poco rilassato. Una stenosi esofagea distale o una neoplasia possono anch’essi condurre ad un anomala elevata pressione intraesofagea con il risultato di favorire l’insorgenza di una tasca diverticolare. Raramente un diverticolo epifrenico può essere congenito (sindrome di Ehlers-Danlos) o essere il risultato di un trauma. TRATTAMENTO
In pazienti asintomatici o paucisintomatici, con tasche inferiori a 3 cm, spesso non è necessario alcun trattamento, mentre nei casi con disfagia ingravescente e dolore toracico, o con tasche anatomicamente declivi o che ingrandiscono progressivamente, è indicato l’intervento chirurgico. Si esegue una toracotomia sinistra attraverso cui si reseca il diverticolo e si confeziona un’ampia esofagomiotomia extramucosa, che va da un punto subito sotto l’arco aortico fino alla giunzione esofagogastrica (Fig. 37-13). Un’associata ernia iatale o un SEI incontinente dovrebbero essere riparati nello stesso tempo chirurgico. Avendo confezionato un’esofagomiotomia, la deiscenza della sutura o la recidiva della lesione dopo resezione del diverticolo sono rare. Quando si realizza un’esofagomiotomia per disordini motori, ci si interroga sull’estensione distale della miotomia e sulla necessità di eseguire un’associata procedura antireflusso. Ellis32 riporta che il SEI non dovrebbe essere alterato, se i tests preoperatori di funzione esofagei hanno dimostrato una normalità del SEI. Belsey enfatizzava la necessità di eliminare completamente l’ostruzione esofagea distale ed eseguiva un’estensione della sezione al SEI prolungando l’incisione sullo stomaco per circa 1,5 cm. Se, durante una procedura antireflusso su di un esofago miotomizzato, si esegue una fundoplicazio parziale piuttosto che una plastica secondo Nissen a 360°, si hanno meno probabilità di provocare un’ostruzione funzionale riscontrata nei controlli a lungo termine28. Comunque, sebbene tali procedure siano associate ad una relativa bassa morbidità e mortalità, la diverticolectomia e l’esofagomiotomia sono gravate da un 9% di mortalità operatoria10; perciò, in presenza di piccoli diverticoli epifrenici paucisintomatici è sconsigliata l’aggressione chirurgica.
Lesioni da caustici L’ingestione da caustici è un rilevante problema sanitario negli Stati Uniti, interessando da 5.000 a 26.000 cittadini/anno61, 65, 148. L’incidenza ha un andamento bimodale per età, con un primo picco di distribuzione in bambini con meno di 5 anni (con più del 75% di lesioni) ed un secondo picco nel secondo periodo dell’adolescenza e nel primo dell’età adulta138. L’ingestione di caustici è quasi sempre accidentale nei bambini, a scopo suicida negli adolescenti e negli adulti con grandi volumi di sostanze tossiche ingerite e grandi potenzialità di lesioni severe ed estese65, 148. Le sostanze più comunemente ingerite sono i caustici alcalini, i corrosivi acidi o simili e gli sbiancanti per uso casalingo. Le ustioni corrosive da caustici ingeriti possono coinvolgere l’orofaringe, la laringe, l’esofago, lo stomaco ed a volte il piccolo intestino ed il colon. Il luogo e la severità delle lesioni dipendono dal carattere, quantità e concentrazione della sostanza ingerita. La liscivia tende a depositarsi nell’orofaringe o nell’esofago superiore e i liquidi caustici concentrati, oltre ad essere un’ulteriore causa di lesione esofagea, danneggiano anche lo stomaco ed il tratto intestinale distale. Le lesioni da caustici provocano un SEI incontinente così che la tendenza al reflusso gastroesofageo, che ne risulta, espone il lume esofageo distale ad una prolungata esposizione all’agente lesivo148. Nel caso d’ingestione d’acidi, l’esofago può evitare la lesione sia per
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D Figura 37-13. Tecnica di resezione di diverticolo epifrenico e concomitante esofagomiotomia toracica. A, Dopo aver mobilizzato il diverticolo alla base, questo è sezionato con una cucitrice TA-30. B, Si esegue un sopraggitto sulla linea di sutura meccanica. C, Si esegue una lunga esofagomiotomia sull’altro lato dell’esofago dalla giunzione esofagogastrica all’arco aortico. D, S’insuffla aria attraverso un sondino nasogastrico intraesofageo con l’esofago immerso in soluzione salina per evidenziare eventuali lacerazioni della mucosa che verranno, se presenti, riparate. (A-D, adattata da Orringer MB: Complications of esophageal surgery and trauma. In Greenfield LJ [ed]: Complications of Surgery and Trauma, 2nd ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1999, pp. 302-325).
la relativa resistenza dell’epitelio squamoso sia per il fugace contatto del liquido. Comunque, una volta raggiunto lo stomaco, l’acido induce un immediato pilorospasmo che fa ristagnare l’agente lesivo nell’antro; si produce una severa gastrite che può progredire nelle successive 24-48 ore provocando necrosi della parete o perforazione gastrica90. Il pilorospasmo può comparire anche nell’ingestione di alcali e, con un meccanismo retrogrado, l’agente lesivo risale in esofago provocando uno spasmo a livello del m. cricofaringeo che per mezzo delle onde peristaltiche lo respinge nello stomaco. Questo meccanismo ad “altalena” dell’agente caustico aggrava sia l’ustione esofagea sia gastrica. Le lesioni da caustici del tratto gastrointestinale sono classificate in superficiali o profonde sulla base del comportamento clinico e dell’aspetto istologico. Le ustioni superficiali della mucosa si manifestano con eritema, edema, formazione di vescicola o ulcere picco-
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le, isolate. Le ustioni profonde si manifestano con ulcere circonferenziali; queste ulcere, estendendendosi a tutto spessore nella parete esofagea, possono sconfinare nel tessuto mediastinico e penetrare nella cavità pleurica e peritoneale provocando, occasionalmente, fistole tracheoesofagee o aortoenteriche170. Il luogo che sembra essere particolarmente suscettibile al trauma, a causa del relativo ritardo del transito, riconosce nell’esofago superiore l’area del m. cricofaringeo, nell’esofago medio l’area di stenosi aortica e del bronco principale sinistro, nell’esofago distale l’area immediatamente prossimale al SEI. Dopo lesioni superficiali, la mucosa esofagea si ri-epitelizza entro sei settimane dall’evento ma, in presenza di lesioni a tutto spessore, i fenomeni cicatriziali e la contrattura possono progredire per mesi. La sindrome da ostruzione gastrica può essere una sequela tardiva di lesioni acide maggiori, conseguenza di cicatrice antrale progressiva90. L’elemento più importante per il successo del trattamento di un’ustione da caustici dell’esofago è l’immediata identificazione dell’agente etiologico e la valutazione accurata dell’estensione e profondità della lesione. Soluzioni alcaline con pH inferiore ad 11,5 sono considerate relativamente scevre da rischi, ma quelle con un pH che eccede tale valore possiedono un potenziale lesivo che aumenta proporzionalmente con il grado del pH30, 70. Il trattamento dei pazienti che hanno subito una lesione da caustici non si giova della somministrazione di antidoti poiché l’evento corrosivo si completa entro pochi secondi dall’ingestione ed il vomito indotto farmacologicamente è generalmente controindicato per la ri-esposizione della mucosa esofagea all’agente traumatico, complicando il danno originario. In letteratura si enfatizza un’aumentata incidenza di lesioni laringee ed esofagee dopo vomito di sostanze caustiche ingerite90. Le lesioni da caustici si manifestano con odinofagia, scialorrea, inabilità o rifiuto al bere o all’ingoiare; dolore addominale, sternale o dorsale e rigidità possono essere espressione di perforazione mediastinica o peritoneale. Raucedine, stridore e dispnea suggeriscono edema laringeo o epiglottico ed ipotizzano una lesione laringea. In ogni modo, in assenza di sintomatologia non si può escludere una lesione esofagea e circa nel 10-30% dei pazienti asintomatici si riscontra un danno dopo esecuzione di un’esofagogastroscopia130, 138: esame che deve essere eseguito entro le prime 12-24 ore dall’evento lesivo a paziente stabilizzato e dopo un tempo sufficiente per permettere lo svuotamento gastrico56, 70. L’unica eccezione a questa linea di condotta è il sospetto di perforazione esofagea o gastrica o un’ostruzione imminente delle prime vie aeree. L’evidenza di un rilevante danno laringeo o faringeo (identificato dalla laringoscopia diretta o suggerito da raucedine, stridore e dispnea) richiede ospedalizzazione ed osservazione clinica. Deve essere monitorata l’emogasanalisi e deve essere eseguita una radiografia del torace per escludere infiltrati polmonari o perforazioni libere in mediastino o in cavità pleurica o peritoneale. Un esofagogramma baritato conferma od esclude l’integrità del tratto gastrointestinale superiore e stabilisce l’estensione della lesione. La profondità dell’ustione è un importante guida prognostica. Nei pazienti con lesioni superficiali (manifestate con eritema, edema o vescicolazione mucosale) la prognosi è eccellente anche in assenza di trattamento; l’identificazione delle ulcere, specie quando circonferenziali, merita un’attenzione particolare per l’alta incidenza di stenosi70. In presenza di una lesione accertata le condizioni esofagee dovrebbero essere controllate con esami contrastografici ad intervalli di tre settimane, tre mesi e tra sei mesi ed un anno dall’evento lesivo per escludere la formazione di stenosi tardive. Esami radiografici dello stomaco eseguiti durante le prime settimane dall’ingestione di acidi mostrano solo gettoni di mucosa prominente; frequentemente si osserva un’evoluzione in una sindrome da ostruzione gastrica o nello sviluppo di un quadro simil linite plastica o apparente linite a clessidra51. In presenza di lesioni esofagee a tutto spessore, esiste un’alta incidenza di formazione di stenosi8; Anderson et al.7 non hanno confermato un beneficio nell’assunzione di corticosteroidi per la prevenzione della formazione di stenosi. Il reflusso di secrezioni gastriche
acide può esacerbare il trauma tissutale della mucosa esofagea ed aumentare le probabilità d’insorgenza di stenosi; è stata raccomandata, quindi, la somministrazione di farmaci anti-H2 o di dosi terapeutiche di antiacidi138. Il trattamento con corticosteroidi è controindicato nei pazienti con severe ustioni da caustici che hanno perforato l’esofago o hanno prodotto necrosi gastriche; gli stessi farmaci sono di validità incerta nel trattamento dell’ingestione di acidi per la possibilità di mascherare eventuali peritoniti e per il possibile incremento di ulcere gastriche o di sanguinamento. Diversamente, dei corticosteroidi si giovano quei pazienti che hanno ostruzione delle prime vie aeree dovuta ad edema della mucosa laringea e broncospasmo. Il successo del trattamento di ingestione da acidi richiede frequentemente un intervento chirurgico in urgenza che include un esofagostomia cervicale, un’esofagogastrectomia e spesso una duodenectomia90, 170. In 27 pazienti con lesione gastrica da ingestioni di acidi, 23 casi richiesero una correzione chirurgica della stenosi pilorica, con resezione gastrica in 17 casi90. Il trattamento di scelta per il ripristino della continuità alimentare è una gastrectomia subtotale con ricostruzione sec. Billroth I, a causa della documentata incidenza di carcinoma gastrico che interviene nella parete gastrica danneggiata dalla lesione acida. Un ridotto performance status si riscontra nei soggetti che hanno subìto una severa lesione gastrointestinale, e sia la nutrizione parenterale totale sia la nutrizione per digiunostomia giocano un ruolo importante per il successo della terapia di questi pazienti172. L’indicazione per la ricostruzione esofagea si pone quando si sottopone il paziente a ripetute sedute di dilatazione per estese o multiple stenosi per un periodo superiore a sei mesi, per il fallimento od il rifiuto da parte del paziente a completare un intero ciclo di dilatazioni, per la presenza di fistola tracheo/broncoesofagea e per la perforazione iatrogena dell’esofago. Come viscere sostitutivo può essere impiegato il colon destro interposto in sede retrosternale6, 156, il colon sinistro interposto sec. Waterston in sede intrapleurica anteposto l’ilo49 o un tubulo gastrico invertito6 ma, dove possibile, è preferibile resecare l’esofago danneggiato e ristabilire la continuità alimentare con un lungo segmento di colon sinistro interposto o in sede ortotopica o in sede retrosternale. La complicanza più frequente delle lesioni esofagee da caustici è la formazione di stenosi, che generalmente si sviluppa dalle 3 alle 8 settimane dopo il trauma iniziale. In qualche caso le stenosi non sono serrate e rispondono alla dilatazione senza presentare recidiva. Può essere necessario eseguire una gastrostomia per garantire un sufficiente apporto nutrizionale e per facilitare le successive dilatazioni. Le stenosi multiple ostinate sono meglio trattate a mano per mezzo di dilatazioni retrograde eseguite con cateteri di Tucker, ad estremità rastremata, introdotti attraverso la gastrostomia. La dilatazione con catetere per trattamenti precoci di lesioni corrosive esofagee è eseguita con sedute quotidiane per diverse settimane, poi a giorni alterni per 2 o 3 settimane e finalmente una volta la settimana per mesi. La dilatazione con catetere non dovrebbe essere intrapresa finché la ri-epitelizzazione esofagea non è completa, mediamente non prima di 6 settimane dall’evento lesivo. In caso di stenosi localizzate che si estendono per più di 1,5 cm e non rispondono alla dilatazione isolata, ha prodotto benefici l’iniezione locale di corticosteroidi sotto diretta visione attraverso l’endoscopio, seguita da dilatazione48. Era opinione diffusa che tale metodica preveniva le aderenze intraluminali nell’esofago lesionato ma, attualmente, si è visto che questo trattamento favorisce lo sviluppo di cicatrici ed aumenta il rischio di perforazione72. Un’alternativa alla dilatazione con catetere è rappresentata dal posizionamento di stents intraluminali di Silastic70: lo stent previene l’obliterazione del lume esofageo da aderenze o da retrazioni cicatriziali e fornisce una guida per l’accrescimento epiteliale. Un’estesa ustione corrosiva può causare una fistola tracheoesofagea. La diagnosi è posta per una polmonite progressiva, o per soffocamento per ostruzione delle vie respiratorie, tosse con il pasto, o per aspirazione di bile nelle vie aeree. La sintomatologia compare entro le prime settimane dall’evento lesivo. La diagnosi posta può essere confermata da uno studio contrastografico usando del bario diluito;
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i contrasti idrosolubili dovrebbero essere evitati perché, se aspirati, possono indurre severe polmoniti chimiche. Il successo terapeutico comporta l’esclusione bipolare dell’esofago con la chiusura al collo ed all’addome ed il successivo confezionamento di un’esofagostomia cervicale e di una gastrostomia. La tracheostomia aiuta il controllo dell’aspirazione mentre guariscono trachea ed esofago. Quando è presente una lesione a tutto spessore dell’esofago e dello stomaco, può essere indicato eseguire in urgenza una gastrectomia e/o un’esofagectomia transiatale per prevenire complicanze letali53, 170. L’antro ed il piloro gastrico devono essere attentamente ispezionati durante l’esecuzione di una gastrostomia poiché una stenosi può essere non visibile dal lato sieroso. Se la distruzione da parte dell’ingesto chimico ha coinvolto lo stomaco ed il piloro con necrosi estesa e edema, una digiunostomia può essere l’ultima via alternativa al mantenimento della nutrizione enterale170. Un’ulteriore e tardiva complicanza di un’ustione corrosiva dell’esofago è lo sviluppo di un’ernia iatale dopo 25-69 anni dopo l’evento lesivo62. Il paziente sviluppa esofagite e stenosi peptica in un esofago già stenotico per un’esistente MRGE. La dilatazione della stenosi esofagea aumenta il reflusso e la stenosi fibrosa diventa più serrata. È stata anche riportata una forma acquisita di acalasia come conseguenza della estesa fibrosi intramurale. Complicanza finale e tardiva della cicatrizzazione e della stenosi esofagea è la degenerazione maligna63: l’incidenza di carcinoma esofageo nei pazienti con stenosi da caustici è 1.000 volte maggiore che nella normale popolazione. Un soggetto con stenosi cronica da caustici che nota un cambiamento sintomatologico dovrebbe immediatamente essere sottoposto ad esami radiografici ed endoscopici. La refrattarietà alla dilatazione di una stenosi cronica che aveva precedentemente risposto al trattamento o un’evidenza radiografica di una stenosi progressiva suggeriscono fortemente una degenerazione maligna. A volte la biopsia endoscopica eseguita sul tessuto esofageo può non essere diagnostica poiché la neoplasia può essere distale alla stenosi e, quindi, inaccessibile all’esame bioptico; per tale motivo, in aggiunta alla biopsia, si deve sempre eseguire il brushing della stenosi. La resezione esofagea con successiva ricostruzione è indicata in quei pazienti con stenosi cronica da caustici in cui si sono verificati i summenzionati cambiamenti giacché la prognosi per tali carcinomi “contenuti” è buona. Sebbene un’esofagectomia transiatale può essere realizzata in questi pazienti, i fenomeni di retrazione cicatriziale ed infiammatori possono rendere questo approccio chirurgico estremamente difficile: l’esofago stenotico dovrebbe essere sempre resecato piuttosto che bypassato per il reale rischio neoplastico nella porzione esofagea defunzionalizzata148.
Disordini della motilità esofagea I disordini della motilità esofagea sono disordini funzionali. In altre parole sono condizioni che interferiscono con i normali atti deglutitori o che producono disfagia senza essere correlati ad ostruzione organica intraluminale o a compressione estrinseca. La base diagnostica del paziente con sospetto di disordine della motilità include un esofagogramma baritato, un esame endoscopico, la manometria e la pHmetria 24 ore.
Disfunzione dello sfintere esofageo superiore Il termine disfagia orofaringea e disfunzione cricofaringea descrivono meglio i complessi sintomi che intervengono quando il paziente ha difficoltà nella progressione degli alimenti solidi o liquidi dall’orofaringe all’esofago superiore. Molte cause possono determinare questa difficoltà propulsiva: varie alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico, miopatie metaboliche ed infiammatorie, MRGE e complicanze della chirurgia toracica e cervicale. Vanno escluse altre cause non motorie di disfagia esofagea alta quali carcinomi, stenosi da caustici, osteofiti da vertebre cervicali, tireomegalia e trauma; il cosiddetto bolo isterico, che indica una base esclusivamente psicologica della disfagia cervicale avvertita dal paziente, è una diagnosi di
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esclusione che va posta solo dopo aver escluso altre affezioni esofagee importanti. Differentemente dalle varietà di condizioni miogeniche e neurogeniche che coinvolgono la giunzione faringoesofagea, la disfagia orofaringea ha una notevole costanza nella presentazione clinica104. La disfagia è localizzata tra la cartilagine tiroide e l’incisura giugulare come un piccolo impedimento in gola o come un dolore occasionale irradiato alla mandibola ed alle orecchie. La scialorrea è comune in questi pazienti che non sono capaci di ingoiare 1-1.5 lt di saliva prodotto ogni giorno. La raucedine si associa spesso alla disfunzione cricofaringea. Un calo ponderale secondario ad un inappropriato intake calorico completa il complesso quadro diagnostico della disfunzione cricofaringea. La sintomatologia descritta può comparire dal 30 al 90% dei pazienti con disfunzione cricofaringea e non è chiaro se il reflusso d’acido gastrico sia attualmente la causa dell’irritazione locale del SES o se il reflusso esofageo distale sia il momento scatenante dell’incoordinazione motoria della giunzione faringoesofagea104. DIAGNOSI
L’esofagogramma baritato può essere normale, particolarmente nei pazienti con sintomi intermittenti, o può mostrare uno spasmo da ipertono del SEI, con un tipico aspetto a barra posteriore cricofaringea, o un diverticolo di Zenker. Un esofagogramma completo dovrebbe escludere altre malattie esofagee, specialmente l’ernia iatale associata a reflusso o neoplasie distali che possono produrre sintomi irradiati all’esofago cervicale; l’esofagoscopia deve escludere la neoplasia e l’esofagite da reflusso, entrambi causa di disfagia cervicale. La manometria e la pHmetria 24 ore dovrebbero essere sempre eseguite a completamento diagnostico: l’impiego dei cateteri più moderni ha aumentato la capacità discriminante a documentare i complessi eventi motori che intervengono durante la deglutizione nei soggetti portatori di disfunzione del SES66. L’incoordinazione delle relazioni temporali tra la contrazione faringea ed il rilasciamento cricofaringeo è stata identificata quale responsabile dello sviluppo dei diverticoli faringoesofagei28. Anomalie della peristalsi esofagea toracica sono state riscontrate in un terzo dei pazienti con disfunzione cricofaringea, un dato che suggerisce che le algie esofagee cervicali sono il prodotto di fini disordini motori generalizzati. TRATTAMENTO
In virtù delle molteplici cause della disfunzione motorie cricofaringee il trattamento ottimale deve essere ancora identificato. I soggetti con disfagie cervicale non reflussori possono giovarsi con successo dell’esofagomiotomia cervicale; soggetti con SES incontinente e con minima sintomatologia rispondono a terapia medica anti reflusso senza necessità di ricorrere alla chirurgia110. Infine, il trattamento chirurgico di una severa MRGE refrattaria alla terapia può risolvere la sintomatologia di una malattia cervicale. Nei pazienti con polimiosite, Parkinson o negli esiti da accidente cerebro-vascolare mesencefalico (da arteria basilare) il trattamento con dilatazioni periodiche con cateteri da 54-56 Fr può fornire un sollievo temporaneo della disfagia cervicale. In presenza di una disfagia cervicale persistente o di aspirazione e di un SES anomalo documentato radio-manometricamente, l’esofagomiotomia è un intervento a basso rischio con grandi benefici. Un’esofagomiotomia cervicale per disfunzioni cricofaringee (in assenza di diverticolo di Zenker) va eseguita attraverso un’incisione obliqua cervicale sinistra di circa 5-8 cm a livello della cartilagine cricoide e parallela al margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo (SCM) (Fig. 37-14); lo SCM e la guaina carotidea sono retratti lateralmente mentre la trachea è spostata medialmente (attenzione al solco tracheo-esofageo per non provocare lesioni ricorrenziali!). La dissezione prosegue posteriormente attraverso la fascia cervicale fino alla paravertebrale per mobilizzare l’esofago che non è circondato; con un tutore endoesofageo di 40 Fr si esegue la cervicoesofagomiotomia sul versante postero-laterale. L’incisione (lunga da
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Figura 37-14. Esofagomiotomia cervicale per disfunzione cricofaringea. A, Si esegue un’incisione obliqua di 5 cm anteriormente il muscolo sternocleidomastoideo, centrata sulla cartilagine cricoide. B, Con una sonda di 40 Fr intraesofagea, si esegue l’esofagomiotomia sul lato posterolaterale sinistro dell’esofago per evitare traumi al nervo laringeo ricorrente, visto nel solco tracheoesofageo. C, L’esofagomiotomia completa si estende dal corno superiore della cartilagine tiroide inferiormente a 1-2 cm oltre la clavicola. (A-C, adattata da Orringer MB: Extended cervical esophagomyotomy for cricopharingeal dysfunction. J. Thorac Cardiovasc Surg 80:669-678, 1980).
7 a 10 cm) si estende dal corno superiore della cartilagine tiroidea fino a superare di circa 1-2 cm il bordo superiore della clavicola; quest’estesa cervico-esofagomiotomia è raccomandata per assicurare la sezione di tutte le fibre muscolari del SES incoordinato. Con questo tipo di intervento si raggiunge la scomparsa della sintomatologia disfagica nel 65-85% del pazienti110.
Disordini motori del corpo esofageo I disordini motori esofagei sono meglio etichettati come un continuum, con ipomotilità (acalasia) ad un estremo ed ipermotilità (spasmo esofageo diffuso o SED) dall’altro. Tra questi due estremi vi sono condizioni quali l’acalasia vigorosa che ha elementi sia dell’acalasia sia del SED, così come una varietà di sintomi di disfunzione neuromotoria non meglio definiti. I disturbi motori primitivi spesso si presentano con una componente mista ed una gamma di sintomi che vanno dal grave dolore retrosternale proprio dello spasmo esofageo (che arriva a mimare l’infarto del miocardio) ad un imponente senso di ripienezza tipico dell’acalasia. Le disfunzioni motorie aspecifiche esofagee, con peristalsi improvvisa e progressiva e con contrazioni esofagee pressoché assenti, si riscontrano in numerose patologie di non pertinenza esofagea quali: neuropatie periferiche (diabete ed alcolismo), malattie vascolari del collagene (sclerodermia e dermatomiosite), miastenia gravis, sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica. In nessuna di queste patologie si riscontra un disturbo motorio esofageo ma, piuttosto, i pazienti presentano anomalie delle normali onde peristaltiche indotte dalla deglutizione. In presenza di un’ostruzione distale sia da neoplasia sia da stenosi benigna le contrazioni terziarie possono essere viste nel corpo esofageo attraverso immagini radiologiche e con altre metodiche di indagine. ACALASIA
Il termine acalasia deriva dal greco e significa “mancato rilasciamento”; si riferisce principalmente al SEI ma è una condizione che può coinvolgere l’intero corpo esofageo. L’acalasia è una patologia dell’età adulta con eguale rapporto M:F. Si presenta con la classica triade sintomatologica: disfagia, rigurgito e calo ponderale. Negli stadi precoci i pazienti lamentano una sorta di sensazione viscosa,
generalmente localizzata a livello dell’apofisi xifoide, dopo ingestione di liquidi freddi e successivamente con i solidi; mangiano lentamente accompagnandosi con grandi quantità di liquidi per spingere i cibi a livello gastrico e creano posture per facilitare la deglutizione: possono torcere il torace, alzare il mento ed estendere il capo, camminano per la stanza. Con il maggior volume di liquido ingerito aumenta il peso della colonna fluida endoesofagea, incrementando il senso di ripienezza retrosternale, fino a che il SEI non si apre con immediato sollievo per lo svuotamento esofageo. La disfagia progredisce lentamente ed è tollerata per molti anni. Di conseguenza, questo lento adattarsi fa sì che i pazienti non assumono alcuna terapia fino a che i progressivi fenomeni disfagici non interferiscono con la loro vita di relazione. Il rigurgito di cibo ingerito è comune con la progressione della malattia ed i meccanismi d’aspirazione diventano pericolosi per la vita; la risalita del cibo senza sforzo dopo aver mangiato, particolarmente in posizione curva o reclinata, non è associata generalmente all’acidità propria dei pazienti affetti da MRGE. Appena l’esofago si dilata, compare il rigurgito maleodorante del contenuto stagnante in esofago. Sintomi respiratori ricorrenti quali polmoniti, ascessi polmonari, bronchiectasie, emottisi e broncospasmo possono essere fenomeni secondari aspirativi indotti dall’acalasia. La mancata distensione dell’esofago dilatato può produrre dispnea per compressione dei rami bronchiali principali e dell’ilo polmonare. Il calo ponderale è comune e se diventa significativo può indirizzare la diagnosi verso l’insorgenza di una neoplasia. L’origine dell’acalasia non è nota, ma le caratteristiche cliniche, radiografiche ed i dati manometrici sono il risultato di diverse condizioni come stress emozionali, traumi fisici, dimagramento eccessivo e malattia di Chagas in America meridionale. La malattia di Chagas, un’infezione parassitaria leismaniale provocata dal Tripanosoma Cruzii, è caratterizzata dalla distruzione delle cellule gangliari muscolari lisce del plesso mioenterico d’Auerbach con conseguente disfunzione motoria e dilatazione progressiva dell’esofago, colon, ureteri ed altri visceri cavi. Nell’acalasia, le cellule gangliari parasimpatiche, comprese nel plesso mioenterico tra gli strati muscolari circolari e longitudinali esofagei, sono marcatamente ridotte di numero. Anche i traumi causati al plesso mioenterico esofageo da agenti termici, chimici o da escissioni chirurgiche possono condurre ai segni manometrici caratteristici della malattia. L’acalasia è una lesione precancerosa, con tardivo sviluppo del carcinoma nell’1-10% dei pazienti affetti da circa 15-25 anni da tale patologia. L’irritazione cronica della mucosa da parte dell’esofagite induce trasformazione in metaplasia ed il carcinoma tende ad originarsi nel terzo medio dell’esofago proprio nella sede in cui il danno della mucosa è più pronunciato. DIAGNOSI
Il quadro radiologico dell’acalasia varia con il progredire della malattia. L’aspetto caratteristico è un doppio profilo mediastinico che attraversa l’intera lunghezza del torace ed un livello idroaereo retro-cardiaco nei pazienti sintomatici; con aggiunta di contrasto baritato, l’immagine mostra negli stadi iniziali una lieve dilatazione esofagea, mentre negli stadi avanzati si presenta come una marcata dilatazione a forma di sigma con tortuosità del decorso. La caratteristica radiografica fondamentale è il restringimento distale progressivo a “becco d’uccello” della giunzione esofagogastrica (Fig. 37-15). I criteri manometrici di acalasia sono: mancato rilasciamento del SEI con la deglutizione e la perdita di peristalsi progressiva lungo l’intero esofago. Negli stadi iniziali di acalasia, le contrazioni dopo deglutizione possono essere di normale ampiezza ma sono sincrone e simultanee. In seguito, le contrazioni diventano deboli o assenti; la linea Z è generalmente normale o elevata, ma non si osserva la marcata ipertonicità osservata nel SED. La somministrazione di un agente modicamente vago mimetico produce marcato incremento della pressione intraesofagea ed aumenta ampiezza e frequenza delle contrazioni sincrone esofagee che corrispondono al dolore toracico. Questa risposta non avviene nella sclerodermia,
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è inefficace a differenziare un’acalasia primitiva da una secondaria; l’ecoendoscopia può identificare un’infiltrazione neoplastica subepiteliale nell’acalasia secondaria quando le biopsie cardiali e della giunzione gastroesofagea sono negative. Le sonde ecografiche ad alta frequenza da 20 MHz forniscono immagini definite delle varie tonache muscolari che compongono la muscolaris propria e conducono alla identificazione dei pazienti con acalasia primitiva. L’ecoendoscopia può anche essere impiegata per il controllo dell’iniezione diretta intraparietale della tossina botulina per la cura dell’acalasia. Con le sonde ad alta frequenza si può anche valutare la risposta della parete esofagea alla terapia (dilatazione pneumatica versus iniezione di tossina botulinica). TRATTAMENTO
Figura 37-15. L’esofagogramma mostra un esofago dilatato, livelli idroaerei e un aspetto a “becco d’uccello” tipico dell’acalasia. (Adattata da Campbell DB: Self-education/Self-assessment in Thoracic Surgery. SETATS Syllabus VII/Coordinating Committee for Continuing Education in Thoracic Surgery. Illustration Booklet. Hershey, PA, Pennsylvania State University College of Medicine, 1999, p. 45).
ma è comune sia nel SED sia nell’acalasia; pazienti con SED intermittente, comunque, con incidenza minore a quelli con acalasia, hanno diversi gradi di peristalsi progressiva misurata nei controlli manometrici standard con SEI con rilasciamento riflesso con gli atti della deglutizione. Nell’acalasia, l’esofagoscopia è indicata per valutare la severità dell’esofagite, la possibilità di un carcinoma associato, una stenosi esofagea da esofagite da reflusso o un tumore del cardias che mima un’acalasia (pseudoacalasia). L’esofagite da ritenzione nell’acalasia avanzata è microscopicamente differente dall’esofagite da reflusso; quando il paziente ha una prolungata esofagite da ritenzione per acalasia, gli effetti irritativi del cibo putrefatto sulla mucosa esofagea possono indurre edema severo con alterazione del colore della mucosa con aspetti eritroide purpuraceo e con friabilità marcata. L’acalasia secondaria, o pseudoacalasia, è causata da una neoplasia in prossimità, od a livello, della giunzione gastroesofagea, con conferma diagnostica dell’endoscopia e delle biopsie annesse. L’ecoendoscopia può essere impiegata quando l’esame endoscopico da solo
Sia il trattamento chirurgico sia quello non chirurgico sono atti a rimuovere l’ostruzione causata dal SEI contratto. Poiché l’acalasia non è una malattia guaribile, ogni terapia è palliativa. Negli stadi precoci della malattia, prima che l’esofago si dilati, la nitroglicerina sublinguale prima dei pasti, nitrati ad azione prolungata e calcioantagonisti migliorano la deglutizione. Il trattamento definitivo dell’acalasia richiede la distruzione delle cellule muscolari lisce dello strato circolare dentro l’area del SEI. I metodi più diffusamente impiegati sono: la dilatazione forzata, sia pneumatica sia idrostatica, e l’esofagomiotomia; i risultati sono considerati eccellenti, o buoni, nel 65% dei soggetti trattati con la dilatazione e nell’85% in quelli sottoposti ad esofagomiotomia. La perforazione (4% vs 1%) e la mortalità (0,5% vs 0,2%) sono percentualmente più alte con la dilatazione che con l’esofagomiotomia. L’avvento dei palloni a controllo pressorio o volumetrico (tipo Gruntzig) ha ridotto l’incidenza di perforazione o di mortalità della tecnica con dilatazione; un pallone tipo Gruntzig è posto sotto controllo fluoroscopico nel SEI per poi essere rapidamente gonfiato ad una pressione di 300 torr per 15 sec. I risultati della dilatazione riportano che circa il 60% dei soggetti trattati ha avuto una risposta completa al trattamento con la totale scomparsa della sintomatologia dopo la prima applicazione; a questo dato si somma un ulteriore 10% nei soggetti che hanno ricevuto una seconda applicazione. Molti pazienti indirizzati alla miotomia hanno avuto almeno un tentativo fallito di trattamento dilatativo. Un nuovo trattamento farmacologico dell’acalasia è l’iniezione endoscopica intrasfinterica di tossina botulinica nel SEI122. Questa potente neurotossina inibisce il rilascio di aceticolina dalle terminazioni nervose ed è stata impiegata con buoni risultati in un gran numero di patologie caratterizzate da spasmi muscolari, come lo strabismo e varie distonie. I risultati precoci sono stati incoraggianti, purtroppo non confermati dai risultati a lungo termine, così che l’impiego routinario non è stato ancora codificato. Il trattamento chirurgico, sia open sia videoassistito, offre una sezione meno traumatica e più precisa delle fibre circolari muscolari nella parte distale dell’esofago di quella raggiunta con la dilatazione forzata. I risultati appaiono superiori a quelli della dilatazione pneumatica con pallone e la mortalità è bassa. Gli svantaggi maggiori sono rappresentati dalla necessità del ricovero, dall’accesso toracico e da una bassa quota di esofagite da reflusso; risultati eccellenti sono stati raggiunti dall’esofagomiotomia laparoscopica124, questo approccio è sicuramente superiore al suo omologo transtoracico videoassistito. La tradizionale esofagomiotomia distale transtoracica è eseguita attraverso una toracotomia sinistra al 6°/7° spazio; la riflessione pleurica è incisa e l’esofago distale mobilizzato con attenzione al nervo vago. Si incide la parete esofagea per 7-10 cm con un’incisione lineare con estensione superiore dalla vena polmonare inferiore fino a superare inferiormente il SEI continuando l’incisione per circa 5 mm sullo stomaco, al fine di sezionare tutte le fibre circolari (Fig. 37-16). Lo scollamento della muscolaris dalla sottomucosa lungo i margini dell’incisione è importante per assicursi che le fibre sezionate non si ricongiungono durante il processo di guarigione.
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Vi sono alcuni quesiti tecnici non ancora risolti circa l’estensione distale dell’esofagomiotomia e la necessità di una concomitante plastica antireflusso41. Qualche chirurgo esegue un’esofagomiotomia corta prolungata sullo stomaco, lunga abbastanza da assicurare una completa sezione della muscolatura esofagea distale ma non tanto lunga da indurre incontinenza del meccanismo sfinterico: con questo approccio, è riportata un’incidenza di reflusso postoperatorio dell’8%36. Altri chirurghi affermano che la completa risoluzione dell’ostruzione causata del SEI incoordinato può essere raggiunta solo rendendo il SEI incontinente, facendo cioè prolungare l’esofagomiotomia 1-2 cm sullo stomaco15. Altri ancora eseguono una completa esofagocardiomiotomia associando diversi tipi di fundoplicazio per prevenire l’insorgenza del reflusso gastroesofageo postoperatorio. Una fundoplicazio a 360°, in cui lo stomaco circonda completamente l’esofago distale ha lo svantaggio di offrire troppa resistenza al passaggio del cibo. Eccellenti risultati a lungo termine suggeriscono che l’esecuzione di un’esofagomiotomia distale con plastica antireflusso parziale associata è la migliore scelta chirurgica per la cura dell’acalasia; spesso con questo approccio, comunque, un graduale deterioramento della funzione esofagea ed il tardivo sviluppo di un reflusso gastroesofageo con esofagite mortifica i risultati ottenuti88. Le tecniche mini-invasive video-assistite di esecuzione dell’esofagomiotomia, sia laparoscopiche sia toracoscopiche, hanno raggiunto risultati sovrapponibili alle procedure aperte con meno dolore postoperatorio ed ricoveri più brevi168. Alcuni preferiscono un approccio laparoscopico con una fundoplicazio parziale per evitare il reflusso. La miotomia laparoscopica ha il grande vantaggio rispetto a quella toracoscopia di: (1) un’anestesia più facile, senza la necessità del tubo endotracheale a due lumi; (2) una miotomia eseguita più fa-
cilmente attraverso l’addome; (3) assenza di un drenaggio toracico con comprensibile riduzione del dolore postoperatorio. Patti et al.124 riportano, su 35 esofagomiotomie toracoscopiche e 133 laparoscopiche eseguite in 8 anni, una percentuale di successo (tra risultati buoni ed eccellenti) del 90%; anche quelle eseguite su esofagi dilatati dettero eccellenti risultati e nessuno richiese esofagectomia. Gli stessi Autori hanno cominciato la loro esperienza eseguendo una miotomia toracoscopica, ma attualmente eseguono un accesso laparoscopico con associata un fundoplicazio parziale. Considerati gli eccellenti risultati ed il lungo periodo di controllo (mediana di 28 mesi) la miotomia sec. Heller e la fundoplicazio parziale eseguita con metodica laparoscopica dovrebbero essere considerate il principale trattamento per la cura dell’acalasia; la miotomia sec. Heller laparoscopica è una procedura relativamente sicura ed eseguibile anche nei pazienti refrattari ad una terapia botulinica60. I pazienti con ostruzione esofagea recidiva dopo esofagomiotomia o con stenosi peptica indotta da reflusso post esofagomiotomia o dilatazione forzata pongono un arduo dilemma per il chirurgo. Solo 2/3 dei pazienti sottoposti ad una nuova esofagomiotomia hanno beneficiato del nuovo trattamento, mentre la fundoplicazio per i sintomi da reflusso garantisce scarsi risultati34. Per questo tipo di problema, sicuro non di poco conto, un approccio più realistico sarebbe la sostituzione dell’esofago con lo stomaco; la resezione esofagea garantisce il definitivo trattamento delle anomalie motorie, elimina il rischio di insorgenza tardiva di neoplasia e può essere eseguita per via transiatale senza aprire il torace. Tale proposta è impiegata sempre più nei soggetti in cui sono fallite le principali opzioni per la cura dell’acalasia od in coloro con megaesofago che non si svuota dopo esofagomiotomia115. L’esofagectomia per acalasia dovrebbe essere fortemente presa in considerazione nei pazienti con malattia avanzata in cui metodi minimali non hanno assicurato la risoluzione del problema. Banbury e coll.9 su 32 pazienti sottoposti ad esofagectomia con trasposizione gastrica durante un periodo di 10 anni riportano eccellenti risultati funzionali: l’83% di loro hanno riferito nessuna o lieve disfagia e la maggior parte non ha subito alcuna restrizione dietetica. SPASMO ESOFAGEO DIFFUSO E DISORDINI RIFERITI AD IPERMOTILITÀ
A
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B
D
Figura 37-16. A, Miotomia del corpo esofageo estesa dalla vena polmonare inferiore fino a 1-1,5 cm sulla parete gastrica ad includere il SES. B, La mucosa è liberata più del 50% della circonferenza esofagea a cui segue lo scollamento della mucosa tra i margini parietali; si associa una fundoplicazio parziale quale metodica anti reflusso, due punti approssimano la tunica muscolare esofagea e il fondo gastrico: questa modifica alla fundoplicazio sec. Belsey omette la terza sutura che normalmente dovrebbe essere sul sito della miotonia. C, Una seconda fila di punti è posta tra la muscolaris esofagea e lo stomaco, questi stessi punti sono passati attraverso il diaframma e legati sul lato toracico dello iato. Questa manovra riduce la riparazione addominale. D, Aspetto operatorio dopo riparazione (A-D, adattata da Duranceau A: Esophageal dysmotility. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL, et al [eds]: Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgeryn 6th ed. Vol. 1. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1996, p. 848. Per gentile concessione di McGraw-Hill Companies).
Il SED è un disordine riferito all’ipermotilità, ancora non completamente spiegato in cui i pazienti riferiscono dolore toracico e/o disfagico con il risultato di contrazione esofagee ripetute, simultanee di grande ampiezza. L’origine del SED è sconosciuta; il paziente con SED è tipicamente ansioso e lamenta un dolore toracico non riferito al cibo, alla posizione ed allo sforzo. Il carattere del dolore toracico può mimare il dolore da angina pectoris, spesso descritto come una pressione retrosternale oppressiva, coercitiva ad intensità variabile che si irradia alla mandibola, alle braccia e frequentemente si localizza posteriormente in sede interscapolare. La sintomatologia è maggiormente intensa nei periodi di stress emozionale, ma la mancanza di associazione con l’esercizio e l’occasionale presenza della disfagia con il dolore toracico suggeriscono piuttosto come causa un’anomalia motoria esofagea che cardiaca. I sintomi ostruttivi sono rari. Molti pazienti riferiscono rigurgito di saliva durante gli attacchi di SED; l’ingestione di liquidi freddi o di cibo può aggravare il SED, così come il reflusso gastroesofageo ma la maggior parte dei pazienti affetti da SED non sono reflussori. Anamnesticamente è comune avere un’associazione con la sindrome dell’intestino irritabile, con pilorospasmo, con colonpatia spastica o con altre patologie funzionali gastroesofagee. Litiasi biliare, malattia peptica e pancreatite possono scatenare crisi di SED. DIAGNOSI
L’iniziale valutazione dei pazienti affetti da SED è la stessa di quelli con dolore toracico di natura indeterminata. Un’attenta anamnesi è essenziale per stabilire malattie intra addominali responsabili come litiasi biliare, malattia peptica o altro. Le indagini radiografiche mostrano un aspetto a “cavaturaccioli” determinato dalle contrazioni segmentarie della muscolatura circolare esofagea; l’aspetto è, comunque, variabile
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TABELLA 37-2. Differenze caratteristiche dell’acalasia e dello spasmo primitivo
Disfagia Dolore Esofago baritato Endoscopia Motilità
Acalasia
Acalasia vigorosa
SED
Comune Raro Anormale-dilatato Incisione a becco d’uccello Normale SEI non rilasciato, contrazioni simultanee, dopo deglutizione deboli o assenti
Comune Comune Anormale
Rara Comune Calibro normale a cavatappi Normale, ipertono, simultaneo, contrazioni multifasiche dopo deglutizione
Normale SEI non rilasciato, ipertono, contrazioni multifasiche dopo deglutizione
Abbreviazioni: SEI, sfintere esofageo inferiore.
con margini distali a tipo “becco d’uccello” affilato (suggestivo per un’acalasia precoce) fino ad immagini di normale peristalsi. Il ritrovare un diverticolo da pulsione, specialmente negli individui con sintomatologia simil anginosa, impone diagnosi di SED. L’esofagoscopia è eseguita per escludere una neoplasia infiltrante, fibrosi esofagea o esofagite che causa restringimenti distali visibili con la radiografia. Salvo che un paziente non evidenzi uno spasmo durante l’esecuzione di una manometria esofagea, a volte i dati possono risultare nella norma. Lo studio, inoltre, può essere ulteriormente compromesso dall’inclusione di una varietà di disordini motori riferiti alla ipermotilità quali: esofago a “schiaccianoci”, SEI ipertonico, disordini motori aspecifici ed una vigorosa acalasia tutte patologie confuse sotto la generica dizione di SED (Tab. 37-2). Queste condizioni sono meglio definite da precisi criteri manometrici (Tab. 37-3). Questi sono contrazioni simultanee, multifasiche, ripetute, di grande ampiezza che intervengono dopo le fasi deglutitorie e spontaneamente localizzate nello strato muscolare liscio. Il segno patognomonico del SED è la correlazione della sintomatologia soggettiva con l’evidenza oggettiva dello spasmo alla rilevazione manometrica (Fig. 37-17). TRATTAMENTO
Il trattamento del SED è lontano dall’essere soddisfacente. Documentati disordini psichiatrici incluse depressione, sintomatologia psicosomatica ed ansietà sono stati riportati in più dell’80% dei pazienti con anomalie manometriche delle contrazioni esofagee18. Per molti pazienti affetti da SED avere una semplice spiegazione della causa esofagea che provoca il loro inspiegabile dolore toracico ed ottenere rassicurazione è spesso terapeutico. I pazienti con sintomi disfagici dovrebbero evitare stress durante i pasti con cibi o bevande scatenanti. Se è presente reflusso sintomatico dovrebbe essere iniziata al più presto una terapia anti reflusso; antispastici e calcio antagonisti possono essere occasionalmente utili, la risposta del SED ai nitrati è variabile ma a volte può essere drammaticamente efficace. Le dilatazioni con sonde di Hurst-Maloney di 50-60 Fr possono alleviare la disfagia ed il dolore toracico. Sebbene l’esofagomiotomia toracica sia stata proposta nel bagaglio terapeutico del SED160, i risultati sono molto meno incoraggianti che nell’acalasia, con quote di successo del 50-60%. Rispetto al miglioramento degli indicatori radiologici e manometrici dopo esofagomiotomia, i pazienti continuano a riferire sintomi di dolore toracico e di svuotamento lento. Inoltre, dovrebbe eseguirsi una lunga esofagomiotomia, in cui la tonaca muscolare dell’esofago è separata dalla giunzione fino all’arco aortico, solo in quei pazienti in cui si riscontra un diverticolo da pulsione dell’esofago intratoracico o in quei pazienti con SEI che provoca dolore toracico o disfagia. La controversia esiste al riguardo se il SEI deve essere sezionato durante l’esecuzione della miotomia e se deve essere inclusa una plastica antireflusso, ma i sintomi ostruttivi non possono essere rilevati fino a che tutte le fibre muscolari esofagee non sono state sezionate. L’esofago a schiaccianoci è un disturbo della ipermotilità caratterizzato da contrazioni peristaltiche progressive di particolare am-
piezza (superiore a 225-430 mmHg), spesso di durata prolungata. I sintomi, quali dolore toracico, disfagia ed odinofagia, sono simili a quelli del SED e simili sono anche le opzioni terapeutiche. I disturbi motori esofagei prendono parte anche della sintomatologia di severe collagenopatie quali dermatomiosite, polimiosite, lupus eritematoso sistemico ma soprattutto nella sclerodermia. La peristalsi normale e progressiva diventa debole, non propulsiva con severo reflusso gastroesofageo. La rottura della normale peristalsi esofagea è così comune nella sclerodermia che è uno dei segni diagnostici distintivi di questa patologia. L’impiego della gastroplastica con fundoplicazio sec. Collins (da Fig. 37-18 a Fig. 37-20), invece delle procedure standard, ha trovato particolare indicazione nel trattamento dei pazienti affetti da sclerodermia con associata esofagite severa, formazione di stenosi, degenerazione fibrinoide ed atrofia della muscolatura liscia dell’esofago distale, tutte condizioni che compromettono i successi a lungo termine degli interventi tradizionali. I sintomi ostruttivi dovuti ad uno sfintere ipocontinente in un paziente con esofago atonico possono comunque richiedere una terapia dilatativa postoperatoria. La sclerodermia esofagea avanzata, manifestatasi con dilatazione severa o stenosi da reflusso entrambi refrattari a dilatazione ed a terapia medica, può richiedere l’esofagectomia con anastomosi esofagogastrica al collo per eliminare l’esofagite da reflusso e ristabilire la capacità deglutitiva112.
Perforazioni dell’esofago La perforazione esofagea è una vera e propria urgenza ed una sfida per il chirurgo generale e toracico. Gli antibiotici ad ampio spettro, la nutrizione parenterale totale (NPT) ed altre terapie hanno miglio-
DOLORE IN TORACE ED IN GOLA
DA
DA 15 min dopo ureocolina 5 mgsc
DOLORE SCOMPARSO
DA 45 sec dopo atropina 0,4 mg iv
RESP
PROSS
MED
DISTALE
Figura 37-17. Le registrazioni della motilità mostrano positività al test con ureocolina nello spasmo esofageo diffuso. Il farmaco vagomimetico è evidente nello sviluppo dello spasmo monometrico e sintomatico, ambedue eliminati entro pochi secondi somministrando atropina 0,4 mg iv. DA deglutizione asciutta, MED medio, PROSS prossimale, RESP respirazione.
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TABELLA 37-3. Criteri manometrici dei disordini della motilità esofagea primitiva NORMALE Pressione del SEI 15-25 mmHg (mai > 45 mmHg) con rilasciamento normale dopo deglutizione Ampiezza media delle onde peristaltiche esofagee 30-100 mmHg (mai > 190 mmHg) Contrazioni simultanee sono presenti in meno del 10% dopo pasto umido Onde monofasiche (con non più di due picchi) Durata delle onde peristaltiche esofagee distali: 2-6 sec Assenza di contrazioni ripetute DISORDINI MOTORI PRIMITIVI Acalasia Aperistalsi nel corpo esofageo Rilasciamento del SEI parziale o assente con la deglutizione Pressione del SEI normale od > 45 mmHg Pressione intraesofagea basale più alta di quella gastrica Spasmo esofageo diffuso Contrazioni simultanee (non peristaltiche) Ripetute (* 3 settimane) Durata aumentata (> 6 sec) Contrazioni spontanee Peristalsi normale intermittente Possibili contrazioni d’ampiezza aumentata Esofago a schiaccianoci Ampiezza peristaltica media (10 atti deglutitori umidi) nell’esofago distale > 180 mmHg. Aumento della durata delle contrazioni frequenti (> 6 sec). Sequenza peristaltica normale SEI ipertonico Pressione del SEI > 45 mmHg ma con normale rilasciamento Normale peristalsi esofagea DISORDINI ASPECIFICI DELLA MOTILITÀ ESOFAGEA Ampiezza della peristalsi diminuita o assente Normale pressione del SEI Normale rilasciamento del SEI Peristalsi anomala, includendo qualsiasi delle seguenti Onde anomale Contrazioni simultanee isolate Contrazioni spontanee isolate Normale sequenza peristaltica conservata SEI normale ACALASIA VIGOROSA Contrazioni simultanee ripetitive nel corpo esofageo (come nel SED) Rilasciamento del SEI parziale o assente (come nell’acalasia) Abbreviazioni: SEI, sfintere esofageo inferiore. Adattata da Khan AA, Castell DO: Primary diffuse esophageal spasm and relateddisorders. In Jamieson GG (ed): Surgery of the Oesophagus. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1988, pp 483-488.
rato i risultati. La maggior parte delle rotture esofagee è provocata dalle rotture iatrogene (60%), dai traumi esterni (20%) e dalle perforazioni spontanee (15%) (Tab. 37-4). Lo sviluppo dell’endoscopia e delle annesse procedure endoscopiche sono una delle cause più comuni di perforazione esofagea anche se la frequenza di tale complicanza è ancora molto bassa (incidenza di circa 0,09%). Quando si associa una metodica dilatativa la percentuale sale allo 0,25%; per procedure quali sclerosi di varici e dilatazioni idro-pneumatiche la quota raggiunge l’1-5%. Durante l’esecuzione dell’endoscopia, l’area più comunemente implicata è la regione cricofaringea; le perforazioni a livello dell’esofago medio e distale sono causate generalmente da biopsie su neoplasie o da dilatazioni di stenosi serrate. Cause di perforazione esofagea includono: intubazioni orotracheali difficili, impianto di minitracheostomie, resezioni polmonari per neoplasia, dissezione cieca dell’esofago, tiroidectomie; intubazioni difficili, posizionamento di
TABELLA 37-4. Cause di perforazione esofagea IATROGENE Strumentali Endoscopia Dilatazioni Intubazioni esofagee Sclerosi di varici esofagee Laser Intraoperatoria Intubazione endotracheale Mini-tracheostomia Resezione tiroidea Chirurgia dell’ernia discale Mediastinoscopia Pneumonectomia Vagotonia Radioterapia
TRAUMATICHE Trauma chiuso Trauma penetrante Rottura pneumatica accidentale Lesioni da caustici Corpi estranei SPONTANEE Post emetiche Altre MALATTIE ESOFAGEE Carcinoma Esofago di Barrett Esofagiti
endoprotesi e disostruzione di neoplasie con il LASER rappresentano una quota significativa di perforazioni. La sindrome di Boerhaeve, rottura esofagea indotta dallo sforzo, è la causa più comune di perforazione spontanea. Le lesioni hanno un rapporto M:F di 5:1. La tosse, i conati di vomito, il parto e il sollevamento di oggetti pesanti possono condurre ad un drammatico aumento della pressione intraesofagea con conseguente vigorosa spinta del contenuto gastrico contro un SES chiuso; questo meccanismo propulsivo a sfinteri chiusi, fa sì che la parete esofagea si fissuri generalmente nella porzione posteriore sinistra dell’esofago inferiore. La perforazione si manifesta sintomatologicamente con un improvviso senso di dolore retrosternale, toracico sinistro o dorsale dopo un episodio di intenso sforzo. Le perforazioni esofagee possono a volte essere misconosciute dalle lesioni penetranti o da trauma chiuso toracico per le concomitanti lesioni e se non prontamente riconosciute hanno una pessima prognosi37, 123. Le ustioni esofagee da alcali o da acidi possono causare necrosi estese e successiva rottura esofagea. Un severo reflusso ed infezioni micotiche da Candida, lesioni erpetiche e lesioni da sindromi da immunodeficienza possono causare perforazioni patologiche. La rottura della parete esofagea da parte delle neoplasie possono causare perforazioni libere pleuriche o mediastiniche.
Diagnosi I sintomi ed i segni variano con le cause e la sede (cervicale, toracica ed addominale) (Tab. 37-5), influenzati dal tempo trascorso tra la perforazione e la diagnosi. Il dolore è il sintomo principale, presente nel 7090% dei pazienti usualmente riferito al sito di rottura. Dolore cervicale e rigidità suggeriscono una perforazione durante esecuzione di esami endoscopici. In addome, un dolore ottuso epigastrico irradiato posteriormente può comparire se la rottura è posteriore e comunica con il piccolo omento. Dolore toracico severo dopo sforzi eccessivi è presente nel 70-95% dei pazienti con rottura postemetica. Un vomito sporco di sangue o una franca ematemesi è presente in una quota superiore al 30%. È comune misconoscere una diagnosi d’aneurisma aortico dissecato, di pneumotorace spontaneo o d’infarto del miocardio. L’acuzie del dolore e la sua frequente localizzazione epigastrica spesso indirizzano la diagnosi verso un’ulcera perforata o una pancreatite; la disfagia appare tardivamente ed è espressione di perfora-
TABELLA 37-5. Segni e sintomi di perforazione esofagea Sintomi
Segni
Vomito Dolore Ematemesi Disfagia Dispnea
Tachicardia Febbre Enfisema sottocutaneo Ipertimpanismo polmonare o ottusità Crepitìo cardiaco
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ESOFAGO
A
Incisione al 6° spazio intercostale
Figura 37-18. Costruzione del tubulo della gastroplastica sec. Collins con la cucitrice meccanica GIA. A, La mobilizzazione dell’esofago e del fondo gastrico è fatta attraverso una toracotomia laterale nel 6-7 spazio intercostale. B, Un dilatatore di Maloney 54 o 56 Fr è passato attraverso la giunzione esofagogastrica spostato contro la piccola curva gastrica e la cucitrice è applicata. Il coltello avanza (illustrazione principale) e la cucitrice è rimossa. Sulla linea di sutura meccanica si pone un sopraggitto sec. Lambert di Prolene 4-0. C, Il risultato è un tubulo gastrico lungo 5cm con estensione esofagea. (A-C, adattata da Orringer MB, Sloan H: Collys-Belsey reconstruction of the esophagogastric junction: indications, physiology, and technical considerations. J Thorac Cardiovasc Sur 71:295-303, 1976).
Stenosi
5 cm
B
Nuova giunzione gastroesofagea
Vecchia giunzione gastroesofagea
C
A
Incisione al 6° spazio intercostale
C B Nuova giunzione gastroesofagea
Vecchia giunzione gastroesofagea
Figura 37-19. La ricostruzione combinata sec. Collins-Nissen della giunzione esofagogastrica. L’illustrazione principale disegna il ristretto tubulo di fondo gastrico allungato utilizzabile per la fundoplicazio dopo aver completato la procedura di Collins. A, Posizione della toracotomia sinistra. B, e C, Il tubulo gastrico è messo a guisa di cravatta intorno al tubo della gastroplastica ed all’adiacente stomaco. Le suture crurali posteriori sono passate ma non lasciate non legate fino a che la fundoplicazio non sia stata ridotta al di sotto del diaframma. [A-C. Adattata da Orringen MB, Sloan H: Collis-Nissen reconstruction of the esophagogastric junction. Su gentile concessione della Society of thoracic Surgeons (The Annals of Thoracic Surgery 1976, 22:120-130)].
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ESOFAGO
A
B
zione toracica. Tachicardia e tachipnea sono presenti in circa il 50-70% dei pazienti; l’ipotensione e lo shock sono contemporanei quando compaiono sepsi e un interessamento infiammatorio del terzo spazio. L’enfisema sottocutaneo è frequente (50%) nelle perforazioni cervicali, meno spesso nelle toraciche (30%) e nelle addominali (10%). La radiografia del torace è patognomonica per perforazione nel 90% dei pazienti, anche se nell’immediato post rottura può essere normale. Slargamento mediastinico, livelli idroaerei mediastinici, pneumomediastino ed enfisema sottocutaneo impongono immediata diagnosi per confermare o escludere una perforazione esofagea. Nei pazienti con perforazione del terzo distale dell’esofago si ritrova spesso versamento pleurico sinistro con pneumotorace. Un esofagogramma con contrasto idrosolubile, seguito da bario diluito, individua la sede primitiva della perdita e conferma l’eventuale estensione della lesione, determinando se la perforazione è confinata al mediastino o comunica liberamente con la cavità pleurica o peritoneale. Sfortunatamente, la quota di falsi negativi radiologici può raggiungere il 10%. La TC del torace, che spesso mostra la sede della perforazione, è usata quando la presentazione è atipica, quando segni e sintomi sono vaghi o ingannevoli o quando la perforazione coinvolge il piccolo omento. Il dato di liquido in mediastino o, più importante ancora, di aria in mediastino alla TC toracica è fortemente suggestivo di perforazione esofagea. L’endoscopia non è generalmente impiegata come presidio per la diagnosi di perforazione (rischio di allargare il foro o di non identificare la lesione).
Trattamento Tre fattori influenzano il trattamento della perforazione esofagea: etologia, sede e ritardo tra rottura e terapia. La perforazione postemetica è considerata quella con maggior mobilità, con minor sopravvivenza dovuta alla massiva contaminazione periferica ed al frequente ritardo diagnostico. Le lesioni iatrogene, spesso diagnosticate al tempo della perforazione, esitano in una minore morbidità e mortalità. Le perforazioni faringee raramente conducono a morte per la relativa tempestività diagnostica, successivo drenaggio o riparazione. La morbidità e la mortalità aumentano quando la perforazione interviene nel torace25. I pazienti con perforazioni dell’esofago cervicale riportano l’85% di sopravvivenza, quelli con rotture toraciche tra il 65 ed il 75% e quelli con perforazioni addominali circa il 90%. Il periodo trascorso tra il drenaggio o la riparazione, rispetto alla causa ed alla sede, ha un’influenza rilevante sulla riuscita del trattamento166.
Figura 37-20. Completamento della procedura combinata sec. Collins-Nissen, con fundoplicazio limitata a 3 cm di lunghezza. A, Per la costruzione della fundoplicazio attorno al tubo della gastroplastica sono passati quattro punti singoli siero-muscolari in seta 20 ad 1 cm (illustrazione principale). B, La fundoplicazio è ridotta sotto al diaframma. Nei pazienti sclerodermici che hanno una funzione esofagea danneggiata, la fundoplicazio deve essere confezionata lentamente per ridurre al minimo sintomi ostruttivi postoperatori. (A-C. Adattata da Stirling MC, Orringer MB: The combined Collis-Nielsen operation for esophageal reflux structures. Ann Thorac Surg 45:148-157, 1988).
Il trattamento conservativo è associato ad una mortalità del 2238%64; la difficoltà nell’applicare il trattamento conservativo è stabilire prospetticamente quale perforazione rimarrà stabile e contenuta versus quale perforazione darà, invece, contaminazione continua con conseguente infezione incontrollabile. I criteri proposti da Cameron e coll. sono i seguenti: “Una filtrazione ben contenuta in un paziente stabile senza evidenza di sepsi e senza comunicazione con la cavità pleurica o peritoneale”. La perforazione deve essere drenata facilmente in esofago. La chirurgia rimane comunque la forma principale di terapia. L’intervento precoce con drenaggio dello spazio infetto dà la migliore chance di sopravvivenza dopo perforazione esofagea. Prima di eseguire la riparazione, deve essere effettuata una toilette chirurgica di tutto il tessuto infetto mediastinico che avvolge eventualmente l’esofago; la decorticazione di tessuto polmonare compreso potrebbe rendersi necessaria. L’esofago in toto e spesso la giunzione gastroesofagea devono essere dissecati completamente per identificare il sito della rottura e per mobilizzare l’esofago per una riparazione senza tensione. La miotomia spesso si rende necessaria per visualizzare la piena estensione del danno della mucosa. Il tessuto muscolare non più vitale va compreso nella toilette chirurgica e la riparazione primaria è completata solo se i margini della perforazione sono stati ben identificati. La tecnica di riparazione può essere una sutura in mono strato o in doppio strato, ma le recenti esperienze con il triplo strato meccanico fornito dalle ENDO GIA hanno regalato risultati gratificanti anche dopo lunghi periodi di ritardo nella diagnosi (Fig. 37-21)167. La sepsi, lo shock, il pneumotorace, il pneumoperitoneo, l’enfisema mediastinico e l’insufficienza respiratoria sono tutte indicazioni assolute per un rapido trattamento chirurgico. I segni ed i sintomi della sepsi durante un trattamento conservativo indicano anch’essi un immediato ricorso alla terapia chirurgica. La preparazione preoperatoria include il posizionamento del sondino naso-gastrico per decomprimere lo stomaco, una terapia antibiotica ad ampio spettro e una terapia infusiva anti-shock. Le perforazioni cervicali sono meglio trattate con chiusura primaria o a strati del foro e drenaggio del collo. Piccole perforazioni o quelle diagnosticate tardi (dopo 48 -72 ore) senza infezione possono essere trattate in modo conservativo. Le perforazioni toraciche richiedono una toracotomia destra per l’esposizione dei due terzi superiori ed una toracotomia sinistra per il terzo inferiore. Le lesioni della giunzione esofagogastrica sono aggredite attraverso una toracotomia sinistra o attraverso una laparotomia mediana superiore e la riparazione può essere associata ad una concomitante fundoplica-
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ESOFAGO
Dilatatore intraesofageo
A
B
Figura 37-21. A, Punti di trazione, posti nella mucosa protudente infiammata, sono impiegati per comprendere nella branche della cucitrice GIA la normale sottomucosa; in cartouche la cucitrice comprende i margini mucosi infiammati e edematosi (linea tratteggiata). B, La ricostruzione si completa con una sutura continua sulla muscolare (A-B, da White RI, Iannettoni MD, Orringer MB: Intrathoracic esophageal perforation. The merit of primary repair. J Thorac Cardiovasc Surg 109:140-146, 1995).
zio. Perforazioni tardive possono essere anche riparate primariamente con patch di rinforzo con pleura o muscolo. Se la riparazione non è possibile è meglio eseguire una resezione esofagea, un’esofagostomia cervicale e un catetere per nutrizione enterale pianificando una ricostruzione tardiva a sei mesi. Le perforazioni diagnosticate tardivamente possono inizialmente essere trattate con ampi drenaggi mediastinici aprendo la pleura parietale per l’intera lunghezza dell’esofago (non solo un tubo toracico). I pazienti con perforazioni complesse dovrebbero avere preferibilmente una digiunostomia per nutrizione enterale o un’iperalimentazione parenterale, poiché sarebbe meglio evitare la gastrostomia per una ricostruzione tardiva; la terapia antibiotica a largo spettro è continuata per almeno dieci giorni. Le perforazioni esofagee sopra delle stenosi neoplastiche richiedono un’attenta valutazione. Se queste lesioni sono diagnosticate immediatamente, si può procedere con resezione esofagea e appropriata ricostruzione; se è presente contaminazione sono raccomandati una resezione con diversione ed una riparazione secondaria. Se il sito della perforazione è grossolanamente infiammato, in questo caso meglio si prospetta, ai fini di una quota di maggiore sopravvivenza, una diversione con drenaggio cui seguirà una successiva resezione con ricostruzione. La riparazione primaria precoce ha una significativa quota di morbidità e di mortalità con un range che varia dal 33 al 43% nei pazienti con rottura postemetica, in cui la diagnosi ed il trattamento sono posti entro 24 ore dall’evento traumatico65, fino a raggiungere il 5% in alcuni reports in letteratura167. I princìpi di riparazione includono un’esofagomiotomia locale prossimale e distale alla fissurazione per esporre il difetto mucosale, chiusura su tutore e riaffrontamento dei margini muscolari. Il rinforzo con tessuto vascolarizzato e l’ampio drenaggio riferito fanno ridurre drasticamente l’incidenza di fistola (13%) e di mortalità (6%) comparato con il trattamento con riparazione primaria semplice (fistola 39%, mortalità 25%)80. Un fondo gastrico mobilizzato provvede a fornire la migliore protezione così come una fundoplicazio parziale o totale intorno alle perforazioni dell’esofago distale (Fig. 37-22A). Un patch fundico (Thal) può essere usato se la perforazione si estende sopra il diaframma (Fig. 3722B). A protezione delle riparazioni delle perforazioni esofagee toraciche si può aggiungere un flap autologo pleurico (Fig. 37-22C)55, oppure un flap muscolare peduncolizzato dai muscoli intercostali, dalla muscolatura della parete toracica o anche dal diaframma (Fig. 37-23) o, infine, un lembo d’omento peduncolizzato135.
Le procedure alternative (esclusione esofagea, tubo di drenaggio a T e resezione esofagea) sono state proposte nei pazienti con rotture tardive. L’esclusione dell’esofago perforato con la diversione cardiale e cervicale conduce ad una parziale o totale esclusione della perforazione (Fig. 37-24)157. Uno dei maggiori svantaggi di tale approccio è l’obbligatorietà ad eseguire una ricostruzione maggiore secondaria. Il tubo drenaggio a T crea una fistola esofagocutanea controllata1, sebbene la perdita continua possa progredire in una sepsi pleurica o mediastinica. La mortalità riferita in letteratura oscilla dal 36 al 50%, così questa metodica ha pochi sostenitori. Se l’estesa mediastinite e la sepsi sono presenti con contaminazione continua, è preferibile eseguire una resezione esofagea ed una ricostruzione ritardata. Un’ostruzione distale al sito di perforazione o un precedente tentativo riparativo fallito indicano entrambi la resezione. Comunemente, nei pazienti con diagnosi di perforazione e danno esteso che data da più di 72 ore deve essere presa in considerazione la resezione con esofagostomia cervicale, digiunostomia e decompressione gastrica. Le perforazioni complicano il 4-5% dei pazienti affetti da disordini della motilità esofagea, incluso l’acalasia trattata con metodiche dilatative. È eseguita la riparazione primaria della perforazione e un’esofagomiotomia distale allungata sulla giunzione gastroesofagea, seguita da una fundoplicazio parziale per rinforzare la riparazione. Quando si perfora una stenosi da reflusso o un’ulcera, la resezione esofagea deve essere presa in considerazione a meno che una riparazione sicura può essere eseguita senza pericolo di ostruzioni distali alla riparazione. Se il sottostante processo patologico è una neoplasia esofagea, un’esofagectomia e l’immediata ricostruzione sono indicate se la lesione è operabile. Se la lesione interviene durante un’intubazione palliativa, sarà posta una protesi ricoperta a sigillare la perforazione. In definitiva, il trattamento di una perforazione esofagea è diretta alla terapia infusiva anti shock, al controllo dell’asepsi, al drenaggio operatorio del mediastino e della cavità pleurica, alla sutura dell’esofago lesionato ed al rinforzo della linea di sutura con tessuto sano e vitale, soprattutto vascolarizzato in specie muscolare (Fig. 37-25). Il ritardo di diagnosi pregiudica la buona riuscita della riparazione per la presenza di tessuto friabile e necrotico a livello del sito della perforazione. La riparazione primaria può essere ancora possibile ma devono essere considerate procedure più attendibili come diversione cervicale o drenaggio, diversione gastrica o drenaggio, tubo da nutrizione enterale o digiunostomia, ampio drenaggio mediastinico e il posizionamento di un flap muscolare vascolarizzato a protezione dell’esofago. La terapia postoperatoria include il controllo delle infezioni, l’alimentazione entrale o parenterale totale fino a che non si dimostri con un esofago baritato la completa restitutio ad integrum della lesione.
Fistola tracheoesofagea (acquisita) L’ampia diffusione di cuffie ad alto volume e bassa pressione ha ridotto drasticamente l’incidenza di fistole tracheoesofagee (FTE), correlate all’impiego di tali cuffie nei pazienti sottoposti a tracheostomia con quota pari allo 0,5%. L’intubazione a lungo termine, comunque, è ancora responsabile della maggioranza delle FTE acquisite, non maligne a causa della sovra distensione della cuffia o del posizionamento di una piccola cannula per tracheotomia con cuffia necessariamente sovradistesa per impedire il reflusso dell’aria. I rischi associati che possono aumentare l’insorgenza di FTE possono includere un’eccessiva mobilità del tubo tracheostomico, infezioni, ipotensione, uso di corticosteroidi e diabete. La chiusura operatoria delle FTE acquisite è indispensabile poiché una chiusura spontanea è estremamente rara; è obbligatorio, comunque, che prima di essere sottoposto all’intervento il paziente sia svezzato dal respiratore. Varie opzioni chirurgiche possono essere impiegate per riparare una FTE; comunque, le FTE post-intubazione sono meglio trattate con una resezione tracheale o laringotracheale ed anastomosi con chiusura primaria esofagea87.
Tumori esofagei benigni e cisti I tumori benigni esofagei sono rari, costituendo solo lo 0,5-0,8% di tutti i tumori esofagei129. Un’utile classificazione è stata proposta da Nemir e coll. (Tab. 37-6)101. Approssimativamente il 60% dei tumori benigni sono dei leiomiomi, il 20% cisti ed il 5% polipi.
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ESOFAGO
Perforazione in esofago Esofago
Stomaco
Diaframma
Perforazione chiusa tra due strati
Flap di fondo
B
A Flap pleurico
Figura 37-22. A, L’estesa mobilizzazione del fondo dovrebbe permettere un’eccellente copertura della ricostruzione da parte della fundoplicazio parziale o totale. B, Se la perforazione si estende nell’esofago sovra diaframmatico, la protezione alla riparazione può essere realizzata con un patch sec. Thal. C, Spesso è sufficiente un robusto patch pleurico per ottenere un sicuro rinforzo alla riparazione primaria.
C
Leiomiomi I leiomiomi sono i più comuni tumori benigni dell’esofago. Questi tumori intramurali compaiono tipicamente tra la 2° e la 5° decade d’età, non hanno una preferenza per sesso e sono multipli nel 3-10% dei pazienti. Più dell’80% di tali tumori compaiono nel terzo medio ed inferiore esofageo, raramente nella porzione cervicale. Istologicamente, il tumore consiste di fasci intrecciati di cellule muscolari lisce con o senza calcificazioni. Questi tumori non infiltrano il tessuto circostante con mucosa raramente invasa144. DIAGNOSI
Rispetto alla proliferazione neoplastica endoluminale, i sintomi disfagici ed un vago senso di dolore o pressione retrosternale sono prodotti solo da grandi tumori (più larghi di 5 cm) a causa della distensibilità dell’esofago coinvolto. Molti tumori sono asintomatici e sono ritrovati casualmente ad esami autoptici. I sintomi esordiscono durante l’esecuzione di un esofago baritato o di un’endoscopia. L’aspetto radiologico è distintivo in quanto la massa ben localizzata ha una superficie liscia con margini netti e non circonferenziale (Fig. 37-26). Molto frequentemente, un leiomioma è visto ad una radiografia del torace come una massa mediastinica posteriore o è un reperto incidentale durante l’esecuzione di un’endoscopia: la mucosa è intatta e la massa comprime ab estrinseco il lume esofageo ma è facilmente spostabile e permette il passaggio dell’endoscopio. La biopsia dovrebbe essere evitata in modo che la successiva resezione extramucosa non sia complicata
dalla retrazione cicatriziale nella sede della biopsia stessa. L’ecoendoscopia esofagea conferma la diagnosi di leiomioma, che appare come un’area omogenea ipoecogena a mucosa intatta. TRATTAMENTO
Come regola generale, i leiomiomi sintomatici o quelli più grandi di 5 cm vanno escissi (Fig. 37-27). Quelli asintomatici o piccoli tumori scoperti incidentalmente vanno osservati e seguiti nel tempo. Sebbene solo l’escissione dei tumori esofagei fornisca la prova della benignità, i leiomiomi hanno un tale caratteristico aspetto radiologico, una lenta crescita ed un così basso rischio di degenerazione maligna che è ragionevole ottemperare un controllo periodico delle lesioni piccole. La variante maligna del leiomiosarcoma è estremamente rara. I polipi dell’esofago cervicale, (20% dei tumori benigni), sono delle lesioni intraluminali che possono causare disfagia o possono essere rigurgitati in laringe con un potenziale pericolo d’aspirazione. Questi tumori sono composti da un nucleo fibroelastico e sono generalmente coperti da epitelio normale. L’approccio preferito per la rimozione chirurgica è un’esofagomiotomia cervicolaterale attraverso cui s’individua il polipo e si reseca l’origine mucosa del peduncolo sotto visione diretta. I polipi esofagei possono anche essere rimossi endoscopicamente elettrocoagulando il peduncolo. I lipomi, i tumori vascolari ed i neurofibromi sono estremamente rari, ma devono essere rimossi per il controllo sintomatologico o per escludere malignità. Quando è indicata la resezione, i tumori del terzo medio esofageo sono aggrediti per via toracotomica destra; quelli del terzo distale at-
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ESOFAGO
A Innesto di grasso pericardico peduncolato
B Patch gastrico
C Flap pleurico
Arteria mammaria interna
Riparazione
Grasso pericardico
Riparazione Riparazione
E Innesto omentale (sovradiaframmatico)
D Innesto di fascio muscolare intercostale
F. Innesto peduncolato diaframmatico Riparazione
Riparazione
Riparazione
Figura 37-23. Da A ad F, Tecnica di confezionamento di riparazione primaria per perforazione esofagea (A-F, adattate da Am Surg J, Vol. 152, Brewer LA III, Carter R, Mulder GA, Stiles QR: Options in the management of perforations of the esophagus, pp. 62-69, copyright 1986, su gentile concessione di Excerpta Medica In).
traverso una toracotomia sinistra. Il tumore è localizzato e il sovrastante muscolo esofageo longitudinale è separato in direzione delle sue fibre fino a rivelare la massa; il tumore è delicatamente dissecato dai tessuti contigui e dalla sottostante mucosa. Una volta che il tumore è stato enucleato, il muscolo longitudinale deve essere riaffron-
tato, se possibile. La tecnica operatoria per l’escissione di una cisti esofagea è sovrapponibile a quella per un tumore benigno83. La resezione esofagea può essere richiesta sia per un leiomioma gigante del cardias che coinvolge lo stomaco adiacente sia per una diffusa leiomiomatosi esofagea, anche se sono possibili enucleazioni multiple.
Aorta
Parete toracica e coste
Tubo a T endoesofageo
Drenaggio pleurico
A
B
Drenaggio a caduta
Figura 37-24. A, Esclusione dell’esofago perforato con chiusura o sezione al cardia ed al collo. B, Drenaggio con tubo a T della perforazione esofagea e drenaggio pleurico.
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Segni e sintomi di perforazione esofagea
Rx torace Esofagogramma con mdc idrosolubile
Sintomi minimi Assenza di perforazione extraparietale Assenza di sepsi
Trattamento conservativo
Perforazione libera
Meno di 72 ore
Maggiore di 72 ore
Fallimento
Riparazione primaria rinforzata
• Fondo gastrico • Flap pleurico • Flap muscolare
Considerare
Considerare fallimento
Resezione Esofagostomia cervicale Gastrostomia Digiunostomia
Figura 37-25. Algoritmo per il trattamento della perforazione esofagea.
Con l’impiego delle tecniche mini-invasive, l’approccio chirurgico toracico sinistro si riserva per l’aggressione all’esofago distale ed ad una concomitante plastica antireflusso, se necessaria; l’approccio toracico destro è preferibile per l’accesso a lesioni dell’esofago medio e superiore, in cui l’aorta interferisce per posizione agli accessi sinistri. Il paziente è posto in decubito laterale per la posizione toracotomica, con il tavolo operatorio flesso per ampliare gli spazi intercostali; la ventilazione del polmone controlaterale è mantenuta attraverso un tubo endotracheale a doppio lume, mentre il polmone ispilaterale si collassa. I trocars toracici sono posizionati ed il polmone è retratto anteriormente per esporre il mediastino posteriore; la retrazione può
TABELLA 37-6. Classificazione dei tumori benigni esofagei I. Tumori epiteliali A. Papillomi B. Polipi C.Adenomi D.Cisti II. Tumori non epiteliali A. Miomi 1. Leiomiomi 2. Fibromiomi 3. Lipomiomi 4. Fibromi B. Tumori vascolari 1. Emangiomi 2. Lifangiomi C.Tumori mesenchimali ed altri tumori 1. Tumori reticolendoteliali 2. Lipomi 3. Mixofibromi 4. Tumori gigantocellulari 5. Neurofibromi 6. Ostecondromi III. Tumori eterotopici A. Tumori gastrici mucosi B. Tumori melanoblastici C.Tumori delle ghiandole sebacee D.Mioblastomi a cellule granulari E. Noduli tiroidei Da Nemir PJr, Wallace HW, Fallahajead M: Diagnosis and surgical management of benign disease of the esophagus. Curr Probl Surg 13:1, 1976.
Figura 37-26. L’esofagogramma mostra un tipico leiomioma.
essere effettuata da un detrattore smusso o per mezzo di una prensione che eleva il polmone; l’esposizione può essere ulteriormente facilitata inclinando il tavolo operatorio. La pleura parietale sovrastante l’esofago è sotteso ed incisa per permettere l’ingresso nel mediastino posteriore; la vena azygos è sezionata, se necessario per esporre l’esofago superiore, tra clips vascolari o per mezzo di una cucitrice meccanica per anastomosi laparoscopiche. A questo punto, una dissezione smussa è sufficiente per separare l’esofago dal grasso mediastinico. Per far ciò, come controtrazione, è più sicuro spingere delicatamente sull’esofago con uno strumento dalle estremità smusse piuttosto che afferrare il muscolo che facilmente può lacerarsi. Allargando di poco il foro d’ingresso del trocar, uno strumento chirurgico lungo, convenzionale può essere impiegato per facilitare la dissezione; questa semplice manovra non aumenta necessariamente il dolore perioperatorio e non richiede analgesia ulteriore. Quando la dissezione è tra l’esofago e l’aorta, le arterie esofagee devono essere “clippate” o controllate con il dissettore ad ultrasuoni. Se l’intervento è eseguito per cisti o leiomiomi, è sufficiente la dissezione per esporre la lesione. Dopo aver ottenuto una buon’esposizione e la mobilizzazione dell’esofago, il tumore è dissecato dal muscolo e dalla mucosa. La neoplasia può anche essere presa direttamente o sollevata da un punto
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A
B Figura 37-27. Intervento per leiomioma dell’esofago. A, Incisione della parete muscolare. B, Dissezione della parete muscolare. C, Un punto di trazione è messo attraverso il tumore. D, Separazione del tumore dalla mucosa. E, Chiusura della miotomia. (A-E, adattata da Lerut T: Thoracoscopic esophageal surgery. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL, et al [eds]: Glenn’s Thorcica and Cardiovascular Surgery, 6th ed. Vol. 1. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1996, p. 1996, p.867. Per gentile concessione di McGraw-Hil Companies).
C
D E
trafisso; l’infiltrazione e l’adesione al muscolo od alla mucosa sono rare, così che il tumore può essere facilmente separato. Non dovrebbe essere impiegato in questa fase l’elettrobisturi per paura di danneggiare la mucosa con l’effetto termico per contiguità. Un piccolo difetto muscolare può essere riparato suturando gli strati muscolari trasversalmente; se il gap muscolare è ampio può essere impiegato un innesto di patch di pleura parietale. La tecnica d’escissione di una cisti esofagea non differisce da quella descritta per l’escissione di un tumore benigno83. Le cisti, in ogni modo, possono comunicare con il lume esofageo o aderire alla mucosa a causa di una precedente infezione cistica. In tali circostanze, è prudente togliere il tetto della cisti e cauterizzare il rivestimento mucoso piuttosto che rischiare un danno esteso per ottenere la dissezione della cisti libera da tutte le sue connessioni.
Neoplasia esofagea Contrariamente ai progressi in campo oncologico, rispetto alla radio e chemioterapia, alle innovazioni tecnologiche chirurgiche ed alla terapia medica la neoplasia esofagea colpisce circa 13.000 nuovi casi l’anno negli Stati Uniti e rappresenta un’attesa causa di morte per 12.000 pazienti. La malattia rappresenta il 4% dei nuovi cancri diagnosticati nel Nord dell’America con un’incidenza stimata tra i 5 e i 10 casi per 100.00 abitanti. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti nord-americani presenta una malattia localmente avanzata (T3 e/o N1). Una grande varietà d’incidenza si riscontra fra i vari stati o all’interno di regioni di uno stesso stato, particolarmente nella popolazione maschile. All’interno di questi pattern geografici, si nota inoltre un cambiamento dell’istotipo di questa neoplasia. Tradizionalmente, la neoplasia esofagea ha una rappresentazione cellulare di tipo squamoso nei soggetti con uguale rischio di contrarre altri carcinomi del tratto aerodigestivo, particolarmente nei forti fumatori e negli alcoolisti (incremento per 5); questi due abusi combinati aumentano il rischio da 25 a 100 volte. Negli Afroamericani vi è cinque volte la possibilità di sviluppare un carcinoma squamocellulare piuttosto che nelle altri gruppi socioeconomici: il rapporto M:F è di circa 4-6:113. Differentemente, si rileva come nel America settentrionale e in Europa l’incidenza di adenocarcinoma sia aumentata del 100% negli anni 90 e di come sia strettamente correlata con fattori dietetici, metaplasma di Barrett e reflusso gastroesofageo78. Sebbene le origini di tale cambiamento rimangano non conosciute al momento, il carcinoma esofageo comincia a comparire in soggetti giovani in apparente buona salute. Quale possibile spiegazione
sono stati incriminati fattori nutrizionali e potenziali carcinogeni quali alcool, tabacco, zinco, nitrosamine, malnutrizione, deficienze vitaminiche, anemia, scarsa igiene orale e carie dentali, pregressa chirurgia gastrica e ingestione per lunghi periodi di cibi o bevande calde. Un’aumentata incidenza di carcinoma esofageo è stata notata in quei soggetti con cheratosi palmare e plantare familiare (tilosi), riferita ad un tratto autosomico dominante. L’acalasia, l’esofagite da reflusso, l’esofago di Barrett142, l’esofagiti attiniche145, le lesioni da caustici, la sindrome di Plummer-Vinson, la leucoplachia, i diverticoli esofagei e la mucosa gastrica ectopica sono state evocate come lesioni precancerose. L’incremento della prevalenza d’adenocarcinoma associato ad esofago di Barrett suggerisce un possibile collegamento con reflussi gastroesofagei non trattati o silenti. Una rassegna dei fattori di rischio per neoplasia esofagea è descritta nella Tabella 37-7. La neoplasia esofagea è conosciuta per la sua aggressività biologica: s’infiltra localmente, si estende ai linfonodi regionali (Figg. 37-28 e 37-29) e metastatizza diffusamente per via ematogena. La mancanza di sierosa esofagea tende a favorire un’estensione neoplastica locale; i tumori del terzo superiore e medio infiltrano il tratto tracheobronchiale, l’aorta ed il nervo laringeo ricorrente sinistro appena gira intorno all’arco aortico. Quelli del terzo inferiore possono invadere il diaframma, il pericardio e lo stomaco. L’esteso drenaggio linfatico mediastinico, che comunica con i col-
TABELLA 37-7. Fattori di rischio per cancro esofageo CONSUMO DI Tabacco Alcool IPOCONSUMO DI Frutta Carne fresca Riboflavina Beta-carotene Vitamina C Magnesio Vegetali Pesce fresco Niacina Complesso vitamina B Zinco
CONDIZIONI PREDISPONENTI Tilosi Lesioni da caustici Anelli esofagei Acalasia Esofago di Barrett Diverticoli esofagei ALTRE ESPOSIZIONI Asbesto Radiazioni ionizzanti Bevande calde (eccezionale) the: Est asiatico, Sud Africa, Russia, India, Cina del Nord
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laterali cervicali ed addominali, è responsabile della presenza di linfonodi metastatici mediastinici, sovraclavicolari o celiaci in almeno il 75% dei pazienti con neoplasia esofagea. I cancri esofagei cervicali drenano ai linfonodi cervicali profondi, ai paraesofagei, mediastinici posteriori e tracheobronchiali; i tumori del tratto esofageo inferiore diffondono ai linfonodi paraesofagei, celiaci e dell’ilo splenico. È comune una diffusione metastatica al fegato ed ai polmoni. La prognosi per i pazienti con carcinoma squamocellulare invasivo è scarsa: la sopravvivenza globale a 5 anni per pazienti con neoplasia trattata è 5-12%; l’estensione tumorale extraesofagea è presente nel 70% dei casi al momento della diagnosi e se vi sono linfonodi metastatici la sopravvivenza a 5 anni scende al 3% contro il 42% dei soggetti senza interessamento linfonodale. Istologicamente, circa il 95% dei carcinomi esofagei mondiali è squamocellulare. In Cina dove la malattia è endemica e per criteri medici e sociosanitari è giustificato lo screening di massa con citologia esfoliativa per brushing, sono stati identificate diverse varietà macroscopiche di carcinomi esofagei precoci. Queste forme precoci di neoplasia sono state variamente etichettate in carcinoma in situ, carcinoma superficiale diffuso e carcinoma intramucoso. Costituiscono meno del 5% di tutti i casi resecati, sono asintomatici e molti impiegano circa 34 anni per progredire in carcinoma squamocellulare invasivo. Endoscopicamente, il carcinoma in situ si presenta molto spesso come una lesione a forma di placca, lievemente sopraelevata, granulare, eritroide sebbene possano essere viste anche erosioni superficiali o lesioni papillari più piccole di 3 cm. Il controllo endoscopico con coloranti vitali [indigo cianina (colorazione di Lugol)] ha aumentato il riconoscimento di queste aree displasiche nei pazienti a rischio. Diversi ricercatori spingono ad eseguire la resezione mucosa endoscopica per identificare tutte le sospette aree displasiche. Sarà necessario un controllo a lungo termine per stabilire i costi rischio/benefico di tale approccio. Il carcinoma squamocellulare nasce dalla mucosa esofagea. Istologicamente è caratterizzato da lamine cellulari invasive che corrono insieme, sono poligonali, ovali o fusiformi con un’interfaccia distinta o stroma epiteliale. Generalmente presenti nell’esofago toracico, circa il 60% si ritrova nel terzo medio e circa il 30% nel terzo inferiore. Le neoplasie squamocellulari hanno quattro maggiori aspetti anatomopatologici: (1) micotico: a crescita prevalentemente intraluminale con superficie ulcerata ed estrema friabilità con frequenza ad invadere le vicine strutture mediastiniche; (2) ulcerato: ulcera piana con margini lievemente rilevati, emorragica friabile con indurimento circostante; (3) infiltrante: con uno schema di crescita intramurale longitudinale e circolare, densa; e (4)
Linfonodi tracheali
Linfonodi tracheobronchiali
Linfonodi mediastinici posteriori
Linfonodi diaframmatici Linfonodi del tripode celiaco Linfonodi cardiaci
Figura 37-28. Drenaggio linfatico principale dell’esofago.
A
B
Cervicali Toracico superiore
Cervicali profondi Sovraclavicolari (scaleni)
Paratracheali
Subcarinali Toracico medio
Mediastinici posteriori (paraortici) Diaframmatici
Toracico inferiore Celiaci e gastrici sinistri
Paracardiali
C
Piccola curva
Cervicali laterali
Ilari
Soprapilorici e dell’arteria epatica comune
Grande curva
Figura 37-29. Linfonodi esofagei. A, Stazione 1, epiesofagei-paraesofagei. B, Stazione 2, periesofogei: i linfonodi sovraclavicolari e cervicali profondi sono considerati stazione 3 per le lesioni che nascono nella porzione toracica dell’esofago. C, Stazione 3, linfonodi lateroesofagei. (A-C, adattata da Mannell A: Carcinoma of the esophagus. Curr Probl Surg 19:553-647, 1982).
polipoide: una crescita polipoide intramurale con una superficie liscia su di uno stelo stenotico (meno del 5% dei casi)130. L’aspetto polipoide ha una sopravvivenza a 5 anni del 70% rispetto al 15% a 5 anni di tutti gli altri tipi143. L’adenocarcinoma è attualmente il più comune istotipo di neoplasia esofagea negli Stati Uniti. L’adenocarcinoma nasce dalle ghiandole superficiali e profonde dell’esofago, principalmente nel terzo inferiore in prossimità della giunzione esofagogastrica (Fig. 37-30). I soggetti di razza bianca hanno un rapporto di 4:1 rispetto alla razza nera ed il rapporto M:F è di 8:1. L’adenocarcinoma esofageo può avere una delle seguenti tre origini: (1) degenerazione maligna dell’epitelio colonnare metaplasico o mucosa di Barrett; (2) isole eterotopiche d’epitelio colonnare; o (3) ghiandole submucose esofagee. L’adenocarcinoma gastrico può anche coinvolgere l’esofago secondariamente. Meno comunemente delle cellule mucino secernenti d’origine, l’adenocarcinoma mitologicamente ha una quota ridotta di citoplasma nucleare; una perdita di polarità cellulare dimostra un’atipia ed una taglia nucleare variabile, nucleoli allargati e mitosi aumentate. I tumori della giunzione gastroesofagea nascono inizialmente come patch di mucosa piatta o elevata, per poi allargarsi diventando masse nodulari (maggiori di 5 cm) e successivamente ulcerarsi. Alla taglia tumorale si lega la prognosi. Per neoplasie inferiori a 5 cm, il 40% è localizzata, il 25% ha diffusione endoesofagea ed il 35% è metastatica o irresecabile; per neoplasie superiori a 5cm in lunghezza, il 10% è localizzata, il 15% ha invaso le strutture mediastiniche ed il 75% ha già metastatizzato152. Come il carcinoma squamocellulare, l’adenocarcinoma esofageo esibisce un comportamento aggressivo con frequente invasione
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Figura 37-30. Adenocarcinoma polipoide dell’esofago distale. (Adattata da Campbell DB: Self-education/Self-assessment in Thoracic Surgery. SETATS Syllabus VII/Coordinating Committee for Continuing Education in Thoracic Surgery. Illustration Booklet. Hershey, PA, Pennsylvania State University College of Medicine, 1999, p. 48).
transmurale e diffusione linfatica. Siccome molti di questi tumori insorgono nell’esofago distale, è comune una diffusione metastatica linfonodale in sede paraesofagea, del tripode celiaco e dell’ilo splenico. Le metastasi ai polmoni ed al fegato sono frequenti. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con adenocarcinoma esofageo è solo dello 0-7% in presenza di linfoadenopatia metastatica. Il sette per cento della popolazione americana è affetta da una MRGE sintomatica e il 2-15% di questi pazienti svilupperà un esofago di Barrett (un epitelio colonnare metaplasico a livello della mucosa squamosa distale, la cui trasformazione si pensa sia dovuta alla prolungata esposizione della mucosa esofagea distale al reflusso gastroesofageo cronico). L’esofago di Barrett è di grande importanza clinica, poiché l’adenocarcinoma insorge 30-40 volte più frequentemente nei soggetti con esofago di Barrett rispetto alla popolazione normale. In effetti, si pensa che la reale incidenza di esofago di Barrett nella popolazione sia sconosciuta, l’adenocarcinoma insorge in circa l’8-15% dei pazienti con un esofago colonnare142. Il quadro displasico ritrovato nella mucosa di Barrett è un segno prognostico d’imminente degenerazione maligna136 e, se presenta severa displasia, è virtualmente sinonimo di carcinoma in situ ed è un’indicazione alla resezione. DIAGNOSI
La sintomatologia del carcinoma esofageo può essere insidiosa, cominciando come un fastidio aspecifico retrosternale o come indigestione, seguita dai comuni sintomi riferibili a disfagia e calo ponderale (Tab. 37-8). A causa dell’elasticità dell’esofago, per produrre disfagia si devono ostruire i due terzi del lume. I pazienti spesso lamentano forte pirosi in corrispondenza della sede della lesione. Il dolore può esse-
TABELLA 37-8. Sintomi della neoplasia esofagea Sintomi Disfagia Perdita di peso Vomito o rigurgito Dolore Tosse o raucedine Dispnea
Pazienti con sintomi (%) 87-95 42-71 29-45 20-46 7-26 5
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re causato da spasmi o da contrazioni prossimali all’ostruzione, dall’invasione neoplastica, o da interferenze con la deglutizione o può essere messo in relazione alla diffusione metastatica dei linfonodi che circondano l’esofago. I sintomi meno frequenti sono la tosse o la raucedine spesso associati alle neoplasie dell’esofago cervicale. Con la crescita neoplastica, l’ostruzione esofagea produce calo ponderale progressivo, rigurgito (con possibile danno polmonare da ab ingestis) che, con l’abuso d’alcool e di tabacco, conduce ad un crescente scadimento delle condizioni fisiche. Tutti i fattori associati hanno un effetto negativo sulla morbidità e sulla mortalità, qualunque sia la risoluzione terapeutica scelta. Siccome la disfagia compare nell’80-90% dei soggetti con carcinoma esofageo42, tutti coloro che lamentano una disfagia progressiva dovrebbero essere sottoposti ad esofagoscopia per escludere la neoplasia. Così come, esofagoscopia e biopsia associata sono obbligatorie in ogni paziente con stenosi esofagea. Il tumore può essere talmente avanzato da essere diagnosticato ad una radiografia standard del torace presentandosi come un anomalo recesso azygos-esofageo, con allargamento mediastinico o con un’incisura tracheale posteriore. Un esame baritato evidenzia l’estensione e la sede neoplastica, se il lume esofageo è distorto e se vi sono ostruzioni o fistole. La TC o l’ecoendoscopia possono determinare la sede anatomica e l’ingrandimento dei linfonodi mediastinici, perigastrici o celiaci. L’esofagoscopia è essenziale per la diagnosi e per determinare l’estensione della diffusione neoplastica longitudinale intramurale; l’intero esofago può essere visualizzato e con la citologia per brushing associata ai prelievi bioptici si possono ottenere dei campioni idonei per l’esame istologico. L’accuratezza diagnostica della sola citologia per brushing è circa dell’85-97%, mentre quella della sola biopsia ha ranges tra l’83 ed il 90%. L’associazione delle due metodiche raggiunge un’accuratezza maggiore del 97%96. Se la lesione rimane non diagnosticata dopo biopsia o dopo citologia per brushing a causa della profondità del tumore, un’aspirazione con ago sottile sotto guida ecoendoscopica può fornire informazione alla diagnosi. Sfortunatamente, i programmi per una diagnosi precoce di neoplasia esofagea che impiegano metodiche di screening di massa quali esofagogrammi baritati, esofagoscopia con endoscopio flessibile e citologia esfoliativa non sono realizzabili per costo/efficacia nell’area occidentale, poiché l’incidenza della neoplasia esofagea è ancora relativamente bassa (approssimativamente da 5 a10 casi per 100.000 abitanti negli Stati Uniti). STADIAZIONE
Una volta che la diagnosi è stata stabilita istologicamente con l’esecuzione dell’esofagoscopia e della biopsia, il successivo passo è la stadiazione neoplastica per determinare quale sia l’opzione terapeutica più appropriata (Fig. 37-31). Lo stadio della neoplasia è generalmente stabilito dal sistema stadiativo individuato dall’American Joint Committee on Cancer: questo sistema è denominato TNM, dove il T (tumore) indica il progressivo grado di infiltrazione parietale (da 1 a 4), l’N (nodi) rappresenta il coinvolgimento linfonodale, l’M (metastasi) definisce la diffusione a distanza (Tab. 37-9). La prognosi e i risultati sono determinati dallo stadio. La sopravvivenza a 5 anni per cancro esofageo è la seguente: Stadio I, 50-55%; Stadio II, 15-38%; Stadio III, 6-17%; Stadio IV, meno del 5% (Tab. 37-10)33. LINFONODI (STADIO N)
Fino a poco tempo fa, l’esplorazione chirurgica per il prelievo dei linfonodi è stata lo standard per definire la stadiazione dei pazienti con cancro esofageo. I progressi della diagnostica per immagine hanno grandemente cambiato lo schema preoperatorio di stadiazione: il coinvolgimento linfonodale può essere individuato con l’ecoendoscopia, con la TC, la tomografia ad emissione di positroni (PET), la toracoscopia video-assistita e la laparoscopia (Tab. 3711). L’ecoendoscopia può valutare ed identificare taglia, margini, forma ed echi interni caratteristici della struttura linfonodale; la TC e l’ecoendoscopia possono solo riferire sulla taglia anatomica dei linfonodi come indicatore predittivo di malignità ma non possono differenziare tra linfonodi iperplastici e linfonodi aumentati di volume perché metastatici. Entrambi le metodiche sono attualmente impiegate per eseguire prelievi citologici con ago sottile sui linfonodi mediastinici o celiaci a scopo diagnostico. L’ecoendosco-
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Neoplasia dell’esofago Storia Esame obiettivo Esofagografia Esofagoscopia Broncoscopia Lesione nel terzo medio
Lesione nel terzo superiore Biopsia Stadiazione TC Radioterapia ± Chemioterapia ± Resezione Lesione resecabile Esofagectomia e ricostruzione o Terapia multimodale (Radio + Chemio ± Chirurgia)
Lesione non resecabile Radioterapia Chemioterapia Laser Protesi intraluminale
Figura 37-31. Algoritmo del trattamento per neoplasia esofagea. TC, Tomografia computerizzata.
sa di malattia. Impiegando un saggio di reazione della catena della polimerasi transcittasi inversa (RT-PCR)98 per determinare l’RNA messaggero (mRNA) dell’antigene carcinoembrionario (CEA) in linfonodi sospetti, il 70% di 120 linfonodi esaminati fu positivo al mRNA-CEA e solo il 41% fu istologicamente positivo. Alcuni studi hanno anche trovato una correlazione tra il grado di ploidia del DNA e i linfonodi metastatici189. La laparoscopia e la toracoscopia video-assistita, sebbene invasive, hanno una accuratezza diagnostica per la stadiazione linfonodale tra il 90 ed il 94%. METASTASI A DISTANZA (STADIO M)
L’ecoendoscopia è specifica per l’identificazione dei linfonodi del tripode celiaco e del lobo sinistro epatico (entrambi considerate metastasi a distanza); la TC è specifica per le metastasi epatiche, polmonari e pleuriche maggiori di 2 cm di diametro165, ma la valutazione con biopsia su ago sottile o biopsia trans-bronchiale è indispensabile per la determinazione di malignità. La broncoscopia è richiesta per i pazienti con neoplasie del tratto superiore e medio esofageo per ispezionare faringe, laringe ed albero tracheobronchiale per eventuali metastasi sincrone o metacrone. Se il paziente lamenta dolore osseo, deve essere eseguita una scintigrafia ossea total body57. La radiografia del torace è anomala solo nel 50% dei pazienti con neoplasia esofagea, con risultati che definiscono livelli idroaerei nel mediastino posteriore per l’esofago ostruito, un esofago dilatato, anomalie dei tessuti molli mediastinici per presenza d’adenopatia satellite, effusioni pleuriche o metastasi polmonari. La lastra del torace, comunque, può essere normale anche nei pazienti con malattia avanzata. TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA
pia ha il vantaggio di essere in “real-time” durante l’esecuzione del prelievo. L’esame istologico dei linfonodi è standard per la valutazione dello stadio N, anche se pazienti N hanno spesso malattia recidiva. Per diminuire tale quota d’errore, è stata valutata l’analisi immunoistochimica per prevedere l’incidenza di neoplasia in pazienti con negatività linfonodale ai criteri istologici. La colorazione linfonodale con anticorpi monoclonali anti cellule epiteliali Ber-EP4 può essere un indicatore prognostico indipendente nel cancro esofageo, indicativo di neoplasia avanzata al tempo della stadiazione, piuttosto che un indicatore di siti di successiva ripre-
TABELLA 37-9. Suddivisione in stadi della neoplasia esofagea Stadio 0 Stadio I Stadio II
Stadio III Stadio IV
T0N0 T1sN0M0 T1NoMo IIA T2N0M0 T3N0M0 IIB T1N1M0 T2N1M0 T3N1M0 T4 qualsiasi N M0 qualsiasi T qualsiasi N M1
T: TUMORE PRIMITIVO T0 Nessuna evidenza di tumore T1s Carcinoma in situ (displasia di alto grado) T1 Tumore che invade la lamina propria, la muscolaris mucosae o la sottomucosa ma che non oltrepassa i confini tra la sottomucosa e la muscolaris propria T2 Tumore che invade la muscolaris propria ma che non oltrepassa i confini tra la muscolaris propria e il tessuto periesofageo T3 Tumore che invade i tessuti periesofagei ma non le strutture adiacenti T4 Tumore che invade le strutture adiacenti N: LINFONODI REGIONALI N0 Nessuna metastasi linfonodale N1 Metastasi ai linfonodi regionali M: METASTASI A DISTANZA M0 Non evidenza di metastasi M1 Presenza di metastasi
La TC del torace e dell’addome superiore è una procedura standard e permette la valutazione dello spessore della parete esofagea (normalmente non dovrebbe eccedere i 5 mm), la determinazione della diretta invasione mediastinica da parte del tumore e la presenza di linfoadenopatia regionale e/o metastasi polmonari, epatiche, surrenali e di linfonodi a distanza. La TC permette di valutare accuratamente lo stadio M, in special modo a livello epatico73, 133, e lo stadio T, specie se avanzato (T4), documentando l’invasione tracheobronchiale. La linfoadenopatia regionale non preclude l’esecuzione dell’esofagectomia e può essere resecata immediatamente accanto all’esofago; in ogni caso, un IV stadio documentato istologicamente con M+ (es. epatiche, polmonari e linfonodi sovraclavicolari) controindica l’intervento in quanto la spettanza di vita non supera i 6-12 mesi. Anche se sono state ormai ben codificati i criteri topografici d’invasione delle strutture mediastiniche, l’unica assoluta conferma di non resecabilità è data o dalla FNAB o dall’esplorazione chirurgica. L’accuratezza diagnostica della TC è troppo bassa per una stadiazione definitiva; l’accuratezza per lo stadio N varia da un minimo del 39 ad un massimo del 74%, mentre per lo stadio T oscilla tra il 33 ed 57%155, 163. Molti esofagi etichettati non resecabili sulla base del quadro TC, sono stati poi resecati chirurgicamente per quadri dissimili con la diagnostica per immagine (es. piani di clivaggio, strutture vitali non invase etc)131. ECOENDOSCOPIA
L’ecoendoscopia è una metodica di scelta per determinare il grado d’invasione neoplastica, il coinvolgimento linfonodale regionale e l’interessamento delle strutture adiacenti, raggiungendo un’accuratezza diagnostica circa dell’92%. Nei pazienti in cui è possibile posizionare la sonda dentro il lume esofageo coinvolto dal tumore, l’ecoendoscopia ha un’accuratezza diagnostica nel definire i linfonodi mediastinici coinvolti pari all’86%100; stenosi non superabili sono riportate con quote tra il 25 ed il 43% dei soggetti con carcinoma esofageo. Un rilevante errore associato all’ecoendoscopia è l’overstaging dello stadio T nelle neoplasie precoci con quote pari al 7-11%146, 158; più aumenta lo stadio T più aumenta il range dell’accuratezza diagnostica arrivando a valori tra l’84 e il 92%146, 161 (circa l’85% per T1, di più del 95 per lo stadio T4). Ovviamente, è indispensabile una curva d’apprendimento per l’impiego dell’ecoendoscopia nella stadiazione delle neoplasie esofagee134. Rice e coll.134 riportano un’accuratezza globale
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TABELLA 37-10. Neoplasia esofagea: quote di sopravvivenza a 5 anni Ricercatori* Stadio
Skinner et al. 1986†
Ellis et al. 1993
Roder et al. 1994*
Killinger et al. 1996‡
Ellis et al. 1997
I IIA IIB III IV
55% 15% 27% 6% –
50,8% 37,5% 16,2% 13,6% 0%
18% 14% 6% 4% 2%
50% 38% – 10% –
50,3% 22,5% 22,5% 16,7% 0%
* Le referenze presenti sono in esteso nella referenza 33. † Resezione chirurgica en bloc. ‡ Approccio chirurgico transiatale o toracotomico.
della stadiazione del T del 59% per i primi 28 casi con un incremento all’81% per i successivi 52 pazienti. Le masse T1 e T2 sono localizzate entro la parete esofagea, le masse T3 e T4, invece, invadono la muscolaris (extraesofagea). Poiché la muscolaris propria è spessa solo pochi millimetri, l’errore stadiativo può risultare in un difetto classificativo della neoplasia (intraesofagea versus extraesofagea) conducendo ad un trattamento erroneo. Le irregolarità dei margini neoplastici ed una tonaca muscolaris propria interrotta sono criteri inesatti (criteri soggettivi per discriminare lo stadio T2 dal T3); diversamente, lo spessore globale e lo spessore extraluminale della neoplasia sono considerati dei criteri molto accurati (misurazione oggettiva dello spessore neoplastico)15. Van Dam140 riporta un’alta accuratezza diagnostica nel definire il T4 con l’ecoendoscopia comparata alla valutazione TC. L’accuratezza nel diagnosticare lo stadio T4 identifica pazienti con malattia avanzata e li esclude da qualsiasiforma d’aggressione chirurgica non voluta riducendo morbidità e costi. In uno studio prospettico multicentrico del Gruppo Oncologico Esofageo Giapponese105 per determinare l’accuratezza della stadiazione preoperatoria delle neoplasie esofagee resecabili, impiegando l’esofago baritato, l’endoscopia e sia l’ecografia convenzionale che endoscopica, l’accuratezza globale per tutti gli stadi T raggiungeva l’80%. Per la categoria N l’accuratezza globale era del 72%, con una sensibilità del 78%, una specificità del 60% ed un valore predittivo positivo del 78%. Globalmente, l’accuratezza della stadiazione (T e N) era del 56%. L’ecoendoscopia tende a sottostadiare i linfonodi, con un’accuratezza diagnostica con range da 50 a 88% per lo stadio N103. La sensibilità decresce aumentando la distanza del linfonodo dalla parete esofagea (Fig. 37-32). Brugge e coll.13 riportano una deviazione media di 2,8 ± 1,0 mm, differenza tra lo spessore della massa tumorale determinata dall’ecoendoscopia ed il preparato istologico. La recente crescita d’incidenza del carcinoma della giunzione gastroesofagea ed in sede distale obbliga alla necessità di una stadiazione ottimale dei linfonodi celiaci133. La sensibilità e la specificità dell’ecoendoscopia nel definire la presenza o l’assenza dei linfonodi metastatici è rispettivamente del 72 e del 97%, con una riduzione di sensibilità per i linfonodi metastatici inferiori a 1 cm di diametro. I progressi nella FNAB endoscopicamente guidata seguono la valutazione citologica diretta dei linfonodi o delle masse entro 5 cm dall’esofago (Fig. 37-33). La quota di sensibilità specificità e accuratezza diagnostica per l’associazione ecoendoscopia e FNAB varia dall’85 al 93%, con morbidità scarsa e costi ridotti133. Le
TABELLA 37-11. Accuratezza delle tecniche di stadiazione Modalità Tomografia computerizzata Ecografia endoscopica Risonanza magnetica Tomografia ad emissione di positroni Toracoscopia o laparoscopia
T (%)
N (%)
M (%)
49-60 76-92 96 –
39-74 50-88 56-74 48-76
85-90 66-86 – 71-91
–
90-94
–
minisonde ultrasonore assicurano passaggi sicuri attraverso stenosi maligne d’alto grado e raggiungono quote elevate d’accuratezza diagnostica sia per lo stadio T sia per lo stadio N87. TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET)
La Tomografia ad emissione di positroni (PET) è una metodica espansiva che sembra aumentare la quota di metastasi a distanza86. Il maggior vantaggio della PET è che non dipende da distorsioni anatomiche e/o strutturali nella diagnostica metastatico. La PET produce immagini dimensionali del corpo in tre dimensioni ma senza anatomica risoluzione per diagnosticare malattia primitiva e diffusione metastatico. La PET ha l’88% di sensibilità, il 93% di specificità e tra il 71 e il 91% d’accuratezza diagnostica44, 86. In circa il 20 % dei pazienti che non hanno malattia metastatica dimostrata con la diagnostica per immagini convenzionale la PET ha diagnosticato metastasi a distanza80. L’accuratezza diagnostica, la sensibilità e la specificità nell’identificazione delle metastasi a distanza è superiore o pari al 90%. Per lo stadio N la PET ha una quota del 48-76% d’accuratezza diagnostica44, 85. Lo svantaggio della PET è che l’uptake cellulare del FDG (fluoro-desossiglucosio)non è specifico per le neoplasie e che le aree di infiammazione spesso predispongono a falsi positivi. Inoltre, poiché la PET è una tecnica funzionale a bassa risoluzione basata sull’aumentato metabolismo cellulare e non sui cambiamenti anatomici, il livello dell’invasione tumorale (lo stadio T) non è assolutamente predittibile. Sebbene la PET sia più affidabile della TC nell’identificare la malattia metastatica, i vantaggi funzionali della PET e i vantaggi strutturali della TC combinati aumentano la quota di identificazione metastatica a circa l’80-90%. Se il tumore è clinicamente evidente, ma metabolicamente inattivo, può essere diagnosticato con la TC; se mostra glicolisi aumentata, ma assenza di anomalie anatomiche, la PET può svolgere la sua funzione diagnostica. RISONANZA MAGNETICA
Studi aggiuntivi con RM per la definizione della malattia metastatica (valutazione delle strutture mediastiniche, ossa o cervello) e la mediastinoscopia per stadiazione non sono eseguiti routinariamente, a meno che questo tipo di tests non è richiesto per specifici motivi o sintomi. La RM può con accuratezza definire uno stadio T4 e malattia metastatica, particolarmente a livello epatico, ma tende a produrre un overstaging per la valutazione dello stadio T e dello stadio N, di cui ha un’accuratezza diagnostica pari al 56-74%76, 77, 127. Comparata con la TC la RM ha una sensibilità ed una specificità quasi eguale, ma la TC costa meno ed è molto più veloce nell’esecuzione ed interpretazione della RM. La broncoscopia è imperativa nei carcinomi esofagei, particolarmente per quelli in prossimità della trachea o dei rami bronchiali maggiori in quanto un’invasione delle vie aree precluderebbe la strada ad un’efficace e sicura esofagectomia (es. neoplasie del terzo superiore e medio). La toracoscopia videoassistita e la laparoscopia possono provvedere ad ottenere un accesso diretto ai linfonodi celiaci e toracici per eseguire una biopsia od un FNAB. Sia la stadiazione toracoscopica che laparoscopica sono eseguite in anestesia generale in intubazione orotracheale con tubo a doppio lume, diversi accessi con trocars, 2-3 ore di esplorazione, circa 2 giorni di ospedalizzazione, con associati rischi e costi, e questi rappresentano i principali svantaggi.
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Ghiandole esofagee nella sottomucosa
Epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato/ 1 Membrana mucosa
Lamina propria con muscolaris mucosae, vasi e noduli linfatici
2 Sottomucosa Strato circolare 3 Muscolaris esterna Strato longitudinale 4 Avventizia, tessuto areolare con gettoni muscolari
Figura 37-32. Comparazione dell’immagine di ecoendoscopia con gli strati della parete intestinale; il primo strato, iperecogeno, rappresenta l’interfaccia tra il pallone e la superficie mucosa; il secondo, ipoecogeno, rappresenta la lamina propria e la muscolaris mucosae; il terzo, iperecogeno, rappresenta la sottomucosa e l’interfaccia tra la sottomucosa e la muscolaris propria; il quarto, ipoecogeno, rappresenta la muscolaris propria ed il quinto, infine, iperecogeno rappresenta l’interfaccia tra la sierosa e i tessuti circostanti. (Adattata da Van Dam J, Zuccaro G, Sivak MV Jr: Slide Atlas of Endodosonography. 1992. American Society for Gastrointestinal Endoscopy, Manchester, MA).
TORACOSCOPIA E STADIAZIONE MINI-INVASIVA
La toracoscopia videoassistita per la stadiazione del carcinoma esofageo ha dimostrato un’alta accuratezza diagnostica, sebbene invasiva, per la valutazione dello stadio N. La toracoscopia permette la visualizzazione dell’intera cavità toracica e dell’esofago, dall’ingresso in torace allo iato diaframmatico, la biopsia linfonodale così come la visualizzazione dell’estensione del coinvolgimento locale77. La toracoscopia può anche visualizzare una diffusione metastatica estesa a strutture adiacenti come la trachea, la vena azygos, l’aorta, il pericardio ed il diaframma. Krasna72 riferisce una sensibilità del 80%, una specificità del 100%, un valore predittivo positivo del 100% ed un valore predittivo negativo dell’88%, con quota d’accuratezza diagnostica del 93% nel definire i linfonodi toracici dipendenti dalla neoplasia esofagea primitiva. La toracoscopia deve essere eseguita sul lato destro del paziente, così che l’esofago può essere esplorato liberamente senza interferenza e rischi da parte dell’aorta. L’approccio toracoscopico sinistro, invece, è impiegato quando vi è il sospetto di trovare un coinvolgimento linfonodale sinistro, particolarmente i linfonodi della finestra aortopolmonare, dimostrato dalla convenzionale diagnostica per immagine non invasiva74. Akiyama e coll.4 identificarono e mapparono le più comuni aree di metastasi linfonodali da neoplasia esofagea primitiva (Fig. 37-34). Que-
ste metastasi furono correlate con la sede del tumore per vedere se alcuni tumori avevano la tendenza a diffondere a specifici linfonodi regionali; le metastasi linfonodali distanti furono in ogni modo messe in relazione alla sede della neoplasia primitiva. Uno dei più comuni siti di diffusione è il tronco celiaco, un’area non visualizzata dall’accesso toracoscopico. Il coinvolgimento dei linfonodi dell’asse celiaco è comune nei pazienti con cancro esofageo, più del 46% ed indica una prognosi scarsa43. Per superare questo limite strutturale della toracoscopia, è stata introdotta la stadiazione laparoscopica come accesso complementare. La laparoscopia è utile per la valutazione e la biopsia degli eventuali linfonodi celiaci, della superficie peritoneale, della giunzione esofagogastrica e del fegato75. L’accoppiata toracoscopia/laparoscopia fornisce un metodo più accurato per una stadiazione mini-invasiva. La laparoscopia è più sensibile della TC e dell’US per la definizione dello stadio N e della eventuale carcinosi peritoneale; l’associazione con l’ecografia laparoscopica permette la visualizzazione di linfonodi più piccoli di 3 mm di diametro con risoluzione comparabile a quella della ecoendoscopia potenziando globalmente l’accuratezza diagnostica della stadiazione TNM.
Tumori dell’esofago superiore (n=24)
Figura 37-33. Impiego di uno strumento in real time per ecoendoscopia con associato sistema per FNAB diretto.
Tumori dell’esofago medio (n=116)
Tumori dell’esofago inferiore (n=65)
Figura 37-34. Quota di linfonodi positivi per numero di casi resecati. (Adattata da Akiyama H, Tsurumanu M, Kawamura T, Ono Y: Principles of surgical treatment for carcinoma of the esophagus. Ann Surg 194[4]: 438-446, 1981).
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Figura 37-35. Visione endoscopica di una protesi rivestita Wallstent dopo il posizionamento (a sinistra) che mostra pervietà all’esame contrastografico. (Adattata da Chan ACW, Chung SCS: Interventional esophagoscopy. In Yim APC, Halzerigg SR, Izzat MB, et al [eds]: Minimal Access Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p. 385).
Trattamento La terapia comprende la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia o la combinazione di queste metodiche anche se, nonostante platee di trials clinici e studi retrospettivi, nessuna modalità terapeutica da sola ha dimostrato supremazia nei confronti delle altre. Gli studi clinici correnti hanno indirizzato il loro interesse verso la radio-chemioterapia con o senza resezione. La terapia per il carcinoma esofageo è influenzata dalla conoscenza che, nella maggior parte di questi pazienti, l’invasione neoplastica locale o la diffusione metastatica preclude qualsiasi cura. L’85 -95% dei soggetti sono affetti da stadio N+ al momento dell’intervento chirurgico e meno del 10% di questi sopravvive a 5 anni146. Nel passato, le tecniche palliative venivano giustificate a causa della scarsa sopravvivenza a lungo termine; la palliazione permette al paziente di avere una vita di relazione quasi regolare, di ingoiare la saliva e, forse, di godere di una apparente vita normale per 9-12 mesi. Dopo un’iniziale valutazione per la stadiazione, il clinico può stabilire se la malattia può essere trattata con una terapia curativa o palliativa.
37-36) sono costruite da due membrane di monofilamento in superalloy sotto forma di rete con maglie a spirale, con un’aggiunta di membrana di silicone compresa tra le precedenti. Il silicone frammisto ritarda la crescita neoplastica attraverso i fori della maglie della spirale. Dopo somministrazione d’anestesia locale o generale, la stenosi è dilatata da 42 a 45 French, la lesione è identificata e la protesi espandibile ricoperta è inserita sotto controllo fluoro o endoscopico. Una volta che la protesi è posizionata ed espansa, le estremità distali si ancorano alla parete dell’esofago. Inizialmente i pazienti riferiscono un modico disturbo toracico a causa della distensione della stenosi. Il posizionamento delle protesi metalliche auto espandibili non preclude ad ulteriori trattamenti radio-chemioterapici.
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TRATTAMENTO PALLIATIVO
La palliazione è appropriata quando il paziente è troppo debilitato per sopportare un procedimento chirurgico demolitivo o quando ha un tumore non resecabile per invasione estesa di strutture vitali, recidiva di neoplasia irradiata o resecata e/o metastasi. L’obiettivo principale della palliazione è di impiegare la più efficace e la meno invasiva possibile delle tecniche a disposizione per risolvere la disfagia, di permettere la nutrizione e di limitare l’ospedalizzazione. Dipendendo dall’aspettativa di vita percepita, la palliazione comprende la dilatazione, l’intubazione, la terapia fotodinamica, la radioterapia con senza chemioterapia, la chirurgia e/o la laser terapia; nessuno di queste metodiche elencate ha dimostrato superiorità nei confronti delle altre.
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DILATAZIONE
La dilatazione di stenosi maligne per mitigare la disfagia per permettere una valutazione ecoendoscopica associata al 2-3% di rischio di rottura della parete esofagea o di sanguinamento. Sfortunatamente, il sollievo si misura in settimane. Pazienti con stenosi maligne di alto grado presentano comunemente malattia avanzata; così come il 91% dei soggetti con neoplasia ostruttiva, che impediscono il passaggio dell’endoscopio è portatore di malattia al III o al IV stadio159. POSIZIONAMENTO DI PROTESI
Il fine della protesi è di “pontare” un’ostruzione esofagea, cui segue una pervietà del lume prima per il passaggio della saliva e poi per la nutrizione (Fig. 37-35). Le protesi flessibili autoespandentesi (Fig.
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Figura 37-36. A, Endoprotesi di Atkinson. B, Protesi rinforzata con anelli metallici di Wilson-Cook. Da C ad H protesi metalliche autoespandentesi: Esophagocoil ©, Song (D), Wallstent (E) Ultraflex rivestita (F) Gianturco-Z (G), Ultraflex non rivestita (H). (Adattata da Chan ACW, Chung SCS: Interventional esophagoscopy. In Yim APC, Halzerigg SR, Izzat MB, et al [eds]: Minimal Access Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p. 385).
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Sebbene la capacità dei pazienti ad ingoiare la saliva sia migliorata dall’intubazione di una neoplasia esofagea (90%), la somministrazione orale dovrebbe essere riservata a quei cibi la cui consistenza sia compatibile al passaggio attraverso il condotto esofageo rigido e inestensibile. La sopravvivenza mediana dopo intubazione tumorale palliativa è meno di 6 mesi. Tale metodica è anche riservata ai pazienti con FTE maligna in cui un tubo intraesofageo può sia occludere la fistola sia permettere l’alimentazione orale per diversi mesi della vita rimasta. TERAPIA FOTODINAMICA
Per la terapia fotodinamica, un fotosensibilizzatore come l’ematoporfirina, è dato con somministrazione endovenosa; dopo 2 o 3 giorni dalla somministrazione, il principio si ritrova nel tumore in una concentrazione maggiore che in un tessuto sano. Quindi, un sistema laser a bassa potenza che produce luce rossa è diretto al tumore da un endoscopio flessibile. Il fotosensibilizzatore assorbe la luce rossa e produce radicali liberi che distruggono il tumore. Circa 2 o 3 giorni dopo il trattamento si ripete l’esofagoscopia ed il tessuto tumorale necrotico viene rimosso, spesso mensilmente. Le complicanze includono la fistola e l’aspirazione. Effetti collaterali quali edema alle mani ed alla faccia e fotosensibilità sono comuni con questa procedura92. La terapia fotodinamica ha una alta quota di sopravvivenza a 5 anni (62% nei pazienti in Stadio I) con quote di risposta completa. Questa forma di terapia può essere usata associata alla chemioterapia e può essere ripetuta indefinitivamente88. RADIOTERAPIA
La radioterapia provoca sollievo da disfagia nel circa l’80% dei soggetti trattati. Nella metà dei pazienti la ricrescita neoplastica avviene circa 6 mesi dopo che si è completato il ciclo radioterapico59. Un esempio di sforzo curativo dovrebbe essere una dose totale da 6.000 a 6.400 Gy in 180-200 cGy frazioni giornaliere, 5 giorni a settimana per 6-7 settimane. Il sollievo dal dolore potrebbe essere rapidamente raggiunto incrementando la dose giornaliera ad una dose totale di 400-450 Gy in 220-259 cGy frazioni giornaliere, 5 giorni la settimana per 3-4 settimane. La radioterapia intracavitaria non lede le strutture adiacenti radiosensibili quali i polmoni e il midollo spinale, come invece provoca la radioterapia esterna. Questa terapia può essere impiegata per la palliazione nei pazienti che hanno avuto la massima dose tollerabile con la radioterapia esterna45. La brachiterapia intraluminale ha un range di dose che varia da 10 a 20 cGy, con allungamento del periodo di sollievo dalla disfagia che aumenta con l’incremento della dose; in aggiunta, frazionando la dose si aumenta l’efficacia e la tolleranza. La sopravvivenza libera da disfagia si manifesta superiore a 12 mesi nel 25-40 % dei pazienti trattati. Le complicanze non sono frequenti e comprendono le stenosi cicatriziali che possono essere efficacemente trattate con la dilatazione131. LASER TERAPIA
La laser terapia endoscopica migliora ugualmente il sollievo dalla disfagia, ma sono richiesti trattamenti multipli e i benefici a lungo termine non sempre si raggiungono. L’obiettivo di questa terapia è di produrre la necrosi del tumore con dosi ad alta potenza (80-120 watts) e bassa potenza con durate approssimativamente di 1 sec. (con range meno di 1-2 sec.) senza essere sottoposti ad anestesia generale. L’estremità della sonda laser dovrebbe essere avvicinata a circa 5-8 mm dal tessuto. Il laser è diretto in maniera retrograda ove possibile per evitare un accumulo ostruttivo di tessuto necrotico, e per ridurre la possibilità di una perforazione esofagea. Comunque, a causa di una completa ostruzione neoplastica in molti casi, la laser terapia è spesso somministrata in maniera anterograda. Per ristabilire la pervietà del lume è necessaria una media di un trattamento ogni quattro settimane (range, 3-10 settimane). La morbilità e la mortalità con la laser terapia sono relativamente basse (meno del 5%) e le complicanze includono la perforazione esofagea, l’infezione batterica, la distensione addominale e l’emorragia acuta o massiva.
CHIRURGIA PALLIATIVA
Nel passato, un by-pass chirurgico ad intento palliativo con lo stomaco o con il colon era usato quando una neoplasia non era resecabile in soggetti con disfagia severa o complicata da una fistola tracheoesofagea. Le complicanze legate a questa procedura comprendevano l’infezione della ferita e la deiscenza anastomotica. La mortalità operatoria oscillava dall’11 al 40%, quella postoperatoria era maggiore nei soggetti complicati da fistola cervicale o con FTE95. Globalmente, dei pazienti tornati a casa dopo chirurgia, la maggior parte (75%) riprendeva ad alimentarsi19. Nonostante ciò, la sopravvivenza postoperatoria era solo 1,5-14 mesi, con una sopravvivenza media di 3-6 mesi95. Un intervento di pull-trough esofageo endotoracico consiste nel fare lo stripping degli strati mucosi dell’esofago e della neoplasia ed utilizzare il tubo muscolare esofageo come tutore, attraverso cui lo stomaco è spinto verso l’approccio cervicale. La normale deglutizione e la normale dieta sono raggiunte in circa l’80% dei pazienti trattati; la mortalità operatoria è circa il 15% con morbilità del 25%; le complicanze sono anastomotiche e respiratorie140. TRATTAMENTO CURATIVO
Fattori quali debilitazione, malnutrizione, rischio cardiaco, insufficienza multisistemica, epatopatia, infezioni, invasione neoplastica di strutture vitali o malattia metastatica limitano la salute del paziente e pregiudicano l’ottimale realizzazione scevra da rischi e complicanze di una procedura chirurgica ad intento curativo114; al momento della diagnosi solo il 50% dei pazienti è candidata a chirurgia resettiva curativa2. Il drenaggio linfatico esofageo è esteso, per rete linfatica sia all’interno della parete esofagea che delle strutture circostanti; può essere, quindi, presente un’estensione neoplastica longitudinale con neoplasia esofagea multicentrica. Nel 10% dei pazienti, il tumore recidiva a livello dei margini di resezione nei soggetti in cui la distanza marginale di tessuto esofageo normale dalla neoplasia era di 6-8 cm; quando è posta l’indicazione all’esofagectomia, sono realizzabili tre approcci chirurgici: (1) esofagectomia transtoracica; (2) esofagectomia transiatale senza toracotomia; (3) esofagectomia en bloc. L’esofagectomia transtoracica è la scelta preferita da molti chirurghi toracici, anche se non vi è un chiaro consenso su quale tecnica sia la preferita. Fin dal 1970, la quota di sopravvivenza a 5 anni per pazienti sottoposti ad esofagectomia aveva avuto un incremento da un iniziale 10-15% ad una quota superiore al 35%, riferibile ad un affinamento delle tecniche chirurgiche, ad un miglioramento dell’anestesia e del trattamento post operatorio associato all’impiego delle tecniche nutrizionali parenterali totali o enterali. Nonostante tali miglioramenti della pratica clinica, la quota di sopravvivenza globale per neoplasia esofagea attualmente è di poco modificata. Katlic e coll.68 riferiscono solo un 11% di sopravvivenza a 5 anni per pazienti con malattia localmente avanzata N1 (stadio IIB o III) trattati negli anni ’90. Si è universalmente concordi nel considerare che il gold standard della terapia chirurgica del carcinoma esofageo dovrebbe essere una resezione RO (assenza di residuo micro e macroscopico della neoplasia dopo resezione), come del resto in tutta la pratica chirurgica oncologica ad intento curativo. Controversia rimane ancora sull’estensione della resezione, sulla sede dell’incisione e sulla successiva aggressione chirurgica (transotoracica, sinistra o destra, o transiatale). Alcuni Autori, in particolar modo i giapponesi, rilevano l’importanza di una linfoadenctomia estesa sia al compartimento linfonodale mediastinico sia superoaddominale (cosiddetta two-field lymphadenectomy); molti chirurghi pensano che aggiungere una linfoadenectomia estesa a livello cervicale sia essenziale, specialmente in quei pazienti affetti da neoplasia sopra carinale (c.d. three-field lymphadenectomy). Le estese resezioni e ricostruzioni successive cambiano di molto la mobilità e la mortalità chirurgica. La linfoadenectomia fornisce informazioni aggiuntive sulla stadiazione patologica. In letteratura, la linfoadenectomia estesa sembra possa aumentare l’intervallo libero da malattia e riduca la percentuale di recidiva loco-regionale, con conseguente miglior controllo delle metastasi a distanza. Nei pazienti con stadio III avanzato, dopo resezione RO può essere raggiunta una percentuale di sopravvivenza a 5 anni di circa 20%.
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ESOFAGECTOMIA TRANSTORACICA
L’esofagectomia transtoracica è ancora la scelta preferita da molti chirurghi toracici in quanto permette una completa dissezione linfonodale sotto visione diretta, rimozione completa del tumore e dei tessuti circostanti. L’esofago giace sul lato destro del mediastino, tranne che nel terzo distale dove curva a sinistra. L’arco aortico comprime il lato sinistro dell’esofago superiore e limita la visibilità durante l’esecuzione di una resezione per neoplasia dal terzo superiore al terzo medio. L’approccio chirurgico tradizionale per neoplasie del terzo distale è stato una incisione toraco-addominale sinistra (Fig. 37-37); dopo aver eseguito esofagectomia e linfoadenectomia si confezione una anastomosi intratoracica esofagogastrica. Per neoplasie del distretto toracico superiore sono usate sia un’incisione toraco-addominale sia due incisioni separate, toracica ed addominale, confezionando un’anastomosi intratoracica alta esofagogastrica, come proposto da Lewis nel 1946 (Fig. 37-38). In ogni caso, deve essere associata un procedimento di drenaggio gastrico (piloromiotomia o piloroplastica) quale completamento chirurgico, per evitare il successivo pilorospasmo che determina la sindrome da ostruzione gastrica postvagotomia (postvagotmy gastric outlet obstruction syndrome). Un intervento combinato toracico ed addominale in un paziente defeda-
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D E Figura 37-38. Immagine di toracotomia destra (A) con resezione esofagea, mobilizzazione gastrica (B) ed anastomosi intratoracica (C) per neoplasia del terzo medio. D, La vena azygos è stata divisa e l’esofago circondato e dissecato lontano dalla membrana tracheale posteriore. E, Anastomosi esofagogastrica intratoracica alta completata all’apice del polmone destro. Il fondo gastrico è stato sospeso alla fascia prevertebrale (A-C, adattata da Ellis FH Jr: Esophagogastrectomy for carcinoma: Technical considerations based on anatomic location of lesion. Surg Clin North Am 60:273, 1980; D e E, adattata da Orringer MB: Surgical options for esophageal resection and recostrunction with stomach. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL [eds]: Glenn’s Thoracic and cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1991, p. 793. Su gentile concessione di McGraw-Hill Companies).
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Figura 37-37. Immagine di toracotomia sinistra (A) e della mobilizzazione esofagea con sollevamento gastrico (B) per anastomosi intratoracica (C). D, Anastomosi esofagogastrica intratoracica bassa completata. Il rimanente stomaco distale è stato mobilizzato nel torace attraverso lo iato diaframmatico e lo stomaco sospeso alla fascia prevertebrale con diversi punti. L’anastomosi è stata confezionata lontano dalla linea di sutura della transezione gastrica. Il margine della iato diaframmatico è stato suturato allo stomaco per la prevenzione dell’ernia interna viscerale. L’incisione diaframmatica è chiusa con sutura a pieno spessore orizzontale evertente seguita da una sutura continua in materiale non riassorbibile. (A-C, adattata da Ellis FH Jr, Shanian DM: Tumors of the esophagus. In Glenn WWL, Baue AE, Geha AS, et al [eds]: Thoracic and Cardiovascular Surgery, 4th ed. Norwalk, Ct, Appleton & Lange, 1983, p. 566. Su gentile concessione di McGraw-Hill Companies. D, adattata da Orringer MB: Surgical options for esophageal resection and reconstruction with stomach. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL [eds]: Glenn’s Thoracic and cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1991, p. 793. Su gentile concessione di McGraw-Hill Companies).
to ha un’alta quota di morbidità per insufficienza respiratoria, derivante dal dolore postincisionale che determina una riduzione degli atti respiratori e della loro qualità, con conseguente prolungamento dell’assistenza meccanica ventilatoria e spesso a morte46. La deiscenza di un’anastomosi intratoracica esofagea esita in mediastinite e sepsi, fatale nel circa il 50% dei pazienti. Uno svantaggio addizionale delle anastomosi intratoraciche esofagee è l’inadeguato sollievo a lungo termine della disfagia sia per la possibilità di recidiva neoplastica sulla linea di sutura sia per lo sviluppo di un reflusso esofageo al di sopra dell’anastomosi determinato dalla scomparsa dei meccanismi del SES. La mortalità operatoria varia significativamente, con quote da 2,232 al 14%18. L’incisione toracotomica posterolaterale è, a destra, al 5° spazio intercostale e, a sinistra, tra il 6° ed il 7° spazio; si associa un’incisione mediana superiore e, se il tumore è del terzo superiore, si esegue un’incisione cervicale sinistra. Il polmone e lo spazio pleurico
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Figura 37-39. A, Estensione della resezione e dissezione linfonodale eseguita per neoplasia dell’esofago toracico. La parte mediastinica è la visione laterale. Il bronco principale destro è retratto anteriormente. Le lettere da a a r rappresentano i gruppi linfonodali descritti nella Tabella 37-12. B, Dissezione meno estesa per neoplasia dell’esofago toracico. Le lettere da c a q rappresentano i gruppi linfonodali descritti nella Tabella 37-12, c* rappresenta il linfonodo più inferiore della catena ricorrenziale destra nel collo e può essere rimosso via toracotomica. (A e B, adattata da Akiyama H: Squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. Surgery for Cancer of the Esophagus. Baltimore, Williams & Wilkins, 1990, p. 23).
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sono esaminati per escludere evidenza di malattia metastatica. Il legamento polmonare inferiore è diviso dalla vena polmonare inferiore. Si esplora ulteriormente l’area neoplastica per escluder diffusione e si reseca, preferibilmente en bloc, l’esofago, i linfatici periesofogei e la pleura circostante. I linfonodi paratracheali sono rimossi insieme al pezzo operatorio; così come la vena azygos e il dotto toracico sono resecati lungo il campione. La pleura controlaterale non è resecata a meno che non sembra essere invasa dalla neoplasia. Se la dissezione esofagea a livello dell’ingresso toracico è stata adeguata, l’esofago dovrebbe essere facilmente mobilizzato dal legamento longitudinale anteriore della colonna. Grande attenzione deve essere impiegata durante la dissezione per evitare danni al nervo laringeo ricorrente al fine di prevenire la raucedine postoperatoria. L’esofago è quindi resecato 5-8 cm dal SES, ad una distanza di sicurezza dal tumore (almeno 5 cm ma generalmente 10 cm) per annullare la possibilità di metastasi misconosciute o di diffusione linfatica longitudinale. L’anastomosi esofagogastrica può essere confezionata in un singolo strato o in doppio strato, a mano o con cucitrice meccanica con anastomosi termino terminale o termino laterale3, 116. La sede migliore di ricostruzione del transito alimentare (con lo stomaco, con il colon o con ansa digiunale alla Roux) è la sede nativa dell’esofago resecato: il mediastino posteriore nello spazio prevertebrale. Alcuni Autori hanno criticato questa scelta adducendo la possibilità di una recidiva neoplastica, indirizzandosi verso una posizione del tratto digestivo sostitutivo in sede sottosternale71. Per i tumori distali a livello dello iato e del diaframma, è sufficiente una toracotomia sinistra con un’adeguata quota di diaframma resecato insieme con il campione principale per assicurare margini negativi. La linea resettiva prossimale è circa 10 cm sopra la porzione superiore della neoplasia; quella resettiva distale (gastrica) è invece circa 5 cm dalla porzione neoplastica inferiore. Lo stomaco rimasto è portato su nel mediastino e l’anastomosi è eseguita come precedentemente descritta. Un’esofagectomia totale toracica è simile. La procedura inizia con una laparotomia per mobilizzare la sede scelta; poi si esegue una toracotomia destra e l’esofago è resecato da 5 cm dal margine cardiale gastrico a 2-3 cm dal SES. Indipendentemente dall’organo scelto per
la ricostruzione, la sede può essere sia il letto esofageo sia la sede retrosternale con esecuzione di un’anastomosi cervicale. ESOFAGECTOMIA EN BLOC
Molti pazienti presentano linfoadenopatia metastatica locoregionale con sconfinamento dei tessuti adiacenti, per questo motivo dai chirurghi toracici quale procedura più radicale è stata proposta l’esofagectomia en bloc. Con questa tecnica si rimuove il tessuto circondante la milza, i linfonodi celiaci, il pericardio posteriore, la vena azygos, il dotto toracico e l’adiacente diaframma (Fig. 37-39 e Tab. 37-12). La mortalità operatoria di tale tecnica non sembra differire da quella delle altre metodiche con quote variabili dal 5,1 all’11%. La due maggiori complicanze sono simili a quelle descritte per l’esofagectomia transiatale e transtoracica: fistola anastomotica ed insufficienza respiratoria. Il coinvolgimento linfonodale con interesse della muscolaris è presente con percentuale dell’80%. Nell’adenocarcinoma, l’aumentata incidenza di metastasi linfonodali locoregionali è stata spiegata con un incremento della profondità d’invasione neoplastica transmurale. Con questa tecnica, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è tra il 40 ed il 55% per pazienti con adenocarcinoma in stadio I confinato alla parete esofagea7. Nell’adenocarcinoma, è stata riportata una aumentata incidenza di metastasi ai linfonodi regionali con aumentata profondità di invasione del tumore primitivo; incidenza che raggiunge l’8% nei pazienti con invasione della muscolare104. Quarantaquattro pazienti con adenocarcinoma transmurale, sottoposti ad esofagectomia en bloc, hanno manifestato una sopravvivenza globale a 5 anni del 26%, con presenza e numero di linfonodi metastatici quale più importante fattore predittivo di sopravvivenza103. L’atteggiamento attuale per neoplasie dell’esofago toracico localmente avanzate con stadio N positivo è la realizzazione di un’esofagectomia con una three-field lymphadenectomy: nei pazienti con meno di 4 linfonodi positivi la sopravvivenza a 5 anni è dal 42 al 54%142. ESOFAGECTOMIA TRANSIATALE
A causa dei rischi associati all’esofagectomia en bloc ed all’esofagectomia transotoracica, tecniche più aggressive anche se più radicali, con una bassa quota di sopravvivenza globale è stata proposta l’esofagectomia transiatale senza toracotomia. Con questa tecnica indi-
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TABELLA 37-12. Classificazione dei linfonodi LINFONODI CERVICALI Laterali profondi (a) (catena dell’accessorio spinale) Esterni profondi (b) Interni profondi (c) (catena ricorrenziale) LINFONODI MEDIASTINICI SUPERIORI Catena ricorrenziale (d) Paratracheali* (e) Dell’arteria brachiocefalica (f) Paraesofagei (g) Infra arco aortico (h) LINFONODI MEDIASTINICI MEDI Della biforcazione tracheale (i) Dell’ilo polmonare (j) Paraesofagei (k) LINFONODI MEDIASTINICI INFERIORI Paraesofagei (l) Diaframmatici (parte iatale) (m) LINFONODI GASTRICI SUPERIORI Paracardiali (n) Della piccola curva (o) Gastrici sinistri (p) LINFONODI DEL TRIPODE CELIACO (q) LINFONODI DELL’ARTERIA EPATICA COMUNE (r) *I linfonodi paratracheali sinistri appartengono alla catena ricorrenziale sinistra Adattata da Akiyama H: Squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. Surgery for Cancer of the Esophagus. Baltimore, Williams & Wilkins, 1990, p. 23.
pendentemente dal livello neoplastico, l’esofago è resecato e sostituito con lo stomaco, anastomizzato con l’esofago cervicale sopra la linea clavicolare (Fig. 37-40). I sostenitori di tale tecnica riportano una bassa mortalità operatoria, 2-8%, ed una bassa incidenza di fistola anastomotica, 5-7,9%50, 58, 97, 121, 162. Per contro, altri studi descrivono una alta incidenza di fistola anastomotica (26%) con morbidità e mortalità analoga a quella descritta per le altre due tecniche58, 154. Orringer e coll.118 hanno rivisto la loro esperienza di 1.085 pazienti trattati con esofagectomia transiatale in un periodo di 22 anni: mortalità ospedaliera del 4%, emorragia media inferiore a 700 ml, incidenza di fistola anastomotica del 13%, percentuale di sopravvivenza attuariale sovrapponibile o lievemente superiore ai dati precedentemente pubblicati dopo esofagectomia transtoracica. Nell’eseguire l’esofagectomia transiatale, il chirurgo rimuove con
relativa efficacia i linfonodi cervicali, intratoracici e intraaddominali necessari per la stadiazione, ma non può effettuare una completa resezione en bloc dei tessuti linfatici adiacenti. Il vantaggio di quest’approccio è il seguente: (1) può essere evitata una toracotomia; (2) è evitata l’anastomosi intratoracica, che se causa fistola causa mediastinite e sepsi con conseguenze letali mentre se vi è la comparsa di una fistola cervicale, questa è più facilmente gestibile e raramente può causare mediastinite o complicanze fatali; (3) sono assenti suture gastrointestinali intraaddominali o intratoraciche; (4) raramente interviene un reflusso gastroesofageo dopo una anastomosi esofagogastrica cervicale. Le critiche a questa tecnica si riferiscono ad una limitata esposizione dell’esofago intratoracico e della sua vascolarizzazione, con aumentato rischio di non poter controllare eventuali emorragie, ed all’impossibilità ad eseguire una completa linfoadenectomia stadiativa e curativa. In aggiunta alle controindicazioni comuni per l’esecuzione delle altre metodiche, si aggiunge l’evidente invasione del pericardio, dell’aorta e/o del sistema bronchiale121. Orringer e coll.113, modificando la tecnica personale di ricostruzione gastrointestinale realizzando un’anastomosi meccanica laterolaterale, hanno ridotto l’incidenza di fistola anastomotica a meno del 3%; i pazienti riducono la loro permanenza in terapia intensiva e l’ospedalizzazione riporta una media di circa 7 giorni. Complicanze precoci e tardive sono descrivibili quali: infezioni della ferita, fistola anastomotica, insufficienza respiratoria, pneumotorace, lesioni del nervo laringeo ricorrente, stenosi esofagea e ritardato svuotamento gastrico. Questa metodica necessita di una curva di apprendimento che può ridurre il successo chirurgico. L’esofagectomia transiatale è eseguita attraverso una doppia incisione addominale media e cervicale, senza toracotomia; quindi, l’esofago è resecato attraverso lo iato diaframmatico ed il collo. Lo stomaco è mobilizzato previa legatura e sezione dell’arteria gastrica sinistra e dei vasi gastroepiploici sinistri, con preservazione delle arcate gastriche e gastroepipoliche destre (Fig. 37-41). Si esegue di routine una piloromiotomia ed una digiunostomia per alimentazione enterale. Si reseca l’intero esofago toracico dalla linea interclavicolare al cardias; durante la rimozione esofagea deve essere posta estrema attenzione a parametri emodinamici (PA, FC, PVC et al) per evitare ipotensioni prolungate causate dallo spostamento cardiaco durante le manovre di dissezione transiatale (Fig. 37-42). La cucitrice meccanica lineare è impiegata per confezionare il tubulo gastrico dalla grande curva (Fig. 37-43); lo stomaco è allora mobilizzato e spinto su nel mediastino posteriore nella sede ortotopica dell’esofago nativo (Fig. 37-44) ed anastomizzato (a mano o in maniera meccanica) con l’esofago cervicale (Fig. 37-45). Lo stomaco normale raggiunge facilmente il collo; per neoplasie distali localizzate al cardias la linea di sezione più alto sulla piccola curva è fatta a 4 -6 cm al di sotto del tumore, per preservare la sede sulla grande curva che raggiungerà il
A
Figura 37-40. Da A a C., Immagine di esofagectomia transiatale con mobilizzazione gastrica e sollevamento gastrico per anastomosi cervicale esofagogastrica, (A-C, adattata da Ellis FH Jr: Esophagogastrectomy for carcinoma: Technical considerations based on anatomic location of lesion. Surg Clin North Am 60:275, 1980).
B C
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Resezione cardiale
Figura 37-41. Mobilizzazione dello stomaco per sostituzione dell’esofago con bypass gastrico retrosternale dopo esofagectomia transiatale. I vasi gastrici e gastroepiploici destri sono stati preservati, si è eseguita la manovra di Kocher, la piloromiotomia e il cardias è stato sezionato e confezionato un sopraggitto a protezione della sutura. (Adattata da Orringer MB, Sloan H: Substernal gastric bypass of the excluded thoracic esophagus for palliation of esophageal carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 70:836-851, 1975). Art. gastrica destra
Art. gastroepiploica destra
collo (Fig. 37 -46) per l’anastomosi esofagogastrica cervicale. Per neoplasie dell’esofago superiore, una sezione parziale del manubrio sternale facilita la dissezione dell’esofago dalla trachea rendendo la manovra sotto visione diretta (Fig. 37-47)113. Con questa tecnica, possono essere asportati relativamente grandi tumori intratoracici attraverso iati allargati. ESOFAGECTOMIA TORACOSCOPICA
Diversi Autori stanno cominciando a riportare esperienza nell’uso della laparoscopia o la toracoscopia videoassistita per eseguire le esofagectomie23, 64, 79, 137. La tecnica descritta prevede una laparotomia standard con mobilizzazione toracoscopica dell’esofago, un tecnica transiatale totalmente laparoscopica, una mobilizzazione gastrica la-
paroscopica con una mini toracotomia destra ed un approccio combinato laparo/toracoscopico con mobilizzazione esofagea seguita da una mobilizzazione gastrica laparoscopica102. Non sono stati dimostrati, in questi studi, chiari vantaggi dalla mobilizzazione esofagea toracoscopica rispetto alla toracotomica o laparotomia con dissezione transiatale. L’esofagectomia toracoscopica ha tre fasi: a. dissezione toracoscopica esofagea; b. mobilizzazione laparoscopica del supposto tubulo gastrico; c. anastomosi cervicale. La mortalità operatoria oscilla tra il 5,5 ed il 13,5, la morbidità tra il 35 ed il 60%; le maggiori complicanze includono disordini respiratori, fistola anastomotica e lesioni del nervo laringeo80. Alcuni Autori concludono che, in questa fase precoce, non vi sono realistici vantaggi nei confronti di tale procedura verso la sua analoga aperta.
Figura 37-42. La mobilizzazione esofagea durante esofagectomia transiatale sotto visione diretta è aiutata dall’allargamento dello iato diaframmatico e dalla trazione anteriore del mediastino medio. (Adattata da Zwischenberger JB, Sankar Ab: Transhiatal esophagectomy. Chest Surg Clin North Am 5:527-542, 1995).
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Figura 37-43. Dopo aver completato l’esofagectomia transiatale per una neoplasia localizzata del terzo distale, la cucitrice meccanica è usata per confezionare il tubulo gastrico dalla grande curva resecando quanto più stomaco è possibile distalmente il tumore. Lo stomaco rimasto è quindi posizionato nel mediastino posteriore in sede esofagea ortotopica ed anastomizzato all’esofago cervicale. (Adattata da Orringer Mb, Sloan H: Esophageal replacement after blunt esophagectomy. In Nyhus LM, Baker RJ [eds]: Mastery of Surgery. Boston, Little, Brown, 1984).
Figura 37-44. Dopo l’esofagectomia transiatale e la piloromiotomia, lo stomaco è mobilizzato attraverso il mediastino posteriore, il fondo suturato alla fascia prevertebrale e si confeziona una esofagogastrostomia termino laterale. (Adattata da Orringer MB, Sloan H: Esophagectomy without thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg 76:643-654, 1978).
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A
B
vicali si attua un trattamento conservativo; il drenaggio è assicurato dall’apertura della cervicotomia creando una fistola cervicale116. Con drenaggio adeguato, la fistola evolve verso la guarigione entro 1-2 settimane dalla comparsa; la mortalità è rara. L’apporto nutrizionale è mantenuto dal catetere per nutrizione enterale. Circa la metà dei pazienti con fistola anastomotica, sviluppa una stenosi dimostrata da una severa dilatazione esofagea. Per piccole fistole ben drenate, la modalità terapeutica si attua con antibiotico terapia, supporto nutrizionale ed attenta sorveglianza. Le fistole anastomotiche mediastiniche sono significativamente più severe, con mortalità oscillante tra il 20 e il 40%. In molti casi di fistola anastomotica intratoracica, è imperativo il reintervento. L’anastomosi va controllata e se la riparazione è possibile, va attuata. Generalmente, l’opzione più sicura è demolire l’anastomosi e mobilizzare il moncone esofageo al di fuori del torace attraverso una cervicotomia, creando un’esofagostomia terminale toracica anteriore (Fig. 3753). Lo stomaco devitalizzato è resecato e quello rimasto ritorna in cavità addominale, previa esecuzione di un gastrostomia decompressiva. La cavità pleurica ed il mediastino dovrebbero essere ri-
C Figura 37–45. A, La cucitrice è chiusa, dopo aver approssimato le branche; prima di sparare il colpo, sono posizionati due punti di sutura in sospensione su ogni lato tra lo stomaco anteriormente e l’esofago adiacente; B, Quando il tagliente avanza, il “muro comune” tra l’esofago e lo stomaco è sezionato e si crea una anastomosi laterolaterale lunga circa 3 cm; delle suture angolari sono messe su ogni lato della gastrotomia; C, La gastrostomia e il restante esofago aperto sono chiuse in due strati. (A-C, adattata da Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD: Eliminating the cervical esophagogastric anastomotic leak with a sideto-side stapled anastomosis. J Thorac Cardiovasc Surg 119:277-288, 2000).
Saranno necessari trials prospettici randomizzati con controlli a lungo termine per convalidare le asserzioni dei sostenitori. RICOSTRUZIONE DOPO ESOFAGECTOMIA
Dopo esofagectomia parziale o totale, si deve ristabilire la continuità intestinale. Lo stomaco, il colon ed il digiuno sono organi ampiamente utilizzati con successo come sostituti esofagei (Fig. 37-48 e 49), ma lo stomaco è sicuramente il migliore per le facilità della mobilizzazione e la sua ampia vascolarizzazione (Fig. 37-50). La più alta mortalità si è notata con l’impiego del colon per la necessità ad eseguire tre anastomosi: colo-esofagea, colo-digiunale e colo-colica; il colon è stato impiegato in quei pazienti già sottoposti a chirurgia gastrica o se la neoplasia infiltrava lo stomaco precludendo la possibilità dei 5 cm di margine distale libero da malattia (Fig. 37-51). Le anse digiunali sono state utilizzate, ma la non eccessiva lunghezza dell’asse vascolare ne limita la mobilità (Fig. 37-52). L’anastomosi può essere confezionata in torace, giusto sotto l’arco aortico (anastomosi intratoracica) od al collo, essendo dipendente da tipo di ricostruzione scelta. Le cucitrici meccaniche presentano sempre nuovi aggiornamenti e vantaggi e l’incidenza di fistolizzazione decresce sempre. Questa possibile complicanza è sicuramente più attesa nei soggetti malnutriti, defedati, in quelli sottoposti a precedente radioterapia preoperatoria ed in quelli con tensione anastomotica. Una fistola può frequentemente intervenire entro la decima giornata postoperatoria, spesso evidenziata al momento del primo controllo con pasto baritato15. I pazienti con fistola possono presentare segni di sepsi o un incremento del materiale di drenaggio dai tubi toracici e/o addominali. Per le fistole cer-
Figura 37–46. Gastrectomia parziale prossimale e esofagectomia totale toracica eseguite per adenocarcinoma limitato alla giunzione esofagogastrica e stomaco adiacente. Tali tumori devono essere resecati con 4-6 cm di margine gastrico, per preservare l’intera grande curva e quel punto (asterisco) che raggiunge in sede cefalica il collo. Una emigastrectomia prossimale per questo tumore spreca una quantità di stomaco (area puntinata) che potrebbe essere impiegata per la sostituzione esofagea e contribuisce poco all’“intervento oncologico”. (Adattata da Orringer MB, Sloan H: Esophagectomy without thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg 76:643-654, 1978).
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Figura 37-47. Esposizione dell’esofago superiore toracico attraverso una parziale sezione sternale superiore. Il decorso del nervo laringeo ricorrente sinistro al di sotto dell’arco aortico e poi nel solco tracheoesofageo è ben evidenziato. A, L’usuale cervicotomia sinistra è estesa sul torace anteriore sulla linea mediana e l’alternativa incisione curvilinea toracica anteriore, che evita la cicatrice a livello cervicale inferiore; B, L’incisione sternotomica, che si estende dall’incisura giugulare attraverso il manubrio sternale e l’angolo di Louis (A e B, adattata da Orringer MB: Anterior approach to the upper thoracic esophagus. J Thorac Cardiovasc Surg 87:121-129, 1984).
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A
B puliti dal materiale necrotico presente, abbondantemente irrigati ed adeguatamente drenati. La futura ricostruzione con l’interposizione colica rimane un’opzione. Il carcinoma che coinvolge l’esofago cervicotoracico (e frequentemente la laringe) pone un serio problema per la ricostruzione dopo faringolaringectomia. La concomitante dissezione radicale del collo, spesso richiesta, causa il coinvolgimento linfonodale. La resezione del tumore che infiltra la trachea superiore retrosternale è facilitata dalla rimozione di un pilastro mammario anteriore con confezione di una tracheostomia mediastinica54, 111. Sebbene la ricostruzione della faringe e dell’esofago cervicale sia possibile con tubi cutanei, flaps miocutanei microvascolarizzati o segmenti isolati di digiuno anastomizzati a vasi cervicali con tecniche microchirurgiche, questi tipi di interventi sono frequentemente multi-equipe, prolungati e tecnicamente difficili. La laringofaringectomia per tumori cervicotorarici e concomitante esofagectomia transiatale senza toracotomia offre il massimo margine esofageo distale al di sotto del tumore e permette di ristabilire la continuità del transito intestinale. In ogni modo, il colon interposto rimane la migliore misura, in queste situazioni, per ripristinare la digestione, in quanto il rigurgito dopo un’anastomosi faringogastrica fornisce risultati poco soddisfacenti. PREPARAZIONE PREOPERATORIA PER L’ESOFAGECTOMIA
Se il paziente è disidratato o se l’ostruzione esofagea è ostinata è necessario una dilatazione endoscopica della stenosi o il posizionamento di un sondino per nutrizione orofaringea o di un catetere intralume per nutrizione enterale per raggiungere un introito di approssimativamente 2.000 Kcal per giorno. Non vi è un’indicazione elettiva per l’iperalimentazione intravenosa a causa delle associate complicanze settiche e metaboliche. L’igiene orale è spesso trascurata ed ascessi e carie devono essere bonificati o riparati per ridurre il rischio di infezioni e complicanze anastomotiche discendenti provocati da saliva infetta. Se il paziente ha una storia di pregressa chirurgia gastrica che può escludere l’uso dello stomaco come sostituto esofageo, si esegue un esame contrastografico per valutare la possibilità d’impiego colico ed il colon va preparato nell’eventualità del suo uso. RADIOTERAPIA
I pazienti che sono sottoposti a radioterapia esterna hanno una sopravvivenza a 5 anni di solo 5-10%, così che questa terapia non è
considerata terapeutica. La radioterapia ha bassa morbidità e può sollevare molti pazienti dall’ostruzione esofagea in 4-7 giorni. L’alleviamento della disfagia è di poco conto e la recidiva compare entro sei mesi59. L’obiettivo è di distruggere il tumore, la sua proliferazione microscopica e gli altri siti metastatici senza alterare le strutture adiacenti. Il campo d’applicazione è compreso nei margini di oltre 5 cm per lato neoplastico e nella stazioni linfonodali limitrofe. I linfonodi sovraclavicolari e celiaci sono organi bersaglio e la neoplasia si sviluppa nell’esofago superiore od inferiore. Nel torace, le strutture critiche sono i polmoni, il cuore ed il midollo osseo e spinale. Vengono impiegati campi obliqui specifici per evitare danni alle strutture confinanti e specifici stampi e gabbie personalizzate per ottenere riproducibilità di applicazione e immobilizzazione. Il trattamento può essere somministrato con metodica iperfrazionata (piccole frazioni due tre volte al giorno), frazionamento accelerato (normali frazioni più di una volta al giorno) o convenzionalmente [normali frazioni (da 180 a 250 rads) una volta al giorno]. Il range di applicazione è da 5.000 cGy in 20 trattamenti ogni 4 settimane a 6.600 cGy in 33 trattamenti per 7 settimane. Le complicanze sono polmoniti, pericarditi, miocarditi, stenosi (40%), fistola e danno midollare107. La radioterapia è controindicata in presenza di FTE, poiché la necrosi attinica neoplastica filtra e penetra in trachea o nei bronchi. L’obbiettivo della radioterapia preoperatoria è quello della riduzione della taglia neoplastica, controllare la crescita neoplastica locale dopo chirurgia e ridurre il rischio di diffusione al momento della manipolazione chirurgica. Nonostante la percentuale di risposta del 60-70%, la radioterapia preoperatoria non ha significativamente migliorato la sopravvivenza a 5 anni dopo chirurgia. Lo scopo della radioterapia postoperatoria è quello di distruggere cellule neoplastiche residue dopo resezione chirurgica, ottenere cioè una condizione RO. Nonostante il miglioramento nel controllo delle recidive locali, non è stato raggiunto nessun miglioramento per la sopravvivenza. CHEMIOTERAPIA
La chemioterapia come modalità singola nel controllo della crescita neoplastica del carcinoma esofagea è la strategia meno efficace. Anche se sono stati visti miglioramenti radiografici in più della metà dei pazienti, sono richiesti da due a tre cicli di chemioterapia (da 6 a 12 settimane) ed il sollievo dalla sintomatologia disfagica è lento e/o in-
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N°di anastomosi
Quota di difficoltà
Stomaco
1
+
Esofago cervicale e faringe
Rischio di reflusso Effetto massa
Tubulo della grande curva
1
+
Esofago cervicale e faringe
Rischio di reflusso
Tubulo gastrico invertito
1
+++
Esofago cervicale e faringe
Limitata vascolarizzazione Linea di sutura lunga
Tubulo gastrico non invertito
1
++
Esofago cervicale inferiore
Linea di sutura lunga
Colon destro
3
+++
Esofago cervicale inferiore
Parete sottile Effetto massa Peduncolo corto
++++
Il più versatile per ogni livello Dal terzo inferiore alla faringe
Intervento esteso Ridondanza
Organo
Colon sinistro
Digiuno
Innesto libero
Tecnica
3
2 (ansa alla Roux) 3 (interposta)
5 (2 micro vascolari)
++
+++++
Indicazioni di sede
Svantaggi
Terzo inferiore
Lunghezza dello innesto limitato senza revisione del peduncolo o dell’intestino
Faringe ed esofago cervicale
Richieste anastomosi microvascolari
Figura 37-48. Opzioni per la sostituzione esofagea. (Adattata da Hiebert CA, Breden berg CE: Selection and placement of conduits. In Pearson FG, Deslauriers J, ginsberg RJ, et al [eds]: Espphageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, p. 652).
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Via
Procedura
Vantaggi
Facilità di realizzazione Sottocutanea
Evita incrocio di cuore o polmoni
Svantaggi
La cosmesi è lontano dall’ideale Il più lungo percorso
Facilità la diagnosi d’insufficienza dell’innesto
Via lunga Facilità di realizzazione Retrosternale
Innesto angolato Utile quando il mediastino non è valicabile
Transpleurica
Conveniente per approccio toracico sinistro
Mediastino posteriore
Via corta e diretta
Endoesofageo
Minor rischio di sanguinamento Via corta e diretta Determina una rettilinearizzazione del viscere
Ipotesi di chirurgia cardiaca (passata o futura)
Spostamento polmonare
Il mediastino può essere non valicabile se infiammato, cicatriziale o neoplastico
Può compromettere l’intervento oncologico (?) Possibilità di restringimento (?)
Figura 37-49. Opzioni per la sostituzione esofagea. (Adattata da Hiebert CA, Breden berg CE: Selection and placement of conduits. In Pearson FG, Deslauriers J, ginsberg RJ, et al [eds]: Espphageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, p. 654).
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completo e la sopravvivenza anedottica. Sfortunatamente, non esiste un valido criterio per stabilire i “responders” prima che la terapia inizi. La chemioterapia impiegata pre-operatoriamente da sola o associata alla radioterapia per trattare micrometastasi e ridurre la taglia tumorale, aumenta la quota di resecabilità. In aggiunta a ciò, se la chirurgia non è indicata, il trattamento chemio/radioterapico è impiegato come palliazione e può migliorare la sopravvivenza. La chemioterapia è somministrata tradizionalmente in associazione polifarmacologica: gli agenti maggiormente usati sono il Cispaltino ed il 5-fluoruracile; altri agenti possono essere il paclitaxel, la campotecina, gli irinotecani e la vinorelbine. La terapia combinata è stata promettente, con quote di risposta tra il 50 ed il 70% per il Cispaltino associato; aggiungendo un terzo agente, come gli alcaloidi della vinca, la bleomicina o il mitoguazone si è solo frazionata la aumentata risposta peggiorando la tossicità. La terapia neoadiuvante (preoperatoria) e la terapia con modalità associate sono diventate punto di forza per prolungare la sopravvivenza e per ridurre la percentuale di recidiva. I benefici attesi da tale metodica sono la eliminazione preoperatoria di potenziali micrometastasi sistemiche in pazienti portatori di neoplasia localmente avanzata loco-regionale e la degradazione ad uno stadio inferiore del T. La chemioterapia dovrebbe aumentare la quota di resezioni RO nei pazienti con malattia localmente avanzata e nei pazienti con neoplasie in sedi sfavorevoli, dovrebbe ridurre la percentuale di recidive locali ed a distanza e dovrebbe forse migliorare le chances per una sopravvivenza a lungo termine. Molti studi con la chemioterapia neoadiuvante sono basati sulla associazione che contiene il cisplatino, che sembra essere ben tollerato senza aumento della quota di morbidità o di mortalità. Il range di risposta varia dal 25 al 50%. Nei pazienti con malattia localmente avanzata il potenziale beneficio è ancora più evidente: molti pazienti raggiungono uno stadio inferiore e diventano eleggibili per resezione ad intento curativo. In circa il 15-20% di loro, si è raggiunta una completa sterilizzazione neoplastica riscon-
Figura 37-50. Angiografia gastrica dopo preparazione per sostituzione esofagea. La rete arteriosa intramurale è visibile, anche dopo resezione del cardia e della area gastrica sinistra della piccola curva. (Adattata da Akiyama H, Miyazono H, Tsurumaru M, et al: use of the stomach as an esophageal substitute. Ann Surg 188[5]:606-610, 1978).
A D B
C Figura 37-51. Esofagectomia con interposizione di segmento antiperistaltico di colon sinistro. A, Incisione usata nell’esecuzione della esofagectomia, esofagostomia cervicale, piloromiotomia e gastrostomia. B, Estensione della resezione esofagea, (area scura). C, Preparazione del segmento colico (area scura) per l’interposizione basata sull’arteria colica media (nota la sede dell’interruzione vascolare che mantiene l’integrità dall’arcata vascolare). D, Intervento completato. (A-D, adattata da Ellis FH Jr: Esophagogastrectomy for carcinoma: Technical considerations based on anatomic location of lesion. Surg Clin North Am 60:265-279, 1980).
trata con l’esame del pezzo istologico. Meluch e coll.86 hanno trattato 49 pazienti con neoplasia esofagea localizzata con paclitaxel, carboplatino e somministrazione continua di basse dosi di fluoruracile associata a radioterapia a dosi di 45 cGy. Il 46% dei pazienti operati ottenne un risposta completa istologica (RO) ed, in un ulteriore 30%, fu riscontrato residuo microscopico solo nel pezzo resecato. In ogni modo anche se in trials randomizzati di grande respiro, per i risultati controversi non vi sono conclusioni definitive. In uno studio multicentrico randomizzato di 440 pazienti comparando la chemio neoadiuvante plus chirurgia versus chirurgia sola per pazienti con malattia locale ed operabile, Kelsen e coll.69 non ebbero apprezzabili differenze nei due gruppi per sopravvivenza mediana, ad 1 anno ed a 2 anni. L’aggiunta della chemioterapia, in particolar modo cisplatino e fluoruracile, non aumenta le quote di morbidità e di mortalità ma nemmeno incrementa la sopravvivenza. Ancora, né la terapia neoadiuvante né la resezione estesa, quando applicate a pazienti con lesioni di basso grado neoplastico, hanno fornito prove convincenti di superiorità sulle tecniche standard resettive. La necessità di individuare migliori agenti chemioterapici sistemici è evidente. Se si esegue la chirurgia dopo chemioradioterapia, i risultati sembrano essere lievemente migliori di quelli con radioterapia sola o con sola radiochemioterapia (con mediane di sopravvivenza da 4 a 32 mesi; in ogni modo, con l’avvento di regimi chemioterapici basati sul cisplatino, la mediana di sopravvivenza è aumentata da 11 a 32 mesi). La chirurgia può essere usata in associazione con la radioterapia o la chemioterapia per azzerare aree loco-regionali di residuo di malignità, conducendo ad una completa risposta istologica del 25-30%. Come osservato in altri trials che includevano radio e chemioterapia, la percentuale di sopravvivenza aumentava drammaticamente quando nessun residuo neoplastico era ritrovato nel campione istologico; quando questo avviene, la sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 60%, scendendo al 35% se si ritrova residuo neoplastico dopo chemioradioterapia preoperatoria117. Un altro importante punto di ricerca è lo sviluppo di marcatori molecolari per ottenere una migliore selezione dei pazienti candidati alla chemioterapia. La chirurgia rimane il gold standard te-
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rapeutico. In ogni modo, i marcatori molecolari possono facilitare più terapie stratificate e possono identificare casi idonei ad un approccio multimodale includente chemioterapia, radioterapia e/o chirurgia.
Esofago di Barrett Cellule squamose con microtraumi nell’esofago distale possono essere sostituite sia da altre cellule squamose sia, attraverso un processo di metaplasia, da cellule colonnari (esofago di Barrett). Il reflusso gastroesofageo cronico provoca sia la lesione dell’epitelio squamoso sia realizza un anomalo ambiente esofageo che stimola la riparazione attraverso un processo cellulare di metaplasia. Tre differenti tipi di epitelio colonnare possono trovarsi nell’esofago di Barrett: (1) metaplasia intestinale specifica, formata da una superficie villiforme e cripte a tipo intestinale ricoperte da cellule colonnari secernenti mucina e da cellule caliciformi; (2) epitelio tipo gastro fundico; e (3) epitelio tipo giunzionale. L’epitelio più comune è la metaplasia intestinale specifica, a cui si associano quasi costantemente la displasia ed il carcinoma nell’esofago di Barrett.
Diagnosi
Figura 37-52. Ricostruzione dell’esofago distale su ansa alla Roux dopo esofagectomia distale e gastrectomia totale per neoplasia cardiale dello stomaco. (Adattata da Akiyama H: Total gastrectomy and Roux-en-Y reconstruction. In Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg RJ, et al [eds]: Esophageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, p.736).
A B Figura 37-53. Confezione di una esofagostomia anteriore toracica dopo esofagectomia per rottura esofagea. Piuttosto che disfarsi di esofago vitale mobilizzato attraverso una cervicotomia (A), l’esofago restante è tunnellizzato per via sottocutanea e si confeziona uno stoma sulla parete anteriore toracica (B). (A e B, da Orringer MB, Stirling MC: Esophagectomy for esophageal disruption. Ann Thorac Surg 49:35-43, 1990).
L’esofago di Barrett è più frequente nel sesso maschile con frequenza M:F di 3:1, con età media alla diagnosi di 55 anni. L’esofago di Barrett e una severa MRGE non sono frequenti negli Afroamericani. La prevalenza aumenta con l’età. L’esofago di Barrett spesso rimane stabile. L’estensione della metaplasia intestinale è riferita allo stato del SES ed al grado di esposizione acida108. L’esofago di Barrett può essere trovato nel 10-15% dei pazienti che si sottopongono ad esami endoscopici per MRGE. La maggior parte dei pazienti con esofago di Barrett non assume terapia per la MRGE e può non avere sintomi riferibili a MRGE. L’associazione MRGE/esofago di Barrett spesso è severa, con ulcere esofagee, stenosi ed emorragie. L’esofago di Barrett è stato identificato in circa 1 su 10 soggetti con esofagite erosiva ed in 1 su 3 soggetti con una stenosi esofagea su base peptica. In uno studio su 18 pazienti sottoposti ad endoscopia, piccole aree di epitelio colonnare con metaplasia intestinale furono identificate istologicamente nella giunzione gastroesofagea. Questo dato indica che “il segmento corto dell’ esofago di Barrett” può riscontrarsi comunemente nella popolazione generale. Non è ancora chiaro se “il segmento corto dell’ esofago di Barrett” rappresenti un rischio reale per lo sviluppo dell’adenocarcinoma esofageo. Il registro nazionale delle neoplasie degli Stati Uniti documenta un incremento nella frequenza di adenocarcinoma dell’esofago distale e del cardias che supera gli altri tipi di neoplasia. La quota di adenocarcinoma rappresenta un terzo di tutte le neoplasie esofagee diagnosticate nei bianchi americani. La maggior parte di questi tumori insorge su esofago di Barrett, un dato che suggerisce che è la prevalenza di metaplasia intestinale che predispone all’adenocarcinoma. La carcinogenesi nell’esofago di Barrett può coinvolgere l’attivazione dei proto-oncogeni, disfunzione dei geni neoplastici soppressori od entrambi. Studi molecolari hanno dimostrato che le anomalie geniche nell’esofago di Barrett risultano in una perdita dell’eterozigosità in una varietà di geni soppressori neoplastici che includono 17P (codificato p53), 5Q (APC, MCC), 18Q (DCC), a 13Q (RBI). I geni neoplastici soppressori (p53, p16), gli oncogeni (c-erbB-2, Hras, K-ras, cyclin D1 e src) ed i fattori di crescita o i recettori (fattore di crescita alfa-trasformante, recettore per il fattore di crescita epidermide) sono implicati nella trasformazione maligna dell’esofago di Barrett e possono servire presto come indicatori prognostici. Il grado di angiogenesi non è un significativo indicatore prognostico di neoplasia esofagea. La citometria a flusso è stata impiegata per definire l’aneuploidia nell’ esofago di Barrett. La vera displasia nell’esofago di Barrett rappresenta una alterazione neoplastica dell’epitelio colonnare ed è ampiamente riconosciuta essere un precursore dell’invasività maligna. Sfortunatamente, la displasia non è un ideale bio-marcatore del potenziale neoplastico nel-
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l’epitelio di Barrett per vari motivi: a. l’interpretazione istologica della displasia è largamente soggettiva e la storia naturale non è chiara; b. la displasia della mucosa di Barrett spesso è indistinguibile da mucosa non displasica e piccoli foci displasici possono facilmente non riscontrarsi; c. nonostante i limiti, la displasia rimane il miglior biomarcatore per la valutazione della malignità nell’esofago di Barrett. Alcuni studi riportano che circa un terzo dei pazienti con alto grado di displasia nell’esofago di Barrett ha già o svilupperà una neoplasia invasiva entro diversi anni. La prevalenza dell’adenocarcinoma al tempo della diagnosi dell’esofago di Barrett è circa l’8%. L’alta incidenza di adenocarcinoma esofageo ha condotto ad una raccomandazione: tutti i pazienti con esofago di Barrett devono essere sottoposti ad uno stretto screening prospettico, al fine di identificare precocemente lo sviluppo della displasia e del carcinoma. Sebbene questa proposta sembra ragionevole, i benefici dello screening per esofago di Barrett non sono stati provati da studi clinici prospettici.
Trattamento I pazienti che devono essere sottoposti a chirurgia per carcinoma in situ o con conferma di displasia di alto grado dovrebbero ricevere una esofagectomia che include l’intero segmento esofageo affetto da epitelio colonnare. La ragione di raccomandazione è duplice: primo, l’esofago di Barrett è una condizione precancerosa e la displasia di alto grado od il carcinoma possono svilupparsi in qualsiasi area tissutale in cui sia presente o sia rimasto epitelio colonnare dopo l’atto chirurgico; secondo, alcuni studi riportano che il 50% dei pazienti sottoposti ad esofagectomia per displasia di alto grado aveva un adenocarcinoma incidentale nel campione istologico. Le neoplasie multicentriche sono comuni, incidendo del 13-37% dei campioni di resezione esofagea per adenocarcinoma su esofago di Barrett. Non vi è altra terapia dimostrata se non la resezione esofagea con la mucosa displasica, che possa produrre la regressione o la preven-
Anamnesi Esofagografia Esofagoscopia con biopsia
Resezione
Terapia medica Risposta
Nessuna risposta
Endoscopia
Procedura antireflusso Follow-up con esame baritato, EGDS e biopsie annualmente per escludere malignità
Lesioni? Prelievi estesi (biopsie nei 4 quadranti ogni 2 cm ± citologia) Assenza di displasia
Displasia di basso grado
Trattare MRGE 2 anni
Indeterminata? Revisione anatomo patologica Ripetere biopsia
Trattare MRGE aggressivamente (chirurgia antireflusso)
Duranceau A, Ferraro P: Physiology and physiologic studies of the esophagus. In Shields TW, LoCicero J III, Ponn Rb (eds): General Thoracic Surgery, 5th ed. Vol. 2, The Esophagus, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp. 1619-1634. È un’autorevole discussione di fisiologia esofagea che contiene registrazioni manometriche del rilasciamento sfinterico e dell’attività peristaltica chiare e comprensibili.
Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O: Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factro for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 340:825-831, 1999. Uno studio casi controllato su ampia popolazione, nazionale in Svezia che dimostra la forte e probabile relazione tra la MRGE e l’adenocarcinoma.
Maligno
Manometria Test del pH Clearance acida
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
Ellis Fh Jr: Standard resection for cancer of the esophagus and cardia. Surg Oncol Clin North Am 8:729-294, 1999. Sono descritte le tecniche standard di esofagectomia eseguite per cancro dell’esofago e del cardias. La rassegna della letteratura rivela una grande differenza tra dati e risultati postoperatori. Una revisione dell’esperienza personale e i risultati in 505 interventi per neoplasia esofagea di un solo gruppo chirurgico dal gennaio 1970 al gennaio 1997 riportano una quota di resecabilità del 90%, una mortalità ospedaliera del 3,3% una quota di complicanze postoperatorie del 33,9% ed una sopravvivenza attuariale adattata del 24% a 5 anni.
Esofago di Barrett
Non maligno
zione neoplastica dell’esofago di Barrett. La gastroplastica sec. Collins-Nissen controlla i sintomi del reflusso e del danno mucoso associato; si ripristina il tono del SES ma aumenta la resistenza al transito del bolo e, comunque, non subentra nessuna regressione della mucosa anomala nonostante il controllo del reflusso21. Considerate le incertezze riguardo il significato della displasia, non è chiaro se la resezione esofagea, con tutti i rischi correlati, debba essere raccomandata ai pazienti affetti da Barrett. In ogni modo, il controllo endoscopico è il metodo raccomandato per la gestione dello sviluppo del potenziale neoplastico dell’esofago di Barrett (Fig. 37-54). La laser ablazione dell’epitelio di Barrett è stata descritta in alcuni studi, ma è una terapia sperimentale la cui efficacia e sicurezza rimangano da stabilire. La terapia fotodinamica è una terapia locale, basata sulla fotosensibilità delle lesioni maligne e precancerose; la displasia di alto grado appare essere eradicata e la mucosa neoplastica distrutta nel 75% dei casi. La mucosectomia è una tecnica endoscopica che impiega anse metalliche per eseguire delle resezioni endoscopiche mucosali per rimuovere le aree displasiche. La coagulazione endoscopica con laser ad argon può offrire ai pazienti con piccolissimi carcinoma di Barrett in situ una alternativa mininvasiva alla mucosectomia o alla terapia fotodinamica. Studi clinici controllati hanno notato che l’esame endoscopico con biopsia sistematica non può di fatto escludere la presenza di adenocarcinoma occulto in esofago di Barrett con invasione oltre la muscolaris mucosae e questi dati impongono grande attenzione nell’impiego di procedure di ablazione della mucosa isolata.
Foci confermati di displasia di alto grado
Neoplasia
Esofagectomia
3 mesi Figura 37-54. Algoritmo per il trattamento dell’esofago di Barrett. MRGE, malattia da reflusso gastro-esofageo.
Lerut T, Coosemans W, De Leyn P, et al: Treatment of esophageal carcinoma. Chest 116:463S-465S, 1999 DeCamp MM Jr, Swanson Sj, Jaklitsch MT: Esophagectomy after induction chemoradiation. Chest 116:466S-469S, 1999. Questi due eccellenti rassegne illustrano le controversie correnti riferite alla chirurgia sola versus la terapia neoadiuvante. Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD: Transhiatal esophagectomy (THE): Clinical experience and refinements. Ann Surg 230:392-400, 1999. Questo è l’ultimo lavoro del gruppo dell’Università dl Michigan che riporta 1.085 pazienti sottoposti ad esofagectomia transiatale per malattia dell’esofago intratoracico. Sono discusse la morbidità e la mortalità operatoria e preoperatoria, la sopravvivenza ed i dati riferiti ai risultati della sostituzione esofagea. Patti MG, Pellegrini CA, Horgan S, et al: Minimally invasive surgery for achalasia: An 8year experience and refinements. Ann Surg 230:587-594, 1999. Patti e coll. riportano i dati di 168 pazienti sottoposti a esofagomiotomia mininvasiva (35 toracoscopiche, 133 laparoscopiche) in un periodo di 8 anni. Il sollievo dalla disfagia, buono o eccellente, era raggiunto nel 90% dei pazienti. Quelli con esofago terminale dilatato avevano un eccellente risultato e non richiedevano esofagectomia. Gli Autori originariamente eseguivano la miotomia attraverso un approccio toracoscopico ma ora preferiscono un approccio laparoscopico associato ad una fundoplicazio parziale. Basata su questi eccellenti risultati con mediana di controllo a 28 mesi la miotomia laparoscopica sec. Heller e la fundoplicazio parziale dovrebbero essere considerate trattamento primario per la cura dell’acalasia. Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg Rj, et al (eds): Esophageal Surgery. new York, Churchill Livingstone, 1995, pp. 425-457. Questo autorevole testo contiene Capitoli sui disordini motori primitivi dell’esofago e della malattia di Chagas. È presente una ricca iconografia radiologica e manometrica dei
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vari disordini con schemi dettagliati degli interventi in particolare l’esofagomiotomia associata ad una plastica sec. Belsey. Il Capitolo sulla malattia di Chagas è scritto da un chirurgo brasiliano che ha una casistica personale autorevole. Reed CE, Mishra G, Sahai AV, et al: Esophageal cancer staging: Improved accuracy by endoscopic ultrasound of celiac lymph nodes. Ann Thorac Surg 67:319-322, 1999. Con l’aumento dell’incidenza dell’adenocarcinoma distale e della giunzione gastroesofagea la diagnosi di coinvolgimento linfonodale diviene imperativa come atto stadiativo. La valutazione con l’ecoendoscopia associata alla esecuzione di un FNAB permette di tracciare linee guida nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma distale e nelle malattie documentate prima della terapia neoadiuvante. Rice TW: Esophageal diverticula. Semin Thorac Cardiovasc Surg 11:325-367, 1999. Un seminario completo sulla valutazione attuale delle tecniche chirurgiche, incluse le miniinvasive. Savary M, Monnier P: Esophagoscopy. In Pearson FG, Deslauriers J, Gingsberg Rj, et al (eds): Esophageal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1995, pp. 105-117. Capitolo eccellente ed autorevole descrive indicazioni, posizione del paziente, tecniche endoscopiche e tutto quello che concerne l’endoscopia esofagea, così come le tecniche colorimetriche la terapia endoscopica nelle sua varie espressioni.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 38
Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
Thomas R. Eubanks • Carlos A. Pellegrini
Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO Fisiopatologia Sintomi Esame clinico Valutazione preoperatoria
Trattamento Risultati Casi speciali
Valutazione preoperatoria Trattamento Risultati Strangolamento del contenuto erniario
ERNIE PARAESOFAGEE Fisiopatologia Sintomi
Il ruolo del trattamento operatorio per ernia iatale è cambiato durante gli anni ’90. Gli interventi antireflusso sono ora eseguiti in grande numero a livello mondiale in molti centri chirurgici. Il punto di forza che ha permesso un tale incremento chirurgico per questo trattamento, è stato la popolarità e la diffusione della chirurgia mini-invasiva; e sebbene le tecniche antireflusso non sono cambiate, l’approccio chirurgico è diventato più fattibile sia per il paziente che per il suo medico referente. Sempre più chirurghi sono chiamati a trattare la Malattia da Reflusso GastroEsofageo (MRGE) e le ernie paraesofagee. Così, il chirurgo diventa sempre più familiare con tutti gli aspetti clinici per valutare e trattare le patologie, in quanto è l’ultimo responsabile per il successo dei risultati.
SOMMARIO
portante per spiegare l’interpretazione delle tracce manometriche esofagee. Per convenzione, la pressione esofagea inferiore dovrebbe essere misurata a metà od alla fine dell’espirazione affinché si realizzino delle misurazioni riproducibili e reali. L’ultima parte della pressione generata a livello della zona esofagea distale ad alta pressione, è la pressione trasmessa della cavità addominale. Il compartimento addominale ha una pressione maggiore che quella dalla cavità toracica.
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
Legamento frenoesofageo Riflessione peritoneale
Fisiopatologia Il SEI gioca un ruolo primario nel prevenire il reflusso del contenuto gastrico nell’esofago. Lo sfintere è un’entità fisiologica unica, opposta ad una struttura anatomica, localizzata in sede cefalica rispetto alla giunzione gastroesofagea ed è definibile in una zona d’alta pressione valutata manometricamente dal sensore che passa dallo stomaco all’esofago. Diversi fattori contribuiscono alla realizzazione della zona ad alta pressione. Il primo è la muscolatura intrinseca dell’esofago. Queste fibre differiscono da quelle in altre aree dell’esofago in cui sono in uno stato di contrazione tonica; normalmente si rilasciano appena comincia la deglutizione e ritornano in uno stato di contrazione tonica. Il secondo sono le fibre arciformi del cardias. Queste fibre sono alla stessa profondità anatomica delle fibrocellule muscolari circolari dell’esofago, ma orientate in direzione differente; corrono diagonalmente dalla giunzione fundo-cardiale alla piccola curva (Fig. 38-1). Queste fibre sono responsabili per una percentuale significativa della zona esofagea distale ad alta pressione6. Il terzo è il diaframma29; appena l’esofago passa dal torace all’addome, è circondato dai pilastri diaframmatici. Durante l’inspirazione, il diametro anteroposteriore dello iato è ridotto, comprimendo l’esofago ed aumentando la pressione a livello del SEI. Questo concetto è particolarmente im-
Diaframma Muscolo longitudinale Tronco vagale anteriore Fibre muscolari circolari
Fibre arciformi
Figura 38-1. Disegno schematico degli strati muscolari della regione esofagogastrica. La muscolatura intrinseca, il diaframma e le fibre arciformi contribuiscono alla pressione del SES. Le fibre muscolari circolari sono alla stessa profondità di quelle arciformi del cardias.
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Il reflusso gastroesofageo può accadere quando la linea Z nell’esofago distale è troppo bassa per prevenire che il contenuto gastrico entri nell’esofago o quando lo sfintere con pressione normale vada incontro a rilasciamento spontaneo, non associato a normale peristalsi del corpo esofageo13, 24. Sebbene entrambi le situazioni possano condurre a malattia da reflusso, devono essere considerati tutti gli aspetti della sintomatologia del paziente e della sua valutazione. La MRGE è spesso associata ad ernia iatale. Qualsiasi tipo d’ernia iatale può dare origine ai classici sintomi del reflusso; quella che più frequentemente si riscontra è il I tipo, meglio definita quale ernia iatale da scivolamento (Fig. 38-2A). Un’ernia di I tipo è presente quando la giunzione gastroesofagea non è mantenuta in addome dal legamento frenoesofageo (membrana di Bertelli); il cardias migra avanti e indietro tra il mediastino posteriore e la ca-
vità peritoneale. Il legamento frenoesofageo è la continuazione della fascia endoaddominale che si riflette sull’esofago allo iato; giace superficialmente alla riflessione peritoneale dello iato e continua nel mediastino (Fig. 38-3)12. Sebbene la presenza di una piccola ernia da scivolamento non necessariamente implichi un cardias incontinente, più grande è la taglia più grande è il rischio di un anomalo reflusso34. Un’ernia di II tipo (Fig. 38-2B), anche chiamata paraesofagea, interviene quando la giunzione gastroesofagea è ancorata in addome ma il difetto iatale, che generalmente è largo, fornisce spazio ai visceri affinché migrino nel mediastino; la relativa pressione negativa toracica facilita la migrazione. Più comunemente, il fondo dello stomaco migra nel mediastino; in ogni modo, possono migrare anche il colon e la milza e saranno discussi in dettaglio nella seconda parte di questo Capitolo, quando sarà affrontato il problema dell’ernia paraesofagea. Un’ernia di III tipo
GGE
GGE
A B
Figura 38-2. I tre tipi di ernia iatale. (A) Tipo I, anche chiamata da scivolamento; (B) Tipo II, conosciuta come paraesofagea; (C) Tipo III, riferibile anche come mista. GGE, giunzione gastroesofagea.
GGE
C
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ERNIA IATALE E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
sintomatologia respiratoria; tutto ciò sarà discusso in dettaglio alla fine della sezione.
Legamento frenoesofageo superiore e segmenti inferiori
Esame clinico Aorta toracica
Diaframma Grasso dell’anello subiatale Fegato
Peritoneo
Giunzione gastroesofagea (GGE)
Figura 38-3. La sezione della giunzione gastroesofagea (GGE) dimostra la relazione del peritoneo con la membrana frenoesofagea; questa continua come una struttura separata nel mediastino posteriore. Il peritoneo parietale continua come peritoneo viscerale e si riflette sullo stomaco.
(vedi Fig. 38-2C) è una combinazione dei primi due, in cui la giunzione gastroesofagea ed il fondo (o altri visceri) sono liberi di andare in mediastino. Per fare diagnosi di MRGE non è né sufficiente né necessaria un’ernia iatale e la sua presenza non costituisce indicazione alla correzione chirurgica. Le implicazioni teoriche dell’ernia iatale di I e III tipo è che il cardias e l’esofago distale sono esposti alla pressione negativa della cavità toracica; tutto ciò avrebbe l’effetto di abbassare la pressione a livello del SEI, con conseguente rapida formazione di reflusso. Molti pazienti con ernia iatale non hanno sintomi e non richiedono terapia.
Sintomi La più comune presentazione dei pazienti con MRGE include una lunga storia di reflusso con pirosi e breve storia di rigurgito; la pirosi, quando è tipicamente localizzata in epigastrio ed in regione retrosternale, è un sintomo estremamente affidabile per la diagnosi. Si caratterizza come sensazione urente o trafittiva; non s’irradia al dorso e non è descritta come sensazione di peso retrosternale. In ogni modo, sarebbe preferibile far descrivere al paziente le sensazioni che sta provando; a volte i sintomi sono più caratteristici per malattia peptica, colelitiasi o malattia coronarica. La presenza di rigurgito indica progressione di malattia. Alcuni pazienti non sono capaci di chinarsi senza avere sintomo e dovrebbe essere fatta una distinzione clinica tra rigurgito di materiale indigerito e digerito, poiché il materiale indigerito è più espressione di un diverticolo esofageo o di acalasia. In aggiunta alla pirosi ed al rigurgito, la disfagia è un importante sintomo da accertare. Più comunemente, la disfagia rappresenta un’ostruzione meccanica e più pronunciata con i cibi solidi che con i liquidi. Se è presente disfagia per solidi e liquidi allo stesso tempo e con la stessa intensità, deve essere presa in considerazione una malattia neuromuscolare. Quando un paziente ha una disfagia, la stenosi peptica dell’esofago distale è la causa più comune. Neoplasie, diverticoli e disordini motori devono essere esclusi poiché determinano un approccio operativo. Altri sintomi possono essere presenti nei pazienti con MRGE, molti dei quali gastrointestinali o respiratori. Questi sono chiamati sintomi extraesofagei (o sovraesofagei). La frequenza dei sintomi in più di 1.000 pazienti studiati e controllati con tests laboratoristici di funzione gastrointestinale all’Università di Washington sono riportati in Tabella 38-1. Sebbene molti pazienti con sintomi gastrointestinali soffra di sintomi extraesofagei, è meno comune presentare solo
L’esame clinico dei pazienti con MRGE raramente contribuisce a confermare la diagnosi. Nei pazienti con malattia avanzata, diverse osservazioni possono aiutare a identificare l’origine del discomfort del paziente. Un paziente, che beve continuamente durante la raccolta anamnestica per facilitare la clearance esofagea, può indirizzare verso un’ostruzione distale o un reflusso continuo. Altri pazienti con malattia avanzata possono essere emaciati e sofferenti, con respirazione compromessa e tendenza a tenere il diaframma piatto; quest’atteggiamento restringe lo iato diaframmatico e di conseguenza innalza la pressione del SEI. I pazienti che hanno severo reflusso prossimale con rigurgito orale, possono avere alterazione della dentizione con erosioni (denti gialli per perdita della dentina), alterazioni cromiche della mucosa orofaringea o segni di sinusite cronica. L’esame clinico può essere utile nel determinare la presenza di altre entità patologiche: la presenza di linfoadenopatia sovraclaveare nei soggetti con pirosi e disfagia può suggerire ipotesi di neoplasia esofagea o gastrica; se il dolore retrosternale può essere riprodotto con la palpazione, può esserci una componente psicosomatica. L’esame clinico dei pazienti con MRGE generalmente non contribuisce a confermare o ad escludere la MRGE come entità patologica.
Valutazione preoperatoria Il work-up preoperatorio dei pazienti considerati elettivi per trattamento chirurgico dovrebbe avere confermato la diagnosi, esclusa altra patologia e diretto all’intervento.
Endoscopia L’endoscopia è un passo decisionale indispensabile nella valutazione dei pazienti con MRGE candidati a chirurgia per patologia da reflusso. Il valore di questo studio è nell’abilità ad escludere altre malattie, specialmente le neoplasie, e a documentare la presenza di lesione peptica esofagea. Il grado della lesione può essere misurata secondo un sistema a punteggio sec. Savary-Miller (1: eritema; 2: ulcera lineare; 3: ulcerazione confluente; 4: stenosi). L’estremo del danno mucosale è l’esofago di Barrett. La biopsia dovrebbe essere sempre eseguita per confermare eventuale trasformazione metaplasica ed escludere la displasia. L’endoscopia è stata impiegata per determinare il grado del “meccanismo a valvola”17 ed il dato si interpreta con l’endoscopio usato in retroversione ad inquadrare la giunzione gastroesofagea. Il meccani-
TABELLA 38-1. Prevalenza dei sintomi in 1.000 pazienti valutati per MRGE* Sintomi
%
Pirosi Rigurgito Dolore addominale Tosse Disfagia per i solidi Raucedine Eruttazione Gonfiore addominale Ab ingestis Dispnea Sensazione di globo
80 54 29 27 23 21 15 15 14 7 4
*i sintomi riportati occorrono più di una volta.
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smo a valvola è classificato in quattro gradi, dove il quarto indica una giunzione completamente beante con il lume esofageo in diretta comunicazione con il corpo gastrico.
Manometria Una quota significativa di informazioni circa la funzione del corpo esofageo e del SEI può essere ricavata dalla manometria esofagea. Il SES è notoriamente difficile da analizzare poiché migra durante la fase cervicale di deglutizione. Fortunatamente, le caratteristiche del SES sono poco frequentemente rilevanti per la pratica clinica. Le informazioni pertinenti sono guadagnate dalle registrazioni manometriche riferite alla funzione del corpo esofageo e del SEI. Il catetere manometrico è un tubo flessibile con rilevatori sensopressorio (perfuso ad acqua o solido) strutturato in due modi: disposti in senso radiale allo stesso livello vicino all’estremità del catetere, disposti ad intervalli di 5 cm per lunghezza del catetere. Quando si studia il SEI, si usa la disposizione radiale, quando si studia il corpo esofageo, si utilizza la distribuzione lineare (Fig. 38-4). Il SEI è analizzato per le pressioni medie a digiuno. Tutto ciò può essere determinato in due modi: un pull-trough statico ed un pull-trough rapido. La maggior parte dei laboratori riporta i valori registrati dai pull trough statici; con questo metodo, le pressioni sono misurate mentre il catetere è in sede con le porte radiali a livello della linea Z del SEI. Le misurazioni del pull trough rapido sono ottenute mentre il catetere è stato spinto attraverso la linea Z a quote di 1 cm per secondo. Le ultime misurazioni sono generalmente più alte delle misurazioni statiche dovute ad artefatti del
Misurazioni corporee Deglutizione umida
Pressione a digiuno del SES
Misurazioni del SES Pressione di rimbalzo
Rilasciamento
movimento del catetere. Le normali pressioni per una misurazione statica a livello del SEI hanno una variazione da 12 a 30 mmHg. Quando comincia la deglutizione, lo sfintere dovrebbe rilasciarsi alla pressione gastrica basale per diversi secondi. Altre informazioni che si ottengono dal SEI sono la lunghezza totale, quella intra addominale e la sede del SEI rispetto alle narici. Più è lunga la lunghezza della linea Z e delle componenti intra addominali, più è grande la barriera al reflusso del contenuto gastrico44. Il corpo esofageo è valutato per determinare l’efficacia della peristalsi. Con i quattro canali localizzati a 3, 8, 13 e 18 cm sopra del SEI, al paziente sono dati una serie (almeno 10) di piccoli sorsi d’acqua di 5 ml ognuno da ingoiare; l’attività peristaltica è riferita come la percentuale di deglutizioni trasmesse in successione ad ogni canale. Normalmente un soggetto dovrebbe avere più dell’80% di peristalsi. La seconda caratteristica d’importanza clinica è l’ampiezza dell’onda peristaltica: l’ampiezza è la media delle pressioni generate nell’esofago distale durante le onde peristaltiche effettivamente trasmesse. Nei pazienti con meno del 60% di peristalsi, o d’ampiezza esofagea distale meno di 30 mmHg, una fundoplicazio a 360° è comunemente causa di un’insormontabile ostruzione alla deglutizione ed esita in disfagia. Per questa ragione, in tali pazienti è spesso preferibile una fundoplicazio parziale.
Monitoraggio del pH Il gold standard per diagnosticare e quantificare il reflusso acido è la pH metria 24 ore9. Lo studio è fatto posizionando nell’esofago un sottile catetere contenente da uno a tre elettrodi, posti ad una distanza da 5 a 10 cm e capaci di registrare fluttuazioni del pH tra 2 e 7. Gli elettrodi sono connessi ad un registratore portatile che il paziente indossa per il periodo di osservazione; un orologio digitale è connesso al registratore. Quando il paziente ha un probabile evento acido (pirosi, dolore toracico, eruttazione ecc), registra l’evento in un diario annotando l’orario dal display del registratore (Fig. 38-5). Un gran numero di informazioni possono essere raccolte dallo studio; numero totale di eventi reflussivi (pH<4), il più lungo episodio reflussivo, numero di episodi di più lunga durata (>5 minuti), estensione del reflusso in ortostatismo ed in clinostatismo. Si ottiene un punteggio globale con l’uso della formula che assegna un valore ad ogni termine in accordo alla sua capacità di causare lesione esofagea. Questo valore, conosciuto come punteggio di DeMeester, dovrebbe essere meno di 14,7. Un modo semplice per determinare se compare reflusso anomalo, è stimare la percentuale totale di tempo in cui il pH è inferiore a 4 nel canale prossimale e distale14. La percentuale totale di tempo è calcolata dividendo il tempo in cui il pH è stato inferiore a 4 per il tempo totale dello studio e moltiplicando per cento. Nell’esofago prossimale, l’esposizione acida accade meno dell’1% del tempo; nell’esofago distale meno del 4%. Il diario sintomatologico del paziente dovrebbe essere correlato con gli episodi di reflusso; in correlazione con la pirosi o con il dolore toracico, il calo nel pH ha un significato clinico poiché aiuta a confermare la relazione causa-effetto. Quando si interpretano i risultati, si dovrebbe ricordare che i pazienti spesso non eseguono le loro normali attività e i loro schemi nutrizionali perché sottoposti a pH metria 24 ore. Così, i loro sintomi possono non essere predominanti nel periodo di studio. Se vi è correlazione tra sintomo e misurazione di un pH basso, il sospetto di MRGE può essere confermato, anche se l’esposizione acida totale è normale.
Esofagogramma
Figura 38-4. Registrazioni significative del corpo esofageo e del SES che mostrano una posizione relativa dei canali pressori durante lo studio. La peristalsi è vista nel corpo dopo pasto liquido, mentre il SES è visto rilasciarsi a livelli gastrici di base durante lo stesso intervallo.
L’esofagogramma fornisce informazioni per la valutazione dei pazienti con sintomi di MRGE candidati a chirurgia, o nei pazienti reflussori non responders alla terapia medica. Durante l’esecuzione dell’esame, sono stati dimostrati reflussi spontanei e, sebbene il reflusso possa anche essere indotto nei soggetti che non hanno evidenza di malattia, l’evenienza di reflusso spontaneo può indirizzare verso un reflusso anomalo. La validità dello studio radiografico è di determinare l’anatomia esterna dell’esofago e dello stomaco prossimale; possano essere stabilite la presenza e la taglia dell’ernia iatale (Fig.
ERNIA IATALE E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
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Figura 38-5. Registrazioni compresse di pH metria 24 ore. Il tempo è segnato sull’asse delle ascisse ed il pH sull’asse delle ordinate. I sintomi sono segnati lungo il margine superiore del tracciato. (H, Dolore anginoso; B, Eruttazione; S, Posizione supina; e così via, come indicato nel margine superiore della figura).
38 -6) e anche se l’esofagogramma non confermasse né escludesse la presenza di malattia, è molto utile per pianificare l’intervento. Una giunzione gastroesofagea mediastinica che non si riduce in cavità peritoneale durante l’esecuzione dell’esame, è predittiva di difficoltà chirurgica. Le stenosi esofagee peptiche si possono riscontrare nello studio e possono alterare l’interpretazione dei dati della pH metria 24 ore, specialmente se la stenosi è serrata tanto da prevenire il reflusso. Durante l’esofagogramma, possono essere riscontrate, inoltre, altre alterazioni anatomiche quali diverticoli, neoplasie e ernie paraesofagee non sospettate.
Terapia medica Quando un paziente è visto per la prima volta, se l’anamnesi depone per MRGE e la sintomatologia è evidente, non è necessario un lungo work up. Bisogna controllare se il paziente ha un stato di anemia cronica e prescrivere inibitori di pompa a dosaggio pieno (20 mg b.i.d.) per un periodo di 6 settimane. In tal modo, la terapia medica diviene anche uno strumento diagnostico40. Se persiste la sintomatologia reflussiva dopo il periodo terapeutico, è indicato un approfondimento diagnostico38. I medicamenti atti a trattare il reflusso acido in-
Altri test In circostanze particolari, per la diagnosi possono essere impiegati altri tests di valutazione. Nei pazienti intolleranti all’intubazione nasofaringea o orofaringea, può essere eseguito uno studio scintigrafico per valutare la clearance esofagea ed il reflusso, evidenziando alterazioni della motilità e reflusso42; così come può essere valutata la distensione gastrica che risulta dal ritardato svuotamento. Sebbene tale condizione patologica possa contribuire al reflusso, non è chiaro se una procedura di svuotamento gastrico (la piloroplastica) potrebbe essere aggiunta alle tecniche antireflusso eseguite nei pazienti con ritardato svuotamento gastrico. Alcuni pazienti con sintomi laringei di reflusso possono essere sottoposti ad esame laringoscopico e stroboscopico per identificare i dati clinici dell’evidenza di reflusso extraesofageo quali infiammazione della mucosa laringea, anomalie della tensione muscolare ed, in casi severi, stenosi subglottidee.
Trattamento Molte persone riferiscono reflussiva durante la loro vita; una piccola percentuale si autotratta. Quelli con sintomi persistenti si rivolgono al medico ed una frazione di questi è inviata ad una valutazione chirurgica. Il chirurgo controlla un gruppo selezionato di pazienti con MRGE, ma è tassativo assicurare che ogni individuo abbia un appropriato trattamento, il più possibile meno aggressivo. I cambiamenti del modus vivendi sono tesi ad evitare il reflusso gastroesofageo; la sospensione del fumo, il ridotto consumo di caffè e l’evitare pasti abbondanti prima di addormentarsi possono aiutare a far diminuire gli episodi di rilasciamento del SEI. L’innalzamento della testata del letto e l’evitare indumenti stretti aiuteranno a prevenire sfavorevoli incrementi pressori lungo la giunzione gastroesofagea.
Figura 38-6. Studio contrastografico dell’apparato gastrointestinale superiore che mostra una larga ernia iatale con le pliche gastriche migrate nell’emidiaframma sinistro.
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cludono gli antiacidi, i regolatori della motilità, gli H2 antagonisti e gli inibitori di pompa protonica. Sebbene le modificazioni del modus vivendi siano state proposte prima o associate alla terapia medica, non è stata provata l’efficacia di tali cambiamenti nel trattamento delle esofagiti10. La terapia della MRGE è stata rivoluzionata dall’avvento degli inibitori di pompa. Questi farmaci agiscono per mezzo di un legame irreversibile con la pompa protonica delle cellule parietali dello stomaco, bloccando la secrezione acida. L’effetto massimo avviene dopo circa 4 giorni di terapia e dura per l’intera vita delle cellule parietali. In questo modo, l’effetto terapeutico permane 45 giorni dopo la sospensione della terapia e, quindi, i pazienti che devono essere sottoposti ad esami pH metrici devono sospendere la terapia 1 settimana prima. Comparati con gli H2 antagonisti, gli inibitori di pompa sono molto più efficaci nella terapia delle ulcere esofagee secondarie ad esposizione acida41. La terapia è più costosa ma molto più tollerata; gli effetti collaterali possono includere mal di testa, dolore addominale e diarrea. La terapia a lungo termine appare ben tollerata, sebbene sia stata associata alla formazione di polipi gastrici11; i polipi sono iperplastici e non sono lesioni precancerose. Gli agenti procinetici e antiacidi riducono la sintomatologia reflussiva ma devono essere assunti diverse volte al giorno, non sono così diffusi come gli inibitori di pompa o gli H2 antagonisti e possono essere associati alla terapia soppressiva antiacida per trattare casi più avanzati5.
Terapia chirurgica Le indicazioni per la terapia chirurgica hanno subìto piccole modifiche con l’avvento degli inibitori di pompa protonica. Pazienti con evidenza di lesioni esofagee severe (ulcere, stenosi o mucosa di Barrett) e incompleta risoluzione sintomatologica o recidiva sotto terapia medica devono essere considerati candidati alla chirurgia; inoltre, quei pazienti con sintomatologia di lunga durata o quelli di giovane età in cui persiste la sintomatologia possono essere presi in considerazione per la terapia chirurgica, dove l’intervento dovrebbe essere considerato una alternativa alla terapia medica piuttosto che l’ultima risorsa. Vi sono pazienti etichettati come non responders alla terapia medica con inibitori di pompa: questi pazienti devono essere attentamente rivalutati prima di sottoporli a trattamento chirurgico, in quanto gli inibitori di pompa sono talmente efficaci nel diminuire la produzione acida gastrica, che la diagnosi di MRGE deve essere oggettivamente dimostrata sia con tests secretori sia con test dinamici. Sin dall’inizio dell’applicazione delle tecniche mini-invasive per la terapia delle MRGE, il costo degli interventi si è ridotto. Questa valutazione ha cambiato il modo in cui si poneva l’intervento chirurgico; considerando il costo terapeutico dell’impiego degli inibitori di pompa protonica, il costo del trattamento chirurgico, la sua quota di successo e la durata media richiesta dalla terapia medica valutata in circa 10 anni16, 46, l’intervento è sicuramente meno costoso. Questo per il paziente che assume la dose più bassa di farmaco. Quindi, nei pazienti che hanno più di 10 anni di attesa di vita e necessitano di lunga terapia, la chirurgia deve essere considerata il trattamento di scelta.
li equilateri condividenti un comune angolo mediale (Fig. 38-7). Il chirurgo opera attraverso i due ports prossimali, l’aiuto attraverso i due ports distali; attraverso il port centrale, condiviso tra i due triangoli, è introdotta l’ottica laparoscopica. Il port destro inferiore serve all’introduzione di un retrattore epatico. Mentre l’aiuto retrae la grande curva e l’omento, il chirurgo disseca la grande curva ed il pilastro diaframmatico sinistro. I vasi gastrici brevi sono presi per mobilizzare il fondo (Fig. 38-8). Con il fondo mobilizzato, si disseca la membrana frenoesofagea sul pilastro sinistro, fino ad identificare le fibre del pilastro; nello stesso tempo, l’intera lunghezza del pilastro sinistro è mobilizzata (Fig. 38-9). La dissezione del pilastro destro è quindi eseguita aprendo il piccolo omento e mobilizzando questo dalla membrana frenoesofagea a destra; la dissezione anteriore e posteriore del pilastro destro rivelerà il precedente pilastro dissecato. Durante questa mobilizzazione, si deve porre grande attenzione nel preservare il vago anteriore e posteriore (Fig. 38-10). Si continua ora con la confezione della cravatta fundica. Intorno all’esofago si pone un drenaggio di Penrose per facilitare la dissezione più prossimale e aiutare la creazione della cravatta. Una volta che l’esofago è stato mobilizzato, i pilastri sono riavvicinati posteriormente con suture non riassorbibili, permettendo l’agile passaggio di una sonda 52- French (Fig. 38-11). La porzione posteriore del fondo è quindi passata dietro l’esofago da sinistra a destra; la cravatta è creata per una lunghezza di circa 2,5-3 cm con tre o quattro punti di sutura non riassorbibile (Fig. 38-12). Questa manovra dovrebbe in seguito consentire il facile passaggio di una sonda 52- French. Rimossa la sonda, la plastica è ancorata all’esofago ed al pilastro diaframmatico destro, manovra questa che dovrebbe impedire recidiva erniaria e il rotolamento della plastica attraverso lo iato. A sinistra si sutura in modo analogo (vedi Fig. 28-12, en cartouche). La plastica è ancorata anteriormente e posteriormente ai pilastri con due suture aggiuntive. Si ispeziona la plastica. La linea di sutura dovrebbe essere tutta alla destra della metà dell’esofago; l’aspetto posteriore della plastica non dovrebbe mostrare eccedenza gastrica, che potrebbe verificarsi se la plastica fosse stata confezionata in sede troppo inferiore, es. con il corpo piuttosto che con il fondo gastrico. Dovrebbe risultare una sagomatura gentile della plastica verso la grande curva (Fig. 38-13A). Se è bruscamente angolata, vi può essere troppa tensione al fondo. Quando tutti questi passi sono stati fatti la plastica è completa. I trocars sono rimossi e le incisioni maggiori di 5 mm suturate.
PLASTICA A 360° (APPROCCIO AL PILASTRO SINISTRO)
La tecnica qui descritta (la fundoplicazio sec. Nissen) è una plastica a 360° con approccio al pilastro sinistro, che dovrebbe essere la procedura di scelta per pazienti con motilità esofagea normale. L’approccio al pilastro sinistro fornisce il vantaggio di una precoce e diretta visione dei vasi gastrici brevi e della milza; una volta superato l’ostacolo, vi è solo una piccola possibilità di ledere la milza durante il resto della procedura. Il paziente è messo in posizione litotomica bassa. Il chirurgo si colloca tra le gambe del paziente con l’aiuto alla sinistra del paziente. I cinque trocars sono posti in modo da creare due triango-
Figura 38-7. Il posizionamento dei ports per l’approccio laparoscopico allo iato. Gli apici dei due triangoli si riferiscono al lavoro della mano destra (Mdx) e sinistra (Msin) del chirurgo; i ports inferiori alla base dei triangoli sono per il retrattore epatico (RE), per l’ottico (O) e la mano destra dell’aiuto (MDxA).
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Figura 38-10. Una simile dissezione del pilastro destro completa l’esposizione posteriore e laterale dello iato. Finché la dissezione è eseguita lungo i pilastri, la possibilità di lesioni alle strutture adiacenti è minima.
Figura 38-8. L’approccio al pilastro sinistro mostra la precoce mobilizzazione del fondo gastrico. La milza è in chiaro durante la dissezione, e ciò aiuta a prevenire le lesioni.
Figura 38-9. Dopo aver mobilizzato il fondo, la riflessione peritoneale dello iato e della membrana frenoesofagea è incisa anteriormente al pilastro sinistro per evitare lesioni all’esofago ed al vago posteriore.
FUNDOPLICAZIO PARZIALE
Quando la motilità esofagea è scarsa (peristalsi <60% o ampiezza esofagea distale <30mm Hg), si dovrebbe eseguire una fundoplicazio parziale per prevenire l’ostruzione da bolo in esofago. Riferita al tipo di fundoplicazio usata, la dissezione iniziale è la stessa. Se si preferisce eseguire una plastica anteriore (tipo Thal, Dor), non vi è necessità di sezionare le connessioni esofagee posteriori (vedi Fig. 38-13B). La plastica sec. Dor o sec. Thal sono state create con il fondo posto sopra la faccia anteriore esofagea e sono ancorate allo iato ed all’esofago come nella plastica a 360°. L’esperienza con questo tipo di plastica anti reflusso è limitata nei pazienti con MRGE, in quanto questo tipo d’intervento è più comunemente impiegato nei soggetti con acalasia, ai quali sia stata praticata una miotomia anteriore sec. Heller. Se si esegue, invece, una plastica posteriore sec. Toupet, l’intera dissezione esofagea è sovrapponibile a quella descritta per la plastica a 360°, con eguale riavvicinamento diaframmatico. La ricostruzione della fundoplicazio posteriore è iniziata passando il fondo posteriormente all’esofa-
Figura 38-11. La chiusura posteriore dei pilastri è fatta con suture non riassorbibili. Notare come il peritoneo e la membrana frenoesofagea sono inclusi nella sutura. L’esposizione è facilitata dallo spostamento dell’esofago anteriormente ed a sinistra.
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tervento. Durante un periodo di 6 mesi negli ultimi anni ’90, sono stati trattati 394 pazienti con una procedura antireflusso per MRGE; il follow up valutava sintomi e esecuzione di tests per definizione del reflusso. Fu completato in 175 pazienti (44%). I sintomo principali, pirosi, rigurgito, disfagia e dolore, venivano riferiti come scomparsi in fase postoperatoria dal 93% dei pazienti. Dei pazienti che non avevano avuto scomparsa della sintomatologia, solo la metà aveva un’anomala acidità nell’esofago distale al monitoraggio del pH postoperatorio. Il tempo totale all’esposizione acida era ridotto dell’85%. Ventuno pazienti (12%) avevano un’evidenza pHmetrica di un’anomala esposizione distale all’acido (pH < 4 maggiore del 4% del tempo totale o un punteggio sec. DeMeester > 14,7) ma in assenza di sintomatologia. Associando i dati sia dei pazienti sintomatici con acidità presente sia dei pazienti asintomatici con acidità presente, meno del 20% dei soggetti con quota significativa acida esposta riferiva sintomatologia. Vi sono due implicazioni cliniche dall’analisi di questi dati. Primo, una riduzione sostanziale nell’esposizione acida, non necessariamente una completa normalizzazione, può sollevare il paziente dalla sintomatologia. Secondo, il metodo di valutazione dei risultati dopo l’intervento (soggettivo od oggettivo) può influenzare le quote di successo riferite.
Complicanze
Sonda da 52 French
Figura 38-12. La plastica è confezionata con il fondo lungo più di 2,5-3 cm. La sonda è introdotta dopo il primo punto della plastica e serve ad assicurare una fundoplicazio “floscia”. La plastica è assicurata al diaframma con punti cardine destri e sinistri (en cartouche).
In generale, le complicanze sono riportate nel 3-10% dei pazienti13,35. Molte delle complicanze sono minori e sono quelle riferite agli interventi chirurgici in generale (ritenzione urinaria, infezione della ferita, trombosi venosa profonda ed ileo postoperatorio); altre sono riferite più specificatamente alle tecniche o all’approccio (lesioni spleniche, perforazioni viscerali , disfagia e pneumotorace). Tutte le complicanze dei pazienti trattati all’Università di Washington sono descritte in Tabella 38-2. Le complicanze possono essere divise in quelle identificate al tempo della procedura e quelle identificate nel periodo postoperatorio. INTRAOPERATORIE
go da sinistra a destra. La fundoplicazio è creata ancorando il fondo posteriormente ai pilastri ed all’esofago. Le suture più prossimali della plastica includono tutte e tre le strutture, fondo, pilastri ed esofago. La plastica è ancorata posteriormente ai pilastri con due o tre suture. Il fondo è suturato all’esofago lungo gli spazi anterolaterali, creando una plastica di 225°/250° (vedi Fig. 38-13C).
Risultati I risultati degli interventi possono essere valutati dalla scomparsa della sintomatologia, dalla diminuizione degli episodi di reflusso acido, dalle complicanze e dal fallimento.
Il pneumotorace è una delle più comuni complicanze intraoperatorie, intervenendo nel 5-8% dei pazienti. L’attuale incidenza di pneumotorace è sconosciuta, in quanto generalmente non si esegue la radiografia standard del torace nel postoperatorio. Siccome il pneumotorace è causato da una lesione pleurica e dalla successiva migrazione della CO2, non è necessario drenare il gas; la CO2 è un gas che si assorbe rapidamente, così che se non vi è associata una lesione polmonare, il polmone si riespanderà senza incidenti. Se il pneumotorace è identificato, il paziente è mantenuto in ossigeno terapia e la radiografia del torace è ripetuta ogni 2 ore dopo l’intervento. Il pneumotorace dovrebbe risolversi in questo tempo. Le lesioni gastriche ed esofagee sono lontane dall’esser comuni (< 1%) e generalmente risultano da una eccessiva aggressività nel
Risultati sintomatici ed obiettivi Il successo dopo un intervento può essere valutato dal paziente per la scomparsa della sintomatologia e da analisi quantitative su tests postoperatori. Sfortunatamente, questo tipo di tests sono difficili da ottenere sia per il costo che per la riluttanza del paziente a sottoporsi a ripetute intubazioni nasoesofagee, particolarmente quando non ha sintomatologia. La risposta sintomatologica al trattamento chirurgico per MRGE è eccellente. La maggior parte degli Autori riporta quote di risposta dal 90 al 94%2, 18 31, 35, 37. Il follow up a lungo termine non è ancora disponibile considerato che, nel panorama chirurgico, la data d’ingresso della laparoscopia è ai primi anni ’90. È plausibile pensare che i risultati siano sovrapponibili a quelli della procedura convenzionale. Tutti i pazienti trattati alla Università di Washington furono inseriti in un database omnicomprensivo; furono registrati i sintomi iniziali, la valutazione preoperatoria, i dati intraoperatori, la sintomatologia postoperatoria e la valutazione finale. I pazienti sono stati sottoposti a manometria e pH metria a 8 settimane dall’in-
TABELLA 38-2. Complicanze in 400 procedure antireflusso laparoscopiche Complicanze Ileo postoperatorio Pneumotorace Ritenzione urinaria Disfagia Altre minori Lesione epatica Ernia acuta Perforazione viscerale Morte Totale
n (%) 28 (7) 13 (3) 9 (2) 9 (2) 8 (2) 2 (0,5) 1 (0,25) 1 (0,25) 1 (0,25) 72 (17,25)
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Cravatta Esofago
Esofago 180°
Cravatta
A
B
Figura 38-13. I tre tipi di fundoplicazio: A, Plastica a 360°; B, Fundoplicazio parziale anteriore; C, Fundoplicazio parziale posteriore.
140°±20 Esofago Cravatta
C
trattare i tessuti o dal passaggio della sonda endoesofagea39. Le lesioni devono essere riparate con suture o con devices meccanici e guariscono senza esito se riconosciute e trattate al tempo stesso dell’intervento principale. Se la lesione è misconosciuta, allora il paziente deve essere sottoposto ad un nuovo intervento, a meno che la lesione non sia piccola e contenuta. Lesioni epatiche e spleniche sono raramente descritte. L’attenta divaricazione del lobo sinistro epatico dovrebbe prevenire lacerazioni importanti o ematomi sottocapsulari. L’impiego di un retrattore fisso riduce la possibilità di trauma epatico. Le lesioni spleniche possono derivare dalla dissezione del fondo e della gran-
de curva. Dovrebbe essere evitata l’eccessiva trazione sul legamento splenogastrico. Su 394 interventi eseguiti all’Università di Washington, non è stato mai necessario eseguire la splenectomia. POSTOPERATORIE
Nel postoperatorio precoce la gastrectasia può comparire in una quota superiore al 30%; comunque, meno del 4% dei pazienti riferiscono tale sintomatologia dopo 2 mesi18. Vi sono almeno tre ragioni per spiegare la gastrectasia: (1) il paziente può avere più difficoltà ad eruttare a causa della plastica antireflusso; (2) traumi vagali possono
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contribuire a ritardare lo svuotamento gastrico20; (3) il paziente ha ancora una tendenza ad un’eccessiva deglutizione della saliva (un riflesso inconscio per avere sollievo dal reflusso) e con essa ingoia una quota significativa di aria. Pochi pazienti richiedono un sondino nasogastrico a scopo decompressivo dopo chirurgia. La disfagia postoperatoria può occorrere in circa il 20% dei pazienti. Una minor percentuale di pazienti richiede delle sedute di dilatazione per questo problema18, 48. La disfagia può essere provocata dall’edema, causato dalla dissezione dello iato e dalla manipolazione esofagea; altro meccanismo di disfagia può essere l’ematoma della parete gastrica o esofagea, causato dal passaggio dei punti di sutura messi sulla cravatta gastrica intorno all’esofago. Ma, se la plastica è troppo stretta, la disfagia può risolversi solo con le sedute di dilatazione. L’uso di una dieta adatta per 4-6 settimane dopo l’intervento può limitare l’insorgenza di disfagia descritta nei punti 1. e 2. La mortalità è un evento raro per questo intervento. Su 394 pazienti trattati per MRGE la quota di mortalità è stata dello 0,3% (1 caso); gli Autori descrivono che il caso presentava delle co-morbidità multiple quali malattia coronaria, diabete e malattia polmonare cronica ostruttiva steroide dipendente che si esacerbava con i meccanismi di aspirazione. Il suo intervento fu complesso; il paziente lasciò l’ospedale due giorni dopo l’intervento ma ritornò in quarta giornata con i segni dell’addome acuto. Fu rioperato per necrosi del fondo; morì per ictus 3 settimane più tardi.
Fallimento I fallimenti operatori intervengono nei pazienti che hanno sintomi persistenti e evidenza clinica di progressione di malattia; l’incidenza è circa il 5%. La maggioranza di questi pazienti può essere trattata con gli inibitori di pompa con buoni risultati. Tutti i pazienti che presentano sintomi recidivi o persistenti dovrebbero essere valutati con la manometria e gli studi del pH. Se l’esposizione acida è documentata o se i sintomi sono severi, dovrebbe essere eseguito un esofagogramma baritato; la presenza di una alterazione anato-
mica della plastica, in special modo un’ernia, deve essere sempre trattata chirurgicamente (Fig. 38-14A). Se l’esofagogramma rivela la plastica in sede e l’assenza di un’ernia recidiva, conviene osservare l’evoluzione sintomatologica e, nel frattempo, trattare medicamente il paziente (vedi Fig. 38-14B). È vero anche che, a volte, il reintervento risolve la sintomatologia in soggetti con esofagogramma negativo per recidiva erniaria o alterazione della plastica.
Casi speciali Nel campo della MRGE, vi sono diverse entità nosologiche che meritano dignità autonoma e che richiedono attenzione. Il chirurgo dovrebbe essere conscio di queste variazioni e delle considerazioni che originano da loro.
Anomalie della motilità In generale, la peristalsi e l’ampiezza esofagea distale, come detto nel paragrafo sulla manometria, sono le caratteristiche principali che determinano chi sottoporre a fundoplicazio parziale. La maggior parte dei chirurghi è d’accordo che una fundoplicazio totale non è indicata se la manometria preoperatoria rivela disturbi motori significativi31,47. In questi casi, una fundoplicazio parziale dovrebbe essere la procedura di scelta. Alla domanda di quale costituisce un disturbo motorio significativo, è difficile rispondere. Da un lato, il fallimento a propagare un’onda peristaltica dovrebbe indirizzare ad eseguire una fundoplicazio parziale; dall’altro lato, un prolungata durata delle onde e una peristalsi a velocità anomala, non dovrebbero controindicare la confezione di una fundoplicazio totale. Per rendere più complicata la scelta, c’è l’evidenza che prevenendo il reflusso con la plastica anti reflusso si migliora la motilità esofagea nei pazienti che riferiscono disturbi motori prima dell’intervento43. In aggiunta a ciò, alcuni Autori hanno dimostrato che la fundoplicazio parziale è meno efficace nel controllo del reflusso rispetto alla totale22. Questi dati orientano per una plastica a 360° in tutti i casi.
Figura 38-14. Studi contrastografici non sono ben utilizzabili per la valutazione dei sintomi postoperatori recidivi o persistenti. A, Paziente con plastica a 360° erniata (nel mediastino) e scivolata (avvolta intorno allo stomaco); B, Normale aspetto anatomico di una plastica a 360°. Notare le incisioni smusse dell’esofago distale, il livello fluido nell’esofago distale e l’aria nel fondo gastrico disteso al di sopra della plastica.
A
B
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Stenosi Le stenosi pongono un serio problema per i pazienti con MRGE. La disfagia, il maggior problema sintomatologico, proviene dalla formazione della stenosi. Le stenosi, inoltre, sono manifestazioni di infiammazione acuta e cronica, che non solo riduce il diametro esofageo ma accorcia anche l’esofago rendendo l’intervento più difficile. La valutazione di questi pazienti può essere complessa per la presenza di una stenosi serrata che può impedire il reflusso che non risulta, così, dallo studio della pH metria 24 ore; lo studio dovrebbe essere eseguito idealmente dopo la dilatazione. Altre cause di stenosi (lesioni da caustici o neoplasie) devono essere escluse prima di intervenire chirurgicamente. Le stenosi che derivano dalla MRGE sono indicative di malattie di lunga data e possono essere associate a esofago corto o esofago di Barrett. La terapia più efficace per le stenosi peptiche dell’esofago è la tecnica antireflusso, sebbene vi sia l’evidenza di sostenere la dilatazione endoscopica per il controllo dei sintomi e la terapia con gli inibitori di pompa per il mantenimentodei risultati. Dei 27 pazienti trattati all’Università di Washington per stenosi peptica refrattaria, 21 proseguirono con il controllo del reflusso; in questi pazienti, il numero medio di dilatazioni per paziente fu 2,8 preoperatoriamente e 0.33 postoperatoriamente. Questo dato, comparato con quello dei 6 pazienti che continuarono la terapia medica che richiesero una media di 9 sedute di dilatazione ognuno, dimostra favorevolmente l’efficacia del trattamento rispetto alla terapia medica isolata.
Esofago di Barrett In alcuni pazienti, la prolungata esposizione all’acido e, forse, il trauma alcalino conduce ad un cambiamento della mucosa esofagea dal suo usuale epitelio squamoso all’epitelio colonnare (esofago di Barrett). Le cellule si estendono quasi sempre prossimalmente dalla giunzione squamocolonnare in un modulo continuo. Se si riscontra esofago di Barrett, sono necessarie biopsie multiple per escludere la displasia, che può indicare una tendenza allo sviluppo dell’adenocarcinoma; adenocarcinoma che può avere un’incidenza in soggetti con esofago di Barrett circa 40 volte maggiore della popolazione normale, anche se l’incidenza nella popolazione è molto bassa. Siccome l’esofago di Barrett insorge da una lesione, acida o alcalina, da MRGE, è indicata una plastica anti-reflusso per ridurre la quota di
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displasia e di cancro8, 28. Per quanto concerne l’impatto della plastica antireflusso sull’evoluzione dell’esofago di Barrett, si deve eseguire uno stretto follow up endoscopico per il controllo della metaplasia.
Esofago corto Come risultato di insulti ripetuti, l’esofago si restringe e si accorcia. La reale sfida in questi pazienti diviene l’approccio operativo. Dopo aver ben mobilizzato l’esofago nel mediastino, 2-3 cm di esofago può essere agevolmente posto in addome senza tensione; se ciò non accade, si può eseguire una gastroplastica sec. Collins. Così come può essere impiegata una cucitrice meccanica per creare un neoesofago (Fig. 38-15), una volta che la dissezione è stata fatta. Sfortunatamente, i test postoperatori rivelano un’anormale esposizione all’acido nel 50% dei pazienti21 e questo trova spiegazione nel fatto che l’allungamento esofageo lascia, a volte, cellule parietali nel neoesofago al di sopra della plastica.
Sintomi extraesofagei Una relativamente nuova area di studio nella MRGE è il coinvolgimento del tratto respiratorio. Sintomi quali raucedine, laringiti, tosse, dispnea ed aspirazione possono subentrare in pazienti con reflusso prossimale; anche la fibrosi polmonare può essere associata al reflusso alto gastroesofageo37. Circa il 30% dei soggetti con sintomatologia tipica per reflusso può avere dei segni extraesofagei; comunque, meno del 10% dei pazienti può avere solo segni extraesofagei al momento della valutazione clinica. Dei pazienti che si presentano con sintomatologia laringea primitiva, meno della metà ha tipiche manifestazioni di bruciore o di rigurgito25. Spesso, un iniziale studio del pH mostra un’anormale esposizione all’acido nell’esofago superiore32, 33, ma questo non è necessario per la diagnosi7. L’utilizzo di una sonda faringea durante la pH metria 24 ore ha migliorato la quota diagnostica di reflusso laringeo. La diagnosi può anche essere supportata da un esame stroboscopio delle corde vocali che mostra una tensione muscolare anomala. Per trattare le manifestazioni extraesofagee della MRGE è stata impiegata sia la terapia medica che chirurgica. Sono state osservate risoluzione sintomatologica, aumentato esercizio e sospensione
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Figura 38-15. La tecnica con doppia cucitrice per allungamento esofageo. A, Una cucitrice meccanica (tipo EEA) è impiegata per creare un’apertura a livello della giunzione tra il cardias ed il fondo. B, Una cucitrice lineare (tipo GIA) è quindi usata per sezionare lo stomaco restante attraverso la giunzione gastroesofagea.
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dell’uso di steroidi. La quota di risposta sintomatologica alla terapia è inferiore a quella della pirosi o del rigurgito (75-80%)19, 23, e la ragione va ricercata nella selezione dei pazienti.
ERNIE PARAESOFAGEE Le ernie paraesofagee, tipo II o III (vedi Fig. 38-2B e C) sono di meno frequente riscontro nella pratica chirurgica della MRGE. L’approccio chirurgico è cambiato durante le varie decadi; i quesiti principali sono rimasti gli stessi anche in era laparoscopica: quale sia la necessità di operare un paziente asintomatico, se aggiungere una plastica anti reflusso, se ancorare lo stomaco alla parete addominale e se rimuovere il sacco erniario. La riparazione di un ernia paraesofagea è un’altra indicazione ideale per la chirurgia laparoscopica.
Fisiopatologia La struttura che più comunemente ernia attraverso lo iato esofageo è il fondo dello stomaco. Occasionalmente, il fondo gastrico può ruotare verso la cavità pleurica destra lungo l’asse definito dalla membrana frenoesofagea allo iato e dall’inserzione retroperitoneale della prima porzione del duodeno determinando quella condizione anatomica definita come stomaco capovolto. Le altre strutture che possono essere ritrovate nel sacco erniario includono la milza, il colon e l’omento. Dopo episodi ripetuti di erniazione dei visceri, si possono formare aderenze tra la parete del sacco e le strutture descritte. Raramente, il contenuto erniario può strozzarsi, determinando una condizione di emergenza che obbliga all’intervento immediato.
Sintomi I sintomi più comuni includono disfagia intermittente per i solidi che proviene da episodi di ostruzione gastrica o esofagea acuta,dolore toracico ed addominale secondario a torsione viscerale, sanguinamento intestinale per l’ischemia della mucosa e pirosi. Questo profilo sintomatologico varia considerevolmente da quello della MRGE. I sintomi sono spesso aspecifici e non conducono alla diagnosi. Spesso, una diagnosi di ernia paraesofagea è fatta solo dopo uno studio contrastografico o un’endoscopia per sintomatologia del tratto gastrointestinale prossimale. In una serie di pazienti studiati alla Washington University, la pirosi era presente nel 50% dei soggetti; attacchi episodici di dolore addominali e di disfagia erano presenti nel 50% dei pazienti. Altri sintomi intervenivano in varia frequenza come mostrato nella Tabella 38-3. Il rigurgito occorre comunemente nei pazienti con largo difetto iatale ed un’ernia tipo III associata, che migrando nel torace promuove un incrementato gradiente pressorio ed incoraggia il reflusso. Gli attacchi di dolore episodico provengono verosimilmente dalla distensione transitoria e dall’ischemia del
TABELLA 38-3. Sintomatologia in 42 pazienti che presentavano ernia paraesofagea* Sintomi
(%)
Dolore addominale Disfagia per solidi Pirosi Dolore toracico Disfagia per i liquidi Rigurgito Sanguinamento intestinale Raucedine
52 52 2 43 34 34 34 12
*I sintomi riportati si presentano più frequentemente di una volta.
contenuto erniario. La riduzione spontanea provoca sollievo. La disfagia è provocata dall’angolazione della giunzione gastroesofagea, e dalla difficoltà che subisce il bolo alimentare ad entrare nello stomaco dopo che è iniziata la deglutizione. Il sanguinamento gastrointestinale può essere causato da un’ulcera in un’area dove lo stomaco è piegato su se stesso; il 44% dei pazienti nello studio della Wsahington Unversity presentava una fonte emorragica gastrointestinale.
Valutazione preoperatoria La valutazione dei pazienti con ernia paraesofagea è simile a quella dei pazienti sottoposti al work up per MRGE. L’endoscopia aiuta nell’identificare le fonti emorragiche; l’esofagogramma può essere un utile strumento diagnostico (Fig. 38-16). La manometria è necessaria per stabilire la funzione motoria del corpo esofageo; la valutazione del pH può essere evitato se è associata una plastica anti-reflusso. Comunque, se non è pianificata nel trattamento chirurgico una plastica anti-reflusso, dovrebbe essere valutata l’entità del reflusso. Nei pazienti con grandi ernie paraesofagee, può essere difficile completare la manometria e la pHmetria; lo studio può essere incompleto, a causa dell’impossibilità da parte del catetere a progredire per l’angolatura dello stomaco che impedisce lo studio dell’esofago distale e della giunzione gastroesofagea. È importante, comunque, avere una idea di quale peristalsi abbia il corpo esofageo prima di compiere qualsiasi atto chirurgico.
Trattamento L’approccio chirurgico è simile a quello descritto per le procedure anti reflusso, con simile posizione del paziente e dei port. La dissezione per le ernie paraesofagee comincia con la mobilizzazione della grande curva e del fondo; siccome il pilastro diaframmatico sinistro è generalmente nascosto dal legamento gastrosplenico e dai vasi gastrici brevi, la dissezione dei pilastri può essere pericolosa dall’inizio dell’intervento. Così dopo aver mobilizzato il fondo gastrico e sezionati i vasi brevi con il dissettore ad ultrasuoni, il pilastro sinistro può essere esposto agevolmente ed in sicurezza. Una volta che il pilastro è stato esposto, il sacco erniario sarà, se necessario, isolato; a questo punto, il sacco peritoneale può essere isolato anteriormente con minimo rischio. Un’ulteriore dissezione dalle inserzioni mediastiniche libererà lo stomaco e ritornerà nella cavità addominale. Una volta che il contenuto erniario è ritornato in cavità, il sacco erniario può essere sezionato circonferenzialmente allo iato. L’aspetto tecnico più complesso è l’isolamento posteriore del sacco. L’esofago ed il nervo vago anteriore sono intimamente connessi al sacco posteriormente; spesso, una sonda illuminata è utilizzata per identificare l’esatta posizione dell’esofago. Quando il sacco è libero dallo iato, deve essere fatto uno sforzo per rimuovere quanto più sacco è possibile dal mediastino; il desiderio di rimuovere più sacco possibile deve essere mitigato pensando agli eventuali traumi e lesioni che possono essere procurati, durante la dissezione a strutture vitali quali pleura, esofago e vene polmonari inferiori. Dopo aver completato la dissezione, i pilastri sono riavvicinati con sutura a punti staccati in materiale non riassorbibile, così come qualsiasi procedura anti reflusso. Il difetto iatale è generalmente più largo di quello con ernie di tipo I; se il difetto è troppo largo, può essere impiegata, come metodo alternativo di chiusura, una rete non riassorbibile. La rete deve essere messa ben lontano dall’esofago per evitare che si verifichino erosioni attraverso la parete. Si esegue un’incisione di scarico alla destra dello iato e la rete è usata per riparare il difetto creato; su questo si riapprossima il tessuto nativo intorno all’esofago. Dopo una estesa dissezione iatale, dovrebbe essere sempre associata una procedura anti-reflusso alla tecnica primaria per prevenire un reflusso postoperatorio. La fundoplicazio dovrebbe agire come “collante” dello iato, per prevenire l’accesso ad altri visceri;
ERNIA IATALE E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
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Figura 38-16. Lo studio contrastografico dell’apparato gastrointestinale superiore è essenziale nella valutazione di un’ernia paraesofagea. A, Proiezione obliqua che mostra lo stomaco con un livello idro-aereo anteriore all’esofago e nel mediastino. B, Una proiezione anteroposteriore mostra un completo volvolo con l’intero stomaco nel mediastino ed il piloro allo iato.
A
come con la fundoplicazio per la MRGE, il tipo di plastica dovrebbe essere indicato dalla manometria preoperatoria. Il trattamento postoperatorio del paziente è lo stesso degli interventi per le ernie di I tipo e per la MRGE.
Risultati La terapia chirurgica delle ernie paraesofagee è efficace nel controllo dei sintomi nel 90-100% dei pazienti4, 15, 26, 36. Di 42 pazienti operati in laparoscopia all’Università di Washington, tutti ebbero risoluzione dei loro sintomi primari; l’anemia, riscontrata nel 36% dei pazienti preoperativamente, era risolta dopo la chirurgia. Il tempo operatorio medio fu di 3,3 ore e la media di giornate di degenza fu 4 giorni (range, da 2 a 8 giorni). Cinque pazienti ebbero un controllo postoperatorio con la pH metria 24 ore: quattro ebbero risultati normali, con tempo medio di esposizione all’acido di 0,8%; un paziente ebbe un’anormale esposizione all’acido ma senza sintomatologia (tempo totale percentuale 16,6%), un paziente ebbe una recidiva erniaria ma senza sintomatologia. La quota di complicanze è simile a quella per MRGE. La quota di pneumotorace è più alta (7%) perché la dissezione mediastinica è più estesa. Durante il decorso postoperatorio, 20 pazienti (48%) ebbero enfisema sottocutaneo nella regione cervicale che si risolse spontaneamente, dovuto alla estesa dissezione mediastinica. Un paziente morì per trombosi portale in settima giornata postoperatoria.
Strangolamento del contenuto erniario Il dato clinico di un dolore persistente toracico o epigastrico, febbre o sepsi in un soggetto con anamnesi positiva per ernia parae-
B
sofagea è una emergenza chirurgica. La quota di mortalità per stomaco ischemico nel mediastino è alta. Sebbene le conseguenze siano gravi, questa situazione clinica è un’evenienza piuttosto rara. In 31 pazienti con ernia paraesofagea complicata, solo 2 avevano necrosi gastrica e perforazione libera30, e dei 42 pazienti operati all’Università di Washington, solo 1 richiese un intervento in urgenza mentre 11 avevano un volvolo gastrico. Così, il 25% dei pazienti erano esposti ad una potenziale compromissione vascolare e solo 1 l’ebbe (2%). La riduzione in emergenza di un’ernia paraesofagea può essere approcciata laparoscopicamente, ma una bassa soglia di conversione dovrebbe essere mantenuta.
SOMMARIO Il trattamento operativo della MRGE e delle ernie paraesofeagee è diventato più comune in era laparoscopica. Una attenta selezione dei pazienti basata sulla sintomatologia, sulla risposta alla terapia medica ed ai test preoperatori ottimizza le possibilità di una buona riuscita del trattamento chirurgico. Tecniche operatorie scrupolose permettono la risoluzione sintomatologica in quasi tutti i pazienti. Le complicanze della chirurgia laparoscopica per queste patologie non sono comuni.
BIBLIOGRAFIA
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ESOFAGO
SEZIONE
X
CAPITOLO 39
Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
ADDOME Kevin M. Sittig • Michael S. Rohr • John C. McDonald
Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo
PARETE ADDOMINALE Embriologia Anatomia, innervazione e drenaggio linfatico Malformazioni congenite Infezioni Ematoma della guaina dei retti Tumori Dolore riferito Segni diagnostici generali PERITONEO Embriologia Fisiologia
Raccolte fluide intraperitoneali Peritonite Ascessi ed aderenze MESENTERE ED OMENTO Embriologia Fisiologia Ernie intraperitoneali congenite Cisti mesenterica Cisti omentale Torsione omentale ed infarto Utilizzazioni dell’omento
PARETE ADDOMINALE La parete addominale è una complessa struttura muscoloaponeurotica che si lega alla colonna vertebrale posteriormente, alle coste superiormente e alle ossa della pelvi inferiormente. Ha uno sviluppo embriologico segmentale e metamerico che si riflette nell’irrorazione e nell’innervazione. La parete addominale racchiude e protegge i visceri addominali e con la sua azione muscolare, indirettamente, flette la colonna vertebrale. L’integrità della parete addominale è essenziale per evitare la formazione di ernie congenite, acquisite o iatrogene. Inoltre, contiene il pannicolo adiposo, che può essere particolarmente sviluppato negli individui affetti da obesità patologica. La parete addominale è soggetta ad una grande varietà di patologie, alcune delle quali difficilmente esplorabili all’esame obiettivo. In questi casi è spesso utile la tomografia computerizzata (TC)21.
Embriologia La parete addominale inizia a svilupparsi precocemente nell’embrione, ma non raggiunge la conformazione definitiva fino alla nascita,
RETROPERITONEO Anatomia Anatomia chirurgica Infezioni retroperitoneali Fibrosi retroperitoneale Tumori retroperitoneali Procedure vascolari retroperitoneali
quando il cordone ombelicale viene distaccato dal feto. La maggior parte del suo sviluppo avviene durante la chiusura dell’intestino medio primitivo e la relativa riduzione del corpo embrionario. La parete primitiva è costituita dalla somatopleura (ectoderma e mesoderma senza muscoli, vasi o nervi). La somatopleura addominale è poi invasa dal mesoderma dai miotomi che si sviluppano ai lati della colonna vertebrale. Questa massa mesodermica (ipomeri) migra ventralmente e lateralmente come un foglio e si differenzia maggiormente ai margini ( mentre ancora ampiamente separati l’uno dall’altro) nei muscoli retti destro e sinistro dell’addome. Infine la congiunzione finale di questi muscoli sulla linea mediana anteriore chiude la parete addominale. Prima della primitiva fusione anteriore dei muscoli retti, il mesoderma degli ipomeri si divide in tre strati che possono essere riconosciuti dalla settima settimana di sviluppo. Il foglietto più interno si differenzia nel muscolo trasverso dell’addome, il centrale diviene il muscolo obliquo interno ed il superficiale il muscolo obliquo esterno e la relativa aponeurosi. Dorsalmente, i muscoli dentati superiori e postero-inferiori traggono origine dallo strato superficiale dell’ipomero. L’avvicinamento dei due muscoli retti dell’addome sulla linea mediana procede dall’estremità craniale e caudale dalla dodicesima set-
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ADDOME
timana, tranne che all’ombelico. La chiusura definitiva dell’anello ombelicale avviene con la sezione del cordone alla nascita, ma può rimanere pervio se sede di un’ernia ombelicale. Gradualmente, molte di tali ernie giungono a risoluzione spontaneamente.
Anatomia, innervazione e drenaggio linfatico La parete addominale è composta da nove strati. Dall’esterno all’interno, questi sono (1) la cute, (2) la tela sottocutanea (tessuto sottocutaneo), (3) la fascia superficiale (fascia di Scarpa), (4) il muscolo obliquo esterno dell’addome, (5) il muscolo obliquo interno dell’addome, (6) il muscolo trasverso dell’addome, (7) la fascia endoaddominale (trasversalis), (8) il tessuto adiposo ed areolare extraperitoneale e (9) il peritoneo parietale. La cute dell’addome è come la cute che riveste il resto del corpo, generalmente priva di un apparato pilifero fortemente sviluppato. Può essere coinvolta in dermatosi generalizzate, per il resto è difficilmente interessata da processi patologici. Inoltre, è raramente sede di neoplasie cutanee, essendo generalmente protetta dall’esposizione solare. La tela sottocutanea contiene uno strato di tessuto adiposo lasso che generalmente aumenta con l’età. Contiene poco tessuto connettivo fibroso e contribuisce poco alla resistenza nella chiusura delle incisioni addominali. La tela sottocutanea è adesa alla fascia superficiale (fascia di Scarpa), la quale non deve essere confusa con la fascia che riveste i muscoli della parete addominale. La fascia di Scarpa è uno strato di tessuto connettivo fibroso di modesto spessore. Contiene abbondante tessuto adiposo. Un discreto strato della fascia generalmente può essere repertato nella parte inferiore della parete addominale e può essere confuso con l’aponeurosi del muscolo obliquo esterno da chirurghi inesperti. Contribuisce poco alla resistenza nelle chiusure delle ferite , ma l’avvicinamento dei suoi margini di sezione favorisce considerevolmente la formazione di una cicatrice estetica. La parete addominale muscolare è composta da tre muscoli piatti di diversa origine. La parete muscolare racchiude la maggior parte del-
la circonferenza del torso. Anteriormente, i tre muscoli piatti terminano in una piatta aponeurosi che si fonde per formare la fascia di rivestimento (guaina) dei muscoli retti addominali. Il muscolo obliquo esterno dell’addome (pari, destro e sinistro) è il più vasto e spesso dei muscoli piatti dell’addome. Origina dalle ultime sette coste, dalla fascia toracolombare (aponeurosi lombodorsale), dal labbro esterno della cresta iliaca e dal legamento inguinale che si inserisce sul tubercolo pubico. Il ventre del muscolo, verso la linea medioclavicolare, si trasforma in una piatta e tenace aponeurosi, che si inserisce medialmente sulla linea alba (Fig. 39-1). L’aponeurosi dell’obliquo esterno passa anteriormente alla guaina del retto addominale e, con attenzione, è possibile dissociarla da questa. In generale, i fasci del muscolo obliquo esterno si dirigono dall’alto in basso, dall’esterno all’interno. Così, la direzione della forza generata dalla contrazione di tale muscolo è superolaterale. Il muscolo obliquo interno dell’addome origina dalle ultime cinque coste, dalla fascia toracolombare, dal labbro intermedio della cresta iliaca e dalla metà laterale del legamento inguinale. Le sue fibre corrono in direzione opposta a quelle dell’obliquo esterno. Anche l’obliquo interno genera, medialmente, una piatta aponeurosi che si divide per inglobare il muscolo retto omolaterale. I foglietti anteriore e posteriore dell’aponeurosi si fondono medialmente al m. retto omolaterale e si inseriscono sulla linea alba (Fig. 39-2). Le fibre che originano dalla metà laterale del legamento inguinale si dirigono verso il basso e si inseriscono sull’osso pubico tra la sinfisi ed il tubercolo. Alcune delle fibre inferiori del muscolo obliquo interno sono spinte nello scroto dal testicolo durante la sua migrazione attraverso la parete addominale. Queste fibre prendono il nome di muscolo cremasterico del cordone spermatico. Il muscolo cremasterico forma una riflessione superficiale omonima nella quale il testicolo si retrae dallo scroto verso il canale inguinale. Il muscolo trasverso dell’addome è il più piccolo dei tre muscoli piatti dell’addome. La sua origine è simile a quella del muscolo obliquo interno – dalle ultime cinque coste, dalla fascia toracolombare, dal labbro interno della cresta iliaca e dal terzo laterale del legamento inguinale. La direzione delle sue fibre è trasversale e genera una piatta aponeurosi che si inserisce sulla linea alba. Nei due
M. retto dell’addome
Linea alba
Divisione del m. obliquo interno M. obliquo esterno dell’addome M. obliquo interno
Spina iliaca ant. sup.
Legamento inguinale
Figura 39-1. Rappresentazione schematica dei muscoli della parete addominale che mostra i muscoli obliquo esterno e obliquo interno dell’addome. I muscoli retti si osservano vicino alla linea mediana. Il muscolo retto di destra è rivestito dalla guaina dei retti. (Modificata da Healey JE Jr: A Synopsis of Clinic Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1969).
PARETE ADDOMINALE, OMBELICO, PERITONEO, MESENTERE, OMENTO E RETROPERITONEO
Aponeurosi del m. obliquo interno, foglietto ant. e post. Linea alba
Aponeurosi del m. obliquo esterno
Fascia trasversalis Aponeurosi del m. trasverso Figura 39-2. Rappresentazione schematica, in sezione traversa, dei muscoli della parete addominale superiore vicino all’ombelico. L’aponeurosi del muscolo obliquo interno riveste i muscoli retti dell’addome. (Modificata da Healey JE Jr: A Synopsis of Clinic Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1969).
terzi superiori della parete addominale, tale aponeurosi passa dietro la guaina dei retti. Le fibre del muscolo trasverso che originano dal legamento inguinale, si dirigono verso il basso e si inseriscono sull’osso pubico, come quelle del muscolo obliquo interno. Occasionalmente, le fibre inferiori di entrambi i muscoli si inseriscono con un tendine comune, chiamato tendine congiunto (Fig. 39-3). La nostra esperienza, nei laboratori da dissezione e in sala operatoria, ci induce a credere che un vero tendine congiunto sia presente solo raramente. Più frequentemente, i due muscoli si inseriscono sull’osso pubico con un “muscolo congiunto”. Il piano tra i muscoli obliquo interno e trasverso può essere propriamente considerato un piano neurovascolare poiché contiene le arterie segmentali, le vene e i nervi che servono la parete addominale. I rami primari anteriori dei nervi spinali toracici T7-T12 e il nervo lombare L1 si distribuiscono alla parete toracica in modo metamerico e sequenziale dall’alto verso il basso. I tronchi principali dei nervi si trovano nel piano neurovascolare. I rami cutanei anteriori penetrano anteriormente nella guaina dei retti e si distribuiscono alla cute della regione anteriore. I rami cutanei anteriori
M. obliquo est.
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di T10 innervano un dermatomo che include l’ombelico. I rami cutanei laterali di T7-T9 provvedono alla cute del torace e della parete laterale dell’addome e i rami cutanei laterali di T12 e L1 alla cute della regione glutea. La fascia trasversalis è poco conosciuta e compresa. Più propriamente dovrebbe essere chiamata fascia endoaddominale poiché costituisce un rivestimento senza soluzione di continuità della cavità addominale. A questa fascia sono attribuiti diversi nomi, quando è in relazione diretta con alcuni muscoli. Sul muscolo psoas, è chiamata fascia dello psoas. Nella regione in cui giace profondamente al muscolo trasverso dell’addome, è chiamata propriamente fascia trasversalis. L’integrità della fascia endoaddominale è assolutamente necessaria per l’integrità della parete addominale. Se questo strato è intatto non vi sono ernie. Un’ernia può, infatti, essere definita come un buco della fascia endoaddominale o della fascia trasversalis. Questa definizione è adottata per l’ernia iatale esofagea, per l’ernia ombelicale, per l’ernia inguinale, per l’ernia femorale e per l’ernia incisionale. La fascia trasversalis contiene una banda spessa, il tratto iliopubico, che giace profondamente al legamento inguinale. Come il legamento inguinale, il tratto iliopubico si estende dalla spina iliaca anterosuperiore della cresta iliaca al tubercolo pubico. Il tratto iliopubico è di considerevole importanza nella riparazione dell’ernia inguinale. Lo strato connettivo ed adiposo extraperitoneale della parete addominale è chirurgicamente relativamente poco importante. È situato tra la fascia endoaddominale ed il peritoneo. Contiene un maggiore accumulo di tessuto adiposo nelle persone obese. Contiene anche i residui di quattro strutture fetali e le vene ed arterie epigastriche inferiori. Questi vasi si estendono dai vasi iliaci esterni verso l’alto e medialmente verso la guaina dei retti, dove si distribuiscono ai muscoli retti dell’addome dal basso. (Fig. 39-4). Le arterie ombelicali obliterate nascono dalle arterie vescicali superiori e si dirigono in alto verso l’ombelico. Esse formano una plica del peritoneo (visibile dall’interno della cavità peritoneale) chiamata legamento ombelicale mediale, sia a destra che a sinistra. Sulla linea mediana, l’uraco obliterato si estende dall’apice della vescica all’ombelico. È un cordone fibroso che rappresenta il reliquato dell’allantoide. Come le arterie ombelicali obliterate, l’uraco obliterato forma, anch’esso, una piega peritoneale, il legamento ombelicale mediano. M. retto dell’addome
M. obliquo int. Vasi epigastrici inf.
M. trasverso dell’addome
Fascia trasversalis
Peritoneo Anello ing. int. Vasi spermatici Muscolo cremasterico Muscolo cremasterico
Deferente
Fascia trasversalis Muscolo congiunto
Fascia trasversalis
Figura 39-3. La parete addominale inferiore e la regione inguinale sono rappresentate schematicamente. A sinistra, i muscoli obliquo esterno ed obliquo interno dell’addome sono sezionati e divaricanti in modo da mostrare il muscolo trasverso dell’addome e la sua origine dalla metà laterale del legamento inguinale. Si possono osservare le fibre cremasteriche che originano dalla porzione inferiore del muscolo obliquo interno. Sono rappresentate le importanti strutture della regione inguinale. A destra, si osserva la fascia trasversalis (rimossa per una finestra) proprio al di sopra del peritoneo. Si osservano, inoltre, i vasi epigastrici inferiori che originano dai vasi iliaci esterni. (Modificata da Healey JE Jr: A Synopsis of Clinic Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1969).
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ADDOME
Peritoneo Epigastrica inferiore
Arteria ombelicale obliterata
Fascia trasversalis
Uraco
Legamento inguinale Anello ing. int., Deferente, Vasi spermatici
Legamento iliopettineo (di Cooper)
Tessuto adiposo extraperitoneale Vescica
Muscolo congiunto
Plica ombelicale mediale Plica ombelicale mediana Figura 39-4. Rappresentazione schematica della porzione inferiore della parete addominale vista dall’interno. A sinistra, le pieghe ombelicali media e mediana. A destra, il peritoneo è stato rimosso per mostrare la fascia trasversalis. (Modificata da Healey JE Jr: A Synopsis of Clinic Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1969).
Sopra l’ombelico, sulla linea mediana, il tessuto adiposo extraperitoneale si proietta profondamente tra i due foglietti del legamento falciforme del fegato. Sul margine libero del legamento falciforme si trova il ligamentum teres hepatis, la vena ombelicale obliterata, che corre dall’ombelico al legamento venoso. Lo spazio tra i due foglietti del legamento falciforme è ripieno del tessuto adiposo extraperitoneale. Il peritoneo parietale è lo strato più interno della parete addominale. È un sottile strato di connettivo denso ed irregolare, rivestito sul versante interno da uno strato di mesotelio squamoso semplice. La membrana peritoneale è innervata dall’alto verso il basso, in modo sequenziale, dai nervi spinali T7-L1. Il peritoneo contribui-
sce poco alla resistenza della chiusura delle ferite, ma contribuisce considerevolmente a proteggere dalle infezioni se rimane inviolato. I muscoli retti e la loro guaina richiedono una descrizione più accurata. Tali muscoli sono pari, destro e sinistro, e si estendono dalla quinta costa superiormente al pube inferiormente. Giacciono l’uno accanto all’altro, separati solo dalla linea alba. Ogni muscolo è un lungo, piatto nastro di forma triangolare, più largo in alto che in basso, composto da lunghi fasci paralleli interrotti da tre inserzioni tendinee (Fig. 39-5). I muscoli retti servono da supporto alla parete addominale e a flettere la colonna vertebrale. Ogni muscolo è contenuto in una guaina, la guaina dei retti, che deriva dalle aponeurosi dei tre muscoli piatti dell’addome. I rapporti tra le aponeurosi dei muscoli piatti ed i mu-
Art. epigastrica superiore
M. obliquo interno M. trasverso dell’addome Aponeurosi del m. obliquo interno, foglietto ant. Aponeurosi del m. obliquo interno, foglietto post.
Art. epigastrica inferiore
Figura 39-5. Rappresentazione schematica della parete addominale che mostra la guaina dei retti vista con una dissezione anteriore. A destra, l’irrorazione e l’innervazione dei muscoli retti dell’addome. (Modificata da Healey JE Jr: A Synopsis of Clinic Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1969).
PARETE ADDOMINALE, OMBELICO, PERITONEO, MESENTERE, OMENTO E RETROPERITONEO
scoli retti non sono costanti; tali rapporti sono differenti sopra e sotto la linea semicircolare di Douglas, situata quasi al punto di mezzo tra l’ombelico e la sinfisi pubica. Al di sopra della linea semicircolare, la guaina dei retti è più forte posteriormente. Qui, infatti, la sua pagina posteriore è composta dal foglietto posteriore della fascia del muscolo obliquo interno, dalla fascia del muscolo trasverso dell’addome e dalla fascia trasversalis. Anteriormente, al di sopra della linea semicircolare, la guaina dei retti è composta dall’aponeurosi dell’obliquo esterno e dalla lamina anteriore dell’aponeurosi dell’obliquo interno. Al di sotto della linea semicircolare, che è il punto nel quale l’arteria epigastrica inferiore penetra nella guaina dei retti, la guaina posteriore dei retti manca perché le fasce dei muscoli piatti dell’addome passano anteriormente al muscolo retto. Il muscolo, al di sotto della linea semicircolare, è rivestito posteriormente da un sottile strato della fascia trasversalis, che è generalmente trasparente quando vista durante gli interventi chirurgici. I muscoli retti dell’addome sono saldamente uniti sulla linea mediana anteriore dell’addome dalla linea alba. Questa ha la forma di un triangolo allungato, con la base sull’appendice xifoide dello sterno, e si restringe considerevolmente al di sotto dell’ombelico, ove i margini mediali dei retti sono praticamente sovrapposti. La linea alba si chiama così perché è una linea bianca. Comunque, può assumere una pigmentazione scura nelle donne in gravidanza e, quindi, viene propriamente chiamata linea nigra, poiché non perde più tale pigmentazione. I linfatici si distribuiscono alla parete addominale in modo semplice (Fig. 39-6). Al di sopra dell’ombelico, i linfatici drenano nei
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linfonodi ascellari omolaterali. Al di sotto dell’ombelico, drenano nei linfonodi inguinali superficiali omolaterali. Fondamentalmente, i linfatici superficiali sono paralleli alle vene superficiali, le quali al di sopra dell’ombelico drenano nella vena ascellare e al di sotto nella vena femorale. Le arterie che forniscono l’irrorazione alla parete addominali originano da diverse fonti. Superiormente, l’arteria epigastrica superiore penetra nella guaina dei retti. L’arteria epigastrica superiore è una branca terminale dell’arteria toracica interna, fornisce estese branche collaterali ai muscoli retti e si anastomizza con l’arteria epigastrica inferiore. L’arteria epigastrica inferiore origina dall’arteria iliaca esterna appena prima di passare nella coscia. La cute ed il tessuto sottocutaneo della parete addominale inferiore sono irrorati, bilateralmente, da diverse piccole arterie che originano dall’arteria femorale e che si dirigono dal triangolo femorale verso l’alto. Procedendo mediolateralmente, sono l’arteria pudenda esterna superficiale, l’arteria epigastrica superficiale (appellata così impropriamente, infatti irrora l’ipogastrio) e le arterie iliache circonflesse superficiali e profonde.
Malformazioni congenite Parete addominale La più comune variante dell’anatomia normalmente osservata nella parete addominale è la diastasi dei retti. Questa consiste in una protrusione mediana superiore della parete addominale tra i muscoli retti, destro e sinistro, dell’addome. Tale malformazione rappresenta
Linfonodi ascellari
Figura 39-6. Rappresentazione schematica del drenaggio linfatico della parete addominale che mostra il drenaggio della regione sovraombelicale ai linfonodi ascellari e quello della regione infraombelicale ai linfonodi inguinali. A sinistra, la tela sottocutanea e la fascia di Scarpa. (Modificata da Healey JE Jr: A Synopsis of Clinic Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1969). Tela sottocutanea
Fascio di Scarpa
Linfonodi inguinali
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ADDOME
A
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ma rivelano, all’ispezione accurata, la presenza di un tratto fistoloso a fondo cieco (seno) profondamente all’ombelico. La morfologia del tratto fistoloso può essere prontamente delineata con una fistulografia. Il trattamento è l’escissione37. La persistenza dell’intero dotto onfalomesenterico è segnalata dalla fuoriuscita del contenuto enterico dall’ombelico. Ciò si nota nel periodo neonatale precoce e dovrebbe essere tempestivamente trattata con una laparotomia e con l’escissione del dotto per evitare l’insorgenza di intussuscezioni o volvoli25. Cisti dovute a residui del dotto onfalomesenterico possono persistere ed essere asintomatiche per lunghi periodi. Le cisti possono essere connesse all’ileo con una banderella fibrosa che è il residuo del dotto onfalomesenterico obliterato. I pazienti possono presentare un volvolo ed occlusione intestinale acuta o un addome acuto dovuto all’infezione della cisti. Le cisti generalmente non sono diagnosticate fino all’intervento quando dovrebbero essere escisse. Il diverticolo di Meckel si verifica quando l’estremità intestinale del dotto onfalomesenterico permane pervia. È un vero diverticolo intestinale nella cui parete sono presenti tutti gli strati della parete intestinale. Viene trattato dettagliatamente nel Capitolo 67, Chirurgia Pediatrica.
Anomalie dell’uraco
E Figura 39-7. Residuati del dotto vitellino (onfalomesenterico). A, Polipo mucoso (con banda dall’intestino all’ombelico). B, Seno ombelicale. C, Fistola entero-ombelicale (a partenza dal dotto onfalomesenterico). D, Diverticolo di Meckel. E. Cisti, tra l’intestino e la parete addominale, che può comunicare con la superficie cutanea. (Da A a E, da Ravitch MM, et al: Pediatric Surgery, 3rd ed. Chicago, Year Book Medical, 1979).
una debolezza della linea alba e non richiede alcun trattamento in mancanza di un’ernia epigastrica ad essa associata. Frequentemente, i pazienti o i loro familiari devono essere rassicurati sull’innocuità di tale anomalia. L’onfalocele può essere osservato nei neonati; rappresenta un difetto nella chiusura dell’anello ombelicale. I visceri erniati sono generalmente contenuti in un sacco composto dall’amnio. La gastroschisi è un difetto della parete addominale che si localizza lateralmente all’ombelico. È causata da un difetto di chiusura della parete corporea nel quale protraggono i visceri addominali. Non è presente alcun sacco per ricoprire l’intestino erniato. L’onfalocele e la gastroschisi sono discusse nel Capitolo 67, Chirurgia pediatrica.
Residui del dotto onfalomesenterico I reliquati del dotto onfalomesenterico (vitellino) possono presentarsi come anomalie correlate alla parete addominale. Nel feto, il dotto onfalomesenterico connette l’intestino medio al sacco vitellino. Normalmente, poi, si oblitera e sparisce completamente. Comunque, uno o più dotti fetali possono persistere ed essere sede di patologie (Fig. 39-7). Un polipo ombelicale è una piccola escrescenza della mucosa del dotto onfalomesenterico che è ritenuta nell’ombelico. Tali polipi assomigliano ai granulomi ombelicali tranne che per il fatto che non spariscono dopo la cauterizzazione con nitrato d’argento. Possono essere associati ad un dotto vitellino persistente o ad un seno ombelicale. Il trattamento appropriato è l’escissione della mucosa persistente. I seni ombelicali sono dovuti alla persistenza sul fondo dell’ombelico del dotto onfalomesenterico. Assomigliano ai polipi ombelicali,
L’uraco è una struttura fetale che connette la vescica in formazione all’ombelico. L’uraco normalmente si oblitera alla nascita. Può persistere in toto, generando una fistola vescico-ombelicale che si appalesa con la fuoriuscita di urina dall’ombelico (Fig. 39-8). Il trattamento appropriato è l’escissione della fistola dopo aver escluso un’ostruzione urinaria distale. Il seno uracale persistente si verifica quando l’estremità ombelicale dell’uraco non si oblitera normalmente. Tale seno si presenta con la secrezione cronica di piccole quantità di materiale dall’ombelico. Può infettarsi e dovrebbe essere escisso totalmente. Residui cistici dell’uraco possono persistere tra la vescica e l’ombelico, quando l’obliterazione dell’uraco è incompleta. Queste cisti possono diventare sintomatiche in ogni momento e manifestarsi come masse localizzate nella porzione inferiore della parete addominale o, occasionalmente, come ascessi. Dovrebbero essere escisse completamente. I diverticoli veri della vescica derivano dall’incompleta obliterazione dell’estremità distale dell’uraco fetale. Possono essere causa di infezioni ricorrenti delle vie urinarie e vengono diagnosticate con la cistografia. Il trattamento appropriato è l’escissione del diverticolo e la sutura della parete vescicale.
A
C
B
D
Figura 39-8. Visione anteriore della cavità addominale che illustra le tipologie, le localizzazioni e i rapporti anatomici tra i diversi ascessi intraperitoneali. (Da Altemeier WA, Culbertson WR, Fullen WD, Shook CD: Intra-abdominal abscesses. Am J Surg 125:71, 1973).
PARETE ADDOMINALE, OMBELICO, PERITONEO, MESENTERE, OMENTO E RETROPERITONEO
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Infezioni
Dolore riferito
La parete addominale è occasionalmente sede di dermatosi ed infezioni sottocutanee. Il trattamento appropriato è diretto alla causa specifica della patologia. La parete addominale può, occasionalmente, essere sede di gravi gangrene batteriche o di fascite necrotizzante. Le forme più gravi di queste infezioni sono state osservate nei pazienti anziani con fascite necrotizzante sostenuta da infezioni miste di batteri aerobi ed anaerobi. Queste infezioni si associano frequentemente a stravasi urinari o ad ascessi perirettali, ma possono presentarsi senza cause ovvie. La fascite necrotizzante della parete addominale è un’infezione potenzialmente letale che si manifesta con la necrosi della cute, del tessuto sottocutaneo e muscoloaponeurotico della parete addominale. Il solo trattamento indicato è una precoce ed ampia fasciotomia con l’esteriorizzazione di tutte le superfici infette. Una terapia antibiotica idonea è indispensabile. Infezioni simili possono, occasionalmente, complicare la guarigione delle ferite dopo interventi sull’intestino.
Un accenno all’innervazione sia della parete addominale che dei visceri addominali è necessario per capire il fenomeno del dolore riferito. Il dolore riferito è un dolore di origine viscerale (mediato dal sistema nervoso simpatico) che viene percepito come dolore somatico o cutaneo. Nessun viscere addominale è innervato da fibre afferenti somatiche, descritte tradizionalmente come le fibre del dolore. Sono, invece, innervati da fibre afferenti del sistema nervoso simpatico. Tali fibre afferenti simpatiche giungono al sistema nervoso centrale in modo segmentale, così come le fibre afferenti somatiche che provengono dalla parete addominale e dalla cute. Quando un viscere diventa patologico o disteso, le fibre afferenti del sistema nervoso simpatico sono stimolate. Gli impulsi sono trasmessi al sistema nervoso centrale e sono percepiti come dolore somatico o cutaneo dei segmenti corporei che sono innervati dallo stesso segmento del sistema nervoso centrale che riceve impulsi afferenti simpatici. Un esempio di dolore riferito è il dolore provocato dalla distensione dell’appendice vermiforme. L’appendice vermiforme, come tutto il tratto gastrointestinale, non ha innervazione somatica. Quando l’appendice si distende per un’ostruzione, il dolore generato può essere riferito alla cute ed alla parete addominale periombelicale. Questo fenomeno è spiegato su basi anatomiche, infatti, la regione dell’ombelico è innervata dal decimo segmento del midollo spinale toracico che è il segmento dal quale deriva l’innervazione simpatica dell’appendice vermiforme. Numerosi altri esempi di dolore riferito sono ben documentati: il dolore dell’irritazione del peritoneo diaframmatico è comunemente riferito alla spalla. Il dolore riferito dell’ostruzione della colecisti è comunemente percepito nella regione della scapola. Il dolore riferito della colica renale è frequentemente percepito all’inguine o allo scroto.
Onfaliti L’infezione dell’ombelico può riscontrarsi sia nei bambini che negli adulti. È generalmente una patologia innocua, dovuta alla scarsa igiene e trattata con la pulizia accurata e terapia locale. Comunque, nel periodo neonatale, l’onfalite può derivare da infezioni batteriche e può potenzialmente avere gravi sequele, come la trombosi portale. Nei neonati, il trattamento include la terapia antibiotica sistemica.
Ematoma della guaina dei retti Lo stravaso ematico nella guaina dei retti causa un ematoma che raramente rappresenta un pericolo per la vita del paziente. Comunque, può mimare altre patologie addominali e deve essere considerato nella diagnosi differenziale per evitare laparotomie inutili. L’ematoma della guaina dei retti è generalmente provocato da un trauma, che può essere anche banale come un accesso di tosse. I pazienti con ematoma della guaina dei retti molto spesso presentano un’anamnesi positiva per l’assunzione di anticoagulanti. L’ematoma si sviluppa generalmente a livello della linea semicircolare di Douglas, dove l’arteria epigastrica inferiore penetra nella guaina dei retti. I pazienti lamentano una sintomatologia acuta caratterizzata da dolore addominale diffuso alla regione interessata dall’ematoma, nausea e vomito. Frequentemente, una massa molle è palpabile. L’intervento chirurgico è indicato solo se patologie più gravi non possono essere escluse45.
Tumori I tumori benigni della parete addominale possono originare da tutti gli elementi presenti nella parete stessa. I lipomi sono molto comuni e vengono trattati con l’escissione. Fibromi benigni, angiomi e neurofibromi sono stati osservati. I princìpi per il loro trattamento non differiscono da quelli utilizzati per le stesse patologie in altre sede. I tumori desmoidi della parete addominale sono tumori fibrosi benigni, che originano dalla parete addominale muscoloaponeurotica. Questi tumori sono istologicamente benigni, ma presentano spesso invasività locale e tendono a recidivare localmente dopo l’escissione. Si presentano come masse sottocutanee, solide, a lento accrescimento. Per prevenire le recidive locali, l’escissione dovrebbe essere ampia. Non presentano alcuna propensione a generare metastasi12. Le neoplasie primarie della parete addominale non sono comuni. Tutte le neoplasie cutanee possono interessare la parete addominale e sono trattate come le neoplasie cutanee che si sviluppano nelle altre sedi. I sarcomi che originano dalla parete addominale non sono comuni e vengono meglio trattati con l’escissione chirurgica. La parete addominale è occasionalmente sede di metastasi di neoplasie localizzate in altri distretti anatomici. In particolare, i tumori maligni della prostata e dell’ovaio metastatizzano sulla porzione inferiore della parete addominale. Neoplasie maligne dello stomaco, dell’utero, del polmone, del rene, della mammella e del colon provocano, occasionalmente, metastasi localizzate nella parete addominale.
Segni diagnostici generali Esistono molti esempi di segni patognomonici di patologie addominali o sistemiche che possono manifestarsi in o sulla parete addominale. Questi includono, tra gli altri, il nodulo di Sister Mary Joseph, che occasionalmente si presenta nella sostanza dell’ombelico. Questo linfonodo, che fu descritto per la prima volta da una suora assistente di sala operatoria, è una manifestazione della presenza di neoplasia maligna intraaddominale30. Lo stesso significato diagnostico ha il nodulo di Virchow al collo. Il segno di emorragia retroperitoneale di Grey Turner, che fu originariamente descritto nella pancreatite emorragica, è ora ben conosciuto. Il segno di Grey Turner può essere facilmente osservato anche in pazienti con rottura di un aneurisma dell’aorta addominale, con emorragia retroperitoneale da trauma e con emorragia retroperitoneale avvenuta come complicanza di una terapia con anticoagulanti. Il caput medusa è un insieme di vene distese intorno all’ombelico causato dall’ipertensione portale. Il segno del caput medusa si manifesta quando il flusso sanguigno dal sistema venoso portale passa a quello sistemico attraverso i vasi della parete addominale. Anche gli angiomi aracniformi associati ad epatite cronica possono essere osservati sulla parete addominale. Inoltre, si possono osservare, sempre sulla parete addominale, petecchie da trombocitopenia o per emboli adiposi. Le strie del morbo di Cushing si localizzano generalmente sulla parete addominale. La distensione dell’addome è più prontamente apprezzata all’ispezione della parete addominale, e la presenza di ascite nella cavità peritoneale è facilmente dimostrata con un esame obiettivo accurato.
PERITONEO Embriologia La cavità peritoneale è uno spazio potenziale contenente i visceri addominali. Si sviluppa dalla primitiva cavità celomatica, che si forma dalla divisione del mesoderma laterale negli strati somatici e splacnici. Originariamente, vi sono due cavità laterali separate dal tratto gastrointestinale in sviluppo. Il mesoderma somatico costeggia la parete corporea del celoma, e il mesoderma splancnico ricopre l’intestino. Quando la pare-
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ADDOME
te corporea dell’embrione si chiude ventralmente, le due cavità celomatiche si fondono in un’unica cavità mediana. Intanto, l’intestino che si sta sviluppando è rivestito su entrambi i lati dal mesoderma splancnico. La porzione del doppio strato mesodermico che sospende l’intestino è chiamata mesentere. Quando il mesentere ventrale dell’intestino si riassorbe, le due cavità celomatiche si uniscono e diventano una.
Fisiologia La funzione primaria del peritoneo è stata dedotta dal ragionamento teleologico. Il peritoneo forma una superficie priva di attriti sulla quale i visceri addominali possono muoversi liberamente e lo strato mesoteliale secerne un fluido che serve a lubrificare la superficie peritoneale. Normalmente, circa 100 ml di liquido limpido, di colore paglierino è presente nella cavità addominale dell’adulto. La qualità e la quantità di questo liquido cambiano in diverse condizioni patologiche. Quando richiesto, il peritoneo funge da membrana dialitica bidirezionale attraverso la quale l’acqua e i soluti possono muoversi. Tale movimento è controllato largamente dal gradiente osmotico. Questa capacità del peritoneo di assorbire sostanze è alla base della somministrazione sperimentale e clinica di liquidi, elettroliti e sangue per via intraperitoneale. La soluzione salina isotonica, somministrata per tale via, è assorbita alla velocità di 30-35 ml per ora, dopo una fase iniziale necessaria a raggiungere l’equilibrio. Invece, se viene utilizzato un fluido ipertonico, vi è una grossa migrazione di acqua (più di 300-350 ml per ora) dal compartimento intravasale alla cavità peritoneale, che può provocare ipotensione e shock36. Studi condotti sia sugli animali che sull’uomo dimostrano che il sangue intraperitoneale viene assorbito ad una velocità minore, ma approssimativamente il 70% entra nel flusso ematico. Questo assorbimento avviene soprattutto attraverso i canali linfatici finestrati presenti sulla superficie inferiore del diaframma. I globuli rossi, così assorbiti, hanno un normale tempo di sopravvivenza in circolo35. L’aria ed i gas sono similmente assorbiti. L’aria che entra nella cavità addominale durante una laparotomia viene gradualmente assorbita in 4-5 giorni. La dialisi peritoneale è possibile grazie al trasporto bidirezionale attraverso la membrana peritoneale. Con liquidi di dialisi, opportunamente composti, è possibile rimuovere dal circolo sanguigno l’acqua in eccesso, il sodio, il potassio ed i prodotti del catabolismo. Inoltre, molti tipi di farmaci possono essere rimossi con la dialisi peritoneale (Tab. 39-1). I farmaci non rimossi dalla dialisi sono elencati nella Tabella 39-2.
Raccolte fluide intraperitoneali
TABELLA 39-2. Farmaci che richiedono modificazioni del dosaggio durante dialisi peritoneale Acido acetilsalicilico Amikacina Aztreonam Cefaclor Cefazidima Fluconazolo
Flucitosina Gentamicina Isoniazide Kanamicina Fenobarbitale
di secrezione aumenta o quando la velocità di assorbimento diminuisce in modo non correlato all’altro parametro. Questo fluido può essere trasudato o essudato e la sua composizione è determinata dall’eziologia dell’ascite. Una trattazione più dettagliata dell’ascite è affrontata nel Capitolo 48, Fegato.
Chilo L’accumulo di linfa nella cavità peritoneale è provocata, in genere, da traumi o tumori infiltranti le strutture linfatiche, chirurgia addominale, peritonite batterica spontanea, cirrosi, tubercolosi, difetti congeniti e dialisi peritoneale5. Il chilo differisce dalle altre raccolte di fluido nella cavità peritoneale per le proprietà batteriostatiche, verosimilmente le infezioni sono meno frequenti. In laboratorio, il chilo stratifica in uno strato superiore lattaceo, uno intermedio acquoso e uno inferiore opaco.
Bile La bile non infetta è debolmente irritante per la cavità peritoneale. Causa un’aumentata produzione di fluido peritoneale, provocando ascite biliare o coleperitoneo. I pazienti con questa condizione possono stare relativamente bene per un lungo periodo, finché il fluido rimane sterile, mostrando solo un lieve ittero dovuto al riassorbimento dei pigmenti biliari. La bile infetta, comunque, causa una grave peritonite e necessita di un tempestivo trattamento chirurgico. Molti casi di coleperitoneo sono dovuti ad interventi sul tratto biliare, ma casi di perforazione spontanea dei dotti biliari sono stati riportati nei bambini e, talvolta, negli adulti. Questa risulta essere la seconda più comune causa di ittero chirurgico nell’infanzia.
Ascite
Sangue
Normalmente, vi è un bilancio tra la secrezione e l’assorbimento dei fluidi nella cavità peritoneale. L’ascite si manifesta quando la velocità
I traumi del fegato e della milza sono la causa più frequente di emoperitoneo. Cause meno comuni includono la rottura tubarica da gravidanze ectopiche, rotture di aneurismi aortici e le lesioni intraaddominali. Come già riportato in precedenza, circa i due terzi dei globuli rossi presenti nella cavità peritoneale vengono riassorbiti in circolo intatti. Comunque, non è consigliato lasciare sangue nella cavità addominale dopo procedure chirurgiche per il pericolo di infezione. È dimostrato sperimentalmente che l’emoglobina intraperitoneale condiziona la risposta immunitaria alle peritoniti, interferendo con la clearance batterica dalla cavità peritoneale40.
TABELLA 39-1. Farmaci che non richiedono modificazioni del dosaggio durante dialisi peritoneale Acetaminofene Aciclovir Amoxicillina Amfotericina B Ampicillina Carbamazepina Carbenicillina Cefazolina Cefixima Cefotaxima Cefuroxima Cefalexina Cefalotina Cimetidina Digossina Etambutolo
Famotidina Idralazina Meticillina Metotrexate Metoclopramide Metronitrazolo Mezlocollina Penicillina G Piperacillina Chinidina Ranitidina Sulfametoxazolo Tazobactam Ticarcillina Trimetoprim Vancomicina
Da Aronoff GR, Berns-JS, Brier ME, et al.: Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines, 4th ed. Philadelphia, American College of Physicians, 1999.
Urina Le raccolte di urina nella cavità peritoneale sono quasi sempre dovute a traumi delle vie urinarie. Gli urinomi possono presentarsi come masse addominali asintomatiche se sterili, ma più spesso sono infetti per il tipo di danno o la patologia a cui sono associati. Tali lesioni richiedono il trattamento chirurgico.
Aria Lo pneumoperitoneo è generalmente la conseguenza di perforazioni del tubo digerente o di interventi chirurgici recenti. Può essere provocato dalla rottura alveolare in pazienti con ventilatori meccanici. Il trattamento è diretto a risolvere la causa sostenente lo pneumoperitoneo.
PARETE ADDOMINALE, OMBELICO, PERITONEO, MESENTERE, OMENTO E RETROPERITONEO
Meconio10 L’intestino neonatale contiene meconio sterile. Occasionalmente, una perforazione dell’intestino può verificarsi nell’utero e il meconio può riversarsi nella cavità peritoneale. Ciò può accadere sia nel primo che nel secondo trimestre di gravidanza e provoca una reazione infiammatoria sterile, una raccolta di fluido ed eventualmente delle calcificazioni nella cavità peritoneale. In relazione all’epoca della perforazione, i neonati possono presentare uno dei seguenti quadri clinici. La perforazione remota è dimostrata dalla presenza di aderenze fibrose e calcificazione alle indagini radiologiche. I bambini possono essere inizialmente asintomatici e sviluppare una sintomatologia ostruttiva solo in seguito. Perforazioni più recenti possono essere compartimentali e formare delle pseudocisti contenenti meconio. In questo caso i bambini presentano una massa addominale. Alternativamente, il bambino può nascere con ascite dovuta ad una perforazione recente e necessita di un tempestivo trattamento chirurgico. In molti casi, l’eziologia della perforazione è un’ostruzione intestinale con distensione e successiva perforazione. Alcuni di questi bambini con ileo da meconio sono affetti da fibrosi cistica.
Peritonite La peritonite è un’infiammazione del peritoneo. Può essere settica o asettica, batterica o virale, primaria o secondaria, acuta o cronica. La maggior parte delle peritoniti chirurgiche è secondaria a contaminazioni batteriche dal tubo gastrointestinale. Generalmente è presente una patologia sottostante o una lesione dell’intestino; tale forma di peritonite è discussa nel Capitolo 41, Addome Acuto. Altre forme meno diffuse di peritonite sono qui discusse.
Peritonite primitiva Per peritonite primitiva si intende un’infiammazione della cavità peritoneale senza una fonte di contaminazione documentata. Si verifica più spesso nei bambini che negli adulti, più nelle donne che negli uomini. La prevalenza femminile si pensa sia dovuta all’entrata di microrganismi nella cavità peritoneale attraverso le tube di Falloppio. Nei bambini, il picco di incidenza è nel periodo neonatale e intorno ai 4-5 anni. I pazienti presentano un addome acuto trattabile, febbre e leucocitosi. Vi può essere un’anamnesi positiva per infezioni dell’orecchio o del tratto respiratorio superiore. È spesso difficile, in queste condizioni, fare una diagnosi differenziale tra peritonite primitiva o secondaria ed il quesito diagnostico può essere risolto solo con una laparotomia. Comunque, i bambini affetti da sindromi neutropeniche e, più raramente, da lupus eritematoso sistemico sono particolarmente predisposti a sviluppare una peritonite primitiva. I batteri, in questo caso, sono generalmente streptococchi emolitici o pneumococchi. Si può fare diagnosi con l’aspirazione del liquido peritoneale e la colorazione di Gram, dopo aver escluso infezioni delle vie urinarie o polmonari. Gli adulti con ascite di origine epatica mostrano una maggiore incidenza di peritoniti primitive15. Negli ultimi anni, la flora batterica è cambiata, diventando prevalenti i microrganismi gramnegativi. Ciò ha reso la diagnosi differenziale tra peritonite primitiva o secondaria, con il solo aspirato, ancora più difficile.
Peritonite tubercolare42, 43, 48 La peritonite tubercolare è diventata meno frequente così come le altre forme di tubercolosi. In passato, era osservata frequentemente ed era associata ad una significativa mortalità. Oggi, la mortalità è meno del 5%. Il bacillo tubercolare penetra nella cavità peritoneale con uno dei seguenti meccanismi: per via transparietale, dall’intestino sede della patologia, da salpingiti tubercolari o dal circolo sanguigno. La maggioranza dei pazienti non presenta un’evidenza radiografica di tubercolosi polmonare o gastrointestinale, ma quasi tutti mostrano uno di questi focolai all’autopsia. Tutti sono positivi al test cutaneo, anche se la tubercolosi è confinata al peritoneo. Le manifestazioni cliniche della peritonite tubercolare sono di due tipi. La più comune è caratterizzata da febbre, ascite, dolore addominale e debolezza. L’ascite aumenta progressivamente fino a diventare massiva. La forma secca è simile tranne che per l’ascite. Estese ade-
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renze sono presenti nella cavità addominale, provocando all’esame obiettivo una sensazione di “soqquadro”. In entrambe le forme sono presenti impianti tubercolari (tubercoli) sulla superficie peritoneale. La diagnosi può essere fatta in modo attendibile con biopsie, eseguite sia ad addome chiuso che aperto, ed esame colturale. Raramente gli studi con bario sono utili. La laparoscopia è stata impiegata per effettuare biopsie mirate17. Il fluido ascitico, nella maggioranza dei casi, è un trasudato. All’esame microscopico, sono presenti soprattutto linfociti, più raramente si osservano bacilli acidofili Le colture su liquido sono positive in meno della metà dei casi. Il trattamento è generalmente conservativo e comprende un’appropriata terapia antitubercolare29. L’intervento dovrebbe essere riservato nei casi nei quali l’agobiopsia si è dimostrata non dirimente o in caso di complicazioni come la fistola stercoracea. I livelli dell’antigene tumorale 125 (CA 125) possono essere elevati in caso di peritonite tubercolare, mimando quindi un carcinoma ovarico. La TC o l’ecografia addominale possono essere di ausilio per la diagnosi differenziale41.
Peritonite asettica La peritonite asettica è generalmente dovuta a sostanze chimiche o corpi estranei irritanti. In seguito può svilupparsi una peritonite batterica. La maggioranza delle peritoniti chimiche è causata da fluidi corporei irritanti (bile, meconio, contenuto gastrico). Corpi estranei possono derivare da traumi esterni o essere acquisiti durante interventi chirurgici sottoforma di suture, garze o granuli di amido. Recentemente sono state osservate peritoniti da amido causate dalla polvere dei guanti. Non è chiaro se la reazione sia di tipo allergico o dose-dipendente, ma l’incidenza di questa complicanza può essere facilmente ridotta con un attento lavaggio dei guanti prima dell’esplorazione addominale. All’esame istologico si evidenzia una reazione granulomatosa con formazioni a cellule giganti. Quando esaminate con luce polarizzata, le caratteristiche croci maltesi birifrangenti sono osservate nei granulomi.
Ascessi ed aderenze Molte forme di peritonite conducono alla formazione di ascessi e/o aderenze. Gli ascessi intraperitoneali si sviluppano in due modi. Le peritoniti generalizzate tendono ad esitare in ascessi la cui localizzazione dipende da fattori anatomici, come la pelvi e le docce paracoliche6. L’infiammazione peritoneale localizzata causata da formazioni patologiche o lesioni contigue esita più spesso in ascessi che in una peritonite diffusa. Le sedi più comuni degli ascessi intraperitoneali sono mostrate nella Figura 39-9. Le aderenze si formano comunemente dopo le peritoniti. Occasionalmente, le aderenze possono essere così estese da obliterare quasi l’intera cavità peritoneale. Tale condizione è compatibile con la vita, sebbene si possa verificare un’ostruzione intestinale. Si può osservare anche un’obliterazione parziale della cavità peritoneale da aderenze nastriformi. Le aderenze sono causate dalla fibrina che si deposita sulla superficie peritoneale. La maggior parte di questa fibrina è lisata ed assorbita, ma in parte può permanere, richiamando così fibroblasti e formando tenaci tralci fibrosi. Sperimentalmente, la formazione di aderenze è associata ad una ridotta fibrinolisi e può essere prevenuta dalla somministrazione di steroidi, ma clinicamente ciò non è valido34. Essendo la formazione di aderenze la risposta ad una irritazione peritoneale, il miglior modo di fare prevenzione è una chirurgia “delicata e scrupolosa”.
MESENTERE ED OMENTO Embriologia Come per lo sviluppo della cavità addominale, il mesoderma splancnico riveste l’intestino in via di sviluppo. Alla fine, la maggior parte del mesentere ventrale si riassorbe, tranne nella porzione tra il fegato e lo stomaco, ove persiste come omento (piccolo) gastroepatico. Il mesentere dorsale rimane intatto ma cambia significativamente posizione e dimensioni con l’allungamento e la rotazione del tubo gastrointestinale. In regione gastrica, il cardias ruota a sinistra e il piloro si muove verso destra. Il mesogastrio posteriore aumenta, ma meno di quanto sarebbe necessario per adattarsi ai suddetti cambia-
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ADDOME
Subfrenico destro anteriore sovraepatico
Subfrenico sinistro sovraepatico Infraepatico sottoepatico sinistro
Pericolecistico sottoepatico
Subfrenico sinistro
Subfrenico destro posterolaterale Tasca di Morrison
Sacco minore Paracolico sinistro
Paracolico destro
Quadrante inferiore sinistro
Quadrante inferiore destro appendicolare
Pelvico Figura 39-9. Visione anteriore della cavità addominale che illustra le tipologie, le localizzazioni e i rapporti anatomici tra i diversi ascessi intraperitoneali. (Da Altemeier WA, Culbertson WR, Fullen WD, Shook CD: Intra-abdominal abscesses. Am J Surg 125:71, 1973).
menti di posizione dello stomaco. Il mesogastrio si allunga e forma un sacco, la borsa omentale, che, alla fine, si estende caudalmente sul colon traverso. L’omento si fonde con il mesocolon traverso e i due foglietti della borsa omentale si fondono in uno. Questo grembiule del mesogastrio dorsale è chiamato grande omento. L’intestino inizia ad allungarsi durante la quinta settimana di sviluppo e forma un’ansa che si estende nel cordone ombelicale, mentre l’arteria mesenterica superiore si estende dall’apice di quest’ansa. Questo è il primo stadio dello sviluppo dell’intestino medio primitivo. Il secondo stadio riguarda il ritorno del duodeno nella cavità addominale con una rotazione in senso antiorario di 270 gradi intorno all’arteria mesenterica superiore. Nel terzo stadio, la metà destra del colon ritorna nell’addome e ruota, in senso antiorario, di 270 gradi, giacendo a destra e anteriormente all’arteria mesenterica superiore. Questo stadio si completa con la fissazione dell’intestino e del suo mesentere. Alla dodicesima settimana di sviluppo, la rotazione è terminata, ma la fissazione può non essere completa fino alla nascita. Con la fusione del mesentere del colon ascendente alla parete addominale posteriore, la radice del piccolo intestino si allunga estendendosi dal mesocolon traverso alla giunzione ileociecale. Quest’ampio ancoraggio del mesentere previene la formazione di volvoli. La malrotazione ed i volvoli sono trattati nel Capitolo 67, Chirurgia Pediatrica.
gia di questo disordine si pensa sia virale ed avviene soprattutto nei bambini.
Ernie intraperitoneali congenite La maggior parte delle ernie intraperitoneali scaturisce da variazioni anatomiche presenti alla nascita. Queste ernie possono essere divise in due tipi in base all’eziologia e alla presenza, o meno, di un sacco erniario. Le ernie che si sviluppano attraverso difetti del peritoneo o del mesentere non hanno sacco, mentre quelle secondarie a variazioni della rotazione intestinale presentano un sacco. Nel primo vi sono le erniazioni attraverso il forame epiploico ed attraverso i difetti del mesentere del piccolo e grande intestino o, meno comunemente, del legamento largo dell’utero. Alcuni dei difetti mesenterici si verificano in seguito a traumi o interventi chirurgici, ma più frequentemente sono congeniti. I pazienti con ernia transmesenterica possono presentare una storia di ostruzione cronica incompleta o lamentare un’ostruzione acuta e completa di un’ansa intestinale. In molte di queste ernie, una parte dell’anello strozzante contiene grossi vasi e si deve fare attenzione a non lederli durante l’operazione. Il secondo tipo di ernie intraperitoneali include le ernie mesocoliche49 e paraduodenali. Queste sono dovute a malrotazione intestinale. Il sacco è costituito dal mesentere intestinale e, quindi, sono chiamate ernie mesocoliche. Si osservano più frequentemente negli adulti che nei bambini, a differenza delle ernie transmesenteriche. L’ernia mesocolica destra si verifica in seguito ad un’incompleta rotazione del duodeno nel secondo stadio. Il duodeno ruota solo di 90 gradi e rimane nel lato destro dell’addome, mentre il grosso intestino ruota normalmente su di esso. La porzione prossimale del piccolo intestino è intrappolata nel mesentere del colon destro. L’intervento correttivo dell’ernia mesocolica destra richiede la sezione dell’ancoraggio peritoneale del colon destro, in modo da spostare il colon verso sinistra e lasciare il piccolo intestino a destra (Fig. 39-10). La disposizione finale dell’intestino è simile a quella osservata al primo stadio della rotazione (assenza di rotazione). Si ritiene che l’ernia mesocolica sinistra avvenga come risultato dell’erniazione del piccolo intestino attraverso la fossa paraduodenale, in prossimità della quarta porzione duodenale. È verosimile che durante il secondo stadio della rotazione, il piccolo intestino si muo-
Cieco nel quadrante superiore destro
Aorta Ileo terminale
Banda di Ladd
Fisiologia Il mesentere, il piccolo ed il grande omento sono ricchi di vasi sanguigni e linfatici22. Il sequestro o l’ostruzione dei vasi linfatici causa diversi quadri clinici, in base alla sede anatomica. Cisti mesenteriche, omentali e retroperitoneali dovrebbero essere raggruppate poiché le strutture mesenteriche ed omentali sono estensioni anteriori di quelle originariamente retroperitoneali. In risposta all’infiammazione intraperitoneale, l’omento costituisce la maggiore sorgente di macrofagi peritoneali e aiuta a rimuovere il materiale estraneo e i batteri22. Prima si pensava che l’omento, “il poliziotto dell’addome”, fosse capace di spostare i siti di infiammazione, ma è stato dimostrato che il suo movimento dipende dalla peristalsi intestinale e dalla gravità. Quando viene a contatto con corpi estranei o con aree infiammate, l’omento vi può aderire tenacemente. In risposta all’infiammazione intestinale, i linfonodi del mesentere si ingrossano e possono diventare sintomatici. L’eziolo-
Arteria mesenterica inferiore Figura 39-10. Ernia mesocolica destra. Il segmento pre-arterioso non ruota durante il secondo stadio. Il segmento post-arterioso ruota e intrappola la maggior parte del piccolo intestino dietro al mesocolon ascendente che contiene il colon, il colon destro e i vasi colici medi. La linea tratteggiata mostra l’incisione per risolvere l’ernia. (Da Willwerth BM, Zollinger RM JR, Izant RJ: Congenital mesocolic (paraduodenal) Hernia. Am J Surg 128:358, 1974).
PARETE ADDOMINALE, OMBELICO, PERITONEO, MESENTERE, OMENTO E RETROPERITONEO
va verso sinistra e al di sotto del colon discendente. Con la fissazione del colon, il piccolo intestino è intrappolato dietro il mesocolon sinistro. La vena mesenterica inferiore spesso corre lungo il margine anteriore del collo del sacco. Per la riduzione dell’ernia, così come a destra, è necessario riconoscere e correggere le malformazioni anatomiche avvenute durante l’embriogenesi. Un’incisione viene praticata lungo il bordo inferiore della vena mesenterica inferiore, che costituisce la linea di fusione del mesocolon sinistro, in modo da liberare il piccolo intestino (Fig. 39-11). Le ernie mesocoliche possono provocare una vaga sintomatologia addominale o un’ostruzione intestinale acuta. La diretta addome mostra il piccolo intestino confinato in un’area dell’addome, ma spesso la diagnosi non è possibile prima della laparotomia.
Cisti mesenterica27 Le cisti mesenteriche sono più spesso dovute all’ingrossamento graduale di compartimenti linfatici e sono, quindi, ripiene di linfa. In accordo con Beahrs e collaboratori9, possono essere suddivise in quattro gruppi in base alla loro eziologia: (1) cisti embrionali e dello sviluppo, (2) cisti acquisite o traumatiche, (3) cisti neoplastiche e (4) cisti di natura degenerativa o infettiva. Le cisti mesenteriche, generalmente, si presentano come una massa addominale associata a dolore, nausea e vomito. Queste masse possono essere diagnosticate, nella maggioranza dei casi, con l’esame obiettivo. Possono mostrare una caratteristica mobilità laterale. Il trattamento più appropriato è l’escissione chirurgica. A causa degli stretti rapporti con il mesentere intestinale, può essere necessaria una resezione intestinale per rimuovere la cisti. Durante l’intervento, possono essere confuse con cisti da duplicazione intestinale.
Cisti omentale Le cisti omentali sono frequentemente asintomatiche, ma possono presentarsi con un vago malessere o come una massa addominale che
Digiuno prossimale Aorta
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può causare una torsione dell’omento. Il sintomo più frequente nell’adulto è il dolore addominale cronico, mentre nei bambini è di più comune riscontro l’ostruzione intestinale32. La diagnosi è qualche volta difficile, ma l’esame ecografico può essere di supporto. All’esame radiografico, le cisti omentali sono poste, in modo caratteristico, anteriormente all’intestino. Ciò è meglio visibile nelle proiezioni laterali. Il trattamento delle cisti omentali è l’escissione semplice.
Torsione omentale ed infarto3 La torsione dell’omento può essere primitiva o secondaria. La torsione primitiva è rara e la sua causa è sconosciuta. La torsione secondaria può essere dovuta ad aderenze, cisti omentali o tumori. Il lato destro dell’omento è coinvolto più frequentemente del sinistro. Inoltre, la torsione generalmente avviene intorno a due punti fissi. I pazienti spesso lamentano segni e sintomi compatibili con appendicite, colecistite acuta o torsione di cisti ovariche. La diagnosi non viene posta, in genere, prima della laparotomia. L’infarto omentale può essere secondario alla torsione, ma generalmente non è correlato con questa. L’infarto omentale è raro e può essere causato da traumi o essere associato a patologie del collagene coinvolgenti il sistema vascolare. Il trattamento sia della torsione che dell’infarto comporta una resezione locale28, 36.
Utilizzazioni dell’omento La capacità dell’omento di circoscrivere le infezioni e la sua ricca distribuzione di vasi sanguigni e linfatici lo rendono utile in una grande varietà di patologie. Il lembo omentale libero è generalmente fibroso e non utile, ma con un peduncolo vascolare, l’omento può raggiungere il collo o le ginocchia. L’omento è stato utilizzato come copertura protettiva delle anastomosi intestinali, per prevenire deiscenze anastomotiche e favorirne la guarigione. Gli entusiasmi per l’utilizzo dell’omento nel trattamento del linfedema delle estremità sono cresciuti e poi calati. Ciò è discusso nel Capitolo 65, Sistema linfatico. Comunque, i patch omentali sono stati adoperati con successo per la chiusura di ulcere duodenali e perforazioni esofagee. La sua utilità è stata pure dimostrata nelle procedure operative sull’apparato genitourinario e per le ricostruzioni vascolari. Dopo resezioni epatiche o traumi del fegato o della milza, un patch omentale può aiutare l’emostasi e chiudere le perdite biliari. Inoltre, con i progressi della microchirurgia vascolare, è stata riportata l’utilizzazione di trapianti omentali per migliorare la vascolarizzazione cerebrale e per la ricostruzione della parete toracica36.
RETROPERITONEO Anatomia24
Cieco Ileo terminale Vena mesenterica inferiore Figura 39-11. Ernia mesocolica sinistra. Una più grande erniazione è avvenuta e il sacco da aprire è fuso lungo la linea tratteggiata. Questa linea a destra della vena mesenterica inferiore indica anche l’area per l’incisione chirurgica. Dopo la riduzione del piccolo intestino a destra, attraverso il nuovo colletto, la vena mesenterica inferiore, ossia il margine laterale destro del sacco, viene assicurata al retroperitoneo lungo il lato sinistro o la radice del mesentere del piccolo intestino. (Da Willwerth BM, Zollinger RM JR, Izant RJ: Congenital mesocolic (paraduodenal) Hernia. Am J Surg 128:358, 1974).
Il retroperitoneo è uno spazio localizzato tra la cavità peritoneale e la porzione posteriore della parete corporea. Il diaframma funge da limite superiore mentre i muscoli elevatori della pelvi ne costituiscono il limite inferiore. Anteriormente, questo spazio è limitato dal peritoneo parietale posteriore e dallo spazio tra i foglietti del piccolo e grande mesentere. Posteriormente, è limitato dalla colonna vertebrale, dallo psoas, dal quadrato dei lombi e dalla porzione tendinea del muscolo trasverso dell’addome. Embriologicamente, residui embrionali dell’ectoderma, del mesoderma e dell’endoderma costituiscono il contenuto del retroperitoneo. La maggioranza delle patologie del retroperitoneo origina dalle linee cellulari suddette (Tab. 39-3 Lista dei contenuti del retroperitoneo). Diversi disordini che necessitano di trattamento chirurgico possono essere approcciati con un approccio extraperitoneale o retroperitoneale. Questo approccio presenta maggiori vantaggi rispetto alla più comune via transperitoneale. Quando non si penetra nella cavità peritoneale, l’ileo postoperatorio è breve. Ciò permette di continuare ad utilizzare il tubo digerente per fornire il supporto alimentare per l’ipermetabolismo postoperatorio. L’esposizione retroperitoneale evita la manipolazione dell’intestino ed il successivo sviluppo di aderenze. La perdita di calore e di liquidi durante l’intervento è considerevolmente diminuita e le atelettasie e le polmoniti postoperato-
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ADDOME
TABELLA 39-3. Strutture che possono essere approcciate chirurgicamente per via retroperitoneale Surreni Reni Ureteri Vescica Catena simpatica lombare Arteria e vena splenica Arteria e vena renale
Aorta addominale distale Vena cava inferiore Arteria e vena iliaca comune Arteria e vena iliaca interna Arteria e vena iliaca esterna Pancreas distale Ernia inguinale
rie sono raramente osservate. Se si sviluppa un ascesso, questo sarà interstiziale e non intraperitoneale. Questi vantaggi supportano il consiglio di scegliere l’approccio retroperitoneale o extraperitoneale quando tecnicamente fattibile. Attualmente l’approccio laparoscopico è utilizzato per interventi chirurgici su strutture retroperitoneali, come nel caso del surrene o del rene18.
Anatomia chirurgica La borsa peritoneale può essere dissociata facilmente dalla parete. Per scopi pratici, la dissezione è limitata sulla linea mediana posteriore dalle branche viscerali maggiori dell’aorta. Superiormente, la dissezione è limitata dalla fusione del peritoneo alla superficie inferiore del diaframma, sebbene possa essere liberato dai processi più caudali di questo. Diventa progressivamente più difficile quando si approcciano i legamenti epatici. È più semplice dissociare il peritoneo dalla porzione posteriore della superficie inferiore del diaframma che da quella anteriore. Inferiormente, la dissezione è limitata sul fondo della pelvi solo dalla riflessione del peritoneo sul colon. Anteriormente, il peritoneo è tenacemente aderente al foglietto posteriore della guaina dei retti al di sopra della linea semicircolare. Al di sotto della linea semicircolare, la dissezione attraversa facilmente la linea mediana. Al di sopra della linea semicircolare, è possibile estendere la dissezione alla linea mediana sezionando il margine laterale della guaina dei retti sulla linea semilunare. Questo atto permette al foglietto posteriore della guaina dei retti di separarsi dal ventre muscolare, rimanendo aderente al peritoneo. Ci sono aree dove il peritoneo viscerale e parietale formano un tutt’uno. L’approccio chirurgico di queste aree nel piano extraperitoneale lateralmente è possibile conducendo la dissezione fino al limite mediale senza entrare nella cavità peritoneale; comunque, se precedentemente sottoposti a chirurgia tradizionale, non è possibile lavorare sul colon destro o sinistro senza entrare nello spazio retroperitoneale.
Infezioni retroperitoneali Molti ascessi intraaddominali sono localizzati in modo da avere una parte della loro parete costituita dal peritoneo parietale. Tali ascessi, quando riconosciuti, sono meglio drenati attraverso questa porzione in modo da evitare la contaminazione della cavità peritoneale. Un ascesso può essere individuato con esami ecografici, TC o più convenzionalmente con la palpazione o la fluoroscopia. Quando si opera un paziente con un ascesso, l’incisione dovrebbe essere praticata in modo da approcciare l’ascesso senza contaminare la cavità peritoneale. L’aspirazione diagnostica con ago può rivelarsi utile. Se il materiale purulento viene localizzato, l’ago può essere lasciato in sede e l’incisione condotta sulla guida di questo fino all’ascesso. Alcuni ascessi possono presentarsi nello spazio retroperitoneale. Questa sede è frequente per gli ascessi pancreatici. Poiché il pancreas è un organo retroperitoneale, un ascesso o una pseudocisti diventata infetta possono essere approcciati posteriormente ed inferiormente al pancreas o da entrambi i lati dell’addome. È necessario controllare attentamente l’estensione dell’ascesso per ottenere un drenaggio adeguato. Ascessi appendicolari secondari a appendici perforate retrociecali possono essere retroperitoneali. Sia la TC che gli ultrasuoni possono essere usati per la loca-
lizzazione ed il drenaggio percutaneo con ago o catetere. La scelta dipenderà da variabili fisiche, come il tipo costituzionale e le condizioni cliniche del paziente2. Le riflessioni del peritoneo sugli organi intraaddominali possono influenzare la sede degli ascessi intraaddominali. Gli ascessi che originano dalla superficie del mesocolon trasverso sono generalmente localizzati al di sopra del mesocolon. Se l’ascesso aumenta, si estenderà, verosimilmente, sia, in alto, all’area sottofrenica, sia, in basso, alle docce parietocoliche destra e sinistra. Gli ascessi che originano da fonti sottomesocoliche generalmente si localizzano nella cornice colica o nella pelvi. Occasionalmente, gli ascessi giganti circondano l’addome, girando intorno al colon, attraverso la pelvi e negli spazi sottofrenici.
Fibrosi retroperitoneale33, 46 Quest’insolita patologia, che presenza molte somiglianze con l’ipertensione e con le patologie autoimmuni, è relativamente rara. L’eziologia è sconosciuta, sebbene una correlazione sia stata riportata tra l’ingestione di metisergide e l’insorgenza di tale patologia. Altri farmaci attualmente associati con la fibrosi retroperitoneale sono l’ergotamina, l’idralazina, la metildopamina e i β-bloccanti4. Comunque, in due terzi dei casi è considerata idiopatica poiché la causa specifica non può essere dimostrata. In questi casi è chiamata malattia di Ormond8. Il più importante aspetto clinico della fibrosi retroperitoneale è il processo fibroso che frequentemente coinvolge e comprime gli ureteri, causando un’uropatia ostruttiva. I segni e i sintomi dei pazienti dipendono dalla presenza o dall’assenza di stenosi ureterali, dalla sua severità e dall’eventuale presenza di infezioni urinarie. Il quadro clinico correlato può variare da una forma lieve senza dolore all’uremia o alla sepsi. La diagnosi di fibrosi retroperitoneale, generalmente, può essere posta in modo accurato con la pielografia intravenosa. I reperti caratteristici sono l’idronefrosi e la dilatazione dell’uretere prossimale al sito della compressione estrinseca. Gli ureteri possono essere intrappolati partendo dal basso e progredendo verso l’alto. Gli ureteri si presentano deviati medialmente. Questa patologia si sviluppa, nella maggioranza dei casi, bilateralmente e simmetricamente, ma, qualche volta, può coinvolgere un solo uretere. Quando la stenosi è grave e/o sono presenti delle infezioni, la nefrectomia può essere richiesta d’urgenza. Mentre, quando l’ostruzione è minima, un tentativo di terapia medica è giustificato. Tale terapia include la sospensione del farmaco responsabile, specialmente se si tratta della metisergide. La somministrazione di steroidi può essere provata. Se non si ottiene alcun miglioramento in poche settimane, si deve procedere con il trattamento chirurgico. Quando la funzione renale è compromessa, è sbagliato indugiare nell’attuare la terapia chirurgica. Il trattamento chirurgico della fibrosi retroperitoneale ha come obiettivo la liberazione degli ureteri dalla fibrosi. Si procede, quindi, all’esplorazione con biopsie e all’ureterolisi con trasposizione degli ureteri26. Una volta liberati, gli ureteri vanno protetti. Ciò può essere ottenuto con successo, posizionandoli tra gli organi addominali o coprendoli con l’omento14. L’autotrapianto renale può essere adoperato e considerato un tipo di trattamento chirurgico della fibrosi retroperitoneale. Complicazioni vascolari ed ureterali avvengono in meno del 5% dei pazienti, quindi, è un trattamento chirurgico da considerare16. Una forma di fibrosi non specifica può coinvolgere le strutture mediastiniche (fibrosi mediastinica aspecifica), la ghiandola tiroidea (struma di Riedel) o le vie biliari (colangite sclerosante). Questi processi sono simili ed è dubbio se rappresentino, o meno, il diverso coinvolgimento anatomico di uno stesso processo patologico.
Tumori retroperitoneali Al momento della loro manifestazione clinica, la maggioranza dei tumori retroperitoneali ha invaso gli organi adiacenti e ha raggiunto dimensioni considerevoli. La relativa inaccessibilità del retroperitoneo e la sintomatologia aspecifica associata a tali tumori spiegano il ritardo nella diagnosi13.
PARETE ADDOMINALE, OMBELICO, PERITONEO, MESENTERE, OMENTO E RETROPERITONEO
I tumori retroperitoneali primitivi sono rari e la loro incidenza varia, nei diversi studi, dallo 0,3 al 3%. La classificazione di Ackerman dei tumori retroperitoneali si basa sui reperti istologici: tumori di origine nervosa e tumori di origine embrionaria1. La maggioranza di questi tumori (60-85%) è maligna; il 75% è di origine mesodermica ed il 24% di origine nervosa47. Quelli di derivazione mesodermica possono originare dal tessuto adiposo, dai muscoli lisci e striati, dal tessuto connettivo, dai vasi sanguigni e dalle strutture linfatiche13. Questi tumori sono localmente aggressivi ma raramente danno metastasi. La TC rimane il miglior metodo per delineare le patologie del retroperitoneo. La risonanza magnetica (MRI) ha assunto un ruolo progressivamente più importante nella valutazione dei tumori primitivi. Studi prospettici di comparazione tra MRI e TC hanno mostrato che le due tecniche sono complementari, con la RMI spesso si ottiene un più alto grado di definizione dei gruppi muscolari e delle strutture vascolari. Anche l’angiografia continua a giocare un ruolo importante nella valutazione di questi44. Il trattamento di scelta è, in prima istanza, il trattamento chirurgico. L’escissione en bloc è associata ad una maggiore sopravvivenza (67% a 5 anni)38. Sebbene la resezione parziale comporti una sopravvivenza a 5 anni dello 0%, in molti pazienti si osserva un miglioramento della sintomatologia e una migliore risposta alla radio e chemioterapia dopo la citoriduzione.
Procedure vascolari retroperitoneali Oggi, le procedure chirurgiche in elezione sull’aorta e sulle sue branche sono più comunemente attuate per via extraperitoneale. Molti vantaggi sono già stati discussi, ma altri sono qui riportati per suffragare tale scelta. L’aorta viscerale e le sue branche esposte per via extraperitoneale possono essere facilmente controllate durante bypass, endoarteriectomie, shunt spleno-renali, autotrapianti renali e correzioni di patologie aneurismatiche. Non violando la cavità peritoneale, il rischio di lesioni intestinali iatrogene e di infezione della protesi è eliminato. Inoltre, si evitano lunghi e talvolta difficili tempi di riperitoneizzazione della protesi aortica atti a prevenire la formazione di fistole entero-protetiche. L’esposizione retroperitoneale degli aneurismi dell’aorta non disturba il tessuto periaortico anteriore per l’anastomosi prossimale28.
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BIBLIOGRAFIA
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ADDOME
CAPITOLO 40 Angelo Maria Taschieri Piergiorgio Danelli
W. Steve Eubanks
Ernie
CONSIDERAZIONI ANATOMICHE Canale inguinale Aponeurosi obliqua esterna Muscolo obliquo interno Fascia trasversalis Tratto ileopubico Legamento di Cooper Spazio preperitoneale
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLE ERNIE INGUINALI Plastica secondo Bassini Plastica secondo McVay (legamento di Cooper) Plastica secondo Shouldice (canadese) Plastica secondo Lichtenstein (tensionFree) Plastica erniaria per via laparoscopica
DIAGNOSI, CLASSIFICAZIONE ED INCIDENZA
ERNIE FEMORALI ERNIE OMBELICALI
LAPAROCELE ERNIA DA SCIVOLAMENTO ERNIE RARE Ernia epigastrica Ernia di Richter Ernia di Littre Ernia di Spigelio Ernia otturatoria Ernia lombare (dorsale) Ernia sciatica Ernia perineale Complicanze
CAUSE DI ERNIA INGUINALE
Le ernie inguinali rappresentano uno dei problemi chirurgici di più frequente riscontro. Negli Stati Uniti, annualmente, vengono operate circa 700.000 ernie. A tutt’oggi nessun singolo trattamento per ernia si è dimostrato essere il più efficace in tutti i pazienti. La tecnica classica di sutura continua ad essere usata da alcuni chirurghi. La tecnica laparoscopica si è dimostrata un mezzo efficace e sicuro nel trattamento delle ernie. La tecnica aperta tension-free con rete protesica è diffusamente applicata e sta crescendo in popolarità tra i chirurghi. Un’ernia è un’anomala protrusione di un sacco rivestito da peritoneo attraverso lo strato muscoloaponeurotico dell’addome. La parola ernia deriva da un termine latino che significa rottura di parte di una struttura 25. La debolezza della parete addominale, di natura congenita o acquisita, dà luogo ad una incapacità di trattenere il contenuto viscerale della cavità addominale entro i suoi confini normali.
CONSIDERAZIONI ANATOMICHE La regione inguinale deve essere compresa nella sua configurazione tridimensionale e tenendo conto dei rapporti tra le varie strutture che la compongono. La conoscenza della convergenza dei piani tissutali è essenziale per la terapia chirurgica dell’ernia. Inoltre, sono fondamentali le nozioni riguardo alle relative posizioni di nervi, vasi sanguigni, funicolo spermatico, muscoli, aponeurosi e fascia. La decisione se riparare un’ernia usando la tecnica laparoscopica o la tecnica aperta preperitoneale richiede una precisa conoscenza della regione inguinale dalla superficie peritoneale verso le strutture più esterne. Le strutture fondamentali sono costantemente presenti e disposte allo stesso modo. La variabilità anatomica viene riscontrata in relazione alla grandezza e sede dell’ernia, al grado di adiposità e ad alterazioni derivanti da precedenti interventi chirurgici. L’approccio laparoscopico si basa sul posizionamento di una rete protesica che ricopra il difetto erniario e che si sovrapponga ai tessuti sani adiacenti. La matrice della rete consente una crescita tissutale al suo interno che salda la protesi e rinforza la riparazione con i tessuti del paziente. Il chirurgo laparoscopista deve essere capace di individuare con sicurezza il legamento di Cooper, l’arco aponeurotico del muscolo trasverso dell’addome ed il tratto ileopubico. L’anello inguinale interno, il dotto deferente, i vasi spermatici ed i vasi iliaci esterni sono degli importanti punti di repere per la riparazione preperitoneale dell’ernia. Anche se raramente vengono visualizzati con chiarezza, il
chirurgo deve conoscere anche la posizione esatta del nervo femorale, del nervo genitofemorale e dei nervi femorocutanei laterali per minimizzare il rischio di sindromi da intrappolamento nervoso (Fig. 40-1). Inoltre, il posizionamento profondo di graffette, punti metallici e suture dallo spazio preperitoneale può causare l’intrappolamento dei nervi ileoinguinale ed ileoipogastrico. La regione inguinofemorale è ricoperta da peritoneo. Lo spazio preperitoneale è una cavità virtuale che può essere facilmente ricavata mediante dissezione con pallone ad aria. I tessuti preperitoneali sono rivestiti dal peritoneo e dalla fascia trasversalis. Lo spazio preperitoneale contiene tessuto adiposo, vasi sanguigni, il dotto deferente e i nervi. I vasi principali della regione inguinofemorale sono l’arteria e la vena iliaca esterna, che passano sotto il tratto ileopubico attraverso il canale femorale. L’arteria epigastrica inferiore e l’arteria iliaca circonflessa profonda sono rami principali dell’arteria iliaca esterna. La vena iliaca esterna si trova in posizione mediale e lievemente posteriore rispetto all’arteria iliaca esterna e riceve rami che sono paralleli ai vasi arteriosi. Le vene epigastriche inferiori sono di solito due per lato, decorrendo su ciascun lato dell’arteria (Fig. 40-2) 7. Il ramo pubico dell’arteria iliaca esterna decorre medialmente al canale femorale dando origine ad un ramo diretto inferiormente attraverso il legamento di Cooper, l’arteria otturatoria, che si continua medialmente come arteria corona mortis sulla superficie cefalica del legamento di Cooper. Numerose strutture presenti nella regione inguinale meritano una descrizione ed un commento individuale e vengono discusse di seguito.
Canale inguinale Nell’adulto il canale inguinale è lungo circa 4 cm ed è situato dai 2 ai 4 cm in direzione cefalica rispetto al legamento inguinale. Il canale si estende tra gli orifizi dell’anello inguinale interno (profondo) e dell’anello inguinale esterno (superficiale). Il canale inguinale contiene il funicolo spermatico nell’uomo ed il legamento rotondo nella donna53. Il funicolo spermatico è composto da fibre del muscolo cremastere, dal plesso venoso pampiniforme, dall’arteria testicolare, dal ramo genitale del nervo genitofemorale, dal dotto deferente, dall’arteria cremasterica, da vasi linfatici e dalla tunica vaginalis. Il canale inguinale deve essere compreso nel contesto della sua anatomia tridimensionale. Il canale decorre da laterale a mediale,
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ADDOME
N. genitofemorale (L1 L2)
M. grande psoas N. cutaneo femorale laterale della coscia (L2 L3) M. piccolo psoas
Ramo femorale del n. genitofemorale
Ramo genitale del n. genitofemorale M. iliaco
Spina iliaca superiore anteriore
Figura 40-1. La neuroanatomia della regione ileoinguinale (non viene mostrato il nervo ileoipogastrico). (Da Gray, S. W., Skandalakis, J. E., e McClusky, D. A.: Atlas of Surgical Anatomy for General Surgeons. Baltimore, Williams & Wilkins, 1985).
Arco ileopettineo Leg. inguinale
Vasi iliaci
M. ileopsoas
Leg. di Cooper N. ileoinguinale (L1)
Rami femorali del n. genitofemorale
Ramo genitale del n. genitofemorale
Leg. lacunare Tubercolo pubico Cordone spermatico
Vasi femorali
Fossa ovale V. grande safena
dalla profondità verso la superficie ed in senso cefalo-caudale. Superficialmente è delimitato dall’aponeurosi del muscolo obliquo esterno. La parete superiore è composta dal muscolo obliquo interno, dal muscolo trasverso dell’addome e dalle aponeurosi di questi due muscoli. La parete inferiore del canale inguinale è formata dal legamento inguinale e dal legamento lacunare. La parete posteriore (pavimento) del canale è formata dalla fascia trasversalis e dall’aponeurosi del muscolo trasverso dell’addome. Il pavimento è la struttura più importante del canale inguinale sia da un punto di vista anatomico che chirurgico. I vasi epigastrici inferiori servono da margine superolaterale del triangolo di Hesselbach. Il margine mediale del triangolo è formato dalla guaina del retto ed il legamento inguinale serve come suo margine inferiore. Le ernie che si verificano entro il triangolo di Hesselbach vengono considerate ernie dirette, mentre le ernie che si verificano lateralmente al triangolo sono ernie indirette. La descrizione originale del triangolo di Hesselbach definiva il legamento di Cooper come margine inferiore 34. In seguito i margini sono stati modificati, sostituendo il legamento di Cooper con il legamento inguinale, per consentire una identificazione più facile della zona da parte dei chirurghi che adottano, per la riparazione dell’ernia, l’approccio anteriore tradizionale.
Aponeurosi obliqua esterna L’aponeurosi del muscolo obliquo esterno è formata da due strati, uno superficiale ed uno profondo. Insieme all’aponeurosi bilaminare 48 dei muscoli obliquo interno e trasverso dell’addome, formano la
guaina del retto e, terminalmente, la linea alba per decussazione lineare 53. L’aponeurosi obliqua esterna serve da margine superficiale del canale inguinale e si riflette posteriormente in maniera curvilinea a formare il legamento inguinale.Tale legamento si estende dalla spina iliaca anteriore superiore al tubercolo pubico.
Muscolo obliquo interno Il muscolo obliquo interno serve da margine cefalico (o superiore) del canale inguinale. La parte mediale della sua aponeurosi si fonde con delle fibre provenienti dall’aponeurosi del muscolo trasverso dell’addome, vicino al tubercolo pubico, a formare il tendine congiunto. L’incidenza di un vero tendine congiunto è stata dibattuta, ma la maggior parte dei chirurghi ritiene che esso sia presente in meno del 10% dei pazienti.
Fascia trasversalis La fascia trasversalis viene considerata come la continuazione verso il basso del muscolo trasverso e della sua aponeurosi. La fascia trasversalis è stata descritta da Cooper 8 come composta da due strati: “la fascia trasversalis può essere divisa in due porzioni, l’una posta poco prima dell’altra… la porzione interna è più sottile della prima; … essa sale fino al tendine del muscolo trasverso sul lato interno del funicolo spermatico ed è fermamente adesa alla linea semilunare. Sembra che l’anello interno non sia un foro circoscritto come l’anello addominale esterno ma sia formato dalla separazione di due porzioni47.”
785
ERNIE
Braccio anteriore dell’anello interno
Vasi epigastrici inferiori Arco del trasverso dell’addome
Muscolo obliquo esterno
Fascia trasversalis
Muscolo obliquo interno
Muscolo retto
Muscolo trasverso dell’addome
Triangolo di Hesselbach
Vasi otturatori
Legamento di Cooper Tratto ileopubico
Arteria e vena iliaca esterna
Canale femorale
Nervo otturatorio
Vasi spermatici interni
Dotto deferente
Figura 40-2. L’anatomia inguinale preperitoneale (tolti peritoneo e grasso preperitoneale). (Da Madden, J.L.: Abdominal Wall Hernias: An Atlas of Anatomy and Repair. Philadelphia, W. B. Saunders, 1989).
Il muscolo trasverso dell’addome nasce dalla porzione laterale del tratto ileopubico, dalla cresta iliaca, dalla fascia lombodorsale e dalla superficie interna della cartilagine delle ultime sei coste. Il margine libero inferiore di questo muscolo crea un arco con il muscolo obliquo interno sopra l’anello inguinale interno, formando l’arco aponeurotico del trasverso dell’addome. Di solito l’aponeurosi del trasverso raggiunge l’obliquo interno a livello della guaina del retto. Tuttavia, in un 5-10% circa dei casi, l’arco aponeurotico del trasverso dell’addome si fonde con l’aponeurosi dell’obliquo interno per formare il tendine congiunto.
Tratto ileopubico Il tratto ileopubico è un ispessimento fibroso della fascia endoaddominale, che nasce dall’arco ileopettineo e si inserisce sulla spina iliaca anterosuperiore e sul bordo interno dell’ala dell’ileo. Il tratto ileopubico è situato posteriormente al legamento inguinale. Questa struttura crea un arco sopra ai vasi femorali, costituendo una porzione della guaina femorale. Il tratto ileopubico è posto sul margine inferiore dell’anello inguinale interno (profondo). L’inserzione mediale si trova lungo il margine superiore della branca ossea pubica e del tubercolo pubico e sul legamento di Cooper. Il tratto ileopubico è una struttura estremamente importante nella riparazione delle ernie femorali e nella riparazione preperitoneale (a cielo aperto o laparoscopica) delle ernie inguinali. La porzione laterale del tratto ileopubico (laterale all’anello inguinale interno) serve da margine inferiore, al di sotto del quale non dovrebbero essere applicate clip nel corso di una riparazione di ernia inguinale per via laparoscopica. I nervi femorocutanei laterali e genitofemorale sono situati inferiormente alla porzione laterale del tratto ileopubico.
Legamento di Cooper Il legamento di Cooper è situato sulla faccia posteriore della branca ossea superiore del pube ed è formato da periostio ed ispessi-
menti fasciali. Il legamento di Cooper è estremamente importante nella riparazione di un’ernia per via laparoscopica, così come nell’intervento di McVay.
Spazio preperitoneale Lo spazio preperitoneale contiene tessuto adiposo, linfatici, vasi sanguigni e nervi. I nervi di interesse specifico nella chirurgia dell’ernia comprendono il nervo femorocutaneo laterale ed il nervo genitofemorale. Il nervo femorocutaneo laterale ha origine come radice di L2 e L3 ed a volte è un ramo del nervo femorale principale. Il nervo decorre lungo la superficie anteriore del muscolo iliaco, sotto la fascia iliaca e sotto o attraverso l’inserzione laterale del legamento inguinale a livello della spina anteriore superiore. Una visione laparoscopica dell’anatomia rivela che il nervo passa sotto o attraverso il tratto ileopubico, lateralmente all’anello inguinale interno 9. Il nervo genitofemorale in genere nasce da L2, o da L1 e L2, oppure occasionalmente da L3. Esso discende sulla facciata anteriore del muscolo psoas e si divide nei rami genitale e femorale. Il ramo genitale entra nel canale inguinale attraverso l’anello profondo, mentre il ramo femorale entra nella guaina femorale lateralmente all’arteria 15. I vasi che attraversano lo spazio preperitoneale comprendono i vasi iliaci esterni, l’arteria e le vene epigastriche inferiori, l’arteria otturatoria e l’arteria corona mortis. Attraverso il peritoneo sono spesso osservabili l’arteria e le vene epigastriche inferiori, che costituiscono punti di repere importanti per il chirurgo laparoscopista. Il dotto deferente decorre attraverso lo spazio preperitoneale da caudale a cefalico e da mediale a laterale, per poi entrare nell’anello inguinale profondo. Nello spazio preperitoneale si trova del tessuto adiposo contenente linfatici, e la sua quantità è estremamente variabile. Il linfonodo di Cloquet è sempre presente a livello della parete addominale lungo il margine mediale del canale femorale.
786
ADDOME
DIAGNOSI, CLASSIFICAZIONE ED INCIDENZA Generalmente, il paziente con un’ernia inguinale si presenta con una tumefazione nella regione inguinale e può riferire un lieve dolore o un vago fastidio associato alla tumefazione. Un forte dolore in relazione ad un’ernia in assenza di incarceramento o compromissione della vascolarizzazione intestinale è raro; in questi casi, il chirurgo dovrebbe sospettare un’altra origine del dolore. In alcuni casi i pazienti si presentano con parestesie legate ad irritazione o compressione dei nervi inguinali da parte dell’ernia. Oltre all’ernia, altre masse possono comparire nella regione inguinale. In genere la differenziazione dell’ernia inguinale da queste altre entità può essere fatta con l’esame obiettivo. Una volta esclusa l’ernia, la determinazione della natura di altre masse inguinali può necessitare di una valutazione più ampia (Tab. 40-1). La zona inguinale viene esaminata con il paziente in piedi posto di fronte all’esaminatore, che sta seduto su una sedia o uno sgabello. L’ispezione dell’inguine rivela spesso una perdita di simmetria nella regione inguinale, o una discreta tumefazione. Far compiere al paziente la manovra di Valsalva o farlo tossire può accentuare il gonfiore, rendendolo chiaramente visibile. Le punte delle dita dell’esaminatore vengono quindi poste sulla parete addominale, sopra la regione inguinale, e viene chiesto al paziente di ripetere la manovra di Valsalva. La punta di un dito viene poi introdotta nel canale inguinale e viene ripetuta la manovra di Valsalva. Una tumefazione che avanza in direzione lateromediale contro la punta del dito è più compatibile con un’ernia indiretta. Una tumefazione che avanza contro il dito in direzione da profonda a superficiale attraverso il pavimento del canale, è più compatibile con un’ernia inguinale diretta. La differenziazione tra ernie dirette ed indirette al momento dell’esame non è essenziale, poiché entrambi i tipi possono essere riparati usando il medesimo approccio. Una tumefazione al di sotto del legamento inguinale è compatibile con un’ernia femorale, e dovrebbe essere differenziata da un’ernia inguinale al momento dell’esame obiettivo. Il paziente viene poi esaminato in posizione supina, ripetendo i passi compiuti nel corso dell’esame in posizione eretta. Una massa inguinale descritta dal paziente ma non valutabile all’esame obiettivo può diventare palpabile o visibile dopo che questi ha camminato o è stato in piedi per un certo periodo di tempo. In rari casi il paziente deve tornare in un momento successivo per un riesame dell’inguine. Un’ernia incarcerata in molti casi può essere ridotta manualmente. La delicata pressione sulla massa erniaria verso l’anello inguinale, di solito con il paziente nella posizione a testa abbassata (di Trendelenburg), è spesso efficace. Se la massa è sensibile e se la pressione provoca dolore, possono essere somministrati degli analgesici appropriati per alleviare il fastidio mentre viene ripetuta la manovra23. L’intestino gangrenoso raramente può essere ridotto con questo me-
TABELLA 40-2. Classificazione dell’ernia inguinale sec. Nyhus Tipo I: Ernia inguinale indiretta – anello inguinale interno normale (ad es., ernia pediatrica) Tipo II: Ernia inguinale indiretta – anello inguinale interno dilatato ma parete inguinale posteriore integra; vasi epigastrici profondi inferiori non dislocati Tipo III: Difetto della parete posteriore A. Ernia inguinale diretta B. Ernia inguinale indiretta – anello inguinale interno dilatato, che invade o distrugge medialmente la fascia trasversalis del triangolo di Hesselbach (ad es., ernia massiva scrotale, da scivolamento, o a pantalone) C. Ernia femorale Tipo IV: Ernia recidiva A. Diretta B. Indiretta C. Femorale D. Combinata
todo e i pazienti sospettati dovrebbero essere seguiti per l’eventuale sviluppo di una sintomatologia peritoneale. Anche la riduzione massiva, o riduzione dell’intero sacco erniario con l’intestino che rimane incarcerato all’interno del sacco è un’evenienza rara ma di possibile riscontro. Ogni tentativo di ridurre un’ernia incarcerata dovrebbe essere abbandonato se vi è il rischio di traumatizzare i visceri incarcerati. L’impossibilità di ridurre manualmente un’ernia incarcerata richiede un intervento chirurgico immediato. Esistono numerosi sistemi di classificazione per le ernie inguinali. Il loro scopo è di fornire un linguaggio comune per le relazioni mediche e consentire i confronti tra le opzioni terapeutiche. Un sistema di classificazione semplice e molto usato è la classificazione di Nyhus (Tab. 40-2) 32. Essa consente descrizioni affidabili delle ernie inguinali e può servire da guida per la scelta delle opzioni terapeutiche. Circa 700.000 erniorrafie inguinali vengono effettuate ogni anno sotto forma di interventi ambulatoriali25. Secondo i dati del National Center for Health Statistics, nel 1991 i cinque interventi chirurgici maggiori più frequentemente eseguiti in chirurgia generale sono stati l’ernia inguinale (680.000), la colecistectomia (571.000), la lisi di aderenze peritoneali (339.000), l’appendicectomia (255.000) e la resezione parziale di intestino crasso (220.000)50. Il 75% circa di tutte le ernie si verifica nella regione inguinale. Il 50% circa delle ernie inguinali è indiretta ed il 24% è diretta. I laparoceli e le ernie ventrali sono responsabili del 10% di tutte le ernie e le ernie femorali del 3%; ernie rare sono responsabili del restante 5-10%. Una larga maggioranza di queste ernie si verifica negli uomini. L’ernia più comune negli uomini e nelle donne è l’ernia inguinale indiretta. Le ernie femorali si verificano molto più frequentemente nelle donne che negli uomini. Il 25% degli uomini ed il 2% delle donne sviluppano un’ernia inguinale durante l’arco della vita. Le ernie si verificano più comunemente sul lato destro rispetto al sinistro.
TABELLA 40-1. Diagnosi differenziale di masse inguinali Ernia inguinale Ernia femorale Adenite inguinale Testicoli ectopici Lipoma Varicocele Ematoma Ascesso dello psoas Adenite femorale Idrocele Linfoma Tubercolosi Neoplasia metastatica Epididimite Torsione testicolare Aneurisma o pseudoaneurisma femorale Cisti sebacea Idroadenite delle ghiandole inguinali apocrine
CAUSE DI ERNIA INGUINALE I fattori che portano allo sviluppo di un’ernia vengono tradizionalmente divisi in due categorie: quelli di origine congenita e quelli di origine acquisita. I fattori congeniti sono responsabili della maggior parte delle ernie inguinali. La mancata obliterazione del processo vaginale costituisce il fattore principale che porta allo sviluppo di un’ernia inguinale indiretta. La nascita prematura e lo scarso peso alla nascita sono importanti fattori di rischio accertati. Alcune anomalie congenite, quali le deformità pelviche o l’estrofia vescicale, possono provocare anomalie del canale inguinale, portando alla formazione di un’ernia inguinale indiretta. In rari casi, le deformità congenite o le carenze di collagene possono causare lo sviluppo di ernie inguinali dirette. Le ernie dirette vengono attribuite al logorio da stress della vita quotidiana. Sforzarsi per urinare o defecare, tossire e sollevare pesi sono fattori causali documentati, che causano traumatismi ed indebolimento del pavimento inguinale.
787
ERNIE
Numerosi fattori biologici ed intracellulari sono strettamente associati alla formazione dell’ernia. Nell’aponeurosi dei pazienti con ernie inguinali è stata dimostrata una diminuzione del contenuto di idrossiprolina, la componente aminoacidica principale del collagene. Inoltre, l’ultrastruttura del collagene della guaina del retto contiene microfibrille irregolari nei pazienti con ernie dirette 43. Read 44 ha estratto il collagene della guaina del retto ed ha dimostrato un’alterazione della capacità di precipitazione e una riduzione della quantità di idrossiprolina, che suggeriscono un disturbo della idrossilazione e dell’attività lisil-ossidasica. È stata osservata una inibizione della sintesi di idrossiprolina, e quindi del collagene. È stata dimostrata un’associazione tra il tabagismo ed il rischio di sviluppare un’ernia inguinale44. Attraverso l’impiego di un prodotto di sfaldamento fibrino-peptidico del fibrinogeno, nel plasma dei fumatori di sigaretta è stata scoperta la presenza di un’attività libera , slegata, dell’elastasi neutrofila. È stato dimostrato che i livelli di attività elastolitica sierica circolante sono significativamente superiori alla norma nei pazienti fumatori con ernia diretta 46 e che le ernie inguinali si verificano più spesso nei fumatori che nei non fumatori, soprattutto nelle donne 3. Il processo multifattoriale di guarigione della ferita fornisce molti indizi riguardo all’eziologia dell’ernia inguinale. Vi è il sospetto, ma non le prove, che la malnutrizione e la carenza vitaminica conducano all’indebolimento della resistenza degli strati e alla diminuzione del contenuto di collageno, che possono portare alla formazione di un’ernia. L’età avanzata e la malattia cronica sono fattori di rischio associati allo sviluppo delle ernie. È stato anche ipotizzato che l’attività fisica ed atletica intensiva rappresenti delle sollecitazioni croniche che possono portare alla formazione di un’ernia. L’erniografia è stata utilizzata per dimostrare ernie clinicamente occulte negli atleti che si presentano con dolore inguinale 18. La Risonanza Magnetica e la Tomografia Computerizzata effettuate durante la manovra di Valsalva permettono la diagnosi di ernie sospette non palpabili.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLE ERNIE INGUINALI La riparazione chirurgica di un’ernia inguinale può essere semplice ma, in alcuni casi, la distorsione e l’attenuazione della normale anatomia costituiscono una sfida tecnica notevole. Avvengono circa 100.000 recidive di ernia ogni anno, suggerendo la necessità di precisione tecnica, la consapevolezza della possibilità di indebolimento progressivo dei tessuti e la necessità di un’ampia esperienza individuale da parte dei chirurghi. Le ernie inguinali dovrebbero essere riparate chirurgicamente dopo una diagnosi che si avvale dell’esame obiettivo. In alcuni rari casi, esistono condizioni che spingono il medico a sconsigliare la riparazione chirurgica. Un malato terminale, immunosoppresso o molto anziano può rientrare nella categoria dei pazienti che vanno seguiti senza eseguire la correzione chirurgica. La storia naturale dell’ernia inguinale è quella di ingrandimento e progressivo indebolimento, con la possibilità di incarceramento, ostruzione intestinale e conseguente compromissione della vascolarizzazione intestinale (strangolamento), che può portare ad infarto intestinale. Le ernie non si risolvono spontaneamente e non migliorano nel tempo. Indossare un cinto non cura un’ernia. La riparazione di un’ernia inguinale può essere pianificata come intervento di elezione a meno che non si sia verificato un incarceramento o uno strangolamento. La riparazione a cielo aperto dell’ernia ha inizio con un’incisione curvilinea due dita al di sopra del legamento inguinale che dovrebbe seguire le linee di Langer. La dissezione viene condotta attraverso i tessuti sottocutanei e viene quindi incisa la fascia obliqua esterna. Bisogna fare attenzione a non danneggiare i nervi ileoinguinale ed ileoipogastrico, i quali forniscono l’innervazione cutanea all’addome inferiore, al pene e allo scroto. Se i nervi sono intrappolati nel tessuto cicatriziale in modo tale da renderne difficile una adeguata separazione dall’ernia, è preferibile un accesso laterale per aggirare i nervi. Il funicolo spermatico viene mobilizzato mettendo un dito intorno alle strutture funicolari a livello del tubercolo pubico. La
mobilizzazione del funicolo spermatico lateralmente al tubercolo pubico può causare l’erronea identificazione dei piani tissutali, portando alla rottura del pavimento del canale inguinale, con danno alla fascia trasversalis. Le fibre del muscolo cremastere del funicolo mobilizzato vengono sezionate e separate dalle strutture funicolari sottostanti. Il sacco erniario viene accuratamente dissecato dalle strutture funicolari adiacenti e liberato fino all’altezza dell’anello inguinale interno. Il sacco erniario viene aperto ed ispezionato per valutare la presenza di contenuto viscerale. Il colletto del sacco viene legato all’altezza dell’anello interno, ed il sacco in eccesso viene escisso. Le opzioni per la ricostruzione del pavimento inguinale sono numerose; vengono descritti qui di seguito alcuni degli approcci più frequentemente impiegati.
Plastica secondo Bassini L’intervento di Bassini e le sue varianti erano tradizionalmente usati per le ernie inguinali indirette e per le ernie dirette di piccole dimensioni. Tali tecniche vengono oggigiorno usate con una frequenza decrescente per l’aumentata popolarità delle riparazioni protesiche “tension-free”. Nella tecnica di Bassini il tendine congiunto dei muscoli trasverso dell’addome ed obliquo interno viene suturato al legamento inguinale (di Poupart). La tecnica di tale intervento è illustrata nella Figura 40-3. Il classico intervento di Halsted-Ferguson è poco differente dalla plastica sec. Bassini, con l’eccezione della gestione della fascia dell’obliquo esterno. L’aponeurosi dell’obliquo esterno viene chiusa in modo sovrapposto, con il lembo mediale che ricopre il lembo laterale. La tecnica Halsted I trapianta il funicolo spermatico esternamente alla chiusura della fascia dell’obliquo esterno. La tecnica Halsted II restituisce le strutture del funicolo alla loro sede anatomica normale.
Plastica secondo McVay (legamento di Cooper) L’intervento del legamento di Cooper (McVay) è un metodo riparativo frequentemente usato per la correzione di ernie inguinali voluminose, ernie inguinali dirette, ernie inguinali recidive ed ernie femorali (Fig. 40-4). Il tendine congiunto viene suturato al legamento di Cooper dal tubercolo pubico, lateralmente fino al canale femorale. Quando si usa questo approccio per la correzione di un’ernia femorale, il canale femorale deve essere ridotto. La riparazione continua all’altezza del canale femorale, compiendo una transizione dal legamento di Cooper anteriormente in modo che il tendine congiunto venga suturato al legamento inguinale dietro al canale femorale. L’anello inguinale interno viene ricreato con una lassità adeguata, per consentire il passaggio della punta di una pinza di Kelly adiacente alle strutture funicolari.
Plastica secondo Shouldice (canadese) La plastica sec. Shouldice (canadese) consiste in una riparazione del pavimento del canale inguinale a più strati, chiusi in modo sovrapposto con punti di sutura continua (Fig. 40-5). Nell’approccio sec. Shouldice viene incoraggiata la perdita ponderale preoperatoria. Viene preferita l’anestesia locale, e viene eseguita una valutazione intraoperatoria della riparazione mediante l’esecuzione della manovra di Valsalva da parte del paziente. I sostenitori della plastica sec. Shouldice hanno riportato percentuali di recidiva molto basse su grandi casistiche di pazienti.
Plastica secondo Lichtenstein (tension-free) Una delle tecniche di erniorrafia a cielo aperto più comunemente eseguita è la riparazione tension-free (Lichtenstein), resa popolare da Irving L.Lichtenstein e colleghi (Fig. 40-6). Lichtenstein ha messo in evidenza la mancanza di logica nel riparare l’ernia mettendo insieme tessuti assottigliati sotto tensione. Berliner ha proposto che “l’assenza totale di tensione lungo la linea di sutura sia la conditio sine qua non per la riparazione (dell’ernia)2.” Lichtenstein ha dimostrato che l’ernioplastica tension-free con rinforzo protesico del pavimento inguinale riduce significativamente la percentuale di recidiva.
788
ADDOME
Raggiungimento della regione dietro al cordone spermatico e al sacco erniario
Leg. inguinale N. ileoinguinale Anello inguinale esterno A. femorale V. femorale Cordone spermatico
A
B
Riduzione dell’ernia
N. ileoinguinale M. obliquo esterno Anello inguinale esterno
M. cremastere (aperto)
Trazione del funicolo spermatico Vasi spermatici
C
D
Figura 40-3. A, L’intervento di Bassini comincia con un’incisione cefalica rispetto al canale inguinale. B, Il funicolo spermatico viene mobilizzato fino all’altezza del tubercolo pubico dopo aver inciso la cute, il derma, i tessuti sottocutanei e la fascia obliqua esterna. C, Il sacco dell’ernia indiretta viene identificato dissecando il muscolo cremastere dal lato mediale delle strutture del funicolo spermatico. D, Il sacco erniario viene liberato dalle strutture del funicolo spermatico al livello della parete addominale. Il sacco viene aperto al suo apice ed il suo contenuto viene ridotto manualmente.
789
ERNIE
Fascia trasversalis
M. obliquo esterno Sacco legato
Funicolo spermatico
Chiusura a borsa di tabacco del colletto del sacco
Leg. inguinale
Leg. di Cooper
F
E
Chiusura del m. obliquo esterno
Figura 40-3. Continua E, La chiusura con punti a borsa di tabacco del colletto del sacco viene effettuata a livello dell’anello inguinale interno. La restante parte di sacco distale viene resecato. F, Vengono usati punti staccati per avvicinare il tendine congiunto ed il bordo muscolare dell’obliquo interno al bordo in pendenza del legamento inguinale. La faccia mediale del pavimento viene riparata suturando il tendine congiunto, o il bordo laterale della guaina del retto, al legamento di Cooper. G, Dopo la riparazione del pavimento del canale inguinale, il funicolo spermatico viene rimesso nella sua posizione anatomica normale e la fascia obliqua esterna viene avvicinata sopra le strutture del funicolo. [Da Moylan, JA: Inguinal herniorraphy: Bassini (inguinal ligament). In Sabiston, DC [Ed.]: Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994]. Anello inguinale esterno
G La plastica sec. Lichtenstein viene eseguita di routine in ambiente ambulatoriale, con impiego di anestesia locale. Un patch di rete in marlex viene suturato al tessuto aponeurotico che ricopre l’osso pubico; la sutura viene prolungata lungo il margine in pendenza del legamento inguinale (di Poupart), fino ad un punto laterale all’anello inguinale interno. Il margine laterale della rete viene inciso per consentire il passaggio del funicolo spermatico tra le ali divise della rete. Il margine superiore della rete viene suturato al tendine congiunto, con il margine dell’obliquo interno coperto per 2 cm circa. Le due code del margine laterale della rete vengono suturate insieme, incorporando il margine in pendenza del legamento inguinale, lateralmente al nodo di completamento della sutura inferiore. Lichtenstein ha incoraggiato i pazienti a riprendere una normale attività rapidamente e dai chirurghi che hanno addottato questa tecnica sono stati ottenuti risultati eccellenti. Le tecniche di Stoppa e plug-and-patch sono basate su princìpi simili, poiché impiegano il rinforzo protesico senza tensione.
Plastica erniaria per via laparoscopica L’uso della laparoscopia nella riparazione delle ernie inguinali ha introdotto una dimensione stimolante e molto controversa all’erniorrafia. L’approccio laparoscopico permette al chirurgo di visualizzare il difetto erniario e l’anatomia circostante con maggiore chiarezza ed ingrandimento. I primi tentativi di riparazione per via laparoscopica delle ernie inguinali hanno prodotto percentuali di recidiva estremamente elevate, ma queste prime riparazioni venivano eseguite in modo non anatomico. Le tecniche oggi più impiegate di plastica erniaria per via laparoscopica includono la riparazione transaddominale preperitoneale (TAPP)
e l’approccio totalmente extraperitoneale (TEPA). La tecnica di riparazione dell’ernia è simile, e la principale differenza tra la TAPP e la TEPA è il modo in cui si ottiene l’accesso allo spazio preperitoneale. La TAPP impiega trocars intraperitoneali ed il confezionamento di un lembo peritoneale sulla zona inguinale posteriore. Nella TEPA l’accesso allo spazio preperitoneale viene ottenuto senza entrare nella cavità peritoneale 28. L’incisione cutanea viene fatta nella regione periombelicale e la dissezione viene condotta fino a livello della guaina del retto. La guaina del retto viene penetrata, ed un dissettore a palloncino viene posto lungo la superficie anteriore della guaina del retto posteriore e fatto avanzare fino all’altezza del pube. Il palloncino viene quindi insufflato, creando una cavità nello spazio preperitoneale e permettendo l’inserimento di altri trocars in questa cavità senza attraversare il peritoneo. Una cavità identica può essere realizzata per via smussa, che è meno costosa ma più lenta, più noiosa e meno precisa. La plastica erniaria per via laparoscopica è basata sull’approccio preperitoneale introdotto da Cheatle 5, Henry 19, Nyhus e associati35, Stoppa e colleghi 57 e Read 45. Anche i principi dell’ernioplastica tension-free resa popolare da Lichtenstein sono incorporati nella plastica per via laparoscopica dell’ernia. La pubblicazione dei risultati delle dissezioni cadaveriche ha migliorato la conoscenza dell’anatomia preperitoneale del chirurgo laparoscopista 54. Una rete protesica viene fissata alla parete inguinale posteriore per mettere in evidenza in modo chiaro le strutture anatomiche. Medialmente ai vasi epigastrici inferiori, la rete viene fissata al legamento di Cooper, al legamento lacunare, alla muscolatura del retto posteriore e all’arco aponeurotico del trasverso dell’addome. Lateralmente, la rete viene fissata al prolungamento laterale dell’arco aponeurotico del trasverso e al margine superiore del tratto ileopubico.
790
ADDOME
M. obliquo interno
Leg. inguinale
Linea di incisione Leg. inguinale
Aponeurosi del m. obliquo esterno
N. ileoipogastrico N. ileoinguinale
A. femorale
Anello inguinale esterno Funicolo spermatico
Funicolo spermatico V. femorale
Ernia femorale
B
A
Sacco erniario separato dal funicolo spermatico
M. obliquo interno
Funicolo spermatico
M. cremastere, sacco erniario e funicolo spermatico
Pube Fascia trasversale Leg. di Cooper Leg. inguinale
C
D
Figura 40-4. A, L’intervento di McVay (legamento di Cooper) inizia con un’incisione curvilinea in posizione cefalica rispetto al legamento inguinale. B, La fascia obliqua esterna viene aperta, esponendo le strutture del funicolo ricoperte da fibre del muscolo cremastere. Un’incisione nel muscolo cremastere sulla superficie mediale dimostra il sacco di un’ernia inguinale indiretta sottostante. Viene dimostrata un’ernia femorale al di sotto del legamento inguinale. C, La parete posteriore (fascia trasversalis) del canale inguinale viene incisa dall’anello inguinale interno fino al tubercolo pubico. Il legamento di Cooper viene liberato dal tessuto sovrastante. D, Le fibre del muscolo cremastere sovrastanti al funicolo spermatico vengono aperte ed il sacco dell’ernia indiretta viene dissecato fino a livello del peritoneo. Il sacco viene aperto, il suo contenuto ridotto ed esso viene poi legato con un punto a borsa di tabacco a livello del peritoneo. L’arco aponeurotico del trasverso dell’addome è sviluppato lungo il lato cefalico della ferita ed il funicolo spermatico è retratto inferiormente.
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ERNIE
Arco del trasverso dell’addome Colletto del sacco erniario legato
Vasi epigastrici inferiori Incisione di scarico attraverso la fascia anteriore del retto A. femorale
V. femorale
Suture tra il tendine congiunto ed il leg. di Cooper
Suture applicate tra il tendine congiunto ed il leg. di Cooper
E
F
Suture di transizione applicate nella fascia femorale, nel leg. di Cooper e nel tendine congiunto
Nuovo anello inguinale esterno
Suture legate che uniscono il tendine congiunto, il leg. di Cooper e la fascia femorale
Suture tra l’arco del trasverso dell’addome, la fascia femorale anteriore ed il leg. inguinale
G
Pinze usate per prevenire lo strozzamento del funicolo spermatico mentre passa attraverso l’anello interno
Chiusura del m. obliquo esterno
H
Figura 40-4. Continua E, Il tendine congiunto e l’arco aponeurotico del trasverso dell’addome vengono suturati al legamento di Cooper utilizzando punti staccati fissi. Prima di legare i punti viene eseguita un’incisione di scarico sulla fascia anteriore del retto. I punti vengono applicati lateralmente fino a livello del lato mediale della vena femorale. F, Il canale femorale viene ricostruito applicando punti staccati tra l’arcata aponeurotica del trasverso dell’addome e la fascia femorale anteriore. Il tratto ileopubico può essere incorporato in questi punti per dare resistenza alla chiusura. G, La riparazione viene continuata lateralmente applicando punti tra l’arco del trasverso dell’addome, la fascia femorale anteriore ed il legamento inguinale, continuando lateralmente al di là di qualsiasi sacco indiretto, in modo che il funicolo emerga obliquamente e lateralmente rispetto al nuovo anello inguinale. Nessun punto viene messo lateralmente al funicolo. H, Il nuovo anello inguinale contiene solo la punta di una pinza di Kelly. Se i tessuti sono estremamente deboli o sottili, può essere necessario il rinforzo con uno strato di rete in marlex. Il funicolo spermatico viene rimesso nel canale inguinale e l’aponeurosi obliqua esterna viene chiusa sopra a questo. [Da Peete, WP: Inguinal herniorraphy: McVay (Cooper’s ligament). In Sabiston DC (Ed.): Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994].
792
ADDOME
A. e v. epigastrica inferiore profonda Tendine congiunto Sacco erniario legato Fascia trasversalis
Funicolo spermatico
M. obliquo esterno
Linea di incisione attraverso la parete posteriore del canale inguinale (fascia trasversalis)
Grasso retroperitoneale
B
A
Tendine congiunto Margine superiore mediale Margine di sezione laterale inferiore della fascia trasversalis Leg. inguinale
C
D
Leg. inguinale
E
Figura 40-5. A, La ricostruzione del pavimento inguinale secondo Shouldice viene effettuata dopo dissezione del funicolo spermatico e legatura alta del sacco dell’ernia indiretta. La fascia trasversalis del canale inguinale viene incisa dall’anello inguinale interno fino all’altezza del tubercolo pubico. B, I vasi epigastrici inferiori possono essere sezionati, se necessario, per facilitare l’apertura dell’anello inguinale interno. Il grasso preperitoneale viene identificato al di sotto della fascia trasversalis incisa. C, Il margine di sezione laterale (o inferiore) della fascia trasversalis viene suturato medialmente alla superficie profonda del muscolo obliquo interno. D, La sovrapposizione degli strati tessutali viene continuata, suturando il margine di sezione mediale (o superiore) della fascia trasversalis al legamento inguinale. E, Il tendine congiunto viene suturato al legamento inguinale, rinforzando così gli strati tessutali sovrapposti sottostanti. Le strutture del funicolo spermatico vengono rimesse nel canale inguinale e l’aponeurosi obliqua esterna viene chiusa sopra al funicolo spermatico. (Da Peete WPJ: Inguinal herniorraphy: Shouldice. In Sabiston DC [Ed.]: Atals of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994).
I punti metallici non dovrebbero essere posti al di sotto della porzione laterale del tratto ileopubico, per evitare, in questa regione, la lesione del nervo genitofemorale e del nervo femorocutaneo laterale. Il posizionamento di punti metallici dovrebbe essere evitata anche nella regione triangolare inferiore all’anello inguinale interno, anche detta “triangolo della rovina”. Il triangolo è delimitato nell’uomo dal dotto deferente medialmente e dai vasi spermatici lateralmente. L’apice del triangolo si trova all’altezza dell’anello inguinale interno. Situati tra il dotto deferente ed i vasi spermatici vi sono l’arteria e la vena iliaca esterna, ed il nervo femorale. L’arteria otturatoria è situata medialmente al triangolo della rovina ma dovrebbe anch’essa essere evitata quando si fissa la rete al legamento di Cooper. Le tecniche per le plastiche TAPP e TEPA sono illustrate nelle Figure 40-7 e 40-8. Sono state presentate numerose modifiche delle plastiche TAPP e TEPA. La maggior parte di queste modifiche è minore e riguardano essenzialmente le dimensioni o la conformazione della rete protesica. Altre modifiche sono relative alle tecniche di fissazione o all’assenza di fissazione della rete protesica. Una modifica innovativa e sempre più popolare, adottata principalmente nelle ernie recidive, è l’erniorrafia per via laparoscopica a doppio supporto 11.Questa tecnica viene eseguita ponendo nell’inguine un foglio di rete in polipropilene di 10x6 cm, che è stata modellata per cingere le strutture del funicolo spermatico. Dopo aver fissato il primo pezzo di rete con punti metallici alla struttura anatomica, un foglio di rete più grande di 15x15 cm viene assicurato con punti metallici e sovrapposto alla protesi iniziale. Questa tecnica garantisce la chiusura adeguata dell’anello interno e la copertura completa dell’intero pavimento12. L’impiego delle tecniche laparoscopiche per la riparazione delle ernie inguinali ha stimolato un ampio dibattito. I sostenitori di questa tecnica sottolineano i benefici derivanti dall’eccellente visualizzazione, il do-
lore minimo, il rapido ritorno al lavoro e alle normali attività, le piccole dimensioni delle incisioni che forniscono un risultato estetico migliore, la riduzione delle complicanze infettive della ferita ed il potenziale risparmio di costi secondario alla ridotta perdita lavorativa. Payne e colleghi 38 hanno dimostrato, in uno studio prospettico randomizzato, i migliori risultati ottenuti con l’erniorrafia per via laparoscopica rispetto all’ernioplastica tension-free convenzionale, che si concretizzano in un rientro lavorativo più rapido ed un più rapido recupero delle capacità motorie di base dei pazienti dopo l’intervento. Numerosi studi hanno dimostrato i benefici dell’erniorrafia per via laparoscopica rispetto a vari approcci convenzionali in pazienti selezionati 14,21,22,29,31,37,38. I critici della riparazione laparoscopica dell’ernia, d’altro canto, sottolineano la necessità di anestesia generale, i costi operatori, la violazione della cavità peritoneale (con la riparazione TAPP), le notevoli capacità tecniche richieste dall’intervento in laparoscopia, e la mancanza di follow-up a lungo termine per documentare le percentuali di recidiva. La maggior parte degli oppositori dell’erniorrafia per via laparoscopica accetta questo approccio come un’alternativa utile per la riparazione di ernie inguinali recidive, precedentemente riparate con una tecnica anteriore convenzionale. Un’altra indicazione, largamente accettata, alla plastica per via laparoscopica dell’ernia è la riparazione simultanea di ernie inguinali bilaterali 4. La minaccia più grande alla più ampia diffusione delle tecniche laparoscopiche nella riparazione delle ernie inguinali è rappresentata dalle mutevoli politiche economiche in ambito sanitario.
ERNIE FEMORALI Un’ernia femorale origina nello spazio delimitato superiormente dal tratto ileopubico, inferiormente dal legamento di Cooper, lateralmente dalla vena femorale e medialmente dall’inserzione del tratto ileopubico
793
ERNIE
Nervo ileoipogastrico Aponeurosi dell’obliquo esterno Muscolo obliquo interno ed aponeurosi Nervo ileoinguinale Ramo genitale del nervo genitofemorale
A
Vasi spermatici esterni
B
Muscolo obliquo interno Guaina del retto
Aponeurosi dell’obliquo esterno Strato di marlex
Nervo genitale Nervo ileoinguinale
D
C
Copertura cremasterica del funicolo
Figura 40-6. A, L’ernioplastica tension-free secondo Lichtenstein viene realizzata mediante una dissezione accurata del canale inguinale. Viene eseguita la legatura alta del sacco di un’ernia indiretta e le strutture del funicolo spermatico vengono retratte inferiormente. L’aponeurosi obliqua esterna viene separata dal muscolo obliquo interno sottostante, abbastanza in alto da poter accogliere un patch di rete largo da 6 ad 8 cm. È necessaria la sovrapposizione del bordo del muscolo obliquo interno per 2-3 cm. Viene confezionato un foglio di rete in marlex di 8 per 16 cm, che vada bene per il canale inguinale. Viene eseguita un’incisione sul lato laterale della rete ed il funicolo spermatico viene posizionato tra le due code della rete. B, Il funicolo spermatico viene retratto in direzione cefalica. Il lato mediale della rete si sovrappone all’osso pubico per 2 cm circa. La rete viene fissata al tessuto aponeurotico sovrastante al tubercolo pubico, utilizzando una sutura continua di materiale monofilamento non riassorbibile. La sutura viene continuata lateralmente, suturando il bordo inferiore della rete al margine in pendenza del legamento inguinale fino ad un punto appena laterale all’anello inguinale interno. C, Una seconda sutura monofilamento viene applicata a livello del tubercolo pubico e continuata lateralmente, suturando la rete all’aponeurosi obliqua interna o al muscolo a 2 cm circa dal margine aponeurotico. D, I bordi inferiori delle due code vengono suturati al margine in pendenza del legamento inguinale per creare un nuovo anello interno fatto di rete. Le strutture del funicolo spermatico vengono poste nel canale inguinale sovrastante alla rete. L’aponeurosi dell’obliquo esterno viene chiusa sopra al funicolo spermatico. (Ristampa autorizzata da Arregui ME e Nagan RF [Eds.]: Inguinal Hernia: Advances or Controversies? Oxford, Radcliffe Medical Press, 1994).
sul legamento di Cooper. All’esame obiettivo, un’ernia femorale dà luogo ad una tumefazione sotto al legamento inguinale. È da notare che alcune ernie femorali si presentano come una protuberanza sovrapposta alla fascia obliqua esterna del canale inguinale. In questi casi il sacco erniario fuoriesce dal canale inguinale al di sotto del legamento inguinale e prende una direzione cefalica superficialmente al canale inguinale. Le ernie femorali sono più frequenti nelle donne che negli uomini. Un’ernia femorale può essere riparata utilizzando una plastica standard con legamento di Cooper (McVay). Anche l’approccio preperitoneale e quello laparoscopico forniscono una visualizzazione ed un accesso eccellenti. Gli elementi fondamentali della riparazione dell’ernia femorale comprendono la dissezione e rimozione del sacco erniario e la copertura dello spazio femorale con rete, o l’avvicinamento del tratto ileopubico al legamento di Cooper. Se al momento della plastica erniaria viene scoperto un incarceramento, deve essere garantita la vitalità dell’intestino. La riparazione preperitoneale di un’ernia femorale è illustrata nella Figura 40-9.
ERNIE OMBELICALI La grande maggioranza delle ernie ombelicali è di origine congenita. È stata riscontrata una forte predisposizione allo sviluppo di ernie
ombelicali negli individui di discendenza africana. Negli Stati Uniti, l’incidenza di ernia ombelicale è otto volte superiore nei lattanti neri rispetto ai bianchi 42. Il difetto ombelicale si chiude spontaneamente entro l’età di 2 anni nella maggior parte dei pazienti. Le ernie ombelicali che persistono dopo l’età di 5 anni spesso vengono riparate chirurgicamente, anche se nel bambino le complicanze legate alle ernie ombelicali sono rare. Le ernie ombelicali che si presentano in età adulta vengono considerate ernie acquisite. L’incarceramento e lo strangolamento sono rari; può verificarsi anche la rottura. I pazienti con condizioni che causano un aumento della pressione intraaddominale possono sviluppare ernie ombelicali. La gravidanza, l’ascite, o la distensione addominale acuta (ad es. occlusione intestinale) possono provocare un’ernia ombelicale o portare all’identificazione di un’ernia occulta. Le ernie ombelicali possono essere riparate con la tecnica detta dei “pantaloni sopra il gilet”, proposta da Mayo nel 1907 24. È stato dimostrato che una chiusura trasversale semplice di un’ernia ombelicale adulta è estremamente efficace 10. In alcuni casi, per un’adeguata riparazione dell’ernia ombelicale, è utile l’utilizzo di una rete di rinforzo. La recidiva delle ernie ombelicali è estremamente rara.
794
ADDOME
Trocar di 10 mm con camera ed insufflazione nell’ombelico
Piega ombelicale mediana Piega ombelicale mediale Vescica
Trocar da 12 mm
Trocar da 5 mm
Ernia inguinale diretta destra Anello inguinale profondo ed ernia inguinale indiretta
Piega ombelicale laterale (vasi epigastrici inferiori)
Linea di incisione peritoneale
Dotto deferente Vasi spermatici Vasi iliaci Uretere sinistro
Colon sigmoideo
A
B Ernia diretta
Piega ombelicale laterale Tratto ileopubico
Legamento ombelicale mediale
Ernia indiretta
C
Ulteriore pinza opzionale
Dotto deferente
Vasi spermatici
Dotto deferente
Vasi spermatici
Vasi epigastrici inferiori Retto dell’addome
Legamento ombelicale mediale
Legamento di Cooper
Vescica
Vasi epigastrici inferiori
D
Vasi iliaci
Rete suturata nel legamento di Cooper ed inizialmente attorno al bordo mediale
Arco muscoloaponeurotico del trasverso dell’addome
Pube Tratto ileopubico
Legamento di Cooper Peritoneo Vasi iliaci Vasi spermatici
E
Dotto deferente
F
Figura 40-7. A, Inserimento di un trocar per la plastica per via laparoscopica transaddominale preperitoneale (TAPP) di un’ernia. B, Visione laparoscopica dell’anatomia inguinale prima dell’incisione del peritoneo. C, Viene eseguita un’incisione peritoneale curvilinea trasversale, in direzione cefalica rispetto all’anello inguinale interno. L’incisione può essere da mediale a laterale o da laterale a mediale. La controtrazione sul peritoneo inferiormente alla linea di incisione facilita la dissezione e riduce il rischio di lesione alle strutture sottostanti (ad es., vasi epigastrici inferiori). D, Dissezione per via smussa del pavimento inguinale. E, La dissezione completa del pavimento inguinale scheletrizza il legamento di Cooper, il tratto ileopubico, il margine laterale del retto dell’addome e l’arcata aponeurotica del trasverso dell’addome. F, La rete viene assicurata alla struttura anatomica con una suturatrice per ernia.
795
ERNIE
Vasi epigastrici inferiori Chiusura del peritoneo sulla rete
H
G
Vasi iliaci
“Triangolo della rovina”
Peritoneo chiuso sopra alla rete
Figura 40-7. Continua G, La rete viene fissata con clip al legamento di Cooper, al retto dell’addome posteriore, all’arco aponeurotico del trasverso dell’addome e al tratto ileopubico laterale. I punti metallici vanno evitati nella regione dei vasi epigastrici inferiori, il cosiddetto “triangolo della rovina”, e al di sotto del tratto ileopubico laterale. H, Il peritoneo viene chiuso sopra la rete. I, Viene mostrata una riparazione finita. (Da Shadduck PP, Schwartz, LB, ed Eubanks, WS: Laparoscopic inguinal herniorrhaphy. In Pappas, TN, Schwartz, LB, ed Eubanks, WS [Eds.]: Atlas of Laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1996. Copyright © 1996, Current Medicine. Ristampa autorizzata dall’editore).
I
LAPAROCELE In genere i laparoceli si verificano come risultato della incompleta guarigione di una precedente incisione, o per l’eccessiva tensione nella sede di una cicatrice addominale. Queste ernie possono essere particolarmente fastidiose per le loro alte percentuali di recidiva e complicanze. Molti dei fattori che portano allo sviluppo di laparoceli persistono al momento della seconda riparazione. Alcuni di questi fattori possono essere corretti durante la preparazione preoperatoria, mentre altri sono condizioni che durano tutta la vita, o che vanno progressivamente peggiorando. L’obesità è una delle cause principali dello sviluppo di laparoceli. Il volume elevato di un omento grasso e di un tessuto sottocutaneo eccessivo procura un aumento di tensione sulla ferita operatoria nel corso delle prime fasi della guarigione. Molti di questi individui presentano una perdita di tono e di massa muscolare associata e possiedono quindi una resistenza inadeguata a livello fasciale per supplire alla tensione aggiuntiva. Spesso viene raccomandato un tentativo di riduzione del peso prima della riparazione di un laparocele, ma pochi pazienti seguono questa raccomandazione in modo tale da ridurre i rischi associati al reintervento. La riparazione chirurgica in un paziente obeso è associata ad un aumento potenziale di complicanze polmonari, infezione della ferita, embolia polmonare e rischi simili, che dovrebbero essere discussi con il paziente 6. Tra i fattori che aumentano il rischio di sviluppare un laparocele sono inclusi l’età avanzata, la malnutrizione, l’ascite, l’ematoma postoperatorio, la dialisi peritoneale, la gravidanza ed altre condizioni che provocano un aumento di tensione sulla parete addominale. Il fattore causale più frequente nello sviluppo di laparoceli è l’infezio-
ne postoperatoria della ferita. L’infezione può portare ad un indebolimento nel processo di guarigione della ferita, con conseguente debolezza dell’incisione. Le complicanze polmonari postoperatorie sono una causa rara di laparocele. È stato dimostrato che alcuni medicinali conducono ad una guarigione insufficiente della ferita. Gli steroidi e la chemioterapia sono due dei regimi farmacologici usati di frequente che risultano associati allo sviluppo di laparoceli. Questi farmaci potrebbero attenuare le normali risposte infiammatorie ed indebolire il normale processo di guarigione. Il timing della riparazione chirurgica di un laparocele deve essere individualizzato. Ove possibile, la riparazione dovrebbe avvenire quando le condizioni mediche di base del paziente si sono stabilizzate e lo stato nutrizionale ha raggiunto un livello ottimale. La perdita di peso, la sospensione del fumo, il rigido controllo del diabete e la sospensione di farmaci, che possano indebolire la guarigione della ferita, sono obiettivi da perseguire durante la preparazione preoperatoria. La maggior parte dei laparoceli possono essere riparati in elezione. Non vi dovrebbe essere evidenza di una residua infezione di ferita al momento della riparazione protesica con rete di un laparocele, poiché la presenza di pus o batteri nella sede di un laparocele rende probabile l’infezione recidiva della ferita, qualora il materiale protesico venga applicato prima dell’eradicazione dell’infezione. A volte si può realizzare la riparazione primaria di un laparocele. Un laparocele piccolo con tessuti circostanti adeguati può essere riparato con suture a punti staccati semplici o da materassaio. Tuttavia, è molto più probabile che siano necessari materiali protesici per la riparazione. Alcuni piccoli laparoceli vengono riparati con l’inserimento di una rete protesica superficiale, che ricopre ciascuno dei margini della ferita per diversi centimetri, ma, più spesso, invece di avvicinare
796
ADDOME
Dissettore a palloncino nello spazio preperitoneale
Peritoneo Pube
Dissettore a palloncino che avanza inferiormente nello spazio preperitoneale
Intestino
Vescica
Peritoneo Pube
Vescica
A
B
Lo spazio preperitoneale viene mantenuto dilatato dall’insufflazione Palloncino gonfiato nello spazio preperitoneale
Pube
Peritoneo
C
D
Vescica Vasi epigastrici inferiori
Figura 40-8 A, Viene illustrato l’approccio totalmente extraperitoneale (TEPA) di plastica erniaria per via laparoscopica. L’accesso alla guaina del retto posteriore viene raggiunto dalla regione periombelicale. Un dissettore a palloncino viene posto sulla superficie anteriore della guaina del retto posteriore. B, Il dissettore a palloncino viene fatto avanzare fino alla superficie posteriore del pube, nello spazio preperitoneale. C, Il palloncino viene insufflato, creando così una cavità ottica. D, La cavità ottica viene insufflata con anidride carbonica e la superficie posteriore del pavimento inguinale viene dissecata. E. Il posizionamento della rete è identico a quello dimostrato per la tecnica TAPP (vedi Fig. 40-7F). Alcuni chirurghi preferiscono eseguire un’incisione sulla rete attraverso cui vengono fatte passare le strutture del funicolo spermatico e/o i vasi epigastrici. (Da Shadduck PP, Schwart, LB, ed Eubanks, WS: Laparoscopic inguinal herniorrhaphy. In Pappas TN, Schwartz LB, Eubanks, WS [eds.]: Atlas of Laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1996. Copyright © 1996, Current Medicine. Ristampa autorizzata dall’editore).
E
Dotto deferente
Vasi spermatici
797
ERNIE
Figura 40-9. A, Ernia femorale. Il sacco peritoneale dell’ernia femorale viene ridotto mediante la trazione e la dissezione per via smussa. B, Il canale femorale viene ridotto con punti applicati tra il tratto ileopubico superiormente ed il legamento di Cooper inferiormente. (Da Nyhus LM: The preperitoneal approach and iliopubic tract repair of all groin hernias. In Nyhus LM, Harkins HN [eds.]: Hernia. Philadelphia, JB Lippincott, 1964).
A i margini della ferita viene impiegata una rete protesica. La seconda alternativa fornisce l’opportunità di riparare l’ernia con una metodica tension-free. Nella riparazione dei laparoceli sono state usate con successo reti in polipropilene e politetrafluoroetilene espanso, sono anche stati impiegati tessuti autogeni invece dei materiali protesici. La riparazione per via laparoscopica dei laparoceli viene usata con sempre maggiore frequenza. Le ferite più piccole ottenute con la tecnica laparoscopica hanno portato ad una notevole riduzione delle infezioni e delle complicanze di ferita. In alcuni pazienti è necessaria una estesa adesiolisi per permettere una riparazione dell’ernia per via laparoscopica.
ERNIA DA SCIVOLAMENTO Nell’ernia inguinale da scivolamento, un viscere forma parte della parete del sacco erniario. Nella maggior parte dei casi, il viscere coinvolto è un segmento di intestino o della vescica. Il cieco viene coinvolto più spesso nell’ernia inguinale destra, mentre il sigma è l’organo coinvolto più spesso nel lato sinistro. Le ernie inguinali indirette rappresentano il tipo di ernie da scivolamento più frequenti, sebbene si possano anche verificare ernie da scivolamento femorali e dirette. Il pericolo principale associato ad un’ernia da scivolamento consiste nell’impossibilità di scoprire la componente viscerale dell’ernia prima di lesionare l’intestino o la vescica. Il sacco erniario dovrebbe essere aperto sul bordo anteromediale, dato che la componente viscerale costituisce in genere la parete posterolaterale del sacco. Fondamentale per la riparazione di un’ernia da scivolamento è la riduzione dei visceri nella cavità peritoneale e la legatura del sacco erniario. Dopo la riduzione dei visceri e la chiusura del peritoneo, può essere eseguita una riparazione standard del pavimento. Ponka 40 ha descritto la riparazione di un’ernia da scivolamento mediante la dissezione completa del sacco erniario dal funicolo spermatico, seguita dall’incisione mediale e laterale del sacco per la sua separazione dall’intestino. Dopo la riduzione dell’intestino nella cavità addominale, si ricostruisce l’anello peritoneale con punto trasfisso e si effettua una riparazione convenzionale del pavimento inguinale. Un’altra opzione per la riparazione consiste nel posizionamento di una serie di punti a borsa di tabacco, con rovesciamento progressivo della porzione da scivolamento del sacco erniario. La chiave per il buon esito della riparazione di un’ernia da scivolamento è il riconoscimento della componente viscerale ed il completo rientro dei visceri nella cavità addominale, con un’attenta ricostruzione del canale inguinale.
ERNIE RARE
B ti obesi. I pazienti riferiscono una sensazione dolorosa di strappamento, sulla linea mediana, quando si piegano. Di solito queste ernie possono essere riparate con una sutura semplice. Il chirurgo deve essere consapevole che spesso queste ernie sono multiple e che l’esposizione adeguata, fino alla linea alba adiacente all’ernia, può svelare altre ernie occulte.
Ernia di Richter Perché un’ernia sia considerata un’ernia di Richter, il margine antimesenterico dell’intestino deve protrudere nel sacco erniario, ma mai fino a coinvolgere l’intera circonferenza intestinale 58. I sintomi ed il decorso clinico variano molto, a seconda del grado di ostruzione legato alla quantità di circonferenza intestinale coinvolta. Può verificarsi uno strangolamento, che si manifesta con una tumefazione dolorosa, nausea, vomito e distensione addominale. Diversamente, l’ernia di Richter piccola, asintomatica, può rimanere sconosciuta fino al momento dell’intervento. Un’ernia di Richter può verificarsi in qualsiasi tipo di ernia della parete addominale, ma la localizzazione più frequente è in sede di un’ernia femorale. Le ernie di Richter hanno ricevuto una maggiore attenzione con il notevole aumento nell’uso della laparoscopia. Sono stati pubblicati lavori aneddotici che descrivono ernie di Richter nei laparoceli dei trocars 61. La riparazione di un’ernia di Richter è basata sulla sede dell’ernia e il fattore critico è costituito da un’adeguata valutazione della vitalità intestinale. In alcune situazioni, è impossibile valutare o trattare adeguatamente l’intestino compromesso attraverso l’incisione realizzata per la riparazione dell’ernia. In questi casi, può essere indicata un’incisione supplementare sulla linea mediana per eseguire una laparotomia esplorativa adeguata. La laparoscopia diagnostica può essere utilizzata come alternativa alla laparotomia esplorativa per valutare l’intestino.
Ernia di Littre La presenza di un diverticolo di Meckel come unica componente del sacco erniario determina l’ernia di Littre. Questa rara entità può essere estremamente difficile da diagnosticare, per la frequente assenza di sintomi ostruttivi. Può verificarsi lo strangolamento del diverticolo di Meckel, da cui deriva come sintomo d’esordio una fistola o un ascesso. Il trattamento chirurgico comprende la riparazione dell’ernia, con o senza resezione del diverticolo di Meckel. Un diverticolo di Meckel sintomatico o strangolato dovrebbe essere resecato. La resezione d’elezione di un diverticolo di Meckel asintomatico dovrebbe essere basata sull’età del paziente e sulla condizione clinica globale.
Ernia epigastrica Le ernie della linea alba si verificano più frequentemente al di sopra dell’ombelico che sotto di esso. Il più delle volte queste ernie sono piccole e possono essere difficili da diagnosticare nei pazien-
Ernia di Spigelio Un’ernia, che attraversa la fascia lungo il bordo laterale del muscolo retto, nello spazio tra questa e la linea semilunare, è un’ernia di Spi-
798
ADDOME
gelio. Il più delle volte queste ernie si verificano inferiormente alla linea semicircolare di Douglas. La mancanza di fascia posteriore del retto, al di sotto della linea di Douglas, contribuisce alla debolezza intrinseca di questa zona. Molti pazienti che si presentano con ernie di Spigelio sono obesi e la diagnosi preoperatoria risulta corretta solo nel 50% dei casi 25. Le ernie di Spigelio possono essere riscontrate accidentalmente con l’ecografia o la tomografia computerizzata (TC). Far compiere la manovra di Valsalva al paziente durante l’esecuzione della TC aumenta la sensibilità diagnostica di questa tecnica. In genere le ernie di Spigelio vengono riparate con successo al primo intervento. Nella maggior parte dei pazienti è sufficiente l’avvicinamento dei tessuti adiacenti al difetto con punti staccati. Tuttavia, se il difetto è grande o i tessuti sono sottili, può essere indicata una rete protesica di rinforzo.
Ernia otturatoria Il canale otturatorio è rivestito da una membrana perforata dal nervo e dai vasi otturatori. L’indebolimento della membrana otturatoria e l’ingrandimento del canale potrebbero portare alla formazione di un sacco erniario, che può dar luogo ad incarceramento ed ostruzione intestinale. Il canale otturatorio che è lungo da 2 a 3 cm, può contenere un cuscinetto di grasso, considerato patologico da molti chirurghi. Il paziente può presentarsi con evidenza di compressione del nervo otturatorio, che può causargli dolore sulla faccia mediale della coscia. Ciò è stato descritto da John Howship 20, nel 1840, e, in maniera indipendente, da Moritz Heinrich Romberg 40, nel 1848. La riparazione chirurgica delle ernie otturatorie può essere eseguita tramite diversi approcci. L’approccio addominale, a cielo aperto o laparoscopico, viene preferito quando vi è il sospetto di una compromissione intestinale. L’approccio retropubico (preperitoneale) viene preferito da molti chirurghi quando non vi sono segni di ostruzione o di coinvolgimento intestinale. Sono stati descritti gli approcci otturatorio, inguinale e combinato. Indipendentemente dall’approccio prescelto, la riduzione del contenuto ed il capovolgimento del sacco erniario costituiscono i passi iniziali del trattamento chirurgico delle ernie otturatorie. La manipolazione delicata del nervo otturatorio con un uncino smusso da nervo può facilitare la riduzione del cuscinetto di grasso dal canale nella pelvi. Il cuscinetto di grasso in seguito può essere liberato dal canale, mitigando così la pressione sul nervo otturatorio. Il forame otturatorio dilatato viene riparato con punti staccati.
Ernia lombare (dorsale) Le ernie lombari o dorsali possono verificarsi nella regione lombare attraverso la parete addominale posteriore. L’ernia di Grynfeltt si presenta attraverso il triangolo lombare superiore, mentre l’ernia di Petit si verifica attraverso il triangolo lombare inferiore. Le ernie lombari diffuse, un terzo tipo, sono più spesso di origine iatrogena. La maggior parte delle ernie lombari diffuse si verifica dopo incisioni al fianco per interventi sul rene. Di solito le ernie lombari si ingrandiscono e diventano sempre più fastidiose, anche dal punto di vista estetico. La riparazione di piccole ernie è possibile con la sutura semplice. Per le ernie più grandi, la riparazione può essere anche molto difficile. In alcuni pazienti, sono possibili riparazioni con sutura a strati sovrapposta. Tuttavia, i pazienti con ernie grandi, o quelli che si presentano con tessuti estremamente sottili, possono aver bisogno di una rete di rinforzo, di lembi di rotazione, o di lembi liberi.
Ernia sciatica Il forame sciatico maggiore può costituire la dimensione della formazione dell’ernia. Queste ernie estremamente rare sono difficili da diagnosticare e il paziente può essere privo di sintomatologia fino a che non si verifica una occlusione intestinale. Altri pazienti si presentano con una tumefazione nella zona glutea o infraglutea, che provoca fastidio in posizione eretta. Il dolore da nervo sciatico raramente viene provocato dalla pressione di un’ernia sciatica. Queste ernie possono essere riparate chirurgicamente per via transaddominale o attraverso un approccio transgluteo.
Ernia perineale Le ernie perineali provocate da difetti congeniti o acquisiti sono molto rare. Queste ernie potrebbero verificarsi in seguito alla resezione addominoperineale, alla prostatectomia, oppure in seguito alla rimozione degli organi pelvici. Spesso, per riparare un’ernia perineale sono necessari un lembo miocutaneo o una rete di rinforzo.
Complicanze Nei pazienti adulti, le percentuali di complicanze derivanti dall’erniorrafia inguinale a cielo aperto variano dall’1 al 26%; la maggior parte degli studi riporta un’incidenza dal 7 al 12% 25. Con circa 700.000 ernioraffie inguinali eseguite ogni anno negli Stati Uniti, le complicanze che si verificano nel 10% circa dei pazienti pongono un problema di entità significativa. Le complicanze locali e sistemiche legate all’erniorrafia convenzionale (a cielo aperto) sono ben documentate da molti anni (Tabb. 40-3 a 40-5). Altre casistiche, provenienti da centri specializzati, hanno riportato percentuali di complicanze estremamente basse (Tab. 40-6). Il tasso, l’importanza e la natura delle complicanze sono simili se viene usato l’approccio laparoscopico o a cielo aperto. Esistono delle differenze per quanto riguarda il tipo di lesione nervosa, l’eziologia della lesione viscerale ed il rischio di infezione postoperatoria della ferita.
TABELLA 40-3. Complicanze postoperatorie in 548 pazienti adulti con ernie inguinali indirette Complicanza della ferita Precoci Sieroma Ematoma Infezione minore della ferita Ascesso della ferita Tumefazione ed indurimento Ascesso da punto Deiscenza minore della ferita Tardive Intorpidimento Cheloide Reazioni della cute Sensibilità al nastro Reazione all’antisettico Testicolare Edema, tumefazione, indurimento ed ecchimosi scrotale Testicolo fluttuante in alto Impotenza Testicolo atrofico Testicoli atrofici bilateralmente Apparato urinario Ritenzione d’urina Cistite Polmonare Bronchite-polmonite Atelettasia Infezione dell’apparato respiratorio superiore Infarti polmonari (dubbio) Tromboflebite Complicanze attribuibili ad anestesia spinale Mal di testa Lombalgia Cardiovascolare Reazione vasovagale Insufficienza cardiaca congestizia Tachicardia sopraventricolare Attacco anginoso Totale
Numero
52 22 9 8 6 2 1 4 4 3 1 6 5 1 34 20 8 3 2 1 11 9 2 11 3 3 2 3 1 3 1 2 4 1 1 1 1 126
Da Ponka JL: Hernias of the Abdominal Wall. Philadelphia, Wb Saunders, 1980, p. 174.
799
ERNIE
TABELLA 40-4. Complicanze sistemiche negli adulti dopo riparazione di ernia inguinale (961 interventi)
TABELLA 40-5. Complicanze locali negli adulti dopo riparazione di 1.053 ernie
Complicanza
Complicanza
Cardiovascolare-polmonare Atelettasia, polmonite Tromboflebite Occlusione coronarica Ritenzione d’urina (necessita una TUR) Infezione urinaria Varie Totale
Numero
Percentuale
39 (24) (13) (2) 10 5 12 66
4,1 (2,5) (1,4) (0,2) 1,0 0,5 1,3 6,9
Abbreviazioni: TUR, resezione transuretrale. Da Rydell WB Jr: Inguinal and femoral hernias. Arch Surg 87:493. Copyright 1963, American Medical Association.
Le complicanze intraoperatorie comprendono la lesione o sezione di strutture del funicolo spermatico, lesioni vascolari che provochino emorragie, rottura o intrappolamento di nervi, una lesione viscerale (di solito intestino o vescica), e le complicanze sistemiche quali l’arresto cardiaco o il decesso. Con l’eccezione di una lesione ad un nervo, di solito le complicanze intraoperatorie vengono riconosciute e corrette immediatamente. Le complicanze postoperatorie della ferita comprendono l’infezione, l’ematoma, l’ecchimosi ed il sieroma. Le complicanze in relazione allo scroto ed ai testicoli includono l’ematoma, l’atrofia, la sterilità, l’edema, l’ecchimosi e l’idrocele. Le complicanze postoperatorie urogenitali includono la ritenzione di urina e l’infezione dell’apparato urinario. Sono state descritte numerose complicanze postoperatorie sistemiche, legate all’intervento specifico eseguito. Complicanze polmonari quali l’atelettasia, la polmonite e l’embolia polmonare sono state riscontrate dopo la riparazione di un’ernia inguinale. Dopo la plastica per via laparoscopica o a cielo aperto di un’ernia, può verificarsi una trombosi venosa profonda. Sono stati riportati l’aritmia e l’ar-
Numero
Percentuale
21 (14) (7) 62 (24) (16) (5) (14) (3) 83
2,0 (1,3) (0,7) 6,7 (2,6) (1,8) (0,5) (1,5) (0,3) 8,7
Ferita Infezione maggiore Ematoma Testicolare e scrotale (924 ernie maschili) Tumefazione notevole Atrofia testicolare Idrocele postoperatorio Neurite ileoinguinale Sezione dei vasi deferenti Totale
Da Rydell WB Jr: Inguinal and femoral hernias. Arch Surg 87:493. Copyright 1963, American Medical Association.
resto cardiaco dopo la riparazione di un’ernia inguinale e sono state spesso riscontrate aritmie cardiache intraoperatorie. La mortalità in rapporto alla riparazione di un’ernia inguinale è estremamente rara, ma a causa dell’età avanzata e delle condizioni patologiche associate di molti pazienti, si sono verificati anche dei decessi. La recidiva di un’ernia inguinale spesso viene esclusa dall’elenco delle complicanze, ma viene qui discussa per la morbilità associata alla recidiva. Le percentuali di recidiva riportate variano da meno dell’1 al 7% per le ernie inguinali indirette, dal 4 al 10% per le ernie inguinali dirette, dall’1 al 7% per le ernie femorali e dal 5 al 35% per la riparazione di un’ernia recidiva. La recidiva può derivare dall’insuccesso tecnico, la resistenza fasciale inadeguata, l’indebolimento del processo di guarigione della ferita, il trauma, il progressivo indebolimento dei tessuti circostanti, o l’avvicinamento dei tessuti con tensione eccessiva. Le lesioni nervose costituiscono una complicanza ben documentata della riparazione di un’ernia inguinale 56. I nervi più frequentemente colpiti nel corso di un’erniorrafia a cielo aperto sono i nervi
Ileoipogastrico, L1 Ramo ventrale di T12
Rami laterali ed anteriori di T11, T12
Ramo dorsale di T12
Rami dorsali di L1, L2 ed L3 (nervi cluneali superiori) Rami dorsali di S1, S2, S3
Cutaneo femorale laterale, L2 ed L3
Ileoinguinale, L1 Genitofemorale, L1 ed L2 Femorali (nervi cutanei anteriori), L2 ed L3 Otturatorio, L2, L3 ed L4
Cutanei perforanti S2,S3 Nervi cluneali inferiori, S1, S2 ed S3 Cutanei femorali laterali, L2 ed L3 Cutanei femorali posteriori, S1, S2 ed S3
Cutaneo surale laterale, L4, L5, S1 ed S2 Safeno, L3 ed L4
Plantare mediale, L4 ed L5 Plantare laterale, L4 ed L5
Peroneo superficiale, L4, L5 ed S1
Safeno, L3 ed L4
Surale, S1 ed S2 Peroneo profondo, L4 ed L5
Surale, S1 ed S2
Calcaneali mediali, L4 ed L5
Figura 40-10. Innervazione sensoriale dell’arto inferiore. (Da Omer GE, Spinner E: Management of Peripheral Nerve Problems. Philadelphia, WB Saunders, 1980).
800
ADDOME
TABELLA 40-6. Complicanze in 4.114 ernioplastiche inguinali Complicanza
Numero
Percentuale
24 18 3 1 25 14
0,58 0,43 0,07 0,02 0,61 0,34
Infezione della ferita Ematoma Embolia polmonare Emorragia Orchite ischemica Atrofia testicolare
Wantz GE: The Canadian repair of inguinal hernia. In Nyhus LM, Condon RE (eds): Hernia, 3rd ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1989, pp. 236-248.
ileoinguinale ed ileoipogastrico; nel corso di una plastica per via laparoscopica sono più frequentemente colpiti i nervi femorocutaneo laterale e genitofemorale. La compressione o l’intrappolamento del nervo femorocutaneo laterale producono la meralgia parestetica – dolore e parestesie nella coscia anterolaterale 9. Raramente, nel corso di una plastica di ernia inguinale, a cielo aperto o laparoscopica, può essere lesionato il tronco principale del nervo femorale. In genere, la sezione di un nervo sensoriale dell’inguine dà luogo alla presenza di una zona di intorpidimento cutaneo, corrispondente alla distribuzione dermatomerica del nervo coinvolto (Fig. 40-10). Le neuralgie transitorie spesso sono autolimitanti e si risolvono entro alcuni giorni o settimane dall’intervento. Le neuralgie persistenti potrebbero essere secondarie ad alterazioni infiammatorie postoperatorie, o ad una lesione minima del nervo o dei tessuti circostanti. A volte, una lesione nervosa deriva dall’intrappolamento con un punto o una clip, provocando sintomi molto più fastidiosi. Il più delle volte il paziente con intrappolamento nervoso si presenta con dolore e parestesie all’inguine e/o nella distribuzione dermatomica del nervo interessato. Sintomi simili possono anche verificarsi quando un nervo resta preso nel tessuto cicatriziale, o per compressione secondaria ad un’ernia recidiva. I pazienti che si presentano con sindromi da intrappolamento nervoso potrebbero aver bisogno di un reintervento per la rimozione dell’agente offensivo, o della sezione del nervo coinvolto. Nell’eventualità che venga diagnosticata una neuralgia postoperatoria, è giustificato un tentativo di terapia conservativa, poiché molti pazienti vanno incontro a risoluzione dei sintomi senza ricorrere all’intervento.
BIBLIOGRAFIA
ERNIE
801
CAPITOLO 41 Giorgio Tiberio Maurizio Gavinelli
R. Scott Jones
Addome acuto
ANATOMIA E FISIOLOGIA Embriologia Fisiopatologia del peritoneo DIAGNOSI CLINICA Anamnesi e quadro clinico Esame clinico Esami di laboratorio Imaging diagnostico
TRATTAMENTO Diagnosi differenziale Indicazioni chirurgiche Preparazione preoperatoria Terapia chirurgica
DOLORE ADDOMINALE ACUTO IN GRAVIDANZA
ISCHEMIA VISCERALE ACUTA
CAUSE NON CHIRURGICHE DI ADDOME ACUTO
Il termine di addome acuto definisce sintomi e segni espressione di malattie a sede addominale che trovano di solito nella chirurgia il migliore trattamento. Molte condizioni patologiche, alcune delle quali non richiedono terapia chirurgica, causano dolore addominale e dunque la valutazione del paziente con dolore addominale deve essere attenta e sistemica. Il corretto trattamento del paziente con dolore addominale richiede una tempestiva decisione circa la necessità di intervento chirurgico. Tale decisione si basa sulla valutazione dell’anamnesi e dei segni clinici, degli esami di laboratorio e radiologici. La sindrome addominale acuta è responsabile di un grande numero di accessi in ospedale e interessa incondizionatamente sia i giovani che gli anziani, entrambi i sessi e soggetti di ogni condizione socio-economica5,14,18,30. Ogni paziente con dolore addominale deve dunque essere accuratamente valutato per stabilire la diagnosi ed effettuare un tempestivo trattamento volto a ridurre morbilità e mortalità.
ANATOMIA E FISIOLOGIA
Il peritoneo parietale, riccamente innervato, risulta particolarmente sensibile. La superficie del peritoneo parietale localizza con precisione lo stimolo doloroso nel suo punto di applicazione. Quando l’infiammazione di un viscere irrita il peritoneo parietale, là si realizza la localizzazione del dolore, e le manovre che esacerbano tale irritazione intensificano il dolore stesso. I numerosi “segni peritoneali” utili nella diagnosi clinica di addome acuto originano in questo modo. La duplice innervazione sensitiva della cavità addominale, viscerale e somatica, contribuisce a dare quadri clinici utili nella diagnosi : ad esempio, il dolore da appendicite acuta origina come poco localizzato in sede periombelicale fino a localizzarsi con precisione in fossa iliaca destra quando il processo infiammatorio interessa il peritoneo parietale. I nervi periferici mediano il dolore acuto, improvviso, ben localizzato. Le fibre sensitive interessate dal dolore intraperitoneale tra-
VISCERI
Embriologia L’anatomia di sviluppo della cavità addominale e dei visceri in essa contenuti determina la loro normale struttura e condiziona, al tempo stesso, la patogenesi e le manifestazioni cliniche di molte malattie10. Le inserzioni del peritoneo e l’innervazione sensitiva viscerale sono particolarmente importanti nello studio delle malattie addominali acute. Dopo la terza settimana di sviluppo fetale, l’intestino primitivo si divide in intestino anteriore, medio e posteriore. L’arteria mesenterica superiore irrora l’intestino medio (dalla quarta porzione duodenale al terzo medio del colon trasverso). L’intestino anteriore comprende il faringe, l’esofago, lo stomaco e il duodeno prossimale, mentre l’intestino posteriore comprende il colon distale e il retto. Le fibre afferenti che accompagnano i vasi provvedono all’innervazione sensitiva dell’intestino e del peritoneo che lo riveste. Così, le affezioni del duodeno prossimale (intestino anteriore) stimolano le fibre afferenti dall’asse celiaco a dare un dolore a localizzazione epigastrica. La stimolazione a livello ciecale o appendicolare (intestino medio) attiva fibre afferenti che accompagnano l’arteria mesenterica superiore generando dolore in sede periombelicale, mentre le fibre nervose afferenti dal colon distale, seguendo l’arteria mesenterica inferiore, determinano dolore in sede sovrapubica. Il nervo frenico e le fibre afferenti ai dermatomeri C3, C4 e C5 accompagnano le arterie diaframmatiche innervando la muscolatura del diaframma ed il peritoneo che lo riveste. La stimolazione del diaframma condiziona dolore alla spalla. Il peritoneo parietale, la parete addominale ed i tessuti molli del retroperitoneo ricevono innervazione somatica corrispondente alle radici nervose segmentarie (Fig. 41-1).
802
AIDS, IMMUNOSOPPRESSIONE E ADDOME ACUTO
Esofago Trachea, Bronchi Cuore e Arco aortico
INNERVAZIONE SEGMENTARIA
NERVI
Cardiaco superiore*
Vago T1-T3 o T4
Cardiaco medio Cardiaco inferiore Cardiaco Cardiaco toracico
Stomaco
PLESSI
Polmonare*
T5-T7
Vie biliari
T6-T8
Intestino tenue
T8-T10
Rene
T10-L1
Splanc. magg.
Colon
T10-L1
Splanc. minore
Fondo uterino
T10-L1
Splanc. inferiore
Celiaco e Surrenalico* Renale Spermatico* Ovarico* Pre-aortico
Cervice uterina Vescica Retto
Mesenterico infer.
S2-S4 Parasimpatico sacrale Vescica Cervice Retto
Ipogastrico sup. Vescica* Prostata* Utero
*Fibre sensoriali nei rami simpatici sconosciute
Figura 41-1. Innervazione sensitiva dei visceri. (Da White JC, Sweet WH.: Pain and the Neurosurgeon. Springfield, IL, Charles C Thomas 1969, p. 526).
803
ADDOME ACUTO
smettono un tipo di dolore sordo, poco localizzato, di più graduale comparsa e persistente nel tempo. Il nervo vago non trasmette stimoli dolorosi dall’apparato gastrointestinale. Sottili afferenze simpatiche, prive di nome, conducono stimoli dolorosi dall’esofago al midollo spinale. Nervi sensitivi dalla glissoniana, i legamenti epatici, la zona centrale del diaframma, la capsula splenica e il pericardio afferiscono al tratto C3-C5. Il midollo da T6 a T9 riceve fibre sensitive dalla periferia del diaframma, da colecisti, stomaco, pancreas e piccolo intestino. Fibre sensitive di provenienza da colon, appendice e visceri pelvici afferiscono al tratto T10-T11. Le fibre provenienti dal sigma, retto, pelvi e capsula renale, uretere e testicoli afferiscono a T11-L1, mentre quelle da vescica e retto-sigma a S2-S48,28. Taglio, strappo, rottura e ustione non generano di solito dolore a livello dei visceri addominali, mentre lo determinano la tensione e la distensione del peritoneo. Infiammazione peritoneale sia di origine batterica che chimica causa dolore viscerale, così come l’ischemia. Il cancro può causare dolore da invasione dei nervi sensitivi. Il dolore addominale può essere viscerale, parietale o riferito. Il dolore viscerale è sordo e poco localizzato, solitamente in epigastrio, regione periombelicale o sovrapubica, non lateralizzato; il paziente è sudato, inquieto, ha nausea. Il dolore parietale o somatico associato a malattie addominali può essere più intenso e più precisamente localizzato. Il dolore riferito viene avvertito a distanza dal punto ove avviene lo stimolo: per esempio, l’irritazione del diaframma può dare dolore alla spalla, così come può avvenire per patologia delle vie biliari e della colecisti. Distensione del piccolo intestino può dare dolore in sede dorsale. Nel corso della quinta settimana di sviluppo fetale l’intestino cresce al di fuori della cavità peritoneale, protrude dalla parte inferiore del cordone ombelicale e ruota di 180° in senso antiorario. Nel corso di tale processo, l’intestino resta al di fuori della cavità peritoneale fino a circa la decima settimana, quando torna all’interno di essa, ruotando, nello stesso senso, ancora di 90°. A seguito di questa rotazione i visceri si dispongono nella posizione definitiva e la successiva fusione dei mesi del colon e del duodeno con il mesotelio dell’addome posteriore forma le inserzioni peritoneali definitive. La conoscenza di queste inserzioni riveste importanza clinica quando si esamina un paziente con addome acuto per la variazione dell’esatta posizione dei visceri (ad esempio appendice in sede pelvica o retrociecale) e la compartimentalizzazione dell’addome da parte delle inserzioni mesenteriche6. Queste ultime, infatti, possono condizionare il passaggio del contenuto duodeno-gastrico attraverso una perforazione ulcerosa in fossa iliaca destra.
Fisiopatologia del peritoneo Le superfici viscerali e parietali del peritoneo sono ricoperte da cellule mesoteliali. I vasi linfatici sono disposti radialmente sulla superficie peritoneale diaframmatica. L’introduzione di batteri all’interno della cavità peritoneale porta a trasudazione di liquidi nel peritoneo. Questa perdita di volume circolante porta a disidratazione ed a segni clinici quali astenia, ipotensione ortostatica e tachicardia. I vasi linfatici diaframmatici giocano il ruolo più importante nella eliminazione dei batteri e dei residui cellulari dalla cavità addominale. Questo processo porta alla circolazione di liquido intraperitoneale attraverso le regioni sottodiaframmatiche bilateralmente. Il liquido che non viene così eliminato tende ad accumularsi nella pelvi. Ad una perforazione viscerale, quindi, si possono associare raccolte intraperitoneali sottodiaframmatiche, sottoepatiche, paracoliche o pelviche. La superficie peritoneale circoscrive i batteri ed i prodotti del processo infiammatorio. Le risposte del peritoneo allo stimolo infiammatorio sono: un aumento del flusso sanguigno, della permeabilità e formazione di essudato fibrinoso sulla sua superficie. L’intestino durante questo processo diventa paretico, solo in parte o in tutta la sua estensione. La fibrina così formatasi, associata alla diminuzione della peristalsi intestinale, causa aderenze fra intestino ed omento, con l’intento di circoscrivere il processo. Un ascesso provoca un dolore acuto ben localizzato, peristalsi fisiologica e normale funzionalità gastrointestinale mentre un processo generalizzato, come un’ulcera perforata, si manifesta con un dolore addominale diffuso ed assenza di peristalsi intestinale. Tutta la cavità addominale può essere flogistica così come solo parte del peritoneo parietale o viscerale. La trasudazione aumenta il versamento peritoneale che è ricco in proteine e leucociti così da facilitare la formazione di fibrina.
Le peritoniti primitive o spontanee sono un’infezione batterica diffusa senza evidenza di contaminazione intraperitoneale; sono causate principalmente dallo Pneumococco o dallo Streptococco emolitico e si presentano più spesso nel bambino che nell’adulto. Tuttavia, adulti con ascite e cirrosi, sono suscettibili a peritoniti primitive determinate da E. Coli e Klebsiella9. Le peritoniti secondarie, sicuramente più comuni, sono causate dalla perforazione, infezione o gangrena di un organo intraddominale, più frequentemente del tratto gastroenterico. Secrezioni gastrointestinali e pancreatiche, bile, sangue, urine e meconio causano, quando vengono a contatto con il peritoneo, peritoniti chimiche; quella più comune è secondaria a perforazione di un’ulcera peptica. La peritonite biliare è causata dalla perforazione della colecisti o dalla fuoriuscita di bile dalle vie biliari. Normalmente, un sanguinamento che avvenga lentamente all’interno della cavità peritoneale produce scarsi segni di infiammazione; la presenza di batteri nel sangue produce sepsi (Tab. 41-1). Le peritoniti causano dolore addominale sia localizzato che diffuso a tutto l’addome a seconda della patologia: l’appendicite acuta causa normalmente un dolore ben localizzato, la perforazione di ulcera peptica un dolore generalizzato, la colecistite acuta provoca dolore ai quadranti addominali superiori e di destra irradiato alla spalla ed alla scapola omolaterale. I segni obiettivi di un paziente con peritonite sono: addome dolente alla palpazione, contratto e con reattività peritoneale.
DIAGNOSI CLINICA Anamnesi e quadro clinico Il dolore è l’elemento più importante da valutare in un paziente con sospetto di addome acuto4,8,28. L’anamnesi deve quindi raccogliere una descrizione del dolore quanto più accurata possibile. La sua durata, ma anche la localizzazione, la modalità di insorgenza e le sue caratteristiche sono importanti e aiutano a formulare una corretta diagnosi. Se un dolore addominale è molto intenso e persiste per sei o più ore la probabilità di dover intervenire chirurgicamente aumenta; se invece il dolore decresce dopo alcune ore, l’evenienza che sia una patologia meritevole di trattamento chirurgico immediato si riduce, ma non si annulla. Il dolore viscerale dovuto a distensione, infiammazione o ischemia, normalmente è a lenta insorgenza e mal localizzato in regione centroaddominale. A seconda dell’organo coinvolto, il dolore può essere avvertito in epigastrio, in regione periombelicale o nei quadranti addominali inferiori (Fig. 41-2). La patologia renale ed ureterale provoca dolore localizzato ai fianchi. Il dolore dovuto a irritazione del peritoneo parietale, invece, è più acuto e meglio localizzato. Una peritonite circoscritta provoca dolore ad uno dei quadranti dell’addome. Nella valutazione della localizzazone del dolore, diventa importante il dolore riferito. Patologie sottodiaframmatiche provocano dolore riferito alla spalla, sangue o pus raccolto sotto l’emidiaframma sinistro possono causare dolore alla spalla sinistra; patologie delle vie biliari provocano dolore alla spalla destra o al dorso; nella patologie sovradiaframmatiche, come ad esempio una polmonite basale, il dolore è riferito al collo o alla spalla secondo la distribuzione del dermatomero C4. Un dolore riferito ai quadranti addominali superiori orienta verso un’ulcera peptica, una colecistite acuta o una pancrea-
TABELLA 41-1. Cause di emoperitoneo Gastrointestinali Lacerazione traumatica del fegato, milza, pancreas, mesentere, intestino Ginecologiche Rottura di gravidanza ectopica Rottura di follicolo di Graaf Rottura dell’utero Vascolari Rottura di aneurisma: aorto-iliaco dell’arteria, epatica, renale e splenica Urologiche Rottura della vescica Ematologiche Rottura della milza
804
ADDOME
TABELLA 41-2. Dolore addominale secondario a lesioni infiammatorie dell’apparato gastroenterico
Stomaco Colecisti
Pancreas
Intestino tenue
Colon
Figura 41-2. Aree di proiezione del dolore dei diversi organi intraddominali.
tite, se invece è riferito ai quadranti addominali inferiori alcune fra le diagnosi possibili sono cisti ovariche, diverticolite o rottura di ascesso ovarico. L’occlusione dell’intestino tenue normalmente causa dolore centroaddominale che può essere irradiato al dorso (Fig. 41-3). Un dolore descritto come migrante può essere molto importante per porre diagnosi; per esempio, un dolore localizzato in epigastrio ed in regione periombelicale che migra in fossa iliaca destra è suggestivo per appendicite acuta; infatti la distensione e l’infiammazione dell’appendice causa dolore viscerale riferito in regione periombelicale27, mentre quando l’infiammazione si estende al peritoneo parietale il dolore si localizza in fossa iliaca destra. Un altro esempio di dolore migrante è quello dell’ulcera duodenale perforata; la fuoriuscita del contenuto duodenale provoca intenso dolore epigastrico. Tuttavia, se per gravità il liquido cola attraverso la doccia parietocolica nei quadranti addominali inferiori di destra, il paziente riferirà il dolore in tale sede. Anche se, come abbiamo visto, la localizzazione di un dolore che insorge precocemente è molto utile per porre diagnosi,
Colica biliare
Ulcera gastrica perforata
Ulcera duodenale perforata
Pancreatite acuta
Diverticolo di Meckel
Occlusione intestinale
Appendicite acuta
Diverticolite acuta
Rottura di cisti ovarica Salpingite acuta
Figura 41-3. Cause più comuni di dolore addominale.
Torsione ovarica Gravidanza ectopica
Stomaco Ulcera gastrica Ulcera duodenale Vie biliari Colecistite acuta con o senza coledocolitiasi Pancreas Pancreatite acuta, ricorrente o cronica Intestino tenue Morbo di Crohn Diverticolo di Meckel Intestino crasso Appendicite Diverticolite
non avviene ugualmente in tutti i pazienti; in alcuni casi può insorgere tardivamente ed essere localizzato a tutto l’addome per una peritonite diffusa. Le manifestazioni iniziali dell’addome acuto e l’evoluzione della sindrome dolorosa sono importanti per l’identificazione della causa del dolore, che può essere improvviso e privo di sintomi che lo precedano. L’insorgenza improvvisa di dolore addominale importante suggerisce una perforazione libera di un viscere in cavità peritoneale, come per esempio il duodeno, o un’ischemia intestinale acuta dovuta ad embolia di un’arteria viscerale. Questo tipo di insorgenza del dolore può svegliare i pazienti dal sonno o renderli incapaci di svolgere qualsiasi attività. Un dolore improvviso, generalizzato ed intenso ci suggerisce una patologia intraddominale grave che può portare a shock, richiedere manovre rianimatorie ed intervento chirurgico d’urgenza. In altre condizioni il dolore progredisce lentamente in un’ora o due; dolore ingravescente è presente in alcune patologie condizionanti addome acuto quali la colecistite acuta, la pancreatite acuta o l’ostruzione prossimale dell’intestino tenue. Alcune patologie benigne invece si presentano con una vaga dolenzia addominale diffusa che diviene vero e proprio dolore, sempre più intenso e poi ben localizzato, solo dopo alcune ore. Questo gruppo di patologie include: appendicite acuta, ernia incarcerata, occlusione distale dell’intestino tenue, ostruzione colica, diverticolite e perforazione viscerale circoscritta o coperta (Tab. 41-2). La qualità, intensità e periodicità del dolore sono importanti per porre una diagnosi corretta. Un dolore fisso ed intenso si associa a perforazione di ulcera duodenale o dell’appendice. Il dolore causato dall’occlusione dell’intestino tenue inizialmente è vago e profondo per poi assumere un carattere crescendo-decrescendo, definito dolore colico (Tab. 41-3). Tuttavia, se l’occlusione porta ad infarto intestinale, il dolore diviene continuo e sordo. Il dolore di una ostruzione ureterale è estremamente intenso. I pazienti con coliche renali appaiono agitati, irrequieti e tendono a muoversi in continuazione al contrario dei pazienti con peritonite che rimangono immobili quanto più possibile. Un dolore improvviso e intenso ai quadranti addominali superiori, al torace inferiore o alla regione interscapolare orienta verso la diagnosi di dissecazione aortica. L’irradiazione del dolore e la sua percezione ci possono aiutare per una diagnosi corretta; l’irradiazione al margine costale di destra, alla spalla destra ed alla scapola omolaterale indirizza la diagnosi verso una colecistite; nella pancreatite il dolore è epigastrico e si può irradiare lungo i margini costali al dorso o localizzarsi direttamente al dorso; una colica renale causa dolore irradiato all’inguine o al perineo.
TABELLA 41-3. Dolore addominale secondario a lesioni del tratto gastroenterico che provocano ostruzione Digiuno Tumore Volvolo Aderenze Intussuscezione
Ileo Tumore Volvolo Aderenze Intussuscezione
Colon Tumore Volvolo: del cieco o del sigma Diverticolite
ADDOME ACUTO
Il paziente può vomitare o per la severità della sintomatologia dolorosa o perché la patologia è gastroenterica; nella maggior parte dei casi i pazienti con dolore addominale che richiedono trattamento chirurgico hanno prima dolore e poi vomito che spesso precede il dolore nei pazienti di pertinenza medica. Per esempio, pazienti con appendicite acuta, hanno prima dolore e poi vomito mentre quelli affetti da gastroenterite vomitano prima di avere dolore addominale. Il vomito si associa frequentemente a colecistite acuta, gastrite acuta, pancreatite acuta e occlusione intestinale. L’occlusione prossimale dell’intestino tenue è associata più spesso al vomito rispetto ad una occlusione distale, mentre nell’occlusione colica è poco frequente. Un’occlusione dell’intestino tenue che dura da tempo si associa a vomito fecaloide, un’occlusione distale all’ampolla di Vater provoca vomito biliare se è prossimale gastrico. Molti pazienti con dolore addominale acuto sono anoressici; l’anoressia può precedere il dolore di un’appendicite acuta. Informazioni raccolte sulla funzionalità intestinale, un’anamnesi positiva per stipsi, diarrea o recenti alterazioni dell’alvo, hanno molta importanza; diarrea acquosa associata a dolore addominale suggerisce una gastroenterite, pazienti immunosoppressi possono contrarre un’infezione da Citomegalovirus, salmonellosi o criptosporidiosi, che può dare diarrea. Un’anamnesi positiva per diarrea indirizza verso malattie infiammatorie intestinali, Crohn o rettocolite ulcerosa. La mancanza di canalizzazione ai gas e di peristalsi orienta verso un’ostruzione intestinale meccanica. Anche un’anamnesi positiva per ittero, ematemesi, ematochezia o ematuria è importante nella valutazione del dolore addominale acuto. Un’attenta anamnesi riguardante il ciclo mestruale è fondamentale nelle donne; l’ovulazione per esempio può manifestarsi con importante dolore addominale. In una donna amenorroica o con un ciclo mestruale irregolare la sintomatologia algica può essere associata a complicazioni di una gravidanza non diagnosticata o ad una gravidanza ectopica. Anche l’assunzione di farmaci è molto importante nella gestione dei pazienti con dolore addominale acuto; i corticosteroidi predispongono ad ulcera gastroduodenale ed alla possibilità di perforazione, immunosopprimono e mascherano i sintomi di una patologia intraddominale acuta. Inoltre, pazienti che hanno assunto steroidi per un lungo periodo di tempo, ne richiedono somministrazione nel perioperatorio. Nei pazienti che assumono diuretici si deve controllare il quadro idroelettrolitico. Gli anticoagulanti possono causare sanguinamenti intraddominali, intestinali o mesenterici; alterazioni della coagulazione devono essere corrette prima di un intervento chirurgico. La cocaina può causare dolore addominale. Sicuramente molti pazienti che riferiscono dolore addominale acuto stanno assumendo farmaci per patologie cardiovascolari, ormoni, sedativi, diuretici e molte altre classi di farmaci che devono essere usati anche nel perioperatorio. L’anamnesi patologica remota è importante, soprattutto quella riguardante i precedenti interventi chirurgici; per esempio, se un paziente è già stato sottoposto ad appendicectomia, colecistectomia e così via, dovremo escludere queste cause nella diagnosi differenziale. L’anamnesi patologica remota può dare importanti indizi per la diagnosi della patologia in atto. Inoltre, patologie precedenti associate richiedono una più attenta gestione del paziente nel perioperatorio. Patologie sistemiche o cardiache o polmonari devono essere escluse come possibile causa della sindrome dolorosa addominale.
Esame clinico Normalmente l’esame clinico dà importanti informazioni che aiutano nel porre la corretta diagnosi e nel trattamento dei pazienti con dolore addominale acuto4,8. L’aspetto complessivo del paziente, la capacità di comunicare, l’atteggiamento del corpo e i segni di dolore devono essere osservati; il paziente riposa tranquillo nel letto oppure cambia posizione in continuazione? Il paziente è coricato su di un fianco o l’altro con gli arti inferiori flessi? Il paziente ci appare disidratato con mucose secche? Un paziente apprensivo, immobile nel letto che si lamenta di un dolore all’addome, probabilmente ha un’importante patologia intraddominale. L’esame clinico continua con la valutazione dei segni vitali. Un modesto aumento della temperatura corporea spesso si associa a diverticolite, appendicite o co-
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lecistite acuta. Iperpiressia elevata si associa a polmonite, infezione del tratto urinario, colangite settica o infezione ginecologica. Tachicardia e ipotensione indicano una patologia avanzata e complicata con peritonite che causa ipovolemia poiché il plasma ha lasciato lo spazio intravascolare. L’esame clinico di un paziente e la rilevazione dei segni vitali determina la necessità di formulare rapidamente una diagnosi ed eventuali terapie di supporto. L’esame obiettivo dell’addome inizia dall’ispezione ponendo particolare attenzione a cicatrici di precedenti interventi chirurgici, ernie, masse o difetti della parete addominale. Ernie incarcerate in regione inguinale, ombelicale o in difetti di parete derivanti da pregresse laparotomie sono difficili da valutare nei pazienti obesi. Il medico dovrebbe osservare anche se l’addome appare scafoide, piano o disteso. La distensione addominale può indicare occlusione intestinale o presenza di liquidi intraddominali quali ascite, sangue o bile. La palpazione è un momento fondamentale nella valutazione del paziente di cui si sospetti un addome acuto. Durante la palpazione superficiale iniziale l’esaminatore e il paziente devono essere comodi. L’esaminatore deve cogliere l’espressione del viso del paziente durante la palpazione così da evincerne eventuali manifestazioni di dolore. È importante una palpazione attenta per poter valutare la dolorabilità dell’addome. La palpazione deve essere condotta dapprima superficialmente, per evitare contratture da parte del paziente, iniziando l’esame lontano dal punto sede elettiva del dolore. L’obiettività e la descrizione del dolore sono i passi più importanti della palpazione del paziente con dolore addominale acuto. Un dolore localizzato elettivamente sul punto di McBurney suggerisce diagnosi di appendicite, dolore ai quadranti superiori di destra un’infiammazione colecistica, nei quadranti inferiori di sinistra una diverticolite. Dolorabilità diffusa a tutto l’addome indica una peritonite diffusa. L’evidenza di aumento del tono muscolare durante la palpazione è detta contrattura, che può essere volontaria, involontaria, localizzata o generalizzata. Per evidenziare la contrattura l’esaminatore deve palpare l’addome delicatamente ma rapidamente e in modo deciso, preferibilmente usando due mani; l’evidenza di uno spasmo muscolare denota contrattura. Se, dopo aver parlato al paziente per rilassarlo e distrarlo, e dopo avergli fatto compiere un respiro profondo i muscoli si rilasciano, si tratta di contrazione volontaria. Se i muscoli rimangono contratti si tratta di contrattura involontaria, che indica una sottostante peritonite. La contrattura può essere localizzata o generalizzata. Una contrattura intensa e generalizzata si ha spesso nell’addome di un paziente affetto da ulcera duodenale perforata. Il segno di Blumberg positivo indica peritonite; per evidenziarlo l’esaminatore deve esercitare una palpazione profonda con la mano a piatto. L’improvviso spostamento della mano dall’addome causa un aumento del dolore. Il segno di Blumberg può essere messo in evidenza direttamente nell’area del dolore riferito dal paziente; ma anche facendo questa manovra lontano dalla sede elettiva si può esacerbare il dolore dalla sua origine. Una palpazione attenta e profonda può mettere in evidenza masse addominali, ma una contrattura importante lo rende difficile. Possono essere presenti come masse palpabili la colecistite acuta, pancreatite acuta, aneurismi addominali e diverticolite. Nella colecistite acuta, la palpazione in regione sottocostale destra mentre si invita il paziente ad una ispirazione profonda esacerba il dolore; questo segno è chiamato segno di Murphy positivo e può essere evidenziato sia a paziente supino che seduto. Durante questa manovra si può apprezzare la colecisti distesa. L’auscultazione dell’addome dà informazioni sulla presenza o assenza di peristalsi intestinale; un addome silente indica ileo paretico, un’accentuazione della peristalsi intestinale può indicare una gastroenterite, l’alternanza di assenza di peristalsi e suoni acuti caratterizzano l’occlusione meccanica dell’intestino tenue. La valutazione della peristalsi richiede un’attenta auscultazione per alcuni minuti. Durante l’auscultazione l’esaminatore può valutare la dolorabilità e la contrattura dell’addome con lo stetoscopio, valutando in questo modo anche l’assenza o presenza di ulteriori rumori addominali. La percussione è parte importante dell’esame obiettivo addominale. Quando la percussione evoca dolore indica infiammazione ed ha lo stesso significato del segno di Blumberg positivo. Timpa-
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TABELLA 41-4. Dolore addominale secondario a patologie ginecologiche Ovaio Rottura di follicolo di Graaf Torsione ovarica
Tube di Falloppio Gravidanza ectopica Salpingite acuta Piosalpinge
Utero Rottura uterina Edometrite
nismo alla percussione indica distensione gassosa di intestino o stomaco. Un timpanismo in regione epatica è indicativo di aria libera intraddominale. Altri test e manovre possono esssere d’aiuto nella valutazione del paziente con dolore addominale; un’appendicite retrociecale o un ascesso dello psoas provocano dolore alla contrazione di questo muscolo; si avrà il segno dell’ileopsoas positivo se l’estensione passiva della coscia o la sua flessione attiva sull’addome provocano dolore. Se la rotazione verso l’interno o l’esterno della coscia flessa provoca dolore si avrà la positività del segno dell’otturatore. Durante l’esame obiettivo bimanuale della pelvi l’esaminatore deve valutare la presenza di masse uterine o annessiali o dolorabilità alla palpazione. Salpingite acuta, ascesso tubo-ovarico o torsione di una cisti ovarica possono causare dolore addominale acuto (Tab. 414). L’esame con lo speculum permette l’ispezione della cervice uterina. L’esame rettale deve includere il test per il sangue occulto nelle feci e l’esaminatore deve evidenziare presenza di masse o dolorabilità; un’appendicite acuta pelvica o un ascesso pelvico possono causare dolorabilità evocata dall’esplorazione rettale.
Esami di laboratorio Gli esami di laboratorio nella maggior parte dei pazienti con addome acuto includono esami ematochimici completi. Un’infiammazione intraddominale è associata ad aumento di leucociti, sebbene non sia sempre così. Uno studio ha dimostrato poca correlazione fra la conta dei globuli bianchi e la gravità della peritonite in pazienti operati per addome acuto3; se un paziente con indiscutibile e persistente dolore addominale acuto ha un numero normale o ridotto di globuli bianchi, uno spostamento a sinistra della curva di distribuzione dei leucociti può essere più significativa che un aumento del loro numero. Se i pazienti sono disidratati, con un’anamnesi positiva per vomito e diarrea, o se hanno assunto farmaci quali diuretici che possono influire sul quadro elettrolitico, il medico deve valutare la concentrazione plasmatica dello ione sodio, potassio e cloro, dell’urea, creatinina, glucosio e CO2. Gli esami ematochimci permettono di evidenziare diabete, insufficienza renale o patologie sistemiche. Il dosaggio dell’amilasemia e lipasemia può essere d’aiuto nella valutazione del paziente con dolore addominale ai quadranti addominali superiori dando evidenza di pancreatite. Sebbene amilasemia elevata si associ a pancreatite, altre patologie come l’ulcera duodenale perforata e l’infarto dell’intestino tenue possono causare un aumento delle amilasi sieriche. Nei pazienti con dolore ai quadranti addominali superiori di destra, devono essere dosati la bilirubinemia, la fosfatasi alcalina, e le transaminasi sieriche per la possibilità di ittero ostruttivo o di epatite acuta. Analisi delle urine possono evidenziare infezione delle vie urinarie, ematuria, proteinuria o emoconcentrazione. Nelle donne in età fertile che hanno un dolore addominale acuto associato a ipotensione si deve dosare la concentrazione sierica della beta gonadotropina umana corionica.
Imaging diagnostico Anamnesi ed esame obiettivo sono molto importanti nella valutazione dei pazienti con dolore addominale, tuttavia l’avanzamento delle tecniche di diagnosi per immagini ha migliorato l’accuratezza diagnostica e la gestione complessiva dei pazienti con dolore addominale acuto. Prima della disponibilità su larga scala dell’ultrasonografia e della tomografia computerizzata (TAC), i chirurghi raccoglievano l’anamnesi, eseguivano l’esame clinico, facevano tests di laboratorio e valutavano lastre standard del torace e del-
l’addome. Con tali informazioni la decisione o meno di intervenire era presa usualmente sulla base della probabilità che il paziente avesse una patologia che potesse trarre beneficio dalla chirurgia. La laparotomia era considerata diagnostica così come terapeutica. Prima dell’introduzione delle moderne tecniche radiologiche di imaging più del 20% dei pazienti operati con diagnosi di appendicite acuta non ne aveva un riscontro al momento della laparotomia. Radiografie standard vengono ancora usate in molte circostanze. Una lastra centrata sul diaframma dimostra pneumoperitoneo meglio di qualsiasi altra tecnica radiologica. Un Rx del torace in ortostasi può evidenziare sotto il diaframma fino a 1 ml di aria iniettata nella cavità peritoneale16. Per il paziente che non può mantenere o assumere la stazione eretta, una radiografia dell’addome in decubito laterale può comunque evidenziare pneumoperitoneo; in decubito laterale sinistro può mostrare fino a 5-10 ml di aria al di sotto della parete laterale dell’addome. Aria libera in addome indica una perforazione del tratto gastroenterico. Le ulcere duodenali perforate normalmente permettono il passaggio di una modesta quantità di aria in addome; circa il 75% dei pazienti con ulcere duodenali perforate ha documentazione radiologica di pneumoperitoneo. La perforazione del colon e dello stomaco può invece portare a un imponente pneumoperitoneo. La quantità di aria libera in addome dipende anche da quando e quanto prima della radiologia sia avvenuta la perforazione. Un RX addome standard può evidenziare importante pneumoperitoneo. Se la lastra definisce sia la sierosa che la mucosa intestinale significa che l’aria è a livello della sierosa. In più, l’aria libera può definire il legamento falciforme su una lastra dell’addome diretta. Un esteso idropneumoperitoneo appare come un lungo livello idroaereo su una lastra dell’addome eseguita con paziente in ortostasi, mentre una lastra eseguita a paziente supino può mostrare una grande raccolta di aria al di sotto della parete addominale che non può corrispondere ad un’ansa intestinale (Fig. 41-4). RX standard mostrano anormali calcificazioni. Circa il 10% dei calcoli colecistici ed il 90% dei calcoli renali contengono sufficiente calcio per essere radioopachi. Anche calcoli appendicolari possono essere calcifici. Le calcificazioni pancreatiche caratteristiche della pancreatite cronica si evidenziano nelle lastre, e calcificazioni dei vasi possono aiutare nella diagnosi di aneurisma dell’aorta addominale, aneurismi di arterie viscerali e aterosclerosi di vasi viscerali. Lastre standard dell’addome supine o in ortostasi mostrano ostruzione allo svuotamento gastrico, occlusione distale, media o prossimale dell’intestino tenue e occlusione colica. Le caratteristiche radiologiche dell’occlusione dell’intestino tenue sono livelli idroaerei in anse distese centroaddominali con presenza di valvole conniventi e assenza o riduzione di aria nel colon. L’occlusione colica di solito si presenta con intestino disteso con evidenti haustrature poste a cornice. Se la valvola ileociecale è beante, l’occlusione colica può portare a distensione dell’ileo distale. Alcuni pazienti con addome acuto dimostrano all’RX addome standard un intestino suggestivo per occlusione meccanica quando non vi è ostruzione. L’ileo paretico può portare a dilatazione delle anse intestinali con presenza di multipli livelli idroaerei. RX addome svela un ileo paretico dovuto ad una infiammazione intra e retroperitoneale. I segni radiologici dell’ileo paretico includono evidente distensione con liquido e gas distribuito dallo stomaco al retto. Le lastre standard dell’addome possono anche mettere in evidenza aria nel sistema venoso mesenterico o portale, aria intraparietale nel tratto gastrointestinale, aria nelle vie biliari e nella colecisti e aria nelle vie urinarie e nel retroperitoneo. Presenza di aria nella vena mesenterica e nella vena porta indica una patologia avanzata e seria. La TAC evidenzia piccole quantità di aria nelle vene e può anche chiarire la causa del segno radiografico. Se l’anamnesi del paziente è positiva per coliche renali un pielogramma intravenoso può confermare la diagnosi di calcoli renali. La TAC ha migliorato l’accuratezza della diagnosi del paziente con dolore addominale ed evidenzia dettagli anatomici e patologici che non sarebbero visibili alla radiologia convenzionale22 (Fig. 41-5). TAC e ultrasuoni hanno oggi un ruolo centrale in questi pazienti. Sebbene l’anamnesi e l’esame obiettivo diano informazioni essenziali, le moderne tecniche di imaging, che includono gli ultrasuoni e la TAC, possono condurre
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appendicite acuta in una serie di 100 pazienti consecutivi in uno studio prospettico20. La diagnosi TAC ha evidenziato: 98% di sensibilità, 98% di specificità, 98% di valore predittivo positivo, 98% di predittivo negativo e soprattutto il 98% di diagnosi corrette. Secondo i calcoli degli Autori dello studio queste 100 TAC hanno prodotto un guadagno netto di 44.731 dollari nella gestione di tali pazienti, conseguente ad una migliore accuratezza diagnostica. La TAC aggiunge un importante contributo alla diagnosi di appendicite acuta. Tuttavia, questo studio è stato condotto da specialisti dotati di attrezzature eccellenti in un ambiente di ricerca e i risultati non sono quindi riproducibili in tutte le strutture sanitarie20.
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B B Figura 41-4. Radiografia standard che dimostra idropneumoperitoneo. A, In ortostasi livelli di liquido troppo estesi per essere in un’ansa intestinale. B, In posizione supina l’aria libera è ben definita dall’interfaccia con il liquido presente nella cavità peritoneale (freccia).
ad una diagnosi anatomicamente corretta nella maggior parte dei casi. Uno studio prospettico su 40 pazienti con dolore addominale acuto, ha mostrato che la TAC migliora in modo significativo l’accuratezza diagnostica della valutazione clinica più della radiologia standard25. L’esame obiettivo, la clinica e le lastre standard hanno portato ad una diagnosi corretta nel 50% dei casi, mentre la TAC nel 95%. La tomografia assiale computerizzata ha svelato in maniera accurata la lesione anatomica specifica nel 57,5% dei casi rapportati al 17,5% dei casi con esame clinico e radiologia standard. Questo studio non ha incluso pazienti con appendicite, la causa più comune di addome acuto, perché i chirurghi non hanno inviato tutti i casi di sospetta appendicite così da poterli includere nello studio. Tuttavia altri ricercatori hanno analizzato il ruolo della TAC nella diagnosi di
C Figura 41-5. Ulcera duodenale perforata non sospettata. A, Poca aria extraluminale (freccia) è lateralmente al bulbo duodenale (d). g. colecisti. B, 3 cm sotto, l’aria (freccia) traccia un’impronta dietro alla colecisti (g) lateralmente. C, Livello idroaereo (freccia) identifica il contenuto duodenale fuoriuscito dal viscere. Le modificazioni in senso infiammatorio sono presenti nel grasso mesenterico circostante.
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Figura 41-6. Colecistite acuta. L’immagine ecografica mostra due piccoli calcoli (freccia curva) presenti nell’infundibolo. La parete del fondo della colecisti (freccia diritta) è ispessita e vi è versamento pericolecistico.
L’ultrasonografia è molto impiegata nei pazienti con dolore addominale acuto perché porta ad una valutazione rapida, sicura e poco costosa del fegato, della colecisti (Fig. 41-6), delle vie biliari, della milza, del pancreas, dell’appendice, dei reni, delle ovaie, degli annessi e dell’utero. L’ultrasonografia è importante anche per valutare e descrivere la presenza di liquido intraddominale. L’eco-color Doppler permette la valutazione dei vasi sanguigni intra e retro peritoneali. Si può valutare attraverso gli ultrasuoni la presenza di aneurismi dell’aorta e delle arterie viscerali, trombosi venose, fistole arterovenose ed anomalie vascolari (Fig. 41-7). Sfortunatamente i pazienti che lamentano dolore addominale acuto frequentemente sono meteorici ed il gas interposto interferisce con una valutazione ultrasonografica attenta e dettagliata degli organi intraddominali, ma il gas nelle anse intestinali, l’osso ed il grasso non interferiscono con l’esame TAC. Quindi la TAC diventa importante nella valutazione delle cause di addome acuto.
Figura 41-8. Appendicite acuta. All’ecografia si vede un coprolita radiologicamente non opaco (freccia) in un’appendice distesa a pareti ispessite (visione longitudinale).
L’appendicite, la causa più comune di addome acuto chirurgico in nord America, può essere difficile da diagnosticare5,14. La radiologia standard dell’addome ed il clisma opaco con bario sono poco utili nella diagnosi, mentre l’ultrasonografia può evidenziare, in pazienti con appendicite non complicata, un coprolita all’interno del viscere, un’appendicite distesa o a pareti ispessite o delle modificazioni di tipo infiammatorio periappendicolari o periciecali (Fig. 41-8). L’ultrasonografia è attendibile e sensibile per rilevare coproliti appendicolari e nel dimostrare un’anormale distensione o pareti ispessite13. La TAC dimostra l’appendicite acuta e definisce le modificazioni di un’appendicite complicata (Fig. 41-9). L’esame permette di distinguere fra infiammazione periappendicolare ed ascesso. Inoltre può rilevare patologie poste in diagnosi differenziale con l’appendicite acuta. La TAC rileva sangue ed altri liquidi presenti nella cavità peritoneale; un’emorragia intestinale intramurale è prontamente rilevata da questa metodica (Fig. 41-10). La TAC è accurata nella diagnosi di trombosi venosa mesenterica (Fig. 41-11), evidenzia la diverticolite e le sue complicanze, un ascesso o pieloflebiti (Fig. 41-12), viene soprattutto in aiuto nella diagnosi di pancreatite poiché dimostra l’edema iniziale o esteso, raccolte liquide, emorragia e necrosi. In più ci dimostra le complicanze della pancreatite come un ascesso o una pseudocisti (Fig. 41-13). La TAC dimostra i segni di una peritonite avanzata (Fig. 41-14). Con questa tecnica si possono anche valutare le complicanze di una perforazione colica (Fig. 41-15) o patologie dell’intestino tenue come per esempio l’intussuscezione (Fig. 41-16). Sebbene l’anamnesi e l’esame obiettivo ci diano informazioni essenziali nella valutazione di pazienti con addome acuto, le moderne tecniche di imaging, includendo gli ultrasuoni e la TAC, portano ad una corretta diagnosi nella maggior parte dei casi.
TRATTAMENTO Diagnosi differenziale Figura 41-7. Trombosi portale evidenziata con esame eco-color Doppler. Un trombo ecogenico (freccia) è presente nel lume della vena porta. Il segnale doppler indica il flusso nella vena porta.
L’anamnesi raccolta dal paziente, l’esame obiettivo, i tests di laboratorio e la diagnostica per immagini normalmente permettono di
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Figura 41-9. Appendicite. A, Tomografia computerizzata (TAC) di appendicite non complicata. Si vede un’appendice retrociecale, distesa, a pareti ispessite (freccia), con modificazioni di tipo infiammatorio nel grasso circostante. B, TAC di un’appendicite complicata. Si nota un ascesso appendicolare retrociecale (A) associato ad un flemmone posteriore in una donna obesa tre settimane dopo il parto. Le modificazioni infiammatorie si estendono attraverso la muscolatura del fianco fino al grasso sottocutaneo (freccia).
Figura 41-10. Ematoma intraparietale dell’intestino tenue. Caratteristico ispessimento uniforme concentrico e ad alta densità di un’ansa digiunale.
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Figura 41-11. Infarto dell’intestino tenue e trombosi venosa mesenterica. A, Si nota la bassa intensità della vena mesenterica superiore trombizzata (freccia piena) e reperto occasionale di calcolosi colecistica (freccia vuota). B, Ispessimento della parete dell’intestino tenue prossimale (freccia) che all’intervento chirurgico corrisponde ad un lungo tratto di intestino infartuato.
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Figura 41-12. Pieloflebite acuta in diverticolite complicata da ascesso. A, Piccola quantità di aria (freccia) in un vaso periferico del sistema venoso portale che non era visibile ad una lastra diretta dell’addome. B, Si vede un trombo contenente aria (freccia) nella vena mesenterica inferiore alla sua confluenza nella vena splenica. C, Una serie di formazioni ascessuali (freccia) che si estende lungo il decorso della vena mesenterica inferiore trombizzata. D, Il trombo settico porta direttamente ad un ascesso pericolico (freccia) causato da una diverticolite del colon sigmoideo.
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Figura 41-13. Emorragia e falso aneurisma complicante una pancreatite. A, Un’emorragia intraparenchimale allarga il corpo e la coda del pancreas. Il lume del falso aneurisma (freccia) si mostra come un’area di densità aumentata che deriva dall’enhancement del flusso sanguigno. B, Arteriogramma selettivo dell’arteria splenica. Un falso aneurisma (freccia) nasce da una collaterale dell’arteria splenica ed è trattato successivamente con embolizzazione attraverso cateterismo.
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Figura 41-14. Peritonite. L’immagine TAC mostra l’ispessimento infiammatorio del peritoneo parietale (freccia grande) e viscerale (freccia piccola). L’ascite è ad alta densità, caratteristico della peritonite.
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Figura 41-15. Piopneumoperitoneo secondario a perforazione del colon discendente. A, Interfaccia del piopneumoperitoneo (freccia grande). Ispessimento infiammatorio del peritoneo viscerale (freccia piccola). Sette litri di liquido ascitico infetto (A) sono stati drenati per via percutanea. B, Una traccia di piccole bolle aeree nel fianco sinistro guidano al punto di perforazione del colon discendente (freccia), che è stata confermata con clisma opaco e dunque riparata chirurgicamente.
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Figura 41-16. Intussuscezione acuta del piccolo intestino. Il paziente ha avvertito insorgenza acuta di importante dolore centroaddominale senza segni specifici alla radiologia standard dell’addome. Una sezione TAC trasversale (A) e longitudinale (B) hanno mostrato intussuscezione dell’intestino tenue (frecce). Il grasso mesenterico (f) accompagna l’intussuscezione. La causa era la crescita di una neoplasia benigna.
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formulare una diagnosi, ma il dubbio può ancora rimanere (vedi Fig. 41-3), Poiché l’appendicite è una patologia comune, deve essere messa in diagnosi differenziale in qualsiasi paziente che riferisca dolore addominale persistente, soprattutto ai quadranti inferiori di destra18, 30. La diagnosi di appendicite è facile da misconoscere e la perforazione del viscere aumenta di molto la morbilità e la mortalità di questa patologia5,14. Il ritardo nella diagnosi è la principale causa di decorsi complicati. L’appendicite è la causa più comune di addome acuto nell’età infantile. Nei pazienti adulti la colecistite acuta, l’occlusione intestinale, le neoplasie e patologie vascolari acute assumono importanza maggiore rispetto all’appendicite. La diagnosi differenziale nelle giovani donne è più difficile perché possono essere affette da salpingite, dismenorrea, lesioni ovariche e infezioni delle vie urinarie così come complicazioni di una gravidanza, tutte affezioni che possono confondere nella valutazione del dolore addominale. Certamente devono essere considerate anche cause mediche di dolore addominale, ma i pazienti non chirurgici generalmente non hanno una ben precisa dolorabilità e contrattura addominale. Un altro problema è che un terzo dei pazienti che si presentano con un dolore addominale acuto non ha un dolore specifico e quindi non è possibile arrivare ad una diagnosi precisa.
ulcera duodenale perforata che si recano all’osservazione medica dopo alcuni giorni di malessere possono essere trattati meglio con un’attenta terapia intensiva: aspirazione naso-gastrica, infusione di liquidi endovena e terapia analgesica. Pazienti con empiema della colecisti, soprattutto quelli con severe malattie concomitanti, possono trarre beneficio da un drenaggio percutaneo della colecisti infetta e cure di supporto, piuttosto che attraverso l’intervento di colecistectomia. Alcuni pazienti con appendicite acuta che presentano sintomatologia già da alcuni giorni fino ad avere una perforazione o un ascesso appendicolare con dolorabilità e forse contrattura in fossa iliaca destra, possono trarre giovamento dal dreneggio percutaneo dell’ascesso evitando un intervento chirurgico immediato. Anche la diverticolite normalmente è trattata meglio senza intervento chirurgico; se un paziente ha un ascesso diverticolare il drenaggio percutaneo e le cure mediche successive saranno sufficienti e la malattia diverticolare potrà essere sottoposta ad intervento chirurgico in un secondo tempo. La maggior parte dei pazienti con pancreatite acuta dovrebbe essere curata con terapia medica finché non ci sia una precisa indicazione alla chirurgia. Le indicazioni chirurgiche in tal caso comprendono l’evidenza di un ascesso.
Preparazione preoperatoria Indicazioni chirurgiche Nonostante queste difficoltà, il chirurgo deve decidere se intervenire chirurgicamente o no. Le indicazioni ad un intervento chirurgico esistono. Per esempio, segni sicuri di peritonite come dolorabilità, contrattura e segno di Blumberg positivo supportano la decisione di un intervento chirurgico. Allo stesso modo, una dolorabilità severa o crescente localizzata all’addome dovrebbe condurre all’intervento chirurgico. I pazienti con dolore addominale o segni di sepsi che non trovano una giustificazione obiettiva devono essere sottoposti comunque ad intervento chirurgico; i pazienti in cui si sospetti un’ischemia intestinale acuta devono essere operati dopo una valutazione completa. Segni radiografici sicuri predicono la necessità di intervenire, come lo pneumoperitoneo e l’evidenza radiologica di perforazione gastrointestinale. Esami radiologici di imaging possono evidenziare segni di occlusione vascolare che necessita di intervento chirurgico. Dopo un’accurata valutazione ed esame, l’incertezza diagnostica può rimanere. Alcuni pazienti possono avere segni equivoci. Quando questo succede e la diagnosi e il benessere del paziente non sono chiari, bisogna rivalutare il paziente dopo qualche ora e l’intervento chirurgico deve essere posticipato29. È meglio proseguire l’osservazione del paziente in ambito ospedaliero, o in una unità speciale in un dipartimento di emergenza o, se necessario, con un ricovero ospedaliero ordinario. Dopo qualche ora, un dolore addominale mal definito e pochi segni obiettivi possono divenire dolore addominale ben localizzato con dolorabilità, contrattura, e con segno di Blumberg positivo. Se così accade, l’operazione chirurgica dovrà essere eseguita. Dopo molte ore i sintomi e l’obiettività possono anche risolversi. Quando questo avviene il paziente può essere dimesso, ma deve avere un appuntamento di controllo entro un giorno per riesaminare il caso ed essere certi di non aver misconosciuto una diagnosi importante. Alcuni pazienti sono difficili da valutare per alcune loro caratteristiche. Per esempio, pazienti con deterioramento neurologico dopo un ictus o un trauma al midollo spinale sono di difficile valutazione; i pazienti che sono sotto influenza di farmaci o alccol possono richiedere una valutazione particolare o successiva. I pazienti che assumono steroidi o sono immunosoppressi devono essere considerati in maniera particolare poiché gli steroidi e l’immunosoppressione mascherano l’intensità del dolore addominale e i segni obiettivi di una patologia intraddominale severa e potenzialmente mortale; questi pazienti qualora presentino un dolore addominale inequivocabile e persistente, anche con un riscontro obiettivo minimo, devono essere sottoposti ad intervento chirurgico. Alcuni pazienti con chiari segni di addome acuto possono essere trattati senza intervento chirurgico. Per esempio, pazienti con
In un paziente stabile e senza patologie gravi associate le procedure preoperatorie dovrebbero includere il posizionamento di un sondino naso-gastrico, di accessi venosi per infusione di liquidi endovena, di catetere vescicale per poter valutare la diuresi e la terapia analgesica. Una volta presa la decisione di intervenire chirurgicamente, al paziente deve essere somministrato un farmaco narcotico o un analgesico adatto prima del trasporto in camera operatoria. Nella maggior parte dei pazienti con addome acuto che necessitano di intervento chirurgico l’infezione è presente o altamente probabile. Per questa ragione deve essere somministrata una terapia antibiotica preoperatoria. I pazienti instabili devono essere valutati attentamente e bisogna eseguire manovre rianimatorie prima di procedere ad intervento chirurgico. Anch’essi necessitano di sonda naso-gastrica, catetere di Foley, infusione di liquidi endovena e antibiotici, ma se sono ipotesi, tachicardici o oligurici e disidratati, devono essere sottoposti a cure intensive ed essere infusi prima dell’anestesia generale e dell’intervento chirurgico. Dopo la valutazione del loro quadro idro-elettrolitico devono ricevere una sufficiente quantità di liquidi per via endovenosa così da stabilizzare la diuresi a 20-30 cc all’ora. La pressione arteriosa sistolica preoperatoria deve essere sopra i 100 mmHg e la frequenza cardiaca sotto i 100 battiti al minuto. Pazienti che assumono steroidi dovrebbero assumere una dose supplementare prima e dopo l’intervento chirurgico. Nei diabetici bisogna porre attenzione all’iperglicemia e all’equilibrio acido-base. La funzionalità cardiovascolare deve essere monitorizzata nei pazienti cardiopatici e bisogna continuare la loro terapia medica specifica. I pazienti con addome acuto devono essere sottoposti ad intervento chirurgico quando sono emodinamicamente stabili e hanno una diuresi soddisfacente. Nei pazienti ipocaliemici si deve somministrare potassio endovena dopo la stabilizzazione della diuresi.
Terapia chirurgica Dopo aver preso la decisione di operare un paziente con dolore addominale acuto, il chirurgo deve pianificare l’approccio chirurgico. L’anestesia generale dovrebbe essere usata nella maggior parte dei casi. Il chirurgo deve quindi decidere se eseguire un approccio laparotomico o laparoscopico. Questa scelta dipende dall’esperienza del chirurgo e dalla diagnosi ipotizzata. Alcuni fattori come pregresse laparotomie, instabilità emodinamica o distensione addominale marcata precludono la laparoscopia. Per la laparotomia il chirurgo deve scegliere il tipo di incisione; nei casi di probabile appendicite è opportuna una incisione nel quadrante addominale inferiore di destra, se la diagnosi di presunzione è la colecistite acuta deve essere usata
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una incisione sottocostale destra, quando invece la diagnosi è incerta è meglio un approccio mediano. L’uso della laparoscopia è divenuto più comune ed efficace nel trattamento dell’addome acuto. Nel 1975, Sugarbaker e collaboratori24 dimostrarono l’utilità della laparoscopia nel trattamento di pazienti con dolore addominale acuto. In questo studio, 56 pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per dolore addominale acuto. In 27 casi venne formulata una precisa diagnosi clinica e furono sottoposti a laparotomia. In 6 (22%) di questi pazienti la laparotomia fu negativa, mentre in 21 pazienti era realmente presente una patologia che necessitava di intervento chirurgico. Ventinove pazienti senza una diagnosi di certezza vennero sottoposti a laparoscopia; 18 ebbero alla laparoscopia una diagnosi esatta di una patologia che non richiedeva laparotomia, mentre 11 richiesero una laparotomia successiva. La laparoscopia richiese in media venti minuti, senza incorrere in complicanze. I pazienti inclusi nel gruppo della laparoscopia ebbero una degenza più breve e un costo ospedaliero minore. Dal 1975 certamente la competenza della tecnica laparoscopica e la tecnologia sono migliorate moltissimo e l’impiego della laparoscopia nel trattamento dei pazienti con dolore addominale acuto è riconosciuto ed accettato da tutti. La laparoscopia è divenuta una tecnica importante nel trattamento dei pazienti con dolore addominale acuto: la laparoscopia ha dimostrato la sua efficacia17. In questi pazienti la laparoscopia ha portato alla formulazione di una diagnosi corretta nel 93% dei casi e solo nel restante 7% è stata necessaria la laparotomia per la definizione della diagnosi. Il trattamento del dolore addominale acuto è stato esclusivamente laparoscopico nel 73%, mentre il 23% è stato trattato con chirurgia convenzionale. Il 4% ha avuto un trattamento combinato di chirurgia convenzionale assistita dalla laparoscopia. Otto pazienti sono deceduti a causa del naturale decorso della loro patologia, cinque per infarto intestinale non resecabile e tre per carcinosi peritoneale. Escludendo questi casi la mortalità operatoria è stata del 2%, cioè in 5 dei 247 casi; un paziente di 80 anni è deceduto per ictus, un altro di 89 anni operato per una importante occlusione intestinale ha sviluppato una MOF, un paziente di 82 anni una complicanza emorragica intraoperatoria ed è morto 48 ore dopo, ed un paziente di 89 anni è deceduto per empiema toracico. Più recentemente molti autori hanno riportato esperienze favorevoli adottando la laparoscopia nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con dolore addominale acuto7,19,21,26. L’accuratezza diagnostica della laparoscopia varia dal 93 al 100%. Le tecniche laparoscopiche hanno portato ad un trattamento definitivo di una patologia sottostante dal 44 al 73% dei casi. Il 10-38% dei pazienti richiese laparotomia per un trattamento definitivo. Dal 20 al 38% la laparoscopia ha rilevato assenza di patologia o una patologia che non richiedeva chirurgia per un adeguato trattamento. Il range di morbilità è dallo zero al 20%, e la mortalità dalla zero al 5%. Le tecniche laparoscopiche diagnostiche e terapeutiche hanno un posto di rilievo nel trattamento dei pazienti con dolore addominale acuto. L’accuratezza diagnostica fa risparmiare a molti pazienti una laparotomia non necessaria e permette anche una terapia definitiva. L’evidenza suggerisce che la laparoscopia diagnostica riduce i costi nel trattamento di questi pazienti. Rimane poco chiaro se la laparoscopia diagnostica e quella terapeutica riducano i costi. La maggior parte dei pazienti con dolore addominale acuto dovrebbe essere un candidato adatto alla laparoscopia. Questo approccio deve essere evitato nei pazienti emodinamicamente instabili ed in quelli con un’imponente distensione addominale. Se le donne in gravidanza con addome acuto possano essere sottoposte a laparoscopia, è un problema attuale; uno studio riporta che la laparoscopia in queste pazienti sia sicura ed efficace11.
ISCHEMIA VISCERALE ACUTA Sebbene i pazienti che presentano ischemia viscerale acuta siano una piccola percentuale di quelli con dolore addominale acuto, bisogna porvi particolare attenzione sia perché è difficile formulare una diagnosi corretta ed in tempo utile, sia perché questa patologia ha una elevata mortalità. La patologia arteriosa acuta può essere occlusiva o non
occlusiva e anche una patologia venosa può portare a tale sindrome. L’occlusione arteriosa può essere sia embolica che trombotica. Generalmente, l’embolismo acuto dell’arteria mesenterica superiore causa una comparsa improvvisa di un forte dolore addominale che è dovuto all’ischemia e persiste per molto tempo prima che vi sia necrosi intestinale. Poiché il dolore è dovuto all’ischemia e non ad una peritonite, questi pazienti non hanno dolorabilità, contrattura, o segno di Blumberg positivo. Quindi il dolore addominale riferito dal paziente sproporzionato rispetto ai segni obiettivi dovrebbe sollevare un dubbio sulla diagnosi. Poiché l’ischemia intestinale provoca da subito una paresi intestinale, l’addome all’auscultazione può essere privo di peristalsi, a seconda della lunghezza dell’intestino ischemico. Il cuore è la sorgente più probabile di una embolia della mesenterica superiore; quindi nei pazienti con aritmia cardiaca, in modo particolare fibrillazione atriale o un trombo murale noto, o un recente infarto del miocardio, che sviluppano un dolore addominale si dovrebbe considerare attentamente la diagnosi di embolismo dell’arteria mesenterica superiore. Pazienti affetti da arteriosclerosi possono sviluppare un trombo su una stenosi dell’arteria mesenterica superiore. I pazienti con ischemia acuta viscerale normalmente presentano leucocitosi ed acidosi metabolica. Poiché la patologia cardiovascolare è importante nella storia dell’ischemia acuta viscerale, la maggior parte dei soggetti è di mezza età o anziana. Al contrario la trombosi venosa che può causare ischemia viscerale, può presentarsi in pazienti più giovani. Anche la pillola anticoncezionale è implicata nella trombosi venosa in giovani donne. Pazienti sospettati di avere un’ischemia acuta viscerale devono essere sottoposti ad arteriografia. Sebbene il duplex scanning possa dare informazioni sulla circolazione viscerale, l’arteriografia ci dà immagini migliori per programmare una ricostruzione arteriosa o una embolectomia. Tuttavia l’arteriografia non ci può aiutare nella diagnosi di patologie a carico delle vene. TAC e risonanza magnetica possono rivelare coaguli nelle vene viscerali. La maggior parte dei pazienti con ischemia viscerale deve essere sottoposta a laparotomia. Alcuni invece sviluppano ischemia viscerale acuta per un decremento dell’output cardiaco. Questa evenienza si ha più frequentemente in pazienti ricoverati, soprattutto in terapia intensiva. Il ripristino di un adeguato output cardiaco è essenziale nell’approccio di questa patologia. L’arteriografia può essere richiesta per completare la valutazione e per permettere la diretta infusione di vasodilatatori per la terapia medica.
DOLORE ADDOMINALE ACUTO IN GRAVIDANZA L’insorgenza di dolore adominale acuto durante la gestazione costituisce una sfida ad un cambiamento diagnostico per le dimensioni aumentate dell’utero e per la difficoltà ad eseguire un adeguato esame obiettivo dell’addome11. L’appendicite si presenta in 1 su 1500 gravidanze, distribuita in modo uniforme in tutti i trimestri. La diagnosi è difficile poiché l’utero gravido può comprimere il cieco e l’appendice nei quadranti superiori di destra. Anche la colecistite si può presentare durante la gravidanza; l’intervento di colecistectomia è stato eseguito dal 3 all’8% di 10.000 gravidanze. Altre condizioni patologiche, come la pancreatite acuta e la perforazione di un’ulcera sono meno frequenti. Le pazienti con preeclampsia possono avere rottura spontanea del fegato, complicanza molto seria e di difficile trattamento. Altre cause di dolore addominale durante la gravidanza possono essere: distacco placentare, rottura dell’utero, torsione ovarica, infezione delle vie urinarie, embolia polmonare. In una paziente gravida con dolore addominale a destra, dolorabilità e contrattura, dovrebbe essere sospettata un’appendicite. In questi casi può essere d’aiuto l’esame ecografico. Se la diagnosi di presunzione viene confermata dall’esame diagnostico, la paziente deve essere operata, meglio se in laparoscopia. La gestante ed il feto sono più a rischio per perforazione dell’appendice piuttosto che per la procedura chirurgica. Se è possibile il trattamento chirurgico di una colelitiasi sintomatica dovrebbe essere evitato. Pazienti con coliche biliari autolimitantisi e sporadiche dovrebbero rimandare l’intervento chirurgico a dopo il parto. Se la colica biliare diviene debilitante ma non è un’urgenza, l’operazione dovrebbe essere posticipata al secondo trimestre, poiché in questo periodo la chirurgia è più sicura;
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infatti le procedure nel primo trimestre pongono a rischio il feto, mentre nel terzo trimestre possono portare a parto prematuro. Se invece una gravida con colelitiasi sviluppa un dolore addominale intrattabile ai quadranti superiori di destra, dolorabilità, contrattura ed iperpiressia, deve essere sottoposta ad intervento chirurgico, preferibilmente a colecistectomia laparoscopica. Deve essere eseguito il monitoraggio emodinamico, se possibile includendo una via arteriosa. Quando si procede all’intervento in laparoscopia, una pressione intraddominale sopra ai 15 mm Hg è sicura. Bisogna monitorare i valori di diossido di carbonio, il battito cardiaco fetale ed a qualsiasi segno di sofferenza fetale bisogna essufflare gas.
AIDS, IMMUNOSOPPRESSIONE E ADDOME ACUTO La diagnosi ed il trattamento dell’addome acuto nei pazienti affetti da AIDS pone un problema a parte2,12. Pazienti in fase avanzata di AIDS sono debilitati, malnutriti e catabolici. Oltre ad essere particolarmente suscettibili a batteri inusuali, virus e funghi, sono a rischio anche delle comuni cause di addome acuto. I pazienti affetti da AIDS sono particolarmente predisposti ad infezioni da Citomegalovirus che principalmente invadono il tratto gastroenterico producendo ulcerazioni della mucosa, sanguinamento e spesso perforazione. Si dovrebbe evitare la chirurgia in pazienti con infezione da Citomegalovirus senza che vi sia perforazione. Se le indagini dimostrano che un paziente con AIDS ha un addome acuto dovuto ad una patologia non correlata alla malattia di base, si deve intervenire immediatamente in modo convenzionale. La mortalità del trattamento chirurgico di un addome acuto in questi pazienti può superare il 30%. I pazienti trapiantati, particolarmente quelli che assumono alte dosi di steroide, sono a rischio di sviluppare quelle stesse patologie che si hanno nei pazienti AIDS8,15. Poiché l’immunosoppressione maschera i segni ed i sintomi di una infezione intraddominale e di una perforazione, questi pazienti devono essere valutati con maggior attenzione qualora riferiscano dolore addominale importante. Pazienti trapiantati con perforazione intestinale o appendicite devono comunque essere operati il prima possibile.
CAUSE NON CHIRURGICHE DI ADDOME ACUTO Molte patologie che si manifestano con dolore addominale acuto possono essere curate bene senza una terapia chirurgica23. Alcune condizioni mediche possono causare dolore addominale acuto, per esempio, come prima menzionato, una peritonite batterica primitiva (Tab. 41-5). Anche l’anemia a cellule falciformi può portare ad un attacco di dolore addominale acuto severo, chiamata crisi a cellule falciformi; questa con-
TABELLA 41-5. Cause non chirurgiche di dolore addominale Cardiache Infarto del miocardio Pericardite acuta Polmonari Polmonite Infarto polmonare Gastrointestinali Pancreatite acuta Gastroenterite Epatite acuta Endocrinologiche Chetoacidosi diabetica Insufficienza surrenalica acuta Metaboliche Porfiria acuta Febbre familiare mediterranea Iperlipidemia
Muscoloscheletriche Ematoma del muscolo retto Sistema nervoso centrale periferico Tabe dorsale Compromissione di radici nervose Genitourinarie Pielonefriti Salpingiti acute Ematologiche Crisi a cellule falciforme
dizione può derivare da un infarto splenico. Questi stessi pazienti possono anche avere interessamento osseo e dolore. Anche la gastroenterite può dare una importante sintomatologia dolorosa addominale acuta. I pazienti con dolore addominale che hanno come dato anamnestico una recente assunzione di antibiotici, possono essere affetti da una colite da Clostridium difficile, o da una colite pseudomembranosa che possono mimare un quadro di addome acuto. Questa diagnosi può essere fatta raccogliendo un’anamnesi attenta ed eseguendo una sigmoidoscopia che dimostra le pseudomembrane patognomoniche di questa patologia. Anche l’intossicazione da piombo, la porfiria acuta e la febbre mediterranea familiare possono causare dolore addominale e certo l’infarto del miocardio può dare dolore epigastrico e può mimare una pancreatite acuta o un’ulcera perforata. Anche l’epatite può dare dolore addominale e pazienti con iperlipidemia possono avere un dolore addominale acuto con o senza pancreatite.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Jeffrey RB Jr. CT and Sonography of the Acute Abdomen. New York, Raven, 1989. Questo testo fornisce un completo esame con illustrazioni sull’utilizzo del CT e dell’ecografia nella valutazione di pazienti con dolore addominale acuto. Lee, JKT, Sagel SS, Stnaley RJ: Computed Body Tomography With MRI Correlation, 2nd ed. New York, Raven, 1989. Questo testo è un’importante fonte di informazione sull’uso del CT e della risonanza magnetica nella diagnosi del dolore addominale. Rao PM, Rhea JT, Navelline RA, et al.: Effects of computer tomography of the appendix on treatment of patients nad use in hospital resources. N Engl J Med 338:141, 1998. Questo accurato studio ha determinato la sensibilità e la precisione della rappresentazione del CT nella diagnosi dell’appendicite acuta. Gli autori esaminano inoltre il ruolo del CT nell’esito del paziente. Salkey BA, Edge MB: The role of laparoscopy in the diagnosis and treatment of abdominal pain syndromes. Surg Endosc 12:911, 1998. Gli autori fanno un resoconto delle loro esperienze con 121 pazienti con dolore addominale acuto che hanno subito una laparoscopia per la diagnosi e il trattamento. Viene trattato il ruolo della laparoscopia per il dolore addominale acuto. Silen W: Cope’s Early Diagnosis of the Acute Abdomen, 19th ed. New York, Oxford University Press, 1995. Tutti gli internisti e tutti i chirurghi che trattano pazienti con dolore addominale acuto dovrebbero esaminare questo testo classico.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 42
Giovanni Maconi
Barbara Lee Bass • Carlos Alvarez
Emorragia acuta del tratto gastroenterico
VALUTAZIONE CLINICA E TRATTAMENTO DEL PAZIENTE CON EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO Fase 1: valutazione clinica iniziale del paziente Fase 2: misure di rianimazione Fase 3: identificazione della sede del sanguinamento Fase 4: istituzione di terapie specifiche EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO SUPERIORE Ulcera peptica emorragica
Sanguinamento secondario ad ipertensione portale Lesioni acute della mucosa gastrica Lesioni di Mallory-Weiss Emorragia digestiva superiore da cause insolite EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO INFERIORE Definizione e incidenza Presentazione clinica Eziologia Valutazione iniziale Diagnosi Trattamento
L’emorragia del tratto gastroenterico è un problema clinico grave e frequente, responsabile negli Stati Uniti dell’1-2% dei ricoveri ospedalieri in emergenza. Con un’incidenza annuale di 170 casi per 100.000 abitanti, l’emorragia gastroenterica rappresenta la principale diagnosi di accesso nelle unità di terapia intensiva37. Sebbene la mortalità globale per emorragia digestiva oscilli fra 5 e 12%, la percentuale di mortalità nei pazienti con emorragia persistente o ricorrente raggiunge il 40%. La mortalità è legata non solo all’entità dell’emorragia ma anche, soprattutto, alle condizioni cliniche e alle patologie concomitanti del paziente emorragico2. Sino all’85% degli episodi di sanguinamento cessa spontaneamente, permettendo misure di rianimazione meno intensive e un più tranquillo iter diagnostico; tuttavia, il 15% dei pazienti si presenta con un grave sanguinamento in atto che richiede una diagnosi e un trattamento aggressivi. Questi pazienti sono ad alto rischio, richiedono più frequentemente un intervento chirurgico e hanno una maggiore morbilità7. L’emorragia può originare da qualsiasi punto del tratto gastroenterico: dall’esofago, dallo stomaco e dal duodeno, dal piccolo intestino, e dal colon così come da organi che riversano le loro secrezioni nel tubo digerente, come il fegato attraverso il sistema biliare e il pancreas attraverso il dotto pancreatico. Sebbene le cause di emorragia acuta siano molteplici, oltre l’85% degli episodi emorragici maggiori può essere determinato da una di queste quattro condizioni: ulcera peptica, emorragia da varici, diverticolosi del colon ed angiodisplasia33. Le altre cause di emorragia sono decisamente meno comuni. L’emorragia gastroenterica è un fenomeno indipendente dallo stato socio-economico del paziente e si presenta in uguale misura nell’ambiente urbano e non urbano. Solo l’età avanzata sembra essere un fattore di rischio per emorragia, comune a tutte le patologie potenzialmente emorragiche del tratto gastroenterico. Oltre la metà degli episodi di emorragia gastroenterica acuta si verifica in soggetti di età superiore a 60 anni. Negli anni ‘90, la diffusa disponibilità dell’endoscopia e i suoi sviluppi tecnologici nel campo diagnostico e terapeutico, sono stati di valido aiuto nella valutazione e nel trattamento dei pazienti
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EMORRAGIA GASTROENTERICA DA CAUSA NON NOTA Presentazione clinica e valutazione iniziale Valutazione dei pazienti dopo un episodio di sospetta emorragia del piccolo intestino Eziologia e trattamento Cause rare di emorragia gastroenterica da una sede non nota
con emorragia digestiva severa. Sebbene la chirurgia sia richiesta per controllare il sanguinamento solo nel 5-10% dei pazienti ospedalizzati per emorragia digestiva, essa rimane la procedura estrema per i pazienti con emorragia severa o ricorrente del tratto gastroenterico superiore e inferiore. La stretta collaborazione tra chirurgo e gastroenterologo è essenziale per un ottimale trattamento di questi pazienti2. In tutti i pazienti, indipendentemente dalla sede del sanguinamento, l’efficacia del trattamento iniziale richiede che il medico sia ben consapevole della severità e dei rischi dell’emorragia gastroenterica. Le appropriate misure di rianimazione, volte a ripristinare il deficit di liquidi e di sangue, rappresentano un punto fondamentale nei pazienti con emorragia severa. Questa fase deve essere seguita da una rapida diagnosi della sede del sanguinamento e quindi da appropriate specifiche terapie. Questo capitolo tratta la diagnosi e il trattamento di due principali categorie di emorragia gastrointestinale: l’emorragia del tratto gastroenterico superiore - il sanguinamento che origina dal tratto gastroenterico prossimale al legamento di Treitz; e le emorragie del tratto gastroenterico inferiore - che originano nel tratto distale a tale legamento. L’emorragia acuta del tratto gastroenterico, interessa il tratto digestivo superiore nell’85% dei pazienti e quello inferiore nel 10-15% dei pazienti. Il piccolo intestino rappresenta la sede di sanguinamento solo nell’1-5% di questi pazienti. L’emorragia che origina dal piccolo intestino può essere difficile da diagnosticare ed è frequentemente riportata come emorragia di origine oscura. Anche queste condizioni verranno considerate nella presente trattazione.
VALUTAZIONE CLINICA E TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO Il trattamento di un paziente con emorragia digestiva acuta ha quattro scopi principali: (1) valutazione globale del paziente con particolare attenzione allo stato emodinamico ed all’identificazione di signi-
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ficative condizioni di co-morbidità; (2) istituzione di appropriate misure di rianimazione e monitoraggio; (3) identificazione della principale sede del sanguinamento; e (4) istituzione di specifici interventi terapeutici volti ad arrestare o a controllare l’emorragia. Quando il grado di severità dell’emorragia è stato definito, e la valutazione clinica iniziale e le misure di rianimazione sono state completate, il paziente può essere inviato all’unità di terapia di livello appropriato.
Fase 1: valutazione clinica iniziale del paziente La maggior parte dei pazienti con emorragia digestiva acuta giunge per una prima valutazione clinica nel pronto soccorso. Un quarto dei pazienti sviluppa l’emorragia gastroenterica durante l’ospedalizzazione per malattie intercorrenti; questo gruppo ha una mortalità particolarmente elevata5. In entrambi i casi, la valutazione clinica del paziente richiede un’accurata anamnesi e l’esame obiettivo, mirati alla valutazione dei fattori di rischio per l’emorragia gastroenterica, e la valutazione degli esami di laboratorio.
Anamnesi ed esame obiettivo Ad eccezione dei pazienti in shock emorragico, la storia clinica del paziente fornisce importanti informazioni. Gli elementi essenziali da valutare sono le caratteristiche del sanguinamento, le modalità di insorgenza e la sua durata (ore o giorni precedenti), la sintomatologia associata, l’uso di farmaci, e la presenza di significative patologie concomitanti.
Caratteristiche del sanguinamento L’emorragia gastrointestinale acuta può manifestarsi come ematemesi (vomito di sangue o di materiale gastrico con sangue), come melena (emissione di feci picee o color marrone scuro), o ematochezia (emissione dal retto di sangue rosso vivo). Nella valutazione iniziale di un paziente con emorragia acuta del tratto gastroenterico, è importante determinare se il paziente ha avuto ematemesi, melena, o ematochezia. Il sanguinamento gastrointestinale lento o intermittente è di solito non apprezzabile dai pazienti - da qui il termine di occulto associato a questo tipo di perdita ematica. Questi pazienti presentano segni o sintomi secondari alla lenta perdita di sangue, come anemia o astenia. L’ematemesi è diagnostica di un’emorragia del tratto gastroenterico superiore proveniente dall’esofago, dallo stomaco, o dal duodeno. Più raramente, l’ematemesi può essere il risultato di una emorragia delle vie aeree o del rinofaringe, determinata dall’ingestione di abbondante quantità di sangue da parte del paziente. La melena può essere indicativa sia di emorragia gastroenterica superiore che inferiore. L’emissione di feci picee è più comunemente un segno di emorragia originata dal tratto gastroenterico superiore ed il risultato dell’attraversamento del piccolo intestino e del colon da parte del sangue. L’acido gastrico degrada l’emoglobina ad ematina, e l’azione degli enzimi digestivi e dei batteri presenti nel lume intestinale contribuiscono a determinare l’aspetto della melena. La melena può inoltre essere la manifestazione di un sanguinamento di lesioni situate nell’intestino tenue o nel colon destro. L’ematochezia è un segno caratteristico dell’emorragia colica con rapida eliminazione del sangue dell’intestino. Il 10% dei pazienti con imponente e rapida emorragia digestiva superiore può presentare ematochezia e sincope. È essenziale determinare l’inizio del sanguinamento e la frequenza degli episodi di ematemesi, melena, o ematochezia e fare una stima approssimativa del volume delle perdite ematiche.
Sintomi associati La valutazione dei sintomi eventualmente associati all’emorragia è molto utile. La presenza di vertigini in posizione ortostatica o di sincope, indica una rapida e importante perdita ematica. La presenza di dispepsia è indicativa di ulcera peptica; dolori addominali crampiformi sono più probabili nel sanguinamento gastroenterico superiore, mentre l’ematochezia avviene di solito in assenza di dolore. La presenza di vomito prima dell’emorragia può suggerire una lesione di Mallory Weiss; il calo ponderale pone il sospetto di una patologia neoplastica.
Farmaci I pazienti che assumono salicilati o farmaci anti-infiammatori non sterodei (FANS) hanno un aumentato rischio di sviluppare ulcere ed emorragie digestive16. L’uso di questi farmaci comporta il rischio di sviluppare non solo una gastrite erosiva emorragica e ulcera gastrica e duodenale ma anche, meno comunemente, lesioni ulcerative del colon. Inoltre, i salicilati e i FANS alterano la funzione delle piastrine e rallentano il processo di coagulazione nei pazienti che sviluppano la complicanza emorragica. Questi farmaci sono ampiamente utilizzati nei pazienti di media età e negli anziani; oltre la metà dei pazienti con più di 50 anni ricorre all’uso di FANS durante un periodo medio di 30 giorni. Nei pazienti con emorragia digestiva, dovrebbe essere indagato l’uso di altri farmaci che predispongono all’emorragia, come warfarin ed eparina a basso peso molecolare. In generale, tutti i farmaci dovrebbero essere considerati, in particolare quelli per le malattie cardiovascolari, come i beta-bloccanti, i calcio-antagonisti e gli anti-ipertensivi, poiché alterano i fisiologici segni clinici di ipovolemia.
Anamnesi L’anamnesi dovrebbe ricercare precedenti episodi di sanguinamento gastroenterico o la presenza di malattie associate ad emorragia acuta. La presenza nell’anamnesi di disfagia o esofagite da reflusso, recenti disturbi gastrointestinali con vomito, ulcera peptica, infezione da H. pylori, malattie epatiche, abuso di alcol, malattie infiammatorie intestinali, polipi intestinali, diverticolosi, o neoplasie possono indicare la sede dell’emorragia. Le complicanze e la mortalità sono molto più frequenti nei pazienti con insufficienza renale, malattia arteriosclerotica cardiovascolare, cardiopatia congestizia, malattie respiratorie croniche, preesistenti malattie epatiche, o patologie del sistema nervoso centrale21,51.
Esame obiettivo Lo scopo primario dell’esame obiettivo è determinare l’entità della perdita ematica e di liquidi. È possibile ritenere che i pazienti in stato di shock con ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg in posizione supina), tachicardia ed estremità fredde possano avere un deficit di volume ematico di almeno 40%. I pazienti con perdite ematiche meno rilevanti, ma comunque importanti, pari al 20-40%, mostrano ipotensione in posizione ortostatica. In tutti i pazienti che non sono in stato di shock dovrebbero essere controllati i segni vitali in ortostasi, con il paziente in posizione seduta (con le gambe in basso) da oltre cinque minuti. Un aumento della frequenza cardiaca superiore a 20 battiti/minuto o una diminuzione della pressione arteriosa superiore a 10 mmHg è un segno indicativo di perdita di almeno il 20% del volume ematico. Segni di ipoperfusione periferica, come estremità pallide, fredde e sudate, riflettono una perdita di volume di almeno 20%. Questi segni sono meno attendibili nei pazienti anziani, che possono mostrare variazioni posturali esagerate o modificazioni brusche della frequenza cardiaca. Tutti i pazienti che mostrano un deficit di volume ematico superiore al 20% richiedono misure di rianimazione tempestive e aggressive. L’esame obiettivo del paziente offre di solito pochi segni specifici riguardo alla sede dell’emorragia. L’orofaringe e il naso, dovrebbero essere esaminati per escludere rare e non riconosciute sedi di sanguinamento nasofaringeo. Sebbene i pazienti con ulcera peptica possano presentare dolenzia alla palpazione in sede epigastrica, questo segno non è specifico ed attendibile per la presenza di malattia peptica. I pazienti con ematemesi e cirrosi possono mostrare ittero, distensione addominale con ascite, eritema palmare e caput medusae, suggerendo un sanguinamento legato all’ipertensione portale; anche questi segni, tuttavia, non sono sufficienti per rinunciare a una completa valutazione diagnostica strumentale della sede del sanguinamento. L’esplorazione rettale dovrebbe essere sempre effettuata per valutare le caratteristiche delle feci (per es. color marrone, melena, o ematochezia). La sindrome di Peutz-Jeghers, una rara patologia ereditaria caratterizzata da una poliposi del piccolo intestino, può essere sospettata dal rilievo di piccole chiazze di melanina sulle labbra, sulla mucosa orale e sulle dita; i pazienti con sindrome Rendu-OlserWeber possono avere teleangiectasie cutanee.
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Esami di laboratorio A tutti i pazienti con emorragia digestiva dovrebbero essere effettuati esami di laboratorio che comprendano emoglobina ed ematocrito, profilo della coagulazione, test di funzionalità epatica e renale ed elettroliti sierici. L’ematocrito rilevato in una fase iniziale dell’emorragia, può non riflettere l’esatto grado della perdita ematica in quanto la replezione del volume intravascolare da parte dei fluidi extracellulari può non essersi ancora verificata12. Il riscontro di emoglobina inizialmente inferiore a 10 g per 100 ml è associato ad un aumentato rischio di morbilità e mortalità. Un prelievo di sangue dovrebbe inoltre essere inviato per le prove di compatibilità e la determinazione dell’emogruppo per eventuali emotrasfusioni.
Fase 2: misure di rianimazione Basandosi sul deficit di volume stimato, è indicato un rapido ripristino del volume intravascolare. Tutti i pazienti con emorragia gastrointestinale dovrebbero avere due ampi accessi venosi attraverso i quali somministrare inizialmente soluzioni di Ringer lattato. Ai pazienti in stato di shock, in assenza di un’immediata risposta all’infusione di soluzioni elettrolitiche, dovrebbero essere somministrate rapidamente trasfusioni di emazie concentrate. I pazienti con emorragia grave, i pazienti anziani, i pazienti con significative patologie concomitanti, come malattie cardiache, polmonari, epatiche, o insufficienza renale, dovrebbero essere monitorati con catetere venoso centrale o catetere arterioso polmonare. Dovrebbe inoltre essere controllata la diuresi mediante posizionamento di catetere di Foley. Le emorragie in atto richiedono un’assistenza rianimatoria continua con infusione di soluzione fisiologica e trasfusioni di emazie concentrate. I difetti della coagulazione dovrebbero essere corretti farmacologicamente o con plasma fresco congelato e piastrine. Questi presìdi dovrebbero essere istituiti nell’ambiente ospedaliero che può meglio supportare rapide misure rianimatorie. In alcuni ospedali, questi ambienti sono rappresentati da sale di emergenza; in altri da vere e proprie unità di terapia intensiva. I pazienti con ematemesi massiva ed alterazione dello stato di coscienza, hanno un elevato rischio di aspirazione polmonare. Questi pazienti e i pazienti emodinamicamente instabili dovrebbero essere sottoposti ad intubazione tracheale per proteggere le vie aeree. Nonostante i progressi di questi ultimi anni nel trattamento dei pazienti emorragici critici, la mortalità dei pazienti con emorragia digestiva severa, in particolare quella dovuta ad ulcera peptica, è rimasta invariata al 5-12%. Infatti, i pazienti anziani con definiti fattori di rischio di co-morbidità, come le alterazioni della funzione cardiaca, renale, e polmonare possono avere una mortalità per emorragia digestiva grave superiore al 60%. Tuttavia, questi pazienti raramente muoiono per l’emorragia. Essi muoiono per insufficienza d’organo multisistemica (MOF) precipitata dallo shock determinato dall’emorragia iniziale o da ricorrenti episodi emorragici, o per complicanze polmonari o cardiache. Pertanto, la prognosi e la sopravvivenza di questi pazienti dipendono dal loro appropriato trattamento alla presentazione.
Fase 3: identificazione della sede del sanguinamento Il successo del trattamento di un paziente con emorragia digestiva acuta richiede la conoscenza della sede del sanguinamento. Gli aspetti specifici dei test diagnostici saranno considerati dettagliatamente nelle sezioni successive. Qui verranno esaminate alcune considerazioni generali. I pazienti con ematemesi, melena, od ematochezia richiedono un’endoscopia del tratto gastroenterico superiore in emergenza da parte di endoscopisti in grado di effettuare interventi terapeutici48. Preliminarmente a questa indagine, dovrebbe essere posizionato un sondino oro-gastrico o naso-gastrico di grosso calibro per lavare il lume gastrico e migliorare la visualizzazione nel corso dell’indagine endoscopica. Per proteggere le vie aeree può essere necessaria l’intubazione tracheale del paziente. Il reintegro del volume ematico perso deve continuare durante le indagini diagnostiche. Se i pazienti sono emodinamicamente stabili e non mostrano segni di emorragia attiva, l’esame endoscopico può essere differito ad uno stato urgente (entro 12 ore) purché il paziente possa essere posto in osservazione durante tale intervallo. Anche ai pazienti che si presentano con melena ed ematochezia senza una storia di ematemesi dovrebbe essere posizionato un sondino naso-gastrico per esaminare il contenuto dello stomaco. Il riscontro di secrezione con tracce di sangue, materiale caffeano o a “fondo di caffè”, o liquido positivo alla ricerca di sangue occulto, do-
vrebbe suggerire l’esecuzione di una gastroscopia in urgenza. I pazienti con melena ed ematochezia con instabilità emodinamica dovrebbero essere sottoposti ad endoscopia in emergenza. Le lesioni peptiche emorragiche del duodeno possono, infatti, determinare uno spasmo del piloro impedendo il reflusso di sangue nello stomaco in quantità sufficiente a determinare ematemesi. In questi pazienti, l’endoscopia è necessaria per esaminare il duodeno. I pazienti con ematochezia emodinamicamente stabili, ed i pazienti con melena e con un esame endoscopico del tratto gastroenterico superiore negativo, si presume che abbiano un’emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore. Per questi pazienti, la scelta di un test diagnostico iniziale rimane controversa. L’arteriografia mesenterica, la coloscopia, e la scintigrafia con emazie marcate sono metodiche potenzialmente utili e valide da impiegare sulla base della presentazione clinica. I diversi approcci diagnostici sono considerati nella sezione riguardante le emorragie del tratto gastroenterico inferiore.
Fase 4: istituzione di terapie specifiche Dopo aver attivato le misure di rianimazione e aver identificato la sede del sanguinamento, può essere effettuata una terapia specifica. Nel 15% dei pazienti che si presentano con emorragia gastrointestinale in atto e con instabilità emodinamica, l’intervallo tra questi interventi dovrebbe essere inferiore a due ore, e durante tale intervallo dovrebbe essere messa in atto ogni misura di supporto per evitare lo shock. Fortunatamente, il sanguinamento cessa spontaneamente nella maggior parte dei pazienti, permettendo di effettuare la valutazione diagnostica con più tranquillità. Dopo aver identificato la sede del sanguinamento, può essere effettuato un intervento specifico. Gli interventi terapeutici per ciascuna specifica condizione sono esaminati nelle seguenti sezioni.
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO SUPERIORE L’emorragia acuta del tratto gastroenterico superiore è una condizione frequente e potenzialmente mortale, responsabile dell’85% circa dei ricoveri ospedalieri per emorragia digestiva. Nonostante la disponibilità di efficaci farmaci anti-ulcera e le migliorate conoscenze riguardo la patogenesi della malattia ulcerosa, l’ulcera gastroduodenale resta la più comune causa di emorragia, responsabile della metà degli episodi emorragici. L’emorragia da varici gastriche ed esofagee secondarie ad ipertensione portale da cirrosi alcolica, rappresenta nell’ambito urbano l’altra più frequente causa di emorragia, identificata nel 10-20% di pazienti55. Le lesioni acute della mucosa, note anche come gastrite o duodenite, sono osservabili dal 15 al 30% dei pazienti con emorragia sia in ambito urbano che non urbano. Le altre cause di sanguinamento conservano una frequenza relativamente stabile dagli inizi degli anni ‘70, esse comprendono le lesioni di Mallory Weiss della giunzione gastroesofagea (8-10%), l’esofagite (3-5%), le neoplasie (3%), le lesioni di Dieulafoy (1-3%), e più raramente, lo stomaco “watermelon” (1-2%). La diagnosi differenziale dell’emorragia acuta del tratto gastroenterico superiore, è riportata nella Tabella 42-1. Sebbene queste condizioni condividano simili presentazioni cliniche e simili procedure di valutazione iniziale e di rianimazione, esse necessitano dell’esame endoscopico per determinare correttamente la causa del sanguinamento. Ciascuna condizione ha caratteristiche uniche di terapia che possono essere appropriatamente applicate solo con una diagnosi sicura e tempestiva33.
Ulcera peptica emorragica Le ulcere peptiche dello stomaco e del duodeno sono le cause più comuni di emorragia acuta del tratto gastroenterico superiore, entrambe responsabili del 25% circa dei casi di emorragia digestiva superiore. Nonostante i progressi registrati nella conoscenza della patogenesi della malattia ulcerosa ed il miglioramento delle terapie del sanguinamento operate con tecniche endoscopiche e metodiche non chirurgiche, solo pochi studi recenti hanno indicato che il ricorso alla chirurgia e la mortalità per questa condizione si sono ridotte lievemente dal 1995 od oggi. Circa il 5% dei pazienti con ulcera peptica presenta un’emorragia come manifestazione iniziale della patologia, e sino al 20% dei pazienti con ulcera peptica sviluppa un sanguinamento almeno una volta nel corso della malattia. L’emorragia resta la manifestazione più letale dell’ulcera peptica complicata; l’80% delle morti per ulcera nella popolazione anziana avviene come conseguenza di un episodio emorragico.
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
TABELLA 42-1. Diagnosi differenziale dell’emorragia acuta del tratto gastroenterico superiore Malattia peptica Ulcera duodenale Ulcera gastrica Esofagite da reflusso Gastrite Duodenite Patologie associate all’impiego di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Lesioni acute della mucosa gastrica Cause correlate all’ipertensione portale Varici esofagee Varici gastriche Gastropatia ipertensiva portale Stomaco “watermelon” Lesioni di Mallory-Weiss Neoplasie dell’esofago, stomaco o duodeno Esofagiti infettive Lesioni di Dieulafoy Fistola aorto-duodenale Angiodisplasie Morbo di Crohn Emobilia Emorragia da una sede pancreatica
Patogenesi Il sanguinamento dall’ulcera peptica è determinato dall’erosione dei vasi della sottomucosa e dei vasi extraluminali da parte della secrezione acido-peptica. Nello stomaco, il vaso è tipicamente una piccola arteria sottomucosa con un diametro medio di 0,7 mm (range, 0,11,8 mm)27. Arterie di diametro maggiore sono associate ad un sanguinamento più grave, che può essere resistente al trattamento endoscopico, e ad una morbilità e mortalità superiori. Sebbene il sanguinamento possa verificarsi in qualsiasi ulcera duodenale, le ulcere della parete posteriore del duodeno hanno un rischio maggiore a causa dell’erosione e della penetrazione dell’ulcera nel retroperitoneo, ove sono presenti vasi extraluminali che irrorano il duodeno e il pancreas. Nel duodeno, l’emorragia severa origina più frequentemente da rami delle arterie gastroduodenale e pancreaticoduodenale superiore. Le nostre conoscenze riguardo alla patogenesi dell’ulcera peptica sono mutate radicalmente nel corso degli anni ‘90. È noto che l’infezione da Helicobacter pylori (H. pylori) è la causa dell’ulcera gastrica e duodenale in oltre l’80% dei pazienti che non assumono FANS. Le ulcere H. pylori-associate rappresentano il 40-50% dei casi di malattia peptica. I FANS sono responsabili dei rimanenti casi, sebbene oltre il 30% di questi pazienti può avere anche un’infezione da H. pylori. È da notare che l’H. pylori non è sempre identificabile nei pazienti con ulcera peptica emorragica che non fanno un uso di FANS. In alcune casistiche, solo il 40-60% dei pazienti con ulcera peptica sanguinante ha un’infezione da H. pylori38. Per questo motivo, il ruolo della “fisiologica” ipersecrezione acida nei pazienti con malattia ulcerosa complicata dev’essere ancora tenuto in considerazione. L’uso di FANS può essere considerato un fattore indipendente nell’emorragia ulcerosa poiché i pazienti che ne fanno uso hanno un rischio di avere un’ulcera sanguinante superiore del 1520% rispetto ai pazienti con infezione da H. pylori. Solo l’1-2% dei pazienti con malattia ulcerosa sviluppa un’emorragia come risultato dell’ipersecrezione acida dovuta a tumori endocrini del tratto gastroenterico secernenti gastrina (sindrome di Zollinger-Ellison). La tossicità gastrointestinale dei FANS è stata ampiamente studiata57. Si stima che 13 milioni di persone ne facciano uso regolarmente per una qualsiasi forma di artrite. Circa il 10-20% dei pazienti che assumono FANS sviluppa una sintomatologia dispeptica, e 100.000 ospedalizzazioni all’anno sono legate ad una qualsiasi forma di tossicità da FANS, tra queste il sanguinamento gastrointestinale rappresenta la forma più comune. I pazienti anziani sono a maggior rischio di tossicità da FANS28. Il danno da FANS della mucosa gastrointestinale è determinato da molteplici meccanismi. Il danno topico si verifica in quanto i FANS sono acidi deboli che rimangono in una forma lipofila non ionizzata nell’ambiente acido del lume gastrico. In questa forma non ionizzata, essi attraversano il muco gastrico e penetrano nelle cellule epiteliali superficiali, dove si dissociano nella forma ionizzata, causando
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l’acidificazione ed il danno dell’epitelio. I FANS inoltre riducono l’idrofobicità del muco gastrico. La maggiore tossicità determinata dai FANS, tuttavia, è verosimilmente determinata dall’inibizione della sintesi delle prostaglandine, causata dall’assorbimento sistemico del farmaco e dalla conseguente soppressione dell’attività della cicloossigenasi-1 (COX-1) della mucosa gastrica. Le prostaglandine sono essenziali per la secrezione del muco e del bicarbonato da parte della mucosa e sono importanti agenti protettivi della mucosa. Sino al 1999, tutti i FANS inibivano l’attività sia della COX-1, sia della COX-2. Le proprietà anti-infiammatorie, anti-artritiche, ed analgesiche dei FANS sono legate all’inibizione dell’attività della COX-2, che è indotta da stimoli infiammatori in molti tessuti differenti, tra cui i macrofagi e le cellule sinoviali; l’inibizione della COX-1 nella mucosa gastrica responsabile del danno gastroduodenale è uno sfortunato sottoprodotto. I FANS COX-2 selettivi sono stati introdotti nel 199936. Sebbene i dati preliminari suggeriscano un ridotto grado di tossicità gastroduodenale, solo il loro uso diffuso determinerà se il profilo di tossicità è realmente inferiore. I FANS possono inoltre rallentare la cicatrizzazione dell’ulcera gastroduodenale inibendo l’angiogenesi19. Numerosi studi hanno indicato che i FANS aumentano il rischio di sanguinamento dal tratto gastroenterico superiore e da varie altre sedi, incluse la gastrite superficiale, la gastrite diffusa, e l’ulcera gastrica e duodenale. Il sanguinamento può essere determinato non solo dalla tossicità gastrointestinale ma anche dalla disfunzione piastrinica legata all’uso dei FANS. In uno studio condotto su 160 pazienti consecutivi ricoverati con emorragia del tratto gastroenterico superiore, il 19% dei pazienti aveva un tempo di emorragia aumentato. Escludendo i pazienti con malattie epatiche croniche, il tempo di emorragia era significativamente superiore nei pazienti che facevano uso di FANS rispetto a coloro che non assumevano questi farmaci. Sebbene la soppressione acida sia raccomandata per i pazienti che devono continuare ad assumere FANS dopo un episodio emorragico, non vi sono studi prospettici che abbiano provato l’efficacia degli inibitori della pompa protonica, degli H2-antagonisti, o del misoprostol nella prevenzione della recidiva emorragica. Piuttosto, i FANS dovrebbero essere sospesi e sostituiti con un trattamento alternativo laddove è possibile.
Trattamento iniziale La presentazione clinica dell’ulcera peptica sanguinante dipende dall’entità e dalla sede del sanguinamento. Il 30% dei pazienti presenta ematemesi; il 50% ha sia ematemesi che melena, mentre il 20% si presenta solamente con melena. L’ematochezia si osserva in circa il 5-10% dei pazienti, e suggerisce un’emorragia di almeno 1000 ml avvenuta in poco tempo e proveniente da una sede localizzata nel tratto gastroenterico superiore. La procedura decisionale si basa inizialmente sulla valutazione della quantità del volume perso e dell’entità dell’emorragia in atto. L’instabilità emodinamica è un segno di emorragia severa e richiede immediate e rapide misure rianimatorie, come delineato precedentemente. I pazienti con emorragia attiva sono particolarmente a rischio e presentano prognosi peggiore. Nella maggior parte degli ospedali, l’assistenza di questo tipo di pazienti avviene in unità di terapia intensiva, ove sono possibili nel più breve tempo un’ottimale rianimazione, una valutazione endoscopica in emergenza ed un trattamento appropriato. Il trasferimento in queste unità, tuttavia, non dovrebbe ritardare la diagnosi endoscopica, che dovrebbe essere il primo passo per giungere ad una terapia definitiva. È essenziale che l’endoscopia sia effettuata in una fase precoce, per praticare un monitoraggio più efficace del paziente ed attuare valide misure di rianimazione. I pazienti che rispondono all’iniziale infusione di cristalloidi possono essere valutati endoscopicamente nel pronto soccorso o in sala endoscopica, purché sia possibile un continuo monitoraggio. I pazienti giovani che si presentano con episodi emorragici di relativa modesta entità, caratterizzati da un singolo episodio d’ematemesi e di melena senza alterazioni emodinamiche o con minimi segni biochimici di perdita ematica, possono essere ricoverati per essere valutati endoscopicamente anche nel giorno successivo.
Caratteristiche cliniche prognostiche Molte review hanno identificato caratteristiche cliniche indicative della prognosi nei pazienti con emorragia digestiva (Tab. 42-2). Sono considerati eventi indicativi di una prognosi avversa dopo un episodio acuto di emorragia del tratto gastroenterico superiore le ne-
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TABELLA 42-2. Mortalità associata a patologie mediche concomitanti al sanguinamento gastroenterico Patologie Malattia renale Insufficienza renale acuta Malattia epatica Ittero Malattia polmonare Insufficienza respiratoria Malattia cardiaca Insufficienza cardiaca congestizia
Mortalità (%) 29 63 25 42 23 57 13 28
Da Lieberman D: Gastrointestinal bleeding: Initial management in gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 22:723, 1993.
cessità di ricorrere al trattamento chirurgico in emergenza per la complicanza specifica, e la morte. I fattori associati ad una prognosi negativa sono l’entità severa (frequenza e volume) dell’emorragia iniziale; la persistenza o la ricorrenza dell’emorragia durante l’ospedalizzazione; l’età avanzata, generalmente superiore a 70 anni; e la presenza di condizioni mediche di co-morbidità25. Sono state sviluppate diverse misure di valutazione del rischio. La classificazione del rischio mediante lo schema BLEED è un indicatore prognostico alla presentazione che si basa su cinque parametri: il sanguinamento in atto; la bassa pressione sistolica (per es. meno di 100 mmHg, escludendo la misurazione ortostatica); un elevato tempo di protrombina (per es. oltre 1,2 volte i valori di riferimento); l’alterazione dello stato mentale; e la presenza di instabili patologie concomitanti (definite come qualsiasi alterazione di organo o sistema che richiederebbe ordinariamente un ricovero in terapia intensiva, ad es. ischemia miocardiaca, epatopatia)26. La presenza di ognuno di questi fattori aumenta il livello di rischio di tre volte per quanto riguarda l’insorgenza di complicanze o di recidiva emorragica, che necessita di intervento chirurgico, o di morte. Questo metodo di valutazione del rischio può essere applicato indipendentemente dal reperto endoscopico, e permette un appropriato smistamento del paziente all’unità di terapia intensiva o ad altri livelli di cura. Simili stime di mortalità possono essere effettuate basandosi sull’età, sulla pressione arteriosa sistolica alla presentazione, sull’aspetto del materiale aspirato dal sondino naso-gastrico alla presentazione, e sulla richiesta di trasfusioni, come mostrato nella Tabella 42-348.
tensione hanno un ridotto livello di coscienza e hanno un aumentato rischio di aspirazione polmonare. Poiché il lume gastrico può contenere abbondanti quantità di sangue e coaguli, l’evacuazione del lume con sonde naso-gastriche di ampio diametro non solo può facilitare la visualizzazione endoscopica ma anche prevenire il rischio di aspirazione. A tale riguardo, i pazienti anziani con condizioni di comorbidità rappresentano una popolazione particolarmente a rischio, ma l’endoscopia è in ogni caso essenziale. Il riscontro di un’ulcera all’esame endoscopico è il più importante segno predittivo di sanguinamento54. Le ulcere generalmente hanno uno dei seguenti cinque aspetti: ulcera con fondo deterso; ulcera con presenza di spot piatto pigmentato, di color porpora, marrone, o nero sulla base dell’ulcera; ulcera con coagulo adeso; ulcera con vaso visibile, che appare come una superficie liscia o una protuberanza tubolare liscia sulla superficie dell’ulcera; o con un sanguinamento attivo sia a getto, o con gemizio continuo o con un gemizio attorno o aderente ad un coagulo. Gli ultimi quattro aspetti sono considerati stigmate di emorragia23. La probabilità di sanguinamento può essere stimata sulla base di questi aspetti endoscopici dell’ulcera; un’ulcera con fondo deterso sanguina raramente; l’ulcera con fondo pigmentato piatto risanguina nel 10% dei pazienti; un’ulcera con coagulo adeso, non sanguinante comporta un rischio di sanguinamento di circa 20%; e un’ulcera con vaso visibile un rischio di risanguinamento variabile dal 40 all’80%. L’identificazione descrittiva delle caratteristiche dell’ulcera è stata riportata come classificazione di Forrest, dove FI indica un’ulcera attivamente sanguinante, FIIa rappresenta un’ulcera con un vaso visibile o una protuberanza pigmentata , FIIb rappresenta un’ulcera con un coagulo adeso, FIIc rappresenta un’ulcera con base pigmentata, e FIII indica un’ulcera con base detersa senza stigmate di sanguinamento. La percentuale di risanguinamento aumenta con il diametro dell’ulcera; ulcere di diametro superiore a 2 cm sono particolarmente a rischio. Come verrà discusso di seguito, la terapia endoscopica è appropriata per ulcere con stigmate di sanguinamento. Al contrario, un sanguinamento attivo, non controllato con procedure endoscopiche, richiede un immediato intervento chirurgico. L’impiego del Doppler transendoscopico è stato impiegato per valutare il flusso ematico sotto la superficie del cratere ulceroso23. Uno studio Doppler indicativo di un vaso ematico sotto l’ulcera è un forte fattore predittivo di risanguinamento, sebbene la validità di questo metodo di valutazione per predire il risanguinamento debba essere ancora dimostrata in studi più ampi.
Procedure terapeutiche
Indicatori prognostici all’endoscopia L’endoscopia è in grado di fornire dati prognostici relativi al rischio di risanguinamento. Un esame endoscopico eseguito per un’emorragia acuta comporta dei rischi specifici rispetto all’esame endoscopico eseguito in elezione. La percentuale di complicanze che si verifica nei pazienti sottoposti ad endoscopia in emergenza per emorragia, molte delle quali di natura cardio-polmonare, è circa dello 0,9%, superiore a quella dell’endoscopia eseguita in elezione (0,1-0,3%). La desaturazione arteriosa che avviene durante l’esame endoscopico, è quattro volte più frequentemente nei pazienti sottoposti ad endoscopia in emergenza rispetto all’endoscopia elettiva58. I pazienti con ipoTABELLA 42-3. Indicatori prognostici di mortalità dell’ulcera peptica emorragica Parametri clinici Mortalità globale Età * 60 anni * 80 anni Pressione arteriosa sistolica alla presentazione 80-90 mmHg < 80 mmHg Aspirato naso-gastrico alla presentazione Materiale di color caffeano Sangue rosso vivo Richiesta di trasfusioni *10 unità
Mortalità (%) 5-8 10-15 25-30 12-15 30-35 6-10 18-20 28-34
Da Dudnick R, Martin P, Friedman LS: Management of bleeding ulcers. Med Clin North Am 75:948, 1991.
TERAPIA MEDICA
La terapia si basa sulla presentazione clinica e sui reperti endoscopici. Un paziente con sanguinamento minimo e con un’ulcera con fondo deterso ha un rischio molto basso di risanguinamento. I pazienti giovani possono essere dimessi con uno specifico trattamento anti ulcera: un trattamento antisecretivo (un H2-antagonista o un inibitore della pompa protonica), la sospensione della terapia con FANS se questa era in corso, e l’eradicazione dell’H. pylori con antibiotici se il paziente è H. pylori positivo44. I pazienti più anziani con questa presentazione clinica dovrebbero essere ricoverati per un breve periodo di osservazione prima di essere dimessi con una simile terapia. Un follow-up endoscopico è indicato dopo sei settimane per i pazienti con ulcera gastrica per controllare l’avvenuta cicatrizzazione e per escludere la presenza di una neoplasia, ma non per i pazienti con ulcera duodenale. I pazienti con emorragia più significativa e riscontro endoscopico di lesioni ad elevato rischio di risanguinamento dovrebbero essere ricoverati. I pazienti con fattori di rischio clinico prognosticamente sfavorevoli dovrebbero essere ricoverati in unità di terapia intensiva. Nonostante alcuni studi clinici contrastanti, non vi sono dati che sostengano l’utilità della terapia antisecretiva per ridurre l’incidenza di risanguinamento. Sulla base della teoria che la dissoluzione del coagulo potrebbe essere rallentata in presenza di un contenuto gastrico non acido, sono stati effettuati molti studi clinici con H2-antagonisti e inibitori della pompa protonica15. Sebbene pochi studi abbiano indicato una riduzione delle percentuali di risanguinamento nei pazienti in terapia con antisecretivi, la maggior parte non evidenzia un beneficio nel gruppo di controllo costituito da pazienti con le medesime caratteristiche22. Allo stesso modo, la somatostatina, la vasopressina, le prostaglandine, e l’acido tranexamico utilizzati per inibire la fibrinolisi, non hanno mostrato alcuna efficacia nella prevenzione della recidiva emorragica nei pazienti ricoverati. Tuttavia, gli antise-
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
cretivi sono comunque indicati per favorire la cicatrizzazione dell’ulcera e per ridurre ulteriormente il danno della mucosa. TERAPIA ENDOSCOPICA
Il trattamento endoscopico può essere utilizzato per arrestare il sanguinamento attivo da un’ulcera e per prevenire il risanguinamento nei pazienti con ulcera ad elevato rischio di recidiva emorragica (ulcere FI, FIIa, FIIb). Diversi tipi di sonde endoscopiche possono rilasciare energia termica per ottenere la coagulazione. L’elettrocoagulazione endoscopica bipolare e la terapia con heater probe possono ridurre la percentuale di risanguinamento e le necessità di intervento chirurgico nel 50% dei sanguinamenti. In mani esperte, la coagulazione LASER offre simili risultati, sebbene il rischio di perforazione sia maggiore; per tale motivo il LASER non viene generalmente usato come procedura terapeutica iniziale nella maggior parte dei centri di endoscopia. Ciascuna di queste modalità può determinare l’attivazione del sanguinamento o un danno transmurale dell’intestino con conseguente perforazione, sebbene queste siano rare, riportate con un’incidenza inferiore allo 0,5%. La terapia iniettiva è una metodica non termica ugualmente efficace per assicurare l’emostasi. Gli agenti sclerosanti o vasocostringenti disponibili comprendono l’alcol assoluto, l’adrenalina, la colla di fibrina, e il polidocanolo. La scelta del metodo e dell’agente dipende dalla preferenza dell’endoscopista e dall’attrezzatura disponibile. Gli agenti sclerosanti vengono iniettati attorno all’ulcera o nel vaso visibile. Le percentuali di risanguinamento sono ridotte della metà rispetto alle ulcere con simili caratteristiche non sottoposte a terapia endoscopica. Alcuni isolati studi non hanno dimostrato una significativa riduzione della mortalità nei pazienti sottoposti a terapia endoscopica per emorragia; tuttavia due meta-analisi hanno indicato questo beneficio. La riduzione globale della mortalità è di circa 40% nei pazienti sottoposti ad endoscopia interventistica rispetto ai pazienti non sottoposti al trattamento endoscopico11. La terapia endoscopica fallisce in circa il 20% dei pazienti, manifestandosi sia come fallimento nel controllo dell’emorragia alla presentazione iniziale, sia come recidiva precoce dell’emorragia stessa. La ripetizione dell’esame endoscopico potrebbe essere in grado di risolvere l’emorragia nella metà di questi pazienti; tuttavia, la morbilità e la mortalità sono alte proprio in questo tipo di pazienti29. Prima di ripetere l’esame endoscopico per controllare la recidiva emorragica, dovrebbero essere prese in considerazione le opzioni chirurgiche, in particolare nei pazienti anziani che sono a rischio più elevato di disfunzione sistemica multiorgano e di morte. TERAPIA CHIRURGICA
La chirurgia è richiesta come ultimo rimedio in circa il 10% dei pazienti con ulcera emorragica. La chirurgia è indicata per i pazienti con emorragia attiva non responsiva al trattamento endoscopico, nelle recidive emorragiche significative dopo terapia endoscopica, nei pazienti che richiedono continue trasfusioni, o nelle condizioni in cui vengono richieste oltre 6 unità di emazie concentrate in un intervallo di 24 ore. A causa del diffuso ed efficace impiego del trattamento endoscopico, la chirurgia è generalmente riservata ai pazienti in cui le procedure endoscopiche hanno in precedenza fallito. Esistono report chirurgici che sostengono l’impiego dell’intervento precoce in elezione dopo un’iniziale emostasi endoscopica nei pazienti anziani con lesioni ad elevato rischio di risanguinamento (ulcere FI e FIIa); tuttavia, questa pratica non ha avuto larga diffusione tra i chirurghi di orientamento gastroenterologico41. Prima dei successi ottenuti con le procedure endoscopiche, la presenza di un vaso visibile era considerata un’indicazione assoluta alla chirurgia. Ora la decisione chirurgica è bilanciata dall’esperienza dell’endoscopista, dalle caratteristiche del paziente, e dalla richiesta di trasfusioni. Tuttavia, il trattamento endoscopico in mani esperte può non essere disponibile in piccoli Centri e pertanto, in queste circostanze la chirurgia è ancora un’importante modalità di trattamento precoce della malattia. Diversi studi hanno tentato di individuare il gruppo di pazienti che può beneficiare di una precoce definitiva terapia chirurgica20. Nessuno studio, tuttavia, ha raggiunto un numero di pazienti così ampio per permettere una simile analisi dall’avvento del trattamento endoscopico. In precedenza, serie pre-endoscopiche sostenevano un ruolo dell’intervento chirurgico precoce per i pazienti con chiara evidenza di emorragia in atto (con richiesta di oltre quattro unità di emazie concentrate), presenza di shock, anamnesi positiva per precedenti emorragie, evidenza endoscopica di elevato rischio di risanguinamento (lesioni FI e FIIa), ed età superiore a 65 anni. Uno studio
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retrospettivo che ha coinvolto 66 pazienti trattati con intervento chirurgico precoce tra il 1986 e il 1990, ha mostrato che questi pazienti sono stati trattati mediante tecnica chirurgica con successo senza mortalità3. Tuttavia, diversamente dalle serie chirurgiche più recenti, l’età media dei pazienti in questo studio era di 53 anni, ben diversa dall’età media attuale dei pazienti che si presentano per emorragia acuta del tratto gastroenterico superiore, che è di circa 63 anni. Inoltre, è verosimile che in questa serie siano stati operati molti pazienti che con gli attuali standard terapeutici non sarebbero stati operati. Il giudizio clinico è essenziale per decidere chi beneficerà di un intervento chirurgico e quando questo debba essere effettuato. L’intervento chirurgico precoce risolutivo è chiaramente indicato per i pazienti in cui fallisce il trattamento endoscopico. È inoltre evidente che nei pazienti anziani con lesioni a più alto rischio di sanguinamento, possa essere sicuramente vantaggioso un precoce e definitivo intervento chirurgico rispetto a ripetuti episodi di recidiva emorragica quale esito di falliti tentativi di emostasi endoscopica. Tuttavia, non è ancora stato ben definito se i pazienti anziani debbano essere sottoposti ad un trattamento elettivo dopo un efficace trattamento endoscopico per lesioni ad alto rischio di risanguinamento (FI e FIIa). In questa decisione devono essere prese in considerazione l’esperienza tecnica del Centro, la disponibilità di misure di supporto e i progressi del Centro nell’ambito del trattamento endoscopico. La scelta dell’intervento. Lo scopo dell’intervento chirurgico nell’ulcera peptica sanguinante è controllare l’emorragia. Questo può essere raggiunto sia con la sutura diretta del vaso sanguinante o, in caso di ulcera gastrica, con resezione gastrica o escissione dell’ulcera. Il ruolo di una procedura atta a ridurre la secrezione acida è un secondario, ma importante, obiettivo del trattamento chirurgico. Ulcera duodenale sanguinante. L’intervento chirurgico per l’ulcera duodenale sanguinante richiede l’esposizione diretta della lesione nel duodeno attraverso una duodenotomia o una duedeno-piloromiotomia. Poiché queste ulcere sono tipicamente localizzate sulla parete duodenale posteriore, la sutura non riassorbibile è sufficiente nella maggior parte dei pazienti ad arrestare il sanguinamento. Occasionalmente, la sutura semplice non è in grado di fermare il sanguinamento, cosicché per controllare l’emorragia può essere necessario effettuare una sutura su quattro quadranti attorno al perimetro dell’ulcera sanguinante. Raramente, queste due misure falliscono, rendendo necessaria la legatura dell’arteria gastro-duodenale in posizione cefalica e caudale al duodeno. Una volta ottenuta la stabilità del paziente, è indicato un trattamento chirurgico per controllare la secrezione acida (Fig. 42-1). La vagotomia tronculare è la procedura più rapida ed è un efficace sistema per ridurre la secrezione acida, sebbene anche la vagotomia superselettiva (o delle cellule parietali) sia stata proposta da alcuni chirurghi. In questa procedura, si esegue una limitata duodenotomia per la legatura dell’ulcera, preservando il normale svuotamento gastrico in associazione alla vagotomia superselettiva. Poiché il paziente che normalmente viene sottoposto a chirurgia in emergenza per ulcera sanguinante è ad alto rischio di complicanze, occorre considerare con attenzione l’impiego di queste procedure che richiedono un tempo operatorio più lungo. Il paziente dovrebbe essere sempre rianimato ed emodinamicamente stabile. Nella pratica attuale, la vagotomia superselettiva con limitata duodenotomia è raramente effettuata in questo contesto, date le caratteristiche cliniche tipiche dei pazienti con ulcera sanguinante refrattaria. Sebbene sia tecnicamente fattibile, un concetto simile ha limitato l’impiego anche dell’approccio laparoscopico ai pazienti con ulcera attivamente sanguinante. La resezione gastrica è generalmente non indicata nel trattamento dell’emorragia da ulcera duodenale. La sutura dell’ulcera duodenale sanguinante associata a vagotomia tronculare è efficace per controllare l’emorragia acuta nel 90% dei pazienti, ma sino al 10% dei pazienti può sviluppare un risanguinamento precoce. La ripetizione dell’intervento chirurgico, tuttavia, è raramente richiesta per questi pazienti, perché il sanguinamento cessa frequentemente con misure mediche di supporto. La mortalità operatoria varia da meno dell’1% al 50% sulla base della co-morbidità del paziente. Ulcera gastrica sanguinante. Di nuovo, lo scopo primario dell’intervento chirurgico è arrestare l’emorragia. Diversamente dall’ulcera duodenale, vi è la possibilità che l’ulcera gastrica possa essere maligna: sino al 10% delle ulcere gastriche risulta infatti essere un adenocarcinoma ga-
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ADDOME
A
B Nervo vago sinistro
Nervo vago destro
Nervo vago destro
Nervo vago sinistro
Diramazione epatica Diramazione celiaca
Figura 42-1. Vagotomia tronculare e vagotomia delle cellule parietali. A, Durante la vagotomia tronculare, entrambi i tronchi vagali vengono isolati a livello dello iato esofageo. I rami vagali per la regione cardiale, il fondo, l’antro, e il piloro vengono isolati, come i rami epatici e celiaci. È necessario effettuare una procedura per favorire lo svuotamento gastrico, o la piloroplastica o la gastrodigiunostomia, poiché viene danneggiata l’apertura del piloro. B, Nella vagotomia superselettiva viene denervata solo la massa delle cellule parietali. L’innervazione della regione antro-pilorica e i rami epatico e celiaco vengono conservati. La vagotomia superselettiva conserva il normale svuotamento gastrico, la procedura richiede un tempo operatorio particolarmente lungo e dovrebbe essere utilizzata soltanto nei pazienti in condizioni cliniche stabili che non hanno particolari fattori prognostici negativi. (A e B, da Mulholland MW: Duodenal ulcer. In Greenfield LJ, Mullholland MW, Oldham KT, [ed]: Surgery: Scientific Principles and Practice, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, p. 766).
strico o un linfoma. Inoltre, la percentuale di risanguinamento per l’ulcera gastrica, trattata con sutura semplice si avvicina al 30%. Pertanto la procedura chirurgica ideale dovrebbe essere l’escissione dell’ulcera. Le ulcere dell’incisura angolare, dell’antro e della porzione distale del corpo gastrico dovrebbero essere trattate con una gastrectomia distale e con ricostruzione di tipo Billroth I o II (Fig. 42-2) . Il ricorso alla vagotomia tronculare è indicato in relazione al contesto dell’emorragia. Fortunatamente, la maggior parte delle ulcere gastriche sanguinanti
origina in queste aree dello stomaco, riflettendo la distribuzione delle ulcere gastriche non sanguinanti. Meno del 10% delle ulcere gastriche è localizzata sulla piccola curvatura in sede più prossimale. Le ulcere in questa sede possono essere trattate con gastrectomia sub-totale o totale, o con escissione locale dell’ulcera e con gastrectomia distale senza vagotomia. Resezioni gastriche prossimali ed estese comportano un’elevata morbilità e mortalità; tuttavia, particolarmente nel contesto di un’emorragia, la necessità di questo tipo di resezione è infrequente. Legamento triangolare
Legatura dell’arteria gastrica sinistra e dell’arteria gastrica destra
Linea di resezione dello stomaco
Nervo vago anteriore clampato e sezionato (vedi Cap. 58)
Sonda nasogastrica
Linea di resezione del duodeno
Legatura dell’arteria gastroepiploica destra
A
Legatura dei rami gastrici dell’arteria gastroepiploica
B
Anastomosi gastroduodenale completata
Figura 42-2. A, Le linee tratteggiate limitano la resezione gastrica per l’antrectomia. Per i pazienti con ulcere più prossimali, la linea prossimale di resezione può essere estesa o modificata per includere l’ulcera nella resezione. B, Ricostruzione secondo Billroth I con gastroduodenostomia. Da notare che la vagotomia tronculare è inclusa nella procedura. (A e B, da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994, pp. 271-272).
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
Ulcera peptica nei pazienti con infezione da Helicobacter pylori. Il ruolo della chirurgia antisecretiva è chiaro nel contesto di emorragie da ulcera peptica nei pazienti che assumono FANS e che devono continuare questa terapia. Alcuni gastroenterologi e chirurghi hanno ipotizzato la necessità di una chirurgia anti-ulcera anche nei pazienti con ulcera peptica H. pylori-associata, anche se un giudizio definitivo non può essere formulato attualmente. Alcuni studi hanno dimostrato che l’eradicazione dell’H. pylori può ridurre l’incidenza di sanguinamento nei pazienti con ulcera peptica sanguinante H. pylori positiva. Solo una piccola quota di questi pazienti, tuttavia, mostrava un sanguinamento di entità sufficiente da richiedere un intervento chirurgico, o trasfusioni - ad indicare che trattasi di una popolazione di pazienti ulcerosi diversa da quella che presenta emorragie di gravità e persistenza tale da dover richiedere un trattamento chirurgico in urgenza44. I chirurghi gastroenterici che hanno trattato questi pazienti critici avranno notano che solo il 10% dei pazienti con l’infezione da H. pylori sviluppa ulcere legate a questa infezione e che di questo 10%, solo 1 paziente su 5 sviluppa un’emorragia come complicanza. Di quel 2%, solo 1 su 10 alla fine richiede l’intervento chirurgico per controllare l’emorragia; ciò porta quindi a concludere che solo lo 0,2% di tutti pazienti H. pylori-positivi rischia di andare incontro all’intervento chirurgico per ulcera peptica sanguinante. Per questo motivo, in questi pazienti sembra essere prudente impiegare tecniche chirurgiche per garantire una duratura riduzione della secrezione acida, come terapia definitiva della diatesi ulcerosa.
Sanguinamento secondario ad ipertensione portale Il sanguinamento da varici esofagogastriche è responsabile di un terzo di tutti i decessi nei pazienti affetti da cirrosi e ipertensione portale. Sino al 90% dei pazienti cirrotici sviluppa varici esofagee, e il 2530% di questi pazienti sviluppa un’emorragia. Il rischio di mortalità dovuto a ciascun episodio emorragico si aggira intorno al 25%. Dopo un primo sanguinamento, il rischio di una recidiva emorragica è presente nel 70% dei pazienti. Le varici esofagee e gastriche si sviluppano in conseguenza di un’elevata pressione nel sistema venoso portale. La cirrosi, indipendentemente dalla sua causa, è caratterizzata dall’aumento della resistenza del flusso portale a causa della fibrosi epatica. La pressione, a sua volta, è ulteriormente accresciuta a causa della circolazione iperdinamica caratteristica della cirrosi. Nella cirrosi è infatti presente una vasodilatazione sistemica periferica, mediata in parte dall’ossido nitrico, dalle prostacicline, e dalla disfunzione del sistema nervoso autonomo, che porta ad un aumento del volume plasmatico. Quando il gradiente venoso pressorio epatico (la differenza di pressione tra la vena porta, e le vene epatiche e la vena cava) supera 12 mmHg, si sviluppano le varici esofagogastriche. Le varici esofagee sono vene dilatate della sottomucosa dell’esofago che comunicano con la circolazione portale collaterale e con il sistema venoso sistemico. Per quanto riguarda le dimensioni, le varici variano da piccole (1-2 mm) e irregolari protuberanze, a larghe (1-2 cm) e tortuose strutture che aggettano all’interno del lume esofageo. La maggior parte delle varici è inizialmente situata nella porzione distale dell’esofago, ma con il tempo possono rendersi evidenti nella maggior parte dei pazienti anche le varici gastriche in corrispondenza del cardias e lungo la parte superiore della grande curvatura dello stomaco. Il rischio di emorragia aumenta con il diametro delle varici, con l’evidenza di segni rossi, e con l’esaurimento della funzione epatica valutata mediante la classificazione di Child. Anche il continuo abuso alcolico aumenta il rischio di emorragia. Il sanguinamento sembra essere legato alla lacerazione della varice dovuta all’aumento della pressione intravascolare; le abrasioni sulla superficie mucosa e l’esofagite non sono correlate al sanguinamento da varici56.
Prevenzione primaria dell’emorragia Le modalità per prevenire il primo episodio da emorragia da varici sono state ampiamente studiate. Attualmente l’unico trattamento accettato è l’impiego di beta bloccanti non selettivi, solitamente il propranololo. Questo farmaco agisce riducendo il flusso ematico splancnico, con conseguente riduzione della pressione portale. L’impiego del propranololo può ridurre il rischio del primo sanguinamento del 22% durante i primi due anni di terapia, rispetto al 35% dei pazienti non trattati. La compliance è essenziale per il successo della terapia e può essere problematica in questi pazienti, molti dei quali sono alcolisti affetti da intermittente encefalopatia. L’aggiunta di isosorbide mononitrato può
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migliorare l’efficacia dei beta-bloccanti nei pazienti con varici di grosse dimensioni. Diversi studi hanno inoltre valutato il trattamento endoscopico delle varici sia con scleroterapia che con legatura con elastici, come profilassi del primo episodio emorragico, ma nessuno di questi sistemi si è mostrato superiore al solo impiego di beta-bloccanti nel prevenire l’emorragia. Infatti la scleroterapia endoscopica profilattica comporta un’inaccettabile percentuale di complicanze, ed un giudizio definitivo sulla legatura delle varici deve ancora essere raggiunto46.
Trattamento dell’emorragia da varici L’emorragia da varici nei pazienti cirrotici è potenzialmente gravata da un’elevata mortalità. La presentazione clinica è caratterizzata da ematemesi massiva, melena, e occasionalmente ematochezia, spesso associata ad instabilità emodinamica. Il trattamento iniziale si basa su una rapida rianimazione con particolare attenzione alla correzione del deficit di volume e della coagulopatia, e alla protezione delle vie aeree. I pazienti con scarsa riserva funzionale epatica, come può essere rilevato sulla base della classe di Child, hanno elevato rischio di mortalità. In questi casi è essenziale il trattamento presso unità di terapia intensiva. L’endoscopia in emergenza è richiesta per valutare la sede del sanguinamento. Sebbene la presenza di varici possa essere sospettata sulla base dei segni clinici di cirrosi, nei pazienti senza un’anamnesi indicativa di sanguinamento da varici, l’emorragia può essere ugualmente determinata dalla gastrite erosiva, da una malattia ulcerosa o dalla gastropatia congestizia. Circa il 70% dei pazienti con precedenti episodi di emorragia da varici ha un sanguinamento da varici56. Un algoritmo per il trattamento del sanguinamento determinato da ipertensione portale è illustrato nella Figura 42-3. L’endoscopia è necessaria sia per confermare la sede del sanguinamento che per effettuare il trattamento endoscopico. Sia la sclerosi delle varici che la legatura elastica, sono efficaci procedure terapeutiche endoscopiche (Fig. 42-4). La sclerosi può essere effettuata con diversi agenti sclerosanti, e le iniezioni intravaricose e perivaricose sono ugualmente efficaci. Le complicanze della sclerosi includono ulcere esofagee, perforazione nella sede di sanguinamento, mediastinite, versamento pleurico e edema polmonare. Una complicanza tardiva è rappresentata dallo sviluppo di stenosi cicatriziale. La legatura elastica delle varici esofagee ha efficacia comparabile alla sclerosi, sebbene le complicanze possano essere meno comuni, in particolare, quelle legate all’infiammazione mediastinica e polmonare. Le varici gastriche non sono trattabili efficacemente con la sclerosi. Nei pazienti con sanguinamento da varici gastriche la chirurgia decompressiva dovrebbe essere presa in considerazione. Nei pazienti con sanguinamento da varici è indicato un trattamento concomitante con agenti vasoattivi. L’analogo della somatostatina, l’octreotide, somministrato in infusione venosa continua, offre il miglior profilo di efficacia e sicurezza. La somatostatina riduce il flusso ematico splancnico, riducendo la pressione nel sistema portale e a livello delle varici, senza indurre vasocostrizione coronarica14. L’impiego di sola vasopressina e di vasopressina e nitroglicerina mediante infusione endovenosa continua, è ugualmente efficace per ridurre il flusso ematico splancnico e il sanguinamento da varici. Uno di questi farmaci dovrebbe essere iniziato non appena la diagnosi di emorragia da varici è stata formulata. Nei pazienti con storia di emorragia da varici, l’infusione dovrebbe essere iniziata empiricamente nel dipartimento di emergenza quando il paziente si presenta con ematemesi. La sclerosi endoscopica e l’infusione di somatostatina sono efficaci nell’arrestare l’emorragia nell’80-90% dei casi. La sclerosi può essere ripetuta sino a due volte nelle prime 48 ore, se fallisce il trattamento iniziale. Se la scleroterapia è inefficace, dovrebbe essere posizionata la sonda di Sengstaken-Blakemore, una sonda costituita da un grande pallone gastrico e da un pallone esofageo, che viene introdotto attraverso la bocca, nello stomaco del paziente. È necessario posizionare questa sonda accuratamente per evitare la perforazione dell’esofago. Quando è in posizione, il pallone gastrico viene riempito d’aria, e quindi ritirato applicando una trazione alla sonda, in modo da esercitare una pressione sul plesso venoso a livello della giunzione esofago-gastrica. Questa procedura determina l’arresto del sanguinamento nella maggior parte dei pazienti. Nei pochi pazienti che continuano a sanguinare, può essere insufflato anche il pallone esofageo. Una volta ottenuto il controllo dell’emorragia, e dopo aver iniziato le procedure rianimatorie e corretto la coagulopatia, può essere pianificato un trattamento definitivo. Il fallimento nel controllo del sanguinamento con questi sistemi comporta un tasso di mortalità superiore al 70% nei pazienti in classe C di Child.
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ADDOME
Emorragia acuta dovuta a ipertensione portale
Rianimazione con fluidi e lavaggio gastrico
Endoscopia
Sanguinamento da varici esofagee
Sanguinamento da varici gastriche o da gastropatia ipertensiva portale
Scleroterapia in emergenza
Farmacoterapia
Arresto del sanguinamento
Sanguinamento persistente o ricorrente
Trattamento in elezione
Ripetizione della scleroterapia
Arresto del sanguinamento
Persistenza del sanguinamento
Considerare una terapia definitiva precoce
Sanguinamento persistente Paziente Paziente a basso rischio ad alto rischio 1. Shunt portocavale o candidato (sanguinamento al trapianto attivo)
Tamponamento con sonda e farmacoterapia per un controllo temporaneo
Paziente a basso rischio 1. Shunt portocavale (sanguinamento attivo, chirurgo esperto)
oppure
2. Shunt spleno-renale distale (sanguinamento Paziente non attivo) ad alto rischio o candidato al trapianto
2. Shunt spleno-renale distale (sanguinamento non attivo, chirurgo esperto)
TIPS
TIPS
3. Resezione esofagea (chirurgo non esperto) Figura 42-3. Algoritmo del trattamento dell’emorragia acuta dovuta ad ipertensione portale. TIPS, shunt portosistemico transgiugulare intraepatico. (Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Levine BA, Copeland E, Howard R, et al. [eds]: Current Practice of Surgery. Vol. 3. New York, Churchill Livingstone, 1995).
Alcuni chirurghi hanno proposto un approccio chirurgico precoce e aggressivo per l’emorragia da varici invece del trattamento endoscopico. Orloff e coll.34 hanno un’ampia esperienza con lo shunt porto-cavale in questi pazienti. Essi hanno riportato un’impressionante percentuale di successo con questo tipo di shunt: il 99% dei pazienti ha ottenuto un immediato e permanente controllo dell’emorragia da varici, con una sopravvivenza a 30 giorni dell’85%. Molti altri Centri e molti altri chirurghi non hanno avuto simili risultati con questo tipo di intervento e hanno considerato l’approccio terapeutico endoscopico come la modalità di trattamento principale. Nel paziente con emorragia da varici che continua a sanguinare nonostante il trattamento medico ed endoscopico è stata considerata la possibilità di eseguire uno shunt intraepatico transgiugulare (TIPS) o un intervento chirurgico di emergenza decompressivo sulla circolazione portale. La TIPS consiste nel posizionamento di uno stent transvenoso intraepatico portosistemico per decomprimere la circolazione portale (Fig. 42-5). I risultati ottenuti con questa procedura hanno mostrato un’ampia variabilità in rapporto ai diversi Centri. L’esperienza clinica ed un trattamento medico tempestivo sono essenziali per ottenere una buona prognosi, in particolare nei pazienti ad elevato rischio come quelli con sanguinamento attivo e con scarsa riserva funzionale epatica. I pazienti in Classe A e B di Child hanno una mortalità a 30 giorni del 10%, mentre i pazienti in Classe C di Child una mortalità a 30 giorni del 52%. Il risanguinamento è inoltre probabile e avviene nel 22% dei pazienti entro il primo mese, di solito come risultato della trombosi della TIPS. Nella maggior parte dei lavori riportati in letteratura, la chirurgia decompressiva in emergenza (le procedure saranno discusse di seguito) per i pazienti con emorragia da varici non controllata endoscopicamente, comporta un tasso di mortalità operatoria superiore al 50%. Questo è dovuto anche al fatto che l’emorragia inarrestabile
si verifica più facilmente nei pazienti con scarsa riserva funzionale epatica (Classe C di Child). I rischi di mortalità precoce e tardiva dopo emorragia da varici sono ampiamente determinati dalla riserva funzionale epatica del paziente al momento dell’emorragia. Sono state sviluppate diverse classificazioni per predire il grado di disfunzione epatica, ma la più affidabile rimane ancora quella di Child. La semplice valutazione del grado di encefalopatia, dell’iperbilirubinemia, dell’albumina e dell’allungamento del tempo di protrombina è in grado di fornire una buona stima della mortalità a 30 giorni. La Tabella 42-4 mostra i parametri della classificazione di Child. I tassi predittivi di mortalità a 30 giorni dopo un episodio di emorragia da varici sono i seguenti: classe A di Child, meno del 10%; Classe B di Child, 30%; Classe C di Child, 50%. La mortalità aumenta globalmente a un anno passando dal 24% della Classe A di Child; al 45% della Classe B; all’85% della Classe C di Child.
Trattamento definitivo dopo un’iniziale emorragia da varici Oltre il 70% dei pazienti con ipertensione portale che hanno avuto un sanguinamento da varici esofagee presenta una recidiva emorragica. In questi pazienti, per prevenire il sanguinamento e la morte dovuta alla recidiva emorragica può essere adottata una delle seguenti quattro opzioni: la terapia medica con propranololo, ripetute sedute di scleroterapia per eradicare le varici rimaste, la chirurgia decompressiva delle varici con un intervento di shunt porto-sistemico o il trapianto di fegato. I fattori che determinano la scelta della terapia sono complessi e devono tenere conto della causa dell’ipertensione portale, della causa e della gravità della malattia epatica, delle co-morbidità mediche, dell’appropriatezza del candidato per il trapianto, e di altri fattori6.
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EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
A
B
C
D
E
F
Figura 42-4. Tecniche di terapia endoscopica per le varici esofagee. Lo sclerosante può essere iniettato con successo direttamente nella varice (A), nella sottomucosa adiacente (B), o in entrambe le sedi (C). L’esofagoscopio rigido permette una valutazione diretta, ma l’iniezione richiede l’anestesia generale (D). Questa tecnica è generalmente utilizzata solo quando non è disponibile un endoscopista esperto. E e F mostrano la tecnica della legatura con elastici. La varice viene risucchiata mediante aspirazione all’interno di un cappuccio montato sulla punta dell’endoscopio. Un elastico ad anello viene quindi applicato alla base della varice. (AD, da Terblanche JG, Burroughs AK, Hobb EF: Controversies in the management of bleeding esophageal varices. N Engl J Med 320:1469-1475, 1989. Copyright 1989 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati. E e F, da Terblanche JG, Roger SE, Eckhauser FE: Portal hypertesnsion. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT [eds]: Surgery: Scientific Principles and Practice. Philadelphia, JB Lipincott, 1993, p. 899).
Vene epatiche
Figura 42-5. Shunt portosistemico transgiugulare intraepatico. Un ago viene fatto avanzare dalla vena cava superiore attraverso la vena epatica sino alla diramazione del tronco portale (alto a sinistra), e un filo guida viene fatto passare all’interno del tratto da collegare (alto a destra). Viene creato un tramite di parenchima epatico mediante dilatazione con pallone (in mezzo a sinistra), e viene quindi posizionata una protesi metallica espansibile (in mezzo a destra). La connessione dei due distretti venosi crea uno shunt portosistemico intraepatico, che riduce efficacemente la pressione venosa nella vena porta (in fondo). (Da Zemel G, Katzen BT, Becker GJ, et al.: Percutaneous transjugular portosystemic shunt. JAMA 266:390, 1991. Copyright 1991, American Medical Association).
Vene epatiche
Vena porta
Vena porta
Vene epatiche
Vene epatiche
Vena porta
Vena porta
Vene epatiche
Vena porta
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ADDOME
TABELLA 42-4. Criteri di Child per la definizione della riserva funzionale epatica Parametro
A: Minimo
B: Moderato
C: Avanzato
Bilirubina sierica (mg per 100 ml) Albumina sierica (g per 100 ml) Ascite Encefalopatia Stato nutrizionale
<2 > 3,5 Nessuno Nessuno Eccellente
2-3 3-3,5 Facilmente controllabile Minima Buono
>3 <3 Difficilmente controllabile Avanzata, “coma” Scadente
Da Boyer TD: Portal hypertension and its complications: Bleeding esophageal varices, ascites, and spontaneous bacterial peritonitis. In Zakim D, Boyer TD (eds): Hepatology. A textbook of liver disease. Philadelphia, WB Saunders, 1982, pp. 464-499.
Terapia farmacologica Diversi studi prospettici e randomizzati, e una meta-analisi, hanno confrontato beta-bloccanti non selettivi (propranololo, nadololo) e placebo nella prevenzione della recidiva emorragica da varici. Questi farmaci possono ridurre la percentuale di sanguinamento dal 66% (pazienti trattati con placebo) al 44% (pazienti trattati con betabloccanti). Questa riduzione della percentuale di risanguinamento, tuttavia, non si riflette su una significativa riduzione della mortalità (placebo, 28%; beta-bloccante, 22%). Il decesso può essere attribuito ad una serie di cause, che includono l’emorragia, la progressiva insufficienza epatica, e altre condizioni di tipo medico. I pazienti con una funzione epatica relativamente conservata (Classi A e B di Child) sembrano rispondere meglio al trattamento con beta-bloccanti. I pazienti con scarsa riserva funzionale epatica (Classe C di Child) non ottengono buoni risultati per difficoltà di compliance o per l’intolleranza al farmaco, come per esempio l’esacerbazione di una cardiomiopatia. Per la maggior parte dei pazienti, la terapia medica è il trattamento iniziale più appropriato per prevenire l’emorragia da varici.
Terapia endoscopica Gli studi controllati randomizzati tendono a supportare l’impiego della scleroterapia endoscopica sia per l’emorragia acuta da varici, sia per la prevenzione della recidiva emorragica. Nei pazienti trattati con questo tipo di terapia in elezione dopo un episodio iniziale di emorragia da varici è possibile ridurre la recidiva emorragica e la mortalità. La scleroterapia viene solitamente effettuata con due sedute al mese fino all’eradicazione delle varici esofagee. Altri ritengono utile la scleroterapia solo in emergenza per emorragie ricorrenti. Con questo approccio, l’entità dell’emorragia di ciascun episodio viene ridotta, ma non si assiste ad una significativa diminuzione generale della mortalità. I decessi, infatti, avvengono per diverse cause, solo alcune delle quali direttamente attribuibili all’emorragia. È stato dimostrato che anche la legatura endoscopica delle varici è un metodo efficace per prevenire la recidiva emorragica. Mediante legatura, le varici vengono eradicate più velocemente che con la sclerosi, ed è necessario un numero inferiore di sedute. Le meta-analisi che hanno confrontato la legatura endoscopica e la scleroterapia delle varici, indicano che la legatura offre migliori risultati e un minor rischio di risanguinamento, riduce la mortalità da sanguinamento e prolunga globalmente la sopravvivenza. In conformità a questi dati, molti endoscopisti preferiscono impiegare la legatura piuttosto che la scleroterapia. Nei pazienti che sopravvivono a lungo dopo l’eradicazione endoscopica delle varici esofagee, la percentuale di risanguinamento è del 60% circa. Il sanguinamento può inoltre verificarsi per altre cause, come varici gastriche, gastropatia congestizia, e “stomaco watermelon”. È interessante notare che gli studi controllati randomizzati che hanno confrontato l’efficacia dell’associazione di beta-bloccanti e terapia endoscopica con la sola terapia endoscopica, non hanno mostrato un chiaro superiore vantaggio dell’associazione di queste procedure terapeutiche. Nessuno, tuttavia, ha dimostrato che associare queste terapie possa ridurre i vantaggi e il trend è in ogni caso a favore di una loro associazione.
Procedure di shunt SHUNT TRANSGIUGULARE INTRAEPATICO PORTOSISTEMICO
La TIPS è una procedura radiologica nella quale uno stent metallico espansibile viene introdotto nella vena giugulare, fatto passare attraverso la vena epatica e da qui, attraverso la puntura diretta del fega-
to, nella porzione centrale del ramo portale destro o sinistro. Lo stent, che ha un diametro di 8-10 mm, viene quindi espanso, stabilendo uno shunt venoso portosistemico intraepatico che funziona in maniera non selettiva per ridurre la pressione all’interno del sistema venoso portale1. La TIPS può essere posizionata con successo nella maggior parte dei pazienti con emorragia acuta da varici ed è efficace nell’arrestare l’emorragia in atto nella maggior parte dei casi. Essa è associata, tuttavia, ad un’elevata percentuale di trombosi (sino al 40% nel primo anno), che solitamente comporta recidive emorragiche. Inoltre, poiché la TIPS riduce la pressione portale, essa diminuisce il flusso ematico per il nutrimento del parenchima epatico. Questo precipita o aggrava l’encefalopatia epatica nel 45% circa dei pazienti nel corso del primo anno43. Per questo motivo, la TIPS viene impiegata in questi due scenari clinici: (1) come strategia di attesa per i pazienti con emorragie da varici recidivanti e ridotta riserva funzionale epatica che sono in attesa di un trapianto di fegato, o (2) come terapia definitiva nei pazienti con emorragie da varici recidivanti e ridotta riserva funzionale epatica che non sono candidati ad un trapianto di fegato o ad un intervento chirurgico di shunt portosistemico45. Quest’ultimo gruppo ha una mortalità superiore al 70% nel corso del primo anno dopo il posizionamento dello shunt. SHUNT CHIRURGICI PORTOSISTEMICI
Sino dalla metà degli anni ‘70, vi è stato un progressivo abbandono delle tecniche chirurgiche per il trattamento dell’emorragia da varici. L’avvento della terapia endoscopica è stato il fattore più importante in questa nuova tendenza. I più recenti successi ottenuti con il trapianto epatico hanno ulteriormente indirizzato l’atteggiamento terapeutico in questo senso in quanto un precedente intervento chirurgico sui vasi portali epatici può complicare la procedura chirurgica di un eventuale successivo trapianto. L’uso di procedure meno durature ma temporaneamente efficaci è divenuto quindi sempre più comune. Gli interventi di shunt portosistemico prevengono la recidiva emorragica da varici riducendo la pressione venosa portale. Gli shunt non selettivi includono gli shunt portocavale e mesocavale terminolaterale (end-to-side) e latero-laterale (side-to-side). Gli shunt selettivi, che in teoria riducono solo parzialmente la pressione venosa portale per consentire un certo grado di perfusione epatica attraverso il sistema venoso portale, comprendono lo shunt splenorenale distale e lo shunt portocavale con innesti protesici di tipo H di piccolo calibro. Gli shunt decompressivi non selettivi sono di interesse primariamente storico. In una rassegna retrospettiva della chirurgia per emorragia da varici come principale rimedio per i pazienti con ipertensione portale, Rikkers ha riportato che in un recente periodo di 10 anni, il 13% dei pazienti (15 pazienti su 106) che era stato trattato chirurgicamente per emorragia da varici aveva ricevuto shunt non selettivi40. Rispetto agli shunt selettivi, quelli non selettivi sono molto più efficaci per ridurre la percentuale di risanguinamento (5%), ma comportano un rischio molto superiore di encefalopatia (36%). L’occlusione dello shunt è rara, e l’intervento è inoltre in grado di trattare efficacemente l’ascite. I chirurghi con esperienza nella chirurgia dell’ipertensione portale effettuano shunt non selettivi nei pochi pazienti con una relativamente conservata funzione epatica (Classi A e B di Child) o nel paziente con ascite refrattaria che sanguina attivamente dopo che i trattamenti endoscopici hanno fallito nell’arrestare l’emorragia. Nei vari Centri degli Stati Uniti, la maggior parte di questi pazienti è trattata con TIPS al posto dell’intervento chirurgico, a conferma della ridotta esperienza con questo tipo di procedure chirurgiche. Gli shunt selettivi portosistemici sono stati utilizzati per preservare la perfusione epatica riducendo parzialmente la pressione venosa por-
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
tale (con innesti protesici ad H di piccolo calibro), o per decomprimere selettivamente il ramo sinistro del letto venoso portale e le varici esofagee (shunt spleno-renale distale). L’innesto a H di piccolo calibro non ha avuto larga diffusione tra i chirurghi, sebbene alcuni Centri abbiano avuto risultati eccellenti con questo tipo di approccio. La procedura consiste nel posizionare uno stent esterno di politetrafluoroetilene tra la vena porta e la vena cava permettendo una graduale riduzione della pressione portale8. Analogamente alla TIPS, l’incidenza di trombosi di questi stents è prossima al 40% nel corso del primo anno e può rendersi necessaria un’attenta sorveglianza e ripetute trombectomie con procedure radiologiche. Il maggior problema di questa procedura è la manipolazione chirurgica della vena porta, che complica potenzialmente un eventuale successivo trapianto di fegato nel caso il paziente dovesse diventare un candidato al trapianto. Lo shunt spleno-renale distale permette la decompressione delle varici esofagee attraverso le vene gastriche brevi all’interno dello shunt spleno-renale sinistro. La perfusione della vena mesenterica superiore e della vena porta è lasciata intatta, preservando con ciò un certo grado di ipertensione portale. Con il tempo, tuttavia, non appena si sviluppano rami collaterali retroperitoneali e transpancreatici, la selettività dello shunt viene persa. In origine, si riteneva che il vantaggio dello shunt fosse quello di ridurre l’incidenza dell’encefalopatia epatica post-shunt, sebbene non sia stato provato che questa iniziale bassa incidenza perdurasse nel tempo, in particolare nei pazienti con cirrosi alcolica. I contributi della progressione della malattia epatica e della ridotta perfusione portale nell’evoluzione dell’encefalopatia non sono infatti stati chiariti, sebbene sia possibile che entrambi i fattori vi partecipino. Quando lo shunt spleno-renale distale viene utilizzato nei pazienti con buona funzione pratica (Classi A e B di Child), la percentuale di encefalopatia attesa è inferiore al 15%. Questo shunt è la procedura di scelta nei pazienti con buona funzione epatica, successiva alla stabilizzazione dell’emorragia acuta da varici. Le procedure di devascolarizzazione con o senza resezione esofagea e splenectomia, si basano sulla rimozione delle collaterali venose del sistema venoso portale31. Questa procedura può essere efficace per ridurre le recidive emorragiche, ma comporta un’elevata percentuale di risanguinamento quando impiegata come terapia per l’emorragia da varici secondaria a cirrosi e ipertensione portale. Essa è quindi riservata primariamente ai pazienti nei quali le procedure di shunt non sono possibili a causa di trombosi mesenterica con alterazioni della coagulazione. Questi pazienti non hanno una cirrosi, e non sono candidati alla TIPS o al trapianto di fegato. La sopravvivenza si avvicina al 50% a 5 anni. Rikkers, in una review40 ha riscontrato che la sopravvivenza media dei pazienti dopo emorragia da varici è migliorata dagli inizi degli anni ‘70 ad oggi di circa 70%. Questo riflette l’applicazione selettiva delle molte opzioni disponibili ai pazienti con cirrosi ed emorragia da varici. I pazienti con scarsa riserva funzionale epatica (Classe C di Child) vengono avviati al trapianto di fegato se sono candidati appropriati e sono abbastanza fortunati da ricevere un organo. Il paziente in classe C di Child che non è un candidato al trapianto viene trattato con farmaci, terapia endoscopica e con la TIPS. La chirurgia, primariamente una delle procedure di shunt selettivo, può essere impiegata appropriatamente nei pazienti con funzione epatica soddisfacente in cui le recidivanti emorragie da varici mettano in serio pericolo la sopravvivenza. Lo shunt chirurgico è verosimilmente superiore alle metodiche non operatorie per questo tipo di pazienti, sebbene non siano stati ancora effettuati studi randomizzati controllati che abbiano confrontato queste due strategie terapeutiche in questo specifico gruppo di pazienti.
Lesioni acute della mucosa gastrica Le lesioni acute della mucosa gastrica comprendono un’ampia categoria di condizioni erosive acute della mucosa che si sviluppano nei pazienti in condizioni critiche. Queste condizioni, conosciute anche con i nomi di gastrite da stress, ischemia acuta della mucosa, gastrite erosiva o ulcera da stress, hanno epidemiologia e presentazioni cliniche comuni. Il danno della mucosa è caratterizzato da pallore, petecchie ed erosioni. Le lesioni possono essere distribuite diffusamente a livello della mucosa gastrica ma sono identificabili prevalentemente nel corpo. Il sanguinamento rappresenta la presentazione clinica nei pazienti critici più compromessi. Il sanguinamento può essere massivo e potenzialmente letale. La rapida correzione del fattore scatenante la patologia critica rappresenta la priorità più importante nella terapia di questi malati. Lesioni simili alle lesioni acute della mu-
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cosa gastrica sono inoltre osservabili nei pazienti in terapia cronica con FANS. Sino al 40% dei pazienti che fa uso di FANS per patologie croniche può avere un’evidenza endoscopica di gastrite, ma l’evoluzione delle lesioni verso le lesioni acute della mucosa gastrica con stigmate di emorragia è solitamente non comune. Un significativo sanguinamento delle lesioni acute della mucosa gastrica può essere osservato in meno dell’1% dei soggetti che fanno uso di FANS. Pertanto, le erosioni FANS-associate della mucosa gastrica sono lesioni distinte dal punto di vista clinico ed anatomopatologico da quelle acute della mucosa gastrica dovute a patologie critiche. I pazienti a rischio per le lesioni acute della mucosa gastrica nonFANS-associate, sono rappresentati virtualmente da tutti i pazienti in condizioni critiche presenti nelle unità di terapia intensiva mediche e chirurgiche. Particolari fattori di rischio comprendono la sepsi, l’insufficienza respiratoria, l’instabilità emodinamica, il coma conseguente a trauma cranico o ad interventi intracranici, le ustioni che interessano oltre il 35% della superficie corporea, i politraumatismi, la circolazione extracorporea, e la coagulopatia. Questa condizione è particolarmente letale nei pazienti durante il periodo postoperatorio di interventi cardiovascolari e nei pazienti con sepsi e insufficienza multiorgano. La patogenesi delle lesioni acute della mucosa gastrica è legata al danno acido-peptico della mucosa gastrica, esacerbato dall’ischemia della mucosa secondaria all’ipoperfusione. La conoscenza di questo processo ha portato all’applicazione di misure di profilassi nei confronti dell’ulcera da stress nei pazienti in condizioni critiche. La profilassi ha, infatti, enormemente diminuito l’incidenza di sanguinamento severo dovuto a questa condizione; e pertanto, l’intervento chirurgico per il controllo del sanguinamento è divenuto ora una procedura rara.
Profilassi Le lesioni acute della mucosa gastrica possono essere prevenute con diverse strategie. La più diffusamente applicata implica la neutralizzazione del contenuto acido-gastrico. La somministrazione di antiacidi per mantenere il pH intragastrico al di sopra di 4,0 è un rimedio efficace purché le dosi e il volume del farmaco siano sufficienti a mantenere il range di pH desiderato. Anche la terapia antisecretiva con H2-antagonisti è efficace, somministrata sia per infusione endovenosa continua o in bolo. In questi pazienti può essere utile monitorare il pH per essere sicuri dell’efficacia della terapia in quanto può essere presente un’ipersecrezione acida, che rende non adeguate le dosi usuali di antisecretivo. La neutralizzazione dell’acidità del lume gastrico determina una sovraccrescita batterica all’interno dello stomaco e favorisce la colonizzazione batterica tracheobronchiale, contribuendo allo sviluppo di polmoniti ospedaliere. Queste considerazioni hanno portato alcuni medici di terapia intensiva ad utilizzare agenti citoprotettivi come il sucralfato, che non innalza il pH del lume gastrico, per la profilassi delle lesioni acute della mucosa gastrica. Sebbene alcuni studi abbiano suggerito che il sucralfato possa ridurre l’incidenza di sanguinamento al 3,5% circa, questo dato è comparabile alla percentuale di sanguinamento nei pazienti ventilati che non ricevono profilassi, rilevato nella maggior parte degli studi. Inoltre, un recente ampio studio multicentrico, condotto in cieco, randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato che la ranitidina era superiore al sucralfato nel ridurre l’incidenza di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore (1,7% versus 3,8%) e che la percentuale di polmonite associata alla ventilazione assistita e la mortalità erano simili nei due gruppi. Sulla base di queste osservazioni, la raccomandazione corrente riguardante le ulcere da stress, consiglia la neutralizzazione dell’ambiente gastrico con H2-antagonisti.
Diagnosi e terapia Le lesioni acute della mucosa gastrica nei pazienti ospedalizzati si manifestano come sanguinamento gastroenterico con ematemesi, mediante l’aspirazione della sonda naso-gastrica di sangue o di materiale caffeano, o come un’inspiegabile caduta dell’ematocrito. Il sanguinamento può essere lieve o massivo; entrambe le forme tendono a cessare spontaneamente con un trattamento appropriato, che include la rianimazione, la trasfusione e la correzione della coagulopatia. In questi pazienti è indicata un’endoscopia superiore in emergenza, una procedura che dovrebbe essere effettuata nelle unità di terapia intensiva. È fondamentale in queste circostanze prestare particolare attenzione alla prevenzione dell’aspirazione e dell’ipovolemia nel corso della procedura. I reperti endoscopici sono caratterizzati da petecchie diffuse, erosioni superficiali, e pallore della mucosa. Se viene identificata una sede isolata del sanguinamento, è indicato un trattamento endoscopi-
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ADDOME
co, con elettrocoagulazione termica o bipolare, con applicazione di colla di fibrina, o con terapia iniettiva. Frequentemente, tuttavia, il sanguinamento è troppo diffuso per permettere la terapia endoscopica. In questo caso è indicata una terapia medica aggressiva con trasfusioni e infusione di componenti plasmatiche per correggere l’anemia e i difetti della coagulazione. Le misure atte a correggere l’ipoperfusione, l’ipovolemia, e a neutralizzare l’acidità gastrica sono elementi altrettanto importanti della terapia di questi pazienti. Il ruolo dell’angiografia nelle ulcere da stress è limitato alle emorragie diffuse e inarrestabili. La cateterizzazione selettiva del tronco celiaco può permettere di identificare l’origine delle arterie sanguinanti. L’embolizzazione con spirali o gelatina o l’infusione selettiva intra-arteriosa di vasopressina può interrompere il sanguinamento nell’80% dei pazienti purché venga identificata selettivamente l’arteria sanguinante53. La recidiva del sanguinamento è tuttavia comune, e la mortalità dei pazienti con questo grado di emorragia è superiore al 50%. Il decesso avviene per insufficienza multisistemica precipitata dall’emorragia in atto e dallo shock ricorrente. L’intervento chirurgico viene raramente impiegato per trattare le lesioni acute della mucosa gastrica. Solo i pazienti che non hanno risposto ad una terapia medica aggressiva ed in cui è fallito il trattamento endoscopico, sono candidati all’intervento. Tipicamente, questi sono pazienti estremamente critici con preesistente insufficienza multisistemica, sepsi, o altre condizioni altamente letali. Frequentemente è presente una coagulopatia non correggibile secondaria alla sepsi da insufficienza epatica. L’intervento chirurgico viene effettuato con l’intendo di bloccare l’emorragia. Alla laparotomia, viene effettuata un’ampia gastrotomia per valutare la sede dell’emorragia. Nell’improbabile riscontro di un sanguinamento proveniente da una sede isolata o da poche sedi, è appropriata una sutura a sopraggitto di queste sedi associata ad una vagotomia tronculare e al drenaggio. Sfortunatamente vengono rinvenute sedi di sanguinamento multiple, lasciando come sola opzione utile una gastrectomia sub-totale o totale con gastrodigiunostomia secondo Roux-en-Y. Alcuni autori hanno consigliato la vagotomia e la devascolarizzazione gastrica lasciando intatti sono i vasi gastrici brevi, ma pochi chirurghi hanno adottato questo approccio. Per quanto riguarda la procedura chirurgica, la mortalità postoperatoria è elevata, superiore al 50%. Il decesso si verifica solitamente per insufficienza d’organo multisistemica.
Lesioni di Mallory-Weiss Circa il 10% dei casi di emorragia digestiva superiore è determinato da lesioni di Mallory-Weiss. La lesione è caratterizzata da una lacerazione della mucosa gastrica prossimale, vicina alla giunzione esofago-gastrica. La presentazione clinica è caratterizzata da precedenti episodi di vomito, conati, o tosse seguiti da ematemesi. L’età media dei pazienti con questa condizione è generalmente superiore a 60 anni e nell’80% dei casi da soggetti di sesso maschile. Sono frequentemente associate ad alcolismo, patologie legate a diatesi emorragica, ernia iatale, ed uso di FANS. Circa il 10% dei pazienti può avere un sanguinamento di entità sufficiente a provocare ematochezia e ipotensione come segni iniziali. Circa il 90% di queste lesioni cessa di sanguinare spontaneamente senza alcun intervento specifico. I pazienti affetti da cirrosi e ipertensione portale con coagulopatia hanno un rischio estremamente maggiore di mortalità, che è mediamente del 3%4. La valutazione iniziale ed il trattamento dovrebbero comprendere un’accurata e rapida anamnesi ed un esame obiettivo, seguiti da misure di rianimazione, e da una valutazione endoscopica. La lacerazione è tipicamente situata sulla piccola curvatura, ha una lunghezza variabile da 15 a 20 mm e una larghezza di 2-3 mm. All’esame endoscopico è possibile osservare un sanguinamento attivo o a “nappo” (oozing), stigmate di recente sanguinamento o una lacerazione con base detersa. La terapia endoscopica, effettuata con trattamento iniettivo o con energia termica, può rilevarsi utile ed efficace nei pazienti con sanguinamento attivo. Le trasfusioni di emazie concentrate sono richieste nel 40-70% dei pazienti. I pazienti con sanguinamento in atto all’endoscopia e quelli con alterazioni della coagulazione sono ad elevato rischio di risanguinamento; approssimativamente il 30% sanguina nuovamente entro le prime 24 ore. Il risanguinamento è raro nei pazienti senza alterazioni della coagulazione. La terapia medica include l’inibizione della secrezione acida mediante farmaci antisecretivi. Sebbene questa non sia una patologia acido-peptica, in questi pazienti è comune osservare segni di una gastrite associata. La chirurgia è raramente richiesta per il controllo dell’emorragia. Se la terapia endoscopica non riesce ad arrestare il sanguinamento, è
appropriato ricorrere ad una laparotomia per suturare attraverso una gastrotomia alta, la lacerazione della mucosa. Non è generalmente utile una procedura chirurgica per ridurre la secrezione acida. La recidiva del sanguinamento è generalmente legata ad una coagulopatia in atto o non correggibile, ed è pertanto necessario ogni sforzo per mantenere un normale profilo di coagulazione.
Emorragia digestiva superiore da cause insolite Cause esofagee L’esofago è la sede di emorragie gravi in meno del 3% dei pazienti giunti per una valutazione in seguito ad emorragia digestiva superiore acuta. Le più comuni cause sono esofagiti infettive, malattia da reflusso gastroesofageo, metaplasia di Barrett, neoplasie (adenocarcinoma e carcinoma squamoso), erosioni da farmaci, morbo di Crohn, e radiazioni. I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita e altri pazienti immunocompromessi, sono particolarmente a rischio per esofagiti infettive, tra cui l’esofagite erosiva da Candida albicans e da altre micosi, da virus Herpes simplex, da citomegalovirus, e da infezioni micobatteriche. Il sanguinamento può essere massivo, sebbene siano più tipici episodi emorragici meno severi. La terapia deve essere mirata a correggere la causa del sanguinamento. Se viene identificata un’emorragia attiva, l’elettrocoagulazione endoscopica o la terapia con heater probe è di solito efficace nell’arrestare il sanguinamento, almeno temporaneamente mentre viene pianificato un trattamento definitivo. La terapia specifica è rivolta a correggere la causa e include un appropriato trattamento antibiotico per le cause infettive, un trattamento con inibitori della pompa protonica per la malattia da reflusso, e specifiche modalità terapeutiche in presenza di neoplasie maligne. Il sucralfato è un’utile aggiunta alle terapie specifiche nei pazienti con condizioni infiammatorie acute dell’esofago. La chirurgia in emergenza per il controllo dell’emorragia è richiesta raramente. Il trattamento chirurgico, come ad esempio la resezione di un tumore o una terapia anti reflusso per i pazienti con esofagite, è dettata dalle specifiche cause dell’emorragia.
Lesioni di Dieulafoy Le malformazioni vascolari di Dieulafoy sono una causa rara di emorragia gastroenterica superiore. Le lesioni sono rappresentate da vasi insolitamente grandi della mucosa e della sottomucosa riscontrati sulla superficie della mucosa gastrica, più comunemente lungo la piccola curvatura in sede medio-gastrica. La lesione è più frequentemente diagnosticata nei pazienti di mezza età e non è associata con identificabili fattori di rischio di danno mucosale, malattie vascolari o altre patologie mediche. Il sanguinamento avviene quando un’erosione superficiale all’interno del vaso, che determina un’intensa emorragia questa cessa spesso spontaneamente. La diagnosi endoscopica è difficile in quanto la lesione è raramente associata ad un’ulcera. Piuttosto, la diagnosi attendibile dipende dall’esecuzione tempestiva e fortuita dell’endoscopia durante l’emorragia che permette la visualizzazione del sanguinamento da un difetto della mucosa grande come una capocchia di spillo. Occasionalmente, l’endoscopista può apprezzare la parete di un vaso nella sede del sanguinamento. Se la lesione viene identificata, la sede può essere segnata endoscopicamente con iniezione di inchiostro (India ink) per permettere successivamente una precisa resezione chirurgica. La recidiva emorragica è comune e spesso occorrono severi e ripetuti episodi emorragici prima di giungere ad un’accurata diagnosi. Nei pochi studi disponibili, i tentativi terapeutici per trattare endoscopicamente con scleroterapia od elettrocoagulazione queste lesioni, riportano risultati di scarsa efficacia. L’appropriato trattamento definitivo comporta una resezione ristretta della parete gastrica (wedge resection) e la precisa localizzazione endoscopica della lesione permette una resezione limitata al posto di una resezione gastrica estesa, alla cieca. Poiché questa condizione non è associata ad una lesione peptica della mucosa la vagotomia non è indicata.
Fistola aortoenterica La fistola aortoenterica è una condizione non comune nella quale un tratto infiammatorio si sviluppa tra l’aorta e il tratto gastroenterico. La fistola può svilupparsi come un processo primario derivante da un’infezione o da un aneurisma infiammatorio dell’aorta, o come un processo secondario alla sostituzione dell’aorta con una protesi sin-
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EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
tetica per il trattamento della aneurisma dell’aorta addominale. Le fistole secondarie aortoenteriche sono la causa più comune. Questa complicanza può svilupparsi in circa l’1% dei pazienti dopo un intervento per aneurisma dell’aorta. Le fistole caratteristicamente si sviluppano tra l’anastomosi prossimale e il tratto di piccolo intestino sovrastante (duodeno o digiuno), sebbene sia stata anche segnalata la comunicazione con il colon. Si ritiene che un’infezione cronica, caratterizzata da una bassa carica infettante, nella sede di contatto tra l’anastomosi e l’intestino determini la formazione della fistola. La diagnosi deve essere tenuta in considerazione in tutti i pazienti con emorragia gastroenterica acuta e con un’anamnesi positiva per interventi all’aorta. I sanguinamento “sentinella” - un episodio di emorragia acuta che cessa spontaneamente - si verifica ore o giorni prima di un’inevitabile emorragia dissanguante che renderà questa condizione non più riconoscibile e trattabile. Un’endoscopia digestiva superiore in emergenza è necessaria per tutti pazienti con sospetta fistola aortoenterica. Se l’endoscopia è negativa, è indicata una tomografia computerizzata per ricercare un’evidenza di infiammazione a livello dell’anastomosi aortica. Altri consigliano un’angiografia in emergenza, che includa delle osservazioni laterali, per identificare un piccolo aneurisma micotico che spesso è presente. L’angiografia dovrebbe essere eseguita in tutti pazienti con tomografia computerizzata negativa. Nei pazienti con emorragia dissanguante, è indicata una laparotomia esplorativa con controllo dell’aorta prossimale. Il trattamento chirurgico efficace richiede la rimozione della protesi aortica e il ripristino del flusso aortico distale attraverso un by-pass vascolare extranatomico.
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO INFERIORE Definizione e incidenza Il sanguinamento acuto del tratto gastroenterico inferiore è per definizione un’emorragia che origina distalmente al legamento di Treitz. Il colon è sede dell’emorragia in oltre il 95-97% dei casi, mentre nel rimanente 3-5% la sede del sanguinamento è localizzata nell’intestino tenue. Il sanguinamento del tratto gastroenterico inferiore è molto meno comune rispetto al sanguinamento del tratto digestivo superiore essendo responsabile del 15% circa di tutti gli episodi di emorragia gastroenterica. L’incidenza del sanguinamento dal tratto digestivo inferiore aumenta con l’età, in rapporto al parallelo aumento delle lesioni acquisite responsabili dell’emorragia come le diverticolosi e l’angiodisplasia. La diagnosi differenziale dell’emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore è riportata nella Tabella 42-5.
Presentazione clinica Il segno caratteristico dell’emorragia del tratto gastroenterico inferiore è l’ematochezia – l’emissione di feci ematiche, di sangue, o di coaguli. Se il sanguinamento è lento e scarso, può presentarsi anche come me-
TABELLA 42-5. Diagnosi differenziale dell’emorragia gastroenterica inferiore Diverticolosi Angiodisplasia Neoplasia Polipi Diverticolo di Meckel Malattie infiammatorie Colite ulcerosa Morbo di Crohn Colite infettiva Malattie indotte da raggi Malattie associate all’uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei Emorroidi Varici Lesioni di Dieulafoy Sindrome di Olser-Weber-Rendu Fistola aortoenterica Vasculiti Ischemia mesenterica
lena, sebbene questa presentazione sia più caratteristica del sanguinamento proveniente da sedi del tratto gastroenterico superiore. Analogamente, sino al 15% dei pazienti con emorragia massiva proveniente da una sede del tratto digestivo superiore può presentare ematochezia. Circa la metà dei pazienti con emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore si presenta sia con una riduzione di emoglobina ed ematocrito che con instabilità emodinamica; il 30% ha alterazioni emodinamiche in ortostasi, il 10% sincope, e il 19% uno stato di shock. Sebbene l’emorragia del tratto gastroenterico inferiore rappresenti un’emergenza, essa generalmente è meno pericolosa per la vita rispetto all’emorragia del tratto gastroenterico superiore. I pazienti si presentano meno frequentemente in stato di shock, spesso il sanguinamento cessa spontaneamente, e di solito sono richieste anche un numero minore di trasfusioni.
Eziologia Diversamente dell’emorragia digestiva superiore, nella quale l’accertamento endoscopico può identificare accuratamente le lesioni della mucosa responsabili dell’emorragia, la valutazione della sede dell’emorragia a livello del colon dopo un episodio emorragico è molto più problematica. In primo luogo, perché l’emorragia gastroenterica inferiore è caratterizzata da episodi di emorragia intermittente e il sanguinamento può essere cessato già prima dell’esecuzione della procedura diagnostica. In secondo luogo, perché il 42% circa dei pazienti con emorragia digestiva inferiore ha sedi multiple di sanguinamento al momento della valutazione diagnostica. Per tale motivo, è importante conoscere chiaramente il significato dei reperti osservati nel corso degli accertamenti diagnostici e considerare la limitatezza legata ad alcuni di questi reperti. Per stabilire una diagnosi definitiva è infatti necessaria l’osservazione endoscopica diretta di una lesione sanguinante o di reperti con sicure stigmate di emorragia recente59. La conoscenza del grado della certezza della sede di un sanguinamento è di estrema importanza quando debba essere presa in considerazione una resezioni chirurgica per trattare l’emorragia.
Diverticolosi La diverticolosi del colon rappresenta la più comune causa di emorragia del tratto gastroenterico inferiore, responsabile del 40-55% dei casi di emorragia. I diverticoli del colon sono lesioni acquisite comuni. Il 40% dei pazienti nella quinta decade di vita ha i diverticoli, e questa incidenza aumenta sino all’80% nel corso della nona decade. L’emorragia rappresenta la complicanza nel 3-5% dei pazienti con diverticolosi. Si ritiene che la base anatomica del sanguinamento sia la rottura delle branche intramurali (vasa recta) dell’arteria marginale a livello della cupola del diverticolo o a livello del suo margine antimesenterico. Sembra verosimile che fattori traumatici intraluminali, inclusi il contatto dei fecaliti con conseguente abrasione dei vasi, portino all’emorragia. L’emorragia è raramente associata all’infiammazione tipica della diverticolite clinica. L’emorragia diverticolare cessa spontaneamente in oltre il 90% dei pazienti e raramente sono richieste trasfusioni di oltre 4 unità di emazie concentrate. Sebbene i diverticoli siano più comuni nel colon sinistro, il sanguinamento tende ad essere più frequente nei diverticoli del colon destro. L’emorragia dalle lesioni del colon destro può inoltre aver frequenza ed entità superiori rispetto a quella dei diverticoli del colon sinistro. Dopo un iniziale episodio emorragico, il sanguinamento si verifica nuovamente nel 10% dei pazienti nel corso del primo anno e, successivamente, il rischio di risanguinamento aumenta sino al 25% nell’arco di 4 anni. Data l’elevata prevalenza di diverticolosi del colon, ed il fatto che la maggior parte degli episodi emorragici tende a cessare spontaneamente, la gran parte delle emorragie del tratto gastroenterico inferiore è attribuita a diverticolosi del colon più come diagnosi presuntiva che come diagnosi definitiva.
Angiodisplasia Le angiodisplasie sono responsabili del 3-20% dei casi di sanguinamento acuto del tratto gastroenterico inferiore. Le angiodisplasie, note anche con il termine di malformazioni arterovenose, sono piccoli vasi ematici ectasici situati nella sottomucosa del tratto gastroenterico. La mucosa sovrastante è spesso sottile, e ad un esame istologico dei reperti chirurgici o autoptici, nella sede dell’angiodisplasia può essere osservata la presenza di un’erosione superficiale. Le angiodi-
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ADDOME
splasie sono identificate nell’1-2% di tutte le valutazioni autoptiche e la frequenza del loro riscontro aumenta con l’età del paziente. Le angiodisplasie possono insorgere in tutto il tratto gastroenterico e rappresentano la più comune causa di emorragia del piccolo intestino nei pazienti di età superiore a 50 anni. Le angiodisplasie appaiano all’esame endoscopico come lesioni rosse, piatte, di circa 2-10 mm di diametro, di forma stellata, ovale, a margini ben definiti o indistinti. La coloscopia è la metodica più sensibile per identificare le angiodisplasie, sebbene anche l’angiografia sia in grado di rilevarle. L’uso di meperidina, durante la coloscopia, può ridurre la possibilità di identificare le angiodisplasie poiché essa riduce il flusso ematico all’interno della mucosa. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione di un antagonista degli oppioidi, durante l’endoscopia, può aumentare le dimensioni delle angiodisplasie e favorirne la diagnosi. All’angiografia, le angiodisplasie appaiono come vene ectasiche con lenta fase di svuotamento o come malformazioni arterovenose con rapido e precoce riempimento venoso. Oltre la metà delle angiodisplasie è localizzata nel colon destro, e il sanguinamento di queste lesioni correla con questa distribuzione. Le angiodisplasie possono associarsi a molte patologie, tra cui l’insufficienza renale in stadio avanzato, la stenosi aortica, la malattia di von Willebrand, ed altre. Non è chiaro se queste associazioni riflettano la maggiore tendenza dell’angiodisplasia a sanguinare in queste patologie oppure se le angiodisplasie siano riscontri strutturali più comuni in esse.
Neoplasia Le neoplasie del colon, tra cui i polipi adenomatosi, i polipi giovanili, e i carcinomi, si presentano con quadri clinici molto variabili. Tipicamente, il sanguinamento di queste lesioni è lento, caratterizzato da sanguinamento occulto e anemia secondaria. Tuttavia, queste neoplasie possono sanguinare intensamente, e alcuni studi riportano una percentuale di emorragia acuta dovuta a polipi del colon o tumori, pari al 20% circa dei casi. I polipi giovanili sono la seconda causa più comune di emorragia nei pazienti di età inferiore a vent’anni.
Malattie infiammatorie L’emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore può essere causata da un’ampia varietà di malattie infiammatorie. L’emorragia è raramente il segno di presentazione della malattia; essa più spesso si verifica durante il decorso della malattia e la causa viene sospettata sulla base della storia clinica del paziente. Sino al 20% dei casi di emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore può essere causata da una malattia infiammatoria. La maggior parte degli episodi di sanguinamento cessa spontaneamente o con una terapia specifica diretta nei confronti della causa. L’emorragia complica il decorso della colite ulcerosa in oltre il 15% dei casi. La colectomia in emergenza per emorragia persistente è responsabile dal 6 al 10% delle colectomie effettuate in emergenza in pazienti con questa malattia. Il morbo di Crohn determina meno frequentemente un’emorragia colica massiva che avviene in circa l’l’% dei pazienti con questa malattia35. Le cause infettive comprendono il tifo e le infezioni da Escherichia coli, citomegalovirus, e Clostridium difficile. Il danno da radiazioni è più comune nel retto dopo radioterapia pelvica per neoplasie della prostata e neoplasie ginecologiche. Il sanguinamento è più comune un anno dopo il trattamento radiante ma può verificarsi anche a quattro anni di distanza. I pazienti immunosoppressi o con sindrome da immunodeficienza acquisita sono a rischio per emorragia intestinale dovuta ad una serie di cause particolari. Le cause più comuni sono l’infezione da citomegalovirus, il sarcoma di Kaposi, l’istoplasmosi, ma anche le fistole e le ragadi perianali nei pazienti con trombocitopenia AIDS-correlata.
Cause vascolari Le cause vascolari di emorragia digestiva inferiore acuta includono le vasculiti (poliarterite nodosa, la granulomatosi di Wagner, l’artrite reumatoide ed altre), che si associano ad ulcere puntiformi del colon e del piccolo intestino. Anche l’ischemia del colon che si presenta con ulcere è friabilità della mucosa può determinare un’emorragia acuta, spesso nel contesto di dolore addominale acuto e sepsi. L’ischemia mesenterica acuta può esordire con un episodio di ematochezia accompagnato da severo dolore addominale in pazienti con una vasculopatia nota e fattori
di rischio per malattia tromboembolica o ipercoagulabilità. Sebbene l’emorragia rappresenti un elemento importante nella gestione clinica di questi pazienti, raramente il controllo dell’emorragia diventa l’obiettivo primario della terapia che, al contrario, è rappresentato dalla riperfusione viscerale.
Emorroidi Le emorroidi sono solitamente osservabili all’esame obiettivo in oltre la metà dei pazienti con emorragia gastroenterica inferiore. Tuttavia, l’emorragia può essere attribuita a queste lesioni in meno del 2% dei pazienti. A meno che non vi siano inequivocabili segni di sanguinamento all’anoscopia, dovrebbe essere ricercata un’altra fonte di sanguinamento. I pazienti con ipertensione portale possono sviluppare emorragie emorroidarie massive, così come possono avere emorragie i pazienti con emorroidi e trombocitopenia AIDS-associata.
Cause rare Cause rare di emorragia gastroenterica inferiore comprendono l’ulcera solitaria del retto, le lesioni di Dieulafoy del colon, la colopatia portale, l’assunzione di FANS e l’intussuscezione intestinale.
Valutazione iniziale La raccolta della storia clinica del paziente e l’esame obiettivo, devono essere volti a determinare le potenziali sedi dell’emorragia e la severità dell’emorragia iniziale. È possibile che la maggior parte dei casi di emorragia sia determinata da angiodisplasia o diverticolosi – entrambe le condizioni sono solitamente asintomatiche prima dell’emorragia iniziale. Ciononostante, la storia clinica dovrebbe escludere anche altre cause meno comuni di sanguinamento. Dovrebbe essere indagato l’impiego di FANS. La presenza di dolore addominale o di recente diarrea e febbre, può indirizzare verso una colite, una malattia infettiva o ischemica. Nei pazienti con precedente intervento chirurgico all’aorta dovrebbe essere considerata la possibilità di una fistola aortoenterica, almeno sino a che non sia provato il contrario. La presenza in anamnesi di terapia radiante per una neoplasia pelvica può indicare una proctite attinica. Una recente coloscopia può suggerire un sanguinamento dovuto alla biopsia o alla polipectomia. Dovrebbero essere indagati nella storia clinica del paziente eventuali pregressi episodi di sanguinamento, data la possibilità che possa trattarsi di una malattia infiammatoria intestinale. È utile inoltre studiare la familiarità per poliposi e per neoplasie maligne del colon. I pazienti giovani hanno un rischio elevato di sanguinare da un diverticolo di Meckel o da polipi intestinali. L’esame obiettivo nei pazienti senza chiara evidenza clinica di uno stato di shock dovrebbe comprendere la misurazione dei segni vitali in ortostasi. Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a procedure rianimatorie, come delineato nella sezione precedente. Sono importanti riscontri all’esame obiettivo la presenza di cicatrici laparotomiche della parete addominale, la presenza di masse addominali, e lesioni cutanee o della mucosa orale suggestive per la presenza di sindromi specifiche come quelle associate a poliposi. Dovrebbero essere presi in considerazioni eventuali segni clinici di cirrosi, indicativi di sanguinamento da emorroidi o da varici conseguenti ad ipertensione portale. L’esplorazione rettale è importante per identificare patologie anorettali, come i tumori, le ulcere, o i polipi e per osservare il colore delle feci, la presenza di feci formate e coaguli. È inoltre utile eseguire un’anoscopia per escludere un’emorragia dovuta a emorroidi. Il posizionamento di una sonda naso-gastrica permette di valutare la presenza di sangue o di materiale caffeano nello stomaco - esattamente come viene fatto per escludere una sede di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore. Nei pazienti con ematochezia e instabilità emodinamica dovrebbe essere eseguita un’esofago-gastroduodenoscopia in emergenza.
Diagnosi Nei pazienti con emorragia digestiva inferiore grave, raramente è necessario procedere ad un intervento chirurgico in emergenza prima di aver tentato di localizzare la sede del sanguinamento, in quanto la corretta identificazione della sede dell’emorragia è essenziale per una terapia appropriata. Gli esami diagnostici dovrebbero essere, infatti, effettuati dopo che il paziente è stato rianimato e stabilizzato. È ancora controverso quale debba essere l’esame da effettuare in prima istanza; questa scelta dipende in una certa misura dalle disponibilità diagnostiche locali e dal-
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EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
l’esperienza del Centro. Le tre opzioni principali sono la coloscopia, l’angiografia viscerale selettiva, e la scintigrafia con emazie marcate con tecnezio 99m (99mTc). Un algoritmo per la diagnosi del sanguinamento dal tratto gastroenterico inferiore è riportato nella Figura 42-6.
Coloscopia Poiché nei pazienti con emorragia digestiva inferiore, la maggior parte degli episodi emorragici cessa spontaneamente e poiché le stigmate del sanguinamento sono minime e di difficile diagnosi, è consigliabile eseguire una coloscopia non appena possibile. La coloscopia in urgenza è indicata nei pazienti con emorragia di grado meno severo e, entro 12 ore dall’accettazione, in presenza di un’emorragia grave dopo che questa si è arrestata, ed è stata ottenuta la stabilità emodinamica del paziente. In questo caso, la coloscopia può anche essere effettuata dopo l’adeguata preparazione del colon9. Significativi reperti alla coloscopia includono l’identificazione di una sede di sanguinamento attivo, l’identificazione di un vaso visibile non sanguinante, un coagulo adeso ad un orifizio diverticolare ulcerato, un coagulo adeso ad una lesione della mucosa, o sangue fresco localizzato in un particolare tratto del colon. Analogamente, il riscontro di sangue fresco solo a livello dell’ileo terminale, dopo un’endoscopia del tratto gastroenterico superiore risultata negativa, suggerisce fortemente la presenza di una sede di sanguinamento localizzata nell’intestino tenue. È importante che lesioni occasionali come i coaguli situati a livello di plurimi orifizi diverticolari, le malformazioni arterovenose non sanguinanti, i polipi non sanguinanti, i diverticoli non sanguinanti, non siano considerati come sedi sicure di emorragia recente. La causa e la sede dell’emorragia possono essere attribuite solo a lesioni con chiare stigmate di sanguinamento. I pazienti che si presentano con emorragia massiva del tratto gastroenterico inferiore sono pessimi candidati alla coloscopia in emergenza. In primo luogo, perché in assenza di preparazione la coloscopia presenta problemi tecnici dovuti alla difficoltà di ripulire adeguatamente la superficie mucosa dal sangue vecchio e nuovo, e osservare un vaso attivamente sanguinante in un colon non preparato è difficile anche per il più esperto degli endoscopisti. In secondo luogo, perché i pazienti con emorragia massiva hanno un’instabilità emodinamica che preclude l’uso della sedazione e incrementa il rischio di ipossiemia e complicanze. Inoltre, la coloscopia può ostacolare e rendere difficili le manovre di rianimazione. Per questi motivi, la coloscopia è generalmente indicata come prima procedura diagnostica nei pazienti con un’emorragia attiva di grado moderato, o acuta severa, ma già cessata al momento dell’inda-
gine. Essa è inoltre utilizzata come procedura di scelta nei pazienti con un’emorragia sviluppatasi dopo una polipectomia endoscopica.
Angiografia viscerale selettiva L’arteriografia mesenterica è ampiamente utilizzata nella valutazione e nel trattamento dei pazienti con emorragia del tratto gastroenterico inferiore. L’iniezione selettiva di mezzo di contrasto nell’arteria mesenterica superiore o nell’arteria mesenterica inferiore è in grado di identificare l’emorragia nei pazienti che hanno un sanguinamento di almeno 0,5 ml/min o superiore. Questa procedura può identificare accuratamente l’emorragia arteriosa nel 45-75% dei pazienti se essa è ancora attiva al momento dell’infusione del mezzo di contrasto. Data la caratteristica intermittente del sanguinamento del tratto gastroenterico inferiore dovuto alla diverticolosi, alle malformazioni arterovenose, e ad altre cause, esso può essere cessato al momento dell’esame10. Alcuni radiologi, al fine di identificare più accuratamente la sede dell’emorragia, hanno consigliato l’impiego di test di stimolazione, che comprendono l’iniezione intra-arteriosa di vasodilatatori, di eparina e di agenti fibrinolitici. Questo approccio può essere consigliabile solo nei pazienti con episodi di emorragia intermittente refrattaria, ma deve essere eseguito in condizioni di completa assistenza. Poiché il 90% dei casi di emorragia cessa spontaneamente, e solo il 10% dei pazienti risanguina, questi test evocativi sembrano essere inappropriati nella maggior parte dei pazienti. Nel 10% circa dei pazienti che eseguono un’angiografia possono verificarsi complicanze, rappresentate principalmente da ictus, insufficienza renale, trombosi dell’arteria femorale, immobilizzazione degli arti inferiori e formazioni di ematomi. Poiché la maggior parte dei pazienti con emorragia del tratto gastroenterico inferiore ha età superiore a 60 anni, le co-morbidità, che includono malattie vascolari e insufficienza renale, possono renderli ad elevato rischio per questa procedura. L’angiografia è quindi riservata ai pazienti con evidenza di emorragia rilevante in atto.
Scintigrafia con emazie marcate con Tecnezio-99m La scintigrafia con emazie marcate con Tecnezio-99m ha avuto variabile successo nella diagnosi delle emorragie del tratto gastroenterico inferiore. In questa procedura, le emazie del paziente vengono marcate con un isotopo del Tecnezio e iniettate nuovamente nella circolazione del paziente. In occasione di ogni episodio emorragico, il sangue marcato si riversa nel lume intestinale creando un focus isotopico che può essere rilevato con una scintigrafia dell’addome.
Emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore
Sonda naso-gastrica e/o esofago-gastroduodenoscopia Escludere una sede del tratto gastroenterico superiore Rettoscopia Escludere una sede rettale
Emorragia lieve o intermittente
Emorragia continua massiva Figura 42-6. Iter diagnostico nella valutazione dell’emorragia del tratto gastroenterico inferiore. (Modificata da Turnage RH: Acute gastrointestinal hemorrhage. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT [eds]: Surgery: Scientific Principles and Practice. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, p. 1158).
Angiografia mesenterica selettiva
Diagnostica
Non diagnostica Coloscopia
Embolizzazione o vasocostrittori intra-arteriosi Non diagnostica
Diagnostica
Resezione chirurgica Scintigrafia con emazie marcate Trattamento definitivo Clisma del tenue Scintigrafia del Meckel Enteroscopia
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Con questa metodica può essere rilevato un sanguinamento di 0,1 ml/min. Le immagini vengono registrate a intervalli regolari dopo l’iniezione, entro le prime 2 ore, e successivamente ogni 4-6 ore, o al momento dell’evidenza clinica della recidiva emorragica4. Dopo essere stato riversato nel lume, il sangue procede lungo il colon, generalmente dal colon destro verso il sigma, ma occasionalmente anche in direzione retrograda a causa delle contrazioni del viscere. Se il sanguinamento è presente al momento dell’iniezione del tecnezio e della scansione scintigrafica iniziale, la metodica può rilevare accuratamente la sede del sanguinamento sino all’85% dei casi17. Se il sanguinamento non è attivo al momento dell’inizio dell’esame, o se si verifica in ritardo, la rilevazione con l’isotopo all’interno del lume può non essere accurata a causa del suo movimento all’interno del lume intestinale49. In questo caso lo studio è accurato solo nel 40-60% dei pazienti – una percentuale poco superiore al 50% per determinare se il sanguinamento è nella parte destra o sinistra del colon. Pertanto, nei pazienti in cui la resezione chirurgica rappresenta l’opzione terapeutica per un’emorragia recidivante o persistente, il sanguinamento dovrebbe essere confermato o con un’angiografia o una coloscopia e la scintigrafia con emazie marcate può essere utilizzata solo come indagine preliminare per indirizzare il successivo esame di conferma.
Trattamento Trattamento endoscopico La terapia endoscopica comprende l’uso delle stesse modalità utilizzate per l’emorragia del tratto gastroenterico superiore: la terapia termica con heater probe, l’elettrocoagulazione, e la scleroterapia. Alcuni studi suggeriscono l’impiego dell’elettrocoagulazione per il sanguinamento dei diverticoli, sebbene questo approccio non sia stato ampiamente accettato. I tentativi impiegati per controllare endoscopicamente l’emorragia dei diverticoli possono infatti aggravare l’emorragia. Al contrario, le angiodisplasie sono facilmente trattabili per via endoscopica. Il sanguinamento in atto di un’angiodisplasia può essere controllato in oltre l’80% dei pazienti, sebbene il risanguinamento possa verificarsi in oltre il 15% dei casi. Il trattamento endoscopico delle angiodisplasie deve essere effettuato con cautela onde evitare il precipitare dell’emorragia. Molti endoscopisti raccomandano di trattare la lesione iniziando dalla periferia, obliterando prima i vasi periferici e poi il vaso centrale. La terapia endoscopica è inoltre raccomandata nel sanguinamento dopo recente polipectomia endoscopica. Il sanguinamento rappresenta una complicanza della polipectomia nell’1-2% dei pazienti e può verificarsi sino a due settimane di distanza.
Trattamento angiografico Nei pazienti in cui l’angiografia ha identificato la sede del sanguinamento, può essere appropriato un trattamento angiografico, sia per prendere tempo in previsione di un intervento chirurgico che per trattare in via definitiva pazienti ad alto rischio candidati all’intervento chirurgico13. Nei pazienti in cui riesce ad essere effettuata la cateterizzazione selettiva di un vaso mesenterico che fornisce direttamente la sede dell’emorragia, la terapia intra-arteriosa con vasocostrittori come la vasopressina può temporaneamente controllare il sanguinamento in oltre l’80% dei casi. Il risanguinamento è tuttavia frequente dopo la sospensione della terapia. Le complicanze sono frequenti e gravi e comprendono l’ischemia del miocardio, l’edema polmonare, la trombosi mesenterica, e l’iponatriemia. L’infusione intra-arteriosa di vasopressina non dovrebbe essere impiegata nei pazienti con coronaropatia e con altre patologie vascolari. Il ruolo primario di questa terapia è quindi quella di controllare temporaneamente il sanguinamento prima di pianificare un intervento chirurgico definitivo in emergenza. L’embolizzazione transcatetere di un sanguinamento massivo può inoltre essere utilizzata per i pazienti che sono pessimi candidati all’intervento chirurgico. L’embolizzazione mediante gelatina o microspirali è in grado di controllare temporaneamente il sanguinamento da angiodisplasia e diverticoli. Data la mancanza di un approvvigionamento ematico collaterale alla parete del colon, queste procedure possono essere complicate dall’infarto del colon che si presenta con dolore addominale, febbre e sepsi. Pertanto, come per la terapia vasocostrittiva, questa procedura dovrebbe essere ristretta ai pazienti non operabili oppure dovrebbe essere impiegata come una misura temporanea in presenza di un’emorragia massiva prima di un intervento chirurgico definitivo.
Chirurgia La chirurgia è indicata per i pazienti con emorragia in atto o recidivante. In presenza di un’emorragia acuta, rappresentano un’indicazione alla colectomia in urgenza la necessità di trasfusioni continue o di trasfondere oltre 6 unità di emazie concentrate, e una persistente instabilità emodinamica. I pazienti che sviluppano emorragie recidivanti del tratto gastroenterico inferiore possono essere trattati con una colectomia, poiché il rischio di recidiva emorragica aumenta con il tempo. Nei pazienti con emorragia colica persistente o ricorrente è indicata una colectomia segmentaria. In questo caso dovrebbe essere fatto ogni sforzo per localizzare la sede dell’emorragia cosicché possa essere effettuata un’emicolectomia piuttosto che una colectomia sub-totale alla cieca. La certezza della sede dell’emorragia è di fondamentale importanza; un intervento basato solo sul risultato della scintigrafia con emazie marcate può esitare in una recidiva emorragica in oltre il 35% dei pazienti. La colectomia totale “cieca” comporta una morbilità perioperatoria significativamente elevata, ed è associata ad un tasso di mortalità che in alcuni studi si avvicina al 25%. La diarrea e il transito intestinale delle feci molto rapido dopo colectomia totale, possono inoltre rappresentare condizioni debilitanti per i pazienti anziani. La mortalità dopo colectomia per un’emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore è mediamente inferiore al 5%. Come nell’emorragia del tratto gastroenterico superiore, il sanguinamento non è la causa del decesso, il quale è invece determinato da altre cause come polmonite, eventi cardiovascolari, e insufficienza renale, soprattutto nei pazienti più anziani con multiple recidive emorragiche. Un trattamento tempestivo e ben pianificato è accompagnato da una buona prognosi nella maggior parte dei pazienti.
EMORRAGIA GASTROENTERICA DA CAUSA NON NOTA L’intestino tenue è raramente la sede di un’emorragia acuta. Solo nel 2-5% dei pazienti con emorragia gastroenterica acuta, la sede del sanguinamento è localizzata nell’intestino tenue. Questa bassa frequenza è un evento fortunato poiché il piccolo intestino è un organo molto difficile da studiare, e la precisa localizzazione della lesione sanguinante avviene caratteristicamente con ritardo. L’emorragia dell’intestino tenue è frequentemente episodica, caratterizzata da emorragie ricorrenti e intense, che cessano spontaneamente per recidivare settimane o mesi più tardi. La maggior parte dei pazienti è valutata in più occasioni dopo diversi episodi emorragici, prima che venga posta una diagnosi corretta ed un’efficace terapia30. Nello studio di Szold e coll.50, il paziente che giunge con emorragia gastroenterica acuta di origine non nota ha avuto intermittenti episodi emorragici nel corso di un periodo medio di 26 mesi, è stato sottoposto da 1 a 20 esami diagnostici, ed ha ricevuto mediamente circa 20 unità di emazie concentrate, prima di giungere alla diagnosi. Le cause dell’emorragia identificate nei 71 pazienti esaminati in questo studio sono mostrate nella Tabella 42-6.
TABELLA 42-6. Sedi di sanguinamento gastroenterico da origine non nota: riscontri in 71 pazienti trattati con intervento chirurgico Diagnosi Malformazione arterovenosa Leiomioma del piccolo intestino Adenocarcinoma del piccolo intestino Linfoma del piccolo intestino Morbo di Crohn Stomaco a “watermelon” Diverticolo di Meckel Leiomiosarcoma del piccolo intestino Metastasi di carcinoma del colon al piccolo intestino Varici del piccolo intestino Melanoma del piccolo intestino Altre Totale
Pazienti (%) 40 11 7 6 6 4 4 3 3 3 3 10 100
Riprodotta da Am J Surg, Vol. 163, Szold A, Katz L, Lewis B: Surgical approach to occult gastrointestinal bleeding, pp. 90-93, Copyright 1992, su gentile concessione di Excerpta Medica Inc.
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
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Presentazione clinica e valutazione iniziale
Endoscopia intraoperatoria
La presentazione clinica dei pazienti con emorragia acuta dell’intestino tenue è simile a quella dell’emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore proveniente da una sede colica. Le priorità nel trattamento di questi pazienti sono la rianimazione, seguita da una rapida esecuzione degli esami diagnostici: una endoscopia del tratto gastroenterico superiore nei pazienti emodinamicamente instabili con ematochezia e l’aspirazione naso-gastrica seguita da un’angiografia viscerale selettiva o da una coloscopia in emergenza nei pazienti con melena. Il ruolo della scintigrafia con emazie marcate resta controverso, come già osservato per l’emorragia del tratto gastroenterico inferiore47. Raramente, nel paziente con un’importante emorragia in atto proveniente dal piccolo intestino, gli esami diagnostici possono identificare la sede dell’emorragia. La coloscopia può rilevare un’emorragia proveniente dalla valvola ileo-ciecale o una raccolta di sangue nell’ileo terminale, mentre l’angiografia mesenterica selettiva può evidenziare la sede del sanguinamento da una delle molte possibili sedi del piccolo intestino. Ovviamente, è fondamentale non solo riconoscere il piccolo intestino come la sede dell’emorragia ma anche identificare la sede precisa nel contesto dell’organo, in modo da effettuare una limitata resezione intestinale. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, il sanguinamento è terminato prima che vengano completati gli esami diagnostici e un loro impiego tempestivo permette la diagnosi ed una terapia definitiva.
La maggior parte dei chirurghi ha adottato l’impiego della procedura endoscopica combinata all’intervento chirurgico per valutare il piccolo intestino. Durante la laparotomia esplorativa, l’enteroscopia del tenue viene effettuata dall’endoscopista. Il chirurgo palpa con cura il piccolo intestino sotto l’enteroscopio mentre questo procede nella visualizzazione. Le luci della sala operatoria vengono abbassate per osservare meglio le angiodisplasie con la transilluminazione. L’identificazione di una lesione ulcerata della mucosa o di un’isolata o multiple aree di angiodisplasia permetteo un trattamento chirurgico definitivo mediante la resezione del tenue. Questo approccio combinato può identificare la sede del sanguinamento in oltre 70% dei pazienti. Nei pazienti con precedente riscontro angiografico di angiodisplasia, può essere confermata la precisa sede dell’angiodisplasia per permettere una resezione limitata.
Valutazione dei pazienti dopo un episodio di sospetta emorragia del piccolo intestino La valutazione del paziente dopo una sospetta emorragia acuta del piccolo intestino dovrebbe comprendere un esame endoscopico e un’indagine radiografica42. Un intervento chirurgico esplorativo, in assenza di esami diagnostici, dev’essere evitato poiché il chirurgo raramente è in grado di identificare la sede di un sanguinamento attivo dell’intestino tenue basandosi solo sull’ispezione e la palpazione delle anse. Un’esplorazione chirurgica indiretta ha un elevato rischio di fallimento e non dovrebbe essere effettuata ad eccezione dei pazienti con emorragia acuta massiva dissanguante.
Clisma del tenue Il clisma del tenue è uno studio radiologico con contrasto del piccolo intestino che può identificare correttamente masse e alterazioni strutturali della mucosa, come per esempio lesioni ulcerative e infiammatorie, in oltre l’80% dei casi. Il clisma dovrebbe essere effettuato come primo esame nella maggior parte dei pazienti che hanno avuto un episodio di emorragia del piccolo intestino. Al contrario, lo studio radiologico seriato del tenue non è adeguato per valutare questi pazienti e non dovrebbe essere utilizzato. Il clisma del tenue, tuttavia, può non identificare le angiodisplasie, le più comuni cause di sanguinamento.
Endoscopia dell’intestino tenue L’endoscopia del tenue, o enteroscopia, può essere effettuata con due metodi. L’enteroscopia (“push” enteroscopy) dell’intestino tenue utilizza un colonscopio pediatrico per visualizzare direttamente la porzione prossimale del piccolo intestino32. La procedura richiede particolare esperienza endoscopica, e la completa visualizzazione dell’intestino tenue solitamente non è possibile. L’enteroscopia con sonda (Sonde enteroscopy) è effettuata con un piccolo strumento a fibre ottiche che viene introdotto nel digiuno prossimale montato su un colonscopio. Dopo che è stato introdotto, viene gonfiato un pallone sull’enteroscopio, e lo strumento viene sospinto attraverso il lume del piccolo intestino dalla peristalsi. Diverse ore dopo, una radiografia dell’addome può determinare il tratto di intestino attraversato dalla sonda. Quando l’enteroscopio ha raggiunto la valvola ileo-ciecale, viene lentamente ritirato attraverso l’intestino e può essere effettuata un’attenta ispezione della mucosa con lenti ad angolo di visione di 120 gradi30. Con questa tecnica è possibile identificare anche piccole lesioni della mucosa e le angiodisplasie, ma non è possibile effettuare biopsie. L’enteroscopia con sonda può essere effettuata con successo nel 70% circa dei pazienti, sebbene sia scarsamente tollerata. L’esperienza con l’enteroscopia con sonda è ancora limitata; essa è una procedura di raro impiego anche nei più avanzati Centri di chirurgia ad orientamento gastroenterologico.
Angiografia mesenterica selettiva L’angiografia selettiva dell’arteria mesenterica superiore permette di identificare le angiodisplasie, se presenti, in oltre il 60% dei pazienti. Tuttavia, la correlazione tra presenza di angiodisplasia ed episodi emorragici è più problematica se la lesione non è attivamente sanguinante al momento dell’esame. Le angiodisplasie sono lesioni comuni, acquisite, con sanguinamento imprevedibile. La cateterizzazione selettiva dell’arteria tributaria principale della lesione permette di iniettare una soluzione, come il blu di metilene, per colorare il segmento intestinale sanguinante e permetterne il riconoscimento intraoperatorio. L’infusione intra-arteriosa selettiva di vasopressina o l’embolizzazione con collagene o spirali può esser utilizzate per arrestare temporaneamente l’emorragia nei pazienti con sanguinamento grave, ma dovrebbe essere seguita dalla resezione chirurgica del tratto di intestino interessato.
Scintigrafia del diverticolo di Meckel Il diverticolo di Meckel può contenere mucosa gastrica ectopica in grado di secernere acido. Questo può causare lesioni ulcerose nell’adiacente mucosa del piccolo intestino. In questo esame scintigrafico, noto come scintigrafia del Meckel, le cellule parietali della mucosa gastrica ectopica captano il 99mTc-pertecnato, e vengono rilevate da una gamma camera. Anche le duplicazioni congenite del tratto intestinale possono contenere mucosa gastrica ectopica che può essere evidenziata con questo esame. Questa procedura dovrebbe rappresentare la valutazione iniziale nei pazienti giovani, in cui il diverticolo di Meckel è la più comune causa di sanguinamento del piccolo intestino.
Eziologia e trattamento Angiodisplasia Le angiodisplasie sono responsabili del 50-75% dei casi di emorragia proveniente dal piccolo intestino nei pazienti di età superiore a 50 anni e del 30-40% dei casi nei pazienti più giovani. Le angiodisplasie sono lesioni acquisite, più comuni nel colon destro, anche se possono essere rinvenute in qualsiasi parte del tratto gastroenterico52. Il loro sanguinamento è caratteristicamente episodico, tale da renderne difficile la diagnosi. Le lesioni possono essere identificate con angiografia o enteroscopia. Nei pazienti in cui queste lesioni vengono diagnosticate endoscopicamente è possibile tentare un trattamento endoscopico con scleroterapia o coagulazione prima di procedere all’esplorazione chirurgica. Tuttavia, nei pazienti in cui le misure endoscopiche falliscono, è indicata la resezione chirurgica segmentaria del piccolo intestino. Le angiodisplasie sono lesioni che vengono acquisite con l’età e oltre il 25% di pazienti sviluppa nuove emorragie a causa dello svilupparsi di nuove lesioni negli anni successivi alla resezione; per questo motivo è utile che i pazienti con angiodisplasia vengano seguiti con follow-up a lungo termine. Le teleangiectasie della sindrome di Rendu-Olser-Weber sono lesioni distinte dalle angiodisplasie. La maggior parte dei pazienti con questa patologia ereditaria è giovane e mostra lesioni a livello della cute e della mucosa orale ed acquisisce lesioni gastrointestinali che tendono a sanguinare verso la quarta decade di vita, o successivamente. Queste teleangiectasie sono diffuse, e l’intervento chirurgico non è una terapia appropriata. Per queste lesioni ha riportato un certo successo il trattamento con estrogeni coniugati che tendono a ridurre la frequenza e la gravità dell’emorragia.
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ADDOME
Neoplasie Le neoplasie sono la seconda causa più comune di emorragia del piccolo intestino. La maggior parte delle neoplasie è di natura benigna e comprende leiomiomi, schwannomi e lipomi, sebbene anche i tumori maligni possano sanguinare, inclusi il leiomiosarcoma, l’adenocarcinoma, il linfoma, i carcinoidi, ed altri. La necrosi centrale della neoplasia è la causa nel sanguinamento. La diagnosi viene posta con il clisma del tenue o con la tomografia computerizzata dell’addome. La terapia consiste nella resezione chirurgica.
Diverticolo di Meckel Il diverticolo di Meckel è un residuo embrionale del dotto vitellino, e può essere riscontrato nei 100 centimetri terminali dell’ileo in circa il 2% della popolazione. Esso è la più comune causa di emorragia del piccolo intestino nei pazienti di età inferiore a 30 anni. Il sanguinamento può essere intenso, e nei pazienti giovani con emorragie in atto o instabilità emodinamica può essere appropriata anche una tempestiva laparotomia esplorativa, dopo un esame endoscopico risultato negativo. La scintigrafia con Tecnezio è positiva in circa il 60% dei pazienti. L’asportazione chirurgica del diverticolo è consigliabile anche nei pazienti che hanno avuto un’emorragia in passato.
Diverticoli digiunali I diverticoli del digiuno sono pseudodiverticoli acquisiti che si sviluppano all’interno dei foglietti del mesentere nel piccolo intestino. Questi diverticoli sono presenti nell’1-2% dei pazienti, e si stima che l’emorragia si sviluppi nel 5% dei casi18. Il sanguinamento può essere identificato dall’angiografia, che mostra una raccolta di sangue nel diverticolo, oppure dall’endoscopia. La resezione chirurgica è il trattamento ottimale.
Cause rare di emorragia gastroenterica da una sede non nota L’emorragia gastroenterica acuta da una sede non nota può essere causata da molte patologie. Queste comprendono l’enterite da raggi, le varici del piccolo intestino, il morbo di Crohn, la tubercolosi, la sifilide, il tifo, l’istoplasmosi, le vasculiti, le lesioni ulcerose del piccolo intestino in presenza di tumori secernenti gastrina, e le lesioni Dieulafoy. Il trattamento medico è appropriato per la maggior parte delle cause infettive e nei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison. L’enterectomia viene invece richiesta nelle altre patologie. Le malattie del pancreas possono causare un’emorragia digestiva acuta quando il sangue viene riversato nel duodeno attraverso il dotto pancreatico. Questo sanguinamento è stato riportato in presenza di pancreatite acuta, pancreatite cronica con rottura di micro-pseudoaneurismi pancreatici dopo pancreatectomia, e nei tumori pancreatici39. Il sanguinamento è una complicanza rara di queste patologie. L’angiografia può confermare la presenza di uno pseudoaneurisma e consente tramite l’embolizzazione di controllare l’emorragia. La resezione pancreatica è un trattamento appropriato, ma dipendente dalle condizioni cliniche del paziente. Anche il fegato può essere la sede presunta di un’emorragia gastroenterica acuta. Il sanguinamento nel dotto epatico si presenta come emorragia gastroenterica quando il sangue giunge nel duodeno passando dal dotto biliare comune. Tale condizione è nota come emobilia. L’emobilia è stata riportata in seguito a trauma epatico con sviluppo di un ematoma intraepatico, ad un aneurisma epatico o ad altre malformazioni vascolari, a tumori epatici, ascessi epatici, o dopo resezione epatica o biopsia percutanea del fegato. Questa diagnosi è di solito presa in considerazione sulla base del contesto clinico e quando la valutazione endoscopica nel corso di emorragia acuta mostra sangue che giunge nel duodeno attraverso l’ampolla di Vater. L’angiografia viscerale selettiva è di solito utile per definire la sede dell’emorragia e spesso permette un trattamento definitivo mediante l’embolizzazione intra-arteriosa.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Kollef MH, Canfield DA, Zuckerman G: Triage considerations for patients with acute gastrointestinal hemorrhage admitted to a medical intensive care unit. Crit Care Med 23:1048-1054, 1995. Questo importante articolo identifica i parametri clinici, indipendenti dai reperti endoscopici, utili per predire la prognosi negativa per i pazienti con emorragia gastroenterica acuta. Esso fornisce inoltre un utile algoritmo per l’approccio clinico al paziente emorragico.
Laine L, Peterson W: Bleeding peptic ulcer (Review). Med Prog 331:717-727, 1994. Questa review definisce le strategie per il trattamento dei pazienti con ulcera peptica sanguinante, basandosi su una dettagliata analisi dell’esperienza clinica. L’articolo è accompagnato da un’eccellente rassegna bibliografica. Lewis BS: Small intestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 23: 67-91, 1994. Questo articolo riassume i criteri di valutazione dei pazienti con emorragia del piccolo intestino, analizzandone le cause, le strategie diagnostiche e le opzioni terapeutiche. Rikkers LF: The changing spectrum of treatment for variceal bleeding. Ann Surg 228: 536:546, 1998. Questo articolo, destinato a divenire un classico della letteratura scientifica, analizza la personale esperienza chirurgica degli autori nel trattamento dei pazienti con emorragia gastroenterica acuta secondaria ad ipertensione portale. L’articolo riporta l’approccio al trattamento di questi pazienti e l’evoluzione delle strategie terapeutiche nel corso degli ultimi 40 anni. Sanyal AJ, Freedman Aw, Luketic VA: Transjugular intrahepatic portosystemic shunts compared with endoscopic sclerotherapy for the prevention of recurrent variceal hemorrhage: A ramdomized, contolled trial. Ann Intern Med 126:849-857, 1997. L’articolo è uno dei primi studi comparativi tra shunt transgiugulare intraepatico portosistemico e procedure endoscopiche per la prevenzione della recidiva emorragica da varici. Vengono delineate nell’articolo pregi e difetti delle relative procedure. Szold A, Katz LB, Lewis BS: Surgical approach to occult gastrointestinal bleeding. Am J Surg 163:90-93, 1992. Questo articolo riassume l’esperienza di un singolo Centro nel trattamento di 89 pazienti consecutivi con emorragia ricorrente ad origine dall’intestino tenue. Sono sottolineate nell’articolo le difficoltà per giungere alla diagnosi e per operare una strategia terapeutica efficace. Wara P: Endoscopic prediction of major rebleeding: A prospective study of stigmata of hemorrhage in bleeding ulcer. Gastroenterology 88: 1029-1214, 1985. Questo articolo descrive un diffuso sistema di classificazione delle stigmate endoscopiche utilizzato per predire i rischi di recidiva emorragica nei pazienti con ulcera peptica sanguinante. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Signh G: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 340:1888-1900, 1999. Questa rassegna riassume la patogenesi delle complicanze gastrointestinali indotte dai farmaci anti-infiammatori non steroidei. Zuckerman GR, Prakash C: Acute lower intestinal bleeding II. Etiology, therapy, and outcomes. Gastrointest Endosc 49:228-238, 1999. Questo completo articolo di revisione riassume importanti nozioni nel trattamento dei pazienti adulti con emorragia acuta del tratto gastroenterico inferiore.
BIBLIOGRAFIA
EMORRAGIA ACUTA DEL TRATTO GASTROENTERICO
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CAPITOLO 43
Laurence Y. Cheung • Romano Delcore
Stomaco
Marco Elli
ANATOMIA DELLO STOMACO Anatomia macroscopica Anatomia microscopica FISIOLOGIA DELLO STOMACO Motilità e svuotamento Secrezioni gastriche Flusso ematico gastrico ULCERA PEPTICA Aspetti storici Incidenza Sede e tipo di ulcera Patogenesi Infezione da H. Pylori Presentazione clinica Diagnosi
Trattamento medico Trattamento chirurgico dell’ulcera peptica e delle sue complicanze GASTRITE DA STRESS Incidenza Patogenesi Prevenzione Trattamento
Polipi iperplastici Polipi ghiandolari del fondo Polipi neoplastici Sindromi poliposi multiple Leiomiomi Lipomi Pancreas eterotopico MISCELLANEE Malattia di Ménétrier Bezoari Ulcera di Dieulafoy (arteria a calibro costante) Volvolo gastrico
NEOPLASIE MALIGNE Cancro gastrico Linfoma gastrico Sarcomi gastrici TUMORI GASTRICI BENIGNI
ANATOMIA DELLO STOMACO Anatomia macroscopica Considerazioni generali Lo stomaco, con l’esofago, il duodeno, il fegato, le vie biliari e il pancreas, deriva dall’intestino anteriore dell’embrione15, 33. È una dilatazione sacciforme del tratto alimentare superiore, che è in continuità prossimale con l’esofago e distale con il duodeno. Lo stomaco funge da serbatoio in cui vengono immagazzinate grandi quantità di cibo ingerito. In aggiunta a questa funzione, mescola il bolo alimentare con le secrezioni gastriche, fino a formare il chimo, una mistura semiliquida. Inoltre, controlla il lento svuotamento del chimo nel lume, meno capiente, del duodeno, ad una velocità compatibile con una buona digestione e assorbimento da parte del piccolo intestino. Lo stomaco ha solo due punti di fissità: in corrispondenza della giunzione gastroesofagea all’estremità prossimale e in corrispondenza del duodeno, che è in posizione retroperitoneale, all’estremità distale. Questo consente una considerevole mobilità alla maggior parte dell’organo. La giunzione gastroesofagea si trova in genere alla sinistra della decima vertebra toracica, all’incirca 2 cm al di sotto dello iato diaframmatico. La giunzione gastroduodenale si trova a livello della prima vertebra lombare, in genere a destra della linea mediana dell’addome. Poiché la posizione dello stomaco varia secondo la posizione del corpo e la quantità di contenuto gastrico, la giunzione gastroesofagea, in un adulto in stazione eretta e con uno stomaco disteso, può trovarsi sensibilmente più in basso. La piccola curva, che si estende tra la giunzione gastroesofagea e il piloro, forma il margine destro, o concavo, dello stomaco. In un punto della piccola curva più vicino al piloro che alla giunzione esofagogastrica è ben riconoscibile un’incisura, l’incisura angularis, che divide lo stomaco in due porzioni: destra e sinistra. La grande curva forma il margine sinistro e inferiore dello stomaco tra la giunzione gastroesofagea e il piloro. La sua lunghezza è circa quattro volte quella della piccola curva. L’intera superficie dello stomaco è coperta dal peritoneo, tranne che in una piccola area in prossimità del cardias; quest’area è delimitata dalle linee di inserzione del legamento gastrofrenico (o gastrodiaframmatico) ed è in contatto diretto con il diaframma e frequentemente con la porzione superiore della ghiandola surrenale sinistra.
Utilizzando reperi esterni, lo stomaco può essere suddiviso in quattro regioni anatomiche (Fig. 43-1). Anche se le divisioni non corrispondono necessariamente a diverse funzioni motorie o secretorie, sono utili nella discussione degli interventi chirurgici di resezione gastrica. Il cardias, che è la porzione piccola e mal definita in immediata prossimità con la giunzione gastroesofagea, è in genere situato leggermente a sinistra della linea mediana. È la porzione più fissa dello stomaco. Il fondo si spinge in alto al di sopra del passaggio tra cardias e giunzione gastroesofagea. Quest’area è la porzione più elevata dello
Esofago
Fondo Cardias
Corpo Incisura angularis Piloro Sfintere pilorico Antro
Figura 43-1. Regioni anatomiche dello stomaco. (Da Redel CA, Zwiener RJ: Anatomy and anomalies of the stomach and duodenum. In Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH [eds]: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed. Philadelphia, WB Saunders. 1998, p. 558).
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ADDOME
stomaco e al di sopra è in contatto con l’emidiaframma sinistro, alla destra della milza. Il corpo è la porzione più larga dello stomaco, posto immediatamente al di sotto e in continuità con il fondo. L’antro gastrico, la porzione più distale dello stomaco, si trova tra il corpo e il piloro. L’incisura angularis, che è posta circa a due terzi della piccola curva in direzione distale, segna il confine tra corpo e antro gastrico. Il margine tra corpo e antro non è distinguibile dall’esterno, ma può essere definito arbitrariamente da una linea condotta dall’incisura angularis sulla piccola curva a un punto della grande curva a circa quattro quinti della distanza tra giunzione esofagogastrica e piloro. La parete dello stomaco forma pliche longitudinali (o rugae), che si appiattiscono con la distensione del viscere. La parete è formata da quattro tonache: mucosa, sottomucosa, muscolare propria e sierosa. La mucosa tappezza il lume dello stomaco e, a fresco, ha consistenza morbida e vellutata e colore roseo. Le pliche interessano sia la mucosa che la sottomucosa, ma sono mobili e si appiattiscono fino a scomparire man mano che lo stomaco si distende. La maggior parte delle strutture secernenti dello stomaco è situata nel contesto della mucosa. Il confine tra mucosa e sottomucosa è segnato da uno strato sottile di cellule muscolari lisce – la muscularis mucosae – che è formato da una componente interna circolare e una esterna longitudinale. La sottomucosa, che è composta da tessuto connettivo lasso e da vasi sanguigni e linfatici, risale lungo le pliche. La terza tonaca, la muscolare propria, è formata dalla combinazione di tre strati muscolari: interno (obliquo), medio (circolare) ed esterno (longitudinale). Le fibre interne, oblique, sono localizzate all’interno delle fibre circolari, principalmente all’estremità cardiale dello stomaco, e si espandono lungo le superfici anteriore e posteriore. Le fibre muscolari intermedie, circolari, circondano il corpo dello stomaco, ispessendosi distalmente per formare lo sfintere pilorico. Lo strato esterno, longitudinale, non è così uniforme come quello formato dalle fibre circolari ed è più rappresentato lungo la piccola e la grande curva. Lo strato più esterno della parete dello stomaco è la sierosa, che è la continuazione del peritoneo viscerale: contiene alcuni dei principali vasi sanguigni e linfatici.
Linfatici
Vasi Lo stomaco ha una ricca rete di vasi sanguigni, sostenuta da alcune arterie principali (Fig. 43-2). Inoltre è protetto da un gran numero di vasi collaterali extra e intramurali. Perciò, durante gli interventi sullo stomaco, anche se si legano tutte le arterie principali tranne una, la vitalità della mucosa è conservata. La ricchezza delle comunicazioni anastomotiche comporta anche che eventuali emorragie non si possano controllare agevolmente con la legatura delle arterie dello
Gastriche brevi Aorta Tronco celiaco
stomaco all’esterno della parete. La quota principale dell’apporto di sangue allo stomaco proviene da rami del tronco celiaco, che formano due arcate arteriose riconoscibili lungo la piccola curva e lungo i due terzi distali della grande curva. La piccola curva è rifornita dall’alto dall’arteria gastrica sinistra e dal basso dall’arteria gastrica destra, ramo dell’arteria epatica o dell’arteria gastroduodenale. La grande curva distalmente al fondo gastrico è rifornita dall’alto dall’arteria gastroepiploica sinistra, ramo dell’arteria splenica, e dal basso dall’arteria gastroepiploica destra, ramo dell’arteria gastroduodenale. Nella maggior parte dei casi, le arterie gastroepiploiche destra e sinistra si incontrano, completando così l’arcata arteriosa della grande curva. La vascolarizzazione del fondo gastrico e del tratto prossimale della grande curva è sostenuta da una o più arterie gastriche brevi che originano dall’arteria splenica. Questi vasi forniscono la tonaca muscolare, si ramificano nella sottomucosa e infine si distribuiscono alla mucosa gastrica. La distribuzione dei vasi nella mucosa è piuttosto peculiare. Alla base dei tubuli gastrici le arterie si sfioccano in un plesso di sottili capillari, che decorrono verso la superficie tra i tubuli, anastomizzandosi tra loro e terminando in un plesso di capillari ampi28. Da questi hanno origine le vene, che seguono un decorso retto tra i tubuli, dirette in profondità verso la tonaca sottomucosa. In linea di massima i collettori venosi dello stomaco decorrono paralleli alle arterie, scaricando nella vena porta o in uno dei suoi rami, le vene splenica o mesenterica superiore. Le vene gastriche sinistra e destra drenano la piccola curva. L’equivalente venoso dell’arteria gastrica sinistra è noto anche come vena coronaria. Le vene gastroepiploiche destra e sinistra drenano le porzioni inferiori dello stomaco e la parte distale della grande curva. La vena gastroepiploica destra, con la confluenza di altre vene più distali, diventa la vena gastrocolica e confluisce infine nella vena mesenterica superiore. La vena gastroepiploica sinistra confluisce nella vena splenica; questa riceve sangue anche dalle vene gastriche brevi, che drenano il fondo e la porzione prossimale della grande curva.
Gastrica sinistra
I vasi linfatici dello stomaco, al cardias sono in continuità con quelli dell’esofago e al piloro con quelli del duodeno. Il drenaggio linfatico è corrispondente a quello venoso. La linfa proveniente dalla porzione prossimale dello stomaco scorre lungo la piccola curva direttamente nei linfonodi gastrici superiori, che circondano l’arteria gastrica sinistra. La regione distale dello stomaco drena nei linfonodi soprapilorici e dell’omento e infine nei linfonodi celiaci. La linfa della porzione splenica o prossimale della grande curva raggiunge inizialmente i linfonodi pancreatici o i linfonodi splenici, per confluire poi in quelli celiaci. Anche la circolazione linfatica dello stomaco, come quella sanguigna, presenta ampie comunicazioni nella parete gastrica, con estese anastomosi intra ed extramurali. Di conseguenza, un processo patologico che interessi i linfatici dello stomaco, si diffonde spesso nella parete del viscere al di là della sua area di origine e verso stazioni linfonodali lontane da quelle teoriche di primo livello.
Nervi
Epatica
Gastroduodenale Splenica
Gastrica destra Gastroepiploica sinistra
Pancreaticoduodenale inferiore Gastroepiploica destra Figura 43-2. I vasi del tronco celiaco danno origine alle arterie dello stomaco. I territori di distribuzione delle arterie dello stomaco si sovrappongono in parte e le arterie formano numerose anastomosi.
L’innervazione autonoma dello stomaco origina sia dal sistema simpatico sia dal parasimpatico. L’innervazione parasimpatica è fornita dai nervi vaghi destro e sinistro (Fig. 43-3). Essi formano il plesso esofageo distale e danno origine ai tronchi vagali destro e sinistro, che passano attraverso lo iato esofageo del diaframma. Il tronco vagale sinistro è in genere strettamente aderente alla superficie anteriore dell’esofago, mentre il tronco vagale destro è spesso a metà strada tra l’esofago e l’aorta. Il vago sinistro o anteriore dà origine a un ramo epatico, che passa alla destra del piccolo omento prima di distribuirsi al fegato e alla via biliare. Le restanti fibre vagali anteriori decorrono parallele alla piccola curva dello stomaco e si ramificano nella parete gastrica anteriore. Il nervo vago destro o posteriore fornisce un ramo celiaco, che passa nel plesso celiaco e il ramo gastrico posteriore, che innerva la parete gastrica posteriore. L’innervazione gastrica simpatica deriva da fibre pregangliari che nascono principalmente dai nervi spinali dal sesto all’ottavo, che nei gangli celiaci, da entrambi i lati, for-
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STOMACO
le delle ghiandole ossintiche. Queste cellule variano per la sede, aperta o chiusa, rispetto al lume gastrico. La regione distale dello stomaco è l’antro, che contiene ghiandole antrali, a lungo decorso elicoidale, composte da cellule endocrine, mucipare e parietali. Le cellule epiteliali sono prevalentemente cellule mucipare e vi è un piccolo numero di cellule ossintiche secernenti pepsinogeno II. Benché poche per numero, anche le cellule produttrici di gastrina (o cellule G) giocano un ruolo fisiologico vitale nel controllo ormonale della secrezione acida gastrica.
Nervo vago sinistro Nervo vago destro Ramo epatico
FISIOLOGIA DELLO STOMACO Ramo celiaco
Motilità e svuotamento
Figura 43-3. Innervazione vagale dello stomaco. (Da Mulholland MW: Gastric anatomy and physiology. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham K, [eds]; Surgery: Scientific Principles and Practice, 2nd ed. New York, Lippincott-Raven, 1997, p. 747).
mano sinapsi con neuroni le cui fibre postgangliari passano attraverso il plesso celiaco lungo i vasi sanguigni diretti allo stomaco.
Anatomia microscopica La superficie mucosa dello stomaco è composta da uno strato semplice di cellule epiteliali cilindriche, che sono per lo più cellule mucipare superficiali, simili in tutto lo stomaco. Secernono muco e granuli, che sono rilasciati attraverso l’apertura di vacuoli all’apice delle cellule e con l’esfoliazione cellulare. Lo scopo principale del muco è la protezione, insieme ai bicarbonati, delle cellule della mucosa contro acido, pepsina, sostanze ingerite e agenti patogeni. Le cellule della mucosa si rinnovano ogni 72 ore circa. Il rivestimento epiteliale di superficie si invagina nelle fossette gastriche, che forniscono alle ghiandole gastriche lo sbocco nel lume dello stomaco, in ragione di quattro ghiandole per ogni fossetta. Le ghiandole presentano differenze nelle diverse regioni dello stomaco. Le ghiandole cardiali sono formate da cellule mucipare, cellule endocrine e cellule indifferenziate. C’è una graduale transizione dalle ghiandole cardiali a quelle della seconda regione, la porzione acidosecernente dello stomaco. Questa regione, che comprende il fondo e il corpo dello stomaco, contiene le ghiandole ossintiche (Fig. 43-4). La regione distale, corrispondente all’antro, contiene le ghiandole piloriche, che sono formate da cellule endocrine, cellule mucipare e cellule G produttrici di gastrina. Le ghiandole gastriche più numerose e più tipiche sono le ghiandole ossintiche, che sono responsabili della secrezione di acido, pepsina, fattore intrinseco e della massa degli enzimi gastrici. Il tipo principale di cellule delle ghiandole ossintiche è costituito dalle cellule parietali, responsabili della secrezione di idrogenioni alla concentrazione finale di 150-160 mEq/litro37. Strettamente associate alle cellule parietali sono le cellule mucipare del collo, presenti in gruppi di due o tre nel collo delle ghiandole ossintiche. Le cellule mucipare del collo differiscono da quelle simili di superficie in quanto producono un muco acido solfato, invece del muco neutro secreto dalle cellule mucipare superficiali. Anche la funzione di questi due tipi di cellule sarebbe differente, in quanto le cellule mucipare superficiali sono citoprotettive, mentre le cellule mucipare del collo fungono da elemento precursore delle cellule mucipare superficiali, cellule parietali, cellule principali e cellule endocrine. Le cellule principali sono localizzate nelle aree più profonde delle ghiandole ossintiche e giocano un ruolo primario nella sintesi e secrezione del pepsinogeno I e II. Varie cellule endocrine o enteroendocrine sono sparse tra le cellu-
Tradizionalmente sono stati considerati nello stomaco due segmenti funzionalmente distinti: la porzione prossimale, con un serbatoio distensibile e il segmento distale, più muscolare. Essi non corrispondono alle divisioni anatomiche tradizionali dello stomaco: cardias, fondo, corpo e antro. Anche se non così ben distinguibili come in altre specie, ad esempio nel ratto, queste regioni differiscono in termini di anatomia, attività elettrica e contrattilità della muscolatura liscia. Nella parte prossimale dello stomaco si possono facilmente identificare tre strati di muscolatura liscia: uno esterno longitudinale, uno intermedio circolare e uno interno obliquo. Nei due terzi distali, lo strato longitudinale è molto ben definito, mentre quello interno obliquo non è così ben distinguibile. La porzione intermedia della grande curva è la sede funzionale del segnapassi elettrico (pacesetter) dello stomaco24, che è composto da un gruppo di cellule muscolari lisce specializzate che generano variazioni cicliche di potenziale, definite potenziali di pacesetter (pacesetter potentials) (Fig. 43-5). Questi cicli elettrici, nella specie umana compaiono con regolarità, alla frequenza di tre cicli al minuto e si propagano in direzione distale dal segnapassi all’antro. Il potenziale di azione è associato alla contrazione meccanica dello stomaco. Pertanto il potenziale di
GHIANDOLA GASTRICA
MSC
MNC
CELLLULA ECL CELLULA D PC
CC
Figura 43-4. Rappresentazione schematica della ghiandola ossintica (gastrica) con cellule mucosecernenti di superficie (MSC), cellule mucosecernenti del collo (MNC), cellule enterocromaffino-simili (ECL), cellule D contenenti somatostatina, cellule parietali (PC), e cellule principali (CC). (Da Lloyd KCK, Debas T: The peripheral regulation of gastric acid secretion. In Johnson LR, Alpers DH, Christensen J, Jacobson E [eds]: Physiology of the Gastrointestinal Tract. 3rd ed. Vol. 2. New York, Lippincott-Raven, 1994).
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ADDOME
Potenziali di pacesetter 3 cicli /min
Potenziale di azione
Peristalsi
Miscelazione meccanica Figura 43-5. Attività elettrica dello stomaco e attività motoria dello stomaco distale responsabile dello svuotamento gastrico dei solidi. Le contrazioni peristaltiche triturano i solidi digeribili fino ad uno stato semiliquido prima di farli progredire in duodeno. (Da Kirkwood KS, Debas HT: Physiology of gastric secretion and emptying. In Miller TA [ed]: Modern Surgical Care: Physiological Foundations and Clinical Application, St. Louis, Quality Medical Publishing, Inc., 1998).
pacesetter controlla frequenza, ritmo, direzione di propagazione e velocità di contrazione. Determina anche la forza della contrazione. Durante il digiuno, la motilità gastrica mostra cicli motori interdigestivi che avvengono ogni 1 o 2 ore. In ognuno di questi cicli si riconoscono tre fasi. La fase 1 è il periodo di quiescenza privo di attività contrattile. Questo è seguito dalla fase 2, con attività contrattile irregolare, e dalla fase 3, con salve di contrazioni propulsive. Il complesso motorio interdigestivo è stato anche definito housekeeper potentials (lett.: “potenziali della governante”) perché ciascuno di essi ha l’effetto di ripulire con regolarità lo stomaco dal suo contenuto ogni 1-2 ore. Normalmente lo stomaco collabisce quando è vuoto27. Il fondo si rilascia durante il processo di deglutizione per iniziare il processo di ricezione del bolo, durante il quale lo stomaco assume le sue funzioni di serbatoio, facilitando la prima digestione chimica attraverso numerosi enzimi digestivi, prima di sospingere il cibo verso l’antro. Questo “rilasciamento ricettivo” coinvolge in primo luogo il fondo e la porzione superiore del corpo e fa sì che il cibo possa essere accolto senza un significativo innalzamento della pressione intragastrica. La vagotomia gastrica prossimale, o tronculare, interferisce con il rilasciamento ricettivo, così che l’arrivo del cibo ingerito nello stomaco è accompagnato da un incremento relativamente elevato della pressione intragastrica. Ciò può spiegare il senso di “sazietà precoce” descritto da alcuni pazienti dopo l’intervento. Lo stomaco prossimale controlla in primo luogo lo svuotamento gastrico dei liquidi. Contrazioni toniche a bassa ampiezza del fondo innalzano la pressione intragastrica in misura sufficiente a creare un gradiente di pressione tra lo stomaco e il duodeno. I liquidi sono quindi sospinti rapidamente dallo stomaco nel duodeno. Questo può anche spiegare lo svuotamento più rapido dei liquidi dopo vagotomia gastrica prossimale. Al contrario, lo svuotamento dei solidi è sotto il controllo dello stomaco distale ed è associato a forti contrazioni antrali. La funzione motoria dell’antro è importante per triturare, mescolare e svuotare lo stomaco dai solidi. La presenza di solidi stimola la comparsa a metà del corpo gastrico, di contrazioni circonferenziali, o anulari, che generano pressioni intraluminali fino a 100 mm Hg. Queste contrazioni anulari avanzano verso il piloro, sospingendo il contenuto gastrico in direzione caudale e contro il piloro chiuso. L’effetto risultante è una combinazione di propulsione e retropulsione del cibo che assicura una buona miscelazione con la fase liquida. Le forti contrazioni muscolari dell’antro frammentano i solidi in piccole particelle; le particelle solide in genere non passano il piloro finché il loro diametro non sia pari o inferiore a 1 mm. Il cibo che raggiunge l’antro dallo stomaco prossimale è normalmente spinto verso il piloro, che tuttavia si chiude 2 o 3 secondi pri-
ma dell’arrivo della contrazione antrale anulare. La chiusura coordinata del piloro consente a un piccolo bolo di liquido e particelle solide in sospensione di passare, mentre la massa principale del contenuto gastrico è risospinta indietro nella parte prossimale dell’antro. La retropulsione ottiene di rimescolare le particelle di cibo ingerito con l’acido gastrico e la pepsina e contribuisce alla funzione gastrica di frammentazione del cibo. In sintesi, l’ingestione di cibo è associata con una modificazione dei complessi motori interdigestivi e con il rilasciamento ricettivo dello stomaco prossimale. Lo stomaco prossimale controlla primariamente lo svuotamento dei liquidi, che comporta contrazioni toniche a bassa pressione, mentre lo svuotamento dei solidi è una funzione dello stomaco distale che è associata a contrazioni anulari, alte pressioni, propulsione e retropulsione, e frammentazione di particelle di cibo nell’antro. In generale lo stomaco è svuotato del contenuto liquido più rapidamente che di quello solido; i liquidi sono fatti defluire quasi immediatamente, mentre i solidi defluiscono solo dopo un periodo di contrazioni antrali. Il meccanismo che controlla e regola lo svuotamento gastrico interessa sia componenti nervose, che componenti ormonali. Il rilasciamento ricettivo dello stomaco prossimale durante il pasto, come già descritto, è mediato attraverso riflessi inibitori vagali, indotti da recettori sensitivi situati nell’esofago distale. I neurotrasmettitori coinvolti nel rilasciamento ricettivo sono sconosciuti. Quando il cibo passa nel duodeno, può attivare un feedback inibitorio dello svuotamento gastrico attraverso vie nervose e ormonali. Come mediatori sono stati proposti numerosi peptidi, compresi il polipeptide inibitore dello stomaco, il glucagone, il VIP (peptide intestinale vasoattivo), e la colecistochinina (CCK). Di questi solo la CCK è dimostrato che inibisca lo svuotamento gastrico a dosi fisiologiche. La CCK è rilasciata dal duodeno in presenza di cibo digerito, in particolare per la presenza di proteine e di elevata osmolarità. Sembra agire sullo stomaco attraverso una via afferente vagale. Nel duodeno sono presenti recettori di pH e di osmolarità. È possibile che pH basso ed elevata osmolarità del contenuto duodenale medino il rilascio di CCK, che a sua volta può rallentare lo svuotamento dello stomaco.
Secrezioni gastriche Lo stomaco umano secerne acqua ed elettroliti, principalmente sotto forma di acido e di piccole quantità di bicarbonato; enzimi come le pepsine; glicoproteine come il fattore intrinseco; muco.16 Il succo gastrico contiene anche piccole quantità di calcio, magnesio, e tracce di zinco, rame, e ferro. La comprensione della fisiologia della secrezione gastrica è essenziale nella cura dei pazienti con disturbi gastroduodenali. Un esempio importante è il fatto che la riduzione farmacologica della secrezione gastrica è parte essenziale del trattamento di molti pazienti, compresi quelli con malattia da reflusso gastroesofageo e quelli con ulcera gastrica o duodenale, nonostante l’attuale conoscenza sul ruolo svolto dall’H. pylori nella malattia peptica.
Acido La secrezione acida può essere espressa come la quantità di acido secreto in condizioni basali o a digiuno, dopo stimolazione massima (es. portata acida massima dopo stimolazione con gastrina), o in risposta ad uno stimolo quale il pasto. Nell’uomo la secrezione normale (secrezione acida basale) va da 2 a 5 mEq/ora di acido cloridrico a digiuno. Dopo un pasto misto, la quantità di secrezione acida aumenta a 15-25 mEq/ora, pari a circa 75% della risposta massima ottenibile con l’infusione di gastrina esogena o di istamina. La risposta al pasto è inferiore alla risposta massima agli stimoli farmacologici perché il cibo induce altre risposte inibitorie alla secrezione acida, come il rilascio di somatostatina. La regolazione della secrezione acida può essere distinta in due componenti: stimolazione secretoria e inibitoria. La stimolazione può essere suddivisa in tre fasi: cefalica, gastrica, e intestinale. Il pensiero, la vista, o l’odore del cibo stimolano la secrezione acida (Fig. 43-6). La fase cefalica della secrezione gastrica acida è mediata dal nervo vago; la stimolazione vagale provoca la liberazione di acetilcolina. Questa fase della secrezione acida può essere inibita con la somministrazione di atropina. L’acetilcolina agisce sulle cellule parietali a
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Centro vagale del midollo allungato Fase cefalica mediata dal n. vago
Cibo Figura 43-6. Fasi della secrezione gastrica e loro regolazione. (Da Guyton AC, Hall JE: Secretory functions of the alimentary tract. In Guyton AC, Hall JE [eds]: Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, WB Saunders, 1996, p. 823).
Fibre afferenti
Il parasimpatico stimola la produzione di pepsina e acido Fibre secretorie
Tronco vagale Plesso nervoso locale
Fase gastrica: 1. Riflessi nervosi secretori locali 2. Riflessi vagali 3. Stimolazione gastrinica
Apparato circolatorio
Gastrina
Fase intestinale 1. Meccanismi nervosi 2. Meccanismi ormonali Intestino tenue
livello dei recettori M3, che danno inizio al processo intracellulare della secrezione acida. L’atropina blocca in modo non selettivo i recettori M1 e M3 e riduce la secrezione acida. Tuttavia l’atropina non è molto utile come agente antisecretore a causa dei suoi effetti negativi sui recettori M1 di altri tessuti (es. cervello, vescica urinaria, sistema di conduzione cardiaco, etc.), che ne limitano il dosaggio utilizzabile per la riduzione della secrezione acida. Altri antagonisti selettivi dei recettori M3 sono stati usati in esperimenti su animali con cellule parietali isolate, ma non sono stati ancora sviluppati per l’uso nell’uomo. La fase gastrica della secrezione acida comincia quando il cibo raggiunge lo stomaco. La presenza di cibo parzialmente idrolizzato, come pure la distensione meccanica dello stomaco, stimolano la secrezione gastrica acida. Il mediatore principale di questa fase della secrezione acida è la gastrina, che è rilasciata dalle cellule G dell’antro, del piloro, e del duodeno40. A sua volta la gastrina circolante agisce sui recettori CCKB delle cellule parietali, che danno inizio al processo intracellulare della secrezione acida. I recettori CCKB per la gastrina sono presenti anche sulle cellule enterocromaffino-simili (ECL), che a loro volta rilasciano istamina, un potente stimolatore della secrezione per le cellule parietali. Ai fini della stimolazione gastrinica della secrezione acida, i recettori CCKB sulle cellule ECL potrebbero essere più importanti di quelli sulle cellule parietali, nell’aumentare la secrezione acida. Questo può spiegare in parte l’osservazione che gli antagonisti dei recettori H2 praticamente aboliscono la secrezione acida mediata dalla gastrina. Le cellule ECL possiedono anche recettori muscarinici per l’acetilcolina, ma il blocco dei recettori H2 o della sintesi di istamina non aboliscono la secrezione acida mediata dai colinergici. Questo significa che l’acetilcolina ha un’azione diretta importante sui recettori delle cellule parietali. L’istamina è presente anche nelle mastzellen (o mastociti). Contrariamente alle cellule ECL, non sembra esserci relazione tra i livelli di gastrina nel siero e la densità di mastzellen, mentre i livelli di gastrina nel circolo sono associati alla crescita cellulare delle ECL e alla sintesi di istamina da parte delle ECL. Inoltre non c’è alcuna prova convincente che la gastrina stimoli il rilascio di istamina dalle mastzellen. È stato ipotizzato che le mastzellen giochino un ruolo maggiore nei quadri di infiammazione che nella regolazione della secrezione acida gastrica. La fase intestinale della secrezione acida gastrica è meno ben conosciuta e gioca un ruolo minore di quello delle fasi cefalica e gastrica. La presenza di cibo nella porzione prossimale dell’intestino tenue, in particolare del duodeno, può indurre lo stomaco a secernere piccole quantità di succo gastrico. Probabilmente questo si deve in parte alle piccole quantità di gastrina che sono rilasciate dalla mucosa duodenale in risposta alla distensione meccanica o a stimoli chimici. In aggiunta, gli aminoacidi assorbiti nel sangue, così come numerosi altri stimoli ormonali o nervosi riflessi, possono svolgere un piccolo ruolo nell’indurre la secrezione di succo gastrico.
L’inibizione della secrezione acida gastrica è mediata dal sistema nervoso centrale, da meccanismi gastrici e intestinali. Studi sperimentali hanno suggerito che il sistema nervoso centrale ha un ruolo nell’inibizione della secrezione acida; perciò il nervo vago può avere un ruolo sia eccitatorio che inibitorio nella secrezione gastrica e nel rilascio di gastrina. La vagotomia provoca ipergastrinemia sia a digiuno che dopo il pasto, indicando che le fibre vagali dirette alla regione antrale dello stomaco mediano l’effetto inibitorio sul rilascio della gastrina. Delle tre fasi dell’inibizione secretoria (cefalica, gastrica, e intestinale), la più importante è l’inibizione gastrica della secrezione acida attraverso un meccanismo di feedback negativo. Quando la mucosa antrale è esposta all’acido, il rilascio di gastrina è soppresso. Quando il pH del lume scende sotto a 2, il rilascio di gastrina si blocca. Anche l’acidificazione dell’antro riduce la risposta gastrinica al pasto. Questo meccanismo può essere mediato dalla somatostatina, che agisce localmente all’interno della mucosa gastrica come agente paracrino. Durante l’acidificazione dell’antro, il rilascio di somatostatina gastrica aumenta in modo significativo. Anche la distensione antrale inibisce la secrezione acida stimolata, ma il meccanismo non è ancora definito con chiarezza. La fase intestinale dell’inibizione inizia quando i prodotti della digestione entrano nell’intestino tenue. L’acidificazione del duodeno inibisce la secrezione acida. Anche la presenza di soluzioni iperosmolari e di quelle contenenti grassi inibisce la secrezione acida. Il meccanismo esatto non è stato identificato41, ma sono stati proposti come mediatori della fase intestinale numerosi peptidi, compresi secretina, somatostatina, peptide YY, peptide inibitore dello stomaco e neurotensina. Ognuno di questi peptidi inibisce la secrezione gastrica in condizioni sperimentali, ma resta da definire la loro rilevanza in condizioni fisiologiche.
Pepsina La pepsina è secreta dalle cellule principali sotto forma di proenzima, il pepsinogeno, una proteina con peso molecolare di 42.50034. La conversione di pepsinogeno a pepsina da parte dell’acido avviene lentamente a un valore di pH inferiore a 4,0 e poi rapidamente quando il pH del lume si avvicina a 2. Una volta attivata, la pepsina è sensibile ai valori locali di pH. Il pepsinogeno è inattivato in modo reversibile a pH 5,0 e denaturato irreversibilmente a pH 7 o maggiore di 7. La principale funzione fisiologica della pepsina è quella di iniziare la digestione delle proteine. La pepsina è fortemente attiva sul collagene ed è importante nella digestione delle proteine animali. L’idrolisi delle proteine nello stomaco da parte della pepsina è il passo iniziale, ma incompleto. Nell’intestino passano pertanto peptidi di dimensioni relativamente grandi, insieme ad alcuni aminoacidi e piccoli frammenti peptidici. Questi prodotti di idrolisi proteica parziale costituiscono uno stimolo importante al rilascio di gastrina nello
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stomaco e di CCK nel duodeno; pertanto la pepsina contribuisce alla regolazione generale del processo digestivo. Il meccanismo che controlla la secrezione della pepsina è molto meno noto di quello della secrezione acida. Nell’uomo le fibre vagali sono forse il più potente stimolo alla secrezione di gastrina. Su cellule principali umane isolate da biopsia, il più importante fattore stimolante la secrezione peptica in vitro è risultato essere l’acetilcolina attraverso un recettore muscarinico (probabilmente l’M3). In vivo la secrezione di pepsinogeno è stimolata da acetilcolina, istamina, gastrina, e secretina. Benché la somministrazione esogena sia di istamina che di gastrina possa stimolare la secrezione peptica, sembra che la loro azione sia indirettamente dovuta alla secrezione concomitante di acido gastrico piuttosto che alla stimolazione diretta delle cellule principali. È stato anche dimostrato che queste cellule possiedono recettori per la CCK, e sembra che peptidi CCK simili esercitino uno stimolo diretto sulle cellule principali. La mucosa gastrica contiene cellule secernenti somatostatina (cellule D), poste in prossimità delle cellule principali. La secrezione di pepsinogeno in risposta a molteplici stimoli, può essere inibita dalla somatostatina.
Bicarbonato e muco Oltre a secernere acido, la mucosa gastrica secerne anche bicarbonato. Il bicarbonato è secreto dalle cellule di superficie che sono ricche di anidrasi carbonica. Poiché queste stesse cellule secernono anche mucina, in prossimità della superficie dell’epitelio gastrico si forma un gel mucoso a pH elevato. Si è perciò postulato che la secrezione di bicarbonato protegga la mucosa dai danni dell’acido contenuto nel lume2. L’importanza della secrezione di bicarbonato è anche dimostrata dall’osservazione che i pazienti con alto tasso di recidiva dopo trattamento per ulcere duodenali hanno un difetto della secrezione di bicarbonato. In esperimenti sull’animale è stato dimostrato che l’acido secreto dalle cellule parietali può passare attraverso il gel mucoso e riversarsi nel lume dello stomaco attraverso un processo fisico detto digitazione viscosa (viscous fingering). Questo è un processo piuttosto rapido. Una volta raggiunto il lume, gli ioni idrogeno diffondono molto lentamente all’indietro, attraverso il gel, verso l’epitelio. La secrezione di bicarbonato nel gel da parte delle cellule epiteliali, mantiene il pH, in prossimità della superficie della mucosa, a valori vicini a 7. L’entità della secrezione di bicarbonato è difficile da misurare. Normalmente, nel lume il bicarbonato è sovrastato in quantità dall’acido ed è convertito in CO2; perciò il bicarbonato non è di solito presente nel succo gastrico. La misurazione della secrezione gastrica di bicarbonato è indiretta e spesso difficile. I fattori che regolano la secrezione gastrica di bicarbonato nell’uomo, sono stati identificati. La stimolazione vagale aumenta la secrezione gastrica di bicarbonato attraverso un meccanismo colinergico. Gli analoghi della prostaglandina E2 stimolano, e il blocco della sintesi endogena delle prostaglandine riduce, la secrezione gastrica del bicarbonato. Inibitori della secrezione gastrica acida di rilevanza terapeutica, come l’omeprazolo o gli antagonisti dei recettori H2, non hanno effetto sulla secrezione gastroduodenale di bicarbonato. È stato riportato che il sucralfato nell’uomo induce l’aumento della secrezione di bicarbonato. Mucina è il termine che indica ciascuno dei componenti un gruppo di glicoproteine che formano il gel di rivestimento della mucosa gastroduodenale. Le cellule che tappezzano la superficie dello stomaco e le fossette gastriche secernono sia una mucina altamente solfata che può essere colorata con l’Alcian blu (glicoproteine acide) che glicoproteine neutre, che possono essere colorate con l’acido periodico di Schiff. Invece le cellule mucose del collo, nelle ghiandole gastriche, contengono prevalentemente glicoproteine neutre. Nell’uomo, il gel mucoso dello stomaco si presenta in due forme fisiche: uno strato sottile di mucina che aderisce fermamente alla superficie mucosa gastroduodenale e un muco che si mescola con il liquido nel lume e che può essere lavato via dalla superficie della mucosa. In condizioni normali in vivo, il gel mucoso aderente è secreto di continuo dalle cellule epiteliali di superficie e continuamente solubilizzato dall’attività peptica del lume. Il muco gastrico lubrifica la superficie e forma uno strato laminare stabile di acqua, che rallenta la diffusione retrograda di H+ verso la mucosa. La barriera mucosa alla diffusione retrograda di H+, in combinazione con la secrezione di HCO3- nel gel da parte delle cellule epiteliali superficiali, serve a proteggere la superficie epiteliale dall’attacco da parte dell’acido e della pepsina presenti nel lume.
Nell’uomo, lo spessore del gel mucoso in prossimità del piloro varia tra 0,2 e 0,6 mm. La distensione gastrica o le prostaglandine inducono un aumento di spessore. Pepsina, N-acetilcisteina, e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) riducono lo spessore del gel.
Fattore intrinseco La mucosa gastrica è anche la sede della produzione di fattore intrinseco, che è necessario per la l’assorbimento della vitamina B12 nella porzione terminale dell’ileo. Il fattore intrinseco è una glicoproteina secreta dalle cellule parietali. Tutti i fattori di stimolazione e di inibizione della secrezione acida gastrica, stimolano e inibiscono rispettivamente anche la secrezione di fattore intrinseco; tuttavia la durata della risposta del fattore intrinseco agli stimoli secretori è più breve della risposta secretoria dell’acido. La vitamina B12, che è ingerita con le proteine della dieta, è rilasciata dalla proteina nell’ambiente acido dello stomaco per azione della pepsina gastrica. Nel succo gastrico sono secrete due proteine capaci di legare la vitamina B12: il fattore intrinseco e il legante R, che è secreto anche nella saliva e nella bile. Poiché il legante R lega la vitamina B12 più efficacemente del fattore intrinseco, inizialmente la maggior parte della vitamina B12 si lega al legante R. Nella porzione prossimale dell’intestino tenue, tutti i complessi di vitamina B12 sono sciolti dall’attività della tripsina pancreatica e la vitamina B12 così liberata si lega al fattore intrinseco. I complessi fattore intrinseco-vitamina B12 infine si attaccano ai recettori specifici sulla mucosa ileale. La vitamina B12 viene poi trasportata al fegato e agli altri tessuti attraverso il circolo portale, grazie a una proteina di trasporto, la transcobalamina II. Normalmente la secrezione di fattore intrinseco è di gran lunga superiore al fabbisogno per l’assorbimento di vitamina B12. Nella maggior parte dei pazienti con ipocloridria la secrezione continua di piccole quantità di fattore intrinseco è sufficiente a prevenire il deficit di vitamina B12 e l’anemia perniciosa. Gli inibitori della secrezione, quali l’omeprazolo e gli antagonisti dei recettori H2, possono ridurre la secrezione di fattore intrinseco, ma il grado di riduzione non è in genere sufficiente a provocare deficit di vitamina B12. Al contrario, la gastrectomia totale è seguita da malassorbimento della vitamina B12 e pertanto, dopo questo intervento, è necessaria la somministrazione parenterale di vitamina B12.
Flusso ematico gastrico Poiché la mucosa gastrica è fortemente attiva metabolicamente, lo stomaco riceve un generoso apporto di sangue a riposo e durante la stimolazione della secrezione acida. Infatti il flusso di sangue alla mucosa dello stomaco a riposo è doppio di quello diretto ai muscoli scheletrici. Come descritto nella sezione sull’Anatomia Macroscopica, le arterie dello stomaco hanno territori di distribuzione che si sovrappongono, formando tra loro numerose anastomosi. In questo modo l’abbondante flusso di sangue e le molte anastomosi proteggono l’organo dall’ischemia3. La malattia ischemica isolata dello stomaco è rara in confronto a quanto avviene nell’intestino tenue, la maggior parte del quale riceve sangue da un solo vaso (l’arteria mesenterica superiore) senza apporto di sangue da circoli collaterali. Il flusso di sangue alla mucosa gastrica aumenta molto quando si stimola la secrezione acida con somministrazione di gastrina e istamina. Analogamente, l’inibizione della secrezione acida con secretina determina una riduzione del flusso di sangue. La stimolazione del nervo vago innesca un immediato aumento del flusso ematico alla mucosa, suggerendo un effetto vasodilatatore dei nervi parasimpatici. Oltre al ruolo svolto nella secrezione, la ricca vascolarizzazione protegge efficacemente la mucosa gastrica dagli effetti dannosi dell’acido e degli altri irritanti gastrici. Coerentemente al concetto cardine che l’integrità della mucosa dipende dall’equilibrio tra i fattori cloridro-peptici di aggressione e una varietà di fattori di difesa, il flusso ematico gastrico è un fattore importante di protezione contro l’aggressione. Inoltre la vascolarizzazione gastrica è un fattore importante nei processi di riparazione delle ulcere gastriche e duodenali. È stato dimostrato che l’ossido di azoto modula il flusso ematico gastrico basale grazie al suo effetto vasodilatatore. L’ossido di azoto è anche il mediatore della risposta iperemica che accompagna
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un aumento della secrezione gastrica, benché non abbia un ruolo di stimolazione diretta sulla produzione acida. Anche le prostaglandine sono un importante composto prodotto dalla mucosa, che ha un chiaro effetto sul flusso ematico dello stomaco. Nell’animale da esperimento e nell’uomo la prostaglandina E2 ha dimostrato di indurre aumento del flusso ematico gastrico a dosi che inibiscono la secrezione acida. Questi studi suggeriscono che prostaglandine endogene prodotte localmente sono fondamentali, con l’ossido di azoto, per mantenere il flusso ematico basale nello stomaco dell’uomo.
ULCERA PEPTICA Aspetti storici Benché il quadro clinico, la diagnosi, e il trattamento, chirurgico in particolare, dell’ulcera gastrica siano molto diversi da quelli dell’ulcera duodenale, ci sono significative somiglianze nell’interpretazione della fisiopatologia di queste due malattie e del loro trattamento medico, così che verranno discusse sotto l’unica categoria della malattia ulcerosa peptica. Nonostante il fatto che sia l’ulcera gastrica che l’ulcera duodenale siano indicate come ulcere peptiche, la pepsina e l’attività peptica hanno ricevuto scarsa considerazione. Per lo più l’attenzione si è concentrata sul ruolo svolto dall’acido, dall’H. pylori e dai FANS. È importante tenere presente che la pepsina gioca ancora un ruolo critico nella patogenesi di queste ulcere39. Poiché l’associazione acido e pepsina è molto più ulcerogenica del solo acido, l’attributo “peptico” riflette in modo appropriato il ruolo critico dell’attività proteolitica del succo gastrico nella formazione dell’ulcera. Per molti anni, diversi meccanismi fisiologici sono stati chiamati in causa nella genesi della malattia ulcerosa peptica. L’acido gastrico è stato a lungo considerato la causa principale dell’ulcera, ma attualmente si riconosce che la sola presenza di acido difficilmente produce ulcere, tranne che in condizioni di abnorme ipersecrezione, come nella sindrome di Zollinger-Ellison. L’infezione da H. pylori, il consumo di FANS, o entrambi sono la causa più frequente di ulcera, ma l’attività cloridropeptica è un cofattore necessario. È comunque vero che praticamente nessuna ulcera compare in assenza di acido, per cui il detto “niente acido, niente ulcera” è ancora valido. Un livello adeguato di secrezione acida è essenziale per la formazione dell’ulcera duodenale; quest’ultima è rara in soggetti che hanno una portata acida massima inferiore a 12 – 15 mEq/ora. L’ulcera gastrica è più frequente in presenza di basse concentrazioni di acido, suggerendo che una ridotta capacità di difesa e di riparazione della mucosa potrebbero essere il fattore principale. Forse il cambiamento più drastico del nostro modo di vedere è stato il riconoscimento dell’associazione tra la malattia ulcerosa peptica e l’H. pylori, che ha indotto molti esperti a concludere che l’ulcera peptica è in realtà una malattia infettiva. C’è materia sufficiente per sostenere un ruolo causale per l’H. pylori: la maggior parte dei pazienti con ulcera sono portatori di infezione da H. pylori, e l’eradicazione dell’infezione riduce le recidive di ulcera. Combinando i dati di più di 20 studi prospettici, il 94% dei pazienti con ulcera duodenale e l’84% di quelli con ulcera gastrica sono positivi per la ricerca dell’H. pylori nei campioni di mucosa prelevata con biopsia endoscopica. La prevalenza dell’H. pylori in entrambi i tipi di ulcera è molto maggiore di quella in controlli corretti per età, specie per quanto riguarda i pazienti giovani, in cui il tasso di base dell’infezione da H. pylori è basso. L’associazione tra H. pylori e ulcera peptica è discussa in maggiore dettaglio nella sezione Fisiopatologia. La storia del trattamento dell’ulcera ha un decorso parallelo a quella della conoscenza della fisiologia gastrica e della fisiopatologia della malattia ulcerosa peptica. Prima della scoperta degli antagonisti dei recettori H2, sono stati usati numerosi antiacidi per trattare la malattia. Molti eccellenti studi clinici degli anni ’70 e primi anni ’80 indicavano che gli antiacidi erano efficaci nel trattamento dell’ulcera duodenale e gastrica quando impiegati a dosi concentrate e ad intervalli frequenti: 1 e 3 ore dopo ogni pasto e prima di coricarsi. Quando, agli inizi degli anni ’80, furono disponibili gli antagonisti dei recettori H2 (es.: cimetidina, ranitidina, e famotidina), questi divennero il farmaco di scelta. Ciò era dovuto non solo alla loro efficacia nel ridurre la portata di acido, ma anche al maggior livello di adattamento (compliance) dei pazienti rispetto a quello mostrato verso le modalità di assunzione, a dosi più fre-
quenti, degli antiacidi concentrati. Con la scoperta dell’omeprazolo, che blocca la pompa scambiatrice di H+-K+, il passo finale della secrezione di ioni idrogeno, abbiamo acquisito un farmaco di seconda linea per l’inibizione completa della secrezione acida in quei rari pazienti in cui gli antagonisti dei recettori H2 non sono totalmente efficaci. Con l’attuale comprensione della fisiopatologia dell’ulcera peptica, sviluppatasi a seguito dell’infezione da H. pylori o per l’ingestione di FANS (in presenza di acido), il trattamento medico comprende il trattamento della causa sottostante, insieme all’inibizione della secrezione acida. Benché le ulcere guariscano facilmente con una varietà di farmaci antisecretori, esse tendono a recidivare se non viene istituita una terapia di mantenimento. Tuttavia un buon numero di studi di controllo documenta ora che i pazienti con l’associazione di infezione da H. pylori e malattia ulcerosa, che sono trattati con successo per l’infezione, non presentano pressoché mai recidive di ulcera. Questa è la prova più evidente che l’H. pylori è un’importante causa primaria di malattia ulcerosa peptica. Per le ulcere secondarie all’assunzione di FANS, la terapia principale è rappresentata dalla sospensione del farmaco, senza alcuna manipolazione della secrezione di acido. Anche il trattamento chirurgico della malattia ulcerosa peptica ha subito importanti cambiamenti. Il primo tipo di intervento utilizzato, prima che si conoscesse il ruolo del nervo vago nella stimolazione della secrezione gastrica, è stato la gastrectomia subtotale. Sulla base della comprensione degli effetti dello stimolo vagale sulla secrezione acida, il dottor Lester Dragsteadt introdusse il trattamento moderno della malattia ulcerosa peptica, con la descrizione della vagotomia e il suo impiego nel trattamento della malattia. Questo condusse all’apogeo del trattamento chirurgico dell’ulcera, negli anni ’40 e ’50, quando interventi quali la vagotomia, antrectomia o piloroplastica, erano le operazioni più comunemente eseguite dai chirurghi generali. Durante questo periodo, l’estesa valutazione dei risultati del trattamento chirurgico dell’ulcera peptica mise in evidenza i problemi legati all’intervento, comprese complicazioni a distanza quali la diarrea postvagotomia e il dumping. Con il progredire delle conoscenze sul ruolo dell’innervazione vagale nello svuotamento gastrico, alla fine degli anni ‘60 venne sviluppata la vagotomia gastrica prossimale, che evitava la necessità della piloroplastica con le sue sequele di dumping e diarrea. La vagotomia gastrica prossimale è diventata l’intervento di scelta nella chirurgia di elezione per l’ulcera peptica. Ora è possibile eseguire la vagotomia, come pure la semplice rafia dell’ulcera perforata, anche per via laparoscopica. Resta ancora da vedere tuttavia, se le tecniche laparoscopiche troveranno vasta applicazione in questo sempre più sparuto gruppo di pazienti, che ancora richiedono l’intervento chirurgico. In sintesi, ci sono stati significativi progressi nella nostra comprensione della fisiologia di base dello stomaco e del duodeno, e della fisiopatologia della malattia ulcerosa peptica. Abbiamo anche radicalmente mutato il nostro punto di vista riguardo al ruolo dell’acido in questa malattia, che da causa principale è ora considerato un cofattore, insieme all’infezione da H. pylori e all’uso di FANS. Questo ha ridotto in modo significativo le recidive di ulcera, quando sia eradicato l’H. pylori o sia bloccata l’assunzione di FANS. La vagotomia gastrica prossimale praticamente evita le complicazioni a distanza degli interventi per ulcera peptica e le varie sindromi postgastrectomia.
Incidenza L’incidenza della malattia ulcerosa peptica nel corso del XX secolo è andata modificandosi sensibilmente. Mentre agli inizi del ’900 la diagnosi di ulcera peptica era rara, il numero è aumentato costantemente fino agli inizi degli anni ’70. Da allora, negli Stati Uniti, Inghilterra ed Europa, l’incidenza delle ulcere, specie quelle duodenali, è andata diminuendo. Anche in Asia si è osservato un calo. Questa variazione è dovuta in parte a una più corretta diagnosi, che consente ai medici di differenziare la malattia ulcerosa peptica da altri disturbi quali esofagite, gastrite o dispepsia. Il drastico passaggio al trattamento ambulatoriale e il miglioramento della terapia medica ha significativamente ridotto la necessità di ospedalizzazione per le ulcere non complicate. Questo certamente giustifica la riduzione dei tassi di mortalità e di ospedalizzazione per ulcera. Tuttavia la diminuzione dell’incidenza è documentata anche dal minor numero di visite mediche alla fine degli anni ’80 e negli anni ’90.
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Nonostante la diminuzione dell’incidenza totale della malattia ulcerosa peptica, quella di alcune complicanze specifiche si è mantenuta invariata per tutti gli anni ’80 e ’90. Il tasso di ospedalizzazione per emorragia da ulcera è diminuito solo di poco per le ulcere duodenali ed è aumentato per le ulcere gastriche, mentre è rimasto invariato quello per perforazione. L’incidenza di malattia ulcerosa va diminuendo nei più giovani e aumenta nei più anziani, che sono a più alto rischio di complicanze. Questo rilievo può giustificare le differenze di incidenza osservate tra le ulcere non complicate e quelle complicate. Anche se l’introduzione degli antagonisti dei recettori H2 ha avuto un effetto drammatico sul trattamento della malattia ulcerosa peptica, si deve sottolineare che l’incidenza ha iniziato a declinare circa 10 anni prima. Perciò è poco probabile che la diminuzione sia il risultato di un miglior trattamento. Le stime dell’incidenza annuale di ulcera peptica ricavate principalmente dai dati dell’epoca pre-H. pylori, variano tra 0,1 e 0,3%. Numerosi studi indicano un’incidenza di ulcera di circa 1% all’anno nei soggetti infettati da H. pylori, un tasso che è da 6 a 10 volte più alto che nei controlli non infettati. Poiché la prevalenza dell’infezione da H. pylori aumenta con l’età, questo può spiegare l’incidenza maggiore di ulcera nei soggetti più anziani rispetto ai più giovani. Anche le ulcere correlate all’uso di FANS aumentano in funzione dell’età, parallelamente a un aumento della ricettazione di FANS e a un aumento del tasso di morbilità. Il fumo è un altro fattore correlato con l’incidenza della malattia peptica. Il fumo è in diminuzione tra i giovani, specie maschi, e in aumento tra le donne, con possibile influenza sulla diminuzione osservata nel rapporto maschi/femmine. In generale, i dati di prevalenza indicano che le ulcere peptiche sono passate dall’essere una malattia prevalentemente maschile ad una con incidenza quasi sovrapponibile nei due sessi.
Sede e tipo di ulcera La malattia ulcerosa peptica può essere divisa in ulcera gastrica e ulcera duodenale. L’ulcera gastrica si può presentare in quattro forme. Tipo 1: è l’ulcera gastrica primitiva, in genere localizzata nella porzione prossimale dell’antro sulla piccola curva presso la giunzione delle mucose ossintica e antrale. Nella maggior parte dei casi è associata a gastrite antrale diffusa o a gastrite atrofica multifocale. Tipo 2: comprende quelle che si manifestano insieme alle ulcere duodenali e possono essere secondarie ad esse. Tipo 3: è l’ulcera prepilorica o del canale. L’ipersecrezione acida è comune nei pazienti con il Tipo 2 o 3, e queste ulcere devono essere considerate varianti della malattia ulcerosa duodenale. Le rare ulcere gastriche localizzate nello stomaco prossimale o sul versante gastrico del cardias rappresentano il Tipo 4. Dal punto di vista della loro fisiopatologia, esse possono probabilmente essere identificate come ulcere di Tipo 1, anche se possono porre al chirurgo serie difficoltà tecniche.
Patogenesi Con l’eccezione della sindrome di Zollinger-Ellison e dei disordini idiopatici di ipersecrezione, l’insorgenza della malattia peptica dovrebbe essere vista come il risultato della riduzione delle normali difese mucose contro l’acido e gli irritanti presenti nel lume e della ridotta capacità di riparazione della mucosa39. Se si considera la natura aggressiva dell’ambiente cloridro-peptico e le sostanze in vario modo nocive che ingeriamo, è sorprendente come l’ulcera sia così poco frequente. Questo suggerisce che ci sia un meccanismo complesso che regola la funzione e i processi riparativi della mucosa gastrica. Nella maggior parte dei casi l’ulcera si forma quando condizioni sovrapposte, come l’infezione da H. pylori e l’ingestione di FANS, alterano i normali meccanismi di difesa della mucosa. La caduta dei meccanismi di difesa o di riparazione in assenza di questi processi sovrapposti non è mai o quasi mai causa di ulcera peptica. Anche altri fattori ambientali, come il fumo possono interferire con le difese della mucosa, la capacità di riparazione, o la regolazione della secrezione; perciò è essenziale la comprensione delle normali difese mucose e dei meccanismi di riparazione, come parte della conoscenza globale della patogenesi della malattia peptica. La prima linea della difesa della mucosa contro l’acido presente nel lume è la secrezione del gel mucoso e del bicarbonato. Il gel mucoso aderente alla mucosa è importante perché è uno strato stabile senza flussi al suo interno, che stabilizza il pH tra il lume e le cellule epiteliali di superficie attraverso la secrezione di bicarbonato, inibisce la
diffusione retrograda di H+ e pepsina verso la superficie mucosa, e minimizza gli insulti meccanici. Studi clinici hanno dimostrato che il pH del gel mucoso in prossimità delle cellule epiteliali è prossimo a 7 anche quando il pH nel lume è 2. Studi sull’animale hanno dimostrato che il pH intracellulare dello stomaco di ratto è protetto dall’acidificazione a partenza dal lume in funzione dello spessore del gel mucoso aderente. È stato suggerito che il gel riduca la diffusione degli idrogenioni di almeno 10 volte. Si è osservato che il gel mucoso, in corrispondenza della mucosa antrale, in pazienti con ulcera sia gastrica che duodenale, è eterogeneo e strutturalmente debole. L’H. pylori può avere un ruolo in queste alterazioni, perché in corso di infezione da H. pylori è stata descritta la presenza di un muco anormale. La modificazione del muco può essere un altro meccanismo con cui l’H. pylori altera le difese della mucosa. Anche le cellule epiteliali della superficie del duodeno secernono bicarbonato; questo processo, in qualche paziente portatore di ulcera duodenale, può essere ridotto. La presenza di H. pylori può essere responsabile della diminuzione, dal momento che in questi pazienti, curando l’infezione da H. pylori si inverte il deficit secretorio del bicarbonato. La secrezione duodenale di bicarbonato è inibita anche dall’uso di FANS e dal fumo. La seconda linea di difesa della mucosa è la difesa intrinseca delle cellule epiteliali. È stato suggerito che la superficie mucosa rappresenti una barriera alla diffusione retrograda dell’acido, una proprietà che riflette la specializzazione della membrana apicale delle cellule e delle giunzioni paracellulari tra le cellule della mucosa gastrica. Sembra che l’impermeabilità della mucosa gastrica alla diffusione retrograda degli idrogenioni dal lume, sia regolata dal fattore endogeno della crescita. È anche probabile che l’H. pylori o i processi infiammatori indotti dall’H. pylori distruggano questa barriera mucosa. Oltre a prevenire un’eccessiva diffusione retrograda di idrogenioni, le cellule epiteliali dello stomaco hanno il sistema di trasporto di membrana che può rimuovere l’eccesso di idrogenioni all’interno delle cellule, per mantenere nella norma il pH intracellulare. La terza linea di difesa è il ricco flusso di sangue nella mucosa. Come è stato ricordato, la mucosa gastrica ha un apporto ematico veramente molto abbondante in confronto agli altri tessuti del corpo. Il sangue rimuove l’acido che si è diffuso attraverso l’epitelio, attraverso un sistema tampone presente nel sangue circolante. Il flusso ematico nella mucosa fornisce anche l’energia metabolica necessaria a sostenere le funzioni di trasporto della mucosa gastrica. Il mantenimento di un flusso ematico adeguato a queste necessità metaboliche è un aspetto fondamentale dell’integrità della mucosa. Benché non sia stato dimostrato che l’insufficienza vascolare da sola sia causa di malattia ulcerosa peptica, è evidente che essa gioca un ruolo importante quando siano cominciati i processi riparativi di un’ulcera. Non c’è dubbio che l’inizio della cicatrizzazione di un’ulcera sia segnato dalla crescita di nuovi vasi (angiogenesi) nel tessuto di granulazione nel letto dell’ulcera. Anche l’aumento del flusso ematico al margine di un’ulcera in via di guarigione è indicativo dell’angiogenesi. Oltre ai meccanismi di difesa, è importante riconoscere che la mucosa gastrica ha la capacità di riparare le lesioni minori e in questo modo prevenire la progressione delle erosioni superficiali a ulcere croniche profonde. La fase più precoce della riparazione della mucosa dopo lesione delle cellule epiteliali avviene con la restitutio, un processo attraverso il quale gli spazi creatisi nel continuo delle cellule adiacenti sono rapidamente colmati dallo scivolamento delle cellule vicine sulla membrana basale per ristabilire le giunzioni serrate con le cellule adiacenti. In studi sugli animali si è visto che la restitutio è un processo rapido, evidente in vivo entro un ora. Dopo l’inizio della restitutio, le cellule epiteliali perse sono rimpiazzate attraverso la replicazione accelerata delle cellule mucose. La crescita cellulare è controllata da molteplici fattori trofici veicolati attraverso vie endocrine, neurali, e locali. Le interrelazioni di questi fattori nelle condizioni basali e nel mediare la risposta proliferativa al danno, restano sconosciute. Solo quando questi meccanismi falliscono le lesioni persistono ed evolvono ad ulcera cronica di significato clinico.
Infezione da H. pylori La descrizione di organismi a forma spirale (considerate spirochete) nella mucosa gastrica di animali, risale agli anni attorno al 1890, e or-
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ganismi similari sono stati individuati in stomaci umani nella prima decade del XX secolo. Nel 1938, Doenges trovò questi organismi in 103 (43%) di 242 stomaci umani esaminati in corso di autopsia. Nel 1983, Warren e Marshall, due ricercatori australiani, riportarono per primi l’isolamento di organismi spiraliformi da prelievi bioptici di mucosa da pazienti con gastrite attiva e malattia ulcerosa peptica e descrissero la stretta associazione tra gastrite e ulcera peptica30. In un primo tempo, il microrganismo venne chiamato Campylobacter (“bastoncello ricurvo”) pyloridis. Successivamente il nome venne modificato in H. pylori, quando la caratterizzazione biochimica e genetica dell’organismo mostrò che non apparteneva al genere Campylobacter. Inizialmente le comunità gastroenterologica e chirurgica non ritenevano che il batterio potesse essere una causa di ulcera peptica. Da allora studi approfonditi in laboratorio e nell’uomo hanno documentato che la gastrite da H. pylori è una delle più comuni malattie infettive batteriche nell’uomo ed è legata da un nesso causale con la malattia ulcerosa peptica e con alcune altre forme di gastrite42. L’H. pylori è un organismo spiraliforme molto mobile, a lento accrescimento. Il suo habitat naturale è lo stomaco dell’uomo32. Il microrganismo vive sulla superficie della mucosa gastrica o su epiteli di tipo gastrico presenti in altre localizzazioni dell’apparato gastroenterico (es. mucosa gastrica eterotopica nell’esofago prossimale, metaplasia gastrica del duodeno, diverticolo di Meckel, e mucosa gastrica eterotopica nel retto). Vive nello strato di muco che copre la superficie della mucosa gastrica, e la sua caratteristica biochimica più saliente è l’abbondante produzione di ureasi. Questo enzima può essere fondamentale per iniziare la colonizzazione. È anche un importante indicatore indiretto della presenza del microrganismo: è la base del test rapido dell’ureasi sulle biopsie e del test dell’urea sull’aria espirata (urea breath test), ed è un antigene utile per il test sierologico. L’infezione da H. pylori causa significative risposte infiammatorie e immunologiche che durano tutta la vita se l’infezione non è curata e che esitano in lesioni della mucosa e ulcere. L’infezione da H. pylori è tipicamente contratta nell’infanzia. Nei Paesi in via di sviluppo, la maggior parte dei bambini è infettata entro i 10 anni, mentre nelle nazioni avanzate c’è un aumento della prevalenza chiaramente correlato con l’età. Il maggior fattore di rischio per l’infezione è la condizione socio-economica della famiglia durante l’infanzia, valutata sulla base di indicatori quali il numero dei componenti il nucleo familiare, la condivisione del letto, l’assenza di una fonte fissa di acqua calda, e l’insufficienza dei servizi igienici. L’H. pylori è ormai saldamente attestato come la causa predominante di gastrite. L’associazione tra ulcera gastrica e gastrite antrale diffusa è riconosciuta da decenni. L’H. pylori è responsabile di questa gastrite associata ad ulcera. Altre forme di ulcera gastrica, come quelle causate dai FANS o dal gastrinoma, di solito compaiono in assenza di gastrite, a meno che sia presente anche l’H. pylori. Anche se l’associazione con la gastrite antrale è valida sia per le ulcere duodenali che per le gastriche, la gastrite antrale associata con le ulcere duodenali è in genere di intensità da debole a moderata, mentre quella associata con le ulcere gastriche tende ad essere più severa. È ormai chiaramente evidente un ruolo causale dell’H. pylori nella genesi sia dell’ulcera gastrica che dell’ulcera duodenale. In primo luogo c’è una associazione stretta tra l’infezione da H. pylori e ulcera peptica: i pazienti con ulcera sono per la maggior parte portatori di H. pylori. Inoltre la bonifica di un’infezione da H. pylori riduce in misura significativa la recidiva dell’ulcera22. La prevalenza dell’H. pylori nei pazienti con ulcera sia gastrica che duodenale è molto maggiore che nei controlli corretti per fasce di età. Benché l’H. pylori sia presente in un gran numero di pazienti portatori di ulcera gastrica o duodenale, l’incidenza annuale di ulcera peptica in adulti infettati da H. pylori è soltanto 1% circa. In uno studio sviluppato su un arco di 18 anni, 15% dei soggetti H. pylori-positivi hanno sviluppato un’ulcera duodenale, contro 3% degli individui H. pylori-negativi. Non è stato chiarito perché la maggior parte dei pazienti con infezione da H. pylori non progredisca verso l’ulcera peptica; potrebbe essere dovuto alle difese intatte della mucosa e ai processi di riparazione che favoriscono la cicatrizzazione e prevengono il progredire della malattia ulcerosa. L’H. pylori conduce anche alla formazione di ulcere duodenali, benché la sua sede normale sia lo stomaco. Quando lo si trova nel duodeno, è costantemente ed esclusivamente localizzato su cellule epiteliali di tipo gastrico, riflettendo la presenza di adesività specifiche sulla superficie apicale delle cellule. La metaplasia gastrica nel
bulbo duodenale è causata o aumentata dalla ipersecrezione di acido o da altri fattori. L’H. pylori può colonizzare l’epitelio con metaplasia gastrica nel duodeno, portando a infiammazione locale, lesione della mucosa e infine formazione di ulcera.
Farmaci antinfiammatori non steroidei Dopo l’infezione da H. pylori, l’assunzione di FANS è la causa più comune di malattia ulcerosa peptica11. Con lo stesso meccanismo del batterio, i FANS danneggiano le difese della mucosa contro l’acido raccolto nel lume e la pepsina e ritardano la riparazione delle lesioni mucose. In studi clinici endoscopici su pazienti che assumono FANS, da 10 a 20% sviluppano nuove ulcere gastriche entro 3 mesi e da 4 a 10% sviluppano ulcere duodenali. Non tutte le ulcere rilevabili endoscopicamente sono sintomatiche. Perciò, il tasso di incidenza riportato da studi endoscopici sovrastima il rischio attuale di ulcerazioni clinicamente significative; il tasso è probabilmente più vicino a 1% durante i primi 3 mesi di uso di FANS10. Benché l’ingestione di FANS e l’infezione da H. pylori causino ulcere gastroduodenali attraverso una riduzione delle difese e un difetto di riparazione, le caratteristiche delle ulcere causate dai FANS o correlate all’H. pylori suggeriscono che questi due tipi possano essere entità fisiopatologiche separate. Le due forme si differenziano anche per sede anatomica, quadro istologico, caratteristiche di recidiva e sintomi. Tra i pazienti che sviluppano ulcere associate all’uso di FANS, le ulcere gastriche sono circa due volte più frequenti delle ulcere duodenali. Al contrario, le ulcere correlate all’H. pylori sono più frequentemente duodenali. Mentre l’H. pylori è quasi sempre associato a gastrite cronica attiva, la gastrite non si trova frequentemente in associazione con le ulcere provocate da FANS. Un’altra differenza sensibile tra le due forme è la loro natura e modalità di recidiva. Quando l’uso di FANS è interrotto, le ulcere non dovrebbero recidivare. In confronto, il tasso di recidiva delle ulcere correlate all’H. pylori è da 50 a 80% in un anno se il microrganismo non è eradicato con gli antibiotici. Infine, la dispepsia è una caratteristica comune delle ulcere correlate all’H. pylori, mentre la maggior parte delle ulcere indotte da FANS è asintomatica.
Acido Le ulcere duodenali, per formarsi, hanno bisogno di un adeguato livello di secrezione acida: la loro comparsa è rara in persone che hanno una portata acida massimale inferiore a 12-15 mEq/ora. La presenza di acido è un cofattore importante nello sviluppo di entrambi i tipi di ulcera, e gli agenti che inibiscono la secrezione favoriscono la guarigione. In generale, l’ipersecrezione gioca un ruolo nelle ulcere duodenali, ma non nelle ulcere gastriche. In media, la massima risposta secretoria acida alla stimolazione, che rispecchia la massa di cellule parietali, è maggiore nei pazienti con ulcera duodenale che nei soggetti normali. Così come la portata acida massimale, in media anche la portata acida basale è aumentata in circa un terzo dei pazienti con ulcera duodenale. Anche se solo una piccola proporzione di questi ha un’ipersecrezione acida, una secrezione di acido elevata (cioè al limite superiore della norma) è una caratteristica di queste ulcere. Come descritto precedentemente, la secrezione acida dei pazienti con ulcera gastrica di Tipo 2 o 3 è simile a quella dei portatori di ulcera duodenale. Perciò, il dato di una secrezione acida ridotta in presenza di ulcera gastrica, è associato in prevalenza a un’ulcera gastrica prossimale di Tipo 1, e riflette una massa di cellule parietali al limite inferiore di norma. Questi dati corrispondono a gastrite grave e atrofia delle ghiandole ossintiche.
Presentazione clinica Classicamente, un paziente con ulcera peptica si presenta con sintomi di dispepsia acida e dolore o fastidio epigastrico. L’origine di questo dolore da ulcera non è nota, tuttavia sono state proposte due spiegazioni. Il contenuto acido del lume può irritare le terminazioni nervose afferenti all’interno del cratere dell’ulcera, oppure le onde peristaltiche, transitando attraverso l’ulcera, possono produrre fastidio. L’importanza relativa di questi due meccanismi non è stata chiarita. In realtà c’è una notevole sovrapposizione di sintomi tra pazienti con ulcera peptica e pazienti con dispepsia non ulcerosa, un indice che i sintomi non sono specifici. Ancora, circa il 20% dei pazienti sono asintomatici finché l’ulcera produce complicazioni gra-
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vi (es. emorragia o perforazione), il che suggerisce che l’ulcera non dà sintomi percepibili. È stato suggerito che l’ulcera gastrica sia associata con un dolore epigastrico urente eccitato dallo stimolo secretorio del pasto o immediatamente seguente ad esso. Per contro, il dolore dell’ulcera duodenale, che si suppone alleviato dal cibo o dagli alcali, in genere si manifesta parecchie ore dopo il pasto, quando il cibo ha superato il duodeno e il cratere dell’ulcera è esposto alla secrezione gastrica non tamponata. In realtà, i sintomi in questi due quadri sono molto poco specifici. La sintomatologia dolorosa dell’ulcera sia gastrica che duodenale tende ad essere cronica e ricorrente. In genere le due non possono essere differenziate sulla base del quadro clinico. L’età media dei pazienti portatori di ulcera gastrica è più alta di quella dei portatori di ulcera duodenale. L’ulcera gastrica ha un picco tra i 60 e i 65 anni, mentre la maggior parte delle ulcere duodenali si sviluppa nella quarta decade di vita. Altri comuni sintomi aspecifici sono nausea, calo ponderale, bruciore epigastrico, intolleranza ai grassi e gonfiore epigastrico. Quando il cratere dell’ulcera penetra in un grosso vaso, può provocare una significativa emorragia. Circa il 15-20% dei pazienti con ulcera peptica sviluppa un sanguinamento macroscopico nel corso della malattia, e un sanguinamento microscopico è anche più frequente. Un’emorragia massiva, che richiede un intervento chirurgico d’urgenza, è in genere il risultato di un’erosione di un’ulcera duodenale posteriore nel lume dell’arteria gastroduodenale. L’emorragia da ulcera gastrica si manifesta con ematemesi o melena in uguale frequenza, mentre la melena da sola si associa più frequentemente alle ulcere duodenali. Quando l’ulcera passa a tutto spessore attraverso la parete dello stomaco o del duodeno, può causare una perforazione o una penetrazione nelle strutture circostanti. Questo avviene nel 5-10% dei pazienti con ulcera peptica. Con la perforazione, il succo gastrico fuoriuscito provoca peritonite e conseguente dolore addominale violento, difesa e ileo paralitico. L’irritazione del peritoneo è anche responsabile della leucocitosi che accompagna il quadro e dell’ipovolemia, conseguente al sequestro di liquidi. L’ostacolo al deflusso del contenuto gastrico si sviluppa quando l’edema secondario o la retrazione cicatriziale occludono il lume, in genere nel contesto della malattia ulcerosa cronica. L’occlusione si manifesta in meno del 5% dei pazienti, di solito nelle ulcere duodenali, ma occasionalmente anche nelle ulcere gastriche. L’inizio è insidioso, ma i pazienti in genere presentano nausea, vomito e distensione addominale. La perdita di acido cloridrico con il vomito può indurre grave disidratazione e alcalosi metabolica.
ria espirata. In esso si fa ingerire al paziente urea marcata con C13 o C14: se nello stomaco è presente ureasi, in conseguenza dell’infezione da H. pylori, viene liberata anidride carbonica marcata, che è assorbita nel circolo sanguigno, dove la sua presenza può essere rilevata con l’analisi dell’aria espirata. Questo test è molto accurato anche se, quando i microrganismi sono in piccolo numero, l’ureasi prodotta può essere in quantità insufficiente per essere rilevata, e può aversi un risultato falsonegativo. Il breath test dell’urea dovrebbe diventare il metodo di scelta per valutare il successo della terapia antimicrobica nella pratica clinica. In breve, nei pazienti in cui l’endoscopia è indicata per la diagnosi o la terapia di un’ulcera peptica, è ragionevole ottenere contestualmente un campione bioptico di mucosa per il test rapido dell’ureasi e l’esame istologico. Il test rapido dell’ureasi è il meno costoso dei due metodi e dovrebbe essere eseguito per primo; ulteriori campioni bioptici dovrebbero essere prelevati e conservati per l’esame istologico nel caso in cui il test rapido sia negativo. Per i pazienti con ulcera gastrica, un altro campione di mucosa dovrebbe essere esaminato istologicamente per escludere la presenza di neoplasia, indipendentemente dal risultato del test rapido dell’ureasi. La cultura per antibiogramma attualmente non è di pratica applicazione, ma potrà diventare necessaria se aumenterà la resistenza al metronidazolo o alla claritromicina. Per i pazienti in cui l’endoscopia non è indicata per altre ragioni cliniche, essa non dovrebbe essere eseguita soltanto per la diagnosi di infezione da H. pylori. Poiché i test sierologici sono rapidi, poco costosi e abbastanza attendibili, essi sono i test di screening di prima scelta. Se dopo questi test rimane il dubbio, si può ricorrere al breath test dell’urea.
Radiografia del tubo digerente
Gli esami di routine dovrebbero comprendere un emocromo completo, indici di funzionalità epatica, creatinina sierica e calcemia. Il livello sierico di gastrina dovrebbe essere richiesto per i pazienti con ulcera refrattaria alla terapia medica o che richiedono l’intervento chirurgico. La misurazione del pepsinogeno 1 nel siero potrà dimostrarsi utile nel futuro, ma al momento attuale non ha valore pratico. Nel sospetto di malattia ulcerosa peptica, si dovrebbe sempre eseguire la ricerca dell’H. pylori.
La diagnosi radiografica di certezza dell’ulcera peptica richiede la dimostrazione di bario all’interno di una nicchia ulcerosa, che è generalmente circolare o ovalare e che può essere circondata da un rilievo regolare, provocato dall’edema. Segni radiologici secondari comprendono pliche convergenti radialmente verso il cratere e deformità dell’area vicina all’ulcera, dovute a spasmo, edema e retrazione cicatriziale. Il successo nella diagnosi delle ulcere riflette la tecnica, l’abilità e l’interesse del radiologo e la capacità del paziente di collaborare pienamente. Dipende anche dalle dimensioni e dalla sede dell’ulcera. Con tecniche radiografiche a contrasto singolo, fino al 50% di ulcere duodenali possono sfuggire alla diagnosi, mentre con tecniche radiografiche ottimali, usando doppio contrasto, compressione, duodenografia ipotonica o una combinazione di tecniche, può essere riconosciuto l’80-90% dei crateri d’ulcera14. La sede dell’ulcera gastrica ha scarso valore predittivo di malignità perché ulcere benigne e maligne possono formarsi ovunque nello stomaco, ma le dimensioni dell’ulcera gastrica possono avere un certo valore predittivo nel senso che le lesioni di grandi dimensioni hanno maggiore probabilità di essere cancerose rispetto a quelle più piccole. Alcuni aspetti possono suggerire la malignità: tra questi un’ulcera nel contesto di una massa ben demarcata; pliche mucose che avvicinandosi ai margini del cratere appaiono appiattite, interrotte, fuse, o con noduli a rosario; difetti di riempimento irregolari all’interno del cratere dell’ulcera.
Ricerca dell’H. pylori
Endoscopia
La ricerca dell’H. pylori può essere divisa tra test che richiedono e test che non richiedono un campione di mucosa gastrica31. La biopsia mucosa e l’esame istologico del campione per la presenza dell’H. pylori o di gastrite, sono generalmente considerati il “gold standard” per la diagnosi di H. pylori. La cultura è la meno sensibile delle tecniche che comportano la biopsia mucosa; innanzitutto perché è necessario un laboratorio con grande esperienza per isolare routinariamente il microrganismo. Tuttavia, poiché la cultura consente di individuare antibiotico-resistenza e sensibilità, è strategica ai fini della terapia. I campioni di mucosa ottenuti con biopsia possono essere anche testati per la presenza di ureasi con un test rapido su Agar o su brodo. I test che non richiedono una biopsia mucosa comprendono un test sierologico e il test dell’urea sull’aria espirata. Il test sierologico è molto utile per la diagnosi iniziale di infezione da H. pylori, ma meno utile per confermare la guarigione dopo il trattamento antimicrobico. L’altro metodo non invasivo per riconoscere l’H. pylori è il test dell’urea sull’a-
L’endoscopia a fibre ottiche, che permette la visione diretta e la biopsia, offre un mezzo sensibile, specifico, e sicuro per la diagnosi delle ulcere peptiche. Determinare la sensibilità dell’endoscopia dipende dai gold standard utilizzati per il confronto: gli endoscopisti esperti probabilmente identificano circa il 90% delle lesioni gastroduodenali trovate da un secondo endoscopista, all’esame radiografico, o all’intervento chirurgico. L’efficacia comparativa della radiologia e dell’endoscopia variano considerevolmente in letteratura10. Dipende ovviamente dall’abilità, pazienza, e conduzione dell’esame da parte di chi lo esegue. In mani esperte e nell’ambito di uno studio, la radiografia a doppio contrasto accoppiata alla duodenografia ipotonica può riconoscere l’80-90% di ulcere duodenali trovate nel corso dell’intervento chirurgico o all’esame endoscopico. Per le ulcere gastriche, l’endoscopia riconosce correttamente la presenza o l’assenza in più del 95% dei casi, ma il tasso di riconoscimento con tecniche radiografiche ottimali può essere paragonabile.
Diagnosi
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STOMACO
L’aspetto endoscopico di un’ulcera gastrica benigna può essere differente da quello di un’ulcera cancerosa. Le ulcere benigne hanno margini smussi, regolari, arrotondati, e il pavimento dell’ulcera è piatto, spesso ricoperto da essudato. Come per gli esami radiografici, la malignità è facilmente riconoscibile all’endoscopia, se una massa ulcerata aggetta nel lume; se le pliche che circondano il cratere dell’ulcera presentano rilievi nodulari o a clava, si fondono, o si arrestano al limite del margine dell’ulcera; o se i margini sono sottominati, irregolari, o ispessiti. È necessario ottenere campioni bioptici multipli e questo vale anche per le lesioni con aspetto endoscopico benigno, perché anche queste possono essere sede di trasformazione maligna.
Trattamento medico Nel passato sono state empiricamente adottate come parte del regime di trattamento, una varietà di misure che erano generalmente non correlate alla fisiopatologia di queste lesioni. La terapia dietetica, con pasti frequenti “in bianco”, non si è rivelata particolarmente efficace ed ha scarso o nullo effetto sulla secrezione acida gastrica. Il latte, altro rimedio abituale, è in realtà uno stimolo secretorio. Analogamente, si pensava che l’ospedalizzazione per ulcera peptica migliorasse la cicatrizzazione, benché l’evidenza sembri contraddire questa teoria. D’altro canto, numerose misure generali sono probabilmente utili. È stato dimostrato che il fumo di sigaretta ritarda la cicatrizzazione dell’ulcera e dovrebbe essere evitato. Analogamente, l’aspirina e i FANS hanno un effetto deleterio sulla resistenza della mucosa e non dovrebbero essere prescritti19. Poiché il caffè stimola fortemente la secrezione acida e l’alcool può danneggiare la mucosa, la loro ingestione dovrebbe essere tutt’al più moderata. La terapia farmacologica è stata sviluppata per ristabilire l’equilibrio della secrezione attraverso tre meccanismi generali: la neutralizzazione della secrezione gastrica, l’inibizione della secrezione, e la protezione della mucosa gastrica da lesioni ulteriori. Una combinazione di farmaci che agiscono con modalità differenti, può avere un effetto più che sommatorio nel migliorare la cicatrizzazione dell’ulcera.
Antiacidi Gli antiacidi rappresentano la terapia più antica. Riducono l’acidità gastrica reagendo con l’acido cloridrico, per formare un sale e acqua e inibiscono l’attività peptica aumentando il pH. Legano anche gli acidi biliari, il che può svolgere un ruolo particolare nel trattamento della gastrite e dell’ulcera gastrica. Gli antiacidi differiscono grandemente nel loro potere tampone, di assorbimento, nel gusto, e negli effetti collaterali. In studi controllati, dosi da moderate ad elevate di antiacidi si accompagnano ad una cicatrizzazione delle ulcere gastriche più efficace che per i placebo e con un’efficacia paragonabile a quella degli antagonisti degli H2-recettori. Tutti gli studi sulla cicatrizzazione sono stati condotti con formulazioni di antiacidi a base di alluminio e di magnesio. Gli antiacidi a base di magnesio hanno un miglior effetto tampone, ma causano diarrea significativa attraverso un’azione catartica. Gli antiacidi a base di alluminio precipitano con il fosforo, producendo occasionalmente ipofosfatemia e in aggiunta producono talora una significativa costipazione. Pertanto, benché gli antiacidi inducano la cicatrizzazione delle ulcere duodenali con un’efficacia paragonabile a quella degli antagonisti degli H2-recettori, molti pazienti trovano che a dosi abbondanti e frequenti essi siano inaccettabili.
Antagonisti dei recettori H2 Gli antagonisti dei recettori H2 sono un gruppo di agenti che hanno rivoluzionato il trattamento delle ulcere peptiche riducendo direttamente la secrezione acida. Studi indicano che sulle cellule parietali ci sono tre recettori, per l’istamina, l’acetilcolina, e la gastrina, indipendenti ma che si potenziano reciprocamente. Pertanto, l’inibizione dei soli recettori per l’istamina riduce anche gli effetti dell’acetilcolina e della gastrina. Molti studi controllati randomizzati indicano che tutti e quattro gli antagonisti degli H2 recettori (cimetidina, ranitidina, famotidina, e nizatidina) inducono la riparazione dell’ulcera duodenale in percentuali da 70 a 80% dopo quattro settimane e da 80 a 90% dopo otto settimane di terapia. Non emergono differenze significative fra questi farmaci se non nel dosaggio. Dosi frazionate, serali, o prima di coricarsi, sono tutte efficaci.
Inibitori della pompa protonica È stata sviluppata una classe ancor più potente di inibitori della secrezione (cioè i derivati benzimidazolici). Questi farmaci inibiscono selettivamente la H+, K+-ATPasi delle cellule parietali, l’enzima responsabile della secrezione di acido. L’omeprazolo, il primo elemento di questa famiglia introdotto nella clinica, sembra essere un farmaco estremamente potente. Secondo la maggior parte degli studi, una dose quotidiana di 20 mg produce una riparazione più rapida che le dosi standard di antagonisti dei recettori H2. Quando sono stati rivisti i dati di 88 studi che confrontano 20 mg di omeprazolo con 300 mg di ranitidina, l’omeprazolo ha mostrato un vantaggio del 14% a due settimane e del 9% a 4 settimane. Va notato che il vantaggio dopo quattro settimane di terapia è piccolo e si riscontra soltanto in pazienti selezionati.
Sucralfato Il sucralfato è strutturalmente correlato all’eparina, benché non abbia effetti anticoagulanti. Si è dimostrato molto efficace nel trattamento della malattia ulcerosa stabilizzata ed è l’unico farmaco diffuso nell’uso clinico che agisca aumentando le resistenze. Il sucralfato è un sale di alluminio del saccarosio solfato, che si dissocia nell’ambiente acido dello stomaco. È stato ipotizzato che lo zucchero si polimerizzi e si leghi alle proteine nel cratere dell’ulcera, producendo una sorta di rivestimento protettivo che dura fino a sei ore. Inibisce l’attività peptica. È stato suggerito che possa legarsi e concentrare il fattore endogeno basico di crescita dei fibroblasti, stabilizzando e concentrando questa sostanza, che sembra essere importante nella riparazione della mucosa. La cicatrizzazione delle ulcere duodenali dopo 4 - 6 settimane di trattamento con sucralfato (1 g 4 volte al giorno) è superiore a quella che si osserva con placebo ed è paragonabile a quella ottenuta con la cimetidina. Un risultato simile è stato ottenuto anche con un dosaggio di due volte al giorno (2 g due volte al giorno, 30 minuti prima della colazione e alla sera prima di coricarsi).
Trattamento dell’infezione da H. pylori Numerosi studi hanno dimostrato che la cura dell’infezione da H. pylori riduce significativamente il tasso di recidiva delle ulcere duodenali e gastriche rispetto a quanto riscontrato nei pazienti con persistenza dell’infezione32, 42. In questi ultimi, il tasso di recidiva dell’ulcera a 12 mesi e dopo l’iniziale riparazione variava da 60 a 85%, mentre soltanto da 5 a 10% di pazienti negativi per H. pylori manifestavano una recidiva di ulcera durante lo stesso periodo di follow-up. L’eradicazione dell’infezione da H. pylori richiede una combinazione di uno o due antibiotici con un farmaco antisecretore o bismuto; un singolo farmaco è inefficace. Quindi, per trattare con successo l’infezione, si devono usare almeno due farmaci; se si desidera una sola settimana di terapia, sono necessari tre o quattro farmaci. In genere, un trattamento efficace include claritromicina, metronidazolo, o amoxicillina. L’omeprazolo è stato usato, in genere, insieme a due di questi antibiotici. Per semplicità, l’omeprazolo è stato anche usato con un solo antibiotico (amoxicillina o claritromicina), e la Food and Drug Administration ha approvato un regime di due settimane con omeprazolo e claritromicina seguito da due settimane di una monoterapia con omeprazolo, che ha prodotto una media di 75% di eradicazione dell’infezione da H. pylori. Tuttavia, l’aggiunta di metronidazolo o di amoxicillina al binomio omeprazolo/claritromicina, incrementa il tasso di guarigione da 10 a 20% e consente trattamenti più brevi (da 7 a 10 giorni) con dosi più basse di claritromicina. Questa terapia con doppio antibiotico e omeprazolo dovrebbe essere considerata la terapia di prima scelta finché venga provato il contrario. Anche se in passato si consideravano accettabili tassi di guarigione dell’80%, attualmente si possono raggiungere tassi del 90% e più, specialmente se il microrganismo è sensibile agli antibiotici. È ormai chiaro che una ricerca dell’H. pylori negativa, immediatamente dopo un periodo di terapia antimicrobica, non significa che ci sia stata eradicazione. In molti casi l’infezione è solo mascherata dall’antibiotico e il follow-up, a distanza di alcune settimane, ne rivela facilmente la persistenza. Pertanto, attualmente si definisce guarigione, l’assenza del microrganismo dimostrata con test eseguiti almeno quattro settimane dopo la sospensione della terapia antimicrobica. Poiché gli inibitori della pompa protonica, anche da soli possono mascherare l’infezione, essi dovrebbero essere sospesi per almeno una settimana prima della valutazione del risultato della terapia.
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ADDOME
Trattamento chirurgico dell’ulcera peptica e delle sue complicanze Le quattro indicazioni classiche per il trattamento chirurgico delle ulcere peptiche sono la mancata risposta alla terapia medica, l’emorragia, la perforazione, e l’occlusione. La chirurgia elettiva per mancata risposta alla terapia farmacologica è richiesta sempre più di rado, data l’alta efficacia raggiunta dalla terapia medica. Il riconoscimento del ruolo dell’H. pylori e della sua eradicazione, suggerisce che questa indicazione si applichi soltanto a pazienti in cui questo organismo non può essere eradicato, o che non possono fare a meno del trattamento con i FANS. In contrasto alle ulcere non complicate, l’incidenza di complicazioni da ulcera che richiedono l’intervento chirurgico non sembra essere diminuita, ed è essenziale avere familiarità con i metodi di trattamento di sanguinamento, perforazione, e occlusione. Anche se la necessità dell’intervento chirurgico per le ulcere gastriche si è anch’essa significativamente ridotta con l’avvento degli antagonisti dei recettori H2 e l’eradicazione dell’infezione da H. pylori, essa non è stata eliminata completamente. Le ulcere gastriche giganti (>3 cm in diametro) possono continuare ad essere ad alto rischio di intrattabilità e di recidiva tanto quanto di emorragia e perforazione. Alcuni studi suggeriscono che le ulcere gastriche siano associate con una maggiore frequenza di indicazione chirurgica, per la maggiore facilità di emorragia e il sospetto di degenerazione maligna.
Chirurgia dell’ulcera duodenale La gastrectomia subtotale era considerata il trattamento ottimale delle ulcere duodenali e gastriche fino alla descrizione di Dragstedt della vagotomia e del suo impatto sulla guarigione dell’ulcera e sulle recidive (Fig. 43-7). La vagotomia tronculare era inizialmente eseguita da sola, ma successivamente venne accoppiata a un intervento di drenaggio, quando Dragstedt si accorse che l’atonia gastrica postvagotomia produceva sintomi di occlusione nel 20% dei pazienti. Successivamente divenne un concetto chirurgico basilare che la chirurgia per l’ulcera duodenale richiedesse qualche tipo di denervazione gastrica. Gradualmente, la resezione subtotale venne quasi completamente abbandonata in favore di interventi quali la vagotomia
con drenaggio, o con antrectomia. La vagotomia senza drenaggio ebbe nuova vita con l’introduzione della vagotomia superselettiva. Questo intervento comporta la denervazione della massa delle cellule parietali e la conservazione dei nervi di Latarjet anteriore e posteriore e dei loro rami terminali diretti alla regione antropilorica. VAGOTOMIA TRONCULARE E INTERVENTI DI DRENAGGIO
Nell’esecuzione della vagotomia tronculare, i tronchi nervosi sono sezionati in prossimità della porzione intra-addominale dell’esofago al di sopra dei rami celiaco ed epatico. L’interruzione alta dei nervi riduce la possibilità di non riconoscere e quindi lasciare intatto, qualche ramo che origina al di sopra del livello della sezione e contribuisce a mantenere una secrezione acida gastrica elevata, con conseguente possibilità di recidiva dell’ulcera. Per facilitare lo svuotamento gastrico, insieme alla vagotomia tronculare si può eseguire un bypass, confezionando una gastroduodenostomia, o una gastrodigiunostomia, o alterare il normale meccanismo pilorico attraverso una piloroplastica. La piloroplastica secondo Heineke-Mikulicz è il metodo di drenaggio più comunemente usato (Fig. 43-8). In presenza di un bulbo duodenale deformato, la piloroplastica secondo Finney e la gastroduodenostomia secondo Jaboulay sono alternative molto utili. L’incidenza postoperatoria di dumping dopo interventi di drenaggio, è paragonabile a quella dopo antrectomia e di gran lunga superiore a quella osservata dopo la vagotomia superselettiva. Il vantaggio della vagotomia tronculare con piloroplastica, consiste nel fatto che si tratta di una tecnica semplice e che può essere eseguita con rapidità, caratteristiche che la rendono particolarmente adatta in pazienti con ulcere duodenali sanguinanti, che richiedono un’incisione attraverso il piloro per il controllo locale dell’emorragia. VAGOTOMIA SUPERSELETTIVA
Sinonimi usati per descrivere questa tecnica sono vagotomia delle cellule parietali e vagotomia gastrica prossimale. Lo sviluppo della vagotomia superselettiva è stata una risposta diretta al riconoscimento che l’intervento di vagotomia tronculare con drenaggio gastrico, o la resezione gastrica, alterano negativamente il meccanismo antropilorico. Scopo della vagotomia superselettiva è di ottenere un elevato tasso di guarigione dell’ulcera e un basso tasso di recidiva, con un intervento che è tollerato estremamente bene dalla maggior parte dei pazienti.
Tronco vagale posteriore
Tronco vagale anteriore
Antro
Gastrectomia subtotale con Billroth II
Vagotomia e piloroplastica
Vagotomia e antrectomia con Billroth I
Vagotonia superselettiva
Figura 43-7. I quattro interventi chirurgici più usati per la riduzione della secrezione gastrica. (Da Ashley SW, Cheung LY: Gastritis and peptic ulceration. In Miller TA [ed]: Modern Surgical Care: Physiological Foundations and Clinical Application. St. Louis, Quality Medical Publishing, Inc., 1998).
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Si apre la parete anteriore del piloro con il bisturi elettrico
Si approssimano gli estremi dell’incisione longitudinale con punti di trazione
Figura 43-8. La vagotomia con piloroplastica comporta la sezione del tronco di entrambi i nervi vaghi, anteriore e posteriore, con l’aggiunta di un intervento di drenaggio. Si può scegliere una piloroplastica semplice secondo Heineke-Mikulicz o una Finney, a seconda dell’entità della deformazione cicatriziale del duodeno. Se è presente una retrazione cicatriziale estesa, l’estensione della piloroplastica oltre la cicatrice (Finney) consente la creazione di una comunicazione gastroduodenale ampia ed evita ulteriori occlusioni. (Da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia. WB Saunders, 1994, pp. 254, 260, 346).
Benché ci sia una considerevole variabilità nelle casistiche tese a descrivere quanto la vagotomia superselettiva raggiunga questo scopo, fin dagli anni ’70 essa è diventata l’intervento più frequentemente eseguito per la malattia ulcerosa in tutto il mondo. La vagotomia superselettiva si ottiene deconnettendo i nervi di Latarjet dalla piccola curvatura dello stomaco, da un punto circa 7 cm prossimale al piloro fino un punto sull’esofago almeno 5 cm prossimale alla giunzione gastroesofagea (Fig. 43-9). Questi nervi si trovano tra il foglietto anteriore e posteriore del piccolo omento. L’aspetto dei rami terminali dei nervi di Latarjet (“zampa di corvo”) indica il punto distale in cui si deve arrestare la denervazione. Idealmente, si dovrebbero conservare due o tre branche dirette all’antro e al piloro. La vagotomia superselettiva deve essere eseguita ponendo grande attenzione ai particolari di tecnica quali una sufficiente dissezione periesofagea tesa ad assicurare la divisione dei rami vagali più alti. Il “nervo criminale” (nervo di Grassi) un ramo molto prossimale del tronco posteriore, è stato indicato come una struttura frequentemente misconosciuta che predispone, se lasciata intatta, alla recidiva dell’ulcera. Il tasso di recidiva con la vagotomia superselettiva è variabile e dipende ampiamente dall’abilità dell’operatore e dalla durata del follow-up. Per valutare i risultati è necessario un follow-up prolungato, in considerazione del progressivo aumento di frequenza di recidiva con il passare del tempo. Quando l’intervento è eseguito da chirurghi esperti, in centri dove è applicato frequentemente, sono descritti tassi di recidiva nell’ordine del 10-15%. Questi risultati sono assolutamente simili, o leggermente superiori, rispetto a quelli riportati dopo vagotomia tronculare e piloroplastica, un intervento di gran lunga più facilmente associato con la sindrome di
dumping e la diarrea postvagotomia. Il discreto tasso di recidiva dell’ulcera dopo vagotomia superselettiva, è considerato da molti chirurghi accettabile, perché queste recidive rispondono generalmente bene al trattamento medico con antagonisti degli H2-recettori. Quando i risultati dell’intervento sono distinti secondo la sede preoperatoria dell’ulcera, emergono dati significativi indicanti che le ulcere prepiloriche sono più facilmente soggette a recidiva che le ulcere duodenali. Le ragioni non sono chiare, ma ne deriva che la vagotomia superselettiva può non essere l’intervento ottimale per la cura delle ulcere prepiloriche. VAGOTOMIA TRONCULARE CON ANTRECTOMIA
La vagotomia tronculare con antrectomia è più efficace della vagotomia tronculare con intervento di drenaggio e della vagotomia superselettiva, nel ridurre la secrezione acida e le recidive. Il suo bassissimo tasso di recidiva di ulcera è di 0-2%. Se giudicassimo l’efficacia dell’intervento per ulcera peptica sulla base del tasso di recidiva, senza dubbio la vagotomia tronculare con antrectomia dovrebbe essere considerato il gold standard, ma il basso tasso di recidiva di ulcera deve essere messo in bilancio con le sequele post-gastrectomia e post-vagotomia, che raramente si osservano dopo la vagotomia superselettiva. Per la ricostruzione della continuità gastrointestinale dopo antrectomia sono stati proposti molti metodi, ma i due tipi generali di ricostruzione sono l’intervento secondo Billroth I (gastroduodenostomia) e l’intervento secondo Billroth II (gastrodigiunostomia). La gastroduodenostomia è in genere preferita in caso di patologia benigna, perché consente di evitare i problemi della sindrome dell’antro residuo, le deiscenze del moncone duodenale, e l’occlusione
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Nervo “criminale” di Grassi
N. vago sotto trazione
Figura 43-9. La vagotomia superselettiva conserva l’innervazione vagale dell’antro con denervazione della massa delle cellule parietali. Vengono interrotti i rami dei nn. vaghi anteriore e posteriore che innervano le cellule parietali del fondo (Da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994, p. 343).
Legatura dei rami del n. vago posteriore (destro) e dell’arcata gastrica Legatura del fascio gastroepiploico
dell’ansa afferente, che possono seguire alla gastrodigiunostomia, dopo resezione dell’antro. La presenza di un’estesa infiammazione piloro-duodenale o di un’anatomia distorta, associata a ulcere grandi e penetranti, può rendere la gastroduodenostomia sensibilmente più difficile, così da far preferire l’esecuzione della gastrodigiunostomia. Nella ricostruzione con gastrodigiunostomia, l’ansa digiunale scelta per l’anastomosi è portata fino al margine distale del moncone gastrico, o attraverso il mesocolon trasverso (retrocolica), o al davanti del colon trasverso (antecolica). L’anastomosi retrocolica riduce la lunghezza dell’ansa afferente, riducendo le occasioni di torsione o inginocchiamento che possono causare costrizione dell’ansa afferente e predisporre a perdite dal moncone duodenale. Benché la vagotomia con antrectomia sia chiaramente efficace nel trattamento delle ulcere duodenali, essa è usata di rado. In condizioni di emergenza, si eseguono interventi tecnicamente meno impegnativi, come la vagotomia con piloroplastica. In condizioni di elezione, la vagotomia superselettiva offre il vantaggio di essere meglio tollerata dal paziente. La vagotomia con antrectomia è probabilmente l’intervento di scelta nel trattamento delle ulcere prepiloriche che richiedono un intervento in elezione. Ci sono dati che suggeriscono che i pazienti le cui ulcere sono resistenti al trattamento con gli antagonisti degli H2recettori, possano avere tassi di recidiva più elevati dopo la vagoto-
mia superselettiva. Per questi pazienti potrebbe essere più indicata la vagotomia con antrectomia, anche se non ci sono studi prospettici che suggeriscano che in questi casi il tasso di recidiva sia minore rispetto al trattamento con vagotomia superselettiva. VAGOTOMIA TRONCULARE POSTERIORE LAPAROSCOPICA CON MIOTOMIA ANTERIORE
L’avvento della colecistectomia laparoscopica ha segnato l’inizio di un’era di approccio meno invasivo ai tradizionali problemi di chirurgia generale. La vagotomia tronculare posteriore laparoscopica con miotomia anteriore ha dimostrato di essere l’intervento laparoscopico per ulcera di più facile realizzazione.8 I risultati a lungo termine non sono ancora disponibili per un confronto con quelli degli interventi eseguiti a cielo aperto. Nonostante la sezione del tronco vagale posteriore, l’incidenza di gastroparesi è approssimativamente la stessa che dopo vagotomia superselettiva. La maggiore preoccupazione riguardo a questo intervento si riferisce alla sua efficacia nel prevenire le recidive di ulcera. Poiché la completezza della denervazione sembra essere un fattore così importante nel determinare il rischio di recidiva dopo la vagotomia superselettiva, la miotomia anteriore potrebbe mettere i pazienti a rischio di recidiva a causa della incompleta denervazione della massa delle cellule parietali.
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Interventi chirurgici per ulcera gastrica A meno che il paziente sia portatore di un’ulcera prepilorica o di un’ulcera duodenale concomitante, non è stato dimostrato che la vagotomia riduca il tasso di recidiva e non è usata di routine. L’antrectomia, comprendente l’ulcera, è l’intervento chirurgico standard per le ulcere gastriche. Se l’ulcera è localizzata più prossimalmente sulla piccola curvatura, si può estendere la resezione fino a questo punto e rimuovere l’ulcera in blocco con il segmento antrale. Si preferisce la ricostruzione secondo la tecnica di Billroth I poiché l’area piloroduodenale è in genere normale. La vagotomia tronculare con drenaggio gastrico è stata raccomandata come un intervento di esecuzione più veloce e di risultato più sicuro, dell’antrectomia senza vagotomia. Tuttavia, sono necessarie o la biopsia o l’escissione dell’ulcera per escludere la presenza di neoplasia, e la maggior parte dei lavori dimostra un tasso di recidiva molto più alto di quanto osservato dopo antrectomia. Le ulcere prossime alla giunzione esofagogastrica rappresentano una sfida significativa per il chirurgo. L’antrectomia, lasciando in sede l’ulcera biopsiata, ha un tasso di recidiva significativo e non permette l’esame istologico completo dell’ulcera. Tuttavia, in pazienti selezionati in cui la resezione di un’ulcera molto alta potrebbe essere pericolosa, questo intervento è un’alternativa accettabile a un intervento chirurgico più radicale come la gastrectomia subtotale con esofagogastrodigiunostomia secondo Roux a Y. La vagotomia superselettiva combinata con l’escissione dell’ulcera ha dimostrato di avere tassi di recidiva di ulcera simili a quelli osservati dopo la vagotomia tronculare con drenaggio gastrico.
Interventi chirurgici per le complicazioni dell’ulcera peptica EMORRAGIA
L’emorragia è la causa principale di morte per ulcera duodenale. L’identificazione precoce del punto di sanguinamento richiede un esofagogastroduodenoscopia. L’elettrocoagulazione con sonda bipolare endoscopica, o il trattamento iniettivo, sono il metodo più efficace ed immediato per fermare un sanguinamento in corso e riducono la necessità di un intervento addominale in urgenza, in pazienti spesso critici. Un’emorragia visibile e continua, che non risponde a questo trattamento, richiede l’intervento chirurgico immediato. Il fallimento del trattamento endoscopico può dipendere dalla sede dell’ulcera, dall’entità del sanguinamento, o dalla incapacità di identificare un punto sufficientemente localizzato come fonte del sanguinamento all’interno dell’ulcera. I pazienti che sono sottoposti con successo ad un trattamento endoscopico, hanno una probabilità tra il 10 e il 40% di sanguinare di nuovo prima della dimissione. Le ulcere gastriche hanno maggiore probabilità di sanguinare di nuovo, rispetto alle ulcere duodenali. Questi pazienti sono in condizioni critiche e spesso hanno problemi medici significativi associati, che ritardano la decisione per l’intervento chirurgico, benché molti studi indichino che un intervento precoce è l’unico modo di ridurre la mortalità e la frequenza di complicazioni. Dopo che questi pazienti sono stati riequilibrati e stabilizzati, la scelta del tipo di intervento è in genere limitata a due possibilità: (1) vagotomia con drenaggio gastrico, o (2) vagotomia con antrectomia. La scelta è controversa. Qualunque sia la scelta operatoria fatta per un’ulcera duodenale sanguinante, deve essere assicurato l’immediato controllo locale del sanguinamento. Questo si ottiene in genere con un’incisione longitudinale attraverso il piloro e il duodeno prossimale, con esposizione del punto di erosione nell’arteria gastroduodenale o in un ramo di questa nella parete posteriore del bulbo duodenale. L’emorragia è controllata con sutura diretta, conducendo il punto su ciascun lato del sanguinamento. La gastroduodenotomia può essere chiusa trasversalmente, come nella piloroplastica secondo Heineke-Mikulicz. L’aggiunta della vagotomia tronculare, in queste condizioni, è ampiamente accettata. In alternativa può essere eseguita una vagotomia superselettiva, con controllo locale del sanguinamento ottenuto attraverso una duodenotomia che lasci intatto il piloro. Anche la vagotomia con antrectomia può essere un’opzione, particolarmente in pazienti con alto rischio di recidiva (ad esempio quelli con ulcera prepilorica). L’aggiunta dell’antrectomia, particolarmente
con l’uso di suturatrici meccaniche, non aggiunge molto in termini di tempo o complicazioni e riduce significativamente il rischio di quella che può essere una recidiva fatale. Le ulcere gastriche sanguinanti possono essere esposte con un’appropriata scelta del punto della gastrotomia, fondata sui dati endoscopici preoperatori. Se l’esame endoscopico non ha visualizzato il punto di sanguinamento gastrico, per identificare la lesione può essere necessario eseguire una generosa gastrotomia longitudinale sulla parete anteriore dello stomaco. Il sanguinamento può essere arrestato con l’antrectomia comprendente l’ulcera, la semplice escissione dell’ulcera, o, se le condizioni del paziente sono instabili, la sutura dei punti di sanguinamento. PERFORAZIONE
Il sospetto clinico di un’ulcera duodenale o gastrica perforata può essere suggerito da un dolore addominale così intenso all’origine, che il paziente ricorda con esattezza il momento in cui è comparso. La presentazione può anche essere atipica, e la diagnosi deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con peritonite per cui sia indicata la laparotomia esplorativa. Il pneumoperitoneo può essere riconosciuto in una radiografia del torace in stazione eretta o in radiografie dell’addome in decubito laterale sinistro. Nel passato, la perforazione era trattata con semplice sutura, in genere rinforzata con la sovrapposizione di omento, il patch di Graham (Fig. 43-10). Questo trattamento rapido, spesso efficace, è tuttora raccomandato per pazienti in shock prima dell’intervento, perforazione da più di 48 ore, e coesistenza di problemi medici significativi5. Tuttavia, alcuni lavori suggeriscono che un terzo dei pazienti trattati con semplice sutura svilupperà una recidiva e potrà richiedere un reintervento. Numerosi studi hanno dimostrato che, con un’adeguata selezione dei pazienti, si può ottenere la guarigione definitiva. Sono state suggerite, sia la vagotomia con piloroplastica, che la vagotomia superselettiva. La seconda sembra raccogliere maggior sostegno. Sono sempre più frequenti i casi riportati di trattamento di ulcere duodenali perforate ottenuto con successo per via laparoscopica. Benché queste casistiche rappresentino un numero limitato di pazienti, i risultati operatori in laparoscopia sembrano essere eccellenti, con un tempo di ripresa più rapido e un tasso di mortalità estremamente basso. OCCLUSIONE
L’occlusione distale dello stomaco è molto frequentemente causata dalla malattia ulcerosa peptica, ma anche il carcinoma gastrico deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale. L’esofagogastroscopia è essenziale per stabilire la natura dell’occlusione gastrica distale e dovrebbe essere eseguita prima di qualunque studio con bario. La maggior parte delle occlusioni gastriche dovute ad edema e spasmo del piloro, rispondono entro una settimana al trattamento con aspirazione naso-gastrica e con antagonisti degli H2-recettori. Qualche caso di retrazione cicatriziale del piloro, secondaria a ulcera duodenale o ulcera del canale pilorico, richiede la dilatazione endoscopica, seguita da trattamento medico. Il numero di pazienti che necessitano di trattamento chirurgico per occlusione secondaria ad ulcera duodenale si è ridotto significativamente. Con l’avvento del trattamento per l’H. pylori, la necessità di ricorrere alla chirurgia per occlusione diminuirà ulteriormente. Nei rari casi in cui è indicato il trattamento chirurgico, l’intervento deve essere mirato sia a ridurre la stenosi, che a correggere la diatesi ulcerogena. Benché ci sia stata qualche esitazione nel far ricorso alla vagotomia in presenza di una motilità già alterata, questo intervento dovrebbe probabilmente essere incluso tra le operazioni risolutive. La vagotomia con antrectomia, resecando il piloro fibrotico, è il procedimento di scelta, anche se alcuni chirurghi preferiscono associare la vagotomia ad una gastroenteroanastomosi.
Complicanze della chirurgia per malattia ulcerosa peptica COMPLICAZIONI PRECOCI
Anche se le complicazioni possibili dopo qualunque degli interventi comunemente eseguiti per ulcera sono numerose, i tassi di morbilità e di mortalità sono bassi. Il tasso complessivo di mortalità per vagotomia e piloroplastica, o vagotomia e antrectomia, è uguale o inferiore a 1%, mentre quello per la vagotomia superselettiva è inferiore a
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Code dei punti di sutura usati per fermare un lembo di omento sul difettto della parete
Figura 43-10. Tecnica di copertura a lembo di un’ulcera perforata. Si passano punti di sutura attraverso la perforazione e il grasso omentale è cucito nella soluzione di continuo come lembo. (Da Sabiston DC Jr: Atlas of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994, p. 327).
0,5%. Complicazioni, come sanguinamento, infezione e ritardato svuotamento gastrico, si manifestano in circa il 5% dei pazienti dopo vagotomia e piloroplastica o vagotomia e antrectomia. La vagotomia superselettiva ha il più basso tasso di complicazioni precoci: circa 1%. COMPLICAZIONI TARDIVE
Gli interventi chirurgici per il trattamento della malattia ulcerosa peptica possono condurre ad una varietà di disordini collettivamente indicati come sindrome post-gastrectomia. Anche se le cause della maggior parte di questi disordini rimangano sconosciute, la perdita dell’innervazione vagale, il bypass, o la distruzione del piloro sono chiaramente in causa nella patogenesi della maggior parte di essi, se non di tutti. In più, nella patogenesi è spesso coinvolto un elemento psicologico scarsamente conosciuto. Come è stato notato, l’incidenza della malattia ulcerosa è andata costantemente diminuendo a partire dagli anni ’60. La terapia medica per la malattia ulcerosa peptica è diventata molto efficace; perciò, il numero di interventi in elezione è diminuito progressivamente, fino al punto che non ne vengono quasi più eseguiti. Tuttavia, poiché il numero di interventi d’urgenza eseguiti per complicazioni di questa malattia (ad esempio perforazione, sanguinamento e occlusione) è rimasto relativamente costante, i chirurghi dovrebbero tuttora avere familiarità con i metodi di trattamento, per quei pochi pazienti che sono resi significativamente disabili da una o più di queste alterazioni. Circa il 25% dei pazienti che si sottopone a intervento chirurgico, diverso dalla vagotomia prossimale, per il trattamento della malattia ulcerosa peptica, sviluppa successivamente una sindrome post-gastrectomia di grado variabile. Solo l’1% circa di questi presentano limitazioni permanenti. Poiché non tutti questi pazienti hanno un difetto meccanico o fisiologico definito e poiché molti dei problemi persistono nonostante interventi tesi a correggerli, è divenuto evidente che si deve cercare in ogni modo di evitare il reintervento. In più, un reintervento non dovrebbe essere eseguito prima di un trattamento conservativo corretto e, ancor più importante, prima che sia passato un adeguato periodo di tempo. DUMPING SYNDROME
Un certo grado di dumping avviene dopo qualunque tipo di intervento sullo stomaco. Il tasso di comparsa varia tra meno di 1% dopo
vagotomia gastrica prossimale, a più di 50% dopo gastrectomia subtotale. È stato suggerito che la sindrome sia più comune dopo la ricostruzione secondo Billroth II. I sintomi in genere compaiono tra 10 e 30 minuti dopo il pasto nella dumping precoce o 2 e 4 ore dopo il pasto nella dumping tardiva. La dumping precoce è molto più comune e dà sintomi gastrointestinali e vasomotori costanti. I sintomi gastrointestinali comprendono senso di pienezza epigastrica, nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, gonfiore e diarrea esplosiva. I sintomi vasomotori comprendono sudorazione, debolezza, vertigini, pallore seguito da rossore, visione sfuocata, palpitazioni, tachicardia, e desiderio di assumere una posizione supina. La patogenesi della dumping syndrome non è definita in tutti i suoi aspetti. Comunque la diminuita capacità dello stomaco residuo e l’ablazione, bypass, o distruzione del piloro, provocano uno svuotamento rapido di chimo iperosmolare nel duodeno e nel piccolo intestino. Di conseguenza, per ristabilire l’isotonicità, si riversano nel lume intestinale liquidi extracellulari; la risultante diminuzione del volume intravascolare è almeno in parte responsabile dei sintomi vasomotori. In più, le sostanze umorali rilasciate in risposta alla distensione intestinale, come la serotonina, neurotensina e polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), possono essere coinvolti nello sviluppo di sintomi vasomotori. La dumping tardiva può manifestarsi sia da sola, che in associazione con la dumping precoce. È caratterizzata da sintomi vasomotori quali sudorazione, tachicardia, debolezza, tremori e sonnolenza, che durano da 15 a 20 minuti e sono alleviati dall’ingestione di carboidrati. È stato ipotizzato che un’abbondante liberazione di enteroglucagone dall’intestino tenue prossimale, in risposta alla distensione intestinale, stimoli le cellule beta del pancreas a secernere una quantità eccessiva di insulina, con conseguente ipoglicemia. I pazienti con la sindrome di dumping, di solito diventano meno sintomatici con il tempo e in molti di essi i sintomi scompaiono completamente. Negli altri ha in genere successo il trattamento medico, in primo luogo attraverso misure dietetiche per ridurre l’apporto di carboidrati, per restringere l’assunzione di liquidi con i pasti e per evitare l’eccesso di sale. Tuttavia, in circa l’1% dei pazienti con la dumping sono presenti sintomi che non rispondono a questo trattamento (per es., perdita di peso, malnutrizione, e anemia) e che rendono necessarie misure aggiuntive.
STOMACO
Non ci sono tests specifici per la diagnosi della dumping syndrome, ma possono essere molto indicativi studi radiologici appropriati. Lo studio radiologico del digerente, dimostra un rapido svuotamento gastrico dei liquidi, e con l’impiego dei radionuclidi si può confermare il rapido svuotamento anche dei solidi. L’octreotide acetato, un potente analogo ad azione prolungata della somatostatina, si è dimostrato capace di controllare l’ipersecrezione di peptidi dai tumori endocrini45. Sulla base di queste osservazioni, è stato postulato che possa bloccare l’ipersecrezione di peptidi associata con la dumping syndrome. Studi preliminari suggeriscono che l’inibizione dell’ipersecrezione di peptidi da parte dell’octreotide è associata con una sensibile diminuzione di gravità dei sintomi della dumping syndrome. La terapia con octreotide può fornire un significativo controllo biochimico e sintomatico nei pazienti con questa sindrome. Sono state proposte numerose operazioni per il trattamento della dumping intrattabile, ma nessuna si è dimostrata soddisfacente. La prevenzione rimane il trattamento migliore. La riduzione nella frequenza di dumping severa dopo la vagotomia gastrica prossimale, è forse il vantaggio più importante di questa tecnica. I primi interventi chirurgici erano diretti a ritardare lo svuotamento gastrico, riducendo le dimensioni della gastroenterostomia, convertendo una ricostruzione secondo Billroth II in Billroth I. La ricostituzione del piloro con la riconversione della piloroplastica, ha acquistato una certa popolarità. Anche se in alcuni pazienti sono stati osservati risultati accettabili, in altri la tecnica non ha portato a benefici. Sono state sviluppate anche tecniche di interposizione di anse intestinali. L’interposizione isoperistaltica di digiuno (con segmenti da 20 a 25 cm) fra il moncone gastrico e il duodeno, ha dato miglioramenti in non più del 50% dei casi. La tecnica di interposizione di maggior successo è stata quella in cui dieci centimetri di ansa digiunale capovolta, antiperistaltica, è interposta tra il moncone gastrico e il duodeno. Segmenti più corti sono inefficaci, segmenti più lunghi esitano in un ostacolo al deflusso gastrico. Come trattamento chirurgico di scelta per questi pochi pazienti con la dumping si è affermata la gastrodigiunostomia secondo Roux ma sono state pubblicate poche serie di questo intervento. È probabile che il progresso del trattamento medico renda raramente necessario il reintervento per la dumping intrattabile. DIARREA POSTVAGOTOMIA
La diarrea può far seguito ad ogni tipo di chirurgia gastrica. Poiché l’incidenza è più alta dopo vagotomia tronculare, il problema è usualmente indicato come diarrea postvagotomia. Si sviluppa approssimativamente nel 20% dei pazienti dopo vagotomia tronculare, 3% dopo vagotomia selettiva, e meno di 1% dopo vagotomia gastrica prossimale. Benché siano state proposte numerose cause per la diarrea postvagotomia, l’eziologia reale rimane sconosciuta. L’ipotesi più accreditata è che la denervazione dell’albero biliare extraepatico e del piccolo intestino conduca a un rapido transito di sali biliari non coniugati nel colon, dove inibiscono l’assorbimento dell’acqua. Questa ipotesi è sostenuta dall’efficacia terapeutica della colestiramina, che lega i sali biliari nel moncone gastrico e nel piccolo intestino. Nella maggior parte dei pazienti, la diarrea scompare con il tempo, e non è necessario alcun trattamento specifico. In altri è consigliabile un trattamento conservativo, consistente nella restrizione dei carboidrati e dei derivati del latte nella dieta e una riduzione dell’assunzione di liquidi con i pasti. Se i sintomi persistono, possono essere usati farmaci antidiarroici e antispastici. In particolare la colestiramina è, in genere, efficace. In meno di 1% dei pazienti con vagotomia tronculare, la diarrea grave, invalidante, è refrattaria a qualunque forma di trattamento medico; questi pazienti risultano totalmente incapacitati, con severa perdita di peso e malnutrizione. Per essi può essere preso in considerazione il trattamento chirurgico. Quando la chirurgia diventa necessaria, si può ricorrere a uno dei numerosi interventi proposti per rallentare la velocità di transito nel piccolo intestino. Tra questi, l’interposizione di un’ansa digiunale capovolta antiperistaltica è quella che probabilmente riscuote i più larghi consensi. L’inversione dovrebbe essere realizzata da 90 a 100 cm distalmente al legamento di Treitz, per ottimizzare la miscelazione del chimo gastrico con le secrezioni pancreaticobiliari, che a loro volta riducono la quantità di sali biliari riversati nel colon. L’ansa invertita dovrebbe avere la lunghezza di 10 cm. Segmenti più lunghi esitano in un’occlusione funzionale dell’intestino tenue; seg-
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menti più brevi sono inefficaci al fine di alleviare i sintomi. Nel trattamento della diarrea postvagotomia, è stata impiegata con qualche successo anche la gastrodigiunostomia secondo Roux a Y. SINDROME DELL’ANSA AFFERENTE
La sindrome dell’ansa afferente in genere si manifesta dopo una ricostruzione secondo Billroth II, a seguito di gastrectomia parziale o subtotale. Questo intervento crea un breve segmento di intestino, costituito dal duodeno e dal digiuno prossimale, in cui, se subentra un’occlusione parziale o totale, può svilupparsi un grado variabile di stasi. L’occlusione dell’ansa afferente può avvenire in forma acuta e completa o cronica e parziale. Un’occlusione acuta e completa può essere causata da un’ernia interna del piccolo intestino, da un volvolo dell’ansa afferente, e dalla torsione dell’ansa all’anastomosi. Si ritiene che ciascuna di queste cause si realizzi più frequentemente quando l’anastomosi è antecolica o quando l’ansa afferente è troppo lunga (>10-15 cm). La forma cronica è caratterizzata da un’occlusione parziale secondaria a una qualunque di queste cause o a stenosi dell’anastomosi, compressione estrinseca da aderenze, processo infiammatorio (inclusa la retrazione cicatriziale), fibrosi cicatriziale dell’opercolo del mesocolon dopo un’anastomosi retrocolica, o invaginazione digiunogastrica. Indipendentemente dalla causa, l’occlusione dell’ansa afferente porta all’accumulo di bile e secrezioni pancreatiche e ad aumento della pressione intraluminale. L’ansa chiusa può svuotare violentemente il suo contenuto alcalino nella trancia gastrica. Poiché il cibo che ha iniziato il processo è passato da lungo tempo nel piccolo intestino, il vomito è caratteristicamente biliare e senza residui alimentari, un’osservazione clinica importante nella diagnosi differenziale. Anche se la diagnosi può essere fatta sulla base della storia clinica, sono utili alcuni approfondimenti strumentali. Gli studi con bario, che mostrano il mancato riempimento dell’ansa afferente, non sono diagnostici e la presenza di bario nell’ansa afferente non esclude la sindrome, poiché l’ansa afferente comunica spesso con il moncone gastrico residuo e si occlude soltanto quando questo si distende. La tomografia assiale computerizzata (TAC) e l’ecografia, possono essere utili per diagnosticare con successo questa sindrome. L’endoscopia a fibre ottiche ha aggiunto un’importante dimensione alla diagnosi. Il trattamento definitivo sia per la forma acuta che per quella cronica è il reintervento; nessun trattamento medico è efficace. Nel passato, quando la sindrome era più frequente, sono stati proposti diversi interventi di accorciamento dell’ansa afferente con sospensione e ancoraggio dell’ansa afferente ridondante alla parete addominale e digiuno-digiunostomia. Tuttavia, questi metodi sono raramente utilizzati, e l’intervento di scelta è la conversione della gastrodigiunostomia secondo Billroth II ad una gastrodigiunostomia a Y secondo Roux. SINDROME DELL’ANSA EFFERENTE
L’occlusione dell’ansa efferente, in un’anastomosi secondo Billroth II, è molto meno comune dell’occlusione dell’ansa afferente. In genere è causata da un un’ernia del piccolo intestino attraverso il mesocolon, anche se sono state osservate occlusioni secondarie ad aderenze, stenosi fibrotiche, e invaginazione digiunogastrica. In genere è acuta, ma può manifestarsi in forma cronica. I sintomi sono fondamentalmente quelli di qualunque occlusione dell’intestino tenue o dell’occlusione gastrica distale. In genere, c’è dolore addominale diffuso, di tipo colico e abbondante vomito biliare e di residui alimentari. L’addome, in genere, è disteso. Il trattamento è rigorosamente chirurgico e, a seconda della causa, consiste di lisi delle aderenze, ricostruzione dell’anastomosi o riduzione dell’ernia retroanastomotica e chiusura degli spazi potenziali. GASTRITE DA REFLUSSO ALCALINO
Il reflusso di contenuto duodenale avviene in qualche misura anche negli individui normali, ma aumenta sensibilmente dopo chirurgia per ulcera peptica a seguito di ablazione, distruzione, o bypass dello sfintere pilorico. Il reflusso sintomatico è soprattutto comune dopo gastrodigiunostomia secondo Billroth II, benché avvenga anche dopo anastomosi secondo Billroth I o piloroplastica. È ben noto che in combinazione con l’acido, bile e succo pancreatico e contenuto duodenale sono in grado di produrre lesioni della mucosa gastrica. Nonostante un marcato aumento del reflusso di materiale alcalino dopo questi interventi chirurgici, solo pochi pazienti sono suscettibili
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di lesione della mucosa gastrica e divengono sintomatici come risultato del reflusso. Il problema di chi sia suscettibile rimane in larga misura incompreso. È anche difficile spiegare la mancanza di correlazione tra l’estensione dell’infiammazione della mucosa gastrica, dimostrata all’esame endoscopico e alla biopsia, e i sintomi accusati dal paziente. La gastrite da reflusso biliare è caratterizzata da dolore epigastrico urente, costante, spesso esacerbato dall’ingestione di cibo; frequente nausea; e vomito amaro, biliare, che non allevia il dolore (contrariamente alla sindrome dell’ansa afferente). I pazienti con reflusso sintomatico mostrano in genere perdita di peso e anemia. Un’anamnesi raccolta con attenzione suggerisce la diagnosi. Essa deve essere di esclusione; deve essere eseguita un’attenta ricerca di altre possibili cause di dolore epigastrico e di vomito. Lo studio endoscopico è essenziale e i segni obiettivi devono comprendere eritema mucoso esteso a più che la semplice regione parastomale, friabilità della mucosa, chiazze di bile o ristagno biliare, reflusso enterogastrico osservabile. Ancora più importante, biopsie mucose multiple ottenute su tutto il moncone gastrico, devono dimostrare metaplasia intestinale, perdita delle cellule parietali, delle cellule mucipare, variazioni in senso infiammatorio, emorragia, e ulcerazione. Una volta che la diagnosi è stabilita, in tutti i pazienti dovrebbe essere tentato un trattamento medico. Esso consiste di antagonisti degli H2-recettori, antiacidi o colestiramina, e agenti che facilitano la motilità, come la metoclopramide, per esaltare la clearance gastrica del materiale refluito. Sfortunatamente, nessuno di questi si è dimostrato efficace sempre, in tutti i pazienti con reflusso gastrico alcalino. Per la piccola percentuale di pazienti che presenta sintomi severi, che non sono alleviati dal trattamento medico intensivo dovrebbe essere preso in considerazione un intervento chirurgico. In questi casi, l’intervento di scelta è il confezionamento di un’ansa ad Y secondo Roux, che devia tutto il contenuto duodenale lontano dal moncone gastrico. Per gli schemi motori anomali intrinseci all’ansa secondo Roux, il flusso alcalino dovrebbe essere deviato almeno 45 cm al di sotto della gastrodigiunostomia per evitare il reflusso. Poiché l’ansa ad Y secondo Roux di per sé è un intervento favorente l’ulcera, se non è stato fatto in precedenza, dovrebbero essere aggiunte all’intervento una vagotomia e antrectomia, e la gastrodigiunostomia dovrebbe essere lunga 3 o 4 cm, retrocolica, e termino-laterale. Nonostante la maggior parte dei pazienti con un reflusso enterogastrico eccessivo ottenga un significativo miglioramento dei sintomi dopo conversione ad ansa a Y secondo Roux, il risultato dell’intervento non può essere previsto con certezza, e l’intervento stesso presenta alcuni problemi. Dopo questa operazione, circa 10-15% dei pazienti sviluppano un significativo rallentamento dello svuotamento gastrico. Sono particolarmente a rischio i pazienti che presentano prolungato tempo di svuotamento gastrico prima del reintervento. Tutti i pazienti con reflusso alcalino gastrico che vengono presi in considerazione per il reintervento, dovrebbero perciò essere preventivamente sottoposti a esame radiografico con pasto baritato e a studi di svuotamento con pasto marcato con radioisotopi. Quelli con tempo di svuotamento gastrico significativamente rallentato dovrebbero essere sottoposti ad estesa resezione della porzione restante di stomaco, oltre alla derivazione ad Y secondo Roux.
GASTRITE DA STRESS La gastrite da stress si manifesta principalmente dopo ustioni gravi, trauma, shock emorragico, insufficienza respiratoria, o sepsi3. È caratterizzata da erosioni superficiali multiple, che si manifestano principalmente nel fondo dello stomaco. La gastrite da farmaci è spesso indistinguibile dalla gastrite da stress, sia per l’aspetto macroscopico e microscopico che per la distribuzione. Benché sia la forma da farmaci che quella da stress possano condividere gli stessi eventi patogenetici finali a livello cellulare, i fattori iniziali che conducono al danno cellulare possono essere differenti. Occasionalmente, un’ulcera duodenale o gastrica cronica preesistente può provocare emorragia gastrointestinale alta in pazienti critici. La riattivazione di un’ulcera cronica precedente di solito avviene in un unico punto con un quadro endoscopico suggestivo per cronicità, mentre le erosioni acute da stress sono in genere multiple senza evidenza di cronicità. La distinzione tra queste condizioni e la gastrite da stress è importante perché prognosi e terapia sono differenti.
Incidenza Secondo uno studio endoscopico su 40 pazienti gravemente feriti, nella totalità dei casi, entro 24-48 ore dal trauma, erano presenti erosioni gastriche acute. In uno studio simile eseguito presso il Brooke Army Surgical Research Institute, all’esame endoscopico sequenziale sono state riconosciute erosioni gastriche in 27 su 29 pazienti con ustioni maggiori13. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato queste lesioni entro 72 ore dal ricovero nell’unità di terapia intensiva. Fortunatamente, solo un piccolo numero di questi pazienti ha manifestato un’emorragia gastrointestinale importante.
Patogenesi Il meccanismo preciso interessato allo sviluppo della gastrite da stress è ancora sconosciuto; tuttavia l’evidenza è in favore di un’eziologia multifattoriale. La maggior parte dei fattori interessati contribuisce allo sviluppo della gastrite da stress riducendo la capacità di difesa dello stomaco contro l’attacco dell’acido piuttosto che aumentando la quantità di secrezione acida. Questa sezione si focalizza su alcuni di questi fattori che sono stati chiamati in causa nell’approccio clinico ai pazienti ad alto rischio di sviluppare gastrite da stress. Anche se l’ipersecrezione non è considerata una causa probabile di gastrite da stress, la maggior parte degli studi sperimentali ha dimostrato che, perché si sviluppi la gastrite, è necessaria la presenza di una certa quantità di ioni idrogeno. Quasi tutte le gastriti da stress indotte sperimentalmente, in condizioni che assomigliano alle situazioni cliniche, richiedono un pH basso nel lume dello stomaco. Clinicamente, la maggior parte dei pazienti che sviluppano gastrite da stress ha sperimentato un episodio di shock per emorragia, sepsi, o insufficienza cardiaca. La riduzione del flusso ematico alla mucosa gastrica è un denominatore comune negli esperimenti animali che usano la contenzione, l’emorragia, o l’endotossiemia per la produzione di ulcerazioni acute. Pressoché tutti i ricercatori sono d’accordo che un fattore patogenetico di base della gastrite da stress è l’ischemia mucosa. Essa non è causata solo dalla riduzione del flusso ematico secondaria ad episodi di shock da emorragia o sepsi ma, cosa più importante, è anche il risultato di variazioni nella microcircolazione gastrica. Alcuni studi hanno evidenziato che la disfunzione del microcircolo è un fattore che contribuisce significativamente all’ischemia mucosa prolungata, dopo insulti sistemici quali l’emorragia, lo shock, o la sepsi. In passato si presumeva che le cellule endoteliali giocassero soltanto un ruolo passivo, come semplice barriera tra il sangue e le cellule muscolari lisce dei vasi, ma alcuni studi hanno dimostrato che queste cellule sono coinvolte attivamente nel controllo della funzione microcircolatoria. Le cellule endoteliali producono numerose sostanze vasoattive chiamate fattori di derivazione endoteliale, che comprendono l’ossido di azoto, la prostaciclina, e l’endotelina-1, che hanno dimostrato di avere effetto sul tono vascolare, sulla permeabilità microvascolare, e sulla adesività dei leucociti ai vasi del microcircolo4. Questi fattori giocano un ruolo significativo nella regolazione del flusso ematico tissutale in condizioni normali. Variazioni nella formazione di questi fattori possono essere un elemento di inizio della disfunzione del microcircolo e possono rappresentare una causa alla base dell’ischemia gastrica in una varietà di condizioni cliniche che comprendono lo shock e la sepsi. Oltre all’ischemia della mucosa, ci sono altri fattori che possono contribuire alla riduzione della capacità della mucosa di difendersi dall’acido presente nel lume. La diminuzione del rilascio intrinseco di bicarbonato nel contesto della mucosa gastrica in queste condizioni di stress, può anche rendere la mucosa più suscettibile all’azione dell’acido. È anche possibile che, in pazienti gravemente malati, si determini reflusso di contenuto duodenale e di sali biliari, ed è noto che i sali biliari distruggono la barriera mucosa che difende dall’acido endoluminale.
Prevenzione Sulla base dei vari fattori identificati sperimentalmente come responsabili della patogenesi della gastrite da stress, nei pazienti ad alto rischio per il suo sviluppo possono essere instaurate una serie di misure preventive. Poiché l’ischemia mucosa può alterare un certo
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numero di meccanismi attraverso cui lo stomaco normalmente si protegge contro le lesioni, si deve correggere con decisione qualunque condizione di shock o prossima allo shock, che risulti da perdita di sangue, sepsi o entrambe. Inoltre, in questi pazienti critici si devono porre in atto sforzi adeguati per migliorare il supporto ventilatorio, correggere qualunque anormalità sistemica dell’equilibrio acidobase e mantenere una nutrizione adeguata. Il detto “niente acido, niente ulcera” ha generato il concetto che mantenendo neutro il pH del contenuto gastrico si possa prevenire lo sviluppo della gastrite da stress nei pazienti critici. In effetti, in numerosi studi controllati prospettici, il tamponamento del pH gastrico con antiacidi si è dimostrato efficace nel prevenire il sanguinamento gastrointestinale in pazienti in terapia intensiva21. Numerosi studi hanno riportato che gli antagonisti degli H2-recettori sono anch’essi utili nella profilassi dell’ulcera da stress in pazienti in terapia intensiva. In passato, la pratica della profilassi della gastrite da stress nei pazienti critici sia con antiacidi che con antagonisti degli H2-recettori era messa in dubbio per gli effetti collaterali potenzialmente gravi della neutralizzazione del contenuto gastrico. Una normale acidità gastrica è un componente importante delle difese antibatteriche della porzione prossimale dell’apparato gastroenterico. Alcuni studi indicano che la neutralizzazione dell’acido gastrico o l’inibizione della secrezione acida può aumentare il rischio di polmonite nosocomiale favorendo la colonizzazione gastrica da parte di bacilli gram-negativi. Tuttavia i risultati di altri studi non hanno confermato queste osservazioni20. L’efficacia della profilassi contro la gastrite da stress nel prevenire le emorragie gastrointestinali in pazienti critici ha condotto al suo uso generalizzato. Tuttavia, la profilassi con gli antagonisti degli H2recettori, sucralfato, o antiacidi, è costosa e può avere effetti collaterali. Uno studio prospettico multicentrico ha valutato i fattori di rischio potenziali per emorragia da gastrite da stress in pazienti ricoverati in un’unità di cura intensiva9. Dei dieci fattori di rischio che erano inclusi nello studio, l’insufficienza respiratoria e la coagulopatia si sono dimostrati i due fattori forti indipendenti di rischio per emorragia. Gli autori concludono che è ragionevole e sicuro astenersi dalla profilassi contro gastrite da stress in pazienti in unità di cura intensiva che non abbiano una coagulopatia o richiedano ventilazione meccanica per meno di 48 ore.
Trattamento Tutti i pazienti portatori di gastrite da stress dimostrata e con emorragia, dovrebbero ricevere un’adeguata terapia di supporto per lo shock, con un attento monitoraggio dell’entità dell’emorragia. In un paziente che sanguina deve essere esclusa la presenza di difetti della coagulazione, e ogni specifico difetto dovrebbe essere corretto. Il trattamento iniziale per il controllo dell’emorragia gastrointestinale dovrebbe consistere nel lavaggio gastrico con soluzioni gelate attraverso un sondino nasogastrico di calibro ampio. Il lavaggio dello stomaco aiuta a frammentare i coaguli ed evita la distensione gastrica. Allontana anche il contenuto duodenale eventualmente refluito come risultato di un ileo paralitico, effetto utile perché i sali biliari e il succo pancreatico sono lesivi della mucosa gastrica. Fortunatamente, la maggior parte dei pazienti sembra smettere di sanguinare dopo questo trattamento generico. In qualche raro paziente è necessario ricorrere a un trattamento specifico endoscopico, radiologico interventistico, o chirurgico. Le tecniche per il trattamento della gastrite da stress per via endoscopica includono l’uso di una sonda termica, la terapia iniettiva, e il laser o l’elettrocoagulazione. L’esperienza clinica iniziale con il trattamento endoscopico riporta più del 90% di emostasi permanente. La terapia endoscopica offre un’opportunità per il controllo diretto del sanguinamento da gastrite da stress. La possibilità di cateterizzare selettivamente numerosi rami della circolazione arteriosa splancnica (ad esempio l’arteria gastrica sinistra) e di praticare così l’infusione endoarteria di vasopressina, rappresenta un’ulteriore modalità terapeutica. Numerosi studi iniziali hanno riportato un elevato tasso di successo con questa tecnica nel trattamento del sanguinamento da gastrite da stress. La terapia con vasopressina è comunque utile per diminuire la richiesta di trasfusioni di sangue durante gli episodi di emorragia, e per guadagnare il tempo eventualmente necessario per pianificare una soluzione chirurgica del problema. Sulla base degli
studi già pubblicati, noi raccomandiamo che questa tecnica sia tentata prima di prendere in considerazione la terapia chirurgica, qualora siano disponibili attrezzature e personale qualificato. L’emorragia persistente o recidivante che non risponde a tutte le misure non chirurgiche, è di per sé un’indicazione all’intervento operatorio. Gli interventi chirurgici impiegati per il controllo dell’emorragia da ulcera da stress vanno dalla gastrectomia totale fino a interventi di minore grandezza, come piloroplastica, vagotomia, e sutura dei vasi sanguinanti attraverso una lunga incisione gastrotomica. Non è stato fatto alcun lavoro prospettico per provare la superiorità di una forma di trattamento sulle altre. L’intervento ideale sarebbe quello in grado di controllare l’emorragia con il minor tasso possibile di mortalità e di recidiva. In generale, si può affermare che, quando i vasi sanguinanti possono essere identificati e sono concentrati in una singola area dello stomaco, sono da preferirsi interventi di minore estensione. La gastrectomia totale è associata ad un’elevata mortalità ed è riservata ai pazienti che continuano a sanguinare dopo l’operazione iniziale o che hanno lesioni sanguinanti diffuse. Richardson e Aust33a sostengono un approccio alternativo di devascolarizzazione gastrica. In questo intervento, sono legate le arterie gastrica e gastroepiploica destra e sinistra in prossimità delle rispettive origini, lasciando che l’intero apporto ematico allo stomaco sia sostenuto dai soli vasi gastrici brevi. Il tasso di risanguinamento dopo la devascolarizzazione gastrica è basso e non sono stati descritti casi di necrosi dello stomaco. Tuttavia, la mortalità rimane elevata. Il vantaggio teorico è che si evitano le gravi sequele postgastrectomia nei pazienti che sopravvivono alla patologia principale.
NEOPLASIE MALIGNE Cancro gastrico Epidemiologia L’adenocarcinoma gastrico (comunemente indicato come cancro gastrico) rappresenta più del 95% di tutte le neoplasie maligne dello stomaco. Ogni anno vengono diagnosticati circa 800.000 nuovi casi e 650.000 individui muoiono di questa malattia, che attualmente è seconda solo al carcinoma del polmone come prima causa mondiale di morte correlata al cancro (era la prima fino al 1988). Il carcinoma dello stomaco era la causa principale di morte per tumore negli Stati Uniti nella prima parte del ’900, ma, per ragioni sconosciute, la sua incidenza è diminuita costantemente a partire dal 1930. Rimangono marcate differenze internazionali nell’incidenza, prevalenza, e mortalità, ma dagli anni ’50, i tassi di incidenza e mortalità del carcinoma gastrico sono andati riducendosi progressivamente in tutto il mondo, sia nelle aree ad alta incidenza che in quelle a bassa incidenza. Nonostante intensi studi, le ragioni di questa diminuzione non sono state chiarite. Uno studio ha suggerito che la diminuzione sia dovuta in gran parte a casi senza conferma istologica, partendo dall’osservazione che la riduzione fra i casi istologicamente dimostrati è molto minore dei dati globali29. Vi sono dati che suggeriscono che la riduzione nel tasso di incidenza negli Stati Uniti stia attualmente rallentando, o addirittura che si stia andando incontro ad un’inversione di tendenza23. Con l’eccezione del Costa Rica, il Giappone ha la più alta incidenza, corretta per età, di adenocarcinoma dello stomaco nel mondo (78 casi per 100.000 maschi e 33 casi per 100.000 femmine). Il 38% di tutti i carcinomi dello stomaco si registrano in Cina, dove l’incidenza corretta per età è di 44 casi per 100.000 maschi e 19 casi per 100.000 femmine. Nell’Europa orientale e centrale, l’incidenza è di 36 casi per 100.000 maschi e 17 casi per 100.000 femmine. Nell’America settentrionale l’incidenza nel 1998 è stata di 8,4 casi per 100.000 maschi e 4 casi per 100.000 femmine. Dal 1988 al 1991, il Costa Rica ha registrato un’incidenza di 77,5 morti per 100.000; la Russia, il Giappone, e il Cile hanno tassi di mortalità di 52,8, 50,5, e 48,8 per 100.000 rispettivamente (Tab. 43-1). Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità per cancro gastrico è diminuito, a partire dal 1980, da 31,5 casi per 100.000 per i maschi di razza bianca nel 1935, a 7,8 casi per 100.000 maschi di qualunque razza nel 1983. Dal 1988 al 1991, il tasso globale di mortalità negli Stati Uniti è stato di 7,5 casi per 100.000. Nel 1998, è stato stimato che si siano verificati 22.000 nuovi casi e 13.500 morti negli Stati Uniti per questa malattia.
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TABELLA 43-1. Morti per cancro gastrico per 100.000 abitanti, 1988-1991 Nazione Costa Rica Russia Giappone Cile Inghilterra/Galles Canada USA
n 77,5 52,8 50,5 48,8 17,6 11,4 7,5
La classificazione istopatologica proposta da Lauren nel 1965 ed ora universalmente accettata, ha offerto un modello che consente di comprendere meglio l’epidemiologia del cancro gastrico. Essa include due principali sottotipi: il sottotipo intestinale (definito anche epidemico, espansivo, o ben differenziato) e il sottotipo diffuso (endemico infiltrante, o scarsamente differenziato). La diminuzione dell’incidenza del cancro gastrico è stata dovuta ad una diminuzione dell’incidenza del sottotipo intestinale, sia nelle popolazioni ad alto rischio che in quelle a rischio ridotto, mentre il sottotipo diffuso è andato aumentando nella maggior parte delle popolazioni a basso rischio (in cui il sottotipo diffuso è attualmente predominante) e anche in alcune popolazioni ad alto rischio. In aggiunta, benché l’incidenza globale del carcinoma gastrico sia andata diminuendo, il numero di casi di cancro gastrico della giunzione gastroesofagea e della porzione prossimale (cardias) è andato aumentando. Per esempio, alla fine degli anni ’80 negli Stati Uniti, il carcinoma gastrico prossimale costituiva il 47% di tutti i carcinomi gastrici negli uomini di razza bianca. Il cancro gastrico prossimale (che ha una prognosi peggiore; è simile all’adenocarcinoma dell’esofago con riferimento al sesso, razza, e classe sociale; ed è presumibilmente una entità biologica differente) tende ad essere del tipo diffuso, mentre il cancro gastrico distale tende ad essere del tipo intestinale. Il cancro gastrico compare più frequentemente negli uomini (rapporto maschi/femmine di 2:1 nelle popolazioni ad alto rischio e 3:2 nelle popolazioni a basso rischio). Sia il tasso di incidenza che quello di mortalità del cancro gastrico aumentano con l’età. L’incidenza massima coincide con la settima e ottava decade di vita in entrambi i sessi. La maggior parte dei carcinomi in pazienti al di sopra dei quarant’anni è del sottotipo intestinale, mentre il sottotipo diffuso, più aggressivo, tende a colpire i pazienti più giovani. Negli Stati Uniti, l’incidenza corretta per età e sesso fra gli afroamericani, gli asiatici americani, e gli ispanici è quasi doppia rispetto a quella osservata negli americani di razza bianca. Le ampie variazioni nell’incidenza del cancro gastrico nel mondo suggeriscono che, tra le sue cause, l’ambiente rivesta un ruolo importante. Studi effettuati su popolazioni migranti da aree ad alta incidenza ad aree a bassa incidenza, suggeriscono che l’esposizione ambientale in età infantile sia essenziale nel determinare il rischio, ma anche che altri fattori ambientali o culturali possano continuare ad influire sulla predisposizione al cancro gastrico per tutta la vita degli individui. Per esempio il rischio di sviluppare il cancro gastrico in individui emigrati dalle aree a più alto rischio in Giappone verso gli Stati Uniti, si è mantenuto elevato anche quando essi hanno adottato una dieta di tipo occidentale. Il rischio è rimasto alto anche nella progenie di seconda generazione che ha continuato a consumare una dieta di tipo giapponese, ma è diminuito in quei discendenti che hanno adottato una dieta di tipo occidentale (ad esempio da 100 per 100.000 in Giappone a 70 per 100.000 nella prima generazione negli Stati Uniti a 35 per 100.000 nella seconda generazione negli Stati Uniti). Con la significativa eccezione del Giappone, l’incidenza del cancro gastrico è inversamente correlata con le condizioni socio-economiche, il che probabilmente riflette numerosi fattori sociali, occupazionali, culturali, e dietetici. Anche se non è stato identificato con certezza un agente causale nella dieta, l’incidenza del cancro gastrico è in rapporto diretto con un’elevata assunzione di sale ed un alto consumo di carni e pesce conservati, trattati, salati, speziati, o affumicati (cibi che contengono un’elevata concentrazione di sale, nitrati, e nitriti), tutte condizioni che possono agire come irritanti sullo sto-
maco. Gli idrocarburi aromatici policiclici contenuti in questi cibi possono essere carcinogeni, e sia i nitrati che i nitriti possono essere convertiti in carcinogeni attivi: le N-nitrosamine. Il sale è stato implicato nello sviluppo di gastrite cronica atrofica, può aumentare la mutagenicità dei cibi contenenti nitrati e nitriti e può agire come cocarcinogeno. La diffusione della refrigerazione del cibo, riducendo l’esposizione a questi carcinogeni, potrebbe aver giocato un ruolo nella riduzione dell’incidenza del cancro gastrico in tutto il mondo. Altri fattori genetici noti per aumentare il rischio del cancro gastrico, includono basso consumo di grassi, proteine, e vitamine A e C. La maggior parte degli studi suggerisce che diete ricche di frutta e verdura cruda, con alto contenuto in fibre e ricche di vitamina A e C siano associate con un basso rischio. Tra le popolazioni con maggior consumo di frutta e verdura, è stata documentata una riduzione del rischio pari al 30-50%. Sia l’acido ascorbico che il β-carotene, che si trovano nella frutta e nella verdura fresche, si comportano da antiossidanti. In più, l’acido ascorbico può prevenire la conversione di nitriti a N-nitrosamine. È stato dimostrato che anche l’uso di acqua di pozzo, che può contenere alte concentrazioni di nitrati o H. pylori, è un fattore di rischio per il cancro gastrico. Il fumo di sigaretta è stato indicato come responsabile dell’aumento del rischio relativo di cancro gastrico, mentre il consumo di alcol non sembra far aumentare il rischio. C’è un’abbondante evidenza epidemiologica a favore di un aumento del rischio di cancro gastrico con l’infezione da H. pylori. L’H. pylori è presente in una proporzione elevata di casi, ma non in tutti gli individui con cancro gastrico e con lesioni precancerose. La presenza di immunoglobuline G per l’H. pylori in una data popolazione si correla con l’incidenza locale e il tasso di mortalità del cancro gastrico. Sono stati documentati alti tassi di infezione da H. pylori in aree del mondo con elevati tassi di cancro gastrico, con l’eccezione dell’Africa, dove l’infezione da H. pylori è comune mentre il cancro gastrico rimane relativamente poco frequente. Alcuni studi stimano che l’infezione da H. pylori contribuisca fino al 60% a determinare il rischio di cancro gastrico in una data popolazione17. Benché l’H. pylori sia associato con entrambi i tipi di cancro gastrico, l’intestinale e il diffuso, studi epidemiologici indicano che l’H. pylori è correlato al cancro distale, ma non a quello prossimale. Numerosi dati suggeriscono che il cancro gastrico si sviluppa più facilmente in individui che sono stati sottoposti precedentemente a gastrectomia parziale per malattia benigna. Il rischio è aumentato anche negli individui operati per ulcera gastrica piuttosto che duodenale ed è leggermente più alto nelle donne. Benché venga riportato con maggiore frequenza dopo intervento tipo Billroth II, il tipo di ricostruzione chirurgica non sembra influenzare il rischio relativo. Non sono disponibili dati che correlino la vagotomia tronculare o superselettiva con il cancro gastrico. Il carcinoma del moncone gastrico residuo è stato ampiamente descritto dopo la prima osservazione effettuata nel 1922, ma il rischio reale del suo sviluppo sembra essere stato sovrastimato. Numerosi grandi studi prospettici, attualmente disponibili con follow-up a distanza, indicano che dopo una resezione gastrica parziale, il rischio relativo fino a 15 anni non è aumentato. Si osserva solo un modesto aumento del rischio (tre volte i controlli) dopo 25 anni. Il carcinoma del moncone gastrico ha prognosi infausta non solo perché normalmente si manifesta in individui in età avanzata e in genere ad uno stadio più avanzato, ma anche perché la lesione stessa è più aggressiva che l’adenocarcinoma insorto in uno stomaco intatto. È interessante il dato che in Giappone la gastrectomia parziale sembra avere un effetto protettivo contro lo sviluppo di cancro gastrico, presumibilmente perché rimuove larga parte dell’organo bersaglio, a rischio di sviluppare il carcinoma in quella popolazione altamente suscettibile. Non è ancora noto se esista un rischio di cancro gastrico a lunga distanza come conseguenza della gastrectomia “medica” dopo uso prolungato di H2-antagonisti o di inibitori della pompa protonica. Il rischio di cancro gastrico è aumentato nei pazienti con gastrite cronica associata ad anemia perniciosa, benché anche questo rischio sembri essere stato sovrastimato nel passato. L’anemia perniciosa è caratterizzata da atrofia della mucosa fundica, perdita di cellule parietali e chief cells, ipocloridria, e ipergastrinemia. Si manifesta nel 3% della popolazione di età superiore a 60 anni. Negli individui in cui l’anemia perniciosa è presente da più di cinque anni, il rischio di cancro gastrico è doppio che in soggetti di controllo di uguale età. Anche la malattia di Ménétrier (gastrite ipertrofica gigante) è asso-
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ciata ad un rischio aumentato. Altre condizioni associate con un aumento del rischio comprendono: precedente esposizione a radiazioni, ingestione di aflatossina, storia familiare, gruppo sanguigno A (rischio relativo = 1,2 volte rispetto al gruppo sanguigno O), alcune esposizioni occupazionali, e virus Epstein-Barr.
Patogenesi Si pensa che l’adenocarcinoma gastrico si sviluppi attraverso un processo a tappe, in cui diversi insulti ambientali (per esempio, dietetici) agiscano nel tempo su una componente genetica ereditaria o acquisita nel substrato cellulare. Il risultato è un accumularsi di mutazioni genetiche, che alla fine si manifestano fenotipicamente come lesioni precancerose (gastrite atrofica cronica, adenomi gastrici, metaplasia intestinale, e displasia gastrica) e carcinoma. In alcune famiglie il rischio sembra essere aumentato otto volte, suggerendo il coinvolgimento di alcune componenti genetiche ereditarie piuttosto che unicamente uno o più fattori ambientali. L’esempio meglio conosciuto di predisposizione genetica al cancro gastrico è la famiglia Bonaparte: Napoleone, suo padre, e suo nonno morirono di cancro gastrico. In totale otto parenti stretti in quattro generazioni della famiglia Bonaparte ebbero il cancro dello stomaco, certo o sospetto. Si conosce relativamente poco della patogenesi del sottotipo diffuso di cancro gastrico. Per questa entità sono stati proposti due tipi di lesioni precancerose: la displasia non metaplastica e la displasia “globoide”. Entrambe le lesioni si sviluppano a partire da mutazioni di una singola cellula nell’ambito di una mucosa gastrica precedentemente normale. Nel 1975, Correa e collaboratori46 proposero un modello multifattoriale per la patogenesi del sottotipo intestinale, che è stato modificato sulla base di successive scoperte (Fig. 43-11)46. Il processo può essere una progressione continua di lesioni sempre più gravi, che si sviluppano nel corso di due o tre decadi. La gastrite acuta superficiale evolve a gastrite cronica e poi a gastrite atrofica cronica multifocale, con lo sviluppo di metaplasia intestinale, e infine a carcinoma franco. È stato stimato che il 10% dei pazienti con gastrite atrofica cronica sviluppa il cancro gastrico lungo un periodo di 15 anni. Tuttavia, lo sviluppo di gastrite è diffuso e nella maggior parte delle popolazioni non si osserva alcuna ulteriore progressione, a meno che lo stomaco sia esposto ad altri fattori, la maggior parte dei quali resta sconosciuta. La gastrite può essere classificata topograficamente o istologicamente. La gastrite di Tipo A (autoimmune) è relativamente rara ed è caratterizzata da variazioni infiammatorie che colpiscono il corpo e il fondo dello stomaco. Un certo numero di pazienti con gastrite di Tipo A, durante il follow-up sviluppa un’anemia perniciosa. La gastrite di Tipo B (ambientale) è comune e multifocale. Inizia in genere all’incisura e coinvolge l’antro e il corpo dello stomaco. La gastrite di Tipo B si manifesta con frequenza massima in quelle aree del mondo a più alta incidenza di cancro gastrico. La mucosa rigenera in entrambi i tipi di gastrite, ma se la gastrite persiste, la mucosa gastrica va incontro a progressiva atrofia e può essere parzialmente sostituita da un epitelio di tipo intestinale (metaplasia intestinale), che a sua volta può progredire verso la displasia o la franca malignità. La metaplasia intestinale è definita come un epitelio che a tutto spessore ha morfologia e funzioni dell’epitelio intestinale, contiene cellule caliciformi mucipare e cellule di Paneth in un organo differente dall’intestino. È la lesione precancerosa più comunemente associata con il cancro gastrico (di solito associata con il sottotipo intestinale, benché si possa trovare anche in pazienti con il sottotipo diffuso). Il tipo colico di metaplasia intestinale sembra comporti un rischio maggiore di malignità rispetto al tipo intestino tenue. Sulla base della morfologia e dell’istochimica per la mucina, la metaplasia intestinale può essere classificata in tre tipi. Tipo I indica la presenza di cellule mature, capaci di assorbimento, e mucina neutra. Il Tipo II non mostra alcuna cellula matura capace di assorbimento ed ha mucina neutra. Il Tipo III ha una morfologia simile a quella del tipo II ma con mucina solfata. Il Tipo III è associato al più alto rischio di trasformazione maligna, benché il rischio relativo di sviluppare cancro gastrico con i differenti tipi di metaplasia intestinale non sia stato ancora completamente definito. Con il progredire della gastrite ad uno stato cronico, avviene una riduzione nella profondità istologica della zona intermedia ricca di cellule
Dieta
Cavità
Mucosa Normale
H. pylori Gastrite superficiale NaCl
pH più alto
Gastrite atrofica
Crescita batterica
NO3 Acido ascorbico N=O Mutageni
β-carotene
Metaplasia intestinale
NaCl H. pylori? Metaplasia colica
Displasia
Carcinoma Figura 43-11. Modello di carcinogenesi gastrica nell’uomo. (Da Correa P: Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process-First Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 52:6735, 1992).
del corpo e dell’antro dello stomaco. Questo provoca una riduzione del numero delle cellule parietali e pepsinogeno-secernenti e una conseguente riduzione numerica di molte delle cellule a funzione endocrina nel corpo e nell’antro dello stomaco. Nel corpo, questa perdita colpisce le cellule che normalmente secernono fattori di crescita e di trasformazione dell’epidermide, che sono mitogeni di riparazione che possono alterare la capacità della mucosa di rigenerare normalmente. Una riduzione nella secrezione esocrina e un’insufficiente secrezione acida dello stomaco, con il conseguente aumento del pH gastrico, conduce alla colonizzazione del lume gastrico da parte di organismi provenienti dall’albero respiratorio. L’eccessiva crescita batterica che segue, porta a ulteriori lesioni della mucosa sia direttamente sia attraverso la produzione batterica di nitriti e N-nitrosamine dai nitrati contenuti nella dieta. Nell’animale da esperimento è stata ampiamente dimostrata la capacità dei composti N-nitrosi somministrati cronicamente, di produrre metaplasia intestinale e successivamente carcinoma. Un meccanismo simile è il più probabile nella patogenesi del carcinoma del moncone gastrico residuo. Una gastrite atrofica “chimica” si sviluppa nel moncone gastrico e produce modificazioni del microambiente che facilitano la colonizzazione batterica della mucosa. Gli eventi molecolari che accadono nell’evoluzione di una cellula epiteliale gastrica da benigna a maligna sono tuttora argomento di studio. Instabilità genetica, attività telomerasiche, e mutazione del p53 possono essere eventi precoci, mentre l’eccessiva espressione del fattore di crescita dell’epidermide e l’attivazione di un oncogene, possono avvenire più tardi nel processo di evoluzione a malignità.
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Classificazione macroscopica del carcinoma gastrico precoce
Classificazione dello studio attuale
Tipo di base I Tipo rilevato IIa IIb IIc
III
Tipo escavato
Tipo combinato IIa + IIc IIc + III
Classificazione di Bormann
Tipo rilevato Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo escavato
Tipo 4
Figura 43-12. Alto, Classificazione endoscopica del cancro gastrico precoce secondo il sistema di Bormann modificato dalla Japanese Research Society for Gastric Cancer. Basso, Classificazione anatomopatologica di Bormann per il cancro gastrico sulla base dell’aspetto macroscopico. (Da Iriyama K, Asakawa T, Koike H, et al.: Is extensive lymphadenectomy necessary for surgical treatment of intramucosal carcinoma of the stomach? Arch Surg 124:309, 1989. Copyright 1989, American Medical Association).
Anatomia patologica Per il cancro gastrico sono stati proposti e rimangono in uso nel mondo, numerosi schemi di classificazione anatomopatologica. La prima classificazione macroscopica fu proposta da Bormann nel 1926 e rimane tuttora utile da un punto di vista endoscopico (Fig. 43-12). Egli ha descritto quattro grossolane presentazioni: carcinoma polipoide (Tipo I di Bormann), carcinoma ulcerante con margini nettamente demarcati e senza infiltrazione (Tipo II di Bormann), carcinoma ulcerante ed infiltrante senza margini netti (Tipo III di Bormann), e carcinoma diffusamente infiltrante (Tipo IV di Bormann). Con Tipo V di Bormann si indicano i carcinomi gastrici che non entrano in nessuna delle altre quattro categorie. I carcinomi polipoidi di Tipo I hanno larga base di impianto e sono chiaramente distinti dal tessuto normale circostante. I carcinomi ulceranti di Tipo II hanno margini nettamente definiti e macroscopicamente sono spesso indistinguibili dalle ulcere benigne. I carcinomi ulceranti ed infiltranti di Tipo III hanno margini poco rilevati ed estesa infiltrazione sottomucosa e in genere si estendono attraverso la muscolare fino alla sierosa. I carcinomi gastrici diffusamente infiltranti di Tipo IV sono lesioni scarsamente delimitate, che si estendono attraverso tutti gli strati della parete del-
lo stomaco, in tutte le direzioni. I carcinomi di Tipo IV si estendono ben al di là di quanto si possa apprezzare all’ispezione visiva o alla palpazione. Il termine “linite plastica” è usato per descrivere un carcinoma di Tipo IV quando questo interessa l’intero stomaco. I carcinomi del Tipo I di norma rappresentano circa il 10% dei cancri gastrici. I Tipi I e II mostrano un’incidenza decrescente rispetto ai Tipi III e IV. La classificazione istologica originale fu sviluppata nel 1942 da Broders, che classificò i carcinomi dello stomaco secondo il grado di differenziazione cellulare, indipendentemente dall’aspetto macroscopico o dalla storia clinica. Broders indicò quattro gradi. Il Grado 1 è un carcinoma che richiama la disposizione delle cellule in ghiandole gastriche normali, ma con nuclei più alti e più larghi. Nel Grado 2, le cellule sono ancora disposte come nelle ghiandole ma non hanno l’allineamento perfetto delle cellule visto nel Grado 1. Alterazioni cellulari individuali sono evidenti e i nuclei sono larghi e ipercromici, con un significativo numero di mitosi. Nel Grado 3, le cellule mostrano qualche tendenza alla formazione di ghiandole, ma in grado minore di quanto osservato nel Grado 2 e le dimensioni dei nuclei variano grandemente. Nel Grado 4, non c’è essenzialmente alcuna formazione ghiandolare o differenziazione e le cellule hanno contorni irregolari e nuclei ipercromici. Nei carcinomi di Grado 4 si possono trovare cellule giganti e cellule ad anello con castone. Nel 1961, anche Nagayo e Komagome hanno classificato il carcinoma gastrico secondo il grado di differenziazione. Essi hanno individuato tre tipi: un adenocarcinoma ben differenziato con aspetti ghiandolari, tubulari, o tubulopapillari (Tipo A); un adenocarcinoma meno ben differenziato, con lumi ghiandolari piccoli o assenti, ma irregolari strutture trabecolari (Tipo B); e una lesione scarsamente differenziata senza caratteristiche riconoscibili di tipo ghiandolare (Tipo C). Come già menzionato, nel 1965 Lauren ha sviluppato una classificazione istologica con chiaro significato epidemiologico, eziologico, patologico e prognostico. Il sottotipo intestinale ha una struttura ghiandolare che ricorda il carcinoma del colon, con diffusa infiltrazione di cellule infiammatorie e frequente metaplasia intestinale. Il sottotipo diffuso, che consiste di piccoli raggruppamenti di cellule piccole e uniformi, è maggiormente diffuso attraverso la mucosa, ha minore infiltrazione infiammatoria e ha una prognosi peggiore. La classificazione di Lauren rimane la classificazione del cancro gastrico più ampiamente usata. Nel 1977, Ming ha proposto una variante della classificazione di Lauren, che enfatizza il modello di crescita della neoplasia, piuttosto che la sua architettura. Sulla base dell’aspetto istologico del margine del tumore, la classificazione di Ming riconosce due principali modelli di crescita, espansivo e infiltrante, che corrispondono grossolanamente ai tipi intestinale e diffuso della classificazione di Lauren. La classificazione di Ming è perciò simile a quella di Lauren, ma ha il vantaggio di poter accogliere il 10-20% dei casi che rimangono non classificabili quando si usi la classificazione di Lauren. Nella 1990, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato una classificazione del cancro basata sul riconoscimento di modelli strutturali comuni a carcinomi di organi diversi. In essa sono considerati quattro tipi: papillare, tubulare, mucinoso, e a cellule ad anello con castone. Ciascun tipo è suddiviso secondo il grado di differenziazione. Questa classificazione, benché ampiamente usata, ha numerosi difetti (ad esempio non riesce a classificare un numero significativo di cancri dello stomaco ed altri rientrano in due o più categorie) e, limite ancor maggiore, ha poco da offrire al clinico in termini di assistenza al paziente. Infatti, c’è scarsa dimostrazione che alcune delle classificazioni del cancro dello stomaco possano aggiungere qualcosa all’informazione prognostica offerta dal sistema di stadiazione TNM.
Stadiazione Una stadiazione accurata e uniforme è essenziale per valutare la risposta al trattamento e formulare la prognosi. Sfortunatamente il sistema di stadiazione per il cancro gastrico è cambiato molte volte e non è uguale negli Stati Uniti, Europa, e Asia. Negli anni ’60, la Union Internationale Contra la Cancrum (UICC), l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), e la Società Giapponese per la Ricerca sul Cancro Gastrico (Japanese Research Society for Gastric Cancer – JRSGC) hanno tutte definito e pubblicato sistemi di stadiazione, che da allora sono stati aggiornati e modificati numerose volte in modo indipendente. I progressi in direzione di un sistema di stadiazione unificato sono
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TABELLA 43-2. Classificazione TNM del cancro TUMORE PRIMITIVO (T) TX Il tumore primitivo non può essere definito T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo Tis Carcinoma in situ: tumore intraepiteliale senza invasione della lamina propria T1 Tumore che invade la lamina propria o la sottomucosa T2 Tumore che invade la muscularis propria o la sottosierosa* T3 Tumore che penetra la sierosa (peritoneo viscerale) senza invasione delle strutture adiacenti†‡ T4 Tumore che invade le strutture adiacenti†‡ LINFONODI REGIONALI (N) NX L’interessamento dei linfonodi regionali non può essere definito N0 Nessuna metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi nei linfonodi regionali: da 1 a 6 N2 Metastasi nei linfonodi regionali: da 7 a 15 N3 Metastasi in >15 linfonodi regionali METASTASI A DISTANZA (M) MX La presenza di metastasi a distanza non può essere definita M0 Nessuna metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza RISULTATO DELL’INTERVENTO CHIRURGICO R0 Nessun tumore residuo R1 Presenza di tumore microscopico R2 Presenza di tumore macroscopico *Un tumore può penetrare nella muscularis propria con estensione nei legamenti gastrocolico o epatogastrico o nel grande o piccolo omento, senza superamento del peritoneo viscerale che copre queste strutture. In questo caso, il tumore è classificato come T2. Se c’è superamento del peritoneo viscerale che copre i legamenti gastrici o l’omento, il tumore dovrebbe essere classificato come T3. † Le strutture adiacenti allo stomaco comprendono la milza, il colon trasverso, il fegato, il diaframma, il pancreas, la parete addominale, la ghiandola surrenale, il rene, l’intestino tenue e il retroperitoneo. ‡ L’estensione intramurale al duodeno o all’esofago è classificata in base alla profondità del punto di maggiore penetrazione in qualunque di queste localizzazioni, stomaco compreso. Adattata da American Joint Committee on Cancer, 1997. Utilizzato con l’autorizzazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. La fonte originale di questo materiale è l’AJCC®) Cancer Staging Manual, 5a edizione (1997) pubblicata presso Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
stati lenti. Dal 1988, le pubblicazioni della UICC e della AJCC contengono identiche classificazioni degli stadi del cancro gastrico. Il sistema di stadiazione TNM definito dalla UICC e dalla AJCC, come è pubblicato nel manuale per la stadiazione del cancro, costituisce la base corrente per la stadiazione del cancro gastrico negli Stati Uniti (Tab. 432). La stadiazione chirurgica in accordo con il sistema di stadiazione TNM, è stata adottata anche dalla JRSGC. Nella quinta edizione della classificazione TNM (1997), l’estensione anatomica delle metastasi linfonodali è stata sostituita con il numero dei linfonodi metastatici, per definire le nuove categorie patologiche di N. Questa nuova modalità di definizione dello stato dei linfonodi si è dimostrata un forte fattore prognostico indipendente, che può sostituire con successo le categorie N del sistema giapponese di stadiazione (vedi la successiva discussione sulla stadiazione giapponese), o le categorie patologiche di N nella precedente edizione della classificazione TNM26. la stadiazione ideale del cancro gastrico richiede un intenso sforzo intraoperatorio da parte del chirurgo, perché è fortemente dipendente dall’estensione della linfoadenectomia e dall’accuratezza dell’anatomopatologo. Il principale fattore che influenza la classificazione TNM, relativamente al tumore primitivo (T), è il grado di infiltrazione della parete gastrica da parte della neoplasia. Dimensioni e localizzazione del tumore primitivo hanno minore significato nell’assegnare il T e nel valutare la prognosi. La mancanza di distinzione tra sedi di origine (prossimale vs. distale), di identificazione dei sottotipi (intestinale vs. diffuso), e di indicazione del grado di interessamento sieroso o del numero (per cento) di linfonodi interessati, limita gravemente la validità dell’attuale sistema di stadiazione. La stadiazione a scopo prognostico è particolarmente difficile, perché la prognosi è fortemente influenzata dagli interventi chirurgici e terapeutici, che non sono considerati nei sistemi di stadiazione.
TABELLA 43-3. Raggruppamento per stadiazione TNM del cancro 0 IA IB II IIIA IIIB IV
Tis T1 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T4 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T4 ogni T
N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N3 N3 N3 N2 N3 ogni N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Adattata da American Joint Committee on Cancer, 1997. Utilizzato con l’autorizzazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. La fonte originale di questo materiale è l’AJCC® Cancer Staging Manual, 5a edizione (1997) pubblicata presso Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
Per questo motivo, la classificazione del tumore residuo (R) viene sempre più utilizzata per completare il sistema di stadiazione TNM. Essa prende in considerazione il tumore residuo nell’area del tumore primitivo e dei suoi linfonodi regionali (tumore residuo locoregionale), e il tumore residuo dopo intervento chirurgico in localizzazioni distanti (Tab. 43-3). STADIAZIONE GIAPPONESE
Nel sistema di stadiazione giapponese sono incorporati numerosi e importanti fattori prognostici. La localizzazione del tumore primitivo è definita dividendo arbitrariamente lo stomaco in tre regioni anatomiche distinte, segnando tre punti equidistanti su grande e piccola curva: il terzo superiore (C) (fondo e cardias), il terzo medio (M) (corpo gastrico), e il terzo distale (A) (antro) (Fig. 43-13).La localizzazione del tumore determina l’estensione della resezione ga-
Figura 43-13. Divisione anatomica dello stomaco secondo la Japanese Research Society for Gastric Cancer. A. Antro; C. Cardias; D. Duodeno; E. Esofago; M. Terzo medio. (Adattata da: Japanese Research Society for Gastric Cancer: The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. I: Clinical classification. Jpn J Surg 11:126, 1981).
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strica e influenza la classificazione delle stazioni linfatiche di drenaggio. Il carcinoma primitivo è stadiato non solo secondo il grado di estensione attraverso la parete dello stomaco, ma anche secondo le modalità di interessamento sottosieroso e sieroso. Inoltre, secondo l’aspetto macroscopico del tumore primitivo, questo è definito in base alla classificazione di Bormann. Sono descritte 16 diverse localizzazioni anatomiche dei linfonodi regionali (Fig. 43-14), ed esse vengono combinate in quattro categorie (N1 fino a N4), secondo la posizione anatomica e la posizione del tumore primitivo. Quali delle 16 diverse stazioni linfonodali anatomiche siano incluse in ciascuna delle quattro categorie N1, N2, N3, e N4, varia da paziente a paziente e dipende interamente dalla sede del tumore primitivo (Tab. 43-4). È fondamentale riconoscere che la classificazione da N1 a N4 nel sistema giapponese non è confrontabile con le definizioni di N0 fino a N3 nel sistema TNM. Nella classificazione TNM, N0 designa l’assenza di metastasi linfonodali regionali, N1 indica metastasi in un numero da 1 a 6 linfonodi regionali, N2 indica la presenza di metastasi in linfonodi regionali in numero compreso tra 7 e 15 e N3 che più di 15 linfonodi sono sede di metastasi. In questo sistema, l’invasione dei linfonodi N3 del sistema di stadiazione giapponese e di linfonodi in qualunque altra sede nella cavità addominale, è definita come metastasi a distanza (M1). Nei Paesi occidentali, l’uso del sistema TNM porta ad una potenziale sottostadiazione dei pazienti rispetto alla stadiazione giapponese. Ciò perché in genere vengono rimossi ed esaminati istologicamente soltanto i linfonodi perigastrici, mentre i
TABELLA 43-3. Japanese Research Society for Gastric Cancer (1981) Classificazione dei gruppi di linfonodi che devono essere resecati nei casi di carcinoma gastrico Distribuzione dei linfonodi (LN) N.
Posizione 1 2 3 4 4s
4d 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 110 111
LN cardiali destri LN cardiali sinistri LN lungo la piccola curva LN lungo la grande curva Gruppo di sinistra: LN lungo l’arteria gastroepiploica sinistra e le arterie gastriche brevi Gruppo di destra: LN lungo l’arteria gastroepiploica destra LN sovrapilorici LN infrapilorici LN lungo l’arteria gastrica sinistra LN lungo l’arteria epatica comune LN attorno al tronco celiaco LN all’ilo splenico LN lungo l’arteria splenica LN nel legamento epatoduodenale LN dietro la testa del pancreas LN alla radice del mesentere LN paraesofagei toracici distali LN diaframmatici Linfonodi dissecati*
Resezione
Cancro gastrico del terzo distale
Cancro gastrico del terzo medio
Cancro gastrico del terzo prossimale
N1† N2‡
3, 4, 5, 6 7, 8, 9, 1
3, 4, 5 ,6, 1 2, 7, 8, 9, 10, 11
N3§
2, 10, 11, 12, 13, 14
12, 13, 14
1, 2, 3, 4s 4d,7, 8, 9, 10, 11, 5, 6 12, 13, 14, 110, 111
*Definizione dell’intento di dissezione linfonodale eseguita con la resezione gastrica, in relazione alla localizzazione del tumore nello stomaco. † Asportati con resezione R1. ‡ Asportati con resezione R2. § Asportati con resezione R3. Modificata da Japanese Research Society for Gastric Cancer: The general rules for the Gastric Cancer Study in Surgery and Pathology. Part I, Clinical classification. and Part II, Histological classification of gastric cancer. Jpn J Surg 11:126, 1981.
linfonodi secondari, terziari, e quaternari, corrispondenti a N2, N3, e N4 del sistema giapponese, sono stadiati soltanto clinicamente dal chirurgo al momento dell’esplorazione. È noto che questo metodo di valutazione è inaffidabile, in assenza di un esame istologico.
A
EARLY GASTRIC CANCER (O CARCINOMA GASTRICO PRECOCE)
B Figura 43-14. A, e B, Classificazione dei linfonodi secondo la Japanese Research Society for Gastric Cancer. 1, paracardiali destri; 2, paracardiali sinistri; 3, della piccola curva; 4, della grande curva; 5, soprapilorici; 6, infrapilorici; 7, dell’arteria gastrica sinistra; 8, dell’arteria epatica comune; 9, dell’arteria celiaca; 10, dell’ilo splenico; 11, dell’arteria splenica; 12, del peduncolo epatico; 110, gruppo paraesofageo. I linfonodi retropancreatici, della radice del mesentere, dell’arteria colica media, e para-aoritici non sono mostrati. (A e B, Adattata da International Union Against Cancer/Union International Contre Le Cancer [UICC]: TNM Atlas, 3rd and 2nd revision. New York, Springer-Verlag, 1992).
Nel 1962, la Società Gastroenterologica Endoscopica Giapponese (Japanese Gastroenterological Endoscopic Society) ha introdotto il concetto di carcinoma gastrico precoce o early gastric cancer (una lesione confinata alla mucosa e sottomucosa), come entità differente dal cancro gastrico avanzato (una lesione che si estende a interessare la muscularis propria o oltre) (Fig. 43-15). Si deve ricordare che benché il termine cancro gastrico precoce (early) implichi una connotazione temporale, per come originariamente definito e comunemente usato il termine fa esclusivo riferimento alle caratteristiche della lesione primaria, indipendentemente dal fatto che siano presenti invasione vascolare o metastasi linfonodali. Per questa ragione, è stato suggerito che si usi invece il termine di cancro gastrico superficiale per descrivere con maggiore accuratezza le caratteristiche istopatologiche della lesione ed evitare confusione quando invasione vascolare o metastasi linfonodali accompagnino un cancro gastrico limitato alla mucosa e sottomucosa. Una classificazione giapponese dell’early gastric cancer fondata sulla morfologia macroscopica del tumore è stata utilizzata ampiamente, anche se essa non è correlata con la prognosi, perché è utile come base di comunicazione tra radiologi, endoscopisti, chirurghi, e anatomopatologi (v. Fig. 43-15). Questa classificazione com-
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CARCINOMA DELLO STOMACO Ca. Precoce M
Ca. Avanzato
SM PM
SS
S
Tipo combinato
Tipo di base
Tipo I Protruso
Sierosa
A
Muscularis Muscularis propria mucosae M: entro lo strato mucoso SM: oltre lo strato mucoso ma senza interessamento della muscularis propria PM: con interessamento della muscularis propria SS: con attraversamento della muscularis propria ma non della sierosa S: con interessamento della superficie della sierosa
IIa+IIc (III)
Tipo II Superficiale
Tipo III Escavato
a. rilevato
IIc+IIa
b. piano
IIb+IIc
c. depresso
IIc+III III+IIc
B
Figura 43-15. A, Disegno schematico della classificazione del carcinoma dello stomaco, basata sulla profondità di penetrazione nella parete gastrica. B, Classificazione in ulteriore dettaglio del cancro gastrico precoce, basata sull’aspetto macroscopico e microscopico del tumore in rapporto con la parete gastrica circostante. La classificazione è proposta dalla Japanese Gastroenterological Endoscopic Society (A e B, da Sakita T, Oguro Y, Takasu S, et al.: The development of endoscopic diagnosis of early carcinoma of the stomach. Jpn J Clin Oncol 1:118, 1971).
prende tre tipi principali: protruso o polipoide (Tipo I), superficiale (Tipo II), ed escavato (Tipo III). Il tipo superficiale è ulteriormente suddiviso in tre sottotipi rilevato (IIa), piano (IIb), e depresso (IIc). Attualmente è ampiamente accettato che l’early gastric cancer sia una forma della malattia con elevate possibilità di guarigione dopo resezione adeguata. Tuttavia, resta controverso se vada considerata come una forma particolare della malattia o come un’entità biologica distinta. La profondità dell’invasione tumorale rimane un determinante primario del destino dei pazienti con il cancro gastrico. Poiché non è stato identificato alcun limite nella profondità dell’invasione tumorale associata con il cancro gastrico precoce e rispettivamente avanzato, ogni considerazione a parte del cancro gastrico precoce come entità biologica a sé stante rimane una distinzione arbitraria44.
Sintomi e diagnosi Il cancro gastrico è difficile da diagnosticare in fase precoce perché non ci sono segni o sintomi specifici. La maggior parte dei pazienti lamenta disturbi gastrointestinali non specifici, quali un vago senso di peso postprandiale, sazietà precoce, ripienezza postprandiale, eruttazioni e occasionalmente vomito, tutti sintomi che possono essere associati con numerose affezioni gastrointestinali non neoplastiche, specialmente con l’ulcera gastrica benigna. Effettivamente, i sintomi differiscono poco tra malattia benigna, cancro gastrico precoce, e cancro gastrico avanzato. I giapponesi hanno riportato sintomi dispeptici nel 50% dei pazienti con cancro gastrico precoce diagnosticato con screening di massa. Uno studio su 18.365 pazienti negli Stati Uniti ha documentato che i sintomi più comuni sono perdita di peso (62%), dolore addominale (52%), nausea (34%), anoressia (32%), disfagia (26%), melena (20%), sazietà precoce (17%), e dolore di tipo ulceroso (17%) 43 (Tab. 43-5). Il dolore è spesso costante, non irradiato e non viene alleviato dall’ingestione di cibo. Sorprendentemente, in alcuni pazienti può essere alleviato temporaneamente da antiacidi e farmaci antisecretori. Una piccola percentuale di pazienti può presentarsi con una patologia intra-addominale acuta, che può richiedere una celiotomia d’urgenza (ad esempio, perforazione gastrica, occlusione, o emorragia gastrointestinale prossimale massiva). Non ci sono sintomi obiettivi specifici del cancro gastrico precoce, con la possibile eccezione del sangue occulto nelle feci. Tutti gli altri sintomi obiettivi sono di evenienza tardiva e quasi sempre si manifestano quando è troppo tardi per una resezione curativa: essi comprendono il riscontro di una massa addominale palpabile, di un linfonodo sovraclaveare (di Virchow) o periombelicale (di Sister Mary Joseph), di una metastasi peritoneale palpabile all’esplorazione rettale (Blumer’s shelf), di una massa ovarica palpabile (tumore di Krukenberg), di epatomegalia, ascite, ittero, e cachessia. L’anemia è presente nel 40% dei pazienti. È stato dimostrato che molti marcatori tumorali sono associati alla presenza di cancro dello stomaco, tuttavia
nessun marcatore sierologico o del liquido gastrico è d’aiuto nella diagnosi precoce del tumore e attualmente non c’è alcun marcatore tumorale di provata efficacia per lo screening, la diagnosi, la stadiazione, o la prognosi del cancro gastrico. In passato il metodo standard di diagnosi era lo studio radiografico dell’apparato digerente con contrasto di bario, e la radiografia a doppio contrasto (aria e bario) rimane un esame con un buon rapporto costo/beneficio e con un’accuratezza diagnostica del 90%. Il quadro radiologico tipico include la perdita di dettaglio della mucosa, presenza di ulcerazioni, effetto massa, e alterazione della silhouette gastrica. Dal momento che il cancro gastrico ulcerato non è distinguibile radiograficamente dall’ulcera peptica benigna, tutti i pazienti con una diagnosi recente di ulcera gastrica devono essere sottoposti ad esame endoscopico. Inoltre, l’associazione di radiologia ed endoscopia ottiene una maggiore accuratezza diagnostica. Gli studi radiologici con contrasto dovrebbero precedere l’endoscopia, perché in tal modo l’endoscopista può concentrarsi su aree sospette di rigidità della parete dello stomaco, evidenziate dallo studio radiologico, in pazienti che possono non avere alcuna grossolana anormalità della mucosa. L’endoscopia con gastroscopio flessibile a fibre ottiche, è lo studio diagnostico più attendibile attualmente disponibile. Nelle sue fasi iniziali, il cancro gastrico può avere aspetto polipoide, di una lesione
TABELLA 43-5. Sintomi di presentazione (1982 e 1987 – Studi combinati) Sintomi (N. totale nuovi pazienti) Perdita di peso Dolore addominale Nausea Inappetenza Disfagia Melena Sazietà precoce Dolore di tipo ulceroso Gonfiore – estremità inferiori Storia precedente (N. pazienti) Ulcera gastrica Ulcera duodenale Anemia perniciosa Polipi gastrici Polipi del colon Acloridria Poliposi – intestino tenue
18.365 61,6% 51,6% 34,3% 32,0% 26,1% 20,2% 17,5% 17,1% 5,9% 18.365 25,5% 7,5% 5,9% 3,5% 3,0% 1,8% 1,4%
Da Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg., 218[5]:583-592, 1993.
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piatta a placca, o di ulcera escavata. Le lesioni avanzate sono tipicamente ulcerate. Solo la biopsia gastrica può differenziare con sicurezza tra un’ulcera gastrica benigna e una maligna. Se si ottengono biopsie multiple (7 o più), l’accuratezza diagnostica può superare il 98%. Risultati ancora migliori si ottengono con l’aggiunta dell’esame citologico diretto per spazzolamento. Se considerate separatamente, la citologia endoscopica è leggermente superiore alla biopsia endoscopica. Il prelievo bioptico e lo spazzolamento devono essere eseguiti su aree immediatamente adiacenti a un’ulcera gastrica e non nel cratere dell’ulcera, perché il campionamento di quest’ultimo spesso è costituito soltanto da frammenti necrotici. L’accuratezza di biopsia e spazzolamento combinati può raggiungere il 100%. L’elevata affidabilità della diagnosi ha spinto all’esecuzione di programmi di screening per popolazioni ad alto rischio. In Giappone, lo screening di massa è stato eseguito su tutto il territorio nazionale dal 1960, ma il programma non è mai stato sottoposto a studi randomizzati, controllati attentamente. Per questo programma, i giapponesi hanno usato un metodo standardizzato di fotofluorografia, che comporta l’ingestione di 60 grammi di soluzione baritata, seguita dall’esecuzione di sette radiogrammi da varie angolazioni, che richiede solo da tre a quattro minuti. Con questa tecnica, circa il 13% dei soggetti inizialmente esaminati presenta quadri radiologici sospetti e richiede ulteriori indagini con biopsia endoscopica e citologia per spazzolamento. Poiché l’incidenza della malattia in Giappone è circa 10 volte maggiore che negli Stati Uniti, il Giappone è molto adatto allo screening di massa, che ha rivelato la presenza di cancro gastrico nello 0,12% degli individui esaminati. In Giappone, il programma ha grandemente aumentato il numero di diagnosi di cancro gastrico precoce, ridotto il numero di pazienti con cancro gastrico avanzato, e diminuito il numero delle morti per cancro gastrico. Nella maggior parte delle altre nazioni tuttavia, l’incidenza del cancro gastrico è così bassa che lo screening di massa non è economico e perciò non è consigliabile. Una volta stabilita la diagnosi istologica di cancro gastrico, per una stadiazione preoperatoria dovrebbe essere eseguita una tomografia assiale computerizzata (TAC) con contrasto sia endovenoso che orale. La TAC può identificare le metastasi epatiche, ma è meno affidabile nel diagnosticare l’invasione di organi adiacenti o la presenza di metastasi linfatiche. A causa di queste limitazioni, mentre ai pazienti con TAC positiva per evidente malattia metastatica, incluse metastasi epatiche e diffusione estesa intraperitoneale, può essere risparmiata la celiotomia (se non è indicata per la palliazione), i pazienti con TAC scarsamente indicativa o dubbia devono essere sottoposti ad ulteriore studio preoperatorio onde evitare interventi non necessari e rischiosi in portatori di cancro gastrico non resecabile. L’ecografia endoscopica (ecoendoscopia) ha la più alta sensibilità e specificità per una corretta stadiazione di T e di N. Essa fornisce informazioni accurate circa la profondità dell’invasione da parte della neoplasia attraverso la parete dello stomaco (T) (il cancro gastrico iniziale può essere differenziato dal cancro avanzato in >90% degli esami), ma è meno efficace nella stadiazione dei linfonodi (N), con un’accuratezza che viene riportata pari solo a 50-80%. La laparoscopia è sempre più usata come strumento di stadiazione, per determinare la presenza di piccole metastasi intraperitoneali o epatiche non rilevate alla TAC. La laparoscopia in combinazione con l’ecografia intraoperatoria può offrire il mezzo più accurato per selezionare i pazienti idonei per resezioni potenzialmente risolutive.
Trattamento e prognosi La resezione chirurgica resta l’unica modalità di trattamento che offre la possibilità di guarigione per i pazienti con carcinoma dello stomaco, tuttavia l’estensione della resezione necessaria per interventi potenzialmente radicali è controversa. Inoltre, negli Stati Uniti, lo stadio avanzato della malattia al momento della diagnosi preclude interventi radicali in percentuali fino al 70% dei pazienti. Numerose decadi fa, negli Stati Uniti e in altre nazioni occidentali si era diffusa la tendenza ad eseguire la gastrectomia totale con dissezione radicale dei linfonodi, in tutti i pazienti portatori di cancro gastrico. Studi successivi hanno dimostrato che questi interventi radicali erano gravati da una morbilità e mortalità significativamente più alte e le sopravvivenze a cinque anni non erano migliori di quelle ottenute con resezioni meno estese. Queste osservazioni hanno indotto il convincimento che l’ese-
cuzione di routine della gastrectomia totale con dissezione radicale dei linfonodi, è pericolosa e non necessaria: l’intervento chirurgico di scelta è diventato quindi la resezione gastrica comprendente la neoplasia, con ampi margini liberi, e i linfatici della regione, senza resezioni estese agli organi adiacenti o ampie dissezione linfonodali profilattiche. In contrasto, in Giappone, a partire dagli anni ’60 sono state costantemente riportate morbilità e mortalità operatorie estremamente basse per resezioni radicali estese e dissezione linfonodale in blocco, standardizzata, di routine. Le gastrectomie subtotali e totali più aggressive praticate in Giappone, cominciano con il distacco del grande omento dal colon trasverso e dal duodeno, e resezione del foglietto anteriore del mesocolon trasverso. L’arteria gastroepiploica destra è legata a livello del margine inferiore del pancreas, con resezione dei linfonodi lungo la vena mesenterica superiore. Si apre la capsula del pancreas, si rimuove il foglietto anteriore fino all’arteria epatica comune e si prepara l’arteria gastroduodenale fino all’origine dell’arteria gastroepiploica. Il piccolo omento è staccato dal margine inferiore del fegato verso l’alto fino allo iato esofageo e verso il basso fino a comprendere il foglietto anteriore del legamento epatoduodenale, dove si legano i vasi gastrici. Questo consente la resezione dei linfonodi associati. Si seziona il legamento cardioesofageo, per consentire la dissezione dei linfonodi paracardiali destri e sinistri e la pulizia di quanto resta della piccola curvatura. I linfonodi lungo l’arteria splenica sono asportati insieme al tessuto adiposo circostante. Per i tumori primitivi del corpo e del fondo viene in genere praticata la splenectomia e la pancreasectomia distale, per assicurare l’allontanamento dei linfonodi dell’arteria splenica e dell’ilo. Si pratica una resezione linfonodale profilattica (rimozione di un livello di linfonodi oltre l’ultimo interessato). Qualunque organo adiacente direttamente invaso dal tumore, è incluso nella resezione. La significativa differenza nei risultati riportati dai giapponesi e dagli occidentali è giustificabile sulla base di numerosi fattori. Essi comprendono la diagnosi fatta in uno stadio più precoce attraverso lo screening di massa, l’uso di sistemi di stadiazione differenti, che non sono direttamente comparabili e la natura retrospettiva degli studi giapponesi. Inoltre, la molto maggiore frequenza della chirurgia gastrica in Giappone può rendere i chirurghi giapponesi più allenati alla resezione gastrica con estesa linfoadenectomia e la struttura corporea del paziente giapponese, tipicamente magro, può contribuire alla minore morbilità e mortalità operatoria osservate in quella nazione. Un’analisi critica dei dati tuttavia, suggerisce che i risultati superiori ottenuti in Giappone, sono dovuti in maniera predominante alla migrazione di stadio, il cosiddetto fenomeno di Will Rogers. Nell’ovest, studi retrospettivi e un trial prospettico randomizzato con numero limitato di pazienti, non hanno fornito prove a sostegno dell’uso della resezione tipo R2 rispetto alla resezione di tipo R11. Gli unici due ampi studi randomizzati e prospettici di resezione gastrica estesa e linfoadenectomia tipo R1 versus R2 in popolazioni non giapponesi sono il trial olandese e il trial del British Medical Research Council. Il primo ha interessato 780 pazienti con cancro gastrico, assegnati con criteri di randomizzazione alla gastrectomia e limitata dissezione dei linfonodi N1 (R1=380 pazienti) o alla gastrectomia e dissezione linfonodale estesa a N2 (R2=331 pazienti). Sfortunatamente, nonostante seri tentativi di standardizzazione degli interventi chirurgici, si sono verificate numerose deviazioni dal protocollo, per cui qualunque differenza osservata fra i due tipi di intervento risulta dubbia. I pazienti sottoposti a resezione tipo R2 hanno avuto una morbilità significativamente superiore (43% versus 25%) rispetto ai pazienti sottoposti a resezione di tipo R1, mentre la sopravvivenza a 5 anni è simile in entrambi i gruppi di pazienti (45% versus 47%). Gli autori sono giunti alla conclusione che i loro risultati non sono in favore dell’uso routinario della resezione tipo R2, nei pazienti olandesi con cancro gastrico6. Anche il trial inglese con 400 pazienti analogamente randomizzati ha riscontrato un’analoga significativa differenza di morbilità (46% versus 28%) e mortalità (13% versus 6,5%). Per il trial inglese non sono ancora disponibili i dati sulla sopravvivenza a 5 anni, ma gli autori concludono che la maggiore mortalità nei pazienti sottoposti a resezione di tipo R2, annulla qualunque beneficio di sopravvivenza attribuibile al tipo di intervento12. Gli studi retrospettivi non dimostrano alcun beneficio di sopravvivenza attribuibile a resezione tipo R3 rispetto a R2. Un trial prospettico randomizzato effettuato a Hong Kong, con un numero
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limitato di pazienti, non ha fornito prove a sostegno dell’uso della resezione tipo R3 rispetto alla resezione tipo R11. Lo scopo di qualunque trattamento chirurgico radicale per il cancro gastrico dovrebbe essere quello di una resezione completa, che non lascia tumore residuo al termine dell’operazione. Un intervento in cui la neoplasia non è resecata completamente non migliora la prognosi e deve essere considerato esclusivamente palliativo. La scelta dell’intervento chirurgico più indicato per eseguire una resezione di tipo radicale, è determinata in primo luogo dalla posizione del tumore primitivo nel contesto dello stomaco e dalla necessità di ottenere margini liberi attorno al tumore di almeno 5 cm (la presenza di margini chirurgici distale e prossimale adeguati deve essere confermata con l’esame istologico estemporaneo al congelatore) (Fig. 43-16). Per i carcinomi del terzo distale dello stomaco può essere eseguita una gastrectomia subtotale o totale. Il ruolo della gastrectomia totale rispetto alla subtotale, per il trattamento del cancro gastrico, è stato l’argomento di numerosi studi. La maggior parte di essi conclude che la gastrectomia totale non è necessaria per ottenere margini di parete gastrica adeguati, non migliora la sopravvivenza dei pazienti, ma può aumentare la morbilità postoperatoria. Le lesioni del terzo medio richiedono quasi sempre la gastrectomia totale, mentre le lesioni del terzo prossimale richiedono l’esofagectomia distale in aggiunta alla gastrectomia totale. La gastrectomia totale con ricostruzione con ansa ad Y secondo Roux, ottiene risultati funzionali migliori rispetto alla gastrectomia subtotale prossimale con moncone gastrico distale, ed è perciò da preferire per il trattamento delle lesioni del terzo prossimale. In Giappone, la resezione dello stomaco e dei linfonodi circostanti è descritta come R da 0 fino a 4. R0 indica la gastrectomia con resezione incompleta dei linfonodi N1. R1 indica la rimozione completa di tutti i linfonodi N1. R2, R3 e R4 indicano la gastrectomia con rimozione completa di tutti i linfonodi rispettivamente N2, N3 e N4 (si deve ricordare che tutti i gruppi di linfonodi inclusi nelle sezioni da R1 a R4 variano secondo la localizzazione del tumore primitivo, perché il raggruppamento dei linfonodi in N1 fino a N4 dipende dalla posizione del tumore primitivo). La resezione profilattica dei linfonodi, in cui l’estensione della linfoadenectomia è più ampia di un livello rispetto al livello di diffusione linfatica documentata del tumore (ad esempio, R > N), è pratica routinaria in Giappone. Negli Stati Uniti e nelle altre nazioni occidentali i chirurghi eseguono di rado estese linfoadenectomie profilattiche. Invece, sono routinariamente resecati con il pezzo operatorio i linfonodi perigastrici. Nei Paesi occidentali, la resezione tipo R0 comporta la rimozione incompleta dei linfonodi perigastrici. Resezione tipo R1 indica la gastrectomia con asportazione completa di tutti i linfonodi perigastrici. Resezione tipo R2 indica la gastrectomia con l’asportazione di tutti i linfonodi perigastrici e di tutti i linfonodi lungo le arterie dello stomaco. Resezione tipo R3 indica una resezione tipo R2 più la rimozione dei linfonodi lungo l’asse celiaco, e Resezione tipo R4 indica una resezione tipo R3 più la rimozione dei linfonodi para-aortici. Poiché i linfonodi dell’ilo splenico e lungo l’arteria splenica sono frequentemente positivi all’esame istologico, in passato è stata per qualche tempo sostenuta l’opportunità della splenectomia di routine. Tuttavia non è stato dimostrato che la splenectomia profilattica migliori la sopravvivenza di pazienti a parità di stadio, mentre al contrario aumenta il tasso di morbilità della gastrectomia radicale. Anche la resezione del pancreas distale non ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza, ma analogamente aumenta la morbilità delle resezioni radicali. Poiché la splenectomia e la pancreasectomia distale possono comportare una significativa aggiunta di complicanze, esse non dovrebbero essere eseguite di routine. Tuttavia, la resezione di organi adiacenti (incluso milza e pancreas) è indicata se essi sono stati invasi dal tumore primitivo. Per il cancro gastrico precoce, la resezione tipo R2 è raccomandata come intervento standard perché circa il 10% di questi tumori ha già dato metastasi linfonodali. Questa incidenza varia in rapporto diretto con la profondità della penetrazione, con variazioni tra 0,6 e 11% (media, 3%) per i cancri della mucosa e tra 1 e 27% (media, 20%) per i carcinomi della sottomucosa. La resezione tipo R1 è considerata un trattamento adeguato solo per una lesione confinata alla mucosa, che sia più piccola di 10 mm in diametro massimo. La sopravvivenza a 5 anni dopo resezione di un cancro gastrico precoce varia tra 70% e 95%, a seconda che siano presenti o meno metastasi linfonodali. Sfortunatamente, negli
Lesioni del terzo distale R1
R2
3. 4. 5. 6.
1. Cardiali destri 7. A. gastrica sinistra 8. A. epatica 9. Celiaci
Piccola curva Grande curva Sovrapilorici Infrapilorici
Lesioni del terzo medio R1
R2
1. 2. 4. 5. 6.
2. 7. 8. 9. 10. 11.
Cardiali destri Piccola curva Grande curva Sovrapilorici Infrapilorici
Cardiali sinistri* A. gastrica sinistra A. epatica Celiaci Ilo splenico A. splenica
Lesioni del terzo prossimale (incluso il cardias) R2
R1
1. 2. 3. 4.
Cardiali destri Cardiali sinistri Piccola curva Grande curva e vasi gastrici brevi
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 110.
Sovrapilorici* Infrapilorici* A. gastrica sinistra A. epatica Celiaci Ilo splenico A. splenica Paraesofagei (lesioni cardiali)
Figura 43-16. L’estensione della linfoadenectomia è mostrata dalla linea tratteggiata. La resezione R2 richiede che siano rimossi tutti i linfonodi R1 e la maggior parte dei linfonodi R2, designati in ciascuna categoria. Asterischi, facoltativo. (Da Smith JW, Shiu MH, Kelsey L, Brennan MF: Morbidity of radical lymphadenectomy in curative resection of gastric carcinoma. Arch Surg 126:1469, 1991. Copyright 1991, American Medical Association).
Stati Uniti e negli altri Paesi dell’occidente, il cancro gastrico precoce rappresenta solo dal 10% al 15% di tutti i casi di cancro gastrico. I risultati del trattamento chirurgico negli Stati Uniti sono stati esaminati retrospettivamente dall’American College of Surgeons (ACS) in 18.365 pazienti con cancro gastrico43, ed essi sono simili a quelli di altre casistiche chirurgiche riportate in occidente. Settantadue per cento dei pazienti sono stati sottoposti ad esplorazione chirurgica. Tra questi, la resezione gastrica è stata eseguita nell’80% dei casi di carcinoma del terzo prossimale, nell’83% dei carcinomi del terzo medio, e nell’85% dei carcinomi del terzo distale, mentre solo il 50% dei pazienti con interessamento dell’intero stomaco è stato sottoposto a resezione (Fig. 43-17). Nel 35% dei casi la resezione è stata seguita da chemioterapia, terapia radiante, o entrambe.
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ADDOME
Solo 1/3 medio (n = 1746) Solo 1/3 distale (n = 2681)
Confronto statistico IA vs. IB p<0.001 II vs. IB, IIIA o IIIB p<0.001
Sopravvivenza percentuale
Sopravvivenza percentuale
Confronto statistico Prossimale vs. medio o inferiore p < 0,001 Intero vs. prossimale, medio o inferiore p < 0,001
Stadio IA (n=437) Stadio 0 (n=84) Stadio IB (n=672)
Stadio II (n=1100)
Stadio IIIA (n=1141)
Solo 1/3 prossimale (n = 2971)
Stadio IIIB (n=914)
Intero (n = 1107)
Stadio IV (n=1991)
Anni dopo la diagnosi
Anni dopo la diagnosi
Figura 43-17. Percentuali di sopravvivenza secondo l’area dello stomaco interessata. Le percentuali di sopravvivenza erano dal 19% al 21% per carcinomi del terzo distale e terzo medio dello stomaco, 10% per carcinomi del terzo superiore e circa 4% per interessamento dell’intero stomaco. Carcinoma gastrico del terzo prossimale vs. medio o inferiore, P < 0,001; ogni sede vs. interessamento dell’intero stomaco, P > 0,001. (Da Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg, 218[5]:583-592, 1993).
Figura 43-18. La sopravvivenza percentuale globale a 5 anni secondo lo stadio anatomopatologico per i pazienti diagnosticati nel 1982 era 50% per lo stadio I, 29% per lo stadio II, 13% per lo stadio III, e 3% per lo stadio IV. La sopravvivenza percentuale a 5 anni nei sottogruppi era 59% per lo stadio IA, 44% per lo stadio IB, 15% per lo stadio IIIA, e 9% per lo stadio IIIB. (Da Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 218[5]:583-592, 1993).
Per il carcinoma del terzo prossimale, il 29% dei pazienti è stato sottoposto a gastrectomia parziale o subtotale, il 5% a gastrectomia pressoché totale o totale, il 41% a gastrectomia allargata (incluso l’esofago), e il 14% a dissezione dei linfonodi celiaci (Tab. 43-6). Per i carcinomi del terzo medio, il 38% dei pazienti è stata sottoposta a gastrectomia parziale o subtotale, il 14% a gastrectomia pressoché totale o totale, e il 27% a gastrectomia allargata (gastrectomia più resezione di altri organi). Per i carcinomi del terzo distale, il 55% dei pazienti è stato sottoposto a gastrectomia parziale o subtotale, il 6% a gastrectomia pressoché totale o totale, e il 21% a resezione estesa (gastrectomia più resezione di altri organi). I linfonodi gastrici e perigastrici sono stati inclusi nella dissezione soltanto nel 47% e 49% rispettivamente, e sono risultati interessati dal tumore nel 67%. Un numero minore di pazienti è stato sottoposto a dissezione dei linfonodi extragastrici compresi i celiaci (14%), gli epatici comuni (6%), e gli splenici (8%). Metastasi erano presenti nel 57% dei linfonodi celiaci e nel 37% ciascuno per quelli epatici comuni e splenici. Per l’intero gruppo in studio, la mortalità operatoria entro 30 giorni è stata del 7,2%. La sopravvivenza globale a cinque anni dopo resezio-
ne è stata 19% (50%, 29%, 13%, e 3% rispettivamente, per pazienti con stadi di malattia TNM I, II, III, e IV). I pazienti con malattia in stadio I interessanti il terzo medio dello stomaco, che avevano margini di resezione liberi, hanno avuto la migliore sopravvivenza a 5 anni (61%). Soltanto il 14% dei pazienti ha subito la dissezione dei linfonodi celiaci, che è la minima linfoadenectomia richiesta per una resezione di tipo giapponese R2. Il confronto con i dati retrospettivi raccolti da 56 centri giapponesi evidenzia differenze di prognosi e di stadiazione (Tab. 43-7). I dati dell’ACS hanno una minore incidenza di stadio I (17% vs. 34%) e un’incidenza più alta di stadio III e IV (66% vs. 52%). Le percentuali di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti sottoposti a resezione sono molto più alte in Giappone, sia globalmente che per tutti gli stadi (56% vs. 19%). I risultati dello studio dell’ACS sono inferiori anche a quelli riportati da singole istituzioni negli Stati Uniti, ma è più probabile che siano rappresentativi dello stato generale dell’arte negli Stati Uniti. La chemioterapia adiuvante, dopo resezione curativa, non si è dimostrata efficace nei Paesi occidentali con gli schemi terapeutici utilizzati fino ad oggi, mentre in Giappone, dove la chemioterapia adiuvante è considerata standard ed è iniziata immediatamente durante il periodo postoperatorio o addirittura intraoperatorio, sono stati riportati dati incoraggianti. La chemioterapia adiuvante per il cancro gastrico, attualmente non può essere raccomandata al di fuori di studi clinici accuratamente controllati. Dati i deludenti risultati ottenuti finora nei Paesi occidentali con la chemiote-
TABELLA 43-6. Distribuzione dei tipi di intervento in base all’interessamento anatomico (1982 e 1987 Studi combinati) Percentuale di localizzazione anatomica Tipo di intervento N. di pazienti* Gastrectomia allargata Gastrectomia subtotale/parziale Gastrectomia totale/quasi totale Gastrectomia NAS Linfadenectomia sola regionale/a distanza Chirurgia NAS Solo esplorativa Solo bypass Solo resezione locale
1/3 sup. (35,6%) 3.915
1/3 medio (16,3%) 1.794
1/3 inf. (35,7%)
Intero (12,4%)
3.923
1.362
40,7
26,9
21,1
25,3
29,1
38,1
54,7
8,1
4,6 1,9
14,1 2,4
6,0 1,8
11,3 1,9
1,7 1,9 16,9 1,8 1,4 100%
0,7 0,6 12,3 2,6 2,3 100%
0,7 0,7 8,6 5,6 0,8 100%
2,1 1,6 44,0 4,9 0,8 100%
Abbreviazione: NAS, non altrimenti specificato. *Totale = 10.999 pazienti. Esclude 2.301 pazienti in cui la localizzazione è ignota o altro. Da Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg, 218[5]:583-592, 1993.
TABELLA 43-7. Confronto dei risultati nel cancro gastrico come riportati dallo studio dell’American College of Surgeons (ACS) e da ospedali giapponesi selezionati Incidenza (%)
N. di pazienti* Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Sopravvivenza globale
Sopravvivenza nei pazienti resecati (%)
Giappone
studio ACS
Giappone
studio ACS
15.589 33,7 14,5 28,7 23,1
18.365 17,1 16,9 35,5 30,5
12.535 95,6 70,1 36,3 23,1
10.237 50,0 29,0 13,0 03,0
45,4
14
56,3
19
Raccolti da 56 ospedali giapponesi su tutto il territorio nazionale (1967-1973). I dati di sopravvivenza sono corretti per età. Da Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 218[5]:583-592, 1993.
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STOMACO
rapia adiuvante post-operatoria, ha ricevuto crescente attenzione la chemioterapia neoadiuvante preoperatoria38. Sono disponibili i risultati di numerosi studi di chemioterapia neoadiuvante, ma non è stato valutato adeguatamente l’effetto della chemioterapia preoperatoria sulla sopravvivenza a lungo termine7.
sindrome di Sjögren, l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. L’infezione da H. pylori è stata documentata nel 64% dei pazienti con linfoma gastrico primitivo.
Palliazione
Nel 1984, Isaacson e Wright hanno definito il linfoma primitivo gastrico non-Hodgkin come un’entità clinico-patologica differente dai linfomi non-Hodgkin ad origine dai linfonodi periferici, e hanno descritto come il linfoma primitivo gastrico si sviluppi dal tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT) dello stomaco. Il MALT esiste in tutto il tubo gastroenterico e altrove, incluso l’epitelio bronchiale, le ghiandole salivari, e la tiroide. La fisiologia del MALT è tale che le cellule follicolari B della mucosa (cellule linfoidi che si trovano alla periferia dei follicoli delle placche di Peyers) lasciano i noduli linfoidi. Esse entrano in circolo, raggiungono i linfonodi mesenterici e il dotto toracico e quindi entrano nel torrente circolatorio, soltanto per far ritorno alla mucosa presso i noduli linfoidi di origine, sotto forma di cellule B2 di memoria o di cellule centrocito-simili. Una caratteristica distintiva di queste cellule centrocito-simili è la loro tendenza ad invadere l’epitelio mucoso e formare caratteristiche lesioni linfoepiteliali, con penetrazione nella parete delle cripte mucose e sovvertimento della struttura epiteliale. Tessuto linfoide è presente nello stomaco come risultato della gastrite cronica, che si manifesta in associazione con il linfoma gastrico fino al 75% dei casi. La colonizzazione dell’epitelio gastrico da parte dell’H. Pylori è il fattore singolo più frequentemente associato con la presenza di tessuto linfoide nello stomaco, e qualche dato della letteratura suggerisce che l’eradicazione dell’H. Pylori conduca alla regressione di alcuni linfomi gastrici primitivi iniziali a basso grado di malignità. Poiché i linfomi gastrici primitivi ad insorgenza dal MALT sono localizzati, rimangono indolenti per lunghi periodi di tempo, dimostrano bassa incidenza di interessamento secondario dei linfonodi periferici e del midollo osseo ed hanno una prognosi molto migliore dei linfomi che insorgono nei linfonodi, in passato essi venivano indicati come pseudolinfomi. Lo pseudolinfoma gastrico è stato descritto originariamente nel 1958, come un processo infiammatorio benigno, reattivo, senza potenzialità maligna, che si manifesta come risultato di un’ulcera peptica cronica. Si pensava che la comparsa simultanea di pseudolinfomi e linfoma gastrico fosse puramente accidentale. Da allora è risultato evidente che queste due entità sono manifestazioni della stessa malattia e che lo pseudolinfoma non è soltanto una condizione precancerosa ma è già un tumore a bassa malignità. Il termine pseudolinfoma è considerato improprio ora che sono state identificate le caratteristiche epidemiologiche, immunologiche, e genotipiche di queste cellule linfomatose. Per questi tumori confinati alla mucosa e sottomucosa è stato proposto il termine di linfoma gastrico precoce. In diverse casistiche, questi tumori rappresentano tra il 22% e il 46% di tutti di linfomi gastrici primitivi.
I pazienti con malattia metastatica diffusa, che non abbiano sviluppato emorragia o occlusione, non dovrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico. I carcinomi prossimali occludenti non resecabili possono essere trattati non operatoriamente con l’impiego di terapia laser endoscopica o con il posizionamento endoscopico di tubi endoesofagei. L’emorragia da cancro gastrico non resecabile, può essere controllata con folgorazione endoscopica fino all’80% dei casi. La terapia radiante può avere un ruolo di palliazione in pazienti altamente selezionati, con tumori occludenti o sanguinanti. Anche se la palliazione delle complicanze non richiede sempre l’intervento chirurgico, pazienti portatori di un cancro gastrico metastatizzato che sanguina o è causa di occlusione, dovrebbero essere valutati per un intervento chirurgico palliativo, se questo può essere eseguito con percentuali di morbilità e mortalità accettabili, perché può migliorare significativamente la loro qualità di vita. La resezione palliativa è preferita ogni qual volta possibile perché offre una palliazione migliore che il semplice bypass (il bypass senza resezione per lesioni occludenti distali porta sollievo in meno del 50% dei pazienti). Non ci sono studi prospettici che suggeriscano che la resezione palliativa prolunghi la sopravvivenza, che è uniformemente inferiore a un anno per i pazienti con malattia metastatica diffusa. Per i pazienti con malattia metastatica, numerosi studi prospettici randomizzati, che confrontano la chemioterapia con la terapia di supporto, hanno dimostrato un significativo miglioramento della qualità di vita e un modesto prolungamento della sopravvivenza, per quelli che ricevono la chemioterapia. Questi studi hanno anche dimostrato che, nella palliazione di pazienti con malattia non resecabile, non c’è una chiara superiorità delle modalità di approccio combinato terapia radiante più chemioterapia, rispetto alla chemioterapia da sola.
Linfoma gastrico Epidemiologia Il linfoma primitivo dello stomaco è la seconda neoplasia maligna dello stomaco per frequenza, rappresentando all’incirca dall’1% al 5% di tutte le neoplasie gastriche primitive. I linfomi primitivi intraaddominali costituiscono dal 10% al 20% di tutti i linfomi linfocitici e più del 50% di tutti i linfomi primitivi gastrointestinali si manifestano nello stomaco. L’interessamento linfomatoso gastrointestinale è stato descritto nel 32% dei pazienti con linfomi sistemici e circa il 17% dei pazienti (fino al 50% se si considerano gli studi autoptici) con linfomi sistemici ha un interessamento secondario dello stomaco. Poiché può essere difficile differenziare tra linfomi gastrici primitivi e secondari e poiché tra diverse casistiche sono state usate terminologie e criteri diagnostici differenti, è impossibile definire l’esatta incidenza del linfoma gastrico primitivo. Ciò nonostante, alcuni studi indicano che l’incidenza del linfoma gastrico primitivo è in aumento in tutto il mondo. Negli Stati Uniti nel periodo interessante gli anni ’80 e ’90 è stato riscontrato un aumento di circa due volte. L’aumento è uguale nei due sessi, ma sembra essere limitato agli individui al di sopra dei 60 anni di età. Il linfoma gastrico primitivo è più frequente nei maschi (il rapporto maschi/femmine è di 2:1) e anche se può manifestarsi in qualunque gruppo di età, la maggior parte dei pazienti ha superato i cinquant’anni al momento della diagnosi. Il linfoma gastrico primitivo è molto raro prima dei quarant’anni. Per il linfoma gastrico non è stato identificato alcuno specifico agente causale, ma numerose malattie di origine cromosomiale predispongono al linfoma: la sindrome di Klinefelter, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l’agammaglobulinemia Swiss-type, le sindromi comuni da immunodeficienza variabile (recessive legate al cromosoma X), e l’atassia-telangectasia (anormalità del cromosoma 14). Inoltre, sono condizioni predisponenti la terapia immunosoppressiva nei riceventi di trapianti d’organo, l’ipogammaglobulinemia acquisita, la
Patogenesi
Anatomia patologica Il linfoma gastrico primitivo, nella maggior parte dei casi interessa l’antro (seguito dal corpo e poi dal cardias), benché possa estendersi a coinvolgere l’intero stomaco. Grossolanamente, il linfoma gastrico avanzato è simile al cancro gastrico diffuso e appare come un’area ispessita, mal definita, con erosioni superficiali e una o più ulcerazioni. Sulla base delle caratteristiche morfologiche macroscopiche, i linfomi gastrici possono essere classificati in cinque categorie: infiltranti, ulceranti, nodulari, polipoidi, e misti (qualunque combinazione delle altre quattro categorie). Prima di essere scoperti, i linfomi gastrici primitivi nella maggior parte dei casi hanno raggiunto grandi dimensioni (>10 cm nel 50% dei pazienti), nel 25% dei casi hanno più di un focolaio gastrico, e nel 30-50% dei pazienti presentano ulcerazioni. Il linfoma gastrico si diffonde localmente per infiltrazione sottomucosa. A differenza degli altri linfomi, il linfoma gastrico primitivo non è associato ad interessamento del midollo osseo o dei linfonodi periferici. Esso ha invece un tipo di metastatizzazione simile a quello del cancro gastrico in cui l’estensione locale per contiguità agli organi adiacenti e le metastasi ai linfonodi regionali compaiono prima delle metastasi a distanza. Il linfoma gastrico primitivo è classificato
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ADDOME
principalmente su base istologica. L’esame istologico in genere dimostra tessuto linfoide nella mucosa e sottomucosa, con infiltrazione delle ghiandole gastriche da parte di cellule follicolari centrali; le caratteristiche lesioni linfoepiteliali che così si formano sono patognomoniche. La terminologia usata per classificare il linfoma gastrico primitivo è stata rivista radicalmente alla luce di due nuove tecniche di colorazione immunoistochimica, che hanno contribuito ad una migliore comprensione della patogenesi della malattia. In generale i linfomi possono essere suddivisi in Hodgkin e non-Hodgkin. I linfomi primitivi di Hodgkin dello stomaco sono estremamente rari, e fino ad oggi sono pochissimi quelli riportati e ben documentati. La stragrande maggioranza dei linfomi gastrici primitivi è del tipo non-Hodgkin. Nel 1966, Rappaport ha proposto per questi linfomi una classificazione attualmente ampiamente accettata, basata sull’architettura di base del tumore (nodulare o diffuso), le sue caratteristiche citologiche (linfocitico o istiocitico) e il grado di differenziazione cellulare. La classificazione ha una correlazione con la prognosi: i linfomi nodulari, ben differenziati, hanno la prognosi migliore. Lukes e Collins hanno classificato i linfomi non-Hodgkin, secondo la predominanza del tipo cellulare, in linfomi a cellule B, a cellule T, e a cellule “null” (senza marcatori). I linfomi gastrici primitivi a cellule T sono estremamente rari (ne sono stati descritti solo pochi casi), sono più aggressivi dei linfomi gastrici a cellule B, e rappresentano un tumore ad alta malignità, che corrisponde fenotipicamente ai linfomi a cellule T helper trovati in altre parti del corpo. La stragrande maggioranza dei linfomi gastrici primitivi non-Hodgkin (98%) sono del tipo a cellule B. Il linfoma gastrico primitivo non entra in nessuna delle classificazioni comunemente usate per i linfomi, perché la maggior parte dei linfomi gastrici derivati dal MALT è originata da cellule B e deriva da una linea cellulare distinta di cellule B. Isaacson e Wright hanno proposto una classificazione per i linfomi gastrointestinali (Tab. 43-8) dei quali si trovano nello stomaco il linfoma a cellule B di bassa malignità del tipo MALT e i linfomi ad alta malignità, composti principalmente da centroblasti (anziché da centrociti). Nelle lesioni ad alta malignità si trovano spesso residue componenti a bassa malignità. Come già detto, gli altri tipi di linfomi non-Hodgkin si trovano raramente nello stomaco come neoplasie primitive.
Stadiazione Sono disponibili numerosi sistemi di stadiazione per i linfomi gastrointestinali primitivi non-Hodgkin (Tab. 43-9), ma non c’è un sistema di stadiazione accettato universalmente per i linfomi gastrici. Per i linfomi gastrici primitivi, la stadiazione dovrebbe essere basata sulla classificazione TNM anche se è utilizzato ampiamente il sistema di stadiazione Ann Arbor.
TABELLA 43-8. Classificazione istopatologica del linfoma gastrointestinale primitivo A cellule B 1. Linfoma tipo MALT a cellule B a basso grado 2. Linfoma tipo MALT a cellule B ad alto grado, con o senza evidenza di componenti a basso grado 3. Linfoma mediterraneo (malattia immunoproliferativa dell’intestino tenue), a grado basso, misto, o alto 4. Linfoma maligno, centrocitico (poliposi linfomatosa) 5. Linfoma Burkitt-simile 6. Altri tipi di linfoma a grado basso o alto corrispondenti alle forme equivalenti dei linfonodi periferici A cellule T 1. Linfoma a cellule T associato a enteropatia 2. Altri tipi non associati a enteropatia Abbreviazione: MALT, tessuto linfoide associato alla mucosa. Da Isaacson PG, Spencer J, Wright DH: Classifying primary gut lymphomas. Lancet 2(8620):1148-1149, 1988. © by The Lancet Ltd. 1988.
TABELLA 43-9. Sistemi di stadiazione per i linfomi gastrointestinali primitivi non-Hodgkin Classificazione Ann Arbor*
Rao et al† Musshoff‡
IE
IE
IE
IIE
IIE
IIE
IIE
IIIE
IIE
IIIE-IV
IVE
IIIE-IV
Descrizione
Incidenza relativa (%)
Tumore confinato al tratto gastrointestinale Tumore con diffusione ai linfonodi regionali Tumore con diffusione oltre i linfonodi regionali (para-aortici, iliaci) Tumore con diffusione ad altri organi intra-addominali (fegato, milza) o al di fuori dell’addome (torace, midollo osseo)
26 26 17 31
*Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al.: Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 31:1860-1861, 1971. †Rao AR, Kagan AR, Potyk D, et al.: Management of gastrointestinal lymphoma. Am J Clin Oncol 7:213-219, 1984. ‡Musshoff K: [Clinical staging classification of non-Hodgkin’s lymphomas (traduzione dell’autore); in tedesco]. Strahlentherapie 153:218-221, 1977. Da Bozzetti F, Audisio RA, Giardini R, Gennari L.: Role of surgery in patients with primary non-Hodgkin’s lymphoma of the stomach: An old problem revisited. Br J Surg 80:1102, 1993. Con autorizzazione di Blackwell Science Ltd.
Sintomi e diagnosi I sintomi sono comuni (<20% dei pazienti è asintomatico) ma si manifestano tardivamente nel corso della malattia. Come nel caso del cancro gastrico, i pazienti con linfomi gastrici si presentano con sintomi vaghi, così che molti non vengono diagnosticati finché il tumore ha raggiunto notevoli dimensioni. È stata riportata una durata mediana della sintomatologia di 10 mesi prima del trattamento. I sintomi sono molto simili a quelli descritti dai pazienti con cancro gastrico. Il dolore addominale, il sintomo più frequente alla presentazione, è riferito da più dell’80% dei pazienti. È interessante il fatto che in alcuni pazienti il dolore può essere alleviato dai farmaci antisecretori ed è stata osservata endoscopicamente una parziale “cicatrizzazione” del linfoma gastrico dopo trattamento con antagonisti degli H2-recettori. La maggior parte dei pazienti accusa anche nausea, vomito, sazietà precoce, anoressia, e perdita di peso. Anche se l’emorragia gastrointestinale manifesta si verifica in meno del 20% dei pazienti, in più del 50% è presente perdita di sangue occulto. Occlusione e perforazione sono rare. Il sintomo obiettivo più comune è una massa palpabile nei quadranti addominali superiori, ma più spesso non ci sono sintomi obiettivi. In passato, lo studio del tubo digerente con bario era il metodo standard di diagnosi. Tuttavia in un numero significativo di pazienti con linfoma gastrico primitivo, lo studio radiologico del tratto gastrointestinale alto è completamente normale. I sintomi radiologici tipici comprendono irregolari difetti di riempimento dovuti a irregolarità diffuse causate dall’infiltrazione della parete dello stomaco (che può richiamare la linite plastica), ulcerazioni superficiali, e pliche ipertrofiche giganti, che non sono distinguibili da quelle della gastrite ipertrofica benigna. Tutti coloro a cui viene posta diagnosi di ulcera gastrica devono essere sottoposti ad esame endoscopico, perché come il carcinoma dello stomaco, anche i linfomi gastrici ulcerati non possono essere differenziati con sicurezza dagli altri tumori o dalle ulcere peptiche benigne, sulla base del solo aspetto radiografico. In realtà, anche l’aspetto endoscopico da solo non è sufficiente per differenziare con certezza queste entità, e sono necessarie biopsie multiple della lesione (sette o più) per stabilire la diagnosi. All’esame endoscopico, i linfomi gastrici appaiono come ulcere superficiali, stellate che interessano ampie aree della parete gastrica ed hanno margini netti. Poiché i
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linfomi gastrici sono in genere sottomucosi, le biopsie devono essere profonde oltre che multiple, e l’esame citologico può non essere utile se non sono presenti ulcerazioni. L’accuratezza diagnostica è pari al 90% con biopsie multiple adeguate e si avvicina al 100% quando l’esame dei campioni bioptici profondi è combinato con l’esame citologico per spazzolamento. Per escludere la presenza di un linfoma sistemico con interessamento gastrico secondario, una volta stabilita la diagnosi istologica di linfoma gastrico, i pazienti dovrebbero essere studiati approfonditamente, anche con TAC del torace, addome e pelvi e con aspirazione e biopsia del midollo osseo. La TAC dimostra spesso l’interessamento gastrico diffuso e lesioni in più aree dello stomaco, oltre ai quadri simili a quelli osservati nei pazienti con cancro gastrico. La TAC è indicata per identificare le metastasi epatiche, ma è meno affidabile nell’evidenziare l’invasione di organi adiacenti o la presenza di metastasi linfatiche e perciò può condurre a sottostadiare un numero significativo di pazienti. L’ecoendoscopia si è dimostrata utile nella valutazione accurata del linfoma gastrico, perché definisce la profondità della penetrazione e valuta con maggiore accuratezza i linfonodi perigastrici. L’accuratezza della TAC e dell’ecoendoscopia ha reso superfluo il ricorso alla stadiazione laparotomica. Se per l’impossibilità di ottenere una diagnosi istologica si deve far ricorso all’esplorazione chirurgica, oltre alla resezione gastrica devono essere eseguite una valutazione attenta della milza e biopsie del fegato e dei linfonodi mesenterici e retroperitoneali, che consentono di giungere ad una stadiazione patologica accurata.
Trattamento e prognosi Il trattamento del linfoma gastrico primitivo è controverso. In passato, la chirurgia offriva l’unica possibilità di diagnosi ed era l’unica modalità di trattamento disponibile, ma gli sviluppi della diagnostica radiologica ed endoscopica oltre ai progressi della chemioterapia e della terapia radiante, hanno condotto all’uso di queste modalità come alternative all’intervento chirurgico. Non esiste un’unica strategia di trattamento accettata universalmente. Anche se la resezione chirurgica è tuttora considerata una componente essenziale di un trattamento multimodale, sono state proposte strategie di trattamento completamente non chirurgico per i linfomi gastrici primitivi a bassa malignità e anche per alcuni ad alta malignità. Le prime casistiche pubblicate suggerivano che la resezione chirurgica offrisse le migliori possibilità di sopravvivenza a lungo termine e le più alte percentuali di guarigione; pertanto, per assicurare adeguati margini di resezione, si raccomandava di routine la gastrectomia totale radicale con splenectomia e dissezione in blocco dei linfonodi. Successivi studi hanno dimostrato che è sufficiente una resezione gastrica più limitata36. Inoltre, poiché l’interessamento della milza avviene per diffusione diretta piuttosto che per metastatizzazione, è stato messo in dubbio il ruolo della splenectomia di routine. Dal momento che i linfomi gastrici primitivi possono essere guariti dalla sola resezione chirurgica completa, quanti sono in favore dell’intervento chirurgico sostengono che tutti i pazienti con linfoma gastrico dovrebbero essere sottoposti ad esplorazione chirurgica, a meno che sia dimostrato un interessamento sistemico. Si dovrebbero eseguire di routine una minuziosa esplorazione di tutti i visceri intra-addominali alla ricerca di metastasi, biopsie epatiche di entrambi i lobi, e biopsie dei linfonodi celiaci e para-aortici. La splenectomia è indicata quando vi sia infiltrazione diretta del tumore nella milza, ma non è necessaria per la ricerca di metastasi, a meno che la milza sia grossolanamente anormale. Se vi è invasione diretta di organi adiacenti, è indicata la resezione in blocco di questi. Per le lesioni che interessano la porzione distale dello stomaco (antro o corpo), è indicata la gastrectomia subtotale. Per le lesioni prossimali, l’intervento di scelta è la gastrectomia totale con ricostruzione con ansa ad Y secondo Roux, perché essa dà risultati funzionali migliori rispetto alla gastrectomia prossimale subtotale con la conservazione di una tasca gastrica distale. Quando si esegua una gastrectomia subtotale, è fondamentale eseguire l’esame istologico al congelatore del margine di resezione sia prossimale che distale, perché l’estensione sottomucosa del tumore è la norma. Tuttavia se, come è stato riportato fino al 30% dei pazienti, il linfoma si estende distal-
mente nel duodeno o prossimalmente nell’esofago, non sono indicate resezioni più estese nel tentativo di ottenere margini liberi da tumore. È invece raccomandata una terapia adiuvante postoperatoria. Se durante l’esplorazione si riscontra la presenza di metastasi diffuse, la resezione del tumore gastrico offre una buona palliazione e previene successivi episodi di emorragia, occlusione, e perforazione (complicanze che sono state descritte con crescente frequenza durante la chemioterapia e la radioterapia, sia che queste modalità siano impiegate preoperatoriamente, postoperatoriamente, o come terapia primaria). All’esplorazione chirurgica, il 50% dei pazienti risulta essere in stadio IE o IIE e la resezione è possibile in una percentuale di pazienti compresa tra il 66% e l’88%. La resezione chirurgica da sola ottiene una sopravvivenza a 5 anni tra 34% e 50% quando siano considerati insieme tutti gli stadi della malattia, tra 80% e 100% per la malattia in stadio IE e in circa 40% per la malattia in stadio IIE25. La resezione palliativa in pazienti in stadio III e IV ottiene una sopravvivenza a 5 anni tra il 25% e il 35%. I pazienti in stadio IE traggono beneficio dalla chemioterapia adiuvante postoperatoria, ma non dalla radioterapia postoperatoria. Nei pazienti in stadio IIE, l’aggiunta di radioterapia o chemioterapia aumenta le percentuali di sopravvivenza a 5 anni a valori compresi tra 60% e 70%. L’impiego della radioterapia postoperatoria dopo resezione resta controverso e in linea di massima la maggior parte degli studi non ha dimostrato beneficio per la radioterapia adiuvante in assenza di tumore residuo. La terapia radiante è perciò riservata ai pazienti con margini di resezione chirurgica positivi o con residui macroscopici di malattia dopo un tentativo di resezione, o come terapia di salvataggio dopo recidiva locale. La radioterapia è stata usata come unica modalità di trattamento da alcuni, dopo conferma istologica della diagnosi, con successo variabile. Anche se la maggior parte degli studi continua a dimostrare che i pazienti sottoposti a resezione chirurgica vanno meglio di quelli trattati con radioterapia e chemioterapia, alcuni lavori suggeriscono che radioterapia e chemioterapia, da sole o in combinazione, possano portare a guarigione e ottenere sopravvivenze sovrapponibili a quelle ottenute con il trattamento chirurgico. Sono stati eseguiti pochi studi prospettici, e tutti quelli disponibili includono soltanto piccoli numeri di pazienti, così che è difficile stabilire quale modalità di trattamento porti cambiamenti significativi nella sopravvivenza. Attualmente, sembra prudente tentare la resezione chirurgica quando preoperatoriamente non sia evidente una diffusione sistemica del linfoma, e riservare la radioterapia a quei pazienti che hanno subito una resezione incompleta.
Sarcomi gastrici Epidemiologia Nell’apparato gastrointestinale, lo stomaco è la sede più comune dei tumori stromali (mesenchimali), con il 50% di queste lesioni. I sarcomi gastrici rappresentano dall’1% al 3% di tutti i tumori maligni dello stomaco e comprendono tumori a cellule muscolari lisce, angiosarcomi, emangiopericitomi, fibrosarcomi, rabdomiosarcomi, carcinosarcomi, liposarcomi, neurofibrosarcomi, e istiocitomi fibrosi. I tumori a cellule muscolari lisce sono di gran lunga i più comuni, e rappresentano dal 30% al 40% di tutte le neoplasie maligne mesenchimali dello stomaco. Gli altri sarcomi gastrici sono molto rari, e sono stati descritti pochi casi di ciascuno di essi. Indipendentemente dal tipo, le neoplasie stromali dello stomaco hanno tutte una storia naturale simile. Il leiomiosarcoma e il leiomioblastoma maligno (leiomiosarcoma epitelioide) rappresentano i due sottotipi istologici di quelli che prima erano ritenuti essere sarcomi gastrici a cellule muscolari lisce, a causa del loro aspetto alla microscopia ottica. Tuttavia, attualmente essi sono definiti tumori stromali perché nonostante il loro aspetto alla microscopia ottica, la loro sede di origine non è nota. Il leiomiosarcoma è il più comune dei due e si presenta con maggior frequenza nei maschi (nella maggior parte delle casistiche il rapporto maschi/femmine è uguale a 2:1), e la sua incidenza non sembra essere influenzata dalla razza. Il leiomiosarcoma gastrico può colpire ogni età, ma il suo picco di incidenza è nella sesta decade di vita.
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Patogenesi
Sintomi e diagnosi
I tumori stromali dello stomaco sono eterogenei e rimangono poco conosciuti nonostante sia stato fatto un significativo sforzo per definirne l’istogenesi attraverso analisi ultrastrutturali e immunoistochimiche. La maggior parte dei tumori di grandi dimensioni contengono aree istologicamente compatibili con molte cellule di diversa origine, compreso il muscolo liscio, nervi, mesenchima, o semplicemente stroma. Ciò suggerisce la possibilità o di variazioni clonali all’interno di ciascun tumore o di differenti istogenesi. Poiché i tumori gastrici “a cellule muscolari lisce” (ad esempio leiomiosarcomi, leiomioblastomi, e leiomiomi) non originano sempre dalle cellule muscolari lisce dello stomaco e la loro origine rimane oscura, si preferisce usare il termine tumori stromali gastrointestinali.
Come nel caso del cancro gastrico e del linfoma, i pazienti presentano sintomi vaghi, tanto che la maggior parte non è diagnosticata fino a quando il tumore non raggiunge grandi dimensioni. I sintomi sono simili a quelli manifestati dai pazienti con cancro gastrico, compreso dolore, nausea, vomito, sazietà precoce, anoressia, e perdita di peso. Il sanguinamento gastrointestinale è comune (59% in una casistica numerosa) a causa dell’ulcerazione del tumore. Poiché i leiomiosarcomi in genere sono di grandi dimensioni, è spesso palpabile una massa nella parte superiore dell’addome. Nel 30% dei pazienti portatori di leiomiosarcomi gastrici è stata descritta un’altra neoplasia sincrona: pertanto lo studio preoperatorio deve essere accurato. I sarcomi gastrici sono indistinguibili, sulla base del solo aspetto radiografico o endoscopico, dalle altre neoplasie gastriche. Lo studio radiografico con bario del tratto gastrointestinale alto rivela difetti di riempimento della parete gastrica, senza anormalità della mucosa. Se la componente principale del tumore è extragastrica, l’esame endoscopico può essere assolutamente normale. L’ombelicatura della mucosa può essere l’unica indicazione della presenza di una massa sottostante. Poiché le neoplasie stromali dello stomaco sono sottomucose, le biopsie endoscopiche spesso rivelano soltanto mucosa normale. Pertanto, si devono ottenere di routine numerose biopsie endoscopiche profonde, ma la significatività diagnostica della biopsia endoscopica è inferiore al 50%. In molti casi, una diagnosi accurata non può essere raggiunta finché il tumore non sia stato resecato chirurgicamente e anche allora la differenziazione tra leiomiosarcomi e leiomiomi benigni può restare incerta. La TAC è utile per valutare le dimensioni della neoplasia e le sue relazioni con le strutture circostanti. Nel caso di voluminosi leiomiosarcomi extragastrici, può essere impossibile identificarne il punto di origine con la TAC, perché essi possono occupare la maggior parte dell’addome superiore e sono spesso confusi con masse epatiche. L’ecoendoscopia è utilizzata con crescente frequenza nella valutazione delle neoplasie stromali gastriche, perché consente lo studio dell’architettura della parete dello stomaco e la valutazione dell’estensione locale del tumore. Sia la TAC che l’ecografia possono essere utilizzate per guidare l’agobiopsia percutanea di grosse masse della parete gastrica, ma il risultato diagnostico di quest’ultima è modesto, perché è virtualmente impossibile differenziare le lesioni benigne da quelle maligne sulla base della sola agobiopsia.
Anatomia patologica Circa l’80% dei leiomiosarcomi gastrici colpisce la metà prossimale dello stomaco, mentre il 90% dei leiomioblastomi si manifesta nel corpo o nell’antro gastrico. Macroscopicamente, leiomiosarcomi, leiomioblastomi, e leiomiomi gastrici si assomigliano fra loro. Tutti possono crescere come lesioni intragastriche, extragastriche, intramurali o in ogni combinazione di queste forme, potendo dare origine a forme a clessidra. Questi tumori sono in genere molli, gommosi, e circoscritti, ma senza una vera capsula. Sono caratteristicamente grandi (dimensioni medie, 11 cm; limiti tra 0,3 a 35 cm), e in essi sono comuni fenomeni di necrosi, che conferiscono consistenza soffice e aspetto cistico. Possono essere peduncolati, ma per lo più sono sessili ad ampia base di impianto. Sono comuni aree di emorragia focale e in più del 50% dei casi è presente ulcerazione della mucosa. Può esserci infiltrazione dei tessuti adiacenti, ma questa è la via meno comune di disseminazione per i sarcomi a cellule muscolari lisce dello stomaco, che metastatizzano preferibilmente per via ematogena, il più spesso al fegato. La diffusione linfatica si ha in meno del 10% dei pazienti. Istologicamente, i leiomiosarcomi sono composti da fasci intrecciati di cellule allungate con variabile quantità di citoplasma eosinofilo e nuclei fusati. A loro volta, i leiomioblastomi sono caratterizzati da una distribuzione lobulare di gruppi di cellule larghe, arrotondate, poligonali, o epitelioidi pleiomorfiche, con un nucleo centrale circondato da un’ampia zona chiara di citoplasma. All’esame istologico estemporaneo al congelatore, i leiomioblastomi possono essere confusi con l’adenocarcinoma gastrico. Sulla base del solo aspetto istologico, i leiomiosarcomi e i leiomioblastomi maligni possono essere difficili da distinguere dai leiomiomi benigni. Per questo motivo, è stato coniato l’acronimo STUMP (Stromal Tumors of Uncertain Malignant Potential) per fare riferimento a tutti e tre questi tumori stromali di incerto potenziale maligno. Le caratteristiche utilizzate per riconoscere la malignità comprendono la frequenza delle mitosi e il grado di pleiomorfismo cellulare. Il numero di figure mitotiche è l’indice di classificazione più ampiamente accettato, ma si deve ricordare che il conteggio delle mitosi è altamente soggettivo e si possono dimostrare differenze significative nel tasso di mitosi non soltanto tra tumori diversi ma anche all’interno della stessa neoplasia. Per i leiomiosarcomi è stata proposta una distinzione istopatologica (grading) in basso ed alto grado di malignità. I leiomiosarcomi a basso grado sono caratterizzati da cellule epitelioidi uniformi che formano strati, ed hanno meno di nove mitosi per 10 campi microscopici ad alta risoluzione. I leiomiosarcomi ad alto grado mostrano gradi differenti di pleiomorfismo nucleare e cellulare, associati a cellule giganti e necrosi, oltre ad avere più di dieci mitosi per 10 campi microscopici ad alta risoluzione. I leiomiosarcomi di piccole dimensioni (<5 cm) tendono ad essere di grado basso, mentre le lesioni più grandi tendono ad essere di grado alto. I leiomiosarcomi ad alto grado sono anche più spesso associati ad invasione degli organi adiacenti, e sia il grado istopatologico che le dimensioni del tumore sono in relazione diretta con la prognosi. I leiomioblastomi sono quasi sempre benigni, ed è ormai evidente che anche quelli maligni hanno meno di una mitosi per 10 campi microscopici ad alta risoluzione. In generale, i leiomioblastomi con più di quattro mitosi per 50 campi microscopici ad alta risoluzione, sono considerati maligni. I leiomioblastomi maligni sono chiamati leiomiosarcomi epitelioidi.
Trattamento e prognosi Il fine del trattamento chirurgico è di resecare il tumore primitivo nella sua interezza e di ottenere margini di resezione istologicamente indenni35. Circa due terzi dei leiomiosarcomi gastrici sono resecabili con intento curativo e pertanto la resezione dovrebbe essere tentata nella maggior parte dei pazienti. Anche se a volte questi tumori sono sufficientemente voluminosi da occupare la maggior parte dell’addome, l’estensione diretta agli organi adiacenti è rara, e in genere non è necessaria la resezione di altri organi. Una linfoadenectomia estesa non è eseguita di routine, perché i leiomiosarcomi metastatizzano per via ematogena (al fegato e meno frequentemente ai polmoni) e all’interno della cavità peritoneale, ma di solito non per via linfatica. Nella maggior parte dei pazienti, è sufficiente una gastrectomia subtotale con margini di resezione liberi di almeno 2-4 cm. Per i pazienti con lesioni prossimali, può essere necessaria la gastrectomia totale. Al momento dell’esplorazione chirurgica, metastasi a distanza sono riconoscibili in meno del 20% dei pazienti. Anche se queste metastasi impediscono la resezione con intento curativo, quando tecnicamente possibile, la neoplasia primitiva dovrebbe essere resecata per palliazione, perché anche con malattia disseminata sono possibili sopravvivenze a lungo termine. La maggior parte dei lavori suggerisce che il leiomiosarcoma gastrico sia associato con una prognosi migliore che il cancro gastrico o il linfoma gastrico. Per i pazienti sottoposti a resezione con intento curativo, la sopravvivenza dipende principalmente dal grado istologico, ma anche dalle dimensioni del tumore. Dopo resezione radicale, i leiomiosarcomi piccoli (<5 cm), con grading basso, hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni prossimo al 100%, mentre tumori voluminosi (>5 cm) con grading alto hanno tassi di sopravvivenza a 5 anni soltanto del 19%. Non ci sono dati significativi a supporto del ruolo della chemioterapia adiuvante o della radioterapia nel trattamento dei leiomiosarcomi gastrici.
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TABELLA 43-10. Tumori benigni dello stomaco POLIPI Polipi iperplastici (tipo I e II della letteratura giapponese) Polipi neoplastici o adenomatosi (tipo III e IV della letteratura giapponese) Polipi misti (iperplastici e neoplastici) Polipi ghiandolari del fondo Poliposi familiare e altre sindromi polipose Polipo di Peutz-Jeghers (amartomatoso) Polipo fibroide infiammatorio Polipo da ritenzione (giovanile) GASTROPATIA IPERPLASTICA BENIGNA Malattia di Ménétrier (polyadenomes en nappe) Associata alla sindrome di Zollinger-Ellison Tipo ghiandolare, senza ipergastrinemia Pseudolinfoma TUMORI INTRAMURALI Leiomioma Altri tumori mesenchimali (lipoma, tumori neurogenici, fibroma, tumori vascolari) Osteoma e osteocondroma Pancreas eterotopico Adenoma delle ghiandole di Brunner Adenomioma Xantoma (xantelasma) TUMORI INFIAMMATORI Gastrite eosinofila Diffusa Localizzata (polipo fibroide infiammatorio) Istiocitosi X benigna Lesione granulomatosa (sarcoide, malattia di Crohn) Sifilide Tubercolosi CISTI Cisti intramucosa (mucocele) Cisti sottomucosa (gastrite cistica profonda) Cisti da duplicazione MISCELLANEE Varici gastriche Aneurisma dei vasi gastrici (malattia di Dieulafoy) Ectasia vascolare antrale (stomaco ad anguria)
metro. Per lo più sono sessili, ma possono essere peduncolati con l’aumentare delle dimensioni. Si formano come risultato della proliferazione ghiandolare in cui le cellule ghiandolari del collo sono stimolate a replicarsi in modo molto rapido. Questo può essere il risultato dell’infiammazione cronica e dell’iperplasia rigenerativa. La prova dell’origine infiammatoria dei polipi iperplastici è stata ottenuta da pazienti con infezione da H. pylori, gastrite cronica, e polipi iperplastici. Dopo trattamento antibiotico, i polipi iperplastici precedentemente osservati scomparivano, per recidivare con la ricomparsa del microrganismo. Per questo motivo, nei pazienti con polipi iperplastici e infezione da H. pylori, prima di procedere alla rimozione endoscopica, si dovrebbe tentare l’eradicazione dell’H. pylori con antibiotici adeguati31. In passato si pensava che i polipi iperplastici fossero rigenerativi piuttosto che neoplastici e che qualunque cancro gastrico si manifestasse, esso fosse il risultato della gastrite atrofica che accompagna i polipi iperplastici fino all’80% dei casi, piuttosto che la degenerazione dei polipi iperplastici stessi. Tuttavia, alcuni studi clinici hanno dimostrato che la trasformazione maligna dei polipi iperplastici è possibile e avviene realmente. Il tasso di trasformazione maligna, che appare essere tra 1% e 3%, è in relazione con le dimensioni e il tipo macroscopico. L’80% dei polipi iperplastici con focolai maligni è più largo di 2 cm. La trasformazione maligna è anche più probabile in pazienti con polipi multipli. È stata descritta una maggiore incidenza di adenocarcinoma in altre aree dello stomaco in pazienti portatori di polipi iperplastici. La maggior parte dei pazienti con polipi iperplastici è asintomatica. I disturbi più comuni sono la dispepsia e un vago malessere epigastrico, e di frequente si trova una coesistente patologia gastroduodenale. Quando i polipi iperplastici siano stati individuati, è indicata la loro rimozione endoscopica per un esame istologico completo e l’asportazione costituisce di per sé un trattamento adeguato.
Polipi ghiandolari del fondo I polipi ghiandolari del fondo (conosciuti anche come iperplasia ghiandolare del fondo, polipi amartomatosi cistici, e polipi con cisti ghiandolari del fondo) sono lesioni piccole che si manifestano nel fondo gastrico, spesso associate con sindromi polipose familiari, anche se possono manifestarsi come forme indipendenti. Istologicamente, sono costituiti da iperplasia delle normali ghiandole del fondo. I polipi ghiandolari del fondo gastrico non hanno potenzialità maligna e sono importanti solo per la loro frequente associazione con lesioni in altre aree del tratto gastrointestinale, in pazienti portatori di sindromi polipose multiple.
Polipi neoplastici TUMORI GASTRICI BENIGNI Anche se i tumori gastrici benigni sono rari (rappresentano solo il 510% di tutte le neoplasie gastriche), essi vengono riconosciuti con crescente frequenza grazie alla diffusa disponibilità e impiego di tecniche diagnostiche radiologiche ed endoscopiche. L’incidenza descritta varia a seconda del metodo di diagnosi. Le più vecchie casistiche radiologiche riportavano un’incidenza inferiore all’1%, mentre le casistiche endoscopiche più recenti riportano un’incidenza che va dal 2% al 5%. L’incidenza dei leiomiomi in casistiche autoptiche raggiunge il 16%. Nello stomaco si possono trovare numerosi tipi di tumori benigni (Tab. 43-10). I polipi epiteliali iperplastici mucosi sono i più comuni e rappresentano circa il 40% del totale, i polipi adenomatosi rappresentano il 10%, e i leiomiomi (che rappresentano il 75% di tutte le neoplasie stromali dello stomaco) costituiscono un ulteriore 30-40%. Tutti gli altri tipi sono rari.
Polipi iperplastici I polipi iperplastici, che sono noti anche come infiammatori, rigenerativi, amartomatosi, o polipi di tipo I e II, secondo la classificazione giapponese, rappresentano dal 65% al 90% di tutti i polipi epiteliali dello stomaco. I polipi iperplastici si trovano più spesso nell’antro (60%) che nel corpo e fondo e sono multipli in circa il 50% dei pazienti. Essi variano in dimensioni da pochi millimetri a numerosi centimetri, ma in genere sono piccoli e raramente superano i 2 cm di dia-
I polipi neoplastici, noti anche come polipi di tipo III e IV nella classificazione giapponese, rappresentano il secondo tipo per frequenza di polipi epiteliali gastrici. Da un punto di vista istologico e istochimico assomigliano agli adenomi del colon e, analogamente a questi, possono essere classificati come polipi adenomatosi (adenomi tubulari) o adenomi villosi (papillari). I polipi di maggiori dimensioni mostrano più facilmente caratteristiche villose. I polipi neoplastici si trovano più frequentemente nell’antro, sono peduncolati con frequenza maggiore rispetto ai polipi iperplastici, sono di solito grandi e solitari, e frequentemente sono ulcerati. Da un punto di vista istologico sono formati da ghiandole atipiche con epitelio pseudostratificato contenente cellule con anomalie nucleari e un elevato numero di mitosi. Questi polipi sono neoplasie vere con chiaro potenziale maligno. Circa il 10% dei polipi adenomatosi benigni va incontro a cancerizzazione durante un follow-up prolungato. In linea generale, circa il 30% dei polipi adenomatosi contiene un focolaio di adenocarcinoma. L’incidenza di displasia, carcinoma in situ, e carcinoma invasivo aumenta con l’aumentare delle dimensioni del polipo. Si trovano focolai di adenocarcinoma solo nel 4% dei polipi con diametro inferiore a 2 cm, percentuale che arriva invece fino al 24% nei polipi che superano i 2 cm di diametro. La degenerazione maligna è anche più frequente negli adenomi villosi. La presenza di polipi adenomatosi è anche indicativa di un aumentato rischio per lo sviluppo di cancro in altre aree dello stomaco. In circa il 20% dei pazienti con un polipo adenomatoso benigno, in un’altra zona dello stomaco è presente un adenocarcinoma indipendente, e questo è frequente so-
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prattutto nei pazienti portatori di adenomi villosi. Come nel caso dei polipi iperplastici, i pazienti sono in genere asintomatici, ma possono lamentare dispepsia o vaghi disturbi epigastrici. Sintomi ostruttivi possono manifestarsi in pazienti con grossi polipi iuxtapilorici, che prolassano attraverso il piloro. Quando i polipi si ulcerano, può comparire dolore epigastrico ed emorragia e i pazienti possono giungere all’osservazione per ematemesi o melena; tuttavia una modalità molto più comune di presentazione è rappresentata dall’anemia da carenza di ferro o dal riscontro di sangue occulto nelle feci. Una volta che il polipo sia stato individuato, è indicata la rimozione endoscopica: questa è di per sé una terapia sufficiente e adeguata, a patto che il polipo sia stato rimosso nella sua totalità e che all’esame istologico non ci sia evidenza di adenocarcinoma invasivo. Dopo la rimozione di un polipo adenomatoso, è obbligatoria una sorveglianza endoscopica periodica della restante mucosa gastrica, dato il rischio aumentato di neoplasia. La recidiva dei polipi non è frequente. L’escissione chirurgica è indicata per lesioni non suscettibili di rimozione endoscopica e per polipi contenenti adenocarcinoma invasivo dimostrato alla biopsia. Quando sia diagnosticato un adenocarcinoma invasivo, è indicata una resezione gastrica di tipo appropriato.
Sindromi polipose multiple La poliposi gastrica è una rara condizione in cui tutta o la maggior parte della mucosa gastrica è coperta da polipi, che possono essere sia adenomatosi che iperplastici. La frequenza di compresenza di un adenocarcinoma può raggiungere il 20%. I polipi multipli interessanti la porzione distale dello stomaco dovrebbero essere trattati con gastrectomia distale. Se nella trancia gastrica prossimale residuano pochi polipi, questi dovrebbero essere escissi completamente e inviati per l’esame istologico estemporaneo al congelatore. Quando una poliposi diffusa interessa il fondo dello stomaco, dove un adenocarcinoma coesistente può essere difficile da riconoscere, può essere indicata la gastrectomia totale. Polipi gastrici di ogni tipo si manifestano in pazienti portatori delle varie sindromi polipose multiple, compresa la poliposi familiare del colon e la correlata sindrome di Gardner, la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome di Cowden, la poliposi giovanile generalizzata e la correlata sindrome di Cronkhite-Canada. Nei pazienti che manifestano queste sindromi, può esserci una poliposi gastrica, ma è più frequente il riscontro di solo pochi polipi nello stomaco.
Leiomiomi Circa il 75% delle neoplasie mesenchimali dello stomaco è costituito da leiomiomi benigni. I leiomiomi gastrici, che si trovano nel 16% di tutte le autopsie, hanno ricevuto il loro nome per l’aspetto alla microscopia ottica. Tuttavia, poiché non è noto se questi tumori debbano necessariamente originare dalla muscolatura liscia e poiché è difficile valutare istologicamente il loro potenziale maligno, essi sono attualmente designati con l’acronimo STUMP (stromal tumors of uncertain malignant potential o tumori stromali di incerto potenziale maligno). Appartengono al gruppo delle neoplasie indicate con l’acronimo GIST (gastrointestinal stromal tumors o tumori stromali gastrointestinali), che si possono trovare in tutto l’apparato gastrointestinale. Come è già stato discusso, il criterio più importante per differenziare un leiomioma dai suoi omologhi maligni, il leiomiosarcoma e il leiomioblastoma maligno, è il numero di figure mitotiche presenti. Tuttavia, si possono trovare metastasi in pazienti con tumori che secondo tutti i criteri istologici appaiono benigni. Per lo più i leiomiomi sono asintomatici e in genere sono scoperti accidentalmente durante esami diagnostici, durante interventi chirurgici, o all’autopsia. Quando sono sintomatici, i leiomiomi in genere si presentano con sanguinamento gastrointestinale causato dall’ulcerazione della mucosa gastrica sovrastante. Il sanguinamento può essere massivo con ematemesi e melena, o lento e intermittente con sangue occulto nelle feci e anemia. Una volta riconosciuti, il trattamento di scelta è l’escissione locale con un margine di 23 cm di parete gastrica circostante, accompagnato dall’esame istologico estemporaneo al congelatore. In considerazione della difficoltà di distinguere istologicamente i leiomiomi dai loro omologhi maligni, deve sempre essere eseguita un’attenta ricerca di eventuali metastasi, perché la presenza di queste ultime è l’unica prova inconfutabile di malignità dei tumori stromali dello stomaco.
Lipomi I lipomi gastrici sono lesioni sottomucose, in genere asintomatiche, scoperte accidentalmente durante esami diagnostici o interventi chirurgici e non richiedono una specifica terapia.
Pancreas eterotopico In qualunque segmento compreso tra la porzione terminale dell’esofago e l’intestino tenue, si può trovare tessuto pancreatico eterotopico. Si trova più di frequente nello stomaco o in un diverticolo di Meckel. Nello stomaco, il pancreas eterotopico è in genere localizzato entro 6 cm dal piloro, nell’antro (61%), o nell’immediata zona prepilorica (24%). La sua esatta incidenza nello stomaco è sconosciuta, ma è considerata sovrapponibile a quella dei tumori mesenchimali. Supera di rado i 4 cm, la lesione è tipicamente sessile, di consistenza gommosa, e ha posizione sottomucosa (85%). Un orifizio duttale centrale comunicante con il sistema duttale filiforme degli acini pancreatici che formano la massa, conferisce alla lesione il suo caratteristico aspetto ombelicato. Istologicamente, la lesione è identica al normale tessuto pancreatico, formato da acini, duttuli, e tessuto connettivo di supporto. Approssimativamente in un terzo dei casi si osservano isole di Langerhans. Qualunque processo patologico che colpisce il pancreas può colpire anche il tessuto pancreatico eterotopico (ad esempio, pancreatite, formazione di pseudocisti, formazione di fistole, infiammazione cronica con dolore debilitante, neoplasie maligne). La lesione in genere è asintomatica e nella maggior parte dei casi è scoperta accidentalmente durante esami endoscopici o radiologici, laparotomia, o autopsia. Poiché la lesione si presenta come una massa, deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale delle neoplasie dello stomaco. Se la lesione è asintomatica e può essere eseguita un’accurata diagnosi radiologica o endoscopica, può essere giustificato un atteggiamento d’attesa, ma l’escissione chirurgica è indicata quando la lesione è sintomatica o la diagnosi è dubbia.
MISCELLANEE Ci sono numerose altre patologie rare dello stomaco che possono richiedere un intervento chirurgico.
Malattia di Ménétrier La malattia di Ménétrier è una delle rare patologie gastriche che si presentano con pliche gastriche spesse o giganti (gastropatia ipertrofica). Ci possono essere altre cause di ispessimento delle pliche gastriche, come un tumore infiltrante (ad esempio carcinoma diffuso o linfoma), un’infezione da citomegalovirus, e altre infezioni che producono una reazione granulomatosa. La diagnosi differenziale tra malattia di Ménétrier e queste altre cause di gastropatia ipertrofica, in particolare le neoplasie infiltranti, è ovviamente importante. Ci sono due criteri significativi per fare diagnosi di malattia di Ménétrier: (1) pliche giganti, specialmente nel fondo e corpo dello stomaco, e (2) caratteri istologici di iperplasia foveolare, un generale marcato aumento di spessore della mucosa e atrofia delle ghiandole gastriche. Poiché il processo interessa per lo più il corpo e fondo dello stomaco, dove è localizzata la maggior parte delle ghiandole ossintiche, ci si può in genere attendere ipocloridria. In qualche caso, anche l’ipoalbuminemia è un sintomo importante di presentazione. La perdita di proteine nello stomaco avviene attraverso la mucosa modificata come descritto, in parte attraverso le ulcerazioni multiple che sono comunemente presenti. Si è anche ipotizzato che la perdita di proteine avvenga attraverso le giunzioni paracellulari. La malattia di Ménétrier è in genere diagnosticata dopo i cinquant’anni ed è più comune negli uomini che nelle donne. La modalità più comune di presentazione clinica è rappresentata da dolore epigastrico, calo ponderale, anemia da perdita di sangue nel lume dello stomaco a causa delle molteplici ulcerazioni, diarrea ed edema. Le alterazioni di laboratorio più caratteristiche sono costituite da bassi livelli sierici di albumina e di proteine totali. Un abbassamento del picco di secrezione acida si riscontra solo in alcuni pazienti; pertanto, per la diagnosi non sono necessari studi di secrezione acida. La radiografia con bario mostra pliche gastriche giganti. L’endoscopia conferma il dato radiografico e può anche rivelare la presenza di
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STOMACO
erosioni o ulcerazioni superficiali associate. Le biopsie endoscopiche non sempre rivelano tutto lo spessore della mucosa gastrica. Per la diagnosi istologica definitiva si richiede la dimostrazione di iperplasia foveolare, accompagnata da marcata perdita di ghiandole ossintiche. I pazienti con pochi sintomi e minima ipoalbuminemia non richiedono alcuna terapia specifica. Alcuni pazienti con ulcere associate possono trarre beneficio sintomatico dal trattamento dell’ulcera peptica. Se nei pazienti con la malattia di Ménétrier si dimostra la presenza di infezione da H. pylori, quest’ultima dovrebbe essere trattata. In alcuni casi, i sintomi possono scomparire dopo trattamento dell’ulcera associata. In alcuni pazienti, la persistenza di sintomi addominali e di ipoalbuminemia può rendere necessaria una resezione gastrica parziale. Benché i risultati della chirurgia siano stati in genere favorevoli, c’è la possibilità che la malattia recidivi nella porzione residua di stomaco. La gastrectomia totale è raramente necessaria e dovrebbe essere riservata a quei pazienti con malattia recidiva e persistenza di sintomi.
Bezoari Si definiscono bezoari le concrezioni di materiale di origine animale o vegetale, ritenute nell’apparato gastroenterico. Nella maggior parte dei casi si formano nello stomaco, ma possono essere trovati occasionalmente in altre parti del tratto gastrointestinale. Quelli dello stomaco sono in genere causati da un’alterata fisiologia gastrica con ostacolato svuotamento gastrico, risultato di interventi chirurgici per ulcera peptica, quali la vagotomia e l’antrectomia. Possono anche formarsi in pazienti con ostacolo al deflusso gastrico secondario a malattia ulcerosa peptica. I bezoari dello stomaco possono presentarsi con una varietà di sintomi: sazietà precoce, nausea, vomito, e dolore epigastrico. Occasionalmente ci possono essere anche sintomi obiettivi, come la presenza di una massa palpabile. Per fare la diagnosi si utilizzano la radiografia con contrasto di bario o l’endoscopia. Il trattamento dei bezoari dipende dalla loro composizione, che più frequentemente è di materiale di origine vegetale (fitobezoari). I fitobezoari possono essere dissolti con l’uso di diversi enzimi, accoppiato alla disgregazione manuale e al lavaggio con un tubo gastrico di calibro ampio. Nessuno degli enzimi utilizzati si è dimostrato superiore agli altri. È usata comunemente la papaina, sotto forma di preparati da assumere prima di ogni pasto. Le compresse di cellulasi possono essere somministrate con i pasti. Possono produrre bezoari anche sostanze non alimentari, poco o nulla attaccabili dai normali meccanismi della digestione, come ad esempio la carta. I tricobezoari, che sono composti di peli, resistono alla dissoluzione enzimatica e devono essere rimossi per via endoscopica. Il trattamento chirurgico, raramente necessario, si applica ai pazienti in cui sia la dissoluzione enzimatica che la manipolazione endoscopica non riescono a dissolvere o frammentare il bezoario. Si esegue in genere praticando una lunga gastrotomia sulla parete anteriore dello stomaco.
Ulcera di Dieulafoy (arteria a calibro costante) Questa lesione vascolare è una rara causa di emorragia gastrointestinale massiva, in genere a partenza dallo stomaco ma talora da altri punti lungo il tratto gastrointestinale. L’anomalia vascolare è costituita dalla presenza di arterie di calibro costantemente ampio, a decorso nella sottomucosa e in qualche caso nella mucosa. Questi grossi vasi apparentemente comprimono la mucosa sovrastante, provocando piccole erosioni e successivamente la rottura del vaso nel lume dello stomaco. Il sanguinamento gastrointestinale massivo è solo raramente preceduto da sintomi gastrointestinali. Il più spesso, il punto di sanguinamento è nella porzione prossimale dello stomaco, dove le arterie hanno il calibro maggiore. In passato, le emorragie gastrointestinali massive provocate dalle ulcere di Dieulafoy erano associate con un’elevata mortalità perché per lo più questi pazienti richiedevano un intervento chirurgico d’urgenza sullo stomaco. Con le attuali tecniche angiografiche ed endoscopiche, idonee a localizzare e trattare le lesioni sanguinanti, una varietà di tecniche endoscopiche, che comprendono la terapia iniettiva, l’uso di sonde termiche, la coagulazione laser e la legatura con elastici, hanno rimpiazzato la chirurgia come trattamento di prima linea dell’ulcera sanguinante di Dieulafoy18. La resezione chi-
rurgica della porzione di stomaco interessata è limitata a quei pazienti che non rispondono alla terapia angiografica ed endoscopica.
Volvolo gastrico Il termine volvolo indica che un’ansa di intestino è ruotata di 180 gradi o più attorno all’asse del suo meso. Il volvolo del tratto gastrointestinale ha sede più frequentemente nel colon, particolarmente nel sigma. Anche se raro, il volvolo dello stomaco si verifica quando lo stomaco ruota su se stesso. I sintomi con cui si presenta il volvolo dello stomaco possono variare. Il volvolo può essere transitorio, producendo pochi o nessun sintomo, o può condurre ad un’occlusione acuta o perfino a ischemia e necrosi. Il picco di incidenza è nella quinta decade di vita. Uomini e donne sono colpiti in uguale misura. C’è un aumento di frequenza del volvolo gastrico nei bambini, associato con un difetto congenito del diaframma. Poiché alcuni pazienti hanno sintomi modesti o intermittenti, è difficile stimare il tasso di incidenza del volvolo gastrico, perché molti sono diagnosticati in modo scorretto. Per quelli che si presentano con occlusione acuta, il sintomo è un dolore intenso e improvviso, localizzato ai quadranti superiori dell’addome o al torace. Un dolore toracico che si irradia alle braccia e al collo, accompagnato da dispnea, può condurre inizialmente a considerare l’infarto del miocardio. Conati persistenti con scarsa o nulla emissione di vomito, sono un sintomo frequente. Occasionalmente può aversi vomito con sangue, che indica un’ischemia della mucosa, una lacerazione dell’esofago, o entrambe. La triade di Borchardt costituita da dolore epigastrico acuto, conati violenti, e impossibilità di far passare un sondino nasogastrico dovrebbero indurre un forte sospetto clinico di volvolo gastrico acuto. La diagnosi è confermata dalla presenza di un viscere ripieno di gas come reperto inusuale in un radiogramma del torace o dell’addome senza mezzo di contrasto. In alcuni pazienti, per confermare la diagnosi può essere necessario uno studio radiografico con un sorso di bario. Nel volvolo gastrico acuto è quasi sempre indicato il trattamento chirurgico. Come si è notato, nella maggior parte dei casi di volvolo gastrico acuto non è possibile decomprimere lo stomaco con un sondino nasogastrico; pertanto in questi casi deve essere eseguito un intervento chirurgico d’urgenza. Il trattamento chirurgico del volvolo primitivo comprende la derotazione dello stomaco e la sua fissazione alla superficie interna della parete addominale con una gastropessi, o più comunemente con una gastrostomia su tubo. Ci sono segnalazioni di riduzioni endoscopiche eseguite con successo, durante le quali è stata eseguita una gastrostomia endoscopica percutanea, lasciando in sede il tubo per fissare lo stomaco alla parete addominale.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Alexander HR, Gelsen DG, Tepper JC: Cancer of the stomach. In Caputo GR (ed): Cancer principles and practice of Oncology, 5th ed. Philadelpia, Lippincott-Raven, 1977, pp. 1021-1054. Oltre a fornire un’eccellente rassegna del cancro gastrico, questo articolo esamina in dettaglio i risultati degli studi pubblicati sulla terapia adiuvante per il cancro gastrico e sul trattamento del cancro gastrico avanzato (non resecabile). Bruckner HW, Kondo T, Kondo K: Neoplsams of the stomach. In Pine JW Jr (ed): Cancer Medicine, 4th edi. Philadelphia, Williams & Wilkins, 1997, pp. 1897-1922. Questo eccellente articolo fa un’estesa revisione di epidemiologia, incidenza, anatomia patologica, diagnosi, trattamento, stadiazione e biologia tumorale del cancro gastrico e include 473 voci bibliografiche pertinenti. Casas AT, Gadacz TR, Laparoscopic management of peptic ulcer disease, Surg Clin North Am 76:515-522, 1966. Questo articolo di revisione riassume il razionale e lo sviluppo della vagotomia per l’ulcera e il ruolo degli interventi laparoscopici nel trattamento della malattia ulcero-peptica. Discute gli interventi laparotomici tradizionali e passa in rassegna le modifiche agli interventi laparoscopici. Cook DJ, Fueler HD, Guyatt GH, et al: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically patients. N Engl J Med 330:377-381, 1994. È un resoconto di uno studio cooperativo prospettico multicentrico in cui gli autori hanno valutato i fattori di rischio potenziali per emorragia da ulcera da stress in pazienti ricoverati in unità di cura intensiva. Insufficienza respiratoria e difetti della coagulazione erano due importanti fattori indipendenti di rischio per sanguinamento. La profilassi contro l’ulcera da stress è fortemente indicata nei pazienti in reparti di terapia intensiva portatori di questi due fattori di rischio. Hopkins RJ, Girardi LS, Turney EA: Relationship between Helicobacter pylori eradication and reduced duodenal and gastric ulcer recurrence: A review. Gastroenterology 110:1244-1252, 1966. È un articolo di revisione rivolto a definire l’impiego dell’eradicazione dell’H. pylori come primo traguardo di efficacia nel trattamento della malattia ulcero-peptica. Hanno soddisfatto i criteri di inclusione richiesti quattordici studi sull’ulcera duodenale e cinque sull’ul-
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ADDOME
cera gastrica. La recidiva di ulcera era significativamente meno frequente fra i pazienti guariti da H. pylori che tra quelli non guariti (6 contro 67% per i pazienti con ulcera duodenale; 4 contro 59 per quelli con ulcera gastrica). I tempi dell’eradicazione dell’H. pylori (4 contro 12 settimane) non avevano una significativa correlazione con la recidiva dell’ulcera. Pertanto, l’eradicazione dell’H. pylori 4 settimane dopo la terapia dovrebbe essere usata come il traguardo primario di efficacia per ridurre la recidiva dell’ulcera gastrica e duodenale. Siewert JR, Fink U, Sendler A, et al.: Gastric cancer. Curr Probl Surgery 34:837-939, 1997. Questa eccellente monografia riassume lo stato attuale del trattamento chirurgico del cancro gastrico, comprese le influenze storiche sul trattamento chirurgico attuale, fattori diagnostici e terapeutici, chirurgia limitata versus radicale, trattamento adiuvante e palliazione. Walsh JH, Peterson WL: The treatment of Helicobacter pylori infection in the management of peptic ulcer disease. N Engl J Med 333:984-991, 1995. Questo articolo di revisione illustra le strategie di diagnosi e terapia dell’infezione da H. pylori nei pazienti con malattia ulcero-peptica. Il trattamento antibiotico contro l’H. pylori è indicato in tutti i pazienti con malattia ulcero-peptica documentata per cui vi sia evidenza di infezione. Il regime di prima scelta è la triplice terapia con bismuto, metronidazolo e tetraciclina. Per pazienti già trattati in precedentenza con metronidazolo, quest’ultimo può essere sostituito con la claritromicina. Per i pazienti con ulcere peptiche attive sintomatiche, gli autori raccomandano anche un farmaco antisecretore per promuovere la cicatrizzazione e alleviare i sintomi. Regimi di seconda scelta sono costituiti da una combinazione di due farmaci antimicrobici – metronidazolo, amoxicillina, o claritromicina – con un antisecretore, preferibilmente un antagonista dell’H+, K+-ATPasi, come l’omeprazolo. Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, et al.: Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 218:583-592, 1993. La relazione retrospettiva dell’American College of Surgeons riassume i risultati del trattamento chirurgico negli Stati Uniti in 18.365 pazienti portatori di cancro gastrico. Questi risultati sono simili a quelli di altre casistiche chirurgiche pubblicate in occidente. Benché i risultati siano inferiori a quelli riportati da singole istituzioni negli Stati Uniti, essi sono probabilmente più rappresentativi dello stato generale dell’arte negli Stati Uniti.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 44 Gianluca M. Sampietro Massimo Cristaldi
B. Mark Evers
Intestino tenue
EMBRIOLOGIA ANATOMIA Anatomia macroscopica Anatomia microscopica FISIOLOGIA Digestione e assorbimento MOTILITÀ FUNZIONE ENDOCRINA Ormoni gastrointestinali Recettori FUNZIONE IMMUNITARIA OCCLUSIONE INTESTINALE
Eziologia Fisiopatogenesi Manifestazioni cliniche e diagnosi Esami radiologici e di laboratorio Ostruzione semplice o da strangolamento Trattamento Risoluzione di problemi specifici MALATTIE INFIAMMATORIE Malattia di Crohn Enterite tifoide Enteriti nel paziente immunocompromesso NEOPLASIE Considerazioni generali Neoplasie benigne
L’intestino tenue è un prodigio di complessità ed efficienza. La sua funzione principale è la digestione e l’assorbimento dei componenti della dieta una volta che hanno lasciato lo stomaco. Questo processo dipende da una quantità di fattori di tipo strutturale, fisiologico, endocrino e chimico. Le secrezioni esocrine del fegato e del pancreas rendono possibile la completa digestione degli alimenti, mentre la grande superficie della mucosa intestinale ha poi il compito di assorbire i nutrienti. Oltre alla sua funzione di digestione e di assorbimento, il piccolo intestino è il più grande organo endocrino del corpo umano e uno dei più importanti per la funzione immunitaria. Considerati il suo ruolo essenziale e la sua complessità, stupisce come le malattie dell’intestino tenue non siano molto frequenti. In questo capitolo sono descritte sia l’anatomia e la fisiologia dell’intestino tenue che i suoi processi patologici, che includono l’ostruzione, le malattie infiammatorie, le neoplasie, la malattia diverticolare e problemi vari.
EMBRIOLOGIA L’intestino primitivo si forma durante la quarta settimana della gestazione fetale umana 5a, 86. Il foglietto endodermico dà origine al rivestimento epiteliale del tubo digerente e il mesoderma splancnico che circonda l’endoderma dà origine al tessuto connettivo e muscolare e a tutti gli altri strati dell’intestino. Ad eccezione del duodeno, che è una struttura appartenente al primitivo intestino anteriore, l’intestino tenue deriva dall’intestino medio. Nel corso della quinta settimana dello sviluppo fetale, quando la lunghezza dell’intestino aumenta rapidamente, si ha un’erniazione dell’intestino medio attraverso l’ombelico (Fig. 44-1). Quest’ansa di intestino medio possiede sia un lembo craniale che un lembo caudale, il primo si sviluppa nel duodeno distale, nel digiuno e nell’ileo prossimale, il secondo diviene l’ileo distale e i due terzi prossimali del colon trasverso. Il punto di congiunzione dei lembi craniale e caudale è dove il dotto vitellino si unisce alla sacco vitellino. Questa struttura tubulare solitamente si oblitera prima della nascita; tuttavia, può persistere come diverticolo di Meckel approssimativamente nel 2% della popolazione. Questa er-
Neoplasie maligne Neoplasie metastatiche MALATTIA DIVERTICOLARE Diverticoli duodenali Diverticoli digiunali ed ileali Diverticolo di Meckel PROBLEMI VARI Ulcerazioni dell’intestino tenue Ingestione di corpi estranei Fistole dell’intestino tenue Pneumatosi intestinale Sindrome dell’ansa cieca Enterite da radiazioni Sindrome dell’intestino corto Compressione vascolare del duodeno
niazione dell’intestino medio perdura circa fino alla decima settimana della gestazione fetale, quando l’intestino ritorna nella cavità addominale. Dopo aver completato una rotazione di 270 gradi a partire dalla sua posizione iniziale, il digiuno prossimale rientra nell’addome andando ad occuparne il lato sinistro, con le anse successive che restano più a destra. Il cieco rientra per ultimo e va a posizionarsi temporaneamente nel quadrante superiore destro; tuttavia, col tempo, discende nella sua posizione normale nel quadrante inferiore destro. Durante questo processo possono verificarsi anomalie congenite a causa della mal rotazione e fissazione dell’intestino. L’intestino tenue primitivo è ricoperto da uno strato di cellule cubiche fino all’incirca alla nona settimana di gestazione, quando i villi iniziano a formarsi nell’intestino prossimale, procedendo poi in direzione caudale fintanto che l’intero piccolo intestino ed il colon, per un periodo di tempo, vengono ricoperti da queste sporgenze digitiformi. La formazione delle cripte inizia tra la decima e la dodicesima settimana di gestazione. Lo strato delle cripte del piccolo intestino è il luogo in cui avviene la continua proliferazione e il rinnovo della componente cellulare. Mentre le cellule risalgono l’asse cripta-villo la proliferazione cessa e le cellule si differenziano in uno dei quattro principali tipi cellulari: gli enterociti assorbenti, che costituiscono approssimativamente il 95% della popolazione cellulare dell’intestino; le cellule caliciformi; le cellule di Paneth; e le cellule enteroendocrine20,120. Infine, le cellule vengono espulse nel lume intestinale. Sorprendentemente, questo intero processo di completo rinnovamento del rivestimento intestinale avviene nell’uomo in meno di una settimana.
ANATOMIA Anatomia macroscopica Descrizione generale L’intero intestino tenue, che si estende dal piloro al cieco, misura all’incirca 270-290 cm, il duodeno è approssimativamente lungo 20
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ADDOME
Stomaco Aorta dorsale Fegato
Arteria celiaca
Mesentere ventrale
Mesentere dorsale allungato Arteria mesenterica superiore
Tratto Ansa craniale dell’intestino e caudale medio
Tratto craniale Arteria mesenterica superiore
Sacco vitellino Arteria vitellina Legamento falciforme
Tratto caudale
A1
A
Arteria mesenterica inferiore Intestino posteriore
Piano della sezione A1
Aorta
Duodeno Piccolo intestino
Arteria mesenterica superiore
Piano della sezione B1
B1 Sacco vitellino in degenerazione Diverticolo Vena ciecale ombelicale B
C Ultima posizione del sacco vitellino
C1
Ombelico
Diverticolo ciecale Piccolo omento
Borsa omentale
Grande omento
Forame omentale
Flessura splenica
Arteria mesenterica superiore Flessura epatica
Piccolo intestino Grosso intestino
Appendice
D
D1
Figura 44-1. Stadi della rotazione intestinale durante lo sviluppo fetale. Approssimativamente durante la quinta settimana dello sviluppo fetale, si ha un’erniazione dell’intestino medio nella parte prossimale al cordone ombelicale. Si verifica una rotazione totale di 270 gradi attorno all’asse dell’arteria mesenterica superiore con alla fine la fissazione dell’intestino nella sua localizzazione normale. (Adattata da Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993, p. 249).
Cieco
E
cm, il digiuno misura all’incirca da 100 a 110 cm e l’ileo da 150 a 160 cm52. Il digiuno comincia all’angolo duodeno-digiunale, che è sorretto da una piega del peritoneo nota come il legamento di Treitz. Non c’è una chiara linea di demarcazione tra digiuno ed ileo, tuttavia, si ritiene comunemente che il digiuno costituisca approssimativamente i due quinti dell’intestino tenue, mentre l’ileo completi i rimanenti tre quinti. Il digiuno ha una circonferenza più larga dell’ileo, è più spesso, e può essere identificato chirurgicamente esaminando i vasi mesenterici (Fig. 44-2). Nel digiuno soltanto una o due arcate inviano lunghi e rettilinei vasa recta sul versante mesenterico, mentre l’apporto sanguineo dell’ileo può essere costituito da quattro o cinque arcate distinte con vasa recta più corti. La mucosa dell’intestino tenue è caratterizzata da pliche circolari (plicae circulares) altrimenti dette valvole conniventi, particolarmente cospicue nel duodeno distale e nel digiuno.
Apporto neurovascolare e linfatico L’intestino tenue è raggiunto da un ricco apporto vascolare, neurale e linfatico, che passa attraverso il mesentere. La base del mesentere origina sulla parete posteriore dell’addome a sinistra della seconda vertebra lombare e si dirige obliquamente in basso e a destra, fino alla giunzione sacroiliaca destra. La vascolarizzazione dell’intestino tenue, ad eccezione del duodeno prossimale che vie-
ne rifornito da rami del tronco celiaco, deriva interamente dall’arteria mesenterica superiore (Fig. 44-3). Questa decorre anteriormente al processo uncinato del pancreas e alla terza porzione duodenale, dove si divide per irrorare il pancreas, il duodeno distale, l’intero intestino tenue e il colon ascendente e trasverso. Le arcate vascolari che decorrono nel mesentere forniscono un abbondante apporto sanguigno all’intestino tenue. Il drenaggio venoso del piccolo intestino decorre parallelo all’apporto arterioso, e il sangue viene drenato nella vena mesenterica superiore, la quale si unisce alla vena splenica dietro al collo del pancreas per formare la vena porta. L’innervazione dell’intestino tenue è fornita sia da rami simpatici che parasimpatici del sistema nervoso autonomo, che a sua volta fornisce l’innervazione efferente al piccolo intestino. Le fibre parasimpatiche derivano dal vago e attraversano il ganglio celiaco influendo sulla secrezione, sulla motilità e probabilmente sulle funzioni intestinali. Sono presenti anche fibre afferenti vagali, ma apparentemente non trasmettono stimoli dolorifici. Le fibre simpatiche provengono da tre gruppi di nervi splancnici e hanno in genere le loro cellule gangliari posizionate in un plesso posto intorno alla base dell’arteria mesenterica superiore. Gli impulsi motori agiscono sulla motilità dei vasi sanguigni e probabilmente sulla secrezione e sulla motilità dell’intestino stesso. Il dolore proveniente dall’intestino è mediato da generiche fibre viscerali afferenti nel sistema simpatico.
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INTESTINO TENUE
I linfatici del piccolo intestino sono presenti in grossi depositi di tessuto linfatico, in modo particolare nelle placche di Peyer dell’intestino tenue distale. Il drenaggio linfatico procede dalla mucosa attraverso la parete intestinale a un gruppo di linfonodi nel mesentere adiacenti all’intestino. Il drenaggio continua prima in un gruppo di linfonodi adiacenti alle arcate arteriose mesenteriche e poi in un gruppo alla base dei vasi mesenterici superiori, da cui prosegue verso la cisterna del chilo e quindi nel dotto toracico per svuotarsi infine nel sistema venoso del collo. Il drenaggio linfatico del piccolo intestino costituisce una via di trasporto importante nella circolazione dei lipidi assorbiti e verosimilmente svolge un ruolo importante nella difesa immunitaria, nonché nella disseminazione delle cellule che originano dai tumori intestinali.
Digiuno
Arcata vascolare
Vasa recta
Anatomia microscopica Ileo
Arcate vascolari multiple
Vasa recta Figura 44-2. La mucosa del digiuno è relativamente spessa con pliche trasversali prominenti; i vasi mesenterici formano solo uno o due arcate con lunghi vasa recta. L’ileo è più piccolo di circonferenza e ha delle pareti più sottili, i vasi mesenterici formano numerose arcate vascolari con corti vasa recta. (Adattata da Thompson JC: Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis, Mosby-Year Book, 1992, p. 263).
Arteria mesenterica superiore
A. pancreaticoduodenale
A. colica media
L’intestino tenue è composto da quattro strati: la sierosa, la muscularis propria, la sottomucosa e la mucosa (Fig. 44-4). La sierosa è lo strato più esterno del piccolo intestino ed è costituita dal peritoneo parietale, un singolo strato di cellule mesoteliali piatte che circondano il digiuno, l’ileo e la superficie anteriore del duodeno. La muscularis propria è composta da due strati di muscolatura liscia, uno esterno, longitudinale e sottile, l’altro interno, circolare e più spesso. Le cellule gangliari, che formano il plesso mioenterico (di Auerbach), sono interposte tra gli strati muscolari e inviano fibre nervose in entrambi gli strati, fornendo così continuità nello stimolo elettrico tra la cellule muscolari lisce e permettendo la conduzione attraverso gli strati della muscolatura. La sottomucosa, costituita da uno strato di tessuto connettivo fibroelastico che contiene vasi sanguigni e nervi, è la componente più resistente della parete intestinale e va quindi inclusa nelle suture anastomotiche. Essa contiene una complessa rete di linfatici, arterie e venule e un esteso plesso di fibre nervose e cellule gangliari (plesso di Meissner). I nervi che originano dagli strati muscolari della mucosa e della sottomucosa sono interconnessi per mezzo di piccole fibre nervose e sono state anche descritte interconnessioni tra gli elementi adrenergici e colinergici. La mucosa può essere suddivisa in tre strati: la muscularis mucosa, la lamina propria e lo strato epiteliale (Fig. 44-5). La muscularis mucosa è costituita da un sottile strato di muscolo che separa la mucosa dalla sottomucosa. La lamina propria è uno strato di tessuto connettivo tra le cellule epiteliali e la muscularis mucosa che contiene una varietà di cellule, incluse plasma-cellule, linfociti, mast cellule, eosinofili, macrofagi, fibroblasti, cellule muscolari lisce e tessuto connettivo non cellulare. La lamina propria, sulla base della quale si dispongono le cellu-
A. colica destra Lume A. ileocolica Epitelio Membrana superiore Lamina propria
MUCOSA
Muscularis Mucosa A. ileale
SUBMUCOSA
Muscolatura circolare Plesso mioenterico
MUSCULARIS PROPRIA
Muscolatura longitudinale Mesotelio (SIEROSA) Figura 44-3. La vascolarizzazione dell’intestino tenue e del duodeno distale deriva interamente dall’arteria mesenterica superiore, che corre anteriormente alla terza porzione del duodeno. Il tripode celiaco irrora il duodeno prossimale. (Adattata da Thompson JC: Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis, Mosby-Year Book, 1992, p. 265).
Figura 44-4. I quattro strati del piccolo intestino: sierosa, muscularis propria, sottomucosa e mucosa. (Adattata da Madara JL: Epithelial: Biological principles of organization. In Yamada T., Alpers DH, Laine L. et al. [eds]: Textbook of Gastroenterology, 3rd ed. Vol 1. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, p. 142).
876
ADDOME
Zona di espulsione delle cellule
Vasi sanguigni Vasi linfatici Nervi Cellule muscolari lisce Tessuto connettivo Linfociti Plasmacellule Eosinofili
Cellule assorbenti Epitelio villoso
Lamina propria
Cellule caliciformi Lume della Cripta
Cellule indifferenziate Cellule caliciformi Mitosi Cellule enterocromaffini Cellule di Paneth
Epitelio delle cripte
Muscularis Mucosae Figura 44-5. Disegno schematico dell’organizzazione istologica della mucosa dell’intestino tenue. (Adattata da Keljo DJ, Squires RH Jr: Anatomy and anomalies of the small and large intestines. In Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH [eds]: Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p. 1424).
le epiteliali, ha una funzione protettiva nell’intestino, infatti grazie al suo ricco apporto di cellule immunitarie combatte quei microrganismi che penetrano l’epitelio sovrastante. Le plasmacellule sintetizzano attivamente le immunoglobuline e altre cellule del sistema immunitario presenti nella lamina propria e rilasciano vari mediatori (e. g. citochine, metaboliti dell’acido arachidonico e istamina), che possono modulare varie funzioni cellulari dell’epitelio sovrastante. Lo strato epiteliale è un foglietto continuo di cellule epiteliali che ricoprono i villi e rivestono le cripte. Le funzioni principali dell’epitelio delle cripte sono il rinnovamento cellulare e la secrezione esocrina, endocrina e idroelettrolitica; mentre quelle dell’epitelio dei villi sono la digestione e l’assorbimento. Nello strato mucoso sono presenti quattro tipi principali di cellule: (1) le cellule caliciformi, che secernono muco; (2) le cellule di Paneth, che secernono lisozima, tumor necrosis factor (TNF) e le criptidine, che sono omologhi delle difensine leucocitarie e si pensa siano correlate al sistema difensivo della mucosa dell’ospite; (3) enterociti assorbenti e (4) cellule enteroendocrine, di cui esistono più di dieci diverse popolazioni che producono ormoni gastrointestinali. Microscopicamente la mucosa è progettata per ottenere la massima superficie assorbente con i villi che protrudono all’interno del lume77. I villi sono più alti nel duodeno distale e nel digiuno prossimale e più corti nell’ileo distale. Gli enterociti assorbenti costituiscono la principale variante cellulare della mucosa e sono responsabili della digestione e dell’assorbimento. La loro superficie sul versante luminale è ricoperta da microvilli che costituiscono l’estrema propaggine tissutale e che aumentano la capacità assorbente di trenta volte. Per aumentare ulteriormente l’assorbimento i microvilli sono ricoperti da uno strato sfrangiato di glicoproteine, il glicocalice.
FISIOLOGIA Digestione e assorbimento Il complesso processo di digestione e di conseguente assorbimento di nutrienti, acqua, elettroliti e minerali, costituisce la funzione principale dell’intestino tenue32. Nell’intestino transitano quotidianamente nu-
merosi litri di acqua e centinaia di grammi di cibo, e con notevole efficienza quasi tutto il cibo viene assorbito ad eccezione della cellulosa che non è digeribile. Lo stomaco dà inizio al processo di digestione con la disgregazione dei solidi in particelle di 1 mm o meno, che vengono rilasciate nel duodeno dove gli enzimi pancreatici, la bile e gli enzimi dell’orletto a spazzola continuano il processo di digestione e il conseguente assorbimento attraverso la parete del piccolo intestino26,32.
Carboidrati Un adulto che segua la normale dieta di un paese occidentale ingerisce all’incirca da 350 a 400 g di carboidrati al giorno, di cui circa il 60% come amido, il 30% come saccarosio e il 10% come lattosio32,79. L’amido assorbito con la dieta è un polisaccaride costituito da lunghe catene di molecole di glucosio (Fig. 44-6). L’amilosio costituisce approssimativamente il 20% dell’amido e viene scisso dalle amilasi pancreatiche e salivari a livello dei legami α-1,4, che lo convertono in malto triosio e maltosio. L’amilopectina, che costituisce circa l’80% dell’amido della dieta, ha dei punti di ramificazione ogni 25 moleco-
MALTOTRIOSIO
AMILOSIO
MALTOSIO
α-amilasi
AMILOPECTINA
α-TERMINALE DESTRINE
Figura 44-6. Azione dell’α-amilasi pancreatica sulle forme lineari (amilosio) e ramificate (amilopectina) dell’amido per ottenere i prodotti terminali della digestione: il malto triosio, il maltosio e le destrine. (Adattata da Alpers DH: Digestion and absorption of carbohydrates and proteins. In Johnson LR, Alpers DH, Christensen J et al. [eds]: Physiology of the Gastrointestinal Tract, 3rd ed. Vol. 2 New York, Raven, 1994, p. 1727).
877
INTESTINO TENUE
le lungo le catene rettilinee di glucosio; i legami α-1,6 di glucosio nell’amilopectina forniscono i prodotti terminali della digestione delle amilasi: il maltosio, il malto triosio e le ramificazioni residue saccaridiche, le destrine. La digestione dell’amido da parte delle amilasi avviene principalmente nel lume del tratto digerente e la sua digestione è spesso completata prima che il chimo transiti nel digiuno. Gli enzimi responsabili della digestione finale delle molecole di amido sono concentrati sull’orletto a spazzola della superficie luminale (Fig. 44-7). Dopo che i carboidrati assunti con la dieta sono ridotti a monosaccaridi per mezzo della digestione di superficie, il trasporto degli esosi che ne derivano (glucosio, galattosio e fruttosio) si svolge per mezzo di specifici meccanismi. Il glucosio e il galattosio vengono assorbiti per mezzo di un trasporto attivo mediato da un trasportatore (carrier-mediato), il loro assorbimento dipende dal movimento del sodio all’interno della cellula per mezzo della pompa Na+-K+-ATPasi localizzata sulla membrana baso-laterale della cellula. Il fruttosio, l’altro importante monosaccaride, è assorbito nel lume intestinale attraverso un processo di diffusione facilitata.
Proteine La digestione delle proteine inizia nello stomaco dove i succhi gastrici le denaturano32,79, e continua nel piccolo intestino dove entrano in contatto con le proteasi pancreatiche. Il tripsinogeno pancreatico viene rilasciato nell’intestino dal pancreas in una forma inattiva, ma viene attivato dall’enzima enterochinasi secreto dalla mucosa intestinale. Una volta attivata, la tripsina attiva a sua volta gli altri precursori degli enzimi proteolitici pancreatici. Le endopeptidasi, che includono la tripsina, la chimotripsina e l’elastasi, agiscono sui legami peptidici nella parte interna della molecola proteica, producendo peptidi che a loro volta costituiscono il substrato delle esopeptidasi (carbossipeptidasi), che rimuovono in successione i singoli aminoacidi dal terminale carbossilico della proteina. L’azione intraluminale delle proteasi pancreatiche è alquanto efficiente e produce un 70% di peptidi a catena corta e un 30% di singoli aminoacidi (Fig. 44-8). L’assorbimento degli aminoacidi dal lume intestinale avviene per mezzo di un trasporto attivo carrier-mediato. I peptidi a catena corta sono il substrato per quei meccanismi di trasporto peptidico che portano dipeptidi e tripeptidi all’interno della cellula. Almeno il 90% dei peptidi che sono assimilati intatti viene idrolizzato a formare aminoacidi liberi per mezzo di peptidasi citoplasmatiche prima di essere rilasciati nel sistema venoso portale. Nell’essere umano normale, la digestione e l’assorbimento delle proteine vengono normalmente completati per l’80-90% nel digiuno.
LUME
CELLULA INTESTINALE Orletto a spazoletta Lattasi
LATTOSIO
AMIDO α-amilasi
postille
Maltosio + Maltotriosio + α-terminale destrine
Maltasi α-destrinasi
Barriera cellulare G A L A T T O S I O
Interno della cellula
Trasporto attivo
G L U C O S I O
Invertasi F R U T T O S I O
Diffusione facilitata
Figura 44-7. Digestione e assorbimento dei carboidrati. (Adattata da Gray GM: Mechanisms of digestion and absorption of food. In Sleisenger MH, Frodtran JS [eds]: Gastrointestinal Disease, Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p. 853).
LUME
CELLULA INTESTINALE
Peptidi C3-C6 AMINOACIDI, PEPTIDI TRIPEPTIDI ∼25% DIPEPTIDI AMINOACIDI
Proteine strutturali PROTEINE SECRETE
∼70%
?
Figura 44-8. Digestione e assorbimento delle proteine. (Adattata da Alpers DH: Digestion and absorption of carbohydrates and proteins. In Johnson LR, Alpers DH, Christensen J et al. [eds]: Physiology of the Gastrointestinal Tract, 3rd ed. Vol. 2 New York, Raven, 1994, p. 1733).
Grassi La maggior parte degli adulti nordamericani consuma approssimativamente 60-100 g di grasso al giorno sotto forma di trigliceridi. Benché l’emulsificazione dei grassi avvenga nello stomaco, la loro digestione fine avviene nel piccolo intestino, dove i trigliceridi divengono parzialmente idrolizzati dalle lipasi pancreatiche, che separano i due acidi grassi più esposti per lasciare una singola catena di acido grasso ancora combinata al glicerolo (2-monogliceridi)32,79 (Fig. 449). I monogliceridi e gli acidi grassi sono poco solubili in acqua; pertanto, si combinano con i sali biliari che sono idrosolubili ad un’estremità della molecola e liposolubili all’altra. In soluzione queste sostanze si aggregano a formare micelle che sono in grado di mantenere disciolti i grassi. Una micella mista è composta da sali biliari, acidi grassi e monogliceridi e può anche includere colesterolo, vitamine liposolubili e lecitina, un fosfolipide che aumenta di molto la capacità dei sali biliari di formare micelle e di disciogliere i grassi. La micella entra nella cellula epiteliale per mezzo di un processo passivo e attraversando la cellula intestinale può rilasciare i suoi acidi grassi e i suoi componenti monogliceridi. Dopo la disgregazione della micella, i sali biliari rimangono all’interno del lume intestinale per partecipare nuovamente alla formazione di altre micelle, e gli acidi grassi e i monogliceridi rilasciati attraversano la membrana plasmatica per entrare nella cellula epiteliale. La ricostituzione dei trigliceridi avviene nella cellula per mezzo delle interazioni di enzimi intracellulari che sono associati al reticolo endoplasmatico. I trigliceridi nella cellula si combinano successivamente con il colesterolo, i fosfolipidi e le apoproteine per formare i chilomicroni, costituiti da un nucleo interno contenente trigliceridi e uno strato esterno membranoso contenente fosfolipidi e apoproteine. I chilomicroni dalle cellule epiteliali passano nei dotti chiliferi, dove, attraverso i dotti linfatici, passano nel sistema venoso. Tutti i grassi a catena lunga vengono assorbiti con questo meccanismo. I trigliceridi a catena media (da C8 a C10) possono essere assorbiti senza idrolisi e passare direttamente attraverso la cellula nei capillari per essere convogliati nella vena porta. La maggior parte dell’assimilazione dei chilomicroni da parte delle cellule intestinali avviene attraverso i linfatici, ma è possibile una quota di trasferimento diretto nel sistema portale, in particolare nei periodi tra un pasto e l’altro. Il digiuno assorbe la maggior parte dei grassi della dieta. Anche se gli acidi biliari non coniugati vengono assorbiti nel digiuno per diffusione passiva, gli acidi biliari coniugati che costituiscono le micelle vengono assorbiti nell’ileo con trasporto attivo e sono poi riassorbiti dall’ileo distale nel contesto del loro ricircolo enteroepatico. Gli acidi biliari passano quindi attraverso il sistema venoso portale fino al fegato per essere risecreti come bile. La riserva totale di sali biliari nell’uomo è approssimativamente di 5 g che ricircolano ogni 24 ore circa sei volte (il ricircolo enteroepatico dei sali biliari). Quasi tutti i grassi assunti con la dieta vengono assorbiti, salvo una perdita giornaliera approssimativa nelle feci di 500-600 mg, che viene rimpiazzata per mezzo della risintesi a partire dal colesterolo.
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ADDOME
LUME
CELLULA INTESTINALE α β α
TG
TG
TRIGLICERIDI (TG)
LINFA
Chilomicron
Digliceridi Aciltransferasi
+ Proteine + Fosfolipidi + Colesterolo
Lipasi Colipasi
Figura 44-9. Schema della digestione e dell’assorbimento dei grassi. ATP, adenosin trifosfato; CoA, coenzima A; DG, digliceridi; FA, acidi grassi; MG, 2-monogliceridi; TG, trigliceridi. (Adattata da Gray GM: Mechanisms of digestion and absorption of food. In Sleisenger MH, Frodtran JS [eds]: Gastrointestinal Disease, Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p. 845).
DG
β ACIDI GRASSI (FA)
Monogliceridi Aciltransferasi
2-MONOGLICERIDI (MG)
FA-CoA MG CoA ATP Mg++ C16 FA
Sali biliari
VENA PORTA
Micelle
Acqua, elettroliti e vitamine Nel piccolo intestino entrano all’incirca da 8 a 10 litri di acqua al giorno, la maggior parte dei quali viene assorbita, mentre solo 500 ml o anche meno lasciano l’ileo per raggiungere il colon32,79 (Fig. 44-10). L’acqua può essere assorbita per mezzo di un semplice processo di diffusione, oppure può entrare e uscire dalla cellula seguendo un gradiente di pressione osmotica, che risulta dal trasporto attivo di sodio, glucosio o aminoacidi all’interno della cellula. Il sodio e il cloro vengono assorbiti nell’intestino tenue per trasporto attivo, per accoppiamento con soluti organici e per cotrasporto nel-
Elettroliti e acqua
C10
Acidi grassi CoA ligasi
Grassi Proteine Carboidrati Minerali: Ca, Mg, Fe B, C, Folati Vitamine A, D, E, K Elementi rari (oligoelementi): Zn, Cu
<
B12 Sali biliari
Figura 44-10. Assorbimento di acqua ed elettroliti nell’intestino tenue e nel colon. (Adattata da Westergaard H: Short bowel syndrome. In Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH [eds]: Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p. 1549).
le pompe Na+-K+. Il bicarbonato è assorbito per mezzo di uno scambio tra sodio e idrogeno cosicché uno ione bicarbonato viene rilasciato nel fluido interstiziale per ogni ione idrogeno che viene secreto. Il calcio viene assorbito, in modo particolare nell’intestino prossimale (duodeno e digiuno), con un processo di trasporto attivo; l’assorbimento sembra facilitato da un ambiente acido ed è aumentato dalla vitamina D e dall’ormone paratiroideo. Il potassio sembra essere assorbito nell’intestino per diffusione passiva. Il ferro è assorbito nel duodeno con un processo attivo sia come componente dell’eme che libero, per poi essere depositato nella cellula come ferritina o per essere trasferito nel plasma legato alla transferrina. L’assorbimento totale di ferro dipende dalle scorte dell’organismo e dall’andamento dell’eritropoiesi; ogni suo incremento aumenta l’assorbimento di ferro. Le vitamine possono essere sia liposolubili (e.g.: A, D, E e K) che idrosolubili (e.g.: acido ascorbico {vitamina C}, biotina, acido nicotinico, acido folico, riboflavina, tiamina, piridossina {vitamina B6} e cobalamina {vitamina B12}). Le vitamine liposolubili vengono trasportate nelle micelle miste e quindi nei chilomicroni attraverso i linfatici fino al dotto toracico e nel sistema linfatico. L’assorbimento delle vitamine idrosolubili sembra più complesso di quanto non si fosse pensato in origine. La vitamina C è assorbita con un processo di trasporto attivo che coinvolge sia un meccanismo accoppiato al sodio che un sistema di trasporto specifico. La vitamina B6 sembra essere rapidamente assorbita nell’intestino prossimale con un semplice processo di diffusione; la tiamina è assorbita nel digiuno con un processo attivo simile al sistema di trasporto accoppiato al sodio della vitamina C. La riboflavina è assorbita nell’intestino prossimale probabilmente attraverso un sistema di trasporto attivo. L’assorbimento della vitamina B12 avviene principalmente nell’ileo terminale. Questa vitamina è derivata dalla cobalamina, che è risparmiata nel duodeno dalle proteasi pancreatiche. La cobalamina si lega al fattore intrinseco, secreto dallo stomaco ed è così protetta dalla digestione proteolitica. Specifici recettori nell’ileo terminale assorbono il complesso cobalamina-fattore intrinseco con un trasporto attivo. Anche se la maggior parte della vitamina B12 è assorbita per mezzo di un trasporto attivo, una piccola quantità può essere assorbita passivamente.
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INTESTINO TENUE
MOTILITÀ
la secrezione della gastrina sono costituiti dalla presenza di proteine o aminoacidi nel lume gastrico, dalla distensione antrale, dalla stimolazione vagale e dal peptide per il rilascio della gastrina; mentre hanno effetto inibitorio sulla secrezione il pH inferiore a 3, la somatostatina e alcune prostaglandine. La funzione principale della gastrina è di stimolare la secrezione acida dello stomaco. Inoltre, la gastrina ha un effetto trofico sulla mucosa gastrica e su alcuni tumori positivi per i recettori della gastrina.
Il cibo viene sospinto attraverso l’intestino tenue per mezzo di una serie complessa di contrazioni muscolari 24. La peristalsi consiste in contrazioni intestinali che si propagano in senso aborale ad una velocità di 1-2 cm al secondo. La funzione principale della peristalsi è di far progredire il chimo intestinale attraverso il tubo digerente. Le caratteristiche della motilità del piccolo intestino variano molto in funzione del digiuno o dell’assunzione di cibo. Una serie iniziale di potenziali, che si pensa originino nel duodeno, dà inizio dopo un pasto ad una serie di contrazioni che sospingono il cibo attraverso il piccolo intestino. Durante il periodo interdigestivo tra un pasto e l’altro (digiuno), l’intestino viene regolarmente attraversato da contrazioni cicliche che si muovono lungo il suo decorso in senso aborale ogni 75-90 minuti. Queste contrazioni vengono attivate dai complessi mioelettrici migranti che sono sotto il controllo sia nervoso che umorale. Le innervazioni estrinseche che raggiungono il piccolo intestino sono sia vagali che simpatiche. Le fibre vagali hanno due effetti funzionalmente diversi: uno colinergico ed eccitatorio, l’altro peptidergico e probabilmente inibitorio. L’attività simpatica inibisce la funzione motoria, mentre l’attività parasimpatica la stimola. Anche se è noto che gli ormoni intestinali hanno un effetto sulla motilità, l’unico peptide di cui si è chiaramente dimostrata la funzione a tale riguardo è la motilina, che potrebbe regolare i complessi mioelettrici migranti.
La scoperta della secretina da parte di Bayliss e Starling nel 1902 aprì il campo dell’endocrinologia. La secretina è un peptide costituito da 27 aminoacidi presente in cellule specializzate della mucosa duodenale (cellule S), che viene rilasciato in caso di acidificazione o per contatto con la bile e forse coi grassi. Il ruolo principale della secretina è di stimolare il rilascio di acqua e bicarbonati da parte delle cellule duttali pancreatiche. Questa azione favorisce l’ingresso degli enzimi pancreatici e garantisce un pH favorevole per la digestione dei grassi. Inoltre, la secretina agisce stimolando il flusso biliare e inibendo il rilascio di gastrina, la secrezione gastrica acida e la motilità intestinale. Paradossalmente la secretina è stata usata come strumento diagnostico per determinare la presenza di un gastrinoma, per la sua peculiare capacità di far secernere gastrina a questi tumori.
FUNZIONE ENDOCRINA
Colecistochinina
Ormoni gastrointestinali
La colecistochinina (CCK) venne per la prima volta purificata come un peptide residuale di 33 aminoacidi, tuttavia ne sono state descritte e caratterizzate anche forme più grandi e più piccole. La CCK viene rilasciata dalla mucosa intestinale quando questa è a contatto con alcuni aminoacidi (in particolare: triptofano e fenilalanina) e con acidi grassi a catene medie o lunghe. La concentrazione di tripsina intraluminale e di acidi biliari regola in senso negativo il rilascio della CCK. La CCK e la gastrina condividono lo stesso tetrapeptide carbossil-terminale, il che spiega molte delle analogie nelle loro azioni. I principali effetti della CCK sono: la stimolazione dello svuotamento della colecisti, il rilasciamento dello sfintere di Oddi e la stimolazione della secrezione degli enzimi da parte delle cellule acinari pancreatiche. Inoltre, la CCK stimola la crescita della mucosa intestinale e del pancreas, la motilità del piccolo intestino ed il rilascio di insulina.
Gli ormoni gastrointestinali sono distribuiti lungo l’intera lunghezza del piccolo intestino con caratteristiche diverse a seconda dei vari segmenti. Infatti, l’intestino tenue è il più grande organo endocrino dell’organismo 132, 134. Anche se spesso sono classificati come ormoni, questi agenti non sempre agiscono in un modo realmente endocrino (i.e., rilascio nel torrente sanguigno con un effetto svolto a distanza) (Fig. 44-11). A volte, questi peptidi vengono rilasciati e agiscono localmente in modo paracrino o autocrino. Inoltre, questi peptidi possono agire come neurotrasmettitori (e.g. peptide intestinale vasoattivo). Gli ormoni gastrointestinali svolgono un ruolo importante nella secrezione pancreatico-biliare e intestinale e nella motilità. Inoltre, alcuni ormoni gastrointestinali esercitano un effetto trofico sulla mucosa intestinale sia normale che neoplastica e sul pancreas. La localizzazione, gli stimoli principali per il rilascio, le azioni principali e gli usi terapeutici o diagnostici dei più importanti ormoni gastrointestinali sono riassunti nella Tabella 44-1.
Gastrina La gastrina viene prodotta nelle cellule G localizzate principalmente nell’antro gastrico e in parte sparse nel duodeno. Gli stimoli per
2. AUTOCRINA
1. ENDOCRINA
Secretina
Motilina La motilina è un peptide di 22 aminoacidi che si trova principalmente nel digiuno. Esso inibisce lo svuotamento gastrico, altera i complessi mioelettrici interdigestivi e provoca modificazioni dello sfintere esofageo inferiore. Questo ormone serve probabilmente per coordinare durante il digiuno l’attività motoria dello sfintere esofageo inferiore e dello stomaco con quella del piccolo intestino.
3. NEUROCRINA
4. PARACRINA
Cellula bersaglio Figura 44-11. L’azione degli ormoni intestinali può avvenire per via endocrina, autocrina, neurocrina o paracrina. (Adattata da Miller LJ: Gastrointestinal hormones and receptors. In Yamada T. Alpers DH, Laine L. et al. [eds]: Textbook of Gastroenterology, 3rd ed. Vol 1 Philadelphia. Lippincott Williams&Wilkins, 1999, p. 37).
880 Intestino: grassi, proteine, acidi, altri ormoni (e.g.: gastrina, CCK) Pancreas: glucosio, aminoacidi, CCK
Stimolazione vagale
Duodeno, digiuno (cellule S)
Isole pancreatiche (cellule D), antro, duodeno
Intestino tenue
Duodeno, digiuno (cellule K)
Duodeno, digiuno
Neuroni lungo tutto il tratto gastrointestinale
Intestino tenue (cellule N)
Intestino tenue (cellule L)
Intestino tenue distale, colon
Secretina
Somatostatina
Peptide di rilascio della gastrina (l’equivalente nei mammiferi della bombesina)
Polipeptide inibitorio gastrico
Motilina
Peptide intestinale vasoattivo
Neurotensina
Enteroglucagone
Peptide YY
Abbreviazione: CCK, colecistochinina.
Acidi grassi, acidità luminale, sali biliari
Duodeno, digiuno (cellule I)
CCK (colecistochinina)
Acidi grassi, CCK
Glucosio, grassi
Grassi
Stimolazione vagale
Distensione gastrica, grassi
Glucosio, grasso, proteine, stimolazione adrenergica
Peptidi, aminoacidi, distensione antrale, stimolazione vagale e adrenergica, peptide di rilascio della gastrina (bombesina) Grassi, peptidi, aminoacidi
Principali stimolatori della secrezione peptidica
Antro, duodeno (cellule G)
Localizzazione
Gastrina
Ormoni
TABELLA 44-1. Ormoni gastrointestinali
“Interruttore di accensione” universale. Stimola il rilascio di tutti gli ormoni gastrointestinali (tranne la secretina). Stimola la secrezione e la motilità gastrointestinale. Stimola la secrezione acida gastrica e il rilascio antrale di gastrina. Stimola la crescita della mucosa intestinale e del pancreas. Inibisce la secrezione acida gastrica e della pepsina. Stimola il rilascio dell’insulina pancreatica in risposta ad una iperglicemia. Stimola la motilità del tratto gastrointestinale superiore. Può stimolare i complessi mioelettrici migranti Funziona principalmente come un neuropeptide. Potente vasodilatatore. Stimola la secrezione pancreatica ed intestinale. Inibisce la secrezione acida gastrica. Stimola la secrezione di acqua e bicarbonati da parte del pancreas. Inibisce la secrezione gastrica. Stimola la crescita della mucosa del piccolo e grande intestino. Peptide 1 glucagone-simile Stimola il rilascio di insulina. Inibisce il rilascio pancreatico di glucagone. Peptide 2 glucagone-simile Potente fattore enterotrofico. Inibisce la secrezione gastrica e pancreatica. Inibisce la contrazione della colecisti.
Studio per immagini della contrazione della colecisti.
Stimola la secrezione degli enzimi pancreatici. Stimola la contrazione della colecisti. Rilasciamento dello sfintere di Oddi. Inibisce lo svuotamento gastrico. Stimola il rilascio di acqua e bicarbonati da parte delle cellule duttali pancreatiche. Stimola il flusso e l’alcalinità della bile. Inibisce la motilità e la secrezione acida gastrica. Inibisce il rilascio della gastrina. “Interruttore di spegnimento” universale. Inibisce il rilascio degli ormoni gastrointestinali. Inibisce la secrezione acida gastrica. Inibisce la secrezione di acqua e elettroliti nell’intestino tenue. Inibisce la secrezione degli ormoni pancreatici.
Trattamento della diarrea e delle eruzioni cutanee da carcinoide. Riduce la secrezione delle fistole intestinali (in particolare fistole pancreatiche). Migliora i sintomi associati ai tumori endocrini con sovrapproduzione ormonale. Trattamento dei sanguinamenti da varici esofagee.
Test di provocazione per il gastrinoma. Misurazione della secrezione pancreatica massimale.
Analogo della gastrina (pentagastrina) utilizzato per misurare la secrezione acida gastrica massimale.
Usi diagnostici/terapeutici
Stimola la secrezione acida gastrica e il pepsinogeno. Stimola la crescita della mucosa gastrica.
Effetti primari
881
INTESTINO TENUE
Polipeptide inibitorio gastrico Il polipeptide inibitorio gastrico (GIP) è un peptide di 43 aminoacidi appartenente alla famiglia della secretina-glucagone, il cui rilascio viene stimolato dai grassi. Il GIP inibisce la secrezione gastrica ed è il principale candidato nella funzione di incretina, poiché stimola la secrezione di insulina quando i livelli di glucosio sono elevati. Il GIP è rilasciato dalle cellule K, prevalentemente nel digiuno, su stimolazione di carboidrati o lipidi. Quindi, il suo ruolo fisiologico più significativo è l’azione insulinotropica.
Peptide intestinale vasoattivo Il peptide intestinale vasoattivo (VIP) è un peptide basico di 28 aminoacidi appartenente alla famiglia della secretina-glucagone, che funziona principalmente come un neuropeptide. Il VIP è un potente vasodilatatore che stimola le secrezioni pancreatiche ed intestinali ed inibisce la secrezione acida gastrica. Esso è l’agente principale della sindrome diarroica acquosa provocata dai tumori endocrini pancreatici (VIPomi).
Neurotensina La neurotensina (NT) è un tridecapeptide distribuito in tutta la mucosa intestinale, ma la concentrazione maggiore di cellule produttrici di NT (cellule N) è situata nell’ileo distale. Il principale fattore di stimolo del rilascio di NT è la presenza intraluminale dei grassi. La NT è un importante ormone intestinale che stimola la secrezione da parte del pancreas di acqua e bicarbonato, inibisce la secrezione gastrica e esercita un effetto trofico sulla mucosa del piccolo e grande intestino, così come su alcuni tumori positivi per i recettori della NT. Inoltre, la NT facilita l’assorbimento dei grassi da parte dell’intestino tenue prossimale.
Peptide di rilascio della gastrina Il peptide di rilascio della gastrina, l’equivalente nei mammiferi della bombesina, si trova nella mucosa dell’intestino tenue dove svolge la funzione di “interruttore di accensione” universale, stimolando il rilascio di tutti gli ormoni gastrointestinali (eccetto la secretina) e stimolando la secrezione e la motilità intestinale. Le funzioni principali del peptide di rilascio della gastrina sono: la stimolazione della secrezione acida gastrica ed il rilascio della gastrina antrale. Questo peptide stimola altresì la crescita della mucosa del piccolo e grande intestino e del pancreas.
Somatostatina La somatostatina è un tetradecapeptide che venne identificato per la sua capacità di inibire il rilascio dell’ormone della crescita. Mentre la bombesina può essere considerata come un “interruttore di accensione” universale, la somatostatina è un “interruttore di spegnimento” universale, che inibisce il rilascio di molti ormoni, nonché delle secrezioni gastriche e pancreatiche e della motilità intestinale. La somatostatina si trova nel cervello, nello stomaco, nell’intestino e nel pancreas, dove probabilmente funziona con modalità paracrina. Tra gli utilizzi clinici più importanti della somatostatina vi sono l’uso come agente inibitore per ridurre la secrezione da vari tipi di fistole intestinali, principalmente le fistole pancreatiche, e il trattamento delle varici esofagee sanguinanti. Inoltre, la somatostatina migliora molti dei sintomi associati ai tumori endocrini con elevata produzione ormonale. Un certo ruolo della somatostatina nella inibizione della crescita tumorale è stata dimostrata in vitro e in esperimenti su animali; tuttavia, i risultati di studi clinici sono stati insoddisfacenti.
Enteroglucagone Enteroglucagone era un termine utilizzato per identificare una famiglia di peptidi che reagiva con anticorpi per il glucagone, che si credeva avesse degli effetti trofici sulla mucosa dell’intestino tenue. Questa convinzione era basata sull’osservazione di un caso di un tumore enteroglucagone-secernente del rene associato ad iperplasia della mucosa dell’inte-
stino tenue. È stato poi dimostrato che il peptide 2 glucagone-simile (GLP-2), un peptide di 33 aminoacidi, è un potente fattore enterotrofico, nonché membro della famiglia di peptidi dell’enteroglucagone.
Peptide YY Il peptide YY (PYY) è un peptide di 36 aminoacidi, localizzato principalmente nell’intestino tenue distale e nel colon prossimale. Il PYY inibisce la secrezione gastrica e pancreatica e svolge effetti trofici sulla mucosa intestinale. Il PYY è rilasciato con il transito di grassi nel colon e può essere coinvolto nell’inibizione fisiologica della secrezione pancreatica.
Recettori Gli ormoni gastrointestinali interagiscono con i propri recettori cellulari di superficie per dare inizio ad una cascata di eventi per la trasmissione del segnale che alla fine danno luogo ai loro effetti fisiologici. Gli ormoni gastrointestinali trasmettono il segnale principalmente attraverso recettori associati a proteina G che attraversano la membrana plasmatica sette volte e che rappresentano il più ampio gruppo di recettori riscontrati nell’organismo132. Le proteine G eterodimeriche, composte da sub-unità α, β e γ, sono gli interruttori molecolari per la trasduzione del segnale. Si ritiene che un agonista legandosi al dominio transmembrana del recettore dia luogo ad una trasformazione conformazionale del recettore che gli consenta di interagire con la proteina G. I secondi messaggeri intracellulari che possono essere attivati sono l’adenosina monofosfato ciclico, il Ca2+, la guanosina monofosfato ciclico e l’inositolo fosfato. Sulla mucosa, oltre agli ormoni gastrointestinali, si trovano molti altri peptidi e fattori della crescita, tra cui il fattore di crescita dell’epidermide, i fattori di trasformazione α e β, il fattore della crescita insulinosimile, il fattore della crescita dei fibroblasti e il fattore della crescita derivato dalle piastrine 59. Questi peptidi svolgono un ruolo nella crescita e nella differenziazione cellulare e agiscono attraverso i recettori della tirosina chinasi, che possiedono un singolo dominio transmembrana.
FUNZIONE IMMUNITARIA Nel corso di una normale giornata ingeriamo numerosi batteri, parassiti e virus. L’ampia superficie della mucosa del piccolo intestino rappresenta potenzialmente la più grande porta di ingresso per questi patogeni, ma in realtà l’intestino tenue, oltre alle sue importanti funzioni di digestione e secrezione endocrina, svolge un rilevante ruolo di barriera immunologica. In conseguenza di una costante esposizione antigenica, l’intestino possiede abbondanti cellule linfatiche (i.e., linfociti B e T) e mieloidi (macrofagi, neutrofili, eosinofili e mast cellule)61. Dovendo garantire un continuo sbarramento a potenziali tossine e antigeni, l’intestino si è evoluto dando luogo a meccanismi altamente strutturati ed efficienti di elaborazione degli antigeni, di immunità umorale e di immunità cellulare. Il tessuto linfatico dell’intestino è localizzato in tre zone: le placche di Peyer, le cellule linfatiche della lamina propria e i linfociti intraepiteliali. Le placche di Peyer sono noduli linfatici privi di capsula che costituiscono una propaggine afferente del tessuto linfatico intestinale, con il compito di riconoscere gli antigeni per mezzo di un meccanismo specializzato di campionamento basato su cellule con microrecessi (cellule M), contenute nell’epitelio follicolare (Fig. 44-12). Gli antigeni che raggiungono le placche di Peyer attivano e innescano le cellule B e T che si trovano in tale sede. Le cellule M ricoprono i follicoli linfatici del tubo digerente fornendo un luogo per il campionamento selettivo di antigeni intraluminali. I linfociti attivati dai follicoli linfatici intestinali lasciano poi il tubo digerente per migrare nei dotti linfatici afferenti che drenano nei linfonodi mesenterici. Inoltre, queste cellule migrano anche nella lamina propria. I linfociti B divengono linfoblasti la cui superficie è ricoperta da immunoglobuline (Ig)A, che svolgono un ruolo fondamentale nell’immunità della mucosa. I linfociti B e le plasmacellule, i linfociti T, i macrofagi, le cellule dendritiche, gli eosinofili e le mast cellule sono sparsi lungo tutto il tessuto connettivo della lamina propria. Circa il 60% delle cellule linfatiche sono cellule T, un gruppo eterogeneo di cellule che possono
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ADDOME
Antigeni della dieta BARRIERA NON-IMMUNITARIA enzimi digestivi, muco peristalsi, flora intestinale
BARRIERA IMMUNITARIA IgA e IgM secretorie linfociti
Immunoglobuline secrete nella bile
Cellule M che ricoprono le placche di Peyer
Cellule denditriche Macrofagi Cellule B
Fegato
Vena porta
Immunoglobuline di secrezione trasportate attraverso le cellule epiteliali Plasma cellule secernenti immunoglobuline
Cellule T Linfociti delle Linfociti della placche di Peyer lamina propria
Figura 44-12. La barriera mucosa dell’intestino. Gli antigeni entrano in contatto con le cellule microfold (M) che ricoprono le placche di Peyer, che successivamente elaborano e presentano l’antigene al sistema immunitario. Quando i linfociti B vengono stimolati da materiale antigenico si trasformano in cellule che producono anticorpi e che secernono vari tipi di immunoglobuline (Igs), le più importanti delle quali sono le IgA. (Adattata da Duerr RH, Shanahan F: Food allergy. In Targan SR, Shanahan F. [eds]: Immunology and Immunopathology of the Liver abd Gastrointestinal Tract, New York. Igaku-Shoin, 1990, p. 510).
Rete linfocitaria Circolazione sistemica
Vena epatica
Linfonodi mesenterici Milza Linfonodi periferici
differenziarsi in diversi tipi di cellule T effettrici. Le cellule T effettrici con funzione citotossica danneggiano direttamente le cellule bersaglio, mentre le T-helper contribuiscono all’induzione di altre cellule T o alla produzione di anticorpi umorali da parte delle cellule B. Le cellule T-suppressor svolgono esattamente la funzione opposta. Circa il 40% delle cellule linfatiche della lamina propria sono cellule B, direttamente derivate da precursori nelle placche di Peyer. Queste cellule B e la loro progenie, le plasmacellule, sono focalizzate principalmente nella sintesi di IgA e, in quantità minore, di IgM, IgG e IgE. I linfociti intraepiteliali sono localizzati negli spazi tra le cellule epiteliali che delimitano la superficie della mucosa e sono a ridosso della membrana basale. Si pensa che la maggior parte dei linfociti intraepiteliali siano cellule T. Una volta attivati, i linfociti intraepiteliali possono acquisire funzioni citotossiche che contribuirebbero alla morte delle cellule epiteliali per mezzo dell’apoptosi. Queste cellule potrebbero essere importanti nella immunosorveglianza contro cellule epiteliali anormali. Come già accennato, la sintesi e la secrezione di IgA è uno dei principali meccanismi di protezione immunitaria del tratto intestinale. Nell’intestino sono contenute oltre il 70% delle cellule produttrici di IgA dell’organismo. Le IgA vengono prodotte dalle plasmacellule nella lamina propria e poi secrete nell’intestino dove possono legare antigeni sulla superficie della mucosa. Gli anticorpi IgA attraversano la cellula epiteliale fino al lume per mezzo di una proteina di trasporto (il componente di secrezione), che non solo trasporta le IgA, ma le protegge dai lisosomi intracellulari. Le IgA non attivano il complemento e non favoriscono l’opsonizzazione cellulo-mediata o la distruzione di organismi infettivi o di antigeni, in netto contrasto con il ruolo svolto da altre immunoglobuline. Le IgA secrete inibiscono l’adesione dei batteri alle cellule epiteliali e prevengono la loro colonizzazione e moltiplicazione. Inoltre, le IgA neutralizzano le tossine batteriche e l’attività virale e bloccano l’assorbimento di antigeni da parte dell’intestino.
OCCLUSIONE INTESTINALE La descrizione di pazienti affetti da ostruzione dell’intestino tenue risale al III-IV secolo, quando Prassagora creò per la prima volta una fistola enterocutanea per risolvere una ostruzione. Nonostante questo successo con una terapia chirurgica, il trattamento non operativo di questi pazienti con tentativi di riduzione delle ernie, lassativi, ingestione di metalli pesanti (e.g. piombo o mercurio) e salassi per rimuovere agenti tossici dal sangue era la prassi fino al tardo ’800, quando l’antisepsi e le tecniche chirurgiche asettiche fecero della chirurgia una pratica più sicura ed accettabile. Una migliore comprensione della fisiopatologia delle ostruzioni intestinali e l’uso di soluzioni isotoniche per la reidratazione, di sondini per la decompressione intestinale e di antibiotici, ha grandemente ridotto il tasso di mortalità dei pazienti con ostruzione intestinale meccanica51, 144. Tuttavia, ancora oggi, i pazienti con ostruzione intestinale rappresentano uno dei problemi più complessi e difficili che i chirurghi devono affrontare con riguardo alla correttezza della diagnosi, e alla migliore tempistica e all’adeguatezza della terapia. La decisione clinica definitiva sul trattamento di questi pazienti richiede una raccolta anamnestica ed uno studio del paziente approfonditi e la consapevolezza delle possibili complicanze.
Eziologia Le cause dell’ostruzione intestinale possono essere divise in tre categorie: (1) ostruzione che ha origine da cause extraluminali, quali aderenze, ernie, carcinomi e ascessi; (2) ostruzione intrinseca della parete intestinale (e.g. tumori primitivi); e (3) ostruzione da cause intraluminali (e.g. calcoli biliari, enteroliti, corpi estranei e bezoar) (Tab. 44-2). Le cause di ostruzione dell’intestino tenue sono radicalmente cambiate nel corso del ’90010. All’inizio del ventesimo secolo,
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INTESTINO TENUE
TABELLA 44-2. Cause dell’ostruzione meccanica del piccolo intestino negli adulti Lesioni estrinseche alla parete intestinale Aderenze (in genere postoperatorie) Ernie Esterne: (e.g.: inguinale, femorale, ombelicale o ventrale) Interne: (e.g.: da difetti congeniti come la paraduodenale attraverso il forame di Winslow e ernie diaframmatiche o postoperatorie in seguito a difetti mesenterici) Neoplastiche Carcinomatosi Neoplasie extraintestinali Ascessi intra-addominali Lesioni intrinseche alla parete intestinale Congenite Malrotazioni Duplicazioni/cisti Infiammatorie Malattia di Crohn Infettive Tubercolosi Actinomicosi Diverticolite Neoplastiche Neoplasie primitive Neoplasie metastatiche Traumatiche Ematomi Stenosi ischemica Varie Intussuscezione Endometriosi Enteropatia /stenosi da radiazioni Intraluminale Calcolo biliare Enteroliti Bezoar Corpi estranei Adattata da Tito WA, Sarr MG, Intestinal Obstruction. In Zuidema GD (ed) Surgery of the Alimentary Tract, Philadelphia, WB Saunders, 1996, pp. 375-416.
per via della maggior mobilità dell’intestino nella pelvi rispetto ai quadranti addominali superiori. I tumori maligni incidono approssimativamente per il 20% sui casi di ostruzione del piccolo intestino. La maggior parte di questi tumori sono lesioni metastatiche, che occludono l’intestino a seguito di impianti peritoneali che hanno origine da tumori intra-addominali primitivi quali l’ovarico, il pancreatico, il gastrico o il colico. Più raramente, cellule maligne che originano da localizzazioni distanti, quali la mammella, il polmone e il melanoma, possono metastatizzare per via ematica ed essere responsabili di impianti peritoneali che causano poi l’ostruzione. Grossi tumori intra-addominali possono anche causare un’ostruzione a seguito di una compressione estrinseca del lume intestinale. I tumori primitivi del colon (particolarmente quelli che originano nel cieco e nel colon ascendente) possono manifestarsi con un’ostruzione del piccolo intestino. Anche i tumori primitivi del piccolo intestino possono causare un’ostruzione, ma sono estremamente rari. Le ernie, la terza causa di ostruzione intestinale, sono responsabili approssimativamente del 10% dei casi. Più comunemente si tratta di ernie ventrali, inguinali o interne; più raramente di ernie femorali, otturatorie, lombari e sciatiche. La malattia di Crohn è la quarta causa di ostruzione dell’intestino tenue con il 5% dei casi. L’ostruzione può essere causata da uno stato infiammatorio acuto e da edema che possono essere risolti con un trattamento conservativo. Nei pazienti affetti da lungo tempo da malattia di Crohn possono svilupparsi delle stenosi che richiedono un trattamento resettivo o una stricturoplastica. Una causa importante di ostruzione dell’intestino tenue che non viene routinariamente considerata è quella associata ad ascessi intra-addominali, dovuti in genere a rottura dell’appendice, diverticoli o deiscenze delle anastomosi intestinali. L’ostruzione che ne risulta può essere dovuta ad un ileo localizzato nel tratto adiacente all’ascesso, oppure il piccolo intestino può entrare a far parte della parete della cavità ascessuale e ostruirsi a causa di un inginocchiamento in tale punto. Cause diverse di ostruzione intestinale riguardano il 2-3% dei casi, ma vanno comunque considerate nella diagnosi differenziale. Tra queste vi sono: l’intussuscezione intestinale, che nell’adulto è di solito secondaria ad una localizzazione patologica come un polipo o un tumore; i calcoli biliari, che possono entrare nel lume intestinale per mezzo di una fistola colecisto-enterica; gli enteroliti, che hanno origine da diverticoli digiunali; i corpi estranei; e i fitobezoar.
Fisiopatogenesi le ernie costituivano più della metà delle ostruzioni intestinali meccaniche, ma in seguito alla riparazione routinaria delle ernie in elezione, questa causa di ostruzione è scivolata al terzo posto nei Paesi industrializzati. Le aderenze in seguito ad un precedente intervento chirurgico sono di gran lunga le cause più comuni di ostruzione del piccolo intestino (Fig. 44-13). Le aderenze, in particolare dopo interventi pelvici (e.g. procedure ginecologiche, appendicectomia e resezioni colorettali), sono responsabili di oltre il 60% di tutte le cause di ostruzione negli Stati Uniti. Si ritiene che gli interventi addominali bassi abbiano un ruolo predominante nella formazione di aderenze che causano ostruzione,
Varie (<5%) Malattia di Crohn (~5%) Aderenze (~60%)
Ernie (~10%)
Neoplasmi (~20%) Figura 44-13. Cause comuni di ostruzione del piccolo intestino nei Paesi industrializzati.
Nelle fasi iniziali dell’ostruzione la motilità intestinale e l’attività contrattile aumentano nel tentativo di far superare al contenuto intestinale il punto dell’ostacolo. In questa fase precoce l’aumento della peristalsi si verifica sia sopra che sotto il punto dell’ostruzione, spiegando così il riscontro della diarrea che può essere inizialmente associata ad un’ostruzione parziale o anche completa del piccolo intestino. Più tardi nel corso dell’ostruzione l’intestino va incontro ad affaticamento, si dilata e le contrazioni divengono meno frequenti ed intense. Man mano che l’intestino si dilata, acqua ed elettroliti si accumulano sia all’interno del lume che nella parete intestinale stessa. La perdita massiva di liquidi nel terzo spazio è la causa della disidratazione e dell’ipovolemia. Gli effetti sul metobolismo della perdita di liquidi dipendono dalla localizzazione e dalla durata dell’ostruzione. Nel caso di un’ostruzione prossimale la disidratazione può essere accompagnata da ipocloremia, ipokaliemia e alcalosi metabolica, associate al vomito. Le ostruzioni distali del piccolo intestino possono dar luogo ad un maggiore sequestro di fluidi intestinali nel lume; tuttavia, le anomalie negli elettroliti sierici sono in genere meno drammatiche. La disidratazione può essere accompagnata da oliguria, aumento dell’azotemia ed emoconcentrazione, e possono instaurarsi ipotensione e shock. Tra le altre conseguenze di un’ostruzione intestinale, che possono ulteriormente potenziare gli effetti dell’ipovolemia, vi sono l’aumento della pressione intra-addominale, la riduzione del ritorno venoso e l’elevazione del diaframma con compromissione della ventilazione. Con l’aumento della pressione intraluminale, il flusso sanguigno della mucosa può ridursi. Queste alterazioni si notano in modo par-
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ADDOME
A
B
Figura 44-14. Lastra diretta dell’addome di paziente con ostruzione completa dell’intestino tenue. A, La lastra con il paziente in posizione supina mostra le anse del piccolo intestino distese con sistemazione ordinata, senza evidenza di distensione colica. B, La lastra con il paziente in posizione eretta mostra multipli, piccoli livelli idroaerei disposti come a formare una scalinata. (A e B, per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
ticolare nei pazienti con ostruzione da ansa chiusa, in cui si possono raggiungere elevate pressioni intraluminali. Un’ostruzione da ansa chiusa, normalmente causata da una torsione intestinale, se non trattata può arrivare fino all’occlusione arteriosa con ischemia e può potenzialmente causare una perforazione intestinale e una peritonite. In assenza di ostruzione intestinale, il digiuno e l’ileo prossimale nell’uomo sono virtualmente sterili. Con l’ostruzione, tuttavia, la flora del piccolo intestino cambia drasticamente sia nel genere di organismi (più comunemente Escherichia coli, Streptococcus faecalis e Klebsiella) che nella quantità, con concentrazioni che arrivano a 1091010 per ml. Alcuni studi hanno dimostrato un aumento nel numero di batteri indigeni localizzati a livello dei linfonodi mesenterici e anche degli organi sistemici112. Tuttavia, l’importanza globale di questa traslocazione batterica sull’andamento clinico non è ancora stata interamente definita.
Manifestazioni cliniche e diagnosi Un’anamnesi ed un esame obiettivo accurati sono essenziali per stabilire la diagnosi ed il trattamento dei pazienti con ostruzione intestinale. Nella maggior parte dei pazienti un’anamnesi meticolosa e un esame obiettivo, completato con un Rx diretto dell’addome, sono necessari per effettuare la diagnosi e per decidere la strategia di trattamento. Studi radiografici più sofisticati possono rendersi necessari in alcuni pazienti nei quali la diagnosi e le cause siano incerte. Tuttavia, una tomografia assiale computerizzata (TAC) dell’addome non dovrebbe essere considerata l’esame di partenza nello studio di un paziente con ostruzione intestinale.
Anamnesi I sintomi principali dell’ostruzione intestinale, che possono variare a seconda della sua localizzazione e durata, sono: il dolore addominale di tipo colico, la nausea, il vomito, la distensione addominale e l’alvo chiuso ai gas e alle feci (i.e.: costipazione). Il tipico dolore addominale crampiforme associato all’ostruzione si presenta con parossismi ad
intervalli di 4-5 minuti ed è meno frequente nelle ostruzioni distali. La nausea ed il vomito sono più comuni nelle ostruzioni prossimali e possono essere l’unico sintomo in pazienti con ostruzione gastrica e con ostruzioni intestinali alte. Un’ostruzione localizzata distalmente è meno associata al vomito, e il sintomo iniziale e preponderante è il dolore addominale crampiforme. La distensione addominale si instaura con il progredire dell’ostruzione ed è dovuta all’aumentare della dilatazione dell’intestino prossimale. La costipazione si instaura successivamente e va sottolineato che i pazienti, particolarmente nelle fasi precoci dell’ostruzione, possono riferire episodi diarroici dovuti ad un incremento della peristalsi, quindi, è importante ricordare che una diagnosi di ostruzione intestinale completa non può essere esclusa in presenza di tali episodi. Un altro elemento importante da considerare nell’anamnesi sono le caratteristiche del vomito, il quale, mano a mano che si instaura l’ostruzione e aumenta la componente batterica, diviene caratteristicamente fecaloide, indicando un’ostruzione intestinale consolidata da lungo tempo.
Esame obiettivo Il paziente con ostruzione intestinale può presentarsi con tachicardia ed ipotensione a causa del severo stato di disidratazione, mentre la presenza della febbre può suggerire la possibilità di uno strangolamento. All’ispezione l’addome si presenta disteso, in misura maggiore o minore a seconda del livello di ostruzione, e va notata la presenza di eventuali pregresse cicatrici chirurgiche. Nelle fasi precoci dell’ostruzione intestinale si possono osservare le onde peristaltiche, particolarmente nei pazienti magri, e l’auscultazione dell’addome può evidenziare una iperattività dei rumori intestinali con tipici rumori associati ad una peristalsi vigorosa (i.e.: i borborigmi). Nelle fasi tardive dell’ostruzione, invece, i rumori intestinali sono minimi o assenti. Una modesta dolorabilità addominale può essere presente con o senza una massa palpabile; tuttavia, una dolorabilità localizzata, una manovra di Blumberg positiva ed una reazione di difesa suggeriscono la presenza di una peritonite e verosimilmente di uno strangolamento. Si deve eseguire un attento esame per escludere la presenza di er-
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nie incarcerate a livello inguinale, del triangolo femorale e del forame otturatorio. Dovrebbe essere eseguita un’esplorazione rettale per accertare la presenza di masse intraluminali e per esaminare le feci alla ricerca di sangue occulto, che può essere indicativo di una neoplasia, di un’intussuscezione o di un infarto intestinale.
Esami radiologici e di laboratorio Spesso la diagnosi di ostruzione intestinale appare immediatamente evidente dopo un’anamnesi ed un esame obiettivo accurati. Quindi, una lastra senza mezzo di contrasto normalmente conferma il sospetto clinico e definisce con maggiore precisione il sito dell’ostruzione. L’accuratezza nella diagnosi di ostruzione dell’intestino tenue con un Rx diretto dell’addome viene valutata del 60% circa, con una diagnosi equivoca o non specifica nei restanti casi. Le anse distese del piccolo intestino senza evidenza di distensione colica sono i reperti caratteristici di una lastra con paziente in posizione supina, mentre in posizione eretta si evidenziano multipli livelli idroaerei, che spesso si dispongono come a formare una scala (Fig. 44-14). La lastra diretta dell’addome può anche evidenziare la causa dell’ostruzione (e.g.: corpi estranei o calcoli biliari) (Fig. 44-15). Nei casi dubbi o quando non si è in grado di differenziare un’ostruzione parziale da una completa si rendono necessarie altre procedure diagnostiche. In pazienti più complessi nei quali la diagnosi resta dubbia, si è dimostrata utile la TAC78 , uno strumento particolarmente sensibile per la diagnosi di ostruzioni complete o di grado elevato del piccolo intestino e per la determinazione della localizzazione e della causa di ostruzione. La TAC, tuttavia, è meno sensibile in pazienti con ostruzione parziale del tenue. Inoltre, la TAC è utile nel caso in cui si sospetti una causa estrinseca di ostruzione intestinale (e.g.: tumori addominali, malattie infiammatorie o ascessi) (Fig. 44-16), oppure nel determinare gli strangolamenti, anche se, sfortunatamente, i reperti TAC associati allo strangolamento sono quelli di un’ischemia irreversibile e di una necrosi. Gli studi con il bario forniscono un utile apporto in pazienti con sospetta ostruzione, in particolare il clisma del tenue, che comporta
Figura 44-15. Lastra diretta dell’addome mostra un’ostruzione completa dell’intestino causata da un grosso calcolo biliare radiopaco (v. freccia) che ostruisce l’ileo distale.
Figura 44-16. TAC dell’addome di un paziente con ostruzione meccanica dell’intestino secondaria ad un ascesso nel quadrante inferiore destro (v. freccia). Si notano anse dell’intestino tenue dilatate e ripiene di liquido. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
l’inserimento di un sondino nel duodeno per instillare aria e bario direttamente nel piccolo intestino e di seguirne i movimenti al fluoroscopio78. Il clisma del tenue è stato proposto come esame definitivo nei pazienti in cui una diagnosi di ostruzione del tenue di basso grado e intermittente resta clinicamente dubbia. Inoltre, gli studi con il bario possono mostrare con precisione il livello dell’ostruzione e in certi casi anche la causa (Fig. 44-17). I principali svantaggi del clisma del tenue sono costituiti dalla necessità di una intubazione naso-en-
Figura 44-17. Lo studio con il bario mostra l’intussuscezione digiunodigiunale. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
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terica, dal transito rallentato del mezzo di contrasto in pazienti con intestino tenue ripieno di liquidi ipotonici e dall’elevata esperienza richiesta al radiologo per eseguire la procedura. L’ecografia si è dimostrata utile nelle pazienti in gravidanza, per le quali è un problema l’esposizione alle radiazioni. La risonanza magnetica nucleare (RMN) è stata utilizzata in pazienti con ostruzione, senza tuttavia dare risultati diagnostici migliori rispetto alla TAC. Riassumendo, l’Rx diretto dell’addome è diagnostico di un’ostruzione intestinale in oltre il 60% dei casi, ma un ulteriore approfondimento (eventualmente con TAC o con clisma del tenue) può essere necessario nel 20-30% dei casi. Lo studio con la TAC è particolarmente utile nei pazienti con in anamnesi neoplasie addominali, nel periodo postoperatorio o in quei pazienti che pur in assenza di precedenti interventi chirurgici si presentano con una sintomatologia di ostruzione intestinale. Gli esami con il mezzo di contrasto sono raccomandati in quei pazienti che riferiscono ostruzioni ricorrenti o ostruzioni meccaniche di modesta entità per definire con precisione il segmento ostruito ed il grado di ostruzione. Gli esami di laboratorio non sono utili nella diagnosi dei pazienti con ostruzione dell’intestino tenue, ma sono estremamente importanti nel valutare il grado di disidratazione. I pazienti con ostruzione dovrebbero essere sottoposti routinariamente al controllo dei valori ematici di sodio, cloro, potassio, bicarbonato e creatinina. Controlli seriati degli elettroliti andrebbero eseguiti per controllare l’adeguatezza della reidratazione, in quanto la disidratazione può causare una emoconcentrazione, come si può desumere da un ematocrito elevato. Quest’ultimo valore deve essere monitorato in quanto la reidratazione può causarne una riduzione e alcuni pazienti (e.g.: quelli con neoplasie intestinali) possono aver bisogno di trasfusioni di sangue prima dell’intervento chirurgico. Inoltre, va valutata la conta dei globuli bianchi in quanto si può riscontrare una leucocitosi in pazienti con strangolamento; tuttavia i globuli bianchi elevati non denotano necessariamente uno strangolamento, così come l’assenza della leucocitosi non ne esclude l’eventualità.
Ostruzione semplice o da strangolamento La maggior parte dei pazienti con ostruzione dell’intestino tenue ha ostruzioni semplici causate dal blocco meccanico del flusso del contenuto luminale, senza compromissione della vitalità della parete intestinale. Al contrario, le ostruzioni con strangolamento, che normalmente sono causate dalla completa chiusura di un’ansa il cui apporto vascolare risulta compromesso, possono causare un infarto intestinale. Le ostruzioni con strangolamento sono associate ad un aumento della morbidità e della mortalità, e quindi, il loro riconoscimento precoce è importante per poterle differenziare dalle ostruzioni semplici. I segni “classici” dello strangolamento sono stati descritti in precedenza ed includono la tachicardia, la febbre, la leucocitosi e un costante dolore addominale non crampiforme. Tuttavia, vari studi hanno dimostrato in modo convincente che nessun parametro clinico né alcun esame di laboratorio possono accuratamente evidenziare o escludere in tutti i pazienti la presenza di strangolamento115. Un esame TAC è utile solo per rilevare gli stadi avanzati di un’ischemia irreversibile. Vari parametri ematochimici, incluso la lattico deidrogenasi, le amilasi, la fosfatasi alcalina e i livelli di ammoniemia non hanno mostrato alcuna reale utilità. Alcuni studi iniziali hanno riportato dei limitati successi nel discriminare lo strangolamento misurando il D-lattato sierico, l’isoenzima creatin fosfochinasi (in particolare l’isoenzima BB) o alcune proteine che legano gli acidi grassi intestinali; tuttavia si tratta di ricerche che non possono essere applicate a tutti i pazienti con ostruzione. Infine, Richards e associati106 hanno descritto una metodica non invasiva per determinare l’ischemia mesenterica usando un magnetometro che misura la superconducting quantum interference (SQUID). Secondo questo studio l’ischemia intestinale sarebbe associata a cambiamenti nelle frequenze elettriche di base del piccolo intestino e una valutazione clinica di questa tecnica è tuttora in corso. Ricapitolando, è importante ricordare che l’ischemia intestinale e lo strangolamento non possono essere diagnosticati o esclusi pre-operatoriamente in ciascun paziente in modo affidabile sulla base di ogni parametro noto, combinazione di parametri o analisi radiologiche e di laboratorio.
Trattamento Reidratazione e antibiotici I pazienti con ostruzione intestinale sono normalmente disidratati, mancano di sodio, cloro e potassio e necessitano di un apporto endovenoso con soluzioni saline isotoniche quali il Ringer lattato. L’escrezione urinaria va monitorata, posizionando un catetere di Foley. Una volta raggiunto un buon flusso urinario può essere aggiunto all’infusione, se necessario, cloruro di potassio. Per valutare l’adeguatezza della reidratazione vengono effettuati controlli seriati degli elettroliti, così come dell’ematocrito e dei globuli bianchi. A causa della grande quantità di liquidi da infondere, in alcuni pazienti, in particolare gli anziani, si rende necessario il posizionamento di un catetere venoso centrale e in alcuni di loro di un catetere di SwanGanz. Alcuni chirurghi somministrano a scopo profilattico antibiotici a largo spettro sulla base del riscontro di casi in cui era avvenuta una traslocazione batterica anche per una semplice ostruzione meccanica. In più, gli antibiotici vengono somministrati come profilassi in caso di una possibile resezione o di una lesione accidentale dell’intestino nel corso dell’intervento chirurgico.
Decompressione Oltre alla reidratazione, un altro importante aspetto della terapia di supporto di un paziente con ostruzione intestinale è l’aspirazione nasogastrica, eseguita mediante tubo di Levin, allo scopo di svuotare lo stomaco per ridurre il rischio di aspirazione nei polmoni del vomito e per minimizzare un ulteriore distensione intestinale dovuta all’insufflazione di aria nelle fasi preoperatorie. L’utilizzo di sondini intestinali più lunghi (e.g.: sondini di Cantor o di Baker) è stata proposta da alcuni gruppi129, 155. Tuttavia, studi prospettici randomizzati non hanno dimostrato differenze significative, rispetto all’utilizzo di normali sondini nasogastrici, nel livello di decompressione raggiunto nel successo del trattamento conservativo o nel tasso di morbidità dopo l’intervento chirurgico15, 107. Inoltre, in alcune casistiche l’utilizzo di questi sondini causava una più lunga permanenza in ospedale, una maggiore durata dell’ileo e un aumento delle complicanze postoperatorie. Quindi, sembrerebbe che i sondini intestinali lunghi non offrano alcun beneficio nel trattamento preoperatorio rispetto al normale sondino nasogastrico. I pazienti con ostruzione intestinale parziale possono essere trattati conservativamente solo con la reidratazione e la decompressione. La risoluzione dei sintomi e la dimissione senza trattamento chirurgico è stata riportata in una percentuale di pazienti con ostruzione parziale del 60-85%10. Il clisma del tenue può essere di aiuto nel determinare il grado dell’ostruzione, dato che le ostruzioni parziali di grado più elevato necessitano più precocemente di un intervento. Benché sarebbe giustificato uno studio sul trattamento conservativo iniziale nella maggior parte dei pazienti con ostruzione parziale del tenue, deve essere enfatizzata la necessità di un rapido intervento chirurgico qualora, nonostante la decompressione, le caratteristiche cliniche del paziente o la distensione del piccolo intestino ai controlli radiografici dovessero peggiorare. La decisione di proseguire nel trattamento conservativo di un paziente con una sospetta ostruzione intestinale si basa sul giudizio clinico e necessita di attenti controlli per assicurarsi che il decorso clinico non cambi improvvisamente.
Trattamento chirurgico In generale, i pazienti con ostruzione completa del tenue necessitano di un intervento chirurgico. Un approccio non chirurgico, in pazienti selezionati con ostruzione completa del tenue, è stato proposto da alcuni autori che sostengono sia più sicura in questi pazienti un’aspirazione nasogastrica prolungata, purché non vi siano febbre, tachicardia, dolorabilità o leucocitosi129. Ciononostante, deve essere chiaro che il trattamento conservativo di questi pazienti va intrapreso conoscendo il rischio di non individuare un’ostruzione per strangolamento e di ritardarne il trattamento fino a quando si instaurano danni irreversibili. Studi retrospettivi hanno riportato che un ritardo di 12-24 ore nel trattamento chirurgico di questi pazienti non è ri-
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schioso, ma che oltre questo periodo di tempo l’incidenza di strangolamenti e altre complicanze aumenta significativamente127. La natura del problema sottostante condiziona l’approccio al trattamento dei pazienti ostruiti. I pazienti con ostruzione intestinale secondaria alla presenza di aderenze possono essere trattati con una adesiolisi. Bisogna prestare molta attenzione nel maneggiare l’intestino con delicatezza per ridurre i traumi della sierosa e per evitare dissezioni non necessarie e lesioni accidentali. Le ernie incarcerate possono essere trattate con riduzione manuale del segmento intestinale erniato e con chiusura della breccia. Il trattamento di un paziente con ostruzione e anamnesi positiva per una neoplasia maligna può essere particolarmente impegnativo. Nel paziente terminale con disseminazione metastatica il trattamento conservativo, se efficace, costituisce normalmente la scelta migliore; tuttavia, solo una piccola percentuale di casi con ostruzione completa può essere efficacemente trattata in questo modo. In caso di intervento chirurgico un semplice by-pass della lesione ostruente, qualsiasi sia la sua origine, può essere l’opzione migliore piuttosto di un intervento lungo e complesso che richieda una resezione intestinale. Un’ostruzione intestinale secondaria a malattia di Crohn può essere spesso risolta con trattamento conservativo se si tratta di un’ostruzione acuta, se invece l’ostruzione è causata da una stenosi cronica fibrotica può rendersi necessaria una resezione intestinale o una stricturoplastica. I pazienti con un ascesso intra-addominale possono presentarsi in modo indistinguibile da quelli con ostruzione meccanica e, in questi casi, eseguire una TAC è particolarmente utile per la diagnosi della causa di ostruzione ed il drenaggio percutaneo dell’ascesso può essere sufficiente a risolvere l’ostruzione. L’enterite da raggi, come complicanza della radioterapia per tumori della pelvi, può essere causa di ostruzione. La maggior parte dei casi può essere trattata conservativamente con decompressione ed eventuale terapia steroidea, particolarmente nel corso di un attacco acuto. Nelle situazioni croniche il trattamento conservativo raramente ha effetto e può essere necessario effettuare una laparotomia, con la possibile resezione dell’intestino irradiato o con un by-pass della zona colpita. Al momento dell’esplorazione chirurgica può risultare a volte difficile valutare la vitalità dell’intestino dopo la risoluzione dello strangolamento. Se la vitalità intestinale è dubbia, il segmento intestinale può essere completamente liberato e posto per 15-20 minuti in una pezza calda imbevuta di soluzione salina e successivamente riesaminato. Se ricompare il colore normale e la peristalsi si fa evidente non è rischioso conservare il tratto intestinale. Uno studio prospettico controllato per la determinazione intraoperatoria della vitalità intestinale, che paragonava il giudizio clinico all’uso di una sonda Doppler o alla somministrazione di fluoresceina, ha dimostrato che la flussimetria Doppler aggiunge poco al giudizio clinico convenzionale del chirurgo17. In casi dubbi o difficili la fluorescenza con fluoresceina può invece adiuvare il giudizio clinico. Un altro approccio per la valutazione della vitalità intestinale è la laparotomia detta di second look, condotta 18-24 ore dopo la procedura iniziale. La decisione va presa al momento del primo intervento ed è certamente indicata nei pazienti le cui condizioni cliniche peggiorano dopo l’operazione. Alcuni gruppi hanno preso in considerazione l’efficacia del trattamento laparoscopico dell’ostruzione acuta del piccolo intestino72. Il trattamento laparoscopico delle ostruzioni del tenue sembra efficace e porta ad una degenza più breve in gruppi di pazienti molto selezionati. I criteri di inclusione per i pazienti che possono essere sottoposti al trattamento laparoscopico sono: (1) distensione addominale modesta che consenta un’adeguata visualizzazione; (2) un’ostruzione prossimale; (3) un’ostruzione parziale e (4) un’ostruzione di cui sia nota la causa da parte di una singola briglia. Attualmente, i pazienti che hanno un’ostruzione avanzata, completa o dell’ileo distale non sono candidati per il trattamento laparoscopico. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti con ostruzione appartiene a questo gruppo. Allo stesso modo, i pazienti con aderenze tenaci, con carcinosi peritoneale o che mantengono un addome disteso dopo decompressione con il sondino nasogastrico, vanno trattati con laparotomia convenzionale. Quindi, il ruolo futuro della laparoscopia nel trattamento di questi pazienti deve ancora essere definito.
Risoluzione di problemi specifici Ostruzioni intestinali ricorrenti Ogni chirurgo può facilmente (e spesso dolorosamente) ricordarsi di un paziente complicato, con numerosi pregressi interventi addominali e un addome “congelato”, che si sia ripresentato con un’altra ostruzione intestinale. Un iniziale approccio conservativo è normalmente desiderabile e spesso più sicuro. In quei pazienti che non rispondono al trattamento si rende necessario un reintervento che spesso è una procedura lunga e difficile, e che richiede molta attenzione per evitare lesioni intestinali accidentali. In questi pazienti complessi sono state tentate diverse procedure chirurgiche e agenti farmacologici per prevenire la recidiva delle aderenze e dell’ostruzione. Sono state descritte tecniche di plicatura esterna in cui il piccolo intestino o il suo mesentere vengono suturati a formare anse ampie e senza angolature21, 92 , ma si sono verificate complicanze quali lo sviluppo di fistole, grosse perdite di liquidi, peritoniti e decessi. Per queste ragioni e per via della scarsa percentuale di successi queste procedure sono state quasi completamente abbandonate. Diverse casistiche hanno riportato moderati successi con procedure di fissazione interna o di stenting usando lunghi sondini intestinali inseriti dal naso, da una gastrostomia o anche da una digiunostomia e lasciati in sede per due o più settimane109, 147. Le complicanze associate all’uso di questi sondini includono il drenaggio prolungato di contenuto enterico dal punto di inserzione del sondino, l’intussuscezione e la difficoltà a rimuovere il sondino, che può anche richiedere un nuovo intervento chirurgico. Sono stati usati con limitato successo anche agenti farmacologici, compresi gli steroidi e altri farmaci anti-infiammatori, farmaci citotossici e antiistaminici. L’uso degli anticoagulanti, quali l’eparina, le soluzioni di destrano, i dicumarolici e il citrato di sodio ha ridotto la formazione di aderenze, ma i loro effetti collaterali sorpassano di gran lunga la loro efficacia. L’instillazione intraperitoneale di varie proteinasi (e.g.: tripsina, papaina e pepsina), che causano la digestione enzimatica della matrice proteica extra-cellulare, ha dato dei successi. La ialuronidasi si è rivelata di dubbia efficacia e si sono ottenuti risultati controversi con agenti fibrinolitici come la streptochinasi, l’urochinasi e i veleni di serpente. In uno studio prospettico multicentrico Becker e coll. 11 hanno riportato che l’uso di membrane biodegradabili formate da ialuronato riduce l’incidenza e la gravità della formazione di aderenze postoperatorie. Questi dati possono rappresentare un significativo passo avanti qualora anche l’incidenza delle ostruzioni a lungo termine si rivelasse ridotta. Ad oggi, lo strumento più efficace per limitare il numero delle aderenze è una buona tecnica chirurgica, che comprende: una delicata manipolazione dell’intestino per ridurre i traumi della sierosa, evitare dissezioni non necessarie, l’esclusione di materiale estraneo dalla cavità addominale (l’uso ove possibile di suture in materiale assorbibile, evitare l’uso eccessivo di tamponi di garza e la rimozione dell’amido dai guanti), un’adeguata irrigazione e rimozione di detriti infetti e ischemici e la conservazione e l’utilizzo dell’omento attorno alla zona dell’intervento o nella pelvi svuotata.
Ostruzioni postoperatorie acute Le ostruzioni dell’intestino tenue che avvengono nell’immediato periodo postoperatorio rappresentano una sfida sia per la diagnosi che per il trattamento. La diagnosi è spesso difficoltosa perché i sintomi iniziali di dolore addominale, nausea o vomito possono essere attribuiti all’ileo postoperatorio. Difetti elettrolitici, in particolare l’ipokaliemia, possono essere una causa di ileo e devono quindi essere corretti. Lastre dell’addome in bianco normalmente non sono di aiuto per distinguere un ileo da un’ostruzione. La TAC può essere utile a questo riguardo ed in particolare studi mediante enteroclisi possono essere utili nel determinare se esiste un’ostruzione e a quale livello sia localizzata. Per un’ostruzione parziale è consigliata una terapia conservativa, mentre l’ostruzione completa richiede un reintervento per correggere il problema sottostante.
Ileo L’ileo viene definito come una distensione intestinale con rallentamento o arresto completo del transito del contenuto luminale senza
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TABELLA 44-3. Cause dell’ileo Postlaparotomia Disordini metabolici ed elettrolitici (e.g.: ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, uremia, coma diabetico) Farmaci (e.g.: oppiacei, agenti psicotropi, agenti anticolinergici) Infiammazione intra-addominale Emorragia o infiammazione retroperitoneali Ischemia intestinale Sepsi sistemica Adattata da Turnage RH, Bergen PC: Intestinal obstruction and ileus. In Feldman M. Scharschmidt BF, Sleisenger MH (eds): Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/Management, Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp. 1799-1810.
un’ostruzione meccanica dimostrabile. L’ileo può essere la conseguenza di un gran numero di cause, quali le farmacologiche, le metaboliche, le neurogene e le infettive (Tab. 44-3). Tra gli agenti farmacologici in grado di causare un ileo vi sono i farmaci anticolinergici, simpaticolitici, anti-istaminici e altre sostanze farmacologiche quali l’alloperidolo e gli antidepressivi triciclici. Una delle cause più comuni dell’ileo indotto da farmaci nel paziente operato è l’uso degli oppiacei, quali la morfina e la meperidina. Le cause metaboliche di ileo sono comuni e includono l’ipokaliemia, l’iponatriemia e l’ipomagnesiemia. Altre cause metaboliche possono essere l’uremia, il coma diabetico e l’ipoparatiroidismo. Tra le cause neurogene di ileo vanno annoverate l’ileo postoperatorio, che si instaura dopo interventi addominali, danni spinali, irritazione retroperitoneale e procedure ortopediche sul rachide o sulla pelvi. Infine, una quantità di cause infettive può essere la causa di un ileo; tra le più comuni vi sono la polmonite, la peritonite e la sepsi generalizzata con una causa non addominale. I pazienti spesso si presentano con caratteristiche simili a quelle di un’ostruzione meccanica del tenue. La distensione addominale, normalmente senza un dolore addominale di tipo colico, costituisce il sintomo più tipico e importante. La nausea ed il vomito possono essere presenti o assenti e i pazienti con ileo possono mantenere un alvo aperto ai gas e diarroico; tali caratteristiche possono aiutare a differenziare questi pazienti da quelli con ostruzione meccanica del piccolo intestino. Gli esami radiologici possono aiutare nel differenziare un ileo da un’ostruzione del piccolo intestino. Un Rx senza mezzo di contrasto può mostrare un piccolo intestino disteso con anse intestinali allargate. Nei casi in cui fosse difficile la diagnosi differenziale con un’ostruzione, gli studi con il bario possono essere d’aiuto. Il trattamento di un ileo è unicamente di supporto, utilizzando il sondino nasogastrico per la decompressione e infondendo liquidi. La miglior terapia per correggere la causa sottostante può essere costituita da un trattamento aggressivo della sepsi, dalla correzione di eventuali anomalie metaboliche o elettrolitiche e dalla sospensione dei farmaci in grado di causare l’ileo. L’utilizzo di farmaci per il trattamento dell’ileo ha avuto nella maggior parte dei casi scarsi risultati. Sono stati sperimentati farmaci che blocchino l’innervazione simpatica (e.g.: la guanetidina) o che stimolino l’attività parasimpatica (e.g.: il betanecolo o la neostigmina). Inoltre, è stata valutata la possibilità di un’azione ormonale con la CCK o con la motilina, ma i risultati non sono stati significativi. La somministrazione endovenosa di eritromicina si è rivelata inefficace, e anche il cisapride, nonostante gli apparenti benefici nella stimolazione della motilità gastrica, non sembra influenzare l’ileo.
MALATTIE INFIAMMATORIE Malattia di Crohn La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria cronica ad eziologia sconosciuta, transmurale, che può colpire l’intero tubo digerente, dalla bocca all’ano, ma nella maggior parte dei casi si localizza nell’intestino tenue e nel colon. Le manifestazioni cliniche più comuni sono: il dolore addominale, la diarrea e la perdita di peso. La malattia di Crohn può inoltre complicarsi per la presenza di ostruzioni intestinali o di perforazioni localizzate con la formazione di fi-
stole. Sia la terapia medica che la terapia chirurgica sono palliative, tuttavia, il trattamento chirurgico offre una effettiva risoluzione dei sintomi nei pazienti con malattia di Crohn complicata, e garantisce un ragionevole beneficio a lungo termine.
Storia Il primo caso documentato di malattia di Crohn della storia venne descritto da Morgagni nel 1761, mentre nel 1913 il chirurgo scozzese Dalziel descrisse nove casi di malattia infiammatoria intestinale31. Tuttavia, è stato il lavoro fondamentale di Crohn, Ginzburg e Oppenheimer nel 1932 a fornire con tutti i dettagli le caratteristiche cliniche e patologiche di questa malattia infiammatoria nei giovani adulti28. Questo studio ha così immortalato la descrizione di questa patologia, e anche se molti termini differenti (e a volte fuorvianti) sono stati usati per descrivere questo processo patologico, esso viene oggigiorno universalmente riconosciuto come malattia di Crohn.
Incidenza ed epidemiologia La malattia di Crohn è la patologia chirurgica primitiva dell’intestino tenue più comune, con un’incidenza annua di approssimativamente 3-7 casi su 100.000 nella popolazione generale; la sua incidenza è maggiore nel Nord America e nell’Europa del Nord116. La malattia di Crohn colpisce principalmente giovani adulti nella seconda o terza decade di vita. Tuttavia, sembra esserci una distribuzione bimodale con un secondo picco di minore entità nella sesta decade. La malattia di Crohn è più comune negli abitanti dei centri urbani e, anche se in passato alcuni studi suggerivano una qualche predominanza femminile, entrambi i sessi sembrano essere ugualmente colpiti. Il rischio di sviluppare questa malattia è di circa il doppio nei fumatori rispetto ai non fumatori. Molti studi avevano evidenziato un’incidenza aumentata di malattia di Crohn nelle donne che facevano uso di contraccettivi orali; tuttavia, studi più recenti non hanno mostrato alcuna differenza. Benché la malattia di Crohn sia rara nei neri africani, i neri degli Stati Uniti hanno un’incidenza simile a quella dei bianchi. Alcuni gruppi etnici, in particolare gli ebrei, hanno un’incidenza maggiore di malattia di Crohn rispetto ai soggetti di controllo della stessa età e sesso. Vi è anche una forte familiarità con un rischio di sviluppare la malattia che aumenta di circa 30 volte nei fratelli germani e di 13 volte in tutti i parenti di primo grado dei pazienti affetti da malattia di Crohn.
Eziologia L’eziologia della malattia di Crohn è tuttora sconosciuta, nonostante siano state proposte molte possibili cause, tra cui le più verosimili sono quelle infettive, immunologiche e genetiche53, 116. Altre possibilità, che hanno riscosso diverso successo, includono fattori dietetici ed ambientali, il fumo e fattori psicologici. Benché questi ultimi possano contribuire nell’andamento generale della malattia è improbabile che costituiscano il meccanismo eziologico principale della malattia di Crohn. AGENTI INFETTIVI
Anche se sono stati proposti numerosi agenti infettivi come possibili cause della malattia di Crohn, quelli che hanno ottenuto la maggiore attenzione sono i micobatteri, in particolare il Mycobacterium paratuberculosis e il virus del morbillo. L’esistenza di un micobatterio atipico che potesse causare la malattia di Crohn venne proposta da Dalziel nel 191331 , e studi successivi, utilizzando sofisticate tecniche di polymerase chain reaction (PCR), hanno confermato la presenza di micobatteri in campioni intestinali provenienti da pazienti con malattia di Crohn. Inoltre, il trapianto di tessuto da pazienti con malattia di Crohn genera ileite142. Tuttavia, l’utilizzo di una terapia specifica antimicrobica per i micobatteri non si è dimostrata efficace nel migliorare il decorso della malattia. Oltre ai micobatteri un’altra possibile causa che ha ottenuto una certa attenzione per un suo possibile ruolo eziologico è il virus del morbillo. Studi condotti in Svezia hanno suggerito che un’esposizione nell’utero al virus del morbillo costituisce un rischio per lo sviluppo di una successiva malattia di Crohn40. Secondo uno studio longitudinale i bambini sottoposti a vaccinazione con virus del mor-
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billo vivo hanno un rischio tre volte maggiore di sviluppare la malattia di Crohn rispetto ai loro coetanei non vaccinati. Questi studi sono interessanti e alcuni aspetti forniscono argomenti stimolanti circa il ruolo potenziale di questi agenti infettivi in un sottogruppo di pazienti con malattia di Crohn; tuttavia è altamente improbabile che ne costituiscano la sola causa. FATTORI IMMUNOLOGICI
Sono state dimostrate anomalie immunologiche in pazienti con malattia di Crohn che riguardano reazioni immunitarie sia umorali che cellulo-mediate dirette contro cellule intestinali, suggerendo così una reazione autoimmune40. L’attenzione è stata focalizzata sul ruolo delle citochine, quali l’interleuchina (IL)-1, l’IL-2, l’IL-8 e il TNF, come possibili fattori che contribuiscono alla risposta infiammatoria intestinale. Il ruolo della risposta immune nella malattia di Crohn resta controverso e le sue modificazioni potrebbero essere più una conseguenza che non una causa di questa malattia. FATTORI GENETICI
I fattori genetici sembrano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della malattia di Crohn perché il singolo fattore di rischio più importante per il suo sviluppo è avere un consanguineo affetto da tale malattia. Studi americani ed europei hanno identificato un possibile locus di suscettibilità nella regione centromerica del cromosoma 16 in membri di famiglie affette, indicando così una possibile causa genetica per la malattia di Crohn54, 117. Altri loci sui cromosomi 3, 7 e 12 sono stati associati sia alla colite ulcerosa che alla malattia di Crohn. Le regioni interessate dei cromosomi 3, 7, 12 e 16 contengono numerosi geni che possono contribuire all’instaurarsi di una malattia infiammatoria intestinale. Ad esempio, sul locus di suscettibilità del cromosoma 16, che è stato più strettamente associato alla malattia di Crohn, sono localizzati il gene che codifica per la E-caderina e il gene per il recettore di IL-4. Nei pazienti affetti da malattia di Crohn è stata riscontrata un’aumentata incidenza di danni cromosomici rispetto a individui normali di controllo, indicando la fragilità cromosomica come un possibile fattore contribuente. Anche se vi è una forte evidenza di una causa genetica per la malattia di Crohn è da notare che nei gemelli monozigoti vi
è una concordanza sostanzialmente inferiore al 100%; ciò implica che la semplice ereditarietà mendeliana non può spiegare le caratteristiche di incidenza. Quindi è verosimile pensare che una molteplicità di cause possa contribuire all’eziologia e alla patogenesi di questa malattia.
Anatomia patologica La malattia di Crohn si localizza nella maggior parte dei casi a livello dell’intestino tenue e del colon, ed il coinvolgimento di entrambi avviene approssimativamente nel 55% dei pazienti. Il 30% dei pazienti ha una localizzazione del solo intestino tenue e il 15% circa del solo grosso intestino. La malattia è caratteristicamente discontinua e segmentaria. In pazienti con malattia di Crohn colica, il risparmio del retto è una caratteristica che permette la diagnosi differenziale con la colite ulcerosa. Un coinvolgimento perianale e perirettale avviene in circa un terzo dei pazienti, in particolare tra quelli con localizzazione colica. La malattia di Crohn può anche colpire la bocca, l’esofago, lo stomaco, il duodeno e l’appendice. Il coinvolgimento di questi segmenti può essere associato a una malattia del piccolo o del grosso intestino, ma solo in rari casi si presenta come localizzazione unica. ASPETTI MACROSCOPICI
All’esplorazione si possono notare anse intestinali ispessite grigiorossastre o rosso porpora opaco, con zone di spesso essudato grigiobiancastro o di fibrosi della sierosa. Normalmente si riscontra la tipica disposizione “a salto”, con zone di intestino malato intervallate da zone di intestino che appare grossolanamente normale. Una caratteristica saliente della malattia di Crohn è il diffuso avvolgimento circonferenziale della parete intestinale causato dalla sovracrescita del grasso mesenteriale (Fig. 44-18). Con il progredire della malattia la parete intestinale diventa sempre più spessa, dura, di consistenza elastica e virtualmente incomprimibile. Pur non essendo coinvolto, l’intestino prossimale può dilatarsi a causa dell’ostruzione di un segmento malato. I tratti interessati sono spesso adesi ad anse intestinali adiacenti o ad altri visceri, presentando spesso in queste zone tragitti fistolosi interni. Il mesentere dei tratti malati normalmente è ispessito con linfonodi spesso ingranditi.
Figura 44-18. Aspetti macroscopici della malattia di Crohn. A, Superficie della sierosa con estesa sovracrescita circonferenziale del grasso mesenteriale e infiammazione. B, Campione resecato che evidenzia marcata fibrosi della parete intestinale, stenosi e infiammazione mucosa segmentaria (A e B, per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
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All’apertura dell’intestino le grossolane lesioni patologiche presenti più precocemente sono le ulcere aftose superficiali della mucosa. Con il progredire della malattia le ulcere si approfondano e si instaura una completa infiammazione transmurale. Le ulcere sono caratteristicamente lineari e possono unirsi a formare lesioni trasversali intervallate da isole di mucosa normale, fornendo così il caratteristico aspetto di mucosa ad “acciottolato” (cobblestone mucosa). ASPETTI MICROSCOPICI
Prima di qualsiasi cambiamento importante si può notare a livello microscopico un edema della mucosa e della sottomucosa, seguito poi da un infiltrato infiammatorio cronico che si estende in direzione transmurale. Questa reazione infiammatoria è caratterizzata da importante edema, iperemia, linfangectasie e da un intenso infiltrato di cellule mononucleate e iperplasia linfoide. Le lesioni istologiche caratteristiche della malattia di Crohn sono i granulomi non caseificati con cellule giganti di Langerhans. I granulomi si sviluppano tardi nel corso della malattia e sono riscontrabili nella parete intestinale o nei linfonodi regionali nel 60-70% dei pazienti (Fig. 44-19).
Manifestazioni cliniche La malattia di Crohn può svilupparsi ad ogni età, ma il paziente tipico è un giovane adulto nella seconda o terza decade di vita. L’instaurarsi della malattia è spesso insidioso, con un decorso lento e prolungato, nel quale periodi sintomatici con dolori addominali e
diarrea si alternano a periodi asintomatici di varia lunghezza. Col tempo i periodi sintomatici diventano gradualmente più frequenti, più severi e di durata maggiore. Il sintomo più comune è un dolore addominale di tipo colico intermittente, solitamente localizzato ai quadranti inferiori dell’addome. Il dolore, tuttavia, può essere più forte e localizzato mimando i segni e i sintomi dell’appendicite acuta. L’altro sintomo più frequente è la diarrea, che è presente, se non altro in modo intermittente, nell’85% dei casi circa. Diversamente dai pazienti con colite ulcerosa, i pazienti con malattia di Crohn hanno tipicamente meno evacuazioni e le feci contengono raramente muco, pus o sangue. Tra i sintomi sistemici non specifici sono presenti febbre non elevata (presente in circa un terzo dei pazienti), perdita di peso, senso di spossatezza e di malessere. Le principali complicanze della malattia di Crohn sono l’ostruzione e la perforazione. L’ostruzione è il risultato delle lesioni croniche fibrosanti, che alla fine restringono il lume intestinale causando ostruzioni parziali o quasi complete. Perforazioni libere nella cavità addominale con conseguente peritonite generalizzata in pazienti con malattia di Crohn possono avvenire, ma sono un evento raro. Più comunemente si sviluppano fistole tra la zona della perforazione e gli organi adiacenti, quali tratti del piccolo e grosso intestino, la vescica, la vagina, lo stomaco e a volte la cute, spesso in corrispondenza di una pregressa laparotomia. Nelle vicinanze del tratto perforato possono formarsi anche raccolte ascessuali. I pazienti con colite di Crohn possono sviluppare un megacolon tossico e presentarsi con una marcata dilatazione del colon, dolorabilità addominale, febbre e leucocitosi.
Figura 44-19. Aspetti microscopici della malattia di Crohn. A, Infiammazione transmurale. B, Ulcerazioni (v. freccia). C, Granuloma non caseificato localizzato negli strati muscolari del piccolo intestino (v. freccia). (Da A a C, per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
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Una malattia di Crohn di lunga durata favorisce lo sviluppo di tumori sia del piccolo che del grosso intestino56, 125. Il rischio relativo di sviluppare un adenocarcinoma dell’intestino tenue è di almeno cento volte superiore a quello dei soggetti sani di controllo. Questi carcinomi si sviluppano tipicamente nell’ileo, sede della malattia cronica, e vengono nella maggior parte dei casi diagnosticati in stadi avanzati con una prognosi negativa. Anche se il rischio relativo di sviluppare un tumore del piccolo intestino è piuttosto alto, il rischio assoluto resta contenuto. Di maggior interesse è lo sviluppo di un tumore colorettale in pazienti con localizzazione colica e una malattia di lunga durata. Benché il rischio di cancro sia inferiore nei pazienti con malattia di Crohn rispetto a quelli con colite ulcerosa estesa, dati recenti indicano che a parità di durata e di estensione anatomica della malattia, il rischio di cancro nella malattia di Crohn colica è alto almeno quanto quello della colite ulcerosa. La displasia rappresenta la lesione precoce per i tumori associati alla malattia di Crohn. Benché la sequenza displasia-carcinoma non sia stata così ampiamente studiata come nella colite ulcerosa, i pazienti con malattia di Crohn di lunga durata dovrebbero essere sottoposti ad un regime di sorveglianza endoscopica di intensità pari a quello dei pazienti con colite ulcerosa estesa. Tumori extraintestinali, quali il carcinoma squamocellulare della vulva e del canale anale e i linfomi di Hodgkin e non Hodgkin possono presentarsi con maggiore frequenza nei pazienti con malattia di Crohn. La malattia perianale (ragadi, fistole, stenosi o ascessi) è comune e colpisce il 25% dei pazienti con malattia limitata al piccolo intestino, il 41% dei pazienti con malattia ileocolica e il 48% dei pazienti con interessamento colico. La malattia perianale può essere l’unica caratteristica di presentazione della malattia nel 5% dei pazienti e può precedere di mesi o perfino di anni una localizzazione intestinale, tanto che una malattia di Crohn dovrebbe essere sempre sospettata in ogni paziente con fistole perianali multiple e recidivanti. Nel 30% dei pazienti possono essere presenti manifestazioni extraintestinali della malattia (Tabella 44-4). I sintomi più comuni sono le lesioni cutanee, incluso l’eritema nodoso e il pioderma gangrenoso, l’artrite e le artralgie, l’uveite e l’irite, l’epatite e la pericolangite e la stomatite aftosa. Inoltre, in questi pazienti possono comparire l’amiloidosi, una pancreatite e una sindrome nefrosica. Questi sintomi possono precedere, accompagnare o avere un decorso indipendente dalla malattia di base.
Diagnosi La diagnosi di malattia di Crohn dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con episodici cronici di dolore addominale ricorrente, diarrea e perdita di peso. Le modalità diagnostiche comunemente usate sono costituite dagli esami con mezzo di contrasto baritato e dall’endoscopia. Gli esami radiologici con il bario del piccolo
TABELLA 44-4. Manifestazioni extraintestinali della malattia di Crohn Cute Eritema multiforme Eritema nodoso Pioderma gangrenoso Occhi Irite Uveite Congiuntivite Articolazioni Artrite periferica Spondilite anchilosante Sangue Anemia Trombocitosi Flebotrombosi Trombosi arteriosa
Fegato Lesioni non specifiche Colangite sclerosante Rene Sindrome nefrosica Amiloidosi Pancreas Pancreatite Generale Amiloidosi
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Figura 44-20. Lastra dell’intestino tenue di un paziente con malattia di Crohn che dimostra un restringimento dell’ileo distale (v. frecce) secondario a infiammazione cronica e fibrosi. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
intestino evidenziano una serie di caratteristiche tipiche della malattia, quali l’aspetto ad acciottolato della mucosa formato da ulcerazioni lineari, profonde lesioni trasversali e fissurazioni. L’ileo terminale stenotico per un lungo tratto (il segno della stringa di Kantor) può essere presente nelle malattie di lunga durata (Fig. 44-20). L’intestino malato appare coinvolto in modo segmentario e irregolare e possono essere presenti fistole tra anse intestinali ed organi adiacenti (Fig. 44-21). La TAC può essere utile per evidenziare un marcato ispessimento transmurale e può essere anche di grande aiuto nella diagnosi delle complicanze extramurali della malattia (Fig. 44-22). L’ecografia ha un valore limitato nei pazienti con malattia di Crohn, ma può essere utile nella valutazione di un dolore in fossa iliaca destra non ancora diagnosticato. In presenza di un coinvolgimento del colon una sigmoidoscopia o una colonscopia possono mettere in evidenza le caratteristiche ulcere aftose con granularità, circondate da una mucosa apparentemente normale. Col progredire e l’aggravarsi della malattia, le ulcerazioni si estendono nel lume intestinale rendendo difficoltosa una diagnosi differenziale con la colite ulcerosa. Tuttavia, la presenza di ulcere separate e dall’aspetto ad acciottolato, così come il coinvolgimento discontinuo dei segmenti intestinali, favorisce la diagnosi di malattia di Crohn. Il superamento della valvola ileo-ciecale in corso di colonscopia consente di esaminare e di eseguire biopsie dell’ileo terminale. La diagnosi differenziale di malattia di Crohn comprende sia cause specifiche che aspecifiche di infiammazione intestinale. Le infiammazioni batteriche, come quelle causate dalla Salmonella e dalla Shigella, dalla tubercolosi intestinale e da protozoi, quali l’amebiasi, possono esordire con un’ileite. Nel paziente immunocompromesso sono diventate più comuni, e possono essere causa di un’ileite, alcune infezioni rare, in particolare da micobatteri e citomegalovirus. Un’ileite distale acuta può essere una manifestazione precoce di una malattia di Crohn, ma può anche essere causata da agenti batterici (e.g.: Campylobacter o Yersinia). I pazienti spesso si presentano con caratteristiche simili a quelli con appendicite acuta, con un improvviso dolore in fossa iliaca destra, nausea, vomito e febbre, che possono risolversi spontaneamente e se viene effettuato un intervento chirurgico spesso non è necessario eseguire biopsie o resezioni.
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ADDOME
TABELLA 44-5. Diagnosi differenziale tra la malattia di Crohn e la colite ulcerosa Osservazioni
Colite da malattia di Crohn
Colite ulcerosa
Comune Poco comune
Comune Quasi sempre
Segni e sintomi Diarrea Sanguinamento rettale Dolore addominale (crampi) Massa palpabile Dolori anali
Da moderati a gravi
Da minimi a moderati
A volte
Assente (a meno che non vi sia un grosso tumore) Poco frequente (<20%)
Frequente (>50%)
Reperti radiologici Malattia ileale
Comune
Nodularità, irregolarità Distribuzione
Assente
Ulcere Dilatazione tossica
Ad aree alternate
Rara (ileite da reflusso) Presente Rettali- estensione continua e ascendente A bottone di camicia
Lineari, ad acciottolato, fissurazioni Rara
Poco frequente
Comuni
Rari
Comuni (50%)
Rari (5%)
Assente Lineari, profonde, disseminate
Presente Superficiali, diffuse ovunque
Reperti proctoscopici Figura 44-21. Malattia di Crohn complicata con multipli e corti tratti fistolosi tra le anse dell’ileo distale e il colon prossimale (v. frecce). (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch; adattata da Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC: Small intestine. In Schwartz SI [ed]: Principles of Surgery, 7th ed. New York, Mc Graw-Hill, 1999, p. 1233. Con il permesso di Mc Graw-Hill Companies).
In molti casi la malattia di Crohn del colon può essere facilmente distinta dalla colite ulcerosa; tuttavia nel 5-10% dei pazienti la diagnosi differenziale può risultare difficile se non impossibile (Tab. 445). La colite ulcerosa colpisce quasi sempre il retto in modo severo, con una graduale riduzione dell’infiammazione dal retto alla regione ileocolica. Al contrario la malattia di Crohn può essere più grave nel colon destro rispetto al sinistro e a volte il retto è risparmiato. La colite ulcerosa inoltre presenta un coinvolgimento ininterrotto dal retto ai segmenti prossimali, mentre la malattia di Crohn è caratteristicamente segmentaria. Benché la colite ulcerosa colpisca la mucosa del grosso intestino, non si estende negli strati più profondi della parete intestinale, come invece accade alla malattia di Crohn. Il sanguinamento è un sintomo più comune nella colite ulcerosa, mentre il coinvolgimento perianale e le fistole retto-vaginali sono più comuni
Figura 44-22. TAC di un paziente con malattia di Crohn che dimostra un marcato ispessimento dell’intestino (v. frecce) con ostruzione parziale del piccolo intestino di alto grado e dilatazione dell’intestino prossimale. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch; adattata da Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC: Small intestine. In Schwartz SI [ed]: Principles of Surgery, 7th ed. New York, Mc Graw-Hill, 1999, p. 1233. Con il permesso di Mc Graw-Hill Companies).
Ragadi, fistole e ascessi anali Coinvolgimento rettale Mucosa granulare Ulcerazioni
nella malattia di Crohn. Altre caratteristiche endoscopiche della malattia di Crohn sono le lesioni “a salto”, il coinvolgimento asimmetrico dell’intestino e l’aspetto ad acciottolato causato dalle ulcerazioni intervallate con isole di mucosa edematosa.
Trattamento TERAPIA MEDICA E NUTRIZIONALE
Non esistendo una cura per la malattia di Crohn, sia la terapia medica che quella chirurgica sono essenzialmente palliative e condotte allo scopo di risolvere episodi acuti di esacerbazione o complicanze della malattia. La sulfalazina (azulfidina), un aminosalicilato, è il farmaco più comunemente prescritto per la malattia di Crohn41 , e la sua porzione attiva è l’acido 5-aminosalicilico. La sulfalazina viene somministrata per via orale e la sua efficacia nei pazienti con malattia di Crohn è stata dimostrata in studi controllati randomizzati. Si è notato un chiaro beneficio nei pazienti affetti da colite ed ileocolite, mentre l’efficacia della sola sulfalazina nel trattamento di una malattia limitata al piccolo intestino resta controversa. A differenza di quanto avviene per la colite ulcerosa, non si è mai dimostrato in modo conclusivo che la sulfalazina mantenga la remissione o prevenga la recidiva dopo l’intervento chirurgico. Sono in corso di valutazione nuovi farmaci simili alla sulfalazina (e.g.: mesalamina) che offrono un lento rilascio dell’acido 5-aminosalicilico nel loro passaggio attraverso l’intestino tenue e il colon72a. I corticosteroidi, in particolare il prednisone, sono utili nell’indurre la remissione nelle fasi attive della malattia di Crohn. Tuttavia, gli steroidi non sono in grado di mantenere la remissione. Sono stati valutati nuovi corticosteroidi di cui il budesonide è considerato il più promettente137. In uno studio il budesonide ad alte dosi si è dimostrato più efficace del placebo nell’ottenere la remissione in pazienti con malattia attiva. Anche se la combinazione di sulfalazina e steroidi può essere utilizzata come terapia di mantenimento per brevi periodi dopo la risoluzione di un episodio di esacerbazione infiammatoria acuta, l’uso per lungo tempo di questi composti, sia singolarmente che in combinazione, non si è dimostrato di beneficio nel prevenire le recidive della malattia. Gli agenti immunosoppressori azatioprina e 6-mercaptopurina sono efficaci nel trattamento della malattia di Crohn111. Nonostante la
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potenziale tossicità questi farmaci si sono dimostrati relativamente sicuri in questi pazienti e gli effetti collaterali riscontrati più comunemente sono stati: la pancreatite, l’epatite, la febbre e le eruzioni cutanee. Le implicazioni più gravi di questi immunosoppressori riguardano la soppressione del midollo osseo e il rischio di sviluppare neoplasie. Tra gli agenti immunosoppressori che sono stati utilizzati con efficacia vi sono: il metotrexate, la ciclosporina e il tacrolimus (FK-506). La terapia forse più promettente emersa negli ultimi anni è l’introduzione di trattamenti immunomodulatori utilizzando citochine e anticitochine74, 141a. Finora gli anticorpi monoclonali diretti contro il TNF-α sembrano i più promettenti, con studi clinici preliminari che hanno dimostrato un rapido controllo della malattia attiva, riparazione tissutale e una potenziale remissione50. Un recente studio ha evidenziato che l’Infliximab (noto in precedenza come cA2), un anticorpo chimerico monoclonale diretto contro il TNF-α, è efficace e sicuro nel trattamento della malattia di Crohn moderata o severa, avendo favorito la chiusura delle fistole nel 46% dei pazienti, in confronto al 13% dei pazienti che ricevevano il placebo101. Risultati iniziali incoraggianti si sono anche ottenuti utilizzando la citochina anti-infiammatoria IL-1089. In un recente studio multicentrico randomizzato si è riscontrato che l’IL-10 dava un miglioramento significativo dello stato clinico nel 46% dei pazienti rispetto al 19% dei soggetti di controllo trattati con placebo. Altri agenti terapeutici in corso di valutazione sono gli antagonisti del recettore dell’IL-1, l’interferone α, anticorpi anti-CD4 e varie terapie immunomodulatorie. Benché i risultati preliminari con l’anti-TNF-α e l’IL-10 siano incoraggianti, il ruolo futuro di questi agenti nel trattamento della malattia di Crohn deve ancora essere completamente definito. Alcuni antibiotici si sono dimostrati efficaci nella terapia primaria della malattia di Crohn. L’antibiotico più usato è il metronidazolo, che in alcuni studi si è dimostrato in grado di ridurre significativamente l’attività della malattia. Tra gli altri antibiotici utilizzati con risultati variabili vi sono la ciprofloxacina, la tetraciclina, l’ampicillina e la clindamicina. Il meccanismo di azione degli antibiotici sulla malattia di Crohn non è chiaro e i loro effetti collaterali ne precludono un uso prolungato. La terapia nutrizionale nei pazienti affetti da malattia di Crohn è stata utilizzata con successi variabili. L’utilizzo di diete elementari bilanciate chimicamente ha dimostrato in alcuni studi di ridurre l’attività della malattia particolarmente in quei pazienti con malattia localizzata al piccolo intestino96. Diete liquide polimeriche possono avere lo stesso effetto della nutrizione elementare e sono più accettate dai pazienti. Con poche eccezioni le diete elementari standard non si sono dimostrate efficaci nel mantenimento della remissione della malattia. Anche la nutrizione parenterale totale (NPT) si è dimostrata utile nei pazienti con malattia attiva; tuttavia, il tasso di complicanze è superiore a quello della nutrizione enterale. Benché un ruolo primario della terapia nutrizionale sia discutibile nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale, vi è sicuramente un suo ruolo secondario nel rifornire le scorte di fattori nutrizionali, per favorire la sintesi proteica e la cicatrizzazione intestinale, e per preparare i pazienti all’intervento chirurgico. TRATTAMENTO CHIRURGICO
Sebbene la terapia medica sia indicata nel corso degli attacchi acuti della malattia di Crohn, la maggior parte dei pazienti necessita di un intervento chirurgico nel corso della propria storia clinica. Nei pazienti con una malattia che dura da più di 20 anni il National Cooperative Crohn’s Disease Study ha riportato una probabilità cumulativa di essere sottoposti ad intervento chirurgico del 78% 121. Le indicazioni ad un intervento sono limitate alle complicanze quali l’ostruzione intestinale, la perforazione con formazione di fistole o ascessi, le perforazioni libere, i sanguinamenti gastrointestinali, le complicanze urologiche, la degenerazione neoplastica e la malattia perianale83. I bambini con malattia di Crohn che condizioni sintomi sistemici, quali il ritardo della crescita, possono trarre beneficio da una resezione. Le complicanze extraintestinali, benché non costituiscano un’indicazione primaria all’intervento, spesso si riducono dopo la resezione del tratto intestinale malato, ad eccezione della spondilite anchilosante e delle complicanze epatiche. La terapia chirurgica nei pazienti con malattia di Crohn deve essere specificatamente rivolta a risolvere la complicanza e solo il seg-
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mento di intestino malato dovrebbe essere resecato43 , anche in presenza di aree di intestino adiacenti macroscopicamente malate che andrebbero ignorate. Nei primi tempi della terapia chirurgica della malattia di Crohn i chirurghi tendevano ad eseguire ampie resezioni nella speranza di curare o di indurre una remissione significativa. Tuttavia, ampie resezioni ripetute non davano risultati migliori in termini di cura o remissione e causavano una sindrome da intestino corto, che è una complicanza chirurgica molto grave. Esami estemporanei dei margini di resezione per valutare la presenza microscopica della malattia non sono affidabili e non sono raccomandati. Quindi, il trattamento chirurgico di una complicanza dovrebbe limitarsi al segmento intestinale coinvolto, tralasciando ogni tentativo di resecare tratti più ampi di intestino, anche in presenza di malattia macroscopicamente evidente. Il ruolo della chirurgia laparoscopica nei pazienti con malattia di Crohn non è stato ancora chiaramente definito. In pazienti attentamente selezionati, ad esempio quelli con ascessi localizzati, fistole intraddominali semplici e recidive perianastomotiche, questa tecnica appare praticabile e sicura94. Tuttavia, in questa malattia il vantaggio della chirurgia laparoscopica rispetto alla chirurgia tradizionale non è ancora stato chiarito. Saranno necessari studi clinici randomizzati per valutare il potenziale ruolo della chirurgia laparoscopica nel trattamento dei pazienti con malattia di Crohn.
Trattamento chirurgico di problemi specifici ILEITE ACUTA
I pazienti possono presentarsi con dolore addominale acuto localizzato in fossa iliaca destra e con segni e sintomi compatibili con la diagnosi di appendicite acuta. All’esplorazione, l’appendice viene trovata normale, ma l’ileo terminale è edematoso, arrossato, con meso ispessito e linfonodi ingranditi. Questa condizione, nota come ileite acuta, è una malattia autolimitante che può essere la manifestazione precoce di una malattia di Crohn ma spesso non è ad essa correlata. Agenti batterici come il Campylobacter o la Yersinia possono essere la causa di una ileite acuta e in questo caso la resezione dovrebbe essere evitata. Benché nel passato il trattamento dell’appendice fosse controverso, oggi si ritiene che anche in assenza di un’infiammazione acuta dell’appendice o del cieco si debba eseguire comunque l’appendicectomia. Questa soluzione esclude una causa appendicolare di futuri dolori addominali. OSTRUZIONE
L’ostruzione intestinale costituisce l’indicazione più comune per il trattamento chirurgico di pazienti con malattia di Crohn. Essa è spesso parziale e inizialmente può essere più indicato un trattamento conservativo. L’intervento si rende necessario in caso di ostruzione completa o in pazienti con ostruzione parziale che non hanno beneficio dal trattamento conservativo. La procedura di scelta nelle ostruzioni intestinali da malattia di Crohn è la resezione segmentaria con rianastomosi diretta, che può interessare una piccola porzione di tenue qualora essa sia la sede della complicanza. Più comunemente è coinvolto il cieco in continuità con l’ileo terminale e in questo caso si rende necessaria la resezione dell’ileo terminale e del cieco coinvolti con successiva anastomosi tra ileo e colon ascendente o trasverso (Fig. 44-23). In pazienti selezionati con un’ostruzione causata da stenosi (sia singole che multiple), una valida opzione è quella di eseguire una stricturoplastica che allarghi efficacemente il lume evitando la resezione intestinale128. La stricturoplastica viene confezionata eseguendo un’enterotomia longitudinale lungo la zona di intestino stenotica, seguita poi da una chiusura della parete in senso trasversale in modo simile alla piloroplastica di Heineke-Mikulicz (Fig. 44-24A). Per segmenti intestinali malati più lunghi (>10 cm di lunghezza) la stricturoplastica può essere eseguita in modo simile ad una piloroplastica secondo Finney (Fig. 44-24B). Le maggiori applicazioni delle stricturoplastiche si hanno in quei pazienti in cui sono presenti corte stenosi multiple in un lungo tratto di intestino, in quei pazienti sottoposti in precedenza a numerose resezioni del piccolo intestino e nelle zone stenotiche causate da un’ostruzione fibrotica piuttosto che da un’infiammazione acuta. Queste procedure, oltre a risparmiare l’intestino, sono associate a tassi di complicanze e di recidive paragonabili a quelli delle resezioni.
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ADDOME
FISTOLE
Figura 44-23. Resezione dell’ileo, della valvola ileociecale, del cieco e del colon ascendente per malattia di Crohn ileale. La continuità intestinale viene ripristinata con un’anastomosi termino-terminale.
In passato erano comunemente utilizzate le tecniche di by-pass intestinale, ma attualmente queste procedure vengono usate solo nei pazienti anziani con rischio operatorio elevato; in pazienti che hanno subito in precedenza numerose resezioni e non potrebbero sopportare la perdita di altro intestino; in pazienti in cui una resezione comporterebbe l’attraversamento di un ascesso o metterebbe in pericolo strutture sane.
Nei pazienti affetti da malattia di Crohn le fistole sono relativamente comuni e normalmente sono dirette verso anse intestinali adiacenti al segmento malato, verso il colon o altre strutture circostanti (e.g.: la vescica). La presenza di una fistola entero-enterica dimostrabile radiologicamente, in assenza di segni di sepsi o di altre complicanze, non costituisce di per sé un’indicazione all’intervento chirurgico. Tuttavia, molti di questi pazienti verranno eventualmente sottoposti ad una resezione qualora la malattia progredisse e i pazienti avessero un peggioramento progressivo dei dolori addominali. Possono svilupparsi anche fistole entero-cutanee, ma queste sono raramente spontanee e più frequentemente sono la conseguenza di una resezione chirurgica o del drenaggio di un ascesso intra-addominale. In linea di massima, le fistole entero-cutanee dovrebbero essere trattate con l’escissione del tragitto fistoloso unitamente al segmento intestinale malato, eseguendo poi un’anastomosi intestinale diretta. Se la fistola coinvolge due o più anse adiacenti di intestino malato i segmenti interessati dovrebbero essere asportati. In alternativa, se la fistola coinvolge un organo sano adiacente, come la vescica o il colon, dovrebbero essere resecati solo il segmento di piccolo intestino malato e il tramite fistoloso, mentre la lesione sull’organo sano andrebbe semplicemente richiusa. La maggior parte dei pazienti con fistola tra ileo e sigma non necessitano di una resezione di sigma perché di solito la malattia è confinata al piccolo intestino. Tuttavia, se il tratto di sigma appare anch’esso interessato da malattia di Crohn dovrebbe essere resecato insieme al segmento di intestino tenue malato. PERFORAZIONI LIBERE
A volte possono verificarsi perforazioni libere nella cavità addominale, ma non si tratta di un evento comune nei pazienti con malattia di
Figura 44-24. A, Tecnica di breve stricturoplastica simile alla piloroplastica di Heineke-Mikulicz. B, Per segmenti malati di maggiore lunghezza, la stricturoplastica può essere eseguita in modo simile ad una piloroplastica di Finney. (A e B, adattata con il permesso di Alexander-Williams J, Haynes IG: Up-to-date management of small-bowel Crohn’s disease. Adv. Surg. 1987, St. Louis: Mosby, 1987, pp. 245-264).
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Crohn. Quando avvengono, il segmento di intestino coinvolto andrebbe resecato e, in presenza di una contaminazione minima, può essere eseguita un’anastomosi intestinale diretta. In presenza di una peritonite generalizzata un’opzione più sicura è costituita dall’esecuzione di una enterostomia, mantenuta fino alla completa risoluzione del quadro settico intra-addominale e poi seguita da una ricanalizzazione. SANGUINAMENTI GASTROINTESTINALI
Sebbene l’anemia da sanguinamento cronico sia comune nei pazienti con malattia di Crohn, le emorragie gravi del tratto gastrointestinale sono rare. L’incidenza delle emorragie è più alta nei pazienti con malattia colica rispetto a quelli con localizzazione al piccolo intestino. Come per le altre complicanze, il segmento coinvolto andrebbe resecato eseguendo poi un’anastomosi intestinale diretta. L’esecuzione di un’arteriografia può essere utile per localizzare il sanguinamento pre-operatoriamente. COMPLICANZE UROLOGICHE
La complicanza urologica più frequente è l’ostruzione ureterale, che normalmente è secondaria a una malattia ileocolica con un ascesso retroperitoneale. Nella maggior parte dei casi è sufficiente il trattamento chirurgico del problema intestinale primitivo, ma in alcuni casi di malattia infiammatoria di lunga durata può essere presente una fibrosi periureterale che rende necessaria una ureterolisi. CANCRO
I pazienti con malattia di Crohn di lunga durata del piccolo intestino, e in particolare del colon, hanno un’aumentata incidenza di cancro. Il trattamento di questi pazienti è analogo a quello dei pazienti affetti da neoplasia (i.e.: resezione del tumore con margini appropriati e linfoadenectomia regionale), ma normalmente hanno una prognosi peggiore, principalmente a causa del fatto che la diagnosi in questi casi avviene tardivamente. MALATTIA COLORETTALE
Gli stessi princìpi validi per i pazienti affetti da malattia di Crohn localizzata all’intestino tenue sono validi anche per coloro che hanno una localizzazione colica; ovvero la resezione chirurgica andrebbe limitata al solo segmento causa della complicanza44. Le indicazioni alla chirurgia comprendono la mancata risposta alla terapia medica, o le complicanze della colite di Crohn, che sono l’ostruzione, l’emorragia, la perforazione e il megacolon tossico. A seconda del segmento interessato gli interventi che vengono normalmente eseguiti sono la colectomia segmentaria con anastomosi colo-colica, la colectomia sub totale con anastomosi ileo-rettale e, in pazienti con grave malattia perianale e rettale, la colectomia totale con ileostomia terminale secondo Brooke. I pazienti con megacolon tossico dovrebbero essere sottoposti a colectomia con chiusura e affondamento del retto distale ed ileostomia terminale. Un problema particolarmente complesso dopo la proctocolectomia nei pazienti con malattia di Crohn riguarda il ritardo nella guarigione della ferita perianale. Molti studi hanno riportato che dal 25 al 60% delle ferite perianali sono ancora aperte sei mesi dopo l’intervento. Le ferite in cui persiste la mancata guarigione necessitano di escissione seguita da chiusura per seconda intenzione. Grandi cavità o fissurazioni possono essere riempite utilizzando lembi muscolari ben vascolarizzati (muscoli gracile, semimembranoso, retto dell’addome), l’omento, oppure lembi muscolo-cutanei dal gluteo inferiore44. Benché il punto resti controverso, gli interventi che mantengono la continenza, quali l’anastomosi ileo-anale con pouch o la ileostomia continente (pouch di Kock), normalmente utilizzati nei pazienti con colite ulcerosa, non sono raccomandati nei pazienti con colite di Crohn; ciò a causa dell’alto tasso di recidiva di malattia a livello della pouch con fistole anastomotiche e ascessi peripouch. MALATTIA PERIANALE
La malattia perianale è principalmente caratterizzata dalla presenza di ragadi e fistole, che sono molto comuni nei pazienti con malattia di Crohn e in particolare tra quelli con localizzazione colica. Il trattamento di questa patologia dovrebbe essere conservativo e antibiotici ed agenti immunosoppressori sono stati utilizzati con vario successo. Risultati iniziali incoraggianti, ma che necessitano di ulteriori
conferme, sono stati ottenuti utilizzando, in pazienti con fistole entero-cutanee e perianali, l’anticorpo anti-TNF-α Infliximab101. Ampie escissioni di ascessi e fistole non sono indicate e sono preferibili interventi conservativi quali il posizionamento di drenaggi e di setoni non taglienti67. La fistulotomia è indicata nella maggior parte dei pazienti, anche se va tenuto presente che può instaurarsi un certo grado di stenosi anale come conseguenza dell’infiammazione cronica. Le ragadi sono normalmente laterali, relativamente indolori, larghe, non guariscono spontaneamente ma normalmente rispondono bene al trattamento conservativo. Gli ascessi dovrebbero essere drenati, senza tuttavia eseguire ampie asportazioni di tessuto. In alcuni casi può essere necessario l’utilizzo di lembi di avanzamento per la chiusura delle fistole perianali. Il confezionamento di stomie escludenti combinato ad una terapia medica ottimale ha dato buoni risultati nell’indurre una remissione dell’infiammazione. La proctectomia è raramente necessaria in gruppi selezionati di pazienti che presentano una malattia persistente e recidivante, nonostante il trattamento medico conservativo e il trattamento chirurgico. MALATTIA DUODENALE
La malattia di Crohn del duodeno colpisce circa il 2-4% dei pazienti. Il trattamento chirurgico è infrequente e l’indicazione primaria consiste in un’ostruzione duodenale che non risponde alla terapia medica. La procedura di scelta è la gastro-digiunostomia per bypassare la sede della malattia piuttosto che non la resezione duodenale. In pazienti selezionati sono anche state utilizzate con successo le stricturoplastiche.
Prognosi Gli interventi chirurgici per malattia di Crohn non sono curativi, tuttavia offrono ai pazienti una risoluzione significativa dei sintomi. Molti studi riportano elevati tassi di recidiva154 , ma è importante tuttavia fare attenzione alla definizione che viene usata per la recidiva. L’evidenza di una recidiva endoscopica è presente in circa il 70% dei pazienti entro un anno dall’intervento chirurgico e nell’85% entro tre anni, ma molte di queste recidive sono asintomatiche. Tuttavia, se si considera unicamente la necessità di un reintervento, i tassi di recidiva sono solo del 25-30% a cinque anni e del 40-50% a vent’anni. Visto in prospettiva ciò significa che dopo una prima resezione per malattia di Crohn circa il 45% dei pazienti necessita di un secondo intervento e di questi solo il 25% andrà incontro ad un terzo intervento. Pertanto, circa il 90% dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per malattia di Crohn subirà non più di due interventi. Nonostante il rischio di recidiva, molti pazienti sottoposti ad intervento chirurgico avrebbero preferito essere operati più precocemente in quanto, se eseguito con le giuste indicazioni, l’intervento quasi sempre restituisce ai pazienti una buona qualità di vita. La stragrande maggioranza di questi pazienti riferisce dopo l’intervento la risoluzione dei sintomi, una sensazione soggettiva di benessere, la possibilità di mangiare normalmente e una riduzione della necessità di terapie mediche83. Il tasso standardizzato di mortalità, nei pazienti con malattia di Crohn, è aumentato in coloro che hanno avuto la diagnosi prima dei vent’anni o che hanno avuto una durata di malattia superiore ai tredici anni. Gli studi di sopravvivenza a lungo termine hanno dimostrato che questi pazienti hanno un tasso di mortalità approssimativamente 2-3 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. I tumori dell’apparato digerente restano la principale causa di morte correlata alla malattia; altre cause di morte correlate sono la sepsi, le complicanze tromboemboliche e i disordini elettrolitici.
Enterite tifoide La febbre tifoide resta un problema importante nei Paesi in via di sviluppo, principalmente in zone con acque contaminate e un inadeguato smaltimento dei rifiuti14. I bambini e i giovani adulti sono le fasce di età più colpite. Nei Paesi industrializzati il miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie ha ridotto l’incidenza della febbre tifoide, tuttavia, negli Stati Uniti vengono riportati tuttora 500 casi all’anno. L’enterite tifoide è un’infezione acuta sistemica, causata dalla Salmonella typhosa, che dura diverse settimane. La catena di eventi pa-
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tologici della febbre tifoide ha inizio nel tubo digerente dopo l’ingestione per via orale del bacillo. Questi organismi penetrano nella mucosa dell’intestino tenue diffondendosi rapidamente attraverso i linfatici per via sistemica. L’iperplasia del sistema reticolo-endoteliale, inclusi i linfonodi, il fegato e la milza è caratteristica della febbre tifoide. Le placche di Peyer del piccolo intestino diventano iperplastiche e possono successivamente ulcerarsi causando un’emorragia o una perforazione. La diagnosi di febbre tifoide viene confermata isolando l’organismo nel sangue (positivo nel 90% dei pazienti durante la prima settimana di malattia), nel midollo osseo e nelle coprocolture. Inoltre, il riscontro di alti titoli di aglutinine contro gli antigeni O ed H sono fortemente indicativi di febbre tifoide. Sono state messe a punto metodiche per la diagnosi di S. typhosa usando la PCR, ma sono ancora sperimentali. Il trattamento della febbre tifoide e dell’enterite tifoide non complicata viene effettuato mediante somministrazione di antibiotici. Il cloramfenicolo, l’ampicillina, l’amoxicillina, e il trimetoprim-sulfametossazolo sono stati tutti utilizzati con buoni risultati. Inoltre, sono stati anche utilizzati con successo brevi cicli di cefalosporine di terza generazione. Le complicanze che necessitano di un possibile trattamento chirurgico sono l’emorragia e la perforazione81. L’incidenza dell’emorragia è stata riportata in alcuni studi attorno al 20%, ma con la disponibilità dei trattamenti antibiotici questa percentuale si è ridotta. Quando avviene l’emorragia una trasfusione è normalmente indicata e sufficiente, e raramente si rende necessaria una laparotomia per emorragie gravi e non controllabili. Una perforazione intestinale attraverso una placca di Peyer ulcerata avviene in circa il 2% dei casi. Tipicamente, si tratta di una perforazione singola dell’ileo terminale e la semplice raffia della perforazione costituisce il trattamento di scelta. Nel caso di perforazioni multiple, che avvengono in circa un quarto di questi pazienti, può essere necessario effettuare una resezione con anastomosi diretta o una enterostomia.
Enteriti nel paziente immunocompromesso La crescente epidemia di AIDS, così come il diffondersi dell’utilizzo di agenti immunosoppressori a seguito di trapianti di organo, hanno fatto sì che numerosi agenti patogeni rari ed esotici causassero infezioni del tratto digerente122. La maggior parte dei pazienti con AIDS ha dei sintomi gastrointestinali nel corso della loro malattia, il più comune dei quali è la diarrea27. Tuttavia, al chirurgo può essere richiesta la valutazione di un paziente immunocompromesso con dolori addominali, un evidente quadro di addome acuto o un sanguinamento gastrointestinale; numerosi organismi quali protozoi, batteri, virus e funghi possono essere alla base di questi disturbi.
per via sistemica; la ciprofloxacina è una scelta da prendere in considerazione in caso di microorganismi multiresistenti. La diarrea causata da Clostridium difficile è più comune tra i pazienti con AIDS a causa del maggior uso di antibiotici in questa popolazione rispetto agli individui sani. La diagnosi si effettua con il dosaggio standard dell’enterotossina del C. difficile nelle feci e il trattamento con il metronidazolo o la vancomicina è normalmente efficace.
Micobatteri Nel paziente immunocompromesso le infezioni da micobatteri sono frequentemente causa di enteriti, che possono derivare dal Mycobacterium tuberculosis o dal Mycobacterium avium complex (MAC), un micobatterio atipico simile a quello che causa l’adenite cervicale (scrofula). La normale via di infezione avviene per mezzo della deglutizione dei microorganismi che penetrano direttamente nella mucosa intestinale. Il tratto intestinale è spesso coinvolto dal MAC, con un ispessimento massivo del piccolo intestino prossimale (Fig. 4425). Clinicamente i pazienti con il MAC si presentano con diarrea, febbre, anoressia e deperimento progressivo. I tratti intestinali più comunemente colpiti dall’infezione con M. tuberculosis sono l’ileo distale ed il cieco, interessati nell’85-90% dei pazienti 2. L’aspetto macroscopico può essere ulcerativo, ipertrofico o misto. La parete intestinale si presenta ispessita e spesso una massa infiammatoria circonda la regione ileociecale, con un evidente stato infiammatorio che può essere associato a stenosi e fistole. La superficie sierosa è normalmente ricoperta da numerosi tubercoli e i linfonodi mesenterici sono frequentemente ingranditi e ispessiti. Il loro esame istopatologico rivela la presenza di necrosi caseosa. La mucosa è iperemica, edematosa e in alcuni casi ulcerata. All’esame istologico la lesione patognomonica è il granuloma caseoso, più comunemente riscontrato nei linfonodi. La maggior parte dei pazienti si lamenta di un dolore addominale cronico, che può essere aspecifico, con perdita di peso, febbre e diarrea. La diagnosi di un’infezione da micobatteri si fonda sull’identificazione degli organismi nei tessuti, sia per visualizzazione diretta con colorazioni acide rapide, che per coltura del tessuto asportato, oppure con tecniche di PCR. Gli esami radiografici normalmente eviden-
Protozoi I protozoi (e.g.: Cryptosporidium, Isospora e Microsporidium) sono la categoria di patogeni che causano più frequentemente la diarrea nei pazienti con AIDS. L’intestino tenue è il tratto più comunemente colpito dall’infezione. La diagnosi viene spesso effettuata con colorazioni acide rapide delle feci o delle secrezioni duodenali. I sintomi sono comunemente collegati alla diarrea, che può risultare a tratti intrattabile. Gli attuali protocolli di trattamento non sono completamente efficaci.
Batteri Le infezioni da entero-batteri sono più frequenti e più virulente negli individui infetti con virus dell’immunodeficienza umana rispetto agli individui sani. La Salmonella, la Shigella e il Campylobacter sono associati ad un più alto tasso di batteriemia e di antibiotico resistenza nei pazienti immunocompromessi. La diagnosi di Shigella o Salmonella può essere effettuata sulla base della coprocoltura, che può invece risultare spesso negativa per il Campylobacter, la cui diagnosi può essere più difficile. Queste infezioni intestinali si manifestano clinicamente con febbre alta, dolori addominali (che possono mimare un addome acuto) e diarrea con possibili perdite di sangue. La batteriemia può essere trattata con la somministrazione di antibiotici
Figura 44-25. Lastra con il bario in paziente con AIDS che mostra ispessimento delle pliche intestinali compatibile con enterite secondaria a micobatteri atipici. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
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INTESTINO TENUE
ziano una mucosa ispessita con distruzione delle pliche mucose e ulcerazioni, mentre la TAC può essere utile nel mostrare una valvola ileociecale e un cieco ispessisti. Il trattamento del M. tuberculosis è simile nei pazienti immunocompromessi e non, essendo normalmente sensibile alla terapia antimicobatterica multifarmacologica. La terapia delle infezioni da MAC è in evoluzione e i farmaci utilizzati con successo in vivo ed in vitro sono l’amicacina, la ciprofloxacina, la cicloserina e l’etionamide. Anche la claritromicina è stata usata con successo in combinazione con altri agenti. Nella tubercolosi intestinale, in particolare da M. tuberculosis, può essere necessario un intervento chirurgico le cui indicazioni più tipiche sono le ostruzioni e le fistole; tuttavia molte fistole rispondono ai moderni schemi terapeutici di trattamento medico. Quanto alle complicanze ulcerative, l’intervento può rendersi necessario in caso di perforazione libera, di perforazione con ascesso o emorragia massiva. Il trattamento di scelta consiste di solito nella resezione con anastomosi diretta.
Virus Il citomegalovirus (CMV) è la causa virale più frequente di diarrea nel paziente immunocompromesso. Le manifestazioni cliniche sono costituite da diarrea intermittente associata a febbre, perdita di peso e dolori addominali. Le manifestazioni intestinali dell’infezione da CMV derivano dalle ulcerazioni ischemiche della mucosa che sono alla base dell’alto tasso di perforazioni associate al CMV. A causa delle diffuse ulcerazioni del tratto intestinale, i pazienti possono presentarsi con dolori addominali, peritonite o ematochezia. La diagnosi di infezione da CMV si fonda sulla dimostrazione delle inclusioni virali, la più caratteristica delle quali è un’inclusione intranucleare spesso circondata da un alone che causa un aspetto a “occhio di gufo”, ma possono essere presenti anche inclusioni citoplasmatiche (Fig. 44-26). Le colture per il CMV sono normalmente positive quando sono presenti le inclusioni, ma sono meno sensibili e meno specifiche dell’esame istopatologico. Una volta diagnosticata, il trattamento dell’infezione da CMV si basa sul ganciclovir. Un’alternativa a questo farmaco è costituita dal foscarnet, un analogo dei pirofosfati che inibisce la replicazione virale. Sono state riportate anche altre infezioni virali meno comuni, causate da adenovirus, rotavirus e da nuovi virus enterici quali gli astrovirus e i picornavirus.
Funghi Nei pazienti con AIDS sono state riportate infezioni intestinali da agenti fungini. L’istoplasmosi gastrointestinale avviene nel contesto
di un’infezione sistemica, spesso in associazione con una malattia polmonare ed epatica. La diagnosi viene effettuata con strisci e colture fungine su tessuto infetto o sangue. L’infezione viene più comunemente trattata con la somministrazione di anfotericina B. La coccidioidomicosi intestinale è un evento raro, e come l’istoplasmosi, avviene nel contesto di un’infezione sistemica.
NEOPLASIE Considerazioni generali Le neoplasie del piccolo intestino sono estremamente rare, nonostante il tenue costituisca circa l’80% della lunghezza totale del tratto intestinale e fornisca circa il 90% della superficie mucosa92, 92a, 108 . Solo il 5% di tutte le neoplasie gastrointestinali e l’1-2% di tutti i tumori maligni del tubo digerente originano nell’intestino tenue. Le ragioni di questa ridotta incidenza di tumori, nonostante la rapida proliferazione della mucosa, sono unicamente speculative, ma possono includere alcuni fattori quali il transito rapido del contenuto luminale; l’elevato turn over delle cellule epiteliali che ridurrebbe l’esposizione ai carcinogeni; l’alcalinità del contenuto intestinale; la grande quantità di IgA presenti sulla parete e la bassa carica batterica presente nel lume. L’età media della comparsa di neoplasie è circa 59 anni, 62 per i tumori benigni e 57 per le lesioni maligne. In molti studi di popolazione gli uomini hanno un’incidenza maggiore di tumori del piccolo intestino rispetto alle donne. Come per altri tumori, l’incidenza sembra soggetta ad una distribuzione geografica, essendo più elevata tra i Maori della Nuova Zelanda e gli indigeni Hawaiani90 e particolarmente bassa in India, in Romania e in altre regioni dell’Europa dell’Est. Benché, come precedentemente detto, l’incidenza dei tumori dell’intestino tenue sia particolarmente bassa, a partire dalla metà degli anni ’80 sembra essere in aumento, probabilmente a causa della diffusione dell’AIDS e all’aumento di neoplasie, quali i linfomi, che colpiscono i soggetti immunocompromessi. Poiché le lesioni benigne vengono spesso identificate nelle casistiche autoptiche, l’incidenza delle neoplasie del piccolo intestino varia considerevolmente152. Al contrario, le neoplasie maligne rappresentano il 75% delle lesioni sintomatiche che portano ad un intervento chirurgico. Tutto ciò è probabilmente dovuto al fatto che la maggior parte delle neoplasie benigne è asintomatica e quindi viene spesso riscontrata in modo accidentale. I tumori benigni più frequenti sono i leiomiomi e gli adenomi. Le lesioni benigne sembrano essere più frequenti nell’intestino tenue distale, ciò tuttavia può essere un dato confondente a causa della brevità del duodeno; infatti, per unità di superficie i tumori duodenali sono di gran lunga più frequenti. A seconda degli studi le neoplasie maligne più comuni sono l’adenocarcinoma o il carcinoide. Gli adenocarcinomi sono più numerosi nel piccolo intestino prossimale, mentre le altre lesioni maligne sono più comuni nell’intestino distale. I pazienti con malattia di Crohn e adenomatosi poliposa familiare hanno un rischio più alto di sviluppare neoplasie del piccolo intestino rispetto alla popolazione in generale. Benché la genetica molecolare delle neoplasie dell’intestino tenue non sia stata completamente caratterizzata, vengono spesso riscontrate mutazioni del gene K-ras in modo simile a quanto avviene per i tumori colorettali7.
Diagnosi
Figura 44-26. Sezione microscopica dell’intestino tenue di paziente con AIDS affetto da enterite da citomegalovirus. Si notano numerose grosse cellule con inclusioni intranucleari e inclusioni citoplasmatiche, tipiche del citomegalovirus. (Per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
A causa della natura insidiosa di molte delle neoplasie del piccolo intestino, per effettuare la diagnosi è necessario che ci sia un forte sospetto, infatti, in molte casistiche una corretta diagnosi preoperatoria è fatta soltanto nel 20-50% dei pazienti sintomatici. In una casistica di pazienti in cui l’intestino prossimale veniva studiato con un esame seriato con bario, la diagnosi di neoplasia maligna è stata correttamente effettuata nel 50-70% dei casi (Fig. 44-27). Il clisma del tenue sembra una metodica ancora più sensibile con un’accuratezza diagnostica del 90% circa. L’endoscopia può essere utile in particolare nella diagnosi delle lesioni duodenali e spesso il colonscopio è in grado di raggiungere l’ileo terminale per visualizzare, ed eventualmente biopsiare, tumori ileali. L’enteroscopia non viene usata routinariamente per la valuta-
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ADDOME
TABELLA 44-6. Distribuzione delle neoplasie benigne nel piccolo intestino Numeri (%) Tipi di neoplasie
Duodeno Digiuno
Adenoma 167 (33) Fibroma 12 (7) Emangioma, linfangioma 18 (8) Pseudolinfoma 0 (0) Leiomioma 86 (19) Schwannoma, 12 (15) neurilemoma Lipoma 72 (24) Totale 367 (21)
Ileo
Totale
127 (25) 28 (17) 99 (47) 1 (17) 188 (41) 25 (32)
211 (42) 125 (76) 95 (45) 5 (83) 180 (40) 41 (53)
505 165 212 6 454 78
54 (18) 522 (30)
175 (58) 832 (49)
301 1721
Adattata da Wilson JM, Melvin DB, Gray GF, Thorbjarnarson B: Benign small bowel tumor. Ann Surg 181 (7):247-250, 1975.
si preoperatoria delle neoplasie del piccolo intestino. Nonostante i sofisticati mezzi diagnostici e le metodiche di immagine, la diagnosi dei tumori del piccolo intestino viene spesso effettuata solo al momento dell’esplorazione chirurgica, eseguita sia come procedura in elezione che in urgenza.
Neoplasie benigne
Figura 44-27. Lastra con il bario che evidenzia una tipica lesione “a torsolo di mela” (v. frecce) causata da adenocarcinoma del piccolo intestino, che produce una parziale ostruzione con dilatazione dell’intestino prossimale. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
Le neoplasie benigne più comuni sono i leiomiomi, gli adenomi e i lipomi (Tabella 44-6). Altre lesioni benigne includono gli amartomi, i fibromi, gli angiomi, i linfangiomi, i neurofibromi e gli emangiomi. Gli adenomi sono i tumori benigni più comuni riportati negli studi autoptici, ma i leiomiomi sono quelli che causano più sintomi.
Manifestazioni cliniche zione delle lesioni del piccolo intestino in quanto questo esame richiede un tempo di esecuzione di 8 ore e può non essere in grado di visualizzare l’intero intestino tenue. Una lastra dell’addome diretto può confermare la presenza di un’ostruzione, tuttavia, nella maggior parte dei casi non è in grado di effettuare la diagnosi di neoplasia del piccolo intestino. L’angiografia è utile nella diagnosi e nella localizzazione dei tumori di origine vascolare come gli angiomi. La TAC dell’addome può dimostrarsi particolarmente utile nell’identificazione dei tumori extra-luminali, come i leiomiomi e i leiomiosarcomi e può fornire informazioni importanti per la stadiazione dei tumori maligni16 (Fig. 44-28). L’ecografia non si è dimostrata efficace nella diagno-
I sintomi associati alle neoplasie del piccolo intestino sono spesso molto vaghi e aspecifici e possono comprendere la dispepsia, l’anoressia, un generale malessere e un dolore addominale sordo (spesso intermittente e di tipo colico). I sintomi possono essere presenti per mesi o anni prima dell’intervento chirurgico. La maggior parte dei pazienti con neoplasie benigne resta asintomatica e le loro neoplasie vengono diagnosticate in sede autoptica o come reperto collaterale nel corso di una laparotomia o di un esame radiologico del tubo digerente prossimale. Nei restanti casi il dolore, più frequentemente causato da un’ostruzione, è il sintomo più frequentemente riferito. Spesso l’ostruzione è il risultato di un’intussuscezione e i piccoli tumori benigni sono la causa più frequente di questo fenomeno nell’a-
Figura 44-28. TAC dell’addome che mostra una neoplasia del piccolo intestino (v. freccia). (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
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dulto. L’emorragia è il secondo sintomo più frequente, ma il sanguinamento normalmente è occulto e può essere associato a ematochezia o ematemesi anche se le emorragie gravi sono rare.
Trattamento Il trattamento chirurgico dei tumori benigni è quasi sempre indicato sia per evitare il rischio di sviluppare complicanze sia perché la diagnosi di malattia benigna spesso non può essere fatta senza un esame microscopico. Le complicanze che più spesso necessitano di un intervento chirurgico sono il sanguinamento e l’ostruzione. Normalmente si pratica una resezione segmentaria con anastomosi diretta, tranne per le lesioni molto piccole che vengono asportate con un’enterotomia. Poiché le lesioni sono spesso multiple, il piccolo intestino deve essere esplorato interamente.
Anatomia patologica I leiomiomi, tumori benigni che originano dalle cellule muscolari lisce, costituiscono le più comuni neoplasie benigne sintomatiche dell’intestino tenue. La loro incidenza è pari nei due sessi e vengono frequentemente diagnosticati nella quinta decade di vita. Macroscopicamente appaiono come lesioni dure, grigio-biancastre con un aspetto a spirale sulla superficie di taglio; l’esame microscopico evidenzia cellule muscolari lisce ben differenziate. I leiomiomi possono crescere all’interno del lume e causare un’ostruzione. Diversamente, possono avere una crescita intra o extramurale, raggiungendo a volte dimensioni considerevoli, incrementando il loro apporto di sangue e infine provocando un sanguinamento, che è l’indicazione chirurgica più frequente nei pazienti con leiomiomi. Gli adenomi rappresentano approssimativamente il 35% di tutti i tumori benigni dell’intestino tenue e sono di tre tipi principali: gli adenomi veri, gli adenomi villosi e gli adenomi delle ghiandole di Brunner. Il 20% viene diagnosticato nel duodeno, il 30% nel digiuno e il 50% nell’ileo. La maggior parte di queste lesioni è asintomatica, singola e costituisce un reperto autoptico accidentale. I più comuni sintomi di presentazione sono il sanguinamento e l’ostruzione. Gli adenomi villosi sono rari, ma possibili, si localizzano in genere nel duodeno e possono essere associati alla sindrome della poliposi familiare. Queste lesioni hanno la tendenza alla degenerazione maligna e possono avere dimensioni relativamente grandi (> 5 cm di diametro). Normalmente vengono diagnosticate in seguito a dolori addominali o a sanguinamenti, ma possono causare anche un’ostruzione. Il rischio di degenerazione maligna di queste lesioni è descritto tra il 35 e il 55%, e il trattamento di scelta è la resezione segmentaria, benché nel duodeno possa essere eseguita una polipectomia in presenza di un tumore istologicamente benigno. In caso di invasività è necessaria una resezione più estesa come ad esempio una pancreaticoduodenectomia. Gli adenomi delle ghiandole di Brunner sono lesioni iperplastiche benigne che originano dalle ghiandole di Brunner del duodeno prossimale. Questi adenomi possono causare sintomi che mimano quelli dell’ulcera peptica. La diagnosi può essere ottenuta attraverso l’endoscopia con biopsie e le lesioni sintomatiche delle regioni accessibili andrebbero resecate con la semplice escissione. Non vi è rischio di degenerazione neoplastica e pertanto non è necessaria una resezione radicale. I lipomi sono più frequenti nell’ileo e si presentano come una lesione singola localizzata nella sottomucosa. Si verificano principalmente nella sesta e settima decade di vita e più frequentemente negli uomini. Meno di un terzo di questi tumori è sintomatico e tra questi le manifestazioni più comuni sono l’ostruzione e il sanguinamento da ulcere superficiali. Il trattamento di scelta delle lesioni sintomatiche è l’escissione e siccome i lipomi non hanno un rischio di degenerazione neoplastica, qualora vengano trovati accidentalmente vanno rimossi solo se la resezione non è complessa. Gli amartomi del piccolo intestino rientrano nel quadro della sindrome di Peutz-Jeghers, una sindrome ereditaria caratterizzata da pigmentazione melanotica della cute e delle mucose e da poliposi gastrointestinale58 , con caratteristiche di ereditarietà mendeliana semplice dominante ad alto grado di penetranza. Le classiche lesioni pigmentate sono piccole, di 1 o 2 mm, marroni o nere, localizzate nella regione del viso intorno alla bocca, nella mucosa
orale, sugli avambracci, sulle piante dei piedi, sulle dita e nella regione perianale. Benché sia motivo di controversia la natura amartomatosa piuttosto che neoplastica dei polipi è generalmente accettata. L’intero digiuno e l’ileo sono i tratti intestinali più comunemente interessati da questi amartomi; tuttavia, il 50% dei pazienti può avere anche localizzazioni rettali e coliche e il 25% localizzazioni gastriche. Il sintomo più comune è il dolore addominale di tipo colico ricorrente, spesso causato da intussuscezioni intermittenti. Un terzo dei pazienti può presentarsi con dolori addominali ai quadranti inferiori associati ad una massa palpabile. L’emorragia, come risultato di un’autoamputazione dei polipi, avviene raramente e normalmente si manifesta con anemia, mentre le emorragie acute gravi sono rare. Sono descritti carcinomi associati a questi amartomi, ma la loro incidenza è inferiore al 3%. Tuttavia, non è completamente chiaro se si tratti di una coincidenza o di una reale espressione di malignità. Come per altre lesioni benigne nelle complicanze della sindrome di Peutz-Jeghers il trattamento è principalmente rivolto alla risoluzione dell’eventuale ostruzione o del sanguinamento persistente. La resezione, spesso di dimensioni limitate, dovrebbe essere circoscritta al segmento di intestino causa della complicanza. A causa dell’esteso coinvolgimento intestinale una cura non è possibile e resezioni estese non sono indicate. Gli emangiomi sono malformazioni della fase dello sviluppo e sono costituiti dalla proliferazione sottomucosa dei vasi sanguigni. Possono essere localizzati a qualsiasi livello del tubo digerente e il digiuno è il segmento di intestino tenue maggiormente colpito. Gli emangiomi sono responsabili del 3-4% di tutti i tumori benigni del piccolo intestino, sono multipli nel 60% dei pazienti e fanno parte di una malattia ereditaria nota come malattia di RenduOsler-Weber. Oltre che nel piccolo intestino gli emangiomi possono essere presenti nei polmoni, nel fegato e nelle membrane mucose. Anche i pazienti con la sindrome di Turner possono sviluppare emangiomi cavernosi dell’intestino. Il sintomo più comune degli emangiomi dell’intestino tenue è il sanguinamento e l’angiografia o la scintigrafia con emazie marcate (99mTc) sono gli esami diagnostici più utili. In caso di localizzazione preoperatoria dell’emangioma si pratica semplicemente una resezione del tratto intestinale coinvolto, in caso contrario sono necessarie la transilluminazione intraoperatoria e la palpazione. È stata descritta una varietà di altri tumori benigni del piccolo intestino, tra cui i fibromi, i fibromixomi, i neurofibromi, gli schwannomi, i neurilemomi e i linfangiomi. I sintomi di presentazione sono simili a quelli delle lesioni più comuni e includono ostruzione e sanguinamento. La chirurgia è indicata per i tumori sintomatici e il trattamento di scelta è la semplice escissione. Inoltre, tessuto pancreatico ectopico può essere occasionalmente riscontrato nel digiuno, ma normalmente è asintomatico e non assume caratteristiche di malignità. È stata descritta anche l’endometriosi del piccolo intestino che può causare ostruzione secondaria ad un kinking, stenosi o fibrosi.
Neoplasie maligne Le neoplasie maligne più comuni del piccolo intestino sono in ordine di frequenza approssimativa gli adenocarcinomi, i carcinoidi, i sarcomi e i linfomi (Tab. 44-7). A causa delle differenze nella presentazione clinica, nella diagnosi e nel trattamento i carcinoidi vengono trattati separatamente.
Manifestazioni cliniche Contrariamente a quanto avviene con le lesioni benigne, le neoplasie maligne causano quasi sempre dei sintomi, i più comuni dei quali sono il dolore e la perdita di peso. L’ostruzione avviene nel 15-35% dei pazienti e contrariamente all’intussuscezione causata dalla lesioni benigne è normalmente il risultato delle adesioni e delle infiltrazioni del tumore. La diarrea può essere presente, associata al tenesmo e al passaggio di grandi quantità di muco. Gli adenocarcinomi possono causare le tipiche lesioni costrittive a torsolo di mela, simili a quelle osservate nel colon. Il sanguinamento gastrointestinale, che si manifesta con anemia, sangue occulto fecale positivo o occasionalmente con melena o ematochezia, è presente
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TABELLA 44-7. Distribuzione delle neoplasie maligne nel piccolo intestino Numeri (%) Tipi di Neoplasie Adenocarcinoma Carcinoide Linfoma Leiomiosarcoma Fibrosarcoma, angiosarcoma, schwannoma maligno, liposarcoma Totale
Duodeno
Digiuno
Ileo
Totale
399 (40) 42 (6) 4 (16) 41 (10) 2 (29) 488 (22)
381 (38) 73 (10) 12 (48) 156 (37) 0 (0) 622 (29)
222 (22) 599 (84) 9 (36) 224 (53) 5 (71) 1059 (49)
1002 714 25 421 7 2169
Adattata da Wilson JM, Melvin DB, Gray GF, Thorbjarnarson B: Benign small bowel tumor. Ann Surg 181 (2):247-250, 1975; e Loehr WJ, Mujahed Z, Zahn FD et al. Primary lymphoma of the gastrointestinal tract: A review of 100 cases. Ann. Surg 170(2):232-238, 1969.
con diversa gravità nelle lesioni maligne ed è più comune nei leiomiosarcomi. Una massa palpabile può essere apprezzata nel 1020% dei pazienti e nel 10% può avvenire una perforazione, normalmente secondaria a un linfoma o a un sarcoma.
Anatomia patologica Nella maggior parte delle casistiche gli adenocarcinomi costituiscono il 50% circa dei tumori maligni del piccolo intestino91. Il picco di massima incidenza si ha nella settima decade di vita e molte casistiche mostrano una leggera predominanza del sesso maschile. La maggior parte di questi tumori è localizzata nel duodeno e nel digiuno prossimale (Fig. 44-29). Quelli che si sviluppano in associazione ad una malattia di Crohn tendono a colpire fasce di età più precoci, e più del 70% originano nell’ileo. I tumori del duodeno si manifestano più precocemente di quelli dei tratti intestinali più distali, con sintomi quali l’ittero e il sanguinamento cronico. Gli adenocarcinomi del digiuno e dell’ileo normalmente causano sintomi aspecifici come un vago dolore addominale e la perdita di peso, ma possono anche verificarsi ostruzioni e sanguinamenti cronici. Le perforazioni non sono frequenti. Come avviene per gli adenocarcinomi degli altri organi, la sopravvivenza di questi pazienti è correlata con la stadiazione al momento della diagnosi. A causa di numerosi fattori (e.g.: vaghezza dei sintomi, assenza di riscontri obiettivi e mancanza di un sospetto clinico per lesioni così rare), la diagnosi viene spesso fatta tardivamente e al momento della chirurgia lo stadio della malattia è già avanzato. I sarcomi che originano dal mesoderma, costituiscono circa il 20% delle neoplasie maligne del piccolo intestino e il più frequente di essi è il leiomiosarcoma (Fig. 44-30). Questi tumori sono più comuni nel digiuno e nell’ileo, vengono tipicamente diagnosticati tra la quinta e la sesta decade di vita e hanno un rapporto di incidenza uomini/donne di 3 a 1. Le indicazioni più comuni per un intervento chirurgico sono il sanguinamento e l’ostruzione, ma può verificarsi an-
Figura 44-29. Grande adenocarcinoma mucinoso circonferenziale del digiuno. (Per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
che una perforazione libera come conseguenza della necrosi emorragica di grosse masse tumorali. I leiomiosarcomi metastatizzano per contiguità alle strutture circostanti e per via ematica al fegato, ai polmoni e all’osso; le metastasi linfatiche sono rare. Altre forme rare di sarcoma che possono colpire l’intestino tenue sono il fibrosarcoma, l’angiosarcoma, il liposarcoma e il sarcoma di Kaposi. I linfomi maligni possono coinvolgere primitivamente il piccolo intestino o essere la manifestazione di una malattia sistemica. I linfomi primitivi gastrointestinali, di cui circa un terzo si localizza al piccolo intestino, rappresentano il 5% di tutti i linfomi e costituiscono il 10-15% delle neoplasie maligne dell’intestino tenue dell’adulto; nei bambini di età inferiore ai 10 anni essi sono la neoplasia intestinale più frequente. I linfomi sono normalmente localizzati nell’ileo dove è presente la più alta concentrazione di tessuto linfoide intestinale. Macroscopicamente i linfomi del piccolo intestino sono voluminosi (la maggior parte supera i 5 cm) e possono estendersi oltre la mucosa (Fig. 44-31). Microscopicamente è spesso presente una infiltrazione diffusa della parete intestinale. I sintomi del linfoma del piccolo intestino includono il dolore, la perdita di peso, la nausea, il vomito e la modificazione delle abitudini intestinali. La perforazione avviene nel 25% dei pazienti (Fig. 44-32) e la febbre è rara e suggerisce un coinvolgimento sistemico.
Trattamento Il trattamento delle neoplasie maligne del piccolo intestino è costituito da una resezione ampia con asportazione dei linfonodi regionali (Fig. 44-33). Nel caso di lesioni duodenali può essere necessaria una pancreaticoduodenectomia (procedura di Whipple), ma spesso la resezione chirurgica curativa non è possibile. Pertanto, andrebbero eseguite resezioni palliative per prevenire ulteriori complicanze quali il sanguinamento, l’ostruzione e la perforazione, qualora non
Figura 44-30. Leiomiosarcoma dell’intestino tenue (tumore stromale gastrointestinale maligno) con necrosi emorragiche. (Per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
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10 cm
A
10 cm Tumore
B Figura 44-31. Fotografia macroscopica di un linfoma primitivo dell’ileo, che evidenzia la sostituzione di tutti gli strati della parete intestinale da parte del tumore. (Per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
fosse possibile può essere eseguito un bypass del segmento interessato che garantisca un miglioramento dei sintomi. Radio- e chemioterapia adiuvanti hanno un ruolo marginale nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del piccolo intestino. La radioterapia offre un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con sarcoma e una combinazione di radioterapia, chemioterapia e resezione chirurgica offrono la miglior sopravvivenza ai pazienti con linfoma.
Prognosi La metà dei pazienti operati per tumori maligni del piccolo intestino ha lesioni non suscettibili di resezione curativa30 , un terzo ha metastasi a distanza al momento dell’intervento e il tasso globale di sopravvivenza a cinque anni dopo trattamento chirurgico è del 25%. Gli adenocarcinomi hanno la prognosi peggiore, con un tasso globale di sopravvivenza del 15-20%, mentre i leiomiomi e i linfomi hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 25-35%.
Carcinoidi I carcinoidi del piccolo intestino hanno origine dalle cellule enterocromaffini (cellule di Kulchitsky) che si trovano nelle cripte di Lie-
Figura 44-33. Trattamento chirurgico del carcinoma del piccolo intestino. A, I tumori maligni andrebbero resecati con ampi margini di intestino sano e con un cuneo di mesentere per rimuovere i linfonodi regionali. B, Anastomosi terminoterminale con riparazione del mesentere. (A e B, adattata da Thompson JC: Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis, Mosby-Year Book, 1992, p. 299).
berkuhn85, 99. Queste cellule vengono anche dette argentaffini a causa della loro colorabilità con i composti dell’argento. Questi tumori vennero descritti per la prima volta da Lubarsch nel 1888 e nel 1907 Oberndorfer coniò il termine Karzinoide per indicare l’aspetto simile a quello di un carcinoma con la presunta mancanza di potenziale maligno. I carcinoidi sono stati descritti in numerosi organi tra cui più comunemente i polmoni, i bronchi e il tratto gastrointestinale. La maggior parte dei pazienti con carcinoidi del piccolo intestino appartiene alla quinta decade di vita. I carcinoidi possono essere classificati sulla base della loro origine embriologica o delle sostanze che secernono68. Possono originare dall’intestino embrionale anteriore (tratto respiratorio e timo) da quello medio (digiuno, ileo e colon destro, stomaco e duodeno prossimale) e da quello posteriore (colon distale e retto). I carcinoidi che originano dall’intestino embrionale anteriore producono caratteristicamente bassi livelli di serotonina (5-idrossitriptamina) ma possono secernere 5-idrossitriptofano e ormoni adenocorticotrofi. I carcinoidi che originano dall’intestino medio sono caratterizzati da un’elevata produzione di serotonina, mentre quelli dell’intestino posteriore raramente producono serotonina, ma possono produrre altri ormoni, quali la somatostatina e il peptide YY. Il tratto gastroenterico è la localizzazione più comune per i carcinoidi. Dopo l’appendice, il piccolo intestino è la seconda porzione più colpita e in esso i carcinoidi originano quasi sempre negli ultimi sessanta centimetri di ileo. I carcinoidi hanno un potenziale di malignità variabile e sono composti da cellule pluripotenti con la capacità di secernere numerosi agenti ormonali, i più importanti dei quali sono la serotonina e la sostanza P (Tab. 44-8). Oltre a queste sostanze i carcinoidi sono in grado di secernere corticotropina, istamina, dopamina, neurotensina, prostaglandine, chinine, gastrina, somatostatina, polipetide pancreatico, calcitonina e enolasi neurone-specifica. L’importanza primaria dei carcinoidi è dovuta al potenziale maligno del tumore stesso. La sindrome da carcinoide, caratterizzata da attacchi episodici di eruzioni cutanee, broncospasmo, diarrea e collasso vasomotorio, e che nella sua forma florida può essere drammatica, si verifica solo in una piccola percentuale di pazienti con carcinoidi maligni.
Anatomia patologica
Figura 44-32. Linfoma del piccolo intestino che si presenta con perforazione e peritonite. (Per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
I tumori carcinoidi possono svilupparsi in organi che hanno origine dagli intestini embrionali anteriore, medio e posteriore. Dal 70 all’80% dei carcinoidi sono asintomatici e vengono riscontrati in modo accidentale nel corso di un intervento chirurgico124. Più del 90% dei carcinoidi viene normalmente riscontrato in tre punti: l’appendice (45%), l’ileo (28%) e il retto (16%) (Tab. 44-9). Il loro potenziale
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ADDOME
TABELLA 44-8. Prodotti di secrezione nei tumori carcinoidi Amine
Tachichinine
Peptidi
Altro
5-HT 5-HIAA (88%) 5-HTP Istamina Dopamina
Callicreina Sostanza P (32%) Neuropeptide K (67%)
Polipeptide pancreatico (40%) Cromogranine (100%) Neurotensina (19%) HCGα (28%) HCGβ Motilina (14%)
Prostaglandine
Abbreviazioni: HCG, gonadotropina corionica umana; 5-HIAA, acido 5-idrossindolacetico; 5-HT, 5-idrossitriptamina; 5-HTP, 5-idrossitriptofano. I valori tra parentesi rappresentano le percentuali di frequenza.
maligno (capacità di metastatizzare) è in relazione alla loro sede, alla dimensione, all’invasività, e alle caratteristiche di crescita. Soltanto il 3% circa dei carcinoidi appendicolari metastatizza, contro un 35% di quelli a sede ileale. La maggior parte (~ 75%) dei carcinoidi gastrointestinali ha un diametro inferiore al centimetro e circa il 2% di questi è associato alla presenza di metastasi. Al contrario, i carcinoidi con un diametro di 1-2 cm metastatizzano nel 50% dei casi e quelli con diametro superiore ai 2 cm fino all’80-90% dei casi. Macroscopicamente questi tumori sono costituiti da piccoli noduli duri sottomucosi che appaiono normalmente giallastri al taglio (Fig. 44-34), tendono a crescere molto lentamente, ma dopo che hanno invaso la sierosa avviene spesso un’intensa reazione desmoplastica che dà luogo a fibrosi mesenterica, kinking dell’ansa intestinale e ostruzioni intermittenti. I carcinoidi del piccolo intestino sono multicentrici nel 20-30% dei pazienti85 , e questa tendenza alla multicentricità supera quella di ogni altra neoplasia maligna del tratto gastrointestinale. Un’altra caratteristica anomala è costituita dalla frequente coesistenza di un secondo tumore maligno primitivo istologicamente differente46. Solitamente si tratta di un adenocarcinoma sincrono (più comunemente del grosso intestino) che può essere presente nel 10-20% dei pazienti con tumori carcinoidi. I carcinoidi sono anche associati alle neoplasie endocrine multiple di tipo 1 nel 10% circa dei casi.
re presenti diarrea e perdita di peso. La diarrea è una conseguenza di un’ostruzione intestinale parziale più che non una diarrea di tipo secretorio come avviene con sindrome da carcinoide. SINDROME DA CARCINOIDE
La sindrome causata dai carcinoidi maligni è una malattia relativamente rara, che colpisce meno del 10% dei pazienti con carcinoide. La sindrome è più comunemente associata ai carcinoidi del tubo digerente, in particolare quelli dell’intestino tenue, ma anche i carcinoidi di altre sedi, quali i bronchi, il pancreas, l’ovaio e il testicolo, sono stati descritti in associazione ad essa. La descrizione classica di una sindrome
Manifestazioni cliniche TUMORI CARCINOIDI
In assenza di una sindrome da carcinoide i sintomi dei pazienti affetti da questi tumori sono gli stessi dei pazienti con tumori del piccolo intestino di altra origine istologica. Tra i sintomi più comuni è presente il dolore addominale, variamente associato ad un’ostruzione parziale o completa del piccolo intestino. I sintomi ostruttivi sono spesso causati da un’intussuscezione, ma possono anche essere secondari ad una reazione desmoplastica localizzata, apparentemente causata da agenti umorali prodotti dal tumore. Possono anche esse-
A
TABELLA 44-9. Distribuzione dei carcinoidi gastrointestinali: incidenza di metastasi e della sindrome da carcinoide
Localizzazione Esofago Stomaco Duodeno Digiuno Diverticolo di Meckel Appendice Colon Retto Ovaio Albero biliare Pancreas Totale
Casi 1 93 (2%) 135 (4%) 1032 (28%) 42 (1%) 1686 (45%) 91 (2%) 592 (16%) 34 10 2 3718
Casi di Media delle sindrome da metastasi (%) carcinoide 23 20 34 19 2 60 18 6 30 -
O 8 4 91 3 6 5 1 17 0 1 136
Adattata da Cheek RC, Wilson H: Carcinoid tumors. Curr. Probl. Surg. 1970, pp.4-31.
B Figura 44-34. Caratteristiche patologiche macroscopiche del carcinoide. A, Tumore carcinoide dell’ileo distale che evidenzia l’intensa reazione desmoplastica e la fibrosi della parete intestinale. B, Metastasi mesenteriche di un carcinoide del piccolo intestino. (A e B, adattata da Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC: Small intestine. In Schwartz SI [ed]: Principles of Surgery, 7th ed. New York, Mc Graw-Hill, 1999, p. 1245. Con il permesso di Mc Graw-Hill Companies).
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da carcinoide, tipicamente include manifestazioni vasomotorie, cardiache e gastrointestinali138. I tumori carcinoidi producono molti fattori umorali, ma quelli considerati in grado di contribuire alla sindrome da carcinoide sono: la serotonina, il 5-idrossitriptofano (un precursore della sintesi della serotonina), l’istamina, la dopamina, la callicreina, la sostanza P, le prostaglandine e il neuropeptide K. La maggior parte dei pazienti che hanno una sindrome da carcinoide ha una metastatizzazione epatica massiva; tuttavia, i tumori che superano il filtro epatico, in particolare gli ovarici e i retroperitoneali, possono causare la sindrome anche in assenza di metastasi epatiche. I sintomi più comuni sono costituiti dalle eruzioni cutanee (80%); dalla diarrea (76%); dall’epatomegalia (71%); da lesioni cardiache, più comunemente malattie valvolari del cuore destro (41-70%); e dall’asma (25%). Le eruzioni cutanee nella sindrome da carcinoide possono essere di quattro tipi: eritematose diffuse, di breve durata che normalmente colpiscono il volto, il collo e il torace superiore; violacee, simili alle precedenti, ma con attacchi di durata maggiore e la possibilità di sviluppare un’eruzione cianotica permanente con occhi umidi e congiuntiva iniettata di sangue; eruzioni prolungate, della durata di 2-3 giorni ed estese a tutto il corpo, possono essere associate a lacrimazione profusa, ipotensione ed edema del volto; eritema a chiazze rosso chiaro, tipico dei carcinoidi gastrici. La diarrea associata alla sindrome da carcinoide si verifica in modo episodico (normalmente dopo i pasti), è acquosa e spesso esplosiva. Si pensa che la causa di questo fenomeno sia dovuta a elevati livelli di serotonina circolante, in quanto l’uso del metisergide, un antagonista della serotonina, permette di controllare i sintomi. Le lesioni cardiache coinvolgono principalmente il cuore di destra e sono normalmente limitate alla valvola tricuspide e alla valvola polmonare. Le tre lesioni cardiache più comuni sono la stenosi della polmonare (90%), l’insufficienza tricuspidale (47%) e la stenosi della tricuspide (42%)138. Gli attacchi di asma si osservano normalmente durante le eruzioni cutanee, e sia la serotonina che la bradichinina potrebbero essere la causa di questo sintomo. Possono essere presenti malassorbimento e pellagra (demenza, dermatite e diarrea), e si pensa che possano essere causati da un elevato consumo del triptofano assunto con la dieta.
Figura 44-35. Esame con il bario di un carcinoide del piccolo intestino che evidenzia la fibrosi e numerosi difetti di riempimento con un’ostruzione parziale di alto grado. (Per gentile concessione di Melvyn H, Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
Diagnosi Valori elevati di vari fattori umorali sono alla base dei test diagnostici eseguiti nei pazienti con tumori carcinoidi e con la sindrome da carcinoide. I carcinoidi producono serotonina, che viene successivamente metabolizzata nel fegato e nel polmone a formare acido 5-idrossiindolacetico, la sua forma farmacologicamente inattiva. Valori urinari elevati di acido 5-idrossindolacetico nelle 24 ore, ottenuti alla cromatografia, sono altamente specifici. Un marker dei tumori neuroendocrini potenzialmente utile è la concentrazione plasmatica della cromogranina A, una proteina fabbricata nei granuli secretori, che è elevata in oltre l’80% dei pazienti con carcinoidi. Possono essere misurati anche la serotonina plasmatica, la sostanza P, la neurotensina, la neurochinina A e il neuropeptide K, ma questi peptidi potrebbero non essere elevati in tutti i pazienti. Al fine di riprodurre i sintomi dei carcinoidi è possibile utilizzare dei test di provocazione con la pentagastrina, il calcio o l’epinefrina. La somministrazione di pentagastrina è la più sicura e la più riproducibile e quindi quella usata più di frequente; tuttavia, con l’accuratezza dei test diagnostici attuali vi sono oggi scarse indicazioni all’uso dei test di provocazione. I carcinoidi dell’intestino tenue sono raramente diagnosticati preoperatoriamente. Esami radiologici con il bario possono mostrare difetti multipli di riempimento come conseguenza della fibrosi e del kinking dell’intestino (Fig. 44-35). Vi sono numerose tecniche di immagine usate per diagnosticare l’estensione e la disseminazione dei carcinoidi. L’angiografia e l’ecografia ad alta risoluzione possono fornire informazioni sul coinvolgimento del mesentere o del fegato. L’angiografia può evidenziare una situazione anomala delle arterie mesenteriche, con dei restringimenti dei loro rami associati ad uno scarso accumulo di contrasto e a un drenaggio venoso ridotto nella zona del tumore. Inoltre, possono essere presenti un avvolgimento da parte della trama vascolare e la formazione di pseudo aneurismi, tipici dei processi neoplastici a carico del mesentere. La TAC può essere utile per valutare la presenza di metastasi epatiche e linfonodali e l’estensione del
coinvolgimento parietale e mesenterico. Una nuova tecnica di immagine, che sfrutta il fatto che molti di questi tumori possiedono recettori per la somatostatina, è la scintigrafia con pentatreotide marcato con Indio111 che si lega a questi recettori12, 100. Questo studio scintigrafico ha dato risultati incoraggianti nell’evidenziare e nel localizzare i tumori carcinoidi, con una sensibilità maggiore rispetto alle tecniche di immagine convenzionali, quali ad esempio la TAC.
Trattamento Il trattamento dei pazienti con tumori carcinoidi dell’intestino tenue si basa sulla grandezza e sulla posizione del tumore, e sulla presenza o assenza di malattia metastatica82, 130. Per i tumori primitivi con diametro inferiore ad 1 cm, senza l’evidenza di metastasi ai linfonodi regionali, si pratica una resezione intestinale segmentaria. Nei pazienti con lesioni superiori al centimetro, con tumori multipli o con metastasi ai linfonodi regionali (indipendentemente dalle dimensioni del tumore primitivo) è necessario effettuare un’ampia resezione dell’intestino e del mesentere. Il trattamento più adatto per le lesioni dell’ileo terminale è l’emicolectomia destra. Piccoli tumori duodenali possono essere semplicemente escissi; tuttavia, lesioni più estese possono richiedere una pancreaticoduodenectomia. Oltre al trattamento del tumore primitivo è importante effettuare un’esplorazione dell’intera cavità addominale per escludere lesioni multicentriche. È necessaria molta attenzione nella gestione anestesiologica del paziente con carcinoide, poiché l’anestesia può scatenare una crisi da carcinoide caratterizzata da ipotensione, broncospasmo, eruzioni cutanee e da una tachicardia che può predisporre ad aritmie. Il trattamento di una crisi da carcinoide è costituito dalla somministrazione endovenosa di octreotide in un bolo da 50-100 μg, seguita da un’infusione continua di 50 μg/ora. Inoltre, la somministrazione endovenosa di anti-istaminici e idrocortisone può essere di qualche beneficio.
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La chirurgia è indicata anche in pazienti con malattia metastatica diffusa, poiché, contrariamente a quanto avviene per le metastasi da altri tumori, ha un ruolo preciso nella riduzione della massa tumorale che in molte casistiche si è dimostrata utile nel miglioramento della sintomatologia68. In quest’ottica può rendersi necessaria una resezione epatica utilizzando sia una resezione a cuneo che una vera e propria lobectomia. In caso di metastatizzazione epatica massiva, la legatura dell’arteria epatica o la sua embolizzazione percutanea hanno dato buoni risultati. Altre casistiche hanno riportato una regressione del tumore associando la chemioterapia all’embolizzazione dell’arteria epatica, suggerendo che una terapia combinata dovrebbe essere presa in considerazione. Il ruolo del trapianto di fegato nel trattamento dei carcinoidi metastatici non è chiaro, e il numero di pazienti in cui questa procedura è stata effettuata è ridotto. Un recente studio multicentrico ha riportato una sopravvivenza a 5 anni del 69% in un gruppo di pazienti altamente selezionato sottoposti a trapianto di fegato per carcinoidi metastatici71. La terapia medica dei pazienti con sindrome da carcinoide è soprattutto diretta a controllare i sintomi causati dall’eccessiva produzione di fattori umorali8. Numerose sostanze ad azione prolungata analoghe della somatostatina, quale l’octreotide (sandostatina), migliorano i sintomi (diarrea ed eruzioni cutanee) nella maggior parte dei pazienti con questa sindrome6. Kvols e associati69, 70 hanno riportato non solo un importante miglioramento dei sintomi utilizzando l’octreotide, ma anche la regressione del tumore nel 17% dei pazienti. Anche se non vi sono dubbi sull’importanza degli analoghi della somatostatina nel controllo dei sintomi, il suo ruolo potenziale nell’inibizione del tumore non è stato ancora chiarito. I risultati dell’utilizzo di nuovi analoghi della somatostatina con formulazione a lento rilascio (e.g., Sandostatina LAR) nei pazienti con carcinoide non sono ancora disponibili. L’interferone α si è dimostrato utile nel migliorare i sintomi dei pazienti con sindrome da carcinoide93. In uno studio clinico che valutava l’utilizzo dell’interferone α in più di 100 pazienti con sindrome da carcinoide si è assistito ad una riduzione dell’acido 5-idrossiindolacetico urinario nel 42% dei pazienti e a una regressione del tumore nel 15%. Tuttavia, l’elevata incidenza di effetti collaterali (e.g., febbre, affaticamento, anoressia e perdita di peso) preclude l’utilizzo estensivo di questo farmaco. Gli antagonisti dei recettori per la serotonina sono stati utilizzati con scarso successo. Il metisergide non viene più utilizzato poiché causava fibrosi retroperitoneale. La chetanserina e la ciproeptadina hanno dimostrato un certo controllo dei sintomi, e altri antagonisti, come l’ondansetrone, potrebbero essere ancora più efficaci, ma bisogna attendere i risultati di studi clinici più allargati149. La chemioterapia citotossica ha avuto uno scarso successo82, e il suo ruolo è limitato principalmente a quei pazienti con malattia metastatica che sono sintomatici e non rispondono ad altre terapie. La combinazione usata più frequentemente è costituita da streptozotocina e 5-fluorouracile o ciclofosfamide, che possono dare una riduzione del tumore fino ad un terzo dei pazienti. La durata della risposta tuttavia è breve. L’uso del cisplatino e dell’etoposide ha fornito qualche speranza solo nei pazienti con carcinoidi ben differenziati, mentre i risultati con la decarbazina (DTIC) sono contraddittori. Riassumendo, il trattamento dei carcinoidi richiede un approccio multidisciplinare e la combinazione di diverse metodiche, quali la riduzione chirurgica della massa tumorale, l’embolizzazione o la chemioembolizzazione dell’arteria epatica e la terapia medica, è l’opzione migliore. In più, si stanno sviluppando nuove terapie che potrebbero essere utili in futuro12, 93, 100. L’espressione sui carcinoidi di recettori per peptidi neuroendocrini e il loro legame con l’octreotide marcato con Indio111 e con la metaiodobenzilguanidina (MIBG) marcata con Iodio123, utilizzati per studi scintigrafici, hanno portato allo sviluppo di nuove terapie dirette contro i recettori. In piccole casistiche di tumori carcinoidi, la terapia con alte dosi di 111In-octreotide ha ottenuto una riduzione delle dimensioni del tumore e dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico. Studi che utilizzavano la terapia con 131I-MIBG hanno mostrato una risposta fino al 60% dei pazienti. Più recentemente l’octreotide marcato con ittrio90 ha mostrato di avere effetti terapeutici positivi in un gruppo limitato di pazienti, e per il futuro è prevista l’esecuzione di studi controllati.
A
B Figura 44-36. A, Lastra con il bario che evidenzia una lesione “a bersaglio” tipica di una metastasi da melanoma al piccolo intestino (v. freccia). B, Campione macroscopico che dimostra un melanoma metastatico del piccolo intestino (A, per gentile concessione di Melvyn H, Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch. B, per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
Prognosi I carcinoidi hanno la prognosi migliore tra tutti i tumori del piccolo intestino, sia nel caso in cui la malattia sia localizzata oppure metastica. La resezione di un carcinoide localizzato nella sua sede primitiva ha un tasso di sopravvivenza di quasi il 100%. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono di circa il 65% per i pazienti con malattia regionale e del 25-35% nei pazienti con metastasi a distanza. Qualora un’ampia disseminazione metastatica pregiudichi le possibilità di cura, una resezione estesa con intento palliativo è comunque indicata. Infatti, è possibile ottenere spesso una palliazione perché questi tumori hanno una crescita relativamente lenta. Sono stati presi in considerazione molti fattori nel tentativo di identificare i pazienti con prognosi peggiore e probabilmente il fattore più utile è un livello elevato di cromogranina A, che si è dimostrata un fattore predittivo indipendente per una prognosi negativa.
Neoplasie metastatiche I tumori metastatici che possono coinvolgere il piccolo intestino sono molto più comuni dei tumori primitivi. Le metastasi più comuni sono
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quelle che originano da altri organi intraddominali, quali la cervice uterina, le ovaie, i reni, lo stomaco, il colon e il pancreas. Il coinvolgimento dell’intestino tenue può avvenire sia direttamente per contiguità, che per impianto di cellule tumorali. Metastasi provenienti da tumori extraaddominali sono rare, ma possono essere riscontrate in pazienti portatori di adenocarcinoma della mammella e di carcinoma del polmone. Il melanoma cutaneo è la fonte extra-addominale più comune di metastasi al piccolo intestino, che sono presenti in più della metà dei pazienti deceduti per questa neoplasia (Fig. 44-36). I sintomi più frequenti sono l’anoressia, la perdita di peso, l’anemia, il sanguinamento e l’ostruzione parziale. Il trattamento è costituito dalla resezione palliativa per migliorare la sintomatologia o, occasionalmente, dal bypass intestinale, qualora il tumore metastatico sia molto esteso e non resecabile.
MALATTIA DIVERTICOLARE La malattia diverticolare del piccolo intestino è piuttosto comune. Si possono avere sia dei falsi che dei veri diverticoli. Un vero diverticolo è formato da tutti gli strati della parete intestinale ed è di solito di natura congenita. I falsi diverticoli sono formati da una protrusione della mucosa e della sottomucosa attraverso un difetto dello strato muscolare, sono in genere acquisiti, e si possono formare in qualsiasi porzione del piccolo intestino. I diverticoli duodenali sono i diverticoli di natura acquisita di più frequente riscontro nel piccolo intestino, e il diverticolo di Meckel costituisce il più comune diverticolo congenito.
Diverticoli duodenali
Figura 44-37. Voluminoso diverticolo che origina dalla seconda porzione del duodeno. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
Incidenza ed eziologia Inizialmente descritti da Chomel, un patologo francese, nel 171023 , i diverticoli duodenali sono piuttosto comuni, essendo il duodeno la seconda sede in ordine di frequenza, dopo il colon, per la loro formazione. L’incidenza dei diverticoli duodenali varia in funzione dell’età del paziente e della metodica diagnostica. Studi radiografici della porzione alta del tratto gastroenterico hanno identificato diverticoli duodenali in circa l’1-5% di tutti gli esami, mentre alcuni studi autoptici hanno riportato un’incidenza del 15-20%. I diverticoli duodenali si presentano con un’incidenza doppia nelle donne rispetto agli uomini e sono rari al di sotto dei 40 anni. Vengono classificati in congeniti o acquisiti, veri o falsi, intraluminali o extraluminali. Nonostante la localizzazione più frequente sia nella seconda porzione del duodeno, circa un 10% dei diverticoli duodenali si sviluppa più distalmente e lateralmente. Si possono trovare dei diverticoli a livello della parete mediale del duodeno, in regione periampollare.
Manifestazioni cliniche La cosa importante da ricordare è che la maggior parte dei diverticoli duodenali è asintomatica, e che la loro diagnosi avviene spesso accidentalmente, in seguito all’esecuzione di esami diagnostici a carico delle porzioni più alte del tratto gastroenterico per disturbi non legati al diverticolo (Fig. 44-37). Meno del 5% dei diverticoli duodenali richiede un intervento chirurgico, in genere per una complicanza del diverticolo stesso. Le complicanze più importanti di un diverticolo duodenale comprendono: ostruzione dei dotti biliari o pancreatici con conseguenti colangite o pancreatite, emorragia, perforazione, e raramente “sindrome dell’ansa cieca”. Solo i diverticoli localizzati in vicinanza dell’ampolla di Vater hanno un’incidenza significativa di complicanze quali la colangite e la pancreatite75. In questi pazienti, l’ampolla penetra nel duodeno a livello del margine superiore del diverticolo piuttosto che attraverso il diverticolo stesso. Il meccanismo proposto per spiegare il maggior numero di complicanze a carico del tratto biliare è costituito dalla localizzazione perivateriana del diverticolo, che può indurre una distorsione meccanica del dotto biliare comune nella sua porzione intramurale, causandone un’ostruzione parziale con stasi biliare, e di conseguenza un maggior rischio di pancreatite e colecistite. L’emorragia può essere dovuta ad un’infiammazione che porti all’erosione di un ramo dell’arteria mesenterica superiore87. La perforazione del diverticolo duodenale è un evento raro. Infine, la stasi del contenuto intesti-
nale all’interno di un diverticolo disteso può risultare in una sovracrescita batterica, malassorbimento, steatorrea, ed anemia megaloblastica (vedi Sindrome dell’ansa cieca). La sintomatologia legata alla presenza di un diverticolo duodenale, in assenza di altre malattie dimostrabili, è una epigastralgia aspecifica, che può essere trattata conservativamente e che spesso può essere considerata la conseguenza di un altro problema che non sia in relazione con il diverticolo.
Trattamento Come detto precedentemente, la maggior parte dei diverticoli duodenali è asintomatica e benigna, e quando tali diverticoli vengono scoperti accidentalmente non andrebbero trattati. Sono state descritte diverse procedure chirurgiche per il trattamento dei diverticoli duodenali sintomatici. Il trattamento più comune ed efficace è la diverticolectomia, che si compie con maggiore facilità quando accompagnata da una manovra di Kocher che espone il duodeno. Il diverticolo viene quindi escisso ed il duodeno chiuso trasversalmente o longitudinalmente, in modo da causare la minor riduzione possibile del lume. Per i diverticoli situati in vicinanza della testa del pancreas, si effettua una duodenotomia con evaginazione del diverticolo nel lume e sua successiva escissione con chiusura della parete (Fig. 4438A a C). Sono state descritte delle metodiche alternative per l’asportazione di diverticoli situati in vicinanza dell’ampolla di Vater, quali un’estesa sfinteroplastica attraverso la parete comune dell’ampolla e del diverticolo (vedi Fig. 44-38D a F). Il trattamento di un diverticolo perforato può richiedere delle procedure simili a quelle descritte nei pazienti con importanti difetti della parete duodenale di natura traumatica. Il diverticolo perforato dovrebbe essere escisso ed il duodeno chiuso con un patch sieroso di un’ansa digiunale. Se l’infiammazione circostante è severa, può essere necessario deviare il flusso enterico dalla sede della perforazione, tramite una gastrodigiunostomia o una duodenodigiunostomia. L’interruzione della continuità duodenale prossimalmente al diverticolo perforato può essere fatta con una suturatrice meccanica e bisogna fare molta attenzione nei casi in cui la perforazione sia situata in vicinanza della papilla di Vater. Sono stati descritti anche dei diverticoli duodenali intraluminali, poco comuni, che se divengono sintomatici possono essere asportati in toto, purché originino lontano dall’ampolla. Tuttavia, nel caso di un diverticolo intraluminale sintomatico situato in vicinanza dell’ampolla di Vater, sarà opportu-
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B
C
E
F
Diverticolo retroduodenale
D
Papilla nell’orifizio del diverticolo
Figura 44-38. A-C, Trattamento di un diverticolo che protrude nella testa del pancreas. Il duodeno viene aperto verticalmente. Viene usata una pinza per portare il diverticolo nel lume, dove viene escisso e la breccia della parete posteriore viene chiusa. D-F, Trattamento di un diverticolo che origina in sede periampollare. Bisogna posizionare un cateterino nel dotto biliare comune e farlo passare distalmente nel duodeno per facilitare l’identificazione e la successiva dissezione dello sfintere di Oddi. Il diverticolo viene rivoltato nel lume duodenale. L’enterotomia circonferenziale alla base del diverticolo è la sede nella quale le strutture ampollari sono state liberate con una incisione circonferenziale. La linea scura tratteggiata nella Figura E mostra la linea di sezione della base del diverticolo, che viene condotta a mano libera. Dopo la rimozione del diverticolo, il cateterino e la papilla che lo avvolge vengono posizionati a livello della breccia lasciata dalla base del diverticolo. La mucosa e la parete muscolare della papilla vengono quindi cucite circonferenzialmente alla parete duodenale. (A-F, Adattata da Thompson JC. Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis, Mosby-Year Book, 1992, p. 209-213).
no effettuare una resezione subtotale del diverticolo per proteggere lo sbocco dei dotti biliare e pancreatico.
Diverticoli digiunali ed ileali
mangono asintomatici. Le complicanze acute come l’ostruzione intestinale, l’emorragia, o la perforazione sono rare33. La sintomatologia cronica è caratterizzata da dolore addominale, malassorbimento, pseudo-ostruzione funzionale, ed emorragia gastroenterica cronica di basso grado. Le complicanze acute sono la diverticolite, con o sen-
Incidenza ed eziologia I diverticoli del piccolo intestino sono molto meno frequenti dei diverticoli duodenali, con un’incidenza autoptica attorno allo 0,11,4% ed un’incidenza nella diagnostica del tratto gastroenterico alto attorno allo 0,1-1,5%1. I diverticoli digiunali sono più comuni e di maggiori dimensioni rispetto a quelli ileali. Sono per lo più dei falsi diverticoli che si presentano in soggetti anziani (dopo la sesta decade di vita), sono multipli, di solito protrudono dal versante mesenterico dell’intestino, e possono sfuggire durante un intervento chirurgico in quanto inglobati all’interno del mesentere (Fig. 44-39). La diverticolosi digiunoileale sembra essere legata ad una disfunzione motoria della muscolatura liscia o del plesso mioenterico, che genera delle contrazioni disordinate del piccolo intestino con aumento della pressione endoluminale e conseguente erniazione della mucosa e della sottomucosa attraverso i punti di debolezza della parete intestinale (i.e., il versante mesenterico).
Manifestazioni cliniche I diverticoli digiunoileali vengono spesso scoperti accidentalmente durante una laparotomia o in corso di esami diagnostici dell’alto tratto gastroenterico (Fig. 44-40), ma nella maggior parte dei casi ri-
Figura 44-39. Multipli voluminosi diverticoli digiunali localizzati nel mesentere in un paziente anziano presentatosi con ostruzione secondaria ad un enterolita. (Adattata da Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC: Small intestine. In Schwartz SI [ed]: Principles of Surgery, 7th ed. New York, Mc Graw-Hill, 1999, p. 1248. Con il permesso di Mc Graw-Hill Companies).
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Figura 44-41. Residuo onfalomesenterico che si presenta come un cordone fibroso che congiunge l’ileo all’ombelico.
Figura 44-40. Radiografia con bario del tratto gastrointestinale alto che evidenzia diverticoli digiunali multipli. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
za formazione di ascessi; l’emorragia gastroenterica; e l’ostruzione intestinale. La discinesia intestinale causa una stasi nel flusso intestinale con sovracrescita batterica (vedi Sindrome dell’ansa cieca), il che può portare ad una deconiugazione dei sali intestinali e ad un assorbimento di vitamina B12 da parte della flora batterica, con conseguente steatorrea ed anemia megaloblastica, con o senza neuropatia.
Trattamento Nel caso di diverticoli digiunoileali asintomatici scoperti accidentalmente non è necessario alcun trattamento. Il trattamento di complicanze quali un’ostruzione, un sanguinamento o una perforazione, consiste in una resezione intestinale con anastomosi termino-terminale diretta. I pazienti che si presentano con malassorbimento secondario a una sindrome dell’ansa cieca e sovracrescita batterica all’interno del diverticolo vengono di solito curati con antibiotici. L’ostruzione può essere causata da enteroliti formatisi all’interno del diverticolo che si dislocano in un secondo tempo ed ostruiscono l’intestino distale. In tal caso si può eseguire un’enterotomia con rimozione dell’enterolita, oppure l’enterolita viene spinto distalmente fino al cieco. Quando l’enterolita causa un’ostruzione a livello del diverticolo, la resezione intestinale è d’obbligo. In caso di perforazione di un diverticolo digiunoileale, è necessaria la resezione con rianastomosi diretta, in quanto, procedure meno demolitive come la semplice chiusura, l’escissione, o l’invaginazione, sono associate ad una maggiore incidenza di mortalità e morbidità. Nelle situazioni più gravi, come in caso di peritonite diffusa, si può eseguire un’enterostomia se la rianastomosi appare troppo rischiosa.
re all’esplorazione, ad una lunga proiezione in comunicazione con l’ombelico attraverso un cordone fibroso (Fig. 44-41), o più raramente attraverso una fistola pervia. L’aspetto più comune è quello di un diverticolo di circa 5 cm di lunghezza e 2 cm di diametro comunicante con l’ileo attraverso un’ampia apertura (Fig 44-42). Le cellule che ricoprono il dotto vitellino sono pluripotenti; di conseguenza, non è raro trovare all’interno del diverticolo un tessuto eterotopico. La mucosa di più frequente riscontro è quella gastrica (presente in circa il 50% dei diverticoli di Meckel). Una mucosa pancreatica si trova nel 5% dei diverticoli; più raramente è presente una mucosa di tipo colico.
Manifestazioni cliniche La maggior parte dei diverticoli di Meckel è benigna e viene scoperta accidentalmente in corso di autopsie, laparotomie, o studi con bario (Fig. 44-43). La manifestazione clinica più frequente di un diverticolo di Meckel è un sanguinamento intestinale che può essere presente nel 25-50% dei pazienti con complicanze. L’emorragia è la manifestazione clinica più comune nei bambini al di sotto dei 2 anni.
Diverticolo di Meckel Incidenza ed eziologia Il diverticolo di Meckel è l’anomalia congenita del piccolo intestino di più frequente riscontro, essendo presente in circa il 2% della popolazione. Venne riportato per la prima volta nel 1598 da Hildanus e poi descritto più dettagliatamente da Johann Meckel nel 180980. Il diverticolo di Meckel si localizza sul bordo antimesenterico dell’ileo, a circa 45-60 cm dalla valvola ileociecale, e deriva da un’incompleta chiusura del dotto onfalomesenterico, detto anche dotto vitellino. L’incidenza è la stessa nei due sessi. Il diverticolo di Meckel si può presentare sotto diverse forme, da una piccola protuberanza che può facilmente sfuggi-
Figura 44-42. Aspetto comune di un diverticolo di Meckel che protrude dal bordo antimesenterico dell’ileo.
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ticolo di Meckel è la scintigrafia con sodio 99mTc-pertecnetato110. Il Tc-pertecnetato viene captato dalle cellule secernenti muco della mucosa gastrica e dal tessuto gastrico ectopico del diverticolo (Fig. 44-44). La sensibilità diagnostica di questa metodica è dell’85%, con una specificità del 95% ed un’accuratezza del 90% in età pediatrica. Negli adulti, la metodica con 99mTc-pertecnetato ha un’accuratezza minore per la ridotta prevalenza di mucosa gastrica ectopica all’interno del diverticolo. La sensibilità e la specificità possono essere aumentate con l’utilizzo di agenti farmacologici quali la pentagastrina, il glucagone o antagonisti dei recettori H2 (cimetidina). La pentagastrina aumenta indirettamente il metabolismo delle cellule producenti muco, mentre il glucagone diminuisce la diluizione peristaltica e lo smaltimento del radionuclide all’interno del lume intestinale. La cimetidina viene usata allo scopo di aumentare la sensibilità della scintigrafia, in quanto riduce la secrezione peptica ma non l’assorbimento del radionucleotide e ritarda il rilascio del pertecnetato dal lume diverticolare, con conseguenti maggiori concentrazioni di radionuclide all’interno della parete del diverticolo. Nei pazienti adulti, qualora i risultati di tali studi di medicina nucleare risultino normali, bisognerà effettuare degli esami con bario. L’angiografia può risultare utile nei pazienti con emorragia acuta. 99m
Trattamento Figura 44-43. Radiografia con bario che evidenzia un diverticolo di Meckel asintomatico (v. freccia). (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
Tale complicanza si può presentare come un’emorragia acuta massiva, come un’anemia secondaria ad un sanguinamento cronico, o come un evento episodico ricorrente e autolimitantesi. La fonte del sanguinamento è un’ulcera della mucosa ileale adiacente al diverticolo, che si forma per la secrezione acida della mucosa gastrica che riveste il diverticolo stesso. Un’altra manifestazione clinica comune di un diverticolo di Meckel è l’ostruzione intestinale, che può essere conseguenza di un volvolo del piccolo intestino attorno ad un diverticolo attaccato alla parete addominale da un legamento fibroso, di un’intussuscezione, o più di rado derivare dall’incarceramento del diverticolo in un’ernia inguinale (ernia di Littre). Il volvolo è un evento acuto e in caso di progressione porta allo strangolamento dell’intestino coinvolto. Nell’intussuscezione, un diverticolo a base larga si invagina e viene spinto in avanti dalla peristalsi. Questo fenomeno può avvenire a livello ileo-ileale o ileo-colico e si manifesta come un’ostruzione acuta con tenesmo, vomito precoce, e a volte passaggio di feci con il classico aspetto a gelatina di ribes. Può anche essere presente una massa palpabile. Nonostante sia possibile ridurre un’intussuscezione secondaria ad un diverticolo di Meckel con un clisma opaco, il paziente deve andare incontro ad un intervento di resezione del diverticolo per prevenire episodi ricorrenti di ostruzione intestinale. La diverticolite rappresenta dal 10 al 20% delle presentazioni cliniche. Tale complicanza è più frequente nei pazienti adulti. La diverticolite di Meckel è clinicamente indistinguibile da un’appendicite, e andrebbe presa in considerazione nella diagnosi differenziale di un dolore in fossa iliaca destra. Una progressione della diverticolite può portare ad una perforazione e ad una peritonite. È fondamentale ricordare che in caso di riscontro di un’appendice normale durante un’esplorazione per sospetta appendicite, l’ileo distale va ispezionato alla ricerca di un diverticolo di Meckel infiammato. Infine, complicanze molto più rare di un diverticolo di Meckel sono costituite dalle neoplasie. I tumori benigni quali i leiomiomi, gli angiomi e i lipomi, sono più frequenti; mentre le forme maligne comprendono degli adenocarcinomi, che originano dalla mucosa gastrica, i sarcomi, o i tumori carcinoidi.
Il trattamento di un diverticolo di Meckel sintomatico consiste in un intervento chirurgico con resezione del diverticolo o resezione del segmento di ileo sede del diverticolo. La resezione intestinale segmentaria è necessaria in quei pazienti con sanguinamento intestinale, poiché spesso la sede del sanguinamento è nell’ileo adiacente al diverticolo. La resezione del diverticolo, nei casi di diverticolo di Meckel non sanguinante, viene fatta suturando la base del diverticolo, con sutura manuale o meccanica, seguendo una linea diagonale o trasversale per minimizzare il rischio di stenosi. Recenti studi hanno dimostrato che la diverticolectomia per via laparoscopica è una tecnica sicura114, tuttavia mancano ancora dei dati sui risultati a lungo termine di tale procedura. Nonostante il trattamento di un diverticolo di Meckel complicato sia assodato, esistono ancora delle controversie riguardo al trattamento di un diverticolo di Meckel scoperto accidentalmente. Di solito, viene raccomandata la resezione di diverticoli asintomatici scoperti in bambini durante una laparotomia. Le indicazioni al trattamento di un diverticolo di Meckel scoperto accidentalmente in un paziente adulto rimangono tuttavia controverse. In uno studio fatto da Soltero e Bill126 , che rappresentò per numerosi anni la base per il trattamento chirurgico dei diverticoli di Meckel asintomatici nell’adulto, la probabilità che un diverticolo diventasse sintomatico venne stimata attorno al 2% o anche inferiore, mentre il tasso di morbidità a segui-
Stomaco
Diverticolo di Meckel
Vescica
Esami diagnostici La diagnosi di un diverticolo di Meckel può risultare difficile. Le radiografie addominali, la TC, e l’ecografia sono raramente di aiuto. Nei bambini, l’unico test diagnostico accurato nella diagnosi di un diver-
Figura 44-44. Scintigrafia con 99mTecnezio che mostra un diverticolo di Meckel in un bambino. Il diverticolo si differenzia chiaramente dallo stomaco e dalla vescica. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
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to di un’asportazione chirurgica era, secondo alcuni studi, del 12%, superando così di gran lunga il potenziale beneficio di un trattamento profilattico. Tuttavia, tale studio venne criticato in quanto non si fondava su un’analisi di popolazione. Uno studio epidemiologico di popolazione condotto da Cullen e colleghi29 ha valutato la possibilità di non trattare un diverticolo asintomatico scoperto accidentalmente. La stima del rischio di sviluppare una complicanza nel corso della vita è stata valutata attorno al 6,4%. L’incidenza delle complicanze non sembra avere un picco nel corso dell’infanzia, come si pensava in passato. La conclusione di tale studio è stata che un diverticolo scoperto accidentalmente andrebbe asportato a qualsiasi età fino agli 80 anni, a meno che non siano presenti delle condizioni (i.e., la peritonite) che ne rendano pericolosa la rimozione. Il tasso di complicanze postoperatorie a breve e a lungo termine per la rimozione profilattica sono risultate basse (circa il 2%) e la mortalità è risultata legata all’intervento primario o alle condizioni del paziente piuttosto che alla diverticolectomia. Quindi, questo studio, come altri studi più recenti, suggerisce che la diverticolectomia profilattica nell’adulto dovrebbe essere rivalutata e che in gruppi di pazienti selezionati tale procedura può essere utile e più sicura di quanto riportato in precedenza.
PROBLEMI VARI Ulcerazioni dell’intestino tenue Le ulcerazioni dell’intestino tenue sono piuttosto infrequenti e possono essere dovute alla malattia di Crohn, alla febbre tifoide, alla tubercolosi, ad un linfoma, e a delle ulcere da gastrinoma (Tab. 44-10). Si possono avere delle ulcerazioni da farmaci, attribuite in passato alle compresse rivestite di cloruro di potassio o ai corticosteroidi. Inoltre, sono state descritte delle ulcerazioni del piccolo intestino per le quali non è possibile identificare alcun agente causale48. Studi recenti suggeriscono che le complicanze del piccolo intestino legate all’assunzione di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono molto più frequenti di quanto si pensasse64. Le ulcere da FANS colpiscono soprattutto l’ileo, sotto forma di ulcerazioni singole o multiple. Le complicanze che richiedono un intervento chirurgico sono il sanguinamento, la perforazione e l’ostruzione. Oltre alle ulcerazioni, i FANS causano un’enteropatia caratterizzata da un aumento della permeabilità intestinale con conseguente perdita di proteine e ipoalbuminemia, malassorbimento, ed anemia. Uno studio recente, effettuato da Kessler e collaboratori64, ha identificato l’assunzione di FANS come responsabile di circa un 4% delle resezioni intestinali effettuate in un periodo di 3 anni. Spesso, questa causa non viene riconosciuta, e la diagnosi avviene con ritardo nei pazienti che si pre-
TABELLA 44-10. Cause di ulcerazioni dell’intestino tenue Infettive Infiammatorie Ischemiche Idiopatiche Indotte da farmaci Radiazioni Vascolari Metaboliche Iperacidità Neoplastiche Tossiche Lesioni mucose
Tubercolosi, sifilide, citomegalovirus, tifo, parassiti, iperinfezione da Strongyloides, Campylobacter, Yersiniosis Malattia di Crohn, lupus eritematoso sistemico, malattia celiaca, colite ulcerosa Insufficienza mesenterica Ulcere primitive, sindrome di Behçet Potassio, indometacina, fenilbutazone, salicilati, antimetabolici Terapeutiche, accidentali Vasculiti, arterite a cellule giganti, amiloidosi (lesioni ischemiche), linfoma angiocentrico Uremia Sindrome di Zollinger-Ellison, diverticolo di Meckel, ulcerazioni stomali Linfomi, adenocarcinomi, melanomi Digiunoileite acuta (Clostridium perfringens produttore di β-tossina), arsenico Enterocolite linfocitica
Adattata da Rai R, Bayless TM: Isolated and diffuse ulcers of the small intestine. In Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH (eds.): Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management. Philadelphia, WB Saunders 1998, pp. 1771-1778.
Figura 44-45. Addome in bianco che mostra numerosi corpi estranei ingeriti in un paziente con ostruzione intestinale del piccolo intestino. (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
sentano con sanguinamento. Il trattamento delle complicanze di un’ulcerazione dell’intestino tenue è una resezione segmentaria con rianastomosi intestinale diretta.
Ingestione di corpi estranei L’ingestione di corpi estranei, che può causare una perforazione o un’ostruzione del tratto gastroenterico, avviene di solito accidentalmente. I corpi estranei possono essere frammenti di vetro o di metallo, spilli, aghi, stuzzicadenti, lische, monete, fischietti, giocattoli, lame da rasoio rotte, e tanti altri (Fig. 44-45). L’ingestione intenzionale di corpi estranei si può avere nei carcerati e nei malati di mente. Nella maggior parte dei pazienti il trattamento consiste nell’osservazione clinica, nel corso della quale si può assistere al passaggio senza complicazioni di questi oggetti attraverso il tratto enterico146. Se l’oggetto è radioopaco, il suo passaggio può essere seguito con una serie di radiografie addominali. La somministraione di agenti catartici è controindicata. Gli oggetti taglienti ed appuntiti quali gli aghi, le lame da rasoio, o le lische, possono penetrare nella parete intestinale. In caso di dolore addominale, dolorabilità, febbre o leucocitosi, è consigliata una laparotomia immediata con rimozione chirurgica del corpo estraneo. La laparotomia va eseguita anche in caso di ostruzione intestinale.
Fistole dell’intestino tenue Le fistole enterocutanee sono in genere di natura iatrogena, spesso come risultato di un problema chirurgico (e.g., deiscenza anastomotica, lesione intestinale o vascolare, lacerazione dell’intestino da parte di reti protesiche o punti di sutura)131. Inoltre, le fistole si possono formare in seguito all’erosione da parte di cateteri in aspirazione, ascessi adiacenti, o traumi. I fattori favorenti la formazione di fistole sono costituiti da una precedente radioterapia, un’ostruzione intestinale, una malattia infiammatoria intestinale, una patologia vascolare del distretto mesenterico, o una sepsi intra-addominale. Meno del 2% delle fistole enterocutanee si formano spontaneamente, e sono di solito dovute alla malattia di Crohn.
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TABELLA 44-11. Fattori che rendono impossibile la chiusura spontanea delle fistole Alta portata (> 500 ml/24 ore) Severa alterazione della continuità intestinale (superiore al 50% della circonferenza intestinale) Malattia infiammatoria attiva a livello del segmento intestinale Cancro Enterite da radiazioni Ostruzione distale Cavità ascessuale non drenata Corpo estraneo nel tragitto fistoloso Tratto fistoloso di lunghezza < a 2,5 cm Epitelializzazione del tramite fistoloso
Il riconoscimento delle fistole enterocutanee non è di solito difficile. La presentazione clinica caratteristica è quella di un paziente che nel periodo postoperatorio diviene febbrile, con la ferita chirurgica eritematosa. Alla rimozione di alcuni punti di sutura, si nota una perdita di materiale purulento o ematico seguita da uno scolo di materiale enterico, che avviene di solito dopo 1 o 2 giorni, ma in alcuni casi può avvenire immediatamente. In caso di diagnosi dubbia, si può ottenere una conferma somministrando per via orale un marcatore non assorbibile, come il charcoal o il rosso Congo, oppure iniettando nella fistola un contrasto idrosolubile. Questa è la manifestazione più comune di una fistola dell’intestino tenue, nella quale il processo rimane più o meno confinato all’area di lesione del piccolo intestino. Più di rado, queste fistole si presentano con una peritonite generalizzata. Le fistole enterocutanee vengono classificate in funzione della loro localizzazione e della loro escrezione giornaliera. Questi fattori influenzano sia il trattamento che il tasso di mortalità e la morbidità. In generale, tanto più prossimale è una fistola e tanto più grave sarà il problema, sia per la maggior perdita di fluidi ed elettroliti, che per la maggiore lunghezza del segmento intestinale distale che non è più disponibile per l’assorbimento dei nutrimenti. Le fistole ad alta portata sono quelle con una perdita di 500 ml o più nelle 24 ore. I fattori che impediscono una chiusura spontanea della fistola sono illustrati nella Tabella 44-11. Andrebbero eseguiti esami radiografici della fistola, con iniezione di mezzo di contrasto idrosolubile all’interno del tragitto, per evidenziare precocemente la presenza e l’estensione di un’eventuale cavità ascessuale; per avere informazioni sulla lunghezza del tramite, sulle dimensioni della lesione della parete intestinale, e sulla localizzazione della fistola e per determinare se sia presente un’ostruzione distale. La TC è utile nel determinare l’eventuale presenza di raccolte fluide o purulente. A volte, tali raccolte possono essere drenate per via percutanea. Le complicanze più importanti di una fistola del piccolo intestino sono: la sepsi, la deplezione di fluidi ed elettroliti, la necrosi cutanea in vicinanza del foro di uscita, e la malnutrizione. La mortalità dei pazienti con fistole enterocutanee rimane elevata, con alcuni studi che riportano un’incidenza pari al 15-20%.
Trattamento Il trattamento dei pazienti con fistole intestinali comprende: il posizionamento di un drenaggio aspirativo, la terapia della sepsi, la prevenzione della deplezione di fluidi ed elettroliti, la protezione della cute, e un adeguato apporto nutrizionale al paziente. Il controllo delle perdite della fistola avviene con l’incannulazione del tragitto fistoloso con un drenaggio95. La protezione della cute attorno al foro di uscita è importante nel prevenire delle escoriazioni e la distruzione della cute. Tale protezione può essere eseguita applicando una placca da stomia in associazione con ossido di zinco, unguento di pasta di alluminio, o polvere di karaya. Il catetere in aspirazione fuoriesce a livello della placca, che viene ritagliata in modo da avere le dimensioni dell’apertura della fistola. Questo permette la quantificazione delle perdite. L’utilizzo della NPT ha notevolmente migliorato il trattamento dei pazienti con fistole enterocutanee e previene i problemi legati alla malnutrizione123.
Il volume delle perdite legato ad una fistola prossimale può rappresentare un notevole problema. Gli agenti che inibiscono la motilità intestinale, quali la codeina ed il difenossilato, non sono in genere di alcun aiuto. L’octreotide, analogo della somatostatina a lunga durata d’azione, è stato utilizzato nei pazienti con fistole enterocutanee ottenendo una notevole riduzione delle perdite dalla fistola 113. Alcuni studi hanno dimostrato che l’octreotide aumenta la frequenza di chiusura delle fistole, mentre altri studi non hanno documentato tale effetto. Tuttavia, non vi sono dubbi che l’octreotide migliori i problemi legati ad una notevole perdita volumetrica e permetta un miglior controllo del tragitto fistoloso. Quando la sepsi è sotto controllo ed è stata instaurata una terapia nutrizionale, si può iniziare con una terapia di tipo conservativo. Alcuni consigliano un trattamento di tipo conservativo per una durata pari a 3 mesi, per consentire la chiusura spontanea del tragitto fistoloso. Tuttavia, Reber e collaboratori104 hanno mostrato che, una volta controllata la sepsi, più del 90% delle fistole del piccolo intestino che si erano chiuse lo avevano fatto nel giro di 1 mese; meno del 10% nel giro di 2 mesi, e nessuna fistola si era chiusa spontaneamente dopo 3 mesi. Quindi, appare ragionevole seguire un trattamento di tipo conservativo per 4-6 settimane, passate le quali, in caso di mancata chiusura della fistola si dovrà prendere in considerazione un trattamento di tipo chirurgico. Questo periodo di terapia conservativa non solo permette la risoluzione di quelle fistole che guariscono spontaneamente, ma consente di ottimizzare lo stato nutrizionale del paziente e di tenere sotto controllo la ferita e le sedi della fistola. Inoltre, un’attesa ragionevole permette alla reazione peritoneale e all’infiammazione di risolversi, rendendo un eventuale intervento chirurgico più semplice e sicuro. L’intervento chirurgico risulta più semplice se si esegue una laparotomia sulla precedente cicatrice addominale stando attenti a non danneggiare l’intestino adeso alla parete. L’intervento in genere preferito consiste in un’escissione del tragitto fistoloso con resezione segmentaria dell’intestino coinvolto e rianastomosi diretta. Una semplice chiusura della fistola dopo escissione del tragitto fistoloso porta quasi sempre ad una recidiva. Se ci si trova inaspettatamente di fronte ad un ascesso o se la parete addominale è rigida e distesa per un lungo tratto, il che rende il confezionamento di un’anastomosi diretta poco sicuro, sarà opportuno eseguire una duplice enterostomia. Sono state inoltre descritte numerose procedure di bypass, facenti parte di un approccio a stadi nel quale in un primo intervento si esclude ed in un secondo intervento si reseca il segmento intestinale sede della fistola. Nonostante questo tipo di intervento possa essere necessario in alcune circostanze, non è certamente il trattamento chirurgico preferito. Riassumendo, le fistole enterocutanee sono spesso il risultato di precedenti procedure chirurgiche. Una volta identificate, bisogna eseguire degli studi radiologici per definirne la localizzazione e gli altri aspetti, quali la presenza di una cavità ascessuale o la lesione della parete addominale. L’esame più diretto è un fistulogramma, ma anche la TC può essere di aiuto in alcuni pazienti. Gli elementi chiave nel trattamento di una fistola enterocutanea includono il controllo della sepsi, della deplezione di fluidi ed elettroliti, della necrosi cutanea e della malnutrizione. La maggior parte delle fistole si risolve spontaneamente dopo 4-6 settimane di terapia conservativa. Se la chiusura non avviene dopo tale lasso di tempo, sarà indicato un intervento chirurgico.
Pneumatosi intestinale La pneumatosi intestinale, è una condizione rara, che si manifesta con la presenza di multiple cisti ripiene di gas a livello del tratto gastroenterico. Le cisti si localizzano a livello della sottosierosa, della sottomucosa, e più di rado negli strati muscolari, e variano da dimensioni microscopiche a più centimetri di diametro. Possono originare in qualsiasi punto del tratto gastroenterico, dall’esofago al retto; tuttavia sono più frequenti nel digiuno, seguito dalla regione ileociecale e dal colon. Possono inoltre essere coinvolte anche delle strutture extraintestinali quali il mesentere, il peritoneo, ed il legamento falciforme. L’incidenza è identica nei due sessi, e tale condizione è più frequente tra la quarta e la settima decade di vita. Nei
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neonati la pneumatosi si associa in genere all’enterocolite necrotizzante. La causa della pneumatosi intestinale non è tuttora chiara. Sono state proposte numerose teorie, tra le quali quella meccanica, di un possibile danno mucosale, batterica, e polmonare appaiono essere le più promettenti. Studi recenti hanno dimostrato che la maggior parte dei casi di pneumatosi intestinale è associata ad una pneumopatia cronica ostruttiva o ad uno stato di immunocompromissione (e.g., AIDS, post-trapianto, leucemie, linfomi, vasculiti o malattie vascolari del collagene, pazienti in chemioterapia o terapia steroidea)45, 98. Altre condizioni associate comprendono quelle infiammatorie, infettive o ostruttive dell’intestino; condizioni iatrogene quali un’endoscopia o una digiunostomia; l’ischemia; e patologie extraintestinali quali il diabete. Una pneumatosi che non si associa ad altre lesioni viene chiamata pneumatosi primaria. Macroscopicamente, la cisti assomiglia ad un linfangioma cistico o ad una cisti idatidea. Alla sezione istologica, la porzione interessata ha un aspetto crivellato. Le cisti hanno una parete sottile e si rompono facilmente. Le rotture spontanee sono causa di pneumoperitoneo. I sintomi sono aspecifici e, nelle pneumatosi associate ad altre condizioni morbose, la sintomatologia è quella della patologia di base. I sintomi della pneumatosi primaria, quando presenti, sono: diarrea, dolore addominale, distensione addominale, nausea, vomito, calo ponderale, e feci associate a muco. Possono essere presenti anche ematochezia e constipazione. Le complicanze associate alla pneumatosi intestinale si sviluppano in circa il 3% dei casi e comprendono il volvolo, l’ostruzione intestinale, l’emorragia e la perforazione intestinale. Uno pneumoperitoneo si sviluppa con maggior frequenza nelle pneumatosi dell’intestino tenue piuttosto che in quelle del crasso. La peritonite è rara. Di fatto, la pneumatosi intestinale rappresenta uno dei pochi casi di pneumoperitoneo sterile e dovrebbe essere sospettata nei pazienti con aria libera in addome ma senza evidenti segni di peritonite. La diagnosi viene fatta con un addome a vuoto o con l’ausilio di esami con bario. Nell’addome a vuoto sono evidenti delle aree radiotrasparenti a livello della parete addominale, da non confondere con dell’aria presente all’interno del lume (Fig. 44-46). La radiotrasparenza può essere lineare o curvilinea, o avere un aspetto a grappolo o a piccole bolle. In alternativa, la diagnosi viene confermata dalla TC o utilizzando del bario come mezzo di contrasto. Le cisti possono essere visualizzate anche all’ecografia.
Non è necessario alcun trattamento, a meno che non si verifichi qualche rara complicanza come una rettorragia, un volvolo indotto dalla cisti, o uno pneumoperitoneo in tensione. Nella maggior parte dei pazienti, la prognosi è quella della patologia di base. Il punto fondamentale è di riconoscere la pneumatosi come una causa benigna di pneumoperitoneo. Il trattamento andrebbe focalizzato sulla malattia di base e l’intervento chirurgico stabilito in funzione del decorso del paziente.
Sindrome dell’ansa cieca È una condizione rara che si manifesta con diarrea, steatorrea, anemia megaloblastica, calo ponderale, dolore addominale, carenza di vitamine liposolubili (A, D, E e K), e disturbi neurologici. La causa di tale sindrome è una sovracrescita batterica in aree di ristagno del piccolo intestino, che si formano in seguito a stenosi, fistole o diverticoli (e.g., diverticoli digiunali o di Meckel)65. Di solito, la porzione alta del tratto gastroenterico contiene meno di 105 batteri per ml, costituiti soprattutto da aerobi gram positivi e anaerobi facoltativi. Tuttavia, la stasi favorisce l’eccessiva proliferazione di batteri aerobi ed anaerobi (sono presenti in elevato numero: bacteroides, lattobacilli anaerobi, coliformi, ed enterococchi). I batteri competono nell’utilizzo della vitamina B12 causando una deficienza di tale vitamina e un’anemia megaloblastica. La sindrome viene diagnosticata con una serie di esami di laboratorio. La sovracrescita batterica è confermata con delle colture ottenute tramite un sondino o con dei test indiretti quali i breath test con 14 C-xilosio o con 14C-colilglicina. L’eccessivo utilizzo da parte dei batteri di substrati del 14C porta ad un’aumentata produzione di 14CO2. Una volta confermate la sovracrescita batterica e la steatorrea, andrebbe eseguito un test di Schilling (57assorbimento di vitamina B12 coniugata) che dovrebbe rivelare un’escrezione urinaria di vitamina B12 simile a quella dell’anemia perniciosa (perdita urinaria di vitamina B12 tra lo 0 ed il 6% contro valori normali tra il 7 ed il 25%). Nei pazienti con sindrome dell’ansa cieca l’escrezione non si modifica con la somministrazione di fattore intrinseco, ma l’assorbimento di vitamina B12 torna a valori normali in seguito ad una terapia antibiotica ad ampio spettro (e.g., tetracicline). Il trattamento dei pazienti con sindrome dell’ansa cieca è costituito da una terapia parenterale con vitamina B12 e antibiotici ad ampio spettro, di solito tetracicline o amoxicillina/acido clavulanico (augmentin). Una scelta alternativa è l’associazione di una cefalosporina (e.g., cefalessina {Keflex}) con il metronidazolo. Se tali agenti non sono efficaci si può usare del cloramfenicolo. Nella maggior parte dei pazienti un solo ciclo di terapia (7-10 giorni) è sufficiente, ed il soggetto rimane asintomatico per mesi. Sono stati usati anche degli agenti procinetici, ma senza ottenere un gran successo. La correzione chirurgica della condizione che causa il ristagno e quindi la sindrome dell’ansa cieca, porta ad una guarigione definitiva ed è indicata in quei pazienti che richiedono cicli multipli di terapia antibiotica o che sono in terapia continua.
Enterite da radiazioni
Figura 44-46. Addome in bianco che mostra una pneumatosi intestinale (v. frecce). (Per gentile concessione di Melvyn H. Schreiber, M.D., The University of Texas Medical Branch).
La radioterapia viene comunemente utilizzata come terapia adiuvante in diversi tumori addominali e pelvici. Oltre alla cellule tumorali, anche i tessuti normali ad elevato indice mitotico possono essere lesi dalle radiazioni. Il tessuto normale circostante la lesione tumorale, come ad esempio l’epitelio dell’intestino tenue, può subire effetti deleteri importanti di tipo acuto o cronico102. La quantità di radiazioni è direttamente correlata alla probabilità di sviluppare un’enterite. Le complicanze tardive severe sono rare se il dosaggio totale di radiazioni è inferiore a 4000 cGy; la morbidità aumenta per dosaggi superiori a 5000 cGy145. Determinati fattori, quali precedenti interventi chirurgici, una preesistente malattia vascolare, l’ipertensione, il diabete, una terapia adiuvante con alcuni agenti chemioterapici come il 5-fluorouracile, la doxorubicina, l’actinomicina D ed il metotrexate, contribuiscono allo sviluppo di un’enterite dopo terapia radiante. Aver subito precedenti interventi chirurgici aumenta il rischio di enterite probabilmente per la formazione di aderenze che fissano delle porzioni di intestino tenue alle zone irradia-
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Figura 44-47. Fotogafia microscopica dell’ileo di un paziente con ulcerazioni e stenosi secondarie ad enterite da radiazioni. Da notare l’arterite obliterante, le pareti arteriose ispessite, e la fibrosi sottomucosa (v. frecce), che sono dei riscontri caratteristici di una lesione cronica da radiazioni. (Per gentile concessione di Mary R. Schwartz M.D., Baylor College of Medicine).
te. Il danno da radiazioni è di solito acuto ed autolimitantesi, con sintomi costituiti da diarrea, dolore addominale e malassorbimento. Gli effetti tardivi delle lesioni da radiazione sono il risultato di un danno ai piccoli vasi sanguigni della sottomucosa con progressiva arterite obliterante e fibrosi sottomucosa, che portano infine ad una trombosi e ad insufficienza vascolare35, 97 (Fig. 44-47). Tale lesione può produrre una necrosi con perforazione dell’intestino coinvolto, ma più di frequente porta alla formazione di stenosi, con sintomi ostruttivi, o di fistole. L’enterite da radiazioni può essere minimizzata ottimizzando gli accessi e i dosaggi della radioterapia, in modo tale da trattare in maniera ottimale e specifica il tumore, risparmiando i tessuti circostanti. Il posizionamento di markers radioopachi, quali delle clip in titanio, al momento del primo intervento, permette una valutazione più accurata della terapia radiante. La riperitonealizzazione, la trasposizione dell’omento, il bendaggio con rete riassorbibile, sono metodi utilizzati per escludere l’intestino sano dalla zona da irradiare22, 36. Sono stati descritti numerosi interventi farmacologici con lo scopo di ridurre gli effetti collaterali dell’enterite da radiazioni. Il sucralfato si è dimostrato utile nel ridurre la diarrea associata all’enterite. La superossido dismutasi, uno scavenger dei radicali liberi, riduce le complicanze. Altri composti presi in considerazione sono stati il glutatione, degli antiossidanti (e.g., vitamina A, vitamina E e beta-carotene) e antagonisti dell’istamina. Ulteriori agenti che si sono dimostrati utili a livello sperimentale nel prevenire i sintomi acuti di un’enterite acuta da radiazioni sono: formulazioni enterali arricchite con glutamina, la bombesina, l’ormone della crescita, il peptide 2 simil-glucagone ed il fattore 1 di crescita insulino-simile4, 25, 66. Lo scopo del trattamento dell’enterite acuta da radiazione è di controllare i sintomi. Gli antispastici e gli analgesici alleviano i dolori ed i crampi addominali, mentre la diarrea risponde bene agli oppiacei o ad altri agenti antidiarroici. L’utilizzo di steroidi è di dubbia utilità. Anche un trattamento dietetico può ridurre i sintomi dell’enterite, tuttavia, i risultati non sono certi. Un intervento chirurgico è necessario in alcuni pazienti che presentano gli effetti cronici dell’enterite da radiazioni. Questo sottogruppo di pazienti costituisce solo una piccola percentuale (2-3%) di tutti i pazienti sottoposti a radioterapia pelvica o addominale. Costituiscono le indicazioni all’intervento chirurgico l’ostruzione, le fistole, la perforazione, ed il sanguinamento; l’ostruzione è la causa di intervento più frequente. I tipi di intervento comprendono le procedure di bypass e le resezioni con rianastomosi diretta88. I sostenitori delle procedure di bypass affermano che tali tecniche
sono più sicure e che permettono un miglior controllo dei sintomi rispetto alle resezioni. I sostenitori delle tecniche resettive dichiarano che le elevate mortalità e morbidità riportate riflettono un’inadeguata resezione e rianastomosi dell’intestino malato. Nei pazienti che si presentano con un’ostruzione bisognerebbe lisare accuratamente tutte le aderenze. Un’ostruzione dovuta a delle anse rigide e fisse viene bypassata più facilmente. Se sono state pianificate una resezione e una rianastomosi, almeno una delle estremità dell’anastomosi dovrebbe essere ricavata da una porzione di intestino distante dalla zona irradiata. Se viene montata un’anastomosi tra segmenti intestinali colpiti da malattia, l’incidenza di deiscenze dell’anastomosi arriva fino al 50%, per le scarse capacità resistive dell’intestino irradiato. I riscontri macroscopici possono non essere sufficientemente accurati nella valutazione della reale estensione del danno da radiazioni. A tale scopo vengono usate delle sezioni congelate e la flussimetria con laser Doppler. Tuttavia, i dati riguardo l’utilità di queste tecniche sono discordanti. La perforazione intestinale va trattata con una resezione ed una rianastomosi diretta. Qualora una rianastomosi risulti pericolosa, sarà opportuno confezionare una duplice enterostomia. L’enterite da radiazioni si può talora comportare come un processo morboso inesorabile. Circa la metà dei pazienti che sopravvivono ad una prima laparotomia per lesioni intestinali da radiazioni richiede un successivo intervento chirurgico per il progredire del danno intestinale. Circa il 25% di questi pazienti muore per l’enterite da radiazioni o per le sue complicanze.
Sindrome dell’intestino corto La sindrome dell’intestino corto si instaura quando la lunghezza totale dell’intestino tenue diventa inadeguata nel garantire la funzione nutrizionale. Il 75% dei casi di intestino corto sono dovuti a delle resezioni intestinali estese119. Nell’adulto le cause più frequenti sono un’occlusione mesenterica, un volvolo, ed una lesione traumatica dei vasi mesenterici superiori. In un 25% dei casi le cause sono delle resezioni sequenziali multiple, frequentemente associate a malattia di Crohn recidiva. Nei neonati, la causa più frequente di sindrome dell’intestino corto è una resezione intestinale secondaria ad un’enterocolite necrotizzante. Le manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: diarrea, deficienza di fluidi ed elettroliti, e malnutrizione. Altre complicanze sono un’aumentata incidenza di calcoli della colecisti per alterazioni del ricircolo enteroepatico e di nefrolitiasi da iperossaluria. Le deficienze nutrizionali specifiche vanno prevenute con il monitoraggio dei livelli di ferro, magnesio, zinco, rame, e vitamine. La probabilità che un paziente con sindrome dell’intestino corto diventi dipendente in modo definitivo da una NPT è influenzata dalla lunghezza, dalla localizzazione e dallo stato dell’intestino residuo. L’intestino possiede una straordinaria capacità di adattamento dopo una resezione, ed in molti casi, questo processo, chiamato iperplasia adattativa, previene le gravi complicanze che risultano dalla riduzione dell’area a disposizione per l’assorbimento e la digestione37. Tuttavia, qualunque meccanismo adattativo risulta inadeguato se è stato sacrificato troppo intestino tenue. Nonostante le variazioni individuali, una resezione fino al 70% dell’intestino tenue è tollerata se l’ileo terminale e la valvola ileociecale sono preservati. La sola lunghezza non rappresenta tuttavia l’unico fattore determinante per le complicanze. Ad esempio, se i due terzi distali dell’ileo, compresa la valvola ileociecale, vengono resecati, saranno presenti anomalie importanti nell’assorbimento di sali biliari e vitamina B12, con conseguenti diarrea ed anemia, nonostante manchi solo un 25% della lunghezza totale dell’intestino. Una resezione intestinale prossimale viene tollerata molto meglio di una resezione distale, in quanto l’ileo si adatta ed aumenta la sua capacità assorbente molto piu efficacemente del digiuno.
Trattamento L’aspetto fondamentale da tenere a mente nella sindrome dell’intestino corto è la prevenzione. Nei pazienti con malattia di Crohn sarà
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opportuno eseguire delle resezioni limitate alla sede specifica della complicanza. Inoltre, in corso di interventi per un’ischemia intestinale, bisogna eseguire una resezione più limitata possibile e, se necessario, effettuare un secondo intervento per permettere all’intestino ischemico di demarcarsi, evitando in tal modo delle resezioni estese inutili. In seguito ad una resezione intestinale estesa, il trattamento andrebbe diviso in due fasi, una precoce ed una tardiva. Nella fase precoce, la terapia ha lo scopo di controllare la diarrea, garantire un adeguato apporto di fluidi ed elettroliti, ed instaurare una NPT143, 151. Le perdite volumetriche possono eccedere i 5 litri al giorno, ed è quindi necessario monitorare l’apporto e le perdite idroelettrolitiche per ottenere un bilancio adeguato. La diarrea in queste prime fasi può avere innumerevoli cause. Per esempio, in seguito ad una resezione intestinale estesa sono presenti un’ipergastrinemia ed un’ipersecrezione gastrica, le quali contribuiscono notevolmente alla diarrea. L’ipersecrezione acida viene trattata con degli antagonisti dei recettori H2 o dei bloccanti della pompa protonica come l’omeprazolo. La diarrea può anche essere causata da una resezione ileale che altera il ricircolo enteroepatico, con conseguente eccessiva quantità di sali biliari che arrivano al colon. La colestiramina è di beneficio nei casi in cui la diarrea sia il risultato di un effetto catartico dei sali biliari a livello colico. In aggiunta, è utile l’utilizzo di agenti che inibiscono la motilità intestinale (e.g., codeina e difenossilato). Anche l’octreotide, analogo a lunga durata d’azione della somatostatina, riduce la diarrea durante la fase iniziale di una sindrome dell’intestino corto135. Alcuni studi suggeriscono che l’octreotide inibisca il processo di adattamento dell’intestino; altri studi tuttavia non confermano tale effetto negativo. Non appena il paziente si riprende da questa fase acuta, sarà opportuno iniziare una nutrizione enterale, di modo che il processo di adattamento intestinale inizi precocemente e progredisca con successo. I tipi più comuni di diete enterali sono quelle elementari (Vivonex, Flexical) o polimeriche (Isocal, Ensure). Esistono delle controversie riguardo alle diete ottimali per questi pazienti. Inizialmente, è consigliabile una dieta ad elevato contenuto di carboidrati e proteine, per ottimizzare l’assorbimento. I latticini andrebbero evitati e la dieta andrebbe iniziata a concentrazioni iso-osmolari e in piccole quantità. Con l’adattamento intestinale, l’osmolarità, il volume e le concentrazioni caloriche possono essere aumentate. La preparazione dei nutrimenti nella loro forma più semplice costituisce una parte fondamentale del trattamento. Gli zuccheri semplici, i dipeptidi ed i tripeptidi vengono rapidamente assorbiti dall’intestino. La riduzione dei grassi nella dieta è stata considerata a lungo importante nei pazienti con sindrome dell’intestino corto. Tuttavia, è opportuno supplementare la dieta con 100 g o più di grassi, soprattutto trigliceridi a catena media che vengono assorbiti dall’intestino prossimale. Sono inoltre importanti le aggiunte di vitamine, in particolare quelle liposolubili, e di calcio, magnesio e zinco. Si sta ancora valutando il ruolo della somministrazione sistemica di ormoni e di quella enterale di glutamina. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato un ruolo degli ormoni neurotensina, bombesina e peptide glucagone-simile di tipo 2, nello stimolare la crescita mucosale e nel prevenire l’atrofia enterica da NPT. La terapia combinata appare più efficace della somministrazione di un singolo agente38, 57. Altri due ormoni di derivazione non enterica, valutati in numerosi studi sperimentali e in alcuni trials clinici, sono l’ormone della crescita ed il fattore di crescita insulino-simile di tipo I. In uno studio clinico non controllato, Berne e colleghi18 hanno utilizzato una combinazione di ormone della crescita, glutamina, e di una dieta modificata, ed hanno dimostrato una riduzione o un’eliminazione nell’utilizzo della NPT in pazienti con sindrome dell’intestino corto che erano dipendenti da questa terapia. Tuttavia, in uno studio randomizzato placebo-controllo in doppio cieco, Scolapio e colleghi118 hanno dimostrato un modesto miglioramento nell’assorbimento elettrolitico, ma nessuna variazione nella morfologia dell’intestino tenue, nelle perdite fecali, o nell’assorbimento di macronutrimenti, con l’utilizzo di una combinazione di glutamina ed ormone della crescita. Quindi, l’efficacia di questo trattamento nei pazienti NPTdipendenti è ancora da stabilire. La combinazione di numerosi or-
moni trofici con la glutamina, e una dieta modificata potrebbero avere una certa efficacia in questo gruppo di pazienti complessi150. Sono state valutate un certo numero di strategie chirurgiche, da utilizzare nei pazienti NPT-dipendenti, con risultati scarsi; queste comprendono procedure che rallentano il transito intestinale, altre che aumentano l’area di assorbimento, ed il trapianto di intestino tenue136. Le tecniche che rallentano il transito intestinale hanno ottenuto scarsi risultati e consistono nella costruzione di varie valvole e sfinteri. Vengono inoltre interposti dei segmenti intestinali antiperistaltici per rallentare il transito, che consentono un tempo di contatto maggiore per l’assorbimento di fluidi e nutrimenti, ma anche questa tecnica ha dimostrato scarsi risultati. Altre procedure quali l’interposizione colica, le anse intestinali ricircolanti, ed il pacing elettrico retrogrado sono state messe in atto, ma la loro scarsa utilità nell’uomo ha portato al loro abbandono. Gli interventi il cui scopo è di aumentare l’area di assorbimento sono le procedure di assottigliamento e allungamento intestinale, originariamente descritte da Bianchi18. Questa tecnica migliora la funzione intestinale in quanto corregge la dilatazione e la peristalsi inefficace dell’intestino residuo, raddoppiando la lunghezza intestinale e allo stesso tempo preservando la superficie mucosa. Nonostante tale metodica sia di beneficio in alcuni pazienti selezionati, esistono delle complicanze quali la necrosi dei segmenti e la deiscenza delle anastomosi55. Il trapianto intestinale è migliorato in seguito all’introduzione del tacrolimus (FK506), un nuovo agente immunosoppressivo141. Durante gli anni ’90, sono stati effettuati nel mondo, più di 200 trapianti intestinali. Questi includono sia i trapianti del solo intestino tenue e che i trapianti combinati di intestino tenue e fegato, e alcuni tipi di trapianti più estesi riportati dall’International Intestinal Transplant Registry. Nei pazienti in terapia con tacrolimus, la percentuale di trapianti funzionanti ad un anno era del 65% sia per i trapianti del solo intestino che per i trapianti combinati di ileo e fegato; mentre la sopravvivenza a un anno dei pazienti era rispettivamente dell’83% e del 68% per i due tipi di trapianti. Settantotto degli 86 pazienti sopravvissuti avevano interrotto la NPT e ricevevano una nutrizione orale. L’Università di Pittsburgh, centro di maggiore esperienza negli Stati Uniti, ha riportato una sopravvivenza del 72% ad 1 anno, del 53% a 2 anni, e del 42% a 3 anni. Attualmente, il trapianto di intestino tenue e fegato ha una sopravvivenza simile a quella dei trapianti di rene e cuore. Le sfide nel trapianto intestinale continuano ad essere la necessità di una terapia immunosoppressiva più efficace e l’individuazione precoce di un rigetto. Un’alternativa al trapianto intestinale è il trapianto di cellule staminali della mucosa, che si basa sul trapianto degli enterociti su una biomatrice per ottenere la rigenerazione della mucosa intestinale. Questa procedura è ancora ad uno stadio preliminare, ma ha mostrato risultati promettenti a livello sperimentale.
Compressione vascolare del duodeno La compressione vascolare del duodeno, nota anche come sindrome dell’arteria mesenterica superiore o sindrome di Wilkie, è una condizione rara caratterizzata dalla compressione della terza porzione del duodeno da parte dell’arteria mesenterica superiore60. I sintomi sono nausea e vomito, distensione addominale, calo ponderale e dolore epigastrico postprandiale, che varia da intermittente a costante in funzione dell’entità dell’ostruzione duodenale. Il calo ponderale precede di solito la comparsa dei sintomi. Questa sindrome si riscontra più frequentemente in giovani adulti astenici, con un’incidenza maggiore nelle donne rispetto agli uomini. I fattori che predispongono alla compressione vascolare del duodeno, oltre al calo ponderale, comprendono l’immobilizzazione supina, la scoliosi e il confezionamento di un’ingessatura (a volte chiamata la sindrome del gesso). È stata notata un’associazione tra la compressione vascolare del duodeno e l’ulcera peptica. Sono stati riportati casi di compressione vascolare del duodeno in pazienti con anoressia nervosa, in seguito a proctocolectomia con confezionamento di ileo-ano-pouch-anastomosi a J, dopo resezione di una malformazione arterovenosa della colonna cervicale, dopo riparazione di un aneurisma dell’aorta addominale e in seguito a procedure
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Fazio VW, Marchetti F: Recurrent Crohn’s disease and resection margins: Bigeer is not Better. Adv Surg 32:135-168, 1999. Questo articolo riassume i princìpi chirurgici usati nel trattamento delle complicanze della Malattia di Crohn, caratterizzati dal fatto che ampi margini di resezione non si associano ad una minore incidenza di recidive. Hartwell JA, Houget JP: Experimental intestinal obstruction in dogs with special reference to the cause of death and treatment by large amounts of normal saline solution. JAMA 59:82, 1912. Questo studio sperimentale sottolinea l’importanza delle perdite di fluidi nell’ostruzione intestinale e dimostra come la somministrazione di soluzioni saline prevenga la morte in caso di ostruzione intestinale alta nei cani. Le osservazioni sono attuali come lo erano nel 1912. Moertel CG, Sauer WG, Dockerty MB, Baggestoss AH: Life history of the carcinoid tumor of the small intestine. Cancer 14:901-912, 1961. Questo studio della Mayo Clinic comprende un totale di 209 casi di tumori carcinoidi del piccolo intestino. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al.: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 340:1398-1405, 1999. Questo articolo tratta di uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco che evidenzia un significativo miglioramento nei pazienti con Malattia di Crohn in terapia con l’Infliximab, un anticorpo anti Tumor Necrosis Factor-α. Sono necessari ulteriori studi ma, negli ultimi anni, questa sembra essere la terapia medica per la Malattia di Crohn più promettente. Thompson JC, Marx M: Gastrointestinal hormones. Curr Probl Surg 21:1-80, 1984. Questa tesi fa un riassunto delle funzioni e dei significati clinici degli ormoni gastrointestinali. Questa monografia è facile da leggere e dovrebbe servire da introduzione all’argomento. Thorson A, Biorck G, Bjorkman G, Waldenstrom J: Malignant carcinoid of the small intestine with metastates to the liver, valvular disease of the right side of the heart (pulmonary stenosis and tricuspid regurgitation without septal defects), peripheral vasomotor simptoms, broncho-constriction, and an unusual type of cyanosis: A clinical and pathologic syndrome. Am Heart J 47:795-817, 1954. Questo articolo descrive le manifestazioni cliniche della sindrome da carcinoide con enfasi sulla malattia del cuore destro. La 5-idrossitriptamina, prodotta dai tumori carcinoidi del piccolo intestino, veniva considerata la causa della patologia valvolare cardiaca destra. Figura 44-48. Radiografia con bario che evidenzia un’ostruzione della terza porzione del duodeno secondaria a compressione da parte dell’arteria mesenterica superiore conseguente ad un’ustione. (Adattata da Reckler JM, Bruck HM, Munster AM, et al.: Superior mesenteric artery syndrome as a consequence of burn injury. J Trauma 12 [11]:979-985, 1972).
Vanderhoof JA, Langnas AN/ Short-bowel syndrome in children and adults. Gastroenterology 113:1767-1778, 1997. Questo articolo descrive le attuali strategie terapeutiche, sia mediche che chirurgiche, nei pazienti con sindrome dell’intestino corto. Viene discusso il possibile ruolo del trapianto in questi pazienti.
ortopediche di solito in anestesia spinale. In letteratura è presente una comunicazione in cui viene descritta una famiglia con una preponderanza per compressione vascolare del duodeno. La diagnosi di questa condizione morbosa viene fatta con delle radiografie con bario dei tratti alti dell’apparato gastroenterico (Fig. 44-48) o con una duodenografia ipotonica, che mostrano una brusca o quasi totale cessazione del flusso di bario dal duodeno al digiuno105. In alcuni casi anche la TC si è rivelata utile. Il trattamento di questa sindrome è variabile. Le soluzioni conservative che vengono tentate per prime, divengono spesso il trattamento definitivo grazie ai loro crescenti successi. Il trattamento chirurgico di scelta nella compressione vascolare del duodeno è la duodenodigiunostomia49.
BIBLIOGRAFIA
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Ashley SW, Wells SA Jr: Tumors of the small intestine. Semin Oncol 15:116-128,1988. Questo è un eccellente e succinto ripasso sui tumori del piccolo intestino, sia benigni che maligni. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD: Regional ileitis: A pathologic and clinical entity. JAMA 99:1323-1329, 1932. Questo articolo descrive in modo chiaro e succinto il decorso clinico, la diagnosi differenziale, ed i riscontri patologici dell’ileite regionale nei giovani adulti. Nonostante siano stati dati altri nomi a questo processo patologico, basandosi sulle descrizioni di questo articolo, il termine di Malattia di Crohn è stato universalmente accettato. Cullen JJ, Kelly KA, Moir CR, et al.: Surgical management of Meckel’s diverticulum: An epidemiologic, population-based study. Ann Surg 220:564-569, 1994. Questo studio, che costituisce un’accurata analisi epidemiologica basata su di una popolazione, sfida il dogma della resezione selettiva in caso di diverticolo di Meckel scoperto accidentalmente nel paziente adulto. Davenport HW: Physiology of the Digestive Tract, 5th ed. Chigago, Year Book Medical, 1982. Questo libro è di facile lettura e costituisce un ottimo primo approccio alla fisiologia gastrointestinale. Tutti gli aspetti della funzione intestinale vengono affrontati in modo chiaro e conciso. DeCosse JJ, Rhodes RS, Wentz WB, et al.: The natural history and management of radiation induced injury of the gastrointestinal tract. Ann Surg 170:369-384, 1969. Questo articolo, presentato al meeting annuale dell’American Surgical Association nel 1969, delinea chiaramente le caratteristiche cliniche, le complicanze ed il trattamento dei pazienti con enterite da radiazioni.
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Appendice
ANATOMIA ED EMBRIOLOGIA CONDIZIONI NON INFIAMMATORIE Neoplasie Tumori carcinoidi Intussuscezione
Appendicostomia Appendicectomia collaterale APPENDICITE Cenni storici Fisiopatologia
ANATOMIA ED EMBRIOLOGIA L’appendice è un derivato dell’intestino medio embrionale come l’ileo ed il colon ascendente. Il cieco diviene visibile attorno alla quinta settimana di gestazione, con l’appendice che compare verso l’ottava settimana come una tasca del cieco63. L’appendice si proietta inizialmente dall’apice del cieco, ma la base ruota gradualmente verso una localizzazione più mediale in direzione della valvola ileociecale. Durante lo sviluppo, l’intestino va incontro ad una serie di rotazioni che portano il cieco a fissarsi nel quadrante inferiore destro. Siccome l’orifizio appendicolare si trova sempre alla confluenza della tenia ciecale, la localizzazione finale dell’appendice dipenderà dalla localizzazione del cieco. L’arteria appendicolare, ramo dell’arteria ileocolica, irrora l’appendice. L’esame istologico dell’appendice mostra la presenza di numerosi follicoli linfatici nella sottomucosa. I noduli linfatici compaiono attorno al settimo mese di gestazione. In età adolescenziale si ha un progressivo aumento del tessuto linfoide, per poi assistere ad una sua riduzione nel tempo. Il lume dell’appendice è frequentemente obliterato nelle persone anziane63. Come nel resto del colon anche a livello della mucosa appendicolare sono presenti delle cellule caliciformi mucipare secernenti muco. Nell’adulto l’appendice ha una lunghezza molto variabile, dai 2 ai 22 cm, con una lunghezza media di 9 cm. Nonostante la base dell’appendice sia costantemente situata alla confluenza della taenia ciecale, il suo apice può assumere posizioni molto varie (Fig. 45-1). La localizzazione “normale” dell’appendice è quella retrociecale intraperitoneale, in quanto la porzione più caudale del cieco è anch’essa intraperitoneale. Questa localizzazione si presenta in circa il 65% dei casi, quella pelvica nel 30% e quella retroperitoneale nel 2%. L’apice dell’appendice può trovarsi anche in una posizione preileale o postileale. Quest’ampia varietà di localizzazioni spiega la miriade di sintomi che si possono riscontrare nel paziente con appendicite.
CONDIZIONI NON INFIAMMATORIE Neoplasie Le neoplasie appendicolari sono estremamente rare e vengono di rado diagnosticate preoperatoriamente. I carcinoidi sono le neoplasie appendicolari più comuni. Gli adenocarcinomi dell’appendice costituiscono meno dello 0,5% di tutte le neoplasie gastrointestinali. In una review di 94 pazienti con adenocarcinoma primario dell’appendice, 52 (55%) avevano la variante mucinosa, 22 dei quali avevano uno pseudomixoma peritoneo; il restante 45% aveva le varianti tumorali colica ed adenocarcinoide. La presentazione più frequente era quella dell’appendicite acuta ed in nessun paziente era stata fatta una diagnosi preoperatoria. La sopravvivenza a 5 anni per un carcinoma
Batteriologia Diagnosi Tipi di trattamento Complicanze postoperatorie Appendicectomia differita
appendicolare è del 55% e varia in funzione dello stadio del tumore. I pazienti con la variante mucinosa hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con un tumore di tipo colico. La sopravvivenza è maggiore se il paziente viene sottoposto ad una emicolectomia destra rispetto ad una semplice appendicectomia (58 vs 20%). Una seconda neoplasia primaria si era presentata in 33 pazienti (35%), in 17 dei quali la localizzazione era nel tratto gastrointestinale49. In genere, un carcinoma mucinoso o un adenocarcinoma dell’appendice si riscontra nei pazienti più anziani con sospetta appendicite acuta. A volte, la diagnosi viene fatta intraoperatoriamente, ma più di frequente non viene fatta prima dell’esame istologico. L’emicolectomia destra è indicata in caso di (1) adenocarcinoma invasivo, (2) tumori localizzati in vicinanza del cieco, (3) tumori mucino-secernenti, (4) invasione dei linfatici, della sierosa, o del mesenteriolo e (5) pleomorfismo cellulare con un elevato indice mitotico18. Sono stati riportati casi di tumori adenocarcinoidi dell’appendice che si presentavano come tumori di Krukenberg unilaterali o bilaterali, e l’appendicectomia è raccomandata in tutti i pazienti con tu-
Laterale al cieco
Dietro al cieco Mediale al cieco, sopra l’ileo Mediale al cieco, sotto l’ileo Lungo il piccolo intestino
Dietro la giunzione ileociecale
i l v
In fossa iliaca
e
Gianluca M. Sampietro Alessandra Sartani
Kevin P. Lally • Charles S. Cox, Jr. • Richard J. Andrassy
Verso il promontorio del sacro
Nella pelvi
P
CAPITOLO 45
Lungo i vasi iliaci Figura 45-1. Possibili localizzazioni in cui si può trovare l’apice dell’appendice. (Da Kelly HA, Hurdon E: The Vermiform Appendix and Its Diseases. Philadelphia, WB Saunders, 1905).
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more di Krukenberg nei quali non sia possibile identificare un altro sito primario al momento dell’intervento chirurgico45. Riassumendo, questi tumori rari si presentano generalmente come un’appendicite acuta nei pazienti più anziani. Il trattamento, sia esso primario o in seguito ad una riesplorazione, richiede in genere una emicolectomia destra. I tumori secondari sincroni o metacroni sono frequenti e dovrebbero essere ricercati all’esplorazione ed al followup. Una malattia estesa a livello loco-regionale può trarre beneficio dalla radioterapia. Per via della scarsità di casi, non si è ancora stabilito il valore di una chemioterapia adiuvante, che potrebbe essere simile a quella del trattamento dell’adenocarcinoma del colon.
Tumori carcinoidi I tumori carcinoidi costituiscono la forma di neoplasia appendicolare di più frequente riscontro. Derivano dalle cellule argentaffini del tenue, le quali originano probabilmente dalla cresta neurale. L’appendice o l’intestino tenue sono le sedi più frequenti di origine di un tumore carcinoide. In una review di 1570 carcinoidi appendicolari, l’età media alla presentazione del tumore era di 42,2 anni, con una predominanza nel sesso femminile60. Questi carcinoidi appendicolari rappresentavano il 18,9% di tutti i tumori carcinoidi studiati. La maggior parte dei carcinoidi appendicolari dell’adulto è asintomatica o riscontrata accidentalmente, ed ha delle dimensioni inferiori ad 1 cm. La semplice appendicectomia costituisce un trattamento adeguato. Il trattamento di tumori di dimensioni comprese tra 1 e 2 cm viene deciso in funzione della localizzazione. Se il tumore è localizzato alla base dell’appendice o invade il mesentere, è raccomandata una emicolectomia destra. Se il tumore può essere adeguatamente asportato con una semplice appendicectomia, questa può rappresentare il trattamento di scelta, in quanto le metastasi a distanza sono rare per tumori più piccoli di 1,5-2 cm. Lesioni superiori ai 2 cm hanno una maggiore incidenza di metastasi a distanza e dovrebbero essere trattate con una emicolectomia destra, con la speranza di una riduzione di recidive loco-regionali40. Al momento della diagnosi, il 35% dei tumori non è più localizzato. La sopravvivenza a 5 anni è del 94% per lesioni localizzate, 85% per lesioni con invasività regionale, e 34% per la presenza di metastasi a distanza. Circa un 15% dei pazienti presenta un tumore non carcinoide sincrono in altre sedi40. I tumori carcinoidi dell’appendice rappresentano una delle neoplasie gastrointestinali più frequenti nei bambini. Questi pazienti si presentano in genere con segni e sintomi di un’appendicite acuta17, anche se alcuni studi hanno suggerito una maggiore frequenza nei bambini sottoposti ad una resezione accidentale rispetto a quelli sottoposti a resezione per malattia sintomatica52. Sono stati riportati casi sporadici di metastasi a distanza per carcinomi appendicolari di piccole dimensioni, ma sono estremamente rari. La variante di carcinoide a cellule caliciformi mucipare risulta essere più aggressiva, con un’incidenza di diffusione peritoneale ed una mortalità più elevate15. In questi casi si è raccomandato l’utilizzo di tecniche chirurgiche più aggressive e di una terapia multimodale, anche se il valore di tale raccomandazione non è stato ancora confermato.
un valido presidio in numerose situazioni cliniche. L’utilizzo dell’appendice nelle ricostruzioni urologiche è stata a lungo considerata importante, come in quei pazienti che necessitavano di una cateterizzazione cronica per lo svuotamento vescicale sottoposti ad appendico-vescicostomia. Questa procedura proposta da Mitrofanoff è stata usata per lungo tempo dagli urologi ed ha mostrato una buona efficacia a lungo termine. Una sua variante è stata utilizzata in pazienti con vescica assente o troppo piccola. Si confeziona un’appendico-colostomia con l’impianto dell’appendice al di sotto della tenia del cieco o del sigma, che vengono detubularizzati a formare un patch a sua volta utilizzato come parte di una neovescica continente o attaccato alla vescica stessa22. L’appendice può costituire un eccellente condotto nella costruzione di un’epato-porto-appendicostomia. L’appendice vascolarizzata può essere interposta tra l’albero biliare ed il duodeno dopo resezione di una cisti coledocica. La recente esperienza riguardo a tale tecnica ha dimostrato un eccellente flusso biliare e nessun episodio di colangite ascendente69. L’utilizzo dell’appendice come condotto per la decompressione dopo chirurgia del colon o per la somministrazione cronica di farmaci sembra dare buoni risultati funzionali65. L’approccio disinvolto nei riguardi dell’appendicectomia collaterale praticato in passato può compromettere questi utilizzi per il futuro e dovrebbe essere sconsigliato.
Appendicectomia collaterale
L’intussuscezione dell’appendice o del moncone appendicolare dopo appendicectomia è una condizione rara e difficile da diagnosticare in quanto la sintomatologia è aspecifica ed i segni obiettivi sono limitati. L’intussuscezione del moncone appendicolare dopo appendicectomia si presenta di solito entro 2 settimane dall’intervento. Possono essere presenti dolore addominale, vomito, rettorragia, o una massa palpabile. Per la diagnosi si possono effettuare un clisma opaco o una tomografia computerizzata con mezzo di contrasto (TC)37. L’intussuscezione dell’appendice è una condizione rara che può avere sia cause benigne che maligne. Il suo trattamento dipende dalla causa.
L’intervento di appendicectomia collaterale è una pratica controversa e, anche se sicura, probabilmente inutile nella maggior parte dei pazienti, ad eccezione forse dei pazienti ad alto rischio per appendicite o dolore in fossa iliaca destra (FID) nei quali potrebbe essere eseguita selettivamente. L’appendicectomia collaterale in corso di isterectomia o colecistectomia non aumenta l’incidenza delle complicanze, ma non pare economicamente giustificata se si ha un aumento del costo dell’intervento64. Siccome la maggior parte dei casi di appendicite si presenta in pazienti giovani e la maggior parte delle appendicectomie collaterali viene praticata su pazienti anziani, l’appendicectomia collaterale usata come pratica routinaria non porterebbe ad una riduzione significativa dei ricoveri per appendicite. Nonostante l’appendicectomia collaterale sia controindicata in alcune situazioni, il suo utilizzo selettivo in pazienti giovani (tra i 10 ed i 30 anni) in buona salute, ma a rischio di appendicite, può essere indicata 26 . Giovani pazienti donne con patologia o dolori pelvici ricorrenti possono beneficiare di un’appendicectomia collaterale. Abbiamo frequentemente effettuato un’appendicectomia collaterale in caso di incisione in FID praticata per altri interventi quali la riduzione di un’intussuscezione. Si pensa che tale procedura riduca le possibilità di confusione diagnostica in caso di futuri dolori in FID, ma non sono stati condotti trials clinici a supporto di tale teoria. L’appendicectomia collaterale in corso di determinate procedure come la linfoadenectomia retroperitoneale per tumore testicolare o trapianti vascolari26 può associarsi ad una maggiore incidenza di complicanze infettive e dovrebbe essere evitata. In uno studio su 455 appendicectomie collaterali effettuate su 1910 bambini sottoposti a nefrectomia per tumore di Wilms, non si è evidenziato un aumento di complicanze infettive o di ostruzione intestinale postoperatoria nel gruppo appendicectomizzato59. Solo 3 dei 1455 bambini non sottoposti ad appendicectomia collaterale hanno poi avuto un’appendicite 2, 7 e 10 mesi dopo la nefrectomia. Altre indicazioni all’appendicectomia collaterale comprendono dolore di tipo cronico o acuto al quadrante inferiore destro dell’addome, sede nella quale all’esplorazione si trova normalmente l’appendice. Inoltre, pazienti nei quali, in seguito ad esplorazione per dolore e sensibilità in FID, viene fatta diagnosi di malattia di Crohn, vanno generalmente incontro ad appendicectomia per prevenire futuri dilemmi diagnostici.
Appendicostomia
APPENDICITE
L’appendice viene frequentemente asportata durante altri interventi addominali (vedi Appendicectomia collaterale). Non solo tale pratica è raramente indicata, ma in alcuni pazienti può portare anche a delle complicanze. Inoltre, risulta sempre più evidente che l’appendice può essere
Cenni storici
Intussuscezione
Nonostante l’appendicite sia un problema comune da secoli, solo all’inizio del IX secolo l’appendice è stata riconosciuta come un
919
APPENDICE
organo capace di causare malattia. Per tutta la metà dell’800 si è assistito ad un dibattito sulle possibili cause di infiammazione in FID con l’utilizzo di termini come peritiflite e paratiflite. Nel 1827, Melier descrisse numerosi casi autoptici di appendicite e dichiarò che l’appendice ne era la causa, descrivendo anche la presunta fisiopatologia accettata oggigiorno. Tuttavia, una ferma opposizione da parte di Dupuytren, il più eminente chirurgo del tempo, fece sì che la teoria di Melier non venisse accettata. Un continuo lavoro in Gran Bretagna e Germania indicava l’appendice come potenziale causa di malattia, ed effettivamente, il numero delle pubblicazioni sulla patologia appendicolare è incrementato significativamente attorno al 1860. Verso il 1880, sia Matterstock in Germania che With in Norvegia pubblicarono dei lavori che indicavano chiaramente l’appendice come significativa causa di infiammazione in fossa iliaca. Nel 1886, Reginald Fitz di Boston diede un importante contributo dichiarando che l’appendice era la causa primaria di infiammazione in FID27. Egli coniò il termine appendicite e soprattutto raccomandò un trattamento chirurgico precoce della malattia. Dal 1886, la diffusione dell’anestesia e la crescente accettazione dell’antisepsi posero le basi per una rapida applicazione di queste raccomandazioni, con l’importante contributo di numerosi chirurghi americani. Prima del 1886 era stato riportato un certo numero di casi di interventi chirurgici per appendicite. Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti era stato sottoposto ad intervento chirurgico un certo tempo dopo la diagnosi della malattia, con l’obiettivo primario di drenare l’infezione. Numerosi articoli vennero pubblicati negli anni seguenti. Nel 1889, Chester McBurney descrisse il dolore migratorio così come la sede del dolore, situata tra 1,5 e 2 pollici dalla spina iliaca anteriore su di una linea obliqua all’ombelico. Egli stabilì, erroneamente, che questo era un riscontro quasi costante nei pazienti con appendicite43. McBurney a New-York e McArthur a Chicago descrissero, nel 1894, un accesso attraverso i fasci muscolari della FID, per il trattamento chirurgico. È interessante notare che McBurney teneva i suoi pazienti allettati a riposo per almeno 4 settimane dopo l’intervento chirurgico! Nel 1905, Murphy descrisse chiaramente l’appropriata sequenza di sintomi dolorifici, seguiti da nausea e vomito, con febbre ed eccessiva dolenzia nella sede appendicolare48. Continuarono ad esserci dei significativi miglioramenti nella sopravvivenza, in modo tale che quando la penicillina fu diffusamente disponibile negli anni ’40, la mortalità per appendicite era inferiore al 2%. Ulteriori miglioramenti nel trattamento dell’appendicite sono dovuti al riconoscimento di una flora polimicrobica, al miglioramento delle tecniche diagnostiche, ed all’uso di procedure di radiologia interventistica per il drenaggio degli ascessi. La mortalità per appendicite è ben al di sotto dell’1%31 (Fig. 45-2). L’appendicite è un evento infrequente nei bambini molto piccoli e nelle persone anziane. La malattia ha la sua massima incidenza nella tarda adolescenza e verso i 20 anni, con una prevalenza maggiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile.
50
Fitz Mortalità %
40
30
Penicillina
20
TABELLA 45-1. Batteri frequentemente isolati in un’appendicite perforata AEROBI E FACOLTATIVI Escherichia coli Viridans streptococci Pseudomonas aeruginosa Streptococci di gruppo D Specie di Enterococci
ANAEROBI Bacteroides fragilis Altre specie di Bacteroides Peptostreptococcus micros Specie di Bilophila Specie di Lactobacillus Specie di Fusobacterium
Fisiopatologia È diffusamente accettato che l’evento scatenante la maggior parte dei casi di appendicite sia un’ostruzione del lume appendicolare. Questo può essere dovuto ad un’iperplasia linfoide, a feci condensate (coprolita), o a qualche altro corpo estraneo. Vista la correlazione tra età di maggiore incidenza dell’appendicite e dimensioni e distribuzione del tessuto linfoide, appare evidente come l’ostruzione linfoide o l’ostruzione parziale del lume appendicolare sia una frequente causa di appendicite. L’ostruzione del lume porta ad una sovracrescita batterica e ad una secrezione mucosa continua. Questo causa una distensione del lume ed un aumento della pressione endoluminale. Si può infine avere una stasi linfatica e successivamente venosa. In risposta alla sovracrescita batterica e all’edema si instaura una reazione infiammatoria acuta. L’appendice diviene quindi più edematosa ed ischemica e si assiste ad una necrosi della parete appendicolare con migrazione di batteri attraverso la parete ischemica. Questo è il quadro dell’appendicite gangrenosa. Se non si interviene, l’appendice gangrenosa si perfora con spandimento del contenuto appendicolare nella cavità peritoneale. Se tale sequenza di eventi ha luogo lentamente, l’appendice viene contenuta dalla risposta infiammatoria dell’omento, con peritonite localizzata o formazione di un ascesso appendicolare. Se l’organismo non riesce a contenere il processo, il paziente può sviluppare una peritonite diffusa.
Batteriologia La flora batterica di un’appendice non infiammata è simile a quella colica con una varietà di batteri aerobi facoltativi ed anaerobi; quindi, i batteri coinvolti nell’appendicite sono gli stessi che si ritrovano in altre patologie coliche. L’incidenza di colture positive dalla cavità peritoneale dipende dallo stadio dell’appendicite. Nei pazienti con appendicite acuta non perforata, il fluido peritoneale sarà positivo alla presenza di batteri in meno della metà dei casi8. Al contrario, le colture peritoneali saranno positive in più dell’85% dei pazienti con appendicite gangrenosa o perforata9. Il numero di specie batteriche che possono essere isolate in coltura dipende dalla capacità nell’isolarle; alcuni ricercatori riportano una media di più di nove specie batteriche. Nel 1938, Altemeier dimostrò chiaramente la natura polimicrobica dell’appendicite perforata, e per motivi pratici, da allora poco è cambiato4. I batteri aerobi facoltativi ed anaerobi più frequentemente isolati sono elencati nella Tabella 45-1. Ci si è interrogati sull’utilità di effettuare colture peritoneali in pazienti con appendicite perforata10,46. La flora è generalmente nota, i risultati non sono disponibili prima di alcuni giorni, e spesso la terapia non viene modificata nonostante i risultati della coltura. Sembra quindi ragionevole sconsigliare l’esame colturale routinario, e richiederlo solo per quei pazienti con infezione persistente o infezione in sede di intervento chirurgico.
Diagnosi 10
Clinica
0 1880
1900
1920
1940
1960
1980
2000
Figura 45-2. Mortalità per appendicite dal 1880. Il documento originale venne pubblicato da Fitz nel 1886. La penicillina fu diffusamente disponibile nei tardi anni ’40.
La diagnosi di appendicite acuta si basa principalmente sull’anamnesi e sull’esame obiettivo del paziente, con un ulteriore ausilio da parte degli esami di laboratorio e radiologici. La storia tipica è quella di un esordio con dolore addominale generalizzato, seguito da anoressia e nausea. Il dolore diviene quindi prevalente a livello epigastrico e gradualmente si
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ADDOME
sposta verso l’ombelico, per localizzarsi alla fine, nel quadrante inferiore destro. In questa fase può essere presente il vomito. L’esame dell’addome generalmente mostra una diminuzione dei rumori intestinali, con dolorabilità e spasmo diretti nel quadrante inferiore destro. Con il progredire della patologia, aumenta lo spasmo e compare anche una dolorabilità di “rimbalzo” (Blumberg positivo). La temperatura corporea è generalmente poco elevata (38°C), mentre arriva a livelli molto più alti in caso di perforazione, anche se ciò è molto variabile. In genere è presente una dolorabilità diretta nel quadrante inferiore destro che può talvolta coinvolgere altri settori dell’addome, particolarmente in caso di perforazione. L’appendice si trova in genere in prossimità o in corrispondenza del punto di McBurney, ma va sottolineato che la sua esatta localizzazione anatomica può essere in qualsiasi punto sui 360° di un’area intorno alla base d’impianto sul cieco. Questo è il punto in cui il dolore spontaneo e quello provocato sono massimi, e la sua localizzazione precisa può variare da paziente a paziente. Il segno di Rovsing, prodotto quando l’applicazione di una pressione nel quadrante inferiore sinistro provoca dolore nel quadrante controlaterale, è spesso presente ma non specifico. Il segno dello psoas può essere positivo; esso viene provocato con l’estensione della coscia destra del paziente che giace in decubito laterale sinistro. Il dolore provocato dall’esaminatore, che estendendo la coscia destra stira il muscolo, suggerisce la presenza di un’appendice infiammata che giace sullo psoas. Il segno dell’otturatore può essere provocato quando, con il paziente in posizione supina, si ruota passivamente la coscia destra che è flessa sul bacino. La comparsa di dolore con questa manovra indica la positività del segno. L’esplorazione rettale è di poca utilità nella diagnosi di appendicite acuta ma può servire per stabilire la presenza o assenza di una massa20. Se l’appendice va incontro a rottura, il dolore diviene più intenso e diffuso, lo spasmo muscolare aumenta e si assiste ad un aumento simultaneo della frequenza cardiaca, ed un aumento della temperatura corporea attorno ai 39-40°C. A questo punto il paziente si presenta molto sofferente e appare ovvio che la situazione clinica si è deteriorata. Raramente, in seguito alla rottura, si può avere una lieve diminuzione del dolore, probabilmente dovuta alla ridotta distensione dell’appendice, ma una vera scomparsa del dolore è davvero poco comune.
Radiologica RADIOGRAFIA
DELL’ADDOME
Le radiografie addominali ottenute nella valutazione di pazienti con dolore addominale acuto comprendono l’addome a vuoto in stazione
eretta e una radiografia del torace. Tale sequenza diagnostica può essere utile nei pazienti con sintomi e segni clinici d’esordio atipici. Tuttavia, le radiografie addominali non dovrebbero essere considerate esami di prima scelta nella valutazione di pazienti con dolore addominale acuto. Uno pneumoperitoneo in un radiogramma del quadrante superiore destro dell’addome suggerisce una diagnosi diversa dall’appendicite. Un’appendice perforata raramente si presenta con uno pneumoperitoneo (1 al 2%). Le radiografie addominali possono evidenziare un coprolita, un’ostruzione ileale, o una perdita della striatura del grasso peritoneale. La presenza di gas nell’appendice non è un segno specifico di appendicite e non dovrebbe portare ad una laparotomia62. TOMOGRAFIA
COMPUTERIZZATA
Le recenti scoperte nella tecnologia della TC hanno migliorato la risoluzione delle immagini fino a un livello di 0,5-1 cm, con aumento dell’accuratezza delle misurazioni11,55,58. Tipicamente, la TC viene riservata a quei pazienti con storia, riscontri fisici e laboratoristici non chiari. La TC è utile nei pazienti con processo infiammatorio addominale in atto, la cui presentazione sia atipica per appendicite. L’accuratezza della TC migliora quando si mettono in atto accorgimenti specifici per visualizzare l’appendice. Nonostante alcuni autori riportino l’utilizzo ridotto di mezzi di contrasto intravenosi e l’uso limitato di mezzi di contrasto enterici, la tecnica risulta ottimale se si ottiene l’opacizzazione completa del piccolo intestino57. L’ileo terminale ed il cieco devono essere ripieni di mezzo di contrasto per permettere un adeguato riconoscimento dell’appendice sia essa normale o anomala, e per evitare di confonderla con delle anse ileali non opacizzate. Eccettuato i casi in cui vi siano delle controindicazioni, si possono usare anche mezzi di contrasto intravenosi. In regione appendicolare bisognerebbe cercare di ottenere intervalli di immagini fini e specifiche (5 mm). In genere, la possibilità di fare diagnosi di appendicite mediante TC aumenta con la gravità della malattia. L’appendice normale appare come una sottile struttura tubulare localizzata in FID che si opacizza o meno con il mezzo di contrasto. Gli appendicoliti appaiono come delle calcificazioni omogenee ad anello, e si riscontrano in circa il 25% della popolazione. Classicamente, una diagnosi TC di appendicite comprende un’appendice anomala con infiammazione periappendicolare (Fig. 45-3). L’appendice viene considerata anomala quando è distesa o ispessita e misura più di 5-7 mm di larghezza. La parete dell’appendice infiammata è ispessita su tutta la circonferenza e può apparire come un “alone” o un “bersaglio”. I riscontri TC di un’infiammazione periappendicolare suggeriscono un’appendicite e comprendono: ascessi pe-
B
A
Figura 45-3. A, Ecografia della FID che evidenzia un’appendicite acuta con una parete appendicolare ispessita e di diametro aumentato (frecce). B, Scansione di una TC addominale che evidenzia un’appendice ispessita ed edematosa (frecce) con appendicolite ostruttiva (testa di freccia).
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APPENDICE
riappendicolari, raccolte fluide, edema, e flemmoni67a. L’infiammazione periappendicolare o l’edema si visualizzano come un oscuramento del grasso mesenteriale (“grasso sporco”), un ispessimento fasciale locale, ed un addensamento patologico dei tessuti molli della FID. Gli studi con mezzo di contrasto intravenoso aiutano ad evidenziare l’appendice infiammata ed i tessuti periappendicolari. La TC viene usata soprattutto in quei pazienti che si presentano tardi durante il decorso clinico (48 a 72 ore) e nei quali può essersi sviluppato un ascesso od un flemmone, che possono modificare un’eventuale terapia. La reale sensibilità della TC nella diagnosi di appendicite acuta non è nota7, 11, 55, 57, 58. Studi retrospettivi, studi su pazienti consecutivi e studi con criteri di inclusione discutibili, hanno suggerito di sottoporre a TC i pazienti con presentazione di malattia equivoca e problematica (pazienti sottoposti ad ecografia non diagnostica, valutati da un chirurgo esperto e andati incontro ad un periodo di ripetuti esami). Una stima ragionevole è che la TC abbia una sensibilità del 90% nell’individuazione di un’infiammazione intraddominale, con un valore predittivo positivo dell’80-90%. CLISMA
A
OPACO
Il clisma opaco è usato come tecnica diagnostica aggiuntiva nella valutazione di pazienti con segni clinici equivoci di appendicite. Tale tecnica venne usata per la prima volta attorno alla fine degli anni ’70 e verso l’inizio degli anni ’80, prima che fossero disponibili la TC e l’ecografia di alta qualità33. Un esame positivo può evidenziare un mancato riempimento dell’appendice con intaccature del cieco, indice di infiammazione periciecale. Un falso negativo (riempimento parziale dell’appendice) può essere presente in un 10% dei pazienti. Un risultato equivoco si può avere in un 40% dei pazienti sottoposti a tale indagine, dovuto principalmente ad un parziale riempimento dell’appendice. Il clisma opaco non è attualmente più usato per la valutazione di pazienti con sospetta appendicite acuta. ECOGRAFIA
L’ecografia addominale viene frequentemente usata come mezzo diagnostico di prima scelta nella valutazione della maggior parte dei pazienti con dubbia diagnosi clinica di appendicite. L’ecografia è un mezzo non invasivo, facilmente disponibile, e non espone il paziente a radiazioni. La maggior parte degli studi sull’ecografia a compressione graduale hanno dimostrato una sensibilità di più dell’85% ed una specificità superiore al 90%16, 54, 71. Tuttavia, l’ecografia per l’appendicite è uno studio altamente operatore-dipendente. I criteri ecografici per la diagnosi di appendicite acuta sono: la dimostrazione di un’appendice non comprimibile di diametro anteroposteriore di 7 mm o più, la presenza di un’appendicolita, l’interruzione della continuità della sottomucosa ecogenica e la presenza di una massa o di una raccolta liquida periappendicolare (Fig. 45-4). Un coprolita associato a dolore localizzato in FID è altamente diagnostico per un’appendicite36. I falsi positivi possono essere dovuti ad un’infiammazione dell’appendice secondaria a malattia infiammatoria intestinale, salpingite, o altre cause. I falsi negativi sono in genere dovuti ad una mancata visualizzazione di un’appendice retrociecale o ad un cieco ripieno di aria, che impedisce la visualizzazione dell’appendice. Inoltre, la perforazione riduce significativamente l’accuratezza diagnostica della compressione graduale dell’appendice. Quindi, la diagnosi ultrasonografica di un’appendicite perforata dipende dai riscontri secondari quali, presenza di fluido periappendicolare, presenza di una massa e perdita dell’integrità dello strato sottomucoso. Il sospetto di una perforazione, dato dalla distensione gassosa delle anse intestinali in FID e dal prolungamento della sintomatologia dovrebbe portare all’utilizzo della TC come mezzo diagnostico per la sua migliore accuratezza e la sua potenziale utilità nella pianificazione di un intervento per ascesso o flemmone appendicolare. MEDICINA
NUCLEARE
Vi è un rinnovato interesse nell’utilizzo di studi di medicina nucleare nella valutazione di pazienti con sospetta appendicite39a. Due tipi di metodiche sono state utilizzate di recente, con globuli bianchi radiomarcati (Tc99mWBC) ed immunoglobuline G radiomarcate (Tc99IgG)66, 70. Questi esami hanno un tempo di esecuzione da 1 a 3 ore, senza includere il tempo di legame dei globuli bianchi ed il pe-
B Figura 45-4. A, Ecografia di un’appendicite perforata con una complessa cavità ascessuale, in FID. UT, utero; freccia, raccolta liquida. B, Scansione di una TC addominale che evidenzia un’appendice perforata con un’ascesso complesso ed una raccolta fluida in sede pelvica (freccia). BL, vescica.
riodo di incubazione dopo l’iniezione, e si fondano sulla presenza di leucociti o IgG nella sede di un’appendice infiammata localizzabile in FID con l’ausilio della scintigrafia. La sensibilità, specificità, ed accuratezza di queste tecniche, valutate in popolazioni simili a quelle utilizzate per l’ultrasonografia e la TC, non appaiono superiori a quelle di queste ultime due. Inoltre, nonostante questi studi non siano invasivi, non sono facilmente disponibili. La vera utilità di questi studi si ha in quei pazienti con sintomatologia persistente e risultati TC ed ecografici negativi. Fino ad oggi non è nota la loro reale accuratezza in questo tipo di pazienti.
Laboratorio Nella maggior parte dei pazienti con dolore addominale acuto viene richiesto un emocromo come parte della valutazione. La conta leucocitaria è in genere elevata, con un range che va dai 12000 ai 18000 globuli bianchi13, 19. Inoltre, un’aumentata percentuale di neutrofili (spostamento a sinistra della formula) con una conta leucocitaria totale normale supporta una diagnosi clinica di appendicite. Una conta leucocitaria normale non è frequente nei pazienti con appendicite. Sono stati studiati altri indici infiammatori di laboratorio come possibile complemento per la diagnosi di appendicite. La proteina C reattiva è stata studiata e correlata con i riscontri clinici e patologici2,24. Di solito, questo non è un indice di laboratorio clinicamente utile in quanto non è specifico. Un’analisi delle urine viene di solito richiesta durante la valutazione di pazienti con dolore addominale acuto, per l’eventuale presenza di infiammazioni genitourinarie. In caso di appendicite, l’analisi delle urine può evidenziare una lieve piuria, dovuta alla vicinanza tra uretere ed appendice infiammata. Un aumento del peso specifico delle urine porta alla diagnosi clinica di ipovolemia. Una proteinuria
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ADDOME
può essere un complemento per la diagnosi di una peritonite batterica spontanea come complicanza di una sindrome nefritica in bambini valutati per dolore addominale acuto.
Diagnosi differenziale L’appendicite dovrebbe essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale di quasi tutti i pazienti con dolore addominale, ma esistono altri problemi che vengono frequentemente confusi con un’appendicite e che dovrebbero essere esclusi in questi pazienti. La maggior parte di questi problemi può essere esclusa attraverso un’anamnesi ed un esame obiettivo accurati e pochi test di laboratorio. Come in tutte le situazioni di dolore addominale, è importante tener conto dell’età e del sesso del paziente, in quanto la diagnosi differenziale varia in funzione di questi fattori. Nonostante non vengano comprese tutte, esistono alcune diagnosi comuni di cui bisogna tener conto nella diagnosi differenziale dell’appendicite. Nei bambini in età da asilo, la diagnosi differenziale include l’intussuscezione e le gastroenteriti acute. Siccome nei bambini più piccoli l’incidenza della diarrea è piuttosto alta, un ritardo diagnostico è piuttosto frequente, in quanto può essere difficile distinguere un’appendicite da una gastroenterite35. La diverticolite di Meckel si può presentare allo stesso modo, ma il trattamento è lo stesso dell’appendicite. Nei bambini in età scolare, la gastroenterite ha ancora un ruolo importante nella diagnosi differenziale; un dolore funzionale e la costipazione sono anche molto comuni. Nei bambini di colore, l’anemia falciforme può mimare un’appendicite. Lo spettro dei potenziali problemi si modifica negli adolescenti e giovani maschi adulti e comprende la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, l’anemia falciforme, e l’epididimite. Nelle giovani donne, la malattia di Crohn, la malattia infiammatoria pelvica, una cisti o torsione ovarica, una gravidanza ectopica, un tumore ovarico, ed un’infezione del tratto urinario dovrebbero sempre essere presi in considerazione in caso di dolore addominale acuto. Negli adulti e nelle persone più anziane si dovrebbe sempre sospettare anche di tumori del tratto gastroenterico e degli organi riproduttivi, diverticolite, ulcera perforata, e colecistite. Come accennato precedentemente, nella maggior parte dei pazienti la diagnosi ed il trattamento si possono fondare su una buona anamnesi, un accurato esame obiettivo, ed un utilizzo giudizioso dei test di laboratorio.
Tipi di trattamento Il trattamento dell’appendicite varia in funzione dello stadio della malattia. Di solito, i pazienti dovrebbero ricevere un apporto di fluidi prima dell’intervento chirurgico, ma tale procedura richiede solo 1 o 2 ore nei pazienti con appendice non perforata.
Appendicite acuta TERAPIA MEDICA
I pazienti con appendicite acuta non perforata dovrebbero essere sottoposti ad un intervento di appendicectomia in urgenza. Pochi sono gli studi nei quali si sia esaminato il ruolo di una sola terapia antibiotica nella cura dell’appendicite. Uno studio randomizzato che paragona la terapia antibiotica alla terapia chirurgica nei pazienti con appendicite è stato fatto da Eriksson e Granstrom23. In un piccolo numero di pazienti, il successo iniziale ottenuto con la terapia medica era del 95%, ma con un breve follow-up la stima delle recidive era del 35%. La sola terapia antibiotica è stata usata in pochissime occasioni come nel caso di marinai o viaggi in sottomarini 1. A causa dell’elevata incidenza di recidive, la terapia standard in caso di appendicite acuta è l’intervento chirurgico. Esiste un consenso generico alla somministrazione profilattica di antibiotico prima dell’intervento chirurgico, ma nella malattia acuta si suole usare una singola dose. Esiste un ampio numero di agenti che possono essere usati fintanto che dimostreranno una buona attività contro i batteri enterici anaerobi e gram negativi12. Per la profilassi usiamo una singola dose di cefoxitina o cefotetan. Nel passato, l’incidenza con la quale veniva asportata un’appendice normale era considerata accettabile per valori attorno al 20%. Tuttavia, le stime di tale evento sono più basse31. Una frequenza di esplorazioni negative del 20% non dovrebbe essere considerata uno standard ap-
Figura 45-5. Localizzazione delle incisioni più frequentemente utilizzate per l’appendicectomia. (Da Ortega JM, Richardo AE: Surgery of the Appendix and Colon. In Moody FG [ed]: Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1999).
propriato, vista la disponibilità di strumenti diagnostici quali l’ecografia e la TC. La frequenza di esplorazioni negative è lievemente più elevata nelle donne rispetto agli uomini a causa della confusione diagnostica con malattie delle tube di Falloppio o delle ovaie. TERAPIA CHIRURGICA
Esistono due tipi di approccio per l’asportazione di un’appendice non perforata: attraverso un’incisione aperta, di solito un’incisione cutanea trasversa in FID (Davis-Rockey) o una obliqua (McArthurMcBurney) con separazione dei muscoli seguendo la direzione delle loro fibre, o un’incisione paramediana, la quale però non è usata abitualmente. L’incisione viene condotta sulla linea emiclavicolare (Fig. 45-5). In alcuni casi, quando la diagnosi è dubbia, si può usare un’incisione centrale periombelicale. Una volta aperto il peritoneo, l’appendice viene liberata sul campo operatorio. Questa manovra può essere compiuta con un’accurata manipolazione digitale dell’appendice e del cieco. È importante evitare una dissezione alla cieca troppo estesa. Nei casi più difficili, la procedura viene semplificata con un allargamento dell’incisione di 1 o 2 cm. Una volta liberata l’appendice, il mesoappendice viene sacrificato tra graffette e legature (Fig. 456). Esistono vari modi per rimuovere l’appendice. Alcuni chirurghi semplicemente suturano la base dell’appendice con escissione di quest’ultima. Altri mettono una borsa di tabacco o un punto a Z sul cieco con escissione dell’appendice, ed invertono il moncone nel cieco (Fig. 45-7). Noi abbiamo utilizzato ambedue gli approcci. Una volta asportata l’appendice, il cieco viene riposto nella cavità addominale, e viene chiuso il peritoneo. La ferita viene chiusa per prima intenzione in quasi tutti i pazienti con appendicite non perforata in quanto il rischio di infezione è inferiore al 5%. L’appendice può essere rimossa anche per via laparoscopica. Sono stati pubblicati numerosi studi nei quali si è valutato se un approccio laparoscopico sia superiore ad una tecnica open51, 68. Nonostante non ci sia un consenso universale, le informazioni suggeriscono che nell’adulto, nonostante i costi intraoperatori siano più elevati per la maggior durata della procedura e l’equipaggiamento richiesto per la laparoscopia, il costo finale è più basso in quanto il paziente ha meno dolore e può tornare al lavoro in un tempo più breve28, 44. È più difficile dimostrare questi benefici nei bambini. La maggior parte degli autori riferisce l’utilizzo di tre accessi per la rimozione dell’appendice – un accesso ombelicale più altri due. La localizzazione degli altri due accessi varia in funzione del chirurgo e della corporatura del paziente (Fig. 45-8). L’appendice può essere rimossa con un’endoloop o una suturatrice endoscopica (Fig. 45-9). Il costo totale varia significativamente se vengono utilizzati accessi e suturatrici monouso. Il moncone appendicolare non viene affondato quando la rimozione avviene per via laparoscopica, e l’appendice estratta attraverso una delle porte (Fig. 45-10). La fascia viene di solito chiusa a livello della porta da 10 mm, così come la cute. Molti pazienti possono essere dimessi entro 24 ore dall’intervento.
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APPENDICE
Recesso ileociecale superiore
Ileo
Figura 45-6. Sezione del mesenteriolo in corso di appendicectomia con tecnica open. (Da Ortega JM, Richardo AE: Surgery of the Appendix and Colon. In Moody FG [ed]: Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1999).
Recesso ileociecale inferiore Piega ileociecale
Arteria ciecale anteriore
Cieco
Sezione dell’arteria appendicolare a livello del mesenteriolo
Appendice
B
A
C
Figura 45-7. Fasi di un’appendicectomia con tecnica open. A, L’appendice viene resecata dopo legatura. B, Un punto a Z o a borsa di tabacco viene applicato sul cieco. C, Invaginazione del moncone appendicolare. (Da Ortega JM, Richardo AE: Surgery of the Appendix and Colon. In Moody FG [ed]: Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1999).
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ADDOME
Come per l’appendicite acuta, esistono due approcci chirurgici possibili: la laparotomia o la laparoscopia. L’utilizzo della laparoscopia nei pazienti con malattia avanzata è alquanto controverso in quanto l’incidenza postoperatoria di ascessi intra-addominali è stata, in alcune casistiche, molto più elevata con l’approccio laparoscopico rispetto alla tecnica open34. Il nostro approccio all’appendicite è mostrato nella Figura 45-11.
Presentazione con una massa o appendicite con complicanze tardive Dal 2 al 5% dei pazienti con appendicite si presenta con una massa palpabile in FID 38. Questa può essere dovuta sia ad un ascesso che ad un’infiammazione flemmonosa. Il trattamento di questi pazienti è stato controverso sotto numerosi aspetti. Dal punto di vista storico il tutto è stato alimentato da studi di imaging equivoci, che non riuscivano a giustificare i riscontri fisici, e dall’incapacità di drenare gli ascessi per via percutanea in maniera affidabile. Si è anche avuto un pregiudizio nei confronti di un’asportazione precoce dell’appendice/ascesso appendicolare allo scopo di “controllare la sepsi intra-addominale”. L’approccio che viene preferito nel trattamento delle masse appendicolari è il drenaggio percutaneo, che viene eseguito sotto guida ecografica o TC e con la somministrazione endovenosa di antibiotici diretti contro organismi aerobi gram-negativi ed anaerobi. Numerosi approcci hanno documentato la sicurezza e l’efficacia di tale approccio6, 49. In un’appendicite tardiva, complicata, l’appendicectomia può essere una procedura azzardata. La chirurgia, in questo stadio, potrebbe favorire la disseminazione di un processo infiammatorio localizzato, causare una lesione dell’intestino circostante edematoso o infiammato, portare alla formazione di fistole; oppure potrebbe richiedere procedure più estese come una ciecotomia o una emicolectomia destra.
Appendicite cronica o ricorrente
•
Accesso da 5 mm per l’ottica
•
Accesso da 5 mm per gli strumenti
× Accesso periombelicale da 12 mm Figura 45-8. Localizzazione dei punti di accesso per l’appendicectomia laparoscopica. (Da Ortega JM, Richardo AE: Surgery of the Appendix and Colon. In Moody FG [ed]: Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1999).
Appendicite perforata Il trattamento di un’appendicite perforata o gangrenosa è diverso da quello di un’appendicite acuta non perforata. In questi pazienti, l’appendice è già perforata, quindi la necessità di un intervento in urgenza appare meno ovvio. I pazienti con appendicite perforata avranno una sintomatologia di più lunga durata, febbre alta, ed una conta leucocitaria più elevata. La maggior parte di questi pazienti si trova in ipovolemia e richiede diverse ore di apporto infusionale di liquidi prima dell’intervento chirurgico. È importante assicurarsi che il paziente sia stato adeguatamente reidratato prima di essere sottoposto ad un intervento chirurgico. I pazienti con appendicite perforata hanno una peritonite e dovrebbero ricevere una terapia antibiotica ad ampio spettro per via endovenosa, che andrebbe iniziata non appena stabilita la diagnosi17. La durata della terapia è controversa. Alcuni autori suggeriscono una durata empirica della terapia tra i 7 ed i 10 giorni. Altri suggeriscono di proseguire la terapia finché il paziente non è apiretico e la sua conta leucocitaria non si è normalizzata39.
L’appendicite cronica o ricorrente è un’entità controversa, e nonostante sia rara, la sua esistenza è plausibile sulla base di ostruzioni intermittenti del lume appendicolare con risoluzione spontanea. Una lieve infiammazione locale dopo risoluzione di un attacco di appendicite acuta può causare una dolenzia cronica in FID. Le caratteristiche TC dell’appendice di pazienti con appendicite cronica o ricorrente sono simili a quelle di un’appendicite acuta56. I pazienti sottoposti ad appendicectomia per dolore cronico ai quadranti inferiori dell’addome hanno frequentemente un’appendice anomala all’esame istologico ed una risoluzione dei sintomi dopo l’intervento. In uno studio, il 92% delle appendici asportate presentava delle anomalie istologiche, e il 95% dei pazienti era completamente guarito dopo l’intervento25. Nei bambini sono stati riportati casi di coliche appendicolari secondarie ad una parziale ostruzione del lume dell’appendice non accompagnata da infiammazione29. La diagnosi viene fatta se sono presenti i seguenti tre criteri: una storia di durata superiore ad un mese con tre o più attacchi di dolore addominale in FID; dolenzia localizzata in FID senza segni di irritazione peritoneale o infiammazione; riscontri radiologici all’esame con bario di riempimento irregolare, non-riempimento o riempimento parziale dopo 24 ore, o non-svuotamento dopo 72 ore dell’appendice. Ventisei bambini diagnosticati utilizzando questi criteri sono stati sottoposti ad appendicectomia e di questi, 23 (88,5%) sono andati incontro a riduzione della sintomatologia dolorosa nell’immediato postoperatorio. Nei rimanenti tre bambini il dolore è diminuito nel corso dei quattro mesi successivi all’intervento.
Appendicite in gravidanza L’appendicite e la colecistite sono le cause più frequenti di dolore addominale in gravidanza. La dolorabilità addominale è il riscontro più frequente nell’appendicite, ma la localizzazione dei punti sensibili si modifica durante la gestazione. Dopo il quinto mese di gestazione, la posizione dell’appendice si sposta verso l’alto in vicinanza della cresta iliaca, e la sua estremità viene ruotata medialmente dall’utero gravi-
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APPENDICE
A
B
Figura 45-9. A, Sezione dell’appendice con endostapler. B, Sezione del mesoappendice con endostapler (a volte si possono sezionare insieme). (Da Ortega JM, Richardo AE: Surgery of the Appendix and Colon. In Moody FG [ed]: Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1999).
dico. La conta leucocitaria può non essere di aiuto in quanto è spesso elevata durante la gravidanza. I sintomi più comuni di appendicite, come il vomito, la nausea e l’anoressia sono frequenti anche in gravidanza e quindi di poco valore diagnostico. L’ecografia può rivelarsi utile qualora riesca ad identificare un’appendice dilatata o ispessita. Qualunque sia il periodo gestazionale, il sospetto di un’appendicite dovrebbe portare immediatamente ad un intervento chirurgico. Una laparotomia negativa ha un rischio minimo di perdita fetale, mentre un ritardo diagnostico ed una perforazione hanno un’elevata incidenza di morte fetale ed un’incidenza relativamente alta di morte materna3. È stato utilizzato anche l’approccio laparoscopico, il quale non sembra aumentare la morbidità e la mortalità sia materna che fetale30. In alcuni casi, le pazienti avevano un’appendice gangrenosa a tutto spessore o rotta che si presentava come un dolore addominale acuto subito dopo il parto. Le contrazioni ed il ritorno alle dimensioni normali dell’utero possono rompere il processo di contenimento e portare ad una peritonite generalizzata.
Complicanze postoperatorie Infezioni L’infezione rimane la complicanza più frequente dopo un intervento chirurgico per appendicite. Nonostante le infezioni si possano presentare in numerose sedi, quella più colpita è la sede dell’intervento. I due punti nei quali l’infezione si può sviluppare sono a livello del tessuto sottocutaneo della ferita e all’interno della cavità addominale. L’incidenza di queste due complicanze varia in funzione dello stadio dell’appendicite, dell’età e delle condizioni del paziente, e del modo in cui è stata chiusa la ferita. In generale, i pazienti con appendicite acuta non perforata hanno un’incidenza di infezione di ferita inferiore al 5% ed un’incidenza di ascessi intra-addominali inferiore all’1%31. La gestione della ferita nei pazienti con appendicite complicata resta controversa. Alcuni centri con un’elevata incidenza di appendiciti in stadio avanzato favoriscono una chiusura ritardata di ferita per prima intenzione. Altri studi hanno dimostrato che non vi è un maggior rischio di infezione di ferita quando si esegue una chiusura sottocutanea della ferita associata ad un appropriato utilizzo di antibiotici61. Un articolo che prendeva in esame i costi ha evidenziato un notevole risparmio con la chiusura per prima intenzione, rispetto alla chiusura ritardata per prima intenzione o alla chiusura per seconda intenzione14. Bisogna stare attenti nella valutazione di questi studi. L’incidenza attesa nei bambini dovrebbe essere inferiore a quella degli adulti e numerosi studi non stratificano i pazienti in funzione del rischio. Appare ragionevole che nei pazienti a basso rischio con appendicite complicata la ferita possa essere chiusa per prima intenzione. L’incidenza di infezione di ferita e di sepsi intra-addominale nei pazienti con appendicite complicata è superiore a quella dei pazienti con appendicite non perforata. Numerose sono le evidenze di un’incidenza più elevata nella formazione di ascessi in quei pazienti con appendicite complicata sottoposti ad appendicectomia per via laparoscopica. Attualmente le ragioni di ciò non sono note. Gli ascessi intra-addominali vengono trattati con un drenaggio percutaneo o con una terapia antibiotica per via endovenosa con buoni risultati.
Ostruzione intestinale
Figura 45-10. Rimozione dell’appendice attraverso uno degli accessi. (Da Ortega JM, Richardo AE: Surgery of the Appendix and Colon. In Moody FG [ed]: Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1999).
Si può avere un’ostruzione intestinale in seguito ad una laparotomia per appendicite. La vera incidenza a lungo termine di tale evento non è nota, ma si pensa sia uguale a quella dei pazienti sottoposti a laparotomia per altre cause. L’incidenza in un ampio studio era circa dell’1%31 , con un esordio nella maggior parte dei pazienti entro 6 mesi dall’intervento.
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ADDOME
Sospetto ascesso
Dolore addominale in FID
Sospetta appendicite acuta suppurativa Cetofetan e.v. preoperatorio
Sospetto di appendicite perforata
Gentamicina e.v. ogni 2 ore e metromidazolo e.v. ogni 6 ore
Appendicectomia
Sospensione della terapia antibiotica
TAC addome e pelvi
Non perforazioni
Perforazione o gangrena
Continuazione della terapia antibiotica
Appendicectomia con ferita lasciata aperta
Rx per 7 giorni Non febbre, non leucocitosi mancata ripresa della funzionalità intestinale
Ascesso
Appendicite
Altra diagnosi o terapia se indicata
Vedi altro Drenaggio percutaneo e terapia con gentamicina e.v. ogni 24 ore e metronidazolo e.v. ogni 6 ore
Sospensione degli antibiotici es. colturale prima della rimozione del catetere
Appencidectomia differita (pazienti giovani)
Febbre, leucocitosi ripresa della funzionalità intestinale
TAC addome/pelvi
Ascesso
Nessun ascesso
Drenaggio percutaneo, colorazione gram, es.colturale, antibiogramma
Considerare l’imipenem-cilastina
Continuazione antibioticoterapia fino a scomparsa della febbre, non leucocitosi e funzionalità intestinale normalizzata es. colturale prima della rimozione del catetere
Figura 45-11. Algoritmo per il trattamento dell’appendicite. e.v., intravenoso.
Infertilità Il rischio di infertilità tubarica nelle donne sottoposte ad appendicectomia non è chiaro5, 67. Un ampio studio ha mostrato che non vi è un aumentato rischio di infertilità nelle pazienti, con appendicite non perforata, mentre al contrario vi è un netto aumento dell’incidenza di infertilità nelle pazienti con appendicite perforata47. Tuttavia, un altro studio, effettuato da Puri e colleghi53 , non ha mostrato alcuna differenza tra i due gruppi. Quindi, il rischio sembra sufficientemente basso per non sottoporre le pazienti a controlli periodici, a meno che non venga riscontrato un problema di fertilità.
Miscellanea Come per ogni altro intervento, si può presentare un certo numero di altri problemi. Si possono verificare nel paziente con appendicite infezioni del tratto urinario, polmoniti, ed altre complicanze legate all’ospedalizzazione. Occasionalmente, il paziente può sviluppare una fistola fecale dopo l’intervento. Questo avviene quasi sempre in pazienti con appendicite perforata. La maggior parte si chiude spontaneamente, ma in alcuni pazienti è necessaria una chiusura chirurgica.
Appendicectomia differita Vi è un consenso generico che un ascesso appendicolare derivante da un’appendicite perforata possa essere trattato inizialmente con un drenaggio percutaneo sotto guida TC o con un drenaggio chirurgico limitato. La maggior parte dei pazienti risponde bene a questo trattamento conservativo, tanto più se associato ad un’adeguata terapia antibiotica e infusionale, e vengono dimessi senza febbre o dolore addominale. Tuttavia, esistono delle controversie, riguardo alla necessità dell’appendicectomia differita (esecuzione di un’appendicectomia in elezione durante il periodo di “intervallo” tra un attacco di appendicite e l’altro) nel prevenire degli attacchi ricorrenti di appendicite. In uno studio che paragonava l’appendicectomia precoce e quella ritar-
data dopo formazione di una massa appendicolare, il 15% dei pazienti appartenenti al gruppo nel quale veniva effettuata un’appendicectomia ritardata presentava una recidiva durante il periodo di attesa. Gli autori conclusero che nonostante un’incidenza di infezione di ferita lievemente maggiore nel gruppo sottoposto ad appendicectomia precoce, sembrava più sicuro e di minor costo rimuovere precocemente l’appendice, piuttosto che attendere dalle 6 alle 10 settimane41. Una review sull’istopatologia dell’appendice di pazienti sottoposti ad appendicectomia differita ha evidenziato un paziente con duplicazione appendicolare, tre pazienti con appendicite granulomatosa, e due con appendicite acuta persistente. Al momento dell’appendicectomia differita tutte le appendici avevano un lume pervio, e in 1517 di loro il lume era pervio fino all’apice. Numerosi autori supportano il ruolo dell’appendicectomia differita nei casi di appendicite perforata trattati conservativamente27a, 42. Altri potrebbero interpretare questi dati suggerendo che le appendici erano per lo più normali e che l’appendicectomia differita dovrebbe essere effettuata in caso di disturbi persistenti o ricorrenti. In un follow-up a lungo termine condotto su pazienti con una massa appendicolare non trattati chirurgicamente, solo in 1 paziente su 10 è stato successivamente necessario eseguire un’appendicectomia. Gli altri pazienti sono rimasti asintomatici, con la loro appendice intatta21. Il rischio di un’appendicite ricorrente deve essere bilanciato con il rischio di un’appendicectomia differita. In linea generale, tanto più giovane è il paziente e tanto maggiore è il suo rischio di sviluppare una recidiva nel corso della vita, e tanto minore è il suo rischio intraoperatorio. Nonostante la nostra politica sia di effettuare nel bambino un’appendicectomia differita dopo 8-12 settimane, il rischio nei pazienti più anziani non giustifica tale atteggiamento.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Altemeier WA: The bacterial flora of acute perforated appendicitis with peritonitis. Ann Surg 107:517-528, 1938.
APPENDICE
Questo è un articolo sulla batteriologia nell’appendicite. L’autore ha studiato, per un periodo di 2 anni e mezzo, la flora batterica nei pazienti con appendicite perforata. Ha chiaramente dimostrato che nella maggior parte dei pazienti erano presenti numerosi tipi di batteri. Ha inoltre evidenziato l’elevata incidenza di batteri anaerobi. Questo studio ha modificato il pensiero comune sulla peritonite in corso di appendicite, passando dalla teoria di una eziologia legata ad un solo microorganismo verso la teoria di una possibile eziologia da batteri multipli ampliando il campo della batteriologia chirurgica. Bohnen JMA, Solomkin JS, Dellinger EP, et al.: Guidelines for clinical care: Antinfective agents for intra-abdominal infection. Arch Surg 127:83-89, 1992. Questa è un’ottima discussione su diversi antibiotici ed un loro uso appropriato. L’articolo dà indicazioni sia per terapie di breve che di lunga durata. Vengono fornite indicazioni anche riguardo all’età del paziente e alle possibili combinazioni farmacologiche. Sono indicati i farmaci raccomandati in determinate situazioni cliniche. Queste raccomandazioni sono fornite dalla Surgical Infection Society. Kukowski ZH, Irwin ST, Denholm S, Matheson NA: Preventing wound infection after appendectomy: A review. Br J Surg 75:1023-1033, 1998. Questa è una review esaustiva sui fattori che riducono il rischio di infezioni di ferita dopo appendicectomia. Mattei P, Sala JE, Yeo CJ: Chronic and recurrent appendicitis are uncommon entities often misdiagnosed. J Am Coll Surg 178:385-389, 1994. Viene qui presentata una casistica di 9 pazienti sottoposti ad appendicectomia per appendiciti croniche o recidivanti al Johns Hopkins University Hospital. Tutti i pazienti avevano presentato, per un periodo di almeno 3 settimane, dolore in fossa iliaca destra o ai quadranti inferiori dell’addome, non avevano una diagnosi alternativa che giustificasse tale sintomatologia, avevano un’evidenza patologica di un’infiammazione cronica o fibrosi dell’appendice, e presentavano una completa risoluzione dei sintomi dopo l’intervento. Gli autori concludono che le forme cliniche di appendicite cronica o recidivante costituiscono delle vere e proprie entità cliniche e dovrebbero essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale dei dolori ricorrenti ai quadranti inferiori dell’addome. Nitecki SS, Wolff BG, Schinleert RR, Sarr MG: The natural history of surgical treated primary adenocarcinoma of the appendix. Ann Surg 219:51-57, 1994. L’adenocarcinoma primitivo dell’appendice è una neoplasia rara e rappresenta meno dello 0,5% delle neoplasie gastrointestinali. La sua manifestazione più comune è quella di un’appendicite acuta. La sopravvivenza risulta maggiore in seguito ad emicolectomia destra ripsetto all’appendicectomia (68% vs 20%). La presenza di secondarismi a livello gastrointestinale è frequente. Sandor A, Modlin IM: A retrospective analisys of 1570 appendiceal carcinoids. Am J Gastroenterol 93:422-428, 1998. Una review su 1570 tumori carcinoidi dell’appendice ha dimostrato che questa coorte costituisce il 18,9% di tutti i tumori carcinoidi ed ha evidenziato una marcata predominanza nel sesso femminile. I carcinoidi appendicolari si manifestano più precocemente rispetto agli altri carcinoidi intestinali. Al momento della diagnosi il 35,4% risulta non localizzato. La sopravvivenza a 5 anni è del 94% per le lesioni localizzate, dell’84,6% per lesioni con invasività regionale, e del 33,7% per le lesioni con metastasi a distanza. La sopravvivenza a 5 anni dei carcinoidi appendicolari (85,9%) è la più alta tra tutte le forme di carcinoidi. Rao PM, Rhea JT, Novelline Ra, et al.: Effect of computed tomography of the appendix on treatment of patients and use of hospital resources. N Engl J Med 338:141-146, 1998. Questo studio descrive la tecnica della tomografia assiale computerizzata focalizzata all’appendice, che ha un’accuratezza del 98% nel determinare la presenza o assenza di appendicite. Yacoe ME, Jeffrey B: Sonography of appendicitis and diverticulitis. Radiol Clin North Am 32:899-912, 1994. Questa review descrive la tecnica della compressione graduale sonografica ed i criteri sonografici dell’appendicite acuta. Fa anche una distinzione tra un esame negativo ed uno indeterminato e descrive i fattori che portano al riscontro di falsi negativi.
BIBLIOGRAFIA
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ADDOME
CAPITOLO 46 Massimo Cristaldi Gianluca M. Sampietro
Rolando H. Rolandelli • Joel J. Roslyn†
Colon e retto
ANATOMIA Colon Cieco e appendice Colon ascendente e flessura epatica Colon trasverso Flessura splenica Colon discendente e colon sigmoideo Retto Vascolarizzazione del colon FISIOLOGIA Ricircolo dei nutrienti Assorbimento Secrezione Motilità Formazione delle feci Defecazione STUDI DIAGNOSTICI Radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto Clisma opaco Endoscopia Studio del transito colico Scintigrafia Defecografia Tomografia assiale computerizzata (TAC) Ecografia addominale Ecografia endorettale Risonanza magnetica Colonscopia virtuale Test ano-rettali
Analisi delle feci PREPARAZIONE ALL’INTERVENTO CHIRURGICO Metodi meccanici Antibiotici PROCEDURE CHIRURGICHE Colectomia Proctectomia Ripristino della continuità intestinale dopo resezione Esteriorizzazione dell’intestino Suturatrici meccaniche Tecniche laparoscopiche MALATTIA DIVERTICOLARE Eziopatogenesi Patologia Presentazione clinica Diverticolite Diagnosi differenziale Indicazioni alla chirurgia Opzioni chirurgiche per il trattamento delle complicanze della malattia diverticolare
NEOPLASIE BENIGNE Sequenza adenoma-carcinoma Mutazioni genetiche nella carcinogenesi colo-rettale Modificazioni genetiche nelle neoplasie insorte in pazienti con colite ulcerosa Polipi colo-rettali Sindromi polipoidi Presentazione clinica Diagnosi differenziale Opzioni chirurgiche nella poliposi adenomatosa familiare NEOPLASIE MALIGNE Cancro colo-rettale non polipoide ereditario (CCENP) Cancro colo-rettale
VOLVOLO Volvolo ciecale Volvolo sigmoideo Trattamento conservativo Trattamento chirurgico
ANATOMIA Colon Il colon, o grosso intestino, si estende dalla valvola ileociecale all’ano e si divide in cinque segmenti principali. In senso cranio caudale questi segmenti sono: il colon destro, trasverso, sinistro, sigmoideo e il retto. La flessura epatica separa il colon destro dal trasverso mentre la flessura splenica il colon trasverso dal sinistro. Sebbene la lunghezza media del colon totale sia relativamente costante (da 135 a 150 cm), la localizzazione delle sue divisioni anatomiche varia da persona a persona. Infatti esistono delle chiare differenze nell’anatomia del colon nell’ambito dei diversi gruppi etnici222. Il chirurgo è chiamato a svolgere un gran numero di procedure chirurgiche per il trattamento dei pazienti affetti da patologie a carico del colon-retto. Il decorso postoperatorio favorevole è largamente dipendente dalla † Deceduto.
COLITE ULCEROSA Eziopatogenesi Patologia Presentazione clinica Diagnosi Diagnosi differenziale Trattamento conservativo Trattamento chirurgico
conoscenza e corretta valutazione che il chirurgo possiede dell’anatomia del colon e delle sue possibili variazioni. Il colon origina nel quadrante inferiore destro e decorre a guisa di ferro di cavallo attraversando l’addome superiore, verso il basso nel quadrante inferiore sinistro ed infine nel contesto della pelvi (Fig. 46-1). I suoi rapporti anatomici con gli organi intra e retroperitoneali sono molto importanti per il chirurgo nella pianificazione ed esecuzione degli interventi chirurgici sul colon. Sebbene il colon sia genericamente considerato un organo intraperitoneale, i suoi segmenti ascendente e discendente, frequentemente ancorati al retroperitoneo, per parte della loro circonferenza vanno considerati come retroperitoneali. Un meso più lungo permette al colon trasverso di disporsi liberamente nell’addome a seconda della posizione, raggiungendo anche l’addome inferiore. Durante l’embriogenesi il colon ruota in senso antiorario intorno all’asse dell’arteria mesenterica superiore (SMA). Il cieco migra dal quadrante superiore sinistro verso il quadrante inferiore destro. Anomalie di sviluppo possono insorgere nei casi in cui il cieco arre-
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ADDOME
Figura 46-1. Anatomia del colon e del retto: visione coronale. Nella figura vengono illustrate le differenze nei diametri del colon destro e sinistro, la più alta localizzazione della flessura splenica rispetto a quella epatica e la localizzazione extraperitoneale del retto nella pelvi. Inoltre, le due maggiori fonti di irrorazione del colon rappresentate dall’ arteria mesenterica superiore che irrora il colon destro attraverso i rami dell’arteria colica destra e media e l’arteria mesenterica inferiore che si divide nei rami colici di sinistra e l’arteria emorroidaria superiore. Entrambi i sistemi vascolari si anastomizzano attraverso l’arcata di Riolano e l’arteria marginale di Drummond.
sta la sua rotazione. Negli individui in cui vi sia una incompleta rotazione, o malrotazione, il cieco può localizzarsi nel quadrante addominale superiore destro o sinistro. Sebbene questo tipo di malposizione non abbia una influenza diretta sulla normale funzione dell’intestino, può favorire la formazione di volvoli ciecali e può rendere difficoltosa la diagnosi di un’appendicite acuta che risulterebbe altrimenti clinicamente inequivocabile. Il colon, al disotto della sierosa presenta alcuni strati di muscolatura circolare come il piccolo intestino, ma lo strato più esterno di muscolatura longitudinale si presenta ben distinto. Questo strato muscolare longitudinale situato esternamente è costituito da tre cordoni reciprocamente separati, le teniae coli, che danno al colon il suo caratteristico aspetto. A livello della giunzione retto-sigma le teniae generalmente si fondono fra di loro e vanno a costituire uno strato muscolare longitudinale omogeneo che si osserva a livello del retto. Lo stato di contrazione delle teniae coli è ciò che determina le protrusioni della parete, altrimenti dette haustra. Diversamente dalle valvole conniventi del piccolo intestino, le haustra circondano solo parzialmente il colon. Il loro ruolo fisiologico è rimasto per molto tempo incerto sino a quando uno studio ha dimostrato che la presenza di questi setti facilita il rimescolamento del contenuto intestinale e la progressione dei contenuti solidi e liquidi attraverso il colon48. Il loro aspetto radiografico è del tutto caratteristico e permette una chiara distinzione del colon normale da quello anormale o dal piccolo intestino. La terza macroscopica caratteristica, unica del colon, è costituita dalla presenza delle appendici epiploiche, che rappresentano una estensione del tessuto adiposo peritoneale al bordo antimesenterico del colon.
Cieco e appendice La valvola ileociecale è uno sfintere localizzato alla giunzione dell’ileo terminale e del cieco. Esso è il risultato della fusione degli strati muscolari circolari del cieco e dell’ileo ed ha funzione sfinteriale al fine di prevenire il reflusso del contenuto intestinale dal cieco indietro verso l’ileo terminale. Sebbene non sia così bene sviluppata come a questo livello, esiste un meccanismo sfinteriale anche a livello della
giunzione cieco-colica. Questa valvola cieco-colica è stata studiata in vivo attraverso la colonscopia e ex vivo nei pezzi chirurgici asportati dopo stimolazione farmacologica. Questi studi hanno dimostrato che nell’uomo la valvola cieco-colica è provvista di morfologia e funzione sfinteriale. Il cieco, isolato fra i due sfinteri, diviene una sorta di camera di fermentazione equivalente al rumine presente nella porzione cefalica intestinale degli animali ruminanti. Il diametro interno del colon è maggiore a livello del cieco in cui misura dai 7 ai 9 centimetri. Il cieco è completamente rivestito di peritoneo e libero nella cavità peritoneale nella maggior parte degli individui. Quindi il cieco presenta un certo grado di mobilità che rende possibile la formazione di volvoli a tale livello. Dato il suo elevato diametro, i processi patologici localizzati nel cieco causano raramente sintomi di tipo occlusivo ma ricorrono frequentemente l’anemizzazione, l’astenia ed altri sintomi sistemici. Date le caratteristiche del cieco e la legge di Laplace (tensione addominale = pressione × raggio/spessore), il cieco è comunemente la sede di perforazione diastasica in presenza di una lesione ostruttiva distale con valvola ileociecale continente. L’appendice vermiforme origina generalmente dalla porzione infero-mediale della parete ciecale. La lunghezza e il decorso dell’appendice sono notevolmente variabili in quanto la sua estremità può raggiungere sia la pelvi che i quadranti addominali superiori. Analogamente al cieco, l’appendice può essere interamente intraperitoneale o parzialmente retroperitoneale. Una localizzazione retroperitoneale dietro il cieco viene definita come retrociecale e rappresenta una sfida per il chirurgo che generalmente ricerca l’appendice attraverso incisioni di dimensioni molto limitate.
Colon ascendente e flessura epatica Il colon ascendente decorre verso l’alto dal quadrante addominale inferiore sino alla loggia sottoepatica, dove gira verso destra e verso il basso divenendo colon trasverso (vedi Fig. 46-1). A livello di tale angolo, o flessura epatica, il colon è connesso al retroperitoneo, al fegato e spesso anche alla colecisti. Sezionanado questo legamento per la mobilizzazione della flessura epatica va posta particolare cura nell’evitare di lesionare accidentalmente il duodeno. Occasionalmente i tumori colici che originano dalla flessura epatica possono invadere il duodeno.
Colon trasverso Il colon trasverso è lungo dai 35 ai 50 centimetri ed attraversa la cavità addominale. È la porzione più mobile di colon e può localizzarsi sia nell’addome superiore o in basso sino nella pelvi. Infatti nel 30% dei pazienti esaminati durante una laparotomia, l’apice del colon trasverso raggiungeva la sinfisi pubica223. Ad eccezione dei punti della sua origine e fine, rispettivamente la flessure epatica e splenica, il colon trasverso è generalmente considerato intraperitoneale. È sospeso dal mesocolon trasverso e coperto dalla borsa del grande omento per il quale serve da punto di attacco insieme allo stomaco. Un piano di separazione fra l’omento ed il colon trasverso è presente (Fig. 46-2). Quindi, se necessario, l’omento può essere separato dal colon trasverso senza compromettere la vascolarizzazione di entrambe le strutture. La separazione dell’omento dal colon trasverso dà accesso al piccolo omento (o retrocavità degli epiploon, n.d.t.). Tale esposizione viene utilizzata per esaminare la parete posteriore dello stomaco ed il pancreas.
Flessura splenica L’angolo fra il colon trasverso ed il colon discendente viene definito flessura splenica che è frequentemente più acuta ed in posizione cefalica rispetto alla flessura epatica (vedi Fig. 46-1). Insieme al retto sottoperitoneale, la flessura splenica costituisce il punto più difficile da raggiungere ed esporre chirurgicamente. Sebbene il retto sia contenuto in profondità dalla struttura ossea della pelvi, la flessura splenica è spesso situata in alto e dietro la gabbia toracica. In pazienti che sono stati sottoposti ad un attento esame del colon durante laparotomia, solo il 20% di questi presentava una flessura splenica mobile, mentre il rimanente 80% presentava una flessura
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COLON E RETTO
Figura 46-2. Anatomia del colon e del retto: visione sagittale. Sono illustrate le relazioni fra il retto e le altre strutture pelviche. Degne di nota sono la curvatura del retto creata dal muscolo pubo-rettale e le valvole di Houston. Viene anche illustrata la connessione fra colon trasverso e stomaco attraverso il grande omento che ricopre la matassa del piccolo intestino.
alta e fissa223. I legamenti frenocolici e splenocolici dovrebbero essere attentamente sezionati durante la mobilizzazione della flessura splenica per evitare lesioni accidentali della milza.
Colon discendente e colon sigmoideo Il colon discendente decorre dalla flessura splenica in basso continuandosi nel colon sigmoideo ed a livello della imboccatura pelvica misura dai 20 ai 25 centimetri. È solo parzialmente intraperitoneale e raramente presenta un meso libero. Il colon sigmoideo è un segmento colico a forma di S che si estende dal bordo della pelvi alla riflessione peritoneale dove si continua nel retto. Il colon sigmoideo è spesso ridondante e la sua lunghezza varia fra 10 e 30 centimetri. In alcuni individui il mesentere può essere molto allungato favorendo la formazione di volvoli a livello di questo segmento intestinale. Una struttura simil sfinteriale è stata descritta a livello della giunzione rettosigma229,266. Questa zona ha una lunghezza media di 3 centimetri ed una localizzazione media a circa 18 centimetri dalla rima anale con una pressione media a riposo di 36 mmHg. È stato descritto che quest’area può essere soggetta ad agangliosi dando origine all’acalasia del sigma che si manifesta con stipsi cronica230.
Retto La giunzione retto-sigma è contrassegnata da un’altra flessura a livello del promontorio sacrale. La giunzione del mobile colon sigmoideo decorrendo da sinistra medialmente sino al fisso retto che decorre verso il basso sulla linea mediana forma questo angolo. Il retto comunque non è un tubo diritto dal sigma verso l’ano. Al contrario infatti il retto compie diverse secche angolazioni. Dalla sua origine a livello del promontorio sacrale, il retto si dirige posteriormente e verso basso assecondando la curva del sacro. Nel versante endoluminale la valvola di Houston produce diverse e strette angolazioni che il materiale fecale deve compiere per attraversare il lume. Infine, prima di formare il canale anale, il retto è tirato in avanti dal muscolo puborettale, formando l’angolo anorettale. Ognuno di questi angoli ha la forma del numero 7, e si pensa che questi giochino un ruolo importante nella continenza durante le manovre che aumentano la pressione intra-addominale58. Durante la manovra di Valsalva tutti questi angoli si chiudono, sigillando il lume intestinale a mo’ di valvola. Man mano che il retto procede il distalmente, il suo diametro aumenta. Il segmento più distale, fusiforme, è frequentemente conosciuto come ampolla rettale. Il retto è dotato di una discreta mobilità, e generalmente non è completamente fisso sul piano sacrale. Man mano che il retto scende nella pelvi il rivestimento peritoneale diviene meno evidente sino a che la porzione distale del retto diviene completamente sprovvista di rivestimento peritoneale. Quindi la maggior parte del retto può essere considerata extraperitoneale o più precisamente sotto-peritoneale. I vasi sanguigni e linfatici ed ugualmente i nervi raggiungono il retto attraverso il mesoretto che ricopre la parete rettale, posteriormente e lateralmente. La fascia di Denonvilliers che origina dalla fusione posteriore della primitiva tasca di Douglas nell’embrione, separa il mesoretto dalla fascia presacrale179.
Vascolarizzazione del colon Una completa comprensione della vascolarizzazione del colon è essenziale per tutti i chirurghi che eseguono procedure chirurgiche sul colon e procedure chirurgiche in cui il colon venga utilizzato come sostituto, ad esempio nella chirurgia esofagea e nelle ricostruzioni urologiche. Il cieco, il colon ascendente, la flessura epatica, e la porzione prossimale del colon trasverso derivano la loro vascolarizzazione arteriosa dall’arteria mesenterica superiore. Nella maggior parte degli individui l’arteria ileo-colica e l’arteria colica media sono branche separate dell’arteria mesenterica superiore. L’ arteria mesenterica inferiore provvede alla vascolarizzazione del colon trasverso distale, della fessura splenica, del colon discendente e del sigma attraverso l’arteria colica sinistra ed i rami sigmoidei ed i vasi emorroidari superiori. Una ricca rete di vasi che origina sia dalle arterie emorroidarie medie e superiori dà vascolarizzazione al retto. Lungo il decorso nel contesto del mesentere verso la parete intestinale, questi vasi si biforcano e formano delle arcate a circa 1-2 centimetri dal bordo mesenterico originando una catena continua di vasi comunicanti. Questa struttura vascolare è chiamata arteria marginale di Drummond. L’anastomosi o il collegamento delle arcate fra l’arteria mesenterica superiore ed inferiore è conosciuta come l’arcata di Riolano. Varianti dei decorsi vascolari (anomalie vascolari) sono relativamente comuni nel colon. La conoscenza e il riconoscimento delle anomalie vascolari è essenziale per eseguire con sicurezza la chirurgia colica ed è particolarmente importante nell’era della chirurgia laparoscopia, in cui manca la sensazione tattile delle strutture pulsatili. Questo ha portato ad ulteriori studi sull’anatomia vascolare attraverso l’angiografia e le dissezioni su cadavere180. Una ben riconosciuta anomalia è l’insorgenza diretta dell’arteria colica destra dall’arteria mesenterica superiore che si ritrova in circa il 10% degli individui89. Altre anomalie vascolari che possono essere riscontrate durante la chirurgia colica sono la presenza di un’arteria epatica destra accessoria che origina anche direttamente dall’arteria mesenterica superiore e un’arteria colica media anomala dall’arteria splenica e un’arteria colica sinistra accessoria originante dall’arteria mesenterica superiore11. A livello della micro-circolazione esistono anche differenze fra il colon sinistro ed il colon destro. La micro-circolazione del colon è stata studiata con la microscopia elettronica, utilizzando la tecnica di corrosione vascolare. Sebbene nel colon destro la rete capillare superficiale sia pluristratificata quella del colon sinistro è quasi esclusivamente costituita da un singolo strato di vasi. In entrambe le parti del colon, i capillari originano dalle arterie della sotto-mucosa che risalgono nello strato mucoso e si uniscono con la rete capillare superficiale che drena all’interno delle venule di raccolta. Le venule di raccolta sono più grandi nel colon destro rispetto al colon sinistro e giocano un ruolo eziologico nello sviluppo dell’angiodisplasia del colon destro. Tutte queste differenze sono in linea con la maggiore capacità di assorbimento del colon destro comparata a quella del colon sinistro13.
FISIOLOGIA La descrizione di una ileostomia per eversione fatta da Brooke46a ha permesso per la prima volta di dimostrare la sopravvivenza di pazienti dopo colectomia. Con la sola possibile eccezione di un’incrementata deplezione di fluidi, non vi sono sequele a lungo ter-
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mine dopo l’intervento di colectomia, e quindi il colon è stato annoverato nella lista degli organi non indispensabili. Se in passato i chirurghi mostravano un particolare orgoglio nel riconsegnare pazienti dopo colectomia alla vita produttiva, i cambiamenti nello stile di vita hanno reso una ileostomia permanente meno desiderabile rispetto alle decadi precedenti. Per evitare una ileostomia permanente e per ripristinare la funzione del colon dopo intervento di colectomia i chirurghi hanno dovuto avvicinarsi ad altre discipline per meglio conoscere la fisiologia del colon e del retto. Alcune delle categorie professionali che hanno contribuito a questo sforzo sono i veterinari, in nutrizionisti, i microbiologi e i gastroenterologi22, 176. Questi ultimi hanno contribuito alla comprensione della motilità del colon sviluppando metodi per stabilire l’attività mio-elettrica dello stesso165. Questi contributi hanno permesso ai chirurgi di sviluppare nuove operazioni per preservare la funzione colo-rettale dopo la perdita parziale o totale del colon e del retto. In senso lato la funzione del colon è il ricircolo dei nutrienti mentre la funzione del retto è l’eliminazione delle feci60. Il ricircolo dei nutrienti dipende dall’attività metabolica della flora del colon, dalla mobilità del colon e dall’assorbimento e dalla secrezione da parte della mucosa. L’eliminazione delle feci comprende la disidratazione del contenuto intestinale e la defecazione.
Ricircolo dei nutrienti Durante il processo digestivo, i nutrienti ingeriti sono digeriti all’interno del lume intestinale dalle secrezioni bilio-pancreatiche e gastrointestinali. Il piccolo intestino assorbe la grande maggioranza dei nutrienti ingeriti ed anche parte dei fluidi e dei sali biliari secreti all’intero nel lume intestinale. Comunque, il contenuto ileale è ancora ricco in acqua, elettroliti e nutrienti che resistono al processo digestivo. Il colon ha la funzione di riassorbire queste sostanze e di evitare una non necessaria perdita di fluidi, elettroliti, nitriti, e supporti energetici. Per svolgere questa funzione il colon dipende massimamente dalla sua flora batterica. La flora batterica. I microrganismi intestinali del colon giocano un importante ruolo in diversi campi della fisiologia umana154. Questo complesso aggregato di microrganismi conferisce un grande potenziale metabolico al colon, primariamente sfruttando le sue capacità degradative. Molte centinaia di differenti tipi di batteri, che variano grandemente nella loro fisiologia e biochimica, esistono nei diversi microhabitat del colon: il lume, gli strati di mucina e la superficie della mucosa. Le culture effettuate dalle biopsia del colon rivelano un numero di batteri (aerobi ed altri organismi commensali) che variano da 2,4 × 103 a 1,3 × 106 colonie per prelievo bioptico (5,6 mg) ed un conta totale di anaerobi di 10-102 volte più grande con 1,4 × 105 fino a 107 colonie per prelievo bioptico202. I Bacteroides predominano lungo tutto il colon (range 8,6 × 104 sino a 1,4 × 107 per prelievo), costituendo circa il 66% della conta totale dal colon prossimale ed il 68,5% dal retto. Fermentazione. Sia i batteri che l’ospite ottengono un chiaro beneficio da questa forma di associazione. Sebbene l’ospite provveda ai substrati energetici dalla dieta e dai detriti cellulari della desquamazione, insieme ad un ambiente relativamente stabile che permette ai batteri di proliferare, i batteri forniscono all’ospite il butirrato, un prodotto della fermentazione che costituisce il carburante principale per le cellule dell’epitelio del colon. Inoltre i prodotti della fermentazione sono anche assorbiti ed usati sistematicamente come fonte di energia183. Una popolazione di pazienti che può beneficiare dall’assorbimento di energia del colon è rappresentato dai pazienti con una sindrome da intestino corto184. La preservazione del colon in questi pazienti può fornirne quasi 0,8 mega joule al giorno e ridurre la escrezione di carboidrati di cinque volte185. La fonte principale di energia per i batteri intestinali è formato dai carboidrati complessi: i polisaccaridi amidi e non amidi (NSP), anche conosciuti come fibre della dieta. Il metabolismo dei carboidrati è di grande importanza nel colon perché genericamente, e in termini numerici assoluti, la vasta maggioranza dei microrganismi coltivabili è costituito da saccarolitici. Comunque, i carboidrati più complessi sono degradati progressivamente da gruppi di batteri piuttosto che da una specifica specie batterica210. Sebbene gli NSP costituiscano il substrato principale per la fermentazione batterica nel colon,
non tutti i tipi di NSP sono ugualmente fermentati109. La Lignina un monocarboidrato che costituisce le piante, non è fermentato dalla flora batterica del colon, attrae l’acqua e produce il volume fecale. Le cellulose, che si ritrovano primariamente nei vegetali con foglia, sono solo parzialmente fermentate mentre le pectine della frutta sono totalmente fermentate dai batteri del colon. Il tempo di transito del colon e il volume fecale dipendono dalla fermentabilità dei vari NSP ingeriti. NSP scarsamente fermentati aumentano il volume fecale ed accelerano il tempo di transito. NSP altamente fermentati, determinano un minimo volume fecale e un lento tempo di transito. Conseguentemente, il tipo di NSP ha un impatto sia sulla causa che sul trattamento delle malattie del colon. La stipsi, la diverticolosi, e il cancro del colon sono malattie rare nelle popolazioni che fanno largo uso di fibre alimentari (NSP insolubili all’acqua). Quindi, le fibre insolubili all’acqua sono usate per il trattamento della stipsi. Diversamente le fibre solubili all’acqua sono facilmente fermentate dai batteri del colon, producendo acidi grassi a catena corta (SCFA) nel lume colico. Poiché l’assenza di SCFA nelle lume colico è stata collegata a un alterato assorbimento, NSP solubili all’acqua come la pectina sono usati per trattare la diarrea. In aggiunta agli NSP, i batteri del colon fermentano gli amidi non assorbiti e le proteine. La frazione degli amidi non ben digeriti e assorbiti nel tratto gastrointestinale alto è conosciuta come fibra resistente (RS). In questo modo, il contenuto calorico delle fibre non assorbite e delle proteine è trasferito ai SCFA, che possono essere assorbiti dal colon e quindi utilizzati come supporto calorico. Si stima che circa il 10% della spesa energetica giornaliera di un soggetto normale sia ricavata dall’assorbimento dei SCFA del colon. Diversi approcci sono stati tentati per studiare il significato degli RS nella fisiologia del colon. Uno di questi approcci è misurare l’ammontare delle fibre escrete nell’effluente ileale nei pazienti portatori di ileostomia235. Una volta posto in un sistema di fermentazione in vitro, l’effluente ileale contenente RS produce più butirrato e meno ammoniaca rispetto a quando gli amidi sono assenti nel contenuto ileale. Nei soggetti con un colon intatto che ricevono una supplementazione dietetica con RS, si osserva anche un aumento nel totale delle emissioni fecali e nell’escrezione giornaliera di butirrato e acetato. La escrezione fecale di NSP è anche aumentata, suggerendo che la presenza di RS nel colon può essere influenzata dalla fermentazione degli NSP197. Un altro approccio utilizzato per stabilire il grado di fermentazione degli RS è quello di misurare la quantità di idrogeno presente nel respiro ed il livello degli SCFA nel sangue177. L’idrogeno, un sottoprodotto della fermentazione dei carboidrati, si diffonde all’interno dell’effluente venoso dell’intestino e quindi all’interno degli alveoli per essere eliminato con il respiro123. Nei soggetti nutriti con una dieta ad alto contenuto di RS, l’idrogeno contenuto nel respiro e i livelli ematici di SCFA sono aumentati rispetto ai soggetti nutriti con una bassa quantità di RS. Gli altri gas prodotti dalla fermentazione batterica sono l’anidride carbonica , il metano, l’azoto ed i gas maleodoranti contenenti zolfo. I gas prodotti dalla fermentazione batterica compongono approssimativamente il 74% dei flati. Una eccessiva produzione di gas per un elevato consumo di fibre fermentabili può produrre una sensazione di guazzamento, sebbene il guazzamento è comunemente segno di una sindrome di irritazione intestinale piuttosto che di un’eccessiva fermentazione di fibre142. L’entità e il tipo della fermentazione prodotta dipendono dalla relativa quantità di ognuno dei substrati disponibili, dalla loro struttura chimica e composizione e dalle strategie di fermentazione dei batteri (le caratteristiche biochimiche e i meccanismi di regolazione catabolica). La fermentazione delle proteine, o putrefazione, dà origine alla formazione di un certo numero di metaboliti potenzialmente tossici, che includono i fenoli, gli indoli e le amine. La produzione di queste sostanze è inibita o repressa in molti microrganismi intestinali da una fonte di carboidrati fermentabili36. In considerazione dell’anatomia e fisiologia del colon, i processi putrefattivi divengono quantitativamente più importanti nel colon distale, dove i carboidrati sono più limitati. Sebbene i carboidrati e le proteine che entrano nel colon possano essere salvati dai batteri e messi in ricircolo per il beneficio dell’ospite, il metabolismo batterico dei lipidi malassorbiti può essere dannoso per l’ospite. È stato proposto che il metabolismo batterico dei lipidi possa agire come detergente nel colon, determinando lesioni della mucosa ed iperproliferazione reattiva che nel tempo può promuovere lo sviluppo tumorale264.
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COLON E RETTO
Gli acidi grassi a catena corta. Gli SCFA costituiscono approssimativamente due terzi della concentrazione anionica del colon (da 70 a 130 mmol per litro), principalmente costituiti da acetato, proprionato e butirrato176. Oltre alla loro azione sulla morfologia e funzione intestinale, gli SCFA influenzano la motilità gastrointestinale57. Gli SCFA sono coinvolti nel cosiddetto freno ileocolico (l’inibizione dello svuotamento gastrico da parte dei nutrienti che raggiungono la giunzione ileocolica). Possono coinvolgere messaggeri ormonali come il peptide YY e le vie neurali dei riflessi locali dei responsi miogenici214. Il butirrato esercita effetti trofici sui normali colonociti sia in vitro che in vivo. In contrasto, il butirrato arresta la crescita dei colonociti neoplastici e inibisce l’iperproliferazione pre-neoplastica indotta da alcuni promotori tumorali in vitro. Il suo effetto selettivo sull’attivazione della proteina G261 spiega l’effetto paradosso del butirrato nei colonociti normali rispetto a quelli neoplastici. Nell’uomo le cellule del cancro del colon esposte all’azione del butirrato si sincronizzano simultaneamente nelle fasi del ciclo cellulare G0-G1 e G2-M. Durante la transizione dalla fase G0G1 all’arresto in G2-M, il trasporto di elettroni a livello mitocondriale è aumentato. Questo cambio nell’attività mitocondriale è seguito da cambiamenti del potenziale di membrana e da un arresto di crescita cellulare104. Il butirrato regola anche l’espressione delle molecole interessate nei processi di adesione dei colonociti. La differenziazione stimolata dal butirrato inibisce la proliferazione cellulare dal collagene di tipo I nel collagene di tipo IV e nella laminina diminuisce l’espressione delle integrine o subunità di superficie beta-1, alpha-1 e alpha-221. Ricircolo dell’urea. Per molti anni nell’uomo l’urea è stata considerata il prodotto finale del metabolismo dell’azoto. Questo è vero nel senso che gli uomini, e i mammiferi in generale, non producono ureasi. Comunque i batteri del colon sono molto ricchi di ureasi. Se l’urea viene marcata con un tracciante (radioisotopo o isotopo pesante) e iniettato per via endovenosa, circa il 10% dell’azoto dell’urea non viene ritrovato nelle urine ma è piuttosto incorporato all’interno delle proteine somatiche. I batteri tenacemente adesi all’epitelio del colon mediano questo processo di ricircolo dell’urea che produce le ureasi. Una dieta a basso tenore di proteine e ad alto tenore di fibre come quelle degli abitanti della Nuova Guinea incrementano ulteriormente il ricircolo dell’urea. Questi individui ingeriscono solo 10 milligrammi di proteine per ogni chilo al giorno ed hanno una normale corporatura con masse muscolari normali e normali livelli di proteine del siero. L’adattamento a questa dieta a basso tenore di proteine ha reso il colon molto efficiente nel meccanismo di ricircolo dell’azoto a tal punto che esso può assorbire anche qualcuno degli aminoacidi essenziali (lisina). Il ricircolo dell’urea è stato scoperto come terapia per l’insufficienza renale escludendo gli amminoacidi non essenziali dalla dieta al fine di promuovere il massimo ricircolo dell’urea e diminuendo la necessità di emodialisi: la sola condizione patologica in cui il ricircolo dell’urea non è benefico è rappresentato dall’insufficienza epatica. Quando il fegato non è in grado di riusare l’azoto dell’urea assorbito dal colon, gli ioni ammonio passano attraverso la barriera ematoencefalica e producono falsi neurotrasmettitori, determinando il coma epatico.
Assorbimento Il totale dell’area assorbente del colon è stimato essere approssimativamente 900 centimetri quadrati. L’effluente ileale scarica giornalmente una quantità di liquidi compresa fra 1000 e 1500 ml. Il volume totale dell’acqua presente nelle feci è solamente di 100-150 ml al giorno. Questa riduzione di circa dieci volte del contenuto liquido nel colon rappresenta la sede di più efficiente assorbimento per area di superficie del tratto gastrointestinale. L’assorbimento netto di sodio e anche più alto: sebbene l’effluente ileale contenga 200 milliequivalenti per litro di sodio, le feci contengono normalmente solo da 25 a 50 milliequivalenti per litro. Una delle maggiori differenze fra l’assorbimento di sodio e dell’acqua nel colon è rappresentato dal fatto che l’acqua è assorbita passivamente, mentre il sodio richiede un trasporto attivo. Il sodio è trasportato contro un gradiente chimico ed elettrico a spese di un consumo energetico. L’epitelio del colon può utilizzare diversi substrati energetici; comunque, il n-butirrato è ossidato di preferenza a glutamina, glucosio o corpi chetonici. Poiché le cellule dei mammiferi non producono nbutirrato, l’epitelio del colon si basa sui batteri contenuti nel lume
intestinale per produrlo attraverso la fermentazione delle fibre della dieta. La mancanza di n-butirrato, come quella che viene determinata dalla inibizione della fermentazione indotta dagli antibiotici ad ampio spettro, conduce un minore assorbimento di sodio e d’acqua. n-butirrato, acetato e proprionato sono gli SCFA prodotti attraverso la fermentazione batterica; questi costituiscono i principali anioni delle feci. Altri fisiologici effetti degli SCFA sul colon includono la stimolazione della circolazione sanguigna, il rinnovamento delle cellule della mucosa e la regolazione del pH intra-addominale per l’omeoastasi della flora batterica intestinale. Oltre a recuperare sodio e acqua, la mucosa del colon assorbe gli acidi biliari. Il colon assorbe gli acidi biliari che sfuggono all’assorbimento a livello dell’ileo terminale, rendendo quindi il colon parte della circolazione entero-epatica. Gli acidi biliari sono passivamente trasportati attraverso l’epitelio del colon, per diffusione non-ionica. Quando la capacità di assorbimento del colon è superata, i batteri del colon deconiugano gli acidi biliari. Gli acidi biliari deconiugati, determinano una diarrea di tipo secretorio o coleretica. La diarrea di tipo coleretico si ritrova precocemente dopo l’intervento di emicolectomia destra come un fenomeno transitorio ma più permanentemente dopo un’estesa resezione ileale.
Secrezione Il ruolo fisiologico del colon nella secrezione è dimostrato nei pazienti affetti da insufficienza renale. I pazienti uremici possono restare normocaliemici pur ingerendo una normale quantità di potassio con la dieta prima di richiedere una dialisi. Questo fenomeno è associato ad un incremento compensatorio della secrezione colica e quindi della escrezione fecale di potassio. Questo effetto è bloccato dallo spironolattone, che dimostra gli effetti dell’aldosterone sulla secrezione colica del potassio. La secrezione del potassio richiede i sistemi enzimatici co-trasportatori Na+ e K+-APTasi, e Na+ e K+-2Cl sulla membrana basolaterale ed un canale apicale per il potassio. Molte forme di colite sono associate ad un’aumentata secrezione di potassio, come per esempio le malattie infiammatorie intestinali, il colera, e la shigellosi. Inoltre, alcune forme di colite danneggiano la capacità di assorbimento del colon o producono la secrezione di cloro; alcuni esempi sono rappresentati dalla colite microscopica o collagenosica e dalla diarrea congenita da deplezione di cloruri. Il cloro è secreto dall’epitelio del colon ad un livello basale che viene incrementato in alcune condizioni patologiche come la fibrosi cistica e la diarrea secretoria. La secrezione di cloro richiede anch’essa l’accoppiamento dei cotrasportatori Na+ e K+-APTasi, e Na+ e K+-2Cl per potere passivamente uscire attraverso la membrana apicale. La secrezione di ioni H+ e di bicarbonati è accoppiata all’assorbimento di ioni Na+ e Cl–. È attraverso questi scambi che il colon è legato al sistema di mantenimento dell’equilibrio acido-base56. Il rifornimento di ioni H+ e bicarbonato per questi scambi è mantenuto dalla idrogenazione della CO2 catalizzata dall’anidrasi carbonica del colon. Variazioni nel pH sistemico inducono cambiamenti nell’attività dell’anidrasi carbonica determinando l’eliminazione di ioni H+ o bicarbonati a seconda della necessità per riportare il valore di pH alla normalità.
Motilità La fermentazione nel colon è resa possibile dalla sua particolare morfologia. Il colon può essere diviso in tre segmenti anatomici: il colon destro, il colon sinistro e il retto. Il colon destro rappresenta la camera di fermentazione dell’intestino umano con il cieco che rappresenta la sede in cui i batteri sono più metabolicamente attivi. Il colon sinistro è la sede del deposito e disidratazione delle feci. Il tasso di transito colico rappresenta un determinante della concentrazione degli SCFA nelle feci, includendo il butirrato e il pH del tratto colico distale. Questo può spiegare le interrelazioni fra il cancro del colon e l’assunzione di fibre con la dieta, l’eliminazione delle feci e il pH delle feci143. Il transito fecale attraverso il colon è controllato dal sistema nervoso autonomo. Le fibre nervose parasimpatiche innervano il colon attraverso il nervo vago e i nervi pelvici. Le fibre nervose che raggiungono il colon si strutturano in diversi plessi nervosi: sottosieroso, mioenterico (Auerbach), sottomucoso (Meissner) e mucoso. I neuro-
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ni del plesso mioenterico si concentrano lungo la tenia coli e non sparsamente fra queste dove lo strato muscolare è sottile. Le fibre nervose simpatiche originano a livello dei gangli mesenterici superiori e inferiori e raggiungono il colon attraverso i plessi perivascolari. La motilità del colon si presenta differente a seconda dei tre diversi segmenti. Nel colon destro, onde antiperistaltiche o retropulsive generano un flusso retrogrado del contenuto intestinale, indietro verso il cieco. Nel colon sinistro, il contenuto viene spinto in avanti da contrazioni di tipo tonico che lo separano in una serie di masse globulari. Un terzo tipo di contrazione, chiamato peristalsi di massa viene intervallato da contrazioni retro-e pro-pulsive, e interviene ad intervalli variabili, più frequentemente dopo i pasti. Ogni peristalsi di massa è in grado di fare avanzare la colonna fecale di un terzo della lunghezza del colon. Il colon risponde alla ingestione di cibo con un incremento nel numero degli impulsi a lungo picco dei potenziali migranti e non migranti a circa 15 minuti dall’assunzione di cibo164. Questo incremento dell’attività elettrica è seguito da un incremento del tono del colon84. L’aumentata contrattilità post-prandiale è maggiore nel colon sigmoideo rispetto al colon trasverso. L’effetto di assunzione di cibo sul colon viene anche definito come riflesso gastro-colico.
Formazione delle feci La frequenza della defecazione è variabile fra gli individui come anche la percezione di un’anormale frequenza di evacuazione16. Un soggetto che abbia un passaggio di feci non formate tre volte al giorno si considera affetto da diarrea mentre meno di tre evacuazioni alla settimana vengono definite come stipsi. Ogni frequenza nell’ambito del predetto range si considera normale, sebbene molti individui richiedano il parere medico per ciò che loro percepiscono come diarrea o stipsi. Molti fattori influenzano il tasso di transito colico. Il transito colico è maggiore nelle donne rispetto agli uomini e maggiore nelle donne in premenopausa rispetto alle donne in postmenopausa. Diversamente, il transito colico è diminuito nei fumatori166. Nei soggetti normali, la supplementazione alla dieta con NSP non diminuisce il tempo di transito colico, sebbene aumenti la massa fecale97, 243. Nei pazienti con stipsi idiopatica, gli NSP sotto forma di semi di Psyllium, accorciano il tempo di transito colico e aumentano la massa fecale17.
sensitiva è ritenuta importante per ottenere un adeguato svuotamento del retto.
STUDI DIAGNOSTICI Quando un paziente si presenta con sintomi e segni suggestivi di una patologia colon-rettale, il clinico ha varie possibilità diagnostiche a sua disposizione per raggiungere una diagnosi. I segni tipici di patologia colon-rettale sono il passaggio di sangue attraverso il retto, il cambio delle abitudini intestinali e meno spesso il dolore addominale sia esso acuto o cronico. Una radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto è particolarmente utile nei pazienti che si presentano con sintomi di acuzie addominali. In pazienti con test al sangue occulto positivo, le metodiche diagnostiche di scelta sono rappresentate dal clisma opaco o dalla colonscopia e solo occasionalmente da entrambi. Uno studio del transito intestinale è essenziale per valutare i pazienti con stipsi cronica. La defecografia è un nuovo mezzo diagnostico usato per definire meglio le disfunzioni del pavimento pelvico. La tomografia assiale computerizzata è molto utile nella stadiazione di un tumore colico rettale mentre la risonanza magnetica permette una più elevata precisione nel caratterizzare possibili lesioni metastatiche al fegato. L’ecografia endoanale sta divenendo la metodica diagnostica di scelta per determinare la resecabilità dei tumori rettali. L’ecografia addominale è molto utile per differenziare una massa solida da un ascesso a livello del colon sigmoideo. La colonscopia virtuale è uno strumento diagnostico ancora in fase di sviluppo che permetterà una precisione diagnostica simile a quella dell’endoscopia ma attraverso l’uso di immagini ottenute con ricostruzione tridimensionale. Un riassunto delle indicazioni per la prescrizione di studi diagnostici per la patologia colon-rettale è presentato nella Tabella 46-1. La sigmoido-proctoscopia rigida ha ancora un elevato valore per i chirurghi in quanto permette un’accurata misurazione della distanza fra il tumore rettale e l’ano. La sigmoidoscopia flessibile è utile per monitorare una lesione conosciuta nel colon distale come per esempio nel caso di una colite ischemica. Le istituzioni mediche in cui venga effettuata la chirurgia colon-rettale sono attrezzate per eseguire esami della fisiologia del retto, dell’ano e della muscolatura circostante. La manometria ano-rettale e la elettromiografia sono entrambe molto utili per valutare i pazienti con incontinenza fecale.
Radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto Defecazione Una normale defecazione richiede un adeguato tempo di transito colico, consistenza e continenza fecale. La continenza fecale implica il differimento della eliminazione delle feci, la discriminazione fra contenuto solido o gas e la selettiva eliminazione di gas senza feci. Vi è una qualche controversia riguardo il ruolo del retto in condizioni di riposo. Alcuni sostengono che il retto sia semplicemente un condotto che in condizioni di normalità dovrebbe essere vuoto. Quando le feci arrivano nel retto, il riflesso inibitorio ano-rettale viene eccitato costringendo il soggetto a trattenere la defecazione con la contrazione volontaria dello sfintere esterno. Comunque, ogni chirurgo che esegua proctosigmoidoscopie rigide routinariamente è ben conscio del fatto che il paziente possa avere il retto occupato da feci senza averne consapevolezza. Questo porta alla visione opposta che considera il retto come un reservoir. L’arrivo delle feci elicita il riflesso inibitorio ano-rettale e il riflesso rettocolico. Quest’ultimo permette il completo riempimento del retto con il materiale fecale sino a quando il colon non si sia svuotato228. Il meccanismo coinvolto nella continenza fecale non è completamente compreso. Una certa capacità di reservoir è ritenuta necessaria per ottenere la continenza fecale. Un retto rigido, non distensibile come quello risultante da una proctite attinica, può produrre incontinenza anche quando i muscoli dello sfintere siano competenti. Parte dello sfintere esterno e di quello interno sono necessarie per una continenza adeguata, sebbene molti pazienti che presentano parte dello sfintere danneggiato dall’intervento di fistulectomia sono ancora continenti. Probabilmente il solo fattore certamente necessario per il mantenimento della continenza fecale è rappresentato dalla innervazione dello sfintere. Non solo la componente motoneuronica, che assicura la contrazione delle fibre ma anche l’innervazione
Per l’esame radiologico il colon e il retto hanno il vantaggio rispetto al piccolo intestino di contenere normalmente aria. La presenza, distribuzione e volume dell’aria nel colon e nel retto danno utili informazioni nella valutazione dei pazienti con una possibile patologia colon-rettale. L’esame radiografico a vuoto è particolarmente utile nel paziente che si presenta con sintomi di acuzie addominali come il dolore, la distensione, e l’improvviso cambiamento dell’alvo. Per esempio, tale esame può chiaramente dimostrare una ostruzione colica rivelando la presenza di una grande quantità di aria nel colon che crea una distensione e una sua mancanza a valle del punto di ostruzione. L’occlusione causata da volvolo del cieco del colon sigmoideo è molto caratteristica della radiografia a vuoto. Anche in alcuni pazienti con una patologia colica cronica come per esempio la colite ulcerosa, la radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto è utile per stabilire il grado di infiammazione durante la fase di quiescenza della malattia9. Durante episodi di colite severa, l’introduzione sia di mezzo di contrasto che di aria può condurre alla perforazione. Quindi l’esame radiografico a vuoto è un esame che viene periodicamente ripetuto durante gli episodi acuti di colite ulcerosa per escludere la presenza di un megacolon tossico o di perforazione. Un altro segno di patologia colica visibile alla radiografia senza mezzo di contrasto è la pneumatosi intestinale. Nella maggior parte dei pazienti la presenza di aria nel contesto della parete del colon è un segno di gangrena ma sono descritti casi di pneumatosi in assenza di gangrena del colon.
Clisma opaco Per una corretta valutazione geografica della mucosa del colon il lume deve essere contrastato con un mezzo radio-opaco, tipicamente il bario. Prima dell’introduzione del bario il colon viene pulito da ogni residuo fecale utilizzando lassativi, clismi e dieta liquida. Il clisma
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COLON E RETTO
TABELLA 46-1. Indicazioni all’utilizzo degli studi diagnostici Studio diagnostico
Indicazioni comuni
Rx senza mezzo di contrasto Clisma opaco Transito colico Colonscopia Sigmoidoscopia flessibile Sigmoidoscopia rigida TAC Risonanza magnetica Ecografia addominale Ecografia trans-rettale Defecografia Manometria ano-rettale Scintigrafia Colonscopia virtuale
Occlusione o perforazione, megacoln tossico Sanguinamento rettale, studio preoperatorio Stipsi cronica Sorveglianza neoplastica, biopsie, polipectomia Monitoraggio colite distale, riduzione volvolo nel sigma Planning preoperatorio, riduzione volvolo nel sigma Cancro, diverticolite, malattie infiammatorie intestinali Cancro del retto Massa sigmoidea Cancro del retto, incontinenza fecale Prolasso rettale, stipsi cronica Incontinenza rettale Sanguinamento, stipsi cronica, cancro recidivo Sorveglianza neoplastica
opaco è moderatamente fastidioso ma non richiede sedazione. Sia bario che aria sono introdotti all’interno del retto e vengono fatti progredire lungo il colon cambiando posizione del paziente e premendo la parete addominale. Il colon e il retto sono esaminati da vari angoli mentre il contrasto riempie il lume intestinale, dopo l’avvenuta evacuazione (Fig. 46-4). La sensibilità del clisma opaco è tale che anche il più piccolo polipo può essere identificato. Un vantaggio per il chirurgo è che tale esame fornisce la fotografia che documenta accuratamente sia la presenza che la localizzazione delle lesioni del colon. Un altro vantaggio è che fornisce una completa valutazione del colon anche quando una patologia localizzata nel colon distale impedisce l’avanzamento retrogrado del colonscopio. Dopo il clisma opaco i pazienti vengono istruiti a continuare l’assunzione di lassativi per eliminare ogni residuo di bario all’interno del colon. Solo molto raramente, quando queste precauzioni non sono rispettate, l’aumento di consistenza del bario può risultare in una occlusione e può rendere necessario un intervento chirurgico189.
Figura 46-3. Rx addome diretto che mostra un prominente colon trasverso con pliche a merletto, ispessite (a impronta di dita). Questo rilievo è presente nelle coliti acute ad eziologia infettiva, ischemica o altre cause. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
Endoscopia La proctosigmoidoscopia rigida. L’endoscopia rigida è uno dei più vecchi metodi di diagnosi della patologia colica e rettale. Per l’esame di routine del colon e la sorveglianza oncologica la proctosigmoidoscopia rigida è stata sostituita dalla colonscopia. Comunque molti chirurghi trovano che la proctosigmoidoscopia rigida sia molto utile nello studio preoperatorio dei pazienti con una patologia rettale. Essa è in grado di stabilire con precisione la distanza fra il tumore rettale e l’ano, che rappresenta una misura critica quando si decide se rimuovere o preservare lo sfintere anale a seguito di intervento di proctectomia. L’uso della proctosigmoidoscopia rigida è spesso utile durante la chirurgia per definire il moncone rettale dopo l’intervento di Hartmann. Anche nel periodo postoperatorio i chirurghi trovano che la sigmoidoscopia rigida sia utile per esaminare e eventualmente dilatare un’anastomosi colonrettale bassa. (La discussione delle procedure chirurgiche più avanti in questo capitolo fornirà una migliore comprensione delle tre operazioni appena menzionate). La sigmoidoscopia rigida è anche utile nello studio dei pazienti con ostruzione dell’outlet pelvico, perché è in grado di dimostrare la presenza di una intussuscezione rettale e il mancato rilassamento del muscolo pubo-rettale.
Figura 46-4. Radiografia di un clisma opaco a doppio contrasto che mostra diverticoli multipli lungo tutto il colon (frecce). Si noti che il bario è refluito dal cieco nell’ileo terminale (punta di freccia), come comunemente avviene. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
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ADDOME
La sigmoidoscopia flessibile. Il ruolo attuale della sigmoidoscopia flessibile è meno chiaro sia rispetto alla colonscopia che la sigmoidoscopia rigida. Analogamente alla procedura eseguita con strumento rigido, la sigmoidoscopia flessibile è stata rimpiazzata dalla colonscopia per l’esame di routine del colon e per la sorveglianza oncologica nei pazienti ad alto rischio. Il principale vantaggio della sigmoidoscopia flessibile sulla colonscopia è che può essere eseguita senza sedazione. Il principale vantaggio rispetto alla sigmoidoscopia rigida è che essa permette l’uso di un canale operatore (utile per biopsia, polipectomie ed emostasi) per l’intera lunghezza dell’endoscopio all’interno del colon (generalmente 45 centimetri). Una delle rimanenti indicazioni della sigmoidoscopia flessibile rimane la valutazione di alcune forme di colite che colpiscono il colon distale, con per esempio la colite ischemica, la colite attinica, la colite granulomatosa e la colite ulcerosa. Colonscopia. La tecnologia dell’endoscopia gastro-intestinale è evoluta fino ad ottenere immagini molto nitide della mucosa attraverso una videocamera per documentare i reperti patologici con fotografie a colori. Questa videocamera è connessa a un computer che può immagazzinare le immagini selezionate durante la procedura. Analogamente al clisma opaco, il successo della colonscopia dipende dalla possibilità di rendere il colon privo di feci. Una delle principali differenze con il clisma opaco è che la colonscopia richiede generalmente una sedazione. Conseguentemente, i pazienti richiedono una preparazione prima della procedura e un breve periodo di osservazione dopo la procedura, prima di lasciare la sala endoscopica. Il principale vantaggio della colonscopia è che essa permette procedure operative. Per esempio, se viene trovato un tumore può esser ottenuta una biopsia mentre se viene visualizzato un polipo peduncolato esso può essere rimosso nella stessa seduta. Il valore interventistico della colonscopia è illustrato da uno studio che ha dimostrato che solo il 6% dei pazienti che hanno eseguito prima una colonscopia ha richiesto un clisma opaco, mentre il 24% dei pazienti che sono stati sottoposti ad un clisma opaco o ad una sigmoidoscopia flessibile più tardi ha richiesto una colonscopia209. Comunque la colonscopia è tecnicamente più difficile e può essere anche impossibile da eseguire in alcuni pazienti. Per esempio, la colonscopia è tecnicamente più difficile nelle donne (31% degli esami) che negli uomini (16% degli esami) a causa di una maggiore lunghezza del colon nelle donne, specialmente nella regione del colon trasverso221. La presenza di una malattia diverticolare moderata o severa rende la colonscopia più difficile (23 % degli esami) in confronto con i pazienti con assenza di diverticoli o malattia diverticolare lieve (4% degli esami). Una preventiva valutazione del colon con il clisma opaco, se possibile, può evitare il rischio di una colonscopia difficile222. Sebbene la colonscopia fornisca la visualizzazione diretta della mucosa, la sensibilità nel rilevare la presenza di lesioni non è il 100%. Questo è spiegato dal fatto che il colonscopio tende rapidamente ad attraversare certi tratti del colon, come per esempio la giunzione retto-sigma e la flessura epatica e splenica. Comunque, la colonscopia ha rimpiazzato il clisma opaco come metodo iniziale di screening colo-rettale durante gli anni ’90. L’utilizzo nella colonscopia in pazienti con basso rischio di neoplasia (per esempio soggetti più giovani di quarant’anni) suggerisce che queste indicazioni possano essere divenute negli ultimi anni eccessivamente ampie24, 125.
Studio del transito colico Lo studio del transito colico fornisce informazioni riguardo la motilità del colon e del retto utilizzando marker radiopachi. Al soggetto vengono fatti ingerire un certo numero di markers radiopachi, nell’arco di tre giorni e vengono quindi eseguite radiografie dell’addome senza mezzo di contrasto dopo 24 ore, 4 e 6 giorni. In ogni radiografia i markers vengono conteggiati in tre aree principali, la parte sinistra, quella destra e l’area retto-sigmoidea. Questo studio non richiede alcuna preparazione particolare prima e dopo la procedura. Un normale transito colico dovrebbe portare i markers attraverso il colon in 5 giorni. Un transito rallentato è dimostrato dalla persistenza dei markers oltre il sesto giorno. A seconda della presenza e della distribuzione dei markers nei radiogrammi tardivi, la diagnosi di stitichezza può essere determinata e quindi classificata come inerzia globale, nel caso in cui i markers siano distribuiti lungo tutto il colon, o come dismotilità segmentaria, se questi si concentrano in una certa area41. Per esempio, il rilievo dei markers concentrati nell’area retto-sigmoidea è suggestivo di una ostruzione dell’outlet pelvico275. In una serie di 35 pazienti (34 donne e 1 uomo)
con stitichezza severa, un transito colico normale è stato osservato in 7 pazienti (20%), un’inerzia del colon in sei pazienti (17%), una disfunzione del tratto intermedio del colon in dieci pazienti (29%) e una sindrome da ostruzione pelvica in 12 pazienti (34%)126.
Scintigrafia La scansione del corpo con una gammacamera dopo la somministrazione di un tracciante radioattivo sta guadagnando sempre più applicazioni nell’area della patologia colica e rettale. Il tracciante di globuli rossi marcati, o scan del sanguinamento, è diventato lo studio di scelta per le emorragie intestinali basse. Ci sono nuove applicazioni per studiare il transito intestinale e evidenziare la presenza di un cancro del colon recidivo (scansione con antigene carcinoembrionale CEA). L’uso della scintigrafia per studiare il tempo di transito del colon è una logica estensione del già ben testato esame scintigrafico dello svuotamento gastrico. La logica di estendere lo studio dello svuotamento gastrico al colon è duplice. Primo, il tracciante si muove lungo il colon in un modo prevedibile su un’ampia superficie. Secondo, una dismotilità gastrica e colica possono coesistere come dismotilità generalizzata. Quando gli esami dello svuotamento gastrico ed il transito del piccolo e grande intestino vengono associati in un’unica procedura, tale studio viene chiamato scintigrafia di transito intestinale globale. Esso è divenuto uno strumento importante e non invasivo per documentare dismotilità a carico di ogni segmento del tratto gastrointestinale160, 191. La scintigrafia comparata con la diagnosi finale ottenuta sulla base dei rilievi clinici e con la defecografia, è in grado di identificare il 75% dei pazienti con stipsi da rallentato transito e il 61% dei pazienti con problemi di ostruzione alla defecazione161. La scintigrafia è stata inoltre testata come metodo di diagnosi della patologia a carico della mucosa. Un radioisotopo viene rilasciato attraverso delle capsule a rilascio ritardato e disperde il tracciante lungo tutto il colon. Le immagini vengono acquisite utilizzando una gamma camera rotante e ricostruite tridimensionalmente. Sebbene questo metodo sia ancora sperimentale presenta grandi promesse per il futuro195.
Defecografia La cine-defecografia consiste nella registrazione dell’atto della defecazione utilizzando un video-fluoroscopio. Analogamente al clisma opaco, viene richiesta una preparazione intestinale prima dell’introduzione del contrasto nel retto272. Il soggetto procede alla defecazione su di una comoda radiotrasparente, mentre la pelvi viene inquadrata da vari angoli con il fluoroscopio. Radiogrammi fissi vengono anche presi per studiare le relazioni fra il retto, l’ano e le strutture ossee della pelvi. Alcuni radiologi, per meglio definire le relazioni con le altre strutture pelviche, somministrano sia del bario per ingestione per contrastare il piccolo intestino che si impegna nella pelvi, sia del mezzo di contrasto idrosolubile in vescica ed un tampone impregnato di liquido radiopaco in vagina. Un’altra sede per l’introduzione del mezzo di contrasto durante la defecografia è la cavità peritoneale (defecoperitoneografia)43. Alcune delle osservazioni effettuate durante la cinedefecografia sono lo svuotamento del retto, la deformazione della parete rettale (anteriormente in caso di rettocele o nel contesto del lume nel caso di intussuscezione), la tenuta del retto attraverso i meccanismi sfinteriali e il rilassamento del muscolo pubo-rettale. Le misure che vengono ottenute attraverso le immagini radiografiche fisse sono l’angolo ano-rettale, la discesa del perineo e la lunghezza dell’ano. Con l’aggiunta di mezzo di contrasto in vescica può essere evidenziata la presenza di cistocele mentre con l’aggiunta di mezzo di contrasto nel piccolo intestino può essere evidenziata la presenza di un enterocele. Le anormalità del pavimento pelvico hanno una elevata prevalenza particolarmente nelle donne e negli anziani. La sola presenza di un’anormalità non rappresenta comunque l’indicazione per una correzione chirurgica. In una serie di 744 pazienti (566 donne e 178 uomini) con una età media di 63,5 anni (range 12-95 anni) la defecografia ha permesso di evidenziare multiple anormalità a carico del pavimento pelvico sebbene queste non correlassero con i sintomi presentati. I disturbi alla presentazione erano rappresentati da stitichezza (60%), incontinenza fecale (16,5%), prolasso rettale (5,6%), dolore rettale (11%) e varie combinazioni di questi quattro sintomi (6,9%). Le anormalità rilevate alla defecografia erano prolasso rettale (8%) rettocele (25,7%), sigmoidocele (11%), intususcezione (12,6%), una combinazione dei rilievi precedenti (30%) e nessuna anormalità (12,5%). L’unico segno radiologico che si correla con i
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COLON E RETTO
sintomi di presentazione è stato la contrazione paradossa del muscolo puborettale nei pazienti affetti da stitichezza3. Quando il sintomo di presentazione sia rappresentato da una ostruita defecazione e sia l’ecografia che l’esame clinico non siano significativi, l’introduzione di un mezzo di contrasto all’interno del peritoneo può rivelare delle anormalità anatomiche. Un enterocele non sospettato è stato diagnosticato utilizzando la defecoperitoneografia in dieci su 13 pazienti sintomatici227. La defecoperitoneografia si è dimostrata inoltre utile per caratterizzare ulteriormente il peritoneocele in tre forme distinte: il peritoneocele vaginale, settale, e rettale con o senza enterocele. Otto su 12 pazienti con peritoneocele rettale presentavano anche una intussuscezione o prolasso rettale associati42. Per i pazienti affetti da stipsi, risulta utile interpretare i risultati della defecografia nel contesto dei tempi del transito colico. In una serie di 80 pazienti affetti da stipsi (età media di 49 anni; range di età dai 22 agli 87 anni) una preminente depressione a livello del muscolo pubo-rettale ed un alterato svuotamento del retto sono stati rilevati nei pazienti che presentavano un lungo tempo di transito, mentre i pazienti con una ostruzione dell’outlet pelvico presentavano solamente un inefficiente svuotamento del retto127. Un altro studio che può aiutare nell’interpretazione dei dati della defecografia è rappresentato dalla manometria ano-rettale85. La proctografia durante l’evacuazione è un altro esame per determinare la defecazione, sebbene le informazioni che si possono ottenere da questo studio siano limitate se comparate a quelle ottenibili con la defecografia. Quando si utilizza questo metodo, un piccolo pallone non deformabile, connesso a un trasduttore di pressione viene posizionato all’interno del retto e viene chiesto al paziente di espellerlo. Una simultanea radiografia con la misurazione della pressione intra-rettale può dimostrare una prolungata o incompleta evacuazione, una riduzione del diametro del canale anale e un’angolazione acuta ano-rettale durante l’evacuazione99. Infine, il più recente sviluppo nel campo della defecografia è rappresentato dalla risonanza magnetica nucleare. La defecografia dinamica utilizzando la risonanza magnetica nucleare permette un’ulteriore definizione delle strutture ano-rettali come delle altre strutture che circondano il canale ano-rettale108. Le misure effettuate durante defecografia dinamica hanno subito una validazione rispetto a quelle standard ottenute attraverso una proctografia evacuativa103.
Tomografia assiale computerizzata (TAC) L’uso della TAC sta guadagnando sempre maggiore importanza nel trattamento dei disturbi del colon e del retto. Come precedentemente riferito, la TAC è un’indagine diagnostica importante per la stadiazione dei tumori colici e rettali e per una pianificazione chirurgica. La TAC può adeguatamente definire l’estensione del tumore nel contesto della parete addominale e la presenza di fissità rispetto agli organi circostanti, la presenza di linfonodi metastatici e la presenza di metastasi a distanza224. In più la TAC rappresenta una guida per la chirurgia illustrando i rapporti fra il colon e gli ureteri ed altri organi come l’utero, gli annessi e le vescicole seminali. Un metodo descritto per aumentare l’accuratezza della TAC nel diagnosticare l’invasione locale da parte di un carcinoma colo-rettale è l’introduzione di mezzo di contrasto idrosolubile. Nel 30% dei pazienti con carcinoma colo-rettale, la TAC con mezzo di contrasto idrosolubile ha circa il 60% si sensibilità e il 79% di specificità nella valutazione del coinvolgimento linfonodale rispetto ai rilievi istologici91. Inoltre la TAC con contrasto solubile evita la formazione di artefatti possibili con mezzi di contrasto positivi e permette quindi un’accurata valutazione della parete addominale e delle strutture pericoliche. La TAC è divenuta più sensibile nella diagnosi di malattie intrinseche alla parete addominale, come per esempio condizioni infiammatorie e l’ischemia. I parametri utilizzati per stabilire l’infiammazione della parete addominale sono l’ispessimento di parete, includendo l’omogeneità e la simmetria dello spessore, l’assottigliamento della sotto-mucosa e la stenosi del lume intestinale. In 38 pazienti con malattia di Crohn che presentavano due o più di questi rilievi, erano anche presenti altri parametri relativi all’attività della malattia come per esempio la velocità di sedimentazione, la proteina C reattiva e i sieromucoidi. Questa correlazione dimostra un buon valore predittivo della TAC nello stabilire l’attività della malattia di Crohn252. La TAC è inoltre utile in altre condizioni infiammatorie del colon come per esempio la colite pseudomembranosa269.
Nei pazienti che si presentano con raccolte pericoliche la TAC permette la diagnosi e il trattamento attraverso il posizionamento per via percutanea di cateteri di drenaggio. Questa manovra ha rappresentato un enorme impatto del trattamento dei pazienti con perforazioni viscerali. Prima che il drenaggio percutaneo sotto guida TAC fosse disponibile, i pazienti con ascesso richiedevano un drenaggio aperto e in molte circostanze una chirurgia diretta sul colon, creando la necessità di ileostomie e colostomie. Al giorno d’oggi gli ascessi in pazienti con una appendicite perforata o una diverticolite o ileite terminale possono essere drenati per via percutanea ed una volta che il processo infiammatorio acuto sia stato risolto, la patologia sottostante può essere trattata con una chirurgia primaria senza ricorrere al confezionamento di stomie.
Ecografia addominale L’ecografia addominale presenta alcuni precisi vantaggi sulla radiologia. A parte la sua natura non radioattiva che permette l’utilizzo anche nelle donne incinte, l’ecografia addominale è portatile e può essere eseguita al letto dell’ammalato. Essa può essere anche accompagnata dall’esame fisico dell’ammalato e da manovre che elicitano segni specifici. L’apparecchiatura è molto meno costosa e più facile da utilizzare rispetto allo strumentario della tomografia assiale computerizzata. Per tutte queste ragioni, l’ecografia addominale sta divenendo sempre più utilizzata per le patologie di origine colica. Un’altra indicazione all’ecografia addominale in caso di malattia colo-rettale è rappresentata dalla identificazione ed il possibile trattamento di raccolte fluide pericoliche. Le potenziali applicazioni dell’ecografia nella diagnosi della patologia colica includono la diverticolite, la malattia di Crohn, il cancro del colon, la colite pseudomembranosa e l’ischemia255. Il ruolo dell’ecografia addominale nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con complicanze della malattia diverticolare è molto ben codificato. L’ecografia è stata confrontata con altri metodi diagnostici usati nella diagnosi di condizioni infiammatorie non diverticolari del colon e dell’ileo. In una serie di 45 pazienti con varie condizioni infiammatorie, l’ecografia ha presentato un’accuratezza dell’81%, una sensibilità del 70% e una specificità della 93%202. L’aggiunta all’ecografia di uno studio dei flussi mediante il Doppler, consente un’ulteriore distinzione dell’infiammazione dall’ischemia. In una serie di 35 pazienti, le differenze nel segnale arterioso e nell’ecostruttura, hanno consentito la differenziazione fra infiammazione e ischemia anche quando lo spessore della parete del colon non era significativamente differente250. La tomografia a coerenza ottica è una nuova tecnica simile all’ecografia B-mode, eccetto per il fatto che essa utilizza luce infrarossa piuttosto che onde sonore. Ciò che determina una grande attrazione per questo metodo è l’elevata risoluzione spaziale (da 10 a 20 millimicron). Finora questa metodica è stata utilizzata solo sui pezzi chirurgici; comunque essa ha dimostrato una chiara delineazione della mucosa e della sotto-mucosa ed anche di strutture come le cripte, il sangue e i noduli linfatici135.
Ecografia endorettale L’ecografia ha trovato una nuova applicazione nella patologia rettale attraverso l’utilizzo di sonde endoluminali. Questi esami consentono una sufficiente risoluzione di separare i diversi strati della parete rettale ed anche di identificare strutture che circondano il retto. In questo modo, l’ecografia trans-rettale o ecografia endoscopica può facilmente distinguere il grado di penetrazione di un tumore rettale. Queste indagini possono anche rilevare un aumento di volume dei linfonodi perirettali e l’invasione di altre strutture, come il muscolo elevatore dell’ano e le strutture ossee della pelvi. L’accuratezza della stadiazione preoperatoria ottenuta attraverso l’ecografia trans-rettale è stata determinata in 38 pazienti con cancro rettale che sono poi stati sottoposti a resezione curativa. La accuratezza diagnostica confrontata con i rilievi di tipo istologico è stata del 76% riguardo alla profondità di invasione (85% di sensibilità e 72% di specificità). L’accuratezza è risultata solo del 45% per i tumori di stadio A1 ma dal 90 al 100% in caso di tumori diversi dallo stadio A1. Diciotto (86%) dei 20 linfonodi metastatici con una invasione neoplastica massiva sono stati identificati preoperatoriamente dall’ecografia endoscopica. Otto degli 11 linfonodi metastatici non diagnosticati erano inferiori ai 4 millimetri e presentavano solo una minima invasione124.
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ADDOME
A
B
Figura 46-5. Immagini di Risonanza Magnetica. A, Immagine coronale del colon ascendente con la sua vicina relazione con il fegato (freccia vuota). Questa immagine mostra inoltre l’apice della flessura splenica (freccia piccola) e il colon sigmoideo prossimale (freccia). B, Immagine coronale ad un livello più posteriore rispetto alla immagine A. Questa immagine mostra la maggior parte del colon sinistro e la sua relazione con lo stomaco (freccia) e il rene sinistro. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
Risonanza magnetica La risonanza magnetica ha il preciso vantaggio rispetto alla TAC di non utilizzare radiazioni. La risonanza magnetica permette inoltre di ottenere immagini coronali e sagittali che sono estremamente utili in chirurgia colo-rettale dal momento che le tecniche chirurgiche sono descritte in questi piani (Fig. 46-5). Due significativi ostacoli per la risonanza magnetica nucleare sono il movimento e la presenza di gas; quindi la sensibilità nel diagnosticare lesioni della mucosa non è così elevata quanto quella della tomografia assiale computerizzata. Questo spiega i risultati degli studi che dimostravano una più elevata sensibilità per la TAC comparata alla risonanza magnetica nucleare nella stadiazione del carcinoma colo-rettale. Il retto è divenuta l’area del tratto gastrointestinale studiata con maggior successo dalla risonanza magnetica nucleare190. La sua localizzazione anatomica, fissata dal grasso perirettale e la sua assenza di peristalsi ne fanno l’organo ideale per essere studiato utilizzando la risonanza magnetica nucleare (Fig. 46-6). Sebbene la risonanza magnetica nucleare sia stata usata primariamente per studiare il carcinoma colon-rettale, altre condizioni o malattie come per esempio le malformazioni ano-rettali sono caratterizzate al meglio utilizzando questo tipo di tecnica257. I progressi ottenuti nella tecnologia della miniaturizzazione hanno permesso l’incorporazione di spirali di superficie della risonanza magnetica nucleare negli endoscopi. Le immagini ottenute attraverso la risonanza magnetica endoscopica consentono una chiara definizione degli strati della parete del colon e del retto76. La profondità di invasione parietale è stata correttamente studiata dalla risonanza magnetica endoscopica in 16 su 22 pazienti con un carcinoma rettale178. Il maggior problema legato alla risonanza magnetica endoscopica nella stadiazione del cancro rettale è quello di una leggera tendenza a sovra-stadiare l’infiltrazione parietale ed il coinvolgimento linfonodale118. Comunque l’accuratezza diagnostica della risonanza magnetica endoscopica è comparabile a quella ottenuta con l’ecografia endoluminale121, 169, 276.
Il nome colonscopia virtuale è riferito al principio di rendere l’immagine della mucosa colica senza la necessità di endoscopia. Comunque diverse tecniche vengono attualmente sperimentate per raggiungere questo risultato e nomi più specifici sono utilizzati in riferimento a ciascuna tecnica. Per esempio la colografia TAC e la colografia RMN vengono utilizzate per definire la colonscopia virtuale utilizzando rispettivamente la tomografia assiale computerizzata267 e la risonanza magnetica nucleare152 con tecniche di rendering tridimensionale della regione anatomica216. Le indicazioni potenziali all’utilizzo di questo metodo includono la diagnosi di polipi e carcinomi, la stadiazione di forme neoplastiche e la determinazione dell’attività di malattia in caso di colite ulcerosa151. Diversi articoli sono stati pubblicati al riguardo dello stato attuale della colonscopia virtuale, le sue future implicazioni e i potenziali ostacoli79, 215.
Test ano-rettali Gli studi funzionali dei processi fisiologici coinvolti nella defecazione sono essenziali per decidere se vi sia indicazione alla chirurgia in pazienti
Colonscopia virtuale La colonscopia virtuale è una tecnica diagnostica sviluppata con l’intento di sostituire la colonscopia263. Analogamente alla tomografia assiale computerizzata che ha portato un’altra dimensione nell’imaging radiografico, diverse tecniche vengono attualmente studiate per ottenere la ricostruzione tridimensionale della mucosa colica78 (Fig. 46-7). Vantaggi potenziali di questo metodo sono la sua natura mini-invasiva se comparata a quella della colonscopia standard; la più accurata determinazione delle dimensioni, forme e localizzazioni; e la possibilità di effettuare diagnosi tissutale basata sui valori numerici che dipendono da questa tecnica39.
Figura 46-6. Immagine assiale di Risonanza magnetica a livello della fossa ischiorettale. Si noti l’uretra, la cuffia vaginale e l’ano con la fionda dell’elevatore (freccia). (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
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COLON E RETTO
Analisi delle feci
Figura 46-7. Endoscopia virtuale. Scansione assiale di Tomografia computerizzata del colon ricostruita secondo l’algoritmo computerizzato a mostrare una visione endoscopica del colon, che riproduce in modo molto simile la reale visione endoscopica. Due piccoli polipi lisci di natura sessile si notano nella parete inferiore del colon. (Per concessione di K Hopper, M.D., Pennsylvania State University).
affetti da stipsi cronica o incontinenza fecale207. Questi studi consentono di stabilire la funzione dello sfintere anale, la sensibilità rettale, i riflessi retto-anali e la compliance rettale. I test elettro-fisiologici come la latenza terminale del nervo pudendo possono fornire informazioni supplementari riguardo l’integrità neuro-muscolare. Le tecniche come la vettorografia, il test alla continenza salina, la planimetria impedenzometrica e la manometria ano-rettale ambulatoriale prolungata hanno aggiunto una nuova dimensione alla valutazione complessiva del paziente206. La manometria ano-rettale viene più comunemente eseguita utilizzando dei cateteri multi-lume ad estremità aperta perfusi con una sostanza fluida (Arndorfer). Questi cateteri sono connessi ad un trasduttore e registrano le pressioni dello sfintere interno ed esterno, e la presenza del riflesso inibitorio ano-rettale. Un’alternativa al sistema Arndorfer è il sistema di Favre, che utilizza un flusso di aria ed è meno costoso139. Un altro metodo per misurare la pressione a riposo del canale anale è il pallone retto-sfinterico80. Quando pazienti affetti da incontinenza fecale vengono studiati con una manometria ano-rettale, le donne con una incontinenza fecale idiopatica mostrano molto spesso anormalità della funzione motoria ano-sfinteriale. Le differenze della massa muscolare legate al sesso ed eventi traumatici del passato legati alla nascita possono in parte essere responsabile di questi rilievi175. L’incontinenza fecale può essere dovuta a una lesione diretta del muscolo dello sfintere, alla denervazione dei muscoli dello sfintere dovuta ad una lesione del nervo pudendo o ad una combinazione dei due fattori122. Per stabilire la causa dell’incontinenza e pianificare la più efficace forma di terapia, uno studio della latenza del terminale del nervo pudendo è essenziale, in aggiunta alla manometria ano-rettale. La neuropatia pudenda è diagnosticata in circa il 70% dei pazienti sottoposti a studio per incontinenza ed è più comune nelle donne (75%) che negli uomini (50%)213. Studi sulla sensibilità rettale in concomitanza con una manometria ano-rettale hanno mostrato che i pazienti che presentano perdite fecali notturne e diurne hanno una discrepanza fra la sensibilità rettale ed il rilassamento anale111. Studi della funzione ano-rettale sono anche utili per rilevare cambiamenti indotti dalla chirurgia eseguita per problemi del pavimento pelvico. Per esempio i valori postoperatori del test di latenza del terminale del nervo pudendo rispetto ai valori iniziali possono essere prolungati e condurre alla incontinenza dopo interventi chirurgici eseguiti per prolasso rettale37. I test ano-rettali sono anche utili nello studio dei pazienti con stipsi. Una volta che la diagnosi di stipsi sia stata determinata da uno studio del transito colico minutato, la manometria colica può essere usata per una ulteriore caratterizzazione del tipo di stipsi50, 239.
In tutti i pazienti chirurgici con diarrea, un campione delle feci dovrebbe essere inviato al laboratorio di microbiologia per eventuale isolamento di patogeni ed eseguire il test per rilevare la presenza della tossina del Clostridium difficile. In casi controversi, la differenziazione fra una diarrea da malassorbimento e di tipo secretorio può essere fatta misurando gli elettroliti e la osmolalità delle feci. Il gap osmotico è calcolato sottraendo la somma degli gli ioni Na+ e K+ e moltiplicata per due dalla osmolalità misurata. Un gap osmotico negativo è indicativo di una diarrea di tipo secretorio mentre un gap positivo indica una diarrea da malassorbimento. Una diagnosi di diarrea da malassorbimento può essere ulteriormente studiata con la misurazione del grasso contenuto nelle feci. Una escrezione di più di 7 grammi di grasso al giorno è diagnostica per steatorrea. Quando la raccolta delle feci è impossibile per esempio nei pazienti con incontinenza fecale, la colorazione di un campione fecale con colorante di Sudan può rilevare malassorbimento di grassi. In più l’analisi delle urine per la ricerca di lassativi può evidenziare la presenza di una non dichiarata assunzione di lassativi. Il dosaggio ematico della gastrina, del peptide vasoattivo intestinale e di altri enteroormoni dovrebbe essere effettuato quando la storia o gli esami delle feci suggeriscono la presenza di una diarrea di tipo secretorio di origine endocrina. In aggiunta alle analisi sugli elettroliti e agli esami microbiologici, le feci possono essere utilizzate per lo studio dell’infiammazione colica e dello sviluppo neoplastico. Cambiamenti specifici della concentrazione di citochine nelle feci sono stati descritti in pazienti con malattie infiammatorie intestinali218. Similmente, mutazioni cellulari che predispongono allo sviluppo di un carcinoma colon-rettale possono essere studiate utilizzando campioni di feci233. La mutazione dell’oncogene Kras può essere rilevata nelle feci dei pazienti con adenomi di tipo sporadico o affetti da cancro208. La mutazione dell’oncogene K-ras è stata rilevata in 10 di 40 pazienti (25%) affetti da cancro e in 3 di 10 pazienti (30 %) portatori di adenoma137. In più, la mutazione K-ras è stata rilevata nei campioni di feci di circa il 15% di pazienti selezionati con una pancolite di vecchia data4. L’analisi delle mutazioni igieniche è quindi fattibile sul DNA isolato dalle feci nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali, ma se si dimostrerà clinicamente utile nel determinare il rischio di cancro nei pazienti con colite ulcerosa è ancora incerto.
PREPARAZIONE ALL’INTERVENTO CHIRURGICO La microflora batterica del colon è importante per l’attività di questo organo sia nel soggetto sano che in quello malato. Più importante per il chirurgo tuttavia è l’effetto che le caratteristiche qualitative e quantitative di questa microflora hanno sul risultato della chirurgia colica. L’analisi della letteratura disponibile suggerisce che la percentuale delle infezioni differita nei pazienti sottoposti a chirurgia colica che non hanno ricevuto terapia antibiotica profilattica è attorno al 75% dei casi. Con il passare degli anni gli sforzi della ricerca si sono focalizzati sulla comprensione di questa interazione, e i tentativi sono stati indirizzati al controllo dell’ambiente per facilitare procedure chirurgiche sicure. I metodi utilizzati per la preparazione dell’intestino sia per le procedure endoscopiche che chirurgiche sono evoluti a partire dagli anni ’60. La comprensione delle basi scientifiche di questa evoluzione è critica per i chirurghi coinvolti nella pianificazione e nel trattamento dei pazienti con malattie del colon.
Metodi meccanici La maggior parte del peso delle feci a secco è costituito dai batteri. Per ridurre la massa delle feci e dei batteri all’interno del colon, la pulizia meccanica del colon costituisce da lungo tempo parte integrante delle procedure di anti-sepsi intestinale e della preparazione del colon. Comunque, sembra che la preparazione meccanica del colon da sola non produca una significativa riduzione delle colonie batteriche all’interno del colon. Per molti anni, la preparazione meccanica dell’intestino era consistita in un periodo di tre giorni durante i quali il paziente veniva mantenuto a dieta liquida ricevendo farmaci di tipo lassativo e purgativo. Sebbene i dettagli di ogni specifico schema variassero da chirurgo a chirurgo, tutti presentavano importanti problemi per il paziente. Le principali difficoltà associate a questi schemi erano costituite dall’eccessivo tempo di preparazione, dall’affaticamento e dall’insoddisfazione dei pazienti che risultava quindi in una scarsa collaborazione.
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Approssimativamente attorno al 1990, il lavaggio del colon utilizzando una diversa varietà di soluzioni fu introdotto come alternativa della preparazione di tre giorni. I primi tentativi di lavaggio del colon furono condotti utilizzando una soluzione salina. L’utilizzo di soluzioni saline era associato con una ritenzione di acqua e di sodio specialmente nei pazienti anziani. Questo schema fu dapprima modificato includendo l’uso di mannitolo per via orale, e più tardi di polyethylene glycolo (PEG). Le soluzioni commercialmente disponibili comprendono una formula bilanciata di elettroliti e sostanze aromatiche. Studi clinici hanno esaminato l’efficacia di queste soluzioni comparate con la preparazione meccanica di tre giorni, determinando che le soluzioni di PEG ed elettroliti sono sicure, meglio tollerate e più economiche. Un volume di circa 4 litri con PEG ed elettroliti introdotto per bocca il giorno prima dell’intervento chirurgico è diventato la procedura standard per la preparazione meccanica dell’intestino per la chirurgia colica di elezione. A causa delle restrizioni imposte dalle compagnie assicurative, tutti i pazienti vengono sottoposti alla preparazione intestinale e meccanica per la chirurgia del colon a domicilio e sono quindi ricoverati in ospedale il giorno stesso dell’intervento chirurgico. Sebbene la maggior parte dei pazienti tolleri bene questo tipo di preparazione, molti possono presentare nausea, vomito e disidratazione. I pazienti particolarmente a rischio per questi effetti collaterali sono quelli affetti da colite, da lesioni parzialmente stenosanti e gli anziani.
Antibiotici Il razionale d’uso preoperatorio degli antibiotici per i pazienti che devono essere sottoposti a chirurgia colica è quello di ridurre il numero dei batteri all’interno del colon. Sebbene questo concetto sia largamente accettato, continua ad esserci controversia riguardo l’efficacia di una terapia orale rispetto ad una terapia parenterale ed alla selezione di specifici agenti anti-microbici. Nel 1973, Nichols ha dimostrato il beneficio di una terapia antibiotica non assorbibile assunta per via orale in combinazione con la pulizia meccanica del colon rispetto a pazienti trattati solo con la preparazione intestinale. I rilievi di questo studio seppure limitato sono stati confermati alcuni anni dopo in uno studio prospettico randomizzato multi-istituzionale. Questo studio comprendente più di mille pazienti sottoposti a chirurgia colica, ha suggerito che non vi è alcun significativo beneficio dall’aggiunta di una terapia antibiotica per via parenterale ad un’appropriata procedura di preparazione meccanica dell’intestino associata a terapia antibiotica per via orale81. Un largo numero di studi ha in seguito tentato di identificare il farmaco ideale per la preparazione anti-microbica per via orale o parenterale. Sono alcune le caratteristiche che ogni regime antibiotico profilattico ideale, sia esso orale o parenterale dovrebbe includere. Il regime selezionato dovrebbe consentire un’ampia soppressione della flora fecale con una elevata attività contro batteri aerobi ed anaerobi. La tossicità dovrebbe essere minima e non dovrebbe esservi selezione di microrganismi resistenti. Inoltre, l’utilizzo di un singolo farmaco somministrato per un tempo breve è preferibile all’utilizzo di più farmaci ed il farmaco dovrebbe essere di costo limitato. I farmaci più comunemente utilizzati per l’antibioticoterapia orale preoperatoria sono la neomicina e l’eritromicina o il metronidazolo. Questi farmaci sono generalmente somministrati alle ore 13, 14 e 22 del giorno prima dell’intervento chirurgico. Si era inizialmente pensato che l’assorbimento di questi farmaci non fosse desiderabile. Attualmente si ritiene che la presenza di livelli tissutali del farmaco in siti diversi e distanti dal colon possa aiutare i normali meccanismi di difesa dell’individuo quando per esempio avvenga la contaminazione della ferita. Appropriati regimi di terapia antibiotica parenterale dovrebbero includere farmaci che hanno una elevata attività contro gli aerobi ed anaerobi. Diversi studiosi hanno rivisto schemi di antibioticoterapia composti da più farmaci che includono gli aminoglicosidi, il metronidazolo o la clindamicina rispetto a schemi composti da un singolo antibiotico. Le cefalosporine di seconda generazione hanno guadagnato una notevole popolarità come agente di antibioticoprofilassi. Comunque queste combinazioni o singoli agenti non sono efficaci contro gli streptococci di gruppo D (enterococchi). Diversi studi hanno confrontato le cefalosporine di terza generazione usate in singola dose con una somministrazione multidose di cefalosporine di seconda generazione. In futuro nuovi antibiotici saranno certamente sviluppati e forse la comprensione dei fattori individuali che determinano il responso all’infezione clinica andrà di pari passo con lo sviluppo di nuove tecniche per l’antisepsi intestinale e del colon.
In un’indagine condotta fra chirurghi colonrettali negli Stati Uniti d’America è risultato che tutti i chirurghi utilizzano forme diverse di preparazioni meccaniche intestinali. Il 70% utilizza soluzioni con PEG, mentre il 30 % utilizza sodio fosfato con o senza bisacodyl ed i metodi tradizionali di restrizione alimentare, agenti cataretici e clismi. La maggior parte dei chirurghi (86,5%) aggiunge al regime di preparazione intestinale antibiotici per via orale e parenterale; l’11,5% utilizza solo antibiotici per via parenterale, l’1,1% utilizza solo antibiotici per via orale e lo 0,9% non utilizza antibiotici. In generale (77,8% dei casi) la neomicina, l’eritromicina o il metronidazolo per via orale vengono associati con antibiotici per via parenterale. La grande maggioranza dei pazienti riceve la preparazione a casa il giorno prima dell’intervento chirurgico e riceve la somministrazione degli antibiotici endovena una o due ore prima dell’intervento181.
PROCEDURE CHIRURGICHE Colectomia L’escissione del colon può essere effettuata con resezioni segmentarie (colectomie parziali) o rimuovendo il colon in toto (colectomia totale addominale). L’emicolectomia destra, sinistra e la resezione di sigma sono tutte colectomie parziali, che sono indicate sia in presenza di cancro del colon, di malattia diverticolare, di volvoli intestinali e di sanguinamenti localizzati in una specifica area del colon (Figg. 46-8 e 46-9). La colectomia totale addominale è indicata in caso di colite ulcerosa, colite granulomatosa (malattia di Crohn limitata al colon), poliposi adenomatosa familiare e sanguinamento colico massivo senza una identificabile fonte di emorragia. I passi più importanti per eseguire gli interventi di colectomia consistono nella identificazione e nella preservazione delle strutture che circondano il colon e nel raggiungimento del controllo degli apporti vascolari del colon. Fra le strutture che vanno identificate e preservate durante l’intervento di colectomia vi sono il duodeno e l’uretere destro qualora venga mobilizzato il colon di destra, la capsula splenica e l’uretere di sinistra qualora venga mobilizzato il colon sinistro. I rami dell’arteria ileocolica che vascolarizzano il cieco e dell’arteria colica destra che vascolarizzano il colon ascendente vengono comunemente controllati senza difficoltà. Ottenere il controllo dei vasi colici medi può
Figura 46-8. Procedure chirurgiche per cancro del colon localizzato a destra, diverticoli del sigma, e cancro del retto inferiore. L’emicolectomia destra (A) comprende la resezione di alcuni centimetri di ileo terminale e del colon trasverso sino ai rami di divisione destri e sinistri dell’arteria colica media. La resezione di sigma (B) consiste nella rimozione del tratto compreso fra il colon discendente parzialmente retroperitoneale ed il retto. Una resezione addomino-perineale del retto è eseguita con un approccio combinato addominale e perineale con la resezione completa del retto e dell’ano.
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degli sfinteri (resezione APR). Sebbene molti chirurghi seguano ancora questa regola, ve ne sono altri che possono preservare l’ano se il tumore rettale presenta una regressione con la radioterapia preoperatoria. Analogamente alle colectomie, le difficoltà nell’effettuare le colostomie sono dipendenti dalla preservazione delle strutture circostanti e dal controllo della vascolarizzazione. A parte entrambi gli ureteri, le principali strutture da preservare durante l’escissione del retto sono rappresentate dal plesso nervoso pelvico. Le due maggiori complicazioni della resezione addominoperineale sono rappresentate dalla vescica neurologica e dalle disfunzioni sessuali (impotenza e eiaculazione retrograda) determinate dalla lesione del plesso nervoso pelvico. Nel passato la maggior parte della dissezione del retto veniva effettuata per via smussa e questo determinava una significativa perdita ematica. Con l’ausilio di migliori retrattori autostatici, di una migliore illuminazione e l’ausilio di varie modalità di emostasi, la resezione addominoperineale può essere effettuata con minimo rischio di lesione del plesso pelvico e senza una significativa perdita ematica.
Ripristino della continuità intestinale dopo resezione
Figura 46-9. Intervento chirurgico per cancro localizzato del colon trasverso e del retto superiore. L’adenocarcinoma del colon trasverso è trattato con una emicolectomia destra allargata (A) con legatura dei rami della colica media alla loro origine. L’adenocarcinoma del retto superiore richiede una resezione anteriore di retto (C). Per ristabilire la continuità del colon la flessura splenica viene mobilizzata dal quadrante superiore sinistro (B).
presentare maggiori difficoltà, particolarmente in quei pazienti che presentano un mesocolon ispessito con vasi particolarmente brevi. Il maggior rischio in questa zona è rappresentato dalla possibile avulsione della vena colica media dalla vena mesenterica superiore. L’arteria colica sinistra, le arterie sigmoidee e l’arteria emorroidaria superiore sono solitamente controllate senza difficoltà. Il chirurgo, basandosi sulle immagini preoperatorie, può essere in grado di prevedere un’aumentata difficoltà nella identificazione degli ureteri. Questa evenienza può essere comune nei casi di colite granulomatosa, di tumori colici ad estensione posteriore verso il retroperitoneo. In questi pazienti, la maggior parte dei chirurgi scegli di sottoporre il paziente ad una cistoscopia all’inizio dell’intervento e di posizionare dei tutori all’interno degli ureteri per facilitare la loro identificazione durante la dissezione retroperitoneale. Cellule di sfaldamento delle neoplasie coliche sono in grado di reimpiantarsi e di generare a loro volta i tumori metastatici. Per questa ragione, la tecnica “no-touch” è stata proposta per il trattamento dei tumori colici236. Questa tecnica consiste nell’isolamento del tumore all’interno del lume posizionando legature attorno alla parete del colon prossimalmente e distalmente al tumore. Quindi i vasi vengono legati il più possibile vicino all’origine per le arterie, e più a ridosso possibile alle principali tributarie per le vene. Alcuni chirurghi dopo avere effettuato una resezione del colon di sinistra per cancro scelgono di irrigare il lume del retto con soluzioni tumoricide.
Dopo l’escissione del colon e del retto, la continuità intestinale può essere ripristinata in modi differenti. Dopo escissione del colon destro, l’ileo terminale viene anastomizzato al colon trasverso mediante un’anastomosi ileocolica. Dopo una colectomia parziale, i margini del colon vengono anastomizzati fra di loro (anastomosi colo-colica). Dopo escissione del colon di sinistra, il colon trasverso viene mobilizzato verso il basso e anastomizzato al retto mediante un’anastomosi colorettale. Dopo una colectomia totale addominale l’ileo viene anastomizzato al retto, creando un’ anastomosi ileocolica. In caso di anastomosi ileocolica è necessario che il segmento rettale rimanente sia di almeno 18-20 centimetri perché il paziente abbia una soddisfacente funzione intestinale postoperatoria. Questo non sempre può essere possibile. I pazienti che perdono parte del retto dovranno modificare la loro dieta e assumere dei farmaci per consentire l’allungamento del tempo di transito intestinale ed aumentare la distensibilità del retto14. Quando tutto il retto venga escisso con o senza rimozione del colon, la creazione di un’anastomosi diretta con l’ileo o il colon con l’ano può determinare problemi nella defecazione; questi includono l’urgenza alla defecazione, la diarrea, l’incontinenza, il tenesmo e perdite fecali parcellari. Per mantenere un’adeguata funzione defecatoria, il retto può venire rimpiazzato da una tasca confezionata con l’ileo o con il colon. Questo viene ottenuto unendo l’ansa dell’intestino sezionato, latero-la-
Proctectomia L’escissione del retto può essere effettuata includendo l’ano e le strutture sfinteriali (resezione addominoperineale - APR) oppure attraverso un approccio addominale preservando l’ano e le strutture sfinteriali (resezione anteriore di retto - LAR). Durante gli anni ’90, il numero delle APR è significativamente diminuito, lasciando spazio ad un aumentato numero di LAR. Alcune delle ragioni di questo cambiamento sono da ricercare nell’uso della radioterapia preoperatoria e nell’uso di strumenti di sutura meccanici per la ricostruzione della continuità intestinale nei pazienti con neoplasie distali del retto. Per molti anni i chirurghi hanno utilizzato la regola del dito per stabilire se i pazienti con cancro del retto richiedessero una resezione addominoperineale. In accordo con questa regola, ogni tumore che può essere raggiunto dal dito posizionato attraverso l’ano richiede una escissione con inclusione
Figura 46-10. Confezionamento di una pouch ileale a J utilizzando una suturatrice lineare. Per la sostituzione del retto viene creato un reservoir mediante la piegatura dell’ileo terminale o del colon discendente. La suturatrice lineare unisce due segmenti di intestino apponendo due file di sutura e contemporaneamente seziona la parete fra le due linee di sutura. Il diametro della pouch creata è doppio rispetto a quello dell’ansa normale.
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Figura 46-11. Pouch ileale con anastomosi ileo-anale e ileostomia per diversione (IPAA). La pouch a J viene posizionata e sistemata all’interno della pelvi ed ancorata alla cuffia dei muscoli rettali. Una deiscenza della IPAA può essere catastrofica a causa della sepsi pelvica sulla funzione della pouch. Quindi, nei pazienti con alto rischio di deiscenza, la IPAA viene protetta con una ileostomia prossimale che devia il flusso fecale fino a quando l’anastomosi sia completamente consolidata (8-12 settimane). Le condizioni che mettono i pazienti a rischio di deiscenza sono la pregressa assunzione di farmaci immunosoppressori, infezioni acute in atto, severi stati di malnutrizione e tensione sull’anastomosi.
teralmente, prima di connetterla all’ano (Fig. 46-10). Dopo una procto-colectomia, la continuità intestinale è ripristinata utilizzando una tasca ileale che viene anastomizzata all’ano (IPAA), intervento anche conosciuto con il nome di procto-colectomia restaurativa o anastomosi ileo-anale (Fig. 46-11). Questo è l’intervento di scelta in pazienti affetti da colite ulcerosa o da poliposi adenomatosa familiare. A seconda dell’estensione della proctolectomia molti chirurghi sono oggi inclini a creare una tasca colica mentre altri preferiscono ancora confezionare un’anastomosi colo-anale diretta96, 107, 110.
Esteriorizzazione dell’intestino Le procedure chirurgiche sul colon e sul retto determinano una più elevata incidenza di complicanze rispetto agli interventi chirurgici sullo stomaco e sul piccolo intestino. Alcune delle complicanze possibili dopo chirurgia colo-rettale sono rappresentate dalla deiscenza parziale o totale dell’anastomosi, da ascessi intra-addominali e dall’insorgenza di una peritonite. Vari fattori sono implicati nell’aumento dell’incidenza dei fallimenti anastomotici, in particolare la presenza di un’alta carica batterica nel lume, l’elevata pressione endoluminale, la vascolarizzazione dei monconi intestinali e l’aumentata attività delle collagenasi. Per queste ragioni il ripristino della continuità dell’intestino viene spesso
Figura 46-12. Uso della suturatrice lineare per la chiusura del retto durante la escissione del retto superiore e del colon sigmoideo. Una suturatrice lineare permette il controllo di un moncone rettale all’interno della pelvi in preparazione dell’anastomosi fra il colon discendente ed il retto. Prima dell’introduzione delle suturatrici meccaniche questo tipo di anastomosi era tecnicamente impossibile a causa della mancanza di esposizione e di spazio nella pelvi per realizzare una sutura manuale fra il colon e il retto.
differito ad un seguente atto chirurgico o quando le condizioni di guarigione siano più favorevoli67. Le tipiche condizioni in cui l’intestino è esteriorizzato sono rappresentate dagli interventi chirurgici effettuati, in particolare sul colon sinistro, senza un’adeguata preparazione intestinale in presenza di infezioni e nei pazienti molto debilitati. Alcuni esempi di indicazione alla colostomia sono rappresentati dalle lesioni penetranti del colon sinistro e dalla diverticolite complicata da un ascesso. Comunque, con l’aumentata frequenza delle lesioni coliche sia nella vita civile che in guerra, l’obbligo di eseguire delle colostomie di diversione è stato messo in dubbio da molti chirurghi68, 70, 94, 138. Le ileostomie possono anche rendersi necessarie nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali che giungono alla chirurgia dopo aver ricevuto alte dosi di farmaci immunosoppressivi (ciclosporina, metotrexate e prednisone). Quando il flusso delle feci viene deviato attraverso la parete addominale, l’intestino distalmente all’ileostomia o alla colostomia può essere trattato con una semplice chiusura o può essere anch’esso esteriorizzato. Un esempio di chiusura dell’intestino distale è la procedura secondo Hartmann, nella quale dopo la rimozione del sigma il colon discendente viene esteriorizzato con una colostomia terminale ed il moncone rettale viene chiuso e abbandonato nella pelvi. Qualora il segmento distale dell’intestino venga anch’esso esteriorizzato attraverso la parete addominale la procedura viene definita come fistola mucosa. Una colostomia a “loop” o a doppia canna viene eseguita tipicamente nei casi in cui la diversione delle feci sia temporanea. Questo viene generalmente ottenuto con l’esteriorizzazione di un segmento di colon e quindi effettuando un’apertura sull’ansa dell’intestino attraverso la tenia. Alcuni interrogativi sono stati posti sul fatto se questo tipo di intervento sia realmente escludente. Per rispondere a questa domanda, molti chirurghi hanno utilizzato la pratica di chiudere il segmento intestinale distale creando così una colostomia terminale. Sebbene il confezionamento di una colostomia sul colon trasverso sia considerata soddisfacente come stomia temporanea essa non dovrebbe essere confezionata in caso di diversione permanente. Diversi problemi possono presentarsi con questo tipo di stomia che, sebbene non in grado di mettere a repentaglio la vita del paziente, può causare notevoli fastidi e problemi per i pazienti. Il materiale fecale frequentemente eliminato attraverso una colostomia sul trasverso è generalmente di consistenza semiliquida e per questo motivo ottenere una soddisfacente tenuta delle placche colostomiche può essere talvolta molto difficile. In più le dimensioni della stomia sono generalmente molto grandi, fattore che complica la gestione e l’applicazione delle placche colostomiche. Inoltre con questo tipo di stomie, vi è un più elevato rischio di prolasso e di ernie parastomali rispetto alle ileostomie o alle colostomie confezionate sul colon discendente. In generale, una diversione fecale permanente può essere meglio ottenuta con la creazione di una ileostomia piuttosto che di una colostomia a doppia canna effettuata sul segmento prossimale di colon trasverso. Ileostomie e colostomie temporanee possono essere riconvertite, ricanalizzando il paziente con una successiva operazione dopo 8-12 settimane a seconda delle preferenze del chirurgo. La ricanalizzazione dei pazienti con ileostomia e colostomia non è una procedura fa-
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COLON E RETTO
Figura 46-13. Uso di una suturatrice circolare per unire il colon discendente ed il moncone rettale dopo una resezione anteriore di retto. La suturatrice circolare appone diverse file di graffette metalliche fra il colon e il retto tagliando l’eccesso di intestino mediante una lama circolare. Questa tecnica di anastomosi è anche conosciuta con il nome di anastomosi colo-rettale con doppia sutura meccanica.
cile. Vi è un significativo rischio di complicanze associato con questo tipo di intervento e questo motivo dovrebbe essere attentamente considerato nel momento in cui si decida di crearne una69. Tutti i pazienti che richiedono una resezione addominoperineale richiederanno una colostomia permanente. Generalmente questi pazienti sono affetti da cancro rettale o da malattia di Crohn perianale severa. La stomia ideale dovrebbe attraversare la parete addominale attraverso la guaina dei muscoli retti. Il posizionamento della stomia in questa zona riduce la possibilità di ernie parastomali. La formazione di ernie interne intorno alla ileostomia o una colostomia può essere evitata fissando il mesentere della rispettiva ansa e chiudendo il difetto con una serie di punti staccati. Il punto chiave per realizzare un’adeguata stomia cutanea per permettere l’applicazione delle placche colostomiche è quello di estroflettere un adeguato segmento di mesentere attraverso la breccia cutanea della stomia riducendo al minimo la tensione. Idealmente si dovrebbe tendere ad ottenere una colostomia che sebbene non elevata quanto una ileostomia sia comunque elevata sulla cute di almeno mezzo centimetro fino ad un centimetro, questo per permettere l’applicazione ed un adeguato posizionamento della sacca colostomica. La frequenza con la quale i pazienti eliminano le feci attraverso le colostomie varia da soggetto a soggetto. In alcuni casi, la frequenza di evacuazione può essere regolata con la dieta. Nel passato le ileostomie e le colostomie presentavano un maggior inconveniente determinato dalla possibilità di perdite fecali. Comunque la presenza di una ileostomia o di una colostomia non dovrebbe condizionare la qualità della vita di un individuo. Questo è in parte dovuto al progresso delle tecniche chirurgiche ed in parte al miglioramento tecnologico che ha permesso di realizzare delle placche per stomie molto sicure ed affidabili. La tecnologia per il trattamento delle stomie è ancora in fase di evoluzione, e molti gruppi stanno lavorando utilizzando dei plugs e dei sistemi di irrigazione per eliminare il flusso incontrollato delle feci attraverso il sacchetto esterno. Un’altra alternativa alla ileostomia permanente è il confezionamento di un reservoir intraaddominale, o tasca di Kock. Questa tasca interna è confezionata utilizzando l’ileo terminale e contiene una valvola che previene l’involontario flusso delle feci. Questa tasca viene quindi connessa all’esterno attraverso la parete addominale nell’area pubica attraverso un piccolo stoma cutaneo. I pazienti introducono quindi uno speciale tubo all’interno di questa stomia per interrompere il meccanismo della continenza della valvola e permettere quindi alle feci di fluire al di fuori del reservoir. Con l’avvento delle IPAA questo tipo di reservoir è divenuto una seconda scelta nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per rettocolite ulcerosa e poliposi adenomatosa familiare. Qualora venga pianificata la creazione di una ileostomia o di una colostomia ancor di più dopo la creazione di una stomia non precedentemente prevista, l’assistenza di un enterostomista risulta estremamente preziosa. Gli enterostomisti sono infermieri specializzati nell’assistenza di pazienti portatori di stomie. Essi possono incontrare il paziente prima dell’intervento e scegliere la miglior localizzazione della colostomia e ileostomia sulla parete addominale. Una volta che la stomia sia stata creata, essi assistono il paziente insegnandogli come scegliere il sacchetto più opportuno per fargli acquisire le necessarie capacità per gestione sicura ed efficace della stomia.
Suturatrici meccaniche L’introduzione delle suturatrici meccaniche nella chirurgia del colon e del retto ha rappresentato il passo più importante per la riduzione delle complicanze in questo tipo di chirurgia. Il principale vantaggio delle suturatrici meccaniche è che esse permettono di chiudere, sezionare e ricongiungere l’intestino in luoghi dell’addome e della pelvi che non possono essere raggiunti dalle mani. Quindi, le suturatrici meccaniche hanno ridotto la necessità di stomie temporanee e permanenti ed hanno inoltre ridotto il grado di contaminazione della cavità peritoneale con il contenuto intestinale del colon e del retto. Inoltre, il trattamento dell’intestino utilizzando le suturatrici meccaniche ha significativamente ridotto i tempi operatori cosa che rappresenta un grande vantaggio per i pazienti soprattutto in presenza di lesioni che ne minacciano la vita, come in caso di pazienti politraumatizzati. Vi sono tre tipi principali di suturatrici meccaniche. Le suturatrici lineari sezionanti o stapler per anastomosi gastrointestinali, sezionano il tessuto fra linee di graffette metalliche che uniscono due segmenti intestinali (vedi Fig. 46-10). Le suturatrici lineari, o stapler per anastomosi terminali, permettono il posizionamento di una linea di struttura metallica senza sezione tissutale permettendo quindi la chiusura di un viscere cavo (Fig. 46-12). Le suturatrici circolari, o stapler per anastomosi termino-terminali, praticando un’apertura circolare nel tessuto intestinale uniscono due segmenti intestinali con file circolari di graffette metalliche (Fig. 46-13). Nella maggior parte delle operazioni appena descritte, le suturatrici vengono utilizzate sia per una temporanea o permanente chiusura del lume intestinale, sia per il confezionamento di un’anastomosi. Una tecnica comunemente utilizzata consiste nella chiusura del retto basso con una stapler di tipo lineare e quindi utilizzare una suturatrice circolare introdotta attraverso l’ano per il confezionamento di un’anastomosi fra l’ileo o il colon e l’ano stesso. Questo metodo è anche conosciuto con il nome di “double stapling technique”141. Uno degli svantaggi nell’utilizzo delle suturatrici per confezionare delle anastomosi intestinali è rappresentato dal fatto che esse creano un lume intestinale fisso uguale al diametro della suturatrice utilizzata. Sebbene il corpo sia in grado di rimodellare un’anastomosi effettuata manualmente e di ripristinare il lume ad un diametro conveniente, le anastomosi confezionate utilizzando suturatrici meccaniche rimangono fisse a causa della presenza delle graffette metalliche permanenti e spesso si stringono oltre i loro originale diametro. Un’altra limitazione delle suturatrici meccaniche è rappresentata dal fatto che l’avvicinamento dell’intestino viene effettuato ad una distanza costante, predeterminata dalle dimensioni delle graffette. Sebbene le suturatrici più moderne varino nelle dimensioni delle graffette metalliche (graffette più alte per intestino più spesso), la scelta finale della suturatrice viene effettuata secondo la lunghezza o la circonferenza dell’anastomosi. Molti chirurghi ritengono che la sutura e la legatura manuale consentono un minore adattamento nello spessore della parete intestinale lungo le anastomosi155, 167. Anche i produttori di suturatrici meccaniche scoraggiano il loro utilizzo nei pazienti con intestino malato a causa di irradiazione o malattie infiammatorie intestinali.
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ADDOME
Quando le anastomosi meccaniche vengono confezionate per via trans-addominale, esse rappresentano il tempo finale di una chiusura dell’anastomosi con una suturatrice lineare. Sebbene le anastomosi confezionate manualmente introflettano la mucosa all’interno del lume intestinale, l’ultima fila di graffette metalliche nella sutura meccanica everte la mucosa verso la cavità peritoneale. È noto che, a causa della esposizione della mucosa e della sotto-mucosa alla cavità peritoneale, questo possa determinare la possibilità di aderenze e fistolizzazione e quindi molti chirurghi introflettono la linea di sutura meccanica con punti di sutura manuale. Per tutte queste ragioni, l’utilizzo delle suturatrici meccaniche per anastomosi intra-peritoneali e trans-addominali rimane ancora molto dibattuto fra i chirurghi81.
Tecniche laparoscopiche L’espansione nell’utilizzo delle tecniche laparoscopiche nel campo della chirurgia gastrointestinale ha aperto la via a un nuovo concetto di chirurgia - la chirurgia mini-invasiva. L’applicazione della chirurgia mini-invasiva per problemi localizzati a livello del colon e del retto non si è evoluta così velocemente come per le patologie biliari. Alcune delle limitazioni allo sviluppo di questa tecnica sono dovute alla concomitante localizzazione intraperitoneale e retroperitoneale dei vari segmenti del colon e del retto, alla possibilità di disseminazione di cellule neoplastiche esfoliate dal tumore colico, dalle dimensioni del colon che crea la necessità di eseguire incisione adeguata per la rimozione del pezzo chirurgico dalla cavità peritoneale265. Quest’ultimo fatto ha dato origine ad un nuovo nome che definisce la combinazione di laparotomia e laparoscopia – come chirurgia video-assistita. Dopo aver completato la dissezione ed estratto il pezzo chirurgico, la continuità dell’intestino può essere ripristinata con un’anastomosi intracorporea29, in cui le suturatrici vengono introdotte attraverso porte laparoscopiche o attraverso l’ano, oppure confezionando anastomosi extracorporea in caso di chirurgia al video assistita. Un’altra combinazione di metodi consiste nell’utilizzare l’endoscopia e l’ecografia durante la laparoscopia34, 94, 159. Dal momento che la laparoscopia preclude la possibilità di eseguire una palpazione della parete intestinale, lesioni piccole possono non essere evidenziate. Con la combinazione di utilizzo della colonscopia e della laparoscopia, la lesione è prima identificata e quindi trattata secondo la tecnica intracorporea o extracorporea. È chiaro che le tecniche mini-invasive diverranno sempre più applicabili nella chirurgia del colon e del retto.
Figura 46-14. Causa della malattia diverticolare. La propulsione delle feci attraverso il colon richiede una sequenziale contrazione delle haustra (alto). Una bassa introduzione di fibre con la dieta determina una riduzione della massa fecale. In questi casi lo strato muscolare del colon genera eccessive pressioni per spingere il contenuto fecale facendo così erniare la mucosa attraverso la parete muscolare nei punti di passaggio dei vasi perforanti.
è chiaro se il fattore causale di queste malattie sia dovuto alla mancanza di NSP oppure l’eccesso di grassi o una combinazione di entrambi. Senza riguardo all’esatto ruolo degli NSP in questa malattia, la tendenza ha già mostrato un cambiamento nel senso di più elevato consumo di NSP sotto forma di cereali, pane integrale, verdure ed insalata. In più i problemi di stipsi sono oggi facilmente trattati dall’introduzione di semi di psyllium. Questi cambiamenti hanno portato ad una diminuzione nella necessità di eseguire interventi chirurgici per trattare le complicanze della malattia diverticolare.
Patologia I diverticoli sono comunemente multipli e localizzati attraverso tutta la lunghezza del colon; essi sono più comuni sul lato sinistro rispetto lato destro del colon e, tipicamente più comuni nel colon sigmoideo. I diverticoli colici giganti sono rappresentati sia da pseudodiverticoli, tipo 1 (87% di tutti pazienti), o da pseudo-diverticoli, tipo 2 (13%) che eccedono i 4 centimetri di diametro. I diverticoli gi-
MALATTIA DIVERTICOLARE Eziopatogenesi Lo sviluppo dei diverticoli nel colon dell’uomo è stato correlato con l’introduzione nella dieta di cereali raffinati da parte dell’industria alimentare. Quindi la malattia diverticolare presenta una maggiore prevalenza nei Paesi con un alto grado di industrializzazione ed un basso livello di introduzione di fibre alimentari o polisaccaridi amidi e non amidi (NSP) con la dieta. Painter e Burkitt189a per primi hanno legato gli NSP e la malattia diverticolare sulla base di studi epidemiologici effettuati in Africa. Il colon, per spingere efficacemente il suo contenuto verso il retto, dipende dalla presenza di una massa fecale adeguata. La fonte principale che determina la massa fecale nel colon è costituita dagli NSP e più specificamente dagli NSP insolubili all’acqua come la cellulosa. Quando il livello della massa fecale che raggiunge il colon non è ottimale, le contrazioni segmentarie generano una eccessiva pressione che porta alla erniazione della mucosa attraverso i punti di minore resistenza della parete colica (Fig. 46-14). Queste zone sono rappresentate dai punti di entrata dei vasi retti all’interno della parete colica, che decorrono in prossimità delle teniae mesenteriche e antimesenteriche negli spazi fra loro compresi: mesentero-mediali e mesentero-laterali (Fig. 46-15). I diverticoli colici acquisiti differiscono dai diverticoli congeniti, nei quali tutti gli stati attratti della parete colica protrudono all’esterno del lume colico. Per questa ragione, i diverticoli acquisiti vengono anche chiamati falsi diverticoli mentre i diverticoli congeniti sono anche chiamati diverticoli veri . La malattia diverticolare è una delle molte malattie che possono risultare dalla carenza di NSP nella dieta. Altre malattie nelle quali la carenza degli NSP nella dieta viene considerata come fattore causale sono l’obesità, il diabete, l’ernia iatale, la stipsi, le emorroidi, le vene varicose, il cancro mammario ed il cancro del colon. Dal momento che gli NSP e i grassi nella dieta escludono l’uno la presenza dell’altro, non
Figura 46-15. Patogenesi della malattia diverticolare. Nella malattia diverticolare i diverticoli sono erniazioni della mucosa attraverso i punti di entrata dei vasi che attraversano gli strati muscolari. Dal momento che i diverticoli sono formati solo dalla mucosa piuttosto che dalla intera parete intestinale, questi ultimi vengono chiamati falsi diverticoli. Si noti che i diverticoli si formano solo fra le tenie mesenteriche ed una o l’altra delle due tenie laterali. Dal momento che non vi sono dei vasi perforanti in questa zona, i diverticoli non si formano sulla superficie antimesenterica del colon. Alcuni diverticoli, come quelli in prossimità delle tenie laterali, si proiettano liberi nella cavità peritoneale, mentre altri sono nascosti nel contesto del peritoneo parietale. La rottura di un diverticolo all’interno del mesentere del colon sigmoideo determina un ascesso, mentre la rottura di un diverticolo all’interno della cavità peritoneale determina una peritonite diffusa.
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COLON E RETTO
Figura 46-16. Aspetto macroscopico della malattia diverticolare. La parete intestinale è ispessita ed il lume intestinale ridotto. Le pliche mucose sono presenti ma irregolari. Gli orifizi diverticolari non sono facilmente visualizzabili. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
ganti di tipo 2 rappresentano una forma comunicante e cistica della duplicazione colica51, 59. In aggiunta alla presenza dei diverticoli, la parete colica dei pazienti con malattia diverticolare è molto ben distinguibile a causa della ipertrofia degli strati muscolari (Fig. 46-16). La combinazione di ipertrofia muscolare e di fecaliti contenuti nei diverticoli e i ripetuti episodi di infiammazione conferiscono al colon l’aspetto e la sensazione tattile di una neoplasia.
Presentazione clinica La malattia diverticolare rimane asintomatica fino a quando si sviluppino complicanze. Le potenziali complicanze della malattia diverticolare sono costituite dalla diverticolite e dal sanguinamento. Durante l’infiammazione acuta, una diverticolosi può perforarsi e la perforazione rimanere contenuta negli strati del mesentere o può essere libera nella cavità addominale. In generale, le perforazioni contenute divengono ascessi, mentre le perforazioni libere portano ad una peritonite diffusa. A seguito di ricorrenti episodi di diverticolite, la parete del colon può assumere un aspetto cicatriziale e determinare una ostruzione del lume intestinale (stenosi). In pazienti con disturbi addominali viene spesso diagnosticata la presenza di una malattia diverticolare evidenziata sia da clisma opaco o da una colonscopia. Comunque, la presenza di una malattia diverticolare non dovrebbe essere considerata la responsabile dei sintomi di natura addominale. Spesso la malattia diverticolare coesiste nel paziente con un cancro del colon, con una sindrome dell’intestino irritabile ed anche con la presenza di malattie infiammatorie intestinali, specialmente la malattia di Crohn. Quindi il reperto di una malattia diverticolare non dovrebbe distogliere il clinico dalla ricerca di altre patologie di natura colica.
Diverticolite Sebbene il riscontro incidentale di malattia diverticolare generalmente avviene nei pazienti anziani, la diverticolite si può presentare ad ogni età; infatti è stato ipotizzato che la diverticolite nei soggetti giovani possa rappresentare un sotto-tipo più aggressivo. Se la diverticolite sia più aggressiva nei soggetti giovani è ancora materia di dibattito, ma è stato dimostrato che individui più giovani di quarant’anni vengono molto più spesso operati in condizioni di urgenza e che la diverticolite viene più spesso misconosciuta rispetto agli individui più anziani240. Anche quando in giovani soggetti con diverticolite si ottenga una risposta alla terapia conservativa essi tendono a presentare episodi ricorrenti molto precocemente12. Altri ritengono che la diverticolite sia peggiore nei soggetti anziani in quanto si presenta comunemente con complicanze e sia spesso asintomatica58. La tipica presentazione della malattia consiste nel dolore localizzato al quadrante addominale inferiore sinistro con febbre accompagnata da brivido. Questa sintomatologia12 ha portato a coniare il nome di appendicite sinistra per la diverticolite acuta. Comunque, come l’appendicite si può presentare con un dolore lontano dal quadrante addominale in-
feriore destro, così anche la diverticolite si può presentare con un dolore localizzato al di fuori del quadrante addominale inferiore sinistro. Quando vi è la presenza di un diverticolo infiammato a livello del colon destro, molti pazienti (11 su 12) vengono sottoposti a laparotomia per il sospetto di diagnosi presuntiva di appendicite182. Nella tipica forma di diverticolite localizzata a sinistra, il paziente presenta una storia clinica di stipsi; comunque un recente passaggio di feci dal momento della diagnosi esclude la presenza di una diverticolite. Dal momento che l’organismo cerca di contenere l’infiammazione attorno al diverticolo, gli altri visceri migrano in prossimità del colon sigmoideo. I visceri che più comunemente si avvicinano al colon sono: l’omento, il piccolo intestino, la vescica, l’utero, le tube di Falloppio e la vagina. Durante la diverticolite acuta, il piccolo intestino può aderire al colon ed il suo lume restringersi sino a che il paziente presenta sintomi di occlusione intestinale; questi sintomi includono la nausea, il vomito, la distensione addominale, con rumori intestinali di alta tonalità e chiusura dell’alvo a gas e feci. Questi segni e sintomi di ostruzione intestinale sovrapposti con i segni e sintomi di infezione intestinale rendono la presentazione clinica della diverticolite molto confusa. In una serie di 224 pazienti che sono stati sottopost-intervento chirurgico per diverticolite acuta, 92 presentavano un flemmone acuto senza la presenza di pus, 99 un’ascesso para-colico accompagnato o meno da una peritonite localizzata, 33 una peritonite purulenta diffusa, 8 una ostruzione completa a carico del colon sigmoideo e 27 un’ascesso peri-colico complicato da una fistola268.
Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale include le patologie extra-coliche come l’appendicite, la salpingite, la malattia infiammatoria pelvica, l’ulcera gastrica o duodenale perforata, la pancreatite ed anche patologie di origine colica come il cancro del colon perforato, le malattie infiammatorie croniche, l’infarto colico e le coliti infettive. Gli esami di scelta che assistono il clinico nella diagnosi e nel trattamento della diverticolite sono gli esami del sangue, che includono l’emocromo completo e l’amilasemia unitamente agli studi di immagine come l’ecografia addominale e la tomografia assiale computerizzata. Entrambi gli studi saranno in grado di diagnosticare la presenza di un’ascesso, se presente, e l’ispessimento della parete del colon. La TAC è anche in grado di mostrare l’infiammazione nel contesto del mesocolon che appare nella forma di una immagine eterogenea dei piani adiposi, conosciuta anche come “grasso sporco”44, 71 (Fig. 46-17). È stato riportato che la TAC non sia solo uno strumento diagnostico molto utile ma che abbia anche un valore prognostico. Dopo la revisione dei rilievi tomografici e dell’andamento clinico di 423 pazienti con diverticolite acuta, è stato notato che i rilievi della TAC eseguita all’esordio dei sintomi, come per esempio la presenza di ascessi, aria e mezzo di contrasto extra-luminale, sono risultati altamente predittivi di un fallimento della terapia medica10. Il clisma opaco e l’endoscopia non sono consigliabili nello stadio acuto di diverticolite a causa della possibilità di rompere il tamponamento creato intorno al diverticolo da parte dei fluidi e dell’aria instillata all’interno del lume intestinale. Qualora questo avvenga, un semplice ascesso può evolversi in una peritonite diffusa con un significativo aumento della morbilità e mortalità. Comunque, nelle forme lievi di diverticolite un clisma opaco può dimostrare non solo la presenza dei diverticoli ma anche l’ipertrofia muscolare associata con la malattia (Fig. 46-18). Non appena la diagnosi di diverticolite sia stata posta, viene iniziata una terapia antibiotica per via endovenosa. Agenti antibiotici con una capacità battericida sia sui gram negativi che sugli anaerobi dovrebbero essere preferiti. Se la TAC o l’ecografia addominale confermano la presenza di un ascesso, il passo successivo è il drenaggio percutaneo sotto guida di una o dell’altra metodica diagnostica. In caso di diverticolite non complicata, un’altra efficace modalità diagnostica è rappresentata dalla laparoscopia che presenta una sensibilità e specificità più alte rispetto al clisma opaco e alla TAC, sebbene sia chiaramente più invasiva241. Gli episodi di diverticolite acuta spesso rispondono alla terapia antibiotica e possono regredire spontaneamente anche senza terapia. Comunque, le recidive acute, subacute o la cronicizzazione sono tutti potenziali decorsi clinici delle diverticoliti. Nelle forme indolenti sub acute, un ascesso si può risolvere drenandosi in un viscere adeso al diverticolo, creando così una fistola interna. Le fistole interne più comuni causate dalla diverticolite sono quelle colo-vescicali (48%), colo-vaginali (44%), colo-cutanee (4 %), colo-tubariche (2%) e colo-enteriche (2%)259.
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ADDOME
Figura 46-17. Diverticolite complicata da una perforazione e da un ascesso. Questa scansione TAC della pelvi mostra una grande e omogenea raccolta che contiene bolle di aria (punti neri piccoli) adiacente al colon sigmoideo (frecce). Questo ascesso pericolico è secondario alla perforazione di un diverticolo sigmoideo. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
Le fistole colo-vescicali sono facilmente diagnosticabili nei pazienti di sesso maschile che riferiscono la presenza di pneumaturia. Diversamente, pazienti di sesso femminile non sempre lamentano la presenza di pneumaturia. Vi sono ancora molte controversie riguardo quella che va considerata la miglior metodica per confermare la presenza di una fistola che origina da un diverticolo colico. La TAC è altamente sensibile nel diagnosticare la presenza di aria all’interno della vescica. Un cistogramma è anche in grado di rilevare la presenza di un tragitto fistoloso. Il clisma opaco è notoriamente poco efficace nella visualizzazione della fistola. Comunque, in assenza di un tumore o di malattia di Crohn, la causa più probabile di una fistola interna che origina dal colon sinistro va considerata la diverticolite. Pazienti che hanno avuto diversi episodi di diverticolite acuta possono sviluppare una massa nell’area del colon sigmoideo infiammato per la presenza dei diverticoli. Questi pazienti pongono un dilemma diagnostico che spesso non può essere risolto fino a quando il patologo non abbia esaminato il pezzo chirurgico. In altri pazienti, susseguenti episodi di diverticolite acuta determinano una riduzione del lume colico e sintomi clinici di presentazione di occlusione intestinale di tipo colico. Questi pazienti presentano comunemente una importante distensione addominale in assenza di un dolore significativo.
Indicazioni alla chirurgia La maggior parte dei pazienti affetti da una diverticolite acuta risponderanno clinicamente alla terapia antibiotica endovenosa. I pazienti che richiedono il ricorso immediato alla chirurgia sono quelli che presentano segni o di peritonite o di ostruzione intestinale per la chiusura di un’ansa intestinale. Questo tipo di ostruzione può essere determinata da un’ansa di piccolo intestino aderente in due punti al colon sigmoideo infiammato o ad una completa ostruzione del colon con una valvola ileo-ciecale competente. Tutti gli altri pazienti con diverticolite riceveranno una qualche forma di terapia prima di essere sottoposti alla colectomia. Il classico detto, nel trattamento della diverticolite ricorrente ma non complicata, è che al terzo episodio il paziente dovrebbe essere preparato per la chirurgia. Il paziente che si presenta con ascesso dovrebbe essere prima sottoposto a drenaggio percutaneo dell’ascesso stesso. Una volta che la raccolta purulenta sia stata evacuata, la perforazione del diverticolo può guarire oppure il drenaggio può determinare la formazione di una fistola colo-cutanea. La risoluzione dell’infezione e la preparazione dell’intestino prima della resezione sono gli obiettivi primari per differire la chirurgia nella diverticolite complicata. Se questi obiettivi vengono raggiunti, i pazienti possono quindi essere sottoposti ad un intervento chirurgico curativo in un solo tempo senza la necessità di una colostomia. Diversamente, se il paziente richiede l’intervento chirurgico rimanendo attiva una fonte di infezione nella cavità peritoneale o mentre il colon sia ancora pieno di feci, l’intervento chirurgico deve essere diviso in due procedure separate. La prima è limitata alla rimozione del sigma e ad un confezionamento di colostomia, la seconda viene intrapresa per ripristinare la continuità dell’intestino mediante lo smontaggio della colostomia. Pazienti con diverticolite acuta vengono raramente operati in elezione149.
Opzioni chirurgiche per il trattamento delle complicanze della malattia diverticolare
Figura 46-18. Malattia diverticolare: aspetto radiologico. Clisma opaco in un paziente con diverticoli del sigma che dimostra una ipertrofia dello strato muscolare circolare che causa un ispessimento delle pliche mucose. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
I pazienti che richiedono il ricorso ad un immediato intervento chirurgico per la peritonite o l’occlusione da ansa esclusa, sono trattati con la resezione del segmento intestinale malato, solitamente il colon sigmoideo e l’esteriorizzazione del colon (colostomia) utilizzando il segmento intestinale immediatamente prossimale al punto di resezione. Il moncone rettale viene solitamente chiuso utilizzando una suturatrice lineare. Questa combinazione di resezione di sigma, e chiusura colostomica del moncone rettale è chiamata procedura di Hartmann (vedi interventi chirurgici). Dopo un periodo variabile fra 8 e 12 settimane, il paziente ritorna in sala operatoria, dove il moncone rettale viene esposto e preparato ed il colon viene portato verso basso una volta staccato dalla parete addominale e quindi connesso con il retto (anastomosi colo-rettale). L’esposizione del moncone rettale può essere molto difficile a causa della reazione del paziente al processo infiammatorio iniziale ed alle aderenze formatesi dopo il primo intervento. Per queste ragioni al-
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cuni chirurghi preferiscono eseguirne la resezione e quindi l’anastomosi colo-rettale durante il primo intervento, aggiungendo a questo una colostomia laterale di protezione per ottenere la diversione delle feci dall’anastomosi, evitando così lo spandimento fecale nel peritoneo in caso di deiscenza dell’anastomosi. Il vantaggio di questo approccio è quello di eliminare la necessità della dissezione pelvica alla ricerca del moncone rettale il che permette una semplice anastomosi delle due estremità esteriorizzate del colon. Nel passato, un’altra opzione era quella di confezionare semplicemente una colostomia evitando di venire in contatto con l’origine del processo infiammatorio. Comunque, i pazienti trattati in questo modo continuavano a manifestare segni e sintomi di infezione, e quindi per questo motivo il confezionamento di una semplice colostomia non è più accettato come l’unica forma di trattamento della diverticolite acuta. Una revisione degli interventi chirurgici eseguiti per diverticolite acuta ha rilevato una mortalità complessiva del 7% in pazienti trattati con la procedura di Hartmann130. Nei pazienti che hanno sviluppato una peritonite fecale, la mortalità sale al 9% mentre in caso di peritonite generalizzata la percentuale è del 35%. Durante gli interventi chirurgici eseguiti per le forme subacute e croniche di diverticolite, l’isolamento degli ureteri può essere estremamente difficile senza l’utilizzo di una guida per la loro identificazione. Quindi, una particolare attenzione dovrebbe essere posta nel posizionare degli stents ureterali prima della laparotomia. L’estensione della resezione colica nella chirurgia per diverticolite è di notevole importanza. I pazienti a cui vengono confezionate anastomosi coliche dopo una resezione per diverticolite sembrano avere una inusuale e elevata incidenza di complicanze di tipo anastomotico (deiscenze parziali, totali e stenosi) La ragione più comune per spiegare questi fallimenti anastomotici nella chirurgia per diverticolite è rappresentata dall’ischemia e dall’inclusione inavvertita di un diverticolo all’interno della linea dell’anastomosi. L’ischemia può essere dovuta alla tensione, e questo accade quando il colon non venga adeguatamente mobilizzato per raggiungere la pelvi. Se tutto il colon sigmoideo viene rimosso dal punto di attaccamento retroperitoneale del colon discendente sino al colon adagiato sul promontorio sacrale, i legamenti che tengono sospesa la fessura colica splenica devono essere incisi. La non resezione di tutto il colon sigmoideo può anch’essa determinare ischemia al margine di resezione del colon, dal momento che la circolazione collaterale a livello della giunzione retto-sigmoidea è estremamente scarsa. L’uso della laparoscopia è stato esteso al trattamento dei pazienti con diverticolite. Sebbene la maggior parte dei pazienti beneficino del minor trauma indotto dalla laparoscopia rispetto alla laparotomia, i problemi legati ad una incompleta rimozione del sigma sembrano essere assai più probabili con le resezioni laparoscopiche rispetto alle resezioni laparotomiche. In uno studio che ha comparato le resezioni laparoscopiche per diverticolite con una casistica di controlli storici operati con le tecniche tradizionali, la lunghezza del colon sigmoideo resecato è risultata significativamente più corta, la percentuale di mobilizzazione della fessura splenica più bassa e la presenza di alterazioni infiammatorie a livello dei margini di resezione più alta nel gruppo sottoposto a resezione laparoscopica28.
VOLVOLO Lungo il suo decorso il colon presenta dei segmenti che sono completamente intra-peritoneali ed altri che sono solo parzialmente retroperitoneali. I segmenti retroperitoneali sono fissati ai muscoli della schiena e i segmenti intraperitoneali hanno una variabile mobilità all’interno della cavità addominale in dipendenza della lassità del mesocolon. Questi segmenti mobili di colon sono il sigma, il cieco, ed il colon trasverso. Ognuno di questi segmenti ha potenzialmente la capacità di girare attorno al mesocolon e di creare quindi un volvolo. Il rischio principale di un volvolo è l’infarto del segmento intestinale interessato. Primo, la torsione dei vasi che irrorano il segmento determina una interruzione sia a carico del flusso arterioso che di quello venoso. Secondo, la torsione del colon e dell’ileo in alcuni casi di volvolo ciecale, crea un’occlusione da ansa chiusa. Analogamente ad altre forme di strangolamento un’occlusione ad ansa chiusa iniziando un circolo vizioso che va dall’ostruzione venosa all’aumento della secrezione endoluminale e quindi alla distensione colica, detemina a sua volta un’ostruzione arteriosa. I principali fattori predisponenti la formazione di un volvolo sono rappresentati dalla stasi del colon con distensione cronica. Questa condizione è tipica negli anziani allettati con apporto scarso di liqui-
di e di fibre alimentari. Le due sedi più comuni per la formazione di volvolo in questi pazienti sono il sigma ed il cieco. Diversamente, una dieta ad elevato contenuto di fibra può anch’essa determinare un volvolo colico, come accade in alcune popolazioni africane1, 66, 251. Molto meno comune rispetto al volvolo del cieco e del sigma rimane il volvolo di colon trasverso168, 199. Nelle donne in gravidanza l’utero determina lo spostamento di tutti i segmenti intestinali mobili e quindi rende possibile la formazione di ogni forma di volvolo147, 148. Solo in occasioni molto rare più di un volvolo può essere presente nello stesso paziente, per esempio un volvolo ciecale e del sigma133.
Volvolo ciecale Le dimensioni e la funzione del cieco variano fra le diverse specie animali. In alcuni animali, il cieco è divenuto così differenziato che può essere considerato un vero e proprio organo indipendente dal resto del colon. Queste differenze sono conseguenti all’ammontare delle fibre alimentari introdotte con la dieta; infatti gli animali erbivori presentano un cieco maggiormente specializzato rispetto quello degli animali carnivori. L’essere umano in quanto onnivoro presenta un cieco relativamente ben sviluppato. Durante la rotazione dell’intestino nello sviluppo embriologico, il cieco è l’ultimo segmento a raggiungere la sua posizione finale nella cavità addominale. Sebbene nella malrotazione intestinale completa il cieco sia completamente libero nella cavità peritoneale, ci sono anche gradi minori di malrotazione in cui il cieco non sia completamente attaccato al retroperitoneo. I chirurghi sperimentano assai spesso questi diversi gradi di mobilità durante l’esecuzione di appendicectomie, che sono sempre molto più agevoli in caso di pazienti con cieco mobile e distensibile. Come in ogni altro mammifero non ruminante, nell’uomo il cieco rappresenta la prima sede di fermentazione. Dal momento che i prodotti della fermentazione includono gas come l’idrogeno ed il metano, il cieco è soggetto ad una periodica distensione quale risultato dei cambiamenti della pressione endoluminale. La dilatazione del cieco può precipitarne la rotazione in individui che presentano un viscere particolarmente mobile. Quindi, le condizioni associate ad un’aumentata produzione di gas, come per esempio il malassorbimento62 e la pseudo-ostruzione intestinale, rappresentano fattori di rischio aggiuntivi per la formazione di volvoli ciecali. La tipica presentazione clinica dei pazienti che presentano un volvolo ciecale è costituita dall’insorgenza di dolore improvviso accompagnato da distensione addominale. Nelle fasi precoci, il dolore si presenta con un’intensità lieve o moderata. Negli stadi tardivi, quando la parete intestinale diviene ischemica, il dolore aumenta di intensità. All’esame clinico, la distensione può essere asimmetrica e solitamente si rileva una massa palpabile sia nel quadrante superiore sinistro che in sede centro-addominale. Dal momento che questa condizione è relativamente rara la diagnosi differenziale si presenta molto vasta. Le condizioni che più comunemente si presentano con sintomi simili sono rappresentate dall’appendicite, dall’ostruzione distale del piccolo intestino in pazienti già appendicectomizzati, dalla malattia infiammatoria pelvica, dalla colica renale e dalla salpingite. Una radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto, sia in posizione retta che supina, dimostra la presenza di un cieco dilatato ed in sede atipica, comunemente sul lato sinistro dell’addome. Alla base di questa grande immagine gassosa ci può essere un’immagine così detta a becco di uccello che rappresenta il punto della torsione. Se la radiografia senza mezzo di contrasto non si presenta utile, la differenziazione fra volvolo ed ostruzione intestinale può essere fatta utilizzando il clisma opaco (Fig. 46-19). Occasionalmente il clisma opaco è anche in grado di ridurre il volvolo e quindi ridurre l’episodio di dolore e distensione intestinale acuta prima che l’intestino divenga ischemico. La grande maggioranza dei pazienti che presentano un volvolo ciecale richiedono un intervento chirurgico. Durante l’intervento, il cieco può essere trovato non più vitale nel qual caso viene resecato includendo i segmenti intestinali compromessi da entrambe le parti. Se il cieco è ancora vitale, l’opzione è quella di eseguire una ciecopessia, che consiste nella fissazione del cieco mediante dei punti di sutura all’angolo parieto-colico o ancora, procedere con una resezione del cieco o una resezione ileocolica. Nella maggior parte dei pazienti la continuità dell’intestino può essere ripristinata nello stesso modo. Se vi è qualche dubbio riguardo la vitalità dell’intestino è sempre preferibile confezionare una ileostomia e differire il ripristino della continuità intestinale ad una successiva operazione.
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ADDOME
Figura 46-19. Volvolo ciecale diagnosticato mediante clisma opaco. La radiografia è stata ottenuta con la tecnica di contrasto singolo in un paziente con ostruzione colica. La colonna di bario si ferma alla estremità prossimale della flessura epatica (punta della freccia). Il cieco dilatato e pieno di aria attraversa la linea mediana dell’addome verso il quadrante superiore sinistro. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
Volvolo sigmoideo Il colon sigmoideo è normalmente mobile nella maggior parte degli uomini. Comunque vi è una certa variabilità nei diversi individui nella lunghezza e nel diametro dello stesso. I pazienti affetti da stipsi cronica e spesso da concomitante abuso di lassativi, possono sviluppare un mega-colon con dilatazione massiva a livello del colon sigmoideo. Analogamente a quelli ciecali, i volvoli del sigma sono comunemente il risultato di una combinazione dovuta alla predisposizione anatomica ed alla distensione patologica del colon. Il colon sigmoideo presenta un decorso meglio descritto dalla lettera greca omega che dalla lettera greca sigma. Questo rende i segmenti prossimali e distali del colon nel punto di vincolo con la parete addominale molto vicini, con la maggior parte del colon sigmoideo che giace libero come un’ansa all’interno della cavità peritoneale. È proprio la base della lettera greca omega che diviene il punto di torsione in caso di volvolo del sigma. Tipicamente i pazienti che presentano un volvolo del sigma sono anziani, debilitati e soffrono di altre condizioni patologiche che aumentano la morbilità e la mortalità rispetto ai pazienti affetti da volvolo ciecale. Quindi il pronto riconoscimento e trattamento del volvolo del sigma sono essenziali. Alcune patologie intrinseche del colon predispongono alla formazione di volvoli del sigma; una di queste è rappresentata dalla sindrome di Ogilvie. Questa particolare condizione dimostra la duplice origine della innervazione parasimpatica del colon. Mentre il segmento colico prossimale alla fessura splenica è innervato da rami che originano dal midollo spinale a livello della quinta vertebra toracica e seconda lombare, il colon distale alla fessura splenica riceve nervi che originano fra la seconda e quinta vertebra sacrale. Le patologie congenite che interessano il plesso nervoso pelvico, come per esempio la spina bifida, determinano una denervazione del colon distale alla flessura splenica. Analogamente patologie acquisite dopo la nascita possono interessare il plesso nervoso pelvico e determinare la denervazione del colon sinistro. La sindrome di Ogilvie rappresenta un fenomeno transitorio di denervazione del colon distale alla flessura splenica. Le tipiche patologie associate con la sindrome di Ogilvie sono rappresentate dai traumi pelvici o dalla chirurgia (riduzione chirurgica e fissazione interna delle fratture del bacino), dagli interventi ostetrici e ginecologici e dalle procedure di chirurgia vascolare effettuate sui vasi iliaci. Tutti questi pazienti sono nelle condizioni di sviluppare un volvolo del sigma.
La classica forma della malattia di Hirschprung si presenta come un’ostruzione intestinale completa nel neonato. Richiede una attenzione immediata. Test sofisticati per determinare l’attività della aceticolinoesterasi nel colon effettuati in alcuni adulti hanno messo in luce che alcune forme di stipsi precedentemente etichettate come idiopatiche sono in realtà da considerare come forme minori di malattia di Hirschprung. Queste varianti di malattia di Hirschprung includono anche la presenza di segmenti colici corti e ultra-corti che possono anch’essi condurre alla formazione di volvoli del sigma Una forma acquisita di mega-colon è rilevabile anche nei pazienti affetti dalla malattia di Chagas. Questa malattia viene prodotta dal Trypanosoma Cruzi, ed è altamente prevalente nelle regioni orientali del Sud America. Il parassita responsabile di questa malattia presenta una predilezione per le cellule dei gangli del plesso di Auerbach come anche per le cellule che innervano l’esofago e sono responsabili della conduzione elettrica nel miocardio. I pazienti affetti dalla malattia di Chagas possono presentarsi con un mega-colon, un megaesofago ed una miocardiopatia dilatativa. Nei pazienti con interessamento colico, la forma più comune di presentazione della malattia è rappresentata da un volvolo del sigma e la prevalenza di questa malattia in alcune regioni del Sud America è tale che questa forma di ostruzione intestinale è la più frequentemente diagnosticata nei pronto soccorso132. Analogamente al mega colon della malattia di Chagas, i pazienti che presentano altre malattie associate con megacolon possono presentare volvoli del sigma90; queste includono l’iperparatiroidismo, la malattia di Parkinson, l’utilizzo di farmaci con attività anti-colinergica, la sclerosi multipla, la sclerodermia, l’amiloidosi, le neuropatie e miopatie viscerali. La diagnosi di volvolo del sigma viene effettuata con gli stessi strumenti descritti per i pazienti affetti da volvoli del cieco. L’anamnesi del paziente è utile per identificare le condizioni predisponenti. L’esame obiettivo è scarsamente utile dal momento che i pazienti anziani e cronicamente ammalati non esprimono segni fisici di malattia così leggibili come accade nei pazienti più giovani. I più, la presenza di condizioni predisponenti (per esempio il megacolon) è comunemente una condizione di tipo cronico. Quindi, la stipsi e la distensione addominale non rappresentano delle nuove patologie per questi pazienti. Le radiografie senza mezzo di contrasto possano essere utili nelle forme tipiche di volvoli del sigma (Figg. 46-20 e 46-21); comunque nella maggior parte dei casi esse sono molto suggestive ma non conclusive. A causa di questi equivoci risultati forniti dalla radiografia senza mezzo di contrasto e dalla sempre maggiore disponibilità di altre modalità di imaging nei pronto soccorso, la TAC si è dimostrata molto utile nei pazienti affetti da volvolo del sigma53. Analogamente ai volvoli del cieco, il clisma opaco può essere sia diagnostico che terapeutico. Sebbene i volvoli del cieco e del sigma condividano alcuni aspetti similari, il trattamento dei pazienti con un volvolo del sigma differisce da quello del paziente con un volvolo del cieco. Le ragioni che determinano queste differenze sono rappresentate dalle scadute condizioni generali della maggior parte dei pazienti che si presentano con un volvolo del sigma, dalla più elevata necessità di resezioni e confezionamento di colostomie quando i pazienti vengono operati e dalla più elevata percentuale di successi con i trattamenti non chirurgici. A causa dell’elevata prevalenza negli anziani e dalla presenza di condizioni patologiche associate, questi pazienti sono a più elevato rischio di morte con o senza intervento chirurgico. La chirurgia è ancora inevitabile in quei pazienti che presentano segni di ischemia intestinale ed in quelli che non rispondono al trattamento conservativo. I segni di ischemia intestinale sono rappresentati dall’aumento del dolore addominale, dalla positività del segno di rimbalzo (Blumberg), dalla sepsi e dall’acidosi.
Trattamento conservativo Non vi è alcuno spazio per il trattamento conservativo nei pazienti con volvolo del cieco. Dal momento che il volvolo del cieco è una ostruzione intestinale ad ansa chiusa che coinvolge una lunghezza variabile di piccolo intestino, la chirurgia diviene urgente nel momento stesso in cui la diagnosi di volvolo sia stata determinata. Diversamente le misure di tipo conservativo rivolte alla riduzione del volvolo del sigma vengono usualmente tentate in tutti pazienti, ad eccezione di quelli con segni di ischemia. Le ragioni di questo approccio sono triplici. Primo, nei pazienti con un rischio proibitivo per la chirurgia, è meglio ridurre il volvolo prima che l’ischemia renda la chirurgia inevitabile. Secondo, anche nei pazienti che siano
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COLON E RETTO
compresi nei criteri per il trattamento chirurgico (per esempio volvoli recidivanti), la chirurgia presenta un minor rischio di morbilità postoperatoria se questi pazienti possono essere sottoposti ad una preparazione intestinale. In fine, la chirurgia presenta migliori possibilità di essere curativa nei pazienti che sono stati propriamente studiati preoperatoriamente. Per esempio, un paziente affetto da malattia di Hirschsprung con un segmento colico corto necessiterà di una resezione anteriore del retto aganglico ed un paziente con una inerzia globale del colon necessiterà di una colectomia totale addominale con una ileo-retto anastomosi. I metodi per la riduzione dei volvolo e del sigma variano dall’inserzione di un tubo rettale, alla cieca o sotto guida fluoroscopica, agli approcci endoscopici con sigmoidoscopio rigido o flessibile. Un tubo rettale per essere in grado di ridurre un volvolo del colon deve essere introdotto oltre il punto di torsione. Questo appunto si trova sempre sopra il retto che si estende per 18-20 cm al di sopra dell’ano. Se il tubo rettale può essere fatto progredire per 25-30 centimetri senza una grossa spinta e si ottiene un flusso di aria e di feci, la procedura cieca può essere considerata riuscita. Se contrariamente viene incontrata resistenza e non si abbia emissione né di aria né di feci è necessario utilizzare una qualche forma di guida. Questo può essere fatto introducendo del bario sotto guida fluoroscopica o endoscopica. Utilizzando un sigmoidoscopio rigido, il volvoli sigmoidei vengono spesso ridotti durante le manovre di avvicinamento alla giunzione rettosigma. La sigmoidoscopia flessibile o la colonscopia non hanno una sufficiente rigidità per consentire la riduzione della torsione del colon sigmoideo. Invece, una guida flessibile può essere fatta avanzare sotto visione diretta all’interno del lume intestinale collassato e quindi il tubo rettale può essere fatto scorrere sul filo guida all’interno del colon sigmoideo. L’utilizzo di occhiali e di indumenti protettivi è essenziale per ognuna di queste procedure. Una volta che il volvolo sia stato ridotto, la distensione addominale si risolve ed ogni fastidio lamentato dal paziente rapidamente svanisce. Un dolore persistente o in peggioramento rappresenta l’evenienza di una recidiva immediata o di una possibile perforazione. Il tubo rettale dovrebbe essere lasciato all’interno del colon sigmoideo mentre delle proiezioni radiografiche in posizione eretta e supina vengono eseguite per confermare l’efficacia della procedura ed escludere la presenza di pneumoperitoneo. Una volta che l’intestino abbia ripreso le sue funzioni, solitamente dopo 48-72 ore dalla riduzione, il tubo rettale può essere rimosso. Dopo la riduzione di un volvolo del sigma, i pazienti ven-
Figura 46-21. Volvolo del sigma al clisma opaco. La radiografia mostra il mezzo di contrasto e l’aria che riempiono il retto e il sigma distale (lo stesso paziente della Fig. 46-20). Il mezzo di contrasto si arresta improvvisamente al punto ristretto di torsione del colon (freccia). (L’arco bianco che attraversa la radiografia è un artefatto). (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
gono trattati per ognuna delle condizioni predisponenti o aggravanti come per esempio l’ipokaliemia, l’ipotiroidismo, la disidratazione la mancanza di volume fecale è particolarmente comune nei soggetti allettati sottoposti per lungo tempo a nutrizione enterale mediante sondino naso gastrico. Nonostante tutte queste precauzioni, i volvoli tendono a ripresentarsi dopo la riduzione endoscopica. In una serie di 19 pazienti con volvolo del sigma, la riduzione endoscopica è stata tentata in dieci pazienti risultando efficace in otto119.
Trattamento chirurgico
Figura 46-20. Volvolo del sigma in una proiezione supina di rx senza mezzo di contrasto dell’addome che mostra un’ansa intestinale distesa che origina dalla pelvi. Il contorno di questa ansa suggerisce il caratterisco aspetto a grani di caffè tipico del volvolo sigmoideo. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
Come già menzionato precedentemente, la chirurgia non è differibile nei pazienti con volvolo del cieco. Il tipo di trattamento chirurgico indicato in ogni paziente dipende anche dai rilievi intraoperatori. Qualora, durante la laparotomia, il cieco o l’ileo mostrino segni irreversibili di danno ischemico, l’unica opzione possibile è quella di eseguire una resezione ileocolica. Nei pazienti stabili senza altre significative condizioni patologiche concomitanti, è del tutto accettabile ripristinare la continuità intestinale durante l’intervento confezionando un’anastomosi ileocolica. Diversamente, qualora il paziente si presenti in condizioni compromesse, immunodepresso o in condizioni critiche al momento della resezione, viene confezionata una ileostomia e una fistola mucosa, mentre il ripristino della continuità intestinale è differito ad un secondo intervento chirurgico. Il dilemma sorge qualora il cieco e l’ileo siano vitali dopo la riduzione del volvolo. Molti chirurghi sono d’accordo nel credere che comunque anche in questi pazienti la terapia definitiva sia da considerare una resezione ileocolica. Se a causa delle condizioni patologiche concomitanti precedentemente descritte, la resezione non sia auspicabile, la migliore opzione rimane quella di posizionare un tubo di ciecostomia26. Gli scopi della ciecostomia sono duplici. Primo, essa determina una efficace decompressione del cieco la cui distensione è un fattore predisponente nello sviluppo del volvolo. Secondo, permette l’ancoraggio del cieco alla parete addominale anteriore prevenendo quindi le recidive di volvolo. Questo secondo effetto viene anche conosciuto con il nome di ciecopessi. La chirurgia in caso di volvolo del sigma può essere effettuata sia in urgenza che in elezione. Il trattamento chirurgico d’urgenza è indicato nei casi in cui venga sospettata un’ischemia ed in caso di fallimento della terapia medica. La chirurgia in elezione trova la sua indicazione nei pazienti con episodi di volvolo del sigma recidivanti e in
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ADDOME
quelli con una patologia sottostante che richieda un trattamento. Durante l’intervento d’urgenza, il tipo di intervento chirurgico da praticare dipenderà dai rilievi in preparatori e dalla condizione clinica complessiva del paziente. Qualora l’intestino non sia vitale viene praticata una procedura secondo Hartmann (resezione di sigma, colostomia terminale sul colon discendente e chiusura del moncone rettale). Nel caso in cui il colon sia vitale ed il paziente non sia in grado di tollerare una resezione, il volvolo viene ridotto ed il contenuto fecale endoluminale viene drenato attraverso un tubo rettale. Quindi, il chirurgo può scegliere di attaccare il colon sigmoideo alla loggia parieto-colico sinistra utilizzando dei punti staccati o un lembo di peritoneo parietale6. L’utilizzo di un lembo di peritoneo parietale o extra-peritoneizzazione del colon sigmoideo è stata utilizzata con successo da molti chirurghi35, 131. Nella chirurgia d’elezione, la scelta della procedura dipende dalla presenza della patologia sottostante. Una colostomia può essere evitata qualora il colon venga pulito prima della chirurgia d’elezione, sebbene in alcuni pazienti la colostomia sia indicata come procedura di scelta.
COLITE ULCEROSA Vi sono molte caratteristiche della colite ulcerosa, includendo le cause di malattia e la variabilità del decorso clinico, che sono ancora scarsamente comprese. Due caratteristiche largamente conosciute della colite ulcerosa sono (1) le sue complicanze potenzialmente mortali, come e la colite fulminante e il cancro, e (2) il valore curativo della colectomia. Il valore curativo della colectomia nella colite ulcerosa è conosciuto sin dagli anni ’50, ma i pazienti continuano a morire anche oggi a causa di sue complicanze. La causa di questa dissociazione, fra la conoscenza e la pratica clinica, è largamente dovuta al timore dei pazienti di perdere il normale flusso fecale per via trans-anale e richiedere quindi di una ileostomia permanente. Questo timore trova il suo fondamento sulle iniziali procedure chirurgiche eseguite per colite ulcerosa. Fino al 1980, il trattamento chirurgico standard per la colite ulcerosa era rappresentato dalla procto-colectomia, includendo la resezione perineale degli apparati dello sfintere anale. Da allora la chirurgia della colite ulcerosa è voluta con lo scopo di preservare le strutture sfinteriali e di creare un reservoir pelvico, mantenendo il flusso transanale delle feci. Questa chirurgia dà risultati soddisfacenti in una percentuale vicina al 95% dei pazienti, e quando viene eseguita come procedura di elezione, il tasso di morbilità è piuttosto basso. D’altro canto, i farmaci immunosoppressivi che sono usati per la cura delle malattie infiammatorie intestinali che includono la ciclosporina, il tacrolimus, l’anti-TNF sono efficaci nel ridurre l’infiammazione ma presentano rischi che spesso eccedono quelli connessi alla chirurgia.
Eziopatogenesi La colite ulcerosa e la malattia di Crohn sono raggruppate sotto la medesima categoria delle malattie infiammatorie intestinali. Queste due malattie presentano molte similitudini, come per esempio le forme di presentazione e la loro risposta clinica ai farmaci immunosoppressivi come il prednisone, il metotrexate, la 6-marcaptopurina, la ciclosporina ed il tacrolimus. L’effetto anti-infiammatorio dei farmaci immunosoppressivi sulle malattie infiammatorie intestinali si basa su alcuni comuni meccanismi immunitari che mediano queste due malattie. Inoltre, circa il 25% dei pazienti con una delle due forme di malattia infiammatoria intestinale sviluppa manifestazioni extra-intestinali262. Dal momento che l’artrite, la spondilite, l’uveite e la colangite sclerosante possono anche insorgere nel corso di malattie autoimmunitarie, le malattie infiammatorie intestinali sono ritenute da alcuni autori classificabili nell’ambito delle malattie di origine autoimmune. Altri autori considerano che le malattie infiammatorie intestinali non soddisfino i criteri richiesti da una malattia per essere considerata di origine auto-immune; questi includono la dimostrazione della presenza di un antigene iniziatore e di una definita cellula bersaglio, fattori che non sono mai stati dimostrati per le malattie infiammatorie intestinali. Sebbene l’esatta causa delle malattie infiammatorie intestinali sia ancora sconosciuta, una sempre maggiore evidenza supporta la teoria che le malattie infiammatorie intestinali siano risultato di una mal funzione dei meccanismi che regolano l’immunità nel contesto della parete intestinale. Una delle manifestazioni di questa anormale immunoregolazione è considerata l’inappropriata produzione di citochine. Una significativa diminuzione del rapporto fra l’antagonista recettoriale (IL1ra) dell’ interleukina 1 (IL-1) e l’IL-1 è stata descritta sia nella colite ulcerosa che nella malattia di Crohn in rapporto ad una popolazione di
controllo costituita da individui sani e da individui affetti da una colite auto-limitante52. Poiché questo rapporto si correla con la severità delle malattie infiammatorie intestinali è stato proposto che questo sbilancio fra IL-1 e IL-1ra sia coinvolto nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. Un’altra citochina legata all’infiammazione intestinale è il leucotriene B4 (LTB4). Livelli aumentati di LTB4 sono stati rilevati nella mucosa colica di pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali specialmente nella colite ulcerosa. È noto che gli aumentati livelli nella mucosa intestinale di LTB4 sono determinati da una diminuzione dell’attività dell’omega-idrossilasi e da un aumento dell’attività della 5-lipossigenasi117. Un altro mediatore infiammatorio implicato nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali è la L-selectina. La L-selectina fa parte di una famiglia di molecole di adesione che propagano l’infiammazione attraverso i leucociti. Il ligando endoteliale per la L-selectina è un recettore mucino-simile chiamato CD34. Curiosamente, l’aumento dei livelli circolanti di L-selectina si correla con l’attività della colite ulcerosa ma non con quella della malattia di Crohn226. Vi sono molte associazioni di fattori predisponenti alla colite ulcerosa o alla malattia di Crohn che possono ulteriormente aiutare a far luce sulle cause delle malattie infiammatorie intestinali. Uno di questi fattori è l’appendicectomia. In studi controllati è stato rilevato che l’appendicectomia è un fattore protettivo indipendente per la colite ulcerosa192. Un altro simile fattore protettivo è il fumo di sigaretta95; questa associazione è così forte che cerotti per il rilascio trans-dermico di nicotina sono stati utilizzati come agenti terapeutici il cui effetto è stato ritenuto efficace219. La ragione dell’associazione fra l’appendicectomia, il fumo e la colite ulcerosa, ma non la malattia di Crohn è ancora sconosciuto. Alcuni studi epidemiologici suggeriscono la presenza di fattori genetici che causino sia la colite ulcerosa che la malattia di Crohn. Fra i 2504 pazienti registrati nel database delle malattie infiammatorie intestinali dall’università di Toronto, Canada, 231 (9,2%) presentavano altri membri della famiglia affetti da malattia: 96 di 964 (10%) con malattia di Crohn e 135 di 1540 (8,8%) con colite ulcerosa. Nelle famiglie in cui il soggetto studiato sia affetto da colite ulcerosa, il 70,4% presenta solo due soggetti nell’ambito della famiglia affetti dalla stessa malattia, il 71,1% un solo componente ed il 65,2% solo familiari di primo grado. Nelle 231 famiglie che facevano parte dello studio vi erano 103 coppie di gemelli: il 46% affetto da malattia di Crohn, il 28% da colite ulcerosa ed il 26% da entrambe le malattie162. Una suscettibilità genetica per la malattia di Crohn è stata mappata sulla regione pericentromerica del cromosoma 16 (IBD1)186. Uno studio ha suggerito che il locus IBD1 possa anche contribuire alla suscettibilità per la colite ulcerosa e che è probabilmente localizzato nell’intervallo 12-cM fra D16S419 e D16S409174. Due altre alterazioni genetiche prevalenti nella colite ulcerosa sono le variazioni presenti nei geni di riparazione del DNA e nei geni di classe seconda del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). L’MLH1, un gene di riparazione del DNA può essere studiato utilizzando i markers (D3S1611 e D3S1768) e gli alleli a livello dell’essone 15. Nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali, 2, 4 e 6 alleli sono presenti a livello del gene MLH1 sull’essone 15, rispettivamente D3S1611 e D3S1768. Una specifica combinazione di questi alleli o aplotipi e stata rilevata in individui con una storia familiare di malattie infiammatorie intestinali, in pazienti con malattie di Crohn ed in pazienti con una colite ulcerosa200. I pazienti con colite ulcerosa presentano specifici alleli del gruppo HLA DR2 (gene HLA-DRB1)86. Vi è anche un’associazione fra certi alleli e la forma clinica della malattia. Sebbene l’allele DR1501 sia associato ad un decorso di malattia più benigno, l’allele DR1502 è associato alle forme severe di malattia80, 106.
Patologia La maggior differenza fra la colite ulcerosa e la malattia di Crohn è rappresentata dal fatto che nella colite ulcerosa il processo infiammatorie è limitato al colon. Nella malattia di Crohn, il processo infiammatorio può interessare ogni segmento del tratto gastrointestinale, includendo il colon e, in alcuni casi (circa 30-40%) esclusivamente il colon. Comunque, anche quando il processo infiammatorio sia limitato al colon, la colectomia non può essere considerata curativa nella malattia di Crohn. Un altro tipico rilievo patologico della colite ulcerosa è rappresentato dalla distribuzione della malattia da distale a prossimale e la continuità di coinvolgimento dell’intestino. La colite ulcerosa esordisce come una proctite e si estende prossimalmente senza il risparmio di alcun tratto di mucosa. Sebbene tale malattia possa svilupparsi in questo modo, non è inusuale per i pazienti presentare un colon distale relativamente poco
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COLON E RETTO
L’aspetto macroscopico dell’intestino è solitamente modesto dal versante sieroso. In caso di colite acuta severa, vi può essere un ispessimento visibile della parete del colon accompagnato da segni di congestione sierosa ma senza le modificazioni di tipo infiammatorio che vengono rilevate nella malattia di Crohn. I rilievi veramente impressionanti sono visibili all’apertura del colon. La mucosa appare congesta, ulcerata ed emorragica. Una tipica caratteristica della colite ulcerosa è lo sviluppo degli pseudopolipi (Fig. 46-24). Questi polipi di tipo rigenerativo possono completamente tappezzare la mucosa del colon, creando l’impressione simile a quella di un paziente affetto da una poliposi. Le caratteristiche microscopiche tipiche della colite ulcerosa sono descritte nella Figura 46-25.
Presentazione clinica Figura 46-22. Colite ulcerosa: aspetto macroscopico di una colite sinistra. La fotografia mostra la transizione della mucosa normale alla mucosa con colite attiva, a livello della flessura splenica. La parte sinistra del colon mostra una malattia continua visibile come lesione eritematosa e granulare della superficie mucosa, mentre il colon destro mostra una regolare preservazione del colore marrone e delle pliche mucose. (Per concessione di M. Markowitz Haber; M.D., Hahnemann University Hospital).
coinvolto con un colon prossimale invece attivamente infiammato. Questo è spiegato dall’efficacia delle medicazioni topiche che vengono somministrate per via rettale, come per esempio i corticosteroidi ed i derivati della acido 5-aminosalicilico (ASA). In una serie di 39 pazienti studiati presso l’università della California a Los Angeles, 17 (44%) presentavano una evidenza endoscopica di discromie della mucosa inclusi cinque pazienti (13%) con risparmio del retto. Tredici pazienti (33%) presentavano una evidenza istologica delle lesioni discromiche mucose, includendo 6 pazienti (15%) con risparmio del retto. Nove pazienti (23%)31 presentavano discromie della mucosa confermate poi dall’esame istologico. Il rilievo di discromie è importante in quanto può fare nascere il sospetto di una diagnosi errata di malattia di Crohn in luogo di colite ulcerosa. In casi atipici, la colite ulcerosa si può presentare ex novo limitata alla parte destra del colon187. Molto spesso la malattia è limitata alla parte sinistra del colon. Nella maggior parte dei pazienti con una localizzazione sinistra della malattia vi è una chiara demarcazione del margine prossimale di coinvolgimento localizzato a livello della flessura splenica (Fig. 46-22). È stato suggerito che la netta demarcazione a livello della flessura splenica possa essere dovuta alla presenza di un’arteria marginale incompleta che sbocca a livello del punto di demarcazione100. Il coinvolgimento di tutto il colon viene definito come colite universale o pancolite (Fig. 46-23). Nei pazienti affetti da pancolite, l’ileo terminale può anch’esso risultare infiammato a causa del fenomeno chiamato “backwash ileitis”. L’interessamento perianale è relativamente poco comune nella colite ulcerosa mentre è molto comune nella malattia di Crohn.
Figura 46-23. Colite ulcerosa: aspetto macroscopico di una pancolite. Dal momento che tutto il colon è coinvolto da modificazioni di tipo infiammatorio, questo pezzo anatomico rappresenta un caso di pancolite. Il colon distale mostra una grande ulcera longitudinale con la mucosa adiacente che appare ammassata. Nella porzione di mezzo la mucosa del colon appare relativamente piatta e senza le caratteristiche salienti. Nella parte destra del colon la mucosa mostra multiple proiezioni polipoidi, o pseudopolipi, che creano il caratteristico aspetto ad acciottolato. La valvola ileociecale è edematosa ed irregolare mentre l’ileo terminale è indenne. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
La colite ulcerosa ha tipicamente una presentazione insidiosa con diarrea ed ematochezia. Questa condizione viene comunemente attribuita a diarree non specifiche come quelle provocate da enteropatogeni e da parassiti. Comunemente, in media dopo 6-12 mesi, la diagnosi viene raggiunta mediante una colonscopia, sebbene in molti pazienti la colite ulcerosa rimanga non diagnosticata per diversi anni. Con l’avanzare del processo infiammatorio nel tempo, i pazienti lamentano la perdita di muco e sangue con le feci. Il retto perde quindi l’elasticità ed il lume intestinale collassa, determinando l’insorgenza di un severo tenesmo. Quando la malattia raggiunge questo punto, i pazienti cercano di raggiungere lo svuotamento del loro retto 30-40 volte al giorno ed anche più volte durante la notte . Anche l’incontinenza fecale è molto comune nelle fasi avanzate della malattia. Una volta che venga iniziata una specifica terapia farmacologica, la maggior parte dei pazienti raggiungono uno stato di remissione della malattia nel giro di alcune settimane. L’intervallo di tempo fra la remissione e la ripresa dei sintomi è molto variabile come la frequenza e la severità delle riprese di malattia. Vi è un sottogruppo di pazienti che presentano un decorso di malattia più prevedibile rappresentato da una forma inesorabile di malattia a partire dal suo esordio fino a quando il colon non venga rimosso. Questa forma di malattia è più comune nei soggetti giovani. In associazione con questo decorso inesorabile, i pazienti giovani manifestano i segni di una tossicità sistemica come la febbre e la perdita di peso. Anche pazienti che precedentemente avevano dimostrato una buona risposta alla terapia farmacologica possono sviluppare una forma severa di colite. Quando i sintomi di una colite acuta severa sono associati con una evidenza radiologica di dilatazione del colon, la sindrome viene chiamata mega-colon tossico. Come già precedentemente menzionato, una delle caratteristiche più intriganti della colite ulcerosa rimane la sua associazione con altre manifestazioni cliniche localizzate al di fuori del tratto gastrointestinale; le due più comuni manifestazioni extra-intestinali sono l’artrite periferica e la spondilite anchilosante. In una serie di 129 pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali (77 con colite ulcerosa e 52 con malattia di Crohn) provenienti dalla Corea, l’artrite periferica è stata rilevata in 20 pazienti (15,5%) ed è risultata più comune in quelli af-
Figura 46-24. Colite ulcerosa con interessamento segmentario. In questo colon si nota la presenza di una malattia continua localizzata a sinistra con il risparmio della parte destra ma con una localizzazione segmentaria nel cieco. La parte sinistra del colon presenta eritema e granularità a carico della mucosa, mentre nella parte destra è visibile una colorazione marrone normale e la preservazione delle pliche mucose. Comunque una localizzazione segmentaria di malattia è presente nel cieco. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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ADDOME
Figura 46-25. Colite ulcerosa: aspetto microscopico di colite attiva. Le ghiandole appaiono irregolari con la presenza di diramazioni e, localmente, il lungo asse della ghiandola appare orizzontale anziché perpendicolare. Un ascesso criptico centrale è visibile. Vi è un aumentato numero di cellule infiammatorie croniche che attraversano la lamina propria. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
fetti da colite ulcerosa (19,6%) rispetto quelli affetti da malattia di Crohn (9,6%). L’interessamento delle articolazioni era mono-articolare o pauci-articolare e più frequentemente localizzato al ginocchio ed alla caviglia. La spondilite è stata diagnosticata in un paziente (1,6%) che presentava una positività HLA B27. Una sacro-ileite diagnosticata radiograficamente è stata osservata in otto pazienti (6,2%) che presentavano una negatività HLA B27. Sia l’artrite periferica che la sacroileite sono state osservate in sei pazienti (4,6%). In un’altra serie di 68 pazienti affetti da colite ulcerosa provenienti dall’Italia, la spondiloartrite è stata rilevata in 19 pazienti (27,9%)245. Quattro di questi presentavano una classica forma di spondilite anchilosante (5,8%), ed in tre di questi era presente l’aplotipo HLA B27. La sacroileite è stata diagnosticata in 9 pazienti (13,2%), mono-laterale in cinque e bilaterale in quattro. Tredici di questi 19 pazienti affetti da spondilo-artrite presentavano una pancolite20. L’artrite e la spondilite anchilosante che si presentano come manifestazioni extra-intestinali della colite ulcerosa, tendono a migliorare o a risolversi dopo colectomia. La più temuta manifestazione extra-intestinale della colite ulcerosa è rappresentata dalla colangite sclerosante; questa manifestazione extra-intestinale non si risolve dopo colectomia. Vi è anche una qualche evidenza che la mucosa colica è diversa nei pazienti che sviluppano una colangite sclerosante. Per esempio le cellule natural killer sono aumentate nel contesto della mucosa colica nei pazienti affetti da colangite sclerosante234. Un fatto molto serio nei pazienti affetti da colite ulcerosa e da colangite sclerosante è rappresentato dall’aumentato rischio di neoplasia146. È stato rilevato che il rischio di cancro del colon in pazienti con colite ulcerosa è cinque volte più alto quando questi sviluppano anche una colangite sclerosante45. La displasia del colon e il cancro sono più comuni nei pazienti con colite ulcerosa e colangite sclerosante rispetto a quelli portatori solo di colite ulcerosa. Di 1212 pazienti con colite ulcerosa e candidati a colectomia, 16 su 27 pazienti con colangite sclerosante (59,5%) hanno presentato displasia rispetto in 136 su 1185 senza colangite sclerosante (11,5%). Displasia o cancro sono stati rilevati nei pezzi chirurgici essiccati in 18 (66,7%) dei pazienti con colangite sclerosante ed in
145 (12,2%) dei pazienti senza colangite sclerosante. Inoltre un cancro del colon localizzato a destra è stato rilevato in tutti e quattro i pazienti con colangite sclerosante e cancro del colon rispetto a soli 20 pazienti dei 49 con cancro ma senza colangite sclerosante156. In alcuni pazienti i segni di colangite sclerosante precedono quelli della malattia infiammatoria intestinale. Per esempio, in 6 pazienti su un gruppo di 11 con segni di colangite sclerosante senza alcun segno di malattia infiammatoria intestinale, sono stati rilevati dei segni istologici di colite ulcerosa ed in uno di malattia di Crohn. Di questi pazienti, uno presentava una franca displasia e l’altro delle modificazioni epiteliali probabilmente positive per displasia. Tre degli 11 pazienti hanno sviluppato segni clinici di malattia infiammatoria intestinale dopo 1, 3 e 7 anni di follow-up a partire dalla colonscopia iniziale. Un’altra complicanza della colite ulcerosa è lo sviluppo di displasia e di cancro (Figg. 46-26 e 46-28). Anche quando i pazienti portatori di colite ulcerosa divengano asintomatici essi rimangono a rischio di sviluppare displasia e cancro colo-rettale. Alcuni chirurghi hanno notato che il cancro colo-rettale insorto in pazienti con colite ulcerosa tende ad essere più aggressivo e multicentrico oltre che ad essere diagnosticato in uno stadio più avanzato rispetto alle forme che insorgono nella popolazione generale. Fra i molti fattori che predispongono allo sviluppo di un cancro colo-rettale vi è la durata della colite ulcerosa. Nei pazienti con insorgenza di colite ulcerosa durante l’infanzia, il cancro colo-rettale si può sviluppare nell’adolescenza o nella prima età adulta158. Comunque, quando l’età di insorgenza e la durata della malattia siano controllate, il rischio di displasia e cancro aumenta con il passare di ogni anno140. Le lesioni neoplastiche nel colon di pazienti portatori di colite ulcerosa possono svilupparsi partendo da condizioni di displasia (lesioni o masse displasia-associate) o dalla presenza di adenomi concomitanti146. Dal momento che i pazienti affetti da forme di colite ulcerosa che datano da lungo tempo sono ad aumentato rischio per sviluppare un cancro colo-rettale, la sorveglianza per le forme di displasia effettuata mediante colonscopia è consigliata per ridurre le morti correlate al cancro. Le indicazioni per includere un paziente in un programma di sorveglianza prevedono la presenza di una malattia che data da molto tempo (>10 anni) e la presenza di un interessamento universale del colon (pancolite). Inoltre, i pazienti affetti da colangite sclerosante dovrebbero essere sottoposti a sorveglianza endoscopica. La colonscopia di sorveglianza viene effettuata sia annualmente che ogni due anni e consiste in una serie di biopsie effettuate a livello di multiple localizzazioni del colon. In circostanze ideali, le modificazioni in senso neoplastico a livello dell’epitelio del colon dovrebbero essere rilevate in uno stadio più precoce (per esempio displasia di basso grado) e quindi il paziente potrebbe essere curato mediante una colectomia profilattica. Sfortunatamente, le condizioni attuali sono ben lontane dall’essere ideali, ed i pazienti con colite ulcerosa continuano a morire a causa del cancro colo-rettale18. Per esempio, in una serie di 143 pazienti seguiti mediante sorveglianza colonscopica, sono stati diagnosticati 48 pazienti con displasia e 7 con cancro. Comunque solo due di questi sette pazienti presentavano un cancro in classe A di Dukes che si sa-
Figura 46-26. Colite ulcerosa: aspetto microscopico di displasia ad alto grado. Displasia ad alto grado nel conteso di una lesione con caratteristiche di massa in un paziente con colite ulcerosa. Le lesioni o masse associate a displasia sono caratterizzate da un aumentato rischio di carcinoma. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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COLON E RETTO
Diagnosi
Figura 46-27. Colite ulcerosa: aspetto radiologico di una colite ulcerosa cronica con un concomitante cancro del colon. Il clisma a doppio contrasto mostra le caratteristiche della colite ulcerosa cronica: raccorciamento del colon, perdita delle caratteristiche haustra e restringimento del colon e del retto. Una massa viene inoltre visualizzata a livello del colon trasverso (freccia) che è stato dimostrato trattarsi di un cancro del colon. (Per concessione di Dina F. Caroline, M.D., Ph.D., Temple University Hospital).
rebbe quindi potuto trattare con successo mediante intervento chirurgico145. Uno dei problemi associati alla sorveglianza colonscopica nella colite ulcerosa è la scarsa comprensione da parte dei gastroenterologi e dei patologi circa il significato di displasia32. Con il rapido sviluppo delle conoscenze nel campo della genetica del cancro colo-rettale è auspicabile che l’utilizzo di markers tumorali possa aumentare la sensibilità della colonscopia di sorveglianza. Specificamente, le mutazioni del gene soppressore tumorale p53, l’aneuploidia, l’espressione del fattore sialosil-Tn mucino-associato sembrano essere molto promettenti per un uso futuro nei programmi di sorveglianza231, 269.
Figura 46-28. Colite ulcerosa: aspetto microscopico di un carcinoma invasivo. La sezione microscopica mostra un carcinoma invasivo sviluppatosi in un paziente con una colite ulcerosa datante da lungo tempo. Le ghiandole mucose sono ricoperte da epitelio neoplastico. Ghiandole irregolari invadono la sottomucosa attraverso la muscolaris mucosae. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
La storia clinica della maggior parte dei pazienti affetti da colite ulcerosa è solitamente molto rivelatrice se all’ematochezia fosse attribuita l’importanza che merita. Ogni paziente che presenti ematochezia che non può esser attribuita al sanguinamento visibile di emorroidi esterne dovrebbe essere sottoposto a una colonscopia. Anche quando vengano riscontrate emorroidi sanguinanti, una certa forma di sorveglianza del colon dovrebbe essere considerata come la colonscopia o il clisma opaco. La maggior parte delle altre forme di diarrea ed ematochezia possono comunemente essere diagnosticate sulla base della anamnesi e dell’esame colonscopico. La diarrea su base infettiva può essere legata a viaggi o a tossinfezioni alimentari. La colite pseudomembranosa viene quasi sempre osservata dopo una terapia antibiotica. La colite attinica e quella ischemica hanno entrambe un evento precipitante come il cancro cervicale nel primo caso ed un intervento chirurgico di messa a piatto di aneurisma dell’aorta addominale nell’altro. Il principale dilemma diagnostico nella colite ulcerosa è la differenziazione dalla malattia di Crohn, specialmente perché le opzioni chirurgiche per ognuna delle due forme di malattia infiammatoria intestinale sono sostanzialmente diverse. Quindi, quando un prelievo istologico eseguito in corso di colonscopia rivela segni di malattia infiammatoria intestinale, è assolutamente imperativo che i vetrini siano rivisti da un patologo specialista nelle malattie gastrointestinali. Quando permangano ancora dei dubbi, un clisma del piccolo intestino dovrebbe essere eseguito per evidenziare nella parte rimanente di intestino lesioni compatibili con la malattia di Crohn. Una nuova forma di diagnosi per differenziarle fra la colite ulcerosa da malattia di Crohn è il test per gli anticorpi citoplasmatici anti neutrofili (ANCA) e per gli anticorpi anti S. cerevissiae (ASCA)220. Sebbene il titolo anticorpale delle immunoglobuline di tipo A e di tipo G anti ASCA sia significativamente più elevato ed altamente specifico per la malattia di Crohn (95% per ognuno, 100% se entrambe positive), il titolo anticorpale p-ANCA è specifico al 92% per malattia di Crohn ed assente in tutti i pazienti non affetti da malattie infiammatorie intestinali217. Pazienti con biopsie compatibili con colite ulcerosa ed una negatività p-ANCA presentano un decorso di malattia meno aggressivo rispetto a quelli con una positività per il p-ANCA260.
Diagnosi differenziale Oltre alla malattia di Crohn molte altre forme di colite possono mimare la presenza di una colite ulcerosa compresa la colite indotta dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), la colite cistica profonda, la colite da diversione, la colite attinica, la colite ischemica, la colite microscopica e la colite collagenosica. La distinzione fra la colite ulcerosa e le coliti FANS-indotte è ulteriormente complicata dal fatto che la colite ulcerosa sia peggiorata dall’utilizzo dei FANS74. La colite cistica profonda, unitamente, all’ulcera solitaria del retto sono complicanze tipiche del prolasso rettale che possono essere confuse con la colite ulcerosa particolarmente nei pazienti con un prolasso non evidente. La colite da diversione può essere quasi indistinguibile dalla colite ulcerosa all’esame istologico; comunque la storia di una precedente colostomia o ileostomia è troppo ovvia per essere ignorata150. La colite attinica si sviluppa solitamente molti anni dopo la terapia radiante (20-30 anni) e quindi il collegamento non è così chiaro come per la colite da diversione per gli interventi chirurgici precedenti. La colite ischemica si può presentare con diarrea sebbene i sintomi di tipo ostruttivo siano molto più comuni. La colite microscopica che anche conosciuta con il nome di colite linfocitica e colite collagenosica, rappresenta una forma di colite da causa ignota recentemente riconosciuta. Il rapporto femmine-maschi è di 9:1. L’età media alla diagnosi è di 64 anni (da 28 a 78 anni). Nelle donne di età compresa fra i 70 e i 79 anni, la colite collagenosica raggiunge l’incidenza della colite ulcerosa. La durata media dei sintomi è di 37 mesi (da 4 mesi a 15 anni). I sintomi della malattia includono la diarrea intermittente con una componente predominante notturna, dolore addominale; lieve perdita di peso ed incontinenza. Sia nella colite microscopica che nella colite collagenosica il colon appare normale al clisma opaco ed alla colonscopia. Comunque le biopsie del colon rilevano una infiltrazione di plasmacellule e neutrofili nel contesto della lamina propria ed un aumento dei linfociti intra-epiteliali e lungo la superficie epiteliale. La mancanza di uno strato di collagene ispessito al di sotto della superficie dell’epitelio differenzia istologicamente la colite microscopica dalla colite collagenosica40, 196, 198.
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ADDOME
Trattamento conservativo La prima linea di terapia farmacologica per la colite ulcerosa è rappresentata dai derivati del 5-ASA la cui più vecchia molecola è l’azulfidina. La mesalamina è un altro derivato del 5-ASA che può essere utilizzato101. I farmaci di seconda linea sono rappresentati dagli immuno-modulatori che variano dai corticosteroidi sino al tacrolimus77. Alla luce dell’ampio spettro degli effetti collaterali determinati dall’uso a lungo termine, i corticosteroidi vengono somministrati solo per periodi brevi nei pazienti con ripresa acuta di malattia. In alcuni pazienti, l’azatioprina può essere efficace qualora la malattia divenga resistente ai corticosteroidi15. Altri farmaci immuno-modulatori utilizzati per mantenere la colite ulcerosa in fase di remissione sono la 6-mercaptopurina, il metotrexate, la ciclosporina, il micofenolato-mofetil ed il tacrolimus19. Un approccio standardizzato al trattamento è stato invocato nei pazienti che si presentano con un attacco severo di colite ulcerosa. Questo approccio consiste in una somministrazione continua ad alte dosi di idrocortisone; un utilizzo intensivo degli steroidi ad applicazione topica e la continuazione (ma non l’inizio di terapia) della somministrazione orale di 5-ASA. Per quei pazienti la cui malattia si dimostra refrattaria agli steroidi per via endovenosa, la somministrazione di ciclosporina per via endovenosa è divenuta una componente essenziale del trattamento. Almeno transitoriamente più dell’80% dei pazienti con una colite acuta risponderà al trattamento con la ciclosporina per via endovenosa128. Gli antibiotici dovrebbero essere utilizzati solo quando specificamente indicato. La nutrizione parenterale totale non si è dimostrata utile nei casi di colite acuta157. Sfortunatamente circa il 30% dei pazienti che rispondono inizialmente alla ciclosporina per via endovenosa presenta una ripresa di malattia quando passa alla somministrazione orale di ciclosporina, richiedendo una colectomia in urgenza116. Quindi, il preciso ruolo della ciclosporina nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa rimane incerto115.
Trattamento chirurgico La chirurgia nei pazienti affetti da colite ulcerosa può essere effettuata sia in urgenza che in elezione. I pazienti che richiedono un trattamento chirurgico d’urgenza sono quelli che presentano un quadro clinico di megacolon tossico, di perforazione colica o di sanguinamento massivo. L’ostruzione colica è estremamente rara nella colite ulcerosa e quando presente è solitamente dovuta ad un cancro che complica la colite ulcerosa. Le indicazioni agli interventi chirurgici di elezione nei pazienti con colite ulcerosa sono rappresentate dalla persistenza di sintomi clinici nonostante la terapia farmacologica (non responsività alla terapia medica), dall’intolleranza ed effetti collaterali alla terapia medica (diabete, ipertensione, cataratta, necrosi vascolare e osteopenia da corticosteroidi) e dalla presenza di displasia nelle biopsie eseguite durante la colonscopia. La chirurgia nella colite ulcerosa viene considerata profilattica quando eseguita prima dello sviluppo di una qualsiasi delle complicanze descritte precedentemente. I chirurghi e la maggior parte dei gastroenterologi ritengono che dopo dieci anni di colite ulcerosa con interessamento di tutto il colon vi sia un’indicazione ad eseguire una colectomia profilattica. Le opzioni chirurgiche per la colite ulcerosa variano dalla procto-colectomia standard, includendo la resezione addomino-perineale, alla procto-colectomia restaurativa, nella quale l’ano viene preservato e la continuità del tratto gastrointestinale ricostruita mediante un’anastomosi fra la pouch ileale e l’ano (IPAA) (vedi Procedure chirurgiche). In condizioni di urgenza, l’intervento chirurgico di minima che può essere offerto ai pazienti con colite ulcerosa è rappresentato dalla colectomia totale con confezionamento di ileostomia terminale (intervento di Hartmann). Nel passato nei pazienti critici come quelli affetti da megacolon tossico venivano eseguite o una singola ileostomia di diversione oppure multiple colostomie. Apparve chiaro sin da subito che nonostante questi interventi il processo infiammatorio continuava nonostante la diversione del flusso fecale, e quindi questi interventi furono presto abbandonati. La scelta per la chirurgia viene effettuata basandosi sulle condizioni cliniche del paziente al momento dell’intervento, sulla presenza di eventuali condizioni patologiche associate, sullo stile di vita del paziente, sulle sue preferenze e, in circostanze estreme, sul tipo di corporatura. I pazienti possono giungere alla chirurgia in perfette condizioni o essere malati critici in terapia con molteplici farmaci ad azione immunosoppressiva. La chirurgia verrà limitata al minimo (colectomia con intervento di Hartmann) in caso di pazienti gravemente ammalati. Raramente, un paziente con colite ulcerosa può richiedere
un trapianto di fegato concomitante alla colectomia per la presenza di una forma avanzata di colangite sclerosante. Una delle più grandi sfide nell’eseguire interventi chirurgici nei pazienti con colite ulcerosa è rappresentata sicuramente dall’obesità. Sebbene portare una pouch ileale attraverso la pelvi ristretta dei soggetti obesi può essere impossibile, portare fuori un’ansa ileale per confezionare un’ileostomia attraverso una parete addominale molto spessa può essere anche questa un’impresa estremamente difficile. Un’altra alternativa alla ileostomia permanente è il confezionamento di un reservoir intra-addominale, o pouch di Kock. Come descritto nella sezione Procedure chirurgiche i pazienti introducono una speciale sonda all’interno di questa piccola ileostomia per rompere il meccanismo di tenuta a valvola e permettere quindi l’evacuazione delle feci. Questo intervento è divenuto la seconda scelta rispetto alla IPAA e viene offerto ai pazienti nei quali l’IPAA è fallita o in quelli sottoposti a una resezione addomino-perineale nell’era pre-IPAA. La pouch ileale rappresenta un valido sostituto del retto. Comunque, come prima menzionato nella sezione Anatomia, sia il colon sinistro che il colon destro hanno un importante ruolo fisiologico. Quindi, la funzione intestinale dopo un intervento di IPAA è lontana dall’essere normale. Il miglior risultato da attendersi da una IPAA è costituito da quattro a sei scariche di feci semi formate accompagnato da perdite fecali e incontinenza occasionale, particolarmente durante la notte93. La frequenza delle vacazioni e la severità dell’incontinenza peggiorano con le trasgressioni alla dieta. Sebbene questo livello sub ottimale di funzioni intestinali necessiti qualche cambiamento nello stile di vita, i pazienti si sentono molto migliorati dopo essersi sbarazzati della colite ulcerosa114. In aggiunta a funzioni intestinali di tipo sub ottimale va considerato che l’IPAA è un’operazione complessa con un rischio di complicanze significativamente elevato. Quindi, alcuni chirurghi offrono ai pazienti con colite ulcerosa come possibile alternativa l’intervento di procto-colectomia associato a una ileostomia permanente. Sebbene i pazienti sottoposti a intervento di IPAA sviluppino precocemente (26%) o tardivamente (16%) complicanze di tipo anastomotico, una guarigione ritardata della ferita perineale viene osservata in circa il 38% dei pazienti sottoposti a procto-colectomia convenzionale. I re-interventi (precoci o tardivi) che si rendono necessari in caso di IPAA e proctocolectomia convenzionale sono rispettivamente del 36 e 38%171. Come già è stato dimostrato in caso di altre complesse procedure chirurgiche, la percentuale di complicanze diminuisce in modo proporzionale all’esperienza che il team chirurgico acquisisce con l’intervento di IPAA. In una serie di 1310 pazienti sottoposti ad intervento di IPAA presso la Mayo Clinic, l’incidenza di sepsi pelvica è diminuita dal 7% del periodo 1981-1985 al 3% del periodo 1991-1994. In questa importante serie, il numero medio di evacuazioni giornaliere è di cinque al giorno ed una durante la notte. Una frequente incontinenza durante il giorno e la notte è presente nel 7 e 12% dei pazienti rispettivamente e non risulta variare durante un periodo di dieci anni. La probabilità globale di sviluppare almeno un episodio di pouchite risulta essere del 18 e 48% rispettivamente a 1 e 10 anni, e la probabilità complessiva di fallimento della pouch a 1 e 10 anni è rispettivamente del 2 e 9%163. Altri autori hanno confermato che risultati funzionali di questo intervento migliorano significativamente nel tempo88. La pouchite è un’infiammazione non specifica della pouch ileale che può essere sia sporadica che cronica. Sebbene la forma sporadica sia facilmente trattata con antibioticoterapia, la forma cronica tende ad essere recidivante e non responsiva alla terapia. La causa della pouchite non è completamente compresa ma è chiaro che la crescita batterica all’interno della pouch gioca il ruolo più importante nella sua patogenesi. L’evidenza principale in favore della sovracrescita batterica come fattore causativo della pouchite viene dall’evidenza dell’efficacia della terapia antibiotica. Inoltre la pouchite è comune nei pazienti che hanno una ostruzione della efferenza della pouch provocata da stenosi dell’anastomosi o da ostruzione intestinale. Assai spesso, se l’ostruzione della efferenza della pouch viene efficacemente trattata, la pouchite si risolve. Comunque vi è un gruppo di pazienti con pouchite cronica in cui non è dimostrata alcuna ostruzione sia a carico dell’ansa ileale che dell’ansa efferente. In un gruppo di 291 pazienti sottoposti a IPAA ad Helsinki in Finlandia, la pouchite si è sviluppata nel 28% dei casi a 11 anni dall’operazione. Solo nel 4,5% dei casi la pouchite era cronica e in un solo paziente (0,3%) è stato necessario ricorrere a una ileostomia permanente a causa della pouchite. Il numero di scariche giornaliere nei pazienti con pouchite è risultato essere di 6,7 rispetto a 8,2 nei pazienti con pouchite cronica (p < 0,05) e 6,3 nei pazienti senza pouchite. Il passaggio di feci
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COLON E RETTO
durante la notte è risultato essere più comune nei pazienti affetti da pouchite (80%) rispetto a pazienti senza segni di pouchite (67%)129. La pouchite è inoltre più comune nei pazienti con colangite sclerosante. Di 1097 pazienti sottoposti a IPAA per colite ulcerosa presso la Mayo Clinic, 54 erano affetti da colangite sclerosante. 1 o più episodi di pouchite sono intervenuti nel 32% dei pazienti senza colangite sclerosante e nel 63% dei pazienti con colangite sclerosante. Il rischio complessivo di pouchite a 1, 2, 5, e 10 anni dopo IPAA è risultato essere rispettivamente del 15,5, 22,5, 36, e 45,5% nei pazienti senza colangite sclerosante e del 22, 43, 61, e 79% nei pazienti con colangite sclerosante194. La tecnica chirurgica originale della IPAA includeva la mucosectomia del canale anale con preservazione di circa 5 cm di muscolatura del retto. Dopo la mucosectomia, la pouch ileale veniva infatti passata attraverso la cuffia della muscolatura rettale e suturata all’ano a livello della linea dentata (vedi Fig. 46-11). Questa tecnica richiede una retrazione del canale anale per permetterne l’esposizione e questo può determinare un danneggiamento dello sfintere e quindi una conseguente incontinenza. Questa tecnica è stata semplificata dalla sutura meccanica della pouch sul retto immediatamente al di sopra del canale anale, evitando quindi la necessità di una rimozione della mucosa rettale. Dopo la chiusura del retto mediante suturatrice meccanica, la pouch stessa viene suturata all’ano e quindi questa tecnica prende il nome di double-stapled IPAA. Comunque, la possibilità di raggiungere il retto nella sua porzione immediatamente sovra-anale è largamente in dipendenza dell’anatomia del paziente. Sebbene questo sia possibile quasi sempre in una donna magra diviene quasi impossibile in un uomo obeso. Quindi se la tecnica “double-stapled” di IPAA viene applicata ad ogni paziente con colite ulcerosa, vi sarà qualche paziente con residui di mucosa rettale237. La prevalenza di residui di mucosa rettale nei pazienti sottoposti a “double-stapled” IPAA è circa del 60%204. Sebbene nessun caso di adenocarcinoma sviluppatosi sul residuo di mucosa rettale sia ancora stato riportato letteratura, si tratta di una reale possibilità.
NEOPLASIE BENIGNE Il cancro colo-rettale rappresenta la seconda causa di morte negli Stati Uniti d’America sia nelle persone di sesso maschile che di sesso femminile. Circa 160.000 nuovi casi di cancro colo-rettale vengono diagnosticati ogni anno e sempre ogni anno muoiono circa 60.000 pazienti per questa malattia. In contrasto con questi dati non certamente positivi, va considerato che fra tutte le forme di cancro quelle localizzate a livello colo-rettale rappresentano il campo in cui sono state sviluppate maggiormente le strategie di prevenzione, profilassi, diagnosi precoce e cura. Vi sono diverse ragioni di questo progresso nell’ambito della lotta al cancro colo-rettale. Primo, lo sviluppo e la diffusione della colonscopia flessibile ha aperto una finestra per osservare l’evoluzione dei carcinomi a partire dall’epitelio colico anormale, alle condizioni precancerose sino allo sviluppo del cancro, definendo quella che viene chiamata sequenza adenoma-carcinoma. Secondo, un certo numero di forme ereditarie di cancro colo-rettale ha fornito materiale genetico per permettere lo studio delle basi molecolari dello sviluppo del cancro colo-rettale. I due principali gruppi di cancro colo-rettale ereditario sono rappresentati dalla poliposi adenomatosa familiare (FAP) e dal cancro colo-rettale non polipoide ereditario (HNPCC). Molti dei processi cellulari che portano lo sviluppo di cancro nella poliposi adenomatosa familiare e nel cancro colo-rettale non polipoide ereditario sono noti per essere coinvolti anche nello sviluppo delle forme neoplastiche di cancro colo-rettale di tipo sporadico. Terzo, vi sono molteplici modelli animali disponibili per i ricercatori per permettere lo studio dei differenti aspetti della carcinogenesi colo-rettale per fornire uno strumento per testare i metodi di prevenzione e trattamento. Infine, molte delle strategie per la prevenzione del cancro colo-rettale si sono già dimostrate di successo in campo clinico.
Figura 46-29. Displasia del colon a basso grado. In questa sezione di mucosa colica si nota una ghiandola normale (destra) di fianco ad una ghiandola con una displasia a basso grado. Le linee cellulari nella cellula displasica (sinistra) sono allungate con un nucleo a forma di sigaro, e appaiono ammassate creando l’aspetto di una staccionata. I nuclei rimangono nella metà basale della cellula. Confrontare con la cellula non-neoplastica sulla destra. I nuclei nelle ghiandole normali sono piccoli e rotondi e rimangono alla base della cellula, rendendosi meno evidenti. Inoltre, i nuclei in questa ghiandola non-neoplastica non sono né affollati né presentano pseudo-stratificazione. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
progrediscono lungo le cripte per raggiungere l’epitelio di superficie e per creare una lesione di tipo elevato281. Quando queste lesioni elevate divengono visibili, esse vengono chiamate polipi adenomatosi. Inizialmente, le cellule che coprono la superficie dei polipi adenomatosi mantengono un grado di differenziazione equivalente alle cellule dell’epitelio colico normale. Infine, la differenziazione cellulare viene persa e le lesioni divengono displasiche (Figg. 46-29 e 46-30). Al termine di questa sequenza di 10-15 anni le cellule displasiche dell’epitelio si infiltrano attraverso la barriera sotto-epiteliale ed invadono i diversi strati della parete intestinale (Fig. 46-31). Anche in questo stadio tardivo, il processo della carcinogenesi colo-rettale segue una sequenza ordinata con l’invasione della muscolaris mucosa, dei tessuti pericolici, dei linfonodi ed infine con metastasi a distanza.
Mutazioni genetiche nella carcinogenesi colo-rettale I diversi geni legati alla carcinogenesi colo-rettale possono essere classificati in quattro categorie: i proto-oncogegni, i geni soppressori, i geni riparatori dei disaccoppiamenti del DNA e i geni modificatori112. I geni
Sequenza adenoma-carcinoma Lo sviluppo del cancro colo-rettale è un processo che necessita di un tempo compreso fra 10-15 anni ed evolve attraverso delle fasi ben definite di progressione. Il cancro colo-rettale è una malattia clonale (si sviluppa da una cellula in cui intervengono alcune mutazioni genetiche che permettono la sua migliore sopravvivenza ed una espansione proliferativa). A livello istologico, la più precoce espressione di un cambiamento neoplastico è la presenza di foci criptici aberranti. Tale rilievo è rappresentato da cripte con lumi molto ben distinti che portano allo sviluppo di micro adenomi. Nel tempo, queste modificazioni cellulari
Figura 46-30. Displasia ad alto grado: carcinoma in situ. I nuclei sono grandi, pleiomorfi, ipercromici, ed ammassati. Le cellule presentano un elevato rapporto nucleo/citoplasma. Figure mitotiche possono venire facilmente identificate. Si noti che il lume tubulare è irregolare con una fila di cellule visualizzabili centralmente suggerendo una transizione in un carcinoma intramucoso. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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ADDOME
Figura 46-31. Carcinoma del colon sviluppatosi nel contesto di un adenoma: aspetto microscopico. A sinistra, ghiandole neoplastiche irregolari sono visibili mentre invadono la mucosa. A destra, una porzione di un adenoma tubulo-villoso residuo con una displasia a basso grado. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
soppressori tumorali includono il K-ras, l’src e il c-myc. I geni soppressori tumorali sono il gene APC (Poliposi adenomatosa del colon), il gene DCC (gene non deleto nel cancro colo-rettale), il p53, il MCC (gene mutato nel cancro colo-rettale) ed il gene DPC4. I geni riparatori dei disaccoppiamenti del DNA sono l’hMSH2, MLH1, PMS1, PMS2 e il GTBP. I geni modificatori del rischio includono la fosfolipasi A2, il gene delle COX2 (cicloossigenasi 2) ed il CD44v (Tab. 46-2). In generale, lo sviluppo del cancro colo-rettale è associato con una o più delle seguenti modificazioni genetiche: sovra-espressione dei proto-oncogeni o dei geni modificatori del rischio, o ad una sotto-espressione del gene oncosoppressore o dei geni riparatori dei disaccoppiamenti del DNA5. Il gene K-ras è l’oncogene più comunemente mutato nella neoplasia sporadica del colon. Il gene K-ras codifica una piccola proteine legante la guanosina trifosfato che ha normalmente la funzione di interruttore nella trasduzione del segnale dalla superficie cellulare ai bersagli intracellulari. Mutazioni puntiformi nel contesto del gene Kras sono state osservate approssimativamente nel 40-50% degli adenomi e dei carcinomi colo-rettali sporadici. La mutazione del gene K-ras è inoltre presente in circa il 20-50% dei prelievi bioptici displasici nella colite ulcerosa e in circa il 24-50% delle coliti ulcerose associate a cancro4. Studi di mappatura dei pezzi chirurgici asportati hanno permesso di identificare delle aree di mucosa colica displasiche adiacenti al carcinoma colo-rettale che contengono una identica mutazione del gene K-ras presente nel cancro medesimo, suggerendo che questo tipo di mutazione interviene nei precursori displasici del cancro nella colite ulcerosa. Le mutazioni del gene K-ras non sono state tipicamente rilevate nella mucosa colica non displasica.
Le mutazioni del gene p53 intervengono approssimativamente nel 50% di tutti i cancri che colpiscono l’uomo. Il gene p53 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 17 (17p) e codifica una fosfo-proteina nucleare che ha la funzione di fattore di trascrizione. Il gene p53 normale si considera abbia una funzione di prevenire l’espansione clonale di cellule mutate. In risposta al danneggiamento del DNA, l’espressione del normale p53 è aumentata, regolando circolarmente la trascrizione del gene che induce l’arresto del ciclo cellulare o la morte apoptosica delle cellule. Quindi, i prodotti del gene p53 impediscono che le cellule che presentano una mutazione acquisita al livello del DNA progrediscano attraverso il ciclo cellulare e quindi si possano replicare, inoltre eliminano queste ultime se il DNA non può essere riparato. L’inattivazione del gene onco-soppressore p53 determinata da una mutazione o da una delezione allelica interviene in circa l’80-90% dei carcinomi colici sporadici e meno frequentemente (20-40%) negli adenomi del colon. La delezione allelica del cromosoma 17p, o mutazione del gene p53 è stata anche riscontrata nel 45% dei carcinomi colici associati a colite ulcerosa. La frequenza della mutazione del p53 nella mucosa displastica sembra riflettere la severità della displasia, con una frequenza nella mucosa classificata come non-displastica o indefinita per displasia del 5-10%, approssimativamente di un terzo di quelli con una displasia a basso grado e di circa la metà di quelli con una displasia ad alto grado. Il gene APC è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5. Le mutazioni congenite a livello del gene APC sono responsabili della poliposi adenomatosa del colon e della sindrome di Gardner. Il gene APC è localizzato nella regione cromosomica 5q21. La mutazione più comune è caratterizzata dalla perdita di un secondo allele, creando la “perdita di eterozigosi” (LOH). Un modello animale definito come “knokout mouse Min” (neoplasia intestinale multipla) è stato messo a punto, creando una mutazione del gene APC che determina l’insorgenza di multipli polipi edematosi intestinali che progrediscono in adenocarcinoma. Come spesso accade nell’essere umano, un gene modificatore esprime la sua azione anche nello sviluppo del cancro e nel caso del topo Min il gene è rappresentato dal gene fosfolipasi A2. Le due funzioni attribuite al prodotto del gene APC, la proteina APC, sono rappresentate dalla regolazione del ciclo cellulare e dalla modulazione della interazione cellulo-cellulare attraverso il meccanismo delle catenine. Vi sono descritte varie mutazioni a carico del gene APC ed ognuna è portatrice di un particolare tratto fenotipico. Alcune di queste determinano l’età di insorgenza dei polipi e dei cancri che si esplica in due quadri tipici: uno di presentazione precoce ed un altro di presentazione tardiva. Altre mutazioni sono implicate nello sviluppo dell’ipertrofia congenita dell’epitelio retinico pigmentato. La perdita di eterozigosi del cromosoma 5 (5q) è presente approssimativamente nel 50-85% degli adenomi e dei carcinomi colici sporadici. Alcuni studi hanno riscontrato la perdita di eterozigosi a livello del locus genico APC in una percentuale di circa un terzo sino alla metà delle displasie e dei carcinomi associati a colite ulcerosa. Il gene DCC è considerato un gene onco-soppressore localizzato sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q). La sequenza proteica DDC
TABELLA 46-2. Geni coinvolti nella carcinogenesi colo-rettale Categoria dei geni
Gene
Significato clinico
Foto-oncogeni
K-ras
Adenomi sporadici (grandi e villosi) Cancro e colite ulcerosa
Soppressori tumorali
Riparatori dei disaccoppiamenti del DNA
Modificatori del rischio
src c-myc APC DCC p53 MCC DPC4 HMSH2 MLH1 PMS1 PMS2 GTBP Fosfolipasi A2 COX2 CD44v
Poliposi adenomatosi familiare Adenomi avanzati e cancro Indicatore di prognosi infausta Cancro colo-rettale non polipoide ereditario Cancro colo-rettale non polipoide ereditario Cancro colo-rettale non polipoide ereditario Cancro colo-rettale non polipoide ereditario
Malattia metastatica
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COLON E RETTO
presenta una omologia con le molecole di adesione e si ritiene quindi che esprima la sua funzione nell’adesione ed ancoraggio cellulo-cellulare. La perdita di eterozigosi di una regione cromosomica che include il locus DCC interviene in circa il 70% dei cancri colo-rettali sporadici mentre una frequenza simile di perdita di eterozigosi sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q) è stata rilevata in una piccola serie (3 pazienti su cinque) di coliti ulcerose associate a cancro del colon. Il più recente gruppo di geni scoperto con un importante ruolo nella carcinogenesi nelle forme neoplastiche coliche sia sporadiche che ereditarie è rappresentato dai geni riparatori del DNA che includono i geni MHS-2, MLH-1, PMS-1, PMS-2 e GTBP. Tutti questi geni codificano delle proteine che sono importanti nella riparazione degli errori di accoppiamento delle basi di DNA. Gli errori di accoppiamento delle basi possono avvenire spontaneamente durante la replicazione del DNA e possono essere indotti dall’esposizione ad agenti mutageni. La perdita della funzione di ognuno di questi prodotti genici può determinare una instabilità del genoma causata dalla mancata riparazione delle basi di DNA accoppiate erroneamente. Una mutazione puntiforme dei geni riparatori del DNA causa l’insorgenza del cancro colo-rettale ereditario non polipoide. Sebbene i geni riparatori del DNA non siano ancora stati studiati nelle forme sporadiche di cancro del colon, l’instabilità microsatellite (MIS), considerata un punto distintivo per tutti i cancri che presentano una mutazione a livello dei geni riparatori del DNA, è stata rilevata in circa il 15% dei cancri colo-rettali sporadici. Studi iniziali hanno anche rilevato che la MIS è presente anche nel 20-45% dei prelievi displasici ottenuti da soggetti con colite ulcerosa associata a displasia e carcinoma. La MIS è una conseguenza di un difettoso meccanismo di riparazione delle basi del DNA male accoppiate: questo è causato dalla mancanza di una corretta replicazione della sequenza di ripetizione nucleotidica e determina un’espansione o contrazione delle dimensioni delle sequenze ripetute. Uno dei meccanismi attraverso il quale una deficiente riparazione delle basi di DNA erroneamente accoppiate e la risultante instabilità micro-satellite (MIS) inducono la carcinogenesi è rappresentata dall’espansione e dalla contrazione delle sequenze nucleotidiche ripetute nei geni che contengono sequenze simili nella loro regione di codificazione. Alcuni di questi geni che si sono dimostrati danneggiati dalla instabilità micro satellite sono il centro di controllo della crescita e della differenziazione cellulare (gene del recettore del fattore di crescita e trasformazione-beta) ed il gene bax dell’apoptosi cellulare. Una mancanza di funzione a carico di questi geni viene ritenuta predisponente ad una trasformazione in senso neoplastico delle cellule.
Modificazioni genetiche nelle neoplasie insorte in pazienti con colite ulcerosa Le modificazioni genetiche nelle cellule che divengono displasiche e nelle cellule neoplastiche dei pazienti affetti da colite ulcerosa differiscono dalle mutazioni geniche descritte per i carcinomi colo-rettali sporadici, per cancri che si sviluppano nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare e per il cancro colo-rettale ereditario non polipoide. Per esempio, solo il 6% dei pazienti con displasia e cancro associati a colite ulcerosa presenta una mutazione a livello dei geni APC, mentre il 74% dei pazienti con un carcinoma colo-rettale sporadico presenta mutazioni genetiche di questo tipo249. Questo apparente contrasto nella percentuale delle mutazioni a livello del gene APC concorda con altre caratteristiche biologiche che separano i carcinomi colo-rettali sporadici dalle displasie di cancri associati a colite ulcerosa. I quadri di LOH sono stati utilizzati per studiare le differenze nella patogenesi dei cancri associati a colite ulcerosa rispetto ai cancri colo-rettali sporadici. Differenze significative sono state rilevate fra i cancri colo-rettali sporadici con o senza errori di replicazione, ma nessuna differenza significativa è stata invece rilevata nei cancri colo-rettali associati a colite ulcerosa. Per esempio, la LOH a livello dell’lp35-p36 è più comune nelle forme sporadiche con errori di replicazione e negli stadi di Dukes più avanzati alla presentazione253. Variazioni nei markers genetici sono state studiate nelle differenti regioni dell’epitelio del colon nei pazienti con colite ulcerosa. Variazioni significative sono state rilevate fra aree di infiammazione cronica ed epitelio non displasico, aree con alto grado di displasia ed aree con presenza di carcinoma colo-rettale. La LOH a livello dei geni APC e DCC è stata dimostrata nei carcinomi colo-rettali, ma la LOH a livello del gene APC è risultata essere assente sia nei casi di epitelio non displasico o con displasia di alto grado82. Queste modificazioni possono condurre alla suscettibilità di ulteriori danneggiamenti genici coinvolgendo i loci genetici APC e DCC nello sviluppo
Figura 46-32. Polipo adenomatoso di tipo sessile: aspetto microscopico ad un livello di magnificazione basso. Questo piccolo adenoma tubulare viene definito sessile a causa della sua larga base, della preservazione della muscolare mucosa al di sotto e dell’assenza di un peduncolo. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
della displasia e nella progressione del cancro colo-rettale nei pazienti affetti da colite ulcerosa.
Polipi colo-rettali Polipo colo-rettale viene considerata ogni massa protrudente che produce una elevazione della mucosa. Vi sono diversi tipi di polipi che presentano delle caratteristiche macroscopiche indistinguibili ma con un potenziale maligno molto differente. Quindi, ogni polipo del colon dovrebbe essere completamente escisso, quando possibile, o sottoposto a biopsia per determinare il suo potenziale maligno e per determinare la necessità di ogni ulteriore azione. Alcuni polipi si presentano come lesioni isolate, mentre altri si presentano in gruppo. Inoltre, i polipi possono insorgere come fenomeno di tipo sporadico o come forma ereditaria. Pazienti con forme ereditarie di polipi colo-rettali spesso presentano altre patologie associate che definiscono vere e proprie sindromi. Polipi adenomatosi. Il polipo adenomatoso rappresenta la forma più comune di polipo del colon (67%) che viene rilevata durante il primo esame colonscopico negli Stati Uniti. La prevalenza dei polipi adenomatosi negli Stati Uniti è stata stimata fra il 15 ed il 20% nella popolazione generale e nel 33% negli individui più anziani di 50 anni. In altri Paesi, la prevalenza è molto più bassa; per esempio in Giappone la percentuale è approssimativamente del 2,5% mentre nella popolazione Bantu del Sudafrica nessun polipo è mai stato rilevato. Nell’ambito delle popolazioni a rischio per lo sviluppo di polipi adenomatosi, la prevalenza è doppia nei pazienti sintomatici con
Figura 46-33. Polipo adenomatoso peduncolato: aspetto microscopico ad un livello di magnificazione basso. Questo adenoma tubulare è peduncolato con aspetto a fungo. La testa del polipo è ricoperta da epitelio di tipo displasico mentre il peduncolo è ricoperto da epitelio non displasico. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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ADDOME
un parente di primo grado affetto da cancro colo-rettale mentre la localizzazione dei polipi tende ad essere più prossimale23. Gli adenomi possono essere di tipo sessile (Fig. 46-32), a larga base di impianto o peduncolati (Fig. 46-33) e presentano una grande variabilità nelle dimensioni a partire da lesioni minuscole sino a lesioni di tipo ostruente (Fig. 46-34). Istologicamente vi sono tre tipi di polipi adenomatosi: tubulare (87%), villoso (5%) e tubulo-villoso (8%). Gli adenomi tubolari hanno l’aspetto di una bacca e hanno dimensioni medie inferiori a 1,5 centimetri di diametro. Gli adenomi villosi hanno la forma di una proiezione digitiforme e tendono ad essere di dimensioni più grandi rispetto agli adenomi tubulari (Fig. 46-35). Sia gli adenomi villosi che tubulari hanno un potenziale maligno che è significativamente più alto per gli adenomi villosi rispetto a quelli tubulari. La distribuzione dei polipi adenomatosi è praticamente identica lungo tutto il colon: cieco (6%), colon ascendente (23%), colon trasverso (25%), colon discendente (15%), colon sigmoideo (23%) e retto (8%). Sebbene alcuni polipi siano diagnosticati attraverso la radiografia (Fig. 46-36), la maggior parte dei polipi viene diagnosticata e trattata utilizzando l’endoscopia flessibile (sigmoidoscopia o colonscopia). Piccoli polipi peduncolati vengono facilmente escissi utilizzando una ansa per polipectomia. La base del polipo viene circondata con l’ansa che viene quindi chiusa mentre la corrente diatermo-coagulativa viene applicata sino a quando il polipo si stacca dalla parete intestinale. L’escissione di lesioni grandi e sessili è molto più difficoltosa e spesso richiede una resezione a pezzi (piecemeal), condizione non ottimale in quanto rende la definizione istologica della lesione molto meno precisa. I due potenziali rischi legati alla polipectomia endoscopica sono la perforazione ed il sanguinamento. Queste due complicanze sono più comuni nel tentativo di eseguire la polipectomia per lesioni grandi e per i polipi sessili rispetto ai polipi di tipo peduncolato. Con l’introduzione della chirurgia laparoscopica, l’scissione transaddominale di un polipo o di un segmento di colon comprendente un polipo, può essere eseguita con minimo fastidio e minori complicanze rispetto alla polipectomia endoscopica quando il polipo sia grande e sessile238. Polipi iperplastici. Questo tipo di polipi viene rilevato nell’11% dei pazienti che vengono sottoposti al primo esame colonscopico. Essi sono piccoli (90% inferiori a 3 mm), sessili, piani, di colore rosa e con una superficie di tipo papillare. Istologicamente, i polipi iperplastici sono rappresentati da cripte mucose di tipo rettilineo, allungate e a forma di imbuto (Fig. 46-37). Le cellule che stanno alla base delle cripte sono a forma di cubo e non presentano mucina. Nel loro contesto appare esservi una velocità di migrazione delle cellule dalle cripte alla superficie più bassa, determinando una superficie seghettata. I polipi iperplastici puri non sono lesioni precancerose. Comunque variazioni in senso adenomatoso dei polipi iperplastici sono possibili come la coesistenza di polipi adenomatosi e iperplastici. Dal momento che è impossibile distinguere un polipo iperplastico da un polipo adenomatoso con la semplice ispezione visiva, si richiede l’escissione per l’esame istologico. In uno studio eseguito in Francia, pazienti con polipi
Figura 46-34. Polipo adenomatoso villoso: aspetto macroscopico. Questa grande massa occupa quasi per intero la circonferenza del lume colico. L’aspetto simile ad un tappeto è tipica dell’adenoma villoso. Contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare date le grandi dimensioni, questo adenoma villoso non ha mostrato alcun segno di carcinoma o invasione. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital)
Figura 46-35. Polipo adenomatoso villoso: aspetto microscopico ad un livello di magnificazione basso. Queste proiezioni digitiformi danno l’aspetto di villi; quindi questo tipo di polipo viene definito come adenoma villoso. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
iperplastici sono stati seguiti endoscopicamente e paragonati a pazienti senza polipi o con polipi di tipo adenomatoso. Alla colonscopia di follow-up, nuovi polipi sono stati diagnosticati nel 46,4% dei pazienti con polipi iperplastici, nel 15,5% di pazienti senza polipi e nel 50% dei pazienti con polipi di tipo adenomatoso. Fra i pazienti con polipi iperplastici alla colonscopia iniziale, il 30,7% dei nuovi polipi è risultato essere di tipo iperplastico e il 69,3% adenoma63. Polipi giovanili. I polipi giovanili, o di ritenzione, sono relativamente poco comuni. Pazienti portatori di polipi giovanili si presentano comunemente con sanguinamento e meno spesso con intussuscezione ad una età media inferiore a vent’anni. Questi polipi sono generalmente peduncolati, sferici con dimensioni che vanno da uno a tre centimetri. Istologicamente, questi polipi sono rappresentati da cisti piene di muco e ricoperte da cellule di tipo colonnare con la presenza di edema ed infiammazione stromale. Si considera che questo tipo di polipi non abbia un potenziale maligno.
Sindromi polipoidi Poliposi adenomatosa familiare. La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una malattia ben caratterizzata per quanto riguarda la sua eziologia, storia naturale, risposta alla terapia e prognosi. La descrizione del gene FAP, o gene APC, responsabile della trasmissione della malattia è avvenuta con un secolo di ritardo dalla prima descrizione della stessa. Nel 1863, Virchow coniò il termine di colite polipoide nella descrizione di un ragazzo di 15 anni che presentava multipli polipi del colon. Nel 1882, Cripps descrisse l’associazione di poliposi del colon in molti membri appartenenti alla stessa famiglia. Nel 1927, Cockayne dimostrò che la modalità di trasmissione della malattia seguiva le leggi della dominanza mendeliana. Dukes fu il primo ad organizzare una certa forma di registro, intervistando i membri delle famiglie come riportato assieme a Lockhart-Mummery nel 1930. Durante il XX secolo molti lavori hanno descritto l’associazione della FAP con diverse manifestazioni extra-intestinali. Da ultimo, Lemuel Herrera, nel 1986 ha scoperto la mutazione genica a carico del gene APC. Il gene APC è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5, precisamente fra D5S49 e D5S58. Le modificazioni di questo gene che determinano la FAP sono mutazioni della linea germinale causate da mutazioni puntiformi, delezioni o inserzioni nella sequenza nucleotidica, che producono segnali di terminazione e proteine incomplete. L’mRNA del gene APC presenta un frammento di lettura costituito da 8.538 nucleotidi che codificano per una proteina citoplasmatica di 2.843 amminoacidi con una massa molecolare approssimativamente di 300.000 Dalton. Diverse funzioni sono state attribuite al gene APC, includendo la regolazione della proliferazione cellulare ed il controllo della morte programmata delle cellule o apoptosi.
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Figura 46-36. Polipo adenomatoso: aspetto radiologico. La radiografia mostra un polipo della parete posteriore della giunzione retto-sigma (freccia). (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
Mutazioni APC. La maggior parte delle mutazioni APC nella FAP e nei cancri sporadici determina la sintesi di proteine troncate. Le mutazioni sono state mappate su tutto il gene APC, ma esse sembrano avvenire più frequentemente nella metà amino-terminale della proteina. Fra le mutazioni conosciute vi è una regione in cui avvengono la maggioranza delle stesse, la cosiddetta a regione del gruppo delle mutazioni, che rende conto di quasi il 75% di tutte le mutazioni somatiche nei tumori sporadici. Il codone 1309, localizzato nella regione del gruppo delle mutazioni, è la più frequente mutazione germinale somatica rilevata. Sebbene nessuna diretta correlazione sia stata rilevata fra la sede della mutazione ed il fenotipo, sembra vi sia qualche relazione. Alcune mutazioni di tipo germinale come quella a livello del codone 1309, sono as-
Figura 46-37. Polipo iperplastico: aspetto microscopico. Ghiandole tubulari allungate sono ricoperte da epitelio con abbondante citoplasma rosa ed un aspetto a ciuffo d’erba, visibili prevalentemente alla superficie e nella porzione luminale della ghiandola. Questo conferisce alla ghiandola un aspetto serrato in contrasto con il normale profilo del tubulo. Verso la base della giandola, le cellule si presentano sempre più deplete di mucina, dando al lume un aspetto leggermente dilatato. Non vi sono tracce di displasia nel contesto del polipo. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital)
sociate con un precoce sviluppo della poliposi e del cancro mentre altre dimostrano una insorgenza più tardiva. Mutazioni agli estremi delle regioni 5 e 3 del gene sono riscontrate nelle forme attenuate della poliposi adenomatosa familiare. Diversamente dalla classica forma di poliposi adenomatosa familiare, gli adenomi nelle forme attenuate di questa malattia sono presenti in un numero minore con una distribuzione di tipo segmentario ed un’insorgenza più tardiva. Il cancro colo-rettale rimane comunque altamente penetrante. I pazienti affetti presentano comunemente polipi gastrici e duodenali ma non l’insorgenza di ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico. La sindrome di Turcot è caratterizzata dall’insorgenza di tumori localizzati a livello del sistema nervoso centrale e da poliposi del colon. Sebbene l’analisi dello status APC nei congiunti dei pazienti affetti da malattia ha dimostrato che la maggior parte di questi è portatrice di una mutazione della linea germinale, nessuna correlazione ha potuto essere stabilita fra la sede della mutazione e il fenotipo della malattia. Nessuna differenza significativa nella sede della mutazione ha potuto essere distinta fra i parenti dei soggetti affetti da sindrome di Turcot e i parenti dei soggetti con FAP senza tumori cerebrali. Il quadro di trasmissione della FAP è di tipo mendeliano dominante; il gene non è legato al sesso e quindi può essere trasmesso ad ognuno dei due sessi in uguale proporzione. Ogni discendente di un paziente affetto da FAP presenta il 50% di rischio di ereditare la malattia. L’identificazione del gene APC ha determinato lo sviluppo di programmi per lo screening genetico dei familiari appartenenti a famiglie affette da FAP. Dopo l’identificazione di una mutazione in un membro della famiglia affetto da malattia, i membri della famiglia non affetti dalla malattia possono essere sottoposti a studio per determinare sia se sono portatori di un allele mutato, determinando una precoce diagnosi endoscopica ed un conseguente trattamento. Sebbene questo tipo di test fornisca informazioni molto utili per i pazienti può anche presentare molti potenziali rischi di tipo psico-sociale. Proprio a causa di questo viene raccomandato che questi tipi di test siano effettuati solo nell’ambito di programmi formali accompagnati da consulenza genetica e da un regolare follow-up.
Presentazione clinica Il cancro colo-rettale risulta aumentato negli individui di giovane età portatori della mutazione del gene APC. La maggior parte dei pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare muore di cancro colo-rettale prima dell’età di quarant’anni se non viene trattata. In circa il 20% dei pazienti con polipi adenomatosi multipli del colon, la mutazione del gene APC è un fenomeno spontaneo senza una storia familiare precedente di cancro colo-rettale. Nella tipica famiglia affetta da poliposi adenomatosa familiare, l’80% degli individui con una mutazione a carico del gene APC svilupperà polipi prima dell’età di vent’anni. Sono stati descritti alcuni casi di insorgenza tardiva di adenomatosi polipoide familiare con lo sviluppo di polipi oltre l’età di quarant’anni. Diversamente, sono stati riportati alcuni casi di adenomatosi polipoide familiare insorta prima dei 4 mesi di età. I polipi sono comunemente distribuiti in modo omogeneo lungo tutto il colon con una leggera predominanza per il colon distale (Fig. 46-38). La maggior parte dei polipi misura meno di 5-10 millimetri di diametro (Fig. 46-39). Polipi più grandi di 2-3 centimetri contengono comunemente foci di cancro (Fig. 46-40). Diversi tentativi sono stati effettuati per stratificare i pazienti a seconda della densità dei polipi per superficie. Una densità da tre a sei polipi per centimetro quadrato nei bambini e da sei sino a nove polipi per centimetro quadrato negli adulti definisce i casi di adenomatosi polipoide familiare diffusa. Nei pazienti sottoposti a colectomia per adenomatosi polipoide familiare, il numero medio dei polipi rilevato è stato di 842 (da 78 a sino a 7500) mentre il cancro è stato rilevato nel 22% dei pazienti64. Questo studio ho anche dimostrato che pazienti portatori di più di mille polipi hanno un rischio di sviluppare un cancro maggiore di 2,3 volte rispetto agli individui che presentano meno di mille polipi, che l’incidenza dei cancri sincroni si correla con il numero dei polipi, e che per ogni incremento progressivo di dieci anni vi è un incremento di rischio di cancro di 2,4 volte. Comunque, dal momento che quattro casi di cancro sono stati diagnosticati nei pazienti a basso rischio (inferiori a trent’anni e con un numero di polipi inferiore a mille), gli autori concludevano che il cancro può essere non diagnosticato durante le procedure di sorveglianza e che quindi terapie alternative alla colectomia profilattica non erano consigliabili. Idealmente, la diagnosi di adenomatosi polipoide familiare dovrebbe essere raggiunta prima che qualsiasi sintomo si sviluppi. Se un paziente con adenomatosi polipoide familiare diviene sintomati-
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Figura 46-38. Poliposi adenomatosa familiare, aspetto macroscopico. Il colon è stato aperto longitudinalmente e la mucosa esposta. Migliaia di piccoli polipi sono visibili lungo tutto il colon (si noti un grande polipo sul lato sinistro). (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
co, usualmente questo accade per l’insorgenza di diarrea. Il sanguinamento rettale è comunemente un segno di cancro piuttosto che della presenza di polipi. L’intervallo di tempo fra lo sviluppo della diarrea e lo sviluppo del cancro è stimato in circa sei anni. In un paziente con adenomatosi polipoide familiare in cui la diagnosi di cancro colo-rettale sia stata effettuata sulla base dei sintomi la sopravvivenza a cinque anni è solo del 27%. Come atteso, le mutazioni del gene APC possono interessare altre aree del tratto gastrointestinale. Nei paesi occidentali, polipi gastrici e duodenali si sviluppano rispettivamente nel 51 e 64% dei pazienti che presentano una mutazione del gene APC. Nella popolazione giapponese, polipi gastrici e duodenali si sviluppano rispettivamente nel 63 e 80% degli individui che presentano una mutazione del gene APC. La maggior parte dei polipi gastrici non è costituita da polipi adenomatosi ma piuttosto rappresenta una iperplasia delle ghiandole fundiche, e questi polipi di tipo iperplastico non presentano un potenziale di tipo maligno. I polipi duodenali, comunque, sono di tipo adenomatoso e spesso contengono displasia. Pazienti con adenomatosi polipoide familiare presentano un aumentato rischio di cancro dell’ampolla. Polipi adenomatosi e cancro sono stati rilevati nel digiuno e nell’ileo di pazienti con adenomatosi polipoide familiare. Localizzazioni rare di adenomi extraintestinali e di carcinomi diagnosticati nei pazienti con adenomatosi polipoide familiare si riscontrano a livello delle vie biliari extraepatiche, della colecisti, del pancreas, della tiroide, dei surreni e del fegato. Inoltre, tumori insulari del pancreas sono stati descritti in soggetti portatori della mutazione del gene APC. Altre manifestazioni dell’adenomatosi polipoide familiare sono rappresentate dall’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina, dagli osteomi e dalle fibromatosi. Una ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina è una condizione asintomatica che viene diagnosticata in circa il 70-80% degli individui portatori di una mutazione a livello del gene APC. Essa si manifesta con la presenza di multi-
Figura 46-39. Poliposi adenomatosa familiare, aspetto microscopico. Questa sezione microscopica del colon di un paziente con poliposi adenomatosa familiare mostra tre piccoli polipi adenomatosi. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
Figura 46-40. Poliposi adenomatosa familiare, aspetto radiologico con un cancro del colon. Piccoli polipi nel retto (freccia piccola) sono di numero inferiore rispetto a quelli normalmente presenti nella poliposi adenomatosa familiare, mentre il colon è generalmente ricoperto a tappeto di polipi di varie misure. Questo caso illustra l’associazione fra poliposi adenomatosa familiare e cancro del colon con un carcinoma anulare presente a livello del colon sigmoideo (freccia grande). (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
pli punti pigmentati bilaterali a livello della retina visualizzabili alla esplorazione del fundus oculi. Gli osteomi sono comunemente visibili e palpabili come delle prominenze a livello del cranio, della mandibola e della tibia nei pazienti affetti da adenomatosi polipoide familiare. Essi sono quasi sempre benigni senza potenziale di tipo maligno. Le radiografie della mascella e della mandibola possono anche rivelare la presenza di cisti odontogene, sovrannumerarie, multiple ed anche l’assenza congenita di denti. La fibromatosi, o tumore desmoide, può presentarsi a livello del retroperitoneo e della parete addominale nei pazienti con adenomatosi polipoide familiare. Sebbene localmente invasivo, questo tipo di tumore non diviene comunemente maligno. Comunque, l’invasione di strutture vitali come per esempio i vasi mesenterici e gli ureteri possono determinare la morte anche in assenza di cancro. L’associazione di adenomatosi polipoide familiare con tumori cerebrali viene anche conosciuta con il nome di sindrome di Turcot. I tumori diagnosticati in questi pazienti includono i glioblastomi e i medulloblastomi. Comunemente essi si presentano alla pubertà225.
Diagnosi differenziale Una sindrome polipoide spesso confusa con l’adenomatosi polipoide familiare è rappresentata dalla sindrome di Peutz-Jeghers. Questa sindrome è caratterizzata da due principali caratteristiche: lesioni pigmentate muco-cutanee e polipi, predominantemente a livello del piccolo intestino. Le lesioni pigmentate sono comunemente rilevate a livello della mucosa della bocca, delle labbra e del palato, delle mani e della regione perianale. I polipi sono amartomi senza potenziale maligno. Essi sono comunemente piccoli, 0,1-10 millimetri di diametro, e sono localizzati a livello digiunale. Qualora essi divengano più grandi, possono determinare sintomi di ostruzione causata dall’ intussuscezione e sanguinamento. Polipi gastrici e colo-rettali sono anche possibili sebbene meno comuni rispetto all’adenomatosi polipoide familiare. Un’altra sindrome che viene erroneamente diagnosticata in luogo dell’adenomatosi polipoide familiare è rappresentata dalla poliposi giovanile. Anch’essa rappresenta una sindrome familiare trasmessa con un tratto autosomico dominante, sebbene vi siano un numero significativo di polipi giovanili, o polipi di ritenzione, essi predominano a livello del colon con polipi occasionalmente localizzati a livello dello stomaco e del piccolo intestino. Anche se i polipi giovanili non presentano comunemente un potenziale maligno, i pazienti con una poliposi giovanile presentano un rischio di cancro del tratto gastrointestinale durante la vita pari al 13%. La malattia di Cowden è un’altra sindrome polipoide di tipo amartomatoso con una trasmissione autosomica dominante. I polipi si sviluppano molto spesso nel colon, seguiti dallo stomaco, piccolo intestino e esofago. Più tipicamente dei polipi che insorgono solamente in circa il 35% degli individui, la malattia di Cowden presenta amartomi multipli ad acciottolato e papillomi a livello del viso e della mucosa buccale e del-
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le mani. Altre lesioni cutanee come i lipomi, gli emangiomi e i neuromi sono comunemente diagnosticate. Le lesioni più importanti associate con la malattia di Cowden sono il carcinoma della mammella, della tiroide, dell’utero, della vescica, del polmone e del colon. Il liposarcoma, il melanoma maligno e il tumore della tiroide e il tumore spinocellualre della cute sono stati rilevati in questa malattia, come anche alcune malformazioni congenite che includono la sindrome di Down, la mandibola ipoplasica, il prognatismo mandibolare e il palato arcuato.
Opzioni chirurgiche nella poliposi adenomatosa familiare Non vi sono dubbi che i pazienti in cui venga diagnosticata una mutazione del gene APC debbano essere sottoposti ad intervento chirurgico di rimozione del colon. I soli punti che rimangono controversi sono la necessità della rimozione del retto ed il timing della chirurgia. La preservazione del retto è stata materia di dibattito quando le uniche due opzioni chirurgiche disponibili per la poliposi adenomatosa familiare erano rappresentate dalla proctocolectomia totale con ileostomia permanente o dalla colectomia addominale seguita da una ileo-retto anastomosi. L’avvento dell’anastomosi ileo-anale ha risolto il punto della preservazione del retto con la rimozione della mucosa a rischio di cancro mantenendo comunque i meccanismi dello sfintere anale e conseguentemente il flusso fecale trans-anale232. Coloro i quali propongono l’utilizzo della ileo-retto anastomosi ritengono che questa faciliti la sorveglianza oncologica nel rimanente retto e che la relativamente bassa morbilità e i buoni risultati funzionali rendono la ileo-retto anastomosi un’opzione migliore rispetto all’anastomosi ileo-anale con pouch61, 256. Comunque, studi che hanno valutato questi due interventi nei pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare non hanno rilevato una morbilità più elevata e dei peggiori risultati funzionali della ileo-ano anastomosi con pouch rispetto alla ileo-retto anastomosi254. Un ulteriore argomento a favore della ileo-retto anastomosi è rappresentato dall’efficacia del sulindac nel ridurre lo sviluppo dei polipi nel retto rimanente270. Infine è stato suggerito che i test genetici possano aiutare nel prendere una decisione fra questi due tipi di intervento. In una serie di pazienti olandesi, 87 pazienti sottoposti ad ileo-retto anastomosi presentavano una mutazione a carico del gene APC; in 72 di questi, la mutazione era localizzata prima del codone 1250, e in 15 pazienti era localizzata dopo questo. Il rischio di cancro del retto è risultato essere 2,7 volte più grande nei pazienti con la mutazione localizzata dopo il codone 1250 rispetto ai pazienti con la mutazione localizzata prima di questo maggiore. Gli autori concludevano che l’ileo-retto anastomosi si sarebbe dovuta eseguire nei pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare in cui era presente una mutazione localizzata prima del codone 1250 mentre i pazienti con la mutazione localizzata dopo questo avrebbero dovuto essere sottoposti ad un’anastomosi ileo-anale con pouch258. I pazienti che hanno scelto di essere sottoposti ad un’ileo-retto anastomosi dovrebbero essere informati che il rischio di sviluppare un cancro rettale è del 4, 5,6, 7,9, e 25% rispettivamente a 5, 10, 15, e 20 anni dopo l’operazione205. Sebbene il sulindac possa determinare una regressione parziale dei polipi, la proctectomia dopo l’ileo-retto anastomosi è richiesta nel 7,3, 13,7, 23,6, e 36,6% a 5, 10, 15 e 20 anni dopo l’operazione, con un totale di 73,8% dei pazienti che richiedono una proctectomia dopo vent’anni dall’intervento chirurgico.
Si stima che il cancro colo-rettale non polipoide ereditario rappresenti il 6% di tutte le forme di cancro colo-rettale ed il 15,8% negli individui con una storia familiare di cancro del colon87. Esso viene trasmesso attraverso un carattere autosomico dominante sebbene l’esatta localizzazione sul genoma umano rimanga ancora sconosciuta. Lo sviluppo del cancro colo-rettale nelle famiglie CCENP presenta alcune peculiari caratteristiche195, che includono l’insorgenza in giovane età (media di 44 anni), la localizzazione prossimale (il 70% delle forme comprese nella parte destra del colon), la predominanza di adenocarcinoma di tipo mucinoso, la presenza di cancri sincroni e metacroni, una bassa incidenza di polipi adenomatosi preesistenti, e nonostante la presenza di tutti questi cattivi indicatori pronostici, una relativamente buona prognosi dopo la chirurgia. Sebbene solo le famiglie con la sindrome di Lynch di tipo I siano soggette a cancro colo-rettale le famiglie affette dalla sindrome di Lynch tipo II presentano sia cancri colon-rettali che neoplasie extra-intestinali. I cancri extra-colici osservati nella sindrome di tipo II includono il carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio, il carcinoma a cellule transizionali dell’uretere e della pelvi renale e con meno frequenza il carcinoma dello stomaco, del piccolo intestino e del pancreas. Diagnosi. Il caposaldo della diagnosi delle sindrome di Lynch è rappresentato da una dettagliata storia familiare. Un pedigree del nucleo familiare deve essere ottenuto per ogni paziente portatore di un cancro sospetto per questa sindrome così come la storia clinica di polipi del colon. Quando il pedigree viene identificato, il consulto genetico dovrebbe fornire gli strumenti per decidere circa i test dei markers genetici. Sorveglianza e trattamento. Nei membri con pedegree suggestivo per sindrome di Lynch di tipo I, un programma di sorveglianza mediante colonscopia viene iniziato a partire dall’età di 25 anni. Le colonscopie vengono ripetute ogni due anni fino all’età di 35 anni, dopo con cadenza annuale. Nei membri con un pedigree di sindrome di Lynch di tipo II, viene osservato lo stesso piano di sorveglianza per il cancro del colon ed in più le biopsie endometriali vengono iniziate dall’età di 25 anni. Alcuni centri hanno aggiunto a questo schema di sorveglianza l’ecografia pelvica ed il dosaggio del CA-125 per le famiglie con storia di cancro ovarico. Quando un cancro del colon viene diagnosticato, la procedura chirurgica di scelta è la colectomia totale addominale con ileo-retto anastomosi. In caso di una donna senza futuri progetti di gravidanza, una istero-annessiectomia totale bilaterale profilattica è raccomandabile. Tutte le altre forme di cancro vengono trattate in accordo agli stessi criteri validi per i casi non ereditari. Il ruolo della colectomia profilattica per i pazienti con CCENP rimane ancora controverso, sebbene la maggior parte degli esperti in materia inizia ad esserne a favore247.
Cancro colo-rettale Macroscopicamente, il cancro colo-rettale si può presentare in 5 diversi tipi: polipoide, ulcerativo, anulare, diffusamente infiltrante e colloide (Figg. 46-41 e 46-42) questa differenza nell’aspetto macroscopico è dipendente da tre fattori: l’angiogenesi, l’invasività e la risposta fibroblastica. I tumori polipoidi producono una minima invasione e risposta fibroblastica ma sviluppano una massima angiogenesi. Le forme diffusamente infiltranti, o linite plastica, producono una estensiva invasione della parete intestinale ed ognuna una elevata risposta fibroblastica con
NEOPLASIE MALIGNE Cancro colo-rettale non polipoide ereditario (CCENP) Sebbene il legame fra la poliposi ereditaria del colon e il cancro sia stato stabilito alla fine del 1800, l’esistenza di una forma ereditaria di cancro colo-rettale senza polipi è stata identificata solo negli anni ’80. Il dr. Lynch del dipartimento di medicina preventiva di Omaha, Nebraska, viene accreditato per aver richiamato l’attenzione a questa associazione, e come riconoscimento per il suo lavoro, le due forme di cancro colo-rettale ereditario non polipoide sono anche conosciute come sindromi di Lynch I e II. Il dottor Lynch ha esteso e proseguito il lavoro di un altro medico, il dottor Whartin, che per primo ha descritto una famiglia affetta da cancro colo-rettale ereditario non polipoide nel 1913. Una cucitrice che lavorava per il dottor Whartin gli disse che si aspettava di morire giovane per una forma di cancro colico o endometriale in quanto molti membri della sua famiglia (famiglia G) erano morti per quelle cause, e così accadde anche a lei.
Figura 46-41. Carcinoma del colon di tipo esofitico: aspetto macroscopico. Questo tumore era localizzato a livello del colon ascendente. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
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Figura 46-42. Carcinoma del colon di tipo endofitico: aspetto macroscopico. Questo tumore produceva una stenosi anulare a livello del colon discendente. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
una minima angiogenesi. Le altre tre forme macroscopiche si sviluppano da gradi intermedi e combinazioni di invasività, angiogenesi e risposta fibroblastica (Fig. 46-43). Molte sostanze che partecipano nei meccanismi di segnalazione cellulare portano a queste differenze46. L’angiogenesi è il processo attraverso il quale nuovi vasi sanguigni vengono formati e sviluppano una rete vascolare di nutrimento di un tumore solido. Dopo una fase pre-vascolare, un tumore che cresca oltre i due-tre millimetri quadrati richiede il meccanismo dell’angiogenesi per sopravvivere. Vari fattori mediano l’angiogenesi. Questi possono essere rilasciati sia dalle cellule del tumore che dalle cellule dell’ospite83. Almeno 12 fattori di angiogenesi sono stati identificati. I due più frequenti nei tumori umani sono rappresentati dal fattore di crescita fibroblastico basale (bFGF) e dal fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) anche conosciuto con il nome di fattore di permeabilità vascolare. L’invasività è l’abilità delle cellule tumorali di rompere la barriera della membrana basale e di invadere localmente o entrare nelle strutture lin-
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fatiche o vascolari e di estendersi quindi oltre il tumore primario. Le membrane basali nell’intestino sono formate da glicoproteine e proteoglicani, includenti il collagene di tipo IV, la laminina, il proteoglicano eparinsolfato e l’enactina/nidogene. Il mantenimento della membrana basale richiede l’interazione fra le cellule epiteliali e i fibroblasti. È stato dimostrato che una chiave del difetto della membrana basale dei tumori colici è la qualità del collagene di tipo IV, che può risultare da una dissociazione fra le cellule del cancro epiteliale ed i miofibroblasti. È stato rilevato che un certo numero di enzimi proteolitici aiuta le cellule del cancro colico durante l’invasione. Le matallo-proteinasi sono una famiglia di enzimi zinco dipendenti che giocano un ruolo nella invasività delle cellule tumorali e nella metastatizzazione in virtù della loro abilità a degradare la membrana basale ed i componenti della matrice extra-cellulare. Una volta che le cellule tumorali circolanti abbiano raggiunto le sedi di organi secondari, come per esempio il fegato e il polmone, esse devono aderire all’endotelio prima che si abbia l’invasione del parenchima. Questo processo non va considerato semplicemente come collocazione fisica delle cellule tumorali all’interno dei vasi ma coinvolge anche un processo di adesività specifica ad alcune componenti delle cellule della superficie endoteliale. Le selectine, un gruppo di lectine che sono in grado di legare l’acido sialico, sono presenti sulle cellule endoteliali attivate dalle citochine (E-selectine, P-selectine), sulle piastrine (P-selectine) e sui leucociti (L-selectine). La maggior parte delle cellule tumorali si mantengono all’interno del tumore primitivo a causa della loro incapacità di superare le interazioni cellulo-cellulari o le interazioni fra i recettori della superficie cellulare e le strutture della membrana basale. Il dislocamento cellulare dal tumore primitivo e il suo collocamento in sedi lontane viene mediato dalle molecole di adesione cellulare come l’E-caderina, le integrine che mediano l’adesione cellulare con il substrato e le altre cellule ed i componenti della famiglia supergenica delle immunoglobuline delle molecole di adesione intercellulare; queste includono l’antigene carcinoembrionario (CEA), la molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM) e “la molecola deleta nel cancro colorettale (DCC)”. La mancanza di espressione di questa molecola ha un’importante implicazione pronostica nel cancro colo-rettale.
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Figura 46-43. Carcinoma del colon: aspetto microscopico. A, Ghiandole neoplastiche presentano uno stroma desmoplastico. B, Ghiandole neoplastiche nella regione della superficie ulcerata. C, Ghiandole neoplastiche con estensiva necrosi centrale presentano stroma desmoplastico. (Per concessione di M. Markowitz Haber, M.D., Hahnemann University Hospital).
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Stadiazione del cancro colo-rettale. Da molti anni, i chirurghi hanno riconosciuto che l’aspettativa di vita dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per cancro colo-rettale è dipendente dal grado di progressione della malattia al momento dell’intervento. Questa osservazione ha portato a numerosi tentativi di classificare il cancro colo-rettale in stadi. Il primo tentativo è stato attribuito a Lockhart-Mummery145a, che nel 1926, basò la sua classificazione sugli esami istologici dei pezzi chirurgici ottenuti dai pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per cancro del retto presso il San Mark’s hospital di Londra. Della stessa istituzione, C. Dukes67a perfezionò il concetto di stadiazione nel cancro rettale definendo tre stadi, A, B, e C a seconda della profondità di penetrazione del tumore attraverso la parete rettale. Secondo la classificazione originale di Dukes, un tumore in stadio A non raggiunge la muscolare propria, un tumore in stadio B si estende attraverso la muscolaris ma rimane confinato alla parete rettale mentre un tumore in stadio C si estende al di fuori della parete rettale. Lo stesso Dukes67b modificò più tardi questa classificazione assegnando allo stadio C i tumori con l’interessamento linfonodale. Kirklin e collaboratori132a della Mayo Clinic, stabilirono in seguito una distinzione fra i tumori che penetravano parzialmente la muscolare propria (B1) e quelli che la penetravano completamente (B2). Astler e Coller17a divisero ulteriormente i tumori con invasione linfonodale senza completa penetrazione della parete rettale (C1) dai tumori con invasione linfonodale e completa penetrazione della parete rettale (C2). Turnbull e collaboratori255a della Cleveland Clinic aggiunsero lo stadio D per i tumori colo-rettali con metastasi a distanza. Tutte queste modificazioni nelle varie combinazioni sono ancora in uso e vengono molto spesso chiamate come classificazioni di Dukes modificate (Tab. 46-3). Quando queste classificazioni sono state messe a punto, lo scopo principale era quello di migliorare la comprensione della biologia del cancro colo-rettale e di paragonare l’efficacia della terapia. L’intenzione non era quella di assistere il clinico nel prendere decisioni terapeutiche poiché non vi erano modi di determinare pre-operatoriamente la profondità di penetrazione del cancro colo-rettale. Tutto questo è drammaticamente cambiato con l’introduzione delle varie modalità radiologiche attualmente disponibili per il clinico per studiare un paziente affetto da cancro colo-rettale. Tutte le modalità più utilizzate in pratica (tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica nucleare ed ecografia addominale) sono altamente accurate in caso di cancro rettale ma non ugualmente in caso di cancro del colon. Comunque, nuove metodiche attualmente in fase di sviluppo, come la colonscopia virtuale riservano promesse per la stadiazione dei tumori del colon. La classificazione in uso nella maggior parte degli ospedali negli Stati Uniti d’America è stata messa a punto dall’American Joint Committee for Staging Cancer ed i risultati finali pubblicati nel 1987 sono stati approvati dall’Unione Internazionale Contro il Cancro (UICC). Questa classificazione conosciuta anche con il nome di sistema TNM (Tumore, Linfonodi, Metastasi), combina informazioni di tipo clinico ottenute preoperatoriamente con dati ottenuti durante la chirurgia e dopo esame istologico del prezzo asportato. In accordo a questa classificazione vi sono quattro possibili stadi di cancro colo-rettale. Nello stadio 1, non ci sono metastasi linfonodali e il tumore è nello stadio T1 o T2
(con invasione fino alla muscolare propria). Pazienti che vengono trattati per un cancro colo-rettale in stadio I hanno una sopravvivenza a cinque anni dell’88%. Lo stadio II viene definito dalla presenza di tumori più grandi, T3 o T4 ma senza metastasi linfonodali. La percentuale di sopravvivenza a cinque anni di pazienti operati per un cancro colo-rettale in questo stadio è del 73%. Lo stadio III è caratterizzato dalla presenza di metastasi linfonodali ed ha una sopravvivenza a cinque anni del 45%. Con la presenza di metastasi a distanza, stadio IV, la sopravvivenza a cinque anni è ridotta al 4%. Distribuzione nel colon. Per lungo tempo si è affermato che tre cancri colo-rettali su quattro possono essere visibili con una procto-sigmoidoscopia rigida (25 cm di lunghezza), che implica che il retto e il sigma costituiscano la più comune sede di cancro. I tumori colo-rettali sembrano prevalere più prossimalmente, diminuendo a circa il 60% il numero dei tumori localizzati nei 25 centimetri di intestino dalla rima anale. Comunque, il colon sigmoideo (25%) e il retto (43%) sono le sedi preferenziali del cancro colo-rettale seguite dal colon ascendente (18%), dal colon trasverso (9%) e dal colon discendente (5%). Sebbene la causa nella patogenesi dell’ adenocarcinoma è simile lungo tutto il colon, significative differenze nell’uso delle modalità diagnostiche e terapeutiche separano gli adenocarcinomi insorti a livello del colon da quelli insorti a livello rettale. Questa distinzione è in gran parte dovuta al confinamento del retto all’interno delle ossa pelviche. La limitata mobilità del retto permette di ottenere attraverso la risonanza magnetica immagini migliori ed aumenta la sua sensibilità. Inoltre l’accesso attraverso l’ano è facile e questo permette l’introduzione di sonde ecografiche all’interno del retto per una migliore definizione dei vari strati della parete intestinale. La parziale inaccessibilità del retto, la stretta vicinanza con i meccanismi sfinteriali e la vasta rete di vasi ematici e linfatici giocano un ruolo nel pianificare la terapia di queste forme neoplastiche. Sebbene tumori localizzati a livello del colon siano facilmente accessibili chirurgicamente per una resezione le modalità e le vie di disseminazione sono molto meno definite. Quindi i carcinomi del colon e del retto sono considerati separatamente in questo capitolo.
Cancro del colon La presentazione clinica dell’adenocarcinoma del colon varia in accordo alla sua localizzazione. A causa dei diversi diametri a livello dei diversi segmenti colici, i tumori localizzati nel lato destro tendono ad accrescere maggiormente rispetto quelli del lato sinistro prima di produrre delle manifestazioni clinicamente evidenti. La differenza di dimensioni e di consistenza del contenuto del lume intestinale fa in modo che i tumori localizzati nella parte sinistra del colon producano sintomi di tipo ostruttivo più frequentemente rispetto quelli localizzati nel lato destro. I tumori localizzati nel lato destro possono diventare così grandi da sviluppare necrosi superficiale che causa ischemia e quindi sanguinamento cronico con l’insorgenza di anemia (Figure 46-44 e 4645). La presentazione clinica dei pazienti affetti da cancro del colon trasverso è più variabile. I tumori localizzati nella parte sinistra del colon trasverso determinano sintomi che mimano una patologia di origine
TABELLA 46-3. Stadiazione del cancro colo-rettale Stadiazione
TUMORE (T)* 0 = Nessuna evidenza Ls = In situ, limitato alla mucosa 1 = Invasione della sottomucosa 2 = Invasione della muscolare propria 3 = Invasione della sottosierosa o del grasso pericolico 4 = Invasione di strutture contigue LINFONODI (N)* 0 = Nessuna evidenza 1 = 1-3 linfonodi pericolici 2 = 4 o più linfonodi pericolici 3 = Ogni linfonodo lungo i vasi colici METASTASI A DISTANZA (M)* 0 = Nessuna evidenza 1 = Evidenza di metastasi a distanza *x = Quando T, N, o M non possono essere determinati.
Dukes
Astler-Coller
A A A B B
A A B1 B2 B2
C C C
C1 C1 C2 D
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bilio-pancreatica - dolore localizzato al quadrante superiore destro e nausea - mentre i tumori localizzati dalla parte sinistra del colon trasverso determinano sintomi che mimano la patologia gastrica: senso di ripienezza dopo i pasti e dolore. Senza alcun riguardo rispetto alla esatta localizzazione, un segno comune a tutti i tumori del colon è costituito da a un cambiamento delle abitudini intestinali. Questo cambiamento può essere anche minimo sia nella frequenza, consistenza, composizione o forma delle feci. Un cambiamento nelle abitudini intestinali viene assolutamente notato da tutte le persone, sebbene il significato attribuito a questo cambiamento sia altamente variabile fra individuo e individuo. La frequenza di evacuazione può essere diminuita a causa di lesioni ostruenti o aumentata in risposta ad un’alterata produzione ed escrezione di muco o di sangue. Una perdita di peso senza alcuna ragione rappresenta ancora il sintomo di presentazione in molti pazienti affetti da cancro del colon e rappresenta un indicatore prognostico molto negativo. Pazienti con tumori del colon localizzati livello del sigma possono presentare dei sintomi che mimano la presenza di una diverticolite; infatti la malattia diverticolare è presente in circa il 20% dei pazienti che presentano un cancro del colon. La diagnosi differenziale fra la diverticolite e l’adenocarcinoma è ancora più difficile nei pazienti che presentano una fistola colo-vescicale o colo-vaginale. Sebbene la diverticolite tenda ad essere più comune come causa di queste fistole anche gli adenocarcinomi si accompagnano con una sufficiente frequenza alle fistole, tanto che un paziente affetto da una fistola interna che origina dal colon dovrebbe essere considerato come portatore di una malattia neoplastica sino a che non sia provato il contrario. La diagnosi definitiva dell’adenocarcinoma del colon viene effettuata attraverso una biopsia, e nella grande maggioranza dei casi la biopsia viene ottenuta attraverso l’esame endoscopico. Quindi, la colonscopia è considerata l’esame di prima scelta per la diagnosi del cancro del colon. Come già menzionato nelle precedenti sezioni, il clisma opaco offre qualche vantaggio, in particolare per il chirurgo nella pianificazione dell’operazione. Primo, esso fornisce una lastra fotografica che può essere esposta in sala operatoria, che dimostra l’esatta dimensione e localizzazione del tumore, fornendo informazioni sulle sue relazioni con altre strutture addominali. Secondo, il clisma opaco fornisce spesso informazioni circa le condizioni del colon prossimale ad una lesione di tipo ostruttivo che non può essere valicata durante la colonscopia. Occasionalmente, l’aspetto radiologico del tumore è così tipico per adenocarcinoma e si può soprassedere in caso di rilievo istologico di benignità alla biopsia eseguita durante l’endoscopia. Nei pazienti con un tumore che determina una completa ostruzione del colon non vi sono altri mezzi di diagnosi a parte l’escissione chirurgica del tumore. Dal momento che i tumori di tipo ostruttivo sono più comuni a carico del colon sinistro rispetto al colon destro e un’anastomosi di prima intenzione effettuata su un colon non preparato ha elevate probabilità di fallire, la maggior parte dei pazienti che presentano un cancro del colon di tipo ostruttivo richiede una colectomia segmentaria accompagnata da una colostomia terminale. I pazienti con un
Figura 46-44. Carcinoma del colon, aspetto a torsolo di mela al clisma opaco. Questa radiografia mostra un restringimento circonferenziale del colon sigmoideo con una improvvisa transizione a scalino in un colon normale. Questa immagine mostra la tipica immagine a torsolo di mela tipica di un carcinoma avanzato. (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
Figura 46-45. Carcinoma del colon, aspetto polipoide al clisma opaco. Questa radiografia mostra l’aspetto polipoide di un carcinoma del cieco in donna di 35 anni (frecce). (Per concessione di Dina F. Caroline M.D. Ph.D., Temple University Hospital).
tumore che produce una incompleta ostruzione o in caso di tumore sanguinante, dovrebbero essere sottoposti a indagini preoperatorie per determinare la presenza di metastasi; queste indagini includono test della funzione epatica e livello del CEA. Qualora vengano evidenziate delle anormalità nei test della funzione epatica, il fegato deve essere sottoposto a studio preoperatorio utilizzando una delle molte possibili modalità diagnostiche: la scintigrafia epatica, la risonanza magnetica nucleare e la tomografia assiale computerizzata. Sebbene la scintigrafia epatica e la risonanza magnetica nucleare possano essere più accurate nella diagnosi di metastasi epatiche da carcinoma colo-rettale, la maggior parte dei chirurghi sceglierà la TAC come modalità diagnostica di prima scelta. Molti chirurghi prescrivono l’esecuzione di una TAC senza alcun riguardo per i test di funzionalità epatica. La logica che sta dietro questo tipo di scelta è simile a quella che porta il chirurgo a scegliere l’esecuzione di un clisma opaco: la TAC fornisce informazioni essenziali durante l’intervento chirurgico, come per esempio gli esatti rapporti fra il colon e gli ureteri. Infatti alcuni studi hanno dimostrato che la tomografia assiale computerizzata è la modalità diagnostica con maggiore sensibilità nella stadiazione dei tumori colo-rettali275. Qualora la TAC dimostri la presenza di lesioni epatiche suggestive per essere metastasi, può essere eseguita un’indagine diagnostica supplementare (per esempio la risonanza magnetica nucleare o la TAC con fase venosa portale che rappresenta una combinazione di portografia e TAC). La presenza di malattia metastatica a livello del fegato non necessariamente preclude l’escissione chirurgica del tumore primitivo ed anche delle metastasi epatiche. Le ragioni per procedere alla chirurgia nei pazienti con carcinoma colo-rettale in presenza di metastasi epatiche è duplice. Primo, qualora il tumore del colon venga lasciato non trattato, la morte del paziente è imminente, e la causa di questa morte non è correlata al cancro ma piuttosto alla presenza di ostruzione intestinale o sanguinamento. Secondo, vi è una percentuale significativa di curatività nei pazienti sottoposti a chirurgia per cancro colo-rettale in presenza di metastasi del fegato. Trattamento delle tumore colico primitivo. Gli obiettivi di una chirurgia curativa per il cancro colo-rettale includono la rimozione del tumore primario con adeguati margini di resezione, la linfoadenectomia regionale e il ripristino della continuità del tratto gastrointestinale33. L’estensione della resezione viene determinata a seconda della localizzazione del tumore, della sua vascolarizzazione e drenaggio linfatico, e della presenza o assenza di una diretta invasione della neoplasia negli organi adiacenti. La possibile manipolazione del tumore dovrebbe essere evitata in quanto cellule del tumore colico facilmente esfoliano e si possono impiantare all’interno della cavità peritoneale102. Una tecnica proposta per il trattamento dei tumori colici viene definita come “notouch technique”, in cui le efferenze venose e le estremità intestinali a
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valle e a monte del tumore vengono chiuse prima che il segmento colico contenente il tumore venga manipolato. Per ripristinare in maniera sicura la continuità del tratto gastrointestinale, le estremità dell’intestino (piccolo o grande), dovrebbero raggiungersi senza tensione ed avere un’adeguata vascolarizzazione. Per le lesioni che interessano il cieco, il colon ascendente, e la flessura epatica l’emicolectomia destra viene considerata la procedura chirurgica di scelta. Questa procedura comprende la rimozione dell’intestino a partire dai 4-6 centimetri prossimalmente alla valvola ileo-ciecale sino alla porzione di colon trasverso vascolarizzata dalla branca destra dell’arteria medio-colica. Un’anastomosi viene quindi confezionata tra l’ileo terminale ed il colon trasverso. Un’emicolectomia destra estesa è la procedura di scelta per la maggior parte delle lesioni neoplastiche del colon trasverso e prevede la legatura dei vasi colici destri e medi alla loro origine, con la rimozione di tutto il colon trasverso irrorato da questi vasi. L’anastomosi viene confezionata fra ileo terminale e il colon sinistro prossimale. Una emicolectomia sinistra (resezione del colon e della flessura splenica fino alla giunzione retto-sigma) rappresenta la procedura chirurgica di scelta per i tumori localizzati a livello del colon discendente, mentre una resezione del sigma è oncologicamente adeguata per i tumori localizzati a livello del colon sigmoideo271. La colectomia subtotale, che viene qualche volta riferita come colectomia totale, implica la rimozione del colon anche dal cieco sino alla riflessione peritoneale con il confezionamento di un’anastomosi ileo-rettale. A causa della perdita di capacità di assorbimento del colon, questa procedura determina una frequenza evacuativa elevata nel postoperatorio. I pazienti al di sotto di una età di 55-60 anni generalmente tollerano assai bene questo tipo di problema con un graduale adattamento della mucosa del piccolo intestino, un graduale incremento dell’assorbimento di acqua ed un’accettabile frequenza di evacuazione compresa fra una e tre volte al giorno. Nei soggetti più anziani, comunque, la colectomia subtotale può dare esito a complicanze significative dovute alla presenza di una diarrea cronica. La colectomia subtotale è indicata in caso di presenza di multipli tumori primari e negli individui affetti da cancro colo-rettale ereditario non polipoide212. La chemioterapia postoperatoria va considerata nei pazienti affetti da un tumore invasivo e in quelli con metastasi linfonodali. Lo schema standard di chemioterapia in caso di tumori colo-rettali è considerato l’infusione continua di 5-Fluorouracile a basse dosi. La terapia radiante postoperatoria viene considerata di valore estremamente limitato in caso di tumori del colon ad eccezione dei tumori che invadono il retroperitoneo (tumori del colon ascendente e discendente). Nei tumori localizzati a livello del colon sigmoideo o del colon trasverso le vie di diffusione sono troppo ampie per essere comprese all’interno del campo di radiazione senza causare lesioni dovute alla radiazione a carico del piccolo intestino.
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cro colico perforato. La diagnosi differenziale del cancro rettale include la proctite secondaria a IBD o radiazione, l’ischemia e i difetti del pavimento pelvico come per esempio il prolasso e l’intussuscezione rettale25. Una rara ma molto peculiare patologia è rappresentata dall’ulcera solitaria del retto. Questa sindrome si pensa sia il risultato di un trauma cronico della mucosa rettale dovuto ad una ricorrente intussuscezione. Si presenta usualmente con dolore rettale e sanguinamento. Un’altra potenziale confusione è quella con il carcinoma della prostata. Determinare una diagnosi corretta risulta imperativo per un trattamento proprio della malattia neoplastica della prostata ma è spesso molto difficile anche dopo avere eseguito multiple biopsie. La preparazione preoperatoria per i pazienti con un cancro rettale è molto simile a quella descritta per i pazienti con cancro del colon. Una significativa differenza è rappresentata dalla precisa definizione della localizzazione e della profondità di invasione che viene richiesta per decidere se la preservazione dello sfintere anale possa essere garantita. Le due principali modalità diagnostiche usate per determinare queste caratteristiche nel cancro rettale sono l’ecografia trans-rettale e la risonanza magnetica nucleare. Tumori localizzati nei tre-cinque centimetri distali del retto presentano maggior sfida per il medico (Fig. 46-46). Ottenere un controllo locale del tumore è qui più difficile a causa delle limitazioni di spazio determinate dalla pelvi e dalla prossimità di organi adiacenti come per esempio l’uretra, la prostata, le vescichette seminali, la vagina, l’utero e la vescica. Per i tumori localizzati in questa sede la sfida per il chirurgo è quella di decidere fra ottenere un adeguato margine di resezione e la preservazione dello sfintere anale. Per i pazienti che comprendono il rischio connesso a una limitata estensione della resezione per la preservazione dell’ano, la massa tumorale può essere ridotta utilizzando la radioterapia preoperatoria che viene generalmente associata a chemioterapia. La radioterapia preoperatoria (4500-5040 cGy in 5-6 settimane) associata a 5-FU (370 mg/m2 per i primi cinque giorni nella prima e ultima settimana di radioterapia) riduce l’entità della invasione della parete e del coinvolgimento linfonodale nel 70% dei pazienti30. Vi sono diversi vantaggi a favore della radioterapia preoperatoria che includono motivi di carattere biologico (una diminuzione dell’insemenzamento neoplastico al momento dell’intervento chirurgico e un’aumentata radio-sensibilità a causa di cellule maggiormente ossigenate), fisico (nessuna aderenza del piccolo intestino alla pelvi nel postoperatorio) e funzionale (possibilità di variare l’intervento da una resezione addomino-perineale ad una resezione anteriore di retto o anastomosi colo-anale con risparmio degli sfinteri). Un beneficio addizionale nei pazienti che presentano una malattia locale avanzata/non resecabile è quello di consentire l’aumento del tasso di resecabi-
Cancro del retto Il sintomo più comune di presentazione di un cancro del retto è rappresentato dalla ematochezia. A parte l’ovvio significato patologico di una sanguinamento rettale, è sorprendente osservare ancora pazienti che lamentano un sanguinamento rettale da diversi mesi, anche da più di un anno, prima che la diagnosi di cancro rettale sia determinata. La vergogna per questo ritardo diagnostico non dovrebbe essere interamente attribuita all’atteggiamento del paziente ma spesso è dovuta sia al comportamento del paziente sia agli errori del medico che attribuisce il sanguinamento alla presenza di emorroidi. Questa confusione fra sanguinamento determinato dalle emorroidi e cancro del retto ha portato alla definizione di due punti importanti. Primo, i pazienti più vecchi di 50 anni necessitano di una sorveglianza per i tumori colo-rettali sia prima o immediatamente dopo il trattamento delle emorroidi sanguinanti. Secondo, i pazienti con emorroidi sanguinanti dovrebbero essere sottoposti a visita specialistica per il trattamento del sanguinamento. Altri sintomi di presentazione clinica sono la perdita di muco, il dolore rettale, il tenesmo e l’urgenza evacuativa. La perdita di muco non rappresenta di per se stessa un cattivo indicatore prognostico. Questa è comunemente dovuta alla presenza di adenomi villosi che in dipendenza dalle loro dimensioni, spesso presentano foci di adenocarcinoma. Tutti gli altri sintomi rettali sono generalmente indicatori pronostici negativi in quanto tendono ad indicare l’invasione dei meccanismi sfinteriali o delle branche del plesso nervoso pelvico che innervano il retto. Un altro segno sfavorevole è rappresentato dalla insorgenza di un cancro rettale con una fistola che rappresenta l’equivalente di un can-
Figura 46-46. Carcinoma del retto: aspetto macroscopico. Il tumore era localizzato nel retto distale in stretta vicinanza con l’ano e occupava circa il 50% del lume intestinale. Si noti l’aspetto esofitico e l’ulcerazione centrale. (Per concessione di M. Markowitz Haber M.D., Hahnemann University Hospital).
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lità. Questa riduzione nella invasività del tumore utilizzando la radioterapia preoperatoria è conosciuta come downstaging del tumore55. Resezione anteriore di retto. Per definizione la resezione anteriore di retto è un intervento che viene effettuato per cancri localizzati nel III medio e prossimale del retto (lesioni localizzate 5-6 centimetri sopra la linea dentata). Questa procedura, comunque, viene anche utilizzata per tumori del colon sigmoideo in particolare quelli localizzati vicino la riflessione peritoneale. La resezione anteriore di retto consiste nella rimozione del colon sigmoideo, del retto prossimale con un’anastomosi nella pelvi al di sotto della riflessione peritoneale. L’uso di suturatrici circolari, che permette la creazione di un’anastomosi fra il colon discendente e il retto distale nella pelvi, ha enormemente aumentato e facilitato questo tipo di procedura. La creazione di una colostomia prossimale non è necessaria nella maggior parte dei casi, a meno che l’integrità dell’anastomosi venga posta in questione. La resezione addomino-perineale. La completa escissione del retto e dell’ano con una concomitante dissezione addominale e perineale, con una chiusura permanente del rafe perineale e la creazione di una colostomia terminale, viene definita procedura di Miles o resezione addomino-perineale. La parte addominale di questo intervento raggiunge il livello dei muscoli elevatori dell’ano con la rimozione dell’intero mesoretto e la dissezione condotta lungo la fascia parietale endopelvica72, 73. La parte perineale di questo intervento prevede la rimozione della giunzione ano-rettale e del retto distale unitamente al meccanismo sfinteriale dell’ano. Una resezione addomino-perineale è indicata qualora il tumore coinvolga gli sfinteri anali e penetri all’interno del setto rettovaginale, e nei pazienti in cui una chirurgia con preservazione degli sfinteri anali non sia possibile a causa di una corporatura sfavorevole o in presenza di un cattivo stato del meccanismo sfinteriale. Interventi con risparmio degli sfinteri. Sebbene la resezione addominoperineale sia considerata lo standard per il trattamento dei cancri distali, pazienti con una malattia locale limitata possono essere adeguatamente trattati mediante interventi con risparmio degli sfinteri. Per raggiungere un’adeguata continenza dopo la resezione del retto, entrambi i muscoli sfinteriali - il muscolo puborettale e l’elevatore e dell’ano - devono essere preservati, unitamente alla innervazione simpatica e parasimpatica di questi muscoli che ha origine dal plesso sacrale. Anastomosi colo-anale. Pazienti giovani con tumore rettale basso che hanno una corporatura favorevole, una buona funzione sfinteriale preoperatoria e una mancanza di coinvolgimento dello sfintere da parte del tumore, sono candidati ad un’anastomosi colo-anale. Questa procedura comprende una rimozione per via addominale del retto prossimale sino a livello dei muscoli elevatori dell’ano, seguita da una escissione trans-anale della porzione più distale del retto27. L’integrità del meccanismo sfinteriale dell’ano è preservata da un’attenta dissezione della mucosa anale della regione del canale anale che è circondata dagli sfinteri. La continuità viene ripristinata con un’anastomosi fra il colon sigmoideo e la rima anale, sia con un’anastomosi colo-anale diretta oppure utilizzando una pouch a J. Escissione locale. Una escissione locale di cancro rettale comprende la rimozione del tumore primario con una escissione a tutto spessore seguita da un riavvicinamento della parete rettale. Le escissioni locali non permettono la completa rimozione dei linfonodi del mesoretto e quindi la stadiazione operatoria è limitata. I pazienti per questo tipo di intervento devono essere attentamente selezionati affinché il rischio di recidive locali sia basso. Dal momento che la recidiva loco-regionale è comunemente non curabile, l’escissione locale con intento curativo è indicata in caso di tumori mobili con dimensioni inferiori ai 4 centimetri, che coinvolgono meno del 40% di circonferenza della parete rettale e sono localizzati sino a 6 centimetri dalla rima anale38. Alla biopsia, questi tumori dovrebbero essere compresi in uno stadio T1 (limitati alla sottomucosa) o T2 (limitati alla muscolare propria), bene o moderatamente differenziati e senza invasione vascolare o linfatica. Inoltre non dovrebbe esserci alcuna evidenza di malattia linfonodale all’ecografia o alla risonanza magnetica nucleare preoperatoria. L’aderenza a questi princìpi determina percentuali accettabili di recidive locali comparate al trattamento con una resezione addomino-perineale. Le escissioni locali vengono inoltre utilizzate in caso di palliazione per cancri avanzati in pazienti con severe patologie concomitanti in cui una chirurgia este-
sa comporta rischi di elevata morbilità e mortalità. A seconda della esatta localizzazione, dimensione del tumore e corporatura del paziente, l’escissione locale può essere effettuata per via trans-anale, trans-sacrale o trans-finterica. Escissione trans-anale. Un approccio trans-anale può essere praticato utilizzando un’anestesia regionale, in molte circostanze come procedura ambulatoriale. Dopo avere posizionato auto retrattori a livello della rima anale, l’ano viene dilatato per permettere la visualizzazione del tumore. La lesione viene quindi escissa con un margine di mucosa rettale a tutto spessore, con un’adeguata escissione prossimale, distale e laterale, mentre l’ottenimento di margini di resezione profondi viene confermato da un esame istologico estemporaneo. Il difetto mucoso viene quindi ravvicinato utilizzando suture chirurgiche di tipo assorbibile. Escissione trans-sfinterica. Un approccio trans-sfinterico, intervento di Bevan o York-Mason viene considerato utile nelle lesioni del retto distale di stadio T1 e T2 che non possono essere adeguatamente visualizzate attraverso un approccio di tipo transanale. Diversamente dalla escissione di tipo trans-anale, questo tipo di approccio permette un prelievo limitato dei linfonodi para-rettali. Una volta che il paziente sia stato messo in posizione prona spezzata, lo sfintere anale viene sezionato sulla linea mediana posteriore, permettendo un accesso sotto visione diretta agli ultimi sei centimetri di retto. Il retto viene quindi mobilizzato con una dissezione smussa e viene eseguita una escissione a tutto spessore del tumore. La parete rettale viene quindi riavvicinata e i muscoli dello sfintere sono anch’essi riavvicinati. Questo intervento può essere eseguito in anestesia regionale e determina una percentuale di incontinenza simile agli altri interventi che preservano gli sfinteri. Proctotomia posteriore (intervento di Kraske). La proctotomia posteriore è indicata nei pazienti con i tumori del retto che non possono essere raggiunti per via trans-anale. Un’incisione viene effettuata sopra l’ano attraverso la quale viene escisso il coccige e la fascia pelvica sezionata e quindi mobilizzato il retto. Un cilindro di parete rettale comprendente il tumore viene resecato e il retto viene riavvicinato con una sutura termino-terminale. Folgorazione. Questa tecnica, che comprende l’uso di un elettro-coagulatore per creare una escara a tutto spessore attraverso il tumore, richiede l’estensione dell’escara nel contesto del grasso peri-rettale, con la distruzione quindi sia del tumore che della parete rettale. Questa procedura viene indicata solo per tumori localizzati al di sotto della riflessione peritoneale. I rischi connessi a questa procedura includono la possibilità di emorragia e di incontinenza se i muscoli dello sfintere anale risultano coinvolti all’interno del processo di folgorazione. Uno svantaggio di questa tecnica è quello che dal momento che i margini di resezione risultano disintegrati dal processo di folgorazione non vi è opportunità di stadiare il tumore. Questa procedura è riservata a quei pazienti con rischi operatori proibitivi e una limitata aspettativa di vita. Resezione di strutture adiacenti al tumore colo-rettale. I tumori colo-rettali spesso aderiscono a strutture contigue. La parete addominale, il piccolo intestino, e la vescica sono le strutture più comunemente coinvolte dai tumori del colon. L’utero, gli annessi, la parete vaginale posteriore e la vescica possono essere invasi dal carcinoma del retto. Solo il 60% di queste aderenze risulta maligna, mentre il 40% è prodotta da una reazione infiammatoria circostante il tumore. Le aderenze alle strutture adiacenti, quindi, non dovrebbero precludere un tentativo di resezione curativa. La separazione di queste strutture risulta in una più bassa sopravvivenza a cinque anni e in un incremento del tasso di recidiva locale. Diversamente una resezione en bloc di lesioni B3 di Dukes è stato dimostrato abbia una sopravvivenza a cinque anni del 90% se i margini di resezione sono indenni da neoplasia. Un coinvolgimento microscopico dei margini di resezione riduce la sopravvivenza a cinque anni al 50%. Le tecniche conosciute come escissione totale del mesoretto o escissione completa circonferenziale del mesoretto prevedono la completa resezione all’interno di un pacchetto intatto del retto e del suo mesoretto che lo circonda, sigillato all’interno della fascia pelvica viscerale con margini circonferenziali non interessati da neoplasia2. Come risultato della escissione totale di mesoretto, la sopravvivenza a cinque anni è aumentata dal 45-50% al 75%; i tassi di recidiva locale sono diminuiti dal 30 al 5-8%; la preservazione dello sfintere è aumentata di almeno
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il 20% per le forme di cancro localizzate a livello del retto medio ed inferiore; le percentuali di impotenza e disfunzione e vescicale sono declinate dal 50-85% al 15% o meno73. L’escissione totale della pelvi è una procedura riservata a quei pazienti che presentano un cancro rettale avanzato con una estensione locale. In pazienti attentamente selezionati, le percentuali di sopravvivenza a cinque anni raggiungono il 40%. Questa procedura radicale viene intrapresa da un team multidisciplinare di chirurghi colo-rettali, urologi e ginecologi. L’intervento include la resezione dell’ano, del retto, del colon sigmoideo, dell’utero e degli annessi, della vescica e degli ureteri pelvici, di tutte le strutture linfatiche e vascolari annesse, del peritoneo pelvico e della muscolatura degli elevatori dell’ano. Una neo-vescica ileale viene confezionata per rimpiazzare la vescica unitamente ad una colostomia. Anche quando questa operazione venga eseguita da chirurghi esperti la sua morbilità si aggira attorno al 40% con una mortalità del 10%. L’asportazione dell’ovaio rappresenta un argomento da trattare con speciale considerazione per quelle donne sottoposte a resezione per cancro colo-rettale. Sebbene sia ovviamente indicata per un coinvolgimento locale per contiguità da parte del tumore, la pratica di una ovariectomia profilattica al momento della chirurgia per cancro colo-rettale ha perso completamente di favore. La presenza di metastasi a livello ovarico sincrone con il carcinoma colo-rettale è di circa il 2-8%, senza che nessuno studio abbia dimostrato la possibilità che le ovaie sviluppino metastasi tardivamente. In uno studio retrospettivo, le pazienti sottoposte a una resezione per cancro colo-rettale hanno dimostrato la concomitante presenza di un carcinoma ovarico primitivo, o di metastasi da un secondo tumore primario come per esempio il cancro mammario, nel 2,2%. Poiché non vi è alcun consenso sulla rimozione routinaria delle ovaie non direttamente interessate dalla neoplasia come profilassi contro lo sviluppo futuro di cancro ovarico nelle donne in post-menopausa, si raccomanda che questo tipo di procedura sia individualmente discussa e che l’opzione sia lasciata alla donna che deve essere sottoposta ad intervento per il cancro colo-rettale. Per tutti i pazienti con tumori considerati non resecabili a causa della estensione del cancro all’interno della parete pelvica, del retroperitoneo o delle strutture retroperitoneali come per esempio il duodeno, il pancreas o i vasi arteriosi mesenterici, una palliazione può essere ottenuta con una procedura di by-pass come per esempio un’anastomosi entero-enterica o una colostomia di diversione. La chirurgia laparoscopica per cancro colo-rettale. L’utilizzo della chirurgia laparoscopica per la cura del cancro colo-rettale è ancora oggetto di grande controversia. I supposti vantaggi della resezione del colon per via laparoscopica sono il più veloce ripristino delle funzioni intestinali, una diminuzione del dolore postoperatorio, una diminuzione del ricovero ospedaliero ed un più precoce ritorno all’attività lavorativa113. Alcuni dei dubbi che riguardano questo tipo di approccio sono la potenziale inadeguatezza dei margini di resezione e della linfoadenectomia172. Uno studio multicentrico ha dimostrato che le resezioni laparoscopiche per tumori colo-rettali possono essere effettuate senza la compromissione dei princìpi oncologici ma che il grado di aderenza a questi princìpi varia da chirurgo a chirurgo136. Complicanze della chirurgia per cancro colo-rettale. Nonostante il miglioramento nella preparazione preoperatoria e nelle tecniche intraoperatorie, la chirurgia per cancro colo-rettale riporta ancora una percentuale di morbilità attorno al 10% ed una percentuale di mortalità fra l’1 e il 2%. Le più comuni complicanze specifiche riferibili alla chirurgia colo-rettale sono la deiscenza dell’anastomosi, l’ostruzione intestinale e l’infezione. Ampie dissezioni pelviche possono risultare in disfunzioni vescicali e sessuali. L’incidenza di impotenza permanente dopo una chirurgia per cancro del retto si correla quasi linearmente con l’età del paziente. Senza riguardo per la escissione o la preservazione dello sfintere anale nei pazienti al di sopra di sessant’anni, l’incidenza dell’impotenza varia fra il 50 e il 75%. L’incontinenza fecale è un’altra ben riconosciuta complicanza che insorge dopo le procedure di preservazione degli sfinteri per cancri rettali molto bassi. La complicanza più devastante della chirurgia rettale è comunque considerata la recidiva loco-regionale, perché questa condizione è virtualmente impossibile da curare. Ogni procedura che utilizza minimi margini di resezione per raggiungere la preservazione della continenza porta con sé più alti rischi di recidiva loco-regionale, ed i pazienti candidabili per una procedura di conservazione degli sfinteri devono essere ben informati circa la possibilità di questa complicanza.
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Terapia adiuvante. La chemioterapia postoperatoria va considerata nei pazienti con tumori invasivi ed in quelli che presentano malattia metastatica a livello dei linfonodi loco-regionali. Uno strumento per potere predire il comportamento del tumore e quindi aiutare nella selezione dei pazienti che possono beneficiare di una chemioterapia postoperatoria è l’analisi citometrica. Per esempio, in pazienti in stadio di Dukes B, la più elevata percentuale di sopravvivenza è associata con un valore di indice di DNA compreso fra uno e due (tumori diploidi e tetraploidi) e rare mitosi. La percentuale di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con tumori di tipo diploide è 80% rispetto a quella dei pazienti che presentano tumori di tipo aneuploide che è solo del 64%248. Oltre alla ploidia gli altri fattori che influenzano il decorso della malattia sono la razza, e la microinvasione linfatica e capillare. Sebbene la percentuale di sopravvivenza a cinque anni nei pazienti di colore con tumori di tipo aneuploide e microinvasione è solo del 39%, pazienti di razza bianca con tumori diploidi senza microinvasione hanno una percentuale di sopravvivenza dell’88%. La forma standard di chemioterapia per i tumori colo-rettali è rappresentata dall’infusione continua di 5-FU a basso dosaggio. La radioterapia si è dimostrata efficace nei pazienti con tumori rettali, nei quali essa può diminuire la recidiva locale e prolungare il tempo di sopravvivenza libero da malattia211. L’efficacia della terapia radiante postoperatoria per i tumori del colon è meno chiara173. Vi sono almeno due potenziali svantaggi della radioterapia postoperatoria rispetto a quella preoperatoria. Uno di questi è che la stadiazione postoperatoria è già stata fatta al momento della decisione e permette quindi di risparmiare il 10-15% dei pazienti in stadi T1 e T2 N0M0 che non necessitano del trattamento. L’altra è costituita dal fatto che la chirurgia permette una più accurata definizione del letto tumorale che deve essere irradiato che può essere marcato utilizzando clips metalliche per permette l’identificazione radiologica. Al contrario vi sono alcuni potenziali svantaggi. Postoperatoriamente, vi è un’aumentata quota di piccolo intestino che viene compresa all’interno del campo di radiazione. Inoltre, la chirurgia escissionale crea un campo ipossico che si dimostrerà meno sensibile agli effetti della radiazione. In caso di resezione addomino-perineale il campo della radioterapia include la cicatrice perineale e questo può determinare un ritardo nella guarigione del perineo. Un altro svantaggio della terapia radiante postoperatoria, particolarmente per i pazienti che sono stati sottoposti a resezione anteriore diretto per un cancro rettale prossimale è da considerare la disfunzione dello sfintere anale e l’incontinenza fecale120. Questi problemi includono la diminuita capacità e distensibilità del neo-retto come anche la presenza di urgenza all’evacuazione e vari gradi di incontinenza146. Risulta particolarmente frustrante sia per il paziente che per il chirurgo dovere eseguire, diversi mesi dopo una procedura di resezione con conservazione degli sfinteri, una colostomia per incontinenza fecale. Un sommario delle opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da cancro colo-rettale è rappresentato nella Tabella 46-4. Chemioprevenzione per il cancro colo-rettale. Varie sostanze sono state dimostrate poter proteggere contro il cancro colo-rettale. Queste sostanze possono essere divise all’interno delle categorie degli anti-infiammatori, del calcio, degli anti-ossidanti, degli inibitori delle poliamine, dei polifenoli e delle sostanze presenti nella dieta. Farmaci anti-infiammatori non-steroidei e cumino, una spezia comunemente utilizzata in Asia, vengono considerati all’interno della classe degli anti-infiammatori sostanze chemiopreventive. Farmaci anti-infiammatori non steroidei sono in grado di sopprimere il meccanismo di carcinogenesi attraverso numerosi meccanismi antagonisti, che includono la soppressione del metabolismo degli arachidonati che modulano la crescita cellulare e la trasformazione cellulare, la riduzione intracellulare allo stress aerobico dovuta alla cicloossigenasi, la generazione del 15-HETE (acido 15-idrossil6,8,11,14, eicosotetranoico) e la soppressione dell’attivazione del fattore nucleare kappaB. L’efficacia dell’aspirina nel ridurre l’incidenza di cancro colo-rettale è stata dimostrata in diversi trial clinici92. Il sulindac va incontro ad una reversibile riduzione in un metabolita sulfidico e quindi ad una irreversibile ossidazione in un metabolita sulfonico. Il metabolita sulfidico è biologicamente attivo ed inibisce la produzione di prostaglandine, ma il metabolita sulfonico è inattivo e non influenza la sintesi delle prostaglandine. Sia studi controllati che non controllati hanno dimostrato l’efficacia del Sulindac nell’indurre la regressione dei polipi. Il cumino è il principale pigmento giallo estratto dall’erba Curcuma Longa. Esso viene utilizzato come spezia per cucinare molti piatti. In India e nel Sud-est Asiatico il cumino è stato a lungo utilizzato come trattamen-
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TABELLA 46-4. Opzioni terapeutiche per i pazienti con cancro colo-rettale Localizzazione del tumore
Procedura chirurgica
Radioterapia
Colon ascendente Colon trasverso Flessura splenica Colon discendente Colon sigmoideo Retto superiore Retto medio
Emicolectomia destra Emicolectomia destra estesa Colectomia segmentaria Emicolectomia sinistra Colectomia segmentaria Resezione anteriore di retto Resezione anteriore di retto,resezione addomino-perineale, proctectomia posteriore Resezione addomino-perineale, escissione trans-anale
Post-operatoria per i tumori estesi posteriormente
Retto inferiore
to dell’infiammazione, delle ferite cutanee e dei tumori. Sebbene i dati di sperimentazioni animali siano molto promettenti, non vi sono trial clinici che documentano la sua attività nell’uomo. Il calcio sopprime l’attività dell’ornitina decarbossilasi; poiché una aumentata attività dell’ornitina decarbossilasi è stata osservata nei carcinomi del colon e nei tessuti adiacenti agli adenomi, la soppressione indotta dal calcio presenta un potenziale di chemioprevenzione. Inoltre la supplementazione dietetica con calcio normalizza il profilo degli acidi biliari nelle feci dei pazienti già operati di cancro del colon153. I retinoidi sono i composti chemiopreventivi in uso più estensivamente studiati. La vitamina A, il beta-carotene i retinoidi di sintesi posseggono proprietà anti carcinogeniche. La terapia locale e sistemica con retinoidi è stata seriamente ostacolata dalla sua tossicità. Molti retinoidi naturali e di sintesi sono trattenuti nel fegato e possono causare epatotossicità. I derivati dell’acido retinico come per esempio l’acido 13-cis-retinoico e 13-cis-etilretinamide, sebbene siano efficaci in modelli animali e umani, presentano una significativa tossicità che preclude il loro utilizzo come agenti chemiopreventivi eccettuato per i soggetti con elevato rischio di cancro. Fra i retinoidi di origine sintetica, l’acido 13-cis-retinoico e l’N-(4-idrossifenil) retinamide (4-HPR fenretinide), un analogo sintetico della vitamina A, hanno proprietà chemiopreventive. Il 4HPR non viene immagazzinato nel fegato e quindi è meno tossico rispetto ai suoi analoghi naturali. Sebbene i retinoidi abbiano dimostrato una significativa attività di chemioprevenzione sui tumori di tipo epiteliale del tratto aero-digestivo, della mammella e della vescica, non v’è alcuna evidenza dagli studi pre-clinici che supporta il suo ruolo come fattore chemiopreventivo nel cancro colo-rettale. I carotenoidi, precursori della vitamina A, sono dei micro-nutrienti pigmentati naturalmente presenti nella frutta e nella verdura. Il beta-carotene rappresenta il composto meglio studiato fra i 600 carotenoidi identificati. Sin dalla sua scoperta nel 1831, il beta-carotene ha mostrato i suoi benefici effetti sulle malattie cardiovascolari, oculari e neoplastiche. Non vi sono però studi pubblicati che supportano l’utilizzo di beta-carotene come agente chemiopreventivo. Alcuni studi che hanno avuto esito negativo, sebbene controversi, hanno diminuito l’importanza di ottenere dati scientifici solidi, di valutare i bio-markers e i meccanismi di azione, prima che fossero condotti studi clinici e tratte delle conclusioni. La vitamina C (acido ascorbico) è un antiossidante solubile che si trova naturalmente nel succo di frutta, nelle verdure a foglia scura, nelle patate e nei pomodori. La vitamina C inibisce la formazione dei nitro-saccarinogeni, sia in vitro che in vivo bloccando il meccanismo della nitrosazione. Essa riduce i nitrati in acido nitrico a livello del tratto digestivo e previene la reazione dei nitrati con le amine e gli amidi, che portano alla formazione delle nitrosamine carcinogeniche e dei nitrosamidi. Diversi studi condotti sugli animali con la vitamina C in una varietà di sistemi tumorali hanno dimostrato risultati inconsistenti. La vitamina E è liposolubile e si localizza a livello del compartimento tipico delle membrane cellulari, con più alta concentrazione nel fegato, nel plasma e nel tessuto adiposo. È stato dimostrato che la vitamina E nella dieta è associata con una diminuzione dell’incidenza e della molteplicità dei tumori in alcuni modelli animali. In un lavoro di De Cosse e colleghi65, lo sviluppo di polipi colici in pazienti affetti da poliposi adenomatosa familiare è risultato essere soppresso da una combinazione di fibre e di vitamine. In un altro studio che ha utilizzato una supplementazione dietetica multi-vitaminica, una combinazione di vitamine C, E e A, ha soppresso la proliferazione rettale nei pazienti con adenomi del colon-retto188. La spermidina, la spermina e le putrescine diaminiche sono poliamine presenti in tutte le cellule dei mammiferi. Le poliamine sono richieste per mantenere la crescita e la funzione cellulare. Nelle cellule dei mammiferi, l’inibizione delle poliamine sintetiche dovuta a una mutazione genetica o ad agenti farmaceutici, è associata alla cessazione virtuale della
Post-operatoria per i tumori estesi posteriormente
Preoperatoria per risparmio degli sfinteri, postoperatoria per T3 Preoperatoria per risparmio degli sfinteri, postoperatoria per T3
crescita cellulare. Quando poliamine esogene vengono aggiunte, la crescita riprende. Questi rilievi hanno portato numerosi studi ad esplorare la possibilità che gli inibitori delle poliamine possano essere utili come agente terapeutico e preventivo in una varietà di malattie che comprendono una alterata proliferazione cellulare, includendo il cancro. La difluorometilornitina rappresenta un potente, irreversibile inibitore della sintesi delle poli-amine che ha un’attività anti tumorale in vitro. In studi clinici di fase condotti presso l’università della California e l’università dell’Arizona170, 111 soggetti umani ad alto rischio per carcinoma colorettale sono stati trattati con una singola dose giornaliera di difluorometilornitina da 3 a 0,1 g per m2 per 4 settimane secondo uno schema a dose scalare usando come end point del trattamento le poliamine epiteliali coliche. La difluorometilornitina ha causato una diminuzione sia nel contenuto di putrescine che nel rapporto fra spermidina e spermina per tutti i gruppi di dosaggio fino alla dose di 0,25 g per m2. Non è stata osservata una oto-tossicità clinica alle dosi di 0,25 o 0,5 g per m2. Complessivamente, questi dati sostengono che una dose totale giornaliera di 0,5 g risulta inibire l’ornitina decarbossilasi senza effetti collaterali. L’oltipraz (5-2-pirazinil-4-metil-1,2-ditiolo-3-tione) è un ditioltione sintetico. L’effetto anticarcinogenico delle verdure come per esempio i cavolfiori, i cavolini di Bruxelles e il cavolo può essere dovuto alla presenza di un composto della classe chimica del ditioltione contenuto in queste verdure. L’oltipraz è in corso di sperimentazione in uno studio clinico di fase I negli Stati Uniti e non vi sono attualmente dati sulla funzione di chemioprevenzione colo-rettale di questa molecola. La farmacocinetica ed il dosaggio dell’oltipraz sono attualmente testati in alcuni studi di fase I. Sempre studi di fase I hanno testato questa molecola in donne in cui siano stati resecati polipi del colon. La massima dose tollerata pari a 25 milligrammi o meno è stata identificata. Studi di fase I vengono attualmente condotti presso il Fox Chase Cancer Center per valutare la modulazione della fase I degli enzimi detossificanti. L’acido ellagico è un lattone fenolico presente in alcune piante e frutta come le fragole, le more, l’uva, le noci e le nocciole. La sua attività anti mutagena è stata rilevata in alcuni tumori indotti da carcinogeni a carico della pelle, del polmone, dello stomaco, dell’esofago, del duodeno e del colon dei roditori. Un eccellente articolo di revisione da parte di Steinmetz e Potter242 ha dimostrato che vi è una consistente relazione fra l’assunzione di frutta e verdura e un diminuito rischio di cancro, specialmente nel tratto gastrointestinale e respiratorio, includendo il cancro del colon, del polmone, dell’esofago e della cavità orale. Vi è inoltre una correlazione fra l’assunzione di grassi e il cancro del colon, e diversi studi caso-controllo supportano questa diretta associazione. Uno studio prospettico condotto fra infermiere ha dimostrato un’aumentato rischio di cancro correlato con il consumo di carne (manzo, maiale ed agnello). Burkitt49 per primo ha posto l’attenzione sul ruolo protettivo delle fibre della dieta nel cancro del colon analizzando i dati epidemiologici. L’aggiunta di fibre di grano (13,5-22,5 grammi al giorno) come supplemento dietetico riduce il numero e la dimensione dei polipi rettali nei soggetti affetti da adenomatosi polipoide familiare65. La supplementazione con fibre di grano è anche significativa nel ridurre l’indice della tiamina marcata nella mucosa rettale nei soggetti che hanno avuto una storia di cancro colico o rettale7. Attualmente viene sempre maggiormente riconosciuto che i composti non-nutrienti della dieta abbiano un importante effetto sui danni causati dai composti carcinogenici, dai farmaci ed altre sostanze tossiche. Alcuni esempi includono le sostanze tanniniche contenute nel tè, i flavonoidi, i terpeni, gli iso-tiocinati, i composti organo-sulfurici, gli inibitori delle proteasi e gli inositoli. Tutte queste sostanze possono agire sia come agenti bloccanti (per esempio bloccando l’interazione di sostanze tossiche con il DNA dell’ospite) o come agenti di tipo soppressivo (per esempio sopprimendo l’evoluzio-
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ne delle cellule verso una potenziale malignità). I composti di queste classi si ritrovano nei cibi presenti in natura e sono attualmente testati per stabilire le loro proprietà chemiopreventive.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cohen AM, Winawer SJ (eds): Cancer of the Colon, Rectum, and Anus. New York, McGraw-Hill, 1995. Il testo fornisce una revisione completa delle malattie neoplastiche del colon-retto e ano. Corman ML (ed): Colon and Rectal Surgery. 3rd Philadelphia, JB Lippincott, 1993. Questo testo classico descrive le procedure chirurgiche della chirurgia loco-rettale con eccellenti illustrazioni. Gordon PH, Nivatvongs S (eds): Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum, and Anus. St. Louis, Quality Medical, 1992. Questo testo è utile per gli studi anatomici dettagliati e la descrizione della malattia diverticolare. Mazier WO, Levien DH, Luchtfeld MA, Senagore AJ (eds): Surgery fo the Colon, Rectum and Anus. Philadelphia, WB Saunders, 1995. L’uso degli studi diagnostici è descritto in grande dettaglio. Phillips SF, Pemberton JH, Shorter RG (eds): The Large Intestine. Physiology, Pathophysiology and Disease. New York, Raven, 1991. Uno dei pochi testi interamente dedicati alla fisiologia del colon. Surg Oncol 7:113-221, 1998. Il numero speciale di Surgical Oncology contiene nove aggiornamenti relativi ad importanti argomenti e attuali controversie nella diagnosi e nel successivo trattamento dei pazienti affetti da carcinoma colo-rettale.
SITI WEB Colonscopia virtuale: www.cs.synysb.edu/~vislb/projects/colonscopy/.html Atlante di endoscopia gastrointestinale: www.a+bmindspring.com/~dmmmd/index.html
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 47 Massimo Cristaldi Gianluca M. Sampietro
Heidi Nelson • Roger R. Dozois
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DISORDINI DEL CANALE ANALE Anatomia Fisiologia Valutazione diagnostica dell’ano DISORDINI DEL PAVIMENTO PELVICO Incontinenza Prolasso rettale
PATOLOGIE BENIGNE COMUNI DEL CANALE ANALE Emorroidi Ragadi anali Sepsi anorettale
MALATTIE NEOPLASTICHE Tumori del margine anale Neoplasie del canale anale
MALATTIE BENIGNE RARE DEL CANALE ANALE Fistola rettovaginale Condilomi acuminati Malattie sessualmente trasmesse e AIDS
DISORDINI DEL CANALE ANALE La regione del canale anale può essere all’origine di molte lesioni. Molte delle condizioni che si presentano in questa zona sono comuni e benigne ma possono essere invalidanti ed interferire con la qualità della vita quotidiana. Inoltre, questi disturbi sono spesso mal diagnosticati e malcurati, portando talvolta a conseguenze disastrose. Una migliore conoscenza dell’anatomia funzionale della porzione più distale del tratto gastroenterico, così come i recenti cambiamenti nella nostra comprensione della sua fisiologia e di quella del pavimento pelvico, dovrebbe facilitare la diagnosi e il trattamento di questi disturbi e portare a risultati più favorevoli.
Anatomia Il canale anale, che si estende per una distanza di circa 4 cm dall’anello anorettale alla cute della rima anale, è la porzione più distale del canale alimentare. Il suo rivestimento e la sua muscolatura posseggono importanti caratteristiche che, insieme alle strutture del pavimento pelvico, contribuiscono significativamente alla regolazione della defecazione e della continenza. I suoi limiti comprendono: il coccige posteriormente, la fossetta ischiorettale con gli organi in essa contenuti bilateralmente e, anteriormente, il corpo perineale e la vagina nella donna e l’uretra nell’uomo.
Limiti del canale anale L’epitelio che riveste il canale anale è differente a seconda dei livelli. La linea dentata (pettinata) è formata dalle valvole anali che demarcano anatomicamente il passaggio dalla mucosa piatta dell’estremità cefalica alla mucosa liscia e di transizione dell’estremità caudale. La mucosa prossimale è piegata in una serie da 12 a 14 colonne del Morgagni con presenza di cripte tra ogni piega. Aprendo queste cripte, si trova un numero variabile di ghiandole anali che attraversano la sottomucosa per entrare nello sfintere interno e formare il piano intersfinterico27. Così, le infezioni di queste strutture criptoghiandolari possono causare fistole che verosimilmente comunicano con l’area della linea dentata. La mucosa del canale anale superiore, come quella del retto, è di colore roseo ed è rivestita da epitelio colonnare, mentre la mucosa situata distalmente alla linea dentata è più pallida e rivestita da epitelio squamoso privo di peli e ghiandole55. La transizione tra i due tipi di epitelio non è improvvisa e la mucosa della cosiddetta zona tran-
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Idrosadenite suppurativa Malattia di Crohn anorettale
sizionale, sita subito prossimalmente alla linea dentata, è costituita da strati di cellule cuboidali disseminate fra gittate di epitelio colonnare di colore purpureo. Le differenze tra la mucosa colonnare del retto e l’epitelio squamocellulare dell’ano hanno delle implicazioni cliniche importanti. Ad esempio, le malattie che affliggono la mucosa rettale, quali la colite ulcerosa, possono estendersi all’epitelio transizionale ma non distalmente alla linea dentata3. I tumori prossimali alla linea dentata sono adenocarcinomi, mentre quelli che originano distalmente sono squamosi o cloacogenici. A livello della verga anale l’epitelio acquista le caratteristiche della cute normale con le sue ghiandole apocrine, ed è questa la sede dove originano le infezioni delle ghiandole apocrine e dell’adenite suppurativa. Inoltre, questa differenza tissutale funge da demarcazione anatomica anche per quanto riguarda l’innervazione sensoriale, il che influenza gli approcci chirurgici alle diverse patologie anorettali. Ad esempio, le emorroidi interne possono essere trattate tramite legatura con elastico del gavocciolo senza bisogno di anestesia locale, mentre le emorroidi esterne, al contrario, richiedono l’applicazione di anestesia locale a livello della cute perianale.
Muscolatura del canale anale La muscolatura del canale anale ed il suo apparato sfinterico costituiscono il canale muscolare terminale dell’apparato gastroenterico e possono essere concettualizzati come due strutture l’una sovrapposta all’altra. La parte interna è una continuazione dello strato liscio circolare del retto e costituisce lo sfintere interno, rotondo e spesso, che termina 5 cm sotto la linea pettinata, leggermente al di sotto dello sfintere esterno (Fig. 47-1). Quest’ultimo è di forma ellittica e comprende il canale anale e lo sfintere interno oltre il quale termina in una parte sottocutanea. Le altre due porzioni - la superficiale e la profonda – costituiscono una singola unità muscolare21 che si continua superiormente con i muscoli puborettale ed elevatore dell’ano. Lo sfintere esterno, bulbospongioso, e il muscolo trasverso perineale si incontrano centralmente sul perineo per costituire il corpo del perineo. La conformazione ad imbuto dei due elevatori dell’ano forma gran parte del pavimento pelvico e le loro fibre si dividono medialmente con le controlaterali per fondersi con il corpo del perineo intorno alla prostata o alla vagina. Lo sfintere interno è innervato dal sistema nervoso autonomo ed è indipendente dal controllo volontario. Lo sfintere esterno, che è innervato dalla branca rettale inferiore del nervo pudendo e dalla branca del quarto nervo sacrale, è sotto il controllo volontario55.
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ANO
Retto Muscolo elevatore dell’ano
Muscolo longitudinale del retto
Muscolo pubo-rettale
Sfintere interno Strato longitudinale del canale anale
Muscolo sfintere esterno
A
Struttura genito-urinaria
B
Figura 47-1. Il meccanismo del canale anale comprende due componenti, quella viscerale e quella somatica, ognuna delle quali è di tipo cilindrico. Il cilindro viscerale è circondato da un cilindro di muscolatura scheletrica per mezzo del quale viene mantenuta la continenza. A, Ricostruzione schematica dei componenti della muscolatura scheletrica. B, Struttura composta dopo inserimento di una componente viscerale. (A e B, da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula in-ano. Br J Surg 63:1-12, 1976).
Fisiologia La fisiologia del canale anale e del pavimento pelvico è complessa, ma l’avvento di sofisticati mezzi per la valutazione della loro funzione, come la manometria, la defecografia, il test di evacuazione, e l’elettromiografia hanno migliorato le nostre conoscenze. La funzione principale del canale anale consiste nella regolazione della defecazione e nel mantenimento della continenza, che dipende da una serie di fattori correlati tra di loro (Tab. 47-1). Alcune condizioni come la stipsi, l’incontinenza, la ragade anale, l’invaginazione rettale ed il prolasso, sono cause comuni di disordini motori in quest’area. Il canale anale, che è lungo mediamente 4 cm, si allunga con l’aumento della pressione dello sfintere esterno e si accorcia con il suo rilasciamento41. La pressione a riposo o tono, che dipende in gran parte dallo sfintere interno, è di circa 90 cm di H2O ed è più bassa nelle donne e nei pazienti anziani rispetto agli uomini o ai giovani44. Questa zona ad alta pressione aumenta la resistenza al passaggio delle feci. La pressione di contrazione, dovuta alla contrazione del muscolo dello sfintere anale esterno e del muscolo puborettale, raddoppia la pressione esistente a riposo. L’aumento pressorio massimo dura per circa un minuto; di conseguenza la pressione di contrazione serve unicamente a prevenire la fuoriuscita del contenuto rettale quando questo è presente nella parte prossimale del canale anale in un momento inappropriato. Il meccanismo principale che provvede al mantenimento della continenza è la pressione differenziale presente tra il retto (6 cm H2O)19 e il canale anale (90 cm H2O). L’angolo anorettale è determinato dalla trazione anteriore del muscolo puborettale che circonda il retto e determina un anello anorettale che contribuisce alla continenza fecale. Quest’angolo può agire come una valvola a lembo59 o può svolgere una funzione simil-sfinteriale5. Le manovre che aumentano tale angolo incrementano la continenza mentre quelle che lo riducono favoriscono la defecazione.
TABELLA 47-1. Continenza fecale: fattori di controllo Anorettale Sfintere Angolazione Meccanismi di senso e riflessi Motilità Rettale Compliance Tono Capacità di evacuare
Pavimento pelvico Attività muscolare coordinata Colon Transito Volume e consistenza delle feci
La sensibilità anorettale permette di capire le caratteristiche del contenuto enterico (gas, liquido o solido) e avverte la necessità del transito del contenuto rettale tramite dei recettori localizzati sia nella parete muscolare del retto che a livello del pavimento pelvico44. Il fatto che tale sensibilità persista anche dopo una proctectomia ed anastomosi ileoanale fa pensare che i recettori siano siti a livello del pavimento pelvico. In base al contenuto intestinale che raggiunge il canale anale, lo sfintere anale deve rilasciarsi mentre il retto si distende e si contrae (riflesso inibitorio ano-rettale). Il riflesso coinvolge i neuroni inibitori del plesso mioenterico, i quali innervano lo sfintere interno e coinvolge anche i nervi intramurali ed i neurotrasmettitori44. Il rilasciamento temporaneo dello sfintere anale interno porta il contenuto rettale a contatto con i recettori della mucosa del canale anale prossimale in modo tale da poter riconoscere il contenuto. Altri fattori importanti nella continenza includono la compliance rettale, il tono e la capacità, nonché le caratteristiche di svuotamento e riempimento del retto, la consistenza ed il volume delle feci44.
Valutazione diagnostica dell’ano La valutazione sistematica dei disordini anorettali include un’attenta anamnesi ed un esame obiettivo dell’area del canale anale prima delle indagini di laboratorio.
Anamnesi I sintomi principali comprendono sanguinamento, dolore, secrezione (mucosa, purulenta, o fecale) e modificazioni dell’alvo. Inoltre è importante conoscere le eventuali malattie associate, la terapia in corso, l’anamnesi familiare, la tendenza al sanguinamento e se il soggetto ha fatto viaggi o ha avuto rapporti sessuali a rischio. Il sanguinamento è un frequente sintomo d’esordio di patologie dell’ano e del grosso intestino sia di natura benigna che maligna. Le domande sul tipo di sanguinamento devono indagare se il sangue è scuro o rosso vivo oppure se sono presenti dei coaguli, se è frammisto o meno alle feci, e se a goccia nel water o solo sulla carta igienica. Solitamente, il sangue che fuoriesce separato dalle feci è di colore rosso vivo ed è dovuto al sanguinamento delle emorroidi interne. Il sangue che si ritrova sulla carta è associato ad una patologia emorroidaria minore oppure ad una ragade anale. I coaguli o la melena indicano rispettivamente un sanguinamento proveniente dal colon o anche di origine più prossimale. Nonostante un’accurata anamnesi del sanguinamento possa suggerire un’eziologia specifica, è sempre opportuno valutare anche l’intestino prossimale per escludere la possibilità di patologie più serie quali il cancro. Questo è di particolare importanza qualora non si sia evidenziata la fonte del sanguina-
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mento, quando ci si trovi di fronte a pazienti con un elevato rischio di sviluppare un cancro per età e storia familiare, e qualora il sanguinamento non si risolva in seguito al trattamento della presunta causa. Quando ci siano dei dubbi è sempre opportuno valutare anche l’intestino prossimale. Il dolore anorettale che compare durante o immediatamente dopo l’evacuazione e che viene descritto come un dolore molto forte è associato ad una ragade anale. Il dolore che può essere o meno correlato con l’evacuazione e che ha andamento pulsatile si ritrova spesso in presenza di un ascesso o di una fistola. Un dolore che non è correlato con l’evacuazione di solito è associato ad una proctalgia leggera o alla sindrome dell’elevatore dell’ano, condizione caratterizzata da episodi dolorosi di breve durata (meno di 20-30 minuti) che compaiono spesso di notte e diminuiscono camminando, con un bagno caldo o con altre manovre. Per accertare una modificazione nelle abitudini alvine è necessario stabilire i modelli di comportamento precedenti. Infatti, la stitichezza è una condizione di diversa entità in pazienti diversi, ed è importante conoscere se è comparsa recentemente o se è di tipo cronico, in modo da poter impostare l’iter diagnostico nel modo più corretto.
Esame obiettivo
dita di feci solide, e incontinenza minore, che è l’occasionale presenza di macchie sugli indumenti intimi o la perdita di gas o l’urgenza. Lo spargimento di muco da emorroidi prolassate o da un voluminoso polipo villoso secernente, l’urgenza in corso di coliti o proctiti, e l’incontinenza da sovraflusso per impaccamento fecale sono situazioni che possono essere confuse con una vera incontinenza. Dopo aver stabilito che si tratta di incontinenza vera, sarà opportuno valutare l’invalidità legata alla situazione attraverso delle domande sulla continenza ai gas, ai liquidi e alle feci solide, e l’impatto di tale condizione sullo stile di vita e sulle attività giornaliere (Fig. 47-2). L’incontinenza fecale può avere un’eziologia multifattoriale; sarà quindi opportuno ricercare nella storia del paziente dei dettagli riguardanti le possibili cause e l’eventuale presenza di malattie intestinali associate (vedi Tab. 47-1)67. Un deficit sfinterico può essere il risultato di un trauma conseguente ad un intervento chirurgico per emorroidi, ragadi, o fistole; può far seguito ad una notevole dilatazione del canale anale o a traumi ostetrici, entrambi direttamente causati da uno strappo o da un cedimento dell’episiotomia riparativa o indirettamente dovuti allo stiramento del nervo pudendo durante l’intervento42. Quest’ultima condizione può manifestarsi anche dopo decine di anni. Altri fattori comprendono l’età, le malattie primitive del canale anale, le irradiazioni ed i processi neurogenici. Quando l’incontinenza risulta associata ad altri riscontri neurologici o fattori di rischio è opportuno effettuare un’accurata valutazione neurologica. L’associazione con disturbi gastrointestinali, quali la diarrea, può aggravare i disturbi di continenza. All’esame obiettivo si potranno evidenziare un tono sfinteriale ridotto, un ano pervio, delle cicatrici, dei difetti, delle deformità o delle anomalie a “buco di serratura”. L’esame potrà escludere la presenza di prolasso, emorroidi o altre anomalie anorettali associate. L’endoscopia permette di escludere le diagnosi di proctite, impilamento fecale, polipi rettali e colite cistica profonda. Gli esami aggiuntivi variano in funzione dei riscontri dell’esame obiettivo. La manometria anale valuta l’estensione dell’indebolimento degli sfinteri anali esterno ed interno attraverso la determinazione della pressione di riposo e della pressione sotto sforzo rispettivamente. La manometria può inoltre identificare una asimmetria riconducibile a dei difetti anatomici trattabili chirurgicamente. L’ecografia endoanale è raccomandata nella valutazione di difetti occulti e, in alcuni centri, viene considerata più accurata della clinica o dei metodi convenzionali75. Infine, si può utilizzare l’elettromiografia del pavimento pelvico allo scopo di differenziare delle cause anatomiche da cause neurogeniche di incontinenza, e il test sulla latenza motoria terminale del nervo pudendo può predire l’esito della riparazione42.
La posizione laterale sinistra con i glutei che sporgono un poco al di fuori del bordo del tavolo è favorevole al paziente ed anche al chirurgo. L’ispezione effettuata con una buona luce deve precedere ogni altro tipo di indagine. I lembi cutanei, le escoriazioni, le cicatrici, ed ogni modificazione del colore o dell’aspetto della pelle nella zona perianale sono facilmente individuate. Un ano pervio può indicare incontinenza ed un possibile prolasso. L’ispezione mentre il paziente è sotto sforzo può aiutare a determinare la presenza di emorroidi o di prolasso rettale, e nelle donne pluripare, una protrusione dell’ano può indicare una sindrome da discesa del peritoneo. Un esame digitale attento e sistematico con il dito indice ben lubrificato ed inserito delicatamente nel canale anale aiuta a percepire una massa, un indurimento, un restringimento ed anche i muscoli del pavimento pelvico. Negli uomini deve essere palpata la prostata; nelle donne la parete vaginale posteriore deve essere spinta in avanti per individuare un rettocele. Dopo che la valutaione preliminare è stata completata, una proctosigmoidoscopia eseguita dopo un clistere di preparazione permette di osservare l’anoretto in maniera soddisfacente. I segni precoci di una infiammazione mucosa includono la perdita della trama vascolare con eritema, presenza di granulomi, friabilità e presenza di ulcerazioni. Le lesioni macroscopiche come la presenza di polipi o di un carcinoma devono essere immedatamente identificate. Ogni area o massa sospetta deve essere sottoposta a biopsia, dopo il consenso del paziente, in modo che possa essere effettuata una precisa diagnosi istopatologica. Nel ritirare lo strumento, l’area anorettale può essere ben studiata per individuare un prolasso della mucosa, la presenza di emorroidi, di ragadi, di polipi o di altro. L’anoscopio può essere utilizzato per lo stesso motivo, ed inoltre ottimizza la valutazione di lesioni confinate all’ano. Altre indagini comprendono il clisma opaco, la sigmoidoscopia o la colonscopia, e l’esame delle feci, soprattutto qualora si sospetti una diarrea infettiva o da malattie sessualmente trasmesse. Le indagini particolari, come la manometria, la defecografia, e l’elettromiografia possono aiutare nella valutazione dell’incontinenza anorettale, della stitichezza, o di altri disordini del pavimento pelvico. Più recentemente l’ecografia e la risonanza magnetica sono risultate molto promettenti nella valutazione dei processi suppurativi anorettali. Le indicazioni per l’uso di queste metodiche sono discusse nella trattazione dei disordini specifici.
Questo tipo di trattamento comprende: medicazioni il cui scopo è quello di rallentare il transito intestinale o aumentare la consistenza delle feci, provvedimenti dietetici ed una ginnastica sfinteriale, ma i risultati sono presenti solo in casi di incontinenza lieve. Una ginnastica il cui scopo è quello di rafforzare la muscolatura anale e di migliorare la sensibilità anorettale è stata utilizzata nei casi in cui sia presente una debolezza diffusa e in cui non sia identificabile un difetto anatomico potenzialmente riparabile. La frequenza di successo di queste tecniche varia tra il 70 ed il 90%15, 47,50. Queste tecniche di biofeedback possono anche essere utilizzate prima o dopo un intervento chirurgico riparativo allo scopo di migliorarne i risultati. Un altro approccio non chirurgico consiste nell’ottimizzare la regolarità dell’alvo, che si ottiene tramite l’utilizzo di supposte o clisteri. In tal modo si minimizzano le perdite accidentali, in quanto il retto è vuoto tra un’evacuazione e l’altra.
DISORDINI DEL PAVIMENTO PELVICO
Riparazione chirurgica
Incontinenza
Esistono numerose opzioni chirurgiche per la riparazione dell’incontinenza fecale che vanno dalla riparazione sfinteriale diretta all’impianto di uno sfintere artificiale fino alla colostomia. Per difetti anatomici lievi, l’intervento chirurgico più comune è la sfinteroplastica a lembi sovrapposti, in cui i muscoli vengono dissecati, riavvicinati e suturati (Fig. 47-3)25. In questi casi il confezionamento di una stomia è richiesto solo occasionalmente. La sfinteroplastica a lembi sovrapposti ha una bassa mortalità e morbilità ed un’elevata
Valutazione clinica Un controllo volontario della defecazione è ovviamente auspicabile; l’incontinenza fecale rappresenta spesso una condizione invalidante. La determinazione dell’entità e della natura del problema dovrebbe iniziare con la distinzione tra incontinenza vera, costituita dalla per-
Trattamento medico
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ANO
Il paziente lamenta incontinenza fecale
Anamnesi: utilizzo di pannolini, necessità di cambiare biancheria intima, rinuncia alla vita di relazione, pregressi traumi ostetrici
Esame obiettivo: stasi fecale, cicatrice perineale, difetto sfinteriale, ano umido, discesa del perineo, prolasso
Manometria ano-rettale
Vettori pressori simmetrici
Vettori pressori asimmetrici
Profilo pressorio normale
Bassa pressione
Sfintere normale
Elettromiografia
Riconsiderare diarrea, stasi fecale o patologia anorettale
Normale
Anormale
Riconsiderare la lesione o il prolasso occulto
Incontinenza neurogenica
Elettromiografia
Normale
Anormale
Lesione sfinteriale
Lesione sfinteriale e nervosa
Ecografia endoanale Figura 47-2. Analisi di una incontinenza fecale. (Da Sagar PM, Pemberton JH: Anorectal and pelvic floor function: Relevance to continence, incontinence, and costipation. Gastroenterol Clin North Am 25:173, 1996.)
incidenza di successo; dei buoni o ottimi risultati vengono raggiunti nell’89% dei pazienti18. La riparazione diretta di difetti dello sfintere anteriore in seguito a lesioni ostetriche possono riportare ad una normale continenza nel 75% dei casi20. Nel caso di difetti non anato-
A
B
mici alcuni autori suggeriscono una riparazione post-anale, tale tecnica permette di ottenere buoni risultati in un 67% dei pazienti40. Il cerchiaggio anale con rete di Thiersch o altri materiali protesici non sembra essere una buona strategia definitiva ed è stata largamente rim-
C
Figura 47-3. Sfinteroplastica. A, Si esegue un’incisione curvilinea a metà tra l’ano e l’introito, limitata nella sua estensione posterolaterale per evitare un danno al nervo pudendo. I confini dello sfintere esterno vengono dissecati, la cicatrice escissa, e le estremità del muscolo riavvicinate e suturate. Anche i muscoli elevatori dell’ano vengono riavvicinati. B, La consistenza viene giudicata con l’esplorazione rettale. C, I lembi della ferita vengono chiusi lasciando dei drenaggi. (A-C, Per gentile concessione di Mayo Foundation).
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ADDOME
piazzata dall’utilizzo di sfinteri artificiali impiantabili o dall’applicazione di sfinteri muscolari neoanali con o senza stimolazione elettrica4, 88. I risultati ottenuti da questi approcci sembrano incoraggianti. In alcune rare occasioni, l’incontinenza può essere refrattaria a qualunque trattamento medico o chirurgico ed essere talmente invalidante per il paziente da richiedere il confezionamento di una colostomia terminale.
Prolasso rettale Patogenesi e presentazione clinica Il prolasso del retto, o procidenza, è un disturbo poco comune dall’eziologia incerta, caratterizzato dall’eversione completa della parete rettale e dalla sua protrusione all’esterno attraverso l’ano come una serie di centri concentrici. La causa esatta è poco chiara ma il disturbo tende ad essere più frequente nelle donne, soprattutto in quelle sottoposte a sforzi eccessivi, e che soffrono di disturbi mentali17. La gravidanza ed il parto non possono essere considerati delle cause scatenanti visto che la patologia può presentarsi anche negli uomini e nelle nullipare. Gli studi effettuati confermano sempre di più la tesi che il prolasso rettale sia dovuto ad una invaginazione o duplicazione del colon-retto o retto-sigma78. Man mano che l’invaginazione progredisce in senso caudale si ha un allontanamento graduale della parete superiore del retto dai legamenti sacrale e laterale. Sotto uno sforzo continuo, l’intestino continua a prolassare finché la giunzione cutanea prima e la parete rettale stessa dopo si evertono completamente17. Questo fenomeno progressivo può spiegare perché alcuni pazienti presentino un prolasso occulto e perché si possa verificare uno stiramento del mesentere sigmoideo, un approfondimento del cul-di-sacco, ed un graduale indebolimento della muscolatura della parete pelvica17. Tali conclusioni sono state considerate come causali, ma è più probabile che siano il risultato di un processo di prolasso rettale prolungato. I sintomi di un prolasso precoce possono essere vaghi, come ad esempio un fastidio o una sensazione di incompleta evacuazione durante la defecazione. Comune è il riscontro anamnestico di stipsi o di sforzo eccessivo. Quando il prolasso è totale, si avverte la protrusione del retto come una massa che fuoriesce sia durante sia dopo la defecazione. Nei pazienti con prolasso occulto, possono essere unicamente presenti una sensazione di peso e di incompleta evacuazione.
Valutazione preoperatoria La valutazione preoperatoria del paziente ha come scopi principali di valutare l’estensione del prolasso, lo stato generale del paziente, la presenza di malattie intestinali associate come ad esempio la stitichezza o la presenza di complicanze quali l’incontinenza. Tutti questi fattori influenzano la strategia operatoria da mettere in atto. All’anamnesi cieca la metà dei pazienti27, 33 riferisce un alvo tendenzialmente stitico e in molti casi è presente un’incontinenza10, 43. All’esame obiettivo si può valutare la presenza e l’estensione del prolasso. Il prolasso completo è caratterizzato dalla protrusione a tutto spessore del retto con un aspetto ad anelli concentrici (Fig. 47-4). Nei pazienti molto anziani, in quelli con patologie gravi associate, ed in soggetti con aspettativa di vita limitata è consigliabile eseguire delle procedure perineali. Nei pazienti giovani, in particolare se stitici o con disturbi della defecazione, è meglio eseguire una resezione ed una fissazione. Viene effettuata una completa valutazione del tratto gastrointestinale inferiore come indicato qui di seguito. L’endoscopia può evidenziare un arrossamento della mucosa rettale anteriore o un’ulcera solitaria del retto sita a 6-8 cm anteriormente. Possono poi essere richiesti un numero di test aggiuntivi, ma la loro utilità appare limitata e non vengono di regola richiesti. La manometria indica la presenza di un danno sfinterico, ma non ha valore prognostico. Un’anomalia nella latenza motoria terminale del nervo pudendo è indice di un elevato rischio di incontinenza fecale postoperatoria ma non influenza le decisioni terapeutiche. La defecografia e gli studi di transito valutano rispettivamente l’estensione del prolasso e l’entità della stitichezza. Siccome i pazienti con un transito molto rallentato rispondono meglio ad una resezione colica estesa, questa procedura può essere indicata in pazienti stitici selezionati.
Figura 47-4. Prolasso rettale completo. La parete rettale eversa appare come una massa tubulare costituita da pieghe concentriche di mucosa. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Correzione chirurgica Per la correzione chirurgica del prolasso rettale esistono due tipi di approcci: l’approccio perineale, che comprende le procedure di Delorme e di Altemeier, e l’approccio addominale che include ma non è limitato alla resezione anteriore con o senza rettopessi e fissazione di rete. L’approccio perineale è meno gravante per il paziente ma ha una maggiore incidenza di recidive; per tali motivi viene utilizzato soprattutto per quei pazienti ad elevato rischio operatorio e con aspettativa di vita limitata. Si preferisce invece l’approccio addominale nei pazienti sani e giovani, nei quali l’intervento è ben tollerato, così da ridurre il rischio di una recidiva che richieda un reintervento. PROCEDURE PERINEALI
La procedura di Delorme non è altro che una proctectomia mucosa e una plicatura della muscolare (Fig. 47-5). Viene applicata soprattutto a quei pazienti con un prolasso di circa 3-4 cm nonostante la mucosa resecata si possa estendere fino a 15 cm. Anche nei pazienti anziani e compromessi la procedura di Delorme ha una bassa mortalità ed una morbilità più elevata, rispettivamente dell’1% e del 14%43. L’incontinenza migliora nel 69% dei pazienti3. La recidiva del prolasso non è un evento raro, ma viene sottostimata in quanto tale procedura viene utilizzata su pazienti con limitata aspettativa di vita e quindi con follow-up breve. La procedura di Altemeier è simile a quella di Delorme, ma al posto di una resezione mucosa viene praticata una resezione rettale a tutto spessore che ha inizio 1-2 cm al di sopra della linea dentata. L’intestino ed il suo mesentere vengono resecati. Siccome si penetra nella cavità pelvica bisogna evitare di creare un danno al piccolo intestino. Una volta completata la resezione viene confezionata un’anastomosi a tutto spessore. Nei pazienti con incontinenza, alla resezione può essere aggiunta una plastica degli elevatori. I risultati sono simili a quelli descritti per la procedura di Delorme87. PROCEDURE ADDOMINALI
Le opzioni addominali comprendono la resezione intestinale e la rettopessi con o senza rete, eseguite sia insieme che da sole. Per tale procedura è necessaria la completa mobilizzazione del retto; un dibattito è ancora aperto sull’utilità di preservare i peduncoli laterali. La preservazione dei peduncoli laterali sembra portare a risultati funzionali migliori ma è gravato da una maggiore incidenza di recidive. Nonostante l’intero retto venga mobilizzato a livello degli elevatori, l’anastomosi andrebbe confezionata ad un livello alto del retto piut-
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Figura 47-5. Rappresentazione schematica della riparazione del prolasso rettale completo secondo Delorme. Alla proctectomia mucosa fa seguito una plicatura muscolare, con anastomosi delle porzioni distale (prossimale alla linea dentata) e prossimale della mucosa resecata. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
tosto che ad un livello basso. Questo minimizza il rischio di complicanze anastomotiche. La rettopessi viene praticata suturando il retto ai tessuti presacrali17. La resezione con rettopessi ha una bassa incidenza di recidive (dallo 0% al 9%)10,29,33 e può essere praticata con sicurezza, avendo la stessa mortalità e morbilità di qualunque resezione del grosso intestino. La stitichezza migliora in circa la metà dei pazienti e l’incontinenza si risolve in quasi tutti i pazienti33. La sola rettopessi con fissazione di rete è una procedura che viene preferita in alcuni centri39. Si evitano i rischi associati alla resezione ed al confezionamento di un’anastomosi, e l’incidenza di recidive è in genere bassa. Possono tuttavia manifestarsi delle complicanze legate alla presenza di un corpo estraneo e si ha spesso un aggravamento della costipazione. Le procedure addominali possono essere fatte attraverso una laparotomia standard o con tecnica laparoscopica. I risultati indicano che la degenza postoperatoria è più breve nei casi di resezione laparoscopica con rettopessi. Inoltre, la morbilità, la mortalità, l’incidenza di recidive e il miglioramento funzionale sono identici per la tecnica open e la laparoscopia73.
mucosa compatta che contengono all’interno strutture vascolari, muscolatura liscia, e tessuto elastico e connettivo81. Tali cuscinetti sono situati nei quadranti laterale sinistro, anteriore destro, e posteriore destro del canale anale per contribuire alla continenza del canale stesso. Per definizione, il termine emorroidi deve essere limitato alla situazione clinica nella quale questi cuscinetti sono di dimensioni anomale e danno luogo ad una sintomatologia. L’eziologia delle emorroidi è a tutt’oggi sconosciuta. Possono essere costituite da una semplice discesa dei cuscinetti anali associata alla forza di gravità, allo sforzo, o ad un alvo irregolare80. Le emorroidi possono essere interne o esterne; la diagnosi si basa sull’anamnesi, l’esame obiettivo e l’endoscopia. Le emorroidi esterne sono ricoperte dalla cute anale e sono situate distalmente alla linea dentata; possono gonfiarsi e dare una sensazione di peso a livello anale, ma solo raramente, quando si sovrappone una trombosi, sono fonte di dolore. Le emorroidi interne si manifestano con perdite ematiche color rosso vivo, non accompagnate da dolore, o con un prolasso durante l’evacuazione. Le emorroidi interne sono classificate in funzione dell’estensione del prolasso, che a sua volta influenza il trattamento da mettere in atto (Tab. 47-2). Il paziente può riferire la presenza di sangue sulla carta igienica. L’anemia da sanguinamento occulto cronico è rara, ed in tal caso sarà opportuno escludere altre cause di anemia. Il prolasso può oltrepassare la linea dentata, soprattutto durante lo sforzo, e portare alla perdita di muco e feci associati a prurito. Il dolore è raro in corso di emorroidi non complicate, mentre si manifesta soprattutto con le ragadi, gli ascessi o in corso di trombosi di emorroidi esterne. L’esame obiettivo dovrebbe includere l’ispezione sotto sforzo, l’esplorazione rettale e l’anoscopia (Fig. 47-6). L’esplorazione rettale permette di stabilire se si tratta di emorroidi esterne o interne, di valutare il tono sfinteriale e di escludere la presenza di altre lesioni, soprattutto neoplasie del basso retto o del canale anale. Siccome la maggior parte dei sintomi anorettali viene ascritta dai pazienti alle emorroidi, è importante considerare ed escludere altre patologie anorettali. L’anoscopia è l’esame che permette di definire la patologia, ma è sempre opportuno effettuare anche una proctosigmoidoscopia flessibile per escludere la presenza di un’infiammazione o di una neoplasia prossimale. Nei casi in cui la malattia emorroidaria sia lieve, la storia clinica non sia caratteristica, il paziente abbia più di 40 anni e presenti dei fattori di rischio per neoplasia colica è opportuno eseguire anche una colonscopia o un clisma opaco. In funzione del grado della malattia esistono due tipi di trattamento: quello conservativo e l’emorroidectomia.
Trattamento conservativo In numerosi pazienti i sintomi legati alle emorroidi possono attenuarsi in seguito ad un miglioramento dell’igiene locale e delle abitudini dietetiche il cui scopo è di rendere più soffici le feci e di regolarizzare l’alvo (vedi Tab. 47-2). Oggigiorno sono disponibili una va-
Incontinenza e biofeedback Siccome l’incontinenza che deriva da uno stiramento cronico può causare un danno al nervo pudendo62 molti pazienti hanno un miglioramento della continenza in seguito alla riparazione di un prolasso rettale. Non è ancora ben stabilito il ruolo del biofeedback nel trattamento dell’incontinenza postoperatoria persistente27 o nel prevenire la recidiva di un prolasso in pazienti con disfunzioni del pavimento pelvico. Il fatto che tale tecnica non sia invasiva e che in alcuni pazienti si siano ottenuti dei buoni risultati ha incoraggiato il suo utilizzo in pazienti selezionati. I pazienti che non vanno incontro ad un miglioramento possono essere successivamente trattati con una riparazione postnatale33,61.
PATOLOGIE BENIGNE COMUNI DEL CANALE ANALE Emorroidi Presentazione clinica e valutazione diagnostica All’interno del canale anale sono presenti dei cuscinetti specializzati altamente vascolarizzati, di discrete dimensioni, costituiti da
TABELLA 47-2. Emorroidi interne: classificazione e trattamento Grado
Segni e sintomi
Trattamento
Primo grado
Sanguinamento senza prolasso
Secondo grado
Prolasso con riduzione spontanea Sanguinamento Prolasso che richiede la riduzione digitale Sanguinamento Prolasso che non può essere ridotto Strangolamento
Modificazioni dietetiche* Legatura a mezzo di elastico Coagulazione Legatura a mezzo di elastico Coagulazione Modificazioni dietetiche Emorroidectomia chirurgica Legatura a mezzo di elastico Modificazioni dietetiche Emorroidectomia chirurgica Emorroidectomia urgente Modificazioni dietetiche
Terzo grado
Quarto grado
*Le modificazioni dietetiche comprendono una maggiore assunzione di fibre, crusca e acqua. Le modificazioni dietetiche sono sempre utili nel trattamento delle emorroidi; se non nelle situazioni acute, lo sono soprattutto in quelle croniche e nella prevenzione delle recidive.
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B
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Figura 47-6. Emorroidi. A, Esterne trombosate. B, Interne di primo grado viste con l’anoscopio. C, Interne di secondo grado, prolassate, che si riducono spontaneamente. D, Interne di terzo grado prolassate, che richiedono una riduzione manuale. E, Interne di quarto grado strangolate ed esterne trombosate. (A-E, Per gentile concessione di Mayo Foundation).
E
sta scelta di supplementi alimentari di fibre. L’utilizzo di supplementi di fibre migliora significativamente i sintomi legati al sanguinamento entro 30-45 giorni, ma non sembra avere alcun effetto sul prolasso63. Le supposte o i clismi, nonostante siano popolari, hanno un’efficacia che non è mai stata analizzata. Nonostante sia opportuno dare consigli dietetici e somministare supplementi di fibre a tutti i pazienti, nei casi in cui sia presente un prolasso e delle emorroidi sia interne che esterne sono necessari degli interventi additivi.
Nel caso in cui siano assenti emorroidi esterne sintomatiche, le emorroidi interne di secondo o terzo grado possono essere trattate con delle procedure ambulatoriali di fissazione della mucosa. Sono state descritte numerose tecniche ambulatoriali quali la scleroterapia, la coagulazione con infrarossi, l’heater probe e l’elettrocoagulazione bipolare, tuttavia, la procedura più efficace48 e semplice rimane la legatura elastica. La legatura elastica può essere effettuata a livello ambulatoriale senza sedazione tramite l’utilizzo di un anosco-
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Figura 47-7. L’elastico si trova all’estremità dello strumento legatore. Le emorroidi vengono identificate ad un livello prossimale alla linea dentata; tale area viene esaminata per la sensibilità prima della legatura. L’emorroide viene risucchiata dall’estremità aperta dello strumento prima che venga emesso l’elastico. Tipicamente l’emorroide legata cade nel giro di una settimana. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
pio (Fig. 47-7). In una seduta è preferibile eseguire la legatura di un solo lato. In alcuni casi si sono verificati episodi di sepsi perineale o addirittura di decesso dopo una legatura elastica, è pertanto consigliabile raccomandare al paziente di recarsi in pronto soccorso qualora si verifichi un aggravamento della sintomatologia dolorosa, un’incapacità di evacuare o in caso di febbre70. Con una o più applicazioni i sintomi si alleviano nel 79% dei pazienti6. A causa del rischio di sviluppare un sanguinamento o una sepsi è meglio sconsigliare ai pazienti l’assunzione di antiaggreganti e nei pazienti a rischio è sempre opportuno somministrare la terapia profilattica per l’endocardite batterica subacuta. La legatura elastica delle emorroidi andrebbe evitata nei soggetti immunodepressi.
Trattamento chirurgico L’emorroidectomia è il miglior modo di curare le emorroidi, e dovrebbe sempre essere presa in considerazione se: il paziente non risponde in maniera soddisfacente a trattamenti ripetuti con tecniche conservative, le emorroidi prolassano ed è necessaria una loro riduzione manuale, la situazione è complicata dalla presenza di uno strangolamento o di una patologia associata quali ulcerazioni, ragadi o fistole, o se sono contemporaneamente presenti delle emorroidi esterne sintomatiche o delle ragadi anali54. Il tipo di anestesia è scelto in funzione delle preferenze del paziente e del suo stato di salute generale. Nella maggior parte dei casi è sufficiente un’anestesia locale o regionale accompagnata da una lieve sedazione. L’emorroidectomia chiusa viene spesso preferita, e può essere praticata in ambito ambulatoriale. Altri tipi di emorroidectomia comprendono la tecnica di escissione e legatura con ferita che viene lasciata aperta80 e, raramente, la procedura di Whitehead modificata91. L’emorroidectomia con laser non sembra avere vantaggi rispetto alle tecniche convenzionali. Per le emorroidi esterne trombizzate la terapia di scelta è l’escissione (Fig. 47-8). L’emorroidectomia chiusa permette l’escissione simultanea di emorroidi esterne ed interne (Fig. 47-9). Le valutazioni preoperatoria ed intraoperatoria permettono di stabilire il numero e la localizzazione delle emorroidi che richiedono un’escissione; tipicamente vengono identificati tre gavoccioli, a livello anteriore destro, posteriore destro e laterale sinistro. L’utilizzo di un detrattore quale il Fansler permette di preservare una quantità sufficiente di anoderma tale da prevenire la stenosi anale. Le complicanze postoperatorie comprendono la stasi fecale, l’infezione, la ritenzione urinaria, e più raramente il sanguinamento arterioso. In genere i pazienti possono tornare al lavoro entro 12-20 giorni32.
Ragadi anali Presentazione clinica e valutazione diagnostica La ragade anale è un’ulcera lineare della metà inferiore del canale anale, localizzata centralmente a livello della commissura posteriore (Fig. 47-10). Spesso erroneamente chiamate “fissure rettali”, di fatto queste lesioni sono di pertinenza dei tessuti anali e sono ben visibili all’ispezione dell’apertura anale spostando lateralmente le rime glutee. La loro localizzazione può variare e, nonostante la localizzazione più frequente sia a livello della commissura posteriore, una ragade della commissura anteriore è più comune nel sesso femminile. Dei riscontri che tipicamente si possono associare ad una ragade anale sono la presenza di un’emorroide sentinella esternamente ed una papilla anale ingrossata internamente. La presenza di ragadi in altre sedi dovrebbe porre il sospetto di patologie associate, in particolar modo la Malattia di Crohn, l’idradenite suppurativa o l’STDs. La ragade anale è molto dolorosa in
Figura 47-8. Escissione di un’emorroide esterna trombosata. L’area viene infiltrata con dell’anestetico locale e l’emorroide trombosata viene escissa. La ferita viene lasciata aperta. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
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A B
Figura 47-9. Emorroidectomia chiusa. A, I tessuti emorroidari vengono escissi partendo dalla componente esterna e terminando con quella interna. B, La muscolatura sfinterica viene preservata dissecando solo i tessuti superficiali ad essa. C, La ferita viene chiusa con del materiale riassorbibile. (A-C, per gentile concessione di Mayo Foundation).
C
quanto coinvolge l’epitelio squamoso che è altamente innervato. Durante la defecazione, l’ulcera viene stirata con conseguente sintomatologia dolorosa che può persistere per un certo tempo ed essere accompagnata da un lieve sanguinamento. Il dolore può essere talmente forte da indurre il paziente ad evitare l’evacuazione con conseguente indurimento delle feci ed aggravamento del problema. La diagnosi si basa sul caratteristico dato di dolore e sanguinamento durante la defecazione spesso associati a stitichezza, ed è confermata da un’accurata ispezione della commissura posteriore dell’ano. Gli esami proctoscopico e digitale possono indurre un vivo dolore ed impedire la visualizzazione dell’ulcera. In tal caso sarà necessario effettuare un esame sotto anestesia.
È consigliabile porre la diagnosi di ragade anale tramite la semplice ispezione, risparmiando al paziente degli esami endoscopici fintanto che la sintomatologia non si sia risolta con una terapia medica o fintanto che non si sia stabilita la necessità di un intervento chirurgico da fare in anestesia. Un periodo massimo compreso tra le 4 e le 6 settimane dopo la prima diagnosi, l’inizio del trattamento e la valutazione endoscopica è considerato ragionevole nella maggior parte dei casi. Nel caso di ragadi refrattarie alla terapia medica o chirurgica, o nel caso di localizzazione o aspetto atipici è opportuno effettuare dei prelievi bioptici per escludere altre patologie quali la Malattia di Crohn, un tumore anale o l’STD. Come descritto precedentemente in questo capitolo, il sanguinamento andrebbe indagato accuratamente attraverso un esame approfondito del colon in funzione della cronicità della sintomatologia, della correlazione con i riscontri fisici, dell’età del paziente e della presenza o meno di altri fattori di rischio per cancro. Una ragade anale può portare a delle complicanze acute o croniche. Tali complicanze si sviluppano in meno del 10% dei pazienti e comprendono la malattia suppurativa anorettale o la stenosi.
Patogenesi
Figura 47-10. Ragade anale posteriore. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
La causa esatta della formazione di una ragade anale non è nota, ma molti fattori sembrano poter essere alla base della sua formazione quali il passaggio di feci dure e voluminose, che potrebbe rappresentare un fattore scatenante, delle abitudini dietetiche scorrette, dei precedenti interventi chirurgici anali, il parto e l’abuso di lassativi. Numerosi autori hanno riscontrato una pressione a riposo del canale anale superiore alla norma23, un’elevata frequenza di onde ultralente ad ampiezza elevata37, ed una riduzione del flusso sanguigno a livello della commissura posteriore68. È quindi plausibile ipotizzare che le ragadi anali siano il risultato di un ipertono sfinterico con conseguente ischemia della mucosa. Una conferma a questa teoria è data dal fatto che la sfinterotomia interna riduce la pressione anale, migliora il flusso sanguigno, e porta ad una guarigione delle ragadi anali68. Le nuove nozioni riguardo la patogenesi delle ragadi anali hanno portato all’introduzione di nuovi approcci medici quali l’applicazione di donatori di ossido nitrico che inducono un rilascio sfinterico attraverso una via nonadrenergica e noncolinergica46, o l’iniezione di tossina botulinica che determina una denervazione chimica28.
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Trattamento medico Il trattamento medico delle ragadi anali sta guadagnando in popolarità, soprattutto per le ragadi che si presentano nel giro di 3-6 settimane dall’insorgenza dei sintomi. Il primo approccio terapeutico per queste ragadi acute consiste in bagni caldi da seduti e crusca o agenti che facilitano la defecazione, ottenendo la guarigione nell’87% dei casi35. Nel caso di ragadi acute è stato raccomandato l’utilizzo di idrocortisone e lidocaina come terapie topiche locali, tuttavia, gli studi prospettici randomizzati effettuati non dimostrano alcun beneficio rispetto alla crusca ed ai bagni caldi35. Poiché il miglioramento della dieta e delle abitudini di evacuazione intestinale è una buona strategia a lungo termine per ridurre problemi al colon, al retto ed all’ano in generale, ed in particolare per ridurre il rischio di ragadi, è sempre indicato consigliare una dieta appropriata e l’uso di lassativi commerciali (per es. semi di Psyllium). I pazienti con ragadi croniche dovrebbero essere indirizzati sia verso dei trattamenti simili a quelli appena descritti e nel contempo iniziare altre terapie quali la nitroglicerina o l’isosorbide-dinitrato, che inducono una “sfinterotomia reversibile”. Per la nitroglicerina, gli effetti collaterali sono rappresentati da mal di testa e tachifilassi, i quali possono essere controllati istruendo il paziente ad applicare l’unguento in posizione supina. Con questi trattamenti si può ottenere la guarigione delle ragadi croniche in un 70% dei casi46. Alla base del concetto di sfinterotomia chimica reversibile sta anche l’iniezione nello sfintere interno di tossina botulinica, tecnica che produce una denervazione transitoria della muscolatura striata28. L’iniezione di botulino non costituisce una tecnica terapeutica diffusa.
Figura 47-12. Vari modi di diffusione da una sede primaria nella zona intersfinterica del canale anale medio. Il muscolo puborettale è stato asportato per una migliore visualizzazione. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J surg 63:4, 1976).
Trattamento chirurgico Vengono sottoposti ad intervento chirurgico i pazienti che non rispondono alla terapia medica, sia per malattia persistente che recidivante, e quelli che sviluppano delle complicanze. La procedura di stiramento anale, nota anche come procedura di Lord, non viene più utilizzata, e la tecnica attualmente più utilizzata è la sfinterotomia interna laterale parziale. Una procedura chirurgica alternativa è rappresentata dal confezionamento di un lembo mucoso anorettale. Questo intervento è particolarmente attrattivo per i pazienti che presentano basse pressioni addominali, ed in quelli in cui sono fallite precedenti procedure di sfinterotomia, nonostante si sia ottenuta una diminuzione della pressione anale, e per quelli con una stenosi anale severa. Il trattamento delle ragadi nei pazienti con malattia di Crohn verrà discusso nella sezione sulla malattia perianale di Crohn. La sfinterotomia laterale-parziale-interna può essere eseguita utilizzando una tecnica aperta o chiusa (Fig. 47-11), a seconda della preferenza e dell’esperienza del chirurgo. Sebbene la sfinterotomia aperta presenti una maggiore attrazione dal punto di vista didattico, in quanto lo sfintere interno può essere direttamente visualizzato e l’estensione della transezione del muscolo più facilmente quantificabile, i risultati presenti in letteratura non supportano migliori risul-
tati di guarigione e generalmente descrivono una più elevata percentuale di complicanze45, 84. Nel passato, è stata descritta l’escissione delle ragadi durante l’intervento di sfinterotomia; viene oggi generalmente accettato che l’escissione della ragade non sia necessaria per ottenere la sua guarigione. Quando le sfinterotomie chiusa e aperta vengono considerate assieme, risultati di ampie serie di pazienti confermano un’elevata percentuale di successi con una percentuale di insuccessi o recidiva che va dallo 0 al 5%45, 56, 84. Complicanze precoci e tardive possono conseguire ad un intervento di sfinterotomia laterale interna, fra queste vi sono la ritenzione urinaria, il sanguinamento, la formazione di una fistola o un ascesso, e l’incontinenza parcellare e solo più raramente totale56.
Sepsi anorettale Sebbene la sepsi anorettale possa riconoscere diverse cause, la più comune è sicuramente rappresentata da una infezione non specifica che origina dalla zona criptoghiandolare. Altre cause sono rare, ad eccezione della malattia di Crohn e della idrosadenite suppurativa. La patogenesi degli ascessi e delle fistole è comunemente la stessa, con gli ascessi che rappresentano la fase acuta e le fistole la sequela cronica58.
Ascessi Le infezioni originano nel piano intersfinterico, più probabilmente a livello di una ghiandola del canale anale. Questo può più semplicemente causare un ascesso intersfinterico che può estendersi sia verso l’alto che verso il basso (Fig. 47-12), orizzontalmente (Fig. 47-13), o circonferenzialmente (Fig. 47-14), determinando una varietà di presentazioni cliniche80. PRESENTAZIONI CLINICHE: TIPI DI ASCESSO
Figura 47-11. Sfinterotomia laterale interna parziale con tecnica chiusa. Con l’ausilio di un anoscopio operatorio viene praticata una piccola incisione trasversa nel piano intersfinterico. La mucosa viene sollevata, e lo sfintere interno sottostante sollevato e diviso per ottenere un rilascio. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Un ascesso intersfinterico è limitato alla sede primitiva di origine e può essere asintomatico o determinare un’importante sintomatologia dolorosa che mima quella della ragade80. Un dolore persistente dopo un trattamento adeguato di una ragade coesistente dovrebbe far nascere il sospetto di un sottostante e non riconosciuto ascesso intersfinterico. Un ascesso perianale è causato da una diffusione verticale verso il basso di una infezione intersfinterica fino a livello del margine anale e si presenta come una tumefazione tesa che può essere erroneamente attribuita ad una emorroide esterna trombosata80.
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Figura 47-13. Il diagramma illustra le due vie attraverso le quali si può formare un ascesso pararettale acuto. È essenziale effettuare il drenaggio attraverso una via appropriata al tipo di ascesso. Se il drenaggio non è corretto si può formare una fistola extrasfinterica o sovrasfinterica. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:10, 1976).
Figura 47-15. Incisione e drenaggio di un ascesso pararettale. Viene praticata un’incisione a croce. Le estremità della ferita vengono lasciate aperte per facilitare un adeguato drenaggio, tramite l’escissione dei lembi, e la cavità viene zaffata. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Se l’infezione si diffonde verticalmente verso l’alto si può sviluppare un ascesso intermuscolare nel contesto della parete rettale o un ascesso dei sopraelevatori a seconda di quale parte della muscolatura longitudinale l’infezione abbia attraversato80. Questi ascessi sono difficili da diagnosticare in quanto il paziente può lamentare solamente un vago fastidio, assenti manifestazioni visibili dall’esterno e presenza di un indurimento e tumefazione rettale che può essere chiaramente determinata solo utilizzando l’esplorazione con il paziente anestetizzato. La diffusione orizzontale dell’infezione può attraversare lo sfintere interno per sbucare nel canale anale o in direzione opposta, attraverso lo sfintere esterno per sbucare nella fossa ischiorettale, dando origine ad un ascesso ischiorettale. Questi ascessi possono essere grandi. Specialmente se negletti o trattati solamente con antibiotici, permettendo la loro espansione sino al tetto della fossa ischiorettale o anche attraverso di questo all’interno dello spazio dei sopraelevatori dopo aver attraversato il muscolo elevatore dell’ano e verso il basso la cute perianale80. Il paziente può lamentare dolore e febbre prima che una massa eritematosa sia visibile, solo alla fine, una evidente massa rossa e fluttuante è visibile. Il processo infettivo può diffondersi circonferenzialmente da una parete all’altra dello spazio
intersfinterico, lo spazio dei sopraelevatori o fossa ischiorettale, determinando complesse fistole a ferro di cavallo. TRATTAMENTO
Gli ascessi andrebbero drenati al momento della diagnosi. Ascessi semplici e superficiali possono molto spesso essere drenati in anestesia locale, ambulatorialmente, in pazienti che si presentano comunque in buona salute. I pazienti che manifestano sintomi sistemici, quelli che risultano immunocompromessi, includendo l’AIDS, il diabete e le terapia anticancro o un’immunosoppressione cronica farmacologica, e quelli con ascessi complicati sono trattati meglio in un ambiente ospedaliero. Un ascesso intersfinterico viene drenato sezionando lo sfintere interno fino a livello dell’ascesso. Per gli ascessi perianali, una semplice incisione della cute è spesso sufficiente (Fig. 47-15). Sia un ascesso intermuscolare che dei sopraelevatori sino a quando non divenga un ascesso ischiorettale, necessita un drenaggio all’interno del retto inferiore e del canale anale superiore80. Un ascesso ischiorettale richiede un drenaggio immediato ed ampio che si ottiene attraverso un’appropriata incisione a croce della cute che attraversa il tessuto sottocutaneo sovrastante lo spazio infetto. A volte, questi ascessi sono sufficientemente profondi da richiedere una localizzazione mediante la puntura di un ago da utilizzare come guida per ottimizzare la sede dell’incisione chirurgica. La cavità dovrebbe essere gentilmente esplorata con le dita per rompere eventuali sepimenti. Gli ascessi negletti possono condurre ad infezioni devastanti e necrotizzanti del perineo che possono diffondersi con drammatica rapidità e divenire letali. La mancata risposta ad un trattamento locale o un ascesso ricorrente può suggerire un inadeguato drenaggio con la presenza di pus residuo, la presenza di una fistola o di una immunodepressione. In queste circostanze gli antibiotici possono essere utili con l’esame effettuato sotto anestesia dopo valutazione preliminare di una TAC della pelvi e del perineo. Per gli ascessi a ferro di cavallo, il profondo spazio postanale dovrebbe essere drenato attraverso una incisione sulla linea mediana posteriore che si estende dalla porzione sottocutanea dello sfintere esterno sopra l’ascesso sino alla punta del coccige, separando lo sfintere esterno superficiale e quindi scoperchiando lo spazio postanale comprendendo la sua estensione ischioanale (Fig 47-16). Incisioni paraanali vengono effettuate per drenare estensioni anteriori degli ascessi. Un setone di gomma viene posizionato attraverso il tratto fistoloso posteriormente attorno allo sfintere interno e la porzione inferiore dello sfintere esterno30.
Fistole anali Figura 47-14. Il diagramma illustra i tre piani sui quali si può avere una diffusione circonferenziale o a ferro di cavallo. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:11, 1976).
La sepsi anorettale può essere complicata da una fistola anorettale in circa il 25% dei pazienti durante la fase acuta della sepsi o entro sei me-
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Controdrenaggio Controdrenaggio Figura 47-16. Modifica alla tecnica di Hanley per l’incisione ed il drenaggio di un ascesso a ferro di cavallo. (Da Gordon PH: Anorectal abscesses and fistula in-ano. In Gordon PH, Nivatvongs S [eds]: Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus, 2nd ed. St. Louis, Quality Medical, 1992, p. 232).
Sfintere esterno
Linea dentata
si da questa31. La maggior parte delle fistole deriva da processi di tipo settico che originano dalle ghiandole del canale anale a livello della linea pettinata, ed il tragitto delle fistole è determinato dall’anatomia della regione. Più comunemente esse decorrono nei piani fasciali o adiposi, specialmente nello spazio intersfinterico fra lo sfintere interno ed esterno all’interno della fascia ischiorettale. In tali circostanze il decorso va direttamente verso la cute perineale. In alcuni casi la diffusione circonferenziale può anche avvenire verso la fossa ischiorettale con un tragitto che attraverso il retto posteriore va da una fossa ischiorettale a quella controlaterale, detta fistola viene definita a ferro di cavallo. Le fistole comunemente vengono divise in 4 principali categorie descritte da Parks e colleghi61 nel 1976 (Figg. 47-3 e 47-17). PRESENTAZIONE CLINICA: TIPI DI FISTOLA
Le fistole intersfinteriche costituiscono circa il 70% di tutte le fistole anali. Nella maggior parte dei casi il processo infettivo si diffonde direttamente verso il basso verso il margine anale, ma vi sono alcune varianti di questo tipo di fistola che sono meno comuni e più complesse da trattare. Per esempio, il tragitto può decorrere verso l’alto nel contesto della parete rettale (tragitto alto) con o senza apertura a livello perianale. Raramente una fistola intersfinterica origina nella pelvi dal colon61. Nelle fistole transfinteriche (25%), il tragitto attraversa lo sfintere esterno per raggiungere la fossa ischiorettale e terminare a livello della cute perianale. Se tale tragitto attraversa il muscolo ad un livello basso la fistola è di tipo non complicato e facilmente trattabile; se invece penetra attraverso la porzione superiore dello sfintere (tragitto cieco alto), può costituire un dilemma terapeutico più difficile da risolvere. Inoltre, questa può essere palpata con il dito attraverso la parete del retto e può portare il chirurgo a creare una connessione artificiale con il retto attraverso una specillazione forzata, situazione che può presentare catastrofiche conseguenze. Le fistole sovrasfinteriche sono rare (4%), sono difficili da trattare e possono essere pericolose se trattate da chirurghi TABELLA 47-3. Classificazione delle fistole anorettali Intersfinteriche (le più comuni): il tragitto fistoloso è confinato al piano intersfinterico. Transfinteriche: la fistola mette in comunicazione il piano intersfinterico con la fossa ischiorettale attraverso lo sfintere esterno. Sovrasfinteriche: simili alle transfinteriche, ma il tragitto forma un loop al di sopra dello sfintere esterno e perfora il muscolo elevatore dell’ano. Extrasfinteriche: il tragitto passa dal retto alla cute perineale, completamente esterno al complesso sfinterico. Adattata dalla classificazione di Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:1, 1976, per gentile concessione di Blackwell Science Ltd.
Sfintere interno (sezionato)
non esperti. Il tragitto può dapprima decorrere verso l’alto nel piano intersfinterico prima di prendere una direzione laterale al di sopra del margine superiore del muscolo puborettale ed infine verso il basso attraverso la fossa ischiorettale raggiungere la cute perianale. A causa del fatto che questa traiettoria è superiore a tutti i muscoli importanti per la continenza, l’eventuale sezione di tutti i muscoli esterni determina l’incontinenza. Inoltre la fistola può avere un’estensione concomitante all’interno della pelvi che decorre parallela al retto (tragitto alto cieco). In questa situazione, può essere palpata un’area indurata attraverso la parete rettale. Infine, le fistole extrasfinteriche sono rare (1%) ed il loro trattamento è analogamente rischioso. Tale fistola decorre dalla cute perianale alla parete rettale al di sopra del muscolo elevatore dell’ano che viene da questa attraversato. Il tragitto è completamente esterno rispetto all’apparato sfinteriale. Le sue cause includono il trauma sia interno che esterno (per esempio una lisca di pesce perforante la parete del retto), il carcinoma o la Malattia di Crohn. Il trattamento è difficile, lungo e comunemente richiede una colostomia. TRATTAMENTO
Le fistole possono primariamente presentarsi come un ascesso acuto o nel tempo semplicemente come uno sbocco fistoloso che può irritare la cute perineale. All’esame obiettivo un indurimento sottocutaneo può essere rilevabile dal punto di apertura esterno della fistola al margine anale. L’esplorazione digitale può rilevare un nodulo palpabile come indicazione dell’origine primaria dell’infezione. Uno specillo può essere introdotto in modo attento, senza forzare, dall’apertura cutanea della fistola sino allo sbocco interno nel canale anale. Il trattamento delle fistole anali dovrebbe includere i seguenti punti: 1. In anestesia, esecuzione di palpazione per evidenziare eventuali aree indurate, anoscopia per ispezione e attenta specillazione lungo la linea dentata per stabilire la presenza di sbocchi interni permettendo così l’accurata definizione delle alterazioni anatomiche. La regola di Goodsall (Fig. 47-18) è utile per prevedere l’anatomia delle fistole semplici. Se l’apertura interna non può essere identificata attraverso una specillazione diretta, essa dovrebbe essere identificata sondando l’apertura esterna o iniettando un mix di blu di metilene e acqua ossigenata all’interno del tragitto utilizzando un tubo per nutrizione pediatrica (Fig. 47-19 A). 2. Il drenaggio di una infezione primaria intersfinterica in tutti i tipi di fistola, come il tragitto primitivo a cavallo dello sfintere esterno e i tragitti secondari nel contesto della fossa anorettale rappresentano la chiave del trattamento. Per le fistole superficiali che coinvolgono una piccola quantità di muscolo sfinteriale, la fistulotomia è semplice e definitiva. Per fistole anteriori nelle donne e fistole che coinvolgono i muscoli sfinteriali per una entità che va da un quarto alla metà della loro entità, il posizionamento di un setone dovrebbe essere preferito
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Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4
alla fistulotomia primaria (Fig. 47-19 B a D). In rare circostanze, in caso di fistole complesse profonde e recidive, sono state descritte nuove alternative alla fistulotomia, che includono l’iniezione di colla di fibrina all’interno del tragitto e la chiusura delle aperture primarie della fistola utilizzando il confezionamento di un lembo di avanzamento anorettale. Le fistole sovra ed extrasfinteriche dovrebbero essere inviate ad uno specialista80. 3. Uno stretto follow-up ed un attenta medicazione della ferita fatta da un team medico-infermieristico comprendono l’esecuzione di bagni da seduto, l’irrigazione della ferita, e lo zaffaggio della ferita per assicurare la guarigione dalla profondità in superficie. Un setone di monofilamento di nylon legato in modo lasso attorno al tragitto fi-
Posteriore
Figura 47-17. I quattro principali tipi anatomici di fistola. La massa sfinterica esterna è il punto di riferimento ed i prefissi trans, sovra ed extra sono in funzione di essa. Il muscolo puborettale è stato tolto per una migliore comprensione. Tipo 1, intersfinterica. Tipo 2, transfinterica. Tipo 3, sovrasfinterica. Tipo 4, extrasfinterica. (Da Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:5, 1976).
stoloso può essere utilizzato per drenare un tragitto transfinterico al di sopra del livello degli elevatori in caso di fistola sovrasfinterica26. Il setone può essere rimosso due o tre mesi più tardi quando il tragitto fistoloso può essere guarito spontaneamente. Se non lo fosse, il tragitto può essere sezionato dal momento che la fibrosi può causare una minima separazione a livello dei margini di sezione. L’insuccesso di una guarigione del tragitto può essere causato da un’infezione residua che può richiedere un esame in anestesia generale; da un eccessivo tessuto di granulazione che richiede di essere cauterizzato con nitrato d’argento o curettato; o dall’incistamento dei peli causato da una mancanza di rasatura dell’area80. La malattia di Crohn dovrebbe anch’essa essere esclusa. Fistole alte, persistenti e difficili possono essere trattate con il confezionamento di un lembo di avanzamento costituito da mucosa, sottomucosa e muscolatura circolare a coprire l’orifizio interno26. La regola di Goodsall (Fig. 4718) è di scarso aiuto nel definire l’anatomia delle fistole complesse.
MALATTIE BENIGNE RARE DEL CANALE ANALE Fistola rettovaginale Linea anale trasversa A
B
Anteriore
Fistola anteriore lunga Figura 47-18. La regola di Goodsall. Viene mostrata la relazione tra orifizio fistoloso primario e secondario. L’orifizio interno (primario) è segnalato dalla lettera A. La regola dice che tracciando una linea trasversa all’ano, un’apertura esterna (B) anteriore a tale linea indicherà un tragitto dritto, mentre un’apertura esterna che si localizza posteriormente alla suddetta linea sarà all’origine di un tragitto curvilineo ed un orifizio interno localizzato a livello della commissura posteriore. La lunga fistola anteriore costituisce un’eccezione alla regola. (Da Schrock TR: Benign and malignant disease of the anorectum. In Fromm O [ed]: Gastrointestinal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1985, p. 612).
Una fistola rettovaginale rappresenta una comunicazione tra la superficie del retto ricoperta da epitelio e la vagina. Esse possono essere congenite o aquisite, sia per trauma, malattie infiammatorie intestinali, radiazioni, neoplasie, infezione o altre rare cause. Queste vengono classificate come alte o basse a seconda se possono essere corrette per via transaddominale o transperineale. Le pazienti comunemente lamentano il passaggio di gas, muco, sangue e feci attraverso la vagina.
Riparazione chirurgica Le fistole rettovaginali non necessitano di essere corrette immediatamente e il differimento del trattamento dipende dalla malattia sottostante, dalle dimensioni della fistola, dalla presenza di infiammazione attiva, e dalla severità dei sintomi. Alcune fistole possono chiudersi spontaneamente, mentre altre come quelle associate a malattie infiammatorie intestinali possono guarire con la semplice terapia medica. Le fistole rettovaginali alte richiedono un approccio addominale, mentre quelle basse possono essere trattate per via transvaginale, transrettale, transperineale, transfinterica o transanale a seconda delle preferenze del chirurgo.
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A
B
C
D
Figura 47-19. Posizionamento di setone. A, Se l’apertura primaria non viene identificata attraverso un’esplorazione della linea dentata, si possono utilizzare delle iniezioni di blu di metilene e perossido. B. Un setone viene fatto passare dall’orifizio primario al secondario, e la cute viene incisa per evidenziare il tragitto ed i muscoli sfinterici interposti. C, Un setone elastico tagliente viene posizionato qualora i muscoli richiedano una sezione. D, Il setone viene stretto in sala operatoria ed anche altre due volte in ambulatorio per permettere la fibrosi e l’assestamento sfinterico graduale. (A-D, su gentile concessione di Mayo Foudation).
Le riparazioni locali possono essere effettuate convertendo una fistola in una completa ferita perianale e provvedendo ad una meticolosa riparazione chirurgica dei vari strati76. Alternativamente, la fistola può essere escissa ed il difetto chiuso a strati con o senza interposizione muscolare66. Un metodo comune è rappresentato dal confezionamento di un lembo di avanzamento, attraverso un approccio rettale. La mucosa rettale e gli sfinteri interni sottostanti sono incisi ottenendo un lembo di mucosa rettale e di sfintere interno con esposizione del sottostante setto rettovaginale. I muscoli dello sfintere interno possono essere mobilizzati internamente e avvicinati medialmente. Il difetto fistoloso compreso all’interno del lembo viene escisso e la parte rimanente del lembo suturata senza tensione al di sopra del muscolo sfintere interno precedentemente avvicinato. Per fistole rettovaginali alte, un approccio transaddominale è richiesto. Se una porzione o tutto il retto debba essere sacrificato dipende dalla natura ed estensione della malattia sottostante. Questo approccio prevede la mobilizzazione del setto rettovaginale, la sezione della fistola, e la chiusura a singolo strato del difetto rettale e vaginale. In alcuni casi, non è necessaria la resezione del retto e un lembo peduncolato di tessuto può essere interposto tra le due strutture anatomiche al fine di vascolarizzate la riparazione. Quando i tessuti rettali sono interessati da severe modificazioni conseguenti all’irradiazione, o alla malattia infiammatoria intestinale, o a neoplasia, l’escissione del retto è indicata. Quando possibile l’apparato sfinteriale può essere preservato sia attraverso una resezione anteriore di retto o anastomosi coloanale60.
Il fatto che simili procedure si dimostrino favorevoli o meno dipende dalla malattia sottostante, dalla selezione dei pazienti e dall’esperienza del chirurgo. La maggior parte di questi problemi andrebbe riferita agli specialisti.
Condilomi acuminati I condilomi acuminati sono delle verruche perianali causate dallo Human papillomavirus (HPV). Alcuni tipi sono sessualmente trasmessi. Alcuni tipi particolari (come l’HPV 6 e 11) sono stati ritrovati nelle ragadi benigne24 mentre altri, come l’HPV 18 sono più aggressivi e più comunemente associati a displasia e cancro24. L’incidenza di questa malattia ha subito un notevole incremento sin dalla metà degli anni ’60 ed è la più comune malattia sessualmente trasmissibile vista dai chirurghi colorettali, con un milione di nuovi casi all’anno. La maggior parte dei pazienti presenta una storia di rapporti sessuali di tipo anale e l’insorgenza di un’infezione anale HPV è fortemente correlata all’immunodepressione determinata dal virus di immunodeficienza umana (HIV)14.
Presentazione clinica I sintomi comuni includono il prurito anale, il sanguinamento, il dolore, perdite anali e sensazione di ano umido. L’esame obiettivo rivela la presenza di verruche bianco rosastre di varie dimensioni che
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Figura 47-20. Condilomi acuminati perianali. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Figura 47-21. L’escissione dei condilomi perianali è facilitata dall’ingrossamento della lesione in seguito all’iniezione di anestetico locale. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
possono confluire a formare una massa, spesso maleodorante (Fig. 47-20). L’anoscopia può rivelare l’estensione della malattia all’interno del canale anale. Una forma gigante di questa malattia si può osservare raramente (malattia di Buschke-Lowenstein). Simili lesioni possono invadere, fistolizzare, ed essere associate con carcinomi di tipo squamoso e verrucoso77. La diagnosi è basata sulla diretta ispezione del perineo e degli organi genitali, l’anoscopia e la proctosigmoidoscopia possono essere effettuate nel momento in cui la malattia si estenda all’interno dell’ano, anche se solo una piccola parte dei pazienti presenta una malattia limitata all’ano. La diagnosi è confermata istologicamente. I condilomi anali devono essere differenziati dai condilomi determinati dal mollusco contagioso, dalla sifilide secondaria e da papille anali ingrandite.
Malattie sessualmente trasmesse e AIDS
Trattamento Molti trattamenti sono stati proposti ed utilizzati ma nessuno è in grado di offrire la completa risoluzione della malattia. La podofillina che è citotossica per i condilomi ma irritante per la pelle normale deve essere applicata ai condilomi. Il suo uso dovrebbe essere limitato alla malattia minima e ad i condilomi extraanali e non ripetuto a causa di complicanze locali e della sua potenziale tossicità sistemica. Essa non richiede anestesia ed è poco costosa ma i risultati ottenuti spesso creano disappunto. L’acido dicloroacetico può essere utilizzato per distruggere sia i condilomi perianali che quelli intraanali ed è meno irritante della podofillina. La percentuale di recidiva dopo utilizzo di entrambi gli agenti è molto più alta rispetto a quella della escissione chirurgica. L’elettrocauterizzazione è efficace ed utilizzata estensivamente spesso in associazione con l’asportazione chirurgica. L’anestesia locale regionale o generale è necessaria. L’utilizzo del laser a CO2 può essere efficace ma è più costosa e non offre benefici supplementari9. Sia con l’una che con l’altra tecnica i vapori generati dovrebbero essere aspirati. L’escissione con piccoli bisturi è preferibile poiché è precisa e fornisce una diagnosi tissutale, minimizzando la distruzione della cute compresa tra le lesioni e può inoltre essere utilizzata su lesioni ampie (Fig. 47-21). Un’anestesia regionale o generale è necessaria. L’immunoterapia utilizzando il vaccino autologo preparato dagli stessi condilomi del paziente somministrato settimanalmente per 6 settimane è stato scarsamente utilizzato ma è efficace1. È controindicato nei pazienti HIV positivi. L’iniezione di interferone beta intralesionale o intramuscolare è anche efficace ma può essere complicata dall’insorgenza di sintomi sistemici e da una sindrome similinfluenzale57. Nessuna di queste opzioni terapeutiche è completamente soddisfacente, tutte sono associate con una significativa probabilità di recidiva. La combinazione di vari trattamenti può essere vantaggiosa. Dal momento che la recidiva è frequente uno stretto follow-up dei pazienti è raccomandabile.
Le malattie sessualmente trasmesse (STD) precedentemente riferite come malattie veneree sono superate come frequenza solo dal comune raffreddore e dall’influenza. Da quando la libertà sessuale ed i rapporti omosessuali sono aumentati così è avvenuto anche per le malattie sessualmente trasmesse. Sebbene queste malattie possano essere trattate, l’AIDS è senza cura. Tali malattie possono essere di origine batterica, virale e parassitaria (Tab. 47-4), e una varietà di pratiche sessuali può favorire il suo sviluppo.
Presentazione clinica I pazienti che presentano STD di tipo batterico possono non presentare alcun sintomo o presentare sintomi come il prurito, perdite rettali ematiche o mucopurulente, tenesmo, dolore perineale o rettale e febbre. In dipendenza dell’agente eziologico, la proctoscopia può rivelare la presenza di proctite, perdite anali (mucopurulente in caso di gonorrea o Campylobacter, ematica in caso di infezioni da Chlamydia), ulcerazioni anali e ascessi. La diagnosi è basata sui segni clinici e sull’esame obiettivo, includendo l’endoscopia, le coproculture e l’analisi del materiale eliminato attraverso il retto. Il trattamento è basato sulla cura dell’agente causale. Pazienti affetti da STD su base virale possono lamentare dolore anorettale, perdite, sanguinamento e prurito. In caso di infezione da mollusco contagioso, il paziente presenta delle lesioni dermiche indolenti, piatte, rotondeggianti e ombelicate72. L’esame endoscopico può rivelare la presenza di vesciche, ulcere e friabilità diffusa come in caso di malattia erpetica e condilomi anali. La diagnosi si basa sulle culture, sul raschiamento mucoso e sulla biopsia escissionale. L’Her-
TABELLA 47-4. Organismi alla base delle malattie sessualmente trasmissibili BATTERI Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Chlamydia species Shigella flexneri Campylobacter species VIRUS Herpes simplex Papillomavirus umano Mollusco contagioso
PARASSITI Entamoeba histolytica Giardia lamblia Cryptococcus species Isospora belli
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TABELLA 47-5. Manifestazioni e classificazione dell’AIDS Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV
Proliferazione del virus nel sangue e nei linfonodi. Sieroconversione e manifestazioni cliniche che si risolvono. Immunodeficienza iniziale (conta dei CD4 > 500/μlasintomatici). Immunodeficienza intermedia (conta dei CD4, 500-200/μl); i segni dell’immunosoppressione si manifestano con un maggior rischio di infezioni opportunistiche e neoplasie. Immunodeficienza avanzata (conta dei CD4 < 200/μl); comparsa di infezioni opportunistiche maggiori e neoplasie. Segue la morte.
pes è più opportunamente trattato con l’acyclovir mentre altre lesioni virali vengono trattate con la escissione o la loro distruzione72. Pazienti affetti da STD di origine parassitaria presentano più sintomi sistemici come la febbre, il dolore addominale crampiforme e la diarrea ematica. Le ulcerazioni determinate dalla Entamoeba Histolytica sono tipicamente circolari, mentre esse sono più diffuse quando l’agente causale è la Giardia lamblia. La diagnosi è basata sul raschiamento mucoso e colorazioni specifiche. L’Entamoeba Histolytica e la Giardia lamblia sono trattate con il metronidazolo e l’isospora belli viene trattata con il cotrimoxazolo72.
Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) Nel 1981, alcuni casi di sarcoma di Kaposi e di polmonite da Pneumocystis carinii furono diagnosticati in giovani individui omosessuali della città di New-York e della California22. L’eziologia delle malattie era sconosciuta ma da subito si pensò che la causa fosse comune. Negli anni seguenti, questa sindrome fu nominata AIDS e fu anche diagnosticata in soggetti sottoposti a donazioni di sangue o emoderivati. Dal 1983, il virus HIV 1 è stato identificato come causa dell’AIDS. Da quel momento l’incidenza della malattia ha continuato ad aumentare negli omo e negli eterosessuali come risultato di pratiche sessuali non sicure, e nei soggetti a cui siano stati somministrati sangue o emoderivati. La sindrome è stata divisa in 4 stadi progressivi di malattia basandosi sul conteggio dei CD4 del paziente (Tab. 47-5)72. La presentazione clinica iniziale può includere febbre, sudorazione, malessere, mialgie, artralgie, mal di testa e mal di gola. Sintomi gastrointestinali a carico dell’esofago, dello stomaco e del piccolo e grande intestino si possono presentare. Nel caso in cui siano coinvolti il colon ed il retto si possono osservare sintomi quali dolore addominale ai quadranti inferiori, perdita di peso, diarrea, tenesmo, proctalgia, e sanguinamento. Le infezioni opportunistiche che possono insorgere includono quella da Pneumocystis carinii, la toxoplasmosi, la criptosporidiosi, l’isosporiasi e le infezioni fungine72. Il citomegalovirus infetta il 90% dei pazienti con AIDS ed un paziente su sei sviluppa una neoplasia maligna come il sarcoma di Kaposi o il linfoma non Hodgkin72. Le infezioni opportunistiche e le neoplasie possono condurre a ostruzioni, emorragie, perforazioni che possono richiedere l’intervento chirurgico nonostante un tasso elevato di mortalità e morbidità. L’angiografia è molto utile nell’organizzare il sanguinamento. Circa il 34% dei pazienti HIV positivi sviluppa complicanze anorettali, associate comunemente a dolore86. Questi pazienti dovrebbero essere riferiti allo specialista per il trattamento.
Figura 47-22. Idrosadenite suppurativa. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
dell’idrosadenite includendo l’uso di depilatori, delle depilazioni frequenti, di una scarsa igiene personale, dell’utilizzo di indumenti attillati, sintetici e che non lasciano traspirare la pelle. I più comuni batteri identificati includono lo streptococco milleri e lo stafilococco aureus, epidermidis e dominis34.
Presentazione clinica Clinicamente i pazienti possono lamentare bruciore, prurito, e iperidrosi. I pazienti affetti presentano frequentemente una cute seborroica e talvolta presentano il coinvolgimento di altre aree in cui le ghiandole sudoripare sono presenti, come le ascelle, le mammelle e le regioni inguinali e genitali. Le aree interessate dalla malattia presentano un aspetto purpureo con drenaggio di pus acquoso. Nei casi avanzati, numerosi tragitti fistolosi possono essere identificati e l’aspetto della malattia diviene classico (Fig. 47-22). Quando questa condizione si presenta precocemente e vi sono un limitato numero di tratti fistolosi attorno all’ano e ai tessuti perianali, l’idrosadenite deve essere differenziata da fistole che insorgono in corso di Malattia di Crohn o infezioni delle cripte. Le fistole determinate dall’idrosadenite insorgono distalmente dalla linea dentata nella cute anale, consentendo la differenziazione dalle fistole criptoghiandolari che comunicano con la linea dentata, e da quelle insorte per la malattia di Crohn che possono attraversare la regione anorettale prossimalmente alla linea dentata (Fig. 47-23)16. L’idrosadenite è più comune nelle donne e nei neri, comunque la forma perianale è più comune negli uomini.
Veduta operatoria
Idrosadenite suppurativa L’idrosadenite suppurativa è un processo infiammatorio cronico che colpisce le ghiandole apocrine della regione perianale con formazione di ascessi e fistole. Sebbene recenti studi dermatologici hanno posto in questione la sede di origine dell’idrosadenite implicando una infundibolofollicolite spongiforme occludente una malattia follicolare, l’idrosadenite è stata tradizionalmente considerata il risultato dell’ostruzione della ghiandola apocrina di detriti cheratinici. L’evento ostruttivo è seguito da una proliferazione batterica, da un’infezione suppurativa, dalla rottura della ghiandola e dalla diffusione dell’infezione nei tessuti sottocutanei circostanti. Numerosi tragitti fistolosi si possono sviluppare ed i tessuti divengono fibrotici ed ispessiti a causa del persistente fenomeno infiammatorio. Un certo numero di fattori è implicato nello sviluppo e nella perpetuazione
Figura 47-23. Tragitto fistoloso nella malattia di Crohn, al di sopra della linea dentata (A). Ascesso/fistola criptoghiandolare a livello della linea dentata (B). idradenite suppurativa, distale alla linea dentata (C). (Da Culp CE: Chronic hidradenitis suppurativa of the anal canal: A surgical skin disease. Dis Colon Rectum 26 [10]:669-676, 1983).
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Trattamento L’idrosadenite perianale può presentarsi in uno dei diversi stadi da quello precoce acuto a quello tardivo cronico e le forme severe possono essere presenti da sole o con complicanze associate, come per esempio la fibrosi anale e l’incontinenza, o anche la concomitante presentazione con una neoplasia squamosa89. Per escludere la possibilità di un cancro coesistente, biopsie della regione andrebbero effettuate con liberalità. In caso di malattia precoce e limitata deve essere posta una particolare enfasi nell’incisione e nel drenaggio dell’infezione come anche nella prevenzione delle recidive. Il ruolo della terapia antibiotica locale, tipicamente l’eritromicina non è ben stabilito ma spesso raccomandato. Sebbene non esistano le prove, una frequente pulizia e frequenti lavaggi della zona, l’evitare l’uso di irritanti chimici locali, può aiutare a prevenire l’aggravamento della malattia e può ridurre la severità della stessa. Quando tragitti fistolosi determinati dall’idrosadenite vengono identificati e siano relativamente superficiali, essi possono essere messi a piatto e lasciati aperti16. Poiché questi tragitti fistolosi sono ricoperti da epitelio, il pavimento della fistola deve essere preservato; tutto questo facilita la rapida guarigione e minimizza la formazione di cicatrici. In caso di malattia estesa e profonda sono richieste ampie incisioni. Sebbene si pensi che ampie incisioni siano più efficaci in caso di malattia avanzata, esse sono associate ad una percentuale di recidiva di circa il 50%, qualora si considerino riprese di malattia nella stessa sede o in sedi diverse90. In caso di incisioni ampie e particolarmente aggressive, le ampie ferite possono essere trattate per prima intenzione, per guarigione secondaria, oppure utilizzando dei lembi e degli impianti cutanei. La chiusura della ferita può essere messa a punto a seconda delle specifiche condizioni di ogni paziente. L’impianto cutaneo ha il vantaggio di una precoce copertura della ferita con riduzione di dolore e tempo necessario alla completa guarigione, ma richiede una cura postoperatoria della ferita molto accurata65, 89. La guarigione per seconda intenzione richiede una minor cura della ferita ma impiega da 2 a 3 mesi perché avvenga la completa guarigione71.
Malattia di Crohn anorettale Presentazione clinica Le manifestazioni anali della malattia di Crohn che insorgono in circa il 20% dei pazienti affetti da questa malattia possono essere le più devastanti a causa della loro natura dolorosa e della minaccia per continenza del paziente2. I pazienti possono lamentare la presenza di ragadi, fistole ed ascessi. I segni e i sintomi della malattia di Crohn perianale possono includere il dolore, la tumefazione, il sanguinamento, l’incontinenza parcellare o totale e la febbre. Il dolore può essere determinato dall’escoriazione cutanea e dalla macerazione, dalle
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emorroidi, dalle ragadi, dagli ascessi e dalle fistole2 (Fig. 47-24). Ragadi edematose e di colore porpora sono caratteristiche della malattia. Il sanguinamento può essere determinato da una proctite distale, ragadi, emorroidi e fistole granuleggianti. Le perdite rettali parcellari possono essere determinate dalla mucosa rettale prolassante, lo sgocciolamento determinato da feci liquide, dal drenaggio di un ascesso o da una cattiva continenza. La compromissione della continenza può essere determinata dal danneggiamento dello sfintere causato dalla malattia o da procedure chirurgiche aggressive, da fistole anoperineale e rettovaginali o dalla perdita di distensibilità rettale2.
Valutazione e trattamento L’esame obiettivo anorettale dovrebbe includere l’ispezione, l’esplorazione rettale, l’anoscopia e la proctosigmoidoscopia. Se l’esame non può essere condotto in maniera soddisfacente a causa del dolore, il paziente andrebbe valutato in anestesia, dovrebbero inoltre essere valutati i rimanenti segmenti del tratto gastrointestinale. Sebbene un approccio di tipo conservativo sia di preminente importanza il paziente non dovrebbe essere trattato inadeguatamente o sottotrattato se il trattamento è indicato. La chirurgia rappresenta una garanzia per il dolore determinato da un cattivo drenaggio o da un ascesso non drenato. Le ragadi causate dalla malattia di Crohn sono spesso multiple e localizzate lontano dalla linea mediana, esse comunemente rispondono a trattamenti conservativi come i lavaggi perianali da seduto, l’assunzione di sostanze che ammorbidiscono le feci e analgesici orali. Occasionalmente, l’escissione delle ragadi che circondano ulcere cutanee profonde per favorire un miglior drenaggio può essere sufficiente. La sfinterotomia e la fissurectomia dovrebbero essere evitate quando la malattia di Crohn perianale è presente. Il metronidazolo ed i farmaci immunosoppressori come gli steroidi, la 6-mercaptopurina, l’azatioprina e la ciclosporina hanno prodotto risultati vari2. In alcuni pazienti la proctectomia può essere alla fine indicata. La dissezione dovrebbe essere condotta nel piano intersfinterico per favorire una migliore guarigione perineale e ridurre il rischio di disfunzioni sessuali. Viene attualmente riconosciuto in modo sempre più frequente che i pazienti con malattia di Crohn possono presentare problemi anorettali di tipo comune come le ragadi, gli ascessi e le fistole. In assenza di evidenza di Crohn rettale o perineale, queste condizioni possono essere meglio trattate con approcci di tipo standard. Sebbene una certa cautela sia consigliabile nell’evitare approcci di tipo aggressivo nei pazienti con problemi anorettali affetti da malattia di Crohn, un sottotrattamento delle condizioni sintomatiche va comunque scoraggiato.
MALATTIE NEOPLASTICHE Le neoplasie dell’area anale sono rare e rappresentano un ampio spettro di tumori benigni e maligni. Le lesioni benigne possono andare da una
B
Figura 47-24. Malattia di Crohn perianale. A, Caratteristiche delle ragadi da Crohn sono: estremità affilate, ulcerazione profonda e tessuto di granulazione. B, Crohn perianale non controllato con fistole multiple. (A e B, su gentile concessione di Mayo Foundation).
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innocua malattia di Bowen in situ a lesioni di tipo verrucoso clinicamente aggressive; le lesioni maligne vanno dai cancri a cellule squamose del margine anale in stadio precoce all’adenocarcinoma del canale anale e al melanoma52. In tutti i modi, è essenziale per il clinico considerare la localizzazione del tumore in riferimento a dei chiari reperi anatomici come la rima anale, la linea dentata e l’anello anorettale. Per un certo numero di motivi, l’anatomia dell’ano dovrebbe essere differenziata in due parti: il margine anale ed il canale anale. Sebbene non sia sempre possibile determinare facilmente l’esatta origine anatomica di un grande tumore anale, distinguere tra tumore del margine del canale anale è direttamente rilevante per il trattamento di questi tumori. Per esempio, come descritto dettagliatamente più avanti, un tumore a cellule squamose del canale anale viene trattato con l’escissione similmente a qualsiasi tumore cutaneo, mentre un tumore a cellule squamose del canale anale è trattato con la chemio e la radioterapia51 (Tab. 47-6). Storicamente, due diverse linee di differenziazione fra il margine e il canale anale sono state descritte: il canale anale chirurgico e quello anatomico. Nel caso ci si riferisca al canale anatomico, la linea dentata separa il canale dal margine sulla base di differenze istologiche e di drenaggio linfatico. Prossimalmente alla linea dentata l’epitelio è transizionale, quindi colonnare ed i linfatici drenano tipicamente lungo i vasi emorroidari inferiori. Distalmente alla linea dentata, l’epitelio è di tipo squamoso ed i linfatici drenano più tipicamente verso i linfatici inguinali. Quando ci si riferisca al canale chirurgico, la rima anale separa il canale dal margine anale. Da un punto di vista pratico, il concetto di canale anale chirurgico è più facile da applicare, prevede il comportamento dei tumori anali ed è quello considerato dalla classificazione TNM. Sebbene un vario numero di classificazioni stadiative sia stato descritto la più applicata rimane quella TNM (Tab. 47-7).
TABELLA 47-6. Riassunto dei tumori anali e loro trattamento Tumori del margine anale Malattia di Bowen Valutazione accurata della lesione Ampia escissione locale con riparazione cutanea quando richiesto Escludere la presenza di invasione locale o neoplasie ginecologiche Malattia di Paget Valutazione accurata della lesione Ampia escissione locale con riparazione cutanea quando richiesto Escludere la presenza di neoplasie concomitanti In caso di adenocarcinoma invasivo eseguire una resezione addominoperineale e una chemioradioterapia Carcinoma a cellule basali e carcinoma del margine anale a cellule squamose Escissione locale con margini privi di malattia Radio o chemioterapia nelle lesioni a prognosi infausta o recidive Carcinoma verrucoso Escissione locale ampia o resezione addominopelvica Terapia combinata in caso di cancro a cellule squamose Tumori del canale anale Tumore epidermoide Escissione locale se T1 favorevole Terapia combinata: radioterapia più 5-FU e mitomicina Resezione addominopelvica in caso di incontinenza, fallimento del trattamento locale o recidiva Terapia trimodale in caso di lesioni in stadio T3 e T4 (ruolo della RPA controverso). Adenocarcinoma Resezione addominopelvica con radioterapia e 5FU quando indicati Melanoma Resezione addominopelvica quando utile Escissione locale in caso di metastasi Abbreviazioni: RPA, resezione perineale addominale, 5-FU, 5-fluorouracile. Adattata da McMurrick PJ, Nelson H, Goldberg RM, Hddock MG: Cancer of the anal canal. In Torosian MH (ed): Integrated Cancer Management. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, p. 200, su gentile concessione di Marcel Dekker, Inc.
TABELLA 47-7. Classificazione TNM per i tumori anali Tumore primario (T) Tx Tumore primario non dimostrabile T0 Nessuna evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumore < 2 cm T2 Tumore di più di 2 cm ma meno di 5 cm T3 Tumore di più di 5 cm T4 Tumore di qualsiasi dimensione con invasione degli organi adiacenti Linfonodi regionali (N) Nx Linfonodi regionali non dimostrabili N0 No metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi ai linfonodi perirettali N2 Metastasi unilaterali ai linfonodi iliaci e/o inguinali N3 Metastasi ai linfonodi inguinali e perirettali e/o iliaci interni bilateralmente e/o ai linfonodi inguinali Metastasi a distanza (M) Mx Metastasi a distanza non dimostrabili M0 Nessuna metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza Stadio di malattia Stadio 0 Tis, N0, M0 Stadio I T1, N0, M0 Stadio II T2, N0, M0 T3, N0, M0 Stadio IIIa T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0 T4, N0, M0 Stadio IIIb T4, N1, M0 Qualsiasi T, N2, M0 Qualsiasi T, N3, M0 Stadio IV Qualsiasi T, qualsiasi N, M1 Da AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997.
Valutazione clinica La valutazione preoperatoria dovrebbe includere una completa storia clinica e l’esame obiettivo. La natura e la durata dei sintomi locali a livello anale, come una massa, un sanguinamento, il prurito e manifestazioni generali come la perdita di peso andrebbero accuratamente documentate. La zona perianale andrebbe esplorata accuratamente per rilevare alterazioni cutanee. L’esplorazione rettale aiuta a valutare l’estensione e la mobilità del tumore e l’integrità dei meccanismi sfinteriali. L’anoscopia o la proctosigmoidoscopia rigida può verificare le dimensioni e la localizzazione del tumore rispetto alla linea dentata, la rima anale, e l’anello anorettale. Il rilievo di un ingrossamento degli organi parenchimatosi endoaddominali, l’esecuzione di una radiografia del torace e di una TAC, come anche la valutazione dei sintomi locali è importante nella valutazione di una lesione maligna.
Tumori del margine anale Malattia di Bowen La malattia di Bowen rappresenta un tumore a cellule squamose intraepiteliale in situ che raramente (5%) è invasivo o metastatizzante52. La maggior parte dei pazienti è asintomatica o riferisce disturbi minimi come bruciore e prurito. La cute perianale può essere eritematosa ed ispessita con la presenza di fissurazioni, di placche rossomarroni o noduli, oppure può essere non suggestiva. Dal momento che la presentazione della malattia è estremamente variabile (Fig. 4725) ed anche subdola, la diagnosi differenziale è molto estesa per un certo numero di malattie dermatologiche quali la psoriasi, l’eczema, la leucoplachia ed anche infezioni come le moniliasi. Multiple biopsie puntiformi possono permettere di porre diagnosi. Il concetto che la malattia di Bowen sia frequentemente associata a neoplasie degli organi interni giustificando quindi un estensivo studio diagnostico è stato nel tempo messo in discussione e rifiutato. Comunque le
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Carcinoma a cellule basali Il carcinoma a cellule basali è un raro tipo di tumore del canale anale. Macroscopicamente queste lesioni presentano i medesimi bordi biancoperlacei con una depressione centrale di altri tumori a cellule basali della cute (Fig. 47-28). Talvolta può essere difficile differenziare un tumore cloacogenico che insorge nella zona transizionale da un carcinoma a cellule basali che insorge a livello della cute anale. Questo tipo di distinzione è cruciale a causa della differenza di comportamento delle due malattie, e si basa sulla localizzazione e le caratteristiche istologiche52. Molto spesso questi tumori possono essere adeguatamente trattati con un’ampia escissione locale, riservando la resezione addominoperineale in caso di lesioni estensive52. Dal momento che circa un terzo dei pazienti recidiva vi è indicazione ad eseguire uno stretto follow-up.
Carcinoma a cellule squamose
Figura 47-25. Malattia di Bowen. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
donne affette da questa malattia andrebbero studiate per rilevare la presenza di concomitanti patologie dei genitali. In assenza di una componente invasiva sottostante, la malattia può essere curata con un’escissione ampia e a tutto spessore della cute interessata. L’estensione della diffusione laterale delle lesioni può essere determinata eseguendo delle biopsie di mappatura o ottenendo una conferma istologica dei margini di resezione all’esame istologico estemporaneo. I difetti cutanei che residuano dalla escissione sono spesso trattabili con una chiusura per prima intenzione; il confezionamento di lembi di avanzamento a forma di V-Y è in grado di risolvere i difetti cutanei maggiori (Fig. 47-26). I pazienti che presentano invasione degli sfinteri dovrebbero essere considerati per una resezione addominoperineale. Il follow-up postoperatorio è imperativo per la diagnosi di recidiva o sviluppo di malattia invasiva.
Malattia di Paget La malattia di Paget extramammaria che interessa l’ano rappresenta un raro carcinoma intraepiteliale. La presenza di un adenocarcinoma intraepiteliale in un’area di epitelio squamoso ha portato a varie speculazioni circa l’origine delle cellule di Paget. Un certo numero di spiegazioni è stata proposta, includendo la possibilità che queste cellule siano derivate da cellule staminali pluripotenti dell’epidermide, che insorgano da cellule apocrine o sudoripare o che rapppresentino metastasi di un sottostante adenocarcinoma. Diversamente dalla malattia di Bowen, il Paget è più comune nei pazienti anziani, associato ad un sottostante carcinoma nel 50-86% dei casi e presenta una prognosi sfavorevole52. Il tipico aspetto della malattia è quello di una placca eczematosa ben demarcata con ulcerazioni grigio biancastre e lesioni di tipo papillare52 (Fig. 47-27). Analogamente alla malattia di Bowen la malattia di Paget può presentare dei sintomi di presentazione variabili e subdoli che possono essere confusi con altre malattie dermatologiche come l’ipercheratosi, l’eczema o il lichen scleroso e atrofico. L’istologia è in grado di dimostrare la presenza di cellule di Paget acido-Schiff positive che confermano la diagnosi. Il trattamento viene effettuato in base alla estensione locale della malattia e dalla presenza o assenza di un sottostante carcinoma. Le forme di Paget più limitate possono essere escisse ampiamente ed il difetto residuo chiuso per prima intenzione o utilizzando dei lembi cutanei di avanzamento a V e Y. Le biopsie del canale anale prossimale e del margine anocutaneo possono aiutare nel mappare l’estensione della resezione52. I pazienti con un concomitante adenocarcinoma rettale andrebbero sottoposti a resezione addominoperineale, mentre quelli con cancro anale epidermoidale possono essere trattati con una radio-chemioterapia combinata53. Per i pazienti che presentano una componente di malattia invasiva trattata con terapia radicale la sopravvivenza a 5 anni è solo del 54%36. Dopo l’intervento chirurgico i pazienti andrebbero strettamente monitorizzati per evidenziare eventuali recidive.
Sebbene il comportamento oncologico di questo tumore mima quello di tumori cutanei che insorgono in altre sedi la localizzazione di queste lesioni causa sintomi sede-specifici, come per esempio una massa, prurito cronico, sanguinamento, dolore, e condilomi e fistole associati52. Un’ampia escissione locale viene raccomandata per tutti i tumori a cellule squamose del margine anale in stadio precoce con eccellenti risultati70. Le recidive possono essere trattate con una nuova escissione locale o con una resezione addominoperineale, specialmente se localmente avanzati. La linfoadenectomia è indicata per quei rari pazienti (meno del 10%) che si presentano con evidenza di metastasi ai linfonodi regionali.
Carcinoma verrucoso Il carcinoma verrucoso, anche chiamato condiloma acuminato gigante o tumore di Buscke-Lowenstein è scarsamente definito e viene meglio considerato come una lesione intermedia fra il condiloma acuminato e il carcinoma invasivo a cellule squamose basandosi sulla loro comune eziologia determinata dall’HPV52. Le lesioni estese simil verrucoidi sono di consistenza molle e presentano una crescita lenta. Esse possono fistolizzare, infettarsi, o presentare una trasformazione maligna52. Un’ampia escissione locale radicale o una resezione addominoperineale è indicata. I tumori che progrediscono verso uno stadio di carcinoma a cellule squamose invasivo hanno prognosi sfavorevole sebbene alcuni possono rispondere bene ad una radio-chemioterapia combinata.
Neoplasie del canale anale Carcinoma epidermoide I tumori che insorgono nel canale anale o nella zona transizionale sono di tipo squamoso, a cellule basali, cloacogenico o mucoepidermoidi, condividendo un comportamento simile nei sintomi di presentazione, nella risposta alla terapia e nella prognosi52; per tale motivo sono considerati collettivamente. Tipicamente si presentano come una massa, a volte accompagnata da sanguinamento e prurito (Fig. 47-29). Al momento della diagnosi, circa un quarto di questi sono superficiali o in situ; la metà sono inferiori a 3 cm di diametro e l’altra metà di dimensioni maggiori52. Circa il 71% presenta penetrazione profonda del tumore, il 25% una positività linfonodale ed il 6% metastasi a distanza. Nel passato, le modalità di trattamento includevano sia la sola chirurgia o la sola radioterapia. Pazienti con tumori confinati nello spazio epiteliale o sottoepiteliale venivano trattati con escissione locale, mentre pazienti che presentavano lesioni più avanzate venivano sottoposti a resezione addominoperineale12. L’introduzione della terapia multimodale che combina la radio e la chemioterapia promette la preservazione della continenza, evitando la colostomia, e offre vantaggi di sopravvivenza simili. Tenendo a mente questo concetto, l’escissione locale da sola rimane una buona opzione per le lesioni in uno stadio precoce, superficiali, che sono associate con sopravvivenze variabili (dal 61 all’87%; del 100% in uno studio se le lesioni erano più piccole di 2 cm)12. La variazione nelle percentuali di sopravvivenza e recidiva possono essere bene correlate in tutto o in parte ai bias di selezione dei pazienti. Pazienti con lesioni di dimensioni maggiori ai due cm con fissità della massa o coinvolgimento degli sfinteri all’esplorazione rettale o alla ecografia endoanale non dovrebbero essere trattati con escissione locale. Quindi, la maggior parte dei pazienti che non sono candidati ad escissione locale è meglio trattata con una chemio-radioterapia combinata.
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Figura 47-26. Lembo di avanzamento a V-Y malattia di Bowen perianale. A, Viene eseguita una escissione circonferenziale ad ampi margini negativi all’istologico per malattia di Bowen. Il difetto residuo viene chiuso con un lembo cutaneo a V. Le Allis espongono il canale anale. B, I lembi a V vengono anastomizzati al canale anale residuo, a livello della linea dentata. C, La chiusura dei lembi converte la ferita a V in una ferita ad Y. D, Sei mesi dopo l’intervento chirurgico, le cicatrici perianali sono soffici, distensibili e senza stenosi. Il paziente ha un tono sfinterico normale ed una buona funzionalità. (A-D, da Nelson H, Dozois RR: Anal neoplasms. Persp Colon Rectal Surg 7:22, 1994).
Figura 47-27. Malattia di Paget. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Figura 47-28. Carcinoma del margine anale a cellule basali. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
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Figura 47-29. Carcinoma a cellule squamose del canale anale. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Questa terapia multimodale combinata si è evoluta sino a divenire l’alternativa preferita alla chirurgia radicale, poiché in teoria la morbilità e mortalità postoperatoria sono evitate, la continuità intestinale è preservata e la sopravvivenza è favorevolmente comparabile con quella delle casistiche chirurgiche. Nigro e coll.53 sono stati i primi a promuovere la radio-chemioterapia come trattamento definitivo del cancro epidermoide del canale anale. L’attuale protocollo Nigro include una terapia radiante esterna centrata sul tumore pelvico ed i linfonodi pelvici ed inguinali, con una dose totale di 3000 cGy partendo dal giorno 1 ed utilizzando 15 successive frazioni (200 cGy al giorno)53. La chemioterapia sistemica include il 5-fluorouracile (5-FU) alla dose di 1 g/m2/die in infusione continua per 4 giorni partendo dal giorno 1 con ripetizione del trattamento dopo 28 giorni (2 cicli totali). La mitomicina C viene somministrata in bolo endovenoso alla dose di 15 mg/m2 al giorno 1. Sebbene alcuni studi abbiano descritto risultati comparabili a pazienti sottoposti solamente a radioterapia49 la maggior parte degli studi supporta l’utilizzo concomitante di 5-FU e mitomicina C83. Sebbene la chemioradioterapia abbia largamente rimpiazzato la necessità di eseguire delle resezioni addominoperineali in pazienti con cancri anali, vi è un gruppo di pazienti in cui questo tipo di intervento è appropriato come la terapia mono-modale o multi-modale. Questo gruppo dovrebbe includere pazienti che hanno già la necessita di una stomia per incontinenza fecale, quelli in cui la chemio-radio è controindicata e quelli in cui il tumore non è responsivo dopo chemio-radioterapia. Se la resezione addominoperineale o un’ulteriore radioterapia più chemioterapia basata sull’infusione di cisplatino costituiscano la terapia di salvataggio per tumori avanzati, tumori di grandi dimensioni o la malattia persistente è ancora da determinare.
Melanoma Il melanoma che interessa il canale anale può produrre una massa, dolore o sanguinamento e non è infrequentemente amelanotico (Fig. 47-30). La prognosi complessiva dei pazienti con questi tumori è sfavorevole con una sopravvivenza a 5 anni attorno al 10% arrivando al massimo al 17%13,52. La sopravvivenza, comunque, dipende dallo stadio della malattia. In generale, la sopravvivenza è bassa sia dopo chirurgia conservativa o radicale. La resezione addominoperineale appare un’opzione ragionevole per le lesioni avanzate se una resezione e una palliazione risultano l’obiettivo della terapia. I soli sopravviventi a 5 anni sono stati pazienti sottoposti a resezione addominoperineale per lesioni in stadio precoce85. I risultati di una escissione locale rispetto a quelli di una resezione addominoperineale sono controversi con alcuni centri che descrivono sopravvivenze migliori per la resezione addominoperineale ed altri per l’escissione locale13,79. La linfoadenectomia inguinale profilattica non offre alcun beneficio.
Figura 47-30. Melanoma amelanotico del canale anale. (Per gentile concessione di Mayo Foundation).
Adenocarcinoma Gli adenocarcinomi veri del canale anale sono rari. Essi originano dai dotti del canale anale e sono spesso di localizzazione extramucosa. A causa della loro rarità la diagnosi è spesso ritardata. Come nel caso del melanoma il tumore viene rilevato incidentalmente in corso di emorroidectomia. Sia che il tumore sia localmente escisso o ampiamente rimosso attraverso una resezione addominoperineale, la prognosi è sfavorevole52. Dal momento che è accettato che qualche adenocarcinoma insorga a livello rettale ma che appaia come un adenocarcinoma anale in tutti i casi bisogna riconoscere il beneficio del dubbio e trattarli come cancri rettali primitivi con la terapia trimodale, chemio, radio e chirurgia. Questo non solo fornisce una terapia appropriata per i cancri primitivi non diagnosticati ma può migliorare i risultati negli adenocarcinomi primitivi dell’ano, che sono inoltre associati ad una prognosi infausta.
Altri tumori I sarcomi originanti dal tessuto connettivo, quali il leiomiosarcoma, il rabdomiosarcoma ed il mioblastoma, si verificano raramente nel canale anale64. I linfomi dell’ano sono infrequenti. I tumori carcinoidi originano occasionalmente dalle cellule endocrine del canale anale e una resezione addominoperineale può essere necessaria, specialmente per quelli che superano i 2 cm di lunghezza80.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Block GE, Moossa AR (eds): Operative Colorectal Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1994. Questo testo è un compendio ben illustrato di varie procedure chirurgiche comunemente usate nella chirurgia colo-rettale, includendo la regione ano-rettale. Ogni capitolo è corredato inoltre dalle opinioni personali dell’editore. Gordon PH: Anorectal abscesses and fistula-in-ano. In Gordon PH, Nivatvongs S (eds); Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum andAnus. St. Louis, Quality Medical, 1992, pp. 221-265. Questa completa e dettagliata revisione di un tema complesso è stato scritto da uno degli esperti in materia. Le illustrazioni sono particolarmente utili per comprendere i vari tipi di ascessi e i decorsi delle fistole. Nelson H, Dozois RR: Anal neoplasms. Perspect Colon Rectal Surg 7:16, 1994. Questo articolo rappresenta la più recente revisione su questo tema costituito da tumori rari, focalizzandosi su tutti gli aspetti più dibattuti del trattamento. La revisione è corredata inoltre dai commenti di Stuart Quan, un’autorità in materia. Nicholls Rj, Dozois RR (eds): Surgery of the Colon and Rectum. New York, Churchill Livingstone, 1997. Questo compendio ben illustrato delle procedure chirurgiche colo-rettali più comuni è ben scritto e completo Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:1,1976. Una classica descrizione delle patologie suppurative ano-rettali; questo articolo include la fase acuta (ascessi) e la fase cronica (fistole). Le descrizioni anatomiche, i dati e gli schemi di classificazione sono ancora oggi rilevanti.
ANO
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 48 Stefano Gatti Umberto Maggi
Fegato
ANATOMIA E SVILUPPO Descrizione generale Sviluppo normale Sviluppo anomalo Rigenerazione Anatomia topografica Anatomia lobare (sistema americano) Sistema segmentale francese Vena porta Arteria epatica Vene epatiche Sistema biliare Sfintere di Oddi Colecisti Varianti del sistema biliare Innervazione Linfatici Anatomia microscopica FUNZIONE Energia epatica Eterogeneità funzionale e trasporto di membrana sinusoidale Flusso sanguigno epatico Microcircolazione Danno da conservazione Formazione della bile Circolo enteroepatico Metabolismo della bilirubina Metabolismo dei carboidrati Metabolismo lipidico Metabolismo proteico
Metabolismo delle vitamine Coagulazione Metabolismo di farmaci e tossine Considerazioni immunologiche Il fegato nella sindrome da insufficienza multiorgano Prospettive future Valutazione della funzione epatica DIAGNOSTICA PER IMMAGINI IN CHIRURGIA EPATICA Ecografia Tomografia computerizzata Risonanza magnetica Imaging con radionuclidi Laparoscopia Conclusioni NEOPLASIE Carcinoma epatocellulare Altri tumori maligni primitivi del fegato Trattamento dei tumori primitivi del fegato Tumori metastatici Neoplasie benigne del fegato
ASCESSO EPATICO PIOGENICO E DA AMEBA Incidenza Patogenesi Istologia e microbiologia Diagnosi Diagnosi differenziale Terapia CISTI DA ECHINOCOCCO Incidenza Patogenesi Diagnosi Terapia EMOBILIA Eziologia Segni e sintomi Diagnosi Terapia
STADIAZIONE, RESEZIONE ED ABLAZIONE DEI TUMORI EPATICI Ruolo del chirurgo Stadiazione mediante laparoscopia Resezioni epatiche Ablazione dei tumori epatici
ANATOMIA E SVILUPPO
William C. Meyers Rocco Ricciardi Ravi S. Chari
I maggiori progressi nella chirurgia del fegato sono avvenuti nell’ultimo trentennio. Per secoli il fegato è stato considerato un organo misterioso con un’anatomia complessa, una quantità di funzioni d’infinita enumerazione ed una capacità di rigenerazione sorprendente. Le dimensioni dell’organo e l’abbondante flusso sanguigno hanno contribuito al rispetto tributato a quest’organo nella gran parte delle civiltà e delle scuole chirurgiche. Una comprensione più profonda della fisiologia e dell’anatomia, unita allo sviluppo recente delle tecniche operatorie ha favorito la comparsa di una specializzazione nella chirurgia del fegato e delle vie biliari. Rispetto all’ultima edizione di questo testo la nostra conoscenza della fisiologia del fegato è aumentata in maniera assai rilevante. Allo stesso tempo, abbiamo assistito ad una crescita rapida delle conoscenze riguardo le metodiche diagnostiche e terapeutiche più recenti. Queste nuove basi consentono una diagnosi
più efficiente ed un uso più consapevole delle resezioni, della terapia ablativa, o degli altri trattamenti della patologia epato-biliare. Questo capitolo espone alcune di queste nuove acquisizioni. I moderni concetti di anatomia macroscopica del fegato si discostano considerevolmente da quanto suggerito dalle riflessioni legamentose del peritoneo, in particolare il legamento falciforme. Per secoli è stato etichettato come lobo destro tutto il parenchima che si trova alla destra del legamento falciforme, di conseguenza il lobo sinistro era limitato al parenchima che si trovava a sinistra del legamento. Sono ora disponibili due nuove classificazioni di anatomia macroscopica del fegato che hanno maggiore utilità in chirurgia. Il primo è il sistema lobare, usato negli Stati Uniti e perciò detto anche Sistema Statunitense. Il secondo è il sistema segmentale Francese, che ha la maggiore applicabilità in chirurgia.
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ADDOME
Le caratteristiche anatomiche che rendono il fegato un’importante integrazione del sistema digestivo con il resto del corpo includono: (1) un doppio apporto sanguigno per via arteriosa e portale, rispettivamente dal circolo sistemico e dal distretto splancnico; (2) un’architettura specifica delle singole cellule e delle travate cellulari tale da favorire gli scambi fra il sangue e gli epatociti; (3) un orientamento dei singoli epatociti tale da distinguere il polo cellulare biliare da quello ematico; (4) un sistema di escrezione biliare organizzato in modo tale da regolare il circolo enteroepatico. In questa sezione saranno considerati quegli aspetti dell’anatomia del fegato che sono rilevanti sia per la fisiologia sia per la pratica chirurgica14.
DESCRIZIONE GENERALE Alcuni dati riguardanti il fegato sono incontrovertibili. Quest’organo si trova nel quadrante superiore destro dell’addome, situandosi immediatamente al di sotto del diaframma, ed è connesso al tratto digestivo tramite la vena porta ed il suo circolo e l’albero biliare. Esso è il maggior parenchima corporeo e pesa circa 1500 g nell’uomo adulto (Fig. 48-1). Il fegato rappresenta circa il 2% del peso corporeo nell’adulto ed il 5% nel neonato. La causa dell’epatomegalia relativa del neonato è da attribuirsi all’ematopoiesi extramidollare. Fisiologicamente il parenchima epatico si trova contenuto nella cassa toracica con il suo punto più craniale in prossimità, circa, del IV spazio intercostale sulla linea emiclaveare destra e il suo margine inferiore apprezzabile appena sotto l’arcata costale. La colecisti si trova sulla superficie dorsale in un piano passante per il piloro. Una membrana peritoneale (la Capsula glissoniana) avvolge il parenchima e si estende al suo interno in setti fibrosi contenenti vasi sanguigni e canalicoli biliari. La faccia superiore del fegato si adatta alla faccia addominale dell’emidiaframma destro, mentre il parenchima alla sinistra del legamento falciforme ha rapporto con l’emidiaframma sinistro. La faccia inferiore contrae rapporti con il colon, il duodeno, il rene destro, il surrene, l’esofago e lo stomaco. Il peritoneo riveste completamente il fegato, eccettuata un’area sotto il diaframma della faccia postero-superiore, definita nuda, dove si ha il passaggio della vena cava inferiore (IVC) e delle vene sovraepatiche.
SVILUPPO NORMALE Sebbene persistano ancora alcune controversie riguardo il normale sviluppo del fegato, alcuni concetti sono accettati. L’abbozzo primordiale di fegato compare intorno alla terza settimana di sviluppo fetale come un ispessimento ventrale dell’entoderma all’estremo distale dell’intestino primitivo (il futuro duodeno). La maggior parte di questo abbozzo primitivo dà origine al parenchima epatico e al dotto biliare principale. Una proliferazione caudale secondaria diverrà la colecisti ed il dotto cistico. Il fegato primitivo è composto da cordo-
ni cellulari, che colonizzano il mesogastrio ventrale (setto trasverso). Le vene vitelline (omfalomesenteriche) sono connesse al canale digerente da un plesso anastomotico che circonda il duodeno e attraversa poi il setto trasverso. Il proliferare dei cordoni entodermici che formeranno l’abbozzo epatico divide le vene vitelline in un labirinto vascolare: i sinusoidi epatici. Gli epatociti, a loro volta, si organizzano in travate che circondano i capillari sinusoidali. Quando il sacco vitellino scompare, le vene vitelline regrediscono quasi completamente fatta eccezione per la loro componente mesenterica. Caudalmente al fegato, il plesso anastomotico delle vene vitelline si fonde a dare un tronco unico: la vena porta. In direzione craniale, le vene vitelline si aprono nel seno venoso. Quando il corno sinistro del seno venoso regredisce, il tronco vitellino di destra riceve l’anastomosi della IVC e diviene il segmento terminale. L’estensione ed il proliferare degli epatociti in tutto il setto trasverso dà origine ad un’ulteriore suddivisione delle vene ombelico-allantoiche (laterali rispetto alle vene vitelline). La vena ombelico-allantoica di destra regredisce alla sesta settimana lasciando la sua omologa di sinistra a drenare il sangue proveniente dalla placenta nel fegato. La vena ombelicale di sinistra drena nella vena porta di sinistra e attraverso un’anastomosi temporanea (dotto venoso) direttamente nella IVC (Fig. 48-2). Il dotto venoso e la vena ombelicale sinistra sono obliterati alla nascita a dare il legamento venoso e il legamento rotondo3. Gli epatociti proliferano e il fegato protrude nell’addome, con l’area priva di rivestimento sieroso a memoria della sua origine. I dotti biliari si differenziano dalle cellule epatiche e si congiungono al sistema biliare extraepatico, inizialmente all’ilo e, in seguito diffondendosi perifericamente. La formazione della bile è evidente al più presto al terzo mese.
SVILUPPO ANOMALO Uno sviluppo incompleto o errato del sistema epatobiliare può causare una quantità di anomalie riscontrate nella clinica. L’anepatia completa è rara e non riportata dopo la nascita, sebbene sia stata segnalata l’assenza del lobo sinistro. La trasposizione del fegato è stata segnalata nell’ambito del viscerus inversus. Talvolta una lingua di parenchima può estendersi verso il basso a partire dal lobo destro (Lobo di Riedel); più frequente nel sesso femminile, questa condizione non causa di norma sintomi anche se sono stati segnalati casi di ostruzione colica o pilorica. Tessuto epatico eterotopico si può avere nella colecisti, milza, surrene, pancreas o all’interno di un onfalocele. Quattro casi di fegato sovradiaframmatico sono stati riportati in assenza di un sacco erniario. Sebbene le varianti del sistema biliare siano molto comuni, le vere anomalie non lo sono. L’atresia dei dotti biliari ed il coledococele sono i problemi biliari di rilievo diagnosticati più frequentemente dopo la nascita. Altre anomalie sono l’assenza della colecisti, la colecisti intraepatica, il suo impianto a sinistra, la presenza di colecisti multiple e le anormalità di forma. La diagnosi definitiva di colecisti multipla è data dalla presenza di più d’un dotto cistico. Altre anomalie comprendono la presenza di setti, la forma bilobata e la duplicazione del dotto cistico. Talvolta la colecisti presenta un meso assai lungo predisposto alla torsione. Le anomalie vascolari della porta comprendono l’agenesia portale, lo shunt portocavale congenito, una vena porta pre-duodenale ed una vena polmonare aberrante che attraversa il diaframma e si getta nel sistema portale.
RIGENERAZIONE
Figura 48-1. La superficie anteriore del fegato vista dalla cavità peritoneale. Il legamento falciforme è il principale repere topografico; i lobi anatomici destro e sinistro sono determinati approssimativamente dal piano anteroposteriore passante per la colecisti e la vena cava.
Storicamente la capacità rigenerativa del fegato era apprezzata anche prima del mito greco di Prometeo. In esso il fegato del semidio rappresentava una fonte inesauribile di cibo per un’aquila come punizione per aver divulgato il segreto del fuoco. Secoli dopo, numerosi studi scientifici hanno dimostrato la capacità di riparazione del parenchima epatico. Il potere di rigenerazione di questo parenchima è ben noto in ambito clinico. Durante la vita media di un uomo, il fegato si rigenera ad un ritmo di 25 ± 1,2 ml per kg. Ciononostante il tempo esatto necessario alla fase di rigenerazione nell’uomo è sconosciuta. I fegati “piccoli” crescono in riceventi di dimensioni maggiori fino a raggiungere, dopo un trapianto, un rapporto fegato/peso corporeo adeguato. Non è però vero il contrario, sembra cioè esistere un limite inferiore nella riduzione di un fegato di grandi dimensioni per il trapianto. In uno studio riguardante i fegati “small for size” trapiantati, controlli TC seriati hanno mostrato un incremento medio di 70 ml al giorno del volume dell’or-
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FEGATO
A
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Vene cardinali
Vene epatiche
Vena cava
Dotto venoso
Seno venoso
V. ombelicale sn
Fegato
Vena onfalomesenterica destra
Vena porta Intestino
V. ombelicale sn Vena splenica Duodeno
Mesenterica superiore
Figura 48-2. I cambiamenti subiti dalle vv. mesenteriche (onfalovitelline) ed ombelicali nella regione del fegato in evoluzione. A, Visione ventrale del fegato alla 4ª settimana gestazionale. Le vene onfalomesenteriche drenano nei sinusoidi epatici e quindi nel seno venoso (SV). Le anastomosi incrociate (1, 2, 3) tra le vene onfalomesenteriche circondano l’intestino. L’anastomosi numero 2 (la futura vena porta) passa dorsalmente al duodeno (tratteggiata). Anche le vene ombelicali drenano nel seno venoso. B, Visione ventrale del fegato alla 6ª settimana gestazionale. La vena onfalomesenterica è praticamente divenuta la vena porta caudalmente, e le vene epatiche cranialmente. La vena ombelicale di destra è scomparsa, mentre la vena di sinistra si è allargata e trasporta sangue ossigenato, in una nuova direzione diagonale (dotto venoso), attraverso i sinusoidi alla vena cava inferiore (IVC). (A e B, da O’Rahilly S, Muller B: Human Embryology and Teratology. New York, Wiley-Liss, 1992. © Wiley-Liss. Riprodotto per gentile concessione di Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.).
gano dopo il trapianto fino al raggiungimento del limite inferiore compatibile con le dimensioni, l’età ed il sesso del ricevente1. I livelli plasmatici di aminoacidi, glucosio, insulina o i normali test di funzione epatica non correlano con i cambiamenti di volume del graft. In pazienti giovani, la normalizzazione dei livelli plasmatici di bilirubina suggerisce che la funzione epatica si normalizza in 3-5 settimane. La divisione cellulare effettiva, invece, avviene molto più rapidamente. I dati in nostro possesso indicano che la fase rigenerativa legata alla divisione cellulare si conclude entro 72 h dall’epatectomia19. Osservazioni sperimentali mostrano che vi è una serie di eventi sincronizzati che portano alla ricostituzione del parenchima epatico. L’interpretazione più classica suggerisce che ad iniziare sia il turnover cellulare degli epatociti, seguito da quello canalicolare, duttulare e delle altre cellule non parenchimali. Minata in precedenza da controversie, la ricerca sulla rigenerazione sta ora producendo una grande messe d’informazioni. Ad esempio, la scoperta delle cellule staminali epatiche, progenitrici degli epatociti. Le cellule ovali all’interno dell’epitelio biliare hanno un ruolo in questo processo. Numerosi ormoni, fattori di crescita e citochine sono in grado di guidare la sincronia dei processi di rigenerazione. Fra i promotori di questa crescita possono essere annoverati le prostaglandine, il fattore di crescita delle piastrine (PDGF) e il fattore di crescita epatocitario (HGF)20. La capacità delle cellule di entrare in G1 del ciclo cellulare è modificata da IL6 e TNF. I fattori di inibizione della crescita più rilevanti sono il TGFbeta e l’età19. Nella rigenerazione epatica sono implicati più di 70 geni precoci. Immediatamente dopo l’epatectomia, vi è un aumento globale dei fattori di trascrizione STAT-3, HNF, AP-1 e NFkB della molecola segnale HGF. STAT-3 guida tutto il processo di divisione cellulare, mentre HGF e AP-1 regolano la crescita e la proliferazione delle cellule progenitrici in maniera specifica. Una famiglia numerosa di proteine HNF modula la funzione epatica e la specializzazione tissutale. NFkB probabilmente ha importanza nell’apoptosi cellulare. I dati raccolti hanno rafforzato questa convinzione26. Possiamo dunque aspettarci che in futuro avremo nuovi importanti tasselli nella conoscenza dei meccanismi coinvolti nell’embriologia, la crescita e la rigenerazione del fegato così come riguardo alla sua differenziazione e all’apoptosi, sia in presenza sia in assenza di malattia.
ANATOMIA TOPOGRAFICA Le riflessioni peritoneali che ancorano il fegato al diaframma, alla parete addominale ed ai visceri ne definiscono l’anatomia topografica. Tre ordini di legamenti comprendono:
1. Il legamento falciforme che ancora il fegato alla parete addominale anteriore dal diaframma all’ombelico e comprende il legamento epatico rotondo al suo margine dorsale. Nei soggetti con ipertensione portale, la vena ombelicale si ricanalizza e connette il sistema periombelicale superficiale col sistema portale. 2. I legamenti coronari posteriori e anteriori destri e sinistri che, in continuazione con il falciforme, assicurano il fegato al diaframma. I margini laterali dei legamenti posteriori e anteriori formano il legamento triangolare di destra e di sinistra. L’area circoscritta fra il falciforme, i coronari e il legamento triangolare sopra alla IVC e sotto il diaframma corrisponde alla parte di fegato priva di glissoniana. 3. I legamenti gastroepatico ed epatico duodenale, composti da un foglio anteriore del piccolo omento, sono in continuità con il legamento triangolare sinistro. Il legamento epatico-duodenale contiene le arterie epatiche, la vena porta ed i dotti biliari extraepatici. Questo legamento forma il limite anteriore del forame epiploico di Winslow e la comunicazione fra la piccola e la grande cavità peritoneale. Sono usualmente descritti quattro lobi epatici: destro, sinistro, quadrato e caudato. Il lobo destro topografico comprende la porzione alla destra del legamento falciforme e il sinistro topografico la porzione alla sinistra dello stesso. Il lobo quadrato è una congiunzione rettangolare sita alla superficie inferiore circoscritta dalla scissura ombelicale a sinistra, dalla fossa della colecisti a destra e dalla triade portale posteriormente. Il lembo posteriore del legamento falciforme (legamento venoso), alla sinistra, e l’impressione della IVC, a destra, definiscono il lobo caudato (di Spigelio).
ANATOMIA LOBARE (SISTEMA AMERICANO) La distribuzione delle diramazioni principali di vene, arterie e dotti biliari non corrisponde esattamente all’anatomia topografica del fegato. I rapporti fra le vene epatiche e le ramificazioni portali determinano l’anatomia lobare del fegato, che è ben dimostrata dall’iniezione diretta di blu di metilene o altre sostanze coloranti come la celloidina (Fig. 48-3). Un piano chiamato scissura portale (linea di Cantlie) decorre dal margine sinistro della fossa della colecisti al margine sinistro della IVC, dividendo il fegato in lobi destro e sinistro5. Il lobo sinistro è costituito da un segmento mediale a destra del falciforme e della scissura ombelicale e di un segmento laterale, a sinistra del legamento. Il lobo destro è dato da un segmento anteriore ed uno posteriore. Non vi è alcun pun-
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ha un rilevo patologico: gli ascessi amebici sono, infatti, di maggior frequenza a destra. Il tronco portale si suddivide nei suoi due rami a livello della scissura epatica trasversa. Il ramo sinistro è più lungo e consiste di due diramazioni: la trasversa, che attraversa la base del VI segmento, e l’ombelicale che descrive una curva alla scissura ombelicale. Due rami originano dall’ombelicale vicino al piano del legamento falciforme e si dirigono verso i segmenti II e III. Diramazioni sia dell’ombelicale sia della trasversa vascolarizzano la parte mediale del lobo di sinistra (IV). Il ramo destro della porta si divide nei suoi rami anteriore e posteriore all’incirca al punto di ingresso nel parenchima epatico. La porta si suddivide in vene e veSistema francese
Figura 48-3. Un preparato per corrosione in cui le diramazioni portali di destra e di sinistra sono state iniettate con vinile acetato di colori diversi per dimostrare l’anatomia lobare reale del fegato. (Da Mays ET: Anatomy of the liver. In Calne RY, Della Rovere GQ [eds]: Liver Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1982).
to di repere superficiale a demarcare questa suddivisione lobare segmentale. Per convenzione, la maggior parte del lobo caudato si trova nel segmento mediale del lobo sinistro, ma esso si estende sopra il piano fra fossa della colecisti e IVC nel lobo destro. La suddivisione dell’organo in lobi e segmenti pone le basi per i quattro tipi classici di resezione epatica, descritti più avanti (Fig. 48-4). I lobi possono essere ulteriormente suddivisi in sottosegmenti che corrispondono alle entità che hanno nome di segmenti nel sistema francese.
A Sistema americano
SISTEMA SEGMENTALE FRANCESE Un altro sistema di nomenclatura per l’anatomia epatica è stato sviluppato da Couinaud e Coll.8. Questo schema appare più dedicato al drenaggio venoso epatico ed al lobo caudato, ma è appropriato anche nei confronti dell’anatomia biliare, portale ed arteriosa. Anziché quattro esso individua otto segmenti: quattro a destra e tre a sinistra, ed un ulteriore segmento che corrisponde al caudato; i segmenti dal II al IV costituiscono il lobo sinistro, dal V all’VIII il destro. Le tre vene epatiche principali dividono l’organo in quattro settori. I piani contenenti la vena epatica di destra, la principale e quella di sinistra sono detti scissure portali, mentre quelli contenenti peduncoli portali sono detti scissure epatiche. Il lobo caudato è per il sistema francese un’entità a sé stante. Quindi, in generale, i segmenti del sistema francese corrispondono ai sottosegmenti del sistema lobare.
Scissura ombelicale Scissura portale Lobo destro
VENA PORTA
Posteriore
La vena porta fornisce all’incirca i 3/4 del flusso sanguigno al fegato (Fig. 48-5). La fusione della vena splenica con la mesenterica dorsalmente al collo del pancreas origina la vena porta. Essa, in seguito, continua verso l’alto dietro la prima parte del duodeno a livello della seconda vertebra lombare. Questa vena ha diametro variabile da 1 a 3 cm e lunghezza compresa fra 5 e 8 cm, prima di dividersi nel ramo destro e sinistro a livello della porta hepatis. In circa il 10% dei soggetti ci sono tre rami portali due dei quali si dirigono al fegato destro ed uno al sinistro. Il terzo ramo rappresenta il suddividersi del ramo portale di destra nei suoi rami segmentali prima di addentrarsi nel parenchima12. Di norma la porta decorre all’interno del legamento epatoduodenale, posteriormente rispetto al coledoco e all’arteria epatica. La vena porta presenta rare variazioni. Sebbene essa si divida in maniera netta nei suoi rami, non fornisce lo stesso apporto di sangue splancnico ad entrambi i lobi13. L’iniezione di fosforo radioattivo nella vena mesenterica ha dimostrato un flusso preferenziale verso destra sebbene una spleno-portografia abbia dimostrato entrambi i lobi in modo non selettivo4. Questo flusso preferenziale
Anteriore
Lobo sinistro Mediale
Laterale
B Figura 48-4. A, L’anatomia segmentale come descritta da Couinaud (sistema francese). In base a questa descrizione, le tre vene sovraepatiche suddividono il fegato in quattro settori. Egli ha chiamato i piani in cui decorrono le vene scissure portali. La scissura portale di destra, la principale e la sinistra definiscono i quattro settori ciascuno dei quali riceve un peduncolo portale. La scissura portale principale divide il fegato nei segmenti di destra e di sinistra. La scissura portale destra divide il fegato destro nei segmenti anteriore e posteriore, ciascuno dei quali contiene due segmenti: il settore anteriore comprende il V inferiormente ed il VII superiormente, ed il settore posteriore contiene il VI segmento inferiormente ed il VII superiormente. La scissura portale di sinistra divide il fegato in settori posteriori ed anteriori. La scissura ombelicale divide il settore anteriore in due segmenti: il IV medialmente ed il III lateralmente. Il settore posteriore è composto da un solo segmento, il II, che forma la parte posteriore del lobo sinistro. Il lobo caudato contiene il I segmento. Le vene portali e le arteriole epatiche seguono l’anatomia segmentale. Allo stesso modo il sistema biliare assicura il drenaggio segmentale. B, Il sistema americano. (A e B, da Jones RS: Atlas of Liver and Biliary Surgery. Chicago, Year Book Medical, 1990).
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FEGATO
Vena epatica destra
Vena cava sovraepatica
Vena epatica media
Vena epatica sinistra
Lobo caudato
Figura 48-5. Circolo venoso epatico e portale. Vi sono tre vene epatiche principali: destra, mediana, sinistra. La porta si divide in un tronco di destra ed in un tronco di sinistra con la sinistra che si incurva ed attraversa il legamento falciforme come pars umbilicus (dove ad essa si congiungeva la vena ombelicale). (Da Campra JL, Reynolds TB: The hepatic circulation. In Arias I et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven 1982).
Ramo portale sinistro ombelicale Ramo portale sinistro trasverso Ramo portale destro
nule che al termine giungono ai sinusoidi. A livello di essi esiste un’importante intercomunicazione vascolare. L’assenza di valvole a livello della vena porta ha numerose implicazioni di notevole importanza. 1. La pressione misurata in una tributaria equivale alla pressione portale; nella chirurgia dell’ipertensione portale ciò permette la misurazione in una vena omentale o una venula mesenterica con notevoli vantaggi chirurgici. 2. La bassa resistenza intraepatica della porta permette un flusso notevole nonostante la perdita di energia cinetica dissipata nella rete capillare splancnica. 3. L’architettura raffinata del fegato accoglie adeguatamente le arterie ad alta pressione e i vasi portali21. Numerose tributarie del sistema portale sono in grado di connetterlo al circolo sistemico aggirando il fegato. In condizioni fisiologiche queste connessioni hanno pochissimo rilievo. Se si instaura l’ipertensione portale, questi circoli portosistemici rudimentali si modificano in vasi ad alta portata. Le più importanti anastomosi portosistemiche includono: (1) le vene sottomucose dello stomaco prossimale e dell’esofago distale, che ricevono sangue dalla vena coronaria e dalla gastrica breve per drenare nelle vene azygos (un flusso elevato attraverso questo circolo origina varici gastriche, esofagee o entrambe); (2) le vene ombelicali e periombelicali, ricanalizzate attraverso la vena ombelicale obliterata nel legamento rotondo del fegato, possono causare reperti clinici impressionanti come il caput medusae o l’eclatante Sindrome di Cruveilhier-Baumgarten; (3) tributarie della mesenterica come la vena emorroidaria superiore che si anastomizza alla emorroidaria intermedia e attraverso essa al circolo sistemico, causando emmorroidi di dimensioni notevoli; (4) altre reti anastomotiche retroperitoneali come le vene renali e surrenali7.
ARTERIA EPATICA Il sistema arterioso extraepatico non decorre parallelo al sistema portale, a differenza della rete arteriosa intraepatica (Fig. 48-6). Più
del 50% della popolazione ha lo stesso quadro anatomico. L’arteria epatica si solleva dal tripode celiaco e decorre lungo la parte superiore del pancreas fino al fegato. Posteriormente e superiormente rispetto al duodeno dà origine all’arteria gastroduodenale. I termini propria e comune si riferiscono ai segmenti prossimale e distale rispetto all’origine della gastroduodenale. Va notato che alcuni testi si riferiscono a questi termini in maniera opposta ( propria si riferisce al segmento distale e comune a quello prossimale). Per questo motivo, è suggerito di usare l’intera frase “ arteria epatica prossimale o distale all’arteria gastroduodenale”. All’interno del legamento epatoduodenale, l’arteria epatica si divide nei rami destro e sinistro e, in seguito, in diramazioni sempre minori corrispondenti all’anatomia segmentale o subsegmentale del sistema portale. Grazie alla presenza di numerosi collaterali la legatura dell’arteria epatica prossimalmente rispetto alla gastroduodenale non è sufficiente a causare la morte del fegato; la legatura distale ne può talora causare la necrosi ischemica, anche se può non avere conseguenze serie. Questo grazie allo sviluppo di un circolo collaterale dall’asse celiaco, dall’arteria mesenterica superiore e dalle arterie freniche. La legatura dei rami destro o sinistro dell’arteria epatica di norma causa un’elevazione degli enzimi di necrosi epatica, ma spesso senza gravi conseguenze cliniche. Un esteso plesso sottocapsulare può concorrere in modo efficace alla circolazione collaterale arteriosa del parenchima epatico15. Uno studio angiografico ha mostrato che un ricco plesso collaterale si può sviluppare anche attraverso i legamenti sospensori del fegato25. Le varianti più notevoli del sistema arterioso del fegato sono un’arteria epatica destra ed una comune originati dalla mesenterica superiore (arterie epatiche sostituite) (Fig. 48-7). Altre anomalie comprendono il ramo sinistro emergente dalla gastrica sinistra, l’epatica destra che decorre anteriormente al dotto biliare e l’epatica destra a decorso dietro la vena porta. Inoltre l’arteria epatica di destra ha spesso un’ansa curva extraepatica che porta alla sua legatura accidentale durante la colecistectomia. L’arteria cistica origina di solito dall’epatica destra, ma talora può nascere dall’arteria gastroduodenale, dall’epatica di sinistra o dall’epatica comune. Talora vi possono essere arterie cistiche doppie. Quando una branca arteriosa
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ADDOME
A. epatica sin
A. epatica dx
A. epatica propria
A. gastroduodenale
A. gastroepiploica
Plesso pericoledocico
Figura 48-6. Arteriografia epatica standard, la fase arteriosa mostra il disegno abituale delle diramazioni arteriose. (Da Uflacker R: Atlas of Vascular Anatomy, An Angiographic Approach. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997).
epatica significativa ha origine dalla mesenterica superiore il decorso è usualmente a destra e dietro alla vena porta. Le condizioni cliniche in cui più comunemente un’anatomia aberrante dell’asse arterioso epatico può causare dei problemi sono: (1) durante la colecistectomia quando un’arteria epatica aberrante è ritenuta erroneamente un’arteria cistica, questa complicanza è più frequente in laparoscopia che durante una colecistectomia classica; (2) durante il trapianto, quando grossi tronchi aberranti provenienti direttamente dall’aorta, dall’arteria gastrica o dalla mesenterica superiore non sono riconosciuti; (3) in un danno iatrogeno come quando durante un intervento secondo Whipple o nella riparazione di una ferita penetrante si effettua la legatura di un’arteria epatica sostituita anziché della gastroduodenale.
VENE EPATICHE La maggior parte dei vasi d’efflusso dal fegato drena nelle tre vene epatiche maggiori, destra, sinistra e mediana. Ciascuna ha solo un breve tronco extraepatico prima di immettersi nell’IVC. In generale il tragitto breve fuori del parenchima ne rende difficile l’accesso chirurgico, in particolare nel controllo di sanguinamenti da trauma. La vena di destra, la maggiore delle tre, provvede al drenaggio dal lobo destro. Il tronco principale della vena di destra segue il piano intersegmentale fra i segmenti della classificazione francese o tra i segmenti anteriore e posteriore di quella americana. Numerose altre vene minori drenano direttamente dal lobo destro nella cava. La vena mediana giace nella scissura lobare (portale) provve-
A. epatica sin A. epatica sin A. epatica sn accessoria
A. gastrica sin
A. epatica dx
A. gastrica sin
Tronco celiaco
A. epatica propria A. gastroduodenale
A. splenica A. epatica comune
A
Figura 48-7. Da A a D, Le quattro varianti più comuni del sistema arterioso epatico. (AD, da Skandalakis LJ, Gray SW, Colburn GL, Skandalakis JE: Surgical anatomy of the liver and associated extrahepatic structures. In Contemporary Surgery. Glenview, IL, Bobbit, 1987).
B
A. epatica sin
A. epatica comune sostituita
A. epatica dx sostituita
Tronco celiaco (tronco gastrosplenico)
A. mesenterica sup.
C
A. mesenterica sup.
D
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FEGATO
dendo al drenaggio del segmento mediano del lobo sinistro e ad una porzione del segmento anteriore del lobo destro. Nell’80% delle dissezioni si riscontra la fusione della vena mediana con la sinistra. Il punto esatto d’unione ha grande variabilità. La vena di sinistra drena il segmento laterale del lobo sinistro. Oltre a ciò, diverse vene minori drenano direttamente dal caudato nella cava23. Dopo trombosi delle vene sovraepatiche maggiori (sindrome di BuddChiari), queste piccole vene posteriori del caudato acquistano una grande rilevanza.
SISTEMA BILIARE La rete di deflusso biliare inizia a livello del singolo epatocita, dove la membrana cellulare forma dei canalicoli. La bile decorre dai canalicoli nei dotti biliari intraepatici che decorrono secondo l’anatomia segmentale definita innanzi tutto dalla rete vascolare 10. Il punto di convergenza dei canalicoli e dei dotti prossimali è il canale di Hering. La rete dei dotti diviene più variabile distalmente. Il dotto lobare sinistro si forma nella scissura ombelicale dai dotti segmentali dal II, III e IV per poi passare a destra attraverso la base del IV (segmento mediale del lobo di sinistra, topograficamente: il quadrato). Si unisce quindi al dotto di destra a formare il dotto epatico comune. Il dotto epatico di destra drena i segmenti V e VIII e si genera dall’unione dei dotti segmentali (settoriali) anteriore e posteriore. Il dotto posteriore destro (settoriale dai segmenti VI e VII) segue di norma un decorso orizzontale prima di unirsi all’anteriore ed avere andamento verticale. Il punto di fusione dei due tronchi biliari principali di destra è spesso reperito sopra alla branca di destra della vena porta2. Il dotto extralobare di destra, più corto, incontra il dotto di sinistra alla base del lobo destro. La porzione extraepatica del dotto biliare di sinistra è lunga circa 2 cm. I dotti di destra e di sinistra si fondono fuori del parenchima epatico nel dotto biliare comune, che nella maggior parte delle persone passa anteriormente alla vena porta. Il dotto di sinistra si unisce al destro formando un angolo acuto e anteriormente, una conoscenza di rilievo durante l’esplorazione chirurgica o l’esecuzione di una colangiografia. La confluenza del dotto epatico comune varia a seconda della sua unione col dotto cistico a formare il coledoco. La confluenza del dotto epatico comune varia anche in ragione dell’unione del dotto epatico di destra e di sinistra (Fig. 48-8). Il drenaggio biliare del lobo caudato (I) è molto variabile, ma nell’80% dei soggetti esso coinvolge sia il dotto di destra sia quello di sinistra. Nel 15% il drenaggio è solo a sinistra e nel 5% a destra. Il limite superiore di norma per il diametro del coledoco è controverso. Il limite superiore è considerato fra 6 e 8 mm, eccezion fatta per i casi post-colecistectomia in cui il dotto si può dilatare fino a 10-12 mm14. I dotti biliari intraepatici normalmente giacciono anteriori alle diramazioni portali corrispondenti6. Il coledoco si trova all’interno del legamento epatoduodenale. L’arteria epatica che sale alla sinistra del coledoco origina la sua branca di destra che incrocia dorsalmente il dotto. Come il dotto epatico comune, anche il coledoco ha lunghezza variabile. Passa posteriormente alla prima porzione del duodeno in seguito si dirige attraverso il pancreas e la parete posteriore del duodeno a formare la papilla di Vater sulla parete mediale del duodeno. Il dotto pancreatico maggiore (Wirsung) si unisce al coledoco nel 90% dei casi a formare l’ampolla di Vater.
SFINTERE DI ODDI Le fibre circolari di muscolatura liscia nell’area dell’ampolla di Vater costituiscono lo sfintere di Oddi, che regola il flusso della bile dal fegato nel duodeno. Le tre principali componenti dello sfintere di Oddi sono l’apparato sfinteriale del coledoco (le fibre di muscolatura liscia che circondano il dotto biliare intramurale e sottomucoso), lo sfintere del pancreas che consiste in un setto muscolare posto fra i dotti biliare e pancreatico, e lo sfintere ampollare. Quest’ultimo che è il componente più importante dello sfintere di Oddi, include uno strato di cellule muscolari longitudinali che impediscono il reflusso dal lume duodenale nell’ampolla. Il rilascio dello sfintere ampollare può causare il reflusso
Figura 48-8. Anatomia della confluenza del dotto epatico. A, Anatomia più comune. B, Confluenza tripla. C, Drenaggio del segmento anteriore destro (ra), o del posteriore destro (rp) nell’epatico comune. D, Drenaggio del segmento anteriore destro (ra), o del posteriore destro (rp) nell’epatico di sinistra. E, Assenza di una confluenza ben definita. F, Drenaggio dei segmenti posteriori di destra nel dotto cistico. (A-F, da Smadja C: The anatomy of the biliary tract and biliary exposure. In Blumgart LH (ed): Surgery of the Liver and Biliary Tract. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1988).
nel dotto pancreatico. Circa il 10% delle ampolle presenta due aperture distinte per il coledoco e per il dotto pancreatico. Il sangue necessario al coledoco proviene dall’arteria gastroduodenale, dall’epatica comune e dall’epatica di destra. Un plesso formantesi attorno al dotto genera due arterie a ore 9 e ore 3 rispetto ad una sezione del dotto stesso.
COLECISTI Essa è un’appendice piriforme, estensibile dell’albero biliare extraepatico, che di norma contiene dai 30 ai 50 ml di bile. Vi si riconoscono un fondo, un corpo ed un collo. Il suo riempimento e lo svuota-
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ADDOME
mento avvengono attraverso il dotto cistico, la cui lunghezza è variabile ed al cui interno si trovano le valvole spirali di Heister a regolare il flusso della bile. Esse possono dare tortuosità molto accentuate complicando l’incannulamento del cistico intraoperatoriamente per effettuare una colangiografia. L’allargamento dell’area cervicale, come nel caso di un calcolo, può dare la formazione di una tasca detta di Hartmann. Il triangolo descritto dal coledoco, dal dotto cistico e dal bordo inferiore del fegato è detto triangolo di Calot. La colecisti riceve l’afflusso sanguigno dall’arteria cistica, che ha origine dall’arteria epatica di destra dopo che questa passa sotto il dotto epatico comune. Il drenaggio venoso è connesso al sistema venoso epatico. I linfatici invece, scaricano verso i linfonodi cistici presso la parete superiore del dotto cistico. Il drenaggio venoso e linfatico entra anche, in parte, nel parenchima epatico.
VARIANTI DEL SISTEMA BILIARE Le varianti anatomiche della colecisti e del sistema linfatico hanno importanza durante la chirurgia poiché un errore nel loro riconoscimento può produrre danno iatrogeno. Piccoli duttuli accessori fra il parenchima e la colecisti (dotti di Luschka) sfuggono facilmente all’identificazione. Alcune inserzioni basse di un dotto segmentale extraepatico (segmenti VII, VIII o VI) posso immettersi nel dotto cistico. Quest’ultimo danno è stato notato dall’introduzione della tecnica laparoscopica di colecistectomia. Talora il parenchima epatico è parzialmente indovato nella colecisti e, raramente, si ha una colecisti completamente intraepatica. La lunghezza del dotto cistico varia molto e talvolta si ha il suo decorso attaccato al coledoco per parecchi centimetri. Il passaggio del dotto cistico dietro al coledoco a dare la sua fusione ad esso da sinistra (unione spirale) avviene in meno del 5% dei soggetti. Il dotto cistico può talora drenare nel dotto biliare di destra o sinistra oppure essere assente. Raramente dotti biliari maggiori drenano direttamente nella colecisti. Varianti comuni nell’anatomia dell’arteria epatica comprendono la presenza di un’inginocchiatura che può mimare l’emergenza dell’arteria cistica; altre varianti comprendono un’arteria cistica breve, una breve originante dall’arteria epatica di destra, un’arteria cistica doppia o un arteria che passi anteriormente al sistema dei dotti biliari18. Dato che l’arteria epatica fornisce più apporto sanguigno al sistema biliare di quanto faccia la porta, un danno arterioso può causare un’ischemia biliare, soprattutto dopo trapianto6.
È interessante notare come la denervazione non precluda una normale funzione epatica.
LINFATICI La linfa epatica si forma nello spazio presinusoidale di Disse9 e nei recessi di Mall17 per drenare in linfatici maggiori a livello della porta hepatis, dopodiché nella cisterna chyli e nel dotto toracico28. Vasi linfatici sono presenti anche a fianco delle vene epatiche, nella capsula di Glisson e in prossimità dei dotti biliari. Linfonodi epatici sono presenti alla porta hepatis, nella regione celiaca, e in prossimità della IVC. La cirrosi, la malattia veno-occlusiva e la glicogenosi provocano dilatazione dei linfatici. Le alterazioni nella permeabilità delle cellule sinusoidali epiteliali possono provocare disturbi del flusso linfatico e della composizione proteica, un reperto rilevante per la patogenesi dell’ascite. L’iniezione di colorante a pressioni superiori al fisiologico nel dotto biliare elicitano la presenza di comunicazioni col circolo linfatico, ma l’importanza di tali comunicazioni in condizioni fisiologiche è sconosciuta.
ANATOMIA MICROSCOPICA
INNERVAZIONE
L’unità funzionale più piccola del fegato è l’acino o lobulo epatico24, una struttura definita per la prima volta da Rappaport e Schniederman (Fig. 48-9). Nell’acino la venula portale è accompagnata da un’arteriola, un duttulo biliare, lifatici e nervi. Il sangue fluisce dalle venule portali nei sinusoidi e viene in contatto con gli epatociti dell’acino; il sangue drena quindi nella venula centrolobulare, nella venula epatica e di qui nelle vene epatiche maggiori. I soluti sono rimossi durante il decorso dagli epatociti così che la loro concentrazione diminuisce avvicinandosi alle vene centrolobulari17. Gli epatociti attorno alle venule portali sono divisi arbitrariamente in tre aree. La zona 1 è l’area immediatamente adiacente dove i sinusoidi sono di dimensioni minori e con numerose ramificazioni, le zone 2 e 3 sono invece disposte a maggiore distanza, e la 3 è la più vicina alla venula centrolobulare. Gli epatociti in queste ultime due aree ricevono un’ossigenazione minore e sono quindi i primi a subire l’insulto ipossico11. Gli epatociti rappresentano circa il 60% delle cellule del fegato umano di adulto e circa l’80% della massa citoplasmatica. Queste cellule poligonali hanno una dimensione variabile dai 13 ai 30 μm. Il citoplasma cellulare è composto per la maggior parte da glicogeno, la forma di deposito del glucosio. I mitocondri degli epatociti sono nu-
Nelle regioni portale e pericapsulare del fegato27 esiste un complesso nervoso distinto. La loro importanza clinica rimane tutt’ora oscura. Un complesso neurale anteriore comprende fibre simpatiche derivate bilateralmente dai gangli in T7-T10 che ha legami sinaptici nel plesso celiaco o con fibre provenienti dal vago di destra e di sinistra e il nervo frenico di destra. Il plesso anteriore circonda le arterie epatiche, mentre il posteriore le vena porta e i dotti biliari. Altre fibre penetrano nel parenchima, formando un sistema intercomunicante attorno agli epatociti e giungendo alle pareti dei sinusoidi, talora fino alle vene centrolobulari. Sono state dimostrate numerose connessioni neurali distinte. La distensione della capsula o della colecisti provoca dolore riferito alla spalla destra o alla scapola attraverso il IV e V nervo cranico. Le afferenze autonomiche regolano chiaramente osmocezione, così come molti aspetti della barocezione e del metabolismo epatico. Ad esempio, i nervi epatici hanno un effetto evidente sull’omeostasi glucidica, sulla composizione della bile secreta, e sull’accumulo di grassi nel fegato. I ruoli espletati includono il coinvolgimento nella secrezione pancreatica di insulina, le azioni della stessa sui tessuti, e probabilmente un segnale di sazietà a partenza dal tronco cerebrale mediato dal glucagone. Inoltre, la modulazione del flusso sanguigno epatico e la secrezione di bile sono modulati da questa innervazione. È interessante notare quanto avviene ai nervi epatici in presenza di patologia. Dopo trapianto, le fibre nervose nel parenchima epatico divengono praticamente irrintracciabili dopo 6 settimane. Col tempo si ha un qualche nuovo tentativo di reinnervazione, ma il fegato continua a comportarsi come denervato ancora a 6 mesi. Ugualmente la cirrosi causa un danno della innervazione epatica.
Figura 48-9. Schema della struttura acinare del fegato come descritta da Rappaport. Estensioni terminali di una venula portale (TPV), arteriola epatica (HA), e duttulo biliare (BD). La ZONA 1 rappresenta l’area più vicina all’asse sinusoidale. Il sangue fluisce attraverso le zone 1, 2 e 3 fino alle venule epatiche terminali (THV). (Da Gumucio JJ, Miller DL: Liver cell heterogeneity. In Arias I, et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven, 1982).
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FEGATO
merosi e di dimensioni elevate, occupando all’incirca il 18% del volume cellulare epatico. Essi partecipano alla fosforilazione ossidativa e alla ossidazione degli acidi grassi. Vi è inoltre un corredo ricco di lisosomi, endosomi e perossisomi. I lisosomi sono importanti nel catabolismo delle sostanze endogene e delle sostanze esogene di scarto. Al contrario che in altri tessuti i reticoli endoplasmici liscio e ruvido sono entrambi ben espressi, fino a 50 corpuscoli di Golgi e occupano il volume dell’epatocita. Il reticolo endoplasmico e i corpuscoli di Golgi sono indicati collettivamente come frazione microsomiale epatica. Essa partecipa alla glicogenolisi, la sintesi del colesterolo e dei sali biliari, all’esterificazione degli acidi grassi a trigliceridi, alla sintesi dell’albumina, del fibrinogeno e di altre proteine destinate ad essere secrete nel plasma ed inoltre partecipano alla glucuronidazione di sali biliari, farmaci e bilirubina. La membrana cellulare degli epatociti è costituita in modo da venire in contatto con le altre cellule così come il fluido nutrizionale presente negli spazi di Disse9. Le cellule presentano sia una superficie liscia sia una fornita di microvilli. La faccia microvillare si trova sullo spazio pre-sinusoidale. La faccia liscia può dar origine a delle creste, soprattutto durante la colestasi o in fase rigenerativa. I villi epatocitari non sono così lunghi come quelli dell’orletto epiteliale intestinale. La superficie epatica si moltiplica infatti di solo 1,6 contro le 24 volte di quella intestinale. La microscopia elettronica ha chiarito che la parete dei canalicoli biliari è essenzialmente la membrana epatocitaria e approssimativamente il 15% di essa riveste i canalicoli biliari ed è separata dallo spazio pericellulare da desmosomi e tight junctions. La fonte principale della bile canalicolare attraversa la membrana canalicolare, sebbene il flusso paracellulare di piccoli soluti sia possibile. I canalicoli misurano circa 1 μm di diametro. Le cellule di rivestimento (duttali) misurano circa 10 μm di diametro e hanno, al contrario degli epatociti, una membrana basale distinta22.
BIBLIOGRAFIA
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bismuth H: Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. In Blumgart LH (ed): Surgery of the Liver and Biliary Tract. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1992. Un’eccellente rassegna del sistema segmentale francese sull’anatomia epatica. Emond JC, Renz JF: Surgical anatomy of the liver and its application to hepatobiliary surgery and transplantation. Semin Liver Dis 14:158, 1994. Questo articolo passa in rassegna l’anatomia chirurgica del fegato con una particolare attenzione alle varianti anatomiche. Lautt WW, Greenway CV: Conceptual review of the hepatic vascular bed. Hepatology 7:952, 1987. Questo articolo descrive in dettaglio la microcircolazione epatica. Rappaport AM: The microcirculatory hepatic unit. Microvasc Res 6:212, 1973. Questo lavoro descrive l’unità funzionale più semplice del parenchima epatico.
FUNZIONE Il fegato ha un ruolo centrale in una quantità strabiliante di funzioni. Aiuta il mantenimento dell’omeostasi riconoscendo e variando i componenti del sangue di provenienza splancnica e sistemica. Regola i depositi energetici così come molti processi anabolici e catabolici. È intimamente coinvolto nel metabolismo della bilirubina, dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine. Il fegato esercita la sua influenza sulla digestione attraverso la secrezione di bile e il circolo enteroepatico. Esso sintetizza, immagazzina e distribuisce la maggior parte dei minerali e delle vitamine. Tra le altre funzioni, il fegato sintetizza e/o secerne fattori procoagulanti, ceruloplasmina, proteine di legame e albumina. Il fegato, inoltre metabolizza farmaci, sostanze di scarto e tossine. Ha poi un ruolo immunologico di grande importanza come ad esempio fungere da filtro per i patogeni di provenienza enterica.
William C. Meyers Rocco Ricciardi In considerazione di queste numerose e complesse funzioni è poco probabile che possa essere messo a punto un sistema di dialisi o di supporto epatico artificiale con effetti soddisfacenti. Per questo, è stato posto un grande interesse nello sviluppo di sistemi di supporto bio-artificiali o completamente xenogenici. Questo capitolo riassume la biologia fondamentale e la conoscenza pratica che hanno importanza nella nostra comprensione della funzione epatica, della patologia chirurgica e della ricerca di sistemi di supporto epatico.
ENERGIA EPATICA La maggioranza delle esigenze metaboliche corporee è almeno in parte influenzata dal fegato. Per far ciò, il fegato utilizza circa il 20%
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dell’energia corporea e consuma una quota del 20-25% dell’ossigeno totale, sebbene esso rappresenti solo il 4-5% del peso corporeo. L’architettura epatica sembra essere disegnata a questo scopo. L’afflusso ematico comprende il sistema portale che va dal letto capillare intestinale a quello epatico, che costituisce una circolazione extraepatica ragguardevole. L’unità acinare permette ad ogni cellula di essere lambita dal sangue dei sinusoidi e, allo stesso tempo, racchiude in un compartimento della sua membrana uno spazio biliare per assicurare la funzione escretoria25. Gli organelli epatocellulari nella membrana plasmatica permettono funzioni specifiche ed allo stesso tempo hanno contatto con una matrice extracellulare, che facilita gli scambi metabolici fra sangue ed epatociti. Il fegato svolge un gran numero di funzioni ed allo stesso tempo secerne numerose sostanze come la carnitina, le proteine plasmatiche e la creatina. Quest’organo accumula e trasforma i substrati energetici per venire incontro alle richieste metaboliche degli altri tessuti. Esso è l’unico organo che produce acetoacetato per essere utilizzato dal muscolo, dal cervello e dal rene, ma non da se stesso. Il fegato utilizza poco glucosio per il suo metabolismo come poca dell’energia derivante dalla scissione del glicogeno. Utilizza gli acidi grassi provenienti dalla dieta e dal grasso corporeo, ma può con facilità sintetizzarli sotto forma di trigliceridi e fosfolipidi destinati ad essere secreti. Il fegato ha una grande capacità di gluconeogenesi dall’alanina di provenienza dal muscolo, ma ha poca capacità di transaminazione della leucina, isoleucina e valina. Le funzioni energetiche del fegato sono sotto la regolazione di ormoni, vari agonisti e substrati provenienti al fegato e da esso prodotti. Indubbiamente vi sono numerosi altri segnali a regolare questi scambi. Gli effetti di questo metabolismo energetico sull’equilibrio acido-base devono essere imponenti, ma incredibilmente sono tuttora sconosciuti i sistemi di risposta coinvolti.
ETEROGENEITÀ FUNZIONALE E TRASPORTO DI MEMBRANA SINUSOIDALE In microscopia ottica le cellule epatiche sembrano tutte abbastanza simili, ma cellule poste in aree acinari diverse hanno comportamento diverso. In realtà molti dei markers di superficie sono diversi in relazione alla zona o anche alla profondità in un segmento. Gli enzimi del ciclo di Krebs (ad es. gli enzimi di sintesi dell’urea e la glutaminasi) si ritrovano in grande concentrazione nella zona 1, mentre la glutamina sintetasi è maggiore nella zona 3. Gli enzimi P-450 del metabolismo dei farmaci si trovano nella zona 3, particolarmente dopo l’induzione enzimatica da fenobarbitale. Gli epatociti in zona 1 sono molto importanti, come ci si poteva attendere, nella sintesi di bile a partire dai sali biliari, poiché essi sono i primi a venire in contatto con questi detergenti. Al contrario, gli epatociti in zona 3 sono di maggior rilievo nella sintesi di bile indipendente dai sali biliari10. Queste differenze non sono date solo dal flusso sanguigno ma anche dalla trascrizione genica. Un processo di endocitosi mediata da recettori è responsabile del trasporto di grosse molecole così come di fattori di crescita e di proteine carrier. A legame avvenuto, i recettori di membrana si riuniscono in un cluster che dà origine ad una cripta iniziando l’endocitosi. La membrana plasmatica sinusoidale è particolarmente ricca di recettori e molto importante metabolicamente. Un dominio laterale, assai importante per interazioni fra cellula e cellula, la separa dallo spazio biliare. Le cellule endoteliali e perisinusoidali sorvegliano il sinusoide e svolgono numerose attività riconosciute, includendo la protezione, la sorveglianza immunitaria e la regolazione di alcuni processi maggiori del parenchima, fra i quali la rigenerazione. Le cellule perisinusoidali sono le cellule di Kupffer, importanti nella fagocitosi e nella presentazione dell’antigene; le cellule di accumulo dei grassi, o cellule di Ito, hanno grande importanza nell’accumulo della vitamina A e nel metabolismo del collagene, le rare cellule vescicolari hanno invece funzione natural killer e neuroendocrina. Le cellule del sinusoide sembrano inoltre avere importanza per la sintesi di molecole di regolazione della crescita cellulare23.
FLUSSO SANGUIGNO EPATICO Il fegato riceve apporto ematico dal sistema arterioso e dal sistema portale, processa i nutrienti e metabolizza tossine e sostanze di
scarto del metabolismo corporeo, dopodiché‚ li accumula, li trasforma e li distribuisce alla circolazione sanguigna, biliare o linfatica. Il flusso epatico medio di sangue va dai 100 ai 130 ml/kg minuto. Dal 70 al 75% del flusso epatico è di origine portale, il resto viene dall’arteria epatica. Vi è un aumento consensuale del flusso arterioso in seguito alla riduzione del flusso portale, ma non viceversa; uno shunt portocavale o la legatura della porta provocano un aumento del 100% del flusso arterioso26. Ciononostante il compenso non è completo ed il flusso totale epatico non ritorna normale. Il controllo riflesso nervoso e l’autoregolazione sembrano essere rilevanti per l’arteria epatica ma assenti nella vena porta. In un contesto generale il flusso portale verso il fegato sembra essere influenzato da fattori extraepatici come la quota di apporto dall’intestino o dalla milza. Il cibo, i sali biliari, la secretina, la colecistochinina, la pentagastrina, l’epinefrina, il peptide vasoattivo intestinale (VIP) il glucagone e l’isoproterenolo aumentano tutti il flusso portale. Sebbene si possa pensare che il flusso vari con lo stato nutrizionale, il flusso totale non varia con lo stato metabolico dell’organismo. Sia fattori intrinseci che estrinseci sembrano avere influenza sul flusso arterioso17. La regolazione intrinseca del flusso dipende dallo stimolo autoregolatorio dell’adenosina presente attorno all’arteriola epatica e la venula portale. L’adenosina è un potente vasodilatatore arteriolare; un aumento del flusso portale sottrae adenosina provocando quindi vasocostrizione arteriolare, mantenendo però un afflusso epatico costante. Si sa meno a riguardo del controllo estrinseco. Alcuni regolatori umorali potrebbero essere la gastrina, il glucagone, la secretina, e i sali biliari. L’arteria epatica è anche densamente innervata da fibre simpatiche e si contrae in risposta ad uno stimolo dei recettori alfa-adrenergici. Il flusso arterioso epatico e la pressione riflettono i dati sistemici. Il flusso portale epatico sembra essere controllato dalla resistenza attraverso un’area ben distinta dalle caratteristiche venose. Nel fegato sano non vi è alcuna resistenza attribuibile alla venula portale o al sinusoide. In modelli sperimentali, gli sfinteri venosi epatici sembrano contrarsi in risposta all’istamina, alla norepinefrina e all’angiotensina. La pressione venosa portale va dai 7 ai 10 mm Hg, mentre le pressioni a livello dei sinusoidi sono circa 2-4 mm Hg sopra la pressione della IVC. Il sistema di circolazione intrinseco del fegato è in qualche maniera paragonabile ad una spugna ma con vari meccanismi di regolazione. La microvascolatura è regolata da una serie di minuscoli sfinteri d’entrata e d’uscita. L’afflusso al fegato aumenta con l’inspirazione e diminuisce con l’espirazione, ossia in senso opposto al flusso fasico nella cava. Durante l’esercizio intenso, il flusso epatico totale diminuisce a causa dello shunt verso i muscoli e il cervello. Il fegato serve come reservoir fisiologico di sangue: il 20- 35% del suo volume è composto da sangue, e durante le perdite acute di sangue, 300 ml o più possono essere ceduti al circolo sistemico senza danni per la funzione epatica. Invece, di fronte ad uno scompenso cardiaco destro, oltre 1000 ml di sangue possono essere accolti in esso senza danni funzionali.
MICROCIRCOLAZIONE La microcircolazione comprende le venule portali, le arteriole epatiche, i sinusoidi, le venule epatiche e i linfatici6. Sebbene le diramazioni terminali dei vasi di afflusso (vena porta ed arteria epatica) non incontrino quelle dei vasi di efflusso (vene epatiche) una rete vascolare abbondante li connette fra loro (sinusoidi) (Fig. 48-10). I sinusoidi sono la stazione principale di regolazione del flusso sanguigno, capacitanza epatica, e di scambio di soluti fra il sangue e gli epatociti. La maggior parte del sangue giunge ai sinusoidi dalla circolazione portale controllato dagli sfinteri d’accesso. Invece, il flusso arterioso si distribuisce preferenzialmente ai lumi biliari attraverso uno speciale plesso capillare per giungere poi ai sinusoidi. Questo plesso peribiliare gioca un ruolo fondamentale nei processi di secrezione biliare e di riassorbimento a livello dei duttuli. Manicotti di muscolatura liscia attorno ai sinusoidi concorrono alla regolazione del flusso a tale livello. Una quantità marginale del flusso arterioso giunge direttamente ai sinusoidi tramite ramuscoli arte-
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FEGATO
SINUSOIDE
SPAZIO PERISINUSOIDALE
SPAZIO PERICELLULARE
NUCLEO FLUSSO PARACELLULARE
CANALICOLO BILIARE COMPLESSO GIUNZIONALE GAP JUNCTION
dimensioni come i chilomicroni sono, invece, fermate mentre sostanze di dimensioni minori hanno possibilità di passare liberamente. Rilievo, all’interno dello spazio di Disse, hanno cellule come i fibroblasti, le cellule di Ito (lipociti) e i neuroni. Lo spazio di Disse è anche il sito primario di formazione della linfa epatica9. Numerose condizioni patologiche posso creare danni del flusso sanguigno alterando il sinusoide. Un’alterazione del flusso in esso può essere data dall’attivazione delle cellule di Kupffer. La sepsi agisce in maniera notevole su queste cellule così come provoca un’alterazione progressiva del microcircolo. La riperfusione dopo trapianto, provoca anch’essa un collasso del microcircolo o il “no reflow”, una condizione particolare di interazione fra vasodilatatori e vasocostrittori7. Va da sé che la ricerca odierna è focalizzata sul miglioramento del circolo sinusoidale.
DANNO DA CONSERVAZIONE Il danno da conservazione in ischemia fredda e da successiva riperfusione è oggetto di ricerca intensa in trapiantologia. La primary graft non-function si correla strettamente alla durata dell’ischemia fredda. Essa danneggia preferenzialmente le cellule endoteliali. Di conseguenza lo studio si è incentrato sul miglioramento della preservazione di queste cellule18. L’attivazione delle cellule di Kupffer durante la riperfusione produce una serie di mediatori dell’infiammazione fra i quali: eicosanoidi, radicali liberi, citochine e altre molecole a funzione enzimatica. Il blocco dell’attivazione delle cellule di Kupffer in modelli animali, migliora la sopravvivenza del graft dopo la riperfusione. Altre eziologie del danno dell’organo trapiantato sono ancora oggetto di controversie.
FORMAZIONE DELLA BILE Si tratta di un processo attivo3, relativamente indipendente dal flusso epatico, fatta eccezione per le condizioni di shock. La bile si forma in due siti: (1) la membrana canicolare dell’epatocita (2) i dotti o i duttuli biliari (Fig. 48-11)4. Il flusso totale di bile non stimolato in un uomo di 70 kg è stimato intorno a 0,41-0,43 ml al minuto. L’80% della produzione quotidiana di bile (1500 ml) è secreta dagli epatociti e il 20% dalle cellule epiteliali dei dotti5. La componente organica principale in essa contenuta è costituita dagli acidi biliari coniugati, dal colesterolo,
Figura 48-10. Schema del sinusoide epatico, dello spazio perisinusoidale di Disse e delle principali superfici. Frecce nella direzione del flusso. (Da Arias I, et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven, 1982).
riosi terminali. Sono state poi descritte connessioni dirette fra le arteriole terminali e le venule, dette anastomosi arterioportali. I sinusoidi si svuotano in venule terminali epatiche che poi a loro volta, si svuotano in vene epatiche di calibro maggiore16. I sinusoidi epatici hanno un calibro di 7-15 μm, ma possono arrivare a 180 μm in condizioni fisiologiche. Questo sistema ha una resistenza bassissima, con una pressione interna di 2 o 3 mm Hg. Le cellule di Kupffer tappezzano il sinusoide sul suo endotelio luminale. Generalmente difficili da distinguere dalle cellule endoteliali in microscopia ottica, le cellule di Kupffer sono di dimensioni maggiori ed hanno una superficie irregolare con ripiegature e microvilli. Le digitazioni della membrana epatocitaria protrudono attraverso le fenestrature dell’endotelio facilitando così il contatto con il contenuto del sinusoide. Il microcircolo del fegato fornisce all’epatocita una quantità di sangue abbondante e controllabile. L’architettura dell’endotelio, poi, fornisce un facile accesso al sangue all’epatocita, le cellule endoteliali hanno un citoplasma ridotto e molteplici fenestrature. Queste ultime hanno dimensioni da 100 a 150 nm, permettendo il passaggio del plasma nello spazio presinusoidale di Disse9. Sostanze di grandi
MEMBRANA CELLULARE EPATOCITARIA
DOTTO
INTESTINO
Figura 48-11. Schema dei due principali siti cellulari di produzione della bile: (1) la membrana canalicolare dell’epatocita e (2) le cellule epiteliali dei duttuli biliari o dei dotti posti distalmente. Oltre a questi siti è attiva anche una via paracellulare.
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TABELLA 48-1. Composizione della bile epatica Ioni inorganici (mEq/l) Na+ K+ Cl– HCO3– Ca2+ Mg2+
(140-165) (3,8-5,8) (93-123) (15-55) (1,4-5,0) (1,5-3,0)
Soluti organici Acidi biliari Colesterolo Fosfolipidi Proteine
(5-50 mmol/l) (100-340 mg/100 ml) (150-800 mg/100 ml) (25-500 mg/100 ml)
dai fosfolipidi e dalle proteine (Tab. 48-1)19. Data l’ottima correlazione fra la secrezione degli acidi biliari ed il flusso totale di bile, il termine di frazione dipendente dagli acidi biliari è utilizzato per definire questa frazione della produzione di bile, quindi: il flusso di bile è correlato linearmente alla sintesi di acidi biliari. La secrezione del colesterolo e dei fosfolipidi è anch’essa legata a quella degli acidi, eccettuate le condizioni di stimolo da parte dell’insulina e del glucagone22. Il canalicolo biliare è una struttura dal lume stretto (1 μm), circondata dalla membrana canalicolare di due o tre cellule epatocitarie. Non ha una parete propria, ma la membrana presenta numerose strutture microvillari. Il flusso canalicolare della bile può essere generato sia in assenza praticamente assoluta di acidi biliari che in loro presenza, ed è così definito frazione canalicolare indipendente dagli acidi biliari. Oggi esistono numerose prove che questa frazione indipendente sia in realtà sotto il controllo della produzione epatica di bile. Al suo passaggio nei dotti e nei duttuli la bile viene modificata dalle cellule epiteliali con processo di secrezione e riassorbimento. Vi sono altre cellule nei canali biliari che hanno architettura comune agli epatociti e alle cellule duttulari dette colangiociti. La secrezione da parte delle cellule epiteliali biliari (bile canalicolare) sembra essere dipendente dalla stimolazione di un canale del cloro. L’ormone di stimolo meglio definito è la secretina. Alcune molecole di segnale extracellulari sembrano essere in grado di controllare i canali ionici della superficie apicale delle cellule epiteliali biliari. La presenza di questi segnali suggerisce un inizio controcorrente rispetto alla membrana. Queste molecole possono fornire metodi alternativi di stimolo del flusso biliare canalicolare in condizioni come la stasi biliare o il difetto della secrezione legata alla pompa del cloro sotto il controllo della secretina (come nella fibrosi cistica). I colangiociti espongono recettori per EGF, per la secretina e per la somatostatina. La sola funzione nota della colecisti è l’accumulo e la concentrazione della bile durante il digiuno. Circa il 90% dell’acqua è assorbito in essa durante le prime quattro ore. Gli acidi biliari possono raggiungere una concentrazione di 50 volte rispetto alla bile epatica. La colecistochinina sembra essere lo stimolo principale. Essa è prodotta dalla mucosa enterica in risposta al cibo e rilascia simultaneamente lo sfintere di Oddi. Altri peptidi come il VIP, il neuropeptide Y, la motilina, l’istamina, le prostaglandine, il polipeptide pancreatico e la somatostatina possono essere coinvolti nell’accumulo e nello svuotamento della colecisti. Lo stimolo colinergico provoca la contrazione della colecisti ed il rilasciamento dello sfintere. La presenza di acidi biliari nell’intestino ha feedback negativo sul rilascio della colecistochinina. L’importanza della colecisti può essere oggetto di discussione, dato che gli umani non hanno effetti della colecistectomia sulla nutrizione. La bile è una soluzione micellare (vedi Tab. 48-1). Il sodio è lo ione di maggior importanza per la secrezione canalicolare, mentre il cloro ha un ruolo importante a livello duttale. L’osmolarità è circa di 300 mOsm per kg, isotonica rispetto al plasma; ciò riflette l’aggregazione in micelle degli acidi biliari e la conseguente riduzione dell’attività osmotica. La concentrazione elettrolitica di massima riflette quella della soluzione di Ringer lattato, perciò questo fluido è l’opzione di scelta nel caso di perdita da fistola biliare, che se persistente provoca un alterato assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili. Questi effetti sono annullati dalla somministrazione di bile nell’alto tubo digerente, incredibilmente la maggior parte dei pazienti è in grado di assumere la propria bi-
le se mescolata a succo d’arancia o altri succhi di frutta. La pressione di secrezione della bile è in genere 10 o 20 cm d’acqua. La pressione massima, anche in presenza di ostruzione è 30-35 cm d’acqua. Fisiologicamente in essa sono presenti numerose proteine, la più abbondante è l’IgA, che dipende da un processo di secrezione attiva, al contrario dell’albumina. L’IgA è importante per l’immunocompetenza del tratto intestinale.
CIRCOLO ENTEROEPATICO I sali biliari hanno funzioni fisiologiche importanti fra le quali lo stimolo della formazione di bile, lo scioglimento dei lipidi nei complessi micellari e secrezione del colesterolo11. Pur essendo essenziali per molti processi cellulari la loro sintesi richiede un’alta spesa energetica. L’organismo riduce però questa spesa riciclando i sali biliari attraverso il circolo enteroepatico2, 13. Questi composti dal fegato raggiungono il lume intestinale dove sono efficacemente assorbiti e riportati al fegato dal sistema portale (Fig. 48-12). Le dimensioni totali del pool di acidi biliari nell’uomo sono di circa 2-5 g, ed i sali ricircolano da 6 a 15 volte/giorno in dipendenza delle abitudini dietetiche del soggetto. Circa 0,2-0,5 g di acidi biliari, persi ogni giorno con le feci, sono sintetizzati nuovamente. Un’altra prospettiva di questo discorso è che la quantità di bile riciclata è pari a circa 40 volte quella sintetizzata ogni giorno, sottolineando l’importanza di questo circolo. I livelli sierici di bile sono solitamente bassi (circa 5 μmol) poiché il fegato ha una grande efficienza nella sua estrazione (95%). Esso può rimuovere l’80% in un singolo passaggio12. Le funzioni del parenchima epatico nel circolo enteroepatico comprendono la sintesi, l’estrazione e la secrezione degli acidi biliari. La secrezione attiva degli acidi biliari attraverso la membrana ca-
CIRCOLO SISTEMICO SINTESI (0,2-0,6 g/d) ESCREZIONE URINARIA (< 0,5 mg/d)
SECREZIONE BILIARE = POOL × CICLI (12-36 g/d) (~ 3 g) × (4-12/d)
RICIRCOLO PORTALE (> 95% della secrezione biliare)
ESCREZIONE FECALE (0,2-0,6 g/d)
Figura 48-12. Circolo entero-epatico dei sali biliari con riportati alcuni valori quantitativi nell’essere umano. (Da Carey MC: The enterohepatic circulation. In Arias I, et al. [eds]: The Liver: Biology and Pathobiology. New York, Raven, 1982).
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nalicolare può essere considerata la pompa primaria di questo circolo. Gli acidi biliari neosintetizzati sono detti acidi biliari primari. I batteri intestinali attraverso processi di deidrossilazione, ossidazione, isomerizzazione o deconiugazione danno origine agli acidi biliari secondari. Questi ultimi sono molto più idrofobici dei primari e facilitano la stasi e la formazione di calcoli. Gli acidi primari e secondari sono essenzialmente coniugati con gli aminoacidi glicina e taurina. La coniugazione aminoacidica aumenta il pKa e rende la molecola a carica più neutra permettendo una diffusione rapida negli enterociti, dove gli acidi biliari sono associati a proteine15 ed entrano nel flusso splancnico per tornare al fegato. Il ritorno degli acidi biliari rappresenta un segnale inibitorio per la produzione di nuovi acidi biliari14. Molte entità morbose sono associate ad un danno di questo sistema di ricircolo. Il danno porta ad un pool di acidi biliari ridotto e predispone alla formazione di calcoli e di altri disordini colostatici. Si possono avere disturbi anche della fase di sintesi epatica, di assorbimento enterico o durante il trasporto. Le malattie epatiche possono predisporre ad un interruzione del circolo e causare diarrea, steatorrea o deficienza della vitamina B12. Le enteriti, le resezioni ileali, le enteriti da raggi, la sindrome di Zollinger-Ellison e la sindrome dell’ansa cieca sono esempi di altre eziologie della perdita di sali biliari8. La terapia deve essere mirata alla soluzione del problema di base.
METABOLISMO DELLA BILIRUBINA La bilirubina, un prodotto del catabolismo dell’eme, è escreta quasi completamente con la bile. In presenza di un danno epatocellulare o di una ostruzione biliare extraepatica la bilirubina si può accumulare nel sangue e nei tessuti. Approssimativamente il 75% della bilirubina è derivato dagli eritrociti senescenti. Essa circola legata all’albumina, che protegge i tessuti dalla sua tossicità. Viene rimossa efficacemente dal plasma dal fegato attraverso un sistema di trasporto transmembrana mediato da carriers. Nell’epatocita la bilirubina è legata ad altre due proteine (Y e Z) che probabilmente hanno un ruolo di trasporto. Viene coniugata con glucuronide e secreta nella bile. La bilirubina coniugata può formare un legame covalente con l’albumina, questa è detta bilirubina delta, le cui implicazioni sono ancora oggetto di indagine. Le alterazioni del metabolismo della bilirubina che portano principalmente ad una iperbilirubinemia non coniugata sono l’iperbilirubinemia neonatale, il Crigler-Najjar di tipo 1 ( che di solito porta a kernittero e morte) e il più benigno Crigler-Najjar di tipo 2 e la sindrome di Gilbert. I disordini caratterizzati da iperbilirubinemia coniugata includono la sindrome di Dubin-Johnson, la sindrome di Rotor e la colestasi ricorrente intraepatica. I pazienti con questi disturbi hanno di solito prognosi benigna. Nell’intestino la bilirubina è ridotta dalla flora batterica a mesobilirubinogeno e stercobilinogeno, entrambi eliminati con le feci. Una frazione dell’urobilinogeno è ossidata ad urobilina, che è un pigmento marrone che dà alle feci la loro colorazione. Parte dell’urobilinogeno è riassorbito a livello intestinale ed escreto con le urine. In presenza di una ostruzione biliare totale esso non si può formare, per questo, non appare nelle urine.
cidi, soprattutto l’alanina, mobilizzati dal muscolo sono convertiti a glucosio dal fegato stesso29. Il lattato originato dal metabolismo anaerobico può essere metabolizzato solo a livello epatico. Di norma è convertito a piruvato e nuovamente a glucosio. Questo fluire di glucosio e lattato fra fegato e tessuti periferici fa parte del ciclo di Cori. Il cervello non vi prende parte e per questo una sorgente continua di glucosio deve essere assicurata a spese delle proteine dei muscoli. Nelle malattie epatiche, spesso il metabolismo glucidico è alterato. Nei pazienti con cirrosi è frequente che in presenza di uno shunt portosistemico la quota di glucosio che giunge agli epatociti sia modificata e si abbiano test di tolleranza da carico orale di glucosio alterati. L’ipoglicemia è un’evenienza rara nella patologia epatica perché la capacità sintetica degli epatociti è conservata fino a stadi avanzati della malattia. Nell’insufficienza epatica acuta, al contrario, la perdita di massa epatocitaria causa l’ipoglicemia allorché la gluconeogenesi viene meno.
METABOLISMO LIPIDICO Sono tre le fonti di acidi grassi liberi a disposizione del fegato: gli acidi grassi assorbiti dall’intestino, il grasso liberato dagli adipociti in risposta alla lipolisi e gli acidi grassi sintetizzati a partire dai carboidrati e dalle proteine. Questi acidi grassi sono esterificati col glicerolo a formare trigliceridi. Il trasporto dei trigliceridi dipende dalle VLDL29. In presenza di una quantità eccessiva di grassi questi tendono ad accumularsi nel fegato per lo sbilanciarsi del rapporto con le VLDL. Questo accade nell’obesità, nell’abuso di corticosteroidi, in gravidanza, nel diabete e nella nutrizione parenterale totale (TPN). La semplice malnutrizione proteica o un rapporto errato fra proteine e calorie possono dare un cambiamento del fegato con accumulo di grasso, dato da un trasporto diminuito dei trigliceridi, dovuto alla scarsità di precursori proteici per la sintesi epatica delle lipoproteine. L’infiltrazione steatosica da abuso di alcol è il risultato di diverse alterazioni. 1. L’alcol è fonte di calorie che sono convertite ad acetil-CoA, che è un substrato per la sintesi lipidica. 2. La forma ridotta di NAD prodotta nel metabolismo dell’alcol inibisce l’ossidazione degli acidi grassi e provoca lo shift verso la sintesi dei trigliceridi e la loro esterificazione. 3. L’alcolismo cronico può, attraverso la malnutrizione, provocare un danno della sintesi di lipoproteine VLDL. Il fegato ha anche un ruolo chiave nel metabolismo del colesterolo, essendo il sito di maggior sintesi del colesterolo e dei sali biliari. Nei mammiferi il 90% del colesterolo è sintetizzato ex novo a partire dal suo precursore acetil-CoA. L’idrossimetilglutarilCoA reduttasi è l’enzima limitante di questo processo. Un antagonista competitivo, il mevinolin, è in grado di bloccare quest’enzima e ridurre i livelli plasmatici di colesterolo. Il colesterolo può entrare nell’epatocita con quattro diverse proteine di trasporto: chilomicroni, VLDL, LDL e HDL. La sintesi dei sali biliari è la principale via catabolica del colesterolo a livello epatico, la 7-alfa-idrossilasi è l’enzima limitante di questa reazione. L’altra via di eliminazione rilevante per il colesterolo è la sua secrezione diretta nella bile.
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI Il fegato ha un ruolo centrale nel metabolismo energetico, aiuta a fornire una fonte continua di glucosio per il SNC e per i globuli rossi. Durante la nutrizione, gli zuccheri assorbiti dalla mucosa intestinale (glucosio 80%, galattosio e fruttosio 20%) sono trasportati al fegato. Questi ultimi due sono convertiti rapidamente a glucosio. Il glucosio che giunge all’epatocita è trasformato direttamente in glicogeno per essere immagazzinato, fino ad un massimo di 65 g per kg di parenchima. Lo zucchero in eccesso è trasformato in grasso. Il glicogeno è prodotto anche dal muscolo, ma non può essere utilizzato da altri tessuti. Nel digiuno questo glicogeno è la fonte prima di glucosio. Dopo 48 ore le riserve epatiche sono però esaurite, e gli aminoa-
METABOLISMO PROTEICO La sintesi ed il catabolismo proteico a livello epatico sono di importanza vitale. Almeno 17 delle principali proteine plasmatiche sono secrete e sintetizzate dal fegato. Esso è l’unico organo a produrre albumina sierica ed alfa-globulina, ed inoltre sintetizza la gran parte dell’urea. La produzione di varie proteine del siero è un indice attendibile della funzionalità epatica. L’albumina è la proteina sierica più abbondante, la sua sintesi dà conto di circa l’11-15% del potenziale sintetico del fegato. La sua sintesi è influenzata dallo stato nutrizionale, la tiroxina, l’insulina, il glucagone, il cortisolo e le citochine prodotte nel corso di risposta infiammatoria sistemica.
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Durante lo stato infiammatorio sistemico si hanno variazioni drammatiche della quantità e della tipologia delle proteine prodotte a livello epatico. La fase acuta del fegato in risposta alle interleuchine consiste in un rapido aumento della sintesi di diverse proteine fra cui la proteina C-reattiva, l’amiloide sierica A e il fibrinogeno. La sintesi di albumina decresce. Le proteine di fase acuta hanno un ampio spettro di azioni biologiche, fra le quali l’inibizione delle proteasi, la coagulazione del sangue, l’opsonizzazione dei batteri e dei residui necrotici, la modulazione della risposta immune ed il legame con i metalli pesanti. In generale si ritiene che le molecole di fase acuta localizzino e limitino il danno tissutale aumentando l’eliminazione dei microbi.
METABOLISMO DELLE VITAMINE Il fegato partecipa in modo rilevante all’uptake, all’accumulo ed alla mobilizzazione delle vitamine. Le più importanti sono le vitamine liposolubili A, D, E e K, il cui assorbimento è dipendente dai sali biliari. Le vitamine fanno la loro comparsa nel dotto toracico da 2 a 6 ore dopo la loro ingestione. La vitamina A è accumulata esclusivamente nel fegato e la sua eccessiva ingestione può comportare danno epatico significativo. È stato suggerito un ruolo delle cellule di Ito nel suo accumulo. Il primo passaggio dell’attivazione della vitamina D avviene a livello epatico, dove la vitamina D3 è convertita a 25-idrossicolecalciferolo. La scoperta della vitamina K ha avuto una grande importanza in chirurgia, essa è fondamentale alla gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti II, VII, IX e X, altrimenti inattivi. Nel 1929 Dam osservò che i polli sviluppavano disordini emorragici se nutriti con diete prive di lipidi27. Egli definì il principio attivo vitamina K dall’iniziale del termine tedesco per coagulazione. Il disordine ematologico veterinario detto malattia del trifoglio odoroso, descritto per la prima volta in una mandria che sviluppò emorragie letali, come fu più tardi chiarito è causato da un antagonista della vitamina K la bi-idrossicumarina. Il fabbisogno giornaliero di questa vitamina è basso, meno di 0,1 μg per kg di massa corporea.
COAGULAZIONE Il fegato sintetizza 11 proteine che sono critiche per l’emostasi, che includono tutti i fattori pro-coagulanti eccettuato il fattore di von Willebrand. Classicamente esistono due vie per la formazione della fibrina (intrinseca ed estrinseca), in maniera più fisiologica si può dire che esse decorrono in maniera concertata. La via estrinseca è in grado di portare alla formazione di coagulo nel giro di alcuni secondi ed è limitata solo dall’azione della tromboplastina tissutale. La via intrinseca richiede alcuni minuti per dare origine al coagulo e può essere arrestata da numerosi fattori inibitori. In clinica la via estrinseca è monitorata misurando il tempo di tromboplastina parziale (PTT) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT). Il fattore VII ha l’emivita più breve (da 5 a 7 ore), e nei pazienti con danno epatico la funzione sintetica del fegato può essere saggiata valutando il PTT poiché questo test dipende dalla presenza di una quantità adeguata di fattore VII.
METABOLISMO DI FARMACI E TOSSINE Si tratta di una funzione prettamente epatica. La serie di trasformazioni metaboliche cui una sostanza esogena può andare incontro è definita in due categorie: le reazioni di Fase I di ossidazione, riduzione ed idrolisi e le reazioni di Fase II nelle quali il composto è legato ad una molecola endogena a formare un coniugato. Le reazioni ossidative rappresentano le principali biotrasformazioni della Fase I di cui è ben noto il sistema del citocromo P-450.
CONSIDERAZIONI IMMUNOLOGICHE La sua posizione centrale e la sua ricchezza di stazioni linfatiche permettono al fegato di giocare un ruolo centrale nella difesa primaria e immunomediata24. Il sangue splancnico ritorna al fegato, dove la di-
fesa non immunomediata può essere attivata subito. I meccanismi di difesa coinvolti riguardano le cellule di Kupffer, i neutrofili, le cellule di Ito, le cellule endoteliali e gli stessi epatociti. Le cellule di Kupffer sono in grado di guidare la reazione immunitaria promuovendo la sintesi di TNF e IL1 o altre citochine così come inglobando i microbi o le endotossine. L’esempio qui di seguito illustra l’importanza di queste cellule. Oltre il 50% di endotossina radiomarcata iniettata in vena si localizza al fegato; anche le cellule di Ito nello spazio di Disse giocano un ruolo chiave per la produzione di citochine e prostaglandine. Le cellule endoteliali promuovono la migrazione e la diapedesi delle cellule immunocompetenti, mentre le cellule parenchimali hanno importanza nella sintesi e nella degradazione di citochine e fattori di crescita. Tutti questi stipiti cellulari lavorano coordinatamente per proteggere il fegato e l’ospite da tossine, stimoli nocivi e patogeni.
IL FEGATO NELLA SINDROME DA INSUFFICIENZA MULTIORGANO Questo quadro caratterizzato dal progressivo deterioramento di più di un organo o sistema spesso porta alla morte del paziente20. In considerazione dell’importanza del fegato nella difesa dell’ospite appare chiaro che esso debba avere un ruolo di primo piano nel regolare la risposta infiammatoria sistemica. La prima fase di questa sindrome sembra essere la traslocazione batterica dal lume intestinale, ad esempio dopo un episodio infettivo. Il flusso di batteri può soverchiare il fegato e giungere nella circolazione sistemica colpendo altri organi come i polmoni ed i reni. La risposta del fegato consiste nella produzione di tutta una serie di molecole immunologiche come citochine, vasoagonisti, radicali liberi, proteine di fase acuta e fattori chemioattrattanti28. Una imponente ondata di molecole proinfiammatorie, come è tipica della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, può dar luogo a un danno della funzione epatocellulare. Alterazioni di questa funzione possono, inoltre, aversi come conseguenza di un flusso di sangue alterato e per danno settico diretto. Una funzione epatica depressa, però, facilita ulteriormente il passaggio in circolo di patogeni e molecole proinfiammatorie. Il danno epatico severo sembra essere nella sindrome da insufficienza multiorgano la chiave di volta del successivo danno ai polmoni e agli altri organi nobili. Di conseguenza è anche il principale organo responsabile della guarigione.
PROSPETTIVE FUTURE Alcuni cenni sono già stati fatti riguardo gli obiettivi odierni della ricerca. I campi che promettono di ridurre la morbilità e la mortalità nella patologia epatica sono (1) il trapianto; (2) la rigenerazione epatica; (3) il supporto epatico; (4) la terapia genica. Ci possiamo aspettare entro il 2005 circa avanzamenti significativi in queste aree specifiche: il trapianto split, il trapianto fra consanguinei da vivente, la riduzione del danno da ischemia e riperfusione, la prevenzione e la terapia del rigetto, lo xenotrapianto così come il trapianto ausiliario di epatociti. Le metodiche di supporto dell’insufficienza epatica acuta stanno conoscendo miglioramenti di notevole rilievo. I sistemi allo studio includono l’uso di cartucce di epatociti e la perfusione di fegato intero. Ci possiamo, inoltre, attendere progressi nella comprensione della funzione delle cellule ovali dell’epitelio biliare che generano proepatociti a molte linee cellulari, così come grandi avanzamenti nell’uso degli epatociti per la terapia genica.
VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA Sebbene non esista un test magico, una serie di prove ci è d’aiuto nella valutazione di un paziente con un probabile danno epatico1. In questa sezione si farà menzione di test routinari della funzione epatica così come diverse valutazioni quantitative della funzione stessa (Tab. 48-2).
Test di routine Includono le transaminasi, che possono aver nome sia dal prodotto della reazione (transaminasi glutammica ossalacetica e transaminasi
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TABELLA 48-2. Test di laboratorio nella malattia epatica
Test di laboratorio
Cambiamenti nella malattia epatica
Alanina aminotransferasi (ALT) Albumina
Aumento Diminuzione
Fosfatasi alcalina (ALP)
Aumento
Aspartato aminotransferasi (AST) Bilirubina
Aumento Aumento
Gamma-glutamil transferasi (GGT)
Aumento
Leucina aminopeptidasi 5’-nucleotidasi Transferrina
Aumento Aumento Diminuzione
glutammica piruvica) sia dall’aminogruppo donatore (aspartato o alanina). Altri sono la fosfatasi alcalina (ALP), la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), la leucina aminopeptidasi, la 5’-nucleotidasi; e inoltre l’albumina e la transferrina nel siero ed i lipidi sierici e le lipoproteine.
Bilirubina Il livello della bilirubina nel siero, rappresenta l’equilibrio fra la produzione e la metabolizzazione di questo prodotto di scarto della distruzione dell’eritrocita. Le metodiche di laboratorio permettono di distinguere due forme: diretta e non coniugata ( prima del passaggio epatico) e indiretta coniugata. Un’elevazione, principalmente, della bilirubina diretta è dovuta ad emolisi. Quando la bilirubina diretta costituisce almeno il 50% dell’innalzamento totale va sospettato un danno epatico. Una forma moderata e benigna di iperbilirubinemia è data dalla sindrome di Gilbert che è presente in circa il 3% della popolazione.
Significato del cambiamento Correlata alla necrosi epatocitaria Danno cronico della funzione epatica Nota: dipende dallo stato nutrizionale del paziente, è bassa nelle condizioni di perdita o consumo (sindrome nefrosica, enteropatie protido-disperdenti, sepsi, ustioni) Ostruzione dei dotti biliari Tumore epatico, tumore metastatico del fegato Nota: elevata in gravidanza e nei tumori ossei, la termostabilità e l’elettroforesi proteica distinguono le diverse isoforme. L’aumento della 5’-nucleotidasi, leucina aminopeptidasi, GGT e ALP sono suggestivi di una patologia biliare Correlata alla necrosi epatocitaria Permette di valutare la capacità di coniugazione e di escrezione del fegato Nota: due forme diretta o coniugata che indicano insufficiente capacità di escrezione epatica o patologia ostruttiva e indiretta o non coniugata indicanti eccesso di produzione o emolisi Ostruzione biliare extraepatica Nota: aumenta nell’alcolismo cronico, nell’infarto miocardico e nella patologia neuromuscolare: utile nel controllo del consumo di alcool Colestasi (Nota: aumenta in gravidanza ed è un enzima ubiquitario) Colestasi Riflette variazioni più acute della funzionalità epatica e dello stato nutrizionale
di ALP aumentato indica ostruzione biliare, danno del parenchima, malattie infiltrative del fegato o la riparazione dopo danno epatico. Questo aumento esprime sia l’aumentata sintesi o il ridotto scarico biliare per ostruzione sia la fuoriuscita dalle cellule danneggiate. In generale i livelli più elevati si notano nell’ostruzione biliare extraepatica seguita dall’ostruzione intraepatica e dalle neoplasie epatiche. Il grado di elevazione è predittivo del coinvolgimento epatico o della malattia metastatica.
Altri enzimi La leucina aminopeptidasi è un’aminopeptidasi cellulare ubiquitaria e la 5’-nucleotidasi è un enzima della membrana plasmatica. La GGT è presente in molti tessuti, e la sua elevazione è suggestiva di patologia epatobiliare, infarto miocardico o malattia pancreatica e neuromuscolare. È inoltre di grande aiuto nel monitoraggio della quantità di alcol ingerito.
Albumina Transaminasi epatiche Un aumento delle transaminasi in patologia epatica riflette la loro fuoriuscita per danno cellulare. Il grado di elevazione di solito riflette le dimensioni della necrosi cellulare, fatta eccezione per i casi di epatite alcolica importante in cui il livello giunge a 200- 300 UI litro.
Fosfatasi alcalina L’attività della ALP è rilevata in numerosi tessuti fra i quali il fegato, l’epitelio biliare, l’intestino, l’osso, i reni, la placenta e i globuli bianchi. Il suo livello sierico è poi elevato in un gran numero di condizioni che non correlano con una patologia epatobiliare come la gravidanza, il normale accrescimento, i tumori ossei e i tumori epatici (l’isoenzima di Regan). La causa di tale elevazione è chiara nella maggior parte dei casi, quando non lo è ulteriori prove come l’elettroforesi e la termostabilità differenziano l’enzima di pertinenza epatica. La soluzione clinica più praticata consiste nel richiedere anche la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), la leucina aminopeptidasi e la 5’-nucleotidasi, che di solito hanno andamento simile alla ALP nel contesto dei disturbi epatobiliari. Un livello
È un utile marcatore clinico della funzione sintetica nell’insufficienza epatica cronica. È sintetizzata solo nel fegato ed il suo livello nel sangue è determinato dalla funzione epatica, dallo stato nutrizionale, dagli ormoni tiroidei o gli steroidi surrenalici. La sintesi normale è di 110-200 mg per kg al giorno. Gli esatti meccanismi coinvolti nel metabolismo dell’albumina in condizioni di salute non sono chiari. La perdita di questa proteina è aumentata in certi stati morbosi come le ustioni, la sepsi, la sindrome nefrosica e le enteropatie con perdita di proteine. Esclusi gli altri meccanismi di perdita di albumina, il suo livello sierico è un marker accurato di insufficienza epatica o di alterata funzione epatica. Sfortunatamente, a causa della sua lunga emivita l’albuminemia riflette il danno cronico e non quello acuto.
Transferrina Sintetizzata dal fegato, ha un’emivita molto minore dell’albumina e per questo riflette cambiamenti più acuti. L’elettroforesi delle proteine e delle lipoproteine cambia a sua volta nel danno acuto o cronico, in seguito a sintesi anomala o alterata. Grandi sforzi sono stati fatti
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per chiarire questi meccanismi, ma la loro misurazione non è tuttora di grande utilità clinica.
Test specifici I test specifici per la patologia epatica comprendono lo screening per le epatiti e per altre patologie croniche benigne. Fra essi si annoverano test degli anticorpi anti-mitocondrio (cirrosi biliare primaria), anti-muscolo liscio ( colangite sclerosante), anticorpi anti-nucleo, alfa1 antitripsina (deficit dell’alfa1 antitripsina), alcolemia, ceruloplasmina plasmatica o amilasemia. Marker neoplastici includono l’alfa fetoproteina (AFP) e l’antigene carcinoembrionario (CEA). I markers di infezione sierologia includono il citomegalovirus (CMV), gli anticorpi anti Epstein-Barr, il test di agglutinazione per la leptospira, fasciola, ameba, i test di fissazione del complemento per l’idatidosi e la reazione di Wassermann.
Valutazioni quantitative Bromosulfaleina e verde di indocianina La bromosulfaleina e il verde di indocianina sono rimossi dalla circolazione del fegato. Questi test endovenosi sono stati usati per valutare la disfunzione epatica in assenza di ittero. Ciascuno di essi è una misura dell’escrezione biliare ed è un test quantitativo molto più specifico di ogni altro test di routine della funzione epatica o della colestasi. Comunque nessuno dei due ha una particolare utilità clinica e la bromosulfaleina ha una lunga storia di introduzione e ritiro dal commercio.
Capacità di eliminazione del galattosio Il test di eliminazione del galattosio riflette la funzione epatica ma richiede numerosi determinazioni nell’arco di due ore. Il galattosio è iniettato in vena ad una dose che satura il sistema enzimatico responsabile della sua eliminazione. Il passaggio preliminare nella determinazione di questa capacità è la fosforilazione iniziale da parte della galattochinasi.
Formazione di metaboliti della lidocaina (MEGX test) La lidocaina è metabolizzata con N-demetilazione ossidativa dal citocromo P-450. Il monoetilglicinexidide (MEGX) si forma con la clearance della lidocaina. La clearance a 15 minuti dall’iniezione dà una valutazione quantitativa della funzione epatica, che può correlare con la sopravvivenza del graft prima del trapianto.
Test di coagulazione Il tempo di protrombina è in generale un marker sensibile della severità dell’insufficienza epatica. Il suo allungamento indica una deficienza non solo del complesso della trombina ma anche dei fattori IX e XII. La stima dei fattori della coagulazione è raramente richiesta. Comunque, alcune prove suggeriscono che una concentrazione del fattore V di meno del 10% al momento dell’accettazione nell’insufficienza epatica indotta da acetaminofene è predittiva di una prognosi infausta. Anche il rapporto fra fattore VIII e il fattore V può essere valutato. Il significato prognostico di altri fattori legati a diversi tipi di insufficienza epatica acuta è oggetto di ricerca attenta.
Test del respiro dell’aminopirina Essa come la caffeina è stata usata per misurare l’efficienza del sistema del citocromo P450 (microsomiale). L’aminopirina viene marcata con carbonio 14 e somministrato oralmente. Campioni di CO2 sono poi raccolti ad intervalli di due ore. Questo test riflette la funzione della massa microsomiale residua e, quindi, del tessuto epatico residuo ed ha più valore nello stabilire la prognosi piuttosto che nello screening.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bahar RJ, Stolz A: Bile acid transport. Gastroenterol Clin North Am 28:27, 1999. Questo lavoro fornisce una revisione completa del ruolo del fegato nel circolo enteroepatico. Klein AS Lillemoe KD, Yeo CJ, Pitt HA: Liver, biliary tract, and pancreas. In O’Leary JP, Capote LR (eds): The Physiologic Basis of Surgery. Baltimore, Williams & Wilkins, 1993, pp. 255-292. Questo capitolo fornisce una descrizione dettagliata della fisiologia epatica nel soggetto sano e nel soggetto malato. Tavaloni N, Berk PD (eds): Hepatic Transport and Bile Secretion. New York, Raven 1993. Questo testo è una descrizione dettagliata della fisiologia biliare a livello molecolare. Wang P, Chaudry IH: Mechanism of hepatocellular dysfunction during hyperdynamic sepsis. Am J Physiol 270:R927, 1996. Questo conciso articolo delinea i fattori causali ed il ruolo del fegato nella MOF. Zucker SD, Gollan JL: Physiology of the liver. In Haubrich WS, Schooner F (eds): Gastroenterology. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp. 1858-1905. Un eccellente lavoro sulla fisiologia del fegato.
BIBLIOGRAFIA
Ravi S. Chari Herwig Cerwenka William C. Meyers
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI IN CHIRURGIA EPATICA Negli ultimi decenni le metodiche diagnostiche si sono espanse considerevolmente. Lo sviluppo dell’ecografia, della TC, e della risonanza magnetica (MRI) ha reso la diagnostica di routine meno invasiva e dotata di maggiore accuratezza nella definizione d’inoperabilità, con l’effetto di diminuire le laparotomie inutili. Allo stesso tempo, alcune metodiche di diagnosi offrono la possibilità di un intervento curativo o palliativo, come arteriografia con embolizzazione, TC ed ecografia con drenaggio percutaneo. Ulteriori metodiche possono fare da guida per la colangiografia retrograda endoscopica, la colangiografia percutanea transepatica e la colangioscopia, che permette il posizionamento di stent, la dilatazione, la rimozione di calcoli e la radioterapia intraluminale. Questo capitolo si occupa di queste metodiche per il loro apporto alla chirurgia del fegato.
ECOGRAFIA Dati il suo basso costo, la facile tollerabilità per il paziente e l’ingombro ridotto che ne permette il trasporto l’ecografia rappresenta la metodica di scelta per le procedure di screening e di follow up. L’ecografia associata al Doppler permette di valutare i flussi vascolari del paziente. Essa è, inoltre, di grande utilità nel posizionamento di cateteri di drenaggio o nell’esecuzione di biopsie epatiche con dispositivi ad ago (Fig. 48-13)30. Un promettente sviluppo sembra venire dall’introduzione di microsferule per aumentare il segnale eco sfruttando l’alta riflettanza dell’interfaccia aria-tessuto. Queste microsferule devono possedere due caratteristiche: (1) per dare un effetto sistemico di potenziamento del segnale devono essere così piccole da superare il letto capillare polmo-
Figura 48-13. Immagini ecografiche del carcinoma epatocellulare. A, Piccolo carcinoma ipoecogeno del lobo destro con alcune lesioni satelliti. Questa immagine è stata ottenuta durante una biopsia eco-guidata; l’ago da biopsia è indicato dalla punta di freccia. B, L’immagine iper-ecogena di un grande carcinoma in un altro paziente riflette una o più delle seguenti condizioni: necrosi non-liquefattiva, emorragia o dilatazione sinusoidale. C, Una sottile capsula ipoecogena è rilevabile attorno a questo piccolo carcinoma epatocellulare. (A-C, Da Fernandez MP, Redvanly RD: Primary hepatic malignant neoplasms. Radiol Clin North Am 36:333, 1998).
nare; (2) allo scopo di diminuire la loro tensione superficiale si deve iniettare contemporaneamente del surfactante oppure esse devono essere ricoperte da una membrana6. Il riconoscimento dei tumori può essere reso più efficace attraverso l’uso di mezzi di contrasto di recente sviluppo come lo SHU 7563 A (microsferule che vengono captate in maniera specifica dal sistema reticolo-endoteliale)11, 22. Nell’esame eseguito in modalità color Doppler il colore rosso rappresenta il flusso verso il trasduttore ed il blu il flusso che si allontana da esso40. Le caratteristiche dinamiche del flusso sono definite dalla luminosità, dalla sfumatura del colore o da entrambe. Questa metodica si usa per saggiare la pervietà dei vasi e la direzione del flusso in essi presente. Ne rappresentano applicazioni specifiche la valutazione dei cambiamenti vascolari correlati alla cirrosi e del ridotto flusso attraverso lo shunt porto-sistemico transgiugulare (TIPS), spesso indicativi di un’imminente disfunzione epatica prima della comparsa di sintomi1. Nella metodica power Doppler, la sfumatura di colore indica il segnale che è proporzionale al numero di globuli rossi in movimento. Con questo ulteriore aumento di sensibilità può essere valutato anche quel flusso che non è caratterizzato da un’immagine di colore legata al flusso. Il power Doppler è considerato più sensibile del color Doppler nel rivelare i piccoli epatomi e nel differenziarli dall’iperplasia adenomatosa in virtù della loro emodinamica24. Ha, inoltre, dimostrato una maggior sensibilità nel riconoscere l’iperplasia nodulare focale ed è in grado di distinguere le lesioni dall’HCC46. Dal punto di vista chirurgico, ecografia intraoperatoria (IOUS) sia in laparoscopia sia in chirurgia a cielo aperto- è la più importante applicazione degli ultrasuoni. Permettendo il contatto della sonda
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con la superficie epatica, consente di riconoscere lesioni fino a 3 mm e permette la loro localizzazione rispetto ai vasi e all’ilo. In uno studio comparativo delle metodiche di imaging in fase preoperatoria, la IOUS ha dimostrato la sensibilità più elevata nel segnalare le lesioni focali (80%), seguita dalla MRI elevata dall’ossido superparamagnetico di ferro (56%), la sola MRI (44%), la TC in modalità dinamica e l’ecografia transaddominale15. Grazie alla capacità di descrivere i margini dell’invasione tumorale delle strutture vascolari, ed in particolare della cava, essa è divenuta uno strumento irrinunciabile per la programmazione operatoria.
TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA Dal momento della sua introduzione intorno al 1970, questa tecnica ha dimostrato di avere ampie applicazioni in tutte le sotto specialità della radiologia. I progressi della MRI hanno fatto da stimolo per miglioramenti anche della TC: la TC spirale muove il paziente in un fascio rotante in modo da avere sezioni spirali di tessuto esaminato. I vantaggi di questa metodica sono la velocità di esecuzione, la maggior contiguità delle sezioni raccolte, la minor necessità di contrasto e la possibilità di ottenere ricostruzioni tridimensionali. Gli svantaggi sono rappresentati dalla necessità di un paziente più cooperante e una finestra temporale più ristretta per la somministrazione del contrasto. La TC ultrarapida (electron gun) utilizza un fascio di elettroni diretto verso un anodo al cui centro è posizionato il paziente. Poiché il fascio può essere ruotato rapidamente lungo la circonferenza dell’anodo il tempo di acquisizione è molto breve. Unitamente a questa rapidità di ottenimento dei dati, la TC ultrarapida permette l’acquisizione in tempo reale delle immagini. Per questo è la tecnica di scelta per lo studio sequenziale di un’area unica di cui valutare la perfusione attraverso le dinamiche di uptake del contrasto7. Il fegato riceve approssimativamente il 75% del suo apporto ematico dalla vena porta ed il 25% dall’arteria epatica. Al contrario, sia i tumori primitivi epatici sia quelli metastatici ricevono il
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loro apporto quasi completamente dal sistema arterioso. Quindi dopo iniezione di contrasto per via arteriosa i tumori si definiranno rispetto al tessuto epatico normale. La TC con iniezione arteriosa di mezzo di contrasto (CTA), comunque, è di valore primario nel riconoscimento di lesioni ipervascolari. Nella TC in corso di portografia arteriosa (CTAP), l’iniezione nell’arteria mesenterica superiore con la successiva fase portale è in grado di delineare le lesioni epatiche come aree di diminuita attenuazione (Fig. 4814)12. Per questo motivo la CTAP è la metodica più sensibile per la ricerca di lesioni ipovascolari, e può rendere visibili anche lesioni di diametro inferiore a 3 mm. A causa della coesistenza di ipertensione portale e di cirrosi in molti pazienti con lesioni primarie, la CTAP è meno sensibile nel riconoscimento dei tumori primitivi epatici (72%) che le metastasi (81-91%)19, 23, 27. A riguardo della CTAP spirale è sta riferita una sensibilità generale maggiore del 90%42 nel riconoscimento dei tumori rispetto all’84% della CTAP, l’80%32 della TC spirale convenzionale25 e il 65% della TC convenzionale con mezzo di contrasto. Per masse di meno di 1 cm di diametro queste percentuali si abbassano fino a circa il 50%24, 49. I principali svantaggi della CTAP sono la sua invasività, il tempo necessario all’esecuzione dell’esame, la complessità tecnica ed il costo (pari circa ad otto volte quello di una TC convenzionale)21, 29. Vanno poi aggiunti gli artefatti dovuti a difetti di flusso (soprattutto nel IV segmento) o da iperafflusso (dovuto ad un’arteria epatica dall’anatomia variata)25, 53, 54. È poi difficile distinguere le lesioni dagli artefatti. Uno studio recente ha segnalato 49 regioni che hanno presentato difetti dovuti all’irrorazione portale in 33 pazienti su 16051. Molte immagini dovute ad artefatti sono distinguibili dalle lesioni per la loro forma e posizione3, altre, però, sono difficili da differenziare e richiedono un imaging ulteriore per essere chiarite33, 45. Non è stata segnalata alcuna differenza statisticamente significativa fra CTA e CTAP nel riconoscere le lesioni20. La CTAP rimane comunque preferibile per la ricerca delle metastasi, forse per la tendenza di queste ad essere ipovascolarizzate e perché essa crea un quadro di enhancement paragona-
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Figura 48-14. Tomografia computerizzata (TC) del fegato. A, TC senza mezzo di contrasto di un fegato cirrotico che non mostra la presenza di alcuna massa. B, In questa TC con mezzo di contrasto in fase arteriosa è ben visibile un carcinoma ipervascolare. C, Tale massa non è più rilevabile nella scansione in fase portale. (A-C, da Kemmerer SR: CT scan of the liver. Radiol Clin North Am 36:247, 1998).
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bile alla TC convenzionale34. In conclusione entrambe le tecniche citate forniscono un’alta sensibilità nel riconoscimento delle lesioni, ma mancano di specificità e sono subottimali per la valutazione della malattia extraepatica. Un altro tipo di TC assistita per via angiografica utilizza l’imaging ritardato dell’ione iodio dopo iniezione per via arteriosa di soluzione oleosa iodata. La ritenzione prolungata selettiva di questa sostanza da parte di tessuto epatico anormale altamente vascolarizzato crea foci di alta densità visibili alla TC dopo 7 o più giorni dall’iniezione (Fig. 48-15). Piccoli HCC non vascolari, necrotici o fibrotici possono passare non visti e l’infiammazione focale e gli shunt artero-portali posso invece creare delle immagini di ritenzione aspecifica in tessuto sano o lesioni benigne21.
RISONANZA MAGNETICA Sebbene all’inizio essa fosse usata dai neurologi e dagli ortopedici, le sue applicazioni nella patologia addominale sono andate espandendosi. La RMN utilizza delle radiazioni in radiofrequenza in presenza di un campo magnetico definito per descrivere la distribuzione dei nuclei di idrogeno e dei parametri riguardanti il loro movimento nell’acqua e nei lipidi. I tempi di rilassamento longitudinale (T1) e trasverso (T2) sono i principali determinanti del contrasto dell’immagine. La combinazione di almeno due sequenze, e cioè le sequenze pesate in T1 e T2, viene usata per ottenere immagini dei tessuti e ricercare segni di patologia. Questo equilibrio può essere variato per motivi specifici: ad esempio immagini pesate in T2 sono molto utili per la ricerca di cisti epatiche e di emangiomi epatici41, mentre studi più bilanciati in T2 sono utili per lo studio del ferro epatico. Poiché i tumori hanno generalmente tempi di rilassamento aumentati sia in T1 che T2, le immagini pesate in T1 mostrano le neoplasie benigne e maligne come a bassa intensità di segnale rispetto al fegato sano, mentre le immagini pesate in T2 mostrano le neoplasie benigne e maligne come iperintense rispetto al tessuto epatico (Fig. 48-16). I composti chelanti del gadolinio sono molto utilizzati come agenti di contrasto ed i tumori ad alto grado tendono ad avere un maggiore enhancement di quelli a basso grado (Fig. 48-17)4. La RMN con gadolinio è di grande utilità per il riconoscimento dei piccoli epatomi33, 35, 36. I noduli epatici che subiscono un enhancement durante la fase arteriosa nei fegati cirrotici sono altamente sospetti. Sebbene studi recenti abbiano dimostrato che l’uso del gadolinio non aumenti il numero di metastasi riconosciute rispetto alla sola RMN i dati sono tutt’ora controversi26. La RMN con gadolinio aumenta il numero delle lesioni osservate nella fase precontrasto, ma il suo ruolo principale riguarda la caratterizzazione delle lesioni18, 28. Ad esempio la RMN dinamica con gadolinio offre una diagnosi di emangioma epatico con una specificità del 100% ed un’accuratezza del 95%
Figura 48-15. Immagine TC senza mezzo di contrasto ottenuta 14 giorni dopo somministrazione selettiva di olio iodizzato, che mostra una lesione di 4 cm nel lobo destro del fegato con distribuzione periferica a “macchia” dell’olio. Questo paziente è portatore di un grande carcinoma epatocellulare necrotico. (Da Kemmerer SR: CT scan of the liver. Radiol Clin North Am 36:247, 1998).
quando si presenti il quadro tipico di noduli iperintensi seguiti da un’enhancement a andamento centripeto progressivo2, 17, 31, 43, 48, 50, 52. Gli agenti di contrasto più recenti16 includono quelli mirati nei confronti degli epatociti come il trisodio di mangafodipir (Mn-DPDP, Tesla-Scan) (Fig. 48-18), e quelli a specificità per il sistema reticoloendoteliale, come gli ossidi paramagnetici di ferro (ad es. Feridex) (Fig. 4819). Migliorando sia la sensibilità sia la specificità, questi agenti sono in grado di ridurre gli studi di imaging necessari per giungere alla diagnosi, contenendo i costi38. Una RMN eseguita con ossido paramagnetico di ferro in sequenza pesata per T2 si è dimostrata leggermente superiore alla CTAP (la sensibilità per il riconoscimento della lesione è rispettivamente del 95% e del 92%), meno invasiva ed in grado di fornire utili informazioni per la pianificazione delle resezioni epatiche in fase preoperatoria39. In uno studio multicentrico, lesioni addizionali sono state riconosciute con esami all’ossido paramagnetico nel 27% dei casi rispetto alla metodica senza agenti di enhancement37. Esiste, comunque, ancora la necessità di ulteriori studi clinici prospettici per valutare i nuovi agenti e per definire le loro esatte indicazioni (Fig. 48-20). I vantaggi della RMN rispetto alla TC sono l’assenza di esposizione a radiazioni ionizzanti, la dimostrazione delle strutture vascolari senza la necessità di iniettare contrasto ed il facile ottenimento di immagini multiplanari. Gli svantaggi sono: la disponibilità, i costi, i disturbi del paziente dovuti alla claustrofobia (che sono stati minimizzati dalla RMN in modalità wide body) ed i problemi legati alla presenza di oggetti metallici. Quando l’interesse è ristretto al solo parenchima epatico la RMN è da preferirsi, quando invece si voglia fare un indagine di tutto l’addome la TC è più adatta. La RMN vascolare permette di vedere il disegno anatomico dei vasi grazie all’alto contrasto fornito dai protoni del sangue in movimento rispetto al basso o assente segnale proveniente dalle pareti vasali immobili. Si possono, inoltre, ottenere informazioni riguardo al flusso del sangue, alla sua direzione ed alla sua velocità. Per quel che riguarda il tratto biliare, la colangio-pancreatografia con risonanza magnetica (MRCP) ha sostituito, ormai, l’ERCP in molti scopi diagnostici. In essa non si utilizzano mezzi di contrasto, ma il naturale segnale ad intensità del fluido nelle sequenze pesate in T2 permette un ottimo delineamento dell’albero biliare36. Sebbene sia meno invasiva, la MRCP non può essere utilizzata come l’ERCP o la PTC per indicazioni terapeutiche o per raccogliere campioni citologici o istologici.
IMAGING CON RADIONUCLIDI Molte tecniche di questo tipo sono state messe a punto, ma ci sono poche indicazioni per l’utilizzo in patologia epatica. La tomografia computerizzata a singola emissione di fotone (SPECT) con l’iniezione di eritrociti marcati con 99mTc continua ad essere un potente strumento per visualizzare gli emangiomi epatici; l’acido diisopropylimino-diacetico (DISIDA) è, invece, usato per la visualizzazione del-
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Figura 48-16. Tecniche di imaging con risonaza magnetica (MRI) per il riconoscimento e la caratterizzazione di un epatoma multifocale in un soggetto di 66 anni affetto da cirrosi alcolica. A, L’immagine in T2 mostra una lesione eterogenea a segnale elevato del segmento mediale del lobo epatico di sinistra (frecce curve) ed un’immagine geografica di segnale elevato al segmento posteriore del lobo epatico di destra (frecce diritte) isointensa rispatto alla milza. B, L’immagine assiale ottenuta immediatamente dopo la somministrazione del contrasto mostra numerosi noduli di epatoma (frecce) con una migliore definizione del contrasto rispetto all’immagine precedente. C, Immagine ottenuta 30 secondi dopo B che mostra che molte delle lesioni ipervascolari sono meno cospicue. D, Immagine fortemente pesata in T2 ottenuta ad un livello piuttosto caudale. I foci di segnale elevato presenti nel contesto del fegato rappresentano l’epatoma multifocale che spesso è resistente all’accumulo di ferro. Il tumore confluente (freccia) del lobo destro è ben delineato. (A-D, da Siegelmann ES, Outwater EK: MR Imaging techniques of the liver. Radiol Clin North Am 36:263, 1998).
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Figura 48-17. Migliorata definizione di una metastasi epatica da tumore del colon con gadobenato (gadolinio BOPTA). A, Il gradient echo in T1 in fase pre-contrasto mostra una lesione solitaria. B, L’immagine dopo contrasto mostra un enhancement epatico spiccato. Vi è un enhancement centrale del tumore ma i margini sono meglio visibili. (A e B, da Hahn PF, Saini S: Liver specific MR imaging contrast agents. Radiol Clin North Am 36:287, 1998).
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Figura 48-18. Definizione migliorata di carcinoma metastatico del colon con mangafodipir (Mn-DPDP). In confronto all’immagine precontrasto (A) l’immagine gradient echo ad 1 ora dalla somministrazione di 50 μmol/kg (B) mostra un contrasto superiore fra il tessuto epatico e la lesione. Da notare il bordo tenue di enhancement periferico. (A e B, da Hahn PF, Saini S: Liver specific MR imaging contrast agents. Radiol Clin North Am 36:287, 1998).
l’albero biliare e la colloide di sulfuro-99mTc è utilizzata per lo studio del sistema reticolo-endoteliale nell’iperplasia focale nodulare. Le scansioni epatiche con Gallio sono effettuate di rado data la loro bassa specificità. L’octreotide-111In viene utilizzato grazie alla sua specificità e sensibilità di circa l’80-90% per la ricerca delle metastasi epatiche da gastrinoma, che sono difficilmente riconosciute con da TC e RMN (Fig. 48-21)8. Sfortunatamente, l’uso di anticorpi anti-CEA radiomarcati non ha avuto altrettanto successo con una sensibilità del 30-50% nel riconoscimento delle metastasi epatiche. La tomografia ad emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio (18FDG-PET) ha valore nella valutazione della risposta delle neoplasie alla terapia sia essa radioterapia, chemioterapia o chemioembolizzazione, dato che l’uptake del 18FDG è uno specchio dell’attività metabolica. La PET riconosce la coppia di fotoni emessa simultaneamente in seguito all’annilazione di un protone da parte di un elettrone. Sostanze emettitrici di positroni come il 18F nel 18FDG sono usate per marcare le molecole organiche. La presenza di tessuto tumorale vitale nel contesto di una lesione trattata può di conseguenza essere determinata attraverso il suo metabolismo glucidico9, 13, 14, 47.
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La PET, pur avendo rappresentato un potente strumento d’indagine sin dagli anni ’70, ha visto la sua diffusione limitata dai costi ad essa connessi, per questo è stata sviluppata la SPECT che visualizza in maniera più economica questi fotoni ad alta energia.
LAPAROSCOPIA Utilizzata singolarmente non è in grado di valutare l’estensione di un processo maligno all’interno del fegato poiché essa è in grado di esaminare la sola superficie dell’organo5. Lesioni superficiali di dimensioni anche inferiori ad 1 mm possono essere in questo modo facilmente rilevate, e più del 70% della superficie può essere esplorata validamente. Studi chirurgici e autoptici indicano che il 90% delle metastasi si presenta sulla superficie. Per le lesioni profonde intraparenchimali l’ecografia laparoscopica trova un’indicazione specifica anche se alcune aree sono inaccessibili anche dopo mobilizzazione laparoscopica dell’organo10, 44. La laparoscopia permette, però, la valutazione dello spandimento tumorale (carcinomatosi), che può essere difficile da rilevare con le metodiche di imaging preoperatorio. La laparoscopia e l’ecografia lapa-
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Figura 48-19. Miglior riconoscimento di metastasi da carcinoma del colon con ossido superparamagnetico di ferro. Le immagini pre-contrasto (A) e post-contrasto (B) in T2 dopo somministrazione di ferumoxide (10 μmol/kg) mostrano entrambe una grande metastasi nel VII segmento. Solamente le immagini dopo contrasto consentono la diagnosi di una piccola lesione del segmento VIII (freccia). (A e B, da Hahn PF, Saini S: Liver specific MR imaging contrast agents. Radiol Clin North Am 36:287, 1998).
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Figura 48-20. Miglior risoluzione per metastasi epatiche da tumore del colon con l’ossido superparamagnetico di ferro. A, L’immagine pre-contrasto in T2 mostra una lesione di grandi dimensioni del lobo epatico destro. B, Il ferumoxide (10 μmol/kg) sopprime il segnale generato dall’edema peritumorale provando l’esistenza di due metastasi distinte. Questa dato modifica l’approccio chirurgico.
roscopica devono entrambe essere prese in considerazione prima di una resezione epatica sia essa per via laparoscopica o laparotomica.
CONCLUSIONI Innanzitutto urge ricordare che le informazioni cliniche e la conoscenza della storia clinica del paziente rappresentano il presupposto per l’interpretazione di tutte le metodiche diagnostiche. L’ecografia, anche se molto legata all’operatore, è la metodica iniziale per lo screening ed il follow up, soprattutto se è richiesta la valutazione del
flusso vascolare, dati il suo basso costo, la pronta disponibilità e la buona tollerabilità da parte del paziente. Il punto di forza della TC rimane la possibilità di ottenere una visione dettagliata quando sia richiesta la valutazione dell’addome nel suo insieme o del torace. La RMN è, però, da preferirsi quando si tratti di effettuare la diagnosi differenziale delle neoplasie epatiche e nella definizione preoperatoria della loro resecabilità. La RMN con mezzi di contrasto è indicata nella valutazione e nel controllo di pazienti con HCC. Le metodiche scintigrafiche o angiografiche sono riservate ad un numero ristretto di casi (ad es. la PET per la valutazione del successo di una chemio-
SPECT con octreotide In-111 Gastrinoma
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Immagine fusa con sommazione d’immagine
Immagine fusa con sottrazione d’immagine
Figura 48-21. Paziente con una lunga storia di sindrome di Zollinger-Ellison, stato dopo la resezione del gastrinoma primario anni prima. La SPECT (single photon emission computed tomography) mostra un’importante lesione del lobo sinistro, sfuggita alla TC. L’immagine di fusione è riportata per confermare la sua collocazione anatomica. Vi è un ispessimento del foglietto gastrico, come è tipico di questa patologia. (Da Drane WE: Scintigraphy techniques for hepatic imaging. Update for 2000. Radiol Clin North Am 36:309, 1998).
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terapia o radioterapia e l’angiografia se esiste l’indicazione alla chemioembolizzazione). La biopsia guidata per le neoplasie resecabili non è indicata e deve essere riservata a casi eccezionali. La laparoscopia e l’ecografia laparoscopica sono di grande utilità per la stadiazione delle neoplasie maligne e la valutazione di tutti i tumori epatici qualora si sospetti una neoplasia maligna o un adenoma epatocellulare. L’ecografia intraoperatoria fornisce un’ottima risoluzione della struttura anatomica delle masse e deve essere considerata d’obbligo in tutte le operazioni epatobiliari.
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BIBLIOGRAFIA
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NEOPLASIE La chirurgia epatobiliare ha raggiunto il suo ruolo specialistico soprattutto attraverso l’aumentata precisione nel trattamento delle neoplasie epatiche. Importanti passi in avanti sono stati compiuti nel corso degli anni ’90 nella comprensione dei meccanismi eziologici, nella diagnosi e nel trattamento di questi tumori. Per il moderno mercato della sanità, la disponibilità di dati circa le possibili scelte terapeutiche riveste un’importanza fondamentale. I metodi di trattamento menzionati in questo Capitolo, come nel Capitolo 7, sono ora tutti parte della pratica clinica con l’eccezione di ove sia affermato il contrario. Il giudizio clinico esperto rappresenta il punto preferenziale di scelta fra le varie metodiche, vecchie e nuove, disponibili. Sottili sfumature tra le varie tecniche di resezione o ablative sono all’origine di importanti differenze per una terapia efficace. Più che mai, i chirurghi come gli oncologi medici, i gastroenterologi ed i radiologi si devono guardare dall’aumentata disponibilità di nuove tecnologie. In qualche modo questa tecnologia implica l’esperienza. Ad un chirurgo inesperto alcuni noduli possono apparire come facilmente resecabili o enucleabili. Un chirurgo più esperto riconosce, invece immediatamente l’utilità dell’eco intraoperatoria per identificare altri noduli occulti, l’importanza delle resezioni anatomiche e di una scelta accurata delle metodiche più indicate50. È stata dimostrata una drammatica differenza della mortalità in seguito alla chirurgia epatica praticata da operatori esperti in confronto con operatori dall’esperienza limitata28. L’esperienza suggerisce di effettuare resezioni della maggior parte dei noduli secondo i confini del sistema segmentario francese, utilizzando l’ecografia per riconoscere questi confini e valutare la presenza di eventuali noduli associati di minore evidenza clinica10, 13. In ambito non chirurgico le ablazioni percutanee sono rischiose, inefficaci e ritardano una terapia definitiva. Il presente Capitolo delinea i concetti fondamentali della nostra conoscenza riguardo le neoplasie benigne e maligne. Alcune descrizioni semplificate delle varie tecniche non devono far cadere i medici nell’errore di pensare di sapere quali siano i trattamenti migliori, poiché la materia è soggetta a rapidi cambiamenti. Gli esperti di economia sanitaria hanno definito la terapia specifica epatica costosa, ma i benefici forniti dalle nuove tecniche appaiono considerevoli ed i costi possono essere ridotti dalla diagnosi precoce di neoplasia epatica e dall’istituzione di una terapia appropriata. Negli anni ’90 abbiamo osservato molti più tumori che in precedenza. Quest’aumento è dovuto senza dubbio a quattro fattori: (1) un reale elevarsi del loro numero dovuto all’infezione da HCV, (2) una migliore tecnica diagnostica, (3) l’entusiasmo legato al successo del trattamento chirurgico, (4) la disponibilità di approcci combinati e aggressivi per ridurre il volume del tumore anche nelle situazioni apparentemente intrattabili. Il trattamento combinato può includere la resezione, l’ablazione, la chemioterapia ed anche la terapia radiante. Le nuove metodiche immunologiche sono promettenti ma non ancora di provata efficacia. Sin dall’inizio degli anni ’70, sono state riconosciute numerose nuove categorie di tumori, e le classificazioni sono ancora soggette a cambiamenti. Sono stati identificati nuovi fattori causali come l’HCV. Va ricordato, però, che sono visti ancora più tumori legati a vecchi fattori come l’HBV, l’emocromatosi, l’esposizione al cloruro di vinile, i contraccettivi orali, l’adenoma epatico, le patologie epatiche croniche in generale ed anche l’iniezione di Thorotrast. Un grande interesse è legato alla ricerca di altri agenti ambientali come la diossina. Le sfide legate al rapporto fra costi ed efficacia in questo campo sono considerevoli. La CTAP, la RMN e la PET, ad esempio, hanno in-
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William C. Meyers Ravi S. Chari Bradley K. Schaffer Chad E. Darling Po-Sheng Yang
crementato in maniera notevole la sensibilità e la specificità dell’imaging preoperatorio così come hanno fornito una guida per la terapia. Questi esami sono poi, per un certo aspetto, complementari. Proprio per questo un algoritmo ragionato del loro uso è di importanza fondamentale. È poi interessante ripensando agli anni ’90 osservare la metamorfosi del chirurgo da solo operatore terapeutico a diagnosta. Il chirurgo esperto spesso taglia i costi della diagnostica ricorrendo in tempi brevi alla laparoscopia con o senza ecografia. La crioablazione e la termoablazione laparoscopiche dei noduli epatici sono certamente l’apice della tecnologia moderna in considerazione della diagnosi e della terapia14. Oggigiorno le resezioni possono spesso venire effettuate in laparoscopia da chirurghi che ne abbiano la necessaria esperienza.
CARCINOMA EPATOCELLULARE L’HCC è la patologia maligna a maggior prevalenza nel mondo2, provocando la morte di più di 1,25 milioni di persone ogni anno. Rappresenta circa il 90-95% dei tumori primari del fegato. Esso è il tumore primario epatico più comune nell’adulto, mentre l’epatoblastoma è il più comune per l’infanzia. La variabilità e la prevalenza dell’HCC rimangono importanti. L’incidenza di questa patologia negli Stati Uniti è quasi raddoppiata dagli anni ’80. È più comune nell’Africa sub-sahariana, sud-est asiatico, isole del Pacifico, Giappone, Grecia e Italia rispetto all’America del nord e del centro, la Gran Bretagna, gran parte dell’Europa, il medio oriente, l’Ex Unione sovietica e l’Australia. In Africa l’incidenza dell’HCC varia dal 13,5 su 100.000 per anno dello Swaziland al 143,8 su 100.000 del Mozambico30. L’Africa settentrionale, invece ha un’incidenza che va dallo 0,8 al 9,0 su 100.000 del Sudan18. L’incidenza dell’HCC negli Stati Uniti18, 20 è raddoppiata rispetto al 1970, esso si presenta da 4 a 9 volte più frequentemente negli uomini che nelle donne, fatta eccezione del gruppo libero da malattie epatiche preesistenti nel quale il rapporto è di 1:1. La popolazione asiatica statunitense è in media 8 volte più a rischio dei bianchi. L’HCC rappresenta una parte relativamente piccola del numero totale di neoplasie primitive diagnosticate ogni anno negli Stati Uniti. La sua incidenza annua è di 1-7/100.000 e rappresenta la ventiduesima neoplasia per frequenza.
Incidenza L’incidenza generale dell’HCC negli Stati Uniti si è elevata dall’1,4/100.000 nel periodo dal 1976 al 1980 al 2,4/100.000 dal 1991 al 1995. All’inizio degli anni ’90 l’incidenza dell’HCC fra gli afroamericani è aumentata sino al 6,1/100.000. È interessante notare che, benché l’età più avanzata sia associata ad un rischio più elevato di HCC, dati recenti suggeriscono che l’incidenza negli Stati Uniti si stia spostando verso una classe d’età inferiore (40-60 anni). Studi sugli antigeni di istocompatibilità nei neri del Sudafrica non forniscono le prove di una suscettibilità genetica all’HCC. Il rischio elevato per gli uomini in certe popolazioni riflette probabilmente l’esposizione a carcinogeni ambientali. Le differenze comprendono non solo un tasso di portatori di HBV maggiore nei maschi ma anche carcinogeni alimentari e dinamiche metaboliche variate fra le diverse razze. I pazienti cinesi con HCC sono in media più anziani dei loro corrispondenti africani. Vi sono neri sudafri-
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cani provenienti d aree rurali che sono successivamente emigrati verso le città e mostrano tassi di rischio diminuiti. L’HCC si presenta in media con vent’anni di ritardo nei neri che rimangono nelle aree di campagna. Nelle popolazioni con una bassa incidenza, gli anziani sono il gruppo predominante. In estremo oriente, l’HCC si sviluppa soprattutto nella quinta e sesta decade. Nell’Africa subsahariana il tumore si presenta ad età inferiore con un picco tra la terza e la quinta decade. Nelle aree ad alta incidenza il tumore si presenta con una frequenza maggiore nei pazienti in trattamento prolungato per cirrosi.
Eziologia La malattia epatica cronica di qualsiasi origine ha, probabilmente un ruolo importante nello sviluppo dell’HCC in ogni parte del mondo. Studi di laboratorio ed epidemiologici hanno dimostrato un’associazione forte e specifica fra HBV e HCC. Altri fattori di rischio documentati sono: la cirrosi alcolica, il gruppo sanguigno B, l’adenoma epatico, l’ingestione cronica di aflatossina, la cirrosi e l’epatite cronica attiva e l’infezione persistente da HCV. Ulteriori fattori sono rappresentati dal morbo di Wilson, dalla tirosinemia e dalla glicogenosi. Il tamoxifene è stato studiato nei roditori ed i risultati suggeriscono una sua associazione con lo sviluppo della malattia. Sono stati segnalati anche casi di adenoma da HCC in numerosi pazienti arruolati in uno studio sul tamoxifene. Al contrario il tamoxifene45 si è dimostrato efficace nella terapia palliativa delle forme avanzate di HCC48. Fattori di rischio ulteriori per l’HCC includono altre varie micotossine, alcaloidi vegetali, contraccettivi orali, androgeni, cloruro di vinile, Thorotrast, parassiti, Porfiria, pesticidi organocloridici, ostruzione membranosa della IVC, emocromatosi, deficit di alfa1-antitripsina ed anche il fumo di sigaretta9, 44. L’associazione fra contraccettivi orali ed HCC è probabilmente dovuta al loro ruolo nello sviluppo dell’adenoma epatico. La possibilità che un adenoma subisca una trasformazione maligna ad HCC è del 10% in 10 anni35. Il peso di ciascun fattore varia a seconda delle aree geografiche, anche se forse questo rilievo è dovuto ad una raccolta incompleta o alla presenza di altri importanti fattori andati misconosciuti.
Ruolo dell’HBV nell’HCC La prova della relazione causale fra l’infezione cronica da HBV e l’insorgenza dell’HCC è evidente e si è andata formando sin dal 1980. Fino al 98% dei soggetti indigeni di certe aree di Africa o Asia si infetta ad un certo momento della loro vita con questo virus e circa il 10% presenta infezione persistente55. Studi condotti sia in Africa che in Asia hanno dimostrato che l’HBV è presente nel 7080% dei pazienti con HCC. In una serie di 97 autopsie eseguite a Los Angeles su pazienti con HCC il 21% presentava un’infezione da HBV, inoltre il 40% dei pazienti morti per cirrosi HBV-correlata presentava all’autopsia un HCC12. Un terzo dei pazienti con HCC studiati autopticamente presentava cirrosi criptogenetica. Non vi è certezza riguardo al fatto che l’HCC si presenti come conseguenza di un’infezione cronica da HBV o di una malattia cronica epatica. Dato il breve lasso di tempo da cui il vaccino anti-HBV è disponibile non si può ancora ipotizzare quale effetto avrà sull’epidemiologia delle aree di endemia per l’HCC. L’HBV non contiene oncogeni, ma è probabile un meccanismo di mutagenesi inserzionale56. L’iperespressione di c-myc, c-fos e c-erbA è stata dimostrata nei tumori dei soggetti africani, ma può trattarsi di una coincidenza. Un altro studio, che ha valutato i singoli pazienti e le linee cellulari, suggerisce la perdita di geni oncosoppressori24. Il rischio relativo di sviluppare HCC fra i portatori di HBV è pari a 9,7. Le considerazioni che suggeriscono con forza questo rapporto sono le seguenti: (1) lo stato di portatore di HBV è presente con la stessa distribuzione geografica dell’HCC; (2) pazienti affetti da HCC hanno una sensibilità per gli antigeni di superficie (HbsAg) cento volte superiore che i controlli; (3) l’infezione da HBV precede l’insorgenza dell’HCC; (4) in uno studio a 5 anni i pazienti che presentano HbsAg hanno un rischio 1000 volte superiore di sviluppare HCC; (5) la progressione da infezione cronica attiva da HBV a cirro-
si e, in seguito, ad HCC è ben documentata; (6) il DNA dell’HBV si trova nel genoma tumorale.
Ruolo dell’HCV nell’HCC Al contrario di quanto è successo per l’infezione da HBV tutti i dati riguardo all’HCC e l’infezione cronica da HCV sono stati raccolti in occidente, dove è minima la sovrapposizione delle infezioni da HBV e HCV16. È possibile, poi che i due virus abbiano un sinergismo nel provocare la malattia. L’HCV è un RNA-virus a catena singola che non si integra con il genoma cellulare. Non si sa se il virus sia primariamente carcinogenico o se la sua marcata tendenza a causare una malattia cronica necroinfiammatoria sia la vera causa. L’interazione sia di HCV che HBV con la p-53, comunque, facilita la crescita di cellule portatrici di mutazioni. Studi effettuati in Giappone hanno indicato l’HCV come la prima causa di cirrosi e di HCC66. In questo Paese l’infezione C è presente nel 51% dei pazienti con HCC e contro il 26% dell’infezione B.
Induzione di HCC da parte di HBV/HCV Una percentuale tra l’80 ed il 90% dei casi di HCC insorgono in un fegato cirrotico. È stato ipotizzato che il ritmo di rigenerazione cellulare incrementato proprio del fegato cirrotico o epatitico predisponga a mutazioni del DNA specialmente in presenza di ulteriori fattori causali come l’esposizione ambientale all’aflatossina B1. Il DNA dell’HBV è integrato nelle cellule di HCC umano dove esso interagisce con gli oncogeni o i geni oncosoppressori. La proteina X dell’HBV agisce sia sulla p53 che come transattivatore della tumorigenesi. Vi è poi prova che il DNA dell’HBV integrato traduce alcuni peptidi che sono attivatori della crescita tumorale. Eccettuata la sua caratteristica di indurre epatite cronica, i meccanismi di oncogenesi dell’HCV sono molto meno chiari. Sembra che l’infezione con il genotipo 1b, il consumo di alcool e la coinfezione con l’HBV siano tutti fattori che aumentano la probabilità del tumore dovuta ad infezione da HCV. Dall’1,9 al 7% dei pazienti con epatite C cronica sviluppano un HCC entro le prima due decadi dall’infezione. Vi sono poi dei legami non chiari fra HCV, HCC e Porfiria cutanea tarda16, 22.
Altri fattori di rischio per HCC La cirrosi alcolica è senza dubbio il fattore predisponente principale per l’HCC negli Stati Uniti, dall’8 al 10% dei pazienti che muoiono a causa di essa presentano questo tumore. Le aflatossine sono carcinogeni molto importanti nei modelli animali. Sono il prodotto del fungo Aspergillus flavus che può trovarsi nel grano, nella soia, nell’orzo, nel granturco, riso, prodotti della panificazione, latticini, e nelle arachidi. L’FDA permette la presenza di aflatossine nel burro di arachidi in una quantità che non ecceda le 20 parti su 109. L’ingestione di alimenti non trattati è una delle cause della variabilità geografica dell’ HCC. Il rischio esatto legato all’assunzione di contraccettivi orali non è noto, ma sono stati segnalati dei casi insorti su neoplasie benigne correlate all’uso di estroprogestinici. Una forma nota come carcinoma fibrolamellare si sviluppa in una popolazione in media più giovane di 35 anni è possibile che alcune di queste forme siano legate eziologicamente all’uso di contraccettivi orali. Un certo numero di casi di epatoma è stato rilevato in maschi che erano stati sottoposti a terapia con androgeni o steroidi anabolici per il trattamento dell’anemia aplastica; sembra che in questi tumori correlati agli androgeni vi sia una maggiore responsività agli ormoni. Gran parte della ricerca sulla presenza della cirrosi nei pazienti affetti da questa neoplasia si è focalizzata sull’alto turnover cellulare tipico di questa condizione12. È interessante rilevare che la cirrosi biliare primaria non sembra essere legata ad un rischio maggiore di HCC. Al contrario l’associazione della neoplasia con la cirrosi legata all’emocromatosi pare essere del 10-30%12.
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Prevenzione dell’HCC indotto da HBV/HCV
Diagnosi
Un vasto studio giapponese che ha coinvolto 2900 soggetti suggerisce che la terapia con interferone può favorire la prevenzione del tumore nei pazienti infetti da HCV73. L’estendersi della vaccinazione contro l’HBV ha inequivocabilmente ridotto l’incidenza dell’HCC. L’assunzione di selenio come integratore è al vaglio per i suoi possibili benefici nella prevenzione dell’epatocarcinoma.
L’oncofetoproteina AFP merita una speciale menzione per il suo valore diagnostico. Questa proteina ha un peso di 64.000-74.000 daltons. Essa è presente in grande quantità durante lo sviluppo fetale, ma diminuisce rapidamente dopo la nascita ed in seguito rimane ad un livello adulto di 10 ng per ml o meno. Se si usa un metodo di immunodiffusione relativamente poco sensibile dal 28 all’87% dei pazienti con HCC mostra di avere livelli elevati di AFP71. L’uso di test radioimmunologici per i livelli elevati di AFP ha elevato il riconoscimento della positività per il tumore in una percentuale di pazienti cinesi fra il 69 ed il 93%3. Negli USA il 75% dei pazienti che presentavano HCC in associazione a cirrosi HBV aveva livelli di AFP superiori ai 400 ng/ml. Circa il 60% dei pazienti che presentavano un tumore insorto su cirrosi alcolica aveva livelli elevati di AFP, mentre fra i portatori di tumore non insorto su preesistente cirrosi i test positivi assommavano solo al 33%. L’AFP può tornare alla normalità dopo una resezione chirurgica radicale e rappresentare un parametro utile per il monitoraggio. Elevazioni relative dell’AFP possono essere rilevate nelle epatiti virali, nelle patologie epatiche croniche ed in alcuni casi di cancro metastatico. Livelli più elevati si riscontrano in soggetti adulti con epatite HBV fulminante. Livelli marcatamente elevati sono invece presenti in soggetti con teratocarcinoma, tumori del sacco vitellino e, più raramente, con metastasi di carcinoma dal pancreas o dallo stomaco. Altri due markers, la de-gamma-carbossi protrombina (DGCP) e la alfa-L-fucosidasi (ALF) sono legati all’HCC, ma non si sono dimostrati più utili dell’ALP. La DGCP ha una sensibilità del 70% ed una specificità del 100%, migliore dell’ALF solo per masse con diametro maggiore di 5 cm. Il valore dell’ecografia è stato per la prima volta apprezzato in Giappone e a Taiwan nello screening dei soggetti ritenuti a rischio elevato. Uno studio giapponese ha mostrato che l’ecografia ha rivelato il 72,5% dei tumori sviluppatisi in un gruppo di pazienti con epatopatia cronica sottoposti ad uno screening di routine21. In un altro studio l’ecografia ha riconosciuto il 92% degli HCC con diametro inferiore a 5 cm al confronto della scintigrafia che ha raggiunto solo il 50%67. L’arteriografia ha confermato gran parte delle lesioni. È, poi, risaputo che il controllo ecografico ogni 4-5 mesi è teoricamente in grado di segnalare lesioni con diametro inferiore a 3 cm. La cadenza è stata determinata tenendo conto della velocità di crescita del tumore. In uno studio un HCC a crescita rapida del diametro di 1 cm ha impiegato 4,6 mesi per giungere ad un diametro di 3 cm49. In uno studio prospettico condotto in Giappone su 115 pazienti con cirrosi, l’epatocarcinoma si è sviluppato in 12 (10,4%) – 7 dei 30 (23%) HbsAg positivi e 5 degli 86 (6%) sieronegativi47. Un’evoluzione più recente nell’uso dell’ecografia consiste nella ricerca dei tumori occulti. Numerose segnalazioni hanno documentato l’utilità dell’ecografia in associazione alla quantificazione dell’ AFP in fase preoperatoria. Negli Stati Uniti tre quarti dei pazienti con HCC maggiore di 5 cm hanno livelli di AFP maggiori di 100 μg/l (normale 0-20 μg/l)71. Un livello maggiore di 4 μg/l è di norma diagnostico per HCC. L’epatite acuta genera solo picchi transitori dell’AFP, mentre la patologia cronica di norma genera solo elevazioni di basso livello che correlano con l’andamento delle transaminasi. Comunque un’elevazione minore dell’AFP in un paziente di questo tipo deve suggerire una nuova valutazione a tre mesi. Dal 10 al 15% dei tumori epatici non produce AFP, cosicché l’ecografia è in generale il miglior test di screening per l’HCC. Un gruppo di studio del NIH ha raccomandato l’uso dell’ecografia e la determinazione dell’AFP nella popolazione ad alto rischio. Un certo numero di indagini radiologiche può essere utile nella diagnosi di HCC (Fig. 48-22), queste metodiche includono la TC, la RMN, l’angiografia con sottrazione elettronica d’immagine, l’ecografia, e la TC con uso di Lipiodol (LCT). Una revisione della letteratura ha dimostrato che la LCT è molto sensibile nel riconoscimento dell’HCC, anche per lesioni inferiori ad 1 cm (sensibilità del 95-96%)6. La sola metodica che supera la LCT è l’ecografia intrao-
Segni e sintomi I sintomi più comuni sono legati alla sua diagnosi tardiva. Essi includono debolezza, malessere, anoressia, dolenzia ai quadranti addominali superiori e perdita di peso. In una serie di osservazioni effettuate negli USA65 la presenza di una massa addominale era il principale segno in 19 pazienti su 140 portatori di una neoplasia epatica primaria (14%) e l’ittero era presente in 24 di essi (24%). L’ittero ostruttivo è il problema iniziale in una percentuale di pazienti che va dall’1 al 10%. L’ostruzione biliare è dovuta ad un embolismo da necrosi tumorale od alla compressione estrinseca operata dalla massa. Approssimativamente i due terzi dei pazienti sono ricoverati con una neoplasia epatica conclamata ed una serie di segni e sintomi che comprendono il dolore addominale autonomo o alla palpazione, dispnea, astenia, perdita di peso, epatomegalia, ittero, ascite, edema periferico e segni dell’ipertensione portale. Circa il 5% dei pazienti presenta anche metastasi, fra le quali sono molto comuni quelle polmonari. Una minoranza denuncia, invece, un evento addominale acuto come la rottura del tumore, una emorragia o una febbre di origine ignota. Più spesso il tumore rappresenta un processo misconosciuto. Nelle aree di endemia spiccata l’HCC rappresenta la causa più frequente di emoperitoneo non traumatico nella popolazione maschile. In generale il decorso dei sintomi nei soggetti affetti da questa neoplasia è incredibilmente breve. Più del 75% dei soggetti di un gruppo allo studio ha avuto sintomatologia durata meno di sei settimane46. L’incidenza della rottura spontanea è del 2% in Giappone e dell’8% in Sud Africa, l’invasione biliare o l’emobilia invece assommano al 2% delle presentazioni. Solo il 2-5% dei pazienti asiatici giungono all’osservazione con metastasi clinicamente evidenti22. I rilievi fisici dipendono dallo stadio della patologia al momento della presentazione. L’epatomegalia è il segno più comune. È interessante sottolineare che un soffio arterioso può essere udito nel 1520% dei pazienti, cosa che può avere valore diagnostico. Quasi due terzi dei pazienti che sono ricoverati con una neoplasia epatica conclamata presentano più di un segno o sintomo di malattia epatica (comprendenti dolore addominale e dispnea, astenia, epatomegalia, splenomegalia, perdita di peso, ittero, ascite, edemi periferici, angiomi aracniformi e segni di ipertensione portale). La minoranza di soggetti che hanno come esordio una rottura del tumore o un’emorragia epatica o peritoneale (6,9%) hanno prognosi decisamente sfavorevole. Il 90% ha al momento della presentazione malattia metastatica. Numerose manifestazioni paraneoplastiche sono associate all’epatocarcinoma. La più comune di esse è probabilmente l’ipoglicemia. Altre manifestazioni comprendono anomalie delle proteine del siero come l’alfa feto-proteina (AFP), la globulina, l’aptoglobina, la ceruloplasmina, l’alfa1-antitripsina, le gonadotropine e le somatotropine corioniche, la fosfatasi alcalina e le isoferritine. Le anomalie ematologiche associate sono l’eritrocitosi, l’emolisi, la plasmocitosi e le disfibrinogenemie. Si notano, poi, l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, la porfiria, la cistinuria, l’etanolaminuria, lo pseudoiperparatiroidismo, cambiamenti sessuali, l’osteoartropatia polmonare ipertrofica (sindrome epato-polmonare), l’elevazione delle binding proteins della tiroxina e la sindrome da carcinoide. Un CEA aumentato è presente nell’8% dei casi. Altri disturbi ormonali comprendono l’ipertensione secondaria ad ipersecrezione di angiotensina, una polineuropatia motoria e sensitiva che colpisce le quattro estremità ed un ipertiroidismo causato dall’aumento di tiroxina, TSH, triiodotironina ed FT3.
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A
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Figura 48-22. Imaging del carcinoma epatocellulare A, Una scansione TC mostra un carcinoma epatocellulare con una pseudo-capsula composta da edema (freccia). B, Studio RMN di una lesione simile a quella rappresentata in A. (A e B, da Terblanch J [ed]: Hepatobiliary Malignancy: its Multidisciplinary Management. Boston, Little, Brown, 1994).
peratoria6, 21. La TC spirale, possibile sostituta della CTAP, è in grado di ottenere immagini sia durante la fase arteriosa che quella venosa. Le radiografie standard sono aspecifiche e possono mostrare un fegato ingrossato o l’elevazione di un emidiaframma e, raramente, una calcificazione della massa. Gli ultrasuoni sono di norma non invasivi e poco dispendiosi. La scintigrafia è relativamente sensibile ma mostra più falsi positivi dell’ecografia e della TC. Lesioni minori di 1 o 2 cm sono spesso misconosciute dall’ecografia e dalla scintigrafia. La TC con o senza contrasto intravenoso si è rivelata la tecnica di scelta per la definizione della diagnosi di HCC25. La TC è in grado di riconoscere lesioni di 1 cm di diametro, ed è inoltre in grado di differenziare tra lesioni steatosiche, cistiche e solide. La RMN ha superato la TC convenzionale in sensibilità e nella caratterizzazione dei tumori17, 29, 69. L’arteriografia epatica è talora utile a determinare l’estensione della malattia ed, in particolare, il coinvolgimento arterioso e portale. Può, inoltre fornire indicazioni sulla fattibilità di una chemioembolizzazione o l’infusione diretta del tumore che può essere ipo o ipervascolarizzato. Un arteriogramma pre-operatorio può essere utile nel determinare l’anatomia vascolare. Uno svantaggio dell’arteriografia è la possibilità di trombosi di un’arteria diretta al lobo rimanente prima della resezione chirurgica. La splenoportografia è in grado di dimostrare l’estensione intraepatica del tumore e l’invasione della vena porta, ma la procedura non è usata estensivamente poiché tale invasione può essere verificata anche durante la fase venosa dell’arteriografia. La colangiografia percutanea o retrograda può essere utile in un numero selezionato di pazienti. La laparoscopia si sta imponendo come procedura di scelta nella diagnosi di HCC o di altri sospetti tumori epatici. Numerosi studi hanno dimostrato la sua utilità prima della resezione soprattutto nell’accertamento di metastasi occulte con le altre metodiche6, 21. La laparoscopia inoltre offre in un numero limitato di casi la possibilità di trattamento. Uno studio non pubblicate dell’Università del Massachusetts e della Duke University include più di 80 soggetti sottoposti per via laparoscopica a procedure di crioablazione, alcolizzazione, resezione o una combinazione di queste terapie. L’agobiopsia per via percutanea o l’agobiopsia con ago sottile per diagnosi citologica aggiungono poco alla valutazione di masse non meglio determinate suscettibili di resezione; inoltre queste procedure presentano dei rischi nelle masse ipervascolari36. Tali tecniche permettono la diagnosi dei due terzi degli HCC, ed un responso indeterminato o negativo sulla base dell’agoaspirato aggiunge poco al processo di decisione, eccetto forse quel che riguarda la diagnosi di cirrosi.
Anatomia patologica Varie classificazioni rendono confusa la comprensione della patologia dell’HCC. La classificazione macroscopica di Eggel è stata proposta per la prima volta nel 190122. Egli divise i campioni di HCC in tre tipi a seconda del loro aspetto macroscopico tralasciando la microscopia: il termine nodulare si riferisce ad un nodulo singolo o a noduli multipli di dimensioni diverse, massivo si riferisce ad una massa unica di grandi dimensioni, diffuso alla presenza di noduli in tutto il fegato; il termine piccolo designa HCC di dimensioni inferiori ai 2 cm19. La più recente classificazione di Nakashima22 individua quattro gruppi: infiltrativo, espansivo, misto infiltrativo/espansivo, e diffuso. L’ultima classificazione riconosce inoltre due tipi macroscopici particolari: piccolo (< 2 cm di diametro) e peduncolato. Le classificazioni sono state poi ulteriormente suddivise in base all’istopatologia. Il quadro più comune è il trabecolare, che comprende i tipi pseudoghiandolare, pseudofollicolare, e misto trabecolare-acinare. Altre definizioni istologiche spesso uste per l’HCC sono: solido, compatto, scirroso, a cellule chiare (sostitutivo), a cellule giganti, pseudocapsulare e sarcomatoso. Più importanti di queste classificazioni sono il riconoscimento delle varianti distinte dell’HCC e la presenza o l’assenza della cirrosi. L’aspetto macroscopico dell’epatocarcinoma varia considerevolmente a seconda della preesistenza della cirrosi. Nel fegato cirrotico, l’HCC è spesso multinodulare, nel fegato non cirrotico una massa isolata. La neoplasia inizia probabilmente in un fegato altrimenti sano come una massa omogenea ed in seguito sviluppa lesioni satelliti. La maggior parte di esse si trova nello stesso segmento. La malattia multifocale diffusa propria del fegato cirrotico è probabilmente in relazione con condizione molto avanzata della patologia epatica.
Stadiazione Nel corso degli anni è emerso un certo numero di classificazioni e di schemi di staging dell’HCC che prendono in considerazione la massa, i linfonodi e la presenza di metastasi (il sistema TNM e gli Stadi di Okuda I,II e III). Il sistema di Okuda si basa sulle dimensioni del tumore, la presenza di ascite, l’albumina e la bilirubina ed è ragionevolmente il più affidabile ad oggi. Nessuna classificazione, però, è stata accettata universalmente. In generale quanto è maggiore il grado di differenziazione del tumore tanto è migliore la prognosi. Ma anche quest’ultima considerazione è controversa. Le statistiche di sopravvivenza indicano i seguenti dati: Stadio I, 8 mesi, Stadio II, 3,6 mesi, Stadio III, 1 mese.
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Varianti distinte dell’HCC
TABELLA 48-3. Confronto del carcinoma epatocellulare (HCC) con carcinoma fibrolamellare
Epatocarcinoma fibrolamellare (scirroso) Sin dall’inizio degli anni ’80 la variante fibrolamellare dell’HCC si è caratterizzata come un’entità clinica e patologica a sé stante. Questa neoplasia si manifesta in soggetti giovani su fegati non cirrotici ed ha prognosi più favorevole che l’HCC tipico. Il quadro anatomopatologico specifico è caratterizzato dalla presenza di straterelli di epatociti ben differenziati alternati a lamelle di collagene e fibroblasti (Fig. 48-23). Questa neoplasia rappresenta solo l’1-2% di tutti gli epatocarcinomi, ma un numero pari al 40% circa di questi tumori si presenta in soggetti minori di 35 anni. La predilezione per il sesso femminile è oggetto di dibattito. I due terzi di queste masse si localizza al lobo sinistro. La Tabella 48-3 offre un quadro dei dati riguardo all’HCC e al carcinoma fibrolamellare. I rilievi macroscopici di questa neoplasia includono una massa nettamente circoscritta a bordi frastagliati, spesso con lesioni satelliti adiacenti, e la presenza di setti fibrosi che sepimentano il tumore che mimano il tessuto cicatriziale centrale caratteristico dell’iperplasia nodulare focale ed un afflusso vascolare autonomo. La somiglianza del carcinoma fibrolamellare con l’iperplasia nodulare focale suggerisce una trasformazione maligna, che però rimane poco probabile. La causa del tumore rimane tuttora incerta. La localizzazione e la distribuzione delle metastasi sono simili a quelle proprie dell’HCC, eccetto forse per un decorso più prolungato. Al momento della diagnosi il carcinoma fibrolamellare rimane di solito ben circoscritto permettendo nel 50-75% la resecabilità della massa. La sopravvivenza media al momento della diagnosi è di 32- 68 mesi. Un approccio aggressivo alla patologia è da considerare.
Caratteristiche
HCC
Carcinoma fibrolamellare
Rapporto Maschi/Femmine Tumore
4:1-8:1 Noduli multipli, tumore grande, invasivo < 50% 3-4 mesi 77% 83% 65%
1:1-1:2 Ben localizzato al momento della diagnosi 50-75% 32-68 mesi 4% 7% 6%
Resecabilità Sopravvivenza media Cirrosi Aumento AFP Positività HBV
Da: Chari RS, Meyers WC: Liver. In Levine BA, Copeland EM III, Howard RJ, et al. (eds): Current Practice of Gastrointestinal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1994, p. 29.
HCC non fibrolamellare ben differenziato Molti chirurghi esperti ritengono che alcuni HCC non fibrolamellari ben differenziati possano avere una prognosi migliore. Per questo motivo, operazioni anche aggressive di debulking possono essere indicate per certi quadri istologici.
HCC nell’infanzia I quadri morbosi predisponenti all’HCC nel periodo infantile caratterizzano questa categoria di epatocarcinoma. L’HCC e l’epatoblastoma sono i più comuni tumori maligni dell’infanzia. Questi quadri comprendono l’atresia dei dotti biliari, la glicogenosi di tipo I, la tirosinemia ereditaria, l’iperalimentazione e l’infezione da HBV. Nella maggior parte dei casi l’aspetto macroscopico dell’HCC dell’infanzia include la multifocalità e la bilateralità. Gran parte di essi si manifesta dopo i 10 anni d’età. La resezione offre la sola opportunità terapeutica54. I quadri istologici possono riprodurre i problemi coesistenti come la glicogenosi. Non è chiaro se questi pazienti abbiano una prognosi differente.
HCC a cellule fusiformi e carcinosarcoma Un numero sempre maggiore di tumori mostra caratteristiche comuni sia all’epatocarcinoma che al carcinoma a cellule fusiformi. Per questa ragione il termine di carcinosarcoma è utilizzato per neoplasie simili ma nelle quali il sarcoma non sia a cellule fusiformi. L’HCC peduncolato rappresenta un numero non usuale di questi tumori. Sebbene le metastasi siano molto comuni in questi quadri, questi pazienti in realtà sopravvivono più a lungo di coloro che sono affetti da HCC del tipo classico22.
Carcinoma a cellule chiare Questo tumore presenta dei problemi per la sua differenziazione da una localizzazione metastatica da tumore renale. In effetti i due processi sono stati riconosciuti come coesistenti nello stesso paziente. L’esperienza di Hong Kong suggerisce che questa varietà cellulare ha prognosi migliore, ma tutti i pazienti affetti hanno in genere sopravvivenza più breve3. Una prognosi migliore non è stata verificata in ulteriori studi.
Carcinoma a cellule giganti Questa definizione si attribuisce ad un carcinoma in cui più del 50% delle cellule è composto da cellule multinucleate o grandi cellule pleomorfiche. L’esatta origine di queste cellule non è chiara ma di certo è epatocellulare. Questi tumori hanno prognosi sovrapponibile all’HCC. Figura 48-23. Epatocarcinoma a variante fibrolamellare. È evidente abbondante collagene fra in gruppi di cellule. Le cellule sono spesso disposte in singolo strato. Un acino è visibile nell’angolo superiore sinistro dell’immagine. (Da Edmonson HA: Differential diagnosis of tumors and tumor-like lesions in infancy and chilhood. Am J Dis Child 91:168. 1956. Copyright 1956, American Medical Association. Su gentile concessione del dr. Alexander Brunschwig).
HCC combinato (eaptocellulare-colangiocellulare) La trasformazione duttale dell’HCC avviene nel 5-10% dei casi. Il termine tumore epatico misto si riferisce ad un tipo di tumore defi-
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FEGATO
nito nel contesto del quale siano contemporaneamente presenti la componente epatocellulare e quella mesenchimale. È stato anche descritto un certo numero di pazienti con entrambe le entità come tumori separati. Evidenze istologiche suggeriscono che questi tumori siano simili alla variante carcinoma a cellule fusiformi-HCC, ma la loro prognosi non si discosta dall’ HCC7.
considerate puramente palliative. Al contrario secondo i chirurghi asiatici le resezioni che asportino in blocco i tumori che invadono le strutture immediatamente adiacenti come il diaframma, le surrenali o il colon sono potenzialmente curative3.
HCC in Asia
La maggior parte degli interventi, in Asia, è compiuta attraverso un’incisione mediana oppure incisioni sottocostali bilaterali allargate verso l’alto, lungo la linea mediana. La maggior parte dei chirurghi asiatici utilizza l’ecografia intraoperatoria con facilità. Inoltre, la maggior parte di essi è convinta della necessità di effettuare tutte le resezioni previa occlusione dell’afflusso sanguigno al fegato. La tecnica più comune prevede l’uso di un’interruzione intermittente del flusso sanguigno, con 10-20 minuti di occlusione seguiti da 2-5 minuti di declampaggio. Uno studio prospettico con e senza la manovra di Pringle5 ha dimostrato una minor perdita di sangue ed una migliore preservazione della funzione epatica nel primo periodo postoperatorio nel gruppo sottoposto a tale manovra. Quest’ultimo vantaggio è stato attribuito ad un’alterazione emodinamica dovuta a minori perdite sanguigne. In questo studio la manovra di Pringle è durata fino a 120 minuti.
La natura endemica dell’HCC in Asia ha stimolato la produzione di una mole imponente di letteratura. In essa vi sono numerose differenze da quella prodotta in occidente per quel che riguarda la storia naturale, la diagnosi e la cura di questa patologia. Il notevole volume di letteratura orientale in merito indica che tali differenze non sono da ignorare. Per questo il seguente paragrafo sottolineerà le differenze e le similitudini.
Epidemiologia L’HCC è la prima causa di morte per cancro a Taiwan e la seconda in Cina e Hong Kong3. I tumori primitivi del fegato colpiscono un numero incredibilmente sproporzionato di soggetti maschi fra i 40 e 60 anni. Il rapporto maschi: femmine varia da 4:1 a 7:1. I pazienti giovani presentano con facilità familiarità positiva per la patologia, la condizione di portatori di HbsAg e la presenza di tumori di grandi dimensioni, in contrasto con quanto avviene per i soggetti più anziani. Come avviene per gli altri paesi, l’HCV e l’HBV sono i due principali fattori eziologici dell’HCC. La presenza dell’HBV nel fegato o nel tumore assomma al 70-98% in China, Hong Kong e Taiwan. In Giappone, invece, l’incidenza dello stato di portatore di HbsAg è scesa dal 41 al 18% dal 1970 al 1990, mentre il rischio di HCC associato all’infezione da HCV è aumentato fino a quasi il 70%. HBV e HCV sono entrambi fattori di rischio indipendenti per la cirrosi e per l’epatocarcinoma. Da un punto di vista puramente epidemiologico, la presenza di cirrosi in associazione con uno qualsiasi di questi virus non correla molto bene con lo sviluppo di un epatocarcinoma. In altre parole, è la patologia cronica e non lo sviluppo specifico della cirrosi a rappresentare il fattore predisponente principale per l’HCC. I dati di una ricerca nazionale giapponese dimostrano con chiarezza l’importanza dell’aflatossina (prodotta da alcuni ceppi di A. Flavus che contaminano i cereali, le arachidi ed il granturco) come della cirrosi alcolica.
Valutazione funzionale del fegato I medici orientali sembrano considerare la clearance del verde di indocianina come il test centrale nella valutazione della funzione epatica3. Lo schema di cura là applicato indica l’esecuzione di questo test prima di instaurare qualsivoglia terapia ablativa o resettiva. L’alta affidabilità di questo test è probabilmente il risultato della grande incidenza della compromissione epatica, per varie cause, nella popolazione generale. Introdotto negli anni ’70, il test del verde di indocianina riflette sia il flusso sanguigno diretto al fegato che la sua funzione. Il test consiste nell’osservare la scomparsa del colorante dal circolo periferico dopo la sua iniezione intravenosa. Un’alta quantità di indocianina trattenuta indica la compromissione funzionale dell’organo.
Trattamento chirurgico Le linee guida per la resezione in Asia appaiono meglio ben codificate che in occidente. I centri in Asia sembrano possedere indicazioni specifiche rispetto all’accettabilità o meno del trattamento. Queste linee sono basate sui risultati del test del verde di indocianina, la stima macroscopica del volume tumorale implicato (piuttosto che il numero di lesioni), il numero di segmenti coinvolti dal tumore, la vicinanza dei segmenti, così come altri fattori che non sono altrettanto enfatizzati dai chirurghi americani, come il coinvolgimento della vena porta, una vena sovraepatica, o la IVC. Quando vengono effettuate resezioni in presenza di un coinvolgimento vascolare esse sono
Tecnica chirurgica
Risultati della terapia chirurgica Secondo i dati asiatici, la sopravvivenza a 5 anni dopo resezione per HCC sta aumentando in maniera considerevole, ed ora si situa fra il 26,4 ed il 58,8%2. Lo Shangai Liver Cancer Institute ha riportato miglioramenti decisivi nell’arco di tre periodi. Le guarigioni ammontavano al 4,8% nel periodo 1958-1970, al 12,2% nel periodo 1971-1983 ed al 50% nel 1984-1996. Questi miglioramenti vanno attribuiti ad un riconoscimento precoce allo screening, alle dimensioni minori della massa15, all’effetto positivo delle nuove resezioni dopo la ricorrenza subclinica della malattia, e ad un numero sempre maggiore di strategie aggressive combinate come la resezione dopo citoriduzione della massa. Le esperienze asiatiche segnalano che sono degli importanti indicatori prognostici: l’invasione della porta, la multifocalità del tumore, i livelli di AFP, le dimensioni della massa, la cirrosi, l’età, l’abuso alcolico, il quadro istologico, la ploidia ed i margini di resezione. Uno studio giapponese riporta la seguente serie di fattori in ordine decrescente di importanza: l’interessamento della porta, il numero di tumori, il livello di AFP, le dimensioni della massa, la cirrosi, l’età ed i giudizio soggettivo del chirurgo di curabilità della lesione. La combinazione più importante di fattori resta il numero di tumori e il livello di AFP. La miglior combinazione prognostica di tre fattori include il livello dell’AFP, la molteplicità e le dimensioni della massa. Gli HCC piccoli (< 2 cm) sono associati ad un alto numero di resezioni, bassa mortalità, alta percentuale di lesioni singole, alta probabilità di presenza di una struttura capsulare ed un’alta sopravvivenza a 5 anni. La sopravvivenza è migliore con un margine microscopicamente libero di almeno 1 cm e in seguito a resezioni segmentali anatomiche anziché “wedge resections” anche per masse di piccole dimensioni.
Trattamenti non resettivi dell’HCC in Asia (vedi anche il Cap. 7) INIEZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO
I medici non chirurghi considerano l’iniezione percutanea di etanolo la forma più efficace di terapia ablativa per l’HCC. Caldeggiata per la prima volta da Sugiura nel 198331, l’iniezione percutanea di etanolo è generalmente praticata per tumori di meno di 3 cm di diametro ed in numero di lesioni inferiore a tre. Può essere utilizzata in aggiunta all’epatectomia o alla chemioembolizzazione. Questo approccio terapeutico è di norma sconsigliato in presenza di ascite o di metastasi extraepatiche. I risultati ottenuti sono ampiamente variabili. In Giappone la sopravvivenza a 2 anni va dal 76 all’87%49. Queste percentuali cadono ad un valore dal 28 al 48% a 5 anni. Le recidive intraepatiche dopo un’alcolizzazione efficace sono state riportate es-
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ADDOME
sere rispettivamente dal 15 al 34%, dal 53 al 66% e dell’88% a 1, 3 e 5 anni. La causa di morte più comune dopo alcolizzazione di una massa epatica è l’insufficienza epatica. L’iniezione percutanea di acido acetico sembra entrare nell’uso. Al momento in letteratura vi sono dati scarsi riguardo a questa forma di ablazione chimica. CHEMIOEMBOLIZZAZIONE TRAMITE CATETERIZZAZIONE ARTERIOSA
Sebbene vi siano state molte segnalazioni sull’efficacia della chemioembolizzazione con cateterizzazione arteriosa (TACE) in Asia, non sono ancora stati prodotti da parte dei centri che la utilizzano studi clinici prospettici controllati per provare la sua utilità72. Le dimensioni della massa e la presenza di neoplasie “figlie” dopo il trattamento sono importanti fattori che riguardano la recidiva dopo TACE63. Piccoli studi controllati eseguiti in Europa, peraltro, hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza fra i trattati rispetto ai non trattati46. TERAPIA COAGULATIVA CON MICROONDE
Anche se spesso definito come alternativo questo tipo di trattamento sembra essere funzionalmente uguale alla termoablazione con radiofrequenze, esso può essere eseguito per via per cutanea, laparoscopica o a cielo aperto. Ogni valutazione è precoce e peraltro sono stati segnalati dei casi di disseminazione lungo il tragitto dell’ago36. CRIOTERAPIA
Esiste solo un numero limitato di segnalazioni riguardo l’uso della crioterapia in Asia. Lo Shangai Liver Cancer Institute ha riportato una sopravvivenza generale a 5 anni dal 34,8% al 64,2% per i pazienti con un tumore di diametro inferiore ai 5 cm che erano stati trattati con crioablazione3. Questi studi sono tutti effettuati su una popolazione piccola di pazienti e va sospettato un bias di selezione. CHEMIOTERAPIA SISTEMATICA
Come avviene anche in occidente sono riportate percentuali di risposta alla chemioterapia sistemica di meno del 25% nei casi in cui è improponibile una resezione17. Gli agenti più utilizzati in Asia sono l’epirubicina, il mitoxantrone, il cisplatino, l’etoposide e il tegafur.
Prevenzione dell’HCC in Asia Una pietra miliare in medicina preventiva è stata posta a Taiwan con la vaccinazione anti-HBV. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente consigliato l’introduzione universale di questa profilassi per i bambini e gli adulti in tutti i paesi. Queste raccomandazioni sono state il risultato del seguente programma. Il programma di Taiwan per il controllo della cirrosi nell’HCC ha avuto inizio nel 1984. A tutti i neonati da madri HbsAg positive è stato somministrato il vaccino di Pasteur derivato dal plasma (5 μg I.M. a 1, 5 e 9 settimane di vita ed una dose booster a 12 mesi). Nel 1986 il programma è stato ampliato fino a comprendere tutti i neonati ed in seguito nel 1987 tutti i bambini in età prescolare, il personale sanitario e i soggetti ad alto rischio coabitanti con soggetti HbsAg positivi. L’incidenza media annuale di HCC nei bambini tra i 6 e i 14 anni è caduta da 0,7 a 0,36 per 100.000 tra il 1981 ed il 1994. Il tasso di portatori nei bambini di sei anni è passato dal 105 allo 0,9%. CHEMIOPREVENZIONE
Effetti protettivi nei confronti dell’HCC sono stati dimostrati in Asia con l’interferone73, con una medicina tradizionale cinese, Shosaiko-to, così come con il retinoide aciclico. L’interferone si è dimostrato il più efficace nell’eradicare l’epatite cronica prima dell’instaurarsi della cirrosi. Il farmaco erboristico cinese Shosaiko-to si è dimostrato in grado di ridurre l’insorgenza dell’epatocarcinoma nei soggetti cirrotici3. Gli stessi effetti inibitori sono stati verificati in vitro e questo agente ritenuto in grado di diminuire la proliferazione delle cellule dell’HCC. Il retinoide aciclico orale (noto anche come acido poliprenoico) è ritenuto in grado di prevenire la recidiva dopo la resezione o l’ablazione chirurgica del tumore primitivo15. Nel complesso questi farmaci appaiono come promettenti, ma vi è la necessità di condurre degli studi prospettici controllati prima di poter dare delle raccomandazioni definitive.
ALTRI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Tumori epilteliali Epatoblastoma L’epatoblastoma è un tumore maligno che deriva da epatociti fetali ed embrionali e che spesso contiene elementi mesenchimali e si presenta in soggetti di età inferiore ai 3 anni. Il tumore può essere sottoclassificato in epiteliale, epiteliale/mesenchimale misto, mesenchimale, a seconda del numero di elementi mesenchimali presenti nel suo contesto. Altre definizioni utilizzate per alcune di queste neoplasie sono teratoide ed anaplastico. Queste neoplasie sono responsabili del 50% dei tumori epatici primari che necessitano di trattamento chirurgico rilevati ad una valutazione nel corso di 10 anni effettuata da chirurghi pediatrici statunitensi. Questi tumori si presentano con un decimo circa della frequenza propria del tumore di Wilms. Vi è una predominanza del sesso maschile, ed i suoi effetti metabolici includono l’osteopenia, l’ipoglicemia, la precocità isosessuale e l’emiipertrofia. Fra gli effetti che possono attirare l’attenzione si includono un’elevazione marcata della beta-gonadotropina corionica umana, trombocitosi, l’elevazione dell’AFP, cistationinuria, virilizzazione e calcificazioni radiologiche. Di solito è assente la cirrosi. Il tumore è di norma solitario ma multinodulare con aspetto variegato. Nei pazienti sottoposti a resezione è da attendersi una sopravvivenza a distanza superiore al 50%. Si può avere recidiva in più della metà dei pazienti. I dati in nostro possesso indicano che la prognosi può essere stabilita sulla base del grading istologico e dell’analisi di ploidia. Ad oggi non sono stati riferiti studi di ampia scala sulla terapia di questi tumori.
Carcinoma dei dotti biliari (colangiocarcinoma) Numerosi autori suggeriscono di usare il termine carcinoma dei dotti biliari per la lesioni centrale e colangiocarcinoma per i tumori con localizzazione nei dotti più periferici68. I due termini sono comunque sovrapponibili in letteratura. Il carcinoma dei dotti biliari rappresenta circa il 5-20% dei tumori primitivi del fegato. Si può localizzare nel contesto del parenchima fra i piccoli dotti e duttuli oppure originare dalle diramazioni biliari maggiori al di fuori dell’organo. La forma intraepatica del colangiocarcinoma è associata alla colestasi cronica, all’emocromatosi, alla cirrosi ed alla malattia cistica congenita del fegato68. L’infestazione da Clonorchis Sinensis è associata a più del 90% dei carcinomi dei dotti biliari nel territorio di Hong Kong3. Un terzo dei pazienti che non presentano questo tumore, però, è infestato da questo trematode. I colangiocarcinomi extraepatici possono insorgere in un punto qualsiasi dell’albero biliare e rappresentano il 10% dei tumori primitivi del fegato11. Vi è un rapporto maschi:femmine pari a 3:2. Il prurito, un dolore addominale vago, episodi colangitici di media intensità ed ittero rappresentano i sintomi iniziali della malattia. L’esame obiettivo può rivelare un’epatomegalia moderata e l’ittero, ma di norma non si rinvengono altri segni, fatta eccezione per una distensione della colecisti in presenza di una lesione distale. Entrambe le forme, intraepatica ed extraepatica, sono state associate alla colite ulcerativa e possono anche essere confuse con la colangite sclerosante. Vi è una chiara associazione con la malattia cistica biliare e la presenza di calcoli biliari. All’esame anatomopatologico la lesione si presenta di norma come un adenocarcinoma sclerosante. Non va ignorato che alcuni di questi adenocarcinomi etichettati come metastatici sono in realtà colangiocarcinomi intraepatici sulla base del reperto bioptico. Questo tumore si può estendere al parenchima lungo i dotti biliari. Circa il 2025% dei tumori sono resecabili anche quando le lesioni coinvolgono la confluenza dei dotti epatici (tumore di Klatskin)7. Con ogni probabilità il trattamento di scelta è la resezione, che assicura la sopravvivenza più lunga (Fig. 48-24). La sopravvivenza media dopo resezione in una serie di osservazioni è approssimativamente di 2 anni. Dopo la resezione la sopravvivenza a 5 anni varia fra il 15 ed il 20%. Molte guarigioni avvengono dopo la resezione di lesioni del terzo distale del dotto biliare; la remissione è, invece, rara per i tumori del dotto prossimale. Se il tumore non può essere resecato, il confezionamento di un by-pass o il drenaggio del dotto sono in grado di garantire un’ottima palliazione. Prima dell’introduzione di queste tecniche la sopravvi-
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A
Figura 48-24. Resezione di un tumore del dotto biliare prossimale. A, Anatomia pre-chirurgica con il tumore. B, Il dotto distale comune è stao sezionato e il sistema biliare prossimale con la colecisti, il catetere radiologico ed il tumore è stato sollevato per completare la dissezione. C, Il tumore è stato resecato ed il drenaggio percutaneo è stato sostituito con uno di dimensioni maggiori. Il drenaggio di sinistra sta per essere sostituito. Il drenaggio multifenestrato consente un buon drenaggio biliare interno. Il tratto prossimale del drenaggio ha un decorso percutaneo. D, Ricostruzione biliare con un’ansa digiunale secondo Roux. L’anastomosi posteriore bilio-digiunale si può apprezzare in trasparenza vicino all’estremità chiusa del digiuno. (A-D, Da Meyers WC, Jones RS [eds]: Textbook of Liver and Biliary Surgery. Philadelphia, JB Lipincott, 1990).
Dotto biliare comune e tumore
B
Anastomosi biliare
D Ansa interposta secondo Roux
C
venza era solo di alcuni mesi. Con una palliazione più aggressiva la sopravvivenza al tumore si è estesa ad 1 o 2 anni. L’impianto aggiuntivo di semi di iridio attraverso un drenaggio biliare è spesso impiegato, con o senza l’utilizzo di un fascio esterno di iridio, ma rimane poco chiaro se questo provoca un miglioramento significativo della sopravvivenza. Il drenaggio biliare percutaneo o endoscopico è offerto come trattamento primario per i pazienti ad elevato rischio chirurgico o quelli con un tumore non resecabile. I risultati a lungo termine del drenaggio endoscopico o percutaneo rispetto alla dilatazione e l’incannulamento a cielo aperto non sono stati valutati in maniera soddisfacente. Ci si potrebbe aspettare che i pazienti con cancro dei dotti biliari siano un gruppo particolarmente adatto per il trapianto di fegato a causa della natura localizzata e la lenta crescita propria di questo tumore. I risultati sono però stati poco incoraggianti soprattutto a causa della recidiva della patologia. Questo ha in parte stimolato l’esecuzione di interventi “cluster” da parte di diversi gruppi trapiantologici, nei quali più visceri addominali vengono trapiantati in blocco. I risultati di questa procedura chirurgica sono insoddisfacenti. Al momento, la chemioterapia è considerata una modalità di trattamento inefficace.
Sutura al dotto epatico di sinistra
Altri fattori predisponenti per il colangiocarcinoma sono la colangite sclerosante primaria, la malattia infiammatoria intestinale, i calcoli intraepatici e probabilmente certe tossine ambientali. Le osservazioni eseguite dalla Mayo Clinic su pazienti con colangite sclerosante primaria hanno suggerito una percentuale di colangiocarcinomi pari al 17% durante il periodo di osservazione in attesa del trapianto57. Una revisione eseguita dal Johns Hopkins Hospital suggerisce che la resezione precoce del sistema biliare extraepatico per la colangite sclerosante primaria riduce l’incidenza del colangiocarcinoma41.
Cistadenocarcinoma epatico La gran parte di queste neoplasie insorge probabilmente da cistadenomi benigni. In uno studio è stata individuata una condizione predisponente (ad es. una cisti preesistente) in almeno il 50% dei casi esaminati68. La prognosi per questi pazienti, comunque, è peggiore di quella propria dei pazienti con cistadenocarcinoma pancreatico. Tale prognosi potrebbe essere legata allo scarso numero di resezioni eseguite per questa patologia. La resezione offre una possibilità di cura.
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Carcinoma squamocellulare
Neoplasie maligne primarie mesenchimali I sarcomi primitivi del fegato hanno ricevuto molta attenzione grazie al loro legame con l’esposizione al cloruro di vinile ed al Thorotrast. L’angiosarcoma è la forma maggiormente legata a quest’ultimo agente22. Usualmente si presenta sotto forma di noduli multipli che si espandono rapidamente nei vasi. Non è stata riportata alcuna incidenza di guarigione per l’angiosarcoma. Il caso con la più lunga sopravvivenza (pari a 5 anni) ha ricevuto terapia radiante47. Altri tumori come il leiomiosarcoma, il fibrosarcoma, il rabdomiosarcoma ed il sarcoma mesenchimale si presentano abbastanza raramente nel fegato. Il sarcoma indifferenziato ha una prognosi molto modesta, sebbene gli autori abbiano un caso di sopravvivenza a 5 anni dalla resezione. Gli emangioendoteliomi epiteliodi sono considerati maligni per la loro caratteristica diffusione all’interno del fegato e la loro capacità di metastatizzare. La presentazione clinica ed il decorso sono estremamente variabili, con la gran parte dei pazienti che muoiono per insufficienza epatica in un range che va da 1 a 10 anni dal momento della diagnosi. Altri tumori maligni che vengono raramente riferiti come primitivi del fegato includono l’istiocitoma fibroso maligno, la linfoistiocitosi eritrofagocitica familiare, il linfoma, il teratoma, i tumori del sacco vitellino, lo schwannoma, l’osteosarcoma ed il carcinoide.
Chirurgia Chemioembolizzazione Chemioterapia Non trattati
Probabilità
La prima considerazione in presenza di una tale lesione è la possibilità di un’invasione metastatica. Il carcinoma squamocellulare primitivo epatico verificatosi dopo un lungo periodo su quadri di malattia cistica biliare o epatica ed è stato curato con la resezione. Si tratta, però, di un tumore raro.
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Sopravvivenza
TRATTAMENTO DEI TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO Due errori concettuali riguardo all’HCC sono il ritenere che esso abbia una crescita rapida e che sia sempre fatale. Esso in realtà è una neoplasia a crescita più lenta rispetto ad altri tumori come il cancro del colon o il carcinoma broncogeno. La resezione spesso offre la possibilità di guarigione soprattutto se effettuata su di un fegato non cirrotico23. La gran parte dei tumori resecati su di un fegato cirrotico o in presenza di epatite cronica è gravata dalla recidiva, anche se a distanza di diversi anni. Non è in realtà chiaro se si tratti di recidive o di tumori nuovamente insorti. Uno studio effettuato su di un gruppo misto di pazienti di un solo centro degli Stati Uniti che presentavano tutti HCC ha dimostrato che i fattori prognostici negativi più importanti sono un basso livello di albumina, l’età avanzata, l’ostruzione della vena porta e il livello di AFP65. Se si considerano i soggetti di una popolazione ad alto rischio endemico come per il Sud Africa, la sopravvivenza generale nei soggetti non trattati è di solo 3-4 mesi dall’inizio della sintomatologia. Negli USA il decorso sembra più benigno. La sopravvivenza media dopo la resezione si situa intorno ai 3 anni. In numerose osservazioni la percentuale di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione (incluso il trapianto) è compresa fra l’11 ed il 46% (Fig. 4825)49. Al momento la resezione rappresenta la sola terapia in grado di migliorare la sopravvivenza. L’esplorazione chirurgica è indicata a meno che non ci si trovi davanti ad un tumore chiaramente non resecabile o alla presenza di metastasi a distanza o ancora ad un fegato in stato di cirrosi avanzata. La mortalità operatoria nel corso di operazioni di resezione maggiore è scesa dal 20% del 1950 a circa l’1% oggi53. La mortalità è tuttora legata in gran parte all’insufficienza epatica postoperatoria nei soggetti cirrotici. Sono stati elaborati degli indicatori prognostici per valutare il rischio operatorio nei soggetti con HCC e cirrosi. La gran parte è basata su derivazioni della classificazione di Child, sulla percentuale di parenchima rimanente e sull’età del paziente. Nella cirrosi le resezioni a cuneo (wedge) sono efficaci come le procedure più radicali in molti pazienti. Oltre al riconoscimento di eventuali lesioni occulte l’ecografia intraoperatoria è d’aiuto nel valutare le dimensioni della resezione ed identificare esattamente il segmento che deve essere asportato, che può essere delimitato anche tramite l’iniezione di colorante nel ramo portale ad esso diretto50.
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Mesi
Figura 48-25. Curve di sopravvivenza per il carcinoma epatocellulare.A, Sopravvivenza in relazione al trattamento ricevuto. Le differenze tra chirurgia e chemioembolizzazione e chirurgia o chemioembolizzazione e chemioembolizzazione o nessun trattamento sono significative con un P < 0,001. B, Percentuale di sopravvivenza globale dopo trapianto (Ltx) (n=50) verso resezione epatica (LR) (n = 52) nel carcinoma epatocellulare. (A, da Stuart KE, Anand AJ, Jenkins RL: Hepatocellular carcinoma in the United States. Cancer 77:2217, 1996. B, da Otto G, et al.: Survival and recurrence after liver trasplantation versus liver resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 227[3]:424-432, 1998).
L’impatto di una diagnosi precoce e di un trattamento in tempi brevi degli HCC in fase subclinica è ben sottolineato in una review elaborata a Shangai3. La sopravvivenza a 5 anni è aumentata in maniera eclatante dall’1,7% del periodo 1950-1966, al 7,1% del periodo 1967-1975 e al 19,5% del periodo 1976-1984. Questo fondamentale miglioramento è dovuto alla diagnosi precoce ed alla immediata resezione dei tumori asintomatici. In assenza di resezione non è stata riportata alcuna sopravvivenza a 5 anni. Molti pazienti sono stati sottoposti a resezioni limitate, cioè con margini liberi di 1 o 2 cm attorno alla neoplasia. Negli anni ’80 il trapianto è stato considerato solo in presenza di tumori non resecabili con una sopravvivenza a 2 anni di solo il 20%57. Al contrario vi è una percentuale di guarigione dell’80-90% per i tumori incidentali rinvenuti all’esame anatomopatologico dei fegati cirrotici asportati durante il trapianto. Il tipo fibrolamellare ha una prognosi migliore con il trapianto rispetto agli HCC non fibrolamellari cioè un periodo di sopravvivenza di 1 anno libero da tumore nel 30-40% dei casi contro il 10 dei restanti tipi. La maggior parte dei decessi in seguito al trapianto per patologia tumorale è da attribuire ad una recidiva della stessa52. Studi non prospettici suggeriscono una probabilità doppia di sopravvivenza con il trapianto rispetto alla resezione quando questa è ancora un intervento praticabile33. Questo risultato è più evidente in soggetti cirrotici con un nodulo solitario di dimensioni inferiori a 5
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FEGATO
cm di diametro. In una serie di osservazioni selezionate il trapianto ha ottenuto una sopravvivenza che va dal 63 all’87% ad 1 anno e fino quasi al 45% a 5 anni29, 41. Per tumori più piccoli di 3 cm di diametro la sopravvivenza può arrivare all’80% a 4 anni41. Questi dati portano a consigliare una strategia aggressiva nei confronti del tumore che includa la resezione o il trapianto in combinazione con altre procedure come la chemioterapia, la chemioembolizzazione o la crioablazione64. In ragione della scarsità di donatori alcune autorità discutono l’HCC come indicazione per il trapianto vista la sua bassa percentuale di sopravvivenza (da 20 a 30%) nel lungo termine59. Queste considerazioni hanno portato alla proposta in certe aree di donazione di stratificare gli organi assegnando i meno brillanti ai pazienti con carcinoma. Il trapianto da vivente consanguineo potrà offrire forse una soluzione a questo dilemma.
che governano la distribuzione di metastasi al fegato non sono ancora del tutto chiari. I quesiti privi di risposta includono: 1. Perché alcuni pazienti hanno solo un nodulo o noduli multipli confinati ad un solo lobo mentre altri dimostrano un’invasione i tutto l’organo? 2. Quando avviene la distribuzione ematogena? 3. Quali altri fattori, come il sesso o l’età influiscono sulla storia naturale delle metastasi al fegato? Alcuni fattori che governano la metastatizzazione sono senza dubbio il numero e la vitalità degli emboli metatastatici, i fattori emodinamici legati al flusso sanguigno epatico, la recettività del tessuto epatico per l’impianto e la crescita e l’aggressività della neoplasia stessa.
TUMORI METASTATICI
Diagnosi
Sono il gruppo più ampio di neoplasie maligne del fegato. Molte di queste lesioni compaiono elettivamente nel fegato dopo uno sfaldamento primitivo nel compartimento vascolare47. Secondo un ampio studio autoptico condotto negli USA il carcinoma broncogeno è la causa principale di metastasi al fegato (Tab. 48-4). Seguono in ordine di frequenza i tumori primitivi della prostata, del colon, della mammella, del pancreas, dello stomaco, del rene e della cervice60. Il fegato è coinvolto nel 60-66% dei tumori a piccole cellule del polmone, nel 40% degli adenocarcinomi polmonari e nel 22% dei tumori squamocellulari. Alcuni riportano che più del 40% dei soggetti con cancro della mammella sviluppa metastasi epatiche prima del decesso47. In totale circa il 40% dei soggetti che muoiono per un tumore solido sviluppa metastasi epatiche. Il tumore che più coinvolge i chirurghi nordamericani è il tumore del colon-retto. Negli Stati Uniti ogni anno, almeno 20.000 pazienti affetti da esso sviluppano metastasi epatiche. Al momento della diagnosi sono riconosciuti secondarismi epatici in circa il 30% di essi. Un numero di pazienti fra il 10 ed il 20% di coloro che al momento della diagnosi mostrano metastasi ha una malattia potenzialmente suscettibile di resezione.
I sintomi più comuni della malattia metastatica epatica sono il dolore, l’ascite, l’ittero, la presenza di una massa palpabile, la perdita di peso, l’anoressia, la febbre e i disturbi gastrointestinali vaghi. La maggior parte di essi indica una patologia già in fase avanzata. Non si può, quindi, fare affidamento sulla sintomatologia per la diagnosi precoce di metastasi epatiche. Un’osservazione indica che molte lesioni resecabili possono essere diagnosticate prima dell’inizio della sintomatologia attraverso una diagnosi laboratoristica precoce. Per questa ragione nei pazienti con neoplasia colo-rettale è indicato un follow-up stringente. In esso è consigliata la valutazione del CEA e degli enzimi epatici in unione con controlli d’imaging accuratamente distribuiti nel tempo8. Il CEA è una glicoproteina di 200.000 daltons secreta nel glicocalice delle cellule intestinali. Gli organi del tratto digestivo umano secernono questa sostanza tra il 2° ed il 6° mese di vita intrauterina. Spesso il cancro colorettale umano secerne una quantità sufficiente di CEA da poter essere usato come marker della neoplasia8. In passato un livello elevato di CEA era ritenuto specifico per una neoplasia colo-rettale. Purtroppo così non è perché livelli aumentati di CEA si possono rilevare anche in altre condizioni maligne e benigne come la cirrosi alcolica, i polipi intestinali, la pancreatite, le malattie infiammatorie intestinali ed il diabete mellito. In tali condizioni il CEA è solitamente elevato in maniera moderata. Una sua marcata elevazione indica in maniera affidabile la recidiva o la persistenza del tumore pur non indicando la sede anatomica. Livelli elevati di CEA in pazienti con cancro del colon costituiscono un’indicazione per la ricerca di un sito di recidiva.
Patogenesi delle principali neoplasie maligne epatiche I tumori primitivi che drenano nel sistema portale contribuiscono alla localizzazione di metastasi al fegato con frequenza sette volte maggiore rispetto ai tumori primitivi che sorgono al di fuori del sistema portale. Solo il 2-3% dei soggetti che presentano metastasi epatiche presentano una malattia primaria non rilevabile. I fattori
TABELLA 48-4. Tumori maligni non-linfoma che metastatizzano al fegato
Tumore Broncogeno Colon Pancreas Mammella Stomaco Ignoto Ovarico Prostatico Colecisti Cervice Renale Melanoma Uroteliale Esofago Testicolare Endometriale Tiroideo
Tumori primitivi (n)
Metastasi epatiche (n)
Metastasi epatiche (%)
Pz con metastasi epatiche itterici al momento della diagnosi
682 323 179 218 159 102 97 333 49 107 142 50 66 66 45 54 70
285 181 126 116 70 59 47 42 38 34 34 25 25 20 20 17 12
41,8 56,0 70,4 53,2 44,0 57,0 48,0 12,6 77,6 21,7 23,9 50,0 37,9 30,3 44,4 31,5 17,1
9 34 51 30 60 35 0 0 60 10 15 13 11 29 14 <20 14
Dati ottenuti dal Los Angeles County University of Southern California Medical Center e dal John Wesley County Hospital. Da Edmonson HA, Peters RL: Neoplasms of the liver. In Schiff L, Schiff ER (eds): Diseases of the Liver, 5th ed., Philadelphia, JB Lippincott, 1982, pp. 1101-1157.
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ADDOME
Un livello sierico di CEA maggiore di 9 ng per ml associato ad un imaging del fegato positivo definisce la diagnosi di metastasi epatica da cancro del colon-retto con un’accuratezza del 98%. Un valore di CEA normale, invece, associato ad un imaging negativo permette di escludere la presenza di metastasi con una sensibilità pari circa al 95%65. Una concentrazione elevata di ALP nel siero è ritenuta avere una sensibilità del 75% circa nella diagnosi di metastasi epatiche e la sua associazione con il CEA porta la stessa al 90%, con una percentuale di falsi positivi di circa il 10%. Altri test ematici che possono indicare la presenza di metastasi epatiche sono la GGT, la 5-nucleotidasi, l’ALT e la lattico-deidrogenasi. Lo studio della lattico-deidrogenasi, fra i test di routine del fegato, è ritenuto avere la maggior sensibilità (85%) ma anche la più alta incidenza di falsi positivi (circa il 50%). Quest’ultima considerazione sottolinea la difficoltà nell’uso dei soli test di funzione epatica per il monitoraggio della recidiva tumorale. Uno studio prospettico dell’NIH ha concluso che i soli test di laboratorio sono inadeguati per la ricerca delle metastasi epatiche47. Il consensus group ha raccomandato come protocollo di screening per le metastasi epatiche da neoplasia colorettale l’uso di uno studio singolo di imaging del fegato in associazione con i tests ematici. Le metodiche più utilizzate a questo scopo sono l’ecografia, la TC e la RMN. Ogni metodo di imaging ha i suoi vantaggi ed i suoi svantaggi. L’ecografia è poco dispendiosa ma molto legata all’operatore. È molto accurata nella diagnosi di certe masse epatiche, come le cisti, e permette facilmente l’esecuzione di biopsie. La TC è considerata generalmente l’esame migliore per la sua disponibilità e la sua accuratezza nell’individuare la presenza di metastasi epatiche. La sensibilità varia molto a seconda della tecnica, dell’esperienza del radiologo e della generazione dell’apparecchio impiegato. Le due tecniche che coinvolgono la TC più utilizzate sono la TC dinamica con mezzo di contrasto e la portografia TC (CTAP). In uno studio con la TC dinamica con mezzo di contrasto, le metastasi epatiche sono state diagnosticate in 26 pazienti su 28 che avevano metastasi (93%), e sono stati trovati il 92% dei noduli tumorali (86 su 93)69. La CTAP sfrutta la differenza di vascolarizzazione fra il parenchima sano e le metastasi, mentre il fegato riceve il 75% dell’apporto ematico dalla circolazione portale le metastasi sono irrorate quasi esclusivamente dal sistema dell’arteria epatica. La stessa considerazione può essere fatta per la maggioranza dei tumori primitivi del fegato. La procedura è attuata in due fasi: una normale arteriografia seguita da un’acquisizione TC della fase portale con infusione nell’arteria mesenterica o nell’arteria splenica. Le lesioni si presentano come immagini di minus. La CTAP è una metodica molto sensibile ma sfortunatamente non è altrettanto specifica ed è decisamente costosa. Alcuni sostengono che la TC spirale rivaleggia con essa per sensibilità (Fig. 48-26). La sensibiltà della CTAP nell’individuare lesioni di dimensioni fino a 5 mm è pari circa al 97%. Gran parte delle lesioni richiede però la correlazione con l’ecografia, la RMN o con procedure a cielo aperto. Questa tecnica, inoltre, richiede l’iniezione di una quantità notevole di mezzo di contrasto e, per questo, necessita di un’importante idratazione del paziente nel corso della procedura. Un approccio diverso, che aggira la necessità della CTAP, consiste nell’effettuare direttamente l’esame laparoscopico, ricorrendo eventualmente all’ecografia prima di passare alla tradizionale laparotomia49, 67. Quest’ultimo metodo è decisamente meno costoso e probabilmente più efficace. Sono state sviluppate un gran numero di tecniche che utilizzano la RMN. Le immagini pesate in T1 sono utilizzate soprattutto per rilevare l’anatomia. Le immagini in T2 restano comunque le più utili, vi sono poi alcune nuove applicazioni che promettono molto nella ricerca dei processi patologici. Le metodiche con uso di gadolinio o di isotopi sono entrambe molto valide nella ricerca e nella caratterizzazione delle metastasi. Il fast spin-echo e il gradient refocusing permettono di ridurre i tempi di scansione ed i costi. La colangiografia RMN e le numerose tecniche di studio del flusso portale ed arterioso sono promettenti. I test di medicina nucleare, invece, hanno perso gran parte delle loro indicazioni a causa del miglioramento della sensibilità e dell’accuratezza delle altre metodiche. Sono stati sviluppati numerosi test anticorpali contro il CEA ed altri determinanti antigenici che, però, non hanno ancora raggiunto un’affidabilità sufficiente.
La 18FDG-PET ha dimostrato di essere di un certo valore nella valutazione della risposta alla chemioterapia, alla radioterapia e alla chemioembolizzazione sulle metastasi epatiche grazie alle sue caratteristiche di distribuzione che sono identiche a quelle del metabolismo del glucosio. Nello specifico la vitalità del tumore può essere misurata determinando il metabolismo glicidico cellulare utilizzando la capacità di emettere positroni delle molecole marcate con 18F. I costi hanno limitato la diffusione di questa metodica. Le scansioni SPECT sono in grado di fornire le stesse informazioni ma con costi più contenuti (per ulteriori chiarimenti riferirsi alla sezione sull’imaging diagnostico).
Stadiazione delle metastasi epatiche Nel 1994, Gayowski e colleghi27 hanno proposto la modificazione della classificazione American Joint Committee on Cancer/TNM dei tumori primitivi così da renderla applicabile alle metastasi epatiche. La classificazione è basata sulle dimensioni del tumore, la distribuzione ed il numero delle metastasi e l’estensione della malattia extraepatica. Lo schema sembra essere logico ma non ha ancora acquisito un ampio consenso.
Trattamento delle metastasi epatiche Come per l’HCC sono molte le tecniche proposte per il trattamento delle metastasi. Queste tecniche devono essere usate per ampliare le possibilità di resezione e non sostituirla, poiché ad oggi non possono essere confrontate ad essa con successo. Dall’esame di trials prospettici e randomizzati devono scaturire le linee guida specifiche per la scelta delle diverse metodiche. La resezione, quando possibile, rimane il trattamento di scelta per la terapia delle metastasi colo-rettali al fegato5, 32, 37, 43. Le lesioni epatiche rilevate nel contesto di un follow-up attento sono spesso resecabili; numerosi studi hanno documentato la prognosi sfavorevole delle metastasi epatiche da cancro colorettale non trattate34, 70. In assenza di trattamento il 60-70% dei pazienti muore entro 1 anno e il 100% entro 3 anni. Sono riferite differenze sottili ma significative nella sopravvivenza dei pazienti a seconda del numero delle metastasi. Indubbiamente la storia naturale dei singoli pazienti con metastasi epatiche è assai variabile. Un individuo con una malattia non sottoposta a resezione, comunque, di rado sopravvive oltre i 3 anni alla diagnosi di cancro metastatico del fegato. La resezione di una lesione metastatica singola al fegato da cancro colorettale primitivo può avere una sopravvivenza a 5 anni maggiore del 60%39. Il miglioramento oltre il 40% è probabilmente da attribuire ad una migliorata capacità intraoperatoria di rinvenimento di lesioni coesistenti42. Quando si riconosce una metastasi epatica sincrona durante l’asportazione di un tumore primitivo del colon-retto, questa può essere rimossa subito o in un secondo intervento chirurgico. La decisione deve essere presa in considerazione della preparazione del colon, dell’importanza della procedura chirugica primaria, dell’estensione prevista della resezione epatica, delle condizioni generali del paziente e dell’esperienza del chirurgo. Sebbene non siano disponibili studi prospettici randomizzati in merito è probabile che il prolungamento della sopravvivenza dopo resezione delle metastasi epatica sia da attribuire alla resezione stessa piuttosto che alla sola biologia del tumore. Con l’aumentata sicurezza delle resezioni le indicazioni all’utilizzo di esse per la terapia delle metastasi si sono ampliate. Ne è un esempio la resezione di una massa di grandi dimensioni e sintomatica in presenza di malattia extraepatica e la resezione delle lesioni epatiche residue in associazione con una chemioterapia aggressiva4. L’Università del Massachusetts e la Duke University hanno una serie di pazienti che sono stati ridefiniti suscettibili di trattamento chirurgico dopo chemioterapia locoregionale aggressiva50. In generale le controindicazioni ad una resezione epatica maggiore per la terapia della malattia metastatica includono il coinvolgimento globale del fegato, la cirrosi in stadio avanzato, l’ittero (escluso il caso di un’ostruzione estrinseca dell’albero biliare), l’invasione della vena cava o della porta ed il coinvolgimento tumorale di tessuti extraepatici. Il trapianto nei casi di malattia metastatica del fegato non ha avuto successo fatta eccezione per i casi di tumori selezionati, come il carcinoide. Sono ora effettuate più rese-
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A
B
C
Figura 48-26. Metastasi epatiche ipervascolarizzate da tumore pancreatico. A, Una scansione TC senza mezzo di contrasto mostra un fegato discretamente eterogeneo con lesioni poco definite. B, Nella fase contrastografica arteriosa sono visibili multiple lesioni vascolarizzate in un parenchima non contrastato. C, Nella fase venosa portale le lesioni sono meno rappresentate mentre il parenchima epatico risulta contrastato dal flusso portale. (A-C, da Paley MR, Ros PR: Hepatic metastases. Radiol Clin North Am 36:349, 1998).
zioni, incluse le resezioni che comprendono un tratto della vena cava e le resezioni ex vivo con autotrapianto. Un esame di 345 pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia epatica per metastasi ha rivelato che il 70% di essi era portatore di una patologia primitiva colo-rettale31. Il tumore di Wilms, il melanoma ed il leiomiosarcoma rappresentano nell’insieme un altro 10%, e una varietà di altri tumori il restante 20%. La percentuale cumulativa di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con metastasi da cancro colorettale primitivo è del 22%. I pazienti con una lesione di più di 5 cm di diametro hanno una prognosi peggiore. La sopravvivenza non correla con il tempo intercorso fra l’asportazione del tumore primitivo e quella del secondarismo epatico, e neppure con l’estensione della resezione. Non è stata rilevata alcuna differenza nella sopravvivenza fra i soggetti che presentavano una metastasi sincrona e quelli che presentavano una metastasi metacrona o tra coloro che presentavano una lesione solitaria e chi presentava noduli multipli nel contesto dello stesso lobo. La presenza di coinvolgimento dei linfonodi del colon da parte della neoplasia primitiva non ha alcun effetto sulla sopravvivenza. I dati raccolti suggeriscono un certo numero di indicatori di sopravvivenza dopo resezione di metastasi epatiche da cancro colo-rettale. Essi includono le dimensioni, il numero delle metastasi e la presenza di malattia localizzata residua. La logica, ma i dati a riguardo sono scarsi, suggerirebbe che anche l’invasione dei linfonodi del colon possa essere un ulteriore indicatore. È interessante costatare come molti studi sottolineino che le pazienti di sesso femminile hanno una sopravvivenza migliore rispetto ai maschi dopo resezione per metastasi epatica di carcinoma del colon1, 60.
Altre modalità di trattamento Una gran varietà di altri trattamenti è stata proposta per la cura del cancro metastatico colo-rettale del fegato. L’agente chemioterapico 5-fluorouracile ha circa il 20% di risposta nelle neoplasie del tratto
gastroenterico se dato per via sistemica. La risposta sembra, però, essere inferiore in presenza di metastasi epatiche. Leucovorin o levamisolo sembrano avere effetto additivo. I composti del platino sembrano promettenti. L’infusione in pompa nell’arteria epatica (Infusaid) è praticata in diversi centri. Il fallimento nel reclutare un numero sufficiente di pazienti per ampi studi, nella seconda metà degli anni ’80, ha creato un certo pessimismo al riguardo di una sua utilizzazione nella terapia delle metastasi del tumore del colon-retto. Sette recenti studi randomizzati hanno dimostrato una percentuale di risposte parziali e complete più alta con questa somministrazione rispetto a quella sistemica per le metastasi colo-rettali al fegato40. La tossicità legata all’infusione diretta nell’arteria epatica è sorprendentemente bassa. Un problema raro ma irreversibile è la sclerosi biliare dovuta ad un’ischemia biliare. La chemioterapia adiuvante locoregionale dopo la resezione ha un effetto limitato38.
Resezione di metastasi noncolo-rettali Le neoplasie neuroendocrine, tra cui il carcinoide metastatico, rappresentano la seconda maggiore indicazione alla resezione per secondarismi epatici. Circa l’80% dei pazienti sottoposti a resezione epatica per un tumore secondario metastatico sono sintomatici. Il 90% di questi pazienti affetti da carcinoide presenta una sindrome neuroendocrina. L’indicazione principale alla resezione ha per la maggior parte dei casi carattere palliativo. Le possibilità di cura sono poche. La riduzione della massa mediante resezione o crioablazione trova i suoi risultati nell’attenuazione e nell’eliminazione dei sintomi, per periodi che possono durare anche anni62. Usualmente si è di fronte ad un fallimento della terapia del controllo farmacologico della sindrome, come dopo utilizzo di octreotide (Sandostatina) o di chemioterapia. Le metastasi epatiche da neoplasie primitive diverse dal cancro colo-rettale e dalle neoplasie neuroendocrine (che includono neoplasie
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originanti dai polmoni, mammella, stomaco, pancreas, melanoma e dal resto del tratto gastrointestinale) sono caratterizzate da una prognosi infausta. Metastasi solitarie originanti da queste lesioni sono rare, probabilmente in relazione alle caratteristiche biologiche di queste neoplasie. I dati circa una terapia aggressiva, all’uso combinato di chirurgia e terapia medica sono discordanti. Sono rari i risultati positivi ottenuti con terapia resettiva del tumore di Wilms, del cancro della colecisti, del cancro dei dotti biliari, ed anche del cancro delle ghiandole surrenali61. Non è riportata una sopravvivenza a lungo termine dopo resezione per il cancro del pancreas e per il melanoma. Gli autori hanno trattato 20 pazienti con residui di neoplasia mammaria dopo trapianto di midollo osseo e chemioterapia, e più della metà di essi è sopravvissuta oltre un anno, suggerendo che vi sia stato un beneficio con questa modalità terapeutica.
NEOPLASIE BENIGNE DEL FEGATO I tumori benigni del fegato sono relativamente comuni, presentandosi circa nell’1% delle autopsie. La TC e la RMN sono decisamente più sensibili ottenendo il riconoscimento delle neoplasie benigne nel 5% di pazienti esaminati. I tumori benigni possono essere classificati in neoplasie vere e proprie, amartomi e pseudotumori. Le neoplasie non biliari del fegato possono anche essere classificate come epatocellulari, vascolari e altre lesioni non vascolari. Questa sezione tratterà le patologie benigne più comuni e le loro caratteristiche.
A
Adenoma e iperplasia nodulare focale Gli adenomi epatocellulari e l’iperplasia nodulare focale sono spesso difficilmente differenziabili, anche se ciascuno di questi quadri ha le proprie caratteristiche cliniche ed anatomopatologiche distinte. Le somiglianze sbalorditive riguardano il fatto che entrambi insorgono soprattutto in donne giovani e che sono legati all’assunzione di contraccettivi orali e che dal punto di vista istologico sono entrambi composti da epatociti. Gli adenomi epatici sono solitamente masse solitarie e possono avere dimensioni variabili fino a 38 cm di diametro. Occasionalmente, essi possono essere multipli e segregare all’interno di alcune famiglie. Sono a rischio di emorragia e necrosi, e circa in un terzo dei pazienti si ha la rottura del tumore e sanguinamento imponente. La trasformazione maligna è possibile26. La parte restante dei pazienti si presenta all’attenzione del medico lamentando una dolenzia addominale o con una massa addominale palpabile. Chi fra i pazienti sospende l’assunzione dei contraccettivi orali e rimane incinta è ad alto rischio di rottura del tumore e di emorragia35. All’osservazione microscopica l’adenoma è composto da cordoni cellulari ravvicinati con margini sinusoidali vacuolati (Fig. 48-27). Le aree centrali dell’adenoma vanno spesso incontro a degenerazione. Gli adenomi posseggono un importante afflusso sanguigno e sono separati dal tessuto sano circostante. L’iperplasia nodulare focale, al contrario, non dà una sintomatologia tipica; l’emorragia, la rottura ed altri problemi come la trasformazione maligna sono estremamente rari35. Istologicamente questa lesione è caratterizzata dalla presenza di una zona cicatriziale centrale stellata e non presenta una vera struttura capsulare, e le cellule, che sono lievemente diverse nel colore, si mescolano con il parenchima sano. L’ultrastruttura delle cellule dell’iperplasia nodulare focale è simile a quella propria degli epatociti normali. Il flusso sanguigno verso le zone di iperplasia nodulare focale è lievemente differente rispetto a quanto avviene per l’adenoma, essendo la maggior parte di esso diretto verso il centro della lesione piuttosto che verso la periferia.
Iperplasia nodulare rigenerativa L’iperplasia nodulare rigenerativa è, per definizione, un processo non cirrotico diffuso caratterizzato dalla presenza di noduli multipli in zone di atrofia sparse. Essa è simile all’iperplasia nodulare focale per il fatto che entrambe non sono vere neoplasie. L’iperplasia nodulare rigenerativa viene spesso confusa con la cirrosi. Entrambe sono frequentemente associate con il quadro dell’ipertensione portale, ma la prima è differenziata dall’assenza di una fibrosi importante. Sebbene questo quadro sia considerato raro, a causa del comprensibile confusione fra essa e la cirrosi, la sua incidenza è riportata in maniera piuttosto variabile.
B Figura 48-27. Lesioni benigne del fegato. A, Istologia di un adenoma epatico con le cellule che somigliano al normale parenchima epatico e l’assenza di triade portale. Il quadro dell’’iperplasia nodulare focale avrebbe la triade portale. B, Una scansione TC di un emangioma (freccia) mostra un riempimento quasi completo della lesione con il mezzo di contrasto. Potrebbe entrare in diagnosi differenziale con un epatoma ipervascolarizzato o con metastasi. (A, da Chari RS, Meyers WC: The liver. In Levine BA, et al. [eds]: Current Practice of Surgery. New york, Churchill Livingstone, 1994. B, da Cronon JJ, Esparza AA, Dorfman GS: Management of cavernous hemangioma of the liver. Role of percutaneous biopsy. Radiology 166:136, 1998).
Angiomi cavernosi Si presentano in tutte le fasce d’età, spesso la loro crescita avviene durante la gravidanza, e sono facilmente riconoscibili con l’ecografia, la TC, la RMN, la scintigrafia oppure l’arteriografia. Approssimativamente nel 2% delle autopsie si ha il riscontro di un emangioma epatico, rendendo questa patologia epatica di più frequente rinvenimento incidentale durante una laparotomia. Gran parte degli emangiomi è di piccole dimensioni e non dà alcuna sintomatologia. Essi possono, però, anche essere di grandi dimensioni e se associati ad emangiomatosi diffusa, possono sostituire quasi completamente il parenchima epatico. La rottura spontanea è un’evenienza rara, ma drammatica. Lo scompenso cardiaco congestizio a causa di uno shunt arterovenoso patologico e una coagulopatia da consumo sono due complicanze rare. L’esecuzione di una biopsia può portare ad un’emorragia difficilmente controllabile. Le indicazioni per la resezione sono, di norma, costituite dalla presenza di sintomi, dal rischio di rottura e dalle dimensioni della massa. La comparsa della sintomatologia è di solito correlata ad un aumento delle dimensioni dell’angioma e all’aumento del rischio di rottura. La professione del paziente e le dimensioni della massa sono da considerarsi nella decisio-
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ne di attuare la terapia resettiva. Un grosso angioma in uno sportivo professionista, ad esempio, indica con forza la resezione. La grande maggioranza degli angiomi, al contrario, non deve essere trattata in alcun modo. Le tecniche resettive da riservare a queste lesioni benigne dipendono dalle dimensioni e dalla localizzazione della massa.
Altre neoplasie benigne solide Includono i lipomi, i fibromi, i leiomiomi, i mixomi, i teratomi, il tumore carcinoide e gli amartomi mesenchimali. Il carcinoide è un tumore primitivo del fegato molto raro, e si associa con la sindrome da carcinoide. Gli amartomi mesenchimali sono rari ma il loro riconoscimento è importante a causa della loro crescita rapida fino a dimensioni estreme nei bambini e nei giovani richiedendo per questo una resezione in tempi brevi. L’adenoma cistico biliare e l’adenoma dei dotti biliari sono eccezionalmente rari e possono provocare dolore oppure l’ostruzione del deflusso biliare. Altre neoplasie biliari, ancora più rare, sono il meningioma, il fibroma, il mioblastoma a cellule granulari ed il carcinoide. I piccoli amartomi biliari o gli aggregati di iperplasia biliare sono, invece, assai comuni. La steatosi focale rappresenta un’altra lesione di scarso significato, ma abbastanza frequente. Alcune condizioni benigne che possono essere confuse con una neoplasia epatica includono la teleangectasia emorragica ereditaria, la peliosi epatica, e lo pseudotumore epatico. La teleangectasia emorragica ereditaria è un processo emorragico diffuso del fegato con la presenza di numerose fistole arterovenose; è una condizione rara, associata con la fibrosi, e ritenuta da alcuni autori una forma di cirrosi. La peliosi epatica è anch’essa una condizione rara caratterizzata dalla presenza di lacune sanguigne di dimensioni variabili nel contesto dell’organo; la sua associazione più comune è con le terapie steroidee anabolizzanti. Si tratta raramente di una condizione clinicamente rilevante. Sono stati riportati più di 50 casi di pseudotumore del fegato, molto probabilmente risultato di ascessi epatici cicatrizzati.
Cisti non parassitarie Le cisti epatiche sono di norma benigne. Possono essere solitarie o multiple e possono comunicare con il sistema duttale. Le grandi cisti solitarie parenchimali sono rare: ne sono state osservate solo 48 a partire dal 1970 da parte dei ricercatori di un centro con un grande bacino di utenza. La gran parte delle cisti è tappezzata da epitelio biliare, ma può anche avere una stratificazione di cellule mesoteliali o, raramente, di altri tipi cellulari. Esse sono più comuni nel lobo destro del fegato. È stato ipotizzato che queste lesioni siano congenite. Si presentano con una frequenza quattro volte superiore nel sesso femminile che in quello maschile58. Sebbene la maggior parte delle cisti sia piccola e rimanga asintomatica, può anche essere di dimensioni ragguardevoli; è stato riportato il caso di una cisti che conteneva un volume pari a 17000 ml di fluido. I sintomi di presentazione più comuni, proprie delle cisti epatiche di dimensioni notevoli, sono l’aumentare della circonferenza addominale, la dolenzia vaga, e il sanguinamento occasionale o gli episodi infettivi e, più raramente, i segni di compromissione epatocitaria come nel caso di un ittero ostruttivo. Le cisti di piccole dimensioni non necessitano di alcun trattamento, qualora vengano rinvenute accidentalmente nel corso di un intervento possono essere semplicemente aspirate. Per le cisti più grandi che drenino liquido chiaro è invece indicata l’escissione. La presenza di strutture vascolari o duttali importanti in prossimità delle pareti della cisti fanno in modo che lo scoperchiamento della cisti ed il suo drenaggio esterno siano ritenuti sufficienti. Numerose escissioni sono state praticate per via laparoscopica in numerosi centri. Alcuni gruppi sottolineano la necessità di asportare tutte le pareti della cisti per prevenire la recidiva della stessa e l’insorgenza di un cistadenoma biliare. Una cisti infetta deve essere trattata come un ascesso, vale a dire con drenaggio aperto. Se si rileva la presenza di contenuto biliare, si deve ipotizzare la presenza di una comunicazione con un dotto biliare, e quindi il trattamento di scelta è rappresentato dall’escissione o dal confezionamento di una cisto-digiunostomia secondo Roux. Il fegato policistico si accompagna spesso al rene policistico. Il numero delle cisti può variare ma esse non causano un danno della funzione epatica e gli episodi di rottura, emorragia o infezione sono rari. Quando indicato, le cisti devono essere trattate in maniera si-
mile a quanto detto per le cisti solitarie. L’iniezione di sostanze sclerosanti, come le tetracicline o la formalina è stata praticata con un successo solo parziale. La sola aspirazione è una manovra dilatoria. La procedura operatoria indicata per una singola cisti dominante in un quadro di policistosi epatica è la fenestrazione della stessa che pone il lume della cisti sintomatica in comunicazione con lo spazio peritoneale. Le cisti si possono anche formare come conseguenza di un trauma o di un episodio infettivo, sebbene in questi casi esse non possano propriamente essere definite cisti poiché presentano una parete fibrosa anziché epiteliale. Non vi sono indirizzi precisi per il trattamento di tali entità. Il cistadenoma, il cistadenocarcinoma ed in generale tutte le neoplasie che presentano una necrosi centrale possono avere l’aspetto di una cisti e devono essere trattate con l’escissione. Altre cisti piuttosto inusuali possono derivare dal teratoma, essere secondarie ad un infarto, a duplicazione duodenale intraepatica o essere associate a fibrosi epatica congenita. La peliosi epatica è una dilatazione dei sinusoidi dovuta a terapia steroidea anabolizzante, tubercolosi o chemioterapia. Le cisti del coledoco o le cisti duttali solitarie sono più frequenti in Asia che negli Stati Uniti. Si presentano con più facilità nel sesso femminile, ma la loro patogenesi rimane oscura. Il 60% viene diagnosticato prima dei 10 anni d’età. È spesso associata una dilatazione dei dotti intraepatici. Il tipo più comune di cisti coinvolge il dotto cistico ed il coledoco risparmiando la congiunzione con il dotto epatico comune. Possono presentarsi un gran numero di altri tipi di lesione, incluso un diverticolo, il coinvolgimento duttale diffuso, e la dilatazione segmentale. Il trattamento delle cisti del coledoco o del dotto epatico è chirurgico o prevede la dilatazione ed è seguito dalla terapia antibiotica per il controllo dell’infezione. In considerazione del rischio di ostruzione, calcolosi o dello sviluppo di un carcinoma la terapia resettiva è da preferirsi quando possibile. Essa però può difettare di praticabilità anatomica. Le procedure di drenaggio come la epatico-entero-stomia e la cisto-entero-stomia sono, per questo, preferite. L’insorgenza del carcinoma sulle cisti biliari congenite sembra variare dal 5 all’8%68. Raramente ciò accade dopo la resezione della cisti. L’incidenza della stenosi dopo cistoenterostomia ammonta al 40-50%11. Dilatazioni multiple dei dotti intraepatici (malattia di Caroli) sono malformazioni congenite spesso associate a fibrosi epatica. Può confinarsi ad un solo lobo o segmento ma più di sovente coinvolge tutto il parenchima. Questa patologia sembra essere più comune in Asia. Una sintomatologia tipica del tratto biliare, come la colica o episodi colangitici, può presentarsi nella malattia di Caroli. Il trattamento dipende dall’estensione e dalla posizione delle dilatazioni intraepatiche. In pazienti selezionati sia la resezione sia il drenaggio hanno mostrato risultati positivi.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Akriviadis Ea, Llovet JM, Efremidis SC, et al.: Hepatocellular Carcinoma. Br J Surg 85:1319, 1998. Una descrizione concisa e completa dei principali argomenti. Chari RS, Meyers WC: Liver. In Levine BA, Copeland EM III, Howard RJ, et al. (eds): Current Practice of Gastrointestinal and Abdominal Surgery. New York, Churchill Livingstone 1994. Presentazione in algoritmo dell’approccio al paziente con probabile patologia epatica di interesse chirurgico. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA: Atlas of Tumor Pathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1988. Uno dei riferimenti classici per la patologia epatica e i tumori epatobiliari. Foster JH, Berman MM: Solid Liver Tumors. Philadelphia, WB Saunders, 1977. Una monografia che rappresenta un punto fisso. Meyers WC, Jones RS (eds): Textbook of Liver and Biliary Surgery. Philadelphia, JB Lippincott, 1990. Questo libro completo copre la chirurgia epatobiliare enfatizzando gli aspetti anatomopatologici e storici che sono alla base dell’odierna terapia. Okuda K, Tabor E (eds): Liver Cancer. New York, Churchill Livingstone, 1997. Un esame approfondito dell’argomento principale. Terblanche J (ed): Hepatobiliary Malignancy: Its Multidisciplinary Management. London, Edward Arnold, 1994.
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Questa monografia sulla patologia maligna del fegato fornisce approcci di chirurghi, anatomopatologi, radiologi, gastroenterologi e altri specialisti.
BIBLIOGRAFIA
STADIAZIONE, RESEZIONE ED ABLAZIONE DEI TUMORI EPATICI Come già detto, le tecniche d’intervento sulle patologie epatobiliari sono in aumento. Questo capitolo fa il punto su tre di esse.
RUOLO DEL CHIRURGO Il ruolo tradizionale del chirurgo epatico è sempre stato quello di tenere sotto controllo l’apporto ematico al fegato nel corso dell’intervento. Le prime operazioni sul fegato furono effettuate prevalentemente per traumi, mentre la prima resezione per tumore fu fatta da Langenbuch nel 1888. Un anno più tardi, nel 1889, Keen fece un elenco degli interventi di resezione effettuati sino ad allora. Nel 1911 Wendel effettuò il primo intervento di resezione epatica maggiore utilizzando la legatura selettiva dei vasi ilari. Con il migliorare delle conoscenze anatomiche e fisiologiche del fegato, si ebbe una maggiore fiducia nell’approccio chirurgico, un aumento significativo del numero degli interventi di resezione, l’aumento delle indicazioni alle resezioni, e la diminuzione della mortalità dopo chirurgia resettiva in elezione sino all’1%, nei centri specializzati. La medicina moderna deve tener conto dei problemi legati ai costi ed ai protocolli legati alle diverse patologie. Rispettando tale impostazione, questo capitolo è stato ristrutturato in modo da rispettare i comuni algoritmi in tale materia (Fig. 48-28). Oggi il chirurgo affronta la patologia epato-biliare in base a due grandi concetti. L’operabilità e l’inoperabilità. L’operabilità può essere definita diversamente includendo o escludendo interventi quali l’ERCP, la PTC e la TIPS. In realtà le modalità di trattamento delle diverse patologie stanno ancora cambiando. Malattie considerate operabili negli anni ’80-’90 attualmente sono risolte con l’ERCP, ed alcune malattie allora considerate inoperabili sono trattate oggi col trapianto. Le classificazioni odierne (Tab. 48-5) sono volte a consentire un approccio di massima al trattamento delle varie patologie epato-biliari, ma non ad una scelta terapeutica immodificabile. La malattia epatica operabile nelle classificazioni attuali è definita come quella malattia trattabile con la chirurgia aperta o con quella laparoscopica. Le tre categorie principali sono: la resezione epatica, il trapianto e le altre possibilità chirurgiche. Ovviamente le diver-
William C. Meyers Mark P. Callery Bradley K. Schaffer Shimul A. Shah
se opzioni possono parzialmente sovrapporsi le une alle altre. Nella discussione che segue ci occuperemo in modo particolare delle epatopatie resecabili, in particolare delle patologie neoplastiche, cistiche e parassitarie, e di molte altre lesioni ben definite. Tale argomento è discusso anche altrove in questo volume nelle discussioni riguardanti il trapianto di fegato e l’ipertensione portale. Nell’attuale evolversi degli algoritmi terapeutici, nella categoria “altre opzioni chirurgiche” si dovrebbero comprendere le diverse tecniche ablative. Esse sono rappresentate dalle iniezioni percutanee di alcol o di acido acetico, dalle tecniche di embolizzazione transarteriosa, dalla crioablazione, dalla radiofrequenza e dalle altre tecniche ablative termiche. Le tecniche resettive includono le tecniche aperte o laparoscopiche, e le tecniche di autotrapianto eseguibili ex vivo (su banco) per le neoplasie centroepatiche. Bisogna anche ricordare che oggi il periodo di attesa per un candidato ad un trapianto di fegato è inaccettabile per le patologie neoplastiche. Il trapianto di fegato da donatore vivente, quindi, avrà anch’esso un ruolo importante nel trattamento di questi tumori5, 6, 8, 14, 17, 26, 28. Per i tumori inoperabili, le opzioni possibili comprendono la radioterapia, l’immunoterapia, la terapia ormonale e la terapia multimodale, che spesso include la chemioterapia sia regionale che sistemica. Il “Liver Group” dell’University of Massachusetts ha inquadrato un numero sempre maggiore di pazienti divenuti da inoperabili ad operabili dopo l’eliminazione di tutte le lesioni ad eccezione di una o due tramite una combinazione aggressiva di chemioterapia regionale e sistemica.
STADIAZIONE MEDIANTE LAPAROSCOPIA La laparoscopia, con l’ecografia laparoscopica, permette al chirurgo di valutare la resecabilità senza dover effettuare una laparotomia3, 15, 21. Tale intervento fornisce importanti informazioni sul diametro del tumore, l’interessamento linfonodale, il rapporto con i grossi vasi e la presenza o meno di metastasi extraepatiche35. L’ecografia laparoscopica è in grado di sostituire esami costosi o interventi diagnostici TABELLA 48-5. Classificazione delle epatopatie operabili e non operabili EPATOPATIE OPERABILI Malattia cistica Neoplasie Ascessi epatici, atipici Cisti idatidee Emangiomi giganti Infarti Malattia di Caroli Pseudotumori Calcolosi intraepatica
Epatopatie
Non operabili
Trattamento medico
Operabili
Trapianto
Resezione
Altro trattamento chirurgico
Figura 48-28. Il chirurgo affronta la patologia epatobiliare sulla base di due concetti principali: l’operabilità e l’inoperabilità. L “operabilità” può essere definita diversamente includendo o escludendo interventi quali la colangiografia retrograda endoscopica, la colangiografia percutanea e lo shunt transgiugulare intraepatico portosistemico. Le epatopatie operabili, in base a questa nuova classificazione, sono quelle trattabili per via aperta o laparoscopica. Le tre categorie principali sono la resezione epatica, il trapianto e le altre possibilità chirurgiche e ablative. Trattamenti combinati di queste opzioni possono essere effettuati in base alle caratteristiche clinico/anatomiche. (Modificato da Chari RS, Meyers WC: The Liver. In Levine BA, et al. [eds]: Current Practice of Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1994).
MALATTIE TRATTABILI COL TRAPIANTO Epatopatie croniche gravi Neoplasie epatiche non resecabili (casi particolari) Epatite fulminante Difetti congeniti del metabolismo Sindrome di Budd-Chiari
EPATOPATIE TRATTABILI CON ALTRE OPZIONI CHIRURGICHE Malattia policistica Tumori non resecabili Ascessi epatici Ipertensione portale Emobilia Sanguinamento da varici Infezioni e malattie parassitarie del fegato Ascite Epatocarcinoma rotto EPATOPATIE NON OPERABILI Epatopatie considerate non adatte per un intervento Epatopatie operabili ma con scarsa “compliance” del paziente Altri fattori
Da Chari RS, Meyers WC: The Liver. In Levine BA, Copeland EM III, Howard RJ, et al. (eds): Current Practice in Gastrointestinal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1994, p.18.
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più rischiosi.4 Oggi queste tecniche sono divenute indispensabili per il chirurgo che desidera stabilire la resecabilità di una lesione senza ricorrere alla laparotomia.
Tecnica operatoria Il paziente che viene sottoposto ad ecografia laparoscopica solitamente ha già avuto una valutazione clinica con una TAC dinamica per valutare un’eventuale resecabilità9. La maggior parte dei chirurghi esegue una laparoscopia, nel caso che proceda poi sia con una resezione laparoscopica che con una resezione aperta. Ecco alcuni dettagli di tecnica. Dopo l’induzione dell’anestesia generale ed il posizionamento di un catetere di Foley, viene posizionato un trocar Hasson da 10 mm con tecnica di posizionamento aperta. L’incisione generalmente viene eseguita in sede sotto o sovraombellicale. La sede sovraombellicale permette una visualizzazione più ampia della cupola del fegato. Viene così introdotto un laparoscopio con visualizzazione a 30 gradi. I trocar secondari sono posizionati, secondo necessità, sotto visione diretta, in ipocondrio destro lungo la linea emiclaveare o in ipocondrio sinistro. Si procede quindi ad un accurato controllo laparoscopico, dopo abbattimento delle eventuali aderenze, alla ricerca di eventuali metastasi peritoneali. Le aree che richiedono maggiore attenzione sono la superficie diaframmatica, l’omento, il legamento rotondo ed i linfonodi del legamento epatoduodenale. Bisogna poi valutare l’aspetto del parenchima epatico in relazione ad una epatopatia cronica. Verranno quindi eseguite le eventuali biopsie sotto controllo visivo11, o in casi particolari dei lavaggi per valutare una disseminazione peritoneale34. In assenza di evidenti metastasi si procede alla ecografia laparoscopica33. Si inserisce un trocar di 11-mm sulla linea emiclaveare. La maggior parte dei chirurghi preferisce una sonda lineare di 9-10 mm di diametro, da 7,5 MHz, capace anche di eseguire un esame Doppler. L’introduzione di 500-1000 ml di soluzione fisiologica nei quadranti superiori può facilitare lo studio del parenchima epatico fornendo una finestra acustica tra la sonda ed il fegato. L’esame del fegato deve essere effettuato sistematicamente seguendo la suddivisione in segmenti secondo Couinaud. Creando poi una finestra a livello del legamento falciforme si può posizionare la sonda su un piano trasverso, permettendo un orientamento corretto dei segmenti epatici. Le eventuali masse vengono registrate per numero, dimensioni, e rapporti vascolari. Le distanze vengono facilmente misurate fissando così i margini di resezione ed i piani da seguire. Con gli ultrasuoni le metastasi si presentano caratteristicamente come lesioni iperecogene disomogenee a margini irregolari. Gli emangiomi appaiono iperecogeni, a margini netti, rotondi e lobulati. Le cisti sono formazioni ipoecogene rotonde, a pareti sottili, con un rinforzo acustico posteriore (Fig. 48-29). Le biopsie possono essere eseguite per via percutanea sotto guida ecografica. Possono essere biopsiati i linfonodi con diametro superiore ai 2 cm. È possibile valutare i flussi a livello della triade portale e l’eventuale coinvolgimento vascolare dei tumori. Quando non sia possibile effettuare manovre curative di resezione si può dunque evitare una laparotomia esplorativa a meno che si debba eseguire un intervento di tipo palliativo. Una laparoscopia diagnostica può essere eseguita su pazienti ambulatoriali, ed ha una durata che raramente supera i 30 minuti.
Stadiazione dei tumori L’accuratezza della diagnosi laparoscopica di neoplasia maligna epatica si aggira tra l’80 ed il 95%9,15,21. Le biopsie percutanee effettuate alla cieca, hanno un’accuratezza del 40-50%. Le maggiori cause che spiegano tali differenza di sensibilità tra le due tecniche sono: (1) che la seconda tecnica è effettuata senza una vera guida visiva per cui essa è soggetta ad errori di prelievo, e (2) che solo il lobo destro può essere biopsiato quando si usa il metodo di Menghini. Nelle neoplasie epatiche avanzate, quando la maggior parte del fegato risulta sostituita da tumore, l’accuratezza di una biopsia epatica senza guida è di circa del 70%. Tale accuratezza scende al 30% quando si impiega questa tecnica diagnostica in pazienti con neoplasie allo stadio iniziale e che si presentano con scarso o nessun movimento enzimatico o negatività alle tecniche d’immagine. In caso di metastasi, la biopsia cieca risulta positiva nel 31% dei casi contro l’87,5% della biopsia laparoscopica33. Sembra ovvio quindi che la biopsia epatica
Figura 48-29. Immagine ecografica laparoscopica di una cisti semplice. Si noti il rinforzo acustico posteriore. (Da Rahusen FD, Cuesta MA, Borgstein PJ, et al.: Selection of patients for resection of colorectal metastases to the liver using diagnostic laparoscopy and laparoscopic ultrasonography. Ann Surg 230[1]:31-37, 1999).
debba essere eseguita sotto controllo visivo diretto. Bisogna poi ricordare che molte tecniche d’immagine gareggiano con la laparoscopia come tecnica di supporto alle ago-biopsie. Le biopsie TAC guidate, per esempio, hanno una percentuale di accuratezza del 75-100% per le neoplasie epatiche. Recentemente la capacità del chirurgo di porre una diagnosi intraoperatoria in profondità è aumentata con l’avvento delle sonde ecografiche laparoscopiche. Queste sonde possono essere poste, attraverso dei trocar normali, a diretto contatto con la superficie epatica. In questo modo, la risoluzione è molto maggiore che con l’ecografia percutanea. Le immagini del parenchima epatico così ottenute permettono una valutazione più accurata, utile anche per eventuali biopsie. La possibilità di identificare e biopsiare più lesioni con un’unica metodica rende la laparoscopia un mezzo diagnostico decisivo nella stadiazione delle neoplasie epatiche in fase iniziale. Ciò è ancora più evidente se si pensa che in questo modo si possono identificare lesioni del diametro di un solo millimetro (a differenza dei 5-10 visibili con la TAC). Il fegato può essere studiato al 70% e, cosa più importante ancora, studi di tipo chirurgico ed autoptico hanno dimostrato che circa il 90% delle metastasi è situato a livello superficiale3. La laparoscopia permette al chirurgo di scoprire e biopsiare piccole lesioni situate non solo nel fegato ma anche a livello del peritoneo e del diaframma; così, con una precoce diagnosi di malattia metastatica, diventa possibile evitare inutili interventi radicali. Al momento della laparoscopia si può valutare se il fegato è esente da lesioni, e la gravità della cirrosi29. In alcuni pazienti così si può cominciare a considerare l’idea di un trapianto.
Lesioni epatiche focali benigne La distinzione tra lesioni epatiche benigne e maligne è un problema clinico frequente per il chirurgo epatobiliare. Certamente i recenti miglioramenti nelle tecniche diagnostiche di immagine sono di grande aiuto in questo problema. Gli adenomi, l’iperplasia nodulare focale, le malformazioni vascolari, i granulomi, gli infarti, e le normali variazioni dell’anatomia epatica possono simulare delle lesioni maligne. Così, quando è necessaria una biopsia diagnostica, la biopsia in laparoscopia è molto efficace.
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Epatopatie diffuse Una biopsia epatica permette anche di valutare il parenchima epatico. Tale metodica viene eseguita (1) nella diagnosi di epatopatie primitive (per es. di malattia di Wilson), (2) per seguire la progressione di una epatopatia o la risposta alla terapia, (3) per valutare lo stato del fegato nel corso di malattie metaboliche (per es. nelle malattie da accumulo di glicogeno, o nella cirrosi alcolica), e (4) per ottenere informazioni sul coinvolgimento del fegato nel corso di malattie sistemiche (per es. nell’amiloidosi o nella sarcoidosi). Si noti che, anche se molte di queste patologie sono considerate diffuse, le alterazioni a livello epatico possono non essere distribuite a tutto il parenchima, complicando l’accertamento diagnostico nel corso di biopsie a cielo coperto. La laparoscopia permette cosi di eseguire biopsie mirate sulla maggior parte delle aree che si presentano in modo anomalo. Le diverse metodiche d’immagine, quali la scintigrafia, l’ecografia e la TAC, hanno scarsa sensibilità e specificità nella diagnosi di cirrosi. La biopsia epatica percutanea, nell’ambito della diagnosi di cirrosi, ha un’incidenza di falsi negativi nel 24% dei casi, secondo alcuni studi29; la biopsia laparoscopica fa diminuire tale valore al 9%. Oltre ad essere più precisa, la laparoscopia può indirizzare una biopsia verso aree specifiche e differenziare eventuali aree sospette per HCC dai noduli di rigenerazione. La laparoscopia diagnostica è una tecnica semplice con una bassissima morbilità e mortalità. A parte i rischi connessi con la stessa laparoscopia, il sanguinamento post-biopsia è la singola complicanza più grave, che in base alla Letteratura ha un’incidenza inferiore all’1%. Le fistole biliari avvengono con incidenza inferiore allo 0,1% dei casi, mentre le perforazioni di cisti, le infezioni e l’insemenzamento di tumori sono ancora più rare. Nel complesso la morbilità (complicanze che determinano un nuovo intervento o un prolungamento dei tempi di ricovero) e la mortalità hanno un’incidenza tra lo 0,46 e lo 0,53%.
RESEZIONI EPATICHE Con la diminuzione della mortalità negli interventi in elezione a meno dell’1%, le resezioni epatiche maggiori hanno guadagnato un ruolo di primo piano nella terapia di molti tumori primitivi e metastatici come pure di altre patologie benigne. Le resezioni sono utilizzate anche a scopo palliativo e, nei tumori avanzati, in combinazione con varie forme di ablazione. Nei colangiocarcinomi le resezioni epatiche estese oggi hanno risultati più promettenti. Le patologie benigne non neoplastiche oggi considerate indicazione per interventi resettivi comprendono: la malattia di Caroli segmentaria (epatolitiasi); l’echinococcosi; gli ascessi epatici isolati nel corso di granulomatosi cronica dell’infanzia.
Tipi di resezione In passato venivano impiegati solo quattro tipi di resezioni epatiche maggiori, classificate secondo la sistematica anatomica (americana) in lobi: (1) la lobectomia epatica destra, (2) la lobectomia epatica sinistra, (3) la trisegmentectomia destra, e (4) la segmentectomia laterale sinistra (Fig. 48-30). Oggi nei Centri specializzati, vengono eseguiti routinariamente diversi tipi di resezioni. La maggior parte è basata sulla sistematica anatomica francese in segmenti (Fig. 48-31). Sostanzialmente esistono tre tipi di resezione epatica: (1) le resezioni anatomiche, (2) gli interventi di enucleazione e (3) le resezioni non anatomiche. Il concetto che sta alla base delle resezioni anatomiche è che le cellule maligne si localizzano lungo l’asse venoso portale. Le enucleazioni vengono impiegate per le lesioni benigne con scarsa invasività locale (per es. emangiomi, cisti, iperplasie nodulari focali, sino agli adenomi). Le resezioni non anatomiche sono indicate nei processi patologici in cui è possibile mantenersi sui margini delle lesioni (cisti da echinococco, ascessi nel corso di malattie croniche granulomatose, o debulking di tumori).
Tecniche di resezione Le tecniche di resezione si distinguono per la presenza o meno di una occlusione vascolare completa o parziale. L’occlusione vascolare ha il vantaggio di ridurre le perdite ematiche ma lo svantaggio di provocare un danno ischemico in relazione alla durata dell’occlusione stessa. Molti chirurghi esperti impiegano l’occlusione vascolare in modo variabile, valutandone la necessità caso per caso.
A
B
C
D
Figura 48-30. Le quattro resezioni epatiche maggiori. A, Lobectomia destra. B, lobectomia sinistra. C, Trisegmentectomia destra. D, Settoriectomia laterale sinistra.
La digitoclasia, la dissezione parenchimale digitale sotto controllo ecografico, viene considerata una tecnica efficace nelle resezioni. In questo modo, possono essere eseguite con sufficiente sicurezza sia le tradizionali resezioni maggiori, sia quelle segmentarie. Le singole vene sovraepatiche vengono legate anch’esse in base alle immagini ecografiche. La percentuale di emotrasfusioni in questi interventi è inferiore al 20%. Le tecniche di dissezione parenchimale hanno trovato grande aiuto dallo sviluppo di diverse apparecchiature, quali il coagulatore ad Argon o l’aspiratore ad ultrasuoni Cavitron32. Quest’ultimo apparecchio è dotato di un’estremità di metallo che vibra con una frequenza ad ultrasuoni frammentando e staccando le cellule parenchimali. Connesso allo strumento è un irrigatore che sposta le cellule ed un aspiratore che le elimina dal campo operatorio. Le strutture biliari e vascolari più importanti rimangono intatte, consentendone l’isolamento e la legatura. Con l’impiego di questi apparecchi, è divenuto possibile non solo resecare molte più lesioni di prima, ma incrementare anche i trapianti di fegato parziale. Per l’esecuzione delle resezioni epatiche sono possibili diversi tipi di incisioni cutanee. La maggior parte dei chirurghi si limita ad incisioni addominali, sottodiaframmatiche, quali una incisione sottocostale destra, estesa, se necessario, a sinistra. L’incisione può essere ulteriormente estesa con una sternotomia mediana o una toracotomia destra. In Asia molti chirurgi preferiscono le incisioni mediane o paramediane. Le lobectomie e le trisegmentectomie necessitano solitamente di una dissezione ilare, mentre generalmente ciò non si fa nelle segmentectomie. Vengono legate e sezionate le componenti portali, arteriose e biliari afferenti ad un lobo da resecare. Le vene sovraepatiche possono essere legate in sede extraepatica o nel corso della dissezione parenchimale. Tale dissezione viene eseguita con dei clamps leggeri, col manico del bisturi, o tramite digitoclasia. Per il controllo del sanguinamento dal parenchima si impiegano diversi tipi di clamps non traumatici, mentre nelle ultime fasi della dissezione si impiegano delle suturatici automatiche.
Cure preoperatorie e decorso postoperatorio Per un decorso postoperatorio regolare è essenziale una buona idratazione preoperatoria. Uno stato di disidratazione comporta la necessità di una infusione troppo rapida di liquidi in sede intraoperatoria, con conseguente congestione delle vene sovraepatiche, causa principale di morbilità e mortalità. Per prevenire la disidratazione con le conseguenti complicanze postoperatorie, la maggior parte dei pazienti da sottoporre ad interventi resettivi epatici in elezione dovrebbe essere ricoverata in ospedale prima dell’intervento. Nel periodo postoperatorio di un intervento resettivo maggiore sono frequenti ipoglicemia ed iposodiemia. Queste alterazioni metaboliche,
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CUSA impiegato nella dissezione del segmento VIII
Il ramo portale per il segmento VIII viene sezionato tra due legature
Figura 48-31. Oggi ogni segmento della classificazione francese può essere resecato con sicurezza, da solo o insieme ad altri segmenti. È qui raffigurato un metodo di resezione dell’VIII segmento con l’impiego dell’aspiratore ad ultrasuoni Cavitron (CUSA) associato eventualmente ad un temporaneo arresto del flusso portale. (Da Meyers WC: Segmental hepatic resection. In Sabiston DC [ed]: Atlas of General Surgery. Philadelphia. WB Saunders, 1994).
opportunamente corrette, si risolvono nel giro di una settimana dopo l’intervento. Spesso si hanno anche aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina, delle transaminasi e saltuariamente della bilirubinemia. Se il fegato residuo è sano, si può asportare sino all’80% del parenchima epatico senza problemi particolari. Al contrario i pazienti con epatopatie croniche diffuse preesistenti sono a grave rischio di insufficienza epatica, nel periodo postoperatorio dopo una resezione. La rigenerazione del parenchima è quasi completa dopo 3 settimane dall’intervento, ad eccezione che nei pazienti anziani, i cui fegati rigenerano con maggiore lentezza.
ABLAZIONE DEI TUMORI EPATICI Diverse tecniche ablative si sono imposte come potenziali trattamenti di tumori epatici primitivi e secondari in situazioni ben selezionate o in combinazione con la chirurgia resettiva o con altri trattamenti. Tra tali tecniche si considerano la crioablazione, l’ablazione in radiofrequenza, altre ablazioni termiche, la somministrazione percutanea di alcol o di acido acetico, e la TACE16. La crioablazione venne impiegata per la prima volta all’inizio del XX secolo, e su di essa si dispone di dati in quantità superiore che nelle altre tecniche ablative1. Le tecniche ablative non sono in grado di reggere il paragone con i risultati delle tecniche chirurgiche di resezione di tumori primitivi e secondari in assenza di cirrosi. È probabile però che in futuro ognuna delle metodiche sopra riferite dimostrerà una sua specifica utilità, anche se oggi i vantaggi di questa o quella tecnica non sono ancora perfettamente definiti. Oggi il problema maggiore delle diverse modalità ablative è il pericolo di un giudizio affrettato sulla loro scelta. L’ablazione in radiofrequenza sarà sicuramente utile in casi selezionati, ma i primi studi avevano dato delle percentuali inaccettabili di recidiva precoce locale. I trattamenti crioablativi, termici o di iniezione di sostanze chimiche si sono dimostrati efficaci in mani esperte in laparoscopia o durante la chirurgia a cielo aperto. Si stanno sviluppando numerose tecniche percutanee24, ma la loro apparente semplicità ha probabilmente determinato un certo lo-
ro abuso. In questo capitolo sono presenti alcuni dati preliminari sulle varie tecniche ablative, che verosimilmente però saranno da considerarsi già superati quando questo volume sarà pubblicato.
Crioablazione Questa metodica è efficace nella distruzione locale della neoplasia, soprattutto con la tecnica di doppio congelamento18. La morbilità operatoria globale della crioablazione può essere inferiore a quella della resezione chirurgica (in pazienti selezionati)38 39. Di conseguenza, il numero di noduli che possono essere trattati con la crioablazione potrebbe aumentare. Alcuni risultati preliminari di studi Nord Americani ed Australiani segnalano un leggero aumento della sopravvivenza per pazienti affetti da patologie maligne non trattabili chirurgicamente (Tab. 48-6)27. Tale tecnica sembra più efficace se associata ad una chemioterapia regionale. In un gruppo di pazienti30, la sopravvivenza dopo crioablazione giunse a 26 mesi. Le percentuali di sopravvivenza a 5 anni vengono riportate tra l’11 ed il 64%, verosimilmente in relazione a differenti tipi di selezione dei pazienti nei diversi studi.
Radiofrequenza o ablazione con micro-onde Anche se queste tecniche sono simili, esse sono in continua evoluzione e non sono ancora ben definite come la crioterapia. Il loro vantaggio è dato dall’elevata precisione per le piccole lesioni e dalla possibilità di un approccio percutaneo31. Hanno invece lo svantaggio di una scarsa efficacia per le lesioni di diametro superiore ai 3 cm, l’esistenza di dati scientifici incerti sul diametro della necrosi se confrontati con quelli delle crioablazioni, ed il rischio potenziale di esplosione se impiegate in combinazione con la somministrazione locale di sostanze chimiche. Comunque i primi dati su tali metodiche, in pazienti selezionati, sono molto promettenti, anche se preliminari (Tab. 48-7). Attualmente queste tecniche sono in continuo perfezionamento.
107 32
Seifert e Morris, 1998 Korpan, 1997 Adam et al., 1997
Zhou et al., 1993 Ravikumar et al., 1991
81,7
100 ND
ND ND 26, HCC ND, meta
Cirrosi (%)
ND
ND ND
ND ND ND 0 100 HCC 9,4 HCC 75 CRM 6,2 NEM 9,4 altre 100
100 CRM 100 meta 26 HCC 74 CRM
Tipo di lesione %
Sì, bioptica
ND ND
Sì, bioptica Sì, bioptica ND
Diagnosi confermata?
ND
ND ND
ND 30,2 44,4 4
Lesione unica? (%)
Abbreviazioni: CRM, metastasi colorettali; HCC, carcinoma epatocellulare; meta, metastasi; ND, non descritto; NEM, metastasi neuroendocrine.
60
116 63 34
Studio
Zhou et al., 1988
Pazienti (n)
Classe di Child C (%)
TABELLA 48-6 Crioablazioni per neoplasie epatiche primitive e secondaria
0/0
0/0 6,2/0
27,6/0,9 0/0 3/0
Morbilità/ Mortalità dell’intervento (%)
—21—11,4
—13,4 —60/–44 —67/— HCC —52— meta —8,2 —63—61
Sopravvivenza a 1/2/3/4/5 anni (%)
— — — 0 HCC, 44 meta a 18,4 mesi — —9 recidive solo epatiche —
Recidiva a 1/2/3/4/5 anni (%)
FEGATO
1039
123
43
48
Studio
Curley et al., 1999
Horigome et al., 1999
Seki et al., 1999
100
100
100 HCC ND meta
Cirrosi (%)
0
0
0
100 HCC
100 HCC
39,1 HCC 60,9 meta
Tipo di lesione %
Sì, bioptica
Sì, bioptica
Sì, bioptica
Diagnosi confermata?
100
100
77,2
Lesione unica? (%)
ND
ND
2,4/0
Morbilità/ Mortalità dell’intervento (%)
Abbreviazioni: HCC, carcinoma epatocellulare; MD, moderatamente differenziato; meta, metastasi; ND, non descritto; PD, poco differenziato; WD, ben differenziato.
Pazienti (n)
Classe di Child C (%)
TABELLA 48-7. Radiofrequenza e tecniche di ablazione a microonde, per neoplasie epatiche primitive e secondarie
—70 WD 78 MD/PD
—
—
Sopravvivenza a 1/2/3/4/5 anni (%)
— 1,8 recidiva locale a 15 mesi 34,9 recidiva locale a 26 mesi —8,7 recidiva locale WD, 8 recidiva locale MD/PD
Recidiva a 1/2/3/4/5 anni (%)
1040 ADDOME
1041
FEGATO
Iniezione percutanea di etanolo o di acido acetico L’iniezione percutanea di etanolo o di acido acetico è stata impiegata per anni in Asia nel trattamento degli epatomi in pazienti cirrotici. Si tratta di tecniche efficaci per le piccole lesioni, soprattutto se le procedure sono eseguite ripetutamente, ma il problema grave nei fegati cirrotici è lo sviluppo di sempre nuovi noduli di HCC13, 19, 20. Anche la quantità di alcol iniettato ad ogni seduta è ridotta7,10. Attualmente esiste un grande interesse nelle iniezioni di acido acetico, eseguite sia per via percutanea, sia in sede intraoperatoria. L’efficacia di questo trattamento è simile a quella con etanolo. Gli studi con acido acetico però, attualmente, sono pochi (Tab. 48-8)23.
Chemioembolizzazione per via arteriosa Nella TACE (Transarterial chemioembolization) un agente chemioterapico di scelta (di solito la doxorubicina – l’Adriamicina -, il cisplatino, o la mitomicina) viene somministrato in arteria in sospensione con un olio iodato (Lipiodol) e con esteri etilici iodati ottenuti dall’olio di papavero (Fig. 48-32). Il Lipiodol presenta una forte affinità per l’HCC. Il farmaco, dopo l’occlusione arteriosa, viene eliminato lentamente, nel giro di alcune settimane. Tale manovra può comportare dei rischi, in relazione all’estensione dell’area occlusa ed alle dimensioni della zona neoplastica. I dati sulla sopravvivenza sono variabili. Il suo utilizzo sembra indicato nell’attesa di un trapianto, ma non esistono ancora studi prospettici (Tab. 48-9). Una casistica piuttosto ampia raccolta da Yamada e comprendente 1061 pazienti ha fornito dati di sopravvivenza ad 1-5 anni rispettivamente del 51, 28, 13, 8 e 6%. 37
Laser interstiziale La tecnica della fotocoagulazione con laser interstiziale si basa sull’impiego di energia ottica tramite il posizionamento di fibre ottiche con un approccio mini-invasivo ed il riscaldamento di piccoli tumori solidi. La lesione viene distrutta col calore e con una minima carbonizzazione tissutale36. Le patologie oggetto di indicazione per questa tecnica sono ancora in via di valutazione, ma potrebbero essere i piccoli epatocarcinomi non resecabili chirurgicamente, le lesioni metastatiche, ed altri tumori non altrimenti trattabili. Anche se alcuni studi preliminari avrebbero fornito percentuali incoraggianti sull’eliminazione dei tumori trattati, con poche complicanze, è necessario avere risultati a lungo termine.
Altre terapie Le altre terapie, chirurgiche e non, degli epatocarcinomi e delle metastasi sono rappresentate dalla legatura dell’arteria epatica, dall’embolizzazione non chemioterapica per via arteriosa25, dalla chemioterapia per via arteriosa, dalla chemioterapia e dalla radioterapia locoregionale12, o dalla combinazione di queste tecniche2. La terapia con Iodio e 121antiferritina in combinazione con la radioterapia e/o la chemioterapia, non ha dato nell’HCC i risultati sperati. Dopo legatura dell’arteria epatica l’aumento della sopravvivenza si limita a meno di 6 mesi, ma tale tecnica può essere utile come trattamento palliativo in quei pazienti affetti da forti dolori. La chemioterapia loco-regionale per via arteriosa non si è rivelata particolarmente efficace nel trattamento dell’HCC. L’immunoterapia e la terapia ormonale sono ancora in una fase iniziale, anche se è noto che molti tumori epatici producono dei recettori a base di estrogeni ed androgeni. Il Tamoxifene in alcuni casi può essere utile negli HCC. Paradossalmente però questo farmaco può favorire l’insorgenza di HCC de novo. Sono in corso diversi studi, anche se in fasi iniziali, di immunoterapia e di antiangiogenesi.
A
B
C
Figura 48-32. Immagini TAC di una voluminosa neoplasia del lobo destro. A, Voluminosa metastasi unica del lobo epatico destro due anni dopo resezione di un carcinoma dell’esofago. B, La stessa formazione dopo embolizzazione tramite l’arteria epatica con un olio Iodato, il Gelfoam, e microsfere di polivinile, e conseguente necrosi colliquativa della neoplasia (si veda la cavità con aria, liquido ed olio iodato). C, Il tumore residuo dopo 3 cicli di chemioterapia, limitato ora al solo segmento VII, e quindi indicato per un trattamento chirurgico (da A a C, da Vauthey JN: Liver imaging: A surgeon’s perspective. Radiol. Clin. North Am. 36:445, 1998).
42
29 105
30 166
112 31 25
Horigome et al., 1999
Seki et al., 1999
Ohnishi et al., 1998 Lencioni et al., 1995
Castells et al., 1993 Livraghi et al., 1992
Ebara et al., 1992 Ohnishi et al., 1998 Ohnishi et al., 1994
Alcolizzazione percutanea
100 100 100
100 100
100 100
100
100
Cirrosi (%)
17 0 28
13,3 0
0 0
7
0
100 HCC 100 HCC 100 HCC
100 HCC 100 HCC
100 HCC 100 HCC
100 HCC
100 HCC
Tipo di lesione %
ND Sì, bioptica Sì, bioptica
Sì, bioptica Sì, bioptica e con AFP
Sì, bioptica Sì, bioptica
Sì, bioptica
Sì, bioptica
83 83,8 100
100 100
86,2 78
100
100
Lesione Diagnosi unica? confermata? (%)
ND 0/0 0/0
ND/0 ND/2,5
0/0 0/0
0/0
ND
Morbilità/ Mortalità dell’intervento (%)
—55/34— —71— Child A —41— Child B —72—51 100/92— —92—
83/63— —68—32
—78 WD 35 MD/PD
—
Sopravvivenza a 1/2/3/4/5 anni (%)
Abbreviazioni: AFP, alpha-fetoproteina; HCC, carcinoma epatocellulare; MD, moderatamente differenziato; mets, metastasi; ND, non descritto; PD, poco differenziato; WD, ben differenziato.
Iniezione percutanea di acido acetico
45
Studio
Tecnica
Pazienti (n)
Classe di Child C (%)
TABELLA 48-8 Somministrazione percutanea di Etanolo / acido Acetico per neoplasie epatiche primitive e secondarie
—87 2/10— —13—19
— 42,2 di recidiva locale ad una media di 29 mesi di follow-up —15 recidiva locale per WD, 41 recidiva locale per MD/PD 25/44— — 51 di recidiva totale, 6,4 recidiva locale —66— —
Recidiva a 1/2/3/4/5 anni (%)
1042 ADDOME
1043
FEGATO
TABELLA 48-9. Trapianto di fegato con o senza chemioembolizzazione arteriosa preoperatoria
Tecnica
Studio
Pazienti (n)
Trapianto di fegato con TACE preoperatoria
Oldhafer et al.,1998 Colella et al., 1996 Mazzaferro et al., 1996 Schwartz et al., 1995 Carr et al., 1993 Schlitt et al., 1999 Klintmalm, 1998 Otto et al., 1998 Bismuth et al., 1993 Iwatsuki et al., 1991
21 71 48 11 11 69 410 50 60 105
Trapianto di fegato senza TACE preoperatoria
Abbreviazioni: ND, non descritto; TACE, chemioembolizzazione per via arteriosa.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Callery MP, Strasberg SM, Doherty GM, et al.: Staging laparoscopy with laparoscopic ultrasonography: Optimizing resectability in hepatobiliary and pancreatic malignancy. J Am Coll Surg 85:33, 1997. Ottimo articolo che puntualizza l’importanza della laparoscopia e dell’ecografia laparoscopica nelle neoplasie maligne epatobiliari. Chari RS, Meyers WC: Liver. In Levine Ba, Copeland EM III, Howard RJ et al. (eds): Current Practice of Gastrointestinal and Abdominal Surgery. New York, Churchill Livingstone, 1994. Un breve capitolo che mette a fuoco le tecniche di resezione ed il trattamento chirurgico delle lesioni epatiche. Curley S, Izzo F, Delrio P, et al.: Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies. Results in 123 patients. Ann Surg 230:1, 1999. Esauriente studio su larga scala che valuta l’utilità della termoablazione. Lai E, Fan S, Chu K, et al.: Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies. Results in 123 patients. Ann Surg 221:291, 1991. L’articolo riporta le tecniche classiche ed i risultati di studi su ampia scala, valutando la sicurezza delle resezioni epatiche. Livraghi T, Bolondi L, Buscarini L, et al.: No treatment, resection and ethanol injection in hepatocellular carcinoma: A retrospective analysis of survival in 391 patients with cirrhosis. J Hepatol 22:522, 1995 L’articolo valuta le diverse terapie dell’HCC Schwartz ME, Sung M, Mor E, et al.: A multidisciplinary approach to hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. J Am Coll Surg 180:596, 1995 L’articolo prende in rassegna le terapie dell’HCC su cirrosi.
BIBLIOGRAFIA
Follow-up Lesioni sup. medio-periodo a 5 cm o di studio (mesi) stadio III-IVa (%) 20,3 57 26 14 20 36 18,8 36 36 37
38 20 0 100 55 77 27 66 22 78
Sopravvivenza a 1/3/5 anni Recidiva (%) (n) 61/48/— 96/81/81 92/85/— 100/— 91/— 80/51/— 72/—/44 68/48/— —/49/— 66/39/36
ND 8 4 1 2 39 108 18 32 45
ASCESSO EPATICO PIOGENICO E DA AMEBA
L’ascesso epatico rimane un problema diagnostico-terapeutico aperto, anche se dal 1980 circa si sono avuti importanti passi in avanti nella sua terapia. Le variazioni eziologiche di tale patologia sono espressione sia dei miglioramenti terapeutici che della maggiore capacità di una rapida diagnosi di tale condizione nei pazienti più gravi e spesso immunologicamente compromessi. Gli ascessi piogenici (d’origine batterica) e quelli amebici sono spesso clinicamente simili e saranno quindi discussi insieme. Quello piogenico è molto più frequente negli Stati Uniti, mentre quello amebico è endemico in molte regioni del mondo e necessita del sospetto clinico per la sua diagnosi. Anche altri organismi quali i miceti ed il citomegalovirus (CMV) possono dar luogo ad ascessi epatici, soprattutto nei pazienti immunocompromessi, ma la loro incidenza è minore; essi sono più spesso causa di patologie epatiche più diffuse. L’idatidosi si presenta in modo diverso dagli ascessi piogenici o da ameba, purché non vi sia una sovrapposizione batterica67,71. L’ascesso epatico è noto sin dai tempi di Ippocrate (nel 400 a.C.) il quale già riteneva che la prognosi fosse legata al tipo di liquido della lesione41. Nel 1890, fu Osler64 a descrivere per primo la presenza di ameba sia in un ascesso che nelle feci di un paziente. Agli inizi del XIX secolo, Bright11 sospettò che l’ameba fosse implicata nella formazione di un ascesso epatico, mentre Fitz26 e Dieulafoy25 focalizzarono l’importanza di un’origine intraddominale batterica nella patogenesi della malattia. Dieulafoy25 coniò il termine di la foie appendiculaire a proposito di un quadro di ascessi epatici multipli successivo ad un’appendicite perforata e di pileflebite (Fig. 48-33). Ochsner e DeBakey60, 61 stilarono dei trattati veri e propri sugli ascessi da piogeni e da ameba. Gli Autori, prendendo in esame la loro esperienza personale ed i dati della Letteratura rilevarono le similitudini esistenti tra gli ascessi piogenici ed amebici. Oggi gli aspetti clinici sono gli stessi di un tempo ma, col migliorare dei mezzi di diagnosi, è difficile che una lesione passi inosservata alla TAC o all’ecografia. Oltre all’uso di antibiotici più specifici, il miglioramento nel trattamento di queste lesioni è oggi da attribuirsi all’uso di tecniche di drenaggio percutaneo e laparoscopico, sia a scopo diagnostico che terapeutico.
INCIDENZA L’incidenza complessiva degli ascessi epatici è abbastanza stabile, mentre l’eziologia può variare. L’ascesso da piogeni è responsabile
William C. Meyers Robin D. Kim
dell’80% dei casi riscontrati, mentre una sovrainfezione si riscontra nel 10%. Le amebe si riscontrano nel 10% dei casi, mentre i funghi e le altre eziologie incidono per meno del 10%. L’incidenza complessiva degli ascessi da piogeni negli Stati Uniti si situa tra 8 e 15 casi ogni 100.000 abitanti. L’incidenza degli ascessi epatici nel loro insieme è ovviamente maggiore in quei Paesi dove l’assistenza sanitaria è meno capillare. L’infestazione da ameba è maggiore nelle aree tropicali o subtropicali, nelle aree deficitarie dal punto di vista sanitario e nelle strutture di assistenza psichiatrica. Negli Stati Uniti i Centri per il Controllo e per la Prevenzione delle Malattie (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) segnalavano nel 1975 un’incidenza di 1,3 casi di amebiasi/100.000 abitanti. I CDC riportavano 3500 casi di amebiasi all’anno, dato che probabilmente oggi pecca per difetto. L’incidenza è maggiore tra i turisti e gli immigrati provenienti dai Paesi in via di sviluppo, così come sono maggiormente a rischio di amebiasi, rispetto ai residenti, i turisti Americani in zone tropicali. L’ameba colpirebbe il 15-30% della popolazione in Messico, Africa, Sud-Est Asiatico e Sud America. I residenti sono meno sintomatici dei visitatori, probabilmente a causa di una parziale immunità. L’ascesso epatico è il quadro extraintestinale più frequente di amebiasi. Compare nel 3-10% dei pazienti. Secondo DeBakey e Ochsner la localizzazione epatica si ha nel 13,2% dei pazienti con amebiasi intestinale61. In alcuni casi di grave infestazione l’incidenza può giungere al 40%. Gli ascessi di entrambi i tipi insorgono in entrambi i sessi ed a tutte le età. Negli ultimi anni gli ascessi epatici colpiscono con un’incidenza maggiore il sesso maschile, rispetto al femminile48. Il gruppo di età maggiormente colpito è quello tra i 40 ed i 60 anni, mentre i bambini rappresentano un gruppo a parte poiché si tratta in genere di pazienti ricoverati ed immunodepressi. Tra i pazienti giovani, nel corso degli anni ’90, a Los Angeles, il rapporto maschi/femmine è stato di 2:169. Verosimilmente tale modifica di distribuzione tra i sessi nella popolazione giovanile riflette gli effetti dell’AIDS. L’ascesso amebico colpisce la popolazione maschile maggiormente della femminile, con un rapporto di 9-10:1. I pazienti in genere sono più giovani, con maggiore frequenza tra i 20 ed i 50 anni. Diversi recenti articoli44,50 segnalano un’aumentata incidenza di ascessi epatici da ameba in bambini con età inferiore ai 3 anni. Non sembrano esistere predisposizioni di tipo razziale anche se esistono fattori legati a cattive condizioni igieniche. Gli studi riguardano gli Americani Messicani e gli Americani del Sud-Ovest, come pure la predisposizione dei neri Sud-Africani paragonati ai bianchi Sud-Africani.
PATOGENESI
Figura 48-33. “Foie appendiculaire”. Fegato con ascessi piogenici multipli. Il paziente morì 3 settimane dopo un intervento eseguito per flemmone appendicolare. (Ristampa da Bras G. Brandt KH: Vascular disorders. In MacSween RNM, Anthony PP, Scheuer PJ [eds]: Pathology of Liver. Edinburgh, Churchill Livingstone©, 1987, per gentile concessione della Churchill Livingstone).
1044
La fisiopatologia dell’ascesso epatico in generale e di quello piogenico in particolare comprende due elementi essenziali: la presenza dell’organismo e la suscettibilità del fegato. La migrazione di batteri o di altri organismi al parenchima epatico può avvenire (1) per via portale, (2) per via ascendente lungo l’albero biliare, (3) per via arteriosa nel corso di episodi di setticemia, (4), per diffusione diretta da focolai sottoepatici o subfrenici o (5) direttamente in seguito ad un trauma (Fig. 48-34). La maggior parte degli organismi giunge al fegato per via portale. Nelle persone sane si ha probabilmente l’eliminazione intraepatica dei batteri che vi giungono per tale via. Il fegato nell’uomo si mantiene solitamente sterile tramite un efficace sistema di “pulizia” che evita la colonizzazione nei sinusoidi epatici e nel parenchima. La proliferazione, l’invasione tissutale, e la formazione di ascessi sono in genere secondari ad altri fattori quali la presenza di materiale necrotico, un trauma epatico, tumori maligni, microemboli, uno stato di
1045
FEGATO
Per via diretta Arteria epatica Trauma Sepsi sistemica
Trattamento percutaneo Diffusione diretta dalla colecisti o da un ascesso subfrenico
Vena porta Malattia di Crohn (che interessa il piccolo intestino o il colon)
Biliare Colecistite Coledocolitiasi Stenosi coledociche maligne primitive o secondarie
Figura 48-34. Sede di partenza degli organismi che invadono il fegato causando ascessi epatici da piogeni.
Diverticolite Appendicite
insufficiente perfusione o la presenza di stenosi biliari o vascolari congenite o acquisite. La presenza di un ascesso epatico da piogeni è in genere spia di un processo infettivo con sede primitiva in un altro organo, in genere addominale.
Infezioni Sin dalle prime osservazioni l’appendicite è stata un focus infettivo tra i più frequenti, essendo implicata nel 35% dei pazienti studiati da Ochsner61. Oggi tale patologia è presente con un’incidenza non superiore al 10% dei casi (Tab. 48-10)19,20. Altri foci frequenti sono le colecistiti, le neoplasie stenosanti biliari o pancreatiche, le diverticoliti, le enteriti segmentarie, i traumi, la sepsi sistemica, e le malattie infiammatorie della pelvi. Sono inoltre a maggiore rischio i pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie maligne ematologiche o di
TABELLA 48-10. Eziologia degli ascessi da piogeni in 4 casistiche di pazienti, dal 1985* N Criptogenetica Biliare Benigna Maligna Colonica Benigna Maligna Ematogena (arteriosa) Portale Traumatica Altre (malattia cronica granulomatosa, estensione locale, chirurgia addominale) *n = 171.
organi solidi. Si associano poi ad ascessi epatici le neoplasie coliche, il diabete, e le patologie cardiopolmonari. In Letteratura sono stati segnalati sporadici casi di associazione tra tumori del colon ed ascessi epatici, in assenza di metastasi epatiche75. Recentemente alcuni Autori ipotizzano che il tumore, alterando la barriera mucosa colica, determini un aumento dei livelli batterici del sangue portale59. Può succedere quindi che l’aumentata carica batterica verso il fegato superi la capacità funzionale delle cellule di Kupffer con conseguente disseminazione nel parenchima. Dal 1994 sono stati segnalati 36 casi documentati di ascesso epatico in pazienti con malattia di Crohn; in 10 di loro la diagnosi primitiva era stata di ascesso epatico58. Nei pazienti pediatrici le patologie associate sono in genere neoplasie, gli stati di immunodeficienza non-AIDS, l’AIDS, la malattia policistica, le colecistiti, l’enterocolite necrotizzante, e la fibrosi epatica congenita. Le condizioni più frequenti di immunodeficienza non-AIDS compaiono dopo trapianto, in situazioni di insufficienza epatica, dopo il trattamento di neoplasie, o nella malattia granulomatosa cronica dell’infanzia30.
Ascessi criptogenetici, flebite portale %
32
18,7
41 17
23,9 9,9
29 2 14 12 10
16,9 1,2 8,2 7,0 5,8
9
5,3
Nonostante i progressi nelle tecniche diagnostiche, dal 1984 non si è trovata un’eziologia nel 13%-35% dei casi di ascesso epatico. Gli ascessi criptogenetici nella casistica di Ochsner, nel 1938, erano il 22%.61 Il dato può addirittura aumentare a causa del sempre più frequente impiego di drenaggi percutanei e quindi per la minore necessità di un’esplorazione chirurgica addominale. Nelle prime casistiche gli ascessi criptogenetici erano unici, e con una mortalità poco rilevante. È possibile che una mortalità in associazione con gli ascessi criptogenetici possa aumentare per la mancata identificazione dell’eziologia di base, in alcuni casi rappresentata da fattori neoplastici. Gli ascessi criptogenetici rappresentano comunque una percentuale importante di tutti gli ascessi48, 73. In una casistica raccolta dal 199620, lo erano il 45% degli ascessi. Gli Autori consigliavano di trattare questi ascessi come quelli ad origine nota (Figg. 4835 e 48-36).
1046
ADDOME
Stenosi biliari
Figura 48-35. Ecografia a scansione longitudinale che evidenzia un ascesso primitivo ipoecogeno mal definito (frecce rette) del lobo epatico destro. Si noti il piccolo versamento pleurico reattivo (freccia curva). (Da Jeffrey RB, Ralls PW: CT and Sonography of the Acute Abdomen, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996).
La pileflebite è per definizione un’infezione della vena porta, che si manifesta in genere dal punto di vista radiografico con aria nella vena porta. Se casi minori possono spiegare l’alta incidenza di ascessi criptogenetici, questa eziologia ha una reputazione tristemente nota. Anche se l’infezione della vena porta avviene più frequentemente dei casi in cui c’è dimostrazione di aria nella vena porta, la seconda complicanza spesso risulta mortale. La pileflebite è una causa probabile di ascesso epatico. Le vene mesenteriche si trombizzano nella sede dell’eventuale processo infiammatorio e successivamente la trombosi si estende nel sistema portale, dando luogo quindi ad un’embolia epatica. Gli emboli settici ostruiscono le venule con successiva infiltrazione di granulociti, linfociti e macrofagi e sviluppo di una grave reazione infiammatoria. I “foci” solitamente sono multipli, ma spesso possono confluire dando origine ad un ascesso “solitario”, sepimentato o meno. Nei pazienti deceduti per sepsi e pileflebite è di frequente riscontro all’autopsia il reperto di microscopici ascessi epatici multipli. Il lobo destro è quello più frequentemente colpito. Ciò probabilmente a causa del flusso della vena mesenterica superiore diretto soprattutto verso quel lobo.
La formazione di ascessi secondari a stenosi biliari avviene in modo differente, ma con la stessa evoluzione. Dopo una stenosi dei dotti biliari, si ha proliferazione batterica ed infezione ascendente verso i dotti intraepatici dando luogo ad un quadro di colangite. La proliferazione batterica è causa di ulteriore dilatazione biliare con infiltrazione portale e dei linfatici e formazione di un ascesso portale. L’infiltrato tende poi a diffondere nel tessuto epatico circostante con successiva formazione di “foci” secondari e di un aspetto pluriloculato dell’ascesso. Le patologie delle vie biliari hanno ormai soppiantato l’appendicite come causa principale di ascessi epatici9. I dotti biliari, i linfatici biliari ed i canali vascolari periduttali sono le sedi principali lungo le quali gli ascessi si sviluppano nel corso di un’infezione biliare. Gli ascessi epatici si hanno più frequentemente in associazione con colecistiti, calcolosi del coledoco, e stenosi biliari benigne o maligne. Le stenosi maligne o le metastasi da adenocarcinomi si associano oggi più frequentemente ad ascessi epatici per l’aumentato impiego di tecniche terapeutiche palliative quali i drenaggi biliari percutanei o endoscopici54. I pazienti sottoposti a derivazioni bilio-intestinali sono particolarmente esposti alla formazione di ascessi, anche in assenza di stenosi evidenziabili. Diversi studi62,69 hanno dimostrato che le anastomosi coledocoduodenali sono gravate da una maggiore incidenza di ascessi epatici rispetto alle epaticodigiunostomie su ansa alla Roux o alle coledocodigiunostomie. Causa ne sarebbe il reflusso alimentare, più frequente in quel tipo di anastomosi. L’incidenza di un’eziologia biliare negli ascessi epatici sarebbe del 30-50%. In una casistica Asiatica del 1996 su 83 pazienti con ascessi da piogeni, fu riscontrata un’eziopatogenesi biliare nel 49% (litiasi intraepatica nel 36%, colelitiasi nel 7%, stenosi coledociche nel 2%, colangiocarcinoma nel 4%)20. In particolare, nonostante questi ascessi fossero localizzati prevalentemente nel lobo epatico di destra, quelli del lobo sinistro erano più spesso dovuti ad una litiasi intraepatica (P < 0,001). In questo studio, la probabilità di una laparotomia in elezione o in urgenza per un ascesso epatico era significativamente più elevata nei pazienti con litiasi intraepatica.
Traumi Un trauma epatico sarebbe responsabile del 4-15% degli ascessi epatici70. I traumi predispongono il parenchima epatico alla formazione di ascessi attraverso diversi meccanismi: fistole biliari, difetti di vascolarizzazione, foci di necrosi epatica, disseminazione diretta di batteri con proiettili ad alta o bassa velocità, e formazione di ematomi. Un ematoma intraepatico dopo trauma chiuso è un substrato per la proliferazione batterica. Fonti della disseminazione batterica sono la vena porta e l’arteria epatica, e soprattutto quest’ultima è sede di batteriemie intermittenti nel corso di infezioni di diverso tipo35. Il tempo che può intercorrere tra un trauma chiuso e la formazione di un ascesso può giungere sino a 2 mesi, espressione di una lenta progressione della malattia e della scarsa importanza attribuita al trauma nel corso dell’anamnesi iniziale.
Necrosi cellulari di origine iatrogena
Figura 48-36. TAC con contrasto che evidenzia un ascesso epatico da piogeni criptogenetico. (Da Jeffrey RB, Ralls PW: CT and Sonography of the Acute Abdomen, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996.)
Uno studio retrospettivo non controllato avrebbe dimostrato che la chemioembolizzazione arteriosa epatica (HACE) può prolungare la sopravvivenza nei pazienti con HCC78, mentre altri studi, che tumori inizialmente non resecabili per problemi anatomici, lo diventerebbero dopo HACE8 (Fig. 48-37). Questa tecnica e le altre recenti terapie ablative loco-regionali utilizzate nelle neoplasie epatiche (per es. le embolizzazioni epatiche arteriose - HAE -, le alcolizzazioni63 e le crioablazioni) hanno creato una nuova importante fonte di ascessi da piogeni – la necrosi cellulare iatrogena39,40. Su questo tipo di ascessi si stanno raccogliendo rapidamente molti dati. Riassumiamo qui di seguito i più recenti. In uno studio retrospettivo di 187 HACE e 127 HAE in 121 pazienti con un follow-up minimo di 3 anni, 6 pazienti (5%) svilupparono un ascesso da piogeni, 1 dei quali morì5. Poiché gli ascessi si ebbero solamente nei pazienti che non erano stati sottoposti ad una
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FEGATO
ti ad una recidiva ascessuale sino a quando l’arteria epatica sia compromessa.
Citomegalovirus
Figura 48-37. TAC dell’addome superiore eseguita 7 giorni dopo una chemioembolizzazione arteriosa del fegato per un epatocarcinoma. La TAC mostra livelli idro-aerei e bolle di gas, quadro compatibile con un ascesso postoperatorio nella sede del tumore trattato. Il drenaggio percutaneo dell’ascesso diede luogo a materiale corpuscolato con positività per Enterococcus species ed Escherichia coli. (Da Berger DH, et al.: Hepatic artery chemoembolization or embolization for primary and metastatic liver tumors: Post-treatment management and complications. J Surg Oncol 60:116, 1995. Copyright © 1995 WileyLiss. Ristampato per gentile concessione di Wiley-Liss, Inc., un ausiliario di John Wiley & Sons, Inc).
profilassi antibiotica, gli Autori impiegarono antibiotici ad ampio spettro attivi verso anaerobi e gram negativi in tutti i pazienti, prima e 48 ore dopo HACE o HAE. In altre casistiche comunque la profilassi antibiotica non diminuì l’incidenza degli ascessi67,80. In una casistica retrospettiva del 1997 su 289 pazienti sottoposti a 452 HAE per HCC nel corso di 2 anni, 5 pazienti (1,1%) svilupparono un ascesso epatico, ed 1 morì.16 In questo studio gli Autori sottolineavano che sono pochi i fattori clinici o radiologici specifici che permettono di riconoscere i pazienti con gli ascessi, il che spiega generalmente la diagnosi tardiva. I fattori di rischio per la comparsa d’ascessi post-HAE sono la presenza di una precedente patologia biliare, le neoplasie con diametro superiore ai 5 cm, e la formazione d’aria nei tumori sottoposti ad embolizzazione. Quando esiste il sospetto di un ascesso da necrosi cellulare iatrogena, si dovrebbe eseguire subito un drenaggio ed iniziare un trattamento antibiotico. In un’altra casistica di 210 pazienti sottoposti a 510 trattamenti locoregionali di tumori epatici, 4 pazienti svilupparono un ascesso e 2 morirono22. Tre dei 4 pazienti con ascessi erano portatori d’anastomosi bilio-intestinali, mentre l’ultimo era stato sottoposto a colecistectomia con sfinterotomia e posizionamento di una protesi endobiliare. Solo 2 degli altri 206 pazienti senza ascessi erano portatori di quel tipo d’anastomosi. Gli Autori concludevano che tutti i pazienti con anastomosi bilio-intestinali, dopo un trattamento loco-regionale di una neoplasia epatica, dovrebbero essere sottoposti ad una profilassi antibiotica prima e 7 giorni dopo il trattamento.
Ascessi post-trapianto Trombosi dell’arteria epatica L’incidenza di trombosi dell’arteria epatica dopo trapianto ortotopico di fegato (OLT) si situa tra l’1,6 ed il 10,5% negli adulti ed intorno al 20% nei pazienti pediatrici43. Gli ascessi da piogeni sono poco frequenti dopo OLT e compaiono solitamente in concomitanza con una trombosi dell’arteria epatica12. In uno studio retrospettivo monocentrico del 1999 comprendente 274 pazienti sottoposti a 287 OLT, con un follow-up medio di 3,6 anni, 14 pazienti (5,1%) presentarono delle complicanze legate all’arteria epatica e 3 pazienti (1%) presentarono anche degli ascessi66. La terapia classica in questi casi è il ritrapianto43, ma in molti pazienti, con un follow-up di 13 mesi, si ottenne la guarigione completa degli ascessi con un drenaggio percutaneo ed una terapia antibiotica endovenosa ad ampio spettro. Questi pazienti sono comunque probabilmente più sogget-
L’infezione da CMV, una delle principali cause di morbilità nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e quindi immunodepressi, è caratterizzata da microascessi epatici contenenti cellule infettate da Citomegalovirus. Sino a pochi anni fa, le infezioni da CMV nei fegati trapiantati presentavano una pessima prognosi34, 74. Queste infezioni avvengono di solito nei primi 3 mesi post-trapianto, sono caratterizzate da un aumento delle transaminasi e la diagnosi è posta con una biopsia epatica che può evidenziare le caratteristiche inclusioni intracellulari. L’istologia comunque spesso non è sufficiente, e la certezza viene ottenuta con reazioni alla polimerasi (PCR – polymerase chain reaction) per il CMV. Nel corso di uno studio effettuato su 511 trapianti di fegato, 19 delle 2210 biopsie epatiche presentavano inclusioni da CMV51. Di queste biopsie positive, 18 si rivelarono positive per il DNA del CMV, con la reazione alla polimerasi. Oggi le infezioni da CMV dopo trapianto di fegato vengono trattate con successo con il ganciclovir74.
“Mini” microascessi (la sindrome MMA) Descritta per la prima volta nel 1992, i “mini” microascessi (MMA)24 rappresentano una patologia epatica ben distinta dopo trapianto di fegato, venendo spesso confusa con altri ascessi d’origine virale come quelli da CMV. In un articolo del 1997 basato su una casistica di 511 pazienti trapiantati di fegato, 57 biopsie in 52 pazienti erano positive per MMA51. Ne erano colpite soprattutto le donne. Il quadro si presentava in genere dopo un periodo medio di 91 giorni dal trapianto con un aumento dei valori delle transaminasi tra gli esami di laboratorio eseguiti di routine. Istologicamente il quadro era caratterizzato da piccoli e multipli ascessi siti all’interno dei lobuli epatici, senza coinvolgimento delle triadi portali. L’eziologia dei MMA non è chiara; fortunatamente i dati di sopravvivenza dei pazienti e dei fegati trapiantati non risultano influenzati da questa patologia. Poiché la diagnosi differenziale si pone con patologie su base virale (per esempio da CMV, da Herpes simplex, da virus di Epstein-Barr e da Adenovirus) potenzialmente trattabili, diventa importante una rapida conferma istologica.
Candida Le infezioni da Candida sono causa di meno del 10% degli ascessi da piogeni dopo trapianto di fegato. Questi ascessi complicano l’1% dei trapianti di fegato. Si ritiene che abbiano origine da Candidosi sistemiche secondarie alla terapia immunosoppressiva3. Il trattamento consiste in un drenaggio percutaneo, in alte dosi di Amfotericina B e quindi in un ritrapianto.
AIDS e fegato Nell’AIDS gli esami biochimici eseguiti di routine rivelano nell’80% dei pazienti alterazioni degli indici di funzione epatica tali da richiedere uno studio tramite biopsia epatica59. Anche se il virus dell’immunodeficienza dell’uomo (HIV) non è epatotropo, le biopsie mostrano un’infezione secondaria nel 50% dei casi, più spesso dovuta al Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) ed al CMV49. L’HIV-1 ha come obiettivo principale le cellule di Kupffer, ma, in grado minore, sono colpite anche le cellule endoteliali e gli epatociti. Anche se l’infezione da HIV è accompagnata da un peggioramento degli indici di funzione epatica solo nel 21% dei pazienti, la progressione clinica dell’AIDS porta questa percentuale all’80%. Con un’epatite virale si ha così un incremento della ALP, della bilirubina e delle transaminasi83. I granulomi, formati da macrofagi contenenti micobatteri (in genere MAI) fagocitati, si evidenziano con colorazioni acide e con quelle di Shiff. Raramente essi possono essere dovuti ad infezioni fungine, per esempio da Candida, istoplasmi o criptococci. Oltre alle infezioni da Candida, altre cause di ascessi nel corso di AIDS sono le infezioni batteriche e virali (CMV). Le epatiti da CMV
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in corso di AIDS coinvolgono tutti i tipi cellulari. Questa infezione dà luogo a microascessi contenenti neutrofili, mentre le cellule infettate contengono le caratteristiche inclusioni. I linfomi epatici nel corso di AIDS sono in genere del tipo nonHodgkin45. Questa patologia può essere primitiva epatica e colpire sia il lobulo epatico che la triade portale48. Il sarcoma di Kaposi è composto di cellule endoteliali fusiformi fittamente addensate. Si presenta con noduli multipli sulla superficie epatica di colore rosso scuro e purpureo. Un quadro di steatosi o di fegato grasso è di frequente riscontro nelle autopsie dei pazienti affetti da AIDS. Anche se l’evoluzione normale della malattia può essere legata agli effetti di elevati livelli di citochine, si può avere anche una steatosi iatrogena da somministrazione di dideossinosina10. Una dilatazione dei sinusoidi ed un’epatite peliosi, che è possibile riscontrare in associazione con l’AIDS, possono essere un effetto diretto dell’infezione da HIV-1 sulle cellule endoteliali.21. Le epatopatie associate all’HIV ed all’AIDS sono dovute ad una lunga lista di infezioni primitive e opportunistiche, e di malattie oncologiche, sicuramente legate allo stato di immunodeficienza. Un attento monitoraggio con periodiche valutazioni della funzione epatica può portare ad una loro diagnosi precoce. Quando non si riesca a fare diagnosi, bisogna sospettare un’epatotossicità secondaria alla terapia antivirale.
ISTOLOGIA E MICROBIOLOGIA Gli ascessi epatici da piogeni presentano alcune specificità macro e microscopiche. Nella maggior parte delle segnalazioni gli ascessi del lobo destro sono più frequenti, con un rapporto di 3:115,17,47. Una possibile spiegazione di ciò è il flusso prevalente della vena mesenterica superiore verso il lobo epatico di destra, ma anche il volume stesso di questo lobo che è relativamente maggiore del sinistro. Metastasi bilobari si hanno nell’1% dei pazienti. La maggior parte delle casistiche indica un’incidenza simile tra ascessi solitari o multipli15,17,47. Gli ascessi presentano dimensioni da meno di un millimetro a diversi centimetri. Possono presentarsi come una permeazione di lesioni multiple, anche se questo aspetto è raro ad eccezione che nelle forme da miceti. Macroscopicamente gli ascessi epatici hanno un colore giallastro in contrasto con il parenchima epatico normale circostante di color marrone. L’organo solitamente è di volume modicamente aumentato, e la palpazione può rivelare una sensazione di zone fluide in corrispondenza delle raccolte contenenti materiale purulento. Il fegato spesso presenta delle aderenze con gli organi circostanti o col diaframma per l’infiammazione associata della sua capsula. I piccoli ascessi siti profondamente nel parenchima danno solo raramente questi aspetti. La maggior parte degli ascessi di origine traumatica è singola ed è situata in corrispondenza della zona sottoposta al trauma. Microscopicamente si ha un quadro infiammatorio acuto con necrosi e impilamento di epatociti in corrispondenza delle triadi portali, ed un aspetto di colestasi nel parenchima circostante. I microrganismi isolabili dagli ascessi epatici sono diversi ma fanno parte in genere della flora biliare o enterica (Tab. 48-11)77. I motivi di tale variabilità risiedono nei differenti antibiotici impiegati prima della coltura, nelle tecniche di coltura, e nel tipo di pazienti. Nelle casistiche più recenti20,22, la maggior parte dei pazienti ha delle colture positive, e più del 50% presenta più di un microrganismo. La flora batterica è multipla più spesso negli ascessi solitari che in quel-
TABELLA 48-11. Microrganismi più frequentemente isolati in cinque casistiche d’ascessi da piogeni, raccolte dal 1985*
Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Bacteroides Streptococcus Streptococci Microaerofili *n=219
n
%
72 39 53 80 26 1
33 18 24 37 2
li multipli. La frequenza elevata di ascessi “sterili” nelle casistiche più vecchie era probabilmente da attribuire alla incapacità di isolare microrganismi anaerobi o microaerofili. Oggi tali colture sterili possono essere dovute a terapie antibiotiche efficaci. I batteri isolabili più comunemente sono Escherichia coli, Klebsiella ed Enterococcus. Tra gli anaerobi prevalgono Bacteroides, streptococchi anaerobi, e Fusobacterium. Gli streptococchi (aerobi, anaerobi o microaerofili) vengono isolati nel 25-30% degli ascessi sottoposti a coltura e stanno assumendo sempre maggiore importanza nella patogenesi degli ascessi da piogeni. La presenza di colonie isolate di E. Coli o di Klebsiella pneumoniae deve far sospettare un’origine biliare mentre la presenza di anaerobi, una provenienza colica. Un’osservazione interessante è la più frequente comparsa di ascessi da stafilococco in maschi giovani, rispetto agli altri gruppi di pazienti. Più della metà dei pazienti non trattati con antibiotici presenta colture positive dal sangue periferico per gli stessi microrganismi responsabili dell’ascesso. Anche se ancora rara, risulta comunque in aumento l’incidenza di ascessi epatici da Klebsiella pneumoniae: oggi tale microrganismo sarebbe implicato nel 40-51% dei nuovi casi di ascessi da piogeni sia come unico batterio che in colture miste23. L’aumentata incidenza degli ascessi da K. pneumoniae, che procede di pari passo con un incremento degli ascessi da gram negativi, sarebbe legata all’aumentato impiego degli antibiotici e delle infezioni nosocomiali. In due articoli si è notato che i pazienti diabetici rappresentavano il 19-41% dei pazienti affetti da ascessi da piogeni. In particolare dal 53 al 65% dei casi si è notata una coesistenza di diabete e ascessi da K. pneumoniae15,38. Per questo motivo, un Autore38 ritiene che ogni paziente affetto da un ascesso da K. pneumoniae debba essere valutato anche per la presenza di un diabete coesistente. Gli ascessi epatici amebici sono conseguenti ad un’infestazione intestinale da Entamoeba hystolitica1. La via di trasmissione più comune dell’Entamoeba hystolitica è il contatto diretto più che attraverso l’acqua da bere o i cibi. La trasmissione venerea è più spesso responsabile di malattie genitali o intestinali. Anche se l’incidenza di amebiasi in uomini omosessuali rimane elevata (20-30%), essa appare in diminuzione per la diminuzione di atteggiamenti ad alto rischio quali il contatto oro-anale. Nelle feci si possono isolare due tipi del protozoo: i trofozoiti e le cisti. La forma invasiva è data dai trofozoiti, che provengono dalle cisti. Non sono ben noti i fattori che determinano la comparsa clinica della malattia. La semplice presenza di trofozoiti o di cisti nelle feci è infatti talmente comune che da sola non può essere responsabile della sua comparsa. L’incidenza di un interessamento epatico nei pazienti con amebiasi intestinale sarebbe del 3-25%. Si riconosce un periodo di latenza di diverse settimane tra l’infezione intestinale e la comparsa di evidenti lesioni epatiche. Le amebe raggiungono il fegato col flusso portale. I trofozoiti possono degenerare nelle radicole venose portali o migrare nelle aree adiacenti dando luogo a necrosi e colliquazione. Le aree colpite tendono poi a confluire formando solitamente un’unica ampia cavità nel lobo destro. L’ascesso può misurare da 1 a 25 cm di diametro. Il contenuto è formato in parte da parenchima epatico necrotico, in parte da sangue che danno il classico aspetto a “pasta d’acciuga”. Spesso è sterile ed inodore. Nel 10% dei casi si può avere una sovrainfezione batterica che è responsabile delle modifiche nel colore e nell’odore del liquido. I protozoi si trovano in genere sull’orlo del tessuto necrotico, perciò sono difficilmente aspirabili. Il 75-90% degli ascessi hanno sede nel lobo destro. La localizzazione bilobare o nel lobo sinistro indica in genere uno stadio avanzato di malattia. Le lesioni del lobo destro possono aprirsi in cavità peritoneale, mentre quelle del lobo sinistro nel pericardio o nella pleura (Fig. 48-38)19, 42, 79. Come anche negli ascessi da piogeni, il fegato appare modicamente aumentato di volume. A differenza di quelli però, le aderenze della capsula epatica al diaframma o ai tessuti adiacenti appaiono meno frequenti. Le lesioni acute o recenti presentano pareti sottili con scarsa fibrosi, mentre gli ascessi di lunga data hanno una capsula fibrosa ben definita e ben distinta dal parenchima epatico circostante. All’interno delle lesioni il parenchima epatico appare necrotico, ma con scarsa infiltrazione di granulociti. Con la maturazione dell’ascesso, esso assume una forma sferica, e si osserva un aumento del materiale eosinofilo. Solo di rado si hanno delle calcificazioni, ad eccezione che negli ascessi cronici.
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Ascesso cerebrale (ematogeno)
Rottura nel polmone (a) Ascesso polmonare (b) Fistola broncoepatica
Rottura nel pericardio
Rottura nel cavo pleurico (Empiema) Ascesso subfrenico Rottura all’esterno
Rottura nel polmone o nella pleura Diffusione alla milza Rottura in cavità peritoneale, in stomaco, colon, reni o nella vena cava
Sovrainfezione batterica (a) Rottura (b) Intervento chirurgico (c) Ematogeno
Figura 48-38. Sedi di rottura o di diffusione dell’ascesso epatico. La possibilità di una diffusione per via ematogena è remota ma reale, come dimostrato dallo sviluppo di ascessi cerebrali.
Anche gli ascessi da amebe, come quelli da piogeni, sono associati a stati di deficienza immunologica. Un’infezione sperimentale è facilmente riproducibile dopo splenectomia, verosimilmente per una diminuzione dell’attività dei macrofagi verso il parassita. Il siero antimacrofagi deprime, mentre il bacillo di Calmette e Guérin migliora le difese contro l’ameba. Nei pazienti normali non trattati, l’immunità cellulare, nelle prime 2 settimane d’infezione, risulta depressa. Se ne deve quindi dedurre che, nel corso di tale infezione sistemica, la depressione immunitaria sia importante nella patogenesi dell’ascesso epatico da ameba.
DIAGNOSI La diagnosi di ascesso epatico è difficile poiché spesso non esistono segni clinici specifici. La distinzione precoce poi tra un ascesso epatico da piogeni o da ameba può essere ancora più difficile per la somiglianza dei segni, dei sintomi e dei reperti radiologici. Entrambi questi ascessi possono essere letali se non prontamente scoperti. Per quanto riguarda gli ascessi da piogeni, per una terapia efficace sono essenziali due aspetti diagnostici: il riconoscimento stesso dell’ascesso e la sua origine. All’inizio queste diagnosi non sono note, ma un’attenta valutazione ne può permettere il riconoscimento. Al momento del ricovero, la diagnosi di un ascesso epatico viene fatta solo in un piccolo numero di pazienti, ma, posto il sospetto, può essere fatta nel 95% dei pazienti con l’Ecografia o la TAC. La gran parte dei pazienti affetti da ascesso epatico presenta sintomi da meno di due settimane, anche se un terzo di loro da 1 mese o più. I sintomi principali sono febbre, malessere, brividi, mancanza di appetito, perdita di peso, dolori addominali e nausea. Nei casi di ascesso epatico, in un piccolo numero di pazienti si ha nozione di alcuni recenti episodi diarroici. A volte viene riportata un’infezione respiratoria di lunga data che ha preceduto la comparsa dei sintomi addominali. Nella gran parte dei pazienti il primo segno è una febbre di origine sconosciuta45. Solo di rado pazienti con ascesso epatico da piogeni o da ameba vengono ricoverati per una peritonite diffusa, uno stato di shock o un’insufficienza epatica. Tra i segni fisici si possono riscontrare una contrattura all’ipocondrio destro, un’ottusità pleurica alla percussione, febbre, epatomegalia, ed ittero. La contrattura può essere provocata dalla palpazione o dalla percussione delle coste di destra. La maggior parte dei pazienti mostra una leucocitosi ed alterazioni degli enzimi epatici. I segni più comuni alle radiografie dell’addome o del torace sono un’atelettasia della base di destra, un emidiaframma sovraelevato, un versamento pleurico, ed una polmonite. A volte, nei casi di ascessi da piogeni o di ascessi amebici con sovrainfezione, si hanno immagini sottodiaframmatiche di livelli idroarei (Fig. 48-39). Oltre all’ecografia ed alla TAC del fegato, una scintigrafia permette di chiarire con precisione la sede dell’ascesso. La TAC dovrebbe essere sempre fatta con mezzo di contrasto IV per evidenziare la scarsa vascolarizzazione all’interno dell’ascesso.
Esami strumentali specifici Ecografia L’ecografia è in genere la prima procedura diagnostica strumentale per rilevare la presenza di un ascesso epatico, soprattutto nei pazienti con febbre e dolore all’ipocondrio destro. La sua sensibilità è dell’85-95%, ed è inoltre l’esame principale nei pazienti in cui sia controindicato l’uso di mezzi di contrasto IV, nei pazienti pediatrici, e nei pazienti con sospetto di patologie biliari. Né l’ecografia né la TAC permettono di discriminare un ascesso da piogeni da uno da ameba. Quando l’esame clinico non permette di fare diagnosi, è utile la puntura eco o TAC guidata. Ad ogni modo, nei casi in cui si ha già un dato eziologico, l’ecografia permette di localizzare l’ascesso epatico. In una casistica riguardante ascessi amebici, tutti i 94 ascessi vennero perfettamente evidenziati tramite ecografia.
Tomografia computerizzata La TAC è l’esame strumentale ad immagini più sensibile (95-100%) per la diagnosi degli ascessi epatici. Anche se più costoso, la TAC è l’esame di scelta per i pazienti nel periodo postoperatorio e quindi con ferite aperte, drenaggi, e risulta utile per le tecniche di drenaggio più complicate37.
Scintigrafia La scintigrafia con colloide marcato con tecnezio 99 è stata utile nella diagnosi degli ascessi sin dagli anni ’60. Il colloide marcato viene captato dalle cellule epatiche di Kupffer, dove il tecnezio viene ridotto ad un livello energetico minore, mentre la radiazione emessa viene misurata da un cristallo sensibile ai fotoni. Il principio su cui si basa l’esame è nella differenza tra l’attività delle cellule di Kuppfer all’interno e nelle aree circostanti l’ascesso. L’esame è molto sensibile, ma ha un grave limite nell’incapacità di evidenziare le lesioni con diametro inferiore ai 2 cm, ed inoltre nel non distinguere tra lesioni solide e cistiche. La scintigrafia epatica è un esame utile ma non adeguato per impostare strategie terapeutiche. Oggi si eseguono scintigrafie anche con il gallio e l’iridio, ma senza vantaggi significativi rispetto al tecnezio; inoltre non risultano utili quanto l’ecografia e la TAC.
Altre tecniche L’arteriografia epatica è stata impiegata in passato nella diagnosi degli ascessi da piogeni, ma questa tecnica invasiva non presenta van-
Figura 48-39. Tipico aspetto di un ascesso da piogeni in una lastra standard del torace. Si noti la sovraelevazione dell’emidiaframma destro, l’angolo costofrenico destro obliterato, ed un livello idroareo intraepatico. (Da Meyers WC, Jones RS [eds]: Textbook of Liver and Biliary Surgery. Philadelphia, JB Lippincott, 1990).
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taggi rispetto alla TAC con puntura percutanea diagnostica. Oggi la Risonanza magnetica (MRI) non appare superiore alla TAC, ed inoltre non può essere impiegata per procedure percutanee. La diagnosi della malattia che ha determinato l’ascesso può essere fatta sulla base dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, o dei tests di laboratorio. Se l’ecografia e la TAC non rivelano la malattia di base, possono essere indicati esami con mezzo di contrasto baritato, colonscopie, ERCP o altre procedure. Esistono segnalazioni isolate dell’impiego dell’acido epatoiminodiacetico (HIDA) nella diagnosi di ascessi epatici dopo trapianto di fegato.12 Questo metodo di diagnosi però non è molto impiegato, soprattutto perché mancano dati che ne indichino l’utilità.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE Una corretta diagnosi differenziale tra ascesso da piogeni o da ameba è importante poiché le terapie sono assolutamente diverse (Tab. 48-12). Il trattamento classico dell’ascesso da piogeni consiste nel drenaggio all’esterno ed in un’appropriata terapia antibiotica. Il trattamento non deve dimenticare la causa all’origine dell’ascesso. Il trattamento di un ascesso amebico non complicato, invece, è sostanzialmente non chirurgico. Quando venga diagnosticato un ascesso, bisogna distinguerne la sua natura piogenica dalle eziologie più rare. L’Echinococcus può essere escluso spesso in base all’anamnesi71. Il titolo anticorpale per l’E. histolytica e l’immunoelettroforesi sono molto specifici ed utilissimi in caso di positività4. Una struttura sanitaria efficiente dovrebbe essere in grado di fornire tali risultati in 24-36 ore. La puntura diagnostica percutanea può essere utile nell’identificare il tipo batterico responsabile. Tale manovra non è invece utile nella diagnosi di amebiasi; le amebe possono essere identificate all’esame microscopico delle secrezioni della mucosa rettale solo nel 10-20% dei casi. Se compare una positività per quest’ultimo organismo, ciò non esclude la coesistenza di un ascesso piogenico. Se i tests sierologici per l’ameba non sono disponibili o se i risultati tardano, il miglior metodo per distinguere un’eziologia piogenica da una amebica consiste nell’iniziare un trattamento con un farmaco amebicida. Spesso viene impiegato il Metronidazolo poiché efficace non solo verso l’ameba ma anche verso diversi microrganismi potenzialmente responsabili di ascessi da piogeni. Se con questa terapia il paziente non risponde nell’arco di 24-36 ore, si deve porre diagnosi di ascesso da piogeni. Una risposta clinica è data dalla scomparsa del dolore, della febbre e della leucocitosi. Gli aspetti radiologici e biochimici di un ascesso amebico sono pressoché identici a quelli di un ascesso piogenico. La leucocitosi è costante, ma se la conta dei leucociti è superiore a 20.000 per mm3 si deve sospettare una sovrainfezione batterica. La sintomatologia è simile, anche se nell’ascesso amebico i brividi sono rari.
TERAPIA Ascesso da piogeni Gli ascessi piogenici non trattati risultano fatali nel 95-100% dei pazienti. La morte è conseguente alla loro rottura, alla sepsi o ad en-
TABELLA 48-12. Confronto tra i caratteri degli ascessi da ameba e da piogeni, negli Stati Uniti
Caratteri demografici Età (anni) Sesso Razza Sintomi Dolore al quadrante sup. dx Febbre Brividi Laboratorio Sierologia positiva per Entamoeba hystolitica Mortalità
Da ameba
Da piogeni
Media < 40 Maschi 9-10:1 >90% ispanici
Media > 50 Simile Non predisposizioni
60-65% 95-100% <30%
30-40% 95-100% 75-80%
98-100% <5%
<5% 10-15%
trambe. Il drenaggio spontaneo si ha spesso in cavità peritoneale o pleurica, con conseguente shock settico e morte. Solo raramente un ascesso può evolvere spontaneamente in un drenaggio all’esterno o nell’intestino. La probabilità di una rottura è legata alle dimensioni ed alla sede. Maggiore è il diametro della lesione, maggiori sono le probabilità di una rottura, più frequenti per le lesioni dei segmenti laterali di sinistra, rispetto a quelle di destra. La prognosi è legata all’età del paziente, alla molteplicità degli ascessi, alla molteplicità degli organismi implicati, ed alla presenza di lesioni associate maligne o di stati di immunodepressione. Negli ultimi anni, in seguito a diagnosi e terapie precoci, si è assistito ad un miglioramento nella sopravvivenza di pazienti affetti da ascessi epatici da piogeni. La mortalità che era dell’80% nel 1938, negli anni ’90 è inferiore al 20%. Il trattamento completo dell’ascesso piogenico consiste nell’eliminazione dell’ascesso e del processo patologico che ne sta alla base2. Al momento della diagnosi dell’ascesso, il fattore che ne sta alla base è presente già da tempo, e le attenzioni vengono rivolte soprattutto alla terapia dell’ascesso. Questa comprende sia il suo drenaggio sia una terapia antibiotica IV55. Può essere ragionevole una terapia antibiotica IV di 1-2 giorni prima del drenaggio. In questa fase si valuta la risposta del paziente alla terapia e si considerano le possibili fonti dell’infezione. Il drenaggio vero e proprio si pratica con tecniche percutanee o in chirurgia aperta6. I fattori connessi alla scelta fra queste due opzioni sono l’esperienza degli operatori, l’accessibilità dell’ascesso, il numero ed il calibro delle lesioni, e le modalità di trattamento della patologia di base7,56. La terapia deve essere specifica per ogni paziente. Ad esempio, la coesistenza di un ascesso appendicolare e di uno epatico richiede una chirurgia aperta per entrambi. Il drenaggio percutaneo, comunque, è spesso utile sia come terapia definitiva per molti pazienti, sia come trattamento nella fase preoperatoria in pazienti settici che rispondano male alla terapia antibiotica, sia in pazienti in cui non si sia ancora individuata la patologia origine dell’infezione33, 47. Un esempio di ascesso facilmente accessibile al drenaggio percutaneo è quello unico, sito nei segmenti posteriori di destra del fegato. Al contrario una grossa lesione dei segmenti laterali di sinistra può aprirsi in peritoneo ed una laparotomia è più sicura. I piccoli ascessi multipli possono invece essere drenati difficilmente e quindi dovrebbero essere trattati per prima cosa con una terapia antibiotica da sola, anche se una puntura percutanea può essere diagnostica per definire in coltura il tipo di microrganismo implicato e quindi la scelta dell’antibiotico. Il drenaggio e gli antibiotici risultano spesso insufficienti in due occasioni: nelle sovrainfezioni di una lesione neoplastica maligna, e negli ascessi epatici correlati alla malattia granulomatosa cronica dell’infanzia. In entrambi i casi il trattamento di scelta, se non vi sono rischi particolari, è la resezione epatica. Vi sono segnalazioni che l’interferone-gamma sia efficace nel trattamento della malattia granulomatosa cronica dell’infanzia. Questo farmaco è stato somministrato da solo o dopo un intervento chirurgico. Nella profilassi dell’ascesso epatico in questi bambini si usa l’interferone-gamma, alla dose di 0,05 mg/m2, tre volte alla settimana27, 36, 51. Le casistiche più recenti documentano la facilità, l’efficacia e la sicurezza dei drenaggi percutanei nella gran parte degli ascessi77. I drenaggi percutanei hanno lo svantaggio di un’aumentata probabilità di ulteriori interventi, e la possibilità che l’eziologia di base rimanga ignota28, 29. Alcuni chirurghi hanno segnalato un’alta incidenza di sepsi in concomitanza con questi interventi. Fortunatamente, i tentativi ripetuti di drenaggio percutaneo presentano solo un lieve incremento della mortalità. Gli ascessi multipli rappresentano tuttora un difficile problema di terapia sia per via percutanea sia aperta, che con un uso combinato di questi trattamenti6,31. Le diversità tra i pazienti impediscono l’applicazione di efficaci studi prospettici confrontando terapie di drenaggio percutaneo e aperte. Gran parte degli studi segnala una maggiore incidenza di complicanze e di mortalità nei trattamenti aperti, ma si tratta di pazienti che richiesero un trattamento aperto dopo l’inefficacia della via percutanea. Inoltre ogni analisi comparativa deve considerare anche le varie patologie responsabili dell’ascesso in quanto anch’esse cambiano (per es. l’aumentata frequenza di ascessi come complicanza nei pazienti immunodepressi). Diversi studi tuttora in corso stanno valutando l’efficacia della terapia antibiotica IV come trattamento primario degli ascessi. Oggi le terapie che non comprendano il drenaggio, comun-
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que, debbono essere considerate solo sperimentali, per l’alto rischio che ha avuto questo approccio in precedenti analisi. Una terapia antibiotica associata è decisiva nell’efficacia del trattamento degli ascessi epatici. La terapia si deve basare sui risultati delle colorazioni o delle colture del materiale aspirato dagli ascessi. I batteri più comuni sono gli aerobi gram negativi, gli anaerobi di origine colica, e gli streptococchi microaerofili. Gli anaerobi raramente sono soli, e quindi in questi casi si deve iniziare una copertura ampia. Una terapia appropriata comprende un aminoglicosidico, un antibiotico attivo in primo luogo verso gli anaerobi (clindamicina o metronidazolo), ed una penicillina. Questo trattamento va poi opportunamente modificato secondo i risultati colturali definitivi. Non è certo quale debba essere la durata della terapia antibiotica, ma dovrebbe essere tra le 3 e le 12 settimane. La durata del drenaggio invece dipende ovviamente dalla sua efficacia. La scelta tra le diversi modalità chirurgiche di drenaggio aperto è stato oggetto di dibattiti per molti anni. Sono 3 le vie di accesso adottate più spesso: la transperitoneale, la transpleurica e quella extraperitoneale65. I drenaggi percutanei hanno comunque ridotto i termini della controversia. La gran parte dei chirurghi preferisce l’accesso transperitoneale quando l’ascesso richiede una terapia chirurgica aperta. Tale accesso permette l’esame dell’intera cavità peritoneale alla ricerca dell’eziologia dell’ascesso e permette anche una buona mobilizzazione per porre un drenaggio nel migliore dei modi. L’ecografia intraoperatoria permette inoltre di esplorare varie sedi intra ed extraepatiche. L’accesso transpleurico è utile a volte, per le lesioni alte e posteriori. L’accesso extraperitoneale si pratica solitamente in corrispondenza della 12ª costa posteriormente o per via anteriore retroperitoneale. Alcuni studi indicano anche tre vantaggi del drenaggio laparoscopico degli ascessi da piogeni82. Consistono nella possibilità di posizionamento di tubi di drenaggio più grossi, nell’evitare drenaggi transtoracici, e nella possibilità di ricerca del focolaio origine dell’infezione. Il primo caso documentato di ascesso da piogeni drenato per via laparoscopica risale al 199313. Poiché comunque il drenaggio tramite cateteri eco o TAC guidati rappresenta la tecnica più efficace e sicura, la laparoscopia non ha percorso molta strada in questo campo. La visualizzazione diretta degli ascessi superficiali e la possibilità di posizionare grossi drenaggi rappresentano ad ogni modo i migliori vantaggi della tecnica laparoscopica. Il drenaggio percutaneo si basa sulla localizzazione dell’ascesso per via ecografica o tramite TAC (Fig. 48-40). Un ago Chiba viene posizionato lungo la via anatomica più sicura possibile; quando la cavità ascessuale viene raggiunta, si introduce un trocar o un ago di 18-gauge con guaina che provvede alle opportune dilatazioni. Nella cavità viene infine lasciato un catetere con l’estremità ricurva (pigtail) di 1114 French: la lesione viene lavata con soluzione fisiologica e drenata per gravità; il catetere va lavato 2-3 volte al giorno. In genere si evita il passaggio attraverso la cavità pleurica in quanto sterile. Anche se il posizionamento eco o TAC guidato di cateteri di drenaggio degli ascessi piogenici insieme alla terapia antibiotica abbiano
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ormai soppiantato il drenaggio chirurgico aperto, l’aspirazione tramite ago unitamente ad una terapia antibiotica non ha ottenuto lo stesso successo73, 76, 80. L’aspirazione con ago degli ascessi epatici è da considerarsi piuttosto una procedura diagnostica per l’identificazione dei microrganismi responsabili. Nonostante ciò, in una casistica di 64 pazienti affetti da ascessi epatici sottoposti a 101 punture aspirative tale trattamento è stato considerato come una possibile tecnica terapeutica14. Sessantatré pazienti erano affetti da ascesso piogenico, 1 da ameba. Anche se più del 50,5% dei pazienti dovette essere sottoposto ad aspirazioni multiple, l’89,1% dei pazienti nel follow-up presentò un ottimo risultato ecografico. Le percentuali di riuscita non furono in relazione né con il numero né con le dimensioni degli ascessi. Gli Autori sottolineano che si debbano prevedere ripetute aspirazioni in quei casi in cui il materiale ascessuale non sia ben colliquato. Il drenaggio tramite catetere percutaneo unitamente alla terapia antibiotica, con percentuali di successo dell’85-90% e con minime complicanze legate alla procedura, è divenuto ormai il trattamento di scelta per gli ascessi epatici piogenici66, 74. Gran parte degli ascessi ben colliquati, compresi quelli multiloculari, può essere trattata con un singolo catetere. A parte un controllo ecografico o TAC immediatamente successivo al posizionamento del catetere, per valutarne il perfetto posizionamento, non sono necessari ulteriori controlli per immagini, a meno che il paziente non migliori clinicamente. Tra le rare complicanze del trattamento percutaneo si segnalano: (1) una setticemia secondaria alle manovre di manipolazione dell’ascesso, (2) il sanguinamento, (3) un pneumotorace, (4) l’empiema, e (5) il dislocamento del catetere con contaminazione della cavità peritoneale.
Ascesso amebico Ad eccezione dei casi di rottura o di sovrainfezione, i farmaci amebicidi rappresentano il trattamento di scelta dell’amebiasi epatica. Il farmaco migliore è in genere il metronidazolo o simili. Farmaci alternativi possono essere l’emetina, la deidroemetina e la clorochina. La dose raccomandata di metronidazolo è di 750 mg per os, tre volte al giorno, per 7-14 giorni. Se il paziente è troppo debilitato per la somministrazione orale è possibile la via venosa. La stessa dose è efficace anche per l’amebiasi intestinale acuta. Nei bambini con ascesso epatico da ameba, la dose è di 35-50 mg/kg ogni 24 ore, in più somministrazioni, per 10 giorni. L’emetina e la deidroemetina possono essere cardiotossiche, ma risultano utili in caso di inefficacia del metronidazolo. Se la sintomatologia non migliora dopo 24 ore dall’inizio della terapia, si deve sospettare una diagnosi errata o una sovrainfezione. Bisogna dunque considerare l’opportunità di un drenaggio aperto o chiuso (Fig. 48-41). La terapia chirurgica ha anche un suo ruolo nel sospetto di rotture, erosioni o perforazioni in un viscere, e nel caso di problemi extraepatici quali una occlusione colica o un megacolon tossico. Le complicanze coliche sono rare, e quando compaiono interessano principalmente il colon destro. In assenza di sovrainfezioni batteriche la mortalità da ascesso amebico è inferiore al 5%.
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Figura 48-40. Tecnica di Seldinger modificata per il drenaggio percutaneo di un ascesso epatico. A, Una scansione trasversale mostra un ascesso di 5 cm di diametro (A) nel lobo epatico sinistro (L). Il segnale (× – – +) indica la sede di ingresso e la profondità. Ao, aorta; K, rene; P, pancreas; ST, stomaco. B, Un ago con guaina teflonata di 20-gauge ed uno stop viene introdotto nella direzione indicata. C, Dopo l’introduzione di un filo a J, vengono introdotti, sulla guida del filo, dei dilatatori di 8-14 French e dei cateteri a pigtail. L’ascesso viene svuotato con aspirazione manuale tramite siringa, quindi il catetere viene fissato alla cute. (Da A a C, da Gerzof SG: Percutaneous drainage technique. In Doudelinger RF, Rossi P, Kurdziel JC, Fallace S: Interventional Radiology. New Jork, Thieme Medical, 1990).
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L’articolo segnala alcuni importanti cambiamenti negli aspetti dell’ascesso epatico nel corso degli anni ’80. DeBakey ME, Ochsner A: Hepatic amebiasis: A 20-year experience and analysis of 263 cases. Int Abstr Surg 92:209,1951. Questa analisi riguardante 263 casi di ascesso amebico in un periodo precedente la scintigrafia, l’ecografia e la TAC epatica sottolinea la frequenza delle infestazioni da ameba. Lefkowitch JH: The liver in AIDS. Semin Liver Dis 17:335, 1997. L’articolo presenta un attento riesame della fisiopatologia delle epatopatie correlate all’HIV ed all’AIDS. Li E, Stanley SLJ: Protozoa. Amebiasis. Gastroenterol Clin North Am 25:471,1996. Uno studio sull’amebiasi che si occupa dei suoi aspetti sia clinici che di base. Ochsner A, DeBakey M, Murray S: Pyogenic abscess of the liver: II An analysis of fortyseven cases with review of the literature. Am J Surg 40:292, 1938. La prima classica voce bibliografica sulla diagnosi, la terapia e l’evoluzione degli ascessi da piogeni. Sono discussi i principi della terapia ed esaminata la letteratura mondiale sull’argomento sino a quella data. Ralls PW: Focal inflammatory disease of the liver. Radiol Clin North Am 36:377, 1998. L’articolo è un eccellente studio sulle lesioni infiammatorie del fegato.
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BIBLIOGRAFIA
B Figura 48-41. Drenaggio percutaneo di un ascesso epatico da ameba. A, Nonostante l’ecografia fosse suggestiva per un ascesso amebico, due tests consecutivi di inibizione di emoagglutinazione per ascesso amebico, erano risultati negativi. B, Venne quindi eseguito un drenaggio percutaneo (A e B, Da Ralls PW: Focal inflammatory disease of the liver. Radiol Clin North Am 36:377, 1998).
Nonostante la percentuale di guarigione dell’ascesso amebico epatico con metronidazolo e deidroemetina da soli sia del 90%68, talvolta esistono anche le indicazione per un drenaggio32, 52. Esse sono: (1) la rottura di un ascesso nelle cavità addominale o toracica (22%), (2) una inefficacia della terapia con persistenza di dolore e febbre dopo 3-5 giorni di antibiotici, (3) gli ascessi da ameba con sovrainfezione batterica e (4) gli ascessi situati nel lobo epatico sinistro (per l’aumentato rischio di rottura intrapericardica). Il drenaggio chirurgico viene riservato per i grandi ascessi del lobo sinistro che non guariscono col drenaggio percutaneo. Tra gli ascessi epatici in rottura, il 10-20% interessa il torace, il 2-7% l’addome ed il 2% il pericardio57. È stato riportato un caso di un ascesso amebico epatico sito nei segmenti inferiori di destra apertosi nella cavità peritoneale e risoltosi con un drenaggio laparoscopico e successivi lavaggi53. Nonostante la gran parte degli ascessi sensibili alla terapia guariscano entro 6 mesi, il 10% persiste sino ad un anno. Concludendo, è importante ricordarsi che l’evidenza radiografica di una cavità di per sé non è indicazione per un drenaggio.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Barnes PF, DeCock KM, Reynolds TN, Ralls PW: A comparison of amebic and pyogenic abscess of the liver. Medicine 66:472,1987. La distinzione tra ascesso amebico e piogenico è spesso difficile. In questo articolo vengono riportati particolari di epidemiologia, diagnosi e terapia, raccolti tra un ampio numero di pazienti con entrambe le patologie. Branum GD, Tyson GS, Branum MA, Meyers WC: Hepatic abscess: Changes in etiology: diagnosis, and management. Ann Surg 212:655,1990
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CISTI DA ECHINOCOCCO INCIDENZA Spesso confuse con le neoplasie, l’echinococcosi o idatidosi è la causa più frequente al mondo di cisti epatiche. Il problema è endemico in Grecia, in altre aree dell’Europa dell’Est, in Sud America, Australia e Sud Africa. L’Echinococcosi è rara negli Stati Uniti, anche se è
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William C. Meyers Robin D. Kim Ravi S. Chari
abbastanza frequente da giungere all’osservazione della maggior parte dei chirurghi nel corso della loro carriera. La forma più comune è data dall’Echinococcus granulosus, anche se a volte l’agente infettivo è l’Echinococcus multilocularis. Il primo parassita è responsabile delle cisti d’echinococco, mentre il secondo dell’echinococcosi alveolare5.
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Cane con larva matura
Uovo nelle feci del cane
Pecora
Figura 48-42. Ciclo vitale dell’Echinococcus granulosus. Il cane è l’ospite principale che infetta le pecore e l’uomo per contatto diretto. Il ciclo è completo quando il cane si ciba delle carcasse degli ospiti intermedi. Le larve raggiungono il fegato col flusso portale. Nel fegato si forma la cisti contenente numerose cisti figlie chiamate protoscolici, le quali a volte hanno un aspetto simile a sabbia. (Da Meyers WC, Jones RS: Textbook of Liver and Biliary Surgery. Philadelphia, JB Lippincott, 1990).
Uomo
Cisti Capsula proliferativa Protoscolici
Sabbia idatidea
Strato germinativo Membrana laminata Cisti figlia
Figura 48-43. Malattia da Echinococco. A, Scansione ecografica trasversale del lobo destro del fegato che evidenzia una lesione da echinococco con multiple cisti figlie anecogene al suo interno. Il materiale più ecogeno tra le cisti figlie rappresenta la matrice. Le frecce indicano un dotto biliare dilatato all’interno del quale si è rotta la cisti. B, Ecografia condotta secondo l’asse longitudinale della via biliare principale che evidenzia del materiale da echinococco all’interno del dotto, responsabile della sua ostruzione. C, La TAC mostra la lesione del lobo destro. La struttura interna della cisti sembra meglio studiabile che con gli ultrasuoni. D, La colangiografia retrograda endoscopica rivela del materiale idatideo all’interno della via biliare principale. La stenosi duttale e la rottura all’interno delle vie biliari sono le due complicanze più gravi dell’echinococcosi epatica. (Da A a D, da Ralls PW: Focal inflammatory disease of the liver. Radiol Clin North Am 36:377, 1998).
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PATOGENESI L’E. granulosus adulto è una larva che risiede nell’intestino digiuno dei cani. Le uova vengono eliminate con le feci ed ingerite da mucche, pecore, topi, caribù e dall’uomo. Gli embrioni attraversano la mucosa intestinale, raggiungono la circolazione portale e vengono filtrati dal fegato e, in qualche caso, dai polmoni. Quindi essi si sviluppano in cisti che sono formate da due strati, uno strato esterno che appare come una membrana fibro-laminare (pericisti) ed uno strato interno germinativo dovuto al parassita stesso (endocisti). Lo strato interno rappresenta la membrana germinativa che contiene gli scoleci e le cisti figlie che possono fluttuare liberamente nel fluido chiaro della cisti (Fig. 48-42)2. L’80% circa delle cisti idatidee all’inizio sono singole e site nel lobo destro. I sintomi o segni più comuni sono il dolore addominale ed una massa palpabile nell’ipocondrio destro. Quando compaiono i sintomi, le cisti solitamente hanno già un diametro superiore ai 5 cm. Le complicanze più comuni delle cisti da echinococco sono la sovrainfezione, la rottura, l’anafilassi, la stenosi biliare, e la sostituzione del parenchima da parte della malattia cistica7.
DIAGNOSI Il paziente può presentare un’eosinofilia ed un modesto innalzamento degli indici enzimatici di funzione epatica. Tra i tests sierologici, il test di emoagglutinazione indiretto e l’intradermoreazione di Casoni hanno una sensibilità di circa l’85%. Il problema dell’intradermoreazione di Casoni è che il test stesso può sensibilizzare l’ospite, il che può essere causa sia di falsi positivi sia di episodi di anafilassi; esiste inoltre un’elevata frequenza di falsi positivi da scarsa specificità del contenuto di azoto dell’antigene. Il test di fissazione del complemento ha una sensibilità di circa il 70%4. La calcificazione della cisti è presente in oltre la metà dei pazienti. La scintigrafia, l’ecografia, la TAC e l’arteriografia epatica hanno una sensibilità di quasi il 100%. A volte possono essere d’aiuto la Colangiografia e la Colangiopancreatografia retrograde. Il reperto di cisti figlie o di sabbia idatidea all’ecografia o alla TAC permette a volte una diagnosi differenziale con gli ascessi da ameba e da piogeni (Fig. 48-43)6. Tale patologia deve essere sempre sospettata per evitare delle punture esplorative, che possano essere causa di gemizio e di diffusione delle cisti. L’apertura della cisti nelle vie biliari può essere dimostrata in circa un quarto dei pazienti in sede preoperatoria con una colangiografia, o durante l’intervento.
TERAPIA La resezione sta assumendo ormai un ruolo essenziale in gran parte del mondo. Nel 1996, l’Organizzazione Mondiale della Sanità pubblicò nel suo “Bulletin” un articolo che affermava che la chirurgia deve essere il trattamento di scelta, giacché in grado di asportare completamente il parassita. Le due principali tecniche chirurgiche comprendono la resezione epatica (chirurgia radicale) e la pericistectomia. In un articolo venne esaminata la terapia chirurgica di 121 cisti da echinococco in 89 pazienti, 23 trattati con resezioni epatiche e 66 con pericistectomie1. Vista una mortalità operatoria dell’1% ed una percentuale di recidiva locale dell’1%, gli Autori concludevano che la terapia radicale era sicura ed efficace1. In un’altra casistica, 95 pazienti vennero trattati chirurgicamente con l’aggiunta di una terapia a base di benzoimidazolo per la loro epatopatia3. Vista l’assenza di complicanze gravi e di recidive, gli Autori dichiaravano che una terapia radicale insieme con il benzoimidazolo impiegato nei periodi pre e postoperatorio era il trattamento ideale per la gran parte delle epatopatie da echinococco3. Negli ultimi tempi diversi Autori hanno presentato dati sulla pericistectomia laparoscopica nel trattamento di cisti epatiche da echinococco non complicate8. Dopo un esame della Letteratura sull’argomento gli Autori suggeriscono che tale approccio sia fattibile soprattutto nei pazienti obesi, a meno che la malattia non interessi segmenti del fegato malamente accessibili per via laparoscopica (per es. i segmenti IVa, VII, VIII, e le piccole cisti centroepatiche)8. Anche se ormai decaduta, alcuni chirurghi eseguono ancora la tradizionale asportazione, che può presentare una percentuale di reci-
diva più elevata. L’intervento si svolge così: all’esplorazione dell’addome, la cavità addominale viene riempita da garze poste intorno alla cisti per ridurre il rischio di disseminazione peritoneale. Le cisti vengono poi aspirate nel modo più completo possibile con un sistema chiuso. Se il colore del fluido fa sospettare una comunicazione con l’albero biliare, bisogna evitare l’uso di soluzioni sclerosanti. Risultano efficaci invece come prodotti scolecocidi che possono essere iniettati nella cavità cistica, le soluzioni saline ipertoniche, la clorexidina, l’alcol all’80%, e la cetrimide allo 0,5%. Non si fa più uso della formalina per il rischio di tossicità sistemica. Dopo 5 minuti, la procedura viene ripetuta, e la cavità cistica viene scoperta. Il fluido contenuto nella cavità cistica di echinococco è altamente antigenico, e quindi sia l’anafilassi che la diffusione sono un rischio nella rottura della cisti. La somministrazione di prodotti scolecidi è efficace nel distruggere l’80-90% degli scoleci. Ci sono quindi due alternative al trattamento della cavità cistica: il drenaggio e l’obliterazione senza drenaggio. Ad eccezione dei casi con comunicazione con le vie biliari, il drenaggio si associa a maggiore morbilità postoperatoria e prolungata degenza. Per questo, gran parte dei chirurghi preferisce non drenare le cisti. Le piccole cisti intraepatiche, o le cisti extraepatiche possono essere asportate. Negli ultimi tempi si è rivelato efficace in alcuni casi di cisti da echinococco il mebendazolo, perciò questo prodotto viene oggi impiegato per quei casi non trattabili con la terapia chirurgica3. Il trattamento del più aggressivo E. multilocularis, o della malattia idatidea alveolare, consiste nell’asportazione in tutti i casi in cui sia possibile. Ma ciò lo è di rado. La malattia è limitata geograficamente all’emisfero nord del mondo, ed è endemica in Alaska e Canada. Tra gli ospiti naturali vi sono la volpe, il coyote ed i piccoli roditori. In mani esperte, il trattamento chirurgico delle cisti epatiche da echinococco si accompagna a basse percentuali di recidiva con minime morbilità e mortalità. Inoltre, sia le resezioni che la pericistectomia permettono ai chirurghi l’asportazione delle lesioni senza ledere la cisti stessa, evitando quindi la diffusione del materiale contenuto in essa. Questi fattori positivi hanno reso la terapia chirurgica delle cisti da echinococco il trattamento di scelta.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Anonimo: Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. WHO Informal Working Group ob Echinococcosis. Bull World Health Organ 74:231,1996. Linee guida esaurienti per il trattamento dell’echinococcosi cistica ed alveolare del fegato; vengono trattate sia le terapie mediche che quelle chirurgiche. Balik AA, Basoglu M., Celebi F, et al.: Surgical treatment of hydatid disease of the liver: review of 304 cases. Arch Surg 134:166, 1999 La casistica più ampia ed attuale di casi di echinococcosi epatica trattati chirurgicamente. Khuroo MS, Wani NA, Javid G et al.: Percutaneous drainage compared with surgery for hepatic hydatid cysts. N Engl J Med 337:881,1997. Uno studio prospettico randomizzato, ben controllato, che pone a confronto le due principali modalità di trattamento. Longmire WP, Tompkins RK: Infections. In Longmire WP, Tompkins RK (eds): Manual of Liver Surgery. New York, Springer Verlag, 1981, p. 62. Illustrazioni della terapia chirurgica dell’Echinococcosi epatica.
BIBLIOGRAFIA
William C. Meyers Bradley K. Schaffer
EMOBILIA
un sanguinamento entro l’albero biliare è l’esplorazione della via biliare principale. Il plesso arterioso peribiliare risulta spesso coinvolto nel sanguinamento. Gli pseudoaneurismi dell’arteria epatica possono evolvere in lesioni misconosciute e poi erodere la via biliare principale7. Anche i dislocamenti di un tubo a T possono provocare un problema simile. La diagnosi di un trombo all’interno della via biliare viene posta facilmente se è in sede un tubo a T, ma a volte tale trombo può essere confuso con un calcolo24. Negli ultimi tempi, la colangiografia percutanea è divenuta una causa frequente di sanguinamento all’interno delle vie biliari26. Un’emobilia si ha nel 4% delle PTC e nel 9% dei casi di posizionamento percutaneo di un catetere biliare18,27. Una modesta emobilia si può avere anche nel 510% dei casi di manovre endoscopiche terapeutiche4,5,6,23. In questi pazienti, si può formare un trombo nella via biliare, che origina dalla sede della sfinterotomia. Emobilia si può avere anche nell’8-14% dei casi di litotripsia extracorporea epato-biliare e nel 4-8% di litotripsia extracorporea della colecisti. In questi casi però il sanguinamento risulta di minima entità e senza conseguenze. Le biopsie epatiche percutanee danno luogo ad una emobilia nel 5% dei casi, ma casi gravi si hanno solo nell’1%17. In una casistica del 1972 di Sandblom riguardante 545 pazienti, le cause più frequenti erano i traumi (48%), quindi le infezioni (28%), i calcoli (10%), gli aneurismi (7%) e le neoplasie (5%). Tra i traumi si considerano sia quelli aperti che chiusi, e soprattutto quelli legati ad incidenti della strada. I traumi chiusi possono provocare ferite epatiche profonde con rottura o meno della capsula di Glisson. Probabilmente la causa più comune di emobilia dopo un trauma epatico è il sanguinamento profondo all’interno del parenchima epatico, in presenza di una capsula intatta, o suturata, o in fase di guarigione. Se l’ematoma che ne risulta aumenta di volume, può rompersi nel sistema biliare; a volte si può formare uno pseudoaneurisma che avrà la stessa evoluzione ma in tempi più lunghi. Per questi motivi la su-
L’Emobilia, termine coniato da Sandblom nel 194825, si riferisce ad un problema clinico abbastanza comune e raramente grave. Un caso grave dovrebbe indurre il clinico ad una sorta di risposte riflesse in merito a diagnosi e terapia. Glisson, nel 1654, descrisse per primo un sanguinamento biliare, deducendone che fosse probabilmente un esito post-traumatico abbastanza comune. Nel 1948 Sandblom identificò la triade classica, dolore, ittero ed ematemesi. In caso di grave sanguinamento, il sangue si dirige, nel tratto gastrointestinale, in entrambe le direzioni, dando luogo ad ematemesi e melena. Le cause più frequenti di emobilia si associano ai miglioramenti nelle tecniche di diagnosi e di terapia epatobiliare5,8,16,26: sono le biopsie epatiche percutanee, le colangiografie percutanee o endoscopiche, la litotripsia extracorporea, le TIPS, e le colecistectomie laparoscopiche9, 17-19,22,27.
EZIOLOGIA Il sanguinamento può avere origine in una sede qualsiasi del sistema biliare – cioè nell’ambito del parenchima epatico, dei dotti biliari intra o extraepatici, della colecisti, del pancreas, o della regione ampollare. L’instaurarsi di una comunicazione tra l’albero biliare e vascolare può essere dovuta a lacerazioni, necrosi per compressione, tumori o infezioni. Inoltre, una trombolisi nella bile può contribuire al persistere del sanguinamento. Il sistema arterioso è coinvolto più spesso di quello venoso, a causa della sua alta pressione. Nelle prime casistiche studiate da Sandblom, il trauma operatorio era responsabile del 15% dei casi di emobilia. Altre cause sono gli interventi maggiori sul o vicino al fegato che possono dar luogo a sanguinamenti maggiori o minori, quali gli interventi su fegato, stomaco, o le resezioni coliche; le colecistectomie; l’estrazione di calcoli intraepatici (Fig. 48-44). L’intervento che più facilmente dà luogo ad
A
B
Figura 48-44. A, Un aneurisma intraparenchimale dell’arteria epatica causa di emobilia dopo una biopsia epatica percutanea. B, Il palloncino posto durante un’arteriografia per occludere e trombizzare arteria ed aneurisma. (A e B, Filmati di Radiografie selezionati con l’aiuto di N. Reed Dunnick, M.D., da un caso riportato da Dunnick NR, Doppman JL, Brereton HD: Balloon occlusion of segmental hepatic arteries: Control of biopsy-induced hemobilia. JAMA 238(23):2524-2526, 1977).
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FEGATO
tura di una lacerazione del fegato generalmente non è consigliabile. Un trauma aperto può provocare un’emobilia con un meccanismo simile o tramite una comunicazione diretta tra l’albero vascolare e quello biliare. L’emobilia può complicare il 3% dei traumi epatici ed è più frequente nel caso di traumi chiusi7. Anche le infezioni possono essere un fattore importante nell’eziopatogenesi dell’emobilia. In Estremo Oriente i parassiti Clonorchis Sinensis e Ascaris possono dar luogo a colangiti ed ad ascessi pericolangitici, che possono determinare delle emobilie2. Meno frequentemente sono implicati gli ascessi amebici, la tubercolosi, e le infestazioni da Echinococco12,13. In Nord America le infezioni biliari si associano spesso a litiasi, la quale può anche determinare un’emobilia per trauma diretto dell’ampolla o di altra sede del tratto biliare intraduodenale. Prima dell’impiego della colecistografia per os, l’associazione di colica biliare e di sangue nelle feci era considerata un segno di colelitiasi. La parola emocolecisti si riferisce ad un sanguinamento all’interno della colecisti, che però raramente è responsabile di una colica biliare. Un ascesso epatico da piogeni può determinare un’emobilia per erosione diretta di un vaso, o tramite la formazione di uno pseudoaneurisma, o come complicanza terapeutica. L’emobilia può anche far seguito ad un aneurisma micotico, un’endocardite batterica subacuta, o ad altri processi patologici. Una pancreatite può dar luogo ad emobilia per erosione di un grosso vaso come l’arteria splenica o la gastroduodenale nel dotto pancreatico; l’esito in genere è infausto10. L’emobilia da patologia pancreatica è rara ad eccezione delle lesioni neoplastiche che, per erosione, possono farsi strada nell’albero biliare. L’emobilia può anche avvenire per rottura di un ascesso da echinococco o da ameba. Sono diversi gli aneurismi che possono dar luogo ad emobilia per necrosi da compressione1,10,12. Si tratta di aneurismi aterosclerotici, congeniti, e gli pseudoaneurismi o aneurismi micotici dell’arteria epatica o gastroduodenale. In una casistica di 103 aneurismi da rottura dell’arteria epatica (42%), 43 avevano determinato un’emobilia. L’epatoma su cirrosi è la neoplasia più frequentemente causa di emobilia11. Tra gli altri tumori responsabili di emobilia si hanno le neoplasie della colecisti, il colangiocarcinoma, l’emangioma, l’angiosarcoma, gli adenomi, i cistoadenomi, i cistoadenocarcinomi, e le metastasi del fegato, della colecisti e dei dotti biliari2, 12. L’emobilia può presentarsi anche in associazione con le cisti del coledoco o in caso di vasculiti, mucosa gastrica eterotopica, lesioni emolitiche quali l’anemia falciforme12,15. In una revisione non ancora pubblicata della casistica personale degli Autori, raccolta tra il 1997 ed il 1999, riguardante l’emobilia, 24 dei 43 casi furono una conseguenza diretta di una lesione iatrogena, 12 furono postoperatori, sei successivi a colecistectomia laparoscopica, e due a crioablazione di neoformazioni epatiche. Altri casi furono una complicanza nel corso di manovre di crioablazione di masse epatiche, o correlabili a TACE, alcolizzazioni, TIPS, biopsie epatiche percutanee, litotripsia, sfinterotomia endoscopica, drenaggio percutaneo di ascessi e colangiografia percutanea. In 12 pazienti l’emobilia fu il primo segno di una neoplasia epatobiliare, ed 8 di queste neoplasie vennero sottoposte a chirurgia.
tra gli esami strumentali, l’arteriografia rimane il più utile ed affidabile21. La scintigrafia epatobiliare, l’ecografia, la TAC, la Risonanza magnetica possono fornire altre informazioni come la presenza di anomalie anatomiche a carico del fegato o dei dotti biliari20,23,28,29. L’endoscopia può essere utile in circa la metà dei casi. Anche la PTC e l’ERCP possono essere utili, ma queste manovre possono anche confondere le idee poiché tali esami possono essere essi stessi fonte di emobilia18,23,27,29. L’ecografia può fornire un’impressione errata di normalità dei dotti biliari in presenza di sangue fresco o di coaguli, per la loro variabile ecogenicità. Le scintigrafie con globuli rossi marcati con tecnezio o altro radionuclide possono a volte essere utili nella diagnosi, soprattutto nei pazienti emodinamicamente stabili, ma, nei pazienti con un grave sanguinamento, possono essere responsabili di una diagnosi e quindi di un trattamento tardivi. Un drenaggio biliare esterno può evidenziare il sanguinamento, e la colangiografia attraverso questo drenaggio può evidenziare un trombo biliare (Fig. 48-45)28. Raramente è necessario un intervento chirurgico immediato per fare diagnosi, anche se ciò può accadere. Se l’intervento viene eseguito prima che sia fatta una diagnosi, ci si può imbattere in un aneurisma dell’arteria epatica, in calcoli, in una neoplasia, o in un albero biliare pieno di sangue.
TERAPIA Le patologie alla base dell’emobilia possono provocare un grave sanguinamento ed in alcuni casi uno shock emorragico. Il trattamento iniziale del paziente consiste nella sua valutazione e rianimazione, se occorre con emotrasfusioni (Fig. 48-46). In questi casi è necessario un attento monitoraggio del sanguinamento. Un’eventuale coagulopatia va prevenuta o trattata con emocomponenti quali il plasma fresco congelato o le piastrine. Una volta stabilita la diagnosi di emobilia, esistono diverse possibilità terapeutiche. La gran parte dei casi di emobilia, soprattutto se legati a pseudoaneurismi intraepatici, sono trattati con tecniche arteriografiche e quindi con embolizzazione con spirali d’acciaio o altro materiale embolico6,14,16,21. La scelta tra un atteggiamento operatorio o meno si basa sulla gravità del sanguinamento, sull’eziologia di base, sull’età e lo stato generale del paziente. Se il sanguinamento è scarso e facilmente controllabile (per esempio in un contesto postoperatorio), è meglio un atteggiamento di attesa. Nel caso di un trauma con emoperitoneo, il primo obiettivo deve essere il controllo dell’emorragia.
SEGNI E SINTOMI La classica triade di segni e sintomi descritta da Sandblom consiste in sanguinamento gastrointestinale, dolore all’ipocondrio destro ed ittero. Queste manifestazioni possono anche essere espressione di altre patologie quali una neoplasia terminale. In situazioni post-traumatiche, o in condizioni di buona salute generale, o dopo qualsiasi manovra effettuata sull’albero biliare, questa triade deve essere considerata espressione di emobilia. I tre sintomi insieme sono presenti solo in un numero ridotto di casi. Ittero, dolore ed ematemesi si presentano ciascuno singolarmente in 2/3 dei casi. Il sanguinamento acuto provoca in genere dapprima il dolore, quindi ematemesi o melena. Un’emobilia può insorgere giorni, settimane o mesi dopo un trauma. Questi sintomi a volte sono accompagnati da una massa palpabile espressione del fegato o della colecisti. Quando, oltre alla classica triade, sia auscultabile anche un rumore in corrispondenza dell’ipocondrio destro, bisogna sospettare, come causa dell’emobilia, un aneurisma di un’arteria addominale.
DIAGNOSI Nei casi di grave emobilia, una diagnosi tempestiva può salvare la vita. Uno psudoaneurisma deve essere sospettato immediatamente, e,
Figura 48-45. Gran quantità di trombi all’interno di un dotto epatico comune enormemente dilatato in un paziente con carcinoma stenosante della testa del pancreas. Il trombo impediva un drenaggio efficace da parte del catetere, e si ebbe una grave emorragia intraperitoneale in origine dalla sua sede di ingresso epatico.
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ADDOME
Valutazione
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
Rianimazione Esclusione di altre origini (endoscopia) Esami della coagulazione Funzione renale Funzione epatica Angiografia Lesione dimostrata
Lesione non dimostrata
Insuccesso
Arresto del sanguinamento
D’Agostino R, Josephs LG: Hemobilia, In Pitt H, Carr-Locke D, Ferrucci J: Hepatobiliary and Pancreatic Disease: The Team Approach to Management. Boston, Little, Brown, 1995. L’articolo è uno studio eccellente delle principali eziologie, della diagnosi e della terapia dell’emobilia. Fagan EA, Allison DJ, Chadwick VBS et al.: Treatment of hemobilia by selective arterial embolization. Gut 21:541, 1980. L’embolizzazione è una tecnica terapeutica importante nel trattamento dell’emobilia.
Embolizzazione selettiva
Successo
Czerniak A, Thompson JN, Hemmingway AP, et al.: Hemobilia – A disease in evolution. Arch Surg 1123:718,1988. L’articolo è un’analisi esauriente che fornisce i principi di diagnosi e terapia.
Osservazione Persistenza del sanguinamento
Valutare l’opportunità della chirurgia Figura 48-46. Schema di trattamento di pazienti con sospetto di emobilia (da Czerniak A, et al.: Hemobilia – A disease in evolution. Arch. Surg 123:718, 1988).
Un sanguinamento dal parenchima epatico può essere controllato in vari modi quali la diretta legatura del vaso in causa e la resezione, la compressione con delle garze, o la legatura delle arterie epatiche propria, comune, destra o sinistra. La legatura dell’arteria epatica propria è raramente causa di complicanze, per i numerosi circoli collaterali. La legatura delle arterie epatiche comune, destra o sinistra causa più spesso delle alterazioni enzimatiche che vengono di solito ben tollerate dal paziente, soprattutto se si tratta di una manovra salva-vita. La colecistectomia risulta curativa se il sanguinamento ha origine all’interno della colecisti. Uno pseudoaneurisma intraepatico viene generalmente trattato meglio senza chirurgia tramite embolizzazione della branca arteriosa interessata o tramite palloncino sotto controllo arteriografico. Le patologie di base quali i calcoli biliari, le infezioni, o le neoplasie vengono in genere trattate contemporaneamente al controllo dell’emobilia. Se si esegue un’esplorazione della via biliare principale, l’occlusione alternativa delle arterie epatiche destra o sinistra può indirizzare verso quale emisistema sia interessato dal sanguinamento. Inoltre l’occlusione selettiva dei dotti epatici comuni di destra o di sinistra possono far capire quale dotto sanguini nei casi di estrazione di calcoli multipli intraepatici. In casi particolari un sanguinamento di entità medio-grave in pazienti pediatrici viene trattato con una terapia di supporto aggressiva, cioè con emotrasfusioni e ripetute angiografie allo scopo di monitorare la progressione della guarigione. Una terapia non chirurgica e non angiografica risulta in generale assai rischiosa nei casi di grave emobilia, anche se nel 7% dei casi si può ottenere una guarigione. Gli aneurismi delle arterie addominali possono essere trattati chirurgicamente con la legatura e spesso con la ricostruzione dell’arteria colpita. L’emobilia che compare dopo PTC è in genere modesta e fugace. Può comunque dar luogo a diversi problemi, come un drenaggio biliare inefficace, un ostacolo all’identificazione della patologia di base, o uno stillicidio continuo dal catetere nell’albero biliare o in cavità peritoneale27-29. Se tali situazioni non si risolvono, può essere necessario un intervento. Tutte le emobilie segnalate dopo litotripsie sono state di lieve entità; con l’aumentata frequenza dell’uso di questa tecnica però, è possibile la comparsa occasionale di casi con grave sanguinamento. L’incidenza globale di mortalità dopo emobilia grave è del 10-20%, variabile a seconda dell’età dei pazienti e dell’eziologia, ma il tasso di mortalità diminuisce nei casi di una diagnosi e di una terapia precoci. La terapia dell’emobilia legata ad altre cause iatrogene dipende dalla gravità del sanguinamento e dal tipo di manovre eseguite. Gran parte di questi sanguinamenti è controllabile con l’arteriografia.
Merrel SW: Hemobilia–Evolution of current diagnosis and treatment. West J Med 155:621, 1991. È un ottimo studio aggiornato su diagnosi e terapia. Pinheiro EA: Hemobilia as a complication of laparoscopic cholecystectomy. Surg Laparosc Endosc 4:301, 1994. L’articolo descrive le complicanze della colecistectomia laparoscopica, e prende in esame l’incidenza ed il trattamento di questo tipo specifico di emobilia. Sandblom P: Hemobilia (Biliary Tract Hemorrhage). Springfield, IL,Charles C. Thomas,1972. È una classica monografia sull’argomento, in cui Sandblom prende in esami i casi di emobilia riportati nella letteratura mondiale sino al 1972. Yoshida J, Donahue P., Nyhus L: Hemobilia: Review of recent experience with a worldwide problem. Am J Gastroenterol 82:448, 1987. È un altro studio interessante che sottolinea in particolare la tendenza ad un aumento dei casi ad eziologia iatrogena.
BIBLIOGRAFIA
FEGATO
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CAPITOLO 49
Layton F. Rikkers
Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale
Giorgio Rossi
REVISIONE STORICA ANATOMIA, FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DELL’IPERTENSIONE PORTALE
Biopsia epatica Misurazione della riserva funzionale epatica Valutazione dell’emodinamica epatica Diagnosi di sanguinamento
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON CIRROSI Anamnesi ed esame clinico Test di laboratorio
REVISIONE STORICA La cirrosi fu descritta per la prima volta da un aforisma di Ippocrate nel IV secolo a.C.: “in caso di ittero un segno prognostico sfavorevole è quando il fegato diventa duro”5. Sebbene gli effetti deleteri dell’alcool sul fegato fossero già noti a Galeno ed ai suoi contemporanei nel II secolo d.C., la malattia epatica su base alcolica fu riconosciuta come entità da Baillie ed altri autori inglesi dopo la “gin plague” nel XVIII secolo. Poco tempo dopo Laënnec introdusse il termine di cirrosi, che deriva dalla parola greca kirrhos, che significa “giallo-arancio”. Nel XIX secolo patologi europei ed inglesi, inclusi Carswell e Rokitansky, descrissero le caratteristiche macroscopiche ed istopatologiche della malattia. Sebbene si fosse ritenuto, durante la maggior parte del XX secolo, che la cirrosi alcolica fosse dovuta a tossine diverse dall’alcool o alla malnutrizione, più recenti ricerche hanno dimostrato che l’alcool è epatotossico. La cirrosi è il risultato di una varietà di insulti epatotossici incluse tossine (alcool), virus (epatite B e C), colestasi prolungata (intra ed extraepatica), autoimmunità (epatite lupoide) e disordini metabolici (emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa1-antitripsina). Sebbene i meccanismi siano diversi, la risposta patologica è sempre la stessa: necrosi epatocellulare seguita da fibrosi e rigenerazione nodulare. Ognuno di questi elementi può esistere da solo (necrosi nell’epatite non complicata; fibrosi nella fibrosi epatica congenita; rigenerazione nodulare nella trasformazione nodulare parziale del fegato), ma tutti e tre sono necessari perché si sviluppi una cirrosi. La cirrosi è sempre un processo diffuso a tutto l’organo e può essere classificata sia da un punto di vista morfologico che eziologico. La cirrosi alcolica, che è solitamente micronodulare, e la postepatitica che è generalmente macronodulare, sono le due forme più comuni negli Stati Uniti. In alcuni casi la causa non può essere determinata per cui si parla di cirrosi criptogenetica. Le principali conseguenze della cirrosi sono l’insufficienza epatica e l’ipertensione portale. Anche se l’agente eziologico viene rimosso (come l’astensione dall’alcool) la malattia può progredire. Sebbene il meccanismo non sia chiaro sia l’ischemia secondaria alla fibrosi ed agli shunts intra ed extraepatici che fattori autoimmuni potrebbero giocare un ruolo. L’alterata struttura epatica e la fibrosi presinusoidale causano un’aumentata resistenza vascolare epatica con conseguente ipertensione portale le cui complicanze sono l’e-
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EMORRAGIA DA VARICI Patogenesi Trattamento ENCEFALOPATIA PORTOSISTEMICA ASCITE
morragia da rottura delle varici esofagee, l’encefalopatia, l’ascite e l’ipersplenismo. Studi autoptici suggeriscono una incidenza della cirrosi compresa fra il 3,5 ed il 5%. Solo il 15% dei forti bevitori sviluppa una cirrosi. Dato l’elevato numero di alcolisti e la significativa percentuale di pazienti con malattia cronica del fegato non su base alcolica, la cirrosi oggi rappresenta negli Stati Uniti la sesta causa di morte nella fascia di età fra 35 e 54 anni. L’insufficienza epatica e l’emorragia da rottura di varici esofagee sono rispettivamente la prima e la seconda causa di morte. Storicamente il trattamento della cirrosi è stato la cura delle complicanze dell’ipertensione portale. Oggi il trattamento della cirrosi con farmaci che inibiscono la fibrogenesi, come la colchicina e la penicillamina è ancora in fase sperimentale. In contrasto, dagli anni ‘80, il trattamento chirurgico delle malattie croniche del fegato con il trapianto ha dato risultati altamente positivi con sopravvivenze a lungo termine superiori al 70%. Oggi quindi uno dei problemi che devono affrontare l’epatologo ed il chirurgo è di stabilire quando è necessario il trattamento definitivo con il trapianto piuttosto che quello palliativo (es. interventi per prevenire emorragie ricorrenti da rottura di varici esofagee).
ANATOMIA, FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DELL’IPERTENSIONE PORTALE Il fegato è l’unico organo che ha un duplice apporto ematico da parte della vena porta e dell’arteria epatica. La vena porta è formata dalla confluenza delle vene mesenterica superiore e splenica dietro al collo del pancreas ed ha una lunghezza di 6-8 cm (Fig. 49-1). La vena gastrica sinistra o coronaria drena la parte distale dell’esofago e della piccola curva gastrica e generalmente, raggiunge la vena porta vicino alla sua origine. La vena splenica giace dietro al pancreas e, prima della sua confluenza con la vena mesenterica superiore, è raggiunta dalla vena mesenterica inferiore. L’arteria epatica è una delle tre branche del tripode celiaco e si trova nel legamento epatoduodenale medialmente alla via biliare principale ed alla porta. Variazioni comuni sono l’arteria epatica destra che origina dall’arteria mesenterica superiore e l’arteria epatica sinistra che origina dall’arteria gastrica sinistra; entrambe queste variazioni sono presenti nel 20% della popolazione.
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COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
Vena gastrica sinistra (coronarica) Vena porta Fegato Vena pilorica
Milza
Pancreas
Vena splenica
Vena pancreaticoduodenale superiore Vena mesenterica superiore
Vena mesenterica inferiore
Figura 49-1. La circolazione venosa portale extraepatica.(Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Goldsmith H (ed): Practice of Surgery. Philadelphia, Harper & Row, 1981, pp. 1-37.)
Il flusso epatico è di circa 1500ml/min. e rappresenta il 25% della gittata cardiaca. La vena porta contribuisce per due terzi del flusso epatico totale mentre l’arteria epatica supplisce più della metà del fabbisogno di ossigeno del fegato. Il volume del flusso portale è indirettamente regolato dalla vasocostrizione e vasodilatazione del letto arterioso splancnico. In contrasto, le arteriole epatiche rispondono alle catecolamine circolanti ed alla stimolazione nervosa simpatica così che il flusso arterioso epatico è direttamente regolato. Anche influenze vasocostrittive intense possono essere superate da una risposta autoregolatoria che mantiene il flusso epatico totale il più vicino possibile alla norma in pazienti in shock o con shunts portosistemici indotti da malattia o creati chirurgicamente28. Molti ormoni splancnici sono importanti regolatori del metabolismo epatico. L’insulina è particolarmente importante per la sua attività epatotrofa ed è essenziale per il mantenimento della struttura e funzione del fegato. Così, anche se la quantità del flusso epatico è mantenuta nella norma da un compenso dell’arteria epatica per una riduzione di quello portale, la fisiopatologia epatica può essere alterata. Poiché l’incremento delle resistenze portali è di solito il momento iniziale dell’ipertensione portale, la classificazione di questi disturbi è generalmente basata sulla sede dell’elevata resistenza. Comunque un aumentato flusso portale secondario ad un stato circolatorio iperdinamico ed un aumentato flusso splancnico è spesso un importante fattore che contribuisce al mantenimento dell’ipertensione portale. La motivazione dell’elevata portata cardiaca e dell’aumentato flusso splancnico non è ben conosciuta ma ormoni come il glucagone ed una diminuita risposta della vascolarizzazione splancnica alle catecolamine probabilmente giocano un ruolo importante3. Una miglior conoscenza della fisiopatologia dell’ipertensione portale ha delle implicazioni terapeutiche ed infatti sono disponibili farmaci in grado di modificare queste risposte. La causa più comune di ipertensione portale preepatica è la trombosi portale che rappresenta circa il 50% dei casi di ipertensione portale in campo pediatrico. Quando la vena porta è trombosata, in assenza di una epatopatia, si sviluppano vasi portali collaterali con flusso epatopeto (verso il fegato) per ripristinare la perfusione portale. In questa situazione si parla di cavernoma portale. Una trombosi isolata della vena splenica (ipertensione portale sinistra) è di solito secondaria ad un processo infiammatorio o neoplastico del pancreas. Ne consegue una ipertensione venosa gastrosplenica mentre nella vena mesenterica superiore e nella porta la pressione rimane normale. La vena gastroepiploica di sinistra diventa il principale circolo collaterale con sviluppo di varici prevalentemente gastriche più che esofagee. È importante riconoscere questa variante di ipertensione portale in quanto è facilmente reversibile con una splenectomia. Nell’ipertensione portale intraepatica la sede dell’aumentata resistenza può essere a diversi livelli: presinusoidale, sinusoidale o postsinusoidale. Frequentemente sono coinvolti più di un livello. La più comune causa di ipertensione portale intraepatica presinusoidale è la
schistosomiasi. In aggiunta molte cause di cirrosi non alcolica portano ad una ipertensione portale presinusoidale specialmente nella fase precoce della loro malattia. La cirrosi alcolica, che è la causa più comune di ipertensione portale negli Stati Uniti, di solito causa un aumento delle resistenze portali a livello sinusoidale (secondario alla deposizione di colllageno nello spazio di Disse) e postsinusoidale (secondario ai noduli di rigenerazione che distorcono e comprimono le piccole vene epatiche). Le cause di ipertensione portale postsinusoidale sono rare ed includono la sindrome di Budd-Chiari (trombosi delle vene sovraepatiche), pericardite costrittiva e insufficienza cardiaca. Raramente l’ipertensione portale è dovuta solo ad un aumentato flusso portale secondario ad una importante splenomegalia (ipertensione portale idiopatica) o ad una fistola artero-venosa nel distretto splancnico. Una pressione portale superiore a 5-8 mmHg è uno stimolo sufficiente ad indurre la formazione di vasi collaterali. Questi vasi collaterali si sviluppano dove la circolazione portale e venosa sistemica sono in prossimità (Fig. 49-2). Il formarsi dei vasi collaterali fra la vena coronarica e le vene gastriche brevi da un lato e la vena azygos dall’altro è importante dal punto di vista clinico in quanto porta alla formazione delle varici esofagee. Altre sedi includono la ricanalizzazione della vena ombelicale dal ramo sinistro della porta al sistema delle vene epigastriche (caput medusae), vasi collaterali retroperitoneali ed il plesso venoso emorroidario. In aggiunta a questi vasi collaterali extraepatici una significativa quota di flusso portale passa attraverso shunts anatomici e fisiologici intraepatici (capillarizzazione dei sinusoidi epatici). Generalmente il flusso arterioso epatico aumenta proporzionalmente alla riduzione di quello portale (risposta tampone)28.
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON CIRROSI I punti chiave da valutare in un paziente con una malattia cronica del fegato ed ipertensione portale sono i seguenti: (1) diagnosi della malattia epatica di base, (2) determinazione della riserva epatica funzionale, (3) definire l’anatomia del circolo portale e valutare l’emodinamica epatica e (4) in caso di emorragia del tratto gastroenterico superiore identificarne la sede. Queste categorie diagnostiche assumono diversa importanza nelle diverse situazioni cliniche. Per esempio la determinazione della riserva funzionale epatica è importante nel quantificare il rischio di una procedura terapeutica e se un intervento definitivo come il trapianto epatico o palliativo (scleroterapia endoscopica, shunt chirurgico) sia indicato. La conoscenza dell’anaVena azygos Varici esofagogastriche Vene gastriche brevi Vena coronarica
Vena ombelicale
Vena splenica Vena gastroepiploica
Caput medusae
Vena mesenterica inferiore Vena mesenterica superiore Vena emorroidaria superiore Collaterali retroperitoneali Vene emorroidarie
Emorroidi
Figura 49-2. Il sistema di collaterali portosistemici si sviluppa dove i sistemi venosi portale e sistemico sono in stretta vicinanza (frecce). (Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Miller TA (ed): Physiologic Basis of Modern Surgical Care. St. Louis, CV Mosby, 1988, pp. 417-428).
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ADDOME
tomia portale e della condizione fisiopatologica del paziente guida il chirurgo nella scelta di un appropriato trattamento del sanguinamento da varici esofagee. Una precisa identificazione della sede di sanguinamento è essenziale in quanto nell’iperteso portale può dipendere dalle varici esofagee, dalle varici gastriche, da varici ectopiche o da una gastropatia ipertensiva portale (GIP) ed anche perché una quota significativa di pazienti sanguina da altre lesioni.
Anamnesi ed esame clinico In un paziente con sintomi aspecifici come perdita di peso, malessere e stanchezza con un’anamnesi positiva per abuso di alcolici, epatite, malattia biliare o esposizione a sostanze epatotossiche dovrebbero indurre ad includere la cirrosi epatica nella diagnosi differenziale. Spider angiomi, eritema palmare, atrofia testicolare e ginecomastia possono essere indizi di una sottostante epatopatia cronica. Se a questi segni si aggiunge anche splenomegalia si può sospettare anche una ipertensione portale. Una cirrosi epatica viene poi confermata da segni di insufficienza del fegato e di ipertensione portale avanzata come l’ittero, l’ascite, la palpazione di un fegato duro ed irregolare, la presenza di circoli venosi della parete addominale, e la presenza di un deterioramento mentale e di “flapping tremor”.
Test di laboratorio La cirrosi è spesso accompagnata da anemia, leucopenia e piastrinopenia. L’anemia può essere la conseguenza di sanguinamenti, deficit nutrizionali, emolisi o depressione midollare secondaria all’alcool. Sebbene molti pazienti con ipertensione portale abbiano un certo grado di ipersplenismo difficilmente la conta piastrinica è inferiore alle 50.000 per mm3 e quella dei globuli bianchi inferiore ai 2000 per mm3. In aggiunta alla trombocitopenia la coagulazione può essere alterata per un aumento del tempo di protrombina in quanto molti fattori coagulativi sono sintetizzati dal fegato e per una fibrinolisi che è presente in molti pazienti epatopatici. Un corretto profilo ematochimico è essenziale sia per la diagnosi che per quantificare la severità dell’epatopatia. L’ipoalbuminemia è un indice di malattia cronica più che acuta del fegato. L’elevazione delle transaminasi (ALT-AST) oltre tre volte la norma è indicativa di una necrosi epatica in atto che è spesso presente nei pazienti con epatite alcolica e nelle epatiti croniche attive di varia eziologia. Una incrementata attività della malattia può essere un importante fattore di rischio nei pazienti che devono essere avviati ad un provvedimento chirurgico. Un rapporto fra alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi maggiore di 2 è altamente suggestivo per una patologia alcool dipendente. Sebbene una modesta elevazione degli enzimi fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi non sia specifica, un marcato incremento di questi enzimi è indicativo di una colestasi intra od extraepatica (cirrosi biliare primaria o secondaria). In assenza di pregresse recenti trasfusioni di sangue una bilirubina maggiore di 3 mg per 100 ml è indicativa di un severo scompenso epatico ed il rischio operatorio è alto. La sierologia virale dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti con cirrosi. Una significativa percentuale di pazienti che hanno contratto l’infezione con il virus B e C sviluppa cirrosi mentre il virus A generalmente porta solo ad una epatite acuta. Una delle neoplasie maligne più diffuse nel mondo è l’epatocarcinoma che è frequentemente secondario all’infezione da virus B e C. Questo tumore comunque si sviluppa frequentemente in pazienti con cirrosi di altra origine ed occasionalmente anche in pazienti senza malattia cronica epatica. Un inaspettato deterioramento della funzione epatica in un paziente cirrotico è spesso dovuto alla sovrapposizione di un epatocarcinoma che, nel 60% dei casi, può essere diagnosticato da un elevato livello di alfafetoproteina. Tutti i pazienti cirrotici dovrebbero essere sottoposti regolarmente ad uno screening con il dosaggio dell’alfafetoproteina. L’iponatriemia, l’ipokaliemia e l’alcalosi metabolica sono anomalie degli esami di laboratorio frequentemente riscontrate nei pazienti cirrotici. Questi disordini metabolici sono dovuti all’iperaldosteronismo, diarrea e vomito che spesso accompagnano la cirrosi. Un effetto particolarmente dannoso dell’alcalosi metabolica è lo spostamento a sinistra della curva di dissociazione dell’emoglobina con ri-
duzione del trasporto di ossigeno ai tessuti e la conversione del cloruro di ammonio ad ammonio che facilita il trasporto di questa tossina cerebrale attraverso la barriera ematoencefalica.
Biopsia epatica L’agobiopsia percutanea è una metodica molto utile per stabilire la causa della cirrosi e il grado di attività della malattia. Questo tipo di biopsia non deve essere eseguito quando è presente ascite o quando sono presenti difetti coagulativi importanti. In queste situazioni un campione di tessuto può essere prelevato con un approccio venoso transgiugulare o per via laparoscopica. La biopsia laparoscopica riduce i falsi negativi per la diagnosi di cirrosi comparata con la biopsia eseguita a cielo coperto.
Misurazione della riserva funzionale epatica Il metodo che da più tempo viene usato per stabilire la riserva epatica funzionale è la classificazione di Child o una delle sue varianti. La classificazione oggi più usata è quella di Child-Pugh (Tab. 49-1) che include due variabili cliniche e tre indici biochimici37. Sebbene la classificazione di Child non sia una misura diretta della riserva funzionale epatica non è stata ancora superata da altre per quanto riguarda la prognosi di un paziente sia che debba o no essere operato. Il livello di bilirubina deve essere valutato in rapporto ad eventuali recenti emotrasfusioni che potrebbero aumentarne la concentrazione ematica senza per questo essere segno di peggioramento della funzione epatica. Nella maggior parte dei casi la mortalità operatoria per pazienti in classe di Child A, B, C è rispettivamente compresa fra lo 0 ed il 5%, fra il 10 ed il 15% e maggiore del 25%. Poiché molti pazienti con sanguinamento acuto da rottura di varici esofagee si presentano con una funzione epatica ulteriormente deteriorata come dimostrato dal Child, un adeguato periodo di trattamento medico può migliorare la classe di Child prima dell’intervento, sempre che sia indicato. Misure quantitative della funzione epatocellulare come la capacità di eliminazione della galactosamina, il test al respiro all’amminopirina, la clearence del verde di indocianina e la clearance epatica degli amminoacidi non sono disponibili in tutti gli ospedali. Tali tests possono essere considerati validi indicatori di limitata riserva epatica in pazienti che hanno quasi normali i convenzionali esami biochimici di funzionalità epatica. Oggi che il trapianto è diventato una realtà terapeutica per molti cirrotici, una accurata quantificazione della funzione epatocellulare è utile per stabilire i candidati al trapianto.
Valutazione dell’emodinamica epatica Nei pazienti con cirrosi di varia eziologia, la pressione portale può essere indirettamente stimata misurando la pressione venosa di incuneamento. Poiché questa pressione di incuneamento è normale nei pazienti con ipertensione portale presinusoidale in tali casi potrebbe essere misurata solo direttamente per puntura della vena porta transepatica o per incannulamento della vena ombelicale o, ancora per puntura percutanea splenica. Poiché l’entità di questa pressione non predice né il sanguinamento né la prognosi l’unica utilità è quella di differenziare l’ipertensione portale presinusoidale, sinusoidale e postsinusoidale.
TABELLA 49-1. Riserva funzionale epatica secondo i criteri Child-Pugh Misura
A
B
C
Bilirubinemia (mg per 100 ml) Albuminemia (g per 100 ml) Tempo di protrombina (incremento in secondi) Ascite Encefalopatia
<2
2-3
>3
> 3,5
2,8-3,5
> 2,8
1-3 Assente Assente
4-6 Lieve Lieve
>6 Moderata Severa, coma
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
Poiché una delle cause dell’ipertensione portale è la trombosi della vena porta l’anatomia del sistema portale dovrebbe essere sempre ben definita prima di procedere ad uno shunt portosistemico. L’angiografia selettiva viscerale è la metodica più frequentemente usata per visualizzare il sistema portale e per stimare qualitativamente la perfusione epatica portale31. Lo studio angiografico del sistema portale consiste nell’iniezione di mezzo di contrasto nell’arteria mesenterica superiore e nell’arteria splenica seguendo le fasi tardive per evidenziare le vene mesenterica superiore, splenica e porta. Qualora sia programmato uno shunt splenorenale è necessario studiare angiograficamente anche le vene renali. La perfusione epatica portale viene valutata nel tempo angiografico venoso della mesenterica superiore e suddivisa nei seguenti gradi: 1, perfusione normale; 2 visualizzazione delle radici portali intraepatiche; 3 opacizzazione della sola vena porta; 4 non visualizzazione della porta31 (Fig. 49-3). Questa suddivisione in gradi è utile per stabilire il flusso portale prima e dopo uno shunt selettivo in quanto uno degli obiettivi di questi tipi di derivazione è quello di conservare una perfusione portale del fegato. Un’angiografia venosa postoperatoria sia indiretta, dopo iniezione arteriosa, sia diretta con l’incannulamento dello shunt, è la metodica più accurata per determinare la pervietà dello shunt. Uno studio ecocolordoppler è un’alternativa non invasiva all’angiografia per lo studio della pervietà portale, della direzione del flusso portale e per stabilire la pervietà dello shunt4,34. Proprio per la non invasività questa metodica è diventata la valutazione standard nella maggior parte dei pazienti cirrotici perché la direzione del flusso e la sua velocità possono diagnosticare una ipertensione portale associata. L’ecografia è inoltre molto utile per determinare le dimensioni del fegato, della milza e per evidenziare masse epatiche; anche l’ascite in fase iniziale può essere vista (almeno 100 ml). L’ecocolordoppler sembra essere meno accurato nella valutazione anatomica e funzionale delle vene mesenterica superiore e splenica. Ancora l’ecocolordoppler è un esame molto accurato per stabilire la pervietà di uno shunt centrale (es. portocavale) ma e meno preciso nella valutazione di quelli più periferici (es. splenorenale distale).
Diagnosi di sanguinamento In assenza di ematemesi andrebbe posizionato un sondino nasogastrico per sapere se il sanguinamento è del tratto gastroenterico su-
A
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periore. L’endoscopia è la procedura chiave per la diagnosi di sede in un paziente con ipertensione portale ed emorragia del tratto gastroenterico superiore. Prima dell’esame il paziente deve essere stabilizzato dal punto di vista emodinamico e lo stomaco deve essere ripulito dai coaguli con una grossa sonda. Un sanguinamento del tratto gastroenterico superiore in un iperteso portale nel 90% dei casi è dovuto alla ipertensione portale stessa. Il rimanente 10% dei pazienti sanguina per una sindrome di Mallory-Weiss, ulcera gastrica o duodenale e tutte queste condizioni sono più frequenti nei pazienti cirrotici rispetto al resto della popolazione. Il sanguinamento dell’iperteso portale è più comunemente dalle varici esofagee (80% varici esofagee; 20% varici gastriche). Le varici gastriche sono solitamente associate a quelle esofagee ma occasionalmente possono essere isolate. Il riscontro di varici gastriche isolate deve far sospettare una trombosi della vena splenica. L’emorragia da rottura da varici fundiche è particolarmente grave ed associata ad un’alta percentuale di recidiva e di mortalità. La diagnosi endoscopica di emorragia da varici può essere fatta sia quando si vede un sanguinamento attivo da una varice (circa 25% dei casi) sia quando varici di medio o grande calibro sono evidenti, senza altre lesioni, in un paziente che ha recentemente avuto un sanguinamento importante del tratto gastroenterico superiore (perdita di più di due unità di sangue). L’unica causa di sanguinamento da ipertensione portale indipendente dalle varici è la gastropatia ipertensiva portale. La frequenza di questa lesione non è ben conosciuta ma probabilmente è più frequente dopo l’eradicazione delle varici con la scleroterapia. La gastropatia ipertensiva portale coinvolge il corpo ed il fondo dello stomaco e, quando lieve, ha l’aspetto endoscopico di un sistema reticolare bianco con incluse aree eritematose. La forma più severa di gastropatia portale ipertensiva presenta una mucosa granulare e segni rossi che indicano un maggior rischio di sanguinamento8. Poiché questa gastropatia coesiste spesso con le varici, può essere difficile sapere quale delle due lesioni sia stata la causa di un sanguinamento. In alcuni casi di emorragia digestiva massiva in un paziente cirrotico la diagnosi endoscopica è impossibile per cui l’endoscopia andrà ripetuta successivamente a sanguinamento controllato. Le varici gastriche, anche in pazienti senza sanguinamento in atto, possono essere riconoscibili con difficoltà all’endoscopia ed una procedura diagnostica più sensibile è l’ecoendoscopia.
B
Figura 49-3. Tempi venosi dell’angiografia dell’arteria mesenterica superiore (A) e dell’arteria splenica (B) in un paziente con ipertensione portale secondaria a cirrosi alcolica. La perfusione portale è di grado 2. CV, vena coronaria; PV, vena porta; SMV, vena mesenterica superiore; SV, vena splenica; UV, vena ombelicale. (A e B, da Rikkers LF: Portal hypertension. In Goldsmith H (ed): Practice of Surgery. Philadelphia, Harper & Row, 1981, pp. 1-37).
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ADDOME
EMORRAGIA DA VARICI Il sanguinamento da rottura delle varici esofagee è la complicanza più grave dell’ipertensione portale ed è responsabile di un terzo della mortalità nei pazienti cirrotici. Il sanguinamento acuto da rottura di varici esofagee è associato ad una mortalità del 25-30% ed il rischio di morte è principalmente correlato con la riserva epatica funzionale. I pazienti con sanguinamenti da varici per ostruzione venosa portale extraepatica con normale funzione del fegato, raramente muoiono mentre nei cirrotici scompensati (Child-Pugh C) la mortalità può essere superiore al 50%. Il rischio di morte è maggiore nei primi giorni dopo il sanguinamento ma si riduce progressivamente nell’arco di 6 settimane quando il rischio ritorna al livello di prima del sanguinamento50.
Patogenesi Le varici gastroesofagee fanno parte di quella rete collaterale che porta il sangue dal distretto portale ad alta pressione, attraverso le vene gastriche destra, sinistra e brevi al sistema delle azygos. Meno comunemente le varici si sviluppano in altre sedi del tratto gastrointestinale e comunque in tali sedi si rompono meno facilmente. Le varici esofagee non sanguinano finché la pressione portale non supera i 12 mmHg e comunque solamente in un terzo / la metà dei pazienti che hanno una pressione superiore si ha un sanguinamento13. La patogenesi della rottura delle varici non è perfettamente conosciuta ma probabilmente multifattoriale. Polio e Groszmann36 hanno fatto una ipotesi unificante sulla rottura delle varici basata sulla legge di Laplace. Sebbene sia stato osservato che il diametro delle varici, l’entità della pressione portale e lo spessore della mucosa che riveste le varici siano fattori che insieme differenziano in modo significativo il gruppo di chi sanguinerà da chi no la sovrapposizione dei due gruppi è ampia quando le variabili sono considerate separatamente. La legge fisica di Laplace stabilisce che la tensione della parete delle varici è direttamente correlata con la pressione transmurale ed il raggio della varice ed inversamente proporzionale allo spessore della parete; questa ipotesi unificherebbe quindi le tre variabili. Poiché questi parametri non sono clinicamente rilevabili ci sono delle ovvie inesattezze nel predire quali pazienti sanguineranno. Le tre variabili chiave predittive di sanguinamento da varici sono la classe di Child-Pugh, le dimensioni delle varici e la presenza e la severità dei segni rossi (indicativi dello spessore della parete). Questi fattori possono essere sintetizzati in un indice che accuratamente predice quali varici sanguineranno1. La possibilità di predire il rischio di sanguinamento è importante per stabilire quando è da prendere in considerazione una terapia profilattica (trattamento di varici che non hanno mai sanguinato).
Trattamento Negli ultimi 100 anni la terapia dell’ipertensione portale e delle varici è cambiata ed evoluta. Le diverse possibilità di trattamento attualmente disponibili suggeriscono che nessuna singola terapia è completamente sufficiente per tutti i pazienti e per tutte le situazioni cliniche. Spesso sono necessarie delle terapie sequenziali. Nei pazienti con sanguinamento acuto sono di solito preferiti trattamenti non chirurgici in quanto il rischio operatorio è molto elevato per lo scompenso epatico che spesso si associa. Le terapie ottimali per la prevenzione a lungo termine della recidiva emorragica sono quelle che sono efficaci (basso tasso di risanguinamenti) ma allo stesso tempo alterano poco la fisiologia epatica. Per il trattamento profilattico vanno prese in considerazione procedure con minima morbilità e mortalità in quanto solo un terzo, la metà dei pazienti con varici sanguinerà.
Note storiche del trattamento dell’ipertensione portale La Tabella 49-2 riporta cronologicamente l’evoluzione del trattamento dell’ipertensione portale che comincia nel 1877 con la de-
TABELLA 49-2. Storia del trattamento dell’ipertensione portale Ricercatori
Contributo
Eck, 1877 Pavlov, 1893 Vidal, 1903 Westphal, 1930 Crafoord & Frenckner, 1939 Blakemore et al., 1950
Shunt portocavale (cane) Encefalopatia (cane) Shunt portocavale (per ascite) Tamponamento con palloncino Scleroterapia endoscopica Shunts portocavale e splenorenale per sanguinamento Tamponamento con palloncino Vasopressina Shunt splenorenale distale 1° Trapianto epatico con successo Shunt tra v. gastrica sin. e v. cava Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) nell’animale Reintroduzione scleroterapia endoscopica Estesa devascolarizzazione esofagogastrica Ciclosporina nel trapianto epatico Propanololo per il sanguinamento TIPS (uomo)
Segstaken & Blakemore, 1950 Kehne, 1956 Warren et al., 1967 Starzl, 1967 Inokuchi, 1968 Rosch, 1969 Johnston & Rodgers, 1973 Sugiura & Futagawa, 1973 Calne, 1980 Lebrec, 1981 Colapinto, 1983
Dati da Chen TS, Chen PS: Undertanding the Liver. Westport, CT, Greenwood Press, 1984.
scrizione della fistola di Eck (shunt portocavale termino-laterale)5. L’obiettivo di Eck era quello di valutare se una diversione totale del flusso portale fosse compatibile con la vita e con l’obiettivo di trovare un trattamento dell’ascite. Probabilmente il più grande contributo in questo campo venne dato dal gruppo di Pavlov nel 189316. Questi sperimentatori perfezionarono la tecnica dello shunt portocavale e, dopo aver attentamente osservato venti cani che erano sopravvissuti, descrissero in dettaglio la sindrome da “intossicazione da carne” o encefalopatia portosistemica che essi ritennero essere dovuta all’assorbimento intestinale di sostanze neurotossiche che bypassavano il fegato e di conseguenza non venivano metabolizzate. Sempre gli stessi ricercatori, negli studi autoptici, trovarono che i cani encefalopatici avevano lo shunt pervio e presentavano un fegato atrofico mentre quelli con normali funzioni cerebrali e struttura epatica conservata presentavano una trombosi dello shunt ed un mantenimento della perfusione epatica portale attraverso vasi collaterali. L’inizio dell’era moderna del trattamento dell’emorragia da varici si può far risalire al 1945 quando Blakemore, Lord e Whipple55 introdussero nella pratica clinica gli shunts portocavale e splenorenale convenzionale. Sebbene il tamponamento con pallone e la sclerosi endoscopica fossero state inizialmente descritti negli anni ‘30 queste misure terapeutiche erano considerate solo temporanee. Durante i successivi vent’anni sono state descritte molte varietà di shunts non selettivi (diversione completa del flusso portale con totale decompressione del circolo portale) e sono stati fatti studi randomizzati controllati. Spinti dai risultati scoraggianti di questi trials Warren ed i suoi colleghi, nel 1967, introdussero il concetto di decompressione selettiva delle varici (shunt splenorenale distale). Una iniziale ondata di entusiasmo per lo shunt splenorenale distale (diversione parziale del flusso portale) fu seguita da diversi trials che dimostrarono risultati inconsistenti. Uno studio di Johnston e Rodgers26 nel 1973 su una grande serie di pazienti, trattati con successo con scleroterapia, rinnovò l’interesse verso questa procedura che è quella attualmente più utilizzata nel trattamento delle varici sanguinanti. Sebbene la terapia farmacologica fosse stata utilizzata nel 1956 per emorragie acute, il trattamento con farmaci per la prevenzione a lun-
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
go termine del sanguinamento o delle sue ricorrenze è un fenomeno degli anni ‘80. L’evoluzione delle tecniche chirurgiche e dell’immunosoppressione (ciclosporina) ha portato ad una vasta applicazione del trapianto epatico nei pazienti con malattia epatica terminale. Infine, nel 1969, Rosch descrisse nell’animale lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) e tale procedura non chirurgica è stata più recentemente ampiamente applicata per il trattamento del sanguinamento delle varici.
Trattamento dell’episodio acuto di sanguinamento La maggior parte dei pazienti con sanguinamento acuto dalle varici ha uno scompenso epatico dovuto o ad un recente alcolismo o all’ipotensione per cui tali pazienti sono ad alto rischio per un intervento chirurgico in urgenza. Questi spesso presentano anche altre complicanze dell’epatopatia cronica come l’encefalopatia, l’ascite, la coagulopatia e la malnutrizione. Per questi motivi, quando possibile, il trattamento in urgenza di questi pazienti dovrebbe essere non chirurgico30. Il trattamento endoscopico (sclerosi o legatura) è l’approccio non operatorio oggi più utilizzato e riesce a controllare il sanguinamento in più dell’85% dei pazienti permettendo un intervallo di trattamento medico con l’obiettivo di migliorare la funzione epatica, ridurre l’ascite e l’encefalopatia e migliorare le condizioni nutrizionali prima del trattamento definitivo per prevenire la ricorrenza emorragica. Sebbene la terapia medica ed il tamponamento con sonde a palloncino giochino ancora un ruolo importante nel trattamento in urgenza di alcuni pazienti (es. insuccesso dell’endoscopia o sanguinamenti da varici gastriche) attualmente vengono usate meno frequentemente. L’uso della TIPS nel trattamento dell’emorragia acuta da varici è in evoluzione. L’intervento chirurgico d’urgenza può essere l’approccio preferito in pazienti molto selezionati, specialmente quando metodiche meno invasive di controllo del sanguinamento hanno fallito o non sono indicate. RIANIMAZIONE E DIAGNOSI
In emergenza la priorità è il ripristino del volume ematico circolante e questo obiettivo dovrebbe essere raggiunto prima dell’endoscopia del tratto gastroenterico superiore. Anche se l’approccio rianimatorio iniziale è basato sull’infusione di soluzioni cristalloidi isotoniche, un minimo di sei unità di sangue andrebbero tipizzate per la maggior parte dei pazienti con varici sanguinanti. La volemia viene valutata con la pressione venosa centrale e la diuresi e, se necessario con un catetere arterioso polmonare di Swan-Ganz. Se il tempo di protrombina è allungato di oltre 3 secondi, nel ripristino della volemia, dovrebbe essere utilizzato del plasma fresco congelato. Sebbene un moderato ipersplenismo sia comune nell’iperteso portale, la trasfusione di piastrine è necessaria solo quando la conta è inferiore a 50.000/mm3. Non appena il paziente sia stabile dal punto di vista emodinamico andrebbe eseguita una endoscopia per stabilire la fonte del sanguinamento. Qualora una varice presenti un sanguinamento attivo oppure sia ricoperta da un coagulo che ne fa sospettare il punto di rottura, si dovrebbe procedere alla sclerosi od alla legatura sempre che l’operatore sia esperto in queste procedure. Un sanguinamento da varici gastriche o da una gastropatia ipertensiva andrebbe trattato inizialmente con terapia medica anche se queste lesioni sono difficilmente controllate da trattamenti non chirurgici; spesso questi pazienti richiedono o il posizionamento di una TIPS o un precoce intervento chirurgico. TERAPIA FARMACOLOGICA
La vasopressina è un potente vasocostrittore splancnico ed è stato il farmaco più comunemente usato nella fase acuta del sanguinamento riuscendo a controllare l’emorragia in circa il 50% dei pazienti. Uno studio metaanalitico di molti trials ha dimostrato che la vasopressina è più efficace del placebo9. La vasopressina è di solito somministrata per via endovenosa con un bolo iniziale di 20 unità in 20 minuti seguito da una infusione continua di 0,2-0,4 unità/minuto. La vasopressina produce una vasocostrizione arteriolare si-
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stemica e frequentemente causa ipertensione, bradicardia, incremento della gittata cardiaca e vasocostrizione arteriolare; per tali motivi l’impiego di questo farmaco dovrebbe essere limitato ai reparti di terapia intensiva quando il paziente è accuratamente monitorizzato. Per contrastare gli effetti collaterali della vasopressina andrebbe infusa contemporaneamente della nitroglicerina ad una dose iniziale di 40 μg/minuto e poi per mantenere un controllo adeguato della pressione arteriosa sistemica. L’associazione di questi due farmaci sembra anche più efficace nel controllo dell’emorragia da varici14. Studi randomizzati hanno dimostrato che la somatostatina ed il suo analogo ad azione prolungata octreotide sono efficaci come il trattamento endoscopico nel controllo dell’emorragia35. Queste sostanze hanno anche meno effetti collaterali della vasopressina. Per l’efficacia e la facilità di somministrazione questi nuovi farmaci possono riportare la terapia farmacologica ad un ruolo più centrale nel trattamento del saguinamento dell’iperteso portale specialmente quando il trattamento endoscopico è improbabile che sia efficace (fallimento di scleroterapia cronica, varici gastriche, gastropatia ipertensiva portale). La somatostatina viene somministrata in bolo endovenoso di 250 μg, seguito da una infusione continua di 250 μg all’ora per 2-4 giorni. L’octreotide viene data con un bolo endovenoso iniziale di 50 μg seguito da una infusione di 25-50 μg all’ora per lo stesso tempo della somatostatina. Per la facilità di somministrazione e per la presenza di minimi effetti collaterali, l’octreotide è oggi comunemente impiegata in aggiunta al trattamento endoscopico. TAMPONAMENTO CON SONDE A PALLONCINO
Il vantaggio principale della sonda di Sengstaken-Blakemore è l’immediato controllo dell’emorragia in più dell’85% dei casi e la possibilità di usarla anche in piccoli ospedali. Svantaggi sono la frequente ripresa del sanguinamento dopo lo sgonfiamento, la scarsa tollerabilità da parte del paziente e l’alta incidenza di complicanze severe quando viene utilizzato da personale non esperto. Le potenziali complicanze letali come la perforazione dell’esofago secondaria o alla insufflazione intraesofagea del pallone gastrico o alla necrosi ischemica da eccessiva insufflazione del palloncino esofageo e l’aspirazione (ab ingestis) possono essere evitate utilizzando questa sonda in una unità di terapia intensiva seguendo stretti protocolli. Per l’efficacia del trattamento endoscopico e farmacologico le sonde a palloncino non sono usate frequentemente nel trattamento del sanguinamento acuto da varici. Può comunque essere salvavita quando una emorragia molto importante non permette un trattamento endoscopico e nei pazienti in cui la scleroterapia ha fallito e che non rispondono alla farmacoterapia. Poiché quando la sonda viene sgonfiata la percentuale di risanguinamento è elevata per la maggior parte dei pazienti in cui viene utilizzata andrebbe pianificato un trattamento definitivo come una terapia endoscopica, TIPS o l’intervento chirurgico. TRATTAMENTO ENDOSCOPICO
Il trattamento endoscopico con sclerosi o legatura delle varici è quello più comunemente utilizzato sia per il trattamento degli episodi di sanguinamento acuto che per la prevenzione di emorragie ricorrenti. Nei primi trials la sclerosi delle varici veniva eseguita con un esofagoscopio rigido ed in anestesia generale. Gli endoscopisti oggi preferiscono utilizzare un endoscopio flessibile perché le complicanze sono minori e la sclerosi può essere portata a termine senza anestesia generale. È utilizzata sia la tecnica di iniezione intra che perivaricosa e spesso, queste due tecniche, sono utilizzate volutamente o inavvertitamente combinate (Fig. 49-4). Le sostanze sclerosanti più utilizzate negli Stati Uniti sono il sodio morruato ed il bucrilato. Quando l’endoscopia viene eseguita da personale esperto oltre che permettere la diagnosi di sanguinamento acuto in atto può anche essere la prima seduta di scleroterapia. Ogni varice è di solito sclerosata con 1-2 ml di liquido sclerosante iniettati subito sopra al giunto esofagogastrico e 5 cm prossimalmente ad esso. In alternativa ogni varice può essere legata con un elastico come dimostrato nella Figura 49-5. Il secondo trattamento viene programmato dopo 4-6 giorni. Ulteriori trattamenti endoscopici dipendono dall’efficacia delle se-
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doscopico nei pazienti con sanguinamento acuto in atto9. Ulteriori ricerche hanno suggerito che la legatura delle varici con elastico può essere più efficace e con minori complicanze rispetto alla sclerosi53. Complicanze minori della scleroterapia come dolore retrosternale, ulcerazioni esofagee e febbre sono comuni. Complicanze più severe, responsabili della mortalità dell’1-3% di questa procedura, sono la perforazione dell’esofago, il peggioramento del sanguinamento delle varici e la polmonite conseguente ad ab ingestis. Quando due sedute endoscopiche non raggiungono il controllo dell’emorragia si può parlare di fallimento della procedura e la mortalità di questi pazienti è superiore al 60% se non si interviene chirurgicamente in urgenza.
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Figura 49-4. Tecniche di scleroterapia endoscopica. Un endoscopio flessibile viene utilizzato per l’iniezione intravaricosa (A), perivaricosa (sottomucosa) (B) o combinata peri-intravaricosa (C). Meno frequentemente viene utilizzato un endoscopio rigido con una fessura per una iniezione intravaricosa (D). Quest’ultima tecnica richiede l’anestesia generale. (Da A a D, da Terblanche J, Burroughs AK, Hobbs EF: Controversies in the management of bleeding esophageal varices. N Engl J Med 320:1393-1398, 1989. Copyright 1989 Massachusetts Medical Society. Diritti Riservati).
dute precedenti nel controllare il sanguinamento e se si pensa che la strada endoscopica sia stata scelta come trattamento definitivo. La scleroterapia delle varici in urgenza si è dimostrata altamente efficace con il controllo dell’emorragia in oltre l’85% dei pazienti. Questa tecnica comunque di solito non ha efficacia sulle varici gastriche. Trials controllati hanno comunque confermato l’efficacia del trattamento en-
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Figura 49-5. Legatura endoscopica delle varici esofagee. A, La varice viene aspirata nello strumento. B, Un elastico viene applicato alla base. (A e B, da Turcotte JG, Roger SE, Eckhauser FE: Portal hypertension. In Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT (eds): Surgery: Principles and Practice. Philadelphia, JB Lippincott, 1993, p. 899).
SHUNT PORTOSISTEMICO INTRAEPATICO TRANSGIUGULARE (TIPS)
Questa tecnica ottiene una decompressione del sistema portale senza interventi chirurgici2,46. È una tecnica complessa per cui è necessario che la procedura sia svolta da un radiologo interventista esperto. Uno dei principali rami portali intraepatici viene raggiunto con una puntura attraverso una vena sovraepatica. Con un catetere a palloncino viene creato un tunnel nel parenchima fra vena sovraepatica e ramo portale e viene inserito uno stent espandibile di 10 mm di diametro che deriva il sangue portale nel circolo sovraepatico (Fig. 49-6). In casistiche ampie il successo di questa procedura è stato superiore al 95%2, ma l’esperienza nei pazienti con sanguinamento acuto in atto è limitata e rappresenta solo una piccola fascia dei pazienti trattati con TIPS12. Al momento attuale la TIPS non dovrebbe essere impiegata come trattamento iniziale del sanguinamento da varici ma solo quando procedimenti meno invasivi come la terapia endoscopica e farmacologica non hanno controllato il sanguinamento. Una chiara indicazione alla TIPS è come ponte al trapianto in pazienti in cui il trattamento endoscopico ha fallito. In questa situazione, oltre a controllare il sanguinamento, la riduzione della pressione portale facilita l’intervento di trapianto e lo shunt viene rimosso insieme al fegato nativo. I pazienti con scompenso epatico grave (Classe C di Child), anche se non candidabili al trapianto, possono meglio sopportare una TIPS rispetto ad un intervento chirurgico in urgenza sempre che le procedure meno invasive di controllo dell’emorragia siano fallite. Gli studi emodinamici dimostrano che la TIPS è uno derivazione non selettiva e molte ricerche hanno evidenziato che la frequenza dell’encefalopatia è simile a quella riscontrata negli shunts non selettivi. Un altro svantaggio è la stenosi-occlusione dello shunt che si realizza in circa la metà dei pazienti entro il primo anno. Questi problemi possono però spesso essere risolti con una revisione angiografica. Una insufficienza del cuore destro ed un fegato policistico rappresentano delle controindicazioni assolute. Controindicazioni relative sono la trombosi portale, la presenza di tumori ipervascolarizzati e l’encefalopatia che può peggiorare con la diversione del flusso portale. INTERVENTI CHIRURGICI IN EMERGENZA
Sebbene le terapie non chirurgiche siano efficaci nella maggior parte dei pazienti con sanguinamento acuto da varici, l’intervento dovrebbe essere prontamente eseguito quando le misure meno invasive hanno fallito nel controllo dell’emorragia41. Le situazioni più comuni che richiedono un intervento urgente o in emergenza sono il fallimento del trattamento endoscopico acuto, il fallimento a lungo termine dell’endoscopia, l’emorragia da varici gastriche o da gastropatia ipertensiva portale e l’impossibilità di posizionare una TIPS. La scelta del tipo di intervento da eseguire in emergenza dovrebbe essere principalmente guidata dall’esperienza del chirurgo. La transezione esofagea con suturatrice meccanica è un intervento rapido e relativamente semplice, ma c’è un’alta percentuale di risanguinamento ed inoltre c’è una scarsa evidenza che la mortalità operatoria sia inferiore a quella degli interventi chirurgici di decompressione portale. L’intervento più eseguito in emergenza è lo shunt portocavale perché decomprime rapidamente e con efficacia il circolo portale. Risultati molto positivi sono stati raggiunti da Orloff33, ma non da altri autori quando lo shunt portocavale viene utilizzato in emergenza come terapia routinaria del sanguinamento acuto da varici. Nei pazienti che non stanno sanguinando attivamente al momento dell’intervento chirurgico ed in quelli in cui il sanguinamento è temporaneamente controllato dalla terapia medica o dal tamponamento con sonda, si può prendere in considerazione una operazione più complessa come lo shunt splenorenale distale. Lo svantaggio maggiore
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
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Vena sovraepatica
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Vena sovraepatica
Vena sovraepatica
Figura 49-6. Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS). Un ago viene fatto progredire da una vena sovraepatica in una branca portale maggiore (in alto a sinistra) e viene posizionato un filo guida (in alto a destra). Viene quindi creato un tunnel parenchimale dilatando con un palloncino (in mezzo a sinistra) e viene messo in sede uno stent metallico espandibile (in mezzo a destra) che forma lo shunt (in fondo). (Da Zemel G, Katzen BT, Becker GJ, et al.: Percutaneous transjugular portosystemic shunt. JAMA 266:390, 1991. Copyright 1991, American Medical Association).
Vena porta
Vena porta Vena sovraepatica
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della chirurgia in emergenza è che la mortalità operatoria supera il 25% nella maggior parte delle casistiche considerate. La mortalità postoperatoria precoce di solito è correlata più con il grado di riserva funzionale epatica che con il tipo di intervento che si è scelto di eseguire in emergenza. PREVENZIONE DELLE RECIDIVE DI EMORRAGIA
Dopo che un paziente ha avuto un episodio di sanguinamento le probabilità di una recidiva superano il 70%. Poiché nella maggior parte dei casi si associa una malattia cronica del fegato gli scopi del trattamento a lungo termine sono sia la prevenzione di un ulteriore sanguinamento che il mantenimento di una funzione epatica soddisfacente. Le opzioni per un trattamento definitivo includono la terapia farmacologica, un programma cronico di scleroterapia, lo shunt transgiugulare portosistemico intraepatico, tre tipi di intervento derivativo (non selettivo, selettivo e parziale), interventi chirurgici non derivativi ed il trapianto epatico. I regimi terapeutici più efficaci di solito impiegano in sequenza due o tre delle sopraddette terapie. Nella maggior parte dei Centri il trattamento iniziale è farmacologico od endoscopico con un intervento di decompressione portale tramite TIPS o shunt chirurgico qualora ci sia un fallimento della procedura iniziale. Il trapianto epatico è riservato ai pazienti con insufficienza epatica terminale. TERAPIA FARMACOLOGICA
La terapia farmacologica venne introdotta nel 1984 da Lebrec ed i suoi collaboratori29, che dimostrarono che una dose di propanololo capace di ridurre la frequenza cardiaca del 25% riduceva la frequenza di recidiva emorragica e portava ad un prolungamento della sopravvivenza nei pazienti a basso rischio con cirrosi epatica alcolica. Molte ricerche successive hanno dato risultati inconsistenti9. Un monitoraggio emodinamico invasivo dei pazienti in trattamento con
propranololo hanno dimostrato una riduzione della pressione portale minima o nulla e nessuna correlazione fra la caduta della pressione portale e la riduzione della frequenza cardiaca che in molti studi era considerato come il parametro da valutare per l’effetto terapeutico. Così i due principali ostacoli ad un efficace trattamento con il propranololo sono la variabilità della risposta al farmaco e la mancanza di un indice emodinamico facilmente misurabile per monitorare la terapia. Una metaanalisi di 11 trials controllati con bloccanti beta-adrenergici non selettivi, ha dimostrato che questo trattamento diminuisce significativamente la probabilità di una emorragia recidiva e dimostra una tendenza ad una minore mortalità9. La combinazione di un betabloccante e di un nitrato a lunga azione (Isosorbide 5-mononitrato) può essere più efficace di una scleroterapia54. I nitrati sono da preferire nei pazienti che non tollerano i betabloccanti. La terapia farmacologica a lungo termine, dovrebbe essere utilizzata solo in pazienti molto collaboranti e che siano comunque sotto stretto controllo medico. Sebbene la farmacoterapia sia un approccio molto accattivante per la sua non invasività, come anche la terapia endoscopica, è associata ad una elevata incidenza di recidiva emorragica. TERAPIA ENDOSCOPICA
Dalla fine degli anni ‘70 la terapia cronica endoscopica è diventata il trattamento più comune per prevenire recidive emorragiche da varici. La crescente popolarità del trattamento endoscopico può essere attribuita a diversi fattori: (1) molti gastroenterologi e chirurghi hanno espresso meno entusiasmo per la chirurgia derivativa, (2) la terapia endoscopica è meno invasiva di quella chirurgica, (3) la terapia endoscopica non ha effetti emodinamici negativi, (4) la terapia endoscopica può essere eseguita dai gastroenterologi stessi a cui la maggior parte dei pazienti viene indirizzata e (5) trials controllati ne hanno confermato l’efficacia terapeutica9.
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ADDOME
L’obiettivo del trattamento endoscopico cronico è di eradicare le varici (vedi Fig. 49-4). Sebbene la frequenza delle sedute endoscopiche vari da serie a serie, l’eradicazione delle varici è possibile in circa i due terzi dei pazienti. Quando si sia ottenuta l’eradicazione è comunque necessaria una endoscopia diagnostica ogni sei mesi-un anno perché le varici possono ripresentarsi e sanguinare. Alcuni autori hanno sottolineato che c’è una maggior frequenza di sanguinamento da varici gastriche e da gastropatia ipertensiva portale, dopo l’eradicazione delle varici esofagee. Diversi trials controllati e studi metaanalitici, che comparavano la scleroterapia endoscopica con la legatura delle varici hanno dimostrato un vantaggio significativo per l’ultima tecnica27. Le complicanze sono meno frequenti dopo legatura delle varici e per raggiungere l’eradicazione è necessario un minor numero di sedute (vedi Fig. 49-5). Anche la percentuale di risanguinamento e di mortalità è inferiore dopo legatura. Oggi sono stati completati molti studi controllati che paragonano il risultato della terapia cronica endoscopica con il trattamento medico convenzionale9. Sebbene un numero minore di pazienti trattati endoscopicamente risanguini, rispetto a quelli trattati medicamente, comunque circa la metà di quelli con terapia endoscopica ha una recidiva emorragica che è più frequente nel primo anno per poi diminuire di circa il 15% all’anno. Sebbene un episodio di recidiva emorragica non significhi un fallimento della terapia, una emorragia incontrollabile, episodi multipli di risanguinamento o l’emorragia da varici gastriche o da gastropatia ipertensiva portale controindicano di continuare con la terapia endoscopica e suggeriscono un trattamento diverso. Il fallimento del trattamento endoscopico per episodi di risanguinamento accade in un terzo dei pazienti19,42. La terapia cronica endoscopica è quindi un trattamento iniziale molto razionale per molti pazienti che sanguinano dalle varici ma, per una significativa percentuale di pazienti, vanno anticipati trattamenti come TIPS, interventi chirurgici derivativi o non derivativi ed il trapianto epatico. Per la relativa alta incidenza di fallimenti, un programma endoscopico a lungo termine non andrebbe preso in considerazione per i pazienti con scarsa compliance o che vivano molto distanti da un centro endoscopico qualificato42. SHUNT PORTOSISTEMICO INTRAEPATICO TRANSGIUGULARE (TIPS)
Questa procedura viene sempre più utilizzata come trattamento definitivo per pazienti con sanguinamenti da ipertensione portale (vedi Fig. 49-6)2,46. La maggiore limitazione della TIPS, comunque, è un’alta incidenza (fino al 50%) di stenosi o trombosi dello shunt entro il primo anno. La stenosi dello shunt, che solitamente è secondaria ad una iperplasia della neointima, è più frequente della trombosi e può spesso essere risolta dalla dilatazione con palloncino o, in alcuni casi, dal posizionamento di un secondo shunt. Una occlusione totale dello stent accade nel 10-15% dei pazienti. Sia la stenosi che la trombosi dello shunt sono spesso seguiti da una ripresa dei sanguinamenti da ipertensione portale. Se si escludono gli shunts con interposizione di materiale protesico quelli creati chirurgicamente raramente falliscono anche a lunga distanza. Gli shunts chirurgici sono probabilmente da preferire in pazienti che richiedono una detensione portale a lungo termine perlomeno fino a quando la tecnologia delle TIPS non sarà migliorata. Gli studi angiografici ed ecodoppler suggeriscono che la TIPS, quando effettivamente decongestiona le varici, è uno shunt non selettivo e deriva completamente il sangue portale. L’evidenza clinica della non selettività della TIPS è la sua efficacia nel risolvere un’ascite non trattabile e l’alta frequenza di encefalopatia (circa il 30%)38,48. Fino ad oggi tutti gli studi clinici sulla TIPS hanno un follow-up relativamente breve. È probabile che l’incidenza di encefalopatia aumenti con l’aumento del follow-up. Il maggior vantaggio della TIPS consiste nella procedura non operatoria. Per questo motivo sembra essere la terapia ideale quando si richiede una decompressione portale per un breve periodo. Così i candidati al trapianto epatico in cui la scleroterapia ha fallito sono una indicazione corretta alla TIPS in attesa che sia disponibile un organo idoneo. Il paziente è protetto dalla emorragia durante l’attesa e la procedura operatoria sarà facilitata dalla ridotta ipertensione portale. Un’altra indicazione alla TIPS è rela-
tiva a quei pazienti con scompenso epatico avanzato e che è improbabile che sopravvivano così a lungo da avere un malfunzionamento della stessa. Poiché si comporta come uno shunt portsistemico latero-laterale è anche efficace nel trattamento dell’ascite medicamente intrattabile. SHUNTS PORTOSISTEMICI
Gli shunts portosistemici sono la modalità chirurgica più efficace nel prevenire le ricorrenti emorragie dell’iperteso portale. Queste procedure sono efficaci perché tutte, in vari gradi, decomprimono il sistema portale derivando il sangue nel sistema venoso sistemico a bassa pressione. La diversione del sangue portale che contiene fattori epatotrofi, sostanza nutritive e tossine cerebrali è comunque responsabile di eventi avversi come l’encefalopatia portosistemica ed il peggioramento della funzione epatica. A seconda che lo shunt decomprima completamente, selettivamente o parzialmente la circolazione portale, gli shunts possono essere classificati come non selettivi, selettivi o parziali. L’obiettivo degli shunts selettivi e parziali, oltre quello di decomprimere le varici, è il mantenimento di una perfusione portale del fegato minimizzando così gli effetti collaterali di questi interventi. Shunts non selettivi. Le varianti più comunemente usate di shunts non selettivi che comunque derivano completamente il flusso portale, comprendono lo shunt portocavale termino-laterale (fistola di Eck), lo shunt latero-laterale, gli shunts con interposizione di grande diametro e lo shunt splenorenale convenzionale (Fig. 49-7). Lo shunt portocavale termino-laterale è il prototipo dei non selettivi ed è l’unico che è stato confrontato, in studi randomizzati, con il convenzionale trattamento medico9,44. La Figura 49-8 riporta i dati di sopravvivenza in quattro studi controllati con shunt portocavale eseguito in pazienti con pregresso sanguinamento da varici. Le cause più frequenti di morte nei pazienti trattati medicamente ed in quelli derivati sono state rispettivamente il risanguinamento e l’insufficienza epatica. Sebbene non si sia potuta dimostrare una migliore sopravvivenza nei pazienti derivati tutti questi studi hanno avuto dei risultati più favorevoli nel gruppo dei medicamente trattati che, hanno ricevuto uno shunt quando sviluppavano ricorrenti ed intrattabili emorragie. In aggiunta quasi tutti i pazienti di questi studi avevano una cirrosi alcolica ed i risultati potrebbero non essere sovrapponi-
Portocava termino-laterale
Interposizione 1. Portocavale 2. Mesocavale 3. Mesorenale
Portocava latero-laterale
Splenorenale convenzionale
Figura 49-7. Gli shunts non selettivi portano alla diversione completa del flusso portale dal fegato. (Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Moody FG et al. (eds): Surgical Treatment of Digestive Disease. Chicago, Year Book Medical, 1986, pp. 409-424).
Sopravvivenza cumulativa, %
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
Gruppo degli shunt
Gruppo di controllo
Follow up in anni Figura 49-8. Sopravvivenza cumulative dedotta da 4 studi controllati sul confronto fra lo shunt portocavale ed il trattamento medico convenzionale. (Da Boyer TD: Portal hypertension and its complications: Bleeding esophageal varices, ascites and spontaneous bacterial peritonitis. In Zakim D, Boyer TD (eds): Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Philadelphia, WB Saunders, 1992, pp. 464-499).
bili per altre cause di ipertensione portale. Altri importanti dati di questi studi randomizzati includono un reale controllo del sanguinamento nei pazienti trattati chirurgicamente ed un risanguinamento in oltre il 70% dei pazienti trattati con terapia medica; l’encefalopatia, spesso severa, si è presentata in una percentuale variabile dal 20 al 40% dei pazienti con derivazione. Tutti gli altri shunts non selettivi della Figura 49-7 mantengono la continuità della vena porta connettendo in modo latero-laterale il sistema venoso portale e sistemico. Quindi queste tecniche decomprimono sia la circolazione venosa splancnica che il letto sinusoidale intraepatico. Poiché sia il fegato che l’intestino contribuiscono in modo importante alla formazione dell’ascite, gli shunts latero-laterali sono i più efficaci nel risolvere l’ascite e nel prevenire la ricorrenza emorragica. Poiché essi derivano completamente il sangue portale come lo shunt termino-laterale, anche i latero-laterali peggiorano la funzione epatica e portano a frequente encefalopatia. Protesi sintetiche o vene autologhe possono essere interposte in varie sedi fra il circolo portale e sistemico (vedi Fig. 49-7). Lo svantaggio maggiore dell’interposizione protesica è la trombosi dell’innesto che a lungo termine raggiunge il 35%. Questa complicanza può essere evitata utilizzando una vena autologa (vena giugulare interna) anziché una protesi. D’altro canto il vantaggio di questo tipo di shunts è che sono relativamente semplici dal punto di vista chirurgico evitando di aggredire l’ilo e rendendo quindi più semplice l’eventuale futuro trapianto epatico; anche in caso di encefalopatia intrattabile possono essere facilmente chiusi. Lo shunt spleno-renale convenzionale consiste nell’anastomosi della vena splenica prossimale con la vena renale sinistra previa splenectomia. Poiché la vena splenica prossimale è di calibro inferiore rispetto al tratto distale la trombosi è più frequente rispetto allo shunt spleno-renale distale. Sebbene le prime serie avessero sottolineato una minor incidenza di encefalopatia dello shunt spleno-renale convenzionale rispetto all’anastomosi porto-cavale, successive analisi hanno suggerito che la minor frequenza di encefalopatia era dovuta al ripristino del flusso portale conseguente alla trombosi dell’anastomosi che si sviluppava in molti pazienti. Uno shunt spleno-renale convenzionale che sia di calibro sufficiente per rimanere pervio, gradualmente si dilata e porta ad una decompressione portale completa con diversione del flusso portale. Un vantaggio della splenectomia
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è che si elimina l’ipersplenismo. La piastrinopenia e la leucopenia che accompagnano l’ipertensione portale sono comunque raramente di rilevanza clinica e quindi la splenectomia non è necessaria nella maggior parte dei pazienti. Le derivazioni non selettive decomprimono quindi in modo efficace le varici ma, per la completa diversione del flusso portale sono però frequentemente complicate dall’encefalopatia e dalla riduzione della funzione epatica. Gli shunts latero-laterali non selettivi risolvono con efficacia l’ascite e la recidiva emorragica delle varici. Allo stato attuale le sole indicazioni agli shunts non selettivi sono le situazioni di emergenza quando le procedure non operatorie di controllo del sanguinamento hanno fallito, ascite intrattabile e come ponte al trapianto di fegato in quei pazienti con sanguinamento non controllato dal trattamento endoscopico o dalla TIPS. Shunts selettivi. Le conseguenze cliniche ed emodinamiche degli shunts non selettivi hanno stimolato lo sviluppo del concetto di decompressione selettiva delle varici. Nel 1967 Warren ed i suoi Collaboratori hanno introdotto lo shunt spleno-renale distale; l’anno successivo il gruppo di Inokuchi23 riportava i risultati iniziali con la derivazione della vena gastrica sinistra nella vena cava. Quest’ultima procedura consiste nell’interposizione di un innesto venoso fra la vena gastrica sinistra (coronaria) e la vena cava decomprimendo selettivamente le varici esofagogastriche. Solo una piccola parte dei pazienti con ipertensione portale ha però un’anatomia adatta a questo tipo di operazione; l’esperienza con questo tipo di intervento si è comunque limitata al Giappone e non sono stati condotti studi controllati. Lo shunt splenorenale distale consiste nell’anastomosi della parte distale della vena splenica con la vena renale sinistra interrompendo tutti i vasi collaterali come le vene coronaria e gastroepiploica che connettono, nell’ambito del sistema portale, la vena mesenterica superiore con i vasi gastrosplenici (Fig. 49-9). Questo comporta la divisione del sistema portale in una parte ad alta pressione (sistema venoso mesenterico superiore) che continua a perfondere il fegato ed in un sistema venoso gastrosplenico a bassa pressione in quanto derivato nel circolo sistemico. Sebbene questa procedura chirurgica sia tecnicamente impegnativa, può essere fatta da chirurghi esperti e con buone conoscenze di chirurgia vascolare. Non sempre però c’è l’indicazione a questo tipo di derivazione in quanto l’ipertensione sinusoidale e quella mesenterica vengono mantenute ed inoltre importanti circoli linfatici vengono compromessi durante l’intervento per cui c’è la tendenza al peggioramento piuttosto che alla risoluzione dell’ascite. Quindi i pazienti con ascite intrattabile non dovrebbero essere sottoposti a questo tipo di intervento. Comunque la maggior parte dei pazienti che sviluppano un’ascite transitoria dopo un sanguinamento da varici sono buoni candidati a questo tipo di shunt. Un’altra controindicazione allo shunt splenorenale distale è una pregressa splenectomia mentre una vena splenica di calibro inferiore ai 7 mm è una controindicazione relativa in quanto il rischio di trombosi è elevato. Sebbene la decompressione selettiva delle varici sia un concetto corretto dal punto di vista fisiopatologico, la posizione dello shunt splenorenale distale rimane controversa anche se c’è una esperienza clinica di più di 25 anni18,25. Le domande chiave che riguardano questa procedura sono: quanto è efficace nel preservare una perfusione epatica? è superiore agli altri tipi di shunts non selettivi per quanto riguarda la durata e la qualità della sopravvivenza? Sebbene lo shunt splenorenale distale conservi un flusso portale nell’85% dei pazienti durante il periodo postoperatorio precoce (Fig. 49-10), il sistema venoso mesenterico ad alta pressione gradualmente tramite collaterali comunica col sistema venoso decompresso (a bassa pressione) e ne risulta una perdita del flusso portale al fegato in circa la metà dei pazienti entro un anno. La durata ed il grado di durata del flusso portale al fegato dipendono sia dalla causa dell’ipertensione portale che da dettagli tecnici (grado di deconnessione fra vasi gastrosplenici e mesenterici). Henderson con i suoi collaboratori20 ha dimostrato che il flusso portale è mantenuto nella maggior parte dei pazienti con cirrosi non alcolica e nei casi di ipertensione portale non su base cirrotica (es. trombosi portale). In contrasto, nei pazienti con cirrosi alcolica, il flusso portale rapidamente collateralizza verso il distretto derivato.
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Shunt splenorenale distale completato
Vena ombelicale
Vena splenica
Vena coronaria
Vena surrenalica
Figura 49-9. Lo shunt splenorenale distale porta ad una decompressione selettiva delle varici tramite le vene gastriche brevi, la milza, la vena splenica e la vena renale sinistra. La perfusione epatica portale viene mantenuta interrompendo la vena ombelicale, la vena coronaria, la vena gastroepiploica e ogni altro collaterale evidente. (Da Rikkers LF: Distal splenorenal shunt for portal hypertension. Surgery Illustrated. 1988. Disegni di William B. Westwood. Per concessione di LTI Medica and Upjohn Company. Copyright 1988 by Learning Technology Incorporated).
Vena renale Vena gastroepiploica destra Vena mesenterica inferiore Vena mesenterica superiore
A
B
Figura 49-10. Angiografia selettiva della mesenterica superiore (A) e della splenica (B) dopo shunt splenorenale distale. Il tempo venoso dell’angiografia dell’arteria mesenterica superiore visualizza la vena mesenterica superiore (mv), la vena porta (pv) e le branche portali intraepatiche (frecce). Il tempo venoso dell’angiografia dell’arteria splenica opacizza la vena splenica (sv), la vena renale sinistra (rv) e la vena cava inferiore (vc). (A e B, da Rikkers LF, Rudman D, Galambos JT et al.: A randomized, controlled trial of the distal splenorenal shunt. Ann Surg 188:271,1978).
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
La mancata legatura della vena coronaria porta ad una precoce perdita del flusso portale. Anche quando tutti i maggiori vasi collaterali sono stati interrotti, il flusso portale può gradualmente essere derivato da un sistema di collaterali pancreatici (sifone pancreatico). Questa via può essere eliminata dissecando completamente la vena splenica dal pancreas (deconnessione splenopancreatica), che permette una miglior conservazione della perfusione portale specialmente nei pazienti con cirrosi alcolica. In una serie non controllata del gruppo dell’Università di Emory è stato dimostrato che il flusso portale può essere conservato anche a lunga distanza nei pazienti con cirrosi alcolica purché venga eseguita la deconnessione splenopancreatica21. Va comunque considerato che tale deconnessione è tecnicamente più impegnativa e questo può essere considerato uno svantaggio significativo in un’era in cui vengono fatti pochi shunts in quanto vengono sempre più utilizzate altre terapie (terapia endoscopica, TIPS e trapianto epatico). Sei dei sette studi controllati che confrontano lo shunt splenorenale distale con gli shunts non selettivi comprendono prevalentemente pazienti con cirrosi alcolica9,25. Nessuno di questi studi ha dimostrato il vantaggio di una procedura rispetto all’altra per quanto riguarda la sopravvivenza a lungo termine. Tre studi hanno evidenziato una minor frequenza di encefalopatia dopo la derivazione splenorenale distale, mentre altri trials non hanno dimostrato alcuna differenza in termini di complicanze postoperatorie. In contrasto con la sopravvivenza, l’encefalopatia è un end-point soggettivo che è stato valutato con metodi differenti nei diversi trials. Un altro importante obiettivo che deve essere valutato nei confronti dei vari trattamenti per varici sanguinanti è l’efficacia nel prevenire risanguinamenti. In quasi tutte le serie di studi controllati e non controllati il grado di prevenzione di emorragie ricorrenti è uguale per lo shunt splenorenale distale e per gli shunts non selettivi9,25. Poiché gli studi controllati non hanno dato consistenti e definitivi risultati, non c’è un consenso su quale sia la derivazione di scelta nei pazienti con cirrosi alcolica. Poiché la qualità di vita (incidenza di encefalopatia) è risultata significativamente migliore nello shunt splenorenale distale in tre trials la decompressione selettiva delle varici sembra essere vantaggiosa anche in questa popolazione39. Sono disponibili meno dati sugli shunts selettivi in pazienti con cirrosi non alcolica o con ipertensione portale non su base cirrotica. Poiché la perfusione epatica portale dopo shunt splenorenale distale è meglio conservata in questa categoria di malattie, ci si aspetterebbe un miglioramento dei risultati. Un singolo studio controllato in pazienti con schistosomiasi (ipertensione portale presinusoidale) ha dimostrato una minor frequenza di encefalopatia dopo shunt splenorenale distale rispetto a quello splenorenale convenzionale non selettivo10. L’ampia serie di shunts splenorenali distali dell’Università di Emory ha dimostrato una migliore sopravvivenza nei pazienti con cirrosi non alcolica18. Comunque questo non è un risultato comune a tutti i centri che eseguono lo shunt splenorenale distale. Molti studi controllati hanno anche confrontato lo shunt splenorenale distale con la terapia cronica endoscopica51. In queste ricerche la recidiva emorragica è stata prevenuta più efficacemente dallo shunt selettivo che dalla scleroterapia ma la perfusione epatica portale si è mantenuta in una parte significativamente maggiore dei pazienti trattati con scleroterapia. Nonostante questo vantaggio emodinamico il grado di encefalopatia è simile nei due gruppi. I due studi nordamericani non concordavano sull’effetto di questi trattamenti sulla sopravvivenza a lungo termine. La scleroterapia, con trattamento chirurgico per quel terzo dei pazienti in cui la scleroterapia falliva, garantisce una miglior sopravvivenza rispetto allo shunt selettivo19. In questo studio l’85% degli insuccessi della scleroterapia può essere riscattato dalla chirurgia. In contrasto, uno studio simile condotto in un’area con popolazione sparsa ha dimostrato una sopravvivenza migliore dopo shunt splenorenale distale42. Solo il 31% degli insuccessi della scleroterapia può essere riscattato dalla chirurgia in questo studio. I risultati in termini di sopravvivenza di questi due studi suggeriscono che la terapia endoscopica è razionale come trattamento iniziale per pazienti che sanguinano dalle varici ma che vanno prontamente indirizzati alla chirurgia o ad uno shunt transgiugulare se la scleroterapia fallisce. Comunque quei pazienti che vivono in zone remote hanno meno probabilità di essere salvati da uno shunt chirurgico quando fallisce
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Colecisti Vena porta
Duodeno Pancreas
VCI
Figura 49-11. Uno shunt portocavale con interposizione protesica di piccolo diametro (8-10 mm) decomprime parzialmente il sistema portale e può mantenere la perfusione epatica portale. VCI, vena cava inferiore. (Da Sarfeh IJ, Rypins EB, Mason GR: A systematic appraisal of portocaval H-graft diameters: Clinical and hemodynamic perspectives. Ann Surg 204 (4):356-363, 1986).
il trattamento endoscopico; per questi pazienti sarebbe preferibile uno shunt selettivo come trattamento iniziale. Shunts parziali. Gli obiettivi degli shunts parziali e selettivi sono i medesimi: (1) effettiva decompressione delle varici22, conservazione della perfusione epatica portale, (3) mantenimento di una residua ipertensione portale. I tentativi iniziali di derivare parzialmente il sangue con anastomosi veno-venose di piccolo calibro, hanno dato scarsi risultati in quanto o si assisteva alla trombosi dell’anastomosi o alla sua dilatazione diventando quindi non selettivi. Più recentemente è stata descritta un’anastomosi portocavale con interposizione di una protesi di piccolo diametro in politetrafluoroetilene legando anche la vena coronaria (Fig. 49-11). Quando la protesi interposta presenta un calibro di 10 mm o meno, la perfusione portale è conservata nella maggior parte dei pazienti almeno nel periodo postoperatorio precoce6. L’esperienza recente con questi shunts con protesi interposta è che, nonostante il piccolo diametro, si è avuta trombosi solo nel 15% dei casi e la maggior parte di questi casi è stata trattata con successo con procedure di radiologia interventistica. Uno studio prospettico randomizzato di shunt portocavale parziale (interposizione di protesi di 8 mm di diametro) e non selettivo (interposizione di protesi di 16 mm di diametro), ha dimostrato una minor incidenza di encefalopatia dopo shunt parziale anche se la sopravvivenza è simile nei due gruppi49. Il numero di pazienti inclusi in questo studio era piccolo per cui ulteriori trials sono necessari per confermare questi risultati. In un altro studio controllato lo shunt con interposizione di una protesi di piccolo calibro ha dimostrato una minor incidenza di fallimenti rispetto alla TIPS45. INTERVENTI NON DERIVATI
Gli obiettivi di questi interventi sono sia l’eliminazione delle varici sia, più spesso, l’estesa interruzione dei vasi collaterali che connettono il sistema portale ad alta pressione con le varici. Una eccezione è la splenectomia che risulta efficace nell’ipertensione portale localizzata a sinistra come conseguenza di una trombosi della vena splenica. L’intervento chirurgico, non derivativo, più semplice è la transezione e rianastomosi dell’esofago distale utilizzando una suturatrice meccanica. Questo intervento, che è stato utilizzato generalmente in situazioni di emergenza, è frequentemente seguito da emorragie ri-
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TRAPIANTO EPATICO
Intervento di Sugiura Transezione esofagea
Vena polmonare inferiore
Vagotomia selettiva
Devascolarizzazione esofagogastrica Splenectomia
Piloroplastica
Figura 49-12. L’intervento di Sugiura comprende la transezione esofagea, una estesa devascolarizzazione esofagogastrica e la splenectomia. I vasi collaterali paraesofagei sono preservati per prevenire il riformarsi delle varici. (Da Sugiura M, Futagawa S: Further evaluation of the Sugiura procedure in the treatment of esophageal varices. Arch Surg 112:1317, 1977. Copyright 1977, American Medical Association).
correnti41. Il più efficace intervento chirurgico non derivativo è l’estesa devascolarizzazione esofagogastrica con transezione esofagea e splenectomia (Fig. 49-12). L’intervento di Sugiura conserva la vena coronaria e le vene paraesofagee per mantenere un sistema di collaterali portosistemici prevenendo così il riformarsi delle varici. I risultati di questo intervento sono stati eccellenti in Giappone dove viene riportata una percentuale di risanguinamento inferiore al 10%22. In Nord America i risultati di questi interventi di devascolarizzazione sono stati molto meno buoni nei pazienti con cirrosi di tipo alcolico. Nelle serie americane, infatti la percentuale di risanguinamento nel follow-up a lunga distanza è compresa fra il 35 ed il 55% e quindi analoga a quella ottenuta con il trattamento endoscopico11. In molti Centri gli interventi di devascolarizzazione esofagogastrica sono principalmente utilizzati per pazienti in cui non è possibile un intervento derivativo per trombosi diffusa del sistema splancnico e per pazienti con trombosi dello shunt splenorenale distale24.
Il trapianto di fegato non è il trattamento delle varici che sanguinano ma deve essere preso in considerazione per tutti i pazienti che presentano una insufficienza epatica terminale indipendentemente dalle varici sanguinanti. Il trapianto, nei pazienti che hanno avuto un sanguinamento secondario ad ipertensione portale, è l’unica terapia che cura la malattia epatica di base oltre naturalmente a risolvere il problema dell’ipertensione portale. Purtroppo per problemi economici e di disponibilità di organi il trapianto epatico non può essere eseguito in tutti i pazienti che ne avrebbero bisogno. Va anche aggiunto che il trapianto di fegato non è indicato per alcune delle forme più comuni di sanguinamento da varici come la schistosomiasi (funzione epatica normale) e l’alcolismo attivo (non compliance). Si sta accumulando sempre più l’evidenza che i pazienti con sanguinamento da varici e con buona riserva epatica (Child A-B) sono meglio trattati inizialmente con strategie non trapiantologiche17,43. Il trattamento di prima scelta per questi pazienti dovrebbe essere la terapia farmacologia ed endoscopica con un intervento di derivazione portale (operatorio o tramite TIPS) riservato a quei pazienti in cui c’è stato un fallimento della prima terapia od in quelle circostanze in cui il trattamento farmacologico o endoscopico sia rischioso (es. pazienti con varici gastriche e coloro che geograficamente vivono in aree lontane anche da strutture mediche terziarie). Buoni candidati al trapianto di fegato sono i pazienti con sanguinamenti da varici per cirrosi non alcolica o comunque con astensione dall’alcool con limitata riserva funzionale epatica (Child B-C) o una qualità di vita non accettabile come conseguenza della malattia (es. encefalopatia, stanchezza o dolori ossei). In questi pazienti l’emorragia acuta andrebbe trattata con terapia endoscopica ed il paziente dovrebbe essere subito avviato ad un programma di trapianto. In caso di inefficacia della scleroterapia andrebbe presa in considerazione una TIPS come ponte a breve termine al trapianto. Se inizialmente il paziente ha subito un intervento non di trapianto (es. derivazione portosistemica) andrebbe seguito attentamente ad intervalli di 6 mesi un anno ed il trapianto di fegato andrebbe preso in considerazione quando si sviluppano altre complicanze della cirrosi o quando la funzione epatica è scompensata come evidente da segni clinici e da tests che misurano la funzione epatica. PIANO GLOBALE DI TRATTAMENTO
L’algoritmo definitivo per il trattamento del sanguinamento da varici è dimostrato nella Figura 49-13. In primo luogo i pazienti sono raggruppati secondo la loro eligibilità al trapianto di fegato. Questa decisione è basata su molti fattori: eziologia dell’ipertensione portale, astinenza dall’alcool per i pazienti cirrotici, la presenza o meno di altre
Cirrosi non alcolica e cirrosi alcolica con astensione
Non cirrotico, alcolista attivo, età avanzata, severa insufficienza cardiorespiratoria
Candidati a trapianto di fegato
Non candidato a trapianto
Compliance, pronto accesso Non compliance, difficile accesso Classe C di Child o A o B Classe A o B di Child con malattia sintomatica stabile con malattia stabile asintomatica a strutture d’emergenza a strutture d’emergenza TIPS Scleroterapia se la scleroterapia Rischio operatorio Rischio operatorio non controlla basso alto il sanguinamento Pronto accesso Difficile accesso o Trapianto Fallimento varici gastriche a strutture d’emergenza Chirurgia TIPS Progressione malattia
Rischio operatorio alto Scleroterapia
Shunt selettivo TIPS
Fallimento Malattia stabilizzata
Ascite controllabile, anatomia idonea Shunt selettivo
Ascite intrattabile
Shunt non selettivo
Trombosi venosa splancnica
Devascolarizzazione
Figura 49-13. Algoritmo della terapia definitiva dell’emorragia da varici (vedi testo). (Da Rikkers LF: Portal hypertension. In Levine BA, Copeland E, Howard R et al. (eds): Current Practice of Surgery. Vol. 3. New York, Churchill Livingstone, 1995.
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
patologie e la condizione psicologica oltre all’età. I candidati al trapianto sia per la funzione epatica scompensata che per la scarsa qualità di vita secondaria alla malattia epatica dovrebbero essere trapiantati il più presto possibile. La maggior parte dei trapiantandi ed anche i non candidati al trapianto dovrebbero essere inizialmente trattati con terapia endoscopica a meno che il sanguinamento provenga da varici gastriche o da una gastropatia ipertensiva portale o anche se vivono in regioni remote ed hanno una scarsa possibilità di accedere a strutture dove possa essere praticata una cura di emergenza. I pazienti che vivono in aree isolate o in cui la terapia endoscopica ha fallito dovrebbero essere sottoposti ad uno shunt portosistemico sempre che ci siano tutti i criteri per questo tipo di intervento. I pazienti con ascite intrattabile o con diffusa trombosi del sistema splancnico andrebbero trattati rispettivamente con uno shunt portosistemico latero-laterale o con un intervento di deconnessione. La TIPS è indicata per i pazienti in cui il trattamento endoscopico è fallito e che necessitano di un trapianto entro un breve termine oppure per quei pazienti che non sono candidabili al trapianto e che presentano un avanzato deterioramento della funzione epatica. I candidati al trapianto dovrebbero essere seguiti attentamente onde evitare che arrivino al trapianto in condizioni di eccessivo rischio operatorio. L’algoritmo del trattamento del sanguinamento da varici è cambiato considerevolmente negli anni ‘70 durante i quali la terapia endoscopica, il trapianto epatico e la TIPS sono diventate terapie realistiche per questi pazienti. Gli interventi chirurgici non di trapianto sono ora necessari meno frequentemente ma la sopravvivenza è migliore poiché i pazienti ad alto rischio sono trattati con metodiche alternative e la chirurgia in urgenza è quasi scomparsa40.
Prevenzione dell’emorragia da varici (terapia profilattica) Il razionale del trattamento delle varici prima del loro sanguinamento è l’alta mortalità legata alla prima emorragia. Poiché solo un terzo dei pazienti con varici sanguinerà due terzi dei pazienti verrebbero trattati profilatticamente, a meno che non sia possibile identificare i pazienti che sanguineranno. I primi trials di trattamento profilattico del sanguinamento da varici hanno confrontato lo shunt portocavale con la terapia medica convenzionale. In questi studi la sopravvivenza dei pazienti sottoposti ad intervento derivativo era minore di quella dei pazienti trattati con terapia medica per il peggiorare della funzione epatica secondario alla diversione del flusso portale9. Va anche aggiunto che una significativa percentuale dei pazienti derivati sviluppava una encefalopatia portosistemica. Un maggior impulso a riconsiderare la terapia profilattica è nato dallo sviluppo di trattamenti relativamente non invasivi (terapia endoscopica e farmacologica) che dovrebbero essere associati ad una minor morbilità ed alla possibilità di meglio identificare i pazienti che probabilmente sanguineranno1. Il trattamento endoscopico non può comunque essere considerato come profilattico in quanto studi controllati non hanno dimostrato un beneficio consistente ed alcuni hanno evidenziato una più alta percentuale di sanguinamenti ed una minore sopravvivenza nei pazienti trattati con scleroterapia rispetto a quelli con terapia medica9,15. La maggior parte dei trials ha invece dimostrato una minor incidenza di sanguinamento nei pazienti trattati profilatticamente con beta-bloccanti9. In molti di questi studi il ridotto rischio di sanguinamento nei pazienti trattati è risultato statisticamente significativo ed in uno studio anche la sopravvivenza è risultata migliore nei pazienti con beta-bloccanti. Poiché il trattamento con beta-bloccanti è associato a pochi effetti collaterali è raccomandato per i pazienti con varici che non hanno mai sanguinato. L’esperienza con la TIPS come procedura profilattica è ancora limitata.
ENCEFALOPATIA PORTOSISTEMICA L’encefalopatia portosistemica è una sindrome neuropsichica che si può manifestare in vario modo; alterazioni del livello di coscienza, deterioramento intellettuale, cambiamento della personalità e sintomi neurologici come il “flapping tremor”. Sebbene l’encefalopatia possa comparire spontaneamente in pazienti con malattia cronica
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del fegato, più frequentemente si presenta dopo interventi di derivazione portosistemica. È particolarmente comune (20-40%) in pazienti sottoposti a shunts non selettivi. Sebbene la patogenesi dell’encefalopatia sia incerta, la maggior parte delle teorie è basata su tossine circolanti neurotossiche che sono assorbite dall’intestino e saltano il fegato attraverso uno shunt oppure non sono eliminate per la ridotta capacità metabolica del fegato. Le supposte sostanze neurotossiche comprendono l’ammonio, mercaptani e l’acido gammaamminobutirrico. Per spiegare i disturbi neuropsichici c’è anche l’ipotesi dei falsi neurotrasmettitori basata su un elevato rapporto fra gli amminoacidi aromatici e quelli a catena ramificata presente nel sangue dei pazienti con malattia cronica del fegato. La percentuale di insorgenza spontanea di encefalopatia nel paziente cirrotico è inferiore al 10%. Più comunemente uno o più fattori scatenanti inducono l’insorgenza dell’encefalopatia: emorragia gastroenterica, diuresi eccessiva, iperazotemia, costipazione intestinale, uso di sedativi, infezioni e dieta ricca di proteine. La maggior parte degli episodi di encefalopatia può essere trattata con successo identificando ed eliminando i fattori scatenanti. In questi pazienti andrebbe subito seguita una dieta ipoproteica, le infezioni andrebbero trattate, i sedativi sospesi ed anche il sangue contenuto nell’intestino rimosso con un trattamento catartico. I pazienti con encefalopatia cronica dovrebbero sempre seguire una dieta povera di proteine e le feci andrebbero mantenute morbide. Un trattamento farmacologico è indicato per i pazienti con encefalopatia cronica od intermittente e per quelli con disturbi neuropsichici acuti nonostante l’eliminazione dei fattori scatenanti. Gli unici farmaci con provata efficacia sono la neomicina, antibiotico scarsamente assorbito e che sopprime i batteri contenenti ureasi, ed il lattulosio, un disaccaride non assorbito che acidifica il contenuto intestinale ed ha un effetto catartico. Anche gli episodi acuti di encefalopatia possono essere trattati con neomicina e lattulosio. La neomicina viene somministrata alla dose di 1,5 g ogni 6 ore mentre il lattulosio, nella fase acuta, dovrebbe essere somministrato alla dose di 30 g ogni 1 o 2 ore fino alla comparsa dell’effetto catartico. La dose di lattulosio di mantenimento dovrebbe essere di 20-30 g da 2 a 4 volte al giorno per mantenere un alvo aperto due volte al giorno a feci morbide. La neomicina non dovrebbe essere utilizzata per il trattamento dell’encefalopatia cronica a causa della sua possibile nefro e ototossicità. Il trattamento di scelta dell’encefalopatia cronica ed intermittente risulta essere l’associazione di una dieta povera di proteine (60-80 g/die) con il lattulosio. Per il trattamento dell’encefalopatia sia acuta che cronica è stata anche suggerita la somministrazione enterale o parenterale di formulazioni nutrizionali arricchite di amminoacidi ramificati. Queste soluzioni, in alcuni studi controllati, hanno migliorato lo stato mentale dei pazienti. Nel trattamento dell’encefalopatia la chirurgia ha un ruolo decisamente di secondo piano. In alcuni pazienti con encefalopatia cronica si è avuto un miglioramento della funzione cerebrale interrompendo una derivazione portosistemica completa non selettiva. Allo stesso modo, in casi isolati, la chiusura di un vaso collaterale maggiore portosistemico, come la vena coronaria, ha risolto l’encefalopatia insorta dopo uno shunt splenorenale. Sebbene sia la colectomia totale che l’esclusione del colon abbiano in alcuni casi risolto l’encefalopatia, la significativa mortalità e morbilità di questi interventi eseguiti in pazienti con malattia epatica scompensata ne ha limitato l’impiego.
ASCITE L’ascite è un’altra complicanza dell’ipertensione portale che raramente necessita di un trattamento chirurgico47. L’ascite da ipertensione portale è indotta da un’alterazione emodinamica del circolo epatico e splancnico che causa una trasudazione di fluidi negli spazi interstiziali. Quando la produzione di fluidi interstiziali supera le capacità di drenaggio linfatico si ha la formazione di ascite. Questo processo fisiopatologico porta ad una riduzione del volume intravascolare che scatena dei meccanismi di controllo come la secrezione di aldosterone per ripristinare il volume plasmatico. Sia il fegato che l’intestino sono sedi importanti di formazione dell’ascite che rara-
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ADDOME
mente si forma nei pazienti con ipertensione portale extraepatica. L’ascite è generalmente un indice di cirrosi avanzata e la sopravvivenza media è di soli due anni dopo la sua comparsa. Un semplice trattamento medico, consistente nella restrizione dietetica del sodio e nella terapia diuretica, risolve l’ascite nel 95% dei casi47. Il diuretico di prima scelta è lo spironolattone in quanto in questi pazienti è presente un iperaldosteronismo secondario. La combinazione della restrizione del sale (20-30 mEq/die) con lo spironolattone alla dose di 100-400 mg/die comporta una diuresi efficace in due terzi dei pazienti. Se questo regime terapeutico non risolve l’ascite andrebbe aggiunto un diuretico più potente come l’idroclorotiazide o la furosemide. Recenti studi hanno dimostrato che risulta anche efficace l’esecuzione intermittente di paracentesi di grandi volumi di ascite con o senza contemporanea infusione di colloidi47. Contrariamente a quanto si pensava in precedenza la rimozione di grandi volumi di ascite, se eseguita in pazienti stabili, non comporta alterazioni sistemiche dell’emodinamica e non compromette la funzione renale. Terapie più invasive andrebbero riservate a pazienti con un’ascite resistente alla terapia medica. Lo shunt peritoneogiugulare era l’intervento più utilizzato in questi casi. Studi controllati hanno dimostrato che questo intervento, relativamente semplice, è gravato da una significativa morbilità e comunque la sopravvivenza non è diversa nei pazienti trattati con sola terapia medica52; lo shunt peritoneogiugulare è pertanto oggi poco utilizzato. Sebbene gli shunts portosistemici latero-laterali siano efficaci anche nel risolvere l’ascite non dovrebbero essere impiegati per trattare un paziente ascitico a meno che non abbia anche sanguinato dalle varici. Lo shunt portosistemico transgiugulare latero-laterale intraepatico non operatorio (TIPS) è stato usato con efficacia nelle asciti intrattabili. Due studi controllati hanno dimostrato una risoluzione completa o parziale dell’ascite in più dell’80% dei pazienti con ascite resistente alla terapia medica7,32. Entrambi questi studi hanno sottolineato una percentuale relativamente alta di encefalopatia dopo la TIPS. In conseguenza dei dati di questi studi la TIPS sta diventando un trattamento molto diffuso per l’ascite intrattabile spesso anche come ponte al trapianto di fegato in quanto questi pazienti hanno una grave cirrosi (Child-Pugh C).
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA D’Amico G, Pagliano L, Bosch J: The treatment of portal hypertension: A meta-analytic review. Hepatology 22:332, 1995. Dagli anni ’60 sono stati condotti nel mondo molti trials controllati comparando vari trattamenti del sanguinamento da varici. Gli autori hanno tabulato questi risultati e applicato, quando indicato, una meta-analisi. Groszmann RJ, Grace ND (eds): Complications of portal hypertension: Esophagogastric varices and ascites. Gastroenterol Clin North Am 21:1-275, 1992. Questa è una monografia di 11 capitoli sul trattamento delle emorragie da varici esofagogastriche e di 3 capitoli sul trattamento dell’ascite nel paziente cirrotico; tutti gli autori sono delle autorità nel campo specifico. Henderson JM, Barnes DS, Geisinger MA: Portal hypertension. Curr Probl Surg 35:379452, 1998. Questa è una superba monografia sulla fisiopatologia, diagnosi e trattamento delle complicanze dell’ipertensione portale. Gli autori sono particolarmente esperti nelle discipline della chirurgia, gastroenterologia e radiologia interventistica. Langer B (ed): World progress in surgery-treatment of portal hypertension 1994: State of the art. World J Surg 18:169-258; 1994. Questo lavoro comprende un compendio di 14 articoli sullo stato dell’arte del trattamento delle complicanze della ipertensione portale. Otto articoli sono dedicati al trattamento chirurgico del sanguinamento delle varici (interventi derivativi, non derivativi, trapianto di fegato). Altre parti parlano del trattamento endoscopico, farmacoterapia, ipertensione portale in età pediatrica, trattamento chirurgico dell’ascite e terapia profilattica delle varici che non hanno sanguinato. Rikkers LF: The changing spectrum of treatment for variceal bleeding. Ann Surg 228:536, 1998. Viene presentata una serie di 262 pazienti sottoposti a vari interventi chirurgici dal 1978 al 1996. Vengono analizzate quattro ere separate fra loro dalla introduzione del trattamento endoscopico, del trapianto di fegato e della TIPS. Gli autori concludono che queste innovazioni hanno portato ad una riduzione della necessità di interventi chirurgici per il trattamento della ipertensione portale ma allo stesso tempo ad un miglioramento dei risultati. Runyon BA: Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis. Hepatology 27:264, 1998. Questo lavoro è una eccellente review sullo stato attuale del trattamento di pazienti cirrotici con ascite.
BIBLIOGRAFIA
COMPLICANZE CHIRURGICHE DELLA CIRROSI EPATICA E DELL’IPERTENSIONE PORTALE
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CAPITOLO 50
Steven A. Ahrendt • Henry A. Pitt
Vie biliari
Lucio Caccamo
STORIA ANATOMIA Vie biliari extraepatiche Anatomia vascolare FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Fisiologia biliare Motilità delle vie biliari Batteriologia Scelta degli antibiotici Ittero ostruttivo Fattori di rischio operatorio Drenaggio biliare preoperatorio
LITIASI BILIARE Patogenesi della calcolosi biliare Storia naturale della litiasi biliare Diagnosi della colelitiasi Colecistite cronica litiasica Colecistite acuta litiasica Colecistite acuta alitiasica Discinesia biliare Colecistectomia: indicazioni e tecnica chirurgica Coledocolitiasi Sindrome post-colecistectomia Ileo biliare Calcolosi intraepatica
STORIA John Stough Bobb di Indianapolis è accreditato come colui che per primo eseguì un intervento chirurgico sulle vie biliari. Egli infatti nel 1867 eseguì una laparotomia esplorativa su una donna di 32 anni per un’ampia massa addominale che all’atto operatorio risultò essere un’idrope della colecisti. In quel caso Bobb effettuò una colecistostomia con rimozione dei calcoli e terminò l’intervento richiudendo la cistifellea. La prima colecistectomia fu invece eseguita da Carl Lagenbuch a Berlino nel 1882. Egli la eseguì in un uomo di 43 anni con una storia di 16 anni di coliche biliari. Il paziente superò l’intervento e venne dimesso otto settimane dopo. La strategia operatoria delle ostruzioni delle vie biliari extraepatiche ebbe una rapida evoluzione alla fine del XIX secolo. La prima anastomosi bilio-digestiva fu eseguita da Alexander von Winiwarter – allievo di Theodor Billroth – a Liegi nel 18804. Von Winiwarter eseguì una colecisto-colostomia in un uomo di 34 anni affetto da coledocolitiasi con ostruzione coledocica. Monastryski eseguì per primo un by-pass palliativo delle vie biliari (colecisto-digiunostomia) nel 1887 per un’ostruzione biliare maligna da cancro periampollare. Nel 1889 fu eseguita la prima coledocotomia con estrazione di calcolo dal coledoco. In caso di ostruzione biliare, a causa dell’alta mortalità associata a quest’ultimo tipo di operazione, veniva comunemente eseguita la colecisto-digiunostomia. Ludwig Courvoisier pubblicò i suoi primi 10 casi di colecisto-digiunostomia nel 1890, riportando una mortalità del 20% ed indicandone l’impiego rispetto alla colecistostomia nei casi di ostruzione coledocica. Oskar Sprengel tentò per primo la coledoco-duodenostomia in Germania nel 1891 per un caso di calcolo incuneato nel dotto comune, mentre William Stewart Halsted la eseguì come ricostruzione dopo resezione di un cancro periampollare nel 1898. Nel 1909 a Stoccolma Robert Dahl per primo riportò il confezionamento di un’ansa digiunale ad Y esclusa secondo Roux, per come la si esegue oggi, quale ricostruzione biliare mediante epatico-digiunostomia4. Nel XX secolo sono stati sviluppati un’ampia varietà di metodi diagnostici e di trattamenti non-operatori delle malattie delle vie biliari e questi hanno contribuito ad una sostanziale ridefinizione dell’approccio clinico verso queste affezioni. La diagnosi di litiasi biliare subì un netto implemento a seguito dello sviluppo della colecistografia nel 1924. La colescintigrafia e le colangiografie, sia retrograda endoscopica che transepatica percutanea, disponibili dal 1950, han-
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MALATTIE BILIARI BENIGNE NON LITIASICHE Stenosi benigne/lesioni iatrogene Colangite acuta Colangite sclerosante primaria Cisti biliari MALATTIE BILIARI MALIGNE Cancro della colecisti Colangiocarcinoma Metastasi ed altri tumori
no permesso l’acquisizione di immagini non-operatorie delle vie biliari. Più di recente, l’introduzione dell’ecografia, della tomografia computerizzata (TC) e della risonanza magnetica nucleare (RMN) hanno enormemente ampliato l’investigazione per immagini delle vie biliari.
ANATOMIA Vie biliari extraepatiche Anatomia normale Le vie biliari extraepatiche consistono nella confluenza dei dotti epatici sinistro e destro, il dotto epatico comune, il dotto biliare comune o coledoco, il dotto cistico e la cistifellea (Fig. 50-1). I dotti epatici sinistro e destro, il dotto epatico comune ed il coledoco costituiscono la via biliare principale. Il dotto epatico sinistro è formato dalla confluenza dei dotti che drenano la bile dai segmenti epatici II, III e IV; esso ha un decorso orizzontale lungo la base del segmento IV; e presenta un tratto extraepatico di circa 2 cm di lunghezza o più. Il dotto epatico destro è formato dalla confluenza dei dotti epatici destri posteriore (segmenti VI e VII) ed anteriore (segmenti V e VIII) e presenta un corto tratto extraepatico. La confluenza dei dotti epatici è generalmente extraepatica e posta anteriormente alla biforcazione portale nell’ambito della placca ilare. Il dotto epatico comune decorre anteriormente nel legamento epato-duodenale e successivamente alla confluenza in esso del dotto cistico ha origine il coledoco; quest’ultimo decorre fino a terminare in duodeno, a livello della papilla di Vater. La lunghezza del coledoco varia da 5 a 9 cm, a seconda dell’altezza alla quale si verifica la confluenza del dotto cistico nel dotto epatico comune, e viene diviso in tre segmenti anatomici: sovra-duodenale, retro-duodenale e intra-pancreatico. Il segmento distale del coledoco ed il dotto pancreatico possono incontrarsi fuori dalla parete del duodeno a formare un lungo canale comune, all’interno della parete duodenale a formarne uno corto, ovvero essi possono entrare separatamente nel duodeno. La colecisti o cistifellea è un serbatoio di bile a forma di pera ed è in continuità con il dotto epatico comune ed il coledoco per tramite del dotto cistico; assieme a quest’ultimo costituisce la via biliare accessoria. La colecisti è posizionata sulla faccia inferiore del fegato a livello della fossa colecistica, usualmente posta al confine tra il seg-
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VIE BILIARI
Dotto epatico destro Dotto epatico sinistro Arteria epatica destra Vena porta
Arteria gastroduodenale Arteria epatica comune
Infundibulo Dotto epatico comune
Corpo
Dotto cistico Tasca di Hartmann Arteria cistica
Coledoco
Coledoco
Fondo Papilla Dotto pancreatico Figura 50-1. Anatomia del sistema biliare e sue relazioni con le strutture adiacenti.
mento IV e V, ed è in parte rivestita dalla lamina peritoneale viscerale. La colecisti è divisa, dal punto di vista anatomico, in tre porzioni: il fondo, il corpo e l’infundibolo cui segue, per tramite del colletto, il dotto cistico. A livello sia del colletto che dell’infundibolo la mucosa della colecisti presenta delle pliche a spirale note come valvole di Heister. Il dotto cistico ha una lunghezza variabile da 1 a 4 cm e comunemente incontra il dotto epatico comune ad angolo acuto.
Varianti ed anomalie comuni Le varianti anatomiche del dotto cistico e dei dotti epatici sono comuni. Sono varianti relativamente frequenti dell’anatomia dei dotti epatici la presenza di un dotto epatico destro posteriore che incontra il dotto epatico comune distalmente alla confluenza del dotto epatico sinistro con un dotto epatico destro anteriore (12%) e la presenza di un dotto epatico anteriore che confluisce nel dotto epatico comune distalmente alla confluenza di un dotto epatico destro posteriore con il dotto epatico sinistro (16%) (Fig. 50-2).52 Il dotto cistico comunemente confluisce nel dotto epatico comune ad angolo acuto, ma vi può decorrere parallelamente per una lunghezza variabile prima di confluirvi sul suo margine destro, come di consueto, ovvero sul suo margine sinistro dopo averlo scavalcato anteriormente o posteriormente. Inoltre il dotto cistico può confluire direttamente o con il dotto epatico destro o con un dotto epatico destro segmentario. Un dotto epatico accessorio ovvero un dotto colecisto-epatico possono entrare nella colecisti direttamente a livello della fossa colecistica e se incontrati durante una colecistectomia devono essere legati per evitare l’insorgere di una fistola biliare. Le anomalie della cistifellea sono molto meno frequenti che le varianti del sistema duttale biliare. L’agenesia della colecisti è rara (200 casi riferiti in letteratura), mentre la presenza di una duplice colecisti, ognuna con il suo proprio dotto cistico, è stata descritta in 1 parto ogni 4000.
Anatomia vascolare Anatomia normale e varianti La colecisti è nutrita dall’arteria cistica che nella maggioranza dei casi è un ramo unico dell’arteria epatica destra. L’arteria cistica può peraltro avere origine dall’arteria epatica sinistra, dall’arteria epatica comune, dalla gastro-duodenale o dall’arteria mesenterica superiore. L’arteria cistica normalmente decorre parallelamente e medialmente al dotto cistico, anche se il suo decorso può variare in funzione della sua origine. L’arteria cistica si suddivide in rami superficiali e profondi prima di penetrare nella colecisti. L’apporto ematico dell’albero biliare extraepatico è fornito distalmente dalle arterie gastro-duodenale, retro-duodenale e pancreaticoduodenale posteriore, e prossimalmente dalle arterie epatica destra e cistica (Fig. 50-3)58. Queste arterie riforniscono l’apporto ematico al coledoco ed ai dotti epatici comuni attraverso rami che decorrono paralleli ai dotti nelle posizioni delle 3 e delle 9 del quadrante dell’orologio.
FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Fisiologia biliare Dotti biliari Le vie biliari, la colecisti e lo sfintere di Oddi agiscono di concerto nel modificare, immagazzinare e regolare il deflusso della bile verso l’intestino. Nel corso del suo passaggio attraverso i duttuli biliari ed i dotti epatici, la bile prodotta nei canalicoli viene modificata dall’assorbimento e dalla secrezione di acqua ed elettroliti. Attraverso l’azione della secretina gastrointestinale il flusso biliare aumenta in primo luogo mediante l’attiva secrezione da parte dei duttuli e dotti biliari di liquidi a
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Ore 9
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Figura 50-3. Vascolarizzazione arteriosa delle vie biliari extraepatiche. Il tratto prossimale del coledoco è riccamente vascolarizzato da rami multipli originanti dall’arteria epatica destra (AED) e da quella sinistra. Il tratto distale del coledoco è irrorato da rami provenienti dall’arteria gastroduodenale e dall’arteria retroduodenale (ARD). L’irrorazione arteriosa del tratto sopraduodenale del coledoco avviene attraverso arterie che decorrono longitudinalmente nella posizione delle ore 3 e 9 del quadrante dell’orologio; questa vascolarizzazione è di tipo terminale. (Da Terblanche J, Allison HF, Northover JMA: An ischemic basis for biliary strictures. Surgery 94:56, 1983).
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Figura 50-2. Principali varianti della confluenza dei dotti epatici destro e sinistro. A, Anatomia tipica della confluenza. B, Triforcazione del dotto sinistro (dsn), anteriore destro (dadx) e posteriore destro (dpdx). C, Drenaggio aberrante di un dadx (C1) o dpdx (C2) nel dotto epatico proprio. Da D a F, Varianti meno frequenti dell’anatomia dei dotti epatici. I dotti I, II, III e IV drenano separatamente dai segmenti I, II, III e IV. (Da Smadja C Blumgart LH: The biliary tract and the anatomy of biliary exposure. In Blumgart LH [ed]: Surgery of the liver and the biliary tract, 2nd ed. New York, Churchill Livingstone, 1994).
composizione ricca di cloro. La secrezione duttulare è inoltre stimolata da altri ormoni, quali la colecistochinina e la gastrina. L’epitelio biliare è in grado inoltre di assorbire acqua ed elettroliti e la sua capacità funzionale rimane di primaria rilevanza nell’immagazzinamento della bile nel corso del digiuno nei pazienti che hanno subito la colecistectomia.
le può essere alla base della dissoluzione o meno in essa di due componenti che sono importanti nella costituzione dei calcoli biliari: il calcio ed il colesterolo. Sebbene la mucosa della colecisti assorba il calcio, questo processo non è così efficace come quello del sodio o dell’acqua, il quale aspetto determina un relativo aumento della concentrazione del calcio nella bile. Mano a mano che la bile della cistifellea diviene più concentrata, ulteriori modifiche avvengono nella capacità della bile di disciogliere il colesterolo. La capacità di dissoluzione nella frazione micellare della bile è aumentata, ma la stabilità dei complessi fosfolipidi-colesterolo è di molto diminuita. In considerazione del fatto che la precipitazione dei cristalli di colesterolo avviene preferibilmente attraverso i complessi piuttosto che attraverso il meccanismo micellare, l’effetto al netto della concentrazione della bile è un aumento della tendenza a generare addensamenti di colesterolo (vedi patogenesi della litiasi biliare)26. Le cellule dell’epitelio della colecisti danno origine alla secrezione di due importanti prodotti: le glicoproteine e gli ioni di idrogeno. La secrezione delle glicoproteine ha luogo principalmente attraverso le ghiandole mucose con sede nel colletto e nel dotto cistico. Il gel mucino che ne deriva si crede che rivesta un ruolo rilevante nella protezione, come barriera resistente alla diffusione, delle cellule della mucosa della cistifellea dalla bile endoluminale. Questa barriera mucina
Cistifellea Le funzioni principali della cistifellea sono la concentrazione e l’immagazzinamento della bile epatica durante il digiuno, ed il suo rilascio nel duodeno a seguito dello stimolo dato dall’assunzione di cibo. La colecisti umana ha una capacità normale di circa 40-50 ml. Ne deriva che solo una piccola frazione dei circa 600-1000 ml di bile prodotta giornalmente dal fegato sarebbe immagazzinata al suo interno se non fosse per la sua straordinaria capacità di concentrazione dei liquidi mediante assorbimento della frazione liquida. La mucosa della cistifellea ha la capacità di assorbimento di liquidi maggiore per unità di area rispetto ad ogni altra struttura all’interno del corpo umano. Nella colecisti la bile viene concentrata da 5 a 10 volte mediante assorbimento di acqua ed elettroliti, determinando un rilevante cambiamento nella composizione della bile stessa (Tab. 50-1)26. L’attivo trasporto di cloruro di sodio attraverso l’epitelio della colecisti è la forza trainante del processo di concentrazione della bile. L’acqua viene assorbita passivamente in risposta allo stimolo osmotico generato dall’assorbimento degli elettroliti. Il processo di concentrazione della bi-
TABELLA 50-1. Composizione della bile epatica e colecistica Caratteristica Na (mEq/l) K (mEq/l) Cl (mEq/l) HCO3 (mEq/l) Ca (mEq/l) Mg (mEq/l) Bilirubina (mEq/l) Proteine (mEq/l) Acidi biliari (mEq/l) Fosfolipidi (mEq/l) Colesterolo (mEq/l) Solidi totali (mEq/l) pH
Epatica
Colecistica
160 5 90 45 4 2 1,5 150 50 8 4 – 7,8
270 10 15 10 25 – 15 – 150 40 18 125 7,2
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è in grado di proteggere l’epitelio della colecisti dall’effetto fortemente detergente dipendente dall’alta concentrazione di sali biliari della bile che si trova nella cistifellea. Peraltro vi è anche evidenza di come le glicoproteine mucine possano giocare un ruolo nella cristallizzazione del colesterolo. Il trasporto di ioni idrogeno attraverso l’epitelio della colecisti mediante uno scambio con il sodio determina una riduzione del pH della bile presente nella cistifellea. L’acidificazione della bile promuove la solubilità del calcio prevenendone la precipitazione come sali di calcio. Il normale processo di acidificazione della bile che ha luogo nella colecisti abbassa il pH della bile epatica, che vi entra a pH 7,5, e raggiunge così valori di 7,1-7,326.
Motilità delle vie biliari Cistifellea Il riempimento della colecisti è facilitato dalle contrazioni toniche dello sfintere dell’ampolla, il quale mantiene una pressione costante all’interno del coledoco intorno a 10-15 mmHg. La colecisti non si riempie passivamente e di continuo nel corso del digiuno, piuttosto i periodi di riempimento sono intervallati da periodici svuotamenti parziali, nella misura del 10-15% del contenuto, e questi sono perfettamente coordinati con ciascun passaggio della fase III del complesso mio-elettrico migrante nel duodeno. Questo ritmo è mediato, almeno in parte dalla motilina. Lo svuotamento della colecisti con il rilascio della bile ivi immagazzinata avviene successivamente ad ogni pasto per tramite di una risposta motoria coordinata che comprende la contrazione della cistifellea ed il contemporaneo rilasciamento dello sfintere di Oddi. Uno degli stimoli prioritari alla contrazione della colecisti è dato dalla colecistochinina secreta dalla mucosa duodenale in risposta all’arrivo del cibo. A seguito dello stimolo dato dai pasti lo svuotamento della colecisti è pari al 50-70% del suo contenuto nell’arco di 30-40 minuti. Il suo successivo riempimento impiega i successivi 60-90 minuti. Molti altri sono i percorsi ormonali e neuronali necessari per la coordinazione dell’azione motoria della colecisti e dello sfintere di Oddi. I difetti di motilità della cistifellea, a causa dell’aumentata permanenza della bile nella colecisti che determinano, sono implicati nella patogenesi della formazione dei calcoli biliari26.
Sfintere di Oddi Lo sfintere di Oddi è nell’uomo una struttura complessa che è funzionalmente indipendente dalla muscolatura duodenale. Studi manometrici eseguiti per via endoscopica hanno dimostrato che nell’uomo l’area dello sfintere di Oddi presenta una zona ad alta pressione interposta tra il coledoco ed il duodeno. Lo sfintere regola il deflusso di bile e di succo pancreatico nel duodeno, previene il reflusso di contenuto duodenale nelle vie biliari e convoglia il deflusso continuo della bile dal fegato verso la cistifellea per favorirne la concentrazione. Quest’ultima azione è frutto della presenza nell’albero bilio-pancreatico di una pressione di valore maggiore di quella duodenale. Lo sfintere di Oddi presenta contrazioni fasiche di elevata pressione la cui esatta funzione non è nota, ma che con ogni probabilità favoriscono la prevenzione del reflusso duodeno-biliare. Lo sfintere di Oddi è influenzato sia da fattori ormonali che da fattori neuronali. Nell’uomo la colecistochinina determina la riduzione sia della pressione che dell’attività di onde fasiche dello sfintere di Oddi, cosicché lo sfintere a seguito di un pasto si rilascia permettendo il deflusso passivo della bile nel duodeno. In altre specie animali la somministrazione di colecistochinina determina un aumento dell’attività di onde fasiche dello sfintere di Oddi, così suggerendo che la bile sia pompata attivamente nel duodeno. Nel corso del digiuno le contrazioni fasiche ad alta pressione dello sfintere di Oddi perdurano durante tutte le fasi del complesso mio-elettrico migrante. In alcuni studi condotti sull’animale, invece si è rilevato che le onde fasiche dello sfintere di Oddi variano di qualche grado in accordo con il passaggio del complesso migrante. L’attività dello sfintere di Oddi è comunque senza dubbio coordinata con il parziale svuotamento della colecisti e l’aumento del deflusso biliare che si verifica nel corso della fase III del complesso migrante mio-elettrico. Questa attività può essere di prevenzione nei confronti dell’accumulo di cristalli biliari durante il digiuno26.
I riflessi neuronali associano lo sfintere di Oddi con la cistifellea e lo stomaco nella coordinazione del deflusso di bile e di succhi pancreatici nel duodeno. Il riflesso colecisti-sfintere di Oddi permette nell’uomo il rilasciamento dello sfintere nel momento in cui avviene la contrazione della cistifellea. In modo similare, la distensione dell’antro gastrico determina sia la contrazione della colecisti che il rilasciamento dello sfintere.
Batteriologia In assenza di malattie dell’albero biliare la bile è sterile, ma in presenza di calcolosi biliare ovvero di ostruzione biliare il rischio che essa si infetti aumenta. La presenza di colture biliari positive è funzione della gravità e del tipo di malattia biliare sottostante nonché dell’età del paziente. La presenza di colture positive della bile della colecisti nei portatori sintomatici di litiasi biliare e colecistite cronica è dell’11-30%. Questa evenienza aumenta di frequenza nel caso di colecistiti acute e di calcolosi coledocica. In uno studio, il 46% dei pazienti affetti da colecistite acuta presentava colture positive della bile della colecisti17. Inoltre il 58% dei pazienti con litiasi, sia della via biliare accessoria che principale ma senza colangiti clinicamente evidenti, presentava colture positive della bile, sia della colecisti che del coledoco, mentre questa percentuale saliva al 94% in caso di presenza di colangite clinicamente manifesta (Tab. 50-2)17. La presenza di batteri nella bile è universale nei portatori di calcolosi coledocica già colecistectomizzati. I pazienti di età avanzata (>60 anni) affetti da colelitiasi sintomatica hanno presentato bilicolture positive in percentuale significativamente maggiore rispetto ai pazienti giovani (45% contro 16%). Anche la presenza di ostruzioni biliari di origine maligna aumenta la possibilità di infezione biliare rispetto alle ostruzioni di origine benigna, quali stenosi cicatriziali, calcolosi e colangite sclerosante58. I batteri più frequentemente isolati nella bile di pazienti con colelitiasi sintomatica, colecistite acuta e colangite sono gli aerobi Gramnegativi, quali Escherichia Coli e Klebsiella. Peraltro batteri più resistenti, quali Pseudomonas ed Enterobacter sono sempre più frequentemente isolati specie in pazienti con stenosi biliari maligne precedentemente trattati con antibioticoterapia per episodi di colangite (Tab. 50-3)58. Altri batteri comunemente isolati dalla bile sono gli aerobi Gram-positivi, enterococchi e Streptococcus Viridans. Gli anaerobi invece, quali Bacteroides e Clostridium, continuano a rivestire un ruolo poco significativo nelle infezioni delle vie biliari. La loro presenza è del 10-13% nei pazienti affetti da colecistite acute o colangite. Le infezioni micotiche, da Candida, sono in aumento come fonte di colangite soprattutto nei pazienti critici. Nella maggioranza dei pazienti con colelitiasi sintomatica, colecistite acuta o coledocolitiasi
TABELLA 50-2. Risultati degli esami colturali di 443 campioni di bile colecistica
Gruppi di soggetti Controlli Colelitiasi sintomatica Colecistite acuta Idrope della colecisti Colelitiasi e coledocolitiasi senza colangite Colelitiasi e coledocolitiasi con colangite
Numero di pazienti 42 221 52 12 67 49
Numero (%) di pazienti con bilicolture positive 0 49 24 3 39 46
(0) (22)§ (46)* (25)§ (58)^ (94)
*P < 0,001 nei confronti dei pazienti con coledocolitiasi. § P < 0,001 nei confronti dei pazienti con coledocolitiasi e dei pazienti con colecistite acuta. ^P < 0,001 nei confronti dei pazienti con colangite. Modificata da Csendes A, Burdiles P, Malnenda E, et a.l: Simultaneous bacteriologic assessment of bile from gallbladder and common bile duct in control subjects and patients with gallstones and common duct stones. Arch Surg 131:389, 1996. Copyright 1996, American Medical Association.
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ADDOME
senza colangite, si riesce ad isolare un solo tipo di batterio nella bile. Invece in presenza di colangite sono più frequenti (32-37%) le infezioni poli-microbiche. L’isolamento colturale di Candida, batteri multi-resistenti e di più di un germe si associa alla mancata efficacia terapeutica. L’origine dei germi che determinano infezioni biliari è controversa. La patogenesi più accreditata è quella di un’infezione ascendente dal duodeno in considerazione che la flora batterica del piccolo intestino è simile a quella che si ritrova nelle vie biliari infette. Si aggiunga inoltre che nella maggior parte dei casi le colture sono positive per gli stessi germi sia nella colecisti che nella via biliare principale. Infine la prevalenza di infezioni batteriche biliari è maggiore nei pazienti anziani, nei quali la motilità biliare, e quindi l’effetto di clearance naturale dell’albero biliare, è ridotta17.
Scelta degli antibiotici La profilassi antibiotica dovrebbe essere impiegata in tutti i pazienti che subiscano un intervento chirurgico ovvero una procedura interventistica, quali una colangiografia endoscopica o percutanea, sulle vie biliari. Il rischio di complicazioni infettive postoperatorie è direttamente correlato alla presenza di infezione biliare e questa è presente nell’11-30% dei pazienti con colelitiasi, ma è di difficile riconoscimento in fase preoperatoria. Il rischio derivante dalla somministrazione di una singola dose di una cefalosporina di prima generazione nei pazienti che ricevano una video-laparo-colecistectomia per colecistite cronica è minimo, e questi antibiotici presentano una copertura buona nei confronti dei batteri aerobi Gram-negativi più comunemente isolati dalla bile e dalla flora cutanea. Il trattamento antibiotico deve essere impiegato in caso di colecistite acuta e colangite acuta. In entrambi i casi, sono gli aerobi Gram-negativi ad avere il ruolo predominante ed essi sono sufficientemente antagonizzati dall’uso di cefalosporine di seconda e terza generazione, aminoglicosidi, fluorochinoloni, ureidopenicilline e carbapenemi. Le ureidopenicilline, quale la piperacillina, offrono la vantaggiosa copertura nei confronti sia degli Gram-positivi, inclusi enterococchi, che degli anaerobi. In combinazione con gli inibitori della beta-lattamasi, quale il tazobactam, la piperacillina dimostra una maggiore copertura nei confronti dei germi multi-resistenti. La maggioranza dei fluorochinoloni, come la ciprofloxacina, non ha ef-
TABELLA 50-3. Organismi isolati dalla bile di pazienti con colangite di origine benigna o maligna Benigne (N. 42) Gram negativi Klebsiella species Escherichia coli Enterobacter species Pseudomonas species Citrobacter species Proteus species Gram positivi Enterococcus Streptococcus species Anaerobi Bacteroides species Clostridium species Miceti Candida species Altri Almeno un organismo isolato
Maligne (N. 54)
31% 43% 17% 12% 17% 12%
72%* 35% 48%* 33%^ 24% 13%
36% 24%
33% 48%^
17% 2%
13% 7%
5% 19% 64%
28%* 9% 96%^
*P<0,005 nei confronti delle colangite di origine benigna. ^P<0,025 nei confronti delle colangite di origine benigna. Modificata da Thompson JE, Pitt HA, Doty JE, et a.l: Broad spectrum penicillin as an adequate therapy for acute cholangitis. Surg Gynecol Obstet 1990;171:275, tabella IV, per gentile concessione.
fetto sugli anaerobi e questi antibiotici dovrebbero essere impiegati in associazione con un antibiotico in grado di neutralizzare questi patogeni (es. metronidazolo). La presenza di Pseudomonas è stata riconosciuta con frequenza crescente nei casi di colangite, specie nei pazienti portatori di endoprotesi biliari, e la sua possibile presenza dovrebbe essere tenuta in considerazione nei pazienti critici. La associazione di mezlocillina o piperacillina con un aminoglicoside è stata oggetto di valutazione in studi prospettici randomizzati nei pazienti con colangiti32.
Ittero ostruttivo L’ittero è una manifestazione comune nell’ambito delle malattie delle vie biliari e la sua valutazione ed approccio è un problema che il chirurgo generico incontra di frequente. La bilirubinemia normalmente varia tra 0,5 e 1,3 mg/dl e quando i suoi valori superano 2 mg/dl la pigmentazione dei tessuti diviene clinicamente evidente come ittero. Come segno precoce della comparsa di ittero il paziente nota una modificazione del colore delle urine, data dalla presenza di bilirubina coniugata. La bilirubina, che è il normale composto esito della degradazione dell’emoglobina, viene prodotta da parte del sistema reticolo-endoteliale a seguito della digestione dei globuli rossi invecchiati. La bilirubina non coniugata è una molecola non idrosolubile e viene trasportata a livello epatico in complessi con l’albumina. A livello epatico la bilirubina viene trasportata attraverso la membrana dei sinusoidi nel citoplasma epatocitario ove l’enzima uridino-difosfatoglucoronil-transferasi avvia il processo di coniugazione della bilirubina non idrosolubile con l’acido glucuronico a formare le forme idrosolubili della bilirubina, monoglucoronide e diglucoronide. La bilirubina coniugata così creata viene quindi attivamente escreta nei canalicoli biliari e raggiunge le vie biliari per defluire nel tubo digerente. A livello dell’ileo terminale e del colon la bilirubina viene convertita in urobilinogeno, ed il 10-20% di questa produzione viene riassorbita nella circolazione portale. Rientrato in circolo, l’urobilinogeno viene infine nuovamente escreto sia a livello biliare che a livello urinario.
Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale degli itteri deve ripercorrere il metabolismo della bilirubina (Tab. 50-4). Le cause di ittero si possono riassumere in “di interesse medico” (l’aumentata produzione di bilirubina, il ridotto trasporto o coniugazione epatocitario, ovvero il difetto di escrezione della bilirubina) ed in cause “di interesse chirurgico” che derivano dall’alterato deflusso della bilirubina nell’intestino, ossia gli itteri ostruttivi. Cause frequenti di aumentata produzione di bilirubina sono le anemie emolitiche e fra le cause acquisite di emolisi occorre ricordare la sepsi, le ustioni e le reazioni trasfusionali. I difetti di captazione e coniugazione della bilirubina possono essere conseguenze della sepsi, dell’uso di farmaci e di epatiti virali. L’alterata escrezione della bilirubina determina colestasi intraepatica ed un innalzamento dei valori sierici della bilirubina coniugata e le sue cause più comuni sono le epatiti, virali ed alcoliche, la cirrosi e le reazioni colestatiche da farmaci. L’ostruzione delle vie biliari extraepatiche può essere causata da molte affezioni che includono coledocolitiasi, stenosi biliari benigne, tumori periampollari, colangiocarcinoma e colangite sclerosante. La diagnosi differenziale dell’ittero deve distinguere i difetti di captazione, coniugazione ed escrezione della bilirubina, che sono generalmente affrontati con princìpi medici, dalle ostruzioni delle vie biliari extraepatiche, le quali sono di pertinenza del chirurgo, dell’endoscopista o del radiologo interventista (Fig. 50-4). In molti casi, l’accurata raccolta anamnestica, l’esame obiettivo scrupoloso, gli esami ematici di routine ed esami non invasivi di imaging sono in grado di guidare nella distinzione tra la colestasi ostruttiva e le altre cause di ittero. La colelitiasi spesso determina la presenza di dolore ovvero dolorabilità alla palpazione del quadrante addominale superiore destro, nonché dispepsia. Un ittero da calcolosi della via biliare principale è frequentemente transitorio ed associato a dolore e febbre (in presenza di colangite). La comparsa graduale nel tempo di it-
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TABELLA 50-4. Diagnosi differenziale dell’ittero Anormalità del metabolismo della bilirubina
Iperbilirubinemia predominante
Aumentata produzione
Indiretta
Difettoso metabolismo epatocitario
Indiretta
Alterato trasporto o escrezione
Coniugata
Ostruzione biliare
Coniugata
Esempi Politrasfusioni, reazioni trasfusionali, sepsi, ustioni, emoglobinopatie congenite, emolisi Malattia di Gilbert, sindrome di Crigler-Najjar, ittero neonatale, epatite virale, inibizione da farmaci, sepsi Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, cirrosi, epatite (virale, da farmaci o alcolica), gravidanza Coledocolitiasi, stenosi benigna, cancro peri-ampollare, colangiocarcinoma, pancreatite cronica, colangite sclerosante primaria
tero in assenza di dolore ed associato a calo ponderale è invece sospetta per una malattia maligna. Infine, qualora l’ittero compaia a seguito di colecistectomia si deve sospettare la persistenza non riconosciuta di calcoli nella via biliare principale ovvero una lesione biliare iatrogena. Gli esami di laboratorio di routine in caso di ittero devono includere la bilirubinemia totale e coniugata, la fosfatasi alcalina sierica, le transaminasemie, l’amilasi sierica ed una valutazione completa dell’emocromo. Le iperbilirubinemie indirette (non coniugate) hanno luogo in presenza di un’aumentata produzione di bilirubina ovvero di una sua ridotta captazione o coniugazione epatocitaria. Al contrario, i difetti di escrezione della bilirubina (colestasi intraepatica) e le ostruzioni delle vie biliari extraepatiche (colestasi ostruttiva) determinano un’iperbilirubinemia prevalentemente coniugata (diretta). Un ittero con valori di bilirubinemia particolarmente elevati (>20 mg/dl) è in genere presente nelle ostruzioni di origine maligna, mentre la coledocolitiasi si associa con un ittero moderato (10-12 mg/dl). La fosfatasi alcalina sierica è un marcatore sensibile di ostruzione bi-
liare ed i suoi livelli possono innalzarsi precocemente in presenza di ostruzioni parziali. Gli obiettivi della valutazione di imaging nel paziente itterico comprendono: (1) la conferma del sospetto clinico di un’ostruzione biliare previa dimostrazione di una dilatazione biliare intra e/o extraepatica, (2) l’identificazione della sede e la causa dell’ostruzione, (3) le scelta della misura terapeutica per favorire la risoluzione dell’ittero. L’ecografia è normalmente l’indagine di screening iniziale in presenza di sospetta colestasi ostruttiva. Il rilievo di una dilatazione extraepatica (>10 mm) o intraepatica (>4 mm) suggerisce la diagnosi di un’ostruzione biliare. L’ecografia consente inoltre di identificare la presenza di calcoli, metastasi epatiche e masse epatiche o pancreatiche. La TC è altrettanto utile nel riconoscimento della dilatazione biliare (Fig. 50-5), è meno sensibile dell’ecografia nell’identificazione dei calcoli, ma è più accurata di quest’ultima nella definizione della sede e delle cause delle ostruzioni extraepatiche. La TC spirale fornisce immagini ancora più dettagliate con la possibilità di ricostruzioni vascolari che sono utili soprattutto nei pazienti affetti da tumori pe-
Ittero
Iperbilirubinemia indiretta
Anamnesi, esame obiettivo ed esami di laboratorio
Sospetto di ostruzione biliare extraepatica
Studio dell’emolisi
Ecografia
Dotti biliari normali
Dotti biliari dilatati
Colangio-RMN
ERCP con estrazione del calcolo
Sospetto di malattia intraepatica
Sospetto di ostruzione maligna
Sospetto di coledocolitiasi
Normale
Iperbilirubinemia diretta o coniugata
Screening per epatite, osservazione, biopsia epatica
TC
Masse e/o dotti dilatati
Sospetto di ostruzione prossimale
Normale
Sospetto di ostruzione distale
Coledocolitiasi ERCP
PTC
Figura 50-4. Algoritmo diagnostico del paziente itterico. TC, tomografia computerizzata; ERCP, colangiografia endoscopica retrograda; colangio-RMN, colangiografia in risonanza magnetica nucleare; PTC, colangiografia percutanea transepatica.
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gioscopia attraverso un coledocoscopio flessibile per ottenere una visione diretta della lesione ed eseguire una sua biopsia.
Fattori di rischio operatorio
Figura 50-5. TC addominale in un paziente itterico affetto da cancro del pancreas. La scansione dimostra una dilatazione dei dotti biliari intraepatici e del coledoco come pure del dotto pancreatico e suggerisce la presenza di un’ostruzione distale del coledoco.
riampollari. In sintesi, se il sospetto clinico indirizza verso una calcolosi l’indagine iniziale più appropriata sarà l’ecografia, viceversa se si sospetta un tumore periampollare una TC sarà più indicata. L’esecuzione di una colangiografia è spesso necessaria per meglio definire la sede e la causa dell’ostruzione biliare riconosciuta. La colangiografia in RMN consente di acquisire l’iconografia dell’albero biliare con tecnica non invasiva fornendo dettagli eccellenti. L’alternativa è data dall’esecuzione di colangiografie per via endoscopica retrograda ovvero transepatica percutanea, entrambe procedure invasive e con un rischio di complicanze del 2-5%, ma anche caratterizzate dalla possibilità di eseguire manovre diagnostiche e terapeutiche dirette. La colangiografia endoscopica retrograda è più indicata nel caso di tumori periampollari e di coledocolitiasi. Peraltro talvolta questo esame può non essere di agevole esecuzione in presenza di un’alterata anatomia gastro-duodenale. La colangiografia percutanea transepatica è la tecnica di scelta per l’approccio alle vie biliari nei casi di ostruzioni biliari prossimali ovvero nei casi nei quali non sia possibile praticare l’esame per via endoscopica.
Trattamento endoscopico La colangiografia retrograda per via endoscopica può svolgere anche un ruolo terapeutico in vari casi di ittero ostruttivo. Previa una papillo-sfinterotomia si può favorire l’eliminazione di calcoli endocoledocici attraverso l’impiego di cateteri a palloncino o a cestello. Il successo di queste manovre endoscopiche è dell’85-90%50,55. Anche le stenosi biliari maligne che coinvolgono il terzo medio o distale della via biliare principale possono essere affrontate con il posizionamento endoscopico di protesi interne a decomprimere l’albero biliare e ridurre l’iperbilirubinemia. Per queste finalità sono disponibili sia protesi plastiche rigide in poliuretano, sia protesi espandibili a maglie di metallo, generalmente titanio. Queste ultime presentano risultati più stabili in termini di pervietà, ma sono più difficili da sostituire quando si occludono.
Trattamento percutaneo Qualora in presenza di un ittero ostruttivo che abbia determinato una dilatazione delle vie biliari intraepatiche, la sede dell’ostruzione sia nel terzo medio del coledoco ovvero ancora più prossimale all’ilo epatico, è da preferirsi la via di accesso percutanea. Anche per via percutanea è infatti possibile il posizionamento di endoprotesi, sia in poliuretano che metalliche, che transitando attraverso la lesione che determina l’ostruzione biliare raggiungano il duodeno consentendo così un drenaggio biliare interno. Inoltre attraverso questa via, mediante dilatazioni ripetute e progressive, si può eseguire una colan-
Di fronte al paziente con un ittero ostruttivo preliminarmente all’esecuzione di qualsiasi manovra di approfondimento diagnostico e per poter selezionare i più adeguati provvedimenti terapeutici occorre effettuare un’attenta e completa valutazione delle condizioni mediche generali. La diagnostica preoperatoria deve comprendere l’usuale valutazione dei rischi cardiologici, la definizione dello stato di riserva respiratoria, la funzionalità renale e la classificazione dello stato generale (performance status) mediante l’applicazione di una scala per la definizione del suo punteggio. Peraltro la presenza dell’ittero ostruttivo potrebbe aver determinato la comparsa di specifiche anomalie fisiologiche che richiedono un’attenta valutazione. Fra queste anomalie si comprendono le alterazioni funzionali di fegato e pancreas, della barriera gastro-enterica, della funzione immunitaria, dei meccanismi dell’emostasi e della capacità di cicatrizzazione. La sintesi proteica epatica, la funzionalità del sistema reticolo-endoteliale epatico ed altri aspetti del metabolismo epatico possono essere significativamente compromessi in presenza di ittero ostruttivo. Inoltre nei pazienti con ittero ostruttivo l’endotossiemia frequentemente associata alla colestasi può contribuire a determinare l’insorgenza di insufficienza renale, polmonare e cardiaca. L’alterazione dell’immunità cellulo-mediata aumenta il rischio di infezioni, mentre i disordini della coagulazione rendono più facile il rischio di emorragia. Alcuni studi hanno evidenziato i fattori di rischio preoperatorio associati che condizionano un aumento di morbilità e mortalità nei pazienti che ricevono un intervento chirurgico per ittero ostruttivo di origine maligna. Nel 1981 Pitt e coll.46 hanno identificato otto fattori di rischio predittivi di mortalità, fra i quali un valore di albuminemia inferiore a 3 mg/dl. Little35 in un’analisi prospettica di pazienti con colestasi extraepatica definì un indice predittivo di rischio di morte correlata all’operazione. Questo derivava dai valori preoperatori di creatininemia, albuminemia e gravità della colangite. L’ipoalbuminemia preoperatoria e la presenza preoperatoria di sepsi sono state identificate come fattori predittivi di rischio di mortalità operatoria in alcuni studi che analizzavano pazienti operati per colangiocarcinoma peri-ilare. Di fronte al paziente malnutrito a causa di un colangiocarcinoma bisognerà quindi ricercare il controllo della sepsi e praticare un supporto nutrizionale intensivo35,46,54.
Drenaggio biliare preoperatorio L’attenuazione preoperatoria, mediante decompressione sia per via endoscopica che percutanea, dei livelli di bilirubinemia con controllo dei suoi effetti sistemici è stata proposta per ridurre il rischio chirurgico nel paziente colestatico. Tuttavia vari studi prospettici randomizzati hanno concluso che il drenaggio biliare preoperatorio non riduce il rischio operatorio di morbilità e mortalità. Inoltre la decompressione biliare preoperatoria aumenta l’incidenza di complicanze infettivologiche nei pazienti che richiedono una chirurgia resettiva pancreatica o biliare48. Infine il posizionamento di un drenaggio biliare può essere di per se stesso causa di complicanze e può determinare sia un aumento dei costi, sia un prolungamento della degenza ospedaliera. Peraltro, sebbene il drenaggio decompressivo non sia indicato come prassi nella routine preoperatoria del paziente colestatico, questo potrebbe essere utile in casi selezionati in presenza di gravi stati malnutrizionali ovvero di sepsi biliare. Infine nei casi di stenosi biliari o colangiocarcinoma nei quali si prevede una difficile dissezione ilare la presenza di un catetere posizionato preoperatoria in sede trans-stenotica può essere di aiuto al chirurgo.
LITIASI BILIARE Patogenesi della calcolosi biliare La bile facilita l’assorbimento intestinale dei lipidi e delle vitamine liposolubili, oltre a contribuire all’escrezione di alcune sostanze come la bilirubina ed il colesterolo. Le principali sostanze disciolte nella bile sono la bilirubina, i sali biliari, i fosfolipidi ed il colesterolo. La bilirubina è il
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prodotto di degradazione dell’emoglobina proveniente dalle emazie senescenti e viene coniugata con l’acido glucuronico prima di essere escreta. I sali biliari rendono solubili i lipidi e ne facilitano l’assorbimento. I fosfolipidi sono sintetizzati nel fegato in associazione alla sintesi dei sali biliari. Ma il principale composto presente nella bile è il colesterolo che è anche una delle principali sostanze prodotte dal fegato, cui si aggiunge normalmente una minima quota di derivazione dietetica. Il volume di bile prodotto quotidianamente è intorno a 600-1000 ml. Il colesterolo ha caratteristica non-polare ed è insolubile in acqua e quindi anche nella bile. Esso viene mantenuto in soluzione a livello biliare grazie all’emulsionamento determinato sia dalla formazione delle micelle, un complesso sali biliari-fosfolipidi-colesterolo, che in quella di complessi vescicolari colesterolo-fosfolipidi. Le teorie attuali suggeriscono che in presenza di un’eccessiva produzione di colesterolo si possa superare la capacità di trasporto di quest’ultimo determinandone la sua precipitazione in forma di cristalli. La capacità di soluzione del colesterolo è funzione della sua concentrazione relativa rispetto a quelle dei sali biliari e dei fosfolipidi. Ponendo su coordinate triangolari la percentuale di ciascun componente biliare si dimostra nel diagramma di fase quale sia la fase micellare nella quale il colesterolo appare perfettamente solubile (Fig. 50-6)19,26. Nell’area sotto la curva la bile diviene sovra-satura relativamente al colesterolo che può precipitare in forma di cristalli. I calcoli biliari sono il prodotto dell’insufficiente capacità di mantenimento in soluzione di alcuni composti, prima fra tutti il colesterolo ed i sali di calcio. In base al loro contenuto in colesterolo i calcoli biliari vengono classificati come colesterinici e pigmentari, questi ultimi ulteriormente suddivisi in neri e scuri. I calcoli colesterinici puri sono infrequenti (10%) perché la maggioranza di essi contiene al suo nucleo centrale dei sali di calcio. Nella popolazione americana il 70-80% delle litiasi biliari è supportata dalla presenza di calcolosi colesterinica e i calcoli pigmentari neri comprendono il rimanente 20-30% dei casi. Un aspetto rilevante nella patogenesi dei calcoli biliari lo detiene il fango biliare che è una miscela di cristalli di colesterolo, granuli di bicarbonato calcico ed una matrice di gel mucino. La presenza di fango biliare può apparire in clinica dopo periodi prolungati di digiuno ovvero a seguito di un uso prolungato di nutrizione parenterale totale. Entrambe queste situazioni predispongono alla formazione della litiasi biliare. Il rilievo di macromolecole di mucina e bilirubina complessate, simili a quelle del fango biliare, come nucleo centrale di calcoli colesterinici suggerisce che il fango biliare possa essere la gemma di origine dei calcoli.
Calcoli colesterinici La patogenesi dei calcoli colesterinici è chiaramente multifattoriale ma essenzialmente comprende i seguenti tre stadi: (1) la super-saturazione del colesterolo nella bile, (2) la cristallizzazione del nucleo
centrale e (3) la crescita del calcolo. In passato si è creduto che la formazione dei calcoli dipendesse soprattutto da un difetto nell’escrezione epatica dei lipidi biliari. Di recente è divenuto sempre più chiaro che anche la mucosa della colecisti e la sua motilità giocano un ruolo chiave nella formazione dei calcoli. Il trasporto del colesterolo nella bile avviene principalmente sottoforma di micelle e di complessi vescicolari colesterolo-fosfolipidi. Un certo eccesso nell’escrezione del colesterolo può superare la capacità di mantenimento del colesterolo in soluzione nella bile, causandone una super-saturazione. Peraltro una super-saturazione del colesterolo è presente in molti uomini senza evidenza di formazione di calcoli biliari, e la differenza quantitativa nella super-saturazione è significativa tra coloro che sviluppano i calcoli e coloro che ne rimangono privi. Pertanto la super-saturazione del colesterolo appare come uno stato meta-stabile nel quale la precipitazione del colesterolo in cristalli può o non può avvenire e devono essere concomitanti nella bile altri fattori per favorire ovvero impedire la formazione del nucleo iniziale di cristallizzazione che determina il primo vero gradino nella genesi della litiasi biliare26. La cristallizzazione del nucleo centrale è quel processo mediante il quale cristalli solidi di colesterolo mono-idrato si agglutinano. L’agglutinazione si verifica più frequentemente nella bile della colecisti in presenza di calcoli che nei soggetti con super-saturazione del colesterolo che siano privi di calcoli. Poiché nella colecisti la bile è concentrata, un trasporto netto del colesterolo e dei fosfolipidi da complessi vescicolari a micelle deve avvenire. A tale proposito i fosfolipidi ricevono un trasporto più efficace rispetto a quello del colesterolo determinando un ulteriore arricchimento del tasso di colesterolo nei rimanenti complessi vescicolari. Questi complessi vescicolari arricchiti di contenuto colesterinico si aggregano a formare grandi complessi vescicolari liquidi multi-lamellari che quindi precipitano in cristalli di colesterolo mono-idrato. Accelerano il processo di cristallizzazione del nucleo centrale del calcolo parecchi fattori tra i quali le glicoproteine mucine, le immunoglobuline e la transferrina. Per determinare problematiche clinicamente evidenti i calcoli devono raggiungere dimensioni sufficienti a causare un danno meccanico ostruttivo sul deflusso della bile attraverso la via biliare accessoria ovvero principale. La crescita del calcolo può seguire due percorsi: (1) un ingrandimento progressivo di singoli cristalli o calcoli attraverso il deposito di sostanze non solubili aggiuntive sulla loro superficie o (2) la fusione di singoli cristalli o calcoli a formare agglomerati di grandezza via via maggiore. Inoltre eventuali difetti di motilità della cistifellea, che determinano un prolungamento del tempo di permanenza della bile nella colecisti, possono svolgere un’azione favorente la crescita del calcolo. La formazione di calcolosi biliare clinicamente evidente è stata riconosciuta come successiva a lunghi digiuni, prolungati periodi di nutrizione parenterale totale, dopo vagotomia e in pazienti affetti da tumori secernenti somatostatina ovvero trattati a lungo con somatostatina26.
3 fasi Cristalli di colesterolo Micellare Lamellare
2 fasi
NA ITI EC EL AL TU EN RC PE
PE RC EN TU AL EC OL ES TE RO LO
Calcoli pigmentari
2 fasi 1 fase
1 fase PERCENTUALE Na TAUROCOLATO Figura 50-6. Diagramma di fase triangolare con assi espressi in percentuale di colesterolo, lecitina (fosfolipidi) e sali biliari (taurocolato di sodio). Al di sotto della linea intera il colesterolo è mantenuto in soluzione micellare. Al di sopra della linea intera la bile è sovrasatura di colesterolo e può avvenire la precipitazione di cristalli di sali di colesterolo. (Da Donovan JM, Carey MC: Separation and quantitation of cholesterol “carriers” in bile. Hepatology 12:94S, 1990).
A causa del riconoscimento che la presenza di sali di calcio è frequente, se non ubiquitaria, nei calcoli colesterinici, si è diffuso un rinnovato interesse nello studio della precipitazione del calcio in presenza di bilirubina anionica, e di anioni di carbonati, fosfati e palmitati. La precipitazione di questi anioni in qualità di insolubili sali di calcio genera un nucleo di cristallizzazione per la formazione di un calcolo colesterinico. Inoltre il bilirubinato di calcio ed il palmitato di calcio sono fra i più rilevanti componenti dei calcoli pigmentari. I calcoli pigmentari sono classificati in neri e scuri. Quelli neri sono tipicamente catramosi e spesso associati a situazioni emolitiche ovvero alla cirrosi. Nell’emolisi aumenta il trasporto della bilirubina e la concentrazione della bilirubina indiretta. In questa situazione i calcoli sono normalmente non associati all’infezione delle vie biliari e la loro sede è pressoché universalmente la colecisti. Al contrario, i calcoli scuri sono terrosi nella loro presentazione e tipicamente ubicati nella via biliare principale, specialmente nelle popolazioni asiatiche. Inoltre i calcoli scuri presentano un alto contenuto in colesterolo e palmitato di calcio e si presentano come calcolosi coledocica nei pazienti occidentali che abbiano deficit di motilità biliare associati a infezioni batteriche. Infatti i batteri producono secrezioni e quelle che contengono l’enzima glucuronidasi determinano l’idrolisi del glucuronide della bilirubina coniugata causando la produzione di bilirubina libera che precipita in presenza di calcio26.
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ADDOME
Storia naturale della litiasi biliare
Ecografia
Una volta generatasi la litiasi biliare può rimanere silente ovvero produrre un dolore biliare a causa dell’occlusione, parziale e temporanea o completa e persistente, del dotto cistico. Complicanze aggiuntive della litiasi biliare sono la colecistite acuta, la coledocolitiasi con o senza colangite, la pancreatite acuta da ostruzione calcolotica, l’ileo biliare, ed infine il carcinoma della colecisti. La prevalenza della litiasi biliare è funzione di vari fattori fra i quali l’età, il sesso e l’etnia di appartenenza. L’incidenza in base all’età ed in funzione del sesso è riassunta nella Figura 50-76. La litiasi biliare è una condizione di frequente riscontro occasionale nel corso di esami ecografici, altre indagini di esplorazione per immagini ed interventi laparotomici. Parecchi studi hanno cercato di definire la suscettibilità allo sviluppare la sintomatologia della colica biliare, lo sviluppare di complicanze e la necessità dell’intervento di colecistectomia nei portatori di colelitiasi. All’incirca l’1-2% per anno dei portatori asintomatici riconosciuti di litiasi biliare presentano esperienze cliniche gravi o complicanze ed altrettanti richiedono la colecistectomia in virtù di un’indicazione clinica. Nell’arco temporale di un ventennio i due terzi dei portatori asintomatici di colelitiasi rimangono tali e tanto più i calcoli rimangono quiescenti tanto meno frequente è la loro possibile evoluzione clinica21. Rispetto ai soggetti portatori asintomatici di colelitiasi, quelli pauci-sintomatici (dolore intermittente al quadrante superiore addominale destro) sono a maggior rischio di sviluppare complicanze correlate alla colelitiasi stessa e sono gli stessi che richiedono più di frequente l’intervento chirurgico. Approssimativamente l’1-3% all’anno dei pazienti pauci-sintomatici presentano complicanze clinicamente evidenti ed almeno il 6-8% all’anno di costoro subiscono la colecistectomia. In genere a mano a mano che aumenta la gravità dei disturbi legati alla calcolosi, aumenta anche la loro frequenza di recidiva e/o persistenza. Il 70% dei pazienti che hanno presentato un episodio di colica biliare è destinato a riviverlo entro l’anno successivo21.
L’ecografia è diventata una delle indagini diagnostiche di scelta per la documentazione della litiasi biliare ed essa è inoltre estremamente utile per l’identificazione della dilatazione delle vie biliari. Le immagini ecografiche si basano sui riflessi di onde sonore ad alta frequenza che vengono creati dall’interfaccia tra due tessuti o strutture con differente proprietà acustica. La diagnosi ecografia di litiasi biliare si fonda su diverse caratteristiche dei calcoli, la più rilevante delle quali è un’impedenza acustica elevata che determina un riflesso vivace delle onde ultrasoniche e causa un cono d’ombra acustica, a causa dell’assenza di proseguimento delle onde ultrasoniche, al di sotto dei calcoli (Fig. 50-8). Anche i movimenti che i calcoli presentano a causa della gravità in relazione alle modifiche di postura del paziente nel corso dell’esame ecografico sono un aspetto altamente specifico per la diagnosi di colelitiasi. Quando i suddetti riscontri hanno luogo assieme l’accuratezza diagnostica dell’ecografia nella diagnosi della colelitiasi è praticamente assoluta. Alcune situazioni riducono l’accuratezza diagnostica dell’ecografia nella dimostrazione della colelitiasi: i calcoli molto piccoli possono non presentare un cono d’ombra posteriore; l’assenza di bile intorno ai calcoli (colecisti stipata da calcoli, calcolosi che ostruisce il dotto cistico) può fare ridurre la motilità dei calcoli. I falsi negativi ecografici di colelitiasi determinati da queste condizioni sono stimati in 5%.
Diagnosi della colelitiasi Radiografia diretta dell’addome La radiografia diretta dell’addome è spesso l’esame radiologico di prima esecuzione nei pazienti che si presentano in pronto soccorso per dolore acuto addominale. In generale questa indagine ha una scarsa capacità diagnostica nell’ambito delle problematiche delle vie biliari. I calcoli colesterinici che rappresentano la maggioranza sono infatti radiotrasparenti e solo il 10-15% dei calcoli biliari presentano un contenuto calcico sufficiente per essere radiopachi alla lastra diretta dell’addome. Raramente a quest’ultima indagine si possono rilevare informazioni utili ad indirizzare la diagnosi (es. aerobilia, colecisti calcifica). In ogni caso la radiografia diretta dell’addome rimane utile al fine di poter escludere ovvero suggerire la presenza di altre cause di dolore addominale nel paziente acuto.
Colescintigrafia La colescintigrafia è un’indagine non invasiva che fornisce informazioni anatomiche e funzionali del fegato, delle vie biliari intraepatiche, della colecisti, della via biliare principale e del duodeno. Allo scopo di fornire un’immagine delle vie biliari viene generalmente impiegato l’acido iminodiacetico marcato con tecnezio radioattivo o analoghi isotopi che vengono escreti nelle vie biliari rapidamente dopo la loro iniezione. Dopo un’ora da quest’ultima dovrebbe comparire la captazione del tracciante a livello del fegato, della colecisti e delle vie biliari con visualizzazione del duodeno. Una più lenta captazione da parte del fegato in genere suggerisce una malattia parenchimale, mentre una mancata visualizzazione della colecisti con pronta comparsa dell’immagine della via biliare principale e del piccolo intestino depone per un’ostruzione del dotto cistico. Di converso, il riempimento da parte del tracciante radioattivo della cistifellea e della via biliare principale senza, ovvero con, una visualizzazione tardiva dell’intestino suggerisce un’ostruzione a livello dell’area peri-papillare. L’impiego principale della colescintigrafia rimane nella diagnosi della colecistite acuta, anche se attualmente essa in realtà viene impiegata sempre di meno rispetto al passato in virtù della disponibilità e dell’accuratezza diagnostica dell’ecografia. In ogni caso la colescintigrafia dimostra, in maniera indiretta, la presenza di un’ostruzione del dotto ci-
Femmine Maschi
% con calcolosi biliare
Età (anni) Figura 50-7. Influenza dell’età e del sesso sull’incidenza di colelitiasi. La calcolosi biliare è più frequente nelle femmine ed aumenta con l’aumentare dell’età. (Modificata da Bateson MC: Gallbladder disease and cholecistectomy rates are independently variable. Lancet 2[8403]:621-624, 1984. © by The Lancet Ltd., 1984).
Figura 50-8. Ecografia della colecisti in un paziente con colica biliare. Dimostrazione di immagini focali iperecogene multiple che presentano cono d’ombra posteriore, tipiche per calcoli.
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VIE BILIARI
stico, che è invariabilmente presente nella colecistite acuta. La mancata visualizzazione della colecisti entro un’ora dall’iniezione del radio-isotopo e la contemporanea visualizzazione della via biliare principale e del duodeno indica la presenza di un’ostruzione parziale o totale del dotto cistico. La possibilità di falsi positivi viene ridotta dall’iniezione di preparati morfinici che aumentando il tono dello sfintere di Oddi determinano un aumento della pressione endobiliare. La sensibilità e la specificità della colescintigrafia sono pari al 95% nella diagnosi della colecistite acuta, ma i risultati falsi positivi possono aumentare in presenza di stasi biliare nella cistifellea, quale si può avere nei paziente critici ed in coloro che ricevono una nutrizione parenterale totale.
Miscellanea La colecistografia orale fu introdotta da Evarts e Graham nel 1924 e rimase per molti anni la metodica di scelta nella diagnosi della litiasi biliare fintanto che l’ecografia non divenne diffusamente disponibile. Questa metodica richiede la somministrazione per via orale di un mezzo di contrasto radiopaco che viene assorbito e quindi escreto in maniera concentrata nelle vie biliari. Con la colecistografia orale, esame oramai virtualmente abbandonato, si riesce ad avere una visualizzazione della colecisti, definendo l’eventuale presenza di calcolosi, posta la pervietà del dotto cistico. L’impiego di una TC addominale è di gran lunga da preferirsi nella diagnosi del tumore della colecisti che non nel sospetto di una malattia litiasica. Peraltro la TC è un’indagine che dimostra una certa sensibilità nella diagnosi di colecistite acuta ma, come nel caso della radiografia diretta dell’addome, la dimostrazione della presenza di calcoli avviene in circa la metà dei pazienti con calcoli calcifici.
Colecistite cronica litiasica
to progressivo della tensione della parete della colecisti ed è questa all’origine della comparsa del dolore che è costante nella maggioranza dei pazienti. Il dolore è generalmente localizzato a livello del quadrante addominale superiore destro, può coinvolgere l’epigastrio (talora può sorgere unicamente in questa area) e frequentemente si irradia posteriormente a destra verso l’alto, in direzione della scapola destra o in mezzo alle due scapole20. Il dolore è spesso molto intenso tanto da richiedere l’attenzione da parte del medico nella maggioranza dei pazienti, per lo meno al primo episodio. Si suole sostenere che la tipica colica biliare sorge a seguito di un pasto abbondante e soprattutto grasso, ma questa situazione non è di frequente riscontro. Solo nella metà dei casi si ha un’associazione tra il pasto e l’insorgenza della colica ed in questi casi il dolore compare tipicamente più di un’ora dopo avere mangiato. Negli altri casi il dolore non ha alcun rapporto con il pasto e sovente è la causa del risveglio del paziente nel corso della notte. La colica ha una tipica durata di 1-5 ore, raramente perdura per più di 24 ore ovvero meno di un’ora. Qualora il dolore persista per più di 24 ore occorre ritenere che si sia instaurata una colecistite acuta. L’intensità degli episodi dolorosi è tale che il paziente il più delle volte ricorda con esattezza il loro numero. Generalmente gli attacchi dolorosi hanno una frequenza più lunga che settimanale. Sintomi di accompagnamento sono la nausea ed il vomito che accompagnano ogni episodio di colica biliare nel 60-70% dei casi. Il meteorismo addominale e le eruttazioni sono presenti nella metà dei pazienti. La comparsa di febbre ed ittero è meno frequentemente associata ad una colica biliare semplice20. L’esame obiettivo generalmente è completamente normale al di fuori degli episodi dolorosi. Nel corso di una colica biliare invece potrebbe essere presente una resistenza a livello del quadrante superiore destro addominale. In presenza di una colecistite cronica litiasica non complicata gli esami di laboratorio e specificamente i valori di bilirubinemia, transaminasemia e di fosfatasi alcalina sierica sono sovente normali.
Patogenesi
Diagnosi
Il termine colecistite cronica implica trattarsi di un fenomeno infiammatorio persistente ovvero ricorrente che colpisce la cistifellea. In più del 90% dei pazienti la causa di questo fenomeno è la presenza dei calcoli che determinano il recidivare di episodi di ostruzione del dotto cistico con conseguente comparsa di dolore biliare o colico (colica biliare). Nel tempo il ripetersi di questi episodi flogistici può essere causa dell’instaurarsi di fenomeni cicatriziali che preludono all’esclusione funzionale della colecisti. All’esame istopatologico la colecistite cronica è caratterizzata dalla fibrosi subepiteliale e sottosierosa che si associa alla presenza di un infiltrato mononucleare.
La diagnosi della colelitiasi sintomatica o colecistite cronica litiasica richiede la presenza di due fattori: (1) un dolore addominale riferibile alla colica biliare e (2) la colelitiasi. La presenza di disturbi sintomatici da attribuire alla colelitiasi è la conditio sine qua non per proporre qualsivoglia provvedimenti terapeutici rivolti alla colelitiasi. Nei pazienti asintomatici, che sono all’incirca due terzi dei portatori di colelitiasi, i sintomi compaiono raramente e le complicanze ancor più raramente (vedi Storia Naturale della Colelitiasi), ragion per cui nella maggioranza di questi non sarà necessaria alcuna terapia. In assenza di sintomi tipici per la cosiddetta colica biliare occorre ricercare l’eventuale presenza di patologie alternative che giustifichino la sintomatologia. La diagnosi differenziale comprende altre situazioni che causano dolore addominale acuto ai quadranti addominali superiori e queste sono il reflusso gastro-esofageo, la pancreatite acuta, la malattia peptica e la sindrome del colon irritabile. In presenza di colelitiasi associata a sintomi atipici bisognerà pertanto depistare opportunamente la presenza di queste malattie. La presenza di calcoli nella cistifellea deve essere documentata. L’ecografia è un’indagine decisamente sensibile (95-98%) in tale direzione ed è inoltre in grado di fornire ulteriori informazioni anatomiche circa l’eventuale presenza di polipi endoluminali, la definizione del calibro del dotto cistico ovvero la presenza di anormalità del parenchima epatico. Calcoli calcifici possono infine essere riscontrati occasionalmente alla radiografia diretta dell’addome (15%) o ad una TC addominale (50%).
Clinica Il sintomo cardine della colecistite cronica della colelitiasi sintomatica è la colica biliare (Tab. 50-5). Peraltro occorre sottolineare come il termine colica biliare sia poco opportuno perché suggerirebbe che il dolore legato all’ostruzione da calcoli della via biliare accessoria sia intermittente e di tipo spastico, come quello colico, mentre solo raramente la presentazione è siffatta. L’ostruzione del dotto cistico causa un aumenTABELLA 50-5. Caratteristiche della colica biliare Sintomi riscontrati con frequenza significativamente maggiore fra i pazienti con calcolosi biliare nell’ambito di studi controllati* Dolore al quadrante superiore destro addominale Dolore epigastrico Dolore al quadrante superiore destro addominale con irradiazione Dolore continuo Durata del dolore > 1 ora ed < 24 ore Dolore importante (richiede analgesia o visita medica) Frequenza di comparsa del dolore minore che settimanale Nausea associata al dolore Pregressi attacchi simili o capacità di enumerare i precedenti episodi dolorosi Episodi dolorosi che insorgono sempre alla stessa fase del giorno *Dati da Egbert AM: Gallstones symptoms: Myth and reality. Postgrad Med 90:119, 1991.
Terapia La video-colecistectomia laparoscopica è il trattamento di scelta per i pazienti con colecistite cronica litiasica o sintomatica. I tassi di complicanze e mortalità di questo intervento sono simili a quelli delle casistiche più rappresentative di colecistectomia per via laparotomica in elezione. Il rischio di mortalità in entrambi i casi è dello 0,1% e le complicanze cardio-vascolari sono la principale causa di morte. La complicanza chirurgica più significativa della video-colecistectomia laparoscopica è la lesione della via biliare principale che avviene in meno del 10% dei casi. La necessità di convertire un intervento laparoscopico in una colecistectomia a cielo aperto avviene in meno del 5% dei pazienti portatori di colecistite cronica. Peraltro il tasso di conversione aumenta nei pazienti anziani, negli obesi e nei maschi1,63.
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I risultati a lungo termine della video-colecistectomia laparoscopica in casistiche selezionate di pazienti affetti da colecistite cronica sono eccellenti. Circa il 90% dei pazienti con storia di coliche biliari riferisce la scomparsa della sintomatologia a seguito dell’intervento chirurgico, mentre nei pazienti con sintomatologia atipica o con dispepsia generica in assenza di episodi dolorosi (storia di intolleranza a pasti grassi, flatulenza, meteorismo e eruttazioni) i risultati sono meno soddisfacenti.
Colecistite acuta litiasica Fisiopatologia La colecistite acuta è causata dalla presenza dei calcoli nel 90-95% dei casi. La colica biliare viene inizialmente innescata dall’ostruzione del dotto cistico da parte di un calcolo. A causa dell’incuneamento del calcolo la colecisti si distende dando luogo ad edema e infiammazione. Nei casi più gravi questo processo culmina nell’ischemia e la necrosi della parete della colecisti (5-10%), mentre più di frequente il calcolo si disloca e il quadro infiammatorio si risolve gradualmente. Inizialmente la colecistite acuta è un processo infiammatorio, ma nel 50% dei pazienti sottoposti a colecistectomia per colecistite acuta non complicata la bilicoltura risulta positiva e nei casi più gravi può essere presente uno stato settico concomitante.
A
Clinica Il sintomo cardine del quadro clinico della colecistite acuta è il dolore localizzato al quadrante superiore destro addominale. Il dolore può ricordare episodi di colica biliare eventualmente già sperimentati dal paziente, ma persiste più a lungo rispetto alle coliche non complicate, per alcune ore o anche qualche giorno. Altri sintomi di comune comparsa sono la nausea, il vomito e la febbre. All’esame obiettivo può essere rilevata la dolorabilità al quadrante superiore destro dell’addome che può presentare una resistenza al di sotto dell’arcata costale, la quale presentazione consente di differenziare la colecistite acuta da una colica biliare semplice. Inoltre si può talvolta apprezzare una massa in ipocondrio destro, rappresentata dalla colecisti distesa, ed il segno di Murphy (arresto dell’inspiro profondo nel corso della palpazione profonda dell’ipocondrio destro) è positivo. Agli esami ematici è frequentemente rilevabile una leucocitosi di media entità (12-14.000/mm3) e talora può comparire un lieve incremento della bilirubinemia (<4 mg/dl), della fosfatasi alcalina sierica, delle transaminasemie e dei livelli sierici di amilasi.
Diagnosi È l’ecografia l’esame diagnostico di maggiore utilità nella diagnosi della colecistite acuta (Fig. 50-9). L’ecografia è innanzitutto un esame molto sensibile nei confronti della diagnosi della litiasi biliare e secondariamente raggiunge un’ottima accuratezza nella dimostrazione della presenza di un ispessimento parietale della colecisti (>4 mm), nonché nel riconoscimento di liquido libero peri-colecistico. All’ecografia si può scatenare la difesa addominale dell’ipocondrio destro alla compressione diretta sulla colecisti (segno ecografico di Murphy) che aggiunge sensibilità alla diagnosi di colecistite acuta. La sensibilità e specificità dell’ecografia per la diagnosi della colecistite acuta sono rispettivamente dell’85% e 95%. La colescintigrafia viene impiegata meno frequentemente nella diagnosi di colecistite acuta ma può essere di aiuto nelle interpretazioni dei casi atipici. La dimostrazione dell’ostruzione del dotto cistico mediante la mancata visualizzazione della colecisti a seguito dell’infusione di acido epato-iminodiacetico (HIDA) marcato con tecnezio radioattivo raggiunge una sensibilità ed una specificità del 95% ciascuna nella colecistite acuta.
Terapia Una volta accertata la diagnosi di colecistite acuta occorre interrompere l’assunzione di liquidi e cibo per via orale ed iniziare l’infusione parenterale con una copertura antibiotica prescelta sulla base dei batteri più facilmente riscontrabili nella bile (vedi scelta degli antibiotici). Bisognerà inoltre iniziare anche un’adeguata analgesia, ed in considerazione del fatto che i narcotici causano un aumento della pressione en-
B Figura 50-9. A, Ecografia della colecisti in un paziente con colecistite acuta. Dimostrazione di ispessimento delle pareti della colecisti (4,2 cm) e liquido pericolecistico. B, TC addominale nello stesso paziente. Dimostrazione di colecisti distesa, a pareti ispessite e presenza di liquido pericolecistico.
dobiliare si sceglieranno gli anti-dolorifici non steroidei che, sulla base dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine, riducono la produzione di mucina nella colecisti e quindi riducono la pressione e il dolore. L’intervento chirurgico di scelta nella colecistite acuta è rimasto per lungo tempo la colecistectomia per via laparotomica e nel momento dell’introduzione della tecnica mini-invasiva la colecistite acuta è stata definita come una controindicazione relativa all’impiego di quest’ultima. Tuttavia, a mano a mano che aumentava l’esperienza con le metodiche laparoscopiche i risultati raggiunti con la video-laparo-colecistectomia si sono dimostrati altrettanto buoni se non migliori di quelli ottenuti con la colecistectomia a cielo aperto. In studi prospettici randomizzati il tasso di complicanze, la durata dell’ospedalizzazione ed i tempi di convalescenza prima del rientro al lavoro hanno tutti presentato una riduzione nei pazienti sottoposti ad intervento mini-invasivo rispetto alla tecnica tradizionale25. La frequenza di necessità di conversione dalla tecnica laparoscopica a quella a cielo aperto nei pazienti con colecistite acuta (1520%) è peraltro maggiore rispetto alla colecistite cronica. Il timing della colecistectomia è stato un argomento dibattuto per decenni ed ha ripreso vigore con l’avvento, quali terapie di prima scelta, delle metodiche mini-invasive. Alcuni studi retrospettivi hanno suggerito che sia meglio procedere all’intervento chirurgico laparoscopico rapidamente una volta diagnostica la colecistite acuta. Il tasso di conversione alla laparotomia infatti aumenta nei pazienti operati dopo più di 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi rispetto a quelli che ricevono la colecistectomia precocemente. Più di recente due studi prospettici randomizzati hanno comparato la colecistectomia per via laparoscopica immediata a quella eseguita dopo un iniziale periodo (6 settimane) di raffreddamento della colecisti mediante terapia medica29,36. Circa il 20% dei pazienti randomizzati ad una terapia medica di preparazione alla chirurgia da eseguire in un secondo tempo non ha risposto al trattamento medico iniziale richiedendo l’esecuzione dell’operazione chirurgica in prossi-
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mità dell’esordio clinico o comunque entro il periodo temporale pianificato per il raggiungimento di un raffreddamento della clinica. Non si è osservata peraltro una differenza significativa del tasso di conversione nelle due braccia terapeutiche, chirurgia precoce o dopo terapia medica, ma i tempi operatori sono risultati significativamente prolungati nel primo caso, in entrambi gli studi eseguiti. Ciò non di meno la maggiore difficoltà tecnica non ha inciso sulla frequenza di complicanze che è stata simile tra la chirurgia precoce e quella dilazionata, mentre la durata del ricovero e quindi i costi sono risultati significativamente minori nelle braccia della chirurgia precoce in entrambi gli studi. In conclusione, nella maggioranza dei pazienti con colecistite acuta la colecistectomia laparoscopica dovrebbe essere praticata precocemente una volta stabilita la diagnosi (entro 24-48 ore). La conversione da intervento mini-invasivo a laparotomia va considerata qualora lo stato infiammatorio sia tale da precludere una visualizzazione ottimale soprattutto delle strutture ilari.
Complicanze La colecistite acuta può progredire verso l’empiema della colecisti, la colecistite enfisematosa e la perforazione della colecisti nonostante la terapia antibiotica. In ogni caso, di fronte a queste complicanze è imperativa la colecistectomia d’urgenza, sempre che le condizioni generali del paziente lo consentano. L’empiema della colecisti si determina per proliferazione batterica in presenza dell’ostruzione del dotto cistico ed esita in una cistifellea ripiena di pus. La sepsi clinicamente manifesta è comune in questa situazione con febbre elevata e leucocitosi. Di fronte a questa situazione clinica si può tentare la video-laparo-colecistectomia, ma il tasso di conversione è alto. La colecistite enfisematosa si sviluppa più frequentemente nei pazienti diabetici ed in quelli di sesso maschile e consiste in una clinica caratterizzata da dolore di intensità elevata all’ipocondrio destro con segni settici frequentemente associati e riscontro di presenza di aria all’interno della cistifellea ovvero nelle sue pareti, sulla base delle indagini di imaging (ecografia e TC). La terapia consiste nella colecistectomia d’urgenza e la copertura antibiotica rivolta contro i comuni patogeni biliari (E. Coli, Klebsiella, Enterococco), nonché verso i Clostridi. La perforazione della colecisti avviene fino al 10% dei casi di colecistite acuta ed è conseguenza dell’ischemia e della gangrena della parete della cistifellea secondaria alla sua distensione. La sua tipica sede è il fondo della colecisti e il più delle volte determina la formazione di un ascesso sottoepatico perché essa viene compensata da una reazione infiammatoria con migrazione dell’omento che la circoscrive tra il fegato, il duodeno e la flessura colica destra. Meno comunemente la perforazione avviene in un organo adiacente (colon o duodeno), determinando la formazione di una fistola colecisto-enterica (vedi ileo biliare). Raramente la perforazione è libera nella cavità peritoneale causando una peritonite diffusa. Qualora si verifichi una perforazione della colecisti la clinica si deteriora con maggiore evidenza della resistenza addominale, febbre e leucocitosi più elevati che non nella colecistite acuta non complicata. Un risentimento clinico inizialmente localizzato all’ipocondrio destro e che si diffonde all’addome deve fare sorgere il sospetto che si sia verificata una perforazione libera. In questo caso il trattamento di scelta è l’intervento chirurgico d’urgenza con una copertura antibiotica adeguata. Nella maggioranza dei pazienti con una colecistite acuta si riesce ad eseguire la colecistectomia che è la terapia migliore proponibile. In rari casi l’imbottimento secondario allo stato infiammatorio delle strutture del triangolo di Calot impedisce una sicura aggressione e dissezione del dotto cistico ed in questi casi si può essere costretti, per ridurre il rischio di lesioni alla via biliare principale, ad eseguire una colecistectomia parziale previa cauterizzazione della mucosa colecistica residua. In presenza di controindicazioni all’intervento chirurgico di scelta a causa di concomitanti problematiche generali ovvero secondarie allo stato settico, l’esecuzione di una colecistostomia per via transepatica percutanea può fornire un drenaggio biliare esterno. Questa procedura ha consentito un successo in quasi il 90% dei casi nel paziente critico affetto da colecistite acuta62. Peraltro con la colecistostomia rimane in sede una colecisti che può presentare una gangrena ed è comunque sede di un focolaio settico.
Colecistite acuta alitiasica La colecistite acuta alitiasica rappresenta il 5-10% dei casi di colecistite acuta ed essa è riscontrata in circa l’1-2% dei pazienti sottoposti a colecistectomia. Questa malattia presenta tipicamente un decorso più rapido rispetto alla colecistite acuta litiasica e presenta un più elevato tasso di complicanze, gangrena, empiema e perforazione. La colecistite acuta alitiasica spesso insorge nel paziente critico, quale il soggetto con politrauma grave, l’ustionato grave, dopo nutrizione parenterale totale di lunga durata, durante un decorso postoperatorio successivo ad altri interventi maggiori e dopo interventi cardiochirurgici con impiego di by-pass cardiopolmonare. La causa della colecistite acuta alitiasica rimane ignota, ma la stasi biliare e l’ischemia sono stati più volte additati di esserne dei fattori predisponenti. La stasi biliare è frequente nel paziente critico che non riceve un’alimentazione per via enterica e può sviluppare una colonizzazione batterica a livello della bile della colecisti. L’ischemia viscerale è un denominatore comune della colecistite acuta alitiasica ed è alla base dell’elevata frequenza di gangrena della colecisti. La microangiografia nei pazienti con colecistite acuta alitiasica ha mostrato la presenza di un deficit di vascolarizzazione arteriolare e capillare che è in contrasto con il rilievo della dilatazione vascolare che si osserva nella colecistite acuta litiasica24. La presentazione clinica della colecistite acuta alitiasica è simile a quella della colecistite acuta litiasica con dolore all’ipocondrio destro, febbre e leucocitosi. Peraltro nel paziente critico questa sintomatologia può venire mascherata da concomitanti situazioni generali, oltre che avere un’evidenza minore. I rilievi alle indagini di imaging sono quelli della colecistite acuta litiasica con ispessimento della parete della colecisti e presenza di raccolta liquida libera peri-colecistica, ma in assenza di colelitiasi. La colescintigrafia dimostra l’assenza del riempimento della cistifellea, ma risultati falsi positivi possono raggiungere il 40%. La somministrazione di morfina nel corso dell’indagine scintigrafica migliora l’accuratezza diagnostica di questo esame anche nel paziente critico. La colecistectomia d’urgenza rimane il trattamento di scelta anche di fronte ad un motivato sospetto in considerazione della complessa situazione generale nella quale versano i pazienti in stato critico. L’incidenza di gangrena, perforazione ed empiema giunge fino alla metà dei casi e quindi la tecnica prescelta rimane la via laparotomica. Il rischio di mortalità è alto (40%) ed è per gran parte espressione delle concomitanti situazioni cliniche generali.
Discinesia biliare Un sottogruppo di pazienti che presentano disturbi tipici per colica biliare (dolore post-prandiale all’ipocondrio destro, intolleranza ai pasti grassi e nausea) non presenta evidenza di colelitiasi. Ulteriori indagini che vengono eseguite in questi pazienti per evidenziare l’eventuale presenza di altre condizioni morbose comprendono la TC addominale, l’esofago-gastro-duodenoscopia e talora la colangiografia retrograda endoscopica. In questi soggetti, di fronte al mancato riconoscimento di altre patologie, dovrebbe essere presa in considerazione la diagnosi di discinesia biliare ovvero quella di una colecistite cronica alitiasica. L’esecuzione di una colescintigrafia con HIDA marcata con tecnezio previa somministrazione di colecistochinina può essere di ausilio nell’identificare questa condizione. La colecistochinina viene iniettata a seguito della visualizzazione della colecisti e venti minuti dopo la sua iniezione si calcola una frazione di eiezione della colecisti: qualora quest’ultima risulti inferiore a 35% è da considerarsi anormale. La presenza di una frazione di eiezione della colecisti anormale in presenza di disturbi tipici per coliche biliari deve indicare l’intervento chirurgico che potrà essere eseguito per via mini-invasiva. In questi pazienti la colecistectomia risolve i disturbi o li migliora nell’8594%. L’esame istologico della colecisti in questi soggetti dimostra la presenza di una colecistite cronica in più del 70% dei casi12.
Colecistectomia: indicazioni e tecnica chirurgica La colecistectomia è l’intervento chirurgico digestivo di più comune esecuzione negli Stati Uniti. A seguito dell’introduzione della video-laparo-colecistectomia il numero delle colecistectomie eseguite negli stati Uniti è andato crescendo dalle circa 500.000 alle 700.000 all’anno. La gran parte di queste operazioni viene completata per via mini-invasiva e molte situazioni che inizialmente erano state definite come
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controindicazioni relative all’intervento per via laparoscopica sono decadute da questa notazione. Tuttavia una coagulopatia non controllata rimane come una delle poche controindicazioni attuali alla colecistectomia con tecnica mini-invasiva, e pure i pazienti affetti da gravi malattie polmonari croniche ostruttive ovvero quelli in scompenso cardiaco congestizio possono non tollerare il pneumoperitoneo richiesto dalla chirurgia laparoscopica. Oggigiorno la causa più frequente di conversione dalla tecnica laparoscopica a quella a cielo aperto nella colecistectomia rimane l’impossibilità di definire con certezza tutte le strutture anatomiche il cui riconoscimento è necessario nel corso dell’intervento. La decisione di conversione a seguito di questa difficoltà è da ritenersi come un saggio criterio chirurgico e non come una complicanza. Il tasso di conversione per le colecistectomie in elezione è di circa il 5%, mentre nei casi di intervento in urgenza per colecistite acuta la frequenza di conversione raggiunge il 30%1, 25, 29, 36, 63. Le condizioni cliniche che causano un aumento delle difficoltà tecniche della colecistectomia per via laparoscopica sono diverse. Nella colecistite acuta la video-laparo-colecistectomia può essere portata a termine con successo, sebbene al prezzo di un significativo aumento dei tempi operatori e con il rischio di un tasso di conversione più elevato rispetto agli interventi in elezione. L’obesità patologica, un tempo considerata come controindicazione relativa alla tecnica mini-invasiva, non si associa ad un rischio aumentato di conversione, ma in questi pazienti potranno essere utili trocar più lunghi, uno strumentario specifico e pressioni endoaddominali maggiori. Una pregressa chirurgia sovramesocolica può aumentare le difficoltà tecniche ovvero impedire la tecnica mini-invasiva, ma spesso mediante il posizionamento di una cannula di Hasson si ha il quadro delle aderenze presenti per poter giudicare la fattibilità della loro lisi per via laparoscopica. Anche la cirrosi può di per sé consentire lo svolgimento della colecistectomia laparoscopica, sebbene la difficoltà di retrazione del duro fegato cirrotico ed il rischio di emorragia da collaterali portali in ipertensione sono eventi riferiti.
Video-laparo-colecistectomia La preparazione del paziente e la sistemazione del campo operatorio per la video-laparo-colecistectomia sono simili a quelle della colecistectomia laparotomica. Il paziente deve preventivamente essere informato, nell’ambito del consenso all’intervento, della possibilità della conversione ad una laparotomia che è fino al 5% in elezione e raggiunge il 30% nella colecistite acuta. È necessario, per avere una migliore esposizione ed evitare danni, il posizionamento di un catetere vescicale e di una sonda naso-gastrica. La chirurgia laparoscopica richiede, al fine di creare uno spazio che consenta la visualizzazione per eseguire la manipolazione operatoria, l’induzione di uno pneumoperitoneo per lo più ottenuto attraverso l’insufflazione nella cavità peritoneale di anidride carbonica. Per l’induzione del pneumoperitoneo si possono impiegare metodi chiusi ed aperti. La metodica a cielo aperto consente, attraverso una piccola incisione sovraombelicale, di eseguire sotto visione l’apertura della cavità peritoneale. Si inserisce, ancorandola al piano fasciale, la cannula di Hasson che presenta una punta smussa ed un canale per l’insufflazione del gas. Questa tecnica viene solitamente impiegata nel caso di pregressa chirurgia addominale e consente di ridurre il rischio di provocare lesioni, potenzialmente anche gravi, a seguito dell’introduzione dei trocar. Nella tecnica a cielo chiuso per eseguire l’insufflazione di gas, attraverso una piccola incisione sovraombelicale, si inserisce lo speciale ago di Veress che presenta una punta acuminata retrattile. Una volta instaurato uno pneumoperitoneo adeguato attraverso l’incisione sovraombelicale si inserisce un trocar di 10 mm di diametro, attraverso il quale si inserisce il laparoscopio collegato al videoterminale. Sono disponibili laparoscopi a visione frontale (0 gradi) e angolata (30 gradi) e, a prescindere dalla tecnica aperta o chiusa di incisione sovraombelicale, gli altri trocar sono inseriti sotto visione laparoscopica, previa esplorazione iniziale della cavità addominale. La maggioranza dei chirurghi impiega un secondo trocar da 10 mm di diametro posizionato in sede sottoxifoidea e due trocar da 5 mm di diametro in sede sottocostale destra, uno lungo la linea ascellare anteriore ed uno lungo la linea emiclaveare (Fig. 50-10). Sono peraltro disponibili laparoscopi del diametro di 5 mm e strumenti del diametro di 3 mm10, 18. I due accessi più piccoli hanno il compito di consentire l’ingresso di strumenti che mantengano la colecisti in una posizione adeguata al-
Sottocostale destro
Sottoxifoideo
Laterale Mediale
Sovraombelicale
Figura 50-10. Posizionamento dei trocar per la video-laparo-colecistectomia. Il laparoscopio è posizionato attraverso l’accesso da 10 mm periombelicale. Altri accessi sono siti in epigastrio e in sede sottocostale in corrispondenza delle linee emiclaveare ed ascellare anteriore. (Da Cameron JC: Atlas of Surgery. Vol. 2, Philadelphia, BC Decker, 1994).
l’esecuzione di una colecistectomia per via anterograda. L’accesso laterale viene impiegato per stirare la colecisti in direzione craniale, trazionando sul margine epatico inferiore verso l’alto così da esporre la cistifellea ed il dotto cistico (Fig. 50-11A). Attraverso il piccolo accesso mediale di 5 mm si stira l’infundibolo della colecisti verso destra per esporre il triangolo di Calot. Questa manovra potrà richiedere la lisi di eventuali lasse aderenze tra omento o duodeno e colecisti. Il giunto tra colecisti e dotto cistico viene riconosciuto mediante la separazione del peritoneo viscerale a livello del colletto della cistifellea che viene scheletrizzato. Una volta identificato il dotto cistico si potrà eventualmente eseguire una colangiografia intraoperatoria posizionando una clip sulla porzione prossimale del dotto, incidendone la parete anteriore e cannulandolo in direzione distale con un catetere attraverso il quale infondere il mezzo di contrasto. Quindi si posizioneranno due clip sul moncone distale del dotto cistico diviso ed uno sul suo tratto iniziale (Fig. 50-11B). Un dotto cistico dilatato può richiedere di essere legato per maggiore sicurezza10, 18. Successivamente si procede all’identificazione e divisione dell’arteria cistica. Questa decorre generalmente parallelamente e posteriormente al dotto cistico. A seguito dell’identificazione ed isolamento dell’arteria cistica si procede alla sua legatura su clip e divisione. Una volta privata la colecisti del tributo vascolare da parte dell’arteria cistica ovvero dei suoi rami, si procede alla dissezione della colecisti dal suo letto mediante impiego dell’uncino elettrificato (Fig. 50-12). Il peritoneo viscerale al confine tra colecisti e fegato viene posto in tensione mediante gli strumenti da presa inseriti negli accessi di piccolo calibro e sezionato, quindi i tessuti lassi dello spazio avascolare posto tra la colecisti ed il fegato vengono sezionati e la colecisti liberata. Viene eseguita un’emostasi accurata del letto della colecisti e questa ultima, contenente i calcoli, viene estratta attraverso la porta di accesso periombelicale, eventualmente mediante un suo allargamento. Nel caso in cui la colecisti sia danneggiata nel corso della sua asportazione, ovvero sia fortemente infiammata o gangrenosa, essa potrà essere estratta una volta inserita in un sacchetto di materiale plastico10, 18.
Colecistectomia laparotomica La via di accesso della colecistectomia laparotomica può essere o l’incisione mediana sagittale o quella sottocostale destra (di Kocher). La preliminare identificazione e sezione del dotto cistico e dell’arteria cistica consentono di ridurre i rischi di emorragia nel corso della dissezione della colecisti. Mediante una trazione laterale esercitata sul colletto del-
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Fondo della colecisti
Fegato
Dotto cistico e arteria Posizione dello strumento sottoxifoideo
Posizioni degli strumenti mediale e laterale, sottocostali destri
Clip distale sul dotto cistico che viene sezionato
A
B
Figura 50-11. A, La colecisti viene retratta cranialmente attraverso una pinza da presa posizionata sul suo fondo e lateralmente all’infundibolo. Il peritoneo di rivestimento dell’infundibolo e del colletto della colecisti viene sezionato per poter esporre il dotto cistico. B, Una volta esposta la confluenza tra il dotto cistico e la via biliare principale si posizionano le clip prossimalmente e distalmente sul dotto cistico, che viene sezionato. (A e B, da Cameron JC: Atlas of Surgery. Vol. 2, Philadelphia, BC Decker, 1994).
la colecisti si tende il peritoneo viscerale che viene inciso a livello del triangolo di Calot, identificando, legando e sezionando il dotto cistico (Fig. 50-13A). Qualora necessario, viene eseguita quindi la colangiografia mediante cannulazione del dotto cistico in direzione distale. Viene infine riconosciuta e sezionata su legature l’arteria cistica (Fig. 5013B). Qualora l’anatomia sia di difficile riconoscimento, la colecisti può essere asportata iniziandone la dissezione dal fondo verso il colletto (colecistectomia retrograda), la qual cosa rende più agevole il riconoscimento del dotto e dell’arteria cistici. La dissezione del corpo della colecisti avviene mediante cauterizzazione della riflessione peritoneale (Fig. 50-14A). Sarà quindi eseguita la colangiografia (Fig. 50-14B). Raramente si può riscontrare la presenza di un dotto anomalo che dal letto della colecisti la penetra direttamente, e questo rilievo ne impone la legatura. Al termine dell’intervento si porrà un drenaggio aspirativo nel caso in cui ve ne sia la necessità per timore che la legatura dell’arteria possa essere a rischio di cedimento (es. colecistite gangrenosa).
Coledocolitiasi La coledocolitiasi può essere presente in associazione alla colelitiasi ovvero essere indipendente da essa. La gran parte della calcolosi del dotto biliare comune negli Stati Uniti deriva da calcoli che si sono formati nella colecisti (vedi Patogenesi della calcolosi biliare) e migrano attraverso il dotto cistico nella via biliare principale. Questo tipo di calcolosi coledocica è secondario alla colelitiasi e deve essere distinta dalla coledocolitiasi primaria ove la genesi dei calcoli avviene direttamente nella via biliare principale. Un’altra definizione della calcolosi coledocica si basa sul fatto che i calcoli possono essere ritenuti, quando scoperti entro due anni dalla colecistectomia, ovvero recidivi, se la loro presenza viene rilevata dopo questo periodo temporale. I calcoli ritenuti sono da intendersi come erroneamente non rilevati all’epoca della colecistectomia. La calcolosi coledocica primaria si associa a stasi biliare con infezione della via biliare. Generalmente i calcoli primitivamente formatisi a livello della via biliare principale sono del tipo scuro, di consistenza ridotta e facilmente frammentabili. Tra le cause della stasi biliare che è alla base della calcolosi coledocica primaria si annoverano le stenosi biliari, le stenosi papillari e le disfunzioni dello sfintere di Oddi. In presenza di coledocolitiasi le colture biliari sono spesso positive17. La stasi biliare in presenza di batteri che producono l’enzima glucuronidasi determina la deconiugazione della bilirubina e la sua precipitazione come sali di calcio. Di fronte al riconoscimento di una
coledocolitiasi primaria occorre prestare attenzione alla ricerca della causa scatenante che l’ha provocata al fine di correggerla per evitare una recidiva della calcolosi stessa.
Clinica Nell’ambito dei pazienti che ricevono la colecistectomia per litiasi la presenza di calcolosi della via biliare principale viene riportata fino al 10% dei casi. La maggioranza di questi pazienti presenta sintomi o segni di laboratorio suggestivi per ostruzione biliare. Tuttavia spesso l’ostruzione da calcoli è transitoria e gli esami preoperatori possono risultare normali. Circa l’1-2% dei pazienti operati per via laparoscopica senza l’esecuzione di una colangiografia risultano portatori di una coledocolitiasi ritenuta. La clinica che suggerisce la presenza di un’ostruzione biliare consiste in coliche biliari ed ittero con comparsa di urine ipercromiche e feci ipocoliche. In presenza di coledocolitiasi e colangite può comparire febbre anche accompagnata da brividi. Spesso si riscontrano iperbilirubinemia (>3 mg/dl), elevazione di transaminasemia ed innalzamento della fosfatasi alcalina sierica, sebbene tutte queste anomalie siano prive sia di sensibilità che di specificità relativamente all’ostruzione biliare. L’iperbilirubinemia soltanto ha un certo valore predittivo (28-50%) per la diagnosi di coledocolitiasi. Sono stati riportati alcuni modelli computerizzati che valutano l’insieme di variabili cliniche, come la bilirubinemia, l’aminoalaninotransferasemia, i livelli di gammaglutamiltransferasi e l’età del paziente, i quali hanno presentato una sensibilità e specificità del 94% e 88% rispettivamente di predittività della presenza di coledocolitiasi nei pazienti candidati a colecistectomia per colelitiasi59. Peraltro il rilievo di una normalità dei parametri di laboratorio è riportato fino ad un terzo dei casi di coledocolitiasi accertata. L’ecografia preoperatoria eseguita di base può essere di aiuto nel riconoscimento della presenza di calcoli nella via biliare principale. Il rilievo di un calibro coledocico aumentato, oltre 1 cm di diametro, è indicatore di ostruzione biliare, che potrebbe dipendere dalla presenza di un calcolo. Di converso la presenza di un coledoco di calibro ridotto (<3 mm di diametro) rende poco probabile la presenza di calcoli al suo interno. Tuttavia la presenza di indagini iperecogene sospette per calcolosi e fornite di un evidente cono d’ombra posteriore sono presenti solo nel 60-70% dei pazienti con coledocolitiasi. Dalla metà degli anni ’90 si sono rese disponibili ulteriori indagini diagnostiche per la valutazione iconografica delle vie biliari. Studi
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ADDOME
La riflessione della sierosa della colecisti viene incisa con l’elettrobisturi
A
La colecisti viene rimossa attraverso l’incisione sovraombelicale
Il letto della colecisti viene lavato per l’ispezione
C
B Figura 50-12. A, Successivamente alla sezione dell’arteria cistica, la colecisti viene dissecata dal suo letto mediante elettrocoagulazione. B, Il letto della colecisti viene irrigato per verificare ispettivamente l’avvenuta emostasi. C, La colecisti viene rimossa attraverso l’incisione periombelicale. (Da A a C, da Cameron JC: Atlas of Surgery. Vol. 2, Philadelphia, BC Decker, 1994).
di RMN hanno un’elevata sensibilità e specificità (95% e 89%, rispettivamente) nella diagnosi di coledocolitiasi con un’eccellente dimostrazione dell’anatomia della via biliare37. Anche la colangiografia endovenosa e la TC elicoidale con studio colangiografico vengono validamente impiegate nella diagnosi di coledocolitiasi. La colangiografia retrograda per via endoscopica era la metodica di riferimento nella diagnosi della calcolosi della via biliare principale nella fase preoperatoria (Fig. 50-15). Inoltre questa indagine, la cui riuscita in mani di esperti endoscopisti raggiunge il 90% dei casi, può
costituire anche un tempo terapeutico una volta verificata la presenza della coledocolitiasi. Fra le complicanze della colangiografia endoscopica vi sono la pancreatite e la colangite che si possono determinare fino al 5% dei casi. Anche l’eco-endoscopia è stata impiegata per la diagnosi di coledocolitiasi e, sebbene presenti un’accuratezza diagnostica inferiore alla colangiografia endoscopica, essa non richiede la cannulazione dell’ampolla e quindi risulta scevra da complicanze ed eseguibile anche nei casi nei quali l’incannulamento della via biliare risulti non praticabile.
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VIE BILIARI
Arteria epatica destra Dotto cistico
B
Arteria cistica
Figura 50-13. A, Tecnica della colecistectomia laparotomica. Si incide la sierosa peritoneale che ricopre il triangolo di Calot e si identificano il dotto cistico e l’arteria cistica. Si lega il dotto cistico prossimalmente alla sua origine dalla colecisti per prevenire la migrazione di calcoli lungo la via biliare principale nel corso della manipolazione chirurgica. B, L’arteria cistica viene legata e divisa. (A e B, da Cameron JC: Atlas of Surgery. Vol. 1, Philadelphia, BC Decker, 1990).
A
Arteria epatica destra
Dotto cistico
Trattamento endoscopico
Esplorazione laparoscopica del coledoco
La papillosfinterotomia con estrazione del calcolo è stata introdotta più di 20 anni or sono ed è divenuta una valida opzione terapeutica alternativa alla chirurgia. L’approccio endoscopico risulta particolarmente utile nei pazienti candidati ad una colecistectomia laparoscopica che presentino un solido sospetto di calcolosi coledocica e per i quali l’esplorazione della via biliare principale in sede laparoscopica non si presenti disponibile. In questi casi l’estrazione in fase preoperatoria e per via endoscopica del calcolo dalla via biliare principale consente di evitare l’intervento laparotomico. Inoltre nei casi nei quali l’estrazione del calcolo per via endoscopica risulti non praticabile (es. calcolosi multipla, calcolosi intraepatica, presenza di calcoli di grandi dimensioni, calcoli indovati nei dotti, diverticoli duodenali, pregressa gastrectomia e stenosi della via biliare principale) l’acquisizione di questa informazione in fase preoperatoria consente di scegliere l’esplorazione chirurgica in laparotomia. Il riscontro alla colangiografia intraoperatoria di una calcolosi coledocica non sospettata precedentemente può essere affrontato mediante l’impiego della via endoscopica qualora si abbia a disposizione personale esperto in queste problematiche e di fronte alla mancanza di sufficiente esperienza nell’esplorazione laparoscopica della via biliare principale. In questo caso si completa l’intervento laparoscopico e si programma una colangiografia endoscopica nello stesso ricovero, la quale procedura rimane quella di scelta anche nel caso di coledocolitiasi ritenuta successivamente a video-laparo-colecistectomia. La comparsa nel periodo postoperatorio di ittero, dolore biliare e dilatazione delle vie biliari è indice di una calcolosi ritenuta ovvero un danno iatrogeno alla via biliare principale. La papillosfinterotomia endoscopica con estrazione di calcoli biliari è tollerata bene nella gran parte dei pazienti. Le complicazioni hanno una frequenza del 5-8% e comprendono la colangite, la pancreatite, la perforazione e l’emorragia. Il rischio di morte è dello 0,20,5%. La completa liberazione per via endoscopica della via biliare dai calcoli avviene nel 71-75% dei casi con una sola procedura e nell’84-93% con la sua ripetizione50. 55.
L’esplorazione laparoscopica della via biliare principale in caso di coledocolitiasi consente a pazienti selezionati di ricevere un trattamento definitivo della calcolosi mediante un approccio invasivo unico50. L’approccio laparoscopico è ideale per i pazienti con calcolosi coledocica riconosciuta all’ecografia o alla colangiografia intraoperatoria che siano operati presso centri che abbiano dimestichezza con l’esplorazione laparoscopica del coledoco eseguita di routine. La colangiografia intraoperatoria viene eseguita attraverso il dotto cistico prima della sua legatura. Una volta confermata la presenza di calcoli coledocici nel dotto cistico viene inserito un catetere di Fogarty che viene fatto progredire fino al duodeno e quindi ritirato con cautela mantenendo rigonfio il palloncino18. Qualora non si riesca ad estrarre i calcoli mediante questa manovra, si potrà inserire nel dotto cistico un catetere a cestello metallico che verrà seguito nella sua progressione sotto guida fluoroscopica. Infine, qualora non si riesca ad estrarre il calcolo neanche con questa manovra, attraverso uno degli approcci laparoscopici di 5 mm di diametro verrà inserito un coledocoscopio flessibile che verrà fatto proseguire nella via biliare principale (Fig. 50-16). Il fibroscopio può essere usato per spingere verso lo sbocco duodenale il calcolo ovvero per agganciare il calcolo con il catetere a cestello sotto visione diretta. Raramente potrebbe essere necessario dilatare il dotto cistico per consentire il transito del coledocoscopio ovvero per favorire la rimozione di calcoli di grosse dimensioni. Nel caso in cui si ottenga una completa liberazione della via biliare principale attraverso il dotto cistico non sarà necessario posizionare un drenaggio biliare esterno a T secondo Kehr. Qualora invece sia necessario eseguire una coledocotomia anteriore per favorire l’estrazione dei calcoli sarà opportuno il posizionamento del drenaggio di Kehr. La liberazione della via biliare principale si ottiene nel 75-95% dei casi mediante la via laparoscopica50. L’esplorazione laparoscopica del coledoco non aumenta la morbilità e la mortalità della colecistectomia mini-invasiva semplice. In uno studio di comparazione tra l’esplorazione del coledoco per via laparoscopica nel corso della videocolecistectomia e l’estrazione postoperatoria dei calcoli coledocici a seguito della video-colecistectomia il tasso di complicanze e quello di
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Letto della colecisti
Colecisti mobilizzata
A Catetere per colangiografia
Figura 50-14. A, Tecnica della colecistectomia laparotomica (segue). La colecisti viene separata dal suo letto dopo aver inciso la riflessione peritoneale. B, Una volta mobilizzata la colecisti, si esegue la colangiografia attraverso l’inserzione in direzione distale nel dotto cistico di un apposito catetere. Dopo la colangiografia il catetere viene rimosso e il dotto cistico legato. (da A a C, da Cameron JC: Atlas of surgery. Vol. 1, Philadelphia, BC Decker, 1990).
Dotto cistico
B ritenzione dei calcoli risultarono simili nei due gruppi di trattamento. Tuttavia la durata media del ricovero risultò significativamente inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un unico approccio invasivo (1 giorno e 3,5 giorni, rispettivamente)50.
Esplorazione laparotomica del coledoco L’esplorazione laparotomica della via biliare principale viene oggigiorno eseguita molto meno di frequente rispetto a 15 anni fa in virtù dell’aumentata disponibilità delle tecniche endoscopiche, percutanee e laparoscopiche di rimozione dei calcoli coledocici. Nei casi nei quali queste tecniche falliscano oppure non siano disponibili ovvero non praticabili a causa di peculiari situazioni, e comunque qualora sia indicato un intervento laparotomico, diviene necessaria l’esplorazione a cielo aperto della via biliare principale. A seguito della mobilizzazione del coledoco si esegue una coledocotomia longitudinale e si procede all’estrazione dei calcoli mediante l’irrigazione dopo aver sondato il coledoco con cateteri plastici ovvero l’impiego del catetere a cestello di Dormia. La coledocoscopia rigida o flessibile consente di dimostrare l’eventuale presenza di calcoli ritenuti. Alla fine dell’esplorazione si posiziona un drenaggio biliare a T attraverso la coledocotomia che gli viene suturata intorno e l’intervento si conclude con una colangiografia che dimostri l’avvenuta liberazione della via biliare principale. La tecnica standard di esplorazione del coledoco a cielo aperto può non essere indicata nella totalità dei casi. L’esplorazione può essere condotta attraverso un dotto cistico dilatato evitando la coledocotomia ed
il posizionamento del drenaggio biliare. Nel caso in cui il dotto cistico non sia dilatato (<4 mm diametro) si può eseguire una sfinteroplastica per via transduodenale, e l’esplorazione del coledoco viene condotta attraverso la papillotomia. Anche l’utilizzo di questa tecnica evita la necessità del posizionamento del drenaggio di Kehr con il successivo rischio di stenosi cicatriziale tardiva nel suo punto di ingresso. Nei casi di stenosi papillare definitiva, calcolosi coledocica multipla, coledocolitiasi primaria e calcolosi intraepatica dovrà essere eseguito un intervento di drenaggio biliare (coledoco-digiunostomia su ansa a Y secondo Roux, sfinteroplastica transduodenale o coledocoduodenostomia)45. L’esplorazione laparotomica della via biliare principale si associa ad una bassa mortalità operatoria (0-2%) ed ad un tasso di complicanze chirurgiche dell’8-16%. Successivamente all’impiego della coledocoscopia intraoperatoria la frequenza di calcolosi ritenuta della via biliare principale è scesa sotto al 5%45, 55.
Sindrome post-colecistectomia La persistenza dopo la colecistectomia ovvero il ripresentarsi nei mesi successivi di dolore addominale o altri sintomi attribuiti alla colelitiasi definisce la sindrome post-colecistectomia la cui incidenza è stata riportata almeno nel 20% dei casi di colecistectomia. Tuttavia, grazie al progressivo e continuo miglioramento nella definizione diagnostica del tratto biliare che porta alla colecistectomia questa incidenza è diminuita nell’ultima decade. Una lista di possibili cause di sindrome post-colecistectomia è riportata nella Tabella 50-6. La comparsa nel periodo precoce post-colecistectomia di episodi dolorosi addominali
1093
VIE BILIARI
B
Figura 50-15. A, Dimostrazione alla colangiografia retrograda endoscopica di calcolosi multipla coledocica. B, Estrazione del calcolo con catetere di Fogarty.
A localizzati al quadrante superiore destro associati a ittero e febbre preceduta da brivido è il più delle volte da riferirsi alla presenza di una calcolosi biliare ritenuta, ad una lesione iatrogena della via biliare principale ovvero ad una fistola biliare interna con coleperitoneo o raccolta biliare endocavitaria. Un’epigastralgia acuta non associata ad ittero può dipendere dalla presenza di una pancreatite non riconosciuta, una malattia peptica o una sindrome da colon irritabile. In passato si riteneva che un lungo moncone del dotto cistico potesse essere alla base di una sintomatologia dolorosa post-colecistectomia. Oggigiorno con la colecistectomia laparoscopica il dotto cistico viene resecato prossimalmente ed il suo moncone rimane inevitabilmente lungo per evitare di danneggiare le strutture ilari e questa scelta di base non ha comportato un aumento del rischio di persistenza della sintomatologia biliare. Infine un piccolo gruppo di pazienti con sindrome post-colecistectomia presentava un’anormale funzionalità dello sfintere di Oddi38, 61.
Disfunzione dello sfintere di Oddi Lo sfintere di Oddi è una complessa struttura muscolare che circonda la porzione distale del dotto biliare principale, del dotto pancreatico e dell’ampolla di Vater (Fig. 50-17). Il dolore tipico della colica biliare ed episodi di pancreatite acuta ricorrente sono stati attribuiti alla presenza di una sindrome da disfunzione della sfintere di Oddi, che può essere causata da anormalità sia funzionali che strutturali proprie dello sfintere stesso. La fibrosi dello sfintere determinata dalla migrazione di calcoli, da traumi endoscopici e chirurgici, da pancreatite o da processi infiammatori aspecifici causa un aumento della pressione a livello dello sfintere. Quest’ultima può anche essere conseguenza di alterazio-
ni funzionali quali la discinesia dello sfintere o il suo spasmo, spesso associati ad anomalie diffuse della motilità gastroenterica61. Una disfunzione dello sfintere di Oddi deve essere sospettata nei pazienti che presentino episodi di dolore di tipo biliare in assenza di cause organiche riconosciute. Grossolanamente si pensa che l’1% dei pazienti sottoposti a colecistectomia abbia una disfunzione dello sfintere di Oddi. Non vi sono test diagnostici di elevata sensibilità e specificità che portino alla diagnosi di disfunzione dello sfintere di Oddi. Vi può essere un aumento dei livelli sierici dell’amilasi e delle transaminasi. L’ecografia può dimostrare una via biliare principale dilatata (>12 mm), una sua ulteriore dilatazione successiva allo stimolo con colecistochinina ed una dilatazione del dotto pancreatico a seguito dello stimolo con secretina. La colangiografia endoscopica può rilevare un ritardato svuotamento del coledoco. La manometria endoscopica è stata impiegata per dimostrare la presenza di livelli pressori elevati in condizioni basali (>40 mmHg) correlati ad una risposta positiva successivamente alla papillosfinterotomia. Il trattamento della disfunzione dello sfintere di Oddi consiste nella papillosfinterotomia endoscopica ovvero nella sfinteroplastica transduodenale con settotomia transampollare. I risultati delle due tecniche sono simili e risentono maggiormente del tipo di sintomatologia presente piuttosto che del tipo di procedura effettuata. L’approccio chirurgico ha il vantaggio di comprendere la sezione del setto transampollare che, qualora infiammato o fibrotico, potrebbe causare un difficoltoso scarico delle secrezioni pancreatiche. Un ulteriore vantaggio della tecnica chirurgica a cielo aperto risiede nella riparazione mucoso-mucosa che si effettua, la quale tecnica riduce il rischio di ri-stenosi cicatriziale. In presenza di un sicuro riconoscimento della disfunzione dello sfintere di Oddi (transaminasemie elevate, ritardato svuotamento del coledoco, coledoco allargato, pressione basale aumentata) la papillosfinterotomia ovvero la sfinteroplastica raggiungono la scomparsa dei disturbi nel 60-80% dei pazienti61.
TABELLA 50-6. Cause di dolore post-colecistectomia BILIARE Coledocolitiasi Stenosi iatrogena del coledoco Disfunzione dello sfintere di Oddi Papillite stenosante
NON BILIARE Pancreatite Sindrome del colon irritabile Malattia peptica Malattia da reflusso gastroesofageo Malattia epatica Neurinoma cicatriziale
Ileo biliare L’ileo biliare è l’occlusione meccanica del tratto intestinale ad opera di un grosso calcolo biliare, il più delle volte a seguito della presenza di una fistola bilio-enterica che consente la migrazione spontanea del calcolo dalla via biliare all’intestino. Nel 75% dei casi queste fistole si instaurano tra la colecisti ed il duodeno, più raramente la comunicazione avviene con il colon o lo stomaco ovvero tra il coledoco ed il duodeno. La fistola bilio-
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ADDOME
Dilatatori di calibro crescente
Dotto cistico
Obiettivo oculare
Catetere a cestello introdotto nel coledocoscopio
Coledocoscopio
Coledoco
Papilla di Vater
A
Calcolo
Figura 50-16. A, Esplorazione coledocica per via laparoscopica. Successivamente alla dilatazione del dotto cistico vi viene inserito un coledocoscopio flessibile che si introduce in addome attraverso uno degli accessi mini-invasivi minori e viene fatto proseguire fino in coledoco. B, Attraverso il canale operatore del coledocoscopio viene introdotto un catetere a cestello con il quale si aggancia il calcolo coledocico. Il catetere a cestello viene estratto assieme al coledocoscopio. (A e B, da Curet MJ, Zucker KA: Laparoscopic surgery of the biliary tract and liver. In Zuidema GD [ed]: Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1996).
Ampolla di Vater
Il catetere a cestello viene estratto con il calcolo assieme al coledocoscopio
Il catetere a cestello ingabbia il calcolo
B
enterica generalmente si crea a seguito di un episodio di colecistite acuta con gangrena della parete della colecisti e perforazione in un viscere viciniore, ovvero dipende dalla presenza di un calcolo incuneato che aumentando la pressione sulla parete della via biliare ne causa la necrosi. L’ileo biliare avviene più comunemente nell’età avanzata (età media >70 anni). Sebbene l’ileo biliare rappresenti l’1% delle occlusioni del piccolo intesti-
no e si manifesti nell’1% dei pazienti con colelitiasi, esso giunge a rappresentare fino al 25% delle occlusioni intestinali dell’anziano che non abbia ricevuto pregressi interventi chirurgici e non sia portatore di ernie. La presentazione clinica dell’ileo biliare è quella dell’occlusione intestinale con nausea, vomito e dolore addominale. Il dolore può essere episodico o ricorrente a mano a mano che il calcolo progredisce lungo il tu-
1095
VIE BILIARI
Sinistra
Destra Tonaca muscolare longitudinale Tonaca muscolare circolare
Coledoco distale
Iato Sfintere coledocico superiore
X1 Margine superiore (s int)
Dotto pancreatico Sfintere pancreatico Margine inferiore (s ext) C1 Iato
Lemn.bas. Sfintere coledocico inferiore (tonaca superficiale)
Ghiandole Fascio longitudinale anteriore
Sfintere dell’ampolla Sfintere dell’ampolla
Figura 50-17. Illustrazione dello sfintere di Oddi nell’uomo. Dimostrazione che lo sfintere muscolare avvolge l’ampolla, il coledoco distale ed il dotto pancreatico distale. (Da Boyden EA: The anatomy of the choledochoduodenal junction in man. Surg Gynecol Obstet 1957; 104:641, Fig. 17, riprodotta per gentile concessione).
patica sono la stasi biliare, le infezioni biliari e la mucina biliare. I calcoli biliari intraepatici sono più spesso grandi e soffici con nuclei batterici e di bilirubinato di calcio e fanno parte dei calcoli pigmentari bruni44.
Clinica La presentazione dell’epatolitiasi comprende generalmente la colangite (67%) ed il dolore al quadrante addominale superiore destro (63%). L’ittero (39%) ed il prurito (6%) sono sintomi meno frequenti. La diagnosi viene confermata attraverso l’esecuzione dell’ecografia e la colangiografia endoscopica, percutanea o RMN (Fig. 50-18). La calcolosi intraepatica colpisce più spesso entrambi i dotti epatici44.
Trattamento Lo scopo della terapia è la correzione della malattia biliare scatenante oltre alla liberazione dei dotti epatici da tutti i calcoli. Spesso il raggiungimento di questo traguardo richiede approcci ripetuti. La scelta chirurgica comprende la colecistectomia, la resezione delle stenosi, neoplasie e cisti delle vie biliari extraepatiche seguita dalla coledocoscopia ed estrazione di tutti i calcoli intraepatici. La continuità bilioenterica viene ripristinata dal confezionamento di un’anastomosi bilio-digestiva tra il dotto epatico comune ed un’ansa digiunale esclusa ad Y secondo Roux vicariata su un drenaggio transepatico o mediante il posizionamento di un catetere epatico-cutaneo per tramite di una digiunostomia. In presenza di ostruzioni biliari prolungate o di atrofie parenchimali segmentarie può essere richiesta l’esecuzione di una resezione epatica. Nel 50% circa dei casi sono richieste procedure combinate ulteriori (coledocoscopia percutanea con dilatazione pneumatica) per liberare le vie biliari intraepatiche e trattare residue stenosi biliari persistenti. Attraverso l’insieme di questi approcci si riesce a raggiungere una liberazione ottimale delle vie biliari nel 94% dei casi44.
MALATTIE BILIARI BENIGNE NON LITIASICHE Stenosi benigne/lesioni iatrogene
bo digerente (occlusione migrante verso il basso). Una storia di disturbi correlati alla calcolosi colecistica (dolore al quadrante addominale superiore destro) è presente solo nel 50% di questi pazienti. Le radiografie dirette dell’addome dimostrano una distensione del piccolo intestino con presenza di livelli idro-aerei, ma possono anche fornire informazioni relative alla causa dell’occlusione (presenza di aerobilia o di calcolo calcifico lontano dalla colecisti). La sede dell’occlusione è spesso nella parte più ristretta del piccolo intestino (ileo) o del grosso intestino (colon sigma)49. Il trattamento dell’ileo biliare inizialmente non può prescindere dalla terapia conservativa dell’occlusione intestinale. Ma il gesto terapeutico risolutivo consiste nella rimozione del calcolo mediante un’enterotomia. Peraltro occorre ricercare la presenza di eventuali altri calcoli oltre a quello causa dell’occlusione in atto in quanto la calcolosi ritenuta è causa di recidiva di occlusione nel 10% dei casi. L’aggressione della fistola bilio-enterica con la sua riparazione e l’esecuzione della colecistectomia sono imperative per scongiurare colecistiti e colangiti ricorrenti altrimenti comuni in presenza di fistola bilio-enterica. Inoltre in questi pazienti la presenza di un cancro della colecisti è stata descritta nel 15% dei casi. Tuttavia in presenza di situazioni locali gravate da processi flogistici significativi ovvero nel paziente critico che non presenta condizioni generali favorenti un lungo tempo operatorio può essere prudente soprassedere all’intervento definitivo per attendere l’eventuale risoluzione del quadro generale per eseguire una ri-laparotomia ad indirizzo radicale.
Le stenosi biliari benigne si associano a svariate condizioni patologiche che comprendono la pancreatite cronica, la colangite sclerosante primaria, la colangite acuta batterica ovvero possono essere secondarie a traumi contusivi o penetranti dell’addome. Tuttavia la causa più frequente della stenosi benigna della via biliare principale è rappresentata dalle lesioni iatrogene a seguito di colecistectomia per via laparoscopica. Il maggior numero di lesioni viene riconosciuta nel corso dell’intervento o nella fase postoperatoria precoce ed in virtù del precoce riconoscimento e dell’opportuno trattamento i risultati a distanza sono buoni. Qualora invece il danno passi inosservato ovvero riceva un trattamento inadeguato il rischio di colangiti ricorrenti con sviluppo di cirrosi biliare secondaria ed ipertensione portale è consistente.
Calcolosi intraepatica La calcolosi intraepatica o epatolitiasi è endemica nel Pacifico asiatico e negli Stati Uniti questa malattia è infrequente al di fuori degli immigrati asiatici. Nella gran parte dei casi l’epatolitiasi si associa con malattie biliari più comuni, quali le stenosi benigne della via biliare principale, la colangite sclerosante primaria, le cisti coledociche ed i tumori della via biliare. L’epatolitiasi è svincolata da altre cause predisponesti in meno del 10% dei casi. Fattori predisponenti la formazione della calcolosi intrae-
Figura 50-18. Colangiografia transepatica che illustra una calcolosi intraepatica multipla.
1096
ADDOME
Patogenesi
Clinica
La maggioranza delle lesioni alla via biliare principale avviene nel corso della video-laparo-colecistectomia. È questo l’intervento chirurgico addominale maggiormente eseguito, con più di 700.000 casi praticati annualmente negli Stati Uniti. Prima dell’avvento della tecnica miniinvasiva il rischio di danni al coledoco era relativamente infrequente (circa 1 ogni 800 colecistectomie laparotomiche). Il rischio di lesioni iatrogene con la tecnica laparoscopica è maggiore rispetto a quello osservato con la tecnica a cielo aperto. Molti studi su grandi popolazioni di pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica hanno dato una stima di una frequenza di lesioni del coledoco pari a 0,85% (1 ogni 120 interventi). L’incidenza di lesioni biliari gravi è di circa 0,55% e quella di fistole biliari interne e danni minori dello 0,3%. I fattori implicati nel rischio di danneggiare la via biliare principale in corso di colecistectomia laparoscopica vertono principalmente sull’esperienza del chirurgo. Successivamente ai primi 20 interventi l’esperienza del chirurgo aumenta e il rischio di provocare lesioni biliari si riduce. Tuttavia studi di popolazione hanno dimostrato che la frequenza di lesioni iatrogene non si è ridotta tra i primi anni ’90 e la metà degli anni ’90, il quale rilievo suggerisce che si sia oramai raggiunto il livello minimo di rischio di generare questo tipo di lesioni1. Vi sono anche dei fattori locali che possono aumentare la difficoltà dell’intervento e quindi condizionare un aumento del rischio di provocare lesioni iatrogene. Tra queste includiamo la presenza di processi flogistici cronici, l’obesità, la presenza di cospicuo grasso nella zona dell’intervento, una sua cattiva esposizione e l’emorragia che può turbare la visione laparoscopica. Inoltre quali criteri di ordine generale, l’età avanzata del paziente, il sesso maschile ed una lunga storia sintomatologica precedente l’intervento aumentano la difficoltà dell’operazione chirurgica. Il rischio di lesioni iatrogene del coledoco infine aumenta in presenza della colecistite acuta rispetto alla colecistite cronica (1,3% contro 0,6%). Un’anatomia biliare aberrante viene spesso citata come fattore predisponente la lesione biliare. L’anomalia anatomica di più frequente coinvolgimento nel danneggiamento iatrogeno della via biliare principale è la presenza di un dotto epatico destro che decorre lungo il triangolo di Calot prima di confluire nel dotto epatico comune. Raramente il dotto cistico confluisce in un piccolo dotto epatico destro aberrante che viene scambiato per il dotto cistico e viene legato e sezionato. Nel corso della condotta operatoria vari fattori vengono riconosciuti come predisponenti una lesione biliare. La lesione biliare classica si determina quando il dotto cistico ed il coledoco vengono stirati e raddrizzati per eccessiva trazione sull’infundibolo ed il coledoco è scambiato per il dotto cistico, isolato, legato e sezionato (Fig. 50-19A)9. Mano mano che la dissezione procede in direzione craniale il coledoco viene separato ad una distanza variabile dall’ilo ed anche l’arteria epatica destra rischia di essere scambiata per l’arteria cistica e sezionata su legature. Anche una trazione eccessiva sul dotto cistico può indurre ad errori intraoperatori culminanti nell’apposizione di una clip sulla via biliare principale (Fig. 50-19B). Altri esempi di gesti operatori da non praticare includono una dissezione troppo profonda verso il parenchima epatico, con rischio di ledere i dotti intraepatici, un errato posizionamento di clip sul dotto cistico ed un uso spregiudicato dell’elettrobisturi53. L’esecuzione di routine della colangiografia intraoperatoria viene raccomandata nell’ottica della prevenzione dei danni della via biliare principale, ma non ci sono dati conclusivi che supportino questa lettura. La colangiografia consente sicuramente di ottenere una raffigurazione dell’albero biliare, ma è indubbio che le lesioni si verifichino a prescindere dall’esecuzione della colangiografia. L’incidenza delle lesioni biliari iatrogene può essere ridotta dall’attenta esposizione delle strutture del triangolo di Calot e il chiaro riconoscimento della giunzione biliare tra cistifellea e dotto cistico prima della sezione di qualsiasi struttura (Fig. 50-20)53. L’insorgenza di lesioni biliari e stenosi può seguire l’esecuzione anche di altri interventi chirurgici addominali. Una stenosi si può ingenerare nella sede dell’incuneamento di un calcolo nella via biliare principale ovvero nella sede di una coledocotomia. Gli interventi di gastrectomia con sezione prossimale del duodeno, specie in presenza di malattia peptica acuta con processo flogistico significativo, sono associati ad una piccola incidenza di stenosi biliari e queste possono insorgere anche a seguito del confezionamento di anastomosi bilio-digestive.
Il riconoscimento delle lesioni biliari può avvenire precocemente nel periodo postoperatorio ovvero essere un rilievo a distanza di mesi o anni dopo l’intervento chirurgico che lo ha provocato. Un quarto circa delle lesioni gravi (a carico del coledoco o del dotto epatico comune) vengono riconosciute nel corso dell’intervento a seguito della comparsa di una perdita di bile, di una raffigurazione incongrua dell’albero biliare alla colangiografia o di un tardivo riconoscimento delle anomalie anatomiche che ne sono alla base. Il riconoscimento della lesione nella restante quota di casi avviene in tempi variabili nel corso del postoperatorio. La presenza di una perdita di bile dal moncone del dotto cistico o da un dotto epatico destro aberrante sezionato o da una lesione incompleta della parete antero-laterale del coledoco diviene sintomatica normalmente entro una settimana dalla colecistectomia con febbre e dolore cui si può aggiungere un modesto rialzo dei livelli sierici della bilirubina (2,5 mg/dl) con rilievo di una raccolta biliare o di un coleperitoneo. Più di rado avviene il riscontro di fuoriuscita di bile dal drenaggio postoperatorio o dalle incisioni chirurgiche. Nel caso di lesioni che abbiano causato l’occlusione del coledoco o del dotto epatico comune senza una fistola biliare, l’ittero con o senza dolori addominali è il sintomo di presentazione classica. Più raramente può occorrere che i pazienti giungano all’osservazione dopo mesi o anni con una storia di colangiti o il rilievo di una cirrosi esito di una lontana lesione biliare iatrogena misconosciuta53.
Diagnosi Vi è una chiara sequenza di esami diagnostici che generalmente precisa la diagnosi e comincia il trattamento della lesione biliare. Nel caso di lesioni condizionanti una perdita di bile gli esami iniziali sono un’ecografia o una TC addominali per definire la presenza di una raccolta circoscritta ovvero uno spandimento generalizzato. Si potrà così provvedere anche al drenaggio percutaneo della raccolta liquida. La persistenza di fuoriuscita di bile dal drenaggio cavitario suggerisce la presenza di una fistola biliare attiva che potrà essere dimostrata anche in maniera non invasiva mediante l’esecuzione di una colescintigrafia con TC-HIDA. La definizione dell’anatomia dell’albero biliare in presenza di un drenaggio esterno potrà essere acquisita mediante fistolografia, mentre in assenza di una fistola esterna occorrerà l’esecuzione di una colangiografia endoscopica53. La valutazione diagnostica in presenza di ittero sarà differente. L’ecografia o la TC addominali dimostreranno la presenza di una dilatazione dell’albero biliare extra ed intraepatico dando informazioni circa il presunto livello della lesione stenosante, specie se la dilatazione è a carico di un solo emisistema intraepatico. Nel caso di una dilatazione dell’albero biliare intraepatico si eseguirà una colangiografia percutanea transepatica attraverso la quale si potrà posizionare un drenaggio biliare esterno che risolverà l’ittero, decomprimerà l’albero biliare, definirà la sede della lesione e fornirà i dati necessari per la programmazione dell’opportuna terapia.
Trattamento Il trattamento appropriato di una lesione biliare deve tener conto del tempo intercorso tra la genesi della lesione e la diagnosi e deve prendere in considerazione il tipo, l’estensione ed il livello della lesione. La perdita di bile dal moncone del dotto cistico può generalmente essere trattata con risoluzione mediante drenaggio percutaneo ed eventuale posizionamento di un’endoprotesi biliare temporanea. Le lesioni incomplete della parete laterale del dotto biliare comune se riconosciute nel corso della colecistectomia impongono il posizionamento di un drenaggio a T che può essere inserito per tramite della lesione stessa, eventualmente ampliandola. Qualora la lesione sia molto ampia è opportuna la sua riparazione ed il posizionamento del drenaggio di Kehr attraverso una nuova coledocotomia prossimale o distale rispetto al danno. I dotti di diametro inferiore a 3 mm ovvero quelli segmentari possono essere legati, mentre quelli di calibro maggiore molto probabilmente drenano più di un segmento epatico e devono essere ricostruiti. Le lesioni biliari maggiori, ivi incluse le transezioni del coledoco e del dotto epatico comune, dovrebbero essere riparate, qualora riconosciute, nel corso della colecistectomia. Nel caso si pervenga al loro
VIE BILIARI
1097
Dotti epatici sezionati accidentalmente
Dotto cistico Dotto epatico comune Coledoco Figura 50-19. A, Classica lesione iatrogena della via biliare principale in corso di video-laparo-colecistectomia. Il dotto cistico ed il coledoco sono allineati a seguito della trazione sulla colecisti. Sezione di un segmento del colecodo e del dotto epatico proprio. B, L’eccessiva trazione craniale sulla colecisti può stirare il coledoco fuori dalla sua sede normale, portando a posizionare la clip distale a livello della confluenza tra il dotto cistico ed il dotto epatico proprio. (A, da Branum G, Schmitt C, Baillie J, et al.: Management of major biliary complications after laparoscopic cholecistectomy. Ann Surg 21[5]:532-541, 1993. B, da Curet MJ, Zucker KA: Laparoscopic surgery of the biliary tract and liver. In Zuidema GD [ed]: Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1996).
A
B
riconoscimento nel periodo precoce postoperatorio esse dovranno essere trattate come prima scelta mediante posizionamento di un drenaggio biliare transepatico ai fini decompressivi, cui farà seguito il reintervento esplorativo e riparativo dopo 6-8 settimane dal primo in modo da consentire di superare la fase infiammatoria acuta postoperatoria. L’obiettivo della riparazione chirurgica definitiva è il confezionamento di un’anastomosi bilio-digestiva muco-mucosa che non sia in tensione. Ricostruzioni dirette con anastomosi bilio-biliari tra i due monconi del dotto danneggiato sono praticabili solo nei rari casi nei quali non vi sia perdita di sostanza tale da porre in tensione l’a-
nastomosi, la quale cosa espone al rischio di una cicatrice imperfetta con fistolizzazione ovvero aumenta il rischio di una stenosi postoperatoria. Nella maggioranza dei casi si eseguirà un’anastomosi coledoco-digiunale termino-laterale su ansa esclusa ad Y secondo Roux ovvero, più comunemente, un’anastomosi epatico-digiunale (Fig. 5021)11. In caso di stenosi che coinvolgano la biforcazione dei dotti epatici oppure il dotto epatico destro, ovvero il sinistro, può essere necessaria l’esecuzione di una duplice anastomosi epatico-digiunale. Il posizionamento preoperatorio di drenaggi biliari transepatici è di ausilio quale repere dei dotti epatici, specie di fronte a stenosi prossimali.
Figura 50-20. Visione che si ottiene dopo la dissezione del triangolo di Calot con esposizione del dotto cistico e dell’arteria cistica che entrano chiaramente nella colecisti. A questo punto si può procedere con la legatura in sicurezza del dotto cistico. (Da Strasberg SM, Hertl M, Soper NJ: Analysis of the problem of biliary injury during laparoscopic cholecistectomy. Riprodotto con il permesso dell’American College of Surgeons [Journal of the American College of Surgeons, 1995, Vol. 180, pp. 101-125].)
Letto della colecisti
Dotto comune stenotico (contenente un catetere di Ring)
A Catetere di Ring
B
Confluenza dei dotti epatici
Figura 50-21. A, La figura illustra la riparazione di una lesione biliare esito di una stenosi del dotto epatico proprio. Il coledoco viene identificato e circondato. B, La parete anteriore del coledoco viene sezionata in un tratto in cui appare normale ed il catetere transepatico viene rimosso dal dotto distale.
1099
VIE BILIARI
Confezionamento della parete anteriore di epatico-digiunoanastomosi
C
Figura 50-21. Segue. C, Dopo la resezione del tratto biliare stenotico si ricostruisce la via di deflusso biliare mediante confezionamento di un’anastomosi epatico-digiunale, sulla guida di un catetere plastico, su ansa esclusa ad Y secondo Roux. D, visione completa dell’ansa esclusa digiunale con illustrazione dell’accesso transmesocolico. (Da A a D, da Cameron JC: Atlas of Surgery, Vol. 1, Philadelphia, BC Decker, 1990).
Epatico-digiunoanastomosi Endoprotesi plastica nel digiuno
Catetere biliare plastico Accesso transmesocolico dell’ansa digiunale defunzionalizzata a Y secondo Roux Colon transverso
Digiuno-digiunoanastomosi termino-laterale
D
Inoltre questi drenaggi conviene che siano lasciati in sede per parecchi mesi nel postoperatorio per mantenere detesa la ricostruzione biliare confezionata e poter avere una via di visualizzazione dell’albero biliare utile nel monitoraggio postoperatorio31. Le stenosi biliari nelle quali il dotto danneggiato rimane intatto oppure quelle delle anastomosi chirurgiche possono essere suscettibili di trattamento dilatatorio pneumatico ovvero mediante posizionamento di endoprotesi attraverso la via endoscopica o quella percutanea.
Risultati I risultati delle riparazioni chirurgiche delle stenosi biliari sono buoni nella maggioranza dei casi. La mortalità operatoria di questo tipo di intervento è zero nelle grandi casistiche e le complicanze più frequenti comprendono le colangiti, gli ascessi subfrenici o sottoepatici, le fistole biliari e l’emobilia. Al fine di una corretta valutazione dei risultati dei trattamenti chirurgici e conservativi delle lesioni biliari è neces-
1100
ADDOME
sario un monitoraggio nel lungo periodo in virtù della considerazione che recidive stenotiche delle anastomosi bilio-digestive possono manifestarsi anche anni dopo l’atto terapeutico. I due terzi delle ri-stenosi giungono all’osservazione clinica entro due anni dopo il loro trattamento, ma recidive sono state descritte anche dopo dieci anni. Nell’analisi dei risultati acquisiti in un’ampia casistica il 92% dei pazienti trattati era anitterico e senza segni e sintomi di colangite successivamente alla riparazione chirurgica di una lesione biliare iatrogena determinata per via laparoscopica. I fattori che influenzano i risultati della terapia chirurgica sono il livello della lesione nell’ambito dell’albero biliare ed il tipo di stenosi che la lesione ha determinato. Tanto più le stenosi sono prossimali (a livello della confluenza dei dotti epatici destro e sinistro) tanto minori saranno i successi della riparazione chirurgica, e parimenti le stenosi distali (al di sotto dell’origine del dotto epatico comune) hanno maggiori garanzie di successo alla chirurgia ricostruttiva. Nel caso di prime riparazioni chirurgiche di lesioni duttali il rischio di recidiva stenotica è inferiore rispetto ai casi di reinterventi di ricostruzione successivi a fallimenti di operazioni precedenti (2,5% contro 25%). Il trattamento della stenosi mediante dilatazione pneumatica ovvero posizionamento di endoprotesi per via percutanea o endoscopica riesce a risolvere l’ittero e la presenza di colangite nel 64% dei pazienti, dei quali la metà dei casi già sottoposti a tentativi di riparazione chirurgica.31
Colangite acuta La colangite acuta è un’infezione batterica dell’albero biliare che presenta un’ampia gamma di gravità che va dalle forme autolimitanti a quelle gravi fino a quelle potenzialmente letali. La triade clinica di febbre, ittero e dolore che si associa alla colangite fu descritta per la prima volta nel 1877 da Charcot, il quale postulò che la stasi biliare associata alla patologia ostruttiva biliare vi giocava un ruolo patogenetico significativo.
Fisiopatologia La colangite acuta clinicamente evidente insorge a seguito della presenza dei seguenti due fattori: (1) una significativa concentrazione di batteri nella bile e (2) un’ostruzione biliare (Fig. 50-22)47. Sebbene la coltura della bile contenuta nella cistifellea e di quella della via biliare principale sia normalmente sterile, in presenza di calcolosi biliare Alle vene epatiche
? 250 mm H2O + 200 mm H2O – Batteri Pus Linfatici Aumento di pressione
Sistema venoso Ostruzione calcolotica completa Figura 50-22. La colangite acuta insorge quando sono presenti sia un’infezione batterica biliare che un’ostruzione al deflusso della bile. In questa situazione la batteriemia sistemica dipende dal reflusso di batteri nelle vene epatiche e nei vasi linfatici periepatici. (Da Pitt HA, Longmire WPS: Suppurative cholangitis. In Hardy JM [ed]: Critical Surgical Illness, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1980).
o altra causa di ostruzione biliare, l’incidenza di positività degli esami colturali della bile aumenta (vedi batteriologia). I batteri più comunemente coinvolti nelle infezioni biliari sono E. Coli, Klebsiella, enterococchi e Bacteroides Fragilis58. Peraltro anche in presenza di bile infetta ed alte concentrazioni batteriche, l’evidenza clinica di colangite e sepsi non si sviluppa se non a seguito di elevate pressioni intraduttali secondarie ad un’ostruzione del deflusso biliare. La normale pressione dell’albero biliare varia da 7 a 14 cm H2O. In presenza di bile infetta senza ostruzione biliare il sangue effluente dal fegato per tramite delle vene sovraepatiche e la linfa del sistema peri-epatico sono sterili. Ma a seguito della comparsa di ostruzioni biliari anche parziali la pressione del sistema biliare aumenta fino a 1829 cm H2O e si verifica di conseguenza la comparsa di infezione a livello ematico e linfatico. La febbre, spesso preceduta da brivido, che caratterizza la colangite è il risultato della batteriemia sistemica causata dal reflusso colangio-venoso e colangio-linfatico (Fig. 50-22).
Eziologia Le cause di colangite più comuni sono la coledocolitiasi, le stenosi biliari benigne, le stenosi delle anastomosi bilio-digestive, i colangiocarcinomi ed i tumori papillari. Fino al 1980 la coledocolitiasi era riportata quale causa dell’80% delle colangiti, mentre oggigiorno sono le malattie maligne ad essere divenute la loro causa principale. Anche le colangiografie, sia percutanea che endoscopica, con posizionamento di endoprotesi costituiscono causa di colangite e spesso queste procedure vengono eseguite in pazienti affetti da ostruzioni di origini maligne e non resecabili42.
Clinica La clinica della colangite è molto variabile. Vi sono pazienti che si presentano paucisintomatici tanto da non aver ricevuto sufficiente attenzione a causa dei loro sintomi. Dall’altra parte vi sono situazioni cliniche che si presentano con i sintomi dello shock settico conclamato con grave compromissione sistemica caratterizzata da febbre, ittero, dolore addominale, obnubilazione sensoriale ed ipotensione (cinque criteri di Reynold). La febbre è il sintomo di maggiore presentazione ed è spesso accompagnata da brividi. L’ittero è spesso di facile rilievo all’esame obiettivo anche se può essere assente, specie nei pazienti portatori di endoprotesi biliari. Il dolore è spesso, se presente, modesto, e se è vivo con difesa addominale obiettiva occorre postulare la presenza di una colecistite acuta. In generale lo shock settico si presenta all’esordio nel 4-5% dei casi34.
Diagnosi Sebbene la diagnosi di colangite acuta batterica sia di pertinenza eminentemente clinica, gli esami di laboratorio possono essere di aiuto nel suffragare la presenza di un’ostruzione biliare. Sono generalmente presenti leucocitosi, aumento della bilirubinemia, dei livelli sierici delle transaminasi e di quelli degli enzimi di colestasi. Anche la radiologia è utile nella conferma del sospetto clinico. L’ecografia, la TC e la RMN sono utili nel dimostrare in maniera non invasiva la presenza di una dilatazione dell’albero biliare, di masse pancreatiche e talora anche di calcolosi coledocica, ma la colangiografia sarà l’esame cardine per il raggiungimento della diagnosi ed al tempo stessa per l’inizio della terapia. È consigliato l’impiego di un’antibioticoprofilassi prima dell’esecuzione della colangiografia in quanto sia la metodica endoscopica che quella percutanea sono gravate da 4-7% di comparsa di episodi infettivi.
Trattamento Il trattamento iniziale della colangite consiste nell’introduzione di una terapia antibiotica. Alcuni pazienti con sintomatologia blanda possono ricevere solo un trattamento per via orale e continuare l’osservazione a livello ambulatoriale, ma in presenza di una clinica rilevante è necessario il ricovero, che avverrà in unità di terapia intensiva nel caso di shock settico. Per i pazienti ospedalizzati è opportuno predisporre una terapia infusionale e la somministrazione parenterale dell’antibiotico che dovrà coprire i patogeni comunemente iso-
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VIE BILIARI
lati nel tratto biliare, ovvero essere scelto sulla base dell’identificazione del germe in causa (vedi scelta dell’antibiotico). La gran parte dei pazienti con colangite presenta una valida risposta clinica all’inizio della terapia antibiotica, ma nel 15% dei casi dei pazienti che non rispondono all’antibiotico nel giro di 12-24 ore e nei pazienti con colangite tossica e shock settico occorrerà effettuare una decompressione dell’albero biliare per via endoscopica o percutanea. La scelta della via di approccio si basa sulla sede dell’ostruzione e sulla sua natura, oltre che sull’ipotesi di terapia definitiva che si pensa di poter eseguire. Nel caso di ostruzioni prossimali all’ilo epatico e di stenosi di anastomosi bilio-digestive sarà scelta la via percutanea, mentre nel caso di coledocolitiasi e ostruzioni maligne peri-ampollari sarà preferita la tecnica endoscopica. Quest’ultima comprende sia la papillosfinterotomia con estrazione del calcolo che il posizionamento di un sondino naso-biliare o di un’endoprotesi interna. I risultati di una randomizzazione tra il drenaggio biliare endoscopico e la chirurgia nel trattamento dei pazienti con colangite tossica e shock settico nei portatori di coledocolitiasi sono stati studiati prospetticamente da Lai e colleghi36. Lo studio ha dimostrato una riduzione della mortalità ospedaliera significativa nei pazienti trattati endoscopicamente rispetto ai pazienti chirurgici (10% contro 32%, P <0,03). Anche le complicanze correlabili alla procedura prescelta, fra le quali la polmonite, l’infezione della ferita operatoria e l’alterata funzionalità renale, sono apparse maggiormente rappresentate fra i pazienti sottoposti a chirurgia. Di fronte al paziente critico e nel caso non si disponga della possibilità di esecuzione di una decompressione biliare per via endoscopica o percutanea si suggerisce di limitare l’intervento chirurgico iniziale ad un’esplorazione del coledoco con posizionamento di un drenaggio a T, come unica procedura di salvaguardia della vita. In presenza di colangite tossica vi è un consistente rischio di complicanze e di morte. Nel complesso la mortalità da colangite è del 5% circa, e la presenza di malattia maligna, ascesso epatico e insufficienza renale aumentano sia il rischio di morte che il tasso di complicanze. L’assenza di malattia maligna aumenta significativamente il successo dell’antibioticoterapia e del drenaggio biliare decompressivo (Fig. 50-23), anche se è frequente la necessità di effettuare una riconsiderazione della scelta dell’antibiotico in funzione della risposta clinica che può non essere definitiva ancorché presente all’inizio58. Nel caso di fallimento della risposta alla terapia impostata occorre prendere in considerazione la possibilità che si sia creato un ascesso epatico, evento di non raro riscontro.
Colangite sclerosante primaria La colangite sclerosante primaria è una malattia del fegato ad impronta colestatica caratterizzata dalla presenza di stenosi fibrotiche a carico dell’albero biliare sia intra che extraepatico in assenza di cause predisponenti note. Il termine di colangite sclerosante secondaria identifica la pre-
Guarigioni
Insuccessi
senza di stenosi multiple dell’albero biliare determinate da colangiti acute, calcolosi della via biliare principale, lesioni biliari iatrogene o altre cause tossiche. Il decorso clinico della colangite sclerosante è variabile e comprende casi ad evoluzione favorevole in assenza di sintomatologia anche per anni e casi nei quali l’obliterazione dei dotti biliari causata dal processo fibrotico progredisce rapidamente verso la cirrosi biliare secondaria e l’insufficienza d’organo. Vi sono alcuni studi che suggeriscono che i fattori genetici ed immunologici siano determinanti nella patogenesi della colangite sclerosante primaria. Questa malattia è infatti più frequente nei portatori di alcuni aplotipi del sistema di istocompatibilità maggiore (HLA), quali B8/DR3, cosa che è peraltro frequente anche nei portatori di altre malattie autoimmuni, quali il diabete insulino-dipendente, la malattia di Graves, la sindrome di Sjögren e la miastenia grave.
Malattie associate Le malattie associate alla colangite sclerosante primaria sono diverse. L’associazione più consistente è nei confronti delle malattie infiammatorie croniche intestinali, soprattutto relativamente alla rettocolite ulcerosa. L’incidenza di rettocolite ulcerosa nei pazienti con colangite sclerosante primaria è del 60-72%. I pazienti con colangite sclerosante primaria presentano un aumentato rischio di colangiocarcinoma. Kornfeld e colleghi28, analizzando un numero rilevante di pazienti svedesi affetti da colangite sclerosante primaria i quali erano stati monitorati per 10 anni, hanno riportato un rischio dell’11% di sviluppare colangiocarcinoma. Inoltre il colangiocarcinoma può insorgere precocemente nel decorso della malattia e spesso è diagnosticato simultaneamente rispetto alla colangite sclerosante primaria. Molti dei pazienti che sviluppano il colangiocarcinoma non presentano una cirrosi2. Tra i pazienti portatori di colangite sclerosante evoluta a cirrosi e sottoposti a trapianto epatico la presenza nel fegato asportato di colangiocarcinoma è stata rilevata nel 10-15% dei casi23.
Clinica La storia naturale della colangite sclerosante primaria è molto variabile con casi a decorso rapidamente evolutivo verso l’insufficienza epatica ed altri che rimangono asintomatici per anni. L’età media al tempo della diagnosi va da 40 a 45 anni ed i due terzi dei pazienti sono maschi3. La presentazione clinica può basarsi sul riscontro di alterati test di funzionalità epatica ovvero su segni e sintomi di colestasi (prurito, ittero e astenia). Circa il 75% dei pazienti è sintomatico al momento della diagnosi. All’esordio sintomi tipici di colangite batterica (febbre, dolore e ittero) sono rari, specialmente se in precedenza non sono stati eseguiti trattamenti diretti sull’albero biliare. In una piccola percentuale di pazienti la diagnosi viene accertata in presenza di segni e sintomi di malattia epatica cronica avanzata, con ascite, emorragia da rottura di varici esofagee e splenomegalia. Il tempo medio di sopravvivenza dei pazienti affetti da colangite sclerosante primaria dall’epoca della diagnosi è di 10-12 anni.
Recidive
Diagnosi
% di pazienti
La diagnosi di colangite sclerosante primaria viene generalmente raggiunta attraverso l’esecuzione della colangiografia retrograda endoscopica. Il quadro iconografico tipico dimostra stenosi multiple diffuse a tutto l’albero biliare, intra ed extraepatico (Fig. 50-24). Il coinvolgimento nella malattia dei soli dotti extraepatici avviene nel 5-10% dei casi. Spesso il livello dell’albero biliare maggiormente compromesso dalla malattia è la confluenza dei dotti epatici sinistro e destro. Nell’ambito dell’inquadramento clinico e della scelta del trattamento è inoltre importante definire istologicamente il grado di fibrosi, mediante l’esecuzione di una biopsia epatica.
Trattamento Benigne
Maligne
Figura 50-23. Frequenze di guarigioni, insuccessi e recidive in pazienti con colangiti causate da ostruzioni benigne o maligne. I risultati sono significativamente peggiori nei pazienti con ostruzioni maligne. (Da Thompson JE, Pitt HA, Doty JE, et al.: Broad spectrum penicillin as an adequate therapy for acute cholangitis. Surg Gynecol Obstet 1990:171:275, Fig. 1, riprodotta per gentile concessione).
Ad oggi la terapia medica della colangite sclerosante primaria è priva di risultati soddisfacenti. L’acido ursodesossicolico è in grado di ridurre la bilirubinemia e le transaminasemie ma non è risultato in grado di migliorare la sintomatologia e di ritardare la progressione della malattia. Le colangiografie, sia per via percutanea che per via endoscopica, han-
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ADDOME
TABELLA 50-7. Percentuale di sopravvivenza attuariale libera da trapianto in base al metodo di trattamento N
1 3 5 anno anni anni
TUTTI I PAZIENTI Resezione SE/DP Cateterismo percutaneo Procedure interventistiche combinate§
50 35 19 54
86 76 84 78
81 55^ 61 57^
71 36* 49 40*
PAZIENTI NON CIRROTICI Resezione SE/DP Cateterismo percutaneo Procedure interventistiche combinate
40 26 17 43
95 83 87 85
92 56* 64^ 59*
82 42* 51^ 46*
Abbreviazione: SE/DP, sfinterotomia endoscopica e dilatazione pneumatica. § Procedure interventistiche combinate includono pazienti trattati con dilatazioni pneumatiche o cateterismo percutaneo. *P < 0,01 nei confronti della resezione. ^P < 0,05 nei confronti della resezione. Modificata da Ahrendt SA, Pitt HA, Kalloo AN, et al.: Primary sclerosing cholangitis: resect, dilate, or transplant? Ann Surg 277(3):412-423, 1998.
Cisti biliari
Figura 50-24. Colangiografia percutanea con dimostrazione della confluenza dei dotti epatici (in basso a destra) e dei dotti epatici destri in un paziente con colangite sclerosante primaria. Evidenza di diffuse stenosi dell’albero biliare intraepatico.
La cisti coledocica è una rara dilatazione congenita del tratto biliare extra e/o intraepatico. Sebbene la presenza di cisti coledociche sia soventemente riscontrata nell’età pediatrica o adolescenziale la malattia viene spesso diagnosticata nell’età adulta. La sua incidenza è solo tra 1 ogni 100.000 ed 1 ogni 150.000 persone nei paesi occidentali, ma è molto maggiore in Giappone. La distribuzione per sesso vede una frequenza da tre ad otto volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini.
Eziologia e classificazione no consentito di eseguire dilatazioni e posizionamento di endoprotesi a livello delle stenosi biliari determinando un certo miglioramento nel breve periodo dei sintomi e dei livelli di bilirubina sierica. Pazienti sintomatici e persistentemente itterici possono essere candidati alla terapia chirurgica resettiva, purché il risultato della biopsia epatica escluda una fibrosi rilevante ed in particolare una cirrosi. L’esplorazione chirurgica dovrebbe inoltre essere considerata qualora non si possa escludere la presenza di colangiocarcinoma. In presenza di stenosi serrata della confluenza biliare la resezione del tratto stenotico con ricostruzione biliare mediante duplice epatico-digiunoanastomosi ha consentito di raggiungere risultati ragionevoli nel breve periodo. Ahrendt e colleghi3 hanno riportato i risultati dell’analisi di una casistica di 146 pazienti con colangite sclerosante primaria sottoposti a trattamento chirurgico resettivo o dilatazione con tecniche interventistiche. La sopravvivenza era risultata significativamente maggiore nel gruppo di pazienti non cirrotici trattati chirurgicamente rispetto a quello dei pazienti non chirurgici. Parimenti il tempo di latenza tra l’atto terapeutico e l’esecuzione del trapianto di fegato risultava significativamente più lungo tra i pazienti non cirrotici trattati con resezione rispetto a quelli trattati con la dilatazione non operatoria (Tab. 50-7)3. La colangite sclerosante primaria è una malattia progressiva che può portare ad una cirrosi biliare. I risultati del trapianto epatico per colangite sclerosante primaria e scompenso epatico funzionale terminale sono eccellenti. La sopravvivenza attuariale a 5 anni è dell’85% e quella dell’organo trapiantato del 72%. La comparsa di recidiva della malattia primaria è stata descritta nel 10% dei casi e può richiedere l’esecuzione del ri-trapianto. I trattamenti chirurgici eseguiti sulle vie biliari precedentemente al trapianto non hanno alcuna influenza sulla sopravvivenza post-trapianto. La sopravvivenza nel lungo periodo post-trapianto dei pazienti con colangite sclerosante primaria e un colangiocarcinoma di piccole dimensioni(<1cm di diametro) riscontrato nel corso dell’esame del fegato nativo rimosso (colangiocarcinoma incidentale) è simile a quella dei pazienti senza colangiocarcinoma23.
Il frequente riscontro di cisti coledociche nell’infanzia fa presupporre per una loro origine congenita. Nel 90-100% dei portatori di cisti coledociche è presente un’anomala giunzione pancreato-biliare. In questo caso il dotto pancreatico incontra il coledoco più di un centimetro prossimalmente all’ampolla, la qual cosa è causa della presenza di un lungo dotto comune e determina un reflusso di succhi pancreatici nella via biliare. Quest’ultimo reflusso causa un aumento della pressione endobiliare ed è alla base di una situazione di flogosi cronica a carico dell’epitelio biliare che potrebbero entrambi stare all’origine della formazione delle cisti coledociche. La classificazione attualmente utilizzata per le cisti coledociche è stata originariamente proposta da Alonso-Lej e successivamente modificata da Todani (Fig. 50-25)15. Le cisti di tipo I (dilatazioni fusiformi o cistiche dei dotti biliari extraepatici) sono le più comuni e rappresentano il 50% delle cisti coledociche. Le cisti di tipo IV (dilatazioni cisti-
Tipo
Morfologia
Tipo
Morfologia
Cisti extraepatica solitaria fusiforme
Cisti extra ed intraepatiche fusiformi
Diverticolo extraepatico sovraduodenale
Cisti extraepatiche multiple
Diverticolo intraduodenale: coledococele
Cisti intraepatiche multiple: malattia di Caroli
Figura 50-25. Modificazione di Todani della classificazione di Alonso-Lej delle cisti coledociche. (Riprodotta da Am J Surg, Vol. 165, Chijiiwa K, Koga A, Surgical management and long-term follow-up of patients with choledochal cysts, pp. 238-242. Copyright 1993, con il permesso di Excerpta Medica Inc).
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VIE BILIARI
che dei dotti biliari sia intra che extraepatici) sono anch’esse frequenti con il 35% del totale. Le cisti di tipo II (diverticoli sacculari dei dotti extraepatici), quelle di tipo III (dilatazioni coledociche all’interno della parete duodenale – duodenoceli–) e quelle di tipo V (cisti intraepatiche – malattia di Caroli –) sono molto meno frequenti ed ogni tipo rappresenta meno del 10% del totale delle cisti coledociche.
zazione geografica. Negli Stati Uniti i nativi americani presentano il maggior rischio di cancro della colecisti, e, in maniera simile, nel Cile si dimostra un’incidenza particolarmente alta di cancro della colecisti.
Eziologia
La classica triade sintomatologica della cisti coledocica è data da dolore al quadrante addominale superiore destro, ittero e rilievo di massa addominale, ma essa è completa in meno del 10% dei pazienti. La clinica può differire in funzione dell’età del paziente, bambino o adulto. Nell’adulto i sintomi più frequenti sono il dolore (87%) e l’ittero (42%), mentre sono meno frequenti la nausea (29%), la febbre (26%), la pancreatite (23%) ed il rilievo di una massa addominale (13%)33. Anormalità degli esami di funzionalità epatica vengono riscontrate nel 60% dei casi di adulti con cisti coledociche, sebbene siano riscontri non specifici. Alla diagnosi si giunge mediante esami ecografici e TC, ma vi può essere un mancato riconoscimento della lesione nel caso non si pensi alla sua possibilità interpretando la dilatazione biliare per la colecisti ovvero un’ansa intestinale. Al fine della definizione del tipo di cisti e per poter programmare un piano di trattamento occorre eseguire una colangiografia (endoscopica, percutanea ovvero in RMN).
Sono stati riconosciuti alcuni fattori che aumentano il rischio di sviluppare il cancro della colecisti e fra questi la litiasi biliare è il principale a causa della sua grande prevalenza nella popolazione. Altri fattori riconosciuti sono la presenza di una giunzione pancreato-biliare anomala, la cistifellea a porcellana ed altre malattie biliari benigne, come le cisti coledociche e la colangite sclerosante primaria42. Tra la colelitiasi ed il tumore maligno della cistifellea è stato da tempo riconosciuto la presenza di una forte associazione, dato che la colelitiasi è presente nel 75-90% dei casi di cancro della colecisti42. L’incidenza della litiasi aumenta con gli anni ed entro il compimento dei 75 anni di età i calcoli biliari si sono sviluppati nel 35% delle donne e nel 20% degli uomini statunitensi. In presenza di colelitiasi e colecistite cronica l’incidenza del cancro della colecisti è circa sette volte maggiore rispetto a quella in assenza di litiasi biliare. Inoltre il rischio di sviluppare un cancro della colecisti è maggiore nei portatori sintomatici di colelitiasi rispetto a quelli asintomatici. Fra i pazienti che subiscono la colecistectomia per litiasi circa l’1% si dimostra portatore di un cancro occulto della colecisti42.
Trattamento
Istologia e stadiazione
Il trattamento appropriato delle cisti coledociche di tipo I e II comprende la colecistectomia, la resezione del tratto biliare extraepatico coinvolto e la ricostruzione della continuità biliare mediante il confezionamento di un’anastomosi bilio-digestiva su un’ansa defunzionalizzata secondo Roux. Nel passato la scelta di eseguire un drenaggio interno della cisti in un’ansa esclusa secondo Roux ha condotto ad un rischio proibitivo di colangite, epatolitiasi e sviluppo tardivo di colangiocarcinoma all’interno della cisti. Lo sviluppo di colangiocarcinoma è infrequente nei bambini affetti da cisti coledociche, mentre il suo rischio aumenta nell’adulto ove può essere fino al 15% ed è uno dei motivi che induce all’esecuzione di un trattamento resettivo della cisti coledocica33. La resezione della via biliare extraepatica malata viene raccomandata anche per le cisti di tipo IV. Nel caso le cisti siano a sviluppo unilobare potrà essere presa in considerazione la lobectomia epatica, mentre nel caso di cisti biliari intraepatiche bilobari il rischio di ostruzione biliare da calcolosi intraepatica aumenta e sarà necessario provvedere alla periodica disostruzione dell’albero biliare garantendo un continuo accesso alla via biliare mediante posizionamento di endoprotesi e drenaggi biliari esterni.
Il 90% dei cancri della colecisti è formato da adenocarcinomi. Sono molto meno frequenti i tumori squamocellulari, quelli a grandi cellule, gli indifferenziati, quelli misti adeno-epiteliali ed i carcinoidi. Il 6% degli adenocarcinomi della colecisti risulta presentare atteggiamenti papillari all’esame istologico ed al momento della diagnosi sono in genere localizzati consentendo così il mantenimento di sopravvivenze degne di note. Al tempo della diagnosi il 25% dei cancri della colecisti è localizzato nell’ambito della parete della cistifellea, il 35% presenta metastasi ai linfonodi regionali ovvero una diffusione ad organi adiacenti e il 40% metastasi a distanza13. Il drenaggio linfatico dalla colecisti avviene con modalità preordinate che correlano con la distribuzione delle localizzazioni metastatiche linfonodali viste nel cancro della colecisti51. Il flusso linfatico raggiunge dapprima il linfonodo del dotto cistico e da questo si indirizza ai linfonodi peri-coledocici. Quindi il flusso linfatico raggiunge i linfonodi siti posteriormente alla testa pancreatica e da questi si indirizza verso le stazioni intercavoaortiche. Una via secondaria del drenaggio linfatico dalla colecisti raggiunge i linfonodi retroportali e di seguito giunge a destra in quelli celiaci51. Un’invasione neoplastica del parenchima epatico viciniore alla cistifellea può avvenire per diffusione diretta specie a livello del letto della colecisti, ma può essere anche spia di una diffusione portale linfangitica ovvero di una distribuzione ematogena a distanza. La classificazione del tumore maligno della colecisti secondo i criteri del Comitato Congiunto Americano sul Cancro (AJCC), che si basano sulla grandezza del tumore primitivo, sulla presenza di metastasi linfonodali e di metastasi a distanza (TNM), è illustrata nella Tabella 50-864. Sulla base dello stadio tumorale viene individuato il trattamento appropriato e definita la prognosi.
Clinica
MALATTIE BILIARI MALIGNE Cancro della colecisti Il cancro della colecisti è un tumore maligno aggressivo che colpisce soprattutto il paziente anziano. Ad eccezione dei casi di stadi precoci riconosciuti accidentalmente nella colecisti asportata per malattia litiasica, la prognosi è generalmente infausta. Al tempo della diagnosi molti di questi pazienti non sono suscettibili di un trattamento chirurgico oncologicamente radicale, sicché la maggioranza dei pazienti riceve un trattamento non chirurgico. Un approccio chirurgico aggressivo nei casi a basso stadio ha dimostrato risultati incoraggianti gravati da una morbilità accettabile.
Incidenza Il tumore maligno della cistifellea rappresenta il quinto cancro gastrointestinale per frequenza di comparsa13,42. Il cancro della colecisti è 2-3 volte più comune nelle donne rispetto ai maschi e ciò è in parte dovuto alla maggiore prevalenza della patologia litiasica biliare nel sesso femminile3, 41, 42. Più del 75% dei pazienti affetti dal cancro della colecisti ha più di 65 anni13. Negli Stati Uniti vengono ogni anno riconosciuti circa 5.000 nuovi casi di cancro della colelitiasi e la sua incidenza complessiva è di 2,5 casi ogni 100.000 abitanti42. Peraltro l’incidenza del cancro della colecisti varia molto in funzione dell’origine etnica e della localiz-
Clinica Il cancro della colecisti perviene alla diagnosi nella stragrande maggioranza dei casi a seguito della comparsa di dolore addominale localizzato al quadrante superiore destro e quindi con una sintomatologia che mima quella più comunemente da addebitarsi a malattie biliari benigne, ma anche non biliari, di più frequente riscontro41. Sintomi meno comuni all’atto della presentazione sono il dimagrimento, l’ittero ed il rilievo di una massa addominale. Al fine della descrizione della tipica presentazione clinica del cancro della colecisti sono state individuate cinque differenti sindromi cliniche (Tab. 50-9)41. Nella maggioranza dei casi i sintomi di esordio sono quelli di una colecistite cronica, spesso con una recente modifica nella qualità e frequenza di comparsa degli episodi dolorosi. Un’altra presentazione comune mima la colangite acuta con comparsa di un dolore di breve durata associato a vomito, febbre e rilievo di difesa addominale. Anche la comparsa di dimagri-
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ADDOME
TABELLA 50-8. Stadiazione TNM del cancro della colecisti T1 Tumore che invade la lamina propria (T1a) o la tonaca muscolare (T1b) T2 Tumore che invade il connettivo perimuscolare, senza estensione oltre la sierosa o nel fegato T3 Tumore che perfora la sierosa o invade direttamente un organo adiacente o entrambi (estensione di 2 cm o meno nel fegato) T4 Tumore che si estende più di 2 cm nel fegato e/o in due organi adiacenti (stomaco, duodeno, colon, pancreas, omento, vie biliari extraepatiche, qualsiasi coinvolgimento epatico) N0 Assenza di metastasi linfonodali N1 Metastasi nei linfonodi del dotto cistico, pericoledocici e/o ilari N2 Metastasi nei linfonodi pancreaticoduodenali, portali, celiaci o mesenterico superiori M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza Stadio
Raggruppamento per stadio
I II III
T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 Qualunque T N2 M0 Qualunque T qualunque N M1
IVa IVb
Riprodotto con il permesso del Comitato Congiunto Americano per il Cancro (AJCC), Chicago, Illinois. L’originale di questo materiale è: The AJCC ® Cancer Staging Manual, 5th Edition (1997), pubblicata da Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
mento, ittero e dolore al quadrante addominale superiore destro sono segni e sintomi comuni nella presentazione di un’ostruzione biliare di origine maligna. Inoltre l’anoressia ed il calo ponderale in assenza di ittero possono ricondurre alla diagnosi di cancro della colecisti, come sintomi assolutamente non tipici per malattie biliari, ed infine la presentazione può includere, meno di frequente, emorragie o occlusioni gastroenteriche. Il cancro della colecisti è talora non riconosciuto e viene scambiato con la colecistite cronica, il cancro pancreatico, la colecistite acuta, la coledocolitiasi e l’idrope della colecisti.
Diagnosi L’ecografia è spesso l’indagine diagnostica di immediato impiego nella valutazione del paziente con sintomatologia dolorosa addominale localizzata al quadrante superiore destro. Il cancro della colecisti può spesso presentarsi con il rilievo ecografico di una massa che riempie il lume della cistifellea ovvero con un sovvertimento della parete della colecisti. La sensibilità dell’ecografia nella diagnosi del cancro della cistifellea è del 70-100%. La TC spesso dimostra una massa che rimpiazza la colecisti ovvero che si estende verso gli organi adiacenti (Fig. 50-26). L’esame TC con tecnica elicoidale definisce anche l’anatomia vascolare degli organi adiacenti. Con le recenti tecniche di RMN si riesce a ben differenziare il
Figura 50-26. TC addominale che dimostra un grosso cancro della colecisti che si estende fino al duodeno. Calcoli biliari (calcificazioni) sono presenti all’interno della massa.
cancro della colecisti dal fegato adiacente, come pure eventuali ostruzioni biliari e/o coinvolgimenti della vena porta nella crescita tumorale. In presenza di pazienti itterici la colangiografia può essere di ausilio. Alla colangiografia la tipica rappresentazione evidenzia un lungo restringimento a carico del coledoco. La presenza di aggressioni alle strutture vascolari epatiche principali (vena porta ed arteria epatica) sono riconosciute all’angiografia, alla TC spirale e alla RMN. Qualora alle indagini diagnostiche risulti la non praticabilità di un intervento resettivo che soddisfi i presupposti della radicalità oncologica, in sede TC o ecografia sarà utile l’esecuzione di una biopsia della massa per poterne confermare la natura.
Trattamento È la definizione dello stadio della malattia a indicare l’adeguata procedura di trattamento. I casi di pazienti con tumori confinati alla mucosa o sottomucosa (T1a) della colecisti si ascrivono nei portatori occulti di cancro della colecisti che ricevono la colecistectomia per malattia litiasica e nei quali il riscontro della patologia maligna è un’acquisizione postoperatoria. Questi casi hanno una sopravvivenza che rasenta il 100% a 5 anni dall’intervento. Quindi nel tumore T1a la colecistectomia è la terapia adeguata. Successivamente a video-colecistectomia sono state riportate sia recidive tumorali nelle sedi degli accessi operatori che carcinosi peritoneali, anche in pazienti con cancro in situ. La perdita di bile in cavità peritoneale è più frequente nel corso di colecistectomie laparoscopiche che non laparotomiche ed a questo evento si correla la tardiva metastatizzazione peritoneale. Nel caso quindi vi sia un sospetto preoperatorio di malattia maligna bisogna proporre la colecistectomia a cielo aperto. Il riscontro di un cancro della colecisti che abbia invaso la tonaca muscolare (T1b) ovvero che l’abbia superata (stadi II-IVa) è associato a un progressivo aumento del rischio di rilievo di metastatizzazione linfatica locoregionale. Queste condizioni necessitano di una “colecistectomia estesa”, con linfoadenectomia del dotto cistico, peri-coledocica, portale, celiaca destra e retropancreatica. Un’adeguata
TABELLA 50-9. Clinica del cancro della colecisti Sindrome di presentazione
Segni e sintomi
% di pz con cancro della colecisti*
Colecistite cronica (colica biliare)
Dolore postprandiale al quadrante superiore destro addominale, spesso con un recente cambiamento di tipologia Dolore al quadrante superiore destro addominale di breve durata, nausea, vomito, febbre, rigidità addominale Ittero, astenia, calo ponderale, anoressia, dolore Anoressia, calo ponderale, astenia Occlusione o emorragia gastroenterica
43
Colecistite acuta Ostruzione biliare maligna Tumore maligno non biliare Altri problemi gastroenterici
16 34 29 <5
*È presente una certa sovrapposizione nell’ambito delle differenti presentazioni cliniche. Modificata da Peihler JM, Crichlow RW: Primary carcinoma of the gallbladder. Surg Gynecol Obstet 1978;147:929, riprodotto per gentile concessione.
1105
VIE BILIARI
asportazione dei linfonodi peri-coledocici viene facilitata dalla resezione del coledoco. A causa della frequente invasione del parenchima epatico da parte della neoplasia, la colecistectomia estesa deve comprendere almeno 2 cm di margine parenchimale oltre il margine tumorale, rilevato all’ecografia oppure palpatoriamente. In caso di tumori di piccole dimensioni questo si ottiene con una resezione epatica a cuneo. In caso di tumori di grandi dimensioni potrebbe essere richiesta un’epatectomia regolata per essere oncologicamente radicali. Nella gran parte dei casi la terapia del cancro della colecisti è palliativa. Qualora nei casi nei quali non sia indicato l’intervento chirurgico si disponga di una diagnosi istologica certa è corretto considerare una palliazione non operatoria. Molti di questi pazienti presentano un ittero ostruttivo che può migliorare con il posizionamento di un drenaggio biliare, sia per via percutanea che per via endoscopica. Inoltre il dolore è un problema clinico rilevante che richiede un trattamento aggressivo per migliorare la qualità della vita residua. Relativamente a questo sintomo può essere presa in considerazione, per ridurre il fabbisogno di analgesia farmacologia, l’induzione per via percutanea del blocco dei gangli nervosi celiaci. I risultati della chemioterapia nel trattamento dei pazienti con cancro della colecisti sono scarsi. La somministrazione dell’associazione endovenosa di 5-fluorouracile ed acido levofolinico ad alte dosi con quella per via orale di idrossiurea ha raggiunto risposte parziali nel 30% dei casi ed una sopravvivenza mediana di 8 mesi nei pazienti con un cancro non resecabile22. Nel cancro della colecisti sono state segnalate esperienze circa l’impiego di radioterapia, sia intraoperatoria che esterna, ma non sono disponibili studi randomizzati che ne abbiano dimostrato la validità in termini di beneficio sulla sopravvivenza. Attualmente vi è la necessità di sperimentare l’impiego prospettico della chemioterapia nei pazienti in stadio II e III.
Sopravvivenza È lo stadio della malattia ad incidere sulla sopravvivenza. I pazienti con un cancro limitato alla mucosa ed alla sottomucosa (T1a) hanno generalmente una prognosi eccellente60. L’invasione da parte del tumore della tonaca muscolare (T1b) della cistifellea aumenta il rischio di recidiva neoplastica dopo un intervento resettivo radicale. Nell’analisi di una coorte di pazienti affetti da cancro della colecisti curati presso 172 grandi ospedali giapponesi la sopravvivenza dopo 5 anni dall’intervento chirurgico nei casi con tumore T1b è stata del 72%40. L’invasione da parte del tumore della tonaca muscolare e del tessuto sotto-sieroso aumenta il rischio di presenza di diffusione ai linfonodi locoregionali, che risulta rispettivamente del 15% e 50%60. Molti studi hanno riportato una sopravvivenza a 5 anni dall’intervento per stadi III e IV del 40-63% e 19-25%, rispettivamente (Fig. 50-27)5, 60. Peraltro sono frequenti i casi nei quali al tempo della diagnosi la diffusione neoplastica sia tale da precludere la possibilità di una resezione radicale, infatti meno del 15% di tutti i pazienti con cancro della colecisti è viva dopo 5 anni dalla diagnosi13. La sopravvivenza mediana dei pazienti in stadio IV è di soli 1-3 mesi.
Colangiocarcinoma Il colangiocarcinoma è un tumore maligno di raro riscontro che può sorgere in un tratto qualsiasi dell’albero biliare. La sede maggiormente coinvolta è la confluenza dei dotti epatici destro e sinistro (6080% dei casi). Meno frequentemente il colangiocarcinoma origina nella porzione distale del coledoco oppure nei dotti biliari intraepatici. Spesso il colangiocarcinoma si presenta con ittero e la sua presenza dovrebbe essere indagata in tutti i pazienti che presentino un ittero di natura ostruttiva. Qualora indicata, la resezione chirurgica radicale offre la più lunga sopravvivenza libera da malattia, ma molti pazienti vengono avviati ad interventi palliativi di derivazione biliare, ovvero a disostruzioni biliari non chirurgiche, in virtù dello stadio avanzato di malattia al tempo della diagnosi. Questa palliazione viene giustificata sulla base di cercare di ridurre la stasi biliare per diminuire il rischio di colangiti ed insufficienza epatica.
Incidenza Negli Stati Uniti ogni anno vengono riconosciuti da 2500 a 3000 nuovi casi di colangiocarcinoma42. L’incidenza del colangiocarcinoma aumenta con l’età e questi tumori sono di maggior riscontro negli uomini rispetto alle donne. Negli Stati Uniti l’incidenza globale del colangiocarcinoma è di 1 caso ogni 100.000 abitanti all’anno13, 42.
Fattori di rischio Sono molte le patologie correlate al rischio di colangiocarcinoma, quali la colangite sclerosante primaria, le cisti coledociche e l’epatolitiasi2, 28, 33, 42 . Le caratteristiche comuni di queste affezioni sono la presenza di calcolosi biliare, di stasi biliare e di infezione. Nella colangite sclerosante primaria il colangiocarcinoma insorge generalmente nell’albero biliare extraepatico e tipicamente intorno alla confluenza dei due dotti epatici principali, dando un’immagine di restringimento luminale difficilmente distinguibile da quelle tipiche della malattia benigna sottostante2. Nei portatori di colangite sclerosante primaria l’età media di comparsa di colangiocarcinoma è la quinta decade di vita, ma la durata della colangite sclerosante non sembra incidere sul rischio di colangiocarcinoma. Allo stesso modo, le cisti coledociche sono spesso riconosciute nell’età infantile ovvero nell’adolescenza, ma il rischio di colangiocarcinoma aumenta in modo stabile con l’aumentare dell’età del paziente33. Anche l’epatolitiasi è un riconosciuto fattore di rischio di colangiocarcinoma, con una frequenza del 5-10%42. Ulteriori fattori di rischio di colangiocarcinoma comprendono anomalie anatomiche biliari di origine congenita, l’esposizione al Thorotrast, l’assunzione di nitrosamine con la dieta e l’esposizione alla diossina42.
Classificazione e stadiazione La classificazione del colangiocarcinoma sulla base della sede distingue tre gruppi: (1) intraepatico, (2) peri-ilare e (3) distale (Fig. 50-
Figura 50-27. Sopravvivenza attuariale di pazienti affetti da cancro della colecisti distinti sulla base dello stadio di malattia. La sopravvivenza attuariale è migliore nei pazienti allo stadio I e II rispetto che III. Inoltre i pazienti con tumore allo stadio III presentano sopravvivenze significativamente superiori a quelle dimostrate dai pazienti in stadio IV. (Da Tsukada K, Hatakeyama K, Kurosaki I, et al.: Outcome of radical surgery for carcinoma of the gallbladder according to the TNM stage. Surgery 120:816, 1996).
% cumulativa di sopravvivenza
Stadio I Stadio II
Stadio III Stadio IV
Anni Tempi dopo l’intervento chirurgico
1106
ADDOME
Clinica
Intraepatico 6%
Peri-ilare 67%
Distale 27%
Figura 50-28. Classificazione del colangiocarcinoma in intraepatico, peri-ilare e distale con la loro distribuzione percentuale. (Da Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA, et al.: Cholangiocarcinoma: a spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 224[4]:463-473, 1996).
28)39. Il trattamento del tipo intraepatico è simile a quello dell’epatocarcinoma, mediante resezione epatica. Il tipo peri-ilare è quello di più comune riscontro e viene trattato mediante resezione del dotto biliare cui può o meno essere associata una resezione epatica. I tumori distali sono trattati in modo simile alle neoplasie peri-ampollari, mediante duodeno-cefalopancreasectomia. Inoltre Bismuth e colleghi7 hanno classificato i tumori biliari della confluenza dei dotti epatici sulla base della loro sede anatomica. I tumori di tipo I coinvolgono il coledoco, quelli di tipo II coinvolgono la confluenza dei dotti epatici senza estendersi ai dotti segmentari. I tumori di tipo IIIa e IIIb si estendono ai dotti segmentari rispettivamente destri e sinistri, ed infine i tumori di tipo IV coinvolgono i dotti biliari segmentari di entrambi i sistemi. Infine la classificazione TNM del Comitato Americano Congiunto del Cancro (AJCC) è presente anche per il colangiocarcinoma (Fig. 50-10)64 e distingue uno stadio I che comprende le neoplasie confinate alla mucosa e sottomucosa biliare, uno stadio II ove il tumore ha invaso il tessuto peri-duttale, uno stadio III con metastasi linfonodali locoregionali ed uno stadio IV con invasione di strutture adiacenti (IVa) ovvero metastasi a distanza (IVb). TABELLA 50-10. Stadiazione TNM del colangiocarcinoma extraepatico Stadio
Tumore
Linfonodi
Metastasi
I II III IVa IVb
T1 T2 T1-2 T3 Qualunque T
N0 N0 N1-2 Qualunque N Qualunque N
M0 M0 M0 M0 M1
T1, tumore che invade il connettivo sottoepiteliale (T1a) o la tonaca fibromuscolare (T1b). T2, tumore che invade il connettivo perifibromuscolare. T3, tumore che invade le strutture adiacenti: fegato, pancreas, duodeno, colecisti, colon, stomaco. N0, assenza di metastasi linfonodali. N1, metastasi nei linfonodi del dotto cistico, pericoledocici e/o ilari (es. legamento epatoduodenale). N2, metastasi nei linfonodi peripancreatici (solo della testa), periduodenali, periportali, celiaci, mesenterico superiori, e/o pancreaticoduodenali posteriori. M0, assenza di metastasi a distanza. M1, presenza di metastasi a distanza. Riprodotta per gentile concessione del Comitato Congiunto Americano per il Cancro (AJCC), Chicago, Illinois. L’originale di questo materiale è: The AJCC ® Cancer Staging Manual, 5th Edition (1997), pubblicata da Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
Più del 90% dei pazienti con colangiocarcinoma peri-ilare o distale si presenta con ittero39, 42, mentre i pazienti con colangiocarcinoma intraepatico generalmente presentano l’ittero solo tardivamente nel corso della progressione della malattia. Sintomi clinici di presentazione di minore frequenza sono prurito, febbre, dolore addominale modesto, astenia, anoressia e calo ponderale42. La colangite non è generalmente presente all’esordio, ma spesso compare a seguito delle manipolazioni sull’albero biliare. Ad eccezione del riscontro di ittero, l’esame obiettivo è comunemente negativo nei pazienti con colangiocarcinoma.
Diagnosi La maggioranza dei pazienti affetti da colangiocarcinoma peri-ilare o distale si presenta alla diagnosi con livelli aumentati di bilirubinemia totale, con valori superiori a 10 mg/dl. Analogamente si osserva spesso un incremento dei valori sierici di fosfatasi alcalina ed i livelli ematici di CA 19-9 possono essere aumentati, sebbene essi possano recedere una volta risolta l’ostruzione biliare. La valutazione radiologica nel colangiocarcinoma deve essere rivolta alla definizione dell’estensione della malattia, delineando l’invasione dei dotti epatici, del fegato, dei vasi portali e definendo l’eventuale presenza di metastasi a distanza. La valutazione iniziale comprende l’ecografia e la TC. I colangiocarcinomi intraepatici sono riconosciuti con facilità alla TC, mentre i tumori peri-ilari e quelli distali possono essere di difficile riconoscimento sia all’ecografia che alla TC42. La presenza di un colangiocarcinoma a livello ilare può rendersi evidente sulla base della comparsa di una dilatazione dell’albero biliare intraepatico associata ad una colecisti depleta ed all’assenza di dilatazione delle vie biliari extraepatiche. Differentemente tumori distali si presenteranno con una dilatazione della colecisti e delle vie biliari sia extra che intraepatiche42. Successivamente alla definizione della presenza di una dilatazione biliare, occorrerà chiarire l’anatomia delle vie biliari mediante l’esecuzione di una colangiografia, per via endoscopica o per via percutanea. L’informazione critica da acquisire consiste nel limite tumorale prossimale che è determinante per definire la resecabilità della malattia nelle neoplasie peri-ilari, ed in questi pazienti l’approccio percutaneo è favorente circa la persecuzione di questo scopo. La colangiografia RMN recentemente ha raggiunto una qualità di definizione di immagini che la pone come valida alternativa alla colangiografia tradizionale per via endoscopica ovvero transepatica. Se il paziente non è candidabile alla chirurgia resettiva non vi è necessità di raggiungere la conferma istologica della malattia. A questo fine sono stati impiegati gli agoaspirati citologici per via percutanea, gli esami citologici sulla bile e sullo spazzolato cellulare raccolto in sede intralesionale ovvero le biopsie a strappo eseguite nel corso di colangiografia endoscopica, ma la loro sensibilità rimane bassa.
Trattamento Il trattamento definitivo del colangiocarcinoma è possibile solo mediante resezione chirurgica nei casi suscettibili di un intervento radicale e l’approccio operatorio dipende dalla sede del tumore e dalla sua estensione. L’epatectomia parziale è la terapia di scelta nei casi di colangiocarcinoma intraepatico resecabile in assenza di cirrosi avanzata14, 39, 42. Un’escissione locale sarà preferita nei casi di tumore periilare con coinvolgimento della confluenza dei dotti epatici ovvero del tratto prossimale del dotto epatico comune (tipo I e II sec. Bismuth), ma in assenza di invasione vascolare. In questi casi la ricostruzione della continuità della via biliare sarà eseguita mediante confezionamento di due epatico-digiunostomie7, 39, 42. Una resezione del lobo epatico destro o sinistro dovrà essere presa in considerazione qualora dagli esami preoperatori si sia presupposta la presenza di un tumore che coinvolga il dotto epatico destro o sinistro (tipo IIIa e IIIb sec. Bismuth) (Fig. 50-29)7, 39, 42. Al fine di raggiungere una radicalità nei margini di resezione potrà essere presa in considerazione anche la resezione del lobo caudato. Nei tumori siti distalmente nella via biliare extraepatica e che siano resecabili l’intervento di scelta rimane la duodeno-cefalopancreasectomia, e la preservazione del piloro po-
1107
VIE BILIARI
Tumore che si estende nel lobo sinistro epatico
Cateteri di Ring
Coledoco
Figura 50-29. A, Illustrazione della resezione di un colangiocarcinoma epatico sinistro e peri-ilare di tipo IIIb secondo Bismuth con posizionamento preoperatorio di cateteri endobiliari. Le illustrazioni continuano nella pagina successiva
Arteria e dotto cistici
Duodeno
A
trà essere eseguita, nei casi ove sia fattibile sulla base del raggiungimento della radicalità oncologica, in vista della migliore qualità di vita che essa garantisce. L’esplorazione chirurgica dovrebbe essere eseguita nei pazienti non ad alto rischio operatorio, che non abbiano metastasi a distanza e che dimostrino criteri di resecabilità. Ciononostante nella metà di questi casi si perviene al riscontro intraoperatorio di una massa non resecabile, di metastasi epatiche ovvero di carcinosi peritoneale39, 42. Nei pazienti nei quali le indagini diagnostiche abbiano rilevato la presenza di metastasi, l’endoprotesi biliare eventualmente posizionata nel corso dello studio dovrà essere lasciata in sede, ma la colecistectomia dovrebbe essere eseguita quale profilassi della colecistite acuta che si presenta con incidenza aumentata nei pazienti portatori nel lungo termine di protesi biliari. Nei pazienti portatori di tumori peri-ilari non resecabili, tra i vari approcci operatori con finalità palliative si può disporre per l’esecuzione di una derivazione coledoco-digiunale con posizionamento di endoprotesi ovvero di una ricostruzione bilio-digestiva tra il dotto del segmento III, ovvero V, ed un’ansa digiunale esclusa secondo Roux42. Nei tumori a sviluppo distale, la resecabilità è più comunemente raggiungibile, salvo la presenza di aggressione vascolare, ed in questi casi dovrebbe essere eseguita la colecistectomia ed una derivazione epatico-digiunale prossimalmente al tumore, eventualmente completate da una gastro-digiunostomia per prevenire la futura ostruzione allo svuotamento gastrico. Nel caso di riconoscimento indubbio di colangiocarcinoma non resecabile il paziente sarà avviato ad una palliazione non chirurgica mediante decompressione biliare per via percutanea ovvero endoscopica. Nei pazienti con tumore peri-ilare il drenaggio biliare percutaneo transepatico presenta alcuni vantaggi rispetto a quello posi-
zionato per via endoscopica, mentre nei tumori distali quest’ultimo è da preferirsi42. Più di recente si sono impiegati a scopo palliativo endoprotesi metalliche autoestensibili quali sistemi di decompressione palliativa definitiva nelle ostruzioni biliari di origine maligna. Sembra che questi sistemi abbiano una maggiore possibilità di rimanere pervi rispetto alle protesi plastiche e di conseguenza richiedano revisioni con minore frequenza. Sono noti vari studi che hanno riportato una risposta positiva sulla sopravvivenza in merito all’impiego della radioterapia per colangiocarcinoma, specialmente se non resecabile. Una radioterapia da sorgente esterna è stata applicata anche in sede intraoperatoria ovvero mediante brachiterapia con Iridio192 per tramite di protesi posizionate per via percutanea o endoscopica42. Peraltro non sono stati riportati ad oggi studi prospettici randomizzati, mentre i risultati di studi ben controllati, sebbene non randomizzati, circa l’impiego della radioterapia postoperatoria hanno dimostrato l’assenza di benefici di questa applicazione adiuvante43. Anche i risultati dell’impiego di chemioterapia non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza sia nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica che nei pazienti con carcinoma non resecabile. Dato l’effetto di radiosensibilizzazione potenziale del 5-fluorouracile o della gemcitabina, la combinazione di chemioterapia e radioterapia potrebbe essere di maggiore efficacia rispetto alla loro singola applicazione. Come per il cancro della colecisti, il ruolo della chemioterapia adiuvante necessita di essere valutato nei pazienti con colangiocarcinoma di stadio II o III. La sopravvivenza nel lungo periodo dei pazienti con colangiocarcinoma dipende in primo luogo dallo stadio della malattia al suo riconoscimento e quindi dal tipo di trattamento ricevuto, chirurgia resettiva o palliazione. Nei colangiocarcinomi intraepatici sottoposti a resezione la sopravvivenza complessiva a 5 anni è del 30-40%14, 42. Nel ca-
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ADDOME
Pezzo anatomico asportato
Vena sovraepatica sinistra
Tumore che si estende nel lobo epatico sinistro
Catetere di Ring
Arteria epatica sinistra Ramo sinistro della vena porta
Moncone suturato della vena sovraepatica sinistra Linea di sutura epatica
Vena sovraepatica mediana Superficie di sezione epatica Lobo caudato Dotto epatico destro Moncone suturato del ramo sin. portale Ramo destro della vena porta Arteria epatica destra Moncone legato dell’arteria epatica sinistra Coledoco distale suturato
Duodeno
B Figura 50-29. Segue. B, Illustrazione di un pezzo operatorio comprendente un lobo epatico sinistro e l’ilo, contenente un colangiocarcinoma epatico sinistro e periilare (sopra), e del lobo epatico destro con il dotto epatico destro sezionato prima della sua ricostruzione (sotto).
so di tumori peri-ilari sottoposti a chirurgia resettiva la sopravvivenza complessiva a 5 anni è del 10-20%, ma essa aumenta fino al 33-46% nel caso della presenza di margini di resezione microscopicamente indenni da neoplasia (Fig. 50-30)27 ,56. I pazienti con colangiocarcinoma distale presentano un tasso di resecabilità più alto di quelli con tumori intraepatici o peri-ilari. La sopravvivenza a 5 anni dopo resezione per tumore distale è del 28-45%, con una sopravvivenza media di 3238 mesi39. La sopravvivenza media dei colangiocarcinomi intraepatici non resecabili, anche con trattamenti adiuvanti multimodali, è solo di 6-7 mesi. Allo stesso modo, nel caso di tumori biliari peri-ilari non resecabili, la sopravvivenza media è di 5-8 mesi.
Metastasi ed altri tumori Il carcinoma epatocellulare e le metastasi epatiche a seguito del loro accrescimento verso le strutture ilari possono determinare ostruzioni biliari con insorgenza di ittero. Inoltre sia l’epatocarcinoma che le metastasi epatiche da carcinoma colorettale possono “embolizzare” nella via biliare e questo raro fenomeno ha seguito quando cellule neoplastiche ricadono nell’albero biliare e vi si impiantano distalmente, determinando un’ostruzione biliare a seguito dell’aumento della massa neoplastica. I cistoadenomi epatici ed i cistoadenocarcinomi insorgono dall’epitelio biliare e possono causare ostruzione
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VIE BILIARI
Vena epatica mediana
Epatico-digiunoanastomosi
Figura 50-29. Segue. C, Illustrazione del catetere plastico transepatico posizionato attraverso l’anastomosi epatica destro-digiunale su ansa esclusa ad Y secondo Roux dopo lobectomia epatica sinistra. (Da A a C, da Cameron JC: Atlas of surgery, Vol. 1, Philadelphia, BC Decker, 1990).
Ansa digiunale esclusa secondo Roux Endoprotesi biliare plastica Accesso transmesocolico dell’ansa digiunale defunzionalizzata a Y secondo Roux
Duodeno
C
Resezioni radicali
% di sopravvivenza
Resezioni non radicali Figura 50-30. Sopravvivenza attuariale secondo Kaplan-Meier di pazienti con colangiocarcinoma peri-ilare sottoposti a resezioni chirurgiche oncologicamente radicali o non radicali sulla base dell’analisi istologica del margine di resezione chirurgica. La sopravvivenza è aumentata (P <0,05) nelle resezioni radicali rispetto a quelle non radicali. (Da Sugiura Y, Nakamura S, Lida S, et al.: Extensive resection of the bile ducts combined with liver resection for cancer of the main hepatic duct junction: a cooperative study of the Keio Bile Duct Cancer Study Group. Surgery 115:445, 1994).
Anni di sopravvivenza
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ADDOME
biliare di per se stessi ovvero a seguito della loro produzione di mucina. Anche la diffusione metastatica ai linfonodi ilari da parte di tumori primari e secondari epatici è causa di ittero ostruttivo. Metastasi ai linfonodi dell’ilo epatico più comunemente si determinano da parte dell’epatocarcinoma, del carcinoma colorettale e del carcinoma pancreatico, ma è un’evenienza possibile anche nel caso di svariati altri tumori, tra i quali quello mammario e dell’ovaio. Anche il linfoma può causare l’insorgenza di un’ostruzione al deflusso della bile nell’intestino, mimando così il quadro del carcinoma pancreatico o del colangiocarcinoma peri-ilare, sebbene esso presenti solitamente una buona risposta alla chemioterapia con risoluzione dell’ittero.
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BIBLIOGRAFIA
VIE BILIARI
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CAPITOLO 51
Charles J. Yeo • John L. Cameron
Pancreas esocrino
Eugenio Forni
EMBRIOLOGIA Pancreas ectopico Pancreas divisum Pancreas anulare ANATOMIA ISTOLOGIA FISIOLOGIA ESOCRINA Secrezione elettrolitica Secrezione enzimatica Fasi della digestione PANCREATITE ACUTA Eziologia Presentazione clinica Diagnosi Decorso clinico Trattamento medico Trattamento chirurgico
PANCREATITE CRONICA Eziologia Presentazione clinica Diagnosi Trattamento medico Trattamento chirurgico ROTTURA DEL DOTTO PANCREATICO Fistola pancreatica esterna Fistola pancreatica interna CANCRO DEL PANCREAS ESOCRINO Caratteristiche epidemiologiche e fattori di rischio Aspetti patologici Genetica Fattori di crescita Stadiazione clinicopatologica Diagnosi e stadiazione clinica Interventi palliativi Terapia resettiva
Storicamente la prima descrizione del pancreas è attribuita ad Erofilo di Calcedonia intorno all’anno 300 a.C. Quattro secoli più tardi, nel 100 d.C. circa, Rufo di Efeso ha definito con il nome pancreas quest’organo addominale. Il dotto pancreatico principale è stato descritto nel 1642 da Johann Wirsung, mentre nel 1724 G.D. Santorini descrisse il dotto accessorio. Il primo intervento sul pancreas è stato attribuito a LeDentu, che eseguì con esito sfavorevole, nell’anno 1862, un’aspirazione percutanea di una massa pancreatica.
EMBRIOLOGIA Lo sviluppo del pancreas inizia durante la quarta settimana di gestazione, quando l’embrione è delle dimensioni di 3-4 millimetri. Il tessuto pancreatico origina dal rivestimento endodermico del duodeno, dal quale si formano due tasche che si sviluppano in un grande pancreas dorsale ed in un più piccolo pancreas ventrale (Fig. 51-1). La tasca dorsale nasce per prima, direttamente dall’endoderma duodenale, e normalmente dà origine alla maggior parte del tessuto pancreatico adulto. La tasca ventrale origina dall’endoderma del diverticolo epatico, e nel corso di tutto lo sviluppo si mantiene in stretto rapporto con il dotto biliare comune. Durante la rotazione del duodeno per assumere la conformazione a C, la tasca pancreatica ventrale migra dorsalmente in senso orario per assumere una posizione adiacente alla superficie posteroinferiore dell’abbozzo pancreatico dorsale, ad espansione più rapida (Fig. 51-2). All’ottava settimana di gestazione circa avviene la fusione degli abbozzi dorsale e ventrale e dei loro rispettivi sistemi duttali. L’abbozzo ventrale dà origine al processo uncinato ed alla faccia inferiore della testa della ghiandola adulta. Dall’abbozzo dorsale prendono origine la faccia superiore della testa e la totalità dell’istmo, del corpo e della coda della ghiandola. La fusione dei sistemi duttali pancreatici durante lo sviluppo fetale determina la più comune disposizione anatomica delle strutture duttulari del pancreas. In più dell’85% dei casi il dotto pancreatico
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Radioterapia e chemioterapia Terapia ormonale Terapia genetica NEOPLASIE BENIGNE DEL PANCREAS ESOCRINO Cistoadenoma Neoplasie solide e papillari Neoplasie intraduttali papillarimucinose LINFOMA PANCREATICO TRAUMI DEL PANCREAS Presentazione clinica Diagnosi Trattamento
ventrale si fonde con il più distale dotto pancreatico dorsale per formare il dotto di Wirsung, conosciuto anche come dotto pancreatico principale. Questo dotto si congiunge con il coledoco in posizione intrapancreatica e drena i secreti pancreatici esocrini attraverso l’ampolla di Vater nella papilla duodenale maggiore. La superficie prossimale del dotto pancreatico dorsale (dotto di Santorini) rimane spesso in comunicazione con il dotto del Wirsung e può drenare una piccola quantità di secreti pancreatici esocrini attraverso una distinta papilla duodenale minore, situata sulla parete mediale del duodeno, prossimalmente alla papilla maggiore. Le malformazioni clinicamente riconosciute della embriologia pancreatica comprendono il pancreas ectopico, il pancreas divisum e il pancreas anulare.
Pancreas ectopico Lo sviluppo di tessuto pancreatico al di fuori dei limiti della ghiandola principale è un’anomalia congenita denominata pancreas ectopico. Il tessuto pancreatico ectopico è rinvenuto più comunemente nello stomaco, nel duodeno, nel tenue e nel diverticolo di Meckel. Raramente, tale tessuto ectopico può essere rinvenuto nell’ombelico, nel colon, nell’appendice, nella colecisti o nell’omento. Nella maggior parte delle localizzazioni il tessuto pancreatico ectopico è accolto nella sottomucosa e appare sotto forma di noduli irregolari solidi e gialli, di dimensioni variabili da pochi millimetri a diversi centimetri. La mucosa che ricopre il tessuto pancreatico ectopico tipico può presentare un’ombelicatura centrale. Può essere presente un dotto che dal tessuto aberrante drena i secreti pancreatici esocrini nel lume intestinale. Dal punto di vista istologico, il tessuto pancreatico ectopico presenta una struttura che può variare da un’architettura del tutto normale, comprese le strutture duttulari, gli acini e le isole del Langerhans, fino a strutture pancreatiche rudimentali dall’istologia francamente aberrante. La rilevanza clinica del pancreas ectopico è legata alle complicanze che ne derivano. Si può verificare una occlusione intestinale, raramente come conseguenza delle dimensioni del-
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PANCREAS ESOCRINO
pancreas dorsale o stenosi multiple canalicolari non è trattabile in maniera ottimale con stent o sfinteroplastica transduodenale della papilla minore, e in questi casi può essere invece necessaria una resezione pancreatica o il drenaggio dei dotti pancreatici mediante pancreaticodigiunostomia longitudinale.
stomaco
coledoco
Pancreas anulare dotto epatico dotto cistico pancreas dorsale
pancreas ventrale Figura 51-1. Il piccolo pancreas ventrale si sviluppa inizialmente come una tasca che origina dal diverticolo epatico. Il pancreas dorsale, più grande, origina direttamente dall’epitelio endodermico del duodeno. (Da Langman J: Medical Embryology, 3rd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1975, p. 287).
la massa e più frequentemente in seguito ad intussuscezione, con il tessuto pancreatico che funge da intussuscepto. Altre complicanze del pancreas ectopico sono rappresentate dall’ulcerazione e dall’emorragia. Per le complicanze del pancreas ectopico è indicato un appropriato trattamento, rappresentato di solito dalla escissione locale del tessuto ectopico, seguita dall’esame istologico per escludere la presenza di malignità.
Pancreas divisum Il pancreas divisum è una variante anatomica conseguente ad un errore nella fusione dei due sistemi duttali primordiali. Questa anomalia è stata diagnosticata nel 5-10% dei pazienti sottoposti a pancreatografia retrograda endoscopica per presunta patologia pancreatica. In questa condizione la porzione maggiore del pancreas (parte superiore della testa, istmo, corpo e coda) è drenata dal dotto di Santorini attraverso la papilla duodenale minore. La papilla maggiore è di solito in comunicazione con un piccolo dotto di Wirsung che drena il pancreas ventrale, costituito dalla parte inferiore della testa e dal processo uncinato. Il significato del pancreas divisum rimane controverso. In casistiche selezionate di pazienti sottoposti a pancreatografia per pancreatite idiopatica, l’incidenza del pancreas divisum si avvicina al 25%. In molti di questi casi non è chiaro se l’anomalia duttale possa avere una qualche relazione causale con la pancreatite. Qualcuno ha ipotizzato che il pancreas divisum, con associata stenosi relativa della papilla duodenale minore, possa essere responsabile della pancreatite. I pazienti con questa anomalia sono stati trattati con posizionamento endoscopico di stent nella papilla minore o con sfinteroplastica transduodenale della stessa, con risultati contrastanti. Il pancreas divisum associato ad esteso danno del parenchima del
papilla minore
dotto pancreatico dorsale
coledoco dotto pancreatico ventrale papilla maggiore Figura 51-2. Dopo la rotazione oraria in direzione dorsale, il pancreas ventrale finisce per giacere in posizione adiacente al pancreas distale, come qui illustrato. Il dotto pancreatico dorsale sbocca nel duodeno a livello della papilla minore e il dotto pancreatico ventrale a livello della papilla maggiore. (Da Langman J: Medical Embryology, 3rd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1975, p. 288).
Il pancreas anulare è una rara condizione che si verifica quando del tessuto pancreatico istologicamente normale avvolge completamente o parzialmente la seconda porzione del duodeno. Si ritiene che il pancreas anulare derivi da un errore nella regolare rotazione in senso orario dell’abbozzo pancreatico ventrale, probabilmente come conseguenza di un’anomala fissità della parte terminale libera. Nel pancreas anulare il tessuto derivante dall’abbozzo ventrale giace davanti al duodeno, dove può fondersi con il pancreas dorsale per formare un anello completo o può rimanere come anello incompleto. L’anello di tessuto pancreatico contiene normalmente un grosso dotto pancreatico. In questa condizione possono osservarsi sintomi da ostruzione duodenale di grado variabile. Nei bambini si riscontra una frequente associazione con altre gravi anomalie congenite quali la presenza di difetti cardiaci, sindrome di Down e malrotazione intestinale. Per un motivo inspiegabile, in seguito a questa anomalia alcuni bambini non presentano alcun sintomo e in questo caso iniziano a lamentarli da adulti, in genere intorno alla quarta decade di vita. Negli adulti la sintomatologia può simulare un quadro di ostruzione gastrointestinale alta, di pancreatite cronica o di ulcera peptica. I sintomi ostruttivi rappresentano una indicazione all’intervento chirurgico. La resezione o la sezione del normale tessuto pancreatico che costituisce l’anello non è raccomandata a causa dell’alta incidenza di fistola duodenale o pancreatica. La terapia preferita è invece un intervento di by-pass, quale la duodenodigiunostomia.
ANATOMIA Il pancreas occupa nell’addome una posizione retroperitoneale, posteriormente allo stomaco e al piccolo omento. Si estende obliquamente dall’ansa della C duodenale assumendo una posizione più cefalica in corrispondenza dell’ilo splenico (Fig. 51-3). Il pancreas normale presenta nell’adulto un peso variabile fra i 75 e i 125 g, è lungo da 10 a 20 cm ed è alto da 3 a 5 cm. Sull’asse anteroposteriore il pancreas è più spesso in corrispondenza della testa, variando fra 1,5 e 3,5 cm, e più sottile a livello della coda, dove misura da 0,8 a 2,5 cm. La ghiandola presenta un caratteristico color giallastro con sfumature rosa ed è multilobulata. Anteriormente il pancreas è ricoperto dal peritoneo mentre posteriormente esso giace in prossimità della vena cava inferiore, della vena renale destra, dell’aorta a livello della 1a vertebra lombare, dei vasi mesenterici superiori e della vena splenica. La ghiandola è suddivisa in 4 porzioni: la testa (comprendente il processo uncinato), l’istmo, il corpo e la coda. La porzione del pancreas posta davanti alla vena mesenterica superiore ed alla porta è denominata istmo della ghiandola. La testa della ghiandola si estende alla destra dell’istmo, accolta nell’ansa a C del duodeno; essa comprende l’estensione posteroinferiore, derivante dall’abbozzo pancreatico ventrale, denominata processo uncinato. Il processo uncinato si estende posteriormente rispetto alla vena mesenterica superiore, terminando a livello o estendendosi oltre il margine destro della arteria mesenterica superiore. Il corpo del pancreas è situato immediatamente a sinistra dell’istmo; la coda del pancreas si estende a sinistra del corpo sino all’ilo splenico. Il pancreas è irrorato da un complesso sistema di arterie di diversa origine. La testa del pancreas è intimamente connessa con la seconda porzione del duodeno, ed entrambe queste strutture sono irrorate da due arcate vascolari che prendono il nome di arterie pancreaticoduodenali anteriori e posteriori. Queste arterie originano dai vasi pancreaticoduodenali superiori e inferiori, derivati rispettivamente dal tronco celiaco e dall’arteria mesenterica superiore. L’apporto ematico del corpo e della coda del pancreas è garantito da un sistema arterioso più complesso. Il segmento distale del corpo e la coda del pancreas sono irrorati dai rami dell’arteria splenica e dell’arteria gastroepiploica sinistra, tra i quali i maggiori sono l’arteria pancreatica dorsale e l’arteria trasversa. Sulla superficie posterosupe-
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ADDOME
vena cava inferiore
11ª vertebra toracica
arteria pancreatica dorsale
arteria celiaca
arteria epatica comune
aorta e iato aortico vasi gastrici brevi
arteria epatica sinistra
milza arteria pancreatica magna
arteria epatica media
vasi splenici
pancreas
arteria epatica destra vasi gastroepiploici di sinistra vena porta
arterie caudali
arteria gastroduodenale
vena pancreatica inferiore dotto pancreatico di Wirsung
coledoco arteria trasversa vena mesenterica inferiore
arteria gastroepiploica destra
processo uncinato vasi mesenterici superiori
dotto pancreatico accessorio di Santorini
vasi pancreaticoduodenali inferiori
ampolla di Vater
duodeno arteria pancreaticoduodenale
Figura 51-3. Rapporti anatomici del pancreas, compresi gli organi adiacenti, la vascolarizzazione arteriosa e venosa ed i dotti pancreatici (Da Schlossberg L., Zuidema GD: The Johns Hopkins Atlas of Human Functional Anatomy, 3rd ed. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1986, plate 48).
riore e posteroinferiore del corpo pancreatico decorrono arterie più piccole, rispettivamente l’arteria pancreatica superiore e inferiore. Il sistema venoso del pancreas corrisponde alla distribuzione anatomica di quello arterioso. Le vene che drenano il parenchima pancreatico confluiscono nella vena porta, che origina posteriormente all’istmo pancreatico dalla unione della vena splenica con la vena mesenterica superiore. Numerosi gruppi linfonodali drenano il pancreas. Dalla testa della ghiandola i linfonodi posti sul solco pancreaticoduodenale comunicano con le stazioni sottopiloriche, portali, mesocoliche, mesenteriche e aortocavali. I dotti linfatici del corpo e della coda del pancreas drenano nelle stazioni retroperitoneali dell’ilo splenico o nei linfonodi celiaci, aortocavali, mesocolici o mesenterici. Il pancreas presenta una duplice innervazione simpatica e parasimpatica. Gli assoni simpatici pregangliari prendono origine dai corpi cellulari posti nei gangli toracici del simpatico e attraverso il grande e piccolo nervo splancnico e il nervo splancnico inferiore terminano nei gangli celiaci. Da questi le fibre simpatiche postgangliari attraversano il retroperitoneo per innervare il pancreas, rappresentando la principale via afferente per il dolore di origine pancreatica. Questa via afferente simpatica è l’obiettivo della splancnicectomia effettuata per attenuare il dolore di origine pancreatica. L’innervazione parasimpatica del pancreas prende origine dalle fibre pregangliari dei corpi cellulari posti nei nuclei vagali che percorrono il tronco vagale posteriore ed i cui assoni, attraverso il plesso celiaco, terminano nei gangli parasimpatici posti nel parenchima pancreatico. Le fibre parasimpatiche postgangliari percorrono un breve tragitto per innervare, con funzione esclusivamente efferente, le isole pancreatiche, gli acini e i dotti.
scono la componente esocrina del pancreas (Fig. 51-4). Macroscopicamente il pancreas esocrino è paragonabile a grappoli d’uva (rappresentati dai singoli acini) sulla vite (rappresentata dai dotti minori) e confluenti in un tronco maggiore (rappresentato dal dotto pancreatico principale). Ogni singolo acino ha grosso modo una forma sferica ed è costituito da un singolo strato di cellule acinari. Le cellule acinari (Fig. 51-5) contengono granuli di zimogeno nella loro parte apicale ristretta rivolta verso il centro, e sono adagiate su una lamina basale ben definita e sorrette in periferia da una delicata trama fibrosa. Le cellule acinari costituiscono circa l’80% della massa pancreatica. Il sistema duttale del pancreas origina dalle cellule centroacinari di ciascun acino, include lungo la via duttale le cellule duttali intercalate e
Dotto intercalare
Cellule acinari
Cellule centroacinari
ISTOLOGIA Nel pancreas umano coesistono due distinti sistemi d’organo, il sistema endocrino e quello esocrino. Gli acini e i sistemi duttali costitui-
Figura 51-4. Relazione tra la porzione terminale del sistema duttale pancreatico e le cellule centroacinari ed acinari (Da Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1975, p. 738).
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PANCREAS ESOCRINO
termina nel dotto escretore principale del pancreas. Le cellule duttali costituiscono soltanto il 5% della massa pancreatica.
Secrezione elettrolitica La secrezione di acqua e elettroliti è sotto controllo sia vagale che ormonale. La composizione elettrolitica del succo pancreatico esocrino varia con la quantità di secreto pancreatico prodotto (Fig. 51-6). La composizione in sodio e potassio del secreto pancreatico esocrino rimane costante, indipendentemente dalla quantità di secreto prodotto, con una concentrazione dei due cationi approssimativamente equivalente a quella del plasma. La concentrazione anionica del secreto pancreatico esocrino è dipendente invece dal volume di secreto prodotto. A bassi livelli di secrezione le concentrazioni di cloro e bicarbonato sono pressappoco equivalenti a quelle del plasma; in corso di stimolazione neuroumorale invece la concentrazione del bicarbonato aumenta mentre quella del cloro diminuisce. Il trasporto del bicarbonato dal sangue al lume duttale è un processo attivo con gli ioni bicarbonato trasportati fuori dalle cellule mediante la pompa cloro-bicarbonato la cui attività dipende dalla presenza dei cloruri nel lume dei dotti. Il più potente stimolatore endogeno della secrezione pancreatica di bicarbonato è la secretina. Il termine ormone fu per la prima volta usato in riferimento alla secretina, un aminoacido costituito da 27 peptidi. La secretina è sin-
Figura 51-5. Microfotografia elettronica delle cellule acinari e della porzione di un dotto terminale (D). Le cellule acinari contengono un ampio reticolo endoplasmatico rugoso (RER) e granuli di zimogeno elettron-densi (ZG). Uranilacetato e piombo citrato, x 2000.
Plasma
Concentrazione (mEq/l)
La ricerca sulla fisiologia della secrezione pancreatica esocrina ha suscitato negli ultimi 125 anni grande attenzione. Heidenhain nel 1875 ha per primo dimostrato l’effetto della stimolazione vagale sulla secrezione pancreatica. Questo studio, proseguito da Pavlov e successivamente da Babkin, ha permesso di descrivere la natura colinergica dello stimolo per la secrezione pancreatica esocrina. Bayliss e Starling per primi hanno dimostrato la presenza nella mucosa duodenale di una sostanza - la secretina - in grado di stimolare la secrezione pancreatica. I prodotti finali della secrezione pancreatica esocrina derivano dall’azione reciproca di un complesso sistema di funzioni cellulari degli acini e dei dotti. Il secreto definitivo del pancreas esocrino umano è rappresentato da una soluzione isotonica limpida, con un pH intorno a 8 e peso specifico variabile fra 1,007 e 1,035. Le due distinte componenti del secreto esocrino pancreatico sono la secrezione enzimatica, prodotta dalle cellule acinari, e la secrezione idroelettrolitica prodotta dalle cellule centroacinari e dei dotti intermedi. Dagli studi condotti mediante incannulamento endoscopico del pancreas è emerso che la quantità di secreto basale esocrino è in media di 0,2-0,3 ml/min, con valori che si avvicinano a 5 ml/min sotto stimolazione massima con secretina. Giornalmente il pancreas libera nel duodeno da 6 a 20 g di enzimi digestivi in 2,5 l circa di liquido ricco in bicarbonato.
Concentrazione (mEq/l)
FISIOLOGIA ESOCRINA
Succo pancreatico
Volume secretorio (ml /min) Figura 51-6. Rapporto tra la quantità di secreto e la concentrazione di elettroliti nel succo pancreatico, comparato con la composizione elettrolitica del plasma (Da Bro-Rasmussen F, Killmann SA, Thaysen JH: The composition of pancreatic juice as compared to sweat, parotid saliva and tears. Acta Physiol Scand 37:97, 1956).
tetizzata nelle cellule S della mucosa a livello delle cripte del Lieberkühn del tenue prossimale ed è rilasciata in presenza di acidità o bile nel lume. La secretina entra in circolo e si fissa ai recettori specifici posti sulle cellule duttali pancreatiche, dando luogo al segnale di trasduzione attraverso il sistema adenilciclasi intracellulare, producendo un aumento dell’adenosin-monofosfato ciclico intracellulare.
Secrezione enzimatica La sintesi e l’escrezione degli enzimi digestivi prodotti dalle cellule acinari pancreatiche è modulata da una sequenza completamente distinta di eventi intracellulari. È stato calcolato che ogni cellula acinare sintetizza 107 molecole enzimatiche al minuto. Esperimenti condotti utilizzando marcatori radioattivi hanno consentito di definire una sofisticata e progressiva sequenza di eventi intracellulari che porta alla produzione finale di enzimi digestivi. Mediante specifici trasportatori di membrana gli aminoacidi entrano all’interno delle cellule acinari raggiungendovi elevate concentrazioni contro un forte gradiente di concentrazione. Gli aminoacidi necessari per la sintesi si legano alle molecole libere di RNA transfer. La sintesi di tutte le proteine avviene nei ribosomi ove le informazioni genetiche, precedentemente trasferite con l’RNA messaggero (mRNA) durante la trascrizione nucleare, vengono tradotte in appropriate sequenze di aminoacidi della catena peptidica. I primi 20 codoni dell’mRNA vengono tradotti in una sequenza di aminoacidi idrofobi, denominata peptide segnale. La traduzione termina quando viene raggiunta la sequenza terminale dell’mRNA. Le nuove proteine, sintetizzate come proenzimi, divengono libere nel reticolo endoplasmatico rugoso. La segnale peptidasi rimuove il peptide segnale. In seguito, durante il loro transito nel reticolo endoplasmatico rugoso e nell’apparato del Golgi, le nuove proteine vanno incontro a modificazioni in una serie di stadi collettivamente chiamati processo post-traslazionale. Questo processo comprende la rimozione di ogni prosequenza e può comportare ulteriori stadi di sintesi. Tali proenzimi successivamente passano nell’apparato del Golgi, dove vengono avvolti nella membrana vescicolare glicoproteica. L’apparato del Golgi è responsabile dell’ordinamento delle proteine destinate tanto alle vie lisosomiali quanto ai granuli di zimogeno. I granuli di zimogeno, formati a livello dell’apparato del Golgi, contengono un corredo completo di enzimi digestivi. Essi migrano quindi verso l’apice della cellula acinare, dove la loro membrana si fonde con la membrana citoplasmatica acinare (esocitosi), con conseguente estrusione del contenuto dei granuli zimogeni nello spazio luminale centroacinare. Gli enzimi specifici sintetizzati e rilasciati comprendono sia endopeptidasi quali tripsina, chimotripsina, elastasi e callicreina, che esopeptidasi quali carbossipeptidasi A e B. Tra gli altri enzimi sintetizzati citiamo fosfolipasi, lipasi, colipasi, carbossilesterasi non specifiche, amilasi, ri-
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ADDOME
bonucleasi e desossiribonucleasi. Le peptidasi sintetizzate dalle cellule acinari vengono rilasciate nel sistema duttale pancreatico in forma inattiva. L’attivazione dei peptidi ha inizio dopo l’ingresso delle peptidasi in duodeno, dove l’enterochinasi di mucosa scinde il tripsinogeno in tripsina, permettendo alla tripsina l’attivazione a cascata delle altre peptidasi. Diversamente dalle peptidasi, le ribonucleasi, le desossiribonucleasi, le amilasi e le lipasi sono rilasciate nel sistema duttale pancreatico già in forma attiva. Il controllo della secrezione acinare è mediato da specifici secretagoghi attivi sui recettori delle cellule acinari. Secretagoghi come la colecistochinina (CCK) e l’acetilcolina stimolano la secrezione enzimatica da parte delle cellule acinari attraverso un processo di trasduzione di membrana caratterizzato dall’attivazione della fosfolipasi C e dell’inositolo che porta all’accumulo dell’inositol (1,4,5)-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo. L’IP3 abbandona in seguito la membrana, entra nel citosol e rilascia il calcio dai depositi intracellulari. La CCK è il più potente ormone endogeno conosciuto in grado di stimolare la secrezione enzimatica pancreatica.
Fasi della digestione Le tre classiche fasi della digestione caratterizzano la risposta del pancreas al pasto. Durante la fase cefalica della digestione, stimoli quali il profumo, la vista o il sapore dei cibi attivano impulsi vagali efferenti che, seguendo vie parasimpatiche, stimolano il rilascio di enzimi pancreatici. Inoltre, nella fase cefalica la stimolazione della secrezione acida gastrica è responsabile dell’acidificazione duodenale, che stimola il rilascio della secretina e conseguentemente la secrezione pancreatica di bicarbonato. Nel complesso, l’effetto netto della stimolazione nel corso della fase cefalica è la secrezione di un succo ricco di enzimi e povero di bicarbonato. Durante la fase gastrica della digestione la distensione gastrica stimola i meccanocettori situati nel corpo dello stomaco e la gastrina svolge la funzione più importante. La distensione antrale e le proteine dell’antro stimolano il rilascio di gastrina che favorisce la secrezione acida da parte dello stomaco, fungendo inoltre da debole stimolatore per la secrezione enzimatica del pancreas. La capacità della gastrina di fungere da debole stimolatore della secrezione enzimatica del pancreas può essere spiegata dalle analogie tra la sequenza della gastrina e la sequenza penta-aminopeptidica C-terminale della CCK, analogia che determina un’affinità della gastrina per i recettori CCK posti sulle cellule acinari pari a 1/1000 rispetto a quella della CCK. La secrezione acida gastrica post-stimolazione gastrinica contribuisce alla secrezione pancreatica di bicarbonato attraverso l’acidificazione duodenale e il conseguente rilascio di secretina. La stimolazione di afferenti vagali da parte della distensione antrale ha anche un ruolo nella fase gastrica della secrezione pancreatica esocrina, come è stato dimostrato attraverso la riduzione, dopo vagotomia tronculare, della secrezione pancreatica esocrina indotta dalla distensione antrale. Durante la fase intestinale della digestione (la fase più importante) gli ormoni secretina e CCK svolgono la funzione maggiore nella mediazione della secrezione pancreatica esocrina. L’acidità duodenale e la bile stimolano il rilascio di secretina, con conseguente secrezione pancreatica di bicarbonato da parte delle cellule duttali. I grassi e le proteine nel lume duodenale determinano il rilascio di CCK, con conseguente stimolazione di enzimi pancreatici da parte delle cellule acinari. In aggiunta a questi eventi mediati per via umorale, la presenza in duodeno di sali biliari, acidi grassi e aminoacidi può stimolare la secrezione pancreatica esocrina attraverso vie nervose. Inoltre, l’intestino tenue distale sembra influenzare la secrezione enzimatica dal momento che i nutrienti nell’ileo distale aumentano la secrezione di amilasi.
PANCREATITE ACUTA Benché la malattia classificata recentemente come pancreatite acuta sia conosciuta sin dall’antichità, è stato solo nella metà del XIX secolo che l’importanza del pancreas e la gravità delle sue patologie infiammatorie è divenuta evidente. Il trattamento chirurgico per una pancreatite acuta associata a gangrena o formazione di ascessi è stato proposto da Senn nel 1886. Nel 1889 Fitz presentò una succinta descrizione clinica e patologica di un caso di pancreatite acuta. Nel 1901 Opie, nel Johns Hopkins Hospital, documentò la presenza di calcoli incuneati nell’ampolla di Vater durante l’esame autoptico su un paziente operato da Halsted, deceduto per pancreatite litiasica, descri-
vendone in questo modo per primo il meccanismo patogenetico. Moynihan nel 1925 descrisse la pancreatite acuta come la “più terribile tra tutte le calamità che possono verificarsi in relazione ai visceri addominali”. Questa affermazione sottolinea l’importanza attuale della pancreatite acuta come maggior causa di morbilità e mortalità. La pancreatite acuta è stata identificata come un processo infiammatorio acuto del pancreas, con coinvolgimento variabile di altri tessuti regionali o sistemi ed organi remoti (Bradley, 1993). Questa malattia include un ampio spettro di lesioni pancreatiche, che variano da un lieve edema parenchimale fino a una severa pancreatite emorragica associata a perdita di vitalità parenchimale, con conseguente gangrena e necrosi. La presentazione clinica della pancreatite acuta è piuttosto variabile, con episodi di lieve dolenzia addominale fino ad un severo quadro patologico caratterizzato da ipotensione, alterazioni metaboliche, sepsi, sequestro di liquidi, insufficienza multipla d’organo e morte. In nove pazienti su dieci la malattia si manifesta con una sintomatologia lieve o moderata e con un decorso autolimitantesi, ed essi migliorano con la sola terapia di supporto. In un paziente su dieci si sviluppa invece una forma di pancreatite acuta ad esito potenzialmente infausto. Due studi autoptici hanno riesaminato la causa di morte in pazienti con pancreatite acuta. In 126 pazienti con pancreatite acuta letale, descritti da Wilson e coll.44, la più frequente causa di morte era rappresentata da complicanze tardive quali l’insufficienza multiorgano e l’ascesso pancreatico. In una revisione di 405 esami autoptici di Renner e coll.33 i reperti patologici predominanti riscontrati nel 95% dei pazienti deceduti entro 7 giorni dal ricovero sono stati l’edema polmonare e la congestione. Al contrario, il reperto dominante nel 77% dei pazienti deceduti dopo un intervallo superiore ai 7 giorni è stata invece una infezione.
Eziologia Numerose sono le cause di pancreatite acuta (Tab. 51-1). Nel 90% dei casi la causa è collegata ad un eccessivo consumo di alcool o a malattia dell’albero biliare. La relativa frequenza di queste due cause principali di pancreatite acuta varia in accordo con il tipo di popolazione. Nelle aree urbane degli Stati Uniti l’abuso di alcool rappresenta la prima causa di pancreatite acuta. Nelle altre aree degli Stati Uniti ed in molte regioni dell’Asia e dell’Europa prevale la pancreatite associata a calcoli. L’alcool è riconosciuto come agente eziologico in numerosi pazienti con pancreatite acuta. Sebbene non sia noto l’esatto meccanismo del danno causato dall’alcool, l’associazione tra abuso di alcool e pancreatite acuta è innegabile. Esistono numerose teorie che spiegano la pancreatite acuta dall’alcool28. Innanzitutto la pancreatite da alcool potrebbe essere il risultato di una ipersecrezione pancreatica esocrina in presenza di una parziale ostruzione ampollare. L’alcool è un noto stimolante della secrezione acida gastrica, e la conseguente acidificazione duodenale è lo stimolo per la secrezione di secretina, che a sua volta incrementa la secrezione pancreatica esocrina di acqua e bicarbonato. È inoltre noto che l’alcool aumenta la resistenza dello sfintere di Oddi nell’ampolla di Vater, causando così, almeno in via teorica, una parziale ostruzione al flusso della secrezione pancreatica esocrina. La somministrazione sperimentale di alcool per via enterale determina nei gatti un incremento della pressione nei dotti pancreatici e della permeabilità alle macromolecole. Così questa prima teoria che considera l’alcool nella eziologia della pancreatite acuta suggerisce che il parenchima pancreatico sia danneggiato da uno stravaso di enzimi pancreatici, facilitato dall’aumento della permeabilità dei dotti pancreatici, e che esso si verifichi in presenza di ipersecrezione esocrina e parziale ostruzione ampollare. Un secondo meccanismo per spiegare il ruolo eziologico dell’alcool suggerisce che esso possa favorire lo stravaso enzimatico e causare un danno pancreatico come risultato di una ostruzione proteica dei dotti pancreatici. Un terzo meccanismo ipotizzato per spiegare la pancreatite indotta dall’alcool implica uno stato intermedio di ipertrigliceridemia. È noto che una ipertrigliceridemia transitoria si verifica in alcuni individui dopo ingestione di alcool. Studi clinici e di laboratorio suggeriscono che livelli tossici di acidi grassi liberi, prodotti dalla lipolisi dei trigliceridi, possono indurre un danno pancreatico causando alterazioni a livello acinare o a livello dell’endotelio capillare. Un quarto meccanismo in grado di spiegare la pancreatite indotta dall’alcool prevede un danno determinato dai radicali liberi dell’ossigeno, come i radicali superossido e idrossilico. In modelli sperimentali
PANCREAS ESOCRINO
TABELLA 51-1. Cause di pancreatite acuta Alcool Malattie delle vie biliari Iperlipidemia Ipercalcemia Familiarità Trauma Esterno Chirurgico Da pancreatografia retrograda Ischemia Ipotensione Bypass cardiopolmonare Ateroembolismi Vasculite Ostruzione dei dotti pancreatici Tumori Cisti Pancreas divisum Diverticolo duodenale Stenosi dell’ampolla Ostruzione duodenale Cause infettive: virali, parassitarie, batteriche, fungine Veleno di scorpione Farmaci Idiopatiche
tale danno può essere attenuato dagli “scavengers” dei radicali liberi come la superossido dismutasi e la catalasi, e da inibitori della xantino-ossidasi come l’allopurinolo28. Il ruolo eziologico dei calcoli biliari nella patogenesi della pancreatite acuta, suggerito per primo da Opie, prevede la migrazione del calcolo attraverso l’ampolla di Vater con conseguente deviazione del flusso biliare all’interno del dotto pancreatico e successivo danno pancreatico indotto dalla bile. La pancreatite acuta colpisce dal 3 all’8% di tutti i pazienti con calcoli biliari sintomatici e fino al 30% di quelli con microlitiasi (calcoli di diametro inferiore ai 3 mm). Dati che confermano questo meccanismo di reflusso nel canale comune derivano da studi clinici che documentano il recupero dei calcoli nelle feci in circa il 90% dei pazienti con pancreatite acuta da calcoli. Questi dati suggeriscono che sia la migrazione del calcolo, e non necessariamente il suo arresto a livello della papilla, a innescare il danno pancreatico. Ulteriori dati per supportare la teoria della migrazione dei calcoli derivano da studi colangiografici che dimostrano un canale comune tra il dotto biliare comune e il dotto pancreatico in circa il 90% dei pazienti con storia di pancreatite da calcoli, paragonata con un’incidenza di canale comune del 20-30% soltanto in pazienti con malattia calcolosa del tratto biliare ma senza storia di pancreatite. Evidenze ulteriori sono state dimostrate mediante colangiografia intraoperatoria eseguita in corso di colecistectomia, grazie alla quale è emerso che un reflusso nel dotto pancreatico è dimostrabile in più del 60% dei pazienti con storia di pancreatite, un valore circa 4 volte maggiore rispetto a quello ottenuto in pazienti senza storia di pancreatite. Studi sperimentali hanno dimostrato che il reflusso bilio-pancreatico non è indispensabile per l’instaurarsi di una pancreatite associata a calcoli; la sola ostruzione del dotto pancreatico è sufficiente a innescare il danno pancreatico. Così la pancreatite associata a calcoli è in relazione alla presenza anatomica di un canale comune tra il dotto biliare e il dotto pancreatico e si manifesta in occasione della migrazione del calcolo attraverso la regione ampollare. Esistono numerose altre cause di pancreatite acuta. La iperlipidemia da sola, senza consumo eccessivo di alcool, rappresenta un agente eziologico. Una iperlipidemia si può verificare in seguito a nefrite, gravidanza, ipotiroidismo, castrazione o somministrazione di farmaci (diuretici, beta-bloccanti, retinoidi, estrogeni), oppure si può avere una iperlipidemia ereditaria (più comunemente i tipi 1 e 5 di Fredrickson) caratterizzata da ipertrigliceridemia ed iperchilomicronemia. Il meccanismo del danno pancreatico associato all’iperlipidemia non è definito, ma esso potrebbe coinvolgere gli acidi grassi liberi liberati dai trigliceridi ad opera delle lipasi nel microcircolo pancreatico con conseguente danno ischemico microvascolare.
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L’ipercalcemia è occasionalmente associata a pancreatite acuta, e si presenta in genere come conseguenza di iperparatiroidismo. L’incidenza della pancreatite in iperparatiroidismo è minore del 2%. Il meccanismo della pancreatite correlata alla ipercalcemia può prevedere un’attivazione calcio-indotta del tripsinogeno, con conseguente autodistruzione del parenchima, precipitazione nei dotti pancreatici di calcoli di calcio con ostruzione duttale o ipersecrezione pancreatica esocrina calcio-stimolata. Pazienti con pancreatite ereditaria si presentano con aspetti tipici di pancreatite, spesso con una storia familiare, e altre cause di pancreatite devono essere escluse. Nella pancreatite ereditaria dolori recidivanti nei quadranti addominali superiori insorgono durante l’infanzia o l’adolescenza ed in più del 90% dei casi le prime manifestazioni sono osservate prima della fine della seconda decade di vita. Nel 1996 Whitcomb e collaboratori eseguirono un’analisi genetica sugli alberi genealogici dei pazienti con pancreatite ereditaria ed identificarono un legame fra la pancreatite ereditaria ed un locus sul cromosoma 7q35 (Whitcomb e coll., 1996). Susseguente analisi mutazionale ha identificato una singola mutazione transizionale G ad A nel terzo esone del tripsinogeno cationico di tutti gli individui affetti e portatori di pancreatite ereditaria. Questa mutazione porta ad una sostituzione ARG-HIS nella posizione 117, ciò che rende il sito resistente alle proteasi tripsinosimili. Quindi, questa mutazione previene l’inattivazione intracellulare della tripsina con la conseguente probabile attività proteolitica incontrollata a livello del pancreas e la conseguente pancreatite. Sebbene questa singola mutazione sembri responsabile della maggior parte dei casi di pancreatite ereditaria, altre simili mutazioni possono contribuire in qualche caso. La pancreatite acuta può inoltre insorgere dopo un trauma pancreatico. Le cause sono i traumi da agenti vulneranti o contundenti, manipolazioni intraoperatorie o dell’ampolla e sovradistensione del dotto pancreatico in corso di pancreatografia retrograda. Anche l’ischemia pancreatica è implicata nella eziologia della pancreatite acuta. Episodi ischemici possono verificarsi in corso di ipotensione sistemica o di by-pass cardiopolmonare, oppure possono essere associati ad ateroembolismi o a vasculite. Il danno a carico del microcircolo pancreatico è stato posto in relazione con la severità della pancreatite sperimentale. La pancreatite ischemica è stata riprodotta mediante l’utilizzo di un preparato pancreatico isolato in vivo dal cane. In questo modello sperimentale l’ischemia pancreatica ha causato edema parenchimale, iperamilasemia e reperti patologici simulanti la pancreatite acuta. È stato dimostrato che numerosi pazienti con pancreatite idiopatica presentano piccoli calcoli biliari o fango biliare, condizione denominata microlitiasi, che sembra essere la causa della loro pancreatite. In questi pazienti la colecistectomia o la sfinterotomia endoscopica hanno prevenuto la recidiva della pancreatite, fornendo conferme a supporto della teoria che questi piccoli calcoli occulti siano la causa della pancreatite. Numerosi farmaci (Tab. 51-2) sono stati messi in relazione con lo sviluppo di una pancreatite acuta. La pancreatite acuta da farmaci rappresenta meno del 5% di tutte le pancreatiti acute. Sono considerate come associazioni definite i farmaci con rapporto positivo (la somministrazione ripetuta causa la recidiva della pancreatite acuta). Farmaci con latenza consistente in oltre il 75% dei casi sono catalogati come associazioni probabili. La maggior parte delle pancreatiti indotte da farmaci è rappresentata forme leggere, con le importanti eccezioni della pancreatite secondaria alla dideossiinosina, pentamidina ed acido valproico. I reali mutamenti a livello cellulare e molecolare responsabili dell’induzione del danno parenchimale in grado di determinare la pancreatite acuta non sono stati ancora ben chiariti. Allo scopo di definire gli eventi cellulari e subcellulari che provocano la pancreatite acuta sono stati messi a punto numerosi modelli animali. Nel 1975, Lombardi e collaboratori26a hanno riportato che in giovani topi femmina alimentati con una dieta povera di colina integrata con etionina allo 0,5% (dieta CDE), si è sviluppata una pancreatite acuta emorragica con una mortalità riproducibile. Lampel e Kern nel 197724b hanno dimostrato che l’infusione endovenosa di dosi sopramassimali di ceruleina, un analogo della CCK, determina una pancreatite edematosa acuta nei ratti. Un altro modello utilizzato nello studio della pancreatite ha riguardato la legatura o l’ostruzione del dotto biliare e/o pancreatico nei ratti, conigli o opossum. Studi con questi modelli sperimentali utilizzando tecniche con marcatori e incorporazione di aminoacidi triziati al-
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ADDOME
TABELLA 51-2. Farmaci implicati nell’avvio delle pancreatiti acute Associazione definita
Associazione probabile
5’-aminosalicilato Azatioprina Citosina arabinoside Estrogeni Isoniazide 6-mercaptopurina Metronidazolo Pentamidina Tetraciclina Trimetoprim-sulfametossazolo Acido valproico
Acetaminofene (sovradosaggio) Alfa-metildopa L-asparaginasi Clorotiazide Cimetidina Desametazone Dideossiinosina (DDI) Eritromicina Furosemide Idroclorotiazide Prednisone Prednisolone Procainamide Stibogluconato Sulindac
l’interno dei granuli di zimogeno, così come analisi citochimiche ed immunoistochimiche, hanno dimostrato che né l’uptake degli aminoacidi, né la sintesi proteica ed il trasporto delle proteine all’apparato del Golgi risultano alterati in questi modelli. Piuttosto, questi stimoli in grado di indurre la pancreatite impediscono l’estrusione dei granuli di zimogeno dalle singole cellule acinari. L’ostacolo alla esocitosi dei granuli di zimogeno causa la fusione degli stessi con i lisosomi intracellulari, attivazione del proenzima zimogeno tripsinogeno (Fig. 51-7) e produzione di tripsina intracellulare attiva, la quale è in grado di attivare altri proenzimi e dar luogo ad autodigestione cellulare. L’esame anatomopatologico di tessuto umano osservato al microscopio elettronico in corso di pancreatite acuta conferma il reperto di granuli di zimogeno ingranditi e la formazione di autofagosomi. Nonostante questo meccanismo sia stato confermato in numerosi modelli di pancreatite acuta, esso non appare applicabile a tutti i casi.
Presentazione clinica Nella pancreatite acuta è possibile osservare un ampio spettro di quadri clinici, variabili da una malattia lieve, di breve durata e autolimitantesi, fino a una grave condizione tossica associata a shock, ipovolemia, alterazioni metaboliche ed infine morte. La presentazione clinica da sola può essere pienamente suggestiva per la diagnosi. La caratteristica clinica predominante della pancreatite acuta è il dolore addominale. Il dolore in genere insorge al centro dell’epigastrio, raggiungendo la massima intensità qualche ora dopo l’esordio della malattia. Raramente il dolore raggiunge carattere parossistico. Nella maggior parte dei pazienti il dolore assume un carattere trafittivo, irradiandosi al dorso. Benché il dolore sia più comunemente localizzato al centro dell’epigastrio, esso può predominare a livello del quadrante superiore destro o sinistro. Può essere inoltre riferito un dolore generico mal localizzato. Nei pazienti con pancreatite associata ad alcool, il dolore spesso insorge da 12 a 48 ore dopo un episodio di ebbrezza. I pazienti con pancreatite associata a calcoli riferiscono invece l’esordio del dolore dopo un pasto abbondante. Nausea e vomito si associano frequentemente al dolore addominale. Il vomito può essere severo e protratto. Raramente i pazienti con pancreatite acuta possono presentarsi senza dolore addominale ma con un severo quadro clinico caratterizzato da ipotensione, ipoperfusione e depressione dello stato mentale. In questi pazienti la diagnosi di pancreatite acuta può essere particolarmente difficile. Nei pazienti con pancreatite acuta i reperti tipici dell’esame obiettivo includono febbre, tachicardia, dolorabilità epigastrica e distensione addominale. La distensione addominale può essere il risultato di un ileo paralitico derivante dalla irritazione retroperitoneale o dall’ascite, o può insorgere secondariamente ad un flemmone del retroperitoneo. L’ascite può essere riscontrata in qualche caso di pancreatite acuta; il liquido paglierino o ematico contiene proteasi attivate. In corso di severa pancreatite associata ad emorragia retroperitoneale si possono evi-
denziare due distinti segni obiettivi: il segno di Turner (colorazione bluastra a livello del fianco sinistro) e il segno di Cullen (colorazione bluastra nella regione periombelicale). Questi segni, riscontrabili in meno del 3% dei pazienti con pancreatite, sono il risultato dei segni lasciati dal fluido retroperitoneale tinto di sangue nel passaggio attraverso i piani tissutali della parete addominale in corrispondenza del fianco o lungo il legamento falciforme sino alla regione periombelicale. Questi segni rivelano la presenza di un severo episodio di pancreatite acuta emorragica, con una mortalità che in questi casi può superare il 30%. Un terzo, raro segno, il segno di Fox , è la conseguenza della estensione caudale del liquido che porta alla colorazione bluastra di aree al di sotto del legamento inguinale o alla base del pene. L’ittero è un raro segno di presentazione iniziale di pancreatite acuta. Esso può essere occasionalmente osservato in pazienti con pancreatite associata a calcoli, indicando in questi casi l’ostruzione litiasica del coledoco distale. L’ittero può inoltre essere la conseguenza di una compressione del coledoco distale ad opera dell’edema della testa del pancreas. I pazienti con pancreatite severa possono manifestare gravi alterazioni del circolo quali ipotensione, ipovolemia, ipoperfusione e ottundimento del sensorio. In passato la causa di questo stato di shock era stata attribuita ad un ipotetico fattore deprimente il miocardio che si riteneva venisse prodotto durante le pancreatiti emorragiche severe. Recenti studi hanno dimostrato che gli effetti dannosi della pancreatite acuta sulla funzione cardiovascolare sono correlati principalmente alla ipovolemia, alla diminuzione del precarico cardiaco ed alle ridotte resistenze vascolari sistemiche piuttosto che al rilascio di fattori depressivi in risposta alla malattia. In effetti, in molti pazienti affetti da pancreatite da moderata a severa si manifestano delle consistenti alterazioni emodinamiche con una “sindrome similsetticemica”, caratterizzata da uno stato iperdinamico con elevata gittata cardiaca, abbassamento delle resistenze vascolari sistemiche e diminuzione della differenza arterovenosa in ossigeno. Le manifestazioni extra-addominali della pancreatite acuta possono essere identificate in molti pazienti mediante un accurato esame obiettivo. Circa un terzo dei pazienti presenta segni di versamento pleurico sinistro o di innalzamento dell’emidiaframma sinistro. Meno frequentemente i pazienti manifestano i segni dell’insufficienza respiratoria acuta, caratterizzata da tachipnea, dispnea e cianosi. L’eziologia di questa disfunzione respiratoria appare poco chiara, anche se
LUME
LUME
LUME
A
B
C
Figura 51-7. Trasporto intracellulare degli enzimi digestivi e delle idrolasi lisosomiali. A, Modello normale, con sintesi di enzimi digestivi e idrolasi lisosomiali nel reticolo endoplasmatico rugoso (RER), con successivo trasporto al complesso del Golgi (GC) adiacente al nucleo (N). Le idrolasi lisosomiali sono quindi trasportate nei lisosomi (L), mentre gli enzimi digestivi sono concentrati nei vacuoli condensati (CV) e nei granuli di zimogeno (ZG). I granuli di zimogeno vanno incontro a fusione con la membrana citoplasmatica del versante luminale e rilasciano il loro contenuto mediante esocitosi. B, Modificazioni in cavie alimentate con dieta povera di colina integrata con l’etionina, che blocca l’esocitosi e causa l’accumulo degli enzimi digestivi e dei granuli di zimogeno. I granuli di zimogeno si fondono con i lisosomi in un processo definito crinofagia che causa la formazione di ampi vacuoli (V). C, Modificazioni in topi riceventi dosi sopramassimali di ceruleina. Qui il trasporto nel complesso del Golgi non viene effettuato, ma l’alterata separazione delle idrolasi lisosomiali e degli enzimi digestivi porta alla formazione di ampi vacuoli che contengono entrambi i tipi di enzimi. I granuli di zimogeno maturi si uniscono a questi vacuoli, impedendo il fenomeno della esocitosi (Da Steer, ML, e Meldolesi, J: The cell biology of experimental pancreatitis. N Engl J Med, 316:144,1987, Copyright 1987, Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
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essa è stata collegata ad anormali livelli circolanti di fosfolipasi A, di acidi grassi liberi generati dalla lipolisi dei trigliceridi, di surfactante polmonare, e a sovraccarico volumetrico nello spostamento del filtrato capillare a livello polmonare. Reperti extrapolmonari associati alla pancreatite acuta includono necrosi del grasso sottocutaneo e anomalie cerebrali senza segni di lateralizzazione quali irrequietezza, confusione, psicosi e coma. Si discute sul fatto se queste anomalie cerebrali siano secondarie a iperosmolarità, ipoperfusione e ipossia, a emboli cerebrali di grasso o a coagulopatia intravasale disseminata.
Diagnosi La pancreatite acuta è spesso sospettata in base alla presentazione clinica, e la diagnosi è confermata da appropriate indagini di laboratorio e radiologiche (Tab. 51-3).
Indagini di laboratorio La determinazione dei livelli sierici dell’amilasi è il test di laboratorio più largamente utilizzato nella diagnosi della pancreatite acuta. Nella maggior parte dei casi l’iperamilasemia è osservata entro 24 ore dall’esordio dei sintomi, con graduale ritorno ai valori normali nel corso dei 7 giorni successivi. Una iperamilasemia persistente oltre la prima settimana di malattia può indicare l’insorgenza di complicanze quali la pseudocisti pancreatica, l’ascite pancreatica, l’ascesso o può indicare il persistere della infiammazione acuta del pancreas. Il grado dell’iperamilasemia iniziale non è un valore predittivo attendibile della severità della pancreatite. Comunque il livello di iperamilasemia rappresenta un fattore predittivo indipendente in grado di differenziare la pancreatite associata a calcoli dalla pancreatite indotta dall’alcool in corso di indagini retrospettive condotte su popolazioni di pazienti con diverse cause di pancreatite. Livelli di amilasi più elevati sono più frequenti in pazienti con pancreatite associata a calcoli. Nonostante il suo ampio utilizzo, l’amilasi sierica non è un marker ideale per la diagnosi di pancreatite acuta. La sola amilasi sierica è un indice limitato nella pancreatite acuta a causa dell’alta percentuale di falsi positivi e di falsi negativi. In uno studio ospedaliero, circa un terzo degli innalzamenti dell’amilasi sierica rilevati non era correlato a pancreatite acuta (falsi positivi). Esistono molte altre cause di iperamilasemia (Tab. 51-4). C’è inoltre una percentuale valutabile intorno al 10% di falsi negativi, a significare che l’iperamilasemia è osservata solo nel 90% dei pazienti nei quali verrà successivamente confermata la diagnosi di pancreatite. Pertanto l’assenza di iperamilasemia non esclude la diagnosi di pancreatite. Ci sono diverse possibili spiegazioni per l’assenza di iperamilasemia in alcuni casi di pancreatite acuta. In alcuni pazienti si può verificare una fugace iperamilasemia prima della valutazione medica, con il ritorno ai valori normali al momento della presentazione clinica. L’assenza di iperamilasemia può inoltre indicare una estesa necrosi pancreatica o una incapacità da parte della ghiandola cronicamente malata di produrre al momento della infiammazione acuta un sufficiente quantitativo di amilasi circolanti. Per di più, la maggior parte dei pazienti con pancreatite acuta indotta da iperlipidemia presenta normali valori di amilasi, probabilmente correlati con la presenza in questi pazienti con iperlipidemia di un inibitore dell’attività dell’amilasi. La determinazione degli isoenzimi pancreatici migliora l’accuratezza della diagnosi di pancreatite acuta. Normalmente l’isoenzima P dell’amilasi deriva dal pancreas, e rappresenta il 40% dell’amilasi cir-
TABELLA 51-3. Diagnosi di pancreatite acuta Test di laboratorio
Procedure radiografiche
Amilasi sieriche Isoenzimi delle amilasi sieriche Amilasi urinarie Rapporto clearance amilasi-creatinina Lipasi sieriche Lattescenza del siero Esame del liquido peritoneale
Rx torace standard Rx diretta addome Ecografia Tomografia computerizzata Risonanza magnetica
TABELLA 51-4. Condizioni associate a iperamilasemia Intra-addominali
Extra-addominali
Patologie pancreatiche Patologie delle ghiandole salivari Pancreatite acuta Parotite epidemica Pancreatite cronica Parotite Traumi Traumi Carcinoma Calcoli Pseudocisti Scialoadeniti da irradiazioni Ascite pancreatica Alterata escrezione delle amilasi Ascesso Insufficienza renale Patologie non pancreatiche Macroamilasemia Patologie delle vie biliari Miscellanea Ostruzione intestinale Polmonite Infarto mesenterico Versamento pleurico pancreatico Perforazione esofagea Pseudocisti mediastinica Ulcera peptica perforata Trauma cerebrale Peritonite Gravi ustioni Sindrome dell’ansa afferente Chetoacidosi diabetica Appendicite acuta Gravidanza Rottura di gravidanza ectopica Farmaci Salpingite Bisalbuminemia Rottura di aneurisma aortico
colante. Il rimanente 60% dell’amilasi totale circolante, chiamato isoamilasi S, deriva dalle ghiandole salivari, dalle tube di Falloppio, dall’ovaio, endometrio, prostata, mammella, polmone e probabilmente fegato. È stato dimostrato che l’analisi degli isoenzimi può essere di una certa utilità nell’escludere la diagnosi di pancreatite acuta, in particolare nei pazienti con iperamilasemia e assenza di innalzamento dell’isoenzima tipo P. Anche la misurazione dell’escrezione delle amilasi urinarie è stata proposta come un sensibile indice di malattia. L’innalzamento dei livelli urinari dell’amilasi persiste per un più lungo periodo rispetto al tempo di innalzamento nel siero, con valori di amilasi urinarie che spesso superano i valori sierici. Comunque la sola iperamilasuria non è diagnostica per pancreatite e può essere riscontrata in molti altri disordini associati con iperamilasemia. Inoltre valori normali di amilasi urinarie non precludono la diagnosi di pancreatite acuta. La misurazione della clearance renale delle amilasi è stata indicata come una metodica in grado di incrementare l’accuratezza nella diagnosi di pancreatite acuta. L’equazione per il calcolo è amilasi urinaria / amilasi sierica × creatinina sierica / creatinina urinaria × 100 = rapporto clearance amilasi-creatinina Molti autori hanno convalidato l’utilizzo del rapporto clearance amilasi-creatinina nella diagnosi della pancreatite acuta, notando che la permeabilità renale glomerulare all’amilasi sembra essere aumentata in corso di malattia. Normalmente questo rapporto varia fra 1 e 4%. Un rapporto maggiore del 6% è compatibile con una diagnosi di pancreatite acuta; rapporti superiori di tre volte sono frequentemente osservati nelle pancreatiti severe. Sfortunatamente una pancreatite acuta può decorrere con un normale rapporto della clearance amilasi-creatinina. In aggiunta elevati falsi positivi possono essere osservati in condizioni quali insufficienza renale, ulcera peptica perforata, carcinoma del pancreas, ustioni e chetoacidosi diabetica. Pertanto il rapporto della clearance amilasi-creatinina non è un indicatore né del tutto specifico né sensibile di pancreatite acuta ed il suo uso è stato abbandonato. L’innalzamento della lipasi sierica è un indicatore più accurato di pancreatite acuta rispetto all’amilasi sierica dato che la lipasi è esclusivamente di origine pancreatica. Inoltre la durata della iperlipasemia spesso supera quella della iperamilasemia, il che rende questo test utile nei pazienti con presentazione clinica tardiva. In ogni caso l’iperlipasemia non è completamente specifica per pancreatite acuta, potendo essere osservata in altre situazioni cliniche quali l’ulcera peptica perforata, la colecistite acuta e l’ischemia intestinale.
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Il riscontro di siero lattescente è uno dei più specifici indicatori di pancreatite acuta. Il siero diventa lattescente quando il valore dei trigliceridi circolanti supera i 500 mg /100 ml. Il siero lattescente può essere osservato in pazienti con pancreatite associata a iperlipidemia ereditaria o con pancreatite da alcool. I pazienti con siero lattescente hanno di solito falsi livelli normali di amilasi sieriche, e ciò dimostra come la lattescenza del siero sia un prezioso indicatore diagnostico in grado di suffragare la diagnosi di pancreatite acuta. Un ulteriore supporto per la diagnosi di pancreatite acuta può derivare da una serie di esami di laboratorio standard. Benché questi test non siano specifici per la diagnosi di pancreatite acuta, essi possono fornire importanti informazioni al fine di confermare la diagnosi. La valutazione ematologica può evidenziare una emoconcentrazione conseguente a sequestro di liquidi nel terzo spazio. È tipica una conta elevata di globuli bianchi, generalmente oltre 10.000 cellule/mm3. Gli esami ematochimici spesso rivelano iperglicemia, modesta iperazotemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica e ipocalcemia. L’iperglicemia sembra essere il risultato di una relativa ipoinsulinemia e di una relativa iperglucagonemia, ed è associata con la degranulazione delle cellule beta osservata al microscopio elettronico. Una moderata iperazotemia è derivata dal sequestro di fluidi e dalla conseguente ipovolemia e diminuzione della gittata cardiaca. L’ipocalcemia è la conseguenza della ipoalbuminemia da diluizione, del deposito di calcio nelle aree di liponecrosi e della resistenza delle ossa alla stimolazione da parte dell’ormone paratiroideo. La maggioranza dei pazienti presenta come di norma un’elevata risposta dell’ormone paratiroideo al basso livello di calcio ionizzato nel siero. Non sembrano invece essere correlate alla ipocalcemia indotta dalla pancreatite, almeno in fase acuta, alterazioni a carico della calcitonina e della vitamina D. Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono riscontrabili più frequentemente nelle pancreatiti associate a calcoli, indicando un certo grado di ostruzione al libero deflusso della bile attraverso l’ampolla di Vater. Attraverso un’analisi retrospettiva rigorosa, alcuni ricercatori hanno confermato che gli innalzamenti di bilirubina, fosfatasi alcalina, γ-glutamiltransferasi, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, possono essere utilizzati come fattori predittivi indipendenti a favore del ruolo scatenante dell’attacco pancreatitico svolto dalla litiasi della via biliare comune. In una minoranza di pazienti con pancreatite si evidenziano alterazioni nell’emogasanalisi arteriosa. Comunque in circa il 10% dei pazienti, generalmente in quelli che presentano un attacco severo, si può verificare un grave e progressivo deficit polmonare caratterizzato da una marcata ipossiemia e iperventilazione. Una pancreatite severa può inoltre causare importanti alterazioni della coagulazione caratterizzate da ipercoagulabilità, coagulazione intravasale disseminata e ipofibrinogenemia. La paracentesi diagnostica viene utilizzata solo occasionalmente per confermare la diagnosi di pancreatite acuta. L’aumento nel liquido peritoneale di amilasi e lipasi può essere riscontrato anche nei casi in cui i loro rispettivi valori sierici siano normali. Pertanto la paracentesi diagnostica non può essere considerata un test ideale per confermare la diagnosi di pancreatite acuta essendo un esame invasivo, potenzialmente gravato da complicanze ed essendo l’aumento dei livelli enzimatici nel fluido peritoneale in corso di pancreatite acuta non completamente specifico.
Procedure radiologiche I riscontri clinici e di laboratorio in corso di pancreatite acuta possono essere supportati da esami radiologici quali la radiografia standard del torace e dell’addome, lo studio dell’apparato gastrointestinale con mezzo di contrasto, ecografia, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM). Attualmente la TC è la modalità di studio preferita. I reperti radiografici toracici di aiuto nella diagnosi di pancreatite acuta, ma in genere non specifici per la malattia, sono l’atelettasia basale sinistra, l’innalzamento dell’emidiaframma sinistro ed il versamento pleurico sinistro. Questi reperti indicano la presenza di un importante processo infiammatorio peridiaframmatico e retroperitoneale in atto nella regione pancreatica. Radiogrammi toracici vengono inoltre utilizzati per escludere altre patologie nella diagnosi differenziale nei pazienti con dolore addominale. Per esempio immagi-
ni suggestive di pneumoperitoneo o di polmonite lobare ottenute mediante radiografia del torace in ortostatismo permettono al medico di escludere la diagnosi di pancreatite acuta. Con la radiografia dell’addome non è possibile ottenere segni specifici di pancreatite acuta. Comunque l’esame può rivelare nella maggior parte dei pazienti reperti anomali aspecifici. Più frequentemente può essere osservata all’esame radiologico diretto dell’addome la presenza di aria in corrispondenza dell’ansa duodenale, indicativa di un ileo duodenale localizzato in risposta all’adiacente infiammazione in corrispondenza della testa del pancreas. Un altro reperto comune è quello definito segno dell’ansa sentinella, caratterizzato dalla dilatazione di un’ansa del digiuno prossimale localizzata nell’addome superiore, adiacente al letto pancreatico. Può inoltre essere osservato il segno del colon mozzato, indicativo di una distensione a livello del colon trasverso associata alla presenza di piccole quantità o addirittura assenza completa di aria nella flessura splenica e nei tratti distali del colon. Altri possibili reperti ottenibili con la radiografia dell’addome sono rappresentati da calcoli nella colecisti, obliterazione del margine del muscolo psoas secondaria a edema retroperitoneale e altri segni aspecifici di ileo. Un segno specifico di malattia pancreatica è invece la presenza di calcificazioni pancreatiche, benché esse non indichino una pancreatite acuta ma piuttosto una malattia cronica. L’ecografia addominale può risultare utile nella diagnosi di pancreatite acuta. Sfortunatamente, la validità dell’ecografia è spesso limitata dalla presenza delle anse intestinali distese dall’aria o ripiene di liquido che, disposte davanti al pancreas, ne impediscono la visualizzazione. In assenza di questa limitazione, l’esame ecografico può essere utilizzato per evidenziare l’edema pancreatico e le raccolte liquide peripancreatiche acute. Inoltre, in pazienti con sospetta pancreatite associata a calcoli, l’esame può essere esteso alla colecisti per la ricerca dei calcoli ed al coledoco per la valutazione del suo diametro e la presenza di coledocolitiasi. Sebbene l’accuratezza dell’esame ecografico nello svelare la calcolosi della colecisti sia in generale superiore al 95%, nei pazienti con pancreatite acuta la sua efficacia scende al 70-80% soltanto a causa del gas intestinale e della presenza di calcoli di piccolo volume. Per contro, la TC svela meno del 50% dei calcoli colecistici in caso di pancreatite acuta. Quindi, delle moderne tecniche non invasive l’ecografia si dimostra la più utile nella diagnosi della calcolosi della colecisti nei pazienti con pancreatite associata a calcoli, sebbene il 20-30% di pazienti con calcolosi rimanga non diagnosticato. Attualmente la metodica più sensibile e maggiormente utilizzata per confermare la diagnosi di pancreatite acuta è la TC. L’accuratezza delle scansioni tomografiche può essere aumentata mediante somministrazione sia orale che endovenosa di mezzi di contrasto. Quasi tutti i pazienti con pancreatite acuta presentano alterazioni tomografiche. I reperti TC specifici riscontrabili in corso di pancreatite acuta possono essere classificati in alterazioni pancreatiche e peripancreatiche (Tab. 51-5). Le alterazioni pancreatiche includono ingrossamento diffuso o focale del parenchima, edema o necrosi con liquefazione. Le alterazioni peripancreatiche sono rappresentate da offuscamento o ispessimento dei piani tissutali circostanti e dalla presenza di raccolte liquide. Esiste una correlazione approssimativa tra il grado di alterazioni TC e il decorso clinico e la severità della pancreatite acuta. La TC è inoltre utilizzata per dimostrare le complicazioni strutturali che si verificano in corso di pancreatite acuta, quali l’ascesso pancreatico, la pseudocisti e la necrosi. Anche la risonanza magnetica (RM) è stata utilizzata nella valutazione dei pazienti con pancreatite acuta. Attualmente la RM e la TC sembrano fornire informazioni equivalenti sulla presenza e l’estensione delle raccolte fluide e la presenza di irregolarità parenchimali. L’analisi spettrale ad alta risoluzione con 31P è stata utilizzata in numerosi studi sperimentali longitudinali nella valutazione della severità della pancreatite acuta. In uno studio è stata riscontrata una deplezione progressiva dei composti ad alta energia quali l’adenosina trifosfato e la fosfocreatina parallelamente alla progressione della pancreatite acuta, mentre in un altro studio la deplezione è stata associata con la presenza di una pancreatite ischemica. Altre ricerche sono attualmente in corso per chiarire il ruolo della RM e della spettroscopia nella valutazione clinica delle pancreatiti. La pancreatografia retrograda endoscopica è una procedura invasiva che si è dimostrata occasionalmente utile ai fini diagnostici in
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TABELLA 51-5. Reperti alla tomografia computerizzata in corso di pancreatite acuta Alterazioni pancreatiche Ingrandimento parenchimale Diffuso Focale Edema parenchimale Necrosi Alterazioni peripancreatiche Offuscamento dei piani adiposi Ispessimento dei piani fasciali Presenza di raccolte liquide
Reperti non specifici Distensione intestinale Versamento pleurico Edema del mesentere
milasemia, la calcemia e la glicemia, si sono dimostrati non sufficientemente accurati come singoli indici prognostici. Anche altre indagini di laboratorio più sofisticate sono state utilizzate a questo scopo. I livelli della proteina C reattiva, così come i valori della fosfolipasi A2, della proteina associata alla pancreatite, dell’interleukina-6, dell’elastasi polimorfonucleare, della metaemoalbumina e della ribonucleasi sierica sembrano correlati con la gravità della malattia. Il lavaggio peritoneale diagnostico può stabilire la severità della malattia e può fungere da indicatore prognostico. Sono stati proposti inoltre altri sistemi di punteggio basati su dati di laboratorio e radiografici. Questi comprendono tra gli altri, i criteri di Glasgow (Imrie), la seconda versione dell’Acute Physiology and Chronic Health Enquiry (APACHE II), il punteggio Medical Research Council Sepsis (MRCS) e il punteggio Simplified Acute Physiology (SAP).
Trattamento medico pazienti con attacchi ricorrenti di pancreatite acuta senza evidente eziologia. In queste situazioni la pancreatografia endoscopica è risultata utile nell’identificare in circa il 50% dei pazienti anomalie potenzialmente suscettibili di correzione. L’esame viene effettuato generalmente dopo la risoluzione di un attacco di pancreatite. In questi pazienti è stato possibile dimostrare condizioni quali pancreas divisum, stenosi dell’ampolla di Vater e focali anomalie dei dotti pancreatici. La pancreatografia retrograda endoscopica comunque non ha un ruolo nell’iter diagnostico standard nella maggior parte dei pazienti con pancreatite acuta ed il suo impiego dovrebbe essere sconsigliato.
Decorso clinico Il decorso clinico in circa il 90% dei pazienti con pancreatite acuta è caratterizzato da un quadro moderato e autolimitantesi. Nel 10-15% dei pazienti con pancreatite acuta si sviluppa invece una forma severa che può essere curata con un lungo periodo di ospedalizzazione, e può essere gravata da specifiche complicanze, con associata significativa morbilità e mortalità. I pazienti con pancreatite severa rappresentano una sfida anche per una gestione specializzata, richiedendo spesso terapia intensiva di supporto, monitoraggio emodinamico invasivo, frequente monitoraggio di laboratorio e radiografico e una condotta terapeutica esperta. È possibile prevedere la severità dell’attacco e la prognosi che ne deriva utilizzando routinariamente validi parametri clinici e di laboratorio. I criteri predittivi più largamente utilizzati comprendono 11 segni prognostici identificati nel 1974 da Ranson e coll.31a e che vengono utilizzati soprattutto in pazienti con pancreatite non correlata a calcoli. Per i pazienti con pancreatite acuta da calcoli questo sistema prognostico è stato modificato (Tab. 51-6). Questi segni prognostici sono valutabili clinicamente per impostare una terapia specifica per ogni singolo paziente con pancreatite acuta. Nei pazienti che presentano fino a 2 segni prognostici in genere non si evidenzia mortalità, ed è generalmente sufficiente per la loro gestione una semplice terapia di supporto. Pazienti con 3 o 4 segni prognostici presentano una mortalità approssimativamente del 15%, e circa la metà dei pazienti richiede terapia di supporto in unità intensive. Se sono presenti 5 o 6 segni prognostici è necessario di solito ricorrere a cure intensive e la mortalità si avvicina al 50%. Pazienti con 7 o più segni prognostici presentano un rischio di mortalità ancora più alto e mettono alla prova i limiti della medicina moderna. L’applicazione di questo punteggio prognostico permette una semplice classificazione dei pazienti basata sulla prognosi presunta e permette di indirizzare il paziente verso le modalità di trattamento più appropriate. I pazienti in cui si pone diagnosi di pancreatite severa sono a rischio per l’insorgenza di complicanze in grado di mettere a repentaglio la vita stessa, e pertanto essi possono essere gestiti in maniera ottimale solo nelle unità intensive attraverso il monitoraggio emodinamico, ripristino della volemia e valutazione dell’opportunità di una somministrazione antibiotica come profilassi contro le complicanze infettive. Benché il punteggio prognostico di Ranson sia utilizzato assai diffusamente, sono stati proposti ed adottati numerosi altri indicatori predittivi. Gli esami di laboratorio di routine, quali l’ematocrito, l’a-
Dopo gli accertamenti clinici iniziali, la conferma della diagnosi attraverso uno studio di laboratorio e radiografico, e dopo aver definito la prognosi, la gestione iniziale del paziente con pancreatite acuta è non chirurgica (Tab. 51-7). La terapia standard per tutti i pazienti prevede il ripristino endovenoso della volemia, il bilancio elettrolitico e la somministrazione di analgesici. La decompressione nasogastrica è riservata ai pazienti con un ileo significativo, allo scopo di prevenire il vomito e fenomeni di aspirazione. I pazienti con pancreatite severa spesso richiedono il supporto nutrizionale mediante alimentazione parenterale, la somministrazione di antibiotici per prevenire o trattare le complicanze settiche, e l’assistenza respiratoria per l’insufficienza polmonare. In aggiunta a queste misure di supporto standard una serie di trattamenti specifici sono stati sottoposti a studi sperimentali o clinici allo scopo di valutarne la loro efficacia nel ridurre il grado di danno pancreatico, l’incidenza di complicanze e la mortalità globale.
Misure di supporto standard La pancreatite acuta è di solito associata ad un massivo sequestro di liquidi. I liquidi possono accumularsi all’interno del lume intestinale secondariamente all’ileo paralitico, oppure può essere presente un edema importante nella regione peripancreatica. Si può inoltre verificare una perdita di liquidi all’esterno attraverso il vomito. Il primo passo essenziale nella gestione della pancreatite acuta prevede un’ab-
TABELLA 51-6. Segni prognostici precoci di Ranson nella pancreatite acuta Criteri per pancreatite non causata da calcoli All’ingresso Età > 55 anni Leucociti > 16.000/mm3 Glicemia > 200 mg/100 ml LDH sierica > 350 U.I./I AST > 250 U/100 ml
Durante le prime 48 ore Calo dell’ematocrito > 10% Aumento dell’azotemia > 5 mg/100 ml Calcemia < 8 mg/100 ml PO2 arteriosa < 60 mmHg Deficit di basi > 4 mEq/l Sequestro di liquidi valutato > 6 l
Criteri per pancreatite da calcoli All’ingresso Età > 70 anni Leucociti > 18.000/mm3 Glicemia > 220 mg/100 ml LDH sierica > 400 U.I./l AST > 250 U/100 ml
Durante le prime 48 ore Calo dell’ematocrito > 10% Aumento dell’azotemia > 2 mg/100 ml Calcemia < 8 mg/100 ml Deficit di basi > 5 mEq/l Sequestro di liquidi valutato > 4 l
Abbreviazioni: LDH; latticodeidrogenasi AST; aspartato aminotransferasi. Dati da Ranson JHC, Rifkind KM. Roses DF: et al: Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet, 139:69, 1974; e Ranson JHC: Etiological and prognostic factors in human acute pancreatitis: A review. Am J Gastroenterol, 77:633, 1982.
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TABELLA 51-7. Terapie non chirurgiche proposte per la pancreatite acuta Misure di supporto Somministrazione endovenosa di liquidi Riequilibrio elettrolitico Analgesia Supporto nutrizionale Antibiotici Assistenza respiratoria Soppressione della secrezione pancreatica esocrina Aspirazione nasogastrica Antagonisti dei recettori H2 istaminici Antiacidi Anticolinergici Glucagone Calcitonina Somatostatina (octreotide) Peptide YY Antagonisti dei recettori della colecistochinina Inibizione degli enzimi pancreatici Inibitori delle proteasi Aprotinina Gabesato Camostat Plasma fresco congelato Antifibrinolitici Clorochina Inibitori della fosfolipasi A Protezione del pancreas dai radicali liberi derivati dall’ossigeno Scavengers dei radicali liberi Inibitori della xantino-ossidasi Emodiluizione isovolemica Eliminazione di sostanze tossiche intraperitoneali Dialisi peritoneale Antagonisti del fattore di attivazione piastrinica
bondante reinfusione di liquidi mirata alla correzione della ipovolemia e al ripristino del volume ematico circolante. L’adeguatezza del volume rimpiazzato è indicata dalla risposta della frequenza cardiaca, dalla pressione circolatoria e dal volume della diuresi. In pazienti con preesistente patologia cardiaca, polmonare o renale, o nei pazienti con pancreatite severa, è spesso indicato un monitoraggio invasivo mediante cateterismo vescicale, misurazione della pressione venosa centrale o misurazione della gittata cardiaca e della pressione di riempimento cardiaco con catetere di Swan-Ganz. In condizioni più rare non è possibile trattare lo shock con la semplice reinfusione di liquidi, e diventa necessario durante le fasi iniziali somministrare potenti agenti vasopressori. Nella pancreatite acuta sono in genere utilizzate per il ripristino della volemia soluzioni cristalloidi. Una pancreatite emorragica severa può richiedere trasfusioni di sangue o di fattori della coagulazione per correggere uno stato coagulativo fortemente alterato. Comunque i trial clinici sulla terapia con colloidi non hanno evidenziato benefici dalla somministrazione routinaria di plasma fresco congelato come terapia specifica della pancreatite acuta. Durante le fasi iniziali della rianimazione si possono riscontrare una serie di alterazioni elettrolitiche. Un’alcalosi ipocloremica può derivare da vomito persistente e può essere trattata con un energico ripristino della volemia mediante soluzioni saline integrate con soluzioni di cloruro di potassio. La contrazione del volume intravascolare può causare ipernatriemia correggibile con ripristino della volemia con soluzioni isotoniche. Il calcio sierico è spesso diminuito come conseguenza della ipoalbuminemia; comunque se il livello di calcio ionizzato è normale, il paziente non necessita di somministrazione esogena di calcio. I pazienti con diminuiti livelli di calcio ionizzato dovrebbero invece ricevere un supplemento esogeno. Può essere osservata una ipomagnesiemia che dovrebbe essere corretta in modo da accelerare la normalizzazione del calcio sierico. È frequente il riscontro di una moderata iperglicemia che regredisce con il ripristino della volemia. Una marcata iperglicemia o il riscontro di glicosuria richiedono invece una cauta somministrazione di insulina.
Il dolore addominale è trattato mediante una oculata somministrazione di analgesici narcotici. La meperidina è il farmaco preferito, e può essere somministrato utilizzando il sistema di analgesia paziente-controllata (PCA). La morfina è da evitare a causa della sua potenziale capacità di indurre uno spasmo dello sfintere di Oddi, condizione che teoricamente potrebbe accentuare il danno pancreatico. Tecniche meno frequentemente utilizzate per il trattamento del dolore addominale includono il blocco percutaneo dei nervi splancnici e l’anestesia peridurale. In pazienti con pancreatite acuta l’alimentazione per os è nelle fasi iniziali proibita. Essa può generalmente essere ripresa nel corso della prima settimana di trattamento quando il dolore addominale e la debolezza tendono a regredire, l’ileo si risolve e l’amilasemia si normalizza. Una ripresa precoce dell’alimentazione per os è stata posta in relazione con la formazione di ascessi pancreatici e la riattivazione della flogosi pancreatica. In qualche paziente è necessario differire la ripresa dell’alimentazione per la persistenza del dolore o dell’ileo o per l’insorgere di complicanze quali pseudocisti, flemmoni o ascessi. In queste circostanze è indicata una nutrizione parenterale standard utilizzando soluzioni a base di carboidrati e aminoacidi. In numerosi pazienti possono essere utilizzati come fonte energetica lipidi per via endovenosa. La somministrazione di lipidi dovrebbe essere evitata in quei pazienti con preesistente iperlipidemia e in quei rari pazienti che manifestano ipertrigliceridemia dopo somministrazione endovenosa esogena di lipidi. Metodiche alternative di supporto nutrizionale prevedono l’alimentazione enterale che sembrerebbe offrire qualche vantaggio sulla via parenterale24. Nella pancreatite lieve-moderata non è indicato un trattamento antibiotico di routine. Nella pancreatite severa, caratterizzata da più di tre segni prognostici di Ranson associati a riscontro TC di necrosi pancreatica o peripancreatica, un recente studio multicentrico randomizzato ha dimostrato che la profilassi con imipenem-cilastatina somministrato endovena ogni 8 ore per 2 settimane ha ridotto in maniera significativa l’incidenza di sepsi pancreatica30. Un altro studio ha dimostrato la riduzione delle complicanze infettive nei pazienti con pancreatite severa utilizzando la profilassi con cefuroxima alla dose di 1,5 g tre volte al giorno35. Un terzo studio ha paragonato il fluorochinolonico pefloxacina all’imipenem trovando quest’ultimo più efficace nel ridurre l’infezione pancreatica3. Un ulteriore studio ha dimostrato gli effetti benefici della decontaminazione selettiva del tratto intestinale (utilizzando norfloxacina, colistina e amfotericina) nei pazienti con pancreatite acuta severa. Purtroppo una decontaminazione così selettiva è difficile da raggiungere e non è sempre possibile. Pertanto dati cumulativi suggeriscono l’utilizzo di una forma di profilassi in pazienti con pancreatite severa. Le complicanze respiratorie della pancreatite acuta quali atelettasia, versamento, polmonite o lieve insufficienza respiratoria richiedono in genere un’assistenza di supporto con somministrazione di ossigeno, terapia fisica e trattamento delle infezioni. Una insufficienza respiratoria progressiva che non risponda a terapia di supporto di base può richiedere l’intubazione endotracheale e la ventilazione a pressione positiva.
Soppressione della secrezione pancreatica esocrina Tentativi terapeutici di sopprimere la secrezione di enzimi pancreatici includono l’aspirazione naso-gastrica e la somministrazione di antagonisti dei recettori H2 per l’istamina, di antiacidi, anticolinergici, glucagone, calcitonina, somatostatina, peptide YY e di antagonisti dei recettori per la colecistochinina quali la proglumide. Tutte queste terapie possono teoricamente migliorare la prognosi dei pazienti con pancreatite acuta in base all’ipotesi che l’ipersecrezione pancreatica esocrina in presenza di una parziale ostruzione ampollare rappresenti un importante fattore nella patogenesi della malattia. In concreto però per nessuna di queste terapie allo stato attuale è stato dimostrato un effetto nell’accorciare il decorso della malattia e nel ridurre le complicanze o la mortalità. I trattamenti diretti a ridurre il passaggio dell’acidità gastrica nel duodeno (aspirazione naso-gastrica, antagonisti dei recettori istaminici H2, antiacidi e anticolinergici) sono finalizzati a ridurre il rilascio di secretina indotto dall’acidificazione duodenale, riducendo così di conseguenza il volume di secreto pancreatico esocrino. In ogni caso, non è stato dimostrato alcun effetto benefico. L’aspirazione na-
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so-gastrica è comunque indicata in quei pazienti che presentano distensione gastrica, vomito persistente o stato mentale alterato con rischio di aspirazione. Gli antagonisti dei recettori H2 o gli antiacidi sono indicati nei pazienti con pancreatite severa per la profilassi delle emorragie del tratto gastrointestinale superiore. Anche la somatostatina è un potente inibitore della secrezione pancreatica esocrina e della secrezione acida. La somatostatina nativa ha una emivita nel circolo ematico inferiore ai 3 minuti e pertanto deve essere somministrata mediante infusione endovenosa continua. L’octreotide è un octapeptide a lunga azione, analogo al tetradecapeptide nativo, attualmente disponibile per l’impiego clinico. In modelli animali di pancreatite indotta sperimentalmente, la somatostatina è risultata efficace nel ridurre la mortalità da pancreatite bile-indotta e nel favorire il ritorno alla normoamilasemia. Comunque studi clinici multicentrici non sono riusciti a documentare una riduzione statisticamente significativa della mortalità globale nei pazienti con pancreatite acuta. La proglumide, antagonista dei recettori per la colecistochinina, si è dimostrata efficace nei modelli sperimentali di pancreatite. In modelli animali di pancreatite indotta dalla ceruleina e dalla dieta CDE, la proglumide ha determinato una riduzione della mortalità. Sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo degli antagonisti dei recettori della colecistochinina nella gestione clinica delle pancreatiti.
Inibizione degli enzimi pancreatici Il trattamento della pancreatite acuta mediante inibizione dell’attivazione degli enzimi pancreatici ha solide basi teoriche. Sono stati studiati gli inibitori delle proteasi quali l’aprotinina, il gabesato, il camostat e il plasma fresco congelato. Comunque nel corso degli studi clinici nessuno si è dimostrato valido nel trattamento della pancreatite acuta. Studi clinici non sono riusciti a dimostrare gli effetti benefici di antifibrinolitici quali l’acido ε-aminocaproico o l’acido ε-aminometilbenzoico. Anche gli inibitori della fosfolipasi A come il calcio disodico-EDTA non hanno determinato la riduzione della morbilità e della mortalità nella pancreatite umana.
Protezione pancreatica dai radicali liberi derivati dall’ossigeno L’ipotensione sistemica, condizioni di ridotto circolo associate a bypass cardiopolmonare, embolia dei vasi mesenterici o ostruzione del circolo viscerale da vasculiti, sono tutti fattori in grado di causare ischemia pancreatica relativa con conseguente pancreatite acuta. Tentativi di migliorare la perfusione pancreatica utilizzando l’emodiluizione isovolemica con destrano hanno apportato benefici nelle pancreatiti sperimentali ma non in quelle cliniche. Sono stati utilizzati modelli sperimentali di pancreatite acuta allo scopo di dimostrare che gli scavengers dei radicali liberi come la superossido dismutasi e la catalasi, o gli inibitori della xantino ossidasi come l’allopurinolo possono prevenire la pancreatite acuta sperimentale se somministrati prima dell’insorgere del danno pancreatico. In ogni caso questi trattamenti non sono in grado di arrestare la progressione delle pancreatiti sperimentali, ed è improbabile che possano apportare benefici clinici nel trattamento delle pancreatiti acute in atto.
Eliminazione di composti intraperitoneali tossici Sostanze intraperitoneali potenzialmente tossiche come l’istamina, le chinine vasoattive, l’elastasi, le prostaglandine, la fosfolipasi A, la tripsina e la chimotripsina sono state isolate nell’essudato peritoneale di pazienti con pancreatite acuta. Questi composti possono mediare numerosi effetti sistemici negativi come ipotensione, insufficienza polmonare, insufficienza epatica e alterata permeabilità vascolare. Nella rimozione di questi composti tossici attivati la dialisi peritoneale appare in linea teorica interessante. Studi condotti su pancreatiti sperimentali hanno prodotto dati favorevoli nei confronti della dialisi peritoneale, con un miglioramento della prognosi. Studi prospettici randomizzati utilizzando gruppi di controllo in cui non era stato eseguito lavaggio peritoneale confrontati con gruppi sottoposti a lavaggio non hanno evidenziato alcun effetto benefico del lavaggio peritoneale sulla prognosi globale. Uno studio prospettico e altri studi non controllati hanno suggerito che il lavaggio peri-
toneale può arrecare benefici nel ridurre le complicanze sistemiche della pancreatite severa. Attualmente il lavaggio peritoneale viene utilizzato di rado nel trattamento della pancreatite.
Antagonisti del fattore di attivazione piastrinica Il fattore di attivazione piastrinica (PAF) è un mediatore lipidico proinfiammatorio con un ruolo in numerose condizioni nell’uomo, incluse l’asma, l’insufficienza multiorgano e la pancreatite. Numerosi tipi di cellule ematiche, se stimolate, sono in grado di sintetizzare e liberare il PAF. Risultati sperimentali hanno consentito di stabilire il legame tra gli elevati livelli pancreatici di PAF e lo sviluppo di pancreatite. Inoltre, nei modelli animali, gli antagonisti del PAF possono ridurre la severità e le complicanze della pancreatite20. Fino ad ora pochi studi clinici hanno utilizzato un antagonista del PAF, il lexipafant, nei pazienti con pancreatite acuta ed è stata riscontrata una riduzione dei markers circolanti di flogosi e dei punteggi di insufficienza d’organo (utilizzati nella quantificazione della severità della malattia)27. Studi sul lexipafant nella pancreatite acuta continuano a livello clinico.
Trattamento chirurgico L’intervento chirurgico in pazienti con pancreatite acuta ha quattro precise indicazioni: (1) diagnosi incerta, (2) trattamento di infezioni pancreatiche secondarie, (3) correzione di patologie associate a carico dell’albero biliare e (4) progressivo deterioramento clinico nonostante un’assistenza di supporto ottimale.
Diagnosi clinica incerta Dal momento che non esistono singoli test o combinazioni di studi in grado di diagnosticare la pancreatite acuta con un’accuratezza del 100%, talvolta può essere difficoltoso escludere altre diagnosi che simulano la pancreatite acuta e richiedono l’intervento chirurgico. Esempi di queste situazioni sono rappresentati da perforazione viscerale o ischemia mesenterica acuta. In queste condizioni, quando la diagnosi clinica non è certa, la laparotomia esplorativa o la laparoscopia diagnostica possono essere indicate allo scopo di escludere la presenza di una patologia suscettibile di risoluzione chirurgica, a potenziale evoluzione fatale se non trattata. Grazie alla diffusione della disponibilità della TC addominale, tali situazioni stanno diventando meno frequenti. Durante l’esplorazione chirurgica, qualsiasi liquido di natura ascitica presente deve essere prelevato ed esaminato per valutare la presenza di amilasi e lipasi e per eseguire una coltura per aerobi ed anaerobi ed una conta cellulare. Se non viene evidenziata una patologia extrapancreatica, viene aperto il legamento gastrocolico per esporre completamente il corpo e la coda del pancreas. Se è presente una pancreatite non complicata, non è indicata alcuna manipolazione e l’intervento ha termine. In pazienti con un quadro di stato tossico sistemico e evidenza di pancreatite severa associata con un abbondante quantitativo di essudato peritoneale, deve essere presa in considerazione l’opportunità di posizionare un catetere per dialisi peritoneale in modo da poter effettuare lavaggi nel postoperatorio. In pazienti con colelitiasi e pancreatite presumibilmente associata a calcoli, sarebbe opportuno, se la situazione clinica lo permette, eseguire un trattamento chirurgico definitivo sulle vie biliari, comprensivo di colecistectomia e colangiografia intraoperatoria. In pazienti con severa pancreatite emorragica con necrosi ma senza infezione conclamata, non è più indicata la resezione pancreatica2. In questi casi è invece preferibile eseguire un cauto sbrigliamento del tessuto necrotico e posizionare un grosso drenaggio retroperitoneale. Simili pazienti possono trarre giovamento anche dalla gastrostomia per favorire la decompressione gastrica e dalla digiunostomia per una precoce alimentazione esterna. Due studi prospettici randomizzati hanno paragonato la nutrizione parenterale totale con l’alimentazione enterale, concludendo che l’alimentazione enterale presenta costi minori, è meglio tollerata ed è gravata da un minor numero di complicanze, sia generali che infettive 24.
Trattamento delle infezioni pancreatiche secondarie Gli ascessi pancreatici, le pseudocisti pancreatiche infette e la necrosi pancreatica infetta sono tre gravi complicanze della pancreatite acuta
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potenzialmente letali che si verificano in circa il 5% dei pazienti. Esse insorgono con una frequenza che aumenta in maniera direttamente proporzionale al grado di severità della pancreatite acuta. In pazienti con 6 o più segni prognostici di Ranson, si sviluppa in oltre il 50% dei casi una complicanza settica che insorge tipicamente come risultato di una infezione secondaria del tessuto necrotico pancreatico o peripancreatico. I microrganismi possono derivare dalla migrazione transmurale di batteri dall’adiacente intestino infiammato o per disseminazione ematogena. Predominano i microrganismi di origine enterica ed è comune nella maggior parte dei casi una infezione polimicrobica. Le infezioni fungine si stanno riscontrando con frequenza crescente. Gli ascessi possono essere uniloculari ma più frequentemente sono multiloculari, localizzati in qualsiasi regione adiacente al pancreas. Non è infrequente ritrovare voluminosi ascessi che, estendendosi, dissociano i piani retroperitoneali, collocandosi posteriormente al colon ascendente o discendente o si estendono verso il basso sulla linea mediana alla base del mesentere del piccolo intestino. L’ascesso pancreatico e le pseudocisti infette sono associate con una necrosi minima, ma talvolta la necrosi è assente. Al contrario, i pazienti con aree diffuse o focali di parenchima pancreatico non vitale, spesso associate con necrosi adiposa peripancreatica, sono classificati in base alla presenza di necrosi pancreatica infetta o non infetta. L’instaurarsi di complicanze settiche pancreatiche deve essere sospettato nei pazienti con pancreatite severa, con batteriemia documentata, con decadimento clinico dopo la prima settimana e nei pazienti in cui la pancreatite non si risolve entro 7-10 giorni. Le manifestazioni cliniche sono generalmente costituite dalla febbre con tachicardia, dal dolore e dalla distensione addominale. Le alterazioni di laboratorio sono rappresentate da persistente iperamilasemia, aspecifico innalzamento dei parametri di funzionalità epatica e leucocitosi. La diagnosi di complicanze pancreatiche settiche è consentita grazie ad indagini radiografiche. Radiogrammi addominali standard possono mostrare in qualche caso aria libera retroperitoneale, descritta come segno delle bolle di sapone. L’ecografia addominale e indagini nucleari utilizzando leucociti marcati con gallio e indio possono suggerire una diagnosi ma non sono in grado di discriminare tra un ascesso ed un flemmone sterile. Attualmente le scansioni TC dinamiche con contrasto rappresentano le procedure più largamente utilizzate e più accurate per la valutazione di potenziali complicanze pancreatiche settiche. Inoltre, la TC rappresenta lo standard per la diagnosi non invasiva delle necrosi pancreatiche con un’accuratezza di oltre il 90% quando la necrosi interessa più del 30% del parenchima pancreatico. Reperti TC quali bolle aeree nel retroperitoneo consentono di porre diagnosi di complicanza settica pancreatica, ma sfortunatamente questi segni sono in molti casi assenti. La combinazione di scansioni TC e di agoaspirazione percutanea guidata si è dimostrata assai attendibile nel differenziare un ascesso pancreatico da un flemmone peripancreatico sterile. I campioni di fluido aspirati per via percutanea vengono immediatamente trattati con la colorazione di Gram e posti in coltura. L’aspirato viene considerato positivo per ascesso pancreatico se la colorazione di Gram o la coltura rivelano la presenza di microrganismi. Il trattamento dell’infezione pancreatica secondaria consiste nella combinazione dell’antibioticoterapia e del drenaggio immediato. Occasionalmente i pazienti con ascesso singolo e ben demarcato o con pseudocisti infetta possono essere trattati mediante drenaggio percutaneo. Uno sbrigliamento chirurgico è invece necessario per rimuovere raccolte dense, piene di detriti e viscose o per asportare materiale necrotico infetto in pazienti con necrosi pancreatica. Esperienze con drenaggio percutaneo o endoscopico delle necrosi infette sono ancora limitate ed i risultati sono controversi. Le due alternative accettate per il trattamento della necrosi pancreatica infetta e del maggior numero di ascessi sono (1) la laparotomia con sbrigliamento e posizionamento di grosso drenaggio aspirativo (spesso accompagnato da lavaggio retroperitoneale postoperatorio) e (2) la laparotomia con sbrigliamento, zaffamento aperto e sostituzione programmata dello stesso2,6,14. In entrambi i casi viene preferito l’approccio addominale transperitoneale anteriore in maniera da ottenere una più agevole esposizione. Il legamento gastrocolico viene inciso e il retroperitoneo viene ripulito dal tessuto non vitale. Di solito viene evitata la resezione anatomica. La regione peripancreatica viene abbondantemente irrigata con soluzioni saline e antibiotici topici. Succes-
sivamente vengono posizionati i drenaggi aspirativi o viene attuato lo zaffaggio aperto. La tecnica del drenaggio aspirativo permette di richiudere la fascia addominale e di posizionare, in modo da poter drenare le aree infette, tubi con numerosi e ampi fori, spesso con cateteri addizionali lasciati in sede per lavaggio retroperitoneale postoperatorio. Con questa metodica una quota di pazienti variabile dal 16 al 40% necessita di reintervento per sepsi peripancreatica persistente, e la mortalità varia dal 5 al 50%, con una media del 30%. L’alternativa al drenaggio aspirativo è rappresentata dallo zaffamento aperto (marsupiaIizzazione) della cavità ascessuale. Con questa tecnica la cavità addominale non viene chiusa. Cambiando ripetutamente lo zaffamento, inizialmente in sala operatoria e successivamente nella unità di terapia intensiva, si ottiene un accesso continuo alla cavità ascessuale. Studi retrospettivi hanno osservato un miglioramento nella evoluzione della complicanza con la tecnica del drenaggio “aperto” rispetto alla tecnica del drenaggio aspirativo. Non sono stati comunque riportati risultati di studi prospettici randomizzati ed ognuna delle tecniche ha i suoi difensori.
Correzione di patologie associate a carico delle vie biliari In passato l’intervento risolutivo sulle vie biliari in corso di pancreatite associata a calcoli veniva differito di almeno 8 settimane dall’insorgenza dell’episodio acuto. Questo tipo di approccio ha gradualmente perso consensi, principalmente a causa dell’avvento della colecistectomia laparoscopica e perché la storia naturale della pancreatite associata a calcoli, non trattata precocemente con la terapia chirurgica, è caratterizzata da frequenti recidive. Circa il 35% dei pazienti (range da 11 a 48%) in attesa di intervento d’elezione per colelitiasi accusa un episodio di riacutizzazione della pancreatite litiasica, con un intervallo fra il primo ed il secondo attacco di 108 giorni in media. Dal momento che i sintomi tipici della pancreatite litiasica seguono un decorso clinico di lieve entità e di breve durata, e poiché l’intervento definitivo sulle vie biliari eseguito al momento del primo ricovero si è dimostrato sicuro e meno dispendioso, nella maggior parte dei pazienti è preferibile attualmente eseguire precocemente l’intervento sulle vie biliari. Questo tipo di approccio elimina la necessità di un secondo ricovero e riduce la durata globale della ospedalizzazione. Al giorno d’oggi la maggior parte dei chirurghi procede, già durante il primo ricovero per pancreatite ma dopo la risoluzione clinica della pancreatite e la normalizzazione delle prove di funzionalità epatica, all’intervento sul tratto biliare, attuando di solito una colecistectomia laparoscopica. L’unica eccezione a questo piano di trattamento è rappresentata dai pazienti con pancreatite litiasica severa a decorso prolungato caratterizzata da ileo, distensione addominale, immagini TC di raccolte peripancreatiche multiple e lenta risoluzione della iperamilasemia. Questi pazienti sembrano beneficiare di un differimento dell’intervento in regime di elezione. In questi casi la gestione non chirurgica viene perseguita fin tanto che non si ottiene un miglioramento clinico, raggiungendo in questo modo la risoluzione della flogosi pancreatica e peripancreatica. Vengono fatte trascorrere diverse settimane tra il ricovero per la pancreatite acuta e quello per l’intervento di colecistectomia laparoscopica. Esistono tre eccezioni a questo algoritmo terapeutico della pancreatite acuta litiasica. La prima è costituita dai pazienti che durante l’attacco di pancreatite associata a calcoli presentano precocemente episodi di ittero o di colangite. In questi casi il trattamento attualmente raccomandato comprende un’urgente colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) con sfinterotomia endoscopica (ES). La seconda eccezione è rappresentata dai pazienti con pancreatite severa. Tre dei quattro studi randomizzati pubblicati sulla ERCP associata a ES hanno dimostrato una significativa riduzione delle complicanze locali e sistemiche nelle pancreatiti litiasiche severe mediante l’impiego urgente di ERCP e della ES13,15. Questi risultati rimangono controversi e richiedono che le procedure endoscopiche siano eseguite da endoscopisti esperti su pazienti con sospetta pancreatite litiasica severa. Nonostante gli eccellenti risultati riscontrati nei gruppi trattati con ERCP e ES, queste procedure possono essere responsabili di serie complicanze. L’ERCP con la ES non è pertanto indicata nei pazienti con pancreatite litiasica di gravità presunta media o moderata. La terza eccezione riguarda quegli occasionali casi
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che vengono ricoverati per un episodio di pancreatite litiasica, che hanno calcoli colecistici documentati e che o rifiutano il trattamento chirurgico o presentano elevato rischio per una colecistectomia in elezione. L’approccio per questi pazienti è la ES, eseguita per ridurre il rischio di pancreatite correlata con il passaggio di calcoli dalla colecisti nel duodeno. Dati raccolti con follow-up da due a tre anni indicano che il rischio di attacchi ricorrenti di pancreatite è dell’ 1-2% dopo ES con meno del 10% di complicanze colecistiche (tipicamente colecistiti) ed un rischio globale di mortalità del 20-25% (non correlato alla ES, quanto piuttosto alle malattie sottostanti).
Deterioramento delle condizioni cliniche In pazienti con pancreatite acuta e peggioramento delle condizioni cliniche che non rispondono alle terapie mediche di supporto, è stato proposto l’intervento chirurgico. Questa condizione rimane la più controversa indicazione all’intervento chirurgico per il trattamento della pancreatite acuta. Tutti coloro che propongono l’intervento precoce consigliano procedure variabili dall’asportazione locale del tessuto obiettivamente necrotico (necrosectomia) alla pancreatectomia totale. Beger e collaboratori4 hanno generato di recente un rinnovato interesse nei confronti della necrosectomia precoce nei pazienti nei quali si ritiene che sulla base di criteri clinici e tomografici sia in atto una pancreatite necrotizzante. Al momento comunque nessun trial clinico randomizzato e controllato ha fornito una valutazione realistica della efficacia delle terapie resettive precoci. In un modello su cane, facendo un raffronto con un gruppo di controllo non sottoposto ad intervento, la terapia resettiva ha determinato un aumento della mortalità. Nel complesso ci sono pochi dati clinici o sperimentali obiettivi in grado di supportare l’attuazione routinaria di resezione pancreatica precoce in pazienti con severa pancreatite. In questi casi l’intervento chirurgico può ancora essere indicato per escludere altre condizioni suscettibili di risoluzione chirurgica o per la individuazione e il trattamento di ascessi pancreatici o peripancreatici.
PANCREATITE CRONICA La pancreatite cronica è una condizione clinica che comprende dolore addominale ricorrente o persistente, flogosi pancreatica e segni di insufficienza pancreatica esocrina ed endocrina40. Essa è caratterizzata dal punto di vista anatomopatologico dalla distruzione irreversibile del parenchima pancreatico. Reperti anatomopatologici della pancreatite cronica in modelli sia umani che animali comprendono diminuzione degli acini, contrazione ghiandolare, proliferazione fibrosa, calcificazioni e restringimento duttale. L’esame al microscopio elettronico in corso di pancreatite cronica rivela la presenza di collageno denso e proliferazione fibroblastica nel parenchima; questa risposta fibroproliferativa separa ampi aggregati di cellule insulari con aspetti ultrastrutturali normali o quasi normali.
Eziologia La pancreatite cronica è associata con abuso di alcool, iperlipoproteinemia, ipercalcemia, fibrosi cistica e anomalie congenite dei dotti pancreatici come il pancreas divisum, il trauma pancreatico e la pancreatite ereditaria. La causa più comune di pancreatite cronica nei paesi industrializzati è l’abuso di alcool. Non è noto l’esatto meccanismo con cui l’alcool induce la malattia sebbene l’alcool abbia un debole effetto tossico sul pancreas. Fattori dietetici possono svolgere un ruolo permissivo nella pancreatite cronica alcolica, dato che il rischio di pancreatite cronica associato al consumo di alcool aumenta in proporzione con l’assunzione di proteine diventando massimo con l’assunzione di diete ricche di grassi. Nei paesi in via di sviluppo la pancreatite cronica, definita pancreatite cronica tropicale, sembra essere correlata a deficit nutrizionali o all’ingestione di tossine con qualche tipo di aggregazione familiare. In pazienti con iperparatiroidismo si ritiene che l’ipercalcemia associata possa essere responsabile della pancreatite cronica, forse attraverso una sovrastimolazione della secrezione esocrina della ghiandola e predisponendo alla precipitazione di aggregati proteici all’interno del sistema duttale pancreatico principale. In alcuni pazienti con pancreatite cronica idiopatica, l’eziologia della malattia è sconosciuta, ma può essere correlata al potus, abuso di
analgesici, malattie autoimmuni (colangite sclerosante primitiva, sindrome di Sjögren, cirrosi biliare primitiva) o ad anomalie genetiche. Vari meccanismi possono svolgere un ruolo nella patogenesi della pancreatite cronica. Tra gli altri citiamo l’ipersecrezione di proteine da parte delle cellule acinari, l’obliterazione dei dotti pancreatici da parte di precipitati proteici e l’ipertensione dei dotti pancreatici. Alcuni dati permettono di collegare la pancreatite cronica con le anomalie genetiche riscontrate in malati con fibrosi cistica e pancreatite ereditaria18,38. Esiste un’associazione fra le mutazioni del gene regolatore della conduttanza transmembrana (CFRT) della fibrosi cistica e la pancreatite idiopatica. Nei pazienti affetti da pancreatite idiopatica la frequenza di una singola mutazione CFRT è risultata superiore di 11 volte la frequenza attesa, mentre la frequenza di due alleli CFTR mutanti era di 80 volte il valore atteso10. È stato osservato che più del 10% dei pazienti senza correlazioni con la pancreatite cronica idiopatica presenta mutazioni nel gene cationico tripsinogeno (per lo più nella sede di scissione del segnale), riscontro che suggerisce come i pazienti con pancreatite cronica idiopatica possano avere una base genetica della loro malattia45.
Presentazione clinica L’incidenza della pancreatite cronica negli Stati Uniti è approssimativamente ogni anno di 4 nuovi casi per 100.000 abitanti. Caratteristicamente dal 60 all’85% dei pazienti presenta una storia di abuso di alcool e la malattia si manifesta nella quarta o quinta decade di vita. La maggior parte degli studi ha evidenziato un rapporto maschifemmine del 2:1. Il dolore addominale è il sintomo che abitualmente spinge a consultare il medico. Il dolore è comunemente localizzato nell’epigastrio, ma può essere riferito a destra o a sinistra della linea mediana. È frequente l’irradiazione del dolore al dorso. Alcuni pazienti accusano un dolore continuo e persistente, mentre altri presentano dolore episodico che scompare completamente tra un attacco e l’altro. I meccanismi alla base del dolore possono comprendere l’aumentata pressione parenchimale e duttale pancreatica, un aumentato numero di nervi intrapancreatici stimolati dalla proteina 43 associata alla crescita ed i fenomeni flogistici con il rilascio dei neurotrasmettitori quali la sostanza P o il peptide gene-correlato alla calcitonina1. Può essere presente anoressia e calo ponderale. In circa un terzo dei pazienti insorge un diabete mellito insulino-dipendente. Fino ad un quarto dei pazienti riferisce steatorrea, indicativa di una significativa riduzione della funzionalità pancreatica esocrina. Pertanto la tetrade clinica dolore, calo ponderale, diabete e steatorrea può rappresentare la presentazione classica della pancreatite cronica. In aggiunta molti pazienti riferiscono una storia di abuso di analgesici narcotici nel tentativo di controllare il loro dolore addominale.
Diagnosi La pancreatite cronica è sospettata di solito sulla base dei reperti clinici. Gli esami ematochimici di routine sono raramente utili. Le indagini radiografiche mediante radiogrammi addominali standard possono rivelare la presenza di calcificazioni pancreatiche, un reperto specifico almeno al 95% per pancreatite cronica. Scansioni ecografiche dell’addome possono dimostrare reperti compatibili con la pancreatite cronica con una sensibilità globale che varia dal 50 al 90%. I reperti ecografici comprendono dilatazione duttale pancreatica, calcificazioni intraduttali, pseudocisti, alterazioni strutturali del parenchima e modificazioni volumetriche della ghiandola (variante da piccola o atrofica fino a diffusamente ingrandita). Immagini ad alta risoluzione di anormalità parenchimali pancreatiche possono essere ottenute anche con l’ecografia endoscopica. Scansioni TC dell’addome sono utilizzate nella valutazione di alterazioni duttali e parenchimali. Le dimensioni e la struttura della ghiandola vengono valutate per ricercare calcificazioni parenchimali pancreatiche, nodularità e aree di densità disomogenea, così come la presenza di pseudocisti o di dilatazioni del sistema duttale pancreatico. Importanti informazioni possono essere ottenute anche con la pancreatografia retrograda endoscopica. La pancreatografia può documentare anomalie duttali non ben documentabili con la TC. Inoltre essa ha un ruolo essenziale nel guidare la terapia chirurgica, fornendo informazioni anatomiche che indirizzano la terapia verso una
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precisa patologia (Fig. 51-8). I mutamenti precoci, caratteristici della pancreatite cronica, osservati alla pancreatografia comprendono dilatazione duttale e opacizzazione delle diramazioni secondarie e terziarie che normalmente non sono visualizzate. I pazienti con pancreatite cronica ben stabilizzata presentano restringimenti duttali e calcoli e spesso vanno incontro allo sviluppo di pseudocisti. La caratteristica catena di laghi evidenziabile alla pancreatografia, espressione di dilatazioni duttali in associazione a restringimenti del dotto, rappresenta un reperto classico nella pancreatite cronica, ma non è osservata con la stessa frequenza della dilatazione duttale diffusa. Una pancreatografia completamente normale in un paziente con dolore addominale esclude con assoluta sicurezza la diagnosi di pancreatite cronica. La risonanza magnetica, specialmente con le tecniche non-breathhold e 3D turbo spin-echo, è stata impiegata per produrre superbe immagini di colangiopancreatografia (MCRP) in pazienti con pancreatite cronica. Le immagini MCRP possono dimostrare il dotto pancreatico principale, il coledoco, piccole pseudocisti e dilatazioni delle ramificazioni duttali pancreatiche, con risultati sovrapponibili alle immagini ottenute in corso di ERCP. I test di funzionalità pancreatica sono utilizzati occasionalmente nella valutazione della pancreatite cronica. Questi test sono riservati in genere in caso di particolari problemi diagnostici e nel corso di ricerche cliniche e non sono essenziali per la valutazione preoperatoria. Lo scopo di questi test è quello di documentare l’insufficienza pancreatica esocrina, indice di patologia parenchimale. Esami quali il test del pasto di Lundh, la perfusione duodenale con aminoacidi essenziali e il test di stimolazione intravenosa con secretina e colecistochinina richiedono intubazione gastroduodenale con raccolta e esame dei succhi pancreatici. Un approccio più semplice è rappresentato dal test alla bentiromide o il pancreolauril-test, per i quali occorre somministrare le sostanze per via orale con misurazione dei prodotti di digestione nelle urine. Un altro semplice test consiste nell’esaminare le feci per valutare l’aumento dei grassi mediante determinazione dopo 72 ore dei grassi fecali e colorazione di Sudan. La funzionalità pancreatica endocrina è in genere valutata mediante test di tolleranza al glucosio. Oltre i due terzi dei pazienti con pan-
Figura 51-8. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica in paziente con pancreatite cronica conseguente ad abuso di alcool. II coledoco appare normale mentre il dotto pancreatico appare diffusamente dilatato con stenosi disseminate.
creatite cronica presentano valori glicemici alterati. Fortunatamente meno di un terzo dei pazienti sono insulino-dipendenti. Il diabete associato alla pancreatite cronica è generalmente lieve ed è raramente associato a chetoacidosi o a complicanze vascolari. Un riscontro comune è rappresentato dalla neuropatia periferica, che sembra essere collegata sia al diabete che agli effetti dell’alcool. Dati sperimentali in modelli ottenuti sul cane suggeriscono che la fibrosi parenchimale associata alla pancreatite cronica sia da mettere in relazione ad un’anomala risposta delle isole pancreatiche che determina un deficit di insulina in circolo e intolleranza al glucosio, con isole del Langerhans che presentano quadri istologici e ultrastrutturali del tutto normali. La funzionalità endocrina non viene in genere alterata dalle procedure di drenaggio dei dotti, mentre essa si riduce dopo terapie resettive.
Trattamento medico Nella gestione medica della pancreatite cronica occorre affrontare 3 aspetti: controllo del dolore addominale, trattamento della insufficienza endocrina e trattamento della insufficienza esocrina. In pazienti selezionati può essere inoltre applicabile l’approccio endoscopico. Il controllo del dolore addominale può costituire il problema maggiore, e rappresenta generalmente l’unica indicazione al trattamento chirurgico42. In modelli tipici di pancreatite cronica da alcool, l’astensione totale dall’assunzione di alcool è indispensabile per ottenere l’attenuazione del dolore ed è coronata da successo in molti pazienti. In aggiunta all’astensione dall’alcool è consigliabile attuare modifiche dietetiche, compresa l’assunzione di pasti piccoli, frequenti e poveri di grassi, iperproteici ed iperglucidici, benché a questo proposito manchino dati che ne confermino l’efficacia. La sostituzione nella dieta dei grassi a catena lunga con trigliceridi a catena media può contribuire a ridurre la steatorrea fornendo tuttavia le calorie necessarie. Supplementi esogeni di alte dosi di enzimi pancreatici, che dovrebbero teoricamente ridurre la secrezione pancreatica e di conseguenza anche il dolore, hanno dato risultati variabili. Due studi controllati a doppio cieco hanno dimostrato un miglioramento nella remissione del dolore nei pazienti con pancreatite cronica dopo somministrazione di enzimi pancreatici non gastroprotetti in rapporto al placebo. Studi più recenti con preparati enzimatici gastroprotetti non hanno confermato la loro utilità nella riduzione del dolore pancreatico. L’octreotide, l’octapeptide analogo della nativa somatostatina, è stato utilizzato per trattare il dolore nella pancreatite cronica. Numerosi studi suggeriscono che l’octreotide alla dose di 200 μg tre volte al giorno può alleviare il dolore in circa i 2/3 dei pazienti trattati in rapporto ad 1/3 dei casi trattati con il placebo. Sono necessari ulteriori studi sul trattamento del dolore da pancreatite cronica con l’octreotide. Oltre all’astensione dal consumo di alcool, al supplemento enzimatico pancreatico ed all’octreotide nel tentativo di controllare il dolore è spesso necessario utilizzare nelle fasi iniziali analgesici non narcotici, seguiti successivamente da analgesici narcotici. In pazienti con diabete secondario a pancreatite cronica la somministrazione di insulina deve essere attuata con cautela e deve mirare a controllare la glicosuria senza indurre ipoglicemia. In questo gruppo di pazienti, l’ipoglicemia conseguente alla somministrazione di insulina può essere il risultato di un insufficiente assorbimento dei nutrienti, secondario a malassorbimento o a assunzione irregolare di calorie, condizione quest’ultima tipica degli alcolisti. L’insufficienza di enzimi digestivi con associata steatorrea o malassorbimento si verifica in una minoranza dei pazienti con pancreatite cronica. Si ritiene generalmente che sia necessaria una riduzione del 90% della secrezione enzimatica endogena per produrre malassorbimento. L’insufficienza esocrina, quando è presente, è trattata con dieta povera di grassi e con supplementi di enzimi pancreatici. Nel corso di un periodo postprandiale di 4 ore, per una digestione adeguata sono richieste approssimativamente 30.000 U.I. di lipasi e 10.000 U.I. di tripsina. Se il malassorbimento dovesse persistere pur con un adeguato supplemento esogeno di enzimi pancreatici, la somministrazione di antagonisti dei recettori H2-istaminici o di inibitori di pompa protonica, quali l’omeprazolo, può incrementarne l’efficacia diminuendo la degradazione dei preparati enzimatici esogeni indotta dall’acidità gastrica. Supplementi con preparati di enzimi gastroprotetti, particolarmente sotto forma di microsfere rivestite, sono stati proposti come terapia alternativa. Queste microsfere sono protette dall’azione dell’acido cloridrico dello stomaco e passano nel duodeno insieme agli alimenti.
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Diverse tecniche endoscopiche sono state proposte per il trattamento di problemi clinici associati alla pancreatite cronica. Queste tecniche comprendono la sfinterotomia pancreatica, il posizionamento di drenaggi duttali pancreatici e l’estrazione di calcoli pancreatici. L’incisione endoscopica dello sfintere pancreatico è eseguita tipicamente quale primo stadio facilitando l’accesso al dotto pancreatico per ulteriori procedure operatorie, quali l’estrazione di calcoli o il posizionamento di protesi. Un reperto comune all’ERCP in corso di pancreatite cronica è la stenosi del dotto pancreatico principale con dilatazione a monte. Sebbene il posizionamento di protesi pancreatiche sia tecnicamente possibile se eseguito da endoscopisti esperti e la remissione del dolore sia spesso notevole, pochi dati sono disponibili sui risultati a lungo termine di questa tecnica in corso di pancreatite cronica. Sono state descritte gravi complicanze correlate alla sfinterotomia pancreatica ed al posizionamento di protesi, quali l’esacerbazione della pancreatite, occlusione della protesi, sua migrazione o rottura e progressive modificazioni duttali forse in relazione alla presenza della protesi stessa. I calcoli pancreatici possono essere raggiunti mediante la sfinterotomia pancreatica e possono essere estratti nella stessa maniera dei calcoli biliari mediante il catetere a palloncino o con il cestello di Dormia. Talvolta si è resa necessaria la litotripsia meccanica per rompere i calcoli prima della loro estrazione. Benché molti nuovi trattamenti endoscopici siano tecnicamente possibili in pazienti con pancreatite cronica, i risultati a lungo termine delle terapie endoscopiche sono perlopiù sconosciuti.
Trattamento chirurgico Il trattamento chirurgico della pancreatite cronica può essere in linea di massima distinto in quattro gruppi: procedure sull’ampolla, procedure di drenaggio duttale, procedure di denervazione e procedure di exeresi. Gli interventi di ablazione sono considerati in genere l’ultimo passo nel trattamento chirurgico dei pazienti con pancreatite cronica per il timore di indurre un diabete mellito insulino-dipendente. L’obiettivo principale del trattamento chirurgico è rappresentato dalla risoluzione del dolore e dalla preservazione della massima funzionalità esocrina ed endocrina. Prima di prendere in considerazione l’intervento chirurgico è obbligatoria una valutazione della situazione pancreatica attraverso l’acquisizione di immagini TC o RM, nonché uno studio dell’anatomia dei dotti pancreatici mediante ERCP o MRCP.
dotto pancreatico dilatato che necessitano di una terapia chirurgica per pancreatite cronica (Fig. 51-9). Sebbene questa tecnica venga eseguita meglio nei pazienti con dilatazione del dotto pancreatico principale superiore ad 1 cm, essa può essere adottata anche nei pazienti con dotto pancreatico principale dal diametro di 5-6 mm. Il drenaggio non è in grado di migliorare una condizione di insufficienza pancreatica esocrina o endocrina già in atto, ma può ritardare, nei pazienti con malattia iniziale, il grado del progressivo danno funzionale.
Procedure di denervazione La denervazione del pancreas rappresenta un’opzione terapeutica utilizzata raramente nei pazienti con dolore da pancreatite cronica. Il razionale per la maggior parte delle procedure chirurgiche di denervazione risiede nella interruzione delle fibre nervose afferenti che conducono il dolore pancreatico e che convergono sul plesso celiaco. Nella terapia del dolore pancreatico la neuroablazione può essere ottenuta in vario modo, comprese la gangliectomia celiaca, la splancnicectomia toracica e l’infiltrazione del ganglio celiaco. Esistono numerose tecniche per l’exeresi del plesso celiaco mediante approccio transperitoneale o retroperitoneale. La via transtoracica può essere utilizzata per esporre e consentire la divisione del nervo grande splancnico con i suoi rami. La splancnicectomia toracoscopica è la logica evoluzione dell’approccio transtoracico. L’infiltrazione del ganglio celiaco con etanolo porta alla lisi dei cilindri assonali con necrosi neurale macroscopica. La splancnicectomia chimica diretta intraoperatoria è eseguita con iniezione, mediante ago spinale di 2022 gauge, di 20 ml di soluzione alcolica al 50% su entrambi i lati dell’aorta a livello del tronco celiaco25. A causa dei diversi tipi di procedure di denervazione e del relativamente piccolo numero di pazienti studiati, l’interpretazione dei risultati è limitata. Nella pancreatite cronica le procedure di denervazione sono considerate solo come una possibile opzione terapeutica, riservata a pazienti altamente selezionati.
Procedure di exeresi Il trattamento della pancreatite cronica mediante resezione chirurgica del pancreas è associato ad una percentuale di successo variabile ed è gravato da potenziali complicanze postoperatorie. Le procedure di exeresi possono essere schematicamente classificate in resezioni sinistre (pancreatectomia distale) ed in resezioni destre. In pazienti accu-
Procedure sull’ampolla Le procedure ampollari hanno indicazioni limitate. Nei pazienti con il raro reperto di ostruzione focale a livello dell’orifizio ampollare può essere utile la sfinteroplastica transduodenale con settoplastica duttale pancreatica allo scopo di allargare l’orifizio del dotto pancreatico principale. Inoltre, nei pazienti con pancreatite acuta ricorrente associata al pancreas divisum e stenosi relativa della papilla del dotto pancreatico minore, la papilloplastica minore transduodenale può risultare efficace nell’85% dei casi. I risultati sono comunque meno favorevoli nei pazienti con pancreas divisum e pancreatite cronica stabilizzata.
Procedure di drenaggio duttale Nel 1958 Peustow e Gillesby hanno descritto la pancreaticodigiunostomia longitudinale latero-laterale, intervento successivamente modificato da Partington e Rochelle. Questo tipo di intervento è stato valutato su diverse e ampie casistiche cliniche con una percentuale di successo sulla remissione del dolore variabile dal 60 al 90%. Teoricamente esso appare più interessante della vecchia pancreaticodigiunostomia caudale termino-terminale di Duval in quanto permette di decomprimere quasi tutto il dotto pancreatico. Il razionale per il drenaggio duttale si basa sulla premessa che il dolore nella pancreatite cronica è secondario alla ostruzione ed alla distensione dei dotti pancreatici. Per una pancreaticodigiunostomia latero-laterale è determinante la presenza di un dotto pancreatico di diametro superiore ad 1 cm, la presenza di calcificazioni pancreatiche ed il confezionamento di un’anastomosi pancreaticodigiunale di lunghezza superiore ai 6 cm. Comunemente la pancreaticodigiunostomia latero-laterale rappresenta la procedura di drenaggio pancreatico più ampiamente utilizzata, ed è indicata soprattutto nei pazienti con
Figura 51-9. Illustrazione di una pancreaticodigiunostomia longitudinale completa (procedura di Peustow). Il dotto pancreatico principale è ampiamente aperto anteriormente e drenato con ansa digiunale ad Y alla Roux. (Da Prinz RA: Pancreatic duct drainage. In Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW, et al. [eds]: The Pancreas. Oxford, Blackwell Science, 1998, p. 832).
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ratamente selezionati con malattia parenchimale limitata al corpo e alla coda del pancreas, spesso secondaria a traumatismo, si è dimostrata efficace la pancreatectomia limitata distale (dal 40 all’80% di pancreas distale asportato con o senza splenectomia). Una resezione di questo tipo non si estende oltre l’istmo pancreatico a livello della vena mesenterica superiore e della vena porta. La pancreatectomia distale subtotale (95% del parenchima asportato) comprende la resezione pancreatica distale con il limite di resezione che viene esteso oltre l’istmo a livello della porzione intrapancreatica del coledoco (Fig. 51-10). Questo tipo di intervento è stato eseguito in pazienti con danno parenchimale diffuso. La pancreatectomia distale subtotale espone ad un rischio elevatissimo di diabete mellito postoperatorio insulino-dipendente e di lesione della porzione intrapancreatica del coledoco. Dal 60 all’80% dei pazienti sottoposti a pancreatectomia distale subtotale presentano una buona riduzione della sintomatologia dolorosa. Questo intervento andrebbe riservato a pazienti con distruzione parenchimale diffusa senza dilatazione duttale o a pazienti nei quali non hanno ottenuto successo altre procedure meno invasive. Grazie all’aumentata sicurezza delle resezioni pancreatiche destre, discusse successivamente, la pancreatectomia distale subtotale è sempre meno eseguita. La resezione pancreaticoduodenale con risparmio del piloro (intervento di Whipple modificato) dovrebbe essere presa in considerazione nei casi di pancreatite cronica senza dilatazione duttale con danno parenchimale che interessa principalmente la testa della ghiandola. In queste circostanze la resezione della testa del pancreas e del duodeno consente di risolvere l’ostruzione duodenale e biliare e di preservare un consistente quantitativo di cellule insulari a livello del corpo e della coda della ghiandola. Tra il 75 ed il 90% dei pazienti, purché accuratamente selezionati, ottengono dalla resezione pancreaticoduodenale risultati soddisfacenti, con un indice di mortalità operatoria inferiore al 5%. La pancreatectomia totale per pancreatite cronica, combinata con la resezione duodenale, è di solito eseguita come pancreatectomia di completamento in pazienti con dolore refrattario ad ogni altro tipo di trattamento. In sostanza, essa rappresenta una procedura utilizzata in caso di precedenti insuccessi chirurgici. In questi casi in oltre il 60% dei pazienti si riesce ad ottenere la risoluzione della sintomatologia dolorosa. Comunque problemi importanti associati con la debole risposta insulinica, la steatorrea e il calo ponderale, impongono di attuare la pancreatectomia totale solo come ultima scelta in pazienti ben selezionati. Sono stati descritti diversi nuovi trattamenti chirurgici per il trattamento dei pazienti con pancreatite cronica. Beger e collaboratori hanno descritto la resezione della testa del pancreas con risparmio del duodeno e drenaggio del tratto di dotto pancreatico residuo su ansa a Y alla Roux. Una pancreaticodigiunostomia latero-laterale modificata con resezione centrale anteriore (o denucleazione) della testa pancreatica è stata attuata da Frey e Smith. Il vantaggio maggiore delle tecniche che prevedono il risparmio del duodeno è dato dalla conser-
Letto colecistico
Dotto cistico sezionato
Stomaco Letto retroperitoneale
a. e v. splenica VMI Colon trasverso
VMS v. porta pancreas residuo dotto pancreatico
Figura 51-10. Illustrazione di una pancreatectomia con asportazione del 95% del parenchima, eseguita per pancreatite cronica. (Da Cameron JL: Atlas of Surgery, vol. 1. Toronto, BC Decker, 1990, p. 365. Illustrazione di Corinne Sandone).
vazione della capacità endocrina del pancreas e del duodeno. Recenti comparazioni prospettiche tra la resezione duodenopancreatica con risparmio del piloro e le metodiche di Berger o Frey che prevedono la conservazione del duodeno hanno mostrato risultati grosso modo equivalenti sulla remissione del dolore e sulle complicanze postoperatorie con tendenza verso un miglioramento della funzione pancreatica in pazienti trattati con tecniche a risparmio duodenale8,21,22. L’autotrapianto pancreatico resta una procedura utilizzata di rado nei pazienti con pancreatite cronica. L’autotrapianto successivo a terapia resettiva, utilizzando sia sospensioni di cellule insulari che innesti segmentali, ha teoricamente una validità nel preservare la funzione endocrina ma ha ottenuto un successo limitato. Attualmente l’autotrapianto pancreatico per pancreatite cronica, allo scopo di prevenire il diabete mellito postchirurgico, presenta una indicazione e una utilità limitate e rimane sostanzialmente allo stadio sperimentale.
ROTTURA DEL DOTTO PANCREATICO Negli adulti la rottura del dotto pancreatico principale è una evenienza comunemente riscontrabile nelle condizioni di pancreatite alcolica, benché essa possa talvolta verificarsi nelle pancreatiti causate da altri fattori o come conseguenza di un trauma pancreatico o di una neoplasia. Nei bambini il trauma rappresenta la causa principale di rottura del dotto pancreatico. In caso di rottura del dotto la secrezione pancreatica esocrina fuoriesce dal dotto in corrispondenza del tratto interrotto. La rottura del dotto pancreatico principale può causare una fistola pancreatica interna o esterna. Se il secreto pancreatico esocrino drena all’esterno attraverso un tramite o una ferita, si viene a formare una fistola esterna pancreaticocutanea. Se invece il secreto pancreatico stravasa nella cavità peritoneale ma è circoscritto dai tessuti adiacenti, si può venire a creare una pseudocisti. L’ascite pancreatica si verifica quando i secreti fuoriescono anteriormente dal dotto principale, non vengono circoscritti dalle strutture adiacenti e si riversano liberamente nella cavità peritoneale. Un versamento pleurico di origine pancreatica si può verificare qualora le secrezioni stravasino nel retroperitoneo e, facendosi strada cranialmente attraverso il diaframma, giungano nel torace, drenando in una o in entrambe le cavità pleuriche. Raramente le secrezioni pancreatiche possono drenare all’interno di visceri cavi dando luogo a fistole pancreatico-enteriche.
Fistola pancreatica esterna Si definisce fistola pancreatica esterna la fuoriuscita di secreti pancreatici attraverso una ferita addominale o un tramite che persiste per più di 7 giorni. La fistola pancreatico-cutanea si verifica in oltre il 25% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico sul pancreas. Le fistole con portata inferiore a 200 ml al giorno sono classificate come fistole a bassa portata, mentre vengono definite ad alta portata le fistole che drenano oltre 200 ml al giorno. Le complicanze delle fistole pancreatico-cutanee sono rappresentate dalla sepsi, da alterazioni idroelettrolitiche e da lesioni cutanee. Per studiare il decorso anatomico del tramite fistoloso e per escludere la presenza di cavità non drenate vengono utilizzate la fistolografia e la TC. La cute sovrastante il tramite fistoloso deve essere trattata con appropriate sostanze protettive. Deve essere posta attenzione al controllo dello stato idroelettrolitico, praticando eventualmente infusioni di sostegno. Per prevenire la stimolazione pancreatica conseguente a ingestione di cibo, e per favorire l’anabolismo tissutale viene spesso utilizzata la nutrizione parenterale totale. È stato riportato che analoghi della somatostatina ad azione prolungata come l’octreotide possono essere efficaci nell’accelerare la chiusura delle fistole pancreatiche esterne che non tendono a chiudersi con le terapie standard. La maggior parte delle fistole pancreatiche esterne si chiude senza necessità di procedure invasive. Le fistole refrattarie possono invece richiedere un approccio chirurgico. Prima dell’intervento è essenziale eseguire una pancreatografia retrograda endoscopica per definire l’anatomia del dotto pancreatico. In casi selezionati si può ottenere la chiusura di una fistola pancreatica esterna con la terapia endoscopica, comprendente sia la sfinterotomia endoscopica a livello dell’ampolla di Vater che il posizionamento di drenaggio intraduttale. In entrambe queste situazioni la terapia endoscopica si propone di ridurre la pressione all’interno del dotto pancreatico principale e di garantire una via di deflusso a bassa resistenza del secreto pancreatico nel duodeno. In taluni pazienti la terapia medica ed endoscopica falliscono e
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si rende necessario un approccio chirurgico. Le fistole che originano dalla coda del pancreas in presenza di dotto pancreatico prossimale normale possono essere trattate con una pancreatectomia distale. Le fistole pancreatiche distali associate ad alterazioni del dotto pancreatico prossimale possono essere trattate con la pancreatectomia distale e pancreaticodigiunostomia sulla sede di resezione o con una pancreaticodigiunostomia (comunemente su ansa ad Y sec. Roux) eseguita sulla sede stessa della fistola. Le fistole localizzate nella testa, nell’istmo o nel corpo della ghiandola sono meglio trattate con la pancreaticodigiunostomia del tratto fistolizzato su ansa a Y secondo Roux.
Fistola pancreatica interna Pseudocisti pancreatica Le pseudocisti pancreatiche sono raccolte localizzate di secreto pancreatico, organizzate in formazioni cistiche prive di rivestimento epiteliale, che si verificano in conseguenza di una organizzazione da parte dei tessuti circostanti e contenenti un dotto pancreatico interrotto. Possono essere localizzate all’interno del parenchima pancreatico ma più frequentemente si formano in stretto rapporto o in prossimità del pancreas, in uno degli spazi virtuali che separano il pancreas dagli organi addominali adiacenti. Le pseudocisti pancreatiche rappresentano oltre il 75% delle lesioni cistiche del pancreas. La concentrazione elettrolitica nel liquido delle pseudocisti è equivalente a quella del plasma. Esse contengono una elevata concentrazione di enzimi pancreatici, comprese amilasi, lipasi e tripsina. Le pseudocisti pancreatiche insorgono in circa il 10% dei pazienti dopo un episodio di pancreatite acuta da alcool. Possono essere associate anche con altre cause di pancreatite acuta, quali la pancreatite cronica, i traumi pancreatici e le neoplasie pancreatiche. Per convenzione le raccolte liquide contenenti enzimi pancreatici che si formano entro 3 settimane dopo un episodio di pancreatite acuta sono definite raccolte liquide acute e non sono considerate pseudocisti. Le raccolte liquide acute dovrebbero essere chiamate pseudocisti 4 settimane dopo l’inizio della pancreatite acuta. Clinicamente i pazienti con pseudocisti pancreatiche si presentano per lo più con dolore nei quadranti addominali superiori. All’esordio possono essere riferiti sintomi aspecifici quali nausea, vomito e calo ponderale. L’esame obiettivo rivela nella maggior parte dei pazienti dolorabilità addominale, mentre in pochi casi è apprezzabile una massa addominale. Il quadro clinico più comune in pazienti con pseudocisti pancreatica è caratterizzato da dolore addominale, precoce senso di sazietà, nausea e vomito secondario a ostruzione duodenale per effetto massa da parte della pseudocisti. Modalità di presentazione meno frequenti prevedono prurito e ittero, secondari ad ostruzione del dotto biliare comune, sanguinamento da varici esofagee da ostruzione della vena splenica e della vena porta, segni di sepsi secondaria a infezione della pseudocisti e di emorragia intra-addominale secondaria a sanguinamento di pseudoaneurismi insorti su vasi viscerali adiacenti alla pseudocisti. I dati di laboratorio nei pazienti con pseudocisti pancreatica sono del tutto aspecifici. Molti pazienti presentano aumento delle amilasi sieriche, mentre una piccola percentuale di essi presenta anomalie dei test di funzionalità epatica. Nonostante la pseudocisti pancreatica possa essere sospettata sulla base dei dati clinici e di laboratorio, per definire la diagnosi è necessario uno studio radiologico. La TC dell’addome è l’esame preferito per valutare nelle fasi iniziali di studio la presenza di una pseudocisti pancreatica (Fig. 51-11). La valutazione ecografica presenta all’incirca la stessa accuratezza della TC ed è indicata nel follow-up dei pazienti in cui sia già nota la presenza di una pseudocisti, allo scopo di monitorizzarne le modificazioni di diametro. Per la diagnosi differenziale tra pseudocisti, tumori mucinosi cistici e tumori sierosi cistici può essere di ausilio l’analisi del liquido delle formazioni cistiche peripancreatiche. Comunque nella maggior parte dei pazienti tali esami invasivi non sono necessari e la diagnosi di pseudocisti è supportata dallo studio clinico postpancreatite. La gestione dei pazienti con pseudocisti è guidata dalla storia naturale di queste lesioni. Studi precedenti hanno suggerito che la risoluzione spontanea della pseudocisti si verifica in meno del 25% dei pazienti. Anche le dimensioni delle pseudocisti sono state prese in considerazione come fattore in grado di determinare la necessità di un trattamento chirurgico; la maggior parte degli autori suggerisce il
Figura 51-11. Scansione TC in paziente con voluminosa pseudocisti pancreatica retrogastrica (P), insorta dopo un attacco di pancreatite litiasica.
trattamento chirurgico per pseudocisti maggiori di 5-6 cm. Adottando questi criteri il trattamento chirurgico delle pseudocisti pancreatiche è stato gravato in passato da una mortalità del 5-12% e una morbilità del 21-53%. L’avvento delle scansioni TC nei pazienti con sospetta pseudocisti pancreatica ha permesso di ottenere più precise informazioni circa la loro storia naturale. In una casistica di 75 casi seguiti al Johns Hopkins Hospital, i pazienti con pseudocisti asintomatiche sono stati trattati preferenzialmente in maniera conservativa a prescindere dalle dimensioni delle pseudocisti50. Un approccio chirurgico è stato attuato solo in caso di dolore addominale persistente, aumento di volume della pseudocisti o complicanze legate alla pseudocisti. Il 48% dei pazienti è stato trattato con successo in maniera conservativa, mentre il 52% ha richiesto l’intervento chirurgico. Nel gruppo trattato in maniera conservativa, in follow-up di 1 anno in media, il 60% ha presentato la completa scomparsa della pseudocisti documentata radiologicamente mentre nel 40% la pseudocisti è rimasta stabile o è diminuita di dimensioni. In nessuno dei 2 gruppi si è avuta mortalità riferibile alla pseudocisti. Le dimensioni della pseudocisti sono risultate correlate con la necessità di intervento: il 67% dei pazienti con pseudocisti superiori a 6 cm ha richiesto la terapia chirurgica, mentre quelli con pseudocisti uguali o inferiori a 6 cm hanno richiesto l’intervento con una frequenza significativamente inferiore. Il 27% delle pseudocisti superiori a 10 cm sono state trattate con successo in maniera conservativa. Risultati simili sono stati riportati alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota da Vitas e Sarr41. Questi dati suggeriscono che il solo criterio delle dimensioni non è sufficiente per indicare la necessità di un trattamento chirurgico in contrapposizione a quello conservativo. Attualmente il trattamento dei pazienti con pseudocisti pancreatiche è stabilito in base alla valutazione clinica, alla presenza o all’assenza di sintomi, all’età e al diametro della pseudocisti e alla presenza o meno di complicanze. Nella maggior parte dei quadri clinici la pseudocisti viene riscontrata dopo 4 o più settimane da un episodio di pancreatite acuta da alcool. Con la risoluzione della pancreatite, il paziente senza complicanze ed in grado di alimentarsi viene attentamente seguito mediante TC o ecografia a cadenza mensile per valutare l’ingrandimento della pseudocisti, la sua stabilizzazione o la sua scomparsa. Se invece dopo 4 o più settimane da un episodio di pancreatite acuta alla pseudocisti si associa dolore o precoce senso di sazietà che precludono la normale alimentazione, il paziente viene trattato con nutrizione parenterale totale fino a che le dimensioni della pseudocisti e i sintomi clinici non si stabilizzano. La persistenza dei sintomi, l’incapacità di riprendere l’alimentazione orale e l’insorgenza di complicanze legate alla pseudocisti rendono indispensabile l’in-
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tervento. Per ottenere un drenaggio interno soddisfacente è necessario in genere, tra l’episodio di pancreatite e l’intervento d’elezione, un intervallo di 6 settimane. Per le pseudocisti che non si risolvono e richiedono l’intervento, non sono obbligatori altri studi specialistici preoperatori a parte la TC o l’ecografia addominale. Sebbene la ERCP e la MRCP non siano indispensabili prima dell’intervento, esse possono comunque essere utili nelle pseudocisti recidive o multiple per definire meglio l’anatomia dei dotti pancreatici prima dell’intervento chirurgico. Le opzioni per il trattamento delle pseudocisti includono il drenaggio interno, escissione della pseudocisti, drenaggio esterno e tecniche percutanee o endoscopiche. Quando possibile il trattamento chirurgico deve prevedere anche la biopsia della parete della pseudocisti per escludere la presenza di una neoplasia cistica. Il trattamento chirurgico da preferire nelle pseudocisti non complicate è il drenaggio interno. Le tre opzioni per attuare un drenaggio interno chirurgico sono rappresentate dal drenaggio su ansa defunzionalizzata a Y secondo Roux (cistodigiunostomia), drenaggio nello stomaco (cistogastrostomia) e drenaggio nel duodeno (cistoduodenostomia). La cistodigiunostomia, metodica più versatile e più utilizzata per il drenaggio della cisti (Fig. 51-12), risulta particolarmente appropriata quando la pseudocisti è localizzata alla base del mesocolon trasverso o non è in rapporto con la parete gastrica posteriore. La cistogastrostomia può essere eseguita quando la pseudocisti contrae rapporto con la parete posteriore dello stomaco. Quando fattibile, la cistogastrostomia rappresenta una tecnica più rapida e meno complessa della cistodigiunostomia su ansa a Y alla Roux. L’ultima opzione per il drenaggio interno è rappresentata dalla cistoduodenostomia. Questa procedura è di utilità limitata, essendo applicabile solo alle pseudocisti della testa del pancreas o del processo uncinato che distino al massimo
Colon trasverso Mesocolon
Cistodigiunostomia
Ansa digiunale a Y alla Roux
Fegato Stomaco Dotto pancreatico Pseudocisti
Colon trasverso Ansa digiunale a Y alla Roux Figura 51-12. Illustrazione del drenaggio interno di una pseudocisti pancreatica mediante cistodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux transmesocolica. (Da Cameron JL: Atlas of Surgery, vol. 1. Toronto, BC Decker, 1990, p. 379).
1 cm dal lume duodenale. La cistoduodenostomia rende possibile la formazione di una fistola duodenale. Essa viene attuata in maniera simile alla cistogastrostomia, aprendo la parete laterale del duodeno e creando una connessione tra la pseudocisti pancreatica e il duodeno attraverso una duodenotomia mediale. La maggior parte delle pseudocisti pancreatiche trattate chirurgicamente è drenata principalmente attraverso una cistodigiunostomia o una cistogastrostomia. La terapia escissionale delle pseudocisti pancreatiche è utilizzata in un minor numero di casi ed è di solito limitata a una resezione pancreatica distale in caso di pseudocisti della coda del pancreas. La pancreatectomia distale con o senza splenectomia in questa situazione può diventare, a causa della flogosi pericistica e peripancreatica, una procedura tecnicamente rischiosa. Dopo la pancreatectomia distale, qualora sia presente una ostruzione del dotto pancreatico prossimale, è indicato un drenaggio della porzione di pancreas residua mediante pancreaticodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux. Il drenaggio esterno della pseudocisti pancreatica per via chirurgica è indicato in presenza di infezione importante della pseudocisti in pazienti instabili in cui sono controindicati interventi chirurgici più complessi, e in presenza di pseudocisti non mature con parete sottile e non fibrosa che non consente un drenaggio interno sufficientemente sicuro. Dopo il drenaggio esterno si viene a creare una fistola pancreatico-cutanea, che spesso si chiude spontaneamente. Una fistola pancreatico-cutanea persistente può richiedere una chiusura chirurgica qualora falliscano le terapie non operatorie ed endoscopiche. Le metodiche di drenaggio non chirurgico delle pseudocisti pancreatiche hanno acquisito popolarità negli ultimi anni. Sono state utilizzate sia tecniche percutanee che endoscopiche. Attualmente la tecnica più comunemente utilizzata è il drenaggio con catetere percutaneo. I metodi tipici sono rappresentati dall’inserzione del catetere con trocar e dall’inserzione con tecnica di Seldinger. Non appena la pseudocisti viene raggiunta, il liquido viene aspirato e viene posizionato all’interno un catetere di diametro variabile da 7 a 16 French. I cateteri vengono quindi collegati con i sacchi di raccolta e irrigati più volte al giorno con modeste quantità di soluzione salina. La durata tipica dei cateteri di drenaggio varia da alcuni giorni ad alcuni mesi. Le pseudocisti che all’esame fistolografico appaiono in comunicazione con il dotto pancreatico richiedono un cateterismo più lungo. Allo stato attuale l’unico studio che abbia valutato in maniera prospettica il drenaggio percutaneo nei confronti del drenaggio chirurgico è stato condotto da Lang e collaboratori24c. In questo studio condotto su pazienti con pancreatite severa caratterizzata da 5 o più segni prognostici di Ranson, il drenaggio chirurgico e quello percutaneo hanno mostrato la stessa efficacia. In ogni caso l’efficacia a lungo termine dei cateteri percutanei è stata scarsamente documentata, e alcuni dati recenti consigliano una certa cautela nell’entusiasmo attuale nei confronti dell’approccio percutaneo19. Il trattamento endoscopico delle pseudocisti pancreatiche comprende due tecniche differenti. Una tecnica prevede l’utilizzo di un gastroscopio flessibile, associato o meno all’ecografia endoscopica, per localizzare, aspirare e drenare le pseudocisti all’interno dello stomaco e del duodeno mediante il posizionamento di una endoprotesi tra il lume intestinale e la pseudocisti. Una nuova metodica prevede il posizionamento di un catetere di drenaggio transpapillare attraverso l’ampolla di Vater sia per drenare direttamente la pseudocisti sia per chiudere con lo stent la porzione duttale interrotta. Sebbene i risultati riportati, per quanto limitati, siano incoraggianti, sono in corso ulteriori analisi su queste metodiche.
Ascite pancreatica e versamento pleurico pancreatico Fattori fisiopatologici ed eziologici simili possono essere applicati a due condizioni diverse quali l’ascite pancreatica e il versamento pleurico pancreatico. Entrambe le situazioni sono il risultato di una rottura del dotto pancreatico secondaria, nella maggior parte dei casi, ad abuso di alcool. Talvolta esse si verificano in assenza di una storia clinica di pancreatite. Nell’ascite pancreatica, le secrezioni pancreatiche esocrine che fuoriescono dal dotto pancreatico danneggiato si riversano anteriormente nella cavità peritoneale. Nel versamento pleurico pancreatico invece le secrezioni esocrine drenano dal dotto danneggiato posterior-
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mente nel retroperitoneo e successivamente si fanno strada in direzione craniale sino a raggiungere il mediastino e le cavità pleuriche. I pazienti con ascite pancreatica di solito presentano un’ascite massiva non associata a dolore e spesso ritengono di essere affetti da cirrosi alcolica con ascite26. La diagnosi di ascite pancreatica viene fatta soprattutto mediante paracentesi, e l’esame del liquido ascitico rivela alte concentrazioni di amilasi (oltre 1000 U/l) e di albumina (oltre 3 g/100 ml). I pazienti con versamento pleurico pancreatico riferiscono in genere una sintomatologia tipicamente respiratoria con dispnea, dolore toracico e tosse. I sintomi addominali possono anche essere assenti. I reperti dell’esame obiettivo sono indicativi di versamento pleurico. La diagnosi di versamento pleurico pancreatico viene effettuata con la toracentesi, che rivela anche in questo caso alte concentrazioni nel liquido pleurico di amilasi e albumina. Fino a un quarto dei pazienti può presentare sia ascite pancreatica che versamento pleurico pancreatico. In entrambe le condizioni la concentrazione di amilasi sierica è di solito, ma non sempre, aumentata. Nei pazienti con ascite pancreatica e con versamento pleurico pancreatico è indicato inizialmente un trattamento conservativo (Tab. 518). Il razionale del trattamento consiste nella diminuzione della secrezione pancreatica esocrina, con l’intento di favorire la chiusura del dotto pancreatico rotto. Il trattamento prevede l’abolizione dell’alimentazione per os e ricorso alla nutrizione parenterale totale nonché l’esecuzione di paracentesi o toracentesi, quando indicate, allo scopo di eliminare l’ascite o il versamento pleurico e favorire l’apposizione delle superfici sierose. In casi selezionati può essere utile l’impiego di un analogo della somatostatina ad azione prolungata quale l’octreotide29. È consigliabile un trattamento conservativo per almeno 2-3 settimane, periodo che consente di risolvere il quadro clinico in circa il 50-60% dei pazienti. Nei pazienti che non guariscono con un trattamento conservativo, è indicata la terapia chirurgica dopo aver definito l’anatomia del dotto pancreatico mediante pancreatografia retrograda endoscopica (Fig. 51-13). Nella maggior parte dei pazienti l’ascite pancreatica o il versamento pleurico pancreatico sono dovuti a perdite di secreto pancreatico da pseudocisti formate in maniera incompleta o da pseudocisti rotte, mentre in una minoranza di essi la perdita proviene direttamente dal dotto. In qualche paziente è stata attuata a scopo curativo anche la terapia endoscopica con sfinterotomia o posizionamento di stent all’interno del dotto pancreatico ed essa potrebbe essere tentata nei casi che non rispondono all’iniziale terapia conservativa. Il tipo di terapia chirurgica è basato sui reperti pancreatografici (vedi Tab. 51-8). La rottura del dotto pancreatico distale o la filtrazione da una pseudocisti del corpo o della coda della ghiandola possono essere trattati con pancreatectomia distale o con pancreaticodigiunostomia su ansa a Y alla Roux eseguita sull’area filtrante. Interruzioni duttali nelle porzioni più prossimali della ghiandola vengono trattati mediante pancreaticodigiunostomia con ansa alla Roux sulla sede della interruzione del dotto pancreatico o della pseudocisti.
TABELLA 51-8. Trattamento del pazienti con fistola pancreatica interna Trattamento non chirurgico Sospensione dell’alimentazione per os Posizionamento di sondino nasogastrico Paracentesi (per ascite pancreatica) Toracentesi o drenaggio toracico (per versamento pleurico pancreatico) Iperalimentazione Somatostatina (octreotide) Trattamento chirurgico Diretto sulla soluzione di continuo del dotto Drenaggio su ansa ad Y alla Roux del dotto interrotto Resezione pancreatica per rottura nel tratto distale del dotto, con drenaggio del pancreas prossimale residuo su ansa ad Y alla Roux se è presente una patologia del dotto prossimale Sulla pseudocisti filtrante Drenaggio della pseudocisti nel digiuno su ansa ad Y alla Roux Piccola pseudocisti distale: resezione distale con drenaggio del pancreas prossimale residuo su ansa ad Y alla Roux se è presente una patologia del dotto prossimale Drenaggio esterno
Figura 51-13. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica in paziente con ascite pancreatica. È ben evidente la rottura del dotto pancreatico sotto forma di netta interruzione con stravaso del mezzo di contrasto nella retrocavità degli epiploon (freccia).
Fistola pancreatico-enterica La fistolizzazione spontanea di una pseudocisti pancreatica (o di un ascesso o di una raccolta liquida acuta) in un viscere cavo adiacente può determinare l’insolito reperto di fistola pancreaticoenterica. Più comunemente queste fistole si verificano tra il pancreas e la flessura splenica o il colon trasverso. Organi meno frequentemente interessati sono lo stomaco, il duodeno, il tenue e l’albero biliare extraepatico. Sono rare le descrizioni di pseudocisti pancreatiche sintomatiche risoltesi per decompressione spontanea nelle vie digestive. Nella maggior parte dei casi tuttavia la decompressione spontanea della pseudocisti o dell’ascesso in un viscere cavo causa sanguinamento o sepsi, rendendo necessario un intervento chirurgico per la correzione della fistola.
CANCRO DEL PANCREAS ESOCRINO Caratteristiche epidemiologiche e fattori di rischio L’incidenza del cancro del pancreas negli Stati Uniti è di circa 9 nuovi casi per 100.000 abitanti all’anno, raggiungendo per frequenza l’11° posto fra tutte le neoplasie. Si ritiene che ogni anno muoiano per cancro del pancreas 28.000 americani e questa statistica pone la neoplasia pancreatica come la quinta causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Sebbene i tassi di crescita riportati per il cancro del pancreas siano aumentati circa di tre volte dal 1920 al 1978, da allora la crescita si è mantenuta costante o addirittura ha segnato un lieve declino. Nella maggioranza dei Paesi europei, invece, i tassi di crescita hanno continuato a salire. Le caratteristiche demografiche del cancro del pancreas sono state studiate esaurientemente (Tab. 51-9). Fattori correlati con un aumentato rischio di cancro del pancreas includono l’età avanzata, la razza negra, il sesso maschile e la etnia ebraica. L’importanza delle alterazioni genetiche e dell’ospite nello sviluppo del cancro del pancreas sono del tutto evidenti nelle sei sindromi genetiche risultate associate con un aumentato rischio di sviluppo del cancro del pancreas46. Queste sindromi sono il cancro colorettale ereditario non insorto su poliposi (HNPCC), il cancro mammario familiare associato con la mutazione BRCA2, la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome atassia-teleangectasia, la sindrome familiare di multipli nevi atipici e melanomi (FAMMM) e la pancreatite ereditaria. Sebbene da molti ricercatori sia stata riportata una possibile associazione tra il diabete
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TABELLA 51-9. Epidemiologia e fattori di rischio nel cancro del pancreas Fattori
Rischio aumentato
Rischio possibile
Rischio non provato
Rischio diminuito
Età avanzata Razza negra Sesso maschile Etnia ebrea
Geografia
Stato socioeconomico Migrazione
HNPCC Cancro mammario familiare Peutz-Jeghers Atassia-teleangectasia FAMMM Pancreatite ereditaria
Diabete Pancreatite cronica Tumori endocrini Fibrosi cistica Ormoni sessuali Anemia perniciosa
Chirurgia dell’ulcera peptica Colecistectomia
Tabacco
Dieta Professione
Alcool Caffè Radiazioni
Demografico
Ospite Tonsillectomia Allergopatie
Ambientale
Abbreviazioni: FAMMM, sindrome familiare di multipli nevi atipici e melanomi; HNPCC, cancro colorettale ereditario non poliposico. Modificata da Gold EB, Goldin SB: Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin North Am 7:66, 71, 74, 1998.
ed il cancro del pancreas, i dati sono inconsistenti e l’insieme dei risultati escluderebbe tale associazione all’infuori dei casi nei quali il diabete sia diagnosticato tra 1 e 5 anni dalla diagnosi di tumore. Anche la relazione tra la pancreatite cronica ed il cancro del pancreas ha riguardato molti studi e molti di questi hanno concluso che la pancreatite cronica è associata con un aumentato rischio di successivo sviluppo di cancro del pancreas. Altri fattori di rischio comprendono la fibrosi cistica, l’uso di ormoni estrogeni e l’anemia perniciosa. Un’impressionante mole di dati indica chiaramente che il fumo di sigaretta aumenta il rischio di cancro del pancreas. Per quel che concerne l’alimentazione e la dieta, sembra esistere un’associazione fra il cancro del pancreas ed un aumentato apporto calorico totale, l’assunzione di carboidrati, colesterolo, carne e di altri alimenti. Inoltre, si ritiene che siano maggiormente predisposti al cancro del pancreas anche i lavoratori di alcuni mestieri che trattano i prodotti chimici, il gas illuminante e molti altri.
Aspetti patologici In generale, il cancro del pancreas può essere classificato come primitivo, secondario o sistemico43. Le neoplasie primitive insorgono nel pancreas e possono presentare una differenziazione esocrina o endocrina. Le neoplasie metastatiche possono originarsi ovunque e diffondersi al pancreas per via ematica o linfatica. Le neoplasie maligne sistemiche derivano dalle cellule ematiche o dai linfonodi e per definizione coinvolgono simultaneamente sedi multiple, tra le quali anche il pancreas. L’adenocarcinoma duttale, neoplasia solida epiteliale non endocrina, è il tumore maligno primitivo del pancreas più frequente. L’adenocarcinoma duttale rappresenta oltre l’80% di tutti i tumori primitivi del pancreas. Il 65% circa origina nella testa, nell’istmo o nel processo uncinato del pancreas, il 15% insorge nel corpo e nella coda ed il 20% interessa diffusamente tutta la ghiandola. All’esame macroscopico l’adenocarcinoma duttale si presenta sotto forma di massa dura bianco-giallastra, scarsamente delimitata, con frequente ostruzione e dilatazione dell’adiacente coledoco distale o del dotto pancreatico principale. Nella maggioranza dei casi il tumore si sviluppa in stretta prossimità del ginocchio del dotto pancreatico principale. Microscopicamente, gli adenocarcinomi duttali sono costituiti da strutture ghiandolari infiltranti, di varia forma e dimensione, circondate da tessuto fibroso reattivo denso. In molti casi è presente infiltrazione degli spazi vascolari, linfatici o perineurali. Al momento della diagnosi nella maggior parte dei casi sono presenti metastasi linfonodali peripancreatiche. Oltre alle metastasi linfonodali, al momento dell’exitus del paziente, sono frequenti le metastasi epatiche (fino all’80% dei casi), peritoneali (60%), polmonari e pleuriche (50-70%) e surrenaliche (25%). I dati raccolti suggeriscono che le lesioni istologicamente identificate come precursori evolvono verso un adenocarcinoma duttale del
pancreas7. Queste anormali strutture duttali contengono un epitelio proliferativo secernente mucina con vari gradi di atipia citologica e strutturale. Queste lesioni duttali si possono osservare in stretta vicinanza degli adenocarcinomi duttali nelle porzioni di ghiandola resecate ed esse mostrano alcune delle medesime alterazioni genetiche presenti nell’adenocarcinoma infiltrante, quali le mutazioni nel codone 12 del k-ras o nei geni soppressori tumorali p16 e p53. I carcinomi adenosquamosi sono una variante rara degli adenocarcinomi duttali e presentano una differenziazione sia ghiandolare che squamosa. Di solito l’aspetto squamoso è predominante sebbene un’attenta valutazione istologica quasi sempre riveli qualche componente ghiandolare. Il comportamento biologico del carcinoma adenosquamoso risulta simile a quello dell’adenocarcinoma duttale tipico, anche se alcuni studi hanno dimostrato per la variante adenosquamosa una prognosi particolarmente infausta. Il carcinoma a cellule acinari è un raro tumore maligno del pancreas che, al momento della diagnosi, può avere dimensioni ragguardevoli. Questo tumore ha un aspetto istologico particolare e talvolta si presenta con un quadro clinico insolito. Sebbene la maggioranza dei pazienti con carcinoma a cellule acinari lamenti un’ostruzione tipica biliare o gastrointestinale a causa del tumore, fino al 20% dei pazienti presenta anche necrosi del grasso sottocutaneo, rash cutaneo simile all’eritema nodoso, eosinofilia nel sangue periferico e poliartralgie. I carcinomi a cellule acinari sono tipicamente masse lisce, carnose e lobulate con occasionali aree emorragiche o necrotiche. Dal punto di vista istologico è tipica la formazione degli acini con cellule a citoplasma granulare eosinofilo. Anche se i dati riguardanti la prognosi sono limitati, i pazienti con carcinomi a cellule acinari sembrano avere una prognosi migliore rispetto ai pazienti con adenocarcinoma duttale. Altri rari tumori maligni del pancreas sono il carcinoma a cellule giganti, il carcinoma a cellule giganti con cellule giganti osteoclasto-simili ed il raro tumore dell’infanzia, il pancreatoblastoma.
Genetica Grazie a numerosi studi il cancro del pancreas è una delle neoplasie epiteliali meglio caratterizzate12. Mediante lo studio dei cromosomi in metafase, nel cancro del pancreas sono state riscontrate notevoli anomalie cromosomiche. In più del 70% dei casi studiati sono state dimostrate anormalità del cariotipo, con il reperto più frequente di delezione a carico dei cromosomi 18, 13, 12, 17 e 6. Queste alterazioni genetiche mettono in evidenza i loci degli specifici geni soppressori tumorali ed il meccanismo con il quale molti di questi geni vengono disattivati mediante la perdita di interi cromosomi. Indagini sull’allelotipo del cancro del pancreas hanno dimostrato un’elevata incidenza di perdita di braccia cromosomiche, soprattutto a carico di 1p, 9p, 17p e 18q 37.
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PANCREAS ESOCRINO
Nell’adenocarcinoma pancreatico sporadico risultano frequentemente inattivati tre geni soppressori tumorali (Rozenblum et al., 1997). Il gene p16 risiede sul cromosoma 9p e risulta inattivato nel 95% di tutte le neoplasie pancreatiche9. Il gene p53, un soppressore tumorale ben caratterizzato, è situato sul cromosoma 17p ed è inattivato in quasi il 75% dei casi32. Hahn e coll. hanno identificato sul cromosoma 18q un gene soppressore tumorale, denominato DPC4. Questo soppressore tumorale risulta completamente inattivato nel 30% dei cancri del pancreas mentre in un altro 20% dei casi presenta delle modificazioni strutturali (Hahn et al., 1996). Un altro soppressore tumorale, il BRCA2, noto come il gene responsabile della predisposizione al secondo cancro mammario, è stato localizzato sul 18q e risulta inattivato nel 7% dei casi di cancro pancreatico sporadico, generalmente in seguito a mutazione della linea germinativa. Sebbene giochi un ruolo meno dominante nella genesi dei cancri pancreatici sporadici, esso risulta il più comune gene con mutazioni ereditarie nel cancro del pancreas. Oltre ai geni soppressori tumorali, nel 90% dei cancri pancreatici studiati sono state riscontrate mutazioni puntiformi attivanti nel codone 12, 13 o 61 dell’oncogene k-ras. La maggior parte di queste mutazioni avviene nel codone 12 ed è rappresentata da transizioni guanina-adenina o transversioni guanina-timina. Queste mutazioni attivanti sono risultate maggiormente prevalenti nei tumori dei pazienti fumatori di sigaretta che nei non fumatori. Questa associazione permette di ipotizzare che i carcinogeni ed il fumo di sigaretta siano responsabili di qualcuna delle mutazioni nel k-ras. Essendo esse relativamente facili da scoprire, il k-ras rappresenta un potenziale candidato per lo sviluppo dei test di screening molecolare per il cancro del pancreas. Nei tumori pancreatici sono state riscontrate mutazioni anche a carico dei geni deputati alla riparazione del DNA. Nell’uomo sono stati scoperti numerosi geni incaricati della riparazione degli errori del DNA. Questi enzimi funzionano come eterodimeri riparando le alterazioni di singole coppie di basi o di piccole inserzioni o delezioni che avvengono durante la replicazione del DNA. Uno studio di Goggins e coll. ha evidenziato che il 4% degli adenocarcinomi pancreatici era caratterizzato da anomalie di questi geni riparatori16. Precisamente, si trattava di tumori poco differenziati, istologicamente caratterizzati da margini espansivi, da un pattern di crescita prevalentemente sinciziale e da anomalie del k-ras. I limitati dati disponibili allo stato attuale suggeriscono che questo sottogruppo di tumori, in modo simile al cancro colorettale HNPCC, possa avere una prognosi più favorevole rispetto all’adenocarcinoma duttale tipico senza mutazioni a carico dei geni riparatori del DNA. Sono state identificate sei sindromi cliniche per le quali è ammessa un’associazione con il cancro del pancreas (Tab. 51-10). La pancreatite ereditaria è una malattia autosomica dominante con penetranza dell’80% ed espressività variabile, già discussa precedentemente in questo capitolo. I pazienti che ne sono affetti presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di pseudocisti pancreatiche, di altre complicanze della pancreatite e del cancro del pancreas. Il cancro colorettale ereditario non insorto su poliposi (HNPCC) è una sindrome genetica con frequenza di 1:200, associata con un aumen-
tato rischio di cancro del colon-retto, endometrio, stomaco, ovaio e pancreas. Come discusso precedentemente, l’HNPCC è causato da mutazioni nella linea germinale di uno o più geni riparatori del DNA. Mutazioni germinali del BRCA2 nei pazienti con cancro mammario familiare sono associate con un aumentato rischio di cancro della mammella, dell’ovaio, della prostata, del colon e del pancreas. La sindrome FAMMM è caratterizzata da multipli nevi atipici e melanomi. Un aumentato rischio di cancro del pancreas è stato riscontrato nei consanguinei di pazienti con sindrome FAMMM, portatori di mutazioni nel gene soppressore tumorale p16. La sindrome atassia-teleangectasia è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da atassia cerebellare invalidante, teleangectasia oculocutanea ed immunodeficienza umorale e cellulare. Il gene responsabile di questa sindrome, chiamato ATM, si trova sul cromosoma 11q ed i portatori di una sua mutazione presentano un aumentato rischio per il cancro della mammella, dell’ovaio, delle vie biliari, dello stomaco e del pancreas. La sindrome di Peutz-Jeghers è una sindrome autosomica dominante, caratterizzata da polipi amartomatosi del tratto gastrointestinale e da deposizione di melanina a livello mucocutaneo, il cui gene responsabile, denominato STK11, è stato identificato sul cromosoma 19. I pazienti con sindrome di PeutzJeghers presentano un aumentato rischio per lo sviluppo di tumori multipli, compreso il cancro del pancreas. L’STK11 agirebbe da classico gene soppressore tumorale. Oltre alle sei sindromi cliniche associate al cancro del pancreas, i pazienti con una storia familiare della malattia risultano maggiormente predisposti allo sviluppo di una cancro pancreatico. Allo scopo di studiare in modo più approfondito la genetica del cancro del pancreas e le sue implicazioni familiari, è stato istituito al Johns Hopkins Hospital il National Familial Pancreas Tumor Registry (NFPTR). Le analisi dei dati in possesso del NFPTR indicano che negli individui con due o più parenti di primo grado affetti da cancro del pancreas il rischio di sviluppare la malattia aumenta di 16 volte per aumentare di 33 volte se vi sono 3 o più parenti di primo grado con tale diagnosi (Hruban et al., 1998).
Fattori di crescita Diversi fattori di crescita polipeptidici ed i loro recettori sembrano possedere un ruolo emergente nella regolazione del cancro pancreatico. Degni di menzione sono i fattori di crescita epidermica e fibroblastica, il fattore beta di trasformazione e quello insulino-simile. Gli studi sulla definizione dell’esatto ruolo di ognuno di questi fattori di crescita e dei loro recettori nel comportamento biologico del cancro del pancreas sono tuttora in corso.
Stadiazione clinicopatologica Il sistema di stadiazione del cancro del pancreas più diffusamente utilizzato è il sistema dell’Union Internationale Contre le Cancer (UICC), basato sui fattori tumore-linfonodi-metastasi (TNM) (Tab. 51-11). Questo sistema, relativamente facile nella sua applicazione, consente la classificazione del tumore primitivo in quattro stadi sul-
TABELLA 51-10. Sindromi genetiche associate al cancro pancreatico. Sindrome
Trasmissione
Gene
Locus cromosomico
Pancreatite ereditaria HNPCC
AD AD
Cancro mammario familiare FAMMM Atassia-teleangectasia Peutz-Jeghers
AD AD AR AD
Tripsinogeno cationico MSH2 MLH1 PMS2 PMS1 BRCA2 p16 ATM STK11
7q35 2p 3p 7p 2q 13q 9p 11q22-23 19p
Abbreviazioni: AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; FAMMM, sindrome familiare di multipli nevi atipici e melanomi; HNPCC, cancro colorettale ereditario non poliposico. Modificata da Hruban RH, Petersen GM, Ha PK, Kern SE: Genetics of pancreatic cancer. From genes to families. Surg Oncol Clin North Am 7:10, 1998.
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ADDOME
TABELLA 51-11. Stadiazione del cancro del pancreas secondo la Union Internationale Contre le Cancer Stadio Stadio Stadio Stadio Stadio
I II III IV
T
N
M
Sopravvivenza a 5 anni
T1 o T2 T3 Qualsiasi T Qualsiasi T
N0 N0 N1 Qualsiasi N
M0 M0 M0 M1
20-40% 10-25% 10-15% 0-8%
Tumore (T) T1 = limitato al pancreas T2 = estensione diretta al duodeno, coledoco o ai tessuti peripancreatici T3 = estensione diretta allo stomaco, milza, colon o ai grossi vasi Linfonodi (N) N0 = assenza di metastasi linfonodali N1 = metastasi linfonodali Metastasi a distanza (M) M0 = assenza di metastasi a distanza M1 = metastasi a distanza
la base della sua estensione (T), dell’interessamento linfonodale regionale (N) e della presenza o assenza di metastasi a distanza (M). Altre stadiazioni più complesse sono state proposte da vari gruppi ma esse non hanno raggiunto un uso diffuso.
Diagnosi e stadiazione clinica L’ittero è generalmente il sintomo che conduce il paziente con il cancro del pancreas alla valutazione medica. Esso si verifica in seguito all’ostruzione della porzione intrapancreatica della via biliare comune ad opera della neoplasia pancreatica insorta a livello della testa dell’organo. Si accompagnano all’ittero anche il calo ponderale, il dolore addominale ed il prurito. Possono coesistere anche l’astenia, le alterazioni dell’alvo e l’anoressia. Di solito il dolore addominale è ingravescente, continuo, localizzato al mesogastrio-epigastrio con possibile irradiazione al dorso. Occasionalmente il cancro del pancreas si manifesta in maniera inusuale. Un diabete ad insorgenza recente può rappresentare la prima manifestazione clinica in circa il 10% dei pazienti. Anche la pancreatite acuta può essere il primo sintomo di un cancro pancreatico e può causare una parziale ostruzione del dotto pancreatico. Altri sintomi, riscontrati in pochi pazienti, comprendono la nausea e/o il vomito, conseguenti alla ostruzione gastroduodenale. Le neoplasie della testa del pancreas possono rendersi responsabili di fenomeni ostruttivi meccanici a carico della porzione prossimale del duodeno mentre le localizzazioni al corpo generalmente causano l’ostruzione della giunzione duodenodigiunale. Il reperto obiettivo più frequente al momento della prima osservazione è l’ittero. Possono essere riscontrate anche l’epatomegalia o la presenza di colecisti palpabile. Nella malattia in stadio avanzato i pazienti presentano cachessia, ipotrofia muscolare e nodularità epatiche riferibili a metastasi. Altri segni fisici riscontrabili in pazienti con malattia disseminata sono l’adenopatia sovraclaveare sinistra (linfonodo di Virchow), la linfoadenopatia periombelicale (linfonodi di sister Mary Joseph) e le metastasi pelviche per sgocciolamento, circondanti la regione perirettale (sporgenza di Blumer). I dati di laboratorio nei pazienti con la neoplasia della testa del pancreas tipicamente rivelano la netta elevazione della bilirubina sierica totale, della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil transpeptidasi con modesti incrementi delle aminotransferasi epatiche. Spesso vengono eseguiti anche i test sierologici per l’epatite ma essi di solito risultano negativi. Nei pazienti con neoplasia localizzata del corpo-coda pancreatici, nelle fasi iniziali della malattia gli esami laboratoristici di routine sono normali. La maggior parte dei pazienti con cancro del pancreas non presenta né l’iperamilasemia né l’iperlipasemia. Nei casi con ittero intenso devono essere valutati i parametri emocoagulativi poiché la prolungata esclusione della bile dal tratto gastrointestinale conduce al malassorbimento delle vitamine liposolubili, con diminuita produzione epatica dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. Diversi marker tumorali sono stati studiati con l’intento di pervenire ad una diagnosi precoce del cancro del pancreas. Allo stato at-
tuale tuttavia non esistono nella diagnosi della neoplasia del pancreas marker sierici accurati ed affidabili. Il migliore dei marker disponibili è l’antigene carboidratico 19-9 (CA 19-9). Il CA 19-9 è una mucina correlata al gruppo sanguigno Lewis, intensamente studiata nel cancro del pancreas. Utilizzando il normale limite superiore di 37 U per ml, l’accuratezza diagnostica nei pazienti con cancro del pancreas raggiunge solo l’80%. Oltre al suo impiego nella diagnosi, il CA 19-9 è stato correlato sia con la prognosi che con la recidiva tumorale. A causa della generale insoddisfazione nell’uso del CA 19-9 e della sua incapacità, nella maggioranza dei casi, di identificare la malattia in stadio precoce, ancora potenzialmente curabile, sono stati valutati molti altri marker. Una delle necessità più pressanti nelle neoplasie pancreatiche è infatti un marker tumorale che sia sufficientemente preciso da permettere una diagnosi precoce della malattia. Numerose modalità diagnostiche di imaging sono disponibili per lo studio dei pazienti con cancro del pancreas. L’ecografia transaddominale è senza dubbio l’esame non invasivo più sensibile per la diagnosi dei calcoli biliari, un problema questo sempre presente nei pazienti anziani con ittero. Attualmente, comunque, la metodica non invasiva da preferire nella diagnosi e nella stadiazione del cancro del pancreas è la TC spirale5. Il cancro del pancreas si manifesta di solito alla TC come un’area di ingrossamento pancreatico, generalmente come una lesione focale ipodensa (Fig. 51-14). Oltre alla definizione del tumore primitivo, la TC viene utilizzata per lo studio dell’eventuale invasione neoplastica o della trombosi dei grossi vasi adiacenti al pancreas, della estensione neoplastica al fegato, della situazione linfonodale peripancreatica o delle strutture retroperitoneali adiacenti. La risonanza magnetica (RMN), soprattutto la nuova tecnica spin-echo ultraveloce, risulta più sensibile delle vecchie generazioni di TC. Attualmente la TC è meno costosa e richiede per la sua esecuzione un tempo minore; tuttavia, la RMN pancreatica, soprattutto la MRCP, si sta evolvendo rapidamente ed i miglioramenti tecnologici osservati fanno ipotizzare un suo ruolo sempre maggiore nella diagnosi del cancro del pancreas. La ERCP consente la visualizzazione diretta del dotto pancreatico, sede di origine della maggioranza dei cancri del pancreas (Fig. 51-15). Nonostante l’alta sensibilità dell’ERCP nella diagnosi del cancro del pancreas, possono verificarsi delle imprecisioni con le conseguenti complicanze. Sebbene non vi siano dubbi sull’affidabilità della ERCP nel confermare il sospetto clinico di cancro del pancreas, essa è raramente necessaria. Con gli attuali miglioramenti della TC spirale o della MRCP, il ricorso routinario all’ERCP nella diagnosi del cancro del pancreas non è più giustificato. Probabilmente l’impiego più appropriato della ERCP diagnostica è nei casi dubbi, quali la valutazione dei pazienti con presunto cancro del pancreas ed ittero ostruttivo nei quali la TC non abbia evidenziato masse addominali, dei pazienti sinto-
Figura 51-14. Immagine TC spirale di voluminosa massa ipodensa a carico della testa del pancreas in paziente con ittero ostruttivo. Reperti collaterali sono la dilatazione delle vie biliari intraepatiche e la distensione della colecisti. (Da Yeo CJ, Cameron JL: Pancreatic cancer. Curr Probl Surg 36:100, 1999).
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Figura 51-15. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica in paziente con ittero ostruttivo ed immagine classica di “doppio dotto”. È evidente il tumore alla confluenza del coledoco con il dotto pancreatico. (Da Yeo CJ, Cameron JL: Pancreatic cancer. Curr Probl Surg 36:104, 1999).
matici ma non itterici e senza una evidente massa pancreatica o, infine dei casi con pancreatite cronica nei quali il peggioramento del quadro clinico induca a sospettare l’insorgenza di un cancro del pancreas. La tomografia ad emissione di positroni (PET) è stata impiegata nei pazienti con cancro del pancreas. La PET utilizza come base dell’imaging l’aumentato metabolismo del glucosio da parte delle cellule tumorali pancreatiche. Parecchi studi hanno suggerito che la PET sia più sensibile e specifica della TC nella scoperta dei tumori pancreatici di piccolo volume e nella valutazione delle metastasi epatiche ed a distanza34. Essa si è dimostrata utile anche nella valutazione della risposta alla chemioradioterapia neoadiuvante. Tuttavia, sono necessari ulteriori dati per verificare il reale ruolo della PET nel cancro del pancreas. Per quanto riguarda la diagnosi istologica del cancro del pancreas, il ricorso alle biopsie pancreatiche percutanee o in corso di esame endoscopico nella valutazione diagnostica di pazienti con sospetto cancro del pancreas non è da tutti accettato. Infatti, sebbene la procedura sia dal punto di vista tecnico ritenuta sicura, sono state riportate complicanze potenzialmente gravi, quali l’emorragia, la pancreatite, la fistola, l’ascesso, la perforazione ed anche il decesso. Inoltre, al riguardo sono state sollevate delle critiche per la possibile disseminazione neoplastica conseguente a rottura della capsula della neoplasia. La biopsia non sembra avere un ruolo nella valutazione del paziente a basso rischio operatorio che presenti una massa pancreatica clinicamente asportabile. Una risposta bioptica negativa non dovrebbe infatti precludere l’esplorazione chirurgica e l’exeresi; pertanto non vi sono motivi per eseguire l’accertamento bioptico. Tuttavia, la biopsia del pancreas o delle metastasi a distanza epatiche o linfonodali sottocutanee può essere prospettata nei pazienti ad elevato rischio operatorio per resezione pancreatica maggiore. Questi, alla luce della diagnosi istologica, possono essere candidati ad una terapia palliativa chemioradiante. Inoltre, una diagnosi tissutale per la documentazione dell’adenocarcinoma risulta obbligatoria nei pazienti candidati ai diversi protocolli neoadiuvanti. La biopsia può inoltre essere presa in considerazione anche nei pazienti la cui presentazione clini-
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ca e gli esami strumentali non suggeriscano la presenza di un adenocarcinoma pancreatico ma, piuttosto, della variante meno comune di linfoma pancreatico. Sebbene la diagnosi e la stadiazione del cancro pancreatico siano problemi separati, in pratica essi sono sovrapponibili. L’esame fisico e le tecniche routinarie di imaging, quali la TC e la RMN, forniscono delle informazioni sia per la diagnosi che per la stadiazione. Tre altre tecniche sono state inoltre utilizzate nella stadiazione preoperatoria: l’angiografia, l’ecoendoscopia e la laparoscopia. Anche se alcuni ricercatori hanno enfatizzato l’uso dell’angiografia nella stadiazione dei pazienti con cancro del pancreas, altri ritengono che essa non sia necessaria poiché le informazioni attendibili possono essere ottenute con le moderne TC spirale o RMN. Benché alcuni studi abbiano dimostrato che l’angiogafia aumenti l’affidabilità dei reperti TC, altri ritengono le moderne tecniche di imaging capaci di ben definire la non resecabilità senza che l’angiografia apporti molte informazioni aggiuntive. L’angiografia può certamente documentare le comuni anomalie vascolari, quali l’arteria epatica destra originata dall’arteria mesenterica superiore o la stenosi del tronco celiaco all’origine con l’inversione del flusso arterioso epatico attraverso l’arteria gastroduodenale. Mentre per un chirurgo esperto nella chirurgia del pancreas queste anomalie possono risultare subito apparenti, non altrettanto si può dire per i chirurghi con l’esperienza di chirurgia pancreatica solo occasionale. L’ecoendoscopia fornisce delle immagini del pancreas ad alta frequenza utilizzando la parete gastrica ed il duodeno come finestra acustica. Anche se questa metodica da sola non è in grado di fornire una diagnosi istologica, lo sviluppo dell’aspirazione con ago sottile eco-guidata rende possibile l’acquisizione dei campioni tissutali. I relativi dati non sono consistenti, ma alcuni studi suggeriscono che nei tumori piccoli l’ecoendoscopia sia superiore alla combinazione della TC e della ERCP. Tuttavia, mentre l’ecoendoscopia può risultare particolarmente utile nel fornire delle informazioni per la stadiazione riguardo all’estensione del tumore primitivo (stadio T), essa non è attendibile nella valutazione dell’interessamento metastastico del fegato né può chiaramente stabilire lo status linfonodale a distanza. Per quanto l’ecoendoscopia sembri promettente come indagine supplementare nella stadiazione del cancro pancreatico, essa è altamente dipendente dalle capacità dell’operatore e certamente non dovrebbe sostituirsi alle moderne tecniche della TC e della RMN. Alcuni ricercatori hanno proposto l’uso routinario della laparoscopia per la stadiazione di tutti i pazienti con diagnosi di cancro pancreatico potenzialmente resecabile. Il razionale per l’uso della laparoscopia deriva in gran parte dai dati che indicano come il 20-40% dei pazienti studiati con altre metodiche quali la TC, la RMN, la ERCP o la ecoendoscopia presenti al momento della laparotomia esplorativa delle metastasi peritoneali o epatiche, precedentemente non evidenziate. Tuttavia, l’errore insito favorente l’uso della laparoscopia nei pazienti con cancro del pancreas presume un’equivalenza fra la palliazione non chirurgica e quella chirurgica. Più semplicemente, la stadiazione laparoscopica può aver senso solo nei pazienti portatori di neoplasia ritenuta non resecabile per risparmiare loro una laparotomia e che possono efficacemente essere palliati senza intervento chirurgico. Nell’applicazione della laparoscopia vi sono diversi gradi di esperienza; alcuni centri con alta esperienza praticano la laparoscopia in modo più esteso rispetto ad altri. La valutazione estesa comprende l’esame della porta hepatis e dei vasi mesenterici e celiaci e consente l’impiego dell’ecografia laparoscopica. Molti studi sulla laparoscopia hanno dimostrato che in solo il 15-20% dei pazienti con ittero ostruttivo da neoplasia della testa del pancreas sono state riscontrate delle metastasi intraperitoneali inattese dopo gli esami routinari di stadiazione, laparoscopia esclusa. Al contrario, nei pazienti con neoplasia del corpo e della coda del pancreas le metastasi peritoneali non rilevate con le procedure stadiative di routine sono presenti nel 50% dei casi. Sulla base di questi dati la laparoscopia può essere proposta nella stadiazione dei pazienti con cancro del corpo e coda pancreatici perché queste localizzazioni di solito non causano ostruzione biliare o gastrica e pertanto i pazienti non richiedono abitualmente la palliazione chirurgica dei loro sintomi. Poiché invece la maggioranza dei chirurghi ritiene che i pazienti con cancro della testa del pancreas siano palliati meglio chirurgicamente mediante bypass bilio-enterico, gastrodigiunostomia e l’alcoolizza-
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zione del nervo celiaco, la stadiazione laparoscopica preoperatoria di routine in questi pazienti non è giustificata.
Interventi palliativi Trattamento non operatorio Il trattamento non operatorio è applicabile ai pazienti nei quali gli accertamenti di stadiazione hanno evidenziato la presenza di metastasi a distanza, di malattia locale non resecabile o di tumore intraaddominale disseminato, oppure ai pazienti con debilitanti malattie acute o croniche per i quali l’anestesia ed il trattamento chirurgico risultano proibitivi. In questi pazienti una diagnosi istologica può essere generalmente ottenuta con biopsie delle metastasi a distanza o della malattia locale. La palliazione dell’ostruzione biliare è un rilevante problema terapeutico nei pazienti con ittero ostruttivo. La decompressione biliare può essere ottenuta con tecnica endoscopica o percutanea transepatica in quasi tutti i pazienti non candidati ad un intervento chirurgico. Le metodiche di decompressione biliare sono ben standardizzate e le probabilità di successo tecnico si ottengono in oltre il 90% dei casi sia con accesso endoscopico che percutaneo. L’accesso endoscopico tipico prevede la incannulazione biliare profonda, la manipolazione del filo guida al di sopra della stenosi neoplastica ed il posizionamento nel coledoco attraverso il tumore maligno di un’endoprotesi di 7-10 French. La morbilità maggiore correlata all’approccio endoscopico è oggi inferiore al 10% e la complicanza tardiva più grave è l’occlusione della protesi. La possibile comparsa di occlusione protesica ha convinto la maggior parte degli endoscopisti della necessità di programmare la rimozione con la sostituzione della protesi, di solito ad intervalli di 3-6 mesi. Sono state prodotte anche delle endoprotesi metalliche espandibili per uso endoscopico che in numerosi studi hanno presentato una minor incidenza di occlusione. Tuttavia, anche per le protesi metalliche la crescita tumorale rimane un problema e può portare ad occlusione tardiva. Anche gli approcci percutanei alla decompressione biliare sono ben standardizzati. In primo luogo con la colangiografia diagnostica viene definita la sede dell’ostruzione coledocica ed in seguito un catetere di drenaggio viene spinto attraverso la zona stenotica nel duodeno. Il trattamento successivo comprende il mantenimento del drenaggio interno-esterno o il posizionamento percutaneo di un’endoprotesi in plastica o metallo. In base ai dati disponibili l’approccio endoscopico è considerato la metodica di prima scelta nella palliazione non chirurgica dell’ittero. Il dolore associato al cancro del pancreas può dipendere dalla infiltrazione neoplastica del plesso celiaco retroperitoneale, dall’ostruzione gastroduodenale, dalla distensione della colecisti o dall’aumentata pressione intraparenchimale pancreatica conseguente ad ostruzione duttale. Il dolore neoplastico può rivelarsi un sintomo invalidante del cancro del pancreas e può essere meglio controllato con opportune dosi di analgesici orali a lento rilascio, fra i quali quello maggiormente utilizzato è il solfato di morfina ad azione prolungata. Nei pazienti che non possono assumere farmaci per os gli analgesici topici sotto forma di cerotti a rilascio continuo (cerotti di fentanyl) risultano altamente efficaci. Il dolore scarsamente controllato può richiedere l’intervento degli specialisti nella terapia del dolore. Le ostruzioni duodenali serrate secondarie a neoplasia pancreatica richiedono generalmente una gastrodigiunostomia. Nei pazienti con ostruzione di grado lieve la sostituzione delle protesi metalliche biliari disponibili ha portato a sporadiche segnalazioni di successo quando esse venivano posizionate per via endoscopica.
Trattamento operatorio La chirurgia palliativa nel cancro pancreatico si propone di alleviare l’ostruzione biliare, di evitare o di trattare l’ostruzione duodenale, di palliare il dolore e di migliorare la qualità di vita del paziente. Le tre tecniche più comunemente utilizzate nel trattamento dell’ostruzione biliare sono la coledocoduodenostomia, la colecistodigiunostomia e la epatico (coledoco) digiunostomia. La tecnica che riscuote maggiori favori è il bypass bilioenterico con il digiuno, mediante epaticodigiunostomia o coledocodigiunostomia terminolaterale, previa colecistectomia prima della dissezione e della mobilizza-
zione dell’albero biliare extraepatico. Questa metodica di bypass bilioenterico è da preferire a causa della minore incidenza di recidiva di ittero o di colangite postoperatoria. Al momento della diagnosi di cancro pancreatico all’incirca un terzo dei pazienti è affetto da nausea e vomito. Le informazioni sulla storia naturale dell’ostruzione duodenale da neoplasia pancreatica si sono moltiplicate. Sarr e Cameron36 hanno rivisto più di 8000 pazienti trattati chirurgicamente ed hanno riscontrato che il 13% dei pazienti non sottoposti a gastrodigiunostomia al momento del primo intervento ha richiesto un intervento derivativo prima del decesso ed un ulteriore 20% giunse ad exitus con sintomi di ostruzione duodenale. Sulla base di un recente trial prospettico randomizzato, eseguito al John Hopkins Hospital, il nostro orientamento è verso la gastrodigiunostomia profilattica nei pazienti sottoposti ad intervento palliativo per cancro del pancreas. Di solito viene eseguita la gastrodigiunostomia su ansa isoperistaltica retrocolica utilizzando il digiuno a 20-30 cm dall’angolo di Treitz e posizionando la gastrotomia orizzontale posteriormente nella porzione più declive della grande curvatura gastrica. Non viene eseguita la vagotomia poiché essa potrebbe contribuire al ritardato svuotamento gastrico. Invece, allo scopo di prevenire le ulcere stomali vengono adoperati gli abituali inibitori della secrezione gastrica, quali gli antagonisti dei recettori istaminici H2, o gli inibitori della pompa protonica. Il dolore addominale e dorsale da neoplasia pancreatica non resecabile diviene spesso il principale sintomo invalidante per il paziente. La splancnicectomia chimica intraoperatoria si propone di interrompere la trasmissione degli impulsi afferenti al plesso celiaco. A tutt’oggi l’unico studio prospettico randomizzato di splancnicectomia chimica intraoperatoria versus placebo indica che l’iniezione di 20 ml di alcool al 50% bilateralmente rispetto all’aorta, a livello del plesso celiaco, riduce l’entità del dolore postoperatorio e la necessità di terapia analgesica postoperatoria25. Questi dati suggeriscono l’uso routinario della splancnicectomia chimica intraoperatoria in tutti i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per carcinoma pancreatico non resecabile.
Terapia resettiva Pancreaticoduodenectomia per tumore della testa, del collo o del processo uncinato Il tempo iniziale della procedura chirurgica è dedicato alla verifica della resecabilità. Le metastasi epatiche, gli impianti peritoneali e le metastasi linfonodali al di fuori dell’area da resecare indicano la presenza di malattia non resecabile. Si esegue un’ampia manovra di Kocher allo scopo di sollevare il duodeno con la testa del pancreas al di fuori del retroperitoneo. Si continua con la palpazione dell’arteria mesenterica superiore per assicurarsi che non vi sia l’infiltrazione del vaso da parte del tumore del processo uncinato. Si esamina attentamente la porta hepatis mobilizzando la colecisti al di fuori della fossa colecistica e seguendo il dotto cistico in basso fino alla sua giunzione con l’epatocoledoco. La dissezione dell’albero biliare extraepatico consente la retrazione caudale del coledoco distale e la visualizzazione della porzione anteriore della vena porta. A questo punto, sollevando completamente il collo del pancreas dalla vena, può essere liberato il piano compreso fra il collo stesso e la superficie anteriore della vena porta. La dissezione del tratto gastrointestinale prossimale viene eseguita di solito 2 cm distalmente al piloro. In maniera analoga, viene liberato su tutta la circonferenza e dissecato il digiuno fino ad oltre il legamento di Treitz. Le tappe ulteriori della resezione pancreaticoduodenale comprendono la dissezione del collo del pancreas ed infine della testa e del processo uncinato dalla vena mesenterica superiore, dalla vena porta e dall’arteria mesenterica superiore. La tecnica ricostruttiva più comune prevede per prima l’anastomosi del pancreas con il digiuno, seguita da quelle con il coledoco e col duodeno (Fig. 51-16). Una ricostruzione pancreatico-enterica alternativa prevede l’uso della pancreaticogastrostomia. In uno studio prospettico randomizzato l’incidenza della deiscenza pancreatica dopo pancreaticodigiunostomia e pancreaticogastrostomia è risultata sovrapponibile. L’anastomosi bilio-enterica, di solito terminolaterale, viene generalmente eseguita sull’ansa digiunale 10 cm più in basso rispetto alla pancreaticodigiunostomia. La terza anastomosi
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PANCREAS ESOCRINO
Pancreas
Colecisti
Pezzo operatorio
Duodeno Tumore
Dotto epatico comune Vena porta
D
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un
a s r e c n P a
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Piloro
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Figura 51-16. Duodenopancreatectomia con conservazione del piloro e successiva ricostruzione. L’inserto in alto evidenzia il pezzo asportato. L’ansa digiunale è spinta attraverso e suturata al mesocolon trasverso. (Da Cameron JL: Current status of the Whipple operation for periampullary carcinoma. Surg Rounds Sept 1998, p. 77).
è la duodenodigiunostomia, eseguita da 10 a 15 cm al di sotto dell’anastomosi bilio-enterica. La mortalità operatoria dopo pancreaticoduodenectomia è attualmente inferiore al 3% nei maggiori centri chirurgici con esperienza significativa con questa procedura48. Le cause principali di decesso postoperatorio comprendono la sepsi postoperatoria, l’emorragia e gli accidenti cardiovascolari. Anche se la mortalità è bassa, l’incidenza delle complicanze postoperatorie può raggiungere il 40-50%. Le principali cause di morbilità comprendono il ritardato svuotamento gastrico, la deiscenza dell’anastomosi pancreatica con conseguente formazione di fistola pancreatica, l’ascesso intra-addominale, l’emorragia e l’infezione di ferita laparotomica (Tab. 51-12). Dal punto di vista prognostico, nei pazienti con adenocarcinoma resecabile della testa del pancreas la sopravvivenza globale a 5 anni è nella maggior parte delle casistiche del 15-21%49. La sopravvivenza media postresettiva varia da 16 a 22 mesi. I fattori che determinano
TABELLA 51-12. Complicanze della duodenopancreatectomia Comuni
Rare
Ritardato svuotamento gastrico Fistola Fistola pancreatica Biliare Ascesso intra-addominale Duodenale Emorragia Gastrica Infezione di ferita Insufficienza Metaboliche Cardiaca Diabete Epatica Insufficienza pancreatica Polmonare esocrina Renale Pancreatite Ulcera anastomotica Da Yeo CJ: Management of complications following pancreaticoduodenectomy. Surg Clin North Am 75:913-924, 1995.
la prognosi globale comprendono lo stadio clinicopatologico, il comportamento biologico del tumore, la genetica molecolare e l’uso postoperatorio di terapia adiuvante. Le caratteristiche tumorali che hanno maggiormente influito sulla sopravivenza sono il diametro della neoplasia, lo stato linfonodale ed i margini di resezione. Anche se l’esperienza dei singoli centri non è sufficiente per correlare i fattori intraoperatori, quali il tipo di pancreatectomia, l’uso di emotrasfusioni ed i tempi operatori con i risultati ottenuti, i dati pubblicati su ampie casistiche multicentriche hanno evidenziato una relazione fra il numero delle resezioni pancreatiche eseguite da un centro e la mortalità perioperatoria. Ad esempio, Gordon e collaboratori17 e Sosa e collaboratori39, utilizzando i dati della Maryland Health Services Cost Review Commission, hanno dimostrato che la mortalità ospedaliera dopo pancreaticoduodenectomia era sei volte più elevata fra i pazienti trattati in strutture con un basso numero di interventi eseguiti rispetto al gruppo seguito presso i centri regionali ad attività chirurgica intensa. Rimangono comunque molte controversie riguardo alla tecnica della pancreaticoduodenectomia46. In primo luogo, resta controversa la questione della pancreaticoduodenectomia classica (che comprende la gastrectomia distale) nei confronti della variante con preservazione del piloro. La procedura con la preservazione del piloro conserva l’intero serbatoio gastrico e lo sfintere pilorico, mantiene la normale secrezione acida gastrica ed il rilascio ormonale e non appare gravata da particolari complicanze addizionali. Sulla base di questi dati, nella maggior parte dei pazienti sottoposti alla pancreaticoduodenectomia viene privilegiata la conservazione del piloro. In secondo luogo, resta non definita la questione della tecnica di ricostruzione pancreatico-enterica più sicura. Esistono numerose tecniche alternative alla pancreaticodigiunostomia, basate sulla diversa anatomia della ricostruzione (terminolaterale versus terminoterminale), sul numero di strati delle suture anastomotiche e sul posizionamento o meno della protesi nel dotto pancreatico. Infine, negli anni 70 è stata descritta da Fortner la pancreaticoduodenectomia estesa o radicale e in alcuni studi giapponesi ed europei è stata dimostrata la sua efficacia nell’aumentare la resecabilità e migliorare la sopravvivenza nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico. Sebbene questa procedura aggressiva abbia molte varianti, la strategia di base è quella di rimuovere il tumore pancreatico con un ampio margine dei tessuti molli in modo da comprendere un’estesa linfadenectomia retroperitoneale. Sono stati pubblicati due studi prospettici randomizzati sulla resezione radicale e nessuno dei due ha dimostrato significativi miglioramenti della sopravvivenza nei pazienti trattati con la resezione estesa (Yeo e coll., 1999)31.
Pancreatectomia distale per tumori del corpo e della coda Gli adenocarcinomi del corpo e della coda rappresentano circa il 30% dei carcinomi pancreatici. I tumori con questa localizzazione in genere raggiungono notevoli dimensioni prima di dare luogo a sintomi. Questo decorso silente è la conseguenza della localizzazione retroperitoneale del corpo e della coda, distante dal coledoco e dal duodeno (Fig. 51-17). Pertanto questi tumori non causano nelle fasi iniziali ittero ostruttivo o sintomi da ostruzione gastrointestinale. Insieme al loro notevole volume, essi presentano una più alta incidenza di malattia metastatica al momento della diagnosi iniziale. Ne deriva una bassa probabilità di resezione curativa in pazienti con tale tipo di tumore. Tuttavia, se si perviene alla diagnosi quando il tumore è ancora localizzato e non infiltra il tronco celiaco, i vasi mesenterici superiori o la vena porta, l’intervento resettivo rimane un’opzione chirurgica. Oltre alle metodiche di stadiazione routinarie, quali la TC addominale o la RMN, la laparoscopia sembra rivestire un ruolo importante nella stadiazione dei pazienti con tumore del corpo e coda del pancreas. Al momento della laparotomia esplorativa deve essere eseguita un’accurata ricerca della malattia metastatica. Deve essere aperto anche il legamento gastrocolico per permettere la completa visualizzazione del corpo e della coda della ghiandola e la valutazione della distanza del tumore dal legamento di Treitz e dai vasi mesenterici superiori. In assenza di reperti di non resecabilità, la mobilizzazione della superficie inferiore del corpo del pancreas rispetto al retroperi-
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ADDOME
Figura 51-17. Scansione TC in paziente con adenocarcinoma del corpo-coda del pancreas. Il tumore (freccia) è posto anteriormente in tutta vicinanza del rene sinistro (K). All’intervento il tumore invadeva la fascia di Gerota.
toneo può rivelarsi utile per verificare l’eventuale interessamento retroperitoneale. Qualora la resezione venga eseguita per adenocarcinoma pancreatico, non vi è indicazione per la conservazione della milza; pertanto, la milza deve essere mobilizzata sul retroperitoneo, spesso con precoce legatura dell’arteria splenica. Quando il tumore è stato sollevato, la vena splenica può essere controllata ad una distanza variabile dalla sua giunzione con la vena porta. Il parenchima pancreatico può quindi essere sezionato in modo da lasciare un margine di 1-2 cm di pancreas normale. L’indice di resecabilità per il carcinoma del corpo del pancreas era del 10% circa prima dell’impiego abituale della stadiazione laparoscopica. L’impiego routinario della laparoscopia durante la stadiazione allo scopo di evidenziare le metastasi non visualizzate con la TC ha migliorato gli indici di resecabilità. La sopravvivenza media nei pazienti sottoposti a resezione per adenocarcinoma del corpo e della coda del pancreas varia da 7 a 13 mesi con sopravvivenza a 5 anni dell’ordine del 10%. Influiscono sulla sopravvivenza a distanza i fattori quali il volume della neoplasia, l’interessamento linfonodale ed i margini chirurgici. Sono limitati i dati sul ruolo della radio o chemioterapia postoperatoria in questi tumori.
Radioterapia e chemioterapia La maggioranza dei pazienti sottoposti a terapia resettiva per adenocarcinoma pancreatico muore a causa della malattia. Il decesso è correlato alla presenza della malattia subclinica regionale e sistemica già al momento della resezione. Le due metodiche standard nel trattamento e controllo di questo persistente fardello della malattia subclinica sono la radioterapia e la chemioterapia. Gli studi più ampiamente conosciuti di radiochemioterapia adiuvante dopo resezione pancreatica sono stati pubblicati dal Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) nel 1985 e 1987. Il primo studio ha valutato l’efficacia della chemioterapia a base di 5-fluorouracile (5-FU) e della terapia radiante extracorporea dopo resezione pancreatica. I 22 pazienti nel braccio di controllo dello studio hanno registrato una sopravvivenza mediana di 11 mesi contro i 20 mesi dei 21 pazienti nel gruppo trattato. Il secondo studio, basato sul medesimo regime radiochemioterapico, ha confermato i dati originali in 30 ulteriori pazienti con una sopravvivenza mediana di 18 mesi. Sfortunatamente, sia la mancanza di un concomitante gruppo non trattato nel follow-up che l’esiguità del campione con basso reclutamento dei pazienti con cancro del corpo-coda del pancreas rappresentano delle lacune di questi studi del GITSG. Più recentemente, uno studio del Johns Hopkins Hospital su 174 pazienti ha confrontato due differenti protocolli chemioradioterapici adiuvanti postoperatori trovando mediante l’analisi della sopravvivenza col metodo dei rischi proporzionali di Cox un netto miglioramento della sopravvivenza dopo chemioradioterapia adiuvante47. Molti medici sono stati restii nell’accettare l’uso della
chemioradioterapia combinata come terapia standard dopo resezione pancreatica per adenocarcinoma. Sono necessari ulteriori studi bene articolati sulla chemioradioterapia adiuvante. Un’alternativa alla chemioradioterapia postoperatoria è rappresentata dalla chemioterapia e radioterapia antecedenti alla esplorazione chirurgica, metodica denominata terapia neoadiuvante (Miller e coll., 1998). I vantaggi teorici di questo approccio includono la più precoce somministrazione di terapia sistemica, il minor volume della neoplasia all’intervento e la sterilizzazione delle cellule tumorali prima della manipolazione chirurgica. Le prime segnalazioni sulla terapia neoadiuvante hanno utilizzato la terapia radiante frazionata standard alla dose di 5000 cGy in 5,5 settimane associata a 5-FU. Gli approcci più recenti prevedono un frazionamento più rapido, con la somministrazione della terapia in 2 settimane con tecnica a quattro campi per una dose totale di 3000 Gy e contemporanea infusione continua di 5-FU. Sono state studiate numerose varianti di questa tecnica neoadiuvante. Quattro settimane dopo il completamento dello schema terapeutico, in vista della resezione pancreatica, viene eseguita la restadiazione con TC addominale. I pazienti con malattia avanzata non resecabile al momento della diagnosi o quelli con recidiva tumorale dopo resezione pancreatica sono i candidati per la terapia antitumorale palliativa. Numerosi studi del passato, che hanno valutato l’uso della chemioterapia e della radioterapia da sole o in combinazione, hanno dimostrato nei pazienti trattati un miglioramento marginale della sopravvivenza, spesso a costo di tossicità relativamente elevata e di impatto negativo sulla qualità della vita. Un nuovo agente chemioterapico, la gemcitabina, è stato usato nei pazienti con cancro pancreatico avanzato. I dati disponibili confermano che la gemcitabina rappresenta un superamento della chemioterapia con 5-FU, con lievi aumenti della sopravvivenza media (di solito da poche settimane ad 1-2 mesi) oltre al miglioramento sul controllo del dolore, sul performance status ed all’aumento ponderale. La gemcitabina è anche un potente sensibilizzante per la terapia radiante e questa sua caratteristica è valutata in diversi studi ancora in corso. Molti altri farmaci, compresi il paclitaxel (Taxol), gli inibitori delle metalloproteinasi di matrice e dell’angiogenesi, sono attualmente in fase di studio per il loro ruolo nella palliazione di pazienti con cancro pancreatico avanzato.
Terapia ormonale I dati dei modelli sperimentali suggeriscono che gli estrogeni, la CCK e la gastrina possono esercitare una funzione di regolazione sulla crescita del cancro pancreatico. Sono stati pubblicati numerosi studi in fase II e III sull’antiestrogeno tamoxifene ma i risultati complessivi non hanno dimostrato effetti benefici sulla sopravvivenza nel cancro pancreatico mentre l’analisi parziale indica che il tamoxifene aumenta marginalmente la sopravvivenza nelle donne in fase postmenopausale. La CCK e gli antagonisti della gastrina non sono stati completamente studiati nel cancro del pancreas.
Terapia genetica Sebbene le basi concettuali per la terapia genetica siano state inizialmente fondate sulla correzione delle malattie ereditarie monogenetiche (gene singolo), la tecnologia del DNA ricombinante è stata applicata ai pazienti affetti da cancro, nei quali spesso sono osservati multipli difetti genetici. Molte metodiche utilizzanti la tecnologia del DNA ricombinante o terapie genetiche sono state applicate nel trattamento del cancro del pancreas. Per esempio, è stato pubblicato uno studio in fase I sul vaccino per adenocarcinoma pancreatico secernente citochine ottenuto dal tumore primitivo. Il razionale di questo studio deriva dagli studi preclinici con modelli tumorali nel topo, i quali hanno dimostrato che i vaccini di cellule tumorali costruiti in modo da favorire la secrezione paracrina di alcune citochine possono evocare la risposta immunitaria sistemica capace di eliminare determinati tumori. I primi risultati di questo studio in fase I, che ha impiegato un vaccino di cellule intere secernenti fattori di stimolazione delle colonie di granulociti e di macrofagi nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico asportato, non hanno rilevato effetti tossici correlati al trattamento mentre è risultato evidente un migliora-
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mento della immunità cellulo-mediata. Anche se l’impatto di questa strategia vaccinale sulla sopravvivenza dei pazienti con cancro pancreatico rimane sconosciuta, probabilmente questa terapia associata alla resezione chirurgica ed a qualche forma di chemioradioterapia potrà essere utilizzata più frequentemente in futuro.
NEOPLASIE BENIGNE DEL PANCREAS ESOCRINO Cistoadenoma La maggior parte delle lesioni cistiche del pancreas sono pseudocisti. I cistoadenomi costituiscono meno del 10% delle lesioni pancreatiche cistiche, con una predilezione per l’età media e le donne in età avanzata. Frequentemente è difficile differenziare una cisti benigna da una neoplasia cistica maligna basandosi sui reperti clinici, radiologici o macroscopici. La sintomatologia è spesso vaga e può includere dolore addominale, sintomi ostruttivi gastrointestinali o, raramente, ittero ostruttivo. Dal punto di vista macroscopico questi tumori appaiono come voluminose masse cistiche uni- o plurilobulate. Le due forme più comuni di queste neoplasie cistiche sono rappresentate dal tumore sieroso e dal tumore mucinoso. I tumori sierosi sono quasi sempre benigni, tipicamente non esprimono il CEA nelle cellule dell’epitelio e dal punto di vista istologico sono costituiti da un alveare di cisti di piccolo diametro rivestite da un epitelio cilindrico basso monostratificato ricco di glicogeno. Microscopicamente si presentano sotto forma di cisti spugnose ben delimitate, contenenti liquido chiaro o brunastro. I tumori mucinosi rappresentano un gruppo più eterogeneo, con una potenziale capacità di degenerazione maligna. Istologicamente le neoplasie cistiche mucinose contengono un epitelio colonnare pluristratificato e possono esprimere il CEA. All’indagine microscopica possono essere osservati tre diversi tipi di neoplasia mucinosa: il cistoadenoma mucinoso, il tumore intermedio ed il cistoadenocarcinoma mucinoso. L’elemento caratterizzante di quest’ultima forma è l’invasione epiteliale neoplastica dello stroma circostante. Nei pazienti a basso rischio con sospetta diagnosi di neoplasia cistica è raccomandabile la terapia resettiva. L’exeresi radicale risulta curativa nei pazienti con cistoadenomi sierosi o mucinosi benigni. Nei pazienti sottoposti a resezione la sopravvivenza è di solito maggiore nel cistoadenocarcinoma mucinoso che nell’adenocarcinoma duttale, con valori a 5 anni vicini al 50%.
Neoplasie solide e papillari
LINFOMA PANCREATICO L’interessamento primitivo del pancreas da parte di un linfoma nonHodgkin è un’evenienza rara. Entrambi i sessi sono colpiti con la stessa frequenza. Il quadro clinico generalmente include il calo ponderale ed il dolore addominale, ma possono coesistere anche l’ittero ed i sintomi dell’ostacolato svuotamento gastrico. All’esame obiettivo il reperto più frequente è la presenza di una massa addominale palpabile. La TC addominale può indirizzare la diagnosi evidenziando una voluminosa massa in prossimità del pancreas con presenza di linfoadenopatia peripancreatica (Fig. 51-18). In caso di sospetto linfoma del pancreas la diagnosi può essere definita mediante agobiopsia percutanea sotto guida TC o ecografica. Dopo la diagnosi istologica viene eseguita un’ulteriore stadiazione con biopsia osteomidollare ed accurata rivalutazione della TC toracoaddominale. Solo nei casi di biopsia percutanea non diagnostica è giustificato il ricorso alla esplorazione chirurgica laparotomica o laparoscopica. Il trattamento resettivo non ha indicazioni nei pazienti con linfoma pancreatico esteso. Se non è presente ittero, il trattamento ottimale sembra essere rappresentato da protocolli chemioterapici basati sulla doxorubicina. In caso di ittero ostruttivo la temporanea decompressione biliare può essere ottenuta mediante endoprotesi biliare o drenaggio transepatico cutaneo. Il trattamento chemioterapico con farmaci non epatotossici, quali la ciclofosfamide ed il prednisone, viene continuato fino alla risoluzione dell’ittero; in seguito nella terapia viene adoperata la doxorubicina. Con la sola chemioterapia si possono ottenere delle lunghe remissioni. La resezione pancreatica può essere indicata nei pazienti con linfoma pancreatico allo stadio I o II e questo atteggiamento è supportato da una segnalazione di Koniaris e coll.24a. Spesso i pazienti vengono sottoposti a trattamento resettivo per massa pancreatica e la diagnosi istologica di linfoma si ottiene solo con l’esame istologico definitivo sul pezzo di exeresi. La prognosi dopo resezione chirurgica è nettamente migliore nei pazienti con linfoma pancreatico che in quelli con adenocarcinoma. La maggioranza dei pazienti trattati con resezione completa per linfoma pancreatico esteso sono stati sottoposti alla chemioradioterapia postoperatoria.
TRAUMI DEL PANCREAS Il pancreas risulta coinvolto in meno del 2% di tutti i traumi addominali, con un’incidenza annua di 0,4 casi per 100.000 abitanti. Due terzi delle lesioni pancreatiche sono associate a traumi addominali penetranti ed un terzo a traumi addominali chiusi. A causa della posizione retroperitoneale del pancreas, una proporzione significativa
Questi rari tumori prediligono nettamente il sesso femminile e sono di solito diagnosticati nella terza o la quarta decade di vita. Si localizzano prevalentemente nel corpo o nella coda del pancreas, tendono a raggiungere dimensioni voluminose e frequentemente dimostrano la tendenza all’invasività locale. All’esame macroscopico essi si presentano come voluminose masse tondeggianti, contenenti spesso aree emorragiche. L’esame istologico rivela un insieme di strutture solide, papillari e microcistiche con degenerazione cistica. Potenzialmente curabili con la terapia resettiva, in rari casi questi tumori hanno presentato delle metastasi linfonodali ed a distanza.
Neoplasie intraduttali papillari-mucinose I tumori intraduttali papillari-mucinosi, segnalati per la prima volta in Giappone negli anni ’80, colpiscono con uguale frequenza entrambi i sessi. Durante l’esame endoscopico è stata osservata in alcuni pazienti la filtrazione di mucina dall’ampolla di Vater. Questi tumori, a struttura molliccia e villosa, si localizzano all’interno dei dotti pancreatici dilatati. All’esame microscopico le digitazioni papillari risultano rivestite da epitelio colonnare mucosecernente. Possono osservarsi vari gradi di atipia cellulare con possibile presenza di aree di carcinoma invasivo. Per questo motivo, al momento dell’esame istologico devono essere approntate numerose sezioni del tessuto tumorale. La prognosi nella maggior parte dei pazienti sottoposti a terapia resettiva è in genere buona, ma il rischio di recidiva è sempre presente nei casi con aree di carcinoma invasivo.
Figura 51-18. Scansione TC in paziente con linfoma pancreatico. In regione pancreatica è presente una voluminosa massa di tessuto non compatto. (Da Webb TH, Lillemoe KD, Pitt HA et al.: Pancreatic lymphoma: Is surgery mandatory for diagnosis or treatment? Ann Surg 209(1):25-30, 1989).
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ADDOME
di pazienti con trauma pancreatico presenta lesioni degli organi adiacenti e delle strutture vascolari principali con una media di 3,5 organi interessati. Nei traumi pancreatici penetranti la mortalità inferiore si osserva nelle lesioni da armi da taglio (5-10% circa), i valori intermedi nelle lesioni da arma da fuoco mentre la prognosi peggiore consegue a colpi di fucile sparati da breve distanza (50% di mortalità). La mortalità dei traumi pancreatici chiusi si aggira tra il 15 ed il 20%. Nei casi più gravi la causa di morte è l’emorragia dalle strutture vascolari circostanti. La seconda più comune causa di morte è rappresentata dalla mortalità differita per sepsi addominale. Nei traumi addominali chiusi l’estensione e la localizzazione del danno pancreatico sono legate al meccanismo del trauma ed alla sede dell’impatto. Lesioni secondarie ad impatto sulla linea mediana, come il classico impatto contro lo sterzo, provocano sezione del pancreas a livello dell’istmo e questa evenienza si verifica quando la colonna vertebrale funge da fulcro sul quale il pancreas viene tranciato. Forze impresse a sinistra della colonna vertebrale, a livello dell’ipocondrio sinistro, causano contusione pancreatica distale, lesioni della milza, del rene sinistro o delle coste di sinistra. I traumi a destra della colonna vertebrale possono causare contusioni della testa del pancreas, lacerazioni epatiche, traumi colecistici o duodenali, rotture del coledoco o lesioni del rene destro o delle coste di destra.
Presentazione clinica I pazienti con trauma addominale penetrante si presentano in genere con evidente traumatismo esterno e frequentemente mostrano segni di emorragia in atto, peritonite progressiva ed ipovolemia. La presentazione clinica delle lesioni pancreatiche da trauma addominale chiuso può invece variare. Nei casi di lesione del pancreas e degli organi parenchimatosi, quali il fegato e la milza, possono essere presenti evidenti segni di ipovolemia e peritonite tali da richiedere l’esplorazione chirurgica. Al contrario, i traumi chiusi senza lesioni di altri organi parenchimatosi possono causare una lesione pancreatica talmente lieve da essere difficilmente diagnosticabile. In questi pazienti può osservarsi un lieve dolore epigastrico ed una dolorabilità addominale associata ad altri modesti reperti obiettivi. Un progressivo peggioramento clinico può preannunciare in questi casi una lesione pancreatica.
Diagnosi Nessun esame di laboratorio è sufficientemente accurato per una diagnosi specifica di lesione pancreatica. L’iperamilasemia è presente in circa il 90% dei pazienti con trauma pancreatico chiuso mentre è riscontrabile solo in una minoranza dei pazienti con lesione pancreatica penetrante. Inoltre essa si può verificare in circa il 50% dei pazienti con trauma addominale chiuso ma senza lesione a carico del pancreas. Pertanto l’iperamilasemia non è un indicatore sensibile e specifico di trauma pancreatico. I test ematochimici aspecifici, come l’ematocrito e la conta leucocitaria, sono di scarso ausilio nella valutazione iniziale del paziente con sospetta lesione del pancreas, ma possono rivelarsi utili durante il monitoraggio nel tempo di questi pazienti. Il lavaggio peritoneale, che si è dimostrato utile nella valutazione iniziale del paziente con trauma addominale chiuso, è poco accurato e attendibile nella diagnosi di trauma pancreatico. Ciò è dovuto alla sede retroperitoneale del pancreas ed all’esistenza di altre strutture, quali dotto biliare, intestino e tube di Falloppio, in grado di produrre le amilasi. Le radiografie del torace e dell’addome spesso non sono di alcun aiuto nella diagnosi di trauma pancreatico. Reperti insoliti e spesso tardivi della radiografia dell’addome in caso di lesione pancreatica comprendono scomparsa dell’ombra dello psoas, presenza di aria retroperitoneale, dislocamento dello stomaco da parte della tumefazione retroperitoneale. Lesioni associate della testa del pancreas e del duodeno possono essere valutate soprattutto con radiogrammi delle vie digestive superiori eseguiti con mezzo di contrasto idrosolubile. Lo stravaso extraluminale di mezzo di contrasto è indice dell’alterazione dell’integrità duodenale e di grave lesione. Un ematoma duodenale può essere diagnosticato per la presenza della tipica immagine di molla a spirale, indicativa di restringimento del lume duodenale. L’ecografia addominale, tecnica utile nella diagnosi di raccolte intraperitonea-
li libere da lesione di visceri parenchimatosi, è di scarso aiuto nei traumi pancreatici per la frequente incapacità di questa metodica di visualizzare la ghiandola a causa dell’associato ileo e dell’aria intraluminale. Nei casi di trauma addominale chiuso la TC ha acquisito sempre maggior importanza nella valutazione seriata della lesione pancreatica. Scansioni addominali TC, ottenute entro alcune ore dal trauma pancreatico, possono evidenziare fini anomalie suggestive di lesione pancreatica, quali l’infiltrazione emorragica del grasso peripancreatico o edema peripancreatico da sequestro di liquidi. L’esecuzione di TC seriate può essere utile nel monitoraggio nel tempo di minime anomalie peripancreatiche e nella documentazione delle raccolte, pseudocisti o ascessi pancreatici. La pancreatografia retrograda endoscopica (ERP) viene impiegata occasionalmente nella valutazione iniziale del trauma pancreatico. In generale, comunque, le alterazioni che si riscontrano al momento della lesione acuta, come stravasi dal dotto pancreatico accessorio o formazione di piccole pseudocisti, richiedono esclusivamente una osservazione di attesa. Pertanto le informazioni ricavabili da una ERP d’urgenza sono di scarsa utilità nella gestione di questi pazienti. L’esecuzione della ERP nella valutazione a distanza delle conseguenze dei traumi addominali chiusi è invece importante per definire le alterazioni dei dotti pancreatici associate a pseudocisti pancreatiche o ad altre lesioni a carico del sistema duttale. In questa fase dello studio la definizione dell’anatomia del dotto può essere di grande importanza nella pianificazione di un trattamento chirurgico definitivo.
Trattamento I pazienti con sospetta lesione pancreatica all’esame clinico e radiografico, stabili dal punto vista emodinamico, che non presentino indicazioni specifiche all’esplorazione chirurgica, possono essere inizialmente trattati in maniera conservativa. In questa fase essi vengono monitorizzati dal punto di vista clinico con determinazione dell’ematocrito, della conta leucocitaria e dell’amilasemia e con la TC dell’addome. In questo modo viene valutata la comparsa di complicanze, quali l’ascesso, le pseudocisti o altre evenienze. Nei pazienti sottoposti a laparotomia per trauma pancreatico è indispensabile un’accurata esplorazione chirurgica del pancreas. L’esplorazione prevede la manovra di Kocher per la valutazione del duodeno e della testa del pancreas e la sezione del legamento gastrocolico per la visualizzazione dell’istmo, del corpo e della coda pancreatici. Incidendo il peritoneo sul margine inferiore del pancreas e ribaltando la milza e la coda del pancreas verso destra è possibile effettuare la palpazione bimanuale del corpo e della coda. In caso di traumi chiusi o penetranti, tutti gli ematomi peripancreatici devono essere esplorati per escludere o per correggere eventuali lesioni vascolari. Gli obiettivi della terapia chirurgica delle lesioni pancreatiche sono rappresentati dal controllo dell’emorragia, dallo sbrigliamento del tessuto non vitale con il massimo rispetto del tessuto pancreatico vitale e dall’adeguato drenaggio delle secrezioni esocrine. Il tipo di trattamento chirurgico dipende dal grado del danno pancreatico. Quest’ultimo può essere suddiviso in 4 classi di gravità crescente: Classe I, contusione pancreatica senza rottura capsulare e senza lesione del dotto principale; Classe II, lesione capsulare e parenchimale senza interessamento del dotto principale; Classe III, grave lesione parenchimale con lesione del dotto principale; Classe IV, severo trauma combinato pancreatico e duodenale. Più dei 2/3 dei traumi pancreatici appartengono alle classi I e II.
Traumi di classe I La contusione pancreatica senza rottura della capsula è trattata con semplice drenaggio esterno, di solito in aspirazione. Il drenaggio esterno è raccomandato nella classe I a causa delle difficoltà nell’individuare intraoperatoriamente le lesioni capsulari pancreatiche. Sottoponendo a drenaggio i traumi di classe I si prevengono le eventuali lesioni capsulari occulte responsabili potenzialmente di accumulo di secreto pancreatico e delle complicanze associate. I drenaggi vengono di solito lasciati in sede sino alla ripresa dell’alimentazione, spesso da 7 a 10 giorni dopo il trauma.
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Traumi di classe II Questi traumi vengono trattati mediante attento sbrigliamento del tessuto devitalizzato, emostasi accurata, sutura di ogni lacerazione capsulare maggiore (spesso con impiego di lembi omentali) e drenaggi esterni aspirativi.
Traumi di classe III Queste lesioni necessitano di un trattamento specifico, basato innanzitutto sulla localizzazione del danno e sull’eventuale interessamento di strutture adiacenti. Le lesioni di classe III possono essere diagnosticate preoperatoriamente mediante ERP, oppure essere riconosciute solo durante la laparotomia con la pancreatografia intraoperatoria o l’esplorazione chirurgica. I reperti operatori che depongono per una lesione duttale comprendono la precoce liponecrosi locale, la sede anatomica della lesione in corrispondenza del normale decorso del dotto e la presenza continua di liquido limpido nell’area della lesione. Le lesioni di questa classe localizzate nel corpo o nella coda sono trattate mediante pancreatectomia distale comprendente la sede della lesione, con o senza splenectomia. La resezione distale condotta sino a livello della vena mesenterica superiore può essere attuata con una certa rapidità, determina raramente insufficienza pancreatica endocrina ed è gravata da una bassa incidenza di fistole esterne persistenti. In alternativa alla pancreatectomia distale, per una lesione di classe III del corpo pancreatico può essere eseguita una pancreaticodigiunostomia su ansa ad Y secondo Roux del pancreas distale residuo, con sutura a sopraggitto del pancreas prossimale. Questo tipo di intervento richiede la creazione di un’ansa digiunale ad Y alla Roux, mentre non viene eseguita la resezione pancreatica distale. Esso richiede tempi operatori superiori rispetto alla resezione pancreatica distale, prevede due anastomosi gastrointestinali e può essere complicato nel decorso postoperatorio da deiscenza dell’anastomosi pancreatico-enterica. Per tale motivo non rappresenta di solito l’intervento di scelta nel trattamento delle lesioni di classe III del corpo pancreatico. Le lesioni di classe III della testa del pancreas non associate a danno duodenale sono rare ed in genere sono conseguenti a trauma penetrante. Lesioni singole della superficie inferiore della testa o del processo uncinato possono essere trattate con sbrigliamento del tessuto necrotico e drenate all’esterno o mediante pancreaticodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux. Lesioni in prossimità dell’istmo pancreatico possono essere trattate mediante pancreatectomia distale eseguita a livello della lesione. Se invece il danno è adiacente alla C duodenale, localizzato centralmente sulla testa del pancreas, viene trattato analogamente alle lesioni di classe IV.
deva la riparazione del difetto duodenale, la duodenostomia prossimale, la resezione antropilorica con gastrodigiunostomia, la vagotomia tronculare, il posizionamento di un tubo a T ed il drenaggio dello spazio retroperitoneale (Fig. 51-19). Lo scopo di questo intervento è quello di ottenere un drenaggio completo del retroperitoneo e la riduzione del passaggio di liquidi all’interno del lume duodenale. Una recente modifica della diverticolizzazione duodenale prevede la esclusione pilorica mediante sutura assorbibile in polipropilene del piloro, eseguita per via intragastrica; vengono inoltre eseguite la gastrodigiunostomia e la riparazione immediata della lesione duodenale. La sutura pilorica si mantiene intatta per diverse settimane impedendo il transito del contenuto gastrico nel lume duodenale. Non vengono invece eseguite la vagotomia e l’antrectomia allo scopo di prevenire le loro complicanze e ridurre i tempi chirurgici. Mediante la somministrazione di inibitori della secrezione gastrica si prevengono le ulcere anastomotiche a livello della gastrodigiunostomia. Entrambe le tecniche, sia la diverticolizzazione duodenale che l’esclusione pilorica, sono attuabili nelle lesioni a gravità intermedia. Le lesioni duodenopancreatiche con devitalizzazione dei tessuti, non trattabili con metodiche meno invasive, devono essere affrontate con la resezione duodenopancreatica. Le indicazioni per questo tipo di intervento in caso di trauma addominale comprendono la massiva distruzione del duodeno e della testa del pancreas, la disinserzione del coledoco e del dotto pancreatico dall’ampolla di Vater, l’emorragia duodenopancreatica irrefrenabile e la compromissione della vascolarizzazione della regione duodenopancreatica. Se la maggior parte del duodeno è indenne da lesioni può essere eseguita la resezione duodenopancreatica con conservazione del piloro. La mortalità dopo duodenopancreatectomia d’urgenza per trauma addominale varia dallo 0 al 60% ed è nettamente superiore a quella osservata in elezione (meno del 3%). La mortalità è collegata a diversi fattori, quali l’estensione delle lesioni alle strutture adiacenti, le condizioni cliniche preoperatorie del paziente, la durata dell’intervento, la perdita ematica globale e l’esperienza del chirurgo.
Tubo duodenostomico
Stomaco
Tubo di Kehr in coledoco
Vagotomia
Traumi di classe IV Gravi lesioni combinate del pancreas e del duodeno rappresentano una minima parte dei traumi pancreatici. Questo tipo di lesioni si accompagna di solito ad interessamento di visceri adiacenti o di strutture vascolari principali ed è gravato da una mortalità del 45%. Per il trattamento delle lesioni di classe IV sono descritte diverse opzioni terapeutiche. La tecnica del patch sieroso utilizza la sierosa sana dell’intestino tenue per colmare le soluzioni di continuo del duodeno qualora queste non possano essere suturate immediatamente con garanzie di successo. Questa tecnica è applicabile nei casi con modeste lesioni duodenali associate a trauma della testa del pancreas che non richieda l’intervento di resezione. In questi casi il patch sieroso può garantire una sicura chiusura duodenale mentre la lesione pancreatica è trattata con emostasi, sbrigliamento e drenaggio esterno. Lesioni più estese del duodeno e della testa del pancreas possono essere trattate mediante decompressione duodenale con tripla stomia. In questa tecnica vengono praticate la gastrostomia, una digiunostomia retrograda per il drenaggio duodenale ed una anterograda per la nutrizione entrale. Queste tre stomie vengono associate ad un’accurata duodenorrafia ed al drenaggio del duodeno e della testa del pancreas. Pazienti con lesioni duodenali e cefaliche pancreatiche più gravi vengono trattati con un approccio diverso, definito diverticolizzazione duodenale. Nella sua prima descrizione questa procedura preve-
Gastrodigiunostomia Coledoco
Lesione pancreatica Digiuno prossimale Lesioni duodenali suturate
Figura 51-19. Procedura di diverticolizzazione duodenale utilizzata nelle lesioni del duodeno e della testa del pancreas di classe IV. (Da Cameron JL: Atlas of Surgery, vol. 1. Toronto, BC Decker, 1990, p. 461).
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ADDOME
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bradley EL III: A clinically based classification system for acute pancreatitis. Arch Surg 128:586, 1993. Questo articolo riprende la terminologia del simposio di Atlanta per una migliore definizione delle problematiche legate alla pancreatite acuta. Gold EB , Goldin SB: Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin North Am 7:67-91, 1998. È una completa ed aggiornata revisione della epidemiologia del cancro pancreatico. Hahn SA, Schutte M, Shamsul Hoque ATM, et al.: DPC4, a candidate tumor suppressor gene at human chromosome 18q21.1. Science 271:353, 1996. In questo fondamentale lavoro viene identificato sul cromosoma 18 un importante soppressore tumorale delle neoplasie del pancreas. Hruban RH, Petersen GM, Ha PK, Kern SE: Genetics of pancreatic cancer. From genes to families. Surg Oncol Clin North Am 7:1-23, 1998. Viene rivista la genetica molecolare ed i caratteri di ereditarietà familiare nel cancro del pancreas. Kingsworth AN, Galloway SW, Formela LJ: Randomized, double-blind phase II trial of lexipafant, a platelet-activating factor anatagonist, in human acute pancreatitis. Br J Surg 82:1414-1420, 1995. Questo lavoro, insieme ad altri, ha stimolato un grande interesse sul possibile ruolo svolto dagli antagonisti del fattore di attivazione piastrinica nella pancreatite acuta. Miller AR, Robinson EK, Lee JE, et al.: Neoadjuvant chemoradiation for adenocarcinoma of the pancreas. Surg Oncol Clin North Am 7:183-197, 1998. Gli autori considerano l’attuale ruolo della chemioradioterapia preoperatoria nei pazienti con cancro del pancreas. Rozenblum E, Schutte M, Goggings M, et al.: Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer Res 57:1731-1734, 1997. In questo fondamentale lavoro scientifico sono esaminati i più importanti geni soppressori tumorali nel cancro pancreatico. Steinberg W, Tenner S: Acute pancreatitis. N Engl J Med 330:1198, 1994. Questa revisione comprende la discussione sulla epidemiologia, l’eziologia, la fisiopatologia e le complicanze della pancreatite acuta. Whitcomb DC, Preston RA, Aston CE, et al.: A gene for hereditary pancreatitis maps to chromosome 7q35. Gastroenterology 110:1975-1980, 1996. Questo importante articolo localizza la pancreatite ereditaria sulla mappa del genoma umano. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al.: Pancreaticoduodenectomy with or without extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma. Ann Surg 229:613-624, 1999. Vengono pubblicati i dati preliminari del più numeroso studio prospettico randomizzato sul rapporto fra la resezione duodenopancreatica standard e quella estesa per adenocarcinoma periampollare.
BIBLIOGRAFIA
PANCREAS ESOCRINO
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CAPITOLO 52
Eugenio Forni
R. Daniel Beauchamp • Michael D. Holzman • Timothy C. Fabian
Milza
ANATOMIA DELLA MILZA FUNZIONE SPLENICA Porpora trombocitopenica idiopatica Sferocitosi ereditaria Anemia emolitica da deficit enzimatico eritrocitario Emoglobinopatie
Splenectomie per malattie maligne Cisti spleniche Ascesso splenico TRAUMATISMI SPLENICI Considerazioni generali Diagnosi Problemi chirurgici
ANATOMIA DELLA MILZA La milza si sviluppa nel mesogastrio posteriore durante la quinta settimana di gravidanza a partire dalle cellule mesenchimali. Essa è situata profondamente nel quadrante superiore sinistro dell’addome. La superficie liscia e convessa contrae rapporti in alto, posteriormente ed a sinistra con la superficie addominale del diaframma. Il diaframma separa la milza dal lobo polmonare inferiore sinistro, con l’interposizione della pleura, e dalle adiacenti coste, dalla 9ª alla 11ª. Lo sfondato pleurico costodiaframmatico si estende verso il basso fino a raggiungere, nelle milze normali, il polo inferiore dell’organo. I diametri ed il peso normali della milza possono variare alquanto; nell’adulto, essa raggiunge 12 cm in altezza, 7 cm in larghezza e da 3 a 4 cm in spessore, mentre il peso medio è di 150 g, con un range di 80-300 g. I rapporti viscerali della milza riguardano la parte prossimale della grande curvatura gastrica, la coda del pancreas, il rene sinistro e la flessura splenica del colon (Fig. 52-1). Il peritoneo parietale aderisce strettamente alla capsula splenica tranne che nella regione dell’ilo dell’organo e, sdoppiandosi, si estende verso l’alto, posteriormente ed in basso a costituire i legamenti sospensori della milza. I legamenti splenofrenico e splenocolico sono di solito relativamente avascolari. Il legamento splenorenale invece si estende dalla faccia anteriore del rene sinistro all’ilo splenico; tra i suoi due foglietti decorrono i vasi splenici ed è compresa la coda del pancreas. I due foglietti peritoneali si continuano anteriormente ed in alto sulla grande curvatura gastrica per formare il legamento gastrosplenico, lungo il quale decorrono i vasi gastrici brevi. La milza è rivestita da un involucro fibroelastico, comunemente denominato capsula splenica, da cui si distaccano, in direzione del parenchima, dei tralci che, ramificandosi a costituire una rete trabecolare, suddividono l’organo in piccoli compartimenti. L’arteria splenica, vaso ad andamento tortuoso che nasce dal tronco celiaco, corre lungo il margine superiore del pancreas (Fig. 52-2). Essa fornisce numerosi rami destinati al pancreas, le arterie gastriche brevi, l’arteria gastroepiploica sinistra ed i rami terminali splenici. L’arteria splenica si divide in numerosi rami all’interno del legamento splenorenale prima di penetrare nell’ilo splenico, e qui si suddivide ulteriormente a livello delle trabecole che penetrano nella polpa splenica. Nelle piccole arteriole, dopo aver abbandonato le trabecole, il rivestimento avventiziale viene sostituito da una guaina di tessuto linfatico che accompagna questi rami fino alla loro suddivisione in capillari. Sono proprio queste guaine linfatiche a costituire la polpa bianca della milza, disseminata lungo i vasi arteriolari sotto forma di follicoli linfatici. L’interfaccia fra la polpa bianca e la polpa rossa è
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SPLENECTOMIA LAPAROSCOPICA IN ELEZIONE MORBILITÀ A DISTANZA DOPO SPLENECTOMIA Profilassi nel paziente splenectomizzato
nota come zona marginale. Non appena le arteriole perdono il loro rivestimento di tessuto linfatico, attraversano la zona marginale entrando nella polpa rossa, costituita da ramificazioni di ampi vasi sanguigni a parete sottile, chiamati seni e sinusoidi splenici, e da sottili tralci di tessuto cellulare che formano i cordoni splenici. Il sangue venoso proveniente dai sinusoidi raggiunge le venule della polpa rossa e da queste le vene trabecolari che attraverso per lo meno 5 vasi tributari maggiori, confluiscono a formare nel legamento splenorenale la vena splenica. Questa decorre al di sotto dell’arteria sulla parete posteriore della coda e del corpo pancreatici. Dietro la testa del pancreas la vena splenica si unisce ad angolo retto alla vena mesenterica superiore costituendo la vena porta. Nella vena splenica drena spesso anche la vena mesenterica inferiore, sebbene quest’ultima possa gettarsi anche nella vena mesenterica superiore a livello o nelle immediate vicinanze della confluenza fra la vena splenica e la mesenterica superiore.
FUNZIONE SPLENICA Durante i primi stadi di sviluppo fetale la milza possiede un’importante funzione emopoietica, con produzione di cellule ematiche sia della serie rossa che della serie bianca. A partire dal 5° mese di gravidanza un ruolo predominante nell’emopoiesi viene assunto dal midollo osseo mentre alla milza non rimangono di solito significative funzioni emopoietiche. In alcune condizioni patologiche, tuttavia, ad esempio nella mielodisplasia, la milza può riacquistare la sua funzione emopoietica. La splenectomia di solito non è responsabile di anemia o di leucopenia in individui sani. Sebbene la funzione emopoietica venga di solito persa durante lo sviluppo fetale, grazie al suo particolare sistema circolatorio ed alla organizzazione linfoide la milza continua per tutta la vita a fungere da sofisticato filtro sia con il monitoraggio e la gestione della componente cellulare del sangue, sia con importanti funzioni immunitarie. Le funzioni della milza sono strettamente correlate alla sua struttura ed al suo sistema circolatorio unico. Del sangue arterioso che scorre lungo la polpa bianca (tessuto linfoide) una parte, attraversando l’epitelio capillare, passa direttamente nel circolo venoso (teoria della circolazione “chiusa”). La maggior parte del flusso ematico entra invece nel sistema reticolare tappezzato da macrofagi e lentamente ritorna al circolo venoso passando attraverso i seni venosi (teoria della circolazione “aperta”). La componente corpuscolata del sangue deve attraversare le fessure nel rivestimento dei seni venosi e, qualora impossibilitata a farlo, viene intrappolata nella milza ed ingerita dai fagociti splenici64 (Fig. 52-3). Studi sperimentali su animali hanno dimostrato che per un controllo ottimale delle infezioni è necessario un sistema arterioso splenico intatto69. La rimozione del-
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MILZA
Diaframma Legamento frenosplenico Vasi gastrici brevi Milza Legamento gastrosplenico Legamento splenorenale Legamento frenocolico
Vasi splenici Figura 52-1. I legamenti sospensori della milza. (Da Ballinger WF, Erslev AJ: Splenectomy: indications, technic and complications. Curr Probl Surg 1-51, 1965).
Legamento splenocolico
Rene
Pancreas
la milza si traduce in una perdita di entrambe le funzioni, immunologica e filtrante, dell’organo. La funzione più importante della milza è probabilmente la sua filtrazione meccanica che rimuove gli eritrociti senescenti e probabilmente contribuisce al controllo delle infezioni. La milza ha un ruolo importante nella rimozione dei patogeni circolanti intraeritrocitari, quali i parassiti della malaria o i batteri, come la Bartonella species. La filtrazione meccanica della milza può rivelarsi importante anche nella rimozione dal circolo di batteri non opsonizzati, non ingeriti o di microrganismi per i quali l’ospite non abbia anticorpi specifici.
La funzione filtrante splenica è importante per il mantenimento della normale morfologia e funzione eritrocitaria. I globuli rossi normali sono cellule biconcave e si deformano con relativa facilità per favorire sia i passaggi attraverso il microcircolo che gli scambi ottimali di ossigeno e di anidride carbonica. La milza è una sede importante per il trattamento degli eritrociti immaturi e per la riparazione o la distruzione degli eritrociti deformi o vecchi. Durante il passaggio attraverso la milza i globuli rossi immaturi possono subire diversi tipi di modifiche, incluse la rimozione del nucleo e della membrana cellulare in eccesso, per essere convertiti, da sferici e nucleati, in
Stomaco
A. e v. splenica
Tronco celiaco Figura 52-2. Rapporti anatomici della vascolarizzazione splenica. (Da Economou SG, Economou TS: Atlas of Surgical Techniques. Philadelphia, WB Saunders, 1996, p.562).
V. porta A. epatica
A. gastroduodenale
V. ed a. mesenterica Aorta superiore
V. mesenterica inferiore
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ADDOME
Ilo
Capsula
Polpa rossa Seno venoso Spazi reticolari
Arteria trabecolare
Polpa bianca
Trabecola
Vena trabecolare
Nodulo linfatico
Teoria chiusa
Seni venosi
Teoria aperta
Figura 52-3. Struttura del sinusoide splenico. Sono indicate sia la circolazione aperta che quella chiusa. (Da Bellanti JA: Immunology: Basic Processes. Philadelphia, WB Saunders, 1979).
forme a morfologia matura biconcava ed anucleata. Gli eritrociti possono anche andare incontro a riparazioni con la rimozione di cavità o di speroni anomali dalla loro superficie. In condizioni di asplenia si possono osservare svariate caratteristiche alterazioni nella morfologia dei globuli rossi periferici, con la presenza di cellule a bersaglio (cellule immature), di corpi di Howell-Jolly (residui di nucleo), di corpi di Heinz (emoglobina denaturata), di corpi di Pappenheimer (granuli di ferro) o di cellule irregolari con presenza di incisure o di speroni. I globuli rossi vecchi (120 giorni) che hanno perso la loro attività enzimatica e la plasticità della membrana vengono intrappolati e distrutti nella milza (Tab. 52-1). Questa funzione di filtro della milza si rivela importante anche nelle condizioni di anemia associate con morfologie eritrocitarie anomale. Gli eritrociti anomali della sferocitosi ereditaria, dell’anemia falciforme, della talassemia o dell’anemia da deficit della piruvico chi-
TABELLA 52-1. Sostanze biologiche rimosse dalla milza SOGGETTI NORMALI Membrana cellulare eritrocitaria Incisure e crateri della superficie eritrocitaria Corpi di Howell-Jolly Corpi di Heinz Corpi di Pappenheimer Acantociti Eritrociti senescenti Particelle antigeniche SOGGETTI CON MALATTIA Sferociti (sferocitosi ereditaria) Cellule falciformi, cellule ad emoglobina C Complessi eritrociti-anticorpi Complessi piastrine-anticorpi Complessi leucociti-anticorpi Con modifiche da Eichner ER: Splenic function: Normal, too much and too little. Am J Med 66:311, 1979.
nasi vengono catturati grazie al meccanismo di filtro splenico e ciò comporta un peggioramento dell’anemia, la comparsa di splenomegalia sintomatica ed occasionali infarti splenici. Nell’anemia emolitica autoimmune l’immunoglobulina G (IgG) legata alla membrana cellulare marchia i globuli rossi per la distruzione ad opera dei macrofagi splenici. Un simile meccanismo IgG-dipendente è coinvolto nella distruzione piastrinica a livello splenico nella porpora trombocitopenica idiopatica (PTI). Un’altra funzione maggiore della milza è il mantenimento della normale risposta immunitaria e della difesa dell’ospite contro alcuni tipi di agenti infettanti. È noto che rispetto ai pazienti con funzione splenica conservata, i pazienti splenectomizzati presentano un rischio significativamente più alto di contrarre infezioni fatali postsplenectomia (OPSI, overwhelming postsplenectomy infection) con batteriemia fulminante, polmonite o meningite. I patogeni maggiori in queste forme infettive sono organismi quali lo Streptococcus pneumoniae le cui capsule polisaccaridiche, che richiedono sia gli anticorpi che il complemento, sono importanti nella difesa dell’ospite contro questi organismi. I soggetti asplenici che presentano un deficit dell’attivazione del complemento per vie alternative, risultano quindi più suscettibili alle infezioni. I pazienti splenectomizzati presentano una normale risposta di reimmunizzazione ad antigeni già incontrati prima della splenectomia ma la risposta non è altrettanto ottimale per nuove esposizioni ad antigeni, specialmente se somministrati per via venosa. Per la rimozione degli organismi come i batteri capsulati sono necessarie quantità molto maggiori di anticorpi. La milza, grazie al suo sistema circolatorio specializzato e la presenza di numerosi macrofagi capaci di fagocitare gli organismi non ben opsonizzati con gli anticorpi, contribuisce in gran misura alla loro rimozione. È stato riscontrato che in soggetti asplenici sono presenti bassi livelli di IgM e una soppressa risposta immunoglobulinica da parte delle cellule mononucleate nel sangue periferico39. La milza è la più importante sede di produzione delle opsonine properdina e tuftsina e la splenectomia si traduce in diminuzione dei livelli sierici di questi fattori. La properdina può iniziare la via alternativa dell’attivazione del complemento per ottenere la distruzione dei batteri e delle cellule estranee ed anormali. La tuftsina è un tetrapeptide in grado di potenziare l’attività fagocitica tanto dei leucociti polimorfonucleati quanto dei fagociti mononucleati. La milza è la principale sede di scissione della tuftsina dalle catene pesanti delle IgG e la condizione di asplenia si accompagna alla soppressione dei suoi livelli circolanti15. La funzione neutrofila è ridotta nei pazienti asplenici e questo deficit sembra derivare dall’assenza di un mediatore circolante47.
Porpora trombocitopenica idiopatica La porpora trombocitopenica idiopatica è nota anche come porpora trombocitopenica autoimmune. Questa malattia è caratterizzata dal basso numero di piastrine in presenza di reperti normali a carico del midollo osseo ed in assenza di altre cause di trombocitopenia. La PTI è principalmente un disordine di aumentata distruzione piastrinica mediato da autoanticorpi contro gli antigeni di membrana delle piastrine che porta alla loro fagocitosi da parte del sistema reticoloendoteliale51. Megacariociti midollari sono presenti in numero normale o talvolta aumentato; tuttavia, esiste una insufficienza midollare relativa, nel senso che il midollo non aumenta la produzione in misura sufficiente da compensare la quota piastrinica distrutta nella milza. Nell’adulto la PTI è più comune nelle giovani donne che nei maschi. Dei pazienti di età superiore ai 10 anni, il 72% è di sesso femminile ed il 70% di questi ha meno di 40 anni. Nei bambini la PTI si manifesta in maniera un po’ diversa. Essa colpisce i due sessi in maniera uguale ed il suo esordio è tipicamente improvviso, con trombocitopenia severa; la remissione permanente spontanea è comunque la regola ed avviene nell’80% circa dei bambini affetti. La trombocitopenia cronica è generalmente sviluppata da ragazze oltre i 10 anni che si presentano con una storia più lunga di porpora. I pazienti con PTI spesso lamentano una storia di porpora, epistassi e sanguinamento gengivale. Meno frequentemente compaiono l’ematuria ed il sanguinamento gastrointestinale; l’emorragia cerebrale è rara, sebbene talvolta ad esito infausto. La diagnosi di PTI richiede l’esclusione di altre cause di trombocitopenia51 (Tab. 52-2). Una
MILZA
trombocitopenia apparente può essere un artefatto in corso di esame emocromocitometrico completo a causa dell’agglutinazione piastrinica o della presenza di piastrine giganti. Una trombocitopenia moderata può presentarsi in gravidanza nel 6-8% di donne sane ed in un quarto circa di quelle con pre-eclampsia. Per molti farmaci, quali l’eparina, la chinidina, il chinino ed i sulfamidici, è riconosciuta la capacità di indurre una trombocitopenia. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) ed altre infezione virali possono causare trombocitopenia che può essere interpretata erroneamente come PTI, incluse le diagnosi di displasia di grado lieve, trombocitopenia congenita, porpora trombotica trombocitopenica, coagulazione intravascolare disseminata cronica, malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e disordini linfoproliferativi come la leucemia linfocitica cronica (LLC) o il linfoma non-Hodgkin (LNH). Il trattamento dei pazienti con PTI varia in base alla gravità della malattia52. I pazienti con malattia asintomatica e conta piastrinica superiore a 50.000/mm3 possono essere seguiti semplicemente senza un trattamento specifico. Una conta piastrinica superiore a 50.000/mm3 si associa infatti raramente a sanguinamenti spontanei clinicamente importanti, anche in seguito a procedure invasive. Anche i pazienti con un numero di piastrine circolanti compreso fra 30.000 e 50.000/mm3 ed asintomatici possono essere tenuti in osservazione senza trattamento; tuttavia, in questi pazienti è essenziale un accurato follow-up perché essi sono a rischio per trombocitopenie più gravi. Il trattamento medico iniziale si effettua con glucocorticoidi, generalmente con il prednisone alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo. Circa in 2/3 dei pazienti così trattati si assiste ad un aumento del numero delle piastrine ad oltre 50.000/mm3 generalmente nel giro di una settimana, sebbene talvolta siano richieste anche 3 settimane. In seguito alla terapia con glucocorticoidi si può ottenere una risposta completa nel 26% dei pazienti. Non è richiesta l’ospedalizzazione dei pazienti con conteggio piastrinico superiore a 20.000/mm3 se essi sono asintomatici o presentano solo lieve porpora. Una terapia della PTI è indicata nei pazienti con conta piastrinica minore di 20.000-30.000/mm3 o per quelli con conte minori di 50.000/mm3 e significativi fenomeni di sanguinamento delle mucose o fattori di rischio per sanguinamento, quali l’ipertensione, l’ulcera peptica o uno stile di vita energico.
TABELLA 52-2. Diagnosi differenziale della porpora trombocitopenica idiopatica FALSA DIMINUZIONE DELLA CONTA PIASTRINICA Aggregazione piastrinica in vitro causata da agglutinine dipendenti dall’acido etilendiamino tetracetico (EDTA) o da crioagglutinine Piastrine giganti CAUSE COMUNI DI TROMBOCITOPENIA Gravidanza (trombocitopenia gestazionale, pre-eclampsia) Trombocitopenia indotta da farmaci (eparina, chinidina, chinino, sulfamidici) Infezioni virali, quali il virus dell’immunodeficienza umana, la rosolia, la mononucleosi infettiva Ipersplenismo da malattia epatica cronica ALTRE CAUSE DI TROMBOCITOPENIA ERRONEAMENTE INTERPRETATE COME PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA Mielodisplasia Trombocitopenia congenita Porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica Coagulazione intravascolare disseminata cronica TROMBOCITOPENIA ASSOCIATA AD ALTRE MALATTIE Malattie autoimmuni, quali il lupus eritematoso sistemico Disordini linfoproliferativi (leucemia linfatica cronica, linfoma non-Hodgkin) Da George JN, El-Harake MA, Raskob GE: Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 331:1207-1211, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti I diritti riservati.
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L’ospedalizzazione è spesso necessaria per i pazienti che abbiano le piastrine in numero inferiore a 20.000/mm3 e che presentino significativi sanguinamenti mucosi o severe emorragie pericolose per la vita stessa. Benché le trasfusioni piastriniche possano essere necessarie per il controllo di severe emorragie, esse sono raramente richieste nei pazienti con PTI in assenza di emorragie copiose. La somministrazione endovenosa di immunoglobuline è una pratica importante nel trattamento dei sanguinamenti acuti e nella preparazione dei pazienti all’intervento chirurgico o al parto in caso di gravidanza. La dose giornaliera normalmente impiegata è di 1 g/kg per 2 giorni. Questa posologia induce nella maggior parte dei pazienti un aumento delle piastrine in 3 giorni ed aumenta contemporaneamente anche l’efficacia delle piastrine trasfuse. La somministrazione endovenosa di immunoglobuline è indicata anche nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 20.000/mm3 ed in preparazione alla splenectomia. La splenectomia è stato il primo trattamento efficace sulla PTI ed una metodica terapeutica riconosciuta molto prima che venisse introdotta nel 1950 la terapia steroidea52. In seguito alla splenectomia circa i due terzi dei pazienti ottengono una risposta completa con normalizzazione della conta piastrinica e senza la necessità di ulteriore terapia. L’intervento di exeresi è indicato nei pazienti con severa trombocitopenia sintomatica e refrattaria, in coloro che necessitano di dosi tossiche di steroidi per ottenere la remissione e nei casi di recidiva trombocitopenica dopo iniziale trattamento con glucocorticoidi. La splenectomia può essere opportunamente proposta ai casi con diagnosi di PTI da 6 settimane e con conta piastrinica inferiore a 10.000/mm3, indipendentemente dalla presenza o meno di fenomeni emorragici. Essa è indicata anche nei pazienti con PTI da 3 mesi che abbiano registrato una risposta transitoria o incompleta alla terapia primaria e che abbiano una conta piastrinica inferiore a 30.000/mm3. La stessa indicazione viene posta anche nelle donne nel secondo trimestre di gravidanza, nelle quali si sia registrato il fallimento della terapia steroidea ed immunoglobulinica endovenosa e che presentino un numero di piastrine inferiore a 10.000/mm3 oppure inferiore a 30.000/mm3 ma associato ad emorragie. Non vi sono probabilmente indicazioni per la splenectomia nei pazienti non sanguinanti con diagnosi di PTI da 6 mesi, conta piastrinica superiore a 50.000/mm3 e che non siano impegnati in attività ad alto rischio. In uno studio cumulativo su 1761 pazienti sottoposti a splenectomia la risposta completa e permanente è stata registrata nel 65% dei casi52. Sulla efficacia della splenectomia è risultata predittiva anche la sede della distruzione piastrinica valutata con scintigrafia preoperatoria con piastrine marcate con indio111. I migliori risultati a distanza sono stati osservati nei casi con prevalente sequestro splenico. In uno studio cumulativo di 564 pazienti con PTI un prevalente sequestro splenico era associato con un’incidenza di risposta buona alla splenectomia pari all’87-93%. Al contrario, in pazienti con sequestro epatico l’incidenza di risposta favorevole era significativamente più bassa (7-30%)54. Nella maggioranza dei pazienti che rispondono alla splenectomia con l’aumento delle piastrine il risultato è osservabile entro i primi 10 giorni dall’intervento. Elevazioni piastriniche durature sono state correlate con conte superiori a 150.000/mm3 alla 3ª giornata postoperatoria o superiori a 500.000/mm3 alla 10ª giornata. Nelle casistiche raccolte fra il 1980 ed il 1998 i tassi di risposta immediata variano tra il 71 ed il 95% con incidenze di ricaduta del 4-12%72 (Tabb. 52-3 e 52-4). Nei pazienti con PTI cronica che non ottengono la remissione completa dopo splenectomia, le opzioni terapeutiche vanno dalla semplice osservazione nei casi senza segni di sanguinamento e con conta piastrinica di almeno 30.000/mm3, alla continuazione della terapia steroidea per lunghi periodi51 (Tab. 52-5). Il trattamento con la sola azatioprina o ciclofosfamide può essere preso in considerazione ma le risposte a questi farmaci possono richiedere fino a 4 mesi di terapia. Nei pazienti che non rispondono alla splenectomia o che presentino ricadute di malattia dopo un’iniziale risposta, dovrebbero essere ricercate eventuali milze accessorie. Una milza accessoria può essere presente in quasi il 10% di questi pazienti ed essa può essere sospettata per l’assenza della morfologia eritrocitaria tipica delle condizioni di asplenia o sulla base di indagini con radionuclidi. L’identificazione di una milza accessoria in un paziente con severa trombocitopenia residua, altrimenti pronto per il reintervento, impone la sua exeresi chirurgica.
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ADDOME
TABELLA 52-3. Risposta ematologica dopo trattamento laparoscopico della porpora trombocitopenica idiopatica Studio
Pazienti (n)
PTI (n)
Milze accessorie (n[%])
Risposta immediata (n[%])
Recidiva (n[%])
Cadiere et al., 199421 Emmermann et al., 199540 Poulin et al., 199578 Yee e Akpata, 1995131 Brunt et al., 199620 Flowers et al., 199646 Gigot et al., 199653 Smith et al., 1996114 Friedman et al., 199749 Park et al., 199794 Tsiotos e Schlinkert, 1997124 Katkhouda et al., 199872
17 27 22 25 26 43 18 10 63 22 18 103
8 20 22 14 17 22 16 8 28 8 18 67
2 (11,8) 2 (7,4) 6 (27,2) 2 (8,0) 3 (11,5) 4 (9,3) 7 (39,0) 2 (20,0) 11 (17,5) 2 (9,0) 1 (5,6) 17 (16,5)
n.d. 19 (95,0) n.d. 11 (76,0) 13 (76,0) 18 (82,0) n.d. n.d. n.d. n.d. 17 (94,0) 56 (83,6)
n.d. Da 0 a 14 mesi n.d. n.d. n.d. Da 0 a 21 mesi 2 (12,5) a 14 mesi 0 n.d. n.d. 0 4 (6,0) a 38 mesi
Totale
394
237
59/394 (15,0)
134/158 (85,0)
6/151 (4,0)
Abbreviazioni: PTI, porpora trombocitopenica idiopatica; n.d., dati non disponibili. Da Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT et al.: Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 228(4):568-578, 1998.
In una serie collettiva di splenectomie, sia laparoscopiche che laparotomiche, eseguite per malattie ematologiche, Katkhouda et al.72 hanno riscontrato che fra i 394 pazienti trattati con accesso laparoscopico 237 erano affetti da PTI ed il 15% aveva una milza accessoria (vedi Tabb. 523 e 52-4). Nelle casistiche combinate di casi trattati per PTI, l’85% dei pazienti ha presentato una risposta immediata alla splenectomia con un’incidenza di recidiva del 4%. Queste casistiche abbracciavano un periodo dal 1994 al 1998. Gli stessi autori hanno riassunto i dati di altre sei casistiche di splenectomie laparotomiche per malattie ematologiche, effettuate dal 1980 al 1990 e comprendenti 749 pazienti; di questi 508 erano i casi di splenectomia per PTI. L’incidenza di milza accessoria in queste casistiche combinate era del 16%. Per il trattamento della PTI la risposta immediata era dell’81,3% con ricadute pari al 12%. Circa il 10-20% di pazienti con infezione HIV, altrimenti asintomatici, sviluppa una PTI126. La splenectomia può essere eseguita con sicurezza in questa coorte di pazienti ed induce un prolungato aumento dei livelli piastrinici in oltre l’80% dei casi. L’intervento non aumenta il rischio di progressione dell’AIDS ed un recente studio suggerisce che l’assenza della milza durante la fase asintomatica dell’infezione HIV possa addirittura ritardare la progressione della malattia126.
Sferocitosi ereditaria La sferocitosi ereditaria è una malattia autosomica dominante causata dalla deficienza di spectrina, una proteina citoscheletrica delle emazie27,110. Questo difetto induce un’anormalità della membrana dei globuli rossi che diventano piccoli, sferici e rigidi, con aumentata fragilità osmotica. Gli sferociti sono più suscettibili all’intrappolamento splenico ed alla distruzione. Il quadro clinico di questa malattia comprende l’anemia, occasionalmente accompagnata da ittero, e splenomegalia.
La diagnosi si ottiene mediante la identificazione degli sferociti nello striscio di sangue periferico con aumento della reticolocitemia, l’aumentata fragilità osmotica e la negatività del test di Coombs. La splenectomia riduce l’entità dell’emolisi e generalmente porta alla risoluzione dell’anemia. L’intervento viene effettuato generalmente durante l’infanzia, poco tempo dopo la diagnosi. Anche se la splenectomia non normalizza la morfologia dei globuli rossi, si riduce il loro intrappolamento e la prematura distruzione. Generalmente si raccomanda di rinviare l’intervento fino a dopo il 4° anno di età per conservare la funzione immunologia della milza nei bambini, particolarmente a rischio per infezioni fatali. Tra i pazienti con sferocitosi, come nelle altre anemie emolitiche, è alta l’incidenza di calcolosi biliare pigmentaria, per cui dovrebbe essere eseguito un esame ecografico prima della splenectomia. In presenza di calcoli vi è la precisa indicazione alla colecistectomia contemporanea alla splenectomia. Altre anemie ereditarie associate con anomalie strutturali eritrocitarie comprendono la ellissocitosi, la piropoichilocitosi, la xerocitosi e la idrocitosi. Tutte queste condizioni sono il risultato di un’anomalia della membrana cellulare eritrocitaria e comportano un’aumentata distruzione delle emazie. La splenectomia è indicata nelle forme di anemia emolitica severa che generalmente si associa a queste condizioni. Un’eccezione è rappresentata dalla lieve anemia, di norma di significato clinico limitato, che si accompagna alla xerocitosi ereditaria e nella quale la splenectomia non è indicata.
Anemia emolitica da deficit enzimatico eritrocitario I deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e di piruvico chinasi sono le due condizioni ereditarie predominanti associate con anemia
TABELLA 52-4. Risultati in 749 casi di splenectomia laparotomica per PTI Studio
Pazienti (n)
Morbilità (n[%])
Mortalità (n[%])
PTI (n)
Milze accessorie (n[%])
Risposta Recidiva immediata (n[%]) (n[%])
DiFino et al., 198038 Mintz et al., 198181 Musser et al., 198487 Jacobs et al., 198670 Akwari et al., 19876 Julia et al., 199071
37 66 306 102 100 138
9 (24,3) 13 (14,1) 118 (24,0) 15 (14,7) 8 (8,0) n.d.
0 1 (1,4) 18 (6,0) 0 0 n.d.
37 66 65 102 100 138
2 (5,4) 20 (28,2) 58 (19,0) n.d. 18 (18,0) n.d.
27 (73,0) 56 (84,8) 50 (77,0) 95 (93,1) 71 (71,0) 114 (83,0)
9 (24,3) 6 (9,0) n.d. 11 (10,7) 4 (4,0) 23 (17,0)
Totale
749
163/611 (26,7)
19/611 (3,1)
508
98/611 (16,0)
413/508 (81,3)
53/443 (12,0)
Abbreviazioni: PTI, porpora trombocitopenica idiopatica; n.d., dati non disponibili. Da Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT et al.: Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 228(4):568-578, 1998.
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MILZA
TABELLA 52-5. Opzioni terapeutiche nei pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica cronica non responsiva alla terapia iniziale con glucocorticoidi ed alla splenectomia Intervento
Indicazione
Risultato
Osservazione
Assenza dell’emorragia; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o superiore
Prednisone
Trombocitopenia sintomatica con sintomi emorragici; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o inferiore Trombocitopenia sintomatica con sanguinamenti; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o inferiore Trombocitopenia sintomatica con sanguinamento; conta piastrinica di 30.000-50.000/mm3 o inferiore Trombocitopenia sintomatica in paziente buon candidato per la chirurgia Mancata risposta al trattamento
La conta piastrinica può mantenersi stabile ma il rischio di trombocitopenia più severa con sanguinamenti gravi è sconosciuto L’obiettivo è la conta piastrinica sicura con dose minima, ad esempio 10 mg a giorni alterni; fattore limitante è la tossicità steroidea La risposta può richiedere 4 mesi di trattamento; la guarigione completa può verificarsi nel 10-40% dei pazienti Alcuni schemi promettenti in piccoli studi preliminari; in altri, qualche caso di guarigione completa Guarigioni complete riportate in qualche paziente; miglioramenti sintomatici in altri Alcuni pazienti richiedono frequente terapia di supporto; altri presentano sintomi minimi nonostante grave trombocitopenia; possono verificarsi delle remissioni spontanee
Azatioprina o ciclofosfamide Altri schemi Exeresi di una o più milze accessorie Osservazione (con glucocorticoidi o immunoglobuline endovena in dosi necessarie per trattare o prevenire i fenomeni emorragici)
Da George JN, El-Harake MA, Raskob GE: Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 331:1207-1211, 1994. Copyright © Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.
emolitica. Questi deficit condizionano un anormale utilizzo e metabolismo del glucosio e portano ad un’accentuata emolisi. Il deficit di piruvico chinasi è una condizione autosomica recessiva nella quale, in seguito ad una diminuita deformabilità eritrocitaria, si assiste a fenomeni di iperemolisi. Nei pazienti con deficit di piruvico chinasi la sede dell’intrappolamento e della distruzione degli eritrociti è localizzata nella milza. Questi pazienti presentano spesso splenomegalia e la splenectomia si è dimostrata in grado di ridurre le loro richieste emotrasfusionali. Essa è generalmente rinviata fino a dopo i 4 anni di età per i motivi già discussi precedentemente. Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è una condizione ereditaria legata al cromosoma X, più frequentemente riscontrata nelle popolazioni dell’Africa, del Medio Oriente e dell’area mediterranea. Nella maggior parte dei pazienti l’anemia emolitica si verifica dopo esposizione a determinati farmaci o prodotti chimici. In questi pazienti la splenectomia è raramente indicata109.
Emoglobinopatie La talassemia e l’anemia falciforme sono anemie emolitiche ereditarie conseguenti ad anomalie molecolari dell’emoglobina. Queste si traducono in anomalie di forma degli eritrociti che possono essere soggetti al sequestro ed alla distruzione splenica. L’anemia falciforme è il risultato della trasmissione ereditaria omozigote dell’emoglobina S. L’emoglobina S presenta una singola sostituzione aminoacidica della valina al posto dell’acido glutammico nella posizione 6 della catena beta dell’emoglobina A. La trasformazione falciforme delle emazie può avvenire anche nei pazienti che ereditano oltre all’emoglobina S anche altre varianti emoglobiniche, quali l’emoglobina C o la forma mista falciforme-beta talassemica9. L’anemia falciforme si manifesta nei pazienti omozigoti per l’emoglobina S. Circa lo 0,5% degli Americani di origine africana è omozigote per l’emoglobina S mentre l’8% circa è eterozigote. I soggetti eterozigoti presentano solo un trait falciforme. In condizioni di ridotta tensione di ossigeno le molecole dell’emoglobina S cristallizzano all’interno delle emazie che acquistano una forma allungata e distorta. Gli eritrociti così alterati diventano rigidi ed incapaci di deformarsi all’interno del microcircolo. La loro perdita di deformabilità causa occlusioni del circolo capillare con trombosi e conseguenti focolai di microinfarti, frequenti soprattutto a livello della milza. Durante la prima decade di vita nella maggioranza dei pazienti con anemia falciforme la milza è ingrossata ma in seguito a progressivi infarti, causati da ripetuti attacchi trombotici, si giunge allo stadio dell’autosplenectomia. Nei pazienti con anemia falciforme la milza va incontro nell’età adulta ad atrofia, sebbene in qualche caso possa osservarsi splenomegalia.
Anche le talassemie costituiscono un gruppo di disordini emoglobinici complicati da anemia emolitica. Esse vengono trasmesse come tratto dominante e si manifestano in seguito a difetti nella sintesi dell’emoglobina con vari gradi di anemia emolitica. Gli infarti splenici, la splenomegalia e l’ipersplenismo sono gli aspetti predominanti sia dell’anemia falciforme che della talassemia. L’ipersplenismo ed il sequestro splenico acuto sono manifestazioni potenzialmente letali nei bambini con anemia falciforme e talassemia. In queste condizioni si può assistere ad un rapido aumento del volume della milza, causa di intenso dolore e responsabile di ripetute emotrasfusioni8,9. Oltre alle crisi di sequestro splenico acuto questi pazienti possono lamentare massiva splenomegalia sintomatica, causa del dolore e di impaccio nelle normali attività giornaliere. Le indicazioni per la splenectomia nei pazienti con anemia falciforme comprendono le crisi di sequestro splenico acuto, l’ipersplenismo e l’ascesso splenico9. I bambini con anemia falciforme spesso presentano calo ponderale e ritardi di accrescimento; queste condizioni possono migliorare con la splenectomia in conseguenza della diminuzione della massa corporea, del turnover proteico totale e della diminuzione del metabolismo a riposo12. L’ipersplenismo associato all’anemia falciforme è caratterizzato dall’anemia che necessita di emotrasfusioni, dalla leucopenia e dalla trombocitopenia. Il fabbisogno emotrasfusionale diminuisce in questi pazienti dopo la splenectomia. L’ascesso splenico, reperto non raro nei pazienti con anemia falciforme, è caratterizzato da febbre, dolore addominale e da milza aumentata di volume e molle. Molti pazienti con ascesso splenico hanno la leucocitosi; la trombocitosi e la presenza di corpi di Howell-Jolly possono indicare la presenza di un’asplenia funzionale. I microrganismi comunemente implicati negli ascessi splenici dei pazienti con anemia falciforme sono le salmonelle, gli enterobatteri e gli altri microrganismi enterici. Nelle crisi di sequestro splenico acuto i pazienti sono affetti da grave anemia, splenomegalia ed eritrocitosi acuta nel midollo osseo. Possono presentare una drammatica diminuzione dei livelli di emoglobina contemporaneamente all’insorgenza di dolore addominale e di collasso circolatorio. Si dovrebbe cercare di stabilizzare le loro condizioni con la reidratazione e le trasfusioni ma dopo la stabilizzazione può essere necessario il ricorso ad una splenectomia d’urgenza.
Splenectomie per malattie maligne Linfomi MALATTIA DI HODGKIN
La malattia di Hodgkin è un linfoma maligno che colpisce tipicamente pazienti giovani tra i 20 ed i 30 anni. La maggior parte dei pazienti
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ADDOME
al momento della diagnosi presenta linfoadenopatia asintomatica, per lo più a carico dei linfonodi laterocervicali. In un numero minore di casi, generalmente negli stadi di malattia più avanzati, possono osservarsi sintomi sistemici, quali la sudorazione notturna, calo ponderale e prurito. Dal punto di vista istologico la malattia di Hodgkin viene classificata in quattro tipi: a predominanza linfocitaria, tipo sclerosi nodulare, a cellularità mista ed a deplezione linfocitaria. La stadiazione patologica della malattia segue la classificazione di Ann Arbor. Lo stadio I è rappresentato dalla malattia localizzata ad una sola stazione linfatica, mentre nello stadio II le localizzazioni sono presenti in due o più linfonodi, situati però dallo stesso lato del diaframma. Lo stadio III indica l’estensione della malattia (compreso l’interessamento splenico) da entrambi i lati del diaframma. La disseminazione in sedi extralinfatiche, quali il fegato o il midollo osseo, costituisce lo stadio IV della malattia. L’uso del suffisso E indica l’interessamento singolo o contiguo di sedi extralinfatiche mentre il suffisso S indica il coinvolgimento della milza. In base alla presenza o meno di sintomi sistemici i pazienti sono classificati nelle categorie B (presenza) o A (assenza), ad esempio Stadio IIA o IIB. Dal punto di vista storico, la laparotomia esplorativa con splenectomia ha fornito essenziali informazioni patologiche necessarie per la scelta della terapia più appropriata della malattia di Hodgkin. Lo scopo della laparotomia esplorativa è quello di studiare dal punto di vista patologico la presenza e l’estensione della malattia al di sotto del diaframma. In una delle maggiori casistiche riportate dal 1985 su 825 splenectomie, nel 38,9% dei campioni esaminati è stata dimostrata la localizzazione splenica della malattia di Hodgkin118. Nella metà dei pazienti con interessamento splenico la milza era l’unica sede intraaddominale di malattia; era altresì sempre coinvolta nel 6,2% dei pazienti con interessamento epatico. In questa importante casistica di Taylor et al.118 lo stadio clinico è risultato modificato dopo laparotomia nel 43% dei casi. I progressi nelle tecniche di imaging, con ampie disponibilità di TC spirale dinamica, di linfangiografia e dell’aumentato ricorso alla tomografia ad emissione di positroni al fluorodesossiglucosio, hanno ampiamente migliorato la stadiazione clinica della malattia di Hodgkin. I miglioramenti nella stadiazione, associati all’impiego di chemioterapici sistemici meno tossici nelle fasi più precoci della malattia, hanno portato ad una drastica riduzione delle laparotomie esplorative. I pazienti ad alto rischio di recidiva, specialmente quelli con sintomi sistemici (categoria B) e quelli con evidenza di interessamento intra-addominale della malattia ad una o più indagini diagnostiche di imaging, richiedono un trattamento chemioterapico sistemico senza la necessità di una stadiazione laparotomica. Questa, associata alla splenectomia, è indicata in pazienti selezionati con stadi precoci di malattia (Stadio IA o IIA) nei quali la stadiazione patologica addominale potrebbe influenzare in maniera significativa le opzioni terapeutiche. Gli stadi precoci di malattia di Hodgkin vengono spesso trattati con la sola radioterapia. Qualora indicata, la stadiazione laparotomica per malattia di Hodgkin dovrebbe includere un’accurata esplorazione addominale, la splenectomia con linfadenectomia ilare splenica, le biopsie a cuneo di entrambi i lobi epatici e l’agobiopsia, la linfadenectomia retroperitoneale, la biopsia osteomidollare della cresta iliaca e, nelle donne in stadio premenopausale, la ovaropessia. La mortalità perioperatoria delle laparotomie esplorative sarebbe inferiore all’1% ed il rischio di gravi complicanze minore del 10%118.
la milza è stata chiamata linfoma maligno con prevalente compromissione splenica. La maggioranza dei pazienti che ne risulta affetta presenta un LNH di basso grado con frequente interessamento dei linfonodi dell’ilo splenico, delle stazioni linfatiche extrailari, del midollo osseo e del fegato. Un ipersplenismo clinicamente evidente è presente nel 75% dei casi. In una casistica di 59 pazienti, riportata da Morel et al.84, 40 vennero sottoposti a splenectomia e 19 non. Nell’82% dei pazienti citopenici splenectomizzati si ottenne nel postoperatorio la correzione delle anomalie ematologiche. Nei pazienti con LNH di basso grado e quadro clinico ad impronta prevalentemente splenica la sopravvivenza è risultata significativamente aumentata dalla splenectomia (mediana 108 mesi) rispetto ai casi trattati in maniera analoga ma senza la splenectomia (24 mesi).
LINFOMA NON-HODGKIN
La leucemia linfatica cronica (LLC) è una leucemia a cellule B caratterizzata da progressivo accumulo di linfociti relativamente maturi ma funzionalmente inefficaci. La LLC è più frequente nel sesso maschile in individui oltre i 50 anni. La stadiazione della LLC segue il sistema di staging di Rai che ben si correla con la prognosi100. Lo stadio 0 comprende solo i casi con linfocitosi midollare e periferica; lo stadio I è caratterizzato da linfocitosi e linfadenomegalia mentre nello stadio II oltre alla linfocitosi è presente anche la splenomegalia. Lo stadio III include i pazienti con linfocitosi ed anemia mentre la linfocitosi e piastrinopenia appartengono allo stadio IV. Per molto tempo il clorambucil è stato il caposaldo della terapia medica dimostrando la sua utilità nella palliazione dei sintomi; ora, invece, nella terapia d’attacco vi è un interesse sempre più crescente per gli analoghi purinici, quali la fludarabina, che hanno dimostrato in alcuni studi al-
In corso di linfoma non-Hodgkin (LNH) la presenza di splenomegalia o di ipersplenismo è un reperto comune. La splenectomia può essere indicata nei pazienti con LNH per il trattamento delle imponenti splenomegalie, poiché il volume dell’organo può essere responsabile di dolore addominale, senso di pienezza e di sazietà precoce. La splenectomia può risultare efficace anche nei pazienti con ipersplenismo che sviluppino anemia, trombocitopenia e neutropenia19. Occasionalmente la splenectomia rappresenta una tappa importante nella diagnosi e nella stadiazione dei pazienti con malattia splenica isolata. Il LNH è la neoplasia splenica primitiva più comune. La milza è infatti interessata nel 50-80% dei pazienti con LNH, ma meno dell’1% dei pazienti presenta una splenomegalia senza linfadenopatie periferiche84. La malattia che clinicamente appare confinata al-
Leucemia HAIRY CELL LEUKEMIA
La hairy cell leukemia (o leucemia a cellule capellute) è una malattia rara che rappresenta circa il 2% dei casi di leucemia dell’adulto. Essa è caratterizzata da splenomegalia, pancitopenia e presenza nel sangue periferico e nel midollo osseo di cellule neoplastiche mononucleate10,61. Le cellule capellute sono di solito linfociti B con increspature della membrana cellulare che alla microscopia ottica assomigliano a proiezioni citoplasmatiche. I pazienti che ne sono affetti sono generalmente anziani con splenomegalia palpabile. Circa il 10% dei casi presenta un decorso silente e non necessita di terapie specifiche; la maggioranza tuttavia richiede un trattamento a causa delle manifestazioni delle citopenie, quali l’anemia sintomatica, le complicanze infettive da neutropenia o le emorragie da piastrinopenia. La pancitopenia deriva dagli effetti combinati dell’ipersplenismo e della sostituzione midollare ad opera delle cellule leucemiche. La terapia può rendersi necessaria anche per la massiva splenomegalia. I pazienti con hairy cell leukemia presentano nei 40 mesi successivi alla diagnosi di tale malattia un rischio di insorgenza di secondi tumori maligni primitivi aumentato da due a tre volte10. La maggior parte dei secondi tumori sono tumori solidi ed i tipi comprendono il carcinoma prostatico, le neoplasie cutanee, il cancro del polmone e gli adenocarcinomi gastrointestinali. Fino ad oggi il trattamento standard della hairy cell leukemia era rappresentato dalla splenectomia e dall’alfa2 interferone; questo approccio è stato recentemente sostituito nel trattamento iniziale dalla somministrazione sistemica degli analoghi delle purine, quali la 2clorodesossiadenosina e la desossicoformicina60,107. La splenectomia è ancora indicata nei pazienti con splenomegalia massiva o con ipersplenismo refrattario alla terapia medica. In effetti la splenectomia riesce a fornire una palliazione altamente efficace e duratura di questi problemi e la maggioranza dei pazienti dimostra dopo l’intervento un miglioramento ematologico definitivo. La normalizzazione del quadro ematico si verifica in circa il 40% dei pazienti splenectomizzati. Le risposte alla splenectomia permangono di solito per 10 o più anni e circa la metà dei pazienti non richiede ulteriori terapie. La splenectomia sembra apportare benefici minori ai pazienti con diffusa infiltrazione del midollo osseo e senza una significativa splenomegalia. La sopravvivenza a 4 anni dalla diagnosi è ora dell’80% circa, contro il 60% nei pazienti diagnosticati negli anni Settanta82. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
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te percentuali di remissione82. Anche il trapianto midollare è diventato sempre più frequente nella terapia della LLC ed entrambe le metodiche, di allo- e di autotrapianto, sono state sperimentate. Il ruolo della splenectomia nel trattamento della LLC continua ad essere rivolto alla palliazione della splenomegalia sintomatica ed al trattamento della citopenia correlata all’ipersplenismo. La regressione dei sintomi di ingombro legati alla splenomegalia è quasi sempre raggiunta anche se le risposte ematologiche di correzione dell’anemia e della trombocitopenia sono comprese fra il 60 ed il 70%29,112. Cusack et al.29 hanno riportato un confronto di 77 pazienti consecutivi con LLC (76% allo stadio III o IV di Rai) sottoposti a splenectomia al M.D. Anderson Cancer Center dell’Università del Texas con una coorte di pazienti con LLC simili per età e sesso trattati con la sola fludarabina senza la splenectomia. In questa revisione retrospettiva i pazienti con importante anemia e trombocitopenia sottoposti a splenectomia hanno presentato una sopravvivenza migliore rispetto al gruppo non splenectomizzato. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
La leucemia mieloide cronica (LMC) è un disordine mieloproliferativo dovuto alla trasformazione neoplastica degli elementi mieloidi. La LMC è stata il primo sottogruppo leucemico nel quale sia stato scoperto un marker cromosomico (il cromosoma Philadelphia)75. Questo cromosoma trae origine dalla fusione di frammenti dei cromosomi 22 e 9 e si traduce in un’anomala chimera proteica oncogenica chiamata p210bcr-abl. La malattia è caratterizzata dalla progressiva sostituzione dei normali elementi diploidi del midollo con cellule mieloidi neoplastiche, apparentemente mature. La LMC può esordire sia nell’infanzia che nell’età adulta. Di solito essa si presenta con una fase non dolorosa o cronica, asintomatica. La progressione della malattia alla fase accelerata è contrassegnata dall’esordio dei sintomi, quali la febbre, la sudorazione notturna e la progressiva splenomegalia; tuttavia, anche questa fase può rimanere asintomatica ed essere svelata soltanto con le alterazioni presenti nel sangue periferico o nel midollo. La fase accelerata può evolvere verso la fase blastica, caratterizzata dai sintomi prima elencati, quali l’anemia, le complicanze infettive ed il sanguinamento. Spesso all’insorgenza di questi sintomi contribuisce la splenomegalia con sequestro splenico degli elementi ematici. Il trattamento della LMC è in primo luogo medico e può includere l’impiego dell’idrossiurea, dell’interferone alfa e di alte dosi di chemioterapici, associati al trapianto di midollo. Nei pazienti con LMC si può ottenere con la splenectomia una soddisfacente palliazione della splenomegalia sintomatica e dell’ipersplenismo16. Per il resto, il ruolo della splenectomia nella LMC è controverso. Studi randomizzati di pazienti con LMC hanno dimostrato che non vi è alcun effetto benefico della splenectomia sulla sopravvivenza se questa viene effettuata durante la fase precoce cronica1,2. Allo stesso modo, la splenectomia non si dimostra efficace sulla sopravvivenza se eseguita prima del trapianto midollare allogenico63. Prima del trapianto essa può essere consigliata soltanto ai pazienti con splenomegalia importante.
Tumori non linfoidi della milza La milza è sede di localizzazioni metastatiche in circa il 7% degli esami autoptici di pazienti deceduti per cancro. Le neoplasie solide primitive che più spesso metastatizzano alla milza sono il carcinoma della mammella, il carcinoma polmonare ed il melanoma; tuttavia, virtualmente ogni neoplasia primitiva può dare metastasi a livello splenico85. Le metastasi spleniche sono spesso asintomatiche ma possono anche associarsi a splenomegalie sintomatiche o anche a rottura spontanea della milza. La splenectomia può fornire una palliazione efficace in pazienti sintomatici con metastasi spleniche, accuratamente selezionati. I tumori splenici primitivi più frequenti sono le neoplasie vascolari con le varianti benigne e maligne. Gli emangiomi sono generalmente reperti occasionali individuati nelle milze asportate per altre ragioni. Per gli angiosarcomi (o emangiosarcomi) splenici è stata dimostrata un’associazione con l’esposizione ambientale al biossido di torio o al cloruro di vinile, ma spesso essi insorgono anche spontaneamente. I pazienti che ne sono affetti possono presentare spleno-
megalia, anemia emolitica, ascite e versamento pleurico o rottura spontanea di milza. Si tratta di tumori molto aggressivi con una prognosi scadente. I linfangiomi, generalmente benigni e caratterizzati da formazioni cistiche rivestite da endotelio, possono rendersi manifesti in seguito a rottura splenica. Sono state descritte anche le degenerazioni sarcomatose delle cisti linfangiomatose45. Il trattamento, anche soltanto palliativo, dei tumori non linfoidi della milza consiste nella splenectomia, indispensabile anche ai fini diagnostici.
Cisti spleniche Le indagini tomografiche ed ecografiche hanno consentito e reso sempre più agevole la diagnosi delle lesioni cistiche della milza. Esse sono classificate come cisti vere, non parassitarie o parassitarie, e pseudocisti. I tumori cistici della milza, quali il linfangioma o l’emangioma cavernoso, sono stati trattati precedentemente106,123. Le vere cisti primitive della milza rappresentano circa il 10% di tutte le cisti non parassitarie. La maggior parte delle cisti non parassitarie è formato da pseudocisti, generalmente secondarie a traumi splenici. La cisti splenica vera viene diagnosticata generalmente nella seconda o terza decade di vita. Le cisti vere, spesso congenite, sono caratterizzate da un rivestimento epiteliale squamoso, costituito da cellule epiteliali spesso positive all’immunoistochimica per gli antigeni CA 199 ed il carcinoembrionario. I pazienti stessi possono presentare elevati livelli sierici di uno o di entrambi questi antigeni tumorali106. Nonostante la presenza dei marker tumorali, queste cisti sono benigne ed apparentemente non hanno potenziale di malignità maggiore di qualsiasi altro tessuto. Spesso le cisti spleniche vere sono asintomatiche e la loro scoperta è occasionale. Qualora si rendano responsabili di sintomatologia propria, i pazienti possono lamentare un vago senso di ripienezza o di fastidio localizzato all’addome superiore, precoce sazietà, pleurodinia, dispnea, dolore posteriore a livello della spalla sinistra o sintomi renali da compressione del rene sinistro. Può essere presente anche una massa addominale palpabile. La presenza dei sintomi è spesso correlata al volume delle cisti, ed è raro che siano sintomatiche le cisti inferiori agli 8 cm123. Del tutto raramente queste cisti si possono presentare con sintomatologia acuta conseguente a rottura, emorragia o infezione. L’esame più indicato nella diagnosi delle cisti spleniche è la TC. L’intervento chirurgico, spesso coronato da successo, è indicato nelle cisti sintomatiche o in quelle molto voluminose: la splenectomia può essere sia parziale che totale. Gli ovvi vantaggi della splenectomia parziale sono dati dalla conservazione della funzione splenica. La conservazione di almeno il 25% del parenchima splenico si dimostra sufficiente nella prevenzione della polmonite pneumococcica59. Le segnalazioni più recenti descrivono i successi terapeutici ottenuti con splenectomia parziale, resezione della parete cistica o sua parziale decapitazione, tecniche che possono essere eseguite sia con approccio laparotomico che laparoscopico106,120,123. Nelle aree endemiche per malattia idatidea (Echinococcus species) la maggior parte delle cisti spleniche vere è composto da cisti parassitarie. Le indagini radiologiche possono rivelare le calcificazioni parietali o la presenza di cisti figlie. Sebbene le cisti idatidee siano rare nel Nord America, questa diagnosi dovrebbe sempre essere esclusa prima di intraprendere le manovre diagnostiche invasive o terapeutiche, per il rischio di spargimento del contenuto della cisti. Test sierologici per l’Echinococco si dimostrano spesso utili per attestare la presenza del parassita. Come nelle cisti idatidee del fegato, lo spargimento del contenuto cistico può far precipitare uno shock anafilattico oltre a favorire la disseminazione intraperitoneale degli scolici. La splenectomia è il trattamento di scelta ma si dovrebbe porre grande attenzione ad evitare la rottura intraoperatoria della cisti. Le cisti possono essere sterilizzate con soluzione di cloruro di sodio al 3%, alcool o nitrato d’argento allo 0,5%, come già è stato raccomandato per le cisti idatidee epatiche79. Le pseudocisti rappresentano il 70-80% di tutte le cisti non parassitarie della milza. Generalmente può essere ritrovata una storia di pregresso trauma. Le pseudocisti spleniche mancano di un rivestimento epiteliale. Le indagini radiologiche possono dimostrare focali calcificazioni in quasi la metà dei casi. La maggioranza delle cisti spleniche è uniloculare, a parete liscia e sottile. Piccole pseudocisti spleniche asintomatiche (inferiori ai 4 cm) non richiedono alcun
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trattamento e col tempo possono andare incontro a fenomeni di involuzione. Nelle pseudocisti sintomatiche i pazienti spesso lamentano dolore all’ipocondrio sinistro, irradiato alla spalla sinistra. Le pseudocisti sintomatiche dovrebbero essere trattate chirurgicamente. Se la mobilizzazione della milza può essere effettuata in sicurezza e completamente e si può eseguire una splenectomia parziale che comprenda la porzione cistica della milza, tale tecnica rappresenta un trattamento efficace in grado di preservare la funzione splenica92. In condizioni meno favorevoli però non si deve esitare ad eseguire una splenectomia totale. Sono state descritte anche tecniche di drenaggio percutaneo delle pseudocisti spleniche, anche se non è stata determinata l’incidenza di successi con questa tecnica rispetto all’approccio chirurgico. L’incidenza del 90% di ascessi splenici uniloculari guariti col drenaggio percutaneo eco- o TC-guidato lascia supporre che ragionevolmente questo potrebbe essere un approccio iniziale anche nel trattamento delle pseudocisti spleniche sintomatiche92.
Ascesso splenico L’ascesso splenico è una malattia poco comune e potenzialmente fatale. La sua incidenza nelle casistiche autoptiche si avvicina allo 0,7%50. La mortalità da ascesso splenico varia da circa l’80% negli ascessi multipli in pazienti immunodepressi al 15-20% in pazienti precedentemente sani con lesioni uniloculari e solitarie. Le malattie predisponenti sono le neoplasie maligne, la policitemia vera, l’endocardite, i pregressi traumi, le emoglobinopatie (come l’anemia falciforme), le infezioni dell’apparato urinario, la tossicodipendenza e l’AIDS7,130. In circa il 70% dei casi gli ascessi splenici derivano dalla diffusione ematogena di organismi infettanti provenienti da altre localizzazioni, come avviene nell’endocardite, nell’osteomielite o nell’abuso di droghe per via endovenosa. Gli ascessi splenici possono anche verificarsi per infezione da strutture contigue, quali il colon, il rene o il pancreas. Spesso gli agenti infettivi sono i cocchi Gram positivi, quali lo Stafilococco, lo Streptococco o l’Enterococco, o gli enterobatteri Gram negativi. Altri organismi responsabili possono essere il Mycobacterium tuberculosis, il Mycobacterium avium e l’Actinomyces species. Nei pazienti immunodepressi si possono sviluppare anche ascessi micotici multipli, tipicamente in seguito ad infezione da Candida species. La presentazione clinica degli ascessi splenici è spesso aspecifica ed insidiosa ed include dolore addominale, febbre, peritonite e dolore toracico di tipo pleuritico. Il dolore addominale è localizzato nell’ipocondrio sinistro in meno della metà dei casi e più spesso è un dolore addominale diffuso. La splenomegalia è presente in una minoranza dei casi. La diagnosi più accurata è ottenuta con la TC ma a questo scopo può essere utilizzata anche l’ecografia. Nell’adulto i due terzi degli ascessi splenici sono solitari, mentre i rimanenti sono multipli. Nel bambino questi rapporti sono invertiti7,43,74. L’approccio iniziale al trattamento degli ascessi splenici dipende dalla uni o multilocularità della malattia. Gli ascessi uniloculari possono essere trattati con il drenaggio TC-guidato e questo approccio, unitamente alla terapia antibiotica sistemica, presenta un’incidenza di successo superiore al 75%127, o addirittura del 90% nei pazienti con le sole raccolte uniloculari. La mancanza di una pronta risposta clinica al drenaggio percutaneo dovrebbe portare alla splenectomia senza ulteriori ritardi. Gli ascessi multiloculari dovrebbero essere trattati con la splenectomia associata a drenaggio della loggia splenica ed a somministrazione antibiotica.
TRAUMATISMI SPLENICI Il maggior problema attuale riguardante il trattamento dei traumi splenici è il ruolo del trattamento non chirurgico. I miglioramenti nelle tecniche diagnostiche, registrati fin dai primi anni ’80, hanno portato a metodiche alternative nel trattamento di queste lesioni. Recentemente, l’ecografia e la TC addominale hanno permesso di osservare la sede e di quantificare l’entità dell’emorragia addominale (ecografia e TC); la TC inoltre ha fornito una relativamente buona definizione anatomica delle rotture spleniche. Lo scopo principale del resto di questo capitolo è quello di seguire questi progressi diagnostici insieme ai problemi del quadro clinico e dell’anatomia splenica al fine di favorire lo sviluppo di capacità decisionali logiche.
Considerazioni generali I traumi splenici sono la causa più comune delle laparotomie per traumatismo chiuso. Gli incidenti automobilistici continuano a rappresentare nei Paesi industrializzati la maggior fonte di traumi. Altri meccanismi comuni riguardano gli incidenti motociclistici, cadute, investimenti dei pedoni, incidenti ciclistici e lo sport. Nell’importante dolore addominale insorto in seguito a trauma chiuso, che si associa con elevata frequenza a trauma intra-addominale significativo, la milza risulta essere l’organo più frequentemente traumatizzato. La milza è circondata direttamente dall’emidiaframma sinistro, dalla flessura splenica del colon, dal rene, dal pancreas distale e dallo stomaco (vedi Fig. 52-1). I legamenti, relativamente avascolari, descritti precedentemente in questo capitolo (splenofrenico, splenorenale, splenocolico e gastrosplenico) fissano la milza in questa nicchia nell’ipocondrio sinistro, protetta in qualche modo dai margini costali inferiori (vedi Fig. 52-1). I traumi splenici possono prodursi per rapida decelerazione, compressione, trasmissione di energia alla milza attraverso la parete toracica posterolaterale o per puntura da un’adiacente frattura costale. Durante la rapida decelerazione la milza continua il movimento in avanti mentre rimane fissata a livello dei suoi punti di attacco. I traumi prodotti dalle forze di decelerazione sono caratterizzati da avulsioni capsulari lungo le inserzioni dei vari legamenti e da fratture lineari o stellate di varia profondità. A causa delle caratteristiche strutturali solide e della densità della milza, l’energia trasmessa all’organo è relativamente efficace. Traumi causati da assalti o cadute sono di solito il risultato di compressioni dirette sulla parete inferiore del torace con trasmissione dell’energia e conseguenti lacerazioni e rotture spleniche. Il flusso ematico splenico è considerevole. La milza riceve all’incirca il 5% della gittata cardiaca tramite l’arteria splenica ed i vasi gastrici brevi (Fig. 52-2). L’arteria splenica si divide in numerosi rami segmentari, destinati ai poli ed alla porzione media dell’organo che, ulteriormente ramificati in vasi di secondo e di terzo ordine, seguono un decorso trasversale all’interno della milza. A causa di questo importante apporto ematico, anche le lacerazioni superficiali e le avulsioni capsulari sono spesso fonte di gravi emorragie.
Diagnosi L’anamnesi e l’esame obiettivo rimangono di fondamentale importanza nella diagnosi di trauma splenico. Dovrebbero essere indagati in dettaglio i meccanismi responsabili del trauma, già delineati nella sezione precedente. All’esame obiettivo talora sono evidenti i segni di irritazione peritoneale (dolore, contrattura di difesa, dolore di rimbalzo). Il sangue stravasato ha inizialmente un blando potere irritante sul peritoneo per cui in cavità si possono raccogliere anche grandi quantità di sangue con obiettività scarsa. Nell’era antecedente all’introduzione del lavaggio peritoneale diagnostico (DPL), l’esame obiettivo dell’addome raggiungeva solo dal 42 all’87% di accuratezza5,41,91,95. Forse più utile dell’esame della cavità addominale si rivela l’esame centrato sulla parete a livello dell’ipocondrio sinistro. Una dolorabilità alla percussione o evidenti ecchimosi e segni di contusione dei tessuti molli sull’emiarcata costale posteriore sinistra sono segni generalmente presenti in caso di lesione splenica da trauma diretto. Dolore nel quadrante addominale superiore sinistro o quello riferito alla spalla sinistra (segno di Kehr) si associano molto spesso col trauma. Per lo meno un quarto dei pazienti con fratture delle ultime coste di sinistra presenta anche un trauma splenico. Traumi significativi che abbiano causato un’emorragia incidono sulle condizioni emodinamiche del paziente. L’ipotensione o la tachicardia dovrebbero far sospettare una probabile lesione splenica. Durante gli iniziali accertamenti sul paziente traumatizzato si deve ricercare l’esistenza di eventuali lesioni apparenti che, a causa del sanguinamento di cui si rendono responsabili isolatamente o in associazione, potrebbero portare ad alterazioni emodinamiche. Se le perdite ematiche non possono essere imputate alle fratture delle ossa lunghe o della pelvi o alle ferite esterne, si dovrebbe ipotizzare sempre una causa intra-addominale, e la milza risulta essere la causa più comune. Invero, fin dai classici studi di West et al.129 sulle morti prevenibili che hanno contribuito direttamente allo sviluppo di sistemi di cura dei traumi negli Stati Uniti, la mortalità da mancata o
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tardiva diagnosi delle emorragie spleniche è rimasta in cima all’elenco delle cause di morte evitabile. La diagnosi diviene più ardua in presenza di lesioni multiple che possono distrarre l’esaminatore e contribuire a non riconoscere correttamente la fonte e la gravità dell’emorragia. Inoltre, la diagnosi risulta più difficile anche dalla contemporanea presenza di lesioni neurologiche o di abuso di sostanze stupefacenti. Traumi cranici chiusi si associano infatti nel 30-40% dei casi e compromettono o addirittura eliminano l’attendibilità dell’esame fisico del paziente. L’abuso di sostanze è stato documentato nel 40% dei pazienti coinvolti in incidenti motociclistici. A causa dell’inattendibilità dell’esame obiettivo in queste condizioni sono stati sviluppati nuovi mezzi diagnostici più obiettivi.
Lavaggio peritoneale diagnostico Il lavaggio peritoneale diagnostico (DPL) è stato introdotto da Root et al. nel 1965103 e questa metodica rimase per i successivi 20 anni la procedura diagnostica standard nella valutazione del traumi addominali chiusi. Inizialmente i risultati venivano interpretati sulla base dei reperti grossolanamente positivi o sulla quantificazione dei globuli rossi e dei leucociti nel liquido di lavaggio. Il DPL era ritenuto diagnostico nel caso di aspirazione attraverso il catetere inserito di 10 ml di sangue o di positività all’esame microscopico. Per l’esame microscopico nell’adulto, attraverso un catetere posizionato con tecnica percutanea o chirurgica in sede periombelicale, si procedeva ad instillazione di 1 l di soluzione di cristalloidi. Dopo completa somministrazione della soluzione la prova risultava positiva se nel liquido di lavaggio la conta dei globuli rossi era superiore a 100.000/mm3 o se i leucociti erano superiori a 500/mm3. Il fattore di diluizione che produce una conta di eritrociti superiore a 100.000/mm3 corrisponde a circa 30-40 ml di sangue intraperitoneale. I lavaggi positivi per la presenza all’esame microscopico di globuli bianchi indicano generalmente una flogosi peritoneale da perforazione di visceri cavi. Dopo la introduzione del DPL, molti ricercatori ne hanno dimostrato la sensibilità, prossima al 99%, e la specificità del 95-98%. Successivi affinamenti della tecnica hanno incluso l’analisi enzimatica sull’effluente per una migliore diagnosi dei traumi dei visceri cavi e del pancreas. Sui problemi legati al DPL è stata prodotta una gran quantità di ricerche cliniche e per molti anni in ogni congresso di chirurgia sui traumi venivano presentate almeno una relazione e numerose comunicazioni sull’argomento. La fiducia nel DPL come procedura standard di screening, tuttavia, diminuì sostanzialmente per due motivi. Da quando la TC iniziò ad essere utilizzata nella diagnosi dei traumi, si osservò che nelle lesioni spleniche piccole le condizioni emodinamiche del paziente potevano mantenersi stabili, sebbene la quantità di sangue intraperitoneale fosse sufficiente per rendere il lavaggio positivo. Contemporaneamente venne osservato da molti chirurghi che la maggior parte dei DPL positivi era destinato ad una laparotomia durante la quale la lesione splenica era in effetti riscontrata ma spesso essa era di lieve entità e senza il sanguinamento in atto. In base a queste osservazioni parallele, nella letteratura sui traumi splenici si affacciò il termine di laparotomia non terapeutica e si iniziò a sospettare che il DPL come metodica fosse forse troppo sensibile.
milza continuasse invariabilmente a sanguinare. Nei programmi di addestramento chirurgico è stato di solito insegnato che se la milza veniva casualmente traumatizzata in corso di laparotomia, la splenectomia fosse indispensabile a causa dell’elevato rischio di sanguinamento continuo o ricorrente. Le prime casuali osservazioni TC di traumi splenici in pazienti emodinamicamente stabili inaugurarono una nuova era di trattamento conservativo. La definizione anatomica del trauma fornì dei criteri obiettivi per la classificazione in gradi dei traumi splenici. L’American Association for the Surgery of Trauma ha sviluppato una classificazione dei traumatismi splenici con metodologia di consenso 83 (Tabella 52-6). Questa classificazione è risultata utile nella comparazione dei dati fra le varie istituzioni ed ha fornito inoltre la base per un approccio logico alle decisioni terapeutiche. I continui miglioramenti nella tecnologia TC hanno contribuito ad incrementarne l’efficacia nella valutazione dei traumatismi intra-addominali e retroperitoneali. L’attuale generazione TC a tecnologia spirale risulta più rapida e dotata di migliore risoluzione. In passato erano richiesti infatti da 15 a 20 minuti per un esame completo, mentre con la tecnologia attuale sono necessari solo 1-2 minuti. La risoluzione inoltre permette una più precisa definizione della rottura dell’organo e del danno vascolare intraparenchimale.
Ecografia Introdotta durante gli anni ’90, l’ecografia si è imposta decisamente come un importante ausilio diagnostico nella valutazione dei traumi addominali. Essa è stata utilizzata inizialmente in Europa, nei primi anni ’8011,65,67, ma qualche anno dopo, è stata adottata anche dai medici statunitensi. I suoi vantaggi comprendono la non invasività, la rapidità ed il basso costo. Rispetto al DPL l’ecografia fornisce informazioni simili ma alquanto più numerose. La presenza di liquido intraperitoneale libero può essere individuata e quantificata. Intorno alle superfici solide si rendono evidenti delle finestre acustiche. Queste superfici solide nella valutazione del traumatismo includono la milza, i reni, il fegato, il cuore e la vescica distesa. L’acronimo FAST (focused abdominal sonogram for trauma, ecografia addominale mirata per trauma) è stato applicato a questo esame veloce che, in mani esperte, richiede circa 3 minuti per essere completato. L’esame viene ostacolato da significativa distensione intestinale, obesità ed enfisema sottocutaneo. L’interesse iniziale era rivolto alla sensibilità ed alla riproducibilità della FAST. È stata posta anche la questione se questa metodica potesse essere abbastanza facilmente appresa onde permetterne un’ampia applicazione anche da parte dei chirurghi o se le difficoltà fossero tali da consentirne l’uso solo ai radiologi.
TABELLA 52-6. Classificazione dell’American Association for the Surgery of Trauma Splenic Injury (Revisione 1994) Grado
Descrizione del trauma
I
Ematoma Lacerazione
II
Ematoma
Tomografia computerizzata Lacerazione
L’applicazione di questa tecnologia nella diagnosi dei traumi addominali iniziò nei primi anni Ottanta. Il gruppo del San Francisco General Hospital rappresentò la prima leadership in quest’area44. Le prime osservazioni furono rappresentate dagli esami eseguiti per altri tipi di trauma, a determinati intervalli dopo l’iniziale valutazione del trauma (TC toracica o pelvica). I traumi splenici ed epatici vennero apprezzati incidentalmente e, sebbene inizialmente non riconosciuti, non furono causa di sequele. Ciò portò a riesaminare sia l’affidabilità del lavaggio peritoneale diagnostico nello screening che la necessità del trattamento chirurgico in tutti i traumi splenici. Contrariamente al DPL, la TC permise non solo di identificare la presenza di sanguinamento intraperitoneale ma anche di definire i traumi dei singoli organi. Ciò effettivamente rivoluzionò il trattamento dei traumi splenici. Prima di allora si riteneva che dopo un trauma la
III
Ematoma
Lacerazione IV
Lacerazione Lesione vascolare
Sottocapsulare, < 10% della superficie Capsulare, < 1 cm di profondità nel parenchima Sottocapsulare, 10-50% della superficie; intraparenchimale, < 5 cm di diametro 1-3 cm di profondità parenchimale, non coinvolge i vasi trabecolari Sottocapsulare, > 50 % della superficie o espansivo; ematoma sottocapsulare o parenchimale rotto Ematoma intraparenchimale > 5 cm o espansivo Profondità parenchimale > 3 cm o interessamento dei vasi trabecolari Vascolare lacerazione comprendente i vasi segmentali o ilari con devascolarizzazione importante (> 25% della milza) Ilare con devascolarizzazione della milza
Adattata da Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ et al.: Organ injury scaling: spleen and liver (1994 revision). J Trauma 38:323, 1995.
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Tso et al.125 hanno riportato nel 1992 i dati su 163 pazienti stabili valutati con l’ecografia prima del DPL o della TC ed hanno trovato una sensibilità del 91%, con l’identificazione di tutti i casi di emoperitoneo clinicamente significativo. Un successivo studio di Bode et al.14 ha riguardato 353 pazienti con trauma addominale chiuso valutati mediante ecografia da radiologi. Questi ricercatori hanno riportato un tasso di specificità del 93% e di accuratezza del 99%, con nessuna laparotomia non terapeutica. Rothlin et al.104 hanno presentato uno studio su 290 pazienti con trauma intra-addominale nei quali l’ecografia era stata eseguita da chirurghi, con tassi di sensibilità del 90% e di specificità del 99%. Essi hanno anche notato in questi pazienti la facile ripetibilità dell’esame durante il follow-up. I dati riportati suggeriscono che con un programma di training strutturato la FAST può essere proficuamente insegnata ai chirurghi. L’American College of Surgeons è fortemente coinvolto nella valutazione di nuove tecnologie e sta sviluppando corsi strutturati per l’insegnamento ai chirurghi dell’applicazione dell’ecografia nella valutazione delle malattie mammarie, delle patologie intra-addominali e dei traumi. L’ecografia è emersa quale sostituto del DPL. Essa appare altrettanto sensibile nella diagnosi di sanguinamento intraperitoneale libero, risultando nello stesso tempo meno invasiva e più veloce. La sua applicazione più importante riguarda la valutazione dei pazienti emodinamicamente instabili con traumi multipli. Un esame ecografico positivo dovrebbe indirizzare ad una precoce laparotomia esplorativa. L’impiego dell’ecografia nel paziente stabile risulta meno chiaro. Da quando il trattamento conservativo è divenuto sempre più frequente, la TC è diventata indispensabile nella definizione della sede e della gravità del trauma stesso. L’ecografia non è infatti in grado di definire accuratamente queste caratteristiche anatomiche. La tecnologia sta comunque progredendo rapidamente ed è probabile che le future generazioni degli ultrasuoni possano incrementare significativamente la risoluzione e la definizione anatomica. Inoltre, l’ecografia può avere sui costi un impatto migliore di quanto possa a prima vista apparire. Da quando l’ecografia è stata più ampiamente utilizzata e come metodica si è dimostrata affidabile, è risultato evidente che nello screening essa può essere applicata quale alternativa alla più costosa TC. In uno studio prospettico Branney et al.18 hanno utilizzato nel pronto soccorso l’ecografia nello screening di pazienti stabili. I loro risultati hanno dimostrato una riduzione del numero di esami TC in pazienti con traumi rilevanti poiché quelli con esami negativi non hanno richiesto ulteriori indagini. Il 65% dei pazienti non necessitò di ulteriori studi, il numero di ricoveri in osservazione si ridusse in modo significativo e nessun trauma rilevante fu misconosciuto.
Problemi chirurgici Indicazioni per la laparotomia esplorativa L’indicazione principale per un intervento urgente è la instabilità emodinamica. Sfortunatamente, essa non è un fattore binomiale o discreto. La definizione di stabilità è chiaramente associata ad un certo grado di arbitrarietà. Questo problema è sottostimato in caso di trauma multisistemico, condizione nella quale la perdita ematica globale è il risultato dell’emorragia esterna proveniente dalle ferite lacero-contuse e dell’emorragia interna a livello delle fratture, dei tessuti molli e della cavità toracica e addominale. Le decisioni ottimali divengono apparenti solo in retrospettiva, per cui, in caso di dubbio, si dovrebbe ricorrere all’esplorazione addominale chirurgica. I rischi associati alla laparotomia esplorativa sono aggravati dai rischi legati allo shock secondario da prolungata emorragia intraperitoneale e dalle associate conseguenze di immunocompromissione, insufficienza multipla d’organo e morte. Poiché non esistono dei criteri standard per definire l’instabilità emodinamica, una regola generale prevede di ricorrere alla chirurgia qualora la pressione sistolica risulti inferiore ai 90 mmHg o la frequenza cardiaca superi i 120 battiti al minuto, non si assista ad una pronta risposta dopo infusione da 1 a 2 l di cristalloidi e l’esame fisico, l’ecografia o il DPL dimostrino la presenza di emoperitoneo. Le indicazioni all’intervento chirurgico sulla base dei reperti TC sono riportate in una sezione successiva di questo capitolo sul trattamento conservativo.
Problemi tecnici Nell’esplorazione per trauma è generalmente preferita un’incisione mediana. Questo accesso è veloce e fornisce una buona luce su tutte le aree della cavità addominale, compreso il retroperitoneo. Se la laparotomia viene eseguita su indicazioni fornite dalla TC, può essere preferito un accesso sottocostale sinistro. Con questa incisione possono essere facilmente esplorati l’intestino tenue e la retrocavità degli epiploon. L’estensione dell’incisione verso destra fornisce una migliore esposizione del fegato ed un più ampio accesso a tutta la cavità addominale, all’infuori della porzione più profonda della pelvi. Entrambe le incisioni sono adeguate, ma l’esecuzione dell’incisione mediana risulta più veloce. Dopo rapida evacuazione del sangue libero e dei coaguli allo scopo di identificare altre sorgenti di trauma, compresi il fegato ed il mesentere, la milza deve essere mobilizzata. La mobilizzazione splenica dovrebbe essere eseguita mediante fondamentali princìpi chirurgici di trazione e di controtrazione. Nel caso di mobilizzazione splenica la trazione e la controtrazione agiscono sulla milza e sul suo apparato sospensore. Il chirurgo operatore deve applicare sulla milza una trazione dorsale e mediale con la mano aperta appoggiata sulla superficie splenica per tendere ed identificare chiaramente i legamenti splenorenale e splenofrenico. Sembra che vi sia una naturale tendenza ad esercitare una trazione ventrale sulla milza per “sollevarla” dall’ipocondrio sinistro; questa manovra è causa di lacerazione della superficie posteriore della milza e del legamento splenocolico, cioè di trauma iatrogenico con aggravamento dell’emorragia. Dopo l’esposizione dei legamenti splenorenale e splenofrenico, manovra agevolata dalla controtrazione esercitata dal primo assistente, i legamenti possono essere sezionati sotto il diretto controllo della vista. L’incisione inizia a livello del legamento frenocolico e si continua nel legamento gastrocolico in prossimità dei primi vasi gastrici brevi. La sezione deve cadere ad 1-2 cm dalla milza per evitare lesioni sia della milza che del diaframma. La continua trazione sui tessuti consente una graduale mobilizzazione anteriore della milza, mano mano che vengono posti in tensione e facilmente identificati e sezionati gli strati più profondi di tessuto cellulare lasso. La dissezione deve proseguire in modo da visualizzare, lasciandola intatta nella sua sede posteriore, la ghiandola surrenale sinistra. Con la progressione della dissezione attraverso questi strati di tessuto connettivo, si rendono evidenti la superficie posteriore del pancreas con la vena splenica strettamente aderente al pancreas. Il complesso milza-pancreas può essere liberato al di sopra dell’aorta prestando attenzione al decorso dell’arteria mesenterica superiore. Dopo questa mobilizzazione, la milza ed il pancreas distale vengono liberati e sollevati fino al piano sottocutaneo. Pezze laparotomiche vengono posizionate nell’ipocondrio sinistro per mantenere la milza a livello dell’ incisione. A questo punto può essere chiaramente valutato il grado della lesione e può essere presa la decisione riguardo all’exeresi o alla riparazione. La splenectomia è generalmente indicata nelle seguenti circostanze: (1) il paziente è instabile; (2) altre lesioni richiedono una sollecita attenzione; (3) la milza presenta un trauma esteso con sanguinamento continuo; e (4) il sanguinamento è associato a lesione ilare. L’apporto ematico è sia anteriore (arterie gastriche brevi) che posteriore (arteria splenica). Dopo completa mobilizzazione splenica si può esercitare la trazione sul legamento gastrosplenico per mettere in tensione ed esporre le arterie gastriche brevi. Esse vengono rapidamente sezionate; con trazione appropriata si visualizza facilmente anche la parete gastrica, evitando di provocarne lesioni da clampo. La milza può quindi essere afferrata e sollevata dal chirurgo o dall’assistente permettendo di identificare l’arteria splenica a livello del margine superiore del pancreas. L’arteria e la vena vengono dissecate e legate separatamente. Non raramente la coda del pancreas si estende direttamente nell’ilo splenico ed in tal caso è generalmente più semplice e sicura la legatura dei vasi splenici dopo la loro suddivisione onde evitare le complicanze postoperatorie da lesione della coda del pancreas. In assenza di lesione pancreatica il drenaggio della loggia splenica non è necessario. Come precedentemente riportato in questo capitolo, in circa la metà dei pazienti operati nelle prime settimane dopo la splenectomia può verificarsi la trombocitosi. Essa può aumentare il rischio di trombosi venosa profonda. Qualora la conta piastrinica superi il valore di 750.000/mm3, alcuni chirurghi sottopongono i pazienti a trat-
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tamento antiaggregante, con eparina a basse dosi o a basso peso molecolare. Pimpl et al.97 hanno rivisto nell’arco di 20 anni i dati autoptici relativi a 37.000 pazienti adulti deceduti dopo splenectomia comparandoli con quelli di 403 pazienti deceduti senza splenectomia. Essi hanno riscontrato una maggiore incidenza di polmonite fatale, sepsi con insufficienza multiorgano, pielonefrite purulenta ed embolia polmonare nel gruppo splenectomizzato, concludendo che la splenectomia è responsabile per tutta la vita di rischio di infezioni severe e di tromboembolia.
Splenorrafia Tentativi di riparazione splenica furono iniziati dopo l’osservazione dell’OPSI (vedi sezione precedente). Inoltre, è stato notato che la mancanza della milza lascia un relativo spazio morto nell’ipocondrio sinistro che spesso viene colmato da coaguli o versamento, creando un presupposto per le raccolte ascessuali subfreniche. Quest’evenienza, particolarmente frequente dopo lesioni di visceri cavi o del pancreas, rappresenta un mezzo di coltura per la colonizzazione batterica. Le tecniche di splenorrafia divennero ampiamente adottate negli ultimi anni ’70, raggiungendo il picco negli anni ’80. Da allora il ricorso ad esse diminuì gradualmente mentre si diffuse maggiormente il trattamento conservativo non chirurgico. Al momento della sua massima estensione, la splenorrafia venne applicata in quasi la metà dei traumi splenici. La regola generale prevede che se per il riequilibrio emodinamico è necessaria più di un’unità di sangue, dovrebbe essere eseguita la splenectomia. Al di là di questo, i rischi associati alle trasfusioni generalmente superano quelli dell’OPSI. Sono stati utilizzati quattro tipi di splenorrafia: (1) agenti emostatici superficiali (cauterio, cellulosa ossidata, spugna di gelatina assorbibile, trombina topica), (2) riparazione mediante sutura, (3) copertura con reti assorbibili, e (4) sbrigliamento resettivo. Secondo l’American Association for the Surgery of Trauma le tecniche emostatiche superficiali sono utili nelle lesioni di grado I e II (vedi Tab. 52-6). Esse possono essere impiegate anche nelle lesioni di grado superiore. Il bisturi ad argon ha ricevuto qualche sostegno ma mancano evidenze cliniche sulla sua superiorità rispetto ad altre tecniche. La sutura delle lacerazioni nei traumi di grado II e III è divenuta di uso comune. Qualora possibile, l’occlusione temporanea dell’arteria splenica può ridurre la perdita ematica e facilitare la riparazione. Un problema legato alla riparazione mediante sutura è la tendenza delle suture stesse a provocare ulteriori lacerazioni spleniche quando vengono annodate. L’impiego di suture su tamponi (pledgets) riduce questa evenienza per cui molti chirurghi hanno utilizzato i pledgets di Teflon. Sono comunemente impiegati pledgets formati da rotoli di spugna di gelatina assorbibile di 2-3 cm avvolti da cellulosa ossidata e solidarizzati con nodi in modo da farli assomigliare ad una sigaretta
Figura 52-5. Splenorrafia di lacerazione splenica di IV grado completata con avvolgimento con tessuto di poliglactina.
(Fig. 52-4). Essi vengono posizionati lungo i due margini della lacerazione e fissati mediante sutura continua in polipropilene. Questa metodica si è dimostrata efficace per le lacerazioni spleniche ed epatiche. L’impiego di reti è stato proficuamente utilizzato nelle lesioni di III grado ed in qualche caso di IV grado. I ricercatori del Cook County Hospital hanno riportato i primi dati e la descrizione di questa tecnica102. Sono state adoperate le reti monouso, composte di acido poliglicolico o di poliglactina. Se vengono utilizzate le reti a maglia intrecciata, nel mezzo della rete distesa viene tagliato un foro di 1-2 cm di diametro disposto in corrispondenza dell’ilo splenico. I margini della rete vengono quindi avvicinati con sutura continua al di sopra dell’organo in modo che la milza risulti completamente avvolta dalla rete. Se al contrario vengono utilizzate le reti in tessuto esse non si distendono; l’apertura per l’ilo splenico si ottiene dividendo un lato della rete quadrata fino al centro confezionandovi un appropriato foro circolare. La rete viene solidarizzata intorno all’ilo avvicinando più reti e fissata sopra la milza come nella tecnica precedentemente descritta (Fig. 52-5). Questa metodica si dimostra sorprendentemente efficace, probabilmente attraverso un effetto di tamponamento. Lo sbrigliamento resettivo è stato impiegato nelle fratture maggiori, coinvolgenti generalmente i poli superiore o inferiore (grado II o IV). Le superfici cruentate vengono avvicinate e nell’avvicinamento dei margini risultano particolarmente utili i pledgets. Per il mantenimento dell’immunocompetenza è necessario almeno un terzo della massa splenica. Come ricordato prima, nel passato la conservazione della milza mediante splenorrafia veniva applicata in quasi la metà dei traumi splenici. Questa percentuale decrebbe sostanzialmente negli anni ’90 ed ora rappresenta probabilmente non più del 10% dei casi. Un’alta percentuale di splenorrafie veniva giustificata dalla semplicità della tecnica nella correzione delle lesioni di I e II grado. La maggior parte di questi tipi di lesione viene oggi trattata in modo non chirurgico. La maggioranza dei pazienti attualmente sottoposti ad intervento chirurgico presenta sanguinamento attivo o lesioni distruttive per le quali è richiesta la splenectomia. L’aumentata consapevolezza dei rischi di trasmissione di malattie virali, specialmente dell’epatite, con le emotrasfusioni ha ulteriormente ridotto l’entusiasmo per le riparazioni spleniche.
Trattamento non operatorio
Figura 52-4. Pledgets di spugne di gelatina avvolti da cellulosa ossidata nella sutura di lacerazione splenica di III grado.
La base per il trattamento non chirurgico può essere ritrovata nell’OPSI e nell’osservazione incidentale di trauma splenico nei primi anni di impiego della TC nei traumi. Il trattamento non chirurgico si è sviluppato in ambito pediatrico. Per molti anni i chirurghi generici hanno posto in discussione l’orientamento dei loro colleghi chirurghi pediatri. Con il passare del tempo, tuttavia, divenne chiaro che il trattamento non chirurgico aveva una sua logica. Il trattamento
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TABELLA 52-7. Confronto dei risultati del trattamento non operatorio del trauma splenico chiuso nelle casistiche pubblicate Studio Shackford e Molin, 1990113 Schurr et al., 1995*108 Smith et al., 1996*115 Morrell et al., 199686 Davis et al., 199831 Myers et al., 199988 Cocanour et al., 199925
Traumi splenici (n) 1866 309 166 135 524 204 368
Trattamento non chirurgico (%) 13 25 47 18 61 68 57
Successo (%) 69 87 97 52 94 93 86
Insuccesso (%) 31 13 3 48 6 7 14
*Escluse le lesioni di grado IV e V.
non chirurgico nell’adulto è più controverso ma sta guadagnando sempre maggiore approvazione sulla base dei dati raccolti. Attualmente, dal 70 al 90% dei bambini con lesione splenica viene trattato con successo senza intervento chirurgico e nei grandi centri traumatologici questo approccio è offerto anche al 40-50% degli adulti. La minore incidenza di trattamento non operatorio delle lesioni spleniche negli adulti rispetto ai bambini è stata oggetto di speculazione. È stato suggerito che fossero responsabili di questo le differenze anatomiche fra l’adulto ed il bambino, ivi comprese nell’età pediatrica la maggiore protezione fornita dalla elasticità delle coste cartilaginee costituenti la gabbia toracica e la maggior ricchezza in elastina della milza, capace di contrazione più efficace con conseguente emostasi. Powell et al.99, tuttavia, hanno presentato i dati che dimostrano come le differenze nel trattamento del trauma splenico dell’adulto e del bambino siano più verosimilmente legate al meccanismo del trauma stesso. La loro analisi di 411 casi (293 adulti e 118 bambini) ha permesso di evidenziare le maggiori differenze nel meccanismo del trauma negli adulti e nei bambini (P < 0,05), comprese le seguenti: incidenti automobilistici (67% nell’adulto contro il 24% nel bambino), incidenti motociclistici (9% contro 1%), traumi sportivi (2% contro 17%), cadute (9% contro 25%), investimenti (4% contro 11%), incidenti ciclistici (1% contro 9%). I punteggi più alti della severità del trauma e più bassi del Glasgow Coma Scale con mortalità più elevata indicano che gli adulti presentano traumatismi più gravi. Un requisito fondamentale per il ricorso al trattamento non operatorio è la stabilità emodinamica del paziente. Inoltre, il paziente dovrebbe essere seguito in una terapia intensiva con la pronta disponibilità della sala operatoria e del personale addetto nel caso di un’improvvisa emorragia che richieda la splenectomia. La maggior parte dei traumi di grado I e II possono essere trattati non operatoriamente ed essi rappresentano all’incirca il 60-70% dei casi di trattamento non chirurgico31. Sebbene la TC risulti fondamentale per la opzione di trattamento non chirurgico, essa possiede tuttavia dei limiti che devono essere tenuti presenti. In una segnalazione riguardante l’impiego della TC in 49 pazienti con trauma splenico, Sutyak et al.117 hanno paragonato i reperti chirurgici con i dati tomografici. Essi hanno riscontrato la concordanza dei dati TC con quelli chirurgici in 10 pazienti, la loro sottostima in 18 casi e la sovrastima in 6. Essi hanno riportato anche il misconoscimento alla TC di 5 traumi ed il disaccordo dei radiologi sulle loro interpretazioni nel 20% dei casi. Si noti, tuttavia, che la TC utilizzata in questo studio non era l’attuale stato dell’arte, la TC spirale. Nelle prime segnalazioni la maggioranza degli Autori ha espresso estrema cautela riguardo al trattamento non operatorio dei traumi di grado III e IV, anche in condizioni di stabilità emodinamica. Con l’accumularsi dell’esperienza, molti si abituarono all’osservazione dei traumi di grado III e molti ancora iniziarono ad osservare traumi di grado IV e V25,31,88. La maggioranza delle prime segnalazioni sul trattamento non operatorio negli anni ’80 era aneddotica, riportando occasionali successi terapeutici in casi altamente selezionati. Dagli anni ’90 il trattamento non operatorio è diventato un approccio più standardizzato. In una revisione nel 1990 Shackford e Molin113 hanno riportato 1866 traumi splenici, di cui il 13% era stato trattato non chirurgicamente. Successivamente, Smith et al.115 hanno presentato un’incidenza del 47% di trattamento non operatorio in 166 casi di trauma splenico. In questi ed in altri lavori il trattamento non operatorio era riservato a traumi di grado dal I al III.
Nella valutazione dei criteri per la selezione dei pazienti adatti ad un trattamento non chirurgico risulta importante l’analisi dei tassi di insuccesso. Anche se vi sono segnalazioni che l’età superiore ai 55 anni sia associata a tassi di insuccesso più alti86, altri hanno negato questa osservazione25,31,88. L’incidenza di insuccesso del trattamento non operatorio in casistiche recenti è mostrata in Tabella 52-7. Un reperto importante che può essere correlato con il fallimento del trattamento non operatorio è la presenza di aree di forte impregnazione contrastografica (vascular blush) all’esame TC. Schurr et al.108 hanno presentato 309 casi di trauma splenico chiuso, di cui il 29% era stato trattato non chirurgicamente. Essi hanno riportato un’incidenza di insuccesso pari al 13% ed i due terzi di questi erano associati a presenza di tali aree (Fig. 52-6), rappresentate da pseudoaneurismi dei rami intraparenchimali dell’arteria splenica (Fig. 52-7). La causa dell’insuccesso terapeutico in caso di pseudoaneurisma è dovuta al suo progressivo aumento con rottura dell’aneurisma e della milza. Questa sequenza fisiopatologica è molto probabilmente alla base della maggioranza dei casi di “rottura splenica in due tempi”, notata in passato. Tuttavia, non tutti gli pseudoaneurismi arrivano alla rottura ma sembra che probabilmente il 30-40% di essi vada incontro a trombosi spontanea108. Un ulteriore studio dello stesso Centro, condotto da Davis et al.31, ha riguardato 524 traumi splenici chiusi in un periodo di 4,5 anni. In questo studio è stato adottato un protocollo nel quale le zone di aumentata impregnazione contrastografica identificate alla TC erano seguite mediante angiografia con l’embolizzazione dei falsi aneurismi (Fig. 52-8). Questo approccio è stato responsabile del 5% di insuccessi nel trattamento non operatorio, un valore significativamente inferiore (P < 0,03) a quello delle precedenti esperienze. Rimangono tuttavia delle controversie sulla necessità di scansioni TC nel follow-up. Alcuni Centri hanno concluso che il follow-up con la TC non sia necessario25,89. Davis et al.31, tuttavia, hanno sottolineato che il 74% dei reperti di anomala impregnazione contrastografica era stato
Figura 52-6. Scansione TC con forte impregnazione contrastografica (vascular blush) in trauma splenico.
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Figura 52-7. Dopo la splenectomia, la sezione dell’organo dimostra un falso aneurisma, corrispondente all’area di impregnazione contrastografica della Figura 52-6.
A scoperto solo in corso di follow-up. A causa dell’elevata incidenza di insuccesso in presenza di questo reperto, questi Autori raccomandano di eseguire le scansioni TC di controllo entro i 2-3 giorni in tutte le lesioni, anche le più banali. I motivi della assenza di tali aree nelle scansioni iniziali comprendono la mancata applicazione del protocollo di studio su sezioni di 1 cm di spessore e la lisi del coagulo iniziale. Le cause degli altri insuccessi sono meno evidenti. I ricercatori sono diventati più aggressivi includendo i pazienti con traumi di grado più elevato (IV e V). Cinquantasei dei 106 traumi di grado IV e V, trattati non chirurgicamente, hanno presentato un’incidenza di insuccesso pari al 18%31. Questo ed altri lavori hanno correlato anche la maggior incidenza di insuccesso con il riscontro alle scansioni TC al ricovero di maggior quantità di sangue intraperitoneale libero (perisplenico, periepatico, nelle docce parietocoliche e nella pelvi)25,31,89. Sembra intuitivo che i gradi più alti di lesione splenica, come indicato dalle scansioni TC e dal volume dell’emoperitoneo, si accompagnino a tassi di insuccesso terapeutico più elevati. Una situazione ideale sarebbe quella del trattamento non chirurgico in 60-70% dei casi con tassi di insuccesso dell’1-2%, anche se ciò potrebbe non essere possibile. Ulteriori studi clinici devono essere istituiti per affrontare questi importanti problemi di selezione dei pazienti, cause di insuccesso ed uso di terapie aggiuntive, compresa l’embolizzazione. Non vi sono dati obiettivi disponibili sulle raccomandazioni per il ritorno all’attività lavorativa dopo traumatismo splenico. Nei traumi di grado I e II, un periodo di 2-3 settimane è probabilmente sufficiente per la guarigione. Per i traumi di grado più elevato, sono probabilmente più appropriate le 6-8 settimane e la maggioranza dei chirurghi richiede un esame TC a quel periodo per valutare il grado di guarigione prima che venga ripresa un’attività fisica eccessiva. TABELLA 52-8. Classificazione della letteratura medica basata sull’evidenza secondo le raccomandazioni dell’Agency for Health Care Policy and Research EVIDENZA DI CLASSE I Studi prospettici randomizzati controllati – lo standard ideale dei trials clinici. Alcuni possono essere scarsamente definiti, avere un numero inadeguato di casi o presentare altri errori metodologici, motivi per i quali possono essere clinicamente non significativi. EVIDENZA DI CLASSE II Studi clinici nei quali i dati sono raccolti in modo prospettico e su analisi retrospettive di dati chiaramente affidabili. Questi tipi di studi includono gli studi osservazionali, lo studio di coorti, gli studi di prevalenza e lo studio di casi-controllo. EVIDENZA DI CLASSE III Studi basati su dati raccolti retrospettivamente. L’evidenza usata in questa classe include le casistiche cliniche, archivi o registri, revisioni di casi, case reports ed opinioni di esperti.
B Figura 52-8. A e B, embolizzazione angiografica dello pseudoaneurisma, evidenziato con la TC spirale.
Valutazione mediante Evidence-Based Medicine L’impiego dell’evidence-based medicine (EBM, medicina basata sull’evidenza) nella identificazione del trattamento ottimale dei problemi clinici sta guadagnando sempre maggiore favore. Una delle più importanti applicazioni della EBM è lo sviluppo delle linee guida sul trattamento. Esistono due metodologie di base. La prima, attraverso metodologie di tipo statistico, è incentrata sulla metanalisi. Tecniche metanalitiche rigorose richiedono per l’analisi casistiche randomizzate e controllate; tuttavia in chirurgia esistono relativamente pochi studi randomizzati controllati per la soluzione della maggioranza delle questioni. Pertanto, una seconda metodologia dell’EBM identifica i problemi mediante la classificazione dei dati stabilendo i livelli di confidenza per le raccomandazioni. Lavori esaurienti sulla classificazione dei dati sono stati compiuti dalle Preventive Task Forces canadesi e statunitensi e dall’Agency for Health Care Policy and Research del Dipartimento di Sanità e dei Servizi Sociali degli Stati Uniti4. Un sistema di classificazione basato su questo lavoro è presentato in Tabella 52-8. L’Agency for Health Care Policy and Research ha sviluppato inoltre un sistema per la definizione dei livelli di confidenza per le raccomandazioni basato sullo stesso sistema di classificazione dei dati e presen-
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TABELLA 52-9. Classificazione in livelli delle raccomandazioni basate sulla revisione della letteratura medica su argomenti* specifici secondo le metodologie derivate dall’Agency for Health Care Policy and Research LIVELLO 1 Questa raccomandazione è giustificabile in modo convincente sulla base delle sole informazioni scientifiche disponibili. Si basa generalmente su dati di classe I; tuttavia, una forte evidenza di classe II può costituire la base delle raccomandazioni di livello 1 specialmente se il problema non si presta a valutazione in formato randomizzato. Al contrario, la mancanza dei dati di classe I o la loro contraddittorietà possono non essere idonee a supportare le raccomandazioni di livello 1. LIVELLO 2 Questa raccomandazione è convincentemente giustificabile sulla base dell’evidenza scientifica disponibile e fortemente supportata dall’opinione degli esperti. Essa è generalmente supportata dai dati di classe II o da una preponderanza dell’evidenza di classe III. LIVELLO 3 Questo tipo di raccomandazione è supportata dai dati disponibili sebbene manchi un’adeguata evidenza scientifica. Di solito è sostenuta dai dati di classe III. Si tratta di raccomandazioni utili a scopo educazionale e nella formulazione di studi ulteriori. *Vedi Tabella 52-3.
tato in Tabella 52-9. Mediante l’impiego di queste metodologie per la valutazione dei dati, la Eastern Association for the Surgery of Trauma (EAST) ha pubblicato sul suo sito Internet (www.east.org) 11 linee guida per il trattamento dei pazienti. Una di queste linee guida basate sull’evidenza definisce il trattamento non chirurgico dei traumi splenici. Per sviluppare queste linee guida per i traumi splenici, il gruppo di studio, costituito da sette chirurghi, ha identificato 50 articoli clinici pubblicati in lingua inglese fra il 1976 ed il 1996 contenenti delle questioni pertinenti sul trattamento del trauma splenico chiuso. Le raccomandazioni basate sulla classificazione e la valutazione dei TABELLA 52-10. Linee guida per il trattamento non operatorio dei traumi chiusi del fegato e della milza dell’Eastern Association for the Surgery of Trauma Patients Management* 1. Raccomandazioni A. Livello I I dati disponibili non sono sufficienti per proporre il trattamento non operatorio come raccomandazione di livello I per la terapia iniziale dei traumi chiusi del fegato e/o della milza in pazienti emodinamicamente stabili. B. Livello II 1. Esistono dati di classe II e soprattutto di classe III che giustificano il trattamento non operatorio dei pazienti emodinamicamente stabili con traumi chiusi del fegato e/o della milza. 2. La gravità del trauma epatico e/o splenico (evidenziata alla tomografia computerizzata (TC) o valutata in base all’entità dell’emoperitoneo), lo stato neurologico e/o la presenza di traumi associati non costituiscono una controindicazione al trattamento non operatorio. 3. La TC addominale è la metodica più affidabile per identificare e quantificare la gravità del trauma splenico o epatico. C. Livello III 1. Lo stato clinico del paziente deve indicare la frequenza delle scansioni TC di controllo. 2. La TC iniziale dell’addome dovrebbe essere eseguita con l’uso del contrasto per os ed endovena per facilitare l’identificazione dei traumi di visceri cavi. 3. L’informazione medica sulla ripresa dell’attività lavorativa deve basarsi sulla evidenza della guarigione. 4. L’embolizzazione angiografica è una metodica aggiuntiva al trattamento non operatorio in pazienti emodinamicamente stabili con traumi epatici e splenici ed evidenza di sanguinamento in atto. *Vedere il loro sito web www.east.org.
dati pubblicati sono riportate nella Tabella 52-10. L’analisi dell’EAST basata sull’evidenza dimostra che non esistono dati di classe I né le raccomandazioni per il livello I. Questi risultati dimostrano che il trattamento dei traumi splenici deve essere definito mediante studi prospettici multicentrici, in considerazione dell’elevata incidenza dei traumi splenici e dei loro considerevoli costi e morbilità. Lo scopo delle linee guida derivate dall’EBM è quello della loro adozione a livello locale negli schemi terapeutici mediante percorsi clinici ed algoritmi che tengano in considerazione la disponibilità delle risorse e i modelli di uso corrente. In Figura 52-9 è riportato un algoritmo sviluppato sulla base delle raccomandazioni dell’EAST con la revisione della relativa letteratura.
SPLENECTOMIA LAPAROSCOPICA IN ELEZIONE La tecnica della splenectomia laparotomica è stata descritta dettagliatamente nella sezione precedente relativa al trauma splenico. Ora molti chirurghi preferiscono ricorrere all’accesso laparoscopico per la maggior parte delle splenectomie in elezione. La tecnica della splenectomia laparoscopica è stata descritta per la prima volta nel 199223,34,119. In mani esperte essa può essere eseguita in modo sicuro ed efficace quanto la splenectomia laparotomica, soprattutto nelle malattie ematologiche nelle quali la milza è volumetricamente normale o solo lievemente aumentata49,55,72. I primi interventi di splenectomia laparoscopica hanno evidenziato molte similitudini con la colecistectomia laparoscopica. Il tempo operatorio è più lungo per l’accesso laparoscopico ma i vantaggi di una più rapida ripresa postoperatoria con minore durata di ricovero ospedaliero hanno portato molti a considerare questa procedura come terapia standard di molte malattie ematologiche che richiedono la splenectomia55. I risultati della splenectomia laparoscopica per malattie ematologiche benigne, quali la PTI, devono essere confrontati con la splenectomia laparotomica che, tecnicamente eseguibile nel 100% dei pazienti, è associata a mortalità ospedaliera inferiore all’1% e a morbilità compresa fra il 10 ed il 20%. In una revisione retrospettiva della letteratura su 1358 pazienti sottoposti a splenectomia laparotomica, l’incidenza di complicanze postoperatorie era del 3%. La degenza postoperatoria media era compresa nel range di 7,5 ed 11 giorni13,24,26,32,43,87,90. Nei pazienti con splenomegalia secondaria a malattie ematologiche maligne, tuttavia, la mortalità operatoria e la morbilità risultavano aumentate dallo 0 al 18% e dal 19 al 56% rispettivamente30,58,111. In confronto, la splenectomia per via laparoscopica può essere eseguita nel 90% di pazienti accuratamente selezionati. L’incidenza di conversione laparotomica è compresa tra lo 0 ed il 20%. La maggior parte delle riconversioni è dovuta a sanguinamento intraoperatorio, ma qualche ruolo giocano anche l’insufficiente esperienza chirurgica48,49,77,131, la presenza di estese aderenze46,77, l’entità della splenomegalia17,33,48,49,77,121,122 e l’obesità34,35,48,49. Nelle splenectomie laparoscopiche è chiaramente evidenziabile una significativa curva di apprendimento e con l’aumentare dell’esperienza il numero delle conversioni diminuisce drasticamente56,131. Yee et al.131 e Glasgow et al.56 hanno riportato un tasso di conversione nelle prime 11 splenectomie laparoscopiche pari al 36%; nell’esperienza successiva l’indice di conversione è sceso allo 0-5%. Nelle due revisioni54,72 di casistiche laparoscopiche che hanno riguardato 418 e 948 pazienti rispettivamente, il tempo operatorio medio della splenectomia laparoscopica è variato da 88 a 261 minuti, con un tasso di conversione laparotomica compreso fra lo 0 ed il 30% (Tab. 52-11). In un’analisi multivariata di Friedman et al.49 il tempo operatorio è risultato correlato in modo significativo con l’età del paziente, la diagnosi ematologica, la tecnica chirurgica ed il peso della milza. La morbilità perioperatoria media variava dall’8 al 12% rispettivamente (range da 0 al 30%) mentre la mortalità era dello 0,7% (da 0 al 6%). La maggior parte dei decessi era attribuibile alla malattia di base o al disordine ematologico. Nella revisione di Gigot et al.55 di 984 pazienti, 119 hanno presentato delle complicanze. La complicanza perioperatoria più frequente è stata il sanguinamento e questo era significativamente correlato con la curva di apprendimento del chirurgo46. Il numero medio di pazienti che hanno richiesto trasfusioni intra o postoperatorie era del 13%, variando dallo 0 al 40%. Le complicanze locali, comprese le complicanze di ferita (sieromi, ematomi, infezioni, eviscerazioni o laparoceli) sono state registrate nell’1,5% dei casi. L’emorragia postoperatoria si è avuta nell’1% dei pazienti ed il 73% di questi ha richiesto un reintervento esplorativo.
1159
MILZA
Trauma addominale chiuso Valutazione cardiorespiratoria Esame fisico, radiografia del torace e della pelvi Tomografia computerizzata dell’addome
Trauma rilevante di organo solido, emoperitoneo massivo
Lesione di viscere cavo
Emoperitoneo massivo senza traumi di organi solidi
Laparotomia Lesione di organi parenchimatosi, emoperitoneo di qualsiasi entità
Nessuna lesione, versamento peritoneale
Lavaggio peritoneale diagnostico Osservazione Leucociti <500/mm3 Leucociti >500/mm3 presenza di bile
Instabilità emodinamica
Figura 52-9. Algoritmo per il trattamento del trauma addominale chiuso basato sulle linee guida dell’Eastern Association for the Surgery of Trauma.
Le complicanze pancreatiche (pancreatiti o fistole pancreatiche) sono state osservate nello 0,6% dei pazienti mentre l’ascesso subfrenico ha complicato lo 0,5% dei casi. Complicanze postoperatorie generali erano presenti nel 7,4% dei casi e di queste la maggior parte (3,2%) consisteva in complicanze pleuropolmonari. La ripresa postoperatoria dopo splenectomia laparoscopica è sorprendentemente rapida, come già precedentemente osservato con le colecistectomie laparoscopiche. La durata del ricovero dopo splenectomia laparoscopica variava da 1,8 a 6 giorni54,72. La maggioranza dei pazienti era in grado di ritornare alla piena attività nel giro di 1 settimana, se la loro malattia ematologica di base lo permetteva. Nello studio di Flowers46 il 9% dei pazienti riprese l’attività lavorativa dopo 7 giorni e tutti i pazienti con splenectomia laparoscopica non complicata guarirono in 21 giorni, indipendentemente dalla loro professione. Sebbene non siano stati ancora effettuati degli studi prospettici randomizzati, in molte casistiche retrospettive su casi controllati l’accesso laparoscopico è stato confrontato con la splenectomia laparotomica (vedi Tab. 52-11). Per quanto risulti difficile estrapolare dei dati definitivi da queste casistiche a causa del potenziale errore di selezione (età del paziente, diagnosi ed indicazione, peso della milza e condizioni di comorbilità maggiore), i risultati sono consistenti in favore dell’approccio laparoscopico. Tutte le casistiche hanno evidenziato una più precoce ripresa dell’alimentazione, la diminuzione dell’impiego postoperatorio degli analgesici e della degenza ospedaliera postoperatoria. Al di là dei promettenti risultati tecnici della splenectomia laparoscopica, i fattori più importanti risultano essere la risposta ematologica e le percentuali di cura a lungo termine. La splenectomia a cielo aperto nella cura della PTI raggiunge le percentuali di cura a distanza del 65-90%. Nelle casistiche cliniche di splenectomie laparoscopiche il follow-up medio è generalmente limitato ad 1-2 anni. Nel corso di follow-up così brevi sono stati pubblicati i dati di successi terapeutici nel 76-100% dei casi. Parimenti, anche Katkhouda et al.72, sulla base del confronto di casistiche separate, hanno riferito che nel trattamento della PTI la chirurgia laparoscopica è altrettanto efficace quanto la tecnica laparotomica (vedi Tabb. 52-3 e 52-4). Gigot et al.54 hanno presentato 279 casi di PTI, nel 15% dei quali era stata riscontrata l’assenza di risposta iniziale o la recidiva della trombocitopenia (Tab. 52-12). Le cause di recidiva nei pazienti con PTI sono multifattoriali, ma un elemento responsabile ben noto è la permanenza di milza accessoria
residua. Numerosi casi di trombocitopenia recidivante secondaria a milza accessoria sono stati documentati (vedi Tabella 52-12). Il problema della milza accessoria è stato attentamente considerato nella discussione sul ruolo della splenectomia laparoscopica. Studi autoptici hanno evidenziato la presenza di milze accessorie nel 10% della popolazione normale. Nelle casistiche cliniche tale incidenza raggiunge il 15-30% dei pazienti. Dalla revisione delle casistiche di splenectomie a partire dal 1980 questo valore si assesta intorno al 15-16%72. La sua frequenza è probabilmente correlata con l’attenzione con cui essa viene ricercata ed è più elevata di quanto comunemente si creda poiché le piccole milze accessorie sono facilmente non viste oppure interpretate come linfonodi. Dal momento che le milze accessorie sono più facilmente individuate al tatto che con la vista, probabilmente il numero di casi misconosciuti è più elevato nelle splenectomie laparoscopiche che in quelle a cielo aperto. L’affidabilità dell’esplorazione laparoscopica in rapporto al problema della presenza di milze accessorie è il fattore chiave nella credibilità a lungo termine dell’approccio laparoscopico54. La tecnica laparoscopica può essere eseguita con il paziente in posizione supina (o litotomica modificata)96 o in decubito laterale destro94. Dopo l’induzione dell’anestesia generale e l’intubazione endotracheale, vengono posizionati il sondino nasogastrico, il catetere vescicale e le calze compressive pneumatiche. Il corretto posizionamento del paziente sul letto operatorio è di massima importanza per l’esecuzione della splenectomia laparoscopica. Con l’approccio laterale o supino il paziente è posizionato in modo che il supporto lombare possa essere accentuato per aumentare lo spazio fra la cresta iliaca ed il margine costale e che con la flessione del letto operatorio venga ingrandito il campo operatorio. A quel punto la posizione di anti-Trendelenburg, per effetto della gravità, facilita la retrazione dei visceri al di fuori dell’ipocondrio sinistro. Con l’accesso supino il chirurgo si dispone a sinistra del paziente mentre l’aiuto e l’assistente stanno a destra46. Per il chirurgo abituato ad utilizzare la mano destra è spesso più facile operare stando fra le gambe del paziente posto in posizione litotomica modificata. La strumentista rimane sul lato sinistro del letto operatorio vicino ai piedi del paziente. In alternativa, il paziente può essere posizionato anche in decubito laterale destro a 60° con un rotolo ascellare destro96. Il braccio sinistro è sollevato e può essere trattenuto con un supporto. Con questo approccio il chirurgo e la strumentista stanno
25 198† 2,1† 319 16% 8% 5,1* 9.207 81% – 8% –
25 156 4,3 273 12% 12% 6,7 13.433 76% – 24% –
11 75 – – – 8% 7 – – – – –
SA 24 120‡ – – – 27% 3‡ – – – – –
SL
Rhodes et al., 1995101
20 134 4,1 376 10% 23% 5,8 – 75% 6,5 5% –
SA 26 202† 1,4‡ 222 15% 23% 2,5‡ – 88% 6,5 12% –
SL
Brunt et al., 199620
47 84 – – 13% 19% 10 4.224 83% 60 6% –
SA 13 88 – – 0% 0% 2‡ 2.238 92% 14 15% –
SL
Watson et al., 1997128 SL
15 15 116 196† – – 359 385 – – 13% 6,7% 8,8 2,3† 16.362 18.015 75% 80% – – 20% 20% 23 12*
SA
Diaz et al., 199737
74 121 3,2 437 27% 22% 6,7 10.900 – – 13,5% –
SA 63 153 1,5* 259 3,5% 12% 3,5* 9.700 – – 19% –
SL
Friedman et al., 199748
28 127 – – 36% 32% 8,6 – 86% – 18% –
SA 28 183* – – 29% 11% 5,1* – 93% – 11% –
SL
Delaitre et al., 199749 SL
10 10 131 261* 4,4 1,9* – – 20% 40% 20% 0% 5,8 3* 13.196 17.071 – – – – 30% 20% 6 sett. 1-2 sett.
SA
Smith et al., 1996114
Abbreviazioni: SA, splenectomia a cielo aperto; SL, splenectomia laparoscopica; US $, dollaro statunitense; PTI, porpora trombocitopenica idiopatica. * P < 0,05 † P < 0,001 ‡ P < 0,0005 Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:159, 1998.
Pazienti Tempo chirurgico (min) Ritardo nell’alimentazione (giorni) Perdita ematica (ml) Emotrasfusioni Complicanze Degenza postoperatoria (giorni) Costi ospedalieri (in US $ x 103) Guarigioni al follow-up nella PTI Follow-up medio (mesi) Milze accessorie riscontrate Ripresa della piena attività (giorni)
SL
SA
Yee et al., 199532
TABELLA 52-11. Confronto delle splenectomie a cielo aperto e laparoscopiche in adulti in casistiche retrospettive caso-controllo
SL 28 52 156 196† 4,3 2† 274 320 18% 27% 14% 10% 6,7 4,8* 17.876 20.295 81% 74% – – 21% 16% – –
SA
Glasgow et al., 199756
41 249 – 512 – 46% 20 9.264 63% – – –
SA
10 100‡ – 176* – 0% 8,2‡ 6.438† 80% – – –
SL
Hashizume et al., 199666
1160 ADDOME
1161
MILZA
TABELLA 52-12. Tassi di guarigione ematologica a distanza dopo trattamento laparoscopico nei pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica
Studio Emmerman et al., 199540 Yee et al., 1995132 Liew e Storey, 199578 Legrand et al., 199677 Parent et al., 199573 Flowers et al., 199646 Dexter et al., 199636 Zamir et al., 1996133 Katkhouda et al., 199673 Watson et al., 1997128 Tsiotos e Schinkert, 1997124 Lee e Kim, 199776 Glasgow et al., 199756 Delaitre e Pitre, 199735 Decker et al., 199833 Trias et al., 1998122 Gigot, 1998*
Pazienti (n) 20 14 6 9 11 22 6 15 20 13 18 15 16 26 17 32 19
Follow-up medio (mesi [Range]) 14 (1-28) Alla dimissione ? 12 (1-26) – (6-9) 21 (3-36) 24 (17-33) – (2-36) 20 (1-46) 14 (5-21) 15 (1-30) ? ? – (3-48) 12,5 (1-28) 12 (1-50) 45 (22-63)
Assenza di risposta iniziale e/o recidiva di trombocitopenia 1 4 1 1 1 4 0 0 0 1 1 3 4 2 4 9 6
Riscontro di milza accessoria residua ? 1 1 ? ? ? – – – 1 ? ? 1 ? ? 3 3
Legenda: ?, dati non forniti nonostante gli insuccessi terapeutici; -, assenza di insuccessi, pertanto dati non indicati. * Dati non pubblicati
alla destra del paziente mentre gli assistenti rimangono a sinistra. La milza risulta sospesa alle sue inserzioni diaframmatiche mentre per la forza di gravità lo stomaco, il colon trasverso ed il grande omento si retraggono, ponendo in trazione l’ilo splenico. Per entrambi gli accessi i monitor vengono sistemati su entrambi i lati del tavolo operatorio all’altezza delle spalle del paziente. Dopo l’effettuazione dello pneumoperitoneo alla pressione di 1215 mm Hg, vengono inseriti da quattro a cinque canali di diametro compreso fra 2 e 12 mm con il canale visivo posizionato a livello dell’ombelico o più in alto, fra l’ombelico ed il margine costale sinistro. Gli altri canali sono disposti come in Figura 52-10. L’intervento inizia con l’ accurata esplorazione della cavità peritoneale alla ricerca del tessuto splenico accessorio (Fig. 52-11). Lo stomaco viene retratto a destra per facilitare l’ispezione del legamento gastrosplenico; in seguito si procede ad attenta esplorazione del legamento splenocolico, del grande omento e del legamento splenofrenico. Si deve estendere l’esplorazione anche ai mesi intestinali, alla pelvi ed al tessuto annessiale. Durante questa fase si deve aprire anche il legamento gastrosplenico per ispezionare la zona della coda del pancreas. La nostra preferenza va all’approccio in decubito laterale94. La dissezione iniziale incomincia con la mobilizzazione della flessura splenica del colon. Con la sezione del legamento splenocolico si ottiene la mobilizzazione del polo inferiore della milza con la possibilità della sua retrazione verso l’alto. Durante questa manovra è necessaria la massima attenzione onde evitare le lacerazioni della capsula splenica. Si incidono quindi le inserzioni peritoneali laterali della milza mediante forbici da dissezione o con il bisturi ad ultrasuoni, lasciando un lembo peritoneale di 1 cm lungo il margine laterale dell’organo, da utilizzare qualora la milza dovesse essere spostata medialmente. Lungo il margine mediale della milza si entra nella retrocavità degli epiploon e con la milza sollevata si mettono in evidenza i vasi gastrici brevi ed il peduncolo vascolare principale. Nello stesso momento può essere osservata e salvaguardata anche la coda del pancreas se essa è vicina all’ilo splenico. I vasi gastrici brevi vengono preparati mediante dissettore ad ultrasuoni, clips o suturatici (stapler) vascolari. L’uso delle clips dovrebbe essere ridotto al minimo durante tutto l’intervento ma soprattutto in prossimità dell’ilo poiché esse potrebbero interferire con le successive applicazioni di stapler. Lo stapler infatti non funziona correttamente se le clips vengono comprese fra le sue branche e ciò può essere causa di sanguinamenti significativi dai vasi ilari. Dopo la sezione dei vasi gastrici brevi si può accuratamente preparare il peduncolo splenico sia medialmente che lateralmente, in modo più agevole rispetto all’approccio anteriore. Dissecate l’arteria e la vena, i vasi vengono sezionati con l’applicazione degli stapler va-
scolari. Nella situazione più comune, all’interno della milza penetrano numerosi rami che originano dai tronchi vascolari principali a 23 cm circa dall’ilo72. Per questo motivo generalmente terminiamo la dissezione a 2 cm dalla capsula splenica. Nonostante ciò, diversi rami possono ancora essere reperiti ed essi devono essere legati separatamente. Il peduncolo formato dall’arteria e dalla vena che si impegna nell’ilo sotto forma di fascio compatto, noto come modo magistrale, dovrebbe essere sezionato in blocco utilizzando uno stapler vascolare lineare. Durante l’applicazione dello stapler deve essere ben evidenziata la coda del pancreas per evitarne la lesione. Il chirurgo deve essere ben consapevole della posizione della coda del pancreas durante la dissezione ilare. La coda del pancreas si trova infatti entro 1 cm dall’ilo splenico nel 75% dei pazienti arrivando a contatto della milza nel 30% dei casi80. Dopo il controllo dei vasi ilari, la milza completamente devascolarizzata rimane sospesa superiormente ad un piccolo lembo del legamento avascolare splenofrenico. Questo viene ancora lasciato in situ per facilitare il recupero della milza. A questo scopo si introduce attraverso uno dei trocar, generalmente il laterale sinistro, un sacco in nylon ancora chiuso. Esso viene aperto nella cavità addominale e dopo avervi deposto la milza lo si richiude tirando i lacci. Rimane ancora da sezionare solo l’inserzione sul polo superiore della milza. Il lato aperto del sacco richiuso viene estratto fuori dalla cavità addominale attraverso il trocar sovraombelicale o epigastrico e la milza viene quindi frammentata con una pinza ad anelli o con le dita ed asportata (Fig. 52-12). Nelle condizioni che richiedono una valutazione anatomopatologica su milza intera, viene eseguita un’incisione sufficiente a permettere la rimozione del sacco senza la frantumazione della milza. Bisogna porre molta attenzione ad evitare lo spargimento dei frammenti splenici nella cavità addominale o a livello della incisione. Il laparoscopio viene quindi reintrodotto per verificare l’emostasi a livello del letto splenico. Durante questa fase, se necessario, possono essere introdotti dei drenaggi. Si provvede infine alla sutura della fascia a livello di tutte le porte di ingresso dei trocar superiori ai 5 mm.
MORBILITÀ A DISTANZA DOPO SPLENECTOMIA La trombocitosi postsplenectomia può associarsi sia con fenomeni emorragici che tromboembolici. Ciò si verifica particolarmente nei pazienti con disordini mieloproliferativi come LMC, displasia mieloide agnogenica, trombocitosi essenziale e policitemia vera. La trombosi venosa mesenterica, portale o renale può essere una sequela potenzialmente letale della trombocitosi postsplenectomia62.
1162
ADDOME
La OPSI è una delle più devastanti sequele dell’asplenia ed è la più comune complicazione tardiva della splenectomia ad esito fatale68. È stato ipotizzato che la pessima prognosi delle sepsi neonatali dipendesse dall’iposplenismo che si osserva nel periodo neonatale. L’esatta incidenza dell’OPSI è difficile da definire e probabilmente l’incidenza delle infezioni dopo splenectomia è sottostimata. Un’osservazione comune è che il rischio di OPSI è maggiore dopo splenectomia per malattie maligne che per trauma. Esso sembra maggiore anche nei bambini di età inferiore ai 4 anni. Il rischio di OPSI fatale per anno di follow-up viene valutato intorno ad 1 per 300-350 pazienti bambini e di 1 per 800-1000 pazienti adulti116. L’infezione può verificarsi in ogni momento dopo la splenectomia; in una casistica recente la maggior parte delle infezioni si è manifestata dopo i 2 anni ed il 42% ad oltre 5 anni dalla splenectomia28. La OPSI inizia tipicamente con una fase prodromica caratterizzata da febbre, brividi e sintomi aspecifici, faringodinia, malessere, mialgie, diarrea e vomito. Prima di un appropriato trattamento medico i pazienti possono presentare febbre con brivido per 1-2 giorni. Possono essere presenti la polmonite o la meningite; tuttavia, in molti casi non sono identificabili foci infettivi ma è presente la batteriemia primitiva a carica elevata. La progressione della malattia è generalmente rapida con la comparsa dell’ipotensione, della coagulazione intravascolare disseminata, dell’insufficienza respiratoria, del coma e del decesso entro qualche ora dall’esordio. Il tasso di mortalità per le OPSI completamente sviluppate, ed a dispetto della terapia antibiotica e della terapia intensiva, è dell’ordine del 50-70%. I pazienti che sopravvivono presentano un decorso ospedaliero lungo e complicato con sequele severe quali la gangrena periferica richiedente l’amputazione, sordità da meningite, osteomielite mastoidea, endocardite batterica con distruzione valvolare cardiaca.
Figura 52-11. Sede abituale di milze accessorie : (1) legamento gastrosplenico, (2) ilo splenico, (3) coda del pancreas, (4) legamento splenocolico, (5) mesocolon trasverso sinistro, (6) grande omento lungo la grande curvatura gastrica, (7) mesentere, (8) mesocolon sinistro, (9) ovaio sinistro, (10) cavo del Douglas, (11) testicolo sinistro. (Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:156, 1998).
Il microrganismo più frequentemente coinvolto nell’OPSI, ritenuto responsabile del 50-90% dei casi, è lo S. pneumoniae. Altri organismi implicati nella genesi dell’OPSI comprendono l’Haemophilus influenzae, la Neisseria meningitidis, lo Streptococcus species ed altri tipi non pneumococcici, la Salmonella species e la Capnocytophaga canimorsus (responsabile dell’OPSI dopo morso di cane).
Profilassi nel paziente splenectomizzato
Figura 52-10. Posizione laterale del paziente per la splenectomia laparoscopica. Il tavolo operatorio è angolato, fornendo una flessione laterale forzata del tronco per aumentare lo spazio costofrenico. I trocar vengono inseriti posteriormente lungo il margine costale sinistro. La milza rimane sospesa alle sue inserzioni peritoneali. (Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:149, 1998).
La milza è importante nella generazione delle risposte agli antigeni timo-indipendenti. Nelle procedure in elezione, ogni qualvolta possibile, prima della splenectomia dovrebbe essere praticata la immunizzazione; le raccomandazioni dell’Advisory Committee on Immunization Practices prevedono che l’immunizzazione preceda la splenectomia di almeno 2 settimane3. La immunizzazione preventiva non è ovviamente possibile nelle splenectomie per trauma. In questi pazienti l’immunizzazione dovrebbe essere effettuata durante il ricovero ospedaliero per splenectomia, piuttosto che in occasione della visita postoperatoria di controllo. Molti di questi pazienti vengono persi al follow-up mentre gli studi clinici hanno dimostrato un’adeguata risposta anticorpale alla immunizzazione immediata22,105. I pazienti splenectomizzati ad alto rischio dovrebbero essere presi in considerazione per una rivaccinazione qualora essi siano stati sottoposti al precedente vaccino 14-valente piuttosto che al più recente preparato 23-valente oppure se siano trascorsi più di 3-6 anni dalla immunizzazione primaria105. La simultanea vaccinazione con l’H. influenzae tipo b, il sierogruppo meningococcico C ed il vaccino polivalente pneumococcico si è dimostrata al contempo immunogenica
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MILZA
Gigot JF, Lengele B, Gianello P, et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Semin Laparosc Surg 5:147-167, 1998. Gigot et al. riassumono elegantemente l’esperienza pubblicata sul ruolo della splenectomia laparoscopica nel trattamento delle malattie ematologiche e forniscono ai chirurghi utili consigli tecnici. Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT, et al.: Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 228:568--578, 1998. Katkhouda et al. evidenziano la sicurezza e l’efficacia della splenectomia laparoscopica in un’ampia casistica di pazienti. La sezione della discussione di questo articolo fornisce un’ampia revisione delle casistiche precedentemente pubblicate ed utili tabelle comparative sui risultati della splenectomia laparotomica in rapporto alla tecnica laparoscopica. Schwartz SI: Role of splenectomy in hematologic disorders. World J Surg 20:1156-1159, 1996. L’autore di questo articolo è una delle maggiori autorità chirurgiche nel campo delle malattie spleniche e del loro trattamento. Si tratta di una completa revisione del ruolo della splenectomia nelle malattie ematologiche. Styrt B: Infection associated with asplenia: Risks, mechanisms, and prevention. Am J Med 88:5-33N, 1990. Si tratta di un eccellente lavoro sui rischi, i meccanismi e la prevenzione delle infezioni associate alle condizioni di asplenia. Sono ben trattati i meccanismi mediante i quali la milza esercita la sua funzione protettiva nei confronti di alcuni microorganismi infettivi. Vengono riportati anche i dati relativi al livello di rischio nei pazienti splenectomizzati. Infine, vengono fornite le raccomandazioni sulla profilassi antibiotica e sulla vaccinoprofilassi.
BIBLIOGRAFIA Figura 52-12. Estrazione della milza all’interno del sacco di plastica. Frantumazione strumentale dell’organo con pinza ad anelli. (Da Gigot JF, Lengele B, Gianello P et al.: Present status of laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: Certitudes and unresolved issues. Laparosc Surg 5:154, 1998).
e ben tollerata. Sfortunatamente, rari casi di OPSI sono stati descritti anche in pazienti vaccinati. La profilassi penicillinica è comunemente eseguita nei bambini durante il primo anno dopo la splenectomia ed alcuni hanno proposto la stessa forma di profilassi anche negli adulti, sebbene manchino i dati che ne provino l’efficacia. L’OPSI è stata dimostrata sia negli adulti che nei bambini trattati con profilassi penicillinica nonostante l’infezione pneumococcica penicillino-sensibile116. I dati disponibili non giustificano l’impiego della profilassi penicillinica a lungo termine negli adulti splenectomizzati. Un approccio alternativo che sembra razionale prevede la somministrazione nei pazienti asplenici di antibiotici per os, quali l’amoxicillina, con l’avvertenza di iniziare l’assunzione dell’antibiotico alla comparsa della febbre con brivido se non è immediatamente disponibile un’appropriata valutazione medica. La febbre con brivido in paziente asplenico richiede un immediato trattamento antibiotico empirico anche in assenza di dati colturali.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bohnsack JF, Brown EJ: The role of the spleen in resistance to infection. Annu Rev Med 37:49-59, 1986. Si tratta di un’ampia revisione del ruolo svolto dalla milza nella protezione contro le infezioni. Sono ben trattati anche il ruolo delle opsonine e della clearance batterica splenica. Centers for Disease Control and Prevention Advisory Committee on Immunization Practices: Prevention of pneumococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 46:1-123, 1997. Questo lavoro dell’Advisory Committee on Immunization Practices fornisce un riassunto sulla epidemiologia dell’infezione pneumococcica e le raccomandazioni sul suo trattamento e la profilassi. Vengono discussi in dettaglio i gruppi ad alto rischio, compresi i pazienti sottoposti a splenectomia. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al.: Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 88:3-40, 1996. In questo lavoro vengono riassunte dettagliatamente le raccomandazioni sulle linee guida del trattamento della porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) in accordo con quanto stabilito dall’American Society of Hematology nel 1994. Questa accurata revisione fornisce i dati a supporto delle attuali raccomandazioni riguardo al trattamento della PTI e dei suoi risultati nei bambini e negli adulti.
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ADDOME
MILZA
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SEZIONE
XI
CAPITOLO 53 Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
TORACE
Jeanne M. Lukanich • Sean C. Grondin • David J. Sugarbaker
Parete toracica e pleura
ASPETTI STORICI PARETE TORACICA Anatomia Deformità della parete toracica Tumori della parete toracica
Infezioni della parete toracica Sindrome dello sbocco toracico Traumi della parete toracica
Effusioni pleurali Pneumotorace Mesotelioma
PLEURA Anatomia
ASPETTI STORICI Gli ascessi della parete toracica, i tumori, e i trauma vennero descritti già verso il 2900 a.C. nel papiro chirurgico ritrovato da Edwin Smith. In seguito, vennero documentati il drenaggio dell’empiema e il trauma penetrante della parete toracica con i relativi postumi16, 37. Tuttavia, il trattamento delle malattie della parete toracica doveva attendere vari sviluppi medici e importanti scoperte. La comprensione della fisiologia ventilatoria fu di primaria importanza. La respirazione forzata attraverso la trachea fu praticata per arresto respiratorio da annegamento o avvelenamento da morfina nel XIX secolo. Il primo polmone d’acciaio fu sviluppato nel 1876 da Wille per ventilazione a pressione negativa. Tecniche per la ventilazione a pressione positiva tramite intubazione tracheale furono descritte nei primi del 900, ma non furono clinicamente usate se non molto più tardi. La scoperta di Roetgen dei raggi x fu cruciale per la diagnostica per l’evidente limitatezza del solo esame clinico. Durante la prima guerra mondiale, l’esperienza con l’incisione aperta per empiema secondario da influenza portò agli studi fisiologici da parte della Commissione sull’empiema, che chiarì il problema del pneumotorace aperto e le sue conseguenze27. Sulla base di questi studi, fu sviluppata l’aspirazione chiusa o drenaggio dello spazio pleurico, che evitava l’introduzione dell’aria. Nei successivi 50 anni, la chirurgia del torace divenne cosa ordinaria. La scoperta e lo sviluppo degli antibiotici durante la II guerra mondiale, così come i progressi in anestesiologia, diminuirono grandemente la morbidità e la mortalità delle operazioni e delle procedure transpleurali. Le tecniche di base della chirurgia toracica principalmente si focalizzano sulla tubercolosi pleurale e polmonare e sulle malattie suppurative della parete toracica, della pleura e del polmone. Varianti di queste tecniche sono ancora largamente usate oggigiorno.
PARETE TORACICA Anatomia Il torace è una struttura rigida, non pieghevole che ospita e protegge gli organi toracici e sostiene le estremità superiori. Grazie a meccanismi adatti che permettono un’espansione limitata, esso provvede alla ventilazione e alla fonazione. Le ossa del torace comprendono 12 paia
di coste, cartilagini multiple e lo sterno e le clavicole sistemate tra le vertebre toraciche. Le coste e lo sterno determinano la taglia e la forma della cavità toracica. Le sette coste superiori (numerate da 1 a 7) sono vere coste perché si articolano direttamente con lo sterno per mezzo delle cartilagini. Le cinque coste inferiori (numerate da 8 a 12) sono false coste; queste non si connettono direttamente allo sterno anteriormente, ma si connettono con la costocartilagine sopra di esse. Le coste 11 e 12 sono coste fluttuanti. Possono essere minuscole o grosse; si congiungono solo con la colonna vertebrale dorsale. Ogni costa è composta di testa, collo e corpo. Ogni testa ha una faccetta superiore, che si articola con il corpo vertebrale al di sopra di essa; e una faccetta inferiore, che si articola con la vertebra toracica corrispondente a quella costa, stabilendo l’articolazione costovertebrale. Il collo della costa ha un tubercolo con una faccetta articolare; questa si articola con il processo trasverso, creando l’articolazione costotrasversa ed impartendo forza alla porzione posteriore della gabbia toracica. Lo sterno è un osso piatto, 15 o 20 cm di lunghezza, diviso da sopra a sotto in manubrio, corpo e processo xifoideo. Il manubrio si articola con le clavicole e la prima cartilagine costale nella sua parte rostrale. Il manubrio unisce il corpo dello sterno all’angolo di Louis che corrisponde all’aspetto anteriore della giunzione della seconda costa: l’attaccatura anteriore cartilaginea delle vere coste allo sterno, insieme con i muscoli intercostali e gli emidiaframmi, permette il movimento delle coste con la respirazione. Al di sotto della pelle e del tessuto sottocutaneo, le ossa del torace sono coperte da tre gruppi di muscoli: i muscoli primari e secondari per la respirazione e quelli che si attaccano all’estremità superiore del corpo. I muscoli primari includono il diaframma e i muscoli intercostali. I muscoli intercostali dello spazio intercostale includono i muscoli esterno, interno e trasverso. Undici spazi intercostali, ognuno associato numericamente con la costa superiore ad esso, contengono i fasci intercostali (vena, arteria, e nervo) che corrono lungo il margine di ogni costa. Tutti gli spazi intercostali sono più ampi anteriormente, ed ogni fascio intercostale abbandona la costa posteriormente per diventare più centrale all’interno di ogni spazio. I muscoli secondari sono: lo sternocleidomastoideo, il serrato posteriore, e gli elevatori delle coste. Il terzo gruppo di muscoli unisce l’estremità superiore al corpo. I muscoli pettorali grande e piccolo si trovano anteriormente e superficialmente. La muscolatura posteriore superficiale include il trapezio e il lunghissimo del dorso. I muscoli
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TORACE
M. trapezio Processo spinoso 7a cervicale M. piccolo romboide M. grande romboide Processo trasverso Tronco simpatico Branche n. grande splancnico
Scapola M. infraspinato M piccolo rotondo M grande rotondo
Spina vertebrale
Esofago M intercostale int. M. lunghissimo del dorso Pleura parietale
M. intertrasversario
Membrana int.
A. intercostale Br. spinale Processo spinoso 12ª toracica V. A. N. intercostali (ventrali)
M. intercostale esterno M trasverso
Figura 53-1. Muscolatura della parete toracica. (Da Ravitch MM, Steichen Fm: Atlas of General Thoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1988).
M. dentato post. inf. Fascia transversalis M. obliquo int.
Leg. lombocostale Br. dorsale
M. quadrato dei lombi
Br. n. cutaneo M. obliquo est. Fascia lombare ant. M. spinale Fascia lombare post.
profondi comprendono il serrato anteriore e posteriore, gli elevatori e il piccolo e grande romboide. Questi muscoli superficiali e profondi aiutano a mantenere le scapole alla parete toracica (Fig. 53-1)79. Nelle malattie respiratorie, il deltoide, i pettorali e i muscoli lunghissimi del dorso formano un sistema terziario per l’assistenza ventilatoria attraverso la fissazione delle estremità superiori79.
Deformità della parete toracica I neonati e i bambini presentano un’ampia gamma di deformità congenite della parete toracica (Tab. 53-1). Sebbene molti di questi giovani pazienti siano asintomatici, alcuni difetti possono essere vere minacce ed essere associati ad altre malformazioni congenite.
Deformità depressive (pectus excavatum) Il pectus excavatum (detto anche torace ad imbuto) è la deformità della parete toracica più comune, riscontrabile in 1 bambino su 400.
TABELLA 53-1. Anormalità della parete toracica Deformità depressive/pectus excavatum Deformità protrusive/pectus carinatum Sindrome di Poland Difetti sternali Ectopia cordis cervicale Ectopia cordis toracica Ectopia cordis toracoaddominale Sterno bifido
I maschi ne sono affetti più frequentemente delle femmine (4:1). Sebbene una predisposizione familiare non sia confermata, oltre il 30% dei casi ha una storia familiare di anomalie della parete toracica91. Il pectus excavatum deriva da una crescita eccessiva o sbilanciata delle cartilagini costali più basse, causante una depressione sternale posteriore. La depressione può essere più profonda dal lato destro che dal sinistro, causando una rotazione dello sterno. Tipicamente, il difetto viene diagnosticato entro il primo anno di vita e si aggrava con il passare del tempo. Un’ampia gamma di anomalie depressive è riportata, variando da uno sterno lievemente depresso a una depressione sternale poggiante sulla colonna vertebrale. Approssimativamente, il 20% dei casi è associato con altre deformità muscoloscheletriche come la scoliosi (15%) e la sindrome di Marfan, mentre malattie cardiache congenite sono riscontrate nell’1,5% dei pazienti93. La maggior parte dei pazienti con pectus excavatum è asintomatica al momento dell’esordio; tuttavia, alcuni soggetti riportano una diminuzione della riserva respiratoria o dolore da sforzo, lungo le cartilagini costali. Talvolta, sono riscontrate palpitazioni e murmuri, particolarmente in presenza di prolasso mitrale. Una valutazione della funzione polmonare di base può essere ottenuta con i test della funzione, studi da sforzo e scansioni ventilazione-perfusione. L’accertamento cardiovascolare può essere eseguito tramite ecocardiografia o angiografia. Nei casi gravi, sono stati documentati una diminuita quantità dei battiti e del rendimento cardiaco, insieme con un modello restrittivo (minor capacità massimale di respiro), sulla base di test della funzione polmonare. Per accertare la gravità di questo difetto, sono stati usati una serie di metodi basati sulle misurazioni ottenute da radiografie toraciche o da tomografie computerizzate (CT)88 del torace. La maggior parte dei metodi usa la distanza tra lo sterno e la spina dorsale per creare un rapporto comparativo per la profondità della depressione. Esem-
PARETE TORACICA E PLEURA
pi di questi metodi includono una proporzione della distanza sternovertebrale divisa per il diametro anteroposteriore del torace all’articolazione sternomanubriale o, in alternativa, la profondità del difetto della parete toracica e la distanza anteroposteriore del torace. Le indicazioni per interventi operatori includono l’estetica, i fattori psicosociali, e la presenza d’insufficienza respiratoria o cardiovascolare. Un’immagine di sé negativa è un importante turbamento per molti pazienti, in particolare per i bambini, i giovani adulti e gli adolescenti che temono i giudizi dei loro coetanei. Frequentemente, questi individui tentano di mascherare il difetto con gli abiti ed evitano di prender parte in attività che richiedono di spogliarsi, come il nuoto. A causa di queste preoccupazioni, è ben accetta una soluzione precoce, essendo riportati i migliori risultati tra i 2 e 5 anni d’età. L’intervento chirurgico del pectus excavatum si è sviluppato dalle tecniche usate da oltre 50 anni. Quattro procedure sono qui menzionate. La prima comporta il riposizionamento dello sterno anteriormente mediante osteotomia sternale. La seconda è una modifica di questo procedimento che richiede di sostenere lo sterno riposizionato grazie ad un puntello posteriore (puntello sternale). La terza tecnica comporta la rimozione dello sterno ed il suo ricollocamento in una posizione ruotata totalmente rispetto a quella antecedente la stabilizzazione. La quarta tecnica per la correzione impiega una protesi di Silastic che viene impiantata nello spazio sottocutaneo per colmare il difetto senza alterare la gabbia toracica17. La tecnica operatoria usata più frequentemente impiega una piccola incisione trasversa inframammaria o incisione mediana. Si usa l’elettrocauterizzazione per mobilizzare il tessuto molle e per riflettere lateralmente i muscoli pettorali e inferiormente il muscolo retto. Una volta che le cartilagini costali coinvolte sono esposte, i segmenti di cartilagine deformi vengono isolati subpericondrialmente per la lunghezza della deformità e resecati. Il pericondrio è preservato per consentire la crescita di una nuova cartilagine nei mesi seguenti, creando una solida parete toracica anteriore. Una volta che le cartilagini sono rimosse, la pleura viene mobilizzata dalla superficie posteriore dello sterno per mezzo di una dissezione per digitoplasia. Questa manovra permette allo sterno di essere completamente liberato dai suoi attacchi una volta che i muscoli intercostali vengono divisi78. Una osteotomia transversa viene praticata poi, attraverso l’articolazione sternomanubriale, permettendo allo sterno di essere aggiustato91. La fissazione dello sterno nella posizione corretta è essenziale per assicurare una buona riparazione. Sono state usate varie tecniche per stabilizzare lo sterno, inclusi punti bioassorbibili, la maglia di Marlex, innesti vascolari di Dacron, e punti metallici89. Attualmente, poche sono le prove per preferire una tec-
A
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nica all’altra. Il drenaggio del mediastino è eseguito postoperatoriamente di routine. Le complicazioni operatorie sono rare e includono l’infezione della ferita e il pneumotorace. Sono stati riportati progressi della funzione respiratoria e della capacità di esercizio dopo la riparazione. I risultati estetici precoci (1 anno) sono eccellenti (80 su 90%) (Fig. 53-2)5 con una recidiva che varia dal 5 al 15% con un follow-up a lungo termine20, 42. Un lungo periodo di followup è indicato in questi pazienti, specialmente riguardo alla recidiva, a causa della fase di rapida crescita nella pubertà che può alterare drammaticamente l’aspetto della parete toracica.
Deformità protusive (pectus carinatum) Il pectus carinatum (anche detto petto di piccione) è un difetto caratterizzato da una deforme protusione anteriore dello sterno e delle cartilagini costali. Questa condizione affligge i maschi più che le femmine (4:1) e si presenta meno frequentemente del pectus excavatum con una proporzione approssimativa di 1: 592. Il difetto, che peggiora man mano che il bambino cresce, generalmente non è apprezzato se non dopo la prima decade di vita. Similmente al pectus excavatum sono riscontrati una predisposizione familiare (30%) e un’associazione con la scoliosi (15%) e con malattie congenite del cuore (20%)92. Tre tipi di difetti sono stati descritti nel pectus carinatum. La variante più frequente, uno spostamento anteriore del corpo dello sterno e una concavità simmetrica delle cartilagini costali, è nominata protusione condrogladiolare. La seconda variante comporta una depressione laterale delle coste su di uno o entrambi i lati dello sterno. La sindrome di Poland si associa a questa variante. Il terzo ed ultimo difetto, il petto a piccione gozzuto, consiste in una prominenza superiore o condromanubriale con protusione del manubrio e depressione del corpo sternale. I sintomi sono rari ma possono includere dispnea da sforzo o aritmie cardiache. I tests per la funzione polmonare e l’ecocardiografia sono utili per determinare l’estensione della compromissione cardiopolmonare. Frequentemente, è preoccupazione del paziente e della sua famiglia distinguere questo difetto da un neoplasma. Il rimedio iniziale per il pectus carinatum comporta una mobilitazione della pelle e dei lembi dei muscoli pettorali grazie ad un’incisione trasversa. La susseguente correzione chirurgica è modificata basandosi sull’estensione della deformità. In pazienti con deformità condrogladiolare o condromanubriale, lo sterno può essere raddrizzato usando una osteotomia (a volte due) del tabellato sternale (Fig. 53-3)88. Nella deformità mista, la protusione delle cartilagini costali viene corretta usando una resezione subpericon-
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Figura 53-2. Paziente con pectus excavatum.A, Preoperatorio. B, Dopo l’operazione. (A e B, da Baue AE: Chest wall, pleura, lungs and diaphragm. In Davis JH, Drucker WR, Gann DS, et al [eds]: Clinical Surgery. St Louis, CV Mosby, 1987, p. 1190).
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TORACE
Osteotomia
diastasi dei retti, che determina una libera comunicazione tra il peritoneo e le cavità pericardiali. Fessure distali sternali (ectopia cordis toracoaddominale) sono difetti più ampi e sono associati con la pentalogia di Cantrell. Questo gruppo di anomalie è caratterizzato da una fessura distale nello sterno, onfalocele, fessura diaframmatica, difetti pericardiali e difetti cardiaci congeniti (difetto del setto interventricolare, tetralogia di Fallot). Lo sterno bifido è l’ultima severa anomalia dello sterno e può essere associata con emangiomi facciali.
Tumori della parete toracica
Figura 53-3. Una osteotomia singola o doppia dopo resezione della cartilagine costale permette il dispiegamento posteriore dello sterno verso una posizione ortotopica nel pectus carinatum. (Da Shamberger RC: Congenital chest wall deformities. Curr Probl Surg 33:471, 1996).
driale delle cartilagini costali coinvolte. La posizione obliqua dello sterno successivamente è fissata usando una osteotomia cuneiforme nel piatto sternale anteriore. Complicazioni derivanti dall’intervento chirurgico come pneumotorace, infezione della ferita o deiscenza, sono rare. Eccellenti risultati comunemente sono ottenuti con poche recidive riportate.
Sindrome di Poland La sindrome di Poland è una malattia rara, non familiare di causa sconosciuta che si verifica in 1 nascita su 30.000. I componenti della sindrome includono assenza del muscolo grande pettorale assenza o ipoplasia del muscolo piccolo pettorale, assenza di cartilagini costali, ipoplasia del petto e del tessuto sottocutaneo (incluso il complesso del capezzolo) ed una varietà di anomalie della mano. Occasionalmente la sindrome di Poland è stata associata con la sindrome di Mobius (paralisi facciale e paralisi dell’adduttore dell’occhio) o leucemia infantile6. I pazienti che presentano l’assenza delle costole sono considerati candidati per l’intervento chirurgico. Sebbene una varietà di tecniche chirurgiche siano state descritte per correggere questa anomalia, un approccio che usa un lembo del muscolo grandissimo del dorso con innesti di costa autologa è comunemente usato per ricostruire la parete toracica94.
Difetti sternali Durante lo sviluppo embriologico, il corpo dello sterno deriva dalle cellule migranti (sesta settimana) originantisi nel mesoderma del piatto laterale, che formano due bande che si fondono dalla decima settimana di gestazione. Il manubrio deriva dalle origini dalle terminazioni ventrali delle clavicole. Anormalità nello sviluppo dello sterno conducono a quattro tipi di fessure sternali. I difetti sternali superiori (ectopia cordis cervicale) sono associati ad un ampio difetto che si estende alla quarta cartilagine costale con una forma a U o V. Il rimedio implica il congiungimento delle bande sternali nella linea mediana dopo aver praticato condrotomie oblique per fornire una copertura protettiva per il cuore. Nei casi gravi, la ricostruzione del difetto con materiale protesico (maglia di Marlex) è necessario per evitare un’eccessiva compressione del cuore che potrebbe condurre a bradicardia o ipotensione. Fessure complete (ectopia cordis toracica) sono più estese e frequentemente sono associate ad un difetto di crescita del diaframma anteriore e alla
I tumori della parete toracica sono neoplasie rare. Essi includono i tumori originantisi dalle ossa, nella cartilagine, o nel tessuto molle della parete toracica. La maggior parte dei tumori della parete toracica insorge nelle coste (85%), e i rimanenti nella scapola, sterno e clavicola3. Queste neoplasie, comunemente sono classificate come tumori maligni o benigni delle ossa o del tessuto molle (Tab. 53-2). Le lesioni maligne sono ulteriormente divise in tumori primari o secondari (metastasi). Sebbene la malattia metastatica alle coste sia il tumore maligno della parete toracica più comune, i tumori primari delle ossa incidono approssimativamente per il 7 o 8% dei tumori della parete toracica. La presentazione clinica dei tumori della parete toracica spazia da un gonfiore asintomatico ad una massa dolorosa e a volte ulcerata. Il dolore, generalmente indica un’invasione periostiale e più comunemente è associata con la malignità. La corretta diagnosi delle lesioni della parete toracica conta su di una valutazione totalmente clinica (esame storico e fisico) e su tests radiologici. In particolare, radiografie del torace con tomografie della costa e TAC del torace sono utili nel delineare un coinvolgimento dei tessuti molli o delle ossa. La risonanza magnetica è utile per determinare un’invasione vascolare o nervosa. Esaminare le ossa può anche servire ad individuare la presenza di malattia metastatica o satellite. La cura corretta dei tumori della parete toracica richiede che sia fatta una corretta diagnosi. Una biopsia escissionale più che incisionale, con un minimo di margine di 1-2 cm, è preferita. La biopsia incisionale può essere talvolta necessaria per un tumore esteso. Frequentemente, la resezione chirurgica è il trattamento di scelta e spesso richiede un approccio di squadra multidisciplinario (per esempio, chirurgia plastica, neurochirurgia, chirurgia ortopedica, e chirurgia toracica).
Ossa BENIGNI
La displasia fibrosa delle ossa incide in oltre il 30% dei tumori benigni della parete toracica. Tipicamente, queste lesioni si presentano nella terza o quarta decade di vita, con identica incidenza fra uomini e donne. Essi sono a crescita lenta e molto comunemente si presentano con una massa asintomatica nell’aspetto posteriore o laterale della costa. Il dolore può manifestarsi con l’allargamento del tumore e provoca sintomi pressori o fratture patologiche. La sindrome di Albright può essere sospettata se queste lesioni sono multiple e associate a pubertà precoce e pigmentazione della pelle. La diagnosi è aiutata dall’apparire di una lesione litica nella porzione posteriore della costa con una caratteristica “bolla di sapone” o “ vetro smerigliato” alla radiografia toracica. La resezione è indicata per dar sollievo ai sintomi (dolore) e per confermare la diagnosi. Il condroma incide dal 15 al 20% delle lesioni benigne della parete toracica. Queste lesioni si presentano nella seconda o terza decade di vita come un tumore asintomatico, a lenta crescita interessanti l’articolazione anteriore condrocostale. Uomini e donne ne sono affetti in ugual misura. I tumori possono insorgere nel midollo (encondroma) o nel periostio (periostiocondroma). Alla radiografia toracica, la crescita neoplastica appare come una lesione litica, con margini sclerotici che può essere difficile distinguere dal condrosarcoma. Come risultato, una larga resezione della lesione è necessaria per individuare una componente maligna. L’osteocondroma si presenta come una massa originantesi nella corticale della costa. I sintomi dipendono dalla direzione di crescita del tumore. I tumori a crescita interna sono di solito asintomatici, mentre quelli a crescita esterna si presentano come una massa dolorosa. I maschi giovani ne sono più comunemente affetti. Un reperto
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PARETE TORACICA E PLEURA
TABELLA 53-2. Classificazione dei tumori della parete toracica
TUMORI DELLE OSSA Ossa Cartilagine Fibroso Midollo Vascolare TESSUTO MOLLE Adiposo Muscolo Neurale Fibroso
Benigno
Maligno
Osteoma osteoide Cisti aneurismale delle ossa Encondroma Osteocondroma Displasia fibrosa Granuloma eosinofilo Emangioma
Osteosarcoma Sarcoma di Ewing Condrosarcoma
Lipoma e sue varianti Leiomioma Rabdomioma Neurofibroma Neurilemoma
Liposarcoma Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Neurofibrosarcoma Schwannoma maligno Tumore di Askin (PNET) Fibrosarcoma
Desmoideo
Isteocitoma fibroso maligno Plasmocitoma Emoangiosarcoma
Abbreviazioni: PNET, tumore primitivo neuroectodermale. Adattata da Faber LP., Somers J.,Templeton AC:Chest wall tumors. Curr Probl Surg 32:663, 1995.
caratteristico alla radiografia del torace è una massa ossea peduncolata ricoperta da cartilagine vitale. Un’osteocondromatosi familiare dovrebbe essere sospettata se si notano delle lesioni multiple. La resezione completa è il trattamento da scegliere; rare sono le recidive. Il granuloma eosinofilo è una componente benigna di una istiocitosi fibrosa maligna che affligge principalmente i maschi. I pazienti presentano un coinvolgimento della costa e del cranio che appare come una lesione ossea espansiva alla valutazione radiografica. La biopsia escissionale è indicata per le lesioni solitarie; la radioterapia è riservata ai pazienti che presentano lesioni multiple. L’osteoma osteoide è un tumore raro che insorge nella corticale dell’osso della costa o negli archi vertebrali. I maschi giovani ne sono più comunemente affetti e presentano un dolore acuto che peggiora durante la notte ed è alleviato dall’aspirina. Un piccolo focolaio d’infezione radiolucente circondato da un margine sclerotico è rilevato frequentemente ai raggi x. Le indicazioni per la resezione includono l’estetica e la cura per il dolore; è raccomandata la resezione dell’intera costa. La cisti ossea aneurismale comunemente si riscontra nelle coste e può insorgere a seguito di un trauma della parete toracica. Il caratteristico modello di una lesione litica a scoppio è frequentemente visibile ai raggi x. La completa escissione è giustificata per la cura del dolore. MALIGNI
Il condrosarcoma è il tumore maligno della parete toracica più comune, mortale nel 20% di tutti i tumori ossei. Queste lesioni insorgono nella terza o quarta decade di vita e possono essere associate a traumi del torace o degenerazione maligna di un condroma benigno o osteocondroma. Ai raggi x, viene osservata una massa tumorale scarsamente definita che distrugge l’osso corticale. Le articolazioni costocondrali anteriori dello sterno sono coinvolte molto frequentemente. La resezione estesa è il trattamento di scelta, con una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 70% dei casi sottoposti a completa escissione12. La radioterapia può essere valida per il controllo delle recidive locali. L’osteosarcoma (sarcoma osteogenico) è un tumore che insorge molto frequentemente nelle ossa lunghe degli adolescenti e dei giovani adulti. Nel torace, gli osteosarcomi incidono dal 10 al 15% dei tumori maligni. Tipicamente, il tumore si presenta come una massa a crescita rapida con un caratteristico aspetto a sprazzo di sole alla radiografia toracica. Poiché le metastasi sono comuni è indicata una valutazione radiografica completa dei polmoni, del fegato e delle ossa. Una sopravvivenza di 5 anni con la escissione completa e la chemioterapia adiuvante arriva al 60% dei casi. Il sarcoma di Ewing è un tumore delle ossa che insorge molto comunemente nella pelvi, nell’omero o femore di giovani maschi. È il terzo tumore maligno della parete toracica più comune (5-10%). La malattia si presenta comunemente sotto forma di una massa caratterizzata da dolore intermittente. Dal caratteristico aspetto a buccia di cipolla causato da una elevazione periostiale e rimodellamento osseo è evidenzia-
to dalla radiografia del torace. La sopravvivenza è del 50% a 5 anni dopo terapia multimodale (chemioterapia, radioterapia, e chirurgia)57. Il plasmocitoma solitario è un tumore raro che origina dalle plasmacellule. Il mieloma multiplo è un tumore che insorge in più posti. Il tumore comunemente si presenta negli anziani sotto forma di dolore senza una massa palpabile. In radiografia toracica si evidenzia l’osso dall’aspetto punzonato diffusamente, causa di ciò i depositi mieloginosi. La malattia sistemica può essere confermata dallo studio del quadro proteico elettroforetico, dall’analisi delle urine (proteine di Bence Jones), e dall’aspirazione del midollo osseo. Una biopsia incisionale frequentemente è impiegata per confermare la diagnosi, sebbene un plasmacitoma solitario dovrebbe essere completamente resecato. La radioterapia è il trattamento di scelta con una sopravvivenza a 5 anni nel 30% dei casi22.
Tessuto molle Molti tumori benigni insorgono dalla parete toracica. Questi tumori rari sono elencati nella Tabella 53-2 e sono discussi in dettaglio altrove nel testo. La degenerazione maligna raramente è stata osservata in alcuni di questi tumori, come il neurofibroma. L’escissione chirurgica è il trattamento di scelta. I sarcomi del tessuto molle sono i più comuni tumori primari maligni della parete toracica. Queste lesioni possono insorgere in ogni parte nel torace e generalmente sono classificati di basso o alto grado basandosi sulla percentuale mitotica, pleomorfismo cellulare, e rapporto nucleocitoplasmico. La biopsia incisionale è eseguita per stabilire la diagnosi, e l’escissione chirurgica estesa è impiegata per una terapia definitiva. Importante è il fatto che la pseudocapsula che circonda il tumore e che frequentemente contiene patologie microscopiche dovrebbe essere evitata durante l’escissione per diminuire la possibilità di recidive locali. La chemioterapia o la radioterapia sono frequentemente usate come modalità terapeutiche di supporto.
Metastasi Le neoplasie metastatiche possono coinvolgere la parete toracica per estensione diretta o per metastasi ematogene (queste ultime più frequenti). I tumori che coinvolgono la parete toracica per estensione diretta includono il cancro del polmone e al seno. In quest’ultimo una recidiva locoregionale coinvolgente la parete toracica può incidere in oltre il 10% delle lesioni di II stadio dopo mastectomia54, 64. Le recidive sono trattate con la resezione e radioterapia adiuvante e chemioterapia. L’invasione della parete toracica è riportata nel 5% dei casi di pazienti con cancro al polmone con cellula non-piccola. Storicamente, questi tumori hanno la miglior prognosi fra tutte le lesioni T3 perché sono prontamente trattabili con resezione. Nel 1985, uno studio di McCaughan et al.53 notò che l’attuariale percentuale di sopravvivenza a 5 anni
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TORACE
di pazienti con tumore della parete toracica senza coinvolgimento linfonodale (T3N0-Stadio IIB), era del 56%, mentre i pazienti con tumori con invasione nodale N1 o N2 avevano una sopravvivenza rispettivamente del 35% e del 16%. Nel 1987, simili scoperte furono riportate dalla Mayo Clinic. Fu rilevata una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 59% di pazienti con lesioni della parete toracica T3N0 resecate, comparata ad una percentuale del 7% per pazienti con malattie T3N1-N265. Perciò, un coinvolgimento nodale è un forte fattore prognostico di sopravvivenza. Un riassunto di altri fattori prognostici da queste serie indicava che una sopravvivenza a lungo termine era anche determinata dall’estensione del coinvolgimento della parete toracica e dalla capacità di resecare completamente il tumore. Per queste ragioni, è stato sperimentato l’uso di una radioterapia adiuvante per questi pazienti72, 75; tuttavia, un’ampia prova deve ancora confermare un vantaggio di sopravvivenza in questo sottogruppo di pazienti con tumori T3. Nel 1924, Pancoast descrisse dei tumori del torace posteroapicale caratterizzati da dolore alle braccia, atrofia dei muscoli della mano, distruzione delle ossa, e sindrome di Horner66. Questi tumori, che incidono in meno del 5% dei cancri del polmone a cellula non-piccola, sono stati associati con una sopravvivenza favorevole di 5 anni che supera il 30%74. Esiste una controversia riguardante l’importanza dello stato nodale nella sopravvivenza di questi pazienti; comunque la maggior parte di queste serie raramente riporta una sopravvivenza di lungo termine con un malattia N236, 103. Per questa ragione, un’attenta preparazione preoperatoria dei linfonodi mediastinici è importante per escludere una malattia inoperabile N2 o N3. Recentemente dei tentativi si sono focalizzati su di un aumentato controllo locale usando la radioterapia unita alla chirurgia. Molte serie riportano percentuali di controllo locale dal 70% all’85% usando questo approccio bimodale60, 109. Le metastasi secondarie della parete toracica insorgono nei sarcomi, e nei cancri del seno, polmone, rene e tiroide. La resezione chirurgica è inusuale, eccetto che per la diagnosi. Queste lesioni generalmente sono attenuate con la radioterapia.
Ricostruzione La ricostruzione della parete toracica richiede una conoscenza approfondita dell’anatomia del difetto toracico e della disponibilità dei tessuti molli e del materiale protesico di riparare il difetto. I difetti nella parete toracica anteriore, superiore e laterale comunemente vengono ricostruiti se il difetto è più grande di 5 cm. Una stabilizzazione scheletrica è ottenuta usando una maglia protesica o patch o con metacrilato di metile. I difetti posteriori generalmente non richiedono ricostruzione se sono adeguatamente coperti dalla scapola. La ricostruzione del tessuto molle può essere compiuta usando una varietà di tecniche, tali come i lembi miocutanei (grandissimo del dorso, grande pettorale, retto addominale, trapezio, serrato anteriore), transposizione dell’omento, espansione tissutale e trasferimento del tessuto composito microvascolare. Frequentemente, ci si giova di altre specialità chirurgiche nei difetti complessi52.
una tromboflebite delle vene superficiali del seno e della parete toracica. Gli ultrasuoni possono essere utili per confermare questa diagnosi. Le strutture cartilaginee ed ossee talvolta possono essere fonte di infezioni della parete toracica. In genere, la costocondrite è autolimitante, come la sindrome di Tietze. Tuttavia, dato che lo scarso apporto vascolare della cartilagine limita l’esposizione agli antibiotici sistemici, una piccola infezione indolente può suppurare o progredire e conseguentemente richiede una escissione radicale e ricostruzione. Dovrebbe essere data premura per una precoce escissione in queste situazioni. Le infezioni ossee insorgono principalmente a seguito di interventi chirurgici come la sternotomia mediana. Anche se relativamente poco frequente oggi, nell’era postantibiotica, l’infezione della ferita sternale o infezione da toracotomia si evidenzia nell’1-2% dei casi operati45. La diagnosi può essere confermata con una TAC del torace o scansione al gallio. Il trattamento delle osteomieliti sternali include escissione radicale, sistemi d’irrigazione, antibiotici sistemici, e ricostruzione con flap muscolari. Talvolta, le infezioni della parete toracica possono insorgere da infezioni fungine, come l’actinomicosi o la nocardiosi, e frequentemente conducono alla fistola della parete toracica. L’infezione tubercolare della parete toracica è rara; tuttavia, l’entità della lesione litica della parete toracica insorgente dalla tubercolosi è divenuta più comune con l’aumentata incidenza di tubercolosi dovuta ad organismi micobatterici resistenti ai farmaci, un uso più diffuso di immunosoppressione, e la crescente prevalenza di infezioni da HIV. La radioterapia è un reale mezzo nel trattamento delle malignità insorgenti nel torace come il linfoma di Hodgkin, il cancro del polmone, il cancro del seno, ed altre forme maligne della parete. Essa può essere impiegata per trattare un tumore come terapia iniziale, con terapia di supporto, o per i trattamenti delle recidive locali. La radioterapia si attua con la liberazione di radicali liberi o perossidasi nelle cellule. Questi intermediari causano la distruzione o la rapida divisione delle cellule, come le cellule neoplastiche, fratturando le molecole di DNA. Questi raggi ionizzanti possono anche causare un danno non specifico e quindi possono danneggiare il tessuto normale circostante. Le cellule endoteliali nei vasi sanguigni sono particolarmente suscettibili di danneggiamento comportante arterite e fibrosi ischemica. Quindi, i tessuti scarsamente vascolarizzati come le ossa e la cartilagine, sono molto suscettibili di un danno da irraggiamento. Un ampio spettro di danni è stato riportato come l’eritema della pelle (radiodermatite) all’ulcerazione del tessuto molle con osteoradionecrosi e condroradionecrosi45. Sebbene la gravità del danno sia dosedipendente, delle dosi standard di 4500-5000 cGy date nel corso di 4-6 settimane sembrano limitare le complicazioni. La prevenzione è il miglior trattamento per la radionecrosi. Attualmente, nuove tecniche nella radioterapia amministrativa che aumentano l’effetto terapeutico mentre limitano la tossicità sono state studiate. Se si sviluppa la radionecrosi nella parete toracica, una resezione parziale o completa con ricostruzione dei lembi del tessuto molle vascolarizzato può essere necessaria30 se fallisce una terapia più conservativa.
Sindrome dello sbocco toracico Infezioni della parete toracica Le infezioni della parete toracica comprendono quelle infezioni insorgenti nella pelle, tessuto molle, cartilagine, e strutture ossee della parete toracica. Frequentemente, queste infezioni insorgono dopo un intervento chirurgico. Le infezioni causate da tubercolosi o fungine sono meno comuni di quelle batteriche, ma possono essere più difficili da debellare. La gestione di queste infezioni toraciche spazia dall’antibioticoterapia alla resezione radicale e frammentazione per infezioni più avanzate o complicate. Le infezioni del tessuto molle comunemente includono abrasioni superficiali, pustole o foruncoli. L’herpes zoster anche può essere presente con lesioni dolorose distribuite lungo i dermatomi nervo-cutanei e in genere è autolimitante. Le infezioni necrotiche (clostridiche o streptococciche) pericolose per la vita possono apparire anche in pazienti diabetici immunodepressi e richiedono un atteggiamento aggressivo con una terapia antibiotica sistemica106. Il carcinoma infiammatorio della mammella può simulare un’infezione della parete toracica o un ascesso mammario e richiede un alto indice di sospetto per emettere la diagnosi appropriata. Sebbene la malattia di Mondor frequentemente sia diagnosticata come un’infezione della parete toracica anteriore è in effetti
La sindrome dello sbocco toracico (TOS) si riferisce alla compressione dei vasi succlaviali e dei nervi del plesso brachiale nella regione dell’ingresso toracico. Queste strutture neurovascolari dell’estremità superiore possono essere compresse da una varietà di strutture anatomiche come le ossa (costa cervicale, lungo processo trasverso di C7, prima costa anormale, osteoartrite), muscoli (scaleni), traumi (ematoma del collo, dislocazione ossea), bande fibrose (congenite o acquisite) o neoplasie. I sintomi molto comunemente evolvono secondariamente in un danno neurale; tuttavia, sono riscontrati sintomi vascolari o neurovascolari1. Il tipo di pazienti più comunemente affetto da TOS è composto da donne di mezz’età. Per capire la fisiopatologia di questa sindrome, è essenziale la conoscenza dell’anatomia rilevante. Ai vertici del torace, i vasi succlaviali, e i nervi del plesso brachiale trasverso, il canale cervicoascellare in cammino verso l’estremità superiore. La porzione cervicale del canale è diviso in due porzioni per mezzo della prima costa. La prima porzione, il triangolo scaleno, è delimitato anteriormente dallo scaleno anteriore, posteriormente dallo scaleno medio, e inferiormente dalla prima costa. La clavicola e la prima costa assicurano la seconda porzione, lo spazio costoclavicolare (Fig. 53-4)104. Il tragitto delle strutture neurovascolari attra-
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Questi vasi succlavi ed il plesso brachiale possono essere compressi in vari punti al passaggio tra l’entrata toracica e l’estremità superiore. In senso medio laterale, queste regioni anatomiche sono (1) il triangolo interscaleno (arteria e nervi), (2) lo spazio costoclavicolare (vena), e (3) l’area subcoracoidea (arteria, vena, nervi).
M. scaleno medio
Diagnosi
M. scaleno anteriore
Clavicola
Plesso brachiale 1ª costa
2ª costa
Vena succlavia
Arteria succlavia
Figura 53-4. Relazione del fascio neurovascolare con i muscoli scaleni, clavicole, e prima costa. (Da Urschel HC: Thoracic outlet sydromes. In Baue AE, Geha AS, Hammond GL, et al [eds]: Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 6th ed. Stamford,CT, Appleton & Lange, 1996, p.567. Su gentile concessione di The McGraw-Hill Companies).
verso queste regioni anatomiche aiuta a spiegare la sintomatologia variabile che può essere notata nei pazienti con TOS. L’arteria succlavia esce dal torace dietro l’articolazione sternoclavicolare e passa tra lo scaleno anteriore e il medio. I tronchi dei cinque nervi spinali (C5-C8, T1) accompagnano l’arteria dopo la loro uscita dagli orifizi intervertebrali. I tronchi diventano corde come i nervi corrono posteriori al tendine pettorale posteriore. Distalmente al tendine pettorale, le corde in seguito si dividono in motore maggiore e nervi sensori dell’estremità superiore (Fig. 53-5)105. La vena ascellare passa posteriormente al legamento costocoracoideo e ai tendini del piccolo pettorale. La vena ascellare diventa vena succlavia appena passa anteriormente sopra la prima costa. La vena succlavia si unisce al sistema giugulare venoso dopo il passaggio tra il muscolo scaleno anteriore e la clavicola.
DIVISIONI CORDE: Laterale Posteriore Mediale
RADICI
TRONCHI Superiore Medio Inferiore
Muscolocutaneo Ascellare Radiale Mediano Ulnare
Figura 53-5. Visione dettagliata del plesso brachiale. (Da Urschel CH, Razzuk M: Upper plexus thoracic outlet syndrome: Optimal Therapy. Riprodotto su gentile concessione di Society of Thoracic Surgeons [The Annals of Thoracic Surgery, 1997, Vol. 63, 935-939).
I sintomi associati con la TOS dipendono dalla struttura anatomica che è compressa. In oltre il 90% dei casi, sono riportate manifestazioni neurologiche. Il coinvolgimento del nervo ulnare (C8-T1) è associato con stanchezza motoria e atrofia dei muscoli ipotenar ed interosseo, come pure dolore e parestesia lungo la porzione mediale del braccio e della mano, del quinto dito, e della porzione media del quarto dito. Il coinvolgimento del nervo mediano (C5-8, T1) produce sintomi nelle dita indice e medio, come pure nel compartimento flessorio dell’avambraccio. I sintomi di una compressione dell’arteria succlavia includono fatica, malessere, freddezza, dolore ischemico, e parestesia. Il movimento o il clima freddo può precipitare o potenziare questi sintomi. Una trombosi con embolizzazione distale capita raramente, producendo sintomi vasomotori (fenomeno di Raynaud) nella mano o cambiamenti ischemici. Anche il dolore atipico del torace (pseudoangina) è stato riportato. L’edema, la distensione venosa, la formazione collaterale, e la cianosi dei lembi affetti sono manifestazioni di compressione venosa o occlusione. I pazienti con la sindrome di Paget-Schhroetter si presentano con trombosi indotta da sforzo della vena succlavia o ascellare susseguente ad un inusuale, ripetuto o eccessivo esercizio o estensione del braccio. Quattro manovre cliniche evocative per confermare una sospetta affezione da TOS sono state descritte49. La perdita o il decremento del polso radiale o la riproduzione di sintomi neurologici suggerisce un test positivo. (1) Il test di Adson (scaleno) causa ristrettezza dello spazio tra lo scaleno anteriore e il medio, risultante nella compressione dell’arteria succlavia e del plesso brachiale. Il paziente è istruito ad inspirare al massimo ed a trattenere il fiato mentre il collo è completamente teso ed il capo è girato verso la parte affetta. Il decremento o la perdita del polso radiale ipsolaterale suggerisce la compressione. (2) Il test di Halsted (costoclavicolare) è usato per restringere lo spazio costoclavicolare tra la prima costa e la clavicola, causando con ciò una compressione neurovascolare. Il paziente è invitato a porre le spalle in una posizione militaresca (contratto indietro e in giù). Questa manovra causa cambiamenti nel polso radiale se è presente una compressione di una o due arterie succlavie. (3) Il test di Wright (iperadduzione) provoca la compressione delle strutture neurovascolari nella regione subcoracoidea per mezzo del tendine pettorale, della testa dell’omero, o del processo coracoideo. Per eseguire il test il braccio del paziente è iperaddotto di 180 gradi. La compressione è sospettata con il decremento o la perdita del polso radiale. (4) Il test di Roos viene eseguito inducendo il paziente ad addurre il suo braccio di 90 gradi con una rotazione esterna della spalla. Mantenendo questa posizione, il test modificato di Roos è eseguito aprendo e chiudendo la mano rapidamente per tre minuti nel tentativo di riprodurre i sintomi. In aggiunta, una compromissione neurologica può essere anche investigata usando test evocativi come la percussione del nervo (segno di Tinel) o flessione del gomito o del polso (segno di Phalen). La valutazione radiologica di un paziente sospetto di avere la TOS include la radiografia toracica e i filmati della spina cervicale. Occasionalmente, questi tests rivelano anormalità ossee come una costa cervicale o degenerazioni ossee. TAC, MRI, o mielogrammi cervicali sono utili a volte per escludere il restringimento degli orifizi intervertebrali o la patologia cervicale del disco. Gli studi con il Doppler o le immagini vascolari (angiogramma/venogramma) possono essere indicati se l’estensione del deterioramento vascolare non può essere determinata clinicamente o se si sospetta un aneurisma o una trombosi venosa. Le velocità di conduzione dei nervi possono essere molto utili nel differenziare le cause dei sintomi neurologici riportati dai pazienti. Usando tests elettrodiagnostici, la velocità della progressione potenziale di azione può essere misurata al di sopra dei segmenti distale e prossimale dei nervi specifici come il mediano, l’ulnare, il radiale, e i nervi muscolocu-
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tanei. Il sito della compressione può essere identificato variando i punti di stimolazione lungo questi nervi dalla fossa sovraclavicolare al polso80.
Gestione Una volta che la diagnosi di TOS è stata confermata, il metodo iniziale di gestione non è chirurgico. Per primo sono raccomandate delle correzioni posturali nel modo di sedersi, alzarsi e dormire, insieme con un cambio di comportamento al lavoro. Molti pazienti provano anche giovamento con esercizi di stretching e di rafforzamento sotto il controllo del fisioterapista. Con queste misure ed istruendo il paziente, dal 50 al 90% dei casi vengono trattati con successo67. Le indicazioni per l’intervento chirurgico includono il fallimento di una gestione conservativa, una progressione dei sintomi sensori o motori, la presenza di una velocità di conduzione dei nervi ulnare o mediano eccessivamente prolungata, il restringimento o l’occlusione dell’arteria succlavia e la trombosi della vena ascellare/succlavia. L’operazione iniziale per la TOS dovrebbe includere una completa rimozione della prima costa. La resezione della prima costa può essere compiuta grazie ad una varietà di approcci, includenti il transascellare, il sovraclavicolare, l’infraclavicolare, il transtoracico, e il posteriore48. Una recensione di Urschel e Razzuk105 di più di 2200 procedure suggerisce che solo l’approccio transascellare è richiesto per ottenere un soddisfacente sollievo dei sintomi dalla compressione dell’alto (nervo mediano) e del basso plesso (nervo ulnare). Danni del plesso brachiale, danni vascolari, effusioni pleurali, scapola alata, ed infezione sono le complicanze che possono secondariamente insorgere con la rimozione della prima costa. Una recidiva dei sintomi è riscontrata nell’1% dei pazienti. La rioperazione poi dei residui ossei persistenti o neurolisi del plesso brachiale può essere richiesta. La dilatazione aneurismale dell’arteria succlavia richiede un’accurata osservazione. Occasionalmente, è richiesto il trattamento che usa la ricostruzione dell’innesto per grandi aneurismi o trombosi. Il trattamento della trombosi dell’arteria succlavia si attua con terapia anticoagulante e trombolitica e simultanea decompressione chirurgica.
Traumi della parete toracica Il trauma della parete toracica è comune e può spaziare dalla frattura isolata di una singola costa al torace flagellato. Approssimativamente il 30% dei pazienti presentanti un trauma significativo ha dei danni alla parete toracica71. Le linee guida del corso Advanced Trauma Life Support (vie aeree, respiro, circolazione, disabilità, esposizione) dovrebbero essere sempre seguite nell’assestamento preliminare di questi pazienti23. Questo approccio organizzato aiuta ad escludere danni ai visceri sottostanti come i polmoni, il cuore, il fegato, e la milza, che frequentemente risultano coinvolti nel danno della parete toracica.
Tessuto molle Un brusco trauma della parete toracica comunemente risulta in contusione con un gonfiore localizzato del tessuto e formazione di un ematoma. Nei casi gravi, questi danni possono progredire verso infezioni del tessuto molle che richiedono terapia antibiotica e scissione. Inizialmente, è spesso difficile distinguere tra un danno del muscolo profondo e una frattura ossea, a causa del dolore provocato da questi danni. La radiografia del torace e una TAC toracica possono aiutarci nella diagnosi differenziata. Quando l’enfisema sottocutaneo è palpabile sulla parete toracica dovrebbe essere sospettato il danno alle vie respiratorie o parenchima del polmone e un conseguente pneumotorace o perforazione esofagea. Bruciature circonferenziali alla parete toracica richiedono escarotomia per consentire un’adeguata espansione della parete toracica.
Coste Le fratture costali sono un danno comune dopo un brusco trauma della parete toracica. Una più alta incidenza di fratture viene osservata nell’anziano dovuta alla perdita della compliance della parete toracica da ossificazione della cartilagine costale e osteoporosi. I sintomi inclu-
dono dolore nell’inspirare e senso di tensione localizzato. Radiografie toraciche e costali possono aiutare a confermare la diagnosi nello stato acuto, ma non possono completamente escludere questo danno. Da tre a sei settimane dopo il danno, la formazione di un callo intorno al luogo della frattura si evidenzia ripetendo le lastre. La gestione delle fratture della costa si basa sul numero e sulla posizione dei danni. Le fratture della costa toracica superiore (T1-T5) non sono comuni a causa della posizione relativamente protetta di queste coste sotto la muscolatura della cintura superiore. Le fratture delle prime due coste toraciche in genere si riscontrano per incidenti da alta velocità e possono essere associate con la dissecazione aortica (6%)76. Similmente, le fratture delle coste toraciche inferiori (T11 e T12) sono rare perché le coste sono corte e meno esposte. Frequentemente, le fratture alle coste 11 e 12 sono associate a danni agli organi addominali sottostanti, come la milza, il fegato e il diaframma. Le fratture alle coste dalla 5 alla 10 sono più frequenti. Danni a tre o più coste spesso richiedono l’ospedalizzazione per analgesia e per monitorizzare lo stato respiratorio. Steccare per un improprio controllo del dolore può portare ad atelectasia, secrezioni trattenute e polmonite. Questo è un particolare problema nella popolazione anziana. L’analgesia può essere procurata usando analgesici oppioidi in forma orale, endovenoso o intramuscolare per danni lievi o modesti, o analgesia epidurale o blocco del nervo intercostale per danni più gravi. Una guarigione ritardata o un dolore cronico può essere un problema per pazienti che presentano fratture o dislocazione dell’articolazione costocondrale. Il torace flagellato è un danno unico nel quale le fratture della costa portano ad un’instabile parete toracica che risulta in un movimento paradossale durante la respirazione. I danni devono capitare lungo la stessa costa per produrre il segmento libero flottante. Questo danno scaturisce da un trauma brusco della parete toracica come un impatto diretto verso il volante dell’auto56. La diagnosi di torace flagellato è fatta in base all’esame clinico. La contusione polmonare è il danno associato più comune. Mantenere una ventilazione adeguata è lo scopo della terapia. La stabilizzazione della parete toracica è stata tentata con l’uso di pesi e con legamenti della costa, come pure meccanismi di fissaggio come le spille e le placche. La ventilazione meccanica con la ventilazione in pressione positiva è anche occasionalmente usata per trattare i danni nell’anziano o in quei pazienti con malattie polmonari sottostanti. Alcuni centri riportano un più rapido svezzamento dalla ventilazione meccanica con l’uso di un fissaggio interno2.
Sterno Sebbene relativamente non comuni, i danni sternali possono verificarsi secondariamente ad un brusco trauma del torace anteriore. Comunemente, la frattura dell’articolazione sternomanubriale porta ad un dolore forte e localizzato. Una deformità del profilo può essere palpabile se è avvenuta la dislocazione della frattura dello sterno. La diagnosi è fatta per valutazione clinica con l’assistenza di una radiografia del torace laterale. La stabilizzazione operatoria che usa il fissaggio interno è indicata in danni isolati per ottenere l’analgesia o un miglioramento estetico a lungo termine. La principale preoccupazione dei danni sternali è il potenziale pericolo di danni associati sottostanti che possono mettere in pericolo la vita, come una dissecazione aortica, una contusione cardiaca, e un’effusione pericardiale43. Elettrocardiogrammi seriali con enzimi cardiaci ed ecocardiografia sono comunemente usati per evidenziare questi danni.
Clavicole e scapole Le fratture clavicolari possono essere associate a danni al plesso brachiale o ai vasi succlavi che possono portare alla TOS con una guarigione impropria. Il meccanismo usuale del danno è o un colpo diretto o una compressione alle spalle. Le fratture scapolari sono ferite da alta velocità che sono associate con lesioni al polmone (contusione e pneumotorace) e alle coste (fratture).
Difetti della parete toracica Un difetto nella parete toracica può creare una comunicazione diretta tra lo spazio pleurico e l’esterno del paziente. Se la ferita è di taglia
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sufficiente, si sviluppa uno pneumotorace aperto. L’esame clinico e le lastre possono confermare la diagnosi. Il trattamento comprende la chiusura del difetto con una medicazione e un tubo di drenaggio dell’emitorace affetto. Occasionalmente, un meccanismo a valvola (assorbente la ferita toracica) è creato per mezzo del tessuto molle circostante al difetto della parete toracica, risultando in un collasso del polmone e in uno spostamento paradossale del mediastino. Il conseguente pneumotorace tensivo è un pericolo per la vita a causa del diminuito rendimento cardiaco che accompagna lo spostamento mediastinico. Una decompressione sollecita attraverso il secondo spazio intercostale (linea medioclavicolare) è richiesta, seguita dal posizionamento di un tubo toracico per riportare il mediastino in asse. Molto raramente, è stato osservato un problema di erniazione del polmone attraverso un difetto della parete toracica che porta allo strangolamento. L’erniazione del polmone, che insorge occasionalmente dopo procedure toraciche chirurgiche, è raramente clinicamente sintomatica.
PLEURA Anatomia La cavità pleurica appare tra la quarta e la settima settimana gestazionale ed è solcata dalle splancnopleure e somatopleure, che dopo formano le pleure viscerali e parietali ed individuano le differenze anatomiche nella struttura vascolare, nervosa e linfatica. Lo spazio pleurico è una cavità virtuale fiancheggiante la parete toracica e nella quale sporgono i polmoni. Le pleure viscerale e parietale sono membrane lisce, sierose continue l’una con l’altra all’ilo del polmone e dei legamenti polmonari9. Gli esseri umani hanno uno spazio pleurico diviso o due spazi individuali, diversamente da altri mammiferi, a causa dello sviluppo di mediastino completo. In circostanze normali, lo spazio pleurico contiene solo una piccola quantità di liquido pleurico. La pleura parietale è divisa in quattro aree44. La pleura cervicale o cupola, copre gli apici dell’emitorace e si estende sopra il livello della prima costa per unire il tessuto connettivo più forte conosciuto come fascia di Sibson. La pleura costale fiancheggia la superficie più interna dello sterno, delle coste e vertebre ed è attaccata alla parete toracica per mezzo della fascia endotoracica, uno strato di tessuto connettivo libero. La pleura mediastinica copre il pericardio ed altre strutture mediastiniche. La pleura diaframmatica fiancheggia il diaframma, dove è saldamente contenuta al tendine centrale del diaframma. Essa forma il pavimento della cavità pleurica. La pleura viscerale copre entrambi i polmoni e segue tutte le fenditure. Gli spazi pleurici si oppongono uno all’altro anteriormente all’angolo sternale, ma divergono per accogliere il cuore. In condizioni normali, le membrane pleuriche parietale e viscerale sono separate per mezzo di un sottile strato di fluido, che funziona da lubrificante e trasmette le forze del respiro tra il polmone e la parete toracica9. Questo fluido è formato da un ultrafiltrato del plasma, ma contiene molecole secrete dalle cellule mesoteliali della pleura che hanno proprietà tipo surfattante. La pleura parietale ottiene la sua provvista di sangue arterioso dalle arterie sistemiche, includenti l’intercostale posteriore, la mammaria interna, la mediastinica anteriore e la frenica superiore. Il suo drenaggio è attraverso venule e corrispondenti vene sistemiche. La doppia provvista di sangue della pleura viscerale è sia sistemica che polmonare. Tipicamente, i capillari polmonari formano una rete subpleurica per la pleura viscerale. Tuttavia, la fibrosi e l’infiammazione incrementano il contributo dei rami radicolari delle arterie bronchiali per la provvista arteriosa pleurica viscerale. Il drenaggio venoso avviene solo per mezzo delle vene polmonari a bassa pressione. Il drenaggio linfatico della pleura parietale avviene nei linfonodi regionali, inclusi i nodi intercostale, mediastinici e frenici. I vasi linfatici pleurici viscerali formano un plesso subpleurico quando si mescolano con i vasi linfatici superficiali del polmone. Questo plesso in seguito si drena nei linfonodi mediastinici35, 41. La parete parietale è riccamente innervata per mezzo dei nervi intercostali, eccetto le pleure mediastiniche e quelle parietali centrodiaframmatiche, che sono innervate per mezzo dei nervi frenici. La pleura viscerale è insensibile ed è innervata per mezzo dei rami vagali e del sistema simpatico.
Effusioni pleuriche Il movimento del fluido attraverso le membrane pleuriche è complicato, ma in generale è governato dalla legge di Starling sullo scambio capillare. Questa suggerisce che il flusso di fluido è controllato per mezzo del bilancio sia della pressione oncotica che di quella idrostatica all’interno dei capillari pleurici e dello spazio pleurico. La differenza della pressione di rete muove principalmente il fluido dalla pleura parietale nello spazio pleurico62. Da cinque a dieci litri di fluido oltrepassano lo spazio pleurico in un periodo di 24 ore. Comunque, la quantità di fluido all’interno dello spazio pleurico normale è proprio poca58. Il bilancio delle forze favorisce il riassorbimento del fluido dalla cavità pleurica attraverso la pleura viscerale. In ogni modo, in condizioni fisiologiche, la maggior parte del riassorbimento del fluido pleurico avviene per via dei vasi linfatici della pleura parietale perché le proteine che entrano nello spazio pleurico non possono entrare nei capillari pleurici viscerali relativamente impermeabili. La pleura parietale, con i suoi vasi linfatici, ha un’enorme capacità per la rimozione sia delle proteine che del fluido9. In aggiunta, questa omeostasi pleurica è colpita da altri fattori, includenti la gravità, la viscosità del fluido pleurico, lo spessore della membrana pleurica, e la distribuzione dei siti del drenaggio linfatico attraverso la pleura parietale44. Anche un piccolo sbilancio di accumulo e di assorbimento del fluido pleurico può portare allo sviluppo di un’effusione pleurica. I meccanismi di questo sbilancio includono: (1) pressione idrostatica incrementata, (2) pressione negativa intrapleurica incrementata, (3) permeabilità capillare aumentata, (4) pressione oncotica del plasma diminuita, e (5) drenaggio linfatico diminuito o interrotto26, 85. Approssimativamente sono necessari 300 ml di liquido per l’allargamento dell’angolo costofrenico visibile all’esame radiografico. Almeno 500 ml di effusione sono necessari per una scoperta al momento dell’esame clinico59. Le effusioni pleuriche vengono classificate come trasudati o essudati basati sulle concentrazioni proteica e della lattato deidrogenasi (LDH). Effusioni trasudative sono il risultato di un cambiamento del bilancio del fluido nello spazio pleurico. Effusioni essudative suggeriscono la rottura o la perdita dell’integrità della pleura o dei vasi linfatici. Un’effusione è considerata essudativa se rispetta uno dei seguenti criteri47: Proteina del fluido pleurico/proteina sierica > 0,5 LDH del fluido pleurico/LDH sierico > 0,6 LDH del fluido pleurico/siero normale 1,67 volte L’eziologia delle effusioni pleuriche è proprio varia. Alcune delle molte cause è elencata nelle Tabelle 53-3 e 53-4.
Benigni Molte, ma non tutte le effusioni pleuriche benigne sono trasudati. Con il cronicizzarsi, tuttavia, anche le effusioni inizialmente trasudate possono divenire essudate. Le effusioni trasudate benigne tendono ad essere liberamente fluttuanti e dipendentemente a strati. Le effusioni pleuriche benigne, non infettive dovrebbero essere drenate completamente con toracentesi per la diagnosi. Il trattamento di queste effusioni è diretto verso il trattamento della malattia sottostante, come un’ascite o un’insufficienza cardiaca congestizia32, 46. Le effusioni pleuriche benigne ricorrenti non sono comuni e dovrebbero essere trattate in modo aggressivo. Ripetere le toracentesi può portare a buon fine. La gestione medica delle cause sottostanti dovrebbe essere massimizzata. Nonostante questi sforzi, alcune effusioni pleuriche tendono a ripresentarsi e causano sintomi di dispnea o dolore toracico o pesantezza. La toracostomia con tubo o drenaggio torascopico con o senza pleurodesi chimica poi è assicurata. L’inserzione di un tubo toracico è compiuta in modo tale che (tubo toracico angolato, sito di bassa inserzione) il drenaggio è completo quanto TABELLA 53-3. Eziologia delle effusioni trasudate Insufficienza cardiaca congestizia Cirrosi Sindrome nefrotica Condizioni ipoalbuminemiche
Ritenzione del fluido / sovraccarico Embolia polmonare Collasso lobare Sindrome di Meigs
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TABELLA 53-4. Eziologia delle effusioni essudate MALIGNE Carcinoma broncogenico Carcinoma metastatico Linfoma Mesotelioma Adenocarcinoma pleurico INFETTIVE Batteriche/parapneumoniche Empiema Tubercolosi Fungine Virali Parassitarie RELATIVE A MALATTIE COLLAGENO-VASCOLARE Artrite reumatoide Granulomatosi di Wegener Lupus eritematoso sistemico Sindrome di Churg-Strauss RELATIVE A MALATTIE ADDOMINO-GASTROINTESTINALI Perforazione esofagea Ascesso subfrenico Pancreatite/pseudocisti pancreatica Sindrome di Meigs ALTRE Chilotorace Uremia Sarcoidosi Innesto di bypass all’arteria postcoronaria Terapia postradiazione Trauma Sindrome di Dressler Embolia polmonare con infarto Asbestosi correlata
possibile. La pleurodesi può essere compiuta attraverso il tubo toracico una volta che i rendimenti del tubo sono diminuiti a meno di 150200 ml al giorno. Poiché le tetracicline non possono essere a lungo usate per questo scopo, devono essere usate delle alternative, che sono ugualmente valide31, 81. Le doxicicline e le minocicline possono essere instillate attraverso il tubo toracico, così come mettere talco sterile in forma di impasto liquido. Tipicamente vengono instillati 300 mg di doxicicline o da 2 a 5 gr di talco in 100 fino a 200 ml di soluzione salina, ed il tubo toracico è clampato alla sua estremità distale. Il paziente viene girato ad intervalli di un’ora per favorire la distribuzione, e poi il tubo toracico è ricollegato all’aspirazione. Il drenaggio torascopico delle effusioni con pleurodesi chimica intraoperatoria è attualmente largamente usato con eccellenti risultati24, 107. Il talco o le doxicicline possono essere insufflati nella forma in polvere per coprire tutte le superfici pleuriche. Questa procedura ha il vantaggio aggiunto di essere diagnostica in quell’effusione pleurale le cui cause sono indiagnosticate. La procedura richiede anestesia generale con separazione polmonare, e non tutti i pazienti sono dei buoni candidati (Fig. 53-6). La toracoscopia o la toracotomia con pleurodesi meccanica o pleurectomia è riservata solo per le effusioni più ostinate. Un’effusione pleurica cronica può causare intrappolamento polmonare e non essere sensibile a procedure che non siano la toracotomia con decorticazione. Quindi una pronta attenzione è raccomandata per tutte le effusioni pleuriche benigne.
Maligno Il carattere maligno è una causa comune dell’effusione pleurica. La maggior parte delle effusioni pleuriche maligne sono essudative. Esse sono il secondo processo effusivo essudativo più comune. Il cancro metastatico del polmone e del seno sono le malignità più comuni che causano effusioni maligne. Il carcinoma metastatico delle ovaie non è comune. I linfomi sono un’importante causa di effusione maligna ed incidono dal 10 al 14% di tutte le effusioni pleuriche maligne.
L’effusione pleurica maligna è un’effusione con citopatologia positiva. Non tutte le effusioni pleuriche associate a malignità sono causate da coinvolgimento pleurico metastatico o diretto. Esistono altri meccanismi per il loro sviluppo (ostruzione bronchiale o linfatica, ipoproteinemia, ed accumulo simpatico da coinvolgimento infradiaframmatico)18, 31, 34. Sebbene una ripetuta valutazione citologica di un’effusione pleurica raggiunga degli alti valori prognostici positivi e negativi, le limitazioni sono importanti. È inattendibile per stabilire una diagnosi di linfoma. L’infiammazione rende l’esame citologico difficile e inaccurato. Le cellule mesoteliali reattive e maligne hanno un’apparenza simile. L’effusione pleurica maligna è meglio trattata con una combinazione di trattamenti della malattia sottostante (se individuabile) ed intervento specifico sull’effusione stessa. Una toracentesi iniziale completa dell’effusione maligna sospetta dovrebbe essere eseguita per propositi diagnostici (tipo di effusione, espansibilità del polmone) e terapeutici. Se l’effusione si riaccumula, è indicato ripetere la toracentesi, l’inserzione del tubo toracico, o il drenaggio tramite chirurgia toracica video-assistita (VATS). La toracentesi può essere appropriata se il paziente è minimamente sintomatico, o sintomatico ma in attesa di pronto responso da altra terapia, o se è in chemioterapia ed è controindicata l’inserzione del tubo toracico (neutropenia), o non è un buon candidato per un approccio più aggressivo a causa di una malattia comorbida o stadio di malignità. Un catetere di drenaggio pleurico permanente (Hickman, Groshong) può facilitare una ripetuta toracentesi in pazienti ambulatoriali. La toracostomia con tubo o drenaggio VATS dell’effusione maligna non solo permette continui svuotamenti dello spazio pleurico, con apposizione pleurica parietale e viscerale e possibile aderenza, ma permette anche la pleurodesi chimica o meccanica, il drenaggio VATS ha l’aggiunto beneficio di ottenere una biopsia diagnostica definitiva se l’effusione pleurica è data da una causa indeterminata18 (Fig. 53-7). Yim et al.110 hanno riportato la loro esperienza con la gestione toracoscopica (VATS) delle effusioni pleuriche maligne nel 1996. Sessantanove pazienti furono trattati senza mortalità o complicazioni intraoperatorie; l’insufflamento del talco per prevenire la recidiva ebbe successo nel 94% dei casi. I trattamenti locali delle effusioni maligne non interessa il processo sistemico della malattia, ma può dare un significativo sollievo ai sintomi. Le complicazioni di questi trattamenti includono l’emotorace, la sepimentazione del fluido, l’empiema, il fallimento della pleurodesi con recidiva dell’effusione, e l’intrappolamento polmonare causato da un polmone inespandibile. La pleurotomia aperta chirurgica e la pleurodesi dovrebbero essere riservate a quei pazienti con i quali hanno fallito altre terapie e che hanno una ragionevolmente lunga aspettativa di vita.
Empiema L’empiema è un’infezione suppurativa o piogena dello spazio pleurico. Gli empiemi sono essudativi per natura; essi sono il più comune tipo essudativo di effusione pleurica. Possono essere classificati in tre categorie basate sulla cronicità del processo della malattia. La fase acuta è caratterizzata da effusione pleurica di bassa viscosità e conta cellulare. La fase di transizione o fibrinopurulenta, che può iniziare dopo 48 ore, è caratterizzata da un incremento dei globuli bianchi nell’effusione pleurica. L’effusione è torbida, comincia ad alveolizzare, ed è associata con deposizione di fibrina sulla pleura parietale e viscerale e progressivo intrappolamento del polmone. La fase cronica o organizzativa inizia dopo poco meno di 1 o 2 settimane ed è associata con una crescita interna dei capillari e fibroblasti nella corteccia pleurica e polmone inespansibile. Un empiema può iniziare per contaminazione diretta dello spazio pleurico attraverso ferite del torace (da trauma o chirurgiche), o spandimento ematologico (batteriemia o sepsi), per diretta estensione dall’infezione parenchimale del polmone (parapolmonitica o postpolmonitica), per rottura di un ascesso intrapolmonare o cavità infetta, o per estensione dal mediastino (perforazione esofagea). Più spesso gli empiemi sono il risultato di un processo infettivo primario nel polmone. Storicamente, queste infezione erano comunemente dovute allo Streptococcus o Pneumococcus pneumoniae: oggigiorno organismi gram-negativi ed anaerobici sono cause comuni di empiema. L’empiema tubercolare ha avuto una recente riesacerbazione32.
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C Figura 53-6. A,Radiografia toracica mostrante effusione pleurica di destra dopo colecistectomia laparoscopica. B,TAC mostrante effusione infiammatoria complicata (loculata). C,TAC da periodo postoperatorio,dopo debridment toracoscopico e decorticazione; da notare la locazione del tubo toracico basilare. D, Radiografia da followup dopo risoluzione completa.
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La maggior parte dei pazienti con empiema in fase acuta o di transizione presenta i sintomi della propria infezione primaria del polmone (tosse, febbre, produzione di espettorato), seguiti dai sintomi dell’effusione pleurica (dolore al torace e dispnea) e malattie sistemiche (anoressia, malessere, e sudore). La febbre da empiema può essere molto alta. Senza intervento, ne deriverà un corso settico. La radiografia del torace mette in evidenza un’effusione pleurica; la CT toracica può dimostrare un’effusione complicata con alveolizzazioni e un’apparizione eterogenea verso l’effusione. Il trattamento dell’empiema dipende dalla sua fase, ma coinvolge l’identificazione e il trattamento sistemico (antibiotici) dell’organismo causante e pieno drenaggio dello spazio pleurico. Nelle fasi acuta e fibrinopurulenta precoce, la toracentesi completa può essere sia diagnostica che terapeutica. La somministrazione prioritaria degli antibiotici può condurre ad una tappa sterile, ma la macchia di Gram (organismi), la conta delle cellule (predominanza di leucociti polimorfofunzionali nell’empiema batterico e predominanza linfocitica nell’empiema tubercolotico), la chimica (proteine, LDH, amilasi, e glucosio) e il PH (<7,3) tutto può essere utile per stabilire la diagnosi.
La toracostomia a tubo può essere indicata per il drenaggio pleurico se la toracentesi fallisce o l’empiema è progredito oltre le sue prime fasi. L’inserimento del tubo toracico, tuttavia, può essere inefficace se l’empiema è divenuto alveolizzato o organizzato (Fig. 53-8). Il drenaggio dell’empiema VATS con debridement pleurico precoce ha l’ulteriore vantaggio di un drenaggio pleurico più completo per le alveolizzazioni. L’espansione piena del polmone e la prevenzione di complicazioni è la meta dell’intervento procedurale. Occasionalmente, un drenaggio con catetere guidato radiologicamente può essere un’utile appendice a queste procedure chirurgiche. La toracotomia con frammentazione o decorticazione formale nell’empiema situato lateralmente è riservata in caso di fallimento dei trattamenti con sepsi persistente. Le complicazioni dell’empiema includono l’empiema necessitatis (decompressione spontanea del pus attraverso la parete toracica), l’empiema cronico (con polmone intrappolato), osteomielite o condrite delle coste o vertebre, pericardite, mediastinite, lo sviluppo di una fistula broncopleurica, o un’infezione disseminata del sistema nervoso centrale. L’empiema cronico è il risultato del fallimento nel riconoscere o trattare propriamente una polmonite acuta o un empiema acuto, o il falli-
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Figura 53-7. A e B, Radiografia toracica laterale posteroanteriore mostrante effusione pleurica maligna di sinistra. C e D,TAC cuts dopo drenaggio chirurgico toracico video assistito (VATS) e pleurodesi al talco.
mento (o l’incompletezza) di un intervento precoce, e generalmente è associato con l’intrappolamento del polmone per mezzo di una spessa scorza pleurica o fibrotorace. Questo processo può cominciare al più presto nell’arco di 1 o 2 settimane e al più tardi nel giro di 6 settimane dopo l’attacco della malattia acuta. L’empiema cronico può sembrare un’altra malattia sistemica con sintomi di anoressia, perdita di peso, e letargia. La debilitazione è sia un fattore contribuente che un risultato finale di questa malattia. L’anemia è un segno comune. Con l’empiema cronico, la radiografia del torace dimostra l’opacizzazione dell’emitorace affetto, particolarmente lateralmente ed inferiormente, dove la pleura ispessita è a ridosso del polmone compresso. Gli interspazi sono ristretti e l’emitorace diviene contratto. Una scansione CT del torace è utile per definire l’estensione dell’ispessimento della pleura, l’esatta locazione della cavità dell’empiema, e per escludere un’altra malattia parenchimale associata. Gli approcci chirurgici aperti per l’empiema cronico includono varianti della toracostomia aperta con resezione della costa o toracotomia piena con evacuazione dell’empiema e decorticazione del polmone19. La procedura appropriata dipende dallo stato generale del paziente e dalle comorbidità. Il drenaggio aperto comprende la rimozione di una porzione della costa o coste e la porzione principalmente dipendente della cavità dell’empiema. Il pus viene evacuato. Questo spazio può essere drenato con un tubo, fasciato (finestra toracica), irrigato, o rivestito con un lembo di pelle mobilitato per prevenire la chiusura (lembo di Eloesser). Il drenaggio aperto in genere consente alla
cavità di contrarsi ed eventualmente di obliterarsi, anche se per questo occorrono molti mesi. La chiusura dello spazio del lembo di muscolo trattenuto può essere un’opzione in pazienti selezionati. L’evacuazione dell’empiema e la decorticazione è indicata in pazienti relativamente giovani che sono per il resto in buona salute e senza una significativa malattia parenchimale del polmone sottostante. La resezione della scorza ispessita o corteccia sulla parete toracica e sul polmone permette l’espansione del polmone cronicamente collassato. La risoluzione della sepsi (prima) e il miglioramento della funzione polmonare (dopo) sono i risultati attesi da questa procedura chirurgica. Spesso è necessaria la resezione extrapleurica della pleura parietale. Occasionalmente, la pleuropneumonectomia è indicata nell’empiema con sottostante polmone distrutto (tubercolosi o bronchiettasie).
Chilotorace Il chilotorace è un accumulo di linfa all’interno dello spazio pleurico. L’incidenza del chilotorace è probabilmente incrementata a causa del numero delle procedure toraciche chirurgiche e dei traumi del torace in continuo aumento. Caratteristicamente il chilotorace è un fluido bianco simile al latte che contiene un’elevata concentrazione di grassi emulsionati (trigliceridi, chilomicroni) e una predominanza linfocitica alla conta cellulare32. Comunque, dipendendo dallo status nutrizionale e dietetico del paziente, l’effusione può essere solo debolmente
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Figura 53-8. A,Radiografia toracica mostrante effusione pleurica di sinistra 1 anno prima del trattamento. B, Radiografia toracica con progressione del processo pleurico sinistro dopo 2 mesi dal trattamento. C, Radiografia toracica dopo l’inserzione del tubo toracico per empiema cronico; notare il polmone sinistro inespansibile. D e E,TAC mostranti il polmone sinistro inespansibile e lo spazio basilare con liquido residuo.
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opaca o addirittura di colore bianco. Il chilotorace insorge quando i contenuti del dotto toracico si svuotano nello spazio pleurico. È più comune nel lato sinistro a causa dell’anatomia del dotto toracico. Le cause sottostanti del chilotorace sono numerose (Tab. 53-5). I sintomi del chilotorace possono imitare gli effetti di un’effusione pleurica (dispnea, dolore toracico, fatica), essere attribuiti ad una malattia sottostante (cause infettive o neoplastiche), o possono essere il risultato di effetti cronici metabolici di una fessura del dotto toracico (perdita di grasso, proteine, anticorpi, e vitamine liposolubili). Le perdite del volume del fluido possono essere ampie (>3 l /die) e producono instabilità emodinamica se non adeguatamente rimpiazzate. Seguendo la diagnosi, la gestione del chilotorace consiste inizialmente in un drenaggio toracostomico a tubo (inserzione del tubo toracico)
con una completa ri-espansione del polmone e misure di supporto come una dieta a basso contenuto di grassi o totalmente senza grassi integrata con trigliceridi a catena media e un rimpiazzo aggressivo dei liquidi, elettroliti, e correzioni nutrizionali. Spesso, queste misure sono sufficienti per promuovere la chiusura della fistola pleurica del dotto toracico. Se il chilotorace è causato da una malignità, può essere necessario in primis il trattamento della neoplasia. La radioterapia del mediastino si è rivelata utile nel gestire il chilotorace secondario ad un linfoma. Misure conservative per il trattamento del chilotorace sono generalmente mantenute per 1 o 2 settimane. Se l’effusione chilosa non risponde a questa gestione, è indicato l’intervento chirurgico19. Le procedure più comuni sono la legatura del dotto toracico o legatura di massa del tessuto allo iato diaframmatico (generalmente attraver-
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TABELLA 53-5. Eziologia del chilotorace TRAUMATICO (TORACE E COLLO) Brusco Penetrante IATROGENO Cateterizzazione, particolarmente della vena succlavia Postchirurgica Recisione dei linfonodi cervicali/sovraclavicolari Dissezioni radicali linfonodali del collo Dissezioni radicali linfonodali del torace Esofagectomia Lobectomia o pneumonectomia Resezione del tumore mediastinico Riparazione dell’aneurisma toracico Simpatectomia Chirurgia di cardiovascolarità congenite NEOPLASMI Linfoma Cancri del polmone Cancri esofagei Malignità mediastiniche Carcinomi metastatici INFETTIVI Linfadenosi tubercolare Mediastinite Linfangite ascendente ALTRI Linfangioleiomiomatosi Trombosi venosa CONGENITI
so una toracotomia di destra) o una chiusura diretta della lesione del dotto. L’instillazione di olio d’oliva o crema per via nasogastrica al momento dell’operazione può aiutare ad identificare il dotto e l’area di infiltrazione. Raramente, la pleurectomia e la pleurodesi sono delle utili aggiunte a queste procedure chirurgiche.
Pneumotorace Il pneumotorace è l’accumulo di aria all’interno dello spazio pleurico. Gli pneumotoraci possono essere spontanei o insorgere secondariamente ad un evento traumatico, chirurgico, terapeutico, o collegato ad una malattia. Uno pneumotorace comprime i tessuti del polmone e riduce la compliance polmonare, i volumi ventilatori, e la capacità di diffusione. Queste conseguenze fisiopatologiche dipendono principalmente dall’entità del pneumotorace e dalle condizioni del polmone sottostante. Se l’aria entra nello spazio pleurico ripetutamente (come con l’inspirazione) ed è incapace di riuscirne, si sviluppa una pressione positiva nello spazio pleurico, causando la compressione dell’intero polmone, spostamento del mediastino e del cuore, ed una grave compromissione respiratoria con collasso emodinamico. La situazione è nominata pneumotorace iperteso e richiede un trattamento decompressivo immediato. Può essere il postumo di un pneumotorace derivante da varie cause. Il pneumotorace può essere classificato come mostrato nella Tab. 536. Un pneumotorace primario spontaneo insorge senza cause conosciute o evidenza di una malattia polmonare diffusa o da bolle d’aria subpleuriche71, 86. Un pneumotorace spontaneo secondario insorge come il risultato di un processo polmonare sottostante che predispone al pneumotorace. Pneumotoraci iatrogeni sono comuni e possono essere causati da una toracentesi, una cateterizzazione centrale venosa, da chirurgia, ventilazione meccanica, o biopsia diagnostica del polmone. I pazienti con pneumotorace più comunemente presentano dolore del torace. Questo è spesso acuto e pleuritico e può condurre ad un grave imbarazzo respiratorio o diventare sordo e persistente. La dispnea è il secondo sintomo più comune nei pazienti con pneumotorace. Sintomi meno comuni includono tosse non produttiva e ortopnea. La diagnosi di pneumotorace primario spontaneo in genere viene stabilita dalla storia e dall’esame clinico e confermata con la radiogra-
fia del torace. I pazienti sono spesso uomini dai 25 ai 40 anni d’età. Se il pneumotorace è meno del 25% la conclusione fisica può essere normale. Questa include una diminuita escursione toracica ed una iperrisonanza percuotendo la parte affetta. I suoni respiratori diminuiscono fino all’assenza. Raramente un enfisema sottocutaneo può essere palpato o un pneumomediastino auscultato all’esame cardiaco63. Usualmente un pneumotorace è visto su una radiografia standard del torace posteroanteriore con distacco della pleura viscerale dalla pleura parietale per l’aria nello spazio pleurico. L’aria appare iperlucente con segni polmonari assenti. Ad una radiografia del torace in fine espirazione può apparire che la taglia del pneumotorace sia incrementata a causa della riduzione del volume del polmone durante l’espirazione forzata. Riconoscere un pneumotorace può essere difficile in radiografia toracica semisdraiata o supina ottenuta in trauma o in pazienti critici a causa sia della posizione degli ultimi spazi pleurici dipendenti (anteriore, subdiaframmatico), e sia delle conclusioni radiologiche associate. Anche i pazienti con malattia bollosa possono avere la radiografia toracica difficile da interpretare; può così essere utile, in queste situazioni, una CT toracica. L’uso di routine dello scanning CT in pazienti con pneumotorace spontaneo primario non è assicurato a causa della conferma che delle bolle d’aria apicali non cambiano le raccomandazioni del trattamento. L’insorgere di bolle d’aria e di bolle in questi pazienti è stato riscontrato essere più grande dell’85% in serie chirurgiche più recenti87. Il trattamento di un pneumotorace spontaneo che si verifica per la prima volta dipende dalla taglia del pneumotace, associata con i sintomi e con la storia polmonare. Piccoli pneumotoraci (< 20%) stabili possono essere monitorati se i pazienti hanno pochi sintomi. Il follow-up di un pneumotorace dovrebbe includere una radiografia toracica per accertare la stabilità nell’arco delle 24-48 ore. Un pneumotorace non complicato dovrebbe riassorbirsi con una percentuale approssimativa dell’1% al giorno. Indicazioni per l’intervento includono pneumotorace progressivo, espansione polmonare ridotta, o sviluppo dei sintomi. Pneumotoraci moderati (da 20 a 40%) ed estesi (>40%) quasi sempre sono associati con sintomi persistenti che causano limitazioni fisiche e richiedono un intervento. L’aspirazione semplice con ago del pneumotorace può alleviare i sintomi e può promuovere rapidamente la riespansione polmonare86. Può anche aiutare a determinare se la fistola iniziale che ha causato il pneumotorace si è chiusa o se c’è una fessura d’aria che richiede l’inserzione del tubo toracico. Il metodo è eseguito usando il kit standard per la toracentesi ed anche o una bottiglia svuotata o un’aspirazione manuale per via di un rubinetto a tre vie e una siringa. L’ago è generalmente collocato o anteriormente o lateralmente. Può essere ripetuto o un tubo toracico o un catetere ad ago /sistema di drenaggio toracico di sfogo può essere inserito. Questo comporta un’eccellente gestione del pneumotorace TABELLA 53-6. Classificazione del pneumotorace SPONTANEO Primario Secondario Malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) Malattia bollosa Fibrosi cistica Cisti congenita correlata alla Pneumocystis Fibrosi polmonare idiopatica (IPF ) Embolia polmonare Catameniale Neonatale TRAUMATICO Penetrante Brusco IATROGENICO Ventilazione meccanica Toracentesi Biopsia del polmone Cateterizzazione venosa Postchirurgica ALTRI Perforazione esofagea
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iatrogeno dopo un accesso venoso centrale o una biopsia ad ago del polmone. Questo approccio cura conservativamente un pneumotorace chiuso ed identifica quelli con una fessura d’aria attiva per inserzione del tubo toracico. La decompressione con ago in urgenza per pneumotorace iperteso è eseguita sulla parte affetta collocando un ago di calibro 18 o un angiocatetere nell’emitorace alla linea mediaclavicolare nel secondo spazio intercostale anteriore. Questa manovra di emergenza dà sollievo alla tensione creata all’interno del torace. Essa non cura il pneumotorace; è richiesta una seguente inserzione del tubo toracico. La toracostomia con tubo (inserzione del tubo toracico) e il drenaggio subacqueo a sifone sono i principali sostegni del trattamento del pneumotorace spontaneo. Una piena riespansione del polmone, anche in presenza di una continua fessura, può essere portata a termine con l’applicazione di un’aspirazione al sistema di drenaggio toracostomico. La collocazione classica per l’inserzione del tubo toracico è la stessa per la decompressione ad ago di emergenza, perché il tubo può essere inserito velocemente e facilmente senza la necessità di posizionare il paziente. L’approccio preferenziale è attraverso il quarto, il quinto, o il sesto spazio intercostale nel mezzo della linea ascellare anteriore. Questo può essere fatto sotto anestesia locale impiegando blocchi costali o sotto sedazione intravenosa conscia. Il tubo toracico dovrebbe essere diretto sopra l’apice dell’emitorace. Molta cura deve essere presa per evitare il collocamento di un tubo toracico. La dilatazione pleurica digitale è raccomandata per confermare l’entrata nella cavità toracica, apprezzare qualsiasi adesione, e permettere il passaggio del tubo toracico senza il bisogno di una sonda, che può causare danni al polmone o ad altre strutture intratoraciche. Il catetere ad ago /il sistema di drenaggio toracico di sfogo possono essere impiegati per il trattamento del pneumotorace50. Questo sistema è comparabile ad un tubo toracico e ad un sistema di drenaggio, sebbene il tubo sia di diametro più piccolo e sia inserito per mezzo della tecnica di Seldinger o sonda. La fine del drenaggio per catetere ad ago è modificata per essere completamente compatibile con i molti sistemi di drenaggio subacquei a sifone disponibili. Molti kits includono anche una valvola di Heimlich (disponibile anche separatamente), che può essere usata in congiunzione con o un drenaggio cateterico o un convenzionale tubo toracico. La valvola di Heimlich il sifone toracico funziona come valvola a senso unico che lascia uscire l’aria dall’emitorace, simile a sifone subacqueo. I pazienti possono essere dimessi con queste in loco, per poi rimuoverle in seguito.
A
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Le complicanze dell’inserzione del tubo toracico per pneumotorace non sono frequenti, ma includono la lacerazione del vaso intercostale, la lacerazione del polmone, collocamento intrapolmonare del tubo polmonare, ed infezione. L’edema polmonare da riespansione è una rara complicazione che può essere vista dopo il trattamento del pneumotorace. Per la prima volta fu riportata da Carlson e colleghi15 nel 1958 in questa cornice. I fattori di rischio per questa complicazione non sono stati ben identificati. Sebbene l’edema polmonare da riespansione venga considerato secondario ad un improvviso incremento nella permeabilità capillare, l’esatto meccanismo di questa aumentata permeabilità è sconosciuto. Sono stati riportati molti casi dopo una rapida riespansione del polmone. Una fessura d’aria può essere presente per un variabile lasso di tempo dopo una toracostomia a tubo. Se la fessura persiste per più di 72 ore o il polmone non è completamente riespanso, l’intervento chirurgico è garantito. Il pneumotorace spontaneo primario tende a ricorrere con una frequenza progressiva dopo ogni episodio. Questo rischio è nell’ordine del 25-30%. La chirurgia è raccomandata per una recidiva o uno sviluppo di un pneumotorace controlaterale. L’intervento chirurgico per un pneumotorace che si manifesta per la prima volta è raccomandato in situazioni che includono pneumotoraci simultanei bilaterali, pneumotorace completo (100%), pneumotorace iperteso, riserva cardiopolmonare al limite, ed in pazienti con professioni o attività ad alto rischio comprendenti significative variazioni della pressione atmosferica, come piloti o sommozzatori. La chirurgia per le complicanze del pneumotorace (empiema, emotorace, o pneumotorace cronico) è anche raccomandata in pazienti con pneumotorace spontaneo alla prima manifestazione. La chirurgia per il pneumotorace spontaneo primario si è evoluta negli ultimi anni dalla toracotomia aperta (ascellare o posterolaterale) ad un approccio minimamente invasivo videoassistito38,51 (Fig. 53-9). La chirurgia eseguita è identica, a dispetto della differenza di approccio. Le bolle apicali possono essere rimosse (pleurectomia), raschiate (pleurodesi meccanica), o trattate con talco o con agenti simili alle tetracicline (pleurodesi chimica o pudrage). La percentuale di recidive per queste procedure, eseguite aperte o chiuse, è meno del 5%. Naunheim e colleghi59a hanno riportato i loro risultati su 113 pazienti consecutivi trattati con bollectomia VATS e pleurodesi nel 1995. La loro percentuale di ricadute era del 4%. Più importante, essi hanno riscontrato, con questo approccio, un tempo di drenaggio ridotto, meno complicanze e una minore permanenza ospedaliera. I pazienti hanno anche avuto con questa procedura un’alta percentuale di approvazione.
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Figura 53-9. A, Radiografia toracica dimostrante un pneumotorace spontaneo destro. Da notare la cicatrizzazione apicale sinistra da precedente chirurgia per pneumotorace spontaneo di sinistra. B, Radiografia toracica dopo blebectomia toracoscopica e pleurectomia apicale.
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Le opzioni di trattamento per pneumotorace spontaneo primario e secondario sono simili. Tuttavia, i pazienti con pneumotorace secondario sono generalmente debilitati dal punto di vista respiratorio e possono avere altre malattie comorbide significanti10. Il trattamento con sola toracostomia a tubo ha un’elevata percentuale di ricaduta. I trattamenti effettivi dovrebbero essere personalizzati, ma dovrebbero includere pleurodesi chimica o chirurgica in combinazione con una completa riespansione del polmone ed un’effettiva chiusura della fessura.
Mesotelioma Il mesotelioma è una rara neoplasia che insorge da cellule mesoteliali fiancheggianti la pleura viscerale e parietale e che può presentarsi in modo diffuso o localizzato. La variante localizzata è molto rara e in genere si presenta come tumori incapsulati, ben definiti che non sono associati all’esposizione all’asbesto. Tipicamente, le lesioni vengono diagnosticate come una massa asintomatica alla radigrafia toracica. La resezione chirurgica completa è il trattamento da preferire. La variante diffusa si presenta come un tumore localmente aggressivo che è associato comunemente con l’esposizione all’asbesto (75%)55. È stato riportato un lungo periodo di latenza tra l’esposizione all’asbesto e lo sviluppo della malattia77. Sebbene il solo fumo non sia riportato come fattore di rischio, sono stati riscontrati altri fattori come una radioterapia e varie esposizioni da lavoro55. Recentemente, un’associazione tra il virus scimmiesco 40 (SV 40) e il mesotelioma è stata studiata68, 69. La presentazione clinica di un paziente con mesotelioma pleurico maligno diffuso (MPM) è variabile; quindi è essenziale una completa valutazione clinica. La dispnea secondaria ad un’effusione pleurica o incassamento del polmone e dolore toracico da infiltrazione tumorale nella parete toracica e negli organi adiacenti sono i sintomi riportati più comuni. Sintomi non specifici come la perdita di peso, anoressia, sudori notturni, debolezza, sono stati notati frequentemente. I segni fisici variano a seconda dello stadio del neoplasma. Può essere notato subito, nella malattia, una diminuzione dei suoni respiratori secondari all’effusione pleurica. Negli stadi avanzati della malattia, può essere identificato un tumore invasivo della parete toracica e dell’addome o un coinvolgimento nodale. I tests radiografici come la radiografia toracica, CT del torace, e MRI giocano un ruolo maggiore nella valutazione di un paziente con mesotelioma. Dipendente dall’estensione della malattia, la scoperta della lastra toracica può essere decisamente variabile. Tipicamente, la radiografia toracica dimostra un ispessimento pleurico con o senza effusione pleurica. La CT toracica e MRI sono particolarmente efficaci nel determinare la presenza di una malattia avanzata, come il coinvolgimento transdiaframmatico o l’invasione degli organi mediastinici73. Anche l’ecocardiografia si rivela utile nello scoprire un’invasione pericardica. In futuro, anche la tomografia ad emissione positronica potrà essere un utile strumento nel determinare l’estensione tumorale. Un vario numero di tecniche è usato per confermare la diagnosi di MPM, inclusa la toracentesi dell’effusione pleurica e la biopsia pleurica (aperta, VATS, e chiusa)27, 101. La biopsia aperta o VATS fornisce il miglior metodo per ottenere un esempio di tumore sufficiente per distinguere il mesotelioma da altri tumori come l’adenocarcinoma e per determinare il subtipo specifico di MPM. Frequentemente, sono richieste tecniche immunoistochimiche e il microscopio elettronico per confermare la diagnosi di MPM95. Microscopicamente, il mesotelioma maligno si origina da cellule mesoteliali che fiancheggiano la cavità pleurica. Tre subtipi istologici di mesotelioma sono stati identificati; questi sono l’epiteliale, il sarcomatoso e l’istologico misto98. Il subtipo istologico è stato dimostrato colpire drammaticamente i sopravvissuti, con l’istologia epiteliale avente una prognosi più favorevole degli altri due subtipi96, 97. Correntemente, diversi sistemi di messa in atto per il mesotelioma sono usati in tutto il mondo. Sebbene la metastasi del nodo tumorale di Butchart (TNM) e i sistemi di Brigham siano le classificazioni più comuni, nessuna di queste è stata accettata largamente25, 83, 96. Con la cura di supporto, la sopravvivenza nel mesotelioma varia da 4 a 12 mesi70. Tentativi di aumentare la sopravvivenza sono stati fatti usando un’ampia varietà di modalità terapeutiche. Il trattamento di questo tumore usando una terapia a modalità singola come la radioterapia, la chemioterapia, o la chirurgia non ha dimostrato alcun progresso di sopravvivenza11.
Due procedure chirurgiche citoriduttive, la pneumonectomia extrapleurico (EPP) e la pneumonectomia pleurica e la pleurectomia/decorticazione, sono state usate nel trattamento della MPM99. Nella nostra esperienza, la EPP è la procedura citoriduttiva più efficace, perché può essere difficile decorticare il tumore dalle fessure e dagli altri recessi durante la pleurectomia. I risultati pubblicati di pleurectomia/ decorticazione in messa in atto multimodale indicano una sopravvivenza media dai 9 ai 21 mesi ed una percentuale di mortalità che si aggira dall’1,5% al 5%100. Una controversia riguardante l’uso dell’EPP si basa su delle prove pubblicate che riportano un’elevata morbidità e mortalità e nessun impatto sulla sopravvivenza dei pazienti quando viene usata una terapia a modalità singola13, 21, 84, 108. Con i progressi nella gestione preoperatoria e lo sviluppo di approcci multimodali, tuttavia, può essere ottenuta, grazie all’EPP, una sopravvivenza a lungo termine96, 97, 102. Al Brigham and Woman Hospital, è stata esaminata, recentemente, una serie di 183 pazienti sotto terapia trimodale per MPM dal 1980 al 199796. I pazienti sono stati sottoposti a EPP seguita da chemioterapia sequenziale (carboplatino/paclitaxel) e radioterapia (55 Gy). I risultati evidenziarono un sottogruppo di pazienti favorevole che aveva istologia epiteliale, margini di resezione per liberare dal tumore, e linfonodi extrapleurici negativi. Questo gruppo di pazienti ebbe una sopravvivenza a 5 anni nel 46% dei casi e una sopravvivenza media di 51 mesi. A dispetto del progresso complessivo di sopravvivenza con la terapia trimodale, solo il 15-25% dei pazienti è candidato all’EPP. Così, nuove strategie di trattamento stanno per essere sviluppate per questo tumore localmente aggressivo, usando un approccio intracavitario. Queste strategie includono la chemioterapia intracavitaria, la terapia fotodinamica, l’immunoterapia, la terapia genica, e la vaccinoterapia.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Martin T, Fontana G, Olak J, Ferguson M: Use of pleural catheter for the management of simple pneumothorax. Chest 110:1169, 1996. Review retrospettiva di 84 pazienti trattati con un catetere pleurico per pneumotorace spontaneo o iatrogeno che dimostra un tasso dell’85% di risoluzione utilizzando solo questa terapia. Naunheim KS, Mack MJ, Halzerigg SR, et al.: Safety and efficacy of video-assisted thoracic surgical techniques for the treatment of spontaneous pneumothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 109:1198-1204, 1995. Review di 113 pazienti consecutivi sottoposti a terapia VATS per pneumotorace spontaneo dimostrante bassa mobilità e tasso di recidiva. L’analisi monovariata e multivariata identifica la mancata individuazione chirurgica delle bolle d’aria come unico significativo fattore predittivo di recidiva. Shamberger RC, Welch KJ: Surgical repair of pectus excavatum. J Pediatr Surg 23:615, 1988a. Review trentennale su 704 pazienti con pectus escavatum corretto. Il follow-up a lungo termine documenta recidive maggiori nel 2-7% e identifica la totale preservazione dei foglietti pericondriali (risultante nella completa rigenerazione cartilaginea) come la chiave del successo della terapia. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al.: Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: Results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999. Review di 183 pazienti sottoposti a terapia trimodale per MPM dimostrante un tasso di mortalità del 3,8% ed un’ampia sopravvivenza nei pazienti con tipo epiteliale, margini liberi e linfonodi extrapleurici escissi negativi. Webb WR, Ozmen V, Moulder PV, et al.: Thoracoscopic management of malignant pleural effusions. J Thorac Cardiovasc Surg 103-881, 1992. Studio prospettico della pleurodesi con talco in 34 pazienti che dimostra la sicurezza e l’efficacia della pleurodesi nei versamenti pleurici benigni e maligni. Yim AP, Chung SS, Lee TW, et al.: Thoracoscopic management of malignant pleural effusions. Chest 109:1234, 1996. Esperienza condotta su 69 pazienti e dimostrante la fattibilità e la sicurezza del trattamento dei versamenti pleurici maligni solamente con VATS.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 54 Alessandro Puzziello Gianpaolo Iuliano Stefania Masone Beniamino Tesauro
Christine L. Lau • R. Duane Davis, Jr.
Mediastino
ANATOMIA ENFISEMA MEDIASTINICO MEDIASTINITE EMORRAGIA MEDIASTINICA OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE
CISTI E NEOPLASIE PRIMARIE Aspetti clinici Diagnosi Tumori neurologici Timoma Tumori cellulari germinali Linfomi Carcinoma primario Tumori endocrini
Il mediastino è una divisione anatomica del torace estendentesi dal diaframma all’insenatura toracica. È il luogo di molti disordini localizzati ed è coinvolto in varie malattie sistemiche. I disturbi localizzati che insorgono in questa regione includono cisti e tumori primari così come infezioni, emorragie, enfisema, e aneurismi. Le malattie sistemiche includono neoplasie metastatiche e granulomatose e altri disordini infiammatori. Le lesioni che si originano nell’esofago, nei grandi vasi, nella trachea, e nel cuore possono presentarsi come una massa mediastinica e sono rilevanti nella diagnosi differenziale dei vari processi di malattie mediastiniche primarie. I disordini mediastinici si presentano con vari aspetti clinici. Molti casi sono asintomatici, ed il disordine è identificato alla radiografia del torace di routine. La maggior parte dei pazienti, tuttavia, ha aspetti clinici legati ad un coinvolgimento locale di strutture adiacenti, fattori secretori tumorali, o fattori immunologici.
ANATOMIA Il mediastino è definito dai seguenti confini: l’ingresso toracico superiormente, il diaframma inferiormente, lo sterno anteriormente, la colonna vertebrale posteriormente, e lateralmente la pleura parietale. Molti tumori e cisti mediastiniche insorgono in locazioni caratteristiche; quindi, il mediastino è stato suddiviso artificialmente per la convenienza di localizzare specifici tipi di lesioni. Alcuni suddividono il mediastino in quattro compartimenti – superiore, anteriore, medio, e posteriore; comunque, la frequenza con la quale i tumori verificantisi nei compartimenti anteriore o posteriore si estendono al mediastino superiore ha indotto ad una divisione del mediastino in tre suddivisioni: l’anterosuperiore, il mediano, e il posteriore (Fig. 54-1).
ENFISEMA MEDIASTINICO L’aria può entrare nel mediastino dall’esofago, dalla trachea, dai bronchi, dal polmone, dal collo, o dall’addome, producendo l’enfisema mediastinico o pneumomediastino. Danni a queste strutture possono insorgere da trauma penetrante o da impatto, ferita intraluminale, come durante un’endoscopia, e barotrauma. L’enfisema mediastinico può anche essere causato da aria intraddominale dissecante attraverso lo iato diaframmatico. Lo pneumomediastino spontaneo è generalmente visto in pazienti con esacerbazione da malattia broncospastica. Le manifestazioni cliniche del pneumomediastino includono dolore toracico substernale, che può irradiarsi nella schiena, e crepitazione nella regione dell’incisione soprasternale, parete toracica, e collo. Con l’aumento della pressione, l’aria può dissecare nel collo, faccia, torace, braccia, addome, e retroperitoneo. Frequentemente, lo
Tumori carcinoidi Tumori mesenchimali Emapotoiesi extramidollare Iperplasia del linfonodo gigante (malattia di Castleman) Condroma Cisti primarie
pneumomediastino e il pneumotorace insorgono simultaneamente. L’auscultazione al pericardio evidenzia un caratteristico suono di sfregamento che si accentua durante le sistole ed è chiamato segno di Hamman. La diagnosi di pneumomediastino è confermata dalla presenza di aria nel mediastino come visualizzato sulle lastre radiografiche o sulle scansioni tomografiche computerizzate (CT). L’aria è anche presente nei muscoli pettorali, nel collo, e le estremità superiori. Valutare l’esofago e le larghe vie respiratorie come risorse potenziali, gli studi contrastografici dell’esofago, inizialmente usando dei materiali di contrasto solubili in acqua, e la broncoscopia sono il massimo. La perforazione di questa struttura richiede in genere un trattamento chirurgico urgente. L’enfisema mediastinico spontaneo e il pneumomediastino secondario da barotrauma in genere rispondono alle misure conservative che trattano il broncospasmo e minimizzano ulteriormente il barotrauma senza postumi. La decompressione chirurgica è raramente necessaria. In pazienti con pneumomediastino e pneumotorace, la toracostomia a tubo è indicata nello spazio pleurico affetto. I pazienti con pneumomediastino secondario ad un barotrauma continuanti a richiedere alti livelli di supporto ventilatorio possono necessitare di toracostomie bilaterali a tubo per prevenire lo sviluppo di un pneumotorace tensivo. In pazienti che sono angosciati dall’incapacità di aprire gli occhi, delle incisioni di 5 mm nelle pieghe della pelle delle palpebre e del collo possono essere fatte utilizzando anestesia locale. Con una gentile pressione sul tessuto molle circostante, può essere rimossa sufficiente aria per procurare un sollievo sintomatico.
MEDIASTINITE L’infezione dello spazio mediastinico è un grave processo e potenzialmente fatale. Fattori eziologici responsabili dello sviluppo di una mediastinite acuta includono la perforazione dell’esofago risultante dalla strumentazione, corpi estranei, trauma penetrante o, molto più raramente, brusco, distruzione spontanea esofageale, (sindrome di Boerhaave), perdita da un’anastomosi esofageale, perforazione trancheobronchiale, ed estensione mediastinica da un processo infetto originantesi in un parenchima polmonare, pleura, parete toracica, vertebre, grandi vasi, o collo. La mediastinite insorge molto spesso dopo una sternotomia mediana per operazioni cardiache a cuore aperto. La mediastinite è manifestata clinicamente da febbre, tachicardia, leucocitosi, e dolore che può essere localizzato al collo, alla schiena, o al torace, sebbene in alcuni pazienti, il decorso clinico rimanga indolente per lunghi periodi. In pazienti postoperatori, la ferita cellulitica e l’instabilità della chiusura sternale sono spesso presenti. Il trattamento della mediastinite richiede la correzione della causa stimolante e una terapia aggressiva di supporto. Dopo aver ottenuto
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sonanza magnetica (MRI) o scansione CT, che può meglio caratterizzare una massa e le sue relazioni con le strutture vascolari, particolarmente se un falso lumen è presente. L’arteriografia può essere utile nel localizzare il luogo del sanguinamento o dell’intima distruzione. La terapia è diretta verso l’evacuazione del coagulo esistente e la riparazione del processo sottostante. Nei pazienti che hanno subito un trauma penetrante con ipertensione associata profonda, la toracostomia d’emergenza o la sternotomia è indicata senza arteriografia iniziale.
Anterosuperiore
OSTRUZIONE DELLA VENA CAVA SUPERIORE
Medio
Posteriore
Figura 54-1. Radiografia toracica laterale divisa in tre parti anatomiche,con il tumore e le cisti che si trovano più frequentemente in quelle regioni.
le culture, una copertura antimicrobica appropriata dovrebbe essere iniziata con una modifica dopo i risultati della coltura e dopo che si sono resi disponibili dei test di sensibilità. In pazienti con infezioni mediastiniche in continuità o in comunicazione con empiema, ascesso subfrenico, o ascesso del collo, il drenaggio dell’empiema con tubotoracostomia o il drenaggio percutaneo dell’ascesso in unione con un’appropriata terapia antibiotica, è frequentemente un intervento di successo. Similmente, la mediastinite associata ad una sepsi cateterica può spesso essere trattata con la rimozione del catetere e terapia antimicrobica. Nei pazienti che non rispondono a queste misure iniziali o nei quali la mediastinite insorge da molte altre cause, il completo frammentamento del tessuto infetto o necrotico è necessario in unione con il drenaggio chirurgico. Quando la cartilagine costale è infetta, è necessario incidere la cartilagine dietro l’osso sanguinante. La mediastinite postoperatoria dopo sternotomia mediana è stata trattata con successo con una varietà di tecniche. I migliori risultati sono stati ottenuti usando vari lembi di tessuto per cancellare il tessuto morto e per ottenere una copertura immediata del cuore, innesti di bypass, e grandi vasi, dopo l’effettivo controllo chirurgico della ferita. La frammentazione dello sterno infetto e necrotico, cartilagine, e tessuto molle, in unione con la cura della ferita è necessaria per fornire una ferita pulita per ottimizzare il risultato. Anche l’omento è stato utilizzato con successo.
EMORRAGIA MEDIASTINICA L’emorragia mediastinica è causata molto frequentemente da un trauma penetrante o brusco, da una dissezione aortica toracica, da una rottura di un aneurisma aortico, o da procedure all’interno del torace. La presentazione clinica varia con l’eziologia sottostante. Il dolore retrosternale radiante alla schiena o al collo è molto comune. Con l’accumulazione aumentata di sangue nel mediastino, i segni e i sintomi relativi alla compressione delle strutture mediastiniche (principalmente i grandi vasi) si sviluppano, includendo dispnea, distensione venosa, cianosi, ed ecchimosi cervicale risultante da sangue dissecante nei piani del tessuto molle. Le misure diagnostiche includono le radiografie toraciche, che possono indicare allargamento superiore mediastinico, perdita del normale contorno aortico, e densità di tessuto molle nel mediastino anterosuperiore, ecocardiografia e ri-
Un numero di processi benigni e maligni possono causare l’ostruzione della vena cava superiore, conducente alla sindrome della vena cavale superiore. La fisiopatologia della sindrome implica la pressione aumentata nel sistema venoso drenante nella vena cava superiore, producente i caratteristici aspetti della sindrome, che includono edema del capo, del collo, e delle estremità superiori; vene del collo distese con vene collaterali dilatate sull’estremità superiori e sul torso; cianosi; mal di testa; e confusione. L’ostruzione della vena cava superiore può scaturire da compressione, invasione, o trombosi. La causa può essere un tumore primario o una massa, ma è spesso una metastasi del linfonodo paratracheale. Negli adulti, la causa più frequente è una neoplasia maligna, in genere un carcinoma broncogeno; nei bambini, tuttavia, la sindrome è più comune dopo procedure chirurgiche cardiache, in particolare riparazione del livello atriale per trasposizione dei grandi vasi. Una TAC con mezzo di contrasto o MRI è in genere adeguata per stabilire la diagnosi dell’ostruzione della vena cava superiore e per l’assistenza di una diagnosi differenziale. Raramente i processi maligni sono responsabili della sindrome chirurgicamente resettabile. La biopsia ad ago percutaneo è in genere la modalità diagnostica iniziale usata per stabilire la diagnosi istologica, che è tentata prima di iniziare la terapia empirica a causa dell’alterazione dell’apparenza morfologica dopo la terapia. Nel 42% dei pazienti riceventi radiazioni prebiopsia in una serie, una diagnosi istologica non dovrebbe essere impiantata46. La biopsia aperta nei pazienti adatti a tollerare l’anestesia può essere necessaria per formulare la diagnosi. Questi pazienti, tuttavia, sono a rischio aumentato di compromesso respiratorio durante l’anestesia generale. I tipi di terapia più utili includono irradiazione percutanea stenting, terapia corticosteroide, chemioterapia multiagente e terapia fibrinolitica o anticoagulante. Il regime terapeutico ottimale dipende dalla diagnosi istologica. Nei pazienti nei quali la sindrome si sviluppa rapidamente o sono presenti sintomi radiologici la terapia può essere necessaria su una base di emergenza. L’uso di stents percutanei ha mostrato grandi promesse nel trattamento della sindrome della vena cava superiore, specialmente in casi associati a tumori maligni29, 33, 48, 77. Sono stati riportati risultati eccellenti, con responsi visti nel 68-100% dei pazienti trattati. Un maggior vantaggio di questi stents autoespandibili è che possono essere collocati in anestesia locale con manipolazione radiologica. Le complicanze sono rare. La ripresentazione dei sintomi non è comune ed è trattata in genere con anticoagulazione, angioplastica dell’area stentata, o una nuova collocazione dello stent33. Le sindromi della vena cava superiore che sono causate da malattie benigne, in genere rispondono a terapia medica consistente in diuretici, posizionamento dritto, e restrizione del fluido fino allo sviluppo di canali laterali, e alla possibile regressione clinica.
CISTI E NEOPLASIE PRIMARIE Un gran numero di cisti e neoplasie possono insorgere da luoghi anatomici multipli nel mediastino, e si presentano con una miriade di segni clinici e sintomi. La storia naturale varia da quelli asintomatici, a quelli con una lenta, benigna crescita causante sintomi minimi, fino a neoplasie aggressive, invasive che sono spesso largamente metastatiche, conducenti rapidamente alla morte. Con i progressi nelle modalità di trattamento, l’osservazione di una massa mediastinica, fatta eccezione per rare circostanze, non può essere giustificata. Una classificazione delle cisti e dei tumori mediastinici primari è mostrata nella Tabella 54-1. La relativa incidenza con la quale insorgono in un gruppo di 2504 pazienti è mostrata nella Tabella 54-2.
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MEDIASTINO
Sebbene esistano differenze nella relativa incidenza delle neoplasie e delle cisti in alcuni gruppi, le masse mediastiniche più comuni sono tumori neurologici (20%), timomi (19%), cisti primarie (18%), linfomi (13%), e tumori cellulari germinali (10%). Le masse mediastiniche sono situate più frequentemente nel mediastino anterosuperiore (56%), dato che il posteriore (25%), e il medio mediastino (19%) sono meno coinvolti. Molte di queste lesioni mediastiniche insorgono in posti caratteristici all’interno del mediastino. Le masse che si sviluppano più comunemente in ognuna delle tre suddivisioni anatomiche e la relativa incidenza con la quale insorgono in un gruppo di 514 pazienti provenienti dalla Duke University Medical Center sono mostrate nella Tabella 54-3. In aggiunta, la localizzazione della massa spiega alcuni dei sintomi tipici collegati ad una massa mediastinica a causa della compressione o invasione delle strutture mediastiniche adiacenti. I sintomi comuni relativi ad un coinvolgimento meccanico con strutture mediastiniche sono elencati nella Tabella 54-4. Le neoplasie maligne rappresentano dal 25 al 42% delle masse mediastiniche. I linfomi, i timomi, i tumori cellulari germinali, i carcinomi primari, e i tumori neurologici sono i più comuni. La frequenza relativa della malignità della massa mediastinica varia con la collocazione anatomica nel mediastino. Le masse anterosuperiori sono le più probabilmente maligne (59%), in relazione alle masse del medio mediastino (29%) e alle masse mediastiniche posteriori (16%). La relativa percentuale delle lesioni che sono maligne varia anche con l’età. I pazienti dalla seconda alla terza decade di vita hanno una proporzione più grande di masse mediastiniche maligne. Questo periodo corrisponde con il picco di incidenza di linfomi e tumori cellulari germinali. In contrasto, nella prima decade di vita, una massa mediastinica è molto probabilmente benigna (73%). L’incidenza delle masse mediastiniche varia nei neonati, nei bambini e negli adulti. In una serie combinata di 723 bambini con
TABELLA 54-1. Classificazione delle cisti e dei tumori mediastinici primari TUMORI NEUROLOGICI Neurofibroma Neurilemoma Neurosarcoma Ganglioneuroma Neuroblastoma Chemodectoma Paraganglioma TIMOMA Benigno Maligno LINFOMA
Leiomioma/leiomiosarcoma Rabdosarcoma Xantogranuloma Mixoma Mesotelioma Emangioma Emangioendotelioma Emangiopericitoma Linfangioma Linfangiomioma Linfangiopericitoma TUMORI ENDOCRINI
Malattia di Hodgkin Linfoma linfoblastico Linfoma a grandi cellule
Tiroideo intratoracico Adenoma/carcinoma paratiroideo Carcinoide
TUMORI CELLULARI GERMINALI
CISTI
Teratodermoide Benigno Maligno Seminoma Nonseminoma Embrionale Coriocarcinoma Endodermico
Broncogeno Pericardica Enterica Timica Del dotto toracico Non specifica IPERPLASIA DEL LINFONODO GIGANTE
CARCINOMI PRIMARI
Malattia di Castleman
TUMORI MESENCHIMALI
CONDROMA
Fibroma /fibrosarcoma Lipoma/liposarcoma
EMATOPOIESI EXTRAMIDOLLARE
masse mediastiniche, vennero diagnosticati più frequentemente tumori neurologici (35%), linfomi (25%), tumori cellulari germinali (10%), e cisti primarie (16%). I tumori neurologici nei bambini molto comunemente hanno origine dalle cellule dei gangli simpatici: gangliomi, ganglioneuroblastomi, e neuroblastomi. In contrasto, i neurilemomi e i neurofibromi sono i tumori neurologici più comuni negli adulti. I linfomi infantili sono in genere una variante del linfoma non-Hodgkin. I tumori cellulari germinali sono i teratomi benigni più frequenti. Le cisti pericardiche e i timomi sono rari nell’infanzia.
Aspetti clinici La presentazione clinica varia da malattie asintomatiche (la diagnosi viene fatta con radiografia del torace di routine) a sintomi collegati ad effetti meccanici di invasione o compressione, fino a sintomi sistemici. Dei pazienti con massa mediastinica, il 56-65% ha i sintomi alla presentazione. I pazienti con una lesione benigna sono più spesso liberi da sintomi (54%) rispetto a quelli con una neoplasia maligna (15%). Gli aspetti più comuni in una serie di 514 pazienti erano dolore, febbre, tosse, e dispnea (Tab. 54-5). I neonati e i bambini sono quelli che più probabilmente presentano sintomi (78%) a causa dello spazio relativamente piccolo all’interno del mediastino40. I sintomi relativi ad una compressione o invasione delle strutture mediastiniche, come quella della sindrome della vena cavale superiore, la sindrome di Horner, la raucedine, e il dolore acuto, sono più indicativi di una diagnosi istologica maligna, sebbene con una lesione benigna, a volte, si presentano in questo modo. Un numero di lesioni mediastiniche primarie producono ormoni e anticorpi che causano sintomi sistemici, che possono caratterizzare una sindrome specifica (Tab. 54-6). Esempi di queste sindromi includono la sindrome di Cushing, causata da una produzione ectopica di ormone adenocorticotropo, più frequentemente per mezzo di tumori carcinoidei; tirotossicosi, che è causata da un gozzo mediastinico; ipertensione e uno stato iperdinamico, causati da un feocromocitoma; e ipercalcemia secondaria ad un aumento del rilascio dell’ormone paratiroideo da un adenoma mediastinico paratiroideo. In altre sindromi, la patofisiologia non è anche ben compresa (Tab. 54-7). Meccanismi autoimmuni sono stati implicati nell’associazione di una miastenia grave e aplasia dei globuli rossi con timoma. In altri casi la fisiopatologia è meno definita: osteoartropatia e tumori neurogenici; dolore dopo ingestione di alcool e febbri cicliche Pel-Ebstein associate con la malattia di Hodgkin; e la sindrome opsomioclonosa e neuroblastoma.
Diagnosi Il fine di una valutazione diagnostica in un paziente con una massa mediastinica è una precisa diagnosi istologica per poter eseguire una terapia ottimale. La valutazione preoperatoria di un paziente con una massa mediastinica dovrebbe raggiungere i seguenti: (1) differenziare una massa mediastinica da masse da altre cause che hanno un’apparenza radiografica simile; (2) riconoscere manifestazioni sistemiche associate che possono affliggere il corso perioperatorio del paziente; (3) valutare per possibile compressione per mezzo della massa dell’albero tracheobronchiale, arteria polmonare, o vena cava superiore; (4) assicurarsi se la massa si estende nella colonna spinale; (5) determinare se la massa sia un tumore cellulare germinale nonseminomatoso; (6) accertare la probabilità di resezionalità; (7) e identificare fattori significativi della comorbità medica e ottimizzare le condizioni mediche in generale. L’intervento iniziale diagnostico dovrebbe essere una storia accurata e un esame fisico. Il riconoscimento di sindromi associate sistemiche con molte neoplasie è necessario per evitare potenziali complicanze intraoperatorie e postoperatorie. Sebbene la maggior parte delle sindromi sistemiche elencate nella Tabella 54-7 possano avere poche conseguenze riguardo la gestione chirurgica pianificata, l’associazione di miastenia grave, ipertensione maligna, ipogammaglobulinemia, ipercalcemia, e tirotossicosi con neoplasie mediastiniche attacca marcatamente la gestione appropriata.
1188
TORACE
TABELLA 54-2. Tumori e cisti mediastinici primari in 2504 pazienti
Tipi di tumore Tumore neurologico Timoma Linfoma Neoplasia cell. germ. Carcinoma primario Tumore mesenchimale Tumore endocrino Altri Cisti Perocardiche Broncogene Enteriche Altre Totale
Sabiston e Scott,70 1952
Heimburger et al.,31 1963
Burkell et al.,12 1969
Fontanelle et al.,26 1971
Benjamin et al.,4 1971
Conkle e Adkins,16 1972
Rubush et al.,69 1973
20 17 11 9 10 1 2 14 17 2 5 2 8
21 10 9 10 11 4 8 0 24 4 12 5 3
13 12 12 3 0 4 4 0 13 4 9 0 0
17 17 16 7 2 0 0 0 23 2 13 4 4
49 34 32 27 0 24 24 0 19 3 11 1 4
8 11 10 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
36 42 14 14 3 10 13 0 21 10 6 2 3
101
97
61
82
209
43
153
Le radiografie del torace posteroanteriore e laterale procurano importanti informazioni concernenti la collocazione anatomica e la taglia del tumore. La TAC con mezzo di contrasto enhancement dovrebbe essere fatta routinariamente in pazienti con una massa mediastinica. È utile la MRI in pazienti con una controindicazione nell’uso del contrasto a colore e in quelli con le clips chirurgiche nella regione anatomica interessata. Considerevoli informazioni possono essere ottenute riguardo la relativa invasività e la natura maligna della massa mediastinica con o la TAC o la MRI. La rottura del tumore o i piani di grasso; l’irregolarità dei margini pleurali, vascolari, o pericardici a causa del tumore; e infiltrazione nel muscolo o periosteo sono utili per differenziare la compressione del tumore da invasione. La resettabilità è meglio accertata della non resettabilità usando la TAC o MRI. La MRI può essere più utile della TAC con certe masse mediastiniche posteriori nei termini di una valutazione del loro coinvolgimento con il canale spinale, ed è stata mostrata essere superiore alla TAC nel dia-
TABELLA 54-3. Locazione anatomica dei tumori primari e cisti del mediastino Tipo di tumore o cisti MEDIASTINO ANTEROSUPERIORE (n = 287) Neoplasie timiche Linfomi Tumori cellulari germinali Benigni Maligni Carcinoma Cisti Mesenchimale Endocrine Altri MEDIO MEDIASTINO (n = 98) Cisti Linfomi Mesenchimale Carcinoma Altri MEDIASTINO POSTERIORE (n = 129) Neurologico Benigno Maligno Cisti Mesenchimale Endocrine Altri
Percentuale
33 19 17 9 8 11 8 4 6 2 61 21 8 6 4 53 41 12 32 9 2 4
gnosticare cisti varie59. In aggiunta, la MRI può produrre informazioni riguardanti il coinvolgimento del tumore con strutture vascolari maggiori e può aiutare ad indagare se il tumore è attualmente un’anormalità vascolare. Gli studi angiografici possono essere richiesti quando c’è un problema di anormalità vascolare e la MRI è incapace nel determinare il coinvolgimento dei vasi. L’ecocardiografia può essere utile nella valutazione delle masse mediastiniche, specialmente nei tumori che incorrono nel mediomediastino o in pazienti con tamponamento o stenosi polmonare. L’ecocardiografia delinea la natura cistica della lesione, ed è stata usata per guidare la biopsia ad ago, specialmente nelle lesioni adiacenti alla parete toracica. Sebbene l’ecocardiografia non sia così sensibile come l’MRI o la TAC essa è utile nel determinare l’effetto fisiologico del coinvolgimento del tumore del pericardio, del cuore, o dei grandi vasi. La FDG (2-deoxi-2-(18F)fluoro-D-glucosio) tomografia ad emissione positronica (PET) ha giocato un ruolo aggiuntivo nella valutazione delle neoplasie mediastiniche, specialmente nel determinare la potenziale malignità della massa mediastinica. Una serie ha riportato la sensitività e la specificità della TAC e della PET nel diagnosticare l’invasione del tumore, e ha riscontrato che la PET sia superiore (sensitività 90%; specificità 92%; accuratezza 91%) alla TAC (sensitività 70%; specificità 83%; accuratezza 77%). Con neoplasie timiche, l’alto sollevamento da FDG era riflessivo del’invasività ed era visto in carcinomi timici e timomi invasivi42. Anche la FDG-PET ha mantenuto le promesse nella valutazione del tumore residuale dopo la chemioterapia nei tumori cellulari germinali19. La valutazione sierologica è indicata in taluni pazienti. I pazienti maschi, nella loro seconda fino alla quinta decade di vita, che hanno
TABELLA 54-4. Manifestazioni cliniche di compressioni anatomiche o invasione per neoplasie del mediastino Ostruzione della vena cava Tamponamento pericardico Fallimento congestizio del cuore Disritmia Stenosi polmonare Compressione tracheale Compresione esofagea Paralisi delle corde vocali Sindrome di Horner Paralisi del nervo frenico Chilotorace Chilopericardio Sindrome compressiva del midollo spinale Sindrome di Pancoast Polmonite postostruttiva
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MEDIASTINO
TABELLA 54-2. Tumori e cisti mediastinici primari in 2504 pazienti (segue) Vidne e Levy,80 1973
Ovrum e Birkeland,63 1979
Nandi et al.,60 1980
Adkins et al.,1 1984
Parish et al.,64 1984
Duke Medical Center,23 1998
Totale
Incidenza (%)
9 9 6 3 2 4 2 1 8 2 2 1 3
19 10 11 5 9 4 21 2 10 7 0 0 3
27 18 4 7 0 2 6 1 9 2 0 0 7
8 4 7 11 5 0 2 1 0 0 0 0 0
212 206 107 99 25 60 56 36 196 72 54 29 41
71 94 77 53 37 29 19 10 124 45 48 12 19
510 484 316 250 114 144 157 65 464 153 160 56 95
20 19 13 10 5 6 6 3 18 6 6 2 4
44
91
74
38
997
514
2504
una massa mediastinica anterosuperiore dovrebbero avere le alfa-fetoproteine e prevalenti le seriologie delle beta-human gonadotropine corioniche (beta-HCG). Una sierologia è indicativa di un tumore cellulare germinale non seminomatoso. I pazienti con una massa mediastinica e una storia di ipertensione significativa o ipermetabolismo dovrebbero misurare l’escrezione urinaria di acido vanillilmandelico e catecolaminasi. Ciò rende possibile l’inizio di un appropriato bloccaggio perioperatorio adrenergico in pazienti con feocromocitoma intratoracico ormonamente attivo, paraganglioma, e neuroblastoma, limitando le complicanze perioperatorie secondarie ad un rilascio episodico di catecolamina. In questi pazienti, le scansioni nucleari utilizzanti metaiodobenzilguanidine (MIBG) sono utili nella locazione del tumore e nell’identificare i siti di malattie metastatiche, particolarmente quando collocate nel medio mediastino. I pazienti con lesioni enhancing nel mediastino superiore che non hanno sintomi dovrebbero essere valutati con una scansione iodina131 (131I). Nei pazienti che non hanno sintomi, ma hanno una scansione positiva indicativa di una lesione tiroidea e tessuto tiroideo attivo non identificabile ovunque, è indicata un’accurata osservazione senza scissione usando TAC seriale per valutare la crescita. Un progresso è stato riportato nel fare una diagnosi citologica preoperatoriamente usando tecniche di biopsia ad ago fine (da 18 a 22 calibro) con bassa morbidità e quasi nessuna mortalità. La TAC e l’ecocardiografia, a causa della migliore localizzazione della massa e collocamento perfezionato dell’ago, hanno migliorato la sensività della tecnica. Sebbene una diagnosi citologica di differenziazione maligna o benigna tra le masse possa essere fatta in quasi il 90% dei pazienti, una diagnosi istologica precisa non è sempre possibile. Ottenere campioni di biopsia centrale usando aghi cutting aumenta
l’accuratezza della diagnosi istologica precisa e la differenzazione tra lesioni benigne e maligne. Le tecniche di biopsia centrale sono particolarmente utili nelle diagnosi di linfoma, timoma e tumori neurali54. Le complicanze relative alla procedura includono pneumotorace nel 20-25% dei casi, con circa il 5% richiedente tubotoracostomia; emottisi nel 5-10% e dei casi, con rari casi di complicanze emorragiche significanti; e tumori seminali lungo il tratto dell’ago, che è una teorica, ma estremamente rara complicanza. Le tecniche di biopsia agoaspirate sono particolarmente utili per valutare pazienti nei quali la terapia escissionale non è indicata ma hanno campo limitato nei tumori con reazione desmoplastica associata marcata, come il linfoma di Hodgkin nodulare sclerosante. In aggiunta la biopsia agoaspirato raramente procura adeguato tessuto per una precisa immunotyping, che è necessaria per una terapia ottimale, particolarmente con i linfomi non-Hodgkin. I tumori maligni scarsamente differenziati del mediastino anterosuperiore, particolarmente timomi, linfomi, tumori cellulari germinali, e carcinomi primari, possono avere apparenze morfologiche e citologiche similari rimarchevoli. In aggiunta alla microscopia a luce usando tecniche a macchie, tecniche immunoistochimiche e microscopia elettronica delle sezioni multiple del tumore può essere necessario stabilire una diagnosi accurata. Gli aspetti caratteristici ultrastrutturali come valutati per mezzo della microscopia elettronica sono mostrati nella Tabella 54-8. Anticorpi monoclonali per antigeni di superficie specifici a una linea cellulare di origine e per prodotti secretori del tumore può essere utile per stabilire una diagnosi precisa. L’analisi cromosomiale del tessuto tumorale è spesso utile ad una istologia differenziante55. Quando le tecniche di biopsia agoaspirata sono controindicate o non si produce sufficiente tessuto per la diagnosi istologica, sono richieste spesso procedure meno invasive, come la mediastinoscopia, la mediastinotomia, la toracoscopia, la toracotomia, o la sternotomia. La mediastinoscopia è una tecnica utile per valutare le lesioni di biopsia
TABELLA 54-5. Sintomi presenti nei pazienti con massa mediastinica Sintomi Dolore toracico Dispnea Tosse Febbre, brividi Perdita di peso Sindrome della vena cava superiore Miastenia grave Stanchezza Disfagia Sudori notturni
Percentuale di pazienti (n = 514) 33 20 18 19 9 8 7 6 4 3
TABELLA 54-6. Sindromi sistemiche causate da produzione ormonale da neoplasia mediastinica Sindrome
Tumore
Ipertensione
Feocromocitoma, chemodectoma, ganglioneuroma, neuroblastoma Mesotelioma, teratoma, fibrosarcoma, neurosarcoma Ganglioneuroma, neuroblastoma, neurofibroma Adenoma paratiroideo/carcinoma,malattia di Hodgkin Adenoma tiroideo/carcinoma Tumori cellulari germinali non seminomatosi
Ipoglicemia Diarrea Ipercalcemia Tirotossicosi Ginecomastia
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TORACE
TABELLA 54-7. Sindromi sistemiche associate con neoplasie mediastiniche Tumore
Sindrome
Timoma
Miastenia grave Aplasia dei globuli rossi Aplasia dei globuli bianchi Aplasia aplastica Ipogammaglobulinemia Sclerosi sistemica progressiva Anemia emolitica Megaesofago Dermatomiosite Lupus eritematoso sistemico Miocardite Malattia vascolare del collagene Anemia, miastenia grave Malattia di Von Recklinghausen Sindrome di Cushing Adenomatosi multipla endocrina Osteoartropatia
Linfoma Neurofibroma Carcinoide Carcinoide, timoma Timoma, neurofibroma neurilemoma, mesotelioma Cisti enteriche Malattie di Hodgkin Neuroblastoma Cisti enteriche
Anomalie vertebrali Dolore indotto dall’alcool Febbre di Pel-Ebstein Opsomioclonosi Anormalità eritrocitaria Ulcera peptica
del mediomediastino. Questa tecnica è spesso usata per valutare linfadenopatia associata in questa regione. La biopsia delle lesioni nel mediastino anterosuperiore che sono non resecabili è meglio fatta usando una mediastinotomia parasternale limitata all’interspazio anteriore secondo o terzo o usando la toracoscopia. Similmente, lesioni non resecabili nel mediastino superiore, ilare, o regioni paratracheali possono essere semplificate attraverso una piccola toracotomia laterale nel terzo o quarto interspazio dopo la retrazione degli apici del polmone inferiormente. Masse mediastiniche posteriori non resecabili possono essere avvicinate toracoscopicamente o attraverso una toracotomia posterolaterale limitata. Una sezione rappresentativa del tessuto ottenuto dovrebbe essere sottomessa per un’analisi immediata a sezione ghiacciata per stabilire l’adeguatezza della biopsia dopo la chiusura. Importante, l’incisione non dovrebbe essere fatta nei portali per una potenziale radioterapia. Le lesioni che appaiono resecabili dovrebbero essere scisse. La sternotomia mediana con toracotomia anterolaterale procura un’ottima esposizione per lesioni nel mediastino anterosuperiore. Un approccio transcervicale usando elevatori sternali è stato usato con successo per resecare tumori nell’aspetto superiore nel mediastino anterosuperiore. Le masse mediastiniche posteriori e mediane sono in genere asportate al meglio attraverso una toracotomia posterolaterale. Le procedure toracoscopiche e toracoscopicamente assistite sono state usate per semplificare e resecare una varietà di lesioni mediastiniche in pazienti accuratamente selezionati37. Sebbene la maggior parte dei pazienti sopporti le procedure chirurgiche senza pericolo, i pazienti con grandi masse mediastiniche
TABELLA 54-8. Caratteristiche ultrastrutturali dei tumori mediastinici Tumori
Ultrastrutture
Carcinoide
Granuli densi centrali, tonofilamenti di febbre e desmosomi Assenza di attacchi giunzionali e aspetti epiteliali Desmosomi ben formati, fasci di tonofilamenti Nucleoli prominenti, anche cromatina, desmosomi scarsi, rari tonofilamenti Granuli neurosecretori, termini sinattici
Linfoma Timoma Cellulare germinale Neuroblastoma
mediana o anterosuperiore, in particolare i bambini, hanno un rischio aumentato per gravi complicanze cardiorespiratorie durante l’anestesia generale. I pazienti con dispnea collegata alla postura e sindrome della vena cava superiore sono a rischio maggiore. I pazienti con una riduzione nella sezione di incrocio tracheale di più del 35% valutata grazie alla TAC o una riduzione nel picco del flusso respiratorio accertato con meccaniche di flusso polmonare sono a rischio di compressione delle vie respiratorie3. Nei pazienti con la compressione delle vie respiratorie o con ostruzione della vena cava superiore, il rischio associato con l’anestesia generale è marcatamente incrementato, e dei tentativi per ottenere una diagnosi istologica dovrebbero essere limitati a biopsie agoaspirate o a procedure aperte fatte in anestesia locale. Se una diagnosi istologica non può essere ottenuta, viene iniziato il trattamento con le radiazioni, i corticosteroidi, e, se appropriata, la chemioterapia basata su una diagnosi presunta. La maggior parte di queste lesioni è maligna e non resecabile. Occasionalmente, i tumori benigni e spesso i teratomi benigni nei bambini piccoli e nei neonati, possono produrre questo quadro clinico.
Tumori neurologici I tumori neurologici sono le neoplasie più comuni, costituenti il 20% di tutti i tumori e cisti primarie. Questi tumori sono in genere collocati nel mediastino superiore e si originano dai gangli simpatici (ganglioma, ganglioneuroblastoma, e neuroblastoma), dai nervi intercostali (neurofibroma, neurilemoma, e neurosarcoma), e dalle cellule paragangliali (paraganglioma). Solo raramente questi tumori sono collocati nel mediastino anterosuperiore. Sebbene il picco di incidenza si trovi negli adulti, i tumori neurologici mettono insieme una percentuale proporzionalmente maggiore di masse mediastiniche nei bambini (34%). Sebbene la maggior parte dei tumori neurologici negli adulti sia benigna, una percentuale maggiore di tumori neurologici è maligna nei bambini. Molti di questi tumori vengono scoperti con radiografie toraciche di routine in pazienti che non hanno sintomi. Quando presenti, i sintomi sono in genere causati da fattori meccanici, come il dolore di schiena o toracico risultanti dalla compressione o invasione del nervo intercostale dell’osso, e della parete toracica; tosse e dispnea risultanti dalla compressione dell’albero tracheobranchiale; sindrome di Pancoast; e sindrome di Horner risultante dal coinvolgimento della catena simpatica cervicale e brachiale. I sintomi possono essere sistemici e legati alla produzione di agenti neurormonali. La toracoscopia ha giocato un ruolo maggiore sia nella diagnosi che nel trattamento dei tumori neurologici (Fig. 54-2). I tumori neurologici benigni sono particolarmente trattabili a una rimozione toracoscopica, e un ricovero postoperatorio più rapido si ottiene più con una rimozione toracoscopica che con una escissione aperta8. Per i tumori maligni, lo standard di cura rimane la toracotomia. Circa il 10% dei tumori neurologici ha estensioni nella colonna vertebrale2. Questi tumori sono chiamati dumbbell tumors (manubrio) a causa della loro forma caratteristica risultante dalle porzioni relativamente grandi paraspinali e intraspinali connesse per mezzo di uno stretto istmo di tessuto attraversante l’orifizio intervertebrale. Sebbene il 60% dei pazienti con questo tipo di tumore abbia sintomi neurologici relativi a una compressione cordospinale, la proporzione di pazienti significativa senza sintomi sottolinea l’importanza di valutare tutti i pazienti con una massa mediastinica posteriore per una possibile estensione intraspinale. La MRI è preferita per valutare la presenza e l’estensione del componente intraspinale. L’approccio chirurgico raccomandato per questi tumori è una scissione one-stage del componente intraspinale prima di resecare la componente toracica per minimizzare l’eventuale ematoma della colonna vertebrale. L’incisione usata per la laminectmia posteriore è estesa nell’interspazio appropriato per permettere la resezione del componente mediastinico. Una toracoscopia anteriore video-assistita per la rimozione del componente intratoracico del tumore è stata combinata con una laminectomia posteriore per rimozione microneurochirurgica del componente spinale78.
Neuroblastoma I neuroblastomi si originano dal sistema nervoso simpatico. La collocazione più comune per un neuroblastoma è il retroperitoneo;
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MEDIASTINO
Tumore del mediastino posteriore Accesso intorno al polmone assistito dalla gravità e da una rotazione in avanti di 45° del paziente dalla posizione laterale
Figura 54-2. Il dissettore endoscopico, gli scissori e il grasper possono essere introdotti nella cavità pleurica attraverso i siti di accesso dello spazio intercostale accessorio, per completare la resezione tumorale. Il tumore può essere messo in una busta di plastica e levato attraverso uno dei siti di accesso. Questo può essere esteso per permettere la rimozione tumorale. È essenziale un’adeguata emostasi. Un tubo toracico (28 French) è inserito nella cavità pleurica attraverso il sito di accesso più basso per drenaggio sigillato subacqueo. Le altre incisioni sono chiuse con suture. (Da Sabiston DC Jr: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p. 560).
tuttavia, il 10-20% insorge primariamente nel mediastino. Questi sono neoplasie altamente invasive che frequentemente hanno metastatizzato prima della diagnosi. Luoghi comuni di metastasi sono i linfonodi regionali, le ossa, il cervello, il fegato, e i polmoni. Molti di questi tumori insorgono nei bambini, il 75% in bambini più piccoli di 4 anni di età. Il tumore è composto da cellule immature, piccole, tondeggianti, organizzate in un modello a rosetta. Ad un esame ultrastrutturale, la presenza di granuli neurosecretori è caratteristica. In genere i pazienti hanno sintomi. La paraplegia ed altri sintomi neurologici legati alla compressione del midollo spinale erano presenti in un terzo dei bambini con neuroblastoma mediastinico in una serie. La varietà di sindromi paraneoplastiche sono state riportate, includenti diarrea acquosa profusa e dolore addominale relativi ad una produzione di polipeptidi intestinali vasoattivi, la sindrome opsoclone-polimioclone (un sintomo inspiegabile e complesso caratterizzato da atassia troncale e del cervelletto con rapidi movimenti degli occhi (dancing eyes) che è possibilmente collegato a un meccanismo autoimmune) e sindrome feocromocitoma causata da secrezione di catecolamina. Una raccolta di urina nelle 24 ore per misurare le catecolamine dovrebbe essere fatta nei bambini con una massa mediastinica posteriore. Il neuroblastoma e il ganglioneuroblastoma sono rappresentati come segue: Stadio I- tumore non invasivo ben circoscritto Stadio II- invasione tumorale locale senza estensione attraverso la linea mediana Stadio III- tumore diffuso attraverso la linea mediana Stadio IV- tumore con metastasi. La terapia è determinata dallo stadio della malattia: Stadio I, scissione chirurgica; Stadio II, scissione e radioterapia; Stadio III e IV, terapia multimodale usando riduzione chirurgica della massa, radioterapia, e chemioterapia multiagente come pure una seconda esplorazione per resecare la malattia residua se necessario. Gli agenti usuali chemioterapici usati includono: cisplatino, vincristina, doxorubicina, ciclofosfamide, ed etoposide. I bambini più piccoli di un anno di età hanno una eccellente prognosi anche quando è presente una malattia largamente diffusa. Con l’aumentare dell’età e l’estensione del
coinvolgimento, tuttavia, la prognosi peggiora. L’amplificazione del gene N-myc e, particolarmente l’espressione della proteina N-myc sono associati con una prognosi sfavorevole73. Ciò che è interessante è che i neuroblastomi mediastinici appaiono avere una prognosi migliore di tumori insorgenti altrove. I pazienti con neuroblastomi resistenti alla terapia e in quelli la cui malattia ha una ricaduta, la chemioterapia ablativa con trapianto di midollo osseo autologo è stata tentata con discreto successo.
Ganglioneuroblastoma I ganglioneuroblastomi espongono un grado intermedio di differenzazione tra i ganglioneuromi e i neuroblastomi (Fig. 54-3). Questi sono composti da cellule gangliari immature e mature. Si presentano due modelli istologici differenti: il ganglioneuroblastoma composito (neuroblasti predominantemente maturi con aree focali contenenti neuroblasti primitivi) e il ganglioneuroblastoma diffuso (una diffusa mistura di neuroblasti primitivi e ben differenziati). I pazienti con diagnosi di ganglioneuroblastoma composto hanno una incidenza di malattie metastatiche tra il 65 e il 75%. In contrasto, meno del 5% dei pazienti con la varietà diffusa sviluppa metastasi. I pazienti più giovani che hanno un quadro istologico diffuso e un tumore a stadio più basso hanno la migliore prognosi. La percentuale di sopravvivenza di cinque anni dell’88% dei casi è stata riportata in pazienti con la malattia nello stadio I o II, trattati unicamente con la scissione. I pazienti con la malattia allo stadio III o IV, morfologia composita, o età di più di tre anni sono trattati con chemioterapia multiagente.
Ganglioneuroma I ganglioneuromi sono tumori benigni originantisi dalla catena simpatica e che sono composti di cellule gangliari e fibre nervose. Questi tumori si presentano tipicamente in età precoce e sono i tumori neurologici più comuni insorgenti durante l’infanzia. La collocazione usuale è la regione paravertebrale. Questi tumori sono ben incapsulati, e quando sezionati ad incrocio, frequentemente mostrano aree di degenerazione cistica. La scissione chirurgica fornisce la cura.
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TORACE
A
B
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Figura 54-3. A e B, Radiografia toracica di paziente con ganglioneuroblastoma. C, MRI di tumore. D, Esame istopatologico di ganglioneuroblastoma che mostra componenti maturi di tumore (ematoxilina e eosina (H&E), × 250).
Neurilemoma, neurofibroma e neurosarcoma Il tumore neurologico più comune è il neurilemoma (Fig. 54-4), che si origina dalle cellule perineurali di Schwann. Questi tumori sono ben circoscritti ed hanno una capsula definita. Sono di due modelli morfologici: Antoni tipo A, che ha organizzato un’architettura con un modello di crescita a palizzata; e Antoni tipo B, che ha un modello di crescita reticolare sciolto. Il picco di incidenza di questi tumori è dalla terza fino alla quinta decade di età. In contrasto con i neurilemomi, i neurofibromi sono scarsamente incapsulati e sono formati da cellule affusolate casualmente sistemate. Questi tumori si originano come una proliferazione di tutti gli elementi del nervo periferico. Anche se sia i neurolimomi che i neurofibromi insorgano come una manifestazione di neurofibromatosi (malattia di von Recklinghausen), possono essere differenziati da altre due entità comuni nel mediastino posteriore: meningioma e meningocele. La scissione chirurgica risulta essere la cura sia per il neurilemoma che per il neurofibroma. I neurosarcomi hanno origine da una degenerazione maligna dei neurilemomi o dei neurofibromi, aggiungendo lo sviluppo di uno nuovo. Questi tumori in genere insorgono negli adulti; tuttavia, pazienti con neurofibromatosi possono sviluppare un neurosarcoma da piccoli. Questi sono dei tumori a rapida crescita che
frequentemente invadono le strutture vitali, precedendo ogni tentativo di resezione. A meno che una scissione tumorale sia possibile, la prognosi è estremamente scarsa a causa di una insensibilità alle terapie.
Paraganglioma (feocromocitoma) I paragangliomi mediastinici sono tumori rari, rappresentanti meno dell’1% di tutti i tumori mediastinici e meno del 2% di tutti i feocromocitomi. Sebbene la maggior parte sia riscontrata nel solco paravertebrale, un numero crescente di paragangliomi mediomediastinici insorgono nelle strutture dell’arco branchiale, nei paragangli coronarici e aortopolmonari, atria, e isole di tessuto nel pericardio. La probabilità dell’attività funzionale di un paraganglioma è legata al luogo di origine: midollo surrenale – alta probabilità; branchiomerico e intravagale – probabilità molto scarsa; e autonomo viscerale e aortosimpatico – probabilità intermedia. La produzione di catecolamina causa una classica costellazione di sintomi associata con feocromocitomi, includente ipertensione periodica o prolungata, spesso accompagnata da ipotensione ortostatica, ipermetabolismo manifestato da perdita di peso, iperidrosi, palpitazioni, mal di testa. La misurazione di elevati livelli di catecolamine urinarie o dei loro meteboliti, delle metanefrine e dell’acido vanillomandelico, in genere sta-
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Figura 54-4. A e B , Radiografia toracica di paziente con neurilemoma. C, TAC del tumore del mediastino posteriore. D, Esame istopatologico di neurilemoma mostrante le aree altamente cellulari Antoni A e le aree meno cellulari Antoni B (H&E,x68).
bilisce la diagnosi. Sebbene i feocromocitomi surrenali spesso producano epinefrine e norepinefrine, i paragangliomi extra-surrenali raramente secernono epinefrine. La localizzazione del tumore è progredita in modo marcato attraverso l’uso della TAC e della scintigrafia 131I-MIBG, particolarmente quando i tumori sono ormonamente attivi. Questi ultimi possono essere localizzati con una sensibilità dell’85% usando l’131I-MIBG scan. A causa dell’elevata vascolarizzazione di queste lesioni, la somministrazione dell’enhancement con mezzo di contrasto si impiega durante la TAC. A causa dell’accuratezza dell’131I-MIBG e della TAC, raramente è selettiva l’angiografia venosa con campionatura seriale per i livelli di catecolamina necessaria per una localizzazione preoperatoria. È stata riportata la localizzazione del tumore usando l’MRI. Quando appropriata, la resezione chirurgica è la terapia ottimale. Nei pazienti con tumori coinvolgenti il mediomediastino, può essere necessario un bypass cardiopolmonare per rendere possibile la resezione. Sebbene metà dei tumori appaia morfologicamente maligna, la malattia metastatica si sviluppa solo nel 3% dei pazienti. In quelli con malattia metastatica, l’alfa-metiltiramina, un inibitore tirosin idrossilasi che blocca la sintesi delle catecolamine, è utile nel controllare i sintomi. Circa il 10% dei pazienti ha paragangliomi multipli. Questi sono più comuni in pazienti con sindrome da neoplasia endocrina multipla, una storia familiare di malattie, e sindrome di Carney (condroma polmonare, leiomiosarcoma gastrico, e paraganglioma extra-sur-
renale). Nei pazienti che hanno avuto la scissione di un feocromacitoma surrenale e continuano ad avere sintomi, dovrebbe essere intrapresa una ricerca per una lesione extra-surrenale, con cauta attenzione diretta alla valutazione del mediastino.
Timoma Il timoma è la neoplasia più comune del mediastino anterosuperiore e la seconda massa mediastinica più comune (19%; vedi Tab. 542). Il picco di incidenza è dalla terza alla quinta decade, ma questo tumore può insorgere durante tutta l’età adulta. Il timoma è raro nelle prime due decadi di vita. Alla radiografia, può apparire come una massa piccola ben circoscritta o come una massa lobulata ingombrante confluente con le strutture mediastiniche adiacenti (Fig. 54-5). I pazienti in genere hanno sintomi alla presentazione, e i sintomi possono essere collegati agli effetti della massa locale causanti dolore toracico, dispnea, emottisi, tosse, e la sindrome della vena cava superiore. I timomi, tuttavia, sono frequentemente associati con sindromi esistenti causate da meccanismi immunologici. Sebbene la sindrome più comune sia la miastemia grave, molte altre sindromi, sono state associate con i timomi, inclusa l’aplasia dei globuli rossi, l’aplasia dei globuli bianchi, l’anemia aplastica, la sindrome di Cushing, l’ipogammaglobulinemia e l’ipergammaglobulinemia, la dermatomiosite, il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica progressiva, l’ipercoagulopatia con trombosi, artrite reumatoide, megae-
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C Figura 54-5. A e B Radiografie toraciche di un paziente con miastenia grave che aveva un timoma benigno. Il tumore è scarsamente visualizzato, manifestato solo per un’irregolarità del margine cardiaco anteriore. C,TAC illustrante chiaramente il tumore nel mediastino anteriore. D, MRI sagittale del mediastino mostrante una separazione tra il tumore e il pericardio. (A-D, da Davis RD Jr, Oldham HN Jr, Sabiston DC Jr: The mediastinum. In Sabiston DC Jr, Spencer FC [eds]: Surgery of the Chest. 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1990).
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sofago, e miocardite granulomatosa. Queste sindromi sistemiche spesso non aumentano dopo un controllo del timoma ben riuscito. La maggior parte dei pazienti con miastenia grave non ha timoma. L’incidenza è dal 10 al 42%, riportata dal un centro medico. Sebbene l’aplasia dei globuli rossi insorga in solo il 5% dei pazienti con timoma, dal 33 al 50% degli adulti con aplasia dei globuli rossi hanno il timoma. A causa della significativa associazione tra un timoma e queste sindromi, una valutazione del mediastino con TAC o MRI è raccomandata in tutti i pazienti con miastenia grave e aplasia dei globuli rossi. I timomi sono istologicamente classificati o per la predominanza di cellule epiteliari o linfocitiche (linfocitiche, epiteliali, miste e fusiformi) o per la somiglianza morfologica all’epitelio midollare o corticale51. Sfortunatamente, un’ampia variante della composizione
cellulare è spesso presente all’interno del tumore e un legame consistente non è presente tra l’immagine microscopica e il comportamento biologico, con riguardo o all’invasività tumorale o all’associazione con le sindromi sistemiche. In una serie, tuttavia, una media di sopravvivenza aumentata a 10 anni, fu riportata in pazienti con timomi ricchi di linfociti o cellule affusolate (75%), come comparata con i tipi epiteliari differenziati (50%) e tipi indifferenziati (0%)79. Similmente la differenzazione in tipi midollari e corticali è stata mostrata per offrire nessuna informazione di prognosi in una serie41, mentre in un’altra serie la presenza di morfologia corticale fu associata con un decorso clinico maligno24. La differenza tra la malattia maligna e quella benigna è determinata dalla presenza di una grave invasione delle strutture adiacenti, di metastasi o di evidenza microscopica di invasione capsulare. Quindi-
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ci sul 65% dei timomi sono benigni. La percentuale relativa è parzialmente collegata a un precoce trattamento chirurgico di miastenia grave; quando la timectomia è eseguita precocemente nel corso di una miastenia grave, una maggior percentuale di timomi è benigna. Dove possibile, la terapia per il timoma è una scissione chirurgica senza rimuovere o colpire strutture vitali. Anche con i timomi ben incapsulati, una timectonia estesa con eradicamento di tutto il tessuto mediastinico accessibile areolare grasso dovrebbe essere eseguita per assicurare la rimozione di tutto il tessuto timico ectopico. Questo approccio è stato mostrato per abbassare il numero delle ricorrenze tumorali. La migliore esposizione operatoria è ottenuta usando una sternotomia mediana. Dato che molti timomi sono radiosensibili, il collocamento di clips chirurgiche per delineare l’estensione anatomica della malattia aiuta nella determinazione di portali ottimali di radiazione. In pazienti con miastenia grave, la gestione perioperatoria è estremamente importante per prevenire le complicanze. Gli inibitori anticolinesterasi sono discontinui per diminuire la quantità di secrezioni polmonari e prevenire una debolezza colinergica inavvertita. La plasmaferesi è usata di routine all’interno delle 72 ore dalla timectomia. Nella maggior parte dei pazienti, la plasmaferesi è efficace nel controllare la debolezza generalizzata. In più, maggiore attenzione nel mantenimento della funzione polmonare con fisioterapia toracica, suzione endotracheale, e broncodilatatori è il maggior sostegno di una gestione postoperatoria. Anche se i pazienti miastenici con timoma avevano la peggior prognosi nelle serie passate, progressi nella terapia della miastenia grave hanno permesso alla prognosi di dipendere dallo stadio della malattia piuttosto che dalla presenza della miastenia grave. Gli stadi del timoma sono i seguenti52: Stadio I- il tumore è ben incapsulato senza evidenza di un’invasione capsulare grave o microscopica. Stadio II- il tumore presenta una crescita pericapsulare nel grasso adiacente o nella pleura mediastinica, o invasione microscopica della capsula timica. Stadio III- il tumore invade gli organi adiacenti. Stadio IV a- insorge una diffusione metastatica intratoracica. Stadio IV b- insorge una diffusione metastatica extratoracica (non comune). La resezione chirurgica completa per il primo stadio è un trattamento sufficiente. L’uso aggiuntivo della radioterapia con una dose di 50 Gy è il trattamento raccomandato per il secondo e terzo stadio della malattia84. I tumori maggiori di 5 cm, i tumori localmente invasivi, i tumori non resecabili, e i tumori metastatici dovrebbero essere trattati con protocolli includenti chemioterapia7, 27, 47, 49, 67 seguita da esplorazioni chirurgiche con lo scopo di una resezione completa e una terapia di radiazioni postoperatoria. I migliori risultati sono visti con regimi basati sul cisplatino, con una percentuale totale di responso di 70 sul 100%27, 47, 49. Un approccio chirurgico aggressivo è raccomandato per timomi invasivi che include una resezione radicale e una ricostruzione vascolare della vena cava superiore o dei suoi rami quando invasi58, 85. Usando questo approccio aggressivo per ottenere una resezione completa, una significativa differenza nella percentuale di sopravvivenza di 5 anni è vista in pazienti con timomi al terzo stadio (94%) comparata con quelli con resezione incompleta (35%). I timomi frequentemente mostrano ricorrenze ed è raccomandata la rioperazione85. La prognosi per i pazienti con il timoma dipende dallo stadio clinico; percentuali di sopravvivenza di 5 e 10 anni sono come segue: Stadio I - 90 su 96,2% e 66,7 su 86%; Stadio II - 70 su 96% e 55 su 75%; Stadio III - 50 su 69,6% e 21 su 58,3%; e Stadio IV - 50 su 100% e 0 su 40%7, 50, 52, 84. Dato che i timomi sono stati segnalati come aventi ricorrenze tardive, la percentuale di cura dovrebbe essere basata su dati di follow-up decennale.
Tumori cellulari germinali Questi tumori sono neoplasie benigne e maligne ritenuti originantisi da cellule germinali primordiali che falliscono nel completare la migrazione dalla riga urogenitale e vanno a fermarsi nel mediastino. Questi tumori sono classificati come mostrato nella Tabella 54-9. Sebbene queste lesioni siano identiche istologicamente ai tumori cel-
TABELLA 54-9. Classificazione dei tumori cellulari germinali BENIGNI Teratomi maturi Cisti dermoide MALIGNI Seminomi Tumori cellulari germinali non seminomatosi Teratoma immaturo Teratoma con componenti maligne Coriocarcinomi Carcinomi cellulari embrionali Tumori cellulari endodermali (yolk sac) Tumori cellulari germinali misti
lulari germinali originantisi nelle gonadi, non sono considerate essere metastatiche da tumori primari gonadiali. Le raccomandazioni di uso corrente per valutare i test di un paziente con tumore cellulare germinale mediastinico è un attento esame fisico e l’ultrasonografia. La biopsia è riservata per verdetti positivi. La biopsia cieca o orchiectomia è controindicata.
Lesioni teratomatose I teratomi sono neoplasie composte da elementi di tessuto multiplo derivati da tre primitive strati embrionali estranei all’area nella quale si trovano. Il picco di incidenza è nella seconda e terza decade di vita. Non c’è predisposizione genetica. Questi tumori sono collocati più comunemente nel mediastino anterosuperiore, sebbene 3 su 8% siano trovati nel mediastino posteriore. I sintomi, quando presenti, sono collegati ad effetti meccanici e includono dolore toracico, tosse, dispnea, o sintomi relativi ad una polmonite ricorrente. Se una comunicazione tra il tumore e l’albero tracheobronchiale si sviluppa, può risultare la scoperta patognomonica di una tosse produttiva di materiale sebaceo o peli. Una presentazione inusuale include pericardite ricorrente o tamponamento pericardico dopo invasione o rottura nel pericardio. La rottura dello spazio pleurico può causare bisogno respiratorio come risultato di una natura del fluido cistico marcatamente irritativa. Sebbene i tumori cellulari germinali siano rari, la diagnosi può essere fatta su radiografia toracica di routine con l’identificazione di denti ben formati. Le scoperte alla CT di una massa predominantemente grassa con una porzione dipendente più densa contenente calcificazioni globulari, ossa o denti e una protuberanza solida dentro una cavità cistica, sono considerate specifiche. A dispetto di apparenze caratteristiche occasionali usando varie tecniche di immagine, la diagnosi in genere dipende dall’esame microscopico. La cisti teratodermoide (dermoide) è la forma più semplice. È composta predominantemente da derivati dello strato epidermico, includenti ghiandole epidermiche e dermiche, peli e materiale sebaceo. I teratomi sono istologicamente più complessi (Fig. 54-6). Il componente solido del tumore spesso contiene elementi ben differenziati di ossa, cartilagine, denti, muscolo, tessuto connettivo, tessuto linfonodoso e fibroso, nervi, timo, ghiandole salivari e muco, polmone, fegato, o pancreas. I tumori maligni si differenziano dai tumori benigni per la presenza di tessuto primitivo (embrionale) o per la presenza di componenti maligne. I teratomi immaturi contengono combinazioni di tessuto maturo epiteliale e connettivo con aree immature di tessuto neuroectodermale e mesenchimale. I teratomi con componenti maligne sono divisi in categorie basate sugli elementi presenti. È stata raccomandata la sottoclassificazione di questi tumori in quelli con componenti maligne contenenti elementi sarcomatosi, un altro tumore cellulare germinale, una neoplasia epiteliale, o una combinazione di alcuni di questi53. La presentazione più comune è il teratoma con un altro tumore cellulare germinale, molto spesso un tumore yolk sac. La diagnosi e la terapia contano su una scissione chirurgica. Per quei tumori benigni di grossa taglia con il coinvolgimento di strutture mediastiniche adiacenti tali che la resezione completa sia impossibile, la resezione parziale è portata alla risoluzione dei sintomi,
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Figura 54-6. A, Radiografia toracica di paziente con teratoma. B, TAC di tumore. C, Esame istopatologico di teratoma benigno (H&E, ×52).
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frequentemente senza ricaduta. Postumi tardivi dopo la recisione di un teratoma infantile può includere la funzione spermatica spaiata e diminuiti livelli di siero di testosterone e ormone luteinizzante48. Per i teratomi maligni la chemioterapia e la radioterapia combinata con la recisione chirurgica, sono individuate per il tipo di componenti maligne contenute nei tumori. La prognosi generale è scarsa.
Tumori cellulari germinali non teratomatosi maligni Anche i tumori cellulari germinali maligni insorgono predominantemente nel mediastino anterosuperiore. Diversamente dai teratomi benigni, c’è una marcata predominanza maschile. Il picco di incidenza è nella terza e quarta decade di vita. Molti casi sono sintomatici, con dolore toracico, tosse, dispnea, ed emottisi; insorge la sindrome della vena cava superiore in genere. La radiografia toracica in genere dimostra una larga massa mediastinica anteriore che è spesso multilobulare; frequentemente è evidente la diffusione intratoracica della malattia. La TAC e la RMI sono più utili nel definire l’estensione del coinvolgimento allo scopo di procurare un mezzo di responso seguente alla terapia e ricadute diagnosticanti. Queste modalità di immagini sono anche utili nel determinare l’interferenza sulle strutture vitali che può controindicare l’uso dell’anestesia generale. Misurazioni sierologiche delle alfa-fetoproteine e delle beta-HCG sono utili per i seguenti compiti: differenziare il seminoma dal non seminoma, accertare quantitativamente la risposta alla terapia nei tumori ormonalmente attivi (l’emivita del plasma delle alfa-fetoproteine e beta- HCG è di 5 giorni e 12 su 24 ore, rispettivamente), e diagnosticare il fallimento della terapia prima dei cambiamenti che possono essere osservati in una grave malattia. I seminoma raramente producono beta-HCG (meno del 7%) e non producono mai alfa-feto-
proteine; in contrasto, più del 90% dei non seminoma secernono uno o entrambi di questi ormoni. Questa differenzazione è importante a causa della mancata radiosensibilità dei seminoma e della relativa radiosensibilità dei non seminoma. L’analisi cromosomica del tessuto tumorale è utile per differenziare tumori cellulari germinali da altri tumori con simile apparenza istologica. Un caratteristico isocromosoma del cromosoma 12 è stato identificato come un’anormalità cariotipica di tutte le cellule germinali55. SEMINOMA
I seminoma costituiscono il 50% dei tumori germinali cellulari maligni e il 2 su 4% di tutte le masse mediastiniche. Diversamente da altri tumori cellulari germinali maligni, i seminoma in genere rimangono intratoracici con estensione locale alle adiacenti strutture polmonari e mediastiniche. Sebbene la diffusione metastatica incorra per prima attraverso i linfatici, la diffusione ematogenica con coinvolgimento extratoracico può svilupparsi più tardi nel corso della malattia. Le ossa e il polmone sono il luogo più comune di diffusione metastatica. I pazienti in genere sviluppano sintomi relativi agli effetti meccanici del tumore sulle strutture adiacenti. La sindrome della vena cava superiore insorge nel 10 su 20% dei pazienti. La comparsa istologica di questo tumore è caratterizzata da grosse cellule con nuclei tondi, citoplasma scant, e abbondante glicogeno. La terapia è determinata dallo stadio della malattia. Occasionalmente, la recisione è possibile senza colpire strutture vitali (22%) ed è raccomandata quando possibile. Quando è possibile la resezione completa, non è necessario l’uso di una terapia adiuvante. Un attento follow-up con TAC seriale è richiesto per diagnosticare le recidive. Quando la recisione non è possibile, dovrebbe essere ottenuta una biopsia campione di taglia sufficiente per stabilire la diagnosi. Dato che questi
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tumori sono sensibili alla radiazione e alla chemioterapia, la resezione citoriduttiva prima della chemioterapia o della radioterapia non è necessaria ed è controindicata quando le strutture vitali sono coinvolte o quando la procedura è tecnicamente difficile. Un mega-voltaggio radioattivo in un campo mediastinico acuto che include le regioni del collo e sovraclavicolari (luoghi dell’iniziale diffusione linfatica della malattia) può essere usato per malattie localizzate. Quando i linfonodi cervicali sono coinvolti e il campo è espanso per incorporare l’ascella, il luogo della seguente diffusione linfatica si estende. Una dose da 45 a 50 Gy è generalmente data nell’arco di 6 settimane. Gli studi hanno dimostrato risultati superiori con una combinazione di chemioterapia comparata con radioterapia in pazienti con seminoma mediastinici localizzati25, 35. Sono usati da 4 a 6 cicli di cisplatino, di vinblastina o etoposide, e bleomicina. Questi regimi hanno anche avuto successo nel trattare localmente le malattie invasive e metastatiche. I test della funzione polmonare dovrebbero essere ottenuti prima e dopo una chemioterapia, includendo la misurazione della capacità di diffusione per valutare il danno al polmone associato alla bleomicina81. La radioterapia è stata usata dopo la chemioterapia, specialmente con tumori larghi e grossi o con malattia residua. Come discusso nella seguente sezione sui tumori cellulari germinali mediastinici non seminomatosi, la malattia residua dovrebbe essere resecata chirurgicamente dopo la chemioterapia. Eccellenti percentuali di sopravvivenza a lungo termine sono state viste con seminoma mediastinico, con la maggior parte degli studi riportanti percentuali di sopravvivenza da 60 a 100%. TUMORI NON SEMINOMATOSI
I tumori maligni non seminoma includono i coriocarcinomi, i carcinomi cellulari embrionali, i teratomi immaturi, i teratomi con componenti maligni, e i tumori cellulari endodermali (yolk sac), dei quali il 40% è una mistura dei tipi di tessuto. I teratomi maligni sono già stati discussi con altre lesioni teratomatose. Il non seminoma differisce dal seminoma in vari aspetti: sono tumori più aggressivi e sono frequentemente disseminati al momento della diagnosi; raramente sono radiosensibili; e più del 90% produce o le beta-HCG o le alfafetoproteine. Tutti i pazienti con coriocarcinoma e alcuni pazienti con tumori cellulari embrionali hanno elevati livelli di beta-HCG. Le alfa-fetoproteine sono più comunemente elevate nei pazienti con carcinoma cellulare embrionale e tumori yolk sac. La presenza di un titolo di beta-HCG significativamente elevato o un elevato titolo di alfa-fetoproteine e indicativo di una componente cellulare germinale non seminomatosa (Fig. 54-7) questi tumori seguono la naturale storia di un non seminoma.
Cellula staminale
Seminoma AFP– HCG–/+
Tumore a cellule totipotenti Carcinoma embrionario HCG–/+ AFP –/+
Differenziazione extra-embrionale
Differenziazione embrionale (somatica) Endoderma
Tumore del sacco vitellino (yolk sac) AFP+ HCG–
Coriocarcinoma HCG+ AFP–
Mesoderma Ectoderma Teratocarcinoma
Teratoma adulto HCG– AFP– Figura 54-7. Interelazioni di tumori celluleri germinali markers tumorali alfa-fetoproteina (AFP) e gonadotropina corionica beta-human (HCG).
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Come i seminoma la maggior parte delle neoplasie non seminomatose, sono sintomatiche con dolore toracico, dispnea, perdita di peso, tosse, emottisi, febbre, brividi e la sindrome della vena cava superiore (20%). I bambini con questi tumori possono presentarsi con pubertà precoce. I pazienti sono in prevalenza maschi nella terza o quarta decade di vita. Le radiografie del torace in genere rivelano una larga massa mediastinica anteriore con frequente estensione del parenchima del polmone e delle strutture mediastiniche adiacenti. In aggiunta all’ostruzione della vena cava superiore, possono causare stenosi polmonari e coartazione dell’aorta. Caratteristicamente, questi tumori hanno un coinvolgimento estensivo intratoracico e frequentemente hanno metastatizzato il torace al di fuori. Frequenti collocazioni di malattie metastatiche includono il cervello, il polmone, le ossa e il sistema linfatico, particolarmente i nodi sovraclavicolari. Il coinvolgimento della parete toracica è frequente. Un numero di anormalità cromosomiche è associato con un’aumentata incidenza dei tumori cellulari germinali non seminomatosi, includenti la sindrome di Klinefelter, trisomia 8 e 5q di cancellazione. In una serie di pazienti con tumori cellulari germinali, l’incidenza della sindrome di Klinefelter era del 22%62. In aggiunta tumori cellulari germinali mediastinici, ma non testicolari, sono associati con lo sviluppo di rare malignità ematologiche, tali come la leucemia acuta megacariocitica, malattia sistemica a cellule giganti, e istiocitosi maligna come pure altre anormalità ematologiche includenti la sindrome mielodisplastica e la trombocitopenia idiopatica refrattaria ai trattamenti. Una spiegazione, e probabilmente la più plausibile, per questa associazione è che la malignità ematologica risulta dall’abilità di differenziazione multipotenziale dei tumori cellulari germinali61. La locale invasività di questi tumori e delle frequenti metastasi in genere preclude la resezione chirurgica di tutta la malattia al momento della diagnosi. Inizialmente, l’intervento operatorio è necessario solo per stabilire la diagnosi istologica nei pazienti senza elevazione nel siero di alfa-fetoproteina o beta-HCG. Il trattamento di questi tumori non seminomatosi è con chemioterapia multiagente contenente cisplatino seguita da resezione chirurgica delle masse residuali. Altri agenti chemioterapici frequentemente usati sono la vinblastina, la bleomicina, il metotrexate, l’etoposide, e la doxorubicina. Bleomicina, etoposide, cisplatino (regime BEP) è il regime chemioterapeutico di scelta al di fuori del tentativo clinico32; tuttavia anche l’uso di cicli alternanti di regimi chemioterapeutici hanno mantenuto le promesse9, 11. Una serie riportò una percentuale di sopravvivenza a 5 anni senza malattia del 73% per pazienti con seminoma mediastinici usando il regime POMB/ACE (cisplatino, vincristina, metotrexate, bleomicina, antinomicina D, ciclofosfamide, etoposide) seguita dalla chirurgia9. I markers del siero, le alfa-fetoproteine e le beta-HCG sono seguiti per accertare il responso al trattamento, e quando questi markers si normalizzano il paziente condotto nella camera operatoria ed è eseguita una rimozione chirurgica di quanto rimane nel tumore come possibile. La presenza di una malattia residua dopo la chemioterapia preannunzia una prognosi scarsa e la necessità di una chemioterapia addizionale. Se i markers tumorali non si normalizzano, un secondo ciclo di chemioterapia viene iniziato con nuovi agenti. Soprattutto 50-60% dei pazienti che si sottopongono a una chemioterapia seguita da una resezione aggressiva hanno un buon responso di lungo termine11, 28. Quando la necrosi tumorale o un teratoma benigno viene trovato durante un’esplorazione chirurgica dopo la chemioterapia è conferita un’eccellente prognosi intermedia38. Sebbene le terapie di salvataggio abbiano raggiunto le cure in 3040% con recidiva o tumori non seminomatosi testicolari refrattari, con un protocollo di trattamento di salvataggio a dose convenzionale sono state deludenti in quelli con tumori non seminomatosi mediastinici. In una serie di pazienti con tumori non seminoma extragonadici trattati con regimi chemioterapici di salvataggio a dose convenzionale, solo il 7% è sopravvissuto a lungo termine senza malattie71. Inoltre, tentativi nel trattare la ricorrenza o i tumori cellulari germinali non seminomatosi refrattari con un alto dosaggio chemioterapico e trapianto di midollo osseo autologo o supporto cellulare ematopoietico progenitore hanno fallito nel mostrare miglioramenti nella sopravvivenza5, 10, 57, 71. Quando è ottenuto un completo responso con la terapia di salvataggio era prescritto l’etoposide orale giornalmente di mantenimento18. Dopo l’insorgenza di una ricadu-
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ta, i principali regimi di sopravvivenza chemioterapici sebbene aggressivi sono solo di 6 mesi. L’istologia endodermale è associata con una peggiore prognosi in pazienti con non seminoma comparata con quelli con altri tumori cellulari germinali.
Linfomi Sebbene il mediastino sia frequentemente coinvolto in pazienti con linfoma e talvolta durante il corso della loro malattia (40-70%), non è frequente la collocazione unica della malattia al momento della presentazione. Solo il 5-10% dei pazienti con linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin si presentano unicamente con sintomi collegati agli effetti della massa locale, come il coinvolgimento mediastinico. I pazienti in genere hanno i sintomi; dolore toracico, tosse, dispnea, raucedine e sindrome delle vena cavale superiore sono le manifestazioni chimiche più comuni. Sintomi sistemici non specifici di febbre e brividi, perdita di peso, e anoressia son frequentemente notati e sono importanti nella stadiazione dei pazienti con un linfoma di Hodgkin. Sintomi caratteristici di questo linfoma includono dolore toracico dopo consumo di alcool e febbri cicliche come furono descritte per la prima volta da Pel e Ebstein. Caratteristicamente questi tumori insorgono nel mediastino anterosuperiore o nella regione ilare del medio mediastino. La TAC e la MRI sono utili nel delineare l’estensione della malattia, determinare l’invasità nelle strutture contigue, nel differenziare le lesioni dalle anormalità cardiovascolari, nell’aiutare la selezione dei portali di radiazione, nel seguire la risposta alla terapia, e nel diagnosticare una ricaduta. Inoltre, la differenziazione fra timomi e tumori germinali cellulari, che sono in genere masse solitarie, è possibile perché i linfomi sono in genere composti da noduli multipli che appaiono come masse separate alla TAC.
Linfoma di Hodgkin Il linfoma di Hodgkin è classificato dalla Revised European-American Lymphoma (REAL)30. Questo sistema di classificazione aggiornata ricolloca la precedente classificazione Rye e divide la malattia di Hodgkin in 2 gruppi principali: linfocito nodulare predominante e malattia classica di Hodgkin. Quest'ultima è composta da una sclerosizzazione nodulare, cellularità mista, malattia classica ricca di linfociti e tipi svuotati di linfociti. Il tipo nodulare sclerosante è il tipo più comune di linfoma di Hodgkin (Fig. 54-8) vista nel mediastino, insorgente 55-75% delle volte, seguita dal tipo a linfociti predominanti (40%). Il linfoma sclerosante nodulare ha una predilezione per il timo sebbene altre varianti tendano ad affliggere i linfonodi mediatinici e non siano visti così comunemente come un’isolata massa mediastinica. Il trattamento del linfoma di Hodgkin è determinato dallo stadio della malattia e dai fattori prognostici relativi al paziente e al tumore. La classificazione di Cotswold45, una modificazione della classificazione di Ann Arbor è usata per la stadiazione. Il trattamento si basa sulla radioterapia e sulla chemioterapia. La recisione chirurgica di tutta la malattia è raramente possibile, e il ruolo primario del chirurgo è di procurare sufficiente tessuto per la diagnosi e di assistere nello staging patologico. Una biopsia da agoaspirato ha raramente successo perché sono necessari larghi pezzi di tessuto per fare una diagnosi istologica, particolarmente con lesioni sclerosanti nodulari. La toracotomia, la mediastinoscopia, o la mediastinotomia possono essere necessarie per ottenere sufficiente tessuto. Lo stadio clinico IA e IIA e lo stadio patologico IA e IIA della malattia con fattori prognostici favorevoli possono essere considerati per sola radioterapia o per coprire il campo o le regioni spleniche, para-aortiche o il manto. Dosi totali di radiazioni da 30 a 36 Gy sono in genere impiegate, con aree di grande coinvolgimento ricevente 40 Gy. Bisognerebbe fare attenzione che il cuore non riceva più di 30 Gy. Per pazienti patologicamente rappresentati con laparotomia, fattori prognostici che sembrano suggerire un maggiore rischio per una ricaduta includono una malattia mediastinica voluminosa, età di 40 anni, e presenza di una significativa perdita di peso e febbri nella categoria di sintomi B. Per pazienti clinicamente rappresentati senza laparotomie, fattori prognostici avversi includono sesso maschile, età avanzata, percentuale di sedimentazione degli eritrociti
elevata, siti multipli coinvolti, malattia mediastinica voluminosa, sintomi B, e cellularità mista o istologia a linfociti svuotati. Quando la presenza di avversi fattori prognostici è vista, è stato raccomandato il trattamento con la chemioterapia o con chemioterapia più radioterapia21. I pazienti con una malattia più avanzata alla presentazione o con fattori prognostici avversi sono trattati solo con chemioterapia o con terapia multimodale. Questi regimi chemioterapici consistono di varie combinazioni, inclusi MOPP (mostarda nitrogena, vincristina, procarbazina, prednisone), ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, decabarzina), MOPP più ABVD, ed altri vari regimi di combinazione selezionati su basi individuali con attenzione alla tossicità di ogni regime. Se possibile, una combinazione di quattro farmaci dovrebbe essere selezionata per la terapia iniziale. Quando è presente la malattia mediastinica voluminosa, il campo coinvolto o l’irradiazione del campo regionale può essere aggiunto. Nei casi che non rispondono a questi regimi, dei regimi di combinazione di salvataggio a dose convenzionale o intensi regimi chemioterapici e supporto di cellule staminali ematiche del midollo o periferiche possono essere provati. I pazienti con malattia che non risponde alla terapia di salvataggio possono provare protocolli clinici su trattamenti sperimentali. La percentuale di lungo termine libera da recidive dell’80% e la percentuale di sopravvivenza del 90% sono ottenute con trattamenti appropriati21. Anormalità residue all’interno del mediastino sono comunemente notate radiograficamente dopo il trattamento della malattia di Hodgkin (64-88%)36, 66. Le anormalità residuali radiografiche sono più comuni nei pazienti con malattia iniziale mediastinica voluminosa. Le anormalità mediastiniche residue non erano significativamente associate con eventuale ricaduta della malattia, eccetto quando il trattamento era solo chemioterapico. Una scintigrafia con gallio 67 è stata profetica dell’assenza di una malattia residuale83. Le cisti timiche benigne appaiono essere più comuni dopo la radioterapia per neoplasie mediastiniche anteriori. La terapia ottimale è la rescissione chirurgica senza chemioterapia addizionale o radioterapia per determinare se la malattia residua è presente.
Linfoma non-Hodgkin Il linfoma non-Hodgkin è generalmente di morfologia sia linfoblastica (60%) che a larga cellula con un modello diffuso di crescita (40%). Pazienti con il linfoma di non-Hodgkin in genere hanno sintomi a causa del coinvolgimento delle strutture mediastiniche adiacenti. La sindrome della vena cava superiore è relativamente comune. Il linfoma linfoblastico insorge predominamente nei bambini, adolescenti, e giovani adulti e rappresenta il 60% dei casi del linfoma non-Hodgkin mediastinico. Questi tumori in genere insorgono dal timo, e i pazienti spesso si presentano con difficoltà respiratorie da una massa mediastinica anteriore rapidamente allargatasi. Questa malattia è da due a quattro volte più comune negli uomini e ha un corso aggressivo con una disseminazione rapida al sistema nervoso centrale e coinvolgimento del midollo osseo che spesso progredisce fino ad una fase leucemica, delle gonadi, e degli altri siti viscerali. Lì appare esserci una più vicina relazione tra il linfoma linfoblastico e la leucemia linfonodale acuta T cellulare. Dato che il linfoma linfoblastico si infiltra nel timo ed è diffuso in apparenza, può essere confuso con un timoma ai linfociti predominanti se non è attentamente studiato74. Il 20% dei linfomi linfoblastici è da precursori B cellulari; il rimanente è da precursori T cellulari e fenotipicamente esprime vari stadi di differenzazione T cellulari. Alti livelli di attività terminale deossinucleotidile transferasi è spesso presente nel linfoma linfoblastico. Istologicamente, questi tumori sono divisi in subtipi ritorti, non ritorti e a larga cellula in accordo con l’apparenza del nucleo cellulare neoplastico. Il tipo ritorto è presente nell’80% dei casi, e i tipi ritorto e non ritorto coinvolgono preferibilmente il mediastino. I linfomi non-Hodgkin a larga cellula del mediastino sono un diverso gruppo di linfomi sorgenti sia dalla discendenza B cellulare e T cellulare. Questi tumori sono suddivisi in linfomi primari mediastinici (timici) a larga cellula B e linfomi a larga cellula anaplastica di tipo T cellulare e a cellula nulla. Varianti aggiuntive dei linfomi me-
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Figura 54-8. A, Radiografia toracica di un paziente con linfoma di Hodgkin. B, TAC mostrante compressione tracheale. C, Scansione al gallio di linfoma di Hodgkin dopo 72 ore di sollevamento. D, Esame istopatologico di linfoma di Hodgkin mostrante le caratteristiche cellule di Reed-Sternberg. (H&E, ×250).
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diastinici a larga cellula sono stati identificati: linfoma a larga cellula con trofismo marcato per i centri germinali e linfoma del timo a basso grado di differenzazione76. Il linfoma mediastinico (timico) a B-cellulare largo è di gran lunga il più comune di tutti i linfomi a larga cellula visti nel mediastino. Un studio di 10 anni su 106 pazienti riportò una debole predominanza femminile ed un’età media di 30 anni44. I linfomi primari Bcellulari sono situati nel mediastino anteriore, e possono avere origine da una popolazione specifica di B-cellule collocate nel timo68. Questi tumori hanno la tendenza a rimanere intratoracici. Istologicamente, il linfoma mediastinico B-cellulare largo è composto da grandi cellule, che spesso appaiono compartimentate per mezzo del tessuto connettivo associato. A causa di questo modello a comparti, i
linfomi a larga cellula possono essere scambiati per seminoma, carcinoma timici indifferenziati, o linfoma di Hodgkin basandosi sull’apparenza microscopica lucente. Il grado della differenziazione delle B-cellule trova delle varianti in questi tumori, spaziando da precoci B-cellule negative per l’immunoglobulina di superficie, a cellule positive di superficie ben definita per immunoglobulina (in genere immunoglobulina G o A)74. Il linfoma primario β-cellulare del mediastino si colora positivo per L26 (CD20)74. Il linfoma a larga cellula anaplastica per T-cellule e cellule nulle venne inizialmente riconosciuto per la sua espressione di antigene per l’anticorpo Ki-l (CD30)30. Questi tumori sono stati solo raramente localizzati primariamente nel mediastino; tuttavia, oltre il 75% dei pazienti con questi tumori ha un coinvolgimento mediasti-
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nico massiccio in aggiunta alla loro malattia extra-toracica76. Istologicamente, questi tumori sono composti da grandi cellule e mostrano un marcato pleomorfismo nucleare. Il trattamento del linfoma non-Hodgkin consiste in regimi chemioterapici aggressivi contenenti doxorubicina. Dopo una chemioterapia intensiva, può essere data una radioterapia di consolidamento44. Nel linfoma linfoblastico, la profilassi del sistema nervoso centrale è data in congiunzione con il regime chemioterapeutico standard e consiste di chemioterapia intratecale, con o senza irradiazione del cranio. Il trattamento profilattico del sistema nervoso centrale non è necessario nel linfoma a larga cellula a causa del suo coinvolgimento infrequente. Una scarsa risposta all’iniziale chemioterapia contenente doxorubicina fu profetica per la non reazione alle seguenti chemioterapie. La malattia mediastinica massiccia alla presentazione o un’anormalità residua dopo una iniziale chemioterapia erano fattori di rischio per una ricaduta44. I pazienti in primo responso con fattori prognostici scarsi, con malattia refrattaria, o con linfoma ricorrente possono essere trattati con una chemioterapia ad alto dosaggio con un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo autologo39, 72. Con un approccio aggressivo, la percentuale di cura del 50% ed oltre è stata raggiunta in pazienti con linfoma nonHodgkin.
Carcinoma primario I carcinomi primari nel mediastino costituiscono dal 3% all’11% delle masse mediastiniche primarie in molte serie e rappresentano il 4% delle masse mediastiniche nelle serie collezionate. Le origini di questi tumori sono sconosciute. È importante differenziarli dai timomi maligni, dai tumori cellulari germinali, dai tumori carcinoidi, dai linfomi, dall’estensione mediastinica di carcinomi broncogeni, e dai tumori metastatici, che possono avere una simile apparenza al microscopio luminoso. La malattia metastatica nei linfonodi mediastinici deriva in genere da malignità esofageali o broncogene e raramente insorge con malignità extratoraciche. I tumori che molto probabilmente metastatizzano al mediastino includono quelli originantisi al seno, testa e collo, e tratto genitourinario come anche i melanomi. I carcinomi primari sono in genere a larga cellula, morfologia indifferenziata, sebbene siano stati descritti dai tumori a piccole cellule e a cellule squamose. L’uso dell’esaminazione al microscopio elettronico dell’ultrastruttura tumorale e la colorazione per antigeni di superficie e proteine cellulari meglio definisce l’origine di alcuni di questi carcinomi primari e diminuisce l’incidenza riportata. Questi tumori insorgono con ugual frequenza in entrambi i sessi. La maggior parte dei pazienti ha sintomi per gli effetti della massa locale del tumore. Un coinvolgimento esteso all’interno del torace e spesso una malattia metastatica al di fuori del torace caratterizza questa malattia. L’escissione chirurgica è raramente possibile. Sfortunatamente l’uso di routine della radioterapia e chemioterapia non ha avuto successo nel prolungare la sopravvivenza. Soprattutto, la sopravvivenza maggiore è meno di un anno.
Tumori endocrini Tumori tiroidei Sebbene l’estensione substernale di un gozzo cervicale sia comune, i tumori tiroidei totalmente intratoracici sono rari e costituiscono solo l’1% di tutte le masse mediastiniche nelle serie raccolte. Questi tumori insorgono dal tessuto tiroideo eterotopico, che si trova più comunemente nel mediastino anterosuperiore ma può anche trovarsi nel mediomediastino tra la trachea e l’esofago come pure nel mediastino posteriore. Sebbene ci possa essere una connessione dimostrabile con la ghiandola cervicale (in genere una banda di tessuto connettivo fibroso), una ghiandola tiroidea realmente intratoracica prende la sua riserva di sangue dai vasi toracici. Il picco di incidenza è nella sesta e settima decade. Le donne ne sono più comunemente affette. Quando queste lesioni si trovano nel mediomediastino o nel mediastino anterosuperiore, i sintomi relativi alla compressione della trachea sono spesso presenti, tali come dispnea, tosse, asma, e stridore. Quando questi tumori si trovano
nel mediastino posteriore, è comune una compressione esofageale manifestata per disfagia. Raramente i sintomi relativi ad una tireotossicosi possono essere il fattore iniziale per cui un paziente cerchi l’attenzione medica. Alla radiografia toracica, queste lesioni appaiono acutamente circoscritte, masse dense, trovantisi più frequentemente nel lato destro. La somministrazione di materiali di contrasto iodinato causa un prolungato enhancement del tessuto tiroideo, e gozzi intratoracici sono lesioni contrasto-enhancing quando visualizzati per mezzo della TAC. Quando è presente del tessuto tiroideo funzionante la 131I scan è in genere diagnostica. Alcune di queste neoplasie, tuttavia, sono funzionalmente inattive e non sono identificate per mezzo della 131I scanning. La maggior parte di questi tumori è rappresentata da adenomi, ma sono stati riportati anche dei carcinomi. Se la lesione viene identificata come l’unico tessuto tiroideo funzionante e il paziente non presenta sintomi, non sono indicate l’esplorazione e l’escissione chirurgica. In questi pazienti, frequenti esami radiografici di follow-up sono indicati per valutare i cambiamenti della taglia e della natura della lesione. D’altra parte, queste lesioni dovrebbero essere resecate a causa della loro propensione ad allargarsi e comprimere le strutture adiacenti. A causa della derivazione toracica della riserva di sangue, i tumori tiroidei intratoracici dovrebbero essere avvicinati attraverso il torace, usando o una toracotomia anterolaterale o una sternotomia mediana per lesioni anteriori o una toratotomia posterolaterale per lesioni posteriori. Estensioni substernali di un gozzo cervicale possono essere escisse usando in genere un approccio cervicale.
Tumori paratiroidei Sebbene le ghiandole paratiroidee possano trovarsi nel mediastino nel 10% dei pazienti, esse sono in genere accessibili attraverso una incisione cervicale. Una sternotomia è necessaria per scindere una ghiandola paratiroidea iperfunzionante in circa 2,5% di tutti i pazienti e nel 15-30% di quelli con una ghiandola mediastinica15, 17, 82. Molto spesso, questi adenomi si trovano nel mediastino anterosuperiore incastrati o vicini al polo superiore del timo. Questo collegamento anatomico è il risultato di una comune embriogenesi delle ghiandole paratiroidee inferiori dalla terza fessura branchiale. Le ghiandole paratiroidee superiori e i lobi laterali della ghiandola tiroidea sono derivati dal quarto marsupio branchiale. Poiché migrano con i lobi laterali della ghiandola tiroidea verso una posizione paraesofageale, essi vengono trovati nel mediastino posteriore quando migrano ulteriormente. Le manifestazioni cliniche di un tumore paratiroideo mediastinico sono simili a quelle che si trovano con i tumori della regione cervicale; i sintomi sono relativi di una eccessiva secrezione dell’ormone paratiroideo causante la sindrome iperparatiroidea. A causa della loro piccola dimensione, queste neoplasie raramente causano sintomi collegati ad effetti meccanici e non sono spesso visualizzati usando una radiografia convenzionale. La localizzazione preoperatoria di questi tumori può essere fatta in più dell’80% dei pazienti usando la TAC, la MRI, lo scanning al tallio e al tecnezio, la scintigrafia al tecnezio-sestamibi, l’arteriografia selettiva, e la più recente FDG-PET34. L’angiografia venosa con semplificazione selettiva è utile per determinare la grandezza dell’adenoma ma non è adeguata in genere per definirne la collocazione anatomica. L’utilità degli studi di localizzazione è variabile tra le serie. In una serie riportata dal National Institute of Health, la percentuale di sensività dell’angiografia, della TAC e della MRI per localizzare una ghiandola paratiroidea mediastinica era dell’ 84%, del 35%, e del 19% rispettivamente. Scansioni ultrasonografiche e al tallio e tecnezio furono non sensitive22. Molto frequentemente, l’adenoma mediastinico può essere scisso dopo una esplorazione negativa della regione cervicale attraverso l’esistente incisione cervicale. In genere la riserva vascolare all’adenoma si estende dai vasi sanguigni cervicali. L’esplorazione mediastinica usante una sternotomia mediana è indicata nei pazienti che hanno un persistente iperparatiroidismo producente una grave malattia biochimica o metabolica dopo un’esplorazione cervicale non riuscita nella quale siano state identificate 4 ghiandole normali82. Tentativi preoperatori ad una localizzazione anatomica sono indicati. Nei pazienti nei quali gli studi preoperativi hanno fallito nell’individuare i siti della ghiandola paratiroidea responsabile, l’esplorazione del
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mediastino è spesso un fallimento. Circa l’80% delle ghiandole paratiroidee mediastiniche sono situate nel mediastino anteriore con più del rimanente 20% trovantesi nel mediastino posteriore15. Almeno il 75% delle ghiandole paratiroidee mediastiniche viene trovato all’interno o adiacente al timo. Se un adenoma non si trova dopo una esplorazione sistematica del mediastino la qual cosa può richiedere l’incisione della pleura e del pericardio, la rimozione del timo e del tessuto areolare grassoso paratimico è raccomandata. Sono state riportate paratiroidectomie toracoscopiche degli adenomi mediastinici65. In aggiunta l’ablazione all’etanolo delle paratiroide mediastiniche può essere eseguita con un successo a lungo termine in un selezionato numero di pazienti34. I carcinomi paratiroidei sono stati riportati e sono in genere ormonalmente attivi. I pazienti differiscono nella presentazione clinica per il fatto che essi spesso hanno dei livelli di calcio siero più elevati e manifestano dei sintomi più gravi o iperparatiroidismo. Se è possibile la resezione chirurgica è la terapia ottimale. Diversamente dagli adenomi e carcinomi paratiroidei, le cisti paratiroidee non sono in genere attive ormonalmente. Queste cisti vengono definite per la presenza di cellule paratiroidee identificabili all’interno della parete cistica. Poiché queste lesioni sono frequentemente più larghe degli adenomi, i sintomi relativi agli effetti della massa locale sono più comuni. La scissione chirurgica produce la cura.
Tumori carcinoidi I tumori carcinoidi mediastinici insorgono dalle cellule di Kulchitsky situate nel timo. Trovandosi molto spesso in pazienti maschi, questi tumori sono in genere situati nel mediastino antero-superiore. A causa della loro origine nelle cellule APUD (amine precursor uptake decarboxylase), questi tumori possono essere attivi ormonalmente, e possono trovarsi come una variante di sindromi neoplastiche multiple endocrine. I carcinoidei mediastinici sono stati molto frequentemente associati con la sindrome di Cushing a causa della produzione dell’ormone adrenocorticotropo e meno frequentemente con la neoplasia endocrina multipla di tipo I. Nei pazienti con tumori ormonamente inattivi, i sintomi sono collegati agli effetti della massa locale, portanti a dolore toracico, dispnea, tosse, e alla sindrome della vena cava superiore. I carcinoidi ormonamente inattivi tendono a essere più grandi e sono di frequente localmente invasivi. In aggiunta, la diffusione metastatica ai linfonodi cervicali e mediastinici, al fegato, alle ossa, alla pelle, e ai polmoni si riscontra nella maggior parte dei pazienti affetti. Spesso, questi tumori sono difficili da differenziare da altre masse comuni mediastiniche anteriori, in particolare timomi e tumori cellulari germinali. Tuttavia, i carcinoidi sono caratterizzati da scoperte ultrastrutturali di granuli neurosecretori di nucleo denso. La colorazione immunoistochimica positiva di questi granuli per ormone adrenocorticotropo è anche caratteristica. La migliore possibilità di cura è la scissione chirurgica, ma una invasione locale o una diffusione metastatica spesso preclude la completa scissione. La radioterapia postoperatoria con o senza chemioterapia è raccomandata per tutti i tumori tranne che per quelli ben incapsulati. I pazienti con una sindrome paraneoplastica hanno una diagnosi scarsa. In generale questi tumori hanno un esito peggiore dei tumori carcinoidi ad altri organi. In più sono possibili delle ricorrenze tardive.
Tumori mesenchimali I tumori mesenchimali mediastinici si originano dal tessuto connettivo dal muscolo striato e liscio, dal grasso, dal tessuto linfatico e dai vasi sanguigni presenti all’interno del mediastino dando origine a un diverso gruppo di neoplasie. Relativi ad altre parti del corpo, questi tumori si trovano meno comunemente all’interno del mediastino. I tumori mesenchimali costituiscono il 7% delle masse primarie nelle serie raccolte. Non c’è un’apparente differenza nell’incidenza tra i sessi. Le neoplasie del tessuto molle includono lipomi, liposarcomi, fibrosarcomi, fibromi, xantogranulomi, leiomiomi, leiomiosarcomi e mesoteliomi. Questi tumori hanno un’apparenza istologica simile e generalmente seguono lo stesso decorso clinico come i tumori del tessuto molle trovati altrove nel corpo. Il 55% di questi
tumori è maligno. La resezione chirurgica rimane la terapia primaria a causa degli scarsi risultati ottenuti usando la radioterapia e la chemioterapia. Similmente, i tumori mesenchimali derivati da vasi linfatici e sanguigni sono comuni ovunque nel corpo ma rari nel mediastino. Sebbene questi tumori si trovino in qualunque parte nel mediastino, la collocazione più frequente è nel mediastino anterosuperiore. Essi includono emoangiomi capillari, cavernosi e venosi; emoangioendoteliomi; emoangiopericitomi; linfoangiomi; e i derivati dei linfoangiomi. I sintomi sono relativi alla taglia e all’invasività della lesione. Occasionalmente, l’emorragia nella lesione può portare ad un rapido aumento di taglia. La rottura dell’emangioma dentro lo spazio pleurico può causare sanguinamento; la rottura all’interno del mediastino può causare tamponamento. Una percentuale che va dal 10 al 30% dei tumori vascolari è maligna, sebbene può essere difficile fare una differenza a causa dell’apparenza istologica, del numero delle figure mitotiche e anche per l’apparenza massiccia e spesso similare. I tumori vascolari non sono ben incapsulati, ed anche i tumori benigni possono mostrare una invasione locale. L’incidenza di una diffusione metastatica è bassa, tuttavia, circa il 3%. Gli emoangiopericitomi hanno la più alta incidenza di malignità, in questi tumori in genere si trovano nei pazienti anziani. Dato che queste neoplasie non sono rifornite dai grandi vasi, l’opacificazione del tumore non si riscontra in genere durante gli studi angiografici. La scissione rimane l’unico effettivo mezzo di terapia, anche se la radioterapia è stata usata con risultati misti. I tumori che si originano dai vasi linfatici sono differenziati dall’origine dei tumori dei vasi sanguigni usando una evidenza indiretta, come l’assenza di globuli rossi all’interno del lumen della vascolatura del tumore, espulsione di fluido chiloso dalle righe del taglio, e la relazione dei tumori con il tessuto linfatico documentato. Inoltre, questi tumori in genere si trovano nel mediastino anteriore apparendo come delle densità cistiche lobulate o rotonde all’immagine radiografica del torace. Il tumore linfatico più comune, è il linfoangioma (anche chiamato igroma cistico, cisti linfatica, e cisti linfatogena), che nella maggior parte dei pazienti si trova nel mediastino superiore come una estensione di una lesione cervicale. Solo il 17% dei linfoangiomi mediastinici si trova completamente all’interno del mediastino, mentre il 10% dei linfoangiomi cervicali ha una estensione mediastinica. I linfoangiomi sono di solito diagnosticati nei bambini, ed essi frequentemente causano sintomi relativi ad una ostruzione della trachea, includendo stridore, dispnea, ricorrenti infezioni polmonari, e tachipnea. I linfoangiomi hanno apparenze caratteristiche alla TAC e agli ultrasuoni. Crescita di questi tumori è data dalla proliferazione di gemme rivestite di endotelio che si diffondono lungo i piani tissutali. Dato che la radioterapia e la scleroterapia non hanno avuto successo, comunque, la resezione operatoria è il trattamento ottimale. La scissione totale non è indicata quando le strutture vitali e nervose sono coinvolte. Possono essere necessarie delle procedure multiple.
Ematopoiesi extramidollare L’ematopoiesi extramidollare si trova in tutte le fasce di età, in genere come risultato di una ematopoiesi alterata. Nell’adulto, questa è tipicamente il risultato di una emolisi massiccia, mielofibrosi, anemia sferocitica, o talassemia. Queste lesioni appaiono come masse bilaterali, asimmetriche, paravertebrali ed aumentano con il mezzo di contrasto. Poiché questi tumori sono composti da tessuto ematopoietico, essi sono prontamente visualizzati usando o il ferro radioattivo (59Fe) o lo scanning a oro radioisotopo – ramellato. La resezione chirurgica non è necessaria a meno che non ci sia invasione o compressione delle strutture mediastiniche. La radioterapia può produrre una rapida riduzione di queste masse.
Iperplasia del linfonodo gigante (malattia di Castleman) L’iperplasia del linfondo gigante è stata inizialmente descritta da Castleman13. Sebbene il mediastino sia il sito della malattia nell’iniziale
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rapporto e nella maggior parte dei pazienti, questi tumori possono svilupparsi ovunque siano presenti dei linfonodi; le regioni pelviche ascellari, cervicali e del retroperitoneo sono i luoghi non mediastinici più comuni. Anche se questi tumori in genere sono situati nel mediastino anterosuperiore, essi sono anche riscontrati nel mediastino posteriore e nell’angolo pericardiofrenico, dove questi possono essere confusi rispettivamente con tumori neurogeni e cisti pericardiche. Due distinte entità istologiche esistono: (1) ialino vascolare, caratterizzata da piccoli follicoli ialini e proliferazione capillare interfollicolare; e (2) l’asma cellulare, caratterizzato da grandi follicoli con distese di cellule plasmatiche. I tumori più frequentemente appaiono come delle singole lesioni ben demarcate. Il tipo ialino vascolare rappresenta il 90% dei tumori di Castleman, e questi sono spesso scoperti in pazienti senza sintomi a una radiografia toracica di routine. I pazienti con il tipo plasmacellulare spesso mostrano aspetti sistemici, inclusa la febbre, sudori notturni, anemia, e ipergammaglobulinemia. La scissione chirurgica rappresenta la cura, sebbene la resezione del tipo ialino vascolare può essere associata con una emorragia significativae a causa dell’estrema vascolarizzazione. La malattia di Castleman multicentrica è caratterizzata da una linfadenopatia generalizzata con aspetti morfologici di iperplasia del linfonodo gigante. I pazienti molto spesso hanno sintomi, inclusa febbre, brividi, perdita di peso, e epatosplenomegalia, e mostrano una immunità disordinata e fenomeni autoimmuni. Diversamente dal decorso clinico benigno della classica malattia di Castleman, la malattia multicentrica è una malattia molto più maligna, con la morte che sopravviene dopo complicanze infettive. Questo è stato anche riportato in associazione con una infezione virale da immunodeficienza.
dard. Più spesso, le cisti broncogene si trovano nei bambini più grandi e negli adulti, nei quali queste cisti causano sintomi di dolore toracico, dispnea, tosse, e brividi. Le cisti broncogene appaiono come una liscia densità a livello della carena che può comprimere l’esofago all’esame baritato. La differenzazione dalle strutture ilari può essere difficile. La recisione chirurgica è raccomandata a tutti i pazienti per procurare una definitiva diagnosi istologica, alleviare i sintomi, e prevenire lo sviluppo di complicazioni associate. La degenerazione maligna è stata riportata, ed ha l’aspetto di un adenoma bronchiale all’interno delle cisti. Le cisti pericardiche sono le seconde cisti più frequentemente incontrate all’interno del mediastino. Queste cisti classicamente si trovano negli angoli pericardiofrenici (Fig. 54-9), con il 70% nell’angolo pericardiofrenico destro, il 22% nel sinistro, e il rimanente negli altri siti del pericardio. Le cisti pericardiche possono o non possono avere una comunicazione con il pericardio. Numerosi rapporti hanno descritto la caratteristica apparenza alla TAC delle cisti pericardiche; la collocazione pericardiofrenica, il valore di attenuazione simile all’acqua, e confini lisci. Le lesioni mostranti a una TAC classica le caratteristiche delle cisti pericardiche sono state gestite con agoaspirato e fol-
Condroma I condromi sono dei tumori rari che si trovano nel mediastino posteriore e si originano nella primitiva notocorda. Gli uomini ne sono affetti due volte più delle donne, con il picco di incidenza dell’età dalla quinta alla settima decade. Dolore toracico, tosse, dispnea sono gli aspetti più comuni. Alla compressione del midollo spinale può seguire l’astensione nel canale spinale. La scissione chirurgica radicale è l’unica terapia effettiva; tuttavia la maggior parte dei pazienti sviluppa delle metastasi a distanza. Il principale periodo di sopravvivenza è circa di 17,5 mesi.
Cisti primarie Le cisti primarie del mediastino costituiscono il 18% delle masse mediastiniche nelle serie raccolte. Queste cisti possono essere broncogene, pericardiche, enteriche, otimiche o possono essere di natura non specificata. Più del 75% dei casi è asintomatico, e questi tumori raramente causano morbidità. A causa della prossimità delle strutture vitali all’interno del mediastino, tuttavia, con l’aumento del volume, anche le cisti benigne possono causare una significativa morbidità. In aggiunta, queste masse necessitano di essere differenziate dai tumori maligni. Le cisti broncogene sono le cisti primarie del mediastino più comuni. Esse si originano come delle confische dal foregut ventrale, l’antecedente dell’albero tracheobranchiale. La cisti broncogena può trovarsi all’interno del parenchima del polmone o dentro il mediastino. La parete della cisti è composta da cartilagine, ghiandole mucose, muscolo liscio, e tessuto fibroso con uno strato interno patognomonico di epitelio ciliato respiratorio. Quando le cisti broncogene si trovano nel mediastino, sono in genere situate prossimali alla trachea o ai bronchi e possono essere appena posteriori alla carena. Raramente esiste una vera comunicazione tra la cisti e l’albero tracheobronchiale e, un livello aria fluido può essere osservato alla radiografia toracica. Due terzi delle cisti broncogene è asintomatico. Nei neonati, queste cisti possono causare dei gravi compromessi respiratori per compressione della trachea o del bronco; la compressione del bronco può causare stenosi bronchiale e polmonite ricorrente. Nei bambini con infezioni polmonari ricorrenti, la TAC può essere utile nell’accertare lo spazio sub-carenale per una possibile cisti broncogena, un’area che è scarsamente visualizzata usando una radiografia stan-
A
B Figura 54-9. A e B, Radiografie toraciche mostranti la tipica locazione di una cisti pericardica nell’angolo cardiofrenico. (A e B, da Sabiston DC Jr, Oldham HN Jr: The mediastinum. In Sabiston DC Jr, Spencer Fc [eds]: Gibbon’s Surgery of the Chest, 4 th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983).
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MEDIASTINO
low- up con TAC seriale piuttosto che con scissione chirurgica. La scissione chirurgica delle cisti pericardiche è indicata in primis per la diagnosi e per differenziare queste cisti dalle lesioni maligne. Le cisti enteriche (cisti di duplicazione) insorgono dalla divisione posteriore dell’intestino primitivo, che si sviluppa dentro la divisione superiore del tratto gastrointestinale. Queste cisti si trovano meno frequentemente delle cisti broncogene o pericardiche e sono situate più frequentemente nel mediastino posteriore, in genere adiacenti all’esofago. Questi lesioni sono composte da muscolo liscio con un rivestimento interno epiteliale di mucosa esofagee, gastrica, o intestinale. Quando la mucosa gastrica è frequente, l’ulcerazione peptica con perforazione del lumen bronchiale o esofageo può insorgere, producendo emottisi o ematemesi. In genere, le cisti enteriche hanno un attaccamento all’esofago e possono essere incastrate all’interno dello strato muscolare. I sintomi sono in genere legati alla compressione dell’esofago, portando all’ostruzione che comunemente si presenta come disfagia. La compromissione dell’albero tracheobronchiale può anche risultare con sintomi di tosse, dispnea, ricorrenti infezioni polmonari. La maggior parte delle cisti enteriche è diagnosticata nei bambini, che appaiono anche essere quelli che più probabilmente hanno sintomi. Quando le cisti enteriche sono associate con anomalie della colonna vertebrale, sono riferite come cisti neuroenteriche. Tali cisti possono essere connesse alle meningi, o, meno frequentemente, può esistere una diretta comunicazione con lo spazio durale. Nei pazienti con cisti neuroenteriche, la valutazione preoperatoria per un coinvolgimento potenziale della colonna vertebrale è obbligatoria. Le anomalie vertebrali associate con questa sindrome includono spina bifida, le emivertebre e un canale neurale allargato. Il trattamento è una scissione chirurgica, che permetterà una diagnosi istologica ben definita così come allevierà i sintomi e preverrà potenziali complicanze. Le cisti non specifiche includono quelle lesioni nelle quali un segmento specifico epiteliale o mesoteliale non può essere identificato. Queste lesioni possono avere origine in alcuna delle cisti succitate per la distruzione del segmento epiteliale a causa di processo digestivo o infiammatorio. Altre cause includono cisti postinfiammatorie e cisti emorragiche.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Blalock A, Mason MF, Morgan HJ, riven SS: Myasthenia gravis adnd tumors of the thymic region. Ann Surg 110: 544-561, 1939. Questo articolo di riferimento sostiene l’impiego della timectomia nella miastenia grave. In questo articolo, Blalock riporta l’asportazione, coronata da successo, di un tumore timico di 6 × 5 × 3 cm in una donna di 19 anni. Il successivo follow-up condotto per tre anni ha dimostrato un significativo miglioramento dei sintomi della miastenia. Shimosato Y, Mukai K: Atlas of Tumor Pathology, 3rd Series, Fascicle 21. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1997. Quest’ampio fascicolo costituisce una delle migliori review sui tumori del mediastino con particolare attenzione per i tumori timici. Davis Rd, Oldham HN, Sabiston DC: Primary cysts and neoplasms of the mediastinum: Recent changes in clinical presentation, methods of diagnosis, management, and results. Ann Thorac Surg 44:229-237, 1987. Questo studio su 400 pazienti con tumore mediastinico è uno dei più completi in letteratura. Esso enfatizza i maggiori cambiamenti avvenuti nella presentazione clinica, diagnosi e trattamento delle lesioni primitive del mediastino. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T: Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer 48:2485-2492, 1981. Quest’articolo propone il sistema di stadiazione clinica per i timomi attualmente più diffusamente utilizzato. Tale sistema di staging permette di comparare gli studi. Saxman SB, Nichols CR, Einhorn LH: Salvage chemotherapy in patients with extragonadal nonseminomatous germ cell tumors: The Indiana University experience. J Clin Oncol 12:1390-1393, 19994. Questo studio valuta il ruolo della terapia di salvataggio in 73 pazienti con recidiva extragonadica di tumore a cellule staminali non-seminomatosi. Dei 42 pazienti con tumore primitivo mediastinico, solo 2 sono rimasti liberi da malattia (5%). Questo studio enfatizza la necessità di sviluppare nuove strategie di trattamento per i pazienti con tumori extragonadici a cellule staminali non-seminomatosi, i quali sono biologicamente diversi dalla controparte gonadica. Lazzarino M, Orlandi E, Paulli M: Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: A multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol 15:1646-1653, 1997. Questo studio definisce gli aspetti clinicopatologici ed i fattori prognostici dei linfomi a cellule B primitivi del mediastino. Questo tumore è un aggressivo linfoma non-Hodgkin, ma i pazienti che ottengono una risoluzione completa dopo chemioterapia, generalmente, rimangono liberi da malattia.
BIBLIOGRAFIA
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TORACE
CAPITOLO 55
Joe B. Putnam, Jr.
Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore)
Eugenio Forni
ANATOMIA PROVE DI FUNZIONALITÀ POLMONARE PROVE DI FUNZIONALITÀ CARDIOPOLMONARE INCISIONI TORACICHE
Stadiazione del cancro del polmone Valutazione preoperatoria dei pazienti con cancro del polmone Stadiazione radiologica del cancro polmonare Stadiazione invasiva ed altri test Nodulo polmonare solitario Marker molecolari Trattamento del cancro del polmone Riassunto sul cancro polmonare
RISCHIO PERIOPERATORIO MALFORMAZIONI CONGENITE DEI POLMONI, DELLA TRACHEA E DEI BRONCHI Malformazioni tracheobronchiali congenite Malformazioni broncopolmonari congenite Malformazioni vascolari congenite CANCRO DEL POLMONE Eziologia Patologia Metastasi da cancro del polmone Diagnosi del cancro del polmone
METASTASI POLMONARI Sintomi Diagnosi ed identificazione delle metastasi polmonari Selezione dei pazienti per il trattamento chirurgico Incisioni chirurgiche Strategie molecolari e genetiche TUMORI MISCELLANEI DEL POLMONE TRACHEA Traumi della trachea
ANATOMIA Lo sviluppo del sistema respiratorio inizia sotto forma di solco ventrale dell’intestino anteriore approssimativamente dal 21° al 28° giorno di gestazione. Alla 16ª settimana circa l’albero bronchiale è completo dopo che i polmoni hanno subito da 15 a 26 suddivisioni. Fino al quarto mese circa gli alveoli sono rivestiti da cellule cubiche; in seguito l’epitelio diviene pavimentoso mentre fino al 6° mese compaiono le gemme capillari. Il vero stadio alveolare, con sacche aeree circondate su tutti i lati da capillari, inizia a svilupparsi dal 7° mese di gestazione circa (26ª-28ª settimana) fino al termine. La proliferazione alveolare continua anche dopo la nascita. Alla nascita vi sono circa 20 milioni di alveoli; essi raggiungono il numero di 300 milioni circa all’età di 10 anni per non aumentare più in seguito. L’80% del volume polmonare è costituito dall’aria, il 10% dal sangue, mentre il rimanente 10% è rappresentato dal tessuto solido. La membrana alveolo-capillare è costituita da 5 strati: l’epitelio alveolare, la membrana basale alveolare, il tessuto connettivo, la membrana basale capillare e l’endotelio capillare. La parete alveola-
ENFISEMA MALATTIA POLMONARE DIFFUSA E BIOPSIA POLMONARE A CIELO APERTO SINDROME DEL DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO VENTILAZIONE A GETTO AD ALTA PRESSIONE INFEZIONI BATTERICHE Ascesso polmonare Altre malattie broncopleuriche Infezioni micobatteriche Infezioni micotiche e parassitarie EMOTTISI MASSIVA EMBOLIA POLMONARE Trattamento dell’embolia polmonare Prevenzione SINDROME DELLO STRETTO TORACICO SUPERIORE
re è perforata dai pori di Kohn che consentono le comunicazioni fra gli alveoli, anche se non è noto se essi effettivamente abbiano un ruolo nella ventilazione collaterale. Fra la trachea e gli alveoli terminali vi sono 23 generazioni di bronchi. Gli alveoli costituiscono circa il 50% del volume polmonare globale. L’epitelio cilindrico monostratificato fornito di ciglia riveste le vie aeree maggiori. Queste cellule mantengono un aspetto cubico nei bronchioli mentre diventano appiattite a livello alveolare. L’interstizio è un sottile strato fra la membrana basale dell’endotelio capillare e l’epitelio alveolare ove avvengono gli scambi gassosi. Questo strato è più ampio nella sottomucosa, nei muscoli e nella cartilagine delle vie aeree maggiori. Gli alveoli sono composti da un ugual numero di cellule di tipo I e di tipo II. Le cellule di tipo I tuttavia costituiscono circa il 40% delle cellule che rivestono gli alveoli ma rappresentano più del 90% della superficie alveolare ed è a loro livello che avvengono gli scambi gassosi. Le cellule alveolari di tipo II sono pneumociti granulari contenenti inclusioni lipidiche e deputati alla produzione del surfattante, una lipoproteina (dipalmitoil-lecitina) che riduce la tensione superficiale. Questa sostanza mantiene la stabilità alveolare ed il bilan-
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TORACE
cio idrico, prevenendo sia l’atelettasia che l’edema. Le cellule endoteliali capillari presentano una risposta aspecifica agli insulti polmonari con edema, formazione di membrane ialine, infiltrati cellulari e formazione di granulomi. Questo processo lesivo, se protratto nel tempo, induce una diffusa fibrosi polmonare con formazione di cavità a nido d’ape. La gabbia toracica è formata da 12 coste. Le ultime due sono chiamate “fluttuanti”, in quanto non si inseriscono direttamente allo sterno. Le coste dalla prima alla quinta si inseriscono invece direttamente allo sterno mediante cartilagini costali, mentre quelle più basse (dalla 6ª alla 10ª) si fondono per mezzo di cartilagini costali a costituire l’arcata costale. La prima costa è appiattita e si estende dalla prima vertebra toracica al manubrio sternale, a livello della giunzione sternoclaveare. Attraverso quest’area relativamente piccola passano i grossi vasi, la trachea, l’esofago ed i nervi. Le rimanenti coste si incurvano gradualmente verso il basso. Lo strato muscolare intercostale esercita una funzione respiratoria oltre a proteggere le strutture toraciche. Si inseriscono sulla gabbia toracica, proteggendola, anche i muscoli estrinseci del torace, il gran dorsale, il dentato anteriore, il grande ed il piccolo pettorale ed i muscoli cervicali (lo sternocleidomastoideo e lo scaleno). Il polmone destro è formato da tre lobi: il superiore, il medio e l’inferiore, separati da due distinte scissure. La scissura maggiore o obliqua separa il lobo inferiore dai lobi medio e superiore. Quella minore o orizzontale separa invece il lobo superiore dal medio. Il polmone sinistro ha due lobi soltanto – il lobo superiore e l’inferiore; la lingula è una porzione del lobo superiore sinistro ed embriologicamente corrisponde al lobo medio destro. Un’unica scissura obliqua separa i lobi (Fig. 55-1). I segmenti broncopolmonari sono suddivisioni di ciascun lobo contenenti un apporto arterioso, venoso e bronchiale anatomicamente separati. Esistono 10 segmenti broncopolmonari a destra e 8 a sinistra (Fig. 55-2). La vascolarizzazione del polmone è duplice. Il sangue non ossigenato giunge al polmone dal ventricolo destro attraverso l’arteria polmonare. Dopo l’ossigenazione nel polmone, esso ritorna all’atrio sinistro attraverso le vene polmonari. L’apporto ematico bronchiale proviene dalla circolazione sistemica mediante le arterie bronchiali originate dall’aorta. I vasi linfatici sono presenti in tutto il parenchima polmonare. Essi gradualmente confluiscono verso gli ili polmonari. In genere, il drenaggio linfatico del polmone raggiunge i linfonodi omolaterali; tuttavia, il flusso linfatico del lobo inferiore sinistro può drenare nei linfonodi mediastinici di destra. Nel mediastino il drenaggio linfatico segue la direzione cefalica. Il parenchima polmonare non è innervato; la pleura parietale, al contrario, è ricca di terminazioni nervo-
se. Pertanto, il posizionamento di drenaggio toracico richiede una generosa anestesia locale. Le variazioni anatomiche dei polmoni di solito non sono responsabili di particolari quadri clinici. Il lobo azygos può essere riscontrato nello 0,5% circa di radiogrammi standard del torace. In questa normale variante la vena azygos decorre all’interno del parenchima polmonare destro. A causa della posizione della vena, il lobo superiore destro continua a svilupparsi dal basso verso l’alto, intorno alla vena stessa. Si sviluppa così una duplice plica della pleura viscerale associata al lobo azygos, che può essere evidenziato con la radiografia del torace. I radiogrammi del torace dimostrano il segno della “virgola rovesciata”. Il lobo azygos non è un vero lobo anatomico poiché non possiede un bronco segmentario separato, sebbene possa essere interessato da tubercolosi, cancro o metastasi polmonari senza che risultino coinvolte le altre porzioni del polmone.
PROVE DI FUNZIONALITÀ POLMONARE Prima di una resezione polmonare i pazienti devono essere sottoposti a valutazione mediante spirometria e test funzionali polmonari21,34 (Fig. 55-3). Ognuno di questi test valuta una specifica componente della funzione polmonare e, in alcuni casi, della funzione cardiopolmonare combinata. I test funzionali polmonari misurano i volumi polmonari e le proprietà meccaniche dei polmoni, quali l’elasticità, la retrazione e la compliance. Essi valutano anche le funzioni di scambio gassoso. Occasionalmente, questa valutazione combinata dell’asse cardiorespiratorio serve anche per la definizione della riserva fisiologica del paziente58,86. Un’elevata PCO2 è associata con un rischio aumentato. Una PCO2 superiore a 43-45 mm Hg è suggestiva per una malattia severa con perdita funzionale polmonare prossima al 50%. Il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) è l’indice più comune ed importante della riserva polmonare postoperatoria. Di solito esso dovrebbe superare 0,8 litri. Il FEV1 può essere espresso come valore effettivo, ad esempio 0,9 litri al secondo, o come percentuale, ad esempio il 68% del valore atteso. Il valore atteso si basa sull’altezza ed il peso di pazienti normali. Inoltre, il FEV1 inferiore a 0,8 litri al minuto lascia presagire un aumentato rischio postoperatorio di morbilità polmonare. I pazienti con valori di FEV1 inferiori a 0,5 litri presentano il massimo rischio di complicanze polmonari postoperatorie. Il rapporto fra il volume espiratorio forzato al secondo e la capacità vitale (FEV1/FVC) descrive la relazione fra il FEV1 e il volume polmonare totale. Nelle malattie ostruttive questo rapporto è basso (il FEV1 è basso mentre la FVC è alta); nelle forme restrittive il rapporto è pressoché normale perché risultano ridotti sia il FEV1 che la
Figura 55-1. Rapporti delle riflessioni pleuriche e dei lobi polmonari con le coste. L’anatomia topografica ed i rapporti delle scissure lobari con le coste in inspirazione ed espirazione sono importanti nella valutazione delle radiografie standard anteroposteriori e laterali del torace.
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POLMONE
Visione laterale destra
Visione anteriore destra
Visione anteriore sinistra
Visione laterale sinistra
Legenda Destra 1. Apicale Lobo superiore 2. Posteriore 3. Anteriore 4. Laterale Lobo medio 5. Mediale 6. Superiore 7. Mediale (basale) RLL 8. Anteriore basale 9. Laterale basale 10. Posteriore basale
}
}
}
Lobo inferiore
Sinistra 1-2. Apicale posteriore 3. Anteriore 4. Superiore (lingula) 5. Inferiore (lingula) 6. Superiore 7-8. Anteromediale basale 9. Laterale basale 10. Posteriore basale
}
Lobo superiore
}
Lobo inferiore
Figura 55-2. Segmenti dei lobi polmonari. (Modificata da Jackson CL, Huber JF: Correlated applied anatomy of the bronchial tree and lungs with a system of nomenclature. Dis Chest 9:319, 1943).
FVC. Nei pazienti con funzionalità polmonare marginale deve essere eseguita una scintigrafia polmonare ventilatoria-perfusoria quantitativa allo xenon per valutare l’impatto della programmata resezione sullo specifico lobo o polmone e per calcolare la rimanente riserva polmonare. Altre tecniche di valutazione della riserva polmonare prevedono la misura del volume ventilatorio massimo, i test da sforzo, che consistono nel salire due o più rampe di scale, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ed il consumo massi. male di ossigeno (V O2 max). Le curve di flusso-volume descrivono le relazioni fra il volume polmonare ed il flusso dell’aria al variare del volume polmonare durante le espirazioni e le inspirazioni forzate. Il test tipico consiste in una serie di atti respiratori a riposo seguiti da un’inspirazione massima fino alla capacità polmonare totale, da un’espirazione massima fino al volume residuo e, infine da un’altra inspirazione massima fino alla capacità polmonare totale. La ventilazione volontaria massima (MVV) indica il massimo movimento dell’aria all’interno dei polmoni durante un tempo
Figura 55-3. Spirometria. Suddivisione dei volumi polmonari. ERV, volume di riserva espiratoria; FRC, capacità funzionale residua, cioè il volume polmonare alla fine dell’espirazione; IC, capacità inspiratoria; RV, volume residuo, cioè il volume polmonare dopo espirazione forzata a partire dalla FRC; TLC, capacità polmonare totale; VC, capacità vitale, cioè il volume massimo di gas inspirato a partire dal RV; VT, volume corrente.
stabilito. La MVV misura lo sforzo, la coordinazione e la compliance del sistema respiratorio. Il test viene normalmente eseguito su un intervallo di 12 secondi ed i risultati vengono espressi in litri al minuto.
PROVE DI FUNZIONALITÀ CARDIOPOLMONARE I test di valutazione cardiopolmonare misurano l’asse cardiopolmonare, cioè la capacità del sistema respiratorio di assumere ossigeno e di cedere anidride carbonica e del sistema cardiovascolare di trasportare l’ossigeno ai tessuti. La capacità di eseguire questo compito a ri. poso e sotto sforzo può essere misurata con la DLCO e la V O2 max. La DLCO può essere determinata con numerose metodiche sebbene il test del respiro singolo sia quello più comunemente effettuato. La variabilità nella DLCO può essere del 12% o maggiore. Essa misura la velocità alla quale le molecole di monossido di carbonio vengono captate dallo spazio alveolare per combinarsi con l’emoglobina all’interno dei globuli rossi. La DLCO viene determinata calcolando la differenza fra le concentrazioni del gas nell’aria inspirata ed espirata. I livelli di DLCO inferiori al 50% si associano con elevati rischi perioperatori94. . Anche la V O2 max può essere misurata. I limiti fisiologici all’aumento della gittata cardiaca sono dati dalla riserva cardiaca e dalla estrazione di ossigeno. Tipicamente un lavoro supplementare è accompagnato da un’elevazione dell’estrazione di ossigeno, fino al rag. giungimento di un plateau. Bassi valori di V O2 max (< 15 ml/min/kg) sono associati con un aumentato rischio di morbilità e di mortalità chirurgiche63,93. La scintigrafia polmonare ventilatoria-perfusoria quantitativa allo 133 xenon viene utilizzata nella valutazione della funzione polmonare e per la previsione della funzione polmonare dopo resezione polmonare. I tumori che comprimono l’arteria polmonare possono causare una diminuzione della perfusione polmonare. Al contrario, i tumori che ostruiscono parzialmente o completamente il bronco causano una corrispondente riduzione della ventilazione. Il chirurgo può calcolare o prevedere il FEV1 postoperatorio moltiplicando il valore preoperatorio del polmone non interessato con la percentuale della sua attività (Fig. 55-4). Alcuni chirurghi toracici ritengono che il test da sforzo dei gradini sia una prova attendibile nella valutazione cardiopolmonare preo-
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TORACE
University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Sezione di Pneumologia Report di funzionalità polmonare Cognome: Identificazione: Età: Sesso: Altezza: Peso: Data: Ora:
Nome: 56 anni maschile 165 cm 80,2 kg
Provenienza: Razza: Medico: Operatore:
ambulatoriale caucasica
Valore atteso
Pre BD
Spirometria FVC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FEV1 . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FEV1/VC . . . . . . . . . . . . . .[%] FEF 25-75 . . . . . . . . . . . . .[l/s] PEF . . . . . . . . . . . . . . . . .[l/s] FIVC . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FIV1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] FIV1/FVC . . . . . . . . . . . . . .[%]
3,48 2,83 80,81 3,01 7,57 3,48
% atteso
3,07 2,23 72,26 1,37 6,43 3,09 3,09 100,00
88 79 89 45 85 89
Post BD 3,07 2,26 69,78 1,46 7,10 3,24 3,24 100,00
% atteso 88 80 86 49 94 93
Variazione % 0 1 -3 7 10 5 5 0
Volumi polmonari Valore atteso
A
Valore misurato
% atteso 87 101 127 125 134
SVC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] TLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] RV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] RV/TLC . . . . . . . . . . . . . . .[%] FRC-Box . . . . . . . . . . . . . . .[l]
3,48 5,51 1,96 35,9 2,24
3,04 5,54 2,49 45,0 3,01
Diffusione (respiro singolo) . . . DLCOSB . . . . .[ml/min/mm Hg] DLCOHb corr. .[ml/min/mm Hg] VA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[l] DLCO/VA . . . .[ml/min/mm Hg/l] Hb . . . . . . . . . . . . . .[g/100 ml]
Valore atteso 22,59 22,6
Valore misurato 23,81 24,2 5,27 4,52 14,1
3,93
% atteso 105 107 115
Interpretazione La spirometria rivela una isolata riduzione dei flussi medio-espiratori, compatibile con una ostruzione delle piccole vie aeree. L’aumento del volume residuo (RV) è compatibile con l’intrappolamento dell’aria. In seguito a somministrazione per inalazione di broncodilatatori, non vi è miglioramento dell’ostruzione bronchiale. La capacità di diffusione è normale. Figura 55-4. Referto di funzionalità polmonare. A, Il report sulla funzionalità polmonare fornisce i dati spirometrici completi basati sui valori attesi per altezza e peso del paziente. In questo caso il volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) dopo broncodilatatori è di 2,26 litri, che corrisponde all’80% del valore atteso. La capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) misurata è di 23,81 ml/min/mm Hg, corrispondente al 105% del valore atteso. FEF, flusso espiratorio forzato; FIV1, volume inspiratorio forzato in 1 secondo; FIVC, capacità vitale inspiratoria forzata; FRC, capacità funzionale residua; FVC, capacità vitale forzata; Hb, emoglobina; PEF, picco di flusso espiratorio; SB, respiro singolo; SVC, capacità vitale lenta; TLC, volume polmonare totale; VA, volume alveolare; VC, capacità vitale; BD, broncodilatatori.
peratoria43. Se il paziente è in grado di salire una rampa di scale può sopportare una lobectomia, nel caso di tre rampe una pneumonectomia. Il chirurgo deve valutare soggettivamente la presenza di dispnea, ma questa valutazione, proprio in quanto soggettiva, è difficile da quantificare. Nei pazienti candidati alla resezione o al trapianto polmonare viene utilizzato per la valutazione della riserva cardiaca e polmonare il test della marcia, della durata di 6 minuti. Viene richiesto ai pazienti di camminare durante questo periodo di tempo il più lontano e velocemente possibile. Distanze superiori ai 300 metri suggeriscono un decorso postoperatorio privo di complicanze.
INCISIONI TORACICHE La scelta della incisione chirurgica dipende dall’intervento che deve essere eseguito, dalle condizioni fisiologiche del paziente e dai benefici previsti e dalle limitazioni dell’approccio programmato6,19,78. La toracotomia posterolaterale è l’incisione toracica più frequentemente praticata. Questa incisione può essere utilizzata negli interventi su un emitorace per la resezione polmonare, per la chirurgia esofagea o per la demolizione parziale della parete toracica. Il paziente viene posto in decubito laterale sul lato sano in modo da esporre il lato da operare. Si esegue un’incisione obliqua che si esten-
de dallo spazio fra il processo spinoso ed il bordo mediale della scapola inferiormente fino a circa un dito trasverso al di sotto ed al davanti della punta della scapola. Il muscolo gran dorsale può essere sezionato ma la maggioranza dei chirurghi preferisce risparmiarlo, mobilizzandone il margine laterale ed inferiore per facilitare l’esposizione. Di solito il muscolo dentato anteriore non viene sezionato ma semplicemente mobilizzato lungo il suo margine laterale. L’accesso nel torace avviene attraverso il quinto spazio intercostale (lo spazio immediatamente al di sopra della sesta costa) sezionando i muscoli intercostali. La porzione posteriore della sesta costa viene spesso sezionata per ampliare il campo e ridurre al minimo il rischio di frattura costale. Per minimizzare il dolore postoperatorio viene utilizzato un catetere epidurale toracico. La toracotomia ascellare può essere eseguita in due modi. Una piccola incisione trasversale lunga 3-4 cm viene condotta al di sotto dell’ascella, delimitata posteriormente dal muscolo grande dorsale ed anteriormente dal grande pettorale, e l’ingresso nella cavità toracica avviene attraverso il quarto spazio intercostale. Secondo l’altra tecnica si pratica un’incisione verticale estesa dall’ascella fino all’arcata costale. Il muscolo grande dorsale viene mobilizzato posteriormente permettendo l’accesso a livello del quinto spazio intercostale. Se necessario, viene mobilizzato anche il muscolo dentato anteriore.
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POLMONE
La toracotomia anteriore o anterolaterale è ottenuta mediante un’incisione curvilinea al di sotto del margine inferiore del gran pettorale a livello del solco sottomammario. L’incisione si estende medialmente da 2 a 3 cm dallo sterno in alto verso la linea ascellare anteriore. L’accesso è in quarto o quinto spazio intercostale a seconda dell’intervento che deve essere eseguito. Può essere necessaria la mobilizzazione del muscolo grande pettorale per giungere allo spazio intercostale prescelto. È un ottimo accesso per le biopsie polmonari a cielo aperto in quanto possono essere raggiunti tutti i lobi polmonari; la visione degli apici dei lobi superiori può risultare tuttavia dif-
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MD ANDERSON CANCER CENTER
ficile. Tecniche supplementari con l’impiego di dispositivi video-assistiti possono essere prese in considerazione in aggiunta o in alternativa alle biopsie a cielo aperto. La sternotomia mediana viene eseguita mediante un’incisione verticale estesa dal manubrio sternale fino all’apofisi xifoidea. Per la divisione mediana dello sterno viene utilizzata la sega sternale. Mediante delicata trazione, lo sterno può essere divaricato di 10 cm circa e permettere l’accesso sia all’emitorace destro che sinistro. La pleura viene incisa sul suo lato anteromediale. Questo accesso viene impiegato negli interventi sul mediastino anteriore, nelle metastasi
Paziente: Numero: Data dell’esame:
Studio della funzione polmonare regionale (Xenon-133) Età del paziente: 56 anni Sesso: maschile
Medico referente:
Altezza: 165 cm Peso: 80,1 kg
(Distribuzioni dei volumi ventilatori e perfusori espressi in %)
VOLUME, % Destra
VENTILAZIONE, % Sinistra
Destra
Destra
Sinistra
CLEARANCE VENTILATORIA (T1/2) in secondi GAS VENTILATO GAS PERFUSO
. . INDICI V/Q, % Destra
Sinistra
PERFUSIONE, %
Sinistra
Destra
Sinistra
Destra
Sinistra
Destra . . V/Q
Sinistra . . V/Q
SOMMARIO V= ventilazione N= normale POST BD FEV1:
B
L= basso
62% Pred
Q= perfusione H= alto 1,76 litri
Polmone coinvolto: sinistro
Figura 55-4 Continua. B. La scintigrafia polmonare quantitativa ventilatoria-perfusoria allo xenon fornisce i volumi polmonari e la ventilazione e la perfusione di ciascun polmone. In questo paziente portatore di voluminosa neoplasia ilare, sia la ventilazione che la perfusione sono ridotte nel polmone sinistro affetto rispetto al polmone destro sano. La funzionalità polmonare destra attesa dopo pneumonectomia sinistra può essere ottenuta moltiplicando la perfusione percentuale (84%) del polmone destro per il miglior FEV1 osservato (2,26 l). Il valore risultante, FEV1 di 1,9 l dopo pneumonectomia sinistra, suggerisce che l’intervento di pneumonectomia sinistra dovrebbe essere funzionalmente ben tollerato.
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TORACE
polmonari bilaterali o nelle esplorazioni di entrambi i polmoni. La chiusura dello sterno viene eseguita con punti metallici in acciaio. L’incisione toracoaddominale viene utilizzata raramente in chirurgia polmonare in quanto essa fornisce l’accesso sia al torace che all’addome. Questa incisione viene per lo più usata negli interventi sull’aorta toracica e sulla porzione prossimale dell’aorta addominale. A causa della sezione delle arcate costali questo accesso può risultare più doloroso rispetto ad altri che risparmiano gli archi costali. La sternotomia trasversale o incisione “bivalve” viene eseguita in alternativa alla sternotomia mediana. Si tratta di un’incisione più grande dal momento che associa le due incisioni toraciche anteriori con la sezione trasversa dello sterno a livello del quarto spazio intercostale. Entrambe le arterie mammarie interne devono essere legate e sezionate. Per accedere all’appropriato spazio intercostale (il quarto) devono essere mobilizzati entrambi i muscoli grandi pettorali. Questo approccio risulta ideale per l’accesso ad entrambi gli ili, permettendo una migliore esposizione di voluminose neoplasie mediastiniche, la dissezione ilare bilaterale, il trapianto polmonare o la chirurgia delle metastasi situate posteriormente in entrambi i polmoni. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e le altre tecniche mini-invasive sono state sviluppate per il trattamento di alcune condizioni polmonari benigne, quali lo pneumotorace, per la esecuzione di biopsie polmonari e per l’assistenza nella diagnosi e nella stadiazione delle neoplasie toraciche14,54,57. L’uso della VATS per il trattamento delle neoplasie toraciche è invece ancora in fase di studio. Anche se l’uso della chirurgia mini-invasiva in effetti riduce il trauma chirurgico, ogni operatore deve accertarsi che le basi chirurgiche non siano compromesse da tali accessi limitati, specialmente se il paziente è portatore noto o sospetto di neoplasia. La VATS viene eseguita in anestesia generale attraverso intubazione endotracheale a due vie e con il paziente in decubito laterale. Si pratica un’incisione di 1 cm al centro del torace e, dopo delicata retrazione dei muscoli, viene inserito nella cavità toracica un trocar, attraverso il quale viene fatto passare il toracoscopio. Una o più incisioni supplementari possono essere eseguite per facilitare la manipolazione del polmone e di altre strutture toraciche. Il vantaggio di questo approccio rispetto alla toracotomia è dato dal limitato trauma chirurgico. Tuttavia, vi è la limitazione della visione bidimensionale mentre è ridotta la sensazione tattile, anche se alcuni studi sono attualmente in corso per accrescere il feedback sensoriale tattile.
RISCHIO PERIOPERATORIO Risultano associate con un aumentato rischio polmonare alcune comorbilità, quali il fumo, cattive condizioni di salute, età avanzata, ridotta funzione polmonare o broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma ed obesità. Un’ottimizzazione della terapia medica di questi problemi dovrebbe essere coordinata con la resezione polmonare programmata39,58,86,96. La preparazione preoperatoria inizia già al momento della prima visita. Se il paziente è fumatore, dovrebbe immediatamente smettere di fumare! Qualora possibile, i pazienti dovrebbero astenersi dal fumo almeno 2 settimane, e preferibilmente da 4 a 8 settimane, prima dell’intervento. A questo scopo possono risultare utili le campagne anti-fumo o i cerotti alla nicotina. Il fumo è una dipendenza e come tale dovrebbe essere trattato. I pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma devono essere trattati con terapia a base di broncodilatatori prima della chirurgia. La polmonite ostruttiva generalmente migliora con un trattamento antibiotico condotto per 7-10 giorni. Talvolta si rende necessaria la somministrazione parenterale di antibiotici per la cura dell’infezione prima della resezione polmonare. In alcuni pazienti possono essere utilizzati anche gli steroidi. Ai pazienti viene consigliato l’uso degli incentivanti respiratori. Il dispositivo viene fornito per il trattamento a domicilio prima della chirurgia ed utilizzato in seguito in ospedale per la espansione polmonare postoperatoria. I pazienti vengono anche informati sul tipo di intervento al quale devono essere sottoposti e su ciò che devono aspettarsi durante la loro convalescenza. Prima dell’intervento e durante il periodo perioperatorio viene eseguita la profilassi antitrombotica mediante somministrazione sottocutanea di eparina o calze a compressione graduata. L’uso di antibiotici tende a ridurre le possibili complicanze infettive.
La morbilità postoperatoria può essere ridotta mediante adeguato controllo del dolore con la somministrazione endovenosa di analgesici, generalmente controllati dal paziente stesso (PCA), o con l’impiego di cateteri epidurali toracici. Alcuni chirurghi praticano con successo il blocco dei nervi intercostali per alleviare il dolore post-toracotomia. Gli esercizi di respirazione controllata vengono eseguiti da tutti i pazienti sottoposti a resezione polmonare. Essi aiutano l’espansione polmonare prevenendo le possibili complicanze polmonari. In alcuni pazienti può essere efficacemente usata la respirazione a pressione positiva. L’impiego di dispositivi nasali a pressione positiva a due livelli può ritardare o eliminare la necessità dell’intubazione o della reintubazione dopo resezione polmonare.
MALFORMAZIONI CONGENITE DEI POLMONI, DELLA TRACHEA E DEI BRONCHI Sono numerose le anomalie congenite dei polmoni5,11. L’agenesia polmonare bilaterale è una condizione incompatibile con la sopravvivenza. La forma monolaterale colpisce più frequentemente il polmone sinistro (approssimativamente il rapporto fra i due lati è di 70 a 30), con incidenza maggiore nel sesso maschile (rapporto di 2 a 1). Nel 50% dei casi l’agenesia è l’unica anomalia riscontrata ed è pienamente compatibile con la vita, mentre nei rimanenti casi sono presenti anche altre anomalie. Alla radiografia del torace si può evidenziare la ipodiafania del lato colpito con sbandamento mediastinico consensuale. Agenesie lobari isolate sono invece rare. L’ipoplasia del polmone può conseguire ad interferenze nello sviluppo del sistema alveolare durante gli ultimi due mesi di gestazione. Essa si verifica in quelle condizioni nelle quali altre lesioni entrano in competizione con il polmone per lo spazio nella cavità pleurica. In questi casi si assiste ad una diminuzione numerica delle ramificazioni delle vie aeree e ad una riduzione dell’epitelio con presenza di cellule cuboidali. La più frequente causa di ipoplasia è l’ernia di Bochdalek; sono in corso gli studi per la sua correzione già nel corso della vita intrauterina. Le condizioni che si associano con la ipoplasia polmonare includono l’oligoidramnios, la sindrome dell’addome a prugna secca (prune-belly syndrome) con deficit della muscolatura addominale ed anomalie genitourinarie, la sindrome a scimitarra (anomalo ritorno venoso polmonare nella vena cava inferiore evidenziato all’angiocardiografia come una mezzaluna sul margine destro del cuore) e la destrocardia. L’ipoplasia polmonare isolata è una condizione rara. La malattia delle membrane ialine (o sindrome del distress respiratorio del bambino) è frequente nei neonati prematuri (24ª-28ª settimana di gestazione) ed in nati da madre diabetica in conseguenza dell’immaturità del sistema deputato alla produzione del surfattante. La malattia delle membrane ialine si sviluppa a livello degli alveoli provocando congestione alveolare, responsabile del colorito rosso scuro dei polmoni all’esame macroscopico. Ne consegue frequentemente l’insufficienza respiratoria che richiede la somministrazione di ossigeno ad elevate concentrazioni. A causa dell’edema interstiziale, ai radiogrammi del torace i polmoni assumono l’aspetto a vetro smerigliato. Poiché la richiesta di ossigeno e di pressione ventilatoria aumenta progressivamente per superare gli effetti dell’edema interstiziale, è frequente la comparsa di pneumotorace. L’insufficienza respiratoria ingravescente è causa di morte nel 10-30% dei pazienti. Le lesioni congenite cistiche sono generalmente secondarie alla separazione dei residui polmonari dalle ramificazioni delle vie aeree. La malattia cistica diffusa è un’anomalia rara, predominante nel sesso maschile (rapporto fra i sessi di 2 a 1). Essa di solito interessa un lobo o porzione di lobo ma, talvolta, può essere generalizzata e consistere in numerose cavità cistiche, rivestite da epitelio ciliato e contenenti liquido mucoso chiaro. La distribuzione nei diversi lobi è pressoché identica. Dal punto di vista clinico, un terzo dei casi è asintomatico, un terzo lamenta tosse mentre nei rimanenti casi sono presenti fenomeni infettivi o, raramente, emoftoe. Il trattamento medico si basa sulla somministrazione di antibiotici ma nei casi più gravi può essere necessaria la exeresi chirurgica. La diagnosi differenziale della malattia cistica polmonare può essere difficile in quanto devono essere prese in considerazione molte condizioni. La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva riscontrata nella popolazione americana bianca. Il 20% circa dei pazienti con fibrosi cistica sopravvive fino all’età di 30 anni. L’insuffi-
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POLMONE
cienza respiratoria è la più frequente causa di morte nella maggior parte dei pazienti. L’eccessiva densità del muco porta alla inspissatio, alle infezioni ricorrenti, bronchiti e bronchiectasie. Può essere osservato anche lo pneumotorace da intrappolamento dell’aria. All’esame istologico sono ben evidenti le alterazioni fibrotiche e cistiche. La cisti tensiva può essere una complicanza della malattia cistica. Un rapido aumento del volume della cisti può comportare problemi meccanici di ventilazione e provocare uno sbandamento mediastinico. La terapia resettiva, generalmente una lobectomia, è in grado di correggere questo problema. Gli pneumatoceli si sviluppano come conseguenza dell’infezione da Stafilococco aureo nell’età infantile. Anche essi possono raggiungere considerevoli dimensioni, provocando complicanze meccaniche che regrediscono completamente con la risoluzione del processo polmonitico. La malformazione congenita adenomatoso-cistica, strettamente correlata con gli amartomi senza tessuto cartilagineo, deriva dalla proliferazione dei bronchioli terminali. I polmoni assomigliano a grosse masse gommose assumendo l’aspetto di formaggio svizzero. In seguito all’intrappolamento dell’aria inspirata ed alla sovraddistensione si può instaurare l’insufficienza respiratoria, il cui trattamento ottimale prevede la resezione del lobo interessato. L’enfisema lobare si manifesta frequentemente come lesione congenita o neonatale ed è rara la sua insorgenza dopo i 6 mesi di età. Nella metà dei pazienti la causa non è nota; nel 25% dei casi è presente la displasia delle cartilagini bronchiali e nel 25% rimanente la malattia è secondaria a numerose cause, quali l’atresia bronchiale, i sepimenti mucosi, la broncostenosi, la linfadenomegalia e la presenza di anomalie vascolari. Fra tutte le cause, probabilmente quella più frequente è la bronchiolite. L’insufficienza respiratoria, rapidamente progressiva, si manifesta generalmente da 4-5 giorni a qualche settimana dopo la nascita. Il trattamento consiste nella lobectomia. La sequestrazione polmonare colpisce prevalentemente i lobi polmonari inferiori, più frequentemente a sinistra, sviluppandosi a carico delle aree di tessuto polmonare embrionale provviste di apporto ematico autonomo proveniente da arterie sistemiche anomale. La malformazione è secondaria alla persistenza di un abbozzo polmonare accessorio, caudale rispetto al polmone normale, con mancato riassorbimento della circostante vascolarizzazione sistemica primitiva. Durante lo sviluppo polmonare la manifestazione precoce è la sequestrazione intralobare (75%); in seguito, dopo la costituzione della pleura, la sequestrazione è extralobare (25%). L’apporto ematico proveniente dall’arteria sistemica drena nella vena polmonare (sequestrazione intralobare) o nelle vene sistemiche (forma extralobare). Il 95% dell’apporto ematico sistemico della sequestrazione polmonare proviene dall’aorta toracica. La sindrome di Kartagener, malattia autosomica recessiva, è caratterizzata da sinusite, bronchiectasie e situs viscerum inversus. Il segno distintivo della malattia è la discinesia ciliare che colpisce gli epiteli delle vie spermatiche e respiratorie. A causa della discinesia ciliare nel 20-25% dei pazienti si manifestano le bronchiectasie che con adeguata terapia medica, tuttavia, consentono una vita normale.
Malformazioni tracheobronchiali congenite La più frequente anomalia della trachea dell’età infantile è la fistola tracheo-esofagea conseguente ad atresia esofagea. Questo argomento è trattato nel capitolo dedicato alla chirurgia pediatrica. L’atresia bronchiale è dopo la fistola tracheo-esofagea al secondo posto tra le cause di lesione polmonare congenita. La porzione del polmone a valle dell’atresia si distende e diviene enfisematosa in seguito all’ingresso dell’aria attraverso i pori di Kohn. Non essendo possibile la fuoriuscita dell’aria e del muco a causa della terminazione a fondo cieco del moncone bronchiale, si sviluppa l’enfisema per intrappolamento dell’aria o il mucocele. Le radiografie del torace possono dimostrare la sovraddistensione di un lobo o di un segmento e talora anche un’immagine ovalare di densità aumentata, situata fra il polmone iperespanso e l’ilo. Più frequentemente colpito è il lobo superiore sinistro. Per la diagnosi, confermata con la broncoscopia o la TC, devono essere esclusi i tappi mucosi, l’adenoma, la compressione vascolare o la sequestrazione. L’agenesia tracheale è di evenienza rara ed è incompatibile con la vita. La trachea risulta mancante dalla laringe alla carena ed i bronchi comunicano con l’esofago.
Anche le stenosi tracheali sono rare e consistono in ipoplasia generalizzata, trachea ad imbuto e malformazioni bronchiali e segmentarie. Il bronco lobare superiore destro può originare direttamente dalla trachea e può essere presente un’arteria polmonare sinistra aberrante (“fionda dell’arteria polmonare”). Sono di comune osservazione gli anelli tracheali circolari completi. La correzione si ottiene con l’incisione verticale della tracheale e la plastica del lume. La tracheomalacia può essere diagnosticata all’esame broncoscopico grazie alle marcate variazioni del lume tracheale sincrone con gli atti del respiro. Gli anelli tracheali sono inefficaci nel mantenere il lume della trachea e questa, in presenza di pressione negativa intratoracica, tende a collassarsi, mentre durante l’espirazione, quando la pressione diviene positiva, si espande. Il trattamento consiste nel posizionamento di endoprotesi o nella riparazione primaria.
Malformazioni broncopolmonari congenite Tra le varie malformazioni broncopolmonari congenite sono comprese la sequestrazione polmonare, le cisti broncogene, l’enfisema lobare congenito e la malattia adenomatoso-cistica congenita. Generalmente esse richiedono una lobectomia. Infatti, per qualsiasi lesione cistica toracica, che ai radiogrammi seriali tenda ad aumenti di volume, deve essere preso in considerazione il trattamento resettivo. Le lesioni cistiche asintomatiche possono eventualmente rendersi responsabili di compressione polmonare, di infezione o di degenerazione maligna29,56. Una cisti broncogena deriva da un diverticolo tracheale o bronchiale13,77. Il diverticolo, completamente separato dalla trachea, viene visualizzato frequentemente alla radiografia del torace come massa asintomatica mentre alla TC del torace appare come massa omogenea, ben circoscritta ed adiacente alla trachea (Fig. 55-5). Le cisti broncogene rappresentano il 10% delle masse mediastiniche dell’infanzia e sono localizzate in pieno mediastino. Esse derivano da nidi di cellule che durante lo sviluppo rimangono separate dall’abbozzo polmonare primitivo. Generalmente esse sono in stretto rapporto con i bronchi maggiori o con la trachea ma di solito senza comunicazione diretta. Possono essere adiacenti o coinvolgere anche l’esofago o, al contrario, essere localizzate all’interno del parenchima polmonare. Di solito le cisti raggiungono il diametro compreso tra 2 e 10 cm e contengono un liquido chiaro o, talora, torbido. La parete cistica, di spessore variabile, è costituita da tessuto fibroso, ma può contenere anche tessuto muscolare o cartilagineo. Il rivestimento interno è formato da epitelio cilindrico pluristratificato, provvisto di ciglia, ma possono essere presenti anche aree di epitelio squamoso o di mucosa gastrica. La comunicazione con i bronchi o con la trachea può essere presente, sebbene normalmente essa non sia identificabile. Dal punto di vista clinico la cisti broncogena è più frequente nel mediastino destro e colpisce con maggior frequenza il sesso maschile. Qualora non sia presente comunicazione con i bronchi, la cisti è generalmente asintomatica sebbene possano essere presenti compressione tracheale, dolore ed infezioni secondarie. Alla radiografia del torace essa può apparire come massa circolare o ovoidale di densità aumentata in prossimità della via aerea principale o anche semplicemente come massa mediastinica. Se la comunicazione bronchiale è presente, la cisti è spesso sintomatica; possono comparire tosse, febbre, catarro o emoftoe. In questi casi alla radiografia del torace è presente un livello idroaereo all’interno della cisti mediastinica. La diagnosi differenziale deve considerare il linfoma, il teratoma, l’amartoma, il granuloma e l’aneurisma sacciforme aortico, sebbene quest’ultimo spesso contenga delle calcificazioni. Il trattamento consiste nell’exeresi, anche se il paziente è asintomatico, allo scopo di confermare la diagnosi. Durante la dissezione è necessario prestare la massima attenzione ad evitare la lesione del nervo frenico, della vena cava superiore e dell’esofago, dal momento che la flogosi cronica locale può comportare un certo grado di fibrosi. Tipicamente la cisti broncogena è semplicemente enucleata dal mediastino, ma se essa è attaccata al bronco mediante un peduncolo, questo necessariamente deve essere legato.
Malformazioni vascolari congenite Possono essere presenti anche le malformazioni vascolari congenite72. La sindrome di Swyer-James e Macleod è caratterizzata da pol-
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TORACE
A
B Figura 55-5. Due radiogrammi del torace (A) ed una scansione TC del torace (B) in paziente con cisti broncogena (freccia).
mone iperlucente idiopatico. Essa si sviluppa in seguito a infezioni polmonari croniche, quali le bronchiectasie. Con il persistere della consolidazione, la riduzione del circolo arterioso polmonare può portare ad una “autopneumonectomia” ed al polmone iperlucente. La sindrome a scimitarra si associa con ipoplasia del polmone destro e ritorno venoso polmonare nella vena cava inferiore. Di solito questa anomalia richiede per la correzione l’assistenza cardiorespiratoria extracorporea. Il problema viene corretto per mezzo di un patch fra la vena polmonare e l’atrio sinistro attraverso un difetto settale striale. Le malformazioni arterovenose polmonari possono riguardare una o più comunicazioni tra l’arteria e le vene polmonari, con il bypass del letto capillare polmonare. Queste connessioni si traducono in uno shunt destro-sinistro. Circa un terzo dei pazienti è affetto da teleangectasia emorragica ereditaria (sindrome di Rendu-WeberOsler). Nel 50% dei casi le connessioni sono piccole (<1 cm) e tendono ad essere multiple, mentre le rimanenti sono superiori ad 1 cm ma di solito inferiori ai 5 cm e sono localizzate in sede sottopleurica. Per queste ultime è richiesta la resezione locale.
Il quadro clinico consiste in piccole malformazioni arterovenose responsabili di meno del 25% di shunt del flusso ematico polmonare, per cui non è presente una vera cianosi; la metà dei pazienti è asintomatica, mentre gli altri accusano dispnea da sforzo e facile affaticamento. Le malformazioni arterovenose più grandi (più del 25% di shunt) si presentano con cianosi, dispnea e affaticamento. L’esordio avviene frequentemente durante l’adolescenza o nell’età adulta. Qualora lo shunt sia rilevante possono essere presenti cianosi e policitemia (riscontrata nel 20% dei pazienti). La diagnosi differenziale comprende l’ipertensione polmonare primitiva, gli shunt cardiaci destro-sinistro o la metaemoglobinemia. Le possibili complicanze sono lo pneumotorace, l’emottisi, la trombosi o l’ascesso cerebrale. La gittata cardiaca non è aumentata poiché le resistenze a livello delle malformazioni arterovenose sono uguali a quelle vascolari polmonari, non essendoci quindi l’insufficienza cardiaca congestizia né la cardiomegalia. In circa la metà dei pazienti con cianosi è percepibile un soffio continuo. La radiografia del torace può evidenziare delle densità lobulari spesso associate a lesioni maggiori. All’esame radioscopico possono es-
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POLMONE
CANCRO DEL POLMONE Il cancro del polmone rappresenta un significativo problema di salute pubblica negli Stati Uniti e nel mondo. Nel 1999 l’incidenza stimata di nuovi casi di cancro polmonare e bronchiale è stata di 171.600 casi. Il cancro del polmone è la causa più frequente di morte per tumore e rappresenta il 14% di tutte le diagnosi di cancro ed il 28% di tutti i decessi per tumore. Fra le cause di morte per tumore il cancro del polmone è la più frequente nel sesso femminile e la seconda nell’uomo. I decessi attribuiti al cancro del polmone nel 1999 sono stati circa 158.900, superando il numero di morti combinate per tumori della mammella, della prostata e del colon-retto (Fig. 55-6). Nell’uomo la mortalità per cancro del polmone è scesa significativamente (con diminuzione di 1,6% all’anno) nel periodo 1991-1995.
Nuovi casi Numero di pazienti
Decessi
Polmone
Mammella
Prostata
Colon-retto
Istologia Figura 55-6. Statistica dei tumori, Stati Uniti, 1999. Nuovi casi e decessi per le quattro più frequenti neoplasie negli Stati Uniti. (Dati da http://www.cancer.org/statistics/cff99).
Al contrario, a partire dal 1987, nel sesso femminile si è assistito ad un maggior numero di morti per cancro del polmone che per cancro della mammella, che per almeno 50 anni è stato la maggior causa di morte nella donna. Le diminuzioni dell’incidenza del cancro del polmone e della mortalità probabilmente riflettono la riduzione del fumo di sigaretta nei 30 anni precedenti. Ma la riduzione del fumo nelle donne è un fenomeno comparso più tardivamente, tanto che l’incidenza del cancro polmonare nel sesso femminile è ancora in fase di salita (Figg. 55-7 e 55-8). La sopravvivenza ad 1 anno nel cancro polmonare è migliorata dal 32% del 1973 al 41% registrato nel 1994; la sopravvivenza globale a 5 anni per tutti gli stadi è tuttavia del 14% soltanto. La sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 50% nella malattia localizzata (stadio I e II), il 20% nella malattia regionale ed il 2% nella malattia disseminata. Solo una piccola percentuale (15%) viene diagnosticata in fase di malattia localizzata. Anche se gli interventi locali e sistemici possono migliorare le percentuali di sopravvivenza di questi pazienti, il trattamento ottimale dipende dalla corretta stadiazione istologica prima del trattamento e dopo la exeresi. La resezione anatomica del lobo polmonare interessato e la linfadenectomia mediastinica forniscono il materiale adatto per la stadiazione patologica ed il trattamento ottimale (controllo locale) nei pazienti con cancro polmonare allo stadio I e II. Negli stadi avanzati (stadio IIIA) un approccio multidisciplinare al protocollo terapeutico (con valutazione preoperatoria da parte del chirurgo, del medico oncologo e del radioterapista) assicura un trattamento ottimale, pianificato e strutturato. I pazienti negli stadi precoci (IB, IIA e
Incidenza per 100.000 maschi
sere rilevate delle pulsazioni; con la manovra di Valsalva si può assistere alla riduzione del calibro delle malformazioni arterovenose. Per la diagnosi può essere sufficiente la TC con contrasto, anche se con l’angiografia si ottengono risultati migliori. La scintigrafia polmonare perfusoria permette di dimostrare delle aree fredde in corrispondenza delle malformazioni arterovenose. L’angiografia si rende necessaria per ricercare le malformazioni arterovenose multiple o per pianificare l’intervento di exeresi. L’exeresi delle malformazioni arterovenose è indicata nei pazienti sintomatici, nelle lesioni in accrescimento o in quelle di volume considerevole e sufficientemente localizzate. Nei pazienti con teleangectasia emorragica ereditaria può essere presa in considerazione la resezione anche delle lesioni piccole poiché queste sono destinate ad aumentare di volume. L’intervento resettivo consiste nella lobectomia o nella wedge resection (resezione a cuneo) qualora siano presenti aderenze con la parete toracica o con il diaframma. Il controllo vascolare prima della exeresi è di importanza fondamentale. Se le lesioni sono piccole (fino ad 1,5 cm) ed asintomatiche e non è presente la teleangectasia emorragica ereditaria, l’approccio migliore è quello astensionista. L’embolizzazione angiografica può rivelarsi utile nei pazienti con lesioni multiple non resecabili. La fionda vascolare polmonare consiste in un’anomala o aberrante arteria polmonare sinistra che può causare ostruzione delle vie aeree. Le fionde vascolari polmonari sono generalmente associate ad altre anomalie. In questa particolare variante anatomica l’arteria polmonare sinistra aberrante deriva dall’arteria polmonare destra (“principale”) e decorre fra la trachea e l’esofago per raggiungere il polmone sinistro. Più del 90% dei pazienti presenta difficoltà respiratorie importanti, consistenti in dispnea e stridore. L’esofagoscopia può dimostrare la presenza del vaso anomalo anteriormente all’esofago, mentre alla broncoscopia o alla broncografia il vaso sarà visualizzato posteriormente alla trachea. La correzione chirurgica dell’affezione richiede l’esplorazione del torace sinistro, la sezione dell’arteria e la sua sutura il più distalmente possibile nel mediastino, seguita dalla reanastomosi all’arteria polmonare principale. Gli anelli vascolari costituiscono il 7% di tutte le malformazioni cardiache congenite. L’anello vascolare più comune è il doppio arco dell’aorta, presente nel 60% dei casi. L’arco destro o posteriore è più grande e da esso originano la carotide destra e l’arteria succlavia destra. L’anello avvolge sia la trachea che l’esofago ed alla radiografia con pasto baritato è evidente l’incisura a livello dell’esofago. La semplice divisione corregge l’anomalia. Nel 25-30% dei pazienti con anelli vascolari è presente un arco aortico destro con arteria succlavia sinistra e legamento arterioso sinistro retroesofagei. Si associano al doppio arco aortico anche difetti intracardiaci che richiedono un intervento correttivo entro le prime settimane o mesi di vita. Nella maggior parte dei pazienti con anelli vascolari è sufficiente per la diagnosi un’accurata anamnesi ed il pasto baritato. Generalmente non sono necessarie né la broncoscopia né l’esofagoscopia, in quanto possono essere nocive; la stessa aortografia aggiunge poche ulteriori informazioni utili. Si esegue la sezione dell’arco più piccolo, generalmente quello sinistro. Si seziona quindi il legamento permettendo così la liberazione della trachea e dell’esofago dai tessuti circostanti. Nel caso di decorso retroesofageo dell’arteria succlavia destra e del legamento, il paziente può lamentare disfagia. Spesso questa anomalia clinica è riferita alla disfagia lusoria. Nella diagnosi differenziale vanno incluse le malattie neuromotorie dell’esofago e le stenosi.
Stomaco Prostata Colon e retto Polmone e bronchi Pancreas Fegato
Figura 55-7. Mortalità per neoplasia corretta per età nei maschi, per sede, negli Stati Uniti (1930-1995). (Da http://www.cancer.org/statistics/cff99/data/datadeathRateMale.html. Per gentile concessione dell’American Cancer Society, Inc.).
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TORACE
Incidenza per 100.000 femmine
Stomaco Mammella Colon e retto Polmone e bronchi Pancreas Ovaio Utero
Figura 55-8. Mortalità per neoplasia corretta per età nelle femmine, per sede, negli Stati Uniti (1930-1995). (Da http://www.cancer.org/statistics/cff99/data/datadeathRateFemale.html. Per gentile concessione dell’American Cancer Society, Inc.).
IIB) possono eventualmente ottenere simili benefici. In futuro, le conoscenze sulle alterazioni molecolari predisponenti allo sviluppo di cancro del polmone potranno fornire delle strategie per la chemioprevenzione od altri trattamenti diretti contro le alterazioni genetiche del tumore stesso. Molti studi prospettici sono stati iniziati, grazie allo sforzo degli oncologi di tutto il mondo, per comprendere meglio e valutare le varie combinazioni di trattamenti multidisciplinari.
Eziologia Il fumo di sigaretta è senza dubbio il più importante fattore di rischio nello sviluppo del cancro polmonare. Altri fattori ambientali che possono predisporre all’insorgenza di cancro polmonare includono le sostanze industriali, quali l’asbesto, l’arsenico, il cromo o il nickel, i prodotti chimici organici, il radio o le esposizioni iatrogene alle radiazioni, l’inquinamento atmosferico ed altri fumi ambientali (secondari) nei non fumatori. Se fosse attuabile la prevenzione dei casi di cancro da fumo di sigaretta e da abuso di alcool molte vite umane potrebbero essere salvate. L’American Cancer Society valuta in circa 175.000 all’anno i casi di morte per cancro da uso di tabacco cui si aggiungono ulteriori 19.000 casi annui per eccessivo uso di alcool (spesso in combinazione con l’uso di tabacco).
Patologia In generale, vi è una lieve preponderanza del cancro del polmone destro poiché il polmone destro rappresenta circa il 55% del parenchima polmonare. Il cancro polmonare si manifesta più frequentemente nei lobi superiori che negli inferiori. La vascolarizzazione di questi tumori, che originano dall’epitelio bronchiale, deriva dalle arterie bronchiali. In una piccola percentuale di casi può essere presente un secondo focus o metastasi di cancro polmonare che aggrava lo stadio della malattia (vedi La stadiazione del cancro del polmone). In seguito al fumo si assiste ad una progressione di alterazioni istologiche nel polmone, caratterizzate da (1) proliferazione delle cellule basali, (2) sviluppo di nuclei atipici con nucleoli prominenti, (3) stratificazione, (4) sviluppo di metaplasia squamosa, (5) carcinoma in situ e (6) carcinoma invasivo. L’adenocarcinoma (ACA) polmonare è il tipo istologico più frequente e rappresenta circa il 45% di tutti i cancri del polmone. L’ACA polmonare deriva dalle cellule mucosecernenti dell’epitelio bronchiale. L’aspetto microscopico è caratterizzato da cellule cubiche o colonnari con abbondante citoplasma roseo o vacuolato e tendenza alla formazione di strutture ghiandolari. La maggior parte di questi tumori (75%) è localizzata alla periferia. L’ACA polmonare tende a metastatizzare più precocemente rispetto al carcinoma squamoso (SCCA). L’adenocarcinoma primitivo del polmone può essere difficilmente differenziato da una metastasi solitaria di adenocarcinoma
primitivo extratoracico. Qualora sussista il dubbio, esso dovrebbe essere trattato come tumore primitivo del polmone con lobectomia e linfadenectomia mediastinica. Il carcinoma bronchioloalveolare del polmone è una sottocategoria dell’ACA ma rispetto a questo è una malattia più indolente. Fra tutti i tipi di cancro polmonare esso ha la prognosi migliore grazie all’elevata differenziazione ed alla crescita lungo le pareti alveolari. Il carcinoma bronchioloalveolare si può presentare sotto forma di nodulo solitario o multiplo oppure di infiltrato parenchimale diffuso. Per la conferma diagnostica può essere richiesta la exeresi. La localizzazione solitaria di carcinoma bronchioloalveolare dovrebbe essere trattata in modo analogo all’ACA. Il carcinoma squamoso (SCCA) del polmone rappresenta circa il 30% dei casi di cancro polmonare. Il 65% circa dei carcinomi squamosi è situato centralmente e tende ad espandersi contro la parete bronchiale, causando compressione estrinseca. È frequente l’osservazione di necrosi centrali e di cavitazione. Lo SCCA tende a metastatizzare più tardi rispetto all’ACA. All’esame microscopico degli SCCA sono evidenti la cheratinizzazione, la stratificazione e la formazione di ponti intercellulari. La presenza dello SCCA può essere facilmente riscontrata anche all’esame citologico dell’escreato. Nel 10% circa dei tumori polmonari può essere posta la diagnosi di carcinoma indifferenziato a grandi cellule. Mancano in questa forma le caratteristiche citologiche specifiche degli SCCA e degli ACA. Esso si sviluppa tendenzialmente alla periferia e può metastatizzare abbastanza precocemente. All’esame istologico i tratti caratteristici sono dati dall’anaplasia e dal polimorfismo cellulare con nuclei vescicolari o ipercromici e citoplasma abbondante. Il carcinoma polmonare a piccole cellule rappresenta circa il 20% dei tumori polmonari e nell’80% dei casi esso è situato centralmente. La malattia è caratterizzata da una tendenza molto aggressiva alla metastatizzazione con precoce interessamento dei linfonodi mediastinici e localizzazioni a distanza, soprattutto a carico del midollo osseo e del cervello. I carcinomi a piccole cellule sembrano derivare dalla cresta neurologica embrionaria. Microscopicamente essi appaiono come lamine o grappoli di cellule dotate di nuclei scuri e scarso citoplasma. In base all’aspetto microscopico a “chicco di avena” a questa malattia è stato dato il nome di carcinoma a cellule a chicco d’avena (oat cell carcinoma). Alla microscopia elettronica sono evidenti i granuli neurosecretori. Nella maggior parte di questi tumori, generalmente non suscettibili di trattamento chirurgico a causa della estensione della malattia al momento della diagnosi e della loro tendenza aggressiva alla metastatizzazione, viene preferito un trattamento chemioterapico. Risposte complete possono osservarsi in circa il 30% dei pazienti; tuttavia, la sopravvivenza a 5 anni è solo del 5%. La radioterapia può essere impiegata nella palliazione dei sintomi o delle metastasi. Una miglior sopravvivenza si osserva nei pazienti con malattia limitata. La chirurgia non è il trattamento di scelta per i carcinomi a piccole cellule. L’approccio chirurgico può risultare utile per la stadiazione o la diagnosi (ad esempio la broncoscopia) nei rari casi nei quali rimangano dubbi anche dopo l’agobiopsia e la stadiazione radiologica52. La resezione polmonare (ad esempio, la resezione a cuneo o la lobectomia e la dissezione linfonodale mediastinica) può essere presa in considerazione nei pazienti con nodulo polmonare solitario e definiti come stadio precoce () 3 cm). Anche in questi casi la chemioterapia postoperatoria deve essere considerata un trattamento appropriato.
Metastasi da cancro del polmone Il cancro polmonare con presenza di metastasi appartiene allo stadio IV (qualsiasi T, qualsiasi N ed M1). Esso può metastatizzare per estensione diretta (locale) lungo il bronco di origine, nella parete toracica, attraverso le scissure, nei vasi polmonari, nel pericardio e nel diaframma. Anche altre strutture toraciche, quali la vena cava superiore, il nervo ricorrente od il frenico e l’esofago possono essere interessati per estensione diretta. Con maggior frequenza il tumore del polmone metastatizza a livello dei linfonodi ilari polmonari e mediastinici (diffusione linfatica). Per quel che riguarda le metastasi linfonodali l’atteggiamento più aggressivo è presentato dal carcinoma a piccole cellule. Tipicamente, la diffusione linfatica interessa dapprima i linfonodi ilari ed in seguito quelli mediastinici (di solito omolaterali). Nei tumori del lobo infe-
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riore sinistro con metastasi linfonodali mediastiniche, in circa il 25% dei pazienti, è interessato anche il mediastino controlaterale. Per diffusione ematogena il tumore del polmone può metastatizzare al fegato, ai surreni, al polmone, alle ossa, ai reni e al cervello. Le metastasi ossee sono generalmente di tipo osteolitico. Dopo il cancro della mammella, il tumore del polmone è al secondo posto come causa di metastasi ossee. Queste raramente colpiscono le ossa distalmente al gomito o alle ginocchia. La diffusione aerogena (diffusione attraverso l’aria) del tumore del polmone ad altre aree discontinue è estremamente rara e spesso difficile da provare. Sono invece più frequenti i secondi tumori endobronchiali primitivi.
Diagnosi del cancro del polmone I pazienti con cancro del polmone vengono generalmente osservati per la prima volta già in fase sintomatica ed in stadio avanzato (stadi III e IV). Poiché il parenchima polmonare non contiene terminazioni nervose, molti tumori possono raggiungere considerevoli dimensioni prima di causare sintomi locali, quali emottisi, alterazioni dell’escreato, dispnea, fenomeni ostruttivi o dolore. L’ostruzione del bronco principale o lobare può ostacolare il passaggio del muco. In seguito a questa parziale ostruzione ed alla crescita batterica può verificarsi una polmonite. Frequentemente i pazienti vengono osservati dal loro medico di famiglia in seguito alla comparsa di una polmonite insorta da parecchi giorni. La polmonite può essere trattata con terapia antibiotica intermittente anche per periodi di diverse settimane. Se il quadro clinico non presenta miglioramenti, viene eseguita una radiografia del torace che spesso dimostra la presenza di un tumore polmonare. Stadi più precoci di cancro vengono occasionalmente scoperti con le radiografie del torace di screening in corso di accertamenti routinari o per altri problemi non toracici. Nella formulazione della diagnosi di tumore del polmone e nella stadiazione più accurata dei pazienti possono risultare utili l’esame citologico dell’escreato, la radiografia del torace, la broncoscopia a fibre ottiche o l’agobiopsia. Lo screening dei pazienti ad elevato rischio per tumore del polmone mediante esame citologico dell’escreato o le radiografie del torace non presenta la necessaria sensibilità in caso di lesioni piccole e resecabili. Recentemente, tuttavia, la tomografia computerizzata del torace a bassa risoluzione ha permesso di identificare in alcuni pazienti noduli piccoli non evidenziabili ai radiogrammi del torace di routine. Alcuni di questi noduli sono potenzialmente dei tumori polmonari ed una scoperta così precoce è in grado di migliorare le curve di sopravvivenza. Sono stati esclusi i pazienti con noduli benigni e quelli con elevata probabilità di neoplasia polmonare allo stadio precoce. In questi malati la resezione radicale potrebbe influenzare la sopravvivenza a lungo termine.
Stadiazione del cancro del polmone I pazienti con tumore del polmone vengono sottoposti a specifici trattamenti sulla base delle loro caratteristiche fisiche e della sopravvivenza attesa. Questi raggruppamenti sono stati descritti nell’ambito del Sistema Internazionale per la Stadiazione del Cancro del Polmone. Questo sistema è stato adottato nel 1986 e supportato dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e dall’Union Internazionale Contre le Cancer (UICC). Nel 1997 il Sistema Internazionale per la Stadiazione del Cancro del Polmone è stato rivisto. Questo sistema di stadiazione internazionale classifica i pazienti con cancro del polmone sulla base delle caratteristiche TNM (T corrisponde alle caratteristiche del tumore primitivo, N riflette lo stato linfonodale regionale ed extratoracico, M la presenza o meno delle metastasi). I pazienti con aspettative di sopravvivenza simili sono stati inseriti nello stesso gruppo e sono state analizzate le loro caratteristiche cliniche64,65. Lo stadio I è suddiviso in stadio IA e IB. I pazienti precedentemente classificati nello stadio IIIA (T3N0) presentavano sopravvivenze più simili a quelli dello stadio IIB, per cui nel 1997 essi sono stati spostati nel nuovo gruppo IIB in considerazione dei miglioramenti nella sopravvivenza. Le definizioni TNM ed i raggruppamenti in stadi dei sottogruppi TNM sono riportati nelle Tabelle 55-1, 55-2 e 55-3. Le descrizioni dei fattori T (tumore) ed N (linfonodi) sono fornite nella Tabella 55-1, mentre nelle Tabelle 55-2 e 55-3 sono elencate le definizioni dei rag-
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TABELLA 55-1. Definizioni TNM T – Tumore primitivo Tx Presenza di tumore provato dal riscontro di cellule tumorali maligne nelle secrezioni broncopolmonari ma non dimostrabile radiograficamente o broncoscopicamente, o qualsiasi tumore che non può essere determinato, come in corso di staging di re-trattamento T0 Non evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumore di 3 cm di diametro massimo, circondato da polmone o da pleura viscerale, senza evidenza alla broncoscopia* di invasione prossimale oltre un bronco lobare T2 Tumore con diametro superiore ai 3 cm, o tumore di qualsiasi dimensione che abbia infiltrato la pleura viscerale o sia associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva estese alla regione ilare. Alla broncoscopia l’estensione prossimale di tumore dimostrabile deve essere entro un bronco lobare o distante almeno 2 cm dalla carena. Le eventuali atelettasia o polmonite ostruttiva non devono interessare l’intero polmone. T3 Tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica (tumori del solco superiore compresi), diaframma, pleura mediastinica, pericardio senza interessamento del cuore, dei grossi vasi, della trachea, dell’esofago, dei corpi vertebrali, o tumore del bronco principale a meno di 2 cm dalla carena, peraltro senza suo coinvolgimento, o associata atelettasia o polmonite ostruttiva dell’intero polmone. T4 Tumore di qualsiasi dimensione con invasione mediastinica o del cuore, dei grossi vasi, della trachea, dell’esofago, dei corpi vertebrali o della carena, o presenza di versamento neoplastico pleurico o pericardico† o di noduli tumorali satelliti omolaterali a livello dello stesso lobo. N – Interessamento linfonodale N0 Non dimostrabile interessamento metastatico a carico dei linfonodi regionali. N1 Metastasi omolaterali ai linfonodi della regione peribronchiale o ilare, o ad entrambe anche per estensione diretta. N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali o sottocarenali. N3 Metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali, scaleni o sovraclaveari omo o controlaterali. M – Metastasi a distanza M0 Assenza di metastasi. M1 Presenza di metastasi a distanza.‡ Specificare la sede. * Il non comune tumore superficiale di qualsiasi dimensione con la sua componente invasiva limitata alla parete bronchiale, che può estendersi prossimalmente al bronco principale, viene classificato come T1. † La maggior parte dei versamenti pleurici associati a neoplasia polmonare è dovuta a tumore. Ci sono tuttavia alcuni pazienti in cui l’esame citopatologico del liquido pleurico (su più di un campione) è negativo per diffusione tumorale, il versamento non è ematico e non è un essudato. In tali casi, nei quali questi elementi ed il giudizio clinico orientano verso la diagnosi di versamento non correlabile al tumore, i pazienti dovrebbero essere stadiati come T1, T2 o T3, escludendo il versamento dalla considerazione diagnostica di staging. ‡ Vengono classificati come M1 anche i noduli tumorali metastatici omolaterali in lobi non sede di tumore primario. Dati da Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest, 111:1710-1717, 1997; e Mountain CF, Dressler CM: Regional lymph node classifications for lung cancer staging. Chest, 111:1718-1723, 1997).
gruppamenti in stadi. Nella Figura 55-9 è mostrata la descrizione rappresentativa degli stadi IA, IB, IIA, IIB, IIIA e IIIB. Le definizioni della mappatura linfonodale sono riportate in Tabella 55-4. Lo schema classificativo dei linfonodi regionali è presentato in Figura 55-10. Questa mappa è una rappresentazione grafica dei rapporti delle stazioni linfatiche mediastiniche e polmonari con le altre strutture toraciche per una dissezione ottimale ed una corretta identificazione anatomica. Il cancro del polmone può essere grossolanamente raggruppato in tre categorie maggiori: 1. Gli stadi I e II sono costituiti da tumori interamente contenuti nel parenchima polmonare e possono essere chirurgicamente asportati in modo completo. 2. La malattia allo stadio IV comprende le forme metastatiche e generalmente non è suscettibile di trattamento chirurgico, all’infuori dei pazienti che richiedano la palliazione chirurgica.
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3. I tumori “resecabili” allo stadio IIIA e IIIB sono forme localmente avanzate con metastasi linfonodali mediastiniche omolaterali (N2; stadio IIIA) o coinvolgenti strutture mediastiniche (T4N0M0). Questi tumori, a causa della loro natura avanzata, possono essere rimossi chirurgicamente, ma la chirurgia non è in grado di controllare le micrometastasi presenti a livello locale o sistemico. In Tabella 55-5 è riportato l’iter clinico per il trattamento del cancro del polmone, in uso presso il M.D. Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. Nonostante gli attuali sforzi della chirurgia, le sopravvivenze nei vari stadi sono del 65% circa nello stadio I, del 40% nello stadio II, del 15% nello stadio III e del 5% nello stadio IV68. La stadiazione del cancro polmonare consente il raggruppamento dei pazienti in base all’estensione della loro malattia e all’aspettativa di vita, in modo da poter applicare in maniera sistematica la terapia ottimale ai singoli casi. La stadiazione si dimostra utile anche nell’informazione del paziente e dei parenti sulla potenziale terapia e prognosi. La Figura 5511 mostra le sopravvivenze in rapporto ai sottogruppi TNM64,66.
TABELLA 55-3. Classificazione TNM. Raggruppamenti in stadi A. Stadio Stadio Stadio Stadio Stadio
0 IA IB IIA IIB
Stadio IIIA Stadio IIIB Stadio IV
Carcinoma in situ T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0 T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0 T1N3M0, T2N3M0, T3N3M0 T4N3M0 qualsiasi T, qualsiasi N, M1
B. Riepilogo mnemonico semplificato della stadiazione TNM del cancro del polmone
Valutazione preoperatoria dei pazienti con cancro del polmone La valutazione preoperatoria si basa sulla raccolta dell’anamnesi e sull’esame fisico con particolare attenzione alla presenza di sindromi paraneoplastiche e di linfoadenomegalie cervicali o sovraclaveari. Il riscontro di linfoadenomegalie cervicali e sovraclaveari può indicare al medico attento l’esistenza di metastasi linfonodali extratoraciche
TABELLA 55-2. Raggruppamenti in stadi dei sottoinsiemi TNM La suddivisione dei sottoinsiemi TNM in sette gruppi, oltre allo stadio 0, rispecchia fedelmente i livelli di progressione della malattia e le loro implicazioni sul trattamento e la prognosi. La stadiazione è irrilevante nei carcinomi occulti TxN0M0. Stadio 0 - È assegnato ai pazienti con carcinoma in situ, come nelle stadiazioni di altri tumori Stadio IA - Comprende solo i pazienti con tumore di diametro fino ai 3 cm, senza evidenza di metastasi (T1N0M0) Stadio IB - Include solo i pazienti con tumore primitivo classificato come T2 e senza evidenza di metastasi (T2N0M0) Stadio IIA - È riservato ai pazienti con tumore primitivo classificato come T1 e metastasi limitate ai linfonodi intrapolmonari, compresi gli ilari (T1N1M0) Stadio IIB - Include due sottoinsiemi anatomici: pazienti con tumore primitivo classificato come T2 e metastasi limitate ai linfonodi omolaterali intrapolmonari, compresi gli ilari (T2N1M0) ; e pazienti con tumore primitivo classificato come T3 e senza evidenza di metastasi (T3N0M0) Stadio IIIA - Include quattro sottoinsiemi anatomici che riflettono la presenza di limitata estensione tumorale omolaterale extrapolmonare. Sono inclusi i pazienti con tumore primitivo classificato come T3 e metastasi limitate ai linfonodi omolaterali intrapolmonari, compresi gli ilari (T3N1M0); e pazienti con tumore primitivo classificato come T1, T2 oT3 e metastasi limitate ai linfonodi mediastinici omolaterali e sottocarenali (T1N2M0, T2N2M0 e T3N2M0) Stadio IIIB - Designa i pazienti con estesa invasione tumorale del mediastino e metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali e scaleni/sovraclaveari omolaterali e controlaterali. Vi sono compresi anche i pazienti con tumore primitivo classificato come T4 o con metastasi linfonodali regionali N3 ma senza metastasi a distanza Stadio IV - È riservato ai pazienti con evidenza di metastasi a distanza, M1, quali le metastasi cerebrali, ossee, epatiche, surrenaliche, polmonari controlaterali, pancreatiche e di altri organi distanti, e metastasi ai gruppi linfonodali distanti, quali le stazioni ascellari, addominali ed inguinali. Sono classificati come M1 anche i pazienti con metastasi polmonari omolaterali nei lobi non sede di tumore primitivo. Dati da Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest, 111:1710-1717, 1997; e Mountain CF, Dressler CM: Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest, 111: 1718-1723, 1997.
Dati da Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest, 111:1710-1717, 1997; e Mountain CF, Dressler CM: Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest, 111: 1718-1723, 1997.
(malattia N3) che richiedono trattamenti non chirurgici, quali la chemioterapia o la radioterapia. Il cancro del polmone colpisce più frequentemente i pazienti fra i 50 ed i 70 anni, ed è rara la sua osservazione in pazienti prima dei 30 anni. Pochi pazienti sono asintomatici al momento della diagnosi; la maggioranza lamenta invece sintomi broncopolmonari, quali la tosse (75%), la dispnea (60%), il dolore toracico (50%) e l’emottisi (30%). Possono essere presenti anche la febbre, il respiro affannoso o lo stridore respiratorio. In alcuni casi possono essere identificati noduli polmonari asintomatici mediante radiografie del torace di screening, eseguite durante le visite mediche di routine o per problemi polmonari associati. Altri sintomi possono comprendere la raucedine, la sindrome della vena cava superiore, il dolore toracico parietale, la sindrome di Horner, la disfagia, il versamento pleurico o la paralisi del nervo frenico. In circa il 70% dei pazienti possono osservarsi sintomi non specifici, quali l’anoressia, l’astenia, l’affaticamento ed il calo ponderale. Le sindromi paraneoplastiche sono manifestazioni a distanza del cancro polmonare (non metastasi) rivelate da sintomi non metastatici extratoracici (Tab. 55-6). Il cancro polmonare provoca degli effetti su queste sedi extratoraciche producendo una o più sostanze biologiche/biochimiche. I vari effetti prodotti sono raggruppati nelle sindromi paraneoplastiche. In tabella 55-7 sono riportati i numerosi criteri di non resecabilità.
Stadiazione radiologica del cancro polmonare La radiografia standard del torace e la tomografia computerizzata toraco-addominale (per includere i surreni) sono gli esami più frequentemente eseguiti nei pazienti con cancro polmonare. La radiografia del torace fornisce informazioni sulle dimensioni, la forma, la densità e la sede del tumore in rapporto alle strutture mediastiniche. Essa viene effettuata per valutare la sede della massa, l’eventuale presenza di linfoadenopatia toracica, di versamento pleurico o pericardico, di infiltrati polmonari, di polmonite o di carnificazione. Possono essere evidenziate le alterazioni del contorno dell’ombra mediastinica secondarie alla linfoadenopatia o le metastasi a carico delle coste o di altri segmenti scheletrici. Possono essere forniti anche degli indizi per l’esame istologico. I carcinomi squamosi tendono a presentarsi come voluminose masse centrali, gli adenocarcinomi sono situati più perifericamente durante la loro presentazione iniziale mentre il carcinoma a piccole cellule si presenta con voluminose linfadenopatie mediastiniche e masse ilari e centrali di volume considerevole. Molta attenzione deve essere rivolta alla presenza o assenza di cavitazione a carico della massa, ai suoi rapporti con le strutture tora-
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Stadio IA
Stadio IB
Pleura viscerale
Stadio IIA
Stadio IIB
Pleura viscerale
Stadio IIIA
Stadio IIIB
Figura 55-9. Raggruppamenti in stadi sulla base dei gruppi TNM. (Da Mountain CF, Libschitz HI, Hermes KE: Lung Cancer: A Handbook for Staging, Imaging, and Lymph Node Classification. Houston, Mountain, 1999, pp. 1-71).
ciche ed il mediastino ed all’eventuale diffusione della malattia. Sono ancora visibili l’eventuale collasso segmentario o lobare o la consolidazione, l’allargamento ilare e mediastinico o l’evidenza di metastasi intratoraciche o di estensione extrapolmonare intratoracica. La tomografia computerizzata del torace fornisce maggiori dettagli sulle caratteristiche superficiali della massa, sui rapporti del tumore con il mediastino e le strutture mediastiniche e sulle metastasi polmonari, ossee, epatiche e surrenaliche. L’ingrossamento dei linfonodi mediastinici, se presente, può essere evidenziato. Anche se la TC non è in grado sempre di predire con accuratezza un’eventuale invasione, può comunque definire il volume e la densità dei linfonodi mediastinici. Questa metodica presenta una specificità del 65% ed una sensibilità del 79% nella identificazione della positività linfonodale mediastinica. La specificità raggiunge addirittura l’85% se il diametro linfonodale è superiore ad 1,5 cm. Con l’intento di valutare anche le ghiandole surrenali, è indispensabile l’esecuzione della TC del torace e dell’addome superiore. Durante questo esame è possibile valutare l’eventuale presenza di linfonodi mediastinici ingranditi (* 1 cm) ed estendere la ricerca delle metastasi nel fegato, nei surreni o nei reni. Se i linfonodi mediastini-
ci risultano ingranditi (* 1 cm), per definire l’estensione dell’interessamento linfonodale è richiesta la stadiazione invasiva che si può effettuare con una mediastinoscopia cervicale, eventualmente estesa, con la toracoscopia video-assistita, con l’agobiopsia o con altre modalità di stadiazione. I linfonodi ingrossati devono essere sottoposti a biopsia e inviati all’esame istologico prima di iniziare il trattamento. Fra le altre possibili cause di ingrossamento linfonodale vi sono infatti numerose infezioni e processi flogistici.
Stadiazione invasiva ed altri test La stadiazione invasiva con broncoscopia, mediastinoscopia o agobiopsia è generalmente presa in considerazione dopo l’esecuzione delle radiografie standard o della TC del torace. Nei pazienti con masse polmonari queste procedure di staging possono risultare utili ai fini diagnostici e nella pianificazione terapeutica. La stadiazione invasiva del cancro polmonare è parte della stadiazione clinica (cTNM) e di solito include la broncoscopia, la mediastinoscopia, la toracoscopia o altre stadiazioni intratoraciche, quali ad esempio gli esami macro e microscopici eseguiti prima di una resezione chirur-
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Linfonodi mediastinici superiori
A. brachiocefalica (anonima)
1. Mediastinici superiori 2. Paratracheali alti 3. Prevascolari e retrotracheali 4. Paratracheali bassi (compresi i linfonodi azygos) Pleura mediastinica
Pleura mediastinica
Linfonodi aortici 5. Sottoaortici (finestra aortopolmonare) 6. Para-aortici (aorta ascendente e frenico) Linfonodi mediastinici inferiori
V. azygos
7. Sottocarenali 8. Paraesofagei (al di sotto della carena) 9. Legamento polmonare Linfonodi N1 10. Ilari 11. Interlobari 12. Lobari 13. Segmentari 14. Subsegmentari
Legamento arterioso
N. frenico
A. polmonare sinistra
Figura 55-10. Sede delle stazioni linfonodali regionali. AO, aorta; PA, arteria polmonare. (Da Mountain CF, Libschitz HI, Hermes KE: Lung Cancer: A Handbook for Staging, Imaging, and Lymph Node Classification. Houston, Mountain, 1999, pp. 1-71).
gica definitiva. La stadiazione chirurgica o patologica (pTNM) fornisce i dati più accurati sullo status TNM del tumore. La stadiazione invasiva riesce ad identificare i casi suscettibili con elevate probabilità di resezione radicale ed i pazienti con metastasi linfonodali mediastiniche per gli studi clinici prospettici (protocolli) o per la chemioterapia e radioterapia definitive. La broncoscopia è raccomandata prima di qualsiasi resezione polmonare programmata se l’escreato risulta positivo anche in presenza di radiografie del torace negative o se, nonostante una terapia medica, non si assiste alla risoluzione di un’atelettasia o di un infiltrato. La broncoscopia preoperatoria è in grado di valutare l’anatomia endobronchiale, di escludere secondi tumori endobronchiali primitivi e di accertare l’exeresi completa del tumore con la resezione polmonare programmata. La broncoscopia può essere “positiva” in base alla se-
de della lesione. Per esempio, le biopsie bronchiali in corso di broncoscopia sono più spesso positive nei tumori situati in sede centrale, mentre nelle lesioni più piccole e periferiche esse risultano generalmente negative. Il chirurgo dovrebbe sempre effettuare una broncoscopia immediatamente prima della toracotomia a meno che egli stesso non l’abbia eseguita già in precedenza. Ogni sforzo deve essere intrapreso prima della resezione per assicurarsi che non rimangano altre lesioni endobronchiali occulte. Inoltre, la precisa localizzazione del tumore endobronchiale può modificare l’intervento programmato. Per esempio, se il tumore è situato nel bronco lobare superiore destro ma interessa parzialmente il bronco principale destro o il bronco intermedio destro, può rendersi indispensabile una sleeve resection (resezione a manicotto) per conservare i lobi medio ed inferiore destri, evitando così una pneumonectomia.
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POLMONE
TABELLA 55-4. Definizione della mappa linfonodale Linfonodi N2 – Tutti i linfonodi N2 sono situati all’interno della pleura mediastinica. 1 Linfonodi mediastinici superiori, situati al di sopra del margine superiore della vena brachiocefalica (anonima sinistra) nel punto in cui essa assume il decorso ascendente, incrociando al davanti la trachea sulla sua linea mediana 2 Linfonodi paratracheali superiori, situati al di sopra di una linea orizzontale tangente il margine superiore dell’arco aortico ed al di sotto del territorio dei linfonodi del gruppo 1 3 Linfonodi prevascolari e retrotracheali, ulteriormente suddivisi in anteriori e posteriori. I linfonodi della linea mediana sono considerati omolaterali 4 Linfonodi paratracheali inferiori: sul lato destro giacciono a destra della linea mediana della trachea fra il margine superiore dell’arco aortico ed un piano che si estende fra il bronco principale destro ed il margine superiore del bronco lobare superiore, compresi entro il rivestimento pleurico mediastinico; sul lato sinistro sono situati a sinistra della emilinea tracheale, fra il margine superiore dell’arco aortico ed il bronco principale sinistro a livello del margine superiore del bronco lobare superiore, medialmente al legamento arterioso, all’interno del foglietto pleurico mediastinico A scopo di studio possono essere suddivisi in linfonodi paratracheali superiori (4S) ed inferiori (4I). I linfonodi 4S si estendono al di sopra di una linea orizzontale condotta a livello del margine prossimale della vena azygos; il gruppo 4I è rappresentato dai linfonodi situati al di sotto di tale linea CLASSIFICAZIONE DEI LINFONODI REGIONALI 5 Linfonodi sottoaortici (finestra A-P), sono situati lateralmente al legamento arterioso, all’aorta o all’arteria polmonare e prossimalmente al primo ramo dell’arteria polmonare, all’interno della pleura mediastinica 6 Linfonodi para-aortici (aorta ascendente o nervo frenico), sono posti anteriormente e lateralmente all’aorta ascendente e l’arco aortico o l’arteria anonima, al di sotto di un piano tangente il margine superiore dell’arco aortico 7 Linfonodi sottocarenali, si trovano distalmente alla carena tracheale, non associati ai bronchi lobari inferiori o alle arterie all’interno dei polmoni 8 Linfonodi paraesofagei (al di sotto della carena), adiacenti alla parete esofagea, a destra ed a sinistra della linea mediana, esclusi i linfonodi sottocarenali 9 Linfonodi del legamento polmonare, situati a livello del legamento polmonare, compresi i linfonodi della parete posteriore e della porzione inferiore della vena polmonare inferiore Linfonodi N1 – Tutti i linfonodi N1 sono situati distalmente alla riflessione pleurica mediastinica, all’interno della pleura viscerale 10 Linfonodi ilari sono costituiti dai linfonodi lobari prossimali, distalmente alla riflessione pleurica mediastinica ed, a destra, dai linfonodi adiacenti al bronco intermedio; radiograficamente, l’ombra ilare può essere formata dall’aumento sia dei linfonodi ilari che interlobari 11 Linfonodi interlobari, sono situati tra i bronchi lobari 12 Linfonodi lobari, sono adiacenti ai bronchi lobari distali 13 Linfonodi segmentari, situati in prossimità dei bronchi segmentari 14 Linfonodi sottosegmentari, situati intorno ai bronchi sottosegmentari Dati da Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest, 111:1710-1717, 1997; e Mountain CF, Dressler CM: Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest, 111: 1718-1723, 1997.
La biopsia transbronchiale può essere eseguita con speciali aghi di 21 gauge in corso di broncoscopia a fibre ottiche. Con questa tecnica si possono biopsiare i linfonodi mediastinici o le altre masse adiacenti ai bronchi più grossi. Con la stessa metodica si possono ottenere anche campioni di parenchima polmonare spingendo le pinze da biopsia attraverso i bronchioli terminali nel parenchima polmonare, anche se così esiste un potenziale rischio di emorragia o di pneumotorace. L’impiego della broncoscopia a fluorescenza dopo iniezione endovenosa di derivati dell’ematoporfirina permette di localizzare i
Mountain, 1997 Gruppi TNM T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 qualsiasi T N2M0
Naruke, 1988
n
Sopravvivenza a 5 anni (%)
n
Sopravvivenza a 5 anni (%)
511 549 76 288 87 55 344
67,0 57,0 55,0 39,0 38,0 25,0 23,0
245 241 66 153 106 85 368
75,5 57,0 52,5 40,0 33,3 39,0 15,1
Figura 55-11. Sopravvivenza postoperatoria basata sui gruppi TNM da Mountain e Dressler e Naruke64,65.
cancri in situ e le forme superficiali. Questi tumori presentano la tipica fluorescenza se illuminati con la luce di un laser speciale. La tomografia ad emissione di positroni è stata utilizzata in alternativa alla mediastinoscopia per la definizione dell’interessamento metastatico dei linfonodi mediastinici o di altre localizzazioni metastatiche occulte12. Numerosi altri studi hanno un’indicazione selettiva. L’esame citologico dell’escreato può servire alla diagnosi nei pazienti ad elevato rischio operatorio, con sintomatologia suggestiva per cancro o se l’agobiopsia transtoracica può essere responsabile di elevato rischio. L’agobiopsia transtoracica con ago sottile nei pazienti ad elevato rischio operatorio può risultare accurata nel 95% circa dei casi. Questa metodica non è sempre necessaria nei pazienti con riserve fisiologiche buone, candidati idonei per un trattamento chirurgico (stadi I e II). Nei linfonodi cervicali e sopraclaveari duri e palpabili l’agobiopsia con ago sottile permette di rilevare l’interessamento metastatico (N3) . Altrimenti, per ottenere dei campioni da sottoporre ad ulteriore accertamento, si può ricorrere a biopsie dei linfonodi superficiali o prescalenici. Se le biopsie linfonodali risultano positive (N3) i pazienti rientrano nello stadio IIIB e l’approccio chirurgico non è raccomandato. In tutti i pazienti con ingrossamento linfonodale (* 1 cm), in base alla sede della linfadenomegalia, dovrebbero essere eseguite la mediastinoscopia, la mediastinotomia anteriore (procedura di Chamberlain) o la VATS. Prima di iniziare un trattamento chirurgico o medico è indispensabile una stadiazione specifica (stadiazione patologica) dei linfonodi mediastinici. I linfonodi di volume superiore ad 1 cm sono molto probabilmente interessati da metastasi del cancro del polmone. Altre cause di linfoadenopatia mediastinica comprendono le flogosi mediastiniche, l’ostruzione polmonare periferica, l’atelettasia, la consolidazione, la bronchite o la polmonite, ma alcuni pazienti possono presentare anche normalmente un ingrossamento linfonodale. In una casistica di pazienti con linfonodi N2-positivi, la sopravvivenza a 5 anni era del 6,6% in presenza di linfadenomegalia evidente alla TC e del 13,5% in assenza di reperti positivi 22. Voluminose masse linfonodali mediastiniche sono generalmente associate con la presenza di metastasi (> 70%); però anche i linfonoTABELLA 55-5A. Linee guida postoperatorie per il follow-up dei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule sulla base dei gruppi TNM Sorveglianza: Stadio I e II Controllo postoperatorio semestrale al primo anno, indi annuale; una radiografia del torace (in proiezione anteroposteriore e laterale) ogni anno Stadio III Radiografia del torace, controllo clinico ed esami di laboratorio ogni 3 mesi nei primi due anni, ogni 6 mesi nei 3 anni successivi, quindi con frequenza annuale Stadio IV Controllo clinico, esami di laboratorio, radiografia del torace ed altri eventuali esami sulla base delle indicazioni cliniche ogni 2-3 mesi 3: CBC, esami emocromocitometrico; PLT, piastrine; TC, tomografia computerizzata; CXR, radiografia del torace; ECG, elettrocardiogramma; RMN, risonanza magnetica nucleare; LDH, latticodeidrogenasi; SGPT, transaminasi sierica glutammico-piruvica (alanina aminotransferasi); PFT, test di funzionalità polmonare; VATS, chirurgia toracica video-assistita © The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 1999. Continua alla pagina successiva
Versamento pleurico maligno o qualsiasi M1
Qualsiasi N3 o voluminoso N2 o T4 inoperabile senza versamento pleurico maligno
PTF*
Inoperabile
PTF*
Operabile**
Resecabile sulla base dei dati radiologici
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schem Carboplatino e Paclitaxel Carboplatino e Docetaxel Cisplatino e Vinorelbina Cisplatino e Gemcitabina
Mediastinoscopia (opzionale)
Radioterapia postoperatoria
Sorveglianza
Resezione seguita dalla radioterapia Risposta
Resezione seguita dalla radioterapia Radioterapia da sola se non resecabile *Completare la stadiazione (scintigrafia ossea e/o TC encefalo in presenza di sintomatologia o di elevazione della fosfatasi alcalina)
Risposta**
Radioterapia
Se N2, vai al Box B sopra Se N3, vai al Box C pag. 2
Broncoscopia con resezione chirurgica**
Mancata risposta
Mediastinoscopia positiva
Mediastinoscopia negativa o non eseguita
Al box A sopra
Radioterapia In rari casi, resezione seguita da radioterapia Mancata risposta
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi seguita dalla radioterapia del torace – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina Nel paziente sintomatico considerare la radioterapia quale prima terapia
Negative
Positivi
Nei pazienti con malattia N2 inoperabile, chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi, seguita dalla radioterapia del torace – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
*PFT (prove funzionali polmonari): spirometria pre e post-broncodilatatori; scintigrafia polmonare allo xenon se clinicamente indicata; test di consumo dell’ossigeno se clinicamente indicato
Vedi pag. 2 di 3
Sì
No (clinicamente inoperabile)
Resecabilità borderline
Il paziente è operabile?
Scintigrafia ossea e TC encefalo
Valutare I margini ed I linfonodi ilari e mediastinici
Negativi
Ai pazienti eligibili dovrebbero essere offerti, quali opzioni terapeutiche, i trial clinici disponibili
• Radioterapia palliativa poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi • Chemioterapia con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina • Se metastasi cerebrale solitaria, considerare la resezione o la radioterapia stereotassica della metastasi seguita da radioterapia dell’encefalo
Broncoscopia con resezione chirurgica
Positive
Mediastinoscopia negativa o non eseguita
Se N2, vai al box B sotto Se N3, vai al box C a pag. 2
TRATTAMENTO INIZIALE Mediastinoscopia positiva
Al Box C a pag. 2
Positiva
Negativa
Radioterapia
Mediastinoscopia (opzionale)
Inoperabile
Operabile**
Mediastinoscopia cervicale, mediastinotomia anteriore (procedura di Chamberlain) o VATS
PTF*
T1, T2, T3 con linfadenomegalia mediastinica (* 1 cm) alla TC o N1
T1, T2, N0 (TC mediastino negativa – linfonodi < 1 cm)
T4, N0 (senza versamento pleurico maligno; incluso il tumore di Pancoast
Istologia, storia clinica, esame fisico, CXR, TC torace e addome sup. CBC, PLT, Na, K, glucosio, creatinina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, LDH, SGPT, Ca, ECG se anamnesi di cardiopatia
VALUTAZIONE INIZIALE
TABELLA 55-5B. Linee guida per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule sulla base dei gruppi TNM (Continua)
1220 TORACE
Versamento pleurico maligno o qualsiasi M1
Qualsiasi N3 o voluminoso N2 o T4 inoperabile senza versamento pleurico maligno
Scintigrafia ossea e TC encefalo
Completare la radioterapia fino ai 65 Gy Resezione
Non resecabile Resecabile
Un esame positivo
Negativi
Positivi
Sorveglianza
Radioterapia postoperatoria
Radioterapia palliativa e/o terapia di supporto
Zubrod 0, 1 o 2
Zubrod 3, 4 o 5
**Completare la stadiazione (scintigrafia ossea e/o TC encefalo in presenza di sintomatologia o di elevazione della fosfatasi alcalina)
• Radioterapia palliativa poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi • Chemioterapia con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
• Radioterapia palliativa poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi • Chemioterapia con uno dei seguenti schemi – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina • Se metastasi cerebrale solitaria, considerare la resezione o la radioterapia stereotassica della metastasi seguita da radioterapia dell’encefalo
Chemioterapia di induzione con uno dei seguenti schemi, seguita dalla radioterapia del torace (PFT prima della radioterapia) – Carboplatino e paclitaxel – Carboplatino e docetaxel – Cisplatino e vinorelbina – Cisplatino e gemcitabina
Resezione
Valutare i margini ed i linfonodi ilari e mediastinici
Radioterapia palliativa, poi chemioterapia con uno dei seguenti schemi Carboplatino e paclitaxel Carboplatino e docetaxel Cisplatino e vinorelbina Cisplatino e gemcitabina
Negativa
Entrambi negativi
Radioterapia palliativa e/o terapia di supporto
Ulteriori scansioni se necessarie per la valutazione dei sintomi
Zubrod * 3 o calo ponderale > 5%
Positiva
Mediastinoscopia
Esami negativi
Un esame positivo
Chemioradioterapia contemporanea (vinblastina/cisplatino; 45 Gy)
Sorveglianza
Ai pazienti eligibili dovrebbero essere offerti, quail opzioni terapeutiche, i trial clinici disponibili
Radioterapia ± chemioterapia (sequenziale; opzioni gemcitabina o etoposide/cisplatino)
TRATTAMENTI INIZIALI
Scintigrafia ossea e TC encefalo
Resecabilità borderline
Non resecabile o clinicamente inoperabile
Resecabile
RMN torace e PTFs*
Zubrod < 2 e calo ponderale ) 5%
Non resecabile sulla base dei criteri radiologici
T4, N0-1 (senza versamento pleurico maligno; incluso il tumore di Pancoast)
Potenzialmente resecabile sulla base dei criteri radiologici
STADIO
*PFT (prove funzionali polmonari): spirometria pre e post-broncodilatatori; scintigrafia polmonare allo xenon se clinicamente indicata; test di consumo dell’ossigeno se clinicamente indicato
Istologia, storia clinica, esame fisico, CXR, TC torace e addome sup. CBC, PLT, Na, K, glucosio, creatinina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, LDH, SGPT, Ca, ECG se anamnesi di cardiopatia
VALUTAZIONE INIZIALE
TABELLA 55-5B. Linee guida per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule sulla base dei gruppi TNM (Continua)
POLMONE
1221
1222
TORACE
TABELLA 55-6. Sintomi non metastatici extrapolmonari paraneoplastiche) GENERALI Calo ponderale/cachessia Astenia Malessere generale ENDOCRINI Sindrome di Cushing da increzione di ormone adrenocorticotropo Iponatriemia da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico Sindrome carcinoide Ipercalcemia Ipoglicemia o produzione ectopica di gonadotropine (rari) SCHELETRICI Dita a bacchetta di tamburo 10-20% Osteoartropatia ipertrofizzante pneumica – 5% proliferazione dolorosa del periostio alle estremità delle ossa lunghe NEUROMUSCOLARI (CIRCA IL 15% E PIÙ COMUNI NEI CARCINOMI A PICCOLE CELLULE) Polimiosite Sindrome similmiastenica (Eaton-Lambert) Neuropatia periferica Degenerazione cerebellare subacuta Encefalopatia TROMBOFLEBITI VASCOLARI
di di volume normale (< 1 cm) hanno una probabilità del 7-15% di essere interessati 22. Alcuni chirurghi toracici selezionano con la TC i pazienti con linfadenomegalia (* 1 cm) da sottoporre alla mediastinoscopia dal momento che il 90% dei pazienti con un mediastino normale ha i linfonodi N2 negativi dopo mediastinoscopia ed esame patologico. Altri chirurghi eseguono la mediastinoscopia in tutti i pazienti con cancro del polmone poiché anche i piccoli linfonodi possono talvolta (circa l’11%) essere sede di metastasi; per esempio, l’affidamento alla sola stadiazione radiologica può portare al misconoscimento di metastasi linfonodali occulte nell’11% dei pazienti con mediastino radiograficamente “normale”35. Una valutazione mediastinoscopica preoperatoria si impone in caso di neoplasia prossimale, di probabile pneumonectomia, di paziente ad elevato rischio chirurgico per il tipo di intervento programmato, di linfoadenomegalia riscontrata alla TC o di futura terapia neoa-
TABELLA 55-7. Criteri di inoperabilità Paralisi ricorrenziale Sindrome della vena cava superiore Interessamento dell’arteria polmonare principale Metastasi linfonodali controlaterali o sovraclaveari Versamento pleurico maligno (o ematico), responsabile di dispnea e pleurodinia, ma talora anche asintomatico Versamento pericardico maligno Paralisi del nervo frenico (controindicazione relativa) Malattia metastatica extratoracica con localizzazioni tipicamente nel cervello, nelle ossa, nei surreni o nel fegato Interessamento della trachea, del cuore o dei grossi vasi Insufficiente riserva polmonare Altri segni possono far sospettare un tumore in stadio più avanzato Dolore toracico, descritto dal paziente come sordo, persistente e profondo Sindrome di Horner per compressione del nervo splancnico, con ptosi, miosi, anidrosi ed enoftalmo monolaterale Paralisi del nervo frenico con sopraelevazione dell’emidiaframma Compressione esofagea, responsabile di disfagia conseguente a compressione estrinseca da parte di linfadenomegalia sottocarenale sinistra o ad invasione diretta a livello della giunzione fra il bronco principale sinistro e la carena con fistola broncoesofagea
diuvante. Con la mediastinoscopia si riesce a valutare i linfonodi mediastinici sia mediante palpazione che con esame istologico su prelievo bioptico71. Il chirurgo potrà decidere di estendere l’indicazione alla mediastinoscopia a tutti i casi sottoposti alla mediastinoscopia cervicale o di effettuarla solo nei pazienti che all’esame TC dimostrino la presenza di linfonodi di diametro uguale o superiore ad 1 cm. In questi casi la mediastinoscopia presenta una sensibilità dell’89% ed una specificità del 100%. La mediastinotomia anteriore o la procedura di Chamberlain consente un’adeguata valutazione dei linfonodi paraaortici sinistri e della finestra aortopolmonare. Può essere utilizzata anche la VATS per la biopsia dei linfonodi ilari di sinistra e per la valutazione delle manifestazioni intratoraciche del tumore. La mediastinoscopia permette di osservare le stazioni linfatiche 2R, 2L, 4R, 4L e 7. L’esplorazione della finestra aortopolmonare (livello 5) o del mediastino anteriore (livello 6) può essere eseguita utilizzando un accesso parasternale sinistro, la procedura di Chamberlain o la mediastinoscopia anteriore estesa all’arteria anonima. Le tecniche videotoracoscopiche consentono l’esame delle stazioni 5, 6, 7, 8 e 9. Nei pazienti con cancro polmonare del lobo superiore destro ed assenza di estesa linfadenopatia sottocarenale è estremamente improbabile la presenza di documentate metastasi linfonodali mediastiniche alle regioni 5 (finestra aortopolmonare) o 6 (linfonodi mediastinici anteriori di sinistra). Tuttavia, nel 10% dei pazienti con cancro lobare inferiore sinistro può essere presente adenopatia 4R (paratracheale destra), mentre è assai improbabile che essa si verifichi nelle localizzazioni neoplastiche al lobo superiore sinistro, a meno di estesa malattia sottocarenale. L’ecografia transesofagea può servire nella valutazione delle neoplasie polmonari adiacenti all’esofago, al cuore o all’aorta, consentendo anche l’esecuzione diretta transesofagea delle biopsie linfonodali sottocarenali. Nei pazienti con tumore del polmone resecabile (stadi I e II) la scintigrafia ossea o la TC encefalica non sono generalmente richieste se non sono presenti il dolore osseo o la sintomatologia neurologica. In tal caso alla scintigrafia ossea dovrebbe essere affiancato anche uno studio radiologico tradizionale dello scheletro. Se dovessero residuare ancora dei dubbi anche dopo il completamento di questi accertamenti, il segmento osseo coinvolto può essere ulteriormente indagato con la risonanza magnetica o infine sottoposto a biopsia. Allo stesso modo, la TC o la RMN dell’encefalo dovrebbero essere eseguite soltanto nei pazienti con sintomi neurologici o in caso di sospetto carcinoma a piccole cellule. Non è infatti economicamente giustificato sottoporre alla TC encefalica pazienti asintomatici che, per il resto in buone condizioni generali, siano dal punto di vista stadiativo adatti ad un trattamento chirurgico. La risonanza magnetica (RMN) viene spesso utilizzata per completare i reperti ottenuti con la TC nella valutazione dei tumori toracici85. Soprattutto, la RMN risulta utile nella valutazione dell’invasione della parete toracica o di altre strutture mediastiniche. Nei pazienti con tumore del solco superiore o con interessamento della prima e seconda o terza costa, la RMN può infatti fornire informazioni addizionali riguardo all’entità dell’estensione neoplastica al plesso brachiale, all’apice toracico, ai grossi vasi o alle altre strutture del mediastino49. La tomografia ad emissione di positroni (PET) come metodica di diagnosi delle neoplasie si basa sulle differenze metaboliche tra la cellula tumorale ed i tessuti normali1,20. Il metabolismo glucidico è infatti molto più rapido nelle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali. Utilizzando come substrato il 18-fluorodesossiglucosio (FDG) somministrato endovena, la cellula neoplastica assume il composto, trasformandolo in FDG-fosfato mediante fosforilazione. L’accumulo intracellulare del tracciante, visualizzabile con la PET, corrisponde di solito alle localizzazioni metastatiche che spesso sono occulte e pertanto non sospettate. La PET associata alla TC può aumentare la sensibilità e la specificità nella determinazione dello stadio prima che venga istituito un trattamento. La sensibilità e la specificità della PET al fluorodesossiglucosio nella diagnosi delle lesioni benigne varia da 94 al 100% e dall’80 al 100% nelle lesioni maligne. Risultati falsi positivi possono riscontrarsi nelle forme infiammatorie. La PET al FDG può risultare utile nella diagnosi differenziale fra il cancro polmonare recidivo o persistente e la fibrosi postattinica in
1223
POLMONE
pazienti precedentemente sottoposti alla radioterapia per la loro malattia12. Nonostante l’ampio uso della TC e della RMN, qualche dubbio può ancora rimanere, soprattutto riguardo all’interessamento neoplastico delle strutture mediastiniche, della parete toracica e dei corpi vertebrali. Con le due metodiche infatti è possibile definire accuratamente la sede del tumore primitivo in rapporto alle altre strutture mediastiniche, ma risulta spesso difficile determinare se vi sia una loro effettiva invasione da parte del tumore polmonare. Una chiara invasione non può infatti essere determinata con certezza. In tal caso si impone l’esplorazione chirurgica perché questi tumori possono presentare con le strutture circostanti soltanto rapporti di contiguità senza infiltrazione. Nei pazienti portatori di tumore polmonare con estensione locale all’apice ed all’apice del torace è di osservazione tipica il dolore alla spalla ed all’arto superiore, la sindrome di Horner e talvolta le parestesie alla mano nel territorio del nervo ulnare (quarto e quinto dito). I pazienti che presentano tutte queste caratteristiche possono essere classificati come affetti dalla “sindrome di Pancoast”23-25,36,41. Il dolore è causato dall’interessamento delle radici nervose C8 e T1, mentre l’infiltrazione della catena simpatica è all’origine della sindrome di Horner (miosi, ptosi palpebrale, anidrosi ed enoftalmo). Di solito, a causa dell’interessamento neoplastico, le prime tre coste richiedono l’intervento demolitivo senza che si renda necessario l’intervento ricostruttivo poiché il difetto parietale viene protetto dalla scapola e dall’arto superiore. La TC e la RMN vengono comunemente impiegate nella scelta delle diverse opzioni terapeutiche.
Nodulo polmonare solitario Il nodulo polmonare solitario (NPS) è spesso un dilemma diagnostico e terapeutico32,40,55. L’NPS può essere definito come una massa asintomatica compresa all’interno del parenchima polmonare, di diametro inferiore ai 3 cm e ben circoscritta. Complessivamente, il 33% di queste masse è maligno, ma la percentuale di malignità raggiunge il 50% nei pazienti di età superiore ai 50 anni. In generale, il paziente con un NPS dovrebbe essere sottoposto ad intervento chirurgico a scopo diagnostico definitivo e terapeutico. Le eccezioni a questa regola generale sono (1) i pazienti portatori di una massa stazionaria che ai controlli radiografici negli ultimi 2 anni non sia aumentata di volume, (2) i pazienti con calcificazioni, reperti benigni riscontrabili negli amartomi, (3) i pazienti con masse chiaramente conseguenti a processi infettivi, quali la tubercolosi, (4) i pazienti a rischio operatorio proibitivo o (5) i pazienti nei quali sia sospettato un carcinoma a piccole cellule. Se la massa è espressione di un processo tubercolare attivo o di altre forme infettive, essa può scomparire con l’opportuna terapia. L’agobiopsia diagnostica di un NPS di nuova insorgenza non è generalmente necessaria ed è superflua nei pazienti altrimenti in buone condizioni. Il ricorso ad essa può essere giustificato solo nei pazienti ad elevato rischio operatorio o nel sospetto di carcinoma a piccole cellule. L’exeresi del nodulo è certamente raccomandata in caso di positività; ma anche un esito non diagnostico non deve essere vincolante ed il ricorso alla chirurgia dovrebbe essere raccomandato. L’esame citologico dell’escreato spesso non è diagnostico, mentre la sensibilità della biopsia transtoracica con ago sottile raggiunge il 100%. Una resezione a cuneo non sempre è possibile, soprattutto nei NPS situati centralmente all’interno del lobo. In assenza di diagnosi di neoplasia, per queste forme e nei pazienti in grado di sopportarla, l’intervento di scelta, appropriato sia dal punto di vista diagnostico che terapeutico, è la lobectomia. Se la diagnosi conferma la presenza di tumore, si deve eseguire la linfadenectomia mediastinica. Senza una precisa diagnosi di cancro, la pneumonectomia non dovrebbe essere effettuata. Io pratico la dissezione linfonodale mediastinica, e non solo un campionamento bioptico, per migliorare la stadiazione patologica dei linfonodi mediastinici (Tab. 55-8).
Marker molecolari Numerose caratteristiche molecolari possono associarsi con un peggioramento della prognosi nei pazienti con cancro del polmone31. La
aneuploidia è correlata con una scarsa sopravvivenza. Gli oncogeni (K-ras, myc, neu) hanno la funzione di regolare, in senso positivo, la crescita tumorale. La mutazione nel K-ras è la più frequente, raggiungendo il 90% delle mutazioni genetiche nell’ACA. Questo oncogene codifica per una proteina associata con il segnale di trasduzione. Le mutazioni nel K-ras sono associate con basse prospettive di sopravvivenza84. Anche la sovraespressione degli oncogeni HER2 si correla con un peggioramento della sopravvivenza nei pazienti con cancro del polmone. I geni soppressori tumorali, quali il p53, normalmente esercitano una influenza negativa sulla crescita cellulare. Se si verifica una mutazione di un gene soppressore tumorale, quale il p53, questa influenza negativa viene a mancare consentendo una crescita tumorale incontrollata. Studi di terapia genetica, rivolti alla sostituzione o alla modifica di queste mutazioni, sono attualmente in corso ed hanno dimostrato la loro sicurezza se utilizzati in ambito clinico81,87. Anche le mutazioni nel gene del retinoblastoma (RB) si associano con diminuzioni di sopravvivenza. Se sono presenti entrambe le mutazioni del p53 e del RB, le aspettative di sopravvivenza sono di soli 12 mesi contro i 46 mesi dei pazienti con normale espressione di queste proteine.
Trattamento del cancro del polmone Le opzioni terapeutiche comprendono la chirurgia per la malattia localizzata, la chemioterapia per la malattia metastatica e la radioterapia per il controllo locale nei pazienti non suscettibili di trattamento chirurgico. Nel trattamento primario del cancro polmonare allo stadio avanzato la radioterapia e la chemioterapia utilizzate insieme ottengono risultati migliori rispetto alle due metodiche usate separatamente. I protocolli di valutazione della chemioterapia, della radioterapia e della chirurgia nel cancro polmonare allo stadio avanzato sono tuttora in corso. Al momento della diagnosi il cancro polmonare a piccole cellule è spesso disseminato. Per esso pertanto la chirurgia non è da considerarsi come trattamento di scelta. La chemioterapia è invece in grado di fornire dei concreti vantaggi sulla sopravvivenza rispetto ai casi non trattati. Nei pazienti con NPS senza evidenza di malattia metastatica, la resezione (resezione a cuneo con esame istologico estemporaneo) può rivelare la presenza di neoplasia. In tal caso appare appropriata la lobectomia con dissezione linfonodale mediastinica. Se la resezione a cuneo non può essere praticata, in individui per il resto sani anche la lobectomia risulta idonea a scopo diagnostico. La terapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule si basa sullo stadio clinico al momento della diagnosi. La sopravvivenza dipende dagli effetti cumulativi meccanici e biologici del trattamento adottato sul tumore primitivo e sulle micrometastasi. Nonostante tutti gli sforzi, le aspettative di sopravvivenza nella maggior parte dei pazienti con cancro polmonare allo stadio avanzato rimangono
TABELLA 55-8. Linfonodi mediastinici da dissecare durante la resezione polmonare per neoplasia Le seguenti stazioni linfatiche mediastiniche devono essere ispezionate e dissecate ed i singoli linfonodi identificati resecati durante la resezione polmonare per neoplasia. Lato destro (livello) [2R] Se possibile 4R Paratracheali 7 Sottocarenali 8R Periesofagei 9R Legamento polmonare Lato sinistro (livello) [2L] Se possibile [4L] Se possibile 5 Finestra aortopolmonare 6 Mediastinici anteriori, anteriormente al legamento arterioso 7 Sottocarenali 8L Periesofagei 9L Legamento polmonare
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scarse. Anche negli stadi più precoci (stadi IB, IIA e IIB), la sopravvivenza a 5 anni raggiunge soltanto il 55, il 50 ed il 40% rispettivamente. In pazienti selezionati i migliori risultati sulla sopravvivenza sono dati dalla combinazione della chirurgia, della chemioterapia e della radioterapia rispetto alla monoterapia. La scelta della terapia iniziale (terapia singola o multimodale) dipende dallo stadio clinico del paziente al momento della diagnosi e dalla disponibilità dei protocolli prospettici. Le opzioni terapeutiche possono però variare fra i diversi sottogruppi di pazienti all’interno dello stesso stadio clinico. La stadiazione pre-trattamento rimane comunque la tappa più importante prima della istituzione di una terapia.
Trattamento del cancro polmonare allo stadio precoce: stadi IA, IB, IIA, IIB e IIIA precoce Gli stadi precoci del cancro del polmone (stadi I e II) possono essere trattati con successo con la sola chirurgia e nella maggioranza dei pazienti si ottengono lunghe sopravvivenze. Nelle neoplasie confinate ad un solo lobo la procedura di scelta è la lobectomia. Alcuni pazienti con neoplasia polmonare invadente la parete toracica (T3N0M0) possono essere trattati adeguatamente con la sola chirurgia con intento di controllo locale. Le resezioni in blocco del polmone e della parete toracica invasa con la linfadenectomia mediastinica consentono sopravvivenze a 5 anni del 50%. Inoltre, con la sola terapia chirurgica anche i pazienti T3N0M0 (con tumore a meno di 2 cm dalla carena) hanno una sopravvivenza a 5 anni del 36%. Questi miglioramenti nella sopravvivenza basati sul sistema di stadiazione del 1988 hanno indotto la AJCC e la UICC a proporre l’attuale sistema di stadiazione (1997) in grado di recepire queste variazioni. Questo stadio (T3N0M0) è ora classificato come stadio IIB. Sulla base dei favorevoli risultati riscontrati negli studi sulla malattia in stadio avanzato, l’applicazione della chemioterapia negli stadi più precoci del cancro del polmone può consentire dei miglioramenti nella sopravvivenza attesa. Pisters e coll. hanno condotto uno studio in fase II per valutare l’attuabilità (risposta, tossicità, resecabilità e morbilità) dell’uso di paclitaxel e di carboplatino perioperatorio nei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule allo stadio IB, IIA, IIB e T3N1. Tutti i pazienti, sottoposti a stadiazione invasiva con mediastinoscopia, sono risultati N2 negativi. Il trattamento chemioterapico è stato condotto con paclitaxel alla dose di 225 mg/m2 in infusione di durata di 3 ore e carboplatino (AUC = 6 ogni 21 giorni per due cicli prima della chirurgia). Dopo la resezione, i pazienti R0* hanno ricevuto ulteriori tre cicli. I pazienti R1 e R2 sono stati sottoposti alla “migliore terapia” al di fuori dello studio. Lo studio ha compreso 94 pazienti e tutti hanno completato lo schema terapeutico. Risposte maggiori (RC e RP) si sono osservate in 50 pazienti (50/94, ovvero il 54%); 83 pazienti (90%) sono stati sottoposti alla toracotomia esplorativa ed in 75 (82%) è stata effettuata la exeresi completa. Si sono verificati due casi di decesso postoperatorio e quattro RC patologiche. La conclusione pertanto è che la chemioterapia di induzione è attuabile e presenta elevate incidenze di risposta. È attualmente in corso uno studio randomizzato tra i vari
* RC= risposta completa; RP= risposta parziale; R0= resezione radicale; R1= malattia residua microscopica; R2= malattia residua macroscopica.
gruppi sul confronto fra la chirurgia da sola e l’associazione della chemioterapia di induzione con la chirurgia.
Trattamento del cancro polmonare allo stadio avanzato (stadi IIIA [N2], IIIB, IV) Le decisioni terapeutiche richiedono una stadiazione accurata e completa quale componente integrale della resezione polmonare per cancro. Per quel che riguarda le decisioni terapeutiche postoperatorie, la linfadenectomia mediastinica determina lo stadio patologico e fornisce le informazioni sulla potenziale sopravvivenza e la necessità di terapia postresettiva. Per le stazioni linfonodali che devono essere identificate e dissecate in ogni intervento per cancro del polmone, vedi la Tabella 55-8. La maggioranza dei pazienti con malattia N2 istologicamente confermata ha un tumore aggressivo con probabile malattia metastatica occulta. Anche se la resezione polmonare con linfadenectomia mediastinica può in alcuni pazienti migliorare sia la sopravivenza che il controllo locale, la maggioranza dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule allo stadio patologico IIIA non trae beneficio dalla chirurgia quale unica modalità terapeutica. Nella malattia allo stadio patologico IIIA (N2), la terapia neoadiuvante (basata sul platino) effettuata prima della chirurgia aumenta la sopravvivenza più della chirurgia da sola (Tab. 55-9)69,79,80. Attualmente è in corso uno studio prospettico nei pazienti allo stadio IIIA (N2) (RTOG 9309) sulla chemioradioterapia neoadiuvante e la resezione chirurgica con la chemioterapia definitiva e la radioterapia. Gli stadi avanzati di cancro del polmone, soprattutto con diffusione linfonodale, non possono generalmente essere considerati una malattia efficacemente trattata con una terapia singola (cioè la chemioterapia o la radioterapia). La chirurgia da sola è raramente impiegata nella terapia degli stadi IIIA (N2), IIIB o IV, poiché i suoi rischi generalmente superano i benefici. Infatti, è doveroso valutare attentamente i vantaggi dell’asportazione meccanica della malattia locale (controllo locale, sollievo del dolore, aumento potenziale di sopravvivenza) con i rischi di una procedura chirurgica e la potenziale diminuzione della sopravvivenza o della qualità di vita. Di solito, i rischi superano i vantaggi per cui la chirurgia non è presa in considerazione; tuttavia, in alcuni pazienti il controllo locale del tumore, la palliazione dei sintomi, il miglioramento della qualità di vita ed il potenziale aumento della sopravvivenza possono giustificare il ricorso alla chirurgia. La resezione delle metastasi cerebrali isolate è giustificata con i miglioramenti nella qualità della vita e nella sopravvivenza2,15,30. La terapia del tumore primitivo del polmone può quindi essere attuata in base allo stadio T e N.
Chemioterapia La polichemioterapia risulta ben tollerata ed associata con un modesto miglioramento della sopravvivenza. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia lo studio sulla qualità della vita ha dimostrato che essa si mantiene costante o anche migliorata. Gli studi prospettici randomizzati hanno dimostrato che la chemioterapia di induzione seguita dal trattamento radiante aumenta la sopravvivenza nei pazienti con cancro del polmone localmente avanzato26,27,31,53,82. In questi studi lo schema chemioterapico basato sul cisplatino ha causato un allungamento della sopravvivenza ben maggiore rispetto alla radioterapia da sola. Dillman e coll.26,27 hanno evidenziato come nei pazienti trattati con cisplatino alla dose di 100 mg/m2 di superficie corporea e vinblastina 5
TABELLA 55-9. Risultati degli studi randomizzati nel cancro polmonare in stadio avanzato Studio
Trattamento
Rosell et al., 199479
Chirurgia [+ XRT] Chemiochirurgia [+ XRT] Chirurgia Chemioterapia Chirurgia Chemioterapia + chirurgia
Roth et al., 199480 Pass et al., 199269
XRT = radioterapia.
Pazienti (n)
Resecabilità (%)
Sopravvivenza media (mesi)
Sopravvivenza a 3 anni (%)
30 29 32 28 14 13
90 85 66 61 86 85
8,0 26,0 11,0 64,0 15,6 28,7
0 29 15 56 23 50
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mg/m2 somministrati prima della terapia radiante (60 Gy in 6 settimane) i risultati fossero migliori rispetto ai pazienti sottoposti fin dall’inizio alla medesima radioterapia senza trattamenti chemioterapici. Questo studio è stato rivisto di nuovo nel 1996, quando sono stati pubblicati i dati relativi a 7 anni di follow-up di pazienti trattati con chemioterapia di induzione prima della radioterapia. La risposta radiografica era del 56% nel gruppo trattato con la chemioterapia e la radioterapia e solo del 43% nel gruppo sottoposto alla sola radioterapia (P = 0,092). La sopravvivenza media nel gruppo sottoposto alla chemio-radioterapia era di 13,7 mesi contro i 9,6 mesi del gruppo trattato con la radioterapia soltanto (P = 0,012). Questi dati consentono di concludere che la combinazione sequenziale della chemioterapia e della radioterapia aumenta le percentuali di sopravvivenza rispetto alla terapia radiante da sola26,27. Le Chevalier e coll.53 hanno riportato un ampio studio prospettico sul confronto tra la radioterapia da sola (65 Gy) e la radioterapia associata alla chemioterapia con cisplatino, vindesina, ciclofosfamide e lomustina. La sopravvivenza a 2 anni è risultata del 14% per la terapia radiante contro il 21% della chemioterapia associata alla radioterapia (P = 0,08). Nel gruppo sottoposto al trattamento combinato l’incidenza di metastasi a distanza è stata significativamente più bassa. Il controllo locale ad 1 anno è stato insufficiente in entrambi i gruppi (17% dopo terapia radiante da sola e 15% nei pazienti sottoposti alla terapia combinata)31,53. Sause e coll.82 hanno studiato tre tipi di trattamento nei pazienti con cancro polmonare localmente avanzato, non resecabile chirurgicamente: (1) la radioterapia standard, (2) la chemioterapia di induzione seguita dalla terapia radiante standard e (3) la terapia radiante bigiornaliera. Essi hanno riscontrato la superiorità della chemioterapia associata alla radioterapia rispetto alle altre metodiche (log rank P = 0,03). La sopravvivenza ad 1 anno e la sopravvivenza media erano del 46% ed 11,4 mesi rispettivamente per la radioterapia standard, del 51% e 12,3 mesi per la radioterapia ultrafrazionata e del 60% e 13,8 mesi per la chemio-radioterapia. La somministrazione contemporanea della chemioterapia e della radioterapia, rispetto alla somministrazione sequenziale, può aumentare sia la tolleranza da parte del paziente che la sopravvivenza. È in corso uno studio prospettico policentrico sulla chemioterapia, radioterapia e chirurgia in confronto alle sole chemioterapia e radioterapia per la definizione del ruolo della chirurgia nel miglioramento del controllo locale rispetto a quanto ottenuto con la sola radioterapia.
Radioterapia La radioterapia, come la chirurgia, è una modalità di trattamento per il controllo locale. Gli studi prospettici sulla sola radioterapia preoperatoria nei casi clinicamente resecabili dimostrano che la sopravvivenza postoperatoria non è migliorata rispetto alla chirurgia da sola47,48. La radioterapia postoperatoria può apportare nei pazienti con cancro polmonare completamente escisso dei vantaggi sul controllo locale ma non sulla sopravvivenza. La terapia radiante postoperatoria non migliora la sopravvivenza nei pazienti senza evidenti metastasi linfatiche. In uno studio prospettico randomizzato condotto dal Lung Cancer Study Group (LCSG) (LCSG 773) l’incidenza di recidiva locale è risultata ridotta; tuttavia, la sopravvivenza non ha registrato alcun miglioramento. La radioterapia può essere una terapia palliativa efficace nei pazienti con malattia sintomatica da metastasi ossee o cerebrali. Le complicanze del trattamento radiante includono l’esofagite e l’astenia. La mielite radio-indotta del midollo spinale è una malattia devastante e può essere attenuata o eliminata con l’attenta somministrazione della radioterapia in modo da evitare l’esposizione del midollo spinale. La radioterapia tridimensionale può ulteriormente concentrare le dosi sull’area da trattare minimizzando al contempo il danno alle strutture circostanti.
Riassunto sul cancro polmonare La diagnosi istologica (e non radiologica) dell’interessamento metastatico dei linfonodi mediastinici ingranditi (* 1 cm) nel cancro polmonare è l’elemento singolo più importante da definire prima della decisione di un trattamento. Nei pazienti con linfonodi mediastinici negativi dovrebbe essere eseguita la resezione polmonare anatomica con la dissezione linfonodale mediastinica intratoracica. Qualora i linfonodi mediastinici risultino positivi, la resezione polmonare non
viene eseguita da sola né quale trattamento iniziale di un programma terapeutico combinato. Piuttosto, uno schema combinato di chemioterapia e di radioterapia potrebbe offrire a questi pazienti le più alte probabilità di miglioramento della sopravvivenza. È auspicabile l’ingresso di questi pazienti in qualche protocollo prospettico.
METASTASI POLMONARI Le metastasi polmonari isolate rappresentano una manifestazione insolita della diffusione sistemica di una neoplasia primitiva. Rispetto ai pazienti con metastasi multiorgano, i pazienti con metastasi polmonari isolate possono presentare una costituzione biologica più adatta per le opzioni terapeutiche locali o locali e sistemiche. Anche se il tumore primitivo può essere localmente controllato con la chirurgia o con la radioterapia, le metastasi extraregionali vengono generalmente aggredite con la chemioterapia. La terapia radiante può essere impiegata per trattare o palliare le manifestazioni locali della malattia metastatica, particolarmente quando le metastasi colpiscono lo scheletro osseo e sono causa di dolore. Una delle prime sopravvivenze a lungo termine da metastasi polmonare è stata segnalata da Barney e Churchill7 dopo resezione di una metastasi in paziente con carcinoma renale. Si era ottenuto anche il controllo locale della neoplasia ed il paziente, sopravvissuto 23 anni dopo l’asportazione della metastasi, era deceduto per cause non correlate al tumore. Altri Autori hanno notato che alcune caratteristiche cliniche (indicatori prognostici) possono consentire di identificare i pazienti con le aspettative migliori di intervallo libero da malattia e di sopravvivenza globale. Resezioni di metastasi polmonari solitarie o multiple da sarcomi e da numerosi altri tumori primitivi hanno consentito sopravvivenze aumentate in circa il 40% dei pazienti così trattati. 70 Pertanto, le metastasi polmonari uniche non devono essere ritenute non trattabili. Infatti, i pazienti sottoposti a completa exeresi di tutte le localizzazioni metastatiche presentano delle aspettative di sopravvivenza più elevate rispetto ai pazienti con metastasi non resecabili. Una lunga sopravvivenza (superiore ai 5 anni) può essere attesa in circa il 20-30% dei pazienti con metastasi polmonari resecabili (Tab. 55-10). Dalle statistiche ottimali (e più consistenti) sulla sopravvivenza si attendono dei miglioramenti nel controllo locale, nella terapia sistemica o nella somministrazione farmacologia regionale polmonare.
Sintomi È rara la sintomatologia dovuta alle metastasi polmonari; la diagnosi di metastasi è perciò di solito posta sulla base di esami radiografici eseguiti dopo la resezione di tumore primitivo. Pochi pazienti (<5%) con metastasi vengono visti per la prima volta con sintomi quali la dispnea, il dolore, la tosse o l’emottisi. È rara l’osservazione di uno pneumotorace per rottura del parenchima polmonare periferico in pazienti con metastasi sarcomatose periferiche.
Diagnosi ed identificazione delle metastasi polmonari La valutazione dei pazienti con metastasi polmonari può essere routinariamente eseguita con le radiografie del torace. Sebbene la speciTABELLA 55-10. Criteri di resecabilità delle metastasi polmonari Noduli parenchimali polmonari o alterazioni compatibili con le metastasi Assenza di metastasi extratoraciche non controllate Controllo del tumore primitivo Possibilità di resezione completa Sufficiente riserva parenchimale polmonare postresezione CRITERI AGGIUNTIVI PER LE RESEZIONI PARZIALI O COMPLETE DELLE METASTASI POLMONARI Indicazioni diagnostiche Valutazione degli effetti della chemioterapia sulla malattia residua Prelievo di tessuto tumorale per il dosaggio dei marker, gli studi immunoistochimici, i vaccini e così via Palliazione della sintomatologia Riduzione della massa tumorale
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ficità delle radiografie del torace supera il 95% in presenza di noduli polmonari compatibili con le metastasi, la loro sensibilità (paragonata con la TC del torace) ha indotto alcuni clinici a seguire i pazienti ad elevato rischio di recidiva metastatica con scansioni TC del torace. La TC del torace è infatti piuttosto sensibile ed identifica i noduli più piccoli più precocemente della tomografia lineare convenzionale, anche se questi noduli possono essere metastasi oppure non. La risonanza magnetica di solito non è utile per la diagnosi radiologica delle metastasi polmonari e generalmente a questo scopo viene preferita la TC del torace. Le scansioni della RMN possono aiutare il chirurgo nella pianificazione dell’approccio necessario per la resezione di tali complesse neoplasie intratoraciche. Può simulare le metastasi anche una malattia granulomatosa benigna; tuttavia, nei pazienti con pregressa diagnosi di neoplasia, i noduli sono con molta probabilità (> 95%) delle metastasi. Un carcinoma polmonare primitivo allo stadio I e II può non essere distinguibile da una metastasi solitaria, specialmente se il tumore primitivo era un carcinoma a piccole cellule o un adenocarcinoma. Per questi due tipi istologici con lesioni solitarie la procedura di scelta è rappresentata dalla lobectomia per via toracotomica. La stadiazione dovrebbe essere completata con la dissezione linfonodale mediastinica. L’agobiopsia percutanea o la biopsia polmonare per via toracoscopica possono essere di aiuto nella diagnosi o nella stadiazione delle alterazioni polmonari nei pazienti ad elevato rischio. Nei pazienti con diffusione linfatica del cancro la biopsia può rendersi necessaria per differenziare la neoplasia stessa dalla infezione.
Selezione dei pazienti per il trattamento chirurgico In vari tipi di tumore sono stati retrospettivamente studiati i fattori in grado di prevedere un miglioramento della sopravvivenza. Questi fattori predittivi possono consentire di selezionare i pazienti che possono trarre beneficio dalla metastasectomia polmonare. Questi “indicatori prognostici” sono dei criteri clinici, biologici e molecolari che descrivono l’interazione biologica fra le metastasi ed il paziente e la loro associazione con sopravvivenze prolungate. Pastorino e coll.70 hanno rivisto retrospettivamente più di 5000 pazienti con metastasi, trattati con la resezione. Globalmente, la sopravvivenza attuariale a 5 anni è stata del 36%, a 10 anni del 26% ed a 15 anni del 22%. In genere fu possibile stadiare la neoplasia mediante indicatori clinici favorevoli. Fra questi indicatori erano compresi l’intervallo libero da malattia superiore ai 3 anni, il nodulo polmonare solitario e l’istologia a cellule germinali.3
Incisioni chirurgiche Le procedure chirurgiche utilizzate per gli interventi resettivi comprendono la toracotomia singola, la toracotomia bilaterale a stadi o la sternotomia mediana. Queste procedure per lo più non si associano a mortalità e presentano minima morbilità. Per ciascuna incisione sono stati descritti numerosi vantaggi e svantaggi. I pazienti con metastasi polmonari possono andare incontro ad interventi multipli per la resezione ripetuta delle metastasi con aumenti della sopravvivenza dopo resezione completa17. La toracoscopia può essere facilmente utilizzata nella diagnosi della malattia metastatica; il suo impiego invece a scopo terapeutico è più controverso60. In un eccellente studio, McCormack e coll.59 hanno effettuato una valutazione prospettica della resezione videotoracoscopica (VATS) nel trattamento delle metastasi polmonari. I pazienti sono stati studiati con la tomografia computerizzata, seguita dalla VATS e dall’esplorazione chirurgica a cielo aperto. Gli autori hanno riscontrato un maggior numero di noduli alla toracotomia ed hanno notato l’incapacità della VATS di identificare tutti i noduli. La VATS non è pertanto l’approccio standard per la resezione nei pazienti con metastasi polmonari. Attualmente, la VATS può essere utilizzata soltanto per la diagnosi o la stadiazione della estensione delle metastasi. In tutti i pazienti è necessario un follow-up ad intervalli regolari poiché la probabilità di recidiva si mantiene per diversi anni. Sono stati analizzati numerosi indicatori prognostici (Tab. 55-11). Indipendentemente dalla istologia, i pazienti con metastasi polmonari isolate radicalmente asportate presentano sopravvivenze migliori rispetto ai pazienti non suscettibili di trattamento resettivo. Nei pazien-
TABELLA 55-11. Indicatori prognostici nelle metastasi polmonari • L’età ed il sesso non influenzano generalmente la sopravvivenza postoperatoria e, di solito, non dovrebbero essere considerati quali fattori prognostici • L’uso dell’analisi multivariata può consentire una formulazione più accurata della prognosi ed una migliore selezione dei pazienti • Diverse variabili prognostiche possono essere combinate per migliorare il valore predittivo sulla sopravvivenza: Resecabilità Istologia, sede e stadio del tumore primitivo Intervallo libero da malattia (dalla diagnosi del tumore primitivo alla scoperta delle metastasi) Numero dei noduli agli accertamenti preoperatori: metastasi unilaterali o bilaterali Numero di metastasi resecate Tempo di raddoppiamento tumorale (TDT) (vedi la formula). Il TDT riflette unicamente la velocità di crescita durante il periodo considerato e può essere influenzato dal volume del tumore o dal trattamento chemioterapico. Per calcolare precisamente il TDT può essere utilizzata la seguente formula: TDT = T [ ln 2/3 x ln (M2/M1)] = 0,231 × T / ln (M2/M1) dove M1 = prima misurazione, M2 = seconda misurazione, T = intervallo in giorni fra le due misurazioni.
ti portatori di metastasi polmonari la resecabilità è correlata in modo significativo con la migliorata sopravvivenza posttoracotomica.
Strategie molecolari e genetiche Il ripristino del normale p53 (ceppo selvaggio o wild-type) nei sarcomi dei tessuti molli può portare ad un maggiore controllo della crescita cellulare o anche alla programmata morte cellulare (apoptosi). In uno studio in vitro, la trasduzione di p53 wild-type nei sarcomi dei tessuti molli con la produzione di geni p53 mutati ha alterato il potenziale maligno del tumore. Dopo la trasduzione le cellule transfette hanno espresso il p53 wild-type e si è assistito alla diminuzione della proliferazione cellulare73. Recenti sistemi di somministrazione farmacologica possono migliorare gli effetti del trattamento chemioterapico aumentando la concentrazione del farmaco a livello tissutale polmonare e minimizzando gli effetti sistemici della terapia. La somministrazione farmacologica regionale a livello polmonare riduce la distribuzione sistemica del farmaco prevenendo la tossicità sistemica; tuttavia, questa tecnica richiede una concentrazione significativa di farmaco erogata a livello polmonare in un breve periodo di tempo. Studi preclinici su roditori con metastasi polmonari sperimentali hanno dimostrato che la somministrazione chemioterapica nel tessuto polmonare può essere effettuata in concentrazioni significativamente più elevate rispetto a quella sistemica. La tossicità sistemica è risultata minima o addirittura assente. In questo modello, la perfusione isolata del polmone singolo con adriamicina (doxorubicina) si è dimostrata sicura ed efficace95. L’efficacia della tecnica risulta anche dai seguenti dati: in 9 dei 10 animali, cui sono stati somministrati 320 μg/l, si è avuta la completa eradicazione delle metastasi da impianti di sarcoma indotto da metilcolantrene95. Precedenti studi clinici di perfusione polmonare hanno evidenziato nel tessuto polmonare delle concentrazioni di farmaco più elevate anche se la risposta tumorale clinica è stata controversa. Johnston e coll.44 hanno descritto la perfusione continua del polmone con adriamicina (polmone singolo, perfusione continua) come una tecnica sicura e di conseguenza l’hanno applicata anche in ambito clinico. La concentrazione farmacologica a livello del polmone normale e del tumore risultava più elevata con l’aumentare delle dosi somministrate. Non sono state osservate delle risposte oggettive (0/4 pazienti con sarcomi). Sono attualmente in corso gli studi di fase I sulla perfusione isolata del polmone in pazienti con metastasi polmonari non resecabili da sarcomi dei tessuti molli (dati del M.D. Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, Houston). La chirurgia da sola nel trattamento delle metastasi polmonari è destinata all’insuccesso in un’elevata percentuale dei pazienti. Un ul-
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teriore aumento della sopravvivenza o della cura può essere fornito dall’impiego della terapia neoadiuvante o adiuvante. Nuove terapie, quali l’identificazione degli eventi molecolari a scopo terapeutico, il transfer genico o la somministrazione regionale dei farmaci a livello polmonare per mezzo di sistemi polmonari isolati (perfusione polmonare isolata) possono consentire nei pazienti con metastasi una terapia migliore e più precisa. La terapia nella maggior parte dei pazienti rappresenta un’evenienza fortunosa nella quale la biologia dell’ospite, la crescita tumorale, la risposta alla chemioterapia e la resezione chirurgica, tutte insieme, rendono il paziente libero da malattia.
TUMORI MISCELLANEI DEL POLMONE Tumori polmonari a lenta crescita possono originare dall’epitelio, dai dotti e dalle ghiandole dell’albero bronchiale. La maggior parte di essi, costituenti non più del 2% delle neoplasie polmonari, ha un basso potenziale di malignità. I tumori carcinoidi (1% dei tumori polmonari) originano dalle cellule di Kulchitsky (APUD) dell’epitelio bronchiale. Essi presentano reazione istologica positiva alla colorazione argentica ed alla cromogranina. Mediante speciali colorazioni ed indagini si possono identificare alla microscopia elettronica delle granulazioni neurosecretorie. Questi carcinoidi “tipici” (a minima malignità) sono le forme meno gravi dello spettro dei tumori polmonari neuroendocrini che comprendono il carcinoide atipico, il carcinoma indifferenziato a grandi cellule ed il carcinoma a piccole cellule (il più maligno). I reperti istologici includono meno di 2-10 mitosi/10 campi ad elevata risoluzione (HPF). I tumori periferici sono generalmente asintomatici, mentre nelle forme centrali possono osservarsi tosse, emottisi, infezioni ricorrenti o polmoniti, bronchiectasie, ascessi polmonari, dolore o dispnea. I sintomi possono persistere per diversi anni prima della diagnosi, specialmente se soltanto una componente endobronchiale causa una parziale ostruzione delle vie aeree. Lo stridore respiratorio è spesso il sintomo di presentazione di un tumore adenoideo cistico a causa della sua frequente localizzazione a livello della trachea e dei bronchi principali. La sindrome carcinoide non è frequente e compare prevalentemente in presenza di tumori di grande volume o di estesa malattia metastatica. La radiografia del torace può rivelare la massa tumorale o gli effetti della trazione tracheobronchiale, ma nel 25% circa dei casi essa è normale. La tomografia computerizzata può essere di aiuto nella localizzazione del tumore. La broncoscopia è generalmente positiva a meno che il nodulo o la massa non siano periferici. Mediante la TC e la broncoscopia con biopsie può essere identificato il 98% dei tumori adenoidei cistici. Con le stesse metodiche può essere diagnosticato il 75% dei carcinoidi e, sebbene essi tendano a sanguinare, possono generalmente essere sottoposti a biopsia in modo sicuro. Nel carcinoide atipico può osservarsi invasione linfatica o vascolare con metastatizzazione. Esso si localizza nel bronco principale (20%), nei bronchi lobari (70-75%) o nei bronchi periferici (5-10%) e raramente a livello tracheale. Spesso è presente invasione locale con interessamento dei tessuti peribronchiali. Alla broncoscopia, la maggior parte dei carcinoidi è sessile, sebbene in qualche caso si possano osservare anche forme polipoidi. Istologicamente il tumore è composto da piccole cellule uniformi con nucleo ovale e tralci di stroma connettivale vascolare. Le mitosi sono generalmente rare ma talora è possibile osservare cellule di aspetto bizzarro. Rispetto alle forme tipiche i carcinoidi atipici sono maggiormente pleomorfi con un maggior numero di mitosi (> 2-10 mitosi/HPF). Le cellule presentano nucleoli più prominenti ma sono più uniformi e con citoplasma più abbondante rispetto all’oat cell carcinoma. L’aggressività di questi tumori è maggiore, con sopravvivenze a 5 anni del 60% circa. La metastatizzazione riguarda prevalentemente il fegato, le ossa ed i surreni. I granuli neurosecretori possono essere svelati con la microscopia elettronica. La sindrome carcinoide è rara nei carcinoidi polmonari, anche se essa può manifestarsi in presenza di tumori molto voluminosi o di metastasi. Essa consegue alla reazione dell’organismo a numerose ammine vasoattive, quali la serotonina, la sostanza P, la bradichinina e l’istamina. Le manifestazioni cliniche della sindrome carcinoide comprendono il flushing (arrossamento intenso al volto ed alla parte superiore del tronco), la tachicardia, la dispnea o la diarrea. Possono essere prodotte dal tessuto tumorale anche altre sostanze, quali gli ormoni adrenocorticotropo, l’MSH e l’antidiuretico.
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La terapia standard dei carcinoidi, sia tipici che atipici, è la resezione chirurgica con completa rimozione del tumore e contemporanea conservazione della maggior quantità possibile di tessuto polmonare. La procedura più comunemente adottata è la lobectomia; la rimozione endoscopica viene eseguita soltanto nelle rare forme polipoidi qualora esistano controindicazioni per una toracotomia. Generalmente la sopravvivenza a 5-10 anni è dell’85%. Il decesso nei pazienti con metastasi è causato dalla loro stessa malattia. I tumori neuroendocrini a grandi cellule ed i carcinomi a piccole cellule generalmente non vengono aggrediti chirurgicamente ma con la chemioterapia e la radioterapia combinate; la sopravvivenza di questi pazienti è bassa. Il carcinoma adenoideo cistico è un tumore maligno a lenta crescita, localizzato a livello tracheale o dei bronchi principali, a costituzione simile a quella dei tumori delle ghiandole salivari76. La sua malignità è maggiore dei tumori carcinoidi e presenta una lieve predilezione per il sesso femminile. Il tumore generalmente colpisce il tratto inferiore della trachea, la carena e l’emergenza dei bronchi principali. In un terzo dei casi la localizzazione può essere a livello dei bronchi lobari, mentre la sede periferica è di rara osservazione. Al momento del trattamento in un terzo dei casi sono presenti le metastasi con interessamento dei linfatici perineurali, dei linfonodi regionali, del fegato, delle ossa e dei reni. Il tumore origina dai dotti ghiandolari della sottomucosa e si accresce in quello stesso piano. L’esame microscopico dimostra la presenza di cellule con nuclei voluminosi e scarso citoplasma circondate da lacune cistiche (tipo pseudoacinare) ed aspetto a formaggio svizzero nel tipo midollare. Il trattamento è costituito da ampia resezione in blocco con conservazione di maggior quantità possibile di tessuto polmonare. Per la exeresi radicale possono rendersi necessari la dissezione linfonodale mediastinica e gli esami istologici estemporanei su sezioni al congelatore. In un terzo dei pazienti non idonei per la resezione chirurgica la cura può essere costituita dalla sola radioterapia. Il carcinoma mucoepidermoide è di rara osservazione a livello bronchiale sebbene la sua localizzazione sia sovrapponibile a quella del carcinoide. Esso può essere ad elevato o basso grado di malignità. Nella maggior parte dei casi si tratta di masse polipoidi avascolari situate nella sottomucosa e di colorito grigio-roseo. L’esame istologico dimostra la presenza di cellule epidermoidali con cheratinizzazione, di cellule mucosecernenti tappezzanti le lacune cistiche e di tralci di cellule intermedie. Il trattamento di questi tumori a basso grado di malignità è simile a quello dei carcinoidi, con la exeresi locale del tessuto tumo-
TABELLA 55-12. Tumori miscellanei del polmone AMARTOMA Tumori di origine epiteliale Papilloma: singolo o multiplo, epitelio squamoso, colpisce l’età infantile, probabilmente virale, può richiedere la resezione bronchiale ma frequentemente recidiva Polipo: infiammatorio – metaplasia squamosa del peduncolo; può essere necessaria la resezione bronchiale; generalmente non recidiva TUMORI DI ORIGINE MESODERMICA Fibroma, tumore mesodermico più frequente Condroma Lipoma Leiomioma: intrabronchiale o periferico; resezione conservativa Tumore a cellule granulari Rabdomioma Neuroma Emangioma: laringe sottoglottica o trachea prossimale nei bambini; terapia radiante Linfangioma: simile all’igroma cistico – ostruzione delle alte vie aeree nei neonati Emangioendotelioma: polmone neonatale, spesso progressivo e letale Linfangiomiomatosi: rara, lentamente progressiva – decesso per insufficienza respiratoria; fini lesioni multinodulari, perdita del parenchima e trasformazione a nido d’ape; generalmente nelle donne durante l’età riproduttiva Fistola arterovenosa: congenita, shunt destro-sinistro; cianosi, dispnea da sforzo, dita a bacchetta di tamburo, ascessi cerebrali; si associa a teleangectasia emorragica ereditaria dei lobi inferiori INFIAMMATORI / PSEUDOTUMORI Granuloma plasmacellulare Pseudolinfoma Xantoma TERATOMA
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TORACE
rale. Le forme ad elevato grado di malignità sono trattate come il cancro polmonare ed equivalenti sono anche gli indici di sopravvivenza. I tumori benigni del polmone rappresentano meno dell’1% dei tumori polmonari ed hanno origine mesodermica (Tab. 55-12). Il più frequente tumore benigno del polmone è l’amartoma; esso è formato da normali elementi tissutali situati in sedi anomale. Più frequentemente, gli amartomi si manifestano con crescita esuberante di tessuto cartilagineo. Essi vengono diagnosticati prevalentemente nei pazienti tra i 40 ed i 60 anni di età ed hanno una prevalenza nel sesso maschile del 2 a 1. La loro sede è generalmente periferica con lento accrescimento nei polmoni. Alla radiografia del torace è tipica la dimostrazione di masse di 2-3 cm nettamente delimitate e spesso lobulate. Di solito non sono presenti calcificazioni, ma l’aspetto a “popcorn” all’esame radiografico può suggerire la diagnosi di amartoma. La malformazione adenomatoso-cistica può essere l’espressione di un amartoma adenomatoso. Questa lesione si riscontra tipicamente nei polmoni in età infantile sotto forma di cisti o di elementi immaturi. Le forme a malignità molto bassa comprendono l’emangiopericitoma o il blastoma polmonare ad origine dal tessuto polmonare embrionale. Il trattamento è costituito dalla resezione. Questi piccoli tumori sono costituiti da lesioni proliferative epiteliali che possono simulare un oat cell carcinoma o un carcinoide. La loro scoperta è generalmente casuale in corso di esame su campioni di resezione polmonare. Le metastasi sono rare. I sarcomi primitivi del polmone sono rari. Di solito essi non superano l’epitelio bronchiale, per cui l’esame citologico dell’escreato è generalmente negativo. Si tratta di forme ben circoscritte, asintomatiche e solitarie. L’invasione locale si accompagna generalmente con metastatizzazione ematogena mentre le metastasi linfatiche sono di più rara osservazione. Nel 50-60% dei pazienti è possibile effettuare la resezione del tumore, con metodica simile a quella adottata nel trattamento del cancro del polmone. Nei pazienti con leiomiosarcoma la prognosi è eccellente, con sopravvivenza a 5 anni del 50% circa; negli altri istotipi invece, le percentuali di sopravvivenza sono decisamente più scadenti. Il linfoma polmonare viene osservato più spesso in corso di linfoma disseminato interessante il polmone. Il linfoma disseminato si verifica nel 40% dei pazienti con malattia di Hodgkin e nel 7% di linfomi non-Hodgkin. La forma primitiva polmonare è rara. La diagnosi è di solito chirurgica. Qualora preoperatoriamente vi sia il sospetto di un linfoma polmonare primitivo, al momento dell’intervento chirurgico devono essere accuratamente valutate le altre possibili sedi primitive di linfoma.
TRACHEA La trachea è lunga circa 11,8 cm con estremi da 10 a 13 cm. Essa è costituita da 18-22 anelli cartilaginei di 0,5 cm di altezza ciascuno. Il diametro interno nell’adulto è di 2,3 cm in senso trasversale e di 1,8 cm in senso anteroposteriore. La laringe termina con il margine inferiore della cartilagine cricoidea. La cricoide è l’unico anello cartilagineo completo della trachea. La trachea inizia circa 1,5 cm al di sotto delle corde vocali. Essa non è rigidamente fissa rispetto ai tessuti circostanti ed il movimento verticale risulta pertanto facile e possibile. Il punto di fissazione più rigido è a livello dell’arco aortico il quale forma una fionda sopra il bronco principale sinistro. L’arteria anonima incrocia anteriormente la trachea decorrendo obliquamente dal basso verso l’alto, da sinistra a destra e da dietro in avanti. La vena azygos con il suo decorso posteroanteriore per confluire nella vena cava superiore circonda ad arco il tratto prossimale del bronco principale destro. L’esofago per tutto il suo decorso è applicato strettamente contro la pars membranacea della trachea. Esso non è una struttura mediana ma più frequentemente giace a sinistra rispetto alla linea mediana della trachea. I nervi laringei ricorrenti decorrono da ambo le parti nella doccia tracheoesofagea. Di solito il nervo ricorrente sinistro giace profondamente nella doccia tracheoesofagea mentre il ramo di destra è situato più lateralmente. Nei soggetti giovani a collo iperesteso la trachea è per il 50% in sede cervicale. La proiezione anteriore della carena è a livello dell’angolo di Louis, mentre posteriormente essa corrisponde alla 4ª vertebra toracica. La vascolarizzazione tracheale è laterale e segmentaria, derivante dall’arteria tiroidea inferiore, dalla toracica interna, dalla intercostale suprema e dalle arterie bronchiali. Per questo motivo la dissezione
circonferenziale dei margini tracheali a livello della ricostruzione non deve mai superare i 2 cm in altezza per evitare la possibile necrosi tracheale da devascolarizzazione. La stenosi tracheale è causa di notevole menomazione funzionale. In una trachea normale, di diametro di 2 cm, il flusso espiratorio di picco è del 100%. Il calibro di 1 cm consente flussi espiratori dell’80% che scendono al 30% soltanto a 5-6 mm. Le lesioni congenite della trachea possono essere letali (ad esempio l’atresia tracheale) o responsabili di significativa riduzione funzionale in base alla gravità della stenosi. Quest’ultima può essere generalizzata, ad imbuto, segmentaria (tipo più comune) o a diaframma. Il trattamento consiste nella dilatazione tracheale mediante resezione dei diaframmi. Nelle stenosi localizzate o segmentarie dovrebbe essere eseguita la resezione-anastomosi, limitando la resezione ad un terzo o meno della trachea. Nelle stenosi generalizzate o ad imbuto può rendersi necessario l’uso di patch di pericardio. Gli anelli vascolari, quali il doppio arco aortico (arco aortico destro con legamento sinistro), possono causare insufficienza polmonare o dispnea. Poiché la trachea è strutturalmente normale, la sezione degli anelli consente la regressione dei sintomi, contrariamente a quanto avviene nella fionda dell’arteria polmonare, causata dall’origine dell’arteria polmonare sinistra dall’arteria polmonare destra e dal suo decorso fra la trachea e l’esofago. Tale anomalia viene evidenziata all’esame radiografico con mezzo di contrasto sotto forma di incisura anteriore dell’esofago e di compressione tracheale. Circa il 50% dei pazienti presenta anche problemi di stenosi tracheale (prevalentemente gli anelli circonferenziali) per cui la resezione della sola fionda vascolare non necessariamente elimina il distress respiratorio e si rende indispensabile la correzione della stenosi tracheale. La tracheomalacia congenita, identificata alla broncoscopia grazie al collasso parietale, può essere riferibile a compressione cronica da parte dell’arteria anonima e pertanto trattata con l’aortopessia. La tracheostomia è uno degli interventi più comunemente effettuati. La tecnica è mostrata in Figura 55-12. Nella procedura in elezione l’incisione dovrebbe essere eseguita circa 1-2 cm sopra l’incisura giugulare dello sterno. L’esposizione della trachea si ottiene separando i muscoli sulla linea mediana. Per l’inserzione della cannula da tracheostomia si sezionano longitudinalmente (in senso verticale) due anelli tracheali (generalmente il secondo ed il terzo). La sezione dell’istmo tiroideo è raramente necessaria; un’arteria anonima a decorso alto, talora presente, deve essere accuratamente protetta. Le neoplasie primitive della trachea comprendono il carcinoma squamoso (65% dei pazienti circa) ed il carcinoma adenoideo cistico. Il carcinoma squamoso può essere focale, diffuso o multiplo, a crescita esofitica o ulcerativa. In un terzo dei casi al momento della scoperta i tumori tracheali primitivi presentano infiltrazione locale o metastasi. Il carcinoma adenoideo cistico (in passato denominato cilindroma) è caratterizzato invece da crescita intramurale e perineurale. In questo tumore è importante perciò la negatività dei margini di sezione che dovrebbero essere valutati con esami estemporanei su sezioni al congelatore. Il quadro clinico è costituito da dispnea da sforzo, tosse con o senza emottisi e da infezioni polmonari ricorrenti. I tumori secondari della trachea possono essere dovuti a carcinomi laringei ad estensione distale o inferiore, a loro recidive a livello della tracheostomia o ad altre metastasi. Nei pazienti già laringectomizzati può rendersi necessaria la tracheostomia mediastinica anteriore. Allo scopo di garantire le migliori possibilità di guarigione l’exeresi dovrebbe lasciare non meno di 5 cm di trachea integra (i margini negativi dovrebbero cioè essere ad almeno 5 cm dalla carena). La trasposizione della trachea al di sotto dell’arteria anonima riduce la possibilità dell’instaurarsi di una fistola con l’arteria stessa. La exenteratio cervicale con l’asportazione della recidiva tumorale e di porzione di trachea richiede, prima della tracheostomia mediastinica anteriore, la rimozione della placca mammaria, cioè del manubrio dello sterno, della prima costa e della clavicola fino all’angolo di Louis. L’interessamento tracheale da estensione locale di carcinoma bronchiale può rappresentare una controindicazione all’intervento resettivo. L’estensione alla trachea di neoplasia esofagea può richiedere un trattamento radioterapico esterno o la palliazione endoscopica mediante laser, broncoscopia o esofagoscopia e, talora, la brachiterapia intraluminale. Nei carcinomi tiroidei si può eseguire la resezione di un breve tratto tracheale in continuità con la tiroide con la ricostruzione primaria. Negli estesi tumori tiroidei anaplastici,
POLMONE
A
Cricoide
Incisione cutanea
B
C
Figura 55-12. Tecnica della tracheostomia. A, Il tubo endotracheale è posizionato. A paziente con il collo iperesteso si esegue una incisione cutanea orizzontale, centrata sulla linea mediana, al di sopra del secondo o terzo anello tracheale, dopo accurata delimitazione, mediante palpazione, della cartilagine cricoidea. Il primo ed il quarto anello tracheale sono numerati in Figura. B, Dopo sezione orizzontale del platisma, vengono separati sulla linea mediana i muscoli pretiroidei e viene identificata la cricoide. L’istmo tiroideo viene di solito sezionato tra allacciature per consentire un più agevole accesso al secondo e terzo anello tracheale. Gli anelli tracheali vengono incisi verticalmente. Talora si rende necessaria anche la parziale sezione del quarto anello. C, Con i divaricatori di Farabeuf si allarga l’apertura tracheale; il tubo endotracheale viene ritirato immediatamente al di sopra della incisione, attraverso la quale si introduce invece il tubo da tracheostomia lubrificato e con il palloncino sgonfiato. Il tubo endotracheale non viene rimosso fino alla dimostrazione del corretto posizionamento del tubo tracheostomico e dell’adeguato scambio gassoso. La cute viene suturata a punti semplici. Le flange del tubo tracheostomico vengono suturate alla cute e legate intorno al collo con normali bende. In casi rari, qualora non sia possibile il posizionamento del tubo endotracheale dall’alto, per una rapida creazione di accesso temporaneo, può rendersi necessaria un’incisione d’urgenza a livello della membrana cricotiroidea.
tuttavia, la resezione è controindicata a causa della rapida insorgenza delle recidive e dei rischi che spesso superano i benefici attesi. I processi infettivi ed infiammatori sono cause rare di ostruzione tracheale.
Traumi della trachea Le lesioni penetranti della trachea colpiscono più spesso la sua porzione cervicale; se a sede mediastinica, sono spesso letali. I traumi penetranti cervicali spesso coinvolgono anche l’esofago, la cui lesione dovrebbe essere esclusa mediante esofagogramma con bario o la esofagoscopia. Nei casi dubbi può rendersi necessaria l’esplorazione chirurgica del collo. I traumi chiusi del collo o della trachea possono produrre lacerazioni, sezioni o fratture sia della porzione cervicale che mediastinica della trachea. Il quadro clinico di una lesione cervicale è caratterizzato da enfisema sottocutaneo del collo, da distress respiratorio e da emottisi. La diagnosi è broncoscopica. Possono essere suggestivi per una ferita della trachea mediastinica l’enfisema mediastinico o sottocutaneo, lo pneumotorace con mancata espansione polmonare dopo inserzione di drenaggio pleurico o la presenza di importante fuga d’aria. Altri segni clinici comprendono il distress respiratorio e l’emottisi. La broncoscopia permette di giungere alla diagnosi. Il primo trattamento dello pneumotorace, rivelato dalla radiografia standard del torace, può essere costituito dal-
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l’inserimento di un tubo di drenaggio nel cavo pleurico; in caso di incompleta espansione polmonare, si può ricorrere ad un secondo drenaggio. Tuttavia, se lo pneumotorace o la continua fuga d’aria persistono, è consigliata la broncoscopia per escludere eventuali lesioni della trachea mediastinica o dei bronchi. Durante la valutazione iniziale, onde consentire una piena visualizzazione delle vie aeree prima della intubazione endotracheale, può risultare utile un trattamento anestetico con maschera laringea. Il trattamento delle lesioni tracheali prevede il controllo delle vie aeree, la intubazione endotracheale sulla guida del fibrobroncoscopio o la tracheostomia d’urgenza. Nel caso di quest’ultima opzione, la tracheostomia dovrebbe essere eseguita a livello dell’area traumatizzata che, con ogni probabilità, dovrà essere resecata durante il definitivo intervento ricostruttivo. Le lesioni cervicali possono essere trattate in modo conservativo. Il tubo endotracheale deve essere posizionato distalmente alla lesione con il palloncino lasciato insufflato per circa 2 giorni. Questo approccio è indicato solo se sono identificabili piccole lacerazioni parziali della trachea, l’enfisema sottocutaneo è di piccola entità, i tessuti lacerati sono facilmente accostabili e non vi sono altre lesioni associate. I traumi della trachea cervicale, soprattutto lesioni da taglio, ferite da arma da fuoco ed occasionalmente sezioni da trauma chiuso, possono essere corrette anche immediatamente, senza tracheostomia. La ricostruzione primaria del trauma tracheale può essere completata con la tracheostomia a patto che questa venga eseguita distalmente alla ricostruzione stessa. Questo approccio è indicato in alcune transezioni da trauma chiuso o nelle ferite da arma da fuoco. In alternativa, nelle fratture tracheali complesse, specialmente con significativo interessamento laringeo, può essere presa in considerazione all’inizio anche la sola tracheostomia attraverso l’area traumatizzata con il differimento del tempo ricostruttivo. Nelle lesioni della trachea mediastinica l’accesso chirurgico toracotomico è in quarto spazio intercostale destro. La tracheostomia è raramente necessaria poiché nella maggioranza dei pazienti è già intubato selettivamente il bronco principale sinistro o essi sono sottoposti alla ventilazione a getto. Lesioni esofagee associate dovrebbero essere riparate immediatamente, interponendo eventualmente fra le due strutture tessuti, quali il muscolo sternocleidomastoideo. Lesioni postintubazione sono la conseguenza della irritazione laringea o tracheale da parte del tubo endotracheale e difficilmente esse sono reversibili. Un’eventuale fusione delle corde vocali può essere trattata mediante dieresi chirurgica. La cricoide è raramente interessata dal processo traumatico ma la sua ricostruzione è tecnicamente assai difficile. Nei pazienti portatori di tracheostomia, le lesioni postintubazione sono relativamente comuni e consistono in comparsa di tessuto di granulazione, responsabile di stenosi anterolaterale della trachea. Vi sono numerosi fattori predisponenti a questa evenienza, quali l’eccessiva ampiezza della stomia, la sua infezione o l’eccessiva pressione da parte dei sistemi di connessione. La cricoide può venire lesionata anche in corso di cricotiroidostomia o di tracheostomia eccessivamente prossimale. L’impiego di palloncini a bassa pressione nei tubi endotracheali ha ridotto sensibilmente l’incidenza dei traumi tracheali. La patogenesi di questo tipo di trauma è direttamente proporzionale alla necrosi da pressione. Un ampio ventaglio delle lesioni, dipendente dalla profondità del danno locale, comprende le stenosi tracheali limitate alla mucosa, la tracheomalacia e le stenosi a tutto spessore. Il quadro clinico delle stenosi tracheali è caratterizzato da dispnea espiratoria, stridore, peraltro facilmente obiettivabile, e talora da episodi ostruttivi associati a scarsa produzione di muco. Una prolungata erosione tracheale posteriore conduce all’insorgenza di fistola tracheo-esofagea acquisita. Questi pazienti generalmente sono portatori anche di sondino nasogastrico. La manifestazione clinica più evidente della fistolizzazione è la comparsa improvvisa di abbondante secrezione dall’albero tracheobronchiale o di colorante, quale il blu di metilene, somministrato con gli alimenti, associati a progressiva difficoltà respiratoria. Spesso coesiste anche la distensione gastrica. La fistola tracheale con l’arteria anonima deriva dalla prolungata erosione anteroinferiore del tubo cuffiato endotracheale. Uno stoma insolitamente basso può aumentare la probabilità di una erosione diretta della trachea da parte dell’arteria anonima. L’inclinazione del tubo stesso può predisporre alla comparsa di erosioni o di granulomi. La fistola si rende evidente clinicamente con una massiva ed improvvisa emorragia ad esito fatale, ma generalmente, nei giorni pre-
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TORACE
cedenti, sono presenti una o più emorragie sentinella che devono essere accuratamente indagate. I principi del trattamento delle lesioni tracheali includono la completa valutazione della laringe, per accertarne l’integrità prima della riparazione tracheale ed a questo scopo possono rendersi necessarie la endoscopia diretta o indiretta e la radioscopia. Una stenosi tracheale raramente richiede una procedura definitiva, sia in elezione che d’urgenza. Il trattamento urgente dell’ostruzione può prevedere la sedazione, l’umidificazione o la somministrazione di epinefrina per aerosol. La dilatazione in anestesia generale può risultare utile. La sede elettiva per il posizionamento della tracheostomia è la zona di stenosi, seguita dalla precedente tracheostomia ed infine da aree a distanza dalla lesione. Eccezioni a questa regola sono le stenosi situate immediatamente al di sopra della carena per la difficoltà a posizionare le cannule tracheostomiche in questa sede. Nei pazienti ad alto rischio o con lesioni tracheali non a tutto spessore e con buone probabilità di regressione spontanea possono essere prese in considerazione anche le misure conservative con intubazione prolungata nel tempo. Sono controindicazioni alla riparazione tracheale (1) il mancato o inadeguato controllo dei problemi laringei, con esclusione della paralisi monolaterale di corda vocale, (2) la necessità di supporto ventilatorio o di tracheostomia permanente nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica, miastenia grave o tetraplegia, (3) l’uso di alte dosi di steroidi, o (4) la flogosi locale stomale o il recente confezionamento della tracheostomia. Una bassa riserva polmonare non è invece una controindicazione al trattamento correttivo nei pazienti svezzati dal respiratore. Numerose tecniche possono essere impiegate nella diagnosi delle anormalità tracheali. La prima tappa critica è rappresentata dalla stratigrafia tracheale e dalle radiografie del torace in proiezione anteroposteriore, laterale ed obliqua. La TC tracheale è utile nella valutazione della compromissione luminale, ma è meno adatta della tomografia lineare nello studio delle anormalità longitudinali. Per la
A
diagnosi di tracheomalacia può essere utilmente impiegata la radioscopia. Una tracheografia con mezzo di contrasto è raramente necessaria. Nei pazienti con disfagia o con il sospetto di neoplasia esofagea l’esofagogramma baritato permette di valutare l’estensione dell’interessamento esofageo. La broncoscopia è di solito più opportunamente rinviata al momento del trattamento previsto. Questo orientamento consente di evitare il precipitare di episodi acuti di ostruzione tracheale in pazienti ambulatoriali. Eccezioni a questa regola possono essere rappresentate dalle situazioni estremamente complesse quali un precedente tentativo di riparazione o la necessità di dilatazione urgente. Dovrebbero essere disponibili sia il broncoscopio a fibre ottiche che il tipo rigido ed il chirurgo dovrebbe avere la necessaria esperienza per il loro impiego. Il trattamento chirurgico delle lesioni tracheali può essere complesso. Esso viene condotto in anestesia generale per inalazione, la cui induzione può essere particolarmente lunga in caso di stenosi serrate. Se il calibro della stenosi è inferiore ai 5-6 mm, prima dell’inserzione del tubo endotracheale può essere indispensabile la dilatazione strumentale del tratto stenotico; questa è d’altronde inevitabile nelle stenosi subglottiche. Il tubo endotracheale spesso scivola lungo le lesioni tumorali. Gli approcci chirurgici alla trachea comprendono: (1) l’accesso puramente cervicale per il terzo superiore, (2) l’accesso cervicotoracico con split sternale superiore (Fig. 55-13), e (3) l’approccio cervicale associato allo split sternale superiore e toracotomia in quarto spazio intercostale destro per l’esposizione anche posteriore ed inferiore dell’intera trachea (questo approccio è raramente utilizzato). Il miglior accesso alla trachea inferiore ed alla carena è fornito dalla toracotomia destra in quarto spazio intercostale (Fig. 55-14). Con l’approccio cervicale con o senza split sternale superiore vengono generalmente aggrediti i tumori della metà superiore della trachea e tutte le stenosi tracheali benigne, dal momento che queste di
Vena anonima
Manubrio
Arco aortico
B
C
Figura 55-13. A, Esposizione del tratto medio della trachea attraverso un’incisione cervicotomica con parziale split sternale. L’estensione della resezione è stata segnata con suture. Dopo la sezione distale, viene introdotto un tubo endotracheale armato, sterile. B, Dopo la resezione prossimale, vengono confezionate due suture da materassaio ai margini degli anelli tracheali. Una semplice sutura continua conclude l’anastomosi della pars membranacea. C, A questo punto l’originale tubo endotracheale viene sospinto nella porzione distale della trachea. In questo modo l’anastomosi può essere completata mediante sutura a punti staccati fra gli anelli cartilaginei.
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POLMONE
Vena azygos
A
B
Figura 55-14. La toracotomia posterolaterale destra viene estesa dietro la scapola con risparmio del muscolo dentato. L’esposizione prossimale e distale della trachea evidenzia la presenza di tumore prossimo alla biforcazione. A, Dopo la sezione della vena azygos e della trachea distale, viene introdotto nel bronco principale un tubo endotracheale armato sterile. Sui margini degli anelli tracheali vengono posti, dopo la sezione prossimale, dei punti staccati ad U. B, A sutura completata (vedi la Fig. 55-13), l’anastomosi viene avvolta con un lembo vascolarizzato di muscolo intercostale.
solito conseguono alla intubazione endotracheale. La toracotomia posterolaterale viene invece impiegata nelle neoplasie della metà inferiore della trachea e nella ricostruzione carenale. Nei tumori non passibili di resezione immediata il broncoscopio rigido può essere necessario per la diagnosi, i prelievi bioptici, la dilatazione o il trattamento (Fig. 55-15). In linea generale, possono essere resecati fino a 5 cm di trachea, con variazioni da persona a persona. Per la realizzazione della resezione senza eccessiva tensione a livello dell’anastomosi sono disponibili numerose tecniche. L’accesso cervicale anteriore con mobilizzazione della trachea e flessione del collo permette di resecare da 4 a 5 cm di trachea. La liberazione sovraioidea aggiunge un ulteriore cm, mentre la mobilizzazione dell’ilo destro con lo scollamento del sacco pericardico può consentire una resezione aggiuntiva di 1,4 cm. La ricostruzione della trachea prossimale può essere convenientemente eseguita mediante cervicotomia attraverso una precedente tracheostomia. Vengono predisposti dei lembi cutanei superiormente a livello della cartilagine tiroidea ed inferiormente al manubrio sternale. Qualora indicato, si effettua lo split sternale. Si riesce così ad esporre anteriormente la trachea su tutta la lunghezza, in tutta prossimità della parete tracheale. La resezione viene fatta cadere a livello della limitata porzione tracheale liberata tutt’attorno, immediatamente al di sotto della stenosi o del tumore. Attraverso la breccia operatoria viene inserito distalmente il tubo endotracheale, mentre il tratto interessato viene liberato superiormente e la resezione eseguita al di sopra della lesione. Si effettuano anche la mobilizzazione posteriore con la flessione del collo. Dopo il confezionamento della sutura posteriore annodata all’esterno del lume, si riposiziona il tubo endotracheale e si procede alla sutura anteriore. Non viene praticata la tracheostomia e qualora si renda necessaria la ventilazione assistita viene impiegato un normale tubo cuffiato posizionato a distanza dall’anastomosi. La liberazione sovraioidea, come descritta da Montgomery, con la sezione dei muscoli miloioideo, genioioideo e genioglosso a livello della superficie superiore dell’osso ioide, consente di guadagnare poco più di 1 cm in lunghezza. L’osso ioide viene resecato su ambo i lati medialmente ai muscoli digastrici. Questa tecnica è probabilmente gravata da minori problemi di disfagia o aspirazione che la procedura di liberazione tiroioidea. Le stenosi laringee subglottiche o cricoidee rappresentano una sfida dal punto di vista tecnico. I nervi ricorrenti raggiungono infatti la laringe immediatamente al di sopra delle cricoidi posterolaterali. Se la lesione tracheale interessa soltanto la parete anteriore, la cricoide anteriore può essere asportata e la trachea distale modellata per colmare la perdita di sostanza. Questa tecnica consente di conservare i nervi laringei ricorrenti. Nel caso di interessamento circonferenziale
può essere necessario praticare la laringectomia, ma un tentativo di conservazione della laringe deve essere fatto. Si rimuove la cricoide anteriore con una porzione rettangolare della cricoide posteriore. In questo modo si lasciano in sede e intatte le porzioni posterolaterali delle cricoidi prevenendo le lesioni dei nervi ricorrenti. La trachea rimodellata può essere sollevata fino a questo livello, utilizzando un lembo della pars membranacea per correggere il difetto posteriore. La ricostruzione della parte inferiore della trachea è eseguita utilizzando l’accesso attraverso il quarto spazio intercostale destro. Il tubo viene posizionato nella trachea distale o nel bronco principale sinistro. La ricostruzione della carena viene generalmente eseguita per tumore ed è fra le ricostruzioni alternative quella maggiormente praticabile. Dal punto di vista tecnico il miglior approccio per la tracheostomia è quello cervicotomico con l’incisione verticale del secondo e terzo o terzo e quarto anello tracheale. A causa della possibile erosione dell’arteria anonima da parte del tubo tracheostomico, la tracheostomia non dovrebbe mai essere posizionata in sede troppo bassa. Qualora si instauri la fistola tra la trachea e l’anonima, essa può essere controllata inizialmente gonfiando opportunamente il palloncino del tubo endotracheale per tamponare la perdita e far diminuire il sanguinamento. Il trattamento definitivo consiste nell’isolamento e legatura dell’arteria anonima e sua ricopertura con muscolo, timo o tessuto adiposo, mentre la trachea viene resecata con anastomosi immediata. Il tubo endotracheale deve essere posizionato con il palloncino a debita distanza dall’anastomosi. Se l’origine della fistola è da ricercare nella erosione da intubazione, il sanguinamento deve essere controllato con la pressione digitale ed il tamponamento eseguito anteriormente ed inferiormente al tubo o alla protesi tracheostomica. Questa manovra è più facile se il tubo endotracheale viene posizionato attraverso l’apertura della tracheostomia. Si può praticare la legatura dell’arteria e la sua ricopertura, come precedentemente riportato, semplicemente con una sternotomia mediana. Vi è la possibilità di sequele neurologiche. L’erosione tracheale da parte del palloncino può portare anche ad una fistola tracheoesofagea. Se il paziente è in ventilazione assistita può essere necessario differire il trattamento correttivo. Il sondino nasogastrico deve essere rimosso; si deve praticare una gastrostomia o una digiunostomia, ed il tubo endotracheale deve essere inserito con il palloncino gonfiato a bassa pressione posizionato al di sotto della lesione. Se, al contrario, non vi è dipendenza dal respiratore, si deve cercare la ricostruzione immediata attraverso un accesso cervicotomico. L’esofago deve essere separato dalla trachea ed il difetto parietale ricostruito per strati. Dopo interposizione muscolare fra le due strutture, la porzione lesionata viene resecata e la trachea ricostruita immediatamente.
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Connessione al ventilatore Tamponamento faringeo
Vena cava superiore
Broncoscopio Tumore
Broncoscopio rigido
Trachea
Broncoscopio a fibre ottiche
Cuore
Fascio laser Ostruzione endobronchiale
B
Broncoscopio a fibre ottiche Broncoscopio rigido
Figura 55-15. A, Tecnica appropriata per l’uso del broncoscopio rigido in paPinza bioptica zienti con masse tracheali. In alto, uso del tampone faringeo per la protezione
dell’esofago. In mezzo, tumore pressoché completamente ostruente la trachea. In basso, biopsie mediante fibrobroncoscopio, introdotto attraverso lo strumento rigido, con protezione delle vie aeree. B, Tecnica di resezione endoscopica delle masse tracheali mediante broncoscopio rigido, senza (in alto) e con (In basso) laser. (A e B, Da Sugarbaker DJ, Mentzer SJ, Strass G, Fried MP: Laser resection of endobronchial lesions: Use of the rigid and flexible bronchoscopes. Oper Tech Otolaryngol Head Neck Surg 3:93, 1992).
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I risultati, come descritto da Grillo e Mathiesen, sono buoni nel 93% delle stenosi benigne con una mortalità del 2% circa. Nei tumori maligni sovracarenali la sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 25-40%.
ENFISEMA Con il termine enfisema si definisce una condizione di dilatazione e di distruzione degli spazi aerei terminali. Queste cavità aeree possono essere definite come blebs o vescicole – spazi aerei sottopleurici ricoperti da un sottile strato pleurico con solo una minima comunicazione alveolare – o bolle – più ampie delle blebs ed associate ad un certo grado di distruzione del parenchima polmonare sottostante. L’enfisema bolloso può essere una forma congenita senza una malattia polmonare di base oppure una complicanza della malattia polmonare ostruttiva cronica con interessamento polmonare più o meno generalizzato. Il problema sta nella separazione della invalidità corre-
lata alle bolle da quella causata dall’enfisema o dalla bronchite cronica. La DLCO è un buon indice dello stato di gravità della malattia polmonare generalizzata. All’angiografia polmonare le bolle appaiono come lesioni fredde non contenenti vasi sanguigni. Le bolle possono comprimere il polmone normale e la sua vascolarizzazione relativamente normale. La BPCO può invece presentare brusche interruzioni o assottigliamenti dei vasi. L’opzione chirurgica prevede la resezione delle bolle con il risparmio del tessuto polmonare funzionante. I pazienti sintomatici con dispnea progressiva possono essere sottoposti a bullectomia con risultati del tutto soddisfacenti. La malattia tuttavia deve essere localizzata con le lesioni bollose occupanti al massimo il 40-50% di un emitorace mentre il restante parenchima polmonare “sano” è compresso dalle bolle. La semplice rimozione delle bolle può essere sufficiente. La lobectomia è raramente indicata poiché con essa si asporta anche del tessuto polmonare normale che, al contrario, è spesso funzionalmente necessario nei pazienti con
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significativo deterioramento polmonare. La mortalità operatoria varia dall’1,5 al 10% a seconda dell’età del paziente e del grado dell’enfisema. Le più comuni complicanze maggiori non letali sono la sepsi polmonare e la prolungata fuga d’aria. Utili nella prevenzione di queste complicanze sono il trattamento appropriato e la preparazione con terapia polmonare prima della chirurgia, i programmi di esercizi respiratori ed il rinforzo delle linee di sutura polmonare. Le cisti sono degli spazi aerei congeniti rivestiti da epitelio; gli pneumatoceli sono invece delle sacche aeree acquisite, postinfiammatorie, tappezzate da rivestimento epiteliale. La causa è probabilmente il risultato delle alterazioni biochimiche che consentono la distruzione della parete alveolare. La deficienza dell’alfa1-antitripsina è un trait autosomico recessivo che colpisce dall’1 al 2% di tutti i pazienti enfisematosi e comunemente inizia prima dei 40 anni di età. La malattia sembra più frequente nel sesso femminile. L’antitripsina inibisce l’elastasi neutrofila e le altre proteasi sieriche. Questa funzione omeostatica controlla le maggiori cascate proteolitiche. L’assenza di questi inibitori sierici delle proteasi permette alle elastasi intrapolmonare e neutrofila, quest’ultima rilasciata dalle cellule infiammatorie, di agire in maniera incontrollata provocando un enfisema panacinare. Il fumo di sigaretta
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incide negativamente in modo significativo sull’attività dell’alfa1-antitripsina e peggiora ulteriormente questo enfisema panacinare. L’enfisema può accompagnarsi a pneumotorace. Per ottenere la sinfisi pleurica la terapia conservativa spesso richiede da giorni a settimane di aspirazione con tubo intratoracico. Può essere richiesta anche la resezione delle bolle (Fig. 55-16). Se a causa del processo polmonitico si sviluppa un’insufficienza polmonare, la tracheostomia può risultare utile in qualche caso anche se rende impossibile la espettorazione. Per un esito favorevole sono di primaria importanza la terapia respiratoria e la igiene polmonare. Le indicazioni per la terapia chirurgica sono rappresentate dalla presenza di bolle molto voluminose (da un terzo ad una metà dell’emitorace) e sintomatiche, in presenza di malattia polmonare diffusa di media entità. Il trattamento chirurgico deve essere personalizzato poiché non esistono criteri per predire con certezza quali pazienti possano trarre beneficio dalla resezione. I pazienti asintomatici sono generalmente tenuti in osservazione, le eventuali bolle infette sono resecate. La mortalità così come il miglioramento registrato dai pazienti sono variabili. Sono disponibili numerose opzioni terapeutiche per i pazienti con enfisema. L’enfisema comunemente colpisce tutto il tessuto polmonare ma esso può essere eterogeneo, cioè peggiore in alcune aree rispetto ad altre. Queste aree più gravemente coinvolte possono essere identificate mediante TC. La chirurgia riduttiva del volume polmonare tende a rimuovere le aree di polmone maggiormente interessate dall’enfisema consentendo al polmone rimanente di espandersi meglio, grazie alla riduzione dell’iperinsufflazione ed ai bronchioli di “espandere” il loro diametro aumentando l’elasticità parietale con miglioramento dell’aerazione e perfusione polmonare. È in corso uno studio prospettico nazionale policentrico sugli effetti della chirurgia riduttiva polmonare rispetto al trattamento medico67. La BPCO con deficit alfa1-antitripsinico è un’indicazione al trapianto del polmone. Altre indicazioni sono rappresentate dalla fibrosi polmonare, dall’ipertensione polmonare primitiva e dalla fibrosi cistica. Il paziente ricevente deve avere un significativo deficit funzionale ma essere ambulatoriale, senza malattie croniche o debilitanti associate, quali le malattie epatiche, renali o cardiache, non avere a disposizione altre terapie efficaci, essere stabile dal punto vista nutrizionale, avere un buon supporto sociale e psicologico e parecchi anni di vita potenziale residua. L’incidenza di sopravvivenza dopo trapianto polmonare è del 75% circa ad 1 anno, del 60% a 2 e del 50% a 5 anni. Il numero dei trapianti polmonari annui si è stabilizzato ed attualmente i tempi medi di attesa sono di circa 18 mesi. Nei pazienti trapiantati è richiesta la immunosoppressione cronica con ciclosporina, azatioprina e prednisone. Negli indispensabili follow-up periodici rivolti allo screening di eventuale rigetto, le biopsie transbronchiali possono servire per la diagnosi di rigetto acuto. Questo si verifica generalmente entro i 3 mesi dal trapianto e si manifesta con dispnea, infiltrati periilari alla radiografia del torace, leucocitosi e febbricola. Il FEV1 è ridotto. A scopo terapeutico possono essere usate alte dosi di steroidi. I problemi correlati al rigetto polmonare cronico comprendono la bronchiolite obliterante e la riduzione del FEV1. Il trapianto polmonare monolaterale è tollerato meglio del trapianto bilaterale. La mortalità precoce varia dall’8 al 21%, generalmente in conseguenza dell’infezione o dell’insufficienza dell’organo trapiantato. La sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 60%4.
MALATTIA POLMONARE DIFFUSA E BIOPSIA POLMONARE A CIELO APERTO
B Figura 55-16. A, Visione toracoscopia di tipica bolla apicale in giovane paziente ricoverato per pneumotorace spontaneo. B, Iniziale applicazione dello stapler lineare nella exeresi della bolla apicale.
Il ruolo del chirurgo nella malattia polmonare diffusa è quello del raggiungimento della diagnosi, di solito mediante biopsie polmonari a cielo aperto. Generalmente il paziente è reduce da ripetute broncoscopie diagnostiche, spesso con biopsie transbronchiali. La radiografia del torace può dimostrare un pattern alveolare (aspetto cotonoso con broncogramma aereo) o interstiziale (aspetto a vetro smerigliato o granuloso, indice dell’aumento diffuso del tessuto interstiziale) (Tab. 55-13). La sarcoidosi colpisce i polmoni nel 90% dei pazienti, causando sintomi quali dispnea e tosse secca. In ogni parte del corpo possono riscontrarsi foci di granulomi epitelioidi non caseosi. Dal 10 al 20% dei pazienti è asintomatico, il 20-40% viene osservato per la prima volta con una forma acuta con febbre o altri sintomi significativi mentre il 40-50% lamenta gravi problemi respiratori senza sintomi costituzionali. Nel 10-20% dei casi si può sviluppare una grave fibrosi polmonare progressiva. L’interessamento bilaterale dei linfonodi ilo-mediasti-
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TABELLA 55-13. Classificazione delle malattie polmonari diffuse INFEZIONI (PIÙ COMUNEMENTE CAUSA DI MALATTIA FOCALE, FORMAZIONE DI GRANULOMI) Virus – Specialmente influenza, citomegalovirus Batteri – Tubercolosi, tutti i tipi di batteri, febbre delle Montagne Rocciose Funghi – Tutti i tipi possono causare la malattia diffusa Parassiti – Pneumocystis, toxoplasmosi, paragonimiasi, fra gli altri CAUSE LAVORATIVE Polveri minerali Fumi chimici – NO2 (operazioni di riempitura dei silos), Cl, NH3, SO2, CCl4, Br, HF, HCl, HNO3, kerosene, acetilene MALATTIA NEOPLASTICA Diffusione linfangitica Metastasi ematogena Leucemia, linfoma, carcinoma bronchioloalveolare CONGENITE - FAMILIARI Malattia di Niemann-Pick, malattia di Gaucher, neurofibromatosi e fibrosi tuberosa METABOLICHE/SCONOSCIUTE Malattia epatica, uremia, malattia infiammatoria intestinale AGENTI FISICI Radiazioni, tossicità dell’O2, lesioni termiche INSUFFICIENZA CARDIACA/EMBOLIA POLMONARE MULTIPLA CAUSE IMMUNOLOGICHE POLMONITE DA IPERSENSIBILITÀ Antigeni inalati Polmone del contadino (actinomicosi) Bagassosi (canna da zucchero) Lavoratori del malto (Aspergillus) Bissinosi (cotone) REAZIONI A FARMACI Idralazina, busulfan, macrodantin, esametonio, metisergide, bleomicina MALATTIE DEL COLLAGENO Sclerodermia, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite, sindrome di Wegener, sindrome di Goodpasture ALTRE Sarcoidosi Istiocitosi Emosiderosi idiopatica Proteinosi alveolare polmonare Fibrosi interstiziale diffusa, fibrosi polmonare idiopatica Polmonite interstiziale desquamativa Polmonite eosinofila (Nota: alcune sono causate da farmaci, actinomicosi, parassiti) Linfangioleiomiomatosi
nici è presente nel 60-80% dei pazienti. Per la diagnosi può essere necessaria la biopsia linfonodale mediastinica e spesso questa può essere l’unica procedura chirurgica richiesta. Lesioni cutanee quali l’eritema nodoso, le placche, i noduli squamosi e l’eruzione maculopapulosa o lesioni oculari (uveite) sono riscontrabili nel 25% circa dei pazienti. La diagnosi si basa su criteri clinici e dati bioptici. La broncoscopia con le biopsie transbronchiali è una tecnica soddisfacente per cui sono raramente necessarie le biopsie polmonari chirurgiche a torace aperto. Il trattamento si avvale degli steroidi. Una biopsia polmonare a cielo aperto non è di solito necessaria in presenza di immagine polmonare tipica di causa precedente nota; tuttavia, la biopsia a torace aperto può essere necessaria in quelle forme nella quali l’eziologia è sconosciuta. Durante la fase acuta, la biopsia polmonare aperta spesso non dà garanzie nelle malattie polmonari diffuse o in pazienti con fabbisogno ventilatorio cronico. Il suo valore in queste situazioni cliniche è basso e tipicamente non superiore al migliore trattamento medico nelle unità di cure intensive. Non si dovrebbe ricorrere alla biopsia polmonare aperta se non nei casi nei quali i suoi risultati potrebbe-
ro modificare conseguentemente il trattamento, quale l’inserimento nei protocolli terapeutici con sperimentazione antibiotica.
SINDROME DEL DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO La sindrome del distress respiratorio acuto, o dell’adulto, è un complesso processo biologico e clinico. Questo deterioramento acuto della funzione polmonare si manifesta in corso di edema polmonare, polmonite o esacerbazione di BPCO. Ogni anno negli Stati Uniti si verificano circa 50.000 casi con una mortalità variabile dal 30 al 70%. Alcune cause del distress respiratorio dell’adulto sono elencate in Tabella 55-14. La presentazione iniziale con dispnea, tachipnea, ipossiemia e lieve ipocapnia non è specifica. La radiografia del torace dimostra diffusi infiltrati bilaterali, secondari ad aumento del liquido interstiziale. Dal punto di vista patologico si assiste a congestione vascolare con collasso alveolare, edema ed infiltrazione di cellule infiammatorie. Il meccanismo sottostante è rappresentato dall’aumentata permeabilità capillare polmonare con stravaso di liquido intravascolare e di proteine nello spazio interstiziale e negli alveoli. I mediatori più rappresentativi di questo insulto sono i leucociti. Stimoli quali la sepsi attivano la via del complemento con richiamo di leucociti a livello della sede dell’infezione, mentre il polmone rilascia potenti mediatori quali i radicali liberi dell’ossigeno, i metaboliti dell’acido arachidonico e le proteasi. Se la malattia di base non è controllata, queste alterazioni progrediscono verso le trombosi vascolari e la fibrosi interstiziale con la deposizione di materiale ialino a livello alveolare. Questo processo induce ipossiemia, ipertensione polmonare, ritenzione di CO2, infezioni secondarie e, eventualmente, lo scompenso cardiaco destro, ipossia e morte. Altri criteri comprendono il deficit di ossigenazione con rapporto PaO2/FIO2 inferiore ai 200 mm Hg. È presente anche edema polmonare senza lo scompenso cardiaco con pressioni polmonari capillari inferiori a 18 (edema polmonare non cardiaco). L’esito della sindrome del distress respiratorio dell’adulto dipende dallo stimolo responsabile dell’insulto iniziale. Il trattamento è indirizzato al miglioramento dell’ossigenazione con igiene polmonare, intubazione e ventilazione a pressione positiva. Per garantire un’adeguata ossigenazione e gli scambi dell’anidride carbonica è utile mantenere la concentrazione dell’ossigeno inspirato e la pressione positiva di fine espirazione ai valori più bassi possibili. Può essere preso in considerazione anche l’uso del catetere di Swan-Ganz per ottimizzare l’emodinamica, ridurre la pressione arteriosa polmonare e migliorare la perfusione coronarica. In campo terapeutico sono stati vagliati i farmaci inotropi, corticosteroidi, inibitori delle prostaglandine e gli scavenger dei radicali liberi dell’ossigeno; essi, tuttavia, non hanno finora dimostrato nei pazienti con sindrome del distress respiratorio dell’adulto una consistente azione nel miglioramento della funzione polmonare o della mortalità.
VENTILAZIONE A GETTO AD ALTA PRESSIONE La ventilazione a getto (jet ventilation) ad alta pressione può essere utilizzata durante la broncoscopia o la resezione carenale e per migliorare
TABELLA 55-14. Cause della sindrome del distress respiratorio dell’adulto Sepsi extratoracica Trauma toracico chiuso Trauma non toracico Shock Ustioni Polmonite da aspirazione Polmonite infettiva diffusa Polmonite non batterica (virale, da micoplasma, malattia dei legionari, Pneumocystis carinii) Eventi miscellanei Inalazione di fumo Tossicità dell’ossigeno Edema polmonare neurogeno Ingestione di farmaci tossici Reazioni di ipersensibilità acuta
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l’ossigenazione dei pazienti con fistola broncopleurica o con insufficienza respiratoria. Le sue complicazioni sono rappresentate da pneumotorace, ipotensione ad alte pressioni, blocco da incrostazioni formatesi alla estremità del tubo endotracheale e diminuzione della gittata cardiaca che può essere prevenuta con farmaci inotropi. Il suo impiego più frequente è nel trattamento dell’insufficienza respiratoria del neonato.
INFEZIONI BATTERICHE Le bronchiectasie seguono all’infezione della parete bronchiale e del tessuto polmonare circostante di gravità sufficiente a causare la distruzione con dilatazione delle vie aeree. La frequenza e la gravità di questa condizione è attualmente in diminuzione a causa dell’uso dell’antibioticoterapia. Fra i molti fattori predisponenti sono compresi la fibrosi cistica, il deficit dell’alfa1-antitripsina, i numerosi stati di immunodeficienza, la sindrome di Kartagener (sinusite, bronchiectasie, situs viscerum inversus ed ipomobilità ciliare), l’ostruzione bronchiale da corpi estranei, le compressioni bronchiali estrinseche da parte dei linfonodi, le neoplasie ed i tappi mucosi. La distribuzione prevalente è nei segmenti basali dei lobi inferiori. Le alterazioni distruttive e la dilatazione bronchiale si accompagnano a processi infettivi. Con l’impiego dell’antibioticoterapia è divenuta rara l’osservazione di pazienti emaciati e febbrili con abbondante emissione di escreato fetido accompagnata da dita a bacchetta di tamburo, cianosi ed emottisi. Sono tipiche, di solito, frequenti infezioni respiratorie con minima produzione di muco eccetto durante le esacerbazioni e le infezioni acute. Può comparire emottisi di media gravità mentre sono rare le forme gravi. Più spesso la sintomatologia è controllabile con la terapia medica. I pazienti possono essere studiati con la radiografia del torace e con la TC. Quest’ultima è particolarmente adatta a visualizzare le bronchiectasie.
La broncoscopia non è in grado di differenziare le forme bronchitiche dalle bronchiectasie. Essa può essere utilizzata per la detersione delle secrezioni e, nel sospetto diagnostico, per escludere eventuali tumori, corpi estranei o stenosi. Un’altra metodica diagnostica, rappresentata dalla broncografia (Fig. 55-17), può essere richiesta in previsione dell’intervento chirurgico, sebbene oggi essa sia stata soppiantata dalla tomografia computerizzata. Possono essere visualizzate le dilatazioni bronchiali delle vie aeree distali prive di ramificazioni. Il trattamento medico dovrebbe essere ottimizzato; esso comprende l’abolizione del fumo e la istituzione del drenaggio posturale con somministrazione di broncodilatatori e di antibiotici orali. Il trattamento chirurgico può essere richiesto nelle forme irreversibili, nei casi di insuccesso della terapia medica con polmoniti recidivanti, emottisi con compromissione di uno stile di vita normale o produzione giornaliera persistente di più di 30-60 g di escreato. La malattia dovrebbe essere localizzata ed il paziente psicologicamente preparato per un intervento resettivo. L’interessamento di un solo segmento da parte delle bronchiectasie non è sufficiente per prendere in considerazione il trattamento resettivo. L’indicazione chirurgica migliore è la malattia limitata ad un lobo. Se le bronchiectasie sono invece bilaterali dovrebbe essere continuato il trattamento medico. I risultati della terapia sono buoni nell’80-90% dei pazienti.
Ascesso polmonare Grazie all’impiego della terapia antibiotica, l’incidenza dell’ascesso polmonare è in costante diminuzione42. L’ascesso polmonare si può sviluppare a partire da un’infezione localizzata a valle di una ostruzione bronchiale. Il processo infettivo è generalmente sostenuto da germi anaerobi e può essere associato ad abuso di alcool, specie in individui debilitati o anziani, o ad aspirazione in corso di malattie esofagee. In passato l’ascesso polmonare solitamente conseguiva a tonsillectomia o ad estra-
A C
Figura 55-17. A, Broncografia in paziente con bronchiectasie sacciformi (freccia) del lobo medio. B, Scansione TC del torace in paziente trentenne con bronchiectasie multisegmentarie interessanti entrambi i polmoni. Si noti l’anormale dilatazione delle vie aeree estesa bilateralmente all’interno del parenchima polmonare. C, Campione di polmone con grossolana dilatazione dei bronchi subsegmentari causata dalle bronchiectasie. (C, Da Bolman RM, Wolfe WG: Bronchiectasis and bronchopulmonary sequestration. Surg Clin North Am 60:867, 1980).
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zione dentaria, ma oggi questa evenienza è diventata del tutto rara. L’origine può essere riconducibile a batteriemia per diffusione ematogena in presenza di scompenso cardiaco o di malattie debilitanti in pazienti molto anziani o molto giovani, dediti all’uso di sostanze stupefacenti o in trattamento steroideo. Le aree di infezione sono generalmente multifocali e raramente richiedono un approccio chirurgico. Frequentemente associata ad ascesso polmonare è la batteriemia da Stafilococco. La polmonite necrotizzante da Klebsiella può rapidamente portare a distruzione del polmone colpito senza alcuna reazione circostante. Quest’ultima causa è in diminuzione in seguito all’antibioticoterapia. La rottura di un ascesso polmonare può portare all’empiema pleurico ed allo pneumotorace. Ascessi polmonari possono anche sovrapporsi su anomalie strutturali, quali ad esempio le cisti broncogene, la sequestrazione, le bolle enfisematose o le cavità tubercolari o fungine. Nei pazienti con ascesso polmonare da aspirazione la localizzazione più frequente è a carico del polmone destro, nelle divisioni laterali dei segmenti anteriore e posteriore del lobo superiore, nel sottosegmento ascellare o nel segmento superiore del lobo inferiore. Il quadro clinico simula quello della polmonite con febbre, tosse, leucocitosi, pleurodinia ed emissione di abbondante escreato (vomica). La radiografia del torace e le scansioni TC evidenziano inizialmente un’area rotondeggiante di addensamento; più tardivamente, alla radiografia del torace in posizione ortostatica o supina, può essere dimostrata la presenza di livelli idroaerei. Nella diagnosi differenziale bisogna tenere in considerazione l’empiema saccato, trattabile con il drenaggio, il diverticolo epifrenico (in presenza del quale il paziente non è settico) e le cavità tubercolari o micotiche. Queste cavità però non contengono materiale liquido per cui non può esservi un livello idroaereo; al contrario, esse contengono detriti o ammassi fungini (fungo a palla). Questo tipo di presentazione è tipico dell’Aspergillus (Fig. 55-18). Il trattamento medico si basa sull’antibioticoterapia e sulla ginnastica respiratoria favorente la riespansione polmonare. A scopo diagnostico differenziale, per escludere altre possibili cause, quali i corpi estranei, le stenosi o la neoplasia, può essere utilizzata la broncoscopia. La stessa metodica può essere impiegata anche nella fase terapeutica per il drenaggio della cavità sia direttamente che mediante cateterismo transbronchiale. La maggior parte dei pazienti,
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dall’85 al 95%, risponde alla terapia medica con pronta diminuzione della raccolta liquida, collabimento delle pareti e completa guarigione in 3-4 mesi. La risposta terapeutica è meno probabile nei pazienti che al momento del trattamento presentino sintomi di durata superiore ai 3 mesi o siano portatori di cavità di diametro superiore ai 4-6 cm. L’indicazione chirurgica esiste per le cavità persistenti, con diametro superiore ai 2 cm e parete sottile, dopo 8 settimane di terapia medica, nei casi di insuccesso della terapia della sepsi, in presenza di emottisi (spesso con lievi episodi sentinella prima di un sanguinamento massivo) e nella esclusione di una diagnosi di cancro. Se la rottura dell’ascesso polmonare avviene nel cavo pleurico, può essere sufficiente il semplice drenaggio cui deve essere associata anche la terapia per l’empiema o la fistola broncopleurica. Di solito si rende necessaria la lobectomia; la mortalità si aggira tra l’1 ed il 5%. Occasionalmente, nei pazienti in condizioni critiche con sinfisi pleurica, può essere richiesto il drenaggio esterno.
Altre malattie broncopleuriche Le malattie broncopleuriche causate da forme infiammatorie linfonodali sono generalmente sostenute dalla tubercolosi o dall’istoplasmosi, e possono manifestarsi sotto forma di atelettasia lobare, emottisi o broncolitiasi. La compressione bronchiale tipicamente colpisce il lobo medio ed in più del 20% dei casi essa è causata dal cancro. In questa condizione si verificano nella stessa area polmonare ripetute infezioni generalmente sensibili alla terapia antibiotica. La diagnosi differenziale comprende nell’adulto i tumori endobronchiali e nel bambino l’aspirazione di corpi estranei. L’esame essenziale per la diagnosi di cancro o di corpo estraneo e per la valutazione di eventuale stenosi è la broncoscopia. La terapia dell’infezione si avvale del trattamento medico. Il ricorso alla chirurgia è ammesso nelle broncostenosi, bronchiectasie irreversibili o gravi infezioni ricorrenti. Nella broncolitiasi, rappresentata da noduli calcifici strettamente aderenti alla parete bronchiale, può essere presente emottisi di lieve entità anche in presenza di esami radiografici del torace negativi. L’improvviso sanguinamento, di colore rosso vivo ed in quantità compresa tra i 5 ed i 500 ml, causato dall’erosione delle arteriole bronchiali da parte delle spicule dei noduli calcifici, generalmente si arresta sempre con la sedazione.
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Figura 55-18. A, Dimostrazione di aspergilloma (“fungo a palla”) alla tomografia polmonare, con voluminosa lesione cavitaria del parenchima polmonare. Spesso il fungo a palla è libero in cavità e si situa nelle porzioni più declivi, potendo cambiare la sua disposizione con i cambiamenti di posizione del paziente. B, Grossolano ammasso di miceli frammentati e settati di Aspergillus fumigatus. (A, Da Aslam PA, Larkin J, Eastridge CA, Hughes FA Jr: Endocavitary infusion through percutaneous endobronchial catheter. Chest, 57:94, 1970. B, Da Takaro T: Thoracic mycotic infections. In Lewis’ Practice of Surgery. New York, Hoeber Medical Division, Harper & Row, 1968).
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L’entità dell’emottisi non è mai importante (> 600 ml nelle 24 ore). La esecuzione dell’esame broncoscopico durante l’episodio di emottisi permette di localizzare il lobo che è sede del sanguinamento. In questi casi dovrebbero sempre essere escluse le possibili lesioni nasali o faringee. L’organizzazione della polmonite può portare a sostituzione del parenchima polmonare con tessuto cicatriziale, persistente atelettasia o carnificazione. Nella fase iniziale il quadro è quello di una polmonite acuta che si mantiene nel tempo come ombra polmonare persistente. Se quest’ombra o massa non si risolve in 6-8 settimane, la resezione chirurgica dovrebbe essere eseguita anche allo scopo di escludere un eventuale carcinoma. La diagnosi differenziale include la polmonite, le anomalie congenite e l’aneurisma dell’aorta.
TABELLA 55-16. Manifestazioni extrapolmonari delle infezioni fungine
Infezioni micobatteriche
La toracoplastica, o la collassoterapia, è raramente necessaria. Essa può essere impiegata per controllare lo spazio empiematoso postresettivo ed eccezionalmente per trattare la malattia parenchimale stessa. Questa tecnica può essere utilizzata nei pazienti che non hanno risposto al trattamento medico e che non sono candidati ad un intervento resettivo. L’indicazione chirurgica può essere estesa anche ai pazienti con malattia avanzata ed escreato positivo o malattia endobronchiale cronica in fase di attività. Il piombaggio deve essere preferito alla toracoplastica convenzionale a stadi poiché esso richiede un solo intervento chirurgico, non si accompagna a movimenti paradossi del torace né è causa di deformità della parete toracica. La cavernostomia, o drenaggio esterno di una caverna tubercolare mediante tubo toracico o con tecnica aperta, può essere utilizzato nel controllo di caverne ampie con positività dell’escreato o sanguinamento massivo in pazienti non in grado di sopportare un intervento resettivo o collassoterapico.
L’infezione tubercolare si manifesta in circa il 7% dei pazienti esposti; nel 5-10% dei pazienti infetti si sviluppa la malattia tubercolare, chiamata complesso primario. La risposta essudativa progredisce verso la necrosi caseosa. La tubercolosi postprimaria si manifesta tendenzialmente nei segmenti apicale e posteriore dei lobi superiori e nei segmenti superiori dei lobi inferiori. La guarigione avviene con fibrosi e retrazione ma può verificarsi anche precocemente l’estesa caseificazione con formazione di caverne, spesso attraversate da sepimenti incompleti e lobulazioni. I sepimenti, irrorati dalle arterie bronchiali la cui erosione può essere responsabile delle emottisi, possono andare incontro a sovrainfezione da parte di altri microrganismi75. Nelle forme resistenti alla terapia medica può rendersi necessaria la broncoscopia onde escludere la diagnosi di cancro nei pazienti con immagini radiografiche di masse di recente insorgenza anche in presenza di positività dei test cutanei alla tubercolina e di ricerca di bacilli acido-resistenti nell’escreato negativa. Il trattamento medico si avvale dell’idrazide dell’acido nicotinico (INH, isoniazide), rifampicina, etambutolo, streptomicina o pirazinamide. Il trattamento iniziale della malattia si basa sulla combinazione dei chemioterapici (ad esempio, INH + rifampicina o altri farmaci). La terapia chirurgica può essere presa in considerazione negli insuccessi della terapia medica con persistente positività dell’escreato e nei casi di esiti tubercolari chirurgicamente correggibili e potenzialmente pericolosi per il paziente74,89. Non si tratta dello stesso trattamento delle infezioni da micobatteri atipici; molti di questi pazienti infatti si mantengono in buone condizioni cliniche anche in presenza di escreato positivo. Alcune indicazioni chirurgiche sono riportate nella Tabella 55-15. Le opzioni chirurgiche includono la resezione, procedura di scelta nella maggior parte dei casi. La resezione può essere difficoltosa a causa delle aderenze pleuriche, della reazione granulomatosa dei linfonodi peribronchiali e della flogosi cronica. L’obiettivo del trattamento chirurgico deve essere la conservazione della maggior quantità possibile di parenchima polmonare. Le complicanze chirurgiche si verificano con frequenza doppia in presenza di positività dell’escreato per il micobatterio della tubercolosi mentre la loro incidenza diminuisce con l’espansione completa del polmone residuo. Tra le complicanze infettive, associate a mortalità aumentata, sono comprese l’empiema, la fistola broncopleurica e la diffusione endobronchiale della malattia. TABELLA 55-15. Potenziali indicazioni chirurgiche per la terapia della tubercolosi polmonare Cavità aperta positiva dopo 3-6 mesi di chemioterapia, specialmente se micobatteri resistenti Persistente positività dell’escreato con patologia (polmone distrutto, atelettasia, bronchiectasie, broncostenosi) trattabile mediante resezione Escreato negativo in presenza di polmone distrutto, cavità bloccata, tubercoloma – considerare per la resezione Infezione localizzata sostenuta da micobatteri atipici Bronchiectasie tubercolari dei lobi inferiori e medio (generalmente colpiscono i lobi superiori garantendo un buon drenaggio; nei lobi inferiori e medio il drenaggio non è soddisfacente) Cavità aperte negative in presenza di parete spessa, scarsamente responsiva o in pazienti non affidabili Esclusione della diagnosi di tumore Emottisi recidivante o persistente: la resezione è indicata se vi è perdita di più di 600 ml di sangue in 24 ore o meno Malattia pleurica, se indicata
Actinomicosi Nocardia Istoplasmosi Coccidioidomicosi Blastomicosi Criptococcosi Aspergillus Mucormicosi
Cervicofacciale, parete toracica Parete toracica, sistema nervoso centrale (SNC) Midollo, surrene Ossa (generalmente le ossa lunghe) Cute > sistema genitourinario SNC SNC, vasi sanguigni Rinocerebrale, vasi sanguigni
Infezioni micotiche e parassitarie Il trattamento chirurgico delle infezioni da funghi ha nello stesso tempo finalità diagnostiche e terapeutiche nei confronti delle complicanze della malattia fungina. Spesso il dubbio diagnostico riguarda le neoplasie o altre infezioni o condizioni benigne. Il trattamento medico rappresenta la tappa terapeutica iniziale della malattia fungina a localizzazione polmonare. Nei pazienti immunocompromessi l’infezione opportunistica più frequente è quella sostenuta dall’Aspergillus, seguito dalla Candida, Nocardia e mucormicosi. I pazienti normali o immunocompetenti possono contrarre l’istoplasmosi, la coccidioidomicosi o la blastomicosi. In entrambi i gruppi possono verificarsi l’actinomicosi e la criptococcosi. La diagnosi molto spesso si basa sull’esame dell’escreato utilizzando le preparazioni di idrossido di potassio. L’esame colturale è incostante e può richiedere parecchio tempo prima che si ottengano dei risultati; più attendibile invece è l’esame citologico dello striscio secondo Papanicolaou. L’elemento di fondamentale importanza per la valutazione dei campioni è la colorazione alla metenamina argentica. In Tabella 55-16 viene fornito l’elenco di numerose malattie fungine che possono essere responsabili dell’interessamento polmonare. La maggior parte delle infezioni sono auto-limitanti e non richiedono alcun trattamento. La terapia si avvale di agenti antimicotici a somministrazione endovenosa o orale. L’istoplasmosi è l’infezione fungina più frequente negli Stati Uniti, molto spesso con decorso di grave micosi sistemica33. L’Histoplasma capsulatum è infatti endemico nella valle del Mississippi ed in alcune aree del sud-ovest degli Stati Uniti. In un’elevata percentuale dei casi la malattia decorre nella sua forma subclinica. L’inoculazione di forme miceliali presenti nella sporcizia, nei materiali in decomposizione e negli escrementi dei pipistrelli e degli uccelli può provocare negli ospiti immunocompetenti una malattia polmonare acuta che si risolve generalmente anche senza trattamenti specifici. Sotto forma di lievito esso esiste nei macrofagi o all’interno del citoplasma degli alveoli. L’esame anatomopatologico dimostra la presenza di granulomi similtubercolari o di granulomi epitelioidi caseosi. Possono aversi le calcificazioni nodulari nei polmoni, mediastino, milza e fegato. L’esame radiografico del torace può evidenziare calcificazioni centrate o a bersaglio o laminari concentriche. In tutte le forme possono essere presenti artralgie, eritema nodoso o eritema multiforme. La forma localizzata è rappresentata generalmente da una polmonite acuta, auto-limitantesi e raramente ad andamento severo. Il nodulo polmonare solitario può essere un reperto residuo della polmonite acuta; esso dovrebbe essere resecato a meno che vengano identificate le tipiche calcificazioni. La reazione linfatica all’istoplasma provoca un ingrossamento dei linfo-
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nodi mediastinici che possono essere alla base di una sindrome del lobo medio, delle bronchiectasie, dei diverticoli esofagei da trazione, oppure condizionare una fistola tracheoesofagea, pericardite costrittiva, mediastinite fibrosa con sindrome della vena cava superiore o altri problemi correlati alla compressione delle strutture mediastiniche. La coccidioidomicosi è endemica nel sud-ovest ed è localizzata nella sporcizia. Come frequenza essa è situata al secondo posto, dietro soltanto all’istoplasmosi. L’inalazione dell’organismo provoca una forma polmonare primaria, generalmente auto-limitantesi (Fig. 55-19). L’Actinomyces è un batterio che non si trova libero in natura. Esso produce un’infezione endogena cronica anaerobia in profondità nelle ferite. I “granuli di zolfo” presenti nei materiali di drenaggio dei seni infetti sono rappresentati dalle microcolonie (Fig. 55-20). La forma più comune è l’actinomicosi cervicofacciale. La forma toracica si manifesta di solito come malattia polmonare parenchimale simulante il cancro. Il trattamento si basa sull’impiego della penicillina. La terapia chirurgica può talvolta essere necessaria per la exeresi radicale della malattia localizzata alla parete toracica e dell’empiema. La Nocardiosi è l’infezione sostenuta dalla Nocardia, batterio aerobio ampiamente diffuso nella sporcizia e negli animali domestici. In passato essa era relativamente rara, mentre attualmente la sua frequenza è in aumento nei pazienti immunodepressi. Nella invasione della parete toracica e nella produzione di ascessi sottocutanei e di seni secernenti granuli di zolfo, la nocardiosi assomiglia alla actinomicosi. L’approccio chirurgico consente di porre la diagnosi corretta escludendo la patologia neoplastica e di trattare le eventuali complicanze della malattia.
Il trattamento con amfotericina è riservato ai pazienti con forme di malattia grave, immunodepressi e con positività colturale dell’escreato. Altre opzioni terapeutiche nei casi di malattia non grave comprendono il chetoconazolo o l’itraconazolo. La chirurgia può rappresentare il trattamento della malattia cavitaria o delle sue complicanze. L’amfotericina dovrebbe essere usata perioperatoriamente. Le indicazioni per la chirurgia comprendono le cavità a parete sottile, di diametro superiore a 2 cm con tendenza all’ingrandimento, le cavità rotte, le infezioni batteriche secondarie e le severe emottisi recidivanti. La chirurgia polmonare aperta può essere necessaria per porre la diagnosi di criptococcosi, che è ampiamente diffusa nella sporcizia, nella polvere e negli escrementi dei piccioni. All’esame microscopico questo fungo si presenta sotto forma di lievito rotondeggiante e germogliante con ampia capsula e presenza di granulomi. La sua letalità è situata al secondo posto, dopo quella della istoplasmosi. La sede frequente di localizzazione è rappresentata dai polmoni ed in tale sede la malattia ha un decorso generalmente lieve. La forma meningea invece è con maggior frequenza gravata da mortalità. L’approccio chirurgico mediante biopsia polmonare può chiarire i dubbi diagnostici, escludendo il tumore del polmone. L’aspergillosi è un’infezione opportunistica, caratterizzata da filamenti grossolani e frammentati e dalla presenza di ife. La radiografia del torace può dimostrare una massa rotondeggiante circondata da un alone radiotrasparente. A causa della distruzione del parenchima polmonare sottostante si possono sviluppare le cavità, all’interno delle quali i detriti e le ife possono fondersi e formare il fungo a palla, libero di muoversi nella cavità. La resezione profilattica è controversa sebbene secondo alcuni essa sia la procedura da raccomandare nei pazienti a basso rischio operatorio con malattia isolata. All’infuori che per la diagnosi, la chirurgia è raramente utilizzata nel trattamento della mucormicosi. Questa è una malattia rara, opportunistica e rapidamente progressiva. L’aspetto tipico è quello delle ife ramificate non settate. L’infezione provoca trombosi vascolari ed infarto del tessuto polmonare. Clinicamente, la forma rinocerebrale è di gran lunga più frequente di quella polmonare con carnificazione e formazione di cavità. Il trattamento medico prevede la sospensione della terapia steroidea ed antineoplastica, la somministrazione di amfotericina ed il controllo del diabete, ma la malattia è spesso in una fase troppo avanzata perché la terapia possa essere efficace. La Candida è un piccolo lievito germogliante a parete sottile, responsabile di infezioni in pazienti immunodepressi (Fig. 55-21). L’interessamento esclusivo del polmone è raro e può richiedere l’approccio chirurgico per la definizione della diagnosi. La chirurgia può essere altresì utilizzata per il trattamento delle sequele e delle complicanze delle infezioni parassitarie. L’infezione da Entamoeba histolytica è generalmente confinata nell’emitorace inferiore destro in conseguenza dell’estensione al di sopra del diaframma, per contiguità o per disseminazione linfatica, di ascesso epatico. La terapia con metronidazolo (Flagyl) è di solito efficace anche se il trattamento dell’empiema può richiedere inoltre il posizionamento di drenaggio toracico. È rara-
Figura 55-20. Granulo actinomicotico formato da arborizzazioni di colonie microscopiche di Actinomyces israelii. Colorazione Gomori, ×250.
Figura 55-21. Candida albicans presente sotto forma di miceli e di lievito. (Da Takaro T: Thoracic mycotic infections. In Lewis’ Practice of Surgery. New York, Hoeber Medical Division, Harper & Row, 1968).
Figura 55-19. Sezioni microscopiche di granuloma coccidioideo (×400) con dimostrazione di sferule composte da endospore. (Da Scott S, Takaro T: Thoracic mycotic and actinomycotic infections. In Shields TW [ed]: General Thoracic Surgery, 4th ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1994).
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POLMONE
TABELLA 55-17. Cause dell’emottisi Cancro del polmone Ascesso polmonare Aspergillosi cavitaria Tubercolosi Bronchiectasie Cateterismo di Swan-Ganz
Fibrosi cistica Broncolitiasi Corpi estranei Biopsia polmonare transbronchiale
mente necessaria invece la resezione chirurgica. Allo stesso modo può verificarsi anche l’infestazione da Echinococco. La cisti idatidea può andare incontro a rottura con inondazione polmonare e gravi reazioni di ipersensibilità. Può svilupparsi un ascesso polmonare con fenomeni compressivi sulle vie aeree, i grossi vasi o l’esofago. Il trattamento chirurgico, se possibile, è rappresentato dalla semplice enucleazione della cisti lungo i piani di clivaggio con il tessuto normale circostante. Prima della enucleazione la cisti può essere aspirata e trattata con soluzione salina ipertonica al 10%. Onde prevenire la contaminazione del campo operatorio e le reazioni di ipersensibilità, fino alla completa enucleazione della cisti il polmone dovrebbe essere mantenuto insufflato con pressione positiva. Nelle piccole cisti calcificate asintomatiche può essere preso in considerazione anche il trattamento medico. La paragonimiasi è un’altra comune infezione responsabile dell’emottisi in Asia10. Nelle aree endemiche la prevalenza può raggiungere il 5% e nella popolazione asiatica la paragonimiasi (16%) supera la tubercolosi (3%) quale causa di emottisi8,51. L’infestazione da Pneumocystis carinii è un’infezione opportunistica positiva alla metenamina argentica. In oltre il 90% dei pazienti la diagnosi si ottiene con il lavaggio broncoalveolare. Tuttavia, per la conferma diagnostica può essere necessaria la biopsia polmonare.
EMOTTISI MASSIVA L’emottisi massiva può essere definita come perdita di sangue dal polmone nell’arco delle 24 ore superiore ai 500-600 ml46. L’attuale mortalità è del 13% circa ed è correlata più al soffocamento che al dissanguamento. Le possibili cause di emottisi sono elencate in Tabella 55-17. La diagnosi ed il trattamento dell’emottisi massiva comprendono di solito la radiografia standard del torace e la broncoscopia d’urgenza con broncoscopio rigido dotato di canale del diametro di 8,5 o preferibilmente di 10 mm. Il broncoscopio a fibre ottiche non è generalmente adatto alla terapia dell’emottisi ma può essere impiegato nei controlli in caso di arresto di sanguinamento. Se si prospetta l’embolizzazione angiografica, prima del ricorso alla radiologia operatoria si deve eseguire l’emogruppo con le prove di emocompatibilità. In molti casi i pazienti, osservati in precedenza per emottisi di lieve entità, sono stati già sottoposti ad accertamenti diagnostici, quali le radiografie standard e la TC del torace. Questi esami possono fornire ulteriori informazioni nella palliazione chirurgica dell’emottisi. Il quadro clinico ed i reperti diagnostici devono guidare le opzioni terapeutiche. In anestesia generale la broncoscopia permette di controllare il sanguinamento e di prevenire l’inondazione del polmone sano controlaterale. Il trattamento conservativo è rappresentato dalla rimozione broncoscopica del sangue dalle vie aeree, dalla soppressione della tosse con la codeina e dal riposo (Tab. 55-18). I pazienti con emottisi da fibrosi cistica possono essere bene trattati anche con una terapia di attesa che può richiedere il tamponaTABELLA 55-18. Opzioni terapeutiche per l’emottisi massiva Trattamento delle lesioni endobronchiali mediante laser o epinefrina topica (effetto solo temporaneo) Resezione chirurgica definitiva (probabilmente l’opzione più frequentemente applicabile) Atteggiamento di attesa (osservazione, sedazione della tosse, riposo) Lavaggio broncoscopico con soluzione salina ghiacciata Tamponamento con catetere di Fogarty Instillazione intracavitaria di farmaci antimicrobici in pazienti ad alto rischio con micetomi Cavernostomia con tamponamento in pazienti non in grado di sopportare un intervento resettivo Piombaggio (nella tubercolosi cavitaria attiva) Embolizzazione delle arterie bronchiali (radiologia operatoria) Resezione della massa con stapler (ultima risorsa)
mento con catetere a palloncino. I casi con fungo a palla da aspergilloma presentano il più alto rischio di emorragia fatale e dovrebbero essere trattati in modo aggressivo con resezione chirurgica. Nei pazienti con emottisi massiva, in cui non sia individuabile la sede del sanguinamento, può essere preso in considerazione il cateterismo angiografico90. Una controindicazione relativa al cateterismo angiografico ed alla embolizzazione è rappresentata dal contributo delle arterie bronchiali all’apporto ematico del midollo spinale o dalla origine comune dell’irrorazione dei bronchi e del midollo. In questi casi deve essere tenuta presente la possibilità di una tetraplegia conseguente alla embolizzazione. La embolizzazione viene eseguita mediante piccole particelle di alcool polivinilico od altro materiale embolico sintetico con occlusione vascolare a livello periferico. Molti studi dimostrano che il controllo dell’emorragia si ottiene nel 70% dei pazienti; il risanguinamento, presente nel 50% dei casi, può essere trattato con la riembolizzazione. Le indicazioni per il cateterismo angiografico sono fornite nella Tabella 55-19.
EMBOLIA POLMONARE L’embolia polmonare è in effetti un insieme di quadri clinici varianti da microembolie clinicamente insignificanti a catastrofiche trombosi massive, ostruenti entrambe le arterie polmonari e rapidamente letali37. La formazione dei trombi si verifica prevalentemente nelle vene degli arti inferiori in seguito a stasi sanguigna ed a stati di ipercoagulabilità, estendendosi prossimalmente nel circolo venoso profondo della coscia e della pelvi. La probabilità di migrazione dei trombi e della embolizzazione polmonare è in rapporto diretto con il loro volume e con il calibro vasale. In tal caso si verifica una sequenza di eventi a catena: l’apporto ematico arterioso alle sezioni polmonari interessate si riduce drasticamente, vengono liberati gli agenti vasoattivi con elevazione delle resistenze vascolari polmonari, si sviluppa uno shunt con la ridistribuzione del flusso polmonare e con possibile insorgenza di edema polmonare. Lo spazio morto alveolare risulta aumentato mentre si riduce lo scambio gassoso. A seconda del volume del trombo o della reazione del paziente all’evento embolico, aumenta il lavoro ventricolare destro. L’aumento del post-carico può condizionare una insufficienza del ventricolo destro. L’ipocinesia ventricolare destra associata a normale pressione arteriosa è un indicatore prognostico negativo. Può aversi anche embolia paradossa da pervietà del forame ovale. L’embolia polmonare rappresenta la causa di decesso postoperatorio nel 3% dei casi ed è stata riscontrata nel 24% di 5477 casi autoptici9. In assenza di trattamento, la mortalità ospedaliera raggiunge il 30%, mentre nei pazienti trattati essa è stimata intorno al 2%16. Nella popolazione generale l’incidenza dell’embolia polmonare è di 1 a 1000 per anno. Annualmente, quindi, negli Stati Uniti si osservano oltre 250.000 casi con mortalità compresa fra il 15 ed il 17%37. Fra i fattori di rischio per l’embolia polmonare sono compresi l’elevato indice di massa corporea, il fumo di sigaretta, l’ipertensione e la chirurgia. La proteina C attivata è un anticoagulante estremamente potente. La resistenza alla proteina C attivata può essere trasmessa come trait autosomico dominante in pazienti che presentano una predisposizione alla trombosi venosa18. Nel passato i test laboratoristici di routine volti alla dimostrazione di uno stato di ipercoagulabilità o di embolia polmonare comprendevano il dosaggio dell’antitrombina III, della proteina C e della proteina S; tuttavia, deficit di queste proteine si osservano raramente37. Attualmente, i test raccomandati devono includere: (1) la mutazione Leiden del fattore V (lo stato più comune di ipercoagulabilità), (2) l’iperomocisteinemia (facilmente trattata con la vitamina B), e (3) gli anticoagulanti del lupus (poiché può rendersi necessaria una intensa anticoagulazione). La proteina C attivata è un potente anticoagulante endogeno. Le alterazioni genetiche responsabili della resistenza ad essa sono traTABELLA 55-19. Potenziali indicazioni per il cateterismo angiografico Fibrosi cistica Malattia polmonare cronica bilaterale con impossibilità di localizzare la sede dell’emorragia Neoplasia, primitiva o metastatica, non resecabile Capacità vitale inferiore al 40% del valore atteso Emottisi recidivante postoperatoria
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smesse in maniera autosomica dominante. Una mutazione puntiforme nel gene che codifica per il fattore V della coagulazione è responsabile della resistenza alla proteina C attivata. Si tratta della “mutazione Leiden del fattore V”, la quale rende il fattore V attivato più resistente alla scissione ed alla inattivazione da parte della proteina C attivata. Nei pazienti portatori di questo trait il rischio di trombosi venosa è aumentato da due a quattro volte. L’iperomocisteinemia plasmatica è causata dalla deficienza dei folati e da un inadeguato apporto delle vitamine B (B6 e B12) e si associa ad un rischio trombotico del circolo venoso profondo aumentato di 2-3 volte. Esso è addirittura decuplicato nei pazienti portatori sia dell’iperomocisteinemia che della mutazione Leiden del fattore V. Anche i pazienti con anticorpi antifosfolipidi (o anticoagulanti circolanti del lupus) presentano un aumentato rischio di trombosi venosa profonda, sebbene essi possano anche non manifestare un lupus sistemico. La presentazione clinica dell’embolia polmonare varia da dispnea, tachipnea e dolore toracico fino alla morte improvvisa. Possono osservarsi dolore toracico, ipotensione, emottisi o cianosi. L’esame obiettivo permette di evidenziare i segni dell’insufficienza ventricolare destra, rappresentati dal turgore delle vene del collo e dall’accentuazione del secondo tono polmonare all’auscultazione cardiaca. L’insufficienza del ventricolo destro è presente in circa il 40% dei pazienti con embolia polmonare62. Il ventricolo destro normale in presenza di embolia polmonare massiva non riesce a tollerare una pressione positiva media superiore ai 40 mm Hg. In questi pazienti la risposta alla terapia medica può essere insufficiente con persistente ipotensione, ipossia e pressione media positiva nelle vie aeree superiore ai 25-30 mm Hg, nonostante la terapia con anticoagulanti ed inotropi. Gli esami iniziali che devono essere eseguiti comprendono la emogasanalisi arteriosa, l’elettrocardiogramma e le radiografie del torace. Il tracciato elettrocardiografico può evidenziare l’ipertrofia ventricolare destra con blocchi di branca destra, la tachicardia e l’inversione dell’onda T nelle derivazioni precordiali anteriori (V1-V4). I radiogrammi del torace sono spesso normali; possono essere talora presenti il segno di Westermark (riduzione del disegno vascolare polmonare) o il segno di Palla (distensione dell’arteria polmonare destra discendente). Se i dati clinici non sono concludenti, possono essere eseguiti i dosaggi del D-dimero e lo studio ecografico degli arti inferiori. Il D-dimero risulta elevato in svariate condizioni cliniche oltre che nella embolia polmonare, ma un suo dosaggio negativo rende la probabilità di un’embolia polmonare estremamente bassa. Allo stesso modo, l’ipossia con l’ipercapnia sono suggestive per un’embolia polmonare ma non sono diagnostiche. Altre indagini comprendono l’esame ecografico o la pletismografia ad impedenza degli arti inferiori, la scintigrafia ventilatoria e perfusoria polmonare, l’ecocardiografia, la tomografia computerizzata spirale ad alta risoluzione del torace e l’angiografia polmonare. L’esame ecografico del circolo venoso degli arti inferiori, anche se negativo, non dovrebbe escludere la diagnosi di embolia polmonare. La scintigrafia ventilatoria-perfusoria del polmone viene di solito eseguita in presenza di sospetto diagnostico nei pazienti emodinamicamente stabili e, qualora negativa, rende assai improbabile la diagnosi di embolia polmonare. Se, al contrario, vengono evidenziate delle aree di ridotta perfusione con ventilazione normale, la probabilità di un’embolia polmonare è elevata ed i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad appropriato trattamento. I risultati non diagnostici sono difficili da interpretare e possono richiedere ulteriori accertamenti. Ai fini diagnostici l’arteriografia polmonare rimane il “golden standard”. La TC toracica elicoidale ad elevata risoluzione con l’uso di mezzo di contrasto può facilitare la definizione della presenza dei trombi nelle arterie polmonari prossimali. L’impiego della risonanza magnetica è ancora in fase di studio. L’esame definitivo nelle embolie polmonari è l’arteriografia polmonare, particolarmente nei pazienti con collasso cardiocircolatorio ed ipotensione o nei casi nei quali gli altri accertamenti non siano risultati conclusivi. La trombosi venosa profonda degli arti inferiori è già di per sé una indicazione al trattamento anticoagulante.
eparina somministrata endovena in bolo è di 5.000-10.000 unità, seguita dall’infusione continua di 18 U/kg/ora (senza superare le 1.600 U/ora). Dopo il raggiungimento del tempo di tromboplastina parziale terapeutico (il rapporto fra il tempo di tromboplastina parziale attivata ed i controlli varia dal 1,5 al 2,5), può essere iniziata la terapia anticoagulante per os con warfarin. Per lo meno da 3 a 5 giorni di terapia con eparina e coumadin sono necessari prima del raggiungimento dell’effetto degli anticoagulanti orali e la sostituzione dell’eparina endovena con il warfarin. La terapia con warfarin dovrebbe essere iniziata alla dose di 5 mg/die per ottenere un valore dell’INR del 2,0-3,0. Con questa terapia si impone il routinario monitoraggio della emocoagulazione. Il trattamento con warfarin dovrebbe essere protratto per 3 mesi o anche più a lungo45; tuttavia, terapie superiori ai 6 mesi possono comportare dei rischi aumentati83. L’uso dei filtri nella vena cava inferiore dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con embolia polmonare qualora la terapia anticoagulante sia ad elevato rischio (recente intervento chirurgico, metastasi cerebrali) o nei casi con embolie polmonari recidivanti. Il filtro viene posizionato al di sotto delle vene renali, approssimativamente a livello della terza vertebra lombare, con accesso dalla vena femorale o dalla giugulare destra. L’efficacia di questa procedura è del 95% mentre il rischio di recidiva di embolia polmonare è del 2-4%. Nei pazienti con severa risposta emodinamica ed ipossica all’evento embolico (shock cardiogeno o instabilità emodinamica) che non rispondano alle manovre rianimatorie l’eparina rappresenta la terapia standard. Possono essere somministrati inoltre anche i farmaci trombolitici (streptochinasi ed urochinasi) la cui attività trombolitica supera quella propria dell’eparina50. L’analisi multivariata indica che la terapia con trombolitici associati ad anticoagulanti è più efficace degli anticoagulanti da soli; tuttavia, l’utilità di una tale terapia deve essere attentamente vagliata in rapporto ai maggiori rischi emorragici. Nessuno studio prospettico ha finora dimostrato nell’embolia polmonare acuta che i benefici di una terapia trombolitica superino i rischi. L’emorragia cerebrale può presentarsi nel 3% dei pazienti trattati28. Altri autori propongono la terapia trombolitica nei pazienti con insufficienza ventricolare destra38. Ulteriori opzioni terapeutiche nei casi resistenti alla terapia trombolitica comprendono l’embolectomia con catetere. La rimozione o l’obliterazione del coagulo possono essere eseguiti mediante embolectomia venosa (da suzione) o con metodica aperta (chirurgica). Spesso si rende necessaria la somministrazione endovenosa di farmaci vasopressori. La tecnica aperta, eseguita raramente, richiede la sternotomia (con circolazione extracorporea instaurata fra la vena e l’arteria femorale prima della sternotomia) ed incannulazione bicavale, qualora possibile, dopo la sternotomia. L’arteria polmonare viene incisa longitudinalmente, gli emboli prossimali vengono estratti con pinza da calcoli mentre per il trattamento degli emboli più distali viene adoperato il catetere a palloncino di Fogarty. Quando tutte le alternative sono state esaurite, può essere presa in considerazione l’interruzione della vena cava inferiore, la cui complicanza è rappresentata dall’insufficienza venosa cronica degli arti inferiori. In assenza di abituale risoluzione dell’embolia polmonare acuta può svilupparsi una embolia polmonare cronica. Mentre la maggior parte degli emboli va incontro a lisi alcuni, in seguito a fenomeni di fibrosi, aderiscono alla parete arteriosa polmonare. Il cuore polmonare, la dispnea cronica, l’ipertrofia ventricolare destra e l’ipertensione del circolo destro sono tutti sintomi di una embolia polmonare cronica. Le indicazioni per il trattamento chirurgico sono rappresentate dalla (1) occlusione prossimale dell’arteria polmonare, (2) adeguato sviluppo di circoli collaterali con riempimento dell’arteria polmonare distale, (3) elevata pressione del cuore destro con ipossia, e (4) minima compromissione funzionale polmonare. L’approccio chirurgico prevede: (1) la toracotomia monolaterale senza bypass cardiopolmonare, (2) il bypass cardiopolmonare standard con controllo prossimale e distale delle arterie polmonari, e (3) il bypass cardiopolmonare con arresto circolatorio totale intermittente. Le incisioni vengono riparate con patch di pericardio a meno che esse riguardino il tronco principale dell’arteria polmonare.
Trattamento dell’embolia polmonare
Prevenzione
La terapia dell’embolia polmonare si fonda sugli anticoagulanti, sulla somministrazione di ossigeno e sull’analgesia. La somministrazione di liquidi per via endovenosa, il monitoraggio della pressione venosa centrale o l’impiego di farmaci inotropi possono essere eventualmente necessari sulla base della situazione clinica. L’eparina è il punto fondamentale della terapia dell’embolia polmonare. Essa aumenta l’attività dell’antitrombina III, prevenendo la propagazione del trombo e facilitando la fibrinolisi. La dose di
La prevenzione dell’embolia polmonare deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche maggiori. Tutti i pazienti ospedalizzati devono essere valutati e stratificati in base al loro rischio di embolia polmonare. Nella profilassi perioperatoria l’eparina non frazionata è la terapia più comunemente adottata ed essa effettivamente riduce l’incidenza di embolie polmonari fatali. La dose abituale è di 5.000 unità due volte al giorno ed è proseguita fino alla dimissione del
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paziente. Una valida alternativa all’eparina non frazionata è rappresentata dalle eparine a basso peso molecolare per le loro caratteristiche di aumentata biodisponibilità, di migliorato assorbimento, di monosomministrazione giornaliera e di ridotta incidenza di trombocitopenia indotta dal trattamento eparinico. I dispositivi di compressione meccanica volti alla stimolazione della fibrinolisi (mediante stimolazione dell’endotelio venoso) risultano efficaci nei pazienti allettati, mentre la loro compliance nei pazienti deambulanti in reparti di medicina generale è più limitata. L’embolia polmonare, anche nella sua forma suscettibile di trattamento, è responsabile di elevata morbilità e di potenziali rischi di mortalità. I pazienti con embolia polmonare sono sottoposti a terapia con eparina, con anticoagulanti orali o con eparine a basso peso molecolare e la terapia anticoagulante si rende necessaria dopo la dimissione per un periodo fino a 6 mesi. Nei pazienti con specifiche caratteristiche genetiche risulta aumentato il rischio di eventi flebotrombotici. La prevenzione dell’embolia polmonare con terapia profilattica dovrebbe essere intrapresa in tutti i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche maggiori.
SINDROME DELLO STRETTO TORACICO SUPERIORE La sindrome dello stretto toracico superiore si manifesta in forma moderata nel 5% della popolazione. La compressione vascolare può essere documentata mentre la compressione nervosa ed il dolore o le parestesie possono richiedere per la diagnosi un accertamento elettromielografico. Questa sindrome colpisce più frequentemente il sesso femminile. L’anatomia della sindrome dello stretto toracico superiore comprende la compressione dell’arteria e della vena succlavia e del plesso brachiale al loro passaggio fra i muscoli scaleni al di sopra della prima costa. La compressione del plesso brachiale e dei vasi succlavi può essere anche determinata da tratti fibromuscolari anomali o da coste cervicali78. Il quadro clinico della sindrome è rappresentato nella maggioranza dei casi da sintomi intermittenti di compressione nervosa con dolore, parestesie e deficit funzionali. Nella compressione della porzione superiore del plesso brachiale la sintomatologia può essere accentuata dai movimenti di rotazione o di flessione del capo. Qualora risulti interessato il plesso brachiale nella sua porzione inferiore (C8-T1), il dolore può essere accusato nella fossa sovraclaveare con irradiazione al lato ulnare del braccio ed alle ultime due dita della mano. La diagnosi è in primo luogo clinica. L’anamnesi e l’esame obiettivo associati allo studio radiografico della colonna cervicale consentono di escludere eventuali affezioni della colonna cervicale. L’elettromielografia e le valutazioni della conduzione nervosa sono utili per escludere una sindrome del tunnel carpale. In caso di significativa sintomatologia venosa può essere eseguita una flebografia. Possono essere utili anche gli studi non invasivi del circolo arterioso. Nel sospetto di aneurisma, trombosi o embolie può essere effettuata l’angiografia. Il trattamento consiste nella terapia fisica protratta per 2-12 mesi e si avvale degli esercizi di rinforzo del cingolo scapolare e di stiramento della muscolatura del collo, degli impacchi caldi e freddi e dei farmaci miorilassanti. Ogni trauma muscolare ripetitivo e meccanico deve essere evitato. Il ricorso alla chirurgia è riservato, quale ultima opzione, ai casi con dolore intenso, deficit funzionale motorio o atrofia, precedente insuccesso terapeutico o necessità di miglioramento della qualità di vita. Nei casi sottoposti a trattamento chirurgico, l’accesso transascellare consente la resezione completa della prima costa con risultato estetico soddisfacente91. Contemporaneamente devono essere rimosse anche eventuali coste cervicali. A questo scopo l’assistente deve rilasciare il braccio e le spalle del paziente in modo intermittente (ogni 5 minuti per almeno 30 secondi). Una resezione totale dello scaleno anteriore può essere eseguita attraverso un approccio anteriore sovraclaveare generalmente nei casi di sintomatologia importante per interessamento del plesso superiore. I risultati del trattamento chirurgico non sono costanti, con risposte eccellenti nel 50-60% dei pazienti, discreti miglioramenti nel 2030% e nessun risultato nel 10%. La recidiva della sintomatologia può richiedere un nuovo trattamento chirurgico in circa il 30% dei pazienti92.
BIBLIOGRAFIA
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TORACE
CAPITOLO 56
Roger B.B. Mee • Jonathan J. Drummond-Webb
Cardiopatie congenite
Daniela Trabattoni
ANATOMIA E TERMINOLOGIA BYPASS CARDIOPOLMONARE E PROTEZIONE DEL MIOCARDIO
Anomalie con ridotto flusso polmonare Altre anomalie del troncocono Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro Ventricolo unico e principio di Fontan
ALTRE ANOMALIE Anomalie delle arterie coronarie Trapianto nelle cardiopatie congenite
PATOLOGIE CONGENITE Anomalie con aumentato flusso polmonare
In questa breve revisione non si discutono gli enormi contributi storici. Le conoscenze di base delle cardiopatie congenite hanno subito un enorme balzo in avanti, che non è possibile descrivere nel dettaglio in questo capitolo. Lo sviluppo della chirurgia pediatrica e della chirurgia cardiaca congenita come due distinte specialità ha permesso di ottenere risultati di gran lunga maggiori nelle strutture in cui è stata adottata questa politica. La patologia cardiaca congenita conta per lo 0,8-1% di tutti i nati vivi. La gamma delle anomalie varia dai difetti isolati alle patologie più complesse, associate o no ad anomalie sistemiche. La documentazione di anomalie cromosomiche ha aperto nuove prospettive in questo campo, in particolare le delezioni del cromosoma 22 (varianti della sindrome di DiGeorge) e le associazioni di molte sindromi con le anomalie cardiache congenite (es. S. di Turner, S. di Marfan, S. di William)31. La diagnosi di tali patologie si basa su tecniche non-invasive, in particolare l’ecocardiogramma transtoracico. Questa tecnica ha subito tali avanzamenti che la valutazione invasiva mediante cateterismo cardiaco si rende indispensabile solo in alcune circostanze – qualora siano richieste le misurazioni pressorie o particolari dettagli morfologici – o per l’intervento chirurgico. La diagnosi ecocardiografica prenatale delle patologie congenite consente di attuare un programma di prevenzione.
ANATOMIA E TERMINOLOGIA La definizione delle cardiopatie congenite richiede un approccio sistematico al cuore e alle sue connessioni. L’approccio segmentario richiede la descrizione e l’analisi di tre elementi (atri, ventricoli e vie di efflusso) e l’analisi delle caratteristiche delle giunzioni (Fig. 56-1). Le
connessioni vengono descritte come concordanti o discordanti (anomale); le cavità sono definite destre o sinistre (in base alla morfologia) mentre le valvole che separano due cavità vengono definite normali, assenti. Descriveremo connessioni anomale o particolari difetti morfologici. La nomenclatura di Van Praagh67 permette di indicare alcuni dettagli con efficacia e sintesi. Il sistema si avvale dell’uso di un nome seguito da una sequenza di tre lettere. La prima lettera identifica la sede degli organi toracici e addominali: S, solitus o normale; I, inversus o invertito; A, ambiguo o sconosciuto. La seconda lettera indica la cavità ventricolare: d, destra e l, sinistra. La terza lettera individua la posizione della valvola aortica rispetto alla sede della valvola polmonare: d, destra e l, sinistra. Le possibili combinazioni sono rappresentate in Figura 56-2.
BYPASS CARDIOPOLMONARE E PROTEZIONE DEL MIOCARDIO Il bypass cardiopolmonare (BCP) nella chirurgia delle patologie cardiache congenite è molto diverso da quello utilizzato nella chirurgia cardiaca dell’adulto, per le dimensioni più piccole e la miniaturizzazione dei sistemi tecnologici e del circuito necessari al mantenimento di flussi adeguati. La vulnerabilità degli apparati immaturi del neonato agli stress imposti dalle anomalie cardiache, l’insulto di un flusso non fisiologico durante bypass cardiopolmonare e la risposta infiammatoria al BCP richiedono tecniche altamente specializzate per la perfusione ed il trattamento postoperatorio15. Le differenze tra neonati, lattanti e bambini non si traducono in riduzioni lineari dei protocolli utilizzati negli adulti; si tratta invece di esigenze molto particolari e individuali.
GROSSI VASI VENTRICOLI
INFUNDIBOLO
ATRI
CANALE ATRIOVENTRICOLARE
Figura 56-1. Il disegno mostra che i segmenti cardiaci (atri, ventricoli e grossi vasi) sono assimilabili ad un treno. L’approccio segmentario analizza le connessioni e le relazioni tra questi segmenti. (Da Freedom RM: The application of a segmental nomenclature. In Freedom RM, Culham JAG, Moes CAF. (Eds): Angiocardiography of Congenital Heart Disease. New York, Macmillan, 1984, p.18. Riprodotto con il permesso della McGraw-Hill Companies).
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verificare quando vi sia un incremento delle resistenze all’efflusso venoso polmonare. L’entità dell’incremento di flusso attraverso il circolo polmonare risulterà dipendente dalle dimensioni assolute del difetto, dalle resistenze del circolo polmonare e del distretto vascolare sistemico, e dalla capacità di pompa del ventricolo.
NORMALI Inversione isolata del ventricolo
Dotto arterioso pervio finestra aortopolmonare DOTTO ARTERIOSO PERVIO Situs solitus
Situs inversus
Figura 56-2. Schema di quattro cuori normali (tranne situs ambiguo) secondo la convenzione di VanPraagh. Vedi il testo per i dettagli. A, anteriore; L, sinistro; LA: atrio sinistro; LV: ventricolo sinistro; P, posteriore; R, destro; RA: atrio destro; RV ventricolo destro. (Da Kirklin JW, Barrat-Boyes BG: General considerations: Anatomy, dimensions, and terminology. In Cardiac Surgery, 2nd edition. New York, Churchill Livingstone, 1993).
Il miocardio dei neonati possiede proprietà metaboliche diverse da quelle di bambini più grandi e degli adulti32. Queste differenze necessitano di strategie alternative per la protezione del miocardio. Le pressioni di infusione della soluzione di cardioplegia vengono adeguate alle dimensioni e al peso corporeo del paziente. Nei neonati, l’immaturità del sistema di sequestro del calcio da parte del miocardio rende il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione direttamente dipendente dal calcio extracellulare ed inoltre genera una dipendenza esclusiva tra miocardio del neonato e glucosio, quale substrato metabolico. Interventi chirurgici complessi di ricostruzione e le piccole dimensioni del paziente possono rendere necessario l’arresto cardiocircolatorio in ipotermia profonda (DHCA). Le conseguenze di un BCP a basso flusso e di DHCA nei neonati incominciano ad essere note, e gli eventi neurologici acquistano importanza nella chirurgia cardiaca delle patologie congenite4.
PATOLOGIE CONGENITE Anomalie con aumentato flusso polmonare L’aumento del flusso polmonare, soprattutto se ad alta pressione, riduce la compliance del polmone. La congestione polmonare si può
La pervietà del dotto arterioso (PDA) è una malformazione isolata, comune che si verifica nello 0,05% dei casi, con una maggiore incidenza tra i neonati prematuri. Nei difetti congeniti complessi, il PDA può rappresentare l’unico mezzo di apporto di sangue al circolo polmonare. Questa analisi si limiti al PDA isolato. Anatomia e fisiopatologia. Durante la vita fetale, il dotto arterioso rappresenta un canale vascolare che permette di deviare il sangue in uscita dal ventricolo destro direttamente in aorta discendente, saltando il distretto polmonare. Il PDA mette in comunicazione l’arteria polmonare sinistra alla sua origine dal tronco polmonare con la porzione di aorta discendente immediatamente distale all’origine dell’arteria succlavia sinistra. Il nervo laringeo ricorrente è contiguo al PDA. In rari casi sono stati descritti PDA a destra, bilaterali e in connessione con l’arteria succlavia. La chiusura del dotto dopo la nascita, rappresenta una fase di transizione di notevole importanza. In condizioni di normalità, si verifica dapprima un’occlusione funzionale del dotto, mediata dalla rimozione della fonte placentare di prostaglandine del loro metabolismo a livello dei polmoni. L’occlusione funzionale è secondaria ad una contrazione muscolare ed è pertanto reversibile. La chiusura anatomica, irreversibile, si verifica dopo alcune settimane con modificazioni degenerative. Raramente si verifica un’occlusione spontanea prima della nascita. Se non si verifica alcuna chiusura del dotto entro i primi 3 mesi, il PDA viene considerato patologico. La fisiologia del PDA si caratterizza per la presenza di uno shunt sinistro-destro, aumentato flusso polmonare e sovraccarico di volume del settore sinistro cardiaco. Le possibili complicanze del PDA in un paziente in età avanzata comprendono la formazione di un aneurisma del dotto, l’endocardite infettiva, calcificazioni e la tendenza a sviluppare una vasculopatia polmonare ipertensiva. Diagnosi e intervento. Il tipico soffio “a locomotiva” è facilmente presente all’auscultazione nei bambini. La congestione polmonare ed il ritardo nell’accrescimento nei neonati e la difficoltà allo svezzamento da
Polmone sinistro Incisione
Nervo frenico sinistro Nervo vago sinistro
Arteria polmonare sinistra Nervo laringeo ricorrente sinistro Dotto arterioso pervio
Arco aortico
Figura 56-3. Relazioni anatomiche del dotto arterioso pervio, esposto mediante toracotomia sinistra. La pleura parietale viene incisa e ripiegata medialmente. Viene descritto il decorso del nervo ricorrente laringeo. (Da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE Jr, Hanley FL: Patent ductus arteriosus. In Cardiac Surgery of the Neonate and the Infant. Philadelphia, WB Sauders, 1994).
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supporti ventilatori meccanici nel prematuro devono guidare ad un’attenta valutazione ecocardiografica. Nei prematuri, la necessità della chiusura chirurgica del PDA è presa in considerazione dopo il fallimento del trattamento farmacologico (tre dosi di indometacina). Per i bambini nati a termine, la chiusura chirurgica del dotto dovrebbe essere valutata nei primi sei mesi di vita. L’ecocardiogramma rimane l’indagine diagnostica. Il cateterismo cardiaco viene riservato a quei casi in cui si sospetti la presenza di ipertensione polmonare irreversibile. Chiusura del dotto. L’inibizione della sintesi di prostaglandine nei prematuri promuove la chiusura del dotto. Nei neonati e nei bambini la chiusura del PDA può essere effettuata per via percutanea mediante l’utilizzo di coils e di sistemi occlusori. Tale tecnica non consente di trattare con sufficiente successo dotti di ampie dimensioni, calcifici ed aneurismatici. Le piccole dimensioni del bambino rendono più difficoltoso anche l’approccio vascolare. La tecnica chirurgica si avvale della toracotomia posterolaterale sinistra. Il nervo laringeo ricorrente viene preservato. Il dotto viene legato o, nel caso di neonati prematuri, chiuso mediante una clip metallica. Sono stati riportati anche interventi di chiusura del PDA per via toracoscopica video-assistita38. In presenza di dotti molto ampi, calcifici o infetti, il BCP e la chiusura mediante posizionamento di un patch dal lato aortico o dell’arteria polmonare, risultano più sicuri. L’incidenza di mortalità negli interventi non complicati di legatura del dotto è pari a 0%25. Le complicanze sono relate a trauma del dotto con sanguinamento, danno del nervo laringeo ricorrente, pneumotorace e chilotorace. FINESTRA AORTOPOLMONARE
Questa è una rara comunicazione congenita tra l’aorta ed il tronco polmonare. Anatomia e fisiopatologia. Un difetto dell’anello conotruncale si traduce in una comunicazione tra i grossi vasi. La finestra può presentarsi di dimensioni e sede variabili. Sono note tre varianti di finestra aortopolmonare (Fig. 56-4). Le anomalie associate alla finestra aortopolmonare possono includere il difetto del setto interventricolare (VSD), la coartazione dell’aorta e l’interruzione dell’arco aortico37. La fisiologia del difetto è assimilabile a quella di un ampio dotto arterioso pervio con aumentato flusso polmonare, ipertensione polmonare, sovraccarico di volume del ventricolo sinistro e possibile furto diastolico di flusso dalla circolazione coronarica. Diagnosi e indicazioni all’intervento. I pazienti si presentano con un quadro di scompenso cardiaco quando le resistenze vascolari polmonari (PVR) si riducono dopo la nascita. La vasculopatia polmonare costituisce un rischio precoce in quanto il difetto non si riduce in dimensioni. L’ecocardiogramma è l’esame diagnostico per eccellenza. Il cateterismo cardiaco non è generalmente indicato, ad eccezione delle situazioni in cui si sospettino elevati indici di resistenze polmonari. Il trattamento chirurgico è indicato al momento del riscontro diagnostico, fatta eccezione per i casi in cui si sia già sviluppata una vasculopatia ipertensiva polmonare irreversibile.
Figura 56-4. Tipi di finestra aortopolmonare. Tipo A è il più semplice. Tipo B: sono coinvolti il tronco polmonare e l’arteria polmonare sinistra. Tipo C: l’arteria polmonare destra origina separatamente dall’aorta. (Da Chang AC, Wells W: Aorticopulmonary window. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
in basso in prossimità dello sbocco delle vene cave. Questi difetti derivano da un incompleto sviluppo del septum primum o dalla regressione dei foglietti interatriali in corrispondenza della vena cava superiore o inferiore. Dal punto di vista dello sviluppo, un foramen ovale pervio consente il mantenimento della circolazione feto-placentare. Un difetto del septum primum viene classificato come un difetto tipo ostium secundum. Un difetto del setto interatriale tipo ostium primum è una sorta di canale atrioventricolare (AV). Vi sono altri tipi di ASD quali il difetto tipo seno venoso – caratterizzato da un difetto del setto in prossimità della vena cava inferiore o superiore – o quello di tipo seno coronarico. I difetti tipo seno venoso si manifestano in concomitanza con un ritorno venoso anomalo parziale. L’ASD tipo seno coronarico è raro ed è dovuto ad un difetto della parete tra seno coronarico e atrio sinistro. Le varianti di ASD sono rappresentate nella Figura 56-6. La direzione e l’entità dello shunt dipendono dalle dimensioni del difetto e dalla compliance dei ventricoli. Il flusso attraverso il difetto ha direzione sinistro-destra, pertanto si traduce in aumento di flusso verso il settore destro cardiaco e nel circolo polmonare. Lo scompenso cardiaco congestizio si verifica in genere dopo la seconda o terza decade di vita. L’ipertensione polmonare è rara nell’età infantile, ma può tuttavia verificarsi. I rischi relati alla presenza di ASD includono embolie paradosse, ic-
Tecnica chirurgica. L’intervento chirurgico generalmente richiede una sternotomia mediana e la circolazione extracorporea. Non appena viene indotta l’ipotermia sistemica, vengono posizionate le pinze di clampaggio e si procede all’incisione del difetto. La correzione del difetto avviene mediante sutura diretta o attraverso posizionamento di un patch associati a ricostruzione del tronco dell’arteria polmonare (Fig. 56-5). Il trattamento postoperatorio richiede il monitoraggio della pressione in arteria polmonare (PAPs) ed una particolare attenzione al verificarsi di possibili episodi di ipertensione polmonare. Il rischio di mortalità perioperatoria è intorno allo 0%. Nel follow-up a lungo termine è possibile osservare una distorsione dell’arteria polmonare riparata66.
Difetti del setto interatriale Il difetto isolato del setto interatriale (ASD) è la cardiopatia congenita più frequente negli adulti e si verifica nel 10-15% dei pazienti. Il difetto del setto interatriale può presentarsi in associazione con cardiopatie congenite complesse. Anatomia e fisiopatologia. Il setto interatriale è costituito dal septum primum e dal septum secundum. Queste strutture si fondono in alto e
Figura 56-5. Riparazione di una finestra aortopolmonare tipo A, esposta mediante aortotomia longitudinale. La chiusura avviene mediante posizionamento di patch. Nei neonati, in genere, il patch non è necessario. Nelle varianti tipo B e C può risultare necessario procedere alla ricostruzione dell’arteria polmonare. (Da Chang AC, Wells W: Aorticopulmonary window. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
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tus, fibrillazione e flutter atriale, disfunzione del nodo del seno e vasculopatia polmonare ostruttiva. L’endocardite batterica è piuttosto rara39. Diagnosi e indicazioni all’intervento chirurgico. I pazienti più giovani sono in genere asintomatici ed il riscontro di difetto interatriale avviene spesso in modo casuale in occasione di una visita medica. I soggetti adulti possono risultare sintomatici per lievi segni di scompenso cardiaco, intolleranza all’esercizio fisico, cardiopalmo e aritmie. Il verificarsi di complicanze quali episodi ischemici cerebrali transitori o di ipertensione polmonare possono costituire la prima manifestazione di tali cardiopatie. In genere l’ecocardiogramma transtoracico è diagnostico. Il cateterismo cardiaco è indispensabile per definire i valori di pressione polmonare e gli indici di resistenza polmonare nei pazienti in cui si sospetti un’ipertensione polmonare di rilevanza clinica e al fine di escludere un’eventuale coronaropatia nei pazienti di età più avanzata. Chirurgia. Le indicazioni alla chiusura chirurgica di difetti interatriali di piccole dimensioni rimangono controverse. La chiusura spontanea di forami ovali pervi di minime dimensioni si verifica in oltre l’80% dei neonati entro il primo anno di vita. La soluzione chirurgica è indicata in tutti i pazienti sintomatici e nei bambini portatori di ASD di dimensioni significative. Candidati alla correzione chirurgica del difetto sono gli adulti con shunt sinistro-destro superiore a 1,5:1, purché eventuali comorbidità non accrescano i rischi relati alla procedura. La presenza di grave ipertensione polmonare (resistenze polmonari superiori a 8,0 unità × mq)64 è una controindicazione assoluta all’intervento di chiusura del difetto. Un ASD può essere corretto chirurgicamente o per via percutanea. La soluzione chirurgica richiede la circolazione extracorporea. Si esegue generalmente una sternotomia mediana, sebbene si possano utilizzare anche l’incisione sottomammaria bilaterale o la toracotomia anterolaterale destra. La tecnica “port access” e le sternotomie mediane limitate (mini) hanno acquisito maggiore popolarità. La maggioranza dei chirurghi preferisce ricorrere al clampaggio aortico e alla cardioplegia al fine di intervenire su un cuore fermo. Il difetto viene riparato mediante sutura diretta o con posizionamento di un patch in pericardio o sintetico. Nel caso di difetti tipo seno venoso vengono adottate tecniche che consentono di drenare le vene anomale in atrio sinistro. Il rischio di mortalità operatoria è pari a 0% nei difetti ASD isolati. Le complicanze postoperatorie includono versamento pericardico, sindrome postpericardiotomica, aritmie postoperatorie, e difetti interatriali residui.
Difetti del setto interventricolare I difetti congeniti del setto interventricolare (VSD) possono essere singoli, multipli o rappresentare una componente di anomalie cardiache più complesse. I VSD congeniti hanno un’incidenza pari al 1-2 per 1000 nati vivi, e il 50% dei difetti che richiedono una correzione chirurgica si presenta in associazione con un’altra anomalia cardiaca.
Anatomia e fisiopatologia. I VSD vengono classificati in rapporto alla posizione che essi occupano nel setto interventricolare. Questa classificazione acquisisce particolare importanza perché, una volta definita la sede del difetto, diventa più facile individuare ed evitare, durante il gesto chirurgico, il decorso del sistema di conduzione2. In aggiunta, la probabilità di chiusura spontanea o la predisposizione a sviluppare una patologia cardiaca secondaria possono entrare nella valutazione della modalità di trattamento del difetto interventricolare. Il setto ventricolare viene descritto dal lato destro. Il setto si suddivide in 4 parti: setto membranoso, del tratto di ingresso, trabecolare, del tratto di efflusso (detto anche setto infundibolare). Difetti perimembranosi o paramembranosi. I difetti peri- o paramembranosi si trovano in corrispondenza del setto membranoso e del trigono fibroso del cuore. Il difetto è localizzato in prossimità della valvola aortica e l’annulus della valvola tricuspide concorre a definire il contorno del difetto. Il difetto può estendersi in qualunque altro componente del setto. Il tessuto di conduzione decorre lungo il margine posteroinferiore del difetto. Difetti muscolari. I difetti muscolari sono caratterizzati da un cercine muscolare. Possono essere singoli, ma spesso sono multipli. I difetti multipli sono più frequentemente localizzati in corrispondenza della porzione apicale, trabecolata, del setto. L’aspetto del setto “a formaggio svizzero” fa riferimento alla co-esistenza di miocardio spongiforme e non a difetti multipli del setto isolati58. L’integrità del sistema di conduzione dipende dall’eventuale estensione del difetto verso il setto membranoso. Difetti subarteriosi, di efflusso o del cono. I difetti subarteriosi, del tratto di efflusso o del cono, sono situati nella zona di efflusso del ventricolo destro e sinistro. Il margine superiore del VSD forma l’annulus unificato della valvola aortica e di quella polmonare. Sono anche definiti difetti iuxta-arteriosi o sopracristali. Questo tipo di VSD si associa a prolasso delle cuspidi valvolari aortiche e a sviluppo di insufficienza valvolare aortica progressiva. Difetti da disallineamento. Questi difetti sono dovuti a disallineamento tra la porzione infundibolare e quella trabecolata del setto muscolare. Tale disallineamento può essere a sede anteriore, come nella Tetralogia di Fallot (TOF), o posteriore. Difetti associati si verificano frequentemente e comprendono dotto arterioso pervio, stenosi dell’arteria polmonare, difetto interatriale, vena cava superiore sinistra persistente e coartazione dell’aorta. L’effetto emodinamico di un VSD si traduce in uno shunt sinistro-destro condizionante aumento del flusso polmonare, dilatazione atriale sinistra, e sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. L’entità dello shunt dipende dalle dimensioni del difetto (quando lo shunt è limitato, il difetto ha diametro inferiore a quello della radice aortica) e dalle resistenze polmonari. Se confrontato con un difetto interatriale, lo shunt in presenza di VSD si verifica prevalentemente durante la sistole. È molto utile quantificare l’entità dello shunt attraverso il rapporto tra flusso polmonare e flusso sistemico (Qp:Qs). Durante cateterismo cardiaco, il rapporto Qp:Qs può essere determinato dalla seguente equazione Sat% O2 aorta – Sat% O2 venoso centrale Qp:Qs = –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Sat% O2 v. polmonare – Sat% O2 a. polmonare
Figura 56-6. Tipi di difetto interatriale (ASD). Le varianti anatomiche sono visualizzate dall’atrio destro. A, Difetto tipo ostium secundum. B, Vena cava superiore, difetto interatriale tipo seno venoso. C, Difetto tipo ostium primum con parziale canale atrioventricolare. D, Sede del seno coronarico in atrio destro. (Da Chang AC, Jacobs J: Atrial septal defect. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
La gravità della vasculopatia polmonare correla direttamente con l’entità dello shunt. Col passare del tempo, all’aumentare delle resistenze vascolari polmonari, corrispondono alterazioni strutturali, istologiche nel letto vascolare polmonare che possono divenire irreversibili. Il momento della comparsa e la severità della patologia vascolare polmonare dipendono dall’entità dello shunt ma vanno anche soggetti a variazioni individuali considerevoli. Nel momento in cui aumentano le resistenze polmonari, lo shunt sinistro-destro si riduce e provoca una riduzione del sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. Il quadro clinico migliora e il paziente sta meglio! Se il difetto non viene corretto, si assiste ad un’inversione del flusso con shunt destro-sinistro e la comparsa di cianosi (sindrome di Eisenmenger). Diagnosi e indicazioni all’intervento chirurgico. Il quadro clinico dipende dall’entità dello shunt e dalle resistenze vascolari polmonari e
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può pertanto variare dal paziente asintomatico con un murmure all’auscultazione cardiaca, al paziente con scompenso cardiaco fulminante, al paziente cianotico con vasculopatia polmonare ostruttiva irreversibile. Le anomalie cardiache associate favoriscono il riscontro, soprattutto se vi è associato rigurgito valvolare aortico. L’ecocardiogramma permette la diagnosi del difetto e delle eventuali anomalie associate. Tale indagine consente di ottenere una stima delle pressioni polmonari (PAP) attraverso la velocità (V) del jet di rigurgito attraverso la valvola tricuspide, applicata all’equazione modificata di Bernoulli:
Setto membranoso Setto del tratto di efflusso Setto trabecolare
Pressione (mmHg) = 4 × V2. Il cateterismo cardiaco è indicato quando sia dubbia la reversibilità dell’ipertensione polmonare. Il rapporto Qp:Qs può essere determinato, anche in condizioni dinamiche, misurando le resistenze vascolari polmonari prima e dopo vasodilatazione polmonare. Un indice di resistenze polmonari superiore a 8,0 unità Wood × mq ottenuto con vasodilatazione, viene considerato inoperabile. Trattamento. Ideale è intervenire quando la possibilità di chiusura spontanea del difetto del setto ventricolare è bassissima e il rischio di malattia vascolare polmonare irreversibile e di disfunzione ventricolare è limitato. I difetti perimembranosi e muscolari tendono a chiudersi con il tempo. L’80% dei difetti diagnosticati nel primo mese di vita tenderanno a chiudersi spontaneamente. La chiusura spontanea di difetti secondari a disallineamento o di difetti subarteriosi è improbabile. L’endocardite batterica è più frequente nei difetti di piccole e medie dimensioni con un’incidenza variabile tra lo 0,15 ed il 3% per anno. Nel caso di difetti del setto ventricolare subarteriosi, il rischio di un danno irreversibile della valvola aortica dovuto a prolasso delle cuspidi valvolari conduce ad intervenire più precocemente36. Si raccomanda una chiusura a singolo stadio e precoce, quando il difetto è ampio e quando si riscontrano segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio e difficoltà nell’accrescimento24. Nel caso di difetti perimembranosi e muscolari , se il bambino cresce e la pressione in arteria polmonare è pressoché normale, l’intervento chirurgico può essere rinviato fino al primo anno o anche più. Gli altri difetti andrebbero chiusi. I pazienti più giovani con un difetto di piccole dimensioni devono essere seguiti clinicamente. Il trattamento ideale di un difetto piccolo (Qp:Qs < 1,5:1; pressione in a. polmonare normale) in un paziente di età superiore ai 10 anni è abbastanza controverso. I difetti multipli costituiscono un problema diverso: se è presente un ampio shunt e se persiste oltre le 6-8 settimane, la legatura dell’arteria polmonare e la rimozione dopo i due anni di età con un tentativo di settazione è ragionevole. La legatura è anche ragionevole nei difetti del setto ventricolare complicati da dilatazione delle valvole atrioventricolari. Nei difetti del setto ventricolare complicati da coartazione, ipoplasia o interruzione dell’arco aortico viene consigliato un intervento per la correzione di entrambi i difetti in sternotomia, purché l’intervento possa essere eseguito con basso rischio. Chirurgia. I difetti del setto ventricolare vengono chiusi in circolazione extracorporea mediante incannulamento di entrambe le cave. L’arresto circolatorio può rendersi necessario per la ricostruzione simultanea dell’arco. La maggior parte dei difetti del setto ventricolare può essere corretta con approccio atriale destro, fatta eccezione per i difetti subarteriosi, che vengono approcciati dalla valvola polmonare, e per quelli multipli trabecolari apicali che risultano talora più facilmente correggibili attraverso una piccola ventricolotomia destra apicale58. Si consiglia la chiusura con patch sintetico in Dacron, Teflon o Gore-Tex (Fig. 56-7). La chiusura per via percutanea ed il posizionamento di sistemi di chiusura intraoperatoria sono stati effettuati in situazioni insolite per ottenere la chiusura del difetto del setto ventricolare. Nella fase postoperatoria, il monitoraggio delle pressioni atriali e dell’arteria polmonare rende più semplice il trattamento di quei pazienti con difetti di ampie dimensioni e pregressi episodi di scompenso e di ipertensione polmonare nota. Vengono messe in atto precauzioni per limitare la risposta del letto vascolare polmonare e il trattamento ventilatorio diventa un mezzo importante. In caso di ipertensione polmonare persistente, di grado severo, è disponibile l’ossido nitrico19. L’incidenza di mortalità operatoria per la correzione non complicata dei difetti del setto ventricolare dovrebbe essere pari a 0%. Il rischio cumulativo per la correzione del difetto del setto è inferiore al 5%. Mortalità e morbidità aumentano in presenza di difetti multipli, iper-
Setto del tratto di influsso Figura 56-7. La sede dei vari tipi di difetti ventricolari (VSD) nel setto ventricolare. (Questa sezione del setto ventricolare è effettuata dal lato destro). 1. VSD perimembranoso. 2. VSD Subarterioso. 3. VSD tipo canale atrioventricolare. 4. VSD muscolare (From Tchervenkov CI, Shum-Tim D: Ventricular septal defect.In Baue AE, Geha AS, Hammond GL (eds): Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 6th ed. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1996. Con l’autorizzazione di McGraw-Hill Companies).
tensione polmonare e anomalie complesse associate. I problemi postoperatori sono i difetti residui del setto interventricolare che possono richiedere il reintervento se diventano emodinamicamente significativi. L’arresto cardiaco è insolito e in molti centri si avvicina allo zero.
Difetti del canale atrioventricolare I difetti del canale atrioventricolare sono noti anche come difetti dei cuscinetti endocardici o difetti del setto atrioventricolare. Un’elevata incidenza di tale malformazione è apprezzabile nei soggetti affetti da sindrome di Down. I difetti del canale atrioventricolare possono essere parziali (PAVC) o completi (CAVC). Vi sono anche forme intermedie. Inoltre, l’ipoplasia ventricolare destra o sinistra può condurre ad uno sviluppo non equilibrato del canale atrioventricolare che a sua volta può precludere ad una correzione chirurgica biventricolare. Tra le anomalie associate ricordiamo le sindromi eterotassiche, tetralogia di Fallot, ventricolo destro con doppio tratto di efflusso e ritorno venoso anomalo completo. Anatomia e fisiopatologia. L’origine embriologica di questo difetto rimane a tutt’oggi incerta. Nel canale atrioventricolare completo si rilevano tre componenti: un difetto del setto atrioventricolare, un difetto del setto interventricolare e una valvola atrioventricolare anomala. Un difetto tipo ostium primum o canale atrioventricolare parziale (PAVC) è costituito da un difetto del setto interatriale associato ad una malformazione della valvola atrioventricolare, dovuta ad una fissurazione del lembo della valvola mitrale o tricuspide. L’insufficienza della valvola mitrale non è insolita. Sono presenti due orifizi separati della valvola atrioventricolare (Fig. 56-8). Infatti vi è anche un difetto del setto interventricolare simile a quello del canale atrioventricolare completo (CAVC), ma nel canale AV parziale, i lembi delle valvole atrioventricolari sono aderenti alla cresta del setto interventricolare. Una forma intermedia o transizionale di difetto del canale AV consiste in un difetto interatriale ostium primum con anelli valvolari atrioventricolari solo in parte adesi alla cresta del setto. Rastelli ha classificato il canale AV completo in tipo A, B, e C sulla base dell’anatomia dell’apparato cordale del lembo anteriore della valvola atrioventricolare comune e del punto di inserzione dello stesso sul setto interventricolare. Nel tipo A, le corde tendinee del lembo anteriore della valvola sono attaccate al setto interventricolare; nel tipo B, il lembo anteriore è attaccato ad un muscolo papillare anomalo del ventricolo destro; nel tipo C il lembo anteriore è liberamente flottante (Fig. 56-9). La fisiopatologia dipende dalla presenza o assenza dei tre componenti. Nel canale AV parziale, la fisiopatologia è assimilabile a quella di un difetto del setto interatriale, con o senza rigurgito valvolare mitralico. Nel canale
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RLL AL
TV
PL RSL
RIL
LSL
LIL
Porzione a ponte del LIL
RBB RLS
AL
PA
MV LLL
RLL Cresta del setto ventricolare
PL
BB
Ao
Porzione a ponte dell’LSL
RLL
LIL RIL
RSL
Bordo dell’orificio AV comune
LLL Fossa ovale
B. Canale AV parziale
A. Valvole normali
RIL PB Nodo AV CS
LSL
Bordo del setto atriale
AV completo, la fisiopatologia è simile a quella del difetto del setto interventricolare con un difetto interatriale associato. Questo comporta un ampio shunt sinistro-destro a due livelli, equalizzazione delle pressioni ventricolari destre e sinistre, e sovraccarico di volume di tutte le camere cardiache. L’aggiunta di insufficienza della valvola atrioventricolare verifica un ulteriore sovraccarico di volume. Diagnosi. Questi pazienti si presentano in genere con scompenso cardiaco. Tale presentazione clinica, insolita prima dei 6 mesi di età nel caso di canale AV parziale, è invece molto frequente in presenza di canale AV completo a partire dall’età di due mesi. Di particolare interesse è lo sviluppo di vasculopatia polmonare ostruttiva irreversibile, che può verificarsi prima dell’anno. Particolarmente predisposti alla vasculopatia polmonare ostruttiva sono i bambini affetti da sindrome di Down portatori di ostruzione cronica delle vie aeree superiori. L’ecocardiogramma è diagnostico e consente di documentare la tipica fissurazione del
RIL
RSL
Rastelli A
RLL RIL
LIL
LSL
LIL
LLL
LLL
Figura 56-8. Posizione del sistema di conduzione nel difetto completo di canale atrioventricolare (CAVC). Sono indicate le relazioni anatomiche e la morfologia della valvola atrioventricolare comune (AV). La sezione è ottenuta da una atriotomia destra. Ao, aorta. BB, fascio della branca sinistra; CS, seno coronarico; LIL, lembo interno sinistro; LLL, lembo laterale sinistro; LSL, lembo superiore sinistro; PA, arteria polmonare; PB, fascio penetrante; RBB, fascio di branca destra; RIL, lembo inferiore destro; RLL, lembo laterale destro; RSL, lembo superiore destro. (Da Bharati S, Lev M, Kirklin JW: Cardiac surgery and the Conduction System. New York, Churchill Livingstone,1983).
RSL
Porzione a ponte dell’LSL
LIL
LSL
LIL
LSL
RLL
Rastelli B
LLL Rastelli C
C. “Canale AV completo” o “Orificio AV comune”
Figura 56-9. La classificazione di Rastelli in Tipo A, B, C. Nelle figure da A a C sono illustrate le differenze di morfologia valvolare tra una condizione di normalità e il difetto del canale AV parziale e completo. AL, lembo anteriore; A-V, atrioventricolare; MV, valvola mitrale; PL, lembo posteriore; RIL, lembo inferiore destro; RLL, lembo laterale destro; RSL, lembo superiore destro; TV, valvola tricuspide. (Immagini A-C, da Kirklin JW, Pacifico AD, Kirklin JK. The surgical treatment of atrioventricular canal defects. In Arciniegas E (ed): Pediatric Cardiac Surgery. Chicago. Year Book Medical, 1985).
lembo anteriore della valvola atrioventricolare. Il cateterismo cardiaco è in genere indicato in pazienti di età superiore ai 3-4 mesi nei quali si sospetti una vasculopatia ostruttiva polmonare. La ventricolografia sinistra mostra una deformazione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro che appare allungato, con aspetto a “collo d’oca”. Chirurgia. Nel caso di canale atrioventricolare parziale, la correzione chirurgica è raccomandata in età prescolare. È possibile intervenire anche prima, dopo i primi 8-12 mesi di vita. Nel canale atrioventricolare completo, l’età ideale per la correzione chirurgica deve fare riferimento al rischio che si instauri una vasculopatia polmonare ostruttiva irreversibile. L’intervento elettivo nei pazienti a partire dai 3 mesi di vita è un ragionevole compromesso tra le dimensioni del cuore e il rischio di complicanze irreversibili. Si ricorre in genere all’intervento chirurgico con sternotomia
Lembo inserito tra i due patch
A
B
Patch pericardico
Figura 56-10. Chiusura del canale AV completo mediante la tecnica dei due patch. Viene innanzitutto posizionato il patch per il setto ventricolare (A) e un patch separato viene utilizzato per la chiusura della componente del setto atrioventricolare (B). Notare la posizione del seno coronarico e del sistema di conduzione in rapporto alla linea di sutura del patch per il setto atrioventricolare, per evitare danni al nodo AV. (A e B, da Kirklin JW, Barratt-Boyes BG: Cardiac Surgery, New York, Churchill Livingstone, 1986).
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CARDIOPATIE CONGENITE
Figura 56-11. Classificazione del tronco arterioso secondo Van Praagh. Tipo A, con difetto del setto ventricolare; Tipo B, senza difetto del setto ventricolare. A1, arteria polmonare principale parzialmente separata. A2, assenza del setto aortopolmonare: entrambi i rami delle arterie polmonari nascono dal tronco anonimo. A3, assenza di uno dei due rami dell’arteria polmonare. A4, ipoplasia, coartazione, atresia o assenza dell’istmo aortico in associazione con un ampio dotto arterioso pervio. (Da Hernanz-Schulman M, Fellows KE: Persistent truncus arteriosus: Pathologic, diagnostic and therapeutic considerations. Semin Roentgenol, 20:121-129,1985).
mediana e bypass cardiopolmonare. Il comune denominatore in tutte le forme di difetto di fusione dei cuscinetti endocardici consiste nel venire meno della struttura fibrosa del cuore per cui il sistema di conduzione si trova in posizione anomala. È pertanto indispensabile procedere con estrema cautela alla sutura del patch sia per il difetto del setto interatriale sia per il difetto del setto interventricolare, al fine di evitare un blocco completo di conduzione elettrica (Fig. 56-10). Nel canale AV parziale, il difetto del setto interatriale viene corretto mediante il posizionamento di un patch in pericardio autologo, lasciando l’ostio del seno coronarico in atrio destro. Nella correzione del canale AV completo, viene adottata la tecnica di 1 o 2 patch. La tecnica dei 2 patch può risultare più vantaggiosa in un cuore di piccole dimensioni in quanto permette di ridurre al minimo la perdita di tessuto lungo la linea di sutura70 . In primo luogo viene posizionato il patch per la correzione del difetto del setto interventricolare, con particolare cura al fine di evitare un’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo. I lembi valvolari vengono quindi inseriti sul patch e si procede alla chiusura del difetto del setto interatriale mediante il posizionamento del patch in pericardio (vedi Fig. 56-10). Nel canale AV parziale, la mortalità dovrebbe risultare inferiore al 3% con complicanze residue postoperatorie tardive quali il rigurgito della Aorta A. polmonare sinistra A. polmonare destra Incisione ventricolare
A
Aorta
B
A. polmonare sinistra
Difetto del setto ventricolare
Patch
Ventricolo destro
Condotto
Condotto Ventricolo destro
C
Difetto del setD to ventricolare riparato Figura 56-12. Correzione chirurgica del truncus arteriosus. A, La base del truncus arteriosus viene incisa e il difetto truncale viene chiuso per sutura diretta. Viene eseguita un’incisione alta in ventricolo destro (RV). LPA, arteria polmonare sinistra; RPA, arteria polmonare destra. B, Il difetto del setto ventricolare (VSD) viene chiuso mediante un patch sintetico. C, Posizionamento di un condotto valvolato nelle arterie polmonari. D, L’estremità prossimale del condotto viene anastomizzata al ventricolo destro. (da A a D, da Wallace RB: Truncus arteriosus. In Sabiston DC Jr, Spencer FC (eds): Gibbons Surgery of the Chest, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1976).
valvola mitrale e l’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro. L’incidenza di mortalità operatoria per il canale AV completo è compresa tra il 5 ed il 10%21. Altre tecniche chirurgiche includono la legatura dell’arteria polmonare, che svolge un ruolo nei pazienti con compromissione respiratoria per infezioni virali, nei bambini molto piccoli, e nei pazienti che presentano un canale AV sbilanciato con flusso polmonare estremamente aumentato nei quali la riparazione biventricolare può o non può essere possibile.
Truncus arteriosus Un unico grande tronco arterioso nasce da entrambi i ventricoli, e da esso originano le coronarie e le arterie polmonari. In genere si associa ad un difetto del setto ventricolare conotruncale. La sindrome di Di George e microdelezioni del cromosoma 22q11 sono associate a tale cardiopatia congenita. Anatomia e fisiopatologia. La classificazione di Van Praagh risulta molto utile dal punto di vista chirurgico (Fig. 56-11).Un anomalo sviluppo embriologico del truncus arteriosus che impedisce la formazione di setti e la suddivisione in aorta e arteria polmonare, genera il caratteristico tronco arterioso unico che nasce da entrambi i ventricoli. Malformazioni associate includono l’ostruzione dell’arco aortico, arco aortico a destra, arco aortico interrotto e difetti del setto interatriale. La singola valvola truncale è spesso dismorfica e può presentarsi stenotica o insufficiente o con steno-insufficienza. È molto comune osservare una variabilità dei lembi, ed il numero delle cuspidi valvolari può variare da due a sei, risultando in insufficienza della valvola truncale più frequente quando siano presenti quattro o più cuspidi valvolari14. Si possono verificare anomalie associate delle arterie coronarie. La fisiopatologia del difetto correla con un sovraccarico di pressione e di volume del ventricolo destro e sinistro, con aumentato flusso polmonare dipendente dalle resistenze vascolari polmonari. L’effetto del sovraccarico di volume e pressione viene peggiorato dalla presenza di stenosi o insufficienza della valvola truncale. La caduta delle resistenza vascolari polmonari dopo la nascita genera un significativo incremento di flusso polmonare e scompenso cardiaco congestizio. Lo scompenso cardiaco è più grave in presenza di insufficienza della valvola truncale. Questi soggetti sono ad alto rischio per lo sviluppo di vasculopatia polmonare ostruttiva e di ischemia subendocardica secondaria a furto di sangue coronarico durante la diastole. Diagnosi e presentazione. L’ecocardiogramma permette di porre diagnosi. In aggiunta ovviamente al difetto conotruncale, devono essere osservati con attenzione il numero di difetti del setto interventricolare, l’anatomia della valvola truncale, e le anomalie delle arterie coronarie. Questi soggetti devono essere considerati come portatori di una componente della sindrome di DiGeorge; pertanto, vengono utilizzati componenti del sangue pretrattati con irradiazione. Il cateterismo cardiaco è utile nei bambini quando si sospetti una vasculopatia polmonare. Tale cardiopatia congenita si manifesta nel periodo neonatale. Chirurgia. La correzione completa del difetto è generalmente raccomandata nel periodo neonatale per lo scompenso cardiaco, ma puòanche essere ritardata fino a 3 mesi nei pazienti in cui sia possibile facilmente controllare il compenso cardiocircolatorio. Ancora una volta, si tratta di un compromesso tra il raggiungimento di maggiori dimensioni cardiache e lo sviluppo di complicanze irreversibili. L’unica controindicazione assoluta
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TORACE
alla chirurgia è la presenza della fisiologia di Eisenmenger. Il bendaggio palliativo dell’arteria polmonare è difficile e ad alto rischio12. L’intervento viene condotto con sternotomia mediana, bypass cardiopolmonare e arresto di circolo in ipotermia profonda per il tempo di riparazione dell’arco, se richiesto. Le arterie polmonari vengono staccate dalla radice del tronco e il difetto viene chiuso. Attraverso un’incisione del ventricolo destro, si procede alla chiusura del difetto del setto ventricolare; viene inoltre posizionato un condotto valvolato anastomizzato ad un’estremità al ventricolo destro e dall’altra alle arterie polmonari (Fig. 56-12). La mortalità nella chirurgia del truncus arteriosus dipende dalle patologie associate. Il fattore più importante di ridotta sopravvivenza è l’insufficienza di grado severo della valvola truncale. La mortalità operatoria per interventi non complicati di correzione del truncus arteriosus dovrebbe essere inferiore al 5% e probabilmente più alta in pazienti con ostruzione dell’arco, stenosi o insufficienza severa della valvola truncale, anomalie coronariche. Lo scarso sviluppo alla nascita rappresenta un fattore predittivo indipendente di non sopravvivenza. È frequente il verificarsi di ostruzione del condotto tale da richiedere la sostituzione o la revisione chirurgica.
Diagnosi e presentazione clinica. La diagnosi dipende dall’entità dello shunt associato, dal grado di desaturazione sistemica e dalla presenza o assenza di ostruzione della vena polmonare. L’ecocardiografia è spesso diagnostica, ma il cateterismo cardiaco può essere richiesto. Chirurgia. Il ritorno venoso polmonare viene ridirezionato con chiusura del difetto del setto interatriale o mediante la riconnessione delle vene polmonari con l’atrio sinistro. La correzione chirurgica è associata a basso rischio e le complicanze tardive consistono nella stenosi della vena polmonare riposizionata. COR TRIATRIATUM
Si tratta di una malformazione piuttosto rara costituita da un diaframma o membrana che suddivide l’atrio sinistro in due cavità. La cavità superiore corrisponde alla camera del ritorno venoso polmonare, in cui drenano tutte e 4 le vene polmonari; la cavità inferiore comunica con l’auricola sinistra e la valvola mitrale. La presentazione clinica è quella dell’ostacolo al flusso attraverso la valvola mitrale (stenosi mitralica) e dipende dalle dimensioni della comunicazione tra le due camere e dalla dimensione e posizione dell’eventuale associato difetto del setto interatriale. La correzione chirurgica consiste nell’incisione della membrana ostruente attraverso la fossa ovale o il difetto interatriale, seguita dalla chiusura del difetto stesso. La mortalità operatoria è pressoché pari a zero con buoni risultati a lungo termine45 .
Ritorno venoso anomalo: sistemico e polmonare RITORNO VENOSO ANOMALO SISTEMICO
Il ritorno venoso anomalo sistemico è un riscontro frequente sia nelle cardiopatie congenite complesse sia nella popolazione normale. La persistenza di una vena cava superiore che drena sangue in seno coronarico è innocua se isolata. L’assenza di una vena anonima è l’indizio di quest’anomalia. Varianti più complesse si trovano nelle sindromi eterotassiche (isomeriche) con una vena cava inferiore interrotta e prolungamento della vena azygos. Le complicanze che derivano da queste anomalie consistono in difficoltà al cannulamento in caso di bypass cardiopolmonare e possono precludere la suddivisione del cuore in cavità.
CONNESSIONE VENOSA POLMONARE TOTALMENTE ANOMALA (TAPVC)
RITORNO VENOSO ANOMALO POLMONARE
Fisiopatologia. Il ritorno venoso polmonare è diretto all’atrio destro e la fisiopatologia è in relazione alla presenza o assenza di ostruzione delle vene o del difetto del setto interatriale. In presenza di TAPVC con ostruzione, l’ostacolo al ritorno venoso polmonare genera congestione polmonare oppure edema o ipertensione polmonare. L’ostruzione può essere dovuta a una serie di meccanismi. Nel caso di variante sopracardiaca, la vena verticale può risultare compressa tra l’arteria polmonare e il bronco sinistro, oppure si possono verificare un restringimento anatomico nella sede di confluenza venosa polmonare o una stenosi delle stesse vene polmonari. In assenza di difetto del setto ventricolare, il riempimento del ventricolo sinistro dipende direttamente dalle dimensioni del difetto del setto interatriale.
Si traduce in un drenaggio anomalo di tutte le vene polmonari direttamente o indirettamente nell’atrio che riceve sangue venoso sistemico. Il 30% dei pazienti portatori di tale anomalia presenterà difetti cardiaci associati. La classificazione della TAPVC è basata sul punto di connessione al circolo venoso sistemico e può essere sovracardiaca, cardiaca, sottocardiaca o mista (Fig. 56-13). La variante sovracardiaca è la più comune (nel 50% dei casi circa) mentre quella mista è la più rara.
Il ritorno venoso anomalo polmonare può essere parziale o completo. PARZIALE
Le anomalie più frequenti sono: vene polmonari superiori destre che drenano nella vena cava superiore (associate ad difetto del setto interatriale superiore tipo seno venoso); la sindrome “a scimitarra” con drenaggio parziale o completo del sangue delle vene polmonari destre in vena cava inferiore; ed infine, vene polmonari superiori sinistre isolate che drenano nella vena anonima attraverso un condotto venoso anomalo verticale.
A
B
C
Vena verticale anomala
LI
L.A. R.A. C.S. R.A.
C.S.
L.A.
L.A.
L.V. R.A.
C.S.
R.V. L.V. L.V. R.V. R.V.
Figura 56-13. Tipi di connessione venosa polmonare anomala (TAPVC). A, Variante sovracardiaca con una vena verticale che si unisce alla vena anonima sinistra. CS, seno coronarico; LA, atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro; RV, ventricolo destro. B, Variante intracardiaca con connessione al seno coronarico. C, Tipo intracardiaco con drenaggio attraverso il diaframma per mezzo di una vena inferiore di connessione. (Da A a C, da Hammon JW Jr, Bender HW Jr: Anomalous venous connections: Pulmonary and Systemic. In Baue AE (ed): Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1991. Con l’autorizzazione di The McGraw-Hill Companies).
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CARDIOPATIE CONGENITE
esempio, stenosi della valvola polmonare, o di un’ostruzione più complessa, a più livelli, come nella tetralogia di Fallot (TOF).
Tetralogia di Fallot
A
B
Figura 56-14. A, Correzione chirurgica di TAPVC attraverso un approccio superiore. B, Correzione di TAPVC intracardiaca. Sollevando l’apice cardiaco verso destra si ottiene l’esposizione dell’atrio sinistro e della sede di confluenza venosa polmonare. Viene confezionata un’anastomosi come da illustrazione. (A e B, da Lupinetti FM, Kulik TJ, Beekman RH et al.: Correction of total anomalous pulmonary venous connection in infancy. J Thorac Cardiovasc Surg 106:880, 1993).
Diagnosi e presentazione clinica. Un TAPVC con ostruzione richiede un intervento chirurgico immediato. Questi neonati si presentano con cianosi, vari gradi di congestione venosa polmonare, compromissione respiratoria e acidosi. Se il difetto del setto interatriale è ostruttivo, la gittata cardiaca è ridotta. Nel caso di TAPVC non ostruttiva associata a difetto interatriale non ostruttivo, la presentazione clinica in genere è simile a quella di un ampio difetto interatriale con cianosi. L’ipertensione polmonare si può verificare quale conseguenza tardiva. È possibile identificare all’ecocardiogramma ciascuna delle 4 vene polmonari. Il riscontro di ostruzione si ottiene dal mappaggio della velocità di flusso delle singole vene polmonari e del punto di congiunzione in atrio destro. Ipertensione polmonare è sempre presente quando si verifichi ritorno venoso polmonare con ostruzione. Generalmente il cateterismo cardiaco non è indicato, a meno che risulti incerta la sede del drenaggio venoso polmonare. Chirurgia. Nella TAPVC con ostruzione, il gesto chirurgico costituisce un’emergenza. In assenza di correzione chirurgica, la mortalità nel primo anno di vita è pari al 100%. La ventilazione meccanica è necessaria e dovrebbe essere iniziata rapidamente a causa della severa ostruzione al ritorno venoso polmonare. L’utilizzo di prostaglandina E1 (PGE1) è piuttosto controverso. Un dotto arterioso pervio può peggiorare la cianosi sistemica ma potrebbe migliorare la gittata cardiaca sistemica nel caso in cui il difetto del setto interatriale sia restrittivo.
La tetralogia di Fallot rappresenta un difetto embriologico conotruncale derivante da un disallineamento anteriore del setto infundibolare. Questo unico difetto morfologico dà origine alle quattro componenti della TOF: difetto del setto interventricolare, aorta a cavaliere, restringimento del tratto di efflusso del ventricolo destro che favorisce lo sviluppo di ipertrofia ventricolare destra secondaria (Fig. 56-15). Forme più complesse di TOF includono la tetralogia associata ad atresia della valvola polmonare con o senza vasi collaterali arteriosi sistemico-polmonari, assenza della valvola polmonare e difetti del canale atrioventricolare1. Anatomia e fisiopatologia. L’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo destro (RVOTO) può essere situata al di sotto del piano valvolare, in corrispondenza della valvola polmonare, oppure può coinvolgere l’arteria polmonare principale, la sede di biforcazione del tronco polmonare o i rami dell’arteria polmonare. In alcuni casi è possibile trovare ostruzione in tutte le sedi descritte. Un arco aortico destro è presente nel 25% dei casi (associato a microdelezioni del cromosoma 22q11). La fisiologia preoperatoria dipende dal grado di ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro. Pazienti con un’ostruzione relativamente lieve presentano uno shunt sinistro-destro dovuto al concomitante difetto del setto interventricolare. Questi pazienti hanno un aumentato flusso polmonare e possono sviluppare segni e sintomi di scompenso cardiaco. In questi casi si parla di tetralogia di Fallot acianotica. All’estremità opposta, un’ostruzione di grado severo all’efflusso polmonare determina una riduzione del flusso polmonare e cianosi marcata. Indicazione all’intervento. Il tipo di RVOTO guida nella scelta del trattamento. Nella tetralogia di Fallot cianotica, episodi di accentuazione della cianosi si possono verificare in concomitanza con stati di agitazione e di irritabilità. Nel caso si verifichi una marcata cianosi, la pressione arteriosa si riduce e si verifica un’alterazione dello stato di coscienza; è un classico segno della TOF. Un singolo episodio pone l’indicazione alla soluzione chirurgica. L’invio alla chirurgia dovrebbe in teoria precedere la comparsa dei segni. L’atteggiamento conservativo consiste nel far assumere la posizione di accovacciamento (squatting), nel somministrare ossigeno, sedativi, nell’espandere la volemia e nell’adottare tutte le misure che consentano di aumentare il precarico e le resistenze vascolari sistemiche. I betabloccanti sono efficaci. La radiografia
TAPVC sopracardiaca. Previa sternotomia mediana e by-pass cardiopolmonare con o senza arresto di circolo in ipotermia profonda, si procede a confezionare un’anastomosi tra il punto di confluenza venoso polmonare retropericardico e l’atrio sinistro. Tale intervento può essere perfezionato con approccio posteriore attraverso il seno pericardico obliquo oppure secondo la tecnica di Schumacher e Tucker (Fig. 5614A)40. Viene chiuso anche il difetto del setto interatriale. TAPVC intracardiaca. La correzione chirurgica richiede che l’ampio seno coronarico venga aperto in atrio sinistro. Il difetto del setto interatriale e l’ostio del seno coronarico vengono in prima istanza chiusi o riparati separatamente. TAPVC sottocardiaca. La confluenza venosa polmonare e l’atrio sinistro vengono anastomizzati con modalità fianco-a-fianco (Fig. 56-14B). La vena discendente verticale viene divisa. La mortalità attuale è piuttosto bassa per la variante di TAPVC con ostruzione, e si aggira intorno al 5%. Tale dato correla direttamente con la morbidità preoperatoria. L’ostruzione venosa polmonare postoperatoria si verifica nel 5-10% dei pazienti e si associa a bassa sopravvivenza se coinvolge le singole vene56.
Anomalie con ridotto flusso polmonare Queste anomalie riducono il flusso polmonare attraverso un’ostruzione in corrispondenza della valvola polmonare oppure sopra o sotto la valvola stessa. Può trattarsi di un’ostruzione ad un solo livello – per
Figura 56-15. Anatomia della tetralogia di Fallot. Un taglio della parete libera del ventricolo destro mostra i quattro componenti: VSD, aorta a cavaliere, muscolo ventricolare ipertrofico, stenosi infundibolare con un piccolo annulus polmonare ipoplasico. (Da Spray TL, Wernovsky G: Right ventricular outflow tract obstruction. In Chang AC, Lee FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
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TORACE
del torace mostra il classico aspetto di cuore “a scarpa”. L’ecocardiografia è utile per porre diagnosi e consente di escludere la presenza di eventuali anomalie associate. L’esecuzione del cateterismo cardiaco è indicata prima della correzione della TOF previo alleviamento dei sintomi e soprattutto nei casi in cui si sospetti la presenza di circoli collaterali aorto-polmonari e di anomalie dei rami dell’arteria polmonare. Non vi è accordo su quale sia il momento correttivo più indicato nel caso di TOF asintomatica. Tuttavia, la correzione elettiva viene unanimemente suggerita nella prima infanzia, entro il primo anno di età. Nei soggetti sintomatici o cianotici, la correzione chirurgica completa può essere perfezionata in uno o due tempi, iniziando con il favorire uno shunt tra circolo sistemico e arteria polmonare. Intervento chirugico Palliativo. Lo shunt tra circolo sistemico e arteria polmonare è indicato in quei pazienti in cui il rischio della correzione completa del difetto sia considerato più elevato del rischio associato ad una correzione in due tempi. La creazione di uno shunt sistemico-polmonare può avvenire con approccio in sternotomia o toracotomia. Le tecniche includono lo shunt classico secondo Blalock-Taussig o quello modificato di Blalock-Taussig che utilizza l’impiego di un condotto in Gore-Tex. È tecnicamente più difficile creare uno shunt dal lato sinistro durante l’intervento di correzione completa del difetto. In molti centri si preferisce pertanto creare uno shunt destro attraverso una toracotomia destra o mediante sternotomia, che genera uno shunt diretto all’arteria polmonare destra33. Correzione completa.La correzione completa comprende la chiusura del difetto interventricolare mantenendo integro il sistema di conduzione, e la risoluzione dell’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro. Si procede con una sternotomia mediana in circolazione extracorporea. Vengono utilizzati due approcci. La riparazione transventricolare attraverso una ventricolotomia destra a livello dell’infundibulo permette di esporre il difetto del setto interventricolare e di procedere alla chiusura
A
B
C
D
Chisura con patch
Figura 56-16. Correzione completa della tetralogia di Fallot. A, Allargamento della connessione ventricolo destro-arteria polmonare principale (PA) con un’incisione transannulare, se necessaria. Ao, aorta. B, Resezione delle strutture muscolari poste in corrispondenza del tratto di efflusso e delimitazione del difetto del setto interventricolare (VSD). MPA, arteria polmonare principale. C, Chiusura del difetto del setto ventricolare mediante patch. D, Posizionamento di patch transannulare se necessario.
mediante patch della zona di incisione infundibolare. Alternativamente, il difetto del setto interventricolare e l’ostruzione sottovalvolare polmonare possono essere corretti mediante un approccio transatriale42. La resezione muscolare viene effettuata al fine di rimuovere l’ostruzione al tratto di efflusso ventricolare destro. La determinazione delle dimensioni dell’annulus della valvola polmonare, grazie all’utilizzo di valori di diametro medi predefiniti come normali e corretti per la superficie corporea del paziente, dà informazioni utili per guidare l’allargamento dell’annulus polmonare (patch transannulare) (Fig. 56-16)6. Nei casi di severa ostruzione all’efflusso a vari livelli e di ipoplasia ventricolare, in alcuni centri si preferisce posizionare un condotto di connessione tra ventricolo destro e arterie polmonari. Le stenosi distali delle arterie polmonari o dei rami delle arterie polmonari vengono trattate insieme, al momento della correzione chirurgica del difetto, utilizzando un patch di pericardio autologo per l’allargamento. Al giorno d’oggi, il rischio di mortalità per il trattamento chirurgico della TOF non complicata si avvicina allo 0%. Problemi specifici postoperatori sono costituiti da difetti del setto ventricolare residui o non diagnosticati in precedenza. Un’ostruzione residua del tratto di efflusso può divenire progressiva e richiedere ripetute resezioni. Lo scompenso cardiaco destro è abbastanza frequente come conseguenza della correzione di TOF effettuata mediante l’approccio transventricolare, ma generalmente si risolve. Contribuiscono alla disfunzione del ventricolo destro difetti del setto interventricolare residui, ostruzione residua del tratto di efflusso, rigurgito valvolare polmonare e tricuspidale di lunga durata. Il rischio associato ad un eventuale reintervento tra i 2 ed i 5 anni di età varia tra il 3% ed il 5%. Altre forme di TOF complessa (es. assenza della valvola polmonare e difetto completo del canale atrioventricolare) vengono trattate come segue. La TOF associata ad assenza della valvola polmonare in genere si accompagna a dilatazione del tronco polmonare e dei rami principali dell’arteria polmonare. All’auscultazione è apprezzabile un murmure tipico di “va e vieni”. Le vie aeree appaiono anomale con zone di tracheomalacia o di malformazione delle cartilagini. Vengono in genere identificati tre gruppi di sintomi. Il primo gruppo comprende neonati in condizioni precarie che sviluppano insufficienza respiratoria immediatamente dopo la nascita. Il secondo gruppo comprende neonati che sviluppano compromissione delle vie respiratorie a maggior distanza dalla nascita. Infine, il terzo gruppo in cui non si verificano problemi respiratori. I neonati manifestano precocemente disturbi respiratori, cianosi e difficoltà negli scambi ventilatori per compressione tracheobronchiale. L’ipossiemia è ampiamente dovuta ad alterata ventilazione perché è piuttosto insolita un’ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro di grado severo. In questo sottogruppo di pazienti si rende necessaria una correzione precoce, con riduzione anteriore e posteriore delle arterie polmonari e riparazione completa della TOF, ma i risultati possono essere non ottimali per la malattia intrinseca delle piccole e grandi vie aeree61. Nei bambini più grandi l’intervento chirurgico viene effettuato quando l’ostruzione delle vie respiratorie diventa evidente ed in genere il decorso è positivo. Il terzo gruppo viene sottoposto elettivamente all’intervento a partire dal primo anno di età. La combinazione di TOF e di canale atrioventricolare comune si traduce in un’elevata incidenza di mortalità peri e postoperatoria. Il trattamento dell’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo destro si esegue come già precedentemente descritto per la TOF, ma è importante evitare di restringere il tratto di efflusso del ventricolo sinistro durante il posizionamento del patch per la correzione del difetto del setto ventricolare. L’insufficienza della valvola tricuspide acquisisce maggiore importanza quando l’incontinenza della valvola polmonare è prodotta da un patch transannulare28. Un altro sottogruppo al quale è necessario fare riferimento in sintesi è quello della tetralogia di Fallot “estrema” o TOF con atresia della polmonare e flusso polmonare dipendente dal dotto. Si rende indispensabile un intervento chirurgico in età neonatale, sia come correzione completa sia come solo shunt. Un ulteriore sottogruppo di TOF con atresia polmonare presenta ipoplasia o assenza delle arterie polmonari centrali e innumerevoli arterie collaterali aorto-polmonari (MAPCA). In questa variante, l’anatomia intracardiaca è quella della TOF. Tuttavia l’eterogenea anatomia delle arterie polmonari rende complessa tale situazione. In sintesi sono riconosciute tre modalità di apporto polmonare: 1. Assenza di arterie polmonari centrali con MAPCA; 2. Arterie polmonari centrali di piccole dimensioni e MAPCA; 3. Arterie polmonari esili con anomalie di ramificazione e MAPCA. L’approccio consiste nel
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CARDIOPATIE CONGENITE
garantire un apporto stabile di flusso polmonare e di tentare di convogliare le MAPCA nel sistema arterioso polmonare centrale (unifocalizzazione). La correzione completa o biventricolare si ottiene quando un numero adeguato di segmenti non ostruiti è stato unifocalizzato al fine di permettere la chiusura del difetto del setto ventricolare ed il posizionamento di un condotto tra il ventricolo destro e le arterie polmonari ricostruite, con una pressione in ventricolo destro postchirurgica inferiore a 70 mmHg. È tuttora controverso quale sia la migliore soluzione chirurgica; molti gruppi preferiscono un approccio per stadi29, mentre altri un singolo intervento con sternotomia, completa unifocalizzazione e tentativo di chiusura del difetto del setto ventricolare51.
Atresia della valvola polmonare e setto interventricolare integro Atresia della valvola e setto interventricolare integro rappresentano uno spettro eterogeneo di anomalie. Lo spettro varia da pazienti con ventricolo destro di piccole dimensioni e piccola valvola tricuspide associati ad anomalie delle arterie coronarie che li rendono ad alto rischio per la sopravvivenza fino all’altra estremità dello spettro in cui si collocano i pazienti con ventricolo destro di dimensioni pressoché normali e un infundibulo ben sviluppato e normali arterie coronarie. Questi pazienti hanno una prognosi favorevole. Anatomia e fisiopatologia. Associati all’atresia della valvola polmonare vi sono il setto interventricolare integro e un’ipoplasia variabile del ventricolo destro e della valvola tricuspide. Il tronco polmonare è presente, in qualche misura più piccolo del normale, e il flusso polmonare è sostenuto da un dotto arterioso pervio. La valvola tricuspide può presentare vari gradi di ipoplasia e con morfologia anomala. È frequente osservare la presenza di connessioni tra ventricolo destro e arterie coronarie in pazienti con ventricolo destro e valvola tricuspide di dimensioni particolarmente piccole e infundibulo poco sviluppato o assente. La fisiologia è simile a quella di altre forme di ventricolo funzionalmente singolo con circolo polmonare dotto-dipendente. A seconda dell’entità di formazione di fistole e sinusoidi, il circolo coronarico tutto o in parte può mostrare la cosiddetta dipendenza ventricolare destra. La diagnosi viene posta mediante l’ecocardiogramma. Viene confermata la pervietà del dotto arterioso ed è possibile stimare il grado di ipertensione del ventricolo destro grazie alla misurazione del gradiente attraverso la valvola tricuspide rigurgitante. Morfologie di flusso anomale in ventricolo destro sono suggestive per fistole coronariche. Vengono inoltre valutati la presenza e le dimensioni dell’infundibolo, il tratto di afflusso e la porzione trabecolata del ventricolo destro. L’esame angiografico è utile per la determinazione dell’anatomia coronarica qualora siano presenti fistole coronariche e sinusoidi18, ma può essere rinviato fino a poco prima del programmato intervento chirurgico. L’atresia della polmonare con setto integro associata ad anomalia di Ebstein e ad ampio ventricolo destro rientra in un gruppo distinto di patologie che richiedono un approccio terapeutico differente. Trattamento. Questa condizione richiede un approccio terapeutico per stadi che porti alla correzione uni- o biventricolare. La decisione riguardante la strategia da seguire dipende essenzialmente dalle dimensioni dell’infundibolo46. Nei pazienti portatori di fistole arteriose tra coronarie e ventricolo destro ben sviluppate con infundibolo assente e nei quali la correzione biventricolare non è verosimile, il primo stadio di correzione potrebbe consistere nella creazione di uno shunt modificato secondo Blalock-Taussig con o senza legatura del dotto arterioso pervio nel periodo neonatale. Se il dotto rimane pervio senza che vengano somministrate prostaglandine (PGE1) il dotto dovrebbe essere legato al momento della creazione dello shunt. In presenza di una situazione anatomica favorevole, la rimozione dell’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro per mezzo di una valvulotomia chirurgica, uno shunt tra circolo sistemico e arteria polmonare (arteria succlavia sinistra- arteria polmonare principale) e la legatura del dotto arterioso pervio attraverso una toracotomia sinistra può rappresentare una soluzione. D’altra parte, in alternativa, se il ventricolo destro è meno ipoplasico, si può aprire la valvola polmonare in laboratorio di cateterismo e mantenere la pervietà del dotto mediante la somministrazione di prostaglandine, per almeno 2-4 settimane. Se la saturazione di ossigeno è inadeguata una volta chiuso il dotto, viene aggiunto chirurgicamente uno shunt.
In funzione della risposta alle procedure correttive iniziali, si può scegliere tra l’intervento secondo Fontan e la correzione biventricolare. Se è possibile rimuovere in maniera adeguata l’ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro e se la valvola tricuspide ed il ventricolo destro si sviluppano e raggiungono dimensioni adeguate, lo shunt può essere eliminato chirurgicamente e il difetto del setto interatriale corretto. Circa l’80% dei pazienti con un infundibolo ben sviluppato potrà eventualmente andare incontro ad una correzione biventricolare. I rimanenti possono trarre beneficio dalla riparazione di un ventricolo e mezzo (chiusura del difetto interatriale, shunt bidirezionale secondo Glenn da vena cava superiore ad arteria polmonare destra)43. L’intervento di Fontan è indicato in quei casi di severa ipoplasia del ventricolo destro e di totale dipendenza del circolo coronarico dal ventricolo destro. La mortalità operatoria dipende dal tipo di variante di atresia della valvola polmonare con setto interventricolare integro. Alcuni di questi pazienti necessiteranno in seguito di trapianto cardiaco23.
Stenosi della valvola polmonare Stenosi isolata della valvola polmonare generalmente si verifica in cuori di dimensioni pressoché normali, con ventricolo destro ipertrofico e valvola tricuspide normale anche se in alcuni casi vi può essere ipoplasia ventricolare di grado significativo. L’anatomia del tratto distale dell’arteria polmonare generalmente è nella norma. La morfologia della valvola polmonare invece può essere molto variabile e può presentarsi morfologicamente anomala con una, due o tre cuspidi con fusione delle commissure valvolari. In questi pazienti ci si può aspettare una via di efflusso biventricolare. La valvulopastica è divenuta la procedura di prima scelta. In alcuni pazienti con valvola polmonare gravemente displasica, può essere necessario ricorrere alla valvulotomia chirurgica. La mortalità in questi pazienti, se correttamente trattati, è bassa.
Altre anomalie del troncocono La trasposizione dei grossi vasi rappresenta il 5-7% di tutte le malformazioni cardiache congenite. La trasposizione corretta dei grossi vasi è una condizione in cui si verifica, in aggiunta alla discordanza ventricolo-arteria, la discordanza atrioventricolare68.
Trasposizione dei grossi vasi La trasposizione dei grossi vasi viene definita come un’aorta che origina da un ventricolo anatomicamente destro e un’arteria polmonare che nasce da un ventricolo anatomicamente sinistro. Le malformazioni associate includono difetto del setto interventricolare (40%), coartazione aortica o arco aortico interrotto (10%), ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro (5-10%) e ramificazioni anomale delle arterie coronarie in un terzo dei pazienti47. La trasposizione dei grossi vasi viene classificata in semplice e complessa. TRASPOSIZIONE SEMPLICE
Il setto interventricolare è integro o pressoché integro. Cianosi di severa entità compare subito dopo la nascita, peggiorata dalla chiusura del dotto arterioso. La sopravvivenza dipende dalle dimensioni del difetto del setto interatriale. Mantenendo pervio un dotto arterioso con l’infusione di prostaglandine (PGE1) si favorisce un mixing del ritorno venoso polmonare e sistemico a livello atriale. L’anomalia fisiologica predominante nella trasposizione dei grossi vasi è l’ipossia con aumentato carico di volume del ventricolo destro e sinistro. TRASPOSIZIONE COMPLESSA
La fisiologia è sostanzialmente sovrapponibile a quella della trasposizione semplice ad eccezione della presenza di uno o più difetti del setto interventricolare che pertanto favoriscono un mixing ad un livello aggiuntivo, con una tendenza a mantenere saturazioni sistemiche più elevate di quanto non accada nella trasposizione semplice e ad aggiungere scompenso cardiaco ai sintomi. Diagnosi. Nel periodo neonatale, la diagnosi viene posta mediante l’ecocardiogramma. Raramente è necessario il cateterismo cardiaco. Se è necessario ricorrere alla settostomia atriale con palloncino, la procedura può essere eseguita nel laboratorio di angiografia oppure, preferibil-
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Figura 56-17. L’intervento di Mustard. A, La superficie interna dell’atrio destro viene esposta dopo incisione longitudinale dell’atrio destro. Il setto interatriale viene inciso lungo la linea tratteggiata. Il seno coronarico viene tagliato posteriormente verso il lato dell’atrio sinistro. B, Viene usato un divaricatore per indirizzare il sangue della vena cava verso l’atrio sinistro e la valvola mitrale. Il completamento della linea di sutura in atrio destro permetterà al sangue venoso sistemico di entrare in atrio destro, attraversare la valvola tricuspide ed immettersi nell’aorta trasposta. (A e B, da Trusler GA, Freedom RM: Transposition of great arteries: The Mustard procedure. In Sabiston DC Jr, Spencer FC (eds): Gibbons Surgery of the Chest. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p.1138).
mente in terapia intensiva, sotto guida ecocardiografica. Il cateterismo cardiaco può rendersi necessario nella trasposizione complessa dei grossi vasi in assenza di dettagli ecocardiografici adeguati o nel caso di diagnosi tardiva, per la misurazione della resistenza polmonare. Intervento chirurgico. Il “gold standard” attuale consiste nell’intervento di trasposizione dei vasi arteriosi. In passato si ricorreva alla correzione a
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Figura 56-18. Intervento di switch arterioso per la trasposizione dei grossi vasi. A, Mostra l’anatomia esterna con le sedi di sezione dei due grossi vasi delineate mediante le linee tratteggiate. B, L’aorta e le arterie polmonari principali vengono sezionate e gli osti coronarici staccati dalla radice dell’aorta nativa. C, Gli osti coronarici vengono reimpiantati sulla nuova aorta. D, Le sedi di reimpianto degli osti coronarici vengono riparate con un patch in pericardio e la nuova arteria polmonare viene anastomizzata al tratto distale dell’arteria polmonare principale. Il tratto distale dell’arteria polmonare è stato portato anteriormente all’aorta ascendente (manovra di Lecompte). A-D, da Wernovsky G, Jonas RA: Other conotruncal lesions. In Chang CA, Hanley FL, Wernovsky G, Wessell DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
livello atriale secondo la tecnica di Senning o Mustard (Fig. 56-17). Tale correzione non è più la procedura di prima scelta a causa delle aritmie atriali associate, del persistere dell’ostruzione, e del deterioramento tardivo della funzione del ventricolo morfologicamente destro nel circolo sistemico48. Elemento fondamentale per il successo dell’intervento è la possibilità del ventricolo sinistro di sostenere il carico di lavoro sistemico. Nella trasposizione semplice, la chiusura del dotto arterioso nel periodo neonatale riduce la pressione sistolica in arteria polmonare che determina un’involuzione o decondizionamento del ventricolo sinistro. L’esperienza mostra che il ventricolo sinistro mantiene un adeguato funzionamento per almeno 2 mesi dopo la chiusura del dotto arterioso41. I pazienti con ampio difetto del setto ventricolare avranno anche una più alta pressione in ventricolo sinistro. La correzione chirurgica può essere perfezionata quando il bambino è un po’ più cresciuto ma, in assenza di un bendaggio dell’arteria polmonare, dovrebbe essere effettuata a partire dai 3 mesi di età. La trasposizione dei vasi arteriosi viene eseguita mediante bypass aortopolmonare attraverso una sternotomia mediana. Nella trasposizione semplice, si evita l’arresto circolatorio o viene attuato solo durante la chiusura del difetto interatriale. I grossi vasi vengono sezionati e si ispezionano l’ostio ed il decorso delle arterie coronarie. Le coronarie vengono reimpiantate sulla nuova aorta. La biforcazione dell’arteria polmonare situata posteriormente viene posta anteriormente all’aorta (manovra di Lecompte) e completata la ricostruzione dell’aorta. La ricostruzione dell’arteria polmonare nel punto di escissione degli osti coronarici avviene mediante l’utilizzo di pericardio autologo. Viene quindi ristabilita la continuità tra ventricolo destro e arterie polmonari (Fig. 56-18). Qualunque anomalia associata viene corretta al momento della trasposizione arteriosa. Risultati. In alcuni centri la mortalità operatoria per la trasposizione semplice dei grossi vasi è inferiore al 3%, mentre per la trasposizione con difetto del setto interventricolare viene descritta tra il 3% ed il 5%. Fattori che hanno dimostrato di aumentare la mortalità in alcune casistiche includono il decorso intramiocardico dell’arteria coronaria sinistra, il decorso retropolmonare della coronaria sinistra, difetti multipli del setto interventricolare ed ipoplasia di un ventricolo34. Dopo l’intervento chirurgico, controlli ecocardiografici dovrebbero essere eseguiti per il monitoraggio della stenosi sopravalvolare, aortica e polmonare. In molte casistiche il follow-up a lungo termine ha mostrato una bassa incidenza di complicanze e di necessità di reintervento34.
Ventricolo destro con duplice tratto di efflusso Il ventricolo destro con doppio tratto di efflusso è una malformazione del conotronco nella quale i grossi vasi originano completamente o in
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torno al 10%. Per la forma di doppio tratto di efflusso dal ventricolo destro con difetto del setto con doppia connessione o a sede distale, la correzione biventricolare è più difficile. La deviazione dei flussi intraventricolare è spesso complessa e ne può derivare un’ostruzione intracardiaca soprattutto nei cuori di dimensioni più piccole. Si dovrebbe prendere in considerazione l’opportunità di un intervento per stadi. Spesso, la legatura dell’arteria polmonare o uno shunt palliativo tra circolo sistemico e arteria polmonare consentono l’accrescimento e pertanto la rivalutazione della fattibilità della correzione biventricolare. Se la separazione è possibile ma il ventricolo destro è di piccole dimensioni, si può prendere in considerazione una correzione di un ventricolo. Se la sepimentazione del cuore è impossibile o molto difficile, può risultare più sicuro procedere alla correzione tipo Fontan.
Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro
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Figura 56-19. I quattro tipi di difetto del setto interventricolare nel ventricolo destro con doppio tratto di efflusso. Una veduta dal setto ventricolare dal lato destro. CS, setto conale. A, Difetto del setto ventricolare subaortico. B, Difetto del setto ventricolare subpolmonare. C, Difetto del setto ventricolare con doppia connessione. D, Difetto del setto ventricolare distale o senza connessione. (da A a D, da Thompson WR, Nichols DG, Ungerleider RM: Double outlet right ventricle and double outlet left ventricle. In Nichols DG, Cameron DE, Greeley WJ et al. (eds): Critical Heart Disease in Infants and Children. St Louis, Mosby, 1995).
parte dal ventricolo destro. Tale malformazione comprende uno spettro di anomalie con differenti fisiologia ed opzioni chirurgiche. Anatomia e fisiopatologia. A partire da una definizione, tutti i grossi vasi o almeno più del 50% originano dal ventricolo destro. Si possono descrivere quattro tipi di doppio efflusso ventricolare destro in base al rapporto tra grossi vasi e difetto del setto ventricolare (Fig. 56-19): (1) difetto del setto ventricolare a sede subaortica con o senza stenosi polmonare; (2) difetto del setto ventricolare subpolmonare con o senza stenosi sottovalvolare aortica (SAS) ed associata ostruzione dell’arco aortico; (3) difetto del setto ventricolare con doppia via di uscita; (4) difetto del setto interventricolare distale. Frequentemente si verificano anomalie associate, tra le quali l’ipoplasia del ventricolo destro o sinistro, valvole atrioventricolari normali o a cavaliere, stenosi o atresia della valvola mitrale o tricuspide, difetti multipli del setto interventricolare, e un’associazione con l’eterotaxia71. La fisiologia dipenderà dalla natura del difetto del setto ventricolare, dalle caratteristiche delle valvole atrioventricolari e dall’entità della stenosi polmonare. Chirurgia. Nel caso di difetto del setto ventricolare subaortico, la correzione biventricolare comprende la chiusura del difetto del setto al fine di deviare l’efflusso del ventricolo sinistro verso l’aorta e la rimozione dell’ostruzione al tratto di efflusso della polmonare, che può anche richiedere il posizionamento di un condotto di connessione tra ventricolo destro e arteria polmonare35. La variante di doppio efflusso del ventricolo destro con difetto del setto ventricolare sottopolmonare è fisiologicamente simile alla trasposizione dei grossi vasi. Spesso stenosi subaortica e ostruzione dell’arco aortico complicano tale anomalia. In assenza di stenosi polmonare o sottopolmonare di grado significativo, la correzione chirurgica comprende la chiusura del difetto del setto ventricolare per contrastare l’efflusso del ventricolo sinistro verso la radice dell’arteria polmonare, un intervento di trasposizione delle grosse arterie e la correzione dell’associata ostruzione dell’arco e della stenosi subaortica. La mortalità operatoria in questo sottogruppo è più alta, in-
L’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro può verificarsi a qualunque livello dall’area subaortica fino all’aorta discendente. Queste alterazioni possono essere isolate o combinate, e quando si manifestano con ipoplasia della valvola mitrale e del ventricolo sinistro, si parla di Sindrome di Shone. Un’ipoplasia di entità significativa del ventricolo sinistro, della valvola mitrale e della valvola aortica può precludere alla correzione biventricolare. In genere l’ostruzione del tratto di efflusso si accompagna a vari gradi di ipertrofia parietale del ventricolo sinistro. Nell’ostruzione severa, fibroelastosi endocardica può essere presente alla nascita che può ulteriormente alterare la funzione contrattile ventricolare e condizionare in modo consistente la sopravvivenza a medio e lungo termine. I neonati con ostruzione critica o severa del tratto di efflusso del ventricolo sinistro si presentano in una condizione di bassa gittata e con disfunzione di più organi. Una gittata cardiaca sistemica adeguata richiede un dotto pervio e l’infusione di prostaglandine (PGE1) per la rianimazione e la stabilizzazione del quadro emodinamico. Nei pazienti più anziani il ventricolo sinistro ha tempo per divenire ipertrofico. L’ipertrofia concentrica, se abbastanza severa, può portare all’ischemia subendocardica che si manifesterà con una risposta anomala all’esercizio fisico. Se non trattata, tale condizione porta all’insufficienza ventricolare sinistra o alla morte improvvisa. La chirurgia ha la finalità di ristabilire un flusso sistemico in assenza di ostruzioni. È riportata in letteratura un’ampia gamma di procedure: da quella conservativa che consiste nella resezione dell’ostruzione del tratto di efflusso, fino alla procedura radicale di Konno che include la sostituzione della valvola aortica, alla procedura secondo Norwood per la complessiva inadeguatezza incorreggibile del settore sinistro del cuore.
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A Figura 56-20. L’ingrandimento della valvola aortica mostra una valvulotomia chirurgica. A, La valvola è bicuspide con un ampio rafe in corrispondenza della cuspide valvolare anteriore. B, L’orifizio viene allargato attraverso l’incisione delle commissure fuse tra i due lembi. (da A a B, da Chang AC, Burke RP: Left ventricular outflow tract obstruction. In Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessel DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
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Autograft polmonare
Valvola aortica difettosa
Autograft polmonare
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Allograft polmonare
Autograft polmonare
Figura 56-21. La procedura di Ross. A, L’anatomia è messa in evidenza dalle linee di sezione trasversale del graft autologo della polmonare e la radice aortica malata. B, Il graft autologo polmonare viene rimosso e posizionato nella radice aortica con reimpianto delle coronarie. C, Un graft polmonare viene posizionato per ristabilire la continuità tra ventricolo destro-arteria polmonare. (Da A a C, da Kouchoukos, NT, Davila-Roman VT, Spray TL, et al.: Replacement of the aortic root with a pulmonary autograft in children and young adults with aortic valve disease. N Engl J Med, 330:1, 1994. Copyright 1994 Massacchussetts Medical Society. All rights reserved).
Stenosi aortica STENOSI VALVOLARE AORTICA
Il grado di stenosi è variabile e i sintomi generalmente si manifestano solo quando la stenosi è serrata. Nei neonati sintomatici, le cuspidi valvolari sono spesso marcatamente ispessiste e con aspetto nodulare. La valvola può essere tricuspide, bicuspide o dotata di una sola cuspide e questo ha una correlazione con l’efficacia dei diversi tipi di intervento. Nei bambini più grandi, raramente si osservano grossolane modificazioni nodulari, mixomatose. La stenosi valvolare aortica può essere associata a multipli livelli aggiuntivi di ostruzione del tratto di efflusso ventricolare. Diagnosi e presentazione. L’ecocardiogramma in genere consente di porre diagnosi. I neonati ed i bambini presentano scompenso cardiaco congestizio o collasso cardiocircolatorio. I bambini più grandi sviluppano segni di scompenso cardiaco o un murmure all’auscultazione cardiaca. La correzione chirurgica nel neonato può essere rinviata di poco per permettere la rianimazione con prostaglandine, inotropi e ventilazione in pressione positiva. Si deve prendere in considerazione la rimozione dell’ostruzione con urgenza. Nei bambini più grandi, un gradiente pressorio superiore a 50 mmHg, un test da sforzo positivo, oppure la presenza di sintomi (anche in presenza di normale funzione del ventricolo sinistro) sono indicazioni all’intervento chirurgico. Chirurgia. La dilatazione valvolare con palloncino è considerata da alcuni una valida alternativa alla valvulotomia chirurgica. La valvulotomia chirugica viene eseguita in circolazione extracorporea. La valvola aortica viene incisa attraverso un’aortotomia (Fig. 56-20). I pazienti con ostruzioni multiple e critiche del ventricolo sinistro possono trarre maggiore giovamento dall’intervento secondo Norwood20. Nei pazienti più avanti in età si intraprende la valvuloplastica aortica. La sostituzione valvolare aortica è l’opzione chirurgica meno preferibile. La sostituzione valvolare può essere eseguita con impianto di protesi valvolare biologica, meccanica o homograft. Un’altra possibilità consiste nella tecnica di Ross, che implica la traslocazione della valvola polmo-
nare nativa escissa in posizione aortica con re-impianto delle arterie coronarie. Il tratto di efflusso del ventricolo destro viene in seguito ricostruito con l’impiego di un homograft polmonare (Fig. 56-21). L’intervento di Ross è gravato da rischi e tra quelli riportati vi sono l’insufficienza coronarica, l’insufficienza valvolare aortica, la disfunzione ventricolare, l’ostruzione all’efflusso del ventricolo destro e l’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. In aggiunta, il condotto in sede polmonare dovrà essere sostituito55. Per i pazienti con ostruzione complessa del tratto di efflusso e di grado severo la plastica aortico-ventricolare o procedura di Konno è un’alternativa. Viene praticata un’incisione in aorta e una sezione del ventricolo destro viene estesa fino al setto. L’annulus della valvola aortica viene allargato con un patch protesico. Un patch viene impiegato per chiudere separatamente la zona di incisione del ventricolo destro. Una modifica a tale procedura è rappresentata dall’intervento di Ross-Konno52. Risultati. In mani esperte, vi è una piccola differenza in termini di mortalità tra valvulopastica con palloncino e valvulotomia chirurgica72. La valvulotomia chirurgica fornisce l’opportunità di una più precisa incisione della valvola e la rimozione dei depositi nodulari sui lembi valvolari ispessiti. La mortalità operatoria nel caso di procedura di RossKonno, in alcuni centri può essere inferiore al 5% ma è più elevata nei neonati e nei bambini52. STENOSI SUBAORTICA
La stenosi subaortica viene suddivisa in 3 gruppi: membranosa moderata, tipo tunnel fibromuscolare e tipo ipertrofico. La stenosi subaortica membranosa è caratterizzata da un anello fibroso localizzato al di sotto del piano valvolare aortico. La valvola aortica spesso è distorta a causa dell’alterato pattern di flusso ed è comune rinvenire insufficienza valvolare aortica. La stenosi subaortica cosiddetta membranosa è quasi sempre associata ad un’anomalia muscolare del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e la rimozione della membrana dovrebbe essere eseguita in combinazione con l’escissione del cuneo muscolare. La variante tipo tunnel fibromuscolare è meno comune. Il tipo ipertrofico consiste in
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Cuspide valvolare
Figura 56-22. A, Incisione di una stenosi subaortica di grado discreto. L’aorta viene aperta obliquamente, e le cuspidi valvolari vengono spostate verso l’alto per meglio esporre la membrana subaortica. La membrana viene incisa in direzione circonferenziale lungo la linea indicata. B, L’intervento in genere si associa a resezione del muscolo. (A e B, da de Leval M: Surgery of the left ventricular outflow tract. In Stark J, de Leval M (eds): Surgery for Congenital Heart Defects, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1994).
A un’ostruzione dinamica del tratto di efflusso con ipertrofia del setto interventricolare (stenosi subaortica ipertrofica idiopatica). Le caratteristiche di tale patologia sono l’ipertrofia asimmetrica del setto e la presenza di un movimento sistolico anteriore del lembo anteriore della valvola mitrale. Un difetto del setto interventricolare disallineato in sede posteriore può contribuire nella fase postoperatoria ad un certo grado di ostruzione subaortica. Anomalie associate sono i difetti del setto interventricolare, coartazione dell’aorta e canale atrioventricolare comune.
B Fisiologia. Queste patologie hanno in comune un sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro associato ad una progressiva ipertrofia ed eventuale disfunzione ventricolare. In aggiunta, in presenza di stenosi subaortica, la turbolenza generata al di sotto dei lembi valvolari provoca ispessimento e distorsione della valvola aortica con un aumentato rischio di insufficienza aortica. L’ecocardiografia permette di identificare la sede anatomica di ostruzione così come l’entità dell’ostruzione. Il cateterismo cardiaco è raramente indicato. Test ergometrici seriati sono utili nei casi moderati-borderline. Chirurgia. Le indicazioni alla correzione chirurgica includono un gradiente superiore a 25 mmHg, la presenza di insufficienza valvolare aortica sottostante e lesioni coesistenti. Il gesto chirurgico consente di rimuovere l’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro e di preservare la valvola aortica (Fig. 56-22). L’insufficienza valvolare aortica può essere valutata per la riparazione ma la sostituzione valvolare può essere necessaria. Nel caso di stenosi subaortica tipo tunnel, deve essere adottata una procedura più radicale; potrebbe essere una procedura di Konno o modificata secondo Konno-Ross. La mortalità attuale è inferiore al 5% per le stenosi subaortiche non complicate. In presenza di tunnel fibromuscolare e di altri interventi più estesi, l’incidenza di mortalità è più elevata. L’incidenza di recidiva e di necessità di reintervento per la stenosi subaortica varia tra il 5% ed il 10%, con frequenza di recidive più alta nei pazienti più giovani e con stenosi di grado severo60. STENOSI SOPRAVALVOLARE AORTICA
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La variante sopravalvolare è rara e consiste in un restringimento localizzato o diffuso a partire dal piano della giunzione seno-tubulare. Spesso si associa alla sindrome di Williams. Il restringimento si verifica sopra la valvola aortica ed i seni di Valsalva con un ispessimento generalizzato della parete vascolare. Le cuspidi della valvola aortica possono anche risultare anomale. Gli osti coronarici possono essere ostruiti dall’anello di tessuto ispessito in corrispondenza della giunzione seno-tubulare69. Sono descritti due tipi di stenosi sopravalvolare. I rami collaterali che originano dall’aorta ascendente o discendente possono essere stenotici o ipoplasici. Le anomalie associate sono la stenosi polmonare (valvolare, sopravalvolare, o distale), la stenosi della valvola aortica e la coartazione dell’aorta. La fisiopatologia è quella del sovraccarico di pressione con progressiva ipertrofia ventricolare ed eventuale disfunzione del ventricolo sinistro.
Figura 56-23. Correzione chirurgica di un stenosi sopravalvolare aortica di grado moderato. A, l’incisione dell’aorta viene eseguita fino in corrispondenza del seno non coronarico e del seno coronarico destro. B, Dopo che è avvenuta l’incisione dell’anello sopravalvolare e del tessuto ostruente, si procede alla sutura di un patch di pericardio con forma ad Y o a calzoncino. (A e B, from Van Son JA, Danielson GK, Puga FJ et al: Supravalvular Aortic Stenosis: long Term results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 107:103, 1994).
Diagnosi. La diagnosi è generalmente ecocardiografica. In presenza di sindrome di Williams si dovrebbe escludere un’eventuale ostruzione del settore destro cardiaco. L’esame angiografico coronarico probabilmente può essere utile per evidenziare la stenosi dell’ostio delle arterie coronarie, stenosi dell’origine di altre arterie sistemiche e la stenosi periferica dell’arteria polmonare.
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Figura 56-24. Varianti di interruzione dell’arco aortico. A, Interruzione dell’istmo aortico, tra l’arteria succlavia sinistra e il dotto arterioso. B, Interruzione a livello del segmento distale dell’arco aortico, tra la carotide sinistra e l’arteria succlavia sinistra. C, L’interruzione è localizzata a livello del tratto prossimale dell’arco tra l’arteria anonima e l’arteria carotide sinistra. (Da A a C, da Chang AC, Starnes VA: Interrupted Aortic Arch. In Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessell DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
Chirurgia. Un gradiente superiore a 50 mmHg in paziente asintomatico, o con test da sforzo positivo, o con stenosi di una coronaria sono indicazioni all’intervento chirurgico. La correzione chirurgica mediante plastica dell’aorta ascendente con impianto di patch, in sternotomia mediana e bypass cardiopolmonare, ha dato risultati soddisfacenti (Fig. 56-23). La mortalità perioperatoria è minore nella stenosi aortica sopravalvolare di entità moderata (< 5%). Nella forma diffusa, il rischio di recidiva e di reintervento è piuttosto elevato69.
setto interventricolare viene chiuso e contemporaneamente vengono trattate le altre anomalie. Il trattamento chirurgico dell’arco aortico interrotto continua ad avere un’incidenza di mortalità piuttosto elevata a causa dei difetti associati. Le percentuali di mortalità riportate in letteratura variano tra il 10 ed il 38%. Correlano con la mortalità i seguenti fattori di rischio: il basso peso alla nascita, l’interruzione dell’arco aortico tipo B, e la stenosi aortica sopravalvolare59.
Coartazione dell’aorta Interruzione dell’arco aortico L’interruzione dell’arco aortico è una patologia rara caratterizzata da perdita di continuità tra aorta ascendente e aorta discendente. Il flusso di sangue diretto verso l’aorta discendente viene mantenuto attraverso un ampio dotto arterioso. L’arco aortico interrotto raramente è isolato, e nell’80% dei casi si associa ad un ampio difetto del setto interventricolare da disallineamento. Altre anomalie possono includere la valvola aortica bicuspide, l’ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro, la sindrome di DiGeorge, il truncus arteriosus, ventricolo singolo, TGA, DORV e la finestra aortopolmonare. Anatomia e fisiopatologia. L’interruzione dell’arco aortico viene distinta in tre tipi, A, B e C secondo la classificazione di Celoria e Patton. Il tipo A (interruzione dopo l’origine dell’arteria succlavia sinistra) si verifica nel 25% dei pazienti. Il tipo B (interruzione dell’arco aortico tra l’arteria carotide sinistra e le arterie succlavie) è la forma più comune ed infatti si manifesta in oltre il 70% dei pazienti. Il tipo C (interruzione tra l’arteria anonima e la carotide sinistra) è il più raro e si verifica in meno del 5% dei pazienti (Fig. 56-24). Si pensa che l’arco aortico interrotto si manifesti quale risultato della scomparsa di una connessione normalmente presente tra il quarto ed il sesto arco aortico di sinistra. L’arco aortico interrotto si manifesta per lo più nei neonati già dai primi giorni di vita. Un ridotto flusso ematico sistemico verso le estremità inferiori provoca acidosi, insufficienza renale, ischemia epatica ed enterocolite necrotizzante. In aggiunta, il circolo polmonare è sovraccarico dal momento che la resistenza vascolare polmonare si riduce con la nascita. Questi pazienti sviluppano rapidamente uno scompenso cardiaco congestizio. L’ossimetria può mostrare una significativa differenza in saturazioni tra parte superiore destra e sinistra del corpo e parte inferiore del corpo. Le prostaglandine PGE1 permettono di mantenere pervio il dotto, e quindi fornendo un periodo di tempo per il recupero prima di intraprendere la correzione completa. Il trattamento ventilatorio viene impiegato per limitare il flusso polmonare. La sindrome di DiGeorge e altre varianti si manifestano nel 15-30% dei neonati affetti da arco aortico interrotto. L’ipocalcemia può risultare drammatica ed i prodotti ematici dovrebbero essere irradiati. L’ecocardiografia è diagnostica. Chirurgia. Attualmente la correzione completa con un singolo approccio è da preferirsi a quella per stadi. Si procede, mediante bypass cardiopolmonare in ipotermia profonda, alla resezione del tessuto duttale e si effettua un’anastomosi tra i segmenti separati di aorta. Il difetto del
La coartazione dell’aorta è un restringimento congenito dell’aorta toracica, generalmente situato al di là dell’arteria succlavia sinistra, nel punto d’inserzione del dotto arterioso. La coartazione rappresenta il 5-
A A. polmonare N. frenico N. vago
Aorta discendente
N. frenico N. vago
B
Figura 56-25. Correzione di coartazione severa dell’aorta mediante anastomosi termino-terminale. A, Sono indicate le linee di resezione della coartazione, ed i rapporti tra nervo vago e nervo laringeo ricorrente. B, Completamento della linea di sutura anteriore. Si noti la posizione della pinza che permette di preservare il flusso diretto alla metà superiore del corpo. (da A a B, da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL: Aortic coarctation. In Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Phildelphia, WB Saunders, 1994).
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CARDIOPATIE CONGENITE
8% di tutte le malattie congenite cardiache. Si manifesta in associazione con altre anomalie congenite cardiache, soprattutto il dotto arterioso pervio, il difetto del setto ventricolare, la valvola aortica bicuspide, l’ostruzione subaortica e anomalie della valvola mitrale. Anatomia e fisiopatologia. La sede della coartazione è sempre iuxtaduttale, in presenza o meno di ipoplasia dell’arco aortico o dell’istmo. Le due teorie riguardanti lo sviluppo della coartazione sono la teoria del flusso e quella dello scivolamento duttale. La coartazione dell’aorta si verifica in due gruppi di pazienti-neonati con anomalie cardiache associate e soggetti con coartazione aortica isolata di grado severo, con l’apporto ematico alle estremità inferiori del corpo dipendente dal dotto arterioso. I pazienti con coartazione di grado severo in cui l’apporto di sangue alle estremità inferiori è dipendente dalla presenza del dotto arterioso, al momento della chiusura spontanea del sotto, sviluppano un collasso cardiocircolatorio. La prostaglandina PGE1 apre e mantiene pervio il dotto arterioso, consentendo la preservazione della perfusione viscerale distale. La correzione chirurgica può essere rinviata fino quando non si sia ottenuta una stabilizzazione del quadro clinico. I soggetti in età più avanzata sono spesso asintomatici o manifestano claudicatio durante l’esercizio oppure ipertensione nella metà superiore del corpo. L’alterazione della funzione renale, della funzione dei barorecettori e del sistema renina-angiotensina contribuisce allo sviluppo di ipertensione sistemica prossimale. Nel corso della vita, questi soggetti possono manifestare aneurismi aortici prossimali o distali rispetto alla sede di coartazione, dissezione aortica, rottura di aneurismi cerebrali e aumentata malattia aterosclerotica. Diagnosi e indicazioni all’intervento. Il riscontro obiettivo di assenza di polso femorale e la scarsa perfusione distale nel neonato sono altamente sospetti per coartazione dell’aorta. Nella maggior parte dei casi l’ecocardiografia consente di porre diagnosi. Lo studio consente di analizzare la suddivisione dei vasi del collo e del capo e di determinare le dimensioni dell’arco aortico e dell’istmo. Nel bambino più grande che si presenta asintomatico, l’ipertensione alle estremità superiori e una
Figura 56-26. Shunt cavopolmonare o shunt bidirezionale di Glenn. Viene eseguita un’anastomosi termino-laterale della vena cava superiore (SVC) con l’arteria polmonare (RPA). L’estremità prossimale della vena cava superiore viene divisa in corrispondenza della giunzione cavo-atriale. IVC, vena cava inferiore; LPA = arteria polmonare sinistra; RA = atrio destro. (Da Bridges ND, Jonas RA, Mayer JE, et al.: Bi-directional cavopulmonary anastomosis as interim palliation for high-risk Fontan candidates: Early results. Circulation 82 (Suppl IV):IV-170, 1990. Copyright 1990, American Heart Association).
A
B
Figura 56-27. Variante dell’intervento di Fontan. Il tunnel laterale di Fontan con anastomosi cavopolmonare completa. A, Un patch di politetrafluoroetilene viene posizionato in atrio destro, creando un tunnel uniforme tra la vena cava superiore e la vena cava inferiore. L’arteria polmonare principale viene resecata. Viene quindi perfezionato lo shunt bidirezionale di Glenn (se non è già presente). B, Risultato finale di connessione cavopolmonare totale. (A e B, da Stein DG, Laks H, Drinkwater DC, et al.: Results of cavopulmonary connection in the treatment of patients with a functionally single ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 102:280,1991).
pressione differenziale tra metà superiore ed inferiore del corpo potrebbero far porre diagnosi. L’ecocardiogramma confermerà l’ipotesi diagnostica nella maggior parte dei casi. Può rendersi necessario il cateterismo cardiaco per la valutazione delle anomalie cardiache associate. Altre opzioni diagnostiche che potrebbero rendersi utili sono la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica. Nei pazienti più anziani, la diagnosi è già un’indicazione all’intervento elettivo. Chirurgia. L’approccio chirurgico avviene attraverso una toracotomia sinistra posterolaterale. L’eccezione è costituita dai casi che si presentano con importanti anomalie cardiache associate, in cui tale difetto viene corretto simultaneamente attraverso una sternotomia mediana. Le opzioni chirurgiche comprendono la resezione e l’anastomosi terminoterminale (Fig. 56-25), una plastica dell’aorta con impianto di patch protesico o di segmento ottenuto dalla succlavia. Al giorno d’oggi, l’incidenza di recidiva per un’anastomosi termino-terminale si è ridotta rispetto a quanto riportato in precedenza. L’incidenza di ri-coartazione nel neonato è pari al 10%. La plastica dell’aorta con impianto di patch protesico è stata introdotta a seguito dell’elevata frequenza con cui si verificavano recidive con la vecchia tecnica di anastomosi termino-terminale. Viene riportata una formazione di aneurismi pari al 5%-30% in questi pazienti. La plastica con lembo della succlavia utilizza l’arteria succlavia stessa come graft. Le varianti della tecnica includono un segmento invertito della succlavia per la correzione di una coartazione prossimale all’arteria succlavia sinistra. Nei bambini più avanti in età, si può verificare, dopo la legatura dell’arteria succlavia, ischemia dell’arto superiore sinistro e l’esclusione dell’arteria succlavia sinistra può avere effetti negativi nel lungo termine sulla crescita e sulla funzione dell’arto stesso. Il posizionamento di un graft protesico è anche stato effettuato ma è svantaggioso in un bambino nell’età della crescita. Le possibili complicanze nel corso dell’intervento di riparazione della coartazione aortica e subito dopo sono le emorragie, danno del nervo laringeo ricorrente, sindrome di Horner, paraplegia, eventi ischemici cerebrali, formazione di aneurismi, e ri-coartazione. Nella fase postoperatoria, l’ipertensione paradossa è una manifestazione abbastanza frequente. Dipende da un rilascio di pressione sui barocettori localizzati nelle arterie carotidi e nell’arco aortico, dopo la rimozione dell’ostruzione come pure da una dissezione intorno al plesso simpatico dell’aorta. È necessario controllare attentamente tale evenienza durante il decorso postoperatorio perché la riperfusione delle arterie mesenteriche ad alta pressione è potenzialmente pericolosa. I bambini sono più predisposti a sviluppare un’ischemia mesenterica con dolori addominali, gonfiore e manifestazione di un addome acuto. L’ipertensione in genere si risolve nell’arco di 2-4 settimane dopo l’intervento. La paraplegia è una complicanza temibile della correzione della coartazione nell’adulto, con un’incidenza fino all’1,5%. La frequenza di questa complicanza nei bambini e nei neonati si avvicina allo 0,2%. La com-
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TORACE
parsa di paraplegia correla con la durata del clampaggio aortico. La prevenzione della paraplegia richiede tempi di clampaggio aortico il più brevi possibili, moderata ipotermia durante l’intervento (34-35° C), una pressione sanguigna prossimale abbastanza alta, e l’assenza di perdite ematiche o di acidosi. La formazione di aneurismi correla con tutti i tipi di correzione chirurgica della coartazione ma in modo particolare con la plastica dell’aorta che prevede l’impianto di un patch. Il rischio che si formino aneurismi è più elevato al di sopra dei 15 anni o nei pazienti che si sottopongono all’intervento per recidiva di coartazione. Il reintervento si rende necessario quando si verifica, durante la fase postoperatoria, un gradiente di picco di pressione sistolica superiore ai 20 mmHg attraverso la sede di correzione49. Nel caso di coartazione recidivante, l’angioplastica con palloncino è la procedura di scelta; il successo procedurale è molto elevato, con una bassa incidenza di complicanze7.
Ventricolo unico e principio di Fontan Quando uno dei due ventricoli viene definito inadeguato a sostenere la gittata cardiaca, eventuali tentativi di sepimentazione divengono troppo rischiosi. In questa categoria vengono unificate numerose anomalie cardiache. Nei cuori indivisibili, lo scopo di un trattamento palliativo è quello di garantire un adeguato, ma non eccessivo flusso polmonare, un efflusso sistemico dalla massa ventricolare in assenza di ostruzione e un ritorno venoso polmonare non ostacolato. Se le procedure correttive palliative sia iniziali che successive vengono concepite e svolte con perizia, ciascun paziente potrà soddisfare i criteri per la valutazione della fattibilità dell’intervento di riparazione secondo Fontan. Il principio di Fontan prevede che, mantenendo le resistenze totali al flusso attraverso il circolo polmonare e nella cavità ventricolare pressoché nei limiti della norma, il ritorno venoso sistemico possa essere connesso direttamente alle arterie polmonari senza l’interposizione di una pompa. Questo permette di separare il sangue ossigenato da quello non ossigenato. Il sangue venoso sistemico pertanto continuerà a fluire attraverso i polmoni ad una pressione media compresa tra 8 e 14 mmHg. Esistono diverse modifiche alla procedura di Fontan per separare il circolo sistemico da quello polmonare e consentire la massima saturazione di ossigeno del sangue arterioso sistemico. Una procedura preliminare, spesso utilizzata prima di completare la connessione secondo Fontan, consiste nel praticare uno shunt bidirezionale cavopolmonare (vena cava superiore connessa all’arteria polmonare) o uno shunt bidirezionale secondo Glenn (Fig. 56-26). Questa procedura intermedia riduce il carico di volume al ventricolo. I criteri di selezione iniziali di Fontan erano molto ristretti16, e rimangono an-
cora ampiamente validi. Una migliorata comprensione della fisiologia legata all’intervento di Fontan ha consentito di modificare i criteri di selezione dei pazienti e la classificazione dei rischi11. Le complicanze secondarie all’intervento di Fontan sono frequenti nel periodo postoperatorio e comprendono un’aumentata incidenza di aritmie atriali, versamento pleurico, e, in presenza di una scorretta fisiologia di Fontan, ascite con enteropatia protido-disperdente, e disfunzione ventricolare progressiva. Attualmente si stanno valutando i possibili e teorici vantaggi emodinamici del tunnel laterale secondo Fontan (Fig. 56-27)10.
Atresia della tricuspide L’atresia della tricuspide è caratterizzata dall’assenza di una comunicazione tra atrio destro e ventricolo destro. Difetto del setto interatriale, dilatazione dell’anello della valvola mitrale e del ventricolo sinistro, nonché ipoplasia di entità variabile del ventricolo destro si associano a quest’anomalia. L’atresia della tricuspide è una malformazione cardiaca cianotica abbastanza frequente, che si verifica nello 0,3-3,7% dei pazienti affetti da cardiopatie congenite. Anatomia e fisiologia. L’atresia della tricuspide è stata classificata in tre tipi. Nel tipo 1 (70% dei pazienti), esiste concordanza tra i grossi vasi ed i ventricoli. Il tipo 2 (20% dei pazienti) è caratterizzato dalla presenza di trasposizione dei grossi vasi. Il tipo 3 (<10% dei pazienti) include cuori con discordanza atrioventricolare e trasposizione dei grossi vasi. La fisiologia dipende dal grado di ostruzione al flusso polmonare. Di regola, pazienti con ostruzione al flusso polmonare hanno in genere un flusso ematico sistemico non ostacolato. Al contrario, i pazienti che non presentano ostacolo al flusso polmonare hanno invece una certa ostruzione all’efflusso di sangue sistemico. Diagnosi e trattamento. L’ecocardiografia consente di fare diagnosi poiché permette di valutare la morfologia cardiaca. Il cateterismo cardiaco è necessario per la valutazione delle resistenze vascolari polmonari e per definire l’anatomia delle arterie polmonari in pazienti sottoposti a legatura dell’arteria polmonare o precedente impianto di shunt. Chirurgia. L’obiettivo ultimo per questi pazienti è quello di avvicinarsi ad un’anatomia e fisiologia favorevoli per un eventuale circuito secondo Fontan. Nei pazienti con flusso polmonare insufficiente si rende necessario uno shunt, con estrema attenzione ad evitare il sovraccarico. In presenza di flusso polmonare non ostruito, la legatura dell’arteria polmonare viene eseguita nei primi periodi di vita. La settazione atriale può essere eseguita nel corso della medesima procedura ma in genere, i neonati sono già stati sottoposti a settostomia atriale con palloncino. La frequenza di sopravvivenza e di mortalità riflettono la complessità di tale anomalia, l’efficacia del trattamento palliativo iniziale, e la correttezza decisionale al momento della valutazione della fattibilità dell’intervento di completamento del circuito di Fontan. In molti centri viene riportata una mortalità precoce per atresia della tricuspide, pari al 5%. La sopravvivenza attuariale dopo l’intervento di Fontan si scosta significativamente da quella dei soggetti normali. Nei casi di fallimento dell’intervento di Fontan il trattamento consiste nel trapianto cardiaco.
Sindrome del cuore sinistro ipoplasico
Figura 56-28. Anatomia della sindrome del cuore sinistro ipoplasico. È visibile una piccola aorta ascendente che origina da un ventricolo sinistro marcatamente ipoplasico. Il dotto arterioso è ampio, e garantisce un flusso anterogrado verso il circolo sistemico. Il ventricolo destro è ipertrofico, e l’arteria polmonare è dilatata. (Da Wernovsky G, Bove EL: Single ventricle lesions. In Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessell DL (eds): Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998).
La sindrome del cuore sinistro ipoplasico (HLHS) comprende un insieme di manifestazioni: ipoplasia di grado severo o atresia della valvola aortica, ipoplasia dell’aorta ascendente, stenosi o atresia della valvola mitrale, ed ipoplasia o atresia del ventricolo sinistro. Anomalie non cardiache associate sono frequenti e svolgono un effetto prognostico negativo sulla sopravvivenza. HLHS determina una mortalità per cause cardiache pari al 25% nella prima settimana di vita, con un’incidenza del 7% per tutte le anomalie cardiache. Norwood44 per primo ha descritto un metodo chirurgico per un intervento palliativo. Questi presupposti hanno condotto a vie alternative per il trattamento di altre forme di ventricolo unico, e di lesioni complesse con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. La strategia chirurgica palliativa nel lungo termine, condotta per stadi, comprende la creazione di una via di efflusso non ostruita al circolo sistemico ed un adeguato flusso polmonare, seguita, alcuni mesi più tardi, dalla formazione di uno shunt bidirezionale cavo-polmonare e, in ultimo, dal completamento dell’intervento secondo la tecnica di Fontan.
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CARDIOPATIE CONGENITE
A
B
Arteria polmonare principale
C
Figura 56-29. Procedura di Norwood per l’intervento palliativo di I stadio nella correzione della sindrome del cuore sinistro ipoplasico. A, L’arteria polmonare principale (MPA) viene tagliata a monte della biforcazione, il dotto arterioso viene legato e tagliato e l’arco aortico viene aperto in corrispondenza del punto di sezione dell’arteria polmonare principale fino al punto distale all’inserzione del dotto in aorta discendente, B, un tratto di homograft viene tagliato in dimensioni e forma adeguate. L’homograft viene inserito e suturato, creando così un tratto di efflusso non ostruito dal ventricolo destro verso l’arteria polmonare e l’aorta. C, Un graft tubulare di politetrafluoroetilene viene posizionato dall’arteria anonima all’arteria polmonare destra. La sezione del setto interatriale viene seguita mentre il paziente è in arresto di circolo. (A-C, da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL: Hypoplastic left heart syndrome. In Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Phildelphia, WB Saunders, 1994).
Anatomia e fisiopatologia. Si tratta di varianti nel grado di stenosi e atresia della valvola aortica e mitralica. L’aorta ascendente può variare da 12 mm fino a dimensioni prossime alla normalità (Fig. 56-28). Nei neonati, il dotto arterioso può essere mantenuto pervio mediante l’infusione di prostaglandine (PGE1). Con il ridursi delle resistenze vascolari polmonari, nell’ambito di circolazioni parallele, la gittata cardiaca disponibile viene indirizzata preferenzialmente verso i polmoni. Questo comporta una progressiva acidosi per il ridursi della perfusione sistemica. Il fondamento della terapia in questi pazienti consiste nel bilanciare il flusso polmonare ed il flusso sistemico. Questo è ottenibile mediante un controllo della ventilazione allo scopo di equilibrare le resistenze vascolari polmonari con un aumento dell’ematocrito, e di modificare le resistenze vascolari sistemiche e polmonari mediante agenti farmacologici 54.
B
C A
Diagnosi. L’ecocardiografia permette di fare diagnosi ed in genere il cateterismo cardiaco non è indicato a meno che non si renda necessaria una migliore definizione e chiarificazione di eventuali anomalie associate. Chirurgia. Il primo stadio dell’intervento palliativo viene condotto secondo la procedura di Norwood o una variante della stessa. L’elemento fondamentale per consentire la sopravvivenza consiste in un trattamento aggressivo pre-operatorio finalizzato ad ottimizzare la funzionalità di tutti gli organi prima dell’intervento. Questo è ottenibile bilanciando il rapporto di flusso tra circolo polmonare e circolo sistemico. Il trattamento chirugico secondo Norwood comprende un tempo obbligatorio di arresto di circolo. È stata descritta una variante a tale procedura che non richiede l’impiego di materiale homograft17, sebbene in molti centri si preferisca impiegare un homograft nella ricostruzione dell’arco aortico (Fig. 56-29). La creazione di uno shunt garantisce uno stabile apporto di flusso ematico polmonare. Il trattamento comprende nuovamente il bilancio tra circolo polmonare e circolo sistemico. La seconda fase dell’intervento viene intrapresa quando il bambino supera lo shunt con l’accrescimento, sempre a condizione che lo sviluppo dell’arco aortico e dell’arteria polmonare siano soddisfacenti. Il ventricolo viene scaricato attraverso uno shunt bidirezionale cavo-polmonare, che verrà in seguito convertito in un tunnel laterale secondo Fontan o in una modificazione dello stesso, a partire da 1 anno e mezzo fino a 5 anni di età. In alcuni istituti si preferisce ricorrere al trapianto cardiaco per la correzione della sindrome del cuore sinistro ipoplasico30. Questo approccio è reso difficile dalla mancanza di disponibilità di donatori. Risultati. Analisi recenti mostrano che la sopravvivenza dopo l’intervento chirurgico sia di trapianto cardiaco che di correzione per stadi è pari al 67% ad 1 mese e al 52% a 12 mesi30. Il vantaggio della correzione palliativa per stadi con l’impiego della tecnica di Fontan consiste nella possibilità di evitare il trapianto per un certo numero di anni.
ALTRE ANOMALIE Figura 56-30. Reimpianto diretto dell’arteria coronaria sinistra che origina anomala dall’arteria polmonare (ALCAPA). A, Escissione della coronaria sinistra dall’arteria polmonare (PA). Ao, aorta. B, Reimpianto dell’ostio coronarico in aorta. C, Ricostruzione dell’arteria polmonare con pericardio autologo. Da A a C, da Vouhe PR, Tamisier D, Sidi D, et al.: Anomalous left coronary artery from the pulmonary artery: Results of isolated aortic reimplantation. (Ristampato con l’autorizzazione della Society of Thoracic Surgeons (The Annals of Thoracic Surgery 1992, 54:621).
Anomalie delle arterie coronarie Anomalie possono verificarsi come risultato di origine anomala, occlusione, decorso, e formazione di aneurismi. Di tutte queste varianti, si tratteranno solo il decorso anomalo della coronaria sinistra originante dall’arteria polmonare (ALCAPA) e le fistole delle arterie coronarie.
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TORACE
ALCAPA è una lesione rara, spesso mortale nella prima infanzia. Se non trattata, la mortalità raggiunge il 90%.
gurgito valvolare mitralico dovrebbe suggerire la ricerca di un’anomalia coronarica. La diagnosi di ALCAPA è indicazione all’intervento.
Anatomia e fisiopatologia. Nel corso dello sviluppo embriologico, un difetto nella normale connessione dell’origine della coronaria sinistra con l’aorta si traduce in una connessione anomala con l’arteria polmonare. L’origine anomala può essere localizzata a livello dell’arteria polmonare principale o dei rami prossimali. Le anomalie associate sono piuttosto rare ma è importante individuarle perché la riduzione della pressione polmonare mediante la legatura del dotto arterioso pervio o la chiusura di un difetto del setto interventricolare può essere fatale se non viene riconosciuta l’ALCAPA. Nel periodo fetale, con valori di pressione in arteria polmonare ed in aorta sovrapponibili, si può anche verificare una perfusione adeguata della coronaria sinistra con origine anomala dall’arteria polmonare (ALCAPA). Dopo la nascita, la PAP si riduce e la perfusione della coronaria sinistra diminuisce. L’ischemia genera un’alterata funzione ventricolare e l’infarto miocardico, e porta alla progressiva dilatazione del ventricolo sinistro. La disfunzione del muscolo papillare provoca insufficienza valvolare mitralica. Lo sviluppo di circoli collaterali coronarici precoci può prevenire il verificarsi dell’infarto.
Chirurgia. Un certo grado di disfunzione ventricolare è generalmente presente. Il supporto inotropo positivo pre-operatorio e l’ottimizzazione dell’emodinamica possono essere richiesti prima dell’intervento. Una cardiomiopatia di grado severo raramente può richiedere il trapianto cardiaco. L’esperienza attuale indica che la creazione di un doppio sistema coronarico è sicura e riproducibile e consente la migliore opportunità per il ripristino della funzione57. Le valutazioni chirurgiche includono l’ottimale protezione del miocardio e la prevenzione della distensione del cuore sinistro. Il reimpianto diretto della coronaria sinistra che origina anomala dall’arteria polmonare, direttamente in aorta ascendente è in genere la procedura di scelta (Fig. 56-30). Talora, la scarsa mobilità della coronaria può precludere il reimpianto, e pertanto viene creato chirurgicamente un tunnel arterioso aorta-arteria polmonare-arteria coronarica, secondo la procedura di Takeuchi65. La legatura dell’ALCAPA non è raccomandabile. Il trattamento postoperatorio è diretto al mantenimento di un’adeguata perfusione coronarica e di un adeguato cardiac output. Il supporto meccanico per il cuore può essere richiesto solo temporaneamente. L’insufficienza valvolare mitralica in genere si riduce e raramente si rende necessaria la sostituzione della valvola. L’intervento secondo le tecniche correnti è gravato da una bassa mortalità intraoperatoria. I rischi di non sopravvivenza sono relati alla disfunzione ventricolare pre-intervento e allo shock cardiogeno. La correzione secondo Takeuchi si associa a complicanze del tunnel arterioso quali l’ostruzione, la fissurazione, il danno della valvola aortica e l’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo destro nel lungo termine.
Diagnosi e indicazioni all’intervento. L’origine anomala della coronaria sinistra dall’arteria polmonare dovrebbe essere sospettata in ogni neonato che si presenti con insufficienza valvolare mitralica, disfunzione ventricolare o cardiomiopatia dilatativa. La sindrome con angina da allattamento nei neonati è stata descritta da Bland e colleghi57, con morte improvvisa e angina scatenata dall’allattamento. La morte improvvisa è stata descritta anche in bambini più grandi. Il neonato si presenta con bassa gittata cardiaca e scompenso cardiaco sistemico. L’elettrocardiogramma può documentare alterazioni ischemiche. L’ecocardiogramma generalmente è diagnostico, ma in considerazione del fatto che spesso questa diagnosi viene confusa con la cardiomiopatia dilatativa, vi è un elemento a favore dell’esecuzione del cateterismo cardiaco in questi pazienti con cardiomiopatia dilatativa nei quali l’anatomia delle coronarie non possa essere chiaramente definita attraverso l’ecocardiografia. Un riscontro di dilatazione secondaria delle camere cardiache e di anomalie della cinetica segmentaria parietale associati a ri-
FISTOLA ARTEROVENOSA CORONARICA E ANEURISMA
La fistola arterovenosa coronarica è più rara dell’origine anomala della coronaria sinistra dall’arteria polmonare (ALCAPA). In genere gli aneurismi si associano alla sindrome di Kawasaki. Il drenaggio della fistola coronarica viene descritto come più frequente nel settore destro cardiaco ed in arteria polmonare piuttosto che nel settore sinistro del cuore. Uno shunt dal sistema coronarico ad alta pressione verso una caA. carotide esterna
A. carotide interna
A. carotide interna
A. carotide interna
Arterie carotidi esterne
A. carotide interna
A. ventricolare destra
Dotto carotideo destro A. polmonare
IV arco aortico
Dotto carotideo sinistro
Aorta
A. polmonare destra
A. ventricolare sinistra
Tronco brachiocefalico A. succlavia destra
A. succlavia sinistra
A. succlavia destra
A. carotide comune
A. succlavia sinistra
Tronco brachiocefalico A. polmonare destra A. succlavia sinistra Aorta
A. succlavia destra
A. polmonare sinistra
A. ventricolare sinistra
A. ventricolare destra Aorta
A. polmonare sinistra
A. polmonare
A. polmonare sinistra
A. polmonare destra A. polmonare
Stadio finale
14 mm
17 mm Figura 56-31. Il processo di riassorbimento e fusione delle coppie di archi brachiali dal primo al sesto insieme con la doppia aorta dorsale porta alla formazione dell’aorta normale, dell’arco aortico e dell’arteria polmonare. È mostrato l’aspetto dell’aorta a vari stadi embrionali di accrescimento. (Da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL: Vascular rings, slings and tracheal anomalies. In Cardiac Surgery of the Neonate ed Infant. Philadelphia, WB Saunders, 1994).
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CARDIOPATIE CONGENITE
B
Resezione del tratto stenotico
A
C
Anastomosi della trachea
Figura 56-32. Metodo per il trattamento della deviazione dell’a. polmonare con stenosi tracheale associata, utilizzando un bypass cardiopolmonare. A, Resezione del segmento di trachea interessato. B, Traslocazione anteriore dell’arteria polmonare sinistra dopo resezione della trachea. C, Anastomosi diretta della trachea. (AC, da Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL: Vascular rings, slings and tracheal anomalies. In Cardiac Surgery of the Neonates and Infant. Philadelphia, WB Saunders, 1994).
mera cardiaca a bassa pressione può tradursi in un furto coronarico e in un certo grado di sovraccarico di volume. Diagnosi e indicazioni all’intervento. Il quadro di presentazione clinica dipende dall’entità di compromissione funzionale prodotto dall’ischemia e dal sovraccarico di volume. L’ecocardiografia può essere in grado di definire l’anomalia, ma l’angiografia coronarica permette di fare diagnosi. I dettagli dell’anatomia coronarica sono essenziali nella definizione dell’intervento. Il cateterismo è utile per eseguire l’obliterazione di fistole e aneurismi apicali53. Chirurgia. Se la lesione non può essere corretta con metodica percutanea, è indicata la soluzione chirurgica. Le opzioni includono la legatura senza bypass, il bypass e l’aneurismectomia con chiusura della fistola. La mortalità precoce e tardiva è bassa. I fattori di rischio per morte e disfunzione ventricolare correlano con l’insufficienza coronarica e lo sviluppo di infarto dopo la legatura della fistola o l’aneurismectomia.
Deviazione dell’arteria polmonare Il modello ipotetico di strutture segmentarie appaiate e di un doppio arco aortico nell’embrione hanno contribuito alla maggiore comprensione della formazione dell’arco aortico13. La configurazione finale dell’arco aortico e dei suoi rami dipende dalla regressione e dalla preservazione di specifici segmenti (Fig. 56-31). Il doppio arco aortico costituisce la forma più comune di anello completo. Due archi originano dall’aorta ascendente così formando un vero anello. L’arco sinistro in genere è più piccolo. Il complesso arco destro-legamento sinistro deriva dalla persistenza del quarto arco destro e dalla regressione del quarto arco sinistro. L’arteria succlavia sinistra con origine anomala spesso si accompagna alla presenza, in corrispondenza della sua origine, di un diverticolo (Kommerell). Nel caso di anelli parziali, la variante più comune è quella di un’arteria succlavia destra aberrante che nasce distale
Lembo anteriore
Anelli vascolari e scivolamento dell’arteria polmonare Gli anelli vascolari e la deviazione dell’arteria polmonare sono anomalie dell’arco aortico e dei suoi rami, che determinano compressione della trachea e dell’esofago. L’anello può essere parziale o completo. Una deviazione dell’arteria polmonare si verifica quando l’arteria polmonare sinistra nasce dall’arteria polmonare destra con direzione verso sinistra tra la trachea e l’esofago. La trachea può risultare compressa, la cartilagine tracheale può essere sottile o possono esservi stenosi intrinseche della trachea sottoforma di anelli cartilaginei completi. Anatomia. Utile ai fini descrittivi è la classificazione del difetto. Anelli vascolari completi Doppio arco: archi uguali oppure arco destro o sinistro dominante. Arco destro: legamento arterioso sinistro originante dall’arteria succlavia sinistra anomala. Arco destro: Aspetto a specchio dei rami, con legamento sinistro originante dall’aorta discendente Anelli vascolari parziali. Arco sinistro: arteria succlavia destra aberrante Arco sinistro: compressione dell’arteria anonima
A
Plicatura della camera cardiaca atrializzata
B Figura 56-33. Riparazione dell’anomalia di Ebstein secondo il metodo di Carpentier. A, Il lembo anteriore e posteriore della valvola tricuspide vengono staccati dall’annulus. B, viene eseguita una plicatura dell’atrio al fine di ridurre il diametro dell’annulus. I lembi staccati vengono riattaccati in corrispondenza dell’annulus. (A e B, da Ebstein’s anomaly. In Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL (eds): Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Philadelphia, WB Saunders, 1994).
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TORACE
all’arteria succlavia sinistra con un arco sinistro. L’arteria succlavia destra decorre dietro all’esofago da sinistra verso destra. La compressione dell’arteria anonima deriva da un’origine più posteriore e verso sinistra dell’arteria anonima dall’arco sinistro, che porta ad una compressione anteriore della trachea. Diagnosi e indicazioni all’intervento. I sintomi riflettono il grado di compressione tracheale ed esofagea, così come la presenza di una concomitante tracheomalacia o stenosi secondaria alla presenza di anelli completi. Prevalgono i sintomi delle alte vie respiratorie con una caratteristica tosse stizzosa, infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, difficoltà nell’accrescimento, e talora disturbi di motilità esofagea. Nel bambino, l’evidenza di un anello è indicazione alla correzione chirurgica. I pazienti più anziani spesso sono asintomatici. All’inizio, la diagnosi viene posta sulla base di un alto sospetto e la prima valutazione viene condotta mediante l’esecuzione di una radiografia del tubo digerente con pasto baritato. Al giorno d’oggi, l’ecocardiografia permette di diagnosticare un’anomala suddivisione dei rami vascolari per la testa ed il collo, per non parlare delle anomalie intracardiache. Lo studio d’immagine con risonanza magnetica consente una dettagliata e completa descrizione anatomica. Chirurgia. Nella maggior parte dei casi gli anelli vascolari sono accessibili attraverso una toracotomia posterolaterale sinistra (fa eccezione l’arco sinistro con un legamento a destra). Si procede alla divisione dell’anello e, nel caso di doppio arco, alla preservazione dell’arco predominante. È di una certa rilevanza la preservazione del nervo laringeo ricorrente sinistro. Si procede alla correzione delle deviazioni dell’arteria polmonare attraverso la sternotomia mediana e l’impiego della circolazione extracorporea facilita la ricostruzione della trachea ed il riposizionamento dell’arteria polmonare destra (Fig. 56-32)3. La correzione può essere eseguita con bassi rischi procedurali. Possono essere necessari mesi per ottenere la regressione dei sintomi, con lenta risoluzione della sottostante tracheomalacia.
Anomalia di Ebstein della valvola tricuspide L’anomalia della valvola tricuspide secondo Ebstein è un difetto raro in cui l’impianto della valvola tricuspide è localizzato in ventricolo destro. L’anomalia di Ebstein comprende uno spettro di alterazioni che comprendono un certo grado di alterato posizionamento della valvola tricuspide, ventricolo destro di dimensioni variabili, e un’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro di variabile entità. Anomalie associate sono il difetto del setto interatriale, l’atresia della polmonare, e la trasposizione congenitamente corretta dei grossi vasi. I lembi posteriore e settale della valvola tricuspide sono spostati con una certa variabilità verso l’apice del ventricolo destro. Il lembo anteriore rimane grande e con una morfologia a vela. L’aspetto emodinamico principale consiste nell’insufficienza della valvola tricuspide con un ridotto flusso polmonare e, nel caso sia presente un difetto del setto interatriale, uno shunt destro-sinistro che promuove la cianosi. Un’insufficienza valvolare tricuspidale di lunga durata conduce ad un sovraccarico di volume di un ventricolo destro anomalo. L’ostruzione di varia entità del tratto di efflusso polmonare determinerà una riduzione nel flusso polmonare effettivo. Se un adeguato flusso ematico polmonare richiede la pervietà del dotto arterioso, la presentazione del quadro clinico in età neonatale è assicurata. Diagnosi e intervento. Le forme più gravi dell’anomalia di Ebstein si manifestano nell’infanzia con cianosi. I neonati affetti da tale anomalia presentano una forma più severa di malattia, con un ventricolo destro marcatamente disfunzionante per l’alta resistenza polmonare che è presente nel neonato o per l’atresia della valvola polmonare. La mortalità in questo gruppo di pazienti è elevata. I pazienti più avanti in età sviluppano scompenso cardiaco e possono essere cianotici. All’anomalia di Ebstein si associano aritmie sopraventricolari e la sindrome da preeccitazione (Wolff-Parkinson-White). L’ecocardiografia consente di fare diagnosi. I neonati gravemente malati hanno scarsa possibilità di sopravvivenza e la chirurgia è indicata solo dopo la stabilizzazione del quadro clinico con somministrazione di prostaglandine (PGE1) e ventilazione controllata. Nel paziente più grande, la presenza di cianosi ed il verificarsi di scompenso cardiaco sono indicazioni all’intervento. Chirurgia. Nei neonati gravemente malati, dopo la stabilizzazione, un intervento palliativo con la creazione di uno shunt arterioso sistemico-
polmonare può essere necessario. L’operazione secondo Starnes ha consentito di salvare casi che in precedenza erano considerati senza speranza. Questo intervento consiste nella chiusura dell’orifizio valvolare tricuspidale mediante posizionamento di un patch, nell’incisione del setto interatriale e nella creazione di uno shunt tra arteria sistemica e arteria polmonare63. Questo approccio porta poi il bambino ad un successivo intervento di riparazione secondo la tecnica di Fontan. Nei pazienti con forme meno gravi di malattia, le opzioni chirurgiche comprendono la riparazione della valvola tricuspide mediante l’impiego di diversi metodi ingegnosi50 (Fig. 56-33), e la sostituzione della valvola tricuspide. La soluzione chirurgica dovrebbe essere eseguita quando sia documentato un aumento delle dimensioni cardiache. Risultati. I neonati hanno una bassa sopravvivenza dopo chirurgia palliativa. Nei pazienti più grandi è stata riportata una mortalità variabile tra lo 0 ed il 25%.
Anomalie della valvola mitrale La maggior parte delle anomalie della valvola mitrale si associa ad altre lesioni complesse, quali ad esempio il complesso di Shone. La patologia della mitrale nella popolazione in età pediatrica più frequentemente ha carattere infiammatorio, cioè malattia reumatica o endocardite infettiva. Può anche accompagnare patologie del collageno e la sindrome di Marfan. STENOSI MITRALICA
La stenosi della valvola mitrale è causata da un’ostruzione a livello sopravalvolare, valvolare o sottovalvolare, isolata o in combinazione. La stenosi sopravalvolare è dovuta ad un anello di tessuto fibroso al di sopra dell’annulus della valvola mitrale o attaccato ai lembi prossimali. La stenosi valvolare coinvolge i lembi, con il verificarsi della fusione delle commissure in presenza o assenza di ipoplasia dell’anello valvolare. L’ipoplasia della valvola mitrale si manifesta spesso in associazione all’ipoplasia del ventricolo sinistro. Frequentemente, i lembi valvolari e l’apparato sopravalvolare sono anch’essi displasici. La fusione dei lembi può portare alla formazione di un orifizio accessorio provocare una stenosi mitralica a livello valvolare (la cosiddetta valvola mitrale a doppio orifizio). Sono stati identificati tre tipi di stenosi valvolare mitralica sottovalvolare: la valvola mitrale a paracadute, la valvola con aspetto ad amaca, e l’assenza di uno oppure di entrambi i muscoli papillari. L’insufficienza valvolare mitralica è il risultato di una dilatazione secondaria dell’annulus, di fissurazione congenita ed isolata dei lembi e del prolasso dei lembi a partenza da corde tendinee anomale o per anomala inserzione di un muscolo papillare. L’ecocardiografia è diagnostica. La correzione include la valvuloplastica con palloncino, in particolare per forme selezionate di stenosi valvolare mitralica reumatica, e la correzione chirurgica. Il momento per l’esecuzione dell’intervento viene determinato al fine di evitare conseguenze irreversibili relate al sovraccarico cronico di volume o all’ipertensione polmonare. L’intervento chirurgico nel bambino è finalizzato a preservare la valvola mitrale. Le tecniche di valvuloplastica sono da tenere in alta considerazione nel bambino. Le protesi valvolari sono la soluzione meno desiderabile. Le valvole biologiche dovrebbero essere evitate nel bambino. Può rendersi necessario il posizionamento della protesi in sede sopra-annulare. Un riposizionamento ripetuto è sicuro 9.
Trapianto nelle cardiopatie congenite La filosofia del trapianto consiste nel prolungare la sopravvivenza e nel migliorare la qualità della vita. Il trapianto di per sé non è curativo e porta con sé rischi di logoramento tempo-dipendente che vanno dal rigetto acuto a quello cronico, infezioni ed altre complicanze associate alla terapia immunosoppressiva di lunga durata. La valutazione pre-trapianto e le controindicazioni al trapianto sono identiche a quelle della popolazione adulta. Inoltre, diventa fondamentale la necessità di garantire un ambiente familiare stabile e un’attenta somministrazione dei farmaci (immunosoppressori).
Trapianto cardiaco I candidati al trapianto cardiaco in età pediatrica rientrano in due categorie: cardiomiopatia primaria o secondaria e cardiopatie congenite
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CARDIOPATIE CONGENITE
non trattabili con la chirurgia classica. Nei soggetti in età pediatrica, il rischio principale legato al trapianto cardiaco è dovuto ad elevate resistenze vascolari polmonari. Vi è un rischio significativamente aumentato di mortalità quando le resistenze vascolari indicizzate eccedono il valore di 6 unità Wood × mq, circostanze in cui il trapianto cuore-polmone o il trapianto eterotopico viene preso in considerazione. Il 10% circa di tutti i pazienti affetti da cardiopatia congenita non può essere sottoposto ad un intervento chirurgico anatomicamente correttivo. In alcuni casi di cardiopatie congenite complesse, viene eseguita una chirurgia palliativa quale ponte al successivo trapianto cardiaco. Il prototipo di queste forme è la sindrome del cuore sinistro ipoplasico (HLHS), per la quale la procedura chirurgica di Norwood viene proposta solo in un numero limitato di centri, con scarsi risultati a breve e lungo termine. Il trapianto è divenuto una ragionevole alternativa, ma la mancanza di disponibilità di donatori si è tradotta in incidenze di peggioramento delle condizioni cliniche superiori al 40% prima del trapianto. Un altro gruppo è composto da quei pazienti che sono stati sottoposti a correzione chirurgica ma che hanno sviluppato un’anomalia irreversibile o una disfunzione miocardica. Esempi in questo gruppo sono quei pazienti con un intervento di Fontan fallito, portatori di cardiopatia congenita complessa con insufficienza di grado severo di una valvola atrioventricolare e disfunzione del ventricolo destro secondaria alla procedura di Norwood o alla procedura di inversione atriale (Mustard o Senning). Il trattamento pre-operatorio è finalizzato ad ottimizzare le condizioni cliniche del paziente. In alcuni casi che dipendono anche dalle dimensioni del bambino, possono essere indicati sistemi impiantabili in attesa del trapianto cardiaco. Nei bambini più piccoli, in particolare nei neonati entro i primi sei mesi di vita, viene utilizzato un sistema di ossigenazione attraverso un circuito extracorporeo quale ponte al trapianto. In questo gruppo di pazienti, le complicanze relate ad una più lunga durata del supporto extracorporeo impongono dei limiti temporali. Considerazioni anatomiche in rapporto all’ipoplasia dell’arco aortico, sindromi eterotassiche, e pregresse procedure palliative di vario grado sull’arteria polmonare e l’anatomia atriale impongono sfide chirurgiche diverse in questo gruppo di pazienti. Nei neonati, le dimensioni del donatore superiori al 300% rispetto al ricevente possono essere adeguate; in altri riceventi in età pediatrica, il peso corporeo del donatore può essere superiore a quello del ricevente tra il 50 ed il 250%. Come regola generale, un donatore che pesi meno del 25% o più rispetto al ricevente non è accettabile. Il cuore trapiantato cresce in proporzione, mantenendo una gittata cardiaca sufficiente per garantire una crescita normale. È preferibile utilizzare il cuore di un donatore sovradimensionato o il cuore di un donatore con un ventricolo destro condizionato nello sviluppo da pre-esistenti elevate resistenze vascolari polmonari. Il trapianto cardiaco viene eseguito seguendo la tecnica del trapianto ortotopico o varianti imposte dalle anomalie congenite 8.
rina e azatioprina). In alcuni centri viene favorito un trattamento privo di steroidi per l’immunosoppressione cronica, se possibile. Gli immunosoppressori di più nuova generazione (micofenolato e tacrolimo [FK-506] vengono utilizzati anche in età pediatrica. La terapia immunosoppressiva può condurre a complicanze infettive che sono spesso gravi e possono divenire fatali nella popolazione in età pediatrica7.
Trapianto cuore-polmone
BIBLIOGRAFIA
L’esperienza globale nel trapianto polmonare e cuore-polmone in età pediatrica è cresciuta a partire dalla metà degli anni ’90. I potenziali candidati al trapianto polmonare sono quei pazienti con una malattia vascolare polmonare in fase terminale o con una patologia broncopolmonare. Tale patologia include i soggetti affetti da fibrosi cistica e da displasia broncopolmonare di grado severo. I pazienti, affetti da cardiopatie congenite correggibili chirurgicamente, i quali, nel lungo termine, sviluppano la sindrome di Eisenmenger o una cardiomiopatia irreversibile, sono candidati al trapianto cuore-polmone. Il trapianto di polmone (da cadavere) è un’altra possibilità per i pazienti in età pediatrica62. Una ridotta funzione del ventricolo destro nel contesto di un’ipertensione polmonare non è motivo di controindicazione al trapianto isolato di polmone. Il trapianto di polmone singolo può in genere essere eseguito per via toracotomica senza circolazione extracorporea. Nel caso di trapianto di entrambi i polmoni l’esposizione viene attuata mediante un’incisione trasversa sottomammaria, a concavità superiore. Si può anche eseguire una sternotomia mediana. Il trattamento post-operatorio nel caso di trapianto segue i princìpi delle cure post-chirurgia cardiaca. La protezione di vari organi e la prolungata ischemia, insieme con il danno da riperfusione, possono ritardare il ripristino della funzione degli organi trapiantati. Aspetti particolari del trattamento post-trapianto includono la prevenzione del rigetto attraverso la terapia immunosoppressiva. Generalmente viene utilizzata una triplice terapia standard (steroidi, ciclospo-
Risultati. Il trapianto cardiaco nei bambini si associa ad una mortalità perioperatoria nei primi 30-giorni pari al 15-20% e ad incidenze di sopravvivenza attuariale a 1 e 5 anni rispettivamente pari al 75-80% e 6075%.Il trapianto cuore-polmone in età pediatrica consente frequenze di sopravvivenza a 1 anno e 5 anni pari al 60% e al 40% rispettivamente. L’incidenza di sopravvivenza a distanza di 24 mesi dal trapianto di entrambi i polmoni è pari al 60%7. La causa prevalente di morte precoce in questi pazienti è costituita dalle infezioni, mentre la bronchiolite obliterante è responsabile di molti decessi tardivi dopo trapianto di polmone o trapianto cuore-polmone. La malattia linfoproliferativa posttrapianto è una forma maligna che colpisce circa il 10% dei riceventi in età pediatrica. È legata all’infezione da virus di Ebstein-Barr5. Nel trapianto cardiaco, la malattia delle arterie coronarie del donatore è considerata una conseguenza del rigetto cronico. Un nuovo intervento di trapianto è l’unica opzione per i pazienti con malattia ateromasica coronarica significativa e disfunzione miocardica dopo il trapianto. Altre complicanze includono l’ipertensione, l’insufficienza renale, la dislipidemia e l’infezione postoperatoria da cytomegalovirus.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Castaneda AR, Jonas RA, Mayer JE, Hanley FL (eds): Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Philadelphia, WB Saunders, 1994. Questo libro racconta l’esperienza di più di 20 anni, presso l’ospedale dei Bambini di Boston. Vengono discusse nel dettaglio le patologie congenite cardiache con particolare enfasi per quelle relative al periodo neonatale e dell’età infantile. È un trattato di tutti i difetti cardiaci e la peculiarità di questo libro consiste nelle considerazioni generali che spaziano dalla circolazione extracorporea, alla protezione miocardica fino al trattamento perioperatorio del neonato affetto da malattia cardiaca congenita. Kirkland JW, Barratt-Boyes BG: Cardiac Surgery, 2nd ed. New York, Churchill Livingstone, 1993. Questo è il libro di riferimento per tutti i cardiochirurghi. Raccoglie le esperienze di due famosi esperti nel campo della chirurgia per le patologie congenite cardiache. Il materiale raccolto è ben organizzato ed illustrato. Questo testo consente una revisione approfondita di tutti gli aspetti della chirurgia cardiaca per le malattie congenite. Stark J, de Leval M: Surgery for Congenital Heart Defects, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1994. Questo libro è di facile lettura, ben illustrato e rappresenta una sinopsi delle malattie congenite cardiache. I capitoli sono stati redatti da esperti dei vari settori. Viene presentata un’analisi prospettica riguardo il trattamento di tutte le patologie congenite.
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CAPITOLO 57 Paolo Biglioli Massimo Porqueddu Aldo Cannata Simone Viola
Robert W. Anderson • Carmelo A. Milano
Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica
ANATOMIA CORONARICA NORMALE FISIOLOGIA CORONARICA NORMALE PATOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI CORONARICA FISIOPATOLOGIA DELL’ISCHEMIA MIOCARDICA INDICAZIONI ALLA RIVASCOLARIZZAZIONE MIOCARDICA Angina cronica stabile Sindromi coronariche acute PRESENTAZIONE CLINICA DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA Anamnesi Esame obiettivo Studi diagnostici TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CHE RICHIEDONO IL BY-PASS AORTOCORONARICO
Cenni storici Preparazione preoperatoria Determinazione del rischio del by-pass aorto-coronarico Circolazione extracorporea nel by-pass aorto-coronarico Anestesia per la rivascolarizzazione miocardica Metodi di protezione miocardica Scelta dei condotti Tecnica chirurgica standard Trattamento postoperatorio STRATEGIE ALTERNATIVE PER LA RIVASCOLARIZZAZIONE MIOCARDICA Rivascolarizzazione miocardica a cuore battente per via sternotomica By-pass aortocoronarico con tecnica miniinvasiva Rivascolarizzazione miocardica con heartport Rivascolarizzazione miocardica tramite laser
La malattia coronarica aterosclerotica (CAD) è la prima causa di morte nella società occidentale, ed un americano ogni minuto muore per cardiopatia ischemica. È stato calcolato che più di un terzo della popolazione morirà per cardiopatia ischemica, ed il 20% svilupperà sintomi prima dei 60 anni. Solo negli Stati Uniti circa 7 milioni di persone hanno ischemia miocardica sintomatica a causa di malattia coronarica aterosclerotica e mezzo milione annualmente hanno un infarto miocardico. Più di 600.000 persone muoiono ogni anno per complicazioni correlate alla malattia coronarica aterosclerotica, ed il costo economico diretto ed indiretto viene valutato intorno ai 90 miliardi di dollari ogni anno. La mortalità età-correlata per CAD è andata diminuendo dal 1965. Tuttavia, se si considerano fattori di rischio ed efficacia terapeutica, modelli epidemiologici prevedono che l’aumento dell’età della popolazione statunitense determinerà l’aumento della prevalenza assoluta, dell’incidenza annua, della mortalità totale e dei costi economi-
BY-PASS AORTOCORONARICO: REINTERVENTI Tecnica chirurgica TRATTAMENTO CHIRURGICO DEI PAZIENTI CON COMPLICANZE MECCANICHE SECONDARIE ALL’INFARTO MIOCARDICO Difetto del setto interventricolare (DSV) postinfartuale Insufficienza mitralica postinfartuale Aneurisma ventricolare sinistro post-infartuale Shock cardiogeno postoperatorio NUOVI ORIENTAMENTI NEL TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CORONARICA Pazienti con insufficienza coronarica: trattamento e risultati Strumenti della ricerca nell’analisi dei risultati Tecnologie del futuro
ci della malattia coronarica del 40-50% nell’anno 201091. Quindi l’importanza medica dell’aterosclerosi coronarica ed il numero di pazienti candidati a terapia chirurgica continueranno probabilmente ad aumentare nelle prossime decadi.
ANATOMIA CORONARICA NORMALE Il cardiochirurgo deve possedere una chiara visione dell’anatomia coronarica normale come delle comuni anomalie anatomiche. L’abilità di traslare le informazioni derivanti dalla coronarografia all’atto chirurgico deve essere sviluppata attraverso l’interazione con il cardiologo. L’aspetto normale delle coronarie in quattro proiezioni usate comunemente durante l’esame coronarografico è illustrato in Figura 57-1. Il tronco comune origina dal seno coronarico sinistro e misura in media 2 cm in lunghezza, sebbene possa variare da 1 mm a 4
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Ramo atriale della circonflessa Circonflessa sinistra
A. del nodo del seno
Ramo mediano
A. del nodo del seno A. del cono della polmonare
Ramo atriale della circonflessa
A. del cono della polmonare
Circonflessa sinistra
Discendente anteriore Ramo settale
Ramo mediano
Ramo settale
Coronaria destra Coronaria destra
Ramo per il margine acuto
Ramo per il margine acuto
A. per il nodo atrio-ventricolare Discendente posteriore
Ramo per il margine ottuso
Discendente anteriore
Ramo per il margine ottuso
Discendente posteriore
A. per il nodo atrio-ventricolare
LATERALE
ANTERO-POSTERIORE
Ramo atriale della circonflessa
Arteria del nodo del seno
Arteria del nodo del seno Discendente anteriore
A. del cono della polmonare
Ramo atriale della circonflessa
Coronaria destra Circonflessa sinistra
Coronaria destra
Ramo mediano
A. del cono Ramo settale della polmonare
Discendente anteriore Circonflessa sinistra
Ramo per il margine acuto
A. per il nodo atrio-ventricolare
Ramo settale A. per il nodo atrio-ventricolare
Discendente posteriore Ramo per il margine ottuso OBLIQUA ANTERIORE DESTRA
Discendente posteriore OBLIQUA ANTERIORE SINISTRA
Figura 57-1. Rappresentazione anatomica delle arterie coronarie in 4 proiezioni: antero-posteriore (AP), laterale (LAT), obliqua anteriore destra (RAO) e obliqua anteriore sinistra (LAO). (Da Abrams HL, Adams DF: The coronary arteriogram. I. Structural and functional aspects. N Engl J Med 281:1276-1285, 1969. Copyright 1969 American Medical Association. Tutti i diritti riservati).
cm. Dopo il suo decorso tra l’arteria polmonare e l’auricola sinistra, si biforca nelle 2 maggiori branche, la discendente anteriore e la circonflessa. In molti casi avviene una triforcazione: in questi casi il ramo intermedio origina tra la discendente anteriore e la circonflessa. Occasionalmente il tronco comune è assente, e la discendente anteriore e la circonflessa originano dallo stesso ostio o da due osti separati. La discendente anteriore procede distalmente dietro il tronco della polmonare nel solco interventricolare anteriore dando origine a rami perforanti per il setto interventricolare anteriore. Nella maggior parte dei pazienti la discendente anteriore circonda l’apice cardiaco e si anastomizza con la discendente posteriore della coronaria destra. La discendente anteriore nel solco interventricolare dà origine a rami diagonali che decorrono diagonalmente sulla superficie ventricolare sinistra. Generalmente il primo ramo diagonale ed il primo ramo settale sono i maggiori rami che originano dalla discendente anteriore. Sia i rami diagonali che i rami settali diventano più piccoli quando hanno origine distale. La circonflessa origina dal tronco comune e decorre sotto l’auricola sinistra e lungo la parte sinistra del solco atrio-ventricolare. Nella maggior parte dei casi essa termina in corrispondenza del margine ottuso cardiaco. Da uno a quattro rami marginali originano dalla circonflessa e decorrono lungo la parete laterale ventricolare sinistra; i rami più distali vengono detti rami posterolaterali della circonflessa. Nel 10% dei pazienti la circonflessa fornisce l’arteria discendente posteriore e quella del nodo AV poiché decorre
nel solco interventricolare posteriore: questo pattern di circolazione coronarica viene detto circolazione dominante sinistra. La coronaria destra emerge dall’ostio nel seno coronarico destro e passa profondamente nel solco atrioventricolare destro procedendo sulla superficie anteriore del cuore. In corrispondenza del margine acuto cardiaco la coronaria destra curva posteriormente verso la crux cordis e solitamente si biforca nella discendente posteriore e nel ramo posterolaterale destro. Essa fornisce multiple branche ventricolari destre tra cui l’arteria del nodo del seno, sebbene quest’ultima possa originare anche dalla circonflessa. In circa il 90% dei pazienti la coronaria destra decorre dal solco atrio-ventricolare al solco interventricolare posteriore; questo pattern è denominato dominanza destra. L’arteria del nodo del seno origina dalla coronaria destra prossimale nel 50% dei pazienti; altri importanti rami sono quelli per il margine acuto e rami ventricolari anteriori. Nella maggior parte dei casi la coronarica destra si biforca nella discendente posteriore e nelle arterie posterolaterali destre. Branche ventricolari sinistre (rami posterolaterali), l’arteria del nodo AV e l’arteria interventricolare posteriore originano dalla coronaria destra nel 90% dei pazienti (dominanza destra). Nel 10% dei pazienti è la circonflessa a dare origine alla discendente posteriore (dominanza sinistra). Occasionalmente arterie discendenti posteriori originano sia dalla destra che dalla circonflessa (codominanza). L’incidenza di anomalie coronariche congenite è di circa l’1%. Anomalie emodinamicamente significative includono le fistole coronariche o l’origine della coronaria dall’arteria polmonare. La più co-
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
mune anomalia congenita (0.5%) riscontrata durante coronarografia, è l’origine della circonflessa dalla coronaria destra o dal seno coronarico destro. L’origine anomala della discendente anteriore dal seno destro o dalla coronaria destra è anch’essa una anomalia comune, ed è associata alla tetralogia di Fallot. Una complessa rete di vene drena la circolazione coronarica, e la circolazione venosa può essere divisa in tre sistemi: seno coronarico e suoi tributari, vene ventricolari destre anteriori, vene di Tebesio. L’estensiva collateralizzazione tra le vene e le coronarie e la scarsità di valvole venose permette l’uso della cardioplegia retrograda in seno coronarico nell’ambito della protezione miocardia intraoperatoria. Il seno coronarico drena soprattutto il ventricolo sinistro e riceve l’85% del flusso venoso coronarico. Giace nel solco atrioventricolare posteriore e sbocca in atrio destro. Le vene ventricolari destre anteriori attraversano la superficie ventricolare destra fino al solco atrioventricolare destro, dove entrano direttamente in atrio destro o formano la vena cardiaca parva, che entra in atrio destro direttamente o sbocca nel seno coronarico poco prima del suo orifizio. Le vene di Tebesio sono piccoli tributari venosi che sboccano direttamente nelle camere cardiache, soprattutto atrio e ventricolo destro.
FISIOLOGIA CORONARICA NORMALE Il flusso sanguigno coronarico trasporta ossigeno ed altri substrati metabolici al miocardio e simultaneamente rimuove anidride carbonica e prodotti intermedi attraverso il processo dello scambio transcapillare. Rispetto ad altri organi il miocardio ha un tasso di utilizzazione energetica estremamente alto, ed il flusso coronarico normale è di circa 0,8-0,9 ml per grammo di miocardio per minuto e trasporta 0,1 ml di O2 per grammo per minuto al miocardio. L’estrazione dell’O2 nel letto coronarico miocardio è in media del 75% in condizioni normali, con la capacità di aumentare fino al 100% in caso di stress. Il flusso sanguigno arriva al cuore attraverso larghi vasi epicardici di conduttanza, e quindi nel miocardio attraverso arterie penetranti ed il plesso capillare. La fonte primaria di resistenza al flusso coronarico in condizioni basali è nelle arterie penetranti, chiamate arterie di resistenza. A causa dell’alta richiesta metabolica del cuore c’è un’alta densità di capillari, con distanza intercapillare a riposo di 17 micron. Quando in corrispondenza di stress o esercizio la richiesta metabolica aumenta, il flusso coronarico può aumentare di 3-4 volte attraverso la vasodilatazione dei vasi di resistenza ed il reclutamento di altri capillari. Questo reclutamento diminuisce la distanza intercapillare e quindi diminuisce la distanza che l’ossigeno ed i metaboliti devono attraversare. Il flusso sanguigno coronarico avviene primariamente durante la diastole poiché la contrazione miocardia sistolica aumenta la resistenza vascolare intramiocardica. A causa del gradiente di queste forze compressive da epicardio ad endocardio, la densità capillare ventricolare sinistra è maggiore nel subendocardio. Durante stress l’aumento del trasporto di O2 è fornito primariamente dalla vasodilatazione, a causa dell’alta estrazione basale dell’O2, essendo il flusso sanguigno intramiocardico determinato da autoregolazione modulata dalla richiesta metabolica locale. Anche l’endotelio gioca un ruolo molto importante nella regolazione del flusso coronarico, attraverso un bilancio tra fattore rilassante endotelio-derivato (EDRF) e fattore costrittivo endotelio-derivato (endotelina). Il miocardio utilizza l’energia fornita da O2 e substrati e la converte in energia meccanica (pressione e flusso). I ventricoli funzionano come una somma integrata dei loro sarcomeri, e la produzione di energia meccanica in forma di pressione e flusso (lavoro sistolico) è funzione lineare diretta del volume telediastolico, e non è influenzata significativamente da cambiamenti fisiologici nel postcarico. L’attività metabolica cardiaca può essere valutata attraverso il consumo miocardico di O2, quindi l’utilizzazione di energia del
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miocardio può essere ricavata dal consumo di O2. La spesa energetica del miocardio ha 2 componenti: l’energia esterna, che è la gittata sistolica o l’integrale della curva pressione-volume ventricolare, e l’energia interna, che è il costo termodinamico del mantenimento la pressione ventricolare sistolica ad un dato volume. Il consumo energetico è strettamente abbinato alla spesa energetica meccanica, sia a riposo che a cuore battente.
PATOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI CORONARICA L’evidenza che l’aterosclerosi coronarica sia un disordine del metabolismo lipidico e specificamente correlata al colesterolo è schiacciante. Più alto è il colesterolo totale (particolarmente il livello di LDL), più grande è il rischio di insorgenza di malattia aterosclerotica coronarica. Altri fattori di rischio sono stati riconosciuti come favorenti nello sviluppo della malattia coronarica; i maggiori includono il fumo di sigaretta, l’ipertensione, il diabete, l’obesità severa, la storia familiare, l’assenza di esercizio fisico, l’età. Comunque l’ipercolesterolemia resta il principale fattore di rischio riconosciuto a tutt’oggi. Sebbene studi patologici delle coronarie siano stati condotti per oltre un secolo, solo recentemente le tappe più precoci dell’inizio dell’aterosclerosi sono state definite. Una varietà di meccanismi sono stati implicati nella formazione della placca aterosclerotica, e questo ha permesso una migliore comprensione del processo ma anche importanti progressi nella terapia. Molteplici fattori di rischio e stati patologici sono stati correlati con la precoce formazione e progressione della lesione. Viene ipotizzato che questi fattori inducano una disfunzione dell’endotelio che risulta in un aumento dell’ingresso di lipidi e nell’inizio di una risposta infiammatoria della parete vasale. Questo processo è facilitato dall’accumulo di cellule infiammatorie tipo monociti nella parete vasale. La persistenza degli agenti inizianti propaga la risposta infiammatoria cronica e conduce alla fine all’occlusione del vaso da parte del trombo. Studi epidemiologici hanno stabilito definitivamente che le concentrazioni di colesterolo totale e LDL sono direttamente correlate all’aterosclerosi coronarica clinica58. Esiste un’associazione inversa tra concentrazioni di colesterolo costituito da lipoproteine ad alta densità (HDL) e malattia coronarica51. Nel Framingham Heart Study la relazione tra concentrazione di colesterolo LDL ed HDL ed il rischio relativo di sviluppare malattia coronarica era particolarmente evidente15. Alte concentrazioni di HDL colesterolo sono associate ad un rischio significativamente inferiore di sviluppare malattia vasale, ed il concetto di trasporto inverso del colesterolo è stato strettamente correlato alle particelle HDL. L’associazione inversa tra HDL ed aterosclerosi potrebbe essere parzialmente dovuta a processi indipendenti dal trasporto inverso del colesterolo; ad esempio le HDL possono influenzare il tono vasomotorio, fattore che può essere importante nel vasospasmo coronarico, e può proteggere le LDL dall’ossidazione. L’aterosclerosi coronarica è una malattia progressiva che può cominciare precocemente nella vita ed è stata osservata microscopicamente nei lattanti. Le lesioni più precoci consistono nella rottura, degenerazione, rigenerazione della membrana elastica interna, insieme alla deposizione di mucopolisaccaride ed alla proliferazione di cellule endoteliali e fibroblasti. A questo stadio precoce tali lesioni sono minime e soltanto microscopiche. Lesioni proliferative possono apparire in seguito in forma di depositi di materiale lipoide visibili sotto l’intima, e queste lesioni sono presenti in metà dei cuori esaminati autopticamente durante la seconda decade di vita. Nel 1953 Enos et al. pubblicarono uno studio che dimostrava la presenza di importante aterosclerosi coronarica in giovani maschi altrimenti sani vittime militari durante la guerra di Corea. Questi Autori dimostrarono che il 77% di questi giovani maschi aveva evidenza macroscopica di aterosclerosi coronarica, ed il 10% mostrava malattia avanzata, con occlusione del 70% o maggiore di una coronaria. Altri studi hanno dimostrato l’estrema prevalenza dell’aterosclerosi coronarica che spesso rimane
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silente fino allo sviluppo di sintomi. Negli stadi finali dell’aterosclerosi coronarica la rottura di una placca aterosclerotica appare essere il meccanismo dominante del peggioramento dei sintomi, con la deposizione di piastrine e la progressione del trombo fino all’occlusione ed all’infarto miocardico. Occlusioni subtotali da lesioni trombotiche dinamiche sono responsabili dell’angina instabile. Alcune osservazioni patologiche cruciali hanno spianato la via al trattamento dell’aterosclerosi coronarica tramite by-pass aortocoronarico (CABG). In primis le lesioni più severe si localizzano di solito nel terzo o nella metà prossimale delle coronarie; questo permette di by-passare con successo l’occlusione e di ripristinare il flusso distale. Studi atti a dimostrare l’incidenza ed il grado di aterosclerosi in ognuna delle coronarie hanno dimostrato che la discendente anteriore è la più frequentemente coinvolta, seguita dalla coronaria destra, dalla circonflessa, dal tronco comune, e con meno frequenza dalla discendente posteriore.
FISIOPATOLOGIA DELL’ISCHEMIA MIOCARDICA Non è scopo di questo Capitolo l’esaminare in modo esauriente i complessi cambiamenti che avvengono a livello cellulare e molecolare durante ischemia miocardica. Comunque il fondamento del trattamento della cardiopatia ischemica, medico o tramite rivascolarizzazione, si basa sul ripristino del bilancio critico che
esiste tra offerta di energia dalla circolazione coronarica e domanda di energia. I meccanismi dell’ischemia miocardica sono complessi. La riduzione della offerta di ossigeno durante ischemia, o l’aumento della richiesta di ossigeno durante stress emodinamico, determina vasodilatazione coronarica (Fig. 57-2). Con la diminuzione della resistenza arteriosa la pressione diastolica intramiocardica diviene un determinante più importante della perfusione miocardica media. In presenza di pressione arteriosa adeguata e bassa pressione cavitaria diastolica il modesto gradiente transmurale della pressione intramiocardica diastolica ha poco effetto sul flusso miocardico regionale. Modificazioni di questo gradiente con una diminuzione nella pressione di perfusione aortica o un aumento nella pressione intracavitaria diastolica possono ridistribuire la perfusione coronarica lontano dal subendocardio, dove le forze compressive intramurali sono più alte, e questa redistribuzione di flusso può indurre ischemia subendocardica, anche in presenza di coronarie normali. Quando una placca aterosclerotica in una coronaria prossimale diminuisce l’area di sezione del 75% o più, la resistenza al flusso creata dalla placca diventa significativa. Il fattore di controllo della resistenza vascolare coronarica non è quindi più il letto distale ma il punto di stenosi critica, e la perfusione del letto distale diventa fissa. Mentre il flusso può essere adeguato a riposo, fattori che aumentano la richiesta miocardica di ossigeno, come l’esercizio, possono determinare ischemia relativa con una caduta della
LUNGHEZZA SEGMENTO MIOCARDICO (MM)
PRESSIONE AORTICA (mm Hg)
PRESSIONE VENTRICOLARE SINISTRA (mm Hg)
FLUSSO ARTERIA CIRCONFLESSA (mm Hg)
Figura 57-2. Le dimensioni miocardiche, la pressione, il flusso ematico ottenuti durante 12 secondi di occlusione coronarica nel cane cosciente. Osservate che l’accorciamento miocardico inizia a ridursi rapidamente dopo l’occlusione coronarica e che la vasodilatazione associata con l’iperemia reattiva post-ischemica aumenta il flusso coronarico di numerose volte. (Da Rankin JS, Sabiston DC Jr: The coronary circulation. part I: Physiology of coronary bllod flow, myocardial function, and intraoperative myocardial protection. In Sabiston DC jr, Spencer FC [eds]: Surgery of the Chestn 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1996).
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pressione coronarica distale alla stenosi e redistribuzione del flusso sanguigno lontano dal subendocardio. Questo appare essere un importante meccanismo nel determinare l’angina da sforzo e la disfunzione miocardica temporanea correlata. Altri importanti fattori si aggiungono alla stenosi fissa, come il vasospasmo coronarico e la rottura di placca con formazione di trombo, che occorrerebbe ad un momento critico determinato dalle caratteristiche emodinamiche, protrombotiche e vasocostrittive. Roberts72 ha evidenziato che il grado di restringimento coronarico osservato all’autopsia in pazienti con angina instabile, infarto miocardico, morte coronarica improvvisa, è solitamente molto importante. Questo Autore ha studiato 80 pazienti, deceduti per le 3 suddette cause, all’autopsia, riscontrando che una media di 2,9 delle 4 maggiori arterie coronariche (destra, tronco comune, discendente anteriore, circonflessa) era severamente stenotica con più del 75% di diminuzione dell’area di sezione in alcuni punti. È diventato sempre più evidente che la consistenza delle placche coronariche e la loro suscettibilità alla rottura differiscono. La placca sclerotica ricca di collagene è dura e stabile, mentre la placca ateromatosa ricca di lipidi è soffice ed instabile. Queste placche soffici ed instabili tendono alla rottura, e questo appare essere il fattore cruciale nella patogenesi della trombosi coronarica sovrapposta, poiché la pappa ateromatosa della placca rotta è esposta ed altamente trombogenica27. Il trombo formato è ricco di piastrine e solitamente grigio-bianco nel sito di rottura, e la stenosi severa, se presente, promuove la trombosi attraverso l’attivazione piastrinica indotta da forze distorsive. La formazione del trombo è un processo dinamico, e la trombosi ricorrente, la trombolisi e l’embolizzazione periferica avvengono simultaneamente con o senza vasospasmo concomitante, e tutte causano una ostruzione intermittente del flusso28. Il muscolo cardiaco richiede approssimativamente 1,3 ml di O2 per 100 g per minuto per la sopravvivenza cellulare, mentre la contrazione ventricolare sinistra richiede approssimativamente 8 ml
di O2 per 100 g per minuto. Anche periodi transitori di occlusione coronarica acuta producono una diminuzione pressoché immediata della funzione ventricolare regionale nel segmento ischemico38. Se la riperfusione è possibile dopo un breve periodo di ischemia, la disfunzione miocardica può ancora essere prolungata e richiedere fino a 24-48 ore per il recupero completo (Fig. 57-3). L’ischemia miocardica totale per oltre 45 minuti conduce alla necrosi (infarto miocardico acuto), dapprima nel subendocardio e quindi estensione epicardica. Se la riduzione del flusso sanguigno miocardico regionale è moderata e persistente, la contrazione miocardica in quell’area è diminuita, ma i processi metabolici cardiaci rimangono intatti. Questa condizione conduce ad uno stato cronico noto come ibernazione, in cui il muscolo cardiaco è ipocontrattile ma vitale. Il miocardio ibernato può riassumere una contrazione normale dopo la riperfusione. La riduzione più severa del flusso sanguigno coronarico determina anomalie dell’omeostasi cellulare e può alla fine condurre alla necrosi cellulare. Se c’è riperfusione, una parte dei miociti può lentamente recuperare nell’arco di giorni, durante i quali la contrazione normale è impedita. Questo impedimento sembra essere dovuto ad un danno alle proteine contrattili, cosicché la loro responsività ai livelli citosolici di calcio è diminuita. In un periodo di 1-2 settimane le proteine contrattili gradualmente recuperano ed il miocardio durante questo processo di recupero è detto stordito. La riperfusione del miocardio, che è stato danneggiato dall’ischemia, può condurre alla progressione del danno cellulare e della necrosi. L’eziologia di questo danno da riperfusione è multifattoriale. Sono state sviluppate tecniche per ridurre il danno da riperfusione, nel tentativo di limitare il danno miocitario. Le modificazioni che avvengono durante l’ischemia rappresentano un complesso sistema teso a migliorare la sopravvivenza miocitaria nonostante la temporanea riduzione dell’apporto di O2. Questi meccanismi adattativi possono essere iniziati da brevi peRiprodotta con autorizizzazione
TEMPO DI RIPERFUSIONE 3 min
15 min
1 ora
4 ore
12 ore
24 ore
LAD
LCX
ISCHEMIA
LCX LAD
PRESSIONE TRANSMURALE VENTRICOLARE SINISTRA (mm Hg)
PRESSIONE TRANSMURALE VENTRICOLARE SINISTRA (mm Hg)
LUNGHEZZA SEGMENTO (mm)
CONTROLLO
Lunghezza segmento (mm) Figura 57-3. Serie di dati sulla lunghezza di segmenti di arterie miocardiche: arteria circonflessa (LCS) e arteria discendente anteriore (LAD), pressione transmurale del ventricolo sinistro (LV), curve pressione-volume durante lo stato basale, durante 15 minuti di occlusione della LAD, e dopo 3 minuti, 15 minuti, 1 ora, 4 ore, 12 ore e 24 ore di riperfusione della LAD. (Da Glower DD, Spratt Ja, Kabas JS, et al: Quantification of regional myocardial dysfunction after acute ischemic injury. Am J Physiol 255:H85-H93, 1988).
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riodi di occlusione coronarica, cosicché le conseguenze negative di una successiva occlusione prolungata sono minimizzate; questo fenomeno è detto precondizionamento ischemico. I meccanismi di questo sistema protettivo sono importanti ed attualmente di grande interesse. Studi estensivi sono stati effettuati sulla circolazione collaterale coronarica sia sull’animale da esperimento sia sull’uomo. Il cuore umano ha pochi vasi collaterali naturali per il trasporto di una quantità di sangue significativa in caso di occlusione acuta di una coronaria maggiore. Vasi collaterali di 200 micron o meno sono presenti nella maggior parte dei cuori, ma questi canali necessitano di un periodo di tempo per acquisire importanza funzionale. Una lesione ostruttiva lentamente occludente in una coronaria maggiore nell’animale stimola l’incremento della circolazione collaterale, ma questo non è un meccanismo affidabile nel cuore umano. Lesioni stenotiche del 90% o superiori sono richieste per la formazione di vasi collaterali significativi nell’uomo. Nella migliore delle ipotesi solamente circoli collaterali di limitata importanza possono essere dimostrati angiograficamente nell’uomo.
INDICAZIONI ALLA RIVASCOLARIZZAZIONE MIOCARDICA Disequilibri regionali tra l’apporto sanguigno coronarico e la domanda miocardica di O2 sono le anormalità fisiopatologiche che esistono in vari gradi nei pazienti sintomatici con CAD che sono candidati alla rivascolarizzazione. La terapia medica tenta di ristabilire l’equilibrio attraverso la riduzione del precarico, la riduzione del postcarico, la riduzione della frequenza cardiaca, la diminuzione della contrattilità. Le procedure interventistiche come l’angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) ed il bypass aortocoronarico (CABG) mirano ad influenzare l’offerta in questo disequilibrio offerta-domanda, attraverso l’aumento del flusso sanguigno coronarico. È divenuto chiaro che sia l’aumento del trasporto sia la riduzione della domanda sono importanti forme di terapia, ed in molti pazienti una combinazione delle due è necessaria per il miglior risultato a lungo termine. Probabilmente nessun’altra procedura è stata studiata così estensivamente come la rivascolarizzazione miocardica, e paragoni tra terapia medica e CABG sono comparsi in un gran numero di pubblicazioni ed hanno dato origine a studi ben concepiti e scientificamente validi. Negli anni ’80 è comparso l’uso della PTCA che è cresciuto al tal punto che circa 400.000 PTCA sono ora eseguite annualmente negli USA. Sebbene la PTCA fosse vista inizialmente come un trattamento che avrebbe permesso ai pazienti di rinviare o eliminare la necessità di CABG, c’è ora una forte evidenza che la procedura venga usata in pazienti che una volta sarebbero stati trattati con terapia medica. Quindi l’aumento dell’incidenza di PTCA negli USA è stata in realtà accompagnata da un aumento di quella del CABG. Nonostante questa tendenza alla rivascolarizzazione estensiva osservata su scala mondiale, c’è ancora incertezza intorno alla terapia più appropriata per la cardiopatia ischemica per un numero di ragioni. I pazienti con CAD sono straordinariamente eterogenei in termini di severità clinica ed angiografica, funzione ventricolare sinistra, la coesistenza di importanti fattori di comorbidità osservati nella popolazione incline allo sviluppo della CAD. A causa della varietà ed eterogeneità esistente tra i singoli pazienti, è stato davvero difficile portare a termine studi randomizzati prospettici che assicurassero omogeneità nelle popolazioni dei pazienti per le terapie da comparare. I pazienti con il rischio più basso di mortalità sono sovra-rappresentati negli studi randomizzati, la maggior parte degli studi non raggiungono la validità statistica per quanto riguarda l’analisi di sopravvivenza, spesso utilizzano end-points come il sollievo dei sintomi e la qualità di vita, o end-points compositi come la morte o l’infarto miocardico come basi per il raffronto. Con il passare del tempo sono avvenuti miglioramenti significativi nelle varie opzioni terapeutiche, e deve essere riconosciuto che ogni terapia continua ad essere in evoluzione influenzando significativamente l’impatto sui risultati. Di conseguenza i
confronti sono spesso retrospettivi e si applicano alle popolazioni studiate, ma i dati e le conclusioni raggiunte possono non rispecchiare coorti prospettiche di pazienti. Nonostante queste limitazioni, studi retrospettivi attentamente controllati forniscono i migliori dati comparativi disponibili e le basi razionali per la gestione terapeutica dell’ampia popolazione di pazienti che richiedono trattamento per CAD sintomatica.
Angina cronica stabile Tre studi controllati randomizzati molto importanti furono condotti precocemente nella storia del CABG e prima dell’introduzione della PTCA da parte di Gruntzig e collaboratori40. Questi erano il Veterans Administration Cooperative Study (VACS)63, 89, lo European Coronary Surgery Study (ECSS)26,88, e il Coronary Artery Surgery Study (CASS)14. Sebbene soggetti a molte critiche al momento della pubblicazione, questi studi fornirono indicazioni in favore della rivascolarizzazione miocardica rispetto alla terapia medica negli anni ’70 ed ’80. È difficile estrapolare i dati da questi studi per valutare gli effetti relativi della PTCA e della terapia medica attuale. La necessità di nuovi studi randomizzati prospettici è molto sentita ma probabilmente non realizzabile. A causa del progressivo miglioramento di tutte le forme di terapia usate, questi studi precoci sono considerati da alcuni come obsoleti per gli standard correnti. Nonostante ciò questi studi sono notevolmente solidi se si considerano i risultati maggiori, e la maggior parte delle conclusioni qualitative può essere applicata alla pratica corrente. Il messaggio più importante di questi studi è che i benefici della chirurgia coronarica rispetto alla terapia medica per quanto riguarda la sopravvivenza sono più consistenti nei pazienti ad alto rischio, definiti dalla severità dei sintomi ischemici, dal numero di vasi malati dalla presenza di disfunzione ventricolare sinistra. È importante riconoscere che questi studi hanno esaminato pazienti con angina cronica stabile, e le conclusioni raggiunte non sono applicabili ai pazienti con angina instabile o a quelli con gradi più severi di angina cronica stabile. Una meta-analisi di Yusuf e colleghi93 eseguita su sette studi randomizzati, compresi VACS, CASS, ECSS, più quattro studi randomizzati meno estesi, ha dimostrato che i pazienti a rischio moderato o alto trattati chirurgicamente hanno una sopravvivenza clinica e statistica migliore a 5, 7, e 10 anni, ma non c’è evidenza di beneficio di sopravvivenza per quelli a basso rischio. Questo studio ed altre osservazioni suggeriscono che il beneficio di sopravvivenza avviene in primis nei pazienti con patologia più grave definita dalla severità dei sintomi, e dall’ischemia definita da anamnesi, test ergometrico, presenza di disfunzione ventricolare sinistra ed estensione della malattia coronarica, includendo il coinvolgimento della porzione prossimale dell’arteria discendente anteriore. Studi di coorte non randomizzati normalizzati per i fattori di rischio dimostrano anch’essi un effetto positivo della chirurgia sulla sopravvivenza dei pazienti con malattia plurivasale ed ischemia severa indipendentemente dalla funzione ventricolare sinistra. La preoccupazione iniziale che la mortalità operatoria fosse maggiore nei pazienti con funzione ventricolare sinistra depressa è stata superata dalla nozione che la sopravvivenza dei pazienti trattati con terapia medica in questa categoria era molto peggiore rispetto alla sopravvivenza ottenuta con la rivascolarizzazione chirurgica. Per questa ragione la disfunzione ventricolare sinistra in pazienti con ischemia documentata è ora considerata un’importante indicazione alla rivascolarizzazione chirurgica, piuttosto che una controindicazione. Il primo paragone prospettico ottenuto su larga scala tra PTCA, CABG e terapia medica è stato riportato da Mark e associati nel 199456. Questo studio non randomizzato prospettico ha confermato i vantaggi di sopravvivenza riportati in precedenza per il CABG rispetto alla terapia medica in caso di malattia trivascolare e bivascolare severa. Per CAD meno severa, la prima scelta di trattamento era tra terapia medica e PTCA. In questi pazienti c’era una tendenza verso un relativo vantaggio di sopravvivenza con la PTCA, sebbene la differenza nella sopravvivenza assoluta fosse modesta. In uno studio riportato da Jones e collaboratori e da Duke50 che
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DA
VM
Migliori risultati CABG
Migliori risultati PTCA
No Sì No Sì Sì Sì Sì No Sì Sì Sì
Pross. Pross.
Sì Intervallo di confidenza 99%
Sì Pross. Pross.
Grado di pericolo Figura 57-4. By-pass aorto-coronarico (CABG) versus angioplastica percutanea transluminale (PTCA). Il confronto tra i benefici ottenuti dai due trattamenti mostra l’efficacia della PTCA nei primi due gruppi. I gruppi 3 e 4 non mostrano differenze statisticamente significative ma tendono ad avere maggior beneficio dalla PTCA. Il gruppo 5 non presenta differenze. I gruppi 6 e 7 beneficiano maggiormente del CABG rispetto alla PTCA. DA: arteria discendente anteriore; VM vasi malati.
comparava i benefici sulla sopravvivenza a lungo termine in relazione al diverso trattamento della coronaropatia, quei pazienti con la maggiore severità di malattia beneficiavano di più se sottoposti a CABG (Fig. 57-4). I pazienti con malattia trivascolare, e bivascolare con una stenosi della discendente anteriore prossimale uguale o superiore al 95% beneficiavano del CABG in modo maggiore rispetto alla PTCA. Tutti i pazienti con malattia monovascolare, eccetto quelli con stenosi della discendente anteriore maggiore o uguale al 95% beneficiavano della PTCA in modo maggiore rispetto al CABG. I pazienti con malattia bivascolare senza coinvolgimento severo della discendente anteriore prossimale o quelli con malattia severa isolata della discendente anteriore prossimale erano trattati ugualmente bene con CABG o PTCA. Il CABG è indicato nei pazienti con angina refrattaria al trattamento medico, particolarmente quando l’anatomia non sia adatta alla PTCA, ed anche in quei pazienti con malattia bivascolare con coinvolgimento severo della discendente anteriore prossimale (Fig. 57-5). Nei pazienti in cui non può essere atteso un beneficio di sopravvivenza e che non sono candidati alla PTCA, la chirurgia è indicata per il sollievo dei sintomi e il miglioramento della qualità di vita e la riduzione dell’incidenza di seguenti eventi non fatali, come l’infarto miocardico. L’80-90% dei pazienti che sono sintomatici in terapia medica è asintomatico dopo terapia interventistica, e questo beneficio si estende ai pazienti a basso rischio per i quali
un beneficio di sopravvivenza dalla chirurgia non è probabile, ma la qualità di vita è compromessa dai sintomi. Sebbene l’angioplastica sia stata impiegata in modo crescente nei pazienti con malattia bivascolare, la maggioranza delle procedure di angioplastica è ancora eseguita su una singola coronaria. I tassi di successo immediato per quanto riguarda i sintomi sono per la PTCA dell’8590%, e sono simili a quelli ottenuti dopo CABG. Per la grande maggioranza dei pazienti con CAD coinvolgente il tronco comune, il CABG è l’opzione preferita, ma è anche la procedura di scelta per i pazienti con patologia trivascolare, disfunzione ventricolare sinistra, malattia diffusa, e forse diabete. Questi gruppi sono composti da pazienti a rischio maggiore, e la rivascolarizzazione completa è un importante obiettivo nella maggior parte dei casi. Questo sottogruppo include anche pazienti con disfunzione ventricolare sinistra preesistente per cui le conseguenze avverse di un fallimento acuto della PTCA sono maggiori.
Sindromi coronariche acute In aggiunta all’angina cronica stabile che costituisce il più grande gruppo di pazienti per cui la rivascolarizzazione miocardica è un’opzione, c’è anche una presentazione più acuta per cui i pazienti affetti vengono classificati nell’ambito delle sindromi coronariche acute. Questo gruppo include i pazienti con angina instabile, angina di Prinzmetal, angina postinfartuale, infarto miocardico, e shock cardiogeno come risultato di disfunzione ventricolare sinistra severa. L’angina postinfartuale è definita come la presenza di angina o altra evidenza di ischemia miocardica in un paziente a cui sia stato diagnosticato un infarto miocardico transmurale o subendocardico nelle 2 settimane precedenti. L’angina instabile non è un’entità clinica precisamente definita, ma implica un recente cambiamento nella severità, qualità o soglia dell’angina cronica stabile, o un’angina di nuova insorgenza. Si ritiene che circa 750.000 americani ogni anno sviluppino angina instabile, con susseguente infarto miocardico in circa il 10%. L’angina di Prinzmetal è il risultato di vasospasmo coronarico, e rappresenta una diagnosi elettrocardiografica che viene trattata con terapia medica praticamente in tutti i casi. Il ruolo del CABG nell’infarto miocardico acuto e nello shock cardiogeno, ed in altre complicanze acute come la rottura acuta del setto interventricolare, la rottura di cuore, l’insufficienza mitralica acuta da rottura o disfunzione di muscolo papillare, presenta aspetti chirurgici distinti, che verranno trattati più avanti in questo Capitolo. Braunwald10 ha proposto uno schema classificativo dell’angina instabile e postinfartuale sulla base dello stimolo inducente e della frequenza degli attacchi, e l’American Heart Association11 ha emanato una serie di linee guida ben coordinate per il trattamento di questi problemi clinici. I pazienti che si presentano con angina instabile sono inizialmente trattati con terapia medica nel tentativo
PTCA migliori risultati Percentuale cumulativa
Figura 57-5. Rappresentazione grafica dei dati su 11.492 pazienti con stenosi coronarica uguale o superiore al 75% all’esame angiografico presso il Duke Medical Center, Marzo 1984 - Agosto 1990. I pazienti con stenosi uguale o maggiore del 50% sul tronco comune, pregresso CABG, pregressa PTCA o altre malattie cardiache di interesse chirurgico sono stati esclusi e 9.263 pazienti furono sottoposti a trattamento medico sino all’intervento. Di questo gruppo 3.890 (42%) furono sottoposti a CABG, 2.924 (32%) furono sottoposti a PTCA, 2.449 (26%) furono trattati esclusivamente con la terapia medica. L’importanza relativa dei 7 fattori di rischio più significativi per prevedere la mortalita’ correlata ad eventi cardiaci è stata impiegata per normalizzare il rischio nei diversi gruppi e i dati sono stati analizzati con il modello di COX che è influenzato sia dalla relativa importanza biologica della variabile, sia dalla relativa prevalenza nella popolazione. La percentuale cumulativa dei pazienti con diversa estensione della malattia coronarica, inclusa la malattia del tronco comune, studiati con coronarografia al Duke Medical Center, viene illustrata nel grafico che mostra la frequenza dei trattamenti intervenzionali nei pazienti con malattia coronarica sottoposti a cateterismo cardiaco. (Dati per gentile concessione del Dr. Robert Jones and Duke Cardiovascular Center).
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PTCA probabili migliori risultati
Risultati uguali
CABG migliori risultati
Tronco comune
Pazienti con malattia coronarica
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di alleviare l’ischemia in atto e di prevenire l’infarto miocardico acuto. Più dell’80% dei pazienti diventa asintomatica nell’arco di 48 ore, e durante questo tempo l’infarto miocardico acuto è escluso o diagnosticato attraverso controlli elettrocardiografici seriati e dosaggio degli enzimi miocardici. In generale i pazienti senza dolore a riposo sono trattati con successo con terapia medica, e la decisione di eseguire l’angiografia coronarica spesso dipende dal risultato del test ergometrico. Nei pazienti che hanno avuto angina a riposo, ma non durante il ricovero ospedaliero, l’angiografia coronarica è raccomandata per quelli con evidenza di ischemia provocata o in atto. In molti casi l’esigenza di conoscere l’anatomia coronarica determina l’esecuzione della coronarografia per stabilire se è presente coinvolgimento del tronco comune, della discendente anteriore, o malattia coronarica trivascolare. I pazienti con angina a riposo richiedono la coronarografia e se si rivelano candidati appropriati, rivascolarizzazione tramite PTCA o CABG. Tra i pazienti con angina instabile, alcuni gruppi sono a rischio maggiore, a seconda della risposta alla terapia medica, dei cambiamenti all’elettrocardiogramma dinamico durante dolore, e dell’evidenza di disfunzione ventricolare sinistra3. Questi fattori sono tutti indicativi di ischemia severa, sono frequentemente associati alla disfunzione ventricolare sinistra e determinano la scelta di una rivascolarizzazione con il metodo più adatto in considerazione dell’anatomia coronarica. I pazienti con angina postinfartuale rappresentano un altro gruppo ad alto rischio, con ischemia severa e disfunzione ventricolare sinistra; essi dovrebbero essere considerati candidati alla rivascolarizzazione miocardica tramite PTCA o CABG.
PRESENTAZIONE CLINICA DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA Le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica derivano dalla malattia aterosclerotica che compromette direttamente il flusso sanguigno e crea un disequilibrio tra la domanda miocardica di O2 ed il trasporto dell’O2. L’ischemia miocardica progressiva si manifesta comunemente come angina pectoris, infarto miocardico, morte improvvisa, o cardiomiopatia ischemica, la quale può dare sintomi di insufficienza cardiaca o essere asintomatica.
Anamnesi La presentazione clinica della cardiopatia ischemica può assumere diverse forme, e molti pazienti con malattia ostruttiva coronarica severa non hanno i sintomi clinici della tipica angina pectoris. Similmente, l’infarto miocardico può essere silente, e pazienti con evidenza elettrocardiografia di danno miocardico possono non avere storia precedente suggestiva di infarto miocardico. La diagnosi di angina pectoris dipende dall’interpretazione appropriata dei sintomi. Per questa ragione, l’anamnesi è molto importante ed il paziente di solito si lamenterà di un particolare fastidio al torace. È frequentemente descritto non come dolore, ma piuttosto come una sensazione fastidiosa come l’indigestione. L’angina pectoris tipicamente compare quando la domanda miocardica di O2 è aumentata dall’esercizio, dal pasto, o da stress emotivo. Scompare con il riposo o con il trattamento antianginoso ad esempio con nitrati sublinguali. In alcuni casi l’angina è descritta come “atipica”, e può mimare altre patologie come l’esofagite da reflusso, la colecistite, la borsite, la cervicale. Un numero significativo di pazienti, forse il 15%, non ha angina nonostante ischemia miocardica continua. Questa “angina silente” è spesso associata al diabete mellito, ed è spesso scoperta durante monitoraggio elettrocardiografico durante test ergometrico. Alcuni pazienti sviluppano ischemia miocardica senza cambiamenti dimostrabili nella domanda miocardica di O2 indotti dall’esercizio, e sono classificati nell’ambito dell’angina instabile. Questi sintomi possono manifestarsi a riposo, o quando il paziente sta dormendo, e si crede che siano dovuti ad un apporto miocardico di O2 marginale, spesso associato a vasoreattività coronarica spontanea. Il termine angina instabile è anche applicato a pazienti con angina pectoris di nuova insorgenza, o con angina pectoris di frequenza e severità marcatamente aumentate dopo un periodo di
stabilità. I medici spesso classificano l’angina sulla base della classificazione della Canadian Heart Association. I pazienti in classe 1 non hanno sintomi e quelli in classe 2 sviluppano angina dopo sforzi significativi. I pazienti in classe 3 hanno angina dopo sforzi lievi e quelli in classe 4 hanno sintomi a riposo. L’infarto miocardico è la più comune complicanza minacciosa per la vita associata all’aterosclerosi coronarica. Approssimativamente 1 milione di infarti miocardici si verificano annualmente negli USA, e con le terapie attuali il tasso di mortalità è sceso stabilmente sotto l’8% per pazienti ospedalizzati. L’infarto di solito deriva dalla trombosi acuta della coronaria malata, e spesso è il risultato della rottura di una placca aterosclerotica con conseguente trombosi. La morte improvvisa da infarto miocardico acuto varia con l’estensione della malattia ed il grado della disfunzione ventricolare sinistra. La morte è solitamente causata da aritmia, generalmente fibrillazione ventricolare, conseguente all’ischemia ed in molti casi all’infarto miocardico. Un altro gruppo di pazienti senza sintomi tipici di angina pectoris sviluppano scompenso cardiaco progressivo. La valutazione di questo gruppo può dimostrare perdita diffusa della funzione contrattile associata ad ostruzioni coronariche significative. Alcuni pazienti hanno una storia clinica tipica di infarti multipli, mentre in altri casi la storia clinica è priva di eventi significativi, e lo scompenso cardiaco secondario alla disfunzione ventricolare è la presentazione clinica iniziale.
Esame obiettivo L’esame obiettivo di solito rivela molto poco nei pazienti con malattia coronarica aterosclerotica. È importante cercare anomalie nel sistema cardiovascolare, che possono includere evidenza di aterosclerosi nei vasi periferici o alla valutazione oftalmoscopica. La pressione sanguigna può essere subnormale o marcatamente aumentata. L’evidenza di anomalie cardiache come un soffio o la dilatazione non è comune in assenza di patologia valvolare associata. Disturbi del ritmo cardiaco a riposo sono rari, ma può essere presente un’extrasistolia occasionale. Sebbene l’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente con cardiopatia ischemica possano non offrire la stessa varietà di informazioni riscontrabili in altre forme di patologia chirurgica, essi nondimeno sono di grande importanza per il cardiochirurgo, e dovrebbero essere valutati con cura prima di ogni decisione terapeutica. Lo stato di salute generale del paziente ed il livello di attività sono importanti perché le comorbidità possono influenzare sia il rischio operatorio sia l’outcome a lungo termine. I pazienti la cui limitazione funzionale è correlata alla malattia cardiaca possono mostrare un miglioramento postoperatorio significativo, ma quelli che sono disabili a causa di malattie associate che producono disfunzione d’organo a livello polmonare, neurologico, renale, gastrointestinale, ematopoietico, richiedono una valutazione attenta ed omnicomprensiva prima di ogni procedura chirurgica che abbia un notevole impatto come la rivascolarizzazione miocardica. Il loro outcome sia a lungo che a breve termine può dipendere maggiormente dalle comorbidità che dalla presenza di insufficienza coronarica.
Studi diagnostici Gli studi diagnostici che vengono eseguiti routinariamente nei pazienti candidati alla rivascolarizzazione miocardica per cardiopatia ischemica dovrebbero essere pianificati con alcune precise finalità. Primo, dovrebbero essere richiesti quegli esami di laboratorio che evidenzino fattori di rischio operatorio come anemia, insufficienza renale, disfunzione polmonare, disfunzione metabolica, potenzialmente correggibili prima della chirurgia. Ogni storia di disfunzione coagulativa o deficit neurologico richiede una completa valutazione poiché questi problemi influenzano l’outcome della procedura di rivascolarizzazione. Ogni evidenza di infezione in atto dovrebbe essere valutata con cura attraverso anamnesi, esame fisico omnicomprensivo, ed esami di laboratorio appropriati come colture da ferite, sangue, urine, espettorato. Una radiografia del torace posteroanteriore e laterale è un esame necessario per ogni paziente che viene preparato per la rivascolarizzazione chirurgica. Dovrebbero essere valutate le dimensioni cardiache, l’evidenza di infezione polmonare in atto, ogni lesione polmonare di nuova comparsa e l’evidenza di calcificazioni coronariche o aortiche.
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
Il secondo gruppo di studi diagnostici è orientato alla determinazione della funzione cardiaca e dell’importanza funzionale della malattia coronarica aterosclerotica. Questi studi dovrebbero includere un elettrocardiogramma a riposo, che è frequentemente normale ma potrebbe mostrare evidenza di un vecchio infarto miocardico, ipertrofia atriale o ventricolare, disturbi del ritmo o evidenza di blocchi, ischemia in atto non associata a sintomi. Molti pazienti con storia familiare di cardiopatia ischemica e numerosi fattori di rischio per cardiopatia ischemica sono clinicamente asintomatici. In altri, i sintomi sono atipici e suggestivi del fatto che la malattia coronarica potrebbe essere un fattore importante nell’ambito dei problemi clinici del paziente. Esistono alcune forme di cardiopatia ischemica asintomatica in cui l’anatomia da sola è sufficiente per porre una indicazione interventistica, come ad esempio la malattia del tronco comune. D’altra parte i pazienti potrebbero avere una malattia anatomica che sono stati in grado di compensare, od avere comorbidità che li pongono ad alto rischio in caso di procedura chirurgica, e la decisione di intervenire chirurgicamente è in gran parte dipendente dalla gravità della loro compromissione funzionale. Per molti pazienti, una importante valutazione diagnostica è il test ergometrico. Il termine test ergometrico è generalmente usato per descrivere l’uso sistematico dell’esercizio per due scopi principali: (1) per osservazioni elettrocardiogafiche e (2) per valutare l’adeguatezza degli adattamenti fisiologici alla domanda metabolica in condizioni di stress. Test al cicloergometro e treadmill sono i tipi di test ergometrico più frequentemente utilizzati. Questi test sono valutati in termini di lavoro fisico. Essi includono alcuni livelli di esercizio submassimale da 3 a 5 min. ciascuno, e spesso possono portare il paziente ad un livello di fatica autodeterminato chiamato massima capacità di lavoro fisico (maximum physical working capacity, PWC max). I livelli di lavoro submassimale permettono che lo sforzo venga aumentato in piccoli incrementi finché compaiono le manifestazioni ischemiche, come dolore anginoso o la deviazione del tratto ST. Questo fornisce una valutazione più precisa del carico di lavoro ed un indice affidabile e quantitativo della compromissione funzionale del paziente nei casi in cui viene diagnosticata la cardiopatia ischemica. Il test ergometrico aumenta l’accuratezza della diagnosi e del successivo piano di trattamento, ma a scopo di screening non c’è bisogno che il test sia massimale sebbene sia auspicabile portare il paziente almeno all’85% della FC massima prevista per l’età. L’ECG da sforzo spesso evidenzia segni di malattia coronarica non altrimenti diagnosticata, come l’ischemia miocardica silente e disturbi del ritmo cardiaco. Il test ergometrico comunque è limitato dall’inabilità nel mostrare l’estensione e la specifica localizzazione della malattia. Inoltre dal 25 al 40% delle persone con malattia coronarica relativamente avanzata mostrano esami falsi negativi, cioè un test ergometrico normale in presenza di coronarografia patologica. Inoltre farmaci di comune prescrizione, come la digossina e beta-bloccanti, interferiscono con la corretta interpretazione dei cambiamenti elettrocardiografici. La presenza di ipertrofia ventricolare sinistra può anch’essa confondere l’interpretazione dell’ECG da sforzo. Per la persona con malattia cardiovascolare documentata, il test ergometrico rappresenta un mezzo obiettivo ed affidabile nella definizione della compromissione del paziente e della capacità di svolgere l’esercizio fisico, e nella valutazione della terapia specifica. Alcuni segni di cardiopatia ischemica diventano evidenti in modo particolare durante l’esercizio, poiché questo crea la più grande richiesta di sangue nella circolazione coronarica. Circa il 30% delle manifestazioni iniziali della cardiopatia ischemica è rappresentato da angina pectoris, la quale indica che il flusso coronarico ha momentaneamente raggiunto un livello criticamente basso. Alterazioni nel pattern di attività elettrica normale cardiaca sono spesso indicative di apporto di O2 insufficiente al miocardio. In alcuni casi l’insufficiente apporto di O2 causa inversione delle onde T dell’elettrocardiogramma, ma la più importante indicazione elettrocardiografica di insufficienza coronarica è la depressione orizzontale del tratto ST. Quei pazienti con depressione significativa del tratto ST di solito hanno ostruzione severa ed estesa delle coronarie che coinvolge generalmente la riduzione del lume di più del 70% su più vasi. C’è anche una forte evidenza che il grado di depressione del tratto ST sia correlato direttamente alla probabilità di morte per cardiopatia ischemica56. Sebbene l’esercizio possa provocare anomalie del tratto ST all’ECG, esso rappresenta anche un metodo efficace per osservare il ritmo cardiaco sia normale che anormale. Un’alterazione significativa del rit-
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mo cardiaco con l’esercizio è l’insorgenza di extrasistoli ventricolari (premature ventricular contractions – PVCs). PVCs ed esercizio di solito indicano la presenza di malattia coronarica aterosclerotica severa, spesso coinvolgente due o tre vasi coronarici maggiori. L’incidenza di morte cardiaca improvvisa dovuta a FV è generalmente da 6 a 10 volte maggiore nel gruppo di pazienti con PVCs frequenti rispetto ai pazienti con cardiopatia senza quest’anomalia del ritmo. Il test ergometrico standard ha limitazioni, che includono specificità, sensibilità e la necessità che il paziente sia fisicamente in grado di camminare o di pedalare. La specificità può essere migliorata se il test è associato alla somministrazione di tallio. Il tallio è un isotopo radioattivo che si distribuisce intracellularmente come il potassio, e quando è iniettato durante l’esercizio non viene correttamente captato nelle regioni ischemiche del miocardio ed il difetto di captazione è evidente alla scintigrafia miocardica. Quando il recupero dall’ischemia è avvenuto, il difetto presente sulla scintigrafia iniziale regredisce, il che suggerisce la presenza di miocardio ipoperfuso ma vitale durante l’esercizio. Un difetto che non regredisce dopo la ripresa dall’esercizio, è fisso e rappresenta una cicatrice. Nei pazienti che hanno limitazioni fisiche che precludono l’esecuzione di un test ergometrico standard al treadmill o al cicloergometro, l’imaging con tallio può essere eseguito dopo la somministrazione di adenosina o dipiridamolo, e questo garantisce uno stress-test farmacologico. Questi farmaci sono vasodilatatori coronarici che possono rivelare aree di relativa ipoperfusione, che causa un difetto nella captazione del tallio alla scintigrafia, come quello osservato durante il test ergometrico routinario. Nei pazienti considerati inadatti all’esercizio o a ricevere adenosina o dipiridamolo, una scintigrafia miocardica con tallio a riposo può rivelare aree di ischemia regionale. In questo esame i pazienti sono esaminati subito dopo l’iniezione del tallio, e poi alcune ore più tardi. Un difetto che non regredisce alla scintigrafia con tallio è segno di miocardio irreversibilmente danneggiato e non vitale. Altri studi includono un’angiografia con radionuclidi per misurare la contrazione miocardica mediante metodica scintigrafica. Questi studi esprimono la contrattilità come frazione d’eiezione, e la frazione d’eiezione normalmente aumenta con l’esercizio da un range normale di 50-70% fino ad oltre il 75%. In presenza di malattia coronarica significativa, la frazione d’eiezione cade con l’esercizio, e questa è considerata un’anomalia significativa, e suggerisce la presenza di cardiopatia ischemica (Fig. 57-6). L’ecocardiografia è diventata lo studio diagnostico cardiaco maggiormente utilizzato, e presuppone l’uso degli ultrasuoni e delle onde acustiche riflesse per costruire l’imaging cardiaco. I pazienti che sono impossibilitati all’esercizio a causa di limitazioni fisiche possono essere valutati con ecocardiografia da stress alla dobutamina, la quale è un importante studio non invasivo. L’ecocardiografia da stress alla dobutamina studia il movimento di parete e le anomalie di questo in risposta allo stimolo inotropo, e la ridotta risposta inotropa riflette la presenza di sottostanti aree ischemiche (Fig. 57-7). La tomografia ad emissione di positroni (PET) è la nuova tecnica di imaging usata per stabilire la vitalità miocardica all’interno di aree ipoperfuse. La tecnica sembra essere più sensibile della scintigrafia con tallio a questo scopo, ed è basata sul metabolismo miocardico del glucosio o di altri composti che sono marcati con isotopi emittenti positroni. La PET è risultata essere particolarmente utile nel determinare se un’area di miocardio apparentemente infartuato può essere in realtà vitale (ibernata), e capace di rispondere alla rivascolarizzazione. Il terzo ed ultimo scopo degli studi di diagnostica cardiovascolare è quello di determinare precisamente l’anatomia coronarica, l’anatomia e la funzione ventricolare. La cateterizzazione cardiaca rimane il gold-standard per la diagnosi, e la cateterizzazione cardiaca completa presuppone la misurazione delle pressioni intracardiache, della gittata cardiaca, la diagnosi di potenziali shunts intracardiaci, la determinazione dell’anatomia cardiaca intracavitaria e della cinesi ventricolare attraverso la ventricolografia. Un’angiografia coronarica di alta qualità è necessaria per la diagnosi precisa e la caratterizzazione anatomica della cardiopatia ischemica, ed è effettuata routinariamente prima del CABG. Sebbene l’angiografia coronarica sia il miglior metodo per la valutazione della malattia coronarica, essa presenta alcune limitazioni. L’angiografia di solito
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cardio vitale da rivascolarizzare. Esiste una schiacciante evidenza che i tentativi di rivascolarizzare aree cicatriziali sono inutili.
TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CHE RICHIEDONO IL BY-PASS AORTO-CORONARICO EF.60
EF.72
EF.57
EF.27
A
B
A riposo
Sotto sforzo
Figura 57-6. Immagini del cuore in telediastole e telesistole dimostrano la cinesi cardiaca a riposo e sotto sforzo in un soggetto normale (A) ed in un paziente con malattia coronarica (B). I pazienti con ischemia miocardica hanno una marcata dilatazione e ipocinesia globale durante l’esercizio.
sottostima la severità della malattia. Vasi stenotici od ostruiti sono paragonati a quelli che non appaiono visibilmente stenotici. Arnett e coll.3 hanno evidenziato nel corso di rilievi patologici estesi che il processo aterosclerotico è diffuso, e di solito coinvolge più della metà dei vasi coronarici. Un possibile errore molto comune nella valutazione dell’angiografia coronarica è il concludere che i vasi sono troppo piccoli per essere by-passati. I vasi coronarici distali rispetto ad un’ostruzione possono apparire piccoli per diverse ragioni sia a causa di quantità inadeguate di mezzo di contrasto che passano attraverso la circolazione collaterale, sia a causa dell’assenza di distensione della parete vasale. Comunque l’esperienza dei chirurghi è che in più del 95% dei pazienti una coronaria con diametro interno maggiore di 1 mm può essere riscontrata a valle di una stenosi e by-passata. Un altro possibile errore che si può commettere esaminando la ventricolografia è il concludere che la contrattilità miocardica regionale sia compromessa irreversibilmente e che un by-pass in quest’area di miocardio sia quindi inutile. Il valore degli studi che valutano la vitalità miocardica come la PET diventerà di importanza sempre maggiore nel futuro poiché sempre più pazienti vengono candidati alla rivascolarizzazione miocardica a causa di scompenso cardiaco. A differenza del periodo iniziale del by-pass aorto-coronarico, in cui i pazienti venivano frequentemente rifiutati come candidati chirurgici a causa della bassa funzione ventricolare, l’era moderna della rivascolarizzazione chirurgica suggerisce che quei pazienti che sono a rischio maggiore beneficiano di più della procedura, a patto che sia dimostrata la presenza di mio-
Il CABG è un’operazione comune eseguita in tutto il mondo. Negli USA rappresenta la maggiore sorgente di spesa nella medicina cardiovascolare rispetto ad ogni altra singola procedura, e viene valutato che nel 1999 circa 350.000 CABG e 400.000 PTCA sono stati eseguiti negli USA. Quando il CABG divenne una procedura clinica largamente utilizzata negli ultimi anni ’60, fu soggetto ad ampie critiche da parte di molti clinici che lo ritenevano una procedura rischiosa e di non provata efficacia. Nei decenni scorsi esso è diventato la procedura chirurgica più largamente studiata ed anche i più scettici accettano ora la sua utilità e gli outcome eccellenti ottenuti quando l’indicazione è corretta. Una delle ragioni dell’accettazione del CABG è stato il cambiamento dalla tendenza a valutare le procedure solo in termini di rischio assoluto a quella di valutarle in termini di rischio-beneficio. A seconda di molti fattori che implicano la determinazione del rischio dei pazienti sottoposti a CABG la mortalità può variare da molto bassa (< 1%) fino a molto alta (>20%). Comunque, si è visto in termini di storia naturale di questi pazienti, quando essi vengono non trattati o trattati con procedure alternative, l’operazione offre un miglioramento sostanziale nel rapporto rischio-beneficio. Periodicamente, task forces composte da autorità indiscusse sviluppano linee guida per il CABG. Più recentemente l’American College of Cardiology e l’American Heart Association (ACC/AHA)23 hanno preparato linee guida per il CABG considerando l’evoluzione dell’approccio chirurgico alla malattia coronarica avvenuto recentemente grazie ai progressi nella prevenzione, trattamento medico ed approccio percutaneo. È necessario che ogni medico che si dedica ai pazienti con cardiopatia ischemica legga le linee guida preparate dall’ACC/AHA, poiché esse riassumono in modo succinto lo stato delle conoscenze attuali.
Cenni storici Il primo tentativo di rivascolarizzazione diretta delle coronarie fu riportato da Longmire e coll. 52, che eseguirono una endoarteriectomia delle coronarie per il trattamento della cardiopatia ischemica. Essi in seguito riportarono l’uso di quest’operazione, ma la mortalità era estremamente alta e per questo la procedura fu abbandonata come intervento isolato. Nel 1962 Sabiston 75 eseguì un CABG senza successo usando vena safena invertita, e successivamente DeBakey, Garrett e Dennis33, 34 rimediarono ad un tentativo fallito di endoarteriectomia sulla discendente anteriore usando un by-pass aorto-coronarico con vena safena, la cui pervietà fu dimostrata 8 anni più tardi. Lo sviluppo dell’angiografia selettiva da parte di Sones 82 alla Cleveland Clinic, diede grosso impulso alla rivascolarizzazione diretta delle coronarie ostruite, e questa è una delle pietre miliari nello sviluppo del CABG. Negli anni ’60 segnalazioni da parte di Favaloro 29 e Johnson e coll. 47 dimostrarono la fattibilità della rivascolarizzazione miocardica diretta nei pazienti posti in circolazione extracorporea (CPB). Molti altri progressi sono avvenuti successivamente, includendo le tecniche di preservazione miocardica, l’uso di condotti arteriosi, i miglioramenti negli anestetici, i migliori materiali di sutura, la disponibilità di derivati del sangue e soprattutto trials clinici per una migliore selezione di pazienti. Tale evoluzione ha reso il CABG una procedura sicura ed altamente efficace per il trattamento della coronaropatia aterosclerotica. Attualmente molta enfasi è dedicata allo sviluppo di forme meno invasive di CABG, ma la loro utilità e beneficio a lungo termine rimangono da determinare, e devono essere paragonati al gold-standard rappresentato dal CABG effettuato utilizzando la circolazione extracorporea ed una completa esposizione dei vasi coronarici malati che possono essere portati in un campo chirurgico fermo e senza sangue.
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
A
B
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Figura 57-7. Lo stress test al tallio mostra due immagini del ventricolo a riposo (A asse lungo; B laterale) e le stesse due immagini dopo sforzo (C asse lungo, D laterale). Lo sforzo induce ischemia come evidenziato dalle aree di ipoperfusione nello studio dopo sforzo.
Preparazione preoperatoria Tutti gli aspetti dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, delle valutazioni di laboratorio e del cateterismo cardiaco dovrebbero essere rivisti con attenzione, con particolare riguardo alla raccolta di dati sull’anatomia cardiaca e sull’emodinamica. Ogni deficit neurologico dovrebbe essere attentamente valutato poiché le complicanze cerebrovascolari sono una causa importante di morbidità postoperatoria. La funzione respiratoria, quella renale, lo stato coagulativo, e l’evidenza di infezioni in atto sono fattori particolarmente importanti da considerare. Patologie croniche preesistenti come diabete, ipertensione o disordini endocrini dovrebbero rimanere sotto stretto controllo nel preoperatorio ed attraverso tutto il periodo di recupero postoperatorio. Un’attenta anamnesi sull’uso di farmaci dev’essere raccolta, e le appropriate modifiche apportate, così da assicurare una terapia medica continua ed adatta ad ogni momento del postoperatorio. Molti pazienti che vengono operati durante la fase acuta dell’insufficienza coronarica sono stati trattati con farmaci che modificano il sistema coagulativo, e questo può comportare problemi particolari di sanguinamento intra- e postoperatorio. La
conoscenza di questi farmaci prima dell’intervento permette quasi sempre un adeguato trattamento con agenti farmacologici o derivati ematici intraoperatoriamente e postoperatoriamente per ridurre il sanguinamento. Un’anamnesi accurata di eventuale allergie deve essere raccolta, poiché antibiotici profilattici ad ampio spettro vengono somministrati di routine endovena immediatamente prima dell’induzione dell’anestesia e per un periodo di tempo dopo il completamento dell’intervento chirurgico per la prevenzione di complicanze infettive serie come la mediastinite. I pazienti che sono estremamente instabili possono richiedere l’inserzione di un contropulsatore aortico (IABP) prima dell’intervento, il quale spesso migliora l’emodinamica e permette un periodo di stabilizzazione durante l’immediato postoperatorio. Di solito il contropulsatore aortico può essere rimosso dopo 24/48 ore. Gli scopi ed i risultati anticipati del CABG devono essere spiegati in dettaglio sia al paziente sia alla sua famiglia prima della procedura. I rischi potenziali e le complicanze associate alla chirurgia dovrebbero essere esaminate in una maniera obiettiva che permetta però di alleviare l’ansietà che invariabilmente accompagna una procedura chirurgica così importante. Il tempo speso nel-
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la completa preparazione preoperatoria del paziente e della sua famiglia viene sempre premiato con un decorso postoperatorio non complicato. La preparazione preoperatoria senza dubbio aiuterà i pazienti a raggiungere gli obiettivi del postoperatorio, a ridurre l’ansietà della famiglia e, si spera, a migliorare i risultati da un punto di vista medico-legale.
Determinazione del rischio del by-pass aorto-coronarico I miglioramenti nella tecnica operatoria e nel management anestesiologico nei pazienti cardiochirurgici hanno permesso l’estensione dell’indicazione al CABG anche a pazienti più malati e complessi. Questi miglioramenti hanno permesso migliori risultati sia a breve che a lungo termine. Quando il chirurgo ed il paziente considerano la possibilità di CABG, è importante la determinazione del rischio di mortalità ospedaliera e di morbidità maggiore, includendo i possibili danni neurologici, infettivi, renali. Ci sono poche controindicazioni assolute al CABG, ma la maggiore di queste potrebbe essere lo scompenso cardiaco cronico severo. Questi pazienti hanno una scarsa funzione ventricolare sinistra con una grande percentuale di miocardio non vitale. Essi hanno poche possibilità di derivare un miglioramento nello stato funzionale o nella sopravvivenza dal CABG. La creazione di modelli di stratificazione di rischio da banche dati ha permesso una migliore comprensione delle variazioni nei risultati di diversi ospedali e diversi chirurghi, ed ha garantito una più accurata predittività del rischio di mortalità a breve termine e di morbidità per i pazienti candidati al CABG. Sette variabili – urgenza dell’operazione, età, pregressa chirurgia cardiaca, sesso, frazione d’eiezione ventricolare sinistra, percentuale di stenosi del tronco comune, e numero delle coronarie maggiori con più del 70% di stenosi – sono state dimostrate predittive di mortalità, basata sulla revisione di ampie banche dati49. Quelle variabili collegate all’urgenza dell’operazione, all’età ed al pregresso CABG hanno il più grande potere predittivo, mentre le variabili che descrivono l’anatomia coronarica sono meno predittive. È stato dimostrato che 13 variabili minori addizionali, quando aggiunte alle variabili maggiori, esercitano un’influenza modesta sulla capacità predittiva del modello. Queste variabili minori includono l’esecuzione di PTCA durante lo stesso ricovero, infarto miocardico da meno di una settimana, storia di angina, aritmie ventricolari, scompenso cardiaco, insufficienza mitralica, diabete, malattia cerebrovascolare, malattia vascolare periferica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, elevati livelli di creatinina. Le linee guida recentemente pubblicate della ACC/AHA23 forniscono una discussione completa di queste variabili, ma concludono che, sebbene possa essere possibile generalizzare il contributo relativo di variabili del singolo paziente, è importante considerare i tassi di mortalità regionale ed aggiornare periodicamente queste variabili per ottenere la massima accuratezza. La mortalità precoce dopo CABG è associata particolarmente ad età avanzata, scarsa funzione ventricolare sinistra, ed urgenza dell’intervento. L’uso di modelli matematici può risultare utile nel momento in cui i pazienti ed i chirurghi soppesino i benefici potenziali contro i rischi del CABG. In aggiunta alla mortalità ci sono altre importanti complicanze associate al CABG. Deficit neurologico dopo CABG sono una complicanza devastante e possono essere classificati come deficit di Tipo 1, che sono associati con deficit focali neurologici maggiori, stupor e coma. I deficit di Tipo 2 sono caratterizzati dal deterioramento della funzione intellettiva o della memoria. L’influenza di queste complicanze include una mortalità del 21% per quei pazienti con deficit di Tipo 1, e del 10% per quelli con deficit di Tipo 2. In aggiunta, i pazienti con complicanze neurologiche hanno degenze ospedaliere prolungate ed un’incidenza 6 volte maggiore di ricovero in casa di cura71. L’infezione profonda della ferita sternale è un’altra complicanza importante che è stata riportata nell’1-4% dei pazienti dopo CABG, e comporta una mortalità di circa il 25%77. Molti studi hanno associato in modo convincente obesità, diabete, durata della procedura a questa complicazione. Uno studio suggerisce che in aggiunta ad una tecnica sterile meticolosa ed alla profilassi antibioti-
ca, il controllo attento dei livelli di glucosio del sangue durante l’intervento abbia un ruolo importante nel diminuire l’incidenza dell’infezione profonda della ferita sternale dopo CABG94. L’infezione profonda della ferita sternale è una complicanza potenzialmente letale che ha conseguenze economiche devastanti. Sebbene ci siano dati sicuri sull’outcome ospedaliero ed a breve termine del CABG, l’ampia applicazione di questa procedura è stata una conseguenza della sua efficacia nell’eliminazione dell’angina e del prolungamento della sopravvivenza a lungo termine. I predittori della sopravvivenza a lungo termine dopo il CABG includono l’età avanzata, la frazione d’eiezione, il numero dei vasi malati, la presenza di diabete ed il sesso86. La classe dell’angina, l’ipertensione, la storia di infarto miocardico e la presenza di scompenso cardiaco o disfunzione renale sono altri fattori importanti che possono essere identificati all’analisi univariata. Il ritorno ritardato dell’angina ed il fatto che circa la metà degli operati di CABG alla fine muore per cause correlate al cuore, evidenzia l’importanza dell’aterosclerosi ed occlusione tardiva dei graft venosi. La certezza dell’eccellente pervietà a lungo termine dell’arteria mammaria evidenzia l’importanza della selezione del condotto nella procedura53. Nella maggior parte dei casi la decisione di eseguire il CABG viene raggiunta facilmente e senza controversie, basandosi sulla valutazione attenta della storia clinica, dell’esame obiettivo e degli esami che sono stati fatti per stabilire l’anatomia, la funzione e le condizioni generali di salute. In alcuni casi, comunque, la decisione è più difficile e può richiedere un’analisi e discussione prolungate. I pazienti che hanno patologie coesistenti che limitano severamente la loro aspettativa di vita o la possibilità di fronteggiare lo stress di una procedura chirurgica, che non dimostrano la capacità di comprendere e di decidere razionalmente a causa di patologie neurologiche o mentali, o che non possono comprendere o accettare il rischio dell’intervento chirurgico, sono meglio trattati con metodi alternativi e non sono buoni candidati chirurgici. Nonostante l’abilità chirurgica e l’evoluzione della tecnologia, il principio guida nella cura dei pazienti deve essere ancora “soprattutto non nuocere”.
Circolazione extracorporea nel by-pass aorto-coronarico I primi tentativi di eseguire interventi sul cuore furono severamente limitati dall’impossibilità di sostenere la circolazione corporea durante le manipolazioni cardiache. Una varietà di tecniche, che includono l’arresto cardiaco ipotermico per brevi periodi di tempo, per l’esecuzione di procedure intracardiache a cuore battente, mostrava severe limitazioni, rallentando i progressi in cardiochirurgia. Nel 1953, dopo studi di laboratorio ventennali, Gibbon36 eseguì con successo la prima operazione a cuore aperto usando una circolazione extracorporea (CPB: cardiopulmonary by-pass) che consisteva in un by-pass cardiopolmonare con una pompa ed un ossigenatore. Il lavoro pionieristico di Gibbon richiese una combinazione di progressi ingegneristici, lo sviluppo dell’eparina come anticoagulante, e la completa comprensione della fisiologia cardiovascolare. Al giorno d’oggi l’uso della circolazione extracorporea per l’esecuzione del CABG e di altri tipi di interventi cardiochirurgici è una procedura sicura e pienamente accettata. La CPB è un indispensabile mezzo, che ha comunque alcune limitazioni fisiologiche, rischi ed effetti potenzialmente dannosi. Spesso è associata all’ipotermia sistemica, che permette un periodo sicuro di perfusione a basso flusso per migliorare la visione chirurgica, o addirittura un breve periodo di arresto di circolo, se necessario. I componenti di base del CPB includono un reservoir venoso che garantisce l’adeguato drenaggio di sangue per gravità, e permette la raccolta di volume e l’eliminazione di bolle d’aria che ritornano con il sangue venoso. L’altra componente del CPB è l’ossigenatore, che garantisce l’ossigenazione del sangue e permette l’eliminazione dell’anidride carbonica. Attualmente sono disponibili per l’uso clinico ossigenatori a membrana, ossigenatori a fibre cave con micropori ed ossigenatori a bolle. Uno scambiatore di calore efficiente viene utilizzato per il controllo della temperatura del perfusato, e per ottenere il raffreddamento ed il riscaldamento sistemico durante il CPB. La pompa arteriosa può essere di tipo roller o centrifuga, e set di tubi mo-
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
nouso standardizzati permettono il rapido assemblaggio della macchina per CPB in modo sterile e sicuro. Molti cambiamenti fisiologici avvengono durante CPB: il flusso di perfusione, la temperatura del perfusato, la pressione venosa sistemica e polmonare, l’ematocrito, i livelli arteriosi di O2, e la pressione della CO2 possono essere manipolati esternamente dal team di perfusione in accordo con le richieste dettate dallo stato del paziente. In aggiunta alle variabili controllate esternamente, ci sono variabili del paziente che devono essere anch’esse controllate e rappresentano la risposta corporea fisiologica al CPB. La resistenza vascolare sistemica può variare ampiamente durante CPB, ed è importante mantenere una pressione di perfusione media entro un certo range per prevenire sia la sottoperfusione che la sovraperfusione, entrambe le quali hanno potenziali rischi. Gli obiettivi del CPB sono mantenere la perfusione corporea ottimale con adeguato consumo di O2 e rimozione della CO2, insieme alla preservazione della composizione corporea ed alla prevenzione dell’acidosi o alcalosi metabolica. Un CPB sicuro dovrebbe risultare nell’assenza di danni strutturali o funzionali. Sebbene in alcuni pazienti ci possano essere reazioni avverse al CPB, queste sono di solito relativamente minori, e possono essere minimizzate da un attento monitoraggio intraoperatorio e dalla limitazione della durata del CPB a meno di 3 ore. La circolazione extracorporea quasi sempre traumatizza il sangue, in primis a causa dell’esposizione del sangue alle plastiche nell’ossigenatore e nei tubi, e poi a causa della suzione per aspirare il sangue intracardiaco. Il danno al sangue derivante dalla pompa in sé è stato minimizzato dall’uso di pompe centrifughe ed ossigenatori meno traumatici. Sembra esserci una risposta infiammatoria sistemica dovuta all’attivazione del complemento e di altri componenti della fase acuta infiammatoria a causa del CPB. La severità di questa risposta infiammatoria ed il livello della conseguente disfunzione multiorgano sono correlati alla lunghezza del tempo di pompa, all’attivazione del complemento e delle citochine che conducono all’up-regulation delle molecole di adesione dei globuli bianchi e quindi all’aumento della permeabilità capillare in tutto il corpo. Nella sua forma più severa la risposta fisiopatologia al CPB è detta sindrome postperfusione, e può risultare in vari livelli di disfunzione multiorgano che includono confusione, insufficienza renale, disfunzione polmonare, disfunzione epatica di basso grado, aumento generalizzato del fluido interstiziale, aumento della suscettibilità alle infezioni. Non è rara una lieve coagulopatia dopo CPB, ed è correlata alla lunghezza del tempo di pompa. La disfunzione piastrinica è particolarmente frequente, e può avvenire a causa dell’attivazione delle piastrine per il contatto con le superfici artificiali durante il bypass. Questi cambiamenti non sono di solito clinicamente rilevanti nei casi routinari, ma possono diventare significativi durante procedure lunghe e complesse. L’introduzione di superfici più biocompatibili nel sistema del CPB ha minimizzato il numero delle complicazioni correlate al trauma sanguigno, e l’uso di agenti farmacologici, per diminuire la fibrinolisi ed inibire le proteasi, sembra aver avuto un impatto nel diminuire il sanguinamento da coagulopatia dopo CPB prolungato.
Anestesia per la rivascolarizzazione miocardica Uno dei più importanti progressi che sono stati fatti nella chirurgia della rivascolarizzazione miocardica è il drammatico miglioramento nel management anestesiologico. L’anestesista deve correlare informazioni dall’anamnesi, dall’esame obiettivo e dai dati di laboratorio, per scegliere il management più adeguato. L’anestesista deve capire la condizione fisiopatologia del paziente, e le interazioni potenzialmente dannose degli agenti usati durante la procedura operatoria. Un successo chirurgico è altamente dipendente dalla coordinazione e comunicazione tra l’anestesista ed il chirurgo. Anche i problemi più difficili incontrati in sala operatoria e nel postoperatorio possono venir gestiti efficacemente da un team con esperienza che lavori insieme tutti i giorni. Ogni paziente presenta problemi individuali, e la gestione anestesiologica deve essere individualizzata sulla base di attenta valutazione. Cionondimeno, ogni team che esegua rivascolarizzazioni miocardiche dovrebbe disegnare protocolli standardizzati, e la deviazione
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da essi dovrebbe essere basata sulle necessità individuali del paziente. La premedicazione data prima della chirurgia dovrebbe assicurare che il paziente sia calmo e stabile. In generale l’incannulazione arteriosa e venosa periferica per il monitoraggio e l’infusione di farmaci vengono eseguiti prime dell’induzione, così che i cambiamenti emodinamici, che possono avvenire con l’induzione, possano essere gestiti più prontamente. È importante che queste linee vengano posizionate velocemente e con il minimo fastidio per il paziente, perché questo da solo può prevenire ischemia e cambiamenti emodinamici. L’anestesista ha la responsabilità di controllare l’apporto di O2 miocardico e la domanda di O2 in tutte le fasi della procedura. L’anestesista deve ottenere un bilancio attento tra apporto di O2 e domanda di O2 miocardici attraverso la somministrazione di fluidi per assicurare l’adeguatezza del volume di sangue circolante e della gettata cardiaca, attraverso il controllo della contrattilità miocardica durante la somministrazione di agenti anestetici, attraverso la somministrazione di agenti per il controllo di pressione e frequenza cardiaca, ed attraverso la regolazione della resistenza vascolare periferica con vasodilatatori e vasocostrittori. Il management anestesiologico dovrebbe essere disegnato per ottenere un rapporto ottimale tra consumo ed apporto miocardico di O2, perché questo è un fattore critico nella prevenzione dell’ischemia. I fattori che governano il consumo miocardico di O2 sono la frequenza cardiaca, la contrattilità, il postcarico, la temperatura miocardica. L’anestesista deve essere conscio degli effetti dei vari anestetici ed agenti adiuvanti sull’apporto di O2 miocardico, e gestirli attentamente durante tutte le fasi operatorie. Uno degli aspetti più importanti nella buona conduzione della chirurgia della rivascolarizzazione miocardica è la sinergia che deve esistere tra anestesista, perfusionista, nursing staff ed il chirurgo. I pazienti con CAD hanno quasi sempre molti altri problemi che possono complicare il risultato della loro procedura chirurgica, ed uno dei modi migliori di affrontare i problemi è quello di avere un gruppo che funziona bene come team, e che può anticipare e reagire velocemente a questi problemi. Il risultato è invariabilmente un migliore outcome per i pazienti.
Metodi di protezione miocardica Quando il CABG divenne una procedura chirurgica eseguita di frequente nei tardi anni ’60 e primi anni ’70, venne notato che un’alta percentuale di pazienti sviluppava un infarto miocardico perioperatorio. Studi autoptici dimostrarono che sia un infarto miocardico acuto, che aree sparse di necrosi miocardica potevano avvenire dopo chirurgia cardiaca nonostante il successo della rivascolarizzazione. Precocemente nella storia della chirurgia cardiaca si pensava che il grande numero di pazienti con funzione cardiaca depressa dopo chirurgia fosse il risultato della malattia coronarica in sé, ma in seguito divenne chiaro che risultava dalla chirurgia non solo la necrosi miocardica ma anche lo stunning miocardico. I pazienti manifestavano periodi di bassa gettata di durata variabile, a volte associati a necrosi miocardica, ma altre volte a causa di un peggioramento transitorio della funzione emodinamica. Questo fu attribuito ad uno stunning reversibile del miocardio a causa di metodi inadeguati di protezione miocardica. I tentativi precoci di proteggere il miocardio durante chirurgia coronarica includevano l’uso del raffreddamento miocardico topico che fu popolarizzato da Shumway e Lower79 ed anche l’uso di agenti farmacologici come il calcio antagonista nifedipina che venne proposto da Clark e coll.17 che lavoravano a St. Louis. Melrose e coll.57 suggerirono il concetto di ridurre il danno miocardico ischemico globale attraverso l’induzione dell’immediata cessazione dell’attività elettromeccanica con soluzioni arricchite di potassio. Sfortunatamente l’incidenza di danno vasale con le alte concentrazioni di potassio proposte originariamente indusse la maggior parte dei chirurghi a scartare questo approccio. Nel 1973 Gay ed Ebert35 eseguirono studi animali, e, basandosi sulle loro osservazioni, proposero la cardioplegia potassio-indotta utilizzando soluzioni cristalloidi. Questo venne successivamente raffinato da Buckberg e coll.12 che identificarono nel sangue il veicolo ottimale della cardioplegia nel 1975. Follette e coll.32 successivamente svi-
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lupparono ulteriormente questo concetto, fornendo forte evidenza che la riperfusione dopo ischemia con una soluzione modificata, nel cuore acutamente povero di energia, era un’utile aggiunta alla preservazione miocardica. Gli interventi cardiaci possono essere eseguiti con il cuore perfuso battente o in fibrillazione ventricolare, o inducendo l’arresto diastolico. La probabilità di una procedura chirurgica precisa e completa senza embolizzazione di aria nelle coronarie, si dimostrò essere maggiore a cuore esangue e meccanicamente quieto. Nella maggior parte dei Centri, includendo il Duke University Medical Center, questo stato è raggiunto meglio con l’uso di cardioplegia sanguigna fredda multidose iperpotassica. Sangue ossigenato è trasferito dall’ossigenatore e reso cardioplegico con l’aggiunta di sufficiente cloruro di potassio così da portare la concentrazione di potassio finale a 22 mmoli per litro. La temperatura della cardioplegia è circa 8 °C. Nessun singolo metodo di protezione miocardica è univocamente riconosciuto come il migliore, ed i chirurghi devono prendere una decisione sul metodo da usare in ogni singolo intervento. Per le procedure di rivascolarizzazione miocardica non complicate, la maggior parte dei chirurghi preferisce la tecnica dell’infusione anterograda di cardioplegia. Questa presuppone l’instaurazione del CPB con ipotermia sistemica lieve (32-34 °C), e quindi l’inserzione di un catetere in radice aortica prossimamente al sito di cross-clamping. La linea di pressione della cannula è attaccata ad un trasduttore di pressione, e la pressione in radice aortica è continuamente monitorata dopo il clampaggio aortico e durante l’infusione della soluzione cardioplegica. La cardioplegia fredda è infusa in radice aortica ad una velocità di circa 150 ml per minuto, e la temperatura miocardica settale viene monitorata. Viene somministrata una dose di soluzione cardioplegica da 750 a 1.500 ml, mentre il raffreddamento esterno del cuore viene ottenuto con ghiaccio topico. Deve essere posta attenzione nel prevenire il danneggiamento del frenico a causa dell’esposizione eccessiva al freddo, e questo può essere ottenuto con l’inflazione gentile dei polmoni, che tiene la soluzione ghiacciata sulla faccia anteriore del cuore e non permette che venga in diretto contatto con il frenico. In alternativa, questa protezione del frenico può essere ottenuta con l’uso di un’intercapedine isolante posta tra la parete posteriore del cuore ed il pericardio posteriore. Non deve essere permessa la distensione del ventricolo sinistro durante la somministrazione della cardioplegia in radice aortica, e se questo avviene la causa è di solito una lieve insufficienza aortica. Se il ventricolo si distende, l’infusione di cardioplegia dovrebbe essere interrotta per un breve periodo, ed il ventricolo decompresso attraverso l’aspirazione della radice aortica con il catetere della cardioplegia. Dopo l’infusione iniziale, dosi addizionali di cardioplegia ematica fredda vengono somministrate come necessario per mantenere la temperatura miocardica a circa 15 °C durante tutto il periodo di clampaggio aortico. In alcuni casi sono richieste solo una o due dosi di cardioplegia fredda, ma in altri pazienti con malattia cronica perdurante da molto tempo e collaterali ben sviluppati, possono essere richieste dosi più frequenti a causa del washout della cardioplegia fredda. Un’altra tecnica per la somministrazione di soluzione cardioplegica è l’infusione retrograda direttamente in seno coronarico. L’infusione retrograda in seno coronarico è particolarmente vantaggiosa in presenza di stenosi coronarica di alto grado sviluppantesi in acuto. È importante monitorare attentamente la pressione di infusione ed assicurare il corretto posizionamento del catetere in seno coronarico per evitare problemi seri e danni alla vena del seno coronarico. Per procedure valvolari aortiche e mitraliche l’infusione di soluzione cardioplegica è spesso ottenuta in modo più conveniente attraverso il metodo retrogrado. È importante riconoscere che anche con l’uso della preservazione miocardica con soluzione cardioplegica fredda, la durata sicura dell’ischemia miocardica globale non è illimitata. Molti fattori, che includono il grado di ipertrofia ventricolare preoperatoria, l’estensione del danno ventricolare preesistente e l’estensione della circolazione collaterale coronarica influenzano l’efficacia anche della più attenta tecnica di preservazione miocardica. Periodi di arresto cardioplegico più lunghi di 90 minuti sembrano essere associati a
disfunzione ventricolare sinistra postoperatoria e dovrebbero essere evitati.
Scelta dei condotti Lo scopo del CABG dovrebbe essere l’ottenimento della rivascolarizzazione completa attraverso il pontaggio di tutte le stenosi maggiori del 50% in vasi con diametro maggiore di 1 mm di diametro. Sebbene differenti Centri abbiano avuto successo nell’ottenere eccellenti risultati a breve e lungo termine usando una varietà di condotti, la politica utilizzata al Duke University Medical Center è stata quella di utilizzare l’arteria mammaria sinistra (left internal mammari artery, LIMA) sull’arteria interventricolare anteriore, e segmenti invertiti di vena safena sulle coronarie rimanenti che richiedono rivascolarizzazione. Il pontaggio sequenziale con un singolo tratto di vena safena viene utilizzato raramente, a meno che ci sia scarsità di vena o siano richieste più di quattro anastomosi vena-coronaria. Il pontaggio bilaterale con mammaria è riservato ai pazienti più giovani, in cui la mammaria destra può essere usata per pontare lesioni prossimali nella coronaria destra, o in pazienti in cui non è disponibile vena utilizzabile. L’uso della mammaria bilaterale dovrebbe essere evitato nei pazienti anziani o in quelli con diabete mellito, in cui sembra che la guarigione della ferita sternale sia impedita dalla devascolarizzazione della parete toracica conseguente al prelievo di entrambe le mammarie. Sebbene i singoli chirurghi abbiano preferenze nel modo di prelevare la mammaria da usare per il by-pass, i princìpi sono generalmente gli stessi (Fig. 57-8). Il peduncolo della mammaria viene mobilizzato immediatamente dopo la sternotomia e prima dell’apertura del pericardio. Un retrattore speciale per elevare il lato sinistro dello sterno si è dimostrato molto utile, ma si deve fare attenzione a non esercitare trazioni eccessive sul bordo sternale da esporre, per evitare danni al plesso brachiale, separazioni costocondrali o costotrasverse, fratture dello sterno o della prima costa. L’uso della luce fredda sulla fronte e l’ingrandimento garantito dagli occhiali chirurgici permettono una precisa ed attenta dissezione del peduncolo della mammaria e la prevenzione di danni che possono indurre successivamente a scartare la mammaria come condotto o la chiusura postoperatoria del graft. L’uso del bisturi elettrico a basso grado o di dissettore a radiofrequenza (bisturi armonico) permette che venga preso un generoso peduncolo di muscolo circostante e fascia, e l’arteria mammaria e le vene mammarie vengono prelevate fino al livello della vena succlavia e distalmente appena oltre la biforcazione della mammaria. Deve essere fatta attenzione nell’evitare danni o traumi alla mammaria a causa degli strumenti usati nel prelievo o di eccessiva trazione. Dopo il completamento del prelievo della mammaria, essa dovrebbe essere spruzzata con una soluzione di papaverina diluita, delicatamente chiusa, ed avvolta in una garza umida. Il condotto venoso più largamente usato è la vena grande safena. La decisione sull’uso della gamba destra o sinistra per il prelievo dovrebbe essere presa preoperatoriamente attraverso un esame attento del paziente in posizione supina ed eretta. Nel caso in cui il paziente abbia subito in precedenza stripping della safena, può essere utile l’uso degli ultrasuoni per verificare la presenza di vena residua o se possa essere utile la vena piccola safena. Molti pazienti hanno varicosità superficiali, ma questo reperto non pregiudica l’uso della grande safena. La presenza di grandi e multiple varici rende la vena inutilizzabile, ed una storia di trombiflebite superficiale può portare alla chiusura di segmenti di vena che risultano inutilizzabili come condotti. In alcuni pazienti non sono presenti segmenti di vena utilizzabile in nessuna delle due gambe, ed in questi casi devono essere presi in considerazione altri tipi di condotti. La vena cefalica può essere presa dal braccio, ma ha spesso pareti sottili e percentuali di pervietà più basse. L’uso di condotti artificiali e vena criopreservata è stato impiegato in alcuni casi, ma è limitato dalla bassa pervietà e dovrebbe essere evitato se possibile. Il posizionamento accurato del paziente in posizione “a zampe di rana” permette un buon accesso alla vena grande safena, che può essere prelevata con una singola incisione lunga, con diverse piccole in-
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Sternotomia mediana
Mobilizzazione dell’arteria mammaria interna sinistra e di un sottile peduncolo adiposo della parete toracica
Interruzione dell’arteria mammaria sinistra prima della biforcazione
Figura 57-8. Il by-pass aorto-coronarico viene eseguito attraverso la sternotomia mediana (riquadro a sinistra). L’emisterno viene quindi sollevato dal divaricatore che permette una corretta esposizione ma la divaricazione non deve essere eccessiva in modo tale da evitare fratture dello sterno o delle coste. L’isolamento dell’arteria mammaria interna procede prossimamente e distalmente sino a quando viene ottenuto un graft di adeguata lunghezza. Si procede di solito distalmente sino alla biforcazione dell’arteria mammaria (riquadro a destra). Si somministra l’eparina sistemica prima che l’arteria venga interrotta. L’arteria mammaria interna viene quindi preparata per l’esecuzione del by-pass. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
cisioni, o con l’utilizzo di una tecnica mini-invasiva, che è la nostra scelta ed è utilizzata da più del 95% del CABG che è eseguito presso il Duke University Medical Center. La misura ottimale di una vena per il trapianto è circa 3,5 mm; le vene con un diametro esterno maggiore di 6 mm mostrano una scarsa qualità di pareti e dovrebbero essere evitate dove possibile. Dovrebbe essere sottolineato che la rimozione e la preparazione meticolosa della vena da usare per il CABG è una parte critica dell’operazione e non dovrebbe mai essere relegata ad un assistente senza esperienza. La vena dovrebbe essere rimossa con una tecnica che implichi per quanto possibile il minor traumatismo possibile. La tecnica mini-invasiva di prelievo della vena permette che vengano eseguite due o tre piccole incisioni sulla gamba, seguite da una dissezione delicata tramite insufflazione di anidride carbonica e strumenti speciali. Dopo il prelievo l’estremità distale della vena viene collegata ad una siringa, ed una soluzione di sangue eparinato viene usata per distenderla delicatamente ad una pressione inferiore a 100 mmHg. I collaterali maggiori vengono legati, o interrotti da clips metalliche se estremamente piccoli, ed i tralci di avventizia vengono gentilmente rimossi per permettere la piena distensione della vena. Le gambe vengono attentamente esaminate per reperire sedi di sanguinamento, ed un drenaggio rimovibile può essere inserito se indicato. Le incisioni sulla gamba vengono quindi chiuse con una sutura continua di materiale assorbibile, e la vena preparata viene posta in soluzione salina eparinata o sangue a temperatura ambiente pronta per essere usata per il by-pass.
Tecnica chirurgica standard Il by-pass aorto-coronarico ha iniziato la sua evoluzione tecnica dal 1970 e sebbene ci siano numerose variazioni nella tecnica individuale la maggior parte dei chirurghi ha definito delle linee guida univer-
salmente riconosciute nella conduzione dell’intervento chirurgico. Le tecniche alternative proposte recentemente devono quindi essere confrontate con le tecniche tradizionali. La tecnica standard per l’esecuzione del by-pass aorto-coronarico comporta l’esecuzione di una sternotomia mediana, l’impiego del by-pass cardiopolmonare, l’esecuzione delle anastomosi coronariche distali dopo il clampaggio aortico. Tale procedura permette di operare con il cuore fermo ed in assenza di sangue. In questo modo è possibile ottenere eccellenti risultati chirurgici. La sternotomia mediana viene eseguita contemporaneamente al prelievo di vena safena. L’arteria mammaria interna sinistra viene completamente isolata e quindi interrotta distalmente. Viene eseguita la pericardiotomia ed il pericardio viene sospeso con fili di trazione che permettono una migliora esposizione del cuore e dei grossi vasi. Vengono quindi eseguite le borse a livello dell’aorta ascendente, dell’atrio destro per la cannulazione aortica ed atriale destra.
By-pass cardiopolmonare Prima dell’inizio della circolazione extracorporea viene somministrata una dose predefinita di eparina e valutato il tempo di coagulazione attivato per valutare il corretto livello di anticoagulazione del paziente. La sede della cannulazione aortica dovrebbe essere lievemente a sinistra dell’aorta ascendente per evitare l’introduzione dell’estremità della cannula aortica nell’arteria anonima. La linea di perfusione arteriosa è connessa al circuto della circolazione extracorporea, viene controllata attentamente la presenza di bolle d’aria nel circuito e quindi la cannula arteriosa viene fissata alla cute del paziente. Una borsa di tabacco viene posizionata a livello dell’atrio destro, di solito alla base dell’auricola destra e una cannula venosa singola (double-stage) viene posizionata in atrio destro e diretta nella vena cava inferiore. A questo
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punto il by-pass cardiopolmonare viene iniziato lentamente e la temperatura corporea del paziente viene abbassata sino a 32-34 °C (ipotermia moderata). Durante il raffreddamento del paziente viene inserito nell’aorta ascendente un piccolo catetere attraverso il quale verrà infusa la soluzione cardioplegica nella radice aortica oltre a consentire l’aspirazione di sangue dal ventricolo sinistro successivamente al clampaggio aortico. Raggiunta una stabilità del flusso della circolazione extracorporea ed una temperatura corporea di 32-34 °C l’aorta viene clampata prossimalmente al sito di cannulazione arteriosa e distalmente alla sede di introduzione del cateterino della cardioplegia. Il clampaggio aortico è una manovra che deve essere eseguita con molta cautela in considerazione della presenza di placche aterosclerotiche nell’aorta ascendente e della possibilità di una embolizzazione sistemica o a livello del sistema nervoso centrale. Nel caso in cui vi sia il sospetto della presenza di lesioni aterosclerotiche si procede ad un esame ecodoppler epiaortico che consente il corretto posizionamento della cannula arteriosa e del clamp aortico. Subito dopo il clampaggio aortico viene iniziata l’infusione di cardioplegia fredda nella radice aortica ed una soluzione fisiologica fredda viene introdotta in cavo pericardico per ulteriormente ridurre la temperatura miocardica che può essere monitorata attraverso una sonda introdotta nel setto interventricolare. La sede di esecuzione delle anastomosi distali può essere scelta sia prima che dopo l’arresto cardioplegico. L’infusione della soluzione cardioplegica fredda determina di solito l’immediato arresto in diastole del cuore. In seguito all’arresto il cuore diviene flaccido e facilmente manipolabile. L’impiego di fettucce per lussare il cuore e facilitare l’esposizione dei siti delle anastomosi deve essere eseguito con molta cautela per evitare lesioni dell’epicardio o dell’auricola sinistra. Non appena il cuore è fermo e flaccido viene scelta la sede della prima anastomosi distale. Idealmente, l’anastomosi dovrebbe essere eseguita in una sede facilmente raggiungibile, senza lesioni aterosclerotiche e con un diametro del lume non inferiore a 1.5 mm. A livello della coronaria destra è preferibile posizionare il graft prima dell’emergenza della arteria discendente posteriore oppure sulla stessa arteria discendente posteriore se l’arteria coronaria destra distale è coinvolta da lesioni aterosclerotiche. Il tronco comune dell’arteria circonflessa viene by-passata molto raramente e di solito i rami marginali sono la sede più frequente di anastomosi. L’arteria discendente anteriore è un vaso di importanza critica e dovrebbe essere by-passata con l’impiego dell’arteria mammaria interna sinistra. Nel caso in cui vi siano importanti rami diagonali che originano dalla discendente anteriore e presentino lesioni prossimali questi dovrebbero essere pontati separatamente con vena safena autologa invertita.
parte dei chirurghi adotta una sutura continua con fili di polipropilene 7-0 o 8-0 poiché tale tecnica permette la stessa precisione della sutura a punti staccati nell’esecuzione della anastomosi. L’effetto a borsa di tabacco può essere evitato posizionando piccoli punti ravvicinati a livello del piede e della punta dell’anastomosi. Occasionalmente in presenza di piccoli vasi coronarici il modo migliore per assicurare la pervietà del by-pass consiste nell’impiegare graft venosi con una y naturale oppure by-pass sequenziali con esecuzione di anastomosi latero-laterali. L’anastomosi termino-laterale dovrebbe essere eseguita sul vaso di maggior calibro mentre quella latero-laterale sul vaso di calibro più piccolo. Nel caso si abbia qualsiasi dubbio sulla pervietà dell’anastomosi o della coronaria a valle dell’arteriotomia può essere introdotta una sonda coronarica a valle e a monte dell’anastomosi prima di legare i fili di sutura ed eseguire una eventuale revisione se necessario. Al termine dell’esecuzione delle anastomosi coronariche il graft venoso dovrebbe essere iniettato con circa 50 ml di soluzione cardioplegica fredda usando una siringa. In tal modo è possibile inoltre valutare le caratteristiche del flusso ed il run-off distale. È inoltre possibile in questo modo valutare l’adeguata lunghezza del graft prima dell’esecuzione dell’anastomosi prossimale.
Anastomosi con l’arteria mammaria interna L’arteria mammaria interna viene accuratamente isolata nella sua estremità distale ed il tratto prossimo alla biforcazione viene rimosso. Il buldog che occlude l’arteria prossimalmente viene rimosso ed il flusso distale viene valutato. Particolare attenzione deve essere prestata alla sede coronarica dove l’anastomosi verrà eseguita. Il vaso di scelta nella maggior parte dei casi è l’arteria discendente anteriore. Il segmento scelto deve essere relativamente indenne dalla malattia aterosclerotica (Fig. 57-9). L’arteriotomia deve essere attentamente eseguita e quindi estesa per una lunghezza di circa 3-5 mm con le forbici (57-10). L’anastomosi distale viene eseguita con un filo di sutu-
Incisura pericardica per il passaggio del peduncolo dell’arteria mammaria interna
Anastomosi distale Il segmento coronarico selezionato per l’esecuzione dell’anastomosi distale deve essere accuratamente esposto ed isolato. Particolare attenzione deve essere riposta nell’isolamento dell’arteria coronaria per evitare lesioni dell’arteria stessa. Sebbene sia preferibile isolare la coronaria a cuore fermo per ridurre il rischio di lesioni dell’arteria spesso risulta utile identificare il vaso durante il periodo di raffreddamento a cuore battente poiché il flusso intracoronarico rende l’arteria più facilmente visibile. Ogni intervento chirurgico presenta alcune fasi essenziali che devono essere eseguite alla perfezione: nell’intervento di rivascolarizzazione miocardica l’esecuzione dell’anastomosi coronarica è una fase di importanza critica. La coronaria viene incisa con un bisturi molto sottile detto beaver. L’arteriotomia deve essere eseguita con estrema cura seguendo l’asse mediano del vaso ed evitando lesioni della parete posteriore della coronaria. Tale evenienza può compromettere una corretta esecuzione della anastomosi. Dopo l’esecuzione di una piccola arteriotomia coronarica tale incisione viene allungata con l’impiego di forbici coronariche sino ad ottenere una arteriotomia di circa 3-5 mm. adatta all’impianto del graft selezionato per l’esecuzione del by-pass coronarico. Occasionalmente può essere necessario eseguire una endo-arteriectomia localizzata della coronaria per ottenere un lume coronarico adatto all’esecuzione dell’anastomosi. La tecnica per l’esecuzione di una arteriectomia è stata descritta da Jones48. Il graft venoso viene sezionato seguendo un piano che permetta di ottenere un graft con una estremità che si adatti alla arteriotomia che è stata eseguita. L’impiego di una sutura a punti staccati o di una sutura continua dipende fondamentalmente dalle preferenze del chirurgo. La maggior
Arteriotomia sull’arteria discendente anteriore Figura 57-9. L’esecuzione delle anastomosi sull’arteria discendente anteriore viene facilitato dalla lussazione parziale del cuore con una garza. Il peduncolo dell’arteria mammaria interna deve essere di una lunghezza adeguata per evitare tensioni durante la ventilazione polmonare al termine del by-pass cardiopolmonare. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
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Incisione longitudinale dell’arteria mammaria interna
Figura 57-10. La tecnica dell’anastomosi tra l’arteria mammaria interna e l’arteria discendente anteriore rappresenta tutti i criteri usati per eseguire tutte le anastomosi prossimali e distali. Il graft è sezionato longitudinalmente per una lunghezza simile o poco superiore alla lunghezza dell’arteriotomia coronarica. Questa apertura previene la torsione a livello dell’anastomosi dell’arteria mammaria interna e della vena safena sull’aorta. Questa apertura non è necessaria a livello dell’anastomosi distale tra vena e coronaria ma una minima incisura previene la torsione della vena safena a livello dell’anastomosi. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
ra 7-0 o 8-0 di polipropilene. La sutura viene usualmente iniziata vicino al piede dell’anastomosi con piccoli punti ravvicinati in modo da evitare l’effetto borsa di tabacco (Fig. 57-11). Al termine dell’anastomosi l’arteria mammaria viene fissata all’epicardio in modo tale da evitare torsioni o trazioni sull’anastomosi. Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva la possibilità di una trazione sull’arteria mammaria durante le fasi del respiro è più elevata. Nel caso in cui la lunghezza dell’arteria mammaria interna non sia sufficiente è possibile impiegare l’arteria come free-graft anastomizzando l’estremità prossimale del vaso direttamente sull’aorta o su un patch venoso posizionato sull’aorta. L’ostruzione dell’arteria mammaria
Arteriotomia
interna può risultare nella compromissione della funzione del graft e possibilità di un infarto miocardico acuto. Una incisura o un tunnel attraverso il pericardio permette di evitare in alcuni casi una eccessiva tensione del graft. Particolare cura deve essere prestata in questo caso ad eventuali lesioni del nervo frenico. Alcuni chirurghi impiegano l’arteria mammaria interna per eseguire by-pass sequenziali sui rami diagonali. Sebbene l’arteria mammaria tenda ad adattare il proprio flusso nel tempo, noi preferiamo eseguire by-pass singoli ed impiegare la vena safena per il by-pass sui rami diagonali riservando tutto il flusso dell’arteria mammaria per l’arteria discendente anteriore.
Anastomosi prossimale
Inizio dell’anastomosi nel punto intermedio dell’arteriotomia
Figura 57-11. L’anastomosi inizia alla metà laterale del graft in modo tale che il nodo finale non cada nel punto più distale o prossimale dell’anastomosi. La sutura in polipropilene permette che una parte dell’anastomosi sia completa prima che i due vasi siano completamente anastomizzati. (Da Jones RH: Coronary artery by-pass grafts. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
L’anastomosi prossimale della vena safena sull’aorta è di solito eseguita dopo l’esecuzione dell’anastomosi distale sebbene alcuni preferiscano eseguire l’anastomosi prossimale prima. Nel caso in cui l’aorta ascendente sia libera da malattia aterosclerotica, l’anastomosi prossimale può essere eseguita dopo il declampaggio aortico applicando un clamp tangenziale sull’aorta ascendente. Nei pazienti con aorta ascendente coinvolta dalla malattia aterosclerotica è più sicuro eseguire l’anastomosi prossimale ad aorta clampata evitando ulteriori manipolazioni dell’aorta ascendente. Questa strategia chirurgica viene adottata in presenza di calcificazioni dell’aorta evidenziate dalla radiografia del torace e dalla palpazione intraoperatoria dell’aorta ascendente. In tali situazioni viene eseguita un’ecografia intraoperatoria epiaortica. Nel caso in cui l’aorta ascendente appaia severamente malata e ritenuta non idonea devono essere ricercate altre sedi per l’esecuzione dell’anastomosi prossimale. Tali sedi possono essere la concavità dell’arco aortico o l’arteria anonima. Raramente viene eseguita una endo-arteriectomia dell’aorta ascendente per trovare una sede idonea al posizionamento dell’anastomosi prossimale. Viene eseguita una incisione sull’aorta ascendente che viene allargata con l’impiego di un punch aortico il quale permette di rimuovere una piccola area circolare di parete aortica. L’estremità del graft che deve essere anastomizzato viene accuratamente preparata e l’anastomosi viene eseguita con l’impiego di una sutura continua in polipropilene 6-0.Ogni volta che l’aorta viene clampata è importante chiedere al perfusionista di ridurre il flusso della pompa a 1,5 litri/minuto; analoga precauzione deve essere presa quando il clamp viene rimosso. Una volta completate le anastomosi prossimali vengono posizionati dei markers radioopachi a livello dell’origine dei grafts dall’aorta ascendente. Tali markers potranno essere utili in caso di successiva angiografia. L’aria viene accuratamente rimossa dai grafts con un ago (25 gauge). Quando tutti i grafts sono in carico viene eseguita una accurata ispezione di tutte le anastomosi prossimali e distali per con-
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trollare la presenza di sanguinamenti. Piccola aree di sanguinamento possono richiedere punti aggiuntivi o semplicemente una compressione temporanea. Prima della rimozione del clamp aortico molti chirurghi usano perfondere l’aorta ascendente con una soluzione ematica proveniente dall’ossigenatore per riscaldare il cuore. Questa soluzione può essere arricchita di substrati o può essere solamente sangue caldo. La riperfusione calda (hot shot) spesso determina un spontaneo ripristino di una attività cardiaca con ritmo sinusale. Il clamp aortico viene quindi delicatamente rimosso quando la temperatura corporea risulta idonea e la riperfusione cardiaca con sangue caldo inizia. Nei casi in cui non si verifica una spontanea ripresa di un ritmo sinusale il cuore viene defibrillato elettricamente.
Termine del by-pass cardiopolmonare Durante la fase di riscaldamento del paziente in circolazione extracorporea viene eseguito un accurato controllo dell’emostasi dell’intero campo operatorio. Vengono posizionati i drenaggi toracici nel mediastino e nella cavità pleurica per il drenaggio di sangue e fluidi che eventualmente si accumulano. Fili di pacemaker epicardici vengono posizionati sulla parete anteriore del ventricolo destro e dell’atrio per una eventuale stimolazione durante il decorso postoperatorio. Quando la temperatura corporea raggiunge i 36-37 gradi la ventilazione polmonare viene ripristinata dall’anestesista. Se il ritmo sinusale non viene spontaneamente ripristinato si procede alla defibrillazione elettrica e se indicato il cuore viene stimolato attraverso i fili di pacemaker ad una frequenza di 90/minuto. Il paziente viene quindi lentamente svezzato dal by-pass cardiopolmonare e con la normalizzazione delle pressioni di riempimento ventricolare si ottiene un progressivo miglioramento della gittata sistolica ed il by-pass cardiopolmonare viene lentamente terminato. L’anestesista è responsabile del mantenimento dell’equilibrio emodinamico attraverso una appropriata infusione di liquidi, il livello di anestesia, la somministrazione di farmaci con azione sulle resistenze vascolari periferiche. Dopo il termine del by-pass cardiopolmonare si attende per un breve periodo di stabilità emodinamica e qundi viene somministrata una piccola dose test di protamina per valutare una eventuale reazione allergica. La decannulazione venosa ed arteriosa viene eseguita quando si è sicuri di non eseguire ulteriori manipolazioni cardiache e quando l’equilibrio emodinamico è stabile. La dose di protamina somministrata per antagonizzare l’azione dell’eparina viene calcolata in relazione alla normalizzazione del tempo di coagulazione attivato. L’aspirazione di sangue con l’aspiratore di pompa viene terminata prima della somministrazione della protamina in modo tale da evitare la formazione di coaguli all’interno dell’ossigenatore. La funzione cardiaca viene valutata con la misurazione della portata cardiaca e delle pressioni di riempimento con il catetere di SwanGanz o visualizzando la funzione ventricolare con l’ecografia transesofagea. Quando viene ottenuta una stabilità emodinamica il mediastino viene copiosamente lavato con soluzione antibiotica calda. Viene quindi eseguita una emostasi dei piani retrosternali e sternali. Lo sterno viene chiuso. Medicazioni sterili vengono applicate sulla ferita ed il paziente viene preparato per il trasporto in terapia intensiva.
Trattamento postoperatorio Il periodo di trattamento postoperatorio comincia in sala operatoria immediatamente al termine del by-pass cardiopolmonare ed è una componente critica delle procedure di rivascolarizzazione miocardica. Una accurata esecuzione dell’intervento chirurgico con particolare attenzione alle metodiche di protezione miocardica alla rivascolarizzazione completa è il migliore indicatore di un decorso postoperatorio privo di complicanze. Nondimeno alcuni pazienti che presentano una avanzata malattia aterosclerotica o presentano problemi durante la fase operatoria possono richiedere un intensivo trattamento al termine della fase chirurgica propriamente detta. Un approccio sistematico con periodici controlli dei diversi subsistemi è necessario. Il trattamento postoperatorio del paziente sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione miocardica dovrebbe essere un trattamento ben coordinato focalizzato sulla (1) periodica valutazione della funzione cardiaca e del sistema vascolare periferico, (2) frequenza e ritmo cardiaco, (3) funzione respiratoria e ventilazione polmonare, (4) stato metabolico, funzione renale, stato neurologico, stato coagulativo, funzione gastrointestinale. La
particolare enfasi sulla riduzione dei costi in tutti i tipi di chirurgia ha avuto un impatto significativo sui pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica. Il ridotto impiego del catetere di SwanGanz, il risparmio nell’impiego di sangue o suoi derivati, protocolli di rapido svezzamento dal respiratore e precoce dimissione dall’ospedale hanno dimostrato di non presentare effetti negativi sul decorso postoperatorio di pazienti appropriatamente selezionati. D’altra parte pazienti a elevato rischio operatorio o pazienti che hanno presentato complicanze durante l’intervento chirurgico devono essere sottoposti a tutti le misure che permettano il trattamento che richiedono. Durante le prime 12 ore dopo l’intervento il trattamento deve essere mirato ad ottenere un adeguata pressione e portata cardiaca, il controllo dei difetti della coagulazione, la stabilizzazione dei volumi intravascolari, il controllo delle resistenze periferiche, il supporto del miocardio con depressa contrattilità tramite appropriati interventi farmacologici se richiesti ed una adeguata ventilazione. La pressione arteriosa, l’elettrocardiogramma, la saturazione di ossigeno, la pressione arteriosa polmonare o in pazienti selezionati a basso rischio la pressione venosa centrale dovrebbero essere monitorati di continuo. Il volume ematico viene equilibrato con l’infusione di fluidi. Uno stato ipertentensivo o ipotensivo dovuto all’innalzamento o abbassamento delle resistenze periferiche può essere trattato con l’impego di vasodilatatori o vasocostrittori. Una depressione della contrattilità non è frequente quando le metodiche di protezione miocardica sono state ben condotte: può essere trattata con amrinone, dobutamina o dopamina in dosaggi adeguati. La ventilazione viene regolata in modo tale da ottenere buoni valori di ossigenazione del sangue e rimozione dell’anidride carbonica. Se siamo in presenza di un significativo sanguinamento postoperatorio appropriati esami di laboratorio potranno evidenziare un difetto della coagulazione o un’incompleta antagonizzazione dell’eparina. La somministrazione di prodotti derivati dal sangue, o l’ulteriore somministrazione di protamina, potrà risolvere il problema. Pazienti che presentino un sanguinamento eccessivo ritenuto causato da un problema chirurgico o che presentino un quadro clinico di tamponamento cardiaco (pressioni di riempimento elevate, riduzione della portata cardiaca) devono essere riportati in sala operatoria per la rimozione dei coaguli e il controllo del sanguinamento. Quei pazienti che presentano una importante depressione della funzione contrattile miocardica non responsiva alla somministrazione di fluidi o alla terapia farmacologia sia per una patologia preesistente o per un problema relativo all’intervento chirurgico possono essere meglio trattati con il posizionamento del contropulsatore aortico. Il contropulsatore può essere posizionato in sala operatoria prima della chiusura dello sterno o in terapia intesiva al termine dell’intervento. I disturbi postoperatori del ritmo cardiaco sono meglio trattati con una combinazione di stimolazione attraverso i fili di pacemakers atriali e ventricolari insieme a trattamento farmacologico che può essere richiesto per controllare le aritmie atriali o ventricolari. In tutti pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica all’arrivo in terapia intensiva si deve procedere all’esecuzione di una radiografia del torace per valutare un eventuale allargamento del mediastino, un pneumotorace, un versamento pleurico, la sede del tubo endotracheale ed il posizionamento dei cateteri endovasali. Nella fase iniziale inoltre devono essere richiesti i principali esami di laboratorio tra cui i livelli di emoglobina, ematocrito, elettroliti, conta piastrinica, azotemia, creatinina, tempo di tromboplastina parziale, emogasanalisi arteriosa e saturazione del sangue venoso misto. Ogni complicazione che si verifica nel paziente sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione miocardica è potenzialmente fatale o può essere associata ad una significativa morbidità. È responasabilità del chirurgo coordinare il trattamento postoperatorio insieme all’equipe anestesiologica e al personale infermieristico. La maggior parte dei pazienti ha un immediato decorso postoperatorio privo di complicazioni ma il rapido deterioramento delle condizioni emodinamiche può essere la conseguenza di una importante emorragia, tamponamento cardiaco o occlusione dei graft con depressione della funzione contrattile. Si tratta di importanti emergenze chirurgiche che possono richiedere sia una immediato trattamento chirurgico o uno studio angiografico per valutare una eventuale occlusione dei graft. In questo caso si potrà ricorrere ad un nuovo intervento chirurgico oppure ad una PTCA.
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
La maggior parte dei pazienti operati arriva in terapia intesiva intubato e ventilato. In considerazione della particolare condotta anestesiologica usata alcuni pazienti possono essere svezzati dal ventilatore entro 3-4 ore dopo il termine dell’intervento ed estubati. Pazienti con una lunga storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva, fumatori, presentano spesso particolari problemi e possono richiedere una intubazione meccanica prolungata. Una vota estubati dopo un periodo di stabilità emodinamica e assenza di disturbi del ritmo i pazienti possono essere dimessi dalla terapia intensiva ed essere trasferiti a un reparto di terapia semiintensiva dove verranno monitorati. Una graduale deambulazione ed una progressiva riabilitazione completeranno il decorso postoperatorio. La maggior parte dei pazienti, sottoposti a rivascolarizzazione miocardica e con un decorso postoperatorio regolare viene dimessa dall’ospedale dopo 4 o 5 giorni dall’intervento e può venire istruita per un progressivo recupero di un normale stile di vita. I vantaggi del trattamento precoce dei rischi deve essere enfatizzato da tutto il personale coinvolto nel trattamento postoperatorio del paziente.
STRATEGIE ALTERNATIVE PER LA RIVASCOLARIZZAZIONE MIOCARDICA Lo sviluppo recente delle tecniche chirurgiche miniinvasive ha avuto un impatto sostanziale nella pratica chirurgica in molte specialità come l’ortopedia, la ginecologia e la chirurgia generale. La chirurgia toracica video assistita ha inoltre avuto uno sviluppo notevole portando all’esecuzione in toracoscopia di molti interventi chirurgici toracici non propriamente cardiaci. Il recente progresso nella strumentazione chirurgica ha condotto all’applicazione delle tecniche di chirurgia mini-invasiva agli interventi di chirurgia cardiaca e attualmente numerose strategie alternative negli interventi di rivascolarizzazione miocardica sono stati proposti. Sono numerosi i fattori che hanno portato allo sviluppo di tecniche chirurgiche nuove e meno traumatiche nella rivascolarizzazione miocardica. La possibilità di limitare l’estensione dell’incisione cutanea evitando la sternotomia mediana come via di accesso chirurgico comporta minore disagio e morbidità per il paziente. La possibilità di evitare l’impiego del by-pass cardiopolmonare permette di ridurre la risposta infiammatoria sistemica, di ridurre il trauma sui componenti del sangue e potenzialmente riduce l’incidenza di eventi neurologici. La storia della chirurgia cardiaca dimostra che alcune di queste strategie non sono nuove e furono proposte alcuni decenni fa ma sono diventate più facilmente applicabili con l’introduzione di nuove tecnologie ed il miglioramento della tecnica chirurgica. I risultati immediati e a lungo termine del by-pass aorto-coronarico convenzionale sono ben conosciuti e il valore della chirurgia coronarica con approccio mini-invasivo sarà provato solamente se i risultati immediati e a lungo termine saranno simili e allo stesso tempo ridurranno la mortalità, la morbidità ed i costi. Attualmente non vi è evidenza che risultati della chirurgia coronarica con approccio miniinvasivo siano comparabili a quelli ottenuti con la chirurgia coronarica tradizionale nelle mani della maggior parte dei chirurghi. Quattro approcci alternativi non convenzionali sono correntemente utilizzati se la chirurgia cardiaca miniinvasiva viene definita come una modifica del CABG convenzionale che presenta la possibilità di essere meno invasiva eliminando l’impiego del by-pass cardiopolmonare riducendo la morbidità postoperatoria associata con la sternotomia mediana. Un altro approccio usato frequentemente durante la fase iniziale di sviluppo del by-pass aorto-coronarico consiste nella rivascolarizzazione miocardica a cuore battente in assistenza con l’impiego della circolazione extracorporea e attraverso la sternotomia mediana. La finalità di questo approccio è di evitare l’arresto dell’attività cardiaca eseguendo le anastomosi coronariche a cuore battente e con la presenza di sangue che oscura il campo operatorio dopo l’esecuzione dell’arteriotomia coronarica.
Rivascolarizzazione miocardica a cuore battente per via sternotomica Benetti e collaboratori6, Buffolo e collaboratori13 hanno descritto i risultati riportati negli interventi di rivascolarizzazione miocardica a
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cuore battente (OPCAB) tramite sternotomia mediana; tale accesso permette una rivascolarizzazione completa nei casi con malattia multivasale. La recente introduzione degli stabilizzatori cardiaci permette la rivascolarizzazione miocardica a cuore battente in pazienti selezionati con malattia multivasale con tecniche riproducibili e sicure. Le maggiori difficoltà sono limitate ai rami coronarici, localizzati nella parete posteriore e laterale del cuore dovute alla persistenza di una residua mobilità del cuore nonostante la stabilizzazione, alla lussazione del cuore con possibile compromissione delle condizioni emodinamiche presenza di sangue durante e dopo l’esecuzione dell’arteriotomia coronarica. L’impiego dell’approccio chirurgico per via sternotomica è stato molto popolare nello sviluppo iniziale degli interventi di rivascolarizzazione miocardica quando il by-pass cardiopolmonare era meno sviluppato e caratterizzato da maggiori effetti indesiderati rispetto al giorno d’oggi. La rivascolarizzazione miocardica a cuore battente divenne popolare nelle nazioni meno sviluppate nelle quali l’uso del by-pass cardiopolmonare non era così diffuso per motivi economici o logistici. Sebbene alcuni chirurghi abbiano riportato risultati molto favorevoli usando questo approccio esso è tecnicamente complesso e perciò è stato utilizzato da un numero limitato di chirurghi che hanno conseguito una particolare esperienza e hanno progressivamente perfezionato una tecnica chirurgica. Questa procedura non richiede l’eparinizzazione sistemica e l’uso del by-pass cardiopolmonare. Alla Duke University sono stati riportati eccellenti risultati con un decorso postoperatorio più breve, costi ridotti e ridotta morbidità. Nel 1999 la rivascolarizzazione a cuore battente è stata utilizzata nell’8% di 1.200 pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica alla Duke University.
By-pass aortocoronarico con tecnica miniinvasiva Il by-pass aorto-coronarico convenzionale attraverso la sternotomia mediana e con l’impiego della circolazione extracorporea è molto efficace ma richiede costi elevati. Le procedure di cardiologia interventistica come l’angioplastica e lo stenting coronarico sono diventate progressivamente più numerose ed efficaci in particolare con la somministrazione di farmaci che migliorano la pervietà a breve e lungo termine dei vasi trattati. L’angioplastica e lo stent coronarico presentano una morbidità inferiore rispetto al by-pass aorto-coronarico. La rivascolarizzazione miocardica con approccio mini-invasivo MIDCAB è stato sviluppata come procedura che permette i benefici della rivascolarizzazione chirurgica senza l’uso del by-pass cardiopolmonare come stato sostenuto da Subramanian e collaboratori83. Attualmente tutte le tecniche nella MIDCAB richiedono l’uso dell’arteria mammaria interna poiché l’eccellente pervietà a lungo termine e la buona sopravvivenza dei pazienti operati sono ben documentate. L’intervento viene eseguito attraverso una minitoracotomia o una incisione sternotomica parziale che permette l’accesso sull’arteria discendente anteriore e la possibilità di prelevare l’arteria mammaria interna sotto la visione diretta o con l’assistenza di un toracoscopio. Sebbene tale intervento viene per la maggior parte limitato ai pazienti con malattia monovascolare dell’arteria discendente anteriore, vi è attualmente evidenza che i rami diagonali ed il ramo intermedio possono anch’essi essere by-passati con l’impiego dell’arteria mammaria interna (tecnica sequenziale). Controindicazioni alla MIDCAB sono la presenza di arterie coronariche molto piccole e calcifiche o una arteria discendente anteriore intramurale. Vi sono altre relative controindicazioni come l’obesità, una conformazione toracica sfavorevole, abbondante quantità di tessuto adiposo sulla superficie del cuore. L’indicazione anatomica ideale per l’esecuzione della MIDCAB sono un’arteria discendente anteriore di calibro superiore ai 2 mm oltre il ramo diagonale più importante, una parete toracica sottile con ampi spazi intercostali, una arteria discendente anteriore occlusa e non calcifica. I pazienti che sono ad alto rischio per il by-pass cardiopolmonare o che hanno avuto un precedente intervento di rivascolarizzazione miocardica con grafts venosi pervi sul lato destro del cuore o grafts posteriori presentano anch’essi una indicazione alla MIDCAB. Quello che appare evidente è che molti pazienti che sono sottoposti alla MIDCAB sarebbero considerati idonei ad un trattamento con angioplastica coronarica o stent come trattamento alternativo piuttosto che candidati alla chirurgia convenzionale o OPCAB. La MIDCAB è una procedura che è stata sviluppata dai chirurghi in gran parte per rispondere al progressivo impiego delle tecniche per via percutanea eseguite
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dai cardiologi. L’intervento non è tecnicamente così semplice come il by-pass aorto-coronarico tradizionale e perciò deve essere eseguito da un limitato numero di chirurghi. Alla Duke University la MIDCAB viene eseguita da 2 di 9 chirurghi che hanno sviluppato una particolare esperienza nell’esecuzione tecnica di tale intervento. Circa il 2% del numero totale dei pazienti sottoposti a by-pass isolato è considerato candidato ideale per l’intervento della MIDCAB ed i risultati raggiunti in gruppi così selezionati sono paragonabili a quelli ottenuti con la rivascolarizzazione miocardica tradizionale riguardo alla mortalità ed alla pervietà dei grafts. La degenza postoperatoria è piu breve e il controllo della sintomatologia dolorosa postoperatoria migliore nei pazienti sottoposti alla MIDCAB. Con la progressiva esperienza chirurgica ed il miglioramento delle tecnologie le indicazioni per l’intervento di MIDCAB verranno estese ma attualmente esso rimane un intervento complesso che deve essere eseguito da chirurghi che hanno particolare esperienza e capacità tecniche in questo settore. La curva di apprendimento è particolarmente difficile ed in taluni casi è necessario la conversione ad una tradizionale procedura di rivascolarizzazione miocardica.
Rivascolarizzazione miocardica con heartport La tecnologia “portaccess” è stata proposta da Peters66 ed è basata sull’impiego del by-pass cardiopolmonare tramite cannulazione percutanea dell’arteria e della vena femorale mentre un catetere introdotto sino all’aorta ascendente permette l’occlusione dell’aorta ascendente, la somministrazione della cardioplegia e la decompressione del ventricolo sinistro. Con tale tecnologia il chirurgo può eseguire numerosi interventi tra cui la rivascolarizzazione miocardica attraverso una piccola incisione toracica evitando la sternotomia mediana. Attualmente la tecnologia “portaccess” per la rivascolarizzazione miocardica include la disponibilità di un tubo endotracheale doppio-lume necessario per la ventilazione di un solo polmone, di un catetere per il monitoraggio della pressione dell’arteria radiale destra, di un catetere che attraverso la vena giugulare destra può essere posizionato nell’arteria polmonare come vent. Il posizionamento del clamp endoaortico richiede particolare cura utilizzando la fluoroscopia o l’ecocardiografia transesofagea per prevenire una eventuale insufficienza aortica, l’occlusione dei tronchi sovra-aortici e valutare la possibilità di un clampaggio aortico endoluminale completo. Una piccola toracotomia anteriore sinistra permette l’ascesso all’arteria discendente anteriore ed in taluni casi tale procedura può essere anche video-assistita con toracoscopia se necessario. L’arteria e la vena femorale vengono cannulate per via percutanea ed il bypass cardiopolmonare viene iniziato. Dopo l’arresto cardiaco ottenuto con la somministrazione di cardioplegia anterograda attraverso il catetere inserito in aorta scendente, viene eseguita l’arteriotomia coronarica, si procede quindi all’esecuzione dell’anastomosi coronarica nello stesso modo usato nella MIDCAB in questo caso a cuore fermo. La tecnica portaccess permette la rivascolarizzazione miocardica in pazienti con malattia coronarica multivasale poiché il cuore durante l’arresto cardiaco cardioplegico è possibile una migliore esposizione della parete posteriore e laterale del cuore. Sino ad ora vi sono limitate serie di pazienti sottoposti a rivascolarizzazione miocardica con tecnica portaccess che hanno riportato risultati favorevoli, altri Autori hanno invece riportato la difficile riproducibilità dei risultati ottenuti con le tecniche tradizionali ed il futuro di questa strategia chirurgica rimane incerto70.
Rivascolarizzazione miocardica tramite laser È stato per lungo tempo osservato che la perfusione miocardica nei rettili così come nell’uomo durante lo sviluppo fetale si verifica dalle cavità cardiache attraverso canali che sono direttamente in comunicazione con vasi sanguigni che decorrono all’interno della parete ventricolare sinistra piuttosto che attraverso i vasi epicardici. La descrizione di sinusoidi intramiocardici da parte di Warn e collaboratori90 ha suggerito che la realizzazione di metodiche di rivascolarizzazione miocardica che seguano il meccanismo descritto nel rettile e nel feto umano sia attuabile. I primi tentativi di rivascolarizzare il miocardio ischemico seguendo queste osservazioni consistono nell’impianto dell’arteria mammaria interna direttamente nel muscolo cardiaco e la puntura diretta del miocardio ischemico nel tentativo di creare canali comunicanti. Queste tecniche vennero abbandonate quando il by-
pass aortocoronarico divenne ampiamente diffuso ma sono state reintrodotte in selezionati gruppi di pazienti. I pazienti candidati idonei per la rivascolarizzazione miocardica tramite laser (TMR) hanno angina severa refrattaria alla terapia medica e sono inoltre non trattabili con la tradizionale rivascolarizzazione chirurgica o con l’angioplastica. Si tratta di pazienti con malattia coronarica periferica ed evidenza di ischemia con miocardio vitale. L’ecostress alla dobutamina, la scintigrafia miocardica con tallio, la PET sono indagini utilizzate per valutare la vitalità del miocardio ischemico che potrebbe potenzialmente trarre beneficio dalla TMR. Controindicazioni alla TMR sono la broncopneumopatia cronica ostruttiva, l’angina instabile non responsiva ai nitrati e all’eparina per via endovenosa, e i difetti fissi di fissazione alla scintigrafia al tallio o alla PET che rappresentano aree di tessuto cicatriziale piuttosto che miocardio ibernato vitale. Il paziente ideale per il trattamento TMR è quello in cui una significativa area di miocardio abbia un adeguato flusso ematico epicardico, funzione miocardica moderatamente conservata in assenza di insufficienza mitralica e un quadro di angina stabile senza recenti infarti. Horvath e collaboratori44 hanno riportato i risultati di un trial multicentrico con TMR come unico trattamento in 200 pazienti con coronaropatia allo stadio terminale ed evidenza di ischemia reversibile. In questi pazienti è stata riportata una mortalità perioperatoria del 9% con un significativo miglioramento del controllo della sintomatologia anginosa ad 1 anno di follow-up. Questo studio ha inoltre dimostrato che difetti di perfusione nella parete libera del ventricolo sinistro trattato erano significativamente ridotti dopo TMR come dimostrato dalla PET o dalla scintigrafia miocardica. Un ulteriore trial randomizzato nel quale veniva confrontato il trattamento TMR con la terapia medica ha dimostrato una migliore sopravvivenza nei pazienti con cardiopatia ischemica sintomatica allo stadio terminale a favore del trattamento con TMR. Sebbene il trattamento TMR sembra essere una metodica di rivascolarizzazione miocardica molto promettente nel migliorare il controllo della sintomatologia anginosa e la qualità di vita, esso è applicabile solamente ad un numero di pazienti molto limitato in cui la chirurgia coronarica convenzionale risulta non praticabile. Il meccanismo alla base dei benefici del trattamento con TMR non è stato ben compreso sebbene vi sia evidenza che i canali formati con il laser non rimangano pervi per un tempo molto lungo. Alcuni studiosi hanno suggerito che le fibre nervose cardiache afferenti vengono distrutte dal trattamento con la TMR. Altri studi suggeriscono che i buoni risultati ottenuti potrebbero essere secondari ai fenomeni di angiogenesi indotti dalla TMR e uno studio recente ha concluso che solamente i laser che generano calore sono efficaci nel produrre un beneficio nel trattamento del miocardio ischemico45. La recente approvazione della TMR da parte della Food and Drug Administration ha reso possibile l’secuzione di un trattamento combinato TMR con il by-pass aortocoronarico. Tale trattamento può estendere le indicazioni alla TMR. La procedura chirurgica per la TMR può essere eseguita senza l’impiego del by-pass cardiopolmonare. Una toracotomia sinistra anterolaterale permette l’esposizione del ventricolo sinistro. L’esposizione dell’arteria e della vena femorale può essere eseguita in caso di necessità di un supporto cardiopolmonare e per l’introduzione di un contropulsatore aortico. Una sonda ecografica transesofagea viene posizionata per fornire una visione in asse lungo della regione di efflusso ventricolare e per documentare la penetrazione endocardica dei canali creati dal laser. L’intera parete libera ventricolare dall’arteria interventricolare posteriore a quella anteriore è accessibile e le aree identificate come ischemiche dalle indagini preoperatorie sono trattate creando dei canali (circa 1 canale per cm di superficie epicardica). I canali sono creati in modo tale da evitare il coinvolgimento dei muscoli papillari mentre il sanguinamento dall’epicardio è di solito facilmente controllato da una semplice pressione con una garza sulla superficie epicardica. All’università di Duke una media di 22 canali sono creati durante il trattamento TMR con rare complicazioni. A differenza del by-pass aorto-coronarico nel quale il beneficio della rivascolarizzazione è immediato ed un miglioramento della funzione cardiaca è frequentemente osservato già in sala operatoria, il trattamento TMR ha alcuni effetti nocivi sulla compliance ventricolare e sulla funzione ventricolare secondari all’ischemia miocardica residua non ancora migliorata dal trattamento TMR48. La TMR è un trattamento molto utile nel miglioramento della qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti con malattia coronari-
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
ca allo stadio terminale che non rispondono alla terapia medica e non sono candidati al by-pass aorto-coronarico. Interrogativi non risolti ma di grande importanza sono la durata dei benefici ottenuti nei pazienti sottoposti alla TMR poiché il miglioramento sembra essere limitato ad un anno dopo l’esecuzione della procedura. Il ruolo della TMR combinato al by-pass aortocoronarico richiede ulteriori valutazioni ed una migliore comprensione del meccanismo alla base del miglioramento della perfusione miocardica dopo la TMR.
BY-PASS AORTOCORONARICO: REINTERVENTI Nel 15% dei pazienti dopo 5 anni e in circa il 40% dopo 10 anni dall’intervento di by-pass aorto-coronarico è stata descritta ricomparsa di angina. Nella maggior parte dei casi tale evenienza indica l’occlusione di un graft o l’evoluzione della malattia aterosclerotica delle coronarie native. Questi pazienti devono spesso essere sottoposti a nuova indagine coronarografica e trattamento chirurgico o mediante angioplastica. I pazienti che vengono sottoposti a reintervento sono più anziani, hanno una malattia coronarica più estesa ed una funzione ventricolare in genere più compromessa rispetto ai pazienti che vanno incontro ad intervento primario di rivascolarizzazione miocardica. La maggioranza inoltre presenta stenosi dei graft venosi e progressione della malattia coronarica nativa20. Il processo aterosclerotico delle coronarie native evolve progressivamente e si manifesta inoltre interessando graft venosi con un ritmo accelerato. L’arteria mammaria interna è raramente interessata dal processo aterosclerotico sebbene il vaso nativo che è stata by-passato con la mammaria può esserne interessato. L’analisi multivariata dimostra che i fattori che aumentano il rischio di reintervento includono pazienti nei quali non sia stata impiegata l’arteria mammaria interna, la giovane età al momento del primo intervento, rivascolarizzazione miocardica incompleta, insufficienza cardiaca congestizia, angina NYHA III o IV54. L’impiego dell’arteria mammaria interna al momento del primo intervento è di importanza critica e tende a bilanciare gli effetti negativi di una colesterolemia elevata, dell’ipertensione e del fumo sull’eventualità di reintervento. La sopravvivenza e la libertà da reintervento sono significativamente aumentati da un atteggiamento aggressivo sui fattori di rischio come il diabete mellito, il fumo e l’ipertensione. Il trattamento medico dell’angina che si manifesta dopo intervento di by-pass aorto-coronarico comprende una appropriata riduzione del postcarico, i vasodilatatori coronarici, i beta bloccanti. L’angioplastica percutanea e le tecniche di stenting possono essere impiegate con successo nel trattamento delle stenosi delle coronarie native, nell’infarto nelle stenosi dei graft impiantati. L’impiego di tecniche percutanee nelle stenosi dei grafts venosi ha risultati nettamente inferiori rispetto al trattamento dei vasi coronarici nativi e le complicazioni, come l’embolizzazione del distretto coronarico distale, la perforazione, l’infarto del miocardio, o la rottura del graft, si verificano nel 4-7% dei casi43,67. Le indicazioni al reintervento di by-pass aortocoronarico sono simili a quelle per il primo intervento. I pazienti, che hanno una sintomatologia che non può essere controllata dalla terapia medica o che sono risultati positivi al test elettrocardiografico da sforzo dopo infarto del miocardio, o la scoperta di una ischemia silente con una ampia regione di miocardio a rischio in pazienti che non sono candidati per il trattamento percutaneo, dovrebbero essere considerati suscettibili di reintervento. I pazienti considerati candidati per reintervento di by-pass aortocoronarico devono essere valutati attentamente alla luce del potenziale rapporto rischio/beneficio. I pazienti con severe patologie associate, come sepsi, insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico, malattia ostruttiva cronica polmonare, diatesi emorragica, deficit neurologici, non sono i candidati ideali per un reintervento e devono essere valutati per un trattamento alternativo.
Tecnica chirurgica La maggior parte dei reinterventi coronarici viene eseguita attraverso un accesso per via sternotomica mediana ma in pazienti selezionati possono essere eseguite incisioni alternative. Nei pazienti che richiedono un numero limitato di grafts sulla coronaria destra o sul
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ramo circonflesso una toracotomia destra o sinistra (MIDCAB) può consentire un accesso adeguato evitando il rischio di una lesione di un’arteria mammaria interna pervia o di un graft venoso pervio. Per eseguire una sternotomia il chirurgo deve studiare con attenzione il protocollo operatorio del primo intervento e la radiografia laterale del torace molto utile nel dimostrare i rapporti tra il cuore e la superficie posteriore dello sterno. I fattori, che aumentano il rischio di lesioni durante la sternotomia nel reintervento, sono una recente sternotomia, la presenza di aderenze tra il ventricolo destro o l’arteria mammaria interna e lo sterno, la presenza di un aneurisma dell’aorta ascendente, l’ipertrofia del ventricolo destro, le sternotomie multiple pregresse, la storia di mediastinite. Nei pazienti ad elevato rischio è consigliata l’esposizione e la cannulazione dei vasi femorali per iniziare il by-pass cardiopolmonare prima dell’esecuzione della sternotomia. La sternotomia deve essere eseguita con molta cautela per evitare lesioni delle strutture sottostanti o causare una massiva emorragia. Una limitata dissezione viene eseguita prima dell’inizio del by-pass cardiopolmonare e dell’arresto cardiaco cardioplegico. I due emisterni vengono divaricati con cautela per evitare lesioni del tronco venoso brachiocefalico e dell’arteria anonima. La conduzione del reintervento differisce dal primo intervento nella cura impiegata per evitare lesioni di grafts pervi o manipolazioni degli stessi per prevenire la possibilità di una diffusa embolizzazione nel letto coronarico distale. L’uso della cardioplegia retrograda sembra ridurre l’incidenza e la severità delle complicazioni emboliche nei reinterventi. La mortalità nei reinterventi coronarici è progressivamente migliorata ma è tuttora superiore a quella del primo intervento24. La mortalità nel reintervento coronarico è compresa tra il 3 e il 10% per tutti i pazienti ed è quasi esclusivamente la conseguenza di eventi cardiaci a differenza del primo intervento nel quale è spesso il risultato di problemi relativi ad altri organi. L’infarto miocardico è due volte più frequente nei reinterventi rispetto all’intervento primario e questo può essere la conseguenza di una inadeguata protezione miocardica, embolizzazione o rivascolarizzazione incompleta. La sopravvivenza e la libertà da angina sono ridotte nel reintervento rispetto all’intervento primario.
TRATTAMENTO CHIRURGICO DEI PAZIENTI CON COMPLICANZE MECCANICHE SECONDARIE ALL’INFARTO MIOCARDICO I pazienti che manifestano un infarto miocardico acuto sono trattati inizialmente con la terapia medica. Vi sono evidenze cliniche che sostengono l’importanza di una riperfusione miocardica più precoce possibile e l’impiego di agenti trombolitici per ottenere una bassa mortalità, ridurre le dimensioni dell’infarto e preservare la funzione ventricolare73. Il beneficio è maggiore quando gli agenti trombolitici sono somministrati subito dopo l’inizio della sintomatologia anginosa mentre benefici minori sono stati osservati quando il trattamento si verifica più di 6 ore dopo l’inizio del dolore. Entrambe la terapia trombolitica e l’angioplastica possono ripristinare la pervietà ed il flusso durante l’infarto miocardico acuto. La terapia trombolitica è più largamente disponibile e rappresenta la terapia standard nei casi di infarto miocardico transmurale. Numerosi trials sulla riperfusione miocardica precoce hanno valutato il ruolo di una angioplastica aggiuntiva alla terapia trombolitica ma tale terapia combinata non aumenta la pervietà, non migliora la funzione ventricolare sinistra o riduce la mortalità precoce ma aumenta i costi e l’incidenza di complicanze emorragiche80,87. L’angioplastica è usata come terapia alternativa alla terapia trombolitica ed una metaanalisi di numerosi trials, che confrontano la PTCA e la terapia trombolitica nel trattamento dell’infarto miocardico acuto hanno rilevato una significativa riduzione nella mortalità precoce ed infarto miocardico non fatale con la PTCA59. Ci sono quattro complicanze meccaniche dopo infarto miocardico acuto causate dalla necrosi del tessuto miocardico. Esse comprendono i difetti del setto ventricolare, l’insufficienza della valvola mitrale secondaria a disfunzione o rottura del muscolo papillare, lo sviluppo di aneurisma ventricolare sinistro e lo shock cardiogeno che deriva dall’insufficienza contrattile del ventricolo sinistro e dalla incapacità di mantenere una adeguata portata cardiaca. Una complicanza meccanica finale è la rottura della parete libera del ventri-
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TORACE
colo sinistro che causa emopericardio e un quadro di tamponamento cardiaco. Questa complicanza è la causa del 10% della mortalità ospedaliera in seguito ad infarto miocardico acuto e questi pazienti sono occasionalmente salvati dall’intervento chirurgico in emergenza di ricostruzione della parete ventricolare associata a rivascolarizzazione miocardica.
Difetto del setto interventricolare (DSV) postinfartuale Il DSV postinfartuale si verifica quando l’infarto del setto interventricolare evolve in rottura. Il DSV postinfartuale è più comunemente localizzato nella regione anteriore o apicale del setto interventricolare ed è più comunemente il risultato della occlusione della arteria discendente anteriore. Circa il 25% dei pazienti sviluppa un VSD localizzato nella porzione posteriore del setto interventricolare in associazione con un infarto miocardico acuto in sede inferiore correlato alla malattia dell’arteria circonflessa e della coronaria destra. La rottura del setto interventricolare più frequentemente si verifica dopo il primo infarto miocardico acuto ed è correlata all’assenza di un circolo collaterale ben sviluppato. Un VSD posteriore può essere accompagnato da insufficienza mitralica secondaria a infarto o disfunzione del muscolo papillare. La disfunzione del ventricolo destro è spesso un problema associato nei pazienti con VSD posteriore. Il VSD si verifica di solito entro le prime 2 settimane dopo l’infarto ed è caratterizzato dalla presenza di un soffio pansistolico e l’evidenza di un progressivo scompenso cardiaco. Il riconoscimento di un nuovo soffio cardiaco dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico è una indicazione per l’esecuzione immediata di un ecocolor doppler per definire la sede del VSD e l’entità dello shunt sinistro-destro. Un catetere di Swan-Ganz dovrebbe essere posizionato per valutare l’elevata saturazione di ossigeno delle cavità destre e monitorare la pressione polmonare. Il cateterismo cardiaco viene eseguito per valutare le lesioni coronariche, quantificare lo shunt sinistro-destro e misurare le pressioni e le resistenze polmonari. La ventricolografia valuta la funzione ventricolare sinistra e la presenza di una eventuale insufficienza mitralica associata. L’insorgenza di un VSD è associata ad una elevata mortalità e circa il 75% dei pazienti sopravvive nelle prime 24 ore; il 50% dei pazienti sono vivi dopo la prima settimana. La maggior parte dei pazienti diviene emodinamicamente instabili e sviluppa una insufficienza cardiaca congestizia in breve tempo dopo l’insorgenza del VSD. Una volta che la diagnosi viene confermata, occorre valutare l’indicazione chirurgica. Il contropulsatore aortico può essere utile nel ristabilire un quadro di stabilità emodinamica ma solamente in rari casi può essere presa la decisione di ritardare il trattamento chirurgico. Tale atteggiamento permette di ottenere una migliore consistenza dei tessuti che delimitano il VSD e rende l’intervento chirurgico tecnicamente più semplice. Sebbene da questo punto di vista il procrastinare l’intervento chirurgico rappresenti un vantaggio, tale atteggiamento non è sempre possibile poiché questi pazienti deteriorano molto rapidamente e la migliore opportunità per salvarli è quella di un pronto intervento. In molti casi l’intervento chirurgico in emergenza è indicato e il paziente è portato in sala operatoria per eseguira la chiusura del VSD e il by-pass aortocoronarico associato. Il by-pass cardiopolmonare viene iniziato usando due cannule venose e fettucce cavali per ottenere un by-pass cardiopolmonare totale. La protezione miocardica deve essere eseguita meticolosamente attraverso una perfusione anterograda e retrograda poiché una occlusione coronarica è quasi invariabilmente presente. Il VSD viene aggredito attraverso una ventricolotomia sinistra che viene eseguita attraverso la zona infartuata comunque sia localizzata anteriormente, in sede apicale o posteriormente. Dopo l’arresto cardioplegico, una incisione viene eseguita attraverso la sede dell’infarto ottenendo l’esposizione della cavità ventricolare sinistra. I margini necrotici dell’infarto vengono rimossi e viene applicata la tecnica di chiusura del DSV con doppio patch usando un patch di dacron non poroso. I by-pass aortocoronarici vengono eseguiti sulle coronarie malate, la ventricolotomia viene chiusa con strisce di feltro e sutura continua. I difetti localizzati in sede apicale vengono chiusi nello stesso modo ma i difetti localizzati in sede posteriore sono più difficili da esporre e da ripara-
re. Quando un DSV in sede posteriore è ampio vengono impiegati due patch: uno per la chiusura del difetto, l’altro per la ricostruzione del ventricolo sinistro dopo la resezione dell’area infartuata. Il trattamento postoperatorio di questi pazienti è simile ai pazienti operati di by-pass aortocoronarico isolato ma spesso durante il precoce decorso è necessario l’impiego del contropulsatore sino al raggiungimento di una stabilità emodinamica. La storia naturale del DSV non trattato è gravata da mortalità molto elevata ma la mortalità ospedaliera nei pazienti operati è anch’essa alta. È stato riportato un range del 20-30%. Sebbene la mortalità precoce associata con la riparazione del VSD sia elevata, la sopravvivenza a lungo termine e la riabilitazione sono accettabili. Importanti fattori di rischio per mortalità tardiva sono le condizioni emodinamiche del paziente prima dell’intervento, la presenza di una disfunzione ventricolare destra acuta o una insufficienza mitralica associata.
Insufficienza mitralica postinfartuale L’insufficienza mitralica postischemica può verificarsi subito dopo un infarto miocardico acuto o può svilupparsi tardivamente in relazione alle alterazioni della cinesi ventricolare dovute all’infarto. Nell’esordio acuto la severità del quadro clinico può essere gravissima, nell’esordio cronico invece l’impatto fisiologico può essere di scarsa importanza. Approssimativamente circa il 40% dei pazienti, che manifestano un infarto miocardico acuto, sviluppa un’insufficienza mitralica evidenziabile con l’esame ecocolordoppler, in circa il 3,5% dei casi si tratta di insufficienza mitralica di grado moderato o severo con evidenza di insufficienza cardiaca85. I dati disponibili suggeriscono che l’insufficienza mitralica diagnosticata dopo infarto miocardico acuto è spesso moderata e scompare completamente al momento della dimissione ospedaliera. Molti altri pazienti hanno una insufficienza mitralica che è associata con coronaropatia aterosclerotica ma l’eziologia della insufficienza mitralica è correlata ad altre cause e non è in relazione all’ischemia. I muscoli papillari sono vascolarizzati da vasi penetranti che originano dalle arterie epicardiche e sono perciò suscettibili di ostruzione dei vasi di origine che può verificarsi come occlusione coronarica acuta ed infarto. La rottura di muscolo papillare dopo infarto miocardico acuto causa spesso una insufficienza mitralica minacciosa per la vita del paziente. Il muscolo papillare posteriore è coinvolto da 3 a 6 volte più frequentemente rispetto al muscolo papillare anteriore e sia l’intero corpo del muscolo o una delle teste dalle quali originano le corde tendine può totalmente o parzialmente rompersi. L’infarto miocardico acuto può anche produrre una improvvisa ed una severa insufficienza miocardica pur in assenza di rottura di muscolo papillare, tale evenienza può essere attribuita ad una disfunzione del muscolo papillare. La patogenesi sia di una insufficienza mitralica acuta in assenza di rottura di muscolo papillare che di una insufficienza mitralica cronica non è un evento completamente chiaro ma sembra correlato ad una alterazione morfologica del ventricolo sinistro che si verifica dopo l’infarto. Nella maggior parte dei pazienti la presenza di un moderato rigurgito mitralico che si verifica dopo l’infarto miocardico non modifica il trattamento dell’infarto miocardico acuto. L’insufficienza mitralica acuta severa complica circa lo 0,4 allo 0,9% degli infarti miocardici acuti e la sua incidenza è probabilmente diminuita con l’impiego corrente della terapia trombolitica16,41. L’insufficienza mitralica severa dopo infarto miocardico acuto può essere dovuta a dislocazione di muscolo papillare dovuta all’infarto del ventricolo circostante o dalla rottura del corpo o dell’estremità del muscolo papillare. La rottura del corpo del muscolo papillare determina un rapido esordio di una insufficienza mitralica con edema polmonare e shock cardiogeno e rappresenta una emergenza chirurgica. La rottura dell’estremità di un muscolo papillare può determinare una insufficienza mitralica severa ma è spesso meglio tollerata ed ha una sopravvivenza migliore. L’insufficienza mitralica acuta di solito si presenta con dolore toracico, dispnea e con l’evidenza di edema polmonare, ipotensione sistolica e soffio olosistolico irradiato all’ascella sinistra. La radiografia del torace mostra segni di congestione polmonare con edema interstiziale e cardiomegalia. Il cateterismo cardiaco destro in sala emodinamica dimostra una elevata pressione polmonare con prominenti onde V,
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
una ridotta saturazione del sangue venoso misto ed una ridotta portata cardiaca. L’ecocardiogramma transtoracico o transesofageo è spesso diagnostico ma il cateterismo cardiaco è in ogni caso richiesto per la valutazione dell’anatomia coronarica, la valutazione della funzione ventricolare e la diagnosi di un eventuale VSD associato. Per la maggior parte dei pazienti con severa insufficienza mitralica postinfartuale il tempestivo intervento chirurgico comporta una migliore possibilità di sopravvivenza. I fattori di rischio per mortalità ospedaliera nei pazienti con severa insufficienza mitralica postinfartuale sono l’insufficienza cardiaca congestizia, le patologie associate dell’apparato respiratorio, l’insufficienza renale e la malattia coronarica plurivasale. L’intervento chirurgico per il trattamento dell’insufficienza mitralica acuta postinfartuale viene di solito intrapreso in urgenza o emergenza ed una ampia percentuale di pazienti necessita dell’impiego di contropulsatore aortico prima dell’induzione dell’anestesia. Il cuore viene esposto per via sternotomica mentre contemporaneamente si procede al prelievo dei segmenti venosi necessari per i by-pass aortocoronarici. Viene eseguita una cannulazione bicavale ed iniziato il bypass cardiopolmonare. La valvola mitrale viene visualizzata attraverso una atriotomia sinistra ma se l’esposizione è difficile viene interrotto il setto interatriale. Nella maggior parte dei casi la valvola mitrale non può essere riparata e la sostituzione della valvola con una bioprotesi o una valvola meccanica viene eseguita secondo modalità standard. È importante preservare l’attacco delle corde tendinee del lembo anteriore della mitrale evitando l’ostruzione della regione di efflusso del ventricolo sinistro (Fig. 57-12 – Fig. 57-15). In rari casi la mitrale può essere riparata e l’uso di una protesi evitato. Una completa rivascolarizzazione viene quindi eseguita con le tradizionali metodiche. La mortalità ospedaliera iniziale riportata nell’insufficienza mitralica acuta dopo infarto miocardico è stata del 50% ma più recenti esperienze hanno dimostrato un miglioramento dei risultati con un 1020% di mortalità in considerazione di una diagnosi precoce, una migliore protezione miocardica e, in alcuni casi, in considerazione delle tecniche di preservazione delle corde tendinee che permettono un migliore mantenimento della funzione ventricolare sinistra21. Le forme croniche di insufficienza mitralica si presentano come episodi di dispnea, edema polmonare con o senza angina pectoris. Alcuni pazienti possono manifestare una insufficienza mitralica cronica la quale può essere di scarsa importanza dal punto di vista fisiologico ma può evolvere in insufficienza cardiaca congestizia tardivamente dopo un infarto miocardico acuto e richiedere una valutazione chirurgica. L’intervento per insufficienza mitralica cronica viene eseguito in elezione, più spesso consiste in una plastica della valvola mitrale piuttosto che in una sostituzione mitralica ed è associato ad una rivascolarizzazione miocardica completa. In
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Linea di incisione Figura 57-13. Il lembo viene suddiviso nella linea di mezzo tra l’attacco delle corde tendinee ed il bordo libero mantenendo la continuità delle corde tendinee. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
molti casi la rivascolarizzazione miocardica con CABG isolato può essere eseguita in pazienti con insufficienza mitralica cronica ma la mortalità ospedaliera è più elevata. La sostituzione valvolare mitralica e la rivascolarizzazione chirurgica nei pazienti con insufficienza mitralica cronica dovuta ad ischemia miocardica hanno presentato nelle iniziali esperienze chirurgiche una mortalità media di circa il 20% con un progressiva riduzione con l’impiego delle tecniche di ricostruzione della valvola mitrale69.
Aneurisma ventricolare sinistro post-infartuale L’aneurisma ventricolare sinistro può essere definito come una ampia area discinetica del ventricolo sinistro. L’incidenza di aneurisma ventricolare sinistro nell’infarto miocardico acuto è del 7,6% come riportato nello studio del CASS30. Molti Autori pensano che l’incidenza di aneurisma ventricolare sinistro sia in progressiva diminuzione in considerazione di un trattamento trombolitico più aggressivo nei casi di infarto miocardico acuto18. A differenza dell’insufficienza mitralica acuta o del DSV postinfartuale l’aneurisma ventricolare sinistro si presenta comunemente come un complicanza meccanica cronica dell’infarto miocardico acuto.
Il lembo anteriore resecato viene trasposto sul lembo posteriore Linea di incisione nel lembo anteriore
Posizionamento di suture con feltrini attraverso l’anulus ed i margini del lembo posteriore e anteriore mitralico Figura 57-12. Se si desidera mantenere il lembo anteriore, viene rimosso solo il corpo del lembo nella sua parte centrale. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Figura 57-14. I bordi dei lembi sono ripiegati posteriormente verso il bordo del lembo posteriore e successivamente incorporati nelle suture della valvola. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
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Posizionamento di punti di sutura attraverso l’anello di impianto della protesi mitralica St. Jude Figura 57-15. La valvola viene suturata usando una sutura in polipropilene 2 zeri in punti staccati con feltrino sopraanulare. Il posizionamento dei punti viene eseguito mantenendo una distanza di circa 3-4 mm. nell’ambito della stessa sutura. Ogni sutura è distanziata circa 1-2 mm. da quelle adiacenti. Il filo di sutura è portato verso l’esterno lungo il bordo libero. (Da Douglas JM Jr: Mitral valve replacement. In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Posizionamento di punti di sutura con feltrini attraverso l’anulus mitralico
L’aneurisma ventricolare sinistro complica di solito l’infarto miocardico transmurale dovuto a occlusione dell’arteria discendente anteriore o di una coronaria destra dominante. L’80% degli aneurismi ventricolari si verifica in seguito ad un infarto anteriore, il 20% in seguito ad un infarto inferiore60. L’aneurisma ventricolare sinistro sembra associato ad un deficit collaterale dei circoli. La perdita della contrattilità sistolica di un’ampia zona infartuata ed il mantenimento della contrattilità del miocardio circostante determinano un’espansione sistolica e l’assottigliamento della zona infartuata. Il miocardio infartuato va incontro quindi ad un progressivo stiramento ed espansione. L’aumentato accorciamento e lo stress di parete esercitato sul restante miocardio non infartuato determinano un aumento nel consumo di ossigeno del ventricolo sinistro. Una parte della gittata sistolica del ventricolo sinistro viene perduta nel riempimento dell’aneurisma e l’efficienza meccanica è ridotta. Numerose settimane dopo l’infarto miocardico acuto inizia la fase di rimodellamento con formazione dell’aneurisma ventricolare sinistro e la comparsa di tessuto di granulazione molto vascolarizzato. Tale tessuto viene sostituito da tessuto fibroso dopo circa 6 settimane dopo l’infarto. Lo spessore della parete ventricolare si riduce poiché il miocardio viene largamente sostituito da tessuto fibroso con la formazione di trombo parietale che nel tempo può calcificare. Il deficit della riperfusione coronarica è probabilmente importante nello sviluppo dell’aneurisma ventricolare sinistro e la riperfusione del vaso occluso, sia spontanea, sia farmacologia o in seguito a PTCA, determina una minore incidenza di formazione dell’aneurisma. Le aritmie come la tachicardia ventricolare si possono verificare in ogni momento durante lo sviluppo dell’aneurisma in considerazione della presenza di una regione di miocardio ventricolare aritmogena ai confini dell’aneurisma. L’angina e l’insufficienza cardiaca sono le complicanze più comuni Le aritmie o le complicazioni tromboemboliche si verificano meno frequentemente. Gli aneurismi ventricolari hanno una prognosi relativamente buona e le indicazioni per l’intervento sono di solito angina, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ventricolari. Le controindicazioni al trattamento chirurgico includono patologie che possono limitare l’aspettativa di vita, una compromissione della funzione ventricolare delle regioni non aneurismatiche del ventricolo e l’assenza di un distinto colletto dell’aneurisma. I pazienti considerati idonei per l’intervento dovrebbero essere sottoposti a cateterismo cardiaco, coronarografia e ventricolografia. I pazienti che presentano una insuffi-
cienza mitralica moderata dovrebbero essere ulteriormente valutati da un esame ecocardiografico mentre uno studio elettrofisiologico è indicato nei casi con evidenza di tachicardia ventricolare ricorrente o fibrillazione ventricolare. Il trattamento chirurgico dell’aneurisma ventricolare sinistro richiede il by-pass cardiopolmonare e tecniche anestesiologuiche e di monitoraggio standard. Viene eseguita la sternotomia mediana ed iniziato il by-pass cardiopolmonare dopo aver cannulato l’aorta ascendente e posizionato una doppia cannula venosa in atrio destro. Si esegue una ventricolotomia sinistra, il ventricolo viene accuratamente ispezionato ed il trombo viene rimosso (Fig. 57-16). La soluzione cardioplegica viene somministrata per via anterograda dopo il clampaggio dell’aorta e l’aneurisma ventricolare sinistro viene riparato resecando la sottile parete aneurismatica e lasciando un bordo cicatriziale di 3 cm. per permettere la ricostruzione di una normale morfologia ventricolare (Fig. 57-17). Deve essere prestata molta cura nella resezione della parete ventricolare evitando di ridurre in misura eccessiva le dimensioni del ventricolo determinando una bassa portata cardiaca ed una elevata mortalità. Dopo la resezione, nel caso di aneurismi ventricolari della parete anteriore, il ventricolo viene chiuso verticalmente con l’impiego di strisce di feltro esterne e sutura continua monofilamento per emostasi (Fig. 57-18). Un patch endoventricolare o la tecnica del patch circolare può essere usata per ricostruire il ventricolo sinistro19. Un concomitante intervento di rivascolarizzazione miocardica viene eseguito dopo la resezione e la chiusura dell’aneurisma secondo la tecnica abituale e se è presente insuffcienza mitralica di grado moderato o severo una ricostruzione o sostituzione della valvola mitrale può essere eseguita nello stesso tempo. I fattori di rischio per mortalità ospedaliera includono età, rivascolarizzazione incompleta, insufficienza cardiaca, sesso femminile, intervento in emergenza, frazione di eiezione inferiore al 20%, concomitante sostituzione valvolare mitralica, mancato impiego della arteria mammaria interna. La mortalità ospedaliera è nel range del 9% e la sopravvivenza a 10 anni è circa del 57%.
Shock cardiogeno postoperatorio Lo shock cardiogeno che complica l’infarto miocardico acuto è una complicazione devastante che ha una mortalità tra l’80 ed il 90% in assenza di terapia intervenzionale. La perdita di più del
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
Sternotomia mediana
Aorta ascendente Figura 57-16. L’aneurisma del ventricolo sinistro è aggredito attraverso un accesso in sternotomia mediana standard. Il pericardio è aperto. Ogni aderenza tra la faccia anteriore del ventricolo destro e sinistro ed il pericardio viene lisata. Poiché molti aneurismi contengono trombi freschi o organizzati, molta cura deve essere prestata nelle manipolazioni del cuore prima dell’inizio del by-pass cardiopolmonare e la decompressione del ventricolo sinistro. L’aorta ascendente è cannulata per consentire la perfusione arteriosa mentre viene posizionata nell’atrio destro e nella vena cava inferiore una cannula venosa per drenare il ritorno venoso. La cannula è inserita nell’atrio destro attraverso l’auricola destra ed assicurata con una borsa di tabacco. Si inizia il by-pass cardiopolmonare ed con il cuore battente vuoto le rimanenti aderenze tra la superficie epicardica ed il pericardio vengono lisate. Il ventricolo sinistro viene deteso tramite un vent posizionato nel ventricolo sinistro ed inserito attraverso una borsa di tabacco nella vena polmonare superiore sinistra. Inserto, Con il cuore completamente vuoto e deteso attraverso il vent ventricolare sinistro l’aneurisma viene esposto nel campo operatorio verso l’alto. I bordi dell’aneurisma sono palpati ed il centro dell’aneurisma viene identificato. A questo punto ci sono due possibilità: il cuore può essere arrestato con l’infusione di cardioplegia fredda per via anterograda oppure l’intera resezione e ricostruzione possono essere eseguite a cuore battente. Nel caso in cui esista una malattia coronarica associata e si deve procedere ad eseguire by-pass coronarici si preferisce l’arresto cardioplegico. (Da Lowe JE: Resection and repair of left ventricular aneurysm In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
Arteria discendente anteriore
Atrio destro
Catetere di aspirazione in sede ventricolare sinistra attraverso la vena polmonare superiore destra
Le aderenze epicardiche vengono lisate
Ventricolo sinistro
Ventricolo destro
Linea di incisione sull’aneurisma ventricolare
40% della massa ventricolare è la causa maggiore di shock cardiogeno ed è determinata dal grado di disfunzione ventricolare che esisteva prima dell’infarto e dalla importanza del vaso occluso2. Una rivascolarizzazione precoce con l’uso di trombolitici e PTCA è rivolta alla riduzione dell’estensione di un infarto miocardico in evoluzione e sembra ridurre l’incidenza di shock cardiogeno. Nonostante il trattamento aggressivo in corso di infarto miocardico acuto alcuni pazienti continuano a deteriorare e sviluppare un quadro clinico di shock. In questi casi si può porre l’indicazione ad un intervento chirurgico tempestivo. Lo shock cardiogeno è definito un quadro clinico nel quale la pressione sistolica è inferiore a 80 mmHg in presenza di adeguate pressioni di riempimento. Inoltre vi è evidenza di una vasocostrizione periferica con estremità fredde, alterazioni della stato di coscienza dovuto ad ipoperfusione cerebrale, ridotta diuresi, ridotto indice cardiaco inferiore a 1,8 litri al minuto per m2. La shock cardiogeno è la causa più comune di mortalità ospedaliera dopo infarto miocardico che si verifica nell’80% dei casi nonostante le nuove terapie30. Lo shock cardiogeno si verifica in circa il 7,5% dei pazienti che presentano un infarto miocardico acuto ed in molti casi dovrebbe essere
trattato con la terapia medica o con una combinazione di trattamento farmacologico e PTCA. Il trattamento dell’infarto miocardico acuto complicato da shock cardiogeno è basato sulla riperfusione del miocardio ischemico e richiede un approccio aggressivo con PTCA come prima linea terapeutica e il by-pass aortocoronarico come trattamento alternativo all’angioplastica se essa non può essere impiegata con successo e l’anatomia ed il quadro clinico sono idonei per l’esecuzione di un by-pass aortocoronarico. Lo studio angiografico preoperatorio e l’impiego del contropulsatore aortico sono i prerequisiti per ogni tentativo di rivascolarizzazione dei pazienti in shock cardiogeno. La procedura viene condotta con le stesse modalità di un by-pass aortocoronarico eseguito in elezione con particolare attenzione alla protezione miocardica e la somministrazione per via retrograda della cardioplegia.
NUOVI ORIENTAMENTI NEL TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CORONARICA È un compito interessante e difficile prevedere i nuovi orientamenti nel trattamento dell’insufficienza coronarica all’inizio del
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Resezione della parete fibrosa ridondante dell’aneurisma ventricolare lasciando un bordo di 2 cm per la chiusura
XXI secolo. Pochi metterebbero in discussione l’importanza dei benefici ottenuti dalla chirurgia cardiaca nel trattamento dell’insufficienza coronarica ma la maggioranza crede che il modo in cui essa si svilupperà nel XXI secolo sarà sostanzialmente differente dal presente o dal passato. Così come Peter Drucke guru nel mondo degli affari ha sottolineato, non è così importante cercare di prevedere il futuro ma è possibile identificare gli eventi più significativi che sono già accaduti e che avranno effetti prevedibili nei prossimi 10 o 20 anni. È la sua opinione che il fattore più importante che determinerà le caratteristiche della sanità nel 2020 in assenza di calamità naturali o guerre, sarà l’andamento demografico.
Figura 57-17. Dopo la completa rimozione del materiale trombotico la cavità ventricolare sinistra è irrigata con soluzione salina. Le pareti fibrose ridondanti dell’aneurisma vengono quindi rimosse lasciando almeno 2 cm. di bordo per la chiusura. Nei grandi aneurismi la parete fibrosa ridondante viene rimossa prima di eseguire la chiusura. Negli aneurismi piccoli la geometria del ventricolo sinistro dovrebbe essere stabilita usando strisce di feltro e i punti di sutura prima della rimozione del tessuto fibroso. Un errore comune nella resezione dell’aneurisma è di rimuovere eccessivamente il tessuto a livello del colletto aneurismatico. Il rimodellamento del ventricolo permette di ottenere una cavità ventricolare più piccola e l’insufficienza ventricolare sinistra può persistere dopo l’intervento. Perciò è di importanza critica che un sufficiente bordo fibroso venga lasciato in sede per permettere la chiusura senza compromettere il volume ventricolare telediastolico. (Da Lowe JE: Resection and repair of left ventricular aneurysm In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
In particolare non sarà la sovrapopolazzione del mondo, che è stata enfatizzata sino dal 1960, ma la progressiva sottopopolazione delle nazioni sviluppate come il Giappone, l’Europa ed il Nord America22. In queste nazioni il ridotto tasso di natalità porterà ad una riduzione della popolazione globale con una progressiva riduzione del rapporto tra il numero dei giovani adulti ed anziani. Tutto ciò porterà ad una popolazione con età sempre più avanzata con un’aumentata necessità di assistenza sanitaria, un aumento dell’età pensionabile nelle nazioni sviluppate e l’impossibilità di trainare la crescita economica sia per carenza di risorse umane o per carenza di un aumento della domanda dei consumatori. La crescita
I bordi della ventricolotomia vengono chiusi su strisce di feltro con sutura continua (Ethibond 2-0)
Posizionamento di punti di sutura con Ethibond 1-0 Bordi fibrosi della ventricolotomia sinistra avvicinati
Figura 57-18. L’aneurisma viene chiuso tra strisce di Teflon con doppia sutura orizzontale Ethibond 1-0. I bordi del Teflon vengono completamente riaprossimati sull’apice del ventricolo usando due strati in sutura continua di Ethibond 2-0. (Da Lowe JE: Resection and repair of left ventricular aneurysm In Sabiston DC Jr [ed]: Atlas of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1995).
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
economica si verificherà solo come risultato di un incremento di produttività di una risorsa, nella quale le nazioni sviluppate sono competitive, che è il sapere e l’occupazione intellettuale. La produttività del sapere e dell’occupazione intellettuale non sarà il solo fattore competitivo nel mondo economico ma senza dubbio un fattore molto importante e fondamentale. Nel pensiero di Drucker le più importanti aree di sviluppo delle nuove idee, metodi, pragmatica saranno nella gestione delle risorse intellettuali della società in particolare nella istruzione e nella sanità che entrambe egli ritiene caratterizzate da un eccesso di burocrazia senza pianificazione. La maggior parte dei chirurghi sarebbe d’accordo con l’opinione di Drucker. L’obiettivo del medico e del chirurgo nel prossimo futuro deve essere di incrementare costantemente il proprio valore per la società e per il paziente. Il motore fondamentale del continuo miglioramento di qualità e della riduzione dei costi sarà l’innovazione. Senza incentivi per sostenere le innovazioni nella sanità, le misure più economiche a breve termine saranno presto sorpassate dal desiderio di un ampia fruibilità delle cure, esigenze di assistenza sempre maggiori in una popolazione che invecchia e dalla volontà degli americani rivolta ad ottenere il migliore trattamento disponibile. L’affermazione errata che si è imposta nel dibattito sulla sanità è quella che ha sostenuto che la tecnologia sia un nemico e determini costi superiori. Queste affermazioni hanno portato molti operatori sanitari a negare il ruolo fondamentale dell’innovazione o tentare di ridurne il passo. La maggior parte degli studiosi della realtà della sanità americana sostiene che gli elementi basilari per migliorare il sistema sono quelle informazioni determinanti per fornire scelte razionali e vigorose innovazioni per garantire uno sviluppo dinamico. Elementi importanti possono inoltre essere gli incentivi che incrementano la produttività e la garanzia di un successo economico. Il valore dei servizi forniti dal chirurgo cardiaco al paziente con insufficienza coronarica in futuro dipenderà dalla nostra abilità di dimostrare il valore di ciò che stiamo facendo attraverso il razionale sviluppo della pratica chirurgica. Sebbene noi siamo totalmente convinti della nostra importanza e valore, molti altri non lo sono e ciò determina tensione e diffusa insoddisfazione. Alcuni nuovi trattamenti e strategie devono essere sperimentati dimostrando che sono la scelta corretta da fare e producono notevoli miglioramenti che possono essere valutati secondo le linee guida generalmente riconosciute. Il nostro particolare approccio nel definire tale strategia può essere ritrovato esaminando la teoria dei sistemi la quale potrebbe essere applicata alla sanità. L’origine della teoria dei sistemi inizia nel 1944 quando il matematico genio John Von Neumann e l’economista Oskar Morganstern pubblicarono il loro libro Teoria dei sistemi e comportamento economico. Il loro studio descrive un metodo sistematico per capire il comportamento dei partecipanti al sistema “players” nelle situazioni nelle quali il loro futuro economico è interdipendente. Essi distinguono due tipi di sistema. Nel primo tipo, i sistemi basati su regole precise, i “players” interagiscono seguendo regole ben specifiche che derivano da un contratto o altre forme di accordo prestabilito. Nel secondo tipo, i sistemi liberi da regole, i “players” interagiscono senza nessuna influenza esterna. La sanita è diventata un complesso sistema di entrambi i tipi, sebbene fu prevalentemente senza regole specifiche sino al 1970. Per i sistemi basati su regole specifiche, la teoria dei sistemi descrive un principio per il quale ad ogni azione esiste una reazione ma tale reazione non è necessariamente uguale e contraria. Per analizzare come gli altri “players” reagiscono ad una mossa è necessario prevedere tutte le reazioni possibili. Ciò significa che occorre guardare avanti e lontano e cercare di immaginare quale delle azioni di oggi vi guiderà verso ciò che si vuole raggiungere. Per i sistemi liberi da regole, la teoria dei sistemi considera il concetto che si può ottenere dal sistema più di quello che si è dato. Nella sanità che cosa ogni operatore dà al sistema? Per trovare una risposta è necessario guardare ai valori creati quando tutti interagiscono nel sistema, togliere quindi uno degli operatori e vedere che valori gli operatori restanti possono fornire. Tale differenza è stata definita “valore aggiunto”. Il principio più importante che origina dalla teoria dei sistemi è una modifica sostanziale della visione globale della sanità. Attualmente tutti gli operatori coinvolti nella sanità percepiscono il siste-
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ma in modo egocentrico cioè rivolto alla propria posizione. Il principio guida della teoria dei sistemi consiste nella importanza attribuita agli altri definita allocentrismo. Per pianificare il futuro sull’analisi degli avvenimenti passati occorre valutare il punto di vista degli altri operatori. Per valutare il proprio valore aggiunto occorre chiedersi non ciò che gli altri operatori hanno dato a sé ma che cosa ognuno può dare agli altri e questo approccio rappresenterebbe una nuova visione nella sanità. Una strategia vincente nella sanità consiste nel modificare attivamente il sistema e non partecipare solamente al sistema quale esso è. L’attuale approccio nella gestione della sanità è stato determinato dalla contrapposizione delle diverse parti in gioco in considerazione della mentalità che alcuni devono perdere per consentire ad altri di vincere. Per incoraggiare un modo di pensare differente caratterizzato nello stesso tempo dalla cooperazione e dalla competizione tra le diverse parti in gioco è stato proposto un approccio definito “coopertition”. Questo potrebbe essere un approccio molto importante poiché le strategie basate sui concetti di vincita e di perdita sono stati spesso disastrosi nella gestione della sanità. Un primo esempio consiste nella comune e pericolosa strategia di abbassare i costi per ottenere una maggiore diffusione dei servizi sul mercato; ciò ha determinato un danno finanziario importante su molte delle principali istituzioni guida del sistema sanitario. Sebbene l’abbassamento dei costi abbia determinato un beneficio temporaneo, i guadagni ottenuti verranno perduti se le altre parti adegueranno i tagli per ottenere anch’essi una maggiore diffusione dei servizi. Il risultato sarebbe di ristabilire lo status quo ma ad un livello qualitativo più basso. Sembra che il sistema sanitario sia determinato completamente dalle modalità di come creare e come mantenere valore. Per ottenere un sistema stabile nel quale la sanità fornisce valore ai pazienti e una situazione favorevole per tutte le altre parti in gioco, il valore fornito da ciascuno deve essere attentamente valutato. Ciò potrebbe essere meglio ottenuto utilizzando i metodi di analisi ormai ben definiti nella valutazione dei risultati ottenuti nella cura dei pazienti e quindi correlando tali risultati ad un sistema di incentivi che incrementa il “valore aggiunto”. Tale approccio può essere usato per valutare un’ampia varietà di obiettivi tra i quali l’efficacia, la qualità di vita, le preferenze dei pazienti ed i costi. I risultati di questi studi possono essere utilizzati dalle diverse parti in gioco nel sistema sanitario degli Stati Uniti per migliorare la qualità della salute. Questo approccio richiederà che la ricerca fornisca informazioni critiche sull’efficacia e sui costi di trattamenti alternativi. Queste informazioni dovrebbero guidare all’uso motivato di trattamenti chirurgici e risorse sanitarie. Inoltre gli studi sui risultati ottenuti dai trattamenti alternativi identificheranno gli elementi del trattamento in relazione ai risultati conseguiti e perciò faciliteranno i tentativi di individuare le tecnologie per lo sviluppo di nuove applicazioni che soddisfino le esigenze del mercato piuttosto che l’approccio diffuso che spesso produce tecnologia e di conseguenza cerca di trovare un mercato9.
Pazienti con insufficienza coronarica: trattamento e risultati La storia dell’analisi dei risultati ottenuti dai diversi trattamenti ha le sue radici nella chirurgia. Ernest A. Codman fu un chirurgo di Boston che tra i primi propose un’analisi quantitativa dei risultati ottenuti. Codman fu forse il primo a proporre la ricerca delle cause delle complicanze ed il legame tra specifici risultati e trattamenti o errori terapeutici. Codman concepì l’analisi dei risultati come tappa intermedia verso il miglioramento della cura e affermò che l’analisi dei risultati diviene significativa solo quando aiuta a migliorare la cura del paziente. Di conseguenza è stato successivamente riconosciuto che ogni valido confronto sulla qualità della cura o sui risultati raggiunti deve anche considerare la severità della patologia in esame o la possibilità che i pazienti ad alto rischio rifiutino particolari terapie per i risultati non soddisfacenti quando confrontati con i pazienti a basso rischio. Vi è stato un progressivo interesse nei metodi scientifici di valutazione dei risultati clinici in considerazione dell’aumento del costo della salute e della preoccupazione emersa riguardo a tali costi già dagli anni ’70. L’incremento della spesa sanitaria è stato determinato da diversi fattori tra i quali i più importanti sono la crescità dei fondi federali per la ri-
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cerca biomedica e la cultura che ha enfatizzato la specializzazione e la subspecializzazione, accelerato l’evoluzione delle tecnologie mediche, l’introduzione di Medicare e Medicaid legislation nel 1966 associato ad un sistema di rimborso per gli ospedali e tasse per il pagamento di servizi forniti dai medici con una serie di incentivi per lo sviluppo e la diffusione di nuove opzioni mediche e chirurgiche spesso senza considerare i costi e l’efficacia. A causa della aumentata pressione per contenere i costi in aumento della spesa sanitaria gli ospedali ed i medici sono in presenza di un sistema di competizione con i diversi fornitori di sistemi e prodotti sanitari. Tale competizione è determinata prevalentemente dal costo ma vi è stato un progressivo riconoscimento dell’importanza della qualità dell’assistenza e dei risultati a lungo termine. Questi cambiamenti hanno aumentato la domanda per una migliore informazione riguardo i costi e l’efficacia delle pratiche cliniche correnti. Nuovi tentativi vengono incoraggiati per monitorare e preservare la qualità della cura in un ambiente nel quale i costi sono sempre più controllati. Un altro fattore determinante nella ricerca sui risultati clinici è stata la forte evidenza delle variazione geografiche nell’utilizzo di molte procedure mediche e chirurgiche. La ricerca ha dimostrato una frequenza variabile da 3 a 20 volte per la stessa procedura chirurgica nelle differenti regioni degli Stati Uniti senza nessuna evidenza di una diversa prevalenza della malattia in questione74,92. Queste osservazioni sembrano il risultato di una incompleta conoscenza riguardo il risultato ultimo di procedure alternative che ha determinato un uso in relazione solamente con la discrezione del medico. Gli studi attuali sui risultati hanno iniziato ad enfatizzare l’importanza dei fattori che determinano rischi e benefici nella stessa situazione clinica per capire le procedure che meglio si prestano in medicina. Tradizionalmente la ricerca clinica è spesso mirata a risultati a breve termine come la mortalità e la morbidità. Sebbene entrambi siano importanti e altamente rilevanti nuovi obiettivi come lo stato funzionale, la qualità di vita, l’adeguatezza dei costi stanno giocando un ruolo nelle decisioni che devono essere prese nell’impiego delle risorse sanitarie23.
Strumenti della ricerca nell’analisi dei risultati La metologia dei trials clinici è stata determinata dalle regole stabilite dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti riguardo l’attività dell’industria farmaceutica alla quale sono richiesti trials randomizzati e controllati. Non vi sono regolamentazioni analoghe che riguardano le procedure clinico- chirurgiche e ci sono difficoltà pratiche e concettuali nello uso di trials clinici randomizzati nella valutazione delle procedure chirurgiche. I trials VACS, ECSS, CASS rappresentano i primi e significativi trials randomizzati clinici nello sviluppo del by-pass aortocoronarico ma è improbabile che attualmente analoghi trials possano essere ripetuti. Alternative possono essere trials clinici non controllati, case report, serie di casi, studi caso controllo. Ognuno di questi studi ha valore in situazioni particolari ed è stato ampiamente utilizzato negli studi chirurgici. Comunque ognuno di essi ha serie limitazioni, svantaggi e vulnerabilità per numerosi bias che permettono a tali studi solamente di generare o sostenere ipotesi piuttosto che di confermare ipotesi. Una possibilità di studio dei risultati clinici è stato lo studio di popolazioni di pazienti che può essere impostato come studio retrospettivo o prospettico. Tali studi analizzano gruppi di pazienti che presentano al momento dello studio caratteristiche in comune ma non hanno ancora presentato al momento dello studio il risultato che è stato identificato come obiettivo dello studio. Gli studi di coorte sono quelli che più si avvicinano per qualità ai trials randomizzati per valutare la prognosi e i risultati del trattamento ma anch’essi sono molto influenzati dai bias. In assenza di uno studio randomizzato molta cura deve essere usata nell’evitare i bias nella selezione delle coorti che si vogliono confrontare. Le coorti devono essere equivalenti per tutte le caratteristiche che sono in relazione all’obiettivo che si vuole ricercare con l’eccezione dei fattori di rischio o esposizione da studiare. Il controllo dei bias nella selezione dei pazienti può essere ottenuto dalla ulteriore selezione di
pazienti, matching, stratificazione, normalizzazione per alcune caratteristiche cliniche tra le coorti. Quando le differenze sono molte, la normalizzazione può essere eseguita con l’analisi multivariata che richiede la costruzione di un modello matematico che metta in relazione le caratteristiche cliniche pertinenti di un paziente con la previsione di un evento. Ognuno dei modelli usati per stabilire una evidenza clinica ha una lieve differenza riguardo alla possibilità di errore o bias e la forza dell’evidenza fornita da ciascun modello è appunto valutata dalla sua possibilità di errore. Il modello più forte rispetto al controllo per possibili bias è il trial clinico randomizzato controllato che impiega la randomizzazione, un numero sufficiente di campioni, grandezze standardizzate per evitare i bias. Il modello più forte dopo il trial randomizzato è lo studio clinico di coorte che può essere impostato per ridurre al minimo l’effetto di fattori di confondimento conosciuti, bias di selezione e bias di misurazione. Lo studio caso controllo offre un modello nel quale il controllo sui bias di selezione e misurazione è minore mentre i report di casi o serie di pazienti sono gli studi che forniscono evidenze con forza ancora minore. Il fattore più importante nello studio di coorte e nella stratificazione del rischio è la qualità del database che raccoglie le informazioni del gruppo d’interesse. Una valutazione della qualità del database è un passo essenziale nella stratificazione del rischio. I dati ottenuti dai database basati su informazioni riferite dal paziente sono criticati per mancanza di accuratezza e vi è la possibilità che l’incidenza di complicazioni sia sovrastimata per motivi assicurativi. I dati riferiti dal paziente inoltre sottostimano l’effetto di malattie associate nei gruppi di studio sottoposti a by-pass aortocoronarico ed hanno i deficit maggiori riguardo ad importanti variabili di interesse prognostico quali la funzione ventricolare sinistra ed il numero di vasi malati. Il Duke Databank per le malattie cardiovascolari ha rilevato molte discrepanze tra i database clinici e i database con informazioni riferite dal paziente. È stato constatato che le informazioni riferite dal paziente non riescono ad identificare più della metà delle patologie associate come insufficienza cardiaca congestiziia, malattie cerebrovascolari ed angina42. Perché le analisi dei risultati clinici possano guidare in modo significativo la pratica clinica e l’impiego delle risorse sanitarie sarà necessario trovare metodi più efficaci per diffondere i risultati della ricerca clinica. Tale obiettivo sarà probabilmente meglio raggiunto da incentivi economici e meccanismi amministrativi in stretta relazione con i risultati degli studi clinici che possono essere applicati. Sebbene da alcuni considerata una misura draconiana, in questo modo è possibile migliorare in modo significativo il trattamento dei pazienti e la qualità della pratica clinica ottenendo nello stesso tempo una riduzione dei costi.
Tecnologie del futuro La chirurgia cardiaca ha avuto il vantaggio di essere nata in un ambiente caratterizzato dalla ricerca clinica e di base e molte delle complicanze sono state ridotte attraverso lo sviluppo delle metodiche in sedi accademiche. Questo ha permesso lo sviluppo e la sperimentazione di tecniche operatorie, della circolazione extracorporea, di tecniche anestesiologiche, metodi anticoagulanti prima che tali sistemi fossero applicati alla pratica clinica. Attualmente il sistema sanitario è sottoposto ad una elevata pressione per contenere i costi crescenti. Alcuni dei problemi sono stati determinati dalla tecnologia che in alcuni casi in verità non aggiunge nessun valore al sistema sanitario ma è stata ideata e rapidamente accettata seguendo le regole del mercato piuttosto che il processo di sperimentazione e valutazione che caratterizza ogni progresso in chirurgia cardiaca. Numerose procedure e tecnologie sono state generalmente accettate prima che vi sia stata alcuna evidenza della loro capacità di migliorare i risultati clinici. Le innovazioni nel sistema sanitario devono essere motivate attraverso metodi prestabiliti e rigorosi. Questo significa non solo ricerca ma anche una forte componente educativa-culturale che deve rivolgersi al cambiamento del ruolo del medico, degli infermieri e degli altri operatori sanitari. Coloro che biasimano il progressivo aumento del costo della salute sulla base dello sviluppo delle nuove tecnologie devono capire che non è la tecnologia in sé ma l’uso
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sbagliato, che ne viene fatto, o l’abuso che determinano l’aumento dei costi. Il valore dei servizi forniti e delle tecnologie impiegate dal chirurgo per il trattamento dell’insufficienza coronarica nel futuro dipenderà dalla nostra abilità nel valorizzare le nostre idee sullo sviluppo razionale della chirurgia fondato sui risultati. Vi sono molte aree nella gestione dei pazienti con insufficienza coronarica che stanno evolvendo e necessitano di una valutazione ed affinamento con metodi rigorosi.
Strategie per migliorare la funzione miocardica Due problemi che sfidano il chirurgo cardiovascolare sono rappresentati da quei pazienti che hanno un miocardio ischemico non rivascolarizzabile e quelli che manifestano una insufficienza cardiaca congestizia per una combinazione di miocardio ischemico e non vitale. Diverse strategie sono state sviluppate per indurre una neovascolarizzazione tra cui l’uso del laser, la stimolazione dell’angiogenesi con l’uso di sostanze quali il fattore di crescita endoteliale (VEGF). Gli studi condotti su modello porcino di miocardio ibernato hanno dimostrato che la somministrazione locale ma non quella sistemica di VEGF migliora la perfusione regionale nel miocardio ischemico porcino 3 mesi dopo la somministrazione. Alcuni trials eseguiti sull’uomo, attualmente in corso, sull’iniezione intracoronarica di VEGF ricombinante per stimolare l’angiogenesi nelle aree ischemiche del miocardio e altri dati preliminari suggeriscono che queste nuove procedure potrebbero essere notevolmente sviluppate in futuro. I pazienti con insufficienza cardiaca dovuta alla presenza sia di miocardio non vitale che di miocardio ischemico non rivascolarizzabile con i metodi convenzionali stanno diventando una percentuale sempre più alta. Le tecniche chirurgiche come il rimodellamento ventricolare hanno avuto un limitato successo e meritano ulteriori studi. La cardiomioplastica dinamica è una procedura chirurgica nella quale un muscolo scheletrico peduncolato viene avvolto intorno ai ventricoli insufficienti ed elettricamente trasformato in fibre resistenti alla fatica di tipo 1 e poi stimolato a contrarsi in modo sincrono con la sistole cardiaca per fornire un’assistenza. Sebbene i vantaggi sulla sopravvivenza della cardiomioplastica dinamica non siano stati dimostrati, questa procedura sta ancora evolvendo e ulteriori dati riguardo i risultati clinici ed una migliore comprensione della fisiologia e morfologia del cuore avvolto dal muscolo potranno portare ad una migliore selezione dei pazienti e a risultati clinici positivi. La cardiomioplastica cellulare è una nuova tecnica che è evoluta in laboratorio e che ha dimostrato la possibilità di generare tessuto vitale all’interno del miocardio cronicamente depresso84. Dati più recenti suggeriscono che la cardiomioplastica cellulare con mioblasti di muscolo scheletrico autologo sono in grado di migliorare gli indici di contrattilità e performance diastolica nel miocardio infartuato nell’animale4. Un sistema alternativo per migliorare la performance cardiaca globale consiste nell’uso della terapia genica che a differenza dei fattori angiogenici che agiscono sulle cellule con modalità paracrina, impiega fattori che in larga misura vengono veicolati da carrier. Questo sistema è basato sull’osservazione che il sistema adrenergico è disfunzionante nel paziente con insufficienza cardiaca, indipendentemente dall’eziologia di base, e vi è un deficit dell’adenilciclasi, una perdita dei recettori adrenergici, un aumento delle chinasi dei recettori betaadrenergici (BARK1). Una varietà di strategie sono state impiegate ma due delle più promettenti consistono nell’incremento del numero dei recettori beta-adrenergici che ha lo svantaggio di incrementare le aritmie cardiache ed il consumo di ossigeno oppure di creare un inibitore delle BARK1 per migliorare la risposta agli inotropi. Il recettore BARK1 è aumentato nell’insufficienza cardiaca congestizia e vi sono alcune evidenze che questa proteina sia responsabile per la desensibilizzazione adrenergica. Preliminari studi di laboratorio e sistemi di somministrazione sono già applicabili alla pratica clinica78.
Terapie chirurgiche per la malattia cardiaca ischemica terminale In seguito a ripetuti ed estesi infarti del miocardio, le fibre muscolari del ventricolo sinistro vengono sostituite da tessuto cicatriziale
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con conseguente disfunzione sistolica o diastolica. Questi pazienti possono non avere più angina ma manifestano una progressiva dispnea da sforzo sino a più avanzate manifestazione di insufficienza cardiaca come l’edema polmonare. Questi pazienti spesso non beneficiano di una rivascolarizzazione particolarmente se le loro arterie coronarie sono diffusamente malate e se gli esami eseguiti non documentano la presenza di miocardio ischemico vitale. Questa condizione è definita come cardiomiopatia ischemica e la prognosi non è buona. Due importanti trattamenti chirurgici, comunque, possono essere utili. Per primo, il trapianto cardiaco deve essere considerato se il paziente è idoneo e non presenta altre importanti disfunzioni di organo. Infatti la più comune indicazione per il trapianto cardiaco negli Stati Uniti è la cardiomiopatia ischemica. Chiaramente, si tratta di un trattamento definitivo con una sopravvivenza ad 1 e 5 anni del 90 e 70% rispettivamente. Sfortunatamente le donazioni cardiache sono severamente limitate e solo circa 2.500 trapianti l’anno vengono eseguiti in tutti gli Stati Uniti. Questo rappresenta solo il 5-10% della popolazione con cardiomiopatia ischemica che potrebbe beneficiare del trattamento. Un’altra promettente alternativa chirurgica per il trattamento della cardiomiopatia ischemica è l’assistenza circolatoria con supporti meccanici. Tra questi devices vi è il cuore artificiale totale ma i ricercatori hanno dimostrato che nella maggioranza dei casi l’assistenza ventricolare sinistra è sufficiente per ottenere condizioni emodinamiche soddisfacenti. Una notevole varietà di sistemi di assistenza ventricolare sinistra è stata sviluppata (LVADs). I sistemi che hanno avuto un maggiore successo sono le pompe elettriche pulsatili che vengono impiantate nel quadrante superiore sinistro del torace. Il drenaggio venoso viene ottenuto con una cannula inserita attraverso l’apice ventricolare sinistro mentre la via arteriosa è costituita da un graft vascolare anastomizzato all’aorta ascendente. Un cavo elettrico di alimentazione collega la pompa ad un generatore elettrico esterno. Più di 1.000 pazienti hanno ricevuto due differenti LVADs, Heartmate (Thermocardiosystem, Inc.) e Novacor (Baxter Healthcare Corp.). Entrambi questi sistemi sono stati approvati dalla Food and Drug Administration per essere utilizzati come bridge al trapianto cardiaco. Comunemente i pazienti vengono assistiti per 1-3 mesi nell’attesa del trapianto cardiaco. Con questi sistemi il paziente può spesso essere dimesso dall’ospedale. L’Heartmate presenta una superficie particolare che permette la formazione di un rivestimento intimale il quale ha ridotto in modo significativo le complicazioni tromboemboliche (importanti fattori limitanti l’uso del LVAD)81. Attualmente il REMATCH trial (Randomizad Evaluation of Mechanical Assistance for Treatment of Congestive Heart-failure) sta studiando il sistema Heartmate come terapia primaria per l’insufficienza cardiaca terminale. Se i risultati saranno positivi i sistemi di assistenza ventricolare potranno rappresentare una importante terapia primaria per la cardiomiopatia ischemica.
Altre tecnologie Le tecniche per la chirurgia cardiaca mini-invasiva sono state discusse in precedenza e come sottolineato sono limitate nella loro applicazione da una rigida selezione dei pazienti e dalla curva di apprendimento del chirurgo. Nuovi metodi di stabilizzazione del cuore vengono attualmente studiati con l’obiettivo di fornire un campo operatorio sempre più stabile. Oltre agli stabilizzatori altri metodi di stabilizzazione farmacologia ed elettrica insieme a sistemi che migliorano la visione e affinano le capacità motorie del chirurgo sono in corso di sviluppo. Un sistema proposto consiste nel ridurre la contrattilità cardiaca con agenti farmacologici che hanno lo scopo di migliorare l’efficacia degli stabilizzatori meccanici e ridurre il consumo di ossigeno. Le esperienze riportate sono state contradditorie, la risposta della frequenza cardiaca non sempre prevedibile e spesso associato con una importante instabilità emodinamica per cui l’entusiasmo iniziale si è spento. Un altro sistema consiste nell’arresto globale transitorio che è una nuova idea che si avvicina alla situazione dell’arresto cardioplegico durante il by-pass cardiopolmonare. Sebbene potenzialmente un metodo molto efficace, l’induzione di un arresto cardiaco farmacologico presenta innumerevoli problemi che richiedono una soluzione prima che esso possa essere applicato sul paziente. Un arresto cardiaco globale transitorio presenta il vantaggio
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di fornire un campo operatorio stabile per consentire l’esecuzione delle anastomosi in assenza di una azione compressiva caratteristica di molti dei sistemi meccanici. L’ulteriore ricerca e la sperimentazione potranno definire se tale metodo presenta le caratteristiche per diventare un importante sistema di immobilizzazione cardiaca per i by-pass senza circolazione extracorporea così come durante gli interventi eseguiti in circolazione extracorporea eliminando l’uso dell’infusione cardioplegica. La stimolazione vagale rappresenta un altro tentativo di ottenere un campo operatorio stabile e le condizioni ottimali per l’esecuzione delle anastomosi evitando la compressione meccanica degli stabilizzatori. La metodica è limitata da una notevole variabilità nella risposta alla stimolazione vagale. Sebbene la robotica sia stata impiegata nella scienza e nell’industria per oltre tre decenni essa ha avuto poche applicazioni nel campo medico. L’introduzione delle tecniche miniinvasive che richiedono una incisione limitata, mentre si osserva il campo operatorio attraverso un monitor, ha determinato una crescente domanda per la manipolazione attraverso il robot. Sebbene ad uno stadio molto precoce per lo sviluppo di tale tecnologia, si tratta di strumenti molto promettenti non solo per il miglioramento delle tecniche chirurgiche ma anche per i metodi di training attraverso i concetti della realtà virtuale e la simulazione di situazioni cliniche. La scelta dei grafts negli interventi di rivascolarizzazione miocardica è di importanza critica poiché la pervietà a breve e lungo termine è strettamente associata alla mortalità e morbidità cardiaca. In alcune circostanze il paziente non ha condotti autologhi disponibili o ciò che è disponibile non è utilizzabile per scarsa qualità. Sono stati proposti molti condotti alternativi ma tutti presentano problemi e hanno limitazioni. Niklason64 ha riportato recentemente la possibilità di produrre con successo vasi sanguigni da cellule muscolari lisce autologhe che sono state prelevate da arterie del maiale ed impregnate in polimero biodegradabile. La preparazione è stata quindi collocata in un bireattore che simula l’ambiente fetale fornendo sostanze nutritive e comprimendo in modo ritmico i vasi. Sebbene ad uno stadio molto precoce e di sviluppo gli studi condotti in questo settore sono di notevole importanza nel risolvere problemi clinici critici. Forse l’area più promettente della ricerca sarà nello studio dei fattori di rischio in tutti i pazienti ed in particolare in quelli sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica dopo ischemia. Questa è stata un’area non molto incoraggiante ma le possibili modificazioni dei fattori di rischio attraverso un approccio genetico, psicologico e farmacologico stanno attualmente diventando un campo di ricerca sempre più interessante.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, et al: ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideliens (Committee to Revise 1991 guidelines for Coronary Artery By-pass Surgery). J Am Coll Cardiol 34:1262, 1999. Questo articolo descrive le conoscenze attuali sul by-pass aortocoronarico. Vengono trattati tutti gli aspetti dell’argomento e riportate le linee guida generalmente seguite per la diagnosi, il trattamento o la prevenzione di particolari patologie. Dovrebbe essere letto da tutti i medici che curano i pazienti con malattie cardiovascolari. Loop FD, Lyte BW, Cosgrove DM, et al: Influence of internal mammary grafts on tenyear survival and other cardiac events. N Engl J Med 3314:1, 1986. Questo articolo dimostrò per primo l’influenza significativa dell’impiego dell’arteria mammaria interna nel by-pass aortocoronarico sulla pervietà del graft a 10 anni. Vengono riportati i risultati su 2300 pazienti operati e dimostrata una pervietà del graft a 10 anni del 96 % Milano CA, White WD, Smith R, et al: Coronary artery by-pass in patients with severely depressed ventricular function. Ann Thorac Surg 56:487, 1993. Viene presentata una casistica di118 pazienti con una frazione di eiezione al 25% operati di by-pass aortocoronarico alla Duke University tra 1l 1981 e il 1991. La mortalità operatoria fu del 11% e la sopravvivenza a 1 e 5 anni fu rispettivamente del 77% e 58%. È stata osservato un miglioramento della frazione di eiezione a riposo ed un miglioramento del quadro clinico con riduzione della sintomatologia anginosa ed episodi di scompenso cardiaco. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al: Effective coronary artery by-pass graft surgery on survival: Overview of ten year results from randomized trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet 344:563,1994 Questa metaanalisi esamina le caratteristiche di 2649 pazienti studiati nei tre principali studi randomizzati ed in alcuni studi minori. Viene riportato come vi sia un lieve mi-
glioramento della sopravvivenza nei pazienti a basso rischio mentre nei pazienti ad alto rischio tale miglioramento risulta significativo.
BIBLIOGRAFIA
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: INSUFFICIENZA CORONARICA
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CAPITOLO 58 Paolo Biglioli Massimo Porqueddu Aldo Cannata Simone Viola
David A. Fullerton • Alden H. Harken
Malattie cardiache acquisite: valvulopatie Stenosi mitralica Insufficienza mitralica
CENNI STORICI PRINCÌPI DI DIAGNOSI VALVOLA MITRALICA Anatomia chirurgia della valvola mitralica
VALVOLA AORTICA Anatomia chirurgica della valvola aortica
Le valvulopatie cardiache sono considerate malattie di pertinenza chirurgica. La stenosi o l’insufficienza valvolare impongono un sovraccarico emodinamico ad uno od entrambi i ventricoli. I meccanismi dei compensi messi in atto dai ventricoli permettono al cuore di tollerare tali lesioni valvolari per periodi di tempo di lunghezza variabile, talora per anni, prima che si renda necessario un intervento chirurgico. Le valvulopatie di grado severo infine determinano una disfunzione ventricolare sistolica e/o diastolica con la comparsa dello scompenso cardiaco. In generale, il trattamento chirurgico delle stenosi valvolari può essere rinviato fino alla comparsa dei sintomi. Il rigurgito valvolare, invece, può causare una grave disfunzione cardiaca ancor prima dell’insorgenza dei sintomi. Quindi il trattamento chirurgico di tali lesioni si estende anche ai pazienti asintomatici. Le valvole mitralica ed aortica sono le valvole cardiache più frequentemente colpite da processi patologici; quindi, il seguente Capitolo tratterà delle valvulopatie mitraliche ed aortiche.
CENNI STORICI Lo scompenso cardiaco secondario a stenosi mitralica è ben noto fin dal tardo XIX secolo e i primi tentativi di correzione di tale vizio valvolare furono intrapresi molto prima della disponibilità della circolazione extracorporea48. Già nel 1897 Samways ipotizzò (ma non tradusse mai in pratica) la possibilità di dilatare la valvola stenotica. Nel 1902, a Londra, Brunton, basandosi su studi autoptici personali sulla cardiopatia reumatica, propose un intervento chirurgico di correzione della stenosi mitralica mediante l’introduzione di un dilatatore dalla parete del ventricolo sinistro attraverso l’orifizio mitralico; la sua proposta fu rigettata dai medici londinesi e Brunton stesso non tentò mai tale intervento. Lo stesso concetto fu applicato vent’anni dopo a Boston e la prima pubblicazione riguardante la correzione chirurgica della stenosi mitralica apparve nel 1923; Cutler e Levine descrissero una tecnica di correzione della stenosi mitralica, clinicamente efficace, consistente nell’incisione della valvola con un bisturi introdotto attraverso una ventricolotomia apicale sinistra. Nel 1925, al London Hospital, Soutter eseguì la prima commissurotomia mitralica digitale coronata da successo, ottenuta introducendo il secondo dito della mano attraverso l’auricola sinistra. Nonostante il brillante risultato, a Soutter non furono più indirizzati altri malati e passarono altri 20 anni prima che l’intervento avesse ampia diffusione. Nel giugno 1948 Bailey a Filadelfia e Harken a Boston eseguirono una commissurotomia mitralica coronata da successo. Da allora l’intervento ebbe diffusa applicazione per le stenosi mitraliche. Dalla metà degli anni ’70, la tradizionale tecnica della commissurotomia fu soppiantata dalla tecnica a cuore aperto. Per quanto la tradizionale tecnica garantiva una valida palliazione per l’epoca, la commis-
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Stenosi aortica Insufficienza aortica Scelta della protesi valvolare Chirurgia valvolare mini-invasiva
surotomia a cuore aperto offriva numerosi vantaggi. Innanzitutto la plastica valvolare poteva essere eseguita sotto diretta visione. La principale causa di insuccesso della precedente tecnica risiedeva nella stenosi residua. L’apparato sottovalvolare contribuiva significativamente alla stenosi fino al 75% dei casi. La tecnica a cuore aperto rendeva possibile un’accurata e ampia divisione delle commissure e delle corde tendinee fuse. Inoltre, le calcificazioni potevano essere rimosse dalla valvola ed un eventuale rigurgito residuo poteva essere corretto durante lo stesso intervento. Infine, la precedente tecnica era gravata dal rischio di embolizzazione intraoperatoria a partenza da un trombo atriale con conseguente ictus cerebri. I primi tentativi di correzione della stenosi aortica cominciarono all’inizio del XX Secolo48. Nel 1912 Tuffier, a Parigi, tentò la dilatazione transaortica digitale di una stenosi valvolare aortica. Nel 1947 Smithy (che morì di stenosi aortica all’età di 43 anni) e Parker alla South Carolina University descrissero una procedura sperimentale di valvulotomia aortica. Tre anni dopo Bailey, a Filadelfia, eseguì con successo una valvulotomia aortica introducendo un dilatatore meccanico attraverso la valvola stenotica per dividerne le commissure fuse (Fig. 58-1). Nel 1952 Hufnagel ed Harvey alla Georgetown University impiantarono la prima protesi a palla nell’aorta toracica discendente di un paziente affetto da insufficienza aortica. La chirurgia valvolare aortica sotto visione diretta richiese lo sviluppo della circolazione extracorporea condotto da Gibbon nel 1954. Nel 1955 Swann eseguì la prima valvulotomia aortica utilizzando l’ipotermia e l’occlusione cavale. Inizialmente gli interventi sulla valvola aortica sotto diretta visione furono limitati alla commissurotomia ed alla decalcificazione dei lembi. Nel 1960 Harken a Boston e nel 1963 Starr a Portland eseguirono le prime sostituzioni valvolari aortiche con protesi meccaniche a palla. Nel 1962 Ross, a Londra, impiantò con successo un omoinnesto (homograft) valvolare aortico prelevato da cadavere. Nel 1967 Ross eseguì il primo intervento di switch valvolare aorto-polmonare (intervento di Ross) per la correzione della stenosi aortica. A metà degli anni ’60 furono impiantate le prime valvole aortiche porcine montate su supporto rigido (stent), ma queste bioprotesi, fissate in formalina, degenerarono rapidamente. Nel 1974 Carpentier a Parigi dimostrò la maggiore durata delle bioprotesi porcine fissate in glutaraldeide.
PRINCÌPI DI DIAGNOSI La diagnosi di valvulopatia cardiaca può essere suggerita dall’anamnesi o dal riscontro di un soffio cardiaco all’obiettività. Indipendentemente dalla lesione valvolare, l’ecocardiografia dovrebbe essere impiegata per valutare la gravità della stenosi o dell’insufficienza. L’ecocardiogramma fornisce informazioni sull’anatomia valvolare, sulla funzione ventricolare e, mediante metodiche Doppler, sull’entità del-
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
le valvole aortica e mitralica. Il lembo anteriore è immediatamente visibile al chirurgo al di sotto della radice aortica. Il lembo posteriore ha forma rettangolare e la sua inserzione anulare è pari a due terzi della giunzione atrio-ventricolare sinistra. I due lembi sono separati da due distinte commissure. Vi sono tre importanti punti di riferimento per il chirurgo (Fig. 58-2). Innanzitutto l’arteria coronaria circonflessa decorre nel solco atrioventricolare sinistro, in prossimità dell’anello mitralico posteriore. Pochi millimetri di muscolatura atriale separano l’arteria dall’anello, rendendo il vaso vulnerabile ad una lesione chirurgica. In secondo luogo la valvola aortica è in rapporto di stretta contiguità con il lembo anteriore della mitrale (continuità mitro-aortica). Quindi la cuspide aortica non coronarica è quindi esposta al rischio di lesione chirurgica. Infine il nodo atrioventricolare è sito in profondità rispetto alla commissura posteromediale della mitrale.
Stenosi mitralica Etiologia A
B
Figura 58-1. A e B, Strumento chirurgico utilizzato da Bailey per la dilatazione meccanica della valvola aortica stenotica. Lo strumento veniva introdotto attraverso il ventricolo sinistro o attraverso l’aorta. (A e B, da Larzelere G, Bailey CP: New instrument for cardiac valvular commisssurotomy. J Thorac Surg 22:66, 1953).
la stenosi o del rigurgito. L’ecocardiografia bidimensionale transtoracica è completamente non-invasiva ed è in grado di fornire le informazioni essenziali. Se si impone un approfondimento, l’ecocardiografia transesofagea offre una migliore definizione anatomica delle valvole aortica e mitralica. Inoltre è una metodica più sensibile nella valutazione dell’insufficienza mitralica. Per quanto la maggior parte delle valvulopatie possa essere diagnosticata accuratamente dall’ecocardiografia, il cateterismo cardiaco può rendersi necessario per confermare la diagnosi o per aggiungere ulteriori informazioni sulla funzione ventricolare. Prima di un intervento potrebbe essere necessario escludere la presenza di una coronaropatia. L’area valvolare mitralica ed aortica può essere determinata mediante i dati ottenuti dal cateterismo cardiaco applicando la formula di Gorlin21:
La malattia reumatica è la causa principale di stenosi mitralica e circa due terzi dei pazienti affetti da questa valvulopatia è di sesso femminile. La malattia reumatica si verifica solitamente durante l’infanzia o l’adolescenza (età media tra 8 e 12 anni) e determina la comparsa di un infiltrato flogistico nel miocardio e nell’endocardio valvolare. Frequentemente è difficile ottenere un riscontro anamnestico di pregressa malattia reumatica in quanto essa colpisce soggetti in età pediatrica e diviene manifesta clinicamente solo molti anni dopo. Dopo la risoluzione di un attacco reumatico acuto, la valvola mitralica lentamente si deforma mentre il paziente permane asintomatico per almeno 10 anni; infatti i sintomi compaiono solitamente durante la terza o quarta decade di vita. La regressione della flogosi acuta valvolare infine causa l’ispessimento e la retrazione dei lembi e delle corde nonché la fusione di commissure e corde. Quindi l’apparato mitralico si calcifica e si restringe. Tali alterazioni non solo producono stenosi, ma possono determinare anche rigurgito impedendo la corretta apposizione dei lembi. Infatti, circa la metà dei pazienti affetti da vizio valvolare postraumatico presenta steno-insufficienza mitralica16. Altre cause di stenosi mitralica sono molto meno frequenti e comprendono la sindrome da carcinoide maligno, il lupus sistemico eritematoso e l’artrite reumatoide. Raramente una malformazione congenita può essere alla base di una stenosi mitralica, che si presenta nella grande maggioranza dei casi insieme ad altre malformazioni cardiache.
area valvolare = Flusso transvalvolare _________________________ C × √gradiente transvalvolare medio
Arteria polmonare
dove C è una costante empirica pari a 44,5 per la valvola aortica e a 38 per la valvola mitralica.
VALVOLA MITRALICA Anatomia chirurgica della valvola mitralica La normale funzione della valvola mitralica dipende dalla interazione coordinata tra le componenti dell’apparato mitralico: l’anello, i lembi, le corde tendinee ed i muscoli papillari del ventricolo sinistro. La mitrale normale ha due lembi, il lembo anteriore o aortico ed il posteriore o murale. Due muscoli papillari originano dalla parete interna del ventricolo sinistro: il posteriore o posteromediale e l’anteriore o anterolaterale. Ciascun lembo è connesso ad entrambi i muscoli papillari attraverso delle strutture di consistenza tendinea, le cordee tendinee appunto. I lembi si inseriscono sull’anello mitralico, che è una struttura costituita da collagene che circonda la giunzione atrio-ventricolare sinistra. Per quanto i due lembi abbiano all’incirca la stessa superficie, essi sono contraddistinti da forme differenti (Fig. 58-2). Il lembo anteriore è di forma rettangolare la cui base, inserita nell’anello anteriore, ha una lunghezza pari ad un terzo della giunzione atrio-ventricolare sinistra. L’inserzione del lembo anteriore all’anello si estende in direzione dell’anello aortico mediante l’interposizione di tessuto fibroso, costituendo una continuità fibrosa tra
Coronaria destra Aorta Valvola tricuspide
Tronco comune
Tenda subaortica VALVOLA MITRALE Lembo ant. Lembo post.
Arteria circonflessa
Nodo atrio-ventricolare
Seno Discendente coronarico posteriore
Arteria del nodo atrio-ventricolare
Figura 58-2. Anatomia della valvola mitralica in relazione alle altre strutture cardiache. Importanti punti di riferimento chirurgico comprendono i rapporti tra la valvola mitralica e la valvola aortica, l’arteria circonflessa ed il nodo atrioventricolare (AV). (Da Buchanan Sa, Tribble RW, TRibble Cg: Reoperative mitral replacement. In Kaiser LR, Kron IL, Spray TL [eds]: Mastery of cardiothoracic Surgery. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, p.351).
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Fisiopatologia La normale area valvolare della mitrale è compresa tra 4 e 6 cm2. Un’area valvolare pari a 2 cm2 è considerata una stenosi di grado moderato, mentre un’area di 1 cm2 è considerata una stenosi di grado severo26. In condizioni di normalità non vi è gradiente pressorio transvalvolare e la pressione atriale sx è inferiore a 15 mmHg. In presenza di stenosi mitralica, si genera un gradiente di pressione transmitralico durante il passaggio di sangue dall’atrio al ventricolo durante la diastole. Un gradiente maggiore di 10 mmHg indica una stenosi mitralica di grado severo. Con l’aggravarsi della stenosi mitralica, l’incremento del gradiente transmitralico determina un incremento della pressione atriale sinistra. L’aumento della pressione atriale è trasmesso per via retrograda alla circolazione polmonare. Una pressione atriale di circa 25 mmHg determina un aumento della pressione nei capillari polmonari sufficiente a causare edema polmonare. La gravità dell’ostruzione al flusso mitralico è determinato dal gradiente pressorio e dalla velocità del flusso attraverso la valvola. Il flusso è funzione della gettata cardiaca e della frequenza cardiaca. Poiché il flusso transmitralico avviene durante la diastole, l’incremento della frequenza cardiaca riduce la durata della diastole e, di conseguenza, incrementa il gradiente e la pressione atriale sinistra. Il contributo dato dalla contrazione atriale (“atrial kick”) alla gettata cardiaca è di fondamentale importanza nella stenosi mitralica in quanto genera fino al 30% del gradiente transvalvolare. Per queste ragioni, i sintomi compaiono solitamente durante l’esercizio fisico o all’insorgenza di fibrillazione atriale. Per mantenere un adeguato riempimento ventricolare attraverso una mitrale severamente stenotica, è necessario un gradiente di 20 mmHg. Una normale pressione telediastolica del ventricolo sinistro di 5 mmHg risulta in una pressione atriale di 25 mmHg. La pressione atriale aumenta ulteriormente se il flusso transmitralico si incrementa (incremento della gettata cardiaca) o se il contributo atriale è perso (fibrillazione atriale). L’ipertensione polmonare è una importante componente della fisiopatologia della stenosi mitralica e, quando questa è severa, può dominare il quadro clinico. Almeno tre meccanismi fisiopatologici contribuiscono all’instaurarsi dell’ipertensione polmonare nella stenosi mitralica cronica: (1) l’incremento della pressione atriale trasmesso alla circolazione polmonare, (2) il rimodellamento dell’albero vascolare polmonare come conseguenza dell’ipertensione venosa polmonare (componente fissa dell’ipertensione polmonare) e (3) la vasocostrizione delle arterie polmonari ( componente reattiva).
Diagnosi Sintomi. La dispnea è il sintomo principale della stenosi mitralica. La dispnea compare tipicamente durante l’esercizio fisico o è associata all’insorgenza di fibrillazione atriale. L’incremento della gettata cardiaca e della frequenza cardiaca durante l’attività fisica o la perdita della contrazione atriale, conseguente all’insorgenza di fibrillazione atriale a risposta ventricolare veloce, determinano un incremento del gradiente transvalvolare. Ciò a sua volta aumenta la pressione atriale sinistra, le vene ed i capillari polmonari divengono congesti, inducendo la comparsa della dispnea e favorendo l’edema polmonare. Se la dilatazione atriale è tale da comprimere le strutture anatomiche adiacenti, il paziente può lamentare disfagia o disfonia. Un marcato incremento della pressione atriale può causare emottisi. Esame obiettivo. Il ventricolo sinistro è caratteristicamente di dimensioni normali e quindi l’itto della punta non è lateralizzato. Il soffio della stenosi è udibile al meglio all’apice ed è un rullìo diastolico, a bassa frequenza, che decresce di intensità in inspirazione ed aumenta di intensità in espirazione; può essere marcatamente ridotto durante una manovra di Valsalva. Il soffio è preceduto da uno schiocco di apertura, udibile all’apice e prodotto dalla completa escursione dei lembi durante l’apertura della valvola. Se i lembi sono sclerotici o calcifici, lo schiocco potrebbe non essere udibile. Nei casi di ipertensione polmonare il quadro clinico è dominato dai segni dell’incremento delle pressioni del ventricolo destro e della pressio-
ne venosa centrale. In tal caso si potranno osservare la distensione delle vene del collo, epatomegalia, ascite, edemi periferici, associati ad un rinforzo del secondo tono per l’accentuazione della componente polmonare (P2). Radiografia del torace. L’ombra cardiaca può essere di dimensioni normali, ma caratteristicamente l’atrio sinistro è dilatato. In proiezione posteroanteriore l’atriomegalia sinistra può essere apprezzata come un’intensa immagine radio-opaca sita posteriormente all’atrio destro o in quanto l’atrio dilatato devia superiormente il bronco principale di sinistra. In proiezione laterale l’atrio può comprimere e dislocare posteriormente l’esofago. Possono essere apprezzate le calcificazioni dei lembi. La dilatazione delle arterie polmonari principali e la diversione del flusso polmonare verso gli apici suggeriscono la presenza di ipertensione polmonare. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma rappresenta la principale metodica diagnostica8. L’area valvolare mitralica può essere stimata attraverso due procedimenti. Nel primo procedimento l’area è determinata direttamente della planimetria ecografica della valvola. Il secondo prevede la misurazione della velocità del flusso ematico transvalvolare mediante metodica Doppler ed il calcolo del gradiente transvalvolare. Poiché la durata di tempo in cui è presente il gradiente transvalvolare diastolico è proporzionale all’entità della stenosi, viene misurato il tempo di declino del gradiente (tempo di dimezzamento della pressione). Quindi l’area mitralica può essere ricavata dalla seguente formula: Area valvolare mitralica = 220 ÷ tempo di dimezzamento della pressione
Cateterismo cardiaco. La stenosi mitralica può essere diagnosticata anche mediante il cateterismo cardiaco. Infatti, prima della correzione cardiaca del vizio mitralico il cateterismo dovrebbe essere eseguito nei pazienti con anamnesi positiva per angina e nei soggetti di età maggiore di 40 anni, al fine di escludere una coronaropatia. Il cateterismo permette la misura diretta della pressione atriale sinistra (mediante puntura transatriale) o la stima della stessa pressione dalla pressione di cuneo polmonare. Il simultaneo rilevamento della pressione diastolica del ventricolo sinistro rende possibile il calcolo del gradiente transvalvolare mitralico. Un gradiente maggiore di 10 mmHg è indice di stenosi severa. La formula di Gorlin21 consente il calcolo dell’area valvolare mitralica: Area valvolare mitralica = F / 38(√δP)
dove δP rappresenta il gradiente medio diastolico espresso in mmHg, F il flusso diastolico transmitralico in millilitri al secondo (derivato dalla misurazione della gettata cardiaca e dalla durata della diastole) e 38 una costante.
Storia naturale La storia naturale della stenosi mitralica è stata modificata positivamente dalla terapia chirurgica. Prima dell’introduzione della chirurgia mitralica, la sopravvivenza media dal momento della diagnosi era di 15-20 anni nei pazienti asintomatici e di 2-7 anni nei sintomatici34. La dilatazione atriale sinistra aumenta il rischio di fibrillazione atriale ed è associata alla trombosi intra-atriale. Fino al 20% dei pazienti affetti da stenosi della mitrale e da fibrillazione atriale è colpito da embolizzazione sistemica, soprattutto cerebrale.
Terapia Il paziente asintomatico in ritmo sinusale necessita della sola profilassi dell’endocardite batterica8. Alla comparsa dei sintomi la terapia farmacologica prevede la somministrazione di diuretici, per ridurre la pressione atriale sinistra, e di beta-bloccanti o calcio-antagonisti per mantenere il ritmo sinusale. La digossina è utile nel controllo della risposta ventricolare nella fibrillazione atriale. I pazienti in fibrillazione atriale dovrebbero assumere una terapia anticoagulante orale con warfarin sodico per l’elevato rischio di embolia sistemica.
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
La correzione della stenosi mitralica dovrebbe essere presa in considerazione alla comparsa dei sintomi dei segni di ipertensione polmonare o quando l’area valvolare è minore di 1 cm2. Altre condizioni che impongono una urgente valutazione chirurgica sono l’embolia sistemica, il peggioramento dell’ipertensione polmonare e l’endocardite. La correzione può essere effettuata mediante valvuloplastica percutanea, commissurotomia chirurgica e sostituzione valvolare. VALVULOPLASTICA PERCUTANEA
Eseguita per la prima volta nel 1984, la valvuloplastica mitralica percutanea è divenuta il trattamento di scelta per gruppi selezionati di pazienti39. L’ecocardiografia permette di determinare quali pazienti possano essere dei validi candidati, soprattutto quelli in cui la valvola ha lembi ancora mobili, esenti da calcificazioni e deformazione delle corde tendinee. Le controindicazioni alla procedura prevedono la presenza di rigurgito mitralico, l’ispessimento e la calcificazione dei lembi, retrazione e calcificazione dell’apparato sottovalvolare1. Eseguita in sede di cateterismo cardiaco con guida fluoroscopica, la tecnica prevede l’avanzamento di uno o due cateteri con palloncino attraverso il setto interatriale e l’espansione dei palloncini all’interno dell’orifizio stenotico. La valvuloplastica percutanea offre buoni risultati sia a breve sia a medio termine in pazienti selezionati. L’espansione del palloncino2 dovrebbe incrementare l’area valvolare mitralica a circa 2 cm2.2 Questo incremento è solitamente associato con una significativa riduzione della pressione atriale sinistra e del gradiente transvalvolare, con un aumento della gettata cardiaca pari ad almeno il 20%. La mortalità è compresa tra 0,5 e 2%33. Altri rischi associati a questa procedura sono rappresentati dall’embolizzazione sistemica, dalla rottura di cuore e della comparsa di rigurgito mitralico; il rischio per ciascuna di queste complicanze è pari all’1-2%. Qualora sia presente ipertensione polmonare, dopo valvuloplastica è possibile osservare la normalizzazione delle pressioni del piccolo circolo. In circa il 10% dei casi residua un difetto interatriale. A 3 anni dalla procedura almeno il 66% dei pazienti non necessiterà di intervento chirurgico. In pazienti selezionati, la valvuloplastica percutanea offre risultati comparabili se non addirittura migliori rispetto alla commissurotomia chirurgica10. COMMISSUROTOMIA MITRALICA A CUORE APERTO
La commissurotomia mitralica a cuore aperto consente un’accurata ispezione della valvola e delle corde tendinee e l’eventuale rimozione di un trombo atriale sinistro. Poiché il trombo caratteristicamente è sito nell’auricola sinistra, l’orifizio della stessa auricola può essere chiuso mediante sutura eseguita dall’interno della cavità. In tal modo si riduce il rischio di future embolie sistemiche. Il chirurgo può dividere con il bisturi le commissure fuse, mobi-
Figura 58-3. Commissurotomia mitralica. Sotto visione diretta i lembi e le commissure fuse vengono divisi. (Da Kon ND: Mitral valve repair: Myxomatous/rheumatic. In Kaiser LR, Kron IL, Spray TL [eds]: Mastery of Cardiothoracic Surgery. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, p. 327).
lizzare le corde retratte e rimuovere calcificazioni (Fig. 58-3). Inoltre, la ricostruzione della valvola può correggere un preesistente rigurgito. Comunque, la presenza di un rigurgito mitralico severo dovrebbe far prendere in seria considerazione un intervento di sostituzione mitralica. I risultati della commissurotomia a cuore aperto sono eccellenti. La mortalità operatoria è minore del 2%28. Se eseguita in casi correttamente selezionati, a 5 anni il 75% dei pazienti non necessiterà di ulteriori interventi sulla mitrale10. SOSTITUZIONE VALVOLARE MITRALICA
La valvola mitralica dovrebbe essere sostituita quando un intervento di plastica valvolare è reso impossibile dalla severa calcificazione dei lembi o dell’apparato sottovalvolare o per la compresenza di rigurgito. Indipendentemente dal tipo di protesi valvolare, biologica o meccanica, la continuità tra l’apice del ventricolo e l’anello mitralico, garantita dalle corde tendinee, dovrebbe essere in ogni modo preservata. Tale continuità può essere facilmente mantenuta non asportando il lembo posteriore mitralico (Fig. 58-4). Il contributo dell’apparato sottovalvolare mitralico alla funzione del ventricolo sinistro è stato considerato in misura crescente negli ultimi anni15,24. La connessione dell’apice ventricolare all’anello mitralico, che si realizza attraverso i muscoli papillari e le corde tendinee, conferisce un vantaggio meccanico al ventricolo sinistro; l’eliminazione di tale connessione, causata dall’asportazione completa dell’apparato valvolare mitralico, determina un calo della funzione ventricolare. Dati sperimentali attendibili ottenuti sull’animale e sull’uomo dimostrano che la preservazione di almeno alcune corde tendinee al momento della sostituzione mitralica risulta in una funzione ventricolare a lungo termine molto migliore rispetto alla sostituzione con completa asportazione dell’apparato valvolare. Quindi, qualora l’intervento di sostituzione si renda necessario, dovrebbe essere compiuto ogni sforzo per preservare il lembo posteriore e, in alcuni casi, il lembo anteriore della mitrale. La mortalità operatoria dell’intervento di sostituzione per stenosi mitralica è compreso tra il 2 e il 10%28,45. La mortalità è incrementata nei soggetti anziani ed in presenza di coronaropatia. L’ipertensione polmonare solitamente regredisce dopo la sostituzione, ma in alcuni casi ciò può richiedere settimane o mesi. La sopravvivenza a 5 anni dall’intervento è compresa tra il 70 e il 90%10,28,30.
Insufficienza mitralica Etiologia La competenza della valvola mitralica richiede l’integrità dell’apparato valvolare. L’anormalità di un qualunque componente dell’appa-
1302
TORACE
A
B
C
Figura 58-4. Da A a C. Sostituzione valvolare mitralica con risparmio del lembo posteriore e della connessione tra apice ventricolare ed anello mitralico attraverso le corde tendinee. (A-C, da Albertucci M, Karp Rb: Prosthetic valve replacement. In Al Zaibag M, Duran CMG [eds]: Valvular Heart Disease, New York, Marcel Dekker, 1994, p. 613).
rato mitralico (lembi, corde tendinee, anello e muscoli papillari) può causare la comparsa di rigurgito. A livello mondiale la malattia reumatica è la più frequente causa di insufficienza mitralica: essa determina la deformazione e la retrazione dei lembi e l’accorciamento delle corde tendinee. I lembi possono essere perforati da traumi o dall’endocardite infettiva. La calcificazione dell’anello mitralico irrigidisce l’anello stesso e può rendere impossibile la chiusura della valvola, mentre la dilatazione dell’anello, secondaria ad una dilatazione ventricolare sinistra, può a sua volta precludere l’apposizione dei lembi durante la sistole. La rottura di corde tendinee può essere causata da traumi, endocardite, malattia reumatica e collagenopatie; le corde tendinee del lembo posteriore sono soggette a rottura più frequentemente rispetto alle corde del lembo anteriore. Il prolasso mitralico è riscontrabile in circa il 2% della popolazione degli Stati Uniti e fino al 5% dei pazienti affetti da prolasso sviluppa insufficienza mitralica secondaria ad allungamento o rottura cordale. La coronaropatia aterosclerotica può causare infarto del muscolo papillare con conseguente rigurgito. L’infarto miocardico nel territorio dell’arteria interventricolare anteriore può coinvolgere il muscolo papillare anterolaterale, mentre il muscolo papillare posteromediale può essere coinvolto negli infarti secondari ad occlusione dell’arteria interventricolare posteriore. L’insufficienza mitralica postinfartuale si presenta con la comparsa di un soffio alcuni giorni dopo l’infarto.
lume di rigurgito (frazione di rigurgito) dipende dalle dimensioni dell’orifizio di rigurgito e dal gradiente di pressione tra il ventricolo e l’atrio. L’incremento del postcarico o la riduzione della gettata sistolica effettiva del ventricolo sinistro determinano un aumento della pressione ventricolare sinistra e, quindi, del gradiente pressorio tra ventricolo ed atrio. L’anello mitralico si dilata in seguito alla dilatazione del ventricolo sinistro. Quindi, la dimensione dell’orifizio di rigurgito è incrementata tanto dalla diminuita contrattilità ventricolare quanto dall’aumento sia del precarico sia del postcarico del ventricolo sinistro. Poiché il rigurgito avviene durante la sistole, il volume di rigurgito è proporzionale alla frequenza cardiaca (numero di sistole per minuto). Il meccanismo di compenso attraverso cui il ventricolo riesce a mantenere un’adeguata gettata cardiaca effettiva consiste nel sovraccarico di volume; esso deve pompare un volume di sangue costituito sia dalla gettata sistolica effettiva sia dal volume di rigurgito (Fig. 58-5). Il sovraccarico di volume dilata le cavità cardiache e provoca la comparsa di ipertrofia ventricolare sinistra. Poiché il ventricolo eietta in una cavità a bassa pressione come l’atrio, la frazione di eiezione risulta aumentata. Similmente all’insufficienza aortica, il sovraccarico di volume cronico porta infine allo scompenso. Infatti, nell’insufficienza mitralica valori apparentemente normali di frazione di eiezione indicano un grado significativo di disfunzione ventricolare. Valori di frazione di eiezione inferiori al 40% documentano una severa compromissione della funzione sistolica del ventricolo sinistro. Come nella stenosi mitralica, l’ipertensione atriale sinistra è il risultato del rigurgito mitralico. La pressione atriale è trasmessa per via retrograda al circolo polmonare e può produrre ipertensione polmonare. L’entità dell’incremento della pressione atriale dipende dalla compliance dell’atrio sinistro. Nell’insufficienza mitralica acutamente insorta, la compliance atriale è bassa e quindi si verifica un rapido incremento della pressione atriale; nell’insufficienza mitralica cronica il sovraccarico di volume atriale si sviluppa lentamente, la compliance dell’atrio dilatato è alta e quindi le pressioni atriali risulteranno relativamente basse.
Diagnosi Sintomi. I sintomi dell’insufficienza mitralica sono gli stessi dello scompenso cardiaco: dispnea da sforzo ed a riposo, ortopnea e ridotta tolleranza all’esercizio fisico. La sintomatologia è determinata dalla severità e dal tempo di insorgenza del rigurgito mitralico, dal grado di ipertensione polmonare e dall’entità della disfunzione del ventricolo sinistro. Per esempio, i pazienti affetti da lieve insufficienza possono rimanere asintomatici per la maggior parte della loro vita32. Invece, nell’insufficienza mitralica severa ed acutamente insorta, come nell’endocardite o nella rottura acuta di corda tendinea, può verificarsi edema polmonare acuto ed il paziente potrebbe necessitare di un intervento chirurgico urgente. La comparsa di fibrillazione atriale riduce la capacità funzionale del paziente, pur se non in modo marcato come nella stenosi mitralica. In presenza di rigurgito mitralico cronico di entità moderata o severa, il paziente può rimanere asintomatico per un lungo periodo di tempo. La mancanza di sintomi è però ingannevole perché nel frattempo la funzione contrattile del ventricolo sinistro può progressivamente deteriorarsi a causa del sovraccarico di volume. Quando infine i sintomi compaiono, la disfunzione ventricolare sinistra potrebbe essere divenuta irreversibile. Esame obiettivo. All’auscultazione cardiaca può essere percepito un soffio olosistolico all’apice, irradiato all’ascella ed alla regione scapolare di sinistra. L’auscultazione polmonare può rivelare crepitii e sibili, dovuti all’edema polmonare interstiziale. Quindi, la diagnosi differenziale deve essere posta tra malattia mitralica e asma ad insorgenza nell’età adulta.
Fisiopatologia
Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma può documentare atriomegalia sinistra e, frequentemente, fibrillazione atriale.
La valvola mitralica insufficiente permette il passaggio di sangue dal ventricolo all’atrio di sinistra durante la diastole. Durante la contrazione isovolumetrica e la sistole, il sangue è eiettato preferenzialmente verso l’atrio sinistro, in quanto cavità a bassa pressione. Il vo-
Radiografia del torace. Mostra cardiomegalia e dilatazione dell’atrio sinistro. L’ipertensione polmonare si manifesta con l’aumento della trama vasale ai campi polmonari apicali (cefalizzazione del flusso polmonare) e con l’edema polmonare franco.
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
A
Normale
Insufficienza mitralica acuta
PRE-
Insufficienza mitralica acuta
B
Insufficienza mitralica cronica compensata
POST-
PRE-
CARICO CARICO STADIO
C
Insufficienza mitralica compensata
Insufficienza mitralica cronica non compensata
POST-
PRE-
CARICO CARICO STADIO
POST-
CARICO CARICO STADIO
Figura 58-5. Fisiopatologia e meccanismi di compenso dell’insufficienza mitralica acuta e cronica. A, L’insufficienza mitralica acuta determina un incremento del volume telediastolico (EDV) da 150 a 170 mL. Poiché il ventricolo eietta sia in aorta sia in atrio sinistro (LA), il volume telesistolico (ESV) diminuisce da 50 a 30 mL. Quindi, la frazione di eiezione aumenta acutamente, ma poiché una quantità significativa di sangue è eiettata in atrio sinistro, il volume eiettato in aorta (gettata sistolica effettiva, FSV) diminuisce da 100 a 70 mL. Il volume di rigurgito in atrio sinistro determina un aumento della pressione in atriale sinistra. B, I meccanismi miocardici di compenso nell’insufficienza mitralica cronica comprendono l’ipertrofia eccentrica del ventricolo sinistro. Il volume telediastolico del ventricolo sinistro aumenta da 170 a 240 mL. La dilatazione ventricolare determina un incremento della gettata sistolica totale e della gettata sistolica effettiva. La dilatazione atriale permette di accomodare in atrio sinistro il volume di rigurgito senza un significativo incremento delle pressioni. La frazione di eiezione del ventricolo sinistro è al di sopra dei limiti della norma. C, Infine si verifica scompenso cardiaco e la forza contrattile (CF) del ventricolo sinistro declina; il volume telesistolico aumenta da 50 a 110 mL. La gettata sistolica effettiva declina anch’essa. La dilatazione del ventricolo sinistro compromette ulteriormente il meccanismo di chiusura dell’apparato mitralico; il volume di rigurgito aumenta. La frazione di eiezione rimane al di sopra dei valori normali fin quando la funzione contrattile si deteriora ulteriormente. SL, lunghezza del sarcomero;, ESS, stress telesistolico; RF, frazione di rigurgito; EF, frazione di eiezione. (A-C, da Carabello BA: Mitral regurgitation: Basic pathophysiologic principles. Mod Concepts Cardiovasc Dis 57:53, 1988).
Ecocardiogramma. La diagnosi è confermata dall’ecocardiografia. L’ecocardiogramma transesofageo è particolarmente efficace nel documentare anatomicamente il meccanismo di rigurgito, ad esempio la perforazione o la mancata coaptazione dei lembi, la rottura cordale. L’impiego di metodica Doppler rivela la presenza, durante la sistole, di un jet di rigurgito ad alta velocità diretto in atrio sinistro. Purtroppo la determinazione dell’entità del rigurgito è unicamente semi-quantitativa. La severità del rigurgito è stimata sulla base della lunghezza e dell’ampiezza dell’immagine del jet di rigurgito ed è quantificata, soggettivamente, utilizzando una scala da 0 (rigurgito minimo) a 4 (rigurgito severo). Il periodo di insorgenza del rigurgito può essere desunto dalle dimensioni dell’atrio sinistro: la dilatazione dell’atrio indica un’insufficienza mitralica cronica. Anche la ventricolografia con mezzo di contrasto, eseguita durante cateterismo cardiaco, documenta il rigurgito durante la sistole.
Storia naturale dell’insufficienza mitralica La storia naturale dell’insufficienza mitralica è variabile ed è determinata dall’etiologia, dall’entità del volume di rigurgito e dalla severità della disfunzione ventricolare sinistra. I pazienti affetti da lieve insufficienza rimangono asintomatici per anni e raramente sviluppano un’insufficienza severa. Come per le altre valvulopatie, la reale storia naturale della malattia è oscurata dalla terapia chirurgica, che effettivamente ne altera il decorso. Nell’epoca antecedente la chirurgia valvolare, circa l’80% dei pazienti affetti da insufficienza severa sopravviveva a 5 anni dalla diagnosi, mentre il 60% era vivo a 10 anni38,40. I pazienti affetti da steno-insufficienza mitralica avevano una prognosi peggiore, essendo la sopravvivenza a 5 anni pari al 67%.
Terapia Il cardine della terapia è costituito dai diuretici e dai vasodilatatori come gli ACE-inibitori44. La riduzione del postcarico è di fondamentale importanza. Poiché il sangue eiettato dal ventricolo sinistro segue il percorso a minor resistenza, la riduzione delle resistenze vascolari sistemiche aumenta la gettata sistolica effettiva. Nello scom-
penso cardiaco secondario ad insufficienza mitralica acuta, può rendersi necessario la somministrazione endovenosa di vasodilatatori come il nitroprussiato di sodio. Ottenuta la stabilizzazione del paziente, è possibile intraprendere una terapia orale con ACE-inibitore. I diuretici riducono l’edema polmonare ed il diametro del ventricolo sinistro; di conseguenza, si verifica la riduzione del diametro dell’anello mitralico e, quindi, del volume di rigurgito. Le indicazioni alla terapia chirurgica prevedono: la refrattarietà dei sintomi alla terapia medica; l’insufficienza mitralica severa in presenza di un’alterazione anatomica ben identificata, come la rottura cordale; la comparsa di ipertensione polmonare; il peggioramento della funzione contrattile del ventricolo sinistro, documentato dall’ecocardiografia o dal cateterismo cardiaco. È di difficile valutazione la funzione ventricolare in pazienti asintomatici. Quindi, è essenziale un follow-up ecocardiografico con controlli periodici e ravvicinati. Infatti, la disfunzione ventricolare può insorgere in modo insidioso. La frazione di eiezione ed il diametro telesistolico sono due parametri funzionali del ventricolo sinistro che risultano utili nel porre tempestivamente indicazione alla terapia chirurgica. La frazione di eiezione può raggiungere valori elevati se la funzione ventricolare è conservata poiché il rigurgito mitralico riduce l’impedenza totale all’eiezione del ventricolo sinistro. Una frazione di eiezione inferiore al 60% è associata a disfunzione ventricolare e ad un incremento della mortalità operatoria19. Il diametro telesistolico del ventricolo sinistro è meno dipendente dal precarico rispetto alla frazione di eiezione e fornisce un’informazione complementare alla frazione di eiezione7. Quando tale diametro è maggiore di 45 mm, la prognosi postchirurgica è peggiore14,49. Quindi, anche se asintomatico il paziente dovrebbe essere avviato all’intervento chirurgico se la frazione di eiezione è inferiore al 60% o quando il diametro telesistolico è maggiore di 45 mm. Esistono due opzioni chirurgiche: la valvuloplastica mitralica e la sostituzione valvolare mitralica. Se tecnicamente possibile, la valvola dovrebbe essere riparata. La decisione finale sull’opzione chirurgica da impiegare viene presa durante l’intervento chirurgico dopo l’ispezione della valvola. Se si opta per una valvuloplastica, deve essere individuato il meccanismo patologico responsabile del rigurgito, ad
1304
TORACE
A B
C
E D Figura 58-6. Da A ad E, esempio di plastica mitralica. In questo esempio la patologia trattata è il prolasso del lembo posteriore secondario a rottura cordale. La riparazione avviene mediante resezione del segmento prolassante, riapprossimazione dei segmenti residui del lembo e riduzione delle dimensioni dell’anello utilizzando un anello protesico. (A-E, Da Perier P, Clausnizer B, Mistarz K: Carpentier “sliding leaflet” technique for repair of mitral valve: Early results. Ann Thorac Surg 57:383, 1994).
inevitabile la sostituzione della valvola mitrale, le corde tendinee dovrebbero essere preservate42. In secondo luogo la sostituzione espone il paziente ai rischi propri delle protesi valvolari, la tromboembolia e l’endocardite protesica. Le bioprotesi sono soggette a degenerazione, mentre le protesi meccaniche richiedono la somministrazione a vita di anticoagulanti orali. Invece, i pazienti in ritmo sinusale dopo valvuloplastica non necessitano di terapia anticoagulante. Terzo, la mortalità operatoria della valvuloplastica (0-2%) è significativamente inferiore a quella della sostituzione (4-8%)28. Anche la sopravvivenza a lungo termine è migliore dopo valvuloplastica. È verosimile che tali risultati siano conseguenza della migliore funzione ventricolare dopo la plastica rispetto alla sostituzione. Una significativa compromissione della funzione ventricolare sinistra è un ben noto fattore di rischio per mortalità operatoria dopo intervento chirurgico per insufficienza mitralica. Recentemente sono stati conseguiti risultati eccellenti dopo valvuloplastica anche in pazienti affetti da severo scompenso cardiaco e con frazione di eiezione inferiore al 20%. Inoltre la capacità funzionale postoperatoria dei pazienti è risultata significativamente migliorata ed il numero di ricoveri per il trattamento dello scompenso cardiaco è risultato marcatamente ridotto. Il rispetto dell’apparato mitralico è indispensabile per il raggiungimento di questi risultati.
VALVOLA AORTICA Anatomia chirurgica della valvola aortica La valvola aortica è costituita da tre sottili lembi o cuspidi, inseriti alla giunzione tra aorta ascendente e ventricolo sinistro. Le cuspidi sono comprese nei tre seni di Valsala nella radice aortica e si incontrano, lungo la loro linea di inserzione, in tre punti denominati commissure. Le linee di inserzione delle cuspidi e le commissure hanno l’aspetto di una corona a tre punte. Poiché le arterie coronarie originano da due dei tre seni di Valsala, le cuspidi prendono nome dai rispettivi seni: cuspide coronarica sinistra, cuspide coronarica destra e cuspide non coronarica. Anatomicamente esistono due importanti punti di riferimento chirurgico. Il primo è costituito dalla commissura tra la cuspide coronarica sinistra e la cuspide non coronarica, che è in continuità fibrosa con il lembo anteriore della mitrale. Il secondo è rappresentato dalla commissura tra la cuspide coronarica destra e la cuspide non coronarica, che è sita immediatamente al di sopra del fascio di His. La lesione del fa-
Frazione di eiezione (%)
Frazione di eiezione ventricolare sinistra
esempio una rottura cordale. La porzione di lembo prolassante, sottesa alla corda tendinea rotta, è resecata e le parti contigue di lembo residuo sono riapprossimate mediante sutura; la circonferenza dell’anello mitralico è ridotta mediante anuloplastica con apposizione di un anello protesico (Fig. 58-6). L’adeguatezza della valvuloplastica è valutata in visione diretta riempiendo il ventricolo sinistro con iniezione a modesta pressione di soluzione fisiologica salina. Dopo lo svezzamento dalla circolazione extracorporea, la valutazione finale sulla competenza della valvola riparata è effettuata mediante ecocardiografia transesofagea intraoperatoria. La durata della valvuloplastica dipende soprattutto dal meccanismo responsabile del rigurgito. Nella maggior parte degli studi, l’incidenza di recidiva di insufficienza mitralica dopo valvuloplastica è inferiore all’1% per anno. La valvuloplastica mitralica ha numerosi vantaggi rispetto alla sostituzione. Innanzitutto la funzione del ventricolo sinistro è meglio conservata dopo la valvuloplastica25,46 (Fig. 58-7). La plastica preserva la continuità che si realizza tra l’anello mitralico ed i muscoli papillari per mezzo delle corde tendinee; il rispetto di tale continuità conferisce un vantaggio meccanico al ventricolo sinistro, ottimizzandone la funzione. Il sacrificio delle corde tendinee durante un intervento di sostituzione è associato ad una riduzione della frazione di eiezione postoperatoria (Fig. 58-8). Quindi, se è
RIPOSO
PICCO
Figura 58-7. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LV) dopo valvuloplastica mitralica (quadrati bianchi) e dopo sostituzione mitralica (quadrati neri). La frazione di eiezione è maggiore sia a riposo sia sotto sforzo dopo valvuloplastica. (Da Tischler MD, Cooper KA, Rowen M, LeWinter MM: Mitral valve replacement versus mitral repair: A Doppler and quantitative stress echocardiographic study. Circulation 89:132, 1994).
Corde non conservate Corde conservate
Figura 58-8. Frazione di eiezione postoperatoria dopo sostituzione valvolare mitralica con (cerchi) e senza (quadrati) risparmio delle corde tendinee. La frazione di eiezione diminuisce significativamente dopo la divisione delle corde tendinee, ma è preservata dal risparmio cordale. (Da Rozich JD, Carabello BA, Usher BW, et al: Mitral valve replacement with and without chordal preservation in patients with chronic mitral regurgitation. Circulation 86:1718, 1992).
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
scio di His durante un intervento sulla valvola aortica può essere causa di blocco atrioventricolare (Fig. 58-9).
Stenosi aortica Etiologia La stenosi aortica acquisita solitamente è causata dalla calcificazione della valvola aortica che si verifica con l’invecchiamento. Per quanto tale processo sia considerato idiopatico nella maggior parte dei casi47, la malattia reumatica può determinare la comparsa di un quadro patologico simile. Nella stenosi reumatica l’infiammazione determina l’ispessimento, la calcificazione ed infine la fusione delle commissure e delle cuspidi (Fig. 58-10). Frequentemente la retrazione delle cuspidi rende la valvola allo stesso tempo stenotica ed insufficiente. Raramente la malattia reumatica colpisce isolatamente la valvola aortica, ma coinvolge spesso anche la mitrale. Nella stenosi aortica degenerativa dell’anziano le cuspidi divengono calcifiche ed immobili; questo processo può estendersi al lembo anteriore della mitrale ed all’aorta ascendente, causando talora la stenosi ostiale delle coronarie. La stenosi aortica congenita può manifestarsi clinicamente già alla nascita, specie nelle valvole unicuspidi o dome-shaped. I pazienti con valvola aortica congenitamente bicuspide raramente sono sintomatici durante l’infanzia, ma sono inclini a sviluppare stenosi aortica precocemente nell’età adulta. La bicuspidia produce turbolenza nel flusso che passa attraverso le cuspidi. Nel corso degli anni la turbolenza determina la fibrosi, la calcificazione e l’irrigidimento delle cuspidi. Nella bicuspidia la stenosi compare più precocemente (quinta e sesta decade) rispetto alla normale valvola aortica tricuspidata (settima, ottava e nona decade) (Fig. 58-11).
A
B
C
Fisiopatologia Nella stenosi aortica acquisita si verifica un progressivo ed irreversibile restringimento dell’orifizio valvolare e, come diretta conseguenza, il ventricolo sinistro sviluppa un’ipertrofia miocardica compensatoria. L’ipertrofia rende il ventricolo più rigido e meno compliante; una maggiore pressione telediastolica è necessaria per mantenere una gettata cardiaca adeguata. Il cuore diviene sempre più dipendente dal contributo della contrazione atriale al fine di ottenere pressioni telediastoliche sufficientemente elevate; la perdita del contributo atriale, come nella fibrillazione atriale, può risultare in un significativo declino della gettata cardiaca e una compromissione emodinamica acuta.
D
E
Figura 58-10. Tipologie di stenosi valvolare aortica. A, Valvola aortica normale. B, Stenosi aortica congenita. C, Stenosi aortica reumatica. D, Stenosi aortica calcifica. E, Stenosi aortica calcifica dell’età senile (A-E, da Brandenburg RO: Valvular Heart disease: When should the patient be referred? Pract Cardiol 5:50, 1979).
Per quanto l’ipertrofia sia un appropriato meccanismo di compenso ad un incremento del postcarico, essa presenta degli aspetti svantaggiosi. Un incremento del consumo miocardico di ossigeno può essere causato dall’associazione di uno dei seguenti fattori: incremento della massa miocardica ventricolare, ridotta compliance ventricolare e conseguente incremento della tensione di parete, incremento della pressione endoventricolare in sistole, incremento della durata dell’eiezione ventricolare. Contemporaneamente il flusso arterioso coronarico è compromesso sia dall’incremento della tensione di parete che comprime i vasi sia dall’aumento della pressione telediastolica ventricolare, che riduce la pressione di perfusione coronarica. Questi fattori determinano la comparsa di ischemia subendocardica cronica. L’ischemia causa necrosi e fibrosi sostitutiva miocardica. L’ipertrofia del ventricolo sinistro permette al cuore di mantenere una gettata cardiaca adeguata in condizioni di riposo29. Si crea un gradiente transvalvolare che è inversamente proporzionale alle dimensioni dell’orifizio aortico. La relazione esistente tra il flusso transvalvolare, l’area valvolare ed il gradiente transvalvolare è espressa nella formula di Gorlin: AVA = F / 44,5 (√ΔP)
Valvola mitralica Nodo AV Figura 58-9. Anatomia chirurgica della valvola aortica. La commissura tra le cuspidi non coronarica e coronarica destra è sita anteriormente alla branca sinistra del fascio di His. La lesione chirurgica di tale tessuto di conduzione durante un intervento sulla valvola aortica può risultare in un blocco atrioventricolare completo. AV, atrioventricolare.
dove il flusso transvalvolare aortico F è pari alla gettata cardiaca espressa in millilitri minuto, diviso per il periodo di eiezione sistolica espresso in secondi minuto; AVA è l’area valvolare aortica espressa in centimetri quadrati, mentre C è una costante empirica pari a 44,5. Per semplificare i calcoli si può adottare la seguente formula: AVA = gettata cardiaca ÷ √gradiente transvalvolare aortico La relazione tra flusso e gradiente transvalvolari è indicata in Figura 58-12. Quando l’area transvalvolare decresce fino ad esser pari a 1
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TORACE
* 70 anni (n = 322)
< 70 anni (n = 324)
Bicuspide (27%)
Postinfiammatoria (25%) Bicuspide (50%)
Degenerativa (48%)
Degenerativa (18%)
Postinfiammatoria (23%)
Figura 58-11. Eziologia della stenosi aortica in funzione dell’età. (Da Passik CS, Ackermann DM, Pluth JR, Edwards WD: Temporal changes in the causes of aortic stenosis: A surgical pathologic study of 646 cases. Mayo Clin Proc 62:119, 1987).
Unicommissurale (3%) (2%)
Ipoplastica (2%) Indeterminata (2%)
cm2, la modificazione del gradiente transvalvolare è contenuta e frequentemente il paziente si mantiene asintomatico. Quando l’area valvolare è pari o inferiore a 0,8 cm2 il paziente diviene sintomatico8.
Diagnosi Sintomi. I classici sintomi della stenosi aortica sono rappresentati dall’angina pectoris, dalla sincope e dallo scompenso cardiaco. I pazienti possono mantenersi asintomatici per anni fin tanto che l’area valvolare è pari o maggiore di 1 cm2. Quando l’area diviene pari a 1 cm2 un ulteriore restringimento dell’orifizio valvolare si verifica rapidamente, il paziente diviene sintomatico ed a rischio di morte cardiaca improvvisa. Esame obiettivo. L’auscultazione del torace rivela un soffio sistolico, meglio udibile alla base del cuore, che si irradia alle arterie carotidi; può essere difficile discernere tra il soffio da stenosi aortica ed il soffio da stenosi carotidea. Il soffio è associato con il riscontro obiettivo di un polso periferico definito pulsus parvus et tardus. Il soffio della stenosi aortica è rude e ad alta frequenza.
Flusso (ml per secondo di sistole)
Area valvolare aortica cm2
Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma è rilevante per l’ipertrofia ventricolare sinistra nell’85% dei pazienti e evidenza di allargamento atriale sinistro nell’80% dei pazienti. Sono frequenti l’inversione dell’onda T e la depressione del segmento ST. Radiografia del torace. L’ombra cardiaca è solitamente normale ma può mostrare la dilatazione poststenotica dell’aorta ascendente o la calcificazione della valvola aortica. Pazienti sintomatici per scompenso cardiaco possono mostrare un quadro radiologico di edema polmonare. Ecocardiogramma. La severità della stenosi può essere accuratamente stimata mediante l’ecocardiografia. Il gradiente transvalvolare massimo è calcolato dalla velocità del flusso ematico attraverso la valvola aortica utilizzando la seguente formula: Δ = 4V2 dove Δ è il gradiente massimo, V è la velocità massima del flusso misurata in metri al secondo. La misurazione della velocità del flusso transvalvolare può essere impiegata per calcolare l’area valvolare aortica attraverso l’equazione di continuità6 (Fig. 58-13). Cateterismo cardiaco. La misura più accurata della stenosi aortica è offerta dal cateterismo cardiaco. Un catetere può essere spostato dal ventricolo sinistro all’aorta per determinare il gradiente transvalvolare. La misurazione della pressione simultaneamente in ventricolo ed in aorta permette di ottenere valori più precisi e tale metodica diviene indispensabile nei pazienti in fibrillazione atriale. I pazienti di età maggiore di 40 anni dovrebbero essere sottoposti a coronarografia prima di un intervento chirurgico sulla valvola aortica per escludere la presenza di una coronaropatia.
Storia naturale La storia naturale della stenosi aortica è stata riportata da Ross e Braunwald41. La mortalità non aumenta fintanto che il paziente ri-
Gradiente medio sistolico (mmHg) Figura 58-12. Il grafico illustra la relazione tra il gradiente medio sistolico attraverso la valvola aortica ed il flusso attraverso la valvola aortica per secondo di sistole, come predetto dalla formula di Gorlin. Quando l’area valvolare è minore di 0,7 cm2, nonostante un marcato incremento del gradiente si verifica un minimo incremento del flusso. In tal caso si definisce “critica” la stenosi aortica. (Da Hurst JW, Logue RB, Schlant RC, Wenger NK [eds]: Hurst’s The Heart: Arteries and Veins. 3rd ed. New York, McGraw-Hill Book Companies).
Figura 58-13. Determinazione dell’area valvolare aortica mediante l’equazione di continuità. Affinché il flusso ematico (A1 × V1) rimanga costante attraverso una stenosi (A2) la velocità deve aumentare a V2. La determinazione dell’aumento di velocità (V2) mediante metodica Doppler permette il calcolo sia del gradiente valvolare aortico sia della soluzione dell’equazione per A2. A, area; V, velocità. (Da Carabello BA: Aortic stenosis. In Crawford MH [ed]: Current Diagnosis and Treatment in Cardiology. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1995, p. 87).
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Figura 58-14. La storia naturale della stenosi aortica trattata con terapia medica. È intuibile come sia complesso decidere di operare un paziente asintomatico (periodo latente). La decisione è più semplice dopo la comparsa dei sintomi. (Da Ross J, Braunwald E: Aortic stenosis. Circulation 37:V61, 1968).
PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
Periodo di lantenza
Inizio sintomi severi
(aumento della stenosi, sovraccarico miocardico)
Angina Sincope Scompenso
Sopravvivenza, anni
Età media pazienti deceduti (씹)
ETÀ, ANNI
maneva asintomatico, con un’area valvolare compresa tra i normali 34 cm2 e meno di 1 cm2. La comparsa dei sintomi è associata all’aumento della mortalità. I tre principali sintomi della stenosi aortica sono l’angina pectoris, la sincope e lo scompenso cardiaco41 (Fig. 5814). Solitamente l’angina è il sintomo più precoce e la sopravvivenza media di un paziente affetto da stenosi aortica associata ad angina è pari a 4,7 anni. La sincope è associata ad una sopravvivenza inferiore a 3 anni. I pazienti sintomatici per dispnea e scompenso, per la comparsa di una disfunzione ventricolare sinistra, hanno una sopravvivenza media di 1-2 anni. Lo scompenso cardiaco congestizio è il sintomo di presentazione in quasi un terzo dei pazienti.
Terapia La stenosi aortica è una ostruzione meccanica all’eiezione del sangue dal ventricolo sinistro. L’unica terapia efficace è la sostituzione valvolare aortica (Fig. 58-15). La comparsa dei sintomi costituisce indicazione alla sostituzione valvolare. L’angina e la sincope
A
B C
Figura 58-15. Sostituzione valvolare aortica. I lembi patologici sono asportati (A) e la protesi è suturata mediante punti staccati ad U con pledgets (B e C). (AC, Albertucci M? karp Rb: Prosthetic valve replacement. In Al Zaibag M, Duran CMG [eds]: Valvular Heart Disease. New York, Marcel Dekker, 1994, p. 615).
richiedono un trattamento elettivo, mentre lo scompenso impone un intervento d’urgenza. Le indicazioni nei pazienti asintomatici sono meno chiare. Un esiguo numero di pazienti asintomatici sviluppa improvvisamente i sintomi e decede per morte cardiaca improvvisa. C’è accordo tra i clinici nel ritenere eccellente la sopravvivenza dei pazienti asintomatici5,37. Il rischio di morte cardiaca improvvisa in pazienti asintomatici con un gradiente transvalvolare pari o maggiore di 50 mmHg o con un’area valvolare minore di 0,5 cm2 è pari a circa il 4% per anno4. In uno studio di 113 pazienti asintomatici affetti da stenosi aortica critica, 38 pazienti divennero sintomatici nell’arco di 2 anni. Non si verificò alcun caso di morte improvvisa durante il follow-up di 118 anni/paziente37. Per identificare meglio quei pazienti esenti da sintomi a rischio aumentato di divenire sintomatici, fu seguito prospetticamente un gruppo di 123 pazienti asintomatici (età media pari a 63 anni) con un gradiente medio di 30 mmHg. Nell’arco di 2,5 anni non si verificò alcun caso di morte improvvisa. Invece, tra i pazienti con una velocità del flusso transvalvolare maggiore di 4 m/sec solo il 21% era in vita e non era stato sottoposto ad intervento di sostituzione valvolare a 2 anni di follow-up35. Di conseguenza, l’intervento chirurgico dovrebbe essere consigliato ai pazienti sia sintomatici sia asintomatici con evidenza di disfunzione ventricolare sinistra o una velocità di flusso transvalvolare maggiore di 4 m/sec. Nei pazienti con una funzione ventricolare conservata la mortalità operatoria dopo intervento di sostituzione valvolare aortica è compresa tra il 2 e l’8%28. Fattori di rischio indipendenti sono l’età, la funzione del ventricolo sinistro, la classe New York Heart Association e la funzione polmonare. Dopo la sostituzione valvolare aortica la sopravvivenza prevista è compresa tra l’80 e l’85%.31 I sintomi scompaiono nella quasi totalità dei casi; tuttavia l’incremento della frazione di eiezione e la regressione dell’ipertrofia ventricolare possono richiedere mesi. La mortalità aumenta esponenzialmente al decrescere della frazione d’eiezione del ventricolo sinistro. La sostituzione valvolare aortica è gravata da una mortalità che può arrivare fino al 24% in presenza di scompenso cardiaco28. I pazienti affetti da stenosi valvolare aortica e coronaropatia dovrebbero essere sottoposti contemporaneamente sia all’intervento di sostituzione valvolare sia alla rivascolarizzazione miocardica: infatti, la mortalità nei pazienti coronarici non rivascolarizzati risulta aumentata. Nei casi di stenosi valvolare aortica severa in cui l’intervento sia controindicato, la valvuloplastica percutanea con palloncino può offrire un certo grado di palliazione. Questa procedura prevede che uno o due palloncini siano passati attraverso l’orifizio aortico e quindi gonfiati al fine di fratturare le calcificazioni che riducono la mobilità valvolare. I risultati immediati mostrano un incremento dell’area valvolare pari a solo il 50%, con una mortalità compresa tra il 3 ed il 10%. I risultati a lungo termine sono ulteriormente deludenti: nel 30-35% dei casi si verifica una recidiva dei sintomi entro 6 mesi e la mortalità a 18 mesi dalla procedura è pari al 60%36. A 6 mesi si verifica recidiva dei sintomi, morte, ristenosi valvolare aortica o una combinazione di questi eventi in più della metà dei pazienti. L’unico ruolo potenziale della valvuloplastica percutanea potrebbe risiedere
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TORACE
nel trattamento di pazienti molto anziani e compromessi, la cui sopravvivenza a lungo termine è ridotta.
Insufficienza aortica Etiologia L’insufficienza aortica può essere conseguenza di una malattia dei lembi valvolari o della radice aortica. La malattia reumatica può interessare i lembi, riducendo la distanza esistente tra il margine libero del lembo e l’anello aortico piuttosto che determinare la fusione delle commissure. Tali alterazioni prevengono la coaptazione dei lembi durante la diastole e causano il rigurgito valvolare aortico (Fig. 58-16). La valvola aortica congenitamente bicuspide frequentemente degenera in stenosi aortica, ma può evolvere in rigurgito se si verifica il prolasso di un lembo. L’endocardite può distruggere i lembi valvolari. La dilatazione della radice aortica, impedendo la coaptazione dei lembi, determina rigurgito aortico anche in presenza di lembi di normale morfologia. La causa più frequente di dilatazione della radice è l’ectasia anuloaortica, una dilatazione idiopatica della radice e dell’anello aortico; la dilatazione dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente preclude la coaptazione diastolica dei lembi, risultando in rigurgito valvolare. Similmente, la degenerazione mixomatosa della radice aortica, come nella sindrome di Marfan, nella sindrome di EhlersDanlos e nella necrosi medio-cistico, può causare la dilatazione della radice. In tali affezioni il tessuto valvolare è eccessivo, con progressiva comparsa di prolasso delle cuspidi ed infine rigurgito. I traumi e la dissecazione aortica possono causare insufficienza aortica se compromettono le commissure determinando un prolasso dei lembi.
Fisiopatologia La valvola aortica è rigurgitante durante la diastole e ciò determina il decremento della pressione diastolica e l’incremento della pressione
differenziale. Poiché la perfusione coronarica avviene soprattutto in diastole, più bassa sarà la pressione diastolica, minore sarà la pressione di perfusione coronarica. A differenza della stenosi aortica, che è una condizione patologica di sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro, l’insufficienza aortica determina un sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. L’incremento del volume telediastolico del ventricolo sinistro (precarico) è il risultato del riempimento della cavità ventricolare sia attraverso la valvola mitralica sia attraverso il rigurgito aortico. I pazienti affetti da insufficienza aortica cronica possono presentare i massimi volumi telediastolici del ventricolo sinistro nell’ambito delle cardiopatie. Poiché spesso la compliance del ventricolo sinistro è aumentata, la pressione telediastolica potrebbe rimanere normale. In presenza di dilatazione ventricolare, la gettata sistolica effettiva e la frazione di eiezione possono essere mantenute dall’incremento della pressione e del volume ventricolari telediastolici. In accordo con la legge di Laplace, tale dilatazione ventricolare determina un incremento della tensione di parete necessaria per sviluppare la pressione sistolica. L’aumento della tensione di parete accresce il consumo miocardico d’ossigeno, induce l’ipertrofia del miocardio del ventricolo sinistro ed infine causa la fibrosi miocardica. Nell’insufficienza aortica ben compensata l’esercizio fisico è tollerato dall’organismo in quanto, riducendosi le resistenze periferiche, si riduce il postcarico al ventricolo sinistro e si incrementa la gettata sistolica effettiva. Allo stesso tempo l’incremento della frequenza cardiaca riduce la durata della diastole e quindi l’entità del rigurgito. Dopo molti anni il ventricolo sinistro è soggetto allo scompenso ed il volume ventricolare sinistro telediastolico aumenta persino senza un incremento del volume di rigurgito. Il volume telesistolico aumenta quando la gettata sistolica si riduce poiché la eiezione ventricolare è compromessa; infine il ventricolo diviene insufficiente a mantenere la gettata cardiaca (Fig. 58-17). Nel rigurgito aortico severo l’aumentato consumo miocardico di ossigeno supera la disponibilità di ossigeno, causando ischemia pur in presenza di arterie coronarie normali. All’incremento della massa ventricolare e della tensione di parete si associano basse pressioni diastoliche (cioè una bassa pressione di perfusione coronarica). Di conseguenza il flusso coronarico potrebbe non essere adeguato alle richieste del miocardio, particolarmente durante l’attività fisica in cui la durata della diastole si accorcia.
Diagnosi
A
C
B
D
Figura 58-16. Alterazioni della valvola aortica condizionanti rigurgito aortico. A, Valvola normale. B, Accorciamento delle cuspidi caratteristico della malattia reumatica. Il diametro dell’aorta è normale. C, Dilatazione dell’aorta, come nell’aortite sifilitica e nell’ectasia anuloaortica. D, In aggiunta alle alterazioni mostrate in C è presente anche aterosclerosi aortica, come si verifica nell’aortite sifilitica con conseguente stenosi coronarica ostiale. (A-D, da Roberts WC: Valvular, subvalvular and supravalvular aortic stenosis: Morphologic features, In Edwards JE Jr [ed]: Clinical-Pathologic Correlations, 2nd ed. Philadelphia, Fa Davis, 1973, p. 133).
Sintomi. I meccanismi compensatori e il rigurgito aortico possono garantire un lungo periodo di asintomaticità. Quando tali meccanismi non sono più sufficienti, invece, la disfunzione del ventricolo sinistro diviene manifesta e compaiono i sintomi dello scompenso cardiaco. Tali sintomi sono il risultato dell’incremento della pressione atriale sinistra e comprendono dispnea da sforzo, ortopnea e dispnea parossistica notturna. Angina ad insorgenza notturna si verifica occasionalmente in quanto l’associazione tra bradicardia ed una pressione diastolica eccessivamente ridotta può compromettere il flusso coronarico. Esame obiettivo. Nell’esame obiettivo dei pazienti affetti da rigurgito aortico è caratteristico il riscontro di un significativo incremento della pressione differenziale. I polsi periferici sono scoccanti (polso di Corrigan o polso “water-hammer”), il capo può oscillare durante ciascuna sistole (segno di de Musset) e può essere visibile la pulsazione dei capillari (segno di Quincke). L’auscultazione rivela un soffio di rigurgito diastolico, ad alta frequenza ed in decrescendo. Potrebbe essere udito un rullìo meso-telediastolico (soffio di AustinFlint), prodotto dal veloce flusso anterogrado attraverso la valvola mitralica la cui chiusura è resa prematura dal rapido riempimento ventricolare secondario al rigurgito aortico. Radiografia del torace. Nell’insufficienza aortica cronica la radiografia del torace caratteristicamente documenta l’allargamento del profilo cardiaco con un aumento dell’opacità dell’atrio sinistro. Invece, nell’insufficienza aortica acuta il profilo cardiaco potrebbe non essere allargato. Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma è solitamente non specifico e potrebbe rivelare ipertrofia ventricolare sinistra ed atriomegalia sinistra.
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MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
Sistole isovolumetrico Pressione telediastolica 5 Relazione tensione parietale-Volume telesistolico
Pressione telediastolica 25
Stress di parete
Gittata sistolica
Valori normali
Gittata sistolica
Sistole isovolumetrica Tensione parietale telesistolica
Volume ventricolare
Figura 58-17. Curve tensione-volume. All’incremento del postcarico si verifica un progressivo aumento della tensione di parete tale che l’eiezione, che prima si verificava a b, si verifica ora ad e quindi f. La gettata sistolica si riduce da b-c a d-e ed infine f-g. Alla massima tensione h non si verifica l’eiezione ma piuttosto solo una contrazione isovolumetrica. Sulla destra è descritta la relazione inversa tra la gettata sistolica e la tensione di parete telesistolica. Le due curve negative rappresentano gruppi di gettate sistoliche generate in presenza di una pressione ventricolare sinistra telediastolica pari a 5 mmHg. (Da Weber KT: THe mechanics of ventricular function. Hosp Parct 18:113, 1983).
Ecocardiogramma. L’ecocardiografia Doppler è la metodica non invasiva più accurata che consente di confermare la diagnosi di insufficienza aortica e di determinarne la gravità in modo semiquantitativo (grado lieve, moderato e severo) così come già descritto per l’insufficienza mitralica. Cateterismo cardiaco. La gravità del rigurgito può essere visualizzata mediante iniezione di mezzo di contrasto in ventricolo sinistro. Similmente all’ecocardiografia, viene impiegato un metodo soggettivo di graduazione (da lieve a severo).
Storia naturale
Figura 58-18. La storia naturale dell’insufficienza aortica in terapia medica. Questa curva non differisce eccessivamente dai risultati della terapia chirurgica, per quanto i due gruppi non risultano completamente comparabili. La curva comunque supporta il concetto secondo cui la decisione di intervenire chirurgicamente non può essere presa con leggerezza. (Da Rapport E: Natural history of aortic and mitral disease. Am J Cardiol 35:221, 1975).
La terapia medica dell’insufficienza aortica è fondata sulla combinazione di vasodilatatori e diuretici. È stato dimostrato che la riduzione del postcarico mediante somministrazione di nifedipina ritarda la necessità di un intervento di sostituzione valvolare aortica43. L’assunzione cronica di ACE-inibitori è oggi il vasodilatatore di prima scelta. I pazienti sintomatici necessitano della terapia chirurgica poiché la loro prognosi, rimanendo in terapia medica, è di pochi anni di vita. Indipendentemente dalla presenza dei sintomi di scompenso, risulta molto difficile stabilire quando l’intervento debba essere eseguito3,50. I pazienti possono essere affidati per anni alla terapia con diuretici e vasodilatatori con ottimi risultati. Una grave disfunzione ventricolare sinistra può svilupparsi insidiosamente, prima che i sintomi dello scompenso si manifestino. Quindi, i pazienti asintomatici dovrebbero essere posti in un attento follow-up, con ecocardiogrammi o ventricolografie con radionuclidi in modo seriato, al fine di valutare nel tempo la funzione del ventricolo sinistro. La valvola aortica deve essere sostituita prima che il ventricolo sinistro si dilati irreversibilmente. Un diametro telediastolico maggiore di 55 mm, valutato mediante ecocardiografia, è associato
Percentuale di sopravvivenza
I pazienti affetti da insufficienza aortica possono rimanere asintomatici per lunghi periodi di tempo, grazie all’intervento dei meccanismi fisiologici di compenso (Fig. 58-18). Infatti, l’insufficienza di grado lieve o moderato ha un’eccellente prognosi a lungo termine, con un sopravvivenza a 10 anni compresa tra l’85 e il 95%. Da alcuni studi emerge che nell’insufficienza severa la sopravvivenza a 10 anni è pari al 70% ed a 20 anni al 50%. Quando compaiono i sintomi dello scompenso cardiaco, la sopravvivenza cala marcatamente: infatti, quasi il 50% dei pazienti scompensati decede entro 2 anni.
Terapia
Anni dalla diagnosi
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con una disfunzione ventricolare sinistra irreversibile anche dopo l’intervento chirurgico3,50; quindi l’operazione deve essere eseguita prima che il diametro ventricolare superi tali valori. Il volume tele-sistolico del ventricolo sinistro, calcolato durante il cateterismo cardiaco, può essere di ausilio nella gestione dei pazienti asintomatici. Quando il volume telesistolico è minore di 30 mL/m2 la prognosi postoperatoria è eccellente. Una progressiva disfunzione ventricolare in presenza di un volume telesistolico maggiore di 90 mL/m2 è associata ad una bassa sopravvivenza sia a medio sia a lungo termine. Quando la disfunzione del ventricolo si manifesta in pazienti con ridotta frazione di eiezione e buona tolleranza all’esercizio fisico, un intervento elettivo è raccomandato. Continuare con la terapia medica in questi malati compromette gravemente sia i risultati della chirurgia sia la prognosi. La mortalità associata ad intervento di sostituzione valvolare per insufficienza aortica è compresa tra il 4 e il 6%.28 La sopravvivenza a lungo termine è dipendente dalla funzione ventricolare preoperatoria. Se l’intervento anticipa la comparsa della disfunzione ventricolare, si verifica un miglioramento dei risultati a breve e lungo termine.
Scelta della protesi valvolare Per la sostituzione delle valvole aortica e mitralica sono disponibili due principali opzioni nella scelta della protesi: protesi meccaniche e protesi biologiche (Fig. 58-19) La maggior parte delle protesi biologiche è rappresentata da valvole aortiche porcine e da valvole in pericardio bovino. Le caratteristiche emodinamiche delle protesi sono simili. Il rischio operatorio in interventi di sostituzione valvolare non è associato al tipo di protesi. Svariati studi hanno documentato che il rischio di complicanze secondarie alla presenza di una protesi (trombosi, embolia sistemica, rigurgito paravalvolare e endocardite protesica) non differisce significativamente tra le protesi meccaniche e le bioprotesi. La scelta della protesi deve essere adattata al paziente. Le valvole meccaniche hanno una durata eccellente e possono essere considerate completamente esenti da degenerazione nel tempo. Esse sono trombogeniche e quindi richiedono una terapia anticoagulante orale a vita (warfarin). Il rischio di complicanze emorragiche in corso di terapia anticoagulante è pari all’1-2% anno. Le bioprotesi non necessitano di una terapia anticoagulante cronica, ma sono soggette a degenerazione strutturale nel tempo. La durata delle bioprotesi è inversamente proporzionale all’età del paziente al momento dell’im-
A
B
C
D
Figura 58-19. Esempi di protesi valvolari. Bioprotesi Hancock (A) e CarpentierEdwards (B); valvola Starr-Edwards 6120 (C); protesi meccanica St Jude Medical (D). (A-D, da Glower DD: Mitral and tricuspid valve disease. In Sabiston DC Jr, Lyerly HK [eds]: Textbook of surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice, 15th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997, p. 2155).
Figura 58-20. Bioprotesi porcina espiantata. Si notino la calcificazione e la degenerazione dei lembi. (Da Jutzy KR, Al Zaibag M: Acute mitral and aortic valve regurgitation. In Al Zaibag M, Duran CMG [eds]: Valvular Heart Disease. New York, Marcel Dekker, 1994, p.349).
pianto (Fig. 58-20). Nei pazienti di età minore di 40 anni le bioprotesi degenerano entro 10 anni. I pazienti di età maggiore di 70 anni raramente richiedono un reintervento di sostituzione valvolare. È stato condotto uno studio prospettico randomizzato, in cui soggetti di sesso maschile furono sottoposti a sostituzione valvolare aortica o mitralica con protesi meccanica o biologica: il rischio di sanguinamento era significativamente incrementato nei pazienti con una protesi meccanica, mentre il rischio di degenerazione strutturale era significativamente aumentato in quelli con una bioprotesi. Il rischio di morte associato a reintervento di sostituzione valvolare era doppio rispetto al primo intervento23. La scelta del sostituto valvolare deve quindi tener conto dei rischi dell’anticoagulazione (per le valvole meccaniche) e del rischio di degenerazione strutturale e di reintervento (per le valvole biologiche). Le bioprotesi sono indicate nei casi in cui sussistano controindicazioni alla terapia anticoagulante per motivi professionali o per la presenza di altre malattie. Inoltre, le valvole meccaniche sono controindicate nei pazienti che non possono tollerare una terapia anticoagulante cronica e che non possano essere sottoposti a periodici controlli del grado di anticoagulazione. Sono fortemente consigliate le bioprotesi nei soggetti di età maggiore di 70 anni in quanto il rischio di reintervento è significativamente basso12 ed i rischi della terapia anticoagulante aumentano all’aumentare dell’età. Un progresso nel trattamento della valvulopatia aortica in età pediatrica è rappresentato dall’intervento di switch valvolare aortopolmonare o intervento di Ross27. Eseguita per la prima volta da Donald Ross nel 1967, tale procedura si è diffusa ampiamente nel corso dell’ultima decade. L’intervento prevede il prelievo della valvola polmonare del paziente (autograft polmonare) ed il suo reimpianto in posizione aortica. Quindi, un homograft polmonare, prelevato da cadavere e criopreservato, è utilizzato per sostituire la valvola polmonare (Fig. 58-21). Per quanto sia una procedura tecnicamente complessa, la mortalità operatoria dell’intervento di Ross è pari o inferiore al 5% e non differisce dalla mortalità dell’intervento di sostituzione tradizionale eseguito da chirurghi esperti17. A medio termine la funzione dell’autograft polmonare è eccellente e, in assenza di errori tecnici, la necessità di reintervento per degenerazione dell’autograft è rara nei primi 10 anni dall’operazione18. Anche la durata dell’homograft polmonare impiegato per la ricostruzione del tratto di efflusso ventricolo destro è eccellente: nell’80% dei casi a 16 anni dall’intervento non si è verificata la degenerazione o la sostituzione
MALATTIE CARDIACHE ACQUISITE: VALVULOPATIE
A
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Autoinnesto polmonare
Valvola aortica malata Omoinnesto polmonare
B
C
Omoinnesto polmonare
Autoinnesto polmonare
Figura 58-21. Da A a C. L’intervento di switch valvolare aorto-polmonare (intervento di Ross). La valvola aortica patologica e la radice aortica sono asportate. La valvola polmonare e l’arteria polmonare principale sono asportate e reimpiantate in posizione aortica. Gli osti coronarici sono reimpiantati nella radice polmonare. Un omoinnesto di valvola polmonare è quindi utilizzato per ricostruire il tratto di efflusso del ventricolo destro. (A-C, da Kouchoukos Nt, Davila-Roman VG, Spray TL, et al: Replacement of the aortic root with a pulmonary autograft in children and young adults with aortic-valve disease. N Engl J Med 330:1, 1994).
dell’homograft20. Una terapia anticoagulante cronica non è necessaria ed il rischio di complicanze associate all’impiego dell’autograft è estremamente basso.
Chirurgia valvolare mini-invasiva L’incisione convenzionale utilizzata nella maggior parte degli interventi di cardiochirurgia è rappresentata dalla sternotomia mediana. Tale approccio offre al chirurgo una eccellente esposizione di tutte le valvole cardiache ed è di dimostrato valore sia in termini di sicurezza sia in termini di risultati chirurgici. Seguendo la tendenza presente in altre specialità chirurgiche, anche la cardiochirurgia ha recentemente introdotto accessi mini-invasivi per gli interventi valvolari.
Figura 58-22. Incisione parasternale in chirurgia mini-invasiva della valvola aortica. L’incisione cutanea è condotta tra la seconda e la quinta costa, quindi la terza e la quarta cartilagine costale sono asportate. (Da Cosgrove DM III, Savik JF: Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 62:596, 1996).
Figura 58-23. Chirurgia mini-invasiva della valvola aortica. Attraverso l’incisione parasternale sono visibili l’aorta ascendente e l’atrio destro. (Da Cosgrove DM III, Savik JF: Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 62:596, 1996).
Sono stati impiegate svariate incisioni di piccole dimensioni, comprese le mini-sternotomie superiori ed inferiori, le mini-toracotomie anteriori e la mini-sternotomia traversa. Come illustrato in Figura 58-22, il cuore e l’aorta possono essere raggiunti attraverso una piccola incisione parasternale, con resezione della terza e quarta cartilagine costale di destra. A differenza dell’esposizione offerta da una sternotomia mediana, questa incisione permette una visione limitata del cuore e dei grossi vasi (Fig. 58-23). Nondimeno, attraverso questa incisione è possibile istituire la circolazione extracorporea, iniettare la cardioplegia e portare a termine la procedura valvolare (Fig. 58-24). Similmente agli approcci mini-invasivi in altre specialità chirurgiche, parte dell’abituale dominio sulle strutture cardiache è sacrificato dall’utilizzo delle mini-incisioni. Tuttavia, allo stato attuale la morbilità e la mortalità nella correzione delle valvulopatie attraverso accessi mini-invasivi non differiscono da quelli riportati con gli approcci convenzionali9,11,13, 22. Risultati preliminari suggeriscono che i potenziali vantaggi di questa branca della cardiochirurgia risie-
Figura 58-24. Chirurgia mini-invasiva della valvola aortica. Attraverso l’incisione parasternale si procede al clampaggio aortico, all’aortotomia ed all’iniezione selettiva negli osti coronarici della cardioplegia. Quindi la valvola aortica potrà essere asportata. (Da Cosgrove DM III, Savik JF: Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 62:596, 1996).
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dono nella riduzione del dolore postoperatorio11,12, del numero di trasfusioni perioperatorie9, della durata della degenza13 ed una più rapida convalescenza11.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bolling SF, Deeb GM, Brunstig LA, Bach DS: Early outcome of mitral valve reconstruction in patients with end-stage cardiomyophaty. J Thorac Cardiovasc Surg 109:676, 1995. In questa fondamentale pubblicazione è stato dimostrato per la prima volta la fattibilità della correzione chirurgica dell’insufficienza mitralica in pazienti affetti da una severa disfunzione del ventricolo sinistro. Carabello BA: Indications for valve surgery in asymptomatic patients with aortic and mitral stenosis. Chest 108:1678, 1995. L’Autore della pubblicazione, un’autorità nel campo delle valvulopatie, illustra le basi razionali della chirurgia valvolare in pazienti asintomatici. Hammermeister KE, Sethi GK, Henderson Wg, et al: A comparison of outcomes in men 11 years after heart-valve replacement with a mechanical or bioprosthesis. N Engl J Med 328:1289, 1993 Questo accurato studio prospettico controllato confronta i risultati delle sostituzioni valvolari con protesi meccaniche e con bioprotesi. Horskotte D, Schulte HD, Bircks W, Strauer BE: The effect of chordal preservation on late outcome after mitral valve replacement: A randomized study. J Heart Valve Dis 2:148, 1993. Questo studio documenta in modo convincente l’importanza del risparmio delle corde tendinee nella chirurgia valvolare mitralica. Ross J Jr, Braunwald E: Aortic stenosis. Circulation 38:V61, 1968. Il classico studio sulla stenosi aortica.
BIBLIOGRAFIA
SEZIONE
XII
CAPITOLO 59 Marco Floriani Giorgio Tiberio
VASCOLARE
Hazim J. Safi • Charles C. Miller III
Patologia dell’aorta toracica
ANATOMIA
QUADRO CLINICO
FISIOPATOLOGIA
VALUTAZIONE STRUMENTALE
STORIA NATURALE ED EPIDEMIOLOGIA
I primi interventi eseguiti per la riparazione di lesioni coinvolgenti l’aorta toracica furono sicuramente atti terapeutici innovativi ed audaci. Tra il 1949 ed il 1953, senza l’ausilio dei presidi diagnostici attuali tecnologicamente così avanzati, delle moderne protesi e dei raffinati fili di sutura, senza la disponibilità di una banca del sangue e di tecniche anestesiologiche di monitoraggio e di assistenza allora non esistenti, Gross34, Swan66, Lam42, DeBakey16 e rispettivi collaboratori eseguirono con successo il trattamento chirurgico di coartazioni e di aneurismi coinvolgenti l’aorta toracica discendente. È difficile stabilire con precisione a quando risalga l’introduzione del by-pass cardiopolmonare, anche se a Gibbon29 è generalmente attribuito il merito di avere progettato apparecchiature simili a quelle attuali e di averne favorito la diffusione ed il progressivo perfezionamento. Solo grazie a tale acquisizione fu possibile eseguire le prime sostituzioni dell’aorta ascendente9 e successivamente, nel 1957, di tutto l’arco aortico17. Nel corso degli anni a seguire, il contemporaneo perfezionamento dei diversi aspetti della chirurgia vascolare – dai materiali protesici, alle tecniche chirurgiche, ai sistemi di monitoraggio atti a limitare l’incidenza di morbilità da danno miocardico, cerebrale e spinale – ha avuto come conseguenza positiva la riduzione della morbilità postoperatoria e l’incremento della sopravvivenza a distanza dei pazienti operati. Nel presente Capitolo verrà presentata quella che è stata l’evoluzione della chirurgia aortica dai suoi primi bagliori ad oggi, definendo poi quelle che sono le strategie e le tecniche attuali utilizzate nel trattamento degli aneurismi e delle dissecazioni. Verrà in particolare discusso dell’approccio chirurgico alle lesioni della radice aortica, dell’aorta ascendente, dell’arco, dell’aorta discendente e di quella toracoaddominale nel suo complesso.
ANATOMIA L’accesso chirurgico all’aorta toracica varia considerevolmente non solo in rapporto con il tipo di lesione che si deve trattare, ma anche con il settore di aorta che è coinvolto dalla lesione stessa. La radice aortica, particolarmente fragile nei pazienti con sindrome di Marfan, è sede della valvola aortica, del seno di Valsalva e dell’ostio delle coronarie destra e sinistra. L’aorta ascendente, a livello della quale prende origine il 60-70% delle dissecazioni1, rappresenta la porzione dell’aorta toracica compresa tra la sua radice e l’arteria anonima. Dall’arco originano l’anonima, la carotide sinistra e la succlavia sinistra che, in misura diversa, vascolarizzano l’encefalo. L’aorta discendente prende origine dal settore posto immediatamente a valle della succlavia di sinistra e si estende sino al livello definito dal 12° spazio
TRATTAMENTO CHIRURGICO Aneurismi: radice aortica, aorta ascendente, arco aortico Aorta toracica e toracoaddominale Dissecazione aortica
intercostale. L’aorta toracoaddominale, infine, comprende tutta l’aorta toracica discendente e quella addominale.
FISIOPATOLOGIA L’aneurisma, inteso come dilatazione segmentaria o diffusa dell’aorta avente un diametro minimo superiore di almeno il 50% rispetto a quello normale, rappresenta la più frequente patologia di interesse chirurgico dell’aorta toracica. La lesione, come noto, ha come causa una debolezza acquisita della parete vasale e tende progressivamente ad aumentare di diametro. Benché l’arteriosclerosi sia nella gran parte dei casi da considerarsi la causa prima dell’aneurisma, ciò non significa che detta malattia sia responsabile del progressivo aumento di volume dell’aneurisma stesso. È invece molto più probabile che altri fattori concomitanti, quale ad esempio una alterazione strutturale del collagene, siano alla base della formazione e dell’accrescersi dell’aneurisma in un substrato anatomopatologico caratterizzato dalla presenza della malattia arteriosclerotica. È comunque noto, in linea generale, come l’arteriosclerosi stessa, l’età avanzata, l’ipertensione, il fumo di sigaretta ed un pregresso episodio dissecativo siano quasi sempre presenti nella storia clinica dei pazienti portatori di un aneurisma dell’aorta. Anche la sindrome di Ehlers-Danlos e quella di Marfan, entrambe caratterizzate da un disordine strutturale del collagene indotto dalle note modificazioni genetiche, si associano con notevole frequenza alla presenza di aneurismi dell’aorta toracica. La frequenza della sindrome di Marfan in una popolazione non selezionata è di 1:5.00021. In tali pazienti, è molto comune la presenza di una dilatazione della radice aortica (ectasia annuloaortica) e, per quanto concerne il cuore, di un rigurgito aortico, di un prolasso della mitrale, di una disritmia. Altri problemi che si incontrano abbastanza comunemente in tali pazienti, e che possono essere altrettanto seri quanto quelli di tipo cardiovascolare, riguardano il sistema scheletrico e quello oculare. Tipici sono quindi l’alta statura, la presenza di arti e di dita sproporzionatamente lunghe, di una deformità della porzione anteriore del torace, di una lassità articolare di entità medio-moderata, di una deformità della colonna vertebrale, di un palato stretto e che finisce ad angolo acuto, di anomalie del cristallino. La dissecazione aortica è sicuramente un evento catastrofico, una delle patologie ad insorgenza acuta più gravi che possono verificarsi a livello aortico e che, tra l’altro, supera in frequenza la rottura dell’aorta addominale1. Gli strati tissutali che compongono l’aorta sono, come noto ed andando dal lume verso l’esterno, l’intima, la media e
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1314
VASCOLARE
A
B
Figura 59-1. Dissecazione acuta di Tipo B; si evidenziano il vero lume e la falsa camera.
l’avventizia. Nella dissecazione aortica, una lacerazione spontanea dell’intima e successivamente della limitante interna della media determina il passaggio di parte del sangue dal lume vero allo spazio neoformato compreso tra la stessa limitante interna e la limitante esterna, con conseguente incremento del diametro originario dell’aorta (Fig. 59-1A). Il falso lume che viene a crearsi a livello degli strati esterni della media, che sono assai sottili e quindi fragili, mette a rischio l’integrità del vaso che è quindi a rischio elevato di rottura (Fig. 59-1B). Le dissecazioni che vengono riconosciute entro 14 giorni dalla comparsa del dolore o di un altro sintomo che le caratterizza, vengono per convenzione definite acute; il decesso, in tali pazienti, è di solito improvviso e può verificarsi immediatamente od entro poche ore o giorni dall’esordio del quadro clinico. La dissecazione cronica, che è tale quando sono trascorse più di 2 settimane dalla iniziale lacerazione medio-intimale, evolve di solito verso la formazione di un aneurisma che è favorito dalla ridotta resistenza della parete aortica.
sono stati sottoposti ad intervento chirurgico. La data in occasione della quale è stata posta per la prima volta la diagnosi corretta è stata sempre rilevata dai documenti sanitari del paziente, che è stato poi seguito con regolarità sino al momento del suo eventuale decesso. L’incidenza degli aneurismi dell’aorta toracica nell’ambito di una popolazione non selezionata è stata stimata in 5,9 nuovi casi per 100.000 abitanti/anno3. La probabilità di rottura di tali aneurismi e di quelli toracoaddominali nel corso della vita residua, ed ovviamente in caso di trattamento conservativo, è risultata pari al 75-80%3, 49, con una sopravvivenza a 5 anni compresa tra il 10 ed il 20% (Fig. 59-2). Negli aneurismi che non conseguono ad una dissecazione, il tempo medio che separa il momento della diagnosi da quello della rottura è di circa 2-3 anni3, 10, 48, 49. Il diametro dell’aneurisma influenza ovviamente in misura determinante la precocità o meno dell’evento, essendo quindi il rischio di rottura ad 1 anno uguale al 43% nel caso in cui il diametro sia pari o superiore a 6 cm ed all’80% quando sia superiore ad 8 cm, men-
STORIA NATURALE ED EPIDEMIOLOGIA
1,0
0,8 Percentuale globale di sopravvivenza
La reale incidenza e quindi la storia naturale degli aneurismi dell’aorta toracica è difficile da definirsi con precisione. La tomografia assiale computerizzata (TAC) è di gran lunga la metodica di immagine più sensibile e specifica per la diagnosi di aneurisma dell’aorta toracica, ma la sua relativa invasività (esposizione del paziente a dosi elevate di radiazioni) ne impedisce la utilizzazione quale test di screening. In alternativa alla TAC, il metodo più semplice e in una certa misura affidabile per quantificare la prevalenza degli aneurismi dell’aorta toracica nel contesto di una determinata popolazione è forse quello di identificare quei pazienti che si sono rivolti al sistema sanitario per la presenza dell’aneurisma (indipendentemente dal fatto che questo sia stato diagnosticato casualmente o perché sintomatico) ed ancora quei casi nei quali l’aneurisma è stato rilevato nel corso di un riscontro autoptico. Uno studio eseguito da Bickerstaff e collaboratori3 ha impiegato tale metodologia utilizzando come campione la popolazione di Rochester, Minnesota, già seguita dal gruppo del Rochester Epidemiology Project41. Benché, inevitabilmente, una certa quota di aneurismi venga persa per il fatto che molti pazienti di età superiore ai 70 anni e deceduti improvvisamente non vengono il più delle volte sottoposti ad autopsia, lo studio suddetto è senz’altro il migliore pubblicato sino ad oggi per la definizione dell’incidenza e della storia naturale degli aneurismi dell’aorta toracica. A differenza di molti altri studi presenti in letteratura ed aventi come oggetto pazienti trattati chirurgicamente, lo studio di Bickerstaff prende in esame una popolazione nell’ambito della quale solo 8 pazienti (11%) tra quelli riconosciuti portatori di un aneurisma dell’aorta toracica
Safi
0,6
0,4
Bickerstaff
0,2
0 0
1
2
3
4
5
Anni dalla diagnosi o dall’intervento chirurgico Figura 59-2. Aneurismi aortici toracoaddominali. Confronto tra il tasso di sopravvivenza proprio dei pazienti non operati (Bickerstaff) e di quelli operati (Safi).
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
A
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B
Figura 59-3. A, Radiogramma standard del torace; allargamento del mediastino. B, Tomografia assiale computerizzata; aneurisma dell’aorta ascendente.
tre al contrario è pari al 4% quando il diametro è inferiore ai 5 cm67. Per quanto riguarda gli aneurismi post-dissecativi, il tempo che separa la dissecazione acuta dell’aorta dalla rottura della stessa è mediamente di 3 anni49. Vengono quindi considerati per l’intervento chirurgico elettivo tutti i pazienti portatori di un aneurisma di diametro pari o superiore ai 5 cm nei quali sia stato documentato un aumento di volume dell’aneurisma stesso, o che abbiano accusato un dolore toracico o dorsale, espressione di una rapida espansione della lesione vascolare. La dissecazione acuta di tipo A viene da tutti considerata una emergenza chirurgica. Al contrario, tutti i pazienti con dissecazione di tipo B che non appaiano in immediato pericolo di vita (di ciò si parlerà più dettagliatamente in seguito) vengono trattati conservativamente ed osservati.
QUADRO CLINICO In assenza di sintomi, la diagnosi di aneurisma dell’aorta toracica è quantomeno problematica, avvenendo quindi, di solito, nel corso di una serie di esami strumentali eseguiti per una verifica routinaria dello stato generale del paziente o per la presenza di altre patologie. L’esistenza di un soffio diastolico o di un aumento del gradiente di
Figura 59-4. Tomografia assiale computerizzata: aneurisma dell’aorta toracoaddominale e coagulo.
pressione sisto-diastolico dovrebbero peraltro mettere in allarme il clinico, potendo essere espressione della presenza di un aneurisma dell’aorta ascendente, causa di una insufficienza valvolare. Gli aneurismi dell’aorta toracica discendente o quelli toracoaddominali possono essere causa, come detto, di dolore dorsale, ma è in genere assai difficile differenziare tale sintomo da quello che è proprio di una banale problematica osteo-muscolare. La compressione esercitata su strutture nervose adiacenti, quali il nervo vago o quello ricorrente, può essere causa di una paresi delle corde vocali o di disturbi della voce; la compressione sull’arteria polmonare può produrre un sanguinamento od una fistola, quest’ultima causa di una ipertensione o di un edema polmonare; la compressione sull’esofago può determinare disfagia; la compressione sull’albero tracheobronchiale, infine, può indurre una dispnea. L’aneurisma, quando si estende in addome, può anche comprimere lo stomaco, determinando un progressivo dimagramento del paziente favorito dalla costante sensazione di sazietà che questi avverte. Poiché nel 5% dei pazienti con aneurisma toracoaddominale coesiste l’obliterazio-
Figura 59-5. Risonanza magnetica nucleare: aneurisma dell’aorta toracica discendente.
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VASCOLARE
VALUTAZIONE STRUMENTALE Una radiografia standard del torace può mettere in evidenza un allargamento del mediastino e quindi far nascere nel clinico il sospetto della presenza di un aneurisma o di una dissecazione (Fig. 59-3A), e quindi indurlo ad eseguire una TAC (Fig. 59-4; vedi anche Fig. 59-3B), una risonanza magnetica nucleare (RMN) (Fig. 59-5) o un ecocardiogramma transesofageo (ETE) (Fig. 59-6) grazie ai quali è possibile giungere rapidamente alla diagnosi definitiva. La TAC consente di definire in modo preciso le dimensioni dell’aneurisma, la sede dello stesso, la sua estensione e la presenza o meno di coaguli e di calcificazioni. In presenza di una dissecazione, la TAC è solitamente in grado di precisare la sede della primitiva rottura intimale. In linea generale, la TAC è altresì utile in quanto in grado di rivelare la eventuale presenza di patologie toraciche ed addominali diverse, ad esempio polmonari e renali. In tutti i casi in cui si sia deciso di non operare il paziente dopo la prima diagnosi e quindi di seguire nel tempo l’evoluzione dell’aneurisma, la TAC è fondamentale al fine di documentare l’eventuale aumento di volume dell’aneurisma stesso ed anche la velocità con cui questo avviene. L’unico punto debole di detta metodica è la scarsa sensibilità di questa nel definire le dimensioni della radice aortica, mentre le controindicazioni alla esecuzione della stessa sono rappresentate dall’insufficienza renale e dall’allergia al mezzo di contrasto. La RNM non è invasiva e non richiede l’utilizzazione di mezzo di contrasto. La metodica è in grado di definire le dimensioni dell’aorta ascendente in ogni suo punto ed è più precisa rispetto alla TAC nel precisare il diametro della radice aortica. I suoi aspetti negativi sono rappresentati dal costo e dal tempo di esecuzione che sono elevati, mentre le uniche controindicazioni sono la presenza di un pacemacker e la claustrofobia. La accuratezza della RMN nella diagnosi di dissecazione aortica si avvicina al 90%; pur tuttavia, il tempo ancor oggi necessario per la esecuzione dell’esame ne controindica l’utilizzazione in tali pazienti. L’accuratezza diagnostica dell’ETE nell’identificare gli strati della parete aortica e quindi la eventuale presenza di un processo dissecativo è pari al 90% circa23. L’ETE è assolutamente in grado di diagnosticare l’esistenza di una patologia della valvola aortica, di una dilatazione dell’aorta, di un aneurisma dell’aorta ascendente, di una dissecazione, di trombi intra- ed extraluminali, di lesioni arteriosclerotiche, di una patologia della valvola mitrale (Fig. 59-7). Oltre ad essere così accurata nel definire la presenza e le caratteristiche di una patologia aortica, la metodica fornisce anche informazioni precise riguardanti il muscolo cardiaco e la sua funzione. Tra gli aspetti negativi dell’ETE ricordiamo la sua scarsa sensibilità nell’identificare lesioni aneurismatiche della porzione trasversale dell’arco aortico e di quella sottodiaframmatica dell’aorta ascendente; l’esame è altresì di non facile esecuzione ed inter-
Figura 59-6. Ecocardiogramma transesofageo: aspetto normale della valvola aortica.
ne arteriosclerotica di uno o più rami viscerali, è possibile che oltre ai sintomi suddetti possa essere presente una angina abdominis od uno stato di ipertensione nefrovascolare. Tutti i pazienti sintomatici, nei quali il sintomo è in genere espressione di un progressivo o repentino aumento di volume dell’aneurisma, vanno sottoposti in tempi rapidi ad una completa ed accurata valutazione strumentale. Altamente significativa e probabile espressione di un improvviso ingrossamento dell’aneurisma, di una sua fissurazione o addirittura di una sua imminente rottura, è in modo particolare la ricomparsa del dolore dopo una fase di relativa quiescenza. Nella dissecazione acuta dell’aorta, caratteristica è la comparsa improvvisa del dolore, che raggiunge quasi da subito il suo apice. Il dolore viene riferito al torace dai due terzi dei pazienti con dissecazione dell’aorta ascendente, mentre il dolore dorsale è in genere espressione di una dissecazione che inizia a valle dell’arco aortico. Il dolore può ovviamente variare di sede con l’estendersi in senso distale della dissecazione. Le manifestazioni cliniche della dissecazione aortica sono molteplici e diverse in rapporto con le modificazioni del flusso che percorre la falsa camera e con la possibile occlusione da parte di questa di rami aortici collaterali prossimali o distali; ciò comporta non di rado il mancato o tardivo conseguimento della diagnosi corretta e quindi l’insuccesso del trattamento34a, 69.
A
B
Figura 59-7. Ecocardiogramma transesofageo. A, Dilatazione della radice aortica. B, Riparazione della radice aortica con protesi composita.
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
A
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B
Figura 59-8. Aortografie. A, Parte prossimale (aorta ascendente) di aneurisma aortico. B, Porzione media (arco e prima parte dell’aorta ascendente) di mega aorta.
pretazione, richiedendo quindi l’intervento di un cardiologo con una grande esperienza specifica al fine di evitare un numero eccessivo di diagnosi falsamente positive23. In fase intraoperatoria, l’ETE risulta preziosa in quanto in grado di eseguire un monitoraggio accurato della funzione miocardica, di identificare la presenza di eventuali ed importanti lesioni aortiche di natura arteriosclerotica e di precisarne la sede, di valutare la continenza o meno della valvola aortica prima di attivare il by-pass cardiopolmonare. Grazie a tutto ciò, l’ETE concorre altresì a ridurre l’incidenza perioperatoria di ictus, consentendo al chirurgo di introdurre i diversi cateteri vascolari e di posizionare gli angiostati a livello delle sedi più idonee, ed ancora di evitare la frammentazione e quindi il distacco di placche arteriosclerotiche che potrebbero successivamente migrare verso l’encefalo. I pazienti che non richiedono la esecuzione dell’intervento in assoluta emergenza vengono solitamente sottoposti anche ad uno studio angiografico preoperatorio, con l’obiettivo di meglio precisare il rischio chirurgico e di acquisire informazioni utili e tali da suggerire eventuali varianti della usuale tecnica operatoria. L’aortografia con-
sente di evidenziare la eventuale presenza di una dilatazione della radice aortica e di ben definire l’anatomia dell’aorta e dei suoi rami (Fig. 59-8). Nei pazienti con dissecazione aortica, l’arteriografia è stata considerata praticamente sino ad oggi l’esame più attendibile. Benché superata in tale ruolo dalle nuove tecniche diagnostiche, tra le quali la RMN, la metodica classica conserva peraltro tutta la sua validità nel diagnosticare la presenza di un doppio lume aortico, nell’identificare la lesione intimale di entrata, nel precisare l’estensione in senso distale del processo dissecativo. Indicazioni assolute alla esecuzione preoperatoria dell’aortografia sono rappresentate ancor oggi dalla presenza di una ipertensione nefrovascolare, di una claudicatio intermittens, di possibili lesioni steno-obliterative dell’aorta addominale e delle carotidi. Tra i pochi aspetti negativi, l’aortografia ha quello di essere un esame indubbiamente invasivo e che richiede, tra l’altro, l’impiego di mezzo di contrasto radio-opaco. Oltre agli esami sopra ricordati, non va dimenticato il cateterismo cardiaco per mezzo del quale è possibile diagnosticare la presenza di eventuali lesioni steno-obliterative del circolo coronarico che, se note, potrebbero venire corrette nel corso del medesimo intervento di sostituzione aortica.
TRATTAMENTO CHIRURGICO Aneurismi: radice aortica, aorta ascendente, arco aortico
Aorta ascendente (porzione tubulare)
Porzione prossimale dell’arco aortico Porzione distale dell’arco aortico
Aorta ascendente (seno di Valsalva) Figura 59-9. Disegno anatomico della radice aortica, dell’aorta ascendente e dell’arco.
Le innovazioni tecniche messe a punto nei primi anni ’50 consentirono di eseguire con successo il trattamento di lesioni coinvolgenti la radica aortica, l’aorta ascendente e l’arco (Fig. 59-9). Il merito di aver introdotto nella pratica clinica la tecnica del moderno by-pass cardiopolmonare è stato attribuito a Gibbon che, in effetti, ha svolto gran parte del lavoro di messa a punto della metodica. Questa si è rivelata preziosa e di fatto indispensabile quando, nel 1955, Cooley e DeBackey9 eseguirono il primo intervento sull’aorta ascendente coronato da successo. Lo stesso Wheat, che per primo eseguì nel 1964 la sostituzione di tutta l’aorta ascendente dalla radice aortica all’emergenza dell’arteria anonima, attribuì il merito del successo ottenuto allo stesso by-pass cardiopolmonare29, alla possibilità di mantenere nel corso dell’intervento una normale perfusione coronarica37, all’ipotermia miocardica36, all’“arresto cardiaco in ipotermia”. Proprio a quest’ultima possibilità, quella cioè di poter proteggere il miocardio attraverso una perfusione cardioplegica anterograda e retrograda, è stato attribuito il merito dei brillanti risultati ottenuti. L’introduzione delle protesi vascolari composite, ovvero comprendenti una valvola aortica artificiale da parte di Bentall e de Bono nel 1968 e di Edward e Kerr nel 1970, ha rappresentato un decisivo passo in avanti nel trattamento delle lesioni aortiche (comprendenti la dilatazione della ra-
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VASCOLARE
A
Figura 59-10. Sostituzione della radice aortica. A, Sternotomia mediana, incannulamento, clampaggio aortico ed apertura dell’aneurisma. B, Sostitizione della porzione tubulare dell’aorta ascendente e drenaggio dell’aria.
B dice) tipiche della sindrome di Marfan. Da ultimo, l’avvento dell’ipotermia profonda, avvenuto nel 1975, ha reso possibile la sostituzione di tutto l’arco aortico33. Grazie a tale metodica ed ai perfezionamenti della stessa eseguiti da Ergin e Griepp24, da Livesay43, da Crepps14 e dai rispettivi collaboratori, si sono ridotte al minimo le complicanze neurologiche da ischemia cerebrale iatrogena che prima erano comuni dopo interventi eseguiti per la riparazione di lesioni coinvolgenti l’aorta ascendente e l’arco. Da questo momento in poi, ogni porzione di aorta è divenuta aggredibile da parte dei chirurghi cardiovascolari, così che gli anni ’70 ed ’80 hanno visto il formarsi di casistiche chirurgiche sino ad allora numericamente inimmaginabili, grazie soprattutto all’opera di Crawford, di Cooley, di DeBackey e di altri11, 18. L’ipotermia profonda ha, tuttavia, anche dei limiti. Ricercatori diversi hanno dimostrato infatti come la metodica, sicuramente affidabile ed esente da complicanze per periodi di arresto cardiocircolatorio inferiori ai 30 minuti, espone al rischio di ictus od anche di mortalità da causa neurogena quando protratta rispettivamente per più di 45 e di 65 minuti24, 65. Per tale motivo, è apparsa ben presto ovvia la necessità di individuare una metodica alternativa atta a garantire
una migliore perfusione cerebrale in corso di interventi chirurgici eseguiti per la sostituzione dell’arco. La perfusione cerebrale anterograda normotermica è stata la prima tecnica utilizzata, ma l’avvento dell’arresto circolatorio in ipotermia profonda ha guadagnato da subito l’interesse dei più, impedendo così l’ulteriore perfezionamento della metodica. First e collaboratori27 hanno invece riproposto la vecchia tecnica nel 1987, ovviamente rivista e migliorata ed in alternativa all’ipotermia profonda, suscitando l’interesse di molti1b, 44a, 70. La perfusione cerebrale retrograda, che utilizziamo noi52, 58, è stata introdotta da Ueda nel 198968, ed ha l’innegabile merito di consentire un significativo prolungamento dei tempi di ipotermia.
Radice aortica TECNICA CHIRURGICA
L’approccio all’aneurisma avviene attraverso una sternotomia mediana: incannulate un’arteria femorale o l’aorta ascendente, il paziente viene posto in circolazione extracorporea per mezzo del by-pass car-
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
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Figura 59-11. Tecnica di Wheat. I seni coronarici vengono escissi, lasciando in sede una doppia porzione triangolare di parete aortica a comprendere gli osti delle due coronarie. Sostituzione della valvola aortica: modellata adeguatamente la protesi, questa viene anastomizzata all’aorta prossimale subito a monte degli osti coronarici.
diopolmonare (Fig. 59-10). La protezione miocardica viene attuata nel corso della procedura per mezzo di una infusione anterograda e retrograda di soluzione cardioplegica che viene iniettata attraverso il seno coronarico, così da mantenere la temperatura del muscolo cardiaco al di sotto dei 15°C. Venting attraverso l’arteria o la vena polmonare superiore di sinistra impedisce la distensione ventricolare e favorisce il perfetto svuotamento del ventricolo sinistro. Il by-pass cardiopolmonare viene protratto per tutta la durata dell’intervento. L’ipotermia profonda in arresto di circolo è indispensabile in caso di dissecazione acuta dell’aorta od ancora qualora l’aneurisma si estenda a livello dell’arco; in caso contrario, l’aorta ascendente può venire clampata senza ricorrere all’ipotermia e quindi affidando la perfusione dell’encefalo al flusso retrogrado garantito dal by-pass cardiopolmonare. L’indicazione a sostituire la valvola aortica, o la sola aorta ascendente, o entrambe dette strutture, si basa sulla situazione clinica ed anatomica del paziente. L’utilizzazione di una valvola porcina può essere preferibile in pazienti fisicamente attivi o con endocardite. La sostituzione separata della valvola e dell’aorta, ovvero la procedura di Wheat, ben si presta ad essere eseguita nei pazienti anziani che pre-
Figura 59-12. Tecnica di Bentall. Gli osti coronarici vengono suturati a due aperture opportunamente praticate sulla protesi.
sentano una dilatazione sinusale moderata (Fig. 59-11). Benché la presenza di due suture separate determini un maggior rischio di sanguinamento, la procedura di Wheat ha il vantaggio di prevenire una successiva dilatazione del seno coronarico, che può anche rompersi nel contesto di una delle camere ventricolari. In presenza di una dissecazione acuta dell’aorta, e nel caso in cui la valvola sia normale, questa può venire mantenuta in sede e rimodellata con una sospensione dei lembi. Nei pazienti con sindrome di Marfan o con una significativa dilatazione della radice aortica è invece necessario procedere alla sostituzione dell’aorta e della valvola per mezzo di una protesi composita. In questi casi, le coronarie verranno successivamente rianastomizzate alla protesi secondo la tecnica di Bentall, quella di Cabrol modificata od ancora quella cosiddetta a bottone. La protesi composita viene posta a livello dell’anulus aortico, e qui suturata, dopo aver aperto longitudinalmente l’aorta ed aver escisso i lembi valvolari. La porzione distale della protesi viene quindi sezionata al giusto livello ed anastomizzata con l’aorta ascendente. Nella procedura di Bentall2, le due coronarie vengono quindi anastomizzate alla protesi dopo aver eseguito a livello di
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VASCOLARE
Figura 59-13. Tecnica di Cabrol. Una protesi di calibro adatto viene anastomizzata all’ostio della coronaria di sinistra, fatta passare posteriormente alla protesi aortica (cui viene anastomizzata in configurazione latero-laterale) all’ostio della coronaria di destra.
TABELLA 59-1. Complicanze maggiori e mortalità legate alla tecnica utilizzata per la rivascolarizzazione coronarica Tecnica Cabrol7 Bentall2 Wheat72 Button65
Complicanze maggiori Tromboembolismo (5-10%) Endocardite (5%) Endocardite (5%) Tromboembolismo (2-10%) Endocardite (5%)
Sopravvivenza (%) a 30 giorni
Sopravvivenza (%) a 5 anni
90 90-85
75 70-85
85 85-95
70 70-85
Figura 59-14. Tecnica di Cabrol modificata. La protesi coronarica sinistra viene anastomizzata in configurazione termino-laterale alla protesi aortica composita, mentre la coronaria di destra viene rianastomizzata direttamente alla protesi aortica con la tecnica a bottone.
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PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
B
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C
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Figura 59-15. Anastomosi coronarica secondo la tecnica a bottone. A, Radice aortica dilatata. B, Ostio coronarico escisso con una configurazione a bottone. C, Anastomosi del bottone coronarico sinistro. D, Dilatazione della radice aortica: anastomosi della coronaria di destra.
questa altrettanti opercoli (Fig. 59-12). Sulla protesi viene infine suturata la parete dell’aneurisma al fine di ridurre il rischio di sanguinamento. L’anastomosi delle coronarie sulla protesi con la tecnica termino-laterale di Bentall testè descritta comporta indubbiamente una certa tensione a livello dell’anastomosi stessa, con conseguente considerevole rischio (che sarebbe pari al 7-25% secondo lo studio di Kouchoukos) di formazione di pseudoaneurismi39. Tali valori hanno ovviamente indotto non pochi chirurghi ad adottare soluzioni tecniche alternative. Nel 1981, Christian Cabrol7 ha proposto una tecnica indubbiamente ingegnosa che consentiva la sostituzione della radice aortica senza dover mobilizzare le arterie coronarie. Secondo tale tecnica, una protesi in dacron di piccolo calibro viene anastomizzata all’ostio della coronaria di sinistra, viene fatta passare posteriormente alla protesi aortica e quindi anastomizzata alla coronaria di destra (Fig. 59-13). La perfusione delle coronarie viene quindi resa possibile grazie ad una terza anastomosi (questa volta latero-laterale) eseguita tra i due segmenti protesici. Tale soluzione consente di ridurre al minimo il rischio di sanguinamento dalle anastomosi che non sono in tensione. La lunghezza ed il decorso della protesi utilizzata possono peraltro determinare un inginocchiamento della protesi stessa a livello del sito anastomotico coronarico di destra o di quello dell’anastomosi late-
ro-laterale65. Per ovviare a ciò, lo stesso Cabrol ha modificato la tecnica originaria (Fig. 59-14) che ora prevede la esecuzione dell’anastomosi termino-terminale sull’ostio della coronaria di sinistra, di una anastomosi termino-laterale tra la protesi coronarica e quella aortica, di una anastomosi diretta della coronaria destra sulla protesi aortica con la tecnica cosiddetta a bottone oppure ancora, se quest’ultima risultasse in tensione, di una anastomosi attuata con l’interposizione di un breve segmento venoso o sintetico. Così facendo, il kinking o l’occlusione iuxta-anastomotica coronarica destra vengono scongiurati dal fatto che la piccola protesi coronarica non è più vincolata nel suo decorso dall’anastomosi latero-laterale con la protesi aortica. Nella maggior parte dei casi, noi impieghiamo la tecnica a bottone (Fig. 59-15), detta anche patch di Carrel, tanto per l’anastomosi coronarica di destra, quanto per quella di sinistra. Tale modo di procedere richiede indubbiamente maggiore meticolosità di impostazione e di esecuzione ed un tempo più lungo rispetto a quello proposto da Cabrol, ma le complicanze ad esso correlate sono, a nostro parere, minori. La tecnica prevede il distacco delle due coronarie dall’aorta assieme ad altrettanti settori circolari di parete aortica, detti bottoni, e la successiva anastomosi di questi sulla protesi composita, ponendo particolare attenzione ad evitare torsioni od angolature dell’arteria sul suo asse.
1322
VASCOLARE
Button Cabrol Cabrol
Bentall
Percentuale globale di sopravvivenza
Button
Intervallo libero dal reintervento
Bentall
Anni dall’intervento
Anni dall’intervento
Figura 59-16. Percentuali di sopravvivenza in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata. (Da Svenson LG, Crafword SE, Hess KR, et al: Composite valve graft replacement of the proximal aorta: Comparison of technique in 348 patients. Riprodotto per gentile concessione della Society of Thoracic Surgeons [The annals of Thoracic Surgery, 1992, Vol. 54, pp. 427-437]).
Figura 59-17. Intervallo libero da un eventuale reintervento. (Da Svenson LG, Crafword SE, Hess KR, et al: Composite valve graft replacement of the proximal aorta: Comparison of technique in 348 patients. Riprodotto per gentile concessione della Society of Thoracic Surgeons [The annals of Thoracic Surgery, 1992, Vol. 54, pp. 427-437]).
RISULTATI
te, la mortalità legata all’intervento varia tra il 2 ed il 15%. Le complicanze maggiori a breve termine, quelle cioè che richiedono l’esecuzione di un secondo intervento, sono il tromboembolismo ed il sanguinamento dalle anastomosi. Tra le complicanze a distanza ricordiamo invece l’endocardite, ancora il tromboembolismo, la formazione di pseudoaneurismi. La frequenza con cui tali complicanze si verificano ed i risultati a distanza sono riportate in Tabella 59-1. Le Figure 59-16 e 5917 mostrano invece la mortalità a lungo termine e l’incidenza dei reinterventi rapportate con la tecnica chirurgica a suo tempo utilizzata.
L’assenza di criteri comuni di indicazione e di tecnica rende problematica l’interpretazione dei risultati che conseguono al trattamento chirurgico delle lesioni coinvolgenti la radice aortica. Tanto l’eziologia della lesione (es., ectasia anuloaortica, sindrome di Marfan, dissecazione aortica) quanto la tecnica utilizzata (es., Cabrol, Wheat, Bentall, anastomosi a bottone) sembrano infatti influenzare i risultati immediati ed a distanza. In rapporto con i fattori di rischio propri di ciascun pazien-
A
B
Figura 59-18. Tecnica chirurgica chiusa. A, L’aorta viene clampata, resecata e sostituita in normotermia. B, Drenaggio dell’aria e completamento dell’anastomosi.
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
1323
Figura 59-19. Tecnica chirurgica aperta. L’aorta non viene clampata, e l’asportazione dell’aneurisma e l’impianto della protesi avvengono in arresto di circolo ed in ipotermia profonda.
Aorta ascendente ed arco TECNICA CHIRURGICA
Nel caso in cui la patologia aortica che si intende trattare coinvolga esclusivamente la porzione tubulare dell’aorta ascendente, è possibile utilizzare la procedura chirurgica cosidetta chiusa (Fig. 59-18). L’aorta può infatti venire clampata, resecata e sostituita con una protesi senza che si debba ricorrere all’ipotermia profonda. Al contrario, ovvero qualora l’aneurisma coinvolga l’arco aortico o sia presente un evento dissecativo, l’impiego dell’ipotermia profonda si impone, fatto questo che, peraltro, elimina la necessità di clampare l’aorta (tecnica aperta) (Fig. 59-19). L’assenza di clamp facilita sicuramente l’opera del chirurgo, che ha una visuale migliore, che può così resecare la porzione ancora patologica dell’aorta ascendente distale ed eseguire l’anastomosi a pochi millimetri dall’origine dell’arteria anonima. In presenza di lesioni coinvolgenti l’arco aortico, l’intervento può venire eseguito in circolazione extracorporea (Fig. 59-20), in arresto di circolo ed in ipotermia profonda. La perfusione cerebrale retrograda consente di proteggere l’encefalo dall’ischemia e viene attivata dopo che è iniziato il raffreddamento del paziente e quando il tracciato elettroencefalografico diviene piatto. Il sangue ossigenato, come detto, giunge al cervello in via retrograda, ovvero attraverso la vena
TABELLA 59-2. Aneurisma aortico esteso o totale (mega aorta): incidenza di complicanze maggiori e mortalità in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata Tecnica
Complicanze maggiori
Due tempi4, 61 55
Un tempo
Ictus (0%), deficit neurologici (0%) Polmonari (67%), ictus(13%), deficit neurologici (13%)
Sopravvivenza (%) a 30 giorni 94-97 70
Due tempi: il trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta toracica particolarmente estesi viene eseguito nel corso di due interventi separati. Tempo 1: sostituzione dell’aorta ascendente e dell’arco, in ipotermia profonda. Tempo 2: sostituzione dell’aorta toracica discendente o di quella toracoaddominale, che prevede l’impiego di una ipotermia moderata, della perfusione dell’aorta distale e del drenaggio del liquido cerebrospinale. Un tempo: Sostituzione dell’intero aneurisma nel corso di un unico intervento chirurgico attraverso una toracotomia sinistra.
Figura 59-20. By-pass cardiopolmonare.
cava superiore e le vene giugulari interne. L’aorta ascendente e l’arco vengono a questo punto aperti, provvedendo nel contempo ad escidere quel tondello di arco aortico dal quale originano le arterie brachiocefaliche. Eseguita l’anastomosi distale tra la protesi e l’aorta discendente subito a valle dell’origine dell’arteria succlavia di sinistra, il tondello aortico precedentemente ricordato viene suturato alla apposita breccia praticata sulla porzione corrispondente della protesi. Si procede da ultimo alla ispezione della valvola e del seno aortico, alla loro riparazione se ritenuto necessario (vedi il paragrafo precedente) e quindi alla esecuzione dell’anastomosi prossimale. Le probabilità che un aneurisma coinvolga contemporaneamente due o più settori di aorta toracica sono nell’ordine del 20% circa. In casi estremi, si usa parlare di mega-aorta per definire quelle lesioni aneurismatiche che coinvolgono praticamente tutto il vaso, dalla radice sino alla sua porzione addominale. In tali situazioni, di solito, si procede in almeno due tempi, provvedendo dapprima alla riparazione dell’aorta ascendente e dell’arco con la tecnica detta dell’elephant trunk (Fig. 59-21) attuata per la prima volta da Borst nel 19884. Una lunga protesi aortica viene rivoltata su se stessa nella sua porzione distale ed introdotta per circa 7-10 cm nell’aneurisma della discendente. Il risvolto esterno viene quindi suturato all’aorta discendente aneurismatica subito a valle dell’origine della succlavia di sinistra, lasciando così quella porzione doppia di protesi, l’elephant trunk, libera all’interno dell’aneurisma residuo. Si procede a questo punto come precedentemente descritto per gli aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco, ovvero alle anastomosi della protesi con il tondello di parete comprendente le arterie brachiocefaliche e con la porzione prossimale dell’aorta ascendente. Dopo un periodo di convalescenza della durata di 6-8 settimane, si procede quindi al secondo tempo chirurgico in occasione del quale si provvede al trattamento dell’aorta toracica discendente o toracoaddominale, aggiungendo alla prote-
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VASCOLARE
Figura 59-21. Intervento in più tempi. Tempo 1, una protesi, suturata all’aorta ascendente, viene lasciata libera nella discendente stessa come un “elephant trunk”. Tempo 2, una seconda protesi viene suturata all’ “elefant trunk”.
Pre-operatorio
Tempo II
Tempo I
si precedentemente impiantata una seconda protesi che viene anastomizzata distalmente sul primo tratto di aorta non patologico. I risultati che conseguono al trattamento di lesioni aneurismatiche così estese sono riportati in Tabella 59-2. RISULTATI
Ai tempi della chirurgia normotermica, la sostituzione dell’arco aortico era gravata da una mortalità estremamente elevata e dell’ordine del 75% circa28. Già con l’introduzione della perfusione cerebrale normotermica anterograda, tuttavia, tale valore scese al 25% circa11. L’ipotermia profonda in arresto di circolo ed i successivi miglioramenti della dinamica circolatoria consentirono infine di raggiungere valori di mortalità rispettivamente pari al 10-15 ed al 5%. La perfusione cerebrale retrograda rappresenta il provvedimento di tipo
emodinamico moderno ed oggi adottato dai più, anche se in non pochi centri si continua ad utilizzare con successo la perfusione anterograda1b, 44a, 70. Le complicanze maggiori più frequenti, che possono conseguire alla riparazione di aneurismi dell’aorta ascendente e/o dell’arco, sono rappresentate dall’ictus e dall’encefalopatia postischemica. La loro incidenza è in diretto rapporto con la durata dell’arresto di circolo e con il coinvolgimento dell’arco da parte dell’a-
1,0 0,9 0,8
Probabilità di ictus
0,7 0,6 0,5 0,4 Senza PR
Scambiatore di calore
0,3 0,2 0,1 Con PR 0,0 0
100
200
300
400
500
Tempo di pompa Figua 59-22. Probabilità di ictus in rapporto con il tempo di pompa. PR, perfusione retrograda.
Figura 59-23. Perfusione dell’aorta distale: drenaggio del sangue dall’atrio di sinistra o dalla vena polmonare, immissione del sangue dall’arteria femorale destra o dalla porzione inferiore dell’aorta toracica.
1325
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
TABELLA 59-3. Aorta ascendente/arco aortico: incidenza di complicanze maggiori e mortalità in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata Tecnica Normotermia28 Arresto circol+ ipotermia prof.28,58 Perfusione cerebrale anterograda70 Perfusione cerebrale retrograda58
Complicanze maggiori
Sopravvivenza (%) 30 giorni
NR Ictus (2-10%) Ictus (5-6%) Ictus (3%)
25-75 90-95 80-100 95
Abbreviazioni: NR, non riportato.
neurisma. I risultati di tali procedure sono riportati in Tabella 59-3 e gli effetti conseguenti all’arresto di circolo in Figura 59-22.
Aorta discendente e toracoaddominale Il clampaggio semplice dell’aorta prolungato per un periodo di tempo sufficiente ad eseguire la sostituzione protesica di un aneurisma dell’aorta discendente o di uno toracoaddominale incrementa il rischio di ischemia midollare transitoria o, peggio ancora, di paraplegia irreversibile. Agli esordi di tale chirurgia, numerosi chirurghi cercavano di ovviare a tale problema utilizzando shunt che mettevano in comunicazione i settori aortici prossimale e distale rispetto a quello su cui si interveniva19, 25, 31. Tale provvedimento risultava di una qualche utilità solo in quei casi in cui l’arteria midollare magna, o arteria di Adamkiewicz, originava dall’aorta in un punto posto a valle del clamp distale. I primi interventi di tale tipo venivano altresì gravati da una elevata incidenza di complicanze quali il sanguinamento, l’embolizzazione distale e la lacerazione dell’aorta in qualche modo correlati con l’impianto di tali shunt. Il passo successivo fu rappresentato dall’impiego della circolazione extracorporea. Connolly e collaboratori8 utilizzarono per primi il by-pass pulsante di cuore sinistro nel 1971. Tale dispositivo, pur essendo in grado di regolare le pressioni vigenti a livello dell’aorta prossimale e di quella distale, non risultò tuttavia in grado di eliminare totalmente il problema dell’ischemia midollare. Per tale motivo, quindi, la maggior parte dei chirurghi degli anni ’70 e dei primi anni ’80 rimasero fedeli alla vecchia abitudine del “clamp and go” (occlusione aortica semplice, senza circolazione extracorporea di sorta, e tempo di clampaggio il più breve possibile)12, 18. Durante tutta questa fase, i ricercatori continuarono tuttavia il loro lavoro con l’obiettivo di risolvere il problema dell’ischemia midollare che continuava a complicare gli interventi eseguiti per la riparazione di aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale; tra i provvedimenti proposti, nessuno dei quali si dimostrò peraltro in grado di cambiare in misura significativa il destino dei pazienti trattati, ricordiamo l’esecuzione dell’intervento in ipotermia ed arresto di circolo, il raffreddamento selettivo del midollo spinale, il drenaggio del liquido cerebrospinale, la somministrazione perioperatoria di farmaci diversi. Nonostante gli scarsi risultati ottenuti, molti di questi provvedimenti continuarono a rima-
nere nell’armamentario delle diverse equipes chirurgiche, shunt inclusi. Fu così che Verdant e collaboratori71 furono sorprendentemente in grado di riferire di un gruppo di 366 pazienti consecutivi operati per aneurisma dell’aorta toracica discendente con l’ausilio dello shunt di Gott e con una incidenza nulla di paraplegia. L’analisi delle diverse e numerose casistiche esistenti ha peraltro dimostrato come non esista, a tutt’oggi, un metodo chiaramente superiore rispetto agli altri e in grado di minimizzare l’incidenza di deficit neurologici periferici perioperatori conseguenti al trattamento di aneurismi dell’aorta toracica discendente. Nella nostra esperienza, i risultati migliori li abbiamo ottenuti grazie alla perfusione retrograda dell’aorta distale ed al contemporaneo drenaggio del liquido cerebrospinale51, 53, 57. Durante la fase del clampaggio aortico semplice, infatti, la pressione vigente a livello dell’aorta distale e quindi delle arterie lombari diminuisce, determinando così un aumento della pressione del liquido cerebrospinale. L’impianto di un by-pass atrio-femorale sinistro (Fig. 59-23) consente invece di mantenere valori pressori adeguati a livello dell’aorta distale e quindi del circolo midollare anche durante la fase del clampaggio, pressione che viene ulteriormente incrementata grazie al drenaggio del liquido spinale (Fig. 59-24)35, 47. Tale drenaggio viene mantenuto in sede durante tutto l’intervento e per i tre giorni successivi a questo; viene altresì reinserito nel caso in cui si manifesti un deficit neurologico periferico tardivo.
Aorta toracica discendente TECNICA CHIRURGICA TRADIZIONALE
L’accesso all’aorta toracica discendente avviene attraverso una toracotomia posterolaterale sinistra eseguita a livello della sesta costa che viene asportata (Fig. 59-25). Aperto il torace e posizionato il divaricatore autostatico, noi siamo soliti preparare sin da subito il by-pass
6°
A
Figura 59-24. Drenaggio del liquido cerebrospinale.
6°
B
C
Figura 59-25. Classificazione degli aneurismi dell’aorta toracica discendente. Tipo A, dall’origine dell’arteria succlavia sinistra al 6° spazio intercostale. Tipo B, dal 6° spazio intercostale al diaframma (12° spazio intercostale). Tipo C, dall’origine dell’arteria succlavia di sinistra al 12° spazio intercostale.
1326
VASCOLARE
B
A Figura 59-26. A, Aortografia e disegno esemplificativo preoperatori di un aneurisma di tipo C. B, Quadro TAC postoperatorio e disegno esemplificativo che dimostra l’anastomosi con un gruppo di arterie intercostali.
atrio-femorale sinistro. A tal fine, impieghiamo di solito la pompa della BioMedicus (Minneapolis, MN) che prende il sangue dall’atrio sinistro, lo invia allo scambiatore di calore, e da questo all’arteria femorale sinistra. In alternativa, possono venire utilizzate come fonte del rifornimento ematico le vene polmonari superiore od inferiore od ancora l’aorta prossimale, e come via di ingresso (nel caso in cui l’arteria femorale sinistra non sia idonea) l’aorta toracica distale o quella addominale prossimale. Ottenuto il collasso del polmone sinistro, si provvede ad aprire parzialmente lo iato esofageo. Si procede quindi al clampaggio dell’aorta discendente prossimale subito a monte od a valle della succlavia di sinistra e solo successivamente a quello della porzione media del vaso, sull’aneurisma. L’aorta discendente prossimale viene sezionata a 360° e liberata dai suoi rapporti con l’esofago. La dissezione preliminare del vaso a tale livello va eseguita con cautela al fine di evitare lesioni del nervo vago o del ricorrente. Si esegue l’anastomosi prossimale. Spostato il clamp a livello dell’aorta toracica distale, comunque a valle dell’aneurisma, si completa l’apertura di questo e si esegue l’anastomosi distale dopo aver modellato la protesi a “becco di flauto”. La Figura 59-26 illustra un aneurisma di tipo C dell’aorta toracica discendente e l’esito dell’intervento chirurgico conseguente. Ogni qual volta ciò sia possibile, noi eseguiamo il reimpianto delle arterie intercostali comprese tra T9 e T12 ancor prima di iniziare l’anastomosi prossimale. Ciò non veniva quasi mai effettuato durante i primi tempi della nostra esperienza, ovvero quando non veniva impiegata la riperfusione dell’aorta distale e quindi il tempo di clampaggio aortico veniva ridotto al minimo possibile; a quei tempi, il beneficio derivante dal reimpianto delle intercostali era infatti da molti messo in discussione, in quanto causa di un significativo prolungamento del tempo di clampaggio. Quando peraltro noi valutammo il rapporto esistente tra reimpianto o meno
delle intercostali ed incidenza di paraplegia, apparve chiaro come la legatura di arterie intercostali pervie e situate ad un livello inferiore rispetto a T9 determinasse un significativo incremento di deficit neurologici periferici59. TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE
Ancora oggetto di discussione sono gli ipotetici vantaggi derivanti dal trattamento endovascolare di esclusione dal flusso degli aneurismi dell’aorta toracica discendente. Tale metodica, che prevede l’inserimento a livello dell’aneurisma di una protesi vascolare espansibile per via endoluminale, viene generalmente considerata come una alternativa poco invasiva rispetto al classico intervento di sostituzione aortica eseguito con tecnica aperta, e quindi tale da consentire il trattamento dell’aneurisma stesso anche in pazienti ad elevato rischio chirurgico. Lo stesso trattamento endovascolare non è peraltro esente da problemi e da complicanze, tra le quali le più frequenti sono rappresentate dall’“endoleak” (ovvero dalla continua perfusione della sacca aneurismatica determinata da un incompleto ancoraggio della protesi alla parete aortica), dal distacco e quindi dalla migrazione della protesi verso la periferia, dalla rottura e dalla successiva migrazione dei sistemi di ancoraggio della protesi32a. Oltre a ciò, l’esclusione dell’aneurisma per via endovascolare rende inattuabile il reimpianto sulla protesi delle arterie intercostali, con conseguente aumento del rischio di danno midollare di tipo ischemico. RISULTATI DEL TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE
La mortalità conseguente al trattamento per via endovascolare degli aneurismi dell’aorta toracica discendente è pari al 9%. L’incidenza di complicanze maggiori è invece pari al 7% per quanto riguarda gli ictus, al 3% per quanto concerne la paraplegia. Nel 24% dei casi è stato possibile dimostrare la presenza di un endoleak, che ha reso ne-
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PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
6°
6°
I
II
III
IV
V
Figura 59-27. Classificazione degli aneurismi toracoaddominali. Tipo I, dalla succlavia di sinistra alle arterie renali escluse. Tipo II, dalla succlavia di sinistra alle renali comprese. Tipo III, dal 6° spazio intercostale a superare la renale di sinistra. Tipo IV, (aneurisma di tutta l’aorta addominale), dal 12° spazio intercostale alla biforcazione aortica. Tipo V, dal 6° spazio intercostale alle arterie renali escluse.
cessaria la ripetizione della procedura nei 18 % dei casi. Il 5% circa delle protesi impiantate è stato rimosso. Al momento attuale la procedura è giustificata in pazienti non suscettibili di trattamento chirurgico aperto. Non essendo ancora disponibili i risultati di followup sufficientemente lunghi, riteniamo altresì che il trattamento endovascolare non vada comunque eseguito in pazienti giovani o comunque con una spettanza di vita superiore ai 5 anni. Va anche attentamente considerato, a nostro avviso, se sia lecito sottoporre a qualsiasi trattamento alternativo pazienti con breve spettanza di vita ed in condizioni generali tali da non poter essere sottoposti al trattamento chirurgico tradizionale.
Aorta toracoaddominale TECNICA CHIRURGICA
Tutti gli aneurismi toracoaddominali, dal tipo I al V, occupano tanto la cavità toracica quanto quella addominale. La classificazione che noi utilizziamo, riportata in Figura 59-27, è derivata da quella classica di Crawford. L’accesso chirurgico varia ovviamente in rapporto con l’estensione dell’aneurisma. In quelli di tipo I o V che giungono a lambire il tripode celiaco o che lo superano di poco, noi utilizziamo una incisione toracoaddominale modificata. Rimossa la sesta costa ed incisa la cartilagine, effettuiamo una incisione pararettale che si porta ad una distanza di circa 3 cm circa dall’arcata costale. In tali situazioni non sezioniamo il diaframma ed arriviamo ad esporre il tripode celiaco attraverso lo iato esofageo. Qualora l’aneurisma coinvolga anche l’arteria mesenterica superiore, è obbligatorio accedere direttamente all’addome attraverso una incisione che dall’arcata costale si porta sino all’ombelico. Negli aneurismi di tipo II, III o IV, l’incisione sarà ovviamente ancor più ampia e dalla sinfisi pubica si porterà sino all’ombelico, per poi dirigersi verso l’arcata costale e proseguire in una toracotomia postero-laterale sinistra. Sino a tutto il 1986, la laparotomia si estendeva sino al processo xifoideo e da qui si connetteva con la toracotomia. Noi ci rendemmo peraltro conto come tale incisione potesse determinare una ipoperfusione della porzione superiore della parete addominale, che in alcuni casi fu tale da provocare una necrosi cutanea e muscolare. Dal 1987 modificammo quindi tale incisione, portandola dall’ombelico direttamente
all’arcata costale e con direzione obliqua. Da allora in avanti, la complicanza ischemica testè ricordata non si è più verificata. Anche il trattamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali prevede l’impiego della perfusione aortica distale ed il drenaggio del liquido cerebrospinale, così come descritto per gli aneurismi dell’aorta toracica discendente. Non eseguiamo più l’anastomosi prossimale con la tecnica dell’inclusione della protesi all’interno del colletto. Questo viene anzi completamente isolato e sezionato, ed allontanato dall’esofago al fine di evitare il rischio di una futura fistola tra la rima anastomotica ed il viscere suddetto. Un secondo clamp viene utilizzato per occludere l’aneurisma a livello del 6°-8° spazio intercostale. Generalmente, vengono suturati gli osti delle intercostali pervie comprese tra T3 e T7, mentre quelle più distali vengono di norma anastomizzate alla protesi. L’anastomosi prossimale tra la protesi e l’aorta discendente viene eseguita immediatamente a valle dell’origine della succlavia di sinistra, in continua, ed utilizzando un monofilamento di polipropilene 3-0 (Fig. 59-28). Gli eventuali punti di sanguinamento, o di potenziale sanguinamento, vengono controllati con l’aggiunta di punti supplementari montati su feltrini di rinforzo. Completata tale anastomosi, il clamp distale viene spostato a livello dell’aorta sottorenale. In presenza di una aneurisma di Tipo II, anche la porzione distale di questo viene aperta longitudinalmente e le sue pareti vengono mantenute divaricate per mezzo di due punti in seta. Noi abbiamo da tempo notato come, nel trattamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali di tipo II, la perfusione viscerale selettiva (Fig. 59-29) minimizzi l’aumento degli enzimi di funzionalità epatica e di necrosi. Il tripode celiaco, l’arteria mesenterica superiore ed entrambe le arterie renali vengono perfuse attraverso altrettanti cateteri di Pruitt n. 9. Il passaggio del catetere attraverso un contenitore di acqua e ghiaccio consente di raffreddare il rene destro, mantenendolo ad una temperatura di circa 15°C. La portata del flusso diretto ai visceri varia a seconda della pressione vigente a livello dell’aorta prossimale, ed è generalmente compresa tra i 300 ed i 600 ml/min. La temperatura corporea viene mantenuta su valori compresi tra i 32 ed i 33°C grazie all’impiego di uno scambiatore di calore che riscalda il sangue che entra nell’aorta distale. Qualora non si sia in grado di clampare l’aneurisma a livello iuxtarenale, in quanto eccessivamente voluminoso o calcifico, è bene evitare il raffreddamento dei reni che determinerebbe la diminuzione della temperatura sistemica e quindi conse-
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VASCOLARE
Perfusione viscerale Appendice atriale sinistra
Pompa biomedicus Scambiatore di calore
Anastomosi prossimale
B
A
Anastomosi distale
Figura 59-28. Trattamento chirurgico di un aneurisma toracoaddominale. A, Anastomosi prossimale. B, Perfusione viscerale e dell’aorta distale. C, Anastomosi distale.
C guenze potenzialmente catastrofiche, la più grave delle quali è senz’altro la fibrillazione ventricolare. La conformazione dell’anastomosi tra la protesi e le arterie viscerali va valutata e decisa intraoperatoriamente. Nel caso in cui il tripode, la mesenterica superiore ed entrambe le renali siano vicine l’una all’altra, è possibile comprendere tutti questi vasi in un unico tondello aortico che verrà suturato ad una breccia opportunamente praticata sulla protesi. Non di rado, tuttavia, la renale di sinistra prende origine a livello della porzione postero-laterale dell’aorta, così che si rende necessario procedere ad una anastomosi separata di detto vaso che viene distaccato dall’aorta con un piccolo tondello di parete secondo la tecnica di Carrel. Di solito, tutte le arterie lombari beanti vengono suturate. In presenza di un aneurisma di tipo IV, l’estremo prossimale della protesi può essere sagomato a becco di flauto e quindi suturato al settore di parete aortica anteriore che comprende i rami viscerali. La Figura 59-30 dimostra una disseca-
zione aortica ed un aneurisma toracoaddominale di tipo II ed il rispettivo esito postoperatorio.
Aorta toracica discendente ed aorta toracoaddominale RISULTATI
Il trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale ha forse determinato il conseguimento dei maggiori progressi che si sono ottenuti nel trattamento delle lesioni aortiche nel corso degli anni ’80 e ’90, anche se non va dimenticato come l’incidenza non trascurabile di paraplegia e paraparesi e di insufficienza renale postoperatorie costituisca ancora un serio problema. Tra i diversi fattori di rischio che più di altri possono determinare un risultato clinicamente insoddisfacente ricor-
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PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
tati assai favorevoli. I risultati che conseguono al trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale sono riportati in Tabella 59-4. Le Figure 59-31 e 59-32 dimostrano gli effetti negativi di un prolungamento dei tempi di clampaggio aortico sulla funzione neurologica periferica.
Dissecazione aortica
Figura 59-29. Perfusione viscerale.
diamo la estensione dell’aneurisma (massima negli aneurismi di tipo II), una funzione renale preoperatoria non normale e la durata del clampaggio aortico. Tali interventi vengono oggi eseguiti con una mortalità perioperatoria compresa tra il 5 ed il 10%, ben diversa da quella dei primi anni ’90 che era pari al 20-25%. Anche l’incidenza di deficit neurologici periferici è scesa nello stesso periodo, per i problematici aneurismi di tipo II, dal 30-40% al 1012%53. 64. Una diminuzione così evidente nella incidenza di mortalità e di complicanze è frutto di sostanziali miglioramenti nella tecnica chirurgica e soprattutto del sistematico impiego di presidi perfusionali aggiuntivi e del drenaggio del liquido cerebrospinale che riducono il rischio di ischemia midollare1a. Anche l’abitudine a reimpiantare almeno parte delle arterie intercostali, pratica questa che si è imposta soprattutto dopo l’introduzione dei nuovi sistemi di riperfusione dell’aorta distale, ha prodotto a nostro avviso risul-
Le classificazioni di DeBakey e quella di Stanford (Fig. 59-33) rappresentano i due modi più diffusi per definire i diversi tipi di dissecazione aortica20, 46. Nella classificazione di Stanford, il Tipo A prevede il coinvolgimento dell’aorta ascendente da parte del processo dissecativo, indipendentemente dalla sede della primitiva lacerazione intimale e dal coinvolgimento o meno dell’arco aortico e dell’aorta discendente. Il Tipo B, quindi, definisce tutte le altre dissecazioni, ovvero quelle che non coinvolgono l’aorta ascendente. La precedente classificazione di DeBakey, secondo la quale le dissecazioni venivano suddivise in Tipo I, II e III, si basava invece sulla sede della primitiva lacerazione intimale e sulla estensione della dissecazione stessa. La definizione del trattamento standard, chirurgico o meno, da attuarsi nelle dissecazioni di Tipo A e B è stata pensata da Wheat e collaboratori nel 196572 e ratificata da Miller e collaboratori46 nel loro ben noto studio del 1979. La dissecazione aortica acuta di Tipo A va considerata come una emergenza chirurgica che mira a scongiurare la rottura dell’aorta in pericardio e quindi il tamponamento cardiaco. La dissecazione acuta di Tipo B, invece, prevede un primo trattamento di tipo medico (anti-ipertensivo e di stabilizzazione del paziente) che prelude ad un futuro e definitivo trattamento chirurgico. È infatti noto come la dissecazione di Tipo A determini assai spesso la rottura dell’aorta nel giro di poche ore dall’esordio, mentre quella di Tipo B segua le regole degli aneurismi non dissecativi, giungendo alla rotura in un periodo di tempo ben più lungo e compreso tra 1 e 3 anni48. Il trattamento anti-ipertensivo che viene eseguito in tali pazienti impone comunque l’attuazione di un attento monitoraggio clinico e strumentale che, per le prime settimane, deve essere effettuato in regime di ricovero. La mortalità ospedaliera rimane infatti, in tali pazienti, relativamente alta, e non di rado ci si trova nella necessità di dover operare urgentemente il paziente per l’evolvere in senso negativo del processo dissecativo. Le più comuni cause di mortalità sono rappresentate, nei pazienti con dissecazione di Tipo B operati o meno, dalla rottura dell’aorta e dall’infarto intestinale. L’evoluzione delle tecniche diagnostiche di immagine ha favorito il riconoscimento precoce della dissecazione aortica, determinando quindi un significativo aumento del numero di pazienti critici che giungono in sala operatoria in una situazione di emergenza. Il significativo miglioramento delle cure mediche e delle tecniche chirurgiche avvenuto nel corso degli anni ’90 ha portato ad una notevole diminuzione della mortalità e delle complicanze relative al trattamento della dissecazione aortica. In particolare, grande significato hanno assunto le nuove tecniche di circolazione assistita (quali la perfusione cerebrale retrograda in presenza di dissecazioni di Tipo A e la perfusione dell’aorta distale completata dal drenaggio del liquido cerebromidollare in quelle di Tipo B) che hanno permesso di ridurre al minimo le complicanze neurologiche di tipo ischemico.
TABELLA 59-4. Trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale: complicanze maggiori e mortalità in rapporto con la tecnica chirurgica utilizzata Tecnica
Complicanze maggiori
A. torac. disc.15,38,50,53,64
Deficit neurol. (2-15%), insuff. renale (14%) Deficit neurol. (0-15%), insuff. renale (5-25%) Deficit neurol. (30-40%), insuff. renale (17%) Deficit neurol. (12%), insuff. renale (7%)
A. toracoaddom. Tipo I, II, IV50,53,54,60 A. toracoaddom. Tipo II, senza pompa 50,53,54,60 A. toracoaddom. Tipo II, pompa50,53,54,60
Sopravvivenza (%) a 30 giorni
Sopravvivenza (%) 5 anni 50-80
90-95
60-75
78
35
90
60-70
1330
VASCOLARE
Figura 59-30. Aortografia preoperatoria e disegno esplicativo in un paziente trapiantato di cuore. A, Dissecazione aortica ed aneurisma toracoaddominale di Tipo II. B, Trattamento chirurgico della dissecazione aortica e dell’aneurisma toracoaddominale di Tipo II.
A
B
1331
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,4
A
0,2
Rischio di deficit neurologico
Rischio di deficit neurologico
A 0,6
0,4
B 0,2
B 0,0
0,0 15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
Tempo di clampaggio aortico
Tempo di clampaggio aortico Figura 59-31. Rischio di deficit neurologico in pazienti operati per aneurisma toracoaddominale in rapporto con l’utilizzazione di presidi perfusionali (B) o meno (“clamp and go”) (A).
Figura 59-32. Rischio di deficit neurologico in pazienti operati per aneurisma toracoaddominale di Tipo II in rapporto con l’utilizzazione di presidi perfusionali (B) o meno (“clamp and go”) (A).
Tecnica chirurgica
L’intervento inizia con la sternotomia longitudinale mediana, l’allestimento del by-pass cardiopolmonare ed il raffreddamento del paziente sino all’ipotermia profonda. L’incannulamento femoro-femorale permette di attivare il by-pass cardiopolmonare, e quello della vena cava superiore la perfusione cerebrale retrograda. La protezione miocardica viene assicurata nella fase dell’arresto di circolo per mezzo dell’infusione cardioplegica attraverso il seno coronarico, così da mantenere la temperatura del muscolo cardiaco al di sotto dei 15°C. L’aspirazione esercitata attraverso la vena o l’arteria polmonare superiore sinistra impedisce una eccessiva distensione ventricolare e favorisce un completo svuotamento del ventricolo sinistro. Non appena il tracciato elettroencefalografico diviene piatto e la tempera-
DISSECAZIONE DI TIPO A
I pazienti con dissecazione aortica presunta che giungono in ospedale in stato preagonico, vengono inviati direttamente nel dipartimento di emergenza o in sala operatoria dove vengono intubati e subito sottoposti ad ETE al fine di precisare la sede della lacerazione intimale e l’estensione della dissecazione. Diversamente, i pazienti acuti e sintomatici, ma non moribondi, vengono trasportati dapprima nella terapia intensiva chirurgica per essere sottoposti a ETE (Fig. 5934, tavole a colori da pag. 1320) ed adeguatamente preparati all’intervento chirurgico urgente.
(I)
(III)
(II)
Figura 59-33. Classificazioni utilizzate per la dissecazione aortica: Stanford (Tipo A e B) e DeBakey (Tipo I, II, III).
A
B
1332
VASCOLARE
Figura 59-35. Trattamento chirurgico di dissecazione dell’aorta ascendente. A, Sede della lacerazione intimale, valutazione della valvola aortica, sutura della lamina medio-intimale all’avventizia, anastomosi distale con punti aggiuntivi di rinforzo montati su feltrini.
A
tura corporea raggiunge i 12°C circa, la pompa viene fermata e la circolazione cerebrale retrograda viene attivata attraverso la vena cava superiore. Si passa quindi ad una attenta valutazione dell’aorta ascendente, con l’intento di definire la sede, le caratteristiche e l’estensione della lesione intimale, ed il coinvolgimento o meno dell’arco (Fig. 59-35). L’aorta ascendente viene aperta longitudinalmente e sezionata trasversalmente subito a monte dell’origine dell’arteria anonima. Stabilito che l’eventuale lacerazione intimale di rientro non ha sede a livello dell’arco, noi siamo soliti suturare lo strato medio-intimale dissecato all’aventizia con una sutura continua in polipropilene 4-0 o 5-0. Si esegue a questo punto l’anastomosi tra la protesi retta di dacron woven ricoperta di gelatina o di collagene e la porzione prossimale dell’arco rinforzata come prima descritto, ponendo altresì punti supplementari di prolene 4-0 montati su feltrini sia all’interno che all’esterno del lume quale ulteriore mezzo di rinforzo dell’anastomosi stessa. Completata la sutura, la perfusione cerebrale retrograda viene arrestata, mentre viene riattivato il by-pass cardiopolmonare per via dell’arteria femorale al fine di evacuare l’aria ed i detriti eventualmente presenti a livello dei tronchi brachiocefalici. Ciò fatto, si clampa la protesi subito a monte dell’arteria anonima e si riperfonde così l’encefalo per via anterograda, mentre la testa del tavolo operatorio
viene sollevata; il paziente viene riscaldato per mezzo di un flusso anterogrado che percorre una linea collaterale inserita nell’arco aortico. Nel caso in cui la valvola aortica sia normale e la radice non sia dilatata, noi ci limitiamo a sospendere la valvola con punti rinforzati di prolene 4-0. Lo strato medio-intimale dell’aorta sopracoronarica viene suturato all’avventizia come fatto precedentemente a livello dell’aorta ascendente distale. In tutti i casi in cui la valvola aortica si dimostri patologica o la radice aortica sia eccessivamente dilatata, va ovviamente utilizzata una protesi composita alla quale noi anastomizziamo le due coronarie con la tecnica a bottone o con quella di Cabrol modificata. Il cuore viene infine defibrillato ed il paziente svezzato dalla circolazione extracorporea non appena sia possibile dimostrare una funzione emodinamica soddisfacente. L’estensione della lacerazione intimale alla porzione trasversale dell’arco richiede ovviamente la sostituzione di tutto o di una parte di questo. Il primo provvedimento si impone nel caso in cui l’intima sia estesamente lacerata o vi siano iniziali segni di rottura dell’aorta. L’intervento viene eseguito come precedentemente descritto, reinpiantando sulla protesi i tronchi sovraortici con un tondello di parete aortica. Benché raramente necessario, può occasionalmente essere opportuno sostituire parte dell’aorta discendente con la tecnica dell’“elephant trunk”, segnatamente quando la lacerazione intimale si estenda sino a tale livello (Fig. 59-36).
1333
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
Figura 59-35. (Segue) B, Completamento del rinforzo sull’anastomosi distale ed esecuzione dell’anastomosi prossimale (anch’essa rinforzata).
B
DISSECAZIONE ACUTA DI TIPO B
Il trattamento chirurgico delle dissecazioni di Tipo B viene eseguito in urgenza esclusivamente nel caso in cui siano presenti complicazioni della dissecazione stessa. Ricordiamo tra queste la persistenza del dolore, la dilatazione dell’aorta >5 cm, l’ischemia renale, intestinale o degli arti, la progressione retrograda della dissecazione a livello dell’aorta ascendente. Come già detto in precedenza, tutti i pazienti che non presentano una di queste situazioni vengono sottoposti ad un trattamento medico aggressivo che comporta il ricovero immediato in terapia intensiva e che prevede l’impiego di farmaci anti-ipertensivi, un monitoraggio completo delle funzioni vitali e la pronta esecuzione di
esami diagnostici idonei a definire in modo preciso le caratteristiche della dissecazione. Qualora la sintomatologia dolorosa sia adeguatamente controllata ed il diametro dell’aorta non superi i 5 cm, la terapia anti-ipertensiva eseguita per via endovenosa viene sostituita con analoga terapia orale. Per tutto il periodo della ospedalizzazione, il paziente viene sottoposto quotidianamente ad un radiogramma standard del torace e, con cadenza settimanale, a controlli TAC. In presenza di una perfetta stabilità anatomica e clinica, il paziente può peraltro venire dimesso dopo 10-14 giorni dall’esordio del quadro clinico. Anche in tali situazioni, è comunque di fondamentale importanza attuare uno scupoloso follow-up che prevede la esecuzione di una TAC ogni
TABELLA 59-5. Dissecazione aortica. Incidenza di complicanze maggiori e mortalità conseguenti al trattamento chirurgico Tecnica Tipo A Acuta Cronica Tipo B Acuta Cronica
Sopravvivenza (%) a 30 giorni
Sopravvivenza (%) a 5 anni
Ictus (9%) Ictus (4%)
80 96
Non riportato Non riportato
Deficit neurol. (30%) Insuff. renale (30%) Deficit neurol. (4-16%) Insuff. renale (14%)
77
Non riportato
95
56
Complicanze maggiori
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VASCOLARE
Figura 59-36. A, Dissecazione di Tipo A complicata da rottura dell’avventizia: aortografia preoperatoria.
A 3 mesi nel corso del primo anno, ogni 6 nel corso del secondo, una all’anno dal terzo anno in poi. Ogni minima variazione in senso peggiorativo dello stato clinico del paziente e l’eventuale aumento del diametro dell’aneurisma costituiscono indicazione assoluta alla conversione del trattamento conservativo che diventa così chirurgico. La tecnica chirurgica utilizzata nel trattamento delle dissecazioni croniche dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale non si discosta in modo significativo da quella precedentemente descritta per il trattamento di aneurismi diversi dello stesso settore aortico. L’aorta toracica discendente prossimale viene isolata dall’esofago e sezionata trasversalmente subito a valle dell’origine dell’arteria succlavia. Lo strato medio-intimale dissecato viene suturato all’avventizia nel modo usuale, ed alla parete così rinforzata viene anastomizzata una protesi retta di dacron woven ricoperta di gelatina o di collagene. Questa viene quindi portata a livello del moncone aortico distale analogamente rinforzato e qui anastomizzata. L’intervento, come sempre, viene eseguito con riperfusione dell’aorta distale e drenaggio del liquido cerebrospinale. In presenza di una dissecazione toracoaddominale, che quasi sempre richiede la correzione chirurgica, noi siamo soliti aprire longitudinalmente tutto l’aneurisma e rimuovere il setto medio-intimale che separa il vero lume dalla falsa camera, per poi anastomiz-
zare i rami viscerali e le renali direttamente alla protesi o con la interposizione di un breve segmento protesico. Noi siamo altresì soliti, nel trattamento della dissecazioni acute, suturare e non reimpiantare tutte le intercostali e le lombari in quanto la fragilità della parete residua esporrebbe ad un rischio consistente di cedimento della anastomosi con conseguenze a dir poco catastrofiche. Al contrario, nei pazienti operati per una dissecazione cronica, noi reimpiantiamo come di solito tutte le intercostali comprese tra T9 e T12, direttamente sulla protesi aortica, o dopo aver interposto un segmento protesico aggiuntivo.
Risultati DISSECAZIONE ACUTA DI TIPO A
Come detto, la dissecazione aortica di Tipo A va trattata chirurgicamente in emergenza. Qualora ciò non venga fatto, la mortalità che ne consegue è pari al 48% dopo 48 ore dall’esordio dei sintomi, circa al 75% dopo 2 settimane. Negli anni ’60, cioè all’epoca dei primi interventi eseguiti per tale patologia, la mortalità perioperatoria a 30 giorni dall’intervento era del 40%. Alla fine degli anni ’80, tale valore era sceso al 30% circa, ed è oggi compreso tra il 20 ed il 30% a seconda dei diversi fattori di rischio presenti13. Nelle casistiche più recenti, la
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
1335
Figura 59-36. (segue) B, Dissecazione di Tipo A complicata da rottura dell’avventizia: tomografia assiale computerizzata preoperatoria. L’illustrazione segue nella pagina successiva.
B mortalità non è praticamente mai legata a fattori tecnici, ma piuttosto alle complicanze ischemiche viscerali e renali primitivamente indotte dalla dissecazione5. La complicanza maggiore più frequente di tale intervento è rappresentata dall’ictus, che si verifica nel 9% circa dei pazienti; una lunga durata della circolazione extracorporea ed il verificarsi di un episodio di ipotensione severa nella fase pre o intraoperatoria (in genere conseguente a rottura dell’aorta) rendono più probabile la complicanza ischemica cerebrale55. DISSECAZIONE CRONICA DI TIPO A
Si intende per dissecazione cronica l’esito stabilizzato di una dissecazione acuta che non ha determinato la morte del paziente. Benché la dissecazione cronica non possa venire considerata una vera e propria urgenza chirurgica, è peraltro noto come tale lesione si complichi assai di frequente con la formazione di un aneurisma destinato a rompersi. La mortalità a 30 giorni dall’intervento è pari al 5-10%6, 55 e l’incidenza perioperatoria di ictus al 4%55. DISSECAZIONE ACUTA DI TIPO B
Il trattamento ottimale della dissecazione acuta di Tipo B è molto meno ben codificato di quello proprio della dissecazione di Tipo A. Nella prima, peraltro, il trattamento di tipo inizialmente conservati-
vo costituito dal monitoraggio del paziente in terapia intensiva e dal controllo della pressione arteriosa, ha dato nella esperienza di tutti risultati sicuramente uguali, ma probabilmente migliori, rispetto a quelli ottenibili con un trattamento chirurgico immediato della patologia dissecativa13, 30, 44, 55. La mortalità a 30 giorni, in numerosi studi comparativi generalmente ben confrontabili, è infatti risultata pari al 25-50% nei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico immediato, al 7-32% in quelli trattati conservativamente5. La complicanza maggiore più frequente che consegue alla dissecazione acuta di Tipo B è rappresentata dall’ischemia midollare che, nelle forme toracoaddominali estese, può raggiungere anche il 32%. Così come per le dissecazioni di Tipo A, la principale causa di morte è rappresentata dalle sequele di una eventuale ischemia viscerale e/o renale. DISSECAZIONE CRONICA DI TIPO B
Così come detto per le dissecazioni di Tipo A, la dissecazione cronica di Tipo B rappresenta la evoluzione di quella acuta. Benché la classificazione di tali lesioni non sia ben standardizzata, il trattamento chirurgico di queste non si discosta in modo significativo da quello proprio degli aneurismi arteriosclerotici dell’aorta toracica discendente e di quella toracoaddominale. I migliori risultati si ottengono, ovviamente, nei pazienti nei quali la dissecazione coinvolga esclusi-
1336
VASCOLARE
C
D
Figura 59-36. (segue) C, Tempo 1, Intervento eseguito con la tecnica dell’ “elephant trunk”. D Tempo 2, Sostituzione dell’aorta toracoaddominale
vamente il tratto medio-superiore dell’aorta toracica. La mortalità a 30 giorni dall’intervento è compresa tra il 10 ed il 25%, mentre l’incidenza di ictus è pari al 9% circa55. II risultati conseguenti al trattamento delle dissecazioni aortiche di tipo A e B sono riportati in Tabella 59-5.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bickerstaff LK, Pairolero PC, Hollier LH, et al: Thoracic aortic aaneurysms: A population-based study. Surgery 92:1103-1108, 1982 A tutt’oggi, è questo il miglior studio epidemiologico su campione di popolazione avente come obiettivo quello di definire la prevalenza degli aneurismi aortici toracoaddominali. I dati sono stati rilevati sulla popolazione di Rochester, Minnesota, nell’ambito del Progetto Epidemiologico Rochester che monitorizza la cura della salute pubblica nella grande area metropolitana. Crawford ES, Svensson LG, Cosselli JS, et al: Surgical treatment of aneurysm and/or dissection of the ascending aorta, transverse aortic arch, and ascending aorta and transverse aortic arch: Factors influencing survival in 717 patients. J thorac Cardiovasc Surg 98:695, 1989. Trattasi di un classico studio riguardante il trattamento degli aneurismi e delle dissecazioni dell’aorta ascendente e dell’arco.L’elevato numero di pazienti osservati ed operati
consente di confrontare tra loro i risultati delle diverse tecniche utilizzate da parte di un unico gruppo di lavoro. Pur essendo piuttosto datato, questo lavoro costituisce la base da cui è partito il moderno trattamento della patologia aneurismatica dell’aorta toracica Gott VL, Gillinov AM, Pyeritz RE, et al: Aortic root replacement: Risk factor analysis of a seventeen-year experience with 270 patients. J TRhorac Cardiovasc Surg 109.536, 1995. Il lavoro riporta la vastissima e lunga esperienza di una delle maggiori autorità nel campo della chirurgia riparativa della radice aortica; in particolare, vengono definite le motivazioni logiche che devono guidare il chirurgo nella scelta di una tecnica piuttosto che di un’altra. Miller DC, Stinson EB, Oyer PE, et al: Operative treatment of aortic dissections: experience with 125 patients over a sixteen-year period. J Thorac Cardiovasc Surg 78:367, 1979. Gli Autori presentano la loro esperienza, numericamente non vastissima e su un lungo periodo, relativa al trattamento delle dissecazioni aortiche: la discussione fornisce tuttavia una precisa definizione dei diversi tipi di dissecazione, dei relativi profili di rischio e delle diverse tecniche chirurgiche che di volta iin volta si prestano ad essere utilizzate. Svensson LG, Crawford ES, Hess KR, et al: Experience with 1059 patients undergoing thoracoabdominal aortic operations. J Vasc Surg 17:357, 1993. Trattasi di un lavoro storico che riporta la più vasta esperienza mai pubblicata nel trattamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali. Le dimensioni del campione consentono di definire l’influenza che i diversi fattori di rischio hanno sul risultato del trattamento. I risultati sono ovviamente un po’ datati, ma dipingono quella che è la storia della chirurgia riparativa degli aneurismi aortici.
PATOLOGIA DELL’AORTA TORACICA
BIBLIOGRAFIA
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VASCOLARE
CAPITOLO 60 Marco Floriani Giorgio Tiberio
G. Patrick Clagett
Malattia cerebrovascolare
EPIDEMIOLOGIA DELL’INCIDENTE CEREBROVASCOLARE ACUTO PATOLOGIA E FISIOPATOLOGIA SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA: CENNI STORICI TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA OGGI ATTUALI INDICAZIONI ALLA TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA
Prevenzione dell’embolia intraoperatoria Tromboendoarteriectomia Chiusura dell’arteriotomia COMPLICANZE POSTOPERATORIE Ictus o deficit neurologico transitorio Sindrome da iperperfusione ed emorragia intracerebrale Ipertensione/ipotensione Complicanze della ferita chirurgica Lesione iatrogena dei nervi cranici Lesione del nervo vago Lesione del nervo ipoglosso Lesione del nervo facciale Lesione del nervo glossofaringeo Lesione del nervo accessorio spinale
TECNICA CHIRURGICA Valutazione preoperatoria Posizione del paziente Dissezione
EPIDEMIOLOGIA DELL’INCIDENTE CEREBROVASCOLARE ACUTO L’ictus rappresenta in ordine di frequenza la terza causa di morte negli Stati Uniti, essendo stato nel 1992 responsabile di 1 decesso ogni 1578. Tra il 1960 ed il 1990, sempre negli Stati Uniti, si è verificato un importantissimo (60%) e rapido calo della mortalità conseguente ad ictus; ciononostante, nel 1995 sono deceduti per tale patologia circa 150.000 cittadini americani, ovvero 1 ogni 3,5 minuti. La morbilità e la mortalità legate all’ictus presentano una distribuzione assai eterogenea nell’ambito del territorio e della popolazione nordamericana. Più colpiti sono in genere gli anziani di sesso maschile e gli afroamericani; gli abitanti degli stati sudorientali presentano altresì un rischio di ictus 1,4 volte superiore rispetto al resto della popolazione. La mortalità conseguente ad ictus è infine particolarmente elevata in quel 25% dei pazienti che viene colpito da un secondo ictus entro un anno dal primo. Al di là della mortalità, assai importanti sono le conseguenze spesso invalidanti che affliggono i circa 3 milioni di cittadini nordamericani sopravvissuti all’ictus. Questa è, negli Stati Uniti, la prima causa di invalidità permanente e determina più del 50% dei ricoveri per patologia neurologica acuta. Nell’ambito dei pazienti che sopravvivono all’ictus per anni, il 48% presenta un’emiparesi, il 22% non è in grado di camminare, il 24-53% è totalmente o parzialmente dipendente per quanto riguarda le normali funzioni ed attività, il 12-18% è afasico, il 32% è depresso. Il costo sanitario annuale globale di tali pazienti supera negli Stati Uniti i 10 miliardi di dollari. Il costo annuale per paziente è invece di 8.000-16.500 dollari in caso di infarto cerebrale, di 27.000-33.000 dollari in caso di emorragia subaracnoidea, di 11.000-13.000 dollari in caso di emorragia intracerebrale. L’ipertensione arteriosa, il fumo di sigaretta, l’anemia falciforme, gli attacchi ischemici transitori (TIA), la presenza di una stenosi carotidea asintomatica e le cardiopatie in genere (es. fibrillazione atriale, endocarditi batteriche, stenosi mitralica, infarto miocardico esteso e recente) costituiscono importanti fattori di rischio per ictus, peraltro modificabili. L’ipertensione, presa singolarmente, è il fattore di rischio modificabile più importante per l’ictus ischemico. La maggior parte degli
PROBLEMI ATTUALI Esperienza ed addestramento del chirurgo Incremento del rapporto beneficio/costo Stenosi carotidee recidive Tecnica di chiusura dell’arteriotomia Anestesia locale vs. locoregionale per la tromboendoarteriectomia Monitoraggio neurologico ed uso dello shunt Tempo intercorrente tra ictus ed intervento chirurgico Tromboendoarteriectomia e by-pass aortocoronarico nel corso dello stesso intervento Tromboendoarteriectomia carotidea con tecnica evertente Angioplastica carotidea percutanea/posizionamento di stent
Autori ritiene che l’ipertensione quadruplichi il normale rischio di ictus in presenza di una pressione sistolica maggiore od uguale a 160 mm/Hg e di una diastolica maggiore od uguale a 95 mm/Hg 78. La meta-analisi di trials internazionali eseguiti per lo studio dell’ipertensione ha dimostrato una diminuzione di tutti gli ictus pari al 38% e di quelli fatali pari al 40% nei pazienti ipertesi trattati adeguatamente e ricondotti a valori pressori contenuti nel range di normalità. La fibrillazione atriale rappresenta la patologia cardiaca più frequentemente responsabile di un evento cerebrovascolare ischemico acuto. Si ritiene infatti che più della metà degli ictus di origine cardioembolica si manifesti in pazienti fibrillanti. Trials prospettici eseguiti in tali pazienti hanno dimostrato come la scoagulazione sistemica con dicumarolici riduca il rischio di ictus del 68%59. Il fumo di sigaretta mediamente raddoppia il rischio di ictus ischemico, essendoci altresì una chiara correlazione con il numero di sigarette fumate quotidianamente. I principali trials eseguiti su pazienti che hanno smesso di fumare hanno altresì dimostrato una repentina e stabile riduzione del rischio. Il moderato consumo di alcool può ridurre in una certa misura il rischio cardiovascolare in genere e quindi anche quello di ictus; una assunzione eccessiva di alcool, al contrario, è responsabile di un significativo aumento del rischio di accidente cerebrovascolare, in particolar modo di tipo emorragico.
PATOLOGIA E FISIOPATOLOGIA La presenza di lesioni ateromasiche a livello delle arterie che irrorano il cervello costituisce la causa principale di ictus nel Nord America ed in Europa (Figg. 60-1 e 60-2). Le lesioni aterosclerotiche, coinvolgenti i tronchi cerebroafferenti principali, ed in modo particolare le biforcazioni carotidee, possono produrre l’ictus con tre meccanismi diversi: distacco e quindi embolizzazione di frammenti aterosclerotici e/o trombotici (emboli artero-arteriosi), occlusione trombotica del vaso, ipoperfusione da stenosi serrata e quindi emodinamicamente significativa (Fig. 60-2). La presenza di lesioni ateromasiche a livello dell’arco aortico costituisce una ulteriore, potenziale, fonte di emboli; come dimostrato con la introduzione dello studio ultrasonografico transesofa-
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VASCOLARE
geo dell’aorta toracica che viene sempre più spesso utilizzato nei pazienti colpiti da ictus. L’occlusione su base aterosclerotica dei piccoli vasi arteriosi perforanti corticali costituisce la causa prima degli infarti sottocorticali o lacunari. Il 20% circa degli ictus ischemici è secondario ad embolismo cardiaco, in genere conseguente ad uno stato di fibrillazione atriale (Figg. 60-1 e 60-2). Nonostante una approfondita valutazione clinica e strumentale, la causa del 30% circa degli ictus ischemici rimane sconosciuta, così che questi vengono definiti ictus criptogenetici. Studi angiografici seriati eseguiti in pazienti con ictus criptogenetico dimostrano spesso l’occlusione di piccoli vasi arteriosi intracranici che tende a risolversi spontaneamente nell’arco di alcuni giorni; ciò indica l’esistenza, in questi pazienti, di un meccanismo eziopatogenetico di tipo embolico, anche se la fonte dell’embolo rimane sconosciuta. L’esistenza di alterazioni ateromasiche vecchie e consolidate a livello della parete esterna del bulbo carotideo è stata dimostrata in campioni anatomopatologici prelevati postmortem, negli angiogrammi di pazienti con stenosi carotidea ed in placche carotidee rimosse in corso di tromboendoarteriectomia. Studi sperimentali di tipo emodinamico eseguiti con modelli di vetro riproducenti la biforcazione carotidea hanno dimostrato come il flusso esistente a livello della parete esterna del bulbo sia caratterizzato da una importante turbolenza con punti di inversione della corrente ed un andamento spesso di tipo spiraliforme od elicoidale (Fig. 60-3)96. A tale livello, lo “shear stress” (o sforzo di taglio) sulla parete vasale è basso. Al contrario, settori vasali a shear stress medio od elevato, come sono quelli della parete interna del bulbo carotideo, si rivelano in genere relativamente liberi da lesioni ateromasiche. Tali studi dimostrano quindi come le lesioni di tipo aterosclerotico si sviluppino di preferenza in situazioni a shear stress basso ed in presenza di significativa turbolenza del flusso; l’unicità delle lesioni ateromasiche della biforcazione carotidea, che ben si distinguono dalle altre, sarebbe quindi dovuta alla particolare configurazione geometrica di questo segmento vasale, a sua volta causa di modificazioni del normale assetto emodinamico e reologico del flusso arterioso96. La velocità media relativamente bassa del flusso presente a tale livello favorirebbe l’insorgere di alterazioni metaboliche ingravescenti nel tempo nel contesto della parete vasale. Contrariamente a quanto si verifica in settori ad elevato shear stress, la parete laterale del bulbo carotideo si troverebbe quindi esposta per più tempo all’azione aterogenetica dei lipidi plasmatici, delle cellule della serie bianca e delle piastrine circolanti, di fattori attivati della coagulazione e di altri stimoli mitogeni. La placca carotidea stabilizzata presenta peraltro molte caratteristiche comuni a quelle di lesioni esistenti in settori diversi del di-
Arteriosclerosi intracranica
Placca carotidea embolizzante
Ipoperfusione da stenosi carotidea
Placca dell’arco aortico
Placca dei tronchi brachiocefalici
Fibrillazione atriale Embolia cardiogena
Malattia valvolare
Trombosi endoventricolare Figura 60-2. Fattori eziopatogenetici cardiogeni e vascolari dell’ictus.
ICTUS 15% 85%
Emorragia primaria Intraparenchimale subaracnoidea
Ischemia
20%
Malattia vascolare arterosclerotica
25%
20%
Malattia delle arterie perforanti
Embolia cardiogena
(ictus lacunare)
Ipoperfusione
30%
Ictus criptogenetico
Fibrillazione atriale Malattia valvolare Trombosi endoventricolare Altro
Embolia arteriosa
5%
Cause Rare Trombofilia Dissecazione Arterite Vasospasmo Abuso farmacologico Altro
Figura 60-1. Le diverse cause di ictus e la loro frequenza.
stretto arterioso. Nel contesto della placca, esiste quasi invariabilmente un nucleo centrale soffice costituito da elementi cellulari necrotici e da lipidi a volte associati a fibrina, a globuli rossi, ad emosiderina e a componenti diversi comunque espressione di pregressi eventi microemorragici (Fig. 60-3). Il nucleo centrale appare ricoperto da tessuto fibroso di spessore variabile composto da collagene, glicosamminoglicani, cellule muscolari lisce e fibroblasti; è, questo, il vero punto vulnerabile della placca. In aggiunta, nella lesione aterosclerotica si ritrovano in genere cellule muscolari lisce, fibroblasti, aree di calcificazione, macrofagi lipofili. L’alterazione strutturale e la conseguente rottura della placca risultano nell’embolizzazione di detriti contenuti nel nucleo centrale e nella relativa fenomenologia clinica rappresentata dal TIA, dall’amaurosi fugace dall’ictus (Fig. 60-3). La rottura della placca aterosclerotica è la conseguenza dell’azione su questa di forze esterne, ovvero di vettori del flusso sanguigno, che portano il rivestimento fibroso a superare la sua resistenza tensile. Oltre a determinare l’insorgenza dei sintomi neurologici descritti, la rottura della placca aterosclerotica induce fenomeni di tipo dissecativo che ne favoriscono il rapido incremento volumetrico. L’integrità del rivestimento fibroso dipende, oltre che dall’intensità delle forze esterne di cui si è detto, anche dal corretto bilancio tra fenomeni di sintesi e di disgregazione della matrice extracellulare. Numerose cellule infiammatorie, quali i macrofagi ed i T-linfociti, sono normalmente situate nel nucleo centrale a ridosso del rivestimento fibroso; tali cellule secernono metalloproteasi, cistinoproteasi, fattori di crescita e citochine che alterano la struttura della matrice con conseguente indebolimento del rivestimento fibroso15, 53. Le citochine rilasciate dalle cellule infiammatorie favoriscono altresì la secrezione di proteasi da parte delle cellule muscolari lisce adiacenti. Un notevole numero di cellule, contenute nella placca e situate prevalentemente a livello del nucleo centrale, presentano infine i markers della apoptosi57, caratteristica questa favorita dall’azione delle citochine infiammatorie rilasciate dai macrofagi. Le diverse azioni metaboliche testè descritte portano ad una diminuzione della componente cellulare presente nel rivestimento fibroso e ad una degenerazione della matrice, con conseguente alterazione strutturale che predispone alla rottura del rivestimento stesso. La rottura del rivestimento fibroso e la dismissione sotto forma di emboli del materiale contenuto nel nucleo centrale comportano la formazione di un evidente cratere ulcerativo sulla superficie della placca (vedi Fig. 60-3). Lo strato superficiale che residua svolge una spiccata azione trombogenica, favorendo la aggregazione piastrinica e la coagulazione del sangue; il processo coagulativo è altresì favorito dalla stasi ematica che appare più evidente nella profondità del cratere ulcerativo. Si instaura così, all’interno del vaso, un processo dinamico di aggregazione e di disgregazione che vede alternarsi le fa-
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MALATTIA CEREBROVASCOLARE
A
B
C
D
E
Figura 60-3. A, Dimostrazione semplificata del flusso a livello della biforcazione carotidea che dimostra la completa inversione del flusso stesso in corrispondenza della parete posteriore del bulbo. In tale sede è frequente la formazione di una placca aterosclerotica. B, Placca stabilizzata a livello della biforcazione carotidea. C, Nucleo centrale molle e necrotico ricoperto dallo strato fibroso. A tale livello è frequente la rottura della placca. D, La rottura dello strato fibroso consente la migrazione del materiale cellulare necrotico e di frammenti lipidici nel lume della carotide interna andando a costituire aggregati embolici. Il paziente può sviluppare sintomi neurologici (attacchi ischemici transitori, ictus, amaurosi fugace) o rimanere asintomatico a seconda della localizzazione finale del materiale embolico della estensione della superficie cerebrale ischemica. E, Il nucleo centrale rimasto vuoto assume i connotati di un’ulcera nel contesto della placca. La superficie dell’ulcera è altamente trombogenica e facilita l’adesione piastrinica. Ciò favorisce nuovi fenomeni embolici nel distretto della carotide interna.
si della aggregazione piastrinica a quelle della disgregazione del trombo e della conseguente embolizzazione nel distretto vascolare della carotide interna. In rapporto con le dimensioni dell’embolo, si avranno i corrispettivi clinici del TIA e della amaurosi fugace quando questo è piccolo, dell’ictus quando questo è voluminoso ed a volte tale da occludere completamente la carotide interna. Studi eseguiti in modelli animali con traccianti radioattivi hanno dimostrato che emboli introdotti nella carotide interna a livello del bulbo imboccano di preferenza l’arteria oftalmica e la cerebrale media82. Oltre a ciò, ed a causa della laminarità del flusso, esiste una spiccata e prevedibile regolarità riguardo al destino finale di un embolo che viene introdotto in un determinato punto dell’arteria. Ciò spiega il perché, in ogni singolo paziente, i TIA che si ripetono nel tempo presentino caratterisiche cliniche del tutto analoghe. Se si introducono emboli all’origine di una carotide interna dopo aver legato la carotide controlaterale, questi si distribuiranno in entrambi i territori, destro e sinistro, delle arterie cerebrali medie; se vengono introdotti nelle cavità cardiache, la distribuzione sarà ubiquitaria, ovvero si avrà una diffusione degli emboli pressoché in tutto il territorio cerebrale. Basandoci su questi presupposti sperimentali, si può concludere che gli emboli di origine cardiaca possono produrre TIA derivanti da siti cerebrali ischemici di volta in volta diversi; al contrario, gli emboli originati dalla carotide interna prossimale determinano quasi invariabilmente TIA dipendenti da occlusione di rami della arteria cerebrale media omolaterale o dell’oftalmica, a meno che la carotide controlaterale non sia gravemente stenotica od occlusa.
SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI I pazienti sintomatici possono presentare TIA, amaurosi fugace o ictus. I TIA vengono definiti come episodi di breve durata in occasione dei quali si verifica la perdita di funzione di un ben preciso territorio dell’encefalo irrorato da un solo sistema vascolare (carotideo o vertebrale destro o sinistro)93. Per convenzione, i TIA hanno una durata inferiore alle 24 ore, anche se è noto che più lungo è l’episodio ischemico, più probabile è che la tomografia assiale computerizzata (TAC) o la risonanza magnetica nucleare (RMN) dimostrino successivamente la presenza di un infarto cerebrale. Nella gran parte dei casi, i TIA durano da 2 a 15 minuti ed il sintomo è di rapida insorgenza ed evoluzione (dalla totale assenza di sintomi al quadro clinico massimale in meno di 5 minuti, generalmente di 2). Difficilmente, peraltro, possono venire definiti TIA episodi di insufficienza cerebrovascolare assai
fugaci e della durata di alcuni secondi. Per definizione, i TIA non lasciano reliquato clinico alcuno e possono ripetersi con una certa frequenza senza intaccare l’apparente integrità dell’individuo. I TIA carotidei emisferici sinistri possono manifestarsi con: (1) disturbi motori (disartria, senso di debolezza, impaccio motorio o paralisi degli arti e/o dell’emifaccia di destra; (2) perdita della vista dall’occhio sinistro (amaurosi fugace), o più raramente del campo visivo di destra (emianopsia laterale omonima); (3) disturbi sensitivi (intorpidimento, ipo-anestesia o disestesie a livello degli arti superiore e/ inferiore di destra e/o dell’emifaccia destra); (4) afasia (disturbo del linguaggio). I TIA carotidei emisferici destri poducono quadri clinici del tutto simili, ma ovviamente dal lato opposto; l’afasia è invece relativamente rara e si produce solamente nei veri mancini, cioè in quei pazienti con emisfero dominante a destra. I TIA vertebrobasilari sono caratterizzati dalla rapida insorgenza di: (1) disturbi motori (senso di debolezza, impaccio motorio o paralisi) degli arti e/o del volto con ogni possibile combinazione di sede; (2) disturbi sensitivi (intorpidimento, ipo-anestesia o disestesie) coinvolgenti gli arti di sinistra, o di destra, o entrambi; (3) perdita della vista da uno od entrambi i campi visivi omonimi; (4) disturbi dell’equilibrio, instabilità posturale, diplopia, disartria93. Questi ultimi sintomi sono caratteristici, ma non possono venire definiti TIA se non si associano ad almeno uno di quelli precedentemente elencati. La disartria può essere presente tanto nei TIA carotidei quanto in quelli vertebrobasilari. La maggior parte dei pazienti con TIA presenta disturbi anche di tipo motorio. Disturbi unicamente sensitivi coinvolgenti solo una porzione di un arto o solo una emifaccia e non accompagnati da altri sintomi sono spesso difficili da interpretare con certezza. Occasionalmente, alcuni pazienti presentano solo episodi isolati di afasia. Un attacco apparentemente ischemico che non includa in differenti combinazioni disturbi motori, o del visus, o del linguaggio, è peraltro non usuale e merita pertanto una attenta e più approfondita valutazione prima di essere classificato come TIA. I seguenti sintomi non vanno comunque definiti come TIA: (1) deficit sensitivo fugace; (2) episodio di perdita di coscienza non accompagnato da altre manifestazioni; (3) crisi vertiginosa isolata; (4) capogiro isolato; (5) disartria isolata; (6) diplopia isolata; (7) incontinenza a feci o urine; (8) perdita del visus associata ad alterazione dello stato di coscienza; (9) sintomi focali associati ad emicrania; (10) stato confusionale isolato; (11) crisi amnesica isolata; (12) episodi di caduta a terra, isolati. Il deficit neurologico ischemico transitorio o ictus minore (RIND o mild stroke degli Autori anglosassoni) presenta quadri clinici ed un corredo sintomatologico del tutto analoghi a quelli del TIA, ma della
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VASCOLARE
durata superiore alle 24 ore. In tali situazioni, il recupero funzionale completo avviene in genere entro le 48-72 ore. In effetti, ad un esame neurologico attento, è solitamente possibile rilevare, nei pazienti con pregresso RIND, uno o più deficit neurologici residui minori. L’amaurosi fugace può essere definita come un disturbo visivo transitorio mono-oculare. I sintomi sono improvvisi e durano alcuni minuti, recedendo in genere più rapidamente di quanto avviene nei TIA corticali. I pazienti descrivono in genere il deficit visivo come se fosse determinato da una tendina che scende lungo l’emicampo visivo orizzontale e che successivamente risale, o al contrario che sale lungo l’emicampo visivo orizzontale e che quindi discende. Il fatto che il deficit visivo abbia sede a livello dell’emicampo visivo orizzontale inferiore o di quello superiore è determinato rispettivamente dal coinvolgimento da parte dell’embolo del ramo inferiore o di quello superiore dell’arteria retinica. Nel caso in cui l’embolo ostruisca in modo transitorio il tronco dell’arteria centrale della retina, si avrà ovviamente una cecità pressoché completa dell’occhio interessato. Poiché la macula lutea e la fovea centrale hanno un supporto arterioso separato, i pazienti con occlusione del tronco arterioso principale mantengono peraltro, in un certo numero di casi, la visione in un settore assai ristretto del campo visivo, come se guardassero attraverso un telescopio o dall’entrata di un tunnel. Indipendentemente dalla estensione dell’eventuale campo visivo residuo, esistono diversi gradi del deficit visivo, che vanno dalla completa cecità alla visione indistinta od offuscata. La diagnosi di TIA o di amaurosi fugace si basa inevitabilmente sulla storia clinica; è infatti quantomeno inusuale che il medico assista direttamente ad uno di questi episodi. Deriva da ciò l’importanza di una attentissima valutazione dell’accaduto in tutti i suoi dettagli, anche di quelli che il paziente a volte sottace, ritenendoli non importanti. Risulta spesso utile interrogare i parenti che possono essere stati testimoni dell’accaduto. Una volta formalizzata la diagnosi di TIA, di amaurosi fugace o di ictus minore, è necessario sottoporre in tempi assai brevi il paziente ad ulteriori accertamenti, essendo noto che in una notevole percentuale di casi i sintomi descritti sono premonitori di un accidente cerebrovascolare incombente. La priorità va senz’altro data alla valutazione delle carotidi per la ricerca di eventuali lesioni pre-occlusive; il Duplex (od ecocolordoppler) è sicuramente il presidio diagnostico di scelta per il raggiungimento di tale obiettivo (Fig. 60-4, vedi tavole a colori a seguire da pagina 1352). L’esame, come detto, permette di confermare o di escludere la presenza di una lesione ateromasica carotidea, ma anche di valutarne l’importanza ed il significato emodinamico. Nel caso in cui il Duplex evidenzi una lesione gravemente stenosante omolaterale all’emisfero sede dell’ischemia, è oggi indicato procedere direttamente alla esecuzione della tromboendoarteriectomia senza anteporre a questa ulteriori accertamenti strumentali, con la sola eventuale eccezione di una TAC cerebrale o di una RNM che avrebbero il compito di escludere la presenza di patologie cerebrali diverse. Il ricorso all’arteriografia può essere preso in considerazione qualora lo studio ultrasonografico evidenzi una lesione carotidea moderatamente stenosante; è noto infatti come il Duplex possa sotto o sovrastimare lesioni con riduzione presunta del calibro vasale compresa tra il 40 ed il 59%27. L’arteriografia è altresì indicata nei casi in cui si sospetti, da segni indiretti, la presenza di lesioni ostruenti i tronchi sovraortici nel loro settore intratoracico. Nei pazienti in cui lo studio ultrasonografico non dimostri la presenza di lesioni ateromasiche delle carotidi cervicali, può essere selettivamente indicato lo studio angiografico del distretto arterioso intracranico per la ricerca di lesioni vascolari situate a tale livello. Qualora la causa del TIA non sia stata dimostrata nonostante la esecuzione del Duplex, della TAC (o RNM) e dell’arteriografia, l’attenzione del clinico deve spostarsi sul cuore sottoponendo il paziente ad un ecocardiogramma ed eventualmente ad un elettrocardiogramma 24 ore secondo Holter. In tali pazienti, può essere altresì indicata l’esecuzione dei test della coagulazione al fine di escludere una eventuale diatesi trombofilica. La Figura 60-5 riporta l’algoritmo diagnostico completo che è indicato seguire nei pazienti con TIA.
TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA: CENNI STORICI L’obiettivo della terapia chirurgica dell’insufficienza cerebrovascolare in genere, e della tromboendoarteriectomia in particolare, è quello di prevenire l’ictus. Il primo clinico ad aver intuito i potenziali benefici
TIA/AF
Ultrasonografia duplex
Stenosi carotidea severa (> 70%)
Stenosi carotidea moderata o assente
TAC o RNM (facoltativa)
TAC o RNM
Tromboendoarteriectomia carotidea
Arteriografia
>50% Stenosi carotidea
Negativo Valutazione cardiologica (ecocardiogramma, holter)
Valutazione di eventuale trombofilia
Figura 60-5. Algoritmo diagnostico da attuarsi nei pazienti che hanno presentato attacchi ischemici transitori (TIA) e/o amaurosi fugace (AF). La linea tratteggiata indica come l’arteriografia sia superflua nella gran parte dei pazienti con una diagnosi neurologica certa e con una stenosi carotidea severa dimostrata dal duplex. In determinati casi (vedi nel testo), tuttavia, l’arteriografia può essere necessaria. Tac = tomografia assiale computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare.
della chirurgia nel trattamento di tale patologia è stato un neurologo. In due lavori preliminari dei primi anni ’50, Fisher 36, 37 focalizzò infatti la propria attenzione sulle relazioni esistenti tra la patologia della carotide extracranica e l’infarto cerebrale e produsse numerose ed interessanti osservazioni circa la natura di tali lesioni, fatto questo che condusse ben presto allo sviluppo della chirurgia ricostruttiva dei tronchi sovraortici. L’Autore riconobbe altresì la natura aterosclerotica delle lesioni coinvolgenti i vasi cerebroafferenti, osservò come i depositi ateromatosi coinvolgessero di preferenza la biforcazione carotidea, e dimostrò come la carotide interna distale ed il circolo intracranico fossero il più delle volte esenti da tale patologia. L’insieme di tali osservazioni, non solo convinse Fisher del ruolo che la patologia ostruttiva delle carotidi extracraniche aveva nella genesi dell’ictus ischemico, ma indicò anche all’Autore quella che poteva essere la terapia ideale per la prevenzione dell’ictus stesso: “È persino ipotizzabile che un giorno la chirurgia vascolare trovi il modo di ovviare all’ occlusione arteriosa nella fase clinica dei disturbi neurologici transitori ma minacciosi. Un’anastomosi tra la carotide esterna… e la carotide interna a valle della stenosi dovrebbe essere tecnicamente fattibile”. Il primo risultato delle pubblicazioni di Fisher fu l’intervento eseguito a Buenos Aires da Carrea, Mollins e Murphy, che il 20 Ottobre del 1951 effettuarono la prima rivascolarizzazione chirurgica della carotide extracranica. La prima tromboendoarteriectomia carotidea coronata da successo venne eseguita da De Bakey il 7 Agosto del 1953. Ma l’intervento che diede l’impeto decisivo alla chirurgia dei vasi cerebroafferenti fu quello effettuato da Eastcott, Pickering e Robb, a Londra, il 19 Maggio del 1954. La paziente presentava TIA ricorrenti e ravvicinati ed era affetta da una stenosi della biforcazione carotidea sinistra. Essa venne sottoposta a resezione della biforcazione e ad anastomosi diretta tra la carotide comune e la carotide interna. I sintomi neurologici scomparvero completamente, tanto da dimostrare in modo inequivocabile come l’asportazione di una lesione ateromasica significativa della carotide extracranica fosse in grado di abolire l’insorgenza di TIA e verosimilmente di prevenire l’ictus.
TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA OGGI Nei decenni successivi ai primi interventi eseguiti negli anni ’50, la tromboendoarteriectomia è divenuta uno degli interventi di chirurgia cardiovascolare maggiormente eseguiti. Il numero di pazienti sottoposto a tale intervento negli ospedali degli Stati Uniti è cresciuto da 15.000 del 1971 a 107.000 del 1985 (Fig. 60-6)90. Proprio nella metà degli anni
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MALATTIA CEREBROVASCOLARE
140
Interventi chirurgici (×103)
120 100
25 20 15
39%
65%
60%
10 5 0
Ictus ipsilaterale e decessi perioperativi
’80, tuttavia, ha preso corpo tra i clinici una corrente di pensiero decisamente critica nei confronti della tromboendoarteriectomia carotidea intesa quale trattamento ottimale dell’insufficienza cerebrovascolare9; tali Autori facevano infatti notare come i risultati dell’intervento fossero incostanti e strettamente operatore-dipendenti. In quegli anni, si assisteva tra l’altro ad un decremento degli ictus fatali e non ed incominciavano a comparire studi attendibili riguardanti l’efficacia dell’aspirina e di altri farmaci antiaggreganti nella prevenzione dell’accidente cerebrovascolare ischemico8. I primi trials randomizzati eseguiti negli anni ’70, per di più, dettero risultati sfavorevoli alla tromboendoarteriectomia, probabilmente a causa di una errata selezione dei pazienti e di una eccessiva morbilità e mortalità perioperatorie34. Negli anni immediatamente successivi, vennero anche resi noti i risultati di un trial internazionale incentrato sul by-pass extra-intracranico, anch’essi sfavorevoli nei confronti dell’approccio chirurgico all’insufficienza cerebrovascolare. La maggior parte degli Autori avvertì a questo punto la assoluta necessità di eseguire una revisione critica della reale efficacia della tromboendoarteriectomia carotidea, così che presero il via numerosi trials prospettici randomizzati eseguiti tanto su pazienti sintomatici quanto asintomatici. I risultati dei più importanti trials randomizzati sono riportati nella Figura 60-710,30-32,48,62,65,85. In ogni trial, i risultati propri della tromboendoarteriectomia carotidea sono stati confrontati con quelli conseguenti al trattamento medico più appropriato. I trials eseguiti su pazienti sintomatici sono presentati nella parte alta e media della figura, quelli su pazienti asintomatici nella parte bassa della stessa. L’esame dei risultati riportati nella Figura 60-7 suggerisce numerose ed importanti considerazioni. Per prima cosa, il rischio di ictus fatale e non proprio della terapia medica è risultato molto più elevato nel gruppo dei pazienti sintomatici rispetto a quello dei pazienti asintomatici, fatto questo che da solo rende molto più evidente il risultato già di per se stesso positivo del trattamento chirurgico nella prevenzione dell’ictus. Diversamente, e grazie alla prognosi relativamente favorevole delle stenosi asintomatiche trattate con terapia medica, è apparso più difficile riconoscere un reale vantaggio della tromboendoarteriectomia carotidea in questa categoria di pazienti. Infatti solo un trial, l’Asyntomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS)32, è stato in grado di dimostrare in modo inequivocabile il vantaggio della terapia chirurgica su quella medica nei pazienti con stenosi carotidea asintomatica. Al contrario, praticamente tutti i trials eseguiti su pazienti sintomatici hanno dimostrato gli importanti risultati ottenuti con la tromboendoarteriectomia carotidea, particolarmente eclatanti in presenza di lesioni gravemente stenosanti. L’incidenza di ictus e di mortalità neurologica propria della terapia medica nei pazienti con stenosi asintomatica è risultata pressoché uguale nei tre diversi trials riportati; il significativo vantaggio della tromboendoarteriectomia mostrato dall’ACAS è stato quindi il risultato di una bassa morbilità e mortalità perioperatorie. I dati riportati sottolineano da un lato la necessità di una attenta selezione e valutazione dei pazien-
ECST 3 anni
NASCET 2 anni
VA 1 anno
Stenosi severe (> 70%) sintomatiche 25 20
29%
20%
39% 15 10
38%
5 0
ECST (50-69%) 6 anni
NASCET NASCET (50-69%) (< 50%) 5 anni 5 anni Stenosi moderate sintomatiche
ECST (< 50%) 6 anni
25 20 15 5% 10
30% 53%
5 0
CASANOVA VA ACAS 3,5 anni 4 anni 5 anni Stenosi (> 50-60%) asintomatiche
Figura 60-7. Trials randomizzati che mettono a confronto i risultati della tromboendoarteriectomia (barre tratteggiate) con quelli della terapia medica (barre vuote) in pazienti sintomatici (grafici superiore ed intermedio) ed asintomatici (grafico inferiore). Il principale obiettivo di detti studi è la valutazione dell’incidenza di ictus e di decessi dopo l’intervento chirurgico od una volta iniziata la terapia medica. La percentuale relativa di riduzione del rischio dopo tromboendoarteriectomia carotidea è indicata dalle frecce rivolte verso il basso. La lunghezza dl follow-up propria di ogni trial è indicata al di sotto delle barre. ACAS, Asymtomatic Carotid Atherosclerosis Study; CASANOVA, Carotid Artery Stenosis with Asymtomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin; ECTS, European Carotid Surgery Trial; NASCET, North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; VA, Veteran Administration trial.
80 60 40 20 0 1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Anni Figura 60-6. Numero di tromboendoarteriectomie carotidee eseguite annualmente negli Stati Uniti.
ti asintomatici che potrebbero beneficiare di un trattamento chirurgico, dall’altro l’importanza dell’esperienza e della abilità tecnica del chirurgo che esegue l’intervento. Lo studio che maggiormente ha influenzato il comportamento dei clinici è stato il North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET)10,65. I pazienti con pregresso TIA od ictus lieve portatori di una stenosi della carotide interna omolaterale all’emisfero sintomatico compresa tra il 70 ed il 99% sono quelli che maggiormente ed inequivocabilmente hanno beneficiato del trattamento chirurgico; in tale sottogruppo di pazienti, la tromboendoarteriectomia ha portato ad una riduzione del rischio globale di ictus e di morte neurologica nonostante le inevitabili complicanze perioperatorie. Al termine di un follow up di 2 anni, il 26% dei pazienti trattati conservativamente ha avuto un ictus maggiore, contro il 9% di quelli sottoposti a tromboendoarteriectomia;
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VASCOLARE
nosi moderata, lo studio NASCET ha potuto dimostrare un significativo vantaggio della tromboendoarteriectomia carotidea rispetto alla terapia medica nei pazienti con stenosi superiore al 50%. Il motivo di una tale discordanza di risultati che scaturisce da due importanti trials internazionali è in effetti rappresentato dal diverso metodo di valutazione del grado di stenosi utilizzato nei due studi. La misurazione adottata dall’ECTS prevedeva infatti la comparazione del diametro esistente nel punto di massima stenosi con quello stimato del bulbo carotideo allo stesso livello. Diversamente, nel NASCET il diametro misurato nel punto di massima stenosi veniva comparato con quello della carotide interna a valle della stenosi. I due diversi metodi sono illustrati nella Figura 60-8 e, come si vede, non producono un uguale risultato. Ad esempio, la stessa stenosi che l’ECTS ritiene essere del 70%, per il NASCET è del 40%. Consegue da ciò che nello studio ECTS è stata arruolata una percentuale maggiore di pazienti con stenosi di basso grado rispetto a quanto verificatosi nello studio NASCET, rendendo così ben più difficile dimostrare un vantaggio della chirurgia nella prevenzione dell’ictus. Introducendo nei due studi un fattore di correzione per la misurazione del grado di stenosi, i risultati finali si sono dimostrati assolutamente sovrapponibili. Nello studio NASCET, i pazienti con stenosi moderata sono stati divisi in due sottogruppi, quelli con stenosi compresa tra 50 e 69% (grave-moderata) e quelli con stenosi inferiore al 50% (lieve-moderata)10. La tromboendoarteriectomia si è dimostrata vantaggiosa nel primo sottogruppo, mentre ha portato a risultati sostanzialmente sovrapponibili a quelli della terapia medica nel secondo (vedi Fig. 60-7). Oltre a definire in modo preciso l’importanza del grado di stenosi nei pazienti sintomatici, lo studio NASCET ha anche permesso di stabilire il ruolo che altre variabili cliniche ed anatomopatologiche hanno nel determinare il rischio di ictus e nell’influenzare il risultato a distanza della terapia medica e di quella chirurgica. L’occlusione della carotide controlaterale a quella sede della stenosi, la presenza di una ulcerazione della placca ateromasica dimostrabile con l’angiografia e l’anamnesi positiva per TIA emisferico più che per amaurosi fugace aumentano in misura significativa il rischio di successivo ictus a parità di grado di stenosi (vedi Tab. 60-1)28,39,80,81. Oltre a ciò, è stato possibile stabilire come i benefici della chirurgia siano maggiori ed il rischio di ictus a distanza dopo sola terapia medica sia più elevato nei pazienti di sesso maschile in confronto con quelli di sesso femminile, così come nei pazienti con pregresso ictus minore rispetto a quelli con pregresso TIA10. Lo studio NASCET ha altresì definito quali sono i fattori preoperatori che aumentano il rischio di complicanze perioperatorie legate all’intervento chirurgico. Ricordiamo tra questi il diabete mellito, l’ipertensione, l’occlusione della carotide
ciò significa una riduzione assoluta del rischio di ictus pari al 17%, una riduzione relativa pari al 65% (Tab. 60-1, vedi anche Fig. 60-7). Una ulteriore e più dettagliata analisi dei risultati forniti dal NASCET ha altresì dimostrato una correlazione costante ed assai precisa tra i diversi sottogradi di stenosi (divisi per decine) ed il rischio di ictus dopo terapia chirurgica o medica. La riduzione assoluta del rischio a favore della chirurgia è stata infatti pari al 26% nei pazienti con stenosi carotidea compresa tra il 90 ed il 99%, del 18% in quelli con stenosi compresa tra l’80 e l’89%, del 12 % in quelli con stenosi compresa tra il 70 ed il 79% (Tab. 60-1). Il costante decrescere del margine di efficacia della chirurgia con il diminuire del grado di stenosi della carotide operata, suggerisce che la tromboendoarteriectomia risulterebbe probabilmente poco vantaggiosa rispetto alla terapia medica nei pazienti con stenosi inferiore al 50-60%. Altre valutazioni sono state eseguite con l’intento di definire la reale importanza dei diversi fattori comunemente ritenuti di rischio per ictus65. Questi comprendono l’età del paziente (>70 anni), il sesso (maschile), l’ipertensione sistolica (>160 mmHg), l’ipertensione diastolica (>90 mmHg), il tempo trascorso dal sintomo neurologico (<30 giorni), il tipo di sintomo neurologico (ictus, non TIA), il grado di stenosi (>80%), la presenza di una ulcerazione nel contesto della placca ateromasica come dimostrato dall’arteriografia, anamnesi positiva per fumo, ipertensione, infarto miocardico, scompenso cardiaco congestizio, diabete, claudicazione intermittente, dislipidemia. Nei pazienti trattati con terapia medica, un ictus ipsilaterale alla carotide sede della stenosi si è verificato entro 2 anni nel 17% dei casi nel gruppo ritenuto a basso rischio (da 0 a 5 fattori di rischio), nel 23% dei casi in quello a rischio moderato (6 fattori di rischio), nel 39% dei casi in quello ad alto rischio (7 o più fattori di rischio) (Tab. 60-1). Nei pazienti sottoposti a tromboendoarteriectomia, l’incidenza media di ictus a 2 anni è stata pari al 9% , in assenza di una correlazione significativa con il grado teorico di rischio. In altre parole, nei pazienti trattati chirurgicamente, non si è notata una maggiore incidenza di ictus in coloro che presentavano un numero elevato di fattori di rischio. Consegue da ciò che l’entità del beneficio che ogni singolo paziente ha tratto dall’intervento chirurgico è stata direttamente proporzionale al rischio di ictus cui sarebbe andato incontro non facendosi operare, così che i pazienti a rischio maggiore di ictus sono quelli che più hanno beneficiato della tromboendoarteriectomia. Il ruolo della tromboendoarteriectomia nei pazienti sintomatici portatori di una stenosi moderata si è meglio precisato dopo la pubblicazione di ulteriori risultati scaturiti dall’ European Carotid Surgery Trial (ECST)30 e dal NASCET10 (vedi Fig. 60-7). Benché l’ECTS non abbia rilevato alcun beneficio della chirugia nei pazienti con ste-
TABELLA 60-1. Vantaggio derivante dalla tromboendoarteriectomia in differenti categorie di pazienti Ictus ipsilaterale*
Stenosi (%) MALATTIA SINTOMATICA 70-99 70-99 più numerosi fattori di rischio 70-99 più occlusione della carotide controlaterale 90-99 80-89 70-79 50-69 < 50 MALATTIA ASINTOMATICA 60-99
Terapia medica (%)
Tromboendoarteriectomia carotidea (%)
Follow-up (anni)
Riduzione relativa del rischio (%)
Riduzione assoluta del rischio (%) Valore P
26 39
9 9
2 2
65 77
17 30
0,001 0,001
6 3
55
20
2
64
35
0,001
3
35 27 21 22 19
9 9 9 16 15
2 2 2 5 5
88 80 65 29 20
26 18 12 6,5 4
0,001 0,001 0,001 0,05 0,16
4 6 8 15 25
11
5
5
53
6
0,04
17
NTR
Abbreviazioni: NTR, numero di trattamenti richiesto: tale valore rappresenta il numero di pazienti di ogni categoria che in linea teorica dovrebbe venir sottoposto a tromboendoarteriectomia carotidea al fine di prevenire un episodio ictale. * Include gli ictus perioperatori e quelli occorsi durante il follow-up
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MALATTIA CEREBROVASCOLARE
D
E N
C
Figura 60-8. I tre diversi metodi utilizzati per la misurazione del grado di stenosi. C, carotide comune; N, carotide interna distale normale; S, diametro stimato del bulbo carotideo; R, il punto di massima riduzione del calibro vasale. La percentuale di stenosi è stata calcolata come segue: metodo NASCET = [1-(R/D)] x 100%; ECST = [1-(R/S)] x 100%; metodo della carotide comune = [1-(R/C)] x 100%. (Da Eliasziw M, Smith RF, SINGH N, et al: Further comments on the measuremente of carotid artery stenosis from angiograms. Stroke 25(12):2445-2449, 1994).
controlaterale rispetto a quella su cui si interviene, la sede carotidea sinistra dell’ateroma, la presenza di una lesione ischemica cerebrale omolaterale dimostrabile con la TAC o con la RNM33. Tutti questi fattori vanno tenuti in attenta considerazione prima di porre indicazione alla tromboendoarteriectomia. Benché il parametro anatomopatologico più importante per la definizione dell’indicazione chirurgica sia rappresentato dal grado di stenosi della lesione ateromasica, il clinico è quindi autorizzato entro certi limiti ad abbassare o ad alzare il valore soglia dello stesso a seconda che il paziente risulti essere rispettivamente a rischio chirurgico moderato od elevato.
ATTUALI INDICAZIONI ALLA TROMBOENDOARTERIECTOMIA CAROTIDEA Nei Centri in cui il rischio legato alla tromboendoarteriectomia è accettabilmente basso ed in accordo con le linee guida attuali, l’intervento chirurgico è indicato nei pazienti con stenosi carotidea uguale o superiore al 50% di riduzione del calibro vasale con pregresso TIA, od amaurosi fugace od ictus minore dal lato corrispondente ed ancora, in casi selezionati, in presenza di una stenosi recidiva sintomatica63. Anche pazienti con stenosi di grado minore possono occasionalmente venire considerati per l’intervento in caso di fallimento (ripetersi dei sintomi) della terapia medica correttamente eseguita ed in particolar modo in presenza di ulcerazioni della placca ateromasica e/o di occlusione della carotide controlaterale. Indicazioni precise, ma meno frequenti, al trattamento chirurgico sono rappresentate dall’ictus in evoluzione, dall’ischemia retinica progressiva, dall’occlusione carotidea in fase acuta, dalla presenza di un moncone di occlusione della carotide interna chiaramente sintomatico (trattato con la resezione all’origine della carotide interna occlusa e con la eventuale tromboendoarteriectomia della carotide esterna), dall’esistenza di una insufficienza cerebrovascolare globale determinata da steno-occlusioni multiple dei tronchi sovraortici, dalla dissecazione sintomatica della carotide ed infine dalla presenza di un aneurisma o pseudoaneurisma della carotide stessa. Salvo eccezioni, l’intervento non è indicato nei pazienti con TIA vertebrobasilari o con una demenza da cerebropatia multi-infartuale, negli esiti particolarmente invalidanti di un ictus maggiore ed in presenza di un vasto infarto o di una emorragia cerebrale. Tra le controindicazioni di tipo medico generale ricordiamo la cardiomiopatia congestizia scompensata, l’infarto miocardico recente, l’angina instabile, la
demenza, l’esistenza di una patologia neoplastica diffusa e l’assenza di una diagnosi neurologica precisa. L’indicazione alla tromboendoarteriectomia nei pazienti neurologicamente asintomatici non è, ancora oggi, ben definita. Benché lo studio ACAS abbia dimostrato un sicuro beneficio del trattamento chirurgico in tutti i pazienti con stenosi carotidea compresa tra il 60 ed il 99%, è verosimile che su tale risultato abbiano influito essenzialmente i pazienti con stenosi particolarmente severa. Tale presunzione si basa sulla evidente correlazione positiva che esiste tra il grado di stenosi ed il rischio di ictus tanto nei pazienti sintomatici quanto in quelli asintomatici. Poiché comunque nei pazienti asintomatici il rapporto tra benefici e rischi è sicuramente inferiore rispetto a quello proprio dei pazienti sintomatici, riteniamo giusto riservare l’intervento ai pazienti asintomatici a basso rischio chirurgico portatori di una stenosi carotidea severa. Anche in questi casi, la presenza di una vasta ulcerazione della placca ateromasica e/o di occlusione della carotide controlaterale consente entro certi limiti di estendere l’indicazione chirurgica a stenosi medio-severe. In conclusione, la revisione della globalità dei dati forniti dai trials prospettici randomizzati sino ad oggi eseguiti (vedi Fig. 60-7 e Tab. 60-1) ha permesso l’individuazione di diversi, importanti fattori che influenzano il rapporto rischi-benefici della tromboendoarteriectomia carotidea. In primo luogo, i pazienti con sintomi neurologici focali sono sicuramente quelli che più di tutti beneficiano del trattamento chirurgico, in quanto è ampiamente dimostrato come in tali situazioni il ricorso alla terapia medica esponga ad un rischio di ictus maggiore assai più elevato. In secondo, i pazienti sintomatici con stenosi carotidea severa (70-99%) sono a maggior rischio di ictus rispetto a quelli con stenosi moderata (50-69%); quelli con stenosi lieve (<50%) è probabilmente preferibile che vengano trattati conservativamente. In terzo, i pazienti con stenosi asintomatica di grado medio (60-70%) presentano un basso rischio di ictus, così che il ricorso al trattamento chirurgico può dare risultati positivi a distanza solo nel caso in cui la morbilità-mortalità perioperatorie siano basse. Da ultimo, nei pazienti sintomatici il tasso di complicanze perioperatorie è maggiore rispetto a quello che si ha nei pazienti asintomatici.
TECNICA CHIRURGICA Valutazione preoperatoria Benché l’infarto miocardico rappresenti la prima causa di morte dopo tromboendoarteriectomia carotidea, la sua incidenza globale è peraltro bassa (0,3% dai dati del NASCET)33, e tale da ritenere il più delle volte superflua l’esecuzione preoperatoria di complesse e costose valutazioni cardiologiche di tipo strumentale. L’elettrocardiogramma ed una accurata valutazione clinica fisica ed anamnestica sono in genere sufficienti. Al contrario, i pazienti, con frequenti ed importanti episodi di angina instabile o con altre manifestazioni cardiologiche significative dal punto di vista clinico, devono essere sottoposti il più delle volte a cateterismo cardiaco per una precisa valutazione morfologica ed emodinamica, così come si farebbe in pazienti analoghi non necessariamente candidati ad un intervento chirurgico. In presenza di una lesione cardiovascolare accertata potenzialmente chirurgica, è possibile prevedere l’esecuzione di un intervento combinato, oppure programmare i due interventi (ad es. quello sulla carotide e quello di rivascolarizzazione miocardica) in momenti diversi; ciò, in rapporto con la severità e quindi l’urgenza delle due patologie. I pazienti, con infarto miocardico transmurale recente (<3 mesi) ed insufficienza cardiaca congestizia non o poco rispondente al trattamento medico di supporto, non dovrebbero ovviamente essere operati in questa fase. In presenza di una stenosi carotidea severa e di sintomi neurologici ad essa appropriati, ricorrenti e ravvicinati, l’esecuzione della tromboendoarteriectomia tuttavia si impone nonostante l’esistenza di un rischio medico elevato. In tali situazioni è chiaramente obbligatorio il posizionamento di un catetere polmonare e l’attuazione dei diversi monitoraggi e dei provvedimenti specifici in grado di ottimizzare la performance cardiaca. La sommii TIA, di amaurosi fugace o di ictus52. I primi risultati forniti dal NASCET sembrerebbero suggerire che dosi elevate di aspirina (da 650 a 1200 mg/die) risulterebbero più efficaci dei dosaggi medio bassi (da 80 a 650 mg/die) nel prevenire complicanze
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VASCOLARE
tromboemboliche perioperatorie. Al contrario, dati recenti forniti dall’ Aspirin and Carotid Endarterectomy (ACE) trial 84,52 hanno documentato come un dosaggio basso dello stesso farmaco (da 80 a 325 mg/die) sia ugualmente efficace nel prevenire episodi di tromboembolie dopo tromboendoarteriectomia carotidea. I pazienti che per motivi diversi, quali allergia e diatesi ulcerosa gastroduodenale, non possono assumere aspirina, devono essere trattati con altri antiaggreganti, quali il clopidogrel a 75 mg/die. Nel caso in cui un paziente con stenosi carotidea preocclusiva continui a manifestare TIA ravvicinati nonostante il trattamento con antiaggreganti, è indicato iniziare una infusione continua endovenosa di eparina sodica (portando il PTT a valori di una volta e mezzo il normale) da continuarsi sino al momento dell’intervento. L’ipertensione arteriosa mal controllabile ed il diabete mellito costituiscono, come detto, due importanti fattori di rischio per complicanze perioperatorie in caso di tromboendoarteriectomia carotidea; particolarmente in questi pazienti, è quindi indispensabile una preparazione farmacologica preoperatoria ottimale ed un attento monitoraggio strumentale invasivo postoperatorio.
A. carotide esterna V. giugulare interna M. omoioideo
Posizione del paziente Il tavolo operatorio deve essere in posizione orizzontale ed il capo, non sollevato, va leggermente ruotato verso il lato opposto a quello su cui si interviene. In molti pazienti, risulta assai utile posizionare un piccolo rotolo sotto le spalle al fine di accentuare l’estensione del collo. Tutte queste manovre vanno eseguite con delicatezza ed evitando la manipolazione diretta del collo al fine di evitare l’embolizzazione di frammenti di fibrina da parte di placche ateromasiche particolarmente instabili.
Dissezione La cute viene incisa obliquamente lungo il margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo (Fig. 60-9). Tale incisione, che consente un ottimo accesso all’asse carotideo cervicale, inizia in basso due dita trasverse sopra il giugulo e si porta verso l’altro in tutta prossimità del processo mastoideo. La lunghezza di tale incisione è di circa 10 cm, ma può ovviamente essere spostata od estesa verso il basso o verso l’alto a seconda della posizione della biforcazione carotidea, che, volendo, può essere determinata preoperatoriamente con l’ecodoppler o con l’arteriografia. Sezionato il muscolo platisma, il piano di dissezione si mantiene anteromediale rispetto al margine dello sternocleidomastoideo e procede dal basso verso l’alto. Nella porzione alta della ferita, in un piano ancora superficiale, si trova il nervo cervicale trasverso, che è responsabile della innervazione sensitiva della
Figura 60-10 Il muscolo sternocleidomastoideo viene retratto posteriormente al fine di esporre la guaina carotidea.
porzione mediale del collo e della faccia inferiore della mandibola, e che viene legato e sezionato. L’approccio alla guaina carotidea inizia sempre in basso lungo il margine anteriore dello sternocleidomastoideo e si porta progressivamente verso l’alto. La guaina carotidea è l’estensione della fascia cervicale profonda e della fascia vertebrale. Essa contiene la carotide, la vena giugulare interna, il nervo vago e la catena linfatica cervicale profonda. Per meglio esporre la guaina e quindi accedere alle strutture in essa contenute, si distacca da questa il margine del muscolo sternocleidomastoideo che viene retratto lateralmente (Fig. 60-10). Si identifica dapprima, in genere, la vena giugulare interna; l’accesso alla carotide, avviene quindi incidendo la guaina perivascolare subito medialmente alla vena suddetta. I rami venosi che in essa confluiscono vengono legati e sezionati. Il distacco della vena giugulare interna dalla carotide prosegue quindi verso l’alto e deve mantenersi lungo il bordo anteriore della prima, al fine di evitare la lesione del nervo accessorio spinale che si situa nella porzione superiore della ferita chirurgica. Con l’ausilio di un divaricatore autostatico posto in sede con cautela, si retrae quindi la vena posteriormente assieme al muscolo sternocleidomastoideo (Fig. 60-11).
Prevenzione dell’embolia intraoperatoria
Figura 60-9. L’incisione da eseguirsi per una esposizione ottimale della carotide extracranica.
Il maggior rischio tipico di questa fase dell’intervento è rappresentato dalla possibile embolizzazione conseguente ad una eccessiva manipolazione della biforcazione carotidea. Non va infatti mai dimenticata la fragilità dell’ateroma, soprattutto quando questo è ulcerato o presenta un trombo sovrapposto. Per tale motivo, è indispensabile procedere con estrema cautela, isolando in sequenza la carotide comune, l’interna e l’esterna, facendo presa sul tessuto periavventiziale e praticamente non toccando i vasi nel settore della biforcazione (Fig. 60-12). La vena facciale comune entra quasi sempre nella giugulare interna a livello del punto di divisione della carotide comune, fornendo così al chirurgo un comodo punto di repere utile per localizzare preventivamente la sede della lesione aterosclerotica. Come detto, viene isolata dapprima la carotide comune, correndo su un piano periavventiziale prevalentemente anteriore, al fine di non ledere il nervo vago che, nella gran parte dei casi, decorre in una situazione posterolaterale rispetto alla carotide; non va dimenticato, peraltro, che detto nervo non raramente decorre in un piano più anteriore. Notevoli difficoltà tecniche può comportare l’isolamento della carotide interna a valle della biforcazione quando questa è altosituata o quando la lesione aterosclerotica si estende assai distalmente lungo la carotide interna stessa. Qualora il vaso debba essere esposto oltre la seconda vertebra cervicale o comunque oltre la linea che congiunge l’angolo della mandibola con l’apice della mastoide, è necessario utilizzare tecniche chirurgiche particolari. La sublussazione anteriore della man-
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MALATTIA CEREBROVASCOLARE
N. facciale
Figura 60-11. La vena facciale comune, ramo della vena giugulare interna, si trova a livello della biforcazione carotidea. Una volta legato e sezionato detto ramo, la vena giugulare viene retratta posteriormente al fine di esporre la biforcazione carotidea.
una dissecazione dell’intima, oppure ancora povocando direttamente un embolismo gassoso. La maggior parte dei chirurghi inserisce lo shunt dapprima nella carotide interna e solo successivamente nella carotide comune dopo averlo ben riempito con il sangue refluo proveniente dal distretto arterioso intracranico. Altri Autori eseguono la manovra nel modo opposto, verificando comunque e sempre il completo riempimento dello shunt. Utile sarebbe altresì, secondo alcuni, bagnare adeguatamente lo shunt con eparina prima del suo utilizzo, con lo scopo di ridurre il rischio di trombosi (sempre possibile) dello shunt e di favorire un completo wash-out dell’aria. Prima di eseguire l’arteriotomia e, se indicato, di inserire lo shunt, i vasi vengono circondati e controllati con tourniquets di Rommel, più voluminoso quello posto a livello della carotide comune, più piccoli quelli situati a livello della carotide interna e della esterna. Anche durante questa menovra, grande attenzione va posta per evitare inutili manipolazioni della placca aterosclerotica. In alternativa ai tourniquets, molti chirurghi utilizzano clamps protetti da silastic o altri tipi di angiostati. L’importante è che i tourniquets o i clamps vengano posizionati là dove l’arteria è il più possibile libera da lesioni ateromasiche ed in modo gentile, al fine di non provocare lesioni intimali che potrebbero essere causa di una trombosi intraoperatoria. Un minuto prima di escludere al flusso la biforcazione carotidea, vengono somministrate al paziente 100-150 unità di eparina sodica/kg per via endovenosa.
Tromboendoarteriectomia dibola consente di estendere l’esposizione della carotide interna sino al punto corrispondente con il piatto superiore della prima vertebra; tale manovra comporta inevitabilmente la sezione del muscolo digastrico e, quasi sempre, del processo stiloideo. Sono state descritte numerose tecniche per la sublussazione della mandibola; quella maggiormente utilizzata prevede l’ancoraggio e la trazione anteriore della mandibola per mezzo di un filo di acciaio fatto passare per via transnasale35. Numerosi chirurgi eseguono regolarmente il monitoraggio intraoperatorio elettroencefalografico con lo scopo di determinare la tolleranza dell’encefalo al clampaggio carotideo (ovvero la necessità di utilizzare uno shunt temporaneo) ed anche di rilevare eventuali episodi di ischemia cerebrale intraoperatori possibile espressione di microembolismi. In mancanza dell’elettroencefalocardiogramma o di altri sistemi di monitoraggio, alcuni chirurghi utilizzano lo shunt endoluminale di routine. Esistono diversi tipi di shunt, da quello classico lineare a quello interno-esterno a loop. Lo shunt, se mal utilizzato, può essere esso stesso causa di embolismo, facilitando nelle manovre di inserimento il distacco di parte della placca, oppure producendo
A. occipitale N. ipoglosso
Figura 60-12. L’arteria carotide comune, l’interna e l’esterna vengono isolate e mobilizzate riducendo al minimo la dissezione e la manipolazione del segmento vasale sede della lesione ateromasica (bulbo carotideo), posto in genere a livello del punto di passaggio tra carotide comune e carotide interna.
L’arteriotomia inizia a livello della carotide comune distale e si porta a livello della carotide interna. L’incisione viene eseguita dapprima sulla carotide comune a monte della placca con un bisturi lanceolato n. 11, successivamente viene proseguita in senso distale con una forbice di Potts lungo la carotide interna e sino a superare il settore sede della lesione ateromasica. Nel caso in cui si debba mettere in sede lo shunt endoluminale, ribadiamo quanto sia importante il suo completo riempimento (al fine di minimizzare il rischio di embolia gassosa) ed il suo inserimento in un settore vasale libero da importanti lesioni ateromasiche (al fine di evitare il distacco di parte dell’ateroma che verrebbe spinto a livello del circolo endocranico). La placca viene quindi scollata dalla parete arteriosa utilizzando un dissettore smusso quale quello di Penfield. Tale operazione inizia solitamente a livello della carotide comune e viene spinta verso il basso sino a raggiungere uno strato intimale sufficientemente sottile, tale da consentire una sezione dello strato medio-intimale interno la più netta possibile e da evitare che residui un flap ampiamente scollato. Occasionalmente, lo spessore della carotide comune è tale da obbligare ad eseguire una tromboendoarteriectomia estesa a gran parte del vaso nel suo settore cervicale. Completato il tempo prossimale, si continua la tromboendoarteriectomia a livello della biforcazione e del bulbo carotideo. La disostruzione della carotide esterna viene eseguita a cielo coperto, con il dissettore che si spinge distalmente nel vaso per 2-3 cm lungo il corretto piano di clivaggio mentre con l’altra mano si esercita una controtrazione sull’ateroma sino a che quest’ultimo si distacca dalla parete vasale residua in modo il più possibile netto. Un sondaggio del lume della carotide esterna disostruita, eseguito alla cieca con una pinza di Klemmer o con altro strumento analogo, è sempre importante al fine di escludere per quanto possibile la presenza di materiale ateromasico residuo. Se esistono dubbi in proposito, può essere necessario eseguire una arteriotomia separata sulla carotide esterna, rimuovere l’eventuale residuo ateromasico e richiudere l’arteriotomia con l’apposizione di un patch in vena o in materiale eterologo. Da ultimo, la placca viene scollata dalla carotide interna, generalmente in modo agevole e sino al punto in cui questa si esaurisce in un’intima normale. Occasionalmente, ciò non avviene in quanto la placca può staccarsi dall’arteria in un punto in cui l’intima è ancora resa spessa dal deposito fibrolipidico; è assolutamente necessario, in queste situazioni, prolungare verso l’alto l’arteriotomia e la tromboendoarteriectomia sino ad incontrare un’intima normale ed ottenere così un piano di transizione liscio ed un’intima perfettamente adesa al piano sottostante. Qualora ciò non si realizzasse, il lembo intimale distale viene solidarizzato alla media per mezzo di alcuni punti ad “u” di polipropilene 6-0 che vengono dati in senso verticale dall’interno verso l’e-
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VASCOLARE
sterno del vaso dove il filo viene annodato. Il controllo diretto dell’estremo distale della tromboendoarteriectomia è essenziale; l’intervento eseguito alla cieca, attraverso una arteriotomia breve che si arresta a livello del bulbo carotideo, espone come si è visto al rischio di una asportazione incompleta dell’ateroma, potenziale causa di tromboembolismo e quindi di deficit neurologico postoperatorio.
Chiusura dell’arteriotomia Dopo una attenta verifica della completezza della tromboendoarteriectomia, l’arteriotomia viene richiusa con una sutura diretta o con l’apposizione di un patch in vena o in materiale eterologo. L’esperienza riportata dalla letteratura fa ritenere preferibile l’utilizzazione routinaria del patch4,25. Oltre a proteggere dal rischio di trombosi postoperatoria precoce e dall’ischemia cerebrale che ne consegue, tale modo di procedere rende quasi nulla la percentuale di restenosi a distanza. Solo occasionalmente, ovvero nei casi in cui la lesione ateromasica è del tutto prossimale e l’arteriotomia si conclude a livello del bulbo carotideo, può essere preferibile eseguire una sutura diretta del vaso. Subito prima di aver completato la sutura, si rimuove lo shunt, si accenna ad un declampaggio per rimuovere col “flush” arterioso l’aria ed eventuali residui ateromatosi presenti all’interno del vaso e si completa la chiusura dell’arteriotomia. Si procede a questo punto al declampaggio definitivo, che prevede dapprima il rilascio dei clamps posti sulla carotide comune e sulla esterna, da ultimo quello posto sulla interna; ciò al fine di evitare che residui di aria e di materiale ateromasico, nonostante tutto ancora presenti all’interno del vaso, prendano la via del circolo cerebroafferente. Completato il declampaggio, si apprezza con le dita la pulsazione della carotide interna a valle della arteriotomia alla ricerca di un eventuale “thrill” che, se presente, è in genere espressione della esistenza di un flap intimale o di una parziale trombosi del vaso. In questo caso, è indicato eseguire una arteriografia intraoperatoria al fine di verificare il risultato tecnico della ricostruzione. Se in effetti l’esame conferma la presenza di un difetto endoluminale o comunque di una stenosi, è obbligatorio procedere al reclampaggio, alla riapertura della arteriotomia ed alla revisione. Molti chirurghi eseguono routinariamente una verifica intraoperatoria del risultato mediante doppler ad onda continua; se al posto di un flusso diastolico laminare e ad alta portata come è quello carotideo normale si evidenzia un flusso turbolento o ad elevata velocità, si deve sospettare la presenza di una stenosi o comunque di un difetto tecnico residuo e quindi eseguire una arteriografia di controllo. L’ultrasonografia Duplex viene sempre più utilizzata quale mezzo di verifica intraoperatoria dopo tromboendoarteriectomia carotidea, in quanto altamente accurata ed in grado di fornire informazioni tanto funzionali, quanto morfologiche67. L’antagonizzazione dell’eparina con solfato di protamina viene attuata routinariamente da alcuni chirurghi, non da altri. Chi è contrario a tale pratica, sostiene che si debba aspettare almeno 20 minuti dopo il termine dell’intervento, in quanto l’eventuale sanguinamento dalla ferita chirurgica cessa il più delle volte spontaneamente entro tale termine. Studi eseguiti su modelli animali confermerebbero tale tesi e dimostrerebbero come il non somministrare il solfato di protamina riduca significativamente l’incidenza di trombosi postoperatorie. Comunque ci si comporti, è in ogni caso essenziale eseguire una accurata emostasi; l’aspirina che la maggior parte dei pazienti ha assunto nel periodo preoperatorio accentua infatti l’effetto dell’eparina, rendendo quindi non trascurabile il formarsi di un ematoma della ferita chirurgica. Nel caso in cui il solfato di protamina venga somministrato, la dose usuale è quella di 0,5-1 mg per 100 unità di eparina.
COMPLICANZE POSTOPERATORIE Ictus o deficit neurologico transitorio I deficit neurologici che si verificano nelle prime 12 ore postoperatorie sono quasi sempre la conseguenza di fenomeni tromboembolici che prendono origine dal settore carotideo sede della tromboendoarteriectomia o di lesioni intimali situate a livello della carotide comune, della interna o della esterna33. È indicata, in questi casi, la eparinizzazione immediata del paziente e l’esplorazione chirurgica della carotide operata, senza eseguire preventivamente l’arteriografia o qualsivoglia valutazione non invasiva58. I deficit neurologici che si verificano tra le 12 e
le 24 ore postoperatorie possono anch’essi essere dovuti a fenomeni tromboembolici, ma anche ad una sindrome da iperperfusione od alla formazione di un ematoma intracerebrale. In quest’ultimo caso, l’eparinizzazione e l’esplorazione chirurgica possono aggravare la lesione neurologica e quindi lo stato clinico del paziente, rendendo quindi obbligatoria la esecuzione di una TAC cerebrale e di una angiografia. Qualora si proceda alla riapertura della ferita chirurgica e si dimostri una valida pulsatilità ed un flusso normale al Doppler, si esegue una arteriografia intraoperatoria. Nel caso in cui questa riveli la presenza di un flap intimale residuo o di irregolarità del profilo parietale espressione di un deposito trombotico, l’arteriotomia viene immediatamente riaperta e la lesione riparata dopo aver verificato la presenza di un flusso refluo normale. In presenza di una carotide interna non pulsante, l’esecuzione dell’arteriografia intraoperatoria non è indicata, essendo ovvia la trombosi del vaso sottoposto a tromboendoarteriectomia e quindi la necessità di riaprire l’arteriotomia e di riparare la lesione vascolare che ha determinato la trombosi stessa. Prima del declampaggio, viene eseguita una arteriografia selettiva della carotide interna distale e del circolo intracranico attraverso un sottile cateterino che viene spinto a valle dell’estremo distale dell’arteriotomia; ciò, al fine di verificare che non sussista del materiale trombotico o embolico nella carotide interna distale o nell’arteria cerebrale media. In caso negativo, la carotide viene declampata ripristinando così il flusso nel circolo cerebroafferente. In presenza di un embolo nella carotide interna distale o nella cerebrale media, dovrebbe venire considerata la possibilità di perfondere il vaso con un farmaco fibrinolitico24.
Sindrome da iperperfusione ed emorragia intracerebrale La letteratura dimostra come l’incidenza della sindrome da iperperfusione dopo tromboendoarteriectomia carotidea sia pari allo 0,31%95. Tale sindrome è secondaria ad una abolizione del sistema di autoregolazione del flusso cerebrale determinata da una situazione di cronica ischemia54, così che il ripristino di un flusso cerebrale normale porta ad un eccesso di perfusione del lobo cerebrale dipendente dalla carotide su cui si è intervenuti. Ciò è stato documentato mediante studi scintigrafici del flusso cerebrale regionale e valutazioni emodinamiche eseguite con il Doppler transcranico54. Le possibili alterazioni anatomopatologiche conseguenti vanno da un lieve edema cerebrale, ai microsanguinamenti petecchiali, alla vera e propria emorragia cerebrale. La sindrome esordisce spesso con cefalea ipsilaterale alla carotide operata che insorge entro la prima settimana successiva all’intervento. Tale sintomo non è tuttavia sicura espressione della sindrome da iperperfusione, essendo infatti relativamente frequente dopo tromboendoarteriectomia carotidea, divenendo peraltro più significativo quando seguito da alterazioni neurologiche focali che sono spesso difficili da controllare. Ancora più allarmante è la comparsa di una paralisi postictale di Todds che assume in genere le caratteristiche di un ictus postoperatorio da trombosi della carotide disostruita. L’arteriografia, assieme alla TAC o alla RMN può risultare necessaria al fine di giungere ad una diagnosi differenziale di certezza. I principali fattori di rischio per la sindrome da iperperfusione sono la presenza di una stenosi carotidea >70% al momento dell’intervento, un flusso cerebrale collaterale preoperatorio modesto, l’occlusione della carotide controlaterale, l’evidenza di cronica ipoperfusione cerebrale ipsilaterale, uno stato pre- e/o postoperatorio di ipertensione, l’anamnesi positiva per infarto cerebrale preoperatorio ipsilaterale, l’assunzione nel periodo preoperatorio di antiaggreganto o di anticoagulanti66. I sintomi della sindrome da iperperfusione rispondono in genere in modo soddisfacente al trattamento con fentoina (Dilantin). Va ovviamente evitata o sospesa la somministrazione di antiaggreganti o di anticoagulanti e va attentamente controllata la pressione arteriosa. La conseguenza più grave della sindrome è rappresentata dall’emorragia intracerebrale che è sempre causa di ictus e spesso di morte del paziente70. Tale complicanza si verifica nello 0,5-0,7 dei pazienti operati e rappresenta il 20% circa degli ictus postoperatori74.
Ipertensione/ipotensione Una instabilità pressoria caratterizzata da frequenti oscillazioni dei valori in senso ipo- od ipertensivo è di riscontro abbastanza comune
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nei pazienti sottoposti a tromboendoarteriectomia, presentandosi in quasi la metà dei casi. Fortunatamente, tuttavia, tale fenomeno si esaurisce spontaneamente nell’arco di 12-24 ore. È importante, nei pazienti sottoposti a disostruzione carotidea, che la pressione sistolica non superi i 150 mmHg, essendo l’ipertensione la causa prima della sindrome da iperperfusione, dell’emorragia intracerebrale e delle diverse complicanze cardiache; se richiesta, può essere quindi necessaria la somministrazione per via endovenosa di nitroprussiato o di nitroglicerina. L’ipotensione postoperatoria può, peraltro, avere effetti tanto disastrosi quanto quelli legati all’ipertensione. L’instabilità pressoria è secondaria, in questi pazienti, ad un malfunzionamento del glomo carotideo; i pazienti con lesioni ateromasiche del bulbo carotideo perdono, infatti, buona parte dell’attività dei barocettori. Dopo rimozione della placca aterosclerotica, il bulbo carotideo può nuovamente distendersi, scatenando un riflesso eccessivo del seno carotideo che è causa di ipotensione. Uno stato ipotensivo postoperatorio significativo può determinare fenomeni ischemici cerebrali, per cui può essere necessario provvedere ad una adeguata somministrazione di liquidi ed eventualmente di vasopressori. La dopamina, in questi casi, è da preferirsi alla fenilefrina, che, incrementando il lavoro e quindi la domanda di ossigeno da parte del cuore, può essere causa di ischemia miocardica.
Complicanze della ferita chirurgica La maggior parte dei pazienti sottoposti a tromboendoarteriectomia carotidea ha assunto farmaci antiaggreganti nel periodo preoperatorio e viene trattata con antitrombotici nell’immediato postoperatorio. La complicanza emorragica, ed in particolare la formazione di un ematoma della ferita chirurgica, si verifica nell’1,4-3% di tali pazienti ed è favorita dal mancato antagonismo dell’eparina da parte del solfato di protamina, da uno stato ipertensivo e dalla somministrazione di antiaggreganti17. È noto altresì che se l’eparina infusa durante l’intervento non viene antagonizzata, o addirittura se viene continuata nel postoperatorio, l’effetto emorragico dell’antiaggregante assunto nel periodo preoperatorio viene notevolmente incrementato, aumentando di conseguenza l’incidenza di ematomi della ferita e di altre complicanze emorragiche89. Benché la gran parte degli ematomi della ferita sia di modesta entità e quindi di scarso significato clinico, i pochi ematomi voluminosi possono essere causa di dolore, di compressione della trachea e di insufficienza respiratoria e quindi tali da richiedere un drenaggio chirurgico urgente33. Un importante segno clinico, che deve suggerire la presenza di un ematoma voluminoso, è la incapacità del paziente a deglutire. In presenza di una imprivvisa e severa insufficienza respiratoria di tipo ostruttivo, la ferita chirurgica deve venire riaperta immediatamente al letto del paziente, il quale verrà solo successivamente riportato in sala operatoria. In caso di ematoma, ma in presenza di una funzione respiratoria sostanzialmente normale, la ferita va prima accuratamente disinfettata e protetta con materiale sterile e quindi aperta prima della intubazione; la rapida induzione dell’anestesia generale ed il tentativo di introduzione del tubo endotracheale prima di aver evacuato almeno parte dell’ematoma, possono infatti risultare indaginosi ed essere causa di lesioni iatrogene. Va peraltro detto come, nella gran parte dei casi, il drenaggio dell’ematoma e l’emostasi della ferita chirurgica possono tranquillamente venire eseguiti in anestesia locale. L’incidenza globale di rottura dei patch in safena è pari allo 0,5%; tale complicanza si verifica in genere a distanza di 1-7 giorni dall’intervento e sembra essere più frequente nelle pazienti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile e nei casi in cui il prelievo sia stato fatto a livello della caviglia. Sembra altresì esistere una correlazione significativa tra distacco del patch e calibro della vena; studi di biomeccanica sembrerebbero suggerire, a tale proposito, il non utilizzo della safena quando questa è di diametro inferiore ai 4-5 mm2. Quest’ultima osservazione spiegherebbe il perché della diversa incidenza di rottura tra le vene prelevate in sede distale o prossimale. L’ictus o il decesso conseguono al distacco del patch nel 48% dei casi.
ipoestesia che si localizza a livello della parte superiore del viso, inferiore del collo e dell’orecchio dal lato della carotide operata, infastidisce spesso il paziente, ma è in genere ben tollerata. Di ben maggiore importanza è invece la possibile lesione di uno o più nervi cranici, evenienza questa che può produrre serie complicazioni (Fig. 6013). Fortunatamente, la lesione iatrogena dei nervi cranici è relativamente poco frequente in corso di tromboendoarteriectomia carotidea, ed i deficit che ne conseguono sono il più delle volte transitori e della durata di alcune settimane o mesi6. L’incidenza approssimativa di tali lesioni è la seguente: nervo laringeo inferiore 5-7%, nervo ipoglosso 4-6%, nervo marginale della mandibola 1-3%, nervo laringeo superiore 1-3%, nervo accessorio spinale 0,5-1%13,33.
Lesione del nervo vago La lesione del tronco principale del nervo vago è evenienza assai infrequente. Tale nervo può raramente venire leso nel corso di una dissezione del settore più distale della carotide interna extracranica o per un uso quantomeno scriteriato dell’elettrobisturi. Occasionalmente, il nervo laringeo inferiore di destra origina dal vago a livello della biforcazione carotidea che attraversa anteriormente. Tale variante anatomica prende il nome di nervo ricorrente nonricorrente, e si associa il più delle volte all’origine aberrante della arteria succlavia destra dalla porzione distale dell’arco aortico; l’evidenza all’arteriografia preoperatoria di tale anomalia vascolare deve quindi far sospettare al chirurgo la contemporanea esistenza dell’anomalia nervosa descritta. Seppur infrequentemente, il nervo vago decorre anteriormente alla carotide, trovandosi quindi maggiormente esposto durante le manovre di dissezione chirurgica. L’abitudine ad iniziare l’isolamento della carotide comune sul suo versante mediale ed in un piano sottoavventiziale, facilita comunque il distacco e l’allontanamento del nervo dal vaso. Le fibre del nervo ricorrente corrono a livello della faccia mediale del tronco principale del nervo vago, così che la lesione accidentale di tale porzione del vago determina un deficit del nervo ricorrente. Il nervo laringeo inferiore di destra origina dal tronco del vago alla radice del collo e risalendo, circonda l’arteria succlavia. Il nervo laringeo di sinistra origina invece dal tronco del vago in sede mediastinica, andando poi a circondare l’arco aortico a livello del legamento arterioso. Entrambi i nervi risalgono nel collo in un piano posteriore rispetto alla carotide comune e nello spazio compreso tra la trachea e l’esofago. Tali nervi permettono la funzione della muscolatura intrinseca del laringe che determina la motilità delle corde vocali; la lesione di un nervo laringeo inferiore comporta quindi la paralisi della corda vocale omolaterale. I nervi laringei inferiori non vengono praticamente esposti durante la preparazione chirurgica della carotide extracranica, per N. facciale Processo stiloideo N. ipoglosso
M. digastrico
N. glossofaringeo A. occipitale N. del seno carotideo
N. accessorio
N. laringeo superiore
N. vago
Lesione iatrogena dei nervi cranici I rami sensitivi del plesso cervicale, ed in particolare il nervo cervicale trasverso ed il grande auricolare, vengono spesso traumatizzati o lesi durante gli interventi sulla carotide cervicale. La conseguente
Figura 60-13. I nervi cranici maggiormente esposti a lesione iatrogena nel corso di tromboendoarteriectomia carotidea.
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cui la loro lesione è di solito la conseguenza di un meccanismo di eccessiva trazione o di compressione, od ancora di termocuzione. La lesione bilaterale dei nervi laringei inferiori determina la paralisi in posizione mediana delle corde vocali, con conseguente compromissione della pervietà della via aerea. Considerata la gravità della lesione, molti chirurghi raccomandano la esecuzione di una laringoscopia indiretta prima di eseguire la tromboendoarteriectomia carotidea nei pazienti già sottoposti ad intervento sulla carotide controlaterale. Il nervo laringeo superiore è anch’esso un ramo del nervo vago, origina da questo a livello del margine inferiore della prima vertebra cervicale e decorre posteriormente e medialmente rispetto alla carotide interna ed alla esterna. Il nervo si divide in un ramo interno ed in uno esterno. Il primo è responsabile della percezione sensitiva della epiglottide e della porzione di laringe posta a monte delle corde vocali; il secondo è responsabile della motilità del muscolo cricotiroideo e del costrittore inferiore del faringe. Il nervo è posto in posizione sottofasciale posteriore ed è più facilmente visibile in sede posteromediale rispetto all’origine della carotide esterna. La lesione di tale nervo si verifica con più facilità in quelle situazioni, peraltro del tutto inusuali, in cui si richieda la estesa mobilizzazione della biforcazione carotidea, o ancora qualora si renda necessario l’isolamento della carotide interna distale a livello del margine inferiore di C1, ovvero là dove la faccia mediale del vago è più esposta. Dal punto di vista clinico, il deficit funzionale del nervo laringeo superiore determina un affaticamento vocale ed una difficoltà alla deglutizione.
Lesione del nervo ipoglosso Il nervo ipoglosso è responsabile della innervazione di tutta la lingua. La sua lesione determina un lieve impaccio della parola e la deviazione della lingua dal lato della lesione, con successiva atrofia dell’emilingua corrispondente. La branca discendente del nervo origina dal ginocchio inferiore dello stesso e decorre verso il basso medialmente alla vena giugulare ed anteriormente alla carotide interna. La sezione della branca discendente a monte del suo ramo cervicale che va a formare la cosidetta ansa dell’ipoglosso, non determina alcun deficit clinicamente rilevabile. Il nervo, unitamente all’ansa cervicale, è responsabile della innervazione motoria della muscolatura profonda del collo. Il nervo ipoglosso è solitamente identificabile a livello dell’arteria occipitale, che lo incrocia invariabilmente con un suo ramo, ovvero l’arteria per il muscolo sternocleidomastoideo. Occasionalmente, l’ipoglosso viene accompagnato lungo il suo decorso da una vena aberrante, tenacemente adesa alla struttura nervosa.
Lesione del nervo facciale La lesione completa del nervo facciale è rara e si verifica solamente nei casi in cui si debba esporre la porzione distale della carotide interna. Al fine di isolare detto vaso nel suo settore posto a monte di C2, alcuni chirurghi prolungano l’incisione anteriormente al trago, così da spostare il lobo superficiale della parotide anteriormente e verso l’alto. Nel corso della dissezione, la trazione sul tronco principale del nervo può determinarne una lesione funzionale completa. Tale complicanza è senz’altro evitabile ricorrendo ad approcci diversi alla carotide interna distale, quale quello che si basa sulla sublussazione della mandibola35. Relativamente frequente è la lesione della branca mandibolare marginale del nervo facciale, generalmente determinata dalla retrazione in senso antero-superiore esercitata a livello dell’angolo della mandibola, dove detto nervo è maggiormente vulnerabile. Il deficit che ne consegue è rappresentato dalla asimmetria della bocca determinata dalla paralisi del muscolo depressore del labbro. Detta lesione comporta una certa difficoltà del linguaggio ed espone a lesioni del labbro inferiore causate da morsicature che facilmente si verificano durante la masticazione. Il deficit è quasi sempre transitorio e si risolve in genere entro 3 mesi.
Lesione del nervo glossofaringeo Il nervo glossofaringeo è in genere ben lontano dal campo operatorio della tromboendoarteriectomia, per cui la sua lesione è possibile solo nel corso di quegli interventi che richiedono l’esposizione della porzione distale della carotide interna. Il nervo fuoriesce dalla scatola cranica attraverso il forame giugulare ed attraversa lo spazio compreso tra la carotide interna e la esterna subito al di sotto del muscolo stilofaringeo ed
in prossimità della sua inserzione sul processo stiloideo. Il nervo glossofaringeo fornisce fibre sensitive alla mucosa del faringe e fibre motorie per il sollevemento del faringe e del laringe durante la deglutizione. La sua lesione determina quindi un deficit della deglutizione con disfagia e frequenti aspirazioni di saliva e di cibo nel distretto bronchiale.
Lesione del nervo accessorio spinale Anche la lesione del nervo accessorio spinale è evento assai infrequente in corso di tromboendoarteriectomia carotidea. Una volta uscito dal forame giugulare, il nervo decorre anteriormente alla vena giugulare interna nel contesto del muscolo sternocleidomastoideo. La lesione può verificarsi in caso di erroneo accesso alla carotide a livello del triangolo posteriore del collo o per un meccanismo di trazione o di elettrocuzione a livello della carotide interna distale. Il deficit di funzione di tale nervo comporta una paralisi del muscolo sternocleidomastoideo e del trapezio, clinicamente rilevata dalla caduta della spalla ipsilaterale. Oltre che soggettivamente fastidioso, il deficit può risultare notevolmente invalidante in una persona con una vita attiva.
PROBLEMI ATTUALI Esperienza ed addestramento del chirurgo La pubblicazione dei risultati favorevoli, scaturiti dai trials randomizzati e riguardanti i benefici della tromboendoarteriectomia carotidea nei pazienti sintomatici, ha determinato negli Stati Uniti un drammatico incremento degli interventi chirurgici di tale tipo90 (Fig. 60-6). Una percentuale significativa di questo incremento si è verificata peraltro nel contesto dei pazienti asintomatici16, 51. I benefici derivanti dalla esecuzione della tromboendoarteriectomia, diventano tuttavia nulli nel caso in cui la morbilità e la mortalità perioperatorie siano eccessivamente elevate. Il rischio riportato e connesso alla tromboendoarteriectomia presenta tra l’altro ampie variazioni, fatto questo che ha fatto nascere non pochi dubbi riguardanti la liceità dell’estendere i risultati del NASCET e degli altri trials randomizzati a tutti i Centri del territorio nazionale. In un resoconto pubblicato nel 1998, la mortalità postoperatoria, calcolata a livello nazionale su tutti gli assistiti da Medicare sottoposti a tromboendoarteriectomia, è risultata pari all’1,6%50. Utilizzando i dati del NASCET, è possibile stimare nel 5% il livello nazionale di mortalità e di ictus maggiori ed invalidanti (il triplo della percentuale di mortalità), valore questo che potrebbe teoricamente salire al 16% (10 volte la percentuale di mortalità) considerando tutti gli ictus perioperatori, maggiori e minori77. Nel caso in cui il tasso di complicanze proprio del NASCET e degli altri trials fosse risultato così elevato, questi non avrebbero potuto dimostrare alcun beneficio della tromboendoarteriectomia carotidea. Tali considerazioni devono far riflettere il clinico e impongono l’esecuzione di attenti controlli di qualità e di verifica dei risultati in tutti i centri dove vengono operati pazienti con stenosi carotidea. Una commissione di studio composta da neurologi, neurochirurghi e chirurghi vascolari di provata esperienza specifica ha stabilito che la tromboendoarteriectomia va eseguita con una bassa morbilità e mortalità in pazienti selezionati con una sintomatologia appropriata e ben definita, e che il tasso di complicanze accettabile va definito per categorie di pazienti in base al sintomo ed alla storia clinica11. Il tasso combinato morbilità-mortalità non dovrebbe superare il 3% nei pazienti asintomatici, il 5% in quelli con TIA ed il 7% in quelli con ictus ischemico pregresso. Oltre a ciò il tasso di mortalità a 30 giorni in qualche modo ascrivibile alla procedura chirurgica eseguita, non dovrebbe superare il 2%. Nel contempo, andrebbero eseguite delle verifiche in tutti i Centri dove viene eseguita la tromboendoarteriectomia carotidea al fine di stabilire la osservazione di tali raccomandazioni e la congruità dei risultati ottenuti. Sfortunatamente, non risulta che alcuna verifica di qualità sia mai stata eseguita o sia attualmente in corso negli ospedali degli Stati Uniti. Ciò considerato, e visto il fallimento di una sorta di autocontrollo volontario dei risultati, un gruppo di neurologi e di chirurghi ben noti tra gli esperti del settore ha pubblicato un editoriale nel quale si chiede che la verifica preventiva dei risultati stessi costituisca presupposto irrinunciabile per la concessione o per il rinnovo dell’accreditamento di un ospedale da parte della Joint Commission of Accreditation of Health Care Organizations42.
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Molti studi recenti hanno dimostrato la correlazione inversa esistente tra la morbilità e la mortalità proprie della tromboendoarteriectomia carotidea, le dimensioni dell’ ospedale in cui l’intervento viene eseguito ed il numero degli interventi eseguiti dai chirurghi che vi operano43, 55, 92. In genere, i tassi di morbilità e di mortalità sono più elevati nei piccoli ospedali dove la procedura viene eseguita di rado. Più importante ancora, nella determinazione del risultato, è il numero di interventi eseguiti dal singolo chirurgo. In uno studio clinico, è stato dimostrato come i chirurghi che effettuavano mediamente meno di 5 tromboendoarteriectomie carotidee per anno avevano un tasso di complicanze doppio rispetto ai colleghi con esperienza specifica maggiore55. Altri studi hanno permesso di stabilire come almeno 1012 tromboendoarteriectomie carotidee per anno erano necessarie al fine di mantenere nel tempo una consuetudine all’intervento e quindi per ridurre al minimo l’incidenza di complicanze25a, 76a. I chirurghi che hanno partecipato ai trials NASCET ed ACAS erano tutti chirurghi vascolari o neurochirurghi formalmente abilitati. Ci si chiede se ciò sia indispensabile al fine di conseguire i benefici della tromboendoarteriectomia nei pazienti sintomatici con stenosi carotidea. In effetti, esistono numerosi specialisti di altre branche, prime tra tutte la chirurgia generale e quella cardiotoracica, che hanno una notevole esperienza di chirurgia carotidea e che conseguono ottimi risultati. Ciò che di fatto conta, al di là del titolo, è quindi che il chirurgo che esegue tale tipo di intervento abbia una sufficiente esperienza nel campo delle malattie cerebrovascolari e delle procedure chirurgiche di volta in volta più idonee a trattarle, che sia disponibile ad un periodico aggiornamento e che accetti, meglio ancora che chieda, che i risultati ottenuti siano oggetto di ripetute verifiche di qualità da parte di una commissione indipendente di controllo.
Incremento del rapporto beneficio/costo In risposta all’aumento del costo dell’assistenza, il personale medico si è trovato a dover conciliare un risparmio nell’utilizzo delle risorse sanitarie e quindi una riduzione dei costi con il mantenimento di elevati standard qualitativi di cura. La durata della degenza dopo tromboendoarteriectomia carotidea è andata così drammaticamente diminuendo, tanto che oggi molti gruppi chirurgici riportano una permanenza globale in ospedale di circa 24 ore nella maggior parte dei pazienti operati23, 47. Tradizionalmente, i pazienti sottoposti a disostruzione della carotide trascorrevano 12-24 ore in terapia intensiva; numerosi studi retrospettivi dimostrano oggi come, probabilmente, solo il 10-20% di tali pazienti necessitava di un monitoraggio così costoso66a. Fattori clinici che possono far ritenere indicata l’osservazione postoperatoria in terapia intensiva sono oggi una storia di ipertensione severa, un pregresso infarto miocardico, uno stato di aritmia, un ictus recente, l’insufficienza renale cronica61. Tutti gli altri pazienti vengono generalmente osservati in sala risveglio per 2-4 ore prima di ritornare nel letto di degenza ordinaria, e dimessi il giorno successivo all’intervento. Alcuni chirurghi ritengono che l’esecuzione dell’intervento in anestesia locale renda più semplice la gestione del paziente nel postoperatorio e consenta una più rapida dimissione23, anche se analoghi protocolli gestionali vengono comunemente seguiti da chirurghi che impiegano l’anestesia generale1a. Più controversa, sempre nell’ottica di ridurre i costi del trattamento, è l’esecuzione preoperatoria della sola ultrasonografia duplex (eventualmente associata all’angio-RNM), in alternativa alla classica arteriografia29, 68, 72. Oltre ad essere costosa, l’arteriografia può essere causa di complicanze neurologiche nello 0,5-1% dei casi. Tale procedura presenta altresì una incidenza di complicanze in sede di accesso arterioso pari al 5% circa e di insufficienza renale legata alla infusione di mezzo di contrasto compresa tra l’1 ed il 5%. Numerosi Centri clinici hanno riportato i risultati della loro esperienza nella esecuzione della tromboendoarteriecromia preceduta dalla ultrasonografia duplex da sola od in associazione con l’angio-RNM47. Tutti coloro che si dicono favorevoli ad un protocollo diagnostico di tipo non invasivo anche nei pazienti in cui esista l’indicazione all’intervento chirurgico, sottolineano come risultati ottimali siano ottenibili solamente nel caso in cui il laboratorio di diagnostica vascolare sia adeguatamente dotato di mezzi e di personale perfettamente addestrato, e l’accuratezza diagnostica degli esami eseguiti sia comprovata da controlli di qualità periodici. In pratica, di fatto, ben pochi Centri che riportano una risoluzione diagnostica ottimale della loro diagnostica va-
scolare non invasiva hanno prodotto studi prospettici di validazione della ultrasonografia duplex e degli altri esami comunemente eseguiti confrontati con l’arteriografia tradizionale. Oltre a ciò, va anche tenuto presente come risultati effettivamente adeguati ottenuti da determinati Centri non debbano necessariamente essere espressione della realtà del Paese nel suo complesso. L’esperienza riportata negli studi NASCET ed ACAS dimostra chiaramente come esista una notevole differenza nella capacità di definire il grado di stenosi carotidea tra i diversi Centri partecipanti ed in rapporto con la dotazione di apparecchiature che li caratterizza27, 49. Va notato a questo proposito come un improprio trattamento anche di un piccolo numero di pazienti determinato da una non corretta classificazione degli stessi, a sua volta secondaria ad un risultato non del tutto corretto degli esami di diagnostica strumentale non invasiva, può essere causa di conseguenze negative sul piano medico ed anche economico che possono vanificare il risparmio determinato dal non aver eseguito l’angiografia56. Un esempio pratico di quanto detto potrebbe essere quello di un paziente sintomatico, con una stenosi carotidea del 70% erroneamente giudicata inferiore al 50% alla valutazione duplex, e di conseguenza avviato ad un trattamento di tipo medico invece che alla chirurgia; tale paziente, curato in modo non appropriato, rimarrebbe a rischio elevato di ictus, con tutte le conseguenze di tipo clinico e medico-legali facilmente immaginabili. Oltre a ribadire la assoluta necessità di una verifica periodica dell’accuratezza del laboratorio di diagnostica vascolare non-invasiva, gli esperti del settore raccomandano di limitare l’esecuzione della tromboendoarteriectomia effettuata unicamente sulla scorta di un esame duplex eventualmente associato all’angio-RNM, a quei pazienti che presentano una storia clinica perfettamente definita ed inequivocabilmente correlabile con il reperto fornito dall’esame non invasivo29. Oltre a ciò, i medesimi esperti suggeriscono in questi pazienti la esecuzione routinaria di una TAC o di una RNM al fine di escludere altre patologie cerebrali che potrebbero spiegare la sintomatologia riferita dal paziente. Le indicazioni ad eseguire comunque l’arteriografia preoperatoria sono le seguenti: 1. L’esistenza di una discrepanza tra la storia clinica, l’esame obiettivo, il risultato del duplex, quello della TAC. 2. La presenza di una sintomatologia di tipo vertebrobasilare, spesso conseguente a lesioni coinvolgenti i tronchi sovraortici prossimali. 3. Il sospetto di lesioni coinvolgenti i tronchi sovraortici prossimali, indipendentemente dalla sintomatologia (per l’esistenza di un gradiente tra le pressioni arteriose rilevate a livello degli arti superiori, oppure per il rilievo di anomalie del flusso in sede carotidea cervicale). 4. Il rilievo con il duplex di una stenosi carotidea moderata (4059%) in un paziente con sintomi neurologici focali appropriati alla lesione (questa categoria di pazienti è quella maggiormente soggetta al rischio di un successivo trattamento non ottimale). 5. Il sospetto, al duplex, della presenza di lesioni coinvolgenti la carotide interna distale od il sifone carotideo. 6. Il rilievo con il duplex di una occlusione della carotide interna in un paziente con sintomi neurologici focali recidivanti (tali pazienti potrebbero avere non una occlusione, bensì una stenosi pre-occlusiva, il cosidetto segno della stringa dimostrato dall’arteriografia). 7. L’esistenza di una stenosi serrata o di una occlusione della carotide controlaterale, in quanto in tale situazione l’aumento compensatorio del flusso potrebbe favorire una sovrastima della lesione carotidea sintomatica. 8. Il sospetto di una lesione non arteriosclerotica, ad esempio fibrodisplasica, o di una stenosi recidiva, in quanto le caratteristiche morfologiche e l’estensione di tali lesioni sono spesso non usuali. 9. Un esame duplex dubbio o di scarsa qualità.
Stenosi carotidee recidive Tali lesioni sono poco frequenti, ma non rare22. Il rischio globale di recidiva è pari al 10% circa nel corso del primo anno successivo all’intervento, al 3% nel secondo, al 2% nel terzo. Il rischio a lungo termine sembra essere nell’ ordine dell’1% circa per anno. L’incidenza di stenosi recidive sintomatiche, peraltro, è assai bassa e pari allo 0,63% circa. Solo raramente esiste l’indicazione a rioperare una stenosi recidiva, così che, dopo tromboendoarteriectomia carotidea, l’incidenza di lesioni recidive “chirurgiche” è pari allo 0,5% nei pazienti asintomatici, all’1,4% in quelli sintomatici22. Il trattamento con far-
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maci antiaggreganti non influenza la comparsa o meno di sintomi neurologici in presenza di una stenosi recidiva44. Il rischio che si produca una stenosi recidiva dopo tromboendoarteriectomia carotidea è condizionato da fattori locali e fattori sistemici. Uno dei più importanti fattori locali è senz’altro la presenza di una lesione residua o comunque di un difetto tecnico (ad esempio flap intimale) a livello del segmento arterioso operato67, 73, ed il rischio conseguente è direttamente proporzionale alla entità di tale difetto. Tra i fattori sistemici, vanno ricordati il sesso femminile, la prosecuzione del fumo di sigaretta dopo l’intervento, l’ipercolesterolemia, il diabete mellito, l’ipertensione, la giovane età al momento dell’intervento, la presenza di lesioni aterosclerotiche severe in altri distretti19, 91. Il sesso femminile è sicuramente il più importante tra i fattori di rischio sistemici45, probabilmente per il calibro relativamente inferiore del vaso operato. Dal punto di vista anatomopatologico, le lesioni tardive sono più frequentemente di natura arteriosclerotica e sintomatiche, al contrario di quelle precoci che sono spesso lisce ed asintomatiche. Osservazioni ripetute in un elevato numero di pazienti hanno dimostrato come tanto le lesioni recidive precoci quanto quelle tardive siano caratterizzate da un continuo rimaneggiamento della componente arteriosclerotica20. Le lesioni precoci (quelle che compaiono entro 2-3 anni dall’intervento) hanno quasi sempre le caratteristiche dell’iperplasia fibromiointimale, determinata da una proliferazione in eccesso di cellule muscolari lisce circondate da proteoglicani. Le lesioni tardive (quelle quindi che compaiono ad una distanza dall’intervento superiore ai 2-3 anni) tendono ad evere molti degli elementi dell’arteriosclerosi primaria, quali cellule schiumose, cristalli di colesterolo, abbondante collagene, calcio20. Quanto detto spiega come, dal punto di vista chirurgico, le lesioni tardive siano più facilmente suscettibili di una seconda tromboendoarteriectomia rispetto a quelle precoci. Il reintervento eseguito per stenosi recidiva può essere tecnicamente impegnativo; ciononostante, l’incidenza di deficit neurologici che ne consegue non si discosta in misura significativa da quella propria degli interventi primari, se si eccettua il numero di lesioni dei nervi cranici che è in genere superiore. Mediamente, in tali situazioni, il rischio di ictus è pari al 4%, la mortalità è dell’1,2%, l’incidenza di lesione dei nervi cranici del 12%22.
Tecnica di chiusura dell’arteriotomia Il motivo per cui molti eseguono la chiusura dell’arteriotomia previa interposizione di un patch in vena, è quello di incrementare la sicurezza immediata ed i risultati a distanza dall intervento3. Determinando un aumento del calibro del vaso, consentendo quasi sempre di portare il vertice della sutura su un settore a valle del tratto disostruito e quindi normalmente dotato di endotelio, modificando la normale configurazione della biforcazione carotidea, il patch dovrebbe in teoria ridurre il rischio di trombosi endoluminale e quindi di ictus postoperatorio o di occlusione asintomatica del vaso; anche il significato emodinamico di una eventuale stenosi recidiva risulterebbe altresì minimizzato dall’aumento del calibro vasale determinato dalla presenza del patch. Nonostante questi teorici vantaggi, l’uso del patch ha anche alcuni aspetti negativi. Oltre ad aumentare la durata dell’intervento, la chiusura della arteriotomia con patch venoso espone a complicanze postoperatorie direttamente dipendenti dal suo impiego, quali la possibile rottura dello stesso, la formazione di pseudoaneurismi, i non rari tromboembolismi a partenza dalla cavità simil-aneurismatica in cui viene trasformata la biforcazione carotidea. L’utilizzo di un patch in dacron o in altro materiale eterologo permette di evitare alcune di queste complicanze; espone peraltro al rischio, basso ma pur sempre esistente, di infezione, con conseguenze potenzialmente catastrofiche. I risultati di studi prospettici randomizzati sembrerebbero suggerire che l’uso routinario del patch eterologo o in vena ridurrebbe l’incidenza di ictus e di occlusione asintomatica della carotide interna solamente quando il rischio di ictus perioperatorio e di mortalità in quel determinato gruppo di pazienti sia superiore al 5-7%21. Al contrario, laddove il rischio chirurgico sia inferiore al 2-3%, l’impiego del patch non modificherebbe la prognosi immediata ed a distanza18. Anche nei pazienti di sesso maschile, il patch non influenza l’incidenza di stenosi recidive tardive; al contrario, nelle pazienti di sesso femminile, che come noto presentano una stenosi recidiva in una percentuale superiore di casi, l’utilizzo di tale presidio ridurrebbe l’incidenza di restenosi26. Cir-
ca il fatto che il patch in vena possa o meno essere considerato superiore a quello in materiale eterologo, non è possibile esprimere, ancor oggi, un giudizio definitivo. Un importante trial prospettico concluso di recente e destinato a rispondere a tale quesito, non ha permesso di evidenziare differenza alcuna tra i risultati ottenuti nei due gruppi di pazienti1; la metanalisi della globalità dei trials sino ad oggi portati a termine, sembrerebbe al contrario dimostrare la superiorità del patch in vena rispetto a quelli in dacron ed in politetrafluoretilene nel ridurre l’incidenza degli ictus perioperatori e dell’occlusione carotidea4. Le diverse considerazioni, che vengono fatte circa l’impiego o meno del patch, possono venire raggruppate come segue21. Per prima cosa, nei Centri dove la incidenza di ictus e di trombosi della carotide interna è inaccettabilmente alta, andrebbe considerata l’indicazione ad impiegare routinariamente il patch. Ciò, lo ribadiamo ancora una volta, dopo avere eseguito una revisione critica del proprio operato volta ad evidenziare eventuali fattori clinici (quale la selezione dei pazienti candidati all’intervento) e tecnici che possono influenzare negativamente il risultato del trattamento chirurgico.Un provvedimento tecnico che può risultare di una certa utilità è proprio l’impiego costante del patch. Anche diversi fattori di rischio anatomici o locali, che richiedono una attenta valutazione intraoperatoria, vanno tenuti in considerazione. Tra questi è di importanza critica il calibro della carotide interna a valle della stenosi. Alcuni studi hanno portato a sostenere come un diametro esterno di 5 mm sia il limite minimo accettabile per eseguire una sutura diretta della arteriotomia18. Problematica può risultare a volte anche la ricostruzione di carotidi patologicamente allungate che presentano loop o kinking in tutta prossimità dell’estremo distale dell’arteriotomia; in tali situazioni, può infatti rendersi necessaria una plicatura od una resezione del settore ridondante e l’eventuale chiusura dell’arteriotomia con un patch. L’interposizione di un patch venoso viene raccomandata dai più anche nei casi in cui vi sia un esteso coinvolgimento dell’asse vascolare da parte della malattia aterosclerotica o quando l’arteriotomia debba obbligatoriamente estendersi ben oltre il bulbo carotideo. Altra situazione che consiglia l’uso del patch è quella in cui il chirurgo si trova costretto a fissare un lembo intimale residuo scollato dal piano vasale sottostante con punti di Kunlin; in tali casi, l’arteriotomia deve estendersi ben oltre il punto di fissazione dell’intima, di modo che il vertice distale del patch cada a livello di un segmento vasale macroscopicamente integro. Analogamente, qualora l’intima risulti particolarmente inspessita anche a livello della carotide comune, è indicato estendere l’arteriotomia e la tromboendoarteriectomia verso il basso ed interporre un patch in fase di chiusura, al fine di ridurre l’incidenza di restenosi prossimali. In generale, l’impossibilità ad ottenere un piano di transizione il più possibile dolce e progressivo tra il settore sottoposto a tromboendoarteriectomia e quello prossimale o a valle è sempre causa di alterazioni del flusso (turbolenza) che favoriscono la formazione di materiale trombotico. Anche in tali situazioni, può essere indicata la chiusura dell’arteriotomia con interposizione di un patch, così come nei casi in cui l’arteriotomia risulti non lineare o addirittura con un andamento a spirale e quindi difficilmente o per nulla riparabile con una sutura diretta. I diversi fattori di rischio sistemici che favoriscono la restenosi dopo tromboendoarteriectomia sono stati precedentemente ricordati. Menzioniamo nuovamente tra tutti, per la sua importanza, il ruolo che gioca il sesso femminile nel prodursi di una restenosi, come ampiamente dimostrato dai principali studi prospettici. In queste pazienti, l’impiego del patch è quindi praticamente d’obbligo, a meno che la carotide interna presenti un diametro esterno superiore ai 5 mm, o l’arteriotomia non superi l’estremo distale del bulbo. Consigliabile è infine l’angioplastica con patch in quei pazienti che presentino una spiccata diatesi aterosclerotica polidistrettuale.
Anestesia locale vs. locoregionale per la tromboendoarteriectomia L’esecuzione della tromboendoarteriectomia in un paziente sveglio operato in anestesia locale o locoregionale presenta il vantaggio di consentire un accurato monitoraggio neurologico intraoperatorio e nelle fasi immediatamente successive all’intervento60. Un deterioramento delle condizioni neurologiche del paziente può infatti venire evidenziato assai precocemente e quindi agevolare un trattamento appropriato precoce quale è, ad esempio, l’inserimento di uno shunt endoluminale.
MALATTIA CEREBROVASCOLARE
In aggiunta a ciò, tale approccio annulla la morbilità cardiologica e respiratoria propria dell’anestesia generale, oltre a ridurre, secondo alcuni, la durata della degenza operatoria5. La pressione sanguigna si mantiene in genere più stabile nei pazienti operati in anestesia locale, soprattutto nell’immediato periodo postoperatorio durante il quale sono frequenti, nei pazienti sottoposti ad anestesia generale, sbalzi pressori improvvisi e minacciosi. L’esecuzione della tromboendoarteriectomia in anestesia locoregionale presenta anche, tuttavia, degli svantaggi. L’intervento può risultare meno agevole e più concitato per il chirurgo, ed il paziente può trovarsi in una situazione emotiva di stress ed avvertire dolore, fatto questo che favorisce l’insorgenza di una ischemia miocardica. Alcuni farmaci impiegati nell’anestesia generale possono altresì giocare un ruolo favorevole nel mantenimento di una stabilità pressoria, nel favorire una migliore perfusione dell’encefalo, e nel ridurre la sensibilità dello stesso all’ischemia da clampaggio. Esistono in letteratura numerosi studi retrospettivi e non randomizzati che dimostrerebbero la superiorità di una tecnica anestesiologica o dell’altra5, 60. In effetti, la revisione critica di tali risultati dimostra che non esiste nessuna differenza tra i due approcci in termini di risultato immediato83. L’impiego routinario dell’anestesia generale o di quella locoregionale si basa quindi solamente sulla consuetudine e sulle preferenze soggettive del chirurgo, e nessuna delle due può dirsi preferibile rispetto all’altra per l’esecuzione della tromboendoarteriectomia carotidea.
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so cerebrale, il monitoraggio del flusso con Doppler transcranico, la valutazione dei potenziali evocati somatosensoriali, il monitoraggio elettroencefalografico. Tutte queste tecniche presentano degli aspetti negativi, ed alcune sono altresì di difficile e non agevole impiego. Le esperienze riportate in letteratura indicano come quelli più esposti all’ischemia cerebrale da clampaggio e quindi all’ictus postoperatorio siano i pazienti che hanno avuto un pregresso ictus, quelli con la carotide controlaterale occlusa, ed ancora quelli che presentano modificazioni del tracciato elettroencefalografico nel corso dell’intervento. L’impiego dello shunt sarebbe quindi auspicabile nelle prime due categorie di pazienti, obbligatorio nella terza ed in quei pazienti operati in anestesia locoregionale che manifestino un deficit neurologico durante il clampaggio di prova od in qualsivoglia fase dell’intervento. La controversia legata all’uso routinario dello shunt o al suo impiego selettivo e basato sui ricordati sistemi di monitoraggio è sicuramente destinata a continuare sino a quando la tromboendoarteriectomia carotidea verrà eseguita. È quantomeno improbabile che tale diatriba venga sopita dai risultati di ipotetici trials prospettici randomizzati, dato l’esiguo numero di complicanze che si verificano nell’un caso e nell’altro. Entrambi gli approcci sono pertanto da considerarsi validi e condivisibili, così che la scelta dell’impiego routinario o selettivo dello shunt si basa essenzialmente sul convincimento del chirurgo e/o sulla disponibilità dei diversi sistemi di monitoraggio. L’unico atteggiamento che riteniamo non accettabile è rappresentato dal routinario non-uso dello shunt.
Monitoraggio neurologico ed uso dello shunt Il principale vantaggio dell’uso dello shunt durante la tromboendoarteriectomia carotidea è quello di mantenere un flusso ematico cerebrale adeguato in quella piccola minoranza di pazienti che vanno incontro ad una ipoperfusione dell’encefalo durante la fase del clampaggio. Un ulteriore vantaggio dello shunt lo si può avvertire durante la sutura dell’arteriotomia, sia che questa venga chiusa con una sutura diretta o con l’interposizione di un patch; la presenza dello shunt modella il vaso ed indubbiamente rende più facile la ricostruzione. I principali svantaggi legati all’impiego dello shunt sono rappresentati da complicanze tecniche che si producono durante la fase del suo inserimento, anche se l’uso routinario od almeno frequente di tale presidio ne riduce considerevolmente l’incidenza. La complicanza più frequente è rappresentata dall’embolizzazione cerebrale, aerea o di frammenti aterosclerotici, che si verifica il più delle volte quando non si sia eseguito un adeguato lavaggio ed un completo riempimento ematico dello shunt ed ancora quando questo sia stato inserito nella carotide attraverso una arteriotomia breve che prossimalmente e distalmente non superi il settore vasale sede della lesione ateromasica. La seconda complicanza legata all’impiego dello shunt è rappresentata, in ordine di frequenza, dal prodursi di una lacerazione intimale durante la fase dell’inserimento nella carotide interna. Tale evento, peraltro, è oggi da ritenersi quantomeno poco frequente, grazie alla commercializzazione di shunt adeguatamente disegnati, poco traunatici e di differenti misure. Una complicanza indiretta dell’uso dello shunt è rappresentata dalla maggiore incidenza di tromboendoarteriectomie tecnicamente incomplete, in quanto la sua presenza all’interno dell’arteriotomia rende meno agevole una corretta e completa valutazione ed un adeguato trattamento dei lembi intimali prossimale e distale. L’impiego dello shunt rende per tale motivo obbligatorio un prolungamento della arteriotomia che deve superare di un buon tratto gli estremi della lesione aterosclerotica. I sostenitori di un uso routinario dello shunt portano a sostegno della loro tesi gli eccellenti risultati clinici conseguiti (favoriti dalla dimestichezza acquisita nell’impiego di tale presidio) ed il notevole risparmio economico dovuto al mancato impiego di sofisticati e costosi sistemi di monitoraggio intraoperatorio88. Al contrario, i propugnatori di un uso selettivo dello shunt ricordano come solo il 10-15% dei pazienti di fatto ne beneficiano, in quanto intolleranti al clampaggio temporaneo della carotide42a, 43a, 51a, 81a. Il problema vero è quello di identificare correttamente questo 10-15% di pazienti. Tra le metodiche utilizzate a tale scopo, ricordiamo la valutazione clinica del paziente operato in anestesia locoregionale, la misurazione della pressione carotidea di ritorno dopo clampaggio ( detta anche “stump pressure”, indicativa secondo i più di uno stato potenziale di ischemia cerebrale quando inferiore ai 50 mmHg), la misurazione radioisotopica del flus-
Tempo intercorrente tra ictus ed intervento chirurgico Dopo le prime esperienze di chirurgia carotidea, è andata imponendosi la regola secondo la quale il tempo minimo che deve intercorrere tra un ictus di qualsivoglia importanza e l’intervento chirurgico deve essere di almeno 4-6 settimane, e ciò al fine di evitare che l’infarto ischemico ancora instabile si trasformi in un infarto emorragico. In alcuni lavori è stato peraltro scritto come l’intervento eseguito precocemente possa ugualmente essere sicuro negli esiti di un ictus minore e non invalidante40, 69, mentre lavori diversi testimoniano l’elevata incidenza di ictus perioperatori che si verificavano nei pazienti con ictus maggiore operati prima delle canoniche 4-6 settimane41. Un motivo concettualmente valido per non attendere un periodo di tempo relativamente lungo prima di sottoporre il paziente con ictus pregresso alla tromboendoarteriectomia, è che in tale lasso di tempo il paziente stesso viene a trovarsi in una situazione di rischio neurologio elevato, soprattutto qualora sia portatore di una stenosi carotidea serrata. Tale ipotesi appare supportata dai risultati del NASCET, secondo i quali il 4,9% dei pazienti con esiti di ictus che erano in attesa dell’intervento sono andati incontro ad un nuovo accidente cerebovascolare nei 30 giorni successivi all’arruolamento65. L’archivio del NASCET fornisce ulteriori informazioni in proposito40. È stato infatti analizzato un gruppo di 100 pazienti candidati all’intervento, arruolati nello studio successivamente ad un ictus minore, e portatori di una stenosi carotidea pari al 70-99%. Di questi pazienti, il 40% è stato sottoposto a tromboendoarteriectomia entro 30 giorni dall’evento ischemico, il restanre 60% a distanza di tempo maggiore. Tra i due gruppi, non è stata evidenziata alcuna differenza in termini di ictus perioperatorio e di mortalità, né è stata notata alcuna correlazione diretta tra presenza di alterazioni in senso ischemico alla TAC preoperatoria ed aumentato rischio di ictus perioperatorio in caso di intervento chirurgico eseguito precocemente. Tali risultati dimostrano come i pazienti con pregresso ictus minore portatori di una stenosi carotidea severa possano venir operati precocemente con un rischio di ictus perioperatorio uguale a quello che correrebbero in caso di intervento differito. Rimandare l’esecuzione dell’intervento in tali pazienti esporrebbe quindi gli stessi ad un rischio di nuovo ictus che verrebbe minimizzato da un intervento precoce. L’insieme dei dati riportati consente di stilare le seguenti conclusioni in merito al tempo che deve intercorrere tra ictus e tromboendoarteriectomia carotidea71. I pazienti con un deficit neurologico severo ed alterazione dello stato di coscienza non sono candidati all’intervento chirurgico precoce e probabilmente neanche a quello differito a meno che non si verifichi un significativo recupero delle condizioni neurologiche e quindi si ritenga che esista una quota considerevole di encefalo che meriti di essere preservata. Al contrario, i pazienti con un ictus lieve e
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non invalidante, un normale livello di coscienza ed una TAC che non dimostri una evidente lesione infartuale, possono probabilmente venir sottoposti a tromboendoarteriectomia una volta posta la diagnosi e completati gli accertamenti preoperatori. Anche i pazienti con un ictus minore ed una TAC che dimostra la lesione, ma che non documenta un effetto massa determinato dalla stessa, possono essere ritenuti a rischio chirurgico non particolarmente elevato, e quindi sottoposti precocemente ad intervento nel caso coesista una stenosi carotidea severa. Negli stessi pazienti è invece prudente che l’intervento venga posposto di 4-6 settimane nel caso in cui la lesione carotidea comporti una riduzione del calibro vasale compresa tra il 50 ed il 69%. Infine, i pazienti, con un’area infartuale cerebrale estesa ed un evidente effetto massa, devono venire considerati a rischio chirurgico elevato, in particolar modo qualora concomiti una alterazione dello stato di coscienza; l’intervento in tali situazioni va quindi obbligatoriamente posposto, ed eseguito solamente nel caso in cui le condizioni neurologiche migliorino considerevolmente e si sia raggiunta la soglia clinica di plateau.
Tromboendoarteriectomia e by-pass aortocoronarico nel corso dello stesso intervento È noto che la malattia coronarica aterosclerotica è più frequente nei pazienti portatori di una stenosi carotidea. Numerosi studi hanno dimostrato che in una percentuale compresa tra un quarto ed un terzo dei casi i pazienti con stenosi carotidea presentano una coronaropatia di grado severo. Non è vero, invece, il contrario. L’incidenza di stenosi carotidee emodinamicamente significative in pazienti candidati al by-pass aortocoronarico, è infatti pari al 5-11%12. Particolari problemi possono esistere nella gestione dei pazienti che presentano lesioni severe a livello di entrambi i distretti. Benché numerosi Centri riportino risultati assai favorevoli con la esecuzione in un unico intervento della tromboendoarteriectomia e del by-pass aortocoronarico, altri riferiscono di una incidenza di ictus e di mortalità che sarebbe superiore con questo approccio rispetto a quella che si ha con un approccio in due tempi. Non è possibile stabilire se ciò dipenda dall’importanza dell’intervento combinato piuttosto che dal fatto che comunque questi pazienti sono a rischio chirurgico assai elevato. L’intervento simultaneo è probabilmente indicato nei pazienti con una situazione coronarica precaria condizionante, ad esempio, una angina instabile e che presentano una lesione carotidea severa e sintomatica, oppure una stenosi severa asintomatica ma bilaterale, oppure ancora una stenosi carotidea severa e l’occlusione della carotide controlaterale46. L’intervento in due tempi è sicuramente da preferirsi nella maggior parte dei casi, dando in genere la precedenza alla disostruzione carotidea qualora questa sia severa e sintomatica, al by-pass aortocoronarico in caso contrario e soprattutto qualora la situazione cardiologica sia instabile. Sembrerebbe esistere un rischio chirurgico aumentato qualora la tromboendoarteriectomia venga eseguita a brevissima distanza dall’intervento cardiochirurgico, così che si ritiene giusto, stando ai dati disponibili ed in assenza di studi prospettici specifici, posporre il secondo intervento di almeno 2 settimane46.
Tromboendoarteriectomia carotidea con tecnica evertente Tale tecnica è stata introdotta alla fine degli anni ’50. Essa comporta la sezione della carotide comune subito a monte della biforcazione e la successiva disostruzione della carotide interna e dell’esterna sotto visione diretta, ma in eversione7, 14. Modifiche più recenti della tecnica originaria prevedono la sezione della carotide interna all’origine, la sua disostruzione ed il reimpianto della stessa sulla carotide comune79. I potenziali vantaggi di tale tecnica sono rappresentati dalla semplicità e dalla rapidità di esecuzione, dalla facilità con cui possono venire corretti eventuali allungamenti patologici del vaso e dalla possibile minor incidenza di stenosi recidive. Tra gli svantaggi ricordiamo la difficoltà che spesso si incontra nell’inserire lo shunt, la sempre possibile rimozione incompleta della placca e la permanenza di un lembo intimale non perfettamente adeso al piano sottostante, la difficile esecuzione di una tromboendoarteriectomia soddisfacente della carotide comune e della esterna qualora la lesione sia particolarmente estesa e significativa, la frequente necessità di estendere assai verso l’alto la dissezione della carotide interna con il conseguente aumento dell’incidenza di lesioni dei nervi cranici. Gli studi randomizzati esi-
stenti non dimostrano differenza alcuna tra tale tecnica e quella convenzionale in termini di ictus e di mortalità perioperatorie.
Angioplastica carotidea percutanea/ posizionamento di stent Durante gli anni in cui venivano eseguiti i diversi trials sulla tromboendoarteriectomia carotidea, venivano perfezionate le tecniche di angioplastica percutanea e di “stenting” a livello dei distretti coronarico ed arterioso periferico. Di recente, tali tecniche sono state estese alle arterie deputate alla vascolarizzazione dell’encefalo e vengono eseguite da cardiologi, radiologi e chirurghi vascolari con crescente frequenza e con progressiva riduzione delle complicanze. Casi di angioplastica percutanea + “stenting” sono stati riportati in diversi studi retrospettivi sul trattamento delle lesioni aterosclerotiche della carotide extracranica e del circolo intracranico e di lesioni di natura diversa coinvolgenti il distretto carotideo e quello vertebrobasilare. Dal punto di vista qualitativo, la maggior parte di tali studi è peraltro scadente, per la loro natura retrospettiva, per la eterogeneità dei pazienti (asintomatici e sintomatici) e delle lesioni trattate (aterosclerotiche classiche, recidive, fibrodisplasiche), per la carenza di controlli del risultato clinico da parte di neurologi indipendenti, l’assenza di follow-up a distanza e di valutazioni obiettive circa la incidenza di restenosi. Così come fatto con successo per la tromboendoarteriectomia, analogamente sarebbe importante eseguire trials prospettici di valutazione del significato dell’angioplastica + “stenting” nella prevenzione dell’ictus in pazienti con stenosi carotidea. Alcuni trials, di fatto, sono in fase di definizione o addirittura di inizio. Sino a che questi non saranno conclusi, la metodica in oggetto dovrà quindi venire considerata assolutamente sperimentale.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Barnett HJM, Taylor DW, Eliasziw M? et al: Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Engl J Med 339:1415-, 1998 Lo studio presenta i risultati del NASCET relativi ai pazienti sintomatici portatori di una stenosi carotidea moderata (<70%) sottoposti in modo random a tromboendoarteriectomia carotidea più terapia medica o a sola terapia medica. Nel gruppo di pazienti con stenosi compresa tra il 50 ed il 69%, il trattamento chirurgico ha dato risultati migliori rispetto a quello medico; al contrario, nei pazienti con stenosi di grado inferiore al 50% i risultati propri dei due gruppi sono apparsi sovrapponibili. L’articolo riporta altresì i risultati del follow-up a distanza (7 anni) eseguito nei pazienti operati per una stenosi superiore al 70%. Il trattamento chirurgico, in tali pazienti, si è dimostrato nettamente vantaggioso rispetto a quello medico. Clagett Gp: When should I reoperate for recurrent carotid stenosis? In Naylor R, MacKay WC 4eds): Carotid Artery Surgery: A Problem-Based Approach. London, Bailliere Tindall, 2000. L’articolo riporta l’incidenza e la patogenesi delle stenosi carotidee recidive, definendo anche le indicazioni all’intervento e le tecniche chirurgiche di volta in volta da utilizzare. Counsell CE, Salinas R, Naylor R, Warlow CP: A systematic review of the randomized trials of carotid patch angioplasty in carotid endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg 13:345, 1997. Viene presentata una meta-analisi che dimostra come la chiusura della arteriotomia con patch consenta di ottenere risultati migliori rispetto alla sutura diretta dopo tromboendoarteriectomia carotidea. In particolare, significativamente inferiore è risultata l’incidenza di ictus perioperatorio e di stenosi recidive. Non è stato invece possibile stabilire quale sia il materiale migliore da utilizzare (vena, dacron, PTFE). Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study: Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 273:1421, 1995. Lo studio dimostrerebbe come, nei pazienti asintomatici portatori di una stenosi carotidea > 60%, la tromboendoarteriectomia risulterebbe vantaggiosa rispetto al solo trattamento di tipo medico. La riduzione della incidenza di ictus nel corso del follow-up, benché statisticamente significativa, sarebbe tuttavia solo del 6%. Ferguson GG, Eliasziw M, Barr HWK, et al, for the North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) Collaborators: The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial: Surgical results in 1415 patients. Storke 30:1751, 1999. Viene presentata una analisi dettagliata della morbilità e della mortalità proprie dei pazienti operati nell’ambito dello studio NASCET. Il tromboembolismo a partenza dalla sede della tromboendoarteriectomia sembrerebbe costituire una delle maggiori cause di ictus postoperatorio. Hsia C, Moscoe LM, Krushat WM: Epidemiology of carotid endarterectomy among Medicate beneficires, 1985-1966 update. Stroke 29:346, 1998. Lo studio dimostra come l’incidenza di ictus e la mortalità perioperatoria siano, nei pazienti operati di tromboendoarteriectomia carotidea da chirurghi afferenti al sistema sanitario pubblico degli Stati Uniti, inaccettabilmente alte. Gli Autori dello stesso studio si domandano quindi se i benefici derivanti dalla tromboendoarteriectomia siano realmente tali su tutto il territorio nazionale Jackson MR, Clagett GP: Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest 114:6665,1998.
MALATTIA CEREBROVASCOLARE
Revisione della letteratura che sembrerebbe mettere in dubbio i reali benefici della terapia antitrombotica nel trattamento delle arteriopatie periferiche, incluse quelle coinvolgenti la carotide. Moore WS, Barnett HJM, Beebe HG, et al: Guidelines for carotid endarterectomy. A multidisciplinary consensus statement frome the Ad Hoc Committee, American Heart Association, Circulation 91:556, 1995. Un gruppo di studio composto da noti chirurghi vascolari, neurochirurghi e neurologi definisce quelle che sono le indicazioni e le controindicazioni al trattamenro chirurgico delle stenosi carotidee. NASCET collaborators: Beneficial effect of caortid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 325:445, 1991. Questa pietra miliare della letteratura medica specifica riporta i risultati del primo trial prospettico randomizzato grazie al quale è stato possibile dimostrare la superiorità della tromboendoarteriectomia carotidea rispetto alla terapia medica nel trattamento dei pazienti sintomatici portatori di una stenosi severa. Oltre a ciò, lo studio dimostra quanto sia elevato il rischio di ictus nei pazienti suddetti trattati con sola terapia medica. Pritz MB: Timing of carotid endarterectomy after stroke. Stroke 28:2563, 1997. Lo studio mira a definire quale sia il rapporto rischio-beneficio di un trattamento chirurgico precoce o ritardato nei pazienti colpiti da ictus. La tromboendoarteriectomia precoce viene raccomandata dagli Autori dello studio nei pazienti neurologicamente stabili e con un deficit minore. Tangkanakul C, Consell CE, Warlow CP: Local versus general anesthesia in carotid endarterectomy: A systemtic review of the evidence. Eur J Vasc Endovasc Surg 13:491, 1997. Meta-analisi volta a definire quale sia la tecnica anestesiologica (anestesia generale vs. anestesia locale) correlata con una minore incidenza di morbilità/mortalità conseguente a tromboendoarteriectomia carotidea. Gli Autori concludono come nessuno dei due approcci possa definirsi migliore o più sicuro dell’altro. Thompson JE: Catotid surgery. The past is prologue. J Vasc Surg 25:131, 1997. Ben noto saggio scritto da uno dei pionieri della chirurgia carotidea avente come oggetto la storia della tromboendoarteriectomia e lo stato attuale di tale chirurgia.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 61 Marco Floriani Giorgio Tiberio
Christopher K. Zarins • Bradley B. Hill • Yehuda G. Wolf
Malattia aneurismatica
CENNI STORICI PATOGENESI Modificazioni genetiche Proteolisi Arteriosclerosi EPIDEMIOLOGIA Distribuzione degli aneurismi aortici Prevalenza degli aneurismi dell’aorta addominale STORIA NATURALE Aneurismi dell’aorta addominale Aneurismi dell’aorta toracica ANEURISMI DELL’AORTA ADDOMINALE Quadro clinico
Diagnosi Valutazione preoperatoria Selezione dei pazienti da operare con tecnica “aperta” Tecnica chirurgica “aperta” Tecnica endovascolare ANEURISMI ROTTI DELL’AORTA ADDOMINALE
Arterie renali accessorie Anomalie venose Aneurismi infiammatori Neoplasie addominali associate ANEURISMI DELL’AORTA TORACICA ANEURISMI TORACOADDOMINALI ANEURISMI FEMORALI E POPLITEI
RISULTATI E COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEGLI ANEURISMI DELL’AORTA Aneurismi iliaci SITUAZIONI CHE RENDONO PIU’ COMPLESSO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEGLI ANEURISMI Rene a ferro di cavallo
Si intende per aneurisma la dilatazione permanente di un’arteria che presenti un diametro massimo di almeno una volta e mezza quello normale15. Gli aneurismi si possono sviluppare in qualsiasi punto del distretto arterioso, essendo peraltro assai più rappresentati, in ordine decrescente di frequenza, a livello dell’aorta, delle arterie iliache, delle poplitee e delle femorali. Anche le carotidi, le renali e le arterie viscerali possono tuttavia essere sede di aneurismi. Le lesioni aneurismatiche presenti a livello del circolo cerebrovascolare intracranico si differenziano da quelle proprie del distretto extracranico per quel che riguarda l’età di maggiore prevalenza, i fattori di rischio, le manifestazioni cliniche ed il trattamento, e per tale motivo non verranno trattate in quest’ambito. Il termine ectasia arteriosa è da riferirsi alla dilatazione segmentaria di un’arteria che viene ad assumere un diametro superiore rispetto a quello normale di non più del 50%. Il termine arteriomegalia è invece da riferirsi ad un aumento generalizzato del calibro delle arterie, includendo tra queste l’aorta, le iliache e le femorali e spesso anche altri vasi che solo di rado sono sede di lesioni aneurismatiche, quali le iliache esterne e le femorali profonde. Benché l’arteriomegalia possa portare a dilatazioni importanti dei segmenti arteriosi interessati, è di fatto eccezionale la rottura del vaso. La manifestazione clinica più importante e precoce degli aneurismi a sede prossimale (quelli intratoracici ed intraddominali) è in genere la rottura, mentre quella tipica degli aneurismi più periferici è il più delle volte rappresentata dalla trombosi e dall’embolia. Gli aneurismi vengono classificati in base alla sede anatomica ed alla loro morfologia ed eziologia. L’aspetto morfologico più comune degli aneurismi è quello fusiforme, caratterizzato da una dilatazione circonferenziale simmetrica con interessamento ubiquitario di tutti gli strati della parete vasale. Gli aneurismi possono altresì essere di aspetto sacciforme per degenerazione di un solo settore della circonferenza arteriosa. L’eziologia più comune degli aneurismi è rappresentata dall’arteriosclerosi; questa induce un’alterazione di tipo degenerativo della parete arteriosa favorita nella sua patogenesi dall’arteriosclerosi stessa di per sé, da fenomeni infiammatori associati, da una predisposizione genetica, dall’età del paziente e dall’attivazione locale di enzimi proteolitici. La maggior parte degli aneurismi si manifesta nell’età avanzata e la prevalenza degli stessi aumenta con l’avanzare dell’età dei pazienti. Gli aneurismi possono peraltro svilupparsi anche in pazienti giovani ge-
ANEURISMI DEGLI ARTI SUPERIORI ANEURISMI DELLE ARTERIE VISCERALI ANEURISMI MICOTICI PSEUDOANEURISMI
neticamente predisposti ed in genere affetti da malattie congenite quali quelle di Ehlers-Danlos e di Marfan. Tra le eziologie meno frequenti ricordiamo le infezioni localizzate e la sifilide terziaria che sono causa degli aneurismi cosiddetti micotici. Gli aneurismi dell’aorta possono ancora essere la conseguenza di una dissecazione. La dissecazione aortica prende in genere origine a livello del segmento toracico del vaso con la rottura dell’intima e la formazione di una falsa camera nel contesto della parete; tale secondo lume, o falso lume, tende ad espandersi ed a ridurre il calibro del lume vero residuo. Con il tempo, la dilatazione del falso lume può divenire tale da portare alla formazione del cosiddetto aneurisma dissecante. Come tutti gli altri aneurismi, anche quello dissecante, seppur diverso dal punto di vista eziopatogenetico e strutturale, è esposto al rischio di rottura. La dilatazione aneurismatica di un’arteria può anche essere la conseguenza di modificazioni emodinamiche causate da stenosi (dilatazione post-stenotica) o da fistole arterovenose. Dilatazioni post-stenotiche di vecchia data, come quelle più frequentemente localizzate a livello delle succlavie a valle della compressione determinata da una costa cervicale o dallo stretto toracico, od ancora dell’aorta a valle di una stenosi valvolare o di una coartazione, possono con il tempo acquisire le connotazioni anatomopatologiche di veri e propri aneurismi. Quando ciò si verifica, infatti, l’abolizione della causa che ha determinato la dilatazione vascolare non porta alla regressione dell’aneurisma. Con un meccanismo del tutto analogo, anche le arterie che sopportano per lungo tempo le alterazioni emodinamiche determinate da una fistola arterovenosa ad alta portata, sia questa congenita od acquisita, diventano prima o poi aneurismatiche. Altri aneurismi, peraltro spesso strutturalmente simili a quelli ben più comuni sino ad ora descritti, sono quelli congeniti o ancora quelli che si manifestano nel corso dell’adolescenza o di una gravidanza. Gli pseudoaneurismi (o falsi aneurismi) si formano a livello di discontinuazioni della parete arteriosa determinate da traumi chiusi o penetranti, da lesioni iatrogene, da cedimenti anastomotici. In tali situazioni, il sangue viene contenuto dai tessuti circostanti e dalla reazione fibrosa che consegue allo stravaso ematico, diversamente da quanto avviene negli aneurismi veri nei quali è sempre presente la parete vasale, seppur sede di lesioni di tipo degenerativo.
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CENNI STORICI I primi tentativi eseguiti per il trattamento di un aneurisma furono rappresentati (1) dalla legatura (Cooper, 1817), (2) dall’induzione di una trombosi della sacca aneurismatica favorita dall’introduzione nella stessa di spirali metalliche (Moore, 1984) o (3) di fili metallici percorsi da corrente a basso voltaggio, (4) dalla fasciatura contentiva dell’aneurisma con fogli di cellophane (Rea, 1948), (5) dall’endoaneurismorrafia che consisteva nella sutura con punti transfissi di buona parte della parete aneurismatica (Matas, 1906). Il primo intervento riparativo eseguito con criteri chirurgici del tutto analoghi a quelli attuali è stato eseguito nel 1951 a Parigi da Charles Dubost che utilizzò un approccio retroperitoneale e sostituì il settore aortico aneurismatico con un’aorta toracica omologa disidratata a freddo. Il primo intervento per aneurisma aortico rotto è stato invece riportato da Bahnson della John Hopkins nel 1953. Inizialmente, l’intervento di riparazione dell’aneurisma prevedeva l’escissione dell’aneurisma stesso e la sostituzione del settore aortico corrispondente con una protesi. Il termine aneurismectomia persiste quindi tutt’ora nel lessico chirurgico anche se l’aneurisma solo eccezionalmente viene realmente asportato. Alla fine degli anni ‘50, si constatò infatti come l’asportazione dell’aneurisma non fosse di fatto necessaria, così che, da allora, la sostituzione viene eseguita dall’interno dell’aneurisma e dopo apertura dello stesso, anastomizzando la protesi sul settore aortico sano prossimale e sui vasi distali. Dagli anni ‘60, il trattamento chirurgico degli aneurismi è andato significativamente affinandosi e perfezionandosi, grazie ai continui avanzamenti tecnici ed ai progressi conseguiti nel confezionamento delle protesi e nella scelta dei materiali, dei fili di sutura, dei ferri chirurgici. Oltre a ciò, sostanziali progressi si sono verificati nel campo dell’anestesiologia, della pratica trasfusionale e del trattamento pre- e postoperatorio, così che, oggi, la chirurgia degli aneurismi viene eseguita in tutta sicurezza e rappresenta il mezzo più efficace per ridurre la mortalità da rottura dell’aneurisma stesso25. Le prime protesi aortiche, quantomai insicure e di durata a dir poco incerta, vennero man mano sostituite da altre confezionate con materiali sintetici diversi e ben più affidabili grazie alle ricerche ed agli sforzi speculativi di Vorhees, di DeBakey e di altri Autori, sino a portare alla introduzione del Dacron corrugato ancor oggi in uso. Il primo intervento per aneurisma toracoaddominale è stato eseguito da Etheredge nel 1954, seguito da altri quattro casi operati nel 1956 da DeBakey e collaboratori. Nel periodo che va dagli anni ’60 agli ’80, Crawford pose le basi per il moderno trattamento degli stessi aneurismi toracoaddominali, della sindrome di Marfan e delle dissecazioni aortiche24. I principali avanzamenti che avvennero in quegli anni si verificarono nella gestione intra- e perioperatoria del circolo cardiopolmonare e delle lesioni coronariche associate, e nella prevenzione della paraplegia da ischemia midollare iatrogena. Nel 1991, Parodi introdusse una tecnica mini-invasiva del tutto rivoluzionaria di trattamento per via endovascolare degli aneurismi dell’aorta addominale. La metodica, che prevede l’inserimento per via transfemorale di una protesi armata di stent la quale, una volta espansa, determina l’esclusione della sacca aneurismatica dal flusso arterioso, consente di ridurre drasticamente la morbilità legata all’approccio diretto transaddominale o transtoracico all’aneurisma. Sono state sviluppate e commercializzate in questi anni numerose protesi biforcate appositamente disegnate che, in grande misura, sono andate a sostituire le prime protesi “fatte in casa”. Due di queste hanno di recente ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per la loro utilizzazione in pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale. Numerose altre protesi vengono attualmente utilizzate nel contesto di trials prospettici controllati per il trattamento di aneurismi dell’aorta toracica. Benché la tecnica descritta di esclusione per via endovascolare degli aneurismi sia ancora oggetto di una valutazione critica, è a nostro avviso indubbio che questa sia destinata ad assumere in un prossimo futuro un ruolo chiave nel trattamento degli aneurismi stessi.
numero di aneurismi dell’aorta addominale è stata dimostrata la presenza di un infiltrato infiammatorio con prevalenza di plasmacellule nel contesto della media in alcuni casi, di T-linfociti nell’ambito dell’avventizia in altri. Poiché nei pazienti portatori di un aneurisma coesiste quasi sempre una arteriopatia aterosclerotica generalizzata, gli aneurismi caratterizzati da una evidente degenerazione parietale vengono comunemente definiti come aneurismi arteriosclerotici. Benché gli aneurismi e l’arteriopatia obliterante presentino caratteristiche anatomopatologiche analoghe e spesso medesimi fattori di rischio, non è mai stata provata una patogenesi comune. Il ruolo eziopatogenetico dell’arteriosclerosi nella formazione di detti aneurismi è stato comunque investigato, anche se sono state proposte teorie alternative. La similarità dei processi patologici che portano in entrambi i casi alla degenerazione della parete arteriosa fa peraltro ritenere che ben presto fattori e meccanismi eziologici comuni verranno identificati con certezza (Fig. 61-1). Le ipotesi eziopatogenetiche che seguono non si escludono l’una con l’altra, essendo al contrario molto più probabile che tutte partecipino in qualche misura alla formazione degli aneurismi.
Modificazioni genetiche Tanto gli aneurismi aortici addominali quanto quelli toracici presentano una familiarità per la quale esiste una prevalenza di aneurismi compresa tra il 10 ed il 20% nell’ambito dei parenti di primo grado. Modificazioni genetiche specifiche sono state correlate con la genesi degli aneurismi nei pazienti con sindrome di Marfan (fibrillina) e di quelli con sindrome di Ehlers-Danlos di Tipo IV (procollagene di Tipo III). Tuttavia, in tali pazienti gli aneurismi tendono a svilupparsi in una età molto più precoce di quella che è tipica degli aneurismi di tipo degenerativo, e presentano altresì caratteristiche anatomopatologiche diverse rispetto a questi nei quali i fattori genetici testè ricordati non sembrano avere alcun ruolo. Tra le altre anomalie genetiche dimostrate, ricordiamo la carenza di collagene di Tipo III nel contesto degli aneurismi a distribuzione famigliare, il più comune polimorfismo del gene per la catena pro-alfa 1 (III) del collagene di Tipo III, ed ancora la presenza dell’allele dell’aptoglobina alfa. Oltre a queste, sono state altresì evidenziate anomalie nel contesto del braccio lungo del cromosoma 16. Poiché la maggior parte dei pazienti portatori di aneurisma non ha una storia familiare specifica nota, dobbiamo peraltro concludere come sia quantomeno improbabile che quella genetica possa essere l’unica od anche solo la principale causa della formazione dell’aneurisma degenerativo stesso.
Proteolisi I principali responsabili dell’integrità e della stabilità strutturale dell’aorta sono le fibre muscolari ed elastiche della media e la guaina di collagene dell’avventizia. È logico aspettarsi che la degenerazione di dette strut-
PATOGENESI La patogenesi degli aneurismi dell’aorta è complessa e ancora non ben precisata. Sono state proposte numerose teorie, ma nessuna di queste è stata universalmente accettata. È probabile che la formazione di un aneurisma sia la conseguenza dell’interazione di numerosi fattori, piuttosto che di un unico processo patologico. Dal punto di vista istologico, la parete dell’aneurisma è in genere piuttosto assottigliata per la perdita di elastina prevalentemente dalla tonaca media e dall’avventizia. In un certo
Figura 61-1. La sezione trasversale di un aneurisma dell’aorta addominale permette di evidenziare la dilatazione della parete vasale, la placca arteriosclerotica posteriore ed il trombo endoluminale.
MALATTIA ANEURISMATICA
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ture portanti determini l’evoluzione in senso aneurismatico dell’aorta, ed infatti la distruzione enzimatica sperimentale della parete aortica determina tale evento. Sono state descritte numerose modificazioni strutturali della parete vasale in presenza di aneurisma, e tra queste ricordiamo la spiccata diminuzione di elastina che di solito concomita con una normale quantità di collagene. È stata dimostrata a questo proposito, nel contesto dell’aneurisma, una aumentata attività delle elastasi, probabilmente secondaria alla presenza delle metalloproteasi di matrice (MMP9) o di altre proteasi. È stata peraltro dimostrata nel medesimo contesto anche una aumentata attività delle collagenasi (MMP1), delle MMP3 (un attivatore delle MMP9 e delle MMP1) e della plasmina. Analogamente, è stata riportata una diminuita concentrazione degli inibitori delle proteasi TIMP-1 e TIMP-2. È stata infine dimostrata, nel contesto della parete aortica, una elevata concentrazione di interleuchine (IL)-1beta e del fattore tumorale di necrosi (TNF)-alfa, entrambi secreti dalle cellule infiammatorie. Il ruolo eziopatogenetico di queste e di altre modificazioni enzimatiche nel determinismo degli aneurismi non è mai stato, peraltro, provato, così che, al momento attuale, non si può escludere che dette modificazioni non siano altro che la conseguenza (e non la causa) della degenerazione della parete aortica.
Arteriosclerosi Dal punto di vista epidemiologico, l’arteriosclerosi è strettamente correlata con la malattia aneurismatica. Entrambe le patologie suddette hanno una maggiore prevalenza nelle persone anziane, specialmente in quelle di sesso maschile e fumatrici. Dal punto di vista anatomopatologico, l’arteriosclerosi è caratterizzata da un inspessimento locale dell’intima, che protrude all’interno del lume vasale, e da una conseguente dilatazione compensatoria del vaso stesso. In fase di rimodellamento strutturale, consegue a ciò, sempre nell’arteriosclerosi, un significativo assottigliamento della media, fatto questo del tutto sovrapponibile a quello che si verifica in fase di degenerazione aneurismatica29. Sperimentalmente, la formazione di aneurismi può essere indotta in primati normalmente non esposti a detta patologia con una dieta ricca di colesterolo e quindi causa di arteriosclerosi; l’espansione dell’aneurisma risulta altresì essere favorita dalla regressione delle placche intimali.
EPIDEMIOLOGIA Distribuzione degli aneurismi aortici Gli aneurismi dell’aorta si localizzano prevalentemente a livello del segmento sottorenale del vaso (Fig. 61-2). Il settore aortico iuxtarenale è in genere risparmiato; in caso contrario, l’aneurisma che origina a tale livello, ovvero immediatamente a valle delle renali, viene appunto detto aneurisma iuxtarenale. Sono definiti soprarenali gli aneurismi che coinvolgono l’aorta a monte di dette arterie. Gli aneurismi toracoaddominali sono relativamente poco frequenti (2% di tutti gli aneurismi aortici) e coinvolgono l’aorta toracica oltre che quella addominale, comprendendo il segmento vasale da cui prendono origine il tripode celiaco, l’arteria mesenterica superiore e le arterie renali. Le arterie iliache sono coinvolte nel 40% dei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale. Nel 90% di questi casi si presentano aneurismatiche le sole arterie iliache comuni, mentre le ipogastriche sono coinvolte nel restante 10% dei casi. Quasi mai l’aneurisma aorto-iliaco si estende alle iliache esterne. Occasionalmente si riscontrano aneurismi isolati di detti vasi.
Prevalenza degli aneurismi dell’aorta addominale Negli studi autoptici, la prevalenza degli aneurismi dell’aorta addominale varia tra l’1,8 ed il 6,6%. In uno studio autoptico condotto su una popolazione particolarmente ampia, la prevalenza degli aneurismi dell’aorta addominale in soggetti di sesso maschile era pari al 4,3%, con un repentino incremento percentuale dopo i 55 anni ed un picco ad 80 anni, mentre la prevalenza nei soggetti di sesso femminile era pari al 2,1%, con un incremento dopo i 70 anni che si manteneva inalterato sino ai 901. La più frequente localizzazione degli aneurismi aortici è rappresentata dall’aorta addominale ed il 40% circa di coloro che sono portatori di un aneurisma coinvolgente il settore aortico sottorenale presenta almeno un secondo aneurisma in un altro segmento dell’aorta. L’incidenza di nuovi aneurismi è di 21 casi per 100.000 abitanti per anno. Dal 1970 in poi si è assistito ad un incremento di tre volte della prevalenza degli aneurismi dell’aorta addominale correlata per età, mentre i tassi di mortalità per ictus e per malattie cardiache sono andati diminuendo.
Figura 61-2. Reperto anatomico di aorta toracica ed addominale umana: viene messo in evidenza (freccia) un aneurisma dell’aorta addominale del diametro di 5,5 cm situato nella posizione tipica a valle delle arterie renali (freccia triangolare).
L’età media dei pazienti portatori di un aneurisma dell’aorta addominale è pari a 75 anni, 10 più dell’età media dei pazienti con un’arteriopatia obliterante clinicamente manifesta. Gli aneurismi dell’aorta addominale sono più frequenti nei pazienti di sesso maschile, con un rapporto maschi/femmine dell’8,1 circa. I maschi di razza bianca presentano una prevalenza di aneurismi superiore a quella propria dei maschi e delle femmine di razza nera. Nei pazienti di sesso maschile e di età compresa tra i 50 ed i 75 anni, un aneurisma di diametro superiore ai 4 cm è presente nell’1,4% dei casi; in quelli di età superiore ai 60 anni, la prevalenza di aneurismi di diametro superiore ai 3 cm è pari al 3%. Il fumo di sigaretta rappresenta il maggior fattore di rischio, essendo presente nell’anamnesi del 78% dei pazienti in cui i comuni esami di screening dimostrano la presenza di un aneurisma dell’aorta16. La prevalenza di aneurismi è circa pari al 10% nei pazienti di sesso maschile affetti da una arteriopatia obliterante periferica o coinvolgente le carotidi extracraniche e/o le coronarie. È dimostrata una evidente famigliarità per aneurisma, con una incidenza pari al 10-20% ed un fattore di rischio × 11,6 nei parenti di primo grado dei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale. Gli aneurismi “famigliari” tendono a manifestarsi in età più precoce e con una certa incidenza anche nelle pazienti di sesso femminile. Negli Stati Uniti, la rottura di un aneurisma aortico rappresenta la causa di morte nell’1,2% dei pazienti maschi e nello 0,6% delle femmine. È questa quindi, per frequenza, la tredicesima causa di morte sempre negli Stati Uniti, con un numero di decessi annui pari a 15.000. Nel 12% dei casi di rottura, la presenza dell’aneurisma non era precedentemente nota. Negli Stati Uniti, sono stati operati nel 1992 circa 46.000 aneurismi dell’aorta addominale, ed il 10% circa di questi per rottura. Gli aneurismi dell’aorta toracica vengono diagnosticati con una frequenza di 5,9 casi su 100.000 abitanti per anno. Nel 12-25% dei casi, tali aneurismi si associano ad un secondo aneurisma localizzato in altra sede, essendo la associazione più frequente (44% dei casi) quella tra aneurisma toracico ed aneurisma dell’aorta addominale sottorenale. Gli aneurismi dell’aorta toracica sono più uniformemente distribuiti nell’ambito della popolazione rispetto a quelli dell’aorta addominale, con un rapporto maschi/femmine di 2:1. Esiste una spiccata famigliarità, ed in questi casi l’età media dei pazienti portatori di aneurisma si abbassa sensibilmente. La dissecazione aortica presenta una incidenza pari a 10 nuovi casi per 100.000 abitanti per anno; quale causa di morte, la dissecazione è da ritenersi responsabile dell’evento in 2 casi su 100.000 abitanti per anno per quanto riguarda la popolazione di sesso maschile, in 0,8 casi per quanto riguarda la popolazione femminile. L’incidenza di tale patologia è in diminuzione, probabilmente grazie ad un più efficace controllo dell’ipertensione arteriosa. È stato peraltro stimato come solamente uno o due terzi delle dissecazioni aortiche venga diagnosticato prima del decesso del paziente, rendendo detta patologia la più comune catastrofe che ab-
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bia a che fare con l’aorta. L’età media dei pazienti colpiti da dissecazione aortica è pari a 60 anni (range 13-87 anni), ed il 77% dei pazienti stessi è di sesso maschile. Un evento dissecativo può altresì verificarsi nelle giovani donne durante il terzo trimestre di gravidanza.
STORIA NATURALE Aneurismi dell’aorta addominale La normale evoluzione degli aneurismi dell’aorta addominale è verso il progressivo aumento di volume e la rottura. Le diverse strategie di trattamento hanno come obiettivo quello di evitare tale complicanza. I valori percentuali di sopravvivenza dopo rottura di un aneurisma aortico non sono significativamente cambiati dagli anni ’80 ad oggi. A causa della rottura, infatti, solo il 50% dei pazienti giunge vivo in ospedale. Di questi pazienti, il 24% muore prima dell’intervento chirurgico ed il 42% dopo l’intervento stesso, per una mortalità complessiva che oscilla tra il 78 ed il 94%. Il fattore che, preso singolarmente, maggiormente influenza il rischio di rottura, è rappresentato dal diametro trasversale massimo dell’aneurisma. Il destino degli aneurismi di maggior diametro è stato investigato sin dagli anni ’50 e ’60. I tassi complessivi di sopravvivenza ed il rischio di rottura vennero correlati con il diametro trasversale massimo dell’aneurisma; il 50% dei pazienti portatori di un aneurisma di dimensioni cospicue (> 6 cm) morì in seguito alla rottura dell’aneurisma stesso, l’altra metà per le complicanze di malattie concomitanti, prima fra tutte la coronarosclerosi. Il rischio stimato di rottura è pari all’1-3%/anno per gli aneurismi con diametro compreso tra i 4 ed i 5 cm, del 6-11%/anno per quelli con diametro compreso tra i 5 ed i 7 cm, del 20%/anno per quelli con diametro superiore ai 7 cm. Gli aneurismi con diametro inferiore ai 4 cm sembrerebbero presentare un rischio di rottura veramente basso. L’ipertensione arteriosa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, così come il sesso femminile, vengono considerati espressione di un rischio aumentato di rottura dell’aneurisma7, 26. Il diametro degli aneurismi aumenta mediamente di 0,4 cm per anno, seppur con una importante variazione individuale2. L’aumento di volume può essere incostante nel tempo, ed il 25 % degli aneurismi diagnosticati tende a mantenere un diametro stabile anche per lunghi periodi. Gli aumenti di diametro più cospicui sono stati di volta in volta correlati con il persistere di uno stato ipertensivo, con l’esistenza di una pneumopatia cronica ostruttiva, con la famigliarità per aneurisma, con l’aumentare del deposito trombotico endoluminale. Nel 5% circa dei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale, la prima manifestazione clinica è rappresentata da una embolia periferica. Tale complicanza non è correlata con il diametro dell’aneurisma, pur costituendo una indicazione a se stante per la riparazione chirurgica dell’aneurisma stesso.
Aneurismi dell’aorta toracica La storia naturale degli aneurismi dell’aorta toracica è molto meno ben definita di quella propria degli aneurismi dell’aorta addominale. Gli aneurismi cosiddetti dissecanti hanno una prognosi peggiore ed aumentano di volume più rapidamente rispetto a quelli degenerativi. Ancora, la prognosi degli aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco è peggiore di quella degli aneurismi dell’aorta toracica discendente, siano questi dissecanti o degenerativi. L’aumento medio di diametro per anno è pari a 0,42 cm per gli aneurismi dell’aorta toracica discendente, a 0,56 per quelli dell’arco. Uno studio epidemiologico ha dimostrato come il 95% degli aneurismi dissecanti ed il 51% di quelli degenerativi siano andati incontro alla rottura prima dell’eventuale intervento riparativo3. Dopo la rottura, solo l’11% dei pazienti è stato operato, con una mortalità chirurgica del 43% ed una globale del 94%. La storia naturale degli aneurismi toracoaddominali è ancor meno precisa, anche se sembra analoga a quella degli aneurismi toracici e di quelli addominali. Dalla maggiore casistica disponibile per la valutazione dei dati clinici, si desume come solamente il 24% dei pazienti non operati e portatori di un aneurisma toracoaddominale voluminoso fosse ancora vivo a due anni dalla diagnosi e come più del 50% degli stessi pazienti fosse deceduto in seguito alla rottura dell’aneurisma, mentre il 59% dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico era vivente a distanza di 5 anni5.
ANEURISMI DELL’AORTA ADDOMINALE Quadro clinico Quasi tutti gli aneurismi dell’aorta addominale sono asintomatici sino al momento della rottura. In assenza di un programma di screening su larga scala, la maggior parte degli aneurismi viene diagnosticata nel corso di un esame clinico occasionale che mette in evidenza una massa addominale pulsante o di un esame strumentale di immagine eseguito con indicazioni diverse. Ne consegue che nell’80% dei casi la presenza di un aneurisma dell’aorta addominale viene documentata per mezzo di un’ecografia, di una tomografia assiale computerizzata (TAC), di una risonanza magnetica nucleare (RMN) o di una radiografia diretta dell’addome. La presenza di un aneurisma dell’aorta addominale può determinare una vaga sintomatologia dolorosa addominale eventualmente irradiata alla schiena. Occasionalmente, il dolore posteriore può essere provocato dall’erosione di un corpo vertebrale da parte dell’aneurisma; ancor più raramente, l’azione compressiva dell’aneurisma stesso sul duodeno può essere causa di un precoce senso di sazietà postprandiale e di vomito. Un repentino aumento di volume dell’aneurisma si manifesta con dolore dorso-lombare importante o con dolore addominale irradiato posteriormente; il dolore può essere acuito dalla palpazione dell’aneurisma. Il quadro clinico descritto precede spesso la franca rottura dell’aneurisma, per cui si impone, in tali situazioni, un trattamento chirurgico urgente. Meno del 5% dei pazienti portatori di aneurisma presenta fenomeni embolici, in genere microembolici, che vanno ad interessare le arterie del settore distale degli arti inferiori. Nel 12% dei casi circa, infine, il primo segno clinico dell’aneurisma è rappresentato dalla rottura. Il 5% circa degli aneurismi dell’aorta addominale si accompagna ad uno stato di infiammazione aspecifica ed idiopatica del retroperitoneo causa di una tenace fibrosi perilesionale. Tali aneurismi vengono definiti aneurismi infiammatori e si associano spesso a dolore ed a febbre, mentre la fibrosi retroperitoneale può coinvolgere gli ureteri determinandone la ostruzione.
Diagnosi L’esame clinico è indubbiamente utile per la diagnosi di aneurisma dell’aorta addominale, in modo particolare nei pazienti magri e in quelli portatori di un aneurisma voluminoso. In tali situazioni, un particolare ed importante aspetto dell’esame è rappresentato dalla ricerca di una pulsazione espansiva, ricerca che può definirsi positiva quando le mani che circondano lateralmente la massa si allontanano ritmicamente l’una dall’altra ad ogni sistole cardiaca. La dimostrazione così fatta dell’espansibilità della pulsazione consente di differenziare la normale pulsazione aortica da quella secondaria alla presenza dell’aneurisma, specialmente nei soggetti magri, in quelli con un’accentuata lordosi della colonna, nelle giovani donne, ed in particolare quando esiste una neoformazione di origine e natura diversa posta anteriormente all’aorta che trasmette la pulsazione vascolare. La maggior parte dei pazienti con aneurisma dell’aorta addominale, tuttavia, non è magra e la quasi totalità degli aneurismi che vengono diagnosticati prima della rottura è di diametro inferiore ai 6 cm. In tali situazioni, il normale esame clinico presenta una insufficiente accuratezza diagnostica, dimostrata da un’incidenza di falsi positivi e di falsi negativi che supera il 50%. Il coinvolgimento o meno delle iliache da parte dell’aneurisma aortico, o la presenza di un aneurisma iliaco isolato, non sono in genere diagnosticabili con il solo esame clinico, l’esistenza di un aneurisma dell’arteria ipogastrica può essere sospettata nel corso di una esplorazione rettale. Gli aneurismi dell’aorta addominale vengono occasionalmente diagnosticati per mezzo di una radiografia diretta dell’addome o della colonna lombare che possono dimostrare la classica immagine del “guscio d’uovo” determinata dalla calcificazione delle pareti dell’aneurisma stesso. In genere, tuttavia, l’entità del deposito calcifico è insufficiente a consentirne la identificazione, così che tale metodica non può essere ritenuta sufficiente per confermare od escludere la presenza dell’aneurisma. L’ecografia rappresenta la metodica di diagnosi maggiormente utilizzata per la diagnosi precoce o per il monitoraggio degli aneurismi dell’aorta addominale. L’esame consente, con una accuratezza pressoché assoluta, la dimostrazione della presenza dell’aneurisma e la misurazione del suo diametro trasversale massimo (Fig. 61-3). Quest’ultima valutazione coincide solitamente in modo preciso con le misurazioni ottenute per mezzo della TAC e con quelle rilevate in sede intraoperatoria. La qualità dell’esame è peraltro non poco influenzata dalle caratteristiche del paziente, quali l’o-
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MALATTIA ANEURISMATICA
Figura 61-3. Reperto ecografico di aneurisma dell’aorta addominale del diametro trasverso di 5,5 cm; vengono evidenziati il trombo endoluminale adeso alla parete posteriore dell’aneurisma (freccia grande) e la vena cava inferiore di normale diametro (freccia piccola).
besità o la distensione gassosa del piccolo intestino, e soprattutto dall’esperienza dell’esaminatore. Grazie al basso costo, alla sua facile disponibilità ed alla sua assoluta non invasività, l’ecografia rappresenta comunque il mezzo più idoneo per il controllo a distanza dei piccoli aneurismi non operati e di quelli sottoposti a trattamento chirurgico per via endovascolare. L’ecodoppler o Duplex è scarsamente affidabile nella valutazione delle arterie iliache e delle renali e nella identificazione di eventuali arterie renali polari o di altri vasi anomali; la metodica, quindi, è di scarso ausilio per la programmazione della migliore strategia operatoria. La TAC rappresenta il mezzo diagnostico di immagine più attendibile nello studio degli aneurismi dell’aorta (Fig. 61-4). Completata dalla infusione endovenosa di mezzo di contrasto, la TAC fornisce immagini ottimali dell’aorta, del suo lume, dei rami collaterali, delle strutture retroperitoneali adiacenti. Le moderne TAC spirali consentono l’acquisizione di una mole tale di dati volumetrici da poter fornire, oltre alle comuni immagini seriate trasversali, anche immagini tridimensionali elaborate con programmi elettronici appositi. Dette immagini permettono una ottimale valutazione dei particolari anatomici, risultando quindi di fondamentale importanza nella fase di programmazione dell’intervento (Fig. 61-5). Oltre a ciò, la TAC definisce in modo preciso il volume e l’estensione dell’aneurisma aortico, ed i suoi rapporti con le arterie renali e con le iliache; vengono altresì evidenziate con chiarezza eventuali stenosi delle arterie renali, l’esistenza di arterie renali polari o di anomalie nel decorso della vena renale sinistra. Analogamente, l’esame dimostra la presenza di un eventuale inspessimento del tessuto retroperitoneale periaortico suggestivo per una fibrosi di tipo infiammatorio o di eventuali raccolte retroperitoneali espressione di una rottura contenuta. Attualmente, la TAC si è dimostrata l’esame non invasivo più versatile ed attendibile, tanto da scalzare l’arteriografia dal ruolo di esame cardine nella valutazione preoperatoria degli aneurismi dell’aorta.
Figura 61-5. Tomografia computerizzata tridimensionale con sottrazione che dimostra la presenza di un aneurisma dell’aorta addominale distale e di due arterie renali da entrambi i lati.
La RMN è la più recente delle metodiche non invasive di immagine utilizzabili nella valutazione degli aneurismi. Gli ultimi avanzamenti tecnologici permettono la acquisizione di immagini in tempi tanto brevi da consentire la temporanea apnea del paziente nella fase diagnostica centrale e la somministrazione di mezzi di contrasto specifici (chelanti del gadolinio), così da fornire al clinico immagini di qualità tale da rivaleggiare con quelle della TAC. L’angio-RMN dimostra con grande accuratezza le caratteristiche morfologiche degli aneurismi, risultando idonea per la valutazione preoperatoria e per i controlli a distanza nei pazienti da sottoporre ad impianto protesico per via endovascolare. La metodica è peraltro meno accurata della TAC nell’evidenziare la eventuale presenza di arterie renali accessorie e nel definire il grado di stenosi di concomitanti lesioni delle arterie renali. L’arteriografia consente l’acquisizione di informazioni attendibili riguardo al calibro del lume vasale ed alle eventuali lesioni concomitanti dei rami collaterali. Considerata la quasi costante presenza di materiale trombotico più o meno abbondante che aderisce alle pareti dell’aneurisma, l’arteriografia non permette, tuttavia, la definizione del diametro dell’aneurisma. Ciononostante, detto esame viene ancora eseguito da molti in fase preoperatoria per meglio definire le caratteristiche delle arterie renali, degli altri rami viscerali, delle arterie iliache e delle femorali; tale modo di procedere sta tuttavia cambiando, in quanto l’angio-TAC di ultima generazione si è dimostrata ugualmente affidabile per una sufficiente valutazione dei rami collaterali dell’aorta. L’arteriografia conserva tutta la sua importanza nello studio delle dissecazioni aortiche in quanto in grado, in associazione con la TAC, di identificare la sede della iniziale lesione intimale, di dimostrare le caratteristiche del vero e del falso lume, di fornire tutte quelle informazioni che risulteranno preziose per definire la migliore strategia terapeutica.
Valutazione preoperatoria
Figura 61-4. Immagine assiale di tomografia computerizzata che dimostra la presenza di un aneurisma dell’aorta addominale a livello di L4. È evidente l’assenza di trombo endoluminale dimostrata dalla omogeneità del contrasto presente nel lume aortico (freccia).
I pazienti portatori di aneurisma sono assai spesso anziani ed affetti da patologie associate cardiache, polmonari, renali, che determinano un significativo aumento del rischio chirurgico. Una valutazione preoperatoria accurata ed una attenta selezione dei pazienti sono tuttavia il più delle volte in grado di contenere tale rischio, così che, oggi, la maggior parte dei pazienti anche affetti da patologie collaterali clinicamente significative può venire sottoposta al trattamento chirurgico dell’aneurisma aortico con una morbilità ed una mortalità perioperatorie assolutamente accettabili. L’intervento può altresì essere attuato in relativa sicurezza anche in pazienti molto anziani, per cui l’età avanzata da sola non costituisce più una controindicazione assoluta. La valutazione della funzionalità cardiaca rappresenta il momento più importante nella fase di preparazione del paziente all’eventuale interven-
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to chirurgico. Il 50% dei pazienti con segni cardiologici sospetti è infatti portatore di una coronaropatia severa, ma questa è presente anche nel 20% dei pazieni con aneurisma aortico clinicamente asintomatico. Tale osservazione è di particolare importanza in quanto l’esistenza di una coronaropatia non corretta comporta una elevazione della mortalità operatoria, che dal 3% o meno sale al 5-10%, e dell’incidenza di infarto miocardico fatale e non che, in tali situazioni, raggiunge rispettivamente il 4,7 ed il 16%. Al contrario, la mortalità perioperatoria risulta essere pari all’1,1% nei pazienti con coronarie indenni ed allo 0,4% in quelli già sottoposti a rivascolarizzazione miocardica13. Siccome l’anamnesi, l’esame clinico e l’elettrocardiogramma non sono in grado di identificare tutti i pazienti a rischio cardiologico aumentato, sono stati via via utilizzati tests non invasivi diversi al fine di selezionare quei pazienti per i quali può essere consigliabile una variazione nella strategia terapeutica od una rivascolarizzazione coronarica preventiva. L’elettrocardiogramma da sforzo è stato sostituito dai più con la scintigrafia miocardica al tallio-dipiridamolo associata all’ecocardiogramma sotto stimolo con dolbutamina. Utile si è altresì dimostrata la misurazione ecocardiografica della gittata cardiaca. Tali valutazioni, od alcune di queste, vanno ovviamente eseguite solo nei pazienti considerati a rischio cardiologico aumentato, comprendendo tra questi quelli particolarmente anziani o quelli con infarto miocardico pregresso, con angina, con scompenso cardiaco congestizio, con alterazioni elettrocardiografiche di tipo ischemico, con diabete mellito. La selezione dei pazienti da sottoporre alla valutazione cardiologica strumentale preoperatoria può essere fatta utilizzando uno degli indici di malattia disponibili, quali l’indice di rischio di Detsky modificato Goldman, i criteri di Eagle od i protocolli della American Heart Association. I pazienti nei quali viene dimostrata la presenza di lesioni coronariche significative dal punto di vista clinico possono venire sottoposti ad angioplastica o a rivascolarizzazione miocardica chirurgica in previsione del successivo intervento di sostituzione aortica per aneurisma. In tali situazioni l’intervento cardiochirurgico profilattico, oltre a consentire una drastica diminuzione delle complicanze cardiache perioperatorie, riduce il tasso di mortalità cardiologica a 5 anni che nei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta addominale è del 39%. Altri importanti fattori di rischio che vanno considerati nei pazienti con aneurisma dell’aorta candidati all’intervento chirurgico sono la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’insufficienza renale. Le prove di funzionalità respiratoria hanno sostanzialmente un significato prognostico e servono da guida per valutare il risultato della fisioterapia e della terapia farmacologica preoperatoria. L’esistenza di uno stato di insufficienza renale è un indice importante di rischio perioperatorio e deve altresì indurre gli operatori a ridurre al minimo la somministrazione di contrasto nel corso della fase diagnostica e durante l’eventuale trattamento dell’aneurisma per via endovascolare.
Selezione dei pazienti da operare con tecnica “aperta” L’indicazione ad operare o meno un paziente portatore di aneurisma dell’aorta scaturisce dal bilancio tra il rischio di rottura dell’aneurisma stesso ed il rischio chirurgico. La maggior parte dei pazienti con aneurisma di diametro pari o superiore ai 5 cm è da ritenersi candidata all’intervento se in buone condizioni generali e con una spettanza di vita di almeno due anni. I pazienti con patologie associate clinicamente significative e quindi da considerarsi a rischio chirurgico elevato devono ugualmente venire considerati per l’intervento se portatori di un aneurisma particolarmente voluminoso (ovvero con un diametro massimo superiore ai 6-7 cm). I pazienti con aneurisma di diametro compreso tra i 4 ed i 5 cm sono candidabili all’intervento nel caso in cui si dimostri un incremento del diametro stesso superiore a 0,5 cm nell’arco di 6 mesi. I pazienti, nei quali si dimostri un rapido incremento del diametro, che riferiscono un dolore addominale irradiato posteriormente e che viene esacerbato dalla palpazione dell’aneurisma, dovrebbero venire operati in urgenza. Infine, i pazienti che presentano una embolia periferica di verosimile origine dall’aneurisma, dovrebbero venire operati indipendentemente dalle dimensioni dell’aneurisma stesso. La recente introduzione della tecnica di esclusione dell’aneurisma attuata per via endovascolare non dovrebbe modificare in modo sostanziale gli attuali criteri di selezione dei pazienti da candidare all’intervento. Per essere attuata, la tecnica stessa, tuttavia, ha portato a definire nuovi criteri di selezione di tipo morfologico, quali la presenza di un colletto aortico di sufficiente lunghezza e di arterie iliache idonee. Non essendo ancora disponibili dati clinici relativi ai risultati a lungo termine dell’intervento ese-
guito con tecnica endovascolare, riteniamo che tutti i pazienti giovani ed in buone condizioni generali debbano ancor oggi essere sottoposti all’intervento chirurgico eseguito secondo la tradizionale tecnica “aperta”. Analogamente, è controindicato l’intervento eseguito per via endovascolare qualora si ritenga possibile dover attuare procedure supplementari di rivascolarizzazione di visceri endoaddominali o pelvici, in pazienti con arterie femorali e/o iliache di ridotto diametro, con un colletto aortico tortuoso o con un aneurisma esteso alle iliache comuni, o ancora nei casi in cui un particolare assetto vascolare faccia ritenere possibile l’instaurarsi di una ischemia colica durante l’immediato decorso postoperatorio.
Tecnica chirurgica “aperta” L’intervento chirurgico tradizionale, ovvero eseguito con tecnica “aperta”, prevede l’induzione di un’anestesia generale con intubazione endotracheale e l’esposizione dell’aorta attraverso un accesso transperitoneale od uno retroperitoneale. Una adeguata preparazione del paziente atta ad ottimizzare la funzione cardiopolmonare, la somministrazione intraoperatoria di antibiotici, un attento monitoraggio emodinamico intraoperatorio ed una oculata somministrazione di liquidi ed in casi particolari di sangue, riducono sicuramente al minimo il rischio chirurgico. I pazienti con insufficienza miocardica vanno comunque sottoposti ad un monitoraggio intraoperatorio invasivo della funzionalità cardiaca, generalmente per mezzo di un catetere in arteria polmonare e di una sonda ecocardiografica transesofagea. Può essere altresì utile il posizionamento di un catetere epidurale, al fine di ridurre l’apporto di farmaci anestetici nel corso dell’intervento e di trattare il dolore nel periodo postoperatorio. Nella fase che precede il clampaggio aortico, è bene indurre una certa vasodilatazione periferica con l’intento di contrastare l’aumento del volume ematico che viene a crearsi nel distretto superiore; al contrario, prima del declampaggio, è necessario provvedere ad un rapido riempimento del circolo (usufruendo dei sistemi di recupero ematico e di autotrasfusione) al fine di ridurre il rischio di ipotensione grave. L’aneurisma può essere raggiunto attraverso una laparotomia mediana xifopubica ed un accesso transperitoneale, oppure con un’incisione obliqua che dalla sinfisi pubica si porta all’ombelico e quindi al fianco sinistro per un approccio extraperitoneale, oppure ancora per mezzo di una incisione trasversale sopraombelicale che consente di percorrere tanto la via intraperitoneale quanto quella extraperitoneale. Tutti e tre gli accessi descritti sono ugualmente validi. L’approccio transperitoneale è tuttavia da preferirsi quando si renda necessaria l’esposizione dell’arteria renale destra, quando si debba contemporaneamente trattare una patologia concomitante di un viscere intra-addominale, o ancora quando si debba esporre estesamente l’asse iliaco di destra. Al contrario, la via extraperitoneale è indicata nei casi in cui si presuma l’esistenza di tenaci adesioni intraperitoneali, quando sia presente una ileo- od una colostomia, nei pazienti broncopneumopatici, od ancora quando sia necessario esporre per un certo tratto l’aorta soprarenale. I vantaggi dell’approccio retroperitoneale sono in genere rappresentati da una riduzione temporale dell’ileo paralitico postoperatorio dalla diminuzione delle complicanze respiratorie e della durata della degenza in terapia intensiva. Nel caso in cui si utilizzi la via transperitoneale, il piccolo intestino viene spostato verso il lato destro della cavità addominale ed il tessuto retroperitoneale che riveste l’aneurisma viene inciso longitudinalmente un poco a sinistra della linea mediana (Fig. 61-6). Si mobilizza il duodeno, si identifica e si isola la vena renale sinistra e si espone il tratto di aorta non aneurismatico posto immediatamente a valle della vena renale stessa così da ottenere il controllo vascolare prossimale. Si espongono quindi le arterie iliache comuni, ponendo particolare attenzione alle retrostanti vene satelliti e agli ureteri che incrociano i vasi suddetti a livello della loro biforcazione. Nel caso in cui anche le arterie iliache siano aneurismatiche, è necessario isolare e controllare le iliache esterne e le ipogastriche. Da ultimo, viene riconosciuta ed isolata l’arteria mesenterica inferiore, che origina a livello della faccia anteriore dell’aneurisma e che potrebbe venire reimpiantata sulla protesi al termine della ricostruzione (Fig. 61-7). L’approccio retroperitoneale prevede, come detto, l’esecuzione di una incisione addominale trasversale od obliqua sinistra e lo scollamento del sacco peritoneale in avanti e verso destra. Il rene di sinistra può venire mobilizzato anteriormente, al fine di esporre l’aspetto posteriore dell’aorta, oppure lasciato in sede. Il controllo dell’asse iliaco di destra viene facilitato dalla divisione dell’arteria mesenterica inferiore. Infine, l’esposizione del segmento aortico sottorenale e delle iliache e la ricostruzione vascolare non cambiano dal punto di vista procedurale indipendentemente dalla via di accesso utilizzata.
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MALATTIA ANEURISMATICA
A C
F
B Duodeno
G V. renale A. mesenterica inferiore
D
A. mesenterica inferiore
Uretere
V. iliaca
I
E
H
J
Figura 61-6. Tecnica operatoria tradizionale utilizzata per il trattamento di un aneurisma dell’aorta addominale. A, Si accede all’aneurisma attraverso una laparotomia longitudinale mediana o sopraombelicale trasversa. B, Esposizione transperitoneale dell’aneurisma dopo incisione del retroperitoneo che ricopre l’aneurisma stesso. C, La vena renale sinistra costituisce un importante punto di repere per la localizzazione delle arterie renali; si espone e si circonda il colletto aortico. D-F, Ottenuto il controllo prossimale e distale dell’aneurisma, questo viene aperto per tutta la sua lunghezza e, rimosso il trombo endoluminale, si suturano gli orifizi di eventuali arterie lombari beanti. G-J, L’anastomosi prossimale viene iniziata a livello della parete posteriore dell’aorta come evidenziato nella figura, su colletto sezionato per i tre quarti anteriori o per la totalità della sua circonferenza. L’illustrazione segue sulla pagina successiva
Dopo aver somministrato al paziente una dose appropriata di eparina, si procede al clampaggio dell’aorta sottorenale e delle iliache. L’aneurisma viene aperto longitudinalmente; asportato il materiale trombotico endoluminale, l’eventuale sanguinamento refluo proveniente dalle arterie lombari ancora pervie viene controllato con punti transfissi. In rapporto con la presenza o meno di un flusso refluo adeguato dall’arteria mesenterica inferiore e dalla pervietà o meno delle arterie ipogastriche, la prima viene rispettivamente legata, oppure preparata con un tondello di parete aortica in vista di un suo successivo reimpianto sulla protesi. Il colletto aortico viene sezionato trasversalmente in parte o del tutto, dopo di che si provvede ad anastomizzare allo stesso una protesi aortica retta o biforcata di calibro adeguato, con una sutura continua a sopraggitto ed in monofilamento non riassorbibile. Nei casi in cui l’aneurisma sia ad origine immediatamente iuxtarenale e quindi non esista un vero e proprio colletto aortico, o questo sia estremamente breve, si rende necessario eseguire il clampaggio prossimale a monte dell’emergenza delle arterie renali per il tempo necessario ad eseguire l’anastomosi aortica. L’anastomosi distale viene eseguita subito a monte della biforcazione aortica nei casi in cui l’aneurisma non coinvolga le arterie iliache. In tali situazioni, la ricostruzione viene definita “retta”, e ciò si verifica nel 30-50% dei casi. Al contrario, nei pazienti con aneurisma aorto-iliaco, la ricostruzione prevede la utilizzazione di una protesi biforcata, che viene anastomizzata distalmente sulla biforcazione delle arterie iliache comuni oppure sulle arterie femorali comuni qualora le arterie iliache esterne siano diffusamente patologiche. La parete dell’aneurisma che al termine della ricostruzione vascolare circonda la protesi viene suturata sulla stessa così da separarla dal duodeno e dagli altri visceri addominali e quindi da prevenire la eventuale formazione di una futura fistola aorto-enterica.
Tecnica endovascolare La tecnica chirurgica attuata per via endovascolare differisce da quella tradizionale per il fatto che la protesi viene introdotta nella cavità aneurismatica attraverso le arterie femorali e fissata al colletto aortico ed alle iliache con stents (autoespansibili od espansi con palloncino) e non con la classica sutura (Fig. 61-8). Grazie a tale tecnica, è possibile evitare una
laparotomia maggiore e le complicanze ad essa correlate. La prima correzione di un aneurisma aortico attuata per via endovascolare è stata eseguita da Parodi nel 1991 utilizzando una protesi di dacron suturata su uno stent a palloncino di Palmaz21. La fattibilità di tale procedura è stata confermata negli anni ’90 durante i quali sono state utilizzate protesi diverse il più delle volte di fattura assolutamente artigianale. Tali manufatti sono stati man mano sostituiti con i nuovi prodotti dell’industria costituiti da protesi il più delle volte biforcate e spesso modulari che hanno consentito una maggiore diffusione ed applicabilità della metodica. I primi studi clinici intrapresi con l’obiettivo di confrontare i risultati del trattamento per via endovascolare degli aneurismi dell’aorta con quello tradizionale sono tutt’ora in corso, ma i risultati preliminari sembrano essere favorevoli, almeno a breve termine. La FDA ha così formalmente autorizzato l’utilizzazione negli Stati Uniti di due protesi endovascolari (la AneuRx della Medtronic e la Ancure della Guidant) ed altri prodotti sembrano essere in fase di approvazione. Ovviamente, l’efficacia a lungo termine di tale metodica è ancora sconosciuta. I particolari tecnici della metodica cambiano con il tipo di protesi utilizzata, ma i princìpi generali sono sempre gli stessi. Nella maggior parte dei casi, le protesi autoespansibili vengono portate in aorta attraverso le arterie femorali che, al momento, devono ancora essere preparate chirurgicamente. I vasi vengono incannulati ed i fili guida introdotti sino a raggiungere l’aorta. La gran parte degli stent protesici è costituita da due moduli, il primo che comprende il calzone aortico ed una branca iliaca, il secondo la branca iliaca controlaterale. La componente protesica principale viene portata in aorta sotto guida fluoroscopica e fissata al colletto subito a valle dell’emergenza delle arterie renali; la seconda viene introdotta attraverso la femorale controlaterale ed assicurata alla prima a costituire una protesi biforcata che esclude l’aneurisma dal flusso ematico. I candidati ideali a tale tipo di procedura devono possedere un colletto aortico della lunghezza minima di 1-2 cm, arterie iliache non eccessivamente tortuose ed arterie femorali idonee per l’incannulamento. I grandi vantaggi della metodica sono rappresentati sostanzialmente dalla brevità del decorso operatorio e dalla bassa morbilità, così da essere considerata quella di scelta nei pazienti ad elevato rischio chirurgico. Non
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K
M
L
N Figura 61-6. (segue) K, L’anastomosi distale viene eseguita con tecnica analoga; nel caso in cui sia presente un sanguinamento significativo dalla arteria mesenterica inferiore e le arterie ipogastriche siano pervie, la prima può venire legata. L, La coccia dell’aneurisma viene suturata sulla protesi al termine della ricostruzione. M e N, Nel caso in cui anche le arterie iliache siano aneurismatiche viene utilizzata una protesi biforcata.
esistendo al momento attuale dati clinici riferibili a follow up sufficentemente lunghi, gli operatori ed i pazienti devono tenere in considerazione la possibilità che a distanza di tempo non definibile potrebbe rendersi necessario un secondo intervento.
ANEURISMI ROTTI DELL’AORTA ADDOMINALE La complicanza più temuta di un aneurisma dell’aorta addominale è la sua rottura. Gli aneurismi possono rompersi in peritoneo libero o nel contesto del tessuto retroperitoneale. Nel primo caso, la rottura è in genere anteriore ed è caratterizzata da shock emorragico improvviso ed elevatissima mortalità. Nel secondo, invece, la rottura è quasi sempre posteriore, così che l’ematoma che viene a formarsi può venire per un certo periodo contenuto dagli psoas e dai tessuti periaortici e perivertebrali. In tale situazione, la quantità di sangue che viene inizialmente persa può essere anche modesta ed il paziente può presentarsi all’osservazione stabile dal punto di vista emodinamico. In entrambi i casi, i pazienti lamentano dolore addominale riferito al dorso ed alla regione lombare accompagnato da pallore, sudorazione, sincope ed altri eventuali segni e sintomi tipici dello shock ipovolemico. Occasionalmente, gli stessi pazienti possono presentare un dolore toracico che è secondario alla emorragia retroperitoneale e quindi alla volemia, così da indurre il medico a sospettare un primitivo attacco anginoso od un infarto miocardico. Assai più raramente, l’aneurisma dell’aorta addominale può rompersi all’interno della vena cava inferiore e produrre una fistola arterovenosa ad alta portata, od ancora nel duodeno con conseguente enterorragia. In tutti i casi, ed indipendentemente dalle modalità con cui si verifica, la rottura dell’aorta è comunque rapidamente mortale se non tempestivamente trattata. Nei pazienti con aneurisma dell’aorta in rottura si impone quindi un trattamento chirurgico immediato. Nel caso in cui il paziente sia emodinamicamente instabile e la presenza dell’aneurisma sia nota per precedenti valutazioni, oppure sia clinicamente apprezzabile una massa addominale pulsante, il paziente stesso viene trasferito subito in sala operatoria senza che vengano eseguiti ulteriori accertamenti strumentali, neppure i più semplici. Nei casi in cui, al contrario, il paziente sia emodinamicamente stabile e la presenza dell’aneurisma sia dubbia, può essere opportuno effettuare una TAC con l’intento di confermare la presenza o meno dell’aneurisma e di definirne le dimensioni e l’estensione, il coinvolgimento o meno delle arterie iliache e la sede della eventuale rottura. Nei pazienti che non sono sufficientemente stabili per essere trasportati alla TAC, la presenza o meno dell’aneurisma può essere dimostrata per mezzo di una ecografia che può essere eseguita al letto del paziente. L’esame non è generalmente in grado di porre diagnosi di rottura, ma è as-
solutamente idoneo a definire la presenza o meno dell’aneurisma. Gli aneurismi che tendono ad espandersi rapidamente ma che non sono ancora rotti, possono presentarsi con dolore e tensione addominale; tali aneurismi, di fatto, vanno incontro alla rottura in un breve spazio di tempo, e per tale motivo debbono essere operati in emergenza. L’intervento eseguito per la riparazione di un aneurisma aortico in rottura prevede in genere l’approccio transperitoneale. Nei casi in cui sia presente un ematoma retroperitoneale contenuto, può essere opportuno eseguire un primo clampaggio aortico sopraceliaco prima di procedere alla dissezione dell’aneurisma, per poi trasporre il clamp in sede sottorenale una volta che il colletto aortico è stato preparato. In presenza di una rottura libera in peritoneo, un primo controllo dell’emorragia può essere attuato per mezzo di una compressione dell’aorta a livello dello iato esofageo o con l’inserimento nel lume aortico di un pallone pneumatico occludente. In tali situazioni, non viene comunemente somministrata eparina. Una volta che il controllo prossimale e distale dell’aorta e delle iliache è stato ottenuto, l’intervento procede in modo del tutto analogo a quello descritto per gli aneurismi operati in elezione. I risultati immediati del trattamento chirurgico degli aneurismi rotti sono assai variabili. In presenza di una rottura retroperitoneale contenuta, la mortalità è inferiore al 50%. Al contrario, nei pazienti con rottura intraperitoneale libera, in shock emorragico e non infrequentemente in arresto cardiocircolatorio, la mortalità è quasi sempre superiore al 90%14. La stragrande maggioranza dei pazienti non muore comunque in sala operatoria, ma quasi sempre in terapia intensiva per le conseguenze dello shock e per una insufficienza multiorgano progressiva.
RISULTATI E COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEGLI ANEURISMI DELL’AORTA La mortalità perioperatoria conseguente al trattamento chirurgico elettivo degli aneurismi dell’aorta addominale era pari al 14-19% negli anni ’60. Tali valori sono andati progressivamente riducendosi negli anni soprattutto grazie ad una migliore valutazione e preparazione preoperatoria ed all’ottimizzazione dell’assistenza perioperatoria, tanto che oggi, nei centri migliori, la mortalità oscilla tra lo 0 ed il 5%6. Considerando tutti i centri nei quali questa chirurgia viene eseguita, la mortalità è peraltro ancor oggi non trascurabile, e probabilmente pari al 5-10%. La mortalità operatoria che consegue al trattamento degli aneurismi infiammatori ed a quelli non rotti ma operati comunque in urgenza, è anch’essa pari al 510%, probabilmente a causa della impossibilità ad eseguire una valutazione preoperatoria ottimale del paziente. La mortalità propria del trat-
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tamento chirurgico degli aneurismi toracoaddominali oscilla tra l’8,5 ed il 15%. Infine, la mortalità propria del trattamento degli aneurismi dell’aorta eseguito per via endovascolare è pari all’1-3%, quindi non significativamente diversa rispetto a quella conseguente al trattamento elettivo eseguito con la tecnica tradizionale. La morbilità globale conseguente al trattamento elettivo degli aneurismi dell’aorta addominale sottorenale oscilla tra il 10 ed il 30%. La complicanza più frequente è rappresentata dall’ischemia miocardica, che si presenta di solito entro la seconda giornata postoperatoria e che incide per il 3-16% dei casi (media 7%). L’infarto miocardico costituisce invece la complicanza che più di tutte influenza la mortalità perioperatoria10. L’insufficienza renale lieve è la seconda complicanza in ordine di frequenza, avendo una incidenza pari al 6% circa dopo chirurgia elettiva eseguita per aneurisma; ovviamente, si verifica più facilmente nei pazienti che già avevano sofferto di malattie renali, ed è la conseguenza di episodi ipotensivi intraoperatori, della somministrazione pre- od intraoperatoria di mezzo di contrasto, raramente di tromboembolismi. Una insufficienza renale severa e tale da richiedere un trattamento dialitico è evenienza alquanto rara. Le complicanze polmonari sono al terzo posto in ordine di frequenza, e tra queste quella più comune è la broncopolmonite che ha una incidenza approssimativa del 5%. Tale complicanza, tuttavia, solo sporadicamente è di gravità tale da poter risultare letale, grazie anche ai trattamenti preventivi e terapeutici che vengono solitamente instaurati. Occasionalmente può verificarsi una complicanza emorragica che può originare dalle suture vascolari, da una lesione venosa misconosciuta, o essere la conseguenza di una coagulopatia determinata dall’ipotermia o da eccessive perdite ematiche. Il protrarsi del sanguinamento nel periodo postoperatorio consiglia in genere l’esecuzione di una relaparotomia esplorativa. Un’ischemia di uno o più raramente di entrambi gli arti inferiori può dipendere da un’embolia o dalla trombosi dell’innesto; il verificarsi di tale complicanza impone ovviamente l’esplorazione chirurgica immediata e l’esecuzione di una tromboembolectomia. Occasionalmente si assiste alla propagazione in periferia di microemboli che sono responsabili di fenomeni ischemici assai circoscritti, che si manifestano con dolore, con tensione muscolare e con la comparsa di chiazze cutanee cianotiche in presenza di polsi tibiali normosfigmici. Un ileo paralitico postoperatorio di 3-4 giorni può considerarsi normale; occasionalmente, tuttavia, questo può persistere più a lungo. L’ischemia colica sinistra si verifica nell’1% circa dei casi dopo chirurgia elettiva per aneurisma aortico e si manifesta con diarrea ematica, dolore e distensione addominale, leucocitosi, quadro endoscopico di sfaldamento della mucosa. Nei casi gravi, ovvero in presenza di un infarto colico transmurale, è indicato il reintervento immediato che considte nella resezione del segmento colico necrotico e nel confezionamento di una colostomia terminale. La mortalità che consegue a tale complicanza è pari al 50% circa in presenza di un quadro di ischemia, al 90% nei casi di infarto transmurale con peritonite. La paraplegia è evenienza assai rara dopo interventi per aneurisma dell’aorta addominale sottorenale, verificandosi nello 0,2% dei casi e soprattutto in presenza di un aneurisma rotto. La maggior parte di tali pazienti, tra l’altro, recupera completamente l’uso degli arti inferiori a distanza variabile di tempo dall’intervento.
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Arteria mesenterica inferiore
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C Figura 61-7. A-C, L’arteria mesenterica inferiore (AMI) viene inserita sulla faccia laterale della protesi unitamente ad un tondello di parete aortica oppure con l’interposizione di un segmento di vena, di altra arteria, o di altra protesi. Eseguire il reimpianto di detto vaso è di vitale importanza in quei casi in cui l’arteria mesenterica inferiore sia di grosso calibro (maggiore di 3 mm), un valido circolo collaterale sia precluso (arterie ipogastriche occluse o legate), il sanguinamento refluo dall’arteria sia modesto.
Un certo grado di alterazione dell’efficienza sessuale è invece complicanza relativamente frequente e può determinare impotenza (psicogena, neurogena, o da deficit di perfusione delle arterie ipogastriche) od eiaculazione retrograda (da lesione dei plessi nervosi che intersecano l’asse iliaco di sinistra). Le complicanze tardive sono relativamente rare e sono rappresentate dalla comparsa di uno pseudoaneurisma in corrispondenza delle linee di sutura prossimale o distali, dalla trombosi della protesi o di una branca di questa, dalla infezione della protesi stessa che può manifestarsi anche a distanza di mesi o di anni dall’intervento. Quest’ultima complicanza
Figura 61-8. A, Il trattamento per via endovascolare degli aneurismi mira ad escludere il lume dell’aneurisma stesso dal flusso aortico grazie all’inserimento di una protesi o stent introdotta dal basso, generalmente dall’arteria femorale. B, Immagine angio-TAC che dimostra le due branche della protesi endovascolare e l’assenza di mezzo di contrasto all’esterno della protesi stessa (assenza di endoleak).
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VASCOLARE
può associarsi ad una fistola aorto-duodenale ed è notoriamente altrettanto difficile da diagnosticare e da trattare. La sopravvivenza a distanza dei pazienti operati con successo di aneurisma dell’aorta addominale è inferiore a quella propria della popolazione generale di pari età, essenzialmente a causa della frequente coronaropatia associata. Le morti tardive sono infatti quasi sempre dovute a malattia cardiaca. La sopravvivenza a cinque anni di tali pazienti è comunque del 67% con un range compreso tra il 49 e l’84%, diverso da quello dell’80-85% che è proprio della restante popolazione di pari età. La spettanza media di vita dopo intervento chirurgico per aneurisma dell’aorta addominale è di 7.4 anni. Il trattamento degli aneurismi con tecnica endovascolare ha in genere, come unica e vera complicanza, la mancata esclusione totale della sacca aneurismatica dal flusso arterioso (endoleak), complicanza questa che ha una incidenza variabile tra il 9 ed il 44%. Esistono vari tipi di endoleak; quelli legati allo stent endovascolare ed al suo mancato collabimento alla parete arteriosa (tipo 1°) possono determinare una continua espansione dell’aneurisma ed in conseguenza di ciò la sua rottura. Va peraltro detto come molti di questi difetti operativi possano essere corretti con un nuovo intervento di tipo endovascolare. Tra le altre complicanze ricordiamo la migrazione della protesi e la sua trombosi.
Aneurismi iliaci Nel 40% dei pazienti con aneurisma dell’aorta addominale, questo si estende a coinvolgere una od entrambe le arterie iliache. Gli aneurismi iliaci isolati, anch’essi quasi sempre di natura arteriosclerotica, sono rari (meno del 2% degli aneurismi aorto-iliaci) e coinvolgono l’arteria iliaca comune o l’ipogastrica; a causa della loro sede, sono difficilmente apprezzabili all’esame clinico e non sempre facilmente individuabili anche con l’ecografia. Per tale motivo, almeno il 50% di questi aneurismi non viene diagnosticato preventivamente e si manifesta per la prima volta in fase di rottura. Tale evento comporta una mortalità del 50-60%. Come per gli aneurismi aortici, quindi, solo il trattamento elettivo degli aneurismi iliaci ne previene la rottura.
SITUAZIONI CHE RENDONO PIÙ COMPLESSO IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEGLI ANEURISMI Occasionalmente, l’intervento chirurgico eseguito per il trattamento di un aneurisma dell’aorta risulta più complesso che di norma per la presenza di processi patologici diversi e concomitanti. Quando questi non sono direttamente correlati con l’aneurisma o comunque con l’intervento di sostituzione aortica, solo l’attuazione di una corretta strategia operativa consente di ottenere i risultati sperati; ad esempio, la presenza di due patologie “chirurgiche” diverse, una delle quali rappresentata dall’aneurisma, impone al chirurgo di decidere se eseguire i due interventi nel corso della medesima seduta, oppure in due sedute separate e programmate, ed in questo secondo caso di decidere a quale delle due patologie dare la precedenza. Le più frequenti patologie concomitanti rilevate nei pazienti portatori di aneurisma dell’aorta sono quelle epatobiliari, pancreatiche, gastrointestinali, genitourinarie e della parete addominale. Come regola generale, la malattia più pericolosa per la vita del paziente viene trattata per prima; nel caso invece in cui entrambe le patologie siano sintomatiche e tali da richiedere un trattamento urgente, può essere considerata la possibilità di eseguire entrambi gli atti chirurgici nel corso della medesima seduta. In merito al problema e a quanto detto sinora, sono possibili alcune considerazioni riassuntive: (1) gli esami preoperatori eseguiti nel corso della fase diagnostica possono mettere in evidenza la presenza di anomalie anatomiche vascolari e non di patologie concomitanti coinvolgenti altri organi ed apparati; (2) in situazioni di emergenza determinate dalla rottura dell’aneurisma o comunque dalla presenza di sintomi ad esso correlabili ed in assenza di accertamenti diagnostici (es. TAC) preoperatori, il trattamento dell’aneurisma ha sempre la precedenza a meno che la patologia concomitante non determini un immediato pericolo di vita e l’aneurisma (ovviamente non rotto) non sia responsabile del quadro clinico che ha portato il paziente all’intervento; (3) l’approccio extraperitoneale all’aorta addominale può rendere l’intervento meno complesso in determinate situazioni, per esempio quando sia nota la presenza di una importante sindrome aderenziale intraperitoneale esito di pregressi interventi; 4) analogamente, l’esecuzione dell’intervento per via endovascolare consente in una certa misura di evitare le possibili complicazioni derivanti dall’esistenza di patologie associate e di eventuali anomalie
anatomiche, ma non permette ovviamente di diagnosticare e di trattare situazioni inaspettate che possono risultare pericolose per la vita del paziente. Tra le varianti anatomiche che si possono incontrare nel corso del trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta ricordiamo il rene a ferro di cavallo e la presenza di arterie renali accessorie e di anomalie del distretto venoso.
Rene a ferro di cavallo Meno dello 0,3% della popolazione presenta un rene a ferro di cavallo. Lo studio autoptico condotto da Papin su 139 reni siffatti è stato utilizzato da base per la classificazione di detta anomalia anatomica20. Si riconoscono così tre gruppi di reni a ferro di cavallo. I reni del Gruppo 1 (20%) presentano una vascolarizzazione normale; quelli del Gruppo 2 (66%) presentano da 3 a 5 arterie; quelli del Gruppo 3 (14%) presentano più di 5 arterie. Al fine di preservare la funzione renale, è ovviamente necessario reimpiantare le arterie renali che originano dall’aneurisma una volta completata la riparazione dello stesso. Nei reni a ferro di cavallo con più di 5 arterie renali principali, sono altresì spesso presenti anche arterie renali accessorie che originano dall’aneurisma e/o dalle arterie iliache. In tali situazioni, il mantenimento di una normale funzione renale dopo sostituzione aortica per aneurisma è quantomeno problematico se non impossibile. Prima di operare il paziente è comunque sempre bene eseguire una valutazione della clearance della creatinina al fine di documentare la funzione renale preoperatoria. Nel corso dell’intervento chirurgico, e con lo scopo di ridurre la incidenza e l’importanza della necrosi tubulare acuta, si è dimostrato utile trattare il paziente con furosemide e mannitolo prima dell’esclusione vascolare renale e provvedere ad un reimpianto il più possibile precoce delle arterie renali sulla protesi una volta terminata l’anastomosi prossimale. La presenza del rene a ferro di cavallo complica senz’altro la esecuzione dell’intervento chirurgico per via intraperitoneale, ma non lo rende inattuabile28. L’approccio retroperitoneale sinistro è peraltro preferibile in tali situazioni, consentendo una esposizione ottimale dell’aorta e dell’aneurisma. Durante la fase della preparazione, è ovviamente necessario che il chirurgo riconosca e percorra il piano esistente tra l’aneurisma e la porzione sinistra e l’istmo del rene a ferro di cavallo. Quest’ultimo viene quindi spostato in toto verso destra assieme al sacco peritoneale sino ad ottenere la completa esposizione dell’aneurisma. Con il rene in tale posizione, l’uretere sinistro incrocia l’asse iliaco da destra; non va altresì dimenticato che in questi pazienti sono relativamente frequenti le duplicazioni ureterali. Per tali motivi, tanto i vasi renali quanto gli ureteri vanno identificati e caricati su fettucce. L’eventuale danno provocato a livello degli ureteri, della pelvi o dei calici renali (fatto questo che andrebbe assolutamente evitato) va comunque identificato da parte del chirurgo e riparato con punti in materiale riassorbibile.
Arterie renali accessorie Arterie renali accessorie sono presenti nel 20-40% dei pazienti. Tale dato è da tenere in attenta considerazione nella fase di programmazione dell’intervento chirurgico. In caso di devascolarizzazione iatrogena di una porzione renale, si possono infatti avere ripercussioni sulla funzione dell’organo. L’esistenza di tale anomalia può essere diagnosticata in fase preoperatoria mediante ultrasonografia duplex, TAC, risonanza magnetica nucleare od arteriografia convenzionale. Quale sia il mezzo diagnostico migliore per precisare la diagnosi dipende dalle dotazioni di ogni singola struttura e dalle informazioni che si intendono ottenere. Ad esempio, un paziente che è portatore di un aneurisma dell’aorta addominale e nel quale l’ultrasonografia duplex ha posto il sospetto dell’esistenza di un’arteria renale polare, potrebbe venire meglio valutato con l’arteriografia tradizionale in alcuni Centri, mentre in altri potrebbero risultare sufficienti una TAC od una RNM. Il rispetto della pervietà di una arteria renale accessoria può essere ottenuto di volta in volta con modalità diverse, tra le quali ricordiamo il coinvolgimento dell’ostio vasale nella anastomosi aortica prossimale ed il reimpianto del vaso stesso sulla protesi in modo diretto o previa interposizione di un segmento protesico aggiuntivo.
Anomalie venose Il chirurgo deve sempre sospettare la presenza di anomalie anatomiche quando si accinge ad eseguire un intervento chirurgico. Trigaux e collaboratori27 hanno studiato più di 1.000 TAC spirali dell’addome alla ricerca di varianti della normale anatomia del distretto venoso ed hanno
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riconosciuto la presenza di anomalie di conformazione o di decorso della vena renale sinistra nel 10% dei casi (vena renale sinistra retroaortica nel 4%, vena renale sinistra sdoppiata e circonferenziale all’aorta nel 6%). La continuazione della vena cava inferiore nell’azigos è stata evidenziata in un paziente (0,1%), e la presenza di una vena cava inferiore sdoppiata e quindi bilaterale all’aorta in 3 pazienti (0,3%). Tanto la TAC quanto l’angiografia sono in grado di svelare la presenza di tali varianti anatomiche nella fase diagnostica preoperatoria; tuttavia, anche in assenza di tali informazioni, il chirurgo deve comunque essere in grado di evitare incidenti intraoperatori e quindi sanguinamenti non necessari con una condotta chirurgica attenta ed una tecnica meticolosa.
Aneurismi infiammatori I cosiddetti aneurismi infiammatori rappresentano il 5% circa di tutti gli aneurismi dell’aorta addominale sottorenale8. La loro peculiarità è quella di presentare una trasformazione fibroconnettivale del tessuto retroperitoneale perianeurismatico che determina una adesione tenace dell’aneurisma stesso alla quarta porzione del duodeno e che tende ad inglobare la vena renale di sinistra ed uno od entrambi gli ureteri. L’eziologia di tale alterazione anatomopatologica non è nota. Esistono numerose teorie a tale riguardo. Una di queste riconoscerebbe la causa della evoluzione fibroconnettivale del retroperitoneo nella stasi linfatica e nel linfedema conseguente che si produrrebbe in seguito alla espansione dell’aneurisma23. Altre identificherebbero il meccanismo etiopatogenetico nel processo infiammatorio indotto da alterazioni strutturali della parete aortica; altre ancora riconoscerebbero l’esistenza di processi di tipo immunitario od infettivo sviluppatisi in contiguità dell’aneurisma; un’ultima teoria, infine, farebbe supporre che l’aneurisma infiammatorio sia la conseguenza di ripetuti episodi di fissurazione o addirittura di rottura contenuta dell’aneurisma stesso. Assai frequentemente, i pazienti portatori di un aneurisma infiammatorio dell’aorta si presentano al medico per la comparsa di dolori addominali irradiati al fianco o al dorso e per una progressiva ed immotivata diminuzione del peso corporeo; gli esami di laboratorio dimostrano una elevazione della velocità di eritrosedimentazione nel 75% dei casi. La rottura di un aneurisma infiammatorio è rara, vuoi perché tali aneurismi vengono quasi sempre operati prima per la loro sintomaticità, vuoi perché (ma questo non è dimostrabile) la cotenna fibroconnettivale che li circonda agirebbe da barriera contentiva. La diagnosi preoperatoria di aneurisma infiammatorio è facilmente acquisibile per mezzo di una TAC con contrasto endovenoso che dimostra il tipico aspetto a quattro strati dell’aneurisma: il lume vasale, il trombo endoaneurismatico, la parete vasale inspessita, il tessuto infiammatorio perianeurismatico. Il trattamento chirurgico di tali aneurismi risulta spesso complesso per il coinvolgimento delle strutture adiacenti all’aneurisma stesso da parte del tessuto fibroconnettivale che lo circonda. In tali situazioni, molti chirurghi ritengono indicato accedere all’aneurisma per via retroperitoneale.
Neoplasie addominali associate Come già detto in precedenza, quando un tumore od un’altra patologia intra-addominale vengono diagnosticati nel corso di un intervento eseguito in emergenza per la presenza di un aneurisma sintomatico o rotto dell’aorta, il trattamento di quest’ultimo ha ovviamente la precedenza assumendo il significato di procedura salvavita. I tumori del fegato richiedono quasi sempre un trattamento separato da quello previsto per la cura di un concomitante aneurisma dell’aorta, e la precedenza va data alla lesione che più dell’altra costituisce un pericolo immediato per la vita del paziente. Quando la diagnosi di tumore epatico è intraoperatoria nel corso di un intervento programmato per il trattamento di un aneurisma aortico, il chirurgo deve procedere comunque alla sostituzione aortica, limitandosi a documentare le caratteristiche del tumore e ad eseguire una biopsia dello stesso una volta completato l’intervento vascolare e la sutura del retroperitoneo. In situazioni particolari, ed in presenza di un tumore di piccole dimensioni, il chirurgo può decidere di procedere d’amblee alla resezione dello stesso e nel corso del medesimo intervento nei casi in cui la perdita ematica prevista sia trascurabile. Come sempre, e quindi anche in presenza di un concomitante tumore del colon, va trattata per prima la lesione considerata più pericolosa a breve termine. Il trattamento di un tumore colico ostruente, o sanguinante, o perforato, avrà quindi la precedenza su quello di un aneuri-
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sma asintomatico di 4,5 cm di diametro; al contrario, il trattamento di un aneurisma sintomatico od addirittura rotto andrà anteposto a quello di un tumore del colon non complicato. Nel caso in cui entrambe le lesioni siano asintomatiche, la decisione su quale trattare per prima si baserà essenzialmente sulle dimensioni dell’aneurisma; quest’ultimo avrà senz’altro la precedenza se di dimensioni superiori ai 5 cm. Situazione opposta è quella che vede la presenza di un tumore del colon ostruente e di un aneurisma dell’aorta sintomatico o rotto; in tal caso, una soluzione possibile e certamente accettabile è quella di eseguire la sostituzione aortica e quindi, una volta completata la sutura del retroperitoneo, provvedere alla esteriorizzazione del colon a monte della neoplasia; il paziente verrà mantenuto in aspirazione nasogastrica e l’ansa colica esteriorizzata verrà aperta il giorno successivo all’intervento, mentre la resezione colica definitiva verrà posticipata ad un tempo successivo. La concomitanza di un tumore renale o vescicale e di un aneurisma dell’aorta addominale richiede una valutazione separata delle suddette entità patologiche da parte dei rispettivi specialisti (chirurgo vascolare, urologo, oncologo) che devono decidere di comune accordo quale lesione vada trattata per prima e quale strategia diagnostico-terapeutica vada seguita. Qualora una massa renale venga diagnosticata nel corso di un intervento eseguito in emergenza per il trattamento di un aneurisma sintomatico o rotto, il trattamento di quest’ultimo ha ovviamente la precedenza; il paziente andrà successivamente inviato allo specialista non appena le sue condizioni generali lo consentano. Non infrequentemente, durante il trattamento elettivo di un aneurisma dell’aorta addominale, viene evidenziata la presenza di cisti o di tumori dell’ovaio. Le cisti ovariche semplici possono venire escisse senza rischi aggiuntivi nel corso della medesima seduta; va peraltro ricordato come le pazienti con aneurisma dell’aorta siano praticamente sempre in menopausa e come a volte abbiano già subito una isterectomia, ed ancora come, in tali situazioni, il rischio futuro di sviluppare un tumore dell’ovaio sia solo dell’1,8%. L’esecuzione di una annessiectomia bilaterale è invece giustificata in tali pazienti nei casi in cui si dimostri una massa ovarica solida; lo staging della neoplasia deve altresì prevedere un lavaggio peritoneale per la ricerca di cellule tumorali e la biopsia dei linfonodi periaortici, del grande omento e della faccia inferiore del diaframma. La positività di tali riscontri può infatti indicare la necessità di una successiva chemioterapia. Anche l’isterectomia può essere indicata in presenza di un tumore dell’ovaio; questa non va tuttavia eseguita nel corso dell’intervento di sostituzione aortica, in quanto il rischio di contaminazione della protesi che ne consegue è eccessivamente elevato e le possibili perdite ematiche ad essa correlate potenzialmente eccessive. Anche il trattamento dei tumori dell’utero diagnosticati nel corso dell’intervento di chirurgia vascolare va differito ad un tempo successivo. Le infezioni utero-tubariche e le pelviperitoniti sono di assai infrequente riscontro nelle pazienti portatrici di un aneurisma dell’aorta addominale; tali patologie possono tuttavia essere causa di importanti disturbi e quindi, anche per questo motivo, meritare un trattamento definitivo che deve precedere quello attuato per il trattamento dell’aneurisma. Altre neoplasie che possono venire diagnosticate nella fase di preparazione o durante l’intervento di sostituzione aortica per aneurisma sono rappresentate dai linfomi, dai tumori neuroendocrini, dai tumori delle parti molli, dalle lesioni metastatiche e da quelle del piccolo intestino. I piccoli tumori possono venire asportati nel corso del medesimo intervento, mentre quelli più voluminosi e quindi di maggior impegno chirurgico devono essere esclusivamente valutati, eventualmente sottoposti a biopsia e rimandati ad un trattamento successivo.
ANEURISMI DELL’AORTA TORACICA L’incidenza degli aneurismi isolati dell’aorta toracica sta via via crescendo con l’aumentare dell’età media della popolazione. Tali lesioni continuano, tuttavia, ad essere assai meno frequenti di quelle dell’aorta addominale e possono coinvolgere l’aorta ascendente, l’arco, l’aorta discendente o più d’uno di tali settori. Anche gli aneurismi dell’aorta toracica sono oggi prevalentemente di natura arteriosclerotica o degenerativa. I primi si formano per un rimaneggiamento della parete aortica con conseguente dilatazione del vaso, i secondi in seguito ad una alterazione del metabolismo del collagene. Tra questi ultimi si riconoscono quelli associati alla sindrome di Marfan e quelli conseguenti alla sindrome di Ehlers-Danlos. La sindrome di Marfan è una malattia geneticamente indotta di tipo autosomico dominante, a penetranza variabile, dovuta ad una alterazione del braccio lungo del cromosoma 15 che determina una sintesi abnorme di fibrillina, uno dei maggiori componenti delle miofibrille.
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Di un gruppo di più di 600 pazienti con aneurisma dell’aorta toracica seguiti nel tempo prima che fosse attuabile un loro trattamento chirurgico, i due terzi sono deceduti in seguito alla rottura dell’aneurisma; tra le altre cause di mortalità, quelle di tipo cardiovascolare erano sempre le più rappresentate. La mortalità conseguente al trattamento chirurgico in elezione degli aneurismi dell’aorta toracica è risultata pari al 12% nell’ampia casistica riportata da una singola istituzione19. Ben diversa (50% circa) è invece la mortalità post-chirurgica nei pochi pazienti con aneurisma toracico rotto che raggiungono ancora in vita la sala operatoria22. La maggior parte degli aneurismi dell’aorta toracica viene scoperta accidentalmente in occasione di accertamenti strumentali eseguiti per altro motivo, molto spesso con una semplice radiografia standard del torace che mette in evidenza le calcificazioni parietali dell’aneurisma stesso. In tali situazioni, l’angio-TAC risulta di particolare utilità al fine di precisare il diametro dell’aneurisma, di definirne i rapporti con i tronchi sovraortici e con il tripode celiaco, di evidenziare la presenza o meno di un processo dissecativo nel contesto del trombo endoluminale. Anche l’angio-RMN e la TAC spirale con ricostruzione tridimensionale dell’immagine possono risultare preziose per definire meglio la conformazione dell’aneurisma e l’esistenza o meno di tortuosità od angolazioni dell’aorta, particolare questo di importanza decisiva nei casi in cui si ipotizzi l’esecuzione dell’intervento per via endovascolare. L’arteriografia tradizionale può ancora risultare utile in casi selezionati, ovvero quando si vogliano studiare meglio eventuali patologie coinvolgenti i tronchi sovraortici, l’anatomia delle arterie intercostali, i rapporti tra un falso lume eventualmente presente ed il vero lume nel caso in cui la TAC non abbia dato indicazioni sufficientemente attendibili. L’obiettivo del trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta toracica è come sempre, nell’ambito di tale patologia, quello di prevenire la morte improvvisa da rottura dell’aneurisma stesso. La chirurgia convenzionale espone, nel trattamento di detti aneurismi, ad una incidenza di complicanze ben superiore a quella che consegue al trattamento chirurgico degli aneurismi dell’aorta addominale. Essendo la maggior parte di tali pazienti portatori di patologie collaterali quali la broncopneumopatia cronica ostruttiva e la malattia coronarica, la selezione dei pazienti da candidare all’intervento deve essere particolarmente attenta e la fase di preparazione all’intervento stesso accurata, certamente non frettolosa, e volta ad ottimizzare la performance cardiorespiratoria. La comparsa di segni e/o sintomi suggestivi di una rapida espansione o della rottura dell’aneurisma, quali un episodio sincopale od ipotensivo, un dolore toracico non altrimenti giustificabile, raucedine, stridore respiratorio, disfagia, emottisi, ematemesi, richiede al contrario l’esecuzione di una rapida valutazione strumentale ed eventualmente dell’intervento riparativo. Il trattamento elettivo di un aneurisma toracico è in genere indicato quando l’aneurisma stesso raggiunge un diametro uguale o superiore a due volte e mezzo il diametro normale, ovvero quando il diametro trasverso massimo è superiore ai 7 cm. La tecnica chirurgica tradizionale utilizzata per il trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica varia in rapporto con la sede e con la natura dell’aneurisma stesso, arteriosclerotica o degenerativa. Le protesi in poliestere ed i fili in monofilamento di polipropilene sono senz’altro i materiali maggiormente utilizzati in tale tipo di procedura. Gli aneurismi degenerativi come quelli che si incontrano nei pazienti affetti da sindrome di Marfan coinvolgono il più delle volte l’aorta toracica in tutta la sua estensione, incluse la radice e l’anulus. L’intervento deve prevedere quindi, in tali situazioni, anche la sostituzione della radice aortica con una protesi valvolata oltre che l’aorta vera e propria, ed il reimpianto od il pontaggio dei vasi coronarici. Gli aneurismi arteriosclerotici dell’aorta ascendente vengono operati attraverso una sternotomia mediana e l’aorta viene sostituita dalla sua origine sino all’emergenza dell’anonima, od anche, qualora la situazione lo richieda, sino a comprendere la faccia inferiore dell’arco, in circolazione extracorporea, in eparinizzazione totale ed in modesta ipotermia. Negli aneurismi dell’arco, l’intervento viene eseguito in arresto di circolo ed in ipotermia profonda (18°C). Gli aneurismi arteriosclerotici dell’aorta discendente, infine, prevedono la sostituzione protesica del segmento aortico patologico eseguita attraverso una toracotomia posterolaterale sinistra e con intubazione tracheale a doppio lume. Il clampaggio prossimale viene solitamente eseguito immediatamente a valle dell’ostio della carotide di sinistra. La protesi viene anastomizzata all’aorta con una sutura in continua a tutto spessore su una striscia di feltro di rinforzo. Detto intervento, può venire effettuato in circolazione extracorporea totale o parziale, con l’ausilio di uno shunt eparinato od ancora con la tecnica del “clamp and go”, ovvero in assenza di circolazione extracorporea o di shunt. Una ul-
teriore alternativa a quelle menzionate è rappresentata dal by-pass atriofemorale (dall’atrio sinistro all’arteria femorale) attivato da una pompa a centrifuga e con un minimo di eparinizzazione, dispositivo questo perfettamente idoneo a garantire una perfusione ottimale della periferia durante il clampaggio ed a ridurre il rischio di paraplegia da ischemia midollare. Altri provvedimenti che vengono utilizzati con quest’ultimo intento sono il drenaggio di liquido cefalorachidiano, l’ipotermia midollare distrettuale, la somministrazione di corticosteroidi e di radicali liberi, il monitoraggio della funzione midollare con potenziali evocati somatosensoriali. Nessuna di queste misure, tuttavia, si è dimostrata in grado di prevenire del tutto l’ischemia midollare, e forse si sono rivelati più efficaci una corretta condotta anestesiologica in fase di risveglio dall’intervento ed un attento monitoraggio perioperatorio della pressione arteriosa ad evitare episodi di ipotensione. Importanti progressi sono avvenuti in questi ultimi anni nel trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica. Il perfezionamento delle tecniche dell’anestesia cardiovascolare e l’ottimizzazione del trattamento intensivo perioperatorio hanno tra l’altro portato ad una significativa diminuzione della mortalità e della morbilità, inclusa tra quest’ultima la paraplegia. In uno studio clinico durato cinque anni e terminato nel 1996, condotto su 45 pazienti operati per aneurisma degenerativo (in sindrome di Marfan) dell’aorta ascendente con sostituzione protesica della stessa e della valvola aortica, la mortalità intraoperatoria è stata nulla, la mortalità a breve termine del 4,4%, l’incidenza di deficit neurologici centrali nulla17. Coselli e collaboratori hanno riportato i risultati ottenuti nel trattamento di 198 pazienti consecutivi con aneurisma dell’aorta toracica discendente operati in un periodo di otto anni; il 62% di tali pazienti presentava un aneurisma coinvolgente almeno i due terzi dell’aorta discendente. L’intervento era stato eseguito senza supporto circolatorio extracorporeo nel 77% dei casi, con un tempo di clampaggio medio di 25 minuti. Nei pazienti ad alto rischio era stato utilizzato il by-pass atrio-femorale (13%) o l’arresto di circolo in ipotermia profonda (10%). La mortalità è stata del 5,1% (n=10). Un’ischemia midollare con paraplegia si è verificata in tre pazienti (1,5%); l’insufficienza renale, le complicanze polmonari e la paraplegia si sono dimostrate all’analisi retrospettiva importanti fattori predittivi di mortalità. Nel 1997, Mitchell e colleghi18 hanno comunicato i risultati da loro ottenuti in 108 pazienti portatori di aneurisma dell’aorta toracica discendente trattati per via endovascolare presso l’Ospedale della Stanford University. Il diametro medio degli aneurismi era di 6,3 cm. Il 20% dei pazienti così trattati ha subito nel corso della stessa seduta la sostituzione dell’aorta addominale per la presenza di un aneurisma in tale sede. Dieci pazienti (9%) sono deceduti entro i trenta giorni dall’esecuzione della procedura, per cause direttamente connesse con l’atto chirurgico in 4 casi. Quattro pazienti hanno avuto una ischemia midollare con paraplegia, altri quattro un ictus. I pazienti divenuti paraplegici erano stati sottoposti a trattamento contemporaneo di un aneurisma addominale soprarenale o al posizionamento dello stent a coinvolgere il livello aortico di T10. Uno studio austriaco disegnato con l’intento di confrontare i risultati ottenuti nel trattamento degli aneurismi dell’aorta toracica discendente per via toracotomica o con l’approccio endovascolare è stato pubblicato da Ehrlich e colleghi nel 199711. Sessantotto pazienti erano stati giudicati idonei al trattamento endovascolare. Causa la scarsa disponibilità di materiale, solo 10 pazienti (15%) hanno beneficiato dell’applicazione dello stent, mentre i rimanenti 58 (85%) sono stati operati secondo la tecnica tradizionale. La mortalità a trenta giorni è stata del 30% in questo secondo gruppo di pazienti, del 10% nel primo. La durata media della procedura è stata di 320 minuti (gruppo della chirurgia tradizionale) e di 150 minuti (gruppo del trattamento endovascolare). L’incidenza di paraplegia è stata rispettivamente del 12% e dello 0%, la degenza ospedaliera di 26 e di 10 giorni. Il trattamento endovascolare degli aneurismi dell’aorta toracica discendente sta dando risultati assolutamente promettenti, anche se certamente ci saranno futuri miglioramenti nella tecnica e nei materiali utilizzati. Va tuttavia ricordato come un certo numero di tali pazienti presenti una morfologia dell’aorta tale da rendere difficile o inattuabile un trattamento siffatto, ed ancora come gli aneurismi dell’aorta ascendente e dell’arco debbano obbligatoriamente essere operati per via aperta. Tale considerazione dimostra quindi come, anche nell’era della chirurgia endovascolare e più in generale delle nuove tecnologie, è indispensabile che il chirurgo mantenga la consuetudine alla chirurgia tradizionale ed anzi si adoperi al fine di promuoverne l’ulteriore sviluppo.
MALATTIA ANEURISMATICA
ANEURISMI TORACOADDOMINALI 12
Etheredge e collaboratori eseguirono il primo intervento per aneurisma toracoaddominale nel 1955. L’evidente avanzamento prodottosi da quegli anni ad oggi nel campo della tecnica chirurgica, dell’anestesia e delle tecniche rianimatorie ha enormemente incrementato le possibilità che un successo esclusivamente tecnico si tramutasse nella sopravvivenza a lungo termine dei pazienti sottoposti al trattamento chirurgico di tale patologia. Il presupposto indispensabile per ottenere tale risultato è che il gruppo di specialisti che gestisce il paziente sia composto da eccellenti chirurghi, da anestesisti esperti nel trattamento dei pazienti cardio-vasculopatici, da rianimatori dedicati e costantemente aggiornati. Al di fuori dei grandi Centri Clinici Universitari, tali interventi vengono solo raramente eseguiti, causa l’enorme sforzo operativo richiesto ai chirurghi ed al personale medico e non della terapia intensiva al fine di ridurre l’incidenza di complicanze e di meglio gestire le complicanze stesse quando queste si verificano. Crawford e collaboratori hanno proposto una classificazione degli aneurismi toracoaddominali che è tutt’ora universalmente utilizzata. Tale classificazione si riferisce a tutti i tipi di aneurisma, aterosclerotici, degenerativi e dissecanti. Gli aneurismi di tipo I coinvolgono la maggior parte o tutta l’aorta toracica discendente e l’aorta addominale senza tuttavia coinvolgere le arterie renali. Gli aneurismi di tipo II coinvolgono anch’essi la gran parte dell’aorta toracica discendente e l’aorta addominale sino a coinvolgere le arterie renali. Gli aneurismi di tipo III si estendono dalla metà inferiore o meno dell’aorta toracica all’aorta addominale, arterie renali comprese. Gli aneurismi di tipo IV, infine, iniziano a livello dello iato diaframmatico e si estendono a coinvolgere tutta o quasi tutta l’aorta addominale, arterie viscerali comprese. La classificazione di Crawford consente una precisa stratificazione dei pazienti e quindi la confrontabilità delle diverse casistiche e dei loro risultati, in termini di mortalità e di morbilità. La maggior parte degli aneurismi toracoaddominali viene diagnosticata del tutto casualmente durante la valutazione strumentale eseguita per altre patologie od anche durante un esame clinico accurato nel caso in cui l’aneurisma si estenda a valle delle arterie renali. Analogamente a quanto avviene per gli aneurismi isolati dell’aorta toracica o di quella addominale, l’angio-TAC e l’angio-RNM rappresentano gli esami di scelta per definirne le dimensioni e l’estensione. L’arteriografia tradizionale conserva la sua importanza nei casi in cui si voglia meglio precisare il significato di eventuali lesioni coinvolgenti i tronchi sovraortici o l’anatomia delle arterie intercostali. Così come per gli altri aneurismi aortici, la selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento chirurgico di un aneurisma toracoaddominale mira ad evidenziare la eventuale presenza di patologie collaterali cardiache o polmonari. In tali pazienti più che in altri, il rischio di rottura dell’aneurisma va rapportato con quello assai consistente derivante dal suo trattamento, in termini di severa morbilità e di mortalità. In ogni caso, i pazienti che si ritengono idonei ad affrontare l’intervento, devono comunque venir trattati preoperatoriamente da specialisti esperti al fine di ottimizzare la loro performance cardiaca e respiratoria. Come sempre, i pazienti sintomatici, nei quali si dimostrino un repentino aumento di volume dell’aneurisma o addirittura i segni della rottura, vanno sottoposti ad una rapida valutazione ed all’intervento chirurgico eseguito in emergenza. Il trattamento elettivo di tali lesioni è invece proponibile nei casi in cui l’aneurisma raggiunga un diametro almeno doppio rispetto a quello dell’aorta normale. La tecnica chirurgica utilizzata per il trattamento degli aneurismi toracoaddominali varia a seconda dell’estensione dell’aneurisma stesso. L’anestesia prevede obbligatoriamente l’intubazione endotracheale con tubo a doppio lume. Il paziente viene posizionato sul lettino operatorio in posizione obliqua, con la spalla e l’anca di sinistra sollevate rispettivamente di 60° e di 30°; l’accesso prevede in genere l’esecuzione di una toracofrenolaparotomia il cui livello è condizionato dalla estensione prossimale dell’aneurisma. Negli aneurismi che originano a livello dell’aorta toracica discendente prossimale o media (tipo II e III), la toracotomia deve cadere a livello del sesto spazio intercostale sinistro per poi estendersi all’addome, mentre in quelli di tipo I il controllo degli estremi prossimale e distale dell’aneurisma è in genere possibile attraverso la sola toracotomia; negli aneurismi di tipo IV, infine, l’incisione può essere limitata all’addome (a partire dalla porzione anteriore del nono o del decimo spazio intercostale sinistro), accedendo così all’aneurisma per via extraperitoneale. Completata l’esposizione dell’aorta toracica e di quella addominale, così come delle arterie viscerali, l’aorta viene clampata a monte dell’aneurisma
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mantenendo un controllo continuo della pressione arteriosa al fine di evitare una eccessiva ipertensione distrettuale. Scelta una protesi idonea, questa viene anastomizzata termino-terminalmente a tutto spessore sul colletto prossimale. Completata la sutura, si anastomizzano sulla protesi in sequenza le arterie intercostali, i rami viscerali e le arterie renali. L’anastomosi distale viene il più delle volte eseguita sull’aorta subito a monte della sua biforcazione, mentre meno frequentemente è necessario aggiungere alla protesi retta una biforcata che verrà anastomizzata a livello delle arterie iliache o delle femorali. Gli aneurismi dissecanti dell’aorta toracica ed addominale, considerati cronici o “maturi”, vengono trattati in modo analogo a quello testè descritto per gli aneurismi arteriosclerotici. In tali casi, e prima dell’inserimento sulla protesi dei rami viscerali e delle renali, è tuttavia necessario asportare lo strato parietale che delimita la falsa camera, ponendo particolare attenzione alla pervietà di dette collaterali. Così come nel caso degli aneurismi dell’aorta toracica discendente, anche in presenza di un aneurisma toracoaddominale l’intervento può essere eseguito in circolazione extracorporea totale o parziale, con la tecnica del “clamp and go”, con l’ausilio di uno shunt eparinato o di una pompa a centrifuga atrio-femorale. Analogamente, ed al fine di ridurre il rischio di paraplegia, vengono da molti consigliati il drenaggio liquorale, l’ipotermia midollare distrettuale, la somministrazione di corticosteroidi e di radicali liberi, il monitoraggio intraoperatorio dei potenziali evocati somatosensoriali. Sono sempre di particolare importanza in questi pazienti una assistenza intensiva postoperatoria massimale ed un attento controllo della pressione arteriosa ad evitare episodi di ipotensione. L’analisi dei risultati, ottenuti da E. Stanley Crawford in più di 1.500 pazienti portatori di un aneurisma toracoaddominale trattati chirurgicamente, ci ha permesso di comprendere quelli che sono i fattori che condizionano i risultati del trattamento stesso. Nella casistica testè menzionata, il tasso di sopravvivenza è risultato superiore al 90% senza che vi fossero variazioni significative di tale valore condizionate dalle dimensioni dell’aneurisma. L’incidenza di paraplegia è risultata più elevata nei pazienti con aneurisma di tipo I e di tipo II (15 e 31% rispettivamente), inferiore in quelli di tipo III e IV (7 e 4%). Nel complesso dei pazienti, un danno renale postoperatorio si è manifestato nel 9% dei casi, con differenze tra le diverse categorie meno evidenti di quelle sopra riportate relative alla paraplegia4.
ANEURISMI FEMORALI E POPLITEI Quelli coinvolgenti l’arteria poplitea sono gli aneurismi più frequenti delle arterie periferiche, rappresentando più del 70% di tali lesioni. Seguono per frequenza quelli delle arterie femorali, che assieme ai primi vanno a costituire più del 90% degli aneurismi che non coinvolgono l’aorta e le arterie iliache. La maggior parte degli aneurismi delle arterie periferiche è di tipo degenerativo. I maschi sono affetti da tali lesioni 20-30 volte più delle femmine; l’età media dei pazienti alla diagnosi è di 65 anni. Nel 50% dei casi, gli aneurismi femorali e quelli poplitei sono bilaterali. I primi, altresì, sono concomitanti con un aneurisma aortico nel 75% dei casi, i secondi nel 33%. La spiccata tendenza delle arterie poplitee a sviluppare aneurismi non è stata ancora spiegata, anche se sono stati presi in considerazione quali fattori eziopatogenetici la turbolenza che verrebbe a crearsi all’interno del vaso per il passaggio dello stesso attraverso lo iato tendineo del muscolo grande adduttore ed i continui microtraumi sulle pareti del vaso stesso conseguenti ai ripetuti movimenti di flessione del ginocchio. Tali ipotesi, peraltro, non spiegano la frequente associazione di questi con altri aneurismi presenti in distretti diversi e la assoluta preponderanza del sesso maschile tra la popolazione che ne è affetta. Gli aneurismi femorali e quelli poplitei sono in genere asintomatici al momento della diagnosi. La manifestazione clinica più comune è invece rappresentata dall’embolia periferica, dimostrata nel 10% dei pazienti con aneurisma femorale e nel 25% di quelli con aneurisma popliteo. Tali eventi hanno sempre una elevata rilevanza clinica, in quanto mettono a rischio la integrità dell’arto colpito nel 43% dei casi. L’occlusione trombotica è più frequente negli aneurismi della poplitea (40%) che non in quelli della femorale (1-16%). Circa il 25% dei pazienti portatori di tale patologia, che sviluppano una complicanza tromboembolica, va incontro all’amputazione dell’arto per la occlusione dei vasi periferici determinata da una concomitante e preesistente arteriopatia obliterante periferica. La rottura di questi aneurismi è relativamente infrequente, verificandosi nell’1-14% dei pazienti con aneurisma femorale e nel 5% di quelli con aneurisma popliteo. Altri segni e sintomi sono rappresentati dal dolore determinato dalla compressione da parte dell’a-
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VASCOLARE
neurisma sulle strutture nervose satelliti e dall’edema periferico provocato dalla occlusione trombotica delle vene adiacenti. Gli aneurismi femorali e poplitei vengono generalmente diagnosticati nel corso di una valutazione clinica. Più agevole e precisa è ovviamente la diagnosi di aneurisma dell’arteria femorale, mentre la situazione profonda dell’arteria poplitea rende la diagnosi di aneurisma spesso incerta, potendosi questo confondere con una cisti di Baker o con una neoplasia. L’ultrasonografia duplex rappresenta l’esame strumentale di scelta per la diagnosi di tali aneurismi. La metodica consente una facile precisazione delle dimensioni dell’aneurisma ed una definizione dell’estensione del trombo endoluminale, e rappresenta altresì il mezzo diagnostico ideale nei pazienti con ischemia acuta dell’arto in cui si sospetti la presenza di un aneurisma dell’arteria femorale o della poplitea precedentemente non diagnosticato. Tanto la TAC quanto la RNM sono ovviamente idonee per formulare la diagnosi, ma sono in genere non necessarie. L’arteriografia è senz’altro utile al fine di meglio precisare l’estensione dell’aneurisma e di definire la pervietà o meno e la qualità dei vasi arteriosi più periferici. La valutazione preoperatoria va completata con gli esami ritenuti idonei ad evidenziare la eventuale presenza di altri aneurismi in quanto, come precedentemente detto, il 40% di tali pazienti è portatore anche di un aneurisma dell’aorta ed il 70% di un aneurisma della poplitea o della femorale controlaterale. Tra le indicazioni al trattamento chirurgico di questi aneurismi ricordiamo l’ischemia acuta embolica e trombotica, la presenza di un diametro trasverso massimo superiore ai 2 cm per quanto riguarda la poplitea, ai 2,5 per quanto concerne la femorale comune, ovviamente la rottura. L’intervento consiste nella esclusione dal circolo dell’aneurisma e nel ripristino della continuità vasale per mezzo di un innesto protesico. Nel caso in cui siano presenti più aneurismi, va trattato per primo quello considerato più pericoloso. Negli aneurismi dell’arteria femorale comune viene di norma utilizzato un innesto protesico eterologo. Gli aneurismi dell’arteria poplitea possono venire approcciati attraverso una incisione mediale od una posteriore. L’aneurisma viene in genere sostituito con un tratto di vena grande safena appositamente prelevato dal paziente. Nei casi in cui le arterie periferiche risultino in parte obliterate da materiale trombotico staccatosi dal lume dell’aneurisma, la sostituzione dello stesso deve essere preceduta dalla disostruzione dei vasi suddetti mediante catetere di Fogarty o per mezzo di una trombolisi chimica. Il trattamento degli aneurismi femorali e poplitei per via endovascolare è tuttora in fase di valutazione, anche se è verosimile che questo diventi ben presto l’approccio terapeutico di scelta. La mortalità conseguente al trattamento degli aneurismi dell’arteria femorale e della poplitea è assai bassa se non praticamente nulla. Nei pazienti asintomatici, l’integrità dell’arto viene preservata nel 90-98% dei casi. Nei pazienti sintomatici, la pervietà a breve termine dell’innesto protesico è pari al 59-85%, mentre il salvataggio dell’arto si ottiene nel 70-80% dei casi.
ANEURISMI DEGLI ARTI SUPERIORI Gli aneurismi del distretto arterioso degli arti superiori sono rari se paragonati al numero di quelli originanti dalle arterie di altri distretti periferici. La loro esistenza va tuttavia attentamente ricercata ed il trattamento chirurgico appropriato va prontamente eseguito nel caso in cui si dimostri la presenza di tali lesioni; è elevato, infatti, il rischio ad esse correlato di serie complicanze, quali quella embolica (ictus da embolia vertebrale o carotidea destra) e quella emorragica (potenzialmente fatale in determinate situazioni). Tra questi aneurismi, i più comuni sono quelli che coinvolgono le arterie succlavie, generalmente di natura arteriosclerotica, a volte conseguenti a sindrome dello stretto toracico superiore o ad un pregresso trauma. I primi sono localizzati più spesso a livello del tratto prossimale dell’arteria succlavia e si associano ad aneurismi aortoiliaci o di altre arterie periferiche in più del 50% dei casi. I secondi, al contrario, sono tipici della sindrome dello stretto toracico superiore, oppure la conseguenza della compressione esercitata sul vaso da una costa cervicale. I pazienti portatori di un aneurisma dell’arteria succlavia possono accusare dolore al collo, al torace ed alla spalla, il che di solito è espressione di un aumento di volume dell’aneurisma stesso o della sua rottura; sintomi da ischemia acuta o cronica, attacchi ischemici transitori od ictus, sono espressione di fenomeni embolici; raucedine, disturbi nervosi sensitivi o motori od insufficienza respiratoria rispettivamente dipendono da compressione del nervo laringeo inferiore, del plesso brachiale o della trachea. Gli stessi pazienti possono altresì presentare una sindrome
di Horner da compressione del ganglio stellato, od emottisi conseguente ad erosione del polmone da parte dell’aneurisma. Anche in assenza dei suddetti segni e sintomi, i pazienti possono anche avvertire una sensazione di pulsatilità espansiva a livello del collo o della regione della spalla. La diagnosi strumentale di aneurisma dell’arteria succlavia viene solitamente eseguita per mezzo di una ultrasonografia duplex o di una TAC. L’esecuzione di un’arteriografia è comunque indicata prima di operare il paziente per una migliore definizione dell’estensione dell’aneurisma e dei suoi rapporti con l’arteria vertebrale, con la carotide comune (a destra) e con le strutture site a livello dello stretto toracico superiore, ed anche per evidenziare la eventuale presenza di lesioni ostruttive di origine tromboembolica coinvolgenti il distretto arterioso più periferico. Il trattamento chirurgico degli aneurismi della succlavia comporta la resezione dell’aneurisma stesso ed il ripristino della continuità vascolare solitamente per mezzo di un innesto protesico. Gli accessi ideali sono rappresentati dalla sternotomia mediana eventualmente estesa alla regione sovraclaveare in presenza di un aneurisma della succlavia prossimale destra, dalla toracotomia anteriore sinistra in caso di aneurisma della succlavia di tale lato. Gli aneurismi che coinvolgono il tratto medio-distale della succlavia richiedono in genere un approccio combinato sovra-sottoclavicolare, anche se alcuni chirurghi preferiscono, in tali situazioni, resecare il tratto sternale della clavicola. In alcuni casi, ed in rapporto con l’eziologia dell’aneurisma, può essere necessario completare l’intervento con la decompressione delle strutture che fuoriescono dallo stretto toracico superiore, od anche con il reimpianto sulla protesi dell’arteria vertebrale se questa originava dall’aneurisma. In presenza di una anamnesi recente di fenomeni ischemici a carico dell’arto omolaterale, si impone infine l’esplorazione intraoperatoria della periferia con catetere di Fogarty. La porzione prossimale di un’arteria succlavia aberrante che origina dall’aorta toracica discendente è a volte sede di una lesione aneurismatica (diverticolo di Kommerell). Tra le complicanze che possono conseguire a tale anomalia, ricordiamo la disfagia da compressione esofagea, la dispnea da compressione tracheale, il dolore da espansione o da rottura dell’aneurisma, fenomeni ischemici a livello dell’arto da tromboembolia. È da tutti raccomandato il trattamento precoce della malformazione indipendentemente dalle dimensioni dell’aneurisma in quanto, in tali situazioni, il rischio di complicanze e di rottura è particolarmente elevato. Gli aneurismi e gli pseudoaneurismi delle arterie ascellari sono quasi invariabilmente da mettere in relazione con un pregresso trauma contusivo o penetrante, anche se sono descritti rari casi di aneurisma congenito. La sintomatologia è conseguente a fenomeni compressivi sulle strutture nervose adiacenti o a tromboembolismi. Il trattamento chirurgico di tali lesioni prevede la resezione dell’aneurisma con conseguente anastomosi dei due monconi arteriosi nei casi in cui il settore aneurismatico sia breve, o con l’interposizione di una protesi eterologa (o meglio di un tratto di vena grande safena) negli altri. Anche l’arteria ulnare, in rari casi, può essere sede di aneurismi. Tali lesioni si associano pressoché costantemente a microtraumi ripetuti della mano, una entità nosologica che prende il nome di “hypotenar hammer syndrome”. Tra le complicanze di detti aneurismi ricordiamo la trombosi dell’arteria ulnare, i microembolismi periferici, che possono essere causa di dolori ischemici od anche di lesioni trofiche a livello della mano o più facilmente delle dita (di solito del terzo e del quarto dito), e il dolore da compressione del nervo ulnare. Il trattamento chirurgico prevede la resezione del tratto aneurismatico e la ricostruzione microchirurgica della continuità vasale con interposizione di un segmento di vena safena.
ANEURISMI DELLE ARTERIE VISCERALI Gli aneurismi delle arterie viscerali, detti anche aneurismi splancnici, sono relativamente infrequenti; è tuttavia importante riconoscerne la presenza ed eseguire quindi l’intervento chirurgico riparativo in elezione, in quanto il 25% di tali lesioni dà i primi segni di sé in occasione della rottura, che risulta mortale in un terzo dei casi circa. Tra le arterie coinvolte (tra parentesi viene riportata la frequenza di tale coinvolgimento) ricordiamo l’arteria splenica (60%), l’epatica (20%), la mesenterica superiore (5,5%) ed altri rami minori. Gli aneurismi dell’arteria splenica si presentano con maggiore frequenza in pazienti di sesso femminile (con rapporto F/M=4/1). Tale inusuale predilezione per il sesso femminile può essere messa in relazione con alterazioni acquisite della parete vasale dovute a fibrodisplasia della media, ad uno stato di ipertensione portale, a gravidanze ripetute, a traumi addominali contusivi e penetranti, a pancreatiti, a focolai infettivi localizzati. Le pazienti in età fertile portatrici di un
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MALATTIA ANEURISMATICA
aneurisma dell’arteria splenica si trovano in una particolare situazione di rischio per la vita secondario alla possibile rottura dell’aneurisma stesso; in tali situazioni, è quindi altamente raccomandabile il trattamento chirurgico della lesione aneurismatica in elezione. La comparsa di un quadro clinico tale da far sospettare la rottura dell’aneurisma impone ovviamente l’esecuzione dell’intervento in emergenza. Le tecniche chirurgiche utilizzate vanno dalla semplice doppia legatura escludente dell’arteria splenica quando l’aneurisma ha sede a livello della porzione prossimale del vaso, alla resezione dell’aneurisma con splenectomia in blocco od alla sostituzione protesica dell’aneurisma stesso con risparmio della milza quando l’aneurisma è in sede distale. Gli aneurismi dell’arteria epatica presentano una frequenza maggiore nei pazienti di sesso maschile, con un rapporto M/F=2/1. La formazione dell’aneurisma può essere dovuta a cause diverse, tra le quali ricordiamo l’anamnesi positiva per un trauma addominale pregresso, l’uso abituale di droghe assunte per via venosa, la degenerazione della tonaca media dell’arteria, l’esistenza di processi infiammatori locoregionali. Anche gli aneurismi dell’arteria epatica giustificano l’esecuzione di un pronto intervento chirurgico indipendentemente dalla loro dimensione, in quanto il rischio di rottura è particolarmente elevato e la mortalità è pari, in situazioni di emergenza, al 35% circa. Il trattamento chirurgico consiste nella escissione dell’aneurisma e nel ripristino della continuità vasale mediante l’interposizione di un segmento di vena o l’esecuzione di un pontaggio tra l’aorta ed il moncone distale dell’arteria epatica. Analoghe considerazioni sull’indicazione al trattamento elettivo valgono anche per gli aneurismi di altri rami viscerali, in quanto la mortalità che consegue alla loro rottura è sempre elevata; ciò, ovviamente, a condizione che il rischio chirurgico-anestesiologico del paziente non sia proibitivo. In quest’ultimo caso, è possibile tentare la embolizzazione dell’aneurisma, che peraltro non mette sempre il paziente al riparo dal rischio futuro di rottura.
ANEURISMI MICOTICI I cosiddetti aneurismi micotici sono l’esito di un processo infettivo localizzato che può essere di origine ematogena o al contrario essersi sviluppato in prossimità della parete arteriosa nel punto che diverrà sede dell’aneurisma. Tali lesioni possono manifestarsi in un punto qualsiasi dell’albero arterioso, anche se i vasi maggiormente colpiti sono l’arteria femorale ed a seguire l’aorta. I microrganismi patogeni di origine ematogena più frequentemente responsabili della formazione di aneurismi micotici sono la Salmonella e lo Stafilococco. Gli aneurismi luetici, assai frequenti alla fine del 20° secolo, sono oggi del tutto eccezionali. Le infezioni ad origine locale sono assai spesso la conseguenza della contaminazione di un focolaio contusivo o della iniezione intraarteriosa di droghe. Il quadro clinico tipico è rappresentato da dolore nella sede dell’aneurisma accompagnato da febbre, brividi e dal reperto di una massa pulsante. Non di rado tuttavia, e particolarmente in quei casi in cui l’aneurisma è localizzato a livello dell’aorta, il quadro clinico è assai meno definito e caratterizzato essenzialmente da una febbre di origine ignota. Occasionalmente, il distacco di microemboli settici che raggiungono la periferia esita nella comparsa di lesioni cutanee di tipo petecchiale od emorragico situate prevalentemente a livello delle dita o delle unghie dei piedi. La TAC e la RMN definiscono la diagnosi e dimostrano in genere la presenza di un aneurisma sacculare spesso lobulato o dai contorni irregolari. A livello della regione inguinale, al contrario, l’ultrasonografia duplex è da considerarsi l’esame di prima scelta. Il fine ultimo del trattamento di tali lesioni è quello di eradicare l’infezione mantenendo nel contempo una sufficiente vascolarizzazione dei tessuti periferici. Presupposto fondamentale per una buona riuscita dell’intervento è quello di asportare con cura tutti i tessuti contaminati; nel caso in cui l’integrità del lume vasale non sia preservabile e la perfusione dei tessuti periferici risulti insufficiente una volta interrotto il flusso, si rende indispensabile provvedere alla rivascolarizzazione del segmento corporeo divenuto ischemico. A seconda della localizzazione e dell’estensione del focolaio infettivo, la rivascolarizzazione precederà la bonifica dei tessuti contaminati, oppure seguirà a questa, oppure verrà eseguita nel corso dello stesso intervento, adottando in quest’ultimo caso quei provvedimenti idonei ad evitare la contaminazione dell’innesto sostitutivo. Sino a pochi anni orsono, la regola fondamentale che guidava l’esecuzione di questi interventi era quella secondo la quale l’innesto protesico doveva passare ad adegua-
ta distanza dal focolaio settico, così che all’innesto stesso venivano fatte percorrere vie extra-anatomiche, quali quella laterale di coscia o quella transotturatoria nel caso degli aneurismi dell’arteria femorale. Più di recente, numerosi gruppi chirurgici hanno dimostrato come questi artifizi siano il più delle volte non necessari, e quindi come sia possibile eseguire una ricostruzione in situ a condizione che la bonifica del focolaio settico sia completa. In tali situazioni, la protesi di scelta è rappresentata dalla vena grande safena o, in alternativa, dalla vena femorale superficiale. Le stesse protesi eterologhe, secondo gli Autori, possono venire impiegate con buone probabilità di successo qualora vene autologhe idonee non siano disponibili. Tutti questi pazienti devono obbligatoriamente proseguire con un trattamento antibiotico a medio-lungo temine che, in caso di infezione da salmonella, andrebbe prolungato anche per tutta la vita.
PSEUDOANEURISMI Si intende per pseudoaneurisma una raccolta ematica contenuta e perfusa dal flusso arterioso. Dal punto di vista eziopatogenetico si riconoscono due tipi di pseudoaneurisma, quello conseguente ad una lesione vascolare traumatica o iatrogena e quello secondario al distacco di una anastomosi vascolare; entrambe tali lesioni sono più frequenti a livello dell’arteria femorale. Gli pseudoaneurismi traumatici possono divenire apparenti già in fase acuta, o al contrario venire individuati a distanza di tempo da una lesione vascolare misconosciuta. In entrambi questi casi è necessario, prima di procedere con il trattamento, verificare la presenza o meno di una contaminazzione batterica della neoformazione. L’intervento consiste nella riparazione diretta della lesione vascolare o, in presenza di pseudoaneurismi coinvolgenti i grandi vasi dell’addome e l’aorta in particolare, nella esclusione dal flusso dell’aneurisma mediante il posizionamento di una protesi endovascolare. Al contrario, e nel caso in cui siano interessati vasi piccoli e di importanza non vitale, l’affezione può venire trattata con la semplice legatura del vaso o con la sua embolizzazione. Gli pseudoaneurismi iatrogeni sono il più delle volte la conseguenza di una puntura arteriosa eseguita per un cateterismo; per tale motivo, l’arteria maggiormente interessata è la femorale comune. Con il diffondersi delle diverse procedure interventistiche che utilizzano spesso cateteri di grande diametro, gli pseudoaneurismi femorali iatrogeni sono in costante aumento anziché in diminuzione, verificandosi con una frequenza compresa tra lo 0,05 e lo 0,4% dei casi a seconda della procedura eseguita. Il tratto dell’arteria femorale maggiormente interessato è quello corrispondente alla sua biforcazione in femorale superficiale e profonda, quello dove la compressione che si esegue al termine del cateterismo è meno efficace. Tali lesioni si manifestano con dolore, presenza di massa pulsante, sintomi da compressione delle strutture nervose adiacenti; la loro storia naturale è assai variabile. L’indicazione chirurgica è auspicabile quando lo pseudoaneurisma è particolarmente voluminoso e la sintomatologia ad esso correlata mal tollerata dal paziente. In tutti gli altri casi, è da preferirsi un atteggiamento attendista. La metodica diagnostica di scelta è rappresentata dalla ultrasonografia duplex, ideale per definire le dimensioni, la sede e le caratteristiche morfologiche dello pseudoaneurisma. Gli pseudoaneurismi di diametro inferiore ai 2 cm vanno incontro a trombosi nel 70% dei casi dopo compressione selettiva e sufficientemente prolungata della sacca pseudoaneurismatica eseguita con la stessa sonda ecografica (con la quale si verifica anche la persistenza del flusso nella arteria), mentre quelli di calibro superiore e/o presenti in pazienti in terapia anticoagulante tendono a persistere. Nel caso in cui la compressione selettiva testè descritta non sortisca l’effetto sperato, lo pseudoaneurisma può essere operato; l’intervento consiste nella esposizione e nella apertura della neoformazione vascolare, e nella chiusura della breccia vasale eseguita con la apposizione di uno o due punti di sutura. Sono in fase di valutazione clinica i risultati conseguenti alla iniezione di trombina nel contesto dello pseudoaneurisma. Gli pseudoaneurismi anastomotici conseguono al cedimento parziale o totale di una anastomosi vascolare e si verificano il più delle volte a livello femorale in corrispondenza della sutura distale di un innesto protesico aorto-femorale. Tale evento complica il 3% circa delle anastomosi vascolari eseguite in tale sede e si manifesta con maggiore frequenza a distanza di circa 6 anni dal primo intervento. Il cedimento dell’anastomosi può essere determinato dall’indebolimento del filo di sutura (nel caso della seta che si usava molto tempo fa) e/o della prote-
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si, dalla espulsione come corpo estraneo del filo stesso dalla parete vasale, dalla presenza di una infezione più o meno localizzata della protesi (complicanza questa che va sempre presa in considerazione e verificata). Gli pseudoaneurismi anastomotici femorali si manifestano con una massa pulsante che occupa la regione inguino-crurale. Quando localizzate a livello di vasi più profondi, tali lesioni possono essere del tutto asintomatiche e quindi scoperte casualmente, oppure dare segno di sé per la presenza di dolore di incerta origine od ancora in occasione della rottura. L’integrità di tutte le anastomosi vascolari in cui sia stata impiegata una protesi devono venire controllate per mezzo della TAC, della RMN o della ultrasonografia duplex. La scoperta di pseudoaneurismi multipli deve sempre far sospettare l’esistenza di una infezione protesica. L’iter diagnostico preoperatorio dovrebbe prevedere l’esecuzione anche di un esame angiografico, al fine di precisare le caratteristiche dei distretti vascolari posti a monte e a valle dello pseudoaneurisma. Il trattamento chirurgico di tali complicanze è sempre indicato, e consiste nella chiusura per mezzo di un patch della breccia anastomotica o, meglio, con la sostituzione del segmento protesico interessato. Al momento dell’intervento, è indispensabile eseguire dei prelievi di tessuto periprotesico che andranno inviati al laboratorio per esame colturale insieme con la porzione di protesi rimossa. In presenza di una infezione clinicamente evidente, andranno presi tutti quei provvedimenti tecnici precedentemente già descritti ed atti a riparare la complicanza nei modi di volta in volta più idonei. La mortalità che consegue alla riparazione di uno pseudoaneurisma femorale è trascurabile e, sorprendentemente, l’incidenza di pseudoaneurismi recidivi è inferiore a quella propria degli pseudoaneurismi primari. La pervietà della protesi a due anni dal nuovo impianto è mediamente pari al 98% e la incidenza di amputazioni dell’arto inferiore al 2%.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Beckman JA, O’Gara PT: Diseases of the aorta. Adv Intern Med 44:267-291, 1999 Revisione delle attuali conoscenze relative alla patologia aortica in merito, tra l’altro, all’eziologia, alla patogenesi ed alla diagnosi. Particolare enfasi viene data alla trattazione degli aneurismi. Gewertz BL, Scwartz LB (eds.): Surgery of the Aorta and its Branches. Philadelphia, WB Saunders, 200. Il volume tratta delle diverse patologie aortiche nel loro complesso, comprendendo anche una sezione dedicata alle patologie dei rami collaterali dell’aorta ed al trattamento di tipo endovascolare.Risulta sicuramente di particolare interesse per tutti i medici interessati a comprendere il significato delle diverse strategie terapeutiche. Rehm JP, Grange JJ, Baxter BT: THe formation of aneurysms. Semin VAsc Surg 11: 193202, 1998. Gli Autori presentano le interazioni dinamiche che avvengono tra i diversi fenomeni di tipo immunitario, biochimico, di biologia e di genetica cellulare. Vengono tra l’altro definiti il ruolo degli infiltrati infiammatori locali e l’azione distruttiva propria degli enzimi proteolitici. Vengono infine presentati possibili provvedimenti terapeutici in grado di controllare le modificazioni della cosiddetta matrice e quindi di prevenire in una qualche misura la formazione degli aneurismi. Svensson LD, Crawford ES: Aortic Dissection and aortic aneurysm surger. clinical observations, experimental observations, and statistical analyses. Part I, Curr Probl Surg 29:817-911, 1992; Part II Curr Probl Surg 30:1-163, 1993. Questa revisione, articolata su tre distinte sezioni, fornisce una disamina completa dei problemi propri degli aneurismi dell’aorta toracica e di quella addominale, dall’eziologia ed epidemiologia, al trattamento, ai risultati a distanza. White RA, Fogarty TJ (eds): Peripheral Endovascular Interventions. 2nd ed. New York, Springer-Verlarg, 1999. Revisione completa delle diverse tecniche oggi disponibili ed idonee per il trattamento miniinvasivo delle malattie vascolari. Costituisce un prezioso punto di riferimento per lo specialista di chirurgia endovascolare. Zarins CK, Glagov S. Artery wall pathology in atherosclerosis. In Rutherford RB (ed.): Vascular Surgery. 5th ed. Vol. 1. Philadelphia, WB Saunders, 2000, pp. 313-333. Revisione dei diversi problemi connessi con la malattia arteriosclerotica e dell’influenza che questa esercita sulla dinamica e sulla biomeccanica della parete arteriosa. Vengono delineate con precisione l’evoluzione delle lesioni arteriosclerotiche e le diverse risposte, normali o patologiche, della parete vasale. Vengono infine analizzati i diversi fenomeni locali che avvengono a livello di quei distretti arteriosi che più di altri sono sede di lesioni arteriosclerotiche complesse di tipo stenosante e di tipo aneurismatico.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 62
Michael Belkin • Anthony D. Whittemore Magruder C. Donaldson • Michael S. Conte Gilbert R. Upchurch, Jr.
Arteriopatia obliterante periferica
Marco Floriani Giorgio Tiberio
CONSIDERAZIONI GENERALI Arteriosclerosi Metodiche diagnostiche nell’arteriopatia obliterante periferica Trattamento dell’arteriopatia obliterante MALATTIA TROMBOEMBOLICA ACUTA
Fisiopatologia Eziologia Quadro clinico ed iter diagnostico Trattamento ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA DEGLI ARTI INFERIORI Quadro clinico e storia naturale
CONSIDERAZIONI GENERALI L’arteriopatia obliterante ha una prevalenza assai elevata nei Paesi occidentali, dove rappresenta di gran lunga la prima causa di morte. Questa è in genere la conseguenza di un improvviso deficit di circolo che si verifica a livello di organi vitali (es., cervello, cuore, visceri addominali) o degli arti. Nei pazienti che sopravvivono all’evento ischemico, ovvero all’infarto miocardico o all’ictus, è altresì assai elevata l’incidenza di menomazioni e di deficit funzionali che determinano un costo sociale particolarmente elevato. Quella arteriosclerotica è, tra tutte, la forma di arteriopatia più diffusa in un Paese come gli Stati Uniti dove l’età media è in continua crescita, così da meritare una attenzione prioritaria nel piano strategico sanitario nazionale.
Arteriosclerosi Osservazioni generali e fattori di rischio L’arteriosclerosi può essere definita come un processo infiammatorio cronico che interessa tanto le arterie muscolari, quanto quelle elastiche. La malattia, pur essendo ubiquitaria, predilige nel contesto dell’albero arterioso determinati settori che vengono interessati più di altri. Lesioni arteriosclerotiche iniziali (le cosiddette strie lipidiche) possono venire evidenziate anche in età prepubere in soggetti predisposti, e la loro evoluzione passa attraverso stadi anatomopatologici ben definiti prima di determinare le manifestazioni cliniche caratteristiche. Studi eseguiti su campioni di popolazione hanno dimostrato l’esistenza di un certo numero di importanti fattori di rischio la cui identificazione risulta preziosa tanto nella fase della profilassi quanto in quella dell’inquadramento eziopatogenetico della malattia (Tab. 62-1). Tra questi, quelli più significativi sono senz’altro l’ipercolesterolemia, l’ipertensione, il fumo di sigaretta ed il diabete mellito. L’ipercolesterolemia (ovvero la presenza di livelli di colesterolo sierico superiori a 200 mg/dl) è chiaramente correlata con un rischio arteriosclerotico aumentato, anche se di particolare importanza in tal senso è il rapporto tra le diverse frazioni delle lipoproteine di trasporto del colesterolo – quelle a bassa densità (LDL), che sono aterogeniche, e quelle ad alta densità (HDL) che svolgono una azione protettiva grazie al cosiddetto “trasporto invertito” del colesterolo. Studi clinici hanno dimostrato una evidentissima correlazione positiva tra malattia arteriosclerotica coronarica e livelli elevati di colesterolo totale e di LDL, ed un’al-
Diagnosi Trattamento ISCHEMIA CRONICA DA OSTRUZIONE DEI RAMI VISCERALI Patologia ostruttiva delle arterie renali Ischemia mesenterica
trettanto evidente correlazione negativa tra la stessa malattia e livelli elevati di HDL. Nonostante ciò, la notevole variabilità individuale del metabolismo del colesterolo rende meno certa la correlazione tra elevato apporto esogeno di colesterolo e malattia arteriosclerotica, ed è dimostrato come modificazioni genetiche in grado di alterare il metabolismo stesso possano essere responsabili di una arteriosclerosi famigliare precoce. Fatto salvo quanto detto, è peraltro innegabile l’esistenza di una correlazione precisa tra dieta ricca di grassi e povera di fibre (come è quella tipica dei Paesi occidentali) ed arteriosclerosi, come è vero che tra tutti i fattori considerati protettivi nei confronti della malattia od al contrario aterogenici, solo l’effetto aterogenico del colesterolo e dei grassi saturi viene da tutti considerato innegabile. È chiaramente dimostrato come il fumo di sigaretta sia responsabile di una maggiore incidenza di arteriosclerosi e quindi di mortalità e morbilità correlate da infarto miocardico, ictus ed ischemie periferiche. Il meccanismo con cui il fumo determina tali effetti è probabilmente quello di un danno diretto sull’endotelio da parte dei metaboliti della nicotina che sarebbero responsabili del cosiddetto stress cellulare ossidativo. Anche i pazienti diabetici, come detto, sono a rischio elevato di arteriosclerosi, e la malattia è spesso, in questi casi, particolarmente grave e caratterizzata da una incidenza di infarto miocardico, di ictus e di amputazioni assai elevata. L’ipertensione arteriosa, infine, è l’altro importante fattore indipendente di rischio per la coronaropatia arteriosclerotica, esistendo tra l’altro una correlazione positiva dimostrata tra valore pressorio ed incidenza di complicanze cardiache. L’età ed il sesso influenzano la degenerazione in senso arteriosclerotico dei vasi. Il ruolo svolto in tal senso dall’età è chiaro, essendo evidente negli Stati Uniti un aumento della prevalenza di arteriosclerosi che va di pari passo con l’incremento dell’età media della popolazione. L’aumentato rischio di arteriosclerosi associato al sesso maschile ed allo stato postmenopausa nella donna ha generato un enorme interesse speculativo rivolto all’ipotetico ruolo protettivo svolto dagli estrogeni nei confronti dell’arteriosclerosi. Anche l’ipertrigliceridemia, un tasso sierico elevato di fibrinogeno e l’iperomocisteinemia sono stati associati con un rischio cardiovascolare aumentato. Un’attività fisica quotidiana moderata sembrerebbe produrre un effetto protettivo nei confronti del danno cardiaco ischemico, mentre al contrario una vita sedentaria farebbe aumentare il rischio di malattia. L’American Hearth Association ha pubblicato e regolarmente aggiornato delle linee guida volte a ridurre l’eventuale rischio cardiologico (Tab. 62-2).
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TABELLA 62-1. Fattori di rischio per l’arteriosclerosi DIMOSTRATI Ipercolesterolemia Fumo di sigaretta Ipertensione Diabete mellito FAVORENTI Età avanzata Sesso maschile Ipertrigliceridemia Iperomocisteinemia Vita sedentaria Precedenti familiari
Aspetti anatomopatologici ed eziopatogenetici dell’arteriosclerosi L’espressione anatomopatologica più evidente dell’arteriosclerosi è rappresentata dalla placca ateromasica. Questa è costituita da numerosi componenti tra loro assai diversi, tra i quali ricordiamo le cellule muscolari lisce, il tessuto connettivo (matrice), i lipidi, le cellule di tipo infiammatorio (in modo particolare macrofagi). Soprattutto la presenza di lipidi nel contesto della placca permette di distinguere la lesione arteriosclerotica da quelle proprie di altre arteriopatie. Le lesioni arteriosclerotiche sono state classificate in base alla prevalenza delle diverse componenti sopraricordate, oltre che per la presenza o meno di modificazioni evolutive strutturali quali le ulcerazioni e le calcificazioni. Un aspetto importante della placca arteriosclerotica che ha permesso di mettere in relazione la morfologia della stessa con gli eventi clinici ad essa correlati è il rapporto esistente tra l’involucro fibroso che la ricopre – uno strato di cellule muscolari lisce e di tessuto connettivo di spessore variabile – ed il sottostante nucleo lipidico necrotico, composto da lipidi extracellulari amorfi, proteine plasmatiche e fattori emostatici17. I componenti di detto nucleo hanno una azione spiccatamente trombogenica quando vengono a contatto con il sangue circolante, come avviene nel caso in cui l’involucro fibroso soprastante si frantumi o si ulceri. Si ritiene che tale fenomeno sia il momento scatenante di quel meccanismo capace di rendere una placca emodinamicamente non significativa in grado di produrre l’occlusione trombotica del vaso e la conseguente ischemia dei tessuti da questo irrorati. In effetti, tale sequenza sarebbe secondo i più quella che più frequentemente porterebbe al prodursi di eventi clinici importanti come l’infarto miocardico, piuttosto che la lenta progressione del grado di stenosi (e conseguentemente degli effetti emodinamici) della lesione arteriosclerotica non complicata. Solo da poco si è in grado di seguire, con una certa attendibilità diagnostica, l’evoluzione nel temTABELLA 62-2. Linee guida per una modificazione in senso favorevole dei fattori di rischio CONTROLLO DEI GRASSI Obiettivo: Primario-LDL seriche < 100 mg/dl; secondario-HDL > 35 mg/dl; TG < 200 mg/dl. Modalità: Dieta <30% di grassi, <7% di grassi saturi, <200mg/die di colesterolo; terapia medica specifica basata sul particolare assetto lipidico PERDITA DI PESO Obiettivo: <120% del peso corporeo ideale Modalità: Attività fisica, regime dietetico come sopra specificato FUMO DI SIGARETTA Obiettivo: Cessazione completa Modalità: Modificazioni comportamentali, terapia di gruppo, assunzione di analoghi della nicotina PRESSIONE ARTERIOSA Obiettivo: <140/90 Modalità: Controllo del peso corporeo, attività fisica, riduzione dell’apporto di sodio, farmaci anti-ipertensivi ATTIVITÀ FISICA Obiettivo: Almeno 30’ di esercizio moderato 3-4 volte alla settimana Modalità: Camminare, pedalare, corsa leggera, cambiamento di alcune abitudini di vita e lavorative Abbreviazioni: HDL, lipoproteine ad alta densità; LDL, lipoproteine a bassa densità; TG, trigliceridi. Dati acquisiti dall’American Heart Associacion Council Newsletter, 1995.
po di alcune lesioni aterosclerotiche; solo ulteriori perfezionamenti dell’ecografia e della risonanza magnetica nucleare consentiranno tuttavia di acquisire informazioni tali da influenzare la decisione terapeutica. Al momento attuale, ci si limita a ritenere che tanto il grado di stenosi della lesione arteriosclerotica quanto le sue caratteristiche morfologiche e strutturali sono in grado di influire sul decorso clinico del paziente. La distribuzione anatomica delle lesioni arteriosclerotiche nell’ambito del distretto arterioso è del tutto costante, e ciò sarebbe la conseguenza di evidenti alterazioni emodinamiche che si producono nelle sedi più frequentemente interessate19. A ciò, si aggiungerebbero anche determinati elementi che guidano lo sviluppo embriologico del sistema circolatorio, quali la particolare disposizione delle cellule muscolari lisce che vanno a costituire la parete arteriosa. Le placche arteriosclerotiche tendono a prodursi preferibilmente a livello delle biforcazioni o di eventuali tortuosità, dove è noto che più che altrove si verificano modificazioni del flusso quali turbolenza, stress di parete, inversione di direzione e stasi. L’aorta addominale sottorenale, le coronarie nel loro primo tratto, le iliache e le femorali (in particolar modo la femorale superficiale), le biforcazioni carotidee e le poplitee sono le sedi predilette dall’arteriosclerosi; spesso esenti da lesioni significative sono invece le carotidi comuni, le renali e le mesenteriche a valle della loro origine. La placca arteriosclerotica è una entità anatomopatologica in continua evoluzione che può progredire in senso sfavorevole, ma che può anche regredire. Analogamente, anche la sottostante parete arteriosa può andare incontro, nel tempo, a modificazioni strutturali e a rimodellamenti morfologici. L’aumento di calibro delle arterie costituisce una ben nota caratteristica dell’arteriosclerosi, ed in determinate situazioni è tale da compensare il potenziale effetto stenosante e quindi emodinamico della placca arteriosclerotica e da far sì che una eventuale riduzione del flusso periferico non si verifichi se non dopo che il lume vasale si sia ridotto per più del 40% circa (Fig. 62-1)18. Un’altra alterazione indotta dall’arteriosclerosi è rappresentata dall’atrofia della tonaca media, che a volte è tale da indurre una instabilità del vaso. Detta modificazione strutturale sarebbe alla base, secondo alcuni, di quell’iter evolutivo che porta alla formazione dell’aneurisma, entità anatomopatologica tipica della malattia arteriosclerotica. La teoria eziopatogenetica della “risposta al danno” (e sue recenti modifiche), che sottointende l’esistenza di un malfunzionamento delle cellule endoteliali, è quella che ancor oggi riceve i maggiori consensi31. Un ruolo importante avrebbero nella suddetta teoria i lipidi ed i sistemi che governano l’infiammazione e la trombosi, oltre alla già citata disfunzione delle cellule della parete arteriosa. Nelle prime versioni della teoria, l’evento scatenante era rappresentato da una focale soluzione di continuo dell’endotelio. Più di recente, il concetto di danno endoteliale si è esteso a comprendere quelle alterazioni che mantengono la integrità morfologica dell’endotelio ma che, in una qualche misura, ne alterano la funzione. L’evento iniziale, di tipo meccanico o tossico che sia, può essere rappresentato da uno stress emodinamico, dall’azione di metaboliti tossici (nicotina, omocisteina), da uno stato di ipossia, da un episodio infettivo (citomegalovirus, clamidia, herpes virus). Il risultato finale comune di detti insulti è rappresentato dalla perdita da parte dell’endotelio della sua azione ateroprotettiva, che normalmente si esplica con la funzione di barriera, con quella antiadesiva ed ancora con quella di modulazione ed inibizione dell’attività replicativa delle sottostanti cellule muscolari lisce. Le cellule muscolari lisce (CML) della parete vasale giocano un ruolo fondamentale nella genesi e nello sviluppo della lesione arteriosclerotica. La migrazione e la successiva proliferazione delle CML della tonaca media portano alla formazione di una neointima, mentre le CML dell’intima vanno incontro ad una modificazione fenotipica che determina la perdita della loro funzione contrattile e l’acquisizione di una anomala funzione secretiva, con conseguente produzione della matrice extracellulare che è la principale costituente della placca arteriosclerotica. L’ingresso e l’accumulo di lipidi nel contesto della placca è un evento importante e precoce. La successiva ossidazione dei lipidi, ed in particolar modo delle LDL, porta alla formazione di metaboliti che potenziano il nuovo (“attivato”) fenotipo endoteliale; questo dà quindi vita a molecole proinfiammatorie (es., favorenti l’adesione dei leucociti) e trombofiliche (es., fattore tissutale) e contemporaneamente va a perdere la normale dotazione di molecole ad azione protettiva (es., ossido nitrico). I monociti circolanti vengono catturati da parte dell’endotelio attivato o dalla sottostante matrice in caso di lesione macroscopicamente evidente dell’endotelio stesso, trasformandosi ben presto in macrofagi che vanno in parte a sostituire la componente lipidica. Anche i T-leucociti vengono trattenuti dall’endotelio assieme ai monociti, ed entrambi vanno a produrre uno
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Figura 62-1. Aumento compensatorio del calibro vasale tipico dell’arteriosclerosi e tendente a mantenere invariato il diametro del lume sino a che la massa della lesione arteriosclerotica non sia tale da vanificare tale modificazione. (Adattata da Georg S. Weisenberg E, Zarins CK , et al: Compesatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 316:1371-1375, 1987. Copyright © 1987 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
spettro di citochine (in modo particolare l’interleukina-1, il fattore alfa di necrosi tumorale, il fattore di crescita beta) che potenziano la risposta infiammatoria. Oltre a ciò, i macrofagi sono importanti produttori di enzimi che vanno a degradare la matrice, a rendere instabile la placca, e quindi a favorire un rimodellamento della parete arteriosa. Anche le piastrine possono aderire all’endotelio, che ha perso la sua normale funzione, alla sottostante matrice denudata, od ancora agli aggregati di monociti e macrofagi. È stato definito l’importante ruolo che le piastrine ed i loro prodotti vasoattivi e di crescita svolgono in tali situazioni. Il fattore di crescita PDGF (ovvero il fattore di crescita derivato dalle piastrine) è un importante stimolatore della migrazione e della proliferazione delle CML, ed è noto essere presente in grande quantità nella placca arteriosclerotica. Le piastrine non sono, peraltro, l’unica fonte di PGDF; forme analoghe di tale sostanza vengono infatti prodotte tanto dalle cellule endoteliali, quanto dalle stesse CML. Anche altri fattori di crescita esistenti in loco, ed in particolar modo quello prodotto dai fibroblasti (bFGF), giocano un loro ruolo nel determinare l’iperplasia delle cellule muscolari lisce. Tale fenomeno, infine, si autopotenzia grazie ad una serie di feed-back positivi esistenti tra le citochine ed i fattori di crescita (tanto quelli autocrini, quanto quelli paracrini), il tutto modulato dalla risposta infiammatoria che è sempre presente. Un’altra spiegazione dei fenomeni descritti, che sono alla base delle modificazioni in senso arteriosclerotico, è offerta dalla cosiddetta “ipotesi monoclonale”, basata sulla suggestiva osservazione secondo la quale molte placche arteriosclerotiche conterrebbero al loro interno una popolazione supplementare “clonata” di CML6. Secondo tale teoria, la placca andrebbe quindi vista come una sorta di tumore benigno delle CML caratterizzato da una mutazione del loro fenotipo in senso secretivo. Benché sicuramente suggestiva, la teoria descritta incontra ultimamente sempre meno favori, in quanto non sufficiente a spiegare tutti i diversi aspetti epidemiologici ed anatomopatologici che sono propri della malattia arteriosclerotica.
Arteriopatie diverse In presenza di una arteriopatia di tipo occlusivo, ma in assenza del quadro clinico e dei fattori di rischio che sono propri dell’arteriosclerosi, va attentamente considerata la possibilità che la malattia abbia una genesi diversa, anche se l’incidenza di arteriopatie non arteriosclerotiche sia bassa nei Paesi del mondo occidentale. Tra queste diverse forme ricordiamo la tromboangioite obliterante (malattia di Buerger), l’arterite di Takayasu, l’arterite temporale a cellule giganti ed altre vasculiti ancor meno comuni. Ognuna delle forme suddette presenta caratteristiche cliniche, radiologiche ed anatomopatologiche diverse30. La malattia di Buerger presenta come unico fattore di rischio noto il fumo di sigaretta e presenta una certa prevalenza soprattutto nei Paesi del Medio Oriente e dell’Asia. Le lesioni occludenti interessano essenzialmente le arterie di tipo muscolare, in particolar modo le tibiali. I segni clinici tipici sono il dolore a riposo, la gangrena e le ulcere trofiche. Caratteristici sono altresì gli episodi ricorrenti di flebite superficiale, le cosiddette “flebiti migranti”. La diagnosi va sospettata nei pazienti giovani e forti fumatori che non presentino gli altri fattori di rischio tipici della malattia arteriosclerotica. L’arteriografia dimostra di solito, in tali pazienti, l’occlusione dei vasi più distali degli arti inferiori, anche se l’interessamento del sistema arterioso tende a progredire nel tempo in senso prossimale. Visto il quadro angiografico, le possibilità di rivascolarizzazione chirurgica degli arti sono quindi il più delle volte quantomeno modeste. La malattia tende peraltro invariabilmente ad una remissione clinica in caso di cessazione del fumo di sigaretta. La simpaticectomia dà solitamente risultati trascurabili. L’arterite di Takayasu (“malattia senza polsi”) colpisce più frequentemente giovani pazienti di sesso femminile ed ha una maggiore prevalenza negli individui originari dell’Est Europa o dell’Asia o nei loro discen-
denti. La malattia conclamata è spesso preceduta dai segni e sintomi di uno stato infiammatorio aspecifico. Per quanto concerne l’apparato vascolare, sono maggiormente colpiti l’aorta ed i suoi rami principali, pur esistendo quadri angiografici diversi. I tronchi brachiocefalici dell’arco aortico sono sicuramente quelli più frequentemente interessati; in tali situazioni, quindi, il quadro clinico è dominato dai segni e sintomi dell’insufficienza cerebrovascolare e da una eventuale claudicatio degli arti superiori. Il trattamento iniziale è in genere focalizzato a combattere i segni dell’infiammazione ed è, di conseguenza, squisitamente medico. Quello chirurgico è indicato nei pazienti sintomatici, ma non va intrapreso se non dopo completa remissione dello stato infiammatorio del paziente (es., solo dopo normalizzazione della velocità di eritrosedimentazione). L’arterite temporale (a volte definita come arterite a cellule giganti) colpisce prevalentemente pazienti di età superiore ai 50 anni, con una certa prevalenza del sesso femminile su quello maschile (2:1). Oltre i 50 anni, l’incidenza della malattia aumenta con il trascorrere di ogni decade. Sono per lo più interessate le arterie temporali, le vertebrali ed i maggiori collaterali dell’arco aortico. Come nel caso della malattia di Takayasu, sono frequenti i segni dell’infiammazione aspecifica. I sintomi sono ovviamente di tipo ischemico e sono in genere rappresentati dalla claudicatio dei muscoli del viso o degli arti e da frequenti episodi di ischemia retinica; comune è anche la cefalea. La cecità, di solito irreversibile, è sicuramente la complicanza più grave. Una volta sospettata, la malattia deve essere subito trattata, in genere con alte dosi di corticosteroidi. Un eventuale trattamento chirurgico è raramente indicato, se non in caso di coinvolgimento di un tronco sovraortico maggiore ed in presenza di sintomi specifici. Il fenomeno di Reynaud è caratterizzato da ricorrenti episodi di vasospasmo del circolo periferico (in genere delle dita) scatenati dall’esposizione al freddo o da stress emozionali10. Dopo esposizione al freddo, le dita diventano dapprima pallide e poi cianotiche, ed il paziente avverte dolore e parestesie. Il successivo riscaldamento determina invece un intenso arrossamento delle dita che è segno dell’iperemia reattiva postischemica. Le conseguenze di ciò sono assai variabili e comprendono il prodursi di ulcerazioni della cute sino alla perdita delle dita nei casi in cui gli episodi ischemici siano stati di lunga durata. Il protrarsi del fenomono comporta peraltro quasi invariabilmente l’occlusione trombotica definitiva di rami arteriosi periferici che è probabilmente la reale causa del danno tissutale. Si riconoscono, dal punto di vista eziologico, un Reynaud primario (malattia di Reynaud) ed uno secondario. Il Reynaud secondario (fenomeno di Reynaud) è stato attribuito ad una grande varietà di patologie di tipo reumatologico, ematologico, traumatologico, così come all’uso di svariati farmaci e/o di sostanze tossiche. Il trattamento consiste innanzitutto nell’evitare il più possibile quegli stimoli che determinano il fenomeno, mentre si sono dimostrati in una qualche misura attivi alcuni farmaci calcioantagonisti e simpaticolitici. La simpaticectomia chirurgica può risultare di una qualche utilità nei pazienti con lesioni trofiche.
Metodiche diagnostiche nell’arteriopatia obliterante periferica Diagnostica vascolare non-invasiva Le lesioni arteriosclerotiche stenosanti determinano alterazioni del flusso e della pressione a valle della lesione stessa valutabili e quantificabili con mezzi non-invasivi diversi. Il principio cardine del trattamento delle lesioni arteriosclerotiche periferiche è rappresentato dalla necessità di acquisire informazioni precise riguardanti la situazione emodinamica distrettuale, dati questi che hanno per il medico una importanza senz’altro maggiore della semplice conoscenza della distribuzione delle lesioni arteriosclerotiche. Nella pratica clinica, la diagnostica vascolare non-invasiva è peraltro in grado di fornire informazioni sia morfologiche che funzionali, risultando quindi assai preziosa per la definizione dell’iter diagnostico/terapeutico e per l’impostazione di un corretto follow-up.
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VASCOLARE
NORMALE
CLAUDICATIO INTERMITTENS
DOLORE A RIPOSO
LESIONI TROFICHE
50 1,11 0,10
213 0,59 0,15
77 0,26 0,13
36 0,05 0,08
1,3 1,2 1,1
INDICE PRESSORIO
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 n. degli arti valore medio d.s.
ALTAMENTE SIGNIFICATIVO (INFERIORE A 0,01%) Figura 62-2. Correlazione tra i segni ed i sintomi dell’arteriopatia obliterante degli arti inferiori e l’indice pressorio caviglia/braccio. (Da Yao JST: Hemodynamioc studies in peripheral arterial diseases. Br J Surg 57:761, 1970. Per gentile concessione di Blackwell Scientific Publications, Ltd.).
In presenza di una arteriopatia ostruttiva coinvolgente il distretto arterioso degli arti inferiori, la misurazione delle pressioni distrettuali consente di definire in modo preciso la gravità della malattia. Tale procedura, che prevede il rilevamento della pressione arteriosa a livello dell’arto che si suppone sia ipoperfuso, definisce la sede ed il significato emodinamico delle lesioni presenti e, come detto, quantifica la percentuale di flusso che giunge in periferia. L’indice di misurazione sicuramente più importante è quello che scaturisce dal rapporto tra la pressione arteriosa rilevata a livello della caviglia e quella sistemica; tale valore può essere ottenuto al letto del paziente e, con l’ausilio di un semplice doppler portatile e di un apparecchio della pressione. Il manicotto viene posto a livello della caviglia subito a monte del malleolo e la sonda doppler al dorso del piede in corrispondenza della tibiale anteriore o in sede retromalleolare a livello della tibiale posteriore dove viene rilevato il flusso arterioso. Il manicotto viene quindi gonfiato e successivamente sgonfiato sino a percepire la ricomparsa del segnale, momento questo che viene correlato con il valore di pressione dimostrato dallo sfigmomanometro. Detto valore viene diviso per quello registrato a livello omerale, ottenendo così l’indice caviglia/braccio (ICB). L’ICB è perfettamente riproducibile nello stesso paziente, risultando quindi prezioso per il controllo a distanza dopo trattamento. Nei pazienti sani ed a riposo, il valore dell’ICB è solitamente di poco superiore ad 1 (da 1 ad 1,2). Esiste una precisa correlazione tra la severità dei segni e dei sintomi che caratterizzano l’insufficienza arteriosa e l’ICB (Fig. 622), così che, di norma, la claudicatio si manifesta con valori il più delle volte compresi tra 0,5 e 0,7, mentre l’ischemia critica (dolore a riposo ed eventuali lesioni trofiche) compare quando l’ICB è inferiore a 0,440. Come detto, l’ICB è un ottimo mezzo di valutazione anche del risultato di un eventuale trattamento chirurgico delle lesioni arteriosclerotiche, testimoniando del successo o del fallimento dell’intervento di rivascolarizzazione. La più frequente causa di fallimento dell’esame è rappresentata dalla presenza di estese calcificazioni vascolari (comuni nei pazienti diabetici e negli insufficienti renali), fatto questo che rende i vasi difficilmente comprimibili e che, di conseguenza, determina il rilievo di valori dell’ICB fal-
samente elevati. In tali situazioni, possono essere meglio utilizzati altri mezzi di valutazione del grado di ipoperfusione dell’arto (es., pressione a livello dell’alluce, misurazione del flusso campione per via transmetatarsale, ossimetria percutanea). Una più precisa definizione della malattia arteriosa ostruttiva può essere ottenuta eseguendo numerose misurazioni della pressione arteriosa a livelli diversi dell’arto studiato. La tecnica classica prevede il posizionamento dei manicotti a livello del tratto superiore della coscia, di quello inferiore sopra il ginocchio, della porzione superiore della gamba immediatamente sotto il ginocchio e della caviglia. L’esecuzione dell’esame è facilitata dall’uso di un sistema automatico e sequenziale di gonfiaggio e sgonfiaggio dei diversi manicotti, mentre il Doppler viene utilizzato come descritto in precedenza per identificare il flusso arterioso a livello delle tibiali (Fig. 62-3). Nelle persone sane, la pressione a livello della porzione superiore della coscia supera l’unità, e quindi un indice <1 è altamente suggestivo per la presenza di lesioni aorto-iliache emodinamicamente significative. Gradienti pressori uguali o superiori a 30 mm/Hg tra un livello di misurazione della pressione e quello immediatamente a valle sono indicativi di occlusione del segmento arterioso posto tra i due punti di rilevamento. Anche da questo tipo di esame possono scaturire risultati falsamente positivi per l’esistenza di estese calcificazioni. A tale inconveniente è possibile ovviare almeno in parte con la misurazione della pressione a livello delle dita del piede utilizzando piccoli manicotti appositamente disegnati ed un fotopletismografo. La metodica descritta risulta peraltro di particolare utilità in presenza di arteriopatie molto periferiche (es., malattia di Reynaud in fase avanzata con occlusione vascolare) o più comunemente per predire la possibilità di guarigione di lesioni trofiche o di amputazioni particolarmente distali; una pressione di perfusione superiore ai 30 mm/Hg consente di essere ottimisti in tal senso (90% di possibilità di guarigione), mentre al contrario, una pressione inferiore a 10 mm/Hg è segno prognostico assolutamente negativo. Valori intermedi, ovvero compresi tra 10 e 30 mm/Hg, non consentono di fare previsioni attendibili e vanno interpretati nel contesto di una attenta valutazione clinica del paziente. Il test da sforzo (per il quale viene utilizzato un nastro rotante) è indicato nei pazienti con claudicatio; è assai utile, in particolare, nei pazienti con sintomi atipici, con polsi periferici normali a riposo, od ancora nel sospetto di una claudicatio neurogena da patologia spinale, situazione questa nella quale possono coesistere problematiche di tipo neurologico e di natura vascolare in proporzioni variabili. I pazienti con una claudicatio di polpaccio secondaria ad una patologia ostruttiva dell’arteria femorale superficiale presentano una netta diminuzione della pressione a livello della caviglia dal momento in cui compare il dolore, e ciò a causa dell’aumento del gradiente di pressione che la lesione ostruttiva determina nella fase di flusso aumentato. Per i motivi suddetti, un test da sforzo normale esclude l’eziologia vascolare dei sintomi. Al contrario, e quindi in caso di positività del test, il grado di positività consente una precisazione maggiormente oggettiva dell’entità del deficit vascolare, essendo noto come la valutazione in metri dell’intervallo libero riferita dal paziente sia il più delle volte poco attendibile. La pletismografia, che misura le variazioni di volume dell’arto durante il ciclo cardiaco, è da considerarsi come un utile complemento
Figura 62-3. Tecnica di registrazione delle pressioni segmentarie vigenti a livello degli arti inferiori. (Da Summer DS, Thiele BL: The vascular laboratory. In Rutherford RB [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p. 54).
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
alla misurazione delle pressioni distrettuali. La tecnica maggiormente utilizzata è quella ad aria (RVP), la compressione della quale determina il volume di pulsazione. La valutazione dell’onda registrata (contorni ed ampiezza) è altamente predittiva di una eventuale ostruzione vascolare prossimale (Fig. 62-4). La RVP transmetatarsale, che viene rilevata per mezzo di un manicotto posto a livello dell’avampiede, risulta di particolare utilità nei pazienti diabetici nei quali i valori ottenuti mediante la misurazione doppler delle pressioni distrettuali appaiano falsamente elevati. Nella pratica clinica, i risultati ottenuti con le due metodiche non invasive testè ricordate (risultati che spesso vengono forniti simultaneamente da parte di apparecchiature idonee) vengono in genere integrate tra loro, ed i valori di pressione rilevati ai vari livelli dell’arto vengono confrontati con quelli dei livelli adiacenti dello stesso arto e corrispondenti dell’arto controlaterale, così da ottenere un complesso di informazioni idonee a ben definire la reale situazione vascolare del paziente e ad eseguire una selezione corretta dei pazienti da candidare all’intervento di rivascolarizzazione.
Doppler ed ultrasonografia duplex Gli ultrasuoni hanno indubbiamente rivoluzionato la diagnostica vascolare per immagini. La disponibilità di apparecchi portatili ad alta risoluzione e dotati di sonde a profondità di scansione variabile, consente la valutazione di tutto l’albero vascolare, con la sola eccezione dell’aorta toracica. L’ultrasonografia duplex combina le immagini fornite dalla classica ecografia bidimensionale B-mode con la misurazione doppler dei parametri di flusso, che vengono definiti come frequenze diverse che corrispondono alla velocità degli elementi corpuscolati del sangue presenti a livello della sezione vasale esaminata. L’ecografia B-mode, oltre a fornire immagini dirette della morfologia vasale, serve come guida per il campionamento doppler che, come detto, fornisce dei dati di velocità che variano in rapporto con la severità delle lesioni eventualmente presenti. Le apparecchiature delle ultime generazioni forniscono anche una mappa colorimetrica del flusso, i cui colori variano a seconda della velocità del flusso stesso ed alla presenza o meno di fenomeni di turbolenza (Fig. 625, nelle tavole a colori da pag. 1384 in poi).
Figura 62-4. Esempi di onde pressorie rilevate a livello di un arto inferiore normale (a sinistra) e di uno sede di lesioni arteriosclerotiche determinanti dolore a riposo (a destra). I tracciati propri del lato destro sono compatibili con la contemporanea esistenza di lesioni aorto-iliache e femoro-poplitee emodinamicamente significative e di un circolo collaterale periferico deficitario.
L’ultrasonografia duplex ha un ruolo diagnostico centrale in molti settori della pratica medica vascolare, primo tra tutti quello della patologia ostruttiva coinvolgente le carotidi extracraniche (vedi Cap. 60); in continua espansione è, altresì, l’uso del duplex per la valutazione dei distretti arteriosi e venosi dell’addome e degli arti. Se confrontato con le metodiche diagnostiche tradizionali di cui si è detto in precedenza, il duplex fornisce informazioni assai più precise, consentendo la precisa localizzazione delle lesioni, la definizione della loro severità e, grazie al recente sviluppo di apparecchiature ad altissima definizione, la caratterizzazione della loro morfologia. Se disponibile, la mappa colorimetrica del flusso facilita il compito dell’operatore nell’identificare rapidamente vasi anche profondi e nell’evidenziare alterazioni del flusso a livello dei punti del vaso dove è più probabile che esistano lesioni gravemente stenosanti. Benché le apparecchiature attuali abbiano raggiunto una perfezione tecnica un tempo inimmaginabile, l’esperienza e la capacità dell’operatore rimangono comunque di cruciale importanza per il raggiungimento di una accuratezza diagnostica ottimale. In linea di massima, la metodica permette di ben valutare l’aorta addominale, le arterie renali e quelle mesenteriche, le iliache ed i vasi che irrorano gli arti inferiori. Nello studio dei vasi addominali, il gas presente nell’intestino può peraltro, occasionalmente, rendere difficile una corretta ed attendibile valutazione della morfologia vasale e dei flussi. Il mappaggio completo del distretto vascolare degli arti inferiori è stato proposto quale mezzo per definire la indicazione o meno ad eseguire una angioplastica od un by-pass; tale studio comporta tuttavia un notevole dispendio di tempo, e l’attendibilità dei suoi risultati dipende in notevole misura dall’esperienza dell’esaminatore. L’esame, tra l’altro, non fornisce dati oggettivi e quantitativi riguardo alla perfusione degli arti, al contrario di quanto avviene con l’utilizzo del più semplice metodo di misurazione delle pressioni distrettuali o con la RVP, e continua a essere comunque inferiore all’arteriografia nel definire la migliore strategia operatoria. In sintesi, si può quindi dire che il duplex, più che un mezzo di misurazione della perfusione di un distretto corporeo nel suo complesso, mantiene la sua enorme importanza quale strumento di valutazione delle caratteristiche e dell’importanza emodinamica di lesioni localizzate a livello di un ben preciso distretto, quale quello carotideo, quello renale o quello femorale.
D) Coscia superiore
S) Coscia superiore
D) Coscia inferiore
S) Coscia inferiore
D) Polpaccio
S) Polpaccio
D) Caviglia
S) Caviglia
D) Piede
S) Piede
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VASCOLARE
Un importante campo di applicazione del duplex è quello del followup postoperatorio dei by-pass in vena degli arti inferiori. Numerosi studi hanno dimostrato come l’identificazione e la tempestiva correzione di lesioni stenosanti, eventualmente presenti a livello di un by-pass prima che ne determinino l’occlusione, consentono di incrementare la percentuale di pervietà a distanza dei by-pass stessi e di ridurre l’incidenza di amputazioni. L’esperienza dimostra altresì come la sola clinica e lo stesso ICB non siano il più delle volte in grado di identificare un by-pass pervio, ma sede di una lesione stenosante potenzialmente significativa. Al contrario, è dimostrato come il mappaggio colorimetrico completo del by-pass e dei vasi ad esso prossimali e distali consenta di dimostrare l’eventuale esistenza di tali lesioni in una fase ancora precoce. Sono stati definiti dei limiti di velocità del flusso arterioso correlabili con la presenza di stenosi emodinamicamente significative che, se superati, costituiscono precisa indicazione ad una attenta e ravvicinata sorveglianza del paziente, alla esecuzione di uno studio angiografico di conferma, od ancora alla pronta e diretta correzione della lesione. Ricordiamo tra questi la presenza in un determinato settore del vaso o dell’innesto di un flusso con velocità sistolica massima superiore a 300 cm/sec, o con un rapporto di velocità (velocità a livello della lesione /velocità nel settore vasale ad essa prossimale) >3,5, od ancora di una velocità del sangue lungo tutto il by-pass <40 cm/sec.3. La identificazione e la descrizione su mappe grafiche delle lesioni, eventualmente evidenziate nelle fasi precoci del follow-up, consentono di seguire l’evoluzione delle stesse nel tempo. Nei centri dove viene eseguito un elevato numero di interventi di chirurgia vascolare, tale modo di procedere si è dimostrato di particolare utilità nel definire la presenza di iniziali lesioni iperplastiche e quindi nel consentirne la precoce correzione chirurgica (angioplastica con patch o prolungamento del by-pass) o con le tecniche della radiologia interventistica (angioplastica percutanea), riducendo così significativamente la necessità di dover ricorrere alla esecuzione di difficili reinterventi in urgenza resi necessari dall’occlusione dell’innesto.
Ossimetria transcutanea La misurazione per via percutanea della tensione di ossigeno nel sangue (tcPO2) è un’ altra tecnica di valutazione della perfusione tissutale. La metodica prevede la applicazione sulla cute di diversi piccoli elettrodi polarografici – generalmente a livello del tronco (elettrodo di controllo), della coscia, del polpaccio e del dorso del piede. Gli elettrodi misurano la diffusione dell’ossigeno alla cute, fatto questo che è espressione del grado di perfusione dei tessuti sottostanti; non va peraltro dimenticato come tali valori possano essere influenzati da altre variabili, quali la temperatura della cute stessa, il tono simpatico, la presenza di cellulite, di ipercheratosi o di edema.Tali variabili limitano di fatto la riproducibilità dell’esame. Nonostante ciò, la tcPO2 mantiene intatto il suo ruolo nella valutazione di pazienti con ischemia critica, soprattutto se diabetici e quindi con estese calcificazioni vascolari. I valori normali di tcPO2 sono in genere compresi tra 50 e 60 mm/Hg. Valori superiori a 40 mm/Hg depongono favorevolmente per la guarigione di lesioni trofiche o di un moncone di amputazione distale; valori inferiori a 10 mm/Hg fanno ritenere quantomeno improbabile il conseguimento di un risultato positivo. Come detto in riferimento alla misurazione della pressione a livello dell’alluce, valori intermedi hanno uno scarso significato se considerati singolarmente e per questo devono venire correlati con la situazione clinica generale del paziente.
Arteriografia La moderna chirurgia vascolare ricostruttiva è divenuta possibile grazie alla introduzione nell’armamentario diagnostico della arteriografia con mezzo di contrasto (Moniz 1927, dos Santos 1929), esame questo che consente di dimostrare la presenza e la sede di lesioni aneurismatiche od occlusive che solo così possono venire correlate con il quadro clinico del paziente. Progressivi avanzamenti tecnologici nella produzione di cateteri, di mezzi di contrasto, di apparecchiature radiologiche e di dispositivi di processazione elettronica delle immagini hanno portato negli anni l’arteriografia ad essere un esame sicuro, a fornire immagini di elevatissima qualità ed a consentire la valutazione praticamente di tutto l’albero arterioso. Lo studio dell’aorta e del distretto arterioso degli arti inferiori viene generalmente eseguito mediante la tecnica di Seldinger che prevede la puntura di un’arteria femorale od omerale, l’inserimento attraverso l’ago di una guida metallica e su questa del catetere. Nella maggior parte degli studi diagnostici vengono utilizzati cateteri introdotti attraverso guide da 5French (diametro esterno pari a 1,7 mm). Una volta controllato in scopia
il corretto posizionamento del catetere il mezzo di contrasto viene iniettato per mezzo di una pompa automatica temporizzata e le immagini radiologiche vengono acquisite con tecnica digitale. La completa valutazione dell’aorta addominale e del circolo degli arti inferiori richiede sempre la esecuzione di iniezioni multiple, in quanto il conseguimento di immagini ottimali è reso possibile solamente dalla variazione della sede di iniezione, delle proiezioni e della posizione del paziente. È stata progettata e prodotta negli anni una gran varietà di cateteri atti a consentire al radiologo l’incannulamento selettivo di vasi periferici (es., arterie renali, mesenteriche, cerebrali, polmonari). L’acquisizione delle immagini con tecnica digitale permette altresì di eliminare almeno parzialmente dai radiogrammi il contorno delle ossa e di altre strutture, così da rendere ancora più nitida l’immagine dei vasi e delle eventuali lesioni presenti a tale livello. Le complicanze dell’arteriografia sono legate alla cateterizzazione per se stessa e/o ai possibili effetti del mezzo di contrasto che viene introdotto nel circolo sistemico (Tab. 62-3). Tra le prime, quelle più significative sono rappresentate dalla ateroembolizzazione e dalla formazione di ematomi, di pseudoaneurismi o di fistole arterovenose nella sede della puntura. La embolizzazione distale è dovuta, il più delle volte, al distacco di una placca arteriosclerotica che può avvenire a livello della sede di introduzione del catetere od essere conseguente al successivo manipolamento del catetere stesso. In questo secondo caso, se l’embolo si stacca dall’aorta toracica o da quella addominale superiore, questo può prendere la via del circolo renale o di quello mesenterico, con possibili effetti devastanti sulla perfusione dei visceri. Eventuali microemboli, che raggiongono il circolo degli arti inferiori, producono in genere effetti meno drammatici, andando il più delle volte ad occludere piccoli vasi del tutto periferici ed a produrre la cosiddetta “sindrome dell’alluce blu”. Non di rado tuttavia, e tenendo conto della assai scarsa frequenza con la quale la complicanza descritta si verifica, la perdita di sostanza che consegue all’infarto tissutale può peraltro portare anche alla necessità di amputare il dito o addirittura l’avampiede. Le complicanze locali che si verificano a livello della sede di introduzione del catetere sono relativamente poco frequenti dopo esami squisitamente di tipo diagnostico, non così in seguito a manovre di radiologia interventista (angioplastiche, posizionamento di stent) che richiedono l’utilizzo di introduttori di ben maggiore diametro. Come sempre, la miglior cura è rappresentata dalla prevenzione, che in tali situazioni sta nell’evidenziare la sede più idonea per l’introduzione dello strumentario radiologico – puntura del vaso/introduzione del filo guida/introduzione del catetere – nell’eseguire la manovra nel modo meno traumatico possibile, e nell’effettuare una corretta emostasi al termine della procedura. Un sanguinamento importante e persistente, o il formarsi di uno pseudoaneurisma, sono solitamente la conseguenza di una manovra tecnicamente complicata o dell’esigenza di mantenere il paziente in trattamento anticoagulante od antiaggregante. Il formarsi di una fistola artero-venosa è reso possibile dal passaggio accidentale dell’ago e del catetere attraverso una vena adiacente all’arteria nel percorso che l’ago segue prima di raggiungere l’arteria stessa. La diagnosi clinica, facilmente verificabile per mezzo di un esame duplex, viene suggerita dalla presenza di una formazione pulsante e/o dall’esistenza di un soffio continuo nella sede della puntura. Il trattamento delle complicanze locali testè descritte varia da caso a caso ed è dipendente dallo stato clinico del paziente, dalla necessità o meno di prolungare un trattamento anticoagulante e da altri fattori. Sono senz’altro da sottoporre ad intervento chirurgico in tempi brevi tutti i pazienti che sono emodinamicamente instabili a causa del sanguinamento, o che presentano un ematoma in espansione, un voluminoso TABELLA 62-3. Complicanze dell’arteriografia con mezzo di contrasto RELATIVE ALLA SEDE DI INIEZIONE O AL CATERERE Emorragia/ematoma Pseudoaneurisma Fistola arterovenosa Ateroembolizzazione Trombosi locale RELATIVE AL MEZZO DI CONTRASTO Reazione da ipersensibilità grave (anafilattica) Reazione da ipersensibilità minore Vasodilatazione/ipotensione Nefrotossicità Ipervolemia (da fenomeno osmotico)
ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
pseudoaneurisma, una compressione di questo sulle strutture nervose adiacenti o sulla cute, od ancora che devono proseguire con la terapia anticoagulante. Il vaso sede della lesione viene chirurgicamente esposto e la soluzione di continuo della parete suturata. Solo di rado si rende necessaria la riparazione della lesione con l’applicazione di un patch, atto questo che è indicato solamente in presenza di una vera e propria lacerazione dell’arteria e di estese calcificazioni, ovvero quando la semplice sutura della breccia provochi una significativa riduzione del lume vasale. Al contrario, in pazienti con coagulazione normale e con uno pseudoaneurisma stabile è spesso possibile ottenere la trombosi della sacca aneurismatica (mantenendo la normale pervietà del lume vasale) per mezzo della compressione della stessa esercitata dalla sonda ecografica. In alternativa, e del tutto recentemente, è stata suggerita la introduzione ecoguidata di trombina nello pseudoaneurisma: i risultati riferiti dimostrerebbero l’alta percentuale di successo della metodica. I diversi mezzi di contrasto utilizzabili per l’arteriografia possono essere causa di complicanze minori od anche maggiori1. Gli agenti iodati convenzionali hanno un effetto tossico diretto sull’endotelio a causa della loro elevata osmolarità (da 5 ad 8 volte quella del plasma). I nuovi agenti non-ionici ed a bassa osmolarità presentano invece una osmolarità che è circa pari ad un terzo di quella dei vecchi mezzi di contrasto. La iniezione intravasale del contrasto provoca comunque una intensa vasodilatazione (sensazione di caldo) ed una conseguente riduzione della pressione arteriosa. Molti pazienti riferiscono una sensazione di disagio al momento dell’iniezione, probabilmente a causa della iperosmolarità del liquido iniettato. Reazioni di tipo allergico si verificano nel 4% dei casi circa; queste non sono dipendenti dalla dose utilizzata e possono essere maggiori (reazione anafilattica) o minori (nausea, reazione orticarioide, prurito). Le complicanze più gravi sono fortunatamente rare, ma quando si verificano vanno riconosciute prontamente e subito trattate con somministrazione di ossigeno e di corticosteroidi e con un adeguato supporto della funzione cardiopolmonare. L’incidenza di complicanze minori sembra essersi significativamente ridotta dopo la commercializzazione dei mezzi di contrasto a bassa osmolarità. I pazienti con pregressi episodi di allergia a mezzi di contrasto o comunque a sostanze iodate, od ancora con una diatesi asmatica, sono senz’altro a maggior rischio rispetto a quelli con anamnesi negativa. La tossicità renale rappresenta un altro aspetto negativo dell’arteriografia. Il motivo di tale tossicità è sconosciuto, anche se si ipotizzano una azione ischemizzante sul rene secondaria alla poliuria di tipo iperosmolare od un effetto tossico diretto sull’epitelio tubulare esercitato dal mezzo di contrasto. Si impongono comunque, prima di sottoporre il paziente ad una arteriografia, una attenta valutazione e quantificazione del rischio e una idonea preparazione. Tra i fattori di rischio elevato ricordiamo l’insufficienza renale cronica (creatinina basale >1,5), il diabete, la disidratazione, l’età superiore ai 60 anni, un intervento chirurgico recente, la somministrazione di quantità elevate di mezzo di contrasto, ed il rischio globale dipende da quanti singoli fattori di rischio sono presenti. È fondamentale una adeguata idratazione del paziente prima, durante e dopo l’esecuzione della procedura, privilegiando tra i diversi liquidi le soluzioni isotoniche di cristalloidi. Gli agenti non-ionici sembrerebbero avere una tossicità per il rene significativamente minore, per cui andrebbero utilizzati soprattutto nei pazienti a rischio elevato. L’aspetto negativo di tali prodotti è rappresentato dal costo che è ben più elevato rispetto a quello dei mezzi di contrasto convenzionali. La tomografia computerizzata (TAC) eseguita con mezzo di contrasto per via endovenosa è in grado di definire l’anatomia vascolare. La risoluzione di detto esame è andata via via aumentando dopo l’introduzione nella pratica clinica di protocolli che definiscono i tempi di somministrazione del contrasto e che rendono possibile una rapida acquisizione delle immagini (es., angio-TAC spirale). Tali apparecchiature consentono anche la costruzione di immagini tridimensionali che risultano particolarmente utili in presenza di vasi molto tortuosi o di lesioni aneurismatiche. La tecnica descritta si è dimostrata quella ottimale per lo studio dell’aorta toracoaddominale e delle biforcazioni carotidee (Fig. 626). In particolare, informazioni preziose vengono fornite al clinico in pazienti portatori di una dissecazione o di un aneurisma dell’aorta. Al contrario, limitata è l’utilità dell’esame per lo studio delle lesioni coinvolgenti il settore aorto-iliaco o quello degli arti inferiori. La risonanza magnetica (angio-RNM) sta assumendo un ruolo sempre maggiore nello studio del distretto vascolare grazie ai notevoli e continui avanzamenti tecnologici che sono stati conseguiti nelle apparecchiature di ultima generazione. La metodica presenta il non trascurabile vantaggio di essere non invasiva e di evitare l’esposizione del paziente ai
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Figura 62-6. Tomografia assiale computerizzata con ricostruzione tridimensionale dell’aorta addominale che dimostra i diversi rami viscerali ed il loro rapporto con l’aneurisma aortico (freccia). Le immagini di base sono state ottenute dopo iniezione di mezzo di contrasto, con scansione a spirale e con tagli ravvicinati (2 mm).
rischi derivanti dalla somministrazione di mezzo di contrasto. Nello studio dei vasi, la tecnica che consente una migliore definizione dei particolari e che quindi viene maggiormente utilizzata è quella nota come timeof-flight (TOF), con la quale la luminosità delle immagini vascolari è direttamente proporzionale alla velocità del sangue. Ciò è peraltro causa di in importante aspetto negativo della tecnica in oggetto, che è quello di sovrastimare l’importanza delle lesioni eventualmente presenti. L’angioRNM ha avuto le sue maggiori applicazioni nello studio delle carotidi e del circolo cerebrale, dell’aorta toracoaddominale, delle arterie renali e di quelle degli arti inferiori (Fig. 62-7); è a tutt’oggi l’esame di scelta per la valutazione di malformazioni artero-venose e dei vasi venosi dell’addome (es. del circolo portale in previsione di una decompressione portale). L’indicazione ad eseguire con tale metodica lo studio completo del distretto arterioso degli arti inferiori è limitata dal tempo necessario ad acquisire le immagini, che è assai elevato se si vogliono ottenere informazioni adeguate tanto del distretto femoro-popliteo, quanto di quello periferico. La sua utilità è invece maggiore quando si voglia limitare lo studio ad un settore vascolare particolare, ad esempio del distretto tibiale in presenza di un polso femorale normale ed in previsione di un interven-
Figura 62-7. Angio-RNM della parte distale della gamba ottenuta utilizzando la tecnica time-of-flight. Si dimostra l’occlusione dell’arteria poplitea e dei vasi della triforcazione, con ricanalizzazione distale dell’arteria peroniera.
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VASCOLARE
to chirurgico di rivascolarizzazione dell’arto. La RMN è infine particolarmente indicata nei pazienti a rischio elevato di complicanze renali da mezzo di contrasto, ad esempio in quelli anziani e diabetici.
Trattamento dell’arteriopatia obliterante Il trattamento attuale dell’occlusione vascolare è iniziato di fatto circa mezzo secolo fa. Il suo sviluppo è segnato da avanzamenti chiave – la scoperta dell’eparina, l’arteriografia (Moniz, 1927), le protesi vascolari omologhe (DeBakey, anni ’50), le protesi eterologhe (Voorhees, 1952), i palloncini da angioplastica (Gruntzig, 1974), gli stent (Dotter, 1969) – e caratterizzato da un continuo miglioramento nella qualità dello strumentario chirurgico e dei materiali di sutura, fatto quest’ultimo che ha notevolmente semplificato la esecuzione delle anastomosi.
Trattamento medico Gli obiettivi del trattamento medico dell’arteriosclerosi sono quelli di ritardare la progressione della malattia, di favorire la regressione delle lesioni esistenti, di prevenire lo sviluppo di nuove lesioni agendo in modo profilattico sui noti fattori di rischio. Quest’ultimo rappresenta, di fatto, il primo obiettivo da perseguire. Il trattamento ipolipemizzante si basa sulla dieta e sull’utilizzazione dei diversi prodotti farmacologici oggi disponibili e che hanno effetti diversi agendo sui vari tipi di grassi presenti nel sangue. Tra i numerosi farmaci ricordiamo la niacina, le resine chelanti gli acidi biliari, gli inibitori delle reduttasi HMG-CoA (le statine), il clofibrato ed il gemfibrozil. Il regime dietetico specifico e la terapia farmacologica vanno ovviamente adattati alle caratteristiche del paziente ed all’importanza della dislipidemia. Anche i nuovi analoghi della nicotina, disponibili in forme diverse, possono risultare utili nei pazienti dislipidemici, anche se i risultati a lungo termine sono influenzati in notevole misura dalla capacità del paziente a modificare le proprie abitudini alimentari. La terapia antiaggregante piastrinica costituisce un altro momento particolarmente importante del trattamento. Il suo obiettivo è quello di prevenire fenomeni trombotici ed embolici, ed in qualche misura, forse, di ritardare la progressione della malattia, essendo noto il possibile ruolo che le piastrine occupano nella genesi dell’arteriosclerosi. L’aspirina rimane il caposaldo di tale trattamento, data la sua maneggevolezza, la quasi assenza di rischi correlati ed il basso costo. Meta-analisi eseguite su ampie casistiche hanno dimostrato i concreti benefici del farmaco in pazienti con pregresso infarto miocardico, tromboembolismo carotideo e pregresso intervento di rivascolarizzazione degli arti inferiori2. Sono ovviamente disponibili altri farmaci, ancora più potenti dell’aspirina e dotati di una azione antiaggregante ancora più specifica. Ricordiamo tra questi la ticlopidina ed il clopidogrel, entrambi dimostratisi efficaci nel ridurre l’incidenza di numerose complicanze della malattia arteriosclerotica. Gli antagonisti orali del recettore piastrinico per il fibrinogeno, ipoteticamente atti a bloccare il presupposto dell’aggregazione, sono stati studiati diffusamente soprattutto su pazienti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione coronarica. I risultati a lungo termine ottenuti con tale farmaco sono, peraltro, ancora da definire, anche alla luce del suo costo, che è elevato, e dei potenziali effetti collaterali che appaiono superiori a quelli dell’aspirina. Al momento attuale, il trattamento antiaggregante con basse dosi di aspirina (325 mg/die) è quello dai più ritenuto preferibile nei pazienti portatori di una patologia di tipo cardiovascolare.
Tecniche di base della chirurgia arteriosa Presupposto imprescindibile per ottenere un buon risultato dopo interventi di chirurgia ricostruttiva delle arterie è l’assoluto rispetto delle tecniche che governano l’accesso ai vasi e la loro preparazione ed ancora la esecuzione delle suture. Le arteriotomie vanno eseguite di preferenza in
un punto dell’arteria morbido e libero da importanti lesioni. L’orientamento della incisione (es., longitudinale o trasversale) dipende dalle dimensioni del vaso, dalla situazione locale della malattia e dal tipo di intervento programmato. La sutura diretta di una arteriotomia longitudinale può esitare in un restringimento del calibro vasale, per cui in molti casi tali incisioni vengono richiuse con l’interposizione di un patch in vena od in materiale protesico eterologo. Nel caso in cui si debba eseguire una tromboembolectomia in arterie sostanzialmente normali, si esegue di norma una incisione trasversale quando si opera su vasi di grande calibro (es., iliache o femorali); al contrario, quando si ha a che fare con vasi di medio o piccolo calibro, può essere preferibile eseguire una incisione longitudinale che verrà richiusa con un patch. Le arteriotomie longitudinali, tra l’altro, possono essere comunque preferibili in quanto più facilmente prolungabili nel caso in cui si debba trattare una lesione arteriosclerotica presente a quel livello e più idonee a ricevere una anastomosi qualora si opti per eseguire un by-pass. I fili utilizzati in chirurgia vascolare sono di tipo non assorbibile (es., polipropilene). La parete arteriosa va trattata con garbo, e per questo vanno utilizzati angiostati idonei (es., di De Bakey) che minimizzano il rischio di provocare la frammentazione di una lesione arteriosclerotica eventualmente presente a quel livello. I punti di sutura devono comprendere tutti gli strati della parete arteriosa, l’intima in particolare, e devono attraversare la parete stessa entrandovi ad angolo retto, per poi ruotare gentilmente lungo la loro curvatura a completare il passaggio. Assolutamente da evitare sono i punti che entrano nella parete vasale con direzione obliqua e le eccessive e brusche trazioni sul filo di sutura, comportamenti questi che possono provocare pericolose lacerazioni del vaso reso fragile dalla malattia. Qualora si proceda alla chiusura diretta di una arteriotomia, i punti devono essere sufficientemente vicini l’uno all’altro e prendere una porzione adeguata di parete in modo tale da assicurare l’emostasi senza peraltro determinare il restringimento del vaso. La sutura deve essere assolutamente evertente, e per ottenere ciò l’assistente deve mantenere il filo di sutura in un giusto stato di tensione. Lo stesso vale anche quando l’arteriotomia viene richiusa con un patch in vena o in materiale eterologo. La scelta tra sutura continua o a punti staccati si basa sul calibro del vaso e sulla preferenza del chirurgo. I punti staccati sono in linea di massima preferibili nei vasi di piccolo calibro in quanto consentono di evitare l’“effetto borsa di tabacco” che è tipico della sutura continua e che può determinare un certo grado di restringimento del vaso. Nelle arterie di grosso calibro e, di norma, quando si richiude la arteriotomia con un patch o quando si effettua l’anastomosi di un by-pass, la sutura viene eseguita in continua. In entrambi i casi, si inizia di solito con i punti posti agli estremi della sutura o della anastomosi, per poi procedere verso il centro. Prima di completare la sutura, è sempre bene eseguire un breve declampaggio al fine di liberare il settore vasale su cui si è intervenuti da eventuali residui trombotici e dall’aria.
By-pass Tale procedura è divenuta nel tempo la forma di trattamento dell’occlusione vascolare, maggiormente utilizzata; ha trovato infatti vasta applicazione tanto nell’ambito del distretto coronarico, quanto di quelli aortico e periferico. Rispetto ad altre procedure quali l’angioplastica, il posizionamento di stent e la tromboendoarteriectomia, il by-pass è sicuramente più versatile e si presta a trattare un numero ben più elevato di situazioni patologiche (Tab. 62-4). Le altre metodiche di trattamento ricordate mal si prestano, infatti, ad essere applicate in presenza di occlusioni vasali estese e su vasi di piccolo calibro, situazioni nelle quali, al contrario, il by-pass consente di ottenere risultati ottimali. La scelta tra il trattamento percutaneo delle lesioni vascolari di tipo ostruttivo e quello chirurgico tradizionale deve comunque tener conto delle caratteristiche cli-
TABELLA 62-4. Indicazione ai diversi trattamenti in rapporto con le caratteristiche delle lesioni esistenti
Stenosi vs. occlusione Estensione della lesione Calibro vasale Sede più favorevole
By-pass
Tromboendoarteriectomia
PTA/Stent
Entrambe Ininfluente > 2 mm Dall’arco aortico alle estremità
Stenosi>occlusione Preferibilmente breve Preferibilmente > 5-6 mm Biforcazione carotidea, femorale comune, rami dell’arco aortico
Stenosi> occlusione Preferibilmente breve Preferibilmente>4mm Aorta distale e suoi rami iliaci (??tratto femoro popliteo, carotidi)
Abbreviazioni: PTA, angioplastica percutanea; ??, uso controverso della PTA.
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
zare l’effetto dell’eparina somministrando solfato di protamina alla dose di 1 mg per 100 unità di eparina circolante. Come già detto più volte, e se possibile, l’arteriotomia andrebbe eseguita su un settore di arteria il più possibile libero da malattia; in caso contrario, ovvero qualora l’incisione interessasse un tratto di parete sede di placche arteriosclerotiche, il confezionamento dell’anastomosi risulterebbe assai più difficoltoso. Le anastomosi possono venire eseguite nella configurazione termino-laterale o in quella termino-terminale (Fig. 628). La prima è quella classica in quanto trova maggiori applicazioni ed è di solito più sicura. Il vaso e la protesi vengono anastomizzati con un angolo di circa 45° reso possibile dalla sezione obliqua dell’estremo distale della protesi; tale provvedimento aumenta la superfice dell’area anastomotica, così come la sutura eseguita a punti staccati, che evita l’effetto a “borsa di tabacco” proprio delle suture continue. Le anastomosi termino-terminali prevedono un angolo di approssimazione il più possibile piatto e comunque inferiore ai 45°, e ciò al fine di ridurre al minimo l’inevitabile turbolenza. L’esecuzione dell’anastomosi inizia con il modellamento dell’estremo distale della protesi e con l’apposizione di due punti di accostamento. Possono venire utilizzate una o due suture; in questo secondo caso, un punto singolo viene comunque applicato a livello del vertice distale dell’anastomosi, punto questo dove va assolutamente evitato un eventuale restringimento del lume vasale. A completamento della procedura, si impone un controllo intraoperatorio del risultato tecnico della ricostruzione, momento questo che influenza in notevole misura il risultato clinico immediato e quello a distanza. Nei by-pass attuati a livello degli arti inferiori, l’arteriografia viene considerata ancor oggi il “gold standard”. Estremo favore ha incontrato in questi ultimi anni anche il duplex, la cui presenza nelle sale operatorie è sempre più frequente e che fornisce informazioni di tipo tanto morfologico quanto funzionale. In entrambi i casi, il chirurgo deve esaminare entrambe le anastomosi, il by-pass in tutto il suo decorso ed i vasi posti a valle di questo e ad evidenziare la eventuale presenza di difetti endoluminali (materiale trombotico, valvole ancora parzialmente continenti, placche migrate, emboli in genere) o di qualsivoglia imperfezione tecnica. La scelta del miglior materiale con cui eseguire il by-pass è condizionata dalla sede anatomica dove deve venire impiantato il by-pass stesso, dalle dimensioni dei vasi e dalla situazione emodinamica del distretto arterioso interessato. Il by-pass “ideale” dovrebbe possedere le migliori qualità meccaniche e, nel contempo, una capacità ottimale di integrarsi con i tessuti in cui decorre. La prima proprietà è fondamentale in quanto una protesi che viene interposta nel contesto della circolazione arteriosa deve essere in grado di resistere per anni alle diverse sollecitazioni emodinamiche e pressorie senza andare incontro ad alterazioni strutturali che, se si verificassero, potrebbero essere causa di eventi catastrofici. La disponibilità della protesi, la facilità con cui può essere suturata e la sua maneggevolezza sono anch’esse caratteristiche importanti in quanto concorrono a ridurre i tempi operatori, i rischi per il paziente ed il costo dell’intervento. La stessa protesi dovrebbe anche essere il più possibile non trombogenica e resistente alle eventuali infezioni e venire incorpo-
niche del paziente, del tipo di lesione che si deve trattare e dell’esperienza dell’operatore. Nella pratica quotidiana, è peraltro spesso necessario ricorrere ad entrambe le metodiche se si vuole ottenere un risultato ottimale, per cui è necessario che il moderno chirurgo vascolare abbia una sufficiente dimestichezza con le diverse opzioni terapeutiche esistenti. Segue a queste premesse un breve accenno alle tecniche ed ai materiali utilizzabili; per maggiori dettagli, il lettore dovrà consultare uno dei classici testi od atlanti di chirurgia vascolare32. L’esposizione delle arterie donatrici e riceventi avviene attraverso altrettante incisioni chirurgiche eseguite a seconda del caso a livello dell’addome e/o degli arti. Il completo isolamento circonferenziale dei vasi è solitamente non necessario, ed in certe sedi e situazioni (aorta, arterie iliache, reinterventi) può anche essere rischioso per la presenza di importanti strutture venose immediatamente adiacenti al vaso su cui si interviene. Nonostante quanto dimostrato dall’arteriografia in fase preoperatoria, la presenza inaspettata di lesioni arteriosclerotiche particolarmente severe o di calcificazioni obbliga spesso il chirurgo a variare la strategia operatoria prefissata. Ogni volta che ciò sia possibile, è bene individuare un settore vasale il più possibile libero da lesioni di un certo significato sul quale attuare l’anastomosi vascolare, in quanto ciò rende l’anastomosi stessa più facilmente eseguibile ed il clampaggio dei vasi meno rischioso per l’integrità della loro parete. L’estremo distale del by-pass deve ovviamente situarsi a valle delle lesioni emodinamicamente significative ed essere anastomizzato sul vaso più facilmente raggiungibile che offra nel contempo garanzie di sufficiente portata. Ciò fatto salvo, i bypass corti sono in genere da preferirsi a quelli lunghi, soprattutto quando esista una limitata disponibilità di vene autologhe. La occlusione vascolare può essere eseguita in modi diversi, e la scelta su quale tecnica utilizzare si basa essenzialmente sul calibro del vaso, sulla pressione arteriosa esistente e sulla presenza o meno a quel livello e sulla gravità (calcificazione) di eventuali lesioni arteriosclerotiche. Tra i diversi metodi ritenuti idonei ricordiamo l’applicazione di angiostati atraumatici, di fettucce elastiche poste a doppio giro attorno al vaso, di palloncini endoluminali occludenti, di tourniquet esterni. Prima di procedere al clampaggio, è buona regola ridurre la capacità coagulativa del sangue somministrando al paziente eparina sodica, generalmente per via endovenosa. La dose standard è compresa tra le 70 e le 100 unità/kg che vengono iniettate in bolo. Il prolungarsi dell’intervento o del periodo di occlusione vascolare oltre i 60-90 minuti, che corrispondono alla emivita del farmaco, rende necessaria la somministrazione di dosi supplementari di eparina, generalmente nella quantità di un terzo o della metà di quella inizialmente iniettata. Utile è il monitoraggio del tempo di coagulazione (TC) per mezzo dell’idonea apparecchiatura, che è generalmente presente nelle sale operatorie dove vengono routinariamente eseguiti interventi di chirurgia cardiovascolare; tale modo di procedere facilita ovviamente un corretto dosaggio del farmaco e quindi il mantenimento di un TC compreso tra 250 e 350. Al termine dell’intervento, ovvero quando è bene che il paziente ritorni ad avere una capacità coagulativa prossima a quella normale, può essere necessario antagoniz-
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C Figura 62-8. Tecniche chirurgiche utilizzate per l’esecuzione di una anastomosi vascolare. A, L’anastomosi termino-terminale prevede la preliminare configurazione a “becco di flauto” dei monconi da anastomizzare ed il loro accostamento per mezzo di due punti di sostegno. B, L’anastomosi termino-laterale prevede la esecuzione di due emicontinue che vengono successivamente annodate tra loro.
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VASCOLARE
rata completamente nei tessuti dell’ospite così da assomigliare ad una arteria nativa; di non poca importanza è infine, in termini economici, il suo costo di produzione. Per le ricostruzioni vascolari che interessano arterie di grosso calibro, le protesi attualmente esistenti di dacron e di politetrafluoroetilene hanno caratteristiche che si avvicinano con sufficiente approssimazione a quelle ideali testè ricordate. I risultati a distanza ottenuti nelle ricostruzioni eseguite per aneurisma o per una patologia occlusiva a livello dell’aorta toracica ed addominale, dei tronchi sovraortici, delle iliache e delle femorali dimostrano come le protesi testè ricordate offrano sufficienti garanzie di successo. Benché sia sempre possibile una contaminazione settica dell’innesto, la sua occlusione od una dilatazione, nella maggior parte dei pazienti è lecito aspettarsi una buona pervietà a distanza e conseguentemente una bassa incidenza di reinterventi. Al contrario, le protesi sintetiche si sono sempre dimostrate poco idonee ad essere impiegate su vasi di piccolo calibro (<6 mm). In tali situazioni, caratterizzate dalla presenza di un flusso ematico che per definizione è quantitativamente inferiore a quello proprio dei distretti più prossimali, il fattore che influenza maggiormente la pervietà a distanza dell’innesto è la protesi stessa, così che diventa fondamentale preferire a questa materiali autogeni endotelizzati e poco trombofilici. Le vene autologhe, ed in particolar modo la vena grande safena, si sono rivelate ottimi sostituti delle arterie native per le capacità di resistenza e la versatilità che le caratterizza. Negli interventi di rivascolarizzazione eseguiti a livello degli arti inferiori, i risultati a distanza ottenuti con by-pass venosi (invertiti o in-situ) portati sulla poplitea bassa, sulle tibiali o addirittura sui vasi del piede, si sono rivelati tali da far sì che, ancor oggi, questi vengano considerati di riferimento per la validazione clinica di materiali diversi. Gli stessi by-pass portati sotto il ginocchio ed eseguiti con vasi venosi diversi quali la piccola safena o le vene dell’arto superiore, ed ancor più i by-pass compositi, hanno dato nelle mani dei più risultati meno buoni di quelli ottenibili con l’uso della sola vena grande safena. Trials randomizzati, effettuati per la valutazione dei by-pass femoro-poplitei eseguiti con protesi eterologhe, hanno dato risultati accettabili in termini di pervietà a distanza soprattutto nei casi in cui l’anastomosi distale veniva portata sulla poplitea prossimale, così che, in tali situazioni, la protesi può venir considerata una accettabile alternativa alla vena. In tutti gli altri casi, ovvero nei bay-pass poplitei distali o addirittu-
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Figura 62-10. Restenosi a distanza dopo disostruzione per mezzo di tromboendoarteriectomia di un settore esteso di arteria femorale superficiale. A, Arteriografia intraoperatoria eseguita dopo disostruzione con dissettore ad anello e con tecnica semi-chiusa dell’arteria femorale superficiale. B, Arteriografia di controllo eseguita 8 mesi più tardi, dopo ricomparsa dei sintomi (claudicatio intermittens). È evidente una imponente reazione iperplastica dell’intima.
ra tibiali, i risultati conseguiti con la safena non sono neppure paragonabili a quelli ottenuti con le protesi eterologhe, il cui uso è quindi ammissibile solo quando non esistano alternative e sussista un rischio reale ed imminente di amputazione dell’arto. Le complicanze più importanti dei by-pass sono rappresentate dalla occlusione e dall’infezione. La prima viene discussa nei dettagli più avanti in questo stesso Capitolo. La seconda può portare a conseguenze catastrofiche e rappresentare un rischio immediato per la sopravvivenza dell’arto e addirittura per la vita del paziente. Il decesso è in genere provocato da una emorragia massiva ed improvvisa, esterna od interna. La perdita dell’arto è invece la conseguenza di una trombosi recidiva o plurirecidiva dell’innesto e di un tentativo infruttuoso di sostituire con un nuovo by-pass quello irrimediabilmente occluso. Le protesi possono infettarsi già nel corso del primo intervento per un difetto di sterilità, oppure venire contaminate dalla diffusione per via ematogena di un focolaio settico situato in altra sede, oppure ancora in seguito ad una infezione della ferita chirurgica con conseguente esposizione della protesi stessa. In generale, l’infezione comporta di necessità la rimozione della protesi e la sua sostituzione con un altro innesto che decorra ad adeguata distanza dal focolaio settico. I by-pass in vena safena hanno una minor tendenza ad infettarsi di quelli eterologhi; per tale motivo, la loro contaminazione avviene quasi esclusivamente in quei casi in cui l’innesto non sia più coperto da tegumenti normovascolarizzati a causa di una infezione massiva della ferita. Nella gran parte di questi casi può essere sufficiente procedere al drenaggio ed alla detersione cruenta della ferita, alla sostituzione del segmento di vena infetto con un altro appositamente prelevato ed alla sua copertura con tessuti sani.
Tromboendoarteriectomia
B Figura 62-9. Tecnica della tromboendoarteriectomia. A, Iniziale separazione della placca dalla parete vasale lungo un piano di clivaggio ideale e per mezzo di una piccola spatola appositamente disegnata. B, Completamento della tromboendoarteriectomia raggiungendo progressivamente un’intima il più possibile normale ed adesa alla parete vasale.
L’esecuzione di una tromboendoarteriectomia efficace è favorita dall’interessamento esclusivo da parte della malattia arteriosclerotica dell’intima e dello strato più interno della media. Solamente in tali situazioni è infatti possibile accedere al piano di scollamento ideale che corre a ridosso della limitante esterna della tonaca media (Fig. 62-9). Sorprendentemente, la porzione residua della media e l’avventizia si dimostrano perfettamente in grado di resistere allo stimolo pressorio cronico del sangue, non andando il vaso praticamente mai incontro, dopo tromboendoarteriectomia, a rottura o a significativa dilatazione. Le varie tecniche utilizzate hanno in comune la modalità di esecuzione dello scollamento
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della placca arteriosclerotica e degli strati interni della media dallo strato più esterno di questa, e la meticolosa valutazione del punto distale a livello del quale la tromboendoarteriectomia termina; ciò al fine di evitare ove possibile la presenza di uno scalino intimale iperplastico e quindi causa di eccessiva turbolenza, o addirittura di un lembo medio-intimale scollato che, sotto la spinta del sangue, può fungere da valvola e determinare la trombosi del vaso. Il modo più comune e semplice per eseguire la tromboendoarteriectomia è quello diretto o aperto, che consiste nell’esecuzione di una arteriotomia longitudinale più o meno lunga, ma comunque estesa per tutto il segmento arterioso che si intende disostruire, e nella successiva disostruzione con controllo visivo della superficie vasale residua e soprattutto dei due estremi distale e prossimale. Altre metodiche quali quelle per estrazione o per eversione, od ancora quella cosiddetta semichiusa, possono venire utilizzate in situazioni particolari. La tromboendoarteriectomia risulta tecnicamente più agevole, e dà maggiori garanzie di un buon risultato a distanza, quando eseguita su una lesione circoscritta ed in vasi di buon calibro e percorsi da un flusso ad alta portata. La biforcazione carotidea, le arterie viscerali e la femorale comune rappresentano i più comuni esempi di quanto testè affermato. Al contrario, l’utilizzazione della metodica, in lesioni assai estese e localizzate a livello dei settori aorto-iliaco e femoro-popliteo, non incontra più l’iniziale consenso per le difficoltà tecniche di esecuzione e per l’elevata percentuale di risultati sfavorevoli, che risulta ancor più evidente se confrontata con i risultati particolarmente soddisfacenti ottenibili in situazioni sovrapponibili con i by-pass. Rispetto a questi, la tromboendoarteriectomia presenta l’unico vantaggio di poter correggere l’ostruzione vascolare con un intervento che non prevede l’utilizzazione di materiali estranei e che quindi rende trascurabile il rischio derivante dalla possibile infezione della ferita chirurgica. I fallimenti precoci, ovvero la trombosi del settore disostruito, sono in genere secondari a difetti tecnici residui, primo tra tutti la presenza di un lembo intimale distale scollato, oppure alla azione trombofilica esercitata dalla superficie vasale denudata del suo endotelio. L’aggregazione piastrinica alla matrice di collagene costituisce in effetti un vero problema, per tentare di superare il quale è ormai in uso la somministrazione routinaria ed immediata di farmaci antiaggreganti. I fallimenti tardivi sono spesso secondari ad una iperplasia fibrointimale reattiva che con maggiore frequenza si verifica quando la tromboendoarteriectomia viene eseguita su segmenti particolarmente estesi ed in arterie di tipo muscolare (es., la femorale superficiale) (Fig. 62-10).
Angioplastica percutanea, stent ed altre tecniche di tipo endovascolare Le tecniche percutanee ritenute idonee a trattare l’occlusione vascolare, tra le quali ricordiamo la dilatazione con pallonetto, il posizionamento di stent e l’aterectomia, hanno subito un notevolissimo sviluppo nel corso dell’ultimo quarto di secolo e stanno oggi assumendo un ruolo sempre più importante nell’armamentario terapeutico del chirurgo vascolare. Benché l’idea originaria dell’angioplastica e dello stent risalga agli anni ’60 e sia da attribuire a Dotter, è stato solo lo sviluppo del catetere a palloncino con doppio lume brevettato da Gruntzig nel 1974 che ha dato il via all’uso clinico del dispositivo. Da allora ed in determinate situazioni, tale metodica è considerata la reale alternativa al trattamento chirurgico tradizionale delle lesioni stenosanti coinvolgenti le coronarie, le renali, le iliache e le arterie degli arti inferiori. Il meccanismo con il quale la dilatazione del lume vasale avviene e, in una certa qual misura, rimane sufficientemente stabile, è rappresentato dalla frammentazione della placca arteriosclerotica e dall’iperdistensione della tonaca media e forse anche dell’avventizia. Specifici fili guida, cateteri e palloncini sono stati ovviamente disegnati ad hoc al fine di rendere possibile e di facilitare l’operazione. Il primo tempo dell’intervento è quello che prevede il passaggio del filo guida al di là della stenosi che si vuole dilatare; successivamente, sul filo si inserisce il catetere a palloncino che viene portato nella posizione corretta per eseguire la dilatazione. Il pallone deve ovviamente essere di lunghezza sufficiente a coprire completamente l’estensione della lesione, ed anche di calibro adeguato a quello del vaso al fine di evitare una sovradistensione della parete (possibile causa di rottura) o, al contrario, una insufficiente dilatazione. I moderni cateteri sono stati disegnati in modo tale da potere ridurre significativamente il calibro degli stessi e quindi del corrispondente introduttore, con la conseguente significativa riduzione delle complicanze locali a livello del vaso utilizzato come porta di entrata. Così come la tromboendoarteriectomia, anche l’angioplastica percutanea (PTA) si è dimostrata particolarmente efficace nel trattamento di
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lesioni non particolarmente estese e coinvolgenti arterie di buon calibro e con un flusso a portata elevata. La percentuale di pervietà a 5 anni dopo trattamento di lesioni segmentarie coinvolgenti le arterie iliache comuni è, ad esempio, nell’ordine del 70-80%. Analogamente, risultati assai soddisfacenti sono stati riportati anche nel trattamento di lesioni dell’aorta, dei tronchi sovraortici, delle renali e della mesenterica superiore. Al contrario, i risultati a distanza ottenibili con la metodica in oggetto a livello del distretto femoropopliteo sono subito apparsi assai inferiori a quelli propri dei by-pass, anche se lesioni attentamente selezionate e causa di claudicatio sono state sottoposte a dilatazione percutanea con risultati eccellenti e duraturi. Indipendentemente dalla sede della lesione, i risultati migliori sono comunque stati sempre ottenuti nel trattamento di lesioni brevi e stenosanti, ma non totalmente occludenti. Le restenosi dopo angioplastica possono essere dovute tanto ad una perdita della componente elastica della parete, quanto al verificarsi di una iperplasia intimale reattiva. A livello del distretto coronarico, una stenosi clinicamente significativa e meritevole di un secondo trattamento si riforma nell’intervallo di un anno dopo la dilatazione nel 40% dei casi. Per ridurre tale valore, sono stati proposti un uso maggiore di stent e la somministrazione in loco di radiazioni ionizzanti al fine di contrastare in qualche misura la reazione iperplastica. Gli stent intravascolari si sono assicurati nel tempo un ruolo di primo piano nell’armamentario dello specialista vascolare. Il meccanismo con il quale lo stent renderebbe meno probabile il formarsi della restenosi è ovvio, e sta nella costante forza radiale da questo esercitata sulla parete del vaso. Gli stent metallici sono molti e di diverso tipo e misura. In base alla tecnica utilizzata per il loro posizionamento, sono stati classificati in due gruppi diversi, quelli che richiedono l’espansione e l’ancoraggio sulla parete del vaso per mezzo di un pallonetto da angioplastica (es., stent di Palmaz), e quelli cosiddetti autoespansibili (es., il Wallstent). Gli stessi stent vengono il più delle volte considerati ed utilizzati come utile completamento dell’angioplastica, anche se, con il passare del tempo, il loro impiego come prima ed unica modalità di trattamento della stenosi va sempre più aumentando. Il verificarsi di una dissecazione della parete vasale od il persistere di un certo grado di stenosi dopo PTA rappresentano situazioni piuttosto comuni nelle quali è senz’altro utile completare la manovra con il posizionamento di uno stent. La superiorità, in termini di risultati, della PTA + stent sulla sola PTA rimane ancora da provare, anche se è assolutamente probabile in caso di stenosi relativamente estese del settore iliaco o di stenosi ostiali dei rami collaterali dell’aorta. Un recente interesse è andato sviluppandosi riguardo all’impiego degli stent nel trattamento delle stenosi della biforcazione carotidea, anche se i risultati preliminari hanno evidenziato una incidenza di complicanze inaccettabile. Le sedi anatomiche maggiormente suscettibili di trattamento con stent sono le stesse ricordate per la tromboendoarteriectomia. Siccome in tali situazioni l’uso di stent è divenuto sempre più frequente, ed essendo noto come in caso di fallimento della metodica percutanea la tromboendoarteriectomia non sia più eseguibile in quella sede, è importante che si valuti sin da subito quale delle due strategie terapeutiche sia preferibile in quel determinato paziente, e ciò, ovviamente, nell’interesse del paziente stesso. L’acquisizione di dati più completi riguardo ai risultati a lungo termine ottenibili con gli stent risulterà di importanza fondamentale a tal proposito. L’aterectomia prevede l’utilizzo di cateteri del tutto particolari che determinano l’asportazione dell’ateroma con meccanismi diversi, tra i quali la “rasatura” della placca, il suo taglio, od ancora la sua rimozione per
TABELLA 62-5. Controindicazioni alla terapia trombolitica ASSOLUTE Recente episodio emorragico Ictus recente Intervento chirurgico maggiore o trauma recenti Ischemia irreversibile Esistenza di una patologia intracranica Recente intervento oculistico RELATIVE Anamnesi positiva per sanguinamenti gastroenterici e/o per ulcera peptica Anomalie della coagulazione Ipertensione non controllabile Gravidanza Retinopatia emorragica
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VASCOLARE
mezzo di una punta abrasiva rotante posta all’apice del catetere stesso. I risultati a lungo termine ottenuti a livello degli arti inferiori sono stati deludenti e sicuramente non migliori di quelli propri della PTA da sola, metodica questa assai meno costosa e e responsabile di un numero minore di complicanze. L’aterectomia può saltuariamente trovare indicazione quale mezzo idoneo ad eseguire un trattamento riduttivo di stenosi recidive del distretto coronarico, anche se la frequente ricomparsa della stenosi comporta la necessità di trattamenti ripetuti e spesso ravvicinati. Si ritiene quindi, in conseguenza di quanto detto, che ulteriori possibilità di applicazione della metodica non siano da considerarsi ipotizzabili sino a quando non si sia in grado di contrastare la notevole risposta iperplastica che normalmente si verifica dopo tale trattamento
Terapia trombolitica I farmaci fibrinolitici determinano la conversione del plasminogeno in plasmina, molecola in grado di disgregare il trombo. Tali prodotti sono stati utilizzati tanto per via sistemica, quanto per infusione locoregionale, e per il trattamento delle trombosi acute del distretto arterioso e di quello venoso. Con la sola eccezione degli episodi embolici acuti, la terapia trombolitica non è mai sufficiente, da sola, a risolvere il problema dell’occlusione arteriosa; piuttosto, essa va considerata come un importante complemento della PTA o della chirurgia, le uniche metodiche che possono agire nei confronti delle lesioni arteriosclerotiche che hanno determinato la trombosi stessa e quindi consentire la normale perfusione del distretto arterioso più periferico. I due farmaci fibrinolitici attualmente più utilizzati sono l’urochinasi e l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA). Nell’ambito del distretto arterioso, il trattamento locoregionale, eseguito per mezzo di cateteri portati sotto guida angiografica direttamente a livello del settore vasale occluso, è quello considerato maggiormente efficace. In confronto al trattamento sistemico, questo consente una riduzione delle dosi di farmaco utilizzate ed una diminuzione del tempo di infusione necessario per ottenere la completa lisi del trombo. Il catetere può essere posizionato in stretta prossimità del trombo o addirittura all’interno di questo. Sono stati proposti ed utilizzati diversi regimi terapeutici, diversi cateteri e differenti dosaggi a seconda del caso specifico e del farmaco utilizzato. Di norma, viene comunque somministrata una dose elevata di fibrinolitico all’inizio della procedura, per poi ridurre la velocità di infusione sino a quando controlli contrastografici ripetuti hanno permesso di dimostrare la completa lisi del trombo. Nel corso di tutta la procedura, è altresì necessario mantenere una infusione sistemica di eparina, al fine di evitare che un nuovo trombo si formi sulle pareti del catetere o distalmente ad esso. A causa del rischio significativo di sanguinamento e della necessità di un attento monitoraggio del catetere e del suo sito di ingresso, è bene che, soprattutto nei casi in cui la fibrinolisi debba protrarsi particolarmente a lungo (a volte sino a 48 ore), il paziente venga ricoverato in un reparto di terapia intensiva. Una appropriata selezione dei pazienti è fondamentale al fine di evitare complicanze maggiori e di ottenere risultati clinici ottimali. Anche una infusione locoregionale del farmaco induce, infatti, un certo grado di fibrinolisi sistemica; vanno esclusi quindi dal trattamento, ad esempio, tutti i pazienti che per motivi diversi sono a rischio emorragico aumentato (Tab. 62-5). Ricordiamo, tra questi, quelli sottoposti di recente ad un intervento chirurgico, coloro che hanno subito un trauma maggiore nelle settimane antecedenti al trattamento, tutti i pazienti con diatesi ulcerosa e quindi con un rischio aumentato di sanguinamento gastroenterico, i portatori di alterazioni della coagulazione, i gravi ipertesi e coloro che presentano un trombo cardiaco endocavitario. Il rischio di un sanguinamento importante (5-15%) viene aumentato dalla lunga durata del trattamento e da una diminuzione del fibrinogeno al di sotto di 100 mg% o del 50% del valore di base, valori questi che comportano per definizione l’esistenza di uno stato di fibrinolisi generalizzata. I trombi freschi sono ovviamente quelli che meglio rispondono alla terapia fibrinolitica. Pur non esistendo un limite temporale certo oltre il quale il trattamento non sia più attuabile, la maggior parte dei clinici ritiene che il ricorso alla fibrinolisi sia inutile (perché con buona probabilità non efficace) quando l’età del trombo sia superiore alle 2 settimane. Un’importante considerazione che va sempre fatta prima di porre indicazione ad un trattamento fibrinolitico riguarda la gravità del quadro ischemico ed il probabile intervallo di tempo necessario per ripristinare un circolo il più possibile normale. Nei pazienti in cui già si siano manifestati deficit neurologici espressione di un danno ischemico irreversibile, la trombolisi non andrebbe eseguita. In aggiunta a ciò, anche i pazienti con ischemia acuta di un arto che mostrano la tendenza ad un rapido
peggioramento del quadro ischemico verosimilmente dovuto all’assenza di un sufficiente circolo collaterale, potrebbe risultare eccessivo il tempo necessario ad ottenere la riperfusione dell’arto. Trials su larga scala eseguiti di recente hanno supportato il ruolo che la terapia fibrinolitica indubbiamente ha nel trattamento della occlusione arteriosa, anche se molte controversie rimangono a proposito di alcune specifiche indicazioni37.
MALATTIA TROMBOEMBOLICA ACUTA Il trattamento dell’ischemia acuta degli arti costituisce un importante problema chirurgico, in quanto anche nei casi in cui questo venga attuato in modo ottimale, la patologia in oggetto è causa di una morbilità e di una mortalità che rimangono particolarmente elevate. Ancor oggi, infatti, viene riportata una incidenza di amputazioni maggiori compresa tra l’8 ed il 22% e di mortalità perioperatoria oscillante tra il 10 ed il 17%4, 15, 24, 28 . Solo una diagnosi precoce e quindi una rapida riperfusione dell’arto consentono di ridurre tali valori.
Fisiopatologia In confronto con altri organi ed apparati, gli arti inferiori sono relativamente resistenti all’ischemia. Diversamente dal cervello e dal cuore, a livello dei quali tempi di ischemia rispettivamente di 4-8 e di 17-20 minuti sono sufficienti a determinare l’infarto, gli arti inferiori possono venire salvati anche dopo 5-6 ore di grave ischemia. La valutazione del grado di ischemia esistente a livello degli arti è difficile, in quanto a tale livello sono presenti tessuti diversi con una differente tolleranza all’ischemia stessa e determinanti risposte cliniche diverse. La cute e l’osso tollerano bene l’ischemia, tanto da sopravvivere ad una insufficienza di flusso che è tale da suscitare vivo dolore per gli effetti svolti sugli altri tessuti dell’arto. Il tessuto nervoso, di norma, è quello che tollera meno bene l’ischemia. Anche la lesione ischemica isolata di un nervo può comportare quindi gravi deficit di funzione in un arto peraltro sostanzialmente integro. I muscoli scheletrici rappresentano la componente quantitativamente maggiore degli arti e giocano, per motivi diversi, un ruolo di primo piano nella fisiopatologia delle lesioni ischemiche. Essi rappresentano infatti il 40% della massa corporea totale, ed il 75% circa di quella degli arti inferiori. Benché il tessuto muscolare abbia un metabolismo basale basso rispetto a quello di altri tessuti, esso rappresenta comunque il 90% circa di quello globale degli arti inferiori. A riposo, il tessuto muscolare scheletrico utilizza il 71% del sangue che giunge agli arti; tale valore aumenta notevolmente durante la fase dell’iperemia post-ischemica, e per tale motivo la sofferenza ischemica di tale tessuto svolge un ruolo primario nell’indurre le diverse manifestazioni locali e sistemiche che vanno a costituire la cosiddetta sindrome da riperfusione.
Sindrome da riperfusione Le importanti alterazioni metaboliche che conseguono alla rivascolarizzazione di arti inferiori ischemici sono state per la prima volta descritte da Haimovici negli anni ’50. Una volta che i muscoli scheletrici ischemici vengono riperfusi, una gran varietà di ioni intracellulari, di proteine strutturali, di enzimi e di altri prodotti cellulari viene rilasciata nel torrente circolatorio attraverso il sarcolemma che ha perso la sua funzione di barriera. La sindrome mionefropatica che ne risulta, associata ad instabilità emodinamica, ad acidosi lattica e ad iperkaliemia è ben conosciuta dai chirurghi. La mioglobina proveniente dalle cellule muscolari danneggiate dall’ischemia viene filtrata dai reni, determinando il caratteristico colore scuro dell’urina (in assenza di ematuria). La mioglubinuria TABELLA 62-6. Sede di provenienza degli emboli Sede CARDIACA Fibrillazione atriale Infarto miocardico Altro NON CARDIACA Malattia aneurismatica Arteria prossimale Embolia paradossa ALTRA O IDIOPATICA
Percentuale 80% 50% 25% 5% 10% 6% 3% 1% 10%
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
può persistere per 2-4 giorni dopo la rivascolarizzazione. La possibile complicanza di ciò è l’insufficienza renale acuta, secondaria al deposito della mioglobina nei tubuli ed al suo effetto tossico diretto sui tubuli stessi. Dopo la rivascolarizzazione dell’arto, il livello sierico della creatininfosfochinasi può aumentare drammaticamente (anche sino a superare le 10.000 unità); vi può essere altresì una depressione della contrattilità miocardica, così come la comparsa di aritmie minacciose da aumento della irritabilità cardiaca secondario all’iperkaliemia. Quando un arto è sede di una ischemia severa si verifica, come detto, una alterazione delle membrane cellulari. In tale situazione, la riperfusione è causa di un edema intra- ed extracellulare. Il primo è il risultato del danno di membrana e di una alterazione dello stabilizzatore di membrana adenosina trifosfato (ATPase). Anche il secondo, di fatto, è conseguenza di una alterazione della funzionalità di membrana, in questo caso di quella delle cellule del microcircolo che diventano permeabili agli ioni, all’acqua ed alle proteine. L’edema può comparire già pochi minuti dopo la rivascolarizzazione, per aggravarsi nelle successive 24 ore, e la sua entità è in diretto rapporto con la durata dell’ischemia, la gravità delle lesioni vascolari ed il livello di riperfusione. Quando l’edema interessa gruppi muscolari contenuti in un comparto osteo-fasciale chiuso, la pressione a tale livello continua a salire con l’aumento dell’edema stesso, sino a dare origine alla cosiddetta sindrome compartimentale; questa è tale quando la pressione esistente nel contesto del comparto supera quella capillare (30 mm/Hg) così da impedire una normale perfusione delle strutture muscolari e nervose presenti a tale livello. Se non riconosciuta precocemente, e non prontamente trattata per mezzo di una fasciotomia decompressiva, la sindrome compartimentale è causa del prolungarsi dell’ischemia nonostante l’apparente successo dell’intervento di rivascolarizzazione. Occasionalmente, il protrarsi di una situazione ischemica può anche essere dovuto al permanere di una situazione occlusiva a livello dei piccoli vasi periferici. L’edema prodottosi a livello delle cellule endoteliali può essere, infatti, causa del prodursi di fenomeni di impilamento delle piastrine e dei globuli bianchi, a dare il cosiddetto fenomeno del non-reflusso. Con meccanismo analogo, la stasi prolungata può indurre una trombosi endoluminale nei piccoli vasi muscolari e cutanei, fatto questo che è causa della mancata perfusione dei tessuti nonostante la ripresa di un flusso normale a livello del distretto arterioso più prossimale. Nonostante si sia giunti oggi ad una soddisfacente comprensione dei meccanismi fisiopatologici che sono alla base degli effetti sistemici prodotti dalla rivascolarizzazione di tessuti ischemici e dalla conseguente sindrome compartimentale, poco si sa ancora di ciò che si verifica a livello locale. La fisiopatologia del danno ischemico è infatti complessa e coinvolge un gran numero di fenomeni diversi che si producono in tali situazioni, tra i quali ricordiamo la diminuita capacità di reclutare fattori energetici da parte della cellula, l’alterato trasporto di ossigeno e di substrati, il difetto di compartimentalizzazione degli ioni, le modificazioni della permeabilità di membrana. Di recente, l’attenzione è stata focalizzata sul cosiddetto danno da riperfusione (la lesione cellulare che si si verifica, o si manifesta, al momento della riperfusione tissutale dopo ischemia). Si ritiene che gran parte delle alterazioni funzionali che si verificano sia imputabile all’azione dei radicali liberi dell’ossigeno, che si svilupperebbero nel momento in cui l’ossigeno rientra nei tessuti muscolari ischemici. La loro produzione verrebbe altresì indotta dai neutrofili attraverso l’enzima NADPH-ossidasi presente a livello delle membrane plasmatiche. I radicali liberi dell’ossigeno sono composti particolarmente reattivi derivati dalla riduzione univalente dell’ossigeno molecolare; ricordiamo tra questi i più importanti, ovvero il radicale superossidico, il perossido di idrogeno e l’estremamente reattivo radicale idrossilico. Questi composti così instabili attaccano i legami insaturi degli acidi grassi presenti nel contesto della membrana fosfolipidica, provocando a livello dei tessuti ischemici riperfusi alterazioni tanto strutturali, quanto funzionali.
TABELLA 62-7. Sede di provenienza degli emboli Sede Biforcazione aortica Biforcazione iliaca Biforcazione femorale Poplitea Arti superiori Cerebrale Mesenterica/viscerale
Percentuale 10-15 15 40 10 10 10-15 5
origine cardiaca presenta una fibrillazione atriale e depositi trombotici a livello della parete atriale. L’infarto miocardico acuto è la seconda causa di embolia, precedendo l’evento embolico nel 30% dei casi circa. I trombi parietali endoventricolari, che si formano nelle fasi successive all’infarto, rappresentano in questi casi il punto di partenza degli emboli; la loro formazione (che avviene nel 30% dei pazienti) può iniziare già poche ore dopo l’evento miocardico acuto, per protrarsi anche per alcune settimane. Non di rado, l’embolizzazione periferica rappresenta il segnale clinico di un infarto miocardico pregresso silente. Benché facilmente disponibili, gli studi ecocardiografici eseguiti con tecnica standard hanno una sensibilità modesta nel definire la presenza di trombi endoatriali; gli ecocardiogrammi eseguiti per via transesofagea, al contrario, presentano una buona accuratezza diagnostica tanto per i trombi endoatriali, quanto per quelli endoventricolari. Benché la valvulopatia reumatica abbia perso gran parte della sua importanza nella genesi degli embolismi periferici, un ruolo di primo piano sta sempre più assumendo la presenza di valvole cardiache artificiali, così che nei pazienti portatori di tale presidio che presentano un quadro di ischemia agli arti inferiori va sempre sospettata la genesi embolica dell’ischemia stessa, soprattutto nei casi in cui il regime anticoagulante in atto non risulti adeguato. Anche le endocarditi batteriche o fungine rientrano tra le possibili cause di embolia. In tali situazioni, gli emboli sono solitamente di volume ridotto, così che all’occlusione di grossi vasi ed all’ischemia conseguente si sostituisce in genere una complicanza settica periferica. L’abuso di droghe iniettate per via endovenosa rappresenta la causa principale di endocardite batterica e quindi di embolia settica. I piccoli emboli di cui si è detto si manifestano, in genere, con lesioni trofiche alle estremità delle dita e con la formazione di minuti pseudoaneurismi. Tra le cause più rare di embolia cardiogenica ricordiamo i tumori cardiaci, e tra questi i mixomi atriali. In tali situazioni, la diagnosi è affidata all’acume del chirurgo che provvederà ad inviare per esame istologico un embolo dalle caratteristiche insolite. Altra causa di embolia periferica, ancor meno frequente della precedente, è rappresentata dalla cosiddetta embolia paradossa, che presuppone la presenza di un difetto interatriale (in genere, pervietà del forame ovale) e l’esistenza di elevati valori pressori a livello del cuore destro. In tali pazienti, eventuali emboli di origine venosa possono raggiungere il cuore sinistro passando attraverso il forame ovale pervio, e da qui raggiungere il distretto arterioso distale. Benché rara, ta-
Eziologia Embolia L’occlusione embolica di vasi sino ad allora normoperfusi è in genere causa delle forme più gravi di ischemia acuta. I diversi focolai di origine degli emboli sono riportati nella Tabella 62-6. L’80% circa degli emboli è comunque di origine cardiaca. Nel passato, gran parte dei fenomeni embolici era conseguenza delle complicanze della cardiopatia reumatica, tra le quali le valvulopatie e la fibrillazione atriale. Più di recente, il posto della cardiopatia reumatica è stato preso dalla malattia cardiovascolare arteriosclerotica, ed il 70% circa dei pazienti con embolismo di
Figura 62-11. Voluminoso embolo di origine cardiaca situato a livello della biforcazione aortica, definito “embolo a sella”.
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Figura 62-12. Arteriografia che evidenzia un’occlusione femorale embolica con il caratteristico “menisco” arrotondato che definisce la porzione superiore dell’embolo.
le eventualità andrebbe sempre presa in considerazione in tutti quei casi di ischemia che si verificano in pazienti con una tromboflebite agli arti inferiori, con un eventuale quadro di embolia polmonare, od ancora con una anomalia cardiaca come quella descritta. Gli emboli di origine arteriosa costituiscono una ulteriore causa di ischemia periferica. Il focolaio emboligeno di origine è in genere rappresentato da una placca arteriosclerotica aortica che si frammenta o che dismette materiale trombotico ad essa adeso con conseguenti foci ischemici circoscritti; questi si manifestano con aree cutanee pallide o cianotiche, con lesioni cutanee assai dolenti e di tipo necrotico, con possibili algie muscolari, od ancora, e più spesso, con il tipico quadro della già ricordata sindrome del dito blu. In tali situazioni, non di rado i polsi periferici possono essere presenti. Il momento scatenante l’evento ischemico è spesso rappresentato da un cateterismo diagnostico o terapeutico, anche se, non di rado, questo può verificarsi senza causa apparente. L’embolo può altresì raggiungere il distretto renale o quello mesenterico, determinando così un infarto viscerale. Più raramente, gli emboli di origine arteriosa possono essere anche voluminosi e quindi causa di ischemia periferica distrettuale. In tali situazioni, l’origine dell’embolo può essere sempre rappresentata da una placca arteriosclerotica con deposito trombotico sovrapposto, anche se, più spesso, il focolaio emboligeno è individuabile in una lesione di tipo aneurismatico. Nel 10-15% dei casi circa, non è possibile individuare la sede di origine dell’embolo nonostante la esecuzione di approfonditi accertamenti diagnostici. Le diverse sedi del distretto arterioso dove più frequentemente l’embolo va ad arrestarsi sono elencate nella Tabella 62-7. Gli emboli di origine cardiaca raggiungono il più delle volte l’aorta distale ed i vasi degli arti inferiori (70-90% dei casi) e tendono ad arrestarsi a livello delle biforcazioni dove il diametro dei vasi stessi si riduce bruscamente. Il 10-15% dei trombi provenienti dal cuore, quelli più voluminosi, va ad occludere la biforcazione aortica (Fig. 62-11). Tali emboli possono essere causa di un quadro di grave ischemia interessante entrambi gli arti inferiori o di alterazioni ischemiche di tipo neurologico. Un altro 10-15% degli emboli interessa la biforcazione iliaca. La sede più frequente di occlusione nell’ambito del distretto arterioso degli arti inferiori è rappresentata dalla biforcazione femorale (Fig. 62-12), dove va ad arrestarsi più del 40% degli emboli. Gli emboli di calibro inferiore (10-15% dei casi) andranno invece ad occludere la poplitea distale a livello della sua biforcazione (Fig. 62-13). Gli arti superiori vengono interessati dall’evento embolico nel 10% circa dei casi, ed in tali situazioni l’arteria omerale è quella maggiormente colpita. In una percentuale analoga di casi (13% circa) gli emboli di origine cardiaca raggiungono il circolo cerebroafferente, ed in tali situazioni le conseguenze cliniche dell’evento sono solitamente devastanti. Nel 5% dei casi circa, infine, l’embolia interessa il distretto renale o quello mesenterico. Occasionalmente, l’esiguità dei sintomi può far passare l’evento del tutto inosservato; il più delle volte, invece, il quadro clinico sarà di particolare gravità, ad esempio per la occlusione dell’arteria mesenterica superiore.
circolo collaterale vicariante. Per tale motivo, l’ischemia che si verifica in tali situazioni è spesso meno grave di quella conseguente ad un evento di tipo embolico. L’arteria più frequentemente colpita è la femorale superficiale, che è spesso interessata da estese lesioni arteriosclerotiche. Come detto in altro Capitolo, anche gli aneurismi dell’arteria poplitea vanno incontro con notevole frequenza ad occlusione trombotica, fatto questo che è spesso causa di quadri ischemici di particolare gravità, soprattutto quando alla trombosi dell’aneurisma si associano eventi embolici che determinano la occlusione dei vasi tibiali. Una forma particolarmente grave di ischemia è quella che consegue alla obliterazione dei vasi più distali degli arti, fatto questo che spesso complica una sepsi generalizzata o comunque uno stato di ipercoagulabilità14. Questo può essere occasionalmente determinato da un deficit di antitrombina III, da un lupus (presenza di anticorpi anti-fosfolipidi), da una carenza di proteina C. Benché il più delle volte responsabile di una trombosi venosa, la resistenza al fattore attivato della proteina C indotta dalla mutazione del fattore V di Leiden può occasionalmente indurre o comunque favorire una trombosi arteriosa. Precedenti trattamenti eparinici possono essere responsabili di fenomeni trombotici paradossalmente determinati dall’eparina stessa, per la presenza in circolo di anticorpi anti-eparina. Questi interagiscono infatti con le piastrine favorendo la formazione di trombi piastrinici ed una conseguente trombocitopenia. L’ischemia può anche essere determinata dalla occlusione trombotica di un by-pass arterioso. La gravità dell’ischemia stessa dipende, in questi casi, dalla sede del by-pass e dalla estensione delle lesioni per il trattamento delle quali il by-pass era stato a suo tempo eseguito. Le occlusioni precoci (entro i 2 mesi) sono in genere imputabili ad errori tecnici o di indicazione, mentre quelle a medio termine (entro i 2 anni) dipendono solitamente dal prodursi di una iperplasia fibrointimale a livello dei settori anastomotici (nei casi in cui sia stata utilizzata una vena) o del by-pass stesso
Quadro clinico ed iter diagnostico Il quadro clinico tipico dei pazienti con ischemia acuta degli arti è ben riassunto dalla regola anglosassone delle “cinque P” che corrispondono a: pain (dolore), pallor (pallore), pulslessness (assenza dei polsi periferici), paresthesias (parestesie) e paralysis (paralisi). Il dolore è praticamente sempre presente nei pazienti coscienti, e la sua intensità è in diretto rapporto con la sede della occlusione vascolare e con la presenza o meno e l’efficacia di un circolo collaterale preesistente. Nella maggior parte dei casi, il dolore è comunque rilevante e poco sensibile agli analgesici, narcotici compresi. La comparsa improvvisa di un dolore ischemico importante in un paziente precedentemente asintomatico è in genere espressione di un evento embolico; nei pazienti con ischemia di origine trombotica, è quasi sempre presente una storia di claudicatio e di dolore preesistente esacerbato dall’evento acuto. I pazienti con un alterato stato di coscienza possono presentare una ischemia acuta di un arto e non provare dolore. Ciò si verifica, il più delle volte, in pazien-
Trombosi La trombosi acuta si verifica, di norma, a livello di arterie sede di preesistenti lesioni arteriosclerotiche che hanno favorito la formazione di un
Figura 62-13. Embolo distale che determina l’occlusione dell’arteria poplitea.
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ti già operati ed ancora intubati, nei quali l’evento trombotico può avere una genesi spontanea oppure iatrogena. Il pallore è un segno clinico comune, ma aspecifico, la cui intensità varia a seconda del grado di ischemia, ma anche dal precedente colore della pelle. Un’occlusione arteriosa embolica completa rende l’arto freddo, di colorito bianco-ceruleo, e privo di un benché minimo segno di perfusione tissutale. Al contrario, una occlusione arteriosa solamente parziale determina un ipoafflusso che si manifesta con un riempimento capillare ritardato, con un aspetto ceruleo dell’arto quando questo viene sollevato, con un arrossamento ed una congestione cutanea dello stesso quando questo viene posto in posizione declive. L’assenza di polsi apprezzabili all’esame clinico indirizza il chirurgo verso la diagnosi di ischemia ed aiuta a definire la sede dell’occlusione e la gravità dell’ischemia stessa. I pazienti con embolia presentano in genere una pulsatilità normale delle arterie poste a monte dell’occlusione ed una totale assenza dei polsi posti a valle di questa; la pulsatilità arteriosa nel punto posto immediatamente a monte dell’occlusione stessa (es., a livello della femorale comune in presenza di un embolo occludente la sua biforcazione) ricorda altresì il colpo di martello vibrato contro un ostacolo fisso, per la totale assenza di uno sbocco a valle. Nei pazienti con embolia è presente altresì, il più delle volte, una normale pulsatilità dei vasi periferici dell’arto controlaterale, contrariamente a quanto avviene nei pazienti con ischemia acuta trombotica, nei quali la lunga durata della malattia arteriosclerotica ha in genere determinato un certo grado di ipoperfusione anche dell’arto opposto rispetto a quello divenuto acutamente ischemico. Il doppler, anche quello portatile ad onda continua, è strumento assai prezioso per la diagnosi, ma soprattutto per la definizione del grado di ischemia. Il rilevamento di un flusso anche minimo e monofasico a livello dei rami arteriosi periferici è infatti espressione della presenza di una certa collateralità e della pervietà di detti vasi, mentre la totale assenza di flusso definisce l’ischemia grave e tale da richiedere un intervento immediato di rivascolarizzazione. Come detto in precedenza, il tessuto nervoso è quello maggiormente sensibile all’ischemia. Per tale motivo, il grado di disfunzione nervosa definisce di fatto la gravità dell’ischemia. In una situazione di ischemia moderata, la clinica risulta in genere scarsamente significativa. In una fase precoce, le parestesie vengono descritte dal paziente come una sensazione di ottusità percettiva delle dita, od una ridotta percezione degli stimoli tattili o dolorosi prodotti a livello del piede. Diversamente, ed in presenza di una ischemia grave, la perdita di sensibilità può essere tale da comportare una vera e propria anestesia del piede, espressione di una situazione di estremo pericolo per la sopravvivenza dell’arto che potrà essere salvato solamente con un intervento di rivascolarizzazione efficace ed immediato. Paradossalmente, e per i motivi testè ricordati, i pazienti con ischemia grave e tale da determinare una anestesia completa o quasi, provano assai meno dolore di quelli con ischemia moderata e quindi con una conservata sensibilità percettiva. La spiccata sensazione di pesantezza alla gamba ischemica è un altro segno tipico della sofferenza nervosa di tipo ischemico. L’ischemia di grado moderato determina di solito una sensazione quale quella descritta a livello delle dita o del piede; a tale sensazione si accompagna in genere una sorta di pastosità o durezza dei tessuti apprezzabile anche da parte del medico che esegue la visita. Man mano che l’ischemia diventa più grave, tale sintomo può estendersi a tutto l’arto e si manifesta una vera e propria paralisi. Non di rado, nei pazienti con ischemia a genesi embolica, la paralisi può addirittura comparire sin dalle primissime fasi dell’evento, ed essere presente a livello di entrambi gli arti e dalla vita in giù in caso di occlusione aortica distale. In tali situazioni, è ovviamente importante poter stabilire se il quadro ischemico sia reversibile o meno. I pazienti con ischemia prolungata presentano una evidente rigidità muscolare e la già ricordata pastosità agli arti, espressione di rigor generalmente non reversibile, così che la rivascolarizzazione, oltre che inutile, può risultare dannosa e pericolosa per i suoi possibili effetti sistemici in quanto momento scatenante di una sindrome da rivascolarizzazione. In questi casi, l’unica possibile forma di terapia, senz’altro la più sicura, è rappresentata dall’amputazione primaria dell’arto. L’occlusione embolica che si verifica a livello di un arto può essere diagnosticata correttamente e nella maggior parte dei casi con un semplice esame clinico ed una attenta raccolta anamnestica; più difficlle è invece la diagnosi (e il trattamento) in caso di occlusione embolica di un vaso cerebroafferente o del circolo splancnico, diagnosi che è possibile solo nei casi in cui il medico disponga di un elevato indice di sospetto e sia stato possibile raccogliere una storia clinica chiara e dettagliata. Ad esempio, in presenza di un paziente che ha accusato un dolore addomi-
nale improvviso, che presenta uno o più fattori di rischio di embolia e che ha una obiettività addominale sostanzialmente negativa, deve essere formulata da subito la diagnosi clinica di ischemia intestinale acuta da occlusione dell’arteria mesenterica superiore, diagnosi che rimarrà valida sino ad eventuale prova contraria. Poiché gran parte dell’iter diagnostico è diverso nei pazienti con occlusione arteriosa da probabile trombosi acuta rispetto a quello che è richiesto dai pazienti con embolia, è importante che il medico sia in grado, utilizzando in modo adeguato la clinica, di eseguire una prima ipotesi diagnostica differenziale tra le due entità nosologiche. Come già detto in precedenza, i pazienti colpiti da un’embolia presentano spesso fattori di rischio specifici (es., fibrillazione atriale, infarto miocardico recente, protesi valvolari), una insorgenza improvvisa dei sintomi (assenza di claudicatio intermittens all’anamnesi) ed una obiettività clinica monolaterale (arto controlaterale normale). Ciononostante, in non pochi casi la diagnosi differenziale tra le due diverse entità nosologiche può risultare difficile. In non pochi casi, infatti, pazienti con infarto miocardico recente e/o con fibrillazione atriale possono essere anche affetti da tempo da una arteriopatia obliterante agli arti inferiori, e viceversa. La valutazione clinica non può quindi basarsi solo su considerazioni standard, ma deve essere individualizzata caso per caso e deve comunque essere particolarmente accurata al fine di non ritardare inutilmente l’intervento di rivascolarizzazione e di mettere a repentaglio la sopravvivenza dell’arto. Qualora l’anamnesi e l’esame obiettivo supportino la diagnosi di embolia, l’iter diagnostico successivo sarà semplice e rapido. In tali situazioni, ci si limiterà quindi ad eseguire gli esami ematochimici di routine, il radiogramma standard del torace ed un elettrocardiogramma a 12 canali che servirà a documentare l’esistenza della fibrillazione atriale, dell’ischemia miocardica, o dei segni di un eventuale, pregresso (ed a volte mai diagnosticato) infarto miocardico. Poiché gli emboli arteriosi vengono rimossi per mezzo di una arteriotomia ed un atto chirurgico comunque semplice e standardizzato (come descritto in seguito), in questi casi non è in genere necessaria la preventiva esecuzione di una arteriografia. Questa può invece risultare utile qualora la diagnosi differenziale tra embolia e trombosi arteriosa sia incerta, al fine di meglio definire l’anatomia vascolare normale e delle lesioni ostruttive e di suggerire al chirurgo la migliore strategia terapeutica. Anche in presenza di una embolia distale, ovvero occludente i vasi posti a valle dell’arteria omerale o della poplitea, può essere opportuno eseguire, in determinate situazioni, una indagine angiografica dettagliata e mirata sui vasi in questione. In tali situazioni, infatti, il trattamento migliore potrebbe essere rappresentato dalla infusione locoregionale selettiva di farmaci fibrinolitici (come descritto più avanti), piuttosto che dalla estrazione chirurgica degli emboli. L’occlusione embolica di un’arteria è definita, all’arteriografia, dalla brusca interruzione del vaso e dall’aspetto a menisco (determinato dalla forma dell’embolo) del punto di arresto del mezzo di contrasto (Fig. 62-12). In altri casi, ovvero quando l’embolo non è totalmente occludente, questo può apparire come un difetto endoluminale verniciato da mezzo di contrasto (Fig. 62-11). In una fase successiva all’intervento, a rivascolarizzazione dell’arto completata ed a paziente stabilizzato, sarà opportuno eseguire tutti quegli accertamenti specifici (primo tra tutti un ecocardiogramma transesofageo) idonei a precisare la sede di origine degli emboli. Il trattamento chirurgico delle ischemie degli arti determinate da una trombosi acuta è, in genere, assai più complesso di quello (arteriotomia ed estrazione dell’embolo) che si esegue in presenza di una ischemia di origine embolica. Nei pazienti con occlusione trombotica, le arterie sono infatti sede di lesioni arteriosclerotiche estese e spesso polidistrettuali, la presenza e l’efficacia di un eventuale circolo collaterale è assai variabile, e spesso è difficile da definire con precisione il punto a livello del quale l’asse arterioso distale ritorna ad essere pervio. In tali pazienti, l’arteriografia preoperatoria si impone, al fine di meglio programmare l’atto terapeutico di volta in volta ritenuto più idoneo. Solo raramente, nei pazienti con trombosi acuta, l’ischemia è così grave ed avanzata da consigliare il trasferimento immediato del paziente stesso in sala operatoria e l’esecuzione in tale sede dell’esame angiografico (attuato con apparecchi fluoroscopici portatili e per puntura diretta del vaso isolato chirurgicamente).
Trattamento Occlusione embolica Tutti i pazienti con occlusione arteriosa acuta devono ricevere al momento della diagnosi un bolo di eparina sodica (5.000-10.000 unità) per via endovenosa, e proseguire successivamente il trattamento anticoagulante epa-
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VASCOLARE
rinico per infusione continua ed alla dose di circa 1.000 unità/ora.L’obiettivo primario di tale provvedimento è quello di evitare il rischio di una sovrapposizione di nuovo trombo al trombo vecchio od all’embolo che hanno determinato l’evento ischemico acuto. Secondariamente, il medesimo trattamento può risultare indicato comunque (magari sotto forma e a dosi diverse, a breve ed a medio termine) anche nei pazienti con embolia di origine cardiaca al fine di ridurre il rischio di nuove embolie. Queste si verificano infatti nel 7% dei pazienti che intraprendono una idonea profilassi antitrombotica, e nel 21% di quelli che non la effettuano28. La prima e più importante decisione da prendere nei pazienti con ischemia acuta di un arto riguarda la sua vitalità e quindi la possibilità di recuperarne la funzione. Raramente, oggi, il quadro ischemico è così avanzato (con rigor muscolare o addirittura già con lesioni trofiche) da non consentire l’esecuzione di un intervento di salvataggio e da dover provvedere alla amputazione immediata dell’arto. Nella maggior parte dei casi, quindi, è indicato procedere senza indugi alla rivascolarizzazione dell’arto ischemico. Come già detto in precedenza, i pazienti con sospetta embolia vengono portati in sala operatoria dopo aver eseguito una accurata valutazione clinica ed i pochi accertamento laboratoristici e strumentali di base. Nel caso in cui l’ischemia riguardi un arto inferiore, questo viene preparato in toto e lasciato libero sul tavolo operatorio, così da poter valutare direttamente la ripresa o meno di una normale perfusione una volta completata l’embolectomia, ovvero da poter eseguire un secondo accesso vascolare più periferico nei casi in cui ciò si rendesse necessario. Le embolie iliache e femorali vengono trattate attraverso una arterioromia femorale eseguita in anestesia locale e con un minimo di sedazione endovenosa. Spesso, tuttavia, è necessario provvedere ad una anestesia locoregionale o generale, segnatamente nei casi in cui si debba accedere all’arteria popolitea. L’intervento inizia con l’esecuzione della classica incisione cutanea longitudinale attraverso la quale si espongono l’arteria femorale comune ed il primo tratto della superficiale e della profonda che vengono controllate separatamente. In presenza di una arteria sostanzialmente normale, e cioè libera da significative lesioni di tipo arteriosclerotico, l’arteriotomia viene eseguita trasversalmente sulla femorale comune 1 cm circa a monte della sua biforcazione. In caso contrario, è preferibile eseguire una incisione longitudinale, che consente un miglior controllo del lume vasale ed una chiusura più sicura (spesso con l’impiego di un patch) della stessa. Nei pazienti con occlusione embolica dell’iliaca, la femorale non è generalmente pulsante. Il flusso anterogrado viene ripristinato per mezzo di un catetere di Fogarty numero 4 o 5 che viene portato nell’iliaca in via retrograda. Il catetere stesso viene spinto in senso prossimale per circa 10 cm, incrementando di altri 10 cm ad ogni passaggio, sino a quando il flusso ematico sarà normopulsante e non sarà più possibile estrarre altro materiale tromboembolico. Il palloncino va gonfiato di quel tanto che ne consenta l’adesione alle pareti vasali, ma anche una estrazione agevole e non traumatica per la superficie endoteliale dell’arteria. Con particolare attenzione va anche verificata la pervietà dei vasi periferici. Per fare ciò viene solitamente utilizzato un Fogarty numero 3 che viene introdotto tanto nella femorale profonda quanto nella superficiale, se necessario più volte e sino ad ottenere un flusso refluo soddisfacente. Spingendo il catetere alla cieca dalla femorale comune nella superficiale, sino alla poplitea e più a valle di questa, lo strumento imbocca quasi invariabilmente l’arteria interossea. L’incannulazione selettiva delle tibiali anteriore e posteriore obbliga, quando ritenuta necessaria, ad esporre chirurgicamente la poplitea bassa sino ad identificare l’origine dei vasi suddetti. Ottenuto comunque il ripristino di un flusso anterogrado normopulsante e di uno retrogrado soddisfacente, l’arteriotomia viene richiusa con una sutura in polipropilene 5-0 ed i vasi vengono declampati. Nei pazienti con ischemia periferica e normale pulsatilià della poplitea, è sicuramente preferibile accedere direttamente a detto vaso attraverso il ben noto approccio mediale al di sotto del ginocchio. Distaccato il muscolo soleo dalla tibia, si isola il tronco tibioperoniero. Può essere necessario, nella fase della preparazione vascolare ed al fine di facilitare l’isolamento ed il controllo dei vasi arteriosi tibiali e peroniero, legare e sezionare le vene tibiali anteriori. La disostruzione viene fatta, di norma, attraverso una piccola incisione trasversale sulla poplitea immediatamente a monte della sua biforcazione, attraverso la quale viene introdotto dapprima un Fogarty numero 3 con il quale si verifica l’assenza di materiale tromboembolico nel settore vasale prossimale, quindi un Fogarty numero 2 e 3 che viene portato selettivamente nelle arterie tibiali e nell’interossea e qui passato più volte sino ad ottenere una disostruzione soddisfacente e quindi un normale flusso refluo. Conclusa l’embolectomia, suturata l’arteriotomia e declam-
pati i vasi, si passa alla verifica del risultato che è innanzitutto clinica. In una certa percentuale di casi, il chirurgo è in grado di dimostrare da subito la ricomparsa dei polsi periferici ed il ripristino di una normale colorazione della pelle. Non di rado, tuttavia, lo spasmo dei vasi periferici determinato dai ripetuti passaggi del catetere di Fogarty impedisce una pronta riperfusione dei tessuti. Anche in questi casi, tuttavia, un semplice controllo doppler intraoperatorio è comunque in grado di dimostrare la presenza di un flusso pulsante se la rivascolarizzazione è stata efficace. La conferma clinica di ciò, ovvero la ricomparsa dei polsi tibiali e della normale colorazione della pelle, si ha di solito entro qualche diecina di minuti. Qualora rimanga comunque un seppur minimo dubbio circa la completa riuscita dell’intervento, è indicato eseguire una arteriografia intraoperatoria, che consentirà di differenziare lo spasmo arterioso periferico dalla occlusione vascolare di tipo trombotico. Nei pochissimi casi in cui ciò è indicato, può rendersi necessaria la infusione selettiva nelle tibiali di una quantità variabile di urochinasi, generalmente compresa tra 50.000 e 250.000 unità, al fine di favorire la lisi di materiale trombotico residuo adeso alle pareti vasali. Del tutto eccezionalmente infine, e quale vero e proprio provvedimento di salvataggio, si è costretti ad accedere direttamente ad una delle arterie tibiali per una disostruzione selettiva del vaso. Nei pazienti con occlusione embolica acuta della biforcazione aortica e conseguente ischemia bilaterale degli arti inferiori, l’intervento di disostruzione prevede la esecuzione di un duplice accesso femorale e quindi di una duplice arteriotomia trasversale sulle comuni previo clampaggio delle biforcazioni. Ciò fatto, si provvede ad una simultanea disostruzione retrograda al fine di rimuovere tutto il materiale trombotico presente a livello aortico; ottenuto un normale flusso pulsante, si procede quindi a sondare la periferia così come precedentemente descritto. I pazienti con occlusione embolica di arterie degli arti superiori vengono trattati in modo del tutto analogo. Così come detto per gli arti inferiori, anche in questi casi l’arto viene completamente preparato e lasciato completamente esposto sul tavolo operatorio. L’intervento di rivascolarizzazione prevede di norma l’esecuzione di una anestesia locale e l’accesso alla arteria omerale attraverso una piccola incisione longitudinale situata di poco a monte della piega del gomito. Il vaso viene aperto con una breve incisione trasversale; in molti casi l’embolo si arresta proprio nella omerale più o meno a questo livello, così che pochi passaggi di Fogarty numero 3 a monte ed a valle sono di solito sufficienti per ottenere una normale riperfusione dell’arto. Lo stesso avviene, peraltro anche nei pochi casi in cui l’embolo va ad occludere l’arteria succlavia. La chiusura della arteriotomia e la verifica del risultato vengono eseguite in modo del tutto analogo a quanto descritto per gli arti inferiori. In tempi recenti, numerosi Autori hanno enfatizzato l’uso intraoperatorio della scopia quale mezzo per indirizzare selettivamente il catetere di Fogarty nei diversi rami periferici. Analogamente, è stata da alcuni sostenuta la utilità dell’angioscopia quale mezzo diretto di controllo della disostruzione, soprattutto nei casi di trombosi di un innesto protesico.
Occlusione trombotica Come detto in precedenza, i pazienti con ischemia da sospetta occlusione trombotica vengono sottoposti preventivamente a studio angiografico al fine di meglio definire la sede e l’estensione delle lesioni occludenti e di pianificare la più idonea strategia terapeutica. Nella maggior parte dei casi, l’esame consente di precisare in modo assolutamente chiaro il punto di occlusione vascolare. In presenza di una buona perfusione del distretto arterioso prossimale, di vasi distali pervi ed idonei a ricevere un innesto e di un lungo tratto arterioso occluso, l’opzione terapeutica migliore è senz’altro rappresentata dalla esecuzione di un by-pass. La riperfusione di un’arteria femorale può essere ottenuta per mezzo di un bypass diretto aorto-femorale o di altri tipi di by-pass cosiddetti extra-anatomici (femoro-femorale, axillo-femorale, iliaco-femorale) a seconda della situazione locale e/o generale del paziente. Le occlusioni poste a valle della regione inguinale trovano la loro miglior forma di trattamento nei by-pass femoro-distali eseguiti con vena autologa. Nei casi in cui, al contrario, lo studio angiografico riveli la presenza di una occlusione segmentaria poco estesa, può essere indicato eseguire una fibrinolisi locoregionale seguita dalla dilatazione percutanea della lesione arteriosclerotica che l’ha determinata. Studi recenti hanno suggerito come il ricorso quasi sistematico alla fibrinolisi possa risultare di particolare utilità soprattutto nei casi nei quali il tempo di ischemia sia breve e comunque al fine di ridurre la portata dell’eventuale, successivo intervento chirurgico di rivascolarizzazione29, 37. Da ultimo, e nei casi in cui lo studio angiogra-
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
fico eseguito all’ingresso non dimostri la presenza di vasi distali pervi, l’esecuzione di una fibrinolisi locoregionale selettiva può portare alla riperfusione di un vaso periferico idoneo a ricevere un by-pass.
Sindrome compartimentale Come descritto in precedenza, gli arti che sono rimasti ischemici per un periodo prolungato e che successivamente vengono rivascolarizzati vanno incontro ad un edema che può essere tanto intra-, quanto extracellulare. Le conseguenze della riperfusione si verificano indipendentemente dalla causa dell’ischemia (embolia o trombosi) e dal tipo di intervento eseguito (tromboembolectomia, by-pass, trombolisi). Quando il fascio muscolare confinato all’interno di strutture osteo-fasciali inizia a gonfiarsi, la pressione compartimentale comunque aumenta. Detto incremento pressorio si verifica tanto a livello degli arti superiori, quanto di quelli inferiori. In corrispondenza di questi ultimi, il polpaccio è la sede maggiormente affetta dalla sindrome. Con frequenza ed importanza decrescente vengono interessati il comparto anteriore, seguito da quello laterale, da quello posteriore profondo e da quello posteriore superficiale. A livello della coscia, il comparto anteriore dei quadricipiti è quello più spesso interessato. A livello dell’arto superiore, infine, viene per primo il comparto anteriore o volare dell’avambraccio, anche se, pur occasionalmente, possono essere coinvolti i comparti dorsale dell’avambraccio, quello della mano e quelli superiori del braccio. Quando la pressione intracompartimentale cresce a livelli superiori a quella capillare, tanto il circolo capillare stesso quanto il ritorno venoso si arrestano. Ciò comporta fatalmente il protrarsi dell’ischemia, a meno che, come è logico, il comparto iperteso non venga prontamente decompresso. Particolarmente il tessuto nervoso è, come noto, esposto a lesioni permanenti in caso di sindrome compartimentale. La diagnosi è resa possibile nei casi in cui il medico possegga un elevato indice di sospetto e si dimostri in grado di eseguire una attenta valutazione dei segni e dei sintomi ritenuti più indicativi. Va detto innanzi tutto come particolarmente esposti al rischio della sindrome siano gli arti rimasti in uno stato di grave ischemia per un periodo superiore alle 4-6 ore; in questi casi, la valutazione dell’arto deve essere particolarmente scupolosa, soprattutto in quei pazienti con un certo grado di obnubilazione del sensorio. Tra i segni clinici tipici e precoci della sindrome compartimentale il più evidente è senz’altro il dolore, che è sempre sproporzionato in eccesso rispetto alla obiettività. Il sintomo viene significativamente esacerbato dalla palpazione del polpaccio e dalla flessione passiva dorsale o plantare del piede. Poiché il comparto anteriore della gamba è quello maggiormente interessato dalla sindrome, frequente è il rilievo di alterazioni nervose diverse, di ottusità percettiva e di ipoestesie a livello del primo spazio interdigitale del piede, innervato dal nervo peroniero profondo. Soprattutto nelle fasi iniziali, il segnale doppler e perfino il rilievo palpatorio dei polsi tibiali possono risultare sostanzialmente normali, ma ciò non deve indurre ad un eccessivo ed erroneo ottimismo. In ogni caso, ed al primo sospetto, è utile eseguire una misurazione diretta della pressione vigente nel contesto del comparto; tale valore può essere ottenuto con facilità per mezzo di un’agocannula che, collegata ad un trasduttore di pressione, viene introdotta nella loggia muscolare interessata. Esistono in commercio, naturalmente, anche apparecchi portatili appositamente prodotti per tale uso. Seppur non esistano dati inequivocabili in proposito, è comunemente accettato che una pressione compartimentale superiore a 30 mm/Hg sia in grado di provocare un arresto della circolazione capillare e quindi indurre uno stato di ischemia nervosa e muscolare. Benché un edema anche clinicamente evidente del polpaccio ed un aumento della pressione nell’ambito di questo distretto risentano favorevolmente di una postura antideclive spinta dell’arto, un incremento della
pressione compartimentale che superi i valori prima ricordati associato ad alterazioni di tipo neurologico obbliga ad eseguire un pronto intervento decompressivo al fine di prevenire danni funzionali permanenti. La maggior parte dei chirurghi vascolari è solita attuare una decompressione di tutti e quattro i comparti attraverso una duplice incisione. Quella longitudinale mediale viene eseguita subito posteriormente alla tibia e va ad interrompere il piano fasciale sottostante che delimita la loggia posteriore superficiale; attraverso la stessa incisione vengono quindi divisi longitudinalmente il muscolo soleo in tutta prossimità della sua inserzione tibiale e la fascia sottostante al fine di decomprimere anche il comparto posteriore profondo. Una seconda incisione cutanea e fasciale viene eseguita a livello del comparto laterale con l’intento di decomprimere i muscoli peronieri. In presenza di una sindrome compartimentale severa, tale provvedimento determina l’immediata protrusione dei fasci muscolari attraverso le incisioni fasciali, che devono essere sufficientemente estese e tali da annullare completamente lo stato ipertensivo distrettuale. Qualora l’intervento di rivascolarizzazione dell’arto venga eseguito ad una certa distanza di tempo (6 ore o più) dall’insorgenza di una situazione di ischemia severa, va attentamente presa in considerazione la opportunità di eseguire fin da subito una fasciotomia preventiva. Così facendo, è in genere possibile limitare la estensione delle incisioni cutanee ed attuare l’apertura estesa delle fasce sottostanti alla cieca e per mezzo di una robusta forbice Metzembaum. Le incisioni cutanee possono venire eventualmente prolungate in un secondo tempo nel caso in cui ciò si rendesse necessario. Una tecnica alternativa per eseguire la fasciotomia dei quattro comparti, quella prediletta da molti chirurghi ortopedici, prevede la asportazione di un esteso tratto di fibula o la denudazione della fibula stessa dalle strutture muscolo-fasciali che la circondano; ciò consente di ottenere una decompressione efficace in quanto tutte le fasce che delimitano i quattro comparti del polpaccio si inseriscono su detto osso.
ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA DEGLI ARTI INFERIORI Quadro clinico e storia naturale I pazienti con claudicatio arteriosa presentano una sintomatologia dolorosa di origine muscolare determinata da una insufficiente ossigenazione dei tessuti che si manifesta durante la deambulazione o qualsivoglia attività motoria degli arti inferiori. Studi clinici suggeriscono che i pazienti affetti da claudicatio presentano un rischio aumentato di mortalità per cause cardiologiche, ma un rischio modesto di perdita dell’arto (Tab. 62-8)8, 23, 27. Altri lavori recenti nei quali è stata utilizzata la diagnostica vascolare non invasiva e l’analisi multivariata dei risultati hanno permesso di precisare con buona approssimazione la storia naturale della malattia. Il rischio/anno di mortalità e di perdita dell’arto per tali pazienti è rispettivamente pari al 5 ed all’1% circa. Più della metà degli stessi rimane clinicamente stabile o addirittura migliora (aumento dell’intervallo libero di marcia, perdita di peso corporeo, modificazione in meglio dei fattori di rischio) grazie ad una adeguata terapia medica. Il 20-30% dei pazienti richiede infine un trattamento chirurgico delle lesioni vascolari nell’arco di 5 anni per il peggiorare del quadro clinico. Contrariamente ai pazienti con claudicatio, che come detto presentano dolore alla natica, alla coscia od al polpaccio durante la deambulazione, quelli con ischemia critica hanno dolore anche a riposo, essendo l’irrorazione dell’arto insufficiente a consentire le attività metaboliche tissutali di base. Quando interessa gli arti inferiori, il dolore a riposo si localizza a livello dell’avampiede, e va distinto da quello crampiforme not-
TABELLA 62-8. Storia naturale della claudicatio intermittens Studio Boyd Imparato McAllister
Pazienti (n) 1.476 104 100
Follow-up (anni) 5 10 2,5 6
Stabile/migliorato (%) 80 60 79 78
Amputazione (%) 7,2 12 5,8 7,0
Adattata da Braunwald E: Atlas of heart diseases. In Caeger MA (ed): Vascular Disease, Vol. VII, Philadelphia, Current Medicine, 1996, p. 3.5.
Sopravvivenza (%) 73 38 – 89
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turno del polpaccio che è anch’esso frequente nelle persone anziane. Il paziente con dolore a riposo di tipo ischemico viene spesso svegliato dall’improvviso aggravamento del sintomo e tende a portare il piede penzoloni fuori dal letto in cerca di un temporaneo sollievo. Frequente è anche la comparsa di lesioni trofiche rappresentate dall’ipotrofia muscolare, dall’assottigliamento della pelle, dall’inspessimento delle unghie e dalla perdita dei peli nella porzione distale dell’arto. Per i diversi motivi testè esposti, la comparsa del dolore a riposo rappresenta una ferma indicazione al trattamento chirurgico delle lesioni vascolari in quanto premonitrice della precoce comparsa di lesioni tissutali irreversibili. I pazienti con ischemia critica da insufficienza arteriosa sono più di altri esposti al rischio di infezioni e di gangrena e tra questi, quelli che presentano anche un diabete od una insufficienza renale cronica, vanno più facilmente incontro alla comparsa di ulcere trofiche. Traumi anche minori che coinvolgono l’avampiede sono causa di lesioni cutanee che, vista l’insufficiente perfusione dei tessuti, non mostrano alcuna tendenza a guarire; persino il semplice e fisiologico sfregamento della cute tra le dita è spesso causa della formazione di piaghe contrapposte. Frequente è altresì il prodursi di una sovrainfezione batterica delle lesioni trofiche e di focolai di osteomielite delle ossa del piede, problemi questi che complicano non poco il trattamento dei pazienti. La scelta della strategia terapeutica più idonea, è quindi condizionata da molteplici e diversi fattori, tra i quali la profondità e le caratteristiche delle ulcere cutanee, la loro sede, la presenza o meno di osteomielite o di altre infezioni, il grado di insufficienza arteriosa.
Diagnosi Diagnostica vascolare non invasiva Gli accertamenti strumentali non invasivi permettono di definire la sede e l’importanza delle lesioni arteriosclerotiche steno-occlusive. Gli stessi esami sono di particolare utilità per un agevole monitoraggio postoperatorio del risultato della rivascolarizzazione. La misurazione doppler dell’indice caviglia-braccio (ICB) rappresenta il sistema di valutazione standard del grado di perfusione dell’arto, anche se è noto come in pazienti diabetici o con insufficienza renale cronica la metodica possa fornire valori erroneamente elevati. In tale ristretto gruppo di pazienti spesso portatori di lesioni vascolari estesamente calcifiche, risulta sicuramente più affidabile la pletismografia e la registrazione a livello metatarsale e digitale del volume di pulsazione. I pazienti che sono portatori noti dei diversi fattori di rischio per l’arteriosclerosi e che presentano una sintomatologia tipica, non creano certamente problemi di ordine diagnostico. Tuttavia, non pochi pazienti con una arteriopatia obliterante presentano una perfusione tissutale che a riposo può risultare sostanzialmente normale, così che la dimostrazione oggettiva di valori di perfusione compatibili con la sintomatologia descritta richiede la esecuzione di una valutazione doppler dopo sforzo (il già descritto test del tappeto rotante).
Arteriografia L’approccio transfemorale è quello più comunemente utilizzato per l’esecuzione dell’arteriografia nei pazienti con arteriopatia obliterante degli arti inferiori. Attraverso il catetere così introdotto è possibile eseguire uno studio completo dell’aorta, delle iliache, delle femorali e dei vasi di entrambi gli arti inferiori. L’aorta andrebbe sempre valutata in due proiezioni, al fine di meglio precisare l’anatomia dei rami viscerali che da questa prendono origine. In tutti i casi in cui non sia possibile valutare con le immagini il significato emodinamico di una eventuale lesione stenosante, è importante che vengano misurate le pressioni a monte ed a valle della lesione stessa prima e dopo infusione endoarteriosa di un vasodilatatore (es. priscolene o nitroglicerina). Tale lesione, se clinicamente indicato, può venire direttamente trattata durante la esecuzione dello stesso esame mediante angioplastica. Come detto in precedenza, tanto la RMN quanto l’ultrasonografia duplex stanno assumendo un ruolo di primo piano per la valutazione dell’anatomia vascolare dei distretti prossimali e di quelli periferici. Il loro enorme vantaggio è quello di non richiedere l’utilizzazione di mezzo di contrasto, fatto questo di particolare importanza, ad esempio, nei pazienti nefropatici. Il loro limite nei confronti dell’arteriografia è invece quello di non consentire il contemporaneo trattamento delle lesioni eventualmente presenti per mezzo delle tecniche di radiologia interventista precedentemente descritte (es., PTA). È quindi possibile considerare il duplex e la RMN indagini complementari all’arteriografia e stru-
menti grazie ai quali è possibile limitare il ricorso all’arteriografia e quindi l’incidenza delle complicanze ad essa correlate.
Definizione del rischio cardiologico I fattori di rischio per l’arteriopatia obliterante sono gli stessi ricordati per la malattia arteriosclerotica globalmente intesa, e quindi il fumo di sigaretta, l’ipertensione, l’ipercolesterolemia, il diabete ed il sesso maschile. Molti di questi pazienti sono anche portatori di una cardiopatia ischemica, il cui iter diagnostico è oggi ben definito. Poiché la cardiopatia ischemica è la maggiore causa di morte nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia vascolare, tali pazienti dovrebbero sistematicamente essere sottoposti ad una attenta valutazione clinica specialistica ed eventualmente anche ad esami strumentali di base e sotto sforzo prima di venire avviati alla chirurgia. L’impostazione di un eventuale programma terapeutico cardiologico di supporto, o l’ottimizzazione di quello già in corso (i farmaci più utilizzati sono in genere i betabloccanti), prima di sottoporre il paziente ad un intervento chirurgico maggiore, rappresenta la strategia migliore per ridurre la morbilità e la mortalità perioperatorie in questa categoria di pazienti.
Trattamento Arteriopatia obliterante aorto-iliaca Molti pazienti portatori di detta patologia (AOA) possono venire trattati conservativamente con l’abolizione o la modificazione dei fattori di rischio e con un programma terapeutico che ha come cardine una intensa attività fisica (soprattutto, lunghe passeggiate). Solo i pazienti che presentano una claudicatio realmente invalidante o con dolori a riposo dovrebbero infatti venire considerati per una arteriografia diagnostica ed un eventuale trattamento chirurgico. ANGIOPLASTICA PERCUTANEA
Nel corso degli anni ‘90 è andato assai diffondendosi l’uso della PTA quale mezzo ideale ed efficace per il trattamento delle lesioni stenosanti coinvolgenti le arterie iliache. La procedura viene eseguita in anestesia locale completata da una minima sedazione, in regime di day-hospital, con una incidenza davvero trascurabile di complicanze e con costi contenuti. Comunemente impiegata nella dilatazione di stenosi dell’iliaca comune, più recentemente la metodica è stata utilizzata anche nel trattamento di occlusioni segmentarie e di lesioni steno-obliterative delle iliache esterne. Un’ulteriore indicazione alla PTA è rappresentata dalla dilatazione di stenosi prossimali atta a favorire un flusso ottimale nel settore arterioso posto più a valle e punto di partenza di un futuro by-pass periferico. Anche l’utilizzazione degli stents è diventata ormai routinaria nel trattamento delle lesioni aorto-iliache. La loro principale indicazione è rappresentata da un esito non ottimale di una precedente PTA, anche se, ultimamente, il loro impiego avviene già nel corso della prima PTA quando le lesioni da trattare appaiono particolarmente ostiche, come sono, in genere, quelle che coinvolgono il settore ostiale di entrambe le arterie iliache comuni. Nel complesso, i dati di cui oggi disponiamo dimostrano come i risultati del trattamento percutaneo delle lesioni steno-obliterative del distretto aorto-iliaco siano migliori quando eseguiti su lesioni dell’iliaca comune (piuttosto che della esterna) e su stenosi segmentarie (piuttosto che su occlusioni estese); la pervietà a distanza dopo PTA della iliaca comune è in genere pari all’80%, valore questo significativamente superiore a quello del 50-60% proprio delle PTA dell’iliaca esterna. Gli stessi dati dimostrano anche (ma in modo non così definito) come l’impiego degli stent migliori il risultato a distanza della procedura nei confronti di quello proprio della PTA da sola. È importante notare, infine, come il tasso di complicanze imputabili alla procedura sia assolutamente basso ed ancora come l’eventuale fallimento della PTA non precluda la possibilità di eseguire successivamente un intervento chirurgico tradizionale. In tutti i casi in cui la PTA non è indicata, è possibile fare ricorso ad una delle numerose alternative chirurgiche esistenti. A seconda delle condizioni cliniche del paziente ed alla sede e gravità delle lesioni, si potrà scegliere tra il by-pass aorto-bifemorale, la tromboendoarteriectomia aorto-iliaca, il by-pass axillo-femorale, quello iliaco-femorale, quello femoro-femorale. BY-PASS AORTO-FEMORALE
Tale intervento viene eseguito in anestesia generale con intubazione tracheale. Nella fase che precede l’atto chirurgico viene solitamente posizionato anche un catetere epidurale con l’intento di ottimizzare l’analgesia e
ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
di favorire una più precoce estubazione del paziente. Il paziente viene preparato dalla porzione distale del torace a quella intermedia delle cosce, così che l’addome e le regioni inguino-crurali siano completamente esposte. Si procede dapprima alla preparazione chirurgica delle biforcazioni femorali che viene eseguita attraverso due piccole incisioni longitudinali e lievemente oblique; in questa fase dell’intervento viene valutato lo stato delle arterie candidate a ricevere il by-pass. In presenza di estese lesioni steno-obliterative dei vasi femorali, può rendersi necessario l’isolamento di un lungo tratto di femorale profonda a livello della quale verrà eseguita l’anastomosi distale del by-pass od una eventuale angioplastica. Completata la preparazione delle biforcazioni femorali, si esegue con le dita e con delicate manovre smusse la tunnellizzazione retroperitoneale che passa posteriormente al legamento inguinale e che decorre lungo le arterie iliache. Coperte le incisioni femorali con garze medicate, si procede quindi alla apertura dell’addome ed alla sua sistematica esplorazione. L’aorta può essere approcciata tanto per la via transperitoneale quanto per quella extraperitoneale, anche se la prima viene in genere preferita in quanto rende più agevole l’esecuzione del tunnel attraverso il quale la branca protesica verrà portata a livello della femorale destra. Il colon trasverso viene sollevato verso l’alto ed adagiato sulla parete toracica, mentre la matassa intestinale viene trasposta a livello del lato destro dell’addome. Viene quindi sezionato il legamento di Treitz al fine di consentire una adeguata mobilizzazione del duodeno e l’isolamento dell’aorta addominale sottorenale sino a livello della vena renale di sinistra; ciò al fine di poter eseguire un clampaggio aortico agevole ed una comoda anastomosi. La dissezione viene portata verso il basso sino a livello del primo tratto dell’arteria mesenterica inferiore. Somministrate per via endovenosa 5-7.000 unità di eparina sodica, si completano i tunnel retroperitoneali su un piano anteriore rispetto alla arterie iliache e posteriore rispetto agli ureteri, facendo in questa fase attenzione a non ledere i plessi nervosi autonomi (particolarmente a livello dell’asse iliaco di sinistra). Due clamp vascolari atraumatici vengono quindi posti a livello aortico immediatamente a valle della vena renale e dell’origine dell’arteria mesenterica inferiore. L’anastomosi prossimale può essere eseguita con tecnica termino-terminale o termino-laterale. La prima è quella preferita dai più, essenzialmente in quanto non comporta la riperfusione anterograda dell’aorta distale e quindi rende minore il rischio di embolie periferiche, ma anche perché la successiva chiusura del retroperitoneo è resa più agevole e quindi tale da evitare il contatto della protesi con il duodeno e quindi la possibilità di una futura fistola aorto-duodenale. Il confezionamento di tale tipo di anastomosi prevede la sezione trasversale dell’aorta subito a monte del clamp distale. Il moncone distale del vaso viene chiuso con una sutura a sopraggitto in filo non riassorbibile o con l’ausilio di uno stapler vascolare. Nel caso in cui coesista una certa dilatazione di tipo aneurismatico dell’aorta, questa viene aperta longitudinalmente e suturata subito a monte delle iliache al fine di evitarne la riperfusione retrograda. L’anastomosi termino-laterale viene di solito riservata ai pazienti con occlusione delle iliache esterne in quanto, in tali situazioni, una anastomosi termino-terminale andrebbe a compromettere l’efficacia dei circoli collaterali pelvici esistenti. Indipendentemente dalla configurazione anastomotica scelta, questa viene comunque eseguita in continua con un monofilamento non riassorbibile (in genere polipropilene). Completata l’anastomosi prossimale, si rimuovono i clamp aortici e si clampa la protesi subito a valle della sua origine. Le due branche protesiche vengono quindi trasposte a livello femorale attraverso i tunnel retroperitoneali. Si clampano quindi i vasi femorali. Nel caso in cui questi siano liberi da lesioni arteriosclerotiche significative, l’anastomosi distale viene eseguita a livello della femorale comune. In caso contrario, ed al fine di ottimizzare la perfusione del distretto vascolare ricevente, l’anastomosi distale viene confezionata direttamente sulla femorale profonda, eventualmente sottoposta a tromboendoarteriectomia nei casi in cui l’esecuzione di questa procedura sia indicata. Subito prima di completare l’anastomosi, viene fatto defluire un poco di sangue dai vasi periferici e da quelli afferenti, con l’intento di rimuovere eventuali coaguli formatisi a tale livello. Completate le anastomosi femorali, si procede ad una nuova ispezione della cavità addominale ed in particolare dell’anastomosi prossimale al fine di evidenziare eventuali fonti di sanguinamento. Esclusa tale eventualità, si procede alla riperitoneizzazione della protesi ( od alla copertura della stessa per mezzo di un lembo omentale nel caso in cui sia stata eseguita una anastomosi termino-laterale), alla sintesi delle ferite femorali ed alla chiusura della cavità addominale. La percentuale di pervietà a distanza dei by-pass aorto-bifemorali è tra le più alte tra quelle proprie degli interventi maggiori di rivascolarizzazione degli arti o di altri settori arteriosi, essendo pari al 70-88% a 5 an-
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ni ed al 66-78% a 10 anni9. Tali valori sono ovviamente maggiori nei pazienti con una normale pervietà del distretto arterioso degli arti inferiori rispetto a quelli propri dei pazienti che vengono operati in presenza di una grave ischemia e di una concomitante arteriopatia obliterante periferica. In presenza di lesioni stenosanti coinvolgenti l’arteria femorale profonda, la contemporanea esecuzione a tale livello di una angioplastica migliora i risultati a distanza della ricostruzione aorto-bifemorale. La mortalità perioperatoria conseguente alla procedura descritta è pari al 4% circa, mentre la sopravvivenza a 5 anni di tali pazienti è del 70-75%, valore certamente inferiore a quello della popolazione normale di pari età, ma sovrapponibile a quello proprio della globalità dei pazienti affetti da arteriopatia obliterante degli arti inferiori. Seppur infrequente, alcuni pazienti presentano lesioni steno-obliterative confinate a livello del settore distale dell’aorta addominale e di quello prossimale delle iliache comuni. Tale eventualità è di più facile riscontro in pazienti di sesso femminile, fumatrici, e di età compresa tra i 50 ed i 60 anni. In questi casi, può essere indicato eseguire una tromboendoarteriectomia aorto-iliaca, anche se è ormai noto come i possibili e frequenti problemi tecnici che conseguono alla procedura testè menzionata rendono preferibile l’esecuzione, in situazioni siffatte, di una angioplastica percutanea. La tromboendoarteriectomia è ovviamente controindicata in presenza di lesioni obliterative associate ad una dilatazione aneurismatica del settore aorto-iliaco. BY-PASS EXTRA-ANATOMICI
Blaisdell e collaboratori7, utilizzando una protesi in Dacron, hanno per primi eseguito un by-pass axillo-femorale per il trattamento di una arteriopatia obliterante dell’arto inferiore monolaterale. Originalmente, i bypass cosiddetti extra-anatomici trovavano indicazione nel trattamento secondario di complicanze conseguenti alla esecuzione di un by-pass ortotopico, ad esempio aorto-iliaco. Attualmente, al contrario, tale soluzione chirurgica trova spazio in situazioni diverse e spesso elettive, in alternativa alle originarie e classiche ricostruzioni vascolari. I pazienti che maggiormente beneficiano di tale opzione terapeutica sono quelli a rischio chirurgico-anestesiologico elevato, che presentano patologie intraaddominali diverse, o nei quali l’aorta presenti lesioni steno-obliterative tali da non essere considerata idonea a fungere da vaso donatore. I bypass extra-anatomici costituiscono altresì una valida alternativa a quelli ortotopici nei pazienti con una malattia neoplastica diffusa o con altre patologie che riducano in misura significativa la loro spettanza di vita. Il by-pass axillo-femorale (o bifemorale) viene eseguito in anestesia generale. Il paziente viene posto sul tavolo operatorio in posizione supina e con l’arto superiore corrispondente alla arteria ascellare donatrice abdotto per non più di 90°. Come arteria donatrice viene scelta quella con minore evidenza di lesioni arteriosclerotiche, che presenta una pressione superiore rispetto alla controlaterale e che determina un polso radiale più scoccante. Nel caso in cui i rilevamenti pressori siano sovrapponibili, viene in genere privilegiata l’arteria ascellare di destra, in quanto la succlavia di tale lato presenta minori possibilità di divenire in futuro sede di lesioni arteriosclerotiche steno-obliterative. L’esposizione chirurgica dell’arteria ascellare avviene attraverso una incisione trasversale corrispondente al solco deltoido-pettorale. Il vaso viene dissociato dalla vena corrispondente, che è situata anteriormente ad esso, e dal plesso brachiale che lo delimita superiormente. In alcuni casi, e per una migliore esposizione dell’arteria, si rende necessaria la sezione del muscolo piccolo pettorale. Le arterie femorali vengono preparate come di consueto. Con l’ausilio di uno strumento idoneo, viene quindi preparato il tunnel sottocutaneo tra l’arteria ascellare e quella femorale. Questo si porta dall’arteria ascellare lateralmente ed in basso al di sotto del muscolo grande pettorale, per poi percorrere la linea ascellare media (in un piano superficiale rispetto alla fascia del muscolo obliquo esterno), e quindi deviare medialmente alla spina iliaca anteriore superiore al fine di evitare angolature del by-pass stesso nel passaggio del paziente dalla posizione supina a quella eretta. Le due arterie femorali riceventi vengono infine messe in comunicazione attraverso un tunnel sottocutaneo sovrapubico. Completato questo, il paziente viene scoagulato con eparina sodica somministrata per via endovenosa. Come protesi, viene comunemente utilizzato il politetrafluoruro espanso armato (PTFE) di 6-8 mm. Le diverse anastomosi vengono eseguite in successione, dapprima quella tra arteria ascellare e protesi, poi quella tra protesi ed arteria femorale, da ultime quella tra la protesi principale e la secondaria e tra questa e la femorale controlaterale. Una volta declampati i vasi e ripristinato il flusso periferico, le ferite vengono irrigate con una soluzione antibiotica e quindi richiuse con filo riassorbibile. Poiché i pazienti nei quali questo inter-
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VASCOLARE
vento viene eseguito sono solitamente quelli a rischio chirurgico elevato, la mortalità che ne consegue raggiunge in alcune casistiche il 13%. La pervietà primaria a 5 anni varia considerevolmente a seconda delle diverse esperienze, essendo compresa tra il 19 ed il 79%, mentre la pervietà secondaria può raggiungere l’85%16. BY-PASS FEMORO-FEMORALE
Nei pazienti con occlusione di un unico asse iliaco, l’arteria femorale controlaterale può fungere da vaso donatore per la riperfusione dell’arto ischemico. Benché il by-pass femoro-femorale venga generalmente eseguito in anestesia generale o locoregionale, la semplice anestesia locale può risultare sufficiente in casi selezionati. I vasi femorali vengono isolati come di norma attraverso due incisioni longitudinali tra loro parallele. Prima di somministrare l’eparina, viene creato il tunnel che mette in comunicazione i due vasi e che decorre per via sovrapubica in un piano superficiale rispetto alla fascia del muscolo obliquo esterno. Quale protesi, è possibile utilizzare tanto il Dacron quanto il PTFE, con risultati sovrapponibili. In presenza di lesioni femorali di tipo steno-obliterativo, è auspicabile che l’arteria femorale profonda venga perfusa in modo ottimale. Le anastomosi femorali vengono eseguite con la tecnica consueta, in continua, ed utilizzando un monofilamento di calibro adeguato. La percentuale di pervietà a distanza di 5 anni dei bay-pass femoro-femorali è compresa tra il 60 e l’80%16. BY-PASS ILIACO-FEMORALE
Tale by-pass rappresenta una alternativa a quello femoro-femorale nel trattamento delle occlusioni monolaterali dell’arteria iliaca. L’indicazione ideale a tale tipo di procedura è rappresentata dalla occlusione dell’arteria iliaca esterna in presenza di una iliaca comune libera da lesioni emodinamicamente significative. L’intervento viene eseguito con il paziente in anestesia generale o locoregionale ed in posizione supina. L’iliaca comune donatrice viene isolata per via extraperitoneale attraverso una breve incisione obliqua situata a livello della porzione inferiore dell’addome. Isolata l’arteria femorale secondo la tecnica più volte descritta e creato il tunnel retroinguinale, si somministra eparina sodica per via endovenosa e si procede al confezionamento del by-pass, eseguito con anastomosi termino-laterali ed utilizzando indistintamente una protesi di Dacron o di PTFE. Perfezionata l’emostasi, le ferite chirurgiche vengono richiuse come di norma. In numerose casistiche, la percentuale di pervietà a 3 anni dei by-pass iliaco-femorali supera il 90%.
Arteriopatia obliterante periferica degli arti inferiori Tale patologia è quella che con maggiore frequenza coinvolge il chirurgo vascolare. La occlusione isolata dell’arteria femorale superficiale si manifesta, in genere, con una claudicatio di polpaccio. Al contrario, la presenza di fenomeni occlusivi multipli che interessano la femorale superficiale, la poplitea e le arterie tibiali è solitamente causa di dolori a riposo ed eventualmente di lesioni trofiche. Queste si presentano, all’inizio, come piccole ulcerazioni secche della pelle localizzate prevalentemente alle estremità delle dita, ma, con il passare del tempo, possono estendersi a dare una vera e propria gangrena dell’avampiede. Molti pazienti fumatori si presentano, all’esordio della fase clinica della malattia, con la semplice occlusione isolata della femorale superficiale e con claudicatio. Al contrario, i pazienti diabetici sono più spesso portatori di lesioni stenoobliterative della poplitea distale e delle tibiali, manifestando sin dall’esordio dolori a riposo e gangrena in assenza di una vera e propria claudicatio (grazie alla pervietà della femorale superficiale). I pazienti con semplice claudicatio vengono solitamente trattati in modo conservativo, favorendo la correzione dei diversi fattori di rischio per l’arteriosclerosi e raccomandando una appropriata attività fisica (in modo particolare, lunghe e frequenti camminate). I farmaci hanno un ruolo marginale nel trattamento dei pazienti con claudicatio, anche se alcune molecole di recente introduzione (es., gli inibitori delle fosfodiesterasi) e da poco in commercio sembrerebbero avere una certa influenza sul sintomo. I pazienti con claudicatio stretta ed invalidante, ovvero tale da non consentire lo svolgimento delle attività non voluttuarie, vanno invece sottoposti ad esame angiografico e se indicato, a trattamenti di radiologia interventistica. L’aggravarsi del quadro clinico, con la comparsa di dolori a riposo ed eventualmente di lesioni trofiche, costituisce invece indicazione formale al trattamento chirurgico delle lesioni vascolari, con l’intento di abolire il sintomo dolore e di consentire il salvataggio dell’arto. Nei pazienti in cui si ipotizzi la possibilità di eseguire una terapia interventistica non chirurgica, è ovviamente necessario eseguire una arteriografia al fine di evidenziare la eventuale
presenza di lesioni segmentarie suscettibili di angioplastica percutanea; il più delle volte tuttavia, in tali situazioni, l’esame dimostra l’esistenza di lesioni diffuse ed occludenti estesi settori vascolari, così da rendere obbligatorio il ricorso ad interventi chirurgici di by-pass femoro-distale. Presupposto indispensabile per il successo a lungo termine di tali bypass è la presenza di un flusso normale a livello del vaso donatore, così che, e qualora si dimostri la presenza di lesioni associate emodinamicamente significative a livello del distretto iliaco omolaterale, queste possono venire preventivamente trattate con PTA o con una procedura diversa di tipo chirurgico. In tali situazioni, non di rado, il solo trattamento preventivo della lesione iliaca concomitante si rivela sufficiente a risolvere o a migliorare la sintomatologia per la quale era stata posta indicazione alla esecuzione del by-pass femoro-distale. In linea di principio, tutti i by-pass che si portano dalla regione inguinale verso la periferia dovrebbero venire eseguiti in vena, utilizzando preferibilmente la grande safena omolaterale. La superiorità di tali by-pass, rispetto a quelli nei quali viene impiegata una protesi eterologa, è particolarmente evidente nei casi in cui l’anastomosi distale del by-pass stesso venga effettuata a livello della poplitea distale, delle tibiali o addirittura delle arterie del piede. Qualora invece la ricostruzione vascolare venga portata sulla poplitea prossimale a monte del ginocchio per trattare una semplice claudicatio, può essre giustificato utilizzare una protesi eterologa (Dacron o PTFE) che, in tale situazione, consente di ottenere risultati molto vicini a quelli propri dei by-pass in vena. BY-PASS IN VENA INVERTITA
La tecnica originaria del by-pass femoro-distale, preferita ancor oggi da molti chirurghi vascolari, prevede il prelievo di un tratto adeguato di vena grande safena ed il suo innesto in una situazione invertita rispetto a quella naturale. L’intervento può venire eseguito in anestesia generale o locoregionale. Tutto l’arto del paziente, dall’ombelico al piede, viene preparato e lasciato esposto sul tavolo operatorio. I vasi femorali vengono approcciati attraverso la classica incisione longitudinale ed isolati dalle strutture venose contigue. I tessuti linfatici che si incontrano su un piano superficiale rispetto a quello dei vasi femorali vanno sezionati tra legature al fine di evitare fastidiose linforragie postoperatorie. La vena grande safena viene quindi separata dalla giunzione safeno-femorale ed isolata verso la periferia attraverso una singola e lunga incisione cutanea o più incisioni brevi tra loro separate da ponti cutanei. Il tratto di vena prelevato deve ovviamente essere di lunghezza tale da poter raggiungere il vaso distale sul quale andrà anastomizzato. La arteria poplitea prossimale viene approcciata attraverso una incisione eseguita a livello del terzo inferiore della coscia che si approfonda passando al davanti del muscolo sartorio e posteriormente al vasto mediale sino a raggiungere la porzione superiore del cavo popliteo. Il vaso viene quindi isolato dalle strutture venose e nervose che lo circondano. Analogamente, la arteria poplitea distale viene raggiuntra attraverso una incisione longitudinale mediale eseguita a livello del terzo superiore del polpaccio subito posteriormente rispetto alla tibia ed entrando nella porzione inferiore del cavo popliteo dopo aver diviso la fascia muscolare. Anche in questo caso il vaso, una volta raggiunto, viene isolato dalle formazioni nervose e venose circostanti. Per raggiungere attraverso la via testè descritta il tronco peroniero posto immediatamente a valle rispetto alla poplitea distale, è necessario sezionare anche parte delle fibre del muscolo soleo in prossimità della sua inserzione sulla tibia. Una sezione più estesa di detto muscolo è ovviamente necessaria nel caso in cui si debbano isolare l’arteria tibiale posteriore e/o l’interossea. Questa è situata più lateralmente rispetto alla prima e quindi, per il suo controllo, è necessario divaricare posteriormente il muscolo flessore lungo dell’alluce. Per l’esposizione dell’arteria tibiale anteriore è necessario eseguire una incisione separata, a livello della faccia antero-laterale della gamba: i vasi tibiali decorrono in stretto contatto con la membrana interossea. Una volta completata la preparazione del vaso donatore e di quello ricevente, la vena grande safena viene rimossa dal suo letto naturale dopo aver legato e sezionato tutte le collaterali; la vena viene quindi cautamente dilatata con soluzione fisiologica arricchita di eparina e di papaverina. Somministrate 5-10.000 unità di eparina sodica per via endovenosa, si clampano e si aprono longitudinalmente i vasi arteriosi. Causa il naturale orientamento della valvole, la vena va ovviamente innestata in senso inverso rispetto a quello naturale. Modellati gli estremi prossimale e distale della vena, vengono eseguite le anastomosi, generalmente in polipropilene 5,0; la seconda di queste viene completata dopo avere per l’ultima volta irrigato la protesi venosa con soluzione eparinata. Declampati i vasi e ripristinato il flusso nei vasi riceventi, si verifica la pulsatilità dell’in-
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nesto. Questo può decorrere in un piano superficiale sottocutaneo oppure, meglio sotto alcuni punti di vista, in una sede più anatomica e quindi profonda, al di sotto del muscolo sartorio. Tale accorgimento è sicuramente da preferirsi in tutti quei casi in cui si prevedano problemi di guarigione delle ferite chirurgiche. Analogamente, e quando il by-pass venga eseguito sulla poplitea distale, è preferibile portare direttamente l’innesto nel cavo popliteo sin dal terzo inferiore della coscia, è ciò al fine di favorire una migliore configurazione dell’anastomosi. I by-pass sulla tibiale anteriore possono decorrere in piani profondi ed essere portati a livello del vaso attraverso una soluzione di continuo della membrana interossea o, al contrario, decorrere nel sottocute lungo la faccia anterolaterale della coscia e del polpaccio. I vasi arteriosi distali, per la loro delicatezza, vanno obbligatoriamente clampati con strumenti atraumatici. Sull’arteriotomia longitudinale, la vena adeguatamente modellata viene anastomizzata con una sutura continua in polipropilene 6-0 o 7-0. Prima di annodare i due estremi della sutura, la pervietà dell’anastomosi va verificata facendo passare attraverso questa un piccolo dilatatore coronario. Soprattutto quando la sede particolarmente profonda e nascosta dei vasi renda la esecuzione dell’anastomosi disagevole, questa potrà venire utilmente eseguita con la tecnica cosiddetta “a paracadute”, ovvero dando i punti sull’apice dell’anastomosi stessa con la vena discosta da questa (in modo da meglio visualizzare il lume del vaso ricevente) e tirando solo successivamente gli estremi della continua. Ripristinato il flusso periferico, va come sempre verificato il buon funzionamento della ricostruzione. Pubblicazioni recenti, riguardanti i risultati a distanza dei by-pass periferici in vena safena invertita, hanno dimostrato come, grazie all’impiego di tecniche ricostruttive moderne, la pervietà primaria e secondaria a 5 anni sia rispettivamente pari al 75 ed all’80%, con una percentuale del 90% di salvataggio dell’arto36. BY-PASS “IN SITU”
Il by pass in situ differisce da quello con safena invertita in quanto la vena viene lasciata nel suo alveo naturale (ovvero, in situ) e mantiene, nel divenire by-pass, il suo normale orientamento. Ovviamente, perché ciò sia possibile e quindi per poter funzionare, è indispensabile che le valvole vengano rese incompetenti. Benché attuata per le prime volte già negli anni ‘60, tale tecnica ha avuto difficoltà ad imporsi, probabilmente per la tediosità della procedura originaria. Nei primi anni ’70, tuttavia, Leather e Karmody hanno sviluppato un nuovo metodo per eseguire la valvulotomia, favorendo il riaccendersi dell’interesse per la procedura e quindi la sua diffusione25. Benché questa presenti dei vantaggi teorici rispetto al classico by-pass in safena invertita, quali la persistenza dei vasa vasorum e quindi di un endotelio integro, non è mai stata dimostrata la sua superiorià in termini di pervietà a distanza. Innegabile è tuttavia l’esistenza di alcuni vantaggi pratici del by-pass in situ nei confronti di quello in safena invertita, fatto questo che senz’altro facilita l’opera del chirurgo. Di non poco conto è, ad esempio, il fatto che nel by-pass in situ alla arteria femorale viene anastomizzato l’estremo di maggior calibro della vena grande safena, mentre quello di calibro minore viene suturato a livello dei piccoli vasi della gamba. Tale congruità di calibro rende certamente più agevole l’esecuzione di una anastomosi tecnicamente ineccepibile. Il poter preservare il cono di imbocco della grande safena nella vena femorale, facilita altresì l’anastomosi del vaso ad una arteria femorale, possibile sede di grossolane lesioni arteriosclerotiche. Per l’insieme di tutti questi fattori, è quindi possibile utilizzare per il confezionamento del bypass safene di piccolo calibro generalmente ritenute inidonee a fungere da innesto per eseguire un by-pass invertito. L’esposizione e la preparazione dei vasi arteriosi è quella usuale. Molti chirurghi preferiscono esporre con una lunga incisione che percorre la coscia e la gamba l’intero tratto di vena grande safena che è necessario utilizzare. Somministrata l’eparina per via endovenosa, clampati i vasi ed eseguite le arteriotomie, l’ostio della safena viene sezionato al suo sbocco su un Satinsky, e la flebotomia risultante a livello della vena femorale comune viene richiusa con una sutura continua di polipropilene 5-0 (Fig. 62-14). La prima valvola della vena grande safena può venire escissa sotto visione diretta con l’ausilio di una forbice delicata o di una Potts. Si esegue quindi, utilizzando la tecnica standard più volte descritta, l’anastomosi termino-laterale tra la vena e l’arteria femorale comune (vedi Fig. 62-14B). Lavati i vasi ed annodate le due continue, viene ripristinato il flusso arterioso periferico. Lo stesso viene eseguito a livello del by-pass, così da rendere evidente la sede della prima valvola competente; l’innesto si distende infatti per la pressione del flusso arterioso che lo perfonde sino a tale livello, mentre rimane vuoto da quel punto in poi. Introdotto dalla periferia il valvuloto-
A
B
C
Figura 62-14. A, La tecnica di esecuzione del by-pass femoro-distale in situ prevede la sezione dell’ostio della vena safena dalla vena femorale, la sutura della breccia femorale residua e la preparazione per l’anastomosi dell’estremo prossimale della safena. B, Dopo che la prima valvola della vena è stata escissa sotto visione diretta, la vena stessa viene anastomizzata in configurazione termino-laterale con l’arteria femorale. C, Una volta che il flusso arterioso è entrato nel condotto venoso, si inserisce in questo il valvulotomo (attraverso i rami collaterali e ad intervalli appropriati) al fine di completare l’ablazione degli elementi valvolari residui.
mo, si esegue quindi la valvulotomia, sino ad ottenere un flusso pulsante nel contesto di tutto l’innesto venoso (Fig. 62-14C). Sono oggi disponibili numerosi valvulotomi, di misura e tipologia diverse. Molti chirurghi prediligono il valvulotomo di Mills modificato, che è corto e che termina con una sorta di gancio trasversale tagliente (conformazione simile ad una minuta mazza da hockey) per mezzo del quale i lembi valvolari possono venir tagliati selettivamente con un semplice movimento di retrazione dello strumento. La costante disposizione dei lembi, che sono sempre paralleli al piano cutaneo, rende facile la manovra. Il valvulotomo viene introdotto nella porzione prossimale della vena attraverso la collaterale distale più vicina alla valvola che si deve sezionare, mentre per quanto riguarda le valvole più periferiche si utilizza lo sbocco terminale beante della vena stessa. Esistono, come detto, valvulotomi diversi, disegnati per rendere la tecnica della valvulotomia ancor più semplice e sostanzialmente priva di complicanze; ricordiamo tra questi il lungo valvulotomo ad ogiva tagliente, che viene sempre introdotto dall’estremo distale della vena, che da solo si mantiene al centro del lume vasale e che, con i lembi inferiori taglienti protetti dalla punta ogivale, aggancia e seziona i lembi valvolari durante la fase di retrazione. Terminato il tempo chirurgico descritto, si occludono con clips o con lacci le collaterali della safena, al fine di evitare il prodursi di numerose fistole artero-venose. Più di recente, con il diffondersi dell’arterioscopia, sono stati introdotti nell’uso valvulotomi ancora diversi rispetto a quelli descritti. Il controllo endoscopico della valvulotomia rende altresì possibile l’individuazione da dentro delle collaterali venose e la loro embolizzazione diretta; grazie a tale tecnica, il by-pass in situ può venire quindi eseguito attraverso le due piccole incisioni corrispondenti ai siti anastomotici, evitando al paziente la lunga incisione cutanea necessaria ad esporre la vena grande safena per tutto il suo decorso. Studi recenti eseguiti in pazienti sottoposti a by-pass femoro distale con safena in situ hanno dimostrato una pervietà a 5 anni dell’innesto pari all’80% circa, ed il salvataggio dell’arto nell’84-90% dei casi13. Completato l’intervento, non importa se con safena in situ od invertita, è indispensabile verificare sin da subito il risultato tecnico della ricostruzione. Di semplice e rapida esecuzione è lo studio con doppler ad onda continua che consente di escludere o di evidenziare la eventuale presenza di lesioni emodinamicamente significative a livello del by-pass o della periferia. Può ovviamente essere eseguita anche una arteriografia intraoperatoria attraverso l’incannulamento della porzione prossimale del by-pass al fine di valutare in modo assolutamente preciso il by-pass stesso, l’anastomosi distale ed i vasi periferici. Difetti tecnici imprevisti, quali la presenza di materiale trombotico intraluminale, di angolature o di torsioni dell’innesto, di lembi valvolari residui, vanno immediatamente corretti. Negli studi recenti è stata infine enfatizzata la validità dell’ultrasonografia duplex per la valutazione intraoperatoria tanto del by-pass, quanto dei siti anastomotici. BY-PASS IN PROTESI ETEROLOGA
Così come precedentemente detto, sia le protesi in dacron che quelle in PTFE possono venire selettivamente utilizzate per il confezionamento di by-pass femoro-distali, in modo particolare nei casi in cui l’anastomosi
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VASCOLARE
distale venga eseguita a livello della poplitea prossimale, ovvero sopra il ginocchio. Un esito positivo, in tali situazioni, è tutto sommato prevedibile qualora i vasi periferici siano di buon calibro ed almeno due delle tre tibiali siano pervie e libere da lesioni significative. La condotta dell’intervento è del tutto simile a quella propria del by-pass in safena invertita, con l’unica ovvia eccezione che non è in questi casi necessario provvedere al prelievo della vena. Il vantaggio della protesi è senz’altro quello di poter eseguire l’intervento attraverso le due piccole incisioni prossimale e distale, e quindi con un trauma minimo. L’arteriotomia e l’anastomosi prossimale vengono eseguite secondo la tecnica tradizionale, dopo di che si provvede a trasporre la protesi a livello della poplitea attraverso un tunnel preferibilmente sottofasciale e profondo anche rispetto al muscolo sartorio. L’intervento termina quindi con la esecuzione dell’anastomosi distale. Soprattutto in tali situazioni, è essenziale irrigare frequentemente e con generosità la protesi ed i vasi nativi con soluzione eparinata prima di completare le anastomosi. A seconda delle dimensioni dei vasi, vengono di norma utilizzate protesi di 6 od 8 mm di diametro. Benché le protesi eterologhe vengano occasionalmente impiegate anche per ricostruzioni distali portate sulla poplitea bassa o addirittura sui vasi tibiali, i risultati a distanza che così si ottengono sono chiaramente meno buoni di quelli che conseguono all’impiego della vena safena. Al fine di migliorare tali risultati, sono state via via proposte soluzioni tecniche diverse, tra le quali ricordiamo la creazione di una fistola artero-venosa a valle della anastomosi distale, il confezionamento dell’anastomosi distale con l’interposizione di un patch in vena, l’interposizione, sempre tra l’anastomosi distale e la protesi, di un breve tratto di vena safena. REINTERVENTI PER FALLIMENTO DEL PRIMO BY-PASS
È sicuramente in aumento il numero dei pazienti con occlusione di un by-pass precedentemente eseguito e che in conseguenza di ciò ripresentano i sintomi tipici dell’ischemia critica di un arto. Nella maggior parte dei casi, la vena grande safena omolaterale non è disponibile in quanto utilizzata in occasione del primo intervento. Oltre a ciò, l’eventuale secondo intervento è reso difficile dalla presenza del tessuto cicatriziale che circonda le anastomosi vascolari prossimale e distale. Fortunatamente, il chirurgo vascolare dispone di un ampio numero di procedure idonee a risolvere tali complesse situazioni. In ogni caso, ed ovviamente qualora questo sia possibile, può essere opportuno utilizzare per il nuovo by-pass arterie diverse rispetto a quelle sulle quali si è precedentemente operato e che , come detto, sono circondate da un tenace tessuto cicatriziale. La grande safena controlaterale, qualora disponibile, rappresenta senz’altro il mezzo ottimale con il quale eseguire il nuovo by-pass. A seconda della lunghezza del by-pass e del calibro della vena, questa può essere utilizzata con configurazione ortotopica (e con preventiva distruzione delle valvole) o invertita. Spesso tuttavia, causa un precedente by-pass periferico da quel lato od una rivascolarizzazione miocardica, la grande safena controlaterale non è disponibile. In tali situazioni, la valutazione con duplex delle vene degli arti superiori o delle piccole safene consente di identificare il condotto alternativo che meglio si presta per il confezionamento del by-pass. Le vene più superficiali degli arti superiori risultano non infrequentemente di non buona qualità o di calibro eccessivamente esiguo qualora sia necessario utilizzarne anche la porzione che è posta a valle del gomito; al contrario, quelle un poco più profonde, quali la cefalica e la basilica, sono in genere di buon calibro, qualitativamente idonee e sufficientemente resistenti nonostante la apparente sottigliezza della parete. Siccome la lunghezza di tali vene è assai spesso insufficiente per il loro uso a livello degli arti inferiori, può essere necessario in tali situazioni prelevare due o più segmenti venosi che andranno tra loro anastomizzati prima del definitivo impianto del by-pass. Come sempre, il confezionamento di una anastomosi ampia e l’utilizzo di un monofilamento di piccolo calibro favoriscono una buona pervietà delle anastomosi stesse e quindi una ottimale perfusione del by-pass. A seconda del calibro e della conformazione della vena, questa può essere utilizzata in configurazione invertita o in posizione ortograda dopo distruzione su banco degli elementi valvolari. Nonostante i chiari progressi tecnici conseguiti, i risultati a distanza dei re-by-pass rimangono meno brillanti di quelli propri degli interventi di rivascolarizzazione primaria. Nei casi in cui sia stato possibile utilizzare una vena autologa, la pervietà a 5 anni di tali by-pass è mediamente pari al 60%, con una percentuale di salvataggio dell’arto del 72%5. In tutti i pazienti sottoposti a by-pass femoro-distale in vena, la eventuale occlusione dell’innesto rappresenta sicuramente uno dei maggiori problemi con i quali il chirurgo vascolare deve confrontarsi. Le occlusioni precoci (entro 30 giorni dall’intervento) sono solitamente imputabili
TABELLA 62-9. Eziologia della malattia occlusiva nefrovascolare Arteriosclerosi Displasia fibromuscolare Arterite di Takayasu
Vasculite post-attinica Neurofibromatosi Tromboembolia
ad errori tecnici o di indicazione. Ricordiamo tra i primi la possibile angolatura o torsione del by-pass o la lisi incompleta dei lembi valvolari. Vanno invece compresi tra i secondi l’utilizzo di una vena deteriorata o di calibro eccessivamente esiguo, od ancora l’esecuzione dell’anastomosi distale su una arteria con insufficiente scarico periferico. I fallimenti a medio termine (dai 30 giorni ai 2 anni) sono in genere secondari ad una iperplasia mio-intimale che viene a crearsi a livello dei settori anastomotici o degli apparati valvolari. Le occlusioni tardive (dopo i 2 anni), infine, sono invece quasi sempre imputabili alla progressione della malattia arteriosclerotica a livello dei vasi prossimali e/o distali al by-pass. Data la ovvia importanza che un ottimale funzionamento del by-pass ha nel garantire la normale funzione dell’arto o quantomeno il suo salvataggio, ed essendo noto come anche una disostruzione in apparenza soddisfacente di un by-pass venoso occluso esponga comunque ad una incidenza elevata di retrombosi dell’innesto a breve-medio termine, è di vitale importanza che il paziente venga sottoposto ad una scrupolosa sorveglianza postoperatoria con mezzi strumentali idonei a valutare l’ottimale funzionamento del by-pass e ad identificare per tempo la eventuale comparsa di lesioni stenosanti gravi e tali da mettere a rischio la pervietà del by-pass stesso. A tal fine, particolarmente preziosa si è dimostrata la ultrasonografia duplex, che consente la esecuzione di controlli periodici e quindi la correzione preventiva di eventuali lesioni che dovessero comparire a livello del bypass prima che queste siano tali da indurre la trombosi dell’innesto. ANGIOPLASTICA PERCUTANEA
Il ruolo della PTA nel trattamento delle lesioni ostruttive del distretto arterioso femoro-distale è molto più limitato rispetto a quello che la metodica medesima svolge in presenza di lesioni del distretto aorto-iliaco. Ciò è dovuto al calibro relativamente piccolo dei vasi che irrorano gli arti inferiori, alla ubiquitarietà della malattia arteriosclerotica che è propria di tale distretto, alla ridotta capacità di ricezione del flusso da parte dei vasi periferici. Lesioni isolate e circoscritte, ed anche occlusioni segmentarie della femorale superficiale, rispondono in genere positivamente alla PTA; va anche detto, peraltro, come il più delle volte la sintomatologia clinica secondaria a tali lesioni benefici altrettanto bene di un trattamento conservativo di tipo medico. Va anche ricordato come l’impiego degli stent in associazione alla PTA, così vantaggioso nel trattamento delle lesioni del distretto aorto-iliaco, non dia risultati altrettanto buoni qualora si abbia a che fare con lesioni stenosanti del distretto femoro-popliteo. In presenza di una stenosi segmentaria della femorale superficiale, di lesioni arteriose prevalentemente periferiche e di una ridotta disponibilità di vene autologhe, il trattamento della prima per mezzo della PTA può consentire l’esecuzione di un by-pass ad origine più distale che di consueto.
Figura 62-15. Arteriografia che dimostra la presenza di lesioni stenosanti a livello della porzione prossimale di entrambe le arterie renali. Dette lesioni originano, nella maggior parte dei casi, dall’aorta stessa, andando successivamente ad interessare l’ostio delle renali.
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
Figura 62-16. Arteriografia che dimostra la presenza di stenosi renali bilaterali di natura fibrodisplasica coinvolgenti l’arteria renale sinistra e le due arterie polari superiore ed inferiore di destra. Si noti il tipico aspetto a “filo di perle” che è evidente a livello di tutti e tre i vasi suddetti.
ISCHEMIA CRONICA DA OSTRUZIONE DEI RAMI VISCERALI Patologia ostruttiva delle arterie renali L’occlusione cronica del tronco principale dell’arteria renale comporta una riduzione del flusso ematico diretto al rene corrispondente. Anche una riduzione del calibro vasale superiore al 60% determina tuttavia una modificazione qualitativa del flusso ed una diminuzione della pressione di perfusione renale che a loro volta sono causa di una iperproduzione di renina, di una ritenzione di liquidi e, in ultima analisi, di un incremento della pressione arteriosa. È stato calcolato come tale meccanismo sia responsabile di meno del 5% degli stati ipertensivi, mentre è probabile che tale valore sia in una qualche misura superiore nei pazienti ipertesi con una evidente malattia arteriosclerotica. Nell’ambito dei pazienti coronaropatici sottoposti ad una arteriografia dell’aorta addominale, ad esempio, l’incidenza di lesioni superiori al 50% di una arteria renale è pari all’11%, di entrambe le arterie renali al 4%21. Tali valori raggiungono il 15-20% nei pazienti con pressione diastolica >115 mm Hg, addirittura il 75% nei bambini ipertesi di età inferiore ai 5 anni. In presenza di lesioni emodinamicamente significative di entrambe le arterie renali, la filtrazione glomerulare totale può essere ridotta a tal punto da determinare una riduzione della clearance della creatinina. Tale fenomeno va considerato come una manifestazione tardiva di una grave malattia arteriosclerotica occlusiva coinvolgente entrambi gli apparati vascolari renali. È stato stimato come il 30% circa dei pazienti sottoposti a dialisi per una insufficienza renale terminale siano di fatto portatori di tale patologia. La nefroangiosclerosi, la nefropatia diabetica, la glomerulonefrite ed altre condizioni patologiche possono ovviamente coesistere nella genesi dell’insufficienza renale. Il riconoscimento ed il trattamento precoce di lesioni importanti coinvolgenti il distretto arterioso del rene consentono di ottenere un significativo miglioramento della malattia ipertensiva e di preservare nel tempo la normale funzione dell’organo.
prospettici seriati eseguiti utilizzando l’arteriografia o l’ultrasonografia duplex hanno permesso di definire con una certa precisione la storia naturale della malattia. In particolare, detti studi hanno dimostrato come l’esistenza di una stenosi dell’arteria renale determinante una riduzione del calibro vasale superiore al 60% comporti sempre, negli anni, un aumento della gravità della lesione sino alla inevitabile occlusione del vaso42. L’iperplasia fibromuscolare rappresenta, per frequenza, la seconda patologia dell’arteria renale. A seconda di quale strato della parete arteriosa venga maggiormente interessato dalla malattia, si distinguono tre tipi di fibrodisplasia. La fibrodisplasia della media è quella di gran lunga più frequente, contando per l’85% circa della totalità dei casi. Quasi esclusiva delle pazienti di sesso femminile, tale variante si manifesta di solito tra i 25 ed i 45 anni di età. La sua eziopatogenesi è sconosciuta. Dal punto di vista anatomopatologico, la malattia può provocare una o più stenosi, eventualmente inframmezzate da dilatazioni segmentarie del vaso e dare il classico aspetto a “filo di perle” (Fig. 62-16). Dette dilatazioni aneurismatiche sono presenti nel 10% circa dei casi e si localizzano prevalentemente a livello dei punti di divisione del tronco arterioso principale nei suoi rami segmentari. Le lesioni fibrodisplasiche sono bilaterali nel 70% dei casi e possono contemporaneamente interessare anche altri vasi, soprattutto la carotide interna e le iliache esterne. La variante della malattia che origina dalla limitante esterna della tonaca media ha una frequenza del 10% circa ed è anch’essa quasi esclusiva delle pazienti di sesso femminile e di età compresa tra i 30 ed i 50 anni. Quella ad origine dall’intima, infine, si presenta nel rimanente 5% dei casi. Tale variante è tipica dei bambini e dei giovani adulti di ambo i sessi. In generale, le lesioni vascolari tipiche della fibrodisplasia tendono ad autolimitarsi nella loro evoluzione, rimanendo sostanzialmente stabili dopo avere raggiunto la configurazione che le ha rese clinicamente manifeste.
Ischemia renale
Secrezione di renina
Angiotensina I
Angiotensinogeno
Enzima di conversione dell’angiotensina
Angiotensina II
Aldosterone
Patologia La malattia arteriosclerotica è responsabile del 90% circa dei casi di ipertensione nefrovascolare (Tab. 62-9). Tale condizione è due volte più frequente nei pazienti di sesso maschile, anche se, con l’avanzare dell’età, la differenza di incidenza tra i due sessi tende progressivamente a diminuire. Di norma, la lesione arteriosclerotica che determina la stenosi prende origine a livello dell’aorta, andando solo successivamente a coinvolgere l’arteria renale ed a determinare quella che viene definita una stenosi “ostiale” (Fig. 62-15); solo di rado la malattia si spinge ad interessare i due terzi distali del vaso, che sono di norma risparmiati. In più della metà dei pazienti, entrambe le arterie renali sono sede di stenosi arteriosclerotiche. Dette lesioni vanno assai frequentemente incontro a fissurazione e, ad episodi di emorragia subintimale con conseguente aumento repentino del grado di stenosi, che può addirittura provocare l’occlusione acuta del vaso, od ancora provocare fenomeni di tromboembolismo che sono la causa dell’occlusione dei rami distali intraparenchimali dell’arteria. Studi
Vasocostrizione
Ritenzione di sodio
Diuresi
Ipertensione Figura 62-17. Conseguenze dell’ipersecrezione di renina secondaria all’ischemia renale. Le frecce punteggiate esprimono un effetto inibitore. (Adattata, per gentile concessione, da Pickering, TG: Renal vascular disease. In Braunwald S, Creager MA [eds]: Atlas of Heart Diseases, vol. 7. St. Louis, CV Mosby, 1996, p.4.3).
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VASCOLARE
TABELLA 62-10. Fattori clinici correlabili con una aumentata prevalenza di ipertensione nefrovascolare Ipertensione severa-diastolica > 115mm/Hg Ipertensione refrattaria Insorgenza dell’ipertensione in età < 20 anni, pazienti di sesso femminile di età < 50 anni, pazienti di ambo i sessi di età < 50 anni Coesistenza di ipertensione e di soffio udibile in epigastrico o a livello del fianco Ipertensione progressiva moderata o severa in pazienti arteriosclerotici con insufficienza renale stabile o progressiva e di incerta eziologia Ipertensione maligna o crisi ipertensive Drastica diminuzione o normalizzazione della pressione arteriosa dopo somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina Aumento della creatinina dopo normalizzazione della pressione arteriosa sistemica
Un piccolo numero di pazienti in età pediatrica sviluppa, in conseguenza della malattia, alterazioni vasali tali da comportare una situazione di cronica ipoperfusione del rene. Tali lesioni coinvolgono nella maggior parte dei casi il tratto prossimale delle arterie renali, hanno l’aspetto delle stenosi lisce di tipo fibroso e si associano con una certa frequenza alla coartazione dell’aorta addominale.
Fisiopatologia L’esistenza di una possibile correlazione tra ipertensione e patologia stenoobliterativa dell’arteria renale è stata notata nel 1836. Nel 1897 è stata scoperta nel coniglio una sostanza ad azione vasoattiva cui è stato dato il nome di renina. Nel 1934, Goldblatt dimostrò come una stenosi monolaterale dell’arteria renale producesse uno stato ipertensivo nel cane. Nel 1937, infine, venne per la prima volta trattata l’ipertensione per mezzo di una nefrectomia, mentre la prima rivascolarizzazione renale, attuata per mezzo di una tromboendoarteriectomia, risale al 1954. Uno stato ipertensivo si produce nel caso in cui il tronco principale dell’arteria renale sia sede di una stenosi superiore al 60% del diametro, ovvero al 75% dell’area di sezione vasale. In tali situazioni, infatti, i barocettori posti a livello delle arteriole afferenti captano la diminuzione della pressione arteriosa media vigente a quel livello, determinando il rilascio di renina da parte dell’apparato iuxtaglomerulare. La renina che confluisce nella vena renale omolaterale idrolizza quindi l’angiotensinogeno prodotto dal fegato, trasformandolo in angiotensina I. Tale decapeptide, di per sé inattivo, viene convertito a livello del circolo polmonare nell’octapeptide angiotensina II da parte dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). L’angiotensina II è un potente vasocostrittore con emivita di 4 minuti ed agisce direttamente a livello della muscolatura liscia dei vasi. È quindi per tale motivo che i farmaci cosiddetti ACE-inibitori sono particolarmente indicati nel trattamento degli stati ipertensivi determinati da elevati livelli sierici di renina e quindi di angiotensina II (Fig. 62-17). L’angiotensina II stimola altresì la produzione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. Tale ormone induce il rene a trattenere sale ed acqua, con conseguente aumento del volume liquido extracellulare e quindi della pressione arteriosa. In tali situazioni, quindi, si dimostrano particolarmente efficaci anche i diuretici che agiscono riducendo l’ipervolemia. Quando una sola delle due arterie renali è sede di una lesione stenoobliterativa, l’ipertensione determinata dall’aumento della secrezione di renina da parte del rene omolaterale inibisce la produzione del medesimo ormone da parte del rene controlaterale. A tale livello, si verifica altresì un aumento della filtrazione glomerulare, che tende a compensare l’ipervolemia indotta dal rene ipoperfuso. Ciò non si verifica, invece, nei casi in cui entrambi i reni siano ipoperfusi per la presenza di una stenosi arteriosa bilaterale, con conseguente, progressiva diminuzione della clearance della creatinina ed aumento dell’azotemia. L’ipertensione nefrovascolare esercita un impatto significativo sul cuore e sull’albero vascolare in genere. Il rene, eventualmente “non protetto” da una stenosi dell’arteria renale e quindi esposto al cronico stato ipertensivo, evolve ben presto verso una situazione di nefrosclerosi. La stessa ipertensione determina altresì una progressione della malattia arteriosclerotica a livello del circolo coronarico, periferico e carotideo, oltre che la tipica retinopatia ipertensiva. Lo stesso cuore incomincia ben presto a manifestare i segni di una ipertrofia ventricolare sinistra e di una ridotta compliance ventricolare. In presenza di una
malattia steno-obliterativa renale bilaterale e quindi di uno stato di ipervolemia che si aggiunge alla cronica ipertensione, possono infine verificarsi poussez ipertensive improvvise con conseguente insufficienza miocardica acuta ed edema polmonare.
Diagnosi PRESENTAZIONE CLINICA
I rilievi clinici svolgono un ruolo importante nella diagnosi di ipertensione nefrovascolare (Tab. 62-10). I pazienti ipertesi in età pediatrica, quindi quelli tra i quali la presenza di una patologia vascolare ostruttiva non arteriosclerotica è più probabile, andrebbero sin da subito studiati in tal senso al fine di identificare eventuali lesioni dell’arteria renale suscettibili di correzione. Analogamente, andrebbero studiate con valutazioni specifiche tutte le pazienti ipertese e di sesso femminile di età compresa tra i 25 ed i 50 anni, così come andrebbero considerati potenziali ipertesi nefrovascolari anche i pazienti anziani che hanno manifestato un recente e repentino aumento dei valori pressori nonostante il mantenimento della terapia abituale e che hanno le stigmate di una malattia arteriosclerotica presente a livello di un altro o di altri distretti. Con giustificato sospetto vanno anche considerati i pazienti che ad un primo approccio terapeutico di tipo farmacologico rispondono sin troppo positivamente al trattamento con ACE-inibitori. Nei pazienti in terapia antiipertensiva nei quali si manifesti un progressivo aumento dei valori di azotemia, è lecito sospettare la presenza di una stenosi bilaterale delle arterie renali; ciò, soprattutto, nei casi in cui si verifichino crisi ipertensive accompagnate da edema polmonare ed insufficienza ventricolare sinistra, ed il controllo farmacologico efficace dell’ipertensione si accompagni ad un deterioramento della funzione renale. ESAMI FUNZIONALI
Molti sforzi sono stati compiuti nel tentativo di perfezionare le metodiche di dosaggio della renina ed al fine di porre una diagnosi certa di ipertensione nefrovascolare. I dosaggi selettivi della reninemia eseguiti su campioni di sangue prelevati dalle due vene renali confrontati con quelli effettuati sul sangue cavale prelevato a monte ed a valle delle renali stesse sono di fatto in grado di dimostrare una ipersecrezione unilaterale di renina da parte del rene sede della lesione vascolare stenoobliterativa. La accuratezza massima dell’esame la si ottiene sospendendo almeno due-tre giorni prima del prelievo l’eventuale trattamento con ACE-inibitori, stimolando contemporaneamente la produzione di renina con la limitazione dell’assunzione di sodio e con la somministrazione di diuretici, e disponendo il paziente in posizione eretta al momento del prelievo. Problemi di tipo organizzativo e logistico hanno ostacolato, in molti centri, l’utilizzo di tale metodica, preferendole il dosaggio della renina su sangue periferico che peraltro è anch’esso in grado di fornire risultati attendibili solamente nei casi in cui il paziente venga adeguatamente preparato dal punto di vista farmacologico ed i valori di renina ottenuti vengano indicizzati su quelli che definiscono il bilancio del sodio. Per tali motivi, ovvero per il fatto che molti farmaci anti-ipertensivi influenzano i livelli ematici di renina e di sodio e quindi andrebbero, in caso di prelievo periferico, sospesi almeno 3 settimane prima di eseguire l’esame, il dosaggio della reninemia nei suoi diversi possibili modi è stato dai più abbandonato. Il poter dimostrare una disparità di funzione tra i due reni rappresenta un approccio alternativo all’iter diagnostico dell’ipertensione nefrovascolare. Ciò è possibile eseguendo un cateterismo selettivo degli ureteri così da ottenere due campioni separati di urine; l’eventuale evidenza da un lato di una ridotta escrezione di urine con elevata concentrazione di sodio, di creatinina o dell’acido fosfoaminoippurico precedentemente somministrato, dimostra in modo inequivocabile l’ipoperfusione del rene di quello stesso lato. Anche questa metodica, tuttavia, è piuttosto in-
TABELLA 62-11. Esami di screening per la identificazione della patologia occlusiva nefrovascolare Ecografia renale per la misurazione dei diametri renali e per la identificazione di patologie renali alternative (cisti, idronefrosi) Ultrasonografia duplex delle arterie renali Scintigrafia renale con captopril Risonanza magnetica nucleare Arteriografia
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
daginosa, e per tale motivo poco utilizzata nella pratica clinica. La pielografia endovenosa può evidenziare un ritardo nella comparsa del mezzo di contrasto a livello del rene ischemico, una differente dimensione dei due reni ed una iperconcentrazione tardiva del contrasto nel sistema calicopielico sempre del rene ischemico con, occasionalmente, un particolare aspetto dell’uretere causato dalla compressione esercitata su questo dai vasi collaterali ipertrofici. Con sempre maggior frequenza, vengono oggi utilizzati i radionuclidi con l’intento di quantificare l’apporto ematico al rene e la sua funzione escretoria. La somministrazione combinata del captopril, un ACE-inibitore, ha notevolmente aumentato la sensibilità della metodica. L’angiotensina II, infatti, determina una vasocostrizione delle arteriole afferenti del rene ipoperfuso così da mantenere sostanzialmente invariata la filtrazione glomerulare, fenomeno questo che viene a mancare (con conseguente, repentina, diminuzione dell’output urinario) dopo somministrazione del farmaco. In caso di positività dell’esame scintigrafico, le probabilità che il paziente abbia una ipertensione nefrovascolare sono pari al 90-95% (prendendo l’arteriografia quale “gold standard”)11. I diversi esami funzionali che si basano sulla evidenza di una disparità di funzione tra i due reni perdono ovviamente tutto il loro significato nel caso in cui la malattia sia bilaterale ed anche qualora il livello serico della creatinina sia superiore a 3 mg/dl.
Figura 62-19. Arteriografia di controllo dopo angioplastica percutanea e stent eseguita per stenosi ostiale dell’arteria renale sinistra nel paziente di cui alla Fig. 62-15.
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
L’ecografia renale rappresenta un mezzo ideale per misurare le dimensioni dei due reni. Nell’adulto, un rene del diametro longitudinale inferiore ai 10 cm va considerato abnormemente piccolo, e la presenza di una lesione steno-obliterativa dell’arteria prossimale può essere la causa di tale ipotrofia. L’esame consente anche di evidenziare altre possibili cause di iperazotemia, quali l’esistenza di cisti o di una idronefrosi. Il duplex viene oggi utilizzato con successo per la valutazione del flusso esistente a livello del rene. Nel corso dello stesso esame è altresì possibile, nella gran parte dei casi, eseguire valutazioni assai accurate del flusso presente ai vari livelli del sistema arterioso afferente al rene, ovvero a livello dell’aorta, dell’arteria renale prossimale e di quella distale, ed eseguire confronti tra i diversi tracciati. Il cosiddetto fenomeno del “tardus-parvus” è classicamente dimostrabile in presenza di una stenosi prossimale superiore al 60% e quindi tale da provocare un ritardo di flusso ed alterazioni tipiche della morfologia dell’onda. Le caratteristiche della componente diastolica della stessa onda forniscono altresì informazioni indirette ma precise delle resistenze vascolari presenti a livello del parenchima renale. In alcuni laboratori di diagnostica vascolare non invasiva, l’accuratezza diagnostica della metodica nella diagnosi di lesioni steno-obliterative significative dell’arteria renale è superiore al 90%11.
Terapia medica
Scarso controllo PA, azotemia
Angiografia
Arteriosclerosi non ostiale, iperplasia fibromuscolare
PTAR
Arteriosclerosi ostiale
Lesioni steno-obliterative dei rami di divisione
Anche la RMN, presidio diagnostico praticamente non invasivo, è stata utilizzata per la valutazione delle arterie renali11. Nonostante i continui perfezionamenti tecnici, la frequente tortuosità delle arterie renali può essere causa di artefatti tali da rendere mal interpretabili i risultati dell’esame. Anche la Tac, nella sua versione spirale con ricostruzione digitale delle immagini può fornire al clinico risultati di grande rilievo; la necessità di somministrare mezzo di contrasto per via endovenosa rende tuttavia la metodica potenzialmente rischiosa nei pazienti con una insufficienza renale latente. L’arteriografia è, ovviamente, l’esame dotato della maggiore accuratezza diagnostica. La versione eseguibile con iniezione endovenosa del mezzo di contrasto è assolutamente sconsigliabile in quanto, benché relativamente poco invasiva, richiede notevoli quantità di contrasto e fornisce spesso immagini di scarsa qualità. Al contrario, risultati ottimali sono ottenibili con l’iniezione selettiva nell’arteria renale di minime quantità di contrasto e con la successiva elaborazione elettronica delle immagini. In pazienti con insufficienza renale severa, è infine possibile ricorrere alla arteriografia eseguita con introduzione endoarteriosa di anidride carbonica. Valutazioni di screening su larga scala, eseguite su pazienti ipertesi che utilizzino un unico parametro diagnostico funzionale quale il dosaggio della renina, od anatomico quale la RMN, sono del tutto inappropriate. È invece necessario, in questi pazienti, analizzare accuratamente l’aspetto clinico della malattia e quindi procedere in un iter diagnostico logico e progressivo che conduca alla diagnosi esatta con rischi trascurabili per il paziente e con un costo adeguato e possibilmente contenuto. Per la loro complessità procedurale ed organizzativa, i vecchi test funzionali stanno sempre più cedendo il passo alle moderne tecniche di immagine, quali l’ultrasonografia duplex, la stessa RMN ed ovviamente, a conclusione dell’iter, l’arteriografia (Tab. 62-11). In un contesto clinico appropriato, la contemporanea presenza di un rene ipoplasico, di una stenosi dell’arteria renale superiore al 60%, di una dilatazione post-stenotica, e di un ritardo di perfusione renale rappresentano pressoché totale garanzia di successo del trattamento di rivascolarizzazione dell’organo. Va altresì ricordato come sia oggi possibile ottenere tale risultato per via percutanea e con le tecniche della radiologia interventista che, comportando per il paziente rischi assai più contenuti di quelli propri della chirurgia tradizionale, autorizzano ad eseguire il trattamento anche in pazienti nei quali la genesi nefrovascolare dell’ipertensione non sia provata con certezza assoluta.
Trattamento
PTAR/stent
Chirurgia
Figura 62-18. Protocollo terapeutico per i pazienti con accertata patologia occlusiva dell’arteria renale. Le frecce punteggiate indicano opzioni terapeutiche di seconda scelta. PA, pressione arteriosa; PTAR, angioplastica percutanea dell’arteria renale.
La terapia dell’ipertensione nefrovascolare è, in prima istanza, sempre medica. I bloccanti beta-adrenergici, i diuretici, i vasodilatatori e gli ACE-inibitori vengono comunemente utilizzati in tali pazienti con successo. Un atteggiamento terapeutico più aggressivo è invece giustificato qualora il controllo della pressione arteriosa richieda la contemporanea somministrazione di due o tre farmaci od ancora nel caso in cui nel corso della terapia farmacologica intrapresa (in modo particolare se comprendente un ACE-inibitore) si assista ad un deterioramento della funzione renale (Fig. 62-18). In tali situazioni, va comunque eseguita una ar-
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VASCOLARE
teriografia che confermi la diagnosi di ipertensione nefrovascolare e che possa divenire terapeutica (angioplastica percutanea) nel corso della stessa seduta qualora si dimostri la presenza di una lesione steno-obliterativa suscettibile di tale trattamento. L’angioplastica percutanea delle arterie renali si è dimostrata un mezzo terapeutico particolarmente prezioso. Tale trattamento è quello considerato oggi di prima scelta in presenza di lesioni di tipo fibrodisplasico coinvolgenti il tronco principale dell’arteria renale, mentre alla chirurgia verrebbe riservata la correzione di lesioni localizzate a livello delle porzioni più distali del vaso. Anche in presenza di stenosi arteriosclerotiche postostiali della renale l’angioplastica viene comunemente utilizzata con ottimi risultati. In tutte queste situazioni, più del 90% delle lesioni possono venire trattate con successo per mezzo della metodica suddetta, con risultati positivi a distanza dimostrabili nel 70-90% dei casi33. Le lesioni arteriosclerotiche ostiali dell’arteria renale, invece, rispondono assai meno bene all’angioplastica, essendo di fatto propagazioni di placche aortiche difficilmente frantumabili e quindi rimodellabili. In tali situazioni, la percentuale di successo tecnico immediato è inferiore al 50% e quella a lungo termine pari al 40% circa tra le lesioni trattate con risultati iniziali positivi33. Tutti questi risultati, immediati ed a distanza, possono ulteriormente migliorare qualora l’angioplastica sia completata con il posizionamento di uno stent (Fig. 62-19). In modo particolare gli stent, probabilmente non necessari nel trattamento percutaneo delle stenosi non ostiali, si sono dimostrati di particolare utilità in presenza di lesioni ostiali. La morbilità globale conseguente al trattamento percutaneo delle stenosi dell’arteria renale è pari al 10% circa, essendo peraltro non superiore all’1-2% l’incidenza di complicanze gravi quali la rottura o la trombosi dell’arteria. L’approccio diretto all’arteria renale prevede il possibile impiego di tecniche chirurgiche diverse34. La tromboendoarteriectomia isolata dell’arteria eseguita per correggere una stenosi mono- o bilaterale viene oggi effettuata solo occasionalmente. La tromboendoarteriectomia renale transaortica viene invece eseguita sempre più frequentemente per correggere stenosi ostiali delle arterie renali nel corso di interventi chirurgici volti in prima istanza al trattamento di lesioni aneurismatiche o stenoobliterative dell’aorta addominale sottorenale. In presenza di una lesione totalmente occludente dell’arteria renale, l’intervento di scelta è in genere rappresentato dal by-pass che può prendere origine dall’aorta sottorenale, dall’iliaca comune omolaterale o da una protesi aortica. Le protesi sintetiche o le vene autologhe si prestano ugualmente bene nella correzione di lesioni renali ostiali, mentre le seconde sono sicuramente da preferirsi qualora l’anastomosi distale debba venire eseguita su un ramo di divisione dell’arteria o comunque su un vaso di piccole dimensioni. Qualora l’intervento venga effettuato in un paziente in età pediatrica, ed essendo noto come in tali situazioni la vena grande safena tenda a dilatarsi nel tempo, è preferibile utilizzare per la ricostruzione una arteria autologa, come per esempio l’arteria ipogastrica. Poiché la morbilità legata all’intervento chirurgico è superiore quando si clampa l’aorta, vengono eseguiti da alcuni tipi di ricostruzioni diverse cosiddette extra-anatomiche, le quali utilizzano come vaso donatore l’arteria epatica a destra e la splenica a sinistra. In situazioni del tutto particolari, ovvero in presenza di lesioni vascolari renali assai complesse e diffuse, può essere necessario provvedere all’espianto del rene, alla correzione delle lesioni su banco, ed al successivo reimpianto dell’organo nella pelvi e sui vasi iliaci così come si fa in occasione di un normale trapianto di rene. La morbilità perioperatoria maggiore conseguente al trattamento chirurgico delle lesioni dell’arteria renale oscilla tra il 5 ed il 10%. La mortalità è praticamente nulla nei pazienti pediatrici ed in quelli con lesioni fibrodisplasiche, mentre è compresa tra lo 0,9 ed il 5,8% nel trattamento delle lesioni arteriosclerotiche degli anziani. Benché si sia sempre pensato che l’esecuzione in contemporanea di un intervento sull’arteria renale e di uno sull’aorta aumenti in misura significativa la morbilità e la mortalità perioperatorie, esperienze recenti dimostrano come l’esecuzione della tromboendoarteriectomia renale in corso di sostituzione aortica per aneurisma dell’aorta addominale non comporti un aumento della mortalità12. La presenza di una occlusione completa dell’arteria non controindica di certo la rivascolarizzazione del rene. Lo stesso trattamento percutaneo (dilatazione più stent) può essere fattibile in tali situazioni nel caso in cui si riesca a far passare un filo guida al di là del segmento vasale occluso. Più frequentemente, in tali situazioni, è tuttavia necessario ricorrere alla chirurgia; di solito, il tratto di arteria occluso è breve (1-2 cm), ed il vaso a valle si presenta sostanzialmente libero da lesioni. La ripresa di una normale funzione renale e la contemporanea diminuzione della secrezione di renina sono certamente da attendersi dopo l’intervento di rivascolarizzazione nei pazienti che presentano un rene con diametro longi-
Legamento arcuato mediano del diaframma Tripode celiaco Arteria splenica Arteria mesenterica superiore Circolo collaterale gastroduodenale
Arteria mesenterica inferiore
Circolo collaterale mesenterico
Arterie sigmoidee
Arteria ipogastrica (arteria iliaca interna).
Figura 62-20. Schema anatomico che dimostra l’importanza del circolo collaterale esistente tra i tre tronchi mesenterici principali. (Adattata da Stoney RJ, Wylie EJ: Surgery of celiac and mesenteric arteries. In Haimovici HH: Vascular Surgery: Principles and Tehcniques. New York, McGraw-Hill, 1976; pp. 668-679).
tudinale superiore ai 7-8 cm. In caso contrario, ovvero in presenza di un rene con diametro inferiore ai 6 cm, la funzione renale è ben difficilmente recuperabile, così che la nefrectomia può rappresentare l’intervento più appropriato. Il ricorso ad un intervento così demolitivo è peraltro sempre meno frequente, per i successi degli interventi di rivascolarizzazione e per l’efficacia degli ACE-inibitori nel controllare l’ipertensione da elevati livelli di renina.
Risultati degli interventi di rivascolarizzazione I risultati a lungo termine conseguenti a dilatazione percutanea delle stenosi renali sono eccellenti nei pazienti con displasia fibromuscolare. La recidiva della stenosi si verifica infatti in circa il 10% dei casi, ed è solitamente suscettibile di un nuovo trattamento percutaneo. Le lesioni situate a livello dei rami di divisione dell’arteria o delle biforcazioni sono invece molto meno suscettibili di trattamento percutaneo, che in tali situazioni è altresì, con una certa frequenza, causa di frequenti complicanze. Nel complesso dei pazienti, comunque, l’angioplastica determina la scomparsa dell’ipertensione anche a distanza di anni nel 50-60% dei casi ed un suo significativo miglioramento nel 20-25%, mentre nel restante 15-20% dei casi il trattamento si dimostra non efficace38. Il trattamento chirurgico eseguito in presenza di stenosi fibrodisplasiche consente di ottenere risultati che sono del tutto sovrapponibili a quelli propri dell’angioplastica percutanea. Nei pazienti in età pediatrica,
La placca arteriosclerotica è in genere situata a o entro 2,5 cm dall’ostio dell’arteria
Rami digiunali
Pancreatico duodenale inf.
Colica media
Gli emboli vanno ad arrestarsi, di solito, nel tratto di origine della colica media e dei rami digiunali.
Vasi retti, emboli
Colica destra Ileocolica
Figura 62-21. Sedi tipiche di occlusione dell’arteria mesenterica superiore in pazienti con ostruzione embolica o trombotica. (Da, per gentile concessione, Donaldson MC: Mesenteric vascular disease. In Braunwald S, Creager ME [eds]: Atlas of Heart Diseases, vol. 7. St. Louis, Mosby, 1996, p.5.6).
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ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
TABELLA 62-12. Coinvolgimento dei tronchi arteriosi principali nell’ischemia mesenterica cronica Arteria
Percentuale
TC/AMS/AMI TC/AMS TC/AMI AMS/AMI TC AMS
41-75 29-82 2 5 0-14 1,4-9
Abbreviazioni: TC, tripode celiaco; AMS, arteria mesenterica superiore, AMI, arteria mesenterica inferiore.
la percentuale di successo della terapia chirurgica è assai elevata, determinando questa la risoluzione dello stato ipertensivo nel 70-85% dei casi, un suo significativo miglioramento nel 10-25%, risultati negativi in meno del 10% dei casi. Nei pazienti con lesioni arteriosclerotiche, l’ipertensione viene completamente corretta più o meno in un terzo dei casi, migliorata nel 50%, invariata nel 10-20% dei casi12. La tromboendoarteriectomia dell’ostio dell’arteria renale garantisce risultati duraturi nel tempo. Studi arteriografici seriati dimostrano altresì come anche l’88% dei by-pass rimanga pervio per periodi di 20 o più anni dopo la chirurgia. Una significativa dilatazione degli innesti venosi si verifica nel 3-5% dei casi, in modo particolare nei pazienti pediatrici. La funzione renale migliora nel 40% circa dei pazienti che presentavano una iperazotemia prima dell’intervento. La grandissima parte di tali pazienti era stata sottoposta ad una rivascolarizzazione bilaterale od era portatrice di un solo rene, e l’intervento era stato eseguito per portare la maggior quantità possibile di sangue alla porzione, la più ampia possibile, di parenchima renale. Le valutazioni eseguite nel tempo dimostrano peraltro come anche nei pazienti nei quali non si è assistito dopo l’intervento di rivascolarizzazione ad un miglioramento dell’iperazotemia, l’incidenza di insufficienza renale terminale e tardiva è comunque assai bassa e nettamente inferiore a quella che si verifica nei pazienti non sottoposti a rivascolarizzazione. In rare occasioni, pazienti che già avevano intrapreso la dialisi hanno potuto sospenderla dopo aver subito l’intervento chirurgico correttivo della lesione vascolare. La malattia steno-obliterativa dell’arteria renale è responsabile dell’ipertensione nefrovascolare e contribuisce senz’altro a determinare nel tempo uno stato di insufficienza renale. Un elevato indice di sospetto del clinico e la esecuzione di accertamenti strumentali appropriati e tempestivi permettono di indirizzare i pazienti verso la terapia più appropriata (quale ad es. l’angioplastica percutanea) atta a migliorare la perfusione renale. I risultati di tale approccio sono assolutamente lusinghieri in pazienti accuratamente selezionati e sottoposti al trattamento di volta in volta più idoneo.
sentano situazioni particolari della malattia invariabilmente legate ad una patologia concomitante che funge da causa scatenante. Diversamente, l’ischemia intestinale cronica rappresenta sì un problema diagnostico spesso particolarmente difficile, ma i risultati che conseguono ad un trattamento appropriato sono il più delle volte assai gratificanti.
Fisiopatologia Il sistema arterioso mesenterico è caratterizzato da una cospicua collateralità (Fig 62-20). La prima conseguenza di ciò è che l’occlusione graduale di uno od anche di due dei tronchi arteriosi principale è di solito perfettamente tollerata sino a quando il terzo tronco arterioso è in grado di supplire alla cronica ipoperfusione intestinale. Al contrario, l’occlusione improvvisa anche di uno solo dei tre tronchi principali o di rami periferici di questo determina solitamente uno stato di ischemia severa con danno tissutale irreversibile. Questo è innanzi tutto caratterizzato dalla dismissione da parte delle cellule dei prodotti del metabolismo anaerobio che entrano in circolo determinando i ben noti effetti sistemici. Questi vengono altresì aggravati dal riassorbimento dei prodotti tossici presenti nel contenuto intestinale che vengono immessi in circolo a causa del grave sovvertimento strutturale cui va incontro la mucosa. A livello locale, invece, la possibile evoluzione verso la necrosi degli strati sieromuscolari dell’intestino è causa di perforazione e quindi di peritonite. Tali eventi, già di per sé catastrofici, vengono quasi invariabilmente aggravati da una situazione cardiaca già compromessa e da alterazioni del circolo che sono proprie della gran parte dei pazienti arteriosclerotici. Come detto in precedenza, infine, non vanno dimenticate le forme non occlusive e da trombosi venosa di ischemia intestinale generalmente determinate da patologie concomitanti addominali e/o sistemiche che certamente non migliorano la prognosi già severa di tali pazienti. L’occlusione arteriosa mesenterica acuta è il più delle volte di natura embolica (ad origine cardiaca) e coinvolge solitamente l’arteria mesenterica superiore. L’embolo, di solito, occlude detto vaso a valle della sua origine, ovvero nel punto dove l’arteria, dopo aver emesso alcuni collaterali, viene ad assumere un calibro inferiore a quello dell’embolo stesso (Fig. 62-21). Meno frequentemente, l’occlusione dell’arteria mesenterica superiore avviene in sede ostiale in seguito ad un fenomento di tipo trombotico indotto da una lesione arteriosclerotica preesistente. In entrambi i casi, all’embolo od al trombo primitivo tende a giustapporsi con il passare del tempo altro materiale trombotico che va ad obliterare i settori posti immediatamente a valle ed a monte dell’occlusione e compresi tra questa ed il primo vaso collaterale esistente. L’occlusione mesenterica embolica acuta determina in genere un danno intestinale ischemico più grave e più esteso di quello che consegue alla trombosi da stenosi arteriosclerotica preesistente, in quanto, nel primo caso, (1) mancano gli ef-
Ischemia mesenterica La malattia steno-obliterativa dei vasi mesenterici rappresenta una entità nosologica relativamente rara, ma dalle conseguenze potenzialmente catastrofiche. Quando l’occlusione si manifesta acutamente, le possibilità che il paziente sopravviva all’evento sono invero assai poche. L’ipoperfusione arteriosa non occlusiva o funzionale e la trombosi venosa rappre-
Colica media
1° e 2° ramo digiunale
TABELLA 62-13. Quadro clinico-strumentale dell’ischemia/infarto mesenterica acuta Insufficienza cardiocircolatoria concomitante o compromissione dello stato generale Dolore non proporzionato alla scarsa obiettività addominale Distensione addominale, alterazioni dell’alvo Evidenza clinica di utilizzo del “terzo spazio”- oliguria, emoconcentrazione Sangue nelle feci Leucocitosi -spesso > 20.000 Acidosi metabolica Aumento degli enzimi serici Distensione colica ed inspessimento della parete delle anse intestinali all’addome diretto od alla TAC Rettosigmoidoscopia non normale Arteriografia non normale
Colica destra
Mesenterica superiore
Figura 62-22. Arteriotomia longitudinale dell’arteria mesenterica superiore in corso di tromboembolectomia. L’arteriotomia verrà successivamente richiusa con un patch o utilizzata per ricevere un eventuale by-pass proveniente dal vaso che di volta in volta viene giudicato più idoneo. (Adattata da Yao JST, Bergan JJ, Pearce WH, Flinn WR: Operative procedures in visceral ischemia. In Bergan JJ, Yao JST [ed]: Techniques in Arterial Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1990, pp. 284-293).
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VASCOLARE
ficaci circoli collaterali preformati generati dagli altri tronchi mesenterici, (2) l’occlusione avviene il più delle volte a valle dei rami collaterali maggiori, (3) la trombosi secondaria tende a coinvolgere i collaterali posti a monte ed a valle rispetto al primitivo punto di occlusione. L’insufficienza mesenterica non occlusiva o funzionale è quasi sempre determinata da uno stato settico generalizzato o da una insufficienza cardiocircolatoria grave causa di una vasocostrizione compensatoria del circolo arterioso splancnico. In tali situazioni, tra l’altro, il frequente ed a volte indispensabile utilizzo di farmaci vasocostrittori fa precipitare la situazione di grave ipoperfusione mesenterica già presente. Da ultimo, l’ischemia determinata dalla trombosi della vena mesenterica superiore o dei suoi rami è di tipo congestizio ed è resa possibile dal mancato drenaggio venoso che viene a crearsi a livello del circolo splancnico. L’ischemia mesenterica a genesi arteriosclerotica è tipica dei pazienti anziani con lesioni arteriosclerotiche polidistrettuali e, in questi casi, coinvolgenti anche il settore prossimale dell’arteria mesenterica superiore e/o del tripode. Considerata la nota potenzialità vicariante dei circoli di comunicazione esistenti tra i tre maggiori distretti mesenterici, l’arteria mesenterica superiore ed il tripode celiaco sono da tempo sede di importanti lesioni steno-obliterative prima che i sintomi dell’ischemia si manifestino (Tab. 62-12). In tali situazioni i primi sintomi, espressione di uno stato transitorio di ischemia mesenterica relativa, si manifestano in genere dopo l’assunzione di cibo da parte del paziente, ovvero quando le richieste di sangue da parte dell’intestino si fanno maggiori. Durante la digestione, infatti, il distretto arterioso mesenterico si vasodilata al fine di favorire l’usuale incremento di flusso tipico di questa fase, fenomeno questo che per ovvi motivi non può verificarsi nei pazienti portatori di importanti lesioni steno-obliterative mesenteriche; il fenomeno descritto è stato definito, con il termine che ci sembra assai appropriato, “angina intestinale”. Un fenomeno del tutto analogo a questo, ma che si manifesta generalmente nei pazienti più giovani di solito sani, può essere provocato dalla cronica compressione del tripode celiaco da parte del legamento arcuato del diaframma.
Quadro clinico e trattamento OCCLUSIONE DELL’ARTERIA MESENTERICA SUPERIORE
La causa più frequente di occlusione acuta dell’arteria mesenterica superiore è rappresentata dall’embolia, che colpisce generalmente l’arteria mesenterica superiore ed assai più di rado il tripode celiaco. Il sintomo dolore è sempre presente in tali pazienti, e viene di solito riferito in sede periombelicale (Tab. 62-13). L’obiettività addominale è sostanzialmente negativa nelle prime fasi dell’evento, per diventare poi tipica delle situazioni di irritazione peritoneale nella fase infartuale e successivamente perforativa. È quasi sempre rilevabile una significativa leucocitosi e, meno frequentemente, una acidosi metabolica. Il radioTABELLA 62-14. Condizioni predisponenti l’ischemia mesenterica da trombosi venosa IPERTENSIONE PORTALE Cirrosi Splenomegalia congestizia INFIAMMAZIONE Peritonite Malattia infiammatoria intestinale cronica Ascesso pelvico o intra-addominale Diverticolite DECORSO POSTOPERATORIO O TRAUMA RECENTE Splenectomia od altri interventi Trauma addominale contusivo STATO DI IPERCOAGULABILITÀ Neoplasie (colon, pancreas) Contraccettivi orali Gravidanza Tromboflebiti migranti Deficit di antitrombina III o di proteina C/S Trombosi venosa periferica Policitemia vera Trombocitosi STATO DI IPERCOAGULABILITÀ Malattia renale (sindrome nefrosica) Malattia cardiaca (scompenso congestizio)
TABELLA 62-15. Quadro clinico/strumentale dell’ischemia mesenterica da trombosi venosa Dolore (insidioso) Emorragia digestiva Positività del test al guaiaco Anoressia Pregressa trombosi venosa profonda Neoplasia pancreatica Epatite Trombocitosi Fibrinogenemia elevata Deficit di proteina C,S
81% 19% 63% 44% 44% 13% 25% 25% 13% 50%
gramma diretto dell’addome può mettere in evidenza la presenza di anse ripiene di liquido e caratterizzate da uno spiccato edema di parete. Siccome l’embolia è, nel 90% dei casi, di origine cardiaca, l’anamnesi di tali pazienti è spesso positiva per disturbi del ritmo, episodi infartuali pregressi ed in genere recenti valvulopatie. Un trattamento il più possibile precoce dell’evento ischemico può avvenire unicamente nel caso in cui la diagnosi esatta venga formulata in tempi altrettanto brevi, e ciò richiede un elevato indice clinico di sospetto da parte del medico. Vanno innanzitutto escluse sin da subito le possibili diagnosi alternative quali la pancreatite acuta, la perforazione di un viscere cavo, la rottura di un aneurisma dell’aorta addominale, la colica renale, e nel contempo il paziente va reidratato e protetto con antibiotici. L’arteriografia è l’unico esame in grado di definire in modo inequivocabile la presenza e la sede dell’occlusione; l’esecuzione di tale esame non è tuttavia da considerarsi obbligatoria, particolarmente in quei casi in cui il quadro clinico-anamnestico sia particolarmente suggestivo e quindi diagnostico, in quanto il poter procedere direttamente all’intervento chirurgico di rivascolarizzazione consentirebbe di risparmiare tempo prezioso per il buon esito del trattamento. La chirurgia offre sicuramente, in tali pazienti, le maggiori possibilità di successo26. La laparotomia esplorativa, infatti, consente di confermare la diagnosi se questa era quella esatta e di escludere la presenza di entità nosologiche diverse. Nel caso in cui l’atto terapeutico sia stato tardivo e tutto l’intestino sia necrotico, le possibilità di sopravvivenza del paziente sono in ogni caso praticamente nulle, per cui non è in genere indicato procedere ad interventi resettivi massivi. Al contrario, ovvero qualora la gangrena sia segmentaria oppure l’intestino sia sede di una ischemia diffusa ma potenzialmente reversibile, si procede come primo atto alla esposizione per via sottomesocolica dell’arteria mesenterica superiore. La presenza o meno di flusso pulsante a livello del tronco principale dell’arteria, dei suoi rami principali di divisione e di quelli terminali, viene valutata con la palpazione dei vasi stessi e con una sonda doppler sterile. Come detto in precedenza, l’embolo generalmente determina l’occlusione dell’arteria mesenterica superiore a livello del suo primo ramo di divisione, quindi in una sede generalmente ben accessibile. In molti casi, tuttavia, la presenza di concomitanti e diffuse lesioni arteriosclerotiche obbliga il chirurgo ad aprire longitudinalmente l’arteria sin quasi alla sua origine, ad eseguire la tromboembolectomia ed a chiudere l’arteriotomia con l’interposizione di un patch (Fig. 62-22)41. Nel caso in cui il vaso sia morbido e quindi libero da lesioni arteriosclerotiche, è invece possibile eseguire una piccola arteriotomia trasversale che potrà successivamente venire richiusa con una sutura diretta. Nei pazienti in cui l’ischemia intestinale sia secondaria ad una trombosi a sua volta determinata dalla presenza di importanti lesioni arteriosclerotiche coinvolgenti l’arteria mesenterica superiore, la semplice esecuzione della trombectomia può risultare insufficiente a ripristinare un flusso normale; in tali situazioni, quindi, l’arteriotomia mesenterica longitudinale può venire utilizzata quale sede dell’anastomosi TABELLA 62-16. Segni e sintomi dell’ischemia mesenterica cronica Dolore Perdita di peso Soffio addominale Nausea, vomito Diarrea Subocclusione Positività del test al guaiaco
100% 80-90% 68-75% 54-84% 35% 13-26% 8%
ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA
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ISCHEMIA MESENTERICA DA TROMBOSI VENOSA
Figura 62-23. L’arteriografia di un paziente con ischemia mesenterica cronica dimostra la presenza di una voluminosa arteria vicariante che decorre nel contesto del mesocolon e che funge da circolo collaterale.
distale di un by-pass, la cui origine può essere rappresentata dall’aorta o da una iliaca in rapporto con la presenza o meno a tali livelli di lesioni arteriosclerotiche significative. La safena, maggiormente resistente ad una eventuale contaminazione batterica, rappresenta in questi casi la protesi di scelta. Una volta ripristinata la perfusione dell’intestino, le eventuali porzioni necrotiche di questo vengono resecate. Non vanno invece sacrificati in prima istanza i tratti di intestino il potenziale di recupero dei quali sia dubbio; in tali pazienti, può essere opportuno programmare un secondo intervento esplorativo (“second look operation) da eseguirsi a distanza di 24-36 ore dal primo. La mortalità propria dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per ischemia intestinale acuta o infarto intestinale è drammaticamente elevata, potendo essere pari all’85%, anche se un approccio diagnostico-terapeutico aggressivo può consentire di ridurre tale valore al 25% riportato da alcuni26. ISCHEMIA MESENTERICA NON OCCLUSIVA (DA BASSA PORTATA)
I pazienti portatori di una insufficienza circolatoria mesenterica funzionale o da bassa portata sono nella quasi totalità dei casi seriamente compromessi dal punto di vista generale e spesso degenti da tempo in terapia intensiva. Nei casi in cui il paziente sia incosciente o intubato, le manifestazioni cliniche dell’ischemia sono ovviamente assai sfumate e difficilmente percepibili, determinando così un inevitabile ritardo diagnostico. Il dolore è diffuso a tutto l’addome e, come al solito, appare eccessivo rispetto alla obiettività che è in genere modesta. L’acidosi metabolica può essere marcata. Il radiogramma diretto dell’addome, l’ecografia e la TAC consentono di escludere la presenza di patologie diverse quali l’ulcera duodenale perforata e la colecistite acuta. In tali situazioni si giunge quindi, di solito, ad eseguire l’arteriografia che, se positiva, dimostra la pervietà del tronco dell’arteria mesenterica superiore e dei suoi rami maggiori che appaiono tuttavia filiformi, con pressoché totale assenza dei rami più periferici (aspetto “ad albero spoglio”). In tali situazioni l’arteriografia, oltre ad essere diagnostica, può divenire terapeutica, potendosi utilizzare il catetere angiografico per la infusione selettiva nell’arteria mesenterica di vasodilatatori quali la papaverina. Ciò fatto, il trattamento prosegue con la infusione sistemica di dosi generose di liquidi (abolendo l’uso di vasocostrittori), con la somministrazione di antibiotici al fine di controllare la trasmigrazione di batteri dal lume intestinale al sistema portale e con controlli angiografici seriati della perfusione intestinale. La chirurgia dovrebbe essere riservata, in tali situazioni, a quei pazienti che peggiorano nonostante un trattamento conservativo corretto e che manifestano segni clinici di peritonite da evoluzione infartuale dell’ischemia. In ogni caso, ed indipendentemente dalla gravità dell’insufficienza mesenterica, il successo finale del trattamento è possibile unicamente nel caso in cui la patologia che ha scatenato la problemetica intestinale venga controllata e risolta. Per l’insieme di tali motivi e per le pessime condizioni generali in cui questi pazienti invariabilmente si presentano all’osservazione dello specialista, la prognosi quoad vitam è comunque sempre pessima.
Anche l’occlusione mesenterica venosa si verifica il più delle volte in pazienti portatori di patologie concomitanti e preesistenti, quali epatopatia ed ipertensione portale, pancreatite, malattie intraperitoneali infiammatorie diverse, diatesi trombofilica, situazioni determinanti una bassa portata (Tab. 62-14). Si manifesta con un quadro clinico che è in genere meno drammatico di quello proprio della occlusione arteriosa, ma la diagnosi è, se possibile, ancor più difficile proprio per la iniziale pochezza ed aspecificità dei sintomi (Fig. 62-15)22. Il dolore addominale è di solito lieve e mal definito, l’addome trattabile. La TAC può dimostrare un aumento di spessore delle pareti intestinali per edema ed una ritardata o mancata opacizzazione del sistema portale. Anche l’arteriografia può evidenziare una congestione del sistema mesenterico venoso e l’assenza di contrasto a livello della vena porta. Il trattamento prevede innanzi tutto un adeguato supporto emodinamico, la somministrazione di anticoagulanti in dosi opportune, ed una frequente rivalutazione del paziente. Nel caso in cui l’obiettività addominale peggiorasse, ovvero comparissero segni di irritazione peritoneale, è indicato procedere ad una laparotomia esplorativa ed eventualmente alla resezione di segmenti intestinali necrotici. La trombectomia venosa non viene quasi mai eseguita, in quanto generalmente inefficace. La terapia fibrinolitica è da proscriversi in quanto possibile causa di pericolosi sanguinamenti della mucosa intestinale che è ovviamente congesta e fragile. La prognosi è solitamente buona, grazie al costante sviluppo di efficaci circoli collaterali ed alla frequente ricanalizzazione spontanea della vena mesenterica superiore. ISCHEMIA MESENTERICA CRONICA
I pazienti con lesioni steno-obliterative gravi e non acute dell’arteria mesenterica superiore presentano un quadro clinico tipico essenzialmente caratterizzato da un dolore addominale importante, a prevalente localizzazione periombelicale, che si manifesta a distanza di 30 minuti circa dal pasto (Tab. 62-16). La risoluzione del sintomo è sempre spontanea ed avviene a distanza variabile dal suo esordio, per recidivare puntualmente a seguito di un nuovo pasto. Come ovvia conseguenza di ciò, ed essendo l’assunzione di cibo precisamente correlata con la comparsa del dolore, questi pazienti tendono a sottoalimentarsi, e quindi a dimagrire progressivamente. L’esistenza di un concomitante malassorbimento è stata ipotizzata, ma secondo i più è generalmente da escludersi. Alla diagnosi corretta si arriva di solito dopo un’attenta valutazione anamnestica e dopo aver escluso l’esistenza di patologie alternative quali neoplasie, pancreatite acuta ed ulcera gastrica. Spesso, quindi, vengono preventivamente eseguiti in tali pazienti accertamenti strumentali diversi atti a valutare la eventuale presenza delle patologie suddette, così che alla diagnosi di ischemia mesenterica cronica si arriva il più delle volte per esclusione. L’ultrasonografia duplex ha assunto un ruolo sempre più preciso e di primaria importanza nella diagnosi delle lesioni steno-obliterative del tratto prossimale dell’arteria mesenterica superiore e del tripode celiaco. La diagnosi definitiva spetta comunque sempre all’arteriografia, che in tali situazioni evidenzia sempre la presenza di stenosi serrate o di una occlusione a livello di almeno due dei tre tronchi principali e l’esistenza di un evidentissimo circolo collaterale costituito prevalentemente da una voluminosa arteria che decorre nel contesto del mesocolon (Fig. 62-23). In casi attentamente selezionati, ed in particolare in pazienti con rischio chirurgico elevato, il trattamento percutaneo delle lesioni arteriosclerotiche con PTA e stent può essere indicato e permettere il conseguimento di risultati soddisfacenti. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, il trattamento definitivo è quello chirurgico, rappresentato dalla tromboendoarteriectomia eseguita per via transaortica o dal by-pass aorto-mesenterico. Quest’ultimo viene in genere eseguito con un innesto protesico che parte dall’aorta sopraceliaca e che si porta al tripode ed all’arteria mesenterica superiore. In alternativa, possono venire utilizzate quali arteria donatrice del by-pass l’aorta addominale sottorenale od una iliaca. L’esplorazione chirurgica e l’esecuzione dell’intervento di rivascolarizzazione risultano in genere agevoli grazie alla magrezza dei pazienti. Tanto i risultati precoci (risoluzione dei sintomi ed aumento del peso corporeo) quanto quelli tardivi (pervietà a distanza del vaso disostruito o del by-pass >90%) del trattamento chirurgico dell’ischemia mesenterica acuta sono eccellenti nei pazienti nei quali l’indicazione all’intervento sia stata corretta. In un numero invero limitato di casi, pazienti esenti da significative lesioni arteriosclerotiche e generalmente di giovane età, presentano la tipica sintomatologia dolorosa addominale postprandiale generata dalla compressione esercitata sul tripode celiaco da parte del legamento arcuato del diaframma. Tali pazienti riferiscono di solito di soffrire da molto
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tempo di tali disturbi, di essere già stati valutati da numerosi medici e di avere ormai una assoluta dipendenza dai farmaci antidolorifici. La RMN e l’arteriografia rivelano una stenosi da compressione estrinseca della porzione prossimale del tripode associata ad una evidente dilatazione poststenotica. Tipica è altresì la ritmica variazione del grado di stenosi determinata dall’inspirazione e dall’espirazione. Il trattamento di tali lesioni è raramente indicato. La dilatazione percutanea è peraltro inefficace nel modificare le stenosi da compressione estrinseca. La terapia chirurgica si basa sulla sezione del legamento arcuato mediano: dopo un primo successo, alcuni pazienti così trattati possono tuttavia presentare un inspessimento fibroso dell’arteria, che è causa di una recidiva dei sintomi e quindi della necessità di ricorrere ad una PTA o ad un by-pass. In pazienti attentamente selezionati, i risultati della chirurgia sono buoni. Occasionalmente, ed inspiegabilmente, i sintomi non si risolvono nonostante un risultato anatomico ed emodinamico in apparenza soddisfacente; ciò non si verificherebbe, secondo alcuni, se all’intervento di rivascolarizzazione venisse sempre associata l’ablazione del plesso nervoso celiaco.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Antiplatelet Trialist’ Collaboration: Collaboration overview of randomised trials of antiplatelet therapy–II. Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy: BMJ 308:159-168, 1994. È la seconda di una serie di meta-analisi eseguite su trials volti a studiare l’effetto dei farmaci antiaggreganti sull’arteriopatia obliterante periferica e sui by-pass. Boley SJ, Brandt LJ, Veith FJ: Ischemic disorders of the intestines. Curr Prob Surg 14, 1978. Eccellente lavoro che enfatizza il ruolo diagnostico-terapeutico dell’arteriografia in presenza di una insufficienza di perfusione non-occlusiva dell’arteria mesenterica superiore. Glagov S, Zarins C, Giddens DP, Ku DN: Hemodynamics and atherosclerosis: Insights and persepctives gained from stuides of human arteries. Arch Pathol Lab Med 112:10181031, 1988. Eseguito da uno dei pionieri dello studio della malattia arteriosclerotica, questo eccellente lavoro introduce il lettore alla comprensione dei meccanismi che collegano le modificazioni emodinamiche del flusso alle lesioni arteriosclerotiche. Goldblatt H: Studies on experimetntal hypertension. J Exp MEd 59:347, 1934. È un lavoro storico che per la prima volta descrive il meccanismo etiopatogenetico dell’ipertensione nefrovascolare. Haimoivich H: Muscular, renal and metabolic complications of acute arterial occlusions: Myinephropathic-metabolic syndrome. Surgery 85:461-473, 1979. Studio assai noto che descrive gli effetti sistemici determinati dalla riperfusione di un arto gravemente ischemico. Pohl MA: The ischemic kidney and hypertension. Am J Kidney Dis 21(suppl 2):22-28, 1993. Questo eccellente lavoro descrive la malattia nefrovascolare focalizzando l’attenzione prevalentemente sul rene. Ross R: Atherosclerosis–An inflammatory disease. N Engl J MEd 340:115-126.1999. Breve ed aggiornata revisione delle correnti teorie etiopatogenetiche sull’arteriosclerosi, completata da una eccellente raccolta bibliografica. Sos T, Pickering T, Sniderman K, et al: Percutaneous transluminal renal angioplasty in renovascular hypertension due to atheroma or fibromuscular dysplasia. N Engl J Med 309:274, 1983. Si tratta del primo lavoro che descrive nei dettagli le tecniche del trattamento percutaneo della malattia nefrovascolare, differenziando tra le lesioni ostiali e quelle distali dell’arteria renale. Stoney RJ, Cunningham Cg: Acute Mesenteric ischemia. Surgery 114:489-490, 1993. Eccellente revisione che focalizza l’attenzione su un particolare gruppo di pazienti con insufficienza vascolare mesenterica. The STILE Investigators: Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity. The STILE Trial. Ann Surg 220:251-268, 1994. Studio randomizzato eseguito su un’ampia casistica volto a valutare il ruolo della trombolisi nel trattamento dei pazienti portatori di una ischemia acuta degli arti inferiori.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 63 Marco Floriani Giorgio Tiberio
Kenneth L. Mattox • Susan I. Brundage • Asher Hirshberg
Traumi vascolari
PRINCÌPI GENERALI Meccanismi del trauma Trauma “minore” e trattamento conservativo Trattamento endovascolare Princìpi generali del trattamento chirurgico
TRAUMI VASCOLARI DEL TRONCO Collo Torace: traumi penetranti Torace: traumi chiusi Addome
Sala operatoria Lesioni iatrogene Trattamento di lesioni vascolari diverse RIASSUNTO
TRAUMI VASCOLARI PERIFERICI Pronto soccorso
PRINCÌPI GENERALI Il trattamento di una lesione vascolare maggiore rappresenta uno degli aspetti più difficili nell’approccio terapeutico ai pazienti traumatizzati, ponendo il chirurgo di fronte a problemi di tipo diagnostico, decisionale, di strategia e di tecnica chirurgica, di terapia postoperatoria5, 19, 26, 32, 51. Come avviene in presenza di lesioni traumatiche diverse, anche nel trauma vascolare la precoce individuazione delle priorità diagnostiche e terapeutiche rappresenta l’unico mezzo in grado di garantire il successo del trattamento. Il chirurgo, ad esempio, deve sempre ricordarsi come la presenza di una grave emorragia (generalmente conseguente alla lesione di grossi vasi), pur rappresentando un pericolo immediato per la vita del paziente, non deve assolutamente indurre a trascurare la eventuale coesistenza di una situazione di ischemia (generalmente conseguente alla lesione di vasi periferici), che mette a rischio l’integrità di un arto e che quindi costituisce un’altra priorità, seppur diversa. Considerazioni come questa vanno quindi sempre fatte durante la iniziale valutazione del paziente traumatizzato e prima di stabilire il piano diagnostico-terapeutico definitivo. Dal punto di vista strettamente operativo, l’approccio alla lesione vascolare traumatica segue gli stessi princìpi generali che caratterizzano la diagnostica e le tecniche chirurgiche utilizzate in situazioni cliniche diverse. La differenza fondamentale che rende ben più complessi da trattare i pazienti portatori di una lesione vascolare traumatica rispetto a quelli che presentano lesioni anche analoghe, ma di natura diversa, è quindi rappresentata dalla stessa fisiopatologia del trauma che influisce in notevole misura sull’equilibrio generale di tali pazienti. Molti di questi sono infatti portatori di lesioni multiple coinvolgenti altri organi ed apparati, ed in non pochi casi versano in condizioni critiche che ben presto possono divenire irreversibili. In tali pazienti, il chirurgo deve sempre saper decidere in tempi rapidi che cosa si deve fare per salvare la vita del malato; nel paziente critico, cioè, tutto quello che tecnicamente si può fare non corrisponde sempre a quello che è giusto fare. Se infatti è ovviamente obbligatorio provvedere sempre ad ottenere un pronto controllo dell’emorragia, è a volte più saggio astenersi dall’eseguire, nella fase acuta, interventi lunghi e tecnicamente complessi al momento non strettamente indispensabili. Nel presente Capitolo vengono discusse le linee generali della diagnostica e del trattamento delle lesioni vascolari traumatiche, focalizzando quindi l’attenzione anche su lesioni specifiche di alcuni distretti vascolari. Una particolare attenzione viene rivolta alle nuove tecnologie e ad alcuni approcci diagnostico-terapeutici innovativi che caratterizzano oggi un campo in continua e costante evoluzione.
Meccanismi del trauma Una lesione vascolare si verifica in un numero relativamente limitato di situazioni, che vengono innanzi tutto caratterizzate dal meccanismo con cui l’evento traumatico è avvenuto35. Le ferite penetranti determinano di solito la lacerazione o la sezione del vaso. In quest’ultimo caso, i due monconi sezionati in modo completo tendono a retrarsi per la contrazione della muscolatura intrinseca; ciò determina, di solito, la occlusione trombotica del vaso stesso. Ne deriva che, di norma, un vaso lacerato o sezionato solo parzialmente sanguina molto più di un vaso sezionato circonferenzialmente. I traumi non penetranti, ovvero contusivi, comportano una serie di lesioni vascolari potenziali che vanno dalla formazione di un piccolo flap in-
timale al danno estensivo di tipo transmurale. La deformazione che subisce la parete vasale nel corso di un fenomeno di decelerazione può essere causa di una lacerazione intimale tale da determinare, soprattutto in una piccola arteria (ad esempio l’arteria renale), l’occlusione trombotica del lume; in alternativa, lo stesso meccanismo può essere responsabile di una lacerazione quasi completa della parete vasale con risparmio, almeno temporaneo, della sola avventizia, fatto questo che è tipico delle lesioni da trauma contusivo dell’aorta toracica. Il sanguinamento che si produce da una lesione vascolare può essere esterno, od al contrario essere contenuto dai tessuti perivasali e determinare la formazione di uno pseudoaneurisma. La fistola arterovenosa posttraumatica è invece la conseguenza di una comunicazione che si viene a creare tra un’arteria ed una vena tra loro contigue in seguito ad un trauma contusivo o più frequentemente penetrante. La perdita di un arto è più frequentemente determinata da un trauma contusivo o da un trauma penetrante conseguente all’azione di un proiettile ad elevata velocità, in quanto tali meccanismi sono generalmente in grado di provocare lesioni gravi a livello dell’apparato muscolo-scheletrico e tegumentario. Le ferite penetranti da coltello o da proiettile a bassa velocità determinano invece, di norma, lesioni meno gravi e quindi solo raramente mettono a rischio l’integrità dell’arto. Il rapido sviluppo e la impressionante diffusione di tecniche invasive endovascolari di tipo diagnostico, terapeutico e di monitoraggio utilizzate in campi diversi della medicina e della chirurgia, hanno portato come effetto negativo ad un significativo incremento numerico di lesioni vascolari iatrogene. Ogni cateterismo cardiaco operativo e perfino ogni catetere diagnostico o di monitoraggio determinano di fatto un danno a livello del vaso utilizzato come via di accesso ed in tali situazioni il medico che esegue la manovra confida nelle proprietà riparative dell’organismo che il più delle volte funzionano egregiamente ed in modo spontaneo. Nel caso in cui il cateterismo abbia una finalità terapeutica, il danno può verificarsi a livello del vaso che si intende trattare (ad esempio un’arteria coronaria) o di quello di ingresso. Quest’ultima situazione è quella di gran lunga più frequente, e la lesione prodotta è spesso tale da richiedere l’intervento del chirurgo.
Trauma “minore” e trattamento conservativo L’uso routinario dell’arteriografia utilizzata in determinati pazienti traumatizzati per la identificazione di eventuali lesioni vascolari asintomatiche ha permesso di stabilire come non tutte le lesioni diagnosticate richiedano un trattamento di tipo chirurgico. I piccoli flap intimali, le stenosi segmentarie, i piccoli falsi aneurismi e le fistole artero-venose a bassa portata possono di fatto venire considerate lesioni “minori” destinate, nella maggior parte dei casi, a rimanere asintomatiche e spesso a guarire spontaneamente. Contrariamente a quanto un tempo sostenuto, i dati attualmente in nostro possesso e scaturiti da lunghi follow-up dimostrano in modo incontrovertibile come non più del 10% di tali lesioni richieda un successivo intervento da parte del chirurgo. In tali situazioni, un trattamento di tipo conservativo ed un attento follow-up clinico- strumentale rappresentano quindi la scelta terapeutica più appropriata. È dimostrato altresì come l’eventuale fallimento di tale approccio e quindi la necessità di intervenire a distanza di tempo per il trattamento chirurgico della vecchia lesione vascolare non comporti il verificarsi di complicanze aggiuntive e quindi un aggravamento della prognosi.
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Trattamento endovascolare Visto il progressivo e rapido sviluppo delle tecniche endovascolari nel trattamento di lesioni vascolari diverse, non c’è da meravigliarsi se queste abbiano assunto un loro ruolo, alternativo a quello della chirurgia tradizionale, anche nel trattamento delle lesioni di tipo traumatico. Nei pazienti stabili dal punto di vista emodinamico e portatori di una lesione arteriosa non attivamente sanguinante, quale può essere uno pseudoaneurisma od una fistola arterovenosa, il posizionamento a livello della lesione stessa di una protesi espansibile può portare alla soluzione del problema ed evitare il ricorso ad un intervento chirurgico anche maggiore. Tale opzione terapeutica si è dimostrata particolarmente vantaggiosa soprattutto in quei casi in cui la lesione vascolare interessa vasi difficilmente accessibili, come sono quelli localizzati a livello dello stretto toracico superiore o della pelvi. La metodica rappresenta senz’altro la soluzione ideale per il trattamento di pseudoaneurismi post-traumatici o di fistole arterovenose a patto che il paziente, adeguatamente informato, sia disponibile a sottoporsi ad un followup sufficientemente lungo. Allo stato attuale delle conoscenze, non pochi dubbi rimangono, infatti, riguardo alla pervietà a distanza degli stent posizionati a livello di arterie periferiche, dove tali presidi si sono rivelati inadeguati nel trattamento di lesioni diverse quali quelle arteriosclerotiche.
Princìpi generali del trattamento chirurgico Controllo dell’emorragia ed esposizione del vaso Tanto “sul campo”, quanto in pronto soccorso o in sala operatoria, l’iniziale controllo dell’emorragia si ottiene per mezzo della compressione digitale diretta, o con interposizione di garze, attuata in corrispondenza della fonte del sanguinamento. Assolutamente da proscriversi sono i tentativi di ottenere l’emostasi applicando alla cieca angiostati o pinze, manovre queste che, oltre a risultare spesso inefficaci, possono essere esse stesse causa di lesioni a livello delle strutture adiacenti al vaso che sanguina. A volte è necessario mantenere la compressione sul focolaio emorragico sino a quando non sia stato ottenuto, in sala operatoria, il controllo diretto dei vasi ad esso afferenti e dallo stesso efferenti. Il tamponamento eseguito per mezzo di cateteri a palloncino può risultare di particolare utilità in tutti quei casi in cui il sanguinamento sia particolarmente importante e determinato dalla lesione di un vaso localizzato in una sede difficilmente raggiungibile in tempi sufficientemente rapidi, quali la porzione superiore del collo, quella inferiore della pelvi, l’inguine. A tal fine, può venire utilizzato un catetere di Foley introdotto lungo il tragitto di un proiettile ed in grado, una volta gonfiato, di esercitare una pressione dall’esterno sul vaso sede della lesione, od ancora un catetere di Fogarty che, raggiunto il lume del vaso attraverso il tragitto dell’agente penetrante, può determinarne l’occlusione dall’interno. Il principio base che governa il trattamento delle lesioni vascolari traumatiche sanguinanti è quello secondo il quale la lesione stessa non va mai direttamente approcciata sin tanto che non sia stato possibile ottenere il controllo diretto dei vasi afferenti ed efferenti. A livello degli arti e del collo, il controllo viene ottenuto attraverso gli accessi usuali e comuni a quelli della normale chirurgia vascolare periferica. A livello del torace, di particolare importanza è la scelta dello spazio intercostale più idoneo a livello del quale eseguire la toracotomia, in quanto ogni incisione consente l’accesso a comparti ed a strutture diverse. Per quanto concerne l’addome, infine, è noto come la maggior parte dei vasi più importanti abbia sede a livello dello spazio retroperitoneale, per cui è decisivo eseguire manovre rapide ed efficaci che consentano di mobilizzare quei visceri che ostacolano l’accesso alle strutture vascolari retroperitoneali su cui si deve intervenire.
mente e che versa in una situazione sin dall’inizio definibile come critica, tende rapidamente e spontaneamente a peggiorare ed a sviluppare la ben nota triade definita da ipotermia, coagulopatia ed acidosi che assai frequentemente ne determina il decesso. La sindrome suddetta rappresenta in effetti il confine di quello spazio che delimita le capacità fisiologiche di resistenza del paziente. Nel caso in cui tale confine venga superato, il paziente fatalmente morirà anche se sottoposto ad un intervento chirurgico complesso e tecnicamente ben riuscito. Per tale motivo, il trattamento chirurgico più appropriato non sarà quello che ripristinerà la normale anatomia del vaso sede della lesione, ma quello che consentirà al paziente di non superare quel famoso confine che definisce i limiti fisiologici tra la vita e la morte. In linea generale, quindi, la complessità e la durata dell’intervento chirurgico dovranno essere inversamente proporzionali all’entità dell’insulto che il paziente ha già subito e sostenuto.
Tecniche chirurgiche semplici e complesse Tenendo presenti le suddette considerazioni, è utile distinguere tra due categorie di interventi chirurgici eseguibili per il trattamento di lesioni vascolari di analoga importanza. Tra gli interventi semplici e di più rapida esecuzione, ricordiamo la legatura del vaso, la sutura marginale o laterale dello stesso ed il ripristino della sua continuità attuato con l’inserimento di uno shunt endoluminale. Gli interventi complessi, tra i quali ricordiamo la riparazione con patch della lesione vasale, l’anastomosi termino-terminale dei due monconi e la sostituzione protesica, sono spesso di lunga durata e prevedono la presenza di lunghe linee di sutura. Gli interventi cosidetti semplici, diversamente da quelli complessi, sono sempre eseguibili anche in situazioni critiche, quali quelle caratterizzate da un copioso sanguinamento e da una capacità coagulativa deficitaria. L’aver eseguito con successo ed in un paziente critico la sola legatura di un vaso che sanguina copiosamente e non la sua riparazione, va quindi considerato come segno di equilibrio e di buon senso clinico del chirurgo, e non come una sconfitta espressione di scarsa capacità tecnica. Ricordiamo, a proposito di ciò, come tutte le vene periferiche e gran parte di quelle centrali possano di fatto venir legate senza conseguenza clinica alcuna. Anche l’arteria carotide esterna, il tripode celiaco e l’arteria iliaca interna possono venir legate impunemente. Il rischio di amputazione dell’arto dopo legatura dell’arteria femorale comune e di quella superficiale era rispettivamente pari all’81 ed al 55% durante la seconda guerra mondiale, ovvero prima che fosse nota la tecnica della fasciotomia. La legatura dell’arteria succlavia, al contrario, non espone quasi mai al rischio di amputazione dell’arto superiore.
Shunt endoluminale temporaneo L’inserimento di uno shunt tra i due monconi di un vaso consente di mantenere per un certo periodo la perfusione dei tessuti periferici. L’utilizzazione di tale presidio è stata introdotta per la prima volta negli anni ’70 in ambiente bellico, anche se la sua diffusione tra i chirurghi vascolari del trauma è del tutto attuale16. Utili, a tale scopo, sono senz’altro un normale shunt carotideo, un catetere per aspirazione endotracheale od una via venosa di adeguata lunghezza introdotti nei due monconi vasali e mantenuti in sede per mezzo di due fettucce elastiche o di due lacci (Fig. 63-1). Lo shunt rappresenta la soluzione ottimale in quattro situazioni cliniche diverse:
Valutazione della lesione e del paziente La valutazione dell’estensione e della gravità della lesione vascolare è possibile solamente quando sia stata completata l’esposizione del vaso oggetto del trauma. Soprattutto in presenza di un trauma contusivo, la semplice ispezione dall’esterno si rivela spesso insufficiente per definire in modo preciso l’estensione dell’eventuale danno intimale. Una volta preparato, il vaso va quindi sempre aperto e valutato dal suo interno prima di iniziare l’atto chirurgico riparativo. Una regola base che va sempre rispettata nella chirurgia del trauma vascolare è quella secondo la quale ogni decisione riguardante il tipo di intervento da eseguire in presenza di una determinata lesione non deve basarsi unicamente sulla tipologia e gravità della lesione stessa, ma anche e soprattutto sulle condizioni generali del paziente e sulla presenza o meno di lesioni associate clinicamente significative. Il paziente che sanguina attiva-
Figura 63-1. Uno shunt endoluminale utilizzato quale metodo provvisorio e temporaneo per il “controllo della lesione”.
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TRAUMI VASCOLARI
1. Trasferimento del paziente dalla scena all’ospedale dove verrà eseguito il trattamento definitivo. 2. Mantenimento della perfusione periferica dell’arto durante la fase diagnostica atta a definire la eventuale presenza di lesioni gravi del tronco. 3. Mantenimento della perfusione periferica dell’arto nel corso del trattamento prioritario di lesioni scheletriche concomitanti. 4. Trattamento provvisorio dell’ischemia tissutale periferica dell’arto in pazienti ipotermici e con deficit coagulativo che, per le condizioni generali assai critiche, non appaiono in grado di sopportare un intervento chirurgico. Gli shunt temporanei sono sicuramente in grado di funzionare per un lasso di tempo in genere adeguato, pari a 6 ore in linea teorica e senza l’utilizzazione di anticoagulanti, probabilmente assai più a lungo stando ai dati propri della corrente pratica clinica.
TRAUMI VASCOLARI DEL TRONCO Collo La configurazione anatomica del collo è dominata dalla presenza di due fasci neurovascolari laterali, entrambi confinati in spazi relativamente ristretti ed in rapporto diretto con la via aerea e quella digestiva poste medialmente. Tale distribuzione rende ragione del perché le lesioni dei vasi cervicali principali si associno spesso a concomitanti lesioni di altre strutture del collo e mettano il più delle volte a grave rischio la vita stessa del paziente. La lesione di un vaso maggiore si verifica in un paziente su quattro tra quelli che hanno subito una ferita penetrante del collo: il vaso più frequentemente interessato è la vena giugulare interna, peraltro suscettibile di legatura o di sutura laterale senza che questa comporti, di norma, conseguenze clinicamente evidenti per il paziente
Quadro clinico e provvedimenti di emergenza La lesione di un vaso cervicale maggiore si può manifestare, all’esordio, con una importante emorragia esterna, con un ematoma del collo stabile od in espansione, od ancora con un grave deficit neurologico centrale. In non pochi casi, tuttavia, detta lesione può essere del tutto asintomatica, e l’esame clinico da solo risulta generalmente insufficiente ad escludere la presenza della lesione stessa. Il trauma contusivo della carotide è poco frequente, ma le sue conseguenze possono essere drammatiche. Dal punto di vista clinico, l’unico segno può essere rappresentato da un importante deficit neurologico di tipo emisferico, in assenza di rilievi TAC espressione di una lesione cerebrale traumatica. In linea generale, e di fronte ad un paziente portatore di una lesione vascolare del collo, il medico deve immediatamente porsi due obiettivi fondamentali. In assenza di un significativo sanguinamento esterno, ma nel sospetto di una emorragia sottofasciale possibile causa di un ematoma cervicale che può compromettere la pervietà delle vie aeree, è assolutamente prioritario intubare immediatamente il paziente, prima che detta manovra risulti difficile o addirittura impossibile. Al contrario, la presenza di una grave emorragia esterna impone l’effettuazione di un tentativo immediato volto ad ottenere l’arresto almeno temporaneo del sanguinamento, per mezzo di una compressione digitale esercitata sul focolaio emorragico o attraverso l’introduzione nella ferita di un catetere di Foley che viene gonfiato e lasciato in sede sino a quando il controllo diretto del vaso che sanguina verrà acquisito da parte del chirurgo ed in sala operatoria.
Diagnostica strumentale I pazienti che sanguinano attivamente vanno portati immediatamente in sala operatoria e sottoposti ad una cervicotomia esplorativa. Al contrario, i pazienti emodinamicamente stabili nei quali si sospetti la presenza di una lesione vascolare cervicale, vanno sottoposti ad accertamenti diagnostici diversi a seconda della sede di entrata della ferita penetrante. Quando questa è a livello della zona 1, e cioè alla base del collo, è necessario eseguire uno studio angiografico panoramico dell’arco aortico e dei tronchi sovraortici al fine di evidenziare la presenza e la sede esatta di una eventuale lesione vascolare posta in corrispondenza dello stretto toracico superiore e quindi di pianificare correttamente la migliore strategia operativa. Stessa cosa va fatta in presenza di una ferita posta a livello della zona 3, ovvero al di sopra dell’angolo della mandibola, poiché anche in tale situazione l’accesso chirurgico ai vasi ed il controllo dell’emorragia possono risultare assai difficili. Nei pazienti asintomatici portatori di una ferita posta a livello della zona 2, quella mediocervicale, ci si può comportare in modo diverso, ma ugualmente corretto. La prima possibilità, quella di più rapida attuazione ed in genere assolutamente priva di complicanze, è rappresentata dalla
esplorazione chirurgica diretta della ferita cervicale. In alternativa, è possibile eseguire una combinazione di esami diversi, che vanno dall’arteriografia, alla esofagoscopia ed alla esofagografia con mezzo di contrasto idrosolubile, al fine di evidenziare od escludere la presenza e la sede di eventuali lesioni vascolari ed esofagee. La scelta tra le due possibilità testè descitte riflette le preferenze del chirurgo che gestisce il paziente o l’esistenza a livello dell’ ospedale di protocolli diagnostico-terapeutici di riferimento.
Trattamento chirurgico Le carotidi vengono isolate agevolmente attraverso la usuale incisione cervicale eseguita in corrispondenza del margine mediale del muscolo sternocleidomastoideo. Sezionato il platisma e retratto lateralmente il muscolo suddetto, è comune incontrare un ematoma od un sanguinamento attivo che alterano o nascondono la normale anatomia del collo. La vena giugulare interna, importante struttura di riferimento che è essenziale identificare a questo punto dell’intervento, riceve la vena facciale che incrocia la carotide comune dal davanti. Tale struttura va sezionata tra lacci al fine di accedere alla biforcazione carotidea. Prima di aprire l’ematoma, è di vitale importanza ottenere il controllo della carotide comune alla base del collo. Del tutto occasionalmente, l’isolamento della carotide comune a livello del suo sbocco dal torace richiede la esecuzione di una sternotomia mediana, mentre il controllo della porzione distale della carotide interna è a volte possibile solo dopo avere sezionato il tendine intermedio del muscolo digastrico o, in rare occasioni, dopo aver eseguito la sublussazione della mandibola. Nonostante l’adozione di tali provvedimenti, è a volte impossibile raggiungere la lesione della carotide interna situata a livello della base cranica e quindi eseguire la riparazione diretta della lesione stessa o quantomeno ottenere il controllo dell’emorragia. In tali situazioni, l’unico modo possibile per tentare di salvare la vita del paziente, è quello di eseguire la legatura della carotide interna all’origine dopo aver introdotto distalmente lungo il tramite della ferita penetrante un catetere a palloncino che viene gonfiato e lasciato in sede per almeno tre giorni (Fig. 63-2). Quando tecnicamente possibile, la riparazione diretta di lesioni coinvolgenti la carotide comune o l’interna viene ovviamente eseguita utilizzanto le tecniche chirurgiche standard2, 4, 6, 11, 27, 43, 50. Le lesioni della carotide esterna, al contrario, possono venire controllate ricorrendo semplicemente alla legatura prossimale e distale del vaso. Quando il tratto leso della carotide interna prossimale è eccesivamente lungo da consentire la resezione e l’anastomosi diretta dei due monconi, è utile legare all’origine la carotide interna, mobilizzare estesamente la carotide esterna, sezionarla distalmente all’altezza più opportuna ed anastomizzarla termino-terminalmente al moncone distale della carotide interna (Fig. 63-3). Dibattuta è l’indicazione ad eseguire un intervento ricostruttivo della carotide in pazienti con un deficit neurologico preoperatorio clinicamente evidente. Secondo i più, e sulla scorta di una ormai vasta esperienza, la rivascolarizzazione dell’encefalo è comunque da perseguire, pur sapendo come la prognosi possa non essere buona soprattutto nei pazienti con un deficit neurologico grave (ad es., in coma) ed indipendentemente dal fatto che la ricanalizzazione della carotide sia stata ottenuta o meno. Le lesioni traumatiche delle arterie vertebrali si presentano di solito con un sanguinamento attivo proveniente da una ferita posta tra i processi
A
B C
Figura 63-2. Da A a C. I disegni esplicativi illustrano l’impiego di un catetere a palloncino quale mezzo provvisorio di controllo dell’emorragia derivante da una lesione penetrante della carotide interna distale (a livello della base cranica). (Da A a C, © Baylor College of Medicine, 1980).
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VASCOLARE
Scelta dell’incisione
A B
Figura 63-3. A, B. I disegni esplicativi illustrano un intervento di trasposizione della porzione prossimale della carotide esterna a sostituire il corrispondente tratto di carotide interna sede di una lesione traumatica. (Da A a C, © Baylor College of Medicine, 1980).
trasversi delle vertebre cervicali ed il fascio carotideo. Benché numerose tecniche siano state descritte per esporre la porzione extracranica delle arterie vertebrali, nessuna di questa è di fatto utilizzabile in emergenza ed in presenza di un’importante emorragia che mette a rischio la vita del paziente. In tali situazioni, è quindi molto meglio tentare di ottenere il controllo del sanguinamento per mezzo di clips che, attraverso il tramite della ferita penetrante, vengono portate alla cieca nello spazio compreso tra i due processi trasversi cervicali e qui serrate. Una valida alternativa è quella di stipare profondamente il tramite cervicale con cera da osso sino a quando il sanguinamento viene controllato. Nel caso fortunato in cui si dimostri uno spandimento di mezzo di contrasto da una lesione dell’arteria vertebrale nel corso di uno studio angiografico eseguito in emergenza, la soluzione migliore è quella di provvedere alla occlusione del vaso con le tecniche della radiologia interventistica.
Lesioni contusive della carotide Tali lesioni sono quantomeno infrequenti, riscontrandosi in non più di 1 paziente su 1.000 traumatizzati ammessi nei maggiori dipartimenti di emergenza. L’elevata morbilità e mortalità (entrambe dell’ordine del 1530%) che consegueno a dette lesioni ha tuttavia indotto gli esperti del trauma a considerare comunque il problema con particolare attenzione. Il meccanismo eziopatogenetico della lesione è in genere rappresentato da una contusione diretta oppure da una distrazione conseguente ad una iperflessione, iperestensione od iper-rotazione del collo. Per quanto concerne la tipologia della lesione, questa è di solito rappresentata da una lacerazione intimale che può portare alla dissecazione ed alla occlusione del vaso, che può indurre fenomeni di tipo embolico, od ancora che può dar vita alla formazione di uno pseudoaneurisma o di una fistola carotido-cavernosa. Come detto in precedenza, la presenza di una lesione carotidea di tipo contusivo va sempre sospettata qualora un deficit neurologico centrale si associ alla negatività della TAC per lesioni cerebrali di tipo traumatico. Non va tuttavia dimenticato come in più della metà dei casi il deficit neurologico si manifesti a distanza di ore od anche di giorni dall’evento traumatico. Una volta diagnosticata la presenza della lesione, il trattamento della stessa è il più delle volte di tipo conservativo e basato sulla scoagulazione del paziente indipendentemente dalla presenza o meno di sintomi neurologici ed ovviamente se questa non è controindicata dalla presenza di lesioni associate. Il ruolo del trattamento chirurgico o di quello endovascolare eseguiti per la riparazione di lesioni di tipo dissecativo non è ancora ben definito.
Torace: traumi penetranti La maggior parte delle lesioni coinvolgenti i grossi vasi del torace è dovuta a traumi penetranti, quali quelli da arma da fuoco, da coltello, od ancora conseguenti ad errori verificatisi in corso di atti diagnostico-terapeutici diversi. Il paziente portatore di tali lesioni è solitamente in uno stato di shock e presenta un emotorace massivo od un ematoma subpleurico in espansione. L’indicazione ad intervenire chirurgicamente in emergenza è generalmente ovvia. Meno frequentemente, il paziente è in una situazione emodinamica stabile, così che la presenza di una lesione vascolare non sanguinante (quale uno pseudoaneurisma, una fistola artero-venosa od una occlusione) può venire sospettata sulla base dell’evidenza clinica ed eventualmente confermata per mezzo di uno studio angiografico.
La posizione che il paziente deve assumere sul tavolo operatorio e la scelta dell’incisione rappresentano fattori cruciali per il buon esito dell’intervento, in quanto l’esecuzione di un accesso non idoneo può trasformare un atto operativo spesso semplice e rapido in una avventura chirurgica problematica. Nei pazienti emodinamicamente stabili, la scelta dello spazio a livello del quale eseguire la toracotomia è suggerita dall’esame angiografico preoperatorio. Nei pazienti che sanguinano attivamente o che comunque si trovano in una situazione di instabilità emodinamica, il livello dell’incisione viene scelto in base al punto di penetrazione dell’agente lesivo ed al vaso che si presume sia sede della lesione. Come regola generale, la toracotomia antero-laterale eseguita a livello dell’emitorace interessato rappresenta l’incisione di scelta nei pazienti che sanguinano attivamente nel cavo pleurico (Fig. 63-4A). Questa deve avere come livello la linea che passa subito a valle del capezzolo nell’uomo e che corrisponde al solco mammario nella donna: i vantaggi di tale approccio sono quelli di non richiedere un particolare posizionamento del paziente sul tavolo operatorio e di consentire un facile prolungamento dell’incisione a livello dell’emitorace controlaterale o dell’addome. L’unica reale eccezione a tale modo di procedere è rappresentata dalle ferite penetranti nella porzione inferiore dell’emitorace di destra, ovvero al di sotto del capezzolo; in tali casi è verosimile che il sanguinamento provenga da una lesione del fegato, e per tale motivo l’incisione di scelta è la laparotomia mediana. Come detto, la toracotomia anterolaterale può essere agevolmente estesa oltre lo sterno e consentire quindi il controllo dei grossi vasi mediastinici e di quelli dell’emitorace controlaterale, al costo, peraltro, di un certo aumento della morbilità dovuto all’andamento a “guscio di vongola” di tale incisione (Fig. 63-4B). Nel caso in cui una toracotomia antero-laterale sinistra venga estesa all’emitorace destro, è bene che la stessa vada a portarsi al di sopra del capezzolo e quindi a livello del terzo spazio intercostale, al fine di consentire un più agevole controllo anche dell’arteria anonima e della sua biforcazione. Le lesioni penetranti con sede a livello dello stretto toracico superiore determinano problemi di accesso particolari. In presenza di un sanguinamento attivo nel contesto della porzione inferiore del collo od a livello del cavo pleurico, è preferibile eseguire una sternotomia mediana che consente il controllo dell’anonima e della porzione prossimale della carotide comune e della succlavia di destra. La porzione prossimale della succlavia di sinistra si trova in una situazione retropleurica posteriore, così che la toracotomia antero-laterale eseguita a livello del terzo spazio intercostale, ovvero al di sopra del capezzolo, rappresenta in tali situazioni la via di accesso ottimale (Fig. 63-4C). L’approccio sovraclaveare viene riservato al trattamento delle lesioni coinvolgenti la porzione distale di entrambe le succlavie. Il raggiungimento di tali vasi richiede la sezione dei muscoli sternocleidomastoideo e, profondamente a questo, dello scaleno anteriore (previa identificazione e risparmio del nervo frenico), ed ancora, nel caso in cui la situazione lo richieda, l’asportazione per via intraperiostea della porzione media della clavicola. Come regola generale, ed in situazioni di emergenza, qualsiasi incisione va immediatamente ampliata nel caso in cui si dimostri inadeguata. La sternotomia mediana, ad esempio, può venire facilmente estesa al collo lungo il margine mediale del muscolo sternocleidomastoideo od alla regione sovraclaveare lungo il bordo superiore della clavicola per un migliore controllo rispettivamente della carotide e della succlavia (Fig. 63-4D).
Trattamento di lesioni particolari Le lesioni penetranti dell’arteria anonima e della carotide prossimale determinano la formazione di un ematoma mediastinico27, 41, 44, 52. Ancor più che in altre situazioni, l’apertura di detto ematoma senza un preventivo controllo dei vasi che l’hanno determinato prelude ad un vero e proprio disastro. Il modo migliore per ottenere il controllo di detti vasi è sicuramente quello di accedere alla porzione prossimale degli stessi per via intrapericardica, percorrendo quindi una via che non è stata alterata nei suoi rapporti da parte dell’ematoma. L’esposizione dei vasi viene sicuramente agevolata dalla sezione tra legature della vena anonima di sinistra. La tecnica del bypass di esclusione utilizzabile per un più facile trattamento delle lesioni dell’arteria anonima verrà descritta nel paragrafo successivo. Nei pazienti che presentano un sanguinamento attivo determinato dalla lesione dei vasi dell’ilo polmonare, la mortalità perioperatoria è tremendamente elevata e comunque superiore al 70%. Di fatto, nella pratica clinica, tali lesioni coinvolgono più vasi dell’ilo; per tale motivo ed in dette situazioni, è senza dubbio preferibile eseguire una rapida pneumonectomia con stapler che dà alcune chanches di sopravvivenza al paziente, piuttosto che tentare un lungo e di solito fallimentare intervento di riparazione delle lesioni.
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TRAUMI VASCOLARI
Per il trattamento delle lesioni coinvolgenti i vasi succlavi, l’accesso richiesto è quasi sempre, nella pratica clinica corrente, ben più ampio di quello precedentemente descritto. La classica incisione sovraclaveare può innanzi tutto venire estesa in direzione laterale al fine di facilitare il controllo dell’arteria ascellare. È bene ricordare altresì come l’arteria succlavia, soprattutto nelle persone giovani, sia morbida e fragile e, quando sezionata, tenda con grande facilità a retrarsi in senso prossimale. Per la riparazione delle lesioni di detto vaso, vengono in genere impiegate protesi eterologhe interposte tra i due monconi vasali. Le lesioni della vena succlavia, infine, vengono in genere trattate con la sutura laterale della lacerazione o con la legatura del vaso. Le lesioni penetranti coinvolgenti i grandi vasi intrapericardici e la vena cava sono fortunatamente rare, ed il loro trattamento richiede, in linea teorica, l’utilizzazione dei comuni sistemi di circolazione extracorporea. Nella pratica clinica, tuttavia, tali lesioni si rilevano praticamente sempre rapidamente mortali.
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B
C
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Torace: traumi chiusi Aorta La lesione dell’aorta rappresenta la nemesi dei traumi toracici chiusi, essendo stata responsabile del 10-15% dei decessi conseguenti ad incidenti automobilistici per circa 30 anni. È, questa, una lesione potenzialmente letale che riserva quindi al chirurgo una angusta finestra attraverso la quale passare per salvare la vita del paziente, finestra che spesso non viene attraversata in quanto la lesione vascolare non immediatamente letale rimane sempre asintomatica sino al momento in cui si produce la vera e propria rottura del vaso e quindi la morte improvvisa del paziente7, 23, 25. Nella maggior parte dei casi (54-65%), la sede della lesione è localizzata a livello della porzione prossimale dell’aorta discendente, immediatamente a valle dell’origine della succlavia di sinistra. Assai meno frequente è il coinvolgimento dell’arco aortico (10-14%), dell’aorta discendente distale a livello del diaframma (12%), di più di un settore aortico (13-18%). Nei traumi contusivi, il meccanismo eziopatogenetico è rappresentato di solito da una brusca decelerazione che determina una concentrazione di forze a livello del punto di passaggio tra la porzione relativamente libera dell’aorta e quella fissa ad essa adiacente. I settori di maggiore fissazione del complesso cuore-aorta sono il punto di inserimento nell’atrio delle vene polmonari e della cava, il legamento arterioso ed il diaframma. Dal punto di vista anatomo-patologico, la lesione può coinvolgere solamente gli strati più interni della parete aortica od interessare sin da subito la parete arteriosa a tutto spessore. Anche in quest’ultimo caso, tuttavia, il sanguinamento che si produce può rimanere per un certo tempo contenuto dai tessuti periavventiziali e dalla pleura. L’85% circa dei pazienti con lesione aortica a tutto spessore non raggiunge comunque vivo l’ospedale. Il rimanente 15%, costituito praticamente tutto da pazienti con ematoma periaortico contenuto, è candidato all’intervento chirurgico che deve ovviamente essere eseguito in emergenza. Di questi pazienti, il 15% circa muore, tuttavia, prima di raggiungere la sala operatoria. I dati della letteratura dimostrano come la rottura libera in cavo pleurico dell’ematoma contenuto avvenga nella proporzione dell’1% circa ogni ora nelle prime 48 ore successive al trauma. La maggior parte di tali decessi, peraltro, avviene nelle primissime ore dopo il trauma, rendendo quindi ancor più evidente la assoluta necessità di arrivare alla diagnosi corretta in tempi brevi ed in modo da poter eseguire per tempo l’intervento chirurgico riparativo32. Classicamente, gli eventi in occasione dei quali più frequentemente si verifica la rottura dell’aorta toracica sono rappresentati da una collisione frontale tra due autoveicoli e da una caduta dall’alto. Dati più recenti dimostrano tuttavia come esista un notevole numero di pazienti nei quali la lesione si sia verificata in conseguenza di eventi diversi da quelli sopra ricordati, quali un impatto laterale tra due autoveicoli, un investimento di pedone, uno schiacciamento, una esplosione. Di fatto, quindi, la possibile rottura dell’aorta toracica andrebbe considerata in tutte le persone coinvolte in incidenti stradali di una certa importanza, indipendentemente dal punto di collisione degli autoveicoli. Come regola generale, una rottura contenuta dell’aorta conseguente ad un trauma di tipo contusivo non va considerata come spiegazione di un eventuale squilibrio emodinamico del paziente. Per tale motivo, quindi, la comparsa di un fenomeno ipotensivo in un paziente con rottura contenuta dell’aorta toracica, provata o sospettata, deve far ritenere quantomeno probabile la presenza di lesioni concomitanti coinvolgenti stutture diverse, il più delle volte addominali. In tali situazioni, la priorità di trattamento va ovviamente data alla lesione che sta sanguinando, perché è questa quella che, nel-
Figura 63-4. A, Toracotomia antero-laterale sinistra. B, Toracotomia antero-laterale sinistra estesa all’emitorace destro, definita “a guscio di vongola”. C, Toracotomia eseguita in terzo spazio intercostale sinistro per il controllo dell’arteria succlavia prossimale di tale lato. D, Si dimostrano una sternotomia longitudinale e le sue possibili estensioni a livello cervicale lungo il muscolo sternocleidomastoideo ed a livello sovraclaveare.
l’immediato, mette maggiormente a rischio la vita del paziente. Raramente, tuttavia, la rottura aortica si presenta come una lesione che determina un sanguinamento continuo, modesto e quindi non esanguinante, ma sufficiente a determinare una compromissione dell’equilibrio emodinamico del paziente. In tali situazioni, lo spazio per eseguire un trattamento chirurgico efficace della lesione aortica è nella pratica invero modesto, anche perché il chirurgo è indotto dal sanguinamento ad operare il paziente senza che sia stato possibile ottenere una definizione angiografica della sede del sanguinamento. La mortalità, in questi pazienti, supera quindi il 90%. La valutazione clinica del paziente portatore di una lesione contusiva dell’aorta toracica è quasi sempre negativa. La presenza di una ipertensione distrettuale a livello degli arti superiori, la difficoltà ad apprezzare i polsi femorali (“pseudocoartazione aortica”) ed il rilievo di un soffio interscapolare sono segni clinici caratteristici della rottura dell’aorta toracica, ma di assai infrequente riscontro. Sicuramente più importanti sono i numerosi segni radiologici che possono essere evidenziati da un radiogramma standard del torace. I più significativi tra questi sono l’allargamento del mediastino (con diametro trasverso >8 cm), la scomparsa o la perdita di definizione del proflo dell’arco aortico, la deviazione verso destra del bronco principale sinistro o del sondino nasogastrico, la obliterazione della finestra aorto-polmonare. La diagnosi di rottura contenuta dell’aorta toracica rimane comunque problematica. Nel 5% dei pazienti, tra l’altro, il solo meccanismo del trauma è di un qualche significato; in altri, i segni radiologici testé ricordati sono così sfumati da sfuggire anche a specialisti di grande esperienza. Il ruolo che deve essere attribuito alla TAC nella diagnosi di una lesione contusiva dell’aorta toracica è da sempre oggetto di un vivace dibattito. La TAC convenzionale dimostra la presenza di un ematoma mediastinico e quindi può risultare utile essenzialmente nei pazienti con un radiogramma standard del torace negativo. La dimostrazione di tale reperto, che è aspecifico, non esime peraltro il clinico dall’eseguire un’aortografia con l’intento di confermare o meno la presenza e di definire le caratteristiche di una eventuale lesione traumatica dell’aorta. Ben pochi radiologi e chirurghi toracici, infatti, si fidano così tanto del responso della TAC da raccomandare o da eseguire direttamente l’intervento chirurgico esplorativo solamente sulla scorta dell’esame suddetto, anche perché esistono almeno cinque alterazioni anatomiche non dimostrabili con la TAC che sarebbe bene che il chirurgo conoscesse prima di iniziare la toracotomia. La TAC spirale sta divenendo sempre più rapidamente una metodica diagnostica di immagine in grado di rivaleggiare con la classica aortografia per la definizione dei particolari delle strutture vascolari studiate, oltre ad essere rispetto a questa meno invasiva e di ben più rapida esecuzione. Ciò è sicuramente vero per quegli ospedali che non dispongo-
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no dell’angiografia all’interno della medesima struttura e nei quali la TAC viene eseguita solamente dal personale tecnico. La elaborazione tridimensionale delle immagini assiali consente altresì di acquisire informazioni così dettagliate da rendere quantomeno superflua l’esecuzione dell’aortografia. Purtroppo, ancor oggi, tale procedura è di assai lunga esecuzione, impedendo la utilizzazione dell’apparecchiatura anche per diverse ore. Non appena si potrà ovviare a tale limitazione, la TAC spirale potrà sicuramente venir considerata come l’esame di scelta nella diagnosi preoperatoria di lesioni traumatiche dell’aorta toracica. L’ecocardiografia transesofagea (ETE) consente quasi sempre la diagnosi e la precisa definizione di lesioni traumatiche coinvolgenti l’aorta discendente prossimale. Il notevole vantaggio della metodica è soprattutto quello di poter essere eseguita al letto del paziente, in terapia intensiva ed in sala operatoria durante un intervento chirurgico urgente attuato per il trattamento di lesioni traumatiche diverse. La ETE è peraltro controindicata nei pazienti in cui si sospetti la presenza di fratture della colonna cervicale, mentre è di scarsa utilità nei pazienti con estese lesioni calcifiche dell’aorta o con uno pneumomediastino; modesta è infine la accuratezza diagnostica della metodica nella diagnosi di lesioni traumatiche dell’arco e dell’aorta ascendente. L’insieme di tali considerazioni limita, di fatto, l’utilità pratica della ETE nei pazienti traumatizzati. Per l’identificazione corretta e tempestiva di una lesione traumatica dell’aorta toracica è comunque bene lasciare sempre uno spazio per l’esecuzione di una aortografia, soprattutto quando la clinica, il meccanismo del trauma ed i rilievi strumentali preliminari ne facciano ritenere possibile la presenza. L’aortografia rimane pur sempre, ed a dispetto di tutto, il “gold standard” diagnostico con il quale le altre metodiche si devono confrontare. L’esame consente di ottenere informazioni di particolare rilievo relative non solo alle caratteristiche ed alla sede della lesione aortica, ma altre ancora che possono risultare preziose per una ottimale pianificazione dell’intervento chirurgico. L’unico punto debole della arteriografia, che in rarissime occasioni ha portato ad eseguire una toracotomia inutile, è la possibilità di mal interpretare il reperto determinato dalla permanenza del ductus diverticulum e dalla esistenza di un diaframma endovascolare che possono simulare la presenza di una lesione di tipo traumatico. L’unico trattamento possibile di una lesione aortica traumatica è ovviamente rappresentato dalla riparazione chirurgica immediata della lesione stessa. In alcuni pazienti, tuttavia, tale trattamento è stato volutamente posticipato, mentre in altri è stato addirittura eseguito un trattamento di tipo conservativo. Tale modo di procedere è stato in effetti riservato solamente a pazienti politraumatizzati portatori di gravi e multiple lesioni associate o comunque in condizioni cliniche così compromesse da far ritenere possibile il decesso a breve termine e quindi da far considerare trascurabile il rischio dell’ 1%/ora di rottura in cavo libero dell’aorta, sicuramente non paragonabile a quello che sarebbe proprio di un paziente sottoposto nelle condizioni suddette ed in emergenza ad un intervento chirurgico toracotomico. In tali pazienti, quindi, può essere più prudente ed in ultima analisi produttivo posporre volutamente l’intervento di riparazione dell’aorta, mantenendo il paziente stesso in uno stato di ipotensione controllata indotta farmacologicamente (così come si fa in presenza di una dissecazione aortica non traumatica di Tipo B) e controllando di frequente l’evoluzione dell’ematoma. Il tempo supplementare che così ha a disposizione consente al chirurgo una valutazione più completa ed approfondita delle lesioni associate, la possibilità di correggere squilibri di tipo diverso eventualmente presenti e quella di eseguire l’intervento chirurgico riparativo nel momento ritenuto migliore. Lesioni aortiche di minima entità, quali piccoli flap intimali o piccoli pseudoaneurismi, possono venire trattate, in prima istanza, in modo conservativo. I risultati a lungo termine di tale atteggiamento non sono ancora disponibili in un numero sufficientemente ampio di pazienti. È ovvio, peraltro, come una scelta di questo tipo imponga l’esecuzione di controlli strumentali ravvicinati per un periodo di tempo sufficientemente lungo. L’utilizzazione di stent endovascolari per il controllo di lesioni traumatiche dell’aorta toracica è assai limitata; sino ad oggi (in tutto il mondo) ne sono stati inseriti meno di 100 e per il trattamento non di lesioni acute, ma di falsi aneurismi post-traumatici. La serie pubblicata attualmente più ampia e che raccoglie l’esperienza di un unico centro comprende 7 pazienti. La percentuale di endoleaks, in questo tipo di trattamento che si può definire ancora sperimentale, è considerevole e pari al 30%. Al momento, quindi, tale metodica non può trovare spazio nel trattamento in urgenza delle lesioni traumatiche acute dell’aorta; riteniamo, peraltro, che l’idea sia sicuramente valida e che quindi, con l’aumentare dell’esperienza ed il progredire dell’evoluzione tecnologica, l’approccio descritto possa sicuramente entrare nell’armamentario del chirurgo vascolare.
L’aorta toracica discendente viene raggiunta attraverso una toracotomia postero-laterale sinistra eseguita in 4° spazio intercostale. La sternotomia mediana ed il by-pass cardiopolmonare totale vengono invece utilizzate per il trattamento delle lesioni dell’aorta ascendente. La tecnica operatoria standard, nelle lesioni dell’aorta discendente, è quella classica che prevede il clampaggio del vaso e la riparazione diretta della lacerazione; in aggiunta a ciò, e durante la fase del clampaggio, è possibile provvedere al controllo dell’ipertensione del distretto superiore con mezzi farmacologici, con l’inserimento di uno shunt passivo in grado di mettere in comunicazione i due distretti, con l’ausilio del by-pass atrio-femorale. Il by-pass può essere attivato da una pompa tradizionale (che richiede la completa eparinizzazione del paziente) o da una pompa a centrifuga che non richiede l’impiego di eparina. L’uso di tali dispositivi, ovvero dello shunt passivo o del bypass atrio-femorale, complica ovviamente l’intervento, mentre assai più semplice è il controllo farmacologico dell’ipertensione prossimale. Tra l’altro, e benché alcuni lavori sostengano il contrario, non esiste a tutt’oggi alcuna dimostrazione che l’impiego degli shunt passivi e delle pompe riduca la mortalità e la morbilità dell’intervento. Riteniamo, pertanto, che il chirurgo che affronta tali complesse situazioni cliniche debba disporre di tali presidi e li debba saper utilizzare in modo corretto, decidendo peraltro di volta in volta ed a seconda delle circostanze se farvi ricorso o meno. Il controllo prossimale dell’aorta avviene a livello dell’arco subito a monte della succlavia di sinitra, ovvero tra questa e la carotide di quel lato. La preparazione chirurgica di tale spazio non è peraltro sempre agevole. Incisa la pleura nel settore compreso tra il nervo vago ed il frenico, si procede con le forbici ed anche per via smussa ad isolare l’aorta nello spazio delimitato da questa e dall’arteria polmonare. La preparazione deve essere limitata nella sua estensione, quindi appena sufficiente a far passare ai margini del vaso un aortostato robusto e curvo. Aperta in basso la pleura mediastinica, si isola e si circonda l’aorta distale, ponendo attenzione a non ledere i vasi intercostali. Clampata l’aorta a monte ed a valle dopo aver predisposto un controllo farmacologico della pressione arteriosa (che ha anche lo scopo di evitare pericolose fluttuazioni dei valori pressori), si apre l’ematoma e si valutano le caratteristiche della lesione. Tale valutazione, per essere certa, prevede di necessità l’apertura del vaso che viene eseguita con una aortotomia longitudinale sufficientemente estesa. Ciò fatto, si procede alla riparazione della lesione, che può essere diretta in non più del 15% dei casi, mentre prevede l’esecuzione di una sostituzione protesica in tutti gli altri. La mortalità perioperatoria è compresa, in tali pazienti, tra il 5 ed il 25%. Tali valori non riflettono peraltro il rischio legato alla procedura di per sé, ma le condizioni generali del paziente e la presenza o meno di lesioni associate coinvolgenti organi ed apparati diversi. La complicanza più temuta, in tutti gli interventi chirurgici eseguiti sull’aorta toracica discendente, è la paraplegia o la paraparesi che in queste situazioni sono globalmente pari all’8% circa. L’incidenza dell’ischemia midollare non è influenzata dalla tecnica chirurgica utilizzata né dalla metodica impiegata per controllare l’ipertensione distrettuale e l’ipoperfusione periferica che inevitabilmente si verificano durante il clampaggio. Non esiste neppure alcuna prova certa dell’esistenza di una correlazione tra la durata di questo e l’incidenza di paraplegia. L’utilizzazione di presidi intraoperatori di monitoraggio della perfusione midollare, quali i potenziali evocati somatosensoriali, è altresì discussa e non può quindi venir considerata pratica corrente della chirurgia dell’aorta toracica.
Arteria anonima La seconda lesione vascolare conseguente a traumi contusivi del torace è, per frequenza, la lacerazione della porzione prossimale dell’arteria anonima. Il vaso può venire addirittura strappato dalla sua inserzione sull’aorta, od ancora venire schiacciato tra la colonna e lo sterno come avviene in occasione di un impatto frontale. Le lesioni da trauma contusivo dell’arteria anonima vanno di fatto considerate delle lesioni aortiche a tutti gli effetti, in quanto il loro trattamento prevede obbligatoriamente il preventivo controllo dell’aorta ascendente ed eventualmente dell’arco. Anche il quadro clinico iniziale non differisce da quello proprio dei pazienti portatori di una lesione contusiva dell’aorta; normalmente, i pazienti con lesione dell’anonima che raggiungono l’ospedale sono infatti emodinamicamente stabili e sostanzialmente asintomatici. La diagnosi, quindi, può essere suggerita da un radiogramma standard del torace che può evidenziare un allargamento del mediastino o la deviazione verso sinistra della trachea, ma la conferma della presenza di detta lesione non può venire che dall’arteriografia. Il trattamento delle lesioni dell’arteria anonima può essere eseguito senza l’impiego della circolazione extracorporea parziale o totale, senza l’uso di shunt passivi, e quindi anche senza il bisosgno di scoagulare il paziente.
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Completata la sternotomia mediana, si isola l’aorta ascendente intrapericardica, evitando di proposito la sede della lesione traumatica. Eseguito un clampaggio laterale parziale del vaso in un settore possibilmente libero da lesioni arteriosclerotiche, si inserisce a tale livello una protesi retta con una anastomosi termino-laterale. Si prepara quindi la porzione distale dell’anonima, la si seziona, e si esegue la seconda anastomosi, questa volta di tipo termino-terminale. Solo a questo punto si apre l’ematoma e si ripara la breccia aortica con una sutura laterale rinforzata.
Addome Più del 90% delle lesioni dei vasi addominali, che si associano quasi sempre a lesioni concomitanti di organi diversi, sono secondarie ad un trauma penetrante. Le lesioni vascolari sono altresì più frequentemente dovute a ferite da arma da fuoco (25%) che a ferite da coltello (10%). La conseguenza usuale di tali lesioni è la presenza di un importante emoperitoneo, anche se, non di rado, lo stravaso emorragico può rimanere contenuto nel contesto dello spazio retroperitoneale. Nel primo caso, il paziente si presenterà ovviamente in shock, mentre nel secondo potrà essere emodinamicamente stabile, o instabile ma prontamente responsivo alla infusione endovenosa di liquidi. Quest’ultima situazione è tipica dei pazienti portatori di una lesione venosa singola, ed è quella che ha una prognosi migliore. Occasionalmente, è possibile riconoscere determinati segni clinici specifici che devono far sospettare la presenza di una lesione vascolare. Ricordiamo tra questi l’assenza del polso femorale di un lato o la presenza di un tramite che interseca la linea mediana dell’addome e che, per esperienza, si associa in una percentuale elevata di casi ad una lesione vascolare. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, il primo, ovvio, provvedimento terapeutico è rappresentato dalla immediata laparotomia esplorativa in occasione della quale è possibile precisare la diagnosi ed eventualmente definire le caratteristiche della lesione. In tali situazioni, non è quindi corretto eseguire accertamenti aggiuntivi e tentare una improbabile “stabilizzazione” delle precarie condizioni emodinamiche del paziente, anche perché è a tutti noto come infondere liquidi in un paziente che è portatore di una ferita penetrante e che sanguina attivamente non faccia altro che aumentare la portata del sanguinamento e quindi peggiorare la prognosi.
Provvedimenti immediati Definite la gravità e la tipologia delle diverse lesioni addominali presenti, il chirurgo deve a questo punto decidere se completare la riparazione formale e definitiva di tali lesioni nel loro complesso ovvero, al contrario, se limitarsi al controllo dell’emorragia e ad attuare esclusivamente provvedimenti provvisori ritenuti indispensabili, rimandando il trattamento definitivo ad un secondo intervento chirurgico. Il paziente, in questo secondo caso, viene quindi trasferito in terapia intensiva per la correzione degli squilibri eventualmente presenti, programmando l’intervento definitivo che verrà eseguito, in genere, dopo 24-48 ore. L’atteggiamento testè descritto è quello che sicuramente dà i migliori risultati nel trattamento di pazienti portatori di lesioni vascolari maggiori, che si presentano in una situazione generale assai compromessa e complicata dalla temibile triade “ipotermia-coagulopatia-acidosi”, che con ogni probabilità supererebbero la soglia fisiologica di non ritorno se sottoposti in tali condizioni ad un intervento chirurgico lungo e complesso. La stessa lesione vascolare, nelle situazioni più critiche, può essere eventualmente e temporaneamente trattata con la legatura del vaso o con il posizionamento di uno shunt endoluminale. Analogamente, le lesioni coinvolgenti i visceri cavi possono suggerire l’esecuzione di suture sommarie e provvisorie delle perforazioni e/o l’esteriorizzazione delle stesse.
Clampaggio aortico Tale provvedimento può essere considerato come il primo atto del trattamento resuscitativo del paziente ed è il presupposto fondamentale affinché questo possa aver luogo; collateralmente, il controllo globale del flusso periferico che la manovra inevitabilmente determina consente di ottenere una significativa diminuzione del sanguinamento il quale, pur persistendo, non sarà più torrenziale. Il punto ideale a livello del quale eseguire il clampaggio è il segmento sopraceliaco immediatamente sottodiaframmatico, per accedere al quale è necessario aprire il piccolo omento e spostare l’esofago verso sinistra. Tale approccio è sicuramente più semplice e rapido da eseguire di quello immediatamente soprarenale, dove l’aorta è circondata da tessuto particolarmente compatto e tenace. In alternativa, l’aorta può venir clampata anche in sede sovradiaframmatica attraverso una piccola toracotomia anterolaterale sinistra. Il clampaggio dell’aorta, eseguito come descritto prima
in sede immediatamente sottodiaframmatica, viene quasi sempre attuato alla cieca ed in un lago di sangue. Per tale motivo può essere meglio, in situazioni siffatte, occludere l’aorta manualmente, sempre in corrispondenza dello iato esofageo, evitando così il rischio di provocare lesioni del tripode celiaco, dell’esofago e della stessa aorta. Benché il clampaggio aortico sia in molti casi obbligatorio, non vanno tuttavia dimenticati gli effetti che il clampaggio stesso comporta a livello dei meccanismi fisiologici del paziente. La manovra, come prima conseguenza, determina un aumento della pressione arteriosa e del postcarico ed altresì una ischemia viscerale, fattori questi che, messi insieme, possono alterare in modo negativo e decisivo il già precario equilibrio fisiologico e metabolico del paziente. Il clampaggio aortico quindi, pur rimanendo una manovra salvavita che in situazioni critiche può risultare decisiva per il paziente, va utilizzato solo quando realmente necessario e comunque con giudizio.
Isolamento delle strutture vascolari I grossi vasi dell’addome hanno sede a livello retroperitoneale e decorrono posteriormente ai visceri lungo la linea mediana della cavità. Un rapido isolamento di dette strutture, che come detto sono nascoste da tutti i visceri addominali, richiede come atto preliminare essenziale l’esecuzione di due semplici manovre di mobilizzazione dei visceri stessi dalla linea mediana dell’addome34, 36. Lo spostamento verso destra dei visceri addominali di sinistra (manovra di Mattox) consente di esporre tutta l’aorta addominale ed i suoi rami, eccezion fatta per l’arteria renale di destra (Fig. 63-5). Al piano corretto si accede incidendo la riflessione parietocolica sinistra sino al diaframma, dopo di che la mano del chirurgo si sposta posteriormente al rene di tale lato, al mesocolon ed alla milza, correndo lungo il piano dei muscoli addominali posteriori ed anteriormente ai vasi iliaci. La presenza di un ematoma facilita notevolmente l’individuazione del piano di clivaggio corretto e quindi l’esecuzione della manovra. Il sigma, il colon discendente, il rene di sinistra, la milza ed il pancreas vengono spostati in sede mediana e quindi verso destra, favorendo, come detto, l’esposizione di tutta l’aorta addominale. In modo analogo, lo spostamento verso sinistra di parte degli organi normalmente localizzati a destra (manovra di Kocher allargata) consiste nella mobilizzazione in tale direzione del colon destro, del duodeno e del pancreas cefalico dopo aver inciso le rispettive riflessioni peritoneali. La stessa manovra, se necessario, può altresì essere estesa al piccolo intestino, passando in un piano posteriore rispetto al mesentere e sino a raggiungere il legamento duodeno-digiunale (manovra di Catell-Braasch). Il piccolo intestino ed il colon possono infine venire spostati verso l’alto e compressi contro il diaframma, consentendo così di ottenere la più completa esposizione dell’aorta addominale sottorenale, della vena cava inferiore, dei vasi renali e di quelli iliaci.
Approccio ad un ematoma retroperitoneale La sede dell’ematoma ed il meccanismo del trauma consentono al chirurgo di decidere se aprire e quindi esplorare o meno l’ematoma stesso17. Lo spazio retroperitoneale viene comunemente diviso in tre settori anatomici distinti: quello mediano (zona 1; Fig. 63-6), quello perirenale (zona 2; Fig. 63-7) e quello pelvico (zona 3; Fig. 63-8). Un ematoma della zona 1 deve obbligatoriamente venir esplorato indipendentemente dalla tipologia del trauma (penetrante o contusivo), in quanto l’esperienza dimostra come sia altamente probabile in questi casi, la presenza di una lesione vascolare maggiore. Tale zona viene divisa trasversalmente dal mesocolon in due sottosettori, sopra- e sottomesocolico. A livello del primo di tali sottosettori, l’ematoma sottende il piccolo omento, a livello del secondo è delimitato dal mesentere. La distinzione è fondamentale, in quanto il coinvolgimento da parte dell’ematoma di un sottosettore o dell’altro modifica la strategia chirurgica per quanto riguarda il controllo prossimale del sanguinamento e la via da seguire per raggiungere detto obiettivo. Un ematoma sopramesocolico è in genere il risultato di una lesione dell’aorta soprarenale, del tripode celiaco, dell’arteria mesenterica superiore o della porzione prossimale di una delle arterie renali. Il controllo prossimale dell’emorragia prevede quindi il clampaggio o la compressione dell’aorta a livello dello iato esofageo, e l’esplorazione del vaso sede della lesione è facilitata dalla esecuzione della manovra di Mattox. Un ematoma sottomesocolico è invece determinato da una lesione dell’aorta sottorenale o della vena cava inferiore. Il controllo prossimale viene eseguito a livello della porzione immediatamente sopraceliaca dell’aorta, e l’ematoma viene aperto in corrispondenza della linea longitudinale mediana così come si fa per l’esposizione di un aneurisma dell’aorta addominale sottorenale. Gli ematomi della zona 2 sono il risultato di una lesione dei vasi o del parenchima renale; l’esplorazione chirurgica si impone se il trauma è stato di
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mento di volume dell’ematoma, fatto questo che deve far sospettare una sottostante lesione iliaca.
Lesioni dei diversi vasi addominali La sezione completa dell’aorta addominale provocata da un corpo penetrante determina quasi invariabilmente il rapido esanguinamento e quindi la morte del paziente; del tutto raramente, quindi, tali lesioni vengono viste dal chirurgo al tavolo operatorio. Anche in questi rari casi, la mortalità è comunque compresa tra il 50 ed il 90%13, 17, 25, 30, 37, 38. Una prognosi pessima hanno soprattutto le lesioni che coinvolgono il settore perirenale dell’aorta (mortalità superiore all’80%), seguite in questa classifica da quelle dell’aorta soprarenale (50-70%) ed infine da quelle dell’aorta sottorenale (50-60%). Tali lesioni, occasionalmente, possono venire riparate direttamente con una sutura trasversale della breccia che evita l’eccessivo restringimento del vaso. Ben più frequentemente, tuttavia, la presenza di lesioni estese impone la esecuzione di una sostituzione protesica del vaso. Benché in occasione dei congressi non manchino mai dibattiti in cui si discute del rischio di contaminazione della protesi aggravato dalla eventuale presenza di lesioni perforative dei visceri cavi, di fatto, tra il 1956 ed il 2000 non si sono mai viste infezioni protesiche in pazienti operati con successo per una lesione traumatica dell’aorta. Meno di 70 casi di lesione dell’aorta addominale conseguente a trauma contusivo sono stati riportati in letteratura23; la maggior parte di questi era secondaria ad un incidente automobilistico e ad un urto del paziente contro il volante o alla compressione sull’addome di questo della cintura di sicurezza; la sede più comune della lesione è a livello dell’origine dell’arteria mesenterica inferiore, ed il quadro clinico iniziale è quello tipico di una trombosi acuta dell’aorta da lacerazione intimale. Le lesioni aortiche di tipo contusivo determinano una mortalità pari al 40% circa. Alla diagnosi corretta si giunge in genere grazie all’esecuzione di un’arteriografia; il trattamento usuale è rappresentato dalla sostituzione protesica del settore vasale sede della lesione. Le lesioni arteriose e venose dei vasi iliaci determinano una mortalità compresa tra il 25 ed il 40%, in genere giustificata dalla difficoltà ad ottenere il controllo dell’eventuale sanguinamento ed alla quasi costante presenza di lesioni associate di particolare gravità10. Per il controllo prossimale dei vasi è sempre bene mantenersi a distanza dalla lesione, esercitando nel contempo una adeguata compressione sul focolaio emorragico. L’iniziale clampaggio viene solitamente eseguito a livello dell’aorta e della vena cava sottorenali, mentre il controllo distale si ottiene clampando i vasi iliaci subito a monte (o se necessario a valle) del legamento inguinale. L’esposizione dei vasi iliaci si ottiene incidendo la riflessione parietocolica dal lato della lesione e quindi medializzando il colon, mentre il controllo del sanguinamento può essere se necessario ottimizzato spostando il clamp prossimale verso il basso e quindi sempre più vicino al focolaio emorragico. Per quanto concerne il trattamento di tali lesioni, si tende sempre più, in prima istanza e quantomeno nei pazienti seriamente compromessi, ad eseguire il semplice control-
Figura 63-5. Disegno esplicativo che illustra la manovra di Mattox, ovvero la trasposizione dei visceri a destra, eseguita passando in un piano posteriore rispetto al rene di sinistra ed al fine di esporre una lesione dell’aorta soprarenale. (© Baylor College of Medicine, 1987).
tipo penetrante. Al contrario, nel caso in cui il trauma sia stato di tipo contusivo e l’ematoma non sia in espansione, è bene non interrompere la fascia di Gerota in quanto ciò può aggravare la lesione parenchimale renale e portare alla perdita dell’organo. Il controllo prossimale del sanguinamento richiede, in linea teorica, l’isolamento dei vasi renali in sede prossimale. Tale manovra, soprattutto in situazioni di emergenza, può tuttavia risultare indaginosa e comportare una considerevole perdita di tempo; per tale motivo, è probabilmente meglio incidere direttamente il retroperitoneo e la fascia di Gerota, sollevare il rene verso l’alto e medialmente e clampare in blocco le strutture dell’ilo. Gli ematomi pelvici (zona 3) secondari ad un trauma penetrante vanno anche in questo caso esplorati in quanto è molto probabile che siano la conseguenza di una lesione dei vasi iliaci. Assolutamente da non aprire sono invece, di norma, gli ematomi di zona 3 conseguenti ad un trauma contusivo, in quanto il più delle volte dipendenti da fratture ossee del bacino che, come tali, non vanno trattate con un approccio chirurgico diretto, ma per mezzo di un fissatore esterno o con l’ausilio delle tecniche della radiologia interventistica. L’unica eccezione a tale regola è data dal rapido au-
A
B
Figura 63-6. A, Disegno esplicativo che illustra un ematoma retroperitoneale mediano soprarenale (Zona 1), suggestivo per la presenza di una lesione maggiore dell’aorta addominale soprarenale, della vena cava inferiore, dell’arteria mesenterica superiore, delle arterie renali. B, Disegno esplicativo che illustra un ematoma retroperitoneale mediano sottorenale (Zona 1) suggestivo per la presenza di una lesione maggiore delle strutture vascolari mediane, particolarmente dell’aorta addominale sottorenale.
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Figura 63-7. Disegno esplicativo che illustra un ematoma retroperitoneale laterale (Zona 2), suggestivo per la presenza di una lesione del rene o dei suoi vasi.
lo dell’emorragia (legatura del vaso, inserimento di cateteri emostatici a palloncino) o tuttalpiù a rivascolarizzare la periferia per mezzo di uno shunt endoluminale temporaneo. Solo successivamente, a distanza di alcune ore e dopo aver corretto lo squilibrio emodinamico e metabolico del paziente, si provvederà ad eseguire la riparazione definitiva, quando possibile per mezzo di un semplice e rapido by-pass extra-anatomico. Le lesioni delle vene iliache sono spesso di difficile trattamento, soprattutto quando situate vicino alla biforcazione della vena cava. Occasionalmente, l’unico modo per accedere alla lesione è quello di sezionare francamente l’arteria iliaca sovrastante, la cui continuità verrà ripristinata solo dopo aver riparato la vena. Per la riparazione di lesioni estese delle arterie iliache in presenza di una contaminazione del cavo peritoneale determinata da lesioni viscerali concomitanti viene in genere privilegiato l’uso del politetrafluoretilene (PTFE), che meglio di altri materiali sembrerebbe resistere all’infezione. La presenza di uno spandimento minimo di materiale bilioenterico non controindica l’impianto di una protesi. In presenza di una grossolana contaminazione fecale, tuttavia, è sicuramente più prudente eseguire la duplice legatura del vaso, ripristinando solo successivamente la perfusione periferica per mezzo di un by-pass femoro-femorale. È bene, in tali situazioni, eseguire quasi routinariamente una fasciotomia, in quanto l’edema che rapidamente si sviluppa a livello della gamba che è stata ischemica può portare ad effetti devastanti; ciò è ancor più vero nei pazienti politraumatizzati, nei quali non di rado alla riparazione dell’arteria iliaca si associa di necessità la legatura della vena corrispondente e che, per la frequente presenza di lesioni concomitanti, rimangono spesso ipotesi per molte ore dopo l’intervento. Le lesioni dei vasi mesenterici superiori possono essere causa di una emorragia rapidamente esanguinante proveniente dalla radice del mesentere, di un ematoma centrale sovramesocolico, di una ischemia intestinale1, 12, 17. Il
Figura 63-8. Disegno esplicativo che illustra un ematoma retroperitoneale pelvico (Zona 3), suggestivo per la presenza di una lesione dei vasi iliaci.
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tratto prossimale dell’arteria mesenterica superiore viene usualmente esposto, in tali situazioni, eseguendo la medializzazione verso destra dei visceri addominali di sinistra, mentre quello sottopancreatico viene raggiunto attraverso una incisione del retroperitoneo eseguita a livello della radice mesenterica e dopo avere spostato la matassa intestinale verso sinistra ed in basso. Un altro modo per esporre tale settore dei vasi mesenterici superiori è rappresentato dalla manovra di Cattel-Braasch. Il segmento retropancreatico dell’arteria mesenterica superiore è sicuramente quello più difficile da esporre, tanto da rendere necessaria, in rari casi, la sezione del pancreas a livello dell’istmo ed una successiva pancreasectomia distale. La situazione anatomica dei vasi mesenterici, come noto, determina stretti rapporti di vicinanza tra questi ed altre strutture quali il blocco pancreatico-duodenale, l’aorta, la vena cava inferiore, i vasi renali; per tale motivo, è praticamente la regola che alla lesione dei vasi mesenterici si associno altre lesioni di notevole gravità, difficilmente riparabili anche con interventi particolarmente complessi, e quindi causa di una mortalità comunque elevata. È stata riportata, occasionalmente, l’utilizzazione temporanea di shunt per garantire un flusso ematico all’intestino in attesa che le condizioni generali del paziente consentano la esecuzione di un intervento ricostruttivo di una certa complessità. Qualora questo richieda il confezionamento di un by-pass, è consigliabile utilizzare quale vaso donatore l’aorta distale, distante dalla lesione pancreatica inevitabilmente presente. La lesione della vena mesenterica andrebbe invece riparata, ogni qual volta questo sia possibile, con una venorrafia laterale. Spesso, invece, si è obbligati ad eseguire la legatura del vaso, atto questo che comporta il sequestro di una notevole quantità di liquidi nella parete e nel lume intestinale, che richiede pertanto una corrispondente e massiccia infusione di liquidi nel periodo postoperatorio e che, nonostante tutto, espone comunque al rischio di infarto intestinale da ostruzione venosa. In ogni caso, a distanza di 24-36 ore dall’intervento riparativo, è prudente eseguire un nuovo intervento esplorativo (“second-look operation”) con l’intento di verificare la vitalità dell’intestino, qualunque sia stato l’atto chirurgico eseguito, di ricostruzione arteriosa o venosa e/o di legatura della vena. Le lesioni penetranti dei vasi renali determinano quasi sempre la perdita del rene, soprattutto perché la quasi costante presenza di gravi lesioni associate non invoglia certamente il chirurgo ad eseguire un lungo e delicato intervento di ricostruzione vascolare1, 3, 12, 31, 47, 48. Un trauma chiuso sui vasi renali determinato da una brusca decelerazione passa quasi sempre inosservato in quanto asintomatico, così che la diagnosi di solito appare evidente solo in occasione di una urografia o di una TAC con mezzo di contrasto che vengono eseguite a completamento della valutazione diagnostica strumentale del paziente politraumatizzato e che dimostrano la mancata eliminazione di urina iodata da parte di uno dei due reni. La diagnosi va comunque confermata per mezzo di una arteriografia che può mettere in evidenza un ampio spettro di lesioni, che vanno dalla presenza di un piccolo flap intimale alla occlusione trombotica del vaso. Poiché, come detto poco sopra, le lesioni dei vasi renali conseguenti a trauma contusivo sono quasi sempre complicate dalla presenza di altre importanti e gravi lesioni coinvolgenti organi ed apparati diversi, la diagnosi di ostruzione dell’arteria renale è quasi sempre tardiva e quindi tale da non far ritenere opportuna (anche perché quasi sicuramente inutile) la esecuzione di un importante intervento chirurgico di rivascolarizzazione del rene. Non esiste unanime accordo circa il tempo massimo che può intercorrere tra la occlusione dell’arteria renale e la sua riperfusione affinché un eventuale intervento di ricostruzione vascolare possa consentire di ottenere la ripresa funzionale dell’organo; si è solamente d’accordo sul fatto che ciò è da escludersi se sono passate più di 4-6 ore. Le lesioni traumatiche della vena cava inferiore (VCI) determinano ancor oggi una mortalità assai elevata, sicuramente superiore al 50%; ciò è ancor più vero per quelle lesioni che hanno sede a livello di settori particolarmente critici del vaso, quali quelli soprarenale e retroepatico9, 14, 40. L’esposizione della VCI è favorita dalla esecuzione della manovra di trasposizione laterale sinistra dei visceri (Fig. 63-9), e l’iniziale controllo dell’emorragia viene eseguito per mezzo di una compressione esercitata a monte ed a valle della lesione (Fig. 63-10). La VCI sottorenale viene solitamente riparata per mezzo di una sutura laterale, mentre nei casi particolarmente difficili viene legata. Le lesioni della VCI retroepatica rappresentano sempre un grossissimo problema tecnico, trattandosi forse delle lesioni vascolari più difficili da esporre e quindi da controllare e da trattare. Il riscontro operatorio tipico di tali lesioni è rappresentato da un importante sanguinamento venoso che proviene dalla faccia inferiore di un fegato spesso sede di importanti lesioni e che non tende ad arrestarsi e neppure a diminuire dopo aver eseguito la manovra di Pringle. Una volta che si è riusciti a definire l’origine dell’emorragia, il paziente ha di solito già perso così tanto sangue da presentarsi in condizioni quantomeno critiche. Il controllo temporaneo del
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sanguinamento può essere tentato eseguendo una compressione diretta sul focolaio emorragico oppure eseguendo una trazione verso il basso sul legamento falciforme appositamente sezionato in modo che il fegato venga spinto posteriormente e vada ad occludere la breccia cavale. Ottenuto il risultato sperato, il chirurgo deve fermarsi per il tempo necessario ad ottenere il miglior riequilibrio possibile del paziente ed a pianificare nei dettagli la successiva strategia chirurgica. Numerose tecniche sono state proposte ed utilizzate per l’aggressione della vena cava retroepatica. La completa mobilizzazione del lobo destro o di quello sinistro consente di ottenere una luce chirurgica modesta e quindi sufficiente a riparare solo piccole lacerazioni. La esclusione vascolare del fegato prevede la esecuzione della manovra di Pringle associata al duplice clampaggio sovraepatico (transdiaframmatico) e sottoepatico della vena cava. Nella pratica clinica, tuttavia, le condizioni generali del paziente che sta solo iniziando a recuperare da una gravissima emorragia non gli consentono di sopportare un tale insulto emodinamico. È stato anche proposto da alcuni un accesso diretto transparenchimale alla lesione eseguito attraverso una rapida epatotomia, strategia questa che, peraltro, non ha riscosso il consenso sperato. Un approccio innovativo per la riparazione di lesioni traumatiche della VCI retroepatica è stato per la prima volta proposto da Schrock nel 196846. Al fine di escludere almeno parzialmente dal flusso il settore del vaso sede della lesione senza compromettere il precarico al cuore, la tecnica prevede l’inserimento nella VCI di uno shunt atrio-cavale per il quale può essere utilizzato un drenaggio toracico od un tubo endotracheale (Fig. 63-11). Tale procedura è peraltro di notevolissimo impegno tecnico, richiede il possesso di una buona conoscenza delle tecniche di incannulamento del cuore e possibilmente anche la presenza di una seconda equipe chirurgica che opera contemporaneamente a livello del torace. Ciò detto, non sorprende pertanto che la metodica, generalmente impiegata in pazienti in situazioni generali drammatiche, comporti una mortalità che supera l’80%. Non esiste, in conclusione, una soluzione definibile come ottimale per il trattamento delle lesioni traumatiche della VCI retroepatica8. Sempre più chirurghi ripropongono quindi la vecchia tecnica della compressione transepatodiaframmatica (“packing”) eseguita con garze laparotomiche la quale in effetti, favorita dal regime di bassa pressione che vige in tale distretto, consente con ogni probabilità di ottenere (almeno in presenza di lacerazioni cavali non estese) risultati migliori di quelli che conseguono alla esecuzione di manovre eroiche e sicuramente già di per se stesse particolarmente rischiose.
TRAUMI VASCOLARI PERIFERICI Pronto soccorso Valutazione iniziale Le lesioni traumatiche dei vasi periferici possono sfuggire ad una prima valutazione, soprattutto se eseguita in un paziente politraumatizzato portatore di lesioni diverse ed in condizioni generali critiche. Un preciso riscontro anamnestico ed una valutazione clinica accurata consentono tuttavia, quasi sempre, di arrivare alla diagnosi corretta in breve tempo, così da poter attuare con buone probabilità di successo la procedura terapeutica di volta in volta ritenuta più idonea. Tale valutazione mira sostanzialmente a precisare il meccanismo del trauma ed il tempo che è trascorso tra questo e l’arrivo del paziente in Pronto Soccorso, la presenza o meno di un sanguinamento dal focolaio traumatico e le eventuali caratteristiche di questo. L’esame cli-
Figura 63-10. Disegno esplicativo che illustra l’utilizzazione di due tamponi per controllare il sanguinamento proveniente da una lesione della vena cava inferiore.
nico viene quindi completato dalla valutazione della perfusione periferica dell’arto, da un esame neurologico locale volto alla ricerca di segni che possano far sospettare la presenza di lesioni nervose associate, dalla palpazione delle parti molli volta a definire l’esistenza o meno di una sindrome compartimentale. Nei pazienti politraumatizzati emodinamicamente instabili, è spesso difficile definire la presenza o meno e le caratteristiche di un polso periferico, ed è quindi altrettanto problematico stabilire se un arto è ischemico per la presenza di una lesione vascolare periferica o per le precarie condizioni emodinamiche del paziente stesso. Decisivo risulta in genere, a tal fine, il confronto tra il grado di perfusione dei due arti5, 33. Stabilita l’esistenza e la causa dell’ischemia, il chirurgo deve a questo punto definire la gravità dell’ischemia stessa e quindi l’esistenza o meno di una reale urgenza terapeutica. È sostenuto dai più come un intervallo inferiore alle 6 ore tra il momento del trauma e quello della avvenuta riperfusione dei tessuti ischemici garantisca nella gran parte dei casi il salvataggio dell’arto; va tuttavia detto come la lunghezza dello spazio temporale tra l’inizio dell’ischemia e la sua risoluzione che si può ritenere accettabile sia di fatto influenzato da numerose variabili, tra le quali ricordiamo la natura e la sede della lesione vascolare, la presenza o meno di un circolo collaterale, l’età del paziente e le sue condizioni emodinamiche. Tra tutti i segni ed i sintomi che caratterizzano l’ischemia di un arto, l’evidenza di un deficit neurologico sensitivo o motorio è quello che più deve far sospettare l’esistenza di uno stato di ischemia grave che sta per divenire irreversibile e quindi imporre l’immediata esecuzione di un intervento di rivascolarizzazione dell’arto stesso. Quello testè ricordato è quindi considerato un segno clinico “pesante”, come lo sono un rapido aggravamento dell’ischemia e la presenza di una emorragia difficil-
Testa pancreatica
Figura 63-9. Disegno esplicativo che illustra la trasposizione verso sinistra dei visceri di destra al fine di esporre la vena cava inferiore. (© Baylor College of Medicine, 1981).
Figura 63-11. Disegno esplicativo che illustra l’utilizzazione di uno shunt atriocavale per controllare il sanguinamento proveniente da una lesione della vena cava inferiore retroepatica. (© Baylor College of Medicine, 1984).
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mente controllabile, anch’essi indicatori della assoluta necessità di procedere ad un intervento chirurgico esplorativo immediato. Sono invece definiti segni “leggeri” quelli che devono far sospettare l’esistenza di una lesione vascolare e quindi indurre il chirurgo ad eseguire accertamenti strumentali specifici. Valutazioni eseguite su casistiche numericamente importanti sembrano in effetti dimostrare come, soprattutto in presenza di ferite di tipo penetrante, nei pazienti con segni clinici “leggeri” sia giustificato adottare in prima istanza un atteggiamento terapeutico conservativo e programmare una successiva, attenta, rivalutazione della perfusione dell’arto.
lesioni siano invariabilmente di minima entità e quindi tali da non richiedere un trattamento di tipo chirurgico e da poter essere osservate nel tempo. Dette considerazioni hanno pertanto decretato la fine della cosiddetta arteriografia di esclusione eseguita in pazienti asintomatici ed unicamente per l’esistenza di rapporti di vicinantra tra il tramite della ferita e le strutture vascolari, determinando nel contempo l’imporsi dell’ultrasonografia duplex che viene oggi considerata l’esame migliore per eseguire un corretto follow-up dei pazienti portatori di lesioni vascolari minori.
Diagnostica vascolare non invasiva
La decisione se amputare direttamente un arto severamente leso in tutte le sue componenti piuttosto che tentare un intervento di salvataggio è sempre estremamente difficile ed emotivamente coinvolgente, anche perché la riparazione della lesione vascolare è, in genere, tecnicamente possibile. Il problema vascolare è peraltro, in questi pazienti, quello minore. La sindrome dell’arto maciullato è definita come tale quando siano contemporaneamente lesi dal trauma almeno tre dei quattro sistemi tissutali, che sono quello osseo, quello delle parti molli, quello dei vasi e quello dei nervi. Sono stati proposti negli anni numerosi indici numerici con l’intento di predire il destino dell’arto, basati sulla gravità delle lesioni presenti a livello dell’arto stesso, di quelle associate coinvolgenti organi ed apparati diversi, e sulle condizioni generali del paziente. Nella pratica clinica, tuttavia, la decisione se amputare o meno si basa sempre sul giudizio del chirurgo e su situazioni particolari di volta in volta presenti. È questa, in genere, una decisione di equipe che coinvolge specialisti diversi, e che, come è ovvio, deve essere attentamente meditata. Il posto migliore dove prendere questa delicata decisione è senz’altro la sala operatoria, dove l’arto può essere bene esposto ad una luce adeguata ed esaminato in tutte le sue componenti, in modo particolare quella nervosa. Le lesioni vascolari, in genere, sono quelle che danno meno problemi rispetto a quelle nervose e delle parti molli, anche se è vero che la presenza di una ischemia tissutale diffusa ed avanzata costituisce un fattore prognostico decisamente negativo; come negativa è la prognosi in presenza di una discontinuazione nervosa periferica completa, di lesioni estese delle parti molli, di lesioni ossee che determinino la perdita di più di 6 cm d’osso in lunghezza.
Il doppler ad onda continua ed a sonda manuale dà informazioni funzionali limitate, ma sicuramente utili, soprattutto in quei pazienti emodinamicamente instabili, ipotermici e vasocostretti nei quali la diagnosi clinica di ischemia è spesso problematica. La metodica, di semplicissima e rapida esecuzione, permette di stabilire la gravità dell’ischemia, che è massima nei casi in cui non sia possibile rilevare la presenza di un segnale arterioso o venoso. L’indice doppler caviglia/braccio è particolarmente prezioso nei casi in cui si voglia stabilire la presenza o meno di una ostruzione arteriosa prossimale, anche se, di fatto, nessuno è mai stato in grado di precisare il valore numerico dell’indice al di sotto del quale sia necessario ed utile eseguire uno studio angiografico. L’ultrasonografia duplex rappresenta un esame estremamente prezioso, potendo infatti vantare una accuratezza diagnostica del 98% circa nel definire la presenza o meno di una lesione vascolare clinicamente significativa ed essendo anche in grado di evidenziare l’esistenza di lesioni vasali di minima entità quali piccoli flap intimali e pseudoaneurismi. Il costo relativamente elevato dell’apparecchiatura, la infrequente disponibilità della stessa nelle aree del Pronto Soccorso e, soprattutto, la difficoltà di esecuzione dell’esame e quindi la frequente indisponibilità di personale sufficientemente qualificato, hanno tuttavia impedito alla metodica di prendere il posto della ben più invasiva “arteriografia di esclusione” che quindi ancor oggi viene eseguita dai più in pazienti portatori di soli segni clinici “leggeri”. L’ultrasonografia duplex rimane comunque la metodica diagnostica maggiormente utilizzata nel follow-up dei pazienti traumatizzati sottoposti ad intervento chirurgico per la riparazione di una lesione vascolare, oppure trattati conservativamente per la presenza di lesioni vascolari solamente sospettate ovvero definite come minime e clinicamente non significative, quali piccoli flap intimali, piccoli pseudoaneurismi, fistole artero-venose a bassa portata.
Arteriografia L’arteriografia rappresenta l’esame cardine per una diagnosi definitiva e certa della presenza o meno di una lesione vascolare degli arti. L’esistenza, in un determinato paziente, di segni clinici “pesanti”, impone già di per sé l’esplorazione chirurgica della ferita o del focolaio contusivo; in tali situazioni, quindi, l’esecuzione preoperatoria dell’arteriografia è giustificata esclusivamente in quei casi in cui il chirurgo ritenga che questa consenta di acquisire informazioni tali da influenzare la strategia operativa o da semplificare l’intervento evitando la necessità di esposizioni vascolari estese e quindi tali da causare un significativo allungamento dei tempi operatori. Ciò si verifica, in genere, nei pazienti con ferite penetranti multiple o con una lesione di tipo contusivo, soprattutto se associata a diverse fratture di segmenti ossei. L’esame può venir eseguito nella sala angiografica, in sala operatoria od anche negli stessi locali del Pronto Soccorso. Quest’ultima opzione presenta numerosi vantaggi in termini di costo e di rapidità di esecuzione, essendo possibile eseguire l’esame con un’unica iniezione manuale di mezzo di contrasto dopo aver incannulato l’arteria femorale (iniezione anterograda) o quella brachiale (iniezione retrograda) con una comune agocannula venosa da 18-gauge. La qualità dell’esame è in genere ottima, e la sua sensibilità e specificità sono rispettivamente dell’ordine del 95 e del 97% (Fig. 63-12). L’esecuzione dell’arteriografia con l’unico intento di escludere l’esistenza di una lesione vascolare in pazienti con ferite penetranti il cui tramite decorre in tutta prossimità del fascio vascolo-nervoso ma che presentano una perfusione dell’arto apparentemente normale, è stata abbandonata dai più nel corso dell’ultimo decennio. Se fino a pochi anni or sono tale pratica veniva infatti considerata quella standard, l’esperienza attuale ha invece dimostrato come una accurata valutazione clinica sia quasi sempre in grado di definire la presenza o meno di lesioni vascolari tali da richiedere l’esecuzione di un intervento chirurgico e quindi come il ricorso all’arteriografia di esclusione non sia giustificato. L’esecuzione routinaria dell’esame, seguendo il solo criterio della vicinanza della lesione penetrante al fascio vascolo-nervoso, ha dimostrato come l’incidenza di lesioni vascolari sia pari, in tali situazioni, al 10% circa, ma anche come tali
Arto maciullato
Sala operatoria Le lesioni traumatiche maggiori degli arti comportano problematiche terapeutiche di tipo traumatologico, ortopedico, vascolare, plastico ricostruttivo. Benché il controllo dell’eventuale sanguinamento abbia sempre la priorità sugli altri problemi, il trattamento ricostruttivo delle lesioni vascolari va eseguito di concerto con quello delle lesioni ossee e delle parti molli rispettando tempi e modi di volta in volta diversi. Come regola generale, tuttavia, l’allineamento almeno provvisorio dei segmenti scheletrici va esegui-
Figura 63-12. Rappresentazione di una arteriografia ad iniezione manuale singola di mezzo di contrasto eseguita in Pronto Soccorso per la diagnosi di una lesione traumatica dell’arteria poplitea. Si noti l’ottima risoluzione dell’esame nel dimostrare la presenza di una specifica lesione.
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VASCOLARE
to prima di completare la riparazione della lesione vascolare, in quanto gli inevitabili movimenti di trazione e di torsione tipici dell’intervento ortopedico possono danneggiare le eventuali anastomosi vasali. Tutto ciò, ovviamente, a patto che l’arto non sia gravemente ischemico. In caso contrario, è invece necessario preparare rapidamente i vasi arteriosi a livello della lesione, eseguire una disostruzione con Fogarty dei segmenti distali e prossimali ed inserire uno shunt temporaneo al fine di riperfondere i tessuti periferici nella fase dell’intervento ortopedico. In alternativa, è anche possibile eseguire sin da subito la ricostruzione vascolare definitiva, avendo tuttavia l’accortezza di inserire l’eventuale innesto protesico più lungo di quanto sembrerebbe al momento necessario e di quel tanto che deve essere calcolato in base alla situazione dei monconi ossei che solo successivamente verranno allineati. È tuttavia essenziale, in quest’ultimo caso, che il chirurgo vascolare rimanga in sala operatoria anche durante la fase della riparazione ortopedica, al fine di controllare che questa non determini alterazioni della perfusione tissutale periferica.
Princìpi di tecnica Come sempre in presenza di un trauma vascolare arterioso e/o venoso, il primo atto chirurgico che si deve eseguire è il controllo prossimale e distale dei vasi. Ciò viene fatto ad una certa distanza dall’ematoma ed attuato circondando i vasi con fettucce elastiche ed occludendoli con angiostati delicati. Il tempo successivo è rappresentato dall’isolamento dei vasi a livello del focolaio di lesione che viene valutato in tutta la sua estensione e dalla definizione della successiva strategia chirurgica. In presenza di una contusione della parete vasale che non ne determini l’interruzione, è essenziale valutare attentamente l’integrità dell’intima, in quanto la mancata correzione di una eventuale lesione intimale renderà sicuramente vana e destinata al fallimento una ricostruzione vascolare anche complessa e per il resto tecnicamente ben eseguita. Il piccolo calibro dei vasi periferici rende assai raramente possibile la esecuzione a tale livello di una sutura laterale, e le poche eccezioni sono in genere rappresentate da una lesione iatrogena. Di norma, quindi, le lesioni periferiche verranno riparate con una resezione del segmento vasale sede della lesione e con una successiva anastomosi diretta dei due monconi o con l’interposizione tra questi di una protesi. Prima di iniziare la fase ricostruttiva dell’intervento, è sempre buona regola eseguire un sondaggio del vaso nei suoi settori prossimale e distale al fine di rimuovere con il catetere di Fogarty tutti i detriti ed il materiale trombotico eventualmente presenti e quindi assicurare il ripristino di un flusso anterogrado e retrogrado ottimale. La periferia viene quindi irrigata con una soluzione di eparina. Come sempre, nei pazienti traumatizzati e con lesioni multiple associate, non viene eseguita l’eparinizzazione sistemica che, oltre ad essere non necessaria, può risultare anche dannosa. Nel caso in cui il flusso refluo non appaia ottimale, è infine indicato eseguire una arteriografia intraoperatoria ancor prima di dare il via alla fase ricostruttiva. In tutti i casi in cui non sia possibile eseguire la riparazione della lesione vasale per mezzo di una sutura laterale, va innanzi tutto considerata quale prima opzione alternativa la resezione del segmento vasale sede del trauma e la esecuzione di una anastomosi diretta capo a capo. Il problema che tuttavia si incontra quasi sempre in tali situazioni è rappresentato dalla distanza esistente tra i due monconi prossimale e distale, determinata ovviamente dalla lunghezza della resezione, ma anche, e spesso soprattutto, dalla retrazione elastica dei vasi che è massima nei pazienti più giovani. A ciò si può ovviare con l’estesa mobilizzazione dei due segmenti, che obbliga peraltro ad eseguire la legatura e la sezione di molti collaterali; anche così, tuttavia, l’anastomosi risulterà il più delle volte in trazione. Ne deriva quindi che, salvo poche eccezioni, l’interposizione tra i due monconi arteriosi di un segmento protesico renda l’intervento più breve e consenta di ottenere una ricostruzione rettilinea ma non in tensione.
Protesi vascolari Non esiste un unanime consenso su quale sia la protesi vascolare che meglio si presti ad essere impiegata nel trattamento delle lesioni vascolari traumatiche periferiche18, 22, 45. Tutti sono peraltro d’accordo sul fatto che il piccolo calibro delle arterie dell’arto superiore e di quelle della gamba imponga la utilizzazione a tale livello della vena grande safena in alternativa a qualsiasi protesi di tipo eterologo; così come unanime è l’accordo sul fatto che quelle in PTFE rappresentino le protesi di scelta nel trattamento delle lesioni dello stretto toracico superiore (succlavio-ascellare) e di quello sovrainguinale (iliaco). Il dibattito, quindi, si accentra essenzialmente su quali protesi utilizzare nel trattamento delle lesioni dell’arteria femorale. È ancor oggi opinione di molti come le protesi venose autologhe meglio si prestino ad essere impiegate in un terreno contaminato quale inevitabilmente è quello sede
di una lesione penetrante, anche se ciò, di fatto, non è mai stato provato né, dall’esperienza clinica, né da valutazioni di tipo sperimentale. Al contrario, l’elevatissimo numero di innesti in PTFE impiantati a livello di ferite contaminate ha permesso di dimostrare come detto materiale sia particolarmente resistente all’azione delle collagenasi batteriche e come si comporti decisamente meglio delle protesi venose nei casi in cui risulti esposto all’aria per la necrosi dei tessuti superficiali o per la deiscenza della ferita chirurgica. È noto, altresì, come l’utilizzazione di una protesi sintetica riduca in misura considerevole i tempi chirurgici, fatto questo di importanza non trascurabile in pazienti politraumatizzati ed in condizioni generali critiche. La copertura dell’innesto protesico con una adeguata quantità di tessuto vitale e non contaminato rappresenta un principio fondamentale della chirurgia vascolare in senso lato e di quella dei traumi vascolari in modo particolare. La presenza di un segmento protesico esposto costituisce infatti un serio pericolo non solo per il futuro dell’arto, ma anche per la vita stessa del paziente. Nel caso in cui esistano dubbi in tal senso al momento dell’intervento, è quindi meglio che il chirurgo rivaluti la strategia chirurgica iniziale ed opti per l’impiego di una protesi lunga trasposta per via extra-anatomica a livello di tessuti ben vascolarizzati e non contaminati, piuttosto che correre il rischio di ricoprire la protesi stessa con tessuti che non danno sufficienti garanzie di tenuta. Occasionalmente, a tal fine, può rendersi necessario ricoprire la protesi con tessuto muscolare trasposto, con lembi muscolocutanei peduncolati di rotazione, od ancora con innesti liberi.
Lesioni venose Dibattuta è, a tutt’oggi, la scelta tra la legatura di una vena periferica sede di una lesione traumatica e la ricostruzione della sua continuità che comunque espone ad un rischio consistente di successiva trombosi del vaso riparato39. L’atteggiamento seguito dai più è quello di riparare la lesione venosa concomitante a quella dell’arteria satellite, a condizione, tuttavia, che il paziente sia emodinamicamente stabile e che l’atto ricostruttivo non determini un ritardo nel trattamento di lesioni concomitanti clinicamente significative. La pervietà a lungo termine di segmenti venosi sottoposti ad interventi riparativi complessi, quali quelli che prevedono l’interposizione di un segmento protesico autologo od eterologo è, in effetti, assai bassa, mentre migliore è la prognosi nei casi in cui sia stato possibile eseguire una sutura laterale od una anastomosi capo a capo del vaso. In presenza di lesioni periferiche (includendo tra queste quelle della vena poplitea), la semplice legatura del vaso si è dimostrata efficace e scevra da complicanze future significative quali l’edema persistente dell’arto e l’insufficienza venosa cronica.
Fasciotomia Numerosi sono i fattori che concorrono a determinare un aumento della pressione compartimentale nei pazienti portatori di una lesione vascolare periferica: la contusione muscolare, l’ipotensione, la riperfusione dei tessuti ischemici, la legatura di vene periferiche21. L’insorgenza di una sindrome compartimentale è quindi assai frequente in tali pazienti, ma la diagnosi precoce di tale fenomeno è difficile. La presenza di un edema diffuso, l’aumento di volume dell’arto traumatizzato e la frequente impossibilità a comunicare con il paziente fanno infatti sì che al chirurgo sfuggano i segni premonitori della sindrome. La durata del periodo trascorso tra l’insorgenza dell’ischemia e la rivascolarizzazione dell’arto (più o meno di 6 ore) è un indicatore assai poco attendibile della necessità ad eseguire una fasciotomia. La misurazione della pressione distrettuale eseguita con le apparecchiature apposite può fornire indicazioni di una certa utilità nelle situazioni dubbie; i valori rilevati sono tuttavia poco attendibili nei pazienti emodinamicamente instabili, nei quali i livelli pressori in grado di determinare una sindrome compartimentale possono essere ben più bassi di quelli normalmente considerati di riferimento. Il modo migliore per evitare l’insorgenza della sindrome è quindi quello di estendere liberamente l’indicazione alla fasciotomia basandosi sulla situazione generale e locale del momento e sui rilievi intraoperatori. La contemporanea esistenza al momento del trauma di una lesione vascolare duplice, arteriosa e venosa, un lungo tempo preoperatorio di ischemia e la presenza di lesioni gravi a livello del distretto muscolo-scheletrico fanno quindi sì che l’esecuzione di una precoce fasciotomia rappresenti la cosa migliore che si possa fare per il paziente. La fasciotomia eseguita a livello dell’arto inferiore deve prevedere la decompressione di tutti e quattro i comparti muscolo-aponeurotici della gamba, obiettivo questo che si ottiene attraverso due incisioni longitudinali (Fig. 63-13). I comparti anteriore e laterale vengono raggiunti attraverso l’incisione che decorre subito lateralmente alla cresta tibiale, mentre i comparti posteriori superficiale e profondo vengono decompressi per mezzo di una incisione mediale immediatamente posteriore rispetto alla linea del margine tibiale.
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TRAUMI VASCOLARI
Vena safena Nervo peroniero profondo e vasi tibiali anteriori
Vasi tibiali posteriori e nervo tibiale
Tibia Perone Figura 63-13. Disegno esplicativo che illustra la tecnica utilizzata per la esecuzione di una fasciotomia del polpaccio.
Laterale
Mediale
Vasi interossei
Mediale
Laterale Anteriore Posteriore profonda Superficiale posteriore
Laterale
Lesioni iatrogene La sede dove più frequentemente si verifica una lesione vascolare iatrogena è quella inguinale. Il sanguinamento è di solito la conseguenza di una insufficiente compressione eseguita a livello del punto di entrata del catetere dopo la rimozione dello stesso. Il persistere del sanguinamento in sede inguinale è facilmente diagnosticabile e richiede la immediata esplorazione chirurgica del vaso, che viene esposto attraverso una incisione inguinocrurale longitudinale, controllato subito a valle del legamento inguinale e suturato. Nel caso in cui la puntura dell’arteria femorale sia stata eseguita eccessivamente in alto e di fatto a livello dell’arteria iliaca esterna, la compressione del vaso è in questi casi il più delle volte inefficace, ed è quindi inevitabile la formazione di un ematoma retroperitoneale. Il paziente, in tali situazioni, riferisce un dolore a sede inguinale o lombare e presenta i vari segni sistemici di una emorragia in atto, in assenza di un evidente ematoma a livello inguino-crurale. La diagnosi è resa possibile da una TAC che dimostra la presenza dell’ematoma; il trattamento è in genere conservativo, in quanto il sanguinamento tenderà quasi sempre ad arrestarsi spontaneamente. Al contrario, seppur raramente, è possibile che si manifestino segni clinici di squilibrio emodinamico tali da obbligare il chirurgo ad intervenire in urgenza per riparare la lesione presente a livello dell’arteria iliaca esterna. Analogamente, ma per motivi diversi, può essere indicato intervenire per drenare un voluminoso ematoma della regione inguino-crurale anche nel caso in cui il sanguinamento sia cessato. Quando in tensione, l’ematoma può infatti provocare una necrosi cutanea ed un dolore nevralgico determinato dalla compressione dei rami sensitivi del nervo femorale. Causa di una morbilità neurologica ancor più grave può essere altresì la formazione di un ematoma in tensione dell’ascella dopo incannulamento dell’arteria ascellare. Nonostante sia stata eseguita una compressione in apparenza efficace, non è mai possibile escludere la formazione di uno pseudoaneurisma a livello della sede della puntura. Il quadro clinico iniziale è in genere caratterizzato da dolore locale e dalla comparsa di un ematoma che può manifestarsi anche ore o persino giorni dopo l’esecuzione della manovra; nel caso in cui lo pseudoaneurisma sia voluminoso, è possibile avvertire una netta pulsazione dell’ematoma. La diagnosi di certezza viene eseguita per mezzo di una ultrasonografia duplex con mappa colorimetrica del flusso (ecocolordoppler); l’iniziale trattamento è in genere rappresentato dalla compressione ecoguidata dello pseudoaneurisma da parte della sonda, manovra questa che non infrequentemente determina la trombosi dell’ematoma pulsante e che, in presenza di un piccolo pseudoaneurisma, può avere successo nell’80-90% dei casi. Molto più bassa è invece la percentuale di successo nei casi in cui lo pseudoaneurisma sia voluminoso od il paziente si trovi in trattamento anticoagulante, situazioni queste che determinano la necessità di una riparazione chirurgica della lesione nel 20-30% circa dei pazienti. Le fistole artero-venose iatrogene sono la conseguenza di una concomitante perforazione dell’arteria femorale superficiale o profonda e della vana adiacente. Tale lesione è il più delle volte asintomatica, tanto da venire evidenziata solamente nel corso di uno studio duplex eseguito per la valutazione di un ematoma inguino-crurale. Una fistola a maggiore portata può invece dare segno di sé con un soffio continuo ed una vibrazione per-
cepibili a livello della sede corrispondente all’arteria femorale. Le fistole artero-venose a bassa portata rimangono praticamente sempre asintomatiche e tendono a chiudersi spontaneamente nel tempo; al contrario, quelle a maggiore portata tendono a persistere e quindi a richiedere la obliterazione chirurgica della comunicazione. La trombosi arteriosa è anch’essa complicanza tipica della diagnostica vascolare invasiva. È ovviamente più frequente nei pazienti con importanti lesioni arteriosclerotiche dell’arteria femorale ed in quelli nei quali sono stati utilizzati cateteri di largo diametro. Il meccanismo eziopatogenetico della trombosi è caratterizzato dalla formazione di un flap intimale o dalla frammentazione di un piccolo settore della parete arteriosa. La conoscenza di tale meccanismo è essenziale per il successo dell’intervento chirurgico di rivascolarizzazione, in quanto è ovvio come, in tali situazioni, la esecuzione della sola trombectomia esponga fatalmente alla re-trombosi del vaso; la sede della lesione va quindi chiaramente identificata e la lesione parietale stessa riparata, a volte con l’interposizione di un patch di allargamento.
Trattamento di lesioni vascolari diverse La maggior parte delle lesioni traumatiche dell’arteria femorale comune e di quella superficiale è di tipo penetrante. Il controllo prossimale, in presenza di lesioni della porzione superiore della coscia o dell’inguine, viene eseguito attraverso una incisione inguino-crurale che utilizza come repere il legamento inguinale. Tale struttura limita infatti la diffusione dell’ematoma in senso prossimale, così che la dissezione, eseguita a tale livello a monte ed a valle della struttura legamementosa stessa, facilita l’isolamento ed il controllo dell’arteria iliaca esterna distale. In alternativa, detto vaso può essere raggiunto attraverso una incisione obliqua eseguita a monte del legamento inguinale e seguendo la via retroperitoneale. Ciò fatto, si procede all’isolamento del vaso sede della lesione traumatica. Nel caso in cui si debba riparare una lesione dell’arteria femorale comune, la femorale profonda va sempre identificata e se possibile risparmiata. L’esposizione dell’arteria femorale superficiale a livello del canale di Hunter viene eseguita attraverso una incisione longitudinale mediale ad esso corrispondente. Attraverso tale incisione, e spostato verso il basso il muscolo sartorio, si identifica il tetto del canale che verrà inciso. Durante tale fase dell’intervento, particolare attenzione va posta ad evitare la lesione del nervo safeno che decorre al davanti dell’arteria. Le lesioni traumatiche dell’arteria poplitea mettono a rischio la salvezza dell’arto più di tutte le altre. A seguito di tali lesioni, infatti, l’incidenza di amputazione si approssima al 20% circa, soprattutto nel caso in cui il trauma sia stato di tipo contusivo24, 29, 42, 49. Il sistema collaterale a livello del ginocchio non è infatti particolarmente sviluppato, ed è altresì notevolmente esposto all’azione del medesimo agente lesivo che ha determinato il danno a livello della stessa arteria poplitea. In presenza di tali lesioni, quindi, l’intervento chirurgico di rivascolarizzazione è spesso tardivo e quindi destinato al fallimento. La lussazione posteriore del ginocchio determina una lacerazione dell’arteria poplitea in un caso su tre; altre lesioni scheletriche che determinano una instabilità del ginocchio, e tra queste, in modo particolare, quelle contusive della porzione prossimale della tibia, sono peraltro causa frequente di lesioni dell’arteria poplitea. Molti pazienti portatori di tale lesione presentano chiari segni di ischemia già al loro arrivo in Pronto Soc-
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corso, ed in questi casi l’indicazione chirurgica in urgenza appare sin da subito ovvia. In assenza di lesioni associate significative, molti chirurghi sono soliti somministrare immediatamente eparina per via endovenosa al fine di prevenire l’occlusione del circolo capillare periferico. Analogamente, ed in presenza di una ischemia particolarmente grave, alcuni suggeriscono la esecuzione di una fasciotomia completa ancor prima di iniziare l’intervento chirurgico di rivascolarizzazione. Nel 30% circa dei pazienti, sfortunatamente, la diagnosi di lesione dell’arteria poplitea non è sin da subito così ovvia, causa l’assenza di chiari segni clinici di ischemia. In tali situazioni, un imperdonabile e pericolosissimo ritardo diagnostico può essere evitato solamente grazie ad un elevato indice di sospetto del chirurgo e quindi alla pronta esecuzione di accertamenti diagnostici strumentali specifici (arteriografia compresa) in tutti quei casi in cui il trauma comporti importanti lesioni scheletriche nell’area del ginocchio. L’esposizione dell’arteria poplitea prossimale prevede la esecuzione di una incisione longitudinale a monte del ginocchio ed a livello del margine anteriore del muscolo sartorio. Incisa la fascia femorale profonda e dislocato posteriormente il sartorio, si accede allo spazio popliteo passando tra il muscolo semimembranoso ed il tendine del grande adduttore. Alla porzione distale dell’arteria si accede invece attraverso una incisione longitudinale eseguita al di sotto del ginocchio e lungo il margine posteriore della tibia. Incisa la fascia crurale, si entra nello spazio popliteo tra la porzione mediale del muscolo gastrocnemio ed il soleo. Occasionalmente può rendersi necessaria l’esposizione di tutta l’arteria poplitea; ciò è reso possibile dalla esecuzione di una incisione estesa che unisce le due precedentemente descritte ed attraverso la quale si sezionano i tendini dei muscoli semitendinoso, semimembranoso, gracile e sartorio ed il ventre mediale del muscolo gastrocnemio. Nella maggior parte dei casi, la lesione viene riparata per mezzo di una sostituzione protesica eseguita utilizzando un segmento di vena grande safena prelevato dall’arto controlaterale. L’intervento ricostruttivo termina sempre con la esecuzione di una arteriografia intraoperatoria di controllo. L’eventuale lesione associata della vena poplitea viene di norma riparata nel caso in cui le condizioni locali e quelle generali del paziente lo consentano, anche se è noto come tale atto terapeutico non influenzi in misura significativa l’esito a distanza dell’intervento di rivascolarizzazione. Di norma, e soprattutto in questi casi, l’intervento viene completato con la esecuzione di una fasciotomia decompressiva. Le lesioni penetranti coinvolgenti le arterie della gamba a valle della triforcazione poplitea si presentano di solito con un profuso sanguinamento che fuoriesce dalla ferita e con un progressivo aumento di volume del polpaccio. Nel caso in cui solo una delle tre arterie tibiali sia lesa, l’emostasi può essere agevolmente ottenuta per mezzo di una embolizzazione eseguita nel corso dell’arteriografia diagnostica o con la semplice legatura chirurgica del vaso. In presenza di gravi traumi contusivi della gamba, il quadro clinico è in genere caratterizzato dall’esistenza di estese lesioni delle parti molli e delle ossa e dalla difficile percezione o dall’assenza dei polsi tibiali; in tali situazioni, la sola valutazione clinica risulta di norma insufficiente a definire la presenza o meno di una lesione vascolare, per cui è d’obbligo sottoporre il paziente ad una arteriografia. Benché la didattica tradizionale ci insegni da sempre come la integrità dell’arto dipenda dalla pervietà di almeno due delle tre arterie tibiali, l’esperienza clinica ci dimostra tuttavia come ciò non sia di fatto vero e come la presenza di un flusso adeguato in uno solo di detti vasi sia quasi invariabilmente sufficiente. Tale conoscenza è fondamentale, in quanto consente al chirurgo di evitare, in queste situazioni, l’esecuzione dell’intervento in emergenza, in condizioni locali disagevoli ed in una situazione clinica generale non ottimale, rimandando eventualmente l’intervento chirurgico volto ad ottimizzare la perfusione dell’arto ad un tempo successivo. L’unica vera eccezione a quanto detto si verifica, a volte, quando l’unico vaso pervio è l’arteria interossea che, da sola, può risultare insufficiente a garantire una perfusione almeno discreta della porzione distale della gamba e del piede. L’esposizione chirurgica dei vasi della gamba viene intrapresa, di norma, a livello del loro settore prossimale, quindi il più possibile lontano dall’ematoma, o meglio ancora isolando dapprima la porzione distale dell’arteria poplitea. Questa viene raggiunta attraverso una incisione mediale che si approfonda sino al soleo, il quale viene distaccato dalla sua inserzione sulla tibia esponendo così l’arteria tibiale posteriore e l’interossea. L’arteria tibiale anteriore viene invece preparata, di solito, attraverso una incisione separata che viene eseguita a livello della faccia antero-laterale della gamba e che deve raggiungere lo spazio compreso tra i muscoli tibiale anteriore ed estensore lungo dell’alluce. La maggior parte delle lesioni dell’arteria ascellare siano di tipo penetrante e può determinare una profusa emorragia esterna o, al contrario, una ischemia dell’arto. Nella maggior parte delle casistiche pubblicate, le lesioni traumatiche dell’arteria succlavia e dell’ascellare vengono trattate insieme. In effetti, il prolungamento della incisione eseguita per la prepara-
zione chirurgica della prima in direzione laterale e verso l’arto superiore abdotto consente di esporre per tutta la sua lunghezza anche la seconda. Incisa la fascia del muscolo pettorale, questo viene divaricato tra le sue fibre o, in alternativa, sezionato in tutta prossimità della sua inserzione omerale a seconda della estensione del tratto vasale che si intende preparare. Anche il sottostante muscolo piccolo pettorale può venire divaricato o sezionato, accedendo così, dopo avere inciso anche la fascia clavipettorale, al fascio vascolo-nervoso dell’ascella. Le lesioni dell’arteria brachiale rappresentano il 20-30% di tutte le lesioni delle arterie degli arti, facendo quindi di tale vaso quello maggiormente coinvolto in eventi traumatici. L’arteria viene esposta attraverso una incisione longitudinale mediale eseguita nel solco delimitato dai muscoli bicipite e tricipite. Nell’ambito del fascio neurovascolare, la prima struttura che si incontra è il nervo mediano, che deve essere caricato ed ovviamente risparmiato. Nel caso in cui l’isolamento dell’arteria venga eseguito a livello del suo settore prossimale, è necessario riconoscere e controllare anche l’arteria brachiale profonda che si porta lateralmente. La maggior parte delle lesioni isolate dell’arteria ulnare e di quella radiale può venire trattata con la legatura senza conseguenza clinica alcuna. Il prodursi di una ischemia della mano, secondaria alla agenesia dell’arcata palmare od alla lesione di entrambe le arterie, richiede tuttavia, come è ovvio, l’esecuzione di un intervento chirurgico di rivascolarizzazione. In presenza di lesioni associate delle parti molli e/o dei segmenti ossei, è come sempre buona regola preparare i vasi in sede del tutto prossimale, ovvero a livello della loro origine dall’arteria brachiale. A tal fine, l’incisione cutanea inizia a livello della porzione inferiore del braccio e deve assumere una conformazione ad S nel contesto della piega cubitale del gomito in modo da evitare il successivo sviluppo di una cicatrice retraente. Identificata e divisa l’aponeurosi bicipitale, si isola la porzione prossimale dell’arteria radiale che viene caricata. L’isolamento della porzione corrispondente dell’arteria ulnare è più indaginoso in quanto il vaso, a tale livello, si trova in un piano più profondo; lo si identifica quindi al di sotto della fascia antebrachiale, nello spazio compreso tra il muscolo flessore ulnare del carpo ed il flessore superficiale delle dita.
RIASSUNTO Nel presente Capitolo vengono sottolineate quelle che sono le principali differenze tra le lesioni vascolari di tipo traumatico e quelle secondarie a patologie diverse. L’aspetto saliente delle prime sta nel fatto che il chirurgo deve sempre adattare la strategia terapeutica volta a correggere la lesione vascolare alle condizioni generali del paziente determinate anche dalla quasi costante presenza di gravi lesioni associate coinvolgenti organi ed apparati diversi. Due esempi tipici di tale principio generale sono rappresentati dal trattamento volutamente differito delle lesioni aortiche di tipo contusivo e di quello volto unicamente a controllare le conseguenze immediate di lesioni vascolari endoaddominali quando ad esse si associano lesioni perforative multiple dei visceri cavi. Le priorità terapeutiche variano continuamente nel corso del trattamento di pazienti portatori di lesioni multiple gravi e tra loro diverse, così che il chirurgo non deve unicamente identificare la soluzione tecnica più idonea a correggere una determinata lesione, ma deve essere pronto a modificare tale strategia ed eventualmente ad “inventare” in un attimo soluzioni alternative che meglio si adattino ad affrontare situazioni cliniche nuove15. La diversa sequenza che di volta in volta si è costretti a dare al trattamento delle lesioni concomitanti più severe coinvolgenti l’apparato vascolare e quello scheletrico degli arti è un esempio tipico della flessibilità decisionale che deve obbligatoriamente possedere il chirurgo del trauma. Nel trattamento delle lesioni vascolari post-traumatiche, il successo finale è determinato dalla capacità che il chirurgo ha di adattare le tecniche standard della chirurgia vascolare alle diverse e particolari situazioni che di volta in volta incontra. L’utilizzazione di shunt endoluminali temporanei, per favorire la immediata riperfusione di tessuti ischemici in pazienti critici e l’impiego di cateteri a palloncino, per ottenere l’emostasi in presenza di emorragie torrenziali, dimostrano come presidi tecnici di uso comune nell’ambito della chirurgia vascolare elettiva siano stati adattati per il conseguimento di obiettivi in parte diversi. La migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici che entrano in gioco nel paziente politraumatizzato ed il continuo avanzamento tecnologico dei diversi presidi strumentali di tipo diagnostico e terapeutico si stanno oggi incontrando per dare al chirurgo del prossimo futuro armi nuove ed ancor più efficaci rispetto a quelle di cui oggi dispone. Queste armi verranno utilizzate per ampliare lo spazio utile ad un proficuo trattamento dei pazienti portatori di lesioni vascolari maggiori.
TRAUMI VASCOLARI
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bickell WH, Wall MJ Jr, Pepe PE, et al: Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients witj penetrating torso. N Engl J Med 331:1105, 1994. Trial prospettico incentrato sulla valutazione comparativa tra infusione precoce ed infusione ritardata di liquidi in 598 pazienti adulti portatori di una ferita penetrante del tronco che presentavano, all’ammissione in ospedale, una pressione sistolica inferiore a 90 mmHg. Una percentuale di sopravvivenza maggiore (70% vs. 62%) è stata osservata nel gruppo di pazienti nei quali era stata eseguita una infusione ritardata. Lo studio sembrerebbe dimostrare come il trattamento chirurgico immediato volto al controllo dell’emorragia eseguito prima di procedere alla infusione massiccia di liquidi migliori il risultato del trattamento di pazienti portatori di una ferita penetrante del tronco. Burch JM, Feliciano DV, Mattox KL, Edelman M: Injuries of the inferior vena cava. Am J Surg 156:548-552, 1988. Revisione dei dati relativi a 577 pazienti osservati in un periodo di 40 anni e portatori di una lesione della vena cava inferiore. Nello studio viene riportata una mortalità media complessiva pari al 30%, valore questo che, paradossalmente, è andato aumentando con il passare degli anni e con il miglioramento dell’assistenza preospedaliera (grazie al quale un numero sempre maggiore di pazienti critici è giunto vivo in ospedale). Burch JM, Richardson RJ, Martin RR, Mattox KL: Penetratingiliac vascular injuries: recent experience with 223 consecutive patients. J Trauma 30:1450-1459, 1990. Revisione delle lesioni delle arterie e delle vene iliache. L’articolo riporta una percentuale di mortalità elevata e pari al 28% e fa rilevare come l’85% dei decessi sia dovuto ad una emorragia incontrollabile. È interessante notare come non si siano osservate complicanze infettive a livello di 16 innesti in PTFE, quattro dei quali impiantati in altrettanti pazienti che presentavano concomitanti lesioni colorettali. Tale osservazione fa ritenere il PTFE materiale di pronto impiego idoneo al trattamento di lesioni vascolari traumatiche. Feliciano DV, Mattox KL, Graham JM, Bitondo Cg: Five year expierence PTFE grafts in vascular wounds. J Trauma 25:71-82, 1985. Revisione dei risultati ottenuti con innesti vascolari arteriosi e venosi in PTFE impiantati in vari distretti corporei per la riparazione di lesioni vascolari; lo studio dimostra come l’uso di un materiale eterologo in alternativa alla vena grande safena non determini un aumento delle complicanze infettive. Le uniche infezioni osservate si sono verificate quando l’innesto veniva a trovarsi esposto all’aria od in contiguità con un focolaio osteomielitico.La bassa percentuale di pervietà a distanza degli innesti vascolari in PTFE utilizzati per la riparazione di arterie e vene perifericche (quali le arterie omerali e le vene della gamba) dimostra peraltro come gli innesti in safena mantengano un loro ruolo nel trattamento delle lesioni vascolari traumatiche. Hirshberg A, Wall MJ, Johnston RH Jr, et al: Transcervical gunshot injuries. Am J Surg 167:309-312, 1994. Al fine di definire un corretto algoritmo terapeutico, sono stati revisionati retrospettivamente i dati relativi a quarantuno pazienti portatori di una lesione cervicale da arma da fuoco. L’incidenza estremamente alta (83%) di lesioni coinvolgenti le strutture cervicali principali, di situazioni tali da mettere in pericolo la vita del paziente (39%) e l’elevata mortalità hanno favorito l’imporsi della cervicotomia esplorativa (se necessario anche bilaterale) da eseguirsi di routine. Mattox KL, Feliciano DV, Burch J, et al: Five thousands seven hundred sixty cardiovascualr injuries in 4459 patients. Epidemiologic evolution 1958 to 1987. Ann Surg 209:698-707, 1989. Ampia indagine epidemiologica eseguita su un campione di 4.459 pazienti osservati nell’arco di un trentennio e portatori di 5.760 lesioni cardiovascolari traumatiche. La popolazione osservata era costituita prevalentemente da soggetti di sesso maschile (86%) portatori di una o più lesioni di tipo penetrante (90%). L’elevata percentuale di lesioni vascolari cervicali e del tronco, oltre che di lesioni dei vasi periferici, dimostra ancora una volta come il chirurgo del trauma debba obbligatoriamente avere dimestichezza con le diverse tecniche di riparazione vascolare.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 64
Anthony J. Comerota • Steven A. Kagan
Malattie del distretto venoso
Marco Floriani Giorgio Tiberio ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL DISTRETTO VENOSO Anatomia Fisiologia
TROMBOSI VENOSA PROFONDA Eziologia Diagnosi Trattamento
ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA VENOSO Anatomia Parete venosa La parete venosa è costituita da tre strati tra loro distinti (intima, media ed avventizia), generalmente più sottili ed a minor contenuto di cellule muscolari lisce e collagene rispetto agli strati corrispondenti delle arterie. L’intima è costituita da cellule endoteliali, da una membrana basale e da una lamina elastica. La media contiene in prevalenza cellule muscolari lisce ed una quantità variabile di tessuto elastico e connettivo. L’avventizia è lo strato più denso (ad elevata presenza di collagene) e contiene in sé i vasa vasorum e le fibre nervose adrenergiche. I recettori di tali fibre sono presenti nella parete di tutte le vene, ma particolarmente di quelle sottocutanee. Gli impulsi simpatici ad origine centrale ed i siti prossimali del tronco deputati alla regolazione della temperatura corporea regolano l’attività contrattile della parete venosa. Tale attività viene altresì influenzata direttamente dalla temperatura corporea, dall’esercizio fisico, dal sonno, dagli stimoli dolorosi e da quelli emozionali, potendosi così stabilire come la temperatura corporea sia regolata in gran parte, di fatto, da stimoli locali che agiscono direttamente sul sistema venoso sottocutaneo. La composizione e quindi la densità della tonaca media variano considerevolmente in rapporto con il calibro delle vene. Quelle di diametro minore (da 0,2 ad 1 mm) sono le venule, che presentano una tonaca media assai sottile ed a prevalente contenuto di cellule muscolari lisce. Le vene di piccolo e medio calibro (da 1 a 9 mm) contengono tessuto connettivo, fibre elastiche ed una quantità di fibre muscolari inferiore rispetto a quella che è presente a livello delle venule. Le vene di calibro maggiore (quali ad es. l’ascellare, la succlavia, l’iliaca e la femorale) contengono ancor meno fibre muscolari, mentre la vena cava superiore e quella inferiore ne contengono in quantità veramente minima. Deriva da ciò che le vene di grosso calibro possiedono una capacità contrattile assai modesta e decisamente inferiore, ad esempio, a quella propria della vena grande safena, dotata di una parete ad elevata densità. Tale vena dispone peraltro di un supporto esterno minimo, contrariamente alla vene profonde del distretto muscolare del polpaccio, situate nel contesto del tessuto muscolo-aponeurotico che svolge una azione di sostegno e di pompa.
Valvole venose Contrariamente alle arterie, le vene presentano delle strutture valvolari che favoriscono il flusso ematico diretto al cuore e che impediscono il reflusso del sangue verso la periferia. Il flusso sanguigno si porta, normalmente, dal distretto venoso superficiale a quello profondo, con la sola eccezione del piede dove tale direzione è opposta. Le valvole sono di tipo bicuspidale e quindi costituite da due lembi di tessuto connettivo ricoperto da endotelio. Il seno valvolare presenta invariabilmente un diametro maggiore di quello proprio della vena nel settore ad esso adiacente, così che, a livello delle valvole, è sempre presente una evidente dilatazione del vaso. Per tale motivo, ed anche quando si aprono, le cuspidi valvolari non si portano mai a diretto contatto della parete venosa, opponendosi quindi in ogni momento al reflusso del sangue che, quando raggiunge una velocità di almeno 30 cm/sec, determina la chiusura della valvola (Fig. 64-1)145. Il numero di valvole presenti per unità di lungezza è significativamente superiore a livello del distretto venoso periferico degli
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INSUFFICIENZA VENOSA CRONICA Classificazione Diagnosi Trattamento Conclusioni
arti inferiori rispetto a quello che è proprio dei distretti più centrali, spostandosi verso i quali tale numero decresce progressivamente sino ad arrivare a livello delle vene cave dove non è presente alcun apparato valvolare. Nei sinusoidi venosi dei muscoli gastrocnemio e soleo del polpaccio non esistono vere e proprie valvole, che sono peraltro sostituite nella loro azione da minuti canali venosi comunicanti. Di norma, la vena grande safena (VGS) possiede dalle 8 alle 10 valvole, da 7 a 13 la piccola safena (VPS); in aggiunta a ciò, è quasi sempre presente una valvola supplementare posta subito a monte dello sbocco della VGS nella femorale. Esistono altresì circa 10 valvole nella vena tibiale anteriore, da 10 a 20 nella posteriore, 7 nell’interossea. A livello della vena poplitea sono presenti solamente 1-2 valvole, ma queste sembrerebbero essere essenziali per una ottimale funzione di pompa dell’apparato muscolare della gamba e quindi per un normale ritorno venoso. La distribuzione anatomica delle valvole è assai variabile a livello della coscia, anche se una valvola è quasi sempre presente nella vena femorale superficiale (VFS) subito prima della giunzione di detta vena con la vena femorale profonda (VFP) e quindi tra questa e l’ingresso nel canale degli adduttori. Le valvole proprie delle vene perforanti (situate profondamente e superficialmente rispetto al comparto muscolare degli arti inferiori) variano grandemente come sede e come numero. Nel complesso, il numero di valvole presenti a livello del distretto venoso di un singolo arto inferiore è comunque pari a 200 circa.
Anatomia del sistema venoso degli arti inferiori Il sistema venoso degli arti inferiori può venir diviso in tre comparti principali: quello superficiale (della grande e della piccola safena), quello delle vene comunicanti o perforanti e quello profondo. La VGS riceve il sangue della porzione mediale del dorso e della pianta del piede e quindi si dirige verso l’alto in un piano sottocutaneo passando antero-medialmente al malleolo mediale. A livello della gamba, il vaso decorre 1-2 cm posteriormente rispetto alla linea della tibia, per portarsi poi a livello della faccia mediale del ginocchio e della coscia e, passando in un piano sottofasciale attraverso il forame ovale, sboccare nella vena femorale comune (VFC) alcuni centimetri a monte del legamento inguinale. Il numero e la sede dei vasi collaterali della VGS sono variabili. Nel 5-10% dei pazienti la VGS può essere doppia (Fig. 64-2). La vena piccola safena (VPS) drena il sangue della porzione laterale del piede e quindi, passando postero-lateralmente rispetto al malleolo laterale, si porta verso l’alto sulla linea mediana posteriore della gamba e penetra al di sotto della fascia poplitea a livello del terzo medio del polpaccio. Di norma, il vaso sbocca nella vena poplitea nel contesto della fossa omonima; più raramente, invece, può sfociare in detto vaso a livello del terzo superiore del polpaccio o, al contrario, superare la fossa poplitea per raggiungere la VGS a livello della coscia (Fig. 64-3). Le vene profonde del piede (quelle plantari mediali e laterali) si fondono tra loro a formare la vena tibiale posteriore; le vene profonde della gamba sono generalmemente duplici, decorrono parallele all’arteria omonima e sono unite tra loro da ponti venosi che incrociano l’arteria stessa. Le vene tibiali anteriori drenano il sangue della regione dorsale del piede, quelle interossee della porzione laterale della gamba. I sinusoidi del soleo drenano il sangue a livello delle vene tibiale posteriore ed interossea, mentre una coppia di vene del muscolo gastrocnemio si svuota direttamente nella vena poplitea.
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
V. grande safena N. safeno N. cutaneo laterale della sura Rami cutanei mediali della sura
V. perforante (V. di May)
V. piccola safena
N. surale
Arcata venosa dorsale V. marginale laterale Figura 64-1. Rappresentazione di una sezione venosa longitudinale eseguita in corrispondenza di un apparato valvolare dove si dimostra il ruolo che i seni valvolari hanno nel favorire l’apertura e la chiusura dei lembi. (Da Summer DS: Applied physiology in venous problems. In Bergan JJ. Yao JST [eds]: Surgery of the veins. Orlando, FL, Grune & Stratton, 1985, pp. 3-23).
Le tre vene tibiali si uniscono a livello del ginocchio, od un poco al di sotto di questo, nelle vene poplitee che subito dopo (in genere in corrispondenza del canale degli adduttori) si fondono tra loro a dare la VFS. Benché l’anatomia dei distretti venosi popliteo e femorale presenti numerose varianti, piuttosto costante è tuttavia quella della VFS che decorre lungo la coscia a ridosso dell’arteria omonima fino a congiungersi alla VFP alcuni centimetri prima del legamento inguinale ed a formare la VFC. Superata la struttura legamentosa suddetta la VFC prende il nome di vena iliaca esterna; questa, unitasi alla vena iliaca interna a livello dell’articolazione sacro-iliaca, va infine a formare la vena iliaca comune. Le vene iliache interne sono il prodotto della confluenza di numerose vene pelviche (glutea, otturatoria, pudenda, presacrale ed altre). La vena cava inferiore (VCI) si costituisce in corrispondenza della faccia laterale destra del corpo della quinta vertebra lombare dove confluiscono tra loro le vene iliache comuni. La vena iliaca comune di sinistra si trova spesso compressa tra la spina lombosacrale posteriormente e l’arteria iliaca comune anteriormente; questa può essere considerata la causa della maggior incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) che è propria di tale lato. La
A. e V. epigastrica superf.
A. femorale V. femorale A. e V. pudenda est.
A. e V. circonflessa iliaca superf.
V. safena laterale accessoria V. grande safena Rami cutanei ant. del n. femorale
Rami articolari dell’arteria genicolare discendente Reticolo venoso rotuleo
Rami infrarotulei del n. safeno
Figura 64-2. Anatomia del sistema venoso superficiale a livello della coscia. (Per gentile concessione della Mayo Foundation).
V. piccola safena
N. laterale dorsale del piede
Figura 64-3. Anatomia della vena piccola safena. (Per gentile concessione della Mayo Foundation).
VCI termina a livello dell’atrio di destra dopo aver ricevuto numerose paia di vene lombari, le vene renali, la vena gonadica di sinistra, le vene sovraepatiche. In corrispondenza del suo settore sottorenale, la VCI può essere duplice; in tal caso il tronco di sinistra sfocia nella vena renale di tale lato, che incrocia trasversalmente l’aorta e confluisce nel tronco di destra a ricostituire un’unica VCI sovraepatica. Nel 4% dei casi la vena renale di sinistra, per raggiungere la VCI, passa posteriormente all’aorta. Le vene perforanti dell’arto inferiore attraversano la fascia muscolare per mettere in comunicazione il circolo superficiale con quello profondo. Diversamente, le vene comunicanti connettono vene diverse nell’ambito dello stesso sistema, superficiale o profondo che sia. Esistono circa 200 vene perforanti a livello di un singolo arto inferiore, e le valvole di queste sono conformate in modo da consentire il passaggio del sangue dal sistema superficiale a quello profondo e non viceversa. Per i dettagli riguardanti l’anatomia delle vene perforanti si rimanda il lettore alle numerose pubblicazioni specifiche presenti in letteratura22, 43, 83 . La Figura 64-4 illustra comunque quelle che sono le principali sedi di vene perforanti a livello dell’arto inferiore ed il rapporto esistente tra queste ed il sistema venoso superficiale.
Anatomia del sistema venoso degli arti superiori La cefalica e la basilica rappresentano le due vene superficiali principali dell’arto superiore. La vena cefalica si forma a livello del polso e decorre a livello della faccia laterale dell’avambraccio ed antero-laterale del braccio per raggiungere la vena ascellare a livello del solco deltoido-pettorale. La vena basilica decorre invece a livello della faccia mediale dell’avambraccio sino alla fossa anticubitale, dove comunica con la cefalica per mezzo della vena cubitale mediana. La stessa basilica prosegue quindi nel suo decorso lungo la faccia mediale del braccio per attraversare la fascia brachiale ad una distanza variabile dalla fossa anticubitale e raggiungere la vena brachiale. Quest’ultima prende il nome di vena ascellare dopo aver incrociato l’inserzione del muscolo grande pettorale, mentre l’ascellare diventa vena succlavia a livello del margine inferiore della prima costa. La vena succlavia, dopo essere penetrata in torace, si unisce alla vena giugulare interna a formare la vena anonima che, raggiunta la corrispondente vena controlaterale va, con questa, a costituire la vena cava superiore.
Fisiologia Le vene sono vasi a parete sottile che tendono facilmente a distendersi od a collassarsi al minimo variare della pressione endoluminale (capacitanza venosa). Il sistema venoso contiene circa due terzi del volume ematico totale in una situazione di riposo, e circa 500 ml di sangue vengono spinti a livello delle gambe nel passaggio dalla posizione supina a quella ortostatica. In una situazione di collasso, le ve-
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VASCOLARE
Giunzione safeno-femorale V. circonflessa iliaca superficiale Vena pudenda
Tributarie collaterali anteriori
Tributarie mediali posteriori
Vena femorale
Vena femorale profonda
Vene perforanti di Hunter
Vena grande safena
Vene perforanti di Dodd
Vene perforanti di Boyd Vena dell’arco posteriore
Vene perforanti di Cockett (I, II, III)
Vena perforante inframalleolare
A
Arco venoso dorsale
B
Figura 64-4. A, Rami tributari della v. grande safena. B, Le vene perforanti più importanti dell’arto inferiore. (A e B, per gentile concessione della Mayo Foundation).
ne assumono una configurazione ellittica, mentre a pieno riempimento riassumono la normale forma circolare. Anche in caso di riempimento superiore al normale, le vene mantengono invariata la lunghezza della loro circonferenza; la parete non viene altresì stirata dalla massa circolante, la pressione non varia se non di poco, il consumo energetico rimane basso. Raggiunta la configurazione circolare, tuttavia, la capacitanza del vaso aumenta, così che ulteriori incrementi del volume ematico si traducono in un aumento della pressione endoluminale e conseguentemente della spesa energetica (Fig. 64-5). L’occlusione della vena, e quindi l’instaurarsi di una situazione di blocco dello scarico venoso, determina una modificazione del normale rapporto pressione-volume, così che il reflusso di sangue dal sistema profondo a quello superficiale è causa di un aumento patologico della pressione venosa. L’energia cinetica e la pressione idrostatica sono i due principali fattori che determinano la pressione venosa a riposo tanto nella posizione supina, quanto in quella ortostatica. Nella prima situazione, la pressione venosa a riposo a livello del piede è uguale alla differenza tra l’energia cinetica residua generata dal cuore e le resistenze esistenti a livello capillare ed arteriolare. Tale valore (che è pari a circa 15 mm/Hg) fa sì che esista un gradiente pressorio tra questo e la pressione atriale destra, che è uguale a 2-3mm/Hg. In posizione eretta, infine, la pressione venosa a riposo ed a livello del piede ha come fattore determinante principale la lunghezza della colonna di sangue che va dall’atrio di destra al piede stesso (pgh=pressione × gravità × altezza, ovvero circa 100mm/Hg in una persona di 175 cm di altezza).
nose svolgono in effetti un numero elevatissimo di funzioni, che vanno dalla attivazione del plasminogeno in plasmina (tramite la sintesi del fattore tissutale di attivazione del plasminogeno) alla sintesi delle prostacicline, dell’eparansolfato, della trombomodulina, dell’inibitore dell’attivazione fattore delle piastrine, del fattore di von Willebrand. È interessante notare come l’ossido nitrico (fattore rilassante derivato dall’endotelio) e le prostacicline determinino un effetto vasodilatante in presenza di un endotelio alterato. Tali sostanze, prodotte dall’endotelio venoso, inibiscono l’aggregazione piastrinica e favoriscono la lisi del trombo97.
Funzione dell’endotelio venoso
Figura 64-5. Relazione esistente tra il volume venoso e la pressione transmurale. Si noti come le vene siano molto compiacenti a bassa pressione, assai rigide a pressione elevata.(Da Summer Ds: Hemodynamics and pathophysiology of venous disease. In Rutherford RB [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Vol. 2 Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp. 1673-1695).
L’integrità dell’endotelio venoso è requisito essenziale per la prevenzione della trombosi e per il mantenimento della normale reattività vasale a stimoli diversi di tipo fisiologico e farmacologico. Le cellule endoteliali ve-
Ritorno venoso
AUMENTO DEL VOLUME VENOSO ml per 100 ml del polpaccio
I muscoli del polpaccio favoriscono il ritorno venoso comportandosi come una pompa (secondo alcuni somigliante ad un mantice) che agisce sulle vene profonde, sui sinusoidi venosi e sulle vene superficiali dell’arto
PRESSIONE VENOSA TRANSMURALE mm Hg
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
inferiore. Tale pompa muscolare funziona ovviamente meglio se gli apparati valvolari delle vene su cui svolge la propria azione sono integri. Nella posizione eretta a riposo, il ritorno venoso è reso possibile unicamente dalla azione contrattile del ventricolo sinistro. Durante l’esercizio, tuttavia, la contrazione dei muscoli del polpaccio determina la ritmica compressione dei sinusoidi del gastrocnemio e del soleo (oltre che delle vene profonde), spingendo così il sangue verso il cuore; la presenza di valvole continenti facilita questo percorso inibendo il reflusso venoso. Durante il riposo muscolare, le stesse valvole determinano un momento di arresto circolatorio, in occasione del quale la pompa muscolare viene rifornita dalle vene della gamba ed anche, secondo alcuni Autori, dagli stessi plessi venosi plantari del piede. Da tre a quattro contrazioni dei muscoli del polpaccio sono in genere sufficienti, nei pazienti con una continenza valvolare normale, a svuotare praticamente del tutto il distretto venoso della gamba, così che la pressione venosa a livello del piede e della caviglia si approssima allo zero. È stato calcolato come una contrazione standard dei muscoli del polpaccio sia in grado di determinare un incremento della pressione esercitata sulle pareti venose pari a 200 mm/Hg86. In tali situazioni si verifica anche un incremento della perfusione arteriosa favorito dalla diminuzione delle resistenze di scarico venoso che è causa di un aumento del gradiente pressorio esistente a livello delle arteriole.
Funzione diaframmatica La velocità del flusso venoso normalmente presente a livello degli arti inferiori varia ritmicamente in rapporto con gli atti respiratori che sono causa di evidenti modificazioni pressorie endoaddominali. Tali modificazioni sono di fatto provocate dai movimenti del diaframma, che determina un aumento della pressione addominale quando si abbassa durante la fase inspiratoria; in questa fase, il flusso venoso di ritorno dagli arti inferiori si arresta o quasi. Al contrario, la risalita del diaframma che si verifica durante la fase espiratoria determina una diminuzione della pressione endoaddominale e quindi un aumento del flusso venoso periferico. La occlusione di un distretto venoso prossimale provoca un aumento della pressione venosa periferica; questa, superando quella addominale, fa sì che il flusso presente a livello del distretto venoso posto a monte dell’occlusione diventi monofasico e non più bifasico. L’aumento della pressione che si crea a livello delle vene profonde distali può essere causa di un danno valvolare e di una dilatazione delle camere presenti nel contesto della pompa muscolare; l’incremento pressorio che come detto si verifica, agendo a sua volta sulle valvole presenti nelle vene perforanti, può essere causa di una inversione del flusso a tale livello ed in ultima analisi di un aumento della pressione vigente nel distretto venoso superficiale. L’insieme delle modificazioni fisiopatologiche descritte rappresenta uno dei meccanismi che determinano l’insorgenza della cosiddetta insufficienza venosa cronica, caratterizzata dalle varici superficiali, dal deposito emosiderinico cutaneo, dall’edema bruno ed infine dalle lesioni trofiche.
TROMBOSI VENOSA PROFONDA Eziologia Il tromboembolismo venoso rappresenta una importante causa di morbilità nei pazienti chirurgici. Particolarmente frequente, anche se almeno teoricamente prevedibile, è in questo ambito l’embolia polmonare, non di rado causa del decesso del paziente. Ulteriore causa di morbilità a lungo termine è altresì la TVP, possibile causa dell’embolia nella fase acuta, di sequele a livello degli arti inferiori in quella cronica. Uno studio epidemiologico pubblicato di recente e durato 25 anni ha dimostrato come, nonostante la progressiva diminuzione della frequenza di embolia polmonare, quella di TVP sia rimasta invariata negli uomini ed addirittura aumentata nelle donne134. Poiché l’incidenza della malattia tromboembolica venosa è in diretto rapporto con l’età, è lecito aspettarsi un incremento del numero dei pazienti portatori di complicanze della malattia tromboembolica stessa che va di pari passo con l’attuale aumento dell’età media della popolazione.
Stasi È a tutti noto come i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico vadano incontro nel periodo postoperatorio ad una fase più o meno lunga di stasi venosa a livello degli arti inferiori. Tale fenomeno è stato ampiamente dimostrato con studi di tipo radiologico3, emodinamico (misurazione del flusso femorale)21 e radioisotopico106. I sinusoidi del soleo rappresentano le strutture venose a livello delle quali la stasi è più pronunciata, come di-
mostrato da studi autoptici51 che hanno evidenziato la frequente presenza di materiale trombotico a tale livello. È assolutamente logico che una prolungata riduzione della velocità di flusso determini un aumento del tempo di contatto tra le piastrine attivate, i fattori della coagulazione e la parete venosa, favorendo così la formazione del trombo. Non è mai stato dimostrato, tuttavia, che la stasi da sola sia in grado di determinare una TVP.
Ipercoagulabilità Gli effetti della combinazione stasi-ipercoagulabilità sono stati ben esposti da Stead137. È stato dimostrato come un incremento del rischio trombotico sia favorito dall’aumento dell’attività procoagulativa del plasma, determinata a sua volta dall’aumento del numero e dell’attività delle piastrine, da modificazioni che si verificano a livello della cascata coagulativa, da una attività fibrinolitica endogena61. Oltre a ciò, una carenza di antitrombina III, di proteina C e di proteina S, così come la presenza del fattore anticoagulante del lupus, sono indicativi di uno stato di ipercoagulabilità indotto dall’intervento chirurgico. La stasi venosa e la presenza di uno stato di ipercoagulabilità sono fattori eziopatogenetici da tutti accettati per spiegare l’incremento della frequenza di TVP che si verifica nel periodo postoperatorio. Al contrario, scarso interesse ha suscitato negli anni il ruolo che il danno venoso parietale può avere nel favorire la formazione del trombo. Ben pochi sarebbero di fatto in grado di sostenere come il danno venoso diretto, vuoi iatrogeno, vuoi secondario ad un trauma contusivo o penetrante, sia di fatto la causa prima di TVP. In effetti, la valutazione dell’esperienza corrente dimostra come le vene periferiche, che sono quelle dove solitamente prende il via la TVP, ben di rado siano esposte alla azione diretta del chirurgo nella stragrande maggioranza degli interventi eseguiti.
Lesione della parete venosa Per valutare la possibilità che un danno endoteliale possa realmente verificarsi a livello di distretti venosi lontani da quello sede dell’intervento chirurgico, sono stati sviluppati modelli sperimentali basati su operazioni eseguite a livello addominale128 e dell’anca139. L’esperimento prevedeva l’asportazione delle vene giugulari dopo completamento dell’infusione fissativa al fine di studiare la eventuale presenza di lesioni a livello di segmenti venosi distanti rispetto alla sede dell’intervento chirurgico. Tali studi furono in effetti in grado di dimostrare come l’esistenza di lesioni endoteliali fosse chiara dopo interventi eseguiti sull’addome, ancor più evidente dopo la sostituzione totale dell’anca. Le lesioni erano rappresentate da lacerazioni minime della superficie endoteliale localizzate prevalentemente a livello delle cuspidi valvolari, in particolar modo là dove un ramo collaterale si congiungeva con il collettore venoso principale (Figg. 64-6 e 64-7); le stesse lesioni, in effetti, interessavano anche la membrana basale della parete, così da esporre il collagene sottoendoteliale che è notoriamente una sostanza potentemente trombogenica. Le lesioni endoteliali descritte sono sicuramente in grado di fungere da nido per il deposito di materiale trombotico, ed il fatto che ciò avvenisse a livello dei lembi valvolari è in accordo con le primitive osservazioni cliniche eseguite nell’uomo che suggerivano come gli elementi valvolari potessero essere il punto di partenza della TVP. Poiché le lesioni endoteliali rilevate a livello dei vasi periferici apparivano compatibili con un meccanismo di stiramento parietale, venne ipotizzato che la vasodilatazione venosa intraoperatoria fosse di fatto il principale fattore eziopatogenetico responsabile del danno. Venne quindi deciso di controllare intraoperatoriamente le variazioni del diametro venoso che avvenivano nell’animale da esperimento; fu così possibile stabilire come l’aumento del diametro oltre un certo valore correlasse direttamente con il numero e la gravità delle lesioni endoteliali. Di un certo interesse fu anche il rilievo che le lesioni venose presenti a livello della vena giugulare di cani nei quali il diametro della vena non era significativamente aumentato erano del tutto simili a quelle che vennero riscontrate in animali di controllo sottoposti ad anestesia generale, ma non operati. La valutazione dell’endotelio giugulare e femorale permise altresì di stabilire come negli animali, nei quali la dilatazione venosa intraoperatoria era stata maggiore, più gravi erano le lesioni della superficie endoteliale. L’esame dell’endotelio della vena femorale eseguito in cani sottoposti a sostituzione totale dell’anca dimostrò altresì come il numero di lesioni esistenti a livello della vena femorale dal lato operato fosse significativamente maggiore rispetto a quello evidenziato a livello della vena controlaterale, fatto questo attribuito alla maggior concentrazione di amine esistente nell’ambito del circolo venoso di quel lato determinato dal trauma chirurgico.
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Figura 64-6. Microfotografia a scansione elettronica della superficie interna della vena giugulare di un cane che è stato sottoposto ad anestesia generale, ma non operato (N). Sono ben visibili l’ostio di una vena collaterale ed una valvola (v). Entrambe le immagini a basso (A) e ad elevato (B) ingrandimento dimostrano la presenza di un endotelio integro senza evidenza di alterazioni di superficie. (A e B, modificata da Am J. Surg. Vol. 150, Comerota AJ, Stewart GJ, White JV: Combined dihydroergotamine and heparin prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis: Proposed mechanism of action, pp. 39-44, Copyright 1985, per gentile concessione di Excerpta Medica Inc).
L’insieme delle diverse osservazioni cliniche e sperimentali sembrerebbe dimostrare come sostanze di origine ematica la cui produzione è indotta dal trauma chirurgico e che vengono sintetizzate a livello del distretto operato entrino nel circolo capillare e linfatico e quindi in quello sistemico. Tali sostanze potrebbero svolgere una azione diretta sulle piastrine e sui leucociti, alterare la funzione dell’endotelio, e nel contempo agire sulle cellule muscolari lisce della parete direttamente o tramite mediatori. L’ipotesi eziopatogenetica sopra descritta è stata valutata sull’uomo30; il flusso presente a livello della vena cefalica di pazienti sottoposti a sostituzione totale dell’anca è stato controllato nel corso di tutto l’intervento mediante doppler, e tutti i medesimi pazienti sono stati sottoposti durante il decorso postoperatorio a flebografia ascendente. Sempre gli stessi pazienti erano stati randomizzati in due gruppi che prevedevano la somministrazione pre- e postoperatoria dell’agente flebotonico diidroergotamina associato ad eparina nel primo, di una sostanza placebo nel secondo. L’arruolamento è stato quindi esteso anche a pazienti sottoposti a sostituzione protesica del ginocchio138. I risultati dello studio dimostrarono in questo secondo gruppo di pazienti come la dilatazione della vena cefalica del lato opposto rispetto a quello dell’intervento oltre un certo valore correlava in modo significativo con la presenza di evidenti segni flebografici di tromboflebite. L’ipotesi secondo la quale i mediatori vasoattivi prodotti a livello del settore corporeo operato determinassero la dilatazione di distretti venosi lontani è stata confermata anche dai risultati conseguiti nel gruppo di pazienti operati di sostituzione protesica dell’anca nei quali fu possibile dimostrare una dilatazione intraoperatoria delle vene dell’arto inferiore controlaterale ed una incidenza non trascurabile di TVP a tale livello. In un sottogruppo
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di pazienti sottoposti a sostituzione protesica del ginocchio fu posto, nel corso dell’intervento, un tourniquet a livello della coscia omolaterale; in tali pazienti non si evidenziarono fenomeni di dilatazione venosa intraoperatoria, anche se non trascurabile fu l’incidenza postoperatoria di TVP. La trombosi tuttavia, in tali pazienti, si verificò quasi esclusivamente a livello dell’arto operato, solo raramente in corrispondenza di quello controlaterale. I dati clinici testè riportati sembrerebbero quindi confermare quelli sperimentali secondo i quali la dilatazione venosa intraoperatoria svolgerebbe un ruolo fondamentale nella genesi della TVP. Tale evidenza troverebbe ulteriore conferma in studi diversi riguardanti la profilassi della sindrome; osservazioni eseguite da Kakkar e collaboratori, dai ricercatori del Comitato per il Trial Multicentrico101a e da Biesaw e collaboratori111 hanno confermato come l’aggiunta al trattamento con eparina a basse dosi dell’agente flebotonico diidroergotamina migliori in misura significativa la profilassi della TVP. Ancor oggi appare evidente come la triade eziopatogenetica enunciata da Wirchow 140 anni orsono147 conservi tutta la sua validità. La stasi venosa e l’ipercoagulabilità occorrono in modo ovvio in tutti i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, e gli studi sperimentali e clinici cui si è fatto testè riferimento dimostrano come anche le alterazioni dell’endotelio si verificano nella maggior parte dei pazienti, soprattutto se sottoposti ad interventi chirurgici maggiori e traumatizzanti. Appare quindi logico affermare come la correzione della ipercoagulabilità ematica, la prevenzione della stasi venosa e la somministrazione perioperatoria di farmaci atti a contrastare i mediatori rilasciati a livello del focolaio chirurgico dovrebbero insieme concorrere a ridurre l’incidenza e la gravità dei fenomeni tromboembolici postoperatori.
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Figura 64-7. Microfotografia a scansione elettronica della vena giugulare di un cane sottoposto a sostituzione totale dell’anca (OP) e che, nel corso dell’intervento, ha sviluppato un’importante dilatazione venosa. A, Si noti come, già a basso ingrandimento, sia possibile evidenziare la presenza di una lesione (t) sita a livello di una cuspide valvolare (v). Aumentando l’ingrandimento, si può notare come il meccanismo del trauma sia stato di tipo distrattivo. B, La lesione si estende oltre l’endotelio ed a livello della membrana basale, esponendo così il collagene che è dotato di un elevato potere trombogenico. C, È possibile notare come a livello della lesione si siano già formati microaggregati composti da globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. (A e B, modificata da Am J. Surg. Vol. 150, Comerota AJ, Stewart GJ, White JV: Combined dihydroergotamine and heparin prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis: Proposed mechanism of action, pp. 39-44, Copyright 1985,per gentile concessione di Excerpta Medica Inc).
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
Diagnosi Premessa La TVP rimane una malattia seria e diffusa che, con frequenza non trascurabile, complica il decorso postoperatorio di pazienti noti (o non noti) portatori di fattori di rischio specifici. Negli Stati Uniti vengono diagnosticati ogni anno più di 1 milione di casi di TVP che sono responsabili di un numero variabile tra 50.000 e 200.000 decessi per embolia polmonare4, 38. Non è ancora del tutto chiaro il motivo per cui la formazione endoluminale di trombi sia più frequente a livello del distretto venoso degli arti inferiori che non di quello di settori diversi, anche se lo studio della fisiopatologia della TVP ha recentemente permesso di fare un poco di luce su questo interrogativo30, 139. Sono stati quindi identificati sottogruppi di popolazione a rischio maggiormente elevato e nuovi fattori di rischio specifici62. L’embolia polmonare continua a rappresentare la più grave complicanza precoce della TVP. La sindrome postflebitica, che ha come substrati anatomopatologici caratteristici l’insufficienza valvolare e la occlusione venosa, rappresenta altresì uno stato patologico persistente e causa di elevati costi sociali che affligge numerosi pazienti precedentemente colpiti da una TVP70, 131. Il rischio di sviluppare una sindrome postflebitica o di rimanere vittima di una embolia polmonare aumenta ovviamente con il ripetersi di episodi successivi di TVP, e poiché tale rischio è considerevolmente maggiore nei pazienti in cui la diagnosi era rimasta incerta dopo il primo episodio ed il trattamento era stato di conseguenza inadeguato66, appare chiaro come l’esecuzione di accertamenti strumentali atti a definire sempre la diagnosi in modo preciso e sicuro sia di fondamentale importanza. L’esecuzione di una valutazione accurata dei pazienti a rischio elevato di TVP o nei quali si sospetti l’esistenza della sindrome può porre non pochi problemi al clinico. Benché numerosi medici si basino, in tali situazioni, sulla esecuzione di un unico esame, altri preferiscono invece integrare tra loro i risultati di accertamenti d’immagine diversi. Esami ematochimici che investigano la fisiologia della coagulazione e della fibrinolisi entrano spesso a far parte dell’iter diagnostico53, 127. In aggiunta a ciò, sono oggi disponibili nuove tecniche di immagine, un tempo sconosciute, ed idonee ad una accurata valutazione del distretto venoso periferico degli arti inferiori19. Il presente Capitolo si pone l’obiettivo di definire quelli che sono i moderni principi su cui si basa l’approccio diagnostico alla TVP, identificando altresì quelli che gli Autori ritengono essere gli accertamenti strumentali più utili e quindi importanti per il conseguimento dell’obiettivo. La descrizione dettagliata delle diverse tecniche di immagine utilizzate in questo ambito è già stata eseguita in Capitoli diversi del presente volume; ci limiteremo quindi, nel presente Capitolo, a definire il significato clinico di tali tecniche ed a precisare quelle che sono, a nostro avviso, le indicazioni ad eseguirle.
Valutazione clinica Nel sospetto di TVP, è assolutamente indispensabile procedere ad una valutazione oggettiva del distretto venoso interessato, poiché è oggi noto come la clinica da sola sia insufficiente a definire la diagnosi35. Ciò non significa, tuttavia, che la valutazione clinica di tali pazienti sia inutile; al contrario, una corretta osservazione ed interpretazione dei segni e dei sintomi consentono di eseguire una sorta di classificazione dei pazienti con sospetta TVP e quindi di scegliere di volta in volta il percorso diagnostico migliore. Una prima differenziazione può essere fatta in base alle probabilità che un determinato paziente sia affetto da TVP. Studi clinici hanno infatti dimostrato come la semplice suddivisione della probabilità in bassa, moderata ed elevata sia sufficiente a migliorare l’accuratezza diagnostica nel suo complesso150a. Altri studi, che utilizzavano la flebografia come test diagnostico finale e di conferma, hanno altresì evidenziato come la combinazione della classificazione clinica testè ricordata con lo studio duplex di compressione venosa determinasse una significativa diminuzione delle diagnosi falsamente positive o negative. Gli stessi ricercatori hanno dimostrato come la sola definizione clinica di elevata probabilità si accompagnasse ad un risultato positivo per TVP della flebografia nell’85% dei casi. Sulla scorta di tale osservazione e di altre, tali ricercatori proposero quindi l’utilizzazione di un protocollo diagnostico-terapeutico secondo il quale la combinazione di una bassa probabilità clinica di TVP con un esame duplex negativo consentirebbe di non eseguire ulteriori accertamenti e di non trattare il paziente, mentre al contrario, la combinazione di una elevata probabilità clinica e di un esame duplex po-
sitivo giustificherebbe da sola l’inizio immediato del trattamento; nelle situazioni intermedie, ovvero nei casi in cui esista una discordanza tra il risultato della valutazione clinica e quello dell’ultrasonografia duplex, sarebbe infine necessario eseguire ulteriori accertamenti. La validità del protocollo descritto è stata di fatto confermata dai componenti del gruppo di ricerca PIOPED, che hanno utilizzato criteri analoghi nello studio di pazienti con embolia polmonare, con risultati sufficienti a dimostrare l’utilità di una valutazione clinica correttamente eseguita113.
Flebografia La flebografia ascendente con mezzo di contrasto è stata considerata per anni l’esame di riferimento nello studio di pazienti con sospetta TVP degli arti inferiori. Causa i non pochi aspetti negativi dell’esame e grazie ai brillanti risultati ottenuti con l’ultrasonografia duplex venosa di base e con la sua evoluzione a mappa colorimetrica del flusso (ecocolordoppler), la flebografia viene oggi impiegata solo di rado nei pazienti con sospetta TVP. Il valore diagnostico dell’esame contrastografico, tra l’altro, è stato probabilmente sovrastimato, e le brillanti dimostrazioni iconografiche presentate si riferivano assai spesso a casi selezionati e ad esami tecnicamente ben riusciti. Nella nostra esperienza ed in quella di altri, la flebografia non può essere altresì completata in una percentuale di casi assai elevata, e che varia tra il 20 ed il 40%10, 32. Nei pazienti nei quali è stato possibile acquisire un accesso venoso idoneo, si riescono in effetti ad ottenere immagini biplanari di buona qualità nella valutazione del distretto venoso degli arti inferiori; è frequente, tuttavia che la valutazione del distretto prossimale risulti qualitativamente insufficiente32.
Studi funzionali indiretti Sono state proposte ed utilizzate, negli anni, numerose tecniche di valutazione del flusso presente a livello del distretto venoso degli arti inferiori ritenute idonee a definire in modo indiretto la presenza o meno di una occlusione vasale; tali tecniche si basano essenzialmente su presupposti fisiopatologici secondo i quali l’esistenza di una TVP determinerebbe una riduzione del deflusso venoso massimale (pletismografia ad impedenza)64, 66, una modificazione del normale ritmo bifasico indotto dai movimenti respiratori del diaframma, una anormale risposta a manovre di stimolo diverse (fleboreografia)27, 36. Nei pazienti con evidenza clinica di TVP, gli accertamenti funzionali testè menzionati si sono dimostrati sufficientemente attendibili nel confermare la presenza di una occlusione prossimale. Gli stessi esami si sono tuttavia rivelati assolutamente inattendibili nello screening di pazienti asintomatici e liberi da segni clinici di TVP, ma considerati ad alto rischio29. In particolare, inaccettabilmente bassa si è dimostrata la loro sensibilità, sostanzialmente per il fatto che molti pazienti sono portatori di trombi endoluminali non totalmente occludenti e quindi tali da non indurre modificazioni emodinamicamente significative e rilevabili.
Ultrasonografia duplex venosa Tale metodica (oggi quasi sempre completata dalla mappa colorimetrica del flusso, a dare il cosiddetto ecocolordoppler) rappresenta oggi l’esame di riferimento nella diagnostica strumentale della TVP (Fig. 64-8). Nei pazienti clinicamente sintomatici, la sua accuratezza diagnostica è eccellente28, 29. Alcuni centri hanno riportato buoni risultati anche nella valutazione di pazienti a rischio elevato, ma con quadro clinico negativo28, mentre altri hanno definito la metodica scarsamente attendibile nei pazienti a rischio elevato seguiti nel contesto di un programma di sorveglianza52. Il duplex possiede comunque una accuratezza diagnostica ben superiore rispetto a quella propria dei diversi test funzionali, che quindi ha di fatto sostituito nella diagnostica della TVP.
Flebografia a risonanza magnetica (FRM) Le comparazioni eseguite con la flebografia hanno dimostrato l’elevato potere diagnostico della FRM in pazienti con TVP del distretto venoso prossimale degli arti inferiori19. La scarsa disponibilità, il costo elevato, la non eseguibilità in pazienti claustrofobici o portatori di impianti metallici, ne ha tuttavia notevolmente limitato l’impiego. La reale indicazione alla esecuzione della FRM è di fatto rappresentata dalla trombosi pelvica e della vena cava inferiore, difficilmente dimostrabile con le metodiche tradizionali precedentemente decritte.
Esami ematochimici Sin dagli anni ’80 ha preso inizio una fervente attività di ricerca volta ad individuare eventuali test ematochimici in grado di diagnosticare la pre-
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Figura 64-8. A, Aspetto duplex normale dell’arteria femorale superficiale (SFA;A) e della vena femorale superficiale (SFV;V). B, La compressione esercitata con la sonda determina, in situazioni normali, il collasso della VFS, mentre l’AFS (A), dotata di regimi pressori maggiori e di pareti piu’ spesse, rimane beante. C, Duplex venoso con associata manovra di compressione in un paziente con trombosi venosa acuta coinvolgente la VFS (V) adiacente all’AFS (A). Si noti il mancato collasso della VFS (V) e la presenza di materiale ecogenico nel contesto del suo lume.
senza di una TVP in atto. Sono state studiate, in particolare, le variazioni quantitative dei prodotti di degradazione del fibrinogeno, che avvengono nella fase di formazione del trombo, e quelle degli analoghi prodotti di degradazione della fibrina che si manifestano durante la fisiologica fibrinolisi8, 13. I frammenti di degradazione della protrombina ed i peptidi della fibrina di tipo A e B si producono normalmente durante la fase di formazione del trombo, ma la loro identificazione nel siero non si è dimostrata di alcuna utilità pratica. Il D-Dimero è un altro prodotto risultante dalla degradazione di complessi di fibrina (ovvero di fibrina attivata dal fattore XIII) che, diversamente dagli altri testè ricordati, si è dimostrato di una qualche utilità nella valutazione dei pazienti con sospetta TVP. Benché i livelli serici di tale fattore siano normalmente elevati nel periodo postoperatorio ed in tutti i pazienti portatori di patologie di una certa gravità124, il rilievo di valori serici normali ha comunque un significato predittivo negativo elevato anche in presenza di segni clinici di TVP53. Il metodo ELISA è quello maggiormente accurato per la determinazione del D-Dimero; il costo assai elevato della procedura ed il lungo tempo richiesto per il completamento della stessa lo rendono tuttavia di scarsa utilità pratica13, 14. Metodiche di laboratorio alternative sono state quindi testate nel tempo con risultati pratici assai soddisfacenti e tali da rendere l’esame di rilevante utilità clinica53, 127. Come detto in precedenza, infatti, anche se valori elevati di D-Dimero non possono essere ritenuti indicativi di TVP, il rilievo di valori normali esclude la presenza della patologia in oggetto, come dimostrato da Ginsberg e collaboratori53 secondo l’esperienza dei quali il valore predittivo negativo dell’esame è risultato pari al 97% globalmente, al 99,4% nel sottogruppo di pazienti in cui i noti criteri clinici rendevano poco probabile la presenza di una TVP.
Esami radioisotopici Anche metodiche radioisotopiche diverse sono state utilizzate nella diagnosi di TVP, la più conosciuta delle quali è senz’altro la scintigrafia con fibrinogeno marcato (Iodio-125)73, 100. Purtroppo, per il timore che il pool di campioni di fibrinogeno umano di cui il prodotto è composto possa determinare la trasmissione al paziente di malattie infettive diverse, la metodica non è autorizzata negli Stati Uniti. Appena sarà disponibile il prodotto ricombinante, l’esame verrà reintrodotto per l’uso clinico, risultando di una certa utilità soprattutto nel sottogruppo di pazienti con sospetta TVP ricorrente. Tra gli altri esami radioisotopici, ricordiamo le diverse scintigrafie con piastrine marcate (Indio-111), con albumina marcata (Tecnezio-99m), con emazie marcate (Tecnezio-99m). Tali esami hanno tuttavia dimostrato di possedere una accuratezza diagnostica modesta, non entrando così nella pratica clinica corrente.
Strategia diagnostica Rifacendosi a quanto detto sinora, appare chiaro come possano esistere percorsi diagnostici diversi nei pazienti con sospetta TVP e soprattutto come non esista un unico esame utilizzabile con buoni risultati nella globalità dei pazienti. Ciò detto, va tuttavia ricordato come l’ultrasonografia duplex risulti a tutt’oggi l’esame più importante e quindi maggiormente utilizzato, essendo anche quello che viene eseguito per primo nel sospetto di TVP (Fig. 64-9). In tali situazioni, la positività dell’esame giustifica da sola l’inizio del trattamento farmacologico specifico. Nel caso in cui l’esame risulti negativo, ci si comporta diversamente a seconda della situazione cli-
nica dei singoli pazienti. Questi vanno quindi stratificati in base alla probabilità (bassa, intermedia, elevata) di avere una TVP. Una probabilità bassa ed un duplex negativo consentono, di fatto, di escludere la presenza di TVP. Una probabilità intermedia ed un duplex negativo consigliano la ripetizione dell’esame a distanza di 3-5 giorni oppure il dosaggio del D-Dimero: in quest’ultimo caso, la negatività dell’esame ematochimico è praticamente garanzia dell’assenza di una TVP; al contrario, la positività del DDimero associata alla negatività del duplex impone la esecuzione di accertamenti supplementari quali la FRM o la flebografia ascendente. Analogamente, i medesimi accertamenti supplementari (ed eventualmente anche la ripetizione del duplex a distanza di 3-5 giorni) andrebbero eseguiti in caso di duplex negativo ed elevato sospetto clinico di TVP. Occasionalmente, l’ultrasonografia duplex non consente di confermare o di escludere la presenza di TVP. In tali situazioni, ed in presenza di una bassa probabilità clinica, l’esame andrà ripetuto dopo pochi giorni nella speranza che, al secondo tentativo, la qualità tecnica dell’esame stesso sia adeguata. Nel caso in cui il responso non diagnostico del duplex si associ invece ad una probabilità clinica di TVP moderata od elevata, è consigliabile dosare il D-Dimero od eseguire una FRM od una flebografia ascendente. Se il D-Dimero è negativo, e le condizioni cliniche del paziente rimangono stabili o migliorano, questo può essere semplicemente osservato senza la necessità di eseguire, al momento, ulteriori accertamenti. In caso contrario, ovvero di positività del D-Dimero o di peggioramento progressivo del quadro clinico, sarà nuovamente indicato eseguire una FRM od una flebografia ascendente. Un approccio diagnostico così diretto alla soluzione del problema è reso possibile solamente dalla integrazione tra loro di un elevato acume clinico, dei notevoli ed ormai ben documentati pregi della moderna ultrasonografia duplex, delle conoscenze nel campo della fisiologia del trombo e degli accertamenti ematochimici specifici che ne derivano, dei pregi della classica flebografia ascendente e della più moderna FRM; sfruttando nel modo migliore le informazioni così ottenute, è praticamente sempre possibile diagnosticare con sicurezza la presenza o meno di una TVP clinicamente sospettata.
Trattamento Benché lo spettro clinico della TVP spazi dalla trombosi asintomatica delle vene del polpaccio alla gangrena venosa dell’arto, molti medici sono soliti trattare in modo del tutto analogo (con eparina per via endovenosa seguita dalla somministrazione orale di anticoagulanti di tipo dicumarolico) i diversi pazienti ed indipendentemente dalla gravità del quadro clinico di volta in volta presente. Dalla seconda metà degli anni ‘80, sono peraltro apparsi in letteratura numerosi studi che ci hanno permesso di meglio comprendere la storia naturale della TVP, la farmacologia dei farmaci anticoagulanti ed i loro effetti sui trombi venosi, il significato ed i potenziali della fibrinolisi nel trattamento della TVP. Miglioramenti di ordine tecnico hanno altresì consentito di annoverare anche quello chirurgico disostruttivo tra i possibili trattamenti della TVP. I segni ed i sintomi propri della trombosi venosa sono determinati dalla occlusione del sistema venoso profondo dell’arto, dalla reazione infiammatoria locale che interessa la parete della vena ed i tessuti ad essa circostanti, dalla possibile frammentazione e migrazione a livello del circolo polmonare del materiale trombotico. In non pochi casi, la diagnosi di TVP rimane incerta. Come già detto in precedenza, la valutazione clinica è si-
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
Duplex venoso RISULTATO INCERTO Sospetto clinico basso NEGATIVO
Figura 64-9. Possibile strategia diagnostica utilizzabile in pazienti con sospetta trombosi venosa profonda acuta (TVP). FRM, flebografia a risonanza magnetica.
Sospetto clinico basso
Sospetto clinico moderato
Duplex dopo 3-4 gg.
Sospetto clinico moderato
Sospetto clinico elevato
POSITIVO
o
o D-Dimero
o
o Negativo
Duplex dopo 3-4 gg. Osservazione
Sospetto clinico elevato
Positivo
D-Dimero
Osservazione Negativo
Osservazione
curamente di grande utilità nei pazienti che presentano i ben noti fattori di rischio specifico; purtuttavia, è sempre obbligatorio confermare la diagnosi per mezzo di accertamenti di tipo strumentale prima di iniziare un trattamento spesso lungo, costoso, ed a volte potenzialmente rischioso.
Storia naturale La prima, più diretta e grave conseguenza della TVP è da tutti considerata l’embolia polmonare. La maggiore complicanza tardiva è invece rappresentata dalla sindrome cosiddetta postflebitica. Molti medici difettano spesso nel correlare l’episodio acuto di TVP con la sindrome suddetta, mentre altri ritengono che questa sia una sequela inevitabile della TVP. È difatti interessante notare come, alla comparsa dei primi segni della sindrome postflebitica, gli stessi medici tendano a considerare l’evento come una “nuova malattia del paziente” e non come la conseguenza di una pregressa TVP mal curata. Un migliore approccio terapeutico alla TVP è possibile solo se si è compresa la fisiopatologia della sindrome postflebitica, che di fatto è definibile come uno stato di ipertensione venosa che si manifesta durante l’esercizio o la marcia. I presupposti anatomopatologici di tale fenomeno sono rappresentati dalla occlusione venosa persistente e dalla incontinenza degli apparati valvolari. La ricanalizzazione almeno parziale di un segmento venoso occluso dal trombo avviene in numerosi casi in modo spontaneo, favorendo il ritorno del flusso venoso massimale (FVM) a valori prossimi alla normalità (Fig. 64-10). La misurazione di tale valore ha tuttavia una scarsa importanza clinica, in quanto è noto come questo non sia modificato da una occlusione solo parziale della vena24. Oltre a ciò, il test viene di norma eseguito nel paziente a riposo e ad arti sollevati, mentre, come detto, l’ipertensione venosa propria della sindrome postflebitica è massima nel paziente deambulante. Ben documentati sono i diversi effetti della ostruzione venosa persistente e della incompetenza valvolare nei pazienti con pregressa TVP131. È dimostrato altresì come la gravità della sindrome postflebitica sia direttamente correlata con i valori della pressione venosa durante l’esercizio. Per tale motivo, il poter ottenere una ricanalizzazione almeno parziale della vena ed una competenza il più possibile vicina alla norma degli apparati valvolari consentono di rendere meno severa la futura sindrome postocclusiva. La storia naturale della TVP suggerisce come le valvole tendano progressivamente a degradarsi nel tempo dopo un episodio trombotico88, e ciò è più facile che si verifichi nei pazienti che hanno avuto l’occlusione completa, e non solamente parziale, del vaso. È peraltro assai probabile che nei pazienti in cui la lisi del trombo sia avvenuta spontaneamente, e come spesso accade nell’arco di 3 mesi dalla diagnosi iniziale95, la funzione degli apparati valvolari si mantenga sostanzialmente integra. Tale osservazione smentisce pertanto le vecchie teorie secondo le quali le valvole sono destinate a subire un danno irreversibile già dopo pochi giorni dal verificarsi della TVP. Il significato prognostico negativo della contemporanea presenza di una ostruzione venosa persistente e di una incontinenza valvolare è dimostrato dal fatto che, in tali situazioni, le probabilità che il paziente sviluppi
Positivo
FRM/flebografia o ripetizione duplex
Trattamento della TVP
FRM/flebografia
una sindrome postflebitica sono tre volte superiori a quelle proprie degli altri pazienti70. Tali osservazioni concordano pienamente con quelle derivanti dalla osservazione dei risultati dei diversi approcci terapeutici (semplice trattamento con eparina, trattamento fibrinolitico, disostruzione chirurgica) e dimostrano una volta ancora come il precoce ripristino della pervietà vasale rappresenti il modo migliore per prevenire la comparsa della sindrome postflebitica o, quantomeno, per ridurne la gravità25, 116.
Trattamento anticoagulante EPARINA
Il trattamento con eparina non frazionata seguito dalla somministrazione orale di un dicumarolico è da sempre quello più utilizzato e quindi lo standard nella terapia della TVP. Di fatto, quella anticoagulante è più una profilassi che una vera e propria terapia, in quanto il farmaco suddetto impedisce la formazione di altro trombo e non la dissoluzione di quello già presente. Quando la scoagulazione farmacologicamente indotta è, tuttavia, veramente tale, alla mancata propagazione del trombo si associa la attivazione della fibrinolisi endogena che, determinando la riduzione quantitativa del trombo presente all’interno del vaso, favorisce la spontanea ricanalizzazione di questo. Con la sola eccezione dell’aspirina, l’eparina è sicuramente il farmaco più utilizzato dai chirurghi vascolari e dai medici in genere che spesso si trovano a dover curare pazienti con patologie di natura trombotica. L’emivita biologica dell’eparina non frazionata non segue una semplice cinetica di primo ordine. Con l’aumentare della dose somministrata, infatti, l’emivita del farmaco tende progressivamente ad allungarsi; per tale motivo, quindi, il rapporto dose/effetto non segue un andamento di tipo lineare. Nella maggior parte delle situazioni, tuttavia, la sua emivita è di circa 1-2 ore. Quando presente in circolo, l’eparina non frazionata si lega alle piastrine, all’endotelio vasale ed all’antitrombina III, mentre viene neutralizzata dal fattore piastrinico IV e da altre proteine plasmatiche quali la glicoproteina ad alto contenuto di istidina e la vitronectina. L’eparina viene tuttavia catturata anche dal trombo, per cui la sua azione anticoagulante è minore nei pazienti portatori di TVP o di altre malattie trombotiche. Il pronto raggiungimento di un regime anticoagulante pienamente efficace è presupposto fondamentale per la riduzione del rischio futuro di complicanze tromboemboliche. Una scoagulazione solo parziale nella prima fase del trattamento determina infatti un significativo aumento di tali complicanze, che sono invece in parte prevenibili nel caso in cui si riesca da subito, con una partenza aggressiva, a raggiungere un tempo di tromboplastina parziale attivata superiore ai 100 secondi; tale regime terapeutico, ed a condizione che non esistano disturbi della coagulazione di altra natura, non aumenta tra l’altro il rischio di complicanze emorragiche33. Trials prospettici hanno dimostrato come il rischio di incorrere in una TVP recidiva aumenti di ben 15 volte nei pazienti inizialmente trattati in modo inadeguato, ovvero con dosi di eparina insufficienti66. È quindi bene insistere ancora una volta sul concetto secondo il quale la scoagulazione del paziente con TVP deve essere sin
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VASCOLARE
Figura 64-10. A, Flebografia ascendente di un paziente con sindrome postflebitica. Il paziente aveva avuto una trombosi venosa profonda 15 anni prima. Il flebogramma dimostra il classico aspetto a “tronco d’albero” del vaso ricanalizzato. B, Sezione della stessa vena femorale superficiale di cui alla figura A. Il reperto è stato prelevato durante l’intervento di Linton eseguito secondo la tecnica classica che prevede, tra l’altro, la legatura e la sezione della vena femorale superficiale subito a valle dell’origine della profonda. (A e B, da Comerota AJ: Venous thromboembolisms. In Rutherford RB [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Vol. 2. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1785-1814).
B
A
da subito massimale e sul fatto che dosi anche “sovraterapeutiche” di eparina non frazionata non sono, in genere, causa di complicanze emorragiche pericolose per la integrità del paziente. Nonostante quanto detto, alcuni esponenti di spicco del mondo scientifico sostengono ancora che il rischio emorragico aumenti con l’aumentare della dose di eparina somministrata, e che tale rischio può essere determinato con i comuni sistemi di monitoraggio in vitro della attività coagulativa del paziente (tempo di tromboplastina parziale attivata). Come detto, questo può valere esclusivamente per quel piccolo sottogruppo di pazienti con preesistenti disturbi della coagulazione81 e non, quindi, per la grandissima maggioranza di coloro che devono essere trattati nei quali, lo ripetiamo, dosi anche “sovraterapeutiche” di eparina non sono mai causa di complicanze emorragiche gravi. Numerose consensus conferences sul trattamento eparinico in occasione delle quali sono stati analizzati i dati di un gran numero di pazienti hanno permesso di stabilire come un approccio predeterminato al trattamento anticoagulante con eparina non frazionata basato sulla somministrazione di dosi fisse di farmaco (Tab. 641) sia ben più efficace di quello comunemente utilizzato ancor oggi dalla gran parte dei clinici e legato a criteri del tutto soggettivi65. Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato come il solo trattamento con anticoagulanti orali non preceduto da quello eparinico determini un significativo aumento di complicanze trombotiche recidive16. Ciò, verosimilmente, per il fatto che i pazienti così trattati sono sottoposti ad un regime terapeutico inadeguato almeno per i primi 45 giorni di terapia. La trombocitopenia rappresenta una possibile e temuta complicanza della terapia eparinica, causata dall’azione di anticorpi specifici anti-eparina legati alla membrana piastrinica che determinano l’aggregazione delle piastrine stesse. Tale fenomeno si verifica nel 2-20% dei pazienti trattati, più frequente nel caso in cui venga utilizzata eparina bovina e non porcina, e si manifesta in genere dopo 2-10 giorni dall’inizio del trattamento. La trombocitopenia indotta dall’eparina è la conseguenza di una risposta immunologica del tipo antigene-anticorpo mediata da una immunoglobulina G (IgG) e non è dose-dipendente.
Un buon sistema di monitoraggio del fenomeno è rappresentato dalla conta piastrinica che dovrebbe sempre venir eseguita in tutti i pazienti in trattamento eparinico, indipendentemente dalla via di somministrazione utilizzata e dalla dose somministrata. Nel caso in cui il numero delle piastrine dovesse diminuire di più del 30% rispetto al valore iniziale, il trattamento eparinico va sospeso e sostituito con una terapia anticoagulante alternativa (vedi, a seguire nel presente Capitolo, il paragrafo che tratta della trombocitopenia indotta dall’eparina). WARFARIN
Gli anticoagulanti orali inibiscono i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, ovvero il II, il VII, il IX ed il X, e la carbossilazione delle proteine C ed S, anch’essa dipendente dall’azione della vitamina K. Poiché le proteine C ed S sono degli anticoagulanti naturali che agiscono inibendo i fattori Va ed VIIIa, ogni antagonista della vitamina K può produrre un transitorio effetto ipercoagulante prima di agire come anticoagulante; tale fenomeno paradossale è dovuto al fatto che l’emivita delle proteine C ed S è inferiore a quella dei fattori bersaglio della coagulazione. Il Warfarin non possiede quindi un effetto anticoagulante immediato, in quanto i diversi fattori della coagulazione su cui agisce, e che sono normalmente presenti in circolo, devono prima venire rimossi. Il tempo necessario al farmaco per svolgere pienamente la sua azione è, in genere, di 3-4 giorni; per tale motivo quindi, come già detto in precedenza, un trattamento anticoagulante correttamente eseguito deve sempre iniziare con la somministrazione di eparina. Per quanto riguarda il dosaggio del farmaco in oggetto e quindi il livello più idoneo di scoagulazione da raggiungere, una recente revisione critica del trattamento con anticoagulanti orali ha suggerito come sia possibile mantenere livelli di scoagulazione inferiori a quelli un tempo ritenuti necessari senza diminuire con ciò l’effetto della terapia. È stato infatti possibile dimostrare come il mantenimento di un tempo di protrombina pari a 1,2-1,5 secondi o di un International Normalized Ratio (INR) compreso tra 2 e 3 sia sufficiente a prevenire il verificarsi di fenomeni tromboembolici recidivi senza determinare un significativo au-
TABELLA 64-1. Approccio predeterminato alla terapia endovenosa con eparina: normogramma analitico basato sul tempo di tromboplastina attivata Infusione endovenosa aPTT
Variazione velocità (ml/ora)
Variazione dose (U/24 ore)°
) 45 46-54 55-85 86-110 > 110
+6 +3 0 −3 −6
+ 5760 + 2280 0 − 2880 − 5760
Provvedimenti supplementari Ripetere aPTT* dopo 4-6 ore Ripetere aPTT dopo 24 ore Nessuno§ Sospendere eparina per 1 ora; ripetere aPTT dopo 4-6 ore Sospendere eparina per 1 ora; ripetere aPTT dopo 4-6 ore
Abbreviazione: aPTT, tempo di tromboplastina parziale attivata. °Concentrazione di eparina sodica, 20.000 U/500ml = 40U/ml. *Uso del reagente Actin-FS thromboplastin (Dade, Mississauga, Ontario). §Durante le prime 24 ore, ripetere aPTT ogni 4-6 ore. Successivamente, ripetere l’aPTT una volta al giorno, a meno che il valore non sia inferiore al range terapeutico. Da Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al: Optimal Therapeutic level of heparin therapy in patients with venous trhrombosis. Arch Intern Med 152:1589-1595, 1992.
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
mento del rischio emorragico. Questa è invece la prima e più grave conseguenza di livelli di scoagulazione più spinti che, nel contempo, non sembrano offrire ulteriori vantaggi nella prevenzione della complicanza tromboembolica recidiva65, 144. L’INR è oggi considerato il parametro migliore e più sicuro per un corretto monitoraggio della terapia con Warfarin, essendo i valori del tempo di protrombina incostanti e dipendenti dal tipo di tromboplastina utilizzato nella esecuzione dell’esame. Si è discusso per anni su quale sia la durata ideale del trattamento con anticoagulanti orali, e solo oggi stanno comparendo in letterratura linee guida abbastanza ben definite e quindi in grado di assistere il clinico in questa difficile decisione. Trials prospettici disegnati al fine di valutare i risultati a distanza conseguenti a trattamenti di breve o di lunga durata hanno suggerito come, in linea generale, i secondi diano risultati migliori dei primi. Un recente ed importante trial prospettico randomizzato ha permesso di dimostrare come un trattamento anticoagulante prolungato per 1 anno sia più efficace di un analogo trattamento della durata di 3 mesi nel prevenire la comparsa di complicanze dopo un primo episodio di TVP75. I potenziali benefici di un trattamento della durata superiore ad 1 anno non sono mai stati provati in tali pazienti, mentre ben documentati sono i vantaggi di un trattamento a tempo indeterminato nei pazienti con episodi ricorrenti di TVP o con una situazione stabilizzata di ipercoagulabilità. La complicanza più frequente del trattamento con anticoagulanti orali è rappresentata dal sanguinamento e tale rischio è direttamente correlato con il livello di scoagulazione definito dal tempo di protrombina. Tra le complicanze di natura non emorragica ricordiamo la necrosi cutanea, determinata da uno stato paradosso di ipercoagulabilità indotta dal farmaco ed associata alla presenza di tumori o di un difetto di proteina C di tipo eterozigote47, 93. La somministrazione combinata di eparina durante le prime fasi del trattamento riduce il rischio di tale complicanza. Il Warfarin è in grado di superare la placenta, ed il trattamento eseguito con tale farmaco nel corso dei primi tre mesi di gravidanza sembrerebbe avere un potenziale effetto teratogeno. Siccome sembra che tale rischio sussista anche nel corso del secondo trimestre, ed essendo ovviamente sempre presente la possibilità di un sanguinamento dalle conseguenze facilmente prevedibili, si sconsiglia la somministrazione di Warfarin alle pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza accertata o presunta. Per gli stessi motivi, le pazienti che devono assolutamente assumere Warfarin devono evitare di rimanere gravide. Nei casi in cui nel corso di una gravidanza già iniziata si renda necessario intraprendere per motivi diversi un trattamento di tipo anticoagulante, questo può essere eseguito utilizzando eparina per via sottocutanea od eparina a basso peso molecolare. EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE
Tali prodotti agiscono inibendo l’attività dei fattori Xa e IIa, e l’azione sul primo fattore è da 2 a 4 volte maggiore di quella sul secondo. Se confrontate con l’eparina non frazionata, le eparine a basso peso molecolare hanno una emivita più lunga e raggiungono livelli plasmatici maggiori dopo iniezione sottocutanea (dall’80 al 90%)6. Quale conseguenza della loro maggiore biodisponibilità, tali prodotti hanno una minor variabilità di azione a parità di dose rispetto all’eparina non frazionata; grazie alla loro particolare farmacocinetica, determinano altresì un effetto anticoagulante maggiore e più stabile quando iniettate per via sottocutanea una volta o due nell’arco delle 24 ore. Non determinando modificazioni del tempo di protrombina, il trattamento con eparina a basso peso molecolare non necessita, infine, di un monitoraggio laboratoristico.
Negli Stati Uniti, le eparine a basso peso molecolare sono approvate per l’impiego nella profilassi dei pazienti candidati ad interventi di chirurgia generale ed ortopedica, nella terapia della TVP e dell’embolia polmonare e nella prevenzione delle complicanze miocardiche di tipo ischemico nei pazienti con angina instabile o con pregresso infarto non-Q. La evidenza clinica e sperimentale dell’effetto positivo di queste nuove molecole ad azione anticoagulante sulle patologie testè ricordate è notevole. È stata pubblicata di recente una meta-analisi che confronta i risultati del trattamento della TVP con eparina a basso peso molecolare confrontati con quelli propri del trattamento tradizionale con eparina non frazionata82. I trials considerati erano tutti randomizzati e prevedevano la somministrazione di eparina non frazionata a dosi variabili e per via endovenosa e di eparina a basso peso molecolare a dosi fisse aggiustate al peso del paziente per via sottocutanea, in entrambi i casi in pazienti con TVP confermata da accertamenti di tipo strumentale. I tassi di recidiva del fenomeno tromboembolico, le modificazioni del trombo valutate per mezzo della flebografia ascendente, le complicanze emorragiche e la mortalità sono riportate nella Tabella 64-2. La possibilità di somministrare il farmaco per via sottocutanea una o due volte a giorno ed il non dover eseguire un monitoraggio ematochimico della coagulazione rappresentano indubbi vantaggi pratici delle eparine a basso peso molecolare nel trattamento della TVP. La lunghezza della vita media e la elevatissima biodisponibilità di tale farmaco migliorano altresì in misura assai significativa la qualità del trattamento, consentendo di ottenere un maggior livello di scoagulazione in un più breve spazio di tempo. Il non dover eseguire controlli della coagulazione durante la terapia e quindi aggiustamenti ripetuti del dosaggio, consente altresì di trattare a livello domiciliare una notevole percentuale di pazienti anche nella fase acuta della TVP. L’unica eparina a basso peso molecolare ufficialmente approvata per il trattamento domiciliare delle situazioni sopra ricordate è, al momento della stesura di questo capitolo, l’enoxiparina. È noto, tuttavia, come altre molecole della medesima famiglia siano attualmente in fase di approvazione e quindi quasi pronte ad essere immesse in commercio a breve termine. Il trattamento domiciliare della TVP in assenza di complicanze tromboemboliche a sede polmonare prevede la somministrazione di 1mg/Kg di enoxaparina per via sottocutanea ogni 12 ore. Nel caso in cui il trattamento sia intraospedaliero per la presenza di complicanze tromboemboliche o per motivi diversi, i dosaggi e la via di somministrazione potranno essere i medesimi sopra ricordati, oppure sarà possibile somministrare, sempre per via sottocutanea, 1,5 mg/kg una sola volta al giorno e sempre alla stessa ora. Nel caso in cui si decida di impiegare la delteparina, le dosi saranno di 100 UI/kg ogni 12 ore, oppure di 200 UI/kg in un’unica somministrazione e sempre per via sottocutanea. A distanza di 72 ore circa dall’inizio della terapia con eparina a basso peso molecolare, dovrà iniziare anche la contemporanea somministrazione di Warfarin. Noi siamo peraltro soliti avviare il trattamento anticoagulante orale sin quasi da subito, ovvero a breve distanza dalla prima iniezione sottocutanea di eparina. La somministrazione di eparina deve peraltro continuare per almeno 4 giorni e comunque sino a quando l’INR abbia raggiunto il valore terapeutico compreso tra 2 e 3. TERAPIA TROMBOLITICA
La dissoluzione farmacologica del trombo presente a livello del sistema venoso profondo rappresenta, almeno in teoria, il trattamento ideale della malattia tromboembolica consentendo la rapida ricanalizzazione dei vasi e quindi la conservazione della integrità morfologica e funzionale
TABELLA 64-2. Trattamento iniziale della trombosi venosa profonda acuta con eparine a basso peso molecolare confrontato con quello eseguito con eparina non frazionata°
Recidiva sintomatica Variazione flebografia migliorata peggiorata Emorragia Mortalità
ENF (%)
EBPM (%)
Riduzione rischio (%)
Valore p
6,5
3,1
53
< 0,01
52 12 2,8 7,1
63 6 0,8 3,9
– – 68 47
< 0,01 < 0,005 < 0,04
Abbreviazioni: EBPM, eparine a basso peso molecolare, ENF, eparina non frazionata. °Meta-analisi di 10 trials prospettici. Da Lensing AWA, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J: Treatmetn of deep venous thrombosis with low molecular weight heparins: A meta analysis. Arch Intern Med 115:601-607, 1995. Copyright 1995, American Medical Association.
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degli elementi valvolari. Dal punto di vista pratico, appare tuttavia necessario porsi due domande: È davvero possibile ottenere la lisi del trombo?. Ed ancora: l’ottenere la lisi del trombo consente realmente di preservare la funzione a lungo termine delle valvole? Esistono tredici studi in letteratura che confrontano i risultati della terapia trombolitica e di quella eparinica tradizionale nel trattamento della TVP25. La diagnosi è sempre stata controllata, nel corso di detti studi, per mezzo della flebografia, che veniva altresì ripetuta a distanza per verificare il risultato del trattamento (Tab. 64-3). Nel gruppo dei pazienti sottoposti a terapia trombolitica, la ricanalizzazione completa del segmento venoso sede dell’occlusione è stata ottenuta nel 45% dei casi, contro il 4% proprio dei pazienti trattati con eparina. La sede precisa dell’ostruzione, in entranbe le situazioni, non veniva riportata. Considerato il fatto che l’agente trombolitico veniva sempre iniettato per via sistemica e che tale via di somministrazione non consente, di norma, la risoluzione anatomopatologica delle TVP iliaco-femorale, il 45% di successo appare un valore congruo con la metodica utilizzata. Tali studi hanno comunque dimostrato come la completa lisi del trombo, quando ottenuta, riducesse in misura significativa le sequele a distanza della TVP5, 45 e nel contempo rendesse assai più probabile la conservazione per lungo tempo di una funzione valvolare normale69. I pazienti con TVP iliaco-femorale non rispondono appieno, come detto, al trattamento trombolitico eseguito per via sistemica e ciò appare logico se si considera il volume del trombo ed il fatto che questo è esposto solo in minima parte all’azione degli attivatori del plasminogeno presenti in circolo. Numerosi studi hanno dimostrato come l’infusione diretta del farmaco fibrinolitico nel contesto del trombo per mezzo di cateteri appositi consenta, al contrario, di migliorare in misura significativa i risultati del trattamento eseguito in pazienti con TVP iliaco-femorale26, 129. Il registro delle malattie venose e studi prospettici diversi hanno riportato percentuali di successo immediato dell’ordine dell’85-90% nei pazienti così trattati, con una pervietà ad un anno del settore venoso disostruito pari al 60-80%12, 96, 129. Il poter identificare e quindi trattare una stenosi venosa residua consente altresì di migliorare ulteriormente tali valori. L’analisi dei dati sopra riportati e dell’insieme degli studi eseguiti sembra infine confermare l’ipotesi secondo la quale la ricanalizzazione precoce dell’asse iliaco-femorale consenta di ridurre in misura significativa le sequele a distanza della TVP. TROMBECTOMIA VENOSA
Le tecniche della chirurgia vascolare sono state decisamente perfezionate dagli anni ‘70 ad oggi, con un conseguente miglioramento dei risultati nella loro globalità. Questo vale anche per la chirurgia venosa disostruttiva e per la trombectomia in particolare; ciononostante, numerosi chirurghi sono ancor oggi scettici nei confronti di tale procedura, e quindi sono restii ad attuarla nella loro pratica quotidiana. Tra i numerosi avanzamenti tecnici conseguiti e le nuove strategie diagnostico-terapeutiche ricordiamo i seguenti: • Definizione preoperatoria accurata dell’estensione della trombosi per mezzo di una ilio-cavografia che viene eseguita di routine. • Flebografia di controllo al termine dell’atto disostruttivo al fine di verificare l’esito della trombectomia e di evidenziare la eventuale presenza di materiale trombotico residuo. • Correzione di una eventuale stenosi venosa, possibile causa di recidiva precoce della TVP. • Esecuzione di una piccola fistola artero-venosa (FAV) con l’intento di incrementare la velocità del flusso presente a livello del settore venoso disostruito e quindi di prevenire una nuova trombosi. • Inizio immediato del trattamento anticoagulante che dovrà essere successivamente mantenuto.
I requisiti necessari ad assicurare il successo della trombectomia sono elencati in maggiore dettaglio nella Tabella 64-4. Nel caso in cui non si riesca a ristabilire il flusso a livello dell’asse iliaco sede della trombosi, è a nostro avviso indicato eseguire un by-pass cross-over sovrapubico in politetrafluoretilene (PTFE) armato completato da una FAV di supporto del flusso. La eventuale presenza di una stenosi residua a livello della vena disostruita va altresì corretta per mezzo di una angioplastica eventualmente completata dal posizionamento di uno stent endoluminale. I risultati conseguenti alla trombectomia venosa eseguita per il trattamento di una TVP iliaco-femorale sono stati valutati in un trial prospettico randomizzato e confrontati con quelli propri del trattamento anticoagulante tradizionale114, 115. La trombectomia si è dimostrata nettamente superiore rispetto alla terapia eparinica per quanto riguarda la pervietà a lungo termine del segmento venoso disostruito e le sequele a distanza della TVP. Come era logico attendersi e come più volte detto in precedenza, il successo a distanza del trattamento ha anche in questo caso come principale presupposto la pervietà del settore sede della primitiva trombosi. Una revisione eseguita su un elevato numero di pazienti sottoposti a trombectomia per il trattamento di una TVP iliaco-femorale ha dimostrato come le complicanze conseguenti all’atto chirurgico siano minime, come l’incidenza di embolia polmonare fatale sia nulla, e come la mortalità perioperatoria globale sia inferiore allo 0,5%44. L’insieme dei dati più recenti riguardanti la trombectomia chirurgica eseguita per il trattamento di una TVP iliaco-femorale dimostra come la pervietà immediata ed a distanza dell’asse venoso disostruito sia pari all’80% circa, non paragonabile quindi al 30% circa che definisce la percentuale di ricanalizzazioni spontanee che avvengono dopo trattamento anticoagulante eparinico. L’indicazione ad eseguire una trombectomia venosa in presenza di una trombosi iliaco-femorale andrebbe quindi attentamente considerata almeno nei pazienti che presentano una o più controindicazioni alla terapia fibrinolitica o nei quali tale approccio terapeutico sia fallito (Fig. 64-11). TERAPIA ELASTOCOMPRESSIVA PER IL CONTROLLO DELL’EDEMA
La maggior parte dei pazienti con TVP sintomatica, ma anche di coloro che di fatto non presentano sintomi degni di nota, sviluppa un edema dell’arto inferiore sede della trombosi venosa una volta ripresa una normale attività motoria. Tale fenomeno, che preoccupa sempre il paziente, può altresì essere causa di complicanze future e pertanto necessita di particolari attenzioni da parte del medico. Questi deve innanzitutto dare come altamente probabile il fatto che l’edema si manifesti in tutti i pazienti con TVP prossimale ed in alcuni di quelli che presentano una TVP del polpaccio, e tale convincimento deve indurlo a trattare sin da subito ed in modo profilattico tutti i pazienti con TVP per mezzo di una fasciatura elastocompressiva dell’arto sede della lesione trombotica. Tale semplice provvedimento, inibendo o minimizzando la comparsa dell’edema, è di fatto in grado di controllare sul nascere la grave sindrome postflebitica. Nella maggior parte dei pazienti è sufficiente applicare il mezzo contentivo ritenuto più idoneo (fasciatura o gambaletto elastico) a livello della gamba e sino al ginocchio escluso, in quanto l’edema della coscia è infrequente e quasi mai causa di complicanze ulteriori. Occasionalmente, tuttavia, è il paziente stesso, e per motivi essenzialmente psicologici, a richiedere la compressione di tutto l’arto sino all’inguine. In tali casi, o comunque qualora la compressione fosse realmente indicata per la presenza di un edema vistoso a livello della coscia, è in genere più semplice utilizzare, al posto della fascia, una calza elastica conformata a 1/2-collant. Nella gran maggioranza dei casi, è sufficiente che la pressione esercitata a livello della caviglia da parte del gambaletto elastico graduato (ovvero a compressione decrescente dal complesso piede-caviglia al ginocchio) sia pari a 30-40 mmHg. Ai pazienti va sempre raccomandato di indossare la calza la mattina al momento di scendere dal letto e di toglier-
TABELLA 64-3. Terapia trombolitica a confronto con la classica terapia anticoagulante per il trattamento della trombosi venosa profonda acuta* Lisi Pazienti trattati (n) Eparina (254) Trombolisi (337)
Nulla o peggioramento (%)
Parziale (%)
Significativa o totale (%)
82 37
14 18
4 45
*Studi flebografici da 13 ricerche. Da Comerota AJ, Aldridge SA: Thrombolytic therapy for acute deep vein thrombosis. Semin Vasc Surg 5:76-81, 1992.
MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
TABELLA 64-4. Considerazioni di tecnica relative alla trombectomia venosa 1. Visualizzare sempre l’estensione prossimale del trombo, l’asse iliaco controlaterale e la vena cava. 2. Eseguire un prelievo ematico per la determinazione dei valori basali della coagulazione. 3. Attuare un regime anticoagulante terapeutico durante la fase dell’intervento e proseguirlo anche dopo la fine di questo. 4. Predisporre la possibilità di eseguire accertamenti fluoroscopici e radiografici intraoperatori. 5. Eseguire di preferenza l’intervento chirurgico in anestesia generale ed in pressione di fine espirazione positiva. 6. Eseguire le prove di compatibilità per 2-3 unità di sangue. 7. Utilizzare intraoperatoriamente un sistema di prelievo del sangue e di autoinfusione. 8. Eseguire una incisione inguinale idonea ad ottenere il controllo della vena femorale comune, della superficiale, della profonda e della grande safena. 9. Attuare un accesso extraperitoneale per il controllo della vena cava distale e per la estrazione, attraverso una cavotomia, del trombo. 10. Nel caso in cui sia presente un filtro cavale, riempire il palloncino del catetere da embolectomia con mezzo di contrasto ed eseguire la manovra in scopia. 11. Passare il catetere da embolectomia venosa (n. 8 o 10) più volte lungo la vena iliaca prima di arrivare con questo alla vena cava. 12. Considerare la possibilità di infondere dell’attivatore tissutale del plasminogeno direttamente nella vena iliaca, occlusa distalmente per mezzo del palloncino, al termine della trombectomia. 13. Valutare la situazione del distretto venoso periferico dell’arto ed eventualmente favorire l’espulsione da questo di materiale trombotico per mezzo di un bendaggio che dalla periferia si porta in posizione cefalica. 14. Nel caso in cui quest’ultima manovra non consenta la liberazione del distretto venoso periferico, considerare la possibilità di eseguire una trombectomia sottoinguinale. Ottenuto l’accesso alla vena tibiale posteriore, si passa attraverso questa un catetere di Fogarty n. 3 che viene spinto sino alla flebotomia eseguita a livello della vena femorale. Collegare al primo un catetere di Fogarty n.4 che viene guidato distalmente per la esecuzione della trombectomia. Al termine della manovra, lavare a pressione l’asse venoso profondo con soluzione eparinata e quindi irrigare lo stesso con 5-10 mg di attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno disciolto in 50 ml di soluzione fisiologica. Provvedere infine alla legatura della vena tibiale posteriore lasciando eventualmente in sede, a tale livello, un catetere attraverso il quale eseguire successivamente una infusione selettiva di eparina. 15. Terminata la trombectomia, eseguire la valutazione flebografica dell’asse iliacofemorale; 16. In presenza di una stenosi iliaca residua o di una occlusione segmentaria del vaso, attuare una dilatazione con pallone apposito ed eventualmente porre a dimora, in tale sede, uno stent. Nel caso in cui permanga una occlusione estesa dell’asse iliaco, eseguire un by-pass cross-over sovrapubico con una protesi armata di politetrafluoretilene (PTFE) n. 10, ed una piccola fistola arterovenosa (FAV). 17. La FAV (del diametro di circa 4 mm) viene eseguita con la vena safena o con una collaterale della vena femorale superficiale; la fistola viene circondata con un laccio di prolene n. 0 che verrà clippato e lasciato nel sottocute nel caso in cui fosse successivamente necessario eliminare la fistola. 18. Misurare la pressione nella vena femorale prima e dopo il confezionamento della FAV. Nel caso in cui tale valore aumentasse dopo il declampaggio, ciò può dipendere dal fatto che la FAV è troppo larga o che persiste un ostacolo al deflusso venoso a livello dell’asse iliaco. Provvedere quindi alla revisione della vena iliaca o alla riduzione della portata della fistola sino a che la pressione femorale non si sia normalizzata. 19. Applicare a livello dell’arto un dispositivo di compressione pneumatica una volta che il paziente raggiunge il reparto di terapia intensiva chirurgica. 20. Proseguire con la scoagulazione eparinica durante il periodo postoperatorio sin tanto che non sia possibile passare all’anticoagulante orale. 21. Mantenere l’elastocompressione dell’arto, con una pressione a livello della caviglia di 30-40 mmHg.
la solamente la sera prima di coricarsi. In casi del tutto particolari, ovvero in presenza di un edema severo, può essere necessario aumentare il valore della compressione. Al contrario, nei pochi pazienti non in grado di indossare la calza da 30-40 mmHg (per menomazioni fisiche o per motivi diversi), può essere necessario prescrivere una calza a compressione lievemente inferiore o, meglio, applicare quotidianamente un bendaggio elastico. Una ulteriore alternativa, utilizzabile in situazioni particolari, è rappresentata dall’impiego di una compressione non elastica come è quella esercitata da un tutore in velcro (Circaid).
Strategie terapeutiche Vengono qui di seguito descritte le diverse strategie terapeutiche ritenute più idonee per il trattamento di situazioni cliniche ed anatomopatologiche diverse relative al livello ed alla estensione della trombosi venosa. Tali suggerimenti si basano sulla conoscenza della storia naturale della TVP e sui risultati riportati nel trattamento della stessa.
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TROMBOSI DEL DISTRETTO VENOSO SUPERFICIALE (FLEBITE SUPERFICIALE)
La flebite superficiale si manifesta con un edema dolente che si estende longitudinalmente lungo il decorso della vena sede della trombosi e che si associa spesso ad una reazione cutanea di tipo eritematoso. Il termine flebite si giustifica solamente in quest’ultima situazione, mentre in assenza di manifestazioni di tipo infiammatorio è più corretto parlare di trombosi superficiale. Tale distinzione ha la sua importanza in quanto la terapia cambia nelle due diverse situazioni. L’eziologia della trombosi superficiale e della flebite è, in entrambi i casi, multifattoriale. Ricordiamo, tra le diverse cause, un pregresso trauma, la presenza di varici, di una insufficienza venosa cronica, di uno stato di ipercoagulabilità, di una neoplasia, di un focolaio suppurativo, l’assunzione di una terapia estrogenica. In tutti i casi, si impone comunque l’esecuzione di accertamenti strumentali (in genere di una ultrasonografia duplex o di un ecocolordoppler) al fine di escludere la presenza di una TVP. Il trattamento più corretto cambia di volta in volta, essenzialmente in base all’estensione ed alle caratteristiche della trombosi. La trombosi superficiale della vena grande safena estesa sino alla porzione prossimale della coscia ed in assenza di una spiccata componente infiammatoria viene trattata in modo rapido ed efficace con la legatura del vaso alla crosse safeno-femorale ed il suo stripping. Tale intervento, che è in genere risolutore, può essere eseguito quasi sempre in regime di ricovero giornaliero. In presenza di una importante infiammazione locale, lo stripping può risultare difficile se non impossibile; in tali situazioni ci si deve quindi limitare alla somministrazione di farmaci anti-infiammatori non steroidei, alla esecuzione di un impacco caldo ed alla fasciatura compressiva dell’arto. La legatura della vena allo sbocco safeno-femorale va comunque attuata quando il processo trombotico si estenda alla regione inguinale, come sempre al fine di evitare la propagazione del trombo a livello del sistema venoso profondo. Nei casi in cui l’intervento non venga eseguito per motivi diversi, può essere prudente iniziare un trattamento di tipo anticoagulante che andrà proseguito per un periodo di tempo variabile da caso a caso, in genere compreso tra le 6 settimane ed i tre mesi, e comunque sufficiente a consentire la risoluzione del processo flogistico e soprattutto la organizzazione del trombo. Il trattamento delle flebiti superficiali ricorrenti prevede dapprima una terapia medica di tipo anti-infiammatorio e successivamente la rimozione chirurgica delle vene coinvolte dal processo tromboflebitico. Qualora la flebite sia imputabile alla presenza di un catetere venoso, va sempre sospettata l’esistenza di un processo tromboflebitico di tipo suppurativo. Nei casi in cui la puntura esplorativa della vena dia esito a materiale evidentemente corpuscolato, è indicato instaurare una terapia antibiotica per via endovenosa ed eseguire flebotomie multiple di drenaggio, le ferite cutanee corrispondenti alle quali andranno lasciate aperte e richiuse solo successivamente o portate alla guarigione per seconda intenzione. TROMBOSI DELLE VENE DEL POLPACCIO
La trombosi circoscritta al distretto venoso del polpaccio rappresenta un problema clinico di un certo rilievo il cui trattamento rimane a tutt’oggi controverso. Di per sé, tale entità nosologica non è quasi mai causa di sequele di rilevante significato clinico e solo eccezionalmente può rappresentare il punto di partenza di una embolia polmonare. Tale rischio, tuttavia, non può essere sottovalutato, divenendo altresì consistente nei casi in cui la trombosi, non adeguatamente trattata, si propaghi al distretto venoso profondo più prossimale. In tali situazioni, anche il rischio di una futura sindrome postflebitica aumenta altresì in misura significativa. Il fatto che la trombosi delle vene del polpaccio sia sintomatica od asintomatica, e che la sua presenza venga diagnosticata incidentalmente grazie alla esecuzione di esami di screening in pazienti ad alto rischio ricoverati od ancora in pazienti esterni che presentano sintomi specifici, sono tutte variabili che complicano decisamente l’approccio al paziente portatore della patologia in oggetto. Un consistente numero di studi clinici aventi come obiettivo la valutazione della storia naturale della trombosi venosa isolata del polpaccio ha permesso di concludere come questa tenda a propagarsi ai distretti venosi più prossimali nel 30% circa dei pazienti operati o comunque ospedalizzati. Una propagazione rapida a distanza della trombosi si verifica altresì nel 10% circa dei pazienti sintomatici, mentre il 30% circa dei pazienti non trattati va inevitabilmente incontro ad episodi ricorrenti di tipo tromboembolico85, 110. Alla luce di tali dati, appare evidente la necessità di sottoporre questi pazienti ad un trattamento farmacologico adeguato della malattia, particolarmente nelle situazioni a maggior rischio ed in tutti i casi in cui la
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VASCOLARE
A
B
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H Figura 64-11. Tecnica utilizzata per la esecuzione della trombectomia venosa e della fistola arterovenosa. A, Flebografia ascendente preoperatoria di un paziente di 38 anni che ha sviluppato un importante edema della gamba sinistra associato a vivo dolore ed a cianosi dell’arto 6 giorni dopo la esecuzione di un intervento ortopedico per la correzione di una scoliosi. Praticamente tutte le vene maggiori dell’arto, a monte ed a valle del legamento inguinale, sono occluse. B, Attraverso una incisione inguinale longitudinale vengono esposti i vasi femorali e la vena grande safena. Si esegue una flebotomia trasversale a livello della vena femorale comune (freccia)che è distesa da materiale trombotico. C, Dopo poco, il trombo comincia a protrudere spontaneamente dalla flebotomia (freccia), causa l’elevata pressione esistente a livello del sistema venoso distale. D, L’arto viene sollevato e fasciato strettamente al fine di rimuovere la maggiore quantità possibile di materiale trombotico. E, Si dimostra la notevole quantità di materiale trombotico estratto dall’arto una volta completata anche la trombectomia iliaca per mezzo di un catetere n. 8 o 10. F, Flebografia di controllo che dimostra la pervietà dell’asse iliaco e l’assenza di materiale trombotico residuo. G, Una piccola (4 mm) fistola arterovenosa (freccia) viene costituita tra la porzione terminale della vena grande safena sezionata e la faccia laterale dell’arteria femorale superficiale. Il moncone prossimale della safena va frequentemente liberato dal materiale trombotico presente prima di confezionare la fistola. H, Fotografia scattata in occasione di una visita di controllo eseguita 2 anni dopo l’intervento. Il paziente lamenta solamente un saltuario gonfiore dell’arto che viene controllato agevolmente con l’impiego di una calza elastica a bassa pressione. (Da A a H, da Comerota AJ: Venous thromboembolism. In Rutherford RB [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Vol. 2. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1785-1814).
causa del fenomeno non sia stata chiaramente determinata e risolta. I pazienti ambulatoriali sintomatici e quelli ricoverati che presentano un rischio trombotico persistente vanno sottoposti a trattamento anticoagulante per almeno 3 mesi80. In caso contrario, ovvero qualora si decida di non iniziare tale trattamento per il timore di complicanze emorragiche da questo dipendenti, è opportuno sottoporre il paziente ad uno stretto
monitoraggio duplex, ad intervalli di 3-4 giorni tra un esame e l’altro e sino a quando il periodo di maggior rischio è passato ed il paziente è ritornato ad una normale attività motoria. La dimostrazione strumentale di una propagazione del fenomeno trombotico ai distretti venosi più prossimali impone comunque, come è ovvio, una rivalutazione del paziente al fine di definire la strategia terapeutica più appropriata.
MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
TROMBOSI VENOSA FEMORO-POPLITEA
L’esecuzione routinaria di una scintigrafia ventilo-perfusionale nel contesto della valutazione globale dei pazienti con TVP dei distretti prossimali dimostra come in una percentuale di casi che può arrivare al 40% siano evidenti i segni di una embolia polmonare asintomatica98. Nel corso della successiva terapia anticoagulante, il 25% circa di questo sottogruppo di pazienti va incontro ad un nuovo episodio asintomatico o sintomatico di embolia. Occasionalmente, in tali pazienti, l’esecuzione di una seconda scintigrafia non dimostra la presenza di nuovi difetti di riempimento a livello del campo polmonare, espressione questa del fatto che i sintomi sono con ogni probabilità la conseguenza della prima embolia: in tali situazioni quindi, è lecito ritenere che il trattamento anticoagulante sia stato efficace, e per tale motivo non è indicato procedere al posizionamento di un filtro cavale. Quella coinvolgente la vena femorale superficiale e la poplitea rappresenta la più comune forma di TVP che richieda l’esecuzione di un trattamento farmacologico. Quello anticoagulante è sicuramente il più utilizzato, anche se è noto come questo non determini la dissoluzione del trombo; è tuttavia altrettanto noto come la somministrazione di eparina o di altri anticoagulanti favorisca l’attivazione di una fibrinolisi endogena che, con il tempo, porterà in una certa percentuale di casi alla ricanalizzazione spontanea del vaso. Anche nei casi in cui ciò non si verifica, la mancata propagazione del trombo oltre la vena femorale superficiale renderà peraltro quasi sempre trascurabili le sequele dell’episodio trombotico acuto. È stato infatti dimostrato come la legatura della vena femorale superficiale al di sotto dello sbocco della vena femorale profonda sia il più delle volte esente da complicanze grazie all’importante ed efficace circolo collaterale che è quasi sempre presente a livello del distretto venoso profondo della coscia90. Anche per questo motivo, l’attuazione di un semplice trattamento anticoagulante rappresenta probabilmente il provvedimento terapeutico più giusto nei pazienti con TVP popliteo-femorale. L’inizio della infusione endovenosa continua di eparina non frazionata o la somministrazione per via sottocutanea di eparina a basso peso molecolare deve iniziare immediatamente una volta precisata la diagnosi. Nel caso in cui si opti per la prima soluzione, è importante raggiungere sin da subito un livello di scoagulazione sovraterapeutico piuttosto che arrivarci per gradi e con continui aggiustamenti del dosaggio basati sulla misurazione del tempo di tromboplastina parziale. Come più volte detto in precedenza, infatti, tale regime terapeutico non determina un aumento del rischio emorragico, se non in pazienti con un difetto preesistente della coagulazione33, ed è l’unico modo possibile per evitare periodi anche protratti di effetto non terapeutico dell’eparina prima che il tempo di tromboplastina parziale si sia attestato tra 55 ed 85 secondi. Assolutamente deleterio è quindi l’approccio terapeutico basato su continui aggiustamenti della dose secondo un criterio prettamente soggettivo come suggerito ancor oggi da molti Autori66a (Tab. 64-1). Sin quasi da subito viene iniziata anche la terapia anticoagulante orale, che andrà continuata per un lungo periodo mantenendo l’INR tra 2 e 3. A tali pazienti viene in genere consentito di deambulare liberamente. La durata ottimale della terapia non è ancora ben definita. È stato dimostrato come 6 mesi di trattamento diano risultati migliori di 6 settimane132. Un recente studio ha altresì dimostrato in modo inequivocabile come 1 anno di terapia sia meglio di 3 mesi dopo il primo episodio di TVP75. Benché non si disponga di dati definitivi, noi riteniamo che il trattamento anticoagulante vada proseguito a lungo in tutti i pazienti che presentano una occlusione trombotica estesa ed in quelli nei quali una ultrasonografia duplex dimostri il persistere dell’occlusione al tempo in cui, per un riscontro clinico favorevole, si ritenga di poter sospendere il trattamento stesso. Il mantenimento di un INR tra 2 e 3 non comporta, infatti, alcun pericolo per il paziente, consentendo peraltro di mantenere basso il rischio di una trombosi recidiva. I pazienti che, nonostante tutto, sviluppano episodi ricorrenti di trombosi vanno sottoposti, come già detto, ad uno screening in grado di dimostrare la eventuale presenza di una neoplasia o di uno stato di ipercoagulabilità, e devono comunque essere mantenuti per sempre in trattamento anticoagulante. Una volta completata l’approvazione delle diverse eparine a basso peso molecolare da parte della Food and Drugs Administration (FDA) per il trattamento delle TVP in fase acuta, tale farmaco diverrà sicuramente quello maggiormente utilizzato nelle prime fasi della cura. La duplice somministrazione giornaliera di enoxaparina ad 1 mg/kg per via sottocutanea rappresenta il trattamento oggi ritenuto ottimale. Come detto, altre eparine a basso peso molecolare sono in via di approvazione per l’indicazione in oggetto. Tale trattamento va proseguito per 4
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giorni circa e comunque sin quando l’INR non si sia stabilizzato nell’embito del range terapeutico. Non necessitando di monitoraggio laboratoristico, la somministrazione di eparina a basso peso molecolare può essere fatta in regime ambulatoriale. Una iniziale ospedalizzazione di 24 ore può tuttavia essere prudente al fine di istruire correttamente il paziente e di pianificare il futuro trattamento. Benché la legatura della vena femorale superficiale quale primo trattamento dei pazienti con trombosi del tratto medio-distale di detta vena sia stata abbandonata, tale opzione può peraltro venir presa ancor oggi in considerazione nei pazienti che non possono essere sottoposti a terapia anticoagulante90. Tale procedura impedisce la propagazione del trombo ed ovviamente anche la dismissione di emboli, e non comporta, in genere, la comparsa di sequele a distanza di un qualche significato clinico. Ciò, come già detto in precedenza, a patto che la pervietà della vena femorale profonda sia garantita. I pazienti con TVP popliteo-femorale, che presentano una qualsivoglia controindicazione assoluta al trattamento anticoagulante, e coloro, che vanno incontro ad embolia polmonare durante una terapia anticoagulante correttamente eseguita, devono essere sottoposti al posizionamento di un filtro endocavale (Tab. 64-5). L’esecuzione della manovra per via percutanea è efficace e sostanzialmente priva di complicanze. Nei casi in cui l’indicazione al posizionamento di tale presidio sia rappresentata dal fallimento della terapia anticoagulante e non dall’esistenza di controindicazioni alla esecuzione di tale trattamento, questo va proseguito anche dopo l’inserimento del filtro cavale al fine di consentire il completamento della terapia indicata per la cura della TVP. TROMBOSI VENOSA ILIACO-FEMORALE
Rappresenta, questa, la forma più estesa, ed in prospettiva più grave, di malattia trombotica venosa. L’eliminazione precoce del trombo da tale sede migliora la prognosi a breve ed a medio-lungo termine e riduce significativamente l’incidenza di sequele a distanza115. I principali obiettivi della terapia dovrebbero essere quelli di prevenire il verificarsi di una embolia polmonare, di risolvere il quadro sintomatologico acuto e di ridurre l’incidenza di sequele a distanza. Tutto ciò è possibile unicamente nel caso in cui si riesca ad eliminare la presenza del trombo dall’asse iliaco-femorale, si riesca a ripristinare un adeguato scarico venoso (quantomeno attraverso il circolo collaterale tra vena femorale profonda e vena cava) ed ancora ad evitare il ripetersi della trombosi. I mezzi per ottenere ciò sono sostanzialmente due (Fig. 64-12): (1) la trombolisi locoregionale con infusione selettiva del farmaco; (2) la disostruzione chirurgica dell’asse venoso. Nei pazienti in cui non sussista una controindicazione specifica, l’approccio terapeutico di prima scelta è senz’altro rappresentato dalla fibrinolisi attuata per mezzo di un catetere multiforato che viene portato nel contesto del trombo attraverso la vena femorale controlaterale, la vena giugulare interna, od ancora la vena poplitea o la tibiale posteriore omolaterali incannulate sotto guida ecografica. Sino al 1999, l’urochinasi ha rappresentato il farmaco fibrinolitico comunemente utilizzato. Da allora in poi, si è iniziato ad impiegare l’attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno, iniettando nel trombo un primo bolo di 2-5 mg seguito da una infusione continua del farmaco a dosaggio di 1-2 mg/ora; la somministrazione del massimo della dose consente in genere di ottenere una più rapida lisi del trombo. Durante tutta la durata del trattamento, alla infusione di fibrinolitico va associata quella di eparina non frazionata alle dosi di 500-1.000 U/ora. La lisi del trombo viene monitorata per mezzo della flebografia che viene ripetuta ogni 6-12 ore, Nei casi in cui sia stato possibile posizionare il catetere in modo ottimale, è in genere possibile ottenere la dissoluzione completa del trombo. È peraltro relativamente frequente osservare, in tali pazienti, una stenosi residua della vena, che va corretta per mezzo di una angioplastica eventualmente completata dal posizionamento di uno stent (Fig. 64-13). I pazienti nei quali, ad una prima posa flebografica, si TABELLA 64-5. Indicazioni al posizionamento di un filtro cavale Controindicazione al trattamento anticoagulante in pazienti con tromboflebite profonda prossimale Complicanze (sanguinamento) del trattamento anticoagulante Fallimento della terapia anticoagulante nella prevenzione dell’embolia polmonare Dopo un episodio di embolia polmonare Prevenzione dell’embolia polmonare in pazienti ad elevato rischio specifico (es., fratture pelviche e delle ossa lunghe)
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VASCOLARE
TVP iliacofemorale
Definire l’estensione del trombo
Controindicazione alla trombolisi
Sì
No
Trombectomia venosa + FAV/by-pass
Tentativo di trombolisi locoregionale
Scoagulazione
Posizionamento soddisfacente del catetere multiforato
No
Sì
Successo
Sì Infusione del farmaco trombolitico
Figura 64-12. Algoritmo terapeutico in pazienti con trombosi dell’asse venoso iliaco-femorale (TVP). FAV, fistola arterovenosa.
evidenzi la presenza di un trombo flottante nella vena cava, devono essere trattati con il posizionamento di un filtro cavale subito prima di iniziare la infusione di fibrinolitico. I risultati rilevabili da un registro che raccoglie un elevato numero di casi96 sembrerebbero dimostrare come i pazienti con TVP iliaco-femorale trattati con terapia fibrinolitica presentino minori sequele a distanza di quelli portatori di una TVP femoro-poplitea trattati in modo tradizionale. Tra questi, peraltro, quelli trattati con terapia fibrinolitica per TVP ricorrenti presentavano la prognosi peggiore. Al contrario, i risultati migliori ad 1 anno dal trattamento erano stati ottenuti nei pazienti con TVP iliaco-femorale nei quali era stato possibile ottenere la lisi completa del trombo e correggere una eventuale stenosi venosa concomitante. Il vero successo di un determinato trattamento è dato da una buona qualità di vita dei pazienti che l’hanno subito. Confrontando i risultati di un questionario disegnato in tal senso e compilato dai pazienti con TVP iliaco-femorale sottoposti a terapia fibrinolitica oppure a terapia anticoagulante, è apparso chiaro come i primi riferissero di una migliore funzione dell’arto, dell’assenza pressoché totale di sequele e della esiguità dei sintomi31. Nei casi in cui non si riesca a posizionare il catetere a livello dell’asse iliaco femorale occluso od esistano controindicazioni alla trombolisi, è indicato eseguire una trombectomia venosa completata da una FAV. In tali situazioni, e nei casi in cui non sia possibile ottenere una disostruzione soddisfacente del segmento venoso sede della trombosi, può essere opportuno ripiegare sulla esecuzione di un by-pass cross-over sovrapubico in PTFE armato n. 10. Anche qualora si ottenga la riperfusione dell’asse venoso già sede della trombosi, è peraltro assolutamente necessario instaurare un trattamento anticoagulante aggressivo al fine di ridurre il rischio di retrombosi. Con il medesimo obiettivo, può altresì essere utile applicare una compressione pneumatica a livello dell’addome inferiore, provvedimento questo che determina un incremento della velocità di flusso nel contesto della vena. Nei pazienti a rischio chirurgico elevato ed ovviamente non suscettibili di trattamento fibrinolitico, non rimane altro che instaurare da subito un trattamento eparinico a dosi massimali, mantenere l’arto in scarico e proseguire il trattamento anticoagulante per un lungo periodo. TROMBOCITOPENIA INDOTTA DALL’EPARINA
Tale fenomeno (TIE) si verifica con una frequenza variabile, ma generalmente compresa tra l’1 ed il 3% dei pazienti trattati con eparina: la causa del fenomeno è rappresentata da un anticorpo IgG che attiva le piastrine attravero i recettori Fc. Benché la frequenza di TIE nei pazienti trattati con eparine a basso peso molecolare sia decisamente minore rispetto a quella propria dei pazienti trattati con eparina non frazionata, è
provata l’esistenza di una reattività crociata tra i due farmaci; per tale motivo, va assolutamente evitata la somministrazione di qualsiasi tipo di eparina nei pazienti che già hanno manifestato un episodio di TIE, a meno che non siano state eseguite le prove crociate di reattività delle piastrine e che queste non abbiano dato risultato negativo. Nei pazienti con TIE complicata da un fenomeno trombotico, questo tende a progredire nonostante la somministrazione di anticoagulanti orali ed una corrispondente, importante, elevazione dell’INR. In tali situazioni, l’aumento dell’INR è la conseguenza di una drastica diminuzione della disponibilità di proteina C, ad indicare la esistenza di una insufficiente attività anticoagulante del sistema mediato da tale proteina in rapporto con l’aumentata produzione di trombina che si verifica nei pazienti con TIE. In tali pazienti, quindi, va evitata anche la somministrazione di Warfarin, almeno durante la prima fase della sindrome. Tre prodotti sono stati proposti di recente per il trattamento dei pazienti con TIE: l’argatroban, il danaparoid e l’irudina ricombinante. L’argatroban è una antitrombina di sintesi ancora in fase di sperimentazione clinica; la sua attività è caratterizzata da una breve emivita,da una assenza di reattività crociata con gli anticorpi che determinano la attivazione delle piastrine e da una spiccata attività antitrombinica.La molecola viene metabolizzata prevalentemente dal fegato; per tale motivo, i dosaggi del farmaco vanno adeguatamente ridotti nei pazienti epatopatici. Il danaparoid è un anticoagulante che agisce disattivando in tempi assai brevi il fattore Xa ed è caratterizzato da una lunga emivita (25 ore circa). Essendo la molecola costituita da un composto di glicosaminoglicani diversi, questa tende a reagire, in vitro, con il siero dei pazienti affetti da TIE; ciò ne limita indubbiamente l’uso, anche se, di fatto, la sua somministrazione nei pazienti suddetti non ha mai determinato il verificarsi di effetti indesiderati degni di nota. L’irudina ricombinante (lepirudina) è un potente inibitore della trombina totalmente diverso, dal punto di vista chimico, rispetto all’eparina; per tale motivo, non esiste alcun pericolo di reazione crociata in vivo od in vitro di tale molecola con gli anticorpi presenti nei pazienti con TIE. Un livello di scoagulazione terapeutica viene solitamente raggiunto in breve tempo; il monitoraggio può essere effettuato con il dosaggio del tempo di tromboplastina parziale attivata, mantenendo come al solito il valore di questo tra 1,5 e 3. La lepirudina viene metabolizzata dal rene ed il suo uso è relativamente controindicato nei pazienti con insufficienza renale. L’aspirina viene comunemente utilizzata nei pazienti con TIE, anche se tale farmaco possiede, di fatto, un effetto assai modesto sulle piastrine attivate dagli anticorpi presenti nel siero di questi pazienti. Gli inibitori delle piastrine che agiscono bloccando il recettore adenosindifosfato sembrerebbero invece efficaci nell’inibire, in vitro, l’attivazione delle piastrine da parte degli anticorpi presenti nei pazienti con TIE. TROMBOSI VENOSA SUCCLAVIO-ASCELLARE
L’occlusione trombotica del tratto succlavio-ascellare è relativamente infrequente, rappresentando infatti lo 0,5-1,5% di tutte le trombosi venose diagnosticate. La TVP succlavio-ascellare viene distinta in una forma primitiva, detta anche da sforzo, ed in una secondaria, generalmente conseguente alla presenza, in tale sede, di cateteri venosi. La trombosi spontanea primitiva del tratto succlavio-ascellare si verifica caratteristicamente nelle persone giovani ed in buona salute. Tale entità nosologica è stata descritta per la prima volta, più di 100 anni orsono, dall’inglese Paget e dal tedesco Von Schroetter; per tale motivo, l’eponimo frequentemente utilizzato di tale fenomeno è quello di sindrome di Paget-Schroetter. La sindrome si presenta, di norma, con un edema di tutto l’arto superiore accompagnato dalla dilatazione delle vene della mano e dell’arto superiore, della cavità ascellare, della parete toracica superiore, della spalla e del collo. Molti pazienti presentano altresì un colorito cianotico della cute e riferiscono di un dolore sordo che viene esacerbato dai movimenti del braccio. Assai spesso, il quadro clinico si rende evidente dopo un esercizio intenso e prolungato eseguito con l’arto superiore interessato, anche se, in non pochi casi, i pazienti non sono in grado di mettere in relazione l’evento con uno sforzo di particolare entità. La diagnosi clinica viene in genere confermata da una ultrasonografia duplex venosa, per mezzo della quale, peraltro, non è sempre possibile identificare l’estremo prossimale del trombo in quanto l’esame viene ostacolato, a tale livello, dalla presenza della clavicola e delle coste. Per tale motivo, il ricorso alla flebografia è molto più frequente nei pazienti portatori di TVP dell’arto superiore che non in quelli con TVP dell’arto inferiore.
MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
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Figura 64-13. Trombolisi locoregionale per il trattamento di una trombosi venosa profonda iliaco-femorale. A e B, Attraverso la puntura ecoguidata della vena poplitea si introduce il catetere che viene spinto in senso prossimale e che, all’iniezione di mezzo di contrasto, consente di evidenziare la occlusione trombotica che si spinge dalla vena femorale superficiale ad occupare tutta la vena iliaca. C, Completata la trombolisi, il vaso appare pervio; permane, tuttavia, una stenosi serrata della vena iliaca sinistra. D, Dilatazione percutanea della stenosi, dopo la quale permane, tuttavia, un restringimento di medio grado. E, Risoluzione della stenosi e ripresa di un flusso iliaco-femorale sostanzialmente normale dopo posizionamento di uno stent.
Benché alcuni medici continuino a ritenere la TVP succlavio-ascellare una malattia ad andamento benigno, altri ritengono invece che anche questa debba venire comunque trattata con un approccio aggressivo e tale da consentire la precoce ricanalizzazione del vaso. Se non adeguatamente trattati, il 25-75% di tali pazienti va infatti incontro a sequele cliniche di un qualche rilievo55, 143 ed il 12% ad una embolia polmonare41. Nella eziopatogenesi della TVP succlavio-ascellare, un ruolo importante svolge senz’altro il decorso della vena che, a livello dello stretto toracico superiore si trova spesso compressa tra la prima costa e la clavicola. Nei pazienti che sviluppano una TVP succlavio-ascellare è spesso identificabile, altresì, una ipertrofia del muscolo scaleno anteriore o del tendine del muscolo succlavio che determina un ulteriore restringimento dello spazio costo-clavicolare. È stata anche descritta, come causa aggiuntiva della sindrome, una voluminosa esostosi della giunzione costo-clavicolare. Il trattamento di tali pazienti si svolge quindi essenzialmete su due fronti, quello che agisce sul trombo e quello che mira a risolvere la compressione estrinsica sulla vena (Fig. 64-14). Nei pazienti chiaramente sintomatici, e dopo aver acquisito una diagnosi strumentale di certezza, è indicato procedere ad una fibrinolisi locoregionale selettiva. Posizionato il catetere multiforato nel contesto del trombo, si somministra un primo bolo di 2 mg di attivatore ricombinante dl plasminogeno seguito dall’infusione continua dello stesso farmaco alla dose di 1-2 mg/ora e dalla contemporanea infusione per via sistemica di eparina non frazionata alla dose di 500-1.000U/ora. Ottenuta la lisi del trombo, particolarmente di quello che occlude i collaterali venosi situati in corrispondenza della prima costa, si nota sin da subito un significativo miglioramento del quadro clinico. Completata la trombolisi, si esegue una flebografia con l’arto superiore interessato in una posizione di iperabduzione. In presenza di una vena normale, si prosegue semplicemente con il trattamento anticoa-
gulante eparinico. Nel caso in cui, al contrario, l’esame dimostri una occlusione cronica della vena a livello dello stretto toracico superiore ed un tentativo di superare l’occlusione con un catetere a palloncino da angioplastica fallisca, si confida nella collateralità precedentemente descritta e di solito esistente a livello del settore venoso corrispondente alla prima costa. Questa è generalmente sufficiente a garantire un buon deflusso, ovviamente a condizione che non si verifichi una re-trombosi; per tale motivo è assolutamente indicato proseguire, in tali pazienti, con un trattamento anticoagulante. In presenza di un restringimento della vena non dipendente da una compressione estrinseca, si procede alla dilatazione per via percutanea della stenosi, eventualmente completata, se necessario, dal posizionamento di uno stent. Quest’ultima manovra è controindicata, tuttavia, nei casi in cui la stenosi sia localizzata a livello del settore venoso corrispondente al passaggio del vaso tra prima costa e clavicola, causa la costante compressione che si verifica, in tale sede, durante i movimenti di elevazione dell’arto. In presenza di una compressione estrinseca determinata dalle strutture ossee sopraricordate, può essere comunque utile eseguire la sola angioplastica percutanea con l’intento di ottimizzare il flusso in attesa di eseguire l’intervento di resezione della prima costa. Numerosi Autori ritengono che detto intervento non vada eseguito prima che sia trascorso un periodo di almeno 6-10 settimane di terapia anticoagulante, al fine di consentire la risoluzione del processo flebitico e la re-endotelizzazione della vena danneggiata dal processo trombotico87. Di fatto, diverse esperienze indicano come la resezione della prima costa possa venir eseguita in modo efficace e senza complicanze subito dopo il completamento della trombolisi20. All’intervento viene solitamente fatta seguire una flebografia di controllo in iperabduzione, l’eventuale dilatazione percutanea di ulterio-
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VASCOLARE
Sospetta TVP succlavio-ascellare Duplex venoso Flebografia Stenosi ab extrinseco senza trombosi
Trombosi Trombolisi locoregionale
Nuova flebografia con arto in iperabduzione
Occlusione cronica della vena allo stretto toracico Collaterali alla 1a costa pervii
Scoagulazione
SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE
Vena normale
Angioplastica percutanea (ev. stent)
Stenosi senza trombosi (distale rispetto alla 1a costa) Compressione/stenosi
Angioplastica percutanea (temporanea) Resezione 1a costa
Scoagulazione per 6-10 settimane
Flebografia Stenosi
l’esercizio in quasi il 70% dei pazienti nei quali l’occlusione, ovviamente, persiste. Il progressivo, parziale miglioramento del quadro clinico che in genere si verifica nel tempo è quasi sempre dovuto allo sviluppo di nuovi circoli collaterali piuttosto che alla ricanalizzazione spontanea del segmento venoso sede della occlusione trombotica. L’esecuzione di una fibrinolisi locoregionale selettiva è sicuramente indicata in tutti quei pazienti in cui si ritenga indispensabile la conservazione dell’accesso venoso ed in quelli in cui si preveda che il persistere di una sintomatologia dolorosa secondaria all’evento trombotico sia eccessivamente invalidante. La tecnica di esecuzione della trombolisi e della dilatazione di eventuali stenosi intrinseche è del tutto analoga a quella precedentemente descritta. In tali pazienti, e soprattutto in quelli portatori di tumori mediastinici, è sempre opportuno considerare la possibile natura estrinseca delle stenosi venose.
Vena normale
Figura 64-14. Algoritmo terapeutico in pazienti con trombosi venosa profonda succlavio-ascellare (TVP).
ri restringimenti endoluminali residui eventualmente presenti e la ripresa della terapia anticoagulante. I pazienti clinicamente sintomatici e portatori di gravi ed estese stenosi o di una occlusione del vaso, non suscettibili di trattamento percutaneo, devono essere sottoposti ad un intervento chirurgico di by-pass. Numerose sono le tecniche descritte. Tra queste, la più utilizzata è quella della trasposizione verso il basso della vena giugulare interna. Detto vaso viene isolato a livello del collo e sino alla regione sovraclaveare e quindi ruotato verso il basso sino a raggiungere il primo tratto pervio di vena ascellare a livello del quale viene anastomizzato. Nel trattamento della trombosi succlavio-ascellare primitiva associata ad una compressione estrinseca da sindrome dello stretto toracico superiore, la vecchia tecnica chirurgica che prevedeva la resezione della clavicola e la esecuzione della trombectomia venosa è stata di fatto abbandonata in favore della trombolisi chimica completata dalla dilatazione percutanea di eventuali stenosi intrinseche e dalla resezione della prima costa. La TVP succlavio-ascellare secondaria alla presenza di cateteri endoluminali è oggi molto più frequente di quella primitiva causa il crescente impiego di linee venose centrali a scopo nutrizionale, chemioterapico e di monitoraggio invasivo. L’esecuzione di una flebografia di screening nei pazienti portatori di un catetere venoso centrale succlavio-ascellare ha dimostrato come la presenza di materiale trombotico endoluminale sia evidenziabile nel 33-60% dei casi e la occlusione trombotica completa del vaso nel 3%17. L’approccio terapeutico ai pazienti con TVP succlavio-ascellare secondaria varia in rapporto con la sintomatologia, con la presenza o meno di patologie concomitanti di tipo ematologico o diverso, con la necessità o meno di mantenere la disponibilità dell’accesso venoso per eventuali terapie future, con il rischio chirurgico-anestesiologico del paziente. Il trattamento tradizionale di tale patologia prevede la rimozione del catetere, l’inizio di una terapia anticoagulante, la elevazione dell’arto e la copertura dello stesso con impacchi caldo-umidi. Il quadro clinico acuto si risolve di solito nel giro di alcuni giorni, pur persistendo un certo edema, una sensazione di disagio ed un dolore esacerbato dal-
La sindrome da occlusione della vena cava superiore (VCS) è caratterizzata dalla presenza di un edema diffuso al volto, al collo ed agli arti superiori e di una concomitante cianosi cutanea; tipici sono altresì il turgore delle vene collaterali superficiali del collo e della parete toracica, la cefalea e la dilatazione delle vene congiuntivali. Il quadro clinico è solitamente completato dall’ortopnea e da una costante sensazione di morte imminente. Nella maggior parte dei casi la sindrome della VCS è secondaria alla presenza di un espanso mediastinico, in genere rappresentato da un tumore benigno. Seguono, in ordine di frequenza, la occlusione trombotica secondaria iatrogena del vaso imputabile all’uso sempre più frequente di cateteri venosi centrali e quella determinata dalla presenza di una stenosi intrinseca. Cause benigne meno frequenti sono la mediastinite idiopatica sclerosante, la fibrosi postattinica, l’istoplasmosi ed altre infezioni fungine, la sindrome di Behçet e compressioni estrinseche di natura diversa. Le cause maligne della sindrome sono di solito i tumori broncogeni, i linfomi e le neoplsie più diverse, il cui trattamento prevede, di norma, il ricorso alla chemio- ed alla radioterapia. L’occlusione venosa viene di solito trattata con le ben note tecniche della radiologia interventistica. La terapia della sindrome della VCS determinata dalla presenza di cateteri venosi prevede la rimozione del catetere causa della trombosi, la sostituzione di questo con un altro catetere idoneo ad eseguire la trombolisi locoregionale selettiva e la risoluzione di eventuali stenosi venose concomitanti con angioplastica ed eventuale posizionamento di uno stent. PROFILASSI DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA
Le complicanze postoperatorie di tipo tromboembolico rappresentano una delle maggiori cause di morbilità e di mortalità. È quindi di fondamentale importanza attuare in modo serio e quindi efficace una profilassi perioperatoria della TVP, anche perché tale complicanza si manifesta quasi sempre in modo subdolo, così che l’eventuale ritardo diagnostico può comportare dei rischi estremamente gravi per il paziente. È stata di recente pubblicata una importante revisione della letteratura avente come oggetto la profilassi della malattia tromboembolica20a. Il rischio di TVP di ogni singola categoria di pazienti è stato stabilito a priori e confrontato con la incidenza effettiva di trombosi venosa degli arti inferiori e di embolia polmonare (Tab. 64-6). Tale studio è indubbiamente utile in quanto serve da guida al clinico che può così definire l’importanza della profilassi nei pazienti considerati a rischio basso, intermedio, elevato o molto elevato di complicanze tromboemboliche postoperatorie. Nella pratica corrente, tuttavia, il chirurgo deve valutare ogni singolo paziente come caso a sé, e considerare in senso prospettico i diversi fattori di rischio che questi presenta e la loro importanza. Poiché, infatti, non tutti i fattori di rischio conosciuti determinano il medesimo rischio di complicanza tromboembolica, noi abbiamo ritenuto che il poter quantificare detti fattori in “equivalenti di fattori di rischio” consenta di stratificare meglio la globalità dei pazienti in livelli diversi di rischio tromboembolico (Tab. 64-7). I trials clinici disegnati al fine di definire il rischio di TVP dopo interventi di chirurgia generale dimostrano come tale complicanza si verifichi nel 25% circa dei pazienti20a. Detti studi hanno altresì dimostrato come effettivamente esistano mezzi meccanici e farmacologici idonei a prevenire il verificarsi della TVP. A tutt’oggi, le eparine a basso peso molecolare rappresentano il mezzo migliore per attuare una profilassi efficace e sicura (Fig. 64-8). Alcuni pazienti non sono tuttavia candidabili ad un trattamento di tipo anticoagulante; in tali pazienti, quindi, il ricorso a presidi meccanici rappresenta l’unica, reale alternativa. Benché non siano disponibili dati della letteratura riguardanti l’uso combinato
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
TABELLA 64-6. Classificazione del livello di rischio per trombosi venosa profonda postoperatoria*
TVP del polpaccio (%) TVP prossimale (%) EP clinicamente evidente EP mortale Profilassi raccomandata
Basso (un equivalente di rischio)
Moderato (due equivalentI di rischio)
Alto (tre o quattro equivalentI di rischio)
Molto alto (cinque o più equivalentI di rischio)
2 0,4 0,2
10-20 2-4 1-1
20-40 4-8 2-4
40-80 10-20 1-5
0,002 Nessuna
0,1-1,4 ENFDB (controllo a 12 ore) EBPM, CPI, CE
0,4-1,0 ENFBD (controllo a 8 ore) EBPM, CPI
1-5 EBPM, anticoagulanti CPI (+ ENFBD o EBPM) e OAD
Abbreviazioni: OAD, ormone anti-diuretico; TVP, trombosi venosa profonda; CE, calze elastiche; CPI, compressione pneumautica intermittente; ENFDB, eparina non frazionata a basse dosi; EBPM, eparina a basso peso molecolare; Ep, embolia polmonare. Modificata da Clagett Gp, Anderson Fa, Geerts W, et al: Prevention of venous thromboembolism. Chest 114:531S-560S, 1998.
della profilassi meccanica e di quella farmacologica, è peraltro facilmente ipotizzabile come detta soluzione sia quella in grado di offrire i risultati migliori nei pazienti a rischio tromboembolico particolarmente elevato. In attesa di risultati definitivi, il nostro atteggiamento prevede l’uso, in quest’ultima categoria di pazienti, della compressione pneumatica intermittente degli arti inferiori associata alla somministrazione di eparina a basso peso molecolare.
INSUFFICIENZA VENOSA CRONICA Classificazione La CEAP è una nuova classificazione che prevede la identificazione e la definizione di livelli e tipi diversi di malattia venosa cronica tra loro differenziati in base al quadro clinico, alla eziologia, alla anatomia ed alla fisiopatologia48, 117. Lo schema classificativo viene presentato in Tabella 649. Il ricorso a procedure chirurgiche di tipo ricostruttivo viene riservato a quei pazienti che si trovano in una classe avanzata di insufficienza venosa cronica (IVC). L’eziologia della malattia può essere congenita, primitiva o secondaria. La sede anatomica viene distinta in superficiale, profonda o del distretto delle perforanti. La fisiopatologia, infine, prevede una suddivisione in malattia da reflusso, malattia ostruttiva, malattia a componente mista (ostruttiva e da reflusso). Le forme più diffuse di IVC sono quelle primitive dovute ad insufficienza valvolare e quelle secondarie determinate dalle sequele di una TVP. Nei casi in cui sia coin-
TABELLA 64-7. Peso dei diversi fattori di rischio per tromboembolia venosa: equivalenti di rischio EQUIVALENTI DI RISCHIO 1 Età tra 40 e 59 anni Obbligo di riposo a letto per 72 ore o più Varici Obesità Scompenso cardiaco congestizio Broncopneumopatia cronica ostruttiva severa Viaggio in posizione seduta e senza la possibilità di muoversi (aereo o auto), per più di quattro ore Edema delle gambe, iperpigmentazione, ulcera cutanea Gravidanza, puerperio () 1 mese) Malattia infiammatoria intestinale Intervento chirurgico Sindrome nefrosica Infarto miocardico EQUIVALENTI DI RISCHIO 2 Età > 60 anni Trauma severo Chirurgia pelvica Sostituzione totale dell’anca Fratture pelviche o delle ossa lunghe Neurochirurgia Tumori maligni Stato di ipercoagulabilità EQUIVALENTI DI RISCHIO 3 Pregressa trombosi venosa profonda Pregressa embolia polmonare
volto dalla malattia il solo sistema venoso superficiale (VGS e VPS), le manifestazioni cliniche della IVC vengono in genere risolte in modo agevole per mezzo della asportazione delle vene coinvolte o delle legatura delle stesse a livello delle giunzioni safeno-femorale o safeno-poplitea. L’insufficienza degli apparati valvolari delle vene profonde può essere presente da sola, sotto forma di insufficienza valvolare primitiva, o in associazione con quella del sistema superficiale e/o delle perforanti. In tali situazioni, il trattamento chirurgico della IVC prevede il ricorso ad opzioni diverse in base alla sede ed alla distribuzione dell’insufficienza valvolare ed alla possibilità tecnica di riparare determinati apparati valvolari del sistema venoso profondo. L’IVC post-trombotica è generalmente il risultato di una incontinenza valvolare determinata a suo tempo dall’azione del trombo, e spesso anche dalla presenza di materiale trombotico residuo occludente. Benché non pochi Autori abbiano proposto ed eseguito la riparazione valvolare quale trattamento dell’IVC post-trombotica, la maggior parte dei chirurghi concorda sul fatto che tale tipo di trattamento è destinato al fallimento in questa categoria di pazienti.
Diagnosi Esame clinico La valutazione clinica dei pazienti con IVC si basa come sempre su un attento riscontro anamnestico e sull’esame obiettivo (Fig. 64-15). Il paziente viene inserito in una delle sei classi di insufficienza venosa cronica in base alla classificazione CEAP (Tab. 64-9). Si passa quindi all’esame della VGS e delle varici eventualmente presenti a livello della VPS. Sempre utile, in tale frangente, è la manovra di Trendelemburg che consente di stabilire se ed in quale misura il sistema venoso superficiale contribuisca a determinare il quadro clinico del paziente in esame. Per eseguire tale manovra, il paziente (che presenta in genere importanti varicosità a livello dell’arto in esame) si dispone su un lettino in posizione supina; entrambi gli arti vengono sollevati verso l’alto e “munti” in direzione prossimale sino a completa detensione delle varici. Posizionato un laccio emostatico a livello della coscia, il paziente stesso viene invitato ad alzarsi. Nel caso in cui le varici non tendano a gonfiarsi entro 45-60 secondi, la diagnosi più probabile è quella di insufficienza del sistema venoso superficiale, condizione questa in genere facilmente curabile. Frequente, in tali pazienti, è la presenza di un certo grado di linfedema secondario all’IVC; se presente, tale alterazione va sempre documentata, così come la eventuale esistenza di una dermatite, di una colorazione bruna della pelle, di discontinuazioni superficiali dei tessuti o di ulcere.
Valutazione doppler del sistema venoso Lo studio del distretto venoso per mezzo del doppler cw può essere eseguito al momento della prima visita da parte di un operatore che abbia famigliarità con la normale emodinamica del distretto venoso. In posizione supina, la presenza di un flusso spontaneo bifasico e sincrono con gli atti respiratori e la positività delle diverse manovre di compressione che in situazioni normali determinano una repentina accelerazione del flusso dimostrano la normale pervietà del distretto venoso profondo. Tra le sedi di valutazione del flusso vanno comprese la femorale comune, quella superficiale, la poplitea e la tibiale posteriore. Lo studio degli apparati valvolari viene invece eseguito con il paziente in posizione eretta. Il flusso viene rilevato a livello della vena femorale comune, di quella superficiale, della grande safena, della poplitea, della pic-
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VASCOLARE
TABELLA 64-8. Prevenzione della trombosi venosa profonda conseguente a procedure chirurgiche* Profilassi Nessuna (controlli) EBPM Eparina a basse dosi Eparina a basse dosi + DHE✝ Calze elastiche Compress. pneum. interm. Warfarin Destrano Aspirina
Trials (n)
Pazienti (n)
Incidenza TVP (%)
Riduzione rischio (%)
54 17 53 10 4 5 2 11 5
4.310 8.538 9.875 1.092 300 313 67 872 372
25 7 7 9 9 10 10 18 20
– 72 68 64 64 60 60 28 19
Abbreviazioni: DHE, diidroergotamina; EBPM, eparine a basso peso molecolare. * Dati raccolti da trials basati sulla scintigrafia con fibrinogeno marcato. ✝ Negli Stati Uniti, il prodotto a base di eparina a bassa dose e DHE non è più in commercio. Modificata da Clagett GP, Anderson FA, Geerts W, et al: Prevention of venous thromboembolism. Chest 114:531S-560S, 1998.
cola safena e della tibiale posteriore durante manovre di compressione diverse eseguite in corrispondenza della coscia e dei muscoli del polpaccio. Il rilevamento, in questa fase, di un segnale prolungato (più di 0,5 sec) di flusso invertito non è normale e suggerisce la presenza di una insuffienza valvolare. I rilevamenti preliminari così ottenuti vanno ovviamente confermati per mezzo di valutazioni strumentali maggiormente approfondite da eseguirsi successivamente nel laboratorio di diagnostica vascolare non invasiva.
Valutazione duplex del sistema venoso L’ultrasonografia duplex rappresenta oggi, come più volte detto, l’esame di scelta per la diagnosi di TVP. Anche nello studio dei pazienti con IVC, tuttavia, la metodica consente al clinico di ottenere informazioni morfologiche e funzionali particolarmente preziose e sufficienti a pianificare la strategia terapeutica definitiva, almeno nei pazienti portatori di una patologia del distretto venoso superficiale e di quello delle vene perforanti; utile è altresì, in questi casi, la esecuzione combinata di una pletismografia ad aria. Le tecniche che permettono di rilevare l’esistenza di una incontinenza valvolare sono in pratica le stesse (anche se eseguite con tecnica più raffinata) che vengono utilizzate nel corso dell’esame doppler cw precedentemente descritto. Le manovre di compressione e di decompressione dell’arto vengono di norma eseguite con una tecnica standardizzata, ovvero impiegando un manicotto pneumatico che viene posto a livello della gamba 5 cm circa distalmente rispetto alla sonda. Detto manicotto viene gonfiato per 3 secondi e quindi rapidamente sgonfiato in un tempo di 0,3 secondi successivamente al quale viene registrata l’onda di flusso. Come dimostrato da Van Bemmelen e collaboratori146, una inversione del flusso TABELLA 64-9. Classificazione CEAP della insufficienza venosa cronica CLASSE CLINICA 0 – Non segni visibili 1 – Telangectasie o reticolo venoso 2 – Varici 3 – Edema 4 – Pigmentazione, eritema venoso, lipodermosclerosi 5 – Alterazioni cutanee dopo guarigione dell’ulcera 6 – Alterazioni cutanee con ulcera attiva CLASSE EZIOLOGICA C – Congenita P – Primitiva S – Secondaria CLASSE ANATOMICA S – Superficiale D – Profonda P – Perforanti CLASSE FISIOPATOLOGICA R – Reflusso O – Ostruzione RO – Reflusso ed ostruzione
di durata inferiore a 0,5 secondi è presente nel 95% delle persone con un sistema venoso normale, e tale tempo solo raramente supera 1 secondo. Lo studio delle vene perforanti viene eseguito con il paziente posto in posizione di Trendelemburg, oppure seduto e con le gambe poste verso il basso. Tali vene vengono identificate come strutture canalicolari che partono dalle vene superficiali, perforano la fascia per entrare nel comparto muscolare e qui incontrano le vene profonde alle quali si uniscono. Il rilevamento a tale livello, ed in seguito a manovre di compressione del polpaccio, di un flusso che dalla profondità raggiunge la superficie, definisce la presenza di una incontinenza valvolare.
Pletismografia ad aria La metodica consente di misurare le variazioni di volume del polpaccio che si verificano in seguito a cambiamenti di posizione (supina con arti distesi od elevati, ortostatica) ed alla esecuzione di un esercizio (“tip-tap manouver” ovvero sollevarsi sulla punta dei piedi). Le repentine variazioni del volume della gamba che si verificano in queste situazioni sono espressione di un altrettanto rapido cambiamento del volume di sangue che è presente a tale livello, e detta variazione è in rapporto con la continenza o meno del sistema valvolare. La pletismografia ad aria definisce così la competenza o meno delle valvole misurando la velocità di riempimento del sistema venoso del polpaccio quando il paziente passa dalla posizione supina ad arti elevati a quella ortostatica. Un tempo di riempimento lungo è espressione di una normale continenza delle valvole; al contrario, un tempo di riempimento breve definisce uno stato di incontineza valvolare del sistema superficiale o di quello profondo. In tal caso, la manovra viene quindi ripetuta
Anamnesi, esame obiettivo, doppler venoso Malattia venosa assente Telangectasie Varici iniziali
Trattamento conservativo
Duplex venoso Pletismografia ad aria (APG) Assenza di lesioni significanti/reflusso Reflusso moderato Ostruzione moderata Varici evidenti Insufficienza venosa superficiale Incontinenza delle perforanti
Sola ostruzione
Ostruzione e reflusso
Trattamento conservativo (elastocompressione)
Trattamento chirurgico (safenectomia, legatura)
Solo reflusso
Chirurgia ricostruttiva
Figura 64-15. Valutazione iniziale del paziente con insufficienza venosa cronica.
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
dopo aver stretto un laccio emostatico a livello della coscia; un eventuale aumento del tempo di riempimento rispetto a quello precedentemente rilevato dimostrerà come l’incontinenza valvolare abbia sede a livello del sistema venoso profondo. L’efficienza della pompa muscolare può essere definita misurando la quantità di sangue che viene espulsa dal polpaccio durante il tip-tap. La ripetizione dell’esercizio per 10 volte consecutive determina la massima espulsione di sangue possibile, lasciando a livello del polpaccio una quantità di sangue che viene definita frazione di volume residuo. Noi abbiamo potuto dimostrare come la frazione di volume residuo sia correlabile in modo preciso con la pressione venosa durante la marcia misurata in pazienti con una normale funzione venosa150.
Pressione venosa durante la marcia (PVM) Il PVM è considerato da molti l’esame di riferimento per la definizione della funzionalità venosa. Il PVM viene rilevato a livello di una vena del dorso del piede nella quale viene inserita un’agocannula a sua volta collegata ad un trasduttore di pressione, in situazione di riposo, durante la marcia, od ancora in seguito a manovre standardizzate di compressione pneumatica del polpaccio. Eseguendo un monitoraggio continuo della pressione durante l’esercizio, è possibile misurare la percentuale di riduzione della pressione ed il tempo di riempimento venoso. Il valore del PVM riflette, di fatto, la situazione emodinamica esistente a livello dell’arto nel suo complesso ed è quindi influenzato dall’efficienza della pompa muscolare del polpaccio, dalla mobilità dell’articolazione tibio-tarsica, dalla severità dell’eventuale incontinenza valvolare, dal volume venoso globale, dal grado di ostruzione venosa, dalla continenza o meno delle vene perforanti e di quelle comunicanti, dalla compliance della parete venosa. La severità dell’insufficienza venosa e l’incidenza di lesioni cutanee di tipo ulcerativo aumentano in modo lineare con l’incremento della pressione venosa che si rileva dopo l’esercizio. In uno studio basato sulla misurazione del PVM in 251 arti inferiori è stato possibile dimostrare come i pazienti con una pressione inferiore a 30 mmHg non presentavano ulcere cutanee, il 38% di quelli con una pressione compresa tra 50 e 60 mmHg presentavano un’ulcera superficiale, il 75% di quelli con pressione superiore a 80 mmHg una o più ulcere profonde120, 123. Benché lineare, tale correlazione non è tuttavia assoluta, e sconosciuta è ancor oggi la correlazione tra PVM e possibilità di sviluppare un’ulcera cutanea. Noi abbiamo in effetti dimostrato come i pazienti con un edema degli arti inferiori ed una dermatite da stasi presentino valori di PVM sostanzialmente sovrapponibili a quelli di pazienti con ulcere trofiche150. È probabile quindi che, nel determinismo delle ulcere cutanee venose rientrino fattori diversi, quali un maggiore scompenso del microcircolo. L’aspetto più negativo del PVM è rappresentato dalla sua invasività. Numerosi medici non modificano altresì la strategia terapeutica adottata nei loro pazienti in conseguenza dei risultati derivanti dalla eventuale esecuzione dell’esame: lo stesso esame, tuttavia, è in grado di fornire informazioni che possono rivelarsi preziose nel trattamento di pazienti con una malattia venosa di difficile inquadramento diagnostico. In previsione di interventi di ricostruzione venosa, infine, la determinazione preoperatoria del PVM fornisce al chirurgo un dato quantitativo ed obiettivo di riferimento con il quale definire e documentare il successivo risultato del trattamento.
mente significativa. L’esame si è dimostrato di una certa utilità in fase di impostazione della strategia terapeutica e per la definizione dei risultati conseguenti ad interventi di ricostruzione venosa, by-pass in particolare.
Flebografia La flebografia ascendente viene ormai utilizzata di rado, come detto, nella diagnosi di TVP, mentre conserva tutta la sua importanza nei pazienti con IVC candidati alla esecuzione di un intervento chirurgico ricostruttivo (Fig. 64-16). L’esame fornisce informazioni assai precise riguardo l’esistenza e le sede di vasi perforanti e/o di valvole incontinenti, particolari questi che vengono valutati con una iniezione ascendente seguita da una seconda iniezione discendente. L’esame è di solito in grado di dimostrare la presenza di una occlusione venosa o degli esiti di questa, anche se il significato emodinamico e quindi clinico di tali reperti deve essere successivamente precisato con la esecuzione di accertamenti diversi di tipo funzionale. La flebografia ascendente riveste particolare importanza nei pazienti in cui si preveda la esecuzione di un by-pass, al fine di precisare la estensione del segmento venoso occluso e di identificare il vaso ricevente più idoneo, che ovviamente deve essere libero da malattia. La flebografia discendente viene eseguita utilizzando come vaso di accesso la vena femorale controlaterale e quindi facendo arrivare il catetere a livello dell’asse iliaco corrispondente al lato da esaminare passando dalla biforcazione cavale. Il paziente viene posto sul tavolo radiologico in posizione semieretta di 60°, ed il peso del corpo dovrà essere sopportato dall’arto non in esame, così che l’altro rimanga rilasciato. Immediatamente dopo l’iniezione del mezzo di contrasto, il paziente stesso dovrà eseguire una manovra di Valsalva. L’interpretazione dell’esame prevede la identificazione dell’anatomia venosa, la definizione del grado di continenza valvolare e della possibilità tecnica di correggere o meno eventuali lesioni di significato patologico. La permanenza di parte del mezzo di contrasto a livello delle cuspidi e dei lembi valvolari dimostra come la parete venosa conservi, a tale livello, la sua compliance. È, questo, un segno tipico della incontinenza valvolare primaria non associata ad un danno irreversibile della parete venosa, presupposto indispensabile alla esecuzione di un intervento riparativo sulla valvola stessa. L’assenza di tale segno radiologico in presenza di una valvola peraltro chiaramente insufficiente e la dimostrazione di un flusso che scorre nel contesto di un canale venoso ristretto sono la sicura espressione della perdita del tono parietale e della definitiva degenerazione cicatriziale dei lembi valvolari. In tali situazioni, le possibilità di successo di un intervento riparativo sono quantomeno modeste e quindi tali da rendere preferibile la esecuzione di un trapianto valvolare o l’innesto di una valvola crioconservata.
Chirurgia ricostruttiva Flebografia ascendente Ostruzione venosa profonda (sottoinguinale) Diffusa non correggibile
Trattamento conservativo (elastocompressione)
Incontinenza delle perforanti
Legatura
Pressione venosa piede-braccio La determinazione quantitativa dell’effetto di una ostruzione venosa si è sempre dimostrata difficile, e soprattutto i diversi esami non invasivi hanno fornito risultati assolutamente inattendibili nei pazienti con IVC. Raju118 ha descritto una metodica che prevedeva la misurazione della pressione venosa quale mezzo idoneo a definire il significato emodinamico dell’ostruzione. Con il paziente in posizione supina, vengono misurate simultaneamente con l’ausilio di un trasduttore le pressioni esistenti a livello di una vena del dorso del piede e di una della mano o del braccio. Normalmente, la prima non supera la seconda per più di 4 mmHg. Ottenute così le pressioni a riposo, si determina l’interruzione del flusso arterioso diretto all’arto inferiore in studio applicando a tale livello un manicotto pneumatico che viene gonfiato ad una pressione superiore a quella sistolica. Il manicotto viene mantenuto gonfio per tre minuti. L’ischemia così indotta determina, ad avvenuto svuotamento del manicotto, una iperemia reattiva che è causa di un aumento della pressione venosa. In situazioni di normalità, il valore rilevato durante tale fase non dovrebbe superare quello di base per più di 6 mmHg. Una differenza superiore è quindi espressione di una ostruzione venosa emodinamica-
Ostruzione venosa profonda-prossimale Flebografia iliaco-femorale Vene profonde pervie Flebografia discendente
Insufficienza venosa primaria • riparazione valvolare • trapianto valvolare
Insufficienza venosa secondaria (segmentaria) Possibilità di riparare le valvole?
Ricostruzione delle vene profonde Riparazione/trapianto valvolare Bypass
Figura 64-16. Valutazione completa dell’insufficienza venosa cronica in pazienti potenziali candidati al trattamento chirurgico.
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VASCOLARE
TABELLA 64-10. Classificazione di Kistner del reflusso di mezzo di contrasto durante flebografia discendente Grado
Gravità dell’insufficienza
Livello del reflusso
0 1 2 3 4
Competenza valvolare Minimo Lieve Moderato Severo
Nullo a valle della VFC Coscia prossimale Coscia distale Vena poplitea Vene del polpaccio
VFC, vena femorale comune.
La estensione in senso distale del reflusso di mezzo di contrasto esprime il grado dell’insufficienza venosa, per la definizione del quale viene dai più utilizzata la classificazione di Kistner79 riportata in Tabella 64-10. L’esecuzione di interventi di ricostruzione venosa viene di norma riservata ai pazienti con reflusso di grado 4°.
Trattamento Terapia non chirurgica Nonostante il crescente entusiasmo per gli interventi di ricostruzione venosa in pazienti con IVC, la maggior parte dei pazienti viene ancor oggi trattata in modo conservativo ed il fondamento su cui si basa tale approccio è sicuramente rappresentato dalla terapia elastocompressiva. Il quadro clinico dei pazienti con IVC è generalmente dominato dall’edema. La compressione esterna che è in grado di risolvere il problema dell’edema è quindi quella che, di fatto, consente il controllo dell’IVC. Benché non sia ancor oggi noto l’esatto meccanismo per mezzo del quale tale provvedimento consenta di ottenere così importanti benefici, sono tuttavia ben conosciuti molti degli effetti che l’elastocompressione ha sul circolo venoso degli arti inferiori. Ricordiamo, tra questi, la diminuzione della pressione venosa durante la marcia, l’ottimizzazione del microcircolo cutaneo e l’aumento della pressione sottocutanea, fattori questi che concorrono ad inibire la fuoriuscita di liquidi dai capillari. Molti pazienti con IVC severa eventualmente portatori di lesioni trofiche vengono trattati con provvedimenti locali di detersione dell’ulcera e con l’elastocompressione. Tale trattamento va impostato secondo i seguenti principi generali: 1. Alcuni giorni di riposo a letto con l’arto sollevato, al fine di ridurre l’edema e di controllare l’eritema cutaneo. 2. Antibiotici per trattare la concomitante cellulite. 3. Applicazioni locali di prodotti cortisonici a basso dosaggio a livello delle aree eritematose ed a contornare la lesione trofica. 4. Elastocompressione al fine di ridurre l’edema, di proteggere la lesione trofica e di accelerare il processo di guarigione. 5. Uso di pompe a compressione pneumatica con le stesse indicazioni che ha la normale elastocompressione. Mayberry e collaboratori91 hanno riferito della loro esperienza di 15 anni nel trattamento di pazienti con IVC ed ulcere venose attuato secondo i principi testè elencati. Il 93% di coloro che hanno accettato di portare con regolarità la compressione elastica è andato incontro alla completa guarigione dell’ulcera, benché tale processo abbia mediamente richiesto 5 mesi di cure. Solo nel 16% dei pazienti che hanno proseguito con l’elastocompressione dell’arto si è verificata una recidiva dell’ulcera, fatto questo che è invece avvenuto nella totalità di coloro che non si sono adattati al regime terapeutico prescritto. Tale esperienza dimostra chiaramente come la prosecuzione del trattamento elastocompressivo a tempo indeterminato e quindi anche a guarigione dell’ulcera avvenuta sia il presupposto essenziale per il controllo dei sintomi nei pazienti con IVC degli arti inferiori. Noi siamo soliti applicare un bendaggio a tre strati, il primo dei quali, quello a contatto della pelle, è rappresentato da una benda in garza impregnata con ossido di zinco. Il bendaggio viene iniziato a livello della base dei metatarsi e quindi proseguito verso l’alto, sino a livello del tubercolo tibiale anteriore, con una compressione che deve essere decrescente andando dal piede al ginocchio. Una recente revisione dei risultati ottenuti nell’arco di 15 anni in 998 pazienti portatori di una o più ulcere e trattati secondo le modalità da noi utilizzate ha dimostrato come la guarigione delle lesioni trofiche sia avvenuta nel 73% dei pazienti che si sono regolarmente presentati ai controlli84. Il tempo medio di guarigione è stato di 9 settimane. In linea generale, noi riteniamo che l’applicazione di un bendaggio compressivo graduato così come descritto e sino alla com-
pleta guarigione dell’ulcera dia risultati senz’altro migliori di quelli che si possono ottenere con l’uso di semplici calze elastiche. La compressione pneumatica esterna può favorire un più rapido miglioramento del quadro clinico nei pazienti con IVC e lesioni trofiche. Uno studio randomizzato eseguito su 45 pazienti portatori di un’ulcera venosa comparsa almeno 12 settimane prima dell’inizio della cura ha messo a confronto due gruppi di pazienti trattati (per 3 mesi o sino a guarigione dell’ulcera) l’uno con compressione pneumatica intermittente associata all’impiego di calze elastiche con compressione compresa tra 30 e 40 mmHg, l’altro solamente con calze elastiche23. Le lesioni trofiche sono andate incontro a guarigione solamente nel 4% dei pazienti di questo secondo gruppo, nel 45% dei pazienti che hanno eseguito anche la compressione pneumatica dell’arto. Noi abbiamo potuto osservare come l’impiego della compressione pneumatica intermittente risulti di particolare utilità nei pazienti che non riescono a portare con regolarità il gambaletto elastico. Sono stati proposti trattamenti aggiuntivi a quelli sopradescritti che, effettivamente, si sono rivelati di una certa utilità nella terapia dei pazienti con IVC e lesioni trofiche degli arti inferiori. Ricordiamo, tra questi, il defibrotide, una molecola che accresce l’attività fibrinolitica endogena, l’aspirina, la pentossifillina, le prostaglandine somministrate per via endovenosa, gli antagonisti dei radicali liberi da applicarsi localmente, i campi elettromagnetici pulsanti, il fattore ricombinante di crescita della pelle, anch’esso da applicarsi localmente105. Nella gran parte dei pazienti, una terapia elastocompressiva ben eseguita offre il miglior rapporto costo/beneficio nel trattamento delle ulcere trofiche. A guarigione dell’ulcera avvenuta, il paziente deve obbligatoriamente indossare calze elastiche graduate durante tutta la giornata. Tale obbligo è a volte insostenibile per i pazienti anziani o per quelli con malattie articolari; in tali pazienti quindi, l’unica alternativa terapeutica possibile è quella di applicare a livello della gamba una fasciatura compressiva a triplice strato e con ossido di zinco che andrà sostituita ogni 3-4 settimane.
Terapia chirurgica Il trattamento chirurgico della IVC prevede la possibilità di intervenire a livello del sistema venoso superficiale, di quello delle vene perforanti o ancora del sistema venoso profondo. Tale approccio terapeutico viene riservato, di norma, ai pazienti che non rispondono alle terapie conservative precedentemente descritte. Come detto, infatti, la terapia non chirurgica consente di ottenere la guarigione delle ulcere trofiche in una percentuale di casi che si avvicina al 90%, e ciò grazie ad un adeguato periodo di riposo a letto, alla frequente detersione dell’ulcera, alla esecuzione di medicazioni appropriate, alla terapia elastocompressiva correttamente eseguita; ciò nonostante, ed anche nei pazienti che continuano ad osservare scrupolosamente le regole imposte da detto trattamento, la percentuale di recidiva dell’ulcera può raggiungere il 30%. In una vasta casistica, ad esempio, la percentuale di recidive in pazienti che, pur si sono assoggettati ad indossare la calza elastica con regolarità, ha raggiunto addirittura il 100% a distanza di 3 anni dalla guarigione dell’ulcera92. Tutti i chirurghi vascolari che ritengono di dover eseguire un intervento chirurgico in un paziente con IVC devono attenersi alle seguenti regole comportamentali: 1. Identificare i casi sintomatici di reflusso o di ostruzione delle vene superficiali, di quelle profonde, od ancora di quelle perforanti. 2. Definire l’esistenza di una correlazione tra l’ostruzione venosa od il reflusso ed il quadro clinico presentato dal paziente. 3. Valutare il rapporto costi/benefici della terapia elastocompressiva, della scleroterapia, dello stripping delle vene safene, della legatura delle vene perforanti, od ancora della chirurgia ricostruttiva del sistema venoso profondo. 4. Eseguire l’intervento con la minima morbilità e mortalità possibile, organizzando a seguito di questo un follow-up a lungo termine. I pazienti, che si presume potrebbero essere candidati all’intervento chirurgico, vanno sottoposti ad una completa valutazione preoperatoria di tipo fisiopatologico ed anatomico. Qualora i diversi parametri fisiopatologici siano indicativi di un reflusso di grado elevato, è quantomeno verosimile la presenza di lesioni di tipo ulcerativo, ed in quest’ultimo caso è altrettanto probabile che almeno due dei tre distretti venosi dell’arto presentino alterazioni di tipo morfofunzionale108, 130. De Palma e collaboratori40 hanno messo a confronto un gruppo di pazienti trattato in modo conservativo per tre anni con un secondo gruppo di pazienti sottoposti ad un iter diagnostico completo e quindi operati. Gli Autori furono in grado di dimostrare come il trattamento conservativo portato agli
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estremi esponga spesso il paziente a problemi diversi ed a complicanze della malattia di base e come, in casi attentamente selezionati, il trattamento chirurgico di tipo ricostruttivo sia invece scevro da significative complicanze ed il più delle volte curativo. INSUFFICIENZA VENOSA SUPERFICIALE
Il trattamento chirurgico dell’insufficienza venosa superficiale è indicato in presenza di diverse situazioni cliniche, quali il dolore, la tromboflebite, il senso di peso alle gambe, il facile affaticamento, il sanguinamento, l’evoluzione verso alterazioni tipiche dell’IVC quali l’iperpigmentazione della pelle, la lipodermosclerosi, la comparsa di lesioni trofiche. Come detto in precedenza, in questo paragrafo vengono considerati esclusivamente i pazienti che rientrano nelle classi cliniche CEAP comprese tra la 4° e la 6°, ovvero quelli con dermatite da stasi di grado marcato in presenza o meno di ulcere. La maggior parte dei pazienti portatori di una malattia venosa sintomatica è suscettibile di trattamento chirurgico delle anomalie morfo-funzionali del distretto venoso superficiale con conseguente risoluzione dello stato ipertensivo distrettuale e probabile guarigione delle lesioni trofiche. Shami e collaboratori130 hanno impiegato l’ultrasonografia duplex per valutare entrambi gli arti di 59 pazienti consecutivi con ulcere trofiche verosimile espressione di una sindrome postflebitica. Gli Autori hanno dimostrato come il 59% dei pazienti presentasse unicamente un reflusso superficiale, il 32% un reflusso sia superficiale che profondo, solo il 15% un reflusso unicamente profondo. Cornwall e collaboratori34, per parte loro, hanno osservato come il 43% di 117 arti sede di una lesione ulcerativa e studiati anch’essi con l’ultrasonografia duplex presentasse un reflusso venoso superficiale. Asportazione della safena. Gli obiettivi del trattamento chirurgico dell’insufficienza venosa superficiale sono rappresentati dall’abolizione del reflusso venoso presente a livello della safena e, secondariamente, di quello esistente a livello delle vene perforanti. Tra le diverse procedure chirurgiche utilizzate, ricordiamo le seguenti: Stripping della VGS dalla caviglia all’inguine ed asportazione delle varicosità presenti a livello delle collaterali attraverso incisioni separate. Stripping parziale della VGS ed asportazione delle varicosità presenti a livello delle collaterali attraverso incisioni separate. Legatura della VGS (con o senza scleroterapia od asportazione attraverso incisioni separate delle varicosità). Sola asportazione delle varicosità attraverso incisioni chirurgiche. La semplice legatura della safena risulta spesso insufficiente ad abolire completamente il reflusso94. La recidiva delle varici si è dimostrata infatti significativamente più frequente dopo la sola legatura della VGS che non dopo lo stripping della vena102; analogamente, un trial prospettico randomizzato ha dimostrato la superiorità dello stripping prossimale della VGS rispetto alla sola legatura125. La porzione inferiore della VGS non viene di norma asportata, e ciò per diverse ragioni. Primo, l’asportazione della porzione prossimale della vena è in genere sufficiente a controllare il reflusso. Secondo, le vene perforanti della gamba dipendono dal distretto venoso posteriore e non da quello della VGS, così che l’asportazione della porzione inferiore di questa non determina la contemporanea ablazione delle perforanti. Terzo, l’asportazione della porzione distale della VGS determina spesso una nevralgia assai dolorosa del nervo safeno. Walsh e Bergan148 hanno dimostrato come la semplice asportazione delle collaterali varicose della VGS, oltre ad eliminare il reflusso assiale nel contesto del sistema venoso superficiale, eliminerebbe almeno in parte anche il reflusso profondo. Anche Padberg e collaboratori108 hanno dimostrato come, in presenza di un quadro clinico determinato da anomalie combinate dei distretti venosi superficiale, profondo e delle perforanti, lo stripping della VGS completato dall’interruzione delle perforanti fosse in grado di determinare un significativo miglioramento della situazione emodinamica presente a livello del sistema venoso profondo. Gli stessi Autori osservarono come tale miglioramento non fosse inficiato dalla presenza di valvole venose profonde incontinenti, come dimostrato dalla guarigione (dopo un follow-up di 16 mesi) delle ulcere presenti a livello degli arti di tutti gli 11 pazienti operati. L’esecuzione dello stripping e l’applicazione di tecniche chirurgiche moderne dovrebbero rendere quantomeno infrequente la recidiva delle varici39. Il solo stripping nei pazienti con reflusso isolato della VGS (o lo stripping associato alla interruzione delle perforanti nei pazienti con reflusso misto) determina la guarigione di più dell’80% dei pazienti senza che questi debbano proseguire con l’impiego di calze elastiche compressive18. Darke e collaboratori38a hanno osservato (ad un follow-up di 3,5
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anni) la guarigione delle lesioni trofiche nel 90% dei pazienti con reflusso della VGS trattati con lo stripping di detto vaso. Risultati analoghi sono stati riportati anche da Dimakakos e collaboratori42 in più di 2.000 pazienti. Lo stripping della VGS eseguito per il trattamento dell’insufficienza venosa superficiale è un intervento essenzialmente scevro da significative complicanze. Bergan9 ha riportato la propria esperienza specifica maturata in 238 pazienti operati in un periodo di 2 anni (dal 1993 al 1995). L’intervento ha richiesto l’ospedalizzazione del paziente in tre casi, ha determinato la comparsa di un linfocele in cinque (in tutti i casi con successiva risoluzione spontanea), di una infezione di ferita in due. Oltre a ciò, sono stati osservati 19 casi di ipoestesia transitoria a livello dei settori di distribuzione cutanea del nervo safeno, un caso di lesione del nervo tibiale posteriore verificatisi in seguito alla interruzione di una vena perforante retromalleolare, un caso di necrosi cutanea da uso improprio di un tourniquet. Da ultimo, nell’ambito del periodo considerato per il follow-up, è stato necessario rioperare quattro pazienti per la comparsa di una recidiva delle varici, imputabile in due casi al mancato riconoscimento di una safena bifida. L’esecuzione di uno stripping totale della VGS completato dalla asportazione chirurgica delle varici prevede innanzitutto l’identificazione preoperatoria delle varici stesse e delle perforanti incontinenti che vengono marcate con inchiostro indelebile. La giunzione safeno-femorale e le vene collaterali presenti a tale livello vengono agevolmente esposte attraverso una incisione obliqua della lunghezza di 3 cm eseguita subito medialmente rispetto al polso femorale ed 1 cm a monte della piega dell’inguine140. Nel caso in cui si opti per la esecuzione di uno stripping corto, la VGS viene successivamente identificata, legata e sezionata a livello della porzione mediale della piega del ginocchio e attraverso una incisione trasversale della lunghezza di 2 cm. Diversamente, il vaso viene isolato distalmente per mezzo di una analoga incisione eseguita in corrispondenza del margine anteriore del malleolo mediale. Molti chirurghi raccomandano di effettuare l’asportazione delle varici (attraverso piccole incisioni di 2 mm e l’uso di un apposito uncino) prima di eseguire lo stripping, in quanto l’asportazione della safena determinerebbe uno stato ipertensivo distale transitorio causa di continuo, fastidioso sanguinamento. Al contrario, noi preferiamo attuare lo stripping sin da subito, inserendo nel tunnel venoso residuo una garza intrecciata da 2 cm imbevuta di bupivacaina con epinefrina ed eseguendo solo successivamente l’asportazione delle varici. La garza così posizionata, che andrà ovviamente rimossa al termine della procedura, determina una immediata vasocostrizione locale, riduce l’incidenza postoperatoria di ecchimosi ed assicura un buon confort per il paziente. L’emostasi viene assicurata sollevando l’arto ed applicando un bendaggio compressivo a tale livello. Lo stripper viene inserito nella vena dal basso verso l’alto, mentre la successiva trazione può venire eseguita in entrambi i sensi. Quando lo stripping debba comprendere la porzione distale della VGS, tuttavia, è sicuramente preferibile eseguire la manovra in senso cranio-distale, in quanto tale modo di procedere rende minima l’incidenza di nevralgia del nervo safeno. Le ferite cutanee vengono infiltrate a scopo antalgico con bupivacaina allo 0,5% e quindi suturate od approssimate con cerotti adesivi. Lo stripping della VPS è indicato in presenza di segni clinici e strumentali di reflusso, tra i quali tipica è la presenza di un’ulcera venosa localizzata a livello della faccia laterale della gamba. L’incidenza di insufficienza della VPS è pari al 10% circa7, 54, ed in questi casi è altresì possibile che il reflusso sia solo parziale. Van Bemmelen e collaboratori145 hanno rilevato come la VPS fosse incontinente in sede prossimale nel 36% dei casi ed a livello della sua porzione intermedia nel 31% dei casi, mentre la porzione distale della vena risultava praticamente sempre esente da reflusso. Tale osservazione è di notevole importanza pratica, in quanto è noto come la asportazione del tratto distale della VPS comporti un rischio non trascurabile di lesione del nervo surale. Nel complesso, non esistono comunque studi controllati che dimostrino un reale effetto emodinamico e clinico positivo dopo asportazione della VPS. La VPS viene di solito valutata preoperatoriamente con l’ultrasonografia duplex lungo tutto il suo decorso, in quanto l’anatomia di detto vaso presenta una notevole variabilità. Nel caso in cui si debba intervenire esclusivamente a livello della VPS, questa viene comodamente isolata attraverso un approccio ovviamente posteriore, con il paziente posto in posizione prona e con il ginocchio semiflesso. L’incisione, della lunghezza di circa 3 cm, viene eseguita in senso verticale ed in corrispondenza del tratto finale della vena. Durante l’approccio a tale struttura, vanno identificati ed isolati i nervi peroneale, tibiale e surale che decorrono in tutta prossimità del vaso. L’intervento prevede sempre, oltre alla legatura della VPS a ridosso della giunzione safeno-poplitea, an-
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VASCOLARE
che quella delle vene collaterali (in particolare della vena grande anastomotica di Giacomini). Completato il trattamento delle vene superficiali, l’arto viene fasciato con un bendaggio compressivo dal piede sino alla porzione prossimale della coscia. Interruzione delle vene perforanti. L’esistenza delle vene perforanti ed il ruolo da queste svolto nell’ambito dell’IVC sono stati descritti per la prima volta in occasione delle Letture Gay Lettsomian del 1868. Homans63 ridescrisse successivamente questa condizione patologica e raccomandò l’escissione dell’ulcera trofica venosa a comprendere il tessuto sclero-infiammatorio ad essa attiguo, fascia compresa. Lo stesso Autore osservò altresì come, a tale livello, fosse spesso presente un voluminoso vaso venoso che, stando alle sue raccomandazioni, andava legato. Linton83 e Cockett22 richiamarono ulteriormente l’attenzione dei clinici sul grande significato clinico dell’incontinenza delle vene perforanti e descrissero la procedura chirurgica riparativa che prevedeva la legatura sottofasciale e la divisione delle diverse perforanti attraverso una lunga incisione longitudinale eseguita a livello della faccia mediale della gamba. La classica operazione di Linton prevedeva altresì l’asportazione della grande e della piccola safena, la legatura della vena femorale superficiale ricanalizzata e la rimozione della fascia profonda della gamba. L’intervento di Linton modificato comporta invece la legatura sottofasciale e la sezione delle vene perforanti, lo stripping della VGS o della VPS, l’asportazione della fascia e del sottocute, l’escissione dell’ulcera ed il successivo innesto di cute. Quando possibile, può essere sufficiente asportare esclusivamente il tratto prossimale della VGS134. Lo stesso Negus ha ulteriormente enfatizzato l’importante significato clinico delle vene perforanti. L’elevata incidenza di complicanze a livello cutaneo ed il considerevole trauma legati alla esecuzione di tale intervento ne hanno in effetti grandemente limitato l’accettazione e la diffusione151. Una precisa definizione di incontinenza delle perforanti non è mai stata definita, in quanto resa problematica dal fatto che, come noto, il flusso a livello di tali strutture può essere nei due sensi anche in condizioni di normalità. Non esiste, altresì, accertamento strumentale in grado di precisare il ruolo che il reflusso dalle perforanti ha nell’ambito dell’insufficienza venosa globale. L’incontinenza isolata delle vene perforanti è infrequente78, anche se la presenza a livello del polpaccio di voluminose perforanti incontinenti si associa spesso con l’esistenza di una malattia venosa clinicamente dimostrata126. Stacey e collaboratori136 non hanno potuto dimostrare un avvenuto miglioramento della funzione venosa dopo legatura delle vene perforanti; analogamente, Akesson e collaboratori2 non hanno notato alcuna significativa modificazione emodinamica dopo l’esecuzione del medesimo intervento in una serie di 30 pazienti. Altri Autori18, infine, hanno riferito dei risultati quantomeno negativi per quanto concerne la guarigione dell’ulcera ottenuti dopo la sola legatura delle vene perforanti tributarie. Il trattamento endoscopico delle vene perforanti (TEP) eseguito per via sottofasciale è stato effettuato per la prima volta da Hauer nel 198559. Tale trattamento (così come quello chirurgico classico) viene in genere riservato ai pazienti appartenenti alle categorie CEAP 5° e 6° con circolo venoso profondo pervio ed incontinenza documentata. Un eventuale reflusso superficiale concomitante andrebbe trattato precedentemente o nel corso del medesimo intervento. L’accessibilità alle vene perforanti mediali degli arti inferiori per mezzo della TEP è stata studiata su cadaveri presso la Mayo Clinc101. Gli esecutori dello studio hanno dimostrato come solo il 63% delle vene perforanti fosse raggiungibile passando attraverso il comparto superficiale posteriore e quindi come la interruzione delle perforanti paratibiali rendesse necessaria l’incisione della fascia paratibiale profonda. Gloviczki e collaboratori54 hanno pubblicato i risultati preliminari del Registro TEP del Nord America comprendente 148 pazienti (155 arti) trattati secondo questa modalità in 17 centri dal 1993 al 1996. Una piccola percentuale di tali interventi, tuttavia, era stata eseguita per il trattamento di un reflusso isolato delle vene perforanti, così che l’importanza del contributo dato al risultato finale dell’intervento da procedure diverse di volta in volta eseguite risulta difficile da quantificare. L’analisi dei risultati pubblicati rivela comunque come nel 72% dei pazienti siano state in effetti eseguite procedure chirurgiche complementari sul sistema venoso superficiale e come una TEP isolata fosse stata attuata a livello di 38 arti sedi di 27 ulcere attive (il 78% di queste lesioni andò incontro a guarigione a distanza variabile di tempo dall’intervento endoscopico). Gli stessi Autori dello studio hanno potuto dimostrare come il livello di gravità dell’insufficienza venosa fosse diminuito in seguito all’intervento e come, nella globalità dei pazienti trattati, si fosse effettivamente otte-
nuta la guarigione dell’ulcera nell’88% dei casi, con un tempo medio di guarigione di 42 giorni. Tali risultati vanno tuttavia attentamente interpretati, soprattutto perché non è mai stato dimostrato un effetto emodinamico positivo conseguente alla esecuzione di una TEP e la durata del follow-up è stata eccessivamente breve54. I risultati a medio termine di detto studio, riportati di recente, dimostrano peraltro come l’incidenza di recidive dell’ulcera a due anni fosse pari al 46% nei pazienti con sindrome postflebitica ed al 20% in quelli con insufficienza valvolare primaria. La disponibilità dei pazienti a portare con regolarità il gambaletto elastico a seguito dell’intervento non sembra abbia influenzato il risultato; al contrario, la contemporanea esecuzione di uno stripping della safena volto a trattare un reflusso superficiale concomitante ha consentito di ottenere una percentuale di guarigione dell’ulcera superiore a quella derivante dalla semplice esecuzione della TEP (96% contro 78% ad 1 anno). La percentuale di recidiva dell’ulcera a 2 anni, pari al 28%, è tuttavia significativamente più elevata di quella (7%) riportata nella relazione preliminare del medesimo Registro57. Va in ogni caso ricordato che questo non è uno studio randomizzato, e che il protocollo adottato nell’ambito del Registro non consente una adeguata stratificazione dei pazienti e quindi una analisi approfondita dei risultati. Tawes e collaboratori142 hanno dimostrato la fattibilità della TEP e la ridotta incidenza di complicanze ad essa correlate in seguito a 110 interventi eseguiti su 100 pazienti dimessi dall’ospedale lo stesso giorno dell’intervento. Al termine di un breve follow-up di 18 mesi, gli Autori dello studio hanno evidenziato una mancata guarigione dell’ulcera in 6 soli pazienti e la mancata identificazione di una perforante incontinente in 4. Due pazienti che hanno manifestato una recidiva dell’ulcera sono stati sottoposti ad un secondo intervento con completa risoluzione del quadro clinico. Iafrati e collaboratori68 hanno riferito dei risultati da loro ottenuti con la TEP in 18 interventi eseguiti in 15 pazienti diversi. Una lesione trofica era presente a livello del 78% degli arti operati, il numero medio di vene perforanti legate fu di 4,3, ed il follow-up fu di 22 settimane. Gli Autori dello studio hanno riportato una percentuale di guarigione dell’ulcera del 57%, di riduzione del diametro massimo di questa del 29%, una assenza di modificazioni rispetto alla situazione preoperatoria nel 14% dei casi. Una perforante incontinente residua è stata individuata in 4 dei 18 arti operati, ed in nessuno di questi pazienti fu possibile ottenere la guarigione dell’ulcera. Sorprendentemente, l’incidenza di ulcere recidive è stata nulla nel corso del follow-up. Gli Autori concludono che la TEP va considerata un provvedimento terapeutico efficace e tale da consentire l’acquisizione di risultati a breve termine particolarmente soddisfacenti, pur riconoscendo la necessità di un follow-up di maggiore durata. Uno studio olandese randomizzato conferma come la qualità dei risultati ottenuti con la TEP sia sostanzialmente sovrapponibile a quella derivante dall’impiego delle tecniche tradizionali aperte112, peraltro con un minor numero di complicanze cutanee, ed ancora come la contemporanea esecuzione (quando ritenuta indicata) di procedure atte a trattare un reflusso superficiale determini un significativo miglioramento emodinamico e clinico15, 108. Benché la mappatura duplex preoperatoria della VGS, delle vene dell’arco posteriore e delle perforanti sia di grande utilità, va peraltro osservato come l’impiego di tale metodica comporti il mancato riconoscimento di un certo numero di vene perforanti facilmente identificabili con l’esame clinico111. L’intervento prevede l’introduzione a livello sottofasciale dello strumento endoscopico (10 mm, 0°) attraverso una incisione di cute, sottocute e fascia della lunghezza di 1,5 cm, 7-8 cm a valle della piega del ginocchio e 2 cm medialmente e posteriormente rispetto alla tibia. Lo spazio sottofasciale di lavoro viene ottenuto con un normale insufflatore manuale e viene mantenuto grazie alla insufflazione di CO2 a 20-25 mmHg. Un trocar aggiuntivo viene quindi introdotto sotto guida endoscopica 5 cm più in basso e 2-3 cm posteriormente rispetto al punto di introduzione dell’ottica. Le diverse vene perforanti vengono quindi identificate, clippate e sezionate. Al termine dell’intervento, la gamba viene protetta con un gambaletto elastico compressivo o con un bendaggio. Come precedentemente ricordato, non tutte le vene perforanti attraversano il comparto superficiale posteriore e può quindi rendersi necessario, soprattutto nel caso in cui si debbano legare le vene perforanti distali o paratibiali, eseguire la sezione della fascia profonda. CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA DEL DISTRETTO VENOSO PROFONDO
L’insufficienza venosa e la TVP seguita da ricanalizzazione spontanea possono determinare la presenza di un sistema venoso profondo pervio, ma incontinente. Tale anomalia funzionale è causa di un significativo incremento della pressione vigente a livello del sistema venoso
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
alla guarigione dell’ulcera se questa era presente. Tutti i pazienti venivano scoagulati con eparina già nel corso dell’intervento, e con Warfarin successivamente. La dimostrazione intraoperatoria della continenza valvolare è stata acquisita nell’86% dei casi su 347 arti. Tra le complicanze specifiche conseguenti alla esecuzione della procedura sono state riportate la stenosi della valvola dovuta alla erronea esecuzione dell’atto riparativo (4%), la trombosi del segmento venoso operato (<1%), la definitiva compromissione della valvola secondaria allo sviluppo di un ematoma o di una raccolta infetta (<1%). La mortalità perioperatoria è stata nulla. I controlli strumentali, eseguiti a breve distanza dall’intervento e per mezzo dell’ultrasonografia duplex, hanno dimostrato una normale continenza della valvola nel 78% dei casi, una parziale continenza della stessa nel 16%, la persistenza del reflusso nel 6%. Una rapida gurigione dell’ulcera cutanea si è verificata nel 93% dei casi; la percentuale di recidiva dell’ulcera stessa è risultata assai bassa (4 su 53) nei casi in cui la continenza valvolare si era mantenuta nel tempo. I dettagli di tecnica sono descritti in modo esauriente nel lavoro originale di Raju122, ed a questo si rimanda quindi il lettore. La valvuloplastica interna prevede la esecuzione di una flebotomia ed una successiva trasposizione verso l’alto delle cuspidi valvolari attuata posizionando a tale livello dei piccoli punti trasversali in monofilamento non riassorbibile (Fig. 64-17). La valvuloplastica esterna viene attuata restringendo l’angolo esistente tra la commissura dei lembi valvolari e per mezzo di punti transmurali, il tutto senza aprire la vena (Fig. 64-18). La plastica protesica esterna a manicotto trova indicazione nei casi in cui la valvola diventi competente esercitando sulla stessa una leggera compressione (ciò si verifica nel 16% circa dei casi) (Fig. 64-19). La trasposizione di vena ascellare (a livello della VFS) rappresenta una alternativa a quelle precedentemente descritte nei casi in qui queste non vengano ritenute idonee (Fig. 64-20). Tali valvole si sono tuttavia dimostrate incontinenti già durante prove eseguite in situ nel 44% dei casi, e l’ultrasonografia duplex e la stessa flebografia non sono apparse in grado di definire preoperatoriamente con sufficiente attendibilità la continenza della valvola119. L’impianto di detta valvola viene attuato per mezzo di una anastomosi termino-terminale tra la VFS ed il segmento venoso trasposto, a punti staccati ed in momofilamento non riassorbibile; un manicotto di dacron viene solitamente suturato attorno all’anastomosi per prevenire la dilatazione della vena. La valvuloplastica viene raramente eseguita a livello della vena femorale profonda se questa è incontinente e se la VFS è occlusa. Masuda e Kistner89 hanno riportato i risultati di un follow-up di lunga durata (4-21 anni, media 10 anni) eseguito in 48 pazienti sottoposti a 51 interventi di riparazione valvolare. Nell’ambito di questa serie, il 96% dei pazienti era riferibile ad una classe compresa tra la 4° e la 6°, e nel 75% di questi era già stato tentato senza successo un approccio terapeutico diverso. La percentuale globale di successo (ovvero la conversione alla classe 0 o 1°) è stata del 60%, e tale percentuale è rimasta sostanzialmente immutata nel corso del follow-up. La conversione alla classe 0
profondo distale e di quello superficiale. Dal punto di vista clinico, l’ipertensione venosa di vecchia data si manifesta con edema, claudicazio venosa, dermatite, pigmentazione bruna della cute e, nelle situazioni più gravi, con la formazione di un’ulcera cutanea da stasi. Nel corso degli ultimi anni sono state proposte e sperimentate numerose tecniche chirurgiche idonee a ripristinare una situazione emodinamica di sostanziale normalità a livello del sistema venoso profondo dell’arto e quindi a risolvere almeno in parte i sintomi sopra ricordati. Non molti pazienti richiedono, peraltro, il ricorso alla chirurgia ricostruttiva venosa. Raju e Fredericks121 hanno infatti osservato come, nella loro esperienza, solamente l’8% dei 1.378 arti esaminati in un periodo di 10 anni abbia richiesto la esecuzione di un intervento di tipo chirurgico per il trattamento di una IVC del sistema venoso profondo. Riparazione diretta delle valvole. Kistner76, nel 1968, ha eseguito la prima riparazione di una valvola femorale in un paziente portatore di una incontinenza valvolare primaria. Il paziente in questione presentava una sintomatologia dolorosa di particolare entità, un edema diffuso a tutto l’arto inferiore ed un evidente reflusso femorale di grado elevato. L’intervento originale di Kistner venne eseguito con una flebotomia longitudinale, attraverso la quale l’Autore provvide all’accorciamento delle cuspidi valvolari per mezzo di punti di sutura applicati a tale livello sotto visione diretta. Lo stesso Kistner introdusse successivamente la tecnica chiusa di riparazione della valvola agendo dall’esterno del vaso77, tecnica questa poi perfezionata da Gloviczki e collaboratori56 che eseguirono il medesimo intervento con l’ausilio di un angioscopio al fine di poter controllare dall’interno il corretto posizionamento dei punti di sutura. In aggiunta alla tecnica originaria, Gloviczki e collaboratori provvidero altresì a suturare un manicotto di PTFE tutto intorno alla vena al fine di prevenire la futura dilatazione della stessa e quindi la recidiva dell’incontinenza valvolare. Raju e collaboratori123 hanno riportato la loro esperienza basata su ben 582 riparazioni valvolari eseguite a livello di 347 arti in un periodo di 15 anni ed utilizzando le seguenti tecniche che gli stessi Autori presentano in ordine decrescente di efficacia a lungo termine: valvuloplastica interna, plastica protesica esterna, valvuloplastica esterna, trasposizione di valvola ascellare, riparazione della commissura con controllo angioscopico. La VFS è sempre stata scelta come sede a livello della quale eseguire la riparazione valvolare, in quanto detto vaso è sempre facilmente accessibile e quindi meglio controllabile122. L’indicazione alla esecuzione della procedura era sempre rappresentata dal fallimento della terapia conservativa. Il 71% dei pazienti presentava una lesione di tipo ulcerativo od una dermatite da stasi, il 55% un reflusso primario, il 39% un reflusso post-trombotico. Tra gli accertamenti strumentali comunemente eseguiti, ricordiamo la pletismografia ad aria, l’ultrasonografia duplex e la flebografia. Il successo dell’intervento eseguito veniva valutato in base al grado di continenza valvolare, alla pervietà del segmento venoso su cui si era intervenuti, alla risoluzione dei sintomi propri della stasi venosa ed
Incisione eseguita a livello del punto di mezzo dell’origine della profonda
Figura 64-17. Strip test e tecnica della valvuloplastica interna. A, Flebotomia trasversale ed apposizione dei punti di sutura a livello degli apici delle cuspidi valvolari ridondanti in tutta prossimità delle commissure. B, Dimostrazione delle cuspidi valvolari distese. C, Lo strip test eseguito a completamento della riparazione valvolare dimostra la continenza della valvola. (Da A a C, Da Raju S, Fredericks R: Valve reconstruction procedures for non-obstructive venous insufficiency: Rationale, techniques, and results in 107 procedures with 2-8 year follow-up. J Vasc Surg 7:301-310, 1998).
L’incisione può essere angolata nella direzione della valvola se è stata eseguita troppo in alto
A Prima
STRIP TEST
Dopo
Eseguire la plicatura di 1/5 della lunghezza da ogni lato
B
Visione Visione laterale laterale (90°) (180°) Aspetto dopo la valvuloplastica
C
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VASCOLARE
ANORMALE
NORMALE
Valvuloplastica esterna
Angolo ampio, valvola incontinente
Manicotto in dacron a circondare l’innesto valvolare (v. ascellare)
Angolo acuto, valvola continente
Figura 64-20. L’esecuzione di riparazioni valvolari multiple può richiedere l’utilizzazione di tecniche diverse. Il disegno esplicativo dimostra la esecuzione di una trasposizione di valvola ascellare circondata da un manicotto protesico a livello della vena femorale superficiale e la riparazione dall’esterno di una valvola della vena femorale profonda. (Da Raju S: Operative management of chronic venous insufficiency. In Rutherford Rb [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Vol. 2. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1851-1862).
Figura 64-18. Tecnica della valvuloplastica esterna. Le valvole normalmente continenti presentano un angolo acuto a livello della commissura. Al contrario, tale angolo tende ad essere ampio (>12°) quando la valvola è incontinente e causa una insufficienza valvolare primaria. L’inserimento delle valvole sulla parete venosa a livello della commissura viene facilmente identificato dopo aver asportato l’avventizia. Come dimostrato dal disegno, l’angolo ottuso espressione del difetto valvolare viene chiuso per mezzo di punti applicati dall’esterno. (Da Raju S: Venous Reonstruction. In Cameron J [ed]: Current Surgical Therapy, 4th ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1992).
è avvenuta in un terzo circa dei pazienti, ed il 50% di coloro nei quali l’intervento ricostruttivo aveva avuto successo è rimasto libero da lesioni ulcerative ad un follow-up di 10 anni. Analogamente a quanto riportato da Raju, anche questi ultimi Autori hanno potuto dimostrare come la riparazione valvolare rappresenti l’intervento maggiormente utile a lungo termine, consentendo di ottenere una percentuale di successo a 10 anni pari al 72%, ma anche come la presenza di una insufficienza valvolare anche a livello della vena femorale profonda abbia un significato prognostico assolutamente negativo. Trasposizione valvolare. Tale tecnica prevede la trasposizione di una vena incontinente a livello di una vena adiacente continente (Fig. 64-21). L’esempio più comune è quello della trasposizione della VFS incontinente a livello del segmento prossimale della VGS. Sottiurai135 ha valutato i risultati ottenuti mediante tale tecnica (occasionalmente eseguita in combinazione ad un intervento di stripping) in 14 pazienti successivamente controllati per 37 mesi, riportando una percentuale di successo del 19% ed una analoga percentuale di guarigione dell’ulcera trofica ve-
nosa. Anche Ferris e Kistner49 hanno revisionato la loro casistica basata su 14 trasposizioni venose (follow-up medio di 3 anni), riportando una percentuale di successo clinico ben diversa e pari al 79% ed una percentuale di guarigione dell’ulcera pari all’86%. Molti Autori hanno tuttavia osservato come i sintomi legati al reflusso tendano a manifestarsi nuovamente a distanza di 10 o più anni dall’intervento, e come tali recidive si manifestino non infrequentemente anche a 6 anni dall’intervento stesso. Le percetuali di successo a lungo termine della procedura descritta sono quindi scoraggianti, essendo comprese tra il 17 ed il 50%46, 71, 72. Trapianto valvolare. È stato sostenuto da numerosi autori come la vena poplitea svolga, di fatto, il ruolo di “custode” della funzione venosa degli arti inferiori99; nessuno studio, tuttavia, è mai riuscito a dimostrare l’esistenza di una relazione tra insufficienza valvolare poplitea e recidiva della lesione ulcerativa18, 57. Taheri e collaboratori141 hanno riportato la loro esperienza di 46 trapianti valvolari venosi eseguiti in pazienti con insufficienza venosa profonda di grave entità. L’intervento prevede il prelievo di un tratto di 2 cm di vena brachiale sede di una valvola continente ed il suo inserimento a livello della vena poplitea. Molti dei pazienti trattati erano stati sottoposti in precedenza ad interventi chirurgici diversi (di plastica cutanea, di legatura di perforanti incontinenti, di stripping o di legatura venosa) senza successo. Tutte e 22 le ulcere presenti al momento dell’intervento guarirono nel corso del follow-up di 3 anni, e 21 delle 24 flebografie di controllo eseguite a distanza dall’intervento dimostrarono la pervietà dell’innesto. In 12 pazienti su 14 fu inoltre possibile dimostrare una diminuzione della pressione venosa mediamente pari al 15%. Un pieno successo clinico è stato infine ottenuto in 39 pazienti su 46.
Manicotto
v. fem. profonda v.f.s.
A
B
C
Figura 64-19. Manicotto protesico in situ. A, Una valvola incontinente può divenire continente dopo avere ridotto, in tale sede, il calibro del vaso. B, Il manicotto protesico viene posto in sede a circondare il vaso in corrispondenza della valvola incontinente. C, Se necessario il manicotto, debitamente sagomato, può essere posizionato sulla vena anche nel punto corrispondente all’origine della vena femorale profonda. (Da A a C, da Raju S: Operative management of chronic venous insufficiency. In Rutherford RB [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Vol. 2. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1851-1862).
Figura 64-21. Tecnica del trasferimento venoso sec. Kistner. La vena femorale superficiale viene legata all’origine e sezionata subito a valle di una valvola incontinente. Il vaso viene quindi anastomizzato sulla vena femorale profonda a valle di una valvola continente.(Da Raju S: Operative management of chronic venous insufficiency. In Rutherford RB [ed]: Vascular Surgery, 4th ed. Vol. 2. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1851-1862).
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MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
Nash103 ha eseguito 25 trasposizioni valvolari in 23 pazienti con IVC severa ed ha riportato i risultati di un follow-up di breve durata. Tutti gli innesti erano pervi a 18 mesi dall’intervento, ma la flebografia discendente dimostrava la presenza di reflusso in 5 casi su 18, ed uno di questi 5 pazienti sviluppò una nuova ulcera. La PVM era diminuita mediamente del 18% ma non si era mai normalizzata; gli Autori ipotizzarono tuttavia che tale decremento fosse sufficiente a favorire la guarigione dell’ulcera (anche se è noto come una ipertensione venosa distrettuale anche modesta sia in grado di determinare la formazione dell’ulcera stessa agendo su un microcircolo assai deteriorato). Le ulcere guarirono, di fatto, in 15 pazienti su 17 (in un paziente l’ulcera non guarì mai, in un altro recidivò). O’Donnel e collaboratori107 hanno riferito di 10 pazienti sottoposti a trapianto di una valvola ascellare a livello della vena poplitea e seguiti per 2 anni (4 di questi pazienti furono anche sottoposti a legatura di vene perforanti incontinenti). Tutti i pazienti erano di classe 5° o 6° (e quindi erano portatori di una lesione ulcerativa) e furono sottoposti prima dell’intervento ad una completa valutazione clinica, non invasiva e flebografica. In aggiunta a ciò, la totalità dei pazienti fu sottoposta ad un controllo flebografico prima della dimissione, esame questo che permise di dimostrare la normale canalizzazione dei diversi distretti venosi. Valutazioni duplex eseguite nel corso del follow-up confermarono la pervietà e la continenza dell’innesto. Tutte le lesioni ulcerative guarirono e rimasero tali per tutto il periodo del follow-up. Nonostante l’evidente successo clinico della procedura, fu possibile dimostrare un significativo miglioramento del tempo di reflusso venoso in uno solo dei pazienti operati. Gli Autori dello studio fornirono le seguenti motivazioni a spiegazione di tale apparente discrepanza. Primo, il metodo utilizzato per valutare l’efficienza della pompa muscolare poteva essere troppo poco sensibile. Secondo, la diminuzione del tempo di reflusso venoso non costituisce presupposto indispensabile alla guarigione dell’ulcera. Terzo, miglioramenti anche modesti della funzione venosa possono risultare sufficienti a favorire la guarigione dell’ulcera. Da ultimo, il persistere del reflusso a livello della vena femorale profonda può rappresentare la causa reale della mancata riduzione del tempo di reflusso venoso. By-pass venoso. Palma ed Esperon109 svilupparono il by-pass sovrapubico cross-over safeno-femorale per il trattamento dell’IVC da trombosi dell’asse iliaco; la diffusione di tale metodica avvenne tuttavia negli anni ’60 per merito di Dale ed Harris37. Il by-pass safeno-popliteo (eseguito per l’ostruzione della VFS) venne invece proposto per la prima volta nel 1954149. Entrambe le procedure suddette vengono peraltro eseguite solo di rado in quanto, di fatto, le forme ostruttive di IVC rappresentano non più del 3-5% di tutte quelle che determinano l’insorgenza della sindrome e che portano il paziente all’attenzione del medico. Le indicazioni alla esecuzione del by-pass safeno-femorale o di quello safeno-popliteo devono rispettare i seguenti presupposti1: VGS pervia a livello del lato ricevente, senza evidenti varici. TVP presente da più di 6 mesi. Fallimento di un trattamento conservativo proseguito per almeno 12 mesi. Presenza di un deflusso iliaco-cavale normale e di un adeguato sistema venoso periferico a livello dell’arto ricevente (vena femorale profonda pervia, VFS pervia od in parte ricanalizzata). Alcuni Autori hanno sostenuto come, in tali situazioni, l’esecuzione di un semplice by-pass in PTFE armato completata da una piccola fistola artero-venosa funzioni meglio e più a lungo di una procedura chirurgica tediosa che poggia su una vena safena non senpre di calibro ottimale. O’Donnel e collaboratori107 hanno eseguito tale intervento in 6 pazienti, completato da una fistola artero-venosa in 4 e dalla legatura sottofasciale delle vene perforanti in uno. Tutte e tre le ulcere presenti al momento dell’intervento guarirono rapidamente, e gli esiti di due di queste vennero trattati con un innesto di cute. Il controllo duplex eseguito nel corso di un follow-up della durata di 3,5 anni dimostrò la pervietà di 6 by-pass su 6, ed in due pazienti con un indicatore di deflusso venoso massimale anormale al momento dell’intervento fu possibile dimostrare la successiva normalizzazione del dato. Gli Autori ricordano tuttavia come l’esperienza riportata si basi su una casistica eccessivamente esigua e tale da non consentire conclusioni definitive. È altresì interessante notare come solo 6 dei 300 pazienti con IVC valutati nel corso dello studio siano stati successivamente trattati per mezzo della procedura descritta. Altri studi hanno riportato risultati brillanti od eccellenti, in pazienti attentamente selezionati, dopo trattamento con by-pass venoso58, 67. Uno studio recente (basato su criteri di ammissione estrememente restrittivi
e supportato da una eccellente valutazione strumentale pre e postoperatoria) ha dimostrato una pervietà a distanza del 75% e del 56% rispettivamente dei by-pyss safeno-femorale e di quelli safeno-poplitei e l’assenza di mortalità perioperatoria1.
Conclusioni L’IVC è una patologia di frequente riscontro caratterizzata da dolore, edema, iperpigmentazione della pelle e, nelle forme più severe, ulcerazione cutanea. La gran parte dei pazienti portatori di tale patologia viene trattata con successo per mezzo della terapia elastocompressiva, e solo infrequentemente il quadro clinico è tale da dover richiedere un trattamento di tipo chirurgico. La valutazione dei pazienti affetti da IVC inizia sempre con un riscontro anamnestico particolareggiato e con un accurato esame obiettivo, prosegue con la esecuzione di accertamenti strumentali non invasivi appropriati e termina con le istruzioni comportamentali che lo specialista fornisce al paziente. L’esecuzione di accertamenti invasivi (es., flebografia) ed eventualmente di un intervento chirurgico può rendersi necessaria nei pazienti che, nonostante una corretta terapia conservativa, non raggiungono un soddisfacente stato di benessere. In un prossimo futuro, saranno sicuramente disponibili tipi di trattamenti alternativi come quello endovascolare, per mezzo del quale sarà probabilmente possibile sostituire le valvole incontinenti con altri apparati autologhi od eterologhi. Già oggi, si sta di fatto studiando la possibilità di innestare nel paziente valvole omologhe crioconservate. Studi prospettici correttamente condotti e completati da esaurienti follow-up in grado di definire in modo inequivocabile le modificazioni cliniche e fisiopatologiche indotte dalle diverse terapie saranno di sicuro aiuto per il chirurgo chiamato a scegliere il trattamento più idoneo da offrire al proprio paziente.
BIBLIOGRAFIA
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VASCOLARE
MALATTIE DEL DISTRETTO VENOSO
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CAPITOLO 65
James D. St. Louis • Richard L. McCann
Patologia del sistema linfatico
Marco Floriani Giorgio Tiberio ANATOMIA
Classificazione dei linfedemi Valutazione radiologica
FISIOLOGIA Formazione del linfedema
LINFEDEMA SECONDARIO
VALUTAZIONE CLINICA DELL’EDEMA DEGLI ARTI Valutazione clinica
TRATTAMENTO DEL LINFEDEMA Trattamento conservativo Trattamento chirurgico
ANATOMIA Il sistema linfatico è costituito dai capillari, che drenano i fluidi presenti nell’interstizio, dai collettori di trasporto e dai linfonodi. I capillari linfatici vanno a formare i collettori che, percorsi gli arti ed il tronco, versano la linfa nel sistema venoso attraverso il dotto toracico. I diversi collettori vengono interrotti, a livello di determinati settori, dai linfonodi, che svolgono una azione di filtro della linfa e quindi una prima azione di controllo immunologico. Dal punto di vista strutturale, i vasi linfatici sono del tutto simili a quelli ematici, se non per la membrana basale che, nei primi, è molto meno ben rappresentata. Le cellule dell’endotelio sono altresì notevolmente distanziate l’una dall’altra, tanto da consentire l’ingresso all’interno del lume ed attraverso la parete vasale dei batteri, dei globuli rossi e persino dei linfociti. Numerosi tessuti non hanno, di fatto, un drenaggio linfatico diretto; ricordiamo tra questi l’epidermide, il sistema nervoso centrale, le palpebre, i muscoli scheletrici, i tendini e le cartilagini. Al contrario, il derma è invece riccamente dotato di capillari e di collettori linfatici, facilmente evidenziabili per mezzo di una iniezione intradermica di un colorante vitale. I capillari non sono dotati di valvole e si trasformano in collettori a livello del punto di passaggio tra cute e sottocute. I collettori linfatici superficiali, dotati di valvole, risalgono gli arti lungo la loro faccia mediale per raggiungere l’ascella o la regione inguinale dove terminano in uno o più linfonodi. Durante tale percorso, il loro calibro rimane sostanzialmente invariato, e aumenta in modo progressivo il loro numero sino a costituire un sistema plessiforme intersecato da numerosi canali di comunicazione. Lungo i fasci neurovascolari degli arti, in sede sottofasciale, decorre il sistema linfatico profondo che, salvo rare eccezioni, non presenta alcuna via di comunicazione con quello superficiale. I vasi linfatici sono dotati di una avventizia ben rappresentata, di una tonaca media composta prevalentemente da cellule muscolari lisce e da una sottile intima. La loro innervazione, sempre ben evidente, rende possibile la contrazione spastica della parete. Lungo il percorso dei collettori sono presenti, come detto, i linfonodi, che di norma ricevono numerose afferenze linfatiche. Nel contesto di tali strutture, la linfa è contenuta in laghi sinusoidali che bagnano lo strato corticale e la midollare. La linfa, uscita dal linfonodo, si immette quindi in un unico collettore linfatico. La porzione corticale del linfonodo contiene in prevalenza linfociti aggregati in follicoli ricchi di centri germinativi e tra loro separati da estensioni trabecolari della capsula. La midollare, al contrario, è costituita da macrofagi, plasmacellule e linfociti tra loro in costante equilibrio dinamico. I linfonodi posseggono afferenze nervose e vascolari autonome, ed è noto come scambi tra la componente ematica e quella linfatica avvengano anche nel contesto del linfonodo stesso. I collettori linfatici che drenano la linfa dagli arti inferiori si congiungono con quelli di origine viscerale addominale a livello della cosiddetta cisterna chili, situata a livello del segmento prossimale dell’aorta addominale. Superato il diaframma, tale formazione prende il nome di dotto toracico, che risale lungo il mediastino in corrispondenza della faccia anteriore destra dei corpi vertebrali sino a T5, per poi deviare
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NEOPLASIE E MALFORMAZIONI DEL SISTEMA LINFATICO Linfangiomi Sindromi chilose Linfangiosarcoma
verso sinistra e gettarsi nella vena succlavia di tale lato; durante il percorso descritto, il dotto riceve la linfa dai collettori intercostali e da quelli viscerali toracici. La linfa proveniente dall’arto superiore di destra e dalla corrispondente porzione del collo raggiunge invece la vena succlavia destra attraverso un piccolo dotto separato.
FISIOLOGIA La circolazione linfatica rappresenta un processo fisiologico complesso ed ancor oggi non completamente chiarito nei suoi diversi aspetti. Come è noto, tutti i tessuti corporei sono bagnati da liquido interstiziale. Quando, tuttavia, la quantità del liquido presente a tale livello supera quella normale, viene a crearsi una situazione patologica definita come edema; questo può essere la conseguenza di una eccessiva produzione di liquido o di una insufficiente eliminazione dello stesso. Il liquido interstiziale si forma per il passaggio di plasma attraverso la membrana capillare semipermeabile, e tale fenomeno è regolato in prima battuta dall’effetto osmotico determinato da macromolecole, quali le proteine plasmatiche, normalmente presenti nel lume dei capillari. Un eccessivo passaggio di liquido è, di fatto, la conseguenza di una aumentata permeabilità della parete capillare, fatto questo che si verifica in seguito ad alterazioni fisiopatologiche locali, quale può essere un processo infiammatorio, o sistemiche quali l’ipoproteinemia che determina uno squilibrio tra la pressione idrostatica e quella colloido-osmotica. Ancora, l’edema più o meno diffuso che si verifica a livello di un arto in presenza di una trombosi venosa, consegue all’aumento della pressione endoluminale vigente nel versante venoso del distretto capillare e quindi alla diminuzione del passaggio di liquidi dall’interstizio al lume vascolare. L’accumulo di liquido interstiziale può altresì essere secondario ad un difettoso trasporto linfatico e quindi al mancato ritorno nel circolo venoso di una parte più o meno cospicua dei 2-4 litri di liquidi che il sistema linfatico normalmente drena nell’arco di 24 ore; in tali situazioni, l’edema che ne consegue prende il nome di linfedema. La propulsione della linfa dalla periferia verso il centro prevede il concorso di fattori diversi. A riposo, l’unico meccanismo propulsivo è rappresentato dalla contrazione ritmica della parete dei collettori che spinge la linfa con un andamento peristaltico sino al dotto toracico. La contrazione attiva dei muscoli degli arti, determinando un aumento della pressione esistente a livello dei diversi comparti, provoca invece il collasso dei collettori e quindi lo spostamento della linfa verso l’alto grazie alla presenza di apparati valvolari continenti. Grazie ad un meccanismo analogo, ovvero all’aumento transitorio della pressione intra-addominale che si verifica in occasione di un colpo di tosse od uno sforzo muscolare ed a quello ritmico della pressione intratoracica determinato dai movimenti respiratori, si compie la progressione della linfa presente nel dotto toracico. Da ultimo, la velocità del flusso presente nella vena succlavia esercita un effetto sifone che favorisce lo scarico della linfa stessa all’interno del torrente circolatorio. Altro compito del sistema linfatico è quello di consentire il ritorno delle macromolecole dallo spazio interstiziale al sangue. Queste, non potendo entrare direttamente nei capillari
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PATOLOGIA DEL SISTEMA LINFATICO
sanguigni a causa delle loro dimensioni ed alla scarsa permeabilità dell’endotelio capillare, penetrano invece agevolmente nei capillari linfatici delle cellule endoteliali le quali sono invece, come detto in precedenza, notevolmente distanti l’una dall’altra. Tale meccanismo, come più volte dimostrato, è quello che consente il quotidiano e ripetuto ricircolo del 50-80% delle proteine. La concentrazione di queste nella linfa varia in base al tessuto che viene drenato. Nella linfa proveniente dagli arti, la concentrazione proteica è estremamente bassa ed in genere pari a 0.5 gr/100 ml, mentre al contrario, quella di origine epatica può raggiungere i 6 gr/100 ml. La linfa ha altresì il compito di drenare i grassi ingeriti, così che, dopo un pasto iperlipidico, questa assume in genere un aspetto opalescente per la presenza di una notevole quantità di chilomicroni. Un’ulteriore funzione del sistema linfatico, in questo caso di rilevante interesse chirurgico, è quella di difesa e di protezione immunitaria. I batteri, i corpi estranei e le cellule tumorali, vengono infatti drenati a livello del microcircolo linfatico giungendo, attraverso i collettori, a livello dei linfonodi dove i macrofagi, le plasmacellule ed i linfociti danno il via alla risposta immunitaria dell’organismo.
Formazione del linfedema Secondo quanto postulato da Starling23, il liquido interstiziale è costituito da plasma filtrato attraverso la parete capillare, e la sua quantità dipende dal gradiente di pressione esistente tra i due versanti della parete stessa. Pappenheimer e Soto-Rivera21, per parte loro, hanno portato avanti il concetto secondo il quale i pori capillari sono troppo piccoli da consentire il libero passaggio di macromolecole quali le proteine plasmatiche le quali, rimanendo contenute all’interno del lume, esercitano quell’effetto osmotico che tende ad ostacolare il passaggio di liquido dal circolo capillare allo spazio interstiziale. Tale passaggio, che peraltro in parte avviene, è quindi condizionato e regolato da quattro diversi parametri: la pressione idrostatica intracapillare, quella extracapillare, la pressione osmotica intracapillare, quella extracapillare (Fig. 65-1). La pressione oncotica normale del plasma è in genere pari a 25 mm/Hg, mentre quella del liquido interstiziale si avvicina solamente ad 1 mm/Hg. La pressione idrostatica a livello del versante arterioso del circolo capillare è di circa 37 mm/Hg, mentre quella vigente nel ver-
Venule
Arteriole
Spazio interstiziale
37 mm Hg
Distretto capillare
17 mm Hg
Flusso di liquidi
Pressione oncotica del plasma = 25 mm Hg Pressione oncotica interstiziale = 1 mm Hg
Figura 65-1. Il flusso di un fluido attraverso un capillare è dipendente dal gradiente netto esistente tra la pressione idrostatica e quella oncotica.Tale gradiente è positivo a livello del versante arterioso del circolo capillare, determinando così la fuoriuscita del liquido dai capillari, negativo a livello del versante venoso dove la maggior parte del liquido interstiziale rientra nel lume capillare.
sante venoso è di circa 17 mm/hg. La pressione idrostatica del liquido interstiziale varia invece notevolmente nei diversi tessuti, essendo ad esempio pari a -2 mm/Hg nel tessuto sottocutaneo, a 6 mm/Hg in quello renale. Come regola generale, esiste comunque un passaggio di liquido dal lume all’interstizio a livello del versante arterioso del circolo capillare, un passaggio contrario a livello di quello venoso. Il bilancio netto di tale scambio è di norma positivo, essendo la quantità di liquido che raggiunge l’interstizio superiore a quella che rientra nel circolo capillare. Tale differenza è solitamente compresa tra i 2 ed i 4 litri e corrisponde alla quantità di liquido che viene quotidianamente drenata dal sistema linfatico. Tale valore può tuttavia variare significativamente in rapporto con situazioni fisiopatologiche diverse locali e sistemiche, quali la concentrazione plasmatica ed interstiziale delle proteine, il rapporto tra la pressione distrettuale arteriosa e venosa, le dimensioni e la integrità o meno dei pori capillari. L’edema si produce nel caso in cui venga a crearsi una alterazione del normale bilancio tra liquido interstiziale prodotto e liquido drenato dal sistema linfatico. Una produzione in eccesso del liquido interstiziale si verifica in situazioni diverse, quali l’incremento del diametro dei pori capillari (tipico dell’infiammazione), l’aumento della pressione venosa distrettuale (come avviene in caso di ostruzione venosa prossimale), la diminuzione della pressione colloido-osmotica a valori tali da inibire il riassorbimento capillare del liquido interstiziale (in genere espressione di una ipoproteinemia). Il drenaggio linfatico del liquido interstiziale può venire a mancare o divenire insufficiente anche per cause intrinseche al sistema linfatico stesso, quali la sua agenesia, ipoplasia od ostruzione. Tali patologie possono essere primitive, come nel caso della displasia linfatica, o secondarie, come avviene in caso di ablazione chirurgica o di ostruzione da patologie diverse.
VALUTAZIONE CLINICA DELL’EDEMA DEGLI ARTI Valutazione clinica Come detto, l’edema che si produce a livello di un arto può essere secondario ad una malattia sistemica, ad una ostruzione acuta o cronica del sistema venoso, od ancora ad una patologia del sistema linfatico. Tra le diverse patologie sistemiche, ricordiamo l’insufficienza cardiaca destra, la pericardite costrittiva, malattie renali diverse, la cirrosi epatica, le numerose malattie causa di ipoproteinemia. Tali patologie sono spesso note sin dalla prima valutazione del paziente. L’esistenza di una tromboflebite di un arto inferiore è in genere facilmente diagnosticabile a livello clinico e può essere confermata per mezzo di una ultrasonografia duplex, di una risonanza magnetica venosa, od ancora di una flebografia. La sindrome postflebitica presenta anch’essa caratteristiche cliniche che la rendono facilmente riconoscibile, quali l’eczema, la dermatite da stasi ed eventualmente l’ulcerazione cutanea; i medesimi accertamenti strumentali testè ricordati consentono anche in questi casi di confermare la diagnosi. Tra le altre cause di edema degli arti inferiori, ricordiamo ancora le fistole arterovenose e le invero poco frequenti malattie di tipo allergico. L’aspetto clinico del linfedema varia da caso a caso in rapporto con la gravità e la durata della sindrome. Nelle fasi iniziali, il gonfiore determinato dall’accumulo tissutale di liquidi ad elevata concentrazione di proteine non determina un aumento della consistenza dei tessuti che rimangono facilmente comprimibili. L’edema tende a diminuire o addirittura a scomparire disponendo l’arto in una posizione antideclive. Sempre all’esordio del quadro clinico, il linfedema si localizza altresì quasi esclusivamente a livello della porzione distale dell’arto e della superficie dorsale del piede e delle dita; quest’ultima caratteristica permette quasi sempre di distinguere il linfedema dall’edema di origine venosa. Con il passare degli anni, l’evoluzione in fibrosi dell’infiammazione locale determinata dalla presenza nei tessuti di liquido ad elevata concentrazione proteica comporta una modificazione dei tegumenti che diventano di consistenza legnosa; caratteristica, in questo stadio della malattia, è altresì la scarsa comprimibilità dei tessuti e la risposta modesta o nulla dell’edema alla elevazione dell’arto od al trattamento di tipo elastocompressivo. La cute tende a divenire spessa, ipertrofica ed ipercheratosica, mancando l’eczema cutaneo e le lesioni trofiche che sono tipiche dell’edema di origine venosa. Frequenti, nel linfedema, sono invece le dermatiti di origine batterica. In tali situazioni, l’edema aumenta in misura cospicua a causa dell’infiammazione locale e compaiono dolore vivo e febbre elevata. La maggiore predisposizione alle infezioni batteri-
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che sembrerebbe essere secondaria ad una ridotta risposta immunitaria locale dipendente dalla insufficiente attività linfatica.
Classificazione dei linfedemi I linfedemi vengono distinti in primitivi ed in secondari. I linfedemi primitivi sono relativamente comuni, avendo una frequenza di 1su 10.000 persone, e vengono classificati in base all’età di insorgenza del quadro clinico. Il linfedema congenito è chiaramente la forma più grave e si manifesta già dalla nascita o nel corso della prima infanzia coinvolgendo di solito uno degli arti inferiori, più frequentemente il destro; nel 25% dei casi, tuttavia, tale condizione patologica coinvolge entrambi gli arti inferiori. In una piccola percentuale dei casi il linfedema congenito può essere famigliare, ed in tal caso prende il nome di malattia di Milroy17,18. Detta malattia si manifesta il più delle volte con un edema confinato a livello del dorso del piede e della porzione superiore dell’arto inferiore, al di sopra del ginocchio. Non infrequentemente, tuttavia, sono presenti anomalie linfatiche diverse quali quella dei genitali esterni, la linfangectasia intestinale protido-disperdente, l’igroma cistico del collo, la linfangectasia polmonare. Il linfedema precoce rappresenta la forma più frequente di linfedema primario, essendo causa di più dell’80% dei casi. L’edema, che si manifesta di solito nel periodo della pubertà e che si localizza quasi esclusivamente a livello degli arti inferiori, affligge più frequentemente gli adolescenti di sesso femminile, con un rapporto di 3:1 nei confronti di quelli di sesso maschile. Non è chiaro il motivo per cui l’edema si manifesti solo a distanza di molti anni dalla nascita. L’ipotesi più accreditata è quella secondo la quale il sistema linfatico degli arti sarebbe solo parzialmente inadeguato, divenendo quindi insufficiente a svolgere la sua funzione una volta che gli arti abbiano superato una determinata massa tissutale. Il linfedema tardivo non appare di solito prima dei 20-30 anni di età. Nella metà circa di tali pazienti è in genere documentabile un evento patologico scatenante rappresentato da un trauma o da una infezione.
Valutazione radiologica Il metodo classico di valutazione radiografica del linfedema è rappresentato dalla linfografia. Il tempo preliminare dell’esame è costituito dalla identificazione dei dotti linfatici presenti a livello del dorso del piede o della mano; a tale scopo è sufficiente iniettare nel sottocute un colorante vitale (in genere blu di metilene). Il contrasto entra infatti nei dotti, che vengono così facilmente evidenziati eseguendo una limitata dissezione del sottocute. Causa le loro ridotte dimensioni e la loro estrema fragilità, l’incannulamento di tali strutture richiede di solito l’impiego di occhiali ingranditori. Una volta introdotta l’agocannula nel lume di un dotto linfatico, si procede alla iniezione lenta di mezzo di contrasto oleoso radio-opaco la cui risalita viene monitorata con pose radiografiche seriate per almeno le prime 24 ore. Il mancato reperimento di un dotto linfatico dopo dissezione del sottocute viene invece considerato espressione di ipoplasia od aplasia linfatica. Il normale aspetto radiografico del sistema linfatico degli arti prevede la presenza di canali multipli che risalgono lungo la faccia mediale dell’arto (Fig. 65-2), che danno vasi collaterali e comunicanti e che mantengono sostanzialmente inalterato il proprio diametro per tutto il loro percorso sino all’inguine od all’ascella. Dilatazioni ampollari multiple, tra loro distanti alcuni millimetri e corrispondenti agli apparati valvolari, sono di solito ben evidenti lungo il decorso dei collettori. L’esecuzione della procedura nel modo descritto non consente invece, se non in rare occasioni, di visualizzare i linfatici profondi sottofasciali. I linfonodi normali, infine, hanno il tipico aspetto a fondo di bicchiere e tendono a rimanere contrastati anche per numerose settimane. Nelle situazioni patologiche, la linfografia consente di evidenziare alterazioni anatomopatologiche diverse. Il quadro radiografico di più comune osservazione è peraltro quello che caratterizza l’ipoplasia linfatica e che è presente nel 90% circa dei pazienti con linfedema primario. In tali pazienti, i collettori linfatici dell’arto sono in genere pochi (quasi mai più di 5 a livello dell’inguine) e di diametro ridotto. Nei casi più gravi, non è possibile evidenziare neppure un dotto linfatico principale (aplasia linfatica). L’ipoplasia può essere limitata alla porzione distale dell’arto, ed in tali situazioni l’edema è di solito modesto, circoscritto a tale settore\ e non progressivamente ingravescente. Al contrario, la presenza di una ipoplasia dei linfatici della porzione superiore della coscia o della pelvi determina un edema cospicuo di tutto l’arto che tende ad aggravarsi nel tempo. In queste ultime situazioni, la linfografia consente di solito di dimostrare il tipico “reflusso cutaneo” del mezzo di
Figura 65-2. Anatomia linfatica normale come dimostrato da una linfografia. Si noti la presenza di collettori multipli e di canali di comunicazione di calibro uniforme. I rigonfiamenti segmentari ben evidenti dimostrano la presenza di apparati valvolari.
contrasto, che lascia i pochi collettori principali ipoplasici per impregnare il plesso linfatico del derma (Fig. 65-3). In ordine di frequenza, il secondo reperto linfografico di tipo patologico è rappresentato dalla iperplasia linfatica. Si ritiene che, in questi casi, tale modificazione sia secondaria alla ostruzione della cisterna chili o del dotto toracico, essendo quindi bilaterale. A livello degli arti inferiori, l’esame dimostra la presenza di numerosi dotti linfatici modestamente dilatati. Tale condizione va peraltro distinta da quella molto più rara, che coinvolge di norma uno solo dei due arti, e che viene definita megalinfatica. Questa variante anatomopatologica è infatti caratterizzata, oltre che dalla monolateralità del quadro, dalla presenza di voluminosi dotti linfatici di aspetto varicoso e sostanzialmente privi di valvole; evidentissimo è di solito il reflusso linfatico che può essere tale da determinare chilorrea, chiluria e vescicole chilose cutanee. A causa della sua invasività, ovvero della necessità di procedere ad una dissezione microchirurgica dei linfatici, e del rischio embolico ed infettivo (linfangite) intrinseco che può determinare esso stesso un aggravamento del quadro clinico preesistente, la linfografia è stata in parte sostituita, nella diagnostica dei linfedemi, da metodiche strumentali più moderne e meno invasive. Ricordiamo tra queste la linfoscintigrafia che, per la sua esecuzione, prevede la sola iniezione sottocutanea di colloide marcato con tecnezio e la successiva acquisizione di scansioni seriate degli arti. Benché meno preciso nella definizione dei particolari rispetto alla linfografia tradizionale, l’esame consente tuttavia di ottenere immagini di buona qualità sufficienti ad orientare il clinico nella diagnosi eziologica differenziale (Fig. 65-4), è poco invasivo e quindi ripetibile senza rischio alcuno per il paziente, ha un’ottima sensibilità e specificità2, 24. Anche la risonanza magnetica nucleare è stata utilizzata nello studio del sistema linfatico (Fig. 65-5)4. Il principale vantaggio della metodica è quello di consentire una precisa definizione dei collettori linfatici, dei linfonodi e dei tessuti molli situati distalmente rispetto al punto di ostruzione linfatica.
LINFEDEMA SECONDARIO Il linfedema secondario è dovuto, per definizione, alla occlusione dei collettori linfatici, ed una quota significativa di tale patologia si presenta in pazienti già sottoposti ad intervento chirurgico per patologie diverse. Tra le cause eziopatogenetiche più comuni ricordiamo l’infiltrazione dei linfonodi regionali da parte di una neoplasia, l’asportazione chirurgica dei linfonodi stessi nel corso di un intervento eseguito per neoplasia, la fibrosi derivante da un processo infiammatorio od infetti-
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tanee, così comuni nei pazienti con una insufficienza venosa cronica degli arti inferiori. La cellulite è in genere secondaria ad una infezione da gram-positivi, che va trattata dapprima con antibiotici a largo spettro, successivamente sulla base di un esame colturale. L’elastocompressione esterna, eseguita con bende ben posizionate o con un gambaletto elastico a compressione adeguata (facilmente reperibili in commercio), rappresenta certamente il mezzo migliore per prevenire l’eccessivo accumulo di liquidi. Le calze elastiche migliori sono certamente quelle costruite in modo da prevedere un idoneo gradiente di pressione tra la caviglia ed il ginocchio. Se utilizzati precocemente, cioè quando l’edema è ancora relativamente modesto e la evoluzione fibrotica del tessuto sottocutaneo non è ancora avvenuta, tali dispositivi consentono di ottenere un buon controllo della malattia, soprattutto quando associati alla sopraelevazione dei piedi del letto. In presenza di un edema severo, va invece considerata la opportunità di utilizzare sistemi di compressione meccanica pneumatica dell’arto20. L’apparecchiatura è costituita essenzialmente da un manicotto a concamerazioni multiple. Una volta indossato, si procede al gonfiaggio ad uno ad uno dei diversi comparti così da eseguire una sorta di mungitura dell’arto dal suo settore distale a quello prossimale. Inizialmente, è quasi sempre necessario eseguire un trattamento intensivo praticamente continuato; una volta ottenuto l’effetto desiderato, può invece essere sufficiente seguire una terapia di mantenimento che prevede l’uso della compressione pneumatica solo nel corso della notte o di alcune notti la settimana. Benché prescritto con notevole frequenza nella pazienti con linfedema post-mastectomia, tale trattamento si è rivelato inefficace in tali situazioni, almeno stando ai risultati di trial clinici di fase III recentemente pubblicati9. Risultati migliori sono stati invece ottenuti con speciali tecniche di massaggio che sono assai costose e che comportano un note-
Figura 65-3. Linfografia eseguita in un paziente portatore di linfedema primitivo. Sono presenti pochi collettori linfatici che spesso si interrompono. Tali interruzioni determinano il prodursi di un flusso linfatico refluo come dimostrato dalla presenza di mezzo di contrasto diffuso nel contesto del derma.
vo locale, la radioterapia. Le neoplasie che più frequentemente determinano una ostruzione linfatica diretta sono il carcinoma della prostata nell’uomo ed i linfomi nella donna. La causa più comune di linfedema secondario nei pazienti del mondo occidentale è tuttavia rappresentata, con ogni probabilità, dalla linfoadenectomia ascellare eseguita nel corso di un intervento chirurgico di mastectomia seguita dalla radioterapia dell’ascella e della parete toracica. Al contrario, nei paesi tropicali è l’ostruzione dei linfatici da parte della filaria la causa più frequente di tale patologia. I dati raccolti dalla Organizzazione Mondiale della Sanità dimostrano infatti come l’infezione da filaria affligga mediamente 90 milioni di persone; la variante più comune è quella determinata dalla Wulchereria bancrofti. La stessa tubercolosi può essere causa di ostruzione linfatica nelle aree geografiche in cui la malattia conserva una certa prevalenza.
TRATTAMENTO DEL LINFEDEMA Trattamento conservativo La maggior parte dei pazienti con linfedema può essere curata con un programma terapeutico basato su una meticolosa igiene della cute, sull’uso regolare di calze elastiche, sulla elevazione dell’arto e sulla profilassi di lesioni locali di tipo traumatico. Tali semplici misure si dimostrano infatti in grado di consentire una buona qualità di vita nella quasi totalità dei pazienti. Particolare attenzione va posta agli spazi interdigitali che vanno mantenuti perfettamente asciutti e disinfettati con polveri ad azione antimicotica. Vanno assolutamente evitati traumi anche minori dell’estremità, ed anche per tale motivo va assolutamente proibito ai pazienti di camminare a piedi nudi, soprattutto all’esterno. Sorprendentemente sono assai rare nei pazienti con linfedema le ulcere cu-
Figura 65-4. Quadro linfoscintigrafico di linfedema primitivo. Si noti, a sinistra, la diffusione del mezzo di contrasto nel contesto del derma e la diminuzione del numero dei linfonodi presenti a livello dell’inguine. (Da Cambria RA, Glovcizki P, Naessens JM, Wahner HW: Noninvasive evaluation of the lymphatic systems with lymphoscintigraphy: A prospective, semi-quantitative analysis in 386 extremities. J. Vasc Surg 18:773-782, 1993).
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Figura 65-5. Cospicuo aumento di volume dell’arto inferiore sinistro dovuto alla presenza di un linfedema congenito che è stato studiato per mezzo di una scintigrafia linfatica e di una risonanza magnetica nucleare. La prima dimostra l’esistenza di un flusso linfatico refluo a livello della coscia di sinistra, mentre il reperto è normale a destra. La seconda evidenzia invece un edema massivo del sottocute, linfonodi aumentati di volume ed apparati muscolari normali. (Da Case TC, Witte CL, Witte MH, et al: Magnetic resonance imaging in human lymphedema: Comparison with lymphangiocintigraphy. Magn Reson Imaging 10:549-558, 1992).
vole dispendio di tempo, ma che consentono di ottenere una significativa diminuzione del volume dell’arto (Fig. 65-6)5. Trial controllati hanno confermato la validità dei risultati ottenuti con tale procedura, tanto a breve, quanto a medio-lungo termine8, 15. Sono state anche proposte, per il trattamento dei linfedemi, terapie di tipo farmacologico, basate il più delle volte sull’impiego dei benzopironi che agiscono riducendo la formazione dell’edema ad elevato contenuto di proteine. Sono stati eseguiti anche trial clinici per valutare gli effetti del Cyclo 3 Fort
A
B
Figura 65-6. Situazione di base (A) e dopo 3 settimane dall’inizio della massoterapia (B).
(un estratto di Ruscus aculeatus con associato hepardin methyl chalcone) che hanno permesso di dimostrare l’efficacia di tale trattamento nel ridurre il volume dell’edema in pazienti sottoposti a trattamento chirurgico e radioterapico per neoplasia della mammella7. Tali prodotti non sono tuttavia attualmente disponibili negli Stati Uniti6.
Trattamento chirurgico Tre approcci chirurgici diversi sono stati utilizzati nel trattamento delle forme particolarmente severe di linfedema. Un primo approccio è quello che prevede l’escissione completa del tessuto fibroso sottocutaneo sino alla fascia e la successiva copertura delle superfici esposte per mezzo di innesti dermo-epidermici prelevati dai tessuti asportati, dalla porzione dell’arto posta a monte rispetto a quella su cui si è intervenuti, od ancora dall’arto controlaterale (intervento di Charles) (Fig. 65-7)16. In alternativa agli innesti liberi, è possibile eseguire delle trasposizioni di lembi di cute privata del sottocute (intervento di Kondoleon). Al fine di ridurre il rischio di degenerazione dei lembi, la procedura viene in genere eseguita in due tempi, iniziando dapprima dalla porzione mediale dell’arto e passando quindi, dopo alcuni mesi, a quella laterale. Benché non esistano casistiche numericamente importanti con follow-up sistematico di lungo periodo, numerosi “case reports” riferiscono di pazienti che mantengono un risultato funzionale ed estetico assai soddisfacente anche a 15 anni di distanza dall’intervento sopra descritto10. Un secondo approccio chirurgico è rappresentato dall’innesto nella sede del linfedema di peduncoli di tessuto linfatico (un’ansa intestinale defunzionalizzata, omento, cute disepitelizzata) con l’intento di istituire delle connessioni tra questo e le vie linfatiche patologiche del paziente, ovvero una sorta di drenaggio neoformato del liquido interstiziale. I risultati di tale trattamento si sono tuttavia rilevati, sin da subito, praticamente nulli. Il terzo approccio chirurgico al linfedema prevede l’esecuzione, con tecnica microchirurgica, di un by-pass dei segmenti linfatici ostruiti. Sono stati proposti tanto la cosiddetta fistola linfo-venosa, quanto il vero e
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B
A
E
C
F
D
G Figura 65-7. Da A a G, Percorso schematizzato dell’intervento di Charles che prevede la asportazione della cute e di tutto il tessuto sottocutaneo fibrolipidico sino al piano muscolo-fasciale che viene ricoperto con innesti dermoepidermici prelevati dallo stesso arto. (Da A a G, da Mavili ME, Naldoken S, Safak T: Modified Charles operation for primary fibrosclerotic lymphedema. Lymphology 27:14-20, 1994).
proprio by-pass in vena dei collettori occlusi: l’esiguità delle casistiche disponibili non consente tuttavia di formulare giudizi circa la validità di tale approccio che, di fatto, va considerato ancora di tipo sperimentale1,3,19.
che la comparsa di un versamento chiloso in una persona anziana è quasi sempre espressione dell’esistenza di una neoplasia maligna.
NEOPLASIE E MALFORMAZIONI DEL SISTEMA LINFATICO
Tale entità nosologica, del tutto infrequente, può svilupparsi a livello di un arto affetto da linfedema indipendentemente dalla eziologia del linfedema stesso. Tale degenerazione è tuttavia frequente nei pazienti portatori di un linfedema secondario. L’aspetto macroscopico è in genere quello di noduli multipli confluenti di colore purpureo. La neoplasia è sempre particolarmente aggressiva e la prognosi quoad vitam è conseguentemente pessima22.
Linfangiosarcoma
Linfangiomi I linfangiomi sono malformazioni congenite dei vasi linfatici. Più della metà di tali lesioni è già presente alla nascita, il 90% entro i primi due anni di vita. I linfangiomi si accrescono assai lentamente, ma tendono ad infiltrare i tessuti circostanti, anche se la loro degenerazione in senso maligno è del tutto infrequente. Esistono tre tipi di linfangioma. Il linfangioma simplex è costituito da molteplici, piccoli dotti capillari linfatici. Il linfangioma cavernoso è formato invece da dotti linfatici dilatati spesso circondati da una capsula fibrosa. L’igroma cistico, infine, è definibile come una cisti linfatica malformativa tappezzata al suo interno da endotelio. Tali lesioni si localizzano prevalentemente a livello del collo o dell’ascella: per tale motivo, l’indicazione all’intervento chirurgico deriva il più delle volte da motivazioni di tipo estetico. La procedura prevede ovviamente l’asportazione della neoformazione ed il risparmio delle strutture vitali ad essa vicine. Del tutto inefficaci si sono invece dimostrate la radioterapia e la scleroterapia11.
Sindromi chilose Il chilo si produce a livello delle stazioni linfatiche del piccolo intestino in seguito all’assorbimento dei prodotti derivanti dalla digestione dei grassi e, raggiunta la cisterna chili, entra nel dotto toracico. In presenza di una ostruzione congenita od acquisita di detta struttura o di una incontinenza valvolare, il chilo può riversarsi a livello di cavità diverse. È stata più volte descritta, ad esempio, la presenza di tramiti fistolosi tra il dotto toracico e la cavità peritoneale, quella pleurica od ancora quella pericardica. L’ascite chilosa ed il chilotorace rispondono in genere favorevolmente ad una dieta basata sulla assunzione di trigliceridi a catena media, in quanto tali grassi, non determinando la formazione dei chilomicroni, comportano una riduzione della quantità di linfa prodotta da parte dell’intestino. Il mancato successo della terapia conservativa obbliga occasionalmente ad eseguire la obliterazione chirurgica del tramite fistoloso. Come regola generale non va infine dimenticato
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cambria RA, Gloviczki P, Naessens JM, Wahner HW: Noninvasive evaluation of the lymphatic system with lymphoscintigraphy: A prospective, semiquantitative analysis in 386 extremities. J Vasc Surg 18:773-782, 1993. È, questo lo studio più importante avente come obiettivo quello di stabilire il ruolo della linfoscintigrafia nella valutazione dell’edema degli arti. Detto studio dimostra come la metodica non invasiva sia in grado di sostituire la linfangiografia nella gran parte dei casi Casley-Smith JR, Casley-Smith JR: Modern treatment of lymphoedema. I. Complex physical therapy: The first 200 Australian limbs. Austral J Derm 33:61-68, 1992. È, questo uno studio eseguito su un ampio campione di pazienti avente come obiettivo quello di valutare gli effetti di speciali tecniche di massaggio nel trattamento del linfedema minore e moderato. Le metodiche descritte si stanno diffondendo in quanto obiettivamente efficaci. Kantner MA: The lymphatic system: An historical perspective. Plast Reconstr Surg 79:131-139, 1987. È, questo lo studio più completo, anche se conciso, che tratti della storia delle conoscenze umane sul sistema linfatico. L’articolo comprende anche splendide riproduzioni dei disegni più famosi eseguiti nelle diverse epoche, quali quelli di Aselli e di Pequet risalenti al 17° secolo. Pappas CJ, O’Donnell TF Jr: Long-term results of compression treatment for lymphedema. J Vasc Surg 16:555-564, 1992. Il lavoro riporta in modo conciso i risultati del trattamento conservativo del linfedema e comprende importanti suggerimenti pratici atti a conseguire un buon successo terapeutico.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 66
Carl E. Haisch • Clinton K. Atkinson
Accessi vascolari e vie di entrata
Marco Floriani Giorgio Tiberio ACCESSI VASCOLARI Storia Indicazioni Accessi vascolari esterni Accessi vascolari interni Ricerca delle stenosi e radiologia interventistica
Fisiologia Conclusioni DIALISI PERITONEALE Fisiologia Indicazioni Procedure
Soluzioni dialitiche Complicanze Durata dei cateteri Conclusioni
ACCESSI VASCOLARI
Indicazioni
Storia
L’acquisizione di un accesso vascolare stabile quale un fistola, un bypass artero-venoso od un catetere centrale è giustificata nei casi in cui si renda necessario eseguire infusioni ripetute o prelievi ematici frequenti, qualora sia richiesto un flusso venoso ad alta portata, quando si debbano infondere liquidi ad elevato potere irritativo. Le situazioni cliniche più comuni sono rappresentate dall’insufficienza renale acuta e cronica, dall’AIDS (per il controllo delle infezioni da citomegalovirus e per la frequente necessità di disporre di campioni di sangue), dalle patologie che richiedono un trattamento chemioterapico o nutrizionale od ancora dalla necessità di eseguire ripetute infusioni di sangue e di emoderivati. Quanto detto sinora dimostra l’importanza del ruolo che gli accessi vascolari hanno oggi in medicina. Basti pensare, ad esempio, al fatto che ogni anno viene speso negli Stati Uniti 1 miliardo di dollari per la gestione e per l’impianto di tali dispositivi nei soli pazienti con insufficienza renale cronica terminale, che tale cifra rappresenta il 10% del costo totale di tali pazienti, ed ancora che il numero e l’età degli stessi è in progressivo aumento (al momento attuale, il 40% dei pazienti in trattamento dialitico è di età superiore ai 65 anni).
L’esistenza di un accesso vascolare idoneo costituisce presupposto indispensabile per il trattamento dei sempre più numerosi pazienti in condizioni generali critiche e portatori di patologie di particolare complessità. La gran parte di tali presidi viene comunque utilizzata quotidianamente negli ospedali per la somministrazione di una dieta parenterale, per la esecuzione di una chemioterapia in presenza di tumori maligni diversi, di una plasmaferesi, di una dialisi a lungo termine. In mancanza di accessi vascolari adeguati, l’emodialisi non avrebbe certamente avuto lo sviluppo che oggi conosciamo. I primi studi di un certo significato volti a valutare la possibilità di eseguire un trattamento dialitico sono stati eseguiti da Thomas Graham nel corso del 19° secolo. Nel 1924 George Haas, continuatore degli studi di Graham, fu il primo ad eseguire l’emodialisi in un essere umano. Il paziente tollerò la procedura, che tuttavia non raggiunse un effetto realmente terapeutico, con conseguente decesso del paziente stesso. Nei primi anni ’40, Willem Johan Kolff progettò un’apparecchiatura per emodialisi che utilizzava condotti di cellulosa e che utilizzò nell’uomo da lì a breve una volta disponibile l’eparina. Il primo paziente trattato sopravvisse di fatto per 26 giorni, ed il decesso fu determinato dalla sopraggiunta indisponibilità di un accesso vascolare viste le ripetute flebotomie chirurgiche eseguite. La nascita degli accessi vascolari di lunga durata per emodialisi si può far risalire al 1960, quando Quinton e collaboratori40a utilizzarono una protesi di Teflon per costruire una fistola arterovenosa. Questo fu il primo provvedimento rivelatosi idoneo a consentire una dialisi protratta nel tempo, e rimase l’unico sino al 1966 quando Brescia e collaboratori5a eseguirono la prima fistola arterovenosa diretta tra l’arteria radiale e la vena cefalica. La fistola di Brescia-Cimino è di fatto considerata ancor oggi l’accesso standard per l’esecuzione dell’emodialisi. Nei pazienti privi di una vena cefalica adeguata, May e collaboratori27a valutarono la possibilità di utilizzare un segmento di vena safena, ma tale soluzione non si dimostrò soddisfacente. In alternativa alla safena, fu quindi proposto l’uso di materiale protesico eterologo; a tal fine viene oggi impiegato di preferenza il politetrafluoretilene (PTFE). L’infusione endovenosa di liquidi ad effetto potenzialmente irritante sull’endotelio deve necessariamente avvenire a livello di una vena dotata di un flusso ad alta portata. Già nel 1952, Aubaniac1a utilizzò quale accesso vascolare la vena succlavia, seguito più tardi da Dudrik e Willmore10a che incannularono la stessa vena per eseguire un trattamento di tipo nutrizionale. Vennero così ben presto disegnati e prodotti cateteri infusionali appositi, quali quello di Broviac (impiegato prevalentemente per la nutrizione parenterale) e quello di Hickman, generalmente utilizzato per la chemioterapia ed il prelievo di sangue. Attualmente, esistono cateteri a doppio ed a triplo lume idonei ad eseguire un monitoraggio invasivo del paziente, un trattamento dialitico, ed altro ancora; alcuni di questi, come il Port-A-Cath e l’Infus-A-Port presentano altresì la peculiarità di essere totalmente impiantabili, ovvero completamente ricoperti dalla cute che viene punta con aghi appositi per guadagnare l’accesso al dispositivo infusionale.
Accessi vascolari esterni Dialisi Il primo shunt utilizzato con successo è quello di Scribner, costituito da due cannule di Teflon inserite l’una nell’arteria e l’altra nella vena, tra loro collegate con un tubo di Silastic che esce all’esterno attraverso due incisioni cutanee. Tale dispositivo viene usato oggi assai di rado, ed eventualmente per la esecuzione di una plasmaferesi o di una dialisi continua in fase di insufficienza renale acuta.
Trattamento dialitico attraverso vasi di grosso calibro Un trattamento dialitico di breve durata (ovvero per insufficienza renale acuta) può essere attuato per mezzo di cateteri appositi inseriti nella vena succlavia, oppure nella giugulare esterna, in quella interna, nella vena femorale. Il maggiore inconveniente derivante dall’esecuzione della dialisi attraverso un catetere succlavio esterno è rappresentato dal rischio, assai consistente, che periodi anche brevi di trattamento possano determinare il prodursi di una trombosi o di una stenosi della vena tali da rendere inattuabile l’esecuzione, a livello dell’arto corrispondente, di una successiva fistola artero-venosa autologa o protesica che sia. Tale rischio sembrerebbe essere pari al 50% circa dopo soli 15 giorni di dialisi nel caso in cui venga utilizzata la vena succlavia, decisamente inferiore (10%), ma comunque non trascurabile, qualora venga utilizzata la vena giugulare interna. La complicanza descritta può non determinare problemi clinicamente dimostrabili in assenza della fistola arterovenosa; in presenza di questa, al contrario, l’elevata portata e l’alta pressione che si producono sono in genere tali da determinare una situazione di scompenso
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strato come il 50% circa dei cateteri posizionati a livello della vena succlavia destra siano pervi a distanza di un anno. Tale valore non differisce di molto da quelli ottenuti da Mosquera e collaboratori31 (74 e 43% rispettivamente ad 1 ed a 2 anni utilizzando i PermCath). L’occlusione trombotica di tali cateteri rappresenta comunque sempre il vero problema. Particolarmente utile si è dimostrato, in queste situazioni, il trattamento locale della trombosi con l’attivatore tissutale del plasminogeno, provvedimento questo che, seppur costoso, non determina particolari effetti collaterali ed è senz’altro in grado di prolungare la vita del catetere: una valida alternativa all’attivatore tissutale del plasminogeno è rappresentata dall’urochinasi. L’iniezione di un volume di soluzione sufficiente a riempire il catetere e contenente 5.000 U di farmaco è in genere sufficiente a riaprire il catetere stesso in 1 ora21. Il trattamento cronico dei pazienti con Warfarin si è infine dimostrato in grado di aumentare la percentuale di pervietà a distanza dei cateteri dialitici3.
Trasfusioni di sangue o derivati, terapia nutrizionale e chemioterapia
Figura 66-1. Catetere dialitico di Silastic correttamente posizionato nella vena giugulare interna. (Da Uldall R, Besley M, et al: A new vascular access catheter for hemodialysis. Am J Kidney Dis 21:270, 1993).
anche in presenza di circoli collaterali vicarianti, con i conseguenti segni clinici tipici della trombosi venosa profonda. In tutti i pazienti che nella fase acuta della malattia sono stati sottoposti ad un trattamento dialitico attraverso un accesso venoso esterno succlavio o giugulare, è quindi indicato eseguire uno studio duplex di tali vasi prima di approntare una fistola artero-venosa interna definitiva. Ancor più attendibile, in tali situazioni, è tuttavia la flebografia, che consente una corretta valutazione anche del settore venoso nascosto dalla clavicola e quindi mal valutabile con la metodica non invasiva. Nel caso in cui si decida di utilizzare la vena femorale, questa può venire agevolmente incannulata al letto del paziente. Il catetere viene in genere rimosso al termine della procedura al fine di ridurre il rischio di trombosi o di tromboflebite femoro-iliaca che spesso si verificano quando il catetere stesso viene lasciato a dimora per lungo tempo; va tuttavia detto come tali complicanze possano prodursi (così come il sanguinamento e la puntura accidentale dell’arteria) anche in seguito ad incannulamenti ripetuti del vaso. I cateteri attualmente più utilizzati sono quelli di gomma siliconata a doppio lume. Tali cateteri sono particolarmente morbidi e quindi vengono solitamente introdotti nella vena dopo che questa è stata chirurgicamente esposta ed incisa; alcuni di questi sono peraltro dotati di introduttori rigidi che ne consentono l’utilizzo per via percutanea. Essendo a doppio lume, la loro incidenza di ricircolo (ovvero di immediato ridrenaggio di sangue appena reimmesso) è particolarmente bassa (2-5%), eccezion fatta per i cateteri corti posizionati nella vena femorale nei quali il fenomeno è il più delle volte inaccettabilmente importante (18%, che può salire sino al 40% in presenza di un flusso pari a 400 ml/min)22, 51 (Fig. 66-1). La ridotta consistenza dei cateteri testè descritti rende infine particolarmente basso il rischio di lesione endoteliale e di trombosi venosa, che è invece ben più elevato qualora si utilizzino cateteri rigidi. Numerosi cateteri tra loro diversi possono venire utilizzati nei pazienti da sottoporre a trattamento dialitico. La maggior parte di questi contiene un doppio lume all’interno del medesimo catetere; altri al contrario, tra i quali il catetere di Tesio, sono di fatto costituiti da due cateteri distinti che vengono introdotti per mezzo di due aghi separati48. Questi ultimi consentono il passaggio di 400 ml di sangue al minuto, e quindi la esecuzione di una dialisi ad alto flusso. Discussa è la sede a livello della quale deve essere posizionatra la punta del catetere. Secondo alcuni quella ideale è rappresentata dall’atrio destro, mentre secondo altri il catetere (soprattutto se rigido) dovrebbe fermarsi a livello del punto di passaggio tra vena cava superiore ed atrio destro. In quest’ultima situazione, l’incidenza di stenosi e di trombosi della vena non sembrerebbe essere correlata con la consistenza del catetere. Alcuni pazienti non possono essere sottoposti al confezionamento di una fistola artero-venosa interna o ad uno shunt in PTFE. In tali pazienti, candidati comunque ad un trattamento dialitico cronico, l’unica alternativa è rappresentata dal posizionamento di un catetere dialitico esterno di gomma siliconata. McLaughlin e collaboratori29 hanno dimo-
Detti provvedimenti terapeutici si giovano sicuramente della presenza di un accesso venoso centrale che può essere ottenuto incannulando la vena succlavia, le giugulari interna od esterna, la vena basilica. Nei rari casi in cui nessuna di tali vie sia disponibile, è possibile incannulare direttamente la vena cava attraverso un approccio lombare24. Qualora la vena che si intende utilizzare sia stata punta più volte in precedenza, può essere prudente eseguire uno studio preliminare di tipo duplex o flebografico al fine di confermarne la pervietà. I cateteri utilizzabili possono essere totalmente impiantabili, come il Port-A-Cath o l’Infus-A-Port, oppure esterni, come il Boviac, l’Hickman od il Groshong. Quest’ultimo è dotato di una valvola che impedisce il reflusso di sangue all’interno del catetere. Come regola generale, il posizionamento di tali cateteri va sempre fatto in sala operatoria. Al contrario, i cateteri centrali introducibili attraverso una vena periferica, generalmente del braccio, possono venir posizionati al letto del paziente a meno che siano del tipo totalmente impiantabile; possono avere una punta dotata di valvola, tipo Groshung, oppure una punta aperta, ed in questo secondo caso devono venire eparinati dopo l’uso.
Complicanze Esistono complicanze precoci derivanti dalla manovra di inserimento del catetere e complicanze tardive determinate dalla permanenza prolungata del catetere stesso all’interno della vena. Segnaliamo, tra quelle precoci che conseguono all’inserimento del catetere nella vena succlavia o nella giugulare interna, il pneumotorace, la lesione dell’arteria contigua, del dotto toracico, delle strutture nervose, dei grossi vasi più lontani, ed ancora l’embolismo gassoso ed il sanguinamento. Tutte le complicanze descritte sono operatore-dipendenti e si riducono quindi di frequenza man mano che l’esperienza specifica del medico si accresce. Al termine della manovra va comunque eseguita una radiografia standard del torace al fine di escludere la presenza di un pneumotorace (che ha una incidenza oscillante tra l’1 ed il 4%) o di un sanguinamento (1%) e di verificare il corretto posizionamento del catetere53. La lesione di una struttura vascolare maggiore, che è più frequente quando si incannula la succlavia di destra, va sospettata in presenza di un evidente allargamento del mediastino. Altre complicanze, oltre a quelle descritte, possono essere di tipo meccanico, trombotico od infettivo. Ricordiamo, tra le prime, l’errato posizionamento del catetere, il suo mancato funzionamento (ovvero l’impossibilità ad infondere liquidi ed a prelevare sangue), la sua sezione o torsione nello spazio compreso tra la clavicola e la prima costa. La maggior parte di tali complicanze sono diagnosticabili per mezzo di un semplice esame radiografico diretto. In ogni caso, qualora sussistano dubbi riguardo al corretto funzionamento del catetere, questo va comunque rimosso, al fine di prevenire la possibile sezione dello stesso e quindi la necessità di doverlo prelevare dalle cavità cardiache. Le complicanze di tipo trombotico si verificano con una frequenza compresa tra il 4 ed il 10%32, che secondo uno studio condotto da Bern e collaboratori3 sembrerebbe ridursi in seguito alla somministrazione di 1 mg/die di Warfarin. La trombosi può determinarsi per una lesione meccanica dell’endotelio, per una irritazione dello stesso secondaria all’azione del farmaco introdotto, od ancora per uno stato di ipercoagulabilità del paziente. Il primo segno della avvenuta trombosi è in genere rappresentato dalla impossibilità di drenare sangue dal catetere, anche se ciò è spesso dovuto al contatto della punta del catetere stesso con l’endotelio venoso. Il trattamento iniziale è comunque rappresentato dalla infusione locale di
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ACCESSI VASCOLARI E VIE DI ENTRATA
5.000 UI di urochinasi; nel caso in cui questa abbia successo, va successivamente eseguito un esame contrastografico al fine di evidenziare la eventuale presenza di trombi residui od il malposizionamento del catetere. Il terzo provvedimento, ovviamente da attuarsi solo nel caso in cui la flebografia abbia confermato l’esistenza della trombosi, è infine costituito dalla infusione di 40.000 UI di urochinasi /ora per 12 ore14. Una relazione di Bern et al.3 ha indicato che 1 mg al giorno di warfarina diminuisce l’incidenza di trombosi da catetere. Seconda tra le complicanze, per frequenza, è l’infezione del catetere, che può essere precoce (manifestandosi dopo 3-5 giorni dall’inserimento) o tardiva. Nonostante l’uso pressoché routinario degli antibiotici, le conseguenze di tale complicanza possono essere in alcuni casi estremamente gravi. La diagnosi di infezione è spesso difficile, e può essere confermata solo con l’esecuzione di un esame colturale che ovviamente richiede la rimozione della cannula. Maki e collaboratori, come riportato da Whitman53, hanno proposto un metodo semiquantitativo di valutazione dell’infezione che è considerata presente quando sul catetere siano evidenziabili più di 15 colonie di batteri. Una tecnica alternativa si basa sulla colorazione di gram della punta del catetere53. Una terza metodica prevede infine la valutazione del rapporto tra le colonie batteriche presenti nel sangue prelevato dal catetere e quelle rilevate in un campione di sangue prelevato da una vena periferica; tale rapporto viene considerato espressione di infezione del catetere quando superiore a 10:17. L’esatta incidenza di infezione dei cateteri venosi è difficilmente precisabile, essendo comunque compresa tra il 7 ed il 30%, con una prevalenza di 1,4 infezioni per 1.000 giorni di permanenza del catetere7. Il frequente stato di immunodepressione in cui versano i pazienti portatori di un catetere venoso centrale (per una situazione di iponutrizione, per la chemioterapia in corso od ancora per patologie diverse), la trombosi del catetere, ed anche l’utilizzo di cateteri a due o più lumi favoriscono l’insorgenza di una infezione53. L’inserimento del catetere deve ovviamente essere eseguito in modo il più possibile sterile, anche se tale precauzione non è di per sé sufficiente a scongiurare l’insorgere di una infezione. Darouiche e collaboratori9 hanno dimostrato come l’incidenza della complicanza settica in presenza di un catetere trattato con minociclina e rifampicina sulle superfici interna ed esterna dello stesso sia significativamente inferiore a quella che si verifica nel caso in cui il catetere venga trattato con clorexidina ed argento di sulfadiazina solamente sulla sua superficie esterna. Tale osservazione dimostra sicuramente come l’uso degli antibiotici in combinazioni diverse sia utile nel prevenire la contaminazione batterica dei cateteri venosi, ma anche come la via intraluminale sia quella forse più importante nella genesi dell’infezione. I germi responsabili dell’infezione sono il più delle volte quelli che normalmente compongono la flora batterica cutanea. Le infezioni precoci (quelle che compaiono dopo 3-5 giorni dall’inserimento del catetere) coinvolgono in effetti, il più delle volte, solamente il tratto sottocutaneo del catetere. Le infezioni tardive, al contrario, sono il più delle volte determinate dalla trasmissione ematogena dei batteri. I germi maggiormente coinvolti nel processo infettivo sono lo Staffilococco epidermidis, lo Staffilococco aureus e varie specie di Candida. Il trattamento classico delle infezioni da catetere venoso è rappresentato dalla rimozione del catetere stesso. Press e collaboratori40, tuttavia, hanno osservato come, nei pazienti con neutropenia e malattia neoplastica, la rimozione del catetere fosse di fatto indispensabile solamente nel 15% dei pazienti in cui la colonizzazione batterica era limitata al solo segmento di ingresso del catetere stesso. La rimozione si rendeva invece indispensabile nel 65% dei pazienti in presenza di una colonizzazione batterica estesa al tunnel sottocutaneo e praticamente nel 100% dei pazienti che mostravano i segni clinici di una sepsi sistemica40. Il punto di ingresso del catetere andrebbe sempre coperto con garze iodoformiche, generalmente in grado di contrastare l’azione dei batteri sopra menzionati e dei funghi; la medicazione andrebbe infine rinnovata tre volte la settimana.
Accessi vascolari interni Fistole naturali dirette Le protesi eterologhe, indipendentemente dal materiale impiegato, hanno sicuramente una maggior predisposizione alla trombosi rispetto a quelle autologhe. Per tale motivo, lo sviluppo delle fistole arterovenose eseguite per mezzo di una anastomosi diretta tra un’arteria ed una vena ha rappresentato un reale avanzamento nel trattamento dei pazienti candidati all’emodialisi. La fistola maggiormente utilizzata è quella di Brescia-Ci-
ANASTOMOSI LATERO-LATERALE
ANASTOMOSI TERMINO (VENA)LATERALE (ARTERIA)
ANASTOMOSI TERMINO (ARTERIA)LATERALE (VENA)
ANASTOMOSI TERMINO TERMINALE A BECCO DI FLAUTO
Figura 66-2. Le quattro abituali configurazioni dell’anastomosi tra l’arteria radiale e la vena cefalica. (Da Ozeran RS: Construction and care of external arteriovenous shunts. In Wilson SE, Owens ML [eds]: Vascular Access Surgery. Chicago, Year Book Medical, 1980).
mino, che di fatto costituisce quella di riferimento per la valutazione di fistole diverse. Prima di accingersi ad eseguire la procedura, il chirurgo deve sempre sottoporre il paziente al cosiddetto test di Allen, con l’intento di valutare l’azione vicariante dell’arteria ulnare e quindi di minimizzare il rischio di ischemia della mano che può conseguire alla apertura della fistola. L’arteria e la vena vengono isolate attraverso una incisione longitudinale, ponendo attenzione ad identificare e quindi risparmiare la branca superficiale del nervo radiale. I vasi suddetti possono venire tra loro anastomizzati secondo configurazioni diverse, quali quelle latero-laterale, termino (arteria)-laterale, termino (vena)-laterale, termino-terminale (Fig. 62-2). La prima può occasionalmente essere causa di una ipertensione a livello del distretto venoso della mano, complicanza questa che può essere evitata con la legatura distale della vena stessa. La configurazione termino-terminale, invece, sembrerebbe predisporre più delle altre alla trombosi precoce della fistola, probabilmente per la minore collateralità che viene a crearsi in tale situazione. L’incidenza di detta complicanza sembrerebbe tuttavia diminuire qualora si provveda a dilatare i segmenti iuxta-anastomotici dei due vasi prima di eseguire l’anastomosi. Diverse fistole naturali. Come detto, le fistole arterovenose per dialisi possono venire eseguite secondo configurazioni diverse. In aggiunta a ciò, numerose altre fistole naturali sono state proposte oltre a quelle classiche eseguite al polso. Ricordiamo tra queste quella eseguita a livello della tabacchiera anatomica, e quelle tra l’arteria ulnare e la vena basilica (peraltro poco utilizzata), tra la vena anticubitale e l’arteria brachiale, tra la vena basilica e l’arteria brachiale, tra la vena cefalica e l’arteria brachiale, la trasposizione della vena ulnare ed infine quella della vena basilica a livello della superficie volare dell’avambraccio. Quest’ultima soluzione, che andrebbe sempre considerata prima di passare all’eventuale impianto di una protesi eterologa, prevede l’isolamento del vaso ed il suo trasferimento nella sede suddetta27 (Fig. 66-3). Soprattutto nei pazienti nefropatici affetti da AIDS, nei quali la resistenza alle infezioni è significativamente diminuita, l’impiego di una vena autologa è assolutamente da preferirsi. Sfortunatamente, tuttavia, la disponibilità di vene idonee a livello degli arti superiori è, in questi pazienti, minima o nulla. Per ovviare a ciò, Gorski e collaboratori12 hanno proposto l’uso della vena grande safena a livello dell’arto inferiore. L’intervento prevede l’isolamento della vena per un tratto adeguato e la sua trasposizione con decorso “a loop” a livello del settore prossimale dell’arteria femorale superficiale alla quale viene anastomizzata12. Si ritiene che, al momento attuale, il numero di fistole naturali che vengono eseguite ed impiegate sia eccessivamente basso, tanto che la
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VASCOLARE
Arteria ascellare
Arteria brachiale Vena basilica Vena cubitale mediale
Arteria ulnare Arteria radiale
Figura 66-3. Quattro possibili sedi anastomotiche per la esecuzione di una fistola artero-venosa a livello dell’arto superiore.
stessa National Kidney Foundation’s Dialysis Outcome Quality Initiative Guidelines ne ha ultimamente stimolato un maggior utilizzo35. Gli esperti dell’organizzazione suddetta ritengono infatti che il 50% circa delle fistole arterovenose per dialisi dovrebbe essere di tipo naturale. Al fine di valutare preoperatoriamente l’idoneità dei vasi arteriosi e venosi prescelti per il confezionamento della fistola, particolarmente utile si è dimostrato il mappaggio degli stessi con l’ultrasonografia duplex; la metodica consente di eseguire una accurata misurazione del calibro dei vasi, che secondo Silva e collaboratori46 dovrebbe essere almeno pari ai 2 millimetri per l’arteria ed ai 2,5 per la vena. Secondo gli Autori, tale criterio avrebbe consentito di prolungare la durata nel tempo delle fistole da loro eseguite ed avrebbe altresì favorito l’incremento del numero di fistole naturali confezionate. La pervietà a distanza delle fistole naturali è diversa a seconda della sede della fistola. Quella di Brescia-Cimino eseguita al polso, ad esempio, ha una pervietà a 2 anni compresa tra il 55 e l’89%. In uno studio multicentrico eseguito su 1.400 fistole di Brescia-Cimino, la pervietà di queste ad 1 anno è risultata pari al 65%27. La trombosi della fistola si verifica a breve distanza di tempo dalla sua esecuzione nel 10-15% dei casi; tale evenienza è in genere secondaria alla scadente qualità dei vasi utilizzati, all’assenza di uno scarico venoso sufficiente, ad uno stato di disidratazione del paziente, ad un episodio ipotensivo. Tra le diverse fistole, quella che presenta una maggiore percentuale di pervietà a distanza è probabilmente quella brachiocefalica (80% circa). Anche la trasposizione della vena basilica dà tuttavia ottimi risultati, essendo la percentuale di pervietà a 24 mesi pari al 73%8. Come regola generale, noi raccomandiamo infine che in tutti i pazienti potenzialmente candidati alla dialisi venga preservata almeno una vena superficiale dell’arto superiore. Complicanze. Numerose complicanze possono verificarsi in seguito all’esecuzione di una fistola arterovenosa. Quella più comune è senz’altro rappresentata dalla mancata maturazione della fistola stessa (definita come aumento di calibro della vena tale da consentire la esecuzione della dialisi). Esclusa tale evenienza, che forse non si può neppure considerare come una vera e propria complicanza, l’evento avverso più frequente è la comparsa di una stenosi a livello del settore iuxta-anastomotico della vena (48%). Seguono a questa, per frequenza27, la trombosi della fistola (9%) e la formazione di un aneurisma (7%). Quest’ultimo è la conseguenza di punture ripetute eseguite nello stesso punto della vena od in punti tra loro assai prossimi così da determinare un indebolimento della parete vasale. Lo scompenso cardiaco si verifica in genere solamente nei pazienti che presentano già di base una ridotta riserva cardiaca ed a condizione che la portata della fistola sia almeno pari a 500 ml/minuto.
Un valido rimedio, in tali situazioni, è quello di applicare un manicotto di teflon a livello della vena di scarico della fistola che ne riduca il diamtro e quindi la portata (a meno di 500 ml/minuto); occasionalmente, tuttavia, tale complicanza richiede la legatura della fistola. La sindrome da furto è rappresentata dal passaggio preferenziale di gran parte del sangue arterioso (di quello anterogrado, ma anche di quello retrogrado sottratto alla periferia) nel distretto venoso a bassa resistenza; l’ischemia tissutale che ne consegue si verifica nell’1,6% della globalità dei pazienti, nello 0,25% di quelli con una fistola distale al polso, nel 30% circa di quelli con un’ampia fistola brachiocefalica prossimale13. La stessa ipertensione venosa periferica è determinata dal passaggio di sangue ad alta pressione in un distretto normalmente caratterizzato da una bassa pressione; la situazione che così viene a crearsi è causa di un edema dei segmenti periferici dell’arto, di una iperpigmentazione e di un indurimento della cute, della possibile formazione di ulcere cutanee (così come avviene in presenza di una insufficienza venosa cronica degli arti inferiori)13. Tanto l’ipertensione venosa periferica quanto la sindrome da furto si verificano più facilmente in presenza di una fistola ad anastomosi latero-laterale. In tali situazioni, quindi, la semplice legatura della vena subito a monte dell’anastomosi è in genere sufficiente a curare la sindrome; non di rado, tuttavia, il provvedimento descritto è causa della trombosi della fistola in quanto il più delle volte il settore venoso posto a valle della fistola stessa è già sede si una importante lesione stenosante. Prima di procedere alla legatura della vena, è quindi indispensabile definire la presenza o meno di tale lesione, con la classica manovra semeiologica della percussione della fistola o, meglio, con la esecuzione di un ecocolordoppler41, 49. L’infezione di una fistola di Brescia-Cimino è raro che si verifichi (la frequenza di tale complicanza è infatti inferiore al 3%). Ancor più raramente, alcuni pazienti manifestano una complicanza di tipo neurovascolare caratterizzata da dolore, deficit di forza a livello della mano, parestesie ed atrofia muscolare. Tale corredo sintomatologico si estingue completamente dopo che si è provveduto alla legatura della fistola.
Protesi eterologhe La scarsa disponibilità di vene autologhe od il fallimento di precedenti fistole arterovenose rende sempre più frequente la necessità di dover provvedere all’innesto di un segmento protesico eterologo posto in sede sottocutanea ed anastomizzato ad un’arteria e ad una vena dell’arto. La protesi ideale deve essere comoda da maneggiare e da suturare, biocompatibile, poco costosa, minimamente trombogenica, resistente alle punture ripetute e con una spiccata tendenza ad essere inglobata dai tessuti circostanti. Nel passato sono stati utilizzati numerosi materiali, tra i quali quelli più frequentemente impiegati erano il Dacron e la carotide bovina adeguatamente trattata. Le protesi attualmente considerate di prima scelta sono invece quelle di PTFE, materiale questo che viene rapidamente inglobato dai tessuti le cui cellule penetrano all’interno della parete protesica attraverso gli interstizi, che facilita la formazione di un neoendotelio (con conseguente riduzione della tendenza alla trombosi ed alla infezione), che difficilmente determina lo sviluppo di lesioni pseudoaneurismatiche (diversamente dalle protesi bovine), che non deve obbligatoriamente essere rimosso in caso di infezione. Tecnica chirurgica utilizzata per l’impianto della protesi. Il buon funzionamento di un accesso vascolare protesico presuppone l’esistenza di un afflusso arterioso e di un deflusso venoso ottimali. La presenza o meno di tali requisiti può venire definita preoperatoriamente mediante uno studio con ultrasonografia duplex49. Nel corso dello studio va in modo particolare evidenziata la eventuale presenza di stenosi venose conseguenti ad accessi dialitici ripetuti, in modo che l’anastomosi tra la vena e la protesi venga eseguita a valle della stenosi stessa se questa in effetti esiste. Per quanto concerne il calibro della protesi, questo deve essere sufficiente a consentire un facile accesso; di solito, vengono impiegate protesi di 6 mm, od in alternativa protesi rastremate a calibro progressivamente crescente da 4 mm (versante arterioso) a 7 mm (versante venoso). Queste ultime consentono di ottenere un flusso che, a parità di pressione e di lunghezza, è pari al 20% di quello massimale presente nelle protesi da 6 mm. Durante la fase di impianto, particolare attenzione va posta ad evitare che la protesi, nel suo decorso sottocutaneo, si torca o si angoli. In linea teorica, la prima seduta dialitica può venir eseguita subito dopo l’impianto della protesi. Nella pratica clinica, si preferisce tuttavia attendere 1-2 settimane al fine di favorire l’inglobamento della protesi stessa da parte dei tessuti, fatto questo che riduce sensibilmente il rischio di formazione di ematomi periprotesici e di pseudoaneurismi che possono comprimere la protesi od infettarsi.
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ACCESSI VASCOLARI E VIE DI ENTRATA
Arteria ascellare Vena brachiale PTFE
Arteria brachiale
Vena cefalica
PTFE
Arteria radiale
PTFE
Vena ascellare
Arteria ascellare
Arteria ulnare
PTFE
Figura 66-4. Le quattro sedi più comuni utilizzate per la esecuzione di una fistola artero-venosa protesica a livello dell’arto superiore. PTFE, politetrafluoretilene. (Da Haisch CE: Chronic vascular and peritoneal access. In Davis JH, Sheldon GF [eds]: Clinical Surgery. St. Louis, CV Mosby, 1995).
Numerosi tipi di fistola protesica sono stati proposti dai diversi autori. Come regola generale, e così come viene fatto per quelle naturali, anche le fistole protesiche vanno sempre eseguite a livello dell’arto superiore non dominante. Il punto di partenza della protesi deve essere altresì il più distale possibile; ideale, a questo proposito, è una configurazione che preveda l’anastomosi della protesi con l’arteria radiale distale al polso e con la vena cefalica subito prima della piega del gomito. La fistola siffatta è tuttavia quella che presenta la più bassa percentuale di pervietà primaria, essendo generalmente perfusa da un flusso a portata relativamente bassa. Una alternativa è rappresentata, a livello dell’avambraccio, dalla fistola a “loop” tra l’arteria omerale distale e la vena cefalica o la brachiale a livello della piega del gomito. In sede più prossimale, è infine possibile impiantare una fistola retta tra l’ arteria omerale e la vena ascellare od una fistola a “loop” tra l’arteria ascellare stessa e la vena omonima (Fig. 66-4). Queste ultime due fistole sono quelle che presentano un flusso con la maggiore portata e quindi una bassa incidenza di trombosi. Una portata così elevata è tuttavia, assai spesso, causa di ischemia periferica (da deviazione preferenziale di gran parte del flusso arterioso nella fistola, Fig. 66-5) e di edema da stasi venosa; quest’ultimo tende tuttavia a ridursi con il tempo e con la periodica sopraelevazione dell’arto. In assenza di vasi idonei a livello degli arti superiori, diventa ovviamente obbligatorio eseguire la fistola tra un’arteria ed una vena degli arti inferiori. Le due configurazioni più utilizzate sono quella a “loop” tra arteria femorale superficiale e vena grande safena e quella retta tra arte-
ria poplitea e vena femorale superficiale. Tali soluzioni, peraltro spesso obbligate, comportano frequentemente problemi di perfusione periferica nei pazienti diabetici ed in quelli anziani che, come noto, sono assai spesso portatori di una arteriopatia agli arti inferiori. Occasionalmente esiste la teorica necessità di eseguire la fistola a livello della gamba, non esistendo più accessi possibili in altra sede: nel considerare tale possibilità, il medico deve tuttavia tenere sempre presente che il 30-40% di tali pazienti sarà comunque deceduto per le complicanze dell’uremia a 18 mesi di distanza dall’ipotetico intervento47. In situazioni estreme, ed una volta esaurite tutte le possibilità sin qui descritte, è ancora possibile attuare accessi dialitici diversi inserendo una protesi a ”loop” tra l’arteria ascellare e la vena omonima del lato controlaterale (passando al davanti dello sterno), una protesi retta tra l’arteria ascellare e la vena femorale, od ancora una protesi retta o a “loop” tra due punti della stessa arteria (Fig. 66-6). In quest’ultimo caso, è tuttavia indispensabile restringere significativamente il calibro del settore di arteria compreso tra le due anastomosi termino-laterali con la protesi al fine di privilegiare il flusso in quest’ultima e quindi ridurre il rischio di trombosi precoce dell’innesto. Complicanze. Il sanguinamento precoce è solitamente secondario ad un difetto della sutura in sede di anastomosi tra vaso e protesi, mentre quello tardivo è ovviamente correlato con la puntura della protesi stessa. La trombosi precoce è quasi sempre imputabile ad un difetto tecnico di esecuzione di una delle anastomosi, quella tardiva ad una iperplasia dell’intima arteriosa e/o venosa nel settore iuxta-anastomotico; tali stenosi possono venire trattate per mezzo di una angioplastica per-
Vena giugulare interna Arteria ascellare Vena ascellare
Figura 66-5. Tre possibili configurazioni di una fistola protesica eseguita a livello di sedi vascolari abituali. (Ridisegnato da Tilney NL, Lazarus JM [eds]: Surgical Care of the Patient with Reanl Failure. Philadelphia, WB Saunders, 1982, come mostrato in Haisch Ce: Chronic vascular and peritoneal access. In Davis JH, Sheldon GF [eds]: Clinical Surgery. St. Louis, CV Mosby, 1995).
Arteria brachiale
Figura 66-6. Fistola protesica a loop sulla parete toracica tra arteria e vena ascellare. (Ridisegnato da Haimov M: Vascular access for hemodialysis: New modifications for the difficult patient. Surgery 92:109, 1982; come mostrato in Haisch Ce: Chronic vascular and peritoneal access. In Davis JH, Sheldon GF [eds]: Clinical Surgery. St. Louis, CV Mosby, 1995).
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cutanea, di una angioplastica con patch, od ancora di un prolungamento della protesi su un settore arterioso o venoso posto rispettivamente a monte od a valle della stenosi. Un calo della pressione sistemica od una eccessiva compressione esterna esercitata sulla protesi possono contribuire a determinare la trombosi dell’innesto. In assenza di una stenosi a livello di uno o di entrambi i settori arterioso e venoso, l’eventuale trombosi viene solitamente trattata con la semplice trombectomia chirurgica o con la iniezione locale di urochinasi. In alcuni pazienti più che in altri si verificano episodi ripetuti di trombosi della protesi senza che ciò possa essere giustificato da problemi emodinamici intercorrenti o dalla presenza di stenosi iuxta-anastomotiche; in tali situazioni, l’evento trombotico è in genere ascrivibile ad uno stato misconosciuto di ipercoagulabilità. Valutazioni cliniche accurate eseguite in questi pazienti hanno dimostrato come la profilassi farmacologica, ad esempio con dipiridamolo, non prevenga un nuovo episodio di trombosi. Assai più utile, invece, è sicuramente la esecuzione di un approfondito studio della coagulazione volto alla identificazione di eventuali anomalie che, se note, possono venire trattate in modo specifico e mirato. Tra i diversi fattori vengono di solito dosati la proteina S, la proteina C, l’antitrombina III, il plasminogeno, il fattore V e gli anticorpi anti-fosfolipidi. Per quanto riguarda la prevenzione della iperplasia fibrointimale, invece, nessun trattamento di tipo farmacologico si è dimostrato efficace5. L’infezione della protesi rappresenta un’ulteriore, importante complicanza che si può manifestare nei pazienti dializzati. In una percentuale variabile tra il 25 ed il 50% dei casi, il drenaggio della raccolta periprotesica, la frequente detersione e medicazione della ferita e la eventuale successiva copertura del settore protesico esposto per mezzo di un lembo cutaneo rendono possibile il salvataggio della protesi stessa28. Nel caso in cui rimangano dubbi riguardo alla sterilità della ferita al termine di tale trattamento, può essere indicato provvedere alla asportazione del solo settore potenzialmente infetto della protesi ed alla sua sostituzione con un secondo segmento protesico che viene fatto decorrere ad una certa distanza dalla ferita originaria ed anastomizzato su un settore vasale più distale. Le indicazioni alla asportazione di tutta la protesi e quindi alla abolizione della fistola sono invece rappresentate dal coinvolgimento nel processo infettivo di una o di entrambe le anastomosi, dal diffondersi dell’infezione lungo il tunnel sottocutaneo periprotesico, dal ripetersi di una occlusione trombotica dell’innesto. Nei pazienti con immunodeficenza acquisita, l’infezione della protesi rappresenta sicuramente la complicanza più frequente, manifestandosi nel 32% dei casi a 30 giorni dal confezionamento della fistola. I germi maggiormente implicati sono lo Stafilococco aureus e gli stafilococchi coagulasi-negativi34. I pazienti tossicodipendenti e quelli affetti da AIDS presentano infine una incidenza di infezione della protesi pari al 40% circa6. Altra complicanza delle fistole protesiche è rappresentata dalla possibile formazione di pseudoaneurismi secondaria a piccole lacerazioni della protesi che possono prodursi in seguito alla puntura della stessa; tali lesioni possono venire corrette chirurgicamente senza difficoltà. Le complicanze di tipo emodinamico, quali l’ipertensione venosa, lo scompenso cardiaco congestizio, l’ischemia periferica dell’arto da furto e la neuropatia distrettuale possono verificarsi in presenza di una fistola protesica così come di una fistola naturale. L’incidenza di tali manifestazioni è in genere minore quando si utilizzano protesi rastremate a calibro variabile da 4 a 7 mm. le quali, comportando una significativa riduzione della portata della fistola, trovano altresì il loro impiego ideale nei pazienti anziani ed in quelli diabetici43. La sindrome da furto ha molte più probabilità di manifestarsi in presenza di una fistola prossimale (ascellare od analoga). Katz e Kohl17 hanno presentato i risultati da loro ottenuti in un ristretto numero di pazienti con una tecnica chirurgica originale avente come obiettivo quello di incrementare il flusso arterioso periferico in presenza di una sindrome da furto. Tale tecnica prevede l’esecuzione di un by-pass in safena tra i due settori arteriosi posti a monte ed a valle dell’anastomosi tra l’arteria e la protesi e la legatura dell’arteria stessa in un punto compreso tra l’anastomosi distale del by-pass e quella con la protesi. I risultati sono stati ottimali in 5 pazienti su 6 (completa risoluzione della sindrome da furto), parziali (permanenza di una modesta ipoestesia) ma tali da consentire il risparmio della fistola nel sesto paziente. Pervietà a distanza della protesi. La pervietà a distanza delle fistole arterovenose protesiche è senz’altro inferiore rispetto a quella delle fistole naturali che rimangono quindi quelle di prima scelta. Una revisione della letteratura eseguita da Marx e collaboratori27 dimostra come la pervietà ad 1 e a 2 anni delle protesi sia rispettivamente pari all’80 ed al 69%, va-
lori questi che non si discostano significativamente da quelli delle fistole naturali; lo studio, tuttavia, dimostra altresì come l’occlusione protesica sia il più delle volte precoce, diminuendo la sua frequenza dopo i primi 3-6 mesi. Raju41 ha riportato una pervietà ad 1 anno delle protesi in PTFE pari al 93%, al 77% a 2 anni. Munda e collaboratori33, riferendo della loro esperienza con le fistole in PTFE, hanno osservato come la sede della fistola influenzi decisamente la durata della stessa; analizzando ad esempio le fistole eseguite a livello dell’arto superiore, gli Autori hanno dimostrato come la percentuale media di pervietà a 12 mesi della globalità delle fistole fosse del 60%, quella delle fistole prossimali a “loop” dell’80%, quella delle fistole rette distali del 35%33. Per quanto si riferisce alle fistole eseguite a livello dell’arto inferiore, Owens54 ha riportato una percentuale di pervietà a 12 mesi pari all’80% per quelle di coscia. L’insieme di tali dati dimostra, in conclusione, come la durata della fistola dipenda direttamente dal calibro dell’anastomosi arteriosa e dal diametro e distensibilità delle vene nelle quali la fistola stessa scarica.
Ricerca delle stenosi e radiologia interventistica Schwab e collaboratori44 hanno dimostrato come la precoce dilatazione per via percutanea di eventuali stenosi iuxta-anastomotiche riduca sensibilmente le probabilità di occlusione trombotica dell’innesto. Gli stessi Autori hanno quindi messo a punto una metodica strumentale di valutazione delle pressioni e del flusso vigenti nel contesto della fistola al fine di identificare le eventuali lesioni meritevoli di un trattamento profilattico. Tra le diverse metodiche di screening proposte ricordiamo il doppler, la misurazione delle pressioni venose, la valutazione clinica della vibrazione (thrill) protesica. Nel caso in cui quest’ultima venga percepita lungo tutto il decorso della protesi, è lecito presumere che la portata della fistola sia quantomeno pari a 450 ml/min. Una modificazione del thrill deve invece far ritenere che il flusso diminuisca a valle dell’anastomosi50. Le stenosi superiori al 50% emodinamicamente significative debbono obbligatoriamente essere corrette prima che si determini la occlusione trombotica della fistola; ciò non significa, tuttavia, che debbano essere sottoposte a dilatazione o comunque trattate tutte le stenosi superiori al 50% indipendentemente dal loro effetto emodinamico. Una volta verificatasi la trombosi, il coagulo può venire dissolto iniettando una appropriata dose di urochinasi nella protesi, oppure disgregato manualmente e spremuto al di fuori della protesi stessa. Quest’ultima soluzione porta inevitabilmente alla migrazione di emboli nel circolo polmonare, fatto questo che può risultare di una certa gravità soprattutto nei pazienti con una riserva respiratoria già ridotta. Il trattamento classico della complicanza occlusiva è ovviamente rappresentato dalla disostruzione chirurgica dell’innesto; va detto, tuttavia, come non siano state dimostrate differenze significative in termini di successiva durata della fistola tra trombectomia chirurgica e trattamento fibrinolitico45. Non è ancora stata provata, altresì, alcuna differenza tra i risultati a distanza del trattamento chirurgico delle stenosi anastomotiche e quello percutaneo. La dilatazione viene eseguita con un catetere a palloncino apposito che viene gonfiato ad una pressione di 20 atm e così mantenuto a livello della stenosi per un tempo che può raggiungere i 10 minuti. Tale metodica consente di ottenere ottimi risultati tanto nel trattamento di stenosi brevi quanto in quello di stenosi maggiormente estese2. Difficile è stabilire se e dopo quanto tempo la stenosi si riproduca; è tuttavia possibile affermare come il 90% delle protesi sottoposte a dilatazione percutanea siano pervie a 6 mesi dall’intervento, il 40% ad 1 anno. In altre casistiche, tuttavia, la pervietà a 6 mesi della protesi dopo una sola angioplastica è risultata pari al 40-50% circa. Diversamente da quanto osservato da altri, Beathard2 ha dimostrato come dilatazioni percutanee successive siano in grado di garantire una pervietà a distanza della protesi analoga a quella ottenuta dopo la prima dilatazione (Fig. 66-7). Solo pochi studi clinici prospettici e randomizzati hanno messo a confronto i risultati propri della radiologia interventistica con quelli derivanti dal trattamento chirurgico delle stenosi anastomotiche. Marson26 e collaboratori hanno dimostrato come, in presenza di una stenosi dell’anastomosi venosa e di un contemporaneo restringimento di un tratto esteso della vena, la correzione chirurgica di tali lesioni determini una pervietà della protesi a 6 mesi pari al 36%, ben superiore all’11% che consegue al trattamento endovascolare delle stesse lesioni. Gli Autori sottolineano peraltro come il trattamento chirurgico comporti l’utilizzazione di un segmento supplementare di vena ed imponga l’impianto temporaneo di un accesso venoso centrale per il tempo necessario alla maturazione della fistola, così che la scelta tra l’uno o l’altro tipo di approccio è lasciata dagli stessi Autori al chirurgo che ha in cura il paziente26.
ACCESSI VASCOLARI E VIE DI ENTRATA
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Figura 66-7. A, Fistolografia che dimostra la presenza di una stenosi segmentaria (causa di una trombosi dell’innesto) a livello dell’anastomosi venosa di una protesi in politetrafluoretilene. B, Trattamento coronato da successo della stenosi per mezzo di una angioplastica percutanea. C, Stenosi della vena succlavia determinata dalla presenza di un catetere venoso. La stenosi è emodinamicamente significativa e quindi tale da determinare lo sviluppo di circoli collaterali. D, Trattamento della stenosi per mezzo di un Wallstent, coronato da successo.
L’angioplastica ha sicuramente un ruolo di particolare importanza nella correzione delle lesioni estese che possono prodursi nelle vene centrali in seguito alla introduzione ed alla permanenza di un catetere19. In tali pazienti, quasi sempre affetti da patologie collaterali anche gravi, un eventuale atto chirurgico determinerebbe infatti un rischio particolarmente elevato. Lumsden e collaboratori23 hanno eseguito l’angioplastica percutanea di una stenosi in una vena centrale in 22 pazienti, con successo in 17 di questi e con una pervietà a 6 mesi della vena pari al 42%. In tali pazienti, uno stent era stato posizionato al termine della dilatazione in 5 casi23. Risultati analoghi a questi sono stati riportati da Vesely e collaboratori52, che hanno utilizzato tre tipi diversi di stent e che hanno concluso come l’indicazione all’impiego del dispositivo suddetto e la scelta tra quale stent eventualmente applicare non sia al momento definibile52. La causa più comune di fallimento dell’angioplastica con stent è rappresentata dalla iperplasia intimale che spesso consegue all’impianto del dispositivo; tale evenienza è comunque meno frequente nelle vene di grosso calibro, come sono quelle centrali, ed a distanza da un punto di confluenza (Fig. 66-7).
Fisiologia Le conseguenze fisiopatologiche di una fistola arterovenosa sono diverse a seconda del calibro dell’arteria e della vena che vengono utilizzate, dalla presenza o meno e dall’entità di un circolo collaterale a livello della fistola, dal calibro della fistola stessa. La portata non è condizionata dalla lunghezza della fistola, a patto che questa sia inferiore al 20% o superiore al 75% del diametro dell’arteria. Nell’ambito di questo range, tuttavia,
variazioni anche minime di dimensione della fistola sono in grado di modificare in misura sostanziale la sua portata. Molto spesso, le fistole sono inizialmente eseguite di lunghezza anche superiore al calibro dell’arteria, e ciò al fine di compensare un certo grado di stenosi che quasi sempre si verifica a variabile distanza di tempo dall’intervento10. In presenza di una fistola al polso di tipo latero-laterale o termino (vena)-laterale (arteria), tanto le arterie distali quanto quelle prossimali contribuiscono a determinarne la portata, con una percentuale di flusso proveniente dal distretto distale pari al 30% circa1. Una fistola ampia e ben funzionante può essere causa di una diminuzione tanto della pressione sistolica quanto di quella diastolica, di un aumento della gittata cardiaca, della pressione venosa centrale e periferica, della frequenza cardiaca e delle dimensioni del cuore. Nei pazienti portatori da lungo tempo di una fistola arterovenosa si può assistere, altresì, ad un aumento del volume circolante. Tutte le modificazioni descritte regrediscono dopo la chiusura della fistola10. A variabile distanza di tempo dal confezionamento della fistola, questa viene in genere occupata da depositi di piastrine e di fibrina che possono determinarne la occlusione. Nei pazienti portatori di una fistola arterovenosa di grosso calibro, si assiste normalmente ad un allungamento progressivo ed all’aumento del calibro tanto dell’arteria afferente quanto delle vene. A livello dell’arteria allungata e dilatata si determina dapprima una ipertrofia delle cellule muscolari lisce, successivamente una ipotrofia delle stesse che è causa di un ulteriore allungamento ed aumento di calibro, sino ad arrivare in alcuni casi al prodursi di veri e propri aneurismi. Anche le vene di scarico tendono ad aumentare di diametro ed a
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VASCOLARE
presentare un aumento della componente muscolare, di quella fibrosa e del collagene. Il flusso a margine della fistola aumenta in genere in misura significativa al fine di garantire una perfusione il più possibile adeguata dei tessuti periferici; ciò determina, come conseguenza collaterale, anche un aumento della temperatura locale. In alcuni casi, tuttavia, la perfusione periferica può risultare insufficiente, con conseguente ipotermia dei tessuti, in particolar modo di quelli della mano10.
Conclusioni
Guida
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Il progressivo sviluppo di accessi vascolari adeguati ha reso possibile l’esecuzione di trattamenti dialitici protratti per un periodo di tempo anche assai lungo. Tra le diverse soluzioni di volta in volta proposte, quelle che di fatto hanno lasciato un segno sono rappresentate dagli accessi vascolari esterni, dalla fistola naturale diretta eseguita al polso e dai condotti protesici sottocutanei. I risultati clinici (ad es. la pervietà a distanza) di tali approcci sono andati via via migliorando, come è andata progressivamente diminuendo l’incidenza di complicanze ad essi correlate. Un certo numero di pazienti, tuttavia, ancor oggi non è suscettibile di un trattamento emodialitico. In tali pazienti, una valida alternativa è rappresentata dalla dialisi peritoneale, la cui diffusione è andata quindi sempre più aumentando.
DIALISI PERITONEALE
B Punta del catetere subito al davanti del retto
C
Manicotto posto nel contesto del muscolo retto Grasso della parete addominale Muscolo retto Peritoneo
Fisiologia L’esatto meccanismo che consente il verificarsi di una emofiltrazione a livello della superficie peritoneale è ancor oggi sconosciuto. La maggior parte dei ricercatori ritiene che la diffusione delle diverse molecole attraverso la membrana peritoneale sia in larga parte dovuta alla presenza di una fitta rete capillare che costituisce la prima barriera di trasporto. L’estensione della superficie peritoneale è analoga a quella dell’intera superficie corporea esterna, anche se va detto come la superficie effettiva di scambio sia determinata dal numero dei pori infracellulari e da quello dei capillari perfusi20. Gran parte delle nostre conoscenze relative al fenomeno della diffusione peritoneale deriva di fatto dalla conoscenza delle caratteristiche dei filtri emodialitici, dei quali sono noti l’esatto numero e l’esatta dimensione dei pori presenti e quindi l’esatta estensione della superficie di scambio effettiva. La clearance delle diverse molecole è diversa a livello dei due sistemi di filtrazione menzionati. Ad esempio, la clearance dell’urea supera i 100 litri la settimana con l’emodialisi, mentre la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (DPAC) è in grado di garantire la filtrazione di non più di 70 litri di detta sostanza nel medesimo periodo (quale termine di paragone, ricordiamo che la filtrazione settimanale dell’urea di un rene normale è pari a 604 litri)37. Tali differenze sono ormai ben documentate, come del tutto chiaro è oggi il fatto che, quale regola generale, la DPAC appare superiore nella filtrazione dei soluti voluminosi (superiori ai 500 dalton), mentre l’emodialisi è sicuramente più efficace nel filtrare quelli di piccole dimensioni37. I linfatici peritoneali e le cellule mesoteliali svolgono un ruolo di secondo piano nell’ultrafiltrazione. Ciò è oggi noto in quanto la misura dell’assorbimento linfatico (che dipende dall’entità delle forze di Starling e dalla capacità drenante dei linfatici) è definibile con una certa precisione utilizzando traccianti macromolecolari somministrati per via intraperitoneale.
Indicazioni L’unica reale indicazione ad eseguire la dialisi peritoneale quale trattamento di una insufficienza renale terminale è rappresentata dall’impossibilità di eseguire l’emodialisi. Tale situazione si verifica, di solito, in seguito all’assenza di un accesso vascolare adeguato, alla presenza di una labilità cardiocircolatoria o di una diatesi emorragica. La DPAC, rispetto all’emodialisi, presenta peraltro dei vantaggi almeno relativi (maggiore indipendenza e possibilità di movimento del paziente, minori restrizioni alimentari, una terapia anticoagulante non necessaria) che si traducono in una migliore qualità di vita. Le controindicazioni assolute alla DPAC sono poche e comprendono l’obliterazione dello spazio peritoneale conseguenza di precedenti interventi chirurgici (sindrome aderenziale diffusa), una insufficiente clearance peritoneale, la mancata continenza del diaframma; tra le controindicazioni relative ricordiamo invece l’insufficienza respiratoria conseguente alla infusione endoperitoneale della soluzione dialitica e la presenza di ernie voluminose o di una carcinosi peritoneale.
Figura 66-8. Posizionamento di un catetere per dialisi peritoneale ambulatoriale permanente. A, Sede dell’incisione chirurgica. B, Sede del catetere a livello della pelvi. C, Manicotto in dacron a livello della fascia posteriore del muscolo retto. D, Punto di uscita del catetere. (Ridisegnato da Simmons RL, Finch ME, Ascher NL, Najarian JS [eds]: Manual of Vascular Access, Organ Donation and Transplantation. New York, Springer-Verlag, 1984; come mostrato in Haisch Ce: Chronic vascular and peritoneal access. In Davis JH [ed]: Clinical Surgery. St. Louis, CV Mosby, 1987).
Procedure I cateteri utilizzabili per la dialisi peritoneale sono diversi. I tre maggiormente impiegati sono quello di Tenckhoff, il Toronto Western ed il curl-tip. Tra le molte configurazioni disponibili, ricordiamo quella rettilinea, quella a spirale, quelle a cuffia singola o doppia, quella già munita di un feltrino di parete interposto tra le cuffie (il cosiddetto catetere a collo di cigno). Numerosi studi prospettici hanno dimostrato come non esista alcuna differenza significativa in termini di durata del catetere e di complicanze ad esso correlabili tra la configurazione retta e quella spirale. Un unico studio prospettico ha infine dimostrato come i cateteri a collo di cigno comportino una minore incidenza di infezioni a livello del punto cutaneo di entrata rispetto a quelli convenzionali25. I cateteri da dialisi peritoneale possono venire posizionati con tecnica chirurgica aperta, per via percutanea o con l’ausilio della laparoscopia. In mani esperte, l’introduzione per via percutanea è generalmente priva di complicanze e può essere eseguita al letto del paziente. La manovra prevede la preparazione di un campo sterile, l’esecuzione di un’anestesia locale, l’inserimento del catetere in un punto della linea mediana posto di poco a valle dell’ombelico, il posizionamento del catetere stesso nella pelvi con l’ausilio di un mandrino, la tunnellizzazione della parte extraperitoneale del catetere in un piano sottocutaneo così che la cuffia di dacron si situi ad almeno 2,5 cm dal piano cutaneo. L’introduzione del catetere di Tenckhoff o del curl-tip con tecnica chirurgica comporta l’esecuzione di una piccola incisione pararettale, l’apertura delle due fasce del muscolo retto e del peritoneo e la esecuzione a tale livello di una borsa di tabacco. Come descritto precedentemente, il catetere viene disposto nella pelvi con l’ausilio di un mandrino ponendo particolare attenzione ad evitare lesioni intestinali o vescicali, fatto uscire dalla cavità peritoneale, fissato nella sede della cuffia alla borsa di tabacco che viene allacciata, tunnellizzato in modo che la seconda cuffia venga a trovarsi in sede sottocutanea e fatto uscire dalla cute attraverso una piccola incisione laterale rispetto a quella pararettale. Occasionalmente, può rendersi necessario l’ancoraggio del catetere nella pelvi sotto visione diretta o l’esecuzione di una omentectomia complementare (Fig. 66-8). Sempre più piede sta prendendo la laparoscopia quale mezzo per conseguire un ottimale posizionamento dei cateteri da dialisi peritoneale. Sono state descritte tecniche diverse, che prevedono l’utilizzazione di un unico trocar o di due trocar36. La pervietà a distanza del catetere e le complicanze di detto approccio sono del tutto simili a quelle
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che conseguono al posizionamento dello stesso per via chirurgica tradizionale. Non è stato calcolato, tuttavia, il costo del materiale laparoscopico. La laparoscopia è stata utilizzata, in tempi recenti, per il controllo della posizione e per la correzione di un malfunzionamento dei cateteri peritoneali18. Questo si verifica infatti in una percentuale di casi abbastanza elevata, e compresa tra il 12 ed il 73%. L’ostruzione è la causa più frequente di perdita del catetere4; anche in tale situazione, la laparoscopia si è dimostrata in grado di risolvere la complicanza in una percentuale di casi variabile tra il 50 e l’80 %18.
Soluzioni dialitiche Tali soluzioni sono tutte a base di glucosio, variando solamente, tra l’una e l’altra, la concentrazione del soluto. Come detto precedentemente, la dialisi peritoneale si basa sullo sfruttamento delle forze di Starling, ed il maggiore contributo all’azione dialitica della soluzione è dato dalla pressione osmotica. Le soluzioni per dialisi a bassa osmolarità (1,5%), pertanto, determineranno una modesta sottrazione di liquidi (200 ml per 2 litri di scambio), mentre quelle a concentrazione elevata (4,5%), al contrario, produrranno un effetto ben maggiore, arrivando a sottrarre 800 ml per 2 litri di scambio. Le soluzioni ad elevata concentrazione, tuttavia, risultano maggiormente irritanti per le sierose, determinando con il tempo una glicosilazione della parete dei capillari peritoneali e quindi una diminuzione delle proprietà di filtro del peritoneo stesso20. Tali modificazioni sono, di fatto, del tutto simili a quelle che si producono nella microangiopatia diabetica20. Per l’insieme di tali motivi, la dialisi peritoneale va eseguita, di norma, utilizzando soluzioni a bassa concentrazione di glucosio, mentre il ricorso a soluzioni a concentrazione elevata deve essere solamente occasionale e dettato da ben precise esigenze cliniche. I polimeri del glucosio sono stati utilizzati sin dai primi anni ’90 nell’ambito di trials clinici, ritenendosi in grado di consentire una riduzione della concentrazione di tale zucchero30. I diversi elettroliti, per parte loro, vanno dosati nel contesto delle soluzioni impiegate in base alle esigenze di ogni singolo paziente. Il regime dialitico normale, infine, prevede uno scambio di due litri di soluzione per 4 volte al giorno. La ricerca di base è attualmente volta alla identificazione ed alla produzione di soluzioni dialitiche maggiormente biocompatibili rispetto a quelle attualmente disponibili. Non di rado, nei pazienti diabetici, può essere indicato aggiungere insulina alla soluzione, al fine di bilanciare l’effetto del glucosio. Nei pazienti malnutriti e dializzati, si sta altresì studiando la possibilità di somministrare aminoacidi per via transperitoneale30. In modelli animali, la somministrazione con la soluzione dialitica di glicosaminoglicani sembra migliorare l’effetto di ultrafiltrazione; ciò non è stato, tuttavia, ancora provato nell’uomo30.
Complicanze Queste sono di due tipi: quelle secondarie all’inserimento del catetere peritoneale e quelle determinate dalla presenza del catetere. Ricordiamo, tra le prime, la perdita di liquido dialitico dalla ferita chirurgica o comunque dal tramite parietale, il sanguinamento intraperitoneale o intraparietale con formazione di un ematoma, la perforazione di anse intestinali o della vescica, l’ileo dinamico. Tutte le complicanze descritte, con la sola eccezione dell’ultima, sono evitabili se si adotta una tecnica appropriata. Le complicanze che conseguono alla presenza del catetere sono rappresentate, tra le altre, dalla infezione del tramite, dalla occlusione del catetere stesso e dalla peritonite. Quest’ultima è una situazione potenzialmente assai pericolosa potendo mettere a rischio la vita del paziente, e si verifica con una frequenza pari ad 1,3-1,4 episodi per anno e per paziente16. Tale incidenza, in alcune casistiche, è scesa a 0,9 episodi per paziente e per anno dopo l’introduzione dei cateteri ad “Y” che consentono il lavaggio e lo spurgo del catetere stesso prima di iniziare il trattamento dialitico38. Almeno la metà del totale delle peritoniti si verifica tuttavia, di fatto, nel 25% dei pazienti in dialisi peritoneale16. Si ritengono possibili cinque vie di contaminazione della cavità peritoneale: i condotti di trasporto della soluzione ed il catetere; i tessuti attraverso i quali il catetere entra nella cavità; il contenuto intestinale, in occasione di un episodio di diverticolite complicata; il sangue (trasmissione ematogena); l’apparato genitale interno (tube) nella donna. La complicanza infettiva è in genere determinata da un unioco germe; nel 60-70% dei casi sono implicati cocchi gram positivi, predominando tra questi lo Stafilococco coagulasi-negativo16. Il 20-30% delle peritoniti è invece provocato da gram negativi, il 510% dallo Pseudomonas aeruginosa16. Tra le cause assai meno frequenti ricordiamo la tubercolosi e le malattie fungine; queste ultime, tuttavia, stanno divenendo sempre più frequenti, soprattutto nei pazienti ospedalizzati, in quelli immunodepressi, ed ancora in quelli che hanno avuto di
recente una peritonite batterica. Le peritoniti da catetere vengono in genere trattate, dopo esame colturale del liquido peritoneale, con la somministrazione di antibiotici per via intraperitoneale ed endovenosa. Le infezioni fungine richiedono invece, quasi sempre, la rimozione del catetere16. Le infezioni del tramite parietale si verificano con una frequenza pari a 0,8 casi per paziente e per anno38, 39. La maggior parte di queste (80%) è provocata da germi gram positivi, dominando tra questi (90% dei casi ) lo S. aureus39. All’infezione del tramite consegue una peritonite nel 20% dei casi38. Il malfunzionamento del catetere può avere cause diverse e si manifesta con una difficoltà od una totale impossibilità ad infondere il liquido dialitico. La prima eventualità è in genere determinata dal dislocamento del catetere, dal suo collabimento con il grembiule omentale, od ancora dall’occlusione di una parte dei fori; la seconda, dall’angolazione del catetere, dal totale collabimento dello stesso con l’omento, dalla occlusione di tutti i suoi fori. Se il catetere fuoriesce dalla pelvi, può essere riposizionato sotto guida fluoroscopica o con peritoneoscopia. Altre complicazioni come la formazione di ernia o fuoriuscita di dialisato possono essere scoperte usando la tomografia computerizzata.
Durata dei cateteri La pervietà ad 1 anno dei cateteri per DPAC è mediamente pari all’85%. Nei pazienti diabetici, tuttavia, tale valore si riduce sensibilmente. La complicanza infettiva rimane ancor oggi la causa principale tra quelle che obbligano a sospendere la dialisi peritoneale, anche se, in alcuni centri, questa è stata sorpassata come frequenza dall’esecuzione di interventi chirurgici addominali maggiori e da motivazioni diverse di ordine socio-familiare42.
Conclusioni La dialisi peritoneale consente ai pazienti un trattamento di tipo domiciliare ed una attività lavorativa sostanzialmente normale. Tale approccio terapeutico all’insufficienza renale terminale sta incontrando sempre più il favore dei pazienti in quanto l’incidenza di infezione del catetere è in progressiva e costante diminuzione ed anche perché, rispetto all’emodialisi, l’approccio descritto determina minori complicanze cardiocircolatorie e non provoca di per sé anemia. Alcuni studi sembrerebbero altresì dimostrare come la spettanza di vita dei pazienti in dialisi peritoneale sia più lunga di quelli in emodialisi11. Come detto in precedenza, la complicanza infettiva e l’occlusione del catetere rappresentano le due cause che con maggiore frequenza impongono il passaggio all’emodialisi. Visti comunque i risultati non sempre certi del trattamento dialitico, il trapianto renale costituisce sempre la migliore soluzione terapeutica possibile nei pazienti con insufficienza renale terminale. Quale regola generale, va infine sottolineato come la compliance del paziente e quindi la sua adattabilità a soluzioni terapeutiche diverse sia presupposto imprescindibile per il conseguimento di un buon risultato clinico.
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VASCOLARE
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BIBLIOGRAFIA
SEZIONE
XIII
CAPITOLO 67 Vincenzo Jasonni Alessio Pini Prato
SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Scott A. Engum • Jay L. Grosfeld
Chirurgia pediatrica
ASPETTI STORICI CONSIDERAZIONI SPECIFICHE Fisiologia del neonato Apparato cardiovascolare Termoregolazione Funzione polmonare Funzionalità renale Sistema immunitario Sistema endocrino e metabolico Liquidi e bilancio elettrolitico Princìpi generali di nutrizione Nutrizione parenterale totale
CAUSE CORREGGIBILI CHIRURGICAMENTE D’INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Ernia diaframmatica congenita (CDH) Malformazione cistica congenita polmonare Altre cause Deformità congenite della gabbia toracica
ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE MALROTAZIONE E VOLVOLO DEL TENUE
ERNIA INGUINALE ED IDROCELE ERNIA FEMORALE ERNIA OMBELICALE
STENOSI PILORICA TESTICOLI RITENUTI REFLUSSO GASTROESOFAGEO INVAGINAZIONE
OSTRUZIONE DEL TUBO DIGERENTE Atresia esofagea e fistola tracheoesofagea Atresia pilorica Ostruzione duodenale Atresie e stenosi digiunoileali Atresie digiunali Atresie ileali Ileo da meconio Ostruzioni del colon
TUMEFAZIONI DEL COLLO Linfadeniti Anomalie cervicali
DIVERTICOLO DI MECKEL CISTI MESENTERICA ED OMENTALE DUPLICAZIONE ENTERICA
TUMORI Tumore di Wilms Nefroma mesoblastico Nefroblastomatosi Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Tumori del fegato Teratoma
POLIPI INTESTINALI DISORDINI DELLE VIE BILIARI Colestasi neonatale Atresia delle vie biliari Cisti del coledoco Colelitiasi APPENDICITE ACUTA
DIFETTI DELLA PARETE ADDOMINALE Onfalocele Gastroschisi
MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA INTESTINALE TRAUMI
ASPETTI STORICI Il primo testo di chirurgia pediatrica è stato attribuito allo svizzero Felix Wurtz e risale all’anno 1563467. Ulteriori sviluppi della specialità seguirono la pubblicazione da parte di Forster, in Inghilterra, di un testo di chirurgia pediatrica e le lezioni pubblicate da Guersant in Francia nel 1864176, circa le patologie chirurgiche in campo pediatrico. Nella seconda parte del 1870, l’“Hospital for Sick Children” di Londra e l’“Hôpital des Enfants Malades” di Parigi svilupparono programmi chirurgici personali. Nel 1909, negli Stati Uniti, Kelley225 pubblicò il primo trattato di chirurgia pediatrica. Dal 1920, alcuni chirurghi iniziarono a dedicare la maggior parte delle proprie energie ai bambini. Dopo la Seconda Guerra Mondiale, la crescita della chirurgia pediatrica proseguì sotto la
direzione del Dr. William E. Ladd e del Dr. Robert E. Gross al “Boston Children’s Hospital”, del Dr. Willis Potts a Chicago e di Sir Dennis Browne a Londra175,239,339; i loro eccezionali contributi clinici e didattici in questo settore sono pienamente riconosciuti. Più di recente, l’evoluzione di sofisticate terapie intensive neonatali, la diagnosi precoce di numerose anomalie, grazie all’ecografia prenatale, lo sviluppo di centri di ostetricia per gravidanze ad alto rischio, i programmi combinati di terapia oncologica e l’emergere di altre sottospecialità in chirurgia (Neurochirurgia, Urologia, Ortopedia, Cardiologia), patologia, anestesia e radiologia hanno ulteriormente accentuato lo sviluppo e la popolarità della chirurgia pediatrica. Negli Stati Uniti, l’American Board of Surgery ha istituito la prima certificazione di Competenza Specifica in Chirurgia Pediatrica nel
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
1975 ed il Residency Review Committee ha accreditato corsi di specializzazione post-laurea in Chirurgia Pediatrica. Attualmente, negli Stati Uniti sono attivi 32 corsi di specializzazione ed in Canada ne esistono 6. Nel 1988, la specialità stabilì la sua prima sessione indipendente di congresso chirurgico al meeting annuale dell’American College of Surgeons e questo testimoniò gli sforzi nel campo specifico per la promozione di un’attività clinica ottimale, di una didattica di qualità e di una ricerca scientifica innovativa.
CONSIDERAZIONI SPECIFICHE Fisiologia del neonato Il neonato è un paziente chirurgico particolare, fisicamente e psicologicamente differente da un adulto. Rappresenta una sfida significativa nella gestione terapeutica del paziente e può essere affetto da patologie sia congenite che acquisite. Date le piccole dimensioni, i volumi limitati e l’immaturità funzionale degli organi, la reattività di un neonato e la sua capacità di far fronte allo stress correlato con una grave malattia o con un intervento chirurgico maggiore possono essere minime.
Apparato cardiovascolare L’apparato cardiovascolare di un neonato deve passare da una circolazione fetale, caratterizzata dai bypass polmonari, ad uno stato post-natale, che presenta sia una circolazione sistemica sia una polmonare. In assenza di difetti cardiaci o anomalie dell’arco aortico, il cuore di un neonato presenta un buon funzionamento. Le elevate pressioni arteriose polmonari associate alla pervietà del forame ovale e del dotto arterioso possono risultare in uno shunt destro-sinistro. La gittata cardiaca di un neonato dipende dalla sua frequenza e, poiché il cuore si caratterizza per una limitata capacità di incremento del volume di eiezione ad ogni singolo battito, la gittata cardiaca tende a diminuire durante gli episodi di bradicardia.La fisiopatologia dei difetti cardiaci congeniti è trattata altrove in questo testo (vedi Cap. 56, Cardiopatie congenite).
Termoregolazione Un neonato deve essere mantenuto in un ambiente termogenico neutro (73º F, 22,7ºC) per minimizzare la spesa energetica, ridurre il consumo d’ossigeno e diminuire le richieste metaboliche. La temperatura di un neonato deve essere attentamente monitorata con sensori cutanei o ascellari, dal momento che la temperatura rettale non rappresenta con sufficiente accuratezza la temperatura corporea neonatale e che l’inserimento di un termometro nel retto può causarne la perforazione. La temperatura cutanea normale è di 36-36,5 ºC. La superficie corporea relativamente estesa, la mancanza dei capelli e la carenza di tessuto sottocutaneo come anche la presenza di perdite insensibili superiori rispetto all’adulto rendono il neonato particolarmente vulnerabile nei confronti dell’ipotermia. Un neonato non è in grado di rabbrividire ma risponde allo stress ipotermico con un aumento del fabbisogno metabolico e del consumo di ossigeno, mobilizzando i depositi di grasso bruno nel collo, nelle ascelle, nel mediastino e nella loggia renale (termoregolazione senza brivido)245. Una protratta esposizione al freddo conduce infine alla riduzione della perfusione ed all’acidosi metabolica; la perdita di calore può essere dovuta all’evaporazione o all’irradiazione come anche alla convezione o alla conduzione. Sistemi di riscaldamento radianti sospesi, luci termiche, cappellini di carta stagnola, scudi termici, fasciature delle estremità e soluzioni riscaldate rappresentano presidi frequentemente utilizzati per ridurre l’esposizione della cute e la perdita di calore nel neonato.
Funzione polmonare I polmoni non sono completamente maturi alla nascita: l’albero tracheobronchiale presenta 17 ramificazioni in utero ed i polmoni continuano ad aggiungere nuove unità respiratorie (bronchioli terminali ed alveoli) fino agli 8 anni di età. Quanto più il paziente è immaturo tanto minori saranno le unità polmonari presenti. Un neonato prematuro presenta un minor numero di pneumociti di tipo II e minori quantità di surfattante cosicché il suo polmone risulta più facilmente esposto al collasso alveolare, all’atelettasia, alla formazione di membrane ialine ed al barotrauma. Il neonato è inoltre a rischio di sviluppo di ipertensione polmonare persistente (in passato definita circolazione fetale persistente), condizione in cui le resistenze vascolari polmonari
sono uguali o maggiori a quelle sistemiche, cosa che determina l’insorgenza di una condizione di ipossia secondaria allo sviluppo di uno shunt destro-sinistro extrapolmonare. Tale problematica può verificarsi in un certo numero di affezioni comprendenti l’iperviscosità, la ridotta massa polmonare (ernia diaframmatica) o la riduzione del raggio dei vasi (vasocostrizione reattiva, ostruzione venosa polmonare, ritorno venoso anomalo o ipoplasia delle sezioni sinistre del cuore). Il volume a fine espirazione di un neonato è compreso fra i 6 ed i 10 ml per kg. Il diametro delle vie aeree è piccolo (la trachea misura dai 2.5 ai 4 mm) e queste sono facilmente tappate dalle secrezioni (Tab. 67-1). La frequenza respiratoria può raggiungere i 60 battiti al minuto rimanendo nella norma. La tachipnea, l’affanno, l’alitamento delle pinne nasali, i rientramenti intercostali e del giugulo e la cianosi indicano la presenza di distress respiratorio. I neonati sono respiratori nasali e diaframmatici obbligati e non utilizzano la bocca per la respirazione. Quando il neonato necessita di un drenaggio gastrico, il sondino dovrebbe essere inserito attraverso la bocca piuttosto che attraverso il naso. Qualunque condizione ostruisca le cavità nasali (es. atresia delle coane) o interferisca con la funzione diaframmatica (es. eventrazione ed ernia diaframmatica) può determinare uno stato di distress respiratorio. La somministrazione di corticosteroidi alla gestante 48 ore prima del parto di un neonato prematuro a rischio di insufficienza respiratoria può indurre una precoce maturazione polmonare; l’uso di surfattante esogeno e la somministrazione di ossido nitrico hanno inoltre migliorato la gestione delle affezioni respiratorie del neonato. I neonati con grave ipossia, dovuta ad aspirazione di meconio o a sepsi da streptococco di gruppo beta, come quelli con ernia diaframmatica congenita o con insufficienza respiratoria terminale possono inoltre trarre beneficio da un sistema di ossigenazione extracorporea. Le normali tensioni dei gas nel sangue di un neonato sono differenti da quelle di un adulto, per effetto degli shunt (forame ovale, pervietà del dotto di Botallo) e della frequenza respiratoria più elevata. La pressione parziale dell’ossigeno (PaO2) è solitamente di 75-80 torr in un prelievo ottenuto dall’arteria radiale destra (a monte del dotto) mentre può essere di soli 60 torr in un prelievo effettuato dall’arteria ombelicale (a valle del dotto). La pressione parziale arteriosa dell’anidride carbonica (PaCO2) è solitamente di 30-35 torr per effetto della relativa iperventilazione; quanto più bassa è la pressione parziale arteriosa dell’anidride carbonica tanto minore è il rischio di vasocostrizione polmonare. Il pH arterioso è solitamente normale nel neonato (7,3-7,4). La saturimetria rappresenta un metodo utile e non invasivo per il monitoraggio della saturazione dell’ossigeno nei pazienti euvolemici.
Funzionalità renale Sebbene il rene di un neonato non riesca a concentrare normalmente le urine, esso funziona adeguatamente e risponde ai carichi idrici nonostante una ridotta filtrazione glomerulare ed un’immatura funzione tubulare. L’osmolalità delle urine inferiore a 150 mOsm può indicare la presenza di un’iperidratazione mentre un valore maggiore a 400 mOsm può riflettere una disidratazione. Una diuresi di 1-2 ml/kg/ora è considerata normale nei neonati.
Sistema immunitario Il neonato è caratterizzato da una relativa immunodeficienza dal momento che presenta bassi livelli di opsonine, immunoglobuline A
TABELLA 67-1. Dimensioni del tubo tracheale nei neonati e bambini Età del paziente
Diametro interno del tubo tracheale
Prematuro 0-3 mesi 3-7 mesi 7-15 mesi 15-24 mesi 2-10 anni 10-19 anni
2,5 mm 3,0 mm 3,5 mm 4,0 mm 4,5 mm 16 + età (anni)/4 = mm 6,0-8,0 mm (cuffiato)
Da Coran AG: The Pediatric Surgical Patient, Scientific American Surgery, Wilmore DW, Cheung LY, Harken AH, Holcroft JW, Meakins JL, Eds. Sect. VII, Subsect. 12, Healtheon/WebMD, New York, 2000. Tutti i diritti riservati.
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CHIRURGIA PEDIATRICA
(IgA), G (IgG) ed M (IgM) e della componente C3b di complemento. Quanto più il neonato è immaturo, tanto minore è l’attività dei linfociti polimorfonucleati nel fagocitare i batteri; un prematuro è quindi a maggior rischio di infezioni severe83. La rottura precoce delle membrane, l’asfissia neonatale e un’infezione materna peripartale aumentano il rischio di insorgenza di infezioni neonatali. La valutazione delle sepsi neonatali richiede un’ampia indagine diagnostica che include: emocolture, urinocolture, colture del liquor, radiografia del torace, analisi delle urine, emocromo e formula linfocitaria, conta delle piastrine, coltura di eventuali secrezioni oculari, esame otoscopico (possibile presenza di otiti), valutazione delle sedi di cateterizzazione venosa ed arteriosa, per la possibile presenza di flebiti, ombelico incluso, attenta valutazione delle ferite del paziente operato e, per il prematuro, valutazione della possibile presenza di una enterocolite necrotizzante (NEC). L’antibioticoterapia combinata viene intrapresa empiricamente ed a seguito dei prelievi colturali. Gli Streptococchi del gruppo B (Gram-positivi) e gli Escherichia coli (Gram-negativi) sono i due patogeni che più frequentemente causano infezioni. I ricercatori hanno inoltre notato il riemergere delle infezioni da Stafilococco albus resistente agli antibiotici e Stafilococco aureus meticillino-resistente.
Sistema endocrino e metabolico Il fegato del neonato è immaturo; la funzionalità enzimatica del fegato della maggior parte dei neonati presenta un variabile grado di deficit, soprattutto per quanto concerne gli enzimi coinvolti nella coniugazione da indiretta a diretta della bilirubina e nella detossificazione di certi farmaci (sulfonamidi) ed anestetici. Un neonato prematuro è quindi predisposto alla iperbilirubinemia ed all’ittero nucleare per effetto del passaggio della bilirubina indiretta attraverso la barriera ematoencefalica. La maggior parte dell’attività endocrina di un neonato a termine è pressoché normale. L’ipoglicemia è tuttavia la principale causa di convulsioni in un neonato e si identifica con la condizione di glicemia inferiore a 20 mg% in un prematuro e di 30 mg% nel neonato a termine48. L’ipoglicemia si nota più frequentemente nei neonati piccoli per l’età gestazionale, che presentano un ritardo di crescita endouterina ed inadeguate riserve epatiche di glicogeno. I figli di madri diabetiche presentano anch’essi ipoglicemia come risultato di un’eccessiva produzione d’insulina intrauterina, stimolata dagli elevati livelli glicemici materni. I neonati con forme di displasia delle cellule insulari pancreatiche (iperinsulinismo neonatale persistente o nesidioblastosi) manifestano ipoglicemie severe che possono essere resistenti al trattamento con steroidi e diazossido e che possono richiedere trattamenti con analoghi della somatostatina o nutrizione parenterale totale (NPT), per il mantenimento di livelli glicemici adeguati nell’attesa della possibilità di essere sottoposti all’intervento di pancreatectomia subtotale (95%). L’ipocalcemia (livelli serici inferiori a 7 mg%) si può presentare in associazione ad irritabilità, ipotonia o convulsioni e viene prevalentemente descritta nei prematuri, figli di madre diabetica e nei neonati asfittici. L’ipomagnesemia ed il deficit di piridossina sono infine raramente causa di convulsioni nel neonato.
Liquidi e bilancio elettrolitico In un neonato a termine l’acqua corporea totale rappresenta l’80% del peso83; i fluidi extracellulari costituiscono più dei 2/3 dell’acqua corporea totale. Un neonato presenta perdite insensibili maggiori (30-35 ml/kg/die) rispetto a quelle che si presentano in un adulto (15 ml/kg/die); tali perdite sono inoltre significativamente maggiori nei prematuri di peso inferiore a 1.500 g (45-60 ml/kg). I sistemi di riscaldamento radiante, la fototerapia usata per il trattamento dell’iperbilirubinemia, la febbre ed il distress respiratorio aumentano le perdite insensibili. Il fabbisogno idrico di mantenimento per un neonato normale varia dai 100-125 ml/kg/die dei neonati a termine ai 140-150 ml/kg/die dei prematuri, soprattutto se di peso molto basso alla nascita, inferiore ai 1.000 g (Tab. 67-2). Destrosio al 10% in soluzione salina allo 0,25% è solitamente usato come soluzione di mantenimento. Il fabbisogno di sodio e potassio è di 2-3 mEq/kg/die. Le perdite idriche da drenaggio gastrico vengono reintegrate con un volume equivalente di soluzione di Ringer lattato, se vi è drenaggio biliare, o con un destrosio 5% in soluzione fisiologica allo 0,45%, se vi è drenaggio limpido, presumibilmente gastrico. Un neonato sottoposto ad intervento
TABELLA 67-2. Fabbisogno giornaliero di liquidi per neonati e lattanti Peso
Volume
Prematuro < 2,0 kg Neonati e lattanti 2-10 kg Lattanti e bambini 10-20 kg Bambini > 20 kg
140-150 ml/kg/die 100 ml/kg/die per i primi 10 kg 1.000 ml + 50 ml/kg/die > 10 kg 1.500 ml + 20 ml/kg/die > 20 kg
Da Coran AG: The Pediatric Surgical Patient, Scientific American Surgery, Wilmore DW, Cheung LY, Harken AH, Holcroft JW, Meakins JL, Eds. Sect. VII, Subsect. 12, Healtheon/WebMD, New York, 2000. Tutti i diritti riservati.
chirurgico può necessitare di una minore quota di liquidi per effetto dell’iperincrezione di ormone antidiuretico e di cortisolo. Il peso corporeo, il turgore della pelle, l’osmolalità urinaria e plasmatica ed il peso specifico delle urine sono indici importanti per stabilire il fabbisogno idrico: normalmente l’osmolalità plasmatica è di 280 mOsm. La scarsa diuresi e l’emissione di urine ad elevato peso specifico possono riflettere la presenza di un sequestro di liquido interstiziale in un terzo spazio, cosa che conseguentemente determina la necessità di somministrare boli di fluidi endovena (10-20 ml/kg di soluzione di Ringer lattato in 30’). Abbondanti perdite da una enterostomia possono essere reintegrate con 0,5 ml di soluzione di Ringer lattato per ogni ml di materiale emesso dalla stomia. Il volume ematico totale di un neonato rappresenta approssimativamente l’8% del peso corporeo e scende a circa il 5% nel bambino più grande. Questo volume può quindi essere calcolato come 80 ml/kg. Una trasfusione sicura per un neonato va da 10 a 20 ml/kg (globuli rossi concentrati). Nei casi di trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 30.000/mm3), è da considerarsi adeguata una trasfusione di 10-20 ml/kg di piastrine. Se un neonato si presenta ipoteso, la rapida infusione di 20 ml/kg di soluzione di Ringer lattato aumenta la pressione arteriosa e spesso ripristina la stabilità emodinamica. I pazienti in stato di shock possono richiedere il posizionamento di un catetere venoso centrale per il monitoraggio delle pressioni.
Princìpi generali di nutrizione Il neonato presenta un metabolismo più intenso rispetto al bambino più grande ed addirittura 2,5 volte superiore rispetto all’adulto: un neonato richiede 120 Kcal/kg/die per crescere. La maggior parte dei latti per neonati contengono 80 Kcal per 100 ml e quindi il fabbisogno calorico può essere calcolato con la seguente formula: peso (kg) × 150 (ml) = volume di latte (ml) necessario per fornire 120 Kcal/kg/die. Le principali situazioni morbose (sepsi), i traumi o la febbre possono incrementare il fabbisogno calorico. La metà delle calorie somministrate è costituita da carboidrati, il 35% da grassi ed il 15% da proteine. I neonati hanno bisogno di più proteine, vitamine e minerali rispetto agli adulti; l’acido linoleico è un acido grasso essenziale e l’istidina, la tirosina e la cisteina sono aminoacidi essenziali per il lattante, che necessita inoltre di tutti gli aminoacidi essenziali anche per l’adulto. L’allattamento al seno (296 mOsm) è raccomandato per la maggior parte dei neonati quando possibile; tuttavia, in qualche caso, può essere necessario modificare la dieta. Dopo un intervento chirurgico gastrointestinale, i latti contenenti lattosio (Enfamil, Similac) dovrebbero essere evitati, dato l’appiattimento dei villi intestinali che si verifica nei neonati digiuni e che si associa ad una ridotta attività della lattasi, condizione che induce malassorbimento e diarrea. Il lattosio è inoltre in grado di produrre grandi cagli, che possono ostruire una piccola anastomosi. Latti senza lattosio a bassa osmolalità, come quelli a base di soia [Isomil o Prosobee (260 mOsm)] sono quindi preferibili nel postoperatorio. L’alimentazione viene iniziata quando il drenaggio gastrico è limpido e scarso (2 ml/ora). Inizialmente i pasti dovrebbero essere diluiti (di un quarto o della metà) incrementando quindi il volume e la densità sulla base di quanto tollerato. Data l’immaturità del meccanismo della deglutizione dei prematuri, questi neonati dovrebbero essere alimentati con pasti piccoli e frequenti per gavage. Nei pazienti con sindrome da intestino corto può essere necessaria la somministrazione di latti specifici (dieta elementare pediatrica) a goccia len-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
ta. I neonati con ittero ostruttivo si giovano del Vital, un latte privo di acidi grassi a lunga catena che assicura 100 Kcal per 100 ml. Se il neonato non può tollerare una dieta enterale, può anche essere necessaria una nutrizione parenterale.
Nutrizione parenterale totale L’avvento della nutrizione parenterale totale ha rappresentato uno degli sviluppi più importanti nel trattamento del paziente chirurgico pediatrico. Questa tecnica permette di somministrare adeguate quantità di carboidrati, grassi ed aminoacidi per un apporto calorico che consenta l’accrescimento di un neonato, anche nell’impossibilità di una nutrizione enterale. I pazienti che più frequentemente vengono sottoposti alla NPT sono quelli affetti da sindrome da intestino corto, NEC, severe gastroenteriti dovute a sindromi diarroiche aspecifiche, morbo di Crohn con fistole interne, gastroschisi, estese ustioni, tumori, atresie intestinali operate, e molte altre affezioni non chirurgiche che rendono impossibile il mantenimento di un apporto calorico adeguato83. Il rapporto fra calorie non proteiche e grammi di azoto è generalmente superiore a 150:1. Una glucosata al 17% o al 18% nei neonati ed al 25% nei bambini più grandi, somministrata a goccia continua, con 2,5-3 g/kg di aminoacidi nei neonati e 3,5 g/kg nei bambini più grandi e non più di 4 g/kg di un’emulsione di grassi, somministrati come soluzione di Intralipid al 10% o al 20%, solitamente fornisce da 120 a 130 Kcal/kg/die213. L’accesso venoso per la NPT è ottenuto agevolmente con un catetere di Silastic (Broviac o Hickman), inserito nella giugulare esterna o interna, nella femorale o nella succlavia, posizionando, sotto guida fluoroscopica, la punta del catetere stesso in un vaso centrale ad alto flusso. La vena cefalica, la facciale e la safena rappresentano siti di isolamento venoso alternativi. Nei pazienti che necessitano di una NPT a lungo termine o che necessitano della sostituzione del catetere venoso è utile il controllo ecografico della pervietà del vaso. L’apporto di lipidi deve essere diminuito se il paziente risulta itterico o se la trigliceridemia supera i 200 mg%. Nei pazienti con affezioni respiratorie associate ad ipercapnia è inoltre necessaria la riduzione dell’apporto glucidico. È poi aggiunto alla soluzione un adeguato apporto calorico di sodio (34 mEq/kg/die), potassio (2-3 mEq/kg/die), preparati multivitaminici, calcio, fosforo, magnesio, zinco, rame e folati. Ci si deve quindi attendere un incremento ponderale compreso fra i 15 ed i 30 g/die, eccezion fatta per l’eventuale insorgenza di affezioni (es. sepsi o altre complicanze) in grado di determinare un’aumentata attività metabolica o che necessitano di un supporto calorico addizionale. Al momento dell’inserimento di un catetere venoso si possono verificare delle complicanze tecniche come il sanguinamento, il pneumotorace o la rottura della vena. Le complicanze tardive, correlate alla persistenza del catetere, sono la sepsi, la trombosi cavale e, raramente, l’embolia polmonare risultante dalla presenza di un embolo parietale nell’atrio destro. Sono state poi descritte numerose complicanze metaboliche quali iperglicemia, iperosmolalità, ipoglicemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, sovraccarico idrico caratterizzato dall’insorgenza di edema periferico e polmonare, deficit di acidi grassi e minerali ed ittero colestatico83. L’attento monitoraggio del paziente ed anche l’aggiunta di soluzioni lipidiche come di oligoelementi permette di scongiurare la maggior parte delle complicanze. L’ittero colestatico rimane un problema che si osserva più frequentemente nei prematuri settici, peritonite compresa: viene sospettata come causa scatenante l’incapacità dei neonati prematuri a tollerare gli elevati carichi di aminoacidi per effetto dell’immaturità funzionale enzimatica del fegato. In tali condizioni può anche essere necessaria la riduzione del carico di aminoacidi a 1g/kg/die. La colestasi solitamente migliora con la reintroduzione della dieta enterale o con la somministrazione di agenti coleretici (acido urodesossicolico), fenobarbital o colecistochinina. Sono state infine descritte, quali complicanze tardive della nutrizione parenterale totale in periodo neonatale, sofferenze croniche del fegato (cirrosi) e, raramente, epatoblastoma o epatoma.
OSTRUZIONI DEL TUBO DIGERENTE Le ostruzioni neonatali del tubo digerente sono spesso annunciate da segni come polidramnios, vomito biliare, distensione addominale e
mancata emissione di meconio nelle prime 24 ore di vita. Sebbene nessuno di questi segni sia patognomonico di ostruzione, sono tutti indicativi della presenza di un fenomeno ostruttivo e vanno quindi presi nella massima considerazione. Il polidramnios si riferisce alla presenza di liquido in eccesso nel sacco amniotico (più di 2.000 ml). Dal 25% al 40% del liquido amniotico viene deglutito dal feto ed assorbito a livello ileale: le condizioni di ostruzione intestinale alta, quali l’atresia esofagea senza fistola tracheoesofagea e le atresie del piloro, del duodeno e del digiuno prossimale si associano a polidramnios. Altre cause materne di polidramnios sono le affezioni cardiache, renali, epatiche e l’eclampsia. Affezioni fetali possono essere invece rappresentate da disturbi della deglutizione provocate da malformazioni del sistema nervoso centrale come l’anencefalia, l’ernia diaframmatica e le malformazioni adenomatoidi cistiche del polmone, che, comprimendo l’esofago, interferiscono con la dinamica della deglutizione3,5. Tutte le gestanti che presentano anomalie del liquido amniotico dovrebbero essere sottoposte ad ecografia fetale di controllo: molte delle affezioni precedentemente descritte possono essere diagnosticate ecograficamente ed anticipate al momento del parto, con conseguente trattamento precoce e migliori risultati. Il vomito biliare è sempre patologico, che si tratti di un neonato o di un ottantenne; la presenza di bile nello stomaco alla nascita deve essere sempre attentamente indagata. Normalmente lo stomaco contiene alla nascita meno di 15 ml di liquido gastrico chiaro; il ritrovamento di 20-25 ml di liquido gastrico chiaro o bile può indicare la presenza di un’ostruzione intestinale164,330. Il vomito biliare può anche verificarsi in presenza di sepsi neonatale con ileo paralitico. La presenza di bile indica che il livello dell’ostruzione è distale all’ampolla di Vater. La distensione addominale è un segno di ostruzione intestinale distale. Normalmente il profilo dell’addome di un neonato è convesso, a differenza dell’aspetto concavo dell’adulto. Altri segni possono essere l’evidenza delle vene della parete addominale, risultato dell’assottigliamento della stessa, la presenza di anse intestinali visibili con o senza peristalsi evidente e, saltuariamente, la presenza di distress respiratorio, effetto dell’elevazione del diaframma. Per valutare la causa della distensione devono essere effettuate radiografie addominali in decubito supino e laterale; la distensione può essere dovuta ad aria libera (perforazione), liquido (emoperitoneo da trauma da parto, coleperitoneo) o alla distensione delle anse (occlusione intestinale o ileo paralitico). La mancata emissione di meconio nelle prime 24 ore di vita costituisce un altro fondamentale segno di probabile ostruzione intestinale. Normalmente il meconio è costituito da liquido amniotico e detriti (squame, lanugine), succo enterico e muco intestinale. Il meconio appare verde scuro o nero, viscido e viene emesso, fino a 250 g, dal retto; la mancata emissione di tale materiale nel primo giorno di vita può essere considerato evento patologico. I neonati con malattia di Hirschsprung, sindrome da tappo di meconio, sindrome da piccolo colon sinistro, malattia da meconio del prematuro e displasia neuronale intestinale possono presentare mancata emissione di meconio. Esistono tuttavia anche altre cause come la pseudo-ostruzione intestinale, la sepsi con ileo paralitico, l’ipotiroidismo e la condizione di neonato figlio di madre tossicodipendente assuefatta ai narcotici.
Atresia esofagea e fistola tracheoesofagea I neonati con atresia esofagea si presentano frequentemente con severo distress respiratorio e abbondante scialorrea. Si notano spesso soffocamento, tosse e cianosi ai primi tentativi di alimentazione. I neonati che presentano in associazione una fistola tracheoesofagea sviluppano inoltre un’importante dilatazione gastrica, dovuta al passaggio di aria nell’esofago distale e nello stomaco ad ogni atto respiratorio. Dal momento che la maggior parte dei neonati presenta uno sfintere esofageo inferiore incompetente, frequentemente vi è reflusso di materiale gastrico acido attraverso la fistola nell’albero tracheobronchiale, con conseguente aspirazione e polmonite chimica. Normalmente si riconoscono 5 varianti anatomiche di atresia esofagea (Fig. 67-1): atresia con fistola distale (tipo C secondo Gross, la variante più comune, che si presenta nell’85% dei casi), atresia senza
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CHIRURGIA PEDIATRICA
ATRESIA ESOFAGEA E FISTOLA TRACHEOESOFAGEA
A
B
C
D
E
Figura 67-1. Da A ad E. Le cinque varianti dell’atresia esofagea e fistola tracheoesofagea (TE). L’atresia prossimale con fistola TE distale (tipo C) è il tipo più comunemente osservato
fistola (tipo A, 8%), variante con fistola ad H senza atresia (tipo E 4%), atresia con fistola prossimale (tipo B, 1%) e atresia con doppia fistola (prossimale e distale) (tipo D, 2%)199,323. L’incidenza di tale affezione è di 1 su 1500-3000 nati vivi, con entrambi i sessi ugualmente interessati. I neonati con atresia esofagea senza fistola hanno un’anamnesi materna positiva per polidramnios; approssimativamente il 33% di questi neonati si presenta con basso peso alla nascita e, nel 60-70% dei casi, vi sono anomalie associate (gastrointestinali, cardiache, genitourinarie, muscoloscheletriche e del sistema nervoso centrale). Alcuni casi di atresia esofagea sono stati evidenziati in neonati con sindrome di Down e trisomia 18, inoltre il 10% di questi pazienti presenta un’associazione VATER, acronimo indicante la concomitanza non ereditaria di tre o più anomalie, tra cui difetti vertebrali o vascolari, anomalie anali, fistola tracheoesofagea, atresia esofagea ed anomalie del radio, degli arti e dei reni; un acronimo alternativo è VACTERL (vertebrale, anale, cardiaco, tracheale, esofageo, renale e degli arti). La conferma della diagnosi non è difficile da effettuare. Il tentativo di far passare un sondino in plastica attraverso ogni narice (per escludere l’atresia delle coane) è in grado di dimostrare la presenza di un ostacolo (solitamente localizzato ad una profondità variabile da 7 a 13 cm). Radiogrammi frontali e laterali del torace permettono di individuare il sondino nel moncone a fondo cieco dell’esofago atresico. Se è presente dell’aria nel tubo digerente al di sotto del diaframma, si può sospettare la presenza associata di una fistola tracheoesofagea distale, cosa del tutto improbabile in caso di assenza d’aria al di sotto del diaframma199,330,396,108,336. Queste semplici osservazioni permettono di giungere alla diagnosi nel 95% dei casi. La broncoscopia, effettuata al momento della correzione chirurgica, permette solitamente di individuare la fistola, eccezion fatta per l’atresia di tipo A. Lo studio contrastografico con MdC isosmolare rappresenta un’alternativa, ma si associa al rischio di aspirazione ed è quindi solitamente necessario solo per avvalorare la diagnosi di fistola di tipo E. Il trattamento d’emergenza prevede il posizionamento di un sondino in aspirazione continua nel moncone prossimale per il controllo delle secrezioni orali; il neonato viene quindi indagato per la ricerca di anomalie associate con un attento esame clinico ed un accurato studio ecografico di cuore, encefalo(selettivamente) e reni. Lo studio ecocardiografico dovrebbe inoltre descrivere la posizione dell’arco aortico (a destra o a sinistra) quale ausilio nella scelta del lato per la toracotomia. Vengono quindi somministrati antibiotici per via parenterale, quali ampicillina (100-200 mg/kg/die) e gentamicina (57 mg/kg/die). Nel 1962, Waterston e Bonham-Carter442 proposero una classificazione per i neonati con atresia esofagea e, per la prima volta, svilupparono un sistema standardizzato per la valutazione del rischio di mortalità. I criteri di Waterston vennero rapidamente adottati dai chirurghi pediatri di tutto il mondo per determinare il momento opportuno per il trattamento chirurgico (immediato o differito). Sebbene siano state proposte numerose modifiche dal 1962, nessuna di
queste è risultata essere più efficace nella previsione del risultato. L’analisi dello stato fisiologico del neonato ha rifinito i criteri di Waterston; sono esclusi al giorno d’oggi il peso alla nascita, l’età gestazionale e la condizione polmonare, che erano stati tutti precedentemente considerati fattori essenziali114,323,375. La classificazione di Montreal venne studiata al fine di sviluppare un metodo per la classificazione dei neonati con atresia esofagea che riflettesse sia gli immensi progressi della terapia neonatale, acquisiti dal 1962, sia la gravità di ogni anomalia congenita associata ed affezione polmonare osservata313. Il basso peso alla nascita e la prematurità non indicano una prognosi peggiore per i neonati affetti da atresia esofagea con fistola tracheoesofagea e, attualmente, la terapia risulta più personalizzata. L’identificazione, con i criteri di Montreal, dei bambini che dipendono da un supporto ventilatorio nel preoperatorio e che presentano malformazioni che minacciano la sopravvivenza è relativamente semplice, e facile da definire nell’ottica di una visuale prospettica. I pazienti stabili emodinamicamente e da un punto di vista respiratorio vengono sottoposti ad immediata correzione chirurgica toracotomica114,323. Le anomalie che non minacciano la vita e le alterazioni dello stato fisiologico agevolmente correggibili sono incluse nella definizione di stabilità. I rientramenti intercostali, l’ossigeno-dipendenza, l’intubazione endotracheale e gli infiltrati polmonari minori non sono considerati controindicazioni assolute per una correzione chirurgica immediata almeno finché il neonato si mantiene stabile323. L’intervento chirurgico viene eseguito attraverso un accesso toracotomico extrapleurico destro, condotto sul quarto spazio intercostale. Lo stesso intervento può essere effettuato con un approccio sul lato sinistro in caso di arco aortico destro. La fistola tracheoesofagea viene solitamente identificata dove la vena azygos scavalca la trachea per immettersi nella vena cava superiore; la azygos viene quindi sezionata e si individua la fistola. L’estremità tracheale della fistola viene suturata con un filo 5-0 non riassorbibile e tipicamente si ricorre alla copertura della sutura tracheale con pleura mediastinica per minimizzare il rischio di recidiva della fistola tracheoesofagea, nel caso si dovesse verificare una deiscenza dell’anastomosi. Il moncone esofageo prossimale a fondo cieco viene quindi identificato e sezionato cranialmente nel collo (se possibile) per liberarne una adeguata lunghezza. La dissezione del piano esofagotracheale deve essere effettuata con la massima attenzione per evitare di penetrare in trachea causando un indebolimento di parete nel tentativo di ridurre l’incidenza di tracheomalacia postoperatoria. Se vi è un gap eccessivo tra le due estremità esofagee, si ricorre alla miotomia circolare prossimale (tecnica di Livaditis) 1 o 2 cm al di sopra dell’estremità cieca dell’atresia, che spesso permette il confezionamento di un’anastomosi termino-terminale non stirata con sutura a punti staccati in singolo strato con filo 4-0 e nodi classicamente rivolti all’esterno368 (Fig. 67-2). Sfortunatamente, la miotomia prossimale non è sempre in grado di ridurre la tensione; quando ciò non riesce, viene descritta la possibilità di effettuare una miotomia circolare distale che non determina un au-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
ANASTOMOSI TELESCOPICA SECONDO HAIGHT
A Singolo strato
B Figura 67-2. A, Viene effettuata un’anastomosi primaria utilizzando la tecnica telescopica descritta da Haight o un’anastomosi termino-terminale in singolo strato, che viene attualmente preferita dalla maggior parte dei chirurghi. B, Nelle condizioni di atresia con gap lungo, un’esofagomiotomia prossimale può permettere l’effettuazione sicura di un’anastomosi primaria e può evitare di dover ricorrere alla sostituzione dell’esofago. (B, da Ballantine TVN: Surgery of the esophagus. In Waldhausen JA, Pierce WE [eds]: Johnson’s Surgery of the Chest, 5th ed. Chicago, Year Book Medical, 1985, p.199).
mento dell’incidenza delle deiscenze né compromette la motilità esofagea24 . Nelle atresie esofagee con fistola a gap lungo, se persiste la tensione anche a seguito di una estesa mobilizzazione del moncone prossimale e delle miotomie prossimali, può essere utile tentare la miotomia distale per assicurare successo all’anastomosi esofagea. Nei pazienti stabili è sconsigliato il posizionamento di un tubo gastrostomico (un tempo usato in quasi tutti i pazienti con atresia esofagea e fistola)114,323,375: in tutti i pazienti con atresia esofagea si nota infatti un’elevata incidenza di reflusso gastroesofageo (RGE) che può essere aggravato dalla gastrostomia secondo Stamm60,301. Viene passato un piccolo sondino transanastomotico attraverso il naso o la bocca, per drenare lo stomaco nel postoperatorio e per permettere la precoce introduzione dell’alimentazione enterale (descritta anche in prima giornata)276, che avviene tipicamente tra la terza e la quinta giornata. Quest’approccio permette una netta riduzione dei costi e dei rischi di mor-
bidità da iperalimentazione. In sesta o settima giornata postoperatoria è utile l’effettuazione di un esofagogramma con mezzo di contrasto, al fine di valutare l’eventuale deiscenza o alterazione architetturale dell’anastomosi: se non si notano anomalie, si può iniziare l’alimentazione per os. Il paziente viene solitamente dimesso in 7-10 giorni, salvo complicazioni. I neonati considerati instabili sono candidati alla riparazione differita o alla riparazione in più fasi. L’instabilità viene determinata sulla base della presenza di difetti cardiaci significativi con scompenso, stati settici, malattia delle membrane ialine ed insufficienza respiratoria da polmonite ab ingestis323. In questi neonati il moncone esofageo prossimale viene mantenuto vuoto con un drenaggio esofageo in aspirazione e può essere opportuno il confezionamento di una gastrostomia temporanea secondo Stamm, spesso con l’ausilio di anestesia locale. Quando regrediscono i problemi soggiacenti ed il paziente diviene stabile, può essere effettuata la riparazione primaria con la tecnica descritta in precedenza. Alcuni neonati con gravi anomalie cardiache e/o compromissione polmonare importante, che necessitano di supporto ventilatorio, possono richiedere uno step salvavita di legatura e divisione completa della fistola tracheoesofagea, data l’impossibilità di un’adeguata ventilazione effetto della dispersione di aria attraverso la fistola. Nel caso in cui questi pazienti sopravvivano, possono eventualmente essere candidati all’anastomosi primaria. Sebbene le prime relazioni suggerissero solamente il posizionamento di un tubo gastrostomico, noi effettuiamo la precoce legatura e divisione della fistola associata al confezionamento della gastrostomia per alimentazione, allo scopo di minimizzare l’ulteriore danno polmonare dovuto al reflusso e all’aspirazione. Nel neonato con basso peso alla nascita, la gestione dell’atresia esofagea con fistola è controversa: tradizionalmente il trattamento si basava su un approccio a più step, in cui all’iniziale legatura e divisione della fistola, associata al posizionamento di un tubo gastrostomico a scopo nutrizionale, seguiva la riparazione dell’esofago dopo un adeguato periodo di incremento ponderale. Nell’eventualità che entrambi i monconi giacciano con le estremità vicine ed il bisogno di dissezione sia minimo, l’anastomosi primaria può essere presa in considerazione anche per neonati di 700 grammi102. Un altro gruppo di pazienti che traggono beneficio dal trattamento radicale differito sono bambini con atresia di tipo A (senza fistola). A questi viene confezionata una gastrostomia secondo Stamm in periodo neonatale, cui seguono quotidiane dilatazioni del moncone atresico prossimale nelle successive 6-12 settimane. Alcuni ricercatori sostengono che il moncone prossimale tenda a crescere e ad estendersi nel mediastino senza dilatazioni; inoltre, tra due dilatazioni, il moncone prossimale viene tenuto in aspirazione continua. Al momento della toracotomia, per poter effettuare l’anastomosi termino-terminale, la maggior parte di questi bambini richiede solitamente l’effettuazione di una singola o doppia miotomia circolare (o spirale)253,368,375. Questa tecnica permette di risparmiare l’esofago nella maggior parte dei pazienti ed ovvia alla necessità di fare ricorso alle procedure di sostituzione esofagea (tubo gastrico, interposizione di colon, o pull-up gastrico). Una minima parte di neonati presenta un ampio gap tra i due monconi che non permette l’anastomosi; in tali condizioni il moncone esofageo distale è a livello del diaframma. Viene quindi effettuata, nell’ipotesi della ricostruzione differita, una esofagostomia cervicale fra i due capi del muscolo sternocleidomastoideo sul lato sinistro del collo, se si prevede una procedura di tubulizzazione gastrica o di pull-up, o sul lato destro, se si prevede l’interposizione di colon per via substernale108,114,333,399. Nei neonati con fistola ad H senza atresia la riparazione può essere effettuata con un approccio cervicale199; la divisione della fistola viene facilitata dal passaggio di un piccolo catetere attraverso il tramite fistoloso per via endoscopica (broncoscopica) che ne permette l’identificazione intraoperatoria. Dopo che la fistola è stata divisa, la rotazione a cravatta di un muscolo tra le linee di sutura esofagea e tracheale facilita la cicatrizzazione ed evita la recidiva della fistola. Nei pazienti con varianti di atresia esofagea vi sono comuni complicanze postoperatorie che includono atelettasia, polmonite, disordini della motilità esofagea, reflusso gastroesofageo RGE (20-50%), stenosi dell’anastomosi (15-30%), deiscenza (10-20%) e tracheomalacia (8-15%)114,323. Dato l’utilizzo dell’approccio extrapleurico, la deiscenza non determina la formazione di un empiema e la chiusura spontanea è la regola. La maggior parte delle stenosi risponde alla dilatazione endoscopica, eccezion fatta per quelle in cui la stenosi è continuamente bagnata da acido cloridrico, conseguente alla presenza di un rilevante RGE. Se la stenosi non risponde alle dilatazioni, dovrebbe es-
CHIRURGIA PEDIATRICA
sere eseguita una plastica antireflusso (necessaria nel 20-25% dei pazienti con fistola tracheoesofagea). La più comune plastica antireflusso è l’ampia fundoplicatio floppy, effettuata secondo Nissen. Data la scarsa motilità esofagea nei casi di atresia, l’intervento antireflusso può saltuariamente determinare l’insorgenza di ostruzione funzionale. Un avvolgimento parziale (Toupet o Thal) è inoltre caldeggiato da alcuni ricercatori391, dal momento che la scarsa motilità e la diminuita clearing esofagea (già presente fisiologicamente) sono esacerbate da una fundoplicatio a 360 gradi. Inoltre, la frequenza di successi delle varie tecniche di procedure antireflusso è minore nei bambini affetti da atresia esofagea e/o fistola tracheoesofagea. Sopravvivono tutti quei pazienti a basso rischio, che sono considerati stabili ad una valutazione iniziale, e la maggior parte dei pazienti che subiscono l’intervento in più tempi (90-95%). La morte viene attribuita alla presenza di severe malformazioni cardiache, insufficienza polmonare con displasia broncopolmonare terminale ed eventuali cromosomopatie. Data la presenza di alterazioni della motilità esofagea e complicanze tardive del reflusso gastroesofageo, per questi pazienti è importante un adeguato follow up a lungo termine.
Atresia pilorica L’atresia pilorica rappresenta l’1% di tutti i casi di ostruzione del tubo digerente. Sono note tre differenti forme di atresia pilorica nel neonato: (1) isolata, (2) associata ad altre atresie del tubo digerente come l’atresia esofagea, duodenale, digiunoileale e rettale e (3) associata a disordini genetici, quali l’epidermolisi bollosa (disordine autosomico recessivo) e l’aplasia congenita della cute (sospetta mutazione in uno dei geni della integrina)260. Il polidramnios materno si osserva in oltre il 60% dei casi. Questi neonati presentano vomito di succo gastrico limpido ad ogni tentativo di alimentazione; le radiografie in bianco dell’addome mostrano la presenza di una singola bolla gassosa addominale, che corrisponde all’aria deglutita nello stomaco, o di un livello idro-aereo gastrico. Il neonato può quindi sviluppare una alcalosi ipocloremica dovuta al vomito ed alla perdita di acido cloridrico. Per aspirare lo stomaco, prevenire il vomito ed evitare il rischio di aspirazione, dovrebbe essere posizionato un sondino orogastrico. Si devono inoltre somministrare fluidi per via parenterale, per ripristinare le perdite elettrolitiche e di liquidi dovute al vomito, e quando il paziente è stabilizzato viene trasferito in sala operatoria. Nella maggior parte dei casi l’atresia è costituita unicamente da una membrana mucosa interna e quindi, per evitare di lasciare misconosciute le forme senza interruzione, è necessaria l’effettuazione di una gastrotomia. Risulta solitamente efficace l’escissione della membrana prepilorica, associata alla piloroplastica. Occasionalmente la porzione distale dello stomaco e quella prossimale del duodeno sono separate da una banderella fibrosa e quindi si deve ricorrere all’effettuazione di una gastroduodenostomia. È inoltre importante operare un’accurata ricerca di eventuali atresie associate. Sfortunatamente, i neonati affetti da atresia pilorica, associata ad atresie di altri tratti del tubo digerente, decedono per cause non necessariamente correlate alle anomalie gastrointestinali. Nel postoperatorio, infine, viene lasciato un sondino orogastrico fino a che non siano dimostrati una normale motilità intestinale e un appropriato svuotamento gastrico.
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prenatale. I neonati con ostruzione duodenale sono spesso prematuri (40-50%), nel 33% dei casi presentano sindrome di Down, e nel 5075% dei casi hanno anomalie associate, che includono difetti cardiaci, renali ed altre malformazioni gastrointestinali (atresia esofagea, fistola tracheoesofagea ed ano imperforato)162. Solitamente alla nascita il neonato non tollera i tentativi di alimentazione. Una radiografia dell’addome in bianco può evidenziare il classico segno della doppia bolla (stomaco e duodeno prossimale pieni d’aria) delle atresie o stenosi duodenali (Fig. 67-3). Se vi è un’atresia, non c’è aria a valle del duodeno mentre, se è presente una stenosi, può esserci dell’aria al di là del duodeno. Nel caso si tratti di un’ostruzione completa lo studio contrastografico non è essenziale per confermare la diagnosi. Si inizia posizionando un sondino orogastrico per decomprimere lo stomaco e per evitare l’aspirazione; le alterazioni idroelettrolitiche sono quindi corrette, reintegrando ogni perdita dovuta al vomito precoce ed alla disidratazione, ed infine vengono somministrati antibiotici (ampicillina 100 mg/kg/die e gentamicina 5-7 mg/kg/die), soprattutto se il neonato ha qualche difetto cardiaco. Durante la preparazione preoperatoria è opportuno il controllo ecografico cardiaco e renale data l’elevata incidenza di anomalie associate a carico di suddetti organi. Quando il neonato è stabilizzato (solitamente entro 24-48 ore), si passa alla laparotomia in anestesia generale con intubazione orotracheale, operando un’incisione sovraombelicale trasversale, nel quadrante superiore destro. L’intervento di scelta è una duodeno-duodenostomia che bypassi l’ostruzione. Questa operazione può essere eseguita sia con il confezionamento di un’anastomosi latero-laterale che con un’anastomosi latero-terminale (a forma di diamante). Nei casi di membrana ad imbuto può essere eseguita una duodenotomia attraverso la quale il chirurgo passa un catetere endoluminale per identificare la membrana, individuando l’ostruzione e la posizione di impianto prossimale della membrana stessa. In ogni caso si dovrebbe identificare l’ampolla, comprimendo delicatamente la colecisti, cosa che determina la fuoriuscita di un getto di bile; l’anastomosi viene eseguita in uno come in due strati, utilizzando una sutura 5-0 a punti
Ostruzione duodenale L’ostruzione duodenale si sviluppa durante le prime fasi della vita intrauterina, probabilmente come conseguenza della mancata rivacuolizzazione del duodeno dal suo stato di cordone solido. Gray e Skandalakis150 storicamente classificano le lesioni duodenali in tre tipi: il tipo I è costituito dalla presenza di una membrana mucosa con parete muscolare integra (più comune), il tipo II è caratterizzato da una corta banderella fibrosa, che connette le due estremità atresiche duodenali, ed il tipo III (meno comune) si caratterizza per la presenza di una separazione completa delle due estremità atresiche. In qualche caso una membrana mucosa intrinseca ostruente può determinare la formazione di una deformità ad imbuto. L’ostruzione può essere completa (atresia) o incompleta (stenosi); nell’85% dei casi l’ostruzione si localizza subito a valle dell’ampolla di Vater e determina la comparsa di vomito biliare330. Tuttavia, nel 15% dei casi l’ostruzione si localizza prossimalmente all’ampolla e quindi il neonato vomita materiale chiaro. Nel 33-50% dei casi viene notata la presenza di polidramnios materno e l’anomalia può essere spesso diagnosticata con una ecografia
Figura 67-3. La radiografia in bianco dell’addome mostra il segno della “doppia bolla” indicativo di ostruzione duodenale. L’aria delinea lo stomaco e la prima porzione del duodeno. (Da Rescorlia FJ, Grosfeld JL: Intestinal atresia and stenosis: Analysis of survival in 120 cases. Surgery 98:668, 1985).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
staccati. Un’anastomosi latero-laterale o a diamante è ugualmente efficace. Durante l’intervento si dovrebbe far progredire distalmente un piccolo catetere di silicone (8-10 French), per escludere la presenza di una seconda membrana che può presentarsi nel 2-3% dei casi. Nel 2530% dei casi può essere presente un pancreas anulare o una malrotazione; raramente è stata descritta una vena porta preduodenale che deve essere riconosciuta e non sezionata. Quando il moncone duodenale prossimale atresico si presenta molto dilatato, è di grande utilità il rimodellamento duodenale sul versante antimesenterico. Sebbene in passato venisse consigliato il contemporaneo posizionamento di un tubo gastrostomico, attualmente si ricorre raramente alla gastrostomia, dato il suo ruolo nel determinismo del RGE e l’associato rischio di inalazione; finché la anastomosi non inizia a funzionare, è sufficiente un tubo orogastrico per la decompressione dello stomaco. Nel postoperatorio il neonato viene mantenuto con un supporto endovenoso e vengono somministrati antibiotici per 24-48 ore; l’alimentazione viene iniziata quando si notano i primi movimenti intestinali ed il drenaggio gastrico è ridotto al minimo; diete utili si basano su latti diluiti a metà, a bassa osmolalità e con tendenza alla formazione di piccoli cagli, come i latti di soia o il Progestimil. Quando il neonato tollera l’incremento della dieta, possono essere aumentati la densità ed il volume dei latti, fino ad un potere energetico massimo di 80 Kcal/100 ml, in quantità sufficienti ad assicurare 120 Kcal/kg/die. Attualmente la sopravvivenza è superiore al 90%; la maggior parte dei decessi è correlata alle anomalie associate, particolarmente quelle interessanti l’apparato cardiovascolare. Sono infine descritte delle saltuarie complicanze tardive come il RGE, il ritardato svuotamento gastrico o il megaduodeno. La stenosi duodenale può presentarsi come un’ostruzione parziale che non viene identificata fino a che non è trascorso il periodo neonatale: vengono spesso osservati inappetenza, vomito e scarso accrescimento. Una radiografia in bianco dell’addome può evidenziare la presenza dello stomaco e del duodeno dilatati con poca aria a valle; le stenosi duodenali possono essere causate dalla presenza di pancreas anulare, malrotazione con briglie di Ladd (incompleta rotazione e fissazione), vena porta anteriore preduodenale o da una membrana mucosa con piccolo diaframma; l’inquadramento del paziente e l’intervento chirurgico sono simili a quanto visto precedentemente per l’atresia duodenale.
Atresie e stenosi digiunoileali Le atresie del piccolo intestino sono dovute ad incidenti vascolari mesenterici che rappresentano il risultato di volvoli intrauterini, malrotazione, ernie interne, invaginazioni o strangolamenti attraverso stretti difetti della parete addominale (es. gastroschisi o onfalocele). Le atresie sono descritte con una frequenza lievemente maggiore a carico del digiuno che dell’ileo; nella maggior parte dei casi sono singole ma nel 10-15% dei casi sono multiple; il 10-12% delle atresie si verifica nei neonati affetti da fibrosi cistica, cosa che suggerisce l’effettuazione di un test del sudore prima della dimissione di questi pazienti. Le atresie digiunoileali sono classificate nel modo seguente: Tipo I, questa condizione si caratterizza per la presenza di una membrana mucosa o diaframma, potenzialmente dovuti ad un tappo epiteliale; Tipo II, in questa forma di atresia vi è un cordone fibroso atresico con mesentere intatto fra le due estremità cieche dell’intestino; Tipo IIIa, la più frequente delle forme di atresia si caratterizza per la presenza di una completa separazione delle due estremità cieche dell’intestino, effetto di un difetto mesenterico a forma di V; Tipo IIIb, questa forma di atresia è costituita da una deformità ad “albero di Natale” o a “buccia di mela” in cui l’intestino distale riceve il supporto ematico dall’arteria ileocolica o colica destra; Tipo IV, è questa l’affezione in cui si nota la presenza di atresie multiple che assumono un aspetto a collana di salsicce (Fig. 67-4)164.
Atresie digiunali Le atresie digiunali alte si presentano solitamente con vomito biliare e tre o quattro anse intestinali dilatate con livelli idroaerei al radiogramma in bianco dell’addome. Nel 35% dei casi viene riferita una storia di polidramnios; solitamente questi pazienti sono nati a termine e presentano meno anomalie associate rispetto ai bambini con atresia duodenale. L’ittero è presente fino nel 40% dei casi. Per prima cosa si deve inserire un sondino nasogastrico nello stomaco reintegrando le perdite idroelettrolitiche con somministrazione di soluzioni parenterali. La riequilibrazio-
I
II
IIIa
IIIb
IV Figura 67-4. Classificazione delle atresie digiunali. Il tipo di atresia più comunemente notato è quella con difetto di tipo IIIa. (Da Grosfeld JL, Ballantine TVN, Shoemaker R: Operative management of intestinal atresia based on pathologic findings. J Pediatr Surg 14:368,1979).
ne idrica viene ottenuta in breve e si dovrebbe rapidamente intraprendere una laparotomia; l’intervento viene effettuato tramite un’incisione trasversale, operata nel quadrante superiore destro dell’addome. La scelta della tecnica chirurgica dipende dal quadro patologico che ci si trova davanti, dalla presenza di anomalie associate (malrotazione, volvolo [27%] ernia interna, ileo da meconio o peritonite [12%], gastroschisi [16%] o onfalocele) e dalla lunghezza dell’intestino rimanente90. Il moncone atresico prossimale è spesso atonico e, quando viene confezionata un’anastomosi termino-terminale, tale porzione dovrebbe essere resecata fino al legamento del Treitz (nelle condizioni di intestino di lunghezza nella norma); nel caso in cui non si proceda come detto, si rischia l’ostruzione e la motilità anomala dell’intestino prossimale atresico risparmiato. Facendo passare un morbido sondino in silicone ed iniettando soluzione fisiologica, possono essere evidenziate eventuali ulteriori atresie o stenosi. Nei pazienti che presentano una sindrome da intestino corto, risultato di volvolo o altro incidente vascolare, si può risparmiare l’intestino prossimale atresico effettuando una enteroplastica con rimodellamento antimesenterico. Per ovviare alla disparità di calibro fra l’intestino prossimale dilatato e l’esile estremità distale, può essere effettuata un’anastomosi termino-obliqua in punti staccati 5-0 (Fig. 67-5). La mortalità intraoperatoria per l’atresia digiunale è bassa (0,8%) e la mortalità complessiva è approssimativamente del 16%90. L’anastomosi deve essere mantenuta a riposo per 7-10 giorni e lo stomaco può essere mantenuto deteso con il posizionamento di un sondino nasogastrico. Nel postoperatorio viene realizzato un supporto nutrizionale con iperalimentazione parenterale fino a che non è ripristinata la funzione intestinale. Sebbene la NPT rappresenti un’importante terapia adiuvante e permetta il mantenimento del peso del neonato, essa non aiuta a migliorare l’adattamento intestinale, può risultare in colestasi e si associa ad un decremento del tessuto linfatico intestinale con aumentato rischio di traslocazione batterica. Quando si manifestano i primi movimenti intestinali e si nota la presenza di minimo ristagno gastrico limpido, il sondino nasogastrico può essere rimosso e può venire introdotta un’alimentazione orale. Possono essere utilizzati dei latti con tendenza alla formazione di piccoli cagli, a bassa osmolalità e facilmente assorbibili, come il Progestimil o i latti di soia. La densità ed il volume dell’alimentazione possono essere aumentate in base a quanto tollerato: i latti più moderni contengono supporti vitaminici e di ferro ade-
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CHIRURGIA PEDIATRICA
B
A
Figura 67-5. A e B. Illustrazione del confezionamento di una digiunostomia con rimodellamento in caso di atresia digiunale prossimale (A e B, da Grosfeld JL, Ballantine TVN, Shoemaker R: Operative management of intestinal atresia based on pathologic findings. J Pediatr Surg 14:368,1979).
guati; per i latti che non contengono suddetti supplementi, per il primo anno si deve aggiungere ferro quotidianamente (0,6 ml di Ferro/die). Nel caso di sindrome da intestino corto, possono essere necessari latti speciali ed alimentazione a goccia, in associazione ad una NPT a lungo termine, al fine di assicurare l’apporto calorico necessario per la crescita; i fattori di crescita come l’ormone della crescita e la glutamina possono inoltre migliorare il processo d’adattamento.
Atresie ileali I neonati con atresia ileale presentano distensione addominale, vomito biliare e mancata emissione di meconio. Le radiografie addominali in decubito laterale sinistro e supino dimostrano molte anse intestinali dilatate, spesso con presenza di livelli idroaerei. L’ansa atresica può essere molto più dilatata delle altre anse intestinali; dal momento che le hasutrature non si notano nelle radiografie addominali in bianco del neonato, in tutti i casi di ostruzione intestinale bassa viene effettuato un clisma opaco, senza bisogno di preparazione. Esso permette di distinguere tra la distensione del piccolo intestino e del colon, di determinare se il colon è defunzionalizzato o meno (microcolon) ed inoltre di identificare il livello dell’ostruzione (es. piccolo intestino o colon) (Fig. 67-6A
e B); inoltre, esso evidenzia la posizione del cieco in relazione alla possibile presenza di anomalie della rotazione o della fissazione 330. Occasionalmente si possono notare delle aree di calcificazione nei radiogrammi addominali in bianco, che suggeriscono la presenza di peritonite meconiale e la possibile presenza di una perforazione intestinale intrauterina (12%); lo sterile meconio fetale determina un’intensa reazione infiammatoria locale e può andare incontro a calcificazione. Le due principali cause d’ostruzione del piccolo intestino nel neonato sono l’atresia ileale e l’ileo da meconio; causa meno frequente è rappresentata dall’aganglia colica totale con estensione variabile del processo agangliare al piccolo intestino. La maggior parte dei pazienti presenta un’atresia di tipo IIIa e, quando è preservata una ragionevole lunghezza d’intestino, il trattamento chirurgico prevede la resezione dell’ansa intestinale dilatata con confezionamento di un’anastomosi termino-terminale a punti staccati in 5-0 (Fig. 67-6C). Durante l’intervento si dovrebbe escludere la presenza di atresie o stenosi distali aggiuntive; tale eventualità può essere dimostrata con l’introduzione di soluzione fisiologica distalmente nell’intestino. In alcuni casi, che presentano in associazione la sindrome da intestino corto, viene operata un’anastomosi ileale con rimodellamento, per preservare una lunghezza di intestino sufficiente alla sopravvivenza; raramente, in caso di peritonite severa o quando la vitalità intestinale è dubbia, può rendersi necessaria un’enterostomia temporanea. I neonati con atresia ileale che hanno la valvola ileociecale intatta presentano una capacità d’assorbimento ed una sopravvivenza migliori rispetto a quelli nei quali si rende necessaria la resezione della valvola stessa: ciò deve probabilmente essere messo in relazione al migliore assorbimento dei grassi e della vitamina B12 ed alla più efficace ricircolazione enteroepatica della bile che si verificano nell’ileo distale più che alla valvola ileociecale in quanto tale.
Ileo da meconio L’ileo da meconio è una singolare forma di occlusione intestinale congenita che si verifica nel 10-15% dei neonati affetti da fibrosi cistica285,288,297; malattia autosomica recessiva che occorre in approssimativamente 1:2500 nati vivi, caratterizzata dalla presenza di una disfunzione delle ghiandole esocrine che interessa pancreas, fegato, intestino e ghiandole salivari. Un deficit degli enzimi pancreatici ed un’anomala composizione del meconio sono i fattori responsabili della formazione di concrezioni solide di meconio che determinano un’occlusione intestinale su base otturatoria. Al momento della nascita deve essere raccolta un’accurata anamnesi familiare. Nella fibrosi cistica è stato identificato sul braccio lungo del cromosoma 7q il gene regolatore della conduttanza transmembrana e la mutazione delta F508 su questo locus è responsabile del 70% delle anomalie di questo gene127. L’elevata concordanza di occlusione del tenue nei gemelli omozigoti deve essere messa quasi sempre in relazione con la
90°
A
B
C
45°
Figura 67-6. Una radiografia dell’addome mostra la presenza di un intestino disteso (A) ed un clisma con bario mostra la presenza di un microcolon (B) in un bambino con atresia ileale. C, La tecnica per una anastomosi ileale termino-obliqua. (da A a C da Grosfeld JL, Ballantine TVN, Shoemaker R: Operative management of intestinal atresia based on pathologic findings. J Pediatr Surg 14:368,1979).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
presenza di ileo da meconio; i neonati manifestano distensione addominale, vomito biliare e mancata emissione di meconio. Ci sono alcuni segni radiografici diretti che possono aiutare a distinguere l’atresia ileale dall’ileo da meconio: i neonati con ileo da meconio dimostrano spesso un’uniforme distensione delle anse intestinali del piccolo intestino, con pochi, se presenti, livelli idroaerei; l’aspetto a fondo di bottiglia del quadrante inferiore destro (segno di Neuhauser o segno della bolla di sapone) può essere notato come espressione della presenza di meconio vischioso misto ad aria288,332. Tale segno viene notato frequentemente, sebbene non sia patognomonico dell’ileo da meconio (può anche essere notato in alcuni casi di atresia del colon). Il clisma opaco dimostra spesso la presenza di un microcolon defunzionalizzato, simile a quello presente nell’atresia ileale, tuttavia il reflusso di mezzo di contrasto nell’ileo distale può mettere in evidenza le caratteristiche concrezioni ostruenti intraluminali. Sfortunatamente, l’ileo da meconio può essere difficilmente distinguibile dall’atresia ileale sulla base delle radiografie addominali standard e del clisma opaco. Dal momento che il trattamento delle due affezioni è differente, per distinguere le due condizioni può essere utile il ricorso all’ecografia. La presenza di anse intestinali dilatate ripiene di materiale iperecogeno è reperto suggestivo di ileo da meconio più che di atresia ileale284; questo reperto può essere inoltre evidenziato nel corso di un’ecografia prenatale (densità intestinale maggiore rispetto a quella del fegato o dell’osso)54,149, tuttavia, tale iperecogenicità intestinale può essere fisiologicamente presente fra la 16a e la 20a settimana nei quadranti addominali fetali inferiori sebbene tenda a risolversi entro la 20a settimana34,119. Il trattamento dell’ileo da meconio si basa sul fatto che esso sia non complicato (semplice ostruzione da otturazione) o complicato; nel 50% dei neonati affetti da ileo da meconio, complicano l’ostruzione le associate atresie, il volvolo, la perforazione o la peritonite meconiale megacistica61,184,332,335,355. Il trattamento di scelta nei casi di ileo da meconio non complicato prevede la pulizia non chirurgica del meconio intraluminale ostruente mediante l’esecuzione di un clisma con mezzo di contrasto idrosolubile tipo Gastrografin288,332. Questa sostanza radiopaca permette la visione diretta sotto controllo fluoroscopico; la sua ipertonicità richiama inoltre liquidi nel lume intestinale e separa le concrezioni meconiali dalla parete, permettendone il passaggio attraverso il retto e risolvendo così l’ostruzione (Fig. 67-7). Questo tipo di trattamento può determinare un grosso spostamento di liquidi e quindi, durante l’esecuzione, per prevenire l’ipovolemia, è richiesta la somministrazione di soluzioni cristalloidi e/o colloidi (20 ml/kg di soluzione di Ringer’s lattato): è quindi essenziale l’attento monitoraggio del bilancio idrico, della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della diuresi. Talvolta può anche essere necessaria la ripetizione del clisma per risolvere l’ostruzione e, complessivamente, questa procedura ha successo nei due terzi circa dei casi non complicati. In caso di tentativo infruttuoso, nei casi non complicati ed in tutti i pazienti con ileo da meconio complicato, si deve ricorrere all’intervento chirurgico: la procedura al momento più utilizzata prevede l’irrigazione intraoperatoria del meconio vischioso e la pulizia dalle concrezioni meconiali attraverso un’enterotomia184,332. L’intestino viene irrigato con soluzione fisiologica e mezzo di contrasto idrosolubile diluito (Hypaque o Gastrografin), che diminuisce la viscosità del meconio, sciacqua dai detriti e risolve l’ostruzione, lavando via le concrezioni nel colon, da dove sono successivamente evacuate (Fig. 67-8). Questo procedimento evita, nella maggior parte dei casi non complicati, di dover ricorrere alla enterostomia ed al necessario secondo intervento di ricanalizzazione. Raramente sono necessarie l’enterostomia secondo Bishop-Koop e quella a doppio stoma, molto popolari un tempo38, inoltre, evitando l’enterostomia, è possibile la dimissione precoce ed il rischio di insorgenza di infezioni crociate nosocomiali viene minimizzato. Nei casi di ileo da meconio complicato dalla presenza di atresia, volvolo, perforazione o necrosi intestinale, sono necessarie la resezione intestinale seguita dall’anastomosi o dal confezionamento di una enterostomia. In questi casi è controindicato il ricorso al clisma con mezzo di contrasto idrosolubile tipo Gastrografin. Un’altra opportunità, che riduce il bisogno di ricorrere all’enterostomia nel caso di ileo da meconio, è rappresentata dall’utilizzo di un’ileostomia con tubo a T; quest’approccio permette di effettuare ripetute irrigazioni con soluzione fisiologica ed acetilcisteina (Mucomist) per assicurare la completa evacuazione del contenuto intestinale ispessito184,270,286,400. Dopo la risoluzione dell’ostruzione, l’attento consulto familiare e l’istruzione dei genitori circa la dieta da seguire, gli enzimi da somministrare e la fisioterapia respiratoria da eseguire, con la percussio-
Figura 67-7. Composizione di radiogrammi addominali che mostrano la diagnosi ed il successivo trattamento non complicato di un ileo da meconio con utilizzo di un clisma con Gastrografin. (Da Rescorla FJ, Grosfeld JL, West KJ, et al: Changing patterns of treatment and survival in neonates with mecoium ileus. Arch Surg 124:837, 1989, Copyright 1989, American Medical Association).
ne ed il drenaggio posturale, sono componenti importanti nella gestione globale di questi pazienti. La sopravvivenza in tali condizioni è aumentata drammaticamente ed attualmente più del 90% dei pazienti sopravvive al periodo neonatale. È infine essenziale il follow-up a lungo termine; oltre alla severa malattia polmonare cronica, questi pazienti sono a rischio di
Figura 67-8. Illustrazione della tecnica intraoperatoria d’enterotomia ed irrigazione con catetere in caso di concrezioni ostruenti di meconio. (Da Rescorla FJ, Grosfeld JL, West KJ, et al: Changing patterns of treatment and survival in neonates with mecoium ileus. Arch Surg 124:837, 1989, Copyright 1989, American Medical Association).
CHIRURGIA PEDIATRICA
sviluppare degli equivalenti dell’ileo da meconio (sindrome occlusiva ileale distale) che rappresentano il risultato della scarsa compliance enzimatica e della ridotta assunzione di liquidi che si verifica durante le infezioni; questa condizione determina la severa ostruzione intraluminale ad opera di materiale fecale ispessito che rassomiglia al reperto neonatale dell’ileo da meconio. Il riconoscimento di questa complicanza tardiva della fibrosi cistica permette di optare per il trattamento non chirurgico con l’esecuzione di un pasto con mezzo di contrasto idrosolubile tipo Gastrografin o mediante clisma. In molti casi l’intervento può essere evitato. Alcuni bambini affetti da fibrosi cistica presentano stenosi del colon che sono state messe in relazione con l’utilizzo terapeutico di preparazioni pancreatiche rivestite ad alta densità: tipicamente, nel caso in cui diventino sintomatici, questi pazienti necessitano di estese resezioni coliche.
Ostruzioni del colon Le cause di ostruzione neonatale del colon sono costituite da: sindrome da tappo di meconio, megacolon agangliare (morbo di Hirschsprung), atresia del colon, sindrome del piccolo colon di sinistra, displasia neuronale del colon, pseudo-ostruzione intestinale e varie forme di ano imperforato.
Atresia del colon L’atresia del colon, come affezione isolata (non associata all’ano imperforato o all’estrofia della cloaca), è relativamente infrequente. La mancata emissione di meconio nelle prime 24 ore di vita, la distensione addominale ed il vomito biliare sono le più frequenti manifestazioni cliniche330. I neonati con atresia del colon sono solitamente nati a termine e raramente presentano anomalie associate. Le radiografie standard dell’addome effettuate in ortostasi ed in decubito supino dimostrano la presenza di un intestino dilatato e numerosi livelli idroaerei. L’ansa atresica ha solitamente un aspetto a bolle di sapone per la presenza di una miscela di meconio ed aria. La diagnosi viene confermata dal clisma opaco che mostra la presenza di un microcolon ad estremità distale cieca in presenza di anse dell’intestino prossimale dilatate e piene di aria. La maggior parte dei casi si localizza a livello del colon trasverso e rappresenta atresie di tipo IIIa, con gap a forma di V tra le due estremità atresiche, probabilmente causato da un incidente vascolare (volvolo) del mesentere. La seconda più frequente sede di atresie è il colon sigma; nel colon sono state anche descritte atresie mucose di tipo I. L’atresia del colon viene trattata con confezionamento di una colostomia in periodo neonatale e successiva ricanalizzazione, operata all’età di 3-6 mesi. Tutti i 12 bambini con atresia del colon isolata, trattati in questo modo presso il nostro istituto, sono sopravvissuti. Altri Autori raccomandano l’effettuazione di una anastomosi diretta per le atresie del colon di destra ed il confezionamento della stomia temporanea per le lesioni interessanti il colon sigma.
Sindrome da tappo di meconio Il primo a descrivere la sindrome da tappo di meconio è stato Clathworthy nel 1956. La causa esatta non è nota ma si pensa essere correlata a fattori che inducono la disidratazione del meconio. La sindrome da tappo di meconio non è correlata con l’ileo da meconio e, nella maggior parte dei casi, non rappresenta una conseguenza della fibrosi cistica. Sebbene occasionalmente un neonato affetto da sindrome da tappo di meconio possa presentare un test del sudore indicativo per fibrosi cistica, nella maggior parte dei casi ciò non si verifica297,349. Il neonato manifesta tipicamente distensione addominale e mancata emissione di meconio nelle prime 24 ore di vita. Le radiografie addominali in bianco dimostrano la presenza di molte anse intestinali dilatate da livelli idroaerei. Il clisma opaco evidenzia un microcolon che si estende fino al colon trasverso: da questo punto in poi si può notare l’importante dilatazione del colon come anche la presenza d’abbondante materiale intraluminale (denso tappo di meconio). Spesso il clisma opaco riveste un ruolo diagnostico e terapeutico; a seguito dell’introduzione del mezzo di contrasto, grandi pezzi di meconio addensato riescono a transitare e l’ostruzione si risolve completamente. È occasionalmente necessaria l’effettuazione di un secondo clisma (solitamente con un mezzo di contrasto idrosolubile del tipo Gastrografin) per ottenere la completa evacuazione del meconio ispessi-
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to. Nel caso in cui si ripropongano segni d’ostruzione deve essere presa in considerazione la possibile presenza di un megacolon agangliare. Il cinque per cento dei pazienti affetti da malattia di Hirschsprung esordisce, nel periodo neonatale, con la sintomatologia tipica della sindrome da tappo di meconio. In queste circostanze si dovrebbe effettuare una biopsia per suzione della sottomucosa rettale come screening, per valutare l’assenza o la presenza delle cellule gangliari. Nei neonati prematuri l’ispessimento del meconio si può anche verificare a livello delle anse distali del piccolo intestino, costituendo la situazione nota come malattia da meconio del prematuro; questi pazienti necessitano nella maggior parte dei casi d’intervento chirurgico.
Megacolon agangliare (malattia di Hirschsprung) La malattia di Hirschsprung è una forma di occlusione intestinale neuronale caratterizzata dall’assenza di cellule gangliari nei plessi mioenterico (di Auerbach) e sottomucoso (di Meissner). Spesso si osserva la presenza di fibre nervose ipertrofiche mentre l’assenza d’innervazione parasimpatica determina il mancato rilasciamento dello sfintere anale interno. Sono state anche osservate anomalie a carico delle fibre purinergiche e peptidergiche come anche un deficit dell’enzima ossido nitrico sintetasi. L’aganglia inizia a livello della linea pettinata e, nel 80% dei casi, si estende fino a livello rettosigmoideo; nel 10% dei casi, la malattia si può estendere anche alla flessura splenica mentre, in un altro 10% dei casi, l’aganglia può interessare l’intero colon con estensione fino all’ileo distale336. I casi di aganglia totale del tubo digerente sono relativamente rari ma descritti. Nel 3-5% dei casi al megacolon agangliare si associa la sindrome di Down. La malattia di Hirschsprung presenta una storia familiare ben precisa: se un primogenito è affetto da megacolon agangliare con coinvolgimento rettosigmoideo, il rischio di un secondo figlio affetto da malattia di Hirschsprung è del 6% mentre, se il primogenito presenta aganglia colica totale, l’incidenza di un secondo figlio affetto da malattia di Hirschsprung è del 12%. È stata rinvenuta in alcune famiglie la presenza di anomalie a carico di un locus del cromosoma 10, associato al proto-oncogene Ret mentre altri casi familiari sono associati con anomalie del gene dell’endotelina-B. L’ottanta per cento degli affetti è maschio; in caso di aganglia colica totale, le femmine sono coinvolte nel 35% dei casi. Occasionalmente la malattia si può presentare in associazione ad altre neurocristopatie come la sindrome di Ondine (apnea del sonno), la sindrome di Waardenburg ed il neuroblastoma350. La maggior parte dei neonati con malattia di Hirschsprung è sintomatica alla nascita; in oltre il 95% dei casi si osserva mancata emissione di meconio nelle prime 24 ore di vita; quasi tutti i bambini con aganglia, inoltre, sono nati a termine (oltre il 95%) con un peso medio di oltre 3 kg. La distensione addominale ed il vomito biliare sono altri sintomi presenti; spesso la distensione è severa e le anse intestinali, ovviamente dilatate, possono essere visibili sulla parete addominale (impronta intestinale). In qualche caso (10-15%) il bambino può presentare diarrea importante alternata a costipazione. Questa diarrea è nota come enterocolite della malattia di Hirschsprung e caratterizzata dalla presenza di ulcerazioni del colon con conseguente incremento della morbidità e mortalità. Radiografie addominali in bianco, in ortostasi ed in decubito supino, mostrano la presenza di molte anse intestinali dilatate. Il clisma opaco viene effettuato in tutti i casi di megacolon agangliare. Lo studio contrastografico dimostra solitamente la presenza di un colon lievemente dilatato, tuttavia, in molti neonati, non si riesce a mettere in evidenza la zona di transizione, dove il retto o il sigma, ristretti, incontrano il colon prossimale normalmente gangliare, ostruito e dilatato: possono essere infatti necessarie da 3 a 6 settimane perché la zona di transizione diventi manifesta. Differentemente dai neonati sani che evacuano il bario dopo un clisma opaco in 10-18 ore, i neonati con malattia di Hirschsprung ritengono il bario fino a 24-48 ore. Questo fatto enfatizza l’importanza di acquisire un radiogramma addominale differito (più di 24 ore)336; la zona di transizione può essere meglio visualizzata nel radiogramma tardivo. Solitamente, nei bambini più grandi, la zona di transizione viene individuata all’inizio del clisma, che può risultare del tutto normale nei bambini con malattia a segmento corto, interessante solo il retto, in cui si nota un sigma a virgola, con flessure appiattite e, occasionalmente, microcolon nei casi di aganglia colica totale. Entrano nella diagnosi differenziale con la malattia di Hirschsprung l’ipotiroidismo, la sindrome da tappo di meconio, la di-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
splasia neuronale del colon, l’ileo paralitico associato agli stati settici, la pseudo-ostruzione intestinale e la condizione di figlio di madre tossicodipendente. La diagnosi viene confermata effettuando una biopsia rettale: la biopsia per suzione della sottomucosa si rivela adeguata in oltre il 90% dei casi. Le cellule gangliari possono essere presenti o assenti nel plesso sottomucoso di Meissner; la determinazione deve essere effettuata con delle colorazioni permanenti e solitamente non si ricorre alla sezione con criotomo. In condizioni di maggiore urgenza, la diagnosi definitiva richiede l’effettuazione di biopsie intraoperatorie a tutto spessore, per la ricerca delle cellule gangliari nel plesso mioenterico di Auerbach in sezioni criopreservate; se le cellule gangliari non sono evidenziate in almeno 10 sezioni, viene confermata la diagnosi di malattia di Hirschsprung. La tecnica dell’Acetilcolinesterasi rappresenta un utile strumento diagnostico: nella malattia di Hirschsprung la colorazione mette in evidenza un incremento delle fibre nervose. Anche la manometria anorettale può rivelarsi utile: questa tecnica misura le pressioni intraluminali anorettali con una sonda a palloncino connessa ad un trasduttore di pressione e ad un sistema di registrazione a più canali. Nei bambini affetti da malattia di Hirschsprung questo studio mostra solitamente la mancanza del riflesso anale inibitore, cosa che dipende dal mancato rilasciamento dello sfintere anale interno, caratteristica delle aganglie. I primi rapporti scoraggiavano vivamente l’effettuazione di interventi di abbassamento rettale diretto nei neonati e nei lattanti, data la presenza di tassi di mortalità e morbidità elevati376,409. Ciò ha condotto i chirurghi pediatri a ricorrere al confezionamento di una iniziale colostomia differendo la riparazione definitiva ai 3-12 mesi di vita. Il dogma di questo approccio a più step è stato combattuto sulla base dei risultati finali e dei costi73,143,214,386. Dopo il primo resoconto di So del 1980392, Cilley ed associati73 ma anche altri202 hanno riportato eccellenti risultati a seguito di interventi di abbassamento diretto effettuati nei neonati, sia utilizzando la tecnica di Soave che quella di Duhamel, con approccio a cielo aperto o laparoscopico143. In caso di incertezza, preferenza del chirurgo o distensione intestinale importante, la procedura di scelta è rappresentata dal confezionamento di una colostomia decompressiva, distante almeno 10 cm dalla zona di transizione; il sito corretto viene identificato al momento dell’intervento, sulla base della presenza di cellule gangliari in sezioni criopreservate, onde evitare il confezionamento della stomia nel tratto di intestino agangliare ostruente. Se nel sigma non sono presenti cellule gangliari, viene solitamente eseguita una biopsia nel colon trasverso e poi, se necessario, prossimalmente nel colon destro e nel tenue. Sebbene alcuni chirurghi consiglino di effettuare anche una biopsia dell’appendice, per confermare l’aganglia colica totale, altri sostengono che l’appendice non dovrebbe essere esaminata biopticamente, dal momento che tale sede non è attendibile per l’identificazione di cellule gangliari mature; l’attività bioptica prosegue poi prossimalmente nel tenue finché non vengono identificate cellule gangliari. Se è stata confezionata una colostomia, l’abbassamento definitivo con tecnica di Soave (endorettale), Duhamel modificata (retrorettale) o Swenson (rettosigmoidectomia) può essere effettuato quando il bambino ha 3-9 mesi; il tipo di tecnica dipende dalla scelta del chirurgo. Tutte e 3 queste procedure sono affidabili anche se la Soave e la Duhamel sono le più popolari. I bambini con malattia di Hirschsprung estesa a tutto l’intestino rappresentano un sottogruppo di pazienti che richiedono un differente approccio: alcuni chirurghi pediatri preferiscono differire l’intervento di abbassamento fino a che il bambino non ha 18 mesi di età. Molti chirurghi pediatri caldeggiano la tecnica di Duhamel modificata nei casi di aganglia colica totale. Nelle condizioni in cui l’aganglia si estende fino alle zone intermedie del piccolo intestino, per permettere l’assorbimento dei liquidi e rallentare il transito, è risultato efficace l’introduzione di un lembo antimesenterico agangliare vascolarizzato di colon destro227,223. La variante latero-laterale estesa di Martin alla tecnica lunga di Duhamel, che impiega l’intero colon agangliare per un’anastomosi latero-laterale col piccolo intestino terminale, è stata abbandonata data l’elevata incidenza di enterocoliti ricorrenti. Nei rari casi di aganglia interessante tutto il piccolo intestino, possono essere efficaci nel risolvere l’ostruzione un’enteromiotomia o una miectomia, come consigliato da Ziegler ed associati470; i bambini con aganglia estesa al piccolo intestino prossimale necessi-
tano quasi sempre di una nutrizione parenterale totale per assicurare un adeguato apporto calorico. La sopravvivenza dei bambini con malattia di Hirschsprung è aumentata significativamente dal 1990: rari decessi si verificano nell’infanzia, nei casi di ritardo diagnostico complicato da enterocoliti e sepsi o nei casi di aganglia colica totale con significativa estensione al piccolo intestino. Molti decessi sono stati osservati nei bambini affetti da sindrome di Down. I neonati che presentano enterocoliti nel preoperatorio manifestano più facilmente tale complicanza, sia dopo la stomia che dopo l’abbassamento. Globalmente è stata raggiunta una sopravvivenza del 90%; è inoltre molto importante un follow-up a lungo termine: la maggior parte dei pazienti è continente (più del 96%) ma l’encopresi è un problema per il 2-3% dei pazienti; raramente (1%) si osserva incontinenza. Alcuni pazienti (10-20%) possono presentare costipazione ma questa può essere migliorata con una dieta ricca di fibre e con emollienti fecali; la maggior parte dei pazienti con sintomi nel postoperatorio migliorano con l’età336. In alcuni pazienti con sintomatologia occlusiva persistente, un fattore scatenante può essere rappresentato dalla presenza di una coesistente displasia neuronale intestinale.
Malformazioni anorettali Molte differenti malformazioni anorettali rientrano nella categoria generale dell’atresia anale, ano imperforato ed atresia rettale. Nel 1984 si tenne un importante simposio che condusse ad una classificazione internazionale unificata di queste malformazioni, chiamata classificazione di Wingspread389 (Tab. 67.3). Le malformazioni anorettali possono essere classificate come basse, intermedie o alte, sulla base del fatto che il moncone rettale atresico discenda al di sotto della fionda puborettale, sia a livello della stessa o ne rimanga al di sopra98,389,422. L’atresia anale si riferisce ad un’inappropriata ascesa del proctodeo che risulta in una sottile membrana, simile ad un velo che copre il normale canale anale e che si localizza entro il normale sfintere anale. Il problema viene risolto semplicemente pungendo la membrana cutanea che spesso appare rigonfia di meconio; le divulsioni anali evitano il ricorso ad estesi interventi chirurgici. L’85-90% dei neonati con ano imperforato ed atresia rettale presenta un tragitto fistoloso che origina dal segmento rettale; nei maschi il tramite fistoloso solitamente sbocca nel perineo (fistola rettoperineale, lesione bassa) o, come fistola rettouretrale, nel veromontanum dell’uretra (lesione intermedia o alta). Le atresie anali con fistola perineale possono essere trattate definitivamente nel periodo neonatale con un’anoplastica ad Y-V con cutback perineale. I lattanti di sesso maschile con atresia rettale e fistola retto-uretrale vengono invece preferibilmente trattati con il confezionamento di una colostomia derivativa sul sigma, nel periodo neonatale, con successivo intervento di anorettoplastica sagittale posteriore (come consigliato da Peña) effettuato fra i 6 ed i 12 mesi di vita98,99,310 (Figg. 67-9 e 67-10). Nelle femmine si possono notare varie
TABELLA 67-3. Classificazione di Wingspread per le malformazioni anorettali Livello
Femmina
Alto
Agenesia anorettale Agenesia anorettale con fistola retto-vaginale con prostatiti, fistola Atresia rettale uretrale Atresia rettale Fistola rettovestibolare Fistola rettobulbare uretrale Fistola rettovaginale Agenesia anale Agenesia anale senza fistola senza fistola Fistola anovestibolare Fistola anocutanea Fistola anocutanea Stenosi anale Stenosi anale* Malformazioni cloacali Malformazioni rare Malformazioni rare
Intermedio
Basso
Maschio
*Precedentemente chiamato “ano coperto” Da Smith ED: The bath water needs changing but don’throw out the babay. J Pediatr Surg 22:335, 1998.
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CHIRURGIA PEDIATRICA
MASCHI
FISTOLA PERINEALE
FISTOLA RETTOURETRALE
FEMMINE
FISTOLA ANOCUTANEA
FISTOLA RETTOVAGINALE
FISTOLA RETTOVESTIBOLARE
FISTOLA RETTOCLOACALE
Figura 67-9. Aspetto perineale delle malformazioni anorettali nel maschio e nella femmina. (Da Grosfeld JL: Anorectal malformations. In Zuidema G, Condon RE [Eds]: Surgery of the Alimebtary Tract, 3rd ed., Vol. 4. Philadelphia, WB Saunders, 1990).
malformazioni: l’atresia anale con fistola rettoperineale può essere riparata in periodo neonatale con un’anoplastica perineale ad Y-V; l’atresia rettale con fistola rettovestibolare (al fornice vaginale), lesione di tipo intermedio, può essere trattata trasponendo la fistola entro le fibre circolari dello sfintere anale esterno 273,422. Il momento dell’intervento varia in base alla preferenza del chirurgo. Sebbene possa essere difficoltoso in periodo neonatale, un procedimento alternativo prevede la delicata dilatazione quotidiana della fistola, per mantenere l’evacuazione delle feci ed effettuare successivamente un’anoplastica con trasposizione della fistola all’età di 3 o 6 mesi, quando i tessuti sono maggiormente consolidati. La trasposizione della fistola permette di conservare il corpo perineale e nel contempo ottenere migliori risultati estetici. La separazione degli orifizi vaginale e rettale dal corpo perineale riduce il rischio d’infezioni della trafila urinaria e la contaminazione fecale della vagina. Se i tessuti appaiono fragili al momento dell’anoplastica, una colostomia di protezione per il dirottamento delle emissioni fecali può facilitare la guarigione ed evitare la deiscenza dell’anoplastica. In alternativa, può essere effettuata una colostomia in periodo neonatale, sfruttando la tecnica sagittale posteriore di Peña per riparare la fistola retto-vestibolare. Nelle femmine, le atresie rettali intermedie o alte con fistola retto-vaginale e retto-cloacale richiedono il confezionamento di una colostomia alla nascita257,273. La cloaca, che compare in 1 su 50.000 nati, rappresenta la forma più complessa di ano imperforato con confluenza di retto, vagina e vescica in un sinus urogenitale comune. Conseguentemente, l’intervento di divisione della fistola e l’anorettoplastica sagittale posteriore sono effettuate quando la bambina ha raggiunto i 6-12 mesi di età. In tutti i bambini la colostomia viene lasciata in sede fino ad adeguato consolidamento dell’anoplastica e fino a che le dilatazioni anali hanno raggiunto il calibro Hegar di 13 o 14422; l’obiettivo è solitamente ottenuto in 3-6 mesi. Solo i chirurghi pediatri dovrebbero effettuare gli interventi nei bambini con ano imperforato in virtù della grande esperienza necessaria al trattamento di questi casi; il primo intervento è il più importante. Non deve esserci spazio per errori e quindi questa procedura non
dovrebbe essere effettuata da chirurghi pediatri “occasionali”. I bambini, che vengono sottoposti ad anoplastica perineale in epoca neonatale, solitamente sviluppano un discreto tono dello sfintere esterno e presentano brillanti possibilità di ottenere un’adeguata continenza. Sfortunatamente, quanto più alta è l’atresia rettale tanto peggiore sarà il risultato potenziale, in termini di continenza fecale; in questi pazienti sono necessari terapia e follow-up a lungo termine ed inoltre le famiglie dovrebbero essere preparate a non aspettarsi una normale progressione dell’adattamento intestinale. Se la fionda puborettale e le fibre superficiali e profonde dello sfintere anale esterno sono preservate al momento della procedura d’abbassamento, molti di questi bambini avranno buone possibilità di raggiungere una continenza socialmente accettabile. Quest’obiettivo, tuttavia, può non essere ottenuto fino a che non è raggiunto un adeguato stadio di maturità (6-9 anni), che consenta al bambino di partecipare volontariamente al tentativo di mantenersi pulito, evitando lo sgradevole odore a scuola o durante il gioco. Un altro problema tardivo può essere rappresentato da un’anomala motilità del segmento rettale, che causa costipazione. L’incontinenza fecale è un problema comune nei pazienti operati per malformazione anorettale, che si presenta con assente o deficitaria rappresentazione di un vero e proprio componente sfinteriale anale interno. La gestione intestinale con clisteri, lassativi e farmaci può avere successo se bene organizzata; nei casi di encopresi persistente, per il mantenimento di evacuazioni giornaliere e della pulizia, è utile l’effettuazione dei clisteri anterogradi secondo Malone, sfruttando l’appendice come stoma per l’instillazione di acqua. Le anomalie cardiovascolari, vertebrali ed urogenitali sono quelle più comunemente descritte in associazione alle malformazioni anorettali. La frequenza delle anomalie urogenitali varia tra il 20 ed il 54%. L’agenesia renale, il reflusso vescicoureterale e le disfunzioni neurovescicali sono le più comuni malformazioni della trafila urinaria33,195,283,304,451,458. Molti bambini con ano imperforato presentano anomalie delle vertebre sacrali e/o sindromi disrafiche vertebrali associate (30%), che possono anche non essere individuate fino a che questi individui non sono cresciuti220,428. Tali anomalie vertebrali possono essere meglio diagnosticate con la risonanza magnetica nucleare (RMN) del canale vertebrale e della muscolatura pelvica. Il contri-
MASCHI
FISTOLA ANOCUTANEA
FISTOLA RETTOURETRALE
ANO IMPERFORATO (COMPLETO)
FEMMINE
FISTOLA RETTOVESTIBOLARE
FISTOLA RETTOVAGINALE
FISTOLA ANOCUTANEA
FISTOLA RETTOCLOACALE
Figura 67-10. Vista laterale della pelvi per la caratterizzazione delle malformazioni anorettali nel maschio e nella femmina. (Da Grosfeld JL: Anorectal malformations. In Zuidema G, Condon RE [Eds]: Surgery of the Alimebtary Tract, 3rd ed., Vol. 4. Philadelphia, WB Saunders, 1990).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
buto neurologico alla continenza è molto importante e deve essere quindi attentamente preso in esame nei casi problematici. I neonati con ano imperforato hanno un’elevata incidenza di anomalie a carico di altri apparati; sarebbe opportuno effettuare precocemente un attento esame degli stessi, che coinvolga il tubo digerente (ricerca dell’atresia esofagea, atresia duodenale), il sistema cardiovascolare, muscoloscheletrico, la trafila genitourinaria ed il sistema nervoso centrale, al fine di definire queste problematiche ed iniziarne l’eventuale trattamento, prima che altre anomalie possano compromettere le condizioni generali del bambino e quindi l’outcome finale.
ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE La NEC è un’affezione intraddominale, che interessa l’1-2% dei pazienti ricoverati nella maggior parte dei centri di terapia intensiva neonatale e che pone in pericolo la vita del paziente. Inoltre nell’80% dei casi si tratta di neonati prematuri o di basso peso alla nascita. La causa esatta non è nota ma molti fattori possono contribuire all’insorgenza della NEC, tra cui vengono annoverati immaturità del paziente, episodi di asfissia neonatale, cateterizzazione dei vasi ombelicali, shock, ipossia, sindrome da distress respiratorio, episodi di apnea, sepsi, policitemia, iperviscosità, exsanguinotrasfusioni, pervietà del dotto arterioso e trattamento con indometacina170, alimentazione rapida e precoce, latti iperosmolari, trasfusioni di sangue, malformazioni cardiache congenite, abuso di cocaina materno ed altri farmaci utilizzati sul neonato72,171. Stabilire la correlazione causa-effetto di uno specifico fattore risulta difficile dal momento che la maggior parte dei neonati presenta più di un potenziale fattore eziologico; il comune fattore fisiopatologico soggiacente include la vasocostrizione splancnica, la ridotta perfusione splancnica, l’insulto ischemico della mucosa, l’immaturità intestinale e la probabile traslocazione e invasione batterica171. I sintomi includono la presenza di un aumentato residuo gastrico nei casi d’alimentazione per gavage, distensione addominale, vomito (frequentemente biliare), letargia, sanguinamento rettale occulto o manifesto, febbre, talvolta ipotermia (temperatura inferiore a 35,8ºC), massa addominale, eritema della parete addominale, oliguria, ittero ed episodi di apnea e bradicardia. Questi reperti nel bambino prematuro dovrebbero far sorgere il sospetto di una NEC e dovrebbero essere seguiti dall’arresto della alimentazione e da un’attenta valutazione. Questi segni possono essere accompagnati da una certa variabilità di reperti radiologici, che includono la presenza di anse intestinali dilatate e fisse, pneumatosi intestinale, presenza di gas nella vena porta, liquido libero (ascite) e pneumoperitoneo (Fig. 67-11). I dati di laboratorio mostrano frequentemente la presenza di leucocitosi con uno spostamento a sinistra dello striscio differenziale, anemizzazione, ipoalbuminemia, alterazione idroelettrolitica (iponatriemia ed ipokaliemia), acidosi metabolica, iper- o ipo-glicemia ed un progressivo decremento della conta piastrinica; in qualche caso si può anche presentare una situazione di coagulazione intravascolare disseminata. La rianimazione di questi pazienti prevede la cessazione dell’alimentazione, il posizionamento di un sondino orogastrico, ripristino del volume intravascolare con soluzioni cristalloidi e, occasionalmente, con soluzioni colloidi, supporto ventilatorio dove indicato, prelievi per emocolture, somministrazione endovenosa di antibiotici sistemici (ampicillina, gentamicina e clindamicina), emotrasfusione ed infusione piastrinica. Alcuni neonati rispondono rapidamente alla terapia di supporto con un miglioramento delle condizioni generali; questi vengono mantenuti senza alimentazione enterale, con sondino orogastrico decompressivo ed antibiotici e sono supportati con alimentazione parenterale totale per 7-10 giorni. Se le radiografie addominali seriate mostrano un miglioramento della pneumatosi ed una diminuzione della distensione delle anse intestinali, il trattamento non chirurgico ha successo. Richiedono l’intervento chirurgico i neonati che presentano evidente aria libera nei radiogrammi addominali, eritema della parete addominale (indicativo di perforazione ed ascessualizzazione) e/o presenza di una massa addominale. Inoltre, i neonati inizialmente trattati in modo non chirurgico, che mostrano progressivo deterioramento delle condizioni cliniche caratterizzato da shock, instabilità dei segni vitali, diminuzione della conta piastrinica, persistente proctorragia ed acidosi, incremento dei livelli sierici di fosforo, aumento della distensione addominale o presenza di liquido bruno contenente batteri alla paracentesi (nei pazienti con ascite), necessitano di intervento chirurgico. Quando si deve
A
B
C Figura 67-11. Da A a C, Radiogrammi addominali che mostrano la presenza di pneumatosi intestinale (A), pneumoperitoneo (B, freccia) ed aria nella vena porta (C, freccia), indicativi di enterocolite necrotizzante e perforazione. (da A a C da Cikrit D, Mastrandrea J, West KW et al: Necrotizing enterocolitis. Surgery 96:648, 1984).
ricorrere alla chirurgia, questi pazienti ad alto rischio richiedono il supporto di un anestesista esperto e la disponibilità di sangue, piastrine e plasma fresco congelato in sala operatoria. Il trattamento chirurgico viene individualizzato sulla base dei reperti patologici presenti in ogni caso: i pazienti con necrosi ischemica e perforazione richiedono la resezione intestinale; spesso viene confezionata una stomia temporanea per facilitare la procedura e per controllare la peritonite. Nel 15% dei casi è descritto un esteso coin-
CHIRURGIA PEDIATRICA
volgimento intestinale, dal duodeno a metà del colon trasverso; in queste circostanze non si effettua alcuna resezione, l’addome viene richiuso e viene prolungato il trattamento di supporto per altre 2448 ore. Se il paziente migliora, si effettua una seconda laparotomia esplorativa per definire se vi sia intestino vitale. Quest’approccio è risultato efficace in pochi pazienti e, infatti, la maggior parte dei neonati con NEC estesa muore. Nei casi in cui si programma un’estesa enterectomia con confezionamento di stomie alte o multiple, approccio che risulta frequentemente in una sindrome da intestino corto, con eccessive perdite idriche, fistole, stenosi e cedimenti cutanei, il chirurgo dovrebbe considerare l’ipotesi di un approccio con tecnica a resezioni ed affondamenti multipli. Nel nostro istituto quest’approccio permette ovviamente la rimozione delle porzioni d’intestino necrotico e perforato, controlla la contaminazione ed evita il confezionamento delle numerose stomie436. Le estremità intestinali resecate vengono chiuse con clip in titanio da 12 mm, che si adattano perfettamente ad un intestino prematuro. Se le condizioni del neonato si stabilizzano, viene effettuata, dopo 48 ore, una seconda laparotomia esplorativa e, se l’intestino si presenta vitale, viene effettuata l’anastomosi. In circostanze insolite, quando il coinvolgimento ischemico della NEC è limitato ad un corto segmento intestinale, può essere presa in considerazione l’effettuazione di un’anastomosi diretta. Nella maggior parte dei casi il trattamento chirurgico prevede la resezione della porzione malata d’intestino, il confezionamento di una stomia e la toelette peritoneale67,206,277. Uno speciale sottogruppo di pazienti con NEC è costituito da neonati con peso molto basso alla nascita (inferiore a 1.000 g); questi neonati sono alimentati più tardi, sviluppano la NEC in ritardo, presentano degli score di Apgar ad 1’ ed a 5’ significativamente bassi, necessitano più frequentemente della chirurgia (p.es. trattamento medico inefficace), e solitamente presentano un interessamento intestinale esteso ed una sopravvivenza inferiore391; alcuni studi hanno dimostrato come la sopravvivenza dei neonati con NEC ed un peso alla nascita inferiore ai 1.000 g aumenti con il solo posizionamento di un drenaggio intraddominale percutaneo senza laparotomia. Nei neonati di peso alla nascita superiore ai 1.000 g la sopravvivenza è invece significativamente maggiore nei casi sottoposti a laparotomia; in alcuni studi non sono stati notati significativi incrementi della sopravvivenza per pazienti di peso superiore ai 1.500 g21. Il drenaggio intraperitoneale percutaneo può essere posizionato con la sola anestesia locale, al letto del paziente, nel reparto di terapia intensiva neonatale. Un terzo di questi neonati prematuri malati, trattati con il solo posizionamento di un drenaggio intraperitoneale non necessitano di ulteriore trattamento; i rimanenti due terzi dei pazienti ricadono in due distinti gruppi: una metà va incontro ad occlusione intestinale nelle 6-12 settimane seguenti207, per effetto dell’insorgenza di aderenze o stenosi mentre l’altra metà sviluppa un rapido (entro 24 ore) deterioramento delle condizioni generali con evoluzione settica che richiede l’intervento laparotomico urgente206. La mortalità maggiore si nota nei neonati di peso alla nascita inferiore ai 1.000 g con un’età gestazionale inferiore alle 30 settimane, cosa che suggerisce come il drenaggio intraperitoneale possa giocare un importante ruolo nell’aumentarne la sopravvivenza30. Lo sviluppo intraoperatorio di un’emorragia epatica nei neonati sottoposti ad intervento chirurgico per NEC rappresenta un’importante e potenzialmente fatale complicanza (mortalità maggiore dell’85%). Il trattamento dell’emorragia epatica è tecnicamente difficile; il miglior metodo per controllare il sanguinamento può essere rappresentato dal tamponamento della zona con Avitene, dato per scontato che l’epatorrafia è di difficile esecuzione nel neonato poiché la capsula è sottile, il parenchima fragile ed alcuni neonati presentano coagulopatie. La presenza d’ipotensione e la somministrazione di grosse quantità di liquidi prima dell’intervento sembrano essere fattori di rischio. Per evitare tali complicanze deve essere intrapresa un’attenta tecnica chirurgica. Un’esposizione adeguata, la precoce sezione della vena ombelicale e la trazione verso il basso del legamento falciforme nonché un’estrema attenzione nell’utilizzo dei ferri chirurgici e dei divaricatori nelle vicinanze del fegato o l’utilizzo di tamponcini protettivi possono essere di aiuto nell’evitare l’insorgenza di simili complicanze. Sono poi comuni le complicanze postoperatorie; queste includono il bisogno di una successiva relaparotomia per ulteriore necrosi intestinale, sepsi da gram-negativi, coagulazione intravascolare disseminata, suppurazione della ferita e cedimento, complicanze della stomia, colestasi, sindrome da intestino corto, fistole enteriche406, stenosi e ma-
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lassorbimento severo con intolleranza alimentare72,165,171. La formazione di stenosi tardive è una complicanza ben nota della NEC; si verifica nel 10-25% dei neonati e coinvolge tipicamente il colon (più di frequente) o l’ileo e può seguire sia l’iniziale ed efficace terapia medica (non operatoria) che quella chirurgica10,352. La causa della stenosi intestinale, dopo il trattamento per la NEC è, probabilmente correlata, con l’iniziale insulto ischemico e con la distruzione della mucosa che determinano la guarigione con formazione di cicatrici circolari. È importante saper riconoscere questa complicanza, soprattutto quando vi è una stomia che si ha intenzione di chiudere. Questi pazienti dovrebbero essere valutati nel postoperatorio con un clisma opaco. Le fistole enteriche nella NEC sono state raramente descritte; queste si possono tipicamente verificare in associazione con le stenosi del colon e si associano a segni di subocclusione intestinale o sepsi intermittente. La resezione ha successo ma si deve porre molta attenzione per via del rischi della sindrome da intestino corto406. Il tasso di mortalità varia in base al trattamento, severità ed estensione della malattia, presenza d’insufficienza multiorgano, età gestazionale, peso alla nascita e sviluppo di complicanze postoperatorie. Solitamente i pazienti che rispondono alla terapia medica sono meno defedati e presentano un’affezione meno severa. Nei pazienti che vengono sottoposti ad intervento chirurgico, la terapia medica ha fallito e solitamente vi è una malattia molto avanzata; la sopravvivenza dopo terapia medica si aggira attorno all’80% ma è solo del 60-70% dopo il trattamento chirurgico171. Nei neonati con peso alla nascita inferiore ai 1.000 g e con età gestazionale inferiore alle 30 settimane si nota un aumento della mortalità. La presenza di gas nella vena porta è un segno di malattia avanzata, si associa a rapido decadimento delle condizioni generali e rappresenta una indicazione relativa all’intervento chirurgico72. Le complicanze tardive si osservano frequentemente ed un 20% dei pazienti che sopravvivono al trattamento precoce muore per tali cause; oltre alle sequele della sindrome da intestino corto, quelli che sopravvivono a lungo termine presentano problemi di ritardato sviluppo intellettivo e motorio, sviluppo cerebrale, difficoltà di crescita, riuscita scolastica inferiore alla media e deficit di attenzione.
MALROTAZIONE E VOLVOLO DEL TENUE Le anomalie della rotazione intestinale sono il risultato di un insuccesso nella normale rotazione che si verifica fra la quinta e la dodicesima settimana di sviluppo fetale. Il piccolo intestino manca dell’appropriata fissazione con la parete addominale posteriore, il cieco non migra nei quadranti inferiori destri ed il colon non si attacca alla parete addominale laterale. Tale situazione si caratterizza per il posizionamento in alto a destra del cieco, che può presentare banderelle di fissazione che oltrepassano il duodeno e ne possono determinare l’ostruzione. L’intestino risulta appeso ad un sottile peduncolo vascolare costituito dall’arteria e dalla vena mesenterica; per effetto della presenza di queste banderelle anomale, l’intestino tenue può andare incontro ad una torsione in senso orario che determina un volvolo del piccolo intestino. L’ernia diaframmatica congenita, i difetti della parete addominale, le atresie del duodeno e la sindrome di prune belly sono condizioni che si associano ad anomalie di rotazione e fissazione intestinale. Circa 1/3 di tutti i casi di volvolo del piccolo intestino si manifesta nella prima settimana di vita e l’85% è diagnosticato entro l’anno. I bambini presentano solitamente insorgenza acuta di vomito biliare con scadimento rapido delle condizioni generali; se non si riconosce prontamente l’affezione, può derivarne l’infarcimento emorragico del piccolo intestino e necessità di enterectomia massiva. L’esame obiettivo può evidenziare un addome teso; al momento del posizionamento di un sondino orogastrico si nota la fuoriuscita di materiale biliare. In alcuni casi si può inoltre notare l’emissione dal retto di materiale ematico. Una radiografia in bianco dell’addome può mostrare l’assenza di contenuto aereo intraddominale caudalmente al duodeno o la presenza di numerosi livelli idroaerei. Sia il clisma opaco che il pasto baritato (il nostro esame di scelta) possono risultare utili per la diagnosi: il clisma opaco mostra la posizione anomala del cieco nei quadranti superiori dell’addome mentre il pasto baritato evidenzia la presenza di ostruzione a livello della seconda o della terza porzione del duodeno nel punto del volvolo attorno ai vasi mesenterici superiori (effetto cavaturaccioli). Alcuni studi suggeriscono che la diagnosi può essere effettuata anche con lo studio eco-doppler, non abbiamo
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
tuttavia esperienza circa l’utilizzo degli ultrasuoni nei casi acuti. Il neonato affetto, sottoposto ad antibioticoterapia endovenosa e ripristino volemico con soluzioni cristalloidi (Ringer’s lattato), viene trasferito d’urgenza in sala operatoria. Il chirurgo, al momento dell’intervento, può decidere se posizionare un catetere venoso centrale per fini nutrizionali, poiché la ripresa funzionale del piccolo intestino nel postoperatorio è differita nei casi di volvolo del tenue121. Al momento della laparotomia l’intestino è esteriorizzato, s’identifica il volvolo e si opera una rotazione in senso antiorario. Sebbene l’intestino possa apparire bruno, sovente esso torna ad un colorito più fisiologico dopo un breve periodo d’osservazione. Quando lo stato dell’intestino è dubbio, la sonda Doppler intraoperatoria sterile o la luce di Wood con fluorescina possono essere utili per la documentazione della vitalità intestinale. Ovviamente si opera la resezione dell’intestino infartuato; si seziona ogni banderella di fissazione (briglia di Ladd), che attraversa il duodeno o il digiuno, proveniente dal cieco in posizione anomala, e si posiziona il colon a sinistra nell’addome. Viene quindi operata l’appendicectomia, perché l’anomalo posizionamento del cieco può rendere successivamente difficile la diagnosi di appendicopatia. Se il giudizio circa la vitalità della maggior parte dell’intestino rimane in dubbio al momento della detorsione, si richiude l’addome e si somministra al paziente una terapia di supporto; successivamente, dopo 24-36 ore si opera una relaparotomia per valutare se l’intestino è vitale. Il tasso di mortalità per volvolo del piccolo intestino rimane elevato (18-25%); anche quei pazienti che possono essere recuperati presentano un’elevata morbilità dal momento che la sindrome da intestino corto può rappresentare la conseguenza di un’estesa resezione intestinale132. Il volvolo del piccolo intestino si può verificare in qualunque momento quindi, quando si opera la diagnosi di malrotazione de novo o in corso di laparotomia per altra causa, si dovrebbe sempre operare un intervento di Ladd con appendicectomia. Altri pazienti possono anche presentarsi senza volvolo del tenue più avanti nel corso della vita, durante la fanciullezza o l’adolescenza. Questi hanno spesso dei vaghi dolori addominali datanti da lungo tempo ed il pasto baritato può dimostrare la presenza di anomalie della rotazione intestinale. Nel singolo caso può essere anche difficile stabilire se i dolori addominali siano effettivamente correlati all’anomalia di rotazione e quale sia il rischio successivo di volvolo del tenue. La maggior parte degli Autori consiglia l’effettuazione di un intervento di Ladd con appendicectomia, data la potenziale morbidità e mortalità di un volvolo del tenue; in relazione all’aumento delle indicazioni ed ai potenziali benefici perioperatori della chirurgia mininvasiva, alcuni Autori sostengono che l’intervento di Ladd con appendicectomia per via laparoscopica sia una tecnica sicura ed efficace. Nei neonati, la durata della procedura laparoscopica è simile a quella open standard ma la tecnica laparoscopica permette un’alimentazione precoce ed un abbreviamento della degenza in ospedale27,247,264. L’approccio laparoscopico è principalmente utilizzato nel paziente non acuto, poco sintomatico e non si adatta a pazienti con sospetto volvolo del tenue.
to esterno d’amnios e da uno strato interno di peritoneo. L’onfalocele si presenta in circa 1 su 5.000 nati vivi e l’incidenza di anomalie associate è alta: più del 50% dei pazienti presenta delle serie malformazioni che coinvolgono il tubo digerente, l’apparato cardiovascolare, la trafila genitourinaria, il sistema muscoloscheletrico ed il sistema nervoso centrale. Molti neonati con onfalocele sono prematuri; altri possono essere affetti da varie sindromi come la Beckwith-Wiedemann (gigantismo, macroglossia e difetto ombelicale, sia ernia ombelicale che onfalocele) o da anomalie cromosomiche (trisomia 13, 15, 16, 18), estrofia della vescica, cloaca o pentalogia di Cantrell (onfalocele, ernia diaframmatica anteriore, ectopia cordis, cleft sternale, e difetto intracardiaco, che più comunemente è un difetto del setto interventricolare ed occasionalmente un diverticolo del ventricolo sinistro). La dimensione del difetto nell’onfalocele può variare da 2 a 10 cm (Fig. 67-12) ed i pazienti con i difetti più piccoli hanno una prognosi migliore. Il contenuto del sacco può essere costituito da solo intestino tuttavia frequentemente tutto il fegato come anche l’intero tubo digerente possono essere contenuti entro il sacco. La localizzazione extraddominale dei visceri in utero può condurre ad una cavità addominale piccola; molto spesso si associa inoltre la presenza di malrotazione. Il trattamento d’emergenza del paziente con onfalocele prevede il posizionamento di un sondino orogastrico per la decompressione dello stomaco dalla distensione determinata dall’aria deglutita, che si può opporre al tentativo di riduzione delle anse intestinali al momento della riparazione del difetto. Se il neonato deve essere trasferito in un centro terziario pediatrico ad alto rischio, è necessario il trasporto in un ambiente termicamente neutro ed il sacco intatto dell’onfalocele dovrebbe essere mantenuto coperto con materiale sterile ed al riparo da traumatismi; coperture eccessivamente bagnate possono causare la macerazione del sacco e determinare un abbassamento della temperatura, effetto del raffreddamento dovuto all’evaporazione. Si somministrano quindi fluidi (destrosio in acqua al 10% con soluzione fisiologica salina allo 0,25%) ed antibiotici (ampicillina 100 mg/kg/die e gentamicina 5 mg/kg/die) per via parenterale. Le condizioni generali del paziente dovrebbero poi essere attentamente valutate con particolare attenzione allo stato cardiorespiratorio ed alla presenza di anomalie associate. Dal momento che l’intestino è ricoperto da un sacco fisiologico, il chirurgo ha svariate opzioni terapeutiche: il trattamento chirurgico dipende dalle situazioni e dall’anatomia di ogni caso. I piccoli difetti (2 cm) dovrebbero essere trattati con la chiusura diretta della parete addominale. I difetti intermedi e grandi possono richiedere una chiusura in più interventi, usando delle coperture sintetiche di Silastic rinforzato con Dacron per l’alloggiamento temporaneo dell’intestino. La protesi viene suturata sui bordi del difetto con una sutura continua di polipropilene (Prolene) 3-0. La copertura può essere poi ridotta di dimensioni gradualmente dai 3 ai 7 giorni nell’unità di terapia intensiva neonatale e quindi il neonato può essere ricondotto in sala operatoria per la definitiva chiusura della parete addominale. I grandi onfaloceli,
DIFETTI DELLA PARETE ADDOMINALE I difetti della parete addominale anteriore (gastroschisi ed onfalocele) rappresentano una causa relativamente rara di ricovero negli ospedali pediatrici. Il diffuso utilizzo della ecografia fetale nella valutazione prenatale permette al giorno d’oggi di diagnosticare in periodo prenatale la maggior parte dei difetti della parete addominale, con conseguenti opportunità di consulto dei genitori, chirurgia fetale, e trattamento perinatale ottimale. Le ecografie prenatali seriate sono particolarmente importanti per la gastroschisi ma vi sono pochi dati a favore del fatto che il parto anticipato o il trattamento fetale presentino particolari benefici. Per tutti i tipi di difetti della parete addominale il trattamento ottimale alla nascita è ottenuto nei centri in cui siano immediatamente disponibili la neonatologia, la chirurgia neonatale e la rianimazione neonatale; i casi che sono diagnosticati in centri che non dispongono di questi servizi dovrebbero essere trasferiti nel più vicino centro ostetrico terziario ad alto rischio.
Onfalocele L’onfalocele è un difetto coperto dell’anello ombelicale attraverso il quale si erniano i visceri addominali; il sacco è costituito da uno stra-
Figura 67-12. Un grande onfalocele contenente il fegato. (Da Grosfeld JL, Dawes L, Weber TR: Congenital abdominal wall defects: Current management an d survival. Surg Clin North Am 61:1037, 1981).
CHIRURGIA PEDIATRICA
che contengono il fegato erniato medialmente, pongono numerose difficoltà alla chiusura chirurgica, la principale delle quali è rappresentata dal forte limite dimensionale della cavità addominale. Inoltre, la natura peduncolata del fegato sulla vena cava crea i presupposti per l’ostruzione acuta all’efflusso epatico vascolare al momento della riduzione del fegato nella cavità addominale. In casi selezionati, per tranquillizzare il chirurgo durante le quotidiane operazioni di riduzione della copertura sintetica, può risultare utile la tecnica Doppler mirata alla valutazione del flusso vascolare (flusso vascolare trifasico per il fegato intra- ed extra-addominale e normale flusso all’interno della vena cava inferiore anteriorizzata)385. In rari casi, quando il difetto è molto grande (più di 10 cm) o nel sospetto di una sindrome cromosomica (trisomia 13 o 18), una terapia ragionevole può essere quella conservativa, rappresentata dall’applicazione topica biquotidiana di un agente escarotico (toccature con nitrato d’argento allo 0,25%, merbromina allo 0,25% o Silvadene), che permette al sacco di ispessirsi ed epitelizzare. La terapia topica può essere inoltre utile come misura temporanea nei neonati prematuri con onfalocele associato a malattia delle membrane ialine o difetto cardiaco. La riparazione definitiva può essere differita a quando la situazione cardiopolmonare del bambino è migliorata. Altri studiosi hanno descritto, come alternativo trattamento conservativo, la compressione esterna progressiva con bendaggio elastico del sacco e del suo contenuto32. La sopravvivenza globale dei pazienti con onfalocele dipende essenzialmente dalle dimensioni del difetto, dall’eventuale prematurità o rottura del sacco e dal numero di severe anomalie associate. L’onfalocele con fegato intracorporeo si associa ad un tasso di sopravvivenza maggiore rispetto all’onfalocele con fegato extracorporeo, nonostante che il tasso di anomalie cromosomiche sia significativamente maggiore. La prognosi è peggiore nei pazienti, cui la diagnosi è stata effettuata in periodo prenatale rispetto a quelli a cui la diagnosi è stata effettuata in periodo postnatale, dal momento che il primo gruppo ha più frequentemente il fegato extracorporeo nel sacco erniario. I pazienti con onfalocele e fegato extracorporeo nel sacco presentano inoltre delle malformazioni cardiache complesse, cosa che incide negativamente sulla prognosi407. I neonati con sindromi cromosomiche e quelli con la pentalogia di Cantrell hanno una mortalità significativamente maggiore. Nel complesso la mortalità presso il nostro istituto si aggira attorno al 37%.
Gastroschisi La gastroschisi (che in greco significa difetto di fusione addominale) è un difetto della parete anteriore addominale che si localizza proprio lateralmente all’ombelico. La causa precisa non è nota tuttavia la maggior parte degli studiosi crede che esso rappresenti il risultato di un difetto che si verifica nel sito dove avviene l’involuzione della seconda vena ombelicale. Altri studiosi sostengono che derivi da una degenerazione dell’arteria onfalomesenterica201. Altri ancora indicano tra i fattori di rischio l’uso materno di farmaci (inibitori delle ciclossigenasi come l’aspirina o l’ibuprofene) e l’esposizione ambientale (solventi, coloranti ed esposizione alle radiazioni ionizzanti)425. Il difetto si localizza generalmente sulla destra di un cordone ombelicale intatto. Differentemente da quanto visto per l’onfalocele, non è presente il sacco e quindi l’eviscerazione delle anse intestinali avviene durante la vita intrauterina. L’effetto irritante svolto dal liquido amniotico (pH 7,0) sulle anse intestinali esposte determina lo sviluppo di una forma di peritonite chimica caratterizzata dalla presenza di una spessa membrana edematosa, talvolta essudante. Le anse esposte possono essere congeste e l’intestino appare accorciato (Fig. 67-13); a quest’affezione si accompagna sempre la non rotazione. Differentemente dall’onfalocele, l’incidenza d’anomalie associate è abbastanza bassa. Fa eccezione a questa regola generale la presenza dell’atresia intestinale che può complicare la gastroschisi nel 10-15% dei pazienti; l’atresia intestinale deve essere spesso messa in relazione con il volvolo intestinale intrauterino o con l’arresto del flusso ematico al segmento intestinale esposto, conseguenza della compressione esercitata dal sottile difetto della parete addominale. La necrosi intestinale, la perforazione e la conseguente ridotta lunghezza dell’intestino possono occasionalmente complicare queste condizioni di gastroschisi. Raramente il fegato è erniato tuttavia, occasionalmente, le ovaie, le tube ed i testicoli intraddominali sono rinvenuti al di fuori del difetto. Entrambi i sessi sono ugualmente colpiti con analoga frequenza ed il
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Figura 67-13. Tipico aspetto di un neonato con gastroschisi. I visceri erniati in utero attraverso un piccolo difetto della parete addominale, localizzato appena a destra dell’ombelico. (da Grosfeld JL, Dawes L, Weber TR: Congenital abdominal wall defects: Current management an d survival. Surg Clin North Am 61:1037, 1981).
40% dei pazienti è prematuro o piccolo per l’età gestazionale. Dal 20 al 25% dei pazienti sono nati da madri nubili adolescenti. Alcuni ostetrici e chirurghi pediatri hanno consigliato il ricorso al taglio cesareo anticipato, per ridurre l’esposizione dell’intestino agli effetti potenzialmente lesivi del liquido amniotico. Il momento del parto anticipato si basava sul rapporto tra lecitina e sfingomielina nel liquido amniotico, indicatori di sufficiente maturazione polmonare; sebbene la gastroschisi possa essere inoltre frequentemente diagnosticata con l’ecografia prenatale, non vi sono evidenze in grado di provare che il parto anticipato sia in grado di migliorare la prognosi. Il parto anticipato non riduce la necessità di fare ricorso alle coperture sintetiche, non anticipa il momento in cui l’alimentazione enterale è tollerata, né incide infine sulla durata della degenza ospedaliera383. Alcuni Autori suggeriscono l’utilità dello scambio di liquido amniotico, per ridurre la tendenza all’ispessimento di parete nella gastroschisi, ma questa tecnica non è adottata da molti6. È ragionevole permettere il parto eutocico spontaneo dei neonati affetti da gastroschisi. Dopo la nascita il neonato affetto da gastroschisi è a rischio di un gran numero di problematiche da mettere in relazione con un incremento delle perdite insensibili dovute all’esposizione delle anse erniate. I principali problemi da evitare sono l’ipotermia, l’ipovolemia e la sepsi; si verificano significativi deficit di liquidi come esito del sequestro di liquido interstiziale. La metà caudale del bambino (includendo l’intestino erniato) viene quindi posizionata in una sacca sterile. Il fabbisogno di liquidi è 2,5 volte quello di un bambino sano nelle prime 24 ore di vita. Il neonato viene riequilibrato con un bolo di 20 ml/kg di destrosio al 10% in soluzione di Ringer’s lattato somministrato in 30’; si somministrano poi ulteriori liquidi fino a che non si stabilizza la diuresi. Si sorveglia attentamente il bilancio acido-base, giacché l’ipoperfusione determina frequentemente l’insorgenza di acidosi metabolica, e viene poi posizionato un sondino orogastrico, per prevenire la deglutizione di aria e l’aspirazione di contenuto intestinale in virtù del fatto che tale neonato con onfalocele presenta un prolungato ileo paralitico. Gli antibiotici sono quindi somministrati per via parenterale (ampicillina e gentamicina) ed il paziente è mantenuto in ambiente termicamente neutro. Al momento dell’intervento, la parete addominale ed i visceri erniati sono preparati con una soluzione iodata; l’anestesista aspira il contenuto gastrico ed il meconio contenuto nel colon sinistro viene evacuato con la compressione esterna dell’intestino associata alla delicata irrigazione del colon con soluzione fisiologica tiepida, somministrata attraverso il retto. Per agevolare la riduzione delle anse si allarga il difetto di
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
1 o 2 cm; la parete addominale viene stirata manualmente per allargare la relativamente esigua cavità peritoneale e si tenta quindi di operare la riduzione diretta, prendendo come indice di sicurezza la pressione di picco ventilatorio che deve essere mantenuta inferiore ai 35 cm d’acqua. Sono stati utilizzati, come indici di rischio della chiusura diretta, il monitoraggio della pressione parziale dell’ossigeno alveolare, la pressione intragastrica maggiore di 20 cm d’acqua236,446,468, quella intravescicale maggiore di 20 cm d’acqua207,237 ed occasionalmente la pressione parziale della CO2 a fine espirazione (end-tidal CO2) maggiore o uguale a 50 mmHg318..La chiusura troppo tesa della parete può determinare insufficienza respiratoria, infarto intestinale (per ischemia) ed insufficienza renale – una forma di sindrome da compartimento addominale. Nel 70% dei casi la chiusura diretta si rivela efficace: la chiusura dell’addome è effettuata con una sutura a punti staccati in singolo strato con polipropilene 3-0; solitamente l’ombelico può essere preservato a scopo estetico. La maggior parte dei pazienti è mantenuta in ventilazione meccanica per un breve periodo e è svezzata dal ventilatore nell’unità di terapia intensiva neonatale pochi giorni dopo la riduzione. Alcuni neonati, nei quali l’intestino erniato ha perso il diritto di domicilio nella cavità addominale, tuttavia, necessitano di una chiusura in più tempi con l’ausilio di coperture sintetiche in Silastic rinforzato con Dacron, atte all’alloggiamento temporaneo extraddominale dell’intestino. Le anse intestinali possono essere gradualmente ridotte con una delicata pressione sul sacco (dall’alto verso il basso) nell’unità di terapia intensiva neonatale, iniziando dalla seconda o terza giornata postoperatoria. La porzione svuotata del sacco viene quindi clampata con una pinza ombelicale per mantenere la quota di riduzione. Solitamente, entro una settimana si riesce a rimuovere la copertura sintetica ed effettuare la chiusura della parete addominale in sala operatoria; gli antibiotici sono sospesi al momento della rimozione della copertura sintetica. Dato il protratto ileo paralitico, la maggior parte dei neonati con gastroschisi necessita di 3 o 4 settimane di nutrizione parenterale per un adeguato apporto calorico e quindi, al momento della riduzione dei visceri, viene posizionato un catetere venoso centrale con tunnel sottocutaneo. La maggior parte dei neonati inizia a tollerare l’alimentazione per os dalla seconda o terza settimana di vita; questi possono assumere interamente per bocca il loro fabbisogno calorico entro il mese di vita. I neonati con gastroschisi complicata dalla presenza di atresia o perforazione intestinale sono sottoposti al confezionamento di un’enterostomia al momento dell’iniziale riparazione della parete addominale. La chiusura della stomia e la successiva conseguente ricanalizzazione intestinale sono effettuate a 4 o 6 settimane dall’intervento chirurgico, quando è regredito l’edema intestinale. Sebbene possa essere effettuata la resezione e l’anastomosi primaria, le stenosi possono complicare molti di questi casi per effetto dei cambiamenti infiammatori che si verificano nell’intestino alla nascita; i pazienti, che presentano atresia o perforazione intestinale, manifestano un maggior ritardo nella ripresa della funzionalità intestinale ed una degenza ospedaliera più prolungata. In alcuni centri la NEC è stata descritta in oltre il 20% dei casi dopo la riparazione della gastroschisi ed è risultata responsabile di una considerevole morbidità; l’incidenza della NEC dopo la riparazione della gastroschisi può avere eziologia multifattoriale e risulta più frequente nei bambini con più severe disfunzioni del tubo digerente. Alcuni bambini sono morti per NEC in queste unità sebbene venissero mantenuti unicamente in nutrizione parenterale totale11,274, tuttavia, i pasti alla mammella con latte materno non pastorizzato possono svolgere un ruolo protettivo ed aiutano a proteggere il neonato dallo sviluppo di una NEC209. Con rianimazione neonatale, trattamento chirurgico e supporto neonatologico adeguati, l’attuale tasso di sopravvivenza dei neonati con gastroschisi è superiore al 90%.
CAUSE CORREGGIBILI CHIRURGICAMENTE D’INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Ernia diaframmatica congenita (CDH) Sebbene l’anatomia e, per certi versi, la fisiopatologia dell’ernia diaframmatica congenita siano state già ampiamente descritte da più di 200 anni, la CDH rimane una delle malformazioni congenite più frustranti da trattare efficacemente. Nonostante la possibilità della diagnosi precoce ecografica dei severi difetti diaframmatici ed il più comune riconoscimento della CDH come causa d’insufficienza respiratoria neonatale
severa, l’attuale tasso di mortalità è migliorato ben poco rispetto alle casistiche presentate nel 1940 da Ladd e Gross174,238. L’ernia diaframmatica congenita posterolaterale costituisce un difetto dello sviluppo del foglietto pleuroperitoneale (forame di Bochdalek) attraverso il quale i visceri ascendono nel torace, solitamente durante l’ottava o decima settimana di vita fetale. L’intestino erniato agisce come una lesione occupante spazio ed impedisce il corretto sviluppo polmonare5,444. Questi polmoni presentano infatti un ridotto calibro bronchiale, ridotta ramificazione bronchiale e ridotta area della superficie alveolare rispetto ai polmoni di neonati sani95,141. Il polmone ipsilaterale viene colpito più severamente rispetto al polmone controlaterale; anche la vascolarizzazione polmonare è anormale con un ispessimento della muscolatura liscia delle arteriole e con estensione della muscolarizzazione distalmente al livello capillare degli alveoli. Questa caratteristica altera ulteriormente la funzione polmonare incrementando la pressione arteriosa polmonare con la conseguente formazione di shunt destro-sinistro379. L’ernia diaframmatica congenita si presenta in 1 su 2.200 nati vivi ed i maschi vengono coinvolti con maggiore frequenza rispetto alle femmine per un rapporto di 1,25423. Si tratta spesso di bambini nati a termine, di peso superiore ai 3 kg; il difetto si presenta sul lato sinistro nel 88% dei casi, sul destro nel 10% dei casi ed è raramente bilaterale (1-2%)94. L’ernia diaframmatica congenita può essere diagnosticata ecograficamente dalla quindicesima settimana di gestazione4,5,70,267; questo è molto importante perché permette di operare un’adeguata informazione dei genitori e dei familiari. Sebbene dalla letteratura sia disponibile una grossa quantità di indici prognostici di severità per l’ernia diaframmatica57, molte di queste pubblicazioni sono divenute anacronistiche. In linea di massima i neonati in cui l’ernia diaframmatica è scoperta dopo la venticinquesima settimana di gestazione presentano una sopravvivenza maggiore rispetto a quelli in cui la CDH viene diagnosticata prima di tale periodo. I pazienti che non sopravvivono presentano più frequentemente erniazione di stomaco e fegato nel torace45,57,267. Il polidramnios materno si manifesta solitamente nel terzo trimestre e, in alcuni studi, è stato associato con un basso tasso di sopravvivenza, sebbene non tutti gli Autori siano d’accordo con la sua accuratezza come fattore predittivo5,267. Le madri in gravidanza, con feto sospetto per CDH sulla base di un’ecografia prenatale, sono considerate ad alto rischio e devono pertanto essere trasferite in un centro ostetrico terziario ad alto rischio, dove permettere loro di partorire con l’immediata disponibilità di un centro di terapia intensiva neonatale, di un reparto di chirurgia pediatrica e di macchinari per l’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO)444. Una percentuale variabile fra il 44 ed il 66% dei pazienti con ernia diaframmatica presenta altre malformazioni congenite e, nel 4-16% dei casi sono descritte anomalie cromosomiche associate5,120,261,424. Le anomalie associate hanno una profonda influenza sulla sopravvivenza: tutti gli apparati possono essere coinvolti sebbene il cuore ed il sistema genitourinario siano quelli prevalentemente affetti5,70,242. Il trattamento di un neonato con ernia diaframmatica congenita inizia con l’anamnesi prenatale. Dopo la valutazione nel centro ostetrico terziario ad alto rischio, i genitori vengono indirizzati ad un centro per l’ECMO, per una consulenza con specialisti chirurghi pediatri e con il team dell’ECMO; in questo incontro viene ulteriormente discusso l’impatto di una eventuale prematurità e di altre anomalie congenite associate ed il tipo o il livello di trattamento richiesti. Sebbene Harrison ed aiuti185 abbiano effettuato il trattamento chirurgico intrauterino prenatale della CDH con successivo parto di neonati vitali, in meno del 20% dei casi il risultato è stato positivo, alcuni neonati necessitano comunque ancora di supporto ventilatorio dopo il parto ed in alcuni casi è presente una qualche altra problematica sottostante. Ciononostante, questo approccio deve essere considerato come una strada coraggiosa e deve restare un programma sperimentale, che presenta significativi problemi etici e non può essere adottato routinariamente185; è quindi scemato il grande entusiasmo per la chirurgia fetale. Alla nascita, i neonati con CDH sviluppano sintomi del distress respiratorio già nella sala parto o poco dopo, quando l’intestino, erniato nel torace, inizia ad essere disteso dall’aria deglutita; questa determina l’ulteriore compressione del polmone ipsilaterale (spesso ipoplastico) e causa uno shift mediastinico, che interferisce con la ventilazione del polmone controlaterale (anch’esso può presentare una certa ipoplasia). Il neonato appare dispnoico, tachipnoico e cianotico con importante retrazione degli spazi intercostali ed incrementato diametro anteroposteriore del torace, in associazione ad un addome scavato. I borborigmi intestinali possono essere ascultati sul
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lato affetto del torace; le radiografie anteroposteriori o laterolaterali del torace permettono di dimostrare la presenza di visceri pieni d’aria nel torace, cosa che conferma la diagnosi (Fig. 67-14). Il neonato può presentarsi con ipossia importante ed acidosi respiratoria; si può inoltre associare acidosi metabolica, effetto della scarsa perfusione dei tessuti che coesiste con l’affezione polmonare. Il trattamento può essere suddiviso, per convenzione, in tre principali fasi: (1) stabilizzazione e preparazione preoperatoria, (2) trattamento chirurgico e (3) supporto respiratorio, circolatorio, metabolico e nutrizionale postoperatorio. I neonati con CDH dovrebbero essere sottoposti ad intubazione orotracheale diretta ed a ventilazione assistita con alti flussi d’ossigeno (FiO2 di 1.0), utilizzando un ventilatore neonatale convenzionale ed evitando eccessive pressioni di ventilazione. Dovrebbe essere immediatamente posizionato un sondino orogastrico con cui aspirare tutta l’aria presente nello stomaco. La mancata risposta alla ventilazione assistita dovrebbe condurre il medico ad ipotizzare la presenza di un pneumotorace, evento che occorre solitamente nel lato controlaterale a pochi minuti di distanza da una vigorosa ventilazione ad alta pressione. I neonati con ipoplasia polmonare sono più suscettibili allo sviluppo di pneumotorace. Si dovrebbe inserire un catetere arterioso al polso destro al fine di monitorare la PaO2 il pH e la PCO2 preduttali. Un catetere arterioso ombelicale è una valida alternativa per il monitoraggio dell’emogasanalisi preduttale. Si può anche sfruttare la cateterizzazione venosa ombelicale come via alternativa ad un catetere venoso centrale. Dal momento che questi pazienti presentano muscolarizzazione delle arteriole polmonari e riduzione del letto polmonare vascolare, quasi in ogni caso si verifica l’insorgenza d’ipertensione polmonare; la dopamina e la dobutamina incrementano la gittata cardiaca e la pressione arteriosa sistemica, riducendo l’acidosi metabolica e, indirettamente, la pressione arteriosa polmonare. Sulla base delle pubblicazioni di Drummond ed associati103, Peckham e Fox308 e Fox e colleghi136 circa l’utilità dell’alcalosi indotta dall’iperventilazione per il trattamento dell’ipertensione polmonare persistente idiopatica del neonato, questa tecnica è stata rapidamente applicata ai neonati con CDH per permettere la stabilizzazione preoperatoria. Altri Autori utilizzano la ventilazione ad alta frequenza per minimizzare il barotrauma, supportati da una letteratura variabile cir-
Figura 67-14. Questa radiografia del torace mostra la presenza d’aria intestinale nel lato sinistro del torace, caratteristica della presenza di un’ernia diaframmatica congenita.
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ca la sua efficacia28,36,269,302. Un approccio più soft e delicato alla ventilazione meccanica assistita preoperatoria (ipercapnia permissiva) venne suggerito da Wung e colleghi nel 1995466: questi Autori descrissero la loro esperienza di 10 anni sui neonati con CDH in relazione all’utilizzo della ventilazione convenzionale con limitazione di pressione senza iperventilazione. Questo modello di trattamento prevede il differimento della chirurgia a quando non si evidenzino iniziali segni ecocardiografici d’ipertensione polmonare. Con l’ipercapnia permissiva si ignora la PaCO2 a lungo, fino a che il pH può essere tamponato con bicarbonati o tri-idrossimetil aminometano; l’obiettivo del trattamento è semplicemente quello di mantenere una saturazione di ossigeno preduttale superiore al 90%, ignorando la saturazione posduttale, in assenza di una significativa acidosi metabolica (pH inferiore a 7,20) o di una PaCO2 superiore a 65. Quest’approccio terapeutico ha determinato un incremento della sopravvivenza ed una riduzione combinata del bisogno della ECMO459,460. L’uso dei criteri d’ipercapnia permissiva è divenuto sempre più condiviso; se le condizioni del neonato si stabilizzano, con una PaO2 superiore a 100 torr ed un gradiente arteriolo-alveolare inferiore a 600 torr, si tenta la correzione chirurgica del difetto, che può essere tranquillamente differita di 24 ore e più. La riparazione è effettuata nel reparto di terapia intensiva neonatale sfruttando un approccio transaddominale sottocostale sul lato affetto; questa tecnica facilita la riduzione dei visceri nell’addome e permette la lisi delle briglie di Ladd associate alla presenza di malrotazione94. L’intestino viene delicatamente trazionato fuori dal torace, evitando di causare lesioni della milza e del lobo sinistro del fegato; si valutano quindi le caratteristiche del difetto del diaframma: nel 10% dei casi si nota la presenza di un sacco erniario che dovrebbe essere resecato; la rima posteriore del difetto può essere solitamente individuata al di sopra della loggia renale. Si può stimare grossolanamente il grado d’ipoplasia polmonare e non si dovrebbero effettuare dei tentativi forzati d’espansione del polmone. Se il chirurgo lo desidera, viene posizionato sotto visione diretta un drenaggio; questo viene lasciato libero in sede senza aspirazione o valvola ad acqua, che determinano incremento della pressione transpleurica. Viene quindi identificato il lembo posteriore del diaframma, che viene isolato, e si opera una riparazione diretta del difetto diaframmatico, usando una sutura a sopraggitto con filo 2-0 o 3-0 non assorbibile. Se vi è insufficiente tessuto diaframmatico, se la tensione della sutura è eccessiva o nei casi d’agenesia del diaframma, per ricostruire la barriera diaframmatica fra torace ed addome può essere utilizzato un patch sintetico di politetrafluoroetilene (Gore-Tex). Particolare attenzione deve essere posta all’estensione mediale dei grandi difetti adiacenti all’esofago, dove si trova il sito di più frequente recidiva dell’ernia. Prima della chiusura si opera lo stiramento manuale della parete addominale, che viene poi chiusa per strati, se non vi è un’eccessiva tensione; in alcuni casi la cavità addominale è molto esigua e quindi può essere necessario lasciare un’ernia ventrale, con sola chiusura della cute, o applicare una protesi temporanea di Silastic rinforzato con Dacron. Nel postoperatorio il neonato è monitorato nell’unità di terapia intensiva neonatale in un ambiente termicamente neutro. Quanto maggiore è l’ipoplasia polmonare tanto più tormentato sarà il decorso postoperatorio. Il tubo orotracheale è mantenuto in sito ed è utilizzato un supporto ventilatorio con una FiO2 di 1,0 litri, per mantenere una PaO2 maggiore di 150 torr. Il neonato viene quindi svezzato dal bisogno di elevati volumi di ossigeno dopo un periodo di 4872 ore; questo intervallo serve ad evitare il fenomeno della luna di miele, caratterizzato da un decorso precoce relativamente tranquillo, seguito dall’insorgenza repentina di vasocostrizione polmonare e di ipertensione polmonare potenzialmente letale. Sfortunatamente, solo pochi dei neonati che si presentano alla nascita con CDH hanno decorso benigno; più spesso presentano severa ipossia e qualche grado di ipercapnia che non risponde alla ventilazione meccanica o alla somministrazione di farmaci come le prostaglandine, la tolazolina, l’acetilcolina e la clorpromazina, che venivano utilizzati per indurre vasodilatazione polmonare. La risposta a questi farmaci era in genere sconfortante e la sopravvivenza inferiore al 30%, anche meno nei casi in cui era presente polidramnios (15%)5,94,185,444. La mortalità è direttamente correlata con il grado d’ipoplasia polmonare (specialmente se il polmone controlaterale è anch’esso ipoplastico) e con la presenza di anomalie congenite associate, che includono difetti cardiaci o anomalie cromosomiche. L’av-
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vento dell’ecografia prenatale, con la possibilità di diagnosi precoce del difetto in utero, ha permesso l’ottimale gestione prenatale e perinatale ma non ha migliorato la sopravvivenza di questi pazienti con la terapia convenzionale5,94. La mortalità è attualmente in aumento in molti centri probabilmente perché l’identificazione precoce (ecografia prenatale), il parto in centri ad alto rischio, la disponibilità di migliori sistemi di trasporto neonatale e tecniche di rianimazione all’avanguardia hanno permesso il trattamento di neonati con CDH, che in passato non potevano essere assistiti in centri terziari di terapia intensiva neonatale prima del loro decesso. Solo i neonati, che presentano adeguata ossigenazione (PaO2 superiore a 100 con una FiO2 di 1,0) e buona ventilazione a livello alveolare (PaCO2 inferiore a 60), sono sottoposti ad intervento chirurgico precoce. Il rapido svilupparsi della ECMO ha condotto a programmi terapeutici innovativi25,26,444: un neonato che sviluppa ipertensione polmonare persistente dopo la riparazione chirurgica del difetto diaframmatico (fenomeno della luna di miele) può essere quasi sempre salvato grazie all’utilizzo della ECMO (Fig. 67-15). Ciononostante, neonati con severa ipoplasia polmonare non riscuotono gli stessi benefici postoperatori dalla ECMO e continuano a presentare un’elevata mortalità5. Si è anche tentato di sottoporre nel preoperatorio un neonato instabile alla ECMO25; quando le condizioni generali del bambino migliorano (dopo 3-5 giorni) il neonato può essere svezzato dal circuito della ECMO ed il difetto può essere riparato. In alcuni centri la riparazione dell’ernia diaframmatica viene effettuata con il bambino ancora in ECMO e questo viene svezzato dalla macchina solo nel postoperatorio. Una valutazione effettuata da Nio e colleghi287 ha dimostrato come la sopravvivenza e l’utilizzo della ECMO sia sovrapponibile per i neonati sottoposti in maniera casuale prospettica ad intervento precoce (entro le 6 ore) e differito (dopo oltre 96 ore). Altri Autori hanno riportato risultati analoghi84,381, tuttavia, al momento, sono disponibili dati insufficienti per porre delle indicazioni444. Non vi è dubbio che la ECMO possa svolgere un ruolo significativo nel trattamento di alcuni bambini con CDH ma non la si può definire una panacea per tutti i casi25,26. Un indice di ossigenazione (OI) maggiore di 40 si associa ad un rischio di mortalità superiore all’80% e rappresenta una indicazione alla ECMO (OI = MAP [pressione media nelle vie aeree] [FiO2 (100/PaO2)], sulla base di almeno tre emogasanalisi postduttali su cinque25. L’età gestazionale inferiore a 34 settimane, emorragia intracranica di grado II-IV, problemi neurologici ed anomalie cromosomiche incompatibili con un’aspettativa di vita accettabile e la presenza di affezioni polmonari irreversibili rappresentano controindicazioni alla ECMO. Sebbene alcuni pazienti con CDH e presunta ipoplasia polmonare bilaterale (PaO2 inferiore a 50 senza adeguata ossigenazione durante il periodo della luArco aortico
Liquidi
Atrio destro
Eparina Ritorno ematico Drenaggio ematico
Ponte
Scambiatore di calore
Servoregolazione Pompa
Polmone a membrana
Figura 67-15. Il circuito dell’ossigenazione extracorporea a membrana utilizzata per il supporto extracorporeo in terapia intensiva neonatale. (Da Bartlett RH: Extracorporeal life support in neonatal respiratory failure. Surg Rounds 12:41, 1989).
na di miele) non migliorino facendo ricorso alla ECMO, altri sono sopravvissuti, cosa che indica come i criteri non siano assoluti. Alcune pubblicazioni riportano un tasso di sopravvivenza che va dal 70% al 90% nei casi in cui si fa ricorso alla ECMO su tutti i candidati in cui è fallito il trattamento convenzionale e che non presentano controindicazioni ad un trattamento rianimatorio. I neonati con CDH possono essere sottoposti ad ECMO arterovenosa o venovenosa con singola cannula; a meno che non presenti una deficitaria contrattilità cardiaca o sia ipoteso il neonato, nella maggior parte dei casi, può essere sottoposto ad una ECMO venovenosa che evita di dover fare ricorso alla perfusione arterovenosa ed alla legatura della carotide. Il fallimento della ECMO venovenosa si verifica solitamente entro le prime ore dopo il by-pass e, nel 10-15% dei casi, può essere necessaria la conversione ad una perfusione arterovenosa. La decisione se impiegare l’ECMO deve essere continuamente individualizzata finché non saranno disponibili criteri assoluti e definitivi. Basandosi su princìpi di fisiologia, stabiliti grazie ad importanti ricerche di base e test operati su modelli animali, sono stati proposti numerosi approcci per il trattamento non invasivo dei neonati con CDH isolata. Tra gli agenti farmacologici, ha riscosso grande successo l’ossido nitrico con i suoi effetti di vasodilatatore specifico nei confronti della reattiva vascolarizzazione polmonare dei neonati affetti da ipertensione polmonare. I ricercatori hanno suggerito come la terapia inalatoria con ossido nitrico non riesca ad eliminare la necessità della ECMO di supporto nei neonati con CDH ma sia in grado di svolgere il ruolo di terapia adiuvante per questi neonati con polmoni ipoplastici e vascolarizzazione polmonare reattiva218. La terapia con surfattante esogeno è efficace nel ridurre la morbidità polmonare, aumentando l’ossigenazione e riducendo il bisogno della ECMO46,147,217,225,408,454,455. Questo ha sostenuto positivamente il ricorso all’utilizzo profilattico del surfattante alla nascita, tuttavia, quando viene utilizzato come terapia di salvezza questo offre risultati insoddisfacenti; è attualmente in corso un trial randomizzato per la valutazione dell’utilizzo profilattico del surfattante. È stata inoltre studiata, in associazione alla ventilazione convenzionale, la ventilazione fluida parziale con perfluorocarbone ossigenato (Perflubron) per il riempimento del volume residuo dei polmoni154. Esistono altre pubblicazioni riguardanti l’efficacia della ventilazione fluida parziale259,316 ed è attualmente in corso un trial randomizzato multicentrico per lo studio dell’efficacia di questa tecnica nei neonati con CDH prima del ricorso alla ECMO456. In alcuni casi la diagnosi di CDH viene differita fino a che il bambino non ha 24 ore o più di vita; in tutti questi casi i pazienti dovrebbero sopravvivere, senza bisogno di ricorrere al supporto ventilatorio, dopo un adeguato intervento chirurgico atto alla riparazione del difetto. Raramente è stata descritta la comparsa di ernie diaframmatiche destre in associazione ad infezioni da streptococco beta emolitico19,331. In alcuni casi la diagnosi viene operata in un secondo momento durante l’infanzia, in pazienti con difficoltà di crescita, ittero ostruttivo, sintomatologia gastrointestinale o sintomi respiratori cronici ricorrenti. La maggior parte della letteratura clinica sulla CDH ha focalizzato il problema sulla sopravvivenza o sulla non sopravvivenza con minima attenzione alla morbidità associata alla CDH, che include il RGE, la patologia polmonare cronica, la difficoltà di crescita e lo sviluppo neurologico a lungo ed a breve termine. A seguito della riparazione di una CDH si verifica un’alterazione della motilità gastrointestinale che determina insorgenza di un rallentato svuotamento esofageo, RGE e ritardato svuotamento gastrico, con una incidenza variabile stimata fra il 20 e l’89%232,279,289,402,403. L’incidenza di patologia polmonare cronica riportata è del 62% nei pazienti sopravvissuti, con il 75% dei pazienti stessi che richiedono ulteriore ospedalizzazione entro il primo anno di vita89. Altra morbidità viene sempre poi individuata nel ritardo di crescita; l’inadeguato apporto calorico risultante dalla presenza di un RGE, la patologia polmonare cronica e l’iniziale disturbo di crescita che si verifica alla nascita sono tutti fattori che contribuiscono a questo fenomeno398. Ricerche sulla morbidità riguardo allo sviluppo neurologico nella popolazione in questione hanno mostrato che il 30% dei sopravvissuti ad una CDH presenta un accumulo di liquor extrassiale, il 12% ha disordini comiziali, il 21% richiede degli ausili per l’udito ed il 45% presenta un significativo ritardo di sviluppo (soprattutto motorio) durante l’infanzia 258. I neonati in cui si rende necessaria la ricostruzione del diaframma con impianti sintetici ed una ECMO prolungata sono affetti in modo molto più importante da ritardi, come si evince dagli indici di sviluppo psicomotorio89. La valutazione a lungo termine dei neonati
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CHIRURGIA PEDIATRICA
con CDH sopravvissuti al trattamento neonatale è più ottimistico, dal momento che è stato dimostrato che il recupero formale del quoziente intellettivo e delle performance comportamentali verbali e motorie si verifica nella fascia di età compresa fra i 5 e gli 8 anni155. Ci sono altre anomalie congenite del diaframma che possono risultare in un qualche tipo di compromissione respiratoria: queste includono l’ernia diaframmatica parasternale anteriore che si sviluppa nello spazio di Larrey, comunemente nota col nome di ernia di Morgagni, e l’eventrazio del diaframma. L’ernia di Morgagni è relativamente rara nei bambini e solitamente si presenta con distress respiratorio o dolore addominale o retrosternale, come conseguenza dell’intrappolamento del colon trasverso nel difetto. Il 90% di queste lesioni si verifica sul lato destro, l’8% sul sinistro ed il 2% è bilaterale. La diagnosi può essere sospettata sulla base di una radiografia laterolaterale, che dimostra la presenza di un restringimento ripieno d’aria nel mediastino anteriore. L’esame ecografico o un clisma opaco permettono l’identificazione del colon nel torace e confermano la diagnosi. Dato il rischio di incarcerazione, volvolo e strangolamento, la riparazione del difetto deve essere effettuata non appena viene posta diagnosi e viene effettuata prevalentemente con un approccio addominale. L’eventrazio fa riferimento ad un sottile e morbido rilasciamento della porzione centrale del diaframma che permette ai visceri intraddominali di spingere verso l’alto il diaframma stesso, invadendo il torace. Tale condizione si può verificare de novo ma è più spesso complicanza di una lesione del nervo frenico che si verifica al momento della liberazione del podice durante il parto o come conseguenza di involontario traumatismo durante la chirurgia dei difetti cardiaci congeniti. Dopo la liberazione del podice, l’eventrazio può associarsi alla presenza di torcicollo e paralisi di Erb omolaterale. Si possono notare atelettasie, tachipnea, dispnea e cianosi; il diaframma elevato modifica l’angolo esofagogastrico e può indurre un RGE, vomito e polmoniti da aspirazione. L’ipossia severa può anche richiedere l’intubazione ed il supporto ventilatorio. Quando le condizioni del paziente sono stabili può essere effettuata, in elezione, la plicatura del diaframma con accesso toracotomico; il bambino può generalmente essere estubato nelle prime 24 ore del postoperatorio.
trappolata nelle lesioni causa sovradistensione e compressione del tessuto normale. Un terzo dei pazienti sono nati morti e frequentemente si nota la presenza di polidramnios materno. Molte di queste lesioni sono diagnosticate con l’ecografia prenatale e possono essere classificate in tre differenti tipi: (1) cisti singole o multiple di diametro superiore a 2 cm, (2) piccole cisti multiple di diametro inferiore al cm e (3) grande lesione non cistica. Il neonato può sviluppare una severa compromissione respiratoria con ipertensione polmonare persistente poco dopo la nascita; in qualche caso coesiste ipoplasia polmonare. Alcuni bambini sono stati salvati dalla ECMO a seguito della lobectomia che è risultata inefficace nel risolvere l’insufficienza respiratoria. I feti con malattia adenomatoide cistica di terzo tipo, diagnosticata ecograficamente, sono stati sottoposti ad intervento resettivo intrauterino efficace3a; questo indica come, quando tale malformazione viene diagnosticata con l’ecografia prenatale, sia opportuno il trasferimento del paziente in un centro ostetrico ad alto rischio, avente la disponibilità di una unità di terapia intensiva neonatale, di un reparto di chirurgia pediatrica ed eventualmente della ECMO. Le cisti broncogene sono solitamente localizzate a livello della biforcazione della trachea e causano la compressione di un bronco (più frequentemente sinistro) che determina severa difficoltà respiratoria. Le radiografie, l’ecografia ed occasionalmente la tomografia computerizzata (TC) del torace possono essere di aiuto per confermare la diagnosi; il trattamento di scelta consiste nell’escissione della cisti. La cisti enterica dell’esofago può comprimere la trachea ed in alcuni casi può comunicare con l’albero tracheobronchiale, il polmone o il canale midollare (cisti neuroenterica). Raramente è stata osservata l’emorragia nel contesto dell’albero tracheobronchiale, risultato dell’ulcerazione di una mucosa gastrica ectopica presente nella cisti. La diagnosi viene raggiunta con il pasto baritato, l’ecografia e la TC. La resezione extramucosa rappresenta l’intervento di scelta per le cisti enteriche non comunicanti; alcune cisti enteriche del mediastino si possono estendere verso il basso nel diaframma e comunicare col duodeno o il digiuno. Le cisti enteriche complesse e le duplicazioni richiedono una attenta valutazione preoperatoria e l’escissione deve essere mirata alla preservazione dell’esofago normale.
Malformazione cistica congenita polmonare
Altre cause
Il polmone deriva da una gemmazione dell’intestino anteriore primitivo; i pazienti con malformazioni derivate dall’intestino anteriore possono presentare severo distress respiratorio. Benché la maggior parte di queste anomalie sia cistica, alcune sono solide ed altre presentano una componente mista. Queste affezioni includono le condizioni di enfisema lobare congenito ed acquisito, sequestro polmonare, malformazione adenomatoide cistica, cisti broncogena e duplicazione enterica94. L’enfisema lobare si presenta nei primi 4 o 5 mesi di vita con l’aspetto di un lobo iperdisteso ed iperareato (solitamente lobo superiore destro o medio) che comprime il polmone omolaterale, determinando la formazione di aree di atelettasia e risultando in uno shift mediastinico verso il lato controlaterale; il trattamento di scelta consiste nella toracotomia con lobectomia. I sequestri polmonari sono lesioni congenite composte di tessuto polmonare non funzionale non comunicante con il normale albero tracheobronchiale e con apporto ematico direttamente proveniente dall’aorta. I pazienti con tali lesioni presentano difficoltà respiratoria alla nascita o, alternativamente, infezioni croniche respiratorie nella fanciullezza. Il sequestro polmonare può essere intralobare (nei bambini più grandicelli) o extralobare (neonati): la lesione extralobare drena nella vena azygos e non comunica col polmone mentre le lesioni intralobari sono nel contesto del polmone (lobi inferiori) e drenano nelle vene polmonari. L’aortografia è stata consigliata come utile tecnica per immagini per verificare l’apporto ematico sistemico198,361; per evitare le possibili complicanze di tale tecnica, soprattutto nel neonato, l’apporto arterioso può anche essere individuato con l’ecografia o con la RM e può originare dall’aorta sottodiaframmatica. Il trattamento di scelta per le lesioni intralobari consiste nella toracotomia con resezione, lobectomia inclusa. Occasionalmente il sequestro extralobare viene identificato al momento della riparazione di una CDH. Le malformazioni adenomatoidi cistiche hanno l’aspetto a formaggio svizzero nelle radiografie del torace con un numero sproporzionato di elementi cartilaginei rispetto al numero di alveoli. L’aria in-
Il distress respiratorio neonatale può anche essere causato da anomalie congenite a carico dell’orofaringe, nasofaringe, mandibola, lingua e trachea, che comprendono le seguenti: micrognazia nella sindrome di Pierre-Robin e Stickler, atresia o stenosi delle coane ed emangiomi, linfangiomi e teratomi del faringe o della lingua che possano causare ostruzione delle vie aeree. Altre importanti condizioni da prendere in considerazione sono la tracheomalacia, la stenosi sottoglottica, il cleft laringotracheale e la stenosi congenita della trachea. La diagnosi appropriata può essere solitamente raggiunta con un attento esame obiettivo, laringoscopia, broncoscopia ed occasionalmente con la TC del collo e della lingua94.
Deformità congenite della gabbia toracica Le deformità congenite della gabbia toracica sono solitamente suddivise in cinque categorie: pectus excavatum (funnel chest), pectus carenatum (pigeon breast), sindrome di Poland, difetti sternali e displasie o deformità toraciche associate a disordini diffusi dello scheletro. Sebbene alcune di queste anomalie siano relativamente rare ed esulino dallo scopo di questo testo, il pectus excavatum ed il pectus carenatum sono i difetti più comunemente osservati e vengono discussi dettagliatamente. Il pectus excavatum è la più comune deformità anteriore della gabbia toracica, che si caratterizza per la presenza di una depressione posteriore dello sterno e delle cartilagini costali inferiori. Tale deformità si presenta molto più frequentemente nei maschi rispetto alle femmine (rapporto di 3:1); nel 90% dei casi la deformità viene notata nel primo anno di vita ed è rara la risoluzione spontanea. La causa del pectus excavatum non è ancora stata perfettamente inquadrata, tuttavia alcuni studi hanno dimostrato la presenza di anomalie a carico delle cartilagini costali, che includono una riduzione del livello di zinco ed un aumentato livello di magnesio e di calcio356. La familiarità è identificata nel 37% dei casi e supporta la predisposizione genetica373.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Questa deformità della parete toracica, in passato, ha indotto molti Autori ad attribuire il miglioramento della sintomatologia, che si verifica in seguito all’intervento chirurgico correttivo, all’incrementata funzionalità polmonare; sfortunatamente gli studi di funzionalità polmonare non sono riusciti a dimostrare la presenza di un reale miglioramento risultante dalla correzione chirurgica del difetto. Ciononostante alcune ricerche sotto sforzo hanno sottolineato la presenza di un’incrementata tolleranza all’esercizio fisico in seguito alla riparazione del difetto. Valutazioni cardiologiche hanno dimostrato come l’aumento della gittata cardiaca può essere ottenuto principalmente incrementando la frequenza cardiaca dal momento che il volume d’eiezione può risultare diminuito dalla deformità del torace; questo fatto può spiegare la ridotta capacità di lavoro sviluppata ad ogni determinata frequenza cardiaca nella posizione seduta. Un ridotto volume d’eiezione nei soggetti con pectus excavatum determina la differenza nella performance cardiaca in ortostatismo31. Il prolasso della mitrale può essere diagnosticato nel 18-65% dei pazienti358,429; l’insufficienza mitralica associata è spesso insignificante ed in qualche caso si può risolvere dopo la correzione chirurgica del difetto. Dovranno essere effettuati ulteriori studi per stabilire le correlazioni fra la presenza del pectus excavatum e la funzione cardiopolmonare; gli studi dinamici e sotto sforzo sono risultati essere i test più promettenti ed hanno spesso documentato la presenza di una limitazione funzionale polmonare di tipo restrittivo con sforzo massimale. La riparazione chirurgica del pectus excavatum è stata effettuata per la prima volta nel 1911 da Meyer268 e nel 1913 da Sauerbruch360. Col tempo, l’esperienza e l’identificazione delle principali caratteristiche fisiopatologiche della deformità, si sono potuti tuttavia operare dei cambiamenti significativi nella tecnica di riparazione. La procedura al momento più utilizzata prevede l’effettuazione di un’incisione inframammaria trasversale, l’escissione di tutte le anormali cartilagini costali, con il risparmio dei pericondri, l’osteotomia sternale trasversale con fissazione anteriore dello sterno e l’utilizzo di un fissatore retrosternale, per bloccare lo sterno stesso in una posizione anteriorizzata per almeno 612 mesi. I fissatori retrosternali sono successivamente rimossi in regime ambulatoriale, attraverso una piccola incisione operata sulla parete laterale del torace al di sopra di una delle estremità degli stessi. In letteratura si dibatte circa l’età migliore per la riparazione del difetto; negli adolescenti l’intervento chirurgico risulta essere più prolungato e gravato da maggiori perdite di sangue; tuttavia, se la riparazione viene effettuata in pazienti eccessivamente giovani, la successiva crescita delle coste può essere eventualmente impedita dalla rimozione dei nuclei di crescita cartilaginei, con la risultante formazione di una condrodistrofia toracica asfissiante. In alcuni casi l’ipercrescita (ipertrofia) della gabbia toracica, non mobilizzata, al di sopra della sede di riparazione viene messa in evidenza quando il paziente raggiunge l’adolescenza. Nuss si domandò se fosse veramente necessaria una procedura così demolitiva dal momento che era stata dimostrata l’elasticità delle cartilagini. Questo condusse conseguentemente allo sviluppo di una tecnica chirurgica mininvasiva per la riparazione del pectus (procedura di Nuss)293. Questa tecnica prevede due incisioni laterali sulla parete toracica ed evita di dover ricorrere allo scollamento domia sternale; attraverso la ferita toracica una barra di titanio concava molto solida viene inserita, in uno spazio intercostale, e viene fatta passare posteriormente alla porzione più profonda del difetto sternale attraverso il mediastino anteriore, fino ad uscire nel lato opposto del torace dallo stesso spazio intercostale. Talvolta, per permettere il sicuro passaggio retrosternale della barra, si ricorre alla toracoscopia. A questo punto la barra viene fatta ruotare di 180 gradi e la convessità risultante determina l’elevazione dello sterno, bloccando la barra bilateralmente alla superficie anteriore del torace. Le estremità della barra sono suturate alla parete toracica da entrambi i lati e vengono quindi suturate le ferite laterali. Occasionalmente, per evitare il dislocamento della barra nel postoperatorio, si deve ricorrere all’utilizzo di uno o più stabilizzatori. Questa tecnica ha permesso di ridurre di molto i tempi operatori e di ottenere una più pronta ripresa della piena attività fisica. La nostra personale esperienza con questa tecnica sottolinea la necessità di un’ovvia curva di apprendimento: nonostante la fattibilità della tecnica e la sua relativa semplicità, alla curva di apprendimento si associa una considerevole morbidità. È ancora necessaria una valutazione più approfondita riguardante la selezione dei pazienti sulla base dell’età, dei muscoli pettorali, alla resezione delle cartilagini costali o all’osteota presenza di asimmetria della parete toracica e di disordini del tessuto connettivo115.
Il pectus carinatum si presenta meno frequentemente rispetto al pectus excavatum con un rapporto di 1:5. Tale deformità non viene solitamente notata fino alla tarda giovinezza; così la maggior parte dei bambini si presenta per il trattamento da adolescenti. L’eziologia del pectus carenatum non è meglio nota rispetto a quella del pectus excavatum; la correzione chirurgica del pectus carenatum presenta un accesso identico a quello del pectus excavatum, cui segue la mobilizzazione della pelle e del muscolo pettorale; vengono quindi rimosse tutte le cartilagini deformate e vengono preservati i foglietti pericondrali. Spesso una singola o doppia osteotomia permette allo sterno di riacquistare una normale posizione. Il follow-up a lungo termine dopo la riparazione chirurgica nei pazienti con pectus excavatum carenatum si caratterizza per un tasso di successo superiore all’85% sebbene alcuni pazienti richiedano il reintervento.
STENOSI PILORICA La stenosi ipertrofica del piloro è una comune affezione neonatale ad eziologia ignota. È una affezione congenita che si verifica in 1 su 750 nati. È molto più comune nei maschi e viene spesso individuata nei primogeniti. L’ostruzione pilorica deriva dalla graduale ipertrofia della muscolatura liscia circolare e longitudinale del piloro2. La condizione si presenta con progressiva insorgenza di vomito non biliare, spesso a getto, che si verifica dopo ogni tentativo d’alimentazione. L’insorgenza del vomito si evidenzia solitamente fra la seconda e la terza settimana di vita ed aumenta per intensità e frequenza; il lattante non prende peso ed addirittura può notare decremento ponderale. Il numero di movimenti intestinali ed il tempo di svuotamento diminuiscono; l’8% dei pazienti può presentare ematemesi correlata alla presenza di gastrite o esofagite. Dal 5 all’8% dei pazienti sono itterici: la bilirubina indiretta risulta essere elevata per la presenza di ridotti livelli di glucoroniltransferasi, determinati dalla diminuita disponibilità epatica del substrato, che si verifica per effetto della riduzione dell’introito calorico. All’esame obiettivo, durante l’alimentazione si possono notare le onde peristaltiche dello svuotamento gastrico che progrediscono da sinistra a destra a livello epigastrico. La diagnosi può essere effettuata palpando una massa epigastrica (a forma di oliva) sulla linea mediana tra il terzo distale ed il terzo medio della linea xifombelicale, nelle condizioni in cui lo stomaco si presenta repleto. Tale osservazione risulta più evidente se il lattante viene alimentato per bocca con acqua e destrosio. Una attento esame obiettivo permette di identificare la massa pilorica nell’85% dei casi; sebbene molto sensibile, la diagnostica per immagini risulta superflua se viene palpato il piloro ipertrofico. Se non è possibile palpare l’oliva, l’ecografia può mettere in evidenza un canale pilorico allungato (maggiore di 16 m), un diametro pilorico aumentato (superiore a 14 mm) ed una parete con ispessimento della tonaca muscolare (superiore a 3,5 mm). Se lo studio ecografico non si rivela diagnostico, viene effettuato un pasto baritato per evidenziare il piloro o altre cause eventuali di vomito non biliare. Lo studio contrastografico gastrointestinale può mostrare la presenza di un piloro allungato con un’angolatura antrale ed un singolo segno della fettuccia o anche un doppio segno della rotaia che sono indicativi di stenosi pilorica: la diagnosi differenziale include lo spasmo pilorico, allergia alle proteine del latte vaccino, ernia hiatale, duplicazione pilorica, membrana antrale prepilorica, RGE, sindrome adrenogenitale (del tipo con perdita di sali) ed alcune aminoacidurie associate alla presenza di squilibri idroelettrolitici che si presentano con vomito gastrico. Se la diagnosi viene effettuata precocemente nel corso della malattia (prima dell’insorgenza di disidratazione), l’intervento chirurgico può essere effettuato senza bisogno di eccessiva preparazione. I lattanti che si presentano con vomito prolungato possono tuttavia essere disidratati ed avere un’alcalosi ipocloremica; può anche associarsi ipokaliemia come risultato di eccessiva perdita urinaria di potassio, conseguentemente si dovrebbero attentamente monitorare il pH ematico, gli elettroliti, l’azoto ureico sierico, la diuresi, il peso specifico delle urine ed il peso del neonato. La stenosi ipertrofica del piloro non rappresenta un’emergenza chirurgica ma può rappresentare un’emergenza medica che necessita d’intervento rianimatorio endovenoso nel lattante disidratato e nel paziente occasionale che si presenta con collasso periferico e shock derivanti da severa ipovolemia. La disidratazione e lo sconquasso metabolico devono essere corretti prima dell’intervento chirurgico; si ricorre
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CHIRURGIA PEDIATRICA
a dei cateteri percutanei endovenosi per somministrare la terapia parenterale idratante e raramente si rende necessario l’isolamento di una vena. Il lattante viene tenuto digiuno e lo stomaco viene svuotato dal latte vecchio, dalle secrezioni residue e, non di rado, dal bario ritenuto con un sondino orogastrico da 10 French. Nel lattante con disidratazione severa s’inizia con l’infusione di 20 ml/kg di destrosio al 5% in soluzione salina fisiologica (0,9%), somministrato rapidamente in 1530 minuti. Il carico di volume solitamente è sufficiente per la stabilizzazione del paziente ed incrementa il flusso plasmatico renale; l’infusione viene quindi proseguita con destrosio al 5% in soluzione salina allo 0,45% con un dosaggio pari a 200 ml/kg/die per un periodo totale di 8 ore. Dopo le prime 8 ore l’infusione viene rallentata a 125-150 ml/kg/die per le successive 16 ore. I pazienti che si presentano con una media disidratazione isotonica possono essere tranquillamente preparati con l’infusione di destrosio al 5% in soluzione salina allo 0,25%, al dosaggio di 125 ml/kg/die, per poi passare rapidamente all’intervento chirurgico. In genere il neonato è pronto per l’intervento chirurgico nel giro delle prime 24 ore; per la correzione dell’alcalosi raramente si rende necessaria la somministrazione di cloruro d’ammonio. Si può tranquillamente pensare all’intervento chirurgico quando il pH sierico è inferiore a 7,5, il cloro sierico è superiore a 88 mEq/litro, il diossido di carbonio nel sangue è superiore a 30 mEq/litro, la potassiemia è superiore a 3,2 mEq/litro e la diuresi è soddisfacente (1 o 2ml/kg/h) con un peso specifico superiore a 1.020. Al momento dell’intervento chirurgico il lattante viene intubato da sveglio o con una rapida induzione per evitare ogni possibile aspirazione data la presenza di un’ostruzione allo svuotamento gastrico. Si ricorre all’anestesia generale con intubazione endotracheale; l’intervento è eseguito con un’incisione addominale superiore destra, operata al di sopra del muscolo obliquo esterno, lateralmente al margine laterale del muscolo retto dell’addome, che viene dislocato medialmente, o attraverso un’incisione circumombelicale ed ingresso mediano in addome416. Si mobilizza quindi lo stomaco ed il piloro viene trazionato fino attraverso la ferita. La piloromiotomia (tecnica di Ramstedt-Fredet) viene operata con un’incisione sulla superficie biancastra e lucente, relativamente avascolare, della tumefazione pilorica, partendo dalla vena pilorica (linea piloroduodenale) distalmente ed estendendosi prossimalmente sul normale antro prepilorico. Una pressione esercitata con il manico del bisturi permette di divaricare il muscolo; viene effettuata con un tamponcino o con un divaricatore pilorico una delicata divaricazione dello spesso ed ipertrofico strato muscolare circolare che determina il protrudere della sottomucosa e della mucosa con la risoluzione dell’ostruzione. Il movimento libero dei due lati del muscolo pilorico sezionato indica l’esecuzione di un’adeguata piloromiotomia. Se si mantiene l’incisione distalmente entro la linea piloroduodenale, si evita di entrare nel duodeno. Se si verifica la penetrazione nel duodeno, la breccia viene suturata con un filo in Vicryl 4-0 e poi coperta con omento. La chiusura dell’addome è eseguita per strati con suture continue in Vicryl 3-0. Viene poi effettuata un’intradermica con Vicryl 4-0 bianco per l’avvicinamento dei bordi cutanei della ferita che viene poi stabilizzata e rafforzata con del collodio o degli SteriStrips. La procedura di cui sopra presenta una morbidità minima, costituita prevalentemente da isolati vomiti del postoperatorio, che si verificano in relazione alla Tabella di rialimentazione e da complicanze della ferita186,395. La piloromiotomia transombelicale laparoscopica, che è stata consigliata da alcuni chirurghi, sembra offrire solo il vantaggio di una migliore riuscita estetica dell’intervento, quantunque con il grosso beneficio della minimizzazione delle complicanze della ferita chirurgica56. Sebbene la dilatazione endoscopica con palloncino delle stenosi ipertrofiche piloriche sia stata effettuata con successo in alcuni pazienti selezionati294, non crediamo che il suddetto trattamento possa essere considerato di scelta nei bambini con simile affezione. Nel postoperatorio il paziente viene posizionato in un lettino a sbarra con la testa elevata di 30 gradi. Viene tipicamente mantenuto in suzione un sondino orogastrico per 6 ore e quindi, quando inizia l’alimentazione, lo si rimuove. Nel caso di penetrazione duodenale l’alimentazione viene interrotta per 24 ore. Tipicamente si inizia l’alimentazione con 15 ml di Pedialyte ogni 2 ore per due pasti; se viene tollerato, si passa a 30 ml di latte a piena concentrazione ogni 2 ore per 2 pasti. Il volume dell’apporto è quindi incrementato a 45 ml ogni 3 ore e quindi a 60 ml ogni 3 ore. Alcuni pediatri ricorrono all’alimentazione libera e riportano dei successi analoghi alla progressione dell’alimentazione. Normalmente viene mantenuta un’infusione endovenosa per una corretta idratazione finché non è tollerata l’alimentazione orale a
45 ml ogni 3 ore. Non di rado si presentano dei vomiti poco dopo l’intervento ma sono solitamente autolimitantesi, dal momento che studi a lungo termine hanno dimostrato come i ritardi dello svuotamento gastrico sono presenti solo nel 3-23% dei pazienti sottoposti a piloromiotomia194,393,438,440. Se si verificano dei vomiti ripetuti l’alimentazione dovrebbe essere ridotta e mantenuta al livello minimo tollerato, eventualmente posizionando un sondino orogastrico per lo svuotamento dello stomaco prima della ripresa dell’alimentazione. Se, prima dell’intervento, il lattante era alimentato al seno, è possibile riprendere tale alimentazione entro il primo giorno postoperatorio; solitamente il bambino è dimesso in seconda giornata. La piloromiotomia è uno dei più gratificanti interventi chirurgici; il lattante riprende ad assumere un adeguato apporto calorico ed aumenta di peso per la gioia dei parenti e del pediatra. La morbidità attesa è bassa (infezioni occasionali della ferita) ed il tasso di mortalità dovrebbe essere zero.
REFLUSSO GASTROESOFAGEO Dal 1990 il RGE è divenuta una delle affezioni più trattate dal chirurgo pediatra. Non comprendiamo appieno come mai il RGE per molti bambini rappresenti una “tappa di passaggio”, che scompare entro l’anno mentre per alcuni è associato ad un’elevata morbidità. Una combinazione di fattori che interessano l’intestino anteriore sembrano influenzare lo sviluppo di un RGE sintomatico, tra i quali la presenza di uno sfintere esofageo inferiore incompetente, ernia hiatale, la motilità e la capacità di clearing esofagea, la resistenza dell’epitelio esofageo all’insulto acido ed il volume, la frequenza e la durata del contatto fra succo gastrico (basso pH) e mucosa esofagea. Ci sono inoltre alcuni fattori gastrici che possono svolgere un ruolo importante nel determinare la severità del RGE, tra cui il volume del succo gastrico prodotto, il grado di distensione gastrica, la pressione intragastrica, la motilità gastrica e lo svuotamento gastrico. Il più numeroso gruppo di pazienti con RGE sintomatico è costituito dai neonati e bambini con affezioni neurologiche (70%). I lattanti con apnee e bradicardie ed i bambini con affezioni polmonari croniche, come l’asma, la displasia broncopolmonare e la fibrosi cistica, rappresentano un ulteriore gruppo con importante RGE; a molti di questi bambini vengono somministrati degli agenti broncodilatatori (es. aminofillina) che determinano riduzione della pressione dello sfintere esofageo inferiore ed eventualmente un RGE attivo. Disfunzioni dello sfintere esofageo inferiore possono anche essere osservate in bambini affetti da sclerodermia, disautonomia familiare, sindrome di Cornelia de Lange, distrofia miotonica e miopatia nemalinica18,20,63,93. Il RGE è stato anche preso in considerazione tra i fattori eziologici della sindrome da morte improvvisa del lattante (SIDS)18. Un altro gruppo di lattanti ad alto rischio di RGE annovera quelli con anomalie congenite come l’atresia esofagea, con o senza fistola tracheoesofagea, e quelli che hanno subito la chiusura in tensione della parete addominale, per la presenza di una gastroschisi o di un onfalocele, che può avere indotto un aumento della pressione endoaddominale. Il RGE è inoltre comune nei disordini che si associano alle affezioni diaframmatiche, come l’eventrazio, l’ernia diaframmatica ed i severi slivellamenti diaframmatici che si presentano come conseguenza di grosse masse dell’addome superiore in grado di determinare alterazioni dell’angolo gastroesofageo. Le disfunzioni dello sfintere esofageo inferiore, la ridotta lunghezza dello sfintere, l’alterata motilità esofagea, la scarsa clearing esofagea ed il ritardato svuotamento gastrico giocano tutti, in associazione, un ruolo importante nel determinare la severità del RGE. La presentazione comune del RGE comprende difficoltà di crescita, vomito e ripetuti episodi d’infezioni respiratorie dovute all’aspirazione di contenuto gastrico. Quando la storia clinica risulta compatibile con un RGE, sono disponibili vari strumenti diagnostici per la documentazione e la valutazione dell’intensità del reflusso e della relazione con la sintomatologia del paziente. Nell’attuale fase di limitazione dei costi, un approccio ragionevole prevede di effettuare solo quegli esami che possano fornire le informazioni essenziali al trattamento dell’affezione. I test più utilizzati per individuare il RGE nei bambini sono la pHmetria nelle 24 ore e la scintigrafia esofagogastrica; si può raggiungere la diagnosi anche con l’effettuazione di un esofagogramma con controllo fluoroscopico, manometria dello sfintere esofageo inferiore, esofagoscopia ed ecografia. Nel 25-50% dei casi si nota la presenza di un ritardato svuotamento gastrico, che viene documentato con una scintigrafia gastrica, utilizzando uova
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
marcate nel bambino grandetto e latti ispessiti nel lattante. Il trattamento non chirurgico del RGE sintomatico nei lattanti e nei bambini più grandi prevede l’utilizzo di misure posturali, latti ispessiti e farmaci. Il mantenimento della posizione prona con il capo inclinato di 30 gradi è agevole in un ambiente domestico, facendo ricorso a dei seggioloni inclinati; pasti piccoli e frequenti di latti ispessiti minimizzano la distensione gastrica e riducono il rischio di reflusso nei lattanti e nei bambini piccoli. La terapia farmacologica comprende la somministrazione di antiacidi, inibitori della pompa protonica e di un gruppo di agenti procinetici che migliorano la motilità esofagea, aumentano il tono dello sfintere esofageo inferiore e velocizzano lo svuotamento gastrico. Gli antiacidi e gli antagonisti del recettore H2 come la cimetidina e la ranitidina incrementano il pH del succo gastrico ed inattivano la pepsina97; la somministrazione protratta di antiacidi ai lattanti ed ai bambini piccoli si è dimostrata tuttavia poco pratica. La Cisapride è un procinetico non colinergico che stimola la peristalsi esofagea ed il tono dello sfintere esofageo inferiore; questo farmaco è stato molto utilizzato ed è risultato il più efficace nel trattamento del RGE ed anche quello gravato dai minori effetti collaterali se somministrato ad un dosaggio adeguato139,348. L’inibitore della pompa protonica omeprazolo è il farmaco attualmente più efficace nel bloccare la produzione d’acido cloridrico e risulta particolarmente utile nel trattamento dei pazienti affetti da esofagite230,433; noi scegliamo attualmente questa combinazione di farmaci per il trattamento non chirurgico del RGE. L’indicazione al trattamento chirurgico nel paziente con RGE include la continua difficoltà di crescita, il vomito persistente, e la presenza di ripetuti episodi d’infezioni respiratorie in terapia. L’esofago di Barret, l’esofagite che non regredisce (con vomito caffeano o tinto di sangue) e la stenosi costituiscono ulteriore indicazione all’intervento chirurgico antireflusso129. Un’altra indicazione al trattamento chirurgico di fundoplicatio è rappresentata dalla presenza di episodi di apnea e bradicardia associati ad episodi di abbassamento del pH in esofago (inferiore a 4). Sono stati impiegate numerose tecniche antireflusso per il trattamento del RGE; il principale obiettivo dell’intervento chirurgico è quello di ricreare la zona ad alta pressione dell’esofago inferiore, accentuare l’angolo di His ed aumentare la lunghezza dell’esofago endoaddominale96. Le tecniche includono la fundoplicatio secondo Nissen (“manicotto” a 360 gradi), Thal (fundoplicatio anteriore a 180 gradi), la modifica di Dohr alla Nissen (manicotto a 270 gradi), la tecnica di Hill, Toupet e la plicatura anteriore descritta da Boix-Ochoa18,42,93. La più popolare fra le plastiche antireflusso è la fundoplicatio secondo Nissen; le procedure di fundoplicatio incompleta sono utili nei pazienti con motilità esofagea e svuotamento gastrici non ottimali. La fundoplicatio secondo Nissen viene effettuata confezionando un corto e morbido manicotto gastrico (non più lungo di 2,5-3 cm), che viene calibrato con il più grande dilatatore esofageo, di modo che questa si adatti perfettamente alla porzione dell’esofago intraddominale al momento della sutura. È molto importante che i punti di sutura comprendano un’adeguata porzione sieromuscolare della parete gastrica (si utilizzano fili da 3-0 nel neonato e 2-0 nel lattante e nel bambino più grande), sufficiente porzione anteriore del muscolo liscio esofageo (risparmiando il nervo vago ed evitando ovviamente di penetrare il lume esofageo) ed adeguata porzione della sieromuscolare del manicotto, sul fondo gastrico. È necessario stringere bene i punti per evitare il cedimento della sutura; in alcuni casi può essere necessario resecare uno o due vasi gastrici brevi per poter disporre di un manicotto non in tensione e per minimizzare il rischio di torsione esofagea. I nervi vaghi vengono attentamente risparmiati per evitare l’atonia gastrica nel postoperatorio; quando i pilastri dello hiatus vengono dissecati si deve prestare la massima attenzione al loro corretto riavvicinamento con punti staccati in 2-0 nel neonato e nello 0 nel bambino più grande per evitare l’erniazione del manicotto nel mediastino. Se prima dell’intervento viene identificato un ritardato svuotamento gastrico (inferiore al 35%) si opera anche una concomitante piloroplastica211,212,301. Per l’effettuazione della suddetta piloroplastica, noi preferiamo la tecnica in singolo strato, utilizzando una sutura con punto di Gambee a punti staccati in 4-0 nel neonato ed in 3-0 nel bambino
più grande. I punti sono lasciati lunghi e, sopra alla plastica, viene posizionata una porzione di omento, poi fissata. Nei pazienti con severo deficit neurologico e difficoltà di deglutizione viene anche posizionato un tubo gastrostomico a scopo nutrizionale; non si ricorre invece alla gastrostomia nei pazienti altrimenti sani. Evidenze cliniche e di laboratorio hanno dimostrato come la gastrostomia secondo Stamm, confezionata sulla parete anteriore dello stomaco, vicino alla grande curvatura, possa determinare essa stessa un RGE60,300; questo fatto è stato messo in evidenza in pazienti nei quali la gastrostomia era stata effettuata inizialmente a scopo nutrizionale ed in cui è poi seguito, nel postoperatorio, un vomito severo, risultante dal sopraggiunto RGE. L’incidenza del RGE postgastrostomico è risultata analoga nei pazienti sottoposti alla tecnica percutanea endoscopica, cosa che lascia supporre come la fissazione dello stomaco alla parete addominale anteriore sia responsabile di tale evento. Queste osservazioni suggeriscono fortemente l’esecuzione di un’attenta indagine delle condizioni dello stomaco e dell’esofago, prima di intraprendere il confezionamento di una gastrostomia a scopo nutrizionale. Alcune considerazioni sembrano suggerire come una gastrostomia confezionata sulla piccola curvatura possa ridurre il rischio di RGE postoperatorio. Il tasso di successo delle tecniche antireflusso si aggira attorno al 90% e simili risultati possono essere ottenuti con l’approccio laparoscopico. Nel 16% dei casi si possono verificare delle complicanze che hanno un’incidenza maggiore nei bambini con deficit neurologico ed atresia esofagea93. La complicanza più frequente interessa il manicotto stesso (8%) che comunemente può cedere o erniarsi nel mediastino93. L’ostruzione ileale nel postoperatorio si verifica nel 4% dei casi più come conseguenza d’invaginazione che di formazione di aderenze. Sono state anche descritte, tra le complicanze delle fundoplicatio, l’infezione della ferita, la deiscenza, la splenectomia involontaria e la pancreatite. I conati, la gas bloat syndrome e la sazietà precoce sono problemi che si verificano nel postoperatorio e che possono essere correlati con la presenza di disordini della motilità gastrica. In alcuni casi, nel postoperatorio, con l’ausilio della scintigrafia gastrica, è stato possibile documentare un significativo ritardo nello svuotamento gastrico cosicché tali sintomi postoperatori sono stati corretti con appropriata procedura (piloroplastica)211,212,301. Quest’ultima considerazione sottolinea l’importanza di un’adeguata valutazione preoperatoria dei pazienti con problemi ad alimentarsi e RGE. Nei pazienti che presentano ricorrenza della sintomatologia da RGE nel postoperatorio, risultanti dal cedimento del manicotto o dalla sua erniazione nel mediastino, un reintervento con tecnica di fundoplicatio secondo Nissen ha la stessa possibilità di successo del primo intervento (superiore al 90%)93. È quindi ragionevole indicare il reintervento in questi casi; nel caso tuttavia di plurimi insuccessi (più di tre) di una fundoplicatio secondo Nissen, è necessario ricorrere all’interposizione di digiuno con resezione dell’esofago inferiore.
INVAGINAZIONE L’invaginazione è una causa relativamente frequente di ostruzione intestinale dell’infanzia e della prima fanciullezza ad eziologia ignota. Oltre il 50% dei casi è osservato fra i 3 mesi e l’anno di vita con un picco di incidenza attorno ai 6 mesi; l’80% dei casi si verifica entro i 2 anni. L’invaginazione è più comune nei maschi, generalmente ben nutriti o quantomeno in salute; l’eccezione è rappresentata dai bambini con fibrosi cistica e difficoltà di crescita, che presentano un aumentato rischio di invaginazione. L’invaginazione si può anche verificare, in quanto complicanza, nei bambini affetti dalla porpora di Schönlein-Henoch con emorragia della parete intestinale. Nel 20% circa dei casi idiopatici l’invaginazione segue un episodio di gastroenterite virale o di infezione delle alte vie respiratorie. La localizzazione ileocolica è la più frequente mentre la localizzazione colocolica rappresenta meno del 5% dei casi314,405,461. La presentazione clinica include tipicamente l’insorgenza improvvisa di dolore addominale (85%) con pianto episodico e sollevamento delle gambe; segue il vomito (60%), inizialmente chiaro ma che può divenire successivamente biliare con il progredire dell’ostruzione. Comunemente si nota la presenza di sangue nelle feci, da occulto a rosso vivo; la classica descrizione delle feci a gelatina di ribes, caratte-
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CHIRURGIA PEDIATRICA
rizzata dalla presenza di sangue misto a muco, è la più comune osservazione in corso di invaginazione. All’esame obiettivo si nota la presenza frequente di distensione addominale; il quadrante inferiore destro può apparire vuoto mentre, nel 65% dei casi, può essere palpata una massa a forma di salsiccia nel quadrante superiore destro o nel mesogastrio; talvolta può anche essere possibile palpare l’invaginazione all’esplorazione rettale. Il bambino può apparire molto sofferente se i sintomi si trascinano da oltre 24-48 ore e può mimare la presenza di una meningite. Spesso vi è febbre e l’emocromo può mostrare la presenza di leucocitosi; il radiogramma dell’addome in bianco in ortostatismo ed in decubito supino può mostrare la presenza di anse del tenue dilatate, o uno sfumato effetto massa nel quadrante addominale superiore destro. Un clisma opaco o con aria, diagnostico, può mostrare la presenza di invaginazione con il segno della molla (Fig. 6716); anche l’ecografia è considerata un sistema attendibile per la diagnosi: le caratteristiche ecografiche dell’invaginazione sono ben note ed includono il segno dello pseudo-rene, il segno del bersaglio e la presenza di una complessa massa iperecogena411. Un lattante con invaginazione viene trattato posizionando un sondino nasogastrico, introducendo un supporto endovenoso di fluidi e somministrando antibiotici. Dopo la reidratazione, il bambino, eventualmente sedato, viene portato nel reparto di radiologia per il tentativo di riduzione idrostatica dell’invaginazione. L’équipe chirurgica dovrebbe essere allertata del tentativo di riduzione e l’anestesista ed il personale di sala operatoria dovrebbero essere pronti, nel caso in cui il tentativo si rivelasse infruttuoso. Il clisma idrostatico con bario rappresenta il fondamento del trattamento non chirurgico; viene eseguito con colonna di 1 metro e limitazione della pressione idrostatica continua, ad intervalli di 5 minuti. Si considera soddisfacente la riduzione dell’invaginazione attraverso la valvola ileociecale con il reflusso di mezzo di contrasto in più anse ileali448. La riduzione con aria è stata introdotta in Cina177 ed è ora comunemente utilizzata negli Stati Uniti ed in Canada; alcuni Autori sottolineano come questa tecnica sia efficace tanto quanto quella con bario. La pressione dell’aria deve essere monitorata ad un massimo di 110 mmHg nel bambino e 80 mmHg nel lattante; la procedura viene eseguita sotto controllo fluoroscopico e si possono effettuare tranquillamente fino a due o tre tentativi di riduzione. Il rischio di perforazione è sovrapponibile a quello della riduzione idrostatica con bario e si verifica quasi sempre a carico del tratto d’intestino non coinvolto dall’invaginazione. La perforazione si verifica più frequentemente nei bambini di età inferiore ai 6 mesi con sintomi presenti da più di 3 giorni109,110.
Gli indicatori clinici e radiologici predittivi della necrosi intestinale sono di difficile interpretazione; il color-Doppler sembra essere un utile metodo atto alla valutazione della vitalità intestinale e della riducibilità dell’invaginazione241. Prima dell’introduzione di questa tecnica, i criteri ecografici di non riducibilità e di necrosi intestinale includevano la presenza di grandi quantità di liquido intraperitoneale, la presenza delle anse della parete esterna, ipoecogenica, non peristaltiche ed ispessite (8-10 mm)250. Con il color-Doppler, l’efficacia dell’eventuale riduzione è prevista con una maggiore accuratezza se viene confermata la presenza di flusso ematico all’interno della parete dell’intestino invaginato. L’assenza di flusso ematico, derivante dalla compressione dei vasi mesenterici, indica la possibile presenza d’ischemia e rappresenta un’indicazione all’intervento chirurgico. Il color-Doppler ed il power-Doppler hanno dimostrato la presenza di flusso in anse intestinali gangrenose, quindi queste tecniche non permettono di escludere completamente la presenza di necrosi dell’intestino invaginato183. Ecco quindi che si raccomanda la massima cautela nei casi in cui viene individuato flusso ematico nonostante l’aspetto necrotico all’ecografia convenzionale. In alcuni centri viene utilizzata la riduzione idrostatica con liquido (Ringer’s lattato) sotto guida radiologica al posto della riduzione con bario o aria. Il tasso di successo della riduzione varia da centro a centro ma è compreso in un range fra il 50 ed il 75%. In alcuni centri, la riduzione non viene tentata se il lattante è sintomatico da oltre 72 ore o presenta un quadro radiologico indicativo di severa occlusione intestinale. La riduzione infruttuosa è seguita dall’immediato trasferimento del paziente in sala operatoria448: viene operata una laparotomia trasversale al quadrante inferiore destro, s’identifica l’invaginazione e quindi si tenta la riduzione manuale con la tecnica della mungitura al fine di spremere la massa per via retrograda attraverso la valvola ileociecale. Dopo la riduzione si opera l’appendicectomia e, quando presente, la sezione del velo di Jackson: questa banderella di tessuto tende a trazionare l’ileo terminale verso il cieco. La ricorrenza dell’invaginazione dopo la riduzione con bario o aria viene descritta nell’8-12% dei casi mentre è estremamente rara a seguito di riduzione chirurgica. La mancata riuscita della riduzione manuale è spesso segno di necrosi intestinale; i tentativi di riduzione dovrebbero essere interrotti quando viene messo in evidenza lo scollamento della sierosa intestinale, per evitare la perforazione e la contaminazione intraoperatoria. Nel 25-40% dei casi si deve ricorrere alla resezione intestinale; sebbene l’anastomosi primaria in un intestino ostruito e non preparato sia molto combattuta, tale approccio è spesso risultato di successo. Nei casi con ostruzione ed importante distensione intestinale o nei casi complicati dalla presenza di perforazione da bario e peritonite, si opera la resezione con confezionamento di enterostomia temporanea. Nei bambini più grandi l’invaginazione può essere determinata da un fattore scatenante patologico, che include la presenza di un linfoma a cellule B, polipo di Peutz-Jeghers, capovolgimento di un diverticolo di Meckel, presenza di emangioma della sottomucosa, carcinoide, poliposi giovanile del colon ed infine infestazione da Ascaris lumbricoides. Le complicanze postoperatorie includono l’ileo paralitico protratto, la febbre, l’infezione della ferita, le polmoniti, le infezioni delle vie urinarie, le stenosi dell’enterostomia, la deiscenza della ferita e l’ascesso sottoepatico. Nonostante una considerevole morbidità, in alcuni studi il tasso di mortalità è risultato essere zero. Un alto indice di sospetto, il riconoscimento precoce ed il clisma con bario o aria permettono solitamente di operare una pronta diagnosi ed una riduzione non chirurgica dell’invaginazione. Quando i sintomi si sono trascinati per oltre 72 ore e vi sono segni di una severa occlusione intestinale al radiogramma in bianco dell’addome, si può prevedere un basso tasso di successo ai tentativi di riduzione idrostatica dell’invaginazione.
DIVERTICOLO DI MECKEL
Figura 67-16. Il clisma con bario in un lattante con invaginazione ileocolica idiopatica mostra la presenza di invaginazione nel quadrante addominale superiore destro.
Il diverticolo di Meckel è la forma più comune di residuo del dotto vitellino, che si presenta nel 2% della popolazione degli USA. Il diverticolo viene rinvenuto sul versante antimesenterico dell’ileo, solitamente entro 60 cm dalla valvola ileociecale e contiene tutti gli strati della parete intestinale. Altre anomalie del dotto vitellino includono la persistenza del dotto stesso (che si localizza all’ombelico come una fistola drenante), la presenza di una banda fibrosa che connette l’ileo con la
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
superficie posteriore dell’ombelico, di un sinus vitellino pervio al di sotto dell’ombelico, che presenta la comunicazione con l’intestino obliterata, ed infine la cisti del dotto vitellino (Fig. 67-17). Nel contesto di queste lesioni si nota frequentemente la presenza di tessuto gastrico o pancreatico ectopico; la mucosa gastrica ectopica è più comune ed è responsabile della maggior parte delle complicanze che si verificano a carico di questa malformazione – ulcerazione peptica con emorragia (22%). Altre complicanze sono le seguenti: infiammazione (2%), occlusione intestinale per effetto di una ernia interna su banda del dotto vitellino (13%), invaginazione, con il diverticolo di Meckel che funge da punto di trazione (meno del 1%) ed infine un prolasso a forma di T dell’intestino afferente ed efferente attraverso una fistola pervia del dotto vitellino, che si verifica a livello dell’ombelico del neonato (meno dell’1%)430. L’ostruzione si nota più frequentemente nell’infanzia mentre il sanguinamento viene osservato dopo i 4 anni; l’emorragia è correlata con l’ulcerazione che si verifica al punto di passaggio tra la mucosa gastrica ectopica e la mucosa ileale. L’emorragia di un diverticolo di Meckel si presenta come un’emorragia rettale indolore, spesso di significante entità. Frequentemente l’emoglobina scende al di sotto degli 8 g/dl ed il bambino può necessitare di una trasfusione. La regola è la cessazione spontanea del sanguinamento anche se possono verificarsi delle emorragie che pongono in pericolo la vita del paziente. La valutazione diagnostica del paziente con un sospetto sanguinamento dal diverticolo di Meckel dovrebbe iniziare con una scintigrafia al 99mTecnezio (99mTc) pertecnato (Fig. 67-18); questo isotopo è captato dalla mucosa gastrica ed il risultato può venire amplificato se vengono somministrati al paziente cimetidina e pentagastrina prima del test. La mucosa gastrica ectopica è anche presente nelle duplicazioni intestinaFigura 67-18. La scintigrafia con 99mTecnezio pertecnato mostra un’area di captazione addominale dell’isotopo, caratteristica di ectopia gastrica della mucosa in un caso di diverticolo di Meckel.
Mucosa
A
C
B
Possibile erniazione
Mucosa
E
D
li che devono essere incluse nella diagnostica differenziale. Gli studi contrastografici sono solitamente poco dirimenti. Un’angiografia viscerale può risultare occasionalmente utile, quando il sanguinamento è superiore al ml al minuto. Il trattamento di scelta prevede la resezione del diverticolo; l’obiettivo può essere raggiunto con un’escissione a cuneo, resezione intestinale ed anastomosi oppure utilizzando una suturatrice meccanica307. Può anche essere effettuata un’efficace resezione mininvasiva del diverticolo di Meckel con approccio laparoscopico, utilizzando una suturatrice meccanica, appositamente disegnata. In alcuni casi il diverticolo è nutrito da un’arteria vitellina destra, che origina dal mesentere e che deve essere identificata e legata. Le occlusioni intestinali possono essere dovute al volvolo attorno ad una banderella persistente del dotto vitellino o come conseguenza di una arteria vitellina persistente che causa infarto intestinale; questi pazienti si presentano solitamente con febbre, leucocitosi e sepsi. I pazienti con infiammazione e perforazione sono trattati con antibioticoterapia (ampicillina, gentamicina e clindamicina); tutte queste ultime complicanze del dotto vitellino devono essere trattate con resezione intestinale ed anastomosi.
CISTI MESENTERICA ED OMENTALE
F
G
H
Diverticolite Ulcera
I
J
Figura 67-17. Da A a J, Varianti di persistenza del dotto vitellino. La variante più comune è il diverticolo di Meckel. (Da A a J da Ravitch MM: Meckel’s diverticulum. In Rhoads JE, Allen JG, Hardy JD [Eds]: Surgery: Principles and Parctice, 4th ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1970).
Le cisti mesenteriche ed omentali sono lesioni intraddominali rare, causa di 1 su 140.000 ricoveri in ospedali generali ed 1 su 20.000 ricoveri in ospedale pediatrico235,414,432. Entrambi i tipi di cisti sono probabilmente il risultato di un anomalo sviluppo del sistema linfatico, con conseguente formazione di vasi linfatici ectopici, non comunicanti con il sistema linfatico sistemico. Sebbene le cisti del mesentere siano più frequentemente rinvenute a carico del mesentere del piccolo intestino, si possono localizzare dovunque nel contesto del tubo digerente, dal duodeno al retto e si possono anche estendere fino alla base del mesentere, nel retroperitoneo. Queste cisti hanno una parete fibrosa ricoperta da uno strato di cellule endoteliali, piccoli spazi linfatici e si differenziano dalle duplicazioni per la mancanza della parete muscolare235,414,432. Nella maggior parte dei casi, le cisti omentali sono diagnosticate nei primi anni di vita ed i pazienti si presentano con delle grandi masse addominali frequentemente mobili. Le cisti omentali sono di solito localizzate anteriormente e dislocano posteriormente lo stomaco. Sono quasi tutte sierose e contengono un liquido chiaro, pa-
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CHIRURGIA PEDIATRICA
glierino di basso peso specifico; le cisti mesenteriche possono essere singole o multiple ed i pazienti lamentano solitamente dolore addominale, vomito, distensione addominale e chiari segni di occlusione intestinale, risultante dal volvolo attorno alla cisti. Un repentino aumento delle dimensioni è stato osservato a seguito di traumi addominali minori che hanno causato l’emorragia all’interno della cisti mesenterica; una manifestazione meno frequente include la perforazione atraumatica della cisti. Le più comuni localizzazioni sono il mesentere ileale, la borsa omentale ed il mesentere digiunale. Queste cisti, che coinvolgono il piccolo intestino, possono essere chilose mentre la maggior parte di quelle che interessano il colon sono sierose. La diagnosi di cisti omentale o mesenterica nel bambino dipende da un buon esame obiettivo come da adeguati studi radiologici all’avanguardia. Le radiografie in bianco possono evidenziare la presenza di una massa senza contenuto aereo, omogenea e della densità dell’acqua che disloca le anse intestinali, rilievo suggestivo per una cisti intraddominale, giacché la cisti omentale disloca lo stomaco posteriormente mentre le cisti mesenteriche risultano circondate da anse intestinali. Occasionalmente si possono individuare delle fini calcificazioni nel contesto della parete della cisti58,275. L’ecografia e la TC hanno oramai virtualmente eliminato il bisogno di fare ricorso a studi contrastografici; l’ecografia addominale è l’indagine per immagini di scelta nel caso di una sospetta cisti e dimostra la presenza di una grande massa cistica anecogena aspecifica, uniloculare o settata, con parete liscia. Occasionalmente possono essere notati degli echi in sospensione, espressioni di detriti, emorragie o infezioni40,71,272. Una TC addominale aggiunge poche informazioni tuttavia può dimostrare che la cisti in questione non origina da altri organi come il pancreas, i reni o l’ovaio. Il trattamento di scelta prevede l’escissione completa della cisti, sebbene possa essere talvolta necessaria la marsupializzazione. Fino al 50-60% dei bambini con cisti mesenterica possono avere bisogno di una resezione intestinale segmentaria per permettere la completa escissione della cisti, dal momento che l’apporto ematico all’intestino adiacente può venirne compromesso40,223,235,275. Le cisti omentali richiedono raramente la resezione intestinale, tuttavia può essere occasionalmente necessaria la marsupializzazione (meno del 10% dei casi)235. Se viene scelta la marsupializzazione, si opera la sclerosi dell’interno della cisti con l’elettrocauterio (più comune), con la tintura di iodio o la soluzione glucosata al 10%, per minimizzare il rischio di recidiva107. Il solo drenaggio non rappresenta una valida opzione terapeutica dato l’elevato tasso di recidiva che vi si associa235. La prognosi è eccellente quando viene effettuata l’escissione chirurgica della cisti, tuttavia è importante la diagnosi tempestiva poiché è stata descritta la morte improvvisa a seguito del volvolo del piccolo intestino attorno ad una cisti non diagnosticata463.
DUPLICAZIONE ENTERICA Le duplicazioni enteriche sono anomalie relativamente rare che si possono localizzare in una sede qualunque del tubo digerente, dalla bocca all’ano. L’esatta eziologia è ignota; vi sono teorie, che riguardano le origini di tali duplicazioni, che includono la persistenza del dotto vitellino, l’erniazione e l’incarcerazione dell’intestino primitivo e, in qualche caso, la persistenza di una comunicazione del canale neuroenterico12,133,290. Il sito in cui si verifica più frequentemente l’insorgenza delle duplicazioni è il piccolo intestino. Le duplicazioni condividono la parete muscolare con il normale intestino ed anche l’apporto ematico con lo stesso e possono svilupparsi sia nel contesto della parete intestinale (intramurali) che nel mesentere. Le duplicazioni possono essere cistiche (due terzi dei casi) o tubulari, comunicanti con l’intestino nel 20% dei casi. Le duplicazioni cistiche hanno un rivestimento epiteliale interno che può presentare variabili caratteristiche, che riassumono quelle di alcune parti del tubo digerente o delle vie respiratorie ma che non corrispondono necessariamente a quelle della mucosa della sede in cui si verifica la duplicazione; inoltre le duplicazioni possono contenere della mucosa gastrica ectopica e, in qualche caso, anche del tessuto pancreatico. La presentazione clinica si caratterizza per la possibile presenza di una massa addominale mobile (risultante dalla sua radice mesenterica), che può essere palpata in diverse aree addominali in differenti esami obiettivi. I sintomi includono dolore addominale crampiforme o vomito, che risulta dall’effetto compressivo sul restante intesti-
no esercitato dalla duplicazione cistica. In alcuni casi la presentazione si caratterizza per la comparsa di melena, correlata con l’emorragia dovuta all’ulcerazione peptica, che occorre come conseguenza della presenza di mucosa gastrica ectopica nella duplicazione che comunica con l’intestino normale. Un’ecografia addominale permette di individuare una massa cistica ed una scintigrafia con 99mTc-pertecnato può dimostrare la presenza di tessuto gastrico ectopico. La terapia di scelta prevede la resezione della duplicazione cistica; quest’intervento può richiedere la resezione del segmento d’intestino normale coinvolto. Nel caso di lunghe duplicazioni tubulari, il rivestimento interno mucoso può essere “spelato” per rimuovere siti di potenziale ectopia mucosa e quindi la duplicazione può essere unita laterolateralmente all’intestino normale onde evitare di dover ricorrere a delle resezioni troppo estese. Una tecnica simile può essere utilizzata per le duplicazioni duodenali al fine di evitare la duodenopancreasectomia; infine è stata anche utilizzata la marsupializzazione con cauterizzazione ma con meno successo e non viene quindi consigliata105,133. Può anche verificarsi una sindrome dell’ansa cieca, effetto della crescita batterica nella duplicazione tubulare che comunica solo prossimalmente ma non distalmente con il restante intestino; questo evento insolito può essere diagnosticato facendo ricorso ad un enteroclisma baritato del piccolo intestino. La resezione della duplicazione o l’anastomosi della sua estremità distale sono in grado di risolvere il problema. Le duplicazioni enteriche si sviluppano raramente nel contesto della testa del pancreas; questa eventualità può essere tuttavia sospettata in un giovane paziente che si presenta con dolori addominali o episodi di pancreatiti ricorrenti e che non presenta storia familiare di pancreatiti o colelitiasi. La TC o l’ecografia addominale evidenziano una massa indovata o in continuità con il pancreas, che richiede la resezione locale completa come trattamento definitivo.
POLIPI INTESTINALI Vi sono alcune affezioni polipoidi che possono interessare il tubo digerente di un bambino, che includono il polipo giovanile del colon, la sindrome di Peutz-Jeghers con polipi amartomatosi, la sindrome di Cronkhite-Canada, la poliposi familiare del colon, la sindrome di Gardner, la sindrome di Turcot e la poliposi giovanile generalizzata del colon. I polipi giovanili sono i polipi che si notano più frequentemente nei bambini fra i 4 ed i 14 anni; hanno carattere infiammatorio e possono avere una componente cistica. Essi possono contenere un significativo numero di eosinofili, cosa che implica una causa allergica. Il sintomo più comune è il sanguinamento rettale anche se in alcuni casi un polipo con un lungo peduncolo può anche prolassare al fuori del retto, durante un movimento intestinale. Il modo più accurato per operare la diagnosi è quello di effettuare una proctosigmoidoscopia che permette di individuare l’85% dei polipi. In più dell’80% dei casi il polipo è solitario, tuttavia si possono anche rinvenire dei polipi multipli ed in questi pazienti si dovrebbero effettuare un clisma a doppio contrasto ed una pancolonscopia per individuare la sede esatta di suddetti polipi. La storia naturale della maggior parte dei polipi giovanili prevede l’autoamputazione e l’involuzione spontanea, cosicché solo pochi di questi polipi richiedono il trattamento, come il caso di sanguinamento importante, dolori addominali crampiformi, conseguenti ad invaginazione, ed infine prolasso ricorrente. Nella maggior parte dei casi, si può effettuare la polipectomia con l’ausilio di un sigmoidoscopio o di un colonscopio senza nessun bisogno di ricorrere alla laparotomia. I bambini con poliposi familiare giovanile generalizzata del colon hanno moltissimi polipi disseminati nell’intero colon e talvolta anche nello stomaco e nel piccolo intestino197. Questa rara malattia autosomica dominante si caratterizza per la presenza di polipi giovanili, con abbondante lamina propria ed assenza di muscolo liscio (si differenziano dai polipi amartomatosi di Peutz-Jegher, che contengono muscolo liscio ed hanno potenziale maligno)76,374. La poliposi giovanile familiare generalizzata si può presentare con difficoltà di crescita, anemia, ipoproteinemia ed ipokaliemia, che conseguono al sanguinamento rettale e dalla perdita di muco, ricco di potassio e proteine. Questi pazienti hanno bisogno della colectomia e della ileorettoanastomosi; successivamente vengono operate delle proctoscopie a cadenze semestrali, per valutare l’eventuale presenza di polipi nel moncone rettale residuo; sebbene la poliposi giovanile non sia una condi-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
zione precancerosa, i polipi rettali ricorrenti possono richiedere in un secondo tempo l’asportazione della mucosa rettale con procedura di ileo-anal pull-through. Differentemente dal polipo giovanile solitario, suddetti polipi persistono nell’adulto e possono anche coinvolgere il piccolo intestino. Le altre condizioni polipoidi elencate precedentemente sono estensivamente descritte ai Capitoli 43, 44, 46 e 47.
DISORDINI DELLE VIE BILIARI Colestasi neonatale L’ittero neonatale è un’evenienza comune ed è considerata conseguenza fisiologica diretta dell’immaturità dell’enzima glucoroniltransferasi. La somministrazione di un adeguato substrato (apporto calorico) in grado di indurre il sistema enzimatico riesce generalmente a risolvere la situazione in una settimana o, al massimo, 10 giorni. L’aumento della bilirubinemia è quasi interamente dovuto all’increzione della frazione indiretta non coniugata. L’ittero che persiste per più di due settimane dopo la nascita deve essere considerato patologico e si accompagna ad un incremento della frazione diretta (coniugata) della bilirubina (maggiore di 1 mg%), cosa che indica la presenza di una qualche forma di ostruzione o colestasi. I bambini con disfunzione epatica sono a rischio di sviluppare le conseguenze di una colestasi, indipendentemente dalla sua origine: è quindi necessaria la pronta valutazione della causa dell’ittero. La diagnosi differenziale dell’ittero persistente comprende un ampio spettro di disordini che includono l’ittero da latte materno, l’incompatibilità Rh ed ABO, la malattia emolitica (sferocitosi ereditaria), la malattia di Gilbert e la sindrome di Crigler-Najjar, in cui è elevata la frazione indiretta della bilirubina (oltre l’80%). I pazienti, in cui più del 20% della bilirubina totale è diretta, presentano colestasi o ostruzione; le cause includono condizioni metaboliche (tirosinemia, malattia di Gaucher, galattosemia, fibrosi cistica, ipotiroidismo, malattie del deposito del ferro, sovraccarico neonatale di rame, fruttosemia e deficit d’alfa-1-antitripsina), infezioni (citomegalovirus, herpesvirus, rosolia, epatite B, varicella, virus coxackie, echovirus, toxoplasmosi e sifilide), sepsi, NPT, disordini intraepatici, [epatite idiopatica neonatale, colestasi intraepatica dovuta ad una displasia arteroepatica (sindrome di Alagille), sindrome di Byler, sindrome di Zellweger e assenza dei dotti biliari] e condizioni che interessano l’albero biliare extraepatico determinando ostruzione (atresia biliare, ipoplasia biliare, stenosi dei dotti biliari, perforazione spontanea dei dotti biliari e sindrome della bile ispessita). Esistono numerosi tests in grado di differenziare alcune delle forme di colestasi nell’ittero ostruttivo: la ricerca di bile nell’aspirato duodenale, la valutazione del colore delle feci, verdi o comunque scure, il test del sudore, la determinazione della tirosinemia e del livello del TRH, colture varie, gli screening TORCH (toxoplasmosi, rosolia, citomegalovirus, herpesvirus) ed il titolo VDLR, gli screening metabolici per le aminoacidurie, la valutazione delle sostanze riducenti nelle urine ed un livello anomalo di alfa-1-anitripsina permettono di escludere la maggior parte delle cause di colestasi che non necessitano di trattamento chirurgico. La maggior parte dei bambini con atresia delle vie biliari presenta ittero persistente ed ingravescente associato ad incremento della bilirubinemia e della fosfatasi alcalina. All’esame obiettivo il reperto più comune è l’epatomegalia ed il fegato risulta solitamente duro alla palpazione; si nota inoltre splenomegalia ma in bambini lievemente più grandi (più di 6 settimane). L’ascite e la presenza di reticoli venosi della parete addominale sopra al livello dell’ombelico indicano solitamente la presenza di un danno epatico avanzato (associato ad ipertensione portale) e sono meno frequenti in bambini che vengono osservati prima delle 6 settimane di vita. Le feci sono acoliche e le urine possono essere scure con presenza di bile ma non urobilinogeno. Nessuno dei segni clinici e dei test al momento disponibili per la valutazione dei neonati con atresia delle vie biliari sono patognomonici, giacché indicano solo la presenza d’ostruzione. L’ecografia dell’albero biliare può dimostrare la presenza della colecisti o, raramente, del coledoco; nessuno di questi segni tuttavia permette di escludere l’atresia delle vie biliari. I dotti biliari intraepatici non sono solitamente dilatati in caso d’atresia delle vie biliari; in un bambino con ittero e frazione diretta della bilirubina aumentata, feci acoliche ed un aspirato duodenale negativo, dovrebbe essere effettuata una scintigrafia con acido iminodiacetico diisopropilico marcato con Tc99m (DISI-
DA). Se il radioisotopo viene rinvenuto nell’intestino, può essere esclusa l’ostruzione mentre la mancata escrezione epatica è indicativa di ostruzione. Sebbene in alcuni centri, prima dell’effettuazione della scintigrafia con DISIDA, venga effettuato un trattamento di 5 giorni con fenobarbital o ursodiolo, vi sono alcuni rapporti che sottolineano come i bambini con ittero ostruttivo, sottoposti a trattamento con fenobarbital, presentano un’aumentata incidenza di insufficienza epatica quando vengono somministrati anestetici generali alogenati al momento della correzione chirurgica dell’ostruzione delle vie biliari291. Quest’ultima osservazione suggerisce come si debba evitare la somministrazione di fenobarbital, a meno che questa non venga considerata di vitale importanza per la diagnosi, nel qual caso risulta opportuno differire leggermente l’intervento chirurgico correttivo; possono comunque essere utilizzati degli anestetici generali non alogenati. Dall’80 all’85% dei pazienti con scintigrafia al DISIDA indicativa d’ostruzione presentano un’atresia delle vie biliari. Sebbene l’agobiopsia percutanea possa risultare utile per distinguere tra l’atresia biliare (proliferazione dei dotti biliari) e l’epatite idiopatica neonatale (cellule giganti ed aree focali di necrosi), frequentemente si nota la sovrapposizione dell’aspetto istologico e spesso i pazienti con atresia delle vie biliari presentano cellule giganti e simili. Dovrebbe essere effettuata una minilaparotomia con colangiografia intraoperatoria (quando possibile); questa permette di escludere i pazienti con epatite neonatale, ipoplasia delle vie biliari e sindrome di Alagille, dimostrando la presenza di un albero biliare pervio, intatto ma sottile, con un’esile ramificazione intraepatica e passaggio del mezzo di contrasto in duodeno172. Dovrebbe essere quindi effettuata anche una biopsia epatica di conferma a cielo aperto per poi richiudere l’addome; tuttavia, se viene confermata la presenza di atresia delle vie biliari, l’incisione può essere allargata e, durante la stessa anestesia, può essere effettuata una precisa esplorazione della porta haepatis.
Atresia delle vie biliari L’origine dell’atresia delle vie biliari può essere ricondotta ad un processo infiammatorio dinamico intrauterino determinante la fibrosi di entrambi gli alberi biliari intraepatico ed extraepatico. Sebbene, un tempo, l’atresia delle vie biliari fosse considerata un’affezione acquisita, ne sono stati identificati alcuni casi con associata dilatazione cistica del dotto atresico, con l’ecografia prenatale o durante una laparotomia effettuata in periodo neonatale per il trattamento di malformazioni associate, quali l’atresia duodenale o digiunale. Alcuni Autori suggeriscono che il processo infiammatorio alla base della fibrosi origini da una infezione virale da REO 3 o da rotavirus C, tuttavia, questa ipotesi deve ancora essere confermata scientificamente. L’incidenza dell’atresia delle vie biliari è di 1 caso ogni 15.000 nati vivi; tale affezione è lievemente più comune nelle femmine e vi sono anomalie associate nel 25-30% dei casi, che includono atresia o stenosi duodenale, pancreas anulare, malrotazione, sindrome da polisplenia, situs inversus e presenza di vena porta anteriore (preduodenale). Inoltre nel 15% dei casi si associano malformazioni cardiache congenite. Una considerazione molto importante nel trattamento dei bambini con atresia delle vie biliari riguarda la sensibilizzazione circa gli svantaggi correlati alla diagnosi ed al trattamento ritardati172,249,295. La laparotomia dovrebbe essere effettuata entro i due mesi di vita del paziente; numerose ricerche sottolineano chiaramente come il tasso di successo della correzione chirurgica nell’atresia delle vie biliari sia superiore quando l’intervento viene effettuato entro i 2 mesi di vita; tale tecnica risulta invece essere solo un inutile esercizio tecnico, se effettuata dopo i 4 mesi di vita, data la progressiva fibrosi duttulare (extraepatica ed intraepatica). Nella maggior parte dei casi (80%), al momento dell’intervento chirurgico si rinviene una colecisti ed una via biliare fibrotiche fino alla porta haepatis; nel 5 o 6% dei casi ci si trova di fronte ad una forma correggibile di atresia delle vie biliari con un dotto epatico comune che presenta un’estremità cieca con dilatazione cistica; infine, nel 15% dei casi si rinviene una colecisti pervia (contenente bile bianca) con presenza delle vie biliari prossimali in assenza delle vie biliari distali. La tecnica chirurgica di scelta è la portoenteroanastomosi secondo Kasai modificata222; il cordone fibroso che rappresenta la via biliare viene seguito fino alla porta haepatis e si opera quindi un prelievo bioptico della spessa zona fibrotica al di sopra della biforcazione della vena porta, che andrà criopreservato e tagliato al criotomo; solitamente l’a-
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CHIRURGIA PEDIATRICA
natomopatologo nota la presenza di duttuli biliari microscopici. Viene confezionata un’epatoportoenteroanastomosi su ansa ad Y alla Roux con una sutura in singolo strato a punti staccati riassorbibili 5-0. La biforcazione della vena porta deve essere mobilizzata e trazionata verso il basso, per permettere l’incorporazione dell’intera porta haepatis nell’anastomosi295 (Fig. 67-19). In passato l’ansa alla Roux veniva considerata come una biliostomia temporanea che permettesse di valutare il flusso biliare e di ridurre forse l’incidenza e la severità delle colangiti postoperatorie172,434. La maggior parte dei chirurghi pediatri non ricorre ad una stomia ma preferisce utilizzare la tecnica dell’ansa ad Y di Roux utilizzando un’ansa digiunale. Alcuni chirurghi consigliano il confezionamento di una valvola invaginata antireflusso fra l’estremità distale dell’ansa di Roux ed il duodeno, per ridurre l’incidenza di colangiti338. Altri chirurghi sfruttano un peduncolo appendicolare vascolarizzato per il confezionamento di un condotto per la procedura di epatoporto-appendicoduodenostomia, tunnelizzando la porzione distale dell’appendice nella parete muscolare del duodeno, al fine di prevenire il reflusso e le colangiti87. Quando sono presenti la colecisti e le vie biliari distali, alcuni chirurghi hanno proposto l’effettuazione di un’epatoportocolecistostomia al fine di ripristinare il flusso biliare172,434; quest’ultima procedura non viene più utilizzata. Porta hepatis
A
B
C Figura 67-19. Da A a C, La biforcazione della vena porta è il punto di riferimento della porta hepatis nei lattanti con atresia delle vie biliari. La biforcazione è isolata ed è trazionata verso il basso cosicché l’intera porta fibrosa può essere compresa nella epatoportoenteroanastomosi. (B e C). HA, arteria epatica; PV, vena porta. (Da A a C da Grosfeld JL, Fitzgerald JF, Predania R et al: The efficacy of hepatoportoenterostomy in biliary atresia. Surgery 106:692, 1989).
Nel postoperatorio, viene somministrato al lattante trimetoprimsulfametossazolo come antibiotico biliare in via profilattica e vengono anche somministrati fenobarbital ed ursodiolo nell’ottica di stimolare il flusso biliare. Vengono somministrate quotidianamente vitamine liposolubili (A, D, E e K)295,298; in alcuni centri il lattante viene anche mantenuto sotto terapia cortisonica: inizialmente i cortisonici vengono somministrati per via parenterale e poi si passa gradualmente alla somministrazione per os. Le complicanze postoperatorie includono: colangiti e cirrosi progressiva, che si manifesta con l’insorgenza d’ipertensione portale e varici esofagee sanguinanti, ascite, ipoalbuminemia, ipoprotrombinemia, deficit di vitamine idrosolubili, deficit di oligoelementi (calcio, fosforo e zinco) e malassorbimento di acidi grassi a lunga catena. Le colangiti si caratterizzano per la comparsa di riduzione della secrezione biliare, ricomparsa dell’ittero, febbre e leucocitosi298; questi eventi dovrebbero essere documentati da un’emocoltura positiva che permetta d’identificare il microrganismo responsabile. Tuttavia, non può sempre essere effettuata un’emocoltura e quindi si dovrebbe somministrare a questi bambini una cefalosporina di terza generazione o imipenem ed agenti coleretici (fenobarbital, glucagone e steroidi) anche in assenza di un’emocoltura positiva. Se il paziente non risponde al trattamento iniziale, si può introdurre un aminoglicoside per via parenterale. Alcuni chirurghi somministrano empiricamente dei cortisonici per ridurre il rischio di colangiti ricorrenti e la progressione della malattia221,295,298. Il reintervento dovrebbe essere limitato a quei pazienti che presentano degli episodi di colangite ricorrente e per ripristinare il flusso biliare in quelli che drenano adeguatamente la bile dopo la epatoportoenteroanastomosi, sono anitterici e poi divengono improvvisamente itterici138,172. Questi pazienti possono presentare una causa meccanica sottostante che determina ostruzione dell’ansa di Roux172. Il successo della epatoportoenteroanastomosi dipende dalla corretta esecuzione della procedura, dall’età del paziente all’intervento (inferiore ai 3 mesi), dalla severità del danno epatico, dalla presenza di duttuli microscopici alla porta haepatis e dalla possibilità di ripristinare un adeguato flusso biliare172,295,434. I pazienti possono essere stadiati ed collocati in un gruppo prognostico dalle 4 alle 6 settimane dopo l’intervento173. I lattanti che producono un’adeguata quantità di bile (più di 6 mg per 100 ml al giorno) dalla biliostomia e presentano una completa risoluzione dell’ittero ricadono nel gruppo prognosticamente di successo; da questi pazienti ci si può aspettare una sopravvivenza a lungo termine ed una funzionalità epatica normale o quasi, con la possibilità di evitare quindi il trapianto di fegato. Se il flusso di bile è moderato ma il lattante rimane parzialmente itterico e la malattia epatica si stabilizza, ci si può attendere una buona sopravvivenza, tuttavia il lattante in questione necessiterà successivamente del trapianto di fegato. Quando si ottiene un flusso biliare minimo o nullo ed il danno epatico aumenta progressivamente, la procedura deve essere considerata infruttuosa ed il paziente viene candidato al trapianto precoce di fegato (entro mesi). I pazienti che hanno subito una diagnosi ritardata o che sono pervenuti alla valutazione chirurgica dopo i 4 mesi di vita sono candidati al trapianto di fegato come procedura primaria. La maggior parte dei lattanti con atresia delle vie biliari dovrebbe essere sottoposta ad un tentativo di epatoportoenteroanastomosi; dal 25 al 30% di questi pazienti operati precocemente hanno un outcome a lungo termine di successo e non necessitano di trapianto di fegato. Un gruppo addizionale di pazienti è rappresentato da quelli che presentano un miglioramento, hanno una sopravvivenza buona e possono differire il trapianto di fegato fino a che non vi sia maggiore disponibilità di organi. Per i restanti gruppi di pazienti, che non presentano un miglioramento dopo l’epatoportoenteroanastomosi e che vengono valutati tardivamente, il trapianto di fegato diviene un’essenziale procedura complementare salvavita. In questi casi più urgenti, la possibilità di trapianto ortotopico di ridotte dimensioni da donatore vivente ha permesso di ridurre il tempo d’attesa per la donazione dell’organo ed ha incrementato la sopravvivenza complessiva dei candidati al trapianto di fegato, in particolar modo di quelli che abitualmente morivano ancora in lista d’attesa. Alcuni dei migliori risultati del trapianto di fegato sono stati proprio ottenuti nei pazienti affetti da atresia delle vie biliari (85-93% di sopravvivenza)173.
Cisti del coledoco La dilatazione cistica della via biliare comune viene comunemente definita cisti del coledoco. L’incidenza della cisti del coledoco varia da 1 su 13.000 ad 1 su 2.000.000 nati vivi, con due terzi dei casi descritti in
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Giappone68,86,377. In Giappone viene riferita una incidenza di 1 caso su 1.000 nati vivi226. Sebbene siano stati descritti rari casi familiari, per questa malattia non è mai stata individuata una caratteristica genetica. Sono state proposte numerose teorie per spiegare l’origine della cisti del coledoco, tuttavia la causa reale rimane sconosciuta. Una mancata canalizzazione dell’albero biliare primordiale durante lo sviluppo fetale può determinare conseguentemente l’ostruzione e la dilatazione della via biliare comune359,366. Una seconda teoria suggerisce che un’anomalia murale focale, una compressione esterna o un’angolatura del canale comune siano in grado di causare un anomalo drenaggio degli enzimi e di conseguenza la dilatazione cistica1,366. Alcuni studiosi hanno ipotizzato che il reflusso di enzimi pancreatici nella via biliare comune possa determinarne insulto e dilatazione, tuttavia questa teoria è inverosimile, dal momento che le cisti del coledoco vengono anche diagnosticate precocemente, fino alla 15a settimana di gestazione, periodo in cui lo sviluppo acinare pancreatico è ancora rudimentale366. La stenosi papillare associata alla disfunzione neuromuscolare della via biliare comune può anche essere una causa di ostruzione365. Infine, è stata pure suggerita un’origine infettiva, difficile tuttavia da provare. La cisti del coledoco è più comune nel sesso femminile (4:1) ed approssimativamente la metà dei pazienti si presenta con ittero, massa nel quadrante addominale superiore destro e dolore addominale; sia il dolore che l’ittero possono avere carattere di intermittenza. In alcuni casi, la presentazione iniziale è una pancreatite acuta, risultante dall’anomala inserzione alta del dotto pancreatico. La colelitiasi e la cirrosi possono complicare i casi di cisti del coledoco, che non sono riconosciute precocemente173. L’avvento dell’ecografia prenatale ha permesso di effettuare diagnosi precoci fino alla 20a settimana di presunta gestazione; ciò rappresenta un grosso beneficio, poiché le cisti diagnosticate in utero possono essere trattate chirurgicamente in anticipo, prima dell’insorgenza dei sintomi o delle complicanze quali colangiti, cirrosi, fibrosi ed insufficienza epatica. Nel 1959, Alonzo-Lej descrisse tre tipi di cisti del coledoco e successivamente Todani, nel 1977, modificò questa classificazione aggiungendovi altre due forme. Le cinque principali varianti di cisti del coledoco (Fig. 67-20) sono: (1) dilatazione fusiforme del dotto epatico comune e del coledoco, con il dotto cistico che entra nella cisti (il coledoco distale può essere stenotico), (2) dilatazione cistica sacculare laterale, (3) coledococele, rappresentato da una cisti intraduodenale, (4) dilatazione intraepatica ed extraepatica e (5) dilatazione cistica unicamente intraepatica. La diagnosi viene effettuata con l’ecografia, che solitamente permette di dimostrare la presenza della cisti del coledoco e dei dotti intraepatici dilatati298. Dopo la diagnosi è generalmente necessaria la scintigrafia con DISIDA-99mTc per la definizione dell’anatomia e del-
Tipo III
Tipo II
Tipo I
Tipo IV
Tipo V
Figura 67-20. Dei cinque tipi di cisti del coledoco, il tipo I è il più comune. (Da O’Neill JA JR, Templeton JM, Schnanfer L et al: Recent experience with choledocal cyst. Ann Surg 205[5]:533-540, 1987).
Figura 67-21. Un colangiogramma intraoperatorio mostra la presenza di una cisti del coledoco di tipo I.
la funzione dell’albero biliare. Sebbene la colangiografia percutanea transepatica preoperatoria, la TC e la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) possano essere utili alla caratterizzazione della cisti e del sistema biliare, nella maggior parte dei casi questi esami non sono necessari. La colangiorisonanza con visualizzazione del pancreas è stata utilizzata per porre diagnosi di cisti del coledoco234; questa tecnica non è invasiva e può essere utilizzata nei pazienti con cisti del coledoco e pancreatite in fase di attività mentre la ERCP può essere controindicata in questi pazienti. L’intervento definitivo viene effettuato tramite un’incisione trasversa sottocostale al quadrante superiore destro. Viene effettuato, attraverso la colecisti o la cisti stessa, un colangiogramma intraoperatorio per la chiarificazione dell’affezione, che include l’individuazione dell’esatto sito di inserzione anomala del dotto pancreatico (Fig. 67-21). Non sono più consigliate le procedure di drenaggio interno, che erano popolari in passato, quali la cistoduodenostomia e la cistodigiunostomia173,298. La cisti del coledoco è solitamente ricoperta d’epitelio e la parete è fibrosa e non si contrae, cosa che determina scarso svuotamento e stasi biliare. Colangiti, colelitiasi, cirrosi e degenerazione maligna della parete della cisti complicano queste procedure di derivazione; il rischio di degenerazione maligna successiva è approssimativamente del 20% dopo 20 anni. Attualmente, l’operazione di scelta per le cisti di tipo 1 e 2 è rappresentata dalla completa escissione della cisti e dal confezionamento di una epatodigiunostomia su ansa ad Y alla Roux effettuata con una sutura a punti staccati in 5-0 riassorbibile66. La parete della cisti deve essere attentamente clivata dalla superficie anteriore della vena porta e, per evitarne la lesione, si deve individuare l’eventuale inserzione anomala alta del dotto pancreatico. L’estremità distale della via biliare è ricucita sul duodeno. In caso di importante infiammazione, per minimizzare il rischio di eccessivo sanguinamento, si può operare l’escissione della cisti lasciando in sede sulla vena porta la porzione esterna della parete posteriore. Il trattamento delle cisti di tipo 3 è più dibattuto, poiché, in virtù della loro rarità, non esiste un approccio uniformemente accettato254; il più comune trattamento del coledococele prevede, infatti, l’escissione della cisti associata alla sfinteroplastica. Anche il trattamento delle cisti di tipo 4 è difficoltoso; si può operare sia la completa escissione delle cisti in associazione all’effettuazione di una epatectomia parziale, sia la sola escissione della cisti extraepatica, seguita da un accurato follow-up68,69,254. È stata anche introdotta l’endoscopia intraoperatoria della cisti, con cistoscopio o con endoscopio a fibre ottiche di piccole dimensioni, dotato di canale di lavaggio234; questa tecnica permette al chirurgo di valutare la via biliare prossimale intraepatica per identificare stenosi o detriti, determinare il livello di resezione del dotto epatico comune, irrigare il canale comune, rimuovere ogni tappo proteico o calcolo biliare ed operare l’escissione dell’estremità distale (duodenale) della cisti senza ledere il dotto pancreatico. Le complicanze postoperatorie sono relati-
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CHIRURGIA PEDIATRICA
vamente poche e la mortalità operatoria è trascurabile; il rischio di colangiti, stenosi anastomotica, danno epatico progressivo e carcinoma è significativamente ridotto dalla resezione della cisti del coledoco mentre è relativamente rara l’occorrenza tardiva di cisti intraepatica. Risulta quindi essenziale il follow-up a lungo termine.
Colelitiasi Dal 1980, conseguentemente all’espansione della popolazione, alla maggior consapevolezza della malattia nella popolazione pediatrica, ed all’utilizzo di tecnologie di diagnostica per immagini sofisticate13,153,243, le affezioni della colecisti sono state sempre più comunemente diagnosticate. Una delle principali cause di colelitiasi nei lattanti e nei bambini piccoli è la formazione di calcoli pigmentati, conseguenza di disordini emolitici congeniti, che includono la sferocitosi ereditaria, la talassemia, il deficit di piruvato chinasi e l’anemia drepanocitica. Altre cause includono la colestasi che si verifica dopo prolungato trattamento con NPT, la fibrosi cistica e quanto si nota in alcuni pazienti sottoposti ad irradiazione dei quadranti addominali superiori destri, dopo resezione di tumori di Wilms o neuroblastomi. I bambini, sottoposti ad estese resezioni intestinali, per effetto di malrotazione, volvolo del tenue, NEC o atresia intestinale, e che hanno subito la resezione dell’ileo terminale, possono presentare un’anomala circolazione enteroepatica della bile con conseguente aumento della concentrazione di colesterolo nella stessa, cosa che aumenta il rischio di formazione di calcoli165,173. Nei pazienti più grandi, specialmente femmine adolescenti, l’utilizzo della pillola anticoncezionale, l’obesità, una storia familiare positiva per calcolosi delle vie biliari e la gravidanza in adolescenza sono associate con un aumentato rischio di formazione di calcoli di colesterolo. La pancreatite litiasica continua ad essere la principale complicanza della colelitiasi nell’infanzia327. Qualunque ritardo nell’eradicazione del disordine biliare, a seguito di un iniziale ricovero per tale complicanza, non può essere giustificato, dal momento che fino alla metà dei pazienti presenterà sicuramente un nuovo attacco di pancreatite entro i successivi 6 mesi122,137. L’ecografia rimane lo studio per immagini principale per la diagnosi delle malattie della colecisti e della colelitiasi in qualunque gruppo d’età. L’ecografia non solo permette la rapida ed accurata visualizzazione della colecisti e delle vie biliari ma permette anche di valutare contemporaneamente la presenza di affezioni a carico del fegato, del pancreas e dei reni. Inoltre, in caso di colecistite alitiasica, lo spessore della parete della colecisti superiore ai 3,5 mm è un affidabile ed indipendente criterio per la diagnosi di colecistite204. La colecistografia per os viene raramente utilizzata, data la crescente accuratezza degli ultrasuoni. I disordini della motilità delle vie biliari fanno parte dello spettro eziologico delle colecistiti alitiasiche del bambino. La scintigrafia epatobiliare è indicata nei bambini che presentano continua sintomatologia biliare con ripetute ecografie negative; l’utilizzo della colecistochinina, per stimolare lo svuotamento della colecisti, permette di identificare in alcuni pazienti la presenza di disordini funzionali (discinesia biliare). I pazienti nei quali vi è un’eliminazione di meno del 35% del radioisotopo possono necessitare di colecistectomia. Nei bambini con anemia drepanocitica sono stati notati calcoli biliari in approssimativamente il 20% dei casi con un ulteriore 16% di casi in cui è dimostrabile la presenza di fango biliare all’ecografia. Il followup dei pazienti con fango biliare ha permesso di evidenziare l’evoluzione in litiasi nel 65% dei casi; i pazienti con malattia drepanocitica e fango biliare dovrebbero essere quindi sottoposti ad un follow-up regolare con ecografia ed i bambini che, tra questi, sviluppano calcoli, dovrebbero essere sottoposti a colecistectomia d’elezione. Per i pazienti con il solo fango biliare, raccomandiamo l’esecuzione della colecistectomia solo nel caso di presenza di sintomatologia epatobiliare. La litiasi coledocica continua ad essere rara nei pazienti con calcolosi; nell’era della videoendoscopia, la terapia si modifica in relazione al fatto che i calcoli vengano individuati preoperatoriamente o intraoperatoriamente. Per quei bambini nei quali si opera una diagnosi preoperatoria, si consiglia l’esecuzione di un’ERCP, con sfinterectomia endoscopica e rimozione del calcolo, seguita dalla colecistectomia. Se la diagnosi viene effettuata durante la colecistectomia ed il coledoco è dilatato si può operare l’esplorazione del dotto mentre nel caso in cui il dotto è piccolo, può essere preso appuntamento per una successiva ERCP con papillotomia endoscopica.
Attualmente, la tecnica chirurgica di scelta è la colecistectomia laparoscopica. È sicura, efficace più della tecnica a cielo aperto, con vantaggi specifici in termini di comfort del paziente, convalescenza postoperatoria e risultato estetico. Le indicazioni per la colangiografia sono poste in modo selettivo, sulla base della preferenza del singolo chirurgo; tali indicazioni includono la presenza di piccoli calcoli, ittero in anamnesi, pancreatite e dilatazione del coledoco. Non crediamo che si dovrebbe ricorrere alla colangiografia routinariamente per determinare l’anatomia delle vie biliari.
APPENDICITE ACUTA L’appendicite acuta costituisce una delle più frequenti cause di addome acuto nell’infanzia. Un’attenta anamnesi ed un adeguato esame obiettivo sono essenziali per giungere ad una rapida ed accurata diagnosi di appendicite. La fisiopatologia dell’appendicite contempla l’ostruzione del lume appendicolare da parte di un fecalita o di un follicolo linfatico iperplastico, che determinano un’occlusione da ansa ostruita. La classica presentazione dell’appendicite include l’insorgenza di dolore epigastrico o periombelicale, seguito da anoressia, nausea e vomito; il dolore s’irradia quindi al quadrante inferiore destro. Tale dolore è continuo e diviene più localizzato ed intenso rispetto al precedente dolore periombelicale187. La diagnosi d’appendicite acuta nel bambino può essere tuttavia difficile; fino al 55% dei pazienti, che afferiscono ad un pronto soccorso, possono anche non presentare l’insieme caratteristico di segni e sintomi315. Alcuni studi hanno dimostrato che fino al 28% di pazienti pediatrici, che sono stati definitivamente diagnosticati come sofferenti di appendicite, hanno precedentemente subito valutazioni e diagnosi sbagliate351. L’appendice è una propaggine ciecale digitiforme, che si può localizzare in posti differenti, quali la pelvi, il quadrante addominale superiore destro sotto la colecisti, a cavallo del fondo della stessa ed in posizione retrociecale. Altre possibili localizzazioni dell’appendice sono il quadrante inferiore sinistro, in caso di situs inversus, ed i quadranti addominali centrali o superiori, in caso di malrotazione; in queste ultime condizioni, la sede del dolore localizzato può essere differente rispetto alla classica presentazione al quadrante addominale inferiore destro. Nei casi in cui l’appendice giace posteriormente al cieco, di solito non si verifica l’irritazione del peritoneo parietale e quindi viene a mancare il classico spostamento del dolore a livello del quadrante addominale inferiore destro. Il dolore localizzato al quadrante addominale inferiore destro suggerisce la presenza di appendicite e, in assenza di fattori che indichino diversamente, per evitare la perforazione, si dovrebbe intraprendere l’intervento chirurgico. Nei bambini piccoli, la perforazione si verifica solitamente entro 12-15 ore dalla riferita insorgenza dei sintomi166. Essa è presente nel 25% dei casi a 24 ore dall’inizio dei sintomi, nel 50% dei casi a 36 ore (la metà sono gangrenose o perforate) e nell’80% a 48 ore187. L’appendicite gangrenosa occorre da un terzo fino alla metà dei pazienti ricoverati negli ospedali pediatrici166,187,362. Questo è particolarmente vero per i pazienti di età inferiore ai 2 anni, nei quali l’appendicite è evento estremamente raro166. Un bambino molto piccolo, con appendice perforata, si presenta solitamente con una perforazione libera e peritonite data l’impossibilità del corto e fragile omento di murare il processo flogistico. La perforazione appendicolare in periodo neonatale può essere messa in relazione alla presenza di un’ostruzione distale dovuta a morbo di Hirschsprung, sindrome da tappo di meconio o ad un processo localizzato risultante da una NEC166. Un’accurata e dettagliata anamnesi è essenziale per stabilire l’inizio esatto dei sintomi e la sequenza degli eventi187. Nell’appendicite il vomito segue il dolore periombelicale mentre, solitamente, nelle gastroenteriti il vomito precede il dolore. Anche la documentazione circa la frequenza e le caratteristiche della diarrea può essere utile: episodi di diarrea mucoide, infrequente e di piccolo volume possono essere il risultato di una irritazione pelvica conseguente ad una appendicite e si verificano in seguito all’insorgenza del dolore addominale; scariche diarroiche frequenti, acquose e di notevole quantità, che possono o meno precedere l’insorgenza di un dolore addominale crampiforme, possono indicare la presenza di una gastroenterite o di una malattia infiammatoria intestinale. Anche la documentazione dei sintomi a carico di altri organi è importante, come le recenti infezioni delle vie urinarie. Nelle femmine adolescenti, sono importanti le informazioni riguardanti il ciclo mestruale, la presenza di precedenti episodi di malattia in-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
fiammatoria pelvica e dolori intermestruali, un’anamnesi sessuale accurata ed un pronto test di gravidanza sulle urine. L’esame obiettivo è la fase più importante in un bambino con addome acuto e pone le basi per le decisioni sull’eventuale intervento chirurgico. In alcuni casi, può essere necessaria l’osservazione ed il periodico riesame da parte dello stesso chirurgo per la conferma o l’esclusione della diagnosi di appendicite. Le parti meno piacevoli dell’esame obiettivo, come l’utilizzo dell’abbassalingua per esaminare il faringe, l’esame dell’orecchio mediante otoscopio o l’esplorazione rettale, dovrebbero essere lasciate alla fine dell’esame stesso; l’esame obiettivo deve includere una precisa ed attenta esplorazione rettale e valutazione dell’addome, inoltre il paziente dovrebbe essere sufficientemente collaborante, al fine di rendere efficace la procedura. Si dovrebbe prendere in considerazione la difesa, l’eventuale contrattura muscolare e la possibile tensione riflessa di rebound alla palpazione, indicativa di peritonismo. Può essere anche utile la valutazione dei segni dell’otturatore e dello psoas. L’esplorazione rettale potrebbe evidenziare una massa pelvica, espressione di un ascesso, o potrebbe elicitare dolore, correlato all’irritazione del peritoneo da parte dell’essudato liquido derivato da un’appendicite pelvica. In alcuni casi l’esplorazione rettale permette di individuare un fecaloma, risultato di grave stipsi, che può causare importante dolore addominale. Se il bambino non coopera, si può ricorrere alla somministrazione di farmaci non analgesici ad azione rapida (secobarbital 4 mg/kg i.m.), ad effetto ansiolitico, che non riducono la risposta al dolore. Molti pazienti con appendicite hanno qualche grado di febbre (98,6-102 gradi F o 37-38,8 gradi C). I pazienti con pielonefrite, malattia infiammatoria pelvica o gastroenterite determinata da patogeni vari (Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia) presentano spesso una temperatura più elevata. Gli esami laboratoristici includono un emocromo completo con formula e l’esame delle urine. Sebbene, in oltre il 90% dei casi, la conta dei globuli bianchi sia superiore a 10.000 per mm3, una conta normale non dovrebbe ritardare il ricorso all’intervento chirurgico in un bambino con resistenza localizzata al quadrante addominale inferiore destro o con peritonite. L’esame delle urine è determinante per differenziare l’appendicite dalla pielonefrite o dalla calcolosi renale. L’urina potrebbe contenere alcuni globuli rossi o bianchi, nel caso in cui l’appendice infiammata si localizzi in prossimità dell’uretere o della vescica. Un elevato peso specifico delle urine può indicare la presenza di ipovolemia e disidratazione ed è più comune in caso di perforazione. Nelle femmine adolescenti si dovrebbe richiedere l’effettuazione di una velocità di eritrosedimentazione: essa è tipicamente normale in caso di appendicite mentre un suo incremento può essere presente in corso di malattia infiammatoria pelvica. Non sono necessari altri esami di laboratorio, salvo che il paziente non sia gravemente disidratato o ipovolemico, nel qual caso è opportuna la valutazione dell’azotemia e di uno ionogramma. Se necessario, la valutazione radiologica può includere una radiografia del torace (per escludere la polmonite lobare basale destra) o radiografie dell’addome in clinostasi ed ortostasi. Sebbene le radiografie addominali possano presentare un quadro aspecifico, nel 15% dei casi si può notare la presenza di un appendicolite calcificato, che è suggestivo per la diagnosi di appendicite. Anche se è cresciuto notevole entusiasmo attorno all’effettuazione del clisma con contrasto, personalmente non abbiamo trovato particolarmente utile questo esame; sono stati riferiti studi con falsi positivi e con falsi negativi188. Lo studio ecografico può rappresentare un utile complemento dell’esame obiettivo standard per la diagnosi di appendicite acuta, con una sensibilità del 92%, specificità del 97% ed accuratezza del 95%. La positività dello studio ecografico viene definita sulla base dell’individuazione di una appendice dilatata, non comprimibile, con diametro, da una parete esterna all’altra, superiore ai 6 mm, o di una massa complessa o ancora della presenza di un appendicolite320. Alcuni studiosi hanno tuttavia messo in dubbio la reale utilità dell’ecografia per la diagnosi precoce di appendicite187. In alcuni soggetti con segni o sintomi equivoci, si può anche ricorrere, in alternativa, alla scintigrafia con globuli rossi marcati357. La scintigrafia con globuli rossi marcati ha una sensibilità del 97%, una specificità del 94%, un’accuratezza del 95%, un valore predittivo positivo del 90%, un valore predittivo negativo del 98% ed un tasso di laparotomia negativa del 5%. L’attuale tasso di laparotomia negativa in tutti i pazienti pediatrici si aggira attorno al 12%306. Sebbene il fattore tempo influenzi l’esecuzione di questo test e non ve ne sia uso diffuso, la scintigrafia con globuli rossi marcati negativa può permettere al chirurgo di dimettere il paziente, seguendolo a domicilio piuttosto che in regime
di ricovero ospedaliero. La TC (sensibilità e specificità superiori al 90%) e la RMN (tecnica non ionizzante, che non necessita della somministrazione di mezzo di contrasto) sono state prese in considerazione e vengono utilizzate solo nei casi complicati ma non hanno senso nel trattamento routinario o nella diagnosi di appendicite24,88. Nelle adolescenti la laparoscopia diagnostica può essere utile per differenziare un’appendicite dalla malattia infiammatoria pelvica. Oltre alle affezioni descritte precedentemente, la diagnosi differenziale include l’invaginazione idiopatica, l’occlusione ed il volvolo intestinale, il diverticolo di Meckel, la malattia di Chron, la torsione ovarica (cisti o tumore), l’ulcera perforata, la pancreatite, il dolore intermestruale, la porpora di Schönlein-Henoch, la malattia infiammatoria pelvica, la rottura di una gravidanza extrauterina, l’emorragia in seno ad un tumore (Wilms o neuroblastoma) ed altre affezioni. In caso di appendicite acuta precoce, il bambino viene rapidamente preparato per l’intervento con un’infusione endovenosa e viene somministrata una dose preoperatoria di cefotetan o un regime antibiotico triplice (ampicillina, gentamicina, clindamicina), almeno 30 minuti prima dell’incisione, dal momento che l’evoluzione gangrenosa o la perforazione non possono essere mai escluse. Nel caso di rottura dell’appendice il piccolo paziente può essere molto disidratato, avere una temperatura elevata, essere tachicardico ed avere un ileo paralitico da mettersi in relazione alla peritonite. Si deve operare l’attenta rianimazione del paziente con la rapida infusione endovenosa di 20 ml/kg di Ringer’s lattato in oltre 30 minuti, proseguendo poi con un dosaggio di 200 ml/kg al giorno fino a che il polso non rallenta e la diuresi riprende. Viene quindi somministrata una triplice antibioticoterapia (come sottolineato in precedenza), in associazione a farmaci antidolorifici, e viene posizionato un sondino nasogastrico in blanda aspirazione intermittente. Possono essere necessarie dalle 2 alle 4 ore per preparare all’intervento chirurgico un paziente con perforazione. Si opera l’appendicectomia attraverso un’incisione effettuata nel quadrante addominale inferiore destro (Rockey-Davis) oppure per via laparoscopica. Nei casi senza perforazione, si opera l’appendicectomia e la chiusura della ferita per strati; solitamente gli antibiotici sono sospesi dopo 24 ore. I pazienti possono normalmente riprendere l’alimentazione entro le 24 ore dall’intervento e, nella maggior parte dei casi, il paziente è dimesso entro 48-72 ore. Nei casi con perforazione, invece, viene drenato tutto il materiale purulento, del quale possono essere effettuati prelievi colturali, si opera l’appendicectomia e la pelvi e la doccia parietocolica destra vengono irrigate con soluzione sterile e quindi asciugate. Se è presente una raccolta localizzata, questa può essere drenata attraverso un accesso separato, caudalmente rispetto all’incisione principale. Nei casi di peritonite generalizzata, la cavità peritoneale viene irrigata, aspirata ed asciugata ma non viene posizionato il drenaggio166,187,369; gli strati muscolari della ferita sono chiusi per strati e quindi, nei bambini tendenzialmente obesi, la ferita viene lasciata aperta. Gli antibiotici sono proseguiti per 5-7 giorni o almeno fino a che la temperatura del paziente ritorna normale, la conta dei globuli bianchi diminuisce ed il paziente tollera l’alimentazione. In alcuni centri, l’uso di un’antibioticoterapia triplice ha ridotto l’incidenza degli ascessi intraddominali e delle infezioni postoperatorie della ferita, anche nei casi in cui la stessa è chiusa in prima istanza senza il posizionamento di drenaggio alcuno369. Viene quindi incrementata l’alimentazione ed il paziente viene dimesso apiretico, se l’esplorazione rettale esclude la presenza di ascessi pelvici. I bambini che esordiscono con una massa (ascesso o flemmone) possono essere sottoposti a trattamento antibiotico, senza la necessità di ricorrere all’intervento chirurgico, o al drenaggio percutaneo eco- o TC-guidato. Il ruolo dell’appendicectomia a caldo è controverso; le principali pubblicazioni focalizzano il problema sulla possibilità di recidiva dell’appendicite acuta e sulla morbidità dell’intervento effettuato in elezione. Il tasso di recidiva dell’appendicite per i pazienti che hanno subito un iniziale trattamento conservativo varia dal 3 al 21%23,113,131,145,196,208,387. La maggior parte delle recidive tende a manifestarsi entro i 2 anni dalla prima manifestazione. Attualmente, il protocollo da noi adottato, per il trattamento dei pazienti con massa appendicolare, include l’iniziale approccio conservativo, con antibioticoterapia endovenosa e drenaggio percutaneo dell’ascesso, effettuato con l’ausilio di una tecnica per immagini, cui segue, solitamente dopo 3 mesi, l’intervento in elezione. La morbidità e la mortalità dell’appendicite nei bambini è andata gradualmente riducendosi dal 1980, sebbene l’incidenza di appendicite perforata alla diagnosi rimanga alta. La maggior parte dei decessi si verifica nel bambino molto piccolo, per il quale non viene considerata l’ipotesi
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CHIRURGIA PEDIATRICA
diagnostica, cosa che conduce quindi ad un notevole ritardo nel trattamento, ed in quei pazienti con appendice perforata, che sono preparati in modo inadeguato per l’intervento chirurgico e che sviluppano conseguentemente insufficienza renale, eventi ipertermici (convulsioni incluse) e sepsi da batteri gram-negativi.
MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA INTESTINALE Circa il 25% delle diagnosi di malattia infiammatoria cronica intestinale occorre in soggetti d’età inferiore ai 20 anni. La precisa patogenesi del morbo di Chron e della colite ulcerosa è ignota nonostante tutti i tentativi operati su entrambe le malattie per l’individuazione di un’eziologia infettiva, genetica o immunologica. La presentazione della colite ulcerosa varia sulla base dell’estensione dell’interessamento anatomico e della presenza o assenza di manifestazioni extraintestinali. Dal 50 al 60% dei pazienti si presentano con diarrea moderatamente ematica e dolore addominale. Pochi pazienti lamentano, in urgenza, sintomi più severi quali profusa diarrea ematica, forti dolori addominali crampiformi e tenesmo. Ancora più rara è la possibilità di presentazione suggestiva di megacolon tossico. I pazienti possono non avere sintomi sistemici o solo variabile grado di anoressia, perdita di peso, malessere e febbricola intermittente. Nella colite ulcerosa, l’interessamento della mucosa è limitato al colon mentre, nel morbo di Chron, può essere coinvolta qualunque porzione del tubo digerente. Il morbo di Chron può manifestarsi nell’infanzia o nell’adolescenza, solitamente con scarso accrescimento, dolori addominali crampiformi, diarrea, malattia perineale e stenosi, che determinano occlusione intestinale. Questa condizione transmurale solitamente interessa il colon di destra o l’ileo distale. Possono essere coinvolte aree multiple di piccolo intestino e, in alcuni casi, il coinvolgimento è limitato al colon. Il morbo di Chron limitato al colon può essere, talora, clinicamente indistinguibile dalla colite ulcerosa; il coinvolgimento duodenale è meno comune nei bambini e quello dello stomaco è raro246. L’eziologia di tale affezione è ignota: alcune informazioni sembrano tuttavia indicare che si tratti di una conseguenza di lesioni infiammatorie indotte da citochine [interleuchina-6 (Il-6)]. La diagnosi del morbo di Chron e della colite ulcerosa si basa sulla presentazione clinica, sulla valutazione laboratoristica, sull’aspetto endoscopico e l’istologia della mucosa, sulle evidenze radiologiche (enteroclisma o clisma baritato) e sull’esclusione di altre affezioni (i.e. colite amebica). Il morbo di Chron può essere notevolmente subdolo e presenta spesso grosse difficoltà nella diagnosi per via dell’ampia variabilità di manifestazioni cliniche. La principale diagnosi differenziale che si pone con la colite ulcerosa è l’enterite o enterocolite; dal 25 al 35% dei pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale ha almeno una localizzazione extraintestinale. Concettualmente, il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali è suddiviso in: terapia della malattia in fase di attività e terapia della malattia in remissione. I cortisonici inducono remissione nella maggior parte dei pazienti affetti da malattia infiammatoria cronica intestinale in fase d’attività; essi, tuttavia, non sembrano svolgere un ruolo determinante nel mantenimento della remissione o nella prevenzione delle complicanze, risultanti in una ricaduta, ed inoltre possono avere un effetto negativo sull’accrescimento. Gli acetilsalicilati sono gli unici farmaci che sembrano avere una reale efficacia nel mantenere la remissione delle malattie infiammatorie croniche intestinali: la sulfasalazina e l’acido 5-aminosalicilico sono i più frequentemente usati per il trattamento della malattia mite o moderatamente attiva. L’azatioprina, la 6-mercaptopurina e la ciclosporina sono farmaci immunomodulatori che hanno la maggiore efficacia nel morbo di Chron e nella colite ulcerosa. Questi farmaci sono tipicamente usati in quei pazienti affetti da malattia steroido-dipendente o steroido-resistente. La ciclosporina induce rapidamente remissione nella maggior parte dei pazienti con malattia severa, tuttavia l’incidenza di effetti collaterali è sconvolgente. Sono stati studiati nuovi agenti immunomodulatori, che includono anticorpi per il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) ed anticorpi per IL10, IL-11 ed IL-6; la maggior parte dei pazienti va inoltre incontro a ricaduta al momento della sospensione del farmaco. Infine, se è presente un ascesso intraddominale o in corso di preparazione del paziente per l’intervento chirurgico, un ciclo di nutrizione enterale con sondino o la NPT in associazione alla somministrazione di metronidazolo spesso determinano un importante miglioramento delle condizioni nutrizionali del paziente e dello stato generale dello stesso83.
Le indicazioni all’intervento chirurgico per un bambino con morbo di Chron includono i difetti d’accrescimento, l’ostruzione intestinale (stenosi), la perforazione con fistole interne e la presenza di una massa, che è espressione di una perforazione nel mesentere. Sono frequentemente presenti leucocitosi, velocità d’eritrosedimentazione elevata ed incremento della conta piastrinica. Quando possibile, si raccomanda di fare ricorso alla resezione limitata di segmenti stenotici o siti di fistolizzazione, con mantenimento della lunghezza dell’intestino (occasionalmente facendo ricorso a strutturoplastiche). Occasionalmente può essere necessaria una colectomia totale per effetto della presenza di colite granulomatosa. Nei casi con coinvolgimento duodenale, sono utili la gastroenteroanastomosi e la vagotomia, tuttavia la NPT, la terapia steroidea e la pazienza possono permettere la risoluzione dell’ostruzione. La recidiva dopo intervento chirurgico si verifica fino nel 50% dei casi, entro i 4 anni dalla resezione iniziale, e sintomi cronici possono accompagnare il paziente anche da adulto risultando quindi essenziale il follow-up a lungo termine. I risultati migliori sono stati ottenuti nei pazienti con stenosi isolata segmentale corta dell’ileo distale ed in quelli con colite granulomatosa, a seguito della colectomia. Dal momento che la colite ulcerosa è limitata al colon, la colectomia è guaritiva; sono state studiate numerose procedure di abbassamento ileo-anale con preservazione sfinteriale per permettere la continuità intestinale e per evitare il ricorso a stomie permanenti e queste vengono descritte nel dettaglio altrove in questo testo (vedi Cap. 46, Colon e Retto). La principale indicazione all’esecuzione della colectomia nella colite ulcerosa è costituita dalla malattia intrattabile (64%), difetto di accrescimento (14%), megacolon tossico (6%), emorragia (4%), perforazione (3%) e come trattamento profilattico nei riguardi del cancro419. Approssimativamente il 25% dei pazienti con colite ulcerosa datante da più di 10 anni presenta modificazioni displastiche e viene alla lunga interessato dal cancro del colon. Il tasso di rischio di malignità atteso è del 2,5% annuo.
TRAUMI Gli incidenti sono la principale causa di morte nei bambini d’età compresa fra 1 e 15 anni. Ogni anno muoiono approssimativamente 150.000 bambini come risultato di un evento traumatico, numero che rappresenta quasi il 50% di tutti i decessi descritti nel corrispondente gruppo di età pediatrico321. Più della metà di questi decessi sono dovuti ad incidenti automobilistici, cui seguono le cadute, gli infortuni in bicicletta, gli annegamenti, le ustioni e l’aspetto unico della traumatologia pediatrica, rappresentato dall’abuso sui minori e dal trauma da parto321,380. L’apparato, cui si deve più frequentemente il decesso di un bambino traumatizzato, è la testa. Sfortunatamente un numero crescente di decessi viene messo in relazione alla violenza, che include l’uso di armi da fuoco. Inoltre, più di 20 milioni di bambini subiscono ogni anno qualche genere di trauma che necessita di trattamento e produce più di 100.000 casi di disabilità permanenti331. I bambini, come viene ricordato spesso, non sono solo dei piccoli adulti; sebbene esistano analogie nel trattamento di un bambino e di un adulto traumatizzato, vi sono numerose differenze che vale la pena di menzionare. Queste includono la risposta allo stress, il trauma psicologico e la difficoltà di comunicazione, la termoregolazione, il volume corporeo totale relativamente piccolo, il maggior fabbisogno metabolico correlato alla crescita e l’attività metabolica maggiore, l’aerofagia con possibile dilatazione gastrica acuta, l’incrementato rischio di inalazione, il ridotto diametro delle vie aeree (possono essere molto più facilmente tappate dalle secrezioni, cosa che può rendere difficoltosa l’intubazione), l’aumentato rischio di sepsi post-splenectomia e la differente risposta fisiologica ai traumi cranici (le suture sono incomplete) rispetto all’adulto83,321. Inoltre la tipologia degli incidenti è differente, dal momento che la maggior parte dei traumi pediatrici è il risultato di un trauma contusivo mentre i traumi dell’adulto sono suddivisi relativamente in modo uniforme in traumi contusivi e penetranti. Un’altra importante differenza consiste nel fatto che gli score traumatologici utilizzati per valutare la gravità dei traumi nel paziente adulto sono spesso inadeguati per la valutazione del paziente pediatrico, cosa che ha condotto allo sviluppo di score traumatologici specifici per i pazienti pediatrici83 (Tab. 67-4). Uno score traumatologico pediatrico inferiore a 9 indica la presenza di una lesione che pone il bambino in pericolo di vita e suggerisce il trasporto del paziente ad un reparto di traumatologia pediatrica. Sebbene i
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
TABELLA 67-4. Score* traumatologico pediatrico Parametro Peso > 20 kg 10-20 kg < 20 kg Vie aeree Normali Mantenibili Non mantenibili Pressione sistolica > 90 mmHg 50-90 mmHg < 50 mmHg Se non è misurabile la pressione sistolica utilizzare questi valori Polso palpabile al polso Polso palpabile all’inguine Polso non palpabile Stato del sistema nervoso centrale Vigile Parzialmente cosciente o incosciente Comatoso o decerebrato Ferite aperte Nessuna Minore Maggiore Fratture Nessuna Chiusa Aperta o fratture multiple Punteggio totale Range
Valore codificato +2 +1 1 +2 +1 1 +2 +1 1+2 +1 +2 +1 1 +2 +1 1+2 +1 1 6 - + 12
*Il criterio dello score alla prima valutazione per definire la necessità del trasporto diretto del bambino ad un centro traumatologico di primo livello è < 9. Da Coran AG: The Pediatric Surgical Patient, Scientific American Surgery, Wilmore DW, Cheung LY, Harken AH, Holcroft JW, Meakins JL, Eds. Sect. VII, Subsect. 12, Healtheon/WebMD, New York, 2000. Tutti i diritti riservati.
centri traumatologici abbiano ridotto la mortalità per i pazienti adulti, lo stesso non è avvenuto per i molti bambini traumatizzati. I pazienti pediatrici con trauma dovrebbero essere opportunamente gestiti per quanto concerne il trasporto preospedaliero e quindi trattati in un centro regionale traumatologico pediatrico, esperto circa il complesso trattamento necessario per bambini gravemente traumatizzati. Questi rappresentano dal 5 al 10% di tutti i bambini con trauma, dal momento che fino al 90% dei traumatizzati in età pediatrica possono essere gestiti nella maggior parte dei presidi ospedalieri locali. Queste statistiche enfatizzano l’importanza di adeguati programmi di trasferimento, sviluppati per istruire, a livello comunitario, il personale dell’ambulanza e della sala d’emergenza. Il centro di traumatologia pediatrica prevede l’allestimento di un gruppo multidisciplinare di chirurgia, rianimazione e medicina generale pediatrica, per un trattamento integrato. I pazienti politraumatizzati, all’inizio sono idealmente ricoverati presso un centro di chirurgia traumatologica, per la rianimazione iniziale e l’inquadramento completo. Sono poi a disposizione altri chirurghi, per la valutazione nell’ambito dell’area di loro specifica competenza (p.es., neurochirurgo e ortopedico), che svolgono un ruolo determinante per la gestione complessiva del paziente. I traumi cranici sono comunissimi e rappresentano la principale causa di decesso nel gruppo di età pediatrico83. La diagnosi precoce di gravi traumi cranici e l’intervento chirurgico in urgenza per il trattamento dell’ipertensione endocranica hanno permesso di ridurre, negli anni ’90, la mortalità dei traumi cranici in età pediatrica a meno del 10%. La rianimazione del bambino traumatizzato segue le stesse linee guida del trauma dell’adulto, iniziando con il tradizionale ABC – mantenimento della pervietà delle vie aeree e stabilizzazione della colonna cervicale, ossigenazione previa adeguata ventilazione, e mantenimento del circolo tramite il controllo delle emorragie –, valutando il grado di inabilità e completando l’inquadramento del paziente attraverso un esteso esame obiettivo. Se necessario, può essere operata l’intubazione con un
tubo endotracheale pediatrico non cuffiato, utilizzando il quinto dito della mano come parametro di riferimento per il calibro. Si inserisce un catetere venoso di grosso calibro all’estremità superiore o inferiore e, se è presente ipotensione, viene somministrata rapidamente una dose di 20 ml/kg di soluzione cristalloide (Ringer’s lattato), al fine di ripristinare il volume circolante, ridurre la frequenza del polso ed aumentare la pressione del sangue. Viene quindi posizionato un sondino nasogastrico, per decomprimere o prevenire la distensione gastrica ed evitare l’aspirazione, ed infine si posiziona un catetere di Foley per monitorare la diuresi. Se la pressione del sangue scende nuovamente, viene somministrato un bolo addizionale di soluzione cristalloide (20 ml/kg); l’eventuale ipotensione persistente o la tachicardia sono indicative di sanguinamento attivo e quindi si deve operare un’emotrasfusione con sangue di gruppo O, senza aspettare il risultato delle prove crociate. Dovrebbe essere considerata la possibilità di trauma intratoracico o di pneumotorace; se si esclude questa possibilità, un paziente instabile, che non risponde alla rianimazione endovenosa con somministrazione di liquidi, avrà probabilmente un’importante lesione intraddominale con sanguinamento che necessita di pronto trattamento chirurgico321. A seguito della stabilizzazione del paziente, se si sospetta una lesione addominale, si può operare una migliore valutazione con una TC dell’addome219,296,331; se il paziente ha un trauma cranico associato, la TC del cranio è seguita dalla TC dell’addome e della pelvi. La TC dell’addome e della pelvi con contrasto endovenoso e per os permettono, con un solo esame, di individuare eventuali lesioni della milza o del fegato, valutare una lesione duodenale, caratterizzare l’aspetto del pancreas, localizzare la presenza di versamento libero in cavità peritoneale, identificare la presenza di aria libera derivante da una perforazione e valutare adeguatamente entrambi i reni (Tabb. 67-5 e 67-6). Sebbene la maggior parte dei centri di traumatologia pediatrica ricorra comunemente al lavaggio peritoneale diagnostico per documentare la presenza di lesione intraddominale, l’aspirazione di liquido di ritorno ematico non indica necessariamente il bisogno di ricorrere all’intervento chirurgico. Il trattamento conservativo delle lesioni della milza e del fegato è un approccio molto condiviso nell’infanzia219,228,296,307,331. Fino a quando i segni vitali del bambino restano stabili e la perdita di sangue è minima (inferiore a 40 ml/kg), non è solitamente necessario l’intervento chirurgico307. Un bambino stabile con lesione della milza o del fegato viene trasferito nella sezione di terapia intensiva neonatale della divisione di chirurgia pediatrica. Numerosi centri pediatrici stanno valutando la necessità e l’efficacia della rianimazione pediatrica, in caso di lesioni minori (grado I e II) a carico della milza e del fegato. Il centro pediatrico dovrebbe avere uno staff chirurgico in sede, disponibile a qualunque ora (24 ore al giorno, 7 giorni la settimana). Se le condizioni sono stabili, il paziente può riprendere l’alimentazione orale dopo 24 o 48 ore ed essere trasferito dal reparto di terapia intensiva ad un reparto pediatrico (in genere dopo 24 ore). Una degenza di 5 giorni è l’unico presidio solitamente necessario per un bambino con isolato trauma splenico. Raccomandiamo che il bambino si astenga da sforzi fisici importanti per 3 settimane e che eviti sport di contatto per almeno 3 mesi. Un sanguinamento continuo (più di metà dello stimato volume corporeo), i traumi multipli o la presenza di aria libera in cavità peritoneale rappresentano indicazione all’intervento chirurgico. La laparotomia è effettuata attraverso una lunga incisione mediana; viene tamponato ogni quadrante alla ricerca di ulteriori lesioni. Una volta che si è ottenuto il controllo del sanguinamento, si mobilizza la milza, che può essere solitamente risparmiata facendo ricorso a svariate tecniche che includono l’applicazione di agenti emostatici topici, la splenorrafia, la splenectomia parziale e la legatura dell’arteria splenica228, 307, 337. Il fatto che i bambini ed i lattanti siano più suscettibili alle travolgenti infezioni postsplenectomiche da batteri caspulati (p.es. Pneumococco, Haemophilus influentiae, Neisseria meningitidis) fa sì che debba essere tenuta in grande considerazione l’opportunità di un trattamento conservativo, atto al risparmio della milza447. La splenectomia completa è solitamente riservata alle lesioni più severe (grado IV), in cui la milza è frantumata o nelle quali si è verificata una lesione ilare maggiore. Quando si rimuove la milza, il bambino deve essere immunizzato con vaccino Pneumovax e sottoposto a terapia orale con penicillina o farmaco alternativo, a scopo profilattico. Per i bambini di età inferiore agli 8 anni è suggerita anche l’immunizzazione con vaccini per l’Haemophilus influentiae (Hibivax) e per la Neisseria meningitidis (Meningovax). Nei bambini con lesione epatica contusiva, la principale indicazione all’intervento chirurgico deriva dalla presenza di un significativo
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CHIRURGIA PEDIATRICA
TABELLA 67-5. Sistema di grading traumatologico per organi Grado
Duodeno
Piccolo intestino
Colon
Retto
I
Ematoma che coinvolge una singola porzione di parete Lacerazione di spessore parziale senza perforazione
II
Ematoma interessante più di una porzione Lacerazione: smembramento < 50% della circonferenza Lacerazione con smembramento interessante il 50-70% di D2 o il 50-100% di D1, D3 e D4 Lacerazione: smembramento > 75% della circonferenza
Ematoma: contusione o ematoma senza devascolarizzazione Lacerazione di spessore parziale senza perforazione Lacerazione: smembramento < 50% della circonferenza
Ematoma: contusione o ematoma senza devascolarizzazione Lacerazione di spessore parziale senza perforazione Lacerazione: smembramento < 50% della circonferenza
Ematoma: contusione o ematoma senza devascolarizzazione Lacerazione di spessore parziale senza perforazione Ematoma: lacerazione < 50% della circonferenza
Lacerazione * 50% della circonferenza senza transezione Lacerazione: transezione del piccolo intestino
Lacerazione * 50% della circonferenza senza transezione Lacerazione: transezione del colon
Lacerazione * 50% della circonferenza senza transezione Lacerazione: lacerazione a tutto spessore con estensione al peritoneo Devascolarizzazione segmentale
III IV V
Lacerazione: massivo smembramento del complesso duodenopancreatico; Devascolarizzazione duodenale
Lacerazione: transezione Lacerazione: transezione del piccolo intestino con del colon con perdita perdita segmentale di tessuto segmentale di tessuto Devascolarizzazione Devascolarizzazione segmentale segmentale
sanguinamento intraddominale (più di 40 ml/kg). Questi casi sono solitamente identificati precocemente con il paziente che, nonostante tutti i trattamenti, si presenta instabile dall’inizio delle cure296,331. Gli aspetti essenziali del trattamento chirurgico consistono nell’attento controllo dell’emostasi (eventualmente anche con l’aiuto della manovra di Pringle) e nell’adeguata rimozione del tessuto epatico devitalizzato, con posizionamento di drenaggio. Il filtro per il trattenimento delle cellule e l’autotrasfusione rapida sono utili elementi
aggiuntivi. La resezione epatica è raramente indicata. In alcuni casi complicati da difetti di coagulazione, effetto di un eccessivo sanguinamento e trasfusioni multiple, l’unico modo di controllare l’emorragia è di tamponare tutto il quadrante addominale superiore destro331. I tamponi sono rimossi in sala operatoria al momento del reintervento, che è effettuato 24-48 dopo, quando la coagulazione si è normalizzata ed è stato ripristinato un adeguato volume ematico circolante. Occasionalmente è utile la compressione del fegato con
TABELLA 67-6. Sistema di grading traumatologico per organi Grado
Milza
Fegato
Rene
Pancreas
I
Ematoma: < 10% dell’area della superficie sottocapsulare; non espansivo Lacerazione: fissurazione capsulare di profondità < 1cm, non sanguinante Ematoma: 10-50% dell’area di superficie sottocapsulare; ematoma intraparenchimale < 1 cm; Lacerazione: fissurazione capsulare profonda 1-3 cm senza coinvolgimento dei vasi trabecolari; sanguinamento attivo Ematoma: >50% espansivo sottocapsulare, ematoma sottocapsulare rotto con sanguinamento attivo; ematoma intraparenchimale > o = 2 cm o espansivo Lacerazione: profonda > 3 cm o coinvolgente i vasi trabecolari Ematoma: parenchima rotto con sanguinamento attivo Lacerazione: vasi iliaci con devascolarizzazione maggiore (25%) Lacerazione: milza completamente frantumata Vascolare: lesione ilare vascolare con devascolarizzazione totale
Ematoma: < 10% dell’area della superficie sottocapsulare; non espansivo Lacerazione: fissurazione capsulare di profondità < 1 cm, non sanguinante Ematoma: 10-50% dell’area di superficie sottocapsulare; ematoma intraparenchimale < 1 cm; Lacerazione: fissurazione capsulare profonda 1-3 cm senza coinvolgimento dei vasi trabecolari; sanguinamento attivo Ematoma: >50% espansivo sottocapsulare, ematoma sottocapsulare rotto con sanguinamento attivo; ematoma intraparenchimale > o = 2 cm o espansivo Lacerazione: profonda > 3 cm
Contusione: ematuria microscopica o macroscopica con esami urologici normali Ematoma: ematoma sottocapsulare non espansivo senza lacerazione parenchimale Ematoma: ematoma perirenale non espansivo confinato al retroperitoneo Lacerazione: profonda < 1 cm senza rottura del sistema collettore o extravasazione di urina
Ematoma: contusione minore senza lesione dei dotti Lacerazione: lacerazione superficiale senza lesione dei dotti
Ematoma: parenchima rotto con sanguinamento attivo Lacerazione: 20-25% di smembramento del parenchima lobare epatico Lacerazione: smembramento > 50% del parenchima lobare epatico Vascolare: lesione della vena cava retroepatica o lesione venosa iuxtaepatica Vascolare: avulsione epatica
Lacerazione: lacerazione che si estende attraverso la corticale, la midollare ed il sistema collettore Vascolare: lesione arteriosa e venosa maggiore con emorragia contenuta Lacerazione: rene completamente frantumato Vascolare: avulsione dell’ilo renale con devascolarizzazione del rene –
II
III
IV V
VI
–
Ematoma: contusione maggiore senza lesione duttulare o perdita di tessuto Lacerazione: lacerazione maggiore senza lesione duttulare o perdita di tessuto
Lacerazione: profonda > 1 cm senza Lacerazione: transezione distale o rottura del sistema collettore o lesione parenchimale con lesione extravasazione di urina duttulare
Lacerazione: transezione prossimale (alla destra della vena mesenterica superiore) o lesione parenchimale coinvolgente la papilla Lacerazione: smembramento massivo della testa del pancreas –
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
una rete di Vicryl per il controllo dell’emorragia. Le complicanze tardive includono le infezioni intraddominali (ascessi), l’ematoma sottoepatico e, raramente, la fuga di bile o l’emobilia ritardata; sono state anche descritte pseudocisti traumatiche del fegato. Le lesioni del piccolo intestino sono meno comuni di quelle della milza e del fegato168; l’incidenza delle lesioni intestinali, descritte in letteratura nei bambini affetti da trauma contusivo, varia dall’1 al 10%55,75,125,364. Nonostante l’organizzazione migliorata e l’incremento d’esperienza nel trattamento dei bambini traumatizzati, la diagnosi di una lesione gastrointestinale da trauma contusivo continua ad essere gravata da notevole ritardo. Questo problema è stato messo in relazione alla scarsa attendibilità dell’esame obiettivo in un bambino traumatizzato, specialmente se con trauma cranico. Questa convinzione è stata contrastata da alcune pubblicazioni, che rilevano come la tensione addominale diffusa sia più frequentemente associata alla presenza di lesioni intestinali maggiori mentre la tensione localizzata sia associata a lesioni intestinali minori210. Il digiuno è il segmento intestinale che nei bambini va più frequentemente incontro a perforazione, solitamente isolata e localizzata entro 30 centimetri dal legamento del Treitz. Sfortunatamente, solo un terzo dei bambini con perforazione del piccolo intestino presenta pneumoperitoneo alla radiografia dell’addome o alla TC addominale. La sensibilità dell’esame non migliora neanche con l’aggiunta di mezzo di contrasto per l’individuazione dell’extravasazione. Questi fatti hanno varie spiegazioni: le piccole perforazioni possono andare rapidamente incontro a chiusura senza quindi possibilità di fuoriuscita d’aria, liquido o mezzo di contrasto; l’ileo paralitico riflesso può opporsi all’avanzamento peristaltico del mezzo di contrasto verso la sede della perforazione e, infine, data la velocità delle moderne apparecchiature TC spirali, il mezzo di contrasto può semplicemente non avere ancora attraversato l’intero tubo digerente, con la conseguente possibilità di mancato riconoscimento delle perforazioni a carico dell’ileo terminale e del colon. L’ispessimento della parete intestinale, la presenza di liquido libero in peritoneo, in assenza di lesioni di organi parenchimatosi, e la presenza di striature mesenteriche sono tutti criteri che sono stati presi in considerazione come indici di lesione di un viscere cavo alla valutazione TC. Un altro tipo di lesione è dovuta al trauma contusivo che comprime la seconda e la terza parte del duodeno contro il rachide con conseguente sanguinamento intramurale e perforazione443. L’ematoma duodenale può essere identificato da studi contrastografici e può essere trattato conservativamente nella maggior parte dei casi con il solo posizionamento di un sondino nasogastrico e NPT443, 462. Sebbene una lacerazione duodenale possa essere individuata grazie alla presenza di aria libera o bolle d’aria nel retroperitoneo, il migliore metodo utilizzabile per porre diagnosi è la somministrazione di mezzo di contrasto al momento dell’esecuzione della TC dell’addome. Il trattamento chirurgico è dettato solitamente dalla severità della lesione e dalle caratteristiche del singolo caso; esso include la sutura diretta della lacerazione duodenale e drenaggio, posizionamento di un patch di sierosa digiunale e, occasionalmente, in caso di severe lesioni pancreaticoduodenali, esclusione del piloro con confezionamento di gastroenterostomia o diverticolizzazione duodenale temporanea380,435. Le ultime procedure risultano comunemente necessarie nei pazienti con associate lesioni della testa del pancreas. Le lesioni pancreatiche sono anch’esse dovute alla compressione della porzione intermedia del corpo contro la colonna vertebrale431; questa situazione si verifica tipicamente nei bambini che s’infortunano in bicicletta cadendo contro il manubrio. Sebbene la TC e l’ecografia siano i mezzi più utili per la diagnosi delle lesioni pancreatiche, alcune lesioni duttali possono passare misconosciute in fase acuta412, 431. L’iperamilasemia, come marker sierico di lesione pancreatica, è aspecifico e può essere presente anche in un paziente con lesioni multiple, shock e lesioni del capo, della parotide e dei visceri intraddominali47,384,413. La diagnosi di lesione pancreatica in assenza d’ispezione intraoperatoria rimane difficoltosa. La maggior parte delle lesioni del pancreas nel bambino può essere trattata conservativamente (gradi I e II); tuttavia, se il dotto pancreatico risulta sezionato trasversalmente, è prudente l’effettuazione di una pancreatectomia distale con risparmio della milza. Rescorla ed associati337 hanno proposto il precoce ricorso al prelievo di liquido dalla borsa omentale, nei bambini con una TC suggestiva per transezione pancreatica o che presentano sintomi progressivamente ingravescenti. Ecografie seriate permettono di valutare l’evoluzione della lesione e di determinare se si svilupperà una pseudocisti o un ascesso, poiché la pseudocisti ri-
mane comune complicanza delle lesioni pancreatiche. Warner e colleghi441 hanno riportato la più alta incidenza di pseudocisti, che si verificano nel 78% (7 su 9) dei bambini da loro trattati per pancreatite traumatica. La reale incidenza della formazione di pseudocisti dopo una lesione traumatica è tuttavia difficile da stabilire sulla base della letteratura. Alcune pseudocisti si risolvono spontaneamente, tuttavia, se la cisti rimane sintomatica (p.es. dolore, continua iperamilasemia), non si riduce di dimensioni nel giro di 6 settimane, come indicato dalle misurazioni effettuate con la TC o con l’ecografia, o addirittura si ingrandisce, si dovrebbe considerare l’eventualità di ricorrere al drenaggio percutaneo. Se il drenaggio risulta infruttuoso, la cisti può necessitare il drenaggio interno o resezione, se è localizzata nella porzione distale della ghiandola. Gli ascessi pancreatici si associano solitamente ad un andamento febbrile, sono frequentemente complicati da sepsi e vengono trattati previa iniziale toelette e drenaggio chirurgico, con successivo intervento programmato, per ulteriore toelette e rimozione del tessuto necrotico431. I traumi renali richiedono l’intervento chirurgico in meno del 20% dei casi. Principali indicazioni all’intervento chirurgico sono la significativa fuga di mezzo di contrasto dal rene durante l’urografia, l’emorragia persistente e la mancata visualizzazione del rene, indicativa di lesione vascolare ilare (confermata da un’angiografia d’emergenza). Il sanguinamento dall’uretra è comune in caso di fratture della pelvi o lesioni perineali e l’esplorazione rettale, effettuata durante il primo esame obiettivo, può permettere di evidenziare la presenza di una prostata dislocata in alto o di frammenti ossei nel retto. In questo caso, prima di cimentarsi nel posizionamento di un catetere a permanenza, si dovrebbe operare un’uretrografia per l’esclusione di eventuale resezione dell’uretra. Nell’eventualità di una seria lesione dell’uretra, può essere necessaria una cistostomia sovrapubica per permettere l’adeguato drenaggio delle urine. Nella maggior parte dei casi (96%), la valutazione approfondita della causa di una microematuria o macroematuria associate a shock o altro trauma importante, permette di individuare lesioni che richiedono ulteriore inquadramento o terapia. La cistostomia sovrapubica e la riparazione diretta della vescica sono necessarie nei pazienti con rottura della vescica e perdita di urina nel peritoneo. Sebbene la sopravvivenza dopo un severo politraumatismo sia aumentata, la chiave del miglioramento risiede nello sviluppo di programmi di prevenzione innovativi in grado di ridurre il numero di vittime da trauma. L’argomento è anche descritto nel Capitolo 19, Trauma. Trattamento nella fase acuta, ed il lettore è incoraggiato a leggere attentamente quel Capitolo al fine di ottenere ulteriori informazioni circa gli altri aspetti del trattamento delle lesioni.
TUMEFAZIONI DEL COLLO La comparsa di una tumefazione del collo è una comune evenienza della prima e seconda infanzia, che spesso mette in apprensione i genitori. L’origine delle tumefazioni del collo può essere congenita o acquisita, infettiva o neoplastica.
Linfadeniti La linfadenite si caratterizza per la presenza di linfonodi ingrossati e dolenti. La maggior parte dei casi di linfadenite è dovuta ad un’infezione locale, controllata dalla barriera immunitaria naturale costituita dal tessuto linfoide. In molti casi si risolve con il trattamento della fonte d’infezione primitiva (ad es. otite media o tonsillite). L’ingrossamento dei linfonodi cervicali è spesso causato da un’infezione suppurativa dovuta a stafilococco o streptococco. I linfonodi che sono sede d’infezione s’ingrandiscono rapidamente, sono dolenti e possono presentare eritema (cellulite) della cute sovrastante; sono spesso presenti febbre e leucocitosi. La terapia antibiotica viene iniziata utilizzando una cefalosporina di terza generazione; il trattamento di scelta è rappresentato dall’incisione e drenaggio dei linfonodi interessati, quando la massa da questi formata diviene fluttuante, con coltura del secreto. La terapia antibiotica viene sospesa dopo 48 ore, se la temperatura del paziente ritorna alla normalità, e viene chiesto ai genitori di cambiare la medicazione a casa giornalmente. Le sindromi da immunodeficienza (ad es. la granulomatosi cronica, l’AIDS o la sindrome di Burton) possono essere complicate da episodi d’adenite suppurativa ricorrente. Anche processi infiammatori cronici meno dolenti, come le infezioni da Mycobatteri atipici, la malattia da graffio di gatto o le infezioni micotiche (istoplasmosi) possono causare linfadenite8. In questi casi
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CHIRURGIA PEDIATRICA
l’ingrossamento dei linfonodi è più lento rispetto alle infezioni acute e si possono palpare i pacchetti linfonodali. I linfonodi risultano meno tesi ma possono complicarsi con la formazione di una fistola che li drena (scrofola); l’ingrossamento linfonodale può essere presente anche in sede mediastinica e visibile con una radiografia del torace che deve essere sempre eseguita quando si sospetta un processo infiammatorio cronico. La radiografia del torace è solitamente normale in corso di infezione da Mycobatteri atipici ma può evidenziare ingrossamento delle stazioni linfonodali mediastiniche in corso di infezioni micotiche, quali l’istoplasmosi. Si devono eseguire i test di intradermoreazione con derivati intermedi di proteine purificate (di solito questo test è positivo per Mycobatteri atipici) e la titolazione delle reazioni di fissazione del complemento per l’istoplasmosi. La terapia di scelta della linfadenite da Mycobatteri e, occasionalmente, da funghi è la completa escissione dei linfonodi colpiti per eradicare completamente l’infezione, che potrebbe risultare resistente agli antibiotici. Alcune volte, per ottenere questo risultato è necessario operare una dissezione radicale modificata del collo, soprattutto quando sono presenti delle fistole. Si devono anche eseguire colture dei linfonodi alla ricerca di Mycobatteri, miceti, batteri aerobi ed anaerobi. La malattia da graffio di gatto è una affezione batterica che dà origine ad una linfadenite necrotizzante; anche per questa patologia si deve eseguire una resezione completa dei linfonodi necrotici.
Anomalie cervicali Le anomalie cervicali benigne di più comune riscontro sono la cisti e la fistola della tasca branchiale, la cisti del dotto tireoglosso, l’igroma cistico, la cisti dermoide, l’emangioma ed il torcicollo acquisito123,420. Le anomalie della tasca branchiale sono dovute a residui del quarto paio delle tasche ed archi branchiali embrionali. Tali lesioni si possono presentare nei lattanti come fistole o residui cartilaginei, ma più spesso si manifestano nel bambino più grande, nell’adolescente o nell’adulto come cisti. Il sinus della prima tasca branchiale si localizza anteriormente all’orecchio e si connette alla tuba d’Eustachio, sebbene l’anomalia più frequente riguardi i residui della seconda tasca branchiale: essi si possono localizzare clinicamente lungo tutto il margine anteriore dello sternocleidomastoideo, dall’angolo della mandibola (come massa cistica) fino al terzo inferiore del collo (di solito come fistola). La fistola decorre solitamente in senso cefalico, profondamente al muscolo digastrico, fra i rami dell’arteria carotide e sotto il nervo ipoglosso, per terminare nella fossa tonsillare. Il tramite deve essere escisso usando la tecnica della scala a pioli (due incisioni) e la legatura alta nella fossa tonsillare. La terza e la quarta tasca branchiale si sviluppano rispettivamente nella porzione inferiore e superiore delle paratiroidi. Uno sviluppo incompleto di queste strutture può dare origine alla cosiddetta sindrome della tasca faringea incompleta, caratterizzata da assenza della paratiroide e del timo, eventualmente ridotto (sindrome di DiGeorge), che danno luogo ad immunodepressione (diminuzione delle cellule T), ipocalcemia ed epilessia. Possono anche coesistere anomalie dell’arco aortico. La terapia prevede la somministrazione di calcio e Vitamina D ed il trapianto di midollo osseo e tessuto timico. La quinta tasca branchiale embrionale solitamente regredisce. Le anomalie del dotto tireoglosso sono lesioni, che originano dal forame cieco alla base della lingua e passano attraverso la porzione centrale dell’osso ioide. Il dotto tireoglosso, normalmente, si oblitera durante la sesta settimana di vita intrauterina. La persistenza di questa struttura fetale dopo la nascita si presenta come una tumefazione a livello della linea mediana, sopra l’osso ioide, che segue i movimenti della deglutizione. Spesso si infetta e come risultato di tale infezione si può formare una fistola. La diagnosi differenziale con le altre masse della porzione superiore del collo prende in considerazione l’infiammazione dei linfonodi sottomentonieri, la cisti dermoide pretracheale ed il tessuto tiroideo ectopico. Un linfonodo infiammato solitamente risponde alla terapia antibiotica, è mobile rispetto ai piani circostanti ed è separato dall’osso ioide. Il tessuto tiroideo ectopico è un’evenienza rara, non va incontro ad infezione ed ha un aspetto solido all’ecografia. Le cisti dermoidi sono piccole formazioni d’aspetto sferico contenenti materiale cheratino-simile. Tali cisti non passano mai attraverso l’osso ioide e si separano facilmente dalla fascia pretracheale durante l’intervento. Negli adulti il dotto tireoglosso può contenere residui di tessuto tiroideo, che possono andare incontro a trasformazione maligna, processo estremamente
raro nei bambini. Il trattamento consiste nell’escissione completa della lesione, con asportazione della porzione centrale dell’osso ioide e legatura alta del dotto a livello del forame cieco (tecnica di Sistrunk). La percentuale di recidive varia dal 6% al 9% ed è più comune dopo episodi d’infezione. L’incompleta escissione della porzione centrale dell’osso ioide e la recidiva del dotto alla base della lingua sono le cause più frequenti di reintervento. L’igroma cistico rappresenta un’altra causa di tumefazione del collo nei bambini. Esso fa parte dei linfangiomi e deriva dagli abbozzi embrionali giugulari venosi e linfatici. Alcune volte la diagnosi viene effettuata in periodo prenatale, mediante ecografia. Più spesso la massa viene notata alla nascita o durante un’infezione delle vie respiratorie, quando s’ingrossa rapidamente, potendo causare compressione tracheale importante ed asfissia. Nel 10% dei casi la lesione si può estendere all’ascella o nel mediastino. Il radiogramma del torace o l’ecografia del collo o del torace quantificano con precisione l’estensione. La terapia consiste nella completa rimozione della lesione; non sempre però tale procedura è possibile, soprattutto quando l’igroma è particolarmente solido od infiltra strutture come il volto, il faringe o la lingua. Nelle forme cistiche si ritrova spesso una forte adesione con organi importanti come il nervo vago od il frenico, i quali devono comunque essere risparmiati, essendo tale lesione benigna. Alcuni linfangiomi possono localizzarsi anche a livello dell’inguine, del retroperitoneo o della parete toracica. Sono state utilizzate terapie sclerosanti, radianti o iniezione di steroidi, ma la loro efficacia è scarsa. Alcuni Autori segnalano come iniezioni intralesionali di emulsioni grasse di derivati della bleomicina o di lisina streptococcica (OK-432) possano essere adiuvanti alla completa eradicazione degli igromi. Il torcicollo è dovuto alla presenza di un tumore fibroso, di forma fusata e fisso, localizzato nel contesto del muscolo sternocleidomastoideo. La lesione si evidenzia solitamente entro le prime 2-4 settimane di vita. L’incidenza è dello 0,4% dei nati vivi. La causa più frequente è un trauma alla nascita. Il torcicollo è comune dopo un parto podalico e può essere associato ad eventratio diaframmatica e paralisi cerebrale dalla stessa parte. La presentazione clinica prevede la presenza di una massa dura nel contesto dello sternocleidomastoideo, emi-ipoplasia facciale omolaterale, plagicefalia, con testa ruotata dalla parte opposta alla lesione e, occasionalmente, atrofia del muscolo trapezio omolaterale. Devono essere escluse anche concomitanti anomalie delle vertebre cervicali mediante radiografie della colonna cervicale. Nei bambini più grandi deve essere anche escluso un possibile tumore del midollo spinale cervicale. Nell’85%-90% dei casi, questa patologia è correggibile con una terapia conservativa, che prevede la stimolazione del bambino alla nutrizione, alla luce ed ai suoni verso la parte lesa, accompagnata dall’esecuzione di esercizi biquotidiani. Nel 10%-15% dei casi è invece necessario sezionare il muscolo sternocleidomastoideo sotto il livello del nervo spinale accessorio. Durante l’intervento i due capi separati del muscolo vengono divisi ed ogni aderenza con la fascia cervicale viene sezionata. In età pediatrica alcune masse del collo possono essere causate da tumori benigni o maligni123. Fra i tumori primitivi che originano dal collo ci sono i teratomi, i neurofibromi, i tumori delle ghiandole salivari (sottomandibolari o paratiroidee), i tumori della tiroide e delle paratiroidi, la malattia di Hodgkin, i linfomi non-Hodgkin, i neuroblastomi cervicali, i rabdomiosarcomi, le leucemie, l’istiocitosi X ed altri ancora, descritti più dettagliatamente nel Capitolo 29, Testa e collo.
ERNIA INGUINALE ED IDROCELE L’ernia inguinale è un’affezione comune durante l’infanzia. È la causa più frequente di intervento chirurgico in età pediatrica159,160. La persistenza di tutto o di parte del processo vaginale embrionale (il quale segue la discesa del testicolo nello scroto durante lo sviluppo embrionale) dà origine a diverse anomalie del canale inguinale che includono l’ernia scrotale, l’obliterazione distale del processo con ernia prossimale, l’idrocele comunicante (cioè un’ernia con una piccola comunicazione con la cavità peritoneale), l’idrocele del funicolo spermatico e l’idrocele della tunica vaginale (Fig. 67-22). L’incidenza dell’ernia inguinale varia a seconda dell’età gestazionale: dal 9% all’11% nei neonati pretermine, dal 3,5% al 5% nei nati a termine. L’ernia inguinale è più frequente nei maschi rispetto alle femmine, ha tendenza alla familiarità e si manifesta più comunemente sul lato destro, come risultato di una discesa più tardiva del testicolo destro e del ritardo nell’obliterazione del processo vagina-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Cavità peritoneale
Processo vaginale (PV) PV obliterato (normale) Dotto deferente Tonaca vaginale
Figura 67-22. L’illustrazione in alto mostra lo sviluppo fetale del processo vaginale e l’aspetto normale a termine dopo la sua obliterazione. L’illustrazione in basso indica le più comuni varianti delle anomalie del canale inguinale nei neonati e nei bambini, che si caratterizzano per la persistenza di parte o tutto il processo vaginale. (Da Grosfeld JL: Current concepts in inguinal hernia in infants and children. World J Surg 13:506, 1989).
Testicolo
Ernia scrotale
Ernia inguinale
Idrocele del funicolo
Idrocele comunicante
le omolaterale. Clinicamente si manifesta nel 60% dei casi a destra, nel 30% a sinistra e nel 10% bilateralmente; la forma bilaterale è più frequente nei pretermine329. Il rischio maggiore in caso di ernia inguinale è rappresentato dall’incarcerazione di un’ansa intestinale al suo interno e dal suo possibile strangolamento. Questa complicanza risulta più frequente in neonati prematuri e durante il primo anno di vita (31%) rispetto alla popolazione pediatrica in generale (10-15%)159,160,319,129,353. Soprattutto durante i primi sei mesi di vita, l’incarcerazione può esitare in ostruzioni intestinali, infarcimento delle gonadi o gangrena intestinale con conseguente necessità di resezione319,329. Nei bambini, l’ernia incarcerata può essere spesso ridotta senza rischi, convertendo così una situazione di emergenza in una condizione che può essere corretta con un intervento in elezione159,160. La sedazione, il riposizionamento e la leggera pressione costituiscono manovre che riescono a ridurre l’ernia nel 70% dei casi. La frequenza di complicanze postoperatorie in caso d’incarcerazione è del 20%, mentre scende all’1%-2% nei casi di intervento in elezione159,160,353. Questi dati evidenziano come il periodo migliore per la correzione dell’ernia inguinale nei bambini sia quello subito dopo la diagnosi, prima che possano intervenire complicanze. Le tendenze attuali hanno influenzato molto la scelta del tipo di pazienti sottoposti ad intervento correttivo per ernia inguinale. I progressi in campo rianimatorio hanno permesso di aumentare molto la sopravvivenza dei neonati prematuri che presentano un’alta incidenza di ernia inguinale156,329. Molti di questi neonati sono ospedalizzati per problemi correlati alla prematurità come apnee, asfissia neonatale, sindrome da distress respiratorio, bradicardia ed altre ancora e, spesso, evidenziano l’ernia inguinale durante il periodo di cure intensive. La correzione dell’ernia deve essere differita fino a dopo la dimissione dall’unità di terapia intensiva156,329. Alcuni studi hanno messo evidenza la possibilità di riduzione del numero e del volume delle cellule germinali dopo i primi 6 mesi di vita, nei pazienti con testicoli ritenuti, e ciò ha stimolato in molti centri l’esecuzione dell’orchidopessi entro il primo anno di vita. Più del 90% di questi bambini con testicoli ritenuti hanno anche un’ernia inguinale associata, la quale deve essere corretta al momento dell’orchidopessi159,160. L’attuale utilizzo della cavità peritoneale per l’assorbimento di liquidi, in bambini con idrocefalo e conseguente derivazione ventricoloperitoneale o in pazienti con insufficienza renale e malattie metaboliche (iperammoniemia, acidosi lattica) per la dialisi ambulatoriale continua, può determinare un progressivo incremento della pressione intraddominale, che porta ad un
Idrocele della tonaca vaginale
aumento dell’incidenza di ernia inguinale, precedentemente non evidenziata in questi soggetti159,160,404,417. Il riconoscimento di queste e di altre condizioni che possono predisporre allo sviluppo di ernia inguinale (Tab. 67-7) deve condurre ad una valutazione diagnostica più attenta per questi pazienti ed alla rapida correzione di tale affezione, prima dell’insorgenza di eventuali complicanze. In letteratura sono ampiamente descritti i dettagli tecnici della riparazione chirurgica dell’ernia inguinale159,160. La maggior parte dei casi può essere trattata con la legatura alta del sacco erniario a livello dell’anello inguinale interno. Nei pazienti in cui l’anello inguinale interno sia particolarmente largo, la fascia trasversalis può essere fissata medialmente ed anteriormente all’anello stesso per ridurre il diametro dell’apertura, senza rischiare di comprimere il funicolo spermatico. L’esplorazione routinaria del canale inguinale controlaterale in corso d’intervento per ernia inguinale è un argomento dibattuto da TABELLA 67-7. Condizioni associate ad una aumentata incidenza di ernia inguinale* Prematurità Familiarità Idrope Peritonite meconiale Ascite chilosa Malattie del fegato con ascite Difetti della parete addominale Genitali ambigui Ipospadia, epispadia Estrofia della vescica, cloaca Testicoli criptorchici Fibrosi cistica Malattie del tessuto connettivo Derivazione ventricolo peritoneali Dialisi peritoneale ambulatoriale continua Sindrome di Hurler-Hunter Mucopolisaccaridosi *Pazienti visti al JW Riley Hospital for children, Indiana University Medical Center, Indianapolis Da Grosfeld JL: Current concepts in inguinal hernia in infants and children. World J surg 13:506, 1989.
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CHIRURGIA PEDIATRICA
più di 40 anni. Gli Autori, che sostengono la tesi dell’esplorazione routinaria, portano come argomentazione la frequente presenza di ernia controlaterale misconosciuta, soprattutto in bambini al di sotto dei 2 anni di età104. Coloro i quali si oppongono, sostengono la scarsa probabilità che un bambino sottoposto ad erniorrafia da un lato, possa sviluppare, in futuro, un’ernia inguinale clinicamente visibile dall’altro lato181. Un’altra argomentazione contro l’esplorazione routinaria del canale inguinale controlaterale riguarda il rischio di ledere, durante questa manovra, i vasi testicolari od il dotto deferente, con conseguente atrofia del testicolo ed infertilità112,394. Varie tecniche sono state utilizzate per determinare la presenza di ernia inguinale controlaterale e quindi evitare l’esplorazione routinaria. Durante la correzione dell’ernia diagnosticata, l’esecuzione di una laparoscopia diagnostica ha una sensibilità del 98% ed una specificità del 100% nel valutare l’anello inguinale interno controlaterale309. Questa procedura è comunemente effettuata con un’ottica a 70 gradi attraverso il sacco erniario aperto; tale manovra evita un approccio transombelicale. Rimane, in ogni modo, aperta una questione: una volta che si è fatta diagnosi di un processo vaginale evidente, quali casi richiedono una correzione chirurgica? Solamente dall’8% al 16% dei processi vaginali manifesti progrediranno in un’ernia clinicamente evidente dal lato controlaterale. Chiaramente, con l’uso della laparoscopia, si è in grado di riconoscere i casi (70%) in cui il processo vaginale controlaterale è obliterato e quindi non è sicuramente necessaria un’esplorazione del canale inguinale stesso309. Alcuni dati, derivanti dalla meta-analisi sul rischio di sviluppo di un’ernia metacrona in neonati e bambini, evidenziano come l’esplorazione routinaria del canale inguinale controlaterale non sia una manovra giustificata per i pazienti sottoposti a correzione di un’ernia inguinale unilaterale. È invece necessaria l’esplorazione del canale inguinale controlaterale in quei bambini che presentano alta pressione intra addominale o malattie del connettivo, soprattutto se l’ernia diagnosticata è sinistra. I pazienti, ai quali non viene eseguita l’esplorazione del canale inguinale, dovrebbero essere seguiti per 5 anni, poiché è entro questo periodo che nel 90% si sviluppa un’ernia controlaterale271. I neonati a termine ed i bambini più grandi senza patologie associate possono eseguire l’intervento di correzione dell’ernia in regime ambulatoriale. Tale intervento in regime ambulatoriale è sicuro, efficace e ben tollerato; si evita il trauma dell’ospedalizzazione, il possibile sviluppo di infezioni crociate e presenta un buon rapporto costobeneficio. I centri che operano questo tipo di chirurgia ambulatorialmente devono essere equipaggiati con uno staff preparato di anestesisti pediatri e di personale infermieristico, devono possedere ambienti rilassanti, essere attrezzati con strumentazione idonea ai pazienti pediatrici e disporre di monitoraggio adeguato; inoltre deve esserci la possibilità di ricoverare con prontezza, nel postoperatorio, ogni paziente, quando questo si richieda necessario. Devono essere ricoverati i bambini che presentano eventuali sintomi correlati all’ernia inguinale. Inoltre, tutti i pazienti, che hanno richiesto supporto ventilatorio alla nascita, che sono affetti da displasia broncopolmonare o hanno una storia di prematurità (dalla 44° alla 66° settimana di età postgestazionale), di apnea, bradicardia, cardiopatie congenite o episodi comiziali, dovrebbero essere ricoverati (per 23 ore) dopo l’intervento per permettere un adeguato monitoraggio252,401. Nei casi d’idrocele comunicante, i genitori riferiscono spesso un cambiamento del volume scrotale, dovuto al flusso di liquido attraverso una stretta comunicazione fra l’idrocele e la cavità peritoneale. La definizione d’idrocele comunicante è erronea, poiché le caratteristiche patologiche sono quelle dell’ernia inguinale e richiede la correzione chirurgica. L’idrocele del funicolo spermatico si presenta come una tumefazione rotondeggiante all’interno del canale inguinale. Nella maggior parte dei casi, l’idrocele ha una piccola comunicazione con la cavità peritoneale e deve essere trattato con la legatura alta e la sezione completa del sacco. Nelle femmine, questo tipo d’idrocele si localizza a livello del canale di Nuck. A volte, le pazienti femmine presentano ernie da scivolamento contenenti l’ovaio e le tube. Tali situazioni devono essere corrette prontamente per il pericolo di torsioni dell’ovaio all’interno del canale inguinale. L’idrocele della tunica vaginale può risolversi spontaneamente entro i primi 6 mesi di vita. Se persiste oltre tale età, è probabile che ci sia una comunicazione con la cavità addominale e deve quindi essere eseguito l’intervento chirurgico. L’idrocele acquisito si sviluppa nei bambini più grandi a seguito di infiammazione, trauma o tumore; spesso è richiesta l’asportazione chirurgica completa dell’idrocele. L’approccio all’idrocele nei pazienti pediatrici dovrebbe essere sempre inguinale.
L’intervento chirurgico per l’ernia incarcerata è una procedura relativamente frequente in età pediatrica, ma può anche essere una delle operazioni più difficili che un chirurgo pediatra si trovi ad eseguire. Molti chirurghi approcciano questo problema con una incisione inguinale, ispezionando l’ansa incarcerata per verificarne la vitalità. Dopo l’ispezione e la riduzione, il chirurgo opera la comune dissezione e riparazione dell’ernia. Alcuni affermano che un approccio pre-peritoneale è sicuro e tecnicamente più facile. Tale procedura garantisce un accesso pronto alla cavità peritoneale con una facile ispezione e liberazione dell’ansa incarcerata; inoltre esso eviterebbe la laparotomia se fosse necessario eseguire una resezione intestinale. Non operando alcuna dissezione entro il canale inguinale, si evita completamente il pericolo di danneggiare i vasi spermatici ed il dotto deferente e di lacerare il sacco erniario edematoso. Quando si renda necessario, l’orchidopessi o la dissezione inguinale sono eseguite attraverso lo stesso accesso215. Noi abitualmente eseguiamo queste manovre attraverso un approccio inguinale, purché non si tratti di un’ernia inguinale recidiva.
ERNIA FEMORALE L’ernia femorale è rara nei bambini; la sua incidenza varia dallo 0,4% all’1,1%65,135,248,367,415,464. A differenza degli adulti, la frequenza fra i sessi è identica. Prevale il lato destro; l’incidenza aumenta inoltre con l’aumentare dell’età, a partire dalla prima infanzia. L’origine dell’ernia femorale è ancora controversa. Alcuni Autori suggeriscono che l’inserzione congenitamente stretta della parete inguinale posteriore nel legamento di Cooper possa dare luogo, in persone predisposte, ad un allargamento dell’anello femorale265. Altri Autori riferiscono, invece, che la pregressa correzione di un’ernia inguinale possa rappresentare un fattore eziologico; in ogni caso, questa associazione sembra essere, almeno parzialmente, inficiata da tutti quei casi in cui l’ernia femorale non è stata inizialmente diagnosticata. Avere la certezza che la tumefazione sia caudale e laterale al tubercolo pubico, almeno nei bambini più piccoli, è difficile; inoltre i segni e sintomi clinici sono variabili. Si deve sospettare un’ernia femorale, se la visita preoperatoria non evidenzia alcun segno d’ernia inguinale o nel caso di un paziente con sospetta ernia inguinale recidiva. Sono stati descritti molti approcci chirurgici per la correzione dell’ernia femorale nei bambini17,135,248,415. La semplice legatura e sezione del sacco non sono sufficienti. I fattori più importanti per ridurre la morbidità sono l’intervento precoce ed in elezione, l’identificazione e la legatura del sacco e la plastica dell’anello femorale. L’intervento correttivo può, quindi, essere condotto attraverso un accesso inguinale con la sovrapposizione del tendine congiunto al legamento di Cooper o attraverso un accesso femorale (infrainguinale), suturando il legamento inguinale al legamento pubico ed alla fascia pubica.
ERNIA OMBELICALE L’ernia ombelicale è conseguenza di un difetto dell’anello ombelicale. Il sacco erniario è rivestito profondamente dal peritoneo, il quale risulta aderente alla cute dell’ombelico. L’ernia ombelicale è più frequente nelle femmine e nei pazienti di razza nera. La storia naturale di tale affezione consiste nell’involuzione spontanea nell’80% dei casi. In questi casi il difetto è, di solito, inferiore ai 2 cm. Le ernie ombelicali più grandi di 2 cm non si chiudono spontaneamente. A differenza dell’ernia inguinale, l’ernia ombelicale, nei bambini, raramente si complica. Proprio per la sua scarsa tendenza alla complicanza, è giustificato un atteggiamento conservativo anche per 3-4 anni, in attesa di una chiusura spontanea. Quando l’ernia permane oltre i 4 anni o diviene sintomatica (dolore, difficoltà ad alimentarsi o fissurazione della cute) è necessario l’intervento chirurgico che prevede, fra l’altro, una sutura introflettente della superficie profonda della cute dell’ombelico per ragioni estetiche. Se un paziente deve essere sottoposto ad anestesia generale per correggere un’ernia inguinale, può essere contemporaneamente trattata un’eventuale ernia ombelicale concomitante, anche prima dei 3-4 anni.
TESTICOLI RITENUTI I testicoli ritenuti si osservano nell’1-2% dei maschi nati a termine. L’incidenza attuale varia di molto a seconda dell’età gestazionale: più
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
del 30% dei neonati pretermine possono manifestare testicoli ritenuti232. Il testicolo criptorchide presenta alterazioni istologiche e morfologiche, caratterizzate da diminuzione di volume e progressiva perdita di cellule germinali dal sesto mese di vita111. Altre caratteristiche istologiche includono l’atrofia delle cellule di Leydig, la diminuzione del diametro dei tubuli seminiferi ed il ridotto numero di spermatogoni, dai due anni di vita in poi. Poiché, in molti neonati prematuri con testicoli ritenuti, la discesa degli stessi avviene entro l’anno di vita, in tale condizione, fino a tale periodo, è giustificata la sola osservazione. La diagnosi differenziale prende in considerazione i testicoli in ascensore (retrattili), i testicoli ectopici ed il monorchidismo. Il testicolo retrattile può essere ricondotto in posizione scrotale all’esame fisico del bambino con le gambe flesse ed è trattato conservativamente. Il testicolo ectopico viene invece rinvenuto in una posizione aberrante dopo la sua fuoriuscita dall’anello inguinale esterno, durante l’esplorazione inguinale o durante l’esame obiettivo routinario di ogni neonato. Nel caso in cui entrambi i testicoli siano ritenuti, è necessario eseguire un dosaggio della gonadotropina corionica (HCG) per escludere una possibile anorchia. Nella valutazione del testicolo non palpabile si deve rilevare la sua posizione e la vitalità. Alcuni studi hanno mostrato la scarsa utilità degli esami radiologici nella valutazione del testicolo non palpabile. Nonostante alcuni Autori consiglino la terapia con HCG, i risultati ottenuti sono scarsi, inoltre la risposta a tale terapia è peggiore fra il primo ed il secondo anno di vita111. L’orchidopessi precoce ad un anno, eseguita con fissazione in una tasca del dartos, è l’attuale procedura raccomandata. Tale intervento dovrebbe minimizzare il rischio d’infertilità e permettere di monitorare la crescita, il turgore e l’eventuale funzionalità del testicolo410. Nel caso invece del testicolo non palpabile, l’utilizzo della laparoscopia ne evidenzia la presenza e la sede, evitando l’esplorazione chirurgica dell’inguine. Con la laparoscopia è anche possibile eseguire la prima fase dell’intervento di Fowler-Stephens: tale procedura prevede la legatura dell’arteria spermatica nel decorso retroperitoneale, in modo da stimolare lo sviluppo dei circoli collaterali deferenziali. La stessa arteria è quindi sezionata in un secondo tempo ed il testicolo è sistemato nello scroto passando in linea retta sopra il pube.
TUMORI Sono stati fatti progressi significativi nel trattamento di bambini e lattanti affetti da tumori solidi maligni: la migliore comprensione del comportamento dei tumori e la risposta degli stessi a terapie combinate hanno portato ad una sopravvivenza maggiore per molti pazienti affetti da svariate neoplasie. Tali progressi sono stati permessi dallo sviluppo di gruppi di studio cooperativi ed interazioni multidisciplinari.
Tumore di Wilms Il tumore di Wilms (nefroblastoma) è una neoplasia embrionale d’origine renale. Attualmente, negli Stati Uniti, ne sono diagnosticati circa 500 nuovi casi l’anno151,163,382. La maggior parte è trattata conformemente ai protocolli, messi a punto dal Gruppo di Studio Nazionale sul Tumore di Wilms (National Wilms’ Study Group)50,91. Circa l’80% delle diagnosi viene operata in bambini fra 1 e 5 anni, con un picco di incidenza fra i 3 ed i 4 anni50; la frequenza di tale neoplasia in epoca neonatale è dello 0,16%342. La massa addominale viene spesso scoperta dal genitore, di solito facendo il bagno al lattante o al bambino (75%-95%), e raramente viene diagnosticata in epoca prenatale mediante l’ecografia342. L’ematuria è presente nel 10%-15% dei casi, spesso dopo un trauma relativamente banale a carico della neoplasia misconosciuta; la macroematuria non è frequente. L’ipertensione è presente nel 20%-25% dei casi ed è dovuta alla compressione dell’apparato iuxtaglomerulare da parte del tumore, che causa il rilascio di renina-angiotensina; inoltre si ha un aumento di produzione di renina ad opera delle cellule tumorali142. L’incidenza dei tumori di Wilms ad estrinsecazione bilaterale varia dal 4% al 5%, fino al 13%41,43,49. Spesso le forme bilaterali si sviluppano in modo sincrono (66%)43. Quelle metacrone sono più rare. I tumori di Wilms bilaterali sono correlati ad una presentazione precoce e maggiore incidenza di anomalie congenite associate e nefroblastomatosi, rispetto alle forme monolaterali43,77,266. Circa il 12% dei
pazienti affetti da tumore di Wilms ha anomalie associate43. Le malformazioni urinarie sono le più frequenti (5%), seguite da emiipertrofia (2,5%) ed anidria (1%)49,77,449. Il tumore di Wilms è la neoplasia più frequente nei pazienti con anidria sporadica, emi-ipertrofia, sindrome di Beckwith-Wiedemann, sindrome WAGR (Tumore di Wilms, anidria, malformazioni genitourinarie e ritardo mentale), sindrome di Denys-Drash, neurofibromatosi, rene a ferro di cavallo e nella sindrome di Perlman; è frequente inoltre in famiglie con malformazioni delle vie urinarie e come fattore ereditario associato al cromosoma 11163. Il gene WT1 è localizzato nel cromosoma 11 (11p 13); esso è associato ad una delezione interstiziale, preferenzialmente localizzata sull’allele paterno, cui consegue una mutazione germinale in questa sede59. Il gene WT2 è stato identificato a livello del cromosoma 11p15 ed è presente nei bambini con sindrome di Beckwith-Wiedemann; si pensa che esso sia dovuto alla sovraespressione di un gene normalmente presente su uno degli alleli paterni305. Anche il gene per l’IGF II, che è un fattore di crescita embrionale, è considerato un candidato sia per il tumore di Wilms che per la sindrome di Beckwith-Wiedemann, poiché è localizzato sul cromosoma 11 p15 305. Infine, alcuni pazienti che presentano forme di tumore particolarmente aggressive e non responsive hanno anomalie a livello del cromosoma 16 (16q3) e 1p. All’esame obiettivo il tumore di Wilms si presenta come una massa liscia, rotondeggiante, localizzata al fianco e di consistenza dura. Il reperto radiologico tipico è costituito dall’immagine di una massa rotondeggiante al fianco, che si sovrappone all’ombra del muscolo psoas e che disloca le anse intestinali distese. Sono presenti calcificazioni nel 9% dei casi224. Le indagini impiegate per meglio definire il tumore primitivo sono l’ecografia e la TC. L’ecografia evidenzia una massa solida intrarenale omogenea, con zone iperecogene ed ipoecogene, corrispondenti a focolai di necrosi o depositi di tessuto adiposo nel contesto del tumore; il sistema collettore è di solito dislocato medialmente e la vena renale omolaterale al tumore come anche la vena cava inferiore possono essere interessate da un trombo neoplastico, la cui eventuale presenza può modificare la stadiazione e l’approccio chirurgico, data l’occasionale estensione fino all’atrio di destra. La TC dell’addome è sicuramente più sensibile nell’individuare l’estensione della massa e il coinvolgimento dei linfonodi80,92,328; mostra, infatti, una lesione renale con intrinseca distorsione del sistema collettore e dislocamento mediale del rene. Riesce inoltre a distinguere il tumore dagli organi circostanti (surreni) e valuta l’eventuale coinvolgimento del fegato, a destra, o del diaframma per estensione diretta, dall’altro lato. Questa metodica identifica la presenza di ingrossamenti sospetti dei linfonodi perirenali e paraaortici, un eventuale tumore controlaterale, e, se presenti, metastasi epatiche78. Solitamente si effettua una radiografia del torace per escludere la presenza di metastasi. La TC del torace si è dimostrata più sensibile nell’evidenziare la presenza di metastasi polmonari, secondarie al tumore di Wilms, ma il suo utilizzo nella stadiazione iniziale è ancora discusso. Attualmente quest’indagine è richiesta dal protocollo del National Wilms’ Study Group-V ma tutte le lesioni dubbie (cioè quelle visibili solo alla TC) non sono prese in considerazione nella stadiazione e per le decisioni terapeutiche79. Esami dello scheletro, scintigrafia ossea e Risonanza Magnetica cerebrale devono essere eseguite in quei pazienti affetti da tumori a cellule chiare, che sono a rischio di metastasi ossee e cerebrali, le quali risultano comunque rare nei pazienti affetti da tumore di Wilms. L’arteriografia, per l’invasività ed i costi elevati, di solito non è necessaria in sede preoperatoria. La Risonanza Magnetica è uno strumento valido per la visualizzazione del tumore di Wilms anche se non è la metodica per immagini più importante. La TC spirale, con ricostruzione tridimensionale dell’immagine, è utile per valutare la resecabilità della massa quando questa è localizzata in corrispondenza dei grossi vasi. Lo screening è importante per quei bambini che possono essere a rischio di sviluppare un tumore di Wilms. Fra questi annoveriamo i pazienti con anidria sporadica, sindrome di Beckwith-Wiedemann, emi-ipertrofia, sindrome di Denys-Drash, nefroblastomatosi associata a tumore di Wilms o familiarità per questa neoplasia; a maggiore rischio sono inoltre i pazienti parenti di portatori del gene WT1 e coloro che sono affetti da nefroblastosi associata ad anomalie genitourinarie77,82. L’ecografia è la metodica di screening più utile:
CHIRURGIA PEDIATRICA
dovrebbe essere eseguita ogni 3-6 mesi fino all’età di 8-10 anni. Lo screening dovrebbe essere continuato fino all’età di 7 anni poiché quasi tutte le forme di questo tumore sono riscontrate fino a tale età453. Il controllo dei parenti giovani di pazienti affetti da tumore di Wilms non affetti dalla mutazione WT1 è più problematico, poiché questi potrebbero essere portatori di un’altra mutazione germinale a rischio, diversa da WT1144. Il trattamento del tumore di Wilms dipende dalla stadiazione pre- e post-operatoria del caso specifico e dall’estensione della malattia, come evidenziato dalle indagini preliminari. Il chirurgo pediatra deve determinare: se la massa è resecabile, se la capsula ed i linfonodi perirenali sono coinvolti, l’estensione locale ad organi e strutture vicine (fegato, diaframma, mesentere), l’istologia della neoplasia e la presenza o meno di metastasi a distanza oppure di coinvolgimento bilaterale (un secondo tumore di Wilms). Il trattamento chirurgico prevede la resezione radicale, attenta e pianificata, del rene affetto, eseguita attraverso un’ampia incisione addominale trasversa in anestesia completa endotracheale ben monitorata161,163. L’accesso deve essere sufficientemente ampio da poter esplorare entrambi i reni e resecare il tumore senza contaminazione. Il rene controlaterale ed il fegato sono i primi ad essere esplorati per un eventuale coinvolgimento. Quindi sono attentamente separate dal tumore le aderenze sul colon ed il mesentere e questi visceri sono spostati medialmente. Il duodeno ed il fegato devono essere liberati verso il lato destro, mentre la flessura splenica del colon mobilizzata a sinistra. La milza ed il pancreas vengono spostati verso l’alto e retratti in direzione antero-superiore sul lato sinistro, per visualizzare meglio l’intero spazio retroperitoneale superiore ed il diaframma. Quando è possibile, l’ilo renale dovrebbe essere approcciato per primo: identificate la vena e l’arteria renale, queste vanno legate e sezionate161. Tale manovra è indispensabile per controllare il sanguinamento durante la dissezione e, in teoria, ridurre il rischio di disseminazione linfatica ed ematica durante l’intervento. La procedura in questione non è sempre possibile e, spesso, si deve mobilizzare la massa per identificare con precisione il peduncolo vascolare senza rischiare di danneggiare altre strutture (arteria mesenterica superiore). Un trombo di natura tumorale a livello della vena renale si osserva nell’11% dei pazienti346; l’ulteriore estensione alla vena cava o all’atrio è presente nel 4% dei casi282,343. Il livello della trombosi è un importante indice preoperatorio (cava infraepatica 61%, cava intraepatica 41%, cava sovraepatica e atrio 21%). La vena renale e la vena cava inferiore devono essere palpate durante l’intervento, prima di legare la vena (renale), per escludere la presenza di trombi neoplastici che potrebbero essere misconosciuti dopo le indagini preoperatorie343. Se il trombo neoplastico all’interno della vena cava non si estende oltre le vene epatiche, può essere rimosso attraverso l’apertura della cava stessa. Diversamente, un coinvolgimento più alto necessita di un bypass cardiopolmonare e di un approccio mediano282. L’estensione intravascolare della neoplasia sembra rispondere alla chemioterapia preoperatoria106,345. Questo tipo di trattamento viene preso in considerazione per i pazienti che hanno un trombo neoplastico che supera le vene epatiche. Dopo tale trattamento la procedura chirurgica ha morbidità minore e meno frequentemente si deve ricorrere ad interventi che richiedano bypass cardiopolmonari. La neoplasia deve essere dissecata dall’aorta e le prese bioptiche devono includere i tessuti linfonodali dell’ilo renale e della regione para-aortica ipsilaterale, al fine di stadiare la malattia. La regione retrorenale deve essere completamente liberata ed ogni aderenza neoplastica con il diaframma è resecata “en bloc” con la stessa massa. Nel caso del lato destro, ogni eventuale estensione del tumore al fegato richiede la resezione “en bloc”, che avviene nell’1,5-7% dei casi. Il surrene può essere risparmiato solo se il tumore è particolarmente piccolo o coinvolge il polo renale inferiore; in ogni caso tale organo è asportato se la massa è a partenza dal polo renale superiore. Raramente, la neoplasia non è resecabile in toto durante il primo intervento. In queste situazioni, si procede ad una biopsia della massa per una conferma istologica (l’agobiopsia è comunque inadeguata), ed il paziente è trattato con due cicli di chemioterapia per ridurre la neoplasia. La chemioterapia può ridurre di molto le dimensioni della massa fino a renderla resecabile durante un secondo intervento chirurgico163,341,426. Le complicanze nel postoperatorio non sono frequenti163,345.
1503
Dopo l’escissione chirurgica del tumore, il trattamento dipende dallo stadio della malattia, dall’età del paziente, dal volume della massa e dalle caratteristiche istologiche. L’istologia nel tumore di Wilms è uno dei fattori prognostici più importanti: spesso è necessario inviare il pezzo ad un centro di patologia specializzato, per avere una conferma definitiva. Le caratteristiche anatomopatologiche comprendono un tipo ad istologia favorevole ed uno ad istologia sfavorevole, che riflettono il grado di invasività e di responsività alla terapia. I casi ad istologia favorevole corrispondono all’89%, mentre quelli sfavorevoli all’11%51,151. I primi presentano elementi blastematosi, epiteliali e glomerulari; i secondi sono anaplastici. Le caratteristiche di anaplasia comprendono la presenza di pleiomorfismo, atipia, aspetto sarcomatoso-simile ed estrema iperploidia dei nuclei. Il tipo di anaplasia viene suddiviso in focale e diffuso; l’anaplasia focale si basa su criteri topografici. Le caratteristiche anaplastiche dei nuclei sono presenti solo nella parte centrale del tumore mentre sono assenti ai margini della massa. L’anaplasia diffusa si localizza caratteristicamente in più zone della massa o in una localizzazione metastatica o extrarenale della stessa453. L’attuale stadiazione in uso presso la NWTS-5 è raffigurata nella Tabella 67-8. Le linee guida usate dal NWTS-5 per il trattamento del tumore di Wilms sono descritte nella Tabella 67-9. Il trattamento dei pazienti in stadio I e II con istologia favorevole ed in stadio I nel caso di tumori anaplastici è lo stesso. Si adotta un regime di somministrazione pulsatile-intensivo con dactinomicina e vincristina per 18 settimane, con una sopravvivenza del 95%. Le neoplasie anaplastiche sono rare sotto i due anni di vita, comunque, se il tumore anaplastico è resecato completamente e la stadiazione è considerata in stadio I, la prognosi è simile a quella dei pazienti dello stesso stadio con neoplasia ad istologia favorevole. Negli stadi più avanzati, i tumori anaplastici hanno un grado di recidiva del 55% ed una mortalità del 45%. La sopravvivenza totale per i tumori ad istologia favorevole è del 90% in tutti gli stadi. I pochi pazienti con neoplasia ad istologia favorevole che non sopravvivono lo devono al fatto che non si verifica la risposta alla terapia; essi hanno spesso un tumore primitivo di natura blastematosa, solitamente più aggressivo. Agli stadi I e II questi tipi di tumore sono maggiormente aderenti alle strutture circostanti e possono essere già presenti nei vasi intrarenali. I pazienti in stadio III con IF ed in stadio II e III con anaplasia focale sono trattati con dactinomicina, vincristina e doxorubicina per 24 settimane e con radioterapia addominale a 1.080 cGy. I pazienti in stadio IV IF sono trattati con radioterapia sulla base
TABELLA 67-8. Stadiazione del tumore di Wilms Stadio
Descrizione
I
Tumore limitato al rene e completamente resecato con capsula renale intatta Assenza di rottura o violazione della capsula Assenza di coinvolgimento dei vasi del sinus renale Tumore che si estende oltre il rene ma completamente resecato; invasione della capsula, possibile coinvolgimento del peritoneo o del sinus renale Possibile presenza di malattia nei vasi extrarenali Tumore biopsiato, o disseminazione neoplastica confinata al fianco Assenza di tumore oltre i margini della resezione Presenza di tumore residuo, di natura non ematogena, e localizzato in addome o in ognuna delle seguenti sedi: a. Linfonodo dell’ilo e della pelvi b. Invasione peritoneale neoplastica c. Impianti neoplastici della superficie peritoneale d. Presenza di tumore microscopico o macroscopico a livello dei margini della resezione o oltre e. Infiltrazione locale di organi vitali vicini f. Disseminazione della neoplasia oltre il fianco Metastasi ematogene (polmoni, fegato, osso, linfonodi extra addominali o pelvici, cervello) Noduli polmonari diagnosticati con TC da biopsiare per definire lo stadio IV Coinvolgimento renale bilaterale Ogni lato da stadiare individualmente
II
III
IV
V
1504
SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
TABELLA 67-9. Protocollo di trattamento secondo il gruppo nazionale di studio – 5 del tumore di Wilms dopo nefrectomia radicale di neoplasia monolaterale Stadio/Istologia
Radioterapia
Chemioterapia
I, II IF, e I anaplasia
Nessuna
EE-4a
I IF*
Nessuna
EE-4A
II, III, IV IF o II-IV anaplasia focale
1080 cGy†
DD-4a
Sì†
I
Sì†
RTK
Nessuna
I o II IF: EE-4A (24 settimane) III o IV IF: DD-4A I-IV/anaplasia : I
II-IV anaplasia diffusa e sarcoma a cellule chiare del rene I-IV tumore rabdoide V bilaterale
Abbreviazioni: DD-4a, Doxorubicina, Dactinomicina, Vincristina intensivepulsatili (24 sett.); EE-4A, Dactinomicina, Vincristina pulsatili-intensive (18 Sett); IF istologia favorevole; I, Vincristina, doxorubicina, ciclofosfamide etoposide; RTK, ciclofosfamide, etoposide, carboplatino. * Pazienti con meno di 2 anni; tumori di peso < 550 Gr. † La radioterapia è applicata a tutti i pazienti con anaplasia diffusa/focale, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide del rene. Stadio IV: si esegue radioterapia sulla base della stadiazione locale del tumore; se ci sono metastasi polmonari si irradiano entrambi i polmoni con 1.200 cGy. Da Haase GM: Nephroblastoma. Semin Pediatr Surg 6:11-16, 1997.
della stadiazione locale del tumore e con ulteriore radioterapia a 1200 cGy su entrambi i polmoni. Lo stadio III ha un grado di sopravvivenza dell’80% e anche in caso di malattia metastatica (stadio IV) la sopravvivenza è del 60%91,163. In questi stadi avanzati i pazienti sono trattatati con tre farmaci chemioterapici associati, cioè con l’aggiunta della doxorubicina al protocollo di trattamento. I pazienti, che vanno dallo stadio II al IV con anaplasia diffusa e dallo stadio I al IV con sarcoma a cellule chiare del rene, sono trattati con un nuovo regime chemioterapico che adotta la vincristina, la doxorubicina, la ciclofosfamide e l’etoposide, nel tentativo di migliorare il grado di sopravvivenza in questo gruppo ad alto rischio. Tutti i suddetti pazienti sono ulteriormente trattati con radioterapia del letto tumorale. A tutti i casi di tumore rabdoide del rene viene somministrato carboplatino, ciclofosfamide ed etoposide, con ulteriore irradiazione addominale. Nello stadio V (tumore di Wilms bilaterale), si raccomanda un approccio conservativo nel tentativo di preservare il parenchima renale ed evitare la nefrectomia bilaterale con conseguente necessità di dialisi e trapianto renale. Le opzioni terapeutiche in questi casi includono l’eminefrectomia bilaterale, quando possibile, l’iniziale biopsia bilaterale, la chemioterapia, senza ricorso alla radioterapia, il second o third look laparotomico, nel tentativo di limitare la resezione renale, ed infine la nefrectomia totale da una parte associata ad eminefrectomia controlaterale. In un buon numero di pazienti inclusi nel NWTS è stata raggiunta una sopravvivenza a tre anni del 76%, a dispetto delle variabili terapeutiche adottate nei vari istituti. Attualmente, anche se entrambi i tumori sono piccoli e permettono in linea teorica una nefrectomia bilaterale parziale, la biopsia di tutte e due le masse e la chemioterapia rappresentano l’approccio terapeutico inizialmente preferito. Fortunatamente, la maggior parte dei pazienti ha un’istologia favorevole (86%). Circa il 10% ha istologia sfavorevole, mentre il 4% ha un’istologia dubbia, da una parte sfavorevole e dall’altra favorevole. Quest’ultima osservazione evidenzia come entrambi i reni debbano essere biopsiati. La prognosi migliore dello stadio V si ha per i pazienti con meno di tre anni ed istologia favorevole, assenza di coinvolgimento linfonodale e stadio inferiore della massa più avanzata. In una casistica, l’indice di recidiva, dopo il risparmio di parenchima renale, è stato dell’8,2%200. Questa percentuale è maggiore rispetto a quella dei bambini con tumore di Wilms monolaterale, per i quali è attestata fra 1,5% e 2,5%51,52. In ogni modo, in questo studio non si è verificata recidiva locale, con residuo di malattia microscopico o macroscopico. Ancora più interessante è che l’aspettativa di sopravvivenza non sembrava essere negativamente in-
fluenzata dalle manovre di preservazione del rene, anche in caso di grossolano residuo di malattia. Il grado di sopravvivenza totale superava l’80% a 4 anni e la nefrectomia totale era stata evitata nel 70% dei pazienti. A tutt’oggi, le sole indicazioni alla chemioterapia preoperatoria seguite dal NWTS sono da riferirsi ai tumori bilaterali, ai tumori monolaterali non resecabili e nei casi con trombo neoplastico nella vena cava, oltre le vene epatiche340. Il trattamento delle metastasi polmonari è ancora discusso: la chemioterapia associata alla totale irradiazione dei polmoni (1.200 cGy da ogni lato) sembra essere ugualmente efficace sia da sola che combinata all’escissione chirurgica delle lesioni152. Il tasso di recidive polmonari è basso (7%) mentre il 13% dei pazienti sviluppa polmoniti da radioterapia come complicanza. La maggior parte delle recidive si evidenzia a due anni dalla nefrectomia ma le fasi iniziali della ripresa di malattia si segnalano già 11 mesi dopo l’intervento74, 92. Il polmone è la sede più frequente di recidiva; altre sedi tipiche sono il fegato, il rene controlaterale, la fossa renale, primitivamente sede di malattia, ed altri organi intra addominali92. L’osso ed il cervello sono raramente coinvolti dal tumore di Wilms. Per diagnosticare eventuali recidive, sono state adottate specifiche raccomandazioni nel follow-up della nefrectomia, con metodiche sensibili ma caratterizzate da un buon rapporto costo-beneficio. Il trattamento collaborativo del tumore di Wilms ha prodotto una sopravvivenza eccellente per la maggior parte dei bambini (88%, 89% e 62% negli stadi I, II, IV rispettivamente). Questi buoni risultati sono stati ottenuti riducendo il trattamento dei gruppi a basso rischio e concentrando le terapie più intensive sui gruppi a maggior rischio, per i quali tuttavia la sopravvivenza rimane bassa; ciononostante, alcuni pazienti a basso stadio sviluppano recidive. Protocolli futuri dovranno esaminare i marker biologici in grado di predire l’evoluzione della malattia ed inoltre si spera che questi stessi marker possano essere usati per stratificare ulteriormente i pazienti nei confronti dei protocolli terapeutici, diminuendo la tossicità della terapia.
Nefroma mesoblastico Il nefroma mesoblastico (embrioma renale) è un tumore che di solito si presenta in soggetti d’età inferiore ai 3-4 mesi64. Tale neoplasia ha origine embrionale e viene diagnosticata in gravidanza con esami ecografici. La massa appare come una lesione solida ad anelli concentrici; la TC con contrasto mostra la presenza di una massa solida (occasionalmente contenente calcificazioni), che distorce all’interno del rene il sistema collettore. Il trattamento di scelta è la nefrectomia con prese bioptiche linfonodali, poiché il tumore può raramente assumere un comportamento maligno. Oltre il 95% dei nefromi mesonefrici è benigno e non necessita d’ulteriore trattamento.
Nefroblastomatosi La nefroblastomatosi (blastema renale nodulare) è una condizione benigna caratterizzata da noduli sottocapsulari di residui di epitelio metanefrico primitivo (perilobari o intralobari), che circondano il margine renale. Quest’affezione può essere multifocale o coinvolgere entrambe i reni. I residui nefrogenici possono sclerotizzarsi, involversi o andare incontro ad una crescita iperplastica, con un’induzione neoplastica dei residui, che hanno potenzialità di trasformazione in tumore di Wilms (con presenza di mitosi) o in adenomi (senza mitosi). La nefroblastomatosi rappresenta quindi un accumulo di residui nefrogenici multipli. Il 90% dei tumori di Wilms bilaterali e sincroni presenta aree contenenti residui nefrogenici intralobari; per i tumori bilaterali non sincroni la frequenza è del 94%. Il rischio di trasformazione maligna della nefroblastomatosi va dall’1% al 3%.
Neuroblastoma Il neuroblastoma è un tumore che origina dalla cresta neurale embrionale; esso può comparire in ogni sede a partenza dal sistema nervoso simpatico tra cui il collo (3%), il mediastino posteriore (20%), la pelvi (3%), i gangli paraaortici paraspinali (24%) e la midollare del surrene (50%)157. È la più frequente neoplasia solida maligna del lattante ed ha un’incidenza che va da 1 su 7.000 nati vivi a 1 su 10.000. Più del 50% dei casi si verifica entro i due anni di vita ed il 90% entro gli 8 anni. L’eziologia del neuroblastoma è sconosciuta; alcuni studi suggeriscono che
CHIRURGIA PEDIATRICA
fattori ambientali selezionati (esposizione in gravidanza all’idantoina, fenobarbital o alcool, esposizione materna a diuretici ed esposizione occupazionale del padre a campi elettromagnetici) possano aumentare il rischio di sviluppare un neuroblastoma nella progenie7,229,370,372,397,457. La maggior parte degli studi non ha trovato comunque conferma. Altri Autori suggeriscono come la patogenesi del fenotipo maligno possa essere in parte correlata con un’alterazione della risposta ai segnali, che regolano la differenziazione. Meno studiato è il ruolo dei neuropeptidi nella patogenesi, differenziazione e storia naturale di questi tumori. Il neuroblastoma si osserva in pazienti affetti da malattia di Hirschsprung, sindrome alcolica fetale e sindrome di Beckwith-Wiedemann come anche in bambini, le cui madri abbiano assunto fenitoina per il controllo dell’epilessia157,350. Il neuroblastoma può essere considerato come un tumore APUD, per la sua proprietà di secernere alcuni ormoni ed altre sostanze; esse comprendono il peptide vasoattivo intestinale, altre molecole vasoattive come le catecolamine ed i loro metaboliti (acido omovanillico, acido vanilmandelico, dopamina, 3-metiltirosina e metanefrina), la ferritina e, raramente, l’acetilcolina. I segni ed i sintomi del neuroblastoma sono da mettersi in relazione alla localizzazione primitiva ed alla presenza di metastasi. I quadri clinici possono variare dalla tensione addominale alla massiva distensione dell’addome, con conseguente distress respiratorio, fino a segni di compressione intestinale o vescicale da parte di un tumore che origina dall’organo di Zuckerlandl. Nel 50% dei casi si palpa una massa addominale che si presenta solida, nodulare ed elastica. Altri quadri d’esordio comprendono difficoltà respiratoria (tumore mediastinico), sindrome di Horner (massa del mediastino superiore o del collo), esoftalmo od occhi anneriti (la cosiddetta sindrome dell’“occhio da procione”), effetto di metastasi retrobulbari e della regione orbitaria, dolore agli arti inferiori, rifiuto alla deambulazione per presenza di metastasi ossee, epatomegalia e noduli tumorali sottocutanei. La paraplegia e la sindrome della cauda equina sono dovute all’estensione extradurale del tumore (il cosiddetto tumore a manubrio) ed alla compressione delle radici nervose e del midollo spinale. Nella malattia avanzata o in caso di localizzazioni al midollo osseo, si possono osservare manifestazioni sistemiche come anemia, difetto di accrescimento, perdita di peso e malnutrizione. La sindrome della diarrea acquosa ipocaliemica (per la secrezione di peptide vasoattivo intestinale), il nistagmo (sindrome degli occhi danzanti) e l’opsomioclono sono segni di una localizzazione neurogena421. L’ipertensione si presenta nel 20%-35% dei casi ed è dovuta alla secrezione di catecolamine o ad un effetto mediato dalla renina, secondario alla compromissione della vascolarizzazione renale. Dal punto di vista genetico il neuroblastoma è caratterizzato dalla perdita di eterozigosi (delezione del cromosoma 1 p 36)53,128. In tutto il mondo, i criteri per fare diagnosi di neuroblastoma variano dalla necessità di conferma bioptica al bisogno della sola compatibilità delle caratteristiche del tumore con le tecniche di immagine, associata ad aumento di escrezione di catecolamine urinarie, cosa che si verifica nel 90%-95% dei pazienti. In accordo con i criteri del Sistema Internazionale di Stadiazione del Neuroblastoma (INSS) la diagnosi di tale patologia è certa se (1) viene effettuata inequivocabilmente sulla base dall’esame anatomopatologico attraverso la microscopia tradizionale, con o senza indagine immunoistochimica o in microscopia elettronica, accompagnata da un aumento di catecolamine o loro metaboliti nelle urine o nel siero; oppure (2) se sono presenti cellule inequivocabilmente neoplastiche nell’aspirato midollare o in una biopsia ossea associate all’aumento di catecolamine o loro metaboliti nelle urine o nel siero. Le immagini della massa devono essere analizzate attraverso la radiologia tradizionale e con l’uso della TC. Si possono evidenziare calcificazioni all’interno della neoplasia ed uno slargamento della regione paraspinale. La TC differenzia, inoltre, un tumore renale da un neuroblastoma; quest’ultimo disloca il rene verso il basso (tumore surrenale) o lateralmente (tumore paraspinale). La regione spinale in caso di coinvolgimento è meglio studiata con la RMN. Lo studio dello scheletro e la scintigrafia ossea devono essere eseguiti per individuare eventuali metastasi della corticale ossea, poiché possono essere misconosciute con altri tipi d’indagini. La meta-iodo-benzil-guanidina marcata viene selettivamente incorporata nelle cellule catecolaminergiche, incluse quelle del neuroblastoma, e quindi il suo utilizzo offre un’elevata specificità e sensibilità nell’individuare localizzazioni ossee o dei tessuti molli. L’aspirato del midollo osseo può mostrare le tipiche rosette
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TABELLA 67-10. Stadiazione secondo Evans per il neuroblastoma Stadio
Descrizione
I
Tumore confinato all’organo di origine (e completamente resecato) Tumore che si estende oltre l’organo da cui origina ma non supera la linea mediana; i linfonodi regionali possono essere coinvolti Tumore che oltrepassa la linea mediana e coinvolge organi dalla parte opposta (inclusi tumori aggettanti) Metastasi a distanza (ossee, altri organi, tessuti molli, linfonodi a distanza) Tumore primitivo che non oltrepassa la linea mediana ma con metastasi a distanza che coinvolgono il fegato, tessuti sottocutanei e del midollo osseo ma senza evidenza di compromissione della corticale
II III IV IVs
Da Evans EA, D’angio GJ, Randolph JG: A proposed staging for children with Neuroblastoma. Cancer, Vol. 27, No.2, pp. 374-378. Copyright © 1971. American Cancer Society. Ristampato con il permesso di Wiley-Liss, Inc, una società consociata di John Wiley & Sons, Inc.
neoplastiche. La raccolta delle urine nelle 24 ore risulta positiva per un aumento degli acidi VMA e HMA e delle metanefrine in più dell’85% dei pazienti. In fase preoperatoria devono essere anche valutate la ferritina sierica, l’enolasi neurono-specifica, il profilo della coagulazione e la conta delle cellule ematiche. La terapia è secondaria all’estensione della malattia e alla sua stadiazione. Il metodo di stadiazione più usato è quello di Evans (Tab. 67-10)116. Più di recente è stato sviluppato un sistema internazionale di stadiazione che permette di paragonare i dati fra i vari gruppi e le varie nazioni (Tab. 67-11)389. Il 5% dei pazienti appartiene allo stadio I; il 25% allo stadio II. La maggior parte dei pazienti viene diagnostica in fase avanzata; nel 20% allo stadio III mentre nel 50% dei casi sono già presenti metastasi (stadio IV o IVs). La resezione chirurgica completa è la sola terapia di scelta per lo stadio I. Allo stadio II, la terapia chirurgica isolata è accettabile se l’istologia è favorevole (Classificazione di Shimada con elevato contenuto di stroma ed indice mitotico cariocinetico basso), se la citometria di flusso del DNA dimostra un tumore aneuploide e se il paziente possiede meno di tre copie dell’oncogene N-myc281,378,418. Allo stesso modo, bassi livelli di NSE e di ferritina ed alti livelli del proto-oncogene trk-A sono utilizzati come indice di bassa aggressività53,256,280. Se alcuni di questi indici non sono favorevoli (soprattutto presenza di diploidia alla citometria di flusso, più di 10 copie di N-myc, alto indice mitotico cariocinetico ed istologia sec. Shimada non favorevole), sono aggiunti dei regimi aggressivi di chemioterapia53,281. Per lo stadio III, la sola terapia chirurgica può essere accettabile, solo se la massa è resecata completamente e se tutti gli altri indici sono TABELLA 67-11. Sistema di stadiazione internazionale Stadio Descrizione I IIa IIb III
IV IVs
Tumore confinato nella sede di origine; resezione macroscopica completa con o senza malattia residua microscopica; linfonodi omolaterali e controlaterali negativi all'esame microscopico Tumore unilaterale non resecato completamente; linfonodi omolaterali e controlaterali negativi all’esame microscopico Tumore unilaterale resecato completamente od incompletamente; linfonodi omolaterali coinvolti; linfonodi controlaterali negativi all’esame microscopico Tumore che supera la linea mediana con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali; tumore unilaterale con coinvolgimento dei linfonodi controlaterali; tumore della linea mediana con coinvolgimento dei linfonodi regionali da entrambe le parti Tumore con disseminazione a distanza di linfonodi, midollo osseo, osso, fegato e/o altri organi (eccetto che per ciò che è descritto per lo stadio Ivs) Tumore primitivo localizzato allo stadio I o IIa, con localizzazioni limitate al fegato, alla cute o al midollo osseo
Da Smith EI et al: Surgical perspsctive on the current staginh in neuorblastoma: The international neuroblastoma staging system proposal J Pediatr Surg 24; 386 1989.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
negativi. Comunque, nella maggior parte degli stadi III, il primo intervento non va oltre la resezione incompleta. Quando si presenta tale situazione, vale a dire di massa non completamente resecabile, si esegue una biopsia della neoplasia per valutare l’istologia, il trk-A e la citometria di flusso del DNA, quindi questi pazienti sono trattati con protocolli chemioterapici aggressivi nell’intento di ridurre il tumore. In questo modo si auspica che il neuroblastoma risponda alla terapia e divenga completamente resecabile ad un second-look chirurgico, prima dello sviluppo di metastasi158,167,180. Purtroppo, molti pazienti allo stadio III sviluppano metastasi precocemente e richiedono protocolli aggressivi simili a quelli dello stadio IV (metastatici). Tali protocolli comprendono l’uso di multipli farmaci chemioterapici (cisplatino, doxorubicina, etoposide, ifosfamide e ciclofosfamide), associati alla resezione dilazionata della massa primitiva158 ed irradiazione locale, per eventuale malattia residua retroperitoneale non resecabile; si può infine fare ricorso alla terapia con melfalan e successivo trapianto autologo di midollo osseo, depurato dalle cellule tumorali neuroblastomatose con l’ausilio di anticorpi monoclonali, previa stimolazione con acido retinoico per la maturazione del tumore. La chirurgia degli stadi IV permette di valutare il coinvolgimento dei linfonodi e di resecare il tumore primitivo; inoltre, essa converte i casi in cui si è avuta solo una risposta parziale in resezione locale completa della neoplasia ed indica se è necessaria la radioterapia nei casi non resecabili. In alcune casistiche poco numerose, i soli pazienti sopravvissuti alla malattia metastatica sono stati quelli in cui il tumore primitivo era stato resecato, ed anche in altri gruppi di studio cooperativi la chirurgia è risultata vantaggiosa per la sopravvivenza. Il trattamento dello stadio IVs rimane controverso. Sebbene, di solito, noi resechiamo la massa in questo tipo di pazienti con metastasi epatiche, cutanee e midollari senza alcun coinvolgimento della corticale dell’osso, uguale sopravvivenza è stata ottenuta anche senza trattamento. I pazienti allo stadio IVs che presentano metastasi al midollo e quelli che hanno più di 10 copie di N-myc e basso trk-A possiedono una discreta aspettativa e dovrebbero essere trattati con chemioterapia. Altri pazienti allo stadio IVs, con epatomegalia significativa, corrono il rischio di sviluppare distress respiratorio per elevazione del diaframma, oltre a coagulopatie ed insufficienza renale; tale quadro di epatomegalia può giovarsi di un trattamento radioterapico al fegato (da 600 a 1000cGy) e/o di basse dosi di ciclofosfamide. In alcuni casi è stata tentata la creazione di un’ernia ventrale temporanea mediante l’utilizzo di protesi di Silastic rinforzato con Dacron; comunque, tale metodica non è raccomandata routinariamente. Il Gruppo Pediatrico Oncologico ed il Gruppo Tumori del Bambino hanno diviso i pazienti con neuroblastoma in gruppi di rischio sulla base dei quali viene stabilita la terapia. I pazienti con basso rischio (previsione di sopravvivenza libera da malattia superiore al 95%) e quelli con alta risposta alla terapia, anche se con possibile malattia residua (INSS stadio II a/II b), sono trattati con la sola chirurgia e la chemioterapia viene eseguita solo in caso di recidiva locale. I pazienti a rischio intermedio (previsione di sopravvivenza a tre anni libera da malattia superiore all’85%), sebbene sia improbabile che muoiano di questa malattia, richiedono comunque chemioterapia ed un second-look chirurgico. Le caratteristiche biologiche della neoplasia determinano la risposta alla chemioterapia. Sono stati fatti scarsi progressi, per i pazienti appartenenti al gruppo ad alto rischio, in termini di risultato definitivo. L’utilizzo della chemioterapia porta ad una sopravvivenza a tre anni senza malattia solo nel 15% dei casi, perciò si stanno studiando metodi terapeutici alternativi come la chemioterapia mieloablativa seguita dal trapianto di midollo autologo, il trapianto di cellule ematiche periferiche e nuove strategie radioterapiche. Dagli screening di massa per il neuroblastoma, attuati al fine di ottenere una diagnosi precoce con miglioramento della prognosi, è stato stabilito che la malattia avanzata evolve dagli stadi a minor rischio a causa di ritardi nella sorveglianza clinica. Dal momento che la maggior parte delle neoplasie neuroblastiche secernono catecolamine urinarie e che molti dei tumori infantili hanno una prognosi favorevole, gli screening hanno un razionale e presentano un rapporto costo-beneficio favorevole. Gli Autori giapponesi hanno iniziato degli screening di massa, mediante il dosaggio degli acidi VMA e HVA nelle urine, in bambini di sei mesi di età. Mediante questo programma sono stati scoperti molti bambini affetti da neuroblastoma, che hanno avuto una sopravvivenza molto migliore di coloro ai quali la diagnosi era stata fatta dopo l’esordio dei sintomi clinici. Una casistica di 170 pazienti la cui diagnosi era stata fatta durante lo screening ha presentato una sopravvi-
venza di 165 casi (97%). I programmi di screening hanno raddoppiato il numero di neuroblastomi scoperti in pazienti molto piccoli ma non sono riusciti a diminuire il numero delle diagnosi in pazienti d’età maggiore. Molti dei tumori scoperti attraverso lo screening precoce rappresentano quella quota di neoplasie che regrediscono spontaneamente in bimbi che non presenterebbero mai segni clinici di malattia35. Molti dei casi diagnosticati con tale metodo non presentano amplificazione di N-myc. Inoltre, lo screening a sei mesi può essere negativo anche in pazienti che presenteranno la malattia successivamente, eventualmente già in stadio avanzato. Ishimoto et al.350 hanno presentato sei casi di pazienti falsi-negativi circa l’escrezione di catecolamine urinarie a sei mesi, ai quali è stata successivamente diagnosticata la malattia in stadio avanzato (uno in stadio III e cinque in stadio IV), ed hanno quindi raccomandato di ripetere lo screening a 18 mesi. A questo proposito, i programmi di screening hanno messo in evidenza come i tumori a basso rischio evolvano poco probabilmente verso forme a rischio maggiore, anche se non sono diagnosticati. Solo un piccolo gruppo di pazienti, ai quali è stata effettuata diagnosi durante lo screening, ha manifestato una neoplasia con caratteristiche sfavorevoli ed ha richiesto un trattamento aggressivo. I due fattori più importanti per la sopravvivenza in caso di neuroblastoma sono l’età del paziente e lo stadio della malattia alla diagnosi. Nel nostro istituto la sopravvivenza media di pazienti con neuroblastoma con età minore di un anno è del 76% contro il 32% in bambini di età superiore all’anno. La sopravvivenza per lo stadio I è stata del 100% circa, per lo stadio II del 80%, per lo stadio III del 37%, per lo stadio IV del 12% e per lo stadio IVs dell’81%. Nello stadio IV, la sopravvivenza dei pazienti con meno di un anno va dal 50% al 75%, mentre è solo del 10% in quelli di età superiore all’anno157. La sopravvivenza media in relazione alle localizzazioni è del 100% per quelle pelviche e del collo, del 81% per quelle mediastiniche e solo del 28% per le retroperitoneali. Altri Autori hanno calcolato la sopravvivenza, in relazione all’età ed allo stadio, ma non hanno trovato alcuna correlazione fra la sopravvivenza stessa e la sede d’origine del tumore. La sopravvivenza totale in queste casistiche è del 44%. 87 pazienti, dei 119 sopravvissuti, erano comunque in stadio I o II o IVs e 56 avevano meno di un anno. I pazienti la cui neoplasia secerne il polipeptide intestinale vasoattivo o che presentano opsomioclono o nistagmo hanno mostrato una prognosi eccellente e più del 90% sono sopravvissuti alla resezione chirurgica della massa primitiva421. Altri fattori che sono stati valutati in relazione alla prognosi sono l’amplificazione di N-myc, la perdita o delezione del braccio corto del cromosoma 1 (1p36), il contenuto totale di DNA, l’espressione del proto-oncogene trk-A, la proteina nm23 per la resistenza multipla ai farmaci (MRP) ed il CD44. L’N-myc viene osservato nel 25% dei casi, dei quali dal 5 al 10% negli stadi più bassi e dal 30 al 40% negli stadi più avanzati. L’amplificazione di N-myc è associata ad una maggiore progressione del tumore e ad una prognosi peggiore. La perdita o la delezione del braccio corto del cromosoma 1p è anch’esso indice di scarsa sopravvivenza62,128,445. La regione 1p è di grande interesse per i ricercatori poiché potrebbe contenere il cosiddetto “gene del neuroblastoma”445. Il contenuto totale di DNA, misurato con la citometria a flusso, viene diviso in due classi: (1) DNA aumentato, definito come iperploide e (2) contenuto normale, definito come diploide. Se tale parametro viene associato alle caratteristiche cliniche della malattia, esso offre scarse informazioni per quei pazienti che hanno più di due anni alla diagnosi; in generale, i pazienti, che presentano contenuto iperploide di DNA, tendono a rispondere meglio alla terapia e sono in stadi meno avanzati. Alti livelli di trk-A espressa rappresentano un altro fattore favorevole; la MRP è un ulteriore indicatore di potenziale di lunga sopravvivenza, libera da malattia indipendentemente dall’età, dal numero di copie di N-myc e dall’espressione di trk-A292. Questi dati indicano come possa essere prevista una buona prognosi, nei bambini di età inferiore all’anno, considerando i seguenti fattori: stadio I, II o IV s; NSE e ferritina normali; istologia del tumore favorevole sec. Shimada378; DNA iperploide alla citometria; alti tassi di trk-A; meno di tre copie di N-myc; analisi cromosomica normale e massa primitiva localizzata alla pelvi o nel mediastino; inoltre è importante anche un buono stato nutrizionale. Al contrario, prognosi peggiore può essere predetta per i pazienti negli stadi III o IV con neoplasia retroperitoneale189, elevato rapporto fra HVA/VMA, ferritina ed NSE elevati, basso trk-A280, più di 10 copie di N-myc281,371, DNA diploide, istologia sfavorevole sec. Shimada378, perdita d’eterozigosi, presenza di MRP e stato di malnutrizione al momento della diagnosi.
CHIRURGIA PEDIATRICA
In tempi brevi, ogni caso di neuroblastoma sarà fonte di dati biologici. La maggiore comprensione dello stesso chiarirà gli aspetti immunologici della malattia, inoltre definirà meglio il ruolo degli screening per l’identificazione precoce di questo tumore, quando non sospettato, e servirà a migliorare i programmi terapeutici in base al gruppo di rischio (divisi in basso, intermedio, alto e molto alto) identificato mediante fattori come l’età, lo stadio, l’istologia, i marker tumorali e le caratteristiche biologiche (contenuto di DNA, trk-A, perdita di alleli nel braccio corto del cromosoma 1 e numero di copie amplificate di Nmyc)35,363. Le sfide maggiori rimangono perciò: solo trattamento chirurgico per i pazienti a basso rischio, terapie più mirate ed appropriate per tumori a rischio intermedio e maggiore aggressività rivolta verso i casi a rischio elevato o molto elevato. Le nuove terapie in via di sviluppo comprendono l’uso di agenti differenzianti come i retinoidi347, gli anticorpi monoclonali contro il componente del ganglioside, presente nelle membrane delle cellule del neuroblastoma (anti-GD2), la MIBG marcata182, l’immunoterapia con l’IL2303 e l’uso di farmaci che colpiscano le cellule attraverso un meccanismo unico, senza richiedere che le cellule siano in divisione (deferrioximina, inibitori della topoisomerasi)100,251. Sarà ugualmente testata la terapia genica, al fine di identificare il/i possibili geni coinvolti nella regolazione della differenziazione o dell’apoptosi cellulare nel neuroblastoma.
Rabdomiosarcoma Il rabdomiosarcoma, tumore del muscolo scheletrico, è una neoplasia dell’infanzia altamente maligna ed ha una incidenza approssimativa di 8 casi su 1 milione, in bambini con meno di 15 anni. Esso rappresenta il 50% di tutti i tumori dei tessuti molli dell’età infantile262. I sarcomi, negli adulti, si sviluppano solitamente alle estremità mentre, nei pazienti pediatrici, possono insorgere in ogni sede anatomica, che contenga muscolo scheletrico ed anche in sedi dove il muscolo scheletrico non è propriamente presente, come la vescica ed il dotto biliare comune. Nella maggior parte dei casi essi si localizzano alla testa, al collo ed alla trafila genitourinaria, nel 20% alle estremità. I bambini affetti da rabdomiosarcoma presentano con maggiore frequenza anomalie del tratto genitourinario e del sistema nervoso centrale, inclusa la malformazione di Arnold-Chiari. Questo tipo di tumore è stato anche osservato in caso di sindrome alcolica fetale, sindrome di Beckwith-Wiedemann, di LiFraumeni e nelle famiglie in cui siano presenti casi di neoplasie della mammella, del polmone o glioblastomi. Esso è probabilmente associato ad una mutazione germinale del gene soppressore p53 localizzato sul cromosoma 17p3; tale mutazione inattiva il gene soppressore. Il rabdomiosarcoma invade precocemente le strutture circostanti; le metastasi si sviluppano per via linfatica ed ematogena. Esso può insorgere in molte sedi anatomiche comprese il collo, la testa, l’orbita, la parete del torace, il mediastino, l’apparato respiratorio, il tronco, le estremità, il perineo e la regione perianale, il retroperitoneo, le vie biliari, la vescica, l’utero, la vagina ed i tessuti paratesticolari. La sopravvivenza dei bambini affetti da rabdomiosarcoma dipende dalla sede d’origine, dallo stadio e dall’istologia del tumore169. La sede della neoplasia primitiva è spesso dipendente dall’età; il tratto genitourinario inferiore, la testa, il collo, la regione perianale e le vie biliari sono più frequenti nella prima o seconda infanzia mentre nell’adolescenza prevalgono il tronco, l’utero e le estremità. Il procedimento diagnostico include una TC della regione del tumore e, a volte, è necessario procedere a biopsie linfonodali per valutare l’estensione locale della malattia. L’ecografia è importante nel sospetto di una lesione alle vie biliari; la cistoscopia e la vaginoscopia sono importanti nella stadiazione delle masse vescicali o genitali e permettono di ottenere frammenti bioptici. La RMN viene utilizzata nella valutazione del coinvolgimento del midollo spinale, nei tumori paraspinali, o per identificare i piani muscolari nelle lesioni delle estremità. La TC spirale (elicoidale), con ricostruzione tridimensionale, è utilizzata in sede preoperatoria per valutare la resecabilità di masse che invadono grossi vasi o altre strutture vitali. La diagnosi dipende da un accurato esame istologico, poiché non sono disponibili validi marcatori biologici per il rabdomiosarcoma. L’anatomopatologo deve identificare il sottogruppo istologico per permettere una stadiazione adeguata ed una terapia idonea. A tale scopo sono necessari alcuni grammi di materiale da analizzare e le agobiopsie, quando eseguite, devono essere numerose. Le masse localizzate al tronco
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o alle estremità devono essere sottoposte a biopsia incisionale; l’incisione della biopsia deve essere effettuata in modo tale da essere compresa nel successivo accesso chirurgico mirato alla più ampia resezione del tumore. L’escissione locale più estesa, quando possibile, dovrebbe avere dei margini precisi. I linfonodi regionali devono parimenti essere biopsiati per la valutazione dell’estensione della malattia. Le possibili sedi di metastasi sono il polmone, il fegato, il midollo osseo e l’osso; si deve quindi eseguire una TC del polmone, una biopsia del midollo osseo ed un esame dello scheletro. I noduli polmonari solitari devono essere biopsiati poiché le lesioni polmonari isolate sono rare nel rabdomiosarcoma. Ogni tumore viene stadiato in accordo con i criteri del Intergroup Rhabdomyosarcoma Staging System (IRS) (Tab. 67-12). Il metodo si basa sullo stato prima del trattamento e sull’efficacia dell’atto chirurgico. Una stadiazione accurata richiede una valutazione radiologica preoperatoria, un aspirato midollare e l‘esame istologico dei margini dell’escissione chirurgica e dei linfonodi, come la valutazione del tipo stesso di tumore. In uno studio comprendente 146 pazienti, il 21% era allo stadio I al momento della diagnosi, il 22% allo stadio II, il 28% allo stadio III ed il 29% allo stadio IV169. I tipi di cellule comunemente osservati sono embrionali (botrioidi, cellule fusate), alveolari ed indifferenziate, associate a figure rabdoidi non classificabili ed indeterminate. Si definisce tumore botrioide quella neoplasia di natura embrionale con una morfologia a grappolo, che si accresce entro la cavità dalla parete della vescica, della vagina o del dotto biliare. I sarcomi indeterminati e non classificabili rappresentano dal 15% al 20%. I tumori embrionali hanno una prognosi migliore, al contrario di quelli alveolari la cui istologia è considerata sfavorevole. Gli istotipi alveolari sono più comuni al tronco ed alle estremità. Sono decisive, per la prognosi, le caratteristiche dei nuclei cellulari ed i sottotipi istologici all’interno della massa stessa. I tumori alveolari sono geneticamente determinati da una traslocazione di tipo (2q:13q) (35q;14q), associata con la fusione del gene PAX3. La sopravvivenza libera da malattia a 2 anni varia dal 65% al 70% ma diminuisce al 40% per i pazienti con istologia sfavorevole. La fase più importante del trattamento del rabdomiosarcoma prevede la completa escissione chirurgica, quando possibile. I pazienti, per i quali risulta possibile la resezione radicale della massa, hanno un’evoluzione migliore rispetto a quelli che subiscono una resezione incompleta, soprattutto al tronco ed alle estremità. Il risultato globale per i pazienti iscritti nei protocolli IRS-IV (1992-1998) è stato significativamente migliore di quelli nell’IRS-II e III. Pazienti appartenenti al gruppo I ed istologia favorevole trattati con un regime di un anno di vincristina e dactinomicina hanno avuto lo stesso risultato di un gruppo uguale ma trattato con dactinomicina, vincristina e ciclofosfamide. I risultati, per coloro che sono classificati allo stadio II ed istologia favorevole, escludendo tumori a partenza dall’orbita, dalla testa e dai tessuti paratesticolari, non sono stati conclusivi rispetto all’aggiunta della doxorubicina. I pazienti allo stadio III, escludendo le sedi come la pelTABELLA 67-12. Stadiazione del rabdomiosarcoma Stadio
Descrizione
I
Malattia localizzata, completamente resecata, senza coinvolgimento dei linfonodi. a. Tumore confinato al muscolo o all’organo di origine b. Tumore infiltrante strutture al di fuori delle precedenti Malattia localizzata o regionale, resecata totalmente macroscopicamente a. Tumore primitivo macroscopicamente resecato con malattia “residua microscopica” e linfonodi regionali negativi b. Tumore primitivo completamente resecato senza malattia “residua neppure microscopica” e coinvolgimento di un organo adiacente c. Tumore primitivo resecato ma con evidenza di malattia “residua microscopica” e linfonodi positivi (tutti resecati) Resezione incompleta o sola biopsia con evidenza di malattia residua non resecata (sia del tumore primitivo che i linfonodi) Malattia con localizzazioni a distanza al momento della diagnosi (esclusi i linfonodi regionali)
II
III IV
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
vi, l’orbita ed altre regioni non para-meningee della testa e del collo, hanno ottenuto risultati migliori con l’uso di schemi chemioterapici più intensivi. La malattia metastatica, invece, non trova nessun beneficio da terapie più complesse85. Il rabdomiosarcoma trova nella radioterapia uno dei più importanti presidi per il controllo locale della malattia residua, sia micro- che macroscopica. Nei casi di residui microscopici sono somministrate, alla maggior parte dei soggetti, dosi pari a 4.000 o 4.500 cGy. Queste dosi vengono aumentate a 5.000-5.500 cGy, per i casi con masse più grosse o malattia residua macroscopica263. I pazienti appartenenti al gruppo I, con tumore non alveolare, e le neoplasie localizzate alla vulva, all’utero o alla vagina, che sono completamente resecate durante il second look chirurgico, possono non richiedere radioterapia; comunque, essa risulta necessaria in tutti gli altri stadi, per il controllo locale della malattia. Sono in corso di studio l’utilizzo della brachiterapia, della radioterapia intraoperatoria e della radioterapia iperfrazionata. Per i bambini, la scelta della terapia è in base al gruppo di rischio dipende dalla sede d’insorgenza e dall’estensione del tumore. I gruppi con neoplasia in stadio limitato (II e II) di solito rispondono bene alla chirurgia, alla dactinomicina, alla vincristina ed alla radioterapia (quest’ultima solo per il gruppo II). Questo tipo d’approccio è efficace nel trattamento delle lesioni superficiali non para-meningee, della testa, ad istologia favorevole. Tutti gli altri pazienti richiedono invece un trattamento multiplo e più intenso. Alcuni tumori che insorgono in sedi particolari (zona para-meningea della testa e del collo, pelvi) trovano preclusa la possibilità di ampie resezioni; in questi casi la chemioterapia e la radioterapia diventano gli strumenti essenziali. Nelle lesioni del tratto genitourinario (prostata, vescica), il primo atto terapeutico è costituito dalla biopsia, cui segue la chemioterapia, nel tentativo di evitare l’eventrazione pelvica e preservare la funzionalità vescicale190-192. Quest’atteggiamento è ragionevole per i tumori del tratto genitourinario, poiché questi tendono a rimanere localizzati per lungo tempo ed hanno solitamente istologia favorevole. Resezioni limitate della massa primitiva, come cistectomie parziali, sono state eseguite con successo per alcuni casi, soprattutto quando il tumore si localizza a livello della cupola vescicale. La cistectomia “di salvezza” può essere quindi eseguita in caso di recidiva locale. La percentuale di sopravvivenza per i pazienti con tumore alla vescica o alla prostata va dal 70% all’85%190,191,256. Questi risultati non sono in ogni modo paragonabili alla sopravvivenza dei pazienti che hanno subito l’eventrazione pelvica anteriore, per tumori localizzati alla prostata o alla vescica, che supera il 90%169. Inoltre, la preservazione funzionale della vescica è stata ottenuta solo nel 60% dei casi a 4 anni dalla diagnosi190. La testa, il collo e l’orbita sono le sedi più frequenti di rabdomiosarcoma primitivo. In queste regioni, la lesione si può localizzare superficialmente (scalpo, regione temporale, zone del volto e collo) oppure in sede para-meningea (seni paranasali, nasofaringe, orecchio medio e fossa pterigopalatina). Le ampie escissioni sono possibili solo se non causano danni estetici o funzionali. Di solito, a causa della superficie ristretta di queste aree, la chirurgia è conservativa e si lascia alla radioterapia ed alla chemioterapia il controllo locale della malattia e la prevenzione della diffusione a distanza. La sopravvivenza totale per i bambini con tumore della testa o del collo è del 60%. Le lesioni orbitarie hanno una buona prognosi (maggiore del 90%) e la terapia non escissionale, associata alla chemioterapia primaria, permette di evitare l’enucleazione124. Il rabdomiosarcoma delle estremità ha una frequenza relativa del 20% ed il trattamento di scelta è rappresentato da ampie resezioni locali, con conservazione dell’arto. Le amputazioni non sono frequenti, ad eccezione di quelle lesioni distali, che possono far rientrare il tumore nel gruppo I dopo l’amputazione. La sopravvivenza per i pazienti con neoplasia alle estremità è resa molto variabile dai tentativi di trattare queste localizzazioni con la chemioterapia primaria e biopsia (convertendo così un potenziale stadio I in uno stadio III) e dall’alta frequenza d’istotipo alveolare (44%). Il migliore trattamento consiste nell’eseguire ampie resezioni locali, quando possibile, ponendo particolare attenzione all’individuazione di tutti i compartimenti muscolari coinvolti. La preservazione dell’arto è di solito possibile, con una sopravvivenza del 70 -75% dei pazienti agli stadi I e II, dopo un’appropriata chemioterapia (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamide) e dopo la radioterapia, negli stadi II. Se è presente malattia residua dopo l’esame istologico della prima biopsia, si deve procedere ad un’ulteriore resezione della massa; tale procedura, se ripetuta entro due settimane dalla pre-
cedente, migliora significativamente la sopravvivenza. La prognosi dei soggetti con rabdomiosarcoma delle estremità è ultimamente migliorata per ogni stadio, come evidenziato in tutti gli studi successivi condotti dall’IRS. La sopravvivenza stimata a 5 anni è salita dal 47% per l’IRSI al 74% per l’IRS-III (per la malattia non metastatica)65,262,263. L’attuale stima della sopravvivenza a 5 anni per i gruppi clinici dal I al IV risulta essere rispettivamente del 95%, 67%, 58% e 33%15. I rabdomiosarcomi paratesticolari rappresentano il 7% di questi tumori ed il 12% di tutti i tumori scrotali dell’infanzia450. I pazienti si presentano di solito con un rigonfiamento scrotale non dolente unilaterale o con una massa sopra il testicolo. Nel momento in cui si opera la diagnosi è necessario valutare la presenza di metastasi. È importante ricercare le localizzazioni linfonodali a livello del retroperitoneo con la TC, poiché, nei bambini, la diffusione linfatica è presente dal 28% al 40%244, 325. Il trattamento da eseguire è l’orchiectomia inguinale radicale del lato colpito con legatura alta del funicolo spermatico. Il funicolo deve essere controllato a livello dell’anello inguinale interno prima della mobilizzazione del testicolo e del tumore. Con la procedura trans-scrotale si aumenta il rischio di recidiva locale o diffusione ai linfonodi non regionali e, al momento della resezione completa, risulterà necessario eseguire una emi-scrotectomia parziale includendo il precedente accesso chirurgico. Il ruolo della dissezione dei linfonodi retroperitoneali nel rabdomiosarcoma paratesticolare è controverso. I soggetti, senza evidenza alla TC di coinvolgimento dei linfonodi, possono essere trattati con la sola chemioterapia347. Un’eccezione è rappresentata dai bambini d’età maggiore di 10 anni la cui prognosi è significativamente peggiore452. I pazienti allo stadio I, con malattia di gruppo clinico I dopo l’orchiectomia radicale, hanno una probabilità di sopravvivenza di circa il 90% e sono trattati con vincristina e dactinomicina. I soggetti con positività dei linfonodi regionali e/o tumore residuo microscopico (Gruppo II) o macroscopico (Gruppo III) vengono randomizzati per ricevere una delle combinazioni di tre farmaci: VAC, VAI (vincristina, actinomicina-D, ifosfamide) oppure VEI (vincristina, etoposide, ifosfamide) per un anno, in associazione con la radioterapia locale326. Le attuali tendenze cercano di diminuire l’uso degli agenti alchilanti, della radioterapia e della dissezione dei linfonodi retroperitoneali, almeno nei casi di malattia limitata. I rabdomiosarcomi dell’utero, della vulva e della vagina rappresentano i tumori più frequenti del tratto genitale femminile in età pediatrica. Le localizzazioni vaginali si presentano con sanguinamento, secrezioni o massa polipoide protrudente. L’atteggiamento attuale consiste nell’eseguire una biopsia, per confermare la diagnosi, una cistoscopia, per valutare il coinvolgimento locale, ed una TC per visualizzare la pelvi. Le pazienti sono trattate, in prima istanza, con la chemioterapia. In un secondo tempo viene ripetuto l’esame della vagina e si opera una seconda biopsia, senza chirurgia demolitiva. Solo in caso di malattia persistente della vagina inferiore, si può praticare una resezione parziale od una vaginectomia limitata. I pazienti con tumore della vagina hanno una probabilità di sopravvivenza del 90%, che scende al 40-50% nei casi con localizzazione uterina193. Nonostante si siano ottenuti dei buoni risultati, la prognosi per i pazienti con rabdomiosarcoma della parete toracica, delle vie biliari, del gluteo e del retroperitoneo continua ad essere scarsa. I bambini con masse della regione perianale hanno buoni risultati solo dopo un’amputazione addomino-perineale, colostomia permanente, chemioterapia e radioterapia. Sono stati da noi trattati altri due bambini, inizialmente con biopsia, chemioterapia ed una chirurgia resettiva limitata; a due anni non hanno evidenza di malattia residua. La sopravvivenza media a 5 anni per l’IRS-I era solo del 53%, mentre saliva al 63% per l’IRS-II. Una revisione di 3.000 pazienti da parte dell’IRS-III evidenzia una sopravvivenza totale a 3 anni del 70%. I principali indici prognostici considerati sono lo stadio, la sede, l’istologia e il volume della massa. Nonostante i buoni risultati ottenuti con i tumori in sedi particolari, per alcuni di essi il trattamento rimane molto problematico e la prospettiva per pazienti allo stadio IV continua ad essere scarsa (sopravvivenza minore del 20% a 10 anni). Per il futuro, nei casi di rabdomiosarcoma avanzato, si stanno definendo studi pilota che prevedono l’uso di schemi chemioterapici più aggressivi, forse da associare al trapianto midollare (come si usa nel neuroblastoma Stadio IV) ed un second-look chirurgico, che completi l’effetto della chemioterapia. L’IRS-IV ha revi-
CHIRURGIA PEDIATRICA
TABELLA 67-13. Stadiazione del rabdomiosarcoma per sede e classificazione TNM Stadio
Sede
TNM*
I
Orbita, genitourinario (non vescicale, non prostatico), testa e collo (non para-meningeo) Genitourinario (vescicale, prostatico), estremità, para-meningeo, altre sedi Genitourinario (vescicale, prostatico) estremità, para-meningeo, altre sedi, Ogni sede
T1 o T2, A o B, N0 o N1; M0
II III IV
T1 o T2; A, N0, M0 T1 o T2, A o B, N0 o N1, M1 T1 o T2, A o B, N0 o N1; M1
*A < 5 cm; B > 5 cm; Mo non metastasi a distanza; M1 metastasi a distanza; No assenza di metastasi linfonodali; N1 metastasi linfonodali; T1 tumore confinato al sito di origine; T2 estensione o aderenza ai tessuti circostanti; TNM, sistema tumore-linfonodi-metastasi
sionato il sistema corrente di stadiazione per includere in esso il TNM (T: tumore, N: stadiazione dei linfonodi, M: metastasi) al fine di poter randomizzare il trattamento chemioterapico e radioterapico secondo le sedi (Tab. 67-13). Negli stadi avanzati (III, IV) sono inclusi inizialmente l’ifosfamide, il cisplatino ed il VP-16. Verrà anche paragonata l’efficacia della radioterapia convenzionale e di quella iperfrazionata. Sebbene le attuali tendenze prevedano l’utilizzo di una chirurgia sempre meno mutilante, il chirurgo conserva ancora un ruolo molto importante e dovrebbe essere coinvolto precocemente nel trattamento multidisciplinare di questi pazienti. I protocolli futuri tratteranno i soggetti secondo le categorie di rischio: basso, intermedio ed alto.
Tumori del fegato I tumori del fegato in età infantile possono essere benigni o maligni. I benigni comprendono l’emangioma, l’emangioendotelioma, l’amartoma mesenchimale, il teratoma e l’iperplasia nodulare focale. L’adenoma epatico si osserva occasionalmente in adolescenti che assumono contraccettivi orali. L’emangioma è il tumore benigno del fegato più frequente nell’infanzia. Tali lesioni possono essere uniche, localizzate ad un segmento o ad un intero lobo, o possono presentarsi come multiple (emangiomatosi), interessanti tutto il fegato29,81,399. Raramente, queste malformazioni vascolari possono rompersi e dare luogo ad emoperitoneo. Solitamente la TC, con bolo di MdC intravenoso, risulta diagnostica, dimostrando un caratteristico aspetto disomogeneo all’interno del fegato, con rapida captazione e svuotamento del mezzo di contrasto. Gli emangiomi del fegato seguono il comportamento degli altri tipi di emangiomi, cioè tendono solitamente all’involuzione spontanea. Alcuni soggetti, però, presentano una sindrome che associa epatomegalia (dovuta ad emangiomatosi), emangioma cutaneo e scompenso cardiaco, per gli shunt arterovenosi che si creano nel contesto del fegato. Questo quadro può complicarsi con piastrinopenia (sindrome di Kasabach-Merritt): Il trattamento prevede l’uso di corticosteroidi, digossina e diuretici. Alcuni Autori riferiscono che l’interferone alfa è in grado di favorire l’involuzione dell’emangioma; tale processo richiede però alcuni mesi. Occasionalmente, il perdurare della sintomatologia necessita di trattamenti più aggressivi. La resezione chirurgica è possibile per quei pazienti che presentano un emangioma di un singolo lobo o segmento epatico. In alcuni casi può essere necessaria la legatura o l’embolizzazione dell’arteria epatica. La mortalità in queste condizioni rimane alta (20%-30%). I tumori maligni comprendono l’epatoblastoma, l’epatoma e, raramente, il sarcoma. Nell’epatoblastoma ci può essere la perdita dell’eterozigosi sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q). Questo è lo stesso cromosoma alterato nelle famiglie con poliposi adenomatosa familiare. Un rischio maggiore di epatoblastoma è stato osservato nelle famiglie con poliposi adenomatosa familiare e sindrome di Gardner. I tumori del fegato sono più frequenti nei bambini affetti da emi-ipertrofia, sindrome di Beckwith-Wiedemann, malattia di Fanconi e cirrosi dovuta a cause diverse come l’atresia delle vie bilia-
1509
ri, l’istiocitosi, la colestasi da nutrizione parenterale totale prolungata, la glicogenosi di tipo I e la tirosinemia ereditaria. Esiste anche l’associazione fra carcinoma epatico ed epatite B e C. L’epatoblastoma è il tumore del fegato più comune nella prima infanzia118. Circa l’80% dei casi si presenta in bambini al di sotto dei 3 anni di vita. Il quadro clinico più frequente è caratterizzato da una massa non dolente ai quadranti addominali superiori di destra o distensione addominale generalizzata. La migliore strategia diagnostica per immagini, per quanto riguarda il rapporto costo-beneficio, non è ancora del tutto definita; l’ultrasonografia, la TC e la RMN si sono rivelate tutte utili, per analizzare l’anatomia del fegato e la sede del tumore, dal momento che, nel 30% dei pazienti, esso coinvolge entrambe i lobi. L’arteriografia è usata solo se si sospettano anomalie anatomiche arteriose. La TC del torace è utile nel definire la presenza di eventuali metastasi polmonari, potenzialmente presenti nel 10% dei pazienti alla diagnosi. L’alfa feto proteina sierica è aumentata nel 90% dei casi di epatoblastoma e rappresenta un utile marker per rilevare eventuali recidive dopo la resezione del tumore. Essa viene anche utilizzata nel monitoraggio della risposta alla chemioterapia delle metastasi o della malattia residua. Alcune forme di questi tumori secernono beta-HCG. Alcuni soggetti presentano caratteri sessuali precoci. La ferritina sierica è elevata nel 33% dei casi d’epatoblastoma. Sebbene la completa resezione della massa rappresenti il presidio più importante per assicurare la sopravvivenza a lungo termine, l’utilizzo della chemioterapia sta avendo un ruolo sempre maggiore nel migliorare la sopravvivenza stessa117. Le controversie riguardano: il momento migliore per la resezione del tumore, quello per la somministrazione della chemioterapia ed infine l’efficacia del ricorso alla chemioterapia preoperatoria. L’approccio standard prevede comunque l’iniziale resezione della massa324: tale atteggiamento prevede spesso ampie resezioni epatiche (lobectomie e lobectomie estese). Sezioni congelate sono utilizzate per definire con precisione i margini della resezione durante l’intervento. Giacché il fegato possiede ampie capacità rigenerative, la resezione di anche l’85% della superficie epatica non presenta particolari sequele278. Sfortunatamente, soltanto il 40%-50% di questi tumori sono resecabili in prima istanza. In questi casi, si esegue una biopsia del fegato per la conferma della diagnosi e quindi si somministrano alcuni cicli di chemioterapia, per ridurre la massa e renderla resecabile. Esiste un sistema di stadiazione chirurgico per definire il trattamento e predire la prognosi (Tab. 67-14)178; esso consiste in: Stadio I - completa rimozione del tumore come trattamento iniziale, Stadio II - resezione macroscopica del tumore con malattia residua microscopica ai margini, Stadio III - resezione del tumore con malattia residua macroscopica, stravaso tumorale o positività dei linfonodi (i tumori considerati subito non resecabili vanno allo stadio III) e Stadio IV - presenza di metastasi a distanza, indipendentemente dalle caratteristiche del tumore primitivo. Per i pazienti con epatoblastoma allo stadio I e II si può ottenere una buona sopravvivenza (90%) attraverso la somministrazione di una chemioterapia basata sul cisplatino (Cisplatino, vincristina e 5fluorouracile) come adiuvante alla resezione chirurgica299,101. Pochi pazienti allo stadio I con istologia fetale “pura” possono essere trattati con la sola chirurgia senza chemioterapia. Ai pazienti con
TABELLA 67-14. Stadiazione dei tumori epatici Stadio
Descrizione
I II
Tumore confinato al fegato e completamente resecato Tumore confinato al fegato ed ulteriormente suddiviso in Stadio IIA e Stadio IIB: Stadio IIA definito come presenza di malattia residua microscopica ai margini della resezione chirurgica Stadio IIB presenza di malattia regionale Tumore residuo macroscopico dopo resezione; questo stadio comprende la rottura del tumore od il coinvolgimento dei linfonodi Malattia metastatica
III IV
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
massa non resecabile (stadio III) viene inizialmente operata una biopsia e quindi un trattamento con cicli di chemioterapia a base di cisplatino (cisplatino, vincristina, 5-fluorouracile con o senza amifostina o carboplatino), che riesce a ridurre la lesione, convertendola, nel 75% dei casi, da non resecabile a resecabile14,39,148,311. Con l’escissione chirurgica completa e la chemioterapia adiuvante si possono ottenere delle risposte terapeutiche positive, che variano dal 60% al 70%. Per i tumori che rimangono non resecabili, le possibilità sono quelle dell’embolizzazione intra-arteriosa con agenti occludenti o chemioterapici, cui far seguire la resezione della massa e la chemioterapia, o il trapianto epatico ortotopico. Nei soggetti con malattia disseminata, l’efficacia terapeutica si ottiene solo se si riesce a controllare la lesione locale e quelle a distanza. Questa efficacia è del 60% solo quando si rende il paziente libero da malattia. Il carcinoma epatocellulare si presenta, di solito, in bambini di età superiore (età media 9 anni). Solamente nel 50% di questi soggetti si ha un’elevazione dell’AFP e della ferritina sierica. Fra le possibili cause predisponenti vi sono l’epatite B e C e le malattie metaboliche che promuovono lo sviluppo di cirrosi. Tipico di questa neoplasia è l’esordio clinico in fase già avanzata; il 70% dei pazienti presenta già malattia multifocale o metastasi alla diagnosi. L’escissione chirurgica completa rappresenta l’unica valida opzione terapeutica. La sopravvivenza totale è del 23%; sale al 40% se la resezione del tumore è completa e se a questa segue una chemioterapia a base di cisplatino. La chemioterapia ha scarsa efficacia in caso di tumori non completamente resecati o in quelli non resecabili. In futuro potranno essere rese efficaci altre strategie terapeutiche, ora in fase di studio, come l’infusione intra arteriosa epatica, la chemioembolizzazione, l’iniezione percutanea di etanolo, la crioterapia ed il trapianto di fegato. Vi è tuttavia ancora poca esperienza nell’utilizzo di queste metodiche nei bambini. Il trapianto di fegato per epatoblastoma o carcinoma epatocellulare ha dato finora risultati disparati. Dato che l’uso d’immunosoppressori può, teoricamente, accelerare la crescita della neoplasia, alcuni Autori hanno cercato di ridurre le dosi di tali farmaci quanto più precocemente possibile. La sopravvivenza dopo trapianto di fegato per epatoblastoma è relativamente alta, più del 70%, ed include pochi pazienti con metastasi polmonari che hanno risposto positivamente alla chemioterapia prima del trapianto. La sopravvivenza dopo trapianto per carcinoma epatocellulare non resecabile è del 40%. Bilik e Superina37 hanno riportato il caso di 7 pazienti, su 8 che hanno subito trapianto per una patologia maligna del fegato ( 5 epatoblastomi e 3 carcinomi epatocellulari), i quali erano vivi ed in buone condizioni al follow-up variabile da 1 a 6 anni. I fattori più importanti per una prognosi favorevole sono il controllo della malattia locale con la chemioterapia prima del trapianto e, nei soggetti con epatoblastoma, la sterilizzazione o rimozione di tutte le localizzazioni extraepatiche. In definitiva, il trapianto rappresenta una possibile cura nei casi in cui non sono possibili soluzioni alternative.
Teratoma I teratomi sono tumori embrionali che contengono tessuti derivanti da almeno due dei tre foglietti germinativi (endoderma, ectoderma e mesoderma). L’origine precisa dei teratomi è sconosciuta, ma si pensa che essi derivino da cellule totipotenti che si trovano in prossimità dei nodi di Hensen, durante l’embriogenesi precoce22. La sede in cui si sviluppa il teratoma dipende dalla localizzazione embrionale di queste cellule totipotenti o germinali. Queste neoplasie possono essere presenti in tutte le regioni del corpo ed in ogni organo, ma sono più comunemente osservate lungo la linea mediana o paramediana. Ad eccezione dei teratomi testicolari, il 75%-80% colpisce il sesso femminile. Macroscopicamente, il teratoma si può presentare come massa solida, cistica o solido-cistica. Circa l’80% è benigno mentre il 20% è maligno. Spesso la sede di presentazione si correla all’età. Durante l’epoca neonatale e la prima infanzia prevalgono le sedi extragonadiche mentre nei bambini più grandi le localizzazioni alle gonadi. I teratomi si sviluppano con maggiore frequenza in età neonatale e la zona più colpita risulta essere la regione sacrococcigea9. Tali tumori hanno preferenza per il
sesso femminile (rapporto 4:1) e, nel 10% dei casi, si osserva la presenza di una storia familiare di gemellarità. I pazienti con teratoma sacrococcigeo si presentano con quadri clinici peculiari: quello più comune, dell’epoca neonatale, si caratterizza per l’evidenza di una grossa massa, di solito benigna, che protrude dalla regione sacrale e che viene scoperta subito al momento della nascita. La maggior parte dei tumori in età neonatale sono benigni. Un altro quadro clinico meno frequentemente osservato interessa bambini fra il mese di età ed i 4 anni: la diagnosi della lesione presacrale avviene tardivamente ed essa può estendersi entro la pelvi con maggiore rischio di malignità. Le neoplasie sacrococcigee sono solitamente visualizzate con l’ecografia prenatale e, per quelle che superano i 5 cm, deve essere preso in considerazione il parto cesareo, al fine di evitare pericolose distocie o rotture della massa126. Altri problemi che si possono sviluppare durante la gravidanza sono il polidramnios e l’emorragia nel contesto della neoplasia, che può esitare in anemia ed idrope. L’idrope può essere anche dovuta allo scompenso cardiaco ad alta portata che origina dagli shunt arterovenosi all’interno del tumore44. L’idrope è considerata segno infausto e, se la diagnosi di tale situazione viene effettuata dopo la 30° settimana di gravidanza, il parto deve essere indotto non appena la maturazione dei polmoni lo consente. Una sopravvivenza del 75% si osserva quando l’idrope si sviluppa dopo la 30° settimana, mentre vi è solo un 7% di sopravvivenza, se occorre prima di tale periodo126. Per i feti che sviluppano idrope prima della 30° settimana si può tentare la chirurgia fetale. Anche se la maggior parte dei casi neonatali sono subito evidenti alla nascita, alcune volte le lesioni sono particolarmente piccole, con minima deformità esterna, o si sviluppano interamente entro la pelvi. Altman et al.9 hanno classificato le lesioni sacrococcigee in base all’estensione pelvica: Tipo I (46,7%) prevalentemente esterno; Tipo II (34,7%) esterno con significativa estensione intrapelvica; Tipo III (8,8%) visibile esternamente ma con una predominante estensione intrapelvica ed addominale; Tipo IV (9,8%) interamente presacrale. I radiogrammi tradizionali possono evidenziare la presenza di calcificazioni nel contesto della massa, l’ecografia può evidenziare alcune aree cistiche o caratterizzare l’estensione del tumore entro la pelvi e l’addome e può anche dimostrare se la vescica ed il retto sono dislocati anteriormente o se gli ureteri sono parzialmente ostruiti, con conseguente idroureteronefrosi. L’esecuzione della TC della pelvi e dell’addome è utile per delineare i margini della lesione rispetto alle strutture anatomiche circostanti, prima dell’esplorazione chirurgica. La possibile malignità del tumore dipende dall’età della presentazione e dall’età della resezione chirurgica. La frequenza della malignità è maggiore per le lesioni meno appariscenti (dal Tipo II al IV) e per i pazienti più grandi al momento della diagnosi (il 7% delle femmine ed il 10 % dei maschi sotto i 2 mesi hanno tumori maligni; sopra i 2 mesi, il 48% delle femmine ed il 67% dei maschi)9. Una resezione selettiva deve essere eseguita nella prima settimana di vita. Un ritardo nella diagnosi e nella terapia chirurgica si associano ad un alto rischio di degenerazione. I teratomi maligni comprendono i tumori del seno endodermico (tumori del sacco vitellino) ed i carcinomi embrionali. Nel caso dei tumori del sacco vitellino, l’AFP e la beta-HCG sono spesso aumentate e possono essere utilizzate come marker durante il follow-up. La terapia di scelta per i teratomi sacrococcigei prevede la completa escissione, attraverso un’incisione a cuneo dei glutei, preservando attentamente i muscoli dello sfintere anale. Il coccige deve sempre essere rimosso con la lesione. Non eseguendo questa procedura in maniera completa si ha un rischio di recidiva che varia dal 35% al 40%. Durante la fase della dissezione, è molto importante il controllo precoce dei vasi sacrali mediani e dei rami dell’arteria ipogastrica, che nutrono il tumore, per prevenire importanti emorragie, che rappresentano le complicanze operatorie più frequenti. Dopo l’intervento, per i teratomi benigni si raccomanda un follow-up di almeno 3 anni. Vanno ripetuti i dosaggi dell’AFP per valutarne il ritorno a valori normali. L’AFP è normalmente più elevata durante la vita fetale e, nel primo periodo postnatale, gli epatociti possono continuare a secernerla. L’emivita dell’AFP è molto variabile durante la prima infanzia ma è di 5 giorni dopo gli 8 mesi di vita465 e deve quindi ritornare a valori normali intorno ai 9 mesi427. In caso di chiara malignità, si deve ricercare la presenza di eventuali
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CHIRURGIA PEDIATRICA
metastasi al fegato, polmoni, retroperitoneo e midollo osseo, mediante una radiografia del torace, TC ed esame dell’aspirato midollare. I soggetti con tumori maligni devono essere trattati con protocolli ad alto rischio che consistono di 4 cicli di cisplatino, etoposide e bleomicina. Nel caso la massa non sia inizialmente resecabile, la chemioterapia preoperatoria può ridurre la lesione e convertirla in una dall’aspetto benigno, consentendone così l’escissione completa in un secondo tempo, e, a volte, migliorando la sopravvivenza. Sebbene la chirurgia sia importante, la chemioterapia come trattamento adiuvante e di salvataggio dovrebbe poter assicurare una buona prognosi ai pazienti con tumore sacrococcigeo e del seno endodermico. Il teratoma è il tumore dell’ovaio più frequente nell’infanzia e la sua incidenza supera il 50% di tutte le neoplasie ovariche. Tipicamente, tali neoplasie si presentano fra i 5 ed i 16 anni, raramente al di sotto dei 2 anni354.. Il quadro clinico d’esordio si caratterizza per la presenza di una massa addominale (più voluminosa di 10-15 cm) o di dolore addominale per torsione della neoplasia (25%). Calcificazioni intraddominali, dovute a residui dentari, sono evidenti alle radiografie nel 50% dei casi. L’ultrasonografia addominale e pelvica è utile per valutare le componenti solide e cistiche della massa; l’indagine migliore per confermare questi dati risulta, comunque, la TC, che indaga anche lo stato del fegato e dei linfonodi retroperitoneali, in caso di sospetta malignità. Si devono dosare l’AFP e la beta-HCG; se sono elevate, aumenta la possibilità che la neoplasia sia maligna, poiché la maggior parte dei teratomi benigni non causa un aumento di questi due valori. Il protocollo di scelta è rappresentato dall’intervento chirurgico di resezione (salpingo-ooforectomia) con biopsia dei linfonodi (sia pelvici sia retroperitoneali), esame citologico del liquido ascitico o lavaggio peritoneale, ispezione della superficie del peritoneo, con biopsia di eventuali lesioni, ed omentectomia infracolica (se vi è evidenza di tumore). Il trattamento dei teratomi ovarici con elementi immaturi o con coinvolgimento di strutture extraovariche è ancora controverso. I tessuti immaturi sono classificati per definire il rischio e la prognosi del paziente: teratomi di grado 0 o I hanno un potenziale di malignità limitato, mentre quelli di grado II e III sono a maggiore rischio e richiedono una chemioterapia adiuvante. I pazienti con neoplasia maligna a cellule germinali dell’ovaio hanno una sopravvivenza del 90% dopo alcuni cicli terapia a base di cisplatino e bleomicina con l’aggiunta di etoposide e vinblastina216. I teratomi mediastinici si sviluppano nella regione anteriore del mediastino e di solito contengono calcificazioni visibili ai radiogrammi standard. La maggior parte di questi pazienti si presenta con sintomi respiratori, anche se occasionalmente la massa viene individuata casualmente con una radiografia del torace. La terapia prevede la completa escissione, previa toracotomia. L’80% di questi tumori è benigno; la sopravvivenza per le forme maligne è scarsa.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Ashcraft KW, Holder TM: Pediatric Esophageal Surgery. Orlando, FL, Grune & Stratton, 1986. Questa è un’eccellente monografia che riguarda le malattie dell’esofago nel bambino. Vi è un’approfondita sezione sull’embriologia. Il testo è bene illustrato e rappresenta un utile strumento per il chirurgo. Ashcraft KW, Holder TM: Pediatric Surgery, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993. Questa è un’edizione aggiornata del classico testo di chirurgia pediatrica con nuovi Capitoli, con un approccio attuale agli argomenti e con numerosi Autori. Carachi R, Azmy A, Grosfeld JL (eds): The Surgery of Childhood Tumors. London, Arnold Publishers, 1999. Questo è il più recente testo di chirurgia ontologica dedicato al trattamento dei tumori solidi in età pediatrica. Contiene le più aggiornate informazioni circa la stadiazione, il trattamento ed i risultati circa le affezioni maligne pediatriche. Il testo ha Autori internazionali ed è ben illustrato. Dehner L: Pediatric Surgical Pathology, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987. Questo testo è completo, ben scritto ed il contenuto permette al lettore di mettere in relazione gli aspetti clinici delle varie affezioni pediatriche con un approfondito esame delle nozioni anatomopatologiche. Gross RE: The Surgery of Infancy and Childhood. Philadelphia, WB Saunders, 1953. Questo è stato per oltre due decadi il più importante testo di chirurgia pediatrica. Il contenuto esprime l’enorme esperienza personale del Dr. Robert E. Gross del Boston Children’s Hospital. In aggiunta al suo significato storico di fonte bibliografica, il testo è così ben scritto che vale la pena leggerlo.
Hays DM: Pediatric Surgical Oncology. Orlando, FL, Grune & Stratton, 1986. Questa monografia è un’importante fonte d’informazione per il chirurgo interessato alla chirurgia oncologica pediatrica. Ogni Capitolo è stato scritto da un Autore esperto nel campo specifico. Sono attentamente presentate informazioni, che derivano dai dati prodotti da gruppi di studio cooperativi e multidisciplinari sui tumori solidi, per evidenziare l’attuale trattamento delle neoplasie solide maligne in campo pediatrico. Jones KL: Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformations, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986. Questo bellissimo testo rappresenta una collezione di malformazioni umane, che include le anomalie di sviluppo e le affezioni acquisite intrauterine. Il testo è ben scritto ed illustrato e presenta una concisa descrizione della storia, eziologia e prognosi per ogni sindrome. O’Neil JA, Rowe MI, Grosfeld JL, Fonkalsrud EW, Coran AG (eds.): Pediatric Surgery, 5th ed. St. Louis, Mosby–Year Book, 1998. Questo testo di chirurgia pediatrica in due volumi rappresenta la fonte d’informazione di maggior portata a proposito della gestione del paziente. Il testo copre tutte le aree della chirurgia pediatrica e annovera numerosi collaboratori che hanno scritto Capitoli nella loro area di specializzazione. Rogers MC: Textbook of Pediatric Intensive Care, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987. Questo testo in due volumi è la fonte d’informazione di maggior portata nel campo, in continuo sviluppo, della terapia intensiva e della rianimazione pediatrica. Espone al lettore i principali concetti di terapia intensiva pediatrica. Rowe MI, O’Neil JA Jr, Grosfeld JL, et al (eds): Essential of Pediatric Surgery. St. Louis, Mosby–Year Book, 1995. Questo conciso testo ha dei Capitoli facilmente leggibili, tutti ben scritti dai cinque Autori. È eccellente per studenti e specializzandi, ben illustrato e comprende utili algoritmi. Stephens FD, Smith ED, Paul NW: Anorectal Malforamtions in Children: Update 1988 (Birth Defects Foundation) Vol. 24. NEw York, Alan R. Liss, 1988. Questo testo di riferimento descrive i vari tipi di malformazione anorettale. Include la classificazione di Wingspread per queste complesse anomalie ed una dettagliata presentazione clinica degli attuali metodi di diagnosi e trattamento. Sono ben descritte ed illustrate le tecniche chirurgiche attualmente raccomandate.
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CAPITOLO 68 Gabriele Tedeschi Enrico Tedeschi
E. Francois Aldrich • Lawrence S. Chin • Arthur J. DiPatri • Howard M. Eisenberg
Neurochirurgia
PATOLOGIA CEREBROVASCOLARE Emorragia intracranica spontanea Emorragia subaracnoidea spontanea Emorragia intracerebrale spontanea Ematoma intracerebrale da ipertensione Malformazioni vascolari NEOPLASIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Tumori intracranici Tumori spinali
LESIONI TRAUMATICHE DEL CRANIO Valutazione iniziale del paziente con trauma cranico grave Lesioni primarie e secondarie Lesioni penetranti Altre condizioni e complicanze del trauma cranico PATOLOGIA DEGENERATIVA DEL RACHIDE Patologia degenerativa del rachide lombare Radicolopatia lombare Lesioni degenerative cervicali
In questo Capitolo consideriamo le patologie o le alterazioni del Sistema Nervoso Centrale e del rachide che vengono comunemente trattate dai neurochirurghi. In alcuni casi, queste malattie possono essere considerate esclusivamente “neurochirurgiche”; in altri, in funzione del tipo di trattamento individuale, esiste una sovrapposizione con le aree di specializzazione dei neurorianimatori, neuroradiologi, neuro-oncologi, neuro-otorinolaringoiatri, chirurghi plastici e ortopedici. Il Capitolo è diviso nelle sottosezioni: patologia cerebrovascolare, che comprende emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebrale, aneurismi e malformazioni arterovenose (MAV); tumori del Sistema Nervoso Centrale, che include neoplasie dell’encefalo, dei nervi cranici, del midollo spinale e dei rispettivi rivestimenti e le lesioni della base cranica; lesioni traumatiche del capo; patologie degenerative del rachide; neurochirurgia funzionale, che include stereotassia, chirurgia dell’epilessia e trattamenti chirurgici per il dolore e i disturbi del movimento; chirurgia delle anomalie congenite dell’encefalo, cranio, ossa facciali, midollo spinale e rachide; e trattamento neurochirurgico delle Infezioni del Sistema Nervoso Centrale.
PATOLOGIA CEREBROVASCOLARE
NEUROCHIRURGIA FUNZIONALE Neurochirurgia stereotassica Chirurgia dell’epilessia Trattamenti neurochirurgici del dolore CHIRURGIA DELLE ANOMALIE CONGENITE Embriologia Mielomeningoceli Idrocefalo Craniosinostosi INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Il termine ictus emorragico si usa ogni qualvolta un paziente si presenta con un attacco cerebrale e l’esame TC dimostra che la causa è un’emorragia intracranica. Vengono riconosciute due forme principali di ictus emorragico: l’emorragia subaracnoidea e l’ematoma intracerebrale.
Emorragia subaracnoidea spontanea Emorragia subaracnoidea spontanea viene definita la presenza di sangue negli spazi subaracnoidei e nelle cisterne della base dell’encefalo che non sia causata da trauma. Essa può variare da una piccola quota localizzata di sangue ad una diffusa emorragia subaracnoidea, che può essere ulteriormente complicata da ematomi intracerebrali, emorragia intraventricolare, o entrambi. La causa più frequente di emorragia subaracnoidea spontanea è la rottura di un aneurisma intracranico (Tab. 68-1). L’emorragia subaracnoidea rappresenta circa il 10% di tutti i casi di ictus; con un’incidenza di 10 su 100.000 persone all’anno, si stima che ogni anno 30.000 americani subiscono un emorragia subaracnoidea. Sono colpiti gli adulti di tutte le età, con un picco nella quarta e quinta decade di vita, e il 60% dei pazienti sono donne.
Emorragia intracranica spontanea Il termine attacco cerebrale è stato coniato per accrescere l’attenzione sull’ictus non solo tra i medici ma anche nella popolazione generale. Un attacco cerebrale viene definito come l’insorgenza improvvisa di un danno neurologico, che comprende la perdita di coscienza e deficit neurologici focali, e le cui cause possono essere classificate di tipo ischemico o emorragico in base ad un esame di tomografia computerizzata (TC) del cranio. Le cause ischemiche dell’attacco cerebrale includono la tromboembolia che porta ad infarto, ma sono al di là dello scopo di questo Capitolo; qui l’oggetto è invece il trattamento dell’ictus emorragico.
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Sintomi e segni L’emorragia subaracnoidea è caratterizzata dall’insorgenza improvvisa, esplosiva, di cefalea molto intensa che i pazienti descrivono come la peggiore della loro vita. Altri sintomi sono nausea e vomito e perdita di coscienza con o senza concomitanti convulsioni13. A seconda dell’intensità del sanguinamento, le condizioni neurologiche del paziente possono variare dal completamente sveglio e orientato al moribondo con gravi deficit neurologici. Nelle ore successive il sangue subaracnoideo causa una meningite sterile, che porta a rigidità nucale, febbricola e fotofobia. Sintomi e segni premonitori di
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TABELLA 68-1. Cause di emorragia subaracnoidea spontanea Cause
%
Aneurisma Ipertensione Malformazione arterovenosa Altre (malattie del sangue, coagulopatie, tumori, angiopatie, altre) Senza motivo dimostrato
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spasmo è proporzionale alla quantità di sangue subaracnoideo visualizzato all’esame TC14. Il sangue nello spazio subaracnoideo oblitera i villi aracnoidei ed altri canali aracnoidei che sono importanti nel normale riassorbimento del liquido cefalorachidiano. Questo causa frequentemente idrocefalo comunicante che può durare per giorni o settimane finché il sangue non sia stato riassorbito. Il sangue può inoltre causare gliosi nello spazio subaracnoideo, che può portare ad idrocefalo comunicante permanente in circa il 20% dei casi.
Trattamento dell’emorragia subaracnoidea rottura di aneurisma sono stati riportati nel 40% dei casi e vengono in genere attribuiti ad espansione aneurismatica o piccole emorragie subaracnoidee. Questi in genere si presentano come cefalee (sanguinamenti “sentinella”) o vertigini, e sfortunatamente molti di questi eventi non vengono riconosciuti. Diverse attività, come sollevamenti o piegamenti pesanti (12%), stress emotivi (4%), defecazione (4%) e coito (4%), sono state chiamate in causa come fattori scatenanti l’emorragia subaracnoidea, ma approssimativamente il 30% dei casi avviene durante il sonno. Si stima che il fumo aumenti di un fattore quattro le possibilità di un’emorragia subaracnoidea3. La maggioranza dei pazienti è ipertesa dopo un’emorragia subaracnoidea e le alterazioni elettrocardiografiche sono frequenti, inclusi intervalli QT prolungati, segmenti ST elevati o depressi, ed aritmie ventricolari. Si pensa che ciò sia dovuto ad ischemia subendocardica e a livelli sierici aumentati di catecolamine.
Aneurismi cerebrali Gli aneurismi cerebrali arteriosi (aneurismi a bacca) assommano a poco più della metà di tutti i casi di emorragie subaracnoidee spontanee. Questi aneurismi cerebrali congeniti tipicamente si sviluppano alle biforcazioni dei vasi e si ipotizza che conseguano a deficienze congenite o alterazioni degenerative della parete dei vasi. Con l’ingrandirsi dell’aneurisma, la lamina elastica interna si rompe e la sacca è costituita principalmente da intima e dal rimanente tessuto connettivo avventiziale. Il flusso turbolento ed irregolare del sangue che entra nell’ aneurisma attraverso il suo colletto relativamente stretto contribuisce al suo ingrandimento e alle laminazioni del trombo che si depositano frequentemente nel sacco. Aneurismi a bacca possono localizzarsi praticamente dappertutto lungo i componenti o i maggiori rami del circolo arterioso di Willis, ma sono più comuni alla giunzione dell’arteria comunicante posteriore con la carotide interna, alla giunzione dell’arteria comunicante anteriore con una delle arterie cerebrali anteriori, o nei primi grossi rami delle arterie cerebrali medie. Nella fossa cranica posteriore, la sede più comune è alla biforcazione terminale dell’arteria basilare. Aneurismi multipli si trovano in circa il 20% di tutti i pazienti con aneurisma. È importante comprendere la storia naturale degli aneurismi intracranici, ed essa è stata l’oggetto di studi approfonditi. Si stima che gli aneurismi riscontrati accidentalmente (aneurismi non rotti) si rompono con una frequenza approssimativa da 0,5 a 0,75% all’anno66. Il risanguinamento è la sola più importante causa di morte se il paziente sopravvive al sanguinamento iniziale, con picco di incidenza di risanguinamento nei primi giorni dopo quello iniziale. Senza trattamento, si stima che il risanguinamento avvenga nel 50% dei pazienti entro 6 mesi dalla prima emorragia e successivamente ad una frequenza approssimativa del 3% all’anno66. Oltre al risanguinamento, il vasospasmo è una delle maggiori cause di complicanze e morte nei pazienti che hanno subito un’emorragia subaracnoidea da aneurisma. Non compare praticamente mai prima del terzo giorno dopo il sanguinamento e raramente dopo il decimo giorno. Una volta verificatosi, generalmente dura per giorni o settimane. Il vasospasmo cerebrale è causato da una cascata di eventi innescata dal sangue nello spazio subaracnoideo e porta a restringimento del lume arterioso. È pertanto frequentemente associato a ridotto flusso ematico attraverso le arterie coinvolte e, a seconda della gravità, si può manifestare come ischemia cerebrale o infarto. La tendenza di un paziente a sviluppare vaso-
Se esiste il sospetto che il paziente abbia una emorragia subaracnoidea spontanea, la diagnosi deve essere confermata da un esame TC o da puntura lombare se la TC è negativa. È necessario un alto indice di sospetto da parte del medico curante o del medico di pronto soccorso nella valutazione del paziente, poiché una diagnosi errata alla prima osservazione è il fattore rimediabile che con maggiore frequenza porta a morte o a complicanze dopo rottura di aneurisma intracranico. Si stima che un ritardo nel trattamento dell’emorragia subaracnoidea avvenga fino al 25% dei pazienti ed è più probabile tra i pazienti svegli che hanno solo cefalea e in quelli senza disturbi della coscienza o segni neurologici focali. Si stima che ritardi nel trattamento dell’emorragia subaracnoidea siano causati dal non riuscire a consultare un medico da parte del paziente (6%), da ritardi nel trasferimento (20%) o da errori diagnostici (73%). Un esame TC senza mezzo di contrasto è diventato la procedura di scelta per la rilevazione dell’emorragia subaracnoidea ed è positivo in oltre il 90% dei pazienti nelle prime 24 ore e in oltre il 50% nella prima settimana26. È importante sapere che queste percentuali cadono drammaticamente dopo la prima settimana. Le emorragie subaracnoidee sono identificate come aree di aumentata densità negli spazi subaracnoidei lungo la base cranica e nelle scissure silviane (Fig. 68-1). La sede dell’emorragia subaracnoidea può frequentemente suggerire la sede dell’aneurisma, ed in alcuni casi, l’aneurisma stesso può essere visibile. All’esame TC possono essere prontamente diagnosticate anche altre lesioni, quali ematomi intracerebrali, emor-
Figura 68-1. Tomografia computerizzata cerebrale di sanguinamento subaracnoideo nelle cisterne della base con dilatazione dei corni temporali del sistema ventricolare indicante idrocefalo.
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ragia intraventricolare, idrocefalo, e segni di aumentata pressione intracranica (PIC). Il sangue nello spazio subaracnoideo si visualizza male con la risonanza magnetica; inoltre, spesso è difficile gestire pazienti con patologia acuta nel contesto di un’unità RM e pertanto non è raccomandata nel trattamento acuto dei pazienti con emorragia subaracnoidea. D’altra parte, l’esame RM e angio-RM sono eccellenti procedure di screening per rilevare e categorizzare aneurismi intracranici non rotti, e in esami RM di alta qualità sono stati identificati aneurismi piccoli fino a 3 mm59. In casi dove esista un fondato sospetto clinico di emorragia subaracnoidea e la diagnosi non può essere confermata dallo studio TC, in assenza di ematoma occupante spazio, dovrebbe essere eseguita una puntura lombare. Se questa viene eseguita, devono essere centrifugati pochi millilitri di liquido cefalorachidiano ematico per studiare l’aspetto del liquido sopranatante. L’ossiemoglobina appare nel liquido cefalorachidiano poche ore dopo l’emorragia, e poi compare la bilirubina che persiste per 2-3 settimane. Pertanto la presenza di xantocromia nel liquido sopranatante dimostra che un sanguinamento è avvenuto e che un liquido cefalo-rachidiano (LCR) ematico non è il risultato di una puntura lombare traumatica. Analogamente, quando il LCR viene prelevato più di 1-3 settimane dopo l’emorragia, gli eritrociti non sono in genere presenti, e la xantocromia può essere la sola prova che sia avvenuto un sanguinamento. La pressione del LCR è in genere elevata, ed il contenuto di glucosio può essere basso. Una volta che la diagnosi di emorragia subaracnoidea è stata fatta, è meglio per il paziente essere trasferito in un centro neurochirurgico dove possa essere attuato un trattamento chirurgico. Non è necessario eseguire un’angiografia prima del trasferimento poiché è preferibile che l’esame angiografico sia eseguito nella struttura dove sarà fornito il trattamento chirurgico, per assicurare esami di buona qualità ed adeguata visualizzazione dell’aneurisma. Nel centro di neurochirurgia, il passaggio finale della valutazione radiologica dei pazienti con sospetto di emorragia subaracnoidea è un esame angiografico cerebrale completo dei quattro vasi, con valutazione completa della vascolarizzazione di entrambi gli emisferi e della fossa cranica posteriore. Una volta che l’aneurisma o gli aneurismi siano stati dimostrati, sono necessarie speciali proiezioni per identificare l’anatomia del colletto dell’aneurisma e dei vasi ematici circostanti (Fig. 68-2A). Con le tecniche moderne, ci si dovrebbe aspettare di identificare più dell’ 85% degli aneurismi al primo studio, ma se l’esame è negativo, si esegue in genere un’angiografia di buona qualità entro 7-10 giorni dopo l’esame iniziale, che rivela un ulteriore 10% di aneurismi. Se l’angiografia è negativa, è necessaria
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una valutazione intensiva per escludere le altre cause di emorragia subaracnoidea; questa include un esame RM dell’encefalo con e senza mezzo di contrasto per diagnosticare tumori cerebrali e un inquadramento medico completo per escludere disordini della coagulazione, vasculiti, e altre cause mediche. Dopo che sia stata fatta la diagnosi di aneurisma il paziente deve essere obbligato a letto, assumere farmaci bloccanti i canali del calcio (nimodipina) per combattere il vasospasmo, anticonvulsivi, e sottoposto a controllo della pressione arteriosa e mitigazione del dolore, ma non deve essere sedato.
Trattamento chirurgico degli aneurismi Dopo che un aneurisma è stato dimostrato angiograficamente il neurochirurgo deve poi decidere come e quando l’aneurisma sarà occluso. Nei primi tempi del trattamento degli aneurismi, l’intervento chirurgico veniva ritardato fino alla seconda o terza settimana dall’emorragia iniziale per evitare le difficoltà intraoperatorie da edema cerebrale. Sebbene ciò abbia abbassato le percentuali di morbidità e mortalità chirurgiche, i risultati del trattamento non erano sempre buoni a causa dell’alta incidenza di risanguinamento e della difficoltà di gestire il vasospasmo. Per tale ragione, la maggior parte degli esperti preferisce l’intervento chirurgico precoce, entro le prime 48 ore dopo l’emorragia28. Dopo l’esecuzione della craniotomia, vengono usate tecniche micro-chirurgiche con microscopio operatorio per liberare il colletto dell’aneurisma dai vasi di origine senza rompere l’aneurisma. Il trattamento finale comprende il posizionamento di una clip chirurgica da aneurisma intorno al colletto, obliterando così il flusso nell’aneurisma stesso. Lo scopo della chirurgia è di escludere l’aneurisma dalla circolazione normale senza compromettere alcuno dei vasi adiacenti o dei piccoli rami perforanti di questi vasi (Fig. 68-2B). Le clips sono costruite in vari tipi, forme, dimensioni e lunghezze e sono generalmente RM-compatibili. In mani esperte con l’uso del microscopio operatorio, strumentazione microchirurgica, occlusione arteriosa temporanea, tecniche neuro-anestesiologiche moderne e micro-Doppler intraoperatorio, la mortalità operatoria è inferiore al 5%. La maggioranza è d’accordo che dopo l’intervento, un esame angiografico postoperatorio è necessario per confermare il buon posizionamento della clip con obliterazione totale dell’aneurisma e la pervietà dei vasi circostanti. Nei casi in cui questo venga ottenuto, la percentuale di risanguinamento è trascurabile. Durante lo scorso decennio, sono state sviluppate metodiche endovascolari per trattare gli aneurismi intracranici. Inizialmente si eseguiva l’occlusione con palloncino endovascolare di un’arteria di origine, ma ciò è stato ben presto seguito dall’occlusione diretta del
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Figura 68-2. A, L’angiogramma carotideo a sottrazione mostra un aneurisma a bacca di 4 × 6 mm (freccia) che origina dalla carotide interna distale. B, L’angiografia carotidea postoperatoria mostra il posizionamento della clip (freccia) con obliterazione totale dell’aneurisma.
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Figura 68-3. A, L’angiogramma vertebrale a sottrazione mostra un aneurisma dell’apice della basilare. B, Angiogramma vertebrale a sottrazione dopo il posizionamento di spirali con eccellente obliterazione dell’aneurisma e preservazione dei vasi adiacenti.
lume aneurismatico – prima con palloncini staccabili e poi con microspirali. Guglielmi e colleghi19,20 hanno descritto una microspirale staccabile di platino da usare nel trattamento degli aneurismi intracranici. Queste spirali sono morbide e possono essere staccate dalla guida di acciaio inossidabile facendo passare una corrente diretta molto piccola che causa elettrolisi alla giunzione fusibile. La separazione generalmente avviene entro 2-10 minuti dopo il soddisfacente posizionamento delle spirali. Questa si è dimostrata una tecnica molto valida, e si può ottenere un’eccellente obliterazione in aneurismi accessibili con piccolo colletto (Fig. 68-3). Questa tecnica è particolarmente adatta per gli aneurismi della fossa cranica posteriore. La decisione se un aneurisma debba essere occluso chirurgicamente attraverso craniotomia e clippaggio o se debbano essere usati metodi endovascolari richiede un approccio di équipe del neurochirurgo e del radiologo vascolare per decidere quale tecnica sia più adatta per l’aneurisma del singolo paziente. Nella maggioranza dei grossi centri di terapia degli aneurismi, la maggioranza dei casi è ancora occlusa con clippaggio chirurgico, ma le spirali vengono usate sempre più frequentemente. Dopo che l’aneurisma è stato occluso con successo, il paziente rimane a rischio significativo di vasospasmo, idrocefalo e complicanze mediche, e va curato in terapia intensiva per almeno 7-10 giorni. Le complicanze operatorie rappresentano solo una piccola porzione delle percentuali di morbidità e mortalità associate a rottura di aneurisma intracranico. Dei 28.000 pazienti che ci si aspetta avranno una rottura di aneurismi intracranici ogni anno negli Stati Uniti e Canada, le cause maggiori di complicanze e morte sono una diagnosi errata, il risanguinamento e il vasospasmo27. Il vasospasmo è diagnosticato clinicamente come deterioramento nello stato mentale o deficit neurologici focali, più comunemente emiparesi o disfasia. L’esame Doppler transcranico viene frequentemente usato come strumento diagnostico non-invasivo ed è sensibile alle alterazioni del calibro dei grossi vasi del poligono di Willis. Se il paziente mostra deterioramento clinico, è importante escludere tutte le altre cause di peggioramento neurologico e, se in dubbio, un esame angiografico cerebrale è indicato per confermare la diagnosi. Il vasospasmo deve essere trattato aggressivamente una volta rilevato, poiché può portare a disabilità permanenti e a morte. Al ricovero, tutti i pazienti devono ricevere farmaci bloccanti i canali del calcio (nimodipina per 21 giorni per prevenire e trattare il vasospasmo). Se si sospetta il vasospasmo, tutti i pazienti vanno trattati aggressiva-
mente con la terapia HHH (ipertensione, ipervolemia ed emodiluizione). Questo rimane l’aspetto più importante del trattamento medico del vasospasmo, ma nei casi refrattari in cui fallisce la terapia medica, si usano metodi endovascolari con angioplastica endoluminale con palloncino o papaverina intra-arteriosa (Tab. 68-2). Il sangue nello spazio subaracnoideo oblitera i villi aracnoidei e può causare idrocefalo acuto, che può portare a peggioramento neurologico a causa della PIC aumentata. In questa situazione va posizionato un catetere intraventricolare immediatamente con drenaggio del LCR. Ciò non solo può salvare la vita, ma le condizioni cliniche del paziente possono migliorare in modo sorprendente dopo che sia stato trattato l’idrocefalo. Se il paziente ha un catetere intraventricolare o se la gliosi oblitera lo spazio subaracnoideo, può svilupparsi idrocefalo comunicante permanente nel 20% dei casi circa. In questi casi si deve procedere a derivazione liquorale, generalmente ventricolare o lombo-peritoneale.
Emorragia intracerebrale spontanea Un ematoma intracerebrale spontaneo (EICS) è un coagulo di sangue nel parenchima dell’encefalo che insorge senza un trauma immediatamente precedente ed ha una varietà di cause, di cui la più importante è l’ipertensione. Si verificano approssimativamente 40.000 EICS annualmente negli Stati Uniti9. L’ictus è la terza causa di morte negli Stati Uniti e l’EICS è responsabile di circa il 10% di tutti gli ictus. L’età è un importante fattore predisponente, come illustrato dal fatto che all’età di 45 anni si ha un’incidenza di 2 casi su 100.000 nella popolazione all’anno, mentre all’età di 80 anni e oltre l’incidenza su 100.000 persone per anno è di 350. TABELLA 68-2. Trattamento del vasospasmo Prevenzione del restringimento arterioso Rimozione del sangue subaracnoideo Prevenzione della disidratazione e dell’ipotensione Farmaci bloccanti i canali del calcio (nimodipina) Inversione del restringimento arterioso Papaverina intra-arteriosa Angioplastica con palloncino intraluminale Prevenzione e reversione del deficit neurologico ischemico Ipertensione, ipervolemia ed emodiluizione
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Sebbene l’ipertensione sia la causa più importante di EICS, esistono molte altre cause (Tab. 68-3). La causa più probabile di un EICS varia con l’età del paziente. Nei giovani adulti è più probabilmente dovuta a MAV, aneurisma, o abuso di droghe, mentre nelle persone più anziane ipertensione, tumori e coagulopatie comandano la classifica. Se si trova la causa di un EICS, quale un aneurisma, una MAV, o un tumore, questi devono essere trattati appropriatamente. L’oggetto di questa sezione riguarda il trattamento di EICS da ipertensione.
Ematoma intracerebrale da ipertensione L’emorragia (o l’ematoma) intracerebrale da ipertensione si verifica più frequentemente nel putamen, talamo, cervelletto, o ponte50. Queste emorragie conseguono a sanguinamenti dalle piccole arterie perforanti dell’encefalo quali le talamo-perforanti, le lenticolo-striate, o i rami perforanti dell’arteria basilare sulla linea mediana. Sebbene queste arterie possano in genere sostenere alte pressioni quando sottoposte ad ipertensione di lunga durata, le loro pareti vanno incontro a necrosi fibrinoide ed appaiono microaneurismi miliari noti come aneurismi di Charcot-Bouchard. Il risanguinamento avviene raramente, sebbene i pazienti possono peggiorare nei giorni successivi alla prima emorragia per l’edema perilesionale. Le emorragie da ipertensione originano più frequentemente nel putamen. I pazienti che presentano un ematoma nel putamen sperimentano tipicamente un’emiparesi rapidamente progressiva, deficit emisensoriale ed emianopsia controlaterali all’emorragia. Se questo coinvolge l’emisfero dominante, è in genere presente afasia. I pazienti con emorragia talamica di solito manifestano un deficit emisensoriale maggiore di quello motorio. Con questa lesione si riscontrano caratteristicamente pupille piccole e reattive e deviazione dello sguardo verso il basso. Emorragie pontine da ipertensione hanno una percentuale di mortalità del 75% almeno46. Nei casi mortali, i pazienti mostrano pupille piccole, segni piramidali bilaterali ed una rapida perdita di coscienza. Nei casi non mortali, i pazienti possono lamentarsi di cefalea, vertigini e allucinazioni visive transitorie, e mostrano disfunzione piramidale bilaterale e varie alterazioni dei movimenti coniugati degli occhi. L’emorragia cerebellare si presenta caratteristicamente con cefalea, instabilità, nausea e vomito. L’esame clinico può mostrare incapacità di camminare, atassia, deficit del facciale, e paralisi dello sguardo coniugato. Emiparesi, deficit sensitivi, difetti del campo visivo omonimo e afasia sono caratteristicamente assenti. Il deterioramento avviene in conseguenza della compressione progressiva del tronco encefalico e dell’idrocefalo ostruttivo. In un paziente con sindrome rapidamente progressiva, è imperativo il rapido riconoscimento su base clinica dell’ematoma cerebellare per permettere l’evacuazione del coagulo prima che la lesione diventi mortale52. La diagnosi radiologica dell’ematoma intracerebrale da ipertensione viene fatta con un esame TC del cranio, che rivela non solo le dimensioni e la sede dell’ematoma, ma anche se esiste idrocefalo, dislocazioni cerebrali e compressione sul tronco encefalico (Fig. 68-4A). In pazienti anziani con storia ben nota di ipertensione e aspetto TC classico di ematoma intracerebrale nel putamen, talamo, cervelletto o ponte, non sono in genere indicati altri esami diagnostici ed il piano di
TABELLA 68-3. Cause di ematoma intracerebrale spontaneo Ipertensione Anomalie vascolari Aneurisma cerebrale Malformazione arterovenosa Malformazione cavernosa Trasformazione di infarto cerebrale (ictus) Angiopatia amiloide cerebrale Coagulopatia Tumori Abuso di droghe Altre
trattamento può essere basato su questi reperti TC. Tuttavia, in pazienti sotto i 40 anni, senza ipertensione, con storia di neoplasia, discrasie ematiche o endocardite batterica, e specificamente in quelli con sangue nello spazio subaracnoideo o con sede o aspetto atipico del coagulo, sono indicati ulteriori esami diagnostici. Sebbene un esame TC con mezzo di contrasto possa fornire altre informazioni sulle lesioni cerebrali primarie, viene in genere preferito un esame RM con e senza mezzo di contrasto perché questo esame può rivelare più accuratamente tumori, MAV, o aneurismi maggiori di 3 mm. Se si sospetta una causa vascolare per l’ematoma intracerebrale, è importante eseguire un’angiografia cerebrale dei quattro vasi, che può essere positiva in oltre il 50% dei pazienti più giovani25. Se questi esami radiologici non rivelano alcuna causa, dovrebbe essere eseguita una scrupolosa valutazione medica per coagulopatie, vasculite, o altre cause mediche.
Trattamento Un deficit neurologico che deriva da tessuto cerebrale distrutto dall’emorragia non può essere recuperato. Tuttavia, il piano di trattamento deve mirare a prevenire e contrastare il danno cerebrale secondario causato dall’ipertensione intracranica, dalle ernie cerebrali e dalla diretta compressione sul parenchima cerebrale circostante. Il danno molecolare secondario sul parenchima cerebrale derivante da una cascata di eventi scatenata dai prodotti di degradazione del sangue porta a distruzione della barriera emato-encefalica, producendo edema perilesionale ed ischemia. È indicato il trattamento medico acuto nei pazienti per fornire un contesto ottimale per il recupero neurologico. Nei pazienti più gravi sembra consigliabile un trattamento sistemico in unità di terapia intensiva, specialmente per prevenire complicanze cardiache e polmonari che spesso contribuiscono alla disabilità e al decesso. L’ipertensione deve essere controllata, ma bisogna stare attenti a conservare la pressione di perfusione cerebrale ad almeno 70-80 mm Hg. Il ruolo ed il timing dell’intervento chirurgico per un’emorragia intracerebrale da ipertensione restano controversi. Vari fattori devono essere presi in considerazione nel decidere il trattamento ottimale di questi pazienti. Sono importanti i fattori correlati al paziente, quali età, condizioni cliniche e livello di coscienza. Nel prendere una decisione chirurgica giocano un grosso ruolo non solo le condizioni neurologiche di presentazione, ma anche se il paziente stia migliorando o peggiorando. Inoltre, il reperto dell’esame TC – in particolare la dimensione, la sede, la dislocazione della linea mediana, i segni di aumentata pressione intracranica e se il coagulo sia nell’emisfero dominante o non-dominante dell’encefalo – è importante nel processo decisionale. Chiaramente, in pazienti anziani moribondi con un grosso ematoma nell’emisfero dominante, l’intervento è probabilmente non indicato. Analogamente la chirurgia potrebbe non sortire benefici in un paziente sveglio, cosciente, con minimo deficit neurologico e un piccolo ematoma. Le emorragie del tronco encefalico e quelle profonde nei nuclei della base, specialmente dal lato dominante, non sono di solito trattate chirurgicamente, mentre gli ematomi lobari sono globalmente dei candidati chirurgici molto migliori. La decisione del trattamento dovrebbe pertanto essere presa su base individuale, tenendo in considerazione ogni specifica circostanza del paziente e presentazione clinica. Ovviamente, pazienti con un buon esame neurologico iniziale che sono in peggioramento, specialmente se il coagulo è nell’emisfero non-dominante, dovrebbero sottoporsi ad un intervento chirurgico immediato. Lo scopo della chirurgia è di rimuovere l’ematoma, eliminando così la pressione sull’encefalo circostante e ri-instaurando una PIC normale; di ridurre la dislocazione della linea mediana e le ernie; rimuovendo il coagulo ed i prodotti di degradazione ematica di minimizzare gli eventi molecolari secondari, riducendo l’edema e l’ischemia (Fig. 68-4B). Esistono due metodi chirurgici di base per rimuovere gli ematomi intracerebrali. Uno è di eseguire un’aspirazione del coagulo con ago stereotassico ed assistenza fibrinolitica o meccanica. Non è in genere possibile rimuovere tutto il coagulo, ma ne può essere rimosso abbastanza da abbassare la pressione intracranica e diminuire la pressione locale sull’encefalo. Ottenere l’emostasi può essere un problema, e possono restare non trattati tumori, MAV e altre patologie vascolari. Sebbene questa tecnica venga usata in alcuni centri, essa non è
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NEUROCHIRURGIA
Figura 68-4. Tomografia computerizzata (TC) del cranio senza mezzo di contrasto. A, Ematoma spontaneo intracerebrale da ipertensione nell’emisfero non dominante. B, L’esame TC immediatamente postoperatorio mostra rimozione pressoché totale dell’ematoma intracerebrale.
A
universalmente accettata come metodo di scelta per trattare gli ematomi intracerebrali. Il secondo metodo, più comunemente usato, è attraverso craniotomia e rimozione a cielo aperto dell’ematoma. Devono essere seguiti i princìpi generali riguardo alle incisioni di cute, osso e dura, e l’ultrasonografia può confermare la sede del coagulo ematico. Tecniche moderne includono l’uso standard del microscopio operatorio, anestesia neurale, spatolamento delicato e coagulazione bipolare per controllare il sanguinamento intraoperatorio. Con questa tecnica microchirurgica la maggior parte dei coaguli ematici intraparenchimali può essere rimossa totalmente e con sicurezza, può essere ottenuta un’eccellente emostasi, e possono essere ispezionate le pareti dell’ematoma per l’analisi istologica. Il trattamento degli ematomi sopratentoriali resta controverso, ma esiste accordo generale che la terapia chirurgica deve essere utilizzata di routine per l’evacuazione degli ematomi cerebellari (Fig. 68-5). Sono indicate la craniotomia suboccipitale e l’evacuazione chirurgica dell’ematoma per far cessare la compressione sul tronco encefali-
Figura 68-5. L’esame TC cerebrale senza mezzo di contrasto mostra un esteso ematoma intracerebellare da ipertensione con ostruzione del IV ventricolo e dilatazione dei corni temporali indicante idrocefalo ostruttivo.
B
co e l’idrocefalo ostruttivo. Un approccio chirurgico aggressivo viene usato nella maggioranza dei pazienti con ematoma cerebellare a meno che essi non abbiano perso tutte le funzioni del tronco. I più sono d’accordo che anche pazienti in scadenti condizioni neurologiche devono essere operati, poiché alcuni di questi possono essere salvati se la compressione sul tronco encefalico viene ridotta precocemente. L’emorragia intraventricolare può essere un problema isolato causato da ipertensione, o può verificarsi in combinazione con ematomi intracerebrali o emorragia subaracnoidea. Questa può portare ad idrocefalo ed aumentata pressione intracranica, che sono trattati con catetere intraventricolare e drenaggio del LCR. È stato descritto in alcuni centri l’uso di agenti fibrinolitici intraventricolari per dissolvere il coagulo ematico più rapidamente e per facilitare il drenaggio.
Malformazioni vascolari I patologi distinguono le malformazioni vascolari in quattro categorie: angiomi venosi, teleangectasie, angiomi cavernosi e MAV. Gli angiomi venosi sono caratterizzati da un’estesa rete di vene separate da parenchima normale. Queste lesioni raramente sanguinano o danno origine a sintomi clinici. Le teleangectasie (angiomi capillari) sono generalmente lesioni benigne del tronco encefalico. Gli angiomi cavernosi sono tipicamente malformazioni di sviluppo all’interno del tessuto cerebrale rilevate da esami TC o RM cerebrali. Essi possono manifestarsi clinicamente come massa espansiva, emorragia intracerebrale o convulsioni intrattabili. Lesioni sintomatiche che siano accessibili vengono in genere rimosse chirurgicamente. Le malformazioni arterovenose sono generalmente molto più grandi degli altri tipi, ma possono variare in dimensioni. Consistono in una o più arterie afferenti, un nido, e vene di drenaggio. La porzione superficiale di una malformazione può coprire parte della superficie cerebrale, ma le lesioni si estendono frequentemente come un cono verso la superficie ventricolare. Il sanguinamento da queste lesioni può pertanto causare un’emorragia subaracnoidea, intracerebrale, o intraventricolare. Le MAV in genere si presentano con un sanguinamento intracranico, ma i pazienti possono avere una gamma di sintomi e segni, quali cefalea, soffi intracranici, crisi convulsive, deterioramento mentale, o un deficit neurologico focale. Se abbastanza grandi, queste malformazioni possono essere diagnosticate con esami TC o RM dell’encefalo. La diagnosi finale viene fatta da un’angiografia cerebrale dei quattro vasi, dove tutte le arterie afferenti, il nido ed il drenaggio venoso possono essere dimostrati (Fig. 68-6). Le MAV tendono a sanguinare più precocemente degli aneurismi nella vita, con un picco di incidenza negli individui tra i 30 e 40 anni. I dati disponibili suggeriscono che, dopo la diagnosi, le MAV intrapa-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
nici primitivi originano da cellule presenti nel cervello, nell’ipofisi, o nei rivestimenti cerebrali. Molti tumori primitivi sfuggono alla classificazione in benigni o maligni poiché i tumori nell’encefalo raramente metastatizzano malgrado le caratteristiche istologiche aggressive. L’incidenza di tumori cerebrali primitivi negli Stati Uniti è 11,5 su 100.000, o approssimativamente 35.000 all’anno10. I tumori intracranici secondari sono derivati da tumori che originano dall’esterno dei rivestimenti del cervello. Essi possono rappresentare l’estensione locale di tumori regionali come il cordoma o i tumori glomici o, più comunemente, sono metastasi ematogene da neoplasie maligne primitive al di fuori dell’encefalo. Si stima che esistono 150.000-250.000 pazienti con tumori cerebrali secondari all’anno17.
Esordio clinico
Figura 68-6. L’angiogramma carotideo a sottrazione mostra una malformazione arterovenosa.
renchimali comportano un rischio annuale cumulativo di risanguinamento tra il 3 ed il 4%51. Il rischio può essere leggermente maggiore nel primo anno dopo l’emorragia iniziale, ma sembra rimanere relativamente costante da quel momento per il resto della vita del paziente. Il trattamento delle MAV ricade in tre categorie: escissione microchirurgica, embolizzazione con colla o particelle trombogene, radiazioni focalizzate. La decisione su quale delle tre modalità debba essere usata viene presa a seconda delle caratteristiche della MAV (dimensioni, sede, rifornimento arterioso, drenaggio venoso) e dalle condizioni cliniche del paziente. L’irradiazione con gamma-knife o la radiochirurgia con acceleratore lineare viene riservata per lesioni chirurgicamente inaccessibili che sono in genere più piccole di 3 cm. Dopo trattamento con gamma-knife, il paziente non è immediatamente protetto dalla ri-emorragia, e l’obliterazione di una MAV di 3 cm avviene nel 60-80% dei pazienti dopo un periodo di 2 anni. Tuttavia, più piccola è la MAV, maggiori sono le possibilità di un’occlusione totale. Questa modalità di trattamento è specialmente adatta per MAV piccole e corticali profonde che non hanno sanguinato e non sarebbero altrimenti trattabili. Le MAV grosse inoperabili in aree corticali eloquenti possono essere candidate all’irradiazione focalizzata se l’embolizzazione può diminuire la dimensione della lesione o dividere grosse MAV in sezioni più piccole che possono poi essere irradiate individualmente. L’embolizzazione endovascolare delle MAV è un metodo consolidato per ridurre efficacemente le dimensioni ed il flusso ematico attraverso la malformazione, ma sfortunatamente solo un numero molto piccolo di malformazioni può essere obliterato totalmente con questa tecnica, e sia la chirurgia che l’irradiazione focalizzata devono essere usate in combinazione. La resezione microchirurgica con o senza embolizzazione è ancora la modalità usata più comunemente per trattare le MAV sia che abbiano sanguinato o che abbiano causato convulsioni. Se si sospetta che una MAV sia la causa di un ematoma intracerebrale, è sempre indicato un angiogramma per definire l’anatomia precisa della malformazione. Usando tecniche microchirurgiche, si sacrifica il rifornimento arterioso afferente, seguito da una resezione totale del nido. È importante che l’intero nido sia resecato, come documentato dall’angiografia postoperatoria, poiché anche piccoli residui della malformazione possono portare ad emorragie catastrofiche se lasciati senza trattamento.
NEOPLASIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Tumori intracranici I tumori intracranici vengono comunemente descritti come primitivi o secondari, a seconda della loro sede di origine. I tumori intracra-
I tumori intracranici si presentano in due modi principali. Uno è attraverso l’aumento generalizzato della PIC, e l’altro è attraverso compressione locale o irritazione dell’encefalo. Un aumento della PIC può essere prodotto dall’effetto compressivo diretto della massa tumorale o dall’emorragia intratumorale, o può avvenire indirettamente attraverso l’idrocefalo. Un tumore può ostruire il sistema ventricolare a livello del forame di Monro, dell’acquedotto di Silvio o del quarto ventricolo, realizzando così un idrocefalo non comunicante. In alternativa, detriti tumorali o emorragie possono ostruire i villi aracnoidei, causando dilatazione simmetrica dell’intero sistema ventricolare (idrocefalo comunicante). I sintomi più comuni di PIC aumentata sono cefalea, nausea, vomito, riduzione del livello di coscienza. La cefalea è in genere peggiore al mattino, e può essere dovuta all’esacerbazione della PIC nel sonno a causa della posizione supina e alla salita della PCO2 durante il sonno profondo. Il vomito può essere dovuto alla pressione esercitata sull’area postrema nel pavimento del quarto ventricolo. Questi sintomi possono essere lievi o misconosciuti finché il tumore non sia diventato molto grande se la velocità di crescita tumorale è lenta o se il tumore è localizzato vicino alla periferia dell’encefalo. D’altra parte, un tumore molto piccolo, localizzato strategicamente (ad es., il forame di Monro) può causare precocemente sintomi dovuti ad idrocefalo. I pazienti che sperimentano aumenti della PIC di lunga durata in genere mostrano papilledema, che si rileva all’esame del fondo oculare. Raramente i pazienti hanno una paralisi mono- o bilaterale dell’abducente. L’ernia della porzione mediale del lobo temporale sul bordo del tentorio può causare compressione sul tronco encefalico ed alterazioni del terzo nervo omolaterale. Alterazioni dei segni vitali includono aumento della pressione ematica sistolica, bradicardia e quadri respiratori anomali (effetto di Cushing). La seconda modalità di esordio è relativa a compressione o irritazione focale del cervello. La crescita tumorale in una regione cerebrale determina tipicamente la perdita della funzione neurologica e può essere rilevata da un’attenta anamnesi e valutazione neurologica. Lo sviluppo di afasia ed ipostenia dell’emisoma destro può suggerire un tumore che comprime l’emisfero sinistro in un individuo destrimane. Un’emianopsia bitemporale con galattorrea ed amenorrea in una donna giovane è indicativa di un macroadenoma ipofisario prolattina-secernente. Tinnito e progressiva perdita unilaterale dell’udito rappresentano una comune presentazione di un meningioma dell’angolo ponto-cerebellare o di uno schwannoma del nervo vestibolare. L’ irritazione della corteccia cerebrale da parte di un tumore può causare una crisi convulsiva.
Diagnostica per immagini La presentazione clinica spesso non è sufficientemente sensibile o specifica per stabilire la diagnosi di tumore cerebrale. Inoltre, la presenza di specifici reperti neurologici può aiutare a localizzare il processo nell’encefalo, ma non ne stabilisce la causa. Ictus, ascessi o infiammazioni aspecifiche possono simulare un tumore cerebrale. Gli esami radiologici sono decisivi per confermare la diagnosi clinica e poi pianificare il trattamento. L’era moderna della diagnostica tumorale è cominciata con l’uso diffuso degli esami TC negli anni ’70 e poi con la RM negli anni ’80. Gli esami diagnostici precedenti erano indiretti e si basavano sull’interpretazione degli spostamenti dei vasi ematici visibili all’angiogra-
NEUROCHIRURGIA
fia cerebrale o delle variazioni ventricolari alla ventricolografia gassosa. La diagnostica moderna permette di visualizzare direttamente i tumori e le alterazioni patologiche nel tessuto cerebrale circostante. Ricostruendo le immagini su proiezioni assiali, coronali e sagittali, la neoplasia può essere valutata nello spazio tridimensionale, che è indispensabile per la pianificazione preoperatoria. Con i progressi nella tecnologia informatica ed ottica, è possibile integrare studi diagnostici sui pazienti in sala operatoria. L’esame da raccomandare per lo screening iniziale è la RM con mezzo di contrasto. L’esame RM è più sensibile nel rilevare alterazioni nell’encefalo ed offre una localizzazione anatomica superiore. La RM è superiore alla TC nella fossa cranica posteriore poiché non esiste interferenza da artefatti ossei. L’uso del mezzo di contrasto è necessario, poiché molti tumori cerebrali possono essere non rilevati a meno che non venga usato il mezzo di contrasto. Sebbene la RM non espone i pazienti a raggi X, il forte campo magnetico può interferire con la funzione degli stimolatori cardiaci ed altri dispositivi impiantati. Pazienti claustrofobici possono non tollerare gli apparecchi RM tradizionali “chiusi”. Apparecchi RM “aperti” sono meno opprimenti, ma sacrificano potenza del magnete e quindi risoluzione spaziale. Gli esami TC sono più sensibili nel rilevare alterazioni ossee e sono meno costosi e lunghi nell’ esecuzione. Sono utili nel periodo postoperatorio, quando il paziente può richiedere molti esami di monitoraggio, o se i pazienti sono gravi e diventa importante la velocità e la facilità di esecuzione. L’angiografia cerebrale è indicata quando si sospettano tumori altamente vascolarizzati. In questi casi, la localizzazione preoperatoria delle arterie afferenti e delle strutture venose vicine può influenzare l’approccio chirurgico. L’embolizzazione preoperatoria può ridurre la perdita ematica intraoperatoria e rendere più sicuro l’intervento.
Chirurgia Diversi progressi tecnici hanno reso la chirurgia dei tumori più sicura e più efficace. L’elettrocoagulazione bipolare permette al neurochirurgo di coagulare precisamente tessuti e vasi tra due punti. Poiché la diffusione della corrente è minimizzata, la bipolare può essere usata vicino a strutture critiche come il tronco encefalico, il nervo ottico e l’arteria carotide. L’aspiratore ultrasonico rompe tumori solidi e contemporaneamente aspira via i detriti. Questo dispositivo permette una riduzione della massa di tumori grandi e riduce la quantità di spatolamento cerebrale necessaria per la rimozione del tumore. L’ultrasonografia intraoperatoria fornisce immagini “in tempo reale” del tumore e delle cisti sotto la superficie cerebrale. Il microscopio operatorio fornisce migliore illuminazione ed ingrandimento attraverso piccole aperture del cranio. Ciò consente al neurochirurgo di resecare tumori da aree critiche nel cervello e sulla base cranica. Tecniche stereotassiche guidate dalle immagini (TC o RM) permettono di eseguire biopsie molto accurate attraverso un piccolo foro di trapano. L’evoluzione dei sistemi stereotassici senza cornice di riferimento permette la localizzazione istantanea e precisa di una sonda durante la craniotomia. La fusione dei sistemi stereotassici con il microscopio operatorio attraverso uno schermo “a testa alta” trasporta immagini tridimensionali alla vista del chirurgo mentre questi sta operando. Esistono due princìpi fondamentali nel trattamento chirurgico dei tumori intracranici: diagnosi e riduzione dell’effetto massa tumorale. La diagnosi può essere raggiunta da biopsia stereotassica con ago guidata dalle immagini o da campioni ottenuti alla craniotomia. La decisione tra biopsia o craniotomia è influenzata dalla sede e dalle dimensioni del tumore e dalla presentazione clinica del paziente. In genere, ogni tumore causante effetto massa o sintomi neurologici in un’area relativamente non critica dovrebbe essere rimosso, a patto che il paziente possa sopportare un’anestesia generale. Fanno eccezioni i tumori che sono particolarmente sensibili alle radiazioni o alla chemioterapia, come il linfoma o il germinoma. Tutti gli altri tumori dovrebbero essere sottoposti a biopsia stereotassica.
Tumori cerebrali primitivi Le neoplasie primitive dell’encefalo vengono comunemente divise in quelle che derivano dall’interno del parenchima cerebrale (intra-as-
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siali) o al di fuori del parenchima (extra-assiali). La distinzione è importante perché i tipi tumorali così come gli approcci chirurgici e le aspettative sono alquanto diversi. NEOPLASIE CEREBRALI INTRA-ASSIALI
La vasta maggioranza delle cellule all’interno del cervello che sono a rischio di diventare neoplastiche deriva dalla neuroglia e sono chiamati gliomi. I principali tipi gliali sono gli astrociti, gli oligodendrociti e le cellule ependimali. I neuroni sono quasi esclusivamente postmitotici e pertanto non a rischio di diventare tumori. Non è esatto considerare i gliomi benigni o maligni perché la grande caratteristica distintiva della malignità, la capacità di metastatizzare, è resa difficile dalla barriera emato-encefalica e dalla mancanza di circolo linfatico cerebrale. Inoltre, anche gliomi a lenta crescita possono essere ampiamente infiltranti nell’encefalo normale ed hanno una propensione a trasformarsi in gliomi di grado più alto. Le cellule di glioma diffondono preferenzialmente lungo le fibre della sostanza bianca e attraverso il corpo calloso raggiungono l’emisfero controlaterale. Astrocitomi. Questi tumori sono il tipo più comune di glioma e assommano al 50% di tutti i tumori cerebrali primitivi. Nel sistema di classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, gli astrocitomi sono divisi in quattro gruppi (gradi da 1 a 4) in base alle caratteristiche al microscopio ottico30. I patologi valutano quattro aspetti: grado di cellularità, figure mitotiche, proliferazione endoteliale e necrosi. Gli astrocitomi di grado 1 sono una categoria speciale riservata a tumori ben circoscritti, praticamente senza capacità di trasformarsi nei gradi più alti. Gli astrocitomi a basso grado o grado 2 contengono solo un attributo, di solito aumentata cellularità, ed hanno velocità di crescita più basse dei tumori ad alto grado. A differenza dei tumori di grado 1, questi astrocitomi sono infiltranti e non mostrano margini distinti. Gli astrocitomi di grado 3 o anaplastici hanno due attributi, di solito aumentata cellularità e proliferazione endoteliale o figure mitotiche. Il grado 4 o glioblastoma multiforme ha tre o più attributi e caratteristicamente mostra necrosi. Questi sono i più aggressivi e i più comuni di tutti i gliomi. Sebbene esistano molte eccezioni, i gliomi di basso grado si osservano generalmente in pazienti più giovani (< 50 anni), mentre i gliomi di alto grado si riscontrano in pazienti più anziani (> 50 anni). Studi recenti sulle alterazioni genetiche degli astrocitomi hanno mostrato frequenti mutazioni nel gene p53, anomalie del cromosoma 10, ed iperespressione dei recettori per il fattore di crescita epidermale31. Il più comune astrocitoma di grado 1 è l’astrocitoma pilocitico. Questo tumore si osserva più frequentemente negli emisferi cerebellari e nella regione del III ventricolo di bambini e giovani adulti. Alla RM, esso appare come una lesione che si impregna perifericamente, spesso con un nodulo murale. Malgrado le favorevoli caratteristiche biologiche, i tumori ipotalamici hanno una prognosi non buona poiché l’ipotalamo ed il nervo ottico rendono impossibile la resezione chirurgica a meno di alte percentuali di morbidità. Gli astrocitomi pilocitici nel cervello e nel cervelletto sono ben circoscritti, accessibili chirurgicamente, e pertanto curabili con resezione completa55. Chemioterapia e Radioterapia normalmente non hanno alcun ruolo nel trattamento. Gli astrocitomi di basso grado hanno spesso caratteristiche sfumate alla RM e possono essere completamente “mancati” all’esame TC. Essi appaiono come aree di bassa intensità di segnale in T1 ed alta in T2, senza impregnazione dopo contrasto (Fig. 68-7). In quanto infiltranti, la resezione chirurgica è impossibile, ma la maggioranza degli studi riporta che una resezione chirurgica completa migliora la prognosi. Esiste qualche evidenza che supporta la radioterapia, mentre non c’è prova che la chemioterapia abbia un ruolo nel trattamento62. Sottolineando il fatto che questi non sono tumori benigni, il tempo mediano di sopravvivenza è di 5-7 anni. Gli astrocitomi di alto grado appaiono come aree di impregnazione irregolare alla RM. Esiste effetto massa, esteso edema ed infiltrazione di cellule tumorali (Fig. 68-8). La terapia migliore è la resezione chirurgica seguita da irradiazione esterna frazionata fino alla dose di 60Gy (6.000 rads). La chemioterapia può migliorare lievemente la sopravvivenza in pazienti selezionati. Anche le lamine assorbibili impregnate di bicloroetil-nitrosourea (BCNU) offrono un piccolo vantaggio in termini di sopravvivenza e possono sostituire la chemioterapia endovenosa in alcuni pazienti8. Variabili prognostiche favorevoli comprendono l’età giovane, la resezione chirurgica comple-
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Figura 68-7. Astrocitoma di basso grado. A, Una regione di basso segnale, senza impregnazione (freccia) nel lobo frontale inferiore sinistro si rileva nella scansione RM dipendente dal T1. Non è presente significativo effetto massa, ma i margini della lesione non sono ben definiti, indicando quindi infiltrazione. B, La stessa regione appare iperintensa nella scansione RM dipendente dal T2.
A
B
ta, la terapia radiante e il buono stato di prestazioni. Il tempo mediano di sopravvivenza è di 2 anni per gli astrocitomi anaplastici e di 1 anno per il glioblastoma multiforme. Oligodendrogliomi. Questi tumori si trovano tipicamente nei lobi frontale, temporale o parietale. All’esame TC, calcificazioni ed emorragia si osservano più spesso negli oligodendrogliomi che negli altri tumori cerebrali primitivi. Le caratteristiche RM sono simili a quelle degli astrocitomi. La terapia è simile agli astrocitomi con l’eccezione che la chemioterapia può essere più efficace54. Il tempo mediano di sopravvivenza è di 7-10 anni. Ependimomi. Gli ependimomi vengono diagnosticati più frequentemente nei pazienti più giovani. Il picco di incidenza avviene nell’infanzia, dove si presenta tipicamente come una massa nel quarto ventricolo e causa idrocefalo. Il trattamento principale consiste nella re-
sezione chirurgica e nella radioterapia post-operatoria. Ependimomi anaplastici possono diffondere attraverso disseminazione nel LCR. Il tempo mediano di sopravvivenza è di 7-10 anni; i bambini più piccoli hanno un decorso peggiore di quelli più grandi. Medulloblastomi. Con una percentuale di circa il 20-25% del totale, questo è il tumore cerebrale primitivo più comune nei bambini. Derivati da un precursore indifferenziato sia degli astrociti che dei neuroni, i medulloblastomi sono localizzati più spesso nel verme cerebellare. Come gli ependimomi in questa sede, si presentano con sintomi da idrocefalo. Negli adulti questi tumori hanno una propensione per l’emisfero cerebellare laterale. Al di fuori della fossa cranica posteriore, queste neoplasie sono chiamate tumori neuroctodermici primitivi. Istologicamente sono masse ricche di cellule con potenziale differenziazione sia astrocitica che neuronale. Il trattamento consiste nella resezione chirurgica seguita da radioterapia. Poiché questi tumori sono a rischio di diffusione lungo il sistema liquorale, è indicata l’irradiazione cranio-spinale. A causa dei ben noti effetti deleteri delle radiazioni sul rachide e sull’encefalo in fase di sviluppo, la ricerca è diretta all’uso della chemioterapia nel tentativo di ritardare o evitare l’irradiazione craniospinale53. La prognosi un tempo terribile di questo tumore è migliorata con i progressi della chirurgia e della radioterapia. Il tempo mediano di sopravvivenza è di 7-10 anni. Linfomi primitivi del Sistema Nervoso Centrale. Questo tumore intracranico un tempo raro è andato abnormemente aumentando in incidenza negli scorsi 20 anni. Due distinte popolazioni sviluppano i linfomi primitivi del Sistema Nervoso Centrale. La prima sono i pazienti anziani e la seconda i pazienti immunodepressi, specialmente quelli con AIDS allo stadio finale. Il tumore è molto sensibile all’irradiazione, e non è indicata la resezione chirurgica. I pazienti con sospetto di linfoma dovrebbero essere sottoposti a biopsia stereotassica seguita da radioterapia. L’aggiunta della chemioterapia può ridurre il tempo di recidiva. Malgrado sia un tumore radiosensibile, la prognosi è ancora cattiva. Il tempo mediano di sopravvivenza è di 4 anni nelle persone senza AIDS e 3-6 mesi in quelle con AIDS19.
Figura 68-8. Astrocitoma di alto grado in scansione RM T1-pesata. Si rileva una massa con impregnazione irregolare nel lobo parieto-occipitale destro. È presente necrosi centrale e significativo effetto massa sul ventricolo laterale destro. Si può osservare che il tumore si estende nel corpo calloso (freccia), e la diffusione nell’emisfero sinistro è imminente.
Tumori a cellule germinali. Questi tumori, una vasta categoria che include germinomi, carcinomi embrionali, coriocarcinomi e tumori del seno endodermico, si ritrovano caratteristicamente nella regione pineale o ipotalamica di bambini o giovani adulti. Oltre alla diagnosi radiologica, i tumori a cellule germinali possono liberare marcatori tumorali nel LCR. L’alfa-fetoproteina è caratteristica del tumore del seno endodermico, e la beta-gonadotropina corionica umana è secreta dal coriocarcinoma. Il riscontro di alfa-fetoproteina o gonadotropina corionica umana nel LCR è patognomonico per un tumore a cellule germinali e può evitare il ricorso alla biopsia. La presenza di gros-
NEUROCHIRURGIA
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se vene nella regione pineale rende rischiosa la biopsia stereotassica, poiché è una procedura “alla cieca”. Molti neurochirurghi optano per una craniotomia per ottenere tessuto sufficiente per una diagnosi accurata. Il germinoma è un tumore radiosensibile e può essere curabile. Gli altri tumori a cellule germinali hanno una cattiva prognosi e richiedono frequentemente sia radioterapia che chemioterapia.
e dal vago (NC IX e X). Gli schwannomi appaiono isointensi all’encefalo alla RM ed in genere si impregnano intensamente. Come per i meningiomi, la cura consiste nella resezione chirurgica completa. Sebbene la chirurgia sia ancora il trattamento primario, piccoli schwannomi possono essere anche trattati con radiochirurgia stereotassica33. Questa modalità è utile anche per gli schwannomi residui o recidivi.
NEOPLASIE CEREBRALI EXTRA-ASSIALI
Adenomi ipofisari. Le cellule dell’ipofisi anteriore possono dare origine ad adenomi ipofisari benigni. Questi tumori possono essere definiti funzionanti o nonfunzionanti, a seconda se il tumore secerne o meno un ormone adenoipofisario. Tumori funzionanti possono essere diagnosticati in base all’endocrinopatia causata dall’eccessiva produzione di ormone. Queste anomalie endocrine sono spesso clinicamente evidenti nei microadenomi (<1 cm) che sono tumori troppo piccoli per causare deficit neurologici. Il tumore funzionante più comune è il prolattinoma, che causa amenorrea e galattorrea nelle donne. Gli uomini sono relativamente insensibili all’eccesso di prolattina e spesso la diagnosi non viene raggiunta finché il tumore non diventa grande e si verificano cefalee o sintomi visivi. Si dovrebbe ricordare che un livello di prolattina lievemente elevato non indica necessariamente un prolattinoma, ma può essere causato da compressione del peduncolo ipofisario da parte di un grosso adenoma. È interessante notare che questo fenomeno ha condotto alla scoperta dell’inibizione dopaminergica da parte dell’ipotalamo sulle cellule prolattina-secernenti. La somministrazione orale di un agonista dopaminergico come la bromocriptina può far regredire i prolattinomi nell’80% dei casi. L’iperproduzione di ormone adrenocorticotropo da parte di un adenoma ipofisario causa il Morbo di Cushing, che è caratterizzato da obesità centripeta, facies lunare, gobba di bufalo, strie cutanee rubre, intolleranza al glucosio e disturbi psichiatrici. Un adenoma secernente ormone della crescita causa acromegalia, che risulta in accrescimento di mani, piedi, mascella inferiore e cresta sopraorbitaria. Poiché gran parte delle alterazioni avvengono nei tessuti molli, queste possono essere reversibili con trattamento adeguato. Gli effetti più gravi dell’acromegalia comprendono l’ipertensione, la cardiomegalia e l’iperglicemia. Sebbene non possa sostituire l’intervento chirurgico, l’iniezione sottocutanea di un analogo della somatostatina (octreotide) può ridurre gli effetti della produzione eccessiva di ormone della crescita. I tumori che secernono ormone tireo-stimolante, ormone luteinizzante, o follicolo-stimolante sono rari e non si riscontrano nella pratica neurochirurgica normale. A parte la diagnosi clinica, tutti gli ormoni ipofisari possono essere direttamente identificati attraverso esami ematici. Gli adenomi ipofisari nonfunzionanti si presentano tipicamente con effetto massa sulle strutture adiacenti, in particolare sul chiasma ottico. Poiché le vie ottiche collegate alla metà mediale di ciascuna retina decussano nel chiasma, la compressione in quest’area coinvolge entrambi i campi visivi temporali. Il paziente sperimenta una perdita della visione periferica e mostra un’esclusione del campo bitemporale all’esame obiettivo del campo visivo. Sebbene l’invasione del seno cavernoso sia comune nei macroadenomi ipofisari (> 1 cm), è insolito osservare deficit dei nervi cranici III-VI. Una ipofunzione adenoipofisaria può derivare dalla compressione dell’ipofisi normale da parte di grossi macroadenomi, ma è molto insolito avere disfunzioni neuroipofisarie come il diabete insipido. Alla RM, l’adenoipofisi si impregna intensamente e rapidamente in quanto non ha barriera emato-encefalica. A causa di ciò i microadenomi ipofisari appaiono come aree di non impregnazione all’interno della ghiandola ipofisaria. Questo si apprezza meglio in genere sulle immagini coronali dell’ipofisi. I macroadenomi erodono e slargano la sella turcica oltre a sollevare il chiasma ottico (Fig. 68-10). La RM mostra un grado variabile di impregnazione e non può in genere distinguere tra tumore ed ipofisi normale. In tutti i pazienti è necessaria una valutazione endocrina completa, ed un esame obiettivo del campo visivo deve essere eseguito in tutti i pazienti con macroadenoma. La configurazione anatomica unica della sella permette ai tumori di questa regione di essere raggiunti dal naso attraverso una craniotomia trans-settale e trans-sfenoidale. Per la rimozione completa dei tumori ipofisari non è richiesta incisione cutanea o spatolamento cerebrale. La rimozione completa può essere impossibile quando esiste invasione del seno cavernoso. Il tumore residuo può essere tenuto sotto osservazione per evidenziarne la ricrescita; alternativamente può essere usata la radiochirurgia per controllare la
Meningiomi. Dopo gli astrocitomi, i meningiomi sono i tumori intracranici primitivi più comuni, assommando al 20%. Derivando dalle cellule dei villi aracnoidei, i meningiomi sono tumori benigni che originano nella dura e dislocano l’encefalo durante la crescita. I meningiomi non invadono il cervello a meno che non siano maligni, ma possono invadere ed erodere la teca o causare una reazione iperostotica. Le sedi più comuni sono la regione parasagittale, la convessità cerebrale, la regione frontobasale e l’angolo ponto-cerebellare. Queste neoplasie si ritrovano in genere negli adulti e sono più comuni nelle donne. I meningiomi appaiono isointensi all’encefalo nelle sequenze T1 e T2 ma si impregnano intensamente ed omogeneamente (Fig. 68-9). Il trattamento primario deve essere la chirurgia poiché la cura è possibile se si ottiene una resezione completa. Ciò richiede la completa rimozione del tumore, dell’impianto durale e della teca coinvolta. Tuttavia, anche con una resezione macroscopicamente totale, il 10% dei pazienti avrà una recidiva entro 10 anni63. Alcune localizzazioni rendono molto difficile o impossibile la resezione completa. Meningiomi del tratto mediale dell’ala dello sfenoide o della regione petroclivale contraggono stretti rapporti con importanti vasi ematici e nervi cranici. Spesso è meglio lasciare un po’ di tumore che rischiare una disfunzione neurologica per una resezione completa. Lo sviluppo della radiochirurgia stereotassica con gammaknife o acceleratore lineare offre un nuovo strumento per il controllo della crescita del tumore residuo. Questi dispositivi permettono di somministrare al tumore un’alta dose di radiazioni (10-20 Gy) in una singola dose con precisione millimetrica risparmiando al parenchima circostante una significativa esposizione alle radiazioni. Meningiomi residui o recidivi di grosse dimensioni (> 4 cm) possono richiedere trattamento con radioterapia convenzionale frazionata. La chemioterapia non gioca un ruolo significativo nel trattamento di questi tumori. Schwannomi. Questi tumori benigni originano dalle cellule di Schwann che formano il rivestimento mielinico intorno ai nervi cranici dopo la loro emergenza dal tronco encefalico. Il nervo colpito più comunemente è quello vestibolo-cocleare [nervo cranico (NC) VIII] da cui il termine comune di neurinoma dell’acustico. Altri nervi colpiti comunemente sono il trigemino (NC V), seguito dal glossofaringeo
Figura 68-9. Meningioma dell’ala dello sfenoide in scansione RM T1-pesata. Una grossa massa con omogenea impregnazione (freccia) causa effetto massa sul lobo temporale sinistro. Questo tumore disloca ma non infiltra le adiacenti strutture cerebrali normali.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
notocorda primitiva. I più comuni sintomi di presentazione sono cefalea, diplopia o altre manifestazioni di deficit di nervi cranici. Alla TC e RM si rileva distruzione ossea localizzata. Può esistere effetto massa sul tronco encefalico da tumori di grosse dimensioni. Il trattamento primario è la chirurgia, in genere attraverso un approccio specializzato per la base cranica, seguita da radiochirurgia se è presente tumore residuo o recidivo.
Tumori spinali I tumori spinali vengono comunemente divisi in tre gruppi: extradurali, intradurali extramidollari ed intramidollari. Ogni gruppo ha esordio ed aspetto radiologico caratteristici.
Tumori extradurali
Figura 68-10. Macroadenoma ipofisario in scansione RM sagittale T1-pesata. Si osserva una grossa massa che erode ed invade la sella turcica. Inoltre, essa si estende nello spazio soprasellare causando sollevamento e compressione del chiasma ottico.
recidiva. La chirurgia intracranica convenzionale viene usata solo se esiste una importante espansione soprasellare.
Tumori cerebrali secondari NEOPLASIE CEREBRALI METASTATICHE
A causa del flusso ematico sproporzionatamente alto, l’encefalo è una sede comune di metastasi. L’incidenza dipende se vengono citati solo i casi sintomatici o autoptici, e varia dal 15 al 30% di tutti i pazienti con neoplasie maligne56. La distribuzione delle metastasi nell’encefalo è direttamente collegata alla quantità di flusso ematico a quella parte di cervello; pertanto, si ritrovano più metastasi nel lobo frontale, date le sue dimensioni maggiori rispetto alle altre regioni cerebrali. Le sedi primitive più comuni sono polmone (35%), mammella (20%), cute (melanoma, 10%), rene (10%) e tratto gastroenterico (5%)65. Per ragioni oscure, il carcinoma della prostata metastatizza raramente all’encefalo, ma metastatizza frequentemente al rachide. Agli studi di imaging, le metastasi sono sferiche e con impregnazione omogenea. Quando si sospettano metastasi, la RM è lo studio di screening preferito per la sua sensibilità. Essendo le metastasi diverse dal tessuto cerebrale circostante, esse non appaiono infiltranti o diffuse. Edema ed effetto massa sono comuni. Si ritrovano più frequentemente alla giunzione cortico-sottocorticale, dove le arterie terminali penetrano nell’encefalo, si restringono e si ramificano nelle arteriole (Fig. 68-11). Il trattamento dipende dal numero di lesioni, dalle dimensioni e dalle condizioni del paziente. Una metastasi grossa (> 4 cm) che causa compromissione neurologica dovrebbe essere asportata, se accessibile chirurgicamente, e poi seguita da una irradiazione terapeutica panenencefalica (WBRT). Una metastasi più piccola, unica, che causi deficit neurologico può essere rimossa o trattata con la radiochirurgia seguita da WBRT. Metastasi multiple sono in genere trattate con radiochirurgia e WBRT o WBRT da sola. Il tempo di sopravvivenza medio con un trattamento ottimale varia da 7 a 12 mesi. La prognosi è migliore quando il tumore primitivo è sotto controllo e l’estensione della malattia metastatica è limitata. La chemioterapia non è utile nella maggioranza delle metastasi cerebrali, con l’eccezione del tumore polmonare a piccole cellule e del seminoma.
Questi tumori originano nelle vertebre o, meno comunemente, nello spazio epidurale. La grande maggioranza è maligna ed è rappresentata da tumori metastatici, particolarmente da polmone, mammella e prostata. Altri comuni tumori extradurali sono il linfoma ed il mieloma multiplo. Questi tumori, nel crescere, distruggono le vertebre, causando fratture patologiche e compressione del midollo spinale. Sui radiogrammi i corpi vertebrali ed i peduncoli possono apparire distrutti o collassati. Sebbene le metastasi siano di solito litiche, la diffusione metastatica dalla prostata può essere blastica ed apparire iperdensa sul radiogramma. La RM è l’esame radiologico di scelta a causa della sua superiore risoluzione del midollo spinale e della capacità di produrre immagini in proiezioni assiali, sagittali e coronali (Fig. 68-12). La somministrazione di mezzo di contrasto è necessaria per differenziare il tumore dal tessuto molle circostante. L’esame TC è utile per determinare l’estensione del coinvolgimento osseo. Il rachide toracico è quello colpito più comunemente, ed il sintomo più precoce è in genere il dolore sia lungo l’asse spinale che attorno al tronco con pattern radicolare. All’ingrandirsi del tumore si realizza una progressiva lesione del midollo spinale. Sono comuni sintomi mielopatici quali debolezza motoria, spasticità, ed iperreflessia. Può anche rilevarsi un livello di alterazione sensitiva congruo con il livello di coinvolgimento spinale.
TUMORI OSSEI REGIONALI
I tumori regionali della base cranica incontrati più frequentemente dai neurochirurghi sono il cordoma del clivus ed il condrosarcoma. I cordomi sono tumori localmente invasivi derivati dai residui della
Figura 68-11. Metastasi cerebrali multiple in scansione RM assiale T1-pesata. Si osservano quattro lesioni metastatiche in questa immagine. Sebbene le metastasi siano tipicamente rotonde e di aspetto regolare, possono anche essere irregolari e mostrare necrosi centrale (freccia).
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NEUROCHIRURGIA
tia e radicolopatia; i tumori maligni tendono a causare radicolopatia prima di diventare abbastanza grandi da causare mielopatia. I radiogrammi possono visualizzare un forame intervertebrale slargato, ma sono altrimenti di ridotto valore diagnostico. I tumori intradurali extramidollari hanno un aspetto caratteristico alla mieloTC, consistente in un midollo spinale dislocato ed una impronta che corrisponde al profilo del tumore. La relazione del tumore con il midollo spinale, le sue caratteristiche di impregnazione e anche il coinvolgimento di multipli livelli si osservano meglio alla RM. Quando si sospetta una carcinomatosi meningea, deve essere eseguita una puntura lombare per l’esame citologico. Meningiomi, schwannomi e neurofibromi devono essere resecati chirurgicamente. Una laminectomia è in genere adeguata per ottenere accesso al tumore, sebbene alcuni tumori possano richiedere un approccio laterale o persino anteriore per facilitare la rimozione completa. L’asportazione dei tumori delle guaine nervose può richiedere il sacrificio della radice nervosa colpita, ma in genere ciò produce lievi conseguenze poiché sono coinvolte radici dorsali e non ventrali. La cura è possibile quando il tumore può essere rimosso in blocco. I tumori maligni sono troppo diffusi ed estesi per essere completamente asportati dall’intervento chirurgico. L’irradiazione con fascio esterno è il migliore trattamento per questi pazienti.
Tumori intramidollari Figura 68-12. Metastasi spinali in scansione RM sagittale T1-pesata. Il soma vertebrale di C4 è stato estesamente infiltrato da tumore metastatico (freccia). A tale livello è presente grave compressione del midollo spinale cervicale (testa di freccia).
Se un paziente si presenta con un tumore extradurale e non è nota una neoplasia maligna, bisogna fare la diagnosi. Una biopsia con ago TC-guidato può essere sufficiente per la conferma istologica. Il trattamento è quasi sempre una combinazione di chirurgia e radioterapia. L’intervento chirurgico è necessario se la biopsia è inadeguata o se esiste un deficit neurologico progressivo. Un tumore nello spazio epidurale posteriore o negli elementi ossei posteriori viene trattato al meglio con laminectomia. Se gli elementi anteriori non sono coinvolti, la laminectomia non dovrebbe destabilizzare il rachide ed il paziente può continuare con radioterapia postoperatoria. Quando esiste significativa distruzione dei corpi vertebrali o compressione anteriore sul midollo, deve essere preso in considerazione un approccio chirurgico anteriore. Si può usare un approccio transtoracico o laterale extracavitario per eseguire una vertebrectomia con stabilizzazione mediante innesto osseo con fissazione interna di placca metallica o ricostruzione con metil-metacrilato. L’irradiazione con fascio esterno è indicata se esiste interessamento extradurale a multipli livelli o se è presente compromissione neurologica minima. La terapia con corticosteroidi viene usata frequentemente per ridurre l’edema tumorale e può migliorare o stabilizzare il deficit neurologico.
Tumori intradurali extramidollari Questi tumori si trovano all’interno della dura ma al di fuori del parenchima del midollo spinale. La maggioranza dei tumori intradurali extramidollari è benigna, ad origine dalle meningi (meningioma) o dalle radici nervose (schwannoma e neurofibroma). Tumori maligni si osservano meno comunemente, in genere diffusi da tumori cerebrali primitivi quali ependimomi o medulloblastomi attraverso lo spazio subaracnoideo. Anche neoplasie primitive esterne all’encefalo possono disseminarsi nello spazio subaracnoideo, esitando in carcinomatosi meningea. I meningiomi si ritrovano sproporzionatamente nella regione toracica e con maggiore incidenza nelle donne, e tendono ad originare dalla dura anteriore al midollo spinale. Gli schwannomi ed i neurofibromi originano dalle radici nervose e possono essere riscontrati ad ogni livello spinale. Questi tumori si osservano più frequentemente sulle radici nervose sensitive (dorsali) che motorie (ventrali). I tumori delle guaine nervose possono occasionalmente crescere al di fuori del forame intervertebrale ed essere parzialmente extradurali. I tumori benigni intradurali extramidollari si presentano tipicamente con mielopa-
I tumori intramidollari originano nel parenchima del midollo spinale. I due tumori più comuni sono l’astrocitoma e l’ependimoma. I pazienti in genere accusano mielopatia e disturbi sensitivi al di sotto del livello di interessamento spinale. I tumori a livello del cono midollare possono causare una sindrome della cauda equina, che si presenta classicamente con anestesia perineale, incontinenza vescicale e rettale, dolore e debolezza alle estremità inferiori. I radiogrammi non sono abbastanza sensibili per rilevare la presenza di un tumore intramidollare. La mielo-TC può dimostrare blocco del flusso di mezzo di contrasto con rigonfiamento del midollo spinale. La RM con mezzo di contrasto è la modalità diagnostica di scelta. L’impregnazione all’interno del midollo spinale è suggestiva di un tumore intramidollare. Cisti tumorali o una cavità siringomielica associata sono meglio rilevate dalla RM. Il trattamento primario di un tumore intramidollare è la laminectomia seguita da resezione tumorale o biopsia. L’ecografia intraoperatoria è utile per determinare l’estensione del tumore e la sede di una cavità siringomielica. L’aspirazione ultrasonica ed il microscopio operatorio sono indispensabili nel trattamento chirurgico dei tumori intramidollari. L’istologia del tumore spesso stabilisce se può essere rimosso in blocco. Gli ependimomi hanno tipicamente un piano di clivaggio tra il tumore ed il midollo spinale e dovrebbero essere sottoposti a rimozione totale se possibile. La prognosi è molto buona in queste circostanze. Il tumore residuo deve essere trattato con radioterapia frazionata a fascio esterno. Gli astrocitomi del midollo spinale, come la loro controparte intracranica, sono infiltranti ed impossibili da rimuovere in blocco. Un tentativo irragionevole di ottenere ciò potrebbe causare lesioni inaccettabili al midollo. La radioterapia postoperatoria deve essere usata per la maggioranza degli astrocitomi. Altri tumori intramidollari meno comuni che devono essere trattati chirurgicamente sono l’emangioblastoma, ed i tumori dermoidi ed epidermoidi.
LESIONI TRAUMATICHE DEL CRANIO Praticamente ognuno che si prende la briga di aprire un testo di chirurgia già sa che le lesioni traumatiche sono un problema sociale e sanitario di proporzioni enormi. Ad esempio, statistiche disponibili a metà degli anni ’90 indicano che i traumi hanno causato circa 150.000 morti all’anno negli Stati Uniti, e che circa la metà erano il risultato di lesioni craniche fatali. Inoltre, ci sono state 10.000 nuove lesioni del midollo spinale all’anno, ed approssimativamente 20.000 persone negli Stati Uniti vivono con minorazioni causate da queste lesioni. Il costo economico è molto alto non solo per le terapie acute ma anche per i costi della terapia cronica a lungo termine e per i guadagni perduti derivati dal fatto che i pazienti colpiti sono frequentemente giovani (età media: 3° decade).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Questa sezione considera le lesioni traumatiche del sistema nervoso centrale ma si focalizza principalmente sul trauma cranico grave. Sebbene il trauma cranico grave sia solo una porzione relativamente piccola del quadro traumatico cranico globale – le lesioni lievi e moderate insieme sono probabilmente almeno 5 volte più comuni – i chirurghi sono più coinvolti nella terapia dei pazienti con lesioni craniche gravi, dove la terapia è ovviamente più complicata ed il rischio di morte o disabilità grave molto più alto.
Valutazione iniziale del paziente con trauma cranico grave Il trauma cranico grave viene generalmente definito come una lesione inducente coma, in cui il coma non è collegato a condizioni extracraniche (ad es., intossicazione grave) e dura almeno oltre il periodo di rianimazione acuta. Usando la ben collaudata Scala del Coma di Glasgow (GCS), il metodo più comune per la diagnosi di coma traumatico, sono considerati in coma i pazienti che non aprono gli occhi persino a stimoli dolorosi, non emettono parola o non eseguono nemmeno i comandi più semplici. La valutazione neurologica di un paziente con coma traumatico include, come minimo, un esame secondo la GCS ed un esame delle pupille. La GCS valuta e dà un punteggio a tre elementi dell’esame fisico: l’intensità dello stimolo che ha causato o meno l’apertura degli occhi, la risposta verbale e la risposta motoria (Tab. 68-4). Nel calcolo del punteggio ha maggior peso la valutazione motoria che può stabilire se esiste controllo corticale del sistema motorio o solo risposte del tronco encefalico, indicando una disconnessione funzionale tra la corteccia ed il tronco encefalico. Queste risposte del tronco sono arrangiate in ordine gerarchico ed indicano la gravità e forse il livello anatomico della lesione del tronco. Il punteggio è frequentemente alterato da fattori confondenti: ad esempio la risposta dell’apertura degli occhi ostacolata dall’edema facciale, la risposta verbale ostacolata dall’intubazione, la risposta motoria ostacolata da agenti paralizzanti. Tuttavia, un punteggio di 8 o meno viene frequentemente usato per indicare il coma a patto che il sistema motorio possa essere valutato ed il paziente non esegua i comandi; alle risposte oculari e verbali assenti viene per convenzione assegnato il punteggio di 1 (Tab. 68-4). La presenza di una pupilla non reattiva, particolarmente se dilatata, è correlata significativamente con una cattiva prognosi e pertanto è una parte importante dell’esame. Una pupilla dilatata, particolarmente in casi in cui può essere esclusa la lesione traumatica del globo oculare, indica spesso il lato della lesione occupante spazio, come un ematoma con dislocazione delle strutture mediali del lobo temporale e compressione sul nervo oculomotore. Oltre a questo esame fisico abbreviato, l’imaging dell’encefalo è un’importante modalità di valutazione di questi pazienti. Per lo studio in fase acuta, l’esame TC ha un’efficacia molto maggiore sia della metodica di valutazione meno complicata, la radiografia, che della più complicata RM. L’esame TC può essere usato per valutare la presenza e la sede di ematomi, contusioni, edema cerebrale e la presenza di ernie, sia sulla linea mediana (Fig. 68-13) che attraverso il tentorio, dove vi è effettiva o imminente compressione sul tronco encefalico superiore. L’ernia transtentoriale è meglio diagnosticata con la valutazione degli spazi liquorali intorno al mesencefalo (le cisterne perimesencefaliche) (Fig. 6813). L’assenza, o l’occlusione, delle cisterne perimesencefaliche di
Figura 68-13. Grave compressione delle cisterne mesencefaliche (punte di freccia) indicativa di compressione diencefalica. Compara con la Figura 68-14A.
solito indica dislocazione delle strutture sopratentoriali al di sotto del bordo tentoriale.
Lesioni primarie e secondarie Prima di procedere con gli aspetti specifici del trattamento, è utile considerare che, sebbene l’encefalo venga lesionato al momento dell’impatto (danno primario), queste lesioni sono frequentemente seguite da eventi tardivi che causano lesioni secondarie. Il danno primario consiste in danno assonale diffuso, contusioni, ematomi ed emorragia subaracnoidea post-traumatica. Il danno assonale diffuso, che è una lesione della sostanza bianca, può verificarsi sia nei traumi minori che nei traumi gravi ed è dovuto alla lesione anatomica o funzionale degli assoni. Il “carattere distintivo” del danno assonale diffuso all’ esame TC è costituito da piccole petecchie emorragiche nella sostanza bianca, osservate più frequentemente nel corpo calloso e nel tetto del mesencefalo. Danno assonale esteso nel tronco encefalico può causare coma ed è infatti la causa più probabile di coma nei pazienti senza evidenza di effetto massa o ernie. Sebbene le contusioni e gli ematomi siano in genere evidenti immediatamente dopo l’impatto, essi possono aumentare di dimensioni particolarmente nelle prime 12-24 ore, ed un esame TC molto precoce potrebbe non essere sufficiente per valutare il loro pieno effetto; nella maggioranza dei centri, è quindi di routine un secondo esame TC più tardivo. Gli ematomi comprendono i sanguinamenti
TABELLA 68-4. Punteggio della Scala del Coma di Glasgow Risposta apertura degli occhi Punteggio 4 3 2 1
Risposta Spontanea A comando Al dolore Non risposta
Risposta verbale Punteggio 5 4 3 2 1
Risposta Orientata Confusa Inappropriata Incomprensibile Non risposta
Risposta motoria Punteggio 6 5 4 2 1
Risposta Obbedisce ai comandi Localizza stimoli dolorosi Retrae allo stimolo doloroso Estende allo stimolo doloroso Non risposta
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NEUROCHIRURGIA
intracerebrali, variabili dalla contusione al coagulo puro. Le raccolte ematiche extra-assiali includono l’ematoma subdurale acuto e l’ematoma epidurale (discussi in dettaglio in seguito). Come le contusioni, queste raccolte ematiche possono aumentare di dimensioni o apparire solo dopo alcune ore, o persino giorni, dal trauma. Le lesioni secondarie sono potenzialmente preventivabili e trattabili. Esse includono gli effetti dell’ ipotensione e dell’ipossia e le ernie con aumento della PIC da effetto massa. Si è osservato che ipossia e shock sono associati, indipendentemente dalla gravità del trauma, con una cattiva prognosi. Entrambi sono evenienze frequenti, non solo nella fase pre-ospedalizzazione ma anche successivamente, e vengono riscontrati regolarmente anche quando i pazienti vengono trattati in sofisticati reparti di terapia intensiva. La correzione dello shock e dell’ipossia è il primo livello di trattamento dei pazienti con lesioni cerebrali, ed ogni paziente con trauma cranico con sospetto di cattiva ventilazione dovrebbe essere intubato urgentemente (se necessario, sul luogo del trauma, se possibile). Lesioni secondarie del tronco encefalico avvengono frequentemente per l’effetto massa, che è quasi sempre sopratentoriale; l’erniazione avviene allora attraverso il tentorio con compressione secondaria sul tronco encefalico. Se non viene arrestato il progredire di questa compressione, si verifica alla fine perdita di funzioni vitali man mano che vengono colpiti i centri specifici nel tronco encefalico. Inoltre, l’erniazione può causare distruzione del tronco se la sua progressione verso il basso comprime e stira le arterie afferenti, determinando infarti emorragici, evento frequentemente, ma non sempre, terminale, che può essere documentato dall’esame TC. Queste lesioni (emorragie di Duret) si verificano di solito nella porzione centrale del tronco encefalico e sono in genere più grandi di quelle associate a danno assonale diffuso. L’effetto massa che porta all’erniazione è quasi sempre associato ad aumento della PIC, ed il monitoraggio della PIC può essere usato per valutare il rischio di lesione cerebrale secondaria. Inoltre, l’aumento della PIC può ridurre la perfusione vascolare fino a determinare ischemia. La pressione di perfusione cerebrale (PPC), un indice di perfusione, è la differenza tra la pressione arteriosa media e la PIC.
Pressione intracranica La valutazione del paziente con trauma cranico grave durante la fase acuta si basa sul monitoraggio rigoroso e frequente dell’esame neurologico, del punteggio GCS, delle pupille, dei gas arteriosi, ed, in molti casi, della PIC. Il monitoraggio della PIC inizia in genere dopo l’esame TC iniziale nei pazienti non portati in sala operatoria per l’evacuazione della lesione occupante spazio. Anche i pazienti portati in sala operatoria hanno frequentemente un monitoraggio PIC alla fine dell’intervento, poiché l’edema cerebrale tardivo può essere un problema anche dopo l’evacuazione della massa. In alcuni centri, pazienti giovani in coma con alti punteggi GCS (7-8, ad es.) ed esami TC completamente normali non vengono monitorati immediatamente, mentre in altri centri vengono monitorati tutti i pazienti comatosi, indipendentemente dai reperti TC. Il rischio di un aumento della PIC in un paziente comatoso con un esame TC completamente normale è notevolmente più basso di quelli in cui l’esame mostra qualche alterazione; il rischio è stimato al 10-15%, comunque più alto del rischio di inserire una sonda per la PIC. I dispositivi per il monitoraggio della PIC possono essere considerati di due tipi: cateteri intraventricolari e dispositivi che misurano la pressione da altre sedi, compreso il parenchima cerebrale o gli spazi extra-assiali, inclusi gli spazi subaracnoidei o lo spazio subdurale o epidurale. Il catetere ventricolare viene generalmente preferito perché si presume che sia il più preciso e il LCR può essere ulteriormente drenato come metodo per ridurre l’effetto massa. Degli altri metodi, viene usato più comunemente il dispositivo intraparenchimale. I cateteri ventricolari vengono talvolta evitati quando la probabilità di “colpire” il ventricolo è ridotta - specificamente, quando i ventricoli sono occlusi o significativamente spostati dall’edema cerebrale. Le complicanze del monitoraggio della PIC sono l’imprecisione delle informazioni dovute all’occlusione del catetere da sangue o da cervello necrotico o da altre cause di edema o variazione dei punti di riferimento. L’infezione, che si verifica approssimativamente nel 5% delle inserzioni, può essere ridotta da una chiusura a prova d’acqua attorno ai cateteri con dispositivo di tunnellizzazione e proba-
bilmente ridotta dall’uso di profilassi antibiotica (sia peri-inserzione che cronica) e dal cambio periodico del dispositivo (dopo 5-7 giorni). Gli ematomi attorno al catetere avvengono nell’1-2% dei casi e, a volte, sfortunatamente, diventano abbastanza grandi da causare effetto massa che richiede rimozione chirurgica. Altri metodi di monitoraggio invasivo, anche se di uso limitato, sono potenzialmente importanti ma dovrebbero essere considerati al momento sperimentali e senza provata efficacia. Questi metodi includono la misurazione dei gas venosi, del glucosio e del lattato nella giugulare per valutare l’ossigenazione e la nutrizione dell’encefalo, della temperatura cerebrale e dei valori di ossigeno, e la microdialisi cerebrale.
Trattamento non-operatorio La terapia iniziale, come già detto, è la valutazione; il trattamento dello shock e dell’ipossia, la ricerca di altre lesioni e un esame delle capacità coagulatorie del paziente, con rapida correzione, se necessario, poiché la coagulopatia ritarderà operazioni richieste urgentemente, aumenteranno il rischio di spandimento di ematomi e contusioni, e ritarderanno il posizionamento di dispositivi invasivi di monitoraggio, particolarmente per la misurazione della PIC. Sebbene la radiografia standard non sia più considerata obbligatoria, una radiografia laterale del rachide cervicale dalla giunzione cranio-cervicale fino allo spazio intersomatico C7-T1 è estremamente importante, e deve essere fatto un attento sforzo per valutare l’intera colonna cervicale per fratture o dislocazioni. È stato dimostrato che un approccio di équipe alla valutazione iniziale ed al trattamento successivo è importante, ma il neurochirurgo deve essere un membro attivo dell’équipe. Una volta che sia stata iniziata con successo la stabilizzazione, viene eseguito un esame TC del cranio. Un paziente con un coagulo o una contusione significativa deve essere portato in sala operatoria per l’evacuazione a patto che non ci sia grave coagulopatia. I pazienti che necessitano di altre operazioni per ottenere la stabilità cardiovascolare o per correggere altre condizioni di emergenza possono essere sottoposti ad interventi cranici ed extracranici contemporaneamente. Quando non si rilevano lesioni da operare alla RM, il che avviene approssimativamente nel 70% dei casi, il paziente viene trattato con terapia medica diretta primariamente alla normalizzazione della PIC. Tuttavia, deve essere eseguita routinariamente una seconda TC durante le prime 12-24 ore, come menzionato prima, ed un’altra se si eleva la PIC, particolarmente se refrattaria al trattamento medico. I passi successivi devono essere considerati nei pazienti senza significativo effetto massa, come pure nei pazienti dopo evacuazione della massa. La testa del letto viene elevata di 30 gradi, e la testa viene posizionata in posizione neutra. Deve essere usato un collare rigido finché la stabilità del rachide cervicale potrà essere successivamente dimostrata da proiezioni in flessione/estensione del collo. La PIC deve essere mantenuta sotto i 20 mm Hg, e la PPC sopra i 70 mm Hg. Deve essere prevenuta o trattata l’ipotensione, particolarmente una pressione arteriosa media di meno di 90 mm Hg, e dovrebbe essere evitata la disidratazione. In pazienti anziani o con sospetto di disfunzione cardiaca, devono essere attentamente valutati con metodi appropriati gli indici cardiaci e l’idratazione. Gli aumenti della PIC di più di 20 mm Hg devono essere trattati attivamente. La prima linea di trattamento è il drenaggio del liquido ventricolare quando possibile - cioè, dopo posizionamento di catetere ventricolare e utilizzazione di sedativi a breve azione e miorilassanti, anche se l’esame neurologico non è possibile e viene ritenuto più affidabile il monitoraggio della PIC e l’esame TC. Tuttavia, questi farmaci possono essere sospesi intermittentemente ed il paziente valutato periodicamente. Se avvengono ancora aumenti della PIC, si usano mannitolo o altri diuretici. Il mannitolo si usa in boli di 0;25-1 g/kg, ripetuti ogni 4-6 ore. Viene seguita l’osmolarità ematica per monitorare il dosaggio; inoltre, un’osmolarità maggiore di 320 è associata al rischio di insufficienza renale. Il meccanismo d’azione del mannitolo era un tempo ritenuto essere dovuto solo ad una riduzione dell’acqua cerebrale, ma è oggi considerato essere un miglioramento del flusso ematico cerebrale attraverso espansione del plasma e ridotta viscosità ematica. In alcuni centri si usano altri diuretici e soluzione salina ipertonica in aggiunta o al posto del mannitolo.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Il ruolo dell’iperventilazione è diventato controverso. Il meccanismo d’azione è la riduzione del volume ematico cerebrale e pertanto dell’effetto massa attraverso una variazione del tono cerebrovascolare (vasocostrizione). Tuttavia, sebbene il volume ematico cerebrale sia ridotto, lo è anche il flusso ematico cerebrale, ed è stato dimostrato che l’ischemia è un’evenienza comune in pazienti con trauma cranico grave. Una riduzione del flusso ematico cerebrale è allora potenzialmente dannosa, ed il periodo a maggiore rischio di ischemia è considerato essere i primi tre giorni dopo il trauma. Pertanto viene generalmente raccomandata una ventilazione normale o una lieve iperventilazione ad una PaCO2 di non meno di 35. Purtuttavia, la PaCO2 deve essere attentamente monitorata poiché una PaCO2 elevata causa vasodilatazione e aumento non voluto del volume ematico cerebrale. In pazienti con emorragia subaracnoidea post-traumatica, è stato dimostrato che i farmaci bloccanti i canali del calcio migliorano l’esito e vengono usati in alcuni centri (vedi sotto). La terapia migliore rimane la PIC sotto 20 e la PPC sopra 70 mm Hg. Tuttavia si è sviluppata una controversia tra neurochirurghi e neurorianimatori su cosa sia più importante – la PIC o la PPC. In alcuni casi, una PPC sopra i 70 mm Hg può essere mantenuta solo con l’aumento della pressione ematica. Tuttavia, la perdita di tono vasomotorio, che è noto avvenire in pazienti con trauma cranico grave, ed un aumento della pressione ematica possono combinarsi per causare forti aumenti della PIC. Vengono usate evidenze contraddittorie per supportare entrambe le opinioni, e la controversia rimane insoluta. Inoltre alcuni neurochirurghi che credono nella importanza sostanziale della PPC non sono d’accordo con l’idea di sollevare la testa del paziente. Quando la PIC diventa refrattaria a queste strategie, un esame TC è obbligatorio, particolarmente se è stato ottimizzato il dosaggio di mannitolo, per cercare lesioni occupanti spazio formatesi o espanse da poco. In casi senza nuove lesioni occupanti spazio, è stata proposta la terapia con barbiturici per ridurre la PIC. Il rischio maggiore è l’ipotensione. Un’altra opzione è la craniotomia decompressiva (vedi sotto). Sebbene tutte le strategie accennate sopra dovrebbero essere considerate incerte come meccanismo d’azione, vi è stato in effetti uno sforzo considerevole per studiare il ruolo dei meccanismi subcellulari nelle lesioni traumatiche cerebrali. Sono stati proposti diversi meccanismi, compresa la formazione di radicali liberi, il rilascio di ammine eccitatorie, in particolare il glutammato, ed il rilascio di acido lattico. Molti farmaci hanno avuto grande successo nei modelli animali di trauma cranico, soprattutto quelli diretti contro i radicali liberi e le ammine eccitatorie, ma, malgrado multipli trials clinici randomizzati impostati rigorosamente, nessuno di questi farmaci ha mostrato efficacia, con l’eccezione di uno studio di un agente bloccante i canali del calcio in pazienti con emorragia subaracnoidea post-traumatica. Studi prospettici ma non randomizzati hanno dimostrato che i pazienti con trauma cranico perdono significative quantità di azoto e che il ripristino del 100-140% della spesa metabolica a riposo con il 15-20% di calorie azotate migliora la prognosi.
Trattamento operatorio Coaguli o contusioni più grandi di 25-30 cm3 sono generalmente considerati causa di effetto massa significativo capace di determinare deterioramento neurologico e lesione cerebrale progressiva. Diagnosi, dimensioni e sede di queste lesioni sono praticamente sempre identificate dalla TC. A volte è difficile distinguere tra un ematoma epidurale o subdurale acuto. L’ematoma epidurale è frequentemente, ma non sempre, localizzato nella fossa cranica media, ed ha un aspetto più a lente biconvessa dell’ematoma subdurale acuto (Fig. 68-14). I sanguinamenti sulla superficie laterale dell’encefalo vengono più spesso rimossi creando un ampio “lembo traumatico” che si estende in basso fino allo zigomo per esporre la fossa cranica media ed una larga porzione della superficie laterale dell’encefalo. La fonte del sanguinamento non si riesce sempre a trovare nel caso di ematoma subdurale acuto, ed è spesso l’arteria meningea media o uno dei suoi rami nel caso dell’ematoma epidurale. Nel passato per i pazienti con PIC intrattabile era proposta un’ampia decompressione. Vi è stato un rinnovato interesse per questa opzione e sta per partire uno studio sulla sua efficacia promosso dall’Istituto Sanitario Nazionale degli USA. La decompressione deve includere la du-
ra, ed è in genere raccomandato l’aumento di superficie della dura usando un trapianto; l’apertura, tuttavia, deve essere abbastanza larga da non far erniare l’encefalo attraverso il forame creato o strozzare il suo rifornimento arterioso, come in un’ernia intestinale strozzata.
Esiti Paragonando studi condotti in tempi diversi e potenzialmente soggetti a fattori confondenti dovuti a differenze nelle casistiche, sembra che la prognosi sia migliorata dalla metà degli anni ’70, quando sono state disponibili le prime informazioni sulla gravità con il punteggio GCS. La percentuale sia di morbidità che di mortalità sembra in decremento; le percentuali di mortalità sono diminuite approssimativamente dal 50 a meno del 30%.
Lesioni penetranti La prognosi per i traumi non penetranti è migliorata, ma l’alta percentuale di mortalità dei pazienti in coma per lesioni da arma da fuoco non sembra essere cambiata. I pazienti non comatosi quasi sempre sopravvivono, sebbene con deficit dipendenti dal percorso del proiettile, mentre il rischio di morte nel paziente in coma è circa del 90% in molti centri. Tuttavia, malgrado questa alta percentuale di mortalità, molti centri usano lo stesso trattamento medico che per i pazienti in coma da lesioni non penetranti. La maggioranza dei pazienti con ferite da arma da fuoco non ha grossi ematomi o contusioni, ma è controversa la terapia chirurgica sul percorso del proiettile. L’attuale procedura standard in molti centri è la toilette dei primi centimetri del percorso, seguita da una sutura durale a prova d’acqua. Tuttavia, segnalazioni provenienti dai conflitti del Medio Oriente in cui i pazienti erano trattati senza rimozione dei detriti, ma solo con semplice sutura cutanea del foro di proiettile, non indicano una prognosi peggiore.
Altre condizioni e complicanze del trauma cranico Epilessia. L’incidenza globale di convulsioni epilettiche tardive dopo trauma cranico è del 5% circa. Il rischio, tuttavia, è maggiore in pazienti con lesioni penetranti o sanguinamenti. Comunque, studi randomizzati sull’uso di farmaci profilattici antiepilettici nella fase acuta hanno dimostrato efficacia solo nella prima settimana. Idrocefalo. L’idrocefalo è una nota complicanza del trauma cranico e può essere associato a cattivo recupero. Tuttavia, traumi cranici gravi sono anche associati a dilatazione ventricolare dovuta ad atrofia cerebrale. La diagnosi di idrocefalo allora può essere problematica, ma viene posta più facilmente quando è presente dilatazione ventricolare, alterata pressione del LCR e ridotta ampiezza a livello dei solchi della superficie corticale. Liquido cefalorachidiano. Fistole del LCR, otorrea e rinorrea sono ben note complicanze del trauma cranico, particolarmente quando vi sia una frattura della base cranica, che può essere identificata all’esame TC, usando “finestre” per le strutture ossee e proiezioni coronali. L’otorrea può anche essere associata a lesione del nervo facciale (NC VII), ma il gocciolamento frequentemente regredisce spontaneamente, mentre è più probabile che persista la rinorrea. Il rischio di un gocciolamento persistente è la meningite. Il gocciolamento può essere trattato inizialmente con drenaggio lombare nella fase cronica quando non vi è rischio di ernia cerebrale. Se il gocciolamento persiste, è obbligatorio un intervento operatorio o attraverso i seni, possibilmente con endoscopia, o transcranico con riparazione della dura. Aneurismi traumatici. Aneurismi traumatici possono verificarsi quando vengono lesionati i vasi, e sono una causa di emorragia subaracnoidea tardiva e morte o di complicanze tardive dopo trauma cranico. Quando un paziente ha un trauma penetrante o una frattura alla base cranica vicino alle arterie principali, è indicato un esame arteriografico. Dissezione carotidea. La dissezione carotidea si verifica raramente nei traumi cranici, ma può essere la causa di deterioramento tardivo,
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A
B Figura 68-14. A, Ematoma epidurale (frecce). Le cisterne mesencefaliche sono pervie nelle immagini a sinistra in alto (punte di freccia) indicando mancanza di compressione sul tronco encefalico malgrado la massa. Compara con la Figura 68-13. B, Ematoma subdurale acuto a sinistra (punte di freccia) con dislocazione della linea mediana (frecce).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
particolarmente quando vi sia un trauma del collo; la diagnosi viene posta con l’angiografia.
è composta dalle radici nervose lombari e sacrali che non sono ancora uscite attraverso i rispettivi forami di coniugazione.
Ematoma subdurale cronico. Gli ematomi subdurali cronici si verificano più frequentemente dopo traumi minori e si presentano con cefalea, confusione o alterazioni della coscienza e occasionalmente deficit focali. La diagnosi viene fatta all’esame TC, ed il trattamento viene generalmente eseguito con drenaggio attraverso un foro di trapano.
Radicolopatia lombare
PATOLOGIA DEGENERATIVA DEL RACHIDE Patologia degenerativa del rachide lombare Tra il 50 ed il 90% della popolazione soffre di mal di schiena ad un certo punto della propria vita. Fortunatamente, la maggioranza di questi sintomi non dura più di poche settimane, ma quando si considerano i costi medici diretti, la ridotta produttività e i guadagni persi, la spesa per la società è stupefacente. Il mal di schiena e altre patologie del rachide lombare sono alcune delle più comuni ragioni per cui gli adulti si rivolgono ai propri operatori sanitari locali. Sicuramente queste patologie in gruppo rappresentano una delle ragioni più frequenti per rivolgersi al neurochirurgo. Il rachide normale in un individuo normale è composto di cinque vertebre lombari e cinque dischi lombari. Poiché il rachide lombare deve sorreggere il peso dell’intera colonna vertebrale ed è soggetto al maggior carico, le singole vertebre sono strutture relativamente grandi. Ogni vertebra è formata da un soma vertebrale e da un arco neurale posteriore. Ogni arco neurale è a sua volta composto da lamine, peduncoli, faccette articolari ed un processo spinoso. Diversi legamenti connettono le vertebre lombari tra loro. Il legamento longitudinale anteriore è una struttura continua che copre tutta la lunghezza della colonna vertebrale ed è più strettamente aderente alla superficie ventrale concava dei corpi vertebrali che ai dischi intersomatici. Anche il legamento longitudinale posteriore decorre per l’intera lunghezza della colonna vertebrale. Tale formazione si allarga ad ogni livello discale e tende ad assottigliarsi lateralmente sui dischi intersomatici. La coppia di legamenti gialli è una spessa struttura elastica che connette le superfici interne delle lamine adiacenti. Questi legamenti sono discontinui al livello di ogni centro-vertebra e sulla linea mediana, e fungono da limitatori della flessione del rachide. I legamenti interspinosi e intertrasversari collegano rispettivamente i processi spinosi e trasversari adiacenti. Tra ogni coppia di vertebre lombari si trova un disco intersomatico. Ogni disco è formato da tre componenti: l’anulus fibrosus, una struttura circolare formata da cerchi concentrici di tessuto fibroso, il nucleus pulposus, la porzione centrale soffice semigelatinosa del disco, ed i piatti cartilaginei, una porzione nonossificata dei somi vertebrali. Il disco funge da ammortizzatore fisiologico di stress e permette un limitato movimento ad ogni segmento intervertebrale. La regione lombare normalmente ha una curvatura lordotica a convessità anteriore. Ad ogni livello spinale, da ogni lato del rachide fuoriesce una radice nervosa che contiene sia componenti sensitive che motorie. Queste radici nervose lasciano il sacco durale, attraversano lo spazio del disco intersomatico e poi viaggiano per breve distanza nei recessi laterali del canale spinale. Dopo aver passato il peduncolo, la radice nervosa entra nel forame di coniugazione, da dove lascia il rachide. Il midollo spinale in genere termina al livello della porzione caudale del soma vertebrale di L1. La cauda equina continua distalmente ed
I dischi lombari sono particolarmente esposti a disidratazione ed erniazione, in parte per i pesanti carichi che devono sopportare ed i significativi movimenti che devono eseguire. Sotto questi stress, il nucleo polposo può erniare sia attraverso il piatto cartilagineo o attraverso l’anulus fibroso. Con l’invecchiamento dell’individuo, l’anulus normalmente si disidrata, e, a causa di questo processo, diventa più suscettibile di fissurazione o rottura. Le ernie discali possono verificarsi in ogni direzione, ma quelle a maggiore significatività clinica sono le postero-laterali. Il materiale discale estruso in questa sede può comprimere una radice nervosa o la cauda equina, causando sintomi e segni radicolari nella distribuzione anatomica della radice nervosa colpita. Grosse ernie discali centrali possono comprimere la cauda equina o produrre sintomi radicolari bilaterali. In molti casi, i sintomi relativi ad ernie discali si ridimensionano a causa dei processi riparativi che possono verificarsi. La disidratazione del materiale discale erniato può portare a riduzione del frammento erniato con scomparsa dei segni e sintomi del paziente. Nel rachide lombare, almeno il 90% delle ernie discali avviene ai livelli L5-S1 o L4-L5. Le ernie L3-L4 assommano a solo il 5% dei casi, ed il resto ai livelli L2-3 e L1-L2. La tipica ernia discale posterolaterale comprime la radice nervosa quando esce dal sacco durale. Clinicamente un disco erniato ad un livello di solito colpisce la radice nervosa che esce al livello sottostante. Ad esempio, un’erniazione L4-L5 sinistra in genere comprimerà la radice nervosa L5 sinistra. I pazienti tipicamente presentano segni e sintomi attribuibili alla compressione di una radice nervosa in particolare. Il disturbo iniziale è il mal di schiena, nella maggioranza dei casi senza storia di trauma precedente. Sono comuni precedenti simili disturbi di mal di schiena o sciatica. Il mal di schiena del paziente è in genere seguito da intenso dolore che si irradia negli arti inferiori. Dolenzia o parestesie possono verificarsi nella stessa distribuzione del dolore e può esserci debolezza di gruppi muscolari selezionati. La compressione della cauda equina da parte di un grosso frammento centrale erniato può determinare segni radicolari bilaterali e persino disturbi sfinterici. La Tabella 68-5 riassume le più comuni presentazioni cliniche. All’esame fisico, il paziente con disco lombare erniato ed una radicolopatia in atto appare sofferente. Il rachide può apparire normale, ma si può osservare lieve flessione o persino scoliosi. È frequentemente presente contrattura dei muscoli paraspinali, ed il piegamento del rachide è limitato. Il dolore radicolare alla flessione della gamba estesa sull’anca (segno di Lasègue) è uno dei test più importanti nella diagnosi di disco erniato. L’esame neurologico è importante per localizzare il livello dell’ernia discale e dovrebbe includere un esame completo motorio, sensitivo e dei riflessi. Sebbene molti dei reperti dell’esame fisico siano fortemente indicativi di una particolare sindrome di ernia discale, esiste variabilità che può essere dovuta a sottili differenze neuroanatomiche nei pazienti o a caratteristiche specifiche dell’ernia discale in atto (ad es., dimensioni o sede del frammento). Inizialmente, a meno che i segni del paziente non siano associati a disturbi sfinterici o significativa debolezza con distribuzione radicolare, la maggioranza dei pazienti viene trattata con terapia medi-
TABELLA 68-5. Reperti clinici delle comuni erniazioni discali lombari Disco
Radice nervosa
L3-L4
L4
L4-L5
L5
L5-S1
S1
Dolore
Alterazioni sensitive
Parte anteriore di coscia e gamba, Parte anteriore di gamba parte mediale di caviglia Parte posteriore di anca, Parte mediale del dorso del parti posterolaterali piede e occasionalmente di coscia e gamba parte mediale di caviglia Anca, glutei e parte Parte laterale di piede e caviglia posteriore di coscia e gamba
Deficit motori
Perdita di riflessi
Quadricipite
Rotuleo
Estensione di piede e dita
Nessuno
Flessione plantare
Achilleo
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ca per almeno 2 settimane. È disponibile un gran numero di trattamenti non chirurgici che comprendono riposo, analgesici, miorilassanti, e applicazione di calore. Dopo che sia passato il periodo acuto di dolore, una terapia fisica con attenzione agli esercizi lombosacrali può prevenire recidive. Se il trattamento conservativo non riesce a far recedere i sintomi del paziente o sono presenti disturbi sfinterici o ipostenia, è indicato un esame radiologico del rachide. Le radiografie standard vengono eseguite per escludere altre condizioni come fratture o processi neoplastici. La RM è la modalità preferita per l’imaging del rachide, ma in pazienti selezionati può essere utile la mielo-TC. Le indicazioni alla chirurgia sono il dolore radicolare che non migliora con manovre conservative, episodi ricorrenti di dolore paralizzante, ernie discali associate con significativa ipostenia nei corrispondenti gruppi muscolari, ed ernie mediane massive con segni di compressione sulla cauda equina (Fig. 68-15). Il trattamento standard di queste patologie utilizza un’incisione mediana sullo spazio intersomatico affetto seguita da flavectomia o emilaminectomia per esporre il sacco durale e la radice nervosa. La delicata retrazione mediale di queste strutture espone i frammenti di disco erniato, che vengono rimossi insieme a tutto il materiale discale libero identificato nello spazio discale. La radice nervosa viene poi completamente esplorata nel suo decorso per assicurarsi che sia adeguatamente decompressa. In caso di grosse ernie discali o nei casi con un frammento discale estruso e libero, può essere necessaria una laminectomia completa al livello appropriato. La maggioranza dei pazienti recupera sufficientemente per essere dimessa 1 o 2 giorni dopo l’intervento. Circa il 90% dei pazienti trattati chirurgicamente avrà buoni risultati. Il cinque per cento dei pazienti presenta recidiva del dolore e richiederà il re-intervento.
Stenosi spinale lombare È noto che la radicolopatia lombare si verifica anche in pazienti senza ernia discale quando è presente significativo restringimento del canale spinale lombare. La stenosi spinale secondaria o acqui-
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sita è una condizione che si verifica quando alterazioni degenerative restringono il canale spinale a tal punto che si instaura compressione sugli elementi nervosi e compromissione neurologica. I sintomi e segni della stenosi centrale del canale possono mimare la sindrome della cauda equina, mentre la stenosi del recesso laterale può causare una radicolopatia indistinguibile da quella osservata nell’ernia discale lombare. Con la progressiva degenerazione del rachide lombare si verifica degenerazione dei dischi, ipertrofia dei legamenti e spondilosi articolare, che portano a compressione meccanica diretta e a compromissione muscolare indiretta della cauda equina. I pazienti con gradi significativi di restringimento del canale lombare accusano dolore, ipostenia e occasionalmente dolenzia mentre camminano. Stare in piedi e camminare tende ad aumentare la lordosi lombare e causa un ripiegamento dei legamenti gialli. La flessione del rachide o semplicemente il piegarsi in avanti tipicamente migliora i sintomi. La spiegazione di questo miglioramento è che con la flessione del rachide il legamento giallo si tende, portando ad un aumento del diametro del canale spinale. Altri pazienti possono mostrare i classici segni della claudicatio neurogena, e cioè: comparsa di dolore, pesantezza e parestesie ed ipostenia nelle gambe che si verificano in piedi o camminando. Questi sintomi sono caratteristicamente alleviati da pochi minuti di posizione seduta. La patogenesi della radicolopatia associata alla claudicatio neurogena non è stata completamente definita, ma si pensa che avvenga come risultato dell’ischemia della radice nervosa. Quando gli aumenti del metabolismo delle radici nervose collegati all’attività fisica non possono essere soddisfatti, la risultante deficienza microvascolare conduce ad una radicolopatia ischemica. Tale claudicatio neurogena è mitigata dalla posizione seduta. L’esame fisico può essere normale in molti di questi pazienti a meno che non vengano esaminati immediatamente dopo l’attività fisica. Pertanto la storia clinica diventa molto importante se si sospetta stenosi spinale lombare. In generale, queste storie tendono ad essere meno acute di quelle incontrate nei pazienti con ernia discale. L’esame RM del rachide lombare è diventato la modalità di imaging di scelta in questi casi, ed è capace di definire le relazioni tra le componenti spinali e nervose. La terapia medica, compreso il riposo a letto,
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Figura 68-15. Scansioni RM sagittali T2- (A) ed assiali T1- (B) pesate in una donna di 45 anni con radicolopatia S1 destra. Notare la riduzione di altezza del disco a livello L5-S1 e la protrusione focale di materiale discale con risultante compressione sulla radice nervosa S1 destra.
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gli analgesici e gli anti-infiammatori steroidei e non-steroidei, può ridurre l’infiammazione e mitigare i sintomi, ma il sollievo è breve perché i sintomi di solito recidivano con la ripresa dell’attività. La chirurgia è indicata nei pazienti con dolore ricorrente ed invalidante che limita le loro attività abituali e nei rari casi con segni di compressione di radici nervose o della cauda equina. La procedura standard prevede l’esecuzione di un’ampia laminectomia ai livelli che sono stati definiti stenotici sugli esami diagnostici preoperatori. Deve essere usata cautela nell’evitare instabilità post-chirurgica. Le percentuali di successo dopo decompressione per stenosi lombare sono alte e variano dall’80 al 90%, con la maggioranza dei pazienti in grado di tornare ai livelli di attività precedenti alla malattia (Fig. 68-16).
La radice nervosa uscente da ogni lato viaggia tra queste articolazioni e può essere compressa da osteofiti che si estendono nel forame di coniugazione da una o tutte queste tre fonti o da un’ernia discale “molle” postero-laterale. Nel tratto cervicale, i nervi fuoriescono trasversalmente. Vi sono sette vertebre cervicali ma otto coppie di nervi cervicali. Le radici nervose escono da ogni lato a livello del disco intersomatico, ed il numero della radice nervosa corrisponde al corpo vertebrale sottostante al forame (ad es., dal forame C5-C6 fuoriesce la radice nervosa C6) eccetto che per C7-D1, dove fuoriesce la radice nervosa C8.
Lesioni degenerative cervicali
La degenerazione discale è un processo dinamico, che inizia precocemente nella vita e procede con un ritmo variabile. Le alterazioni degenerative nei dischi intersomatici cervicali possono prendere due forme principali: (1) il nucleo polposo può erniare fuori dal suo normale spazio definito (ernia molle), o (2) l’intero disco può lentamente perdere sostanza con riduzione dell’altezza del disco, risultando in osteoartrite delle faccette articolari e delle articolazioni di Luschka. La combinazione della patologia degenerativa discale con la formazione di osteofiti viene chiamata spondilosi cervicale. Si riconoscono tre entità patologiche nel tratto cervicale: (1) dolore nucale meccanico, (2) radicolopatia cervicale, e (3) mielopatia cervicale. Ognuna di queste può verificarsi da sola o in combinazione con ognuna delle altre. La compressione di una radice nervosa nei forami intervertebrali sia da un’ernia molle che da un osteofita può portare a radicolopatia cervicale. La disfunzione della radice motoria porta ad ipostenia ed atrofia, mentre la compressione della radice sensitiva causa dolore, ipoestesia e parestesie nel territorio di distribuzione della radice nervosa. Compressione anteriore del midollo spinale può essere causata da ernie discali centrali acute o croniche o becchi osteofitosici, e compressione posteriore da ispessimento dei legamenti gialli ed ipertrofia delle faccette articolari. Questa stenosi porta a compressione del midollo spinale che si manifesta come mielopatia cervicale. Un canale spinale congenitamente stretto è un importante fattore predisponente alla mielopatia cervicale.
Dolore nucale e radicolopatia sono tra i più comuni sintomi osservati dai medici di base. Le lesioni dei dischi intersomatici cervicali sono per molti aspetti analoghe a quelle coinvolgenti il tratto lombare, ma importanti differenze anatomiche introducono variazioni nei sintomi, nei segni e nel trattamento.
Anatomia Il disco cervicale, come quello lombare, è composto da uno spesso anulus fibroso esterno e da un più morbido nucleo polposo interno, ed è separato dai corpi vertebrali sopra- e sottostanti da piatti cartilaginei. Una differenza significativa di grande importanza è che il canale spinale nel tratto cervicale contiene il midollo spinale anziché la cauda equina, e quindi una riduzione nelle dimensioni del canale spinale da spondilosi o da un’ernia discale mediana causa compressione del midollo spinale anziché della cauda equina. La colonna cervicale possiede le articolazioni di Luschka che non sono presenti altrove nel rachide. Queste articolazioni, una su ogni lato del disco, possono dare origine a speroni o becchi ossei (osteofiti) così come le faccette articolari principali (articolazioni apofisarie) e i bordi dei corpi vertebrali adiacenti al disco intersomatico.
Patologia
Esordio clinico RADICOLOPATIA CERVICALE
Figura 68-16. Scansione RM sagittale T2-pesata in un uomo di 74 anni con claudicatio neurogena. Si notano alterazioni degenerative a multipli livelli con grave stenosi spinale ed “affollamento” della cauda equina ai livelli L3-L4 e L4-L5.
L’anamnesi del paziente è di grande importanza nella valutazione del dolore al collo e agli arti superiori. I sintomi di solito si sviluppano acutamente per la classica rottura posterolaterale del disco, e più gradualmente e cronicamente nella spondilosi. La storia clinica abituale è quella di un dolore irradiato alla parte prossimale del braccio, con ottundimento e parestesie distali nella distribuzione della radice nervosa. Il dolore e le parestesie possono essere intensificati dai movimenti del collo, specialmente dall’estensione o dalla flessione laterale dal lato della compressione e dal tossire o dallo starnuto. Nei casi gravi, i pazienti notano una debolezza motoria nel territorio di distribuzione della stessa radice nervosa. All’esame fisico, i pazienti in genere mostrano limitazione dei movimenti del collo, specialmente in estensione. La compressione della testa verso il basso da parte dell’esaminatore, così come la flessione del collo dal lato coinvolto, di solito aggravano il dolore. La compressione della radice nervosa nel rachide cervicale superiore è infrequente. La compressione di C2 causa nevralgia occipitale, ma se sono compresse C3 e C4, ciò causa dolore aspecifico al collo ed alla spalla senza alcuna debolezza muscolare. La compressione della radice C5 porta dolore della spalla e del deltoide con debolezza muscolare deltoidea (all’abduzione dell’arto). Le sindromi più comuni di compressione radicolare sono quelle che coinvolgono la sesta e settima radice cervicale. Nella compressione della radice C6, il dolore è presente con distribuzione radicolare lungo il braccio, distalmente al gomito, e le parestesie o ipoestesie su pollice ed indice. Sono presenti ipostenia del bicipite (flessione del gomito) e debolezza nell’estensione del polso, e può essere presente anche riduzione dei riflessi bicipitale e brachioradiale.
NEUROCHIRURGIA
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Nella compressione di C7, il dolore si irradia in basso posteriormente nell’avambraccio, distalmente al gomito. Possono essere presenti parestesie del dito medio che coinvolgono anche l’indice o l’anulare. A causa della sovrapposizione delle radici C6 e C8, la perdita sensitiva può essere minima o assente. La debolezza del muscolo tricipite (estensione del gomito), come la debolezza nella flessione del polso, è patognomonica della compressione di questa radice nervosa. Il riflesso tricipitale può essere ridotto o assente. La compressione dell’ottava radice nervosa causa dolore lungo il braccio ed alterazioni sensitive che coinvolgono il lato ulnare della mano, ma in genere si presentano con ipostenia dei muscoli intrinseci della mano. MIELOPATIA
La compressione del midollo cervicale può portare a mielopatia cervicale, che si manifesta con disfunzione del motoneurone al livello della compressione e disfunzione del motoneurone centrale (spasticità, clono, vivacità dei riflessi tendinei profondi, segni di Babinski e di Hoffmann) al di sotto di tale livello. Nei casi di ernia discale centrale acuta, questi sintomi possono instaurarsi acutamente, ma nei casi causati da stenosi spondilosica cervicale l’esordio è molto più graduale ed insidioso. I pazienti di solito si lamentano di ridotta coordinazione motoria, specialmente delle mani e quando camminano. Nei casi cronici e gravi, diventano evidenti i sintomi della spasticità e può derivarne tetraparesi45.
Esami diagnostici Le radiografie standard del rachide cervicale vengono eseguite per valutare la presenza ed il grado di spondilosi, ma specialmente per identificare una causa di dolore al collo e all’arto diversa dalla patologia discale, quale neoplasie o infezioni. Se il trattamento conservativo non ha successo, sono indicati altri esami diagnostici per arrivare alla diagnosi della causa dei sintomi del paziente. La RM è la metodica di scelta come strumento diagnostico iniziale per valutare la radicolopatia cervicale e la mielopatia. In alcuni casi in cui la diagnosi non è immediatamente evidente, una mielografia cervicale seguita da esame TC può fornire informazioni definitive43 (Figg 68-17 e 68-18). Nei casi in cui la diagnosi clinica sia in dubbio e devono essere escluse altre cause, quali plessopatie o compressioni sui nervi periferici, sono utili l’elettromiografia e lo studio della conduzione nervosa.
Trattamento La terapia iniziale di un paziente con radicolopatia acuta è conservativa e consiste nella limitazione dell’attività fisica, collare cervicale
Figura 68-17. La mielo-TC del rachide cervicale al livello C5-C6 mostra amputazione della radice nervosa C6 sinistra causata da un’erniazione discale molle.
Figura 68-18. La mielo-TC cervicale mostra stenosi foraminale C5-C6 a destra con amputazione della radice nervosa C6.
morbido e farmaci per il dolore e lo spasmo muscolare. Dopo la fase acuta, può essere di beneficio l’attività fisica con trazione intermittente. Farmaci anti-infiammatori e anti-spastici possono essere validi per un lungo periodo di tempo per ridurre i disagi della spondilosi cervicale. La maggioranza dei sintomi dei pazienti migliora con la terapia conservativa. Esistono due indicazioni ad eseguire l’intervento chirurgico in pazienti con radicolopatia cervicale: (1) insuccesso della terapia medica con dolore intollerabile all’arto, e (2) perdita motoria progressiva e significativa. Lo scopo della chirurgia è di arrivare a decompressione della radice nervosa, e questo può essere ottenuto sia con un approccio posteriore attraverso una foraminotomia, o attraverso un approccio anteriore attraverso il disco intersomatico. Entrambi gli approcci portano a risultati eccellenti, e la scelta di quale usare è determinata dalla specifica patologia del paziente57. Con patologia anteriore (ernia discale paramediana o grossi osteofiti uncovertebrali) è indicata discectomia cervicale anteriore, decompressione della radice nervosa e fusione. Questo approccio viene eseguito attraverso il piano tra la loggia carotidea lateralmente e l’esofago e la trachea medialmente. La procedura viene eseguita con l’aiuto del microscopio operatorio, e, dopo che il disco è stato rimosso, il forame viene ampiamente allargato anteriormente. Viene poi eseguita una fusione con un tassello osseo prelevato sia dalla cresta iliaca del paziente o in molti casi dal perone. L’orientamento moderno è di posizionare una placca anteriore di fissazione, specialmente se vengono operati due o più livelli67 (Fig. 68-19). Il razionale della placca di fissazione sta nel fatto che essa offre una fissazione rigida immediata, riduce il dolore al collo del paziente, evita complicanze con il tassello osseo e causa una fusione solida virtualmente in tutti casi. Se non viene posizionata una placca anteriore di fissazione, il paziente dovrebbe portare un collare per 6 settimane, e sono necessarie radiografie di follow-up per monitorare la fusione. I risultati ottenuti con questa procedura sono eccellenti, portando a risoluzione del dolore e delle parestesie del paziente e a normalizzazione dei deficit neurologici6. Un approccio posteriore è indicato nei pazienti con sintomi radicolari unilaterali senza significativa cervicalgia, dove il tessuto patologico può essere asportato dal di dietro. Sono incluse le ernie discali foraminali o le stenosi foraminali causate da ispessimento del legamento giallo e dall’ipertrofia delle faccette articolari. Si usa un approccio molto simile alla microdiscectomia lombare con un piccolo approccio unilaterale. Con l’aiuto del microscopio operatorio, si esegue una piccola foraminotomia con trapano ad alta velocità, decomprimendo così la radice nervosa coinvolta e permettendo la rimozione di piccoli frammenti discali foraminali. Questa procedura non richiede alcuna fusione e possono essere ottenuti risultati ugualmente eccellenti1,23. A differenza della radicolopatia cervicale, la mielopatia cervicale costituisce una sfida chirurgica nettamente più impegnativa. La terapia
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Figura 68-19. Un paziente di 54 anni con intenso dolore nucale al movimento e radicolopatia C6 a destra. A, La scansione RM sagittale T2-pesata del rachide cervicale mostra degenerazione discale al livello C5-C6 con aumentata intensità di segnale nei corpi vertebrali contigui. Sulle immagini assiali si osserva grave compressione sulla radice nervosa C6. B, Il radiogramma laterale postoperatorio del rachide cervicale mostra innesto di fibula allo spazio C5-C6, con placca di fissazione anteriore. Il paziente ha compiuto un eccellente recupero.
conservativa gioca solo un ruolo minore in questi pazienti, e l’intervento chirurgico è indicato molto più urgentemente che nelle radicolopatie, poiché la compressione del midollo spinale pone un significativo rischio alla funzione del midollo spinale del paziente. Le ernie discali centrali acute vengono sempre trattate attraverso un approccio anteriore come descritto, e se il paziente può essere operato prima che si verifichi danno permanente, la prognosi è in genere buona (Fig. 68-20). Nei pazienti con spondilosi cronica in cui vi sia compressione sia anteriormente che posteriormente, può essere necessaria una chirurgia complessa. Un gran numero di questi pazienti ha già subito qualche danno permanente al midollo spinale e pertanto i risultati della decompressione chirurgica possono essere meno ottimali. La decompressione può essere eseguita sia dal davanti che dal di dietro, o,
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in alcuni casi, da una combinazione di entrambe. Becchi osteofitosici vertebrali anteriori o erniazioni discali croniche devono essere decompresse dal davanti, e poiché possono essere coinvolti multipli livelli, possono essere necessarie discectomie multilivello o persino somatectomie (rimozione dei 18 mm centrali del corpo vertebrale) per ottenere la decompressione. Dopo la decompressione del midollo spinale, viene posizionato un innesto osseo del perone o della cresta iliaca, seguito da una placca di fissazione anteriore60. Se il paziente ha un canale stretto congenito e la maggior parte della compressione è dal di dietro, possono essere eseguite laminectomie cervicali per decomprimere il canale spinale. Ciò può essere ottenuto con o senza fusione delle masse laterali per la stabilità12. A causa del danno intrinseco del midollo spinale, il coinvolgimento
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Figura 68-20. Paziente di 76 anni con mielopatia molto grave sottoposta a somatectomia di C6 con rimozione di erniazione discale cronica dietro il soma di C6. La paziente ha compiuto un eccellente recupero clinico. A, La scansione RM sagittale T2-pesata mostra degenerazione discale al livello C6-C7 con una grossa ernia discale cronica dietro il soma di C6 che comprime il midollo spinale dal davanti. B, Radiogramma laterale postoperatorio del rachide cervicale dopo somatectomia, trapianto di osso iliaco e placca di fissazione anteriore.
NEUROCHIRURGIA
multilivello e la natura cronica della malattia, i risultati sono a volte meno soddisfacenti di quelli della radicolopatia cervicale. Tuttavia, con le tecniche microchirurgiche moderne, la prognosi è migliorata enormemente e nella maggioranza dei pazienti può essere ottenuto un miglioramento delle funzioni neurologiche (Fig. 68-21).
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Questa sezione include una discussione sui princìpi della neurochirurgia stereotassica e sulle sue applicazioni nella biopsia di aree patologiche, nell’induzione di lesioni, e nell’impianto di elettrodi in condizioni quali i disordini di movimento, ed una discussione sul trattamento chirurgico dell’epilessia e del dolore.
una regione dello spazio. Il sistema di coordinate può essere una cornice stereotassica fissa che viene attaccata rigidamente al cranio, o può essere basato su un sistema senza cornice con reperti di precisione posizionati sullo scalpo che sono poi correlati con i risultati TC-RM. I sistemi basati su cornice usati più comunemente sono il Leksell Modello G ed il Cosman-Roberts-Wells (Fig. 68-22). Entrambe le cornici vengono attaccate rigidamente sul cranio, generalmente in anestesia locale, con quattro viti filettate che penetrano solo nel tavolato esterno del cranio. Viene poi attaccata alla cornice un rettangolo contenente marcatori fiduciali evidenti in RM o TC. Ciò permette la precisa determinazione delle coordinate X, Y, e Z di ogni punto all’interno della cornice. Infine, un arco stereotassico viene montato sulla cornice, e vengono centrate le opportune coordinate prima di eseguire la procedura
Neurochirurgia stereotassica
Procedure stereotassiche basate su cornice
La neurochirurgia stereotassica viene definita come l’utilizzazione di un sistema di coordinate per fornire un approccio preciso ad un punto o
Le più comuni procedure basate su cornice sono le biopsie e l’impianto di elettrodi per produrre lesioni o per stimolazione cronica
NEUROCHIRURGIA FUNZIONALE
Figura 68-21. Paziente di 46 anni con grave mielopatia cervicale. A, L’immagine RM cervicale T2-pesata mostra grave stenosi del canale vertebrale cervicale. B, La scansione RM assiale T2-pesata mostra ernia discale cronica, protrusione osteofitosica e compressione anteriore con stenosi cervicale diffusa C, Radiogramma postoperatorio. È stata eseguita una procedura a due stadi: il primo era una somatectomia di C5 con decompressione anteriore, trapianto di osso iliaco e placca di fissazione anteriore. Come secondo tempo pianificato è stata eseguita una laminectomia cervicale C3-C7, con stabilizzazione con fissazione delle masse laterali. Il paziente ha compiuto un eccellente recupero.
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diochirurgia è la radionecrosi, che può verificarsi 6-12 mesi dopo il trattamento ed è collegata alla dose depositata e al volume trattato. Il decesso dovuto alla radiochirurgia non esiste48.
Procedure stereotassiche senza cornice La nuova generazione di dispositivi stereotassici senza cornice permette al neurochirurgo di correlare le immagini RM e TC con strumenti di puntamento che possono essere una semplice sonda, un braccio robotizzato, o un vero strumento chirurgico quale un endoscopio o una sonda di biopsia2. Inoltre, le immagini possono essere sovrapposte con lo schermo di un microscopio chirurgico58. Questi dispositivi permettono al chirurgo di pianificare efficientemente le incisioni cutanee, le aperture dell’osso e la localizzazione all’interno dell’encefalo durante una procedura. Senza una cornice attaccata rigidamente, il chirurgo non deve fare i conti con l’ostruzione fisica della cornice, ma potrebbe esserci un sacrificio in accuratezza. I pazienti con tumori piccoli che richiedono una biopsia e l’induzione di lesioni nei disturbi di movimento richiedono ancora la stabilità e l’accuratezza della cornice.
Chirurgia dell’epilessia
Figura 68-22. Il sistema di coordinate stereotassiche Leksell viene stabilmente fissato alla testa mediante quattro viti filettate. L’involucro fiduciario viene montato sulla cornice durante lo studio di imaging (RM o TC). Le coordinate X, Y e Z vengono determinate direttamente dallo studio di imaging. Al centro della cornice vengono arbitrariamente assegnate le coordinate 100, 100, 100.
dell’encefalo. Attaccando una guida montata su un arco alla cornice stereotassica, ogni punto all’interno dell’encefalo può essere raggiunto da un’ampia varietà di punti di entrata e di angolazioni. Il trapano e le guide di biopsia sono attaccate rigidamente all’arco e permettono un posizionamento accurato. Sospetti tumori o infezioni localizzati in sedi critiche del cervello o in profondità sono bersagli ideali per biopsie stereotassiche. Le complicanze dopo le biopsie sono infrequenti, ma bisogna fare attenzione ad evitare la biopsia di una lesione vascolare. Un piccolo ematoma nella sede della biopsia non è insolito ed è raramente significativo clinicamente34. La percentuale di morbidità per biopsie stereotassiche è meno del 5%, e quella di mortalità meno dell’1%. La resa diagnostica è approssimativamente del 90% 7, 11. Lo scopo originale per la chirurgia stereotassica era di indurre lesioni in pazienti con disturbi del movimento64. Questa epoca era precedente all’invenzione degli esami TC/RM, alla registrazione con microelettrodi e alla stimolazione di bersagli neuronali. Quando si è trovato che la terapia con L-dopa era efficace, la chirurgia stereotassica è rapidamente caduta in disgrazia24. Il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con agonisti dopaminergici ha rivelato limitazioni di questi farmaci, e la neurochirurgia stereotassica moderna gioca di nuovo un ruolo prominente nel trattamento dei pazienti con tremore, rigidità e discinesie29,41. Nel morbo di Parkinson, le discinesie e la rigidità possono essere trattate inducendo lesioni da radiofrequenza nella porzione interna del globo pallido36,38. In alternativa, sono stati posizionati nel globo pallido e nel nucleo subtalamico stimolatori cerebrali profondi che inibiscono reversibilmente l’attività neuronale18,42. Il tremore associato con il morbo di Parkinson è stato trattato efficacemente con lesioni o stimolazioni nel nucleo ventro-interno-mediale del talamo4,16. Anche la radiochirurgia stereotassica, che fu proposta per primo da Leksell nel 1951, viene eseguita con un sistema basato su cornice40. Il gamma-knife (Leksell) e l’acceleratore lineare modificato (molti sistemi diversi) sono i dispositivi di radiochirurgia usati più ampiamente. Le coordinate di una lesione nell’encefalo sono usate per determinare dove focalizzare i raggi incidenti. Questo trattamento viene usato per trattare tumori cerebrali inoperabili o multipli e le MAV. È anche efficace su pazienti con nevralgia del trigemino32. Il controllo locale dei tumori trattati con radiochirurgia si verifica nel 85-90% dei casi con un singolo trattamento15, 33. Il rischio principale della ra-
Poiché l’epilessia è una patologia complessa non associata ad una singola causa, la definizione è in qualche modo arbitraria. Una definizione utile, tuttavia, è: crisi convulsive ricorrenti non dovute ad una causa provocante attiva. Con questa definizione, convulsioni ricorrenti durante un trauma cranico acuto non sono considerate epilessia, mentre lo sono convulsioni ricorrenti croniche come sequela di trauma cranico. A prescindere dalla definizione usata, la patologia è diffusa; la prevalenza nel Nord America dell’uso cronico di farmaci antiepilettici è di 70 per 100.000 persone. La prevalenza è più alta nell’infanzia e nelle persone anziane, quando la malattia cerebrovascolare diventa una causa importante. Il rischio di sviluppare epilessia è del 3% nell’arco della vita; negli Stati Uniti si verificano più di 100.000 nuovi casi all’anno. Di questi, 60.000 sono epilessie del lobo temporale, caratterizzate più frequentemente da crisi parziali complesse, e, di queste, il 25% è intrattabile medicamente, o non controllato dai farmaci antiepilettici o controllato con inaccettabili effetti collaterali. Di questo gruppo di intrattabili, un terzo è probabilmente candidato alla chirurgia - nel caso particolare, una lobectomia anteriore parziale. Ciò equivale a 5.000 nuovi casi all’anno. Altri tipi di epilessia possono essere trattati con altri tipi di interventi, quali escissioni parziali in sedi diverse dal lobo temporale, emisferectomie e sezioni del corpo calloso (callosotomia). Questi altri casi si aggiungono alla coorte dei candidati chirurgici, ma in numero molto ridotto. L’impianto di stimolatori del nervo vagale è stato approvato dal Food and Drug Administration per il controllo delle convulsioni negli USA. Sebbene questo dispositivo (discusso dopo) non porta praticamente mai alla cessazione di tutte le convulsioni, esso sta guadagnando consenso e le indicazioni si stanno ampliando, così che può essere candidata una larga percentuale di pazienti con crisi intrattabili senza, e persino qualcuno con, singoli foci anatomicamente distinti. È concepibile allora che questa metodica benché non rimpiazzi la chirurgia ablativa, che è potenzialmente curativa, può diventare l’operazione più frequente per convulsioni intrattabili. Le conseguenze dell’epilessia che portano medico e paziente a considerare la chirurgia dell’epilessia quando la terapia medica non è efficace includono le lesioni dovute a cadute e altri incidenti che avvengono durante le crisi, le convulsioni come causa di morte improvvisa, limitazioni lavorative o delle interazioni sociali, restrizioni alla guida, e problemi collegati all’apprendimento e all’educazione dovuti sia alle convulsioni stesse o agli effetti collaterali dei farmaci. Inoltre, appaiono con regolare frequenza nuovi farmaci e ovviamente dovrebbero essere provati su pazienti intrattabili con le terapie convenzionali; ma nessuno ha costituito una svolta terapeutica, per cui per molti pazienti la chirurgia rimane l’ultima speranza. È importante riconoscere che i sintomi delle convulsioni e gli effetti collaterali dei farmaci variano grandemente in severità e non esistono linee-guida accettate a livello nazionale per l’ammissione diretta di pazienti intrattabili per l’intervento chirurgico. Per alcuni pazienti, l’incapacità legale di guidare è un incentivo sufficiente. Inoltre, vi è una crescente tendenza ad inviare pazienti giovani alla chirurgia piuttosto che aspettare che la malattia “esploda”. Il motivo è che le convulsioni fre-
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quentemente persistono dopo l’adolescenza; foci “a specchio” possono stabilirsi come foci indipendenti rendendo impossibile la chirurgia ablativa. Forse più importante è che l’epilessia crea problemi psicologici e dipendenza durante l’infanzia che potrebbero non essere mitigati anche se successivamente l’intervento determina una grossa riduzione delle crisi o persino una vita libera da crisi. Inoltre, gli effetti collaterali dei farmaci che sono tollerabili per gli adulti possono interferire con l’apprendimento, l’educazione e la socializzazione nei bambini.
Iter diagnostico L’iter iniziale è la ricerca di cause rimediabili o correggibili per le crisi croniche ricorrenti. Per i chirurghi è molto importante la diagnosi di lesioni organiche, particolarmente tumori cerebrali ed alterazioni cerebrovascolari come MAV o malformazioni cavernose. Quando le convulsioni sono associate a lesioni organiche, la rimozione della lesione stessa, o “lesionectomia” (precocemente nel decorso della malattia convulsiva) è frequentemente sufficiente per assicurare una vita libera da crisi. Tuttavia, in seguito, quando le convulsioni sono diventate più stabilizzate, può essere necessaria la rimozione dell’encefalo adiacente. Come parte dell’iter iniziale, il neurologo deve stabilire che gli eventi sono associati con parossismi elettrici nell’encefalo – cioè che non sono pseudo-convulsioni. Sebbene molte di queste pseudo-convulsioni possono essere diagnosticate dalla storia clinica o dall’assistere all’evento, altre cause possono mimare le vere convulsioni così bene che la diagnosi può essere posta solo con monitoraggio video del paziente con registrazione elettroencefalografica simultanea (monitoraggio di Fase I, descritto dopo in maggior dettaglio). IMAGING
L’esame TC o, nella maggioranza dei casi, RM è una parte importante dell’iter diagnostico iniziale. Morfologicamente, possono essere identificate lesioni e aree di atrofia collegate a pregressi traumi o infezioni. Nell’epilessia del lobo temporale, soprattutto con crisi parziali complesse, va posta particolare attenzione alle strutture temporali mesiali per localizzare gliosi o atrofia dell’ippocampo. L’atrofia o la gliosi unilaterale è frequentemente indicativa del lato del focolaio epilettogeno ed è predittiva di una buona prognosi dopo chirurgia. La valutazione di queste strutture richiede speciali tecniche di scansione e di imaging RM. Le immagini T2-dipendenti sono le più sensibili alla gliosi focale (Fig. 68-23) come pure ai gliomi di basso grado ed agli amartomi. Scansioni sottili anche di 5-7 mm aumentano la sensibilità. L’impregnazione di mezzo di contrasto paramagnetico (gadolinio) con sequenze T1dipendenti aiuta nell’identificazione delle lesioni strutturali. Infine, misurazioni volumetriche RM dimostranti riduzione del volume ippocampale dal lato della resezione sono buoni predittori dell’esito. L’imaging ad emissione di positroni ha aiutato l’iter diagnostico dei pazienti con convulsioni focali. Esami in fase inter-critica mostrano ipometabolismo e ridotto flusso ematico cerebrale nell’area del focolaio, mentre esami in fase ictale mostrano un aumento relativo del metabolismo e del flusso. La tomografia computerizzata ad emissione di fotone singolo (SPECT) è più economica e più ampiamente disponibile della tomografia ad emissione di positroni. Vengono usati isotopi disponibili commercialmente. Ancora più importante è il fatto che gli esami SPECT in fase ictale possono essere eseguiti molto più facilmente rispetto alla tomografia ad emissione di positroni poiché i traccianti con emivita più lunga possono essere portati al letto del paziente e somministrati durante la crisi e poi le immagini essere acquisite successivamente, quando la crisi è finita. CORRELAZIONE TRA ELETTROENCEFALOGRAFIA - MONITORAGGIO DI FASE I
E CRISI CLINICHE
Il monitoraggio di fase I viene usato come parte iniziale dell’iter diagnostico dei pazienti con sospetto di focolaio singolo, più frequentemente nel lobo temporale. Registrazioni elettroencefalografiche croniche eseguite mentre il paziente viene attivamente sorvegliato da monitor televisivi permettono un confronto simultaneo di eventi clinici ed elettroencefalogrammi. Ciò stabilisce che le convulsioni cliniche del paziente sono collegate a scariche elettriche parossistiche dell’encefalo. Nella maggioranza dei casi può essere determinata la lateralità (cioè il lato dell’encefalo) ed in alcuni casi un’ulteriore localizzazione (ad es. il lobo temporale o frontale). Convulsioni multiple
Figura 68-23. La scansione RM coronale T2-pesata mostra gliosi delle strutture temporali mesiali (freccia).
vengono registrate in ospedale dopo riduzione o interruzione dei farmaci antiepilettici del paziente. La correlazione è più semplice quando le convulsioni del paziente sono stereotipiche. Pazienti con più di un tipo di convulsioni sono più difficili da valutare, ma in questi casi è particolarmente importante il tipo di monitoraggio. Come accennato precedentemente, questo metodo può essere usato per distinguere convulsioni vere da pseudoconvulsioni. Determinazione della dominanza emisferica di linguaggio e memoria. Il test dell’amobarbital intracarotideo (test di Wada) è il metodo più ampiamente usato ed il più accettato per determinare l’emisfero dominante per linguaggio e memoria. Il test viene usato più frequentemente per pazienti candidati ad una lobectomia temporale. Entrambe le arterie carotidee vengono a turno iniettate usando un catetere introdotto dall’ arteria femorale come si fa nell’angiografia carotidea standard. Il linguaggio e la memoria vengono valutati individualmente mentre ogni emisfero è esposto a piccole iniezioni di amobarbital. Il paziente viene attentamente monitorato durante il test per essere sicuri che il ricircolo non ha coinvolto entrambi i lati simultaneamente durante il test. Molti centri insistono sul test di Wada anche quando ad un paziente chiaramente destrimane viene diagnosticato un focus temporale destro. Altri metodi che sono meno invasivi si sono dimostrati promettenti riguardo alla localizzazione delle funzioni corticali, compreso il linguaggio. La magnetoencefalografia registra gli eventi elettrici come dipoli e pertanto può essere usata per localizzare funzioni, anche per mappare il linguaggio. Tuttavia, questi metodi devono essere considerati sperimentali, e la loro disponibilità è seriamente limitata. Sembra possibile che la mappatura del linguaggio sia fattibile anche con la RM funzionale. Registrazione elettrica intracranica. Il più comune di questi metodi prevede elettrodi di profondità impiantati sterotassicamente (Fig. 68-24) o strisce di elettrodi e griglie impiantati (Fig. 68-25). Tutti sono usati per localizzare ulteriormente il focus. Le griglie di elettrodi possono anche essere usate per mappare il linguaggio (Fig. 68-26). Le indicazioni all’uso di questi dispositivi varia da centro a centro, particolarmente a seconda che il chirurgo voglia operare su pazienti svegli; il mappaggio del linguaggio e la resezione possono avvenire durante la stessa craniotomia. Gli elettrodi stereotassici di profondità impiantati sono frequentemente posizionati in ogni lobo frontale e temporale per fornire informazioni sul lato e qualche volta sulla sede, frontale o temporale, in casi in cui lato e sede non siano stati definiti dal monitoraggio di Fase I (vedi prima). Il mappaggio del linguaggio con griglie o elettrodi a dipolo mobili sulla corteccia esposta di pazienti svegli stabilisce le sedi
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Elettrodi “motori” Elettrodi “del linguaggio” Elettrodi “sensoriali”
Figura 68-24. L’esame RX del cranio mostra gli elettrodi di profondità impiantati.
Figura 68-26. Mappa del linguaggio e senso-motoria.
corticali coinvolte nel linguaggio. La griglia richiede una craniotomia separata per l’impianto. Il metodo, tuttavia, è essenzialmente lo stesso: una corrente passa tra due elettrodi; se la corrente blocca il linguaggio, la corteccia sottostante è considerata attiva per il linguaggio e risparmiata al momento della resezione. Risultati negativi sono ovviamente più difficili da interpretare dei risultati positivi che causano l’arresto del linguaggio, e, quando il linguaggio non è bloccato, l’intensità di corrente viene progressivamente aumentata fino, se possibile, alla soglia di scarica postuma. Il rischio degli elettrodi impiantati è l’ematoma, particolarmente con gli elettrodi di profondità, per i quali il rischio è approssimativamente l’1%. Inoltre, esiste un rischio molto basso di infezione durante il passaggio dei fili degli elettrodi nella cute.
centri i chirurghi non mappano il linguaggio nel lobo temporale dominante e poi eseguono una resezione laterale più limitata. L’estensione della resezione ippocampale può essere influenzata da un elettrodo di profondità impiantato al momento in cui viene esposto l’ippocampo e dall’intensità con cui l’ippocampo collabora alla memoria come determinato dal Wada test (vedi sopra). Tuttavia, una resezione ippocampale di almeno 2,0-2,5 cm dall’estremità anteriore sembra essere correlata con una prognosi migliore rispetto alle resezioni più piccole. Le strutture temporali mediali possono anche essere resecate senza rimozione della corteccia temporale laterale sviluppando un piano per l’esposizione attraverso l’apertura della scissura silviana e resezione dell’amigdala e dell’ippocampo da quel punto strategico. Resezioni corticali possono essere eseguite anche per rimuovere un focus in altre parti dell’emisfero. La seconda sede più comune dopo la lobectomia temporale è la corteccia frontale. I risultati qui, tuttavia, sono in genere meno prevedibili che con le resezioni del lobo temporale. Sebbene la corteccia eloquente sia risparmiata, un focus che include la corteccia motoria o sensitiva può ancora essere trattato chirurgicamente. Invece della resezione, vengono eseguite multiple incisioni corticali girali perpendicolari all’asse della circonvoluzione coinvolta, interrompendo le fibre di associazione locali, ma risparmiando le fibre di proiezione profonde.
Chirurgia RESEZIONE DI UN FOCUS
La più frequente operazione di questo tipo è la lobectomia temporale. Di solito la corteccia laterale ed inferiore viene rimossa dopo che una craniotomia temporale abbia esposto il lobo temporale anteriore. Vengono recise le strutture temporali mesiali, inclusa l’amigdala e l’ippocampo. L’estensione della resezione è guidata dalla sede del focus e dal mappaggio del linguaggio nel lobo dominante. In alcuni
ALTRI INTERVENTI CRANICI PER CONVULSIONI GENERALIZZATE
Figura 68-25. L’esame RX del cranio mostra una griglia impiantata.
La sezione del corpo calloso, callosotomia, si usa per interrompere la diffusione di gravi crisi convulsive e mitigare la generalizzazione. Le indicazioni sono altrimenti aspecifiche, ma l’operazione è in genere riservata nei casi gravi, frequentemente quando vi sono drop attacks (convulsioni atoniche) e pertanto un rischio significativo di lesione da trauma. Tuttavia, la presenza di attacchi atonici non assicura un buon esito di questo intervento. Il corpo calloso viene approcciato attraverso la scissura interemisferica. Di solito l’operazione è impostata in due tempi, in modo che i due terzi anteriori del corpo calloso vengono divisi nel primo intervento. La separazione viene completata in una seconda craniotomia solo se la sezione iniziale non fornisce risultati soddisfacenti. Le complicanze includono idrocefalo e, in alcuni casi, una seria sindrome da disconnessione con deterioramento del linguaggio e del comportamento. L’emisferectomia è un intervento generalmente ristretto ai bambini con estesa attività epilettiforme unilaterale. Molti o la maggioranza di questi bambini hanno anomalie di sviluppo dell’encefalo, compreso anomala migrazione cellulare ed emiplegia. Sebbene inizialmente veniva rimossa l’intera corteccia dell’emisfero, risparmiando i gangli della base, la tecnica operatoria è stata modificata così che vengono lasciate porzioni dell’emisfero con le loro connessioni vascolari intatte ma disconnesse dal resto dell’encefalo attraverso la sezione della sostanza bianca adiacente. I risultati di questa operazione possono essere soddisfacenti riguardo non solo alle convulsioni ma anche alla funzione, poiché le
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NEUROCHIRURGIA
convulsioni potevano aver causato coinvolgimento di funzioni. L’intervento è associato, tuttavia, con un’alta percentuale di morbidità, incluso idrocefalo, meningite asettica ed emosiderosi cerebrale superficiale, che viene ritenuta contribuire significativamente alle percentuali di mortalità e morbidità, sebbene la causa rimanga oscura. Si pensa che l’emisferectomia parziale o l’emisferectomia funzionale come descritto sopra possano ridurre questo problema. STIMOLAZIONE DEL NERVO VAGO
Come accennato all’inizio di questa sezione, gli stimolatori del nervo vago sono recenti e costituiscono un metodo approvato da poco per gestire convulsioni intrattabili. Il meccanismo d’azione non è completamente chiaro, ma è ben noto che la grande maggioranza delle fibre vagali sono afferenti. Queste fibre proiettano a molte strutture nell’encefalo, incluso l’ippocampo, l’amigdala ed il talamo. L’efficacia nella stimolazione del nervo vago è stata dimostrata in modelli animali di epilessia. Sebbene la stimolazione di entrambi i nervi vaghi sia efficace nei modelli animali, si sceglie sempre il nervo sinistro poiché è meno probabile che tale stimolazione causi effetti cardiaci rispetto alla stimolazione del vago di destra. Come un pace-maker cardiaco, lo stimolatore può essere programmato dopo averlo inserito. L’effetto collaterale predominante è la raucedine durante la stimolazione. La riduzione della frequenza di crisi è in genere del 50%, che è simile ai risultati di molti farmaci, ma senza i relativi effetti collaterali. La stimolazione a lungo termine, per 6 mesi o più, sembra essere associata con un effetto maggiore più che ad uno minore. Tuttavia, a differenza degli interventi ablativi come la lobectomia temporale, solo l’1% dei pazienti con stimolatori del nervo vago diventa libero da crisi.
Trattamenti neurochirurgici del dolore Il dolore è il sintomo più comune che spinge il paziente a cercare un medico. Sfortunatamente, esso è ancora poco compreso e molti pazienti sono di conseguenza trattati inadeguatamente. Un’ulteriore fonte di complicazione per il trattamento è la mancanza di una misura obiettiva del dolore. Esistono due ampie categorie di dolore: nocicettivo e neuropatico. Il dolore nocicettivo è causato dall’attivazione dei recettori sensoriali periferici da parte di uno stimolo insolitamente forte. Esempi includono il dolore lombare o l’infiltrazione neoplastica nell’osso. Il dolore neuropatico è poco compreso ed è caratterizzato dalla mancanza di uno stimolo periferico, come il dolore centrale che si verifica dopo un ictus. Esso contiene frequentemente elementi di bruciore, prurito o shock elettrici ed è poco responsivo ai narcotici. Le terapie neurochirurgiche possono essere neuroablative o neurostimolanti. L’ablazione prevede l’induzione di una lesione, mentre la stimolazione di solito consiste in stimolazione elettrica o infusione di oppioidi. Entrambi i tipi di terapie possono essere eseguiti in ogni punto lungo la via del dolore. La sensazione avviene con l’attivazione di recettori periferici da stimoli esterni. I nocicettori consistono principalmente di terminazioni nervose libere che trasmettono segnali attraverso piccole fibre nervose non mielinizzate A delta e C. I somi cellulari di questi neuroni di primo ordine si trovano nei gangli delle radici dorsali ed inviano i propri assoni nella sostanza grigia dorsale del midollo spinale per formare sinapsi con i neuroni di secondo ordine. Questi neuroni comprendono il tratto spinotalamico, che decussa a livello del midollo spinale e ascende al talamo. Il tratto paleospinotalamico parallelo comprende connessioni con multipli interneuroni nel grigio periacqueduttale del tronco encefalico ed è coinvolto nella percezione del dolore mal localizzato, a lunga durata.
Procedure neuroablative Nervectomia. La sezione di un nervo periferico produce ottundimento e può temporaneamente alleviare il dolore, ma non è una procedura a lungo termine praticabile. Il dolore può recidivare e diventare di natura neuropatica. Poiché la maggioranza dei nervi periferici è sensomotoria, la nervectomia produce anche una perdita motoria. Rizotomia. L’ablazione “a cielo aperto” della radice sensitiva può essere eseguita con un approccio intradurale o extradurale o per via percutanea usando coagulazione con radiofrequenze o iniezione di fenolo61,68. La lesione dovrebbe essere indotta prossimalmente al ganglio della radice dorsale, e devono essere resecate più radici a causa della sovrapposi-
zione sensitiva tra dermatomeri adiacenti. La rizotomia può essere utile per il dolore a distribuzione in un numero limitato di dermatomeri. Lesione della zona di entrata dorsale della radice. Con un elettrodo a radiofrequenza prodotto appositamente, vengono indotte lesioni multiple lungo le radici dorsali, che distruggono il corno dorsale di sostanza grigia, compresi i neuroni di secondo ordine. Questo trattamento è efficace soprattutto per le avulsioni delle radici nervose o del plesso brachiale e per le lesioni del midollo spinale47. È stato anche utilizzato per la nevralgia post-erpetica e per il dolore post-toracotomia. La complicanza più comune è l’ ipostenia motoria omolaterale causata dalla lesione del fascio cortico-spinale adiacente. L’estensione di questo concetto al nucleo trigeminale caudale, dove i neuroni di secondo ordine dai NC V, VII, IX e X trasportano informazioni termodolorifiche, è stato usato per trattare l’anestesia dolorosa, il dolore facciale atipico, e la nevralgia post-erpetica5. Vengono create lesioni dalle radici dorsali C2 muovendosi rostralmente lungo il bordo mediale delle radici del NC XI a livello dell’obex. Il rischio più significativo è l’atassia causata dalla lesione del fascio spinocerebellare, che sovrasta il nucleus caudalis. È stato riportato nel 74% dei pazienti un sollievo dal dolore da buono a eccellente, con un rischio di atassia del 39%. Cordotomia. Questa procedura viene eseguita per via percutanea determinando lesioni mediante radiofrequenza del tratto spinotalamico nella porzione anteriore del midollo spinale cervicale. La localizzazione viene eseguita con guida a raggi X, mielografia, ed una variazione di impedenza quando si penetra il midollo37. La stimolazione di un elettrodo appropriatamente posizionato produce parestesie dal lato controlaterale senza risposte motorie omolaterali. La cordotomia è indicata principalmente per pazienti neoplastici che hanno dolore unilaterale. La cordotomia bilaterale non è consigliata a causa del rischio della maledizione di Ondina (perdita dello stimolo respiratorio involontario). Mielotomia. L’incisione del midollo spinale al di sopra e al livello del dolore seziona il tratto spinotalamico quando si incrocia nel midollo anteriore. Questa procedura è usata più spesso per il dolore nocicettivo bilaterale da neoplasie maligne. Trattotomia diencefalica. Questa procedura distrugge il tratto spinotalamico nel tronco encefalico con l’uso di guida stereotassica. Il grigio periacqueduttale viene spesso incluso nella lesione per coinvolgere anche la via paleospinotalamica. L’indicazione più comune è per il dolore facciale e della spalla da neoplasie maligne di testa e collo. Talamotomia. Questo tipo di lesione viene oggi usata raramente. La stimolazione talamica si è dimostrata essere più efficace. Cingulotomia. Con guida stereotassica, vengono indotte lesioni da radiofrequenza bilaterali nella sostanza bianca profonda del giro del cingolo, con conseguente interferenza sul circuito limbico di Papez. Questa procedura è utile soprattutto quando la caratteristica dominante della sindrome dolorifica è la depressione. Simpaticectomia. La simpaticetomia è indicata per il trattamento della causalgia, della distrofia simpatica riflessa o fenomeno di Raynaud, ma il meccanismo specifico del sollievo dal dolore non è chiaro. Per evitare una sindrome di Horner (ptosi, miosi, anidrosi ed apparente enoftalmo), non dovrebbe essere resecato il ganglio simpatico T1. L’approccio endoscopico viene preferito alla costotrasversectomia posteriore, sopra-claveare e trans-ascellare35.
Procedure neurostimolanti Stimolazione del midollo spinale. La stimolazione del midollo spinale o della colonna dorsale come terapia del dolore era basata sulla teoria del “controllo all’ingresso”, la quale postulava che stimoli non dolorosi trasportati attraverso grosse fibre mielinizzate che si continuavano nelle colonne dorsali del midollo, potevano modulare la percezione degli stimoli dolorosi attraverso fibre non mielinizzate44. In genere, la stimolazione del midollo spinale è indicata nelle sindromi dolorose neuropatiche, compreso le lesioni dei nervi periferici, la distrofia simpatica riflessa, il dolore da deafferentazione e la nevralgia post-erpetica. I pa-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
zienti dovrebbero essere selezionati mediante una stimolazione temporanea con elettrodi che produce una parestesia sull’area dolorosa. Il dolore delle estremità inferiori viene meglio trattato con un posizionamento toracico basso. Il successo a breve termine si osserva nell’80% dei pazienti, con il 50% di sollievo dal dolore a lungo termine49. Stimolazione cerebrale profonda. Due principali sedi cerebrali profonde sono state usate per il sollievo dal dolore: il grigio periacqueduttale ed il talamo sensoriale. Il grigio periacqueduttale è stato usato principalmente per il dolore nocicettivo e probabilmente attiva oppioidi endogeni69. La stimolazione talamica si basa sulla teoria del controllo all’ingresso” e viene usata per il dolore neuropatico. Infusione intratecale di narcotici. L’applicazione diretta di narcotici fornisce una più potente attivazione dei recettori oppiacei della substantia gelatinosa del midollo spinale. L’insorgenza dell’effetto è rapida (5-10 minuti) ed i livelli sierici sono trascurabili. La deposizione intratecale continua di morfina è resa possibile da una pompa impiantabile programmabile22. La maggioranza dei pazienti è in grado di ridurre o eliminare i narcotici orali, ed il miglioramento della qualità di vita è frequentemente significativo. Questa modalità di trattamento viene di solito usata per il dolore nocicettivo da cancro. Con l’uso, si può sviluppare tolleranza al farmaco.
CHIRURGIA DELLE ANOMALIE CONGENITE Embriologia I difetti del tubo neurale sono malattie congenite comuni che possono colpire ogni parte nel nevrasse. Una conoscenza di base dello sviluppo del sistema nervoso è utile per cercare di comprendere le caratteristiche strutturali di una particolare malformazione ed i suoi reperti neurologici associati. Durante la seconda settimana di gestazione, le cellule ectodermiche proliferano vicino alla linea mediana dell’embrione, formando la placca neurale. Intorno al giorno 17 di gestazione, la placca neurale si invagina e le porzioni laterali si ispessiscono formando le pieghe neurali. Quando le pieghe neurali si avvicinano sulla linea mediana si verifica l’adesione ed il tubo neurale si chiude. All’estremità cefalica, il neuroporo craniale si chiude approssimativamente al giorno 24 di gestazione. Si ritiene che il neuroporo caudale si chiuda poco tempo dopo. Immediatamente dopo la chiusura del tubo neurale, l’ectoderma superficiale si unisce sulla linea mediana e poi si separa dal tubo neurale sottostante. Il tessuto mesenchimale migrerà tra questi due strati e formerà successivamente il cranio, la colonna vertebrale, le meningi e la muscolatura paraspinale. Questo processo è stato chiamato neurulazione primaria ed è in genere completo entro il 25° giorno. La formazione del tubo neurale al di sotto del neuroporo caudale avviene attraverso un processo detto canalizzazione o neurulazione secondaria. In questo processo, si forma un aggregato indifferenziato di cellule pluripotenti, detto massa cellulare caudale, in stretta prossimità con l’intestino posteriore e le strutture genito-urinarie in via di sviluppo. All’interno di questa massa cellulare, si formano, si ingrandiscono e confluiscono i vacuoli che alla fine prendono contatto con il canale centrale del tubo neurale formato durante la neurulazione primaria. Un processo di differenziazione retrograda continua poi per circa 7 settimane ed è responsabile della formazione delle porzioni più caudali del midollo spinale - il cono midollare ed il filum terminale. I disturbi della neurulazione primaria esitano in difetti dello scheletro assile, delle meningi e delle sovrastanti strutture dermiche. Esempi sono la cranioschisi totale, il deficit totale della chiusura del tubo neurale, l’anencefalia, l’encefalocele ed il mielomeningocele. I disturbi della formazione del tubo neurale caudale esitano in stati disrafici occulti. Queste anomalie dei segmenti sacrali e coccigei si formano al di sotto di elementi dermici intatti e non hanno tessuto nervoso esposto. Esempi includono il lipomielomeningocele, la diastematomielia ed il seno dermico congenito. Queste anomalie spinali caudali possono essere associate con altre malformazioni, quali ano imperforato, genitali malformati o displasie renali, come parte di una più ampia sindrome di regressione caudale.
Mielomeningoceli I mielomeningoceli rappresentano gli esempi clinici più importanti dei disordini di neurulazione poiché molti neonati colpiti sopravvivo-
no. Il difetto primario è una mancata chiusura del neuroporo caudale. La lesione risultante coinvolge per definizione il midollo spinale, lo scheletro vertebrale che è deficitario ed il rivestimento dermico e meningeo che è incompleto. Invece di formare un tubo, le pieghe neurali persistono come una placca piatta di tessuto definita il placode neurale. Questa struttura ha l’aspetto di un midollo spinale filettato, spesso con un canale centrale aperto. La metà ventrale del midollo spinale è in genere meno colpita di quella dorsale che ha neurulato in modo incompleto, e le radici dorsali fuoriescono dalla superficie anteriore del midollo spinale subito lateralmente a quelle ventrali. I difetti spinali includono mancata fusione degli archi vertebrali, peduncoli dislocati lateralmente e canale centrale allargato. La non disgiunzione dell’ectoderma superficiale dal tubo neurale comporta che il placode neurale e le meningi siano lateralmente in continuità con gli elementi dermici. Un allargamento dello spazio subaracnoideo ventrale al placode comporta in genere una protrusione dorsale del sacco su cui è visibile il placode neurale. La giunzione toraco-lombare è il livello più comunemente colpito (45%), seguito da quello lombare (20%), lombosacrale (20%) e sacrale (10%). Localizzazioni più caudali sono coinvolte solo nel 5% dei casi. La causa del mielomeningocele non è stata determinata con precisione, ma sono stati implicati sia fattori ambientali che genetici. Miglioramenti nello screening prenatale dei difetti del tubo neurale e supplementi di acido folico intorno al periodo del concepimento hanno contribuito ad un declino in tutto il mondo nella prevalenza del mielomeningocele alla nascita. Negli Stati Uniti l’incidenza è approssimativamente 1 ogni 1.000 nati vivi. Praticamente tutti i bambini nati con mielomeningocele hanno anche una costellazione di anomalie associate del cranio, encefalo, rachide e midollo spinale che sono state collettivamente descritte come malformazione di Chiari II. La causa esatta di questa anomalia non è nota, ma è stato implicato il deficit di chiusura del tubo neurale con drenaggio di LCR nel liquido amniotico attraverso il tubo neurale aperto. Secondo questa ipotesi il collasso del sistema ventricolare primitivo determina una diminuzione delle influenze induttive del mesenchima assile sovrastante, difetto che alla fine coinvolge lo sviluppo del cranio. Le principali caratteristiche di questo complesso malformativo comprendono una fossa cranica posteriore piccola con dislocazione inferiore del bulbo, quarto ventricolo e verme cerebellare attraverso il forame magno; la formazione di una piega midollare all’interno del canale spinale cervicale; e varie anomalie del diencefalo quali il tetto “a becco” ed anomalie del sistema ventricolare. Tra l’80% ed il 90% dei bambini nati con mielomeningocele sviluppano idrocefalo e richiedono una derivazione. L’ostruzione del deflusso del quarto ventricolo e l’obliterazione delle cisterne subaracnoidee della fossa posteriore sono le probabili cause dell’idrocefalo in questi bambini, sebbene sia noto che avvengono anche anomalie dell’acquedotto cerebrale. Il primo passo nella gestione di un neonato con mielomeningocele è un’attenta valutazione clinica con particolare attenzione alle funzioni motorie, sensitive, ai riflessi e agli sfinteri. Deve essere eseguita anche una revisione sistemica completa per determinare la presenza di anomalie associate e sono necessarie consulenze ortopediche ed urologiche. Devono essere registrate le misurazioni quotidiane della circonferenza fronto-occipitale e va eseguito un esame ecografico di base dell’encefalo. I difetti aperti dovrebbero essere coperti con medicazioni non aderenti imbevute di soluzione salina per prevenire lesioni e disidratazione del placode neurale. Le sostanze neurotossiche vanno evitate, ed il bambino deve essere tenuto prono o in decubito laterale fino all’intervento chirurgico. Se la valutazione iniziale ha escluso altri disturbi sistemici ed il bambino non è in condizioni critiche, il mielomeningocele viene riparato poco dopo la nascita, in genere entro le prime 48 ore. Gli scopi della chirurgia includono l’eliminazione della fistola liquorale, la preservazione della funzione neurologica e la prevenzione delle infezioni. La procedura generale per la chiusura comprende la separazione del placode neurale dal tessuto epiteliale circostante, seguita dall’identificazione e mobilizzazione della dura madre. Alcuni chirurghi propongono la ricostruzione del placode neurale per prevenire la sua nuova fissazione quando la dura viene richiusa. La sutura fasciale seguita da quella cutanea multistrato completa la procedura. Nella maggioranza dei casi l’idrocefalo si sviluppa rapidamente dopo la chiusura del mielomeningocele, con molti bambini che di-
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NEUROCHIRURGIA
ventano sintomatici entro le prime settimane dopo la chiusura. Sebbene la maggioranza dei bambini con mielomeningocele sia deambulante, molti richiedono supporti o stampelle per farlo. Bambini con livelli motori S1 possono generalmente camminare senza aiuto, mentre quelli con lesioni a livello L2 o sopra sono in genere dipendenti dalla sedia a rotelle. Circa il 75% dei bambini con il complesso mielomeningocele/Chiari II avrà un’intelligenza normale. Questi numeri diminuiscono fin quasi al 60% nei bambini che richiedono la derivazione. A causa della complessità dei problemi presentati dalla gestione di questi bambini, il loro trattamento viene meglio eseguito attraverso un approccio di équipe multidisciplinare che comprende pediatri, neurochirurghi, chirurghi ortopedici ed urologi.
Encefaloceli La chiusura deficitaria del neuroporo craniale può anche risultare in vari difetti che notoriamente causano significativa disfunzione neurologica. Una delle forme più gravi, l’anencefalia, deriva dal fallimento della chiusura del neuroporo craniale. Questa colpisce sia il telencefalo che il tronco encefalico e non è compatibile con la vita. Si ritiene che anche gli encefaloceli si verifichino per un difetto della chiusura del neuroporo craniale, ma la causa precisa non è nota. Un’ipotesi ampiamente accettata attribuisce la loro formazione al fallimento dello sviluppo del tessuto mesenchimale sovrastante, con insorgenza di ernia cerebrale locale approssimativamente alla 8°-12° settimana di gestazione. L’incidenza nel mondo è circa 1 su 5.000 nati vivi. Gli encefaloceli sono di solito classificati in base alla loro localizzazione sul cranio e possono verificarsi sia alla convessità che attraverso la base cranica. Nelle popolazioni occidentali, l’85% di queste lesioni avviene nella regione occipitale, mentre nelle popolazioni del Sud-Est asiatico sono relativamente più comuni le lesioni frontali. Gli encefaloceli occipitali sono spesso grandi ed hanno un contenuto variabile. L’encefalo contenuto all’interno di questi difetti è in genere displastico, e gli encefaloceli che contengono una grossa quantità di tessuto neurale hanno una cattiva prognosi. Gli encefaloceli frontali sono frequentemente localizzati vicino al nasion, e la prognosi è in genere migliore nelle lesioni localizzate più anteriormente. Indipendentemente dalla sede, gli encefaloceli sono frequentemente associati con altre anomalie intracraniche, quali agenesia parziale o completa del corpo calloso, malformazioni di Dandy-Walker, idrocefalo e oloprosencefalia. L’intervento neurochirurgico è indicato nella maggioranza dei casi con l’eccezione dei pazienti con grosse aperture e microcefalia associata. Gli scopi della chirurgia sono di ottenere una sutura durale a prova d’acqua dopo il riposizionamento del contenuto dell’encefalocele nel cranio o la sua resezione, ed un accettabile risultato estetico (Fig. 68-27).
Disrafismo spinale occulto Il termine disrafismo spinale occulto si riferisce a quei difetti embriologici che si verificano per patologia della differenziazione retrograda. A causa dell’aumentata attenzione clinica per queste condizioni e dei progressi nelle tecniche di imaging, l’incidenza di queste anomalie sta diventando sempre più importante nella pratica clinica. La maggioranza di questi disordini si verifica nella regione lombare ed è frequentemente associata a segni cutanei anomali come emangiomi, irsutismo focale, masse dei tessuti molli o una fistola del seno. Sebbene molti casi di spina bifida occulta non abbiano significatività clinica, la presenza di questi segni indica spesso uno stato disrafico sottostante in un infante. Nel bambino più grande il reperto di vari segni ortopedici, urologici e neurologici può suggerire la presenza di uno di questi stati. Bambini con piedi molto arcuati, differenza di lunghezza nelle gambe e scoliosi richiedono una valutazione più accurata. Anche infezioni persistenti delle vie urinarie o l’insorgenza di incontinenza in un bambino precedentemente abituato alla toilette, o debolezza delle estremità inferiori, anomalie sensitive o dolore radicolare sono associati con una malattia disrafica occulta. In un bambino con il sospetto di lesione disrafica, la RM è diventata la modalità di imaging di scelta. Sebbene i reperti radiologici variano a seconda dalla particolare anomalia, l’ancoraggio del midollo spinale può por-
Figura 68-27. La scansione RM sagittale in un neonato con un grosso encefalocele occipitale. All’intervento, il sacco conteneva tessuto displasico cerebellare erniato e liquido cefalorachidiano.
tare a peggioramento della funzione neurologica da traumi ripetuti nella flessione ed estensione del rachide. La chirurgia è indicata di solito nei pazienti con disrafismo spinale occulto per prevenire successivo deterioramento neurologico.
Lipomielomeningoceli I lipomielomeningoceli sono malformazioni rivestite da cute in cui un lipoma sottocutaneo è connesso ad un lipoma intradurale intramidollare attraverso un peduncolo fibroadiposo. Si ritiene che questi difetti avvengano quando l’ectoderma superficiale si separa prematuramente dall’ectoderma neurale sottostante, permettendo la migrazione di tessuto mesenchimale nel tubo neurale. Questo tessuto adiposo intramidollare resta in continuità con il tessuto sottocutaneo ed esita in una delle cause cliniche più comuni di midollo fissato. La maggioranza dei bambini presenta una massa di tessuto molle sulla linea mediana che può distorcere o meno la piega glutea. Sono frequentemente presenti fossette ed angiomi. Scoliosi, deformità podaliche, deficit motori o sensitivi, e vescica neurogena sono reperti comuni. Si ritiene che il deterioramento neurologico sia secondario a lesione diretta da stiramento del midollo spinale o da compromissione vascolare. La maggior parte dei chirurghi propone di liberare il midollo fissato prima dello sviluppo dei sintomi neurologici. Gli scopi del trattamento includono il rilascio degli elementi ancorati, la preservazione della funzione neurologica, l’enucleazione della massa intramidollare, la ricostruzione durale ed un’estetica accettabile.
Diastematomielia La diastematomielia è una lesione disrafica non comune in cui il midollo spinale è separato longitudinalmente ad uno o più livelli continui da uno sperone osseo, cartilagineo o fibroso. Queste anomalie sono frequentemente associate con un “marker” cutaneo sovrastante quale una macchia pelosa. L’embriogenesi precisa non è ben compresa. I disturbi alla presentazione sono simili a quelli osservati nei bambini con altre forme di disrafismo spinale occulto, quali segni cutanei anormali, deformità ortopediche o disfunzioni neurologiche. Gli scopi chirurgici includono la liberazione del midollo spinale mediante rimozione del setto mediano osseo o fibroso e la ricostruzione del sacco durale.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Fistole del seno dermico Le fistole del seno dermico congenito sono lesioni spesso di aspetto innocuo che possono verificarsi sia nelle regioni lombosacrali che occipitali e possono essere associate con significative complicanze neurologiche. Questi difetti tipicamente appaiono come un piccolo foro o fossetta vicino la linea mediana e rappresentano l’estensione superficiale di un condotto tappezzato da epitelio che può estendersi intraduralmente. Esse possono essere associate a tumori dermoidi o epidermoidi intracranici o intraspinali e possono anche permettere il passaggio di batteri nello spazio subaracnoideo con conseguente meningite. Fosse poco profonde alla punta del coccige sono varianti normali rilevate in alcuni infanti e non hanno significatività clinica. L’intervento chirurgico viene eseguito per rimuovere l’intera fistola. L’ostio cutaneo deve essere seguito fino alla sua estremità, che può estendersi per qualche lunghezza nello spazio intradurale.
Idrocefalo L’idrocefalo è una condizione che risulta da uno sbilancio tra la produzione e il riassorbimento del LCR. Questo squilibrio porta ad accumulo di LCR nel compartimento intracranico ed, alla fine, a dilatazione ventricolare ed ipertensione endocranica. Storicamente, l’idrocefalo è stato classificato in ampie categorie. Nella classificazione clinicamente più utile, si realizza idrocefalo comunicante quando un’ostruzione del flusso del LCR si verifica al di fuori del sistema ventricolare, in genere a livello delle cisterne subaracnoidee della base o delle granulazioni aracnoidee. L’idrocefalo non comunicante deriva da lesioni che creano un’ostruzione al flusso di LCR all’interno del sistema ventricolare. Ciò avviene più comunemente a livello dell’acquedotto di Silvio ma si osserva anche ai forami di Monro o ai forami di Luschka e Magendie nel quarto ventricolo. In quasi tutti i casi, l’idrocefalo deriva dal ridotto riassorbimento del LCR. Solo nel raro caso di un papilloma del plesso coroideo è implicato l’aumento di produzione di LCR. L’idrocefalo può verificarsi sia in forme congenite che acquisite. Sebbene la vera incidenza di idrocefalo nei bambini sia difficile da stabilire, si ritiene che, come forma congenita isolata, si verifichi approssimativamente in 1 su 1.000 nati vivi. Quando si considerano tutti i tipi di idrocefalo che si presentano nell’infanzia, l’incidenza è circa 3-4 per 1.000. La stenosi acqueduttale è una causa importante di idrocefalo nel neonato ed è responsabile di quasi un terzo dei casi congeniti. Possono esserne responsabili un vero restringimento del lume dell’ acquedotto, la gliosi secondaria ad infezione o emorragia in utero, o un acquedotto malformato. Bambini nati con mielomeningocele hanno un’alta incidenza di idrocefalo dovuta all’associata malformazione di Chiari II, un complesso malformativo che coinvolge il romboencefalo, il rachide e le strutture sopratentoriali. Circa l’80-90% di questi bambini svilupperà idrocefalo da ostruzione del deflusso del quarto ventricolo e compromissione delle cisterne subaracnoidee della fossa cranica posteriore. La malformazione di Dandy-Walker è un’altra causa di idrocefalo congenito ed è caratterizzata da assenza del verme cerebellare, espansione cistica del quarto ventricolo, ed idrocefalo. L’esposizione in utero a virus o parassiti è una causa ben nota di idrocefalo congenito, con citomegalovirus e toxoplasmosi implicati in molti casi. Anche tumori intracranici, cisti aracnoidee ed altre anomalie quali malformazioni della vena di Galeno possono portare ad idrocefalo congenito. Forme acquisite di idrocefalo di solito si verificano dopo emorragia intraventricolare o dopo un episodio di meningite. L’idrocefalo post-emorragico si osserva più comunemente nel neonato prematuro dopo un’ emorragia intraventricolare o della matrice germinale. Una meningite nel periodo neonatale può indurre fibrosi leptomeningea ed, infine, idrocefalo. Nei bambini più grandi anche tumori o altre lesioni occupanti spazio possono causare idrocefalo (Fig. 68-28A e B). Le caratteristiche cliniche dell’idrocefalo sono collegate allo sviluppo di una PIC elevata. Nel neonato, sono sintomi di esordio comuni l’eccessivo ingrandimento della testa, la tensione della fonta-
nella anteriore e le suture craniche aperte. Possono essere presenti anche irritabilità, vomito e letargia. L’esordio nel bambino più grande è più acuto in quanto non sono presenti gli effetti moderatori delle suture craniche aperte. Cefalea intensa, vomito e letargia sono i comuni segni di presentazione in questi bambini. Nel periodo neonatale, l’ecografia può facilmente determinare la presenza di ventricolomegalia. L’esame TC rimane la metodica di imaging usata più comunemente per lo screening o le indicazioni in emergenza ed è preferita quando sia richiesta una valutazione più dettagliata della morfologia intracranica. La RM fornisce frequentemente una descrizione molto più chiara delle strutture intracraniche e sta diventando la modalità di imaging di scelta in molte situazioni cliniche. Lo scopo di ogni trattamento per l’idrocefalo è di prevenire o possibilmente recuperare il danno neurologico che può verificarsi come risultato della distorsione delle normali strutture intracraniche o quello dovuto agli effetti della PIC elevata. La maggioranza dei casi è trattata con la derivazione del LCR dai ventricoli cerebrali alla cavità peritoneale attraverso uno shunt ventricolo-peritoneale. Altre sedi di derivazione meno favorite comprendono la cavità pleurica e la vena cava superiore. Sebbene le derivazioni siano responsabili di un miglioramento della qualità della vita di molte persone con idrocefalo, sono anche associate con significative percentuali di complicanze. Circa il 5-10% degli interventi di derivazione è complicato da infezioni, per la maggior parte causate dalla flora epidermica che infetta il dispositivo al momento dell’impianto. Altre complicanze includono ostruzione dello shunt, deconnessione o rottura del catetere, ematomi intracerebrali e peritonite. La terzoventricolostomia endoscopica è un’altra tecnica usata nel trattamento dell’idrocefalo che è diventata di largo uso grazie ai progressi dell’equipaggiamento e delle tecniche endoscopiche. Con questa procedura sotto guida endoscopica si crea una piccola fenestrazione sul pavimento anteriore del terzo ventricolo, permettendo così al LCR di raggiungere direttamente lo spazio subaracnoideo. Questa tecnica è indicata solo in alcune forme di idrocefalo non-comunicante e ha l’ulteriore beneficio, se coronata da successo, di evitare una vita di dipendenza dallo shunt. La prognosi di un bambino con diagnosi di idrocefalo varia, ed è più probabilmente dipendente dal meccanismo etiologico che ha portato all’idrocefalo, che all’idrocefalo stesso. Le capacità cognitive sembrano essere migliori nei bambini con forme comunicanti e con il complesso mielomeningocele/Chiari II. Nei bambini con stenosi acqueduttale congenita o malformazioni di Dandy-Walker, l’alto grado di disgenesia cerebrale in queste condizioni è associato nella maggioranza dei casi con significativa limitazione cognitiva. La maggior parte dei bambini con idrocefalo dovuto ad infezione congenita del sistema nervoso centrale ha una cattiva prognosi di sviluppo per il significativo grado di distruzione parenchimale. L’esito dell’idrocefalo associato a meningite nel periodo neonatale varia, e dipende dal micro-organismo e dal grado di danno cerebrale.
Craniosinostosi Il termine craniosinostosi si riferisce alla chiusura o fusione prematura di una sutura cranica. In genere le suture craniche fungono da sede di deposito osseo nel cranio in accrescimento. Questa separazione delle ossa della volta permette il progressivo ingrossamento del cranio con la crescita dell’encefalo. Quando una o più di queste suture si chiude prematuramente, può verificarsi una deformità cranica. Le forme primarie non-sindromiche di craniosinostosi sono le più comuni e colpiscono circa 1 su 2.500 bambini. La craniosinostosi può verificarsi anche come parte di una sindrome nota o secondariamente ad una malattia sistemica. La diagnosi di craniosinostosi non-sindromica si basa sul riconoscimento della caratteristica forma cranica anomala. La dimostrazione di una sutura prematuramente chiusa sul radiogramma a raggi X o all’esame TC con finestra ossea è utile per confermare la diagnosi. È importante ricordare che non tutte le anomalie della forma del cranio sono causate da craniosinostosi. Asimmetrie della volta possono avvenire anche quando forze deformative vengono appli-
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Figura 68-28. Scansioni RM T1-pesate sagittali (A) ed assiali (B) in un bambino di 12 anni con idrocefalo. Un piccolo glioma tettale (freccia) ha determinato stenosi acqueduttale ed il tipico quadro dell’idrocefalo triventricolare.
cate al cranio in accrescimento per un prolungato periodo di tempo. Questi bambini con “modellamento posizionale” devono essere distinti da quelli con craniosinostosi vera poiché i primi miglioreranno nel tempo e non richiederanno interventi chirurgici. La sinostosi sagittale isolata è la forma più comune di craniosinostosi e rende conto di circa il 40-60% delle craniosinostosi. La chiusura della sutura sagittale risulta tipicamente in scafocefalia, con cranio lungo e stretto e vario grado di protuberanza frontale e occipitale compensatoria. La chiusura prematura della sutura coronale rende conto di circa il 20-30% di tutti i casi ed è caratterizzata da asimmetria della fronte, appiattimento delle ossa frontali e parietali omolaterali, rigonfiamento della regione frontale controlaterale e dell’osso temporale omolaterale. Le orbite sono asimmetriche, e la radice nasale è deviata verso la sutura fusa. I casi unilaterali superano le forme bilaterali con rapporto di 2 a 1. La sinostosi metopica si verifica in meno del 10% di tutti i casi di craniosinostosi. La fusione prematura della sutura metopica esita in un cranio con una forma triangolare caratteristica, o trigonocefalia, con una bozza frontale mediana prominente, bordi orbitali sfuggenti, ed ipotelorismo. La vera sinostosi lambdoidea è rara, e deve essere distinta dal rimodellamento posizionale posteriore. I genitori di bambini con sinostosi di una singola sutura devono comprendere che l’estetica è l’unica considerazione. Non esistono segnalazioni di aumentata incidenza di convulsioni, ritardo mentale, o altri deficit neurologici in bambini con forme semplici di craniosinostosi. I bambini colpiti non sottoposti a chirurgia correttiva affronteranno invariabilmente stigmatizzazione sociale per il loro aspetto anomalo. Per questa ragione molti genitori sono desiderosi di accettare il basso rischio della chirurgia cranio-facciale per prevenire problemi di socializzazione o psicologici nel futuro. Sebbene la tecnica chirurgica specifica vari a seconda della sutura colpita, la maggior parte dei chirurghi cranio-facciali concorda che la chirurgia precoce sia preferibile per la semplice ragione che si può sfruttare il periodo di rapida crescita cerebrale per migliorare qualche piccola asimmetria nella forma del cranio. Il momento dell’intervento varia da centro a centro, ma la chirurgia viene raccomandata appena il bambino può sopportare con sicurezza lo stress psicologico dell’intervento, in genere tra i 3 ed i 9 mesi di vita.
INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE La meningite batterica acuta è un’infezione degli spazi subaracnoidei e delle meningi. I batteri responsabili possono diffondersi allo spazio
subaracnoideo dall’infezione di una struttura contigua come i seni paranasali o attraverso il circolo ematico. Il micro-organismo causale varia a seconda dell’età del paziente. I neonati tendono ad essere infettati da micro-organismi enterici gram-negativi quali Escherichia Coli e Klebsiella. Nei bambini, pneumococchi, meningococchi ed Haemophilus influenzae sono i micro-organismi predominanti. La meningite negli adulti è in genere causata da infezione pneumococcica o meningococcica. I sintomi sono dovuti ad irritazione leptomeningea e alla PIC elevata, e di solito comprendono febbre, rigidità nucale e cefalea. Altri reperti comuni sono un ridotto livello di coscienza e convulsioni. Quando si sospetta una meningite, il trattamento dovrebbe iniziare immediatamente, a volte persino prima di ottenere un campione di LCR se il sospetto clinico è alto. L’intervento chirurgico è di solito riservato ai casi complicati da idrocefalo, in cui può essere necessaria una derivazione ventricolo-peritoneale una volta che sia stato sterilizzato il LCR e persistano segni di PIC elevata. In un bambino con episodi ricorrenti di meningite, deve essere presa in considerazione una fistola del seno dermico; se viene trovata, è necessaria l’esplorazione e l’escissione completa. L’encefalo può essere infettato da una moltitudine di micro-organismi, comprese forme batteriche, virali, fungine, e parassitiche. La modalità di infezione varia a seconda del particolare micro-organismo e può includere diffusione diretta da strutture adiacenti, disseminazione ematogena o inoculazione diretta come può accadere dopo chirurgia o trauma. Gli ascessi possono essere solitari o multipli e la patogenesi di queste due presentazioni differisce lievemente. Ascessi multipli si verificano in genere con infezioni sistemiche che diffondono per via ematogena. Lesioni solitarie si verificano più probabilmente per diffusione diretta da una struttura parameningea infetta quale l’orecchio medio o un seno paranasale. L’agente responsabile varia e dipende dallo stato immunitario dell’ospite. In un ospite normale, gli anaerobi Streptococcus, Staphylococcus, Entero-bacteriaceae, H. influenzae possono diffondersi da sorgenti dentarie, polmonari, cutanee, cardiache o altro. La flora isolata negli ospiti immunodepressi varia, ma i micro-organismi responsabili di solito comprendono Nocardia asteroides, Listeria monocytogenes, specie di Candida, Cryptococcus neoformans, specie di Mucor e Aspergillus. La maggioranza dei pazienti si presenta con stato mentale alterato, segni neurologici focali, convulsioni e segni di PIC elevata. L’esame TC o RM con mezzo di contrasto può dimostrare una massa singola o lesioni multiple. Grazie alle migliorate tecniche diagnostiche e alla disponibilità di antibiotici efficaci a largo spettro, la terapia degli ascessi cerebrali è ampiamente medica. L’intervento chirurgico è di solito riservato ai casi in cui l’organismo non può essere isolato da una fonte periferica,
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
ai casi con effetto massa e segni di ernia, o ai casi in cui gli ascessi non si risolvono o peggiorano malgrado la terapia antibiotica al follow-up radiologico. Per l’evacuazione e il drenaggio del contenuto ascessuale possono essere usate procedure a cielo aperto, stereotassiche, o guidate da ultrasuoni. A volte, nelle sospette infezioni virali, può essere utile la biopsia per stabilire una diagnosi sul tessuto. Le infezioni batteriche possono anche colpire la colonna vertebrale. L’ascesso epidurale spinale è una rara condizione in cui organismi piogeni proliferano all’interno dello spazio epidurale spinale. L’infezione si verifica in genere attraverso diffusione ematogena o da estensione diretta di disciti o osteomieliti. Fattori predisponenti includono diabete mellito, immunocompromissione dell’ospite, malattie renali, abuso di droghe endovenose, e recente chirurgia spinale. Febbre e dolore lombare sono i più comuni sintomi iniziali. Poiché è una condizione rara, vi è spesso un ritardo nella diagnosi. È da notare che questi pazienti possono progredire dalla normalità alla completa paralisi nello spazio di ore e poiché gli effetti della compressione sul midollo spinale possono essere devastanti, questa condizione dovrebbe essere considerata un’emergenza neurochirurgica. Se esiste evidenza di compressione del midollo spinale, la RM con mezzo di contrasto conferma la sede della lesione extradurale. È indicato l’intervento chirurgico decompressivo urgente con drenaggio dell’ascesso. Nelle infezioni più lievi con compressione midollare minima o assente, il trattamento è generalmente medico, con frequente valutazione neurologica e ripetuti studi di imaging.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Albright AL, Pollack IF, Adelson PD: Principles and Practrice of Pediatric Neurosurgery. NewYork, Thieme, 1999. Un testo di riferimento a più Autori che copre estesamente il campo della neurochirurgia pediatrica. Gli editori sottolineano i “punti chiave clinici” alla fine di ogni Capitolo e forniscono esauriente bibliografia per riferimenti più dettagliati. Apuzzo MLJ (ed): Malignant Cerebral Glioma. Park Ridge, IL, American Association of Neurological Surgeons, 1990. Questo volume unico fornisce un’eccellente revisione dei gliomi maligni, compresi la patologia, i risultati chirurgici, la radioterapia e la chemioterapia. Benzel EC: Spine Surgery: Techniques, Complication Avoidance, and Management. Philadelphia, Churchill Livingstone, 1999. Un testo a più Autori che sottolinea gli aspetti essenziali della chirurgia del rachide e le considerazioni pratiche nel trattamento delle patologie spinali. Un gran numero di Autori esperti fornisce un’eccellente discussione dei vari aspetti ed esaurienti riferimenti bibliografici per ulteriore studio. Eisenberg HM, Aldrich EF (eds): Neurosurgery Clinics of North America. Management of Head Injury. Vol. 2, No. 2. Philadelphia, WB Saunders, 1991. Una revisione del trattamento del trauma cranico. Engel J Jr, Pedley TA (eds): Epilepsy. A Comprehensive Textbook. Vols. 1–3. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Un testo completo in tre volumi sull’epilessia. Germano IM (ed): Neurosurgical Treatment of Movement Disorders. Park Ridge, IL, American Association of Neurological Surgeons, 1998. Un’eccellente revisione su tutti gli aspetti della chirurgia dei disturbi motori. Capitoli dettagliati descrivono molteplici approcci chirurgici, compreso l’impianto di neurostimolatori. Gokaslan ZL, Cooper PR: Treatment of disc and ligamentous diseases of the cervical spine by the anterior approach. In Youmans JR (ed): Neurosurgical Surgerey, 4th ed. Vol. 3. Philadelphia, WB Saunders, 1996, pp. 2253–2261. Questo Capitolo fornisce un’eccellente visione d’insieme degli approcci chirurgici più comunemente usati per trattare la radicolopatia cervicale. Kaufman HH: Spontaneous intraparenchymal brain hemorrhage. In Wilkens RH, Rengachary SS (eds): Neurosurgery, 2nd ed. New York, McGraw-Hill, 1996, pp. 2567-2585. Un eccellente Capitolo riassuntivo che tratta la gestione e la terapia degli ematomi intracerebrali spontanei.
BIBLIOGRAFIA
NEUROCHIRURGIA
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CAPITOLO 69 Gaja Lasagna Gianluca Campiglio Vincenzo Rapisarda
C. Starck Johnson • Hans Stefan Preuss • Elof Eriksson
Chirurgia plastica
TECNICHE E PRINCÌPI GENERALI DI CHIRURGIA PLASTICA Princìpi di base della riparazione tessutale Innesti e lembi Microchirurgia Tecniche chirurgiche particolari
CHIRURGIA ESTETICA E RICOSTRUTTIVA DELLA TESTA E DEL COLLO Volto Naso Palpebre Orecchio Trapianto di capelli
La Chirurgia Plastica (dal greco Plastikos che significa “forma”) ha come obbiettivo terapeutico la salute del paziente sia sotto l’aspetto funzionale che sotto quello estetico. Il chirurgo plastico deve essere allo stesso tempo un artista ed uno scienziato, dotato di senso estetico ma anche profondo conoscitore dei princìpi base della chirurgia e delle tecniche chirurgiche più raffinate. Se, infatti, si progettasse un lembo cutaneo in modo assolutamente preciso sia per quello che riguarda la forma che le dimensioni del difetto da ricostruire ma non gli si assicurasse poi un adeguato supporto vascolare tutto lo sforzo ricostruttivo sarebbe inutile e destinato al fallimento. Allo stesso modo se un lembo cutaneo risultasse sufficientemente vascolarizzato ma di forma e dimensioni sbagliate il risultato estetico-morfologico finale ne risulterebbe negativamente condizionato.
TECNICHE E PRINCÌPI GENERALI DI CHIRURGIA PLASTICA Princìpi di base della riparazione tessutale Incisioni cutanee ed escissioni Ci sono molti fattori che devono essere tenuti in considerazione quando si pianificano delle incisioni cutanee. Le incisioni andrebbero, innanzi tutto, sempre progettate nelle zone più nascoste del corpo umano. In una ritidectomia facciale, per esempio, l’incisione cutanea deve essere localizzata nei capelli o a livello della linea del capillizio. Sfortunatamente, però le cicatrici non possono essere sempre nascoste, e quindi il chirurgo deve progettare le incisioni con l’idea di minimizzare il più possibile il debito cicatriziale. Un fattore chiave nella determinazione della qualità della cicatrice è la tensione a livello della ferita. La tensione cutanea può essere ridotta progettando le incisioni in modo parallelo alle linee di tensione della pelle rilassata (LTPS) (Fig. 69-1). Se si deve eseguire l’escissione di una lesione cutanea, l’incisione deve essere posizionata in modo che una sufficiente quantità di pelle possa essere mobilizzata per permettere la chiusura della ferita con il minimo di tensione. A livello dell’arto inferiore, per esempio, un’incisione cutanea longitudinale (cioè parallela alle ossa lunghe) in genere consente uno scorrimento migliore della cute rispetto ad un’incisione con decorso trasversale. Un altro importante suggerimento è di progettare l’incisione in modo che tutta l’operazione chirurgica possa essere agevolmente effettuata, tenendo presente, tuttavia, che il taglio può essere ulteriormente allungato se necessario. Inoltre, quando si esegue un intervento chirurgico bisogna sempre ricordarsi che le incisioni cutanee
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ARTI INFERIORI Difetti acuti dei tessuti molli Difetti cronici dei tessuti molli (ulcere) Piaghe da decubito CHIRURGIA PLASTICA DEL TRONCO E DELLA MAMMELLA Ricostruzione del tronco Mammella
che progettiamo non devono impedire la possibilità di scolpire in futuro un lembo cutaneo regionale o locale, qualora ciò in un secondo tempo si rilevasse necessario. Infine, si deve tenere presente che esistono aree del corpo umano che sono più suscettibili di altre alla formazione di brutte cicatrici. Si deve evitare di lasciare cicatrici sulle spalle o a livello del triangolo sul torace anteriore formato dai processi acromiali e da quello xifoideo, dal momento che le incisioni in queste aree guariscono sicuramente con una vistosa cicatrice, spesso ipertrofica o addirittura cheloidea. Le incisioni nelle zone plantari dovrebbero essere anch’esse evitate perché la comparsa di un dolore, temporaneo o permanente, a livello della cicatrice è un problema frequente e molto fastidioso. Le cicatrici cutanee guariscono sempre contraendosi in tre dimensioni. Le ferite cutanee si contraggono fino al 20% in direzione longitudinale (stesso asse della ferita). La contrazione nella direzione longitudinale può essere funzionalmente invalidante se avviene, per esempio, sulla superficie flessoria di un’articolazione. Tale problema può essere minimizzato mediante il posizionamento delle incisioni in zone di minima tensione e lontano dalle superfici flessorie ed estensorie. La contrazione della cicatrice su un piano perpendicolare alla superficie della pelle usualmente non provoca implicazioni funzionali ma può risultare in una depressione della cicatrice, rendendola visibile ed antiestetica. Le depressioni delle cicatrici possono essere evitate con l’utilizzo di suture estroflettenti che sono sempre utilizzate nel naso, nelle orecchie, nella mano e nel piede. È anche importante creare l’estroflessione dei margini eseguendo un adeguato disegno pre-operatorio. Come illustrato nella Figura 69-2 l’escissione viene eseguita in modo che sia di forma trapezoide e i margini siano sottominati. Un’escissione a forma di losanga è la migliore forma d’escissione per la rimozione di lesioni cutanee semplici. L’asse lungo deve essere quattro volte la lunghezza dell’asse più piccolo. L’asse lungo deve essere orientato con cura in modo che giaccia lungo le LTPS. Se fosse difficile determinare dove si trovano le LPTS si può procedere ad un’escissione circolare che assumerà una forma ellittica con la naturale tensione della cute, consentendo di disegnare l’ellisse finale. Un testo fondamentale sulle tecniche d’escissione e d’incisione della cute è quello scritto da Borges.
Ferite aperte Il primo passo nella cura delle ferite è stabilire una diagnosi corretta. In questo senso è utile classificare le ferite a seconda della loro etiologia (ad es., sistemica, regionale oppure locale) (Fig. 69-3). Si devono sempre considerare le patologie sistemiche che ostacolano la ripara-
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CHIRURGIA PLASTICA
zione tessutale, ad esempio il diabete, la malnutrizione, l’ipossia, lo scompenso cardiaco, le malattie coronariche ed arteriose, l’immunosoppressione, il cancro ed i fattori genetici. Esistono anche fattori di tipo regionale come l’aterosclerosi periferica, l’ipertensione venosa e le neuropatie periferiche mentre quelli locali, che sono in genere più facilmente diagnosticabili, sono i traumi, le ustioni, i decubiti, le infezioni, le irradiazioni e le infezioni. I pazienti con ulcere diabetiche devono essere sempre curati per il loro scompenso diabetico oltre che per il loro problema cutaneo locale. Poiché anche il fumo di sigaretta ostacola la guarigione di una ferita, sia chirurgica che non chirurgica, un programma di riduzione o interruzione del tabagismo deve essere necessariamente associato al trattamento locale della ferita. Una volta fatta una diagnosi, la scelta del momento dell’intervento diventa la tappa successiva. Qualsiasi ferita traumatica deve essere ri-
Figura 69-2. Eversione dei margini cutanei per mezzo del disegno dell’escissione chirurgica.
parata il prima possibile per ridurre il rischio d’essiccazione dei tessuti e di sovrainfezione batterica. Tradizionalmente se una ferita lacero-contusa non può essere suturata nelle sei ore successive al trauma deve essere lasciata aperta e deve essere lasciata guarire per “seconda intenzione”. Tuttavia, vi sono molte eccezioni: le ferite del volto, ad esempio, dove il chirurgo può decidere di suturare anche dopo 24-48 ore dal trauma e dopo un’adeguata pulizia dei tessuti, irrigazione e trattamento antibatterico. Il rischio maggiore d’infezione della ferita in questo caso deve essere naturalmente discusso con il paziente.
Sutura
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L’obiettivo è di ottenere la chiusura della ferita il più presto possibile senza rischi e con la minore possibilità di complicazioni, tenendo in considerazione la complessità dell’intervento, il dolore postoperatorio, il costo ed i tempi di guarigione di recupero estetico-funzionale. Il classico algoritmo seguito nella scelta di una tecnica ricostruttiva è illustrato nella Tabella 69-1. La scelta ideale è sempre quella di una chiusura diretta e lineare, con o senza scollamento della cute adiacente. Esistono, naturalmente, delle eccezioni a questo principio, tra cui ad esempio le piaghe da decubito, dove la prima scelta ricostruttiva è in genere quella di un lembo. Infatti, se una chiusura lineare fosse scelta in un caso di piaga da decubito, metterebbe la sutura sotto tensione immediatamente in corrispondenza delle prominenze ossee. È quindi meglio ricorrere ad un lembo che permette una chiusura della ferita priva di tensioni e lontano dalle asperità ossee naturali. Un concetto analogo si applica alla chiusura delle ferite della superficie plantare dei piedi dove i lembi sono talvolta utilizzati per allontanare le linee di sutura dalle zone di massima pressione (soprattutto a livello delle teste metatarsali). Esistono alcuni concetti di base che devono essere tenuti presenti nella ricostruzione di tutte le ferite cutanee. La ferita, innanzi tutto, deve essere suturata per piani: muscolo/fascia, derma/epidermide. Il tessuto sottocutaneo non è in grado di tenere bene un punto chirurgico e quindi in genere non deve essere suturato. I margini cutanei devono essere avvicinati in modo perfetto, lungo tutta la lunghezza della ferita chirurgica, senza che si osservino degli slivellamenti. Dal momento che il derma contribuisce alla maggior parte della tenuta di una sutura cutanea, i punti a livello dermico devono essere utilizzati per annullare qualsiasi tensione e per mantenere vicini i margini della ferita, mentre la sutura a livello epidermico serve soltanto per accostare con precisione i margini. L’ago deve entrare ed uscire dalla cute con un angolo di 90 gradi rispetto TABELLA 69-1. Scala ricostruttiva
B Figura 69-1. Linee di tensione della pelle rilassata (LTPS) nel volto (A) e nel corpo (B). Le incisioni chirurgiche elettive devono decorrere quando possibile parallele alle LTPS. (A e B, da Trott A: Wounds and Lacerations: Emergency Care and Closure, 2nd ed. St. Louis, Mosby, 1997, p. 51).
Chiusura diretta Innesti di cute Lembi di cute Lembi muscolari Lembi muscolocutanei Lembi muscoloosteocutanei Lembi liberi muscolari o muscolocutanei o cutanei Lembi liberi ossei, tendinei e nervosi
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
EZIOLOGIA
DIAGNOSI
TRATTAMENTO
Verificare o escludere: Diabete Malnutrizione Sistemici
Anemia Ipossia Immunosoppressione Cancro
Correzione del diabete Nutrizione ottimale Stop del tabagismo Ossigeno Diuresi Immunostimolazione Riabilitazione fisica
Fattori genetici
Aterosclerosi periferica Regionali
Ipertensione venosa Neuropatia periferica
Esercizio Stop tabagismo Farmaci Riduzione dell’edema degli arti Educazione del paziente Correzione chirurgica – arteriosa – venosa
GUARIGIONE DELLA FERITA/ CICATRIZZAZIONE
Detersione chirurgica
Locali
Trauma, ustioni Piaghe da decubito Infezioni Radiazioni Infiltrazioni
Detersione con medicazioni Antibiotici Chiusura della ferita Medicazioni
Figura 69-3. Algoritmo per la guarigione della ferita e per il suo trattamento. (Da Russel R [ed]: Plastic Surgery Educational Foundation: Istructional Courses. Vol. 4, Mosby: St. Louis, Mosby, 1991, p. 252).
alla superficie ed il percorso dell’ago attraverso la ferita cutanea deve seguire la curvatura dell’ago stesso.
Materiali di sutura: tipi ed indicazioni I materiali utilizzati più spesso includono le suture, le graffette, i cerotti e le colle. Le suture in genere sono suddivise in assorbibili e non assorbibili ed ulteriormente in fibre naturali e sintetiche. Le fibre naturali assorbibili comprendono il catgut cromico e semplice che è ottenuto dalla sottomucosa dell’intestino ovino o dalla mucosa dell’intestino bovino. Esempi di suture sintetiche assorbibili sono, invece, l’acido poliglicolico (Dexon), l’acido lattico 910 (Vycril), il poliglecaprone 25 (Monocryl) ed il polidiossanone (PDS). La scelta del materiale di sutura è guidata da: (1) il tipo di sutura, (2) la forza tensile della sutura, (3) il tempo di assorbimento, (4) la risposta immunitaria/infiammatoria al materiale di sutura e (5) la maneggevolezza d’uso. Ad esempio, il catgut semplice è un filamento intrecciato che perde la sua forza tensile ad 1 settimana –10 giorni dall’intervento (il catgut cromico, che è ottenuto dal tessuto intestinale immerso in acido cromico, mantiene la sua forza tensile per il doppio del tempo). Il catgut semplice è assorbito per proteolisi ed è digerito in circa 70 giorni. Al contrario, il poliglecaprone è un monofilamento che mantiene la sua forza tensile per 3-4 settimane ed è digerito per idrolisi in circa 90-120 giorni. Per questo motivo causa una reazione tessutale molto minore del catgut ed è molto maneggevole e facilmente utilizzabile. In generale le suture a rapido riassorbimento sono usate per la chiusura delle mucose. Il miglior modo per suturare il tessuto sottocutaneo ed il derma profondo è utilizzare punti staccati di materiale a lento riassorbimento come il poliglecaprone 25. Tale sutura può poi essere rinforzata con cerotto chirurgico. Le suture non riassorbibili sono in genere formate da fibre naturali multiple come il lino, la seta, il cotone. Le fibre sintetiche non riassorbibili sono ad esempio il nylon. Le suture sintetiche in monofilamento liscio sono in genere quelle preferite dai chirurghi perché provocano meno risposta infiammatoria; il più famoso di questi fili è il polipropilene (Prolene) oppure il polietilene (nylon). Suture metalliche in ac-
ciaio inossidabile possono essere utilizzate sia come monofilamento che come polifilamento. L’acciaio ha il vantaggio di avere un’eccellente forza tensile ma lo svantaggio di essere poco maneggevole. Dal momento che il nodo è la parte più debole della sutura, un chirurgo deve assolutamente conoscere la forza tensile di ogni nodo utilizzato. Inoltre, lo stesso punto di sutura chiuso con un nodo completo ha una maggiore forza tensile di quello chiuso con un mezzo nodo. Le suture devono essere lasciate abbastanza tempo perché ci possa essere una sufficiente resistenza a livello dei margini della ferita senza ricorrere al supporto di cerotti o altro. Tuttavia, bisogna ricordarsi che una ferita non recupererà mai il 100% della tenuta iniziale del tessuto. Più a lungo vengono lasciati punti transepidermici maggiore sarà la cicatrice. Nella Tabella 69-2 viene presentato uno schema per la scelta del tipo di sutura e dei tempi di rimozione delle suture. Gli aghi sono in genere attaccati alla sutura e possono essere diritti o curvi da 1/4 a 5/8 di cerchio. La punta dell’ago può essere tagliente o smussa (in genere quest’ultima è riservata alle suture vascolari). I cerotti chirurgici possono essere utilizzati da soli o in associazione con le suture e le colle. I cerotti hanno molti vantaggi, tra cui una distribuzione uniforme della tensione e nessun rischio di segno residuo sulla pelle. Se però troppa tensione è posta sulla cute si possono osservare delle vescicolazioni della pelle. L’uso di graffette è un’altra buona opzione chirurgica per la chiusura di una ferita. Esse forniscono una minore precisione nell’affrontamento dei margini e più dolore al momento della loro rimozione. Ciò nonostante, esse sono spesso utilizzate negli interventi di chirurgia ricostruttiva perché sono più rapide da utilizzare rispetto alle suture tradizionali.
Detersione ed irrigazione Lo scopo della detersione chirurgica di una ferita è quello di rimuovere il tessuto non vitale ed altamente contaminato, preservando le strutture importanti come i nervi, vasi, tendini ed ossa. Molte delle ricostruzioni chirurgiche dopo un trauma falliscono più spesso per una detersione inadeguata che per una progettazione ricostruttiva insufficien-
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CHIRURGIA PLASTICA
TABELLA 69-2. Guida per la scelta del tipo di sutura e per i tempi di rimozione dei punti a seconda delle aree corporee Regione corporea
Cute
Derma/sottocute
Scalpo Orecchio Palpebra Sopracciglio Naso Labbro Mucosa orale Altre parti del volto Torace/addome Schiena Arti Mano Piede Pene
4/0-5/0 monofilo 6/0 monofilo 6/0-7/0 monofilo 5/0-6/0 monofilo 6/0 monofilo 6/0-7/0 monofilo 5/0 assorbibile 6/0-7/0 monofilo 4/0-5/0 monofilo 5/0 monofilo 4/0-5/0 monofilo 5/0 monofilo 3/0-4/0 monofilo 5/0-6/0 monofilo
3/0-4/0 poliglecaprone/polidiossanone – – 5/0 poliglecaprone/polidiossanone 5/0 poliglecaprone/polidiossanone 5/0 poliglecaprone/polidiossanone – 5/0 poliglecaprone/polidiossanone 3/0 poliglecaprone/polidiossanone 3/0 poliglecaprone/polidiossanone 4/0 poliglecaprone/polidiossanone 5/0 poliglecaprone/polidiossanone 4/0 poliglecaprone/polidiossanone –
I difetti che non possono essere suturati direttamente si possono ricostruire utilizzando innesti di cute che consistono di epidermide e di uno strato di derma sottostante. Un innesto di cute che comprende
A B C D Grasso
Innesti di cute
tutto lo strato di derma viene denominato innesto di cute a tutto spessore, mentre gli innesti che includono solamente una parte di derma sono chiamati innesti di cute a spessore parziale (Fig. 69-4). Nella selezione del tipo di innesto da utilizzare si deve considerare la retrazione della ferita cutanea. Infatti, più spesso è l’innesto e minore sarà la retrazione cutanea. Gli innesti di cute a spessore totale sono in genere usati nel volto per ridurre la retrazione della ferita cutanea. Una ferita che non viene coperta da un innesto ma che è lasciata guarire da sola per retrazione e riepitelizzazione avrà il più alto tasso di contrazione. Quando gli innesti di cute sono prelevati viene interrotto il loro apporto sanguigno. Per sopravvivere a livello della zona ricevente essi devono essere rivascolarizzati. Questo processo avviene attraverso tre fasi differenti: imbibizione, che significa assorbimento di fattori nutritivi nell’innesto e che serve per la sua sopravvivenza nelle prime 2448 ore; inoculazione, che è il processo attraverso cui i capillari della zona ricevente e dell’innesto si congiungono. Durante queste due prime fasi l’innesto aderisce alla zona ricevente per deposizione di fibrina a livello della sua interfaccia. Nella terza fase, la rivascolarizzazione è completata per differenziazione di questi vasi sanguinei in arteriole e venule. Chiaramente, più spesso è l’innesto e più precario sarà l’apporto di sangue nella fase iniziale. Gli innesti di cute più spessi richiedono zone riceventi meglio vascolarizzate. Se la zona ricevente non è adeguatamente vascolarizzata può accadere che l’innesto non riesca ad “attecchire”. È molto difficile, ad esempio, che un innesto attecchisca su ossa, cartilagini o tendini esposti. È essenziale che l’innesto sia a contatto diretto con la zona ricevente. Se l’innesto fosse separato da un ematoma o seroma non potrebbe attecchire. Questa è la causa più frequente di mancato attecchimento di
Derma
Innesti e lembi
6-8 10-14 – 3-5 3-5 3-4 – 3-4 8-10 12-14 12-14 10-14 12-14 8-10
Epidermide
te. Subito dopo il trauma il chirurgo deve affrontare il problema di identificare con certezza ciò che è irrimediabilmente danneggiato ed il tessuto che invece, adeguatamente trattato, potrà recuperare. La maggior parte dei metodi di detersione ritardata causa la progressione della necrosi a causa dell’essicamento delle superfici traumatizzate e la crescita pericolosa dei batteri contaminanti a livello dell’interfaccia tra tessuto vitale e non vitale. Nonostante che questa situazione sia ben documentata nei casi di ustione, essa si presenta anche nei traumi non termici. Infatti, nervi, tendini, articolazioni ed ossa, una volta traumatizzati ed esposti, evolvono inevitabilmente verso la necrosi superficiale. Durante la guerra del Vietnam è stata sviluppato un nuovo protocollo di detersione delle ferite. Le ferite traumatizzate erano deterse al momento dell’accettazione del paziente al reparto chirurgico, venivano poste sotto impacco di fisiologica e quindi deterse nuovamente ad intervalli di 48 ore fino ad essere ritenute sufficientemente libere da tessuti necrotici e da sovrainfezione batterica per poter essere ricostruite32. Questo protocollo è utile per esempio nel trattamento di vittime di incidenti stradali o di ferite da arma da fuoco. Tuttavia, la essicazione dei tessuti resta un grave problema, perché l’acqua contenuta nelle garze tende ad evaporare in fretta, trasformando una medicazione umida in una asciutta. Le garze sono usate come mezzo di detersione della ferita perché il tessuto devitalizzato aderisce alla garza mentre questa di asciuga e può essere rimosso assieme alla medicazione. La detersione con questo metodo è un utile complemento alla detersione chirurgica quando la maggior parte del tessuto devitalizzato o contaminato è stato rimosso ma rimangono alcune zone di tessuto morto o infetto. Non bisogna dimenticare che questo metodo è una tecnica di detersione e toilette di una ferita e non un metodo di guarigione della stessa. Sebbene alcune ferite possano guarire velocemente dopo essere state abbondantemente bagnate, una idratazione controllata in realtà promuove una guarigione più rapida e con meno dolore. Nel 1964 è stato realizzato uno studio in cui delle ferite incisionali nelle cavie venivano contaminate con agenti contaminanti noti come colture batteriche, saliva, feci, urine, terra e pus. Dopo l’inoculazione dell’agente contaminante le ferite venivano abbondantemente lavate e suturate. Con la sola eccezione delle ferite contaminate con pus, tutte le ferite guarivano senza un aumento significativo del tasso di infezione. Da allora, l’irrigazione di una ferita è diventata una tappa fondamentale nel trattamento di ferite contaminate. Almeno un litro e mezzo di Ringer Lattato, somministrato per mezzo di un sistema di lavaggio a getto, dovrebbe essere utilizzato per una ferita contaminata che verrà suturata per avvicinamento dei margini, tenendo conto che maggiore è la superficie di una ferita e maggiore deve essere la quantità del liquido necessario per l’irrigazione.
Rimozione (gg)
Figura 69-4. Spessore dei vari tipi di innesti a spessore parziale (A, B, C) e a tutto spessore (D), con illustrazione delle varie componenti tessutali di ciascuno
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
un innesto. Un sistema per evitare la raccolta di fluidi è trasformare l’innesto in una rete. Infatti la creazione di incisioni multiple favorisce il drenaggio e consente un aumento della superficie dell’innesto che può essere usato per coprire un difetto più grande. Tuttavia, un innesto a rete guarisce con un aspetto “ciottoloso” che non è accettabile esteticamente, soprattutto a livello della faccia e delle mani. La seconda causa più frequente di mancato attecchimento dell’innesto è l’infezione. Se una ferita è contaminata da più di 100.000 batteri l’innesto ha meno possibilità di attecchire. Un’altra causa frequente di mancato attecchimento è il movimento dell’innesto che impedisce l’adesione fibrosa e la rivascolarizzazione. Una medicazione compressiva “a pacchetto” è in genere usata per mantenere in posizione fissa l’innesto. L’innesto viene dapprima fissato con dei punti di sutura alla zona ricevente, lasciando lunghe le code dei fili. Una garza grassa viene poi ritagliata a misura dell’innesto e viene fissata sull’innesto legando i fili di sutura a ponte su di essa. La scelta della zona donatrice dipende dall’utilizzo dell’innesto, tenendo in considerazione: la trama, il colore, lo spessore e la crescita di peli. Gli innesti a spessore parziale sono in genere usati per ricostruire grandi difetti cutanei come nel caso di ustioni, mentre gli innesti a spessore totale sono adoperati quando sono fondamentali una corrispondenza di colore e trama dell’innesto oltre ad una contrazione minore possibile, come ad esempio nella faccia. La parte superiore delle cosce, i glutei e l’addome sono in genere usati come zona donatrice di innesti a spessore parziale. Idealmente, le mutande ed i costumi da bagno mascherano facilmente gli esiti a livello delle zone prelevate. Il solco retroauricolare e le palpebre superiori sono invece preferite come zone donatrici per innesti a tutto spessore da usare nel volto. La parte interna del braccio e la zona inguinale sono spesso utilizzate per il prelievo di innesti per gli arti superiori e la mano. Gli innesti a spessore parziale lasciano un sottile strato di derma a livello della zona donatrice, che comprende degli annessi cutanei come follicoli piliferi e ghiandole sudoripare. L’epidermide in questi casi si rigenera a partire da queste strutture e porta alla riepitelizzazione di tutta la zona donatrice. La guarigione può richiedere fino a 21 giorni, a seconda dello spessore dell’innesto prelevato. La zona donatrice deve essere protetta da traumi, essicazione e contaminazione batterica. La guarigione viene favorita da un ambiente umido creato da una medicazione moderatamente umida (poliuretano, idrocolloide, idrogel e via dicendo). Un innesto a spessore totale non lascia annessi cutanei nella zona donatrice che quindi deve essere suturata in modo lineare. Una ottima revisione dei princìpi chirurgici degli innesti cutanei è quella scritta da Kelton13.
Lembi Si definisce come lembo un segmento di tessuto che mantiene il suo supporto vascolare. L’innesto, invece, non mantiene affatto il suo supporto vascolare ma è completamente dipendente per la sua sopravvivenza dalla diffusione iniziale di fattori nutritivi e successivamente dalla crescita di nuovi vasi a partire dalla zona ricevente. I primi lembi erano formati da cute e sottocute, ma successivamente sono stati descritti lembi comprendenti anche fascia, muscolo, osso, nervo, omento ed altri tessuti. Le arterie nutrienti e le vene comitanti sono in genere definite come il peduncolo del lembo. I lembi possono essere classificati sulla base del tessuto che li costituisce in muscolocutanei, osteocutanei e via dicendo ma possono anche essere distinti in base al tipo di disegno e metodo di mobilizzazione (avanzamento, rotazione, trasposizione, etc). Nei lembi cutanei a vascolarizzazione random i vasi sanguinei non hanno un decorso ben definito mentre nei lembi assiali i vasi decorrono a livello sottocutaneo lungo tutto l’asse maggiore del lembo. I cosiddetti lembi liberi sono trasferiti da una parte del corpo ad un’altra per mezzo dell’anastomosi dei loro vasi sanguinei con quelli della zona ricevente, in genere usando tecniche di microchirurgia. La Figura 69-5 mostra il tipo di supporto vascolare su cui si basano i vari lembi. La chirurgia ricostruttiva con l’utilizzo di lembi richiede una progettazione ed uno studio pre-operatori accurati. La zona ricevente deve essere ben preparata, qualsiasi contaminazione batterica o presenza neoplastica devono essere minimizzate in ogni modo. È anche importante utilizzare la tecnica meno complicata ma in grado di risolvere il problema. Il principio della scala ricostruttiva deve essere sempre tenuto presente (Tab. 69-1). Sebbene esistano molti farmaci in grado di migliorare la circolazione a livello del lembo, il successo, o l’insuccesso, del lembo dipende dal suo disegno, dalla sua dissezione, dalla sua anastomosi e dalla sua sutura in sede (la Fig. 69-6 mostra un esempio di un lembo). Esistono delle indicazioni assolute per l’uso di lembi in chirurgia ricostruttiva. Se per esempio vi è esposizione di tessuto osseo, di vasi irradiati, di articolazioni e di impianti si deve necessariamente ricorrere ad un lembo per arrivare ad un’adeguata ricostruzione. Lo stesso vale per la riparazione delle piaghe da decubito dove si osserva l’esposizione di prominenze ossee. In questo caso, infatti, una sutura lineare non costituisce una valida alternativa perché lascia una ferita sotto tensione immediatamente al di sopra della prominenza ossea con il rischio di trauma per compressione. Un innesto di cute, Plesso dermico sottodermico
Arteria e vena cutanea diretta 1. Lembo a penisola Plesso dermico-sottodermico
2. Lembo a isola
Arteria segmentale
Muscolo
Arterie perforanti muscolo cutanee
3. Lembo libero
A
B
MODELLO DI LEMBI RANDOM
MODELLO DI LEMBI ASSIALI
Figura 69-5. Supporto vascolare dei lembi: (A) lembi random (B) lembi assiali. (Da Place MJ, Herber SC, Hardesty RA: Basic techniques and principles in plastic surgery. In Aston SJ, Beasley RW, Thorne CHM [eds]: Grabb and Smith’s Plastic Surgery, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, p. 21, per gentile concessione).
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CHIRURGIA PLASTICA
A
B
C
D
Figura 69-6. Lembo osteocutaneo inguinale per il polso. A, Ferita da arma da fuoco della superficie dorsale del polso. Dopo detersione allestimento di un lembo osteocutaneo inguinale (B) per la ricostruzione della parte ossea e cutanea del difetto (C). D, Dopo divisione a 3 settimane dall’intervento.
d’altra parte, non fornisce una guarigione completa della piaga e se anche ciò si verificasse non creerebbe una copertura spessa sufficiente a garantire l’integrità della cute nel tempo (Fig. 69-7). La scoperta dei lembi muscolocutanei e dei lembi liberi negli anni ’70 ha decisamente aperto nuovi orizzonti nella chirurgia ricostruttiva. Infatti, è possibile ricostruire difetti scheletrici o dei tessuti molli con risultati estetici e funzionali eccezionali. In letteratura sono disponibili diversi testi che rivedono in modo com-
A
pleto i vari tipi di lembi come ad esempio i tratti di Mathes e Nahai21 o quello di Smith e Pribaz26.
Z-plastica La Z-plastica è una tecnica chirurgica dove sono create due piccole incisioni in corrispondenza di una cicatrice o di una ferita, utilizzando un angolo ideale di 60 gradi e formando così due lembi triango-
B
Figura 69-7. A, Ulcera da pressione cronica del malleolo laterale. B, L’ulcera è stata detersa e coperta con un lembo fasciocutaneo. La zona donatrice del lembo è stata ricostruita con un innesto di cute a spessore parziale.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
lari. Questi due triangoli sono poi trasposti, cambiando così la direzione della incisione inziale e in effetti allungando anche la cicatrice stessa. L’allungamento è utile nel trattamento delle briglie cicatriziali mentre il cambiamento di direzione è utilizzato per modificare il decorso di una cicatrice cosicché coincida con le LTPS (Fig. 69-8).
Microchirurgia L’occhio umano è in grado di vedere piccoli oggetti fino a circa 100 micron o un angolo ottico di circa 1 minuto. Quando una parte o tutto l’intervento chirurgico richiede un ingrandimento, in genere ottenuto con un microscopio operatorio, stiamo ricorrendo alla microchirurgia. Deve essere sottolineato che tutti i princìpi e le tecniche della chirurgia vascolare si possono applicare alla microchirurgia e, al contrario, che la maggior parte dei princìpi e delle tecniche microchirurgiche sono essenziali per la chirurgia vascolare. La tecnica microrchirurgica richiede quattro princìpi base che sono: l’ingrandimento, i microstrumenti chirurgici, le microsuture e un buon training. Per quanto riguarda l’ingrandimento si ricorre in genere ad un microscopio operatorio con lunghezza focale di circa 200 nm ed un potere di ingrandimento che va da 6 a 40×, con un fuoco ed uno zoon regolabili da una pedaliera. In situazioni particolari possono essere sufficienti loupes chirurgiche. Le microsuture variano in genere da 8/0 a 11/0 ed hanno un ago dal diametro di 75-135 micron. Infine, un buon training microchirurgico è essenziale e consiste nell’iniziare con la microchirurgia sperimentale sugli animali da laboratorio in cui si suturano piccoli vasi per arrivare da ultimo alla pratica clinica. Una revisione delle principali tecniche chirurgiche si può trovare nel libro scritto da Weiss e Pribaz31.
Tecniche chirurgiche particolari Modellamento corporeo Il rimodellamento corporeo comprende tecniche di rimozione di grasso, cute o entrambi. In genere la rimozione del solo tessuto adiposo si realizza con piccole cicatrici e si pratica in giovani pazienti che hanno una cute sufficientemente elastica per adattarsi alla nuova conformazione corporea. Nei pazienti più vecchi ed in quelli che hanno perso molti chili o hanno avuto gravidenza multiple si deve ricorrere anche ad una escissione cutanea in associazione con la rimozione del grasso in eccesso. La lipoaspirazione addominale si realizza in genere per mezzo di piccole incisioni nell’ombelico e nell’inguine. Per mezzo della cosiddetta tecnica tumescente la cute viene infiltrata di una soluzione contenente circa 1.000 cc di Ringer lattato, 300 mg di lidocaina ed 1 mg di adrenalina. Tale soluzione è in grado di ridurre il sanguinamento ed il dolore post-operatorio. Tuttavia, sono documentate in letteratura dei casi di decesso per sovraccarico di fluidi o di sovradosaggio di lidocaina per cui questa soluzione deve essere usata con molta cautela23. Alcuni Autori preferiscono ricorrere alla tecnica tumescente anche durante interventi di escissione chirurgica di grasso e cute addominale. Nel caso della addominoplastica si utilizza per questo scopo un’incisione cutanea soprapubica che curva lateralmente e superior-
Figura 69-8. Z-plastica. Notare che la distanza A-B è aumentata a spese della distanza C-D. (Modificata da Borges A: Elective incisions and Scar Revision. Boston, Little, Brown, 1973).
mente verso le spine iliache anteriori-superiori. La cute è scollata fino alle arcate costali per consentire la plicatura verticale delle fasce muscolari addominali sulla linea mediana, cui a volte si associa anche quella laterale degli obliqui. Dopo aver provveduto a sgrassare il lembo e aver fatto emergere l’ombelico nella nuova posizione si asporta la cute ed il grasso in eccesso e si chiude la ferita per suture a strati, lasciando un drenaggio aspirativo per qualche giorno. A livello delle cosce, preferiamo ricorrere ad una lipoaspirazione per trattare i piccoli difetti mentre quelli maggiori sono corretti con incisioni semilunari o a T nei casi più gravi. La lipoaspirazione delle aree non scollate può essere associata in questi ultimi casi. L’escissione chirurgica di grasso e cute può essere effettuata anche a livello delle braccia e di altre zone corporee. A questo proposito bisogna ricordarsi che tanto maggiore è la quantità di cute in eccesso tanto maggiori saranno le cicatrici e quindi minori le aspettative del risultato estetico. Rohrich ed altri Autori24 hanno discusso a fondo le varie tecniche di modellamento corporeo in eccellenti trattati di chirurgia estetica.
Laser in chirurgia plastica La fisica dei LASER (Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation) è stata proposta da Einstein nel 1916 ma bisogna attendere fino al 1960 per poter disporre del primo apparecchio LASER. Successivamente sono stati prodotti diversi tipi di LASER destinati ad usi clinici differenti. La maggior parte dei LASER utilizzati in Chirurgia Plastica è nello spettro visibile (400-700 nm). L’energia LASER può essere trasmessa in vari modi come quello continuo oppure pulsato oppure Q-swithed (questa modalità si ottiene rendendo uno degli specchi dell’apparecchio non emissivo per un piccolo periodo di tempo). I fattori in grado di determinare l’effetto termico di una luce LASER sono la densità energetica, la durata dell’impulso e la conduzione termica. Variando questi parametri l’effetto termico può essere cambiato. I LASER ad anidride carbonica, con il massimo assorbimento a livello dell’acqua, sono usati per escissioni chirurgiche e per dermoabrasioni di rughe ed esiti acneici.
Impianti e biomateriali In una recente revisione della letteratura ad opera di Spector27 i biomateriali vengono definiti come “materiali sintetici o artificialmente elaborati che vengono impiegati per la fabbricazione di protesi impiantabili utilizzate nella sostituzione o nella ricostruzione di tessuti o organi funzionali”. È importante conoscere bene le proprietà chimico-fisiche dei biomateriali per prevedere quello che sarà il loro comportamento clinico una volta impiantati nell’organismo. Negli anni più recenti è stata osservata un’evoluzione dai biomateriali inerti a quelli attivi ed un aumento nell’utilizzo clinico di protesi riassorbibili che vengono spesso usate come substrato di tessuti bio-ingegnerizzati. Essi infatti possono essere usati per veicolare proteine o altre molecole farmacologiche. È probabile che in futuro l’ingegneria tessutale riuscirà a mettere a disposizione del chirurgo ricostruttivo biomateriali formati da un veicolo riassorbibile e da geni. I metalli e le leghe sono in genere usati per la fissazione scheletrica e per le protesi articolari. Il titanio o il vitallio sono i biomateriali metallici meglio tollerati dall’organismo mentre le leghe sono in genere più resistenti da un punto di vista fisico. Il problema principale con questi materiali è la corrosione e la microframmentazione. I polimetilmetacrilati, il polietilene e soprattutto il silicone sono biomateriali ben tollerati dal corpo umano e sono spesso usati in chirurgia ricostruttiva od estetica. Il gel di silicone è stato oggetto di numerosi studi scientifici che hanno tutti dimostrato che anche sotto forma di elastomero non causa malattie sistemiche di alcun genere. I polimeri riassorbibili per le suture e per le microplacche e microviti sono anch’essi ben tollerati dall’organismo. Le ceramiche sono invece materiali inerti utilizzati spesso per le ricostruzioni articolari e per quelle scheletriche. Esse possono essere porose e consentire la crescita nel loro interno di osso oppure fibrose e creare un’integrazione stabile e fissa con i tessuti circostanti. Ogni materiale che viene impiantato nel corpo umano causa inevitabilmente una reazione tessutale che in genere si manifesta come reazione da corpo estraneo, variando in intensità con il tipo di impianto e con il singolo paziente.
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CHIRURGIA PLASTICA
CHIRURGIA ESTETICA E RICOSTRUTTIVA DELLA TESTA E DEL COLLO Volto Schisi del labbro e del palato La schisi del labbro e del palato si verificano in circa 1 paziente su ogni 1.000 nati vivi. L’incidenza di schisi isolata del palato è invece di circa 1 su 2.000 nati vivi. La schisi labio-palatina si presenta come malformazione isolata nell’86% dei casi mentre nel restante 14% è associata ad altre malformazioni. Se un genitore ha una schisi del labbro o del palato la possibilità che il figlio presenti la stessa malformazione è di circa il 4%16. Se invece un genitore ed un figlio sono affetti da questa malformazione la possibilità che il secondo figlio abbia una labio-palatoschisi è del 17%11. La scelta del momento ideale per l’intervento chirurgico riparativo varia a seconda dei protocolli di trattamento e delle singole situazioni. La maggior parte dei protocolli stabilisce che la riparazione del labbro debba essere eseguita approssimativamente al terzo mese di vita mentre quella del palato viene effettuata a 6 mesi; infine l’innesto di osso per la correzione della schisi alveolare è in genere procastinata al nono anno di vita. La maggior parte dei chirurghi preferisce, tuttavia, effettuare un intervento preliminare di chiusura del labbro 1 o 2 mesi prima della plastica ricostruttiva definitiva per ottimizzare la qualità del risultato. Una buona ricostruzione palatina è importante per lo sviluppo della funzione fonatoria anche se la chiusura della parte ossea del palato può influenzare negativamente la crescita del terzo medio del volto. Per questo motivo alcuni protocolli terapeutici suggeriscono una chiusura precoce del palato molle ed una riparazione più tardiva di quello duro. Se necessario si può ricorrere ad una protesi otturatoria per chiudere la schisi del palato duro fino al momento della sua ricostruzione. La schisi del labbro è eseguita ripristinando l’anatomia ed anticipando i cambiamenti che avverranno con la riparazione della ferita
chirurgica e con la crescita del paziente. È importante riparare non solo la cute ma anche il muscolo sottostante ed allineare in modo corretto il bordo del vermiglio labiale con la cicatrice chirurgica allo scopo di ottenere il miglior risultato estetico possibile. La maggior parte dei chirurghi preferisce eseguire una ricostruzione della narice e della punta nasale nello stesso tempo della riparazione della schisi labiale. Lo scopo della riparazione della schisi palatina è di chiudere il difetto anatomico utilizzando dei lembi laterali ed allo stesso tempo di ripristinare la continuità anatomica dei muscoli del palato molle. Si deve cercare di allungare il palato per evitare una incompetenza velofaringea (cioè incapacità di avvicinare il palato molle al faringe posteriore durante la fonazione). Se comparisse una incompetenza velofaringea ne risulterebbe una fonazione nasale (rinolalia aperta). La correzione di questo disturbo richiede nei casi più semplici una faringoplastica e nei casi più complessi un intervento con un lembo faringeo che viene suturato al margine posteriore del palato. Le tecniche utilizzate per la riparazione dei difetti monolaterali e bilaterali del labbro sono quelle proposte da Millard22 e le modificazioni successive apportate da altri chirurghi (Fig. 69-9). Per la riparazione, invece, delle schisi palatine si utilizzano sia lembi bipeduncolati che lembi a V-Y. Le tecniche ricostruttive per questo tipo di malformazioni hanno raggiunto ormai un livello tale di specializzazione che sarebbe consigliabile inviare i pazienti affetti schisi labiopalatine a centri che si interessano in modo preminente di questa patologia. La Figura 69-10 illustra una schisi labiale prima e dopo la riparazione chirurgica.
Chirurgia craniofacciale La moderna chirurgia craniofacciale si è evoluta a partire dagli anni ’70, soprattutto grazie agli sforzi dei suoi pionieri Tessier, Murray, Converse, Van der Meulen. Nella chirurgia craniofacciale il cranio o lo scheletro facciale vengono ampiamente scollati e vengono effettuate delle
C A
B Figura 69-9. Modificazione della tecnica di Millard. A, Cheiloplastica di Millard per rotazione e avanzamento (le aree segnate sono eliminate). B, Il filtro e l’arco di Cupido sono ruotati in basso per permettere l’avanzamento nel difetto apicale del tessuto avanzato dalla parte laterale del difetto. Il disegno include l’arco di Cupido (1, 2, 3), le narici (4, 10) l’estensione della rotazione (5), le commissure labiali (6, 7), il picco del nuovo arco di Cupido sul lato della schisi (8) e la punta del lembo di avanzamento (9). Il lembo centrale c riveste il pavimento della narice. C, Nei difetti più ampi si può creare un’eccessiva tensione orizzontale. (A-C, da Sando W, Jurkiewicz M: Cleft lip. In Jurkiewicz M, et al [eds]: Plastic Surgery: Principles and Practice. St. Louis, Mosby, 1990, Fig. 5-14).
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A
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C
Figura 69-10. A, Una bambina con schisi labiopalatina bilaterale completa. Ricostruzione in un tempo unico a 4 mesi. Il palato viene chiuso a 11 mesi. B e C, Fotografie laterali e frontali a 8 anni. (A-C, per gentile concessione, dI John B. Mulliken, Mulliken JB: Bilateral complete cleft lip and nasal deformity: An anthropometric analysis of staged to synchronous reapair. Plast Reconstr Surg 96[1]:9-23, 1995).
osteotomie selettive cui segue la mobilizzazione di parte dello scheletro facciale o del cranio con interposizione di innesti di osso o di materiale alloplastico. Lo scheletro in genere viene fissato in sede utilizzando delle placche e delle viti, recentemente disponibili anche in materiale riassorbibile. Spesso, si ricorre all’incisione cosiddetta bicoronale, che si estende da un punto al davanti di un orecchio ad un punto simmetrico al davanti dell’orecchio controlaterale. La cute, lo scalpo ed il periostio possono, quindi possono essere scollati dall’osso consentendo una buona esposizione dello scheletro craniofacciale. I princìpi della chirurgia craniofacciale sono stati all’inizio utilizzati per le anomalie congenite ma successivamente sono state adottate anche in pazienti con fratture, tumori o in pazienti estetici. La Figura 69-11 mostra un esempio di un paziente con sindrome di Crouzon. Food ed altri Autori hanno illustrato in passato molti aspetti della chirurgia craniofacciale descrivendone in dettaglio le varie tecniche chirurgiche9,10.
Paralisi facciale L’anatomia del nervo facciale è complessa e si compone di una porzione intratemporale e di una porzione extratemporale. Nella Figura 69-15 viene riportata una descrizione dettagliata della parte motoria distale del nervo facciale che innerva i muscoli mimici del volto. La parte del nervo facciale più significativa per i suoi risvolti clinici è senza dubbio quella motrice. Si riconoscono cinque branche o gruppi di branche: temporale, zigomatica, buccale, marginale e cervicale. Come illustrato nella Figura 69-12 il loro decorso varia notevolmente una volta che il nervo facciale ha attraversato il forame stilomastoideo, pur mantenendosi tutte all’incirca nello stesso piano anatomico. Nei casi di trauma del volto è in genere necessario indagare eventuali lesioni del nervo facciale mentre nei casi di chirurgia estetica o nelle rimozioni di tumori del volto si deve conoscere esattamente dove decorrono le varie branche motrici per evitare delle lesioni iatrogene. La diagnosi più comune nei pazienti con paralisi facciale è la paralisi di Bell. Negli Stati Uniti l’incidenza di paralisi di Bell è di circa 20 per 100.000 individui all’anno ed è in genere associata a due condizioni morbose: la gravidanza ed il diabete mellito. La maggior parte dei pazienti con paralisi di Bell ha una remissione completa anche se le possibilità di un esito favorevole diminuiscono con l’aumentare dell’età del paziente. Ad esempio, in un paziente di meno di 14 anni le possibilità sono all’incirca del 90% mentre in un paziente di 60 anni o più anziano scendono a meno del 37%. I traumi rappresentano la seconda causa più comune di paralisi facciale. Le fratture dell’osso temporale e le ferite profonde della faccia sono un tipico esempio. In tutti i casi di lesione extratemporale del nervo si deve cercare di ottenere una ricostruzione microscopica del nervo. Se, invece, la lesione è intratemporale, si deve decidere caso per caso anche se la maggior
parte dei chirurghi tende attualmente ad effettuare comunque una sutura diretta od un innesto. Le neoplasie sono un’altra causa frequente di paralisi facciale. Un tumore può essere intrinseco al nervo facciale, essere localizzato nella ghiandola parotide, essere un’estensione diretta di una neoplasia cutanea o ancora originare direttamente nel sistema nervoso centrale. Diventa, quindi, molto importante indagare un eventuale neoplasia nei casi non traumatici di paralisi nervosa facciale. La paralisi di Bell è in genere trattata con cortisteroidi anche se non esiste un accordo comune in tale senso. Lo scopo del trattamento è di ridurre l’edema e di ripristinare una buona circolazione. La decompressione chirurgica del nervo è stata proposta in passato da diversi Autori ma non è un trattamento unanimemente accettato. Il trattamento chirurgico, invece, è indicato nei casi traumatici, in quelli oncologici ed in quelli post-oncologici. Una riparazione diretta offre le migliori possibilità di recupero funzionale e se questa non è possibile si deve ricorrere ad un innesto di nervo. Se non si può effettuare un innesto nervoso da prossimale a distale a livello del lato malato si può ricorrere ad un “innesto cross-face”. In questo caso, una parte del segmento prossimale del nervo a livello del lato sano viene anastomizzato al segmento distale a livello del lato malato per mezzo di innesti nervosi. In pazienti con più di 50 anni le possibilità di successo con l’innesto di nervo sono abbastanza scarse ed è meglio ricorrere ad interventi chirurgici di trasferimento muscolare che comprendono il lembo di temporale o di massetere utilizzati per rianimare la bocca. Piccoli impianti di oro sono, invece, usati spesso per la favorire la chiusura della palpebra superiore mentre la paralisi della palpebra inferiore in genere è curata con tecniche di rinforzo o di cantopessi. Con tutte queste tecniche si ottiene una buona simmetria a riposo della faccia ed una soddisfacente funzionalità motoria. Nei bambini con funzione nervosa facciale assente, può essere necessario combinare un “innesto nervoso cross face” con il trapianto di un muscolo come ad esempio il gracile per consentire la contrazione muscolare a livello del lato colpito. Nei pazienti più anziani o in quelli in scarse condizioni di salute, dove difficilmente il paziente potrà beneficiare di un innesto nervoso o del trasferimento di un muscolo , si ricorre ad una sospensione statica utilizzando per esempio la fascia lata. In generale, anche se i risultati di tutti questi interventi sono nel loro complesso soddisfacenti è molto raro che l’aspetto del lato colpito dalla paralisi possa ritornare completamente normale, soprattutto in fase dinamica (sorriso).
Invecchiamento del volto Il progressivo invecchiamento del volto è causato dall’età, dal danno attinico e da disordini genetici, tutti fattori presenti da soli o in combinazione. Il trattamento chirurgico per il ringiovanimento del volto
A
B
C
D
E
F
Figura 69-11. Tipico esempio di iter ricostruttivo in un paziente con craniosinostosi e ipoplasia del terzo medio per un morbo di Crouzon. A e B, Paziente prima del trattamento. C e D, Paziente a 3 anni dall’avanzamento fronto-orbitario. E e F, Paziente dopo una Lefort III ed allungamento verticale del terzo medio. (A-F, per gentile concessione di Richard Bartlett, MD, Children’s Hospital, Boston).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Tipo IV, 24%
Tipo I, 13%
Temporale
Zigomatico Buccale Tipo V, 9% Figura 69-12. Variazioni nell’anatomia del nervo facciale. (Da May M: The Facial Nerve. New York, Thieme, 1986, p.55).
Mandibolare
Cervicale
Tipo II, 20%
Tipo III, 28%
(ritidectomia facciale) è in genere realizzato tramite lo scollamento, distensione in senso cranio caudale ed asportazione della cute in eccesso, rinforzando eventualmente le sottostanti strutture muscolo-fasciali e rimuovendo in modo selettivo il grasso o riposizionandolo in sede. Tutte queste tecniche sono talvolta combinate con un trattamento laser o con la dermoabrasione, soprattutto a livello periorale, in quanto la ritidectomia facciale non le corregge. La Figura 69-13 mostra le incisioni classiche ed il tipico scollamento di una ritidectomia del volto. Il grasso viene rimosso solamente dal collo mentre viene riposizionato a livello della faccia. Il sollevamento, soprattutto della parte più laterale delle sopracciglia, può essere effettuato in associazione con una ritidectomia facciale oppure in modo isolato. Esistono numerose tecniche chirurgiche per scollare e riposizionare le strutture fasciali a livello del terzo medio ed inferiore del volto od il platisma a livello del collo. La maggior parte di queste prevede lo scollamento sia delle strutture fasciali che del platisma laterale e la loro plicatura, creando così una tensione naturale in senso supero-laterale. Se sono presenti delle bande verticali di platisma a livello dell’area cervicale mediana, queste vengono in genere corrette riunendo il bordo anteriore del platisma attraverso suture chirurgiche, associando in alcuni casi anche la sezione trasversale del platisma. È importante a questo proposito che la sezione del muscolo sia effettuata in modo che sia solo minimamente visibile nel post-operatorio. Nel cosiddetto lifting profondo, dove parte della dissezione è effettuata a livello sottoperiosteo, si ottiene un migliore riposizionamento del grasso malare e della guancia a spese però di una incidenza maggiore di lesioni nervose e di sanguinamenti post-operatori. La lipectomia a livello del collo può essere effettuata sia per mezzo di escissione diretta che con cannule da lipoaspirazione. Se si deve programmare un trattamento laser del volto è importante che tale trattamento sia limitato alle aree del volto che non sono state scollate con la
Tipo VI, 6%
ritidectomia (ad es. le rughe periorali). L’ematoma è senza dubbio la complicanza più frequente ed è più spesso osservata nei pazienti maschi. La necrosi cutanea (in genere limitata alla zona retroauricolare) e le lesioni nervose (a carico in genere del nervo grande auricolare o della branca buccale del nervo facciale) si possono verificare ma sono più rare. La Figura 69-14 mostra esempi di pazienti prima e dopo un intervento di ritidectomia facciale. Barton ha scritto un’eccellente revisione delle principali tecniche di chirurgia estetica del volto3.
Naso Ricostruzione Il chirurgo plastico si deve confrontare con quelle che sono le due funzioni primarie del naso: quella respiratoria e quella estetica. Il naso è formato da uno scheletro osseo e cartilagineo che è ricoperto da cute all’esterno e da mucosa all’interno (Fig. 69-15). Se una qualsiasi di queste componenti anatomiche viene persa per via di un tumore o trauma oppure viene a mancare per un problema malformativo essa deve essere ricostruita utilizzando tessuti i più simili possibili. Tuttavia, si tenga presente che la mucosa nasale può essere ricostruita utilizzando anche della pelle o che la cartilagine può essere rimpiazzata da osso se non fossero disponibili né mucosa né cartilagine. Anche alcuni materiali alloplastici possono essere usati per la ricostruzione dello scheletro della parte non mobile del naso mentre nella parte mobile si deve ricorrere solamente a materiale autologo. In generale lo scheletro e la cute nasali devono essere ricostruiti tenendo presente le subunità estetiche, anche se nel caso di piccoli difetti non è necessario rimuovere grandi porzioni di cute nasale sana per effettuare una ricostruzione per subunità.
CHIRURGIA PLASTICA
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Figura 69-13. Incisioni da ritidectomia cervico-facciale e dimostrazione dell’estensione dello scollamento sottocutaneo. (Da Rees Y, Wood-Smith D: Cosmetic Facial Suregery. Philadelphia, WB Saunders, 1973, p. 161).
A
B Figura 69-14. Ritidectomia cervicofacciale. A e B, Preoperatorio. C e D, Postoperatorio dopo anche un peeling chimico della regione periorale.
C
D
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Radice del naso (Radice)
Margini dorsali Parete nasale Solco alare Domes della punta nasale Punta alare Triangolo dolce Solco narinale
A
Depressione della punta nasale
Piedino della crus mediale
SUBUNITÀ
Giunzione tra punta e columella
Nasion Dorsale
Parete nasale
Alare Emipunta
Ossa nasali Cartilagine triangolare
C
Crus laterale
Triangolo dolce
Columellare
Ginocchio laterale
Crus intermedia
B
Crus mediale
Ginocchio mediale
Figura 69-15. A-C, Anatomia del naso. (A-C, da Burget G, Meick F: Nose. In Jurkiewicz M, et al [eds]: Plastic Surgery: Principles and Practice. St. Louis, Mosby, 1990).
Se manca della mucosa nasale si può utilizzare un lembo di mucosa nasale dal setto o da altre zone della cavità nasale. Se la perdita è significante si può usare un lembo regionale consistente di mucosa nasale, mucosa orale, di cute nasale o di cute della guancia. La mancanza di scheletro osseo può essere ricostruita con innesti di osso prelevati dal cranio, dalla cresta iliaca o dalle coste mentre quella di cartilagine viene rimpiazzata da cartilagine settale od auricolare. Burget e Menick3 hanno proposto una serie di opzioni ricostruttive per le perdite di sostanza a livello del naso riassunte nella Tabella 69-3. Nei casi in cui tali perdite non includono l’ala nasale ed il paziente ha più di 50 anni questi Autori ricorrono con successo all’uso di innesti di cute o innesti composti di cute e grasso dalla regione pre o retro-auricolare che non causano grandi difetti a livello della zona donatrice ed hanno caratteristiche di colo-
re e testura ideali. È essenziale che gli innesti di cute o quelli composti siano progettati in modo preciso e che i margini della ferita siano ben eversi, usando anche ad esempio punti a materassaio, per evitare la formazione di cicatrici depresse. Il cavallo di battaglia per le ricostruzioni maggiori della cute nasale è il lembo frontale che spesso viene espanso per permettere una chiusura diretta della zona donatrice una volta ruotato il lembo. Se il paziente non può o non vuole essere ricostruito utilizzando tessuti autologhi si può ricorrere a protesi osteointegrate che sono molto meglio delle tradizionali protesi di vecchia generazione. In ogni caso con le attuali tecniche ricostruttive praticamente tutti i pazienti possono ricevere una ricostruzione nasale come è stato descritto anche da Burget e Menick5 e Barton3 nel loro celeberrimo trattato.
Rinoplastica estetica TABELLA 69-3. Opzioni ricostruttive per la cute nasale Difetto
Soluzione chirurgica ideale
Difetto ) di 5 mm Difetto * 5 mm a livello ala nasale e punta Difetto < 1,5 cm nei 2/3 superiori Difetto < di 1,5 cm nel 1/3 inferiore Difetti tra 1,5 e 2 cm nei 2/3 superiori Difetti estesi Difetti isolati della narice
Sutura diretta Innesto composto dall’elice Lembo cutaneo Lembo bilobato di Zitelli Innesto a tutto spessore di cute dalla regione preauricolare Lembo frontale Lembo nasolabiale a peduncolo superiore e sottocutaneo
Da Grotting JC: Reoperative Aesthetic and Reconstructive Plastic Surgery. St. LOuis, Quality Medical Publishing, 1995.
I princìpi e le tecniche della moderma rinoplastica estetica sono la diretta evoluzione dell’esperienza chirurgica maturata nella chirurgia ricostruttiva nasale. Le stesse rinoplastiche secondarie ci hanno insegnato a progettare ed eseguire interventi primari che minimizzano il rischio di correzioni secondarie. Una rinoplastica può essere eseguita utilizzando un approccio interno o esterno. Con il primo si esegue un’incisione tra le cartilagini triangolari ed alari (intercartilaginea), nel mezzo delle cartilagini alari (intracartilaginea) o a livello del margine nasale, immediatamente al davanti del bordo delle alari (marginale). Si può usare anche una combinazione di queste tre incisioni per ottimizzare l’esposizione della punta nasale. Nel caso, invece, dell’approccio esterno l’incisione è realizzata attraverso un taglio a V o a Z a livello della columella che viene poi proseguito lungo il margine inferiore delle cartilagini alari. La cute nasale viene, quindi, scollata dal dorso per consentire la visualizzazione diretta dell’intero scheletro nasale. A questo punto si procede al modellamento della punta e del dorso nasale ed alla mobilizzazione delle os-
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sa nasali sulla linea mediana mediante osteotomie selettive. Infine, se necessario si procede alla riduzione del diametro delle narici mediante una piccola incisione esterna. Recentemente si è sempre più affermato il principio di rispettare quelle che sono le caratteristiche razziali del volto del paziente realizzando anche nella rinoplastica estetica di soggetti non caucasici minimi cambiamenti. Infine, anche se un ampio scollamento consente agli eccessi di cute di riadattarsi alla nuova morfologia nasale, soprattutto nei pazienti più giovani, talvolta si presenta la necessità di eseguire escissioni di cute che vengono realizzate a livello della giunzione tra il naso e la fronte. Per chi volesse approfondire l’argomento della rinoplastica estetica i testi di Sheen25 e Tebbetts30 costituiscono un Capitolo fondamentale ed imprescindibile.
Palpebre Ricostruzione Una buona conoscenza dell’anatomia palpebrale è essenziale per eseguire una corretta ricostruzione di questo distretto anatomico. In genere una ricostruzione precisa della morfologia palpebrale comprende il piatto tarsale, i legamenti cantali mediali e laterali, la cute e spesso la congiuntiva ed il muscolo elevatore. Anche l’apparato lacrimale, quando possibile andrebbe compreso nel piano ricostruttivo mentre in genere il muscolo orbicolare non viene ricostruito affatto. Nel caso di lacerazioni palpebrali preferiamo riparare il piatto tarsale con punti riassorbibili annodati lontano dal globo oculare. Le suture cutanee vanno apposte dapprima lungo il margine palpebrale e poi lungo la lacerazione cutanea. Le suture cutanee poste a circa 3 mm dal margine sono in genere lasciate lunghe e vengono annodate o fissate con cerotti lontano dall’occhio. In questi casi non si esegue nessuna riparazione del muscolo orbicolare e della congiuntiva. Nei casi di resezione di una lesione palpebrale che interessa il piatto tarsale non usiamo una resezione a cuneo ma piuttosto un disegno quadrangolare. Infatti, se viene realizzata un’escissione a cuneo è facile che compaia una inversione del margine palpebrale mentre qualsiasi escissione palpebrale deve essere progettata con lo scopo di lasciare una buona eversione del margine. Se l’exeresi od il trauma interessano solo una piccola parte della palpebra si può realizzare una sutura diretta dei margini della ferita che può essere ampia fino a 6-8 mm, a seconda della lassità della palpebra stessa. Per i difetti palpebrali che vanno da 6 a 12 mm si deve ricorrere all’avanzamento della palpebra residua insieme ad un lembo dalla regione laterale. Nei difetti da 10-12 mm a tutta la palpebra preferiamo ricorrere ad un lembo tarso-congiuntivale per la palpebra inferiore (Fig.69-16) oppure ad un lembo di Cutler-Beard per quella superiore (un lembo di avanzamento dalla palpebra inferiore comprensivo di tutti gli strati della palpebra ma che lascia intatto il suo margine libero). Dal momento che la maggior parte dei difetti palpebrali è a carico della palpebra inferiore il lembo tarsocongiuntivale è quello più spesso utilizzato nella chirurgia oculo-plastica. Esso è stato modificato rispetto alla versione originale di Hugh accorciando la palpebra inferiore di circa 5 mm per compensare la perdita dell’orbicolare pretarsale in questa zona ed evitando qualsiasi ricostruzione della palpebra superiore dopo aver separato il lembo, in genere 3 settimane dopo il primo intervento. Nei casi in cui la palpebra superiore non sia disponibile come zona donatrice per la ricostruzione o il difetto occupi più del 90% della palpebra inferiore si deve ricorrere ad un lembo di avanzamento dalla guancia per la riparazione della parte cutanea ed a fascia temporale o fascia lata per la riparazione del tarso palpebrale mentre la congiuntiva è ricostruita con un lembo di avanzamento dal fornice inferiore o da quello superiore. Tuttavia, sebbene queste ultime soluzioni ricostruttive possano ripristinare quella che è la normale funzione palpebrale di protezione del globo esse non consentono di raggiungere la stessa qualità estetica e mobilità ottenibile con un lembo tarsocongiuntivale.
A
B
C Figura 69-16. Uso del lembo tarsocongiuntivale per la ricostruzione della palpebra inferiore. A, Resezione del tumore. B, Scolpimento del lembo. C, Inserzione del lembo nel difetto (A-C, disegno di C. Lauritzen).
Quando i canalicoli lacrimali sono stati sezionati essi devono essere riparati utilizzando un microscopio operatorio e devono essere incanalati da un tutore, preferibilmente in silicone. La ptosi palpebrale si osserva quando il margine della palpebra superiore è localizzata al di sotto della sua normale posizione (in genere è descritta 2 mm sotto il bordo superiore dell’iride e 2 mm sopra quello superiore della pupilla). Se l’escursione del muscolo elevatore è maggiore di 5 mm e la ptosi minore di 3 mm si procede ad un accorciamento del muscolo elevatore mentre nei casi più gravi si sospende la palpebra al di sopra del sopracciglio con fili di materiale sintetico o strisce di fascia lata. Per le ricostruzioni palpebrali consigliamo il libro di Kenkel e Burns mentre dettagli di tecnica di chirurgia estetica palpebrale sono presenti in quasi tutti i libri di chirurgia estetica.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Blefaroplastica estetica
Orecchio
Prima di procedere ad una blefaroplastica estetica si deve considerare se la posizione del sopracciglio è corretta cioè a livello o poco sopra al bordo orbitario superiore. In questo caso la blefaroplastica consisterà nella rimozione di cute palpebrale e di una striscia di muscolo orbicolare e del grasso in eccesso sia a livello della palpebra superiore che inferiore. In alcuni casi si deve anche rinforzare la palpebra inferiore con una cantopessi. L’escissione di cute a livello della palpebra superiore è eseguita in modo che la cicatrice finale cada a livello del solco tarso-palpebrale. La parte inferiore della losanga di cute è posta in genere 911 mm dal bordo cigliare mentre quella superiore a livello o appena al di sotto della zona di passaggio tra cute spessa del sopracciglio e quella sottile della palpebra. L’ampiezza della losanga con cui è rimossa la cute palpebrale può variare da alcuni millimetri nelle blefaroplastiche secondarie a 20 mm o più nelle persone più anziane con molta pelle in eccesso. Nella palpebra inferiore l’incisione è posta circa 1-2 mm al di sotto delle ciglia. Lateralmente l’incisione della palpebra superiore deve seguire le pieghe della cute ed idealmente non andare oltre la parete orbitaria laterale; anche nella palpebra inferiore l’estensione laterale dell’incisione deve cadere in una delle rughe peri-orbitarie (Fig. 69-17). Il grasso palpebrale che ernia deve essere rimosso dai compartimenti mediale e centrale della palpebra superiore mentre il compartimento laterale è occupato dalla ghiandola lacrimale. Nella palpebra inferiore il grasso è rimosso dai compartimenti mediali, centrale e laterale a seconda delle specifiche necessità del paziente. Nella palpebra inferiore è importante inclinare l’incisione così da conservare una parte dell’orbicolare pretarsale che è responsabile del riflesso protettivo della palpebra inferiore. La quantità di cute rimossa dalla palpebra inferiore è molto minore rispetto a quella della palpebra superiore, potendo variare da 3 a 6 mm lateralmente per arrivare a 1-2 mm nelle parti più mediali. Se risulta positivo il cosiddetto snap-test (cioè quando la palpebra inferiore è stirata verso il basso essa non riporta velocemente verso il globo oculare) la palpebra inferiore deve essere rinforzata durante la blefaroplastica. I due metodi più comuni per questo scopo sono una resezione parziale del tarso a livello laterale oppure una sospensione laterale del tarso alla parte orbitaria dopo averlo disepitelizzato. Le suture palpebrali sono in genere lasciate in situ per 4-6 giorni mentre impacchi ghiacciati ed una posizione declive della testa sono molto importanti nelle prime 24-48 ore.
Ricostruzione Le orecchie di un adulto sono in genere alte 55-65 mm e protrudono di 18-25 mm dal cranio. Circa l’85-90% delle dimensioni finali dell’orecchio adulto sono raggiunte verso il sesto anno di vita per cui qualsiasi atto chirurgico deve essere necessariamente realizzato a partire da questa età. L’assenza congenita parziale o totale dell’orecchio o la sua perdita in seguito a traumi o neoplasie sono il principale motivo di ricostruzione auricolare. Per le ricostruzioni totali preferiamo ricorrere ad una ricostruzione autologa nei pazienti pediatrici ed all’uso di protesi osteointegrate negli adulti. Lo scheletro cartilagineo nel primo caso è ottenuto modellando della cartilagine costale e può essere poi ricoperto con cute espansa dalla regione retroauricolare oppure, quando questo non è possibile, con fascia temporale innestata di cute. Se il lobulo è presente esso viene trasposto nella sua sede in un intervento successivo durante il quale si procede anche all’approfondimento del solco retroauricolare. I tentativi passati di ricostruzione di padiglioni auricolari con materiali alloplastici sono quasi tutti falliti per la estrusione del biomateriale che male viene tollerato in questa zona. Se manca soltanto una parte dell’orecchio essa può essere rimpiazzata con una combinazione di lembi dallo stesso orecchio o dalla regione retroauricolare e con innesti di cartilagine dall’orecchio sano controlaterale. In alcuni casi post-traumatici o dopo exeresi di tumori si può ricorrere all’avanzamento di lembi condrocutanei come quello descritto da Antia e Buch e che permettono di ottenere un orecchio normale anche se di dimensioni più piccole. Per ovviare a questo problema si possono avanzare i lembi in modo che l’orecchio protruda di più dell’orecchio del lato sano perché questo tende a dare una migliore illusione di simmetria.
Ricostruzione con protesi Se nel paziente adulto manca tutto l’orecchio si può ricorrere ad una ricostruzione con una protesi osteointegrata. Due impianti, in genere lunghi 3 mm, sono infissi nell’osso mastoideo e ricoperti da cute per 3 mesi circa. A questo punto si montano sugli impianti delle viti e su queste delle protesi auricolari per lo più in silicone. È importante per la riuscita estetica dell’intervento che gli impianti e le viti siano ben nascosti dalla protesi. Questi integrati funzionano molto meglio e sono più sicuri delle protesi fissate con colle e consentono ai pazienti di nuotare e bagnarsi o di partecipare a qualsiasi altra attività senza il rischio di distacco improvviso.
Otoplastica
Figura 69-17. Blefaroplastica estetica della palpebra inferiore con rimozione della borsa di grasso. (Da Baker T, Gordon H, Stuzin J: Surgical Rejuvenation of the face, 2nd ed. St. Louis, Mosby, 1996, p. 459).
Si definisce come otoplastica estetica la correzione delle orecchie prominenti o a ventola. La prominenza di un orecchio può essere dovuta ad una ipertrofia della conca o all’assenza dell’antelice o ad entrambe le soluzioni. Se la conca è ipetrofica l’orecchio può essere corretto resecando della cartilagine alla base della conca attraverso un’incisione posteriore. Se, invece, manca la piega dell’antelice si ricorre a delle suture posteriori o alla abrasione degli strati superficiali della faccia anteriore della cartilagine del padiglione auricolare. Noi preferiamo una tecnica aperta per l’otoplastica (Fig. 69-18) in cui la superficie anteriore del padiglione auricolare viene esposta attraverso un’incisione posteriore della cute e delle cartilagine appena lateralmente a dove andrà ricostruita la piega dell’antelice. La cute a questo punto viene scollata dalla superficie anteriore della cartilagine e la zona della piega dell’antelice viene abrasa portando alla ripiegatura dell’orecchio. Crediamo che questo metodo sia il più rapido e preciso tra quelli descritti per l’otoplastica. È importante notare che l’antelice deve protrudere di più nei soggetti maschi con una faccia lunga rispetto ad esempio a pazienti donna con una faccia relativamente corta. Altri dettagli estetici importanti sono che l’antelice deve avere una curvatura regolare e che non si deve ottenere quello che viene denominato “orecchio a telefono” cioè un orecchio in cui il lobo e la testa dell’elice protrudono maggiormente della porzione centrale dell’elice.
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CHIRURGIA PLASTICA
dalla presenza di strutture vitali contaminate come nervi, vasi e frammenti ossei. La difficoltà principale, quindi, nelle ricostruzioni post-traumatiche dell’arto inferiore è ottenere un buon risultato ricostruttivo senza complicazione dei processi di guarigione e con risultati funzionali ottimali e a lungo termine. Le difficoltà tecniche sono dovute al danno a potenziali vasi riceventi ed al desiderio, quindi, di realizzare anastomosi lontano dalla zona traumatizzata. Godina, ha dimostrato che le migliori ricostruzioni post-traumatiche sono realizzate o nella prima settimana dal trauma o a distanza di 3 mesi dalla lesione. È importante, inoltre, lavorare in questi casi in stretta collaborazione con il chirurgo ortopedico che si deve occupare della ricostruzione muscoloscheletrica. In generale, la fissazione esterna deve essere preferita ai chiodi intramidollari soprattutto nei casi di fratture aperte dell’arto inferiore. In alcuni casi l’intervento del chirurgo plastico contribuisce a rendere più funzionale una amputazione. Inoltre, è possibile prelevare uno o più lembi di tessuto dalla parte amputata che possono essere di aiuto nel preservare la lunghezza e la copertura con tessuti molli del moncone. Branemark e collaboratori stanno portando avanti degli studi molto interessanti sulla possibilità di attaccare protesi di arti con il sistema della osteointegrazione (Eriksson e Branemark8). Figura 69-18. Otoplastica aperta con abrasione della cartilagine.
Trapianto di capelli È importante identificare bene il tipo di alopecia (perdita di capelli) che affligge il paziente. In genere il trapianto è indicato nelle perdite di capelli dovute a trauma, tumore o nella alopecia androgenetica. Uno scalpo normalmente contiene circa 90.000-140.000 capelli. Nell’espansione cutanea la superficie di cute dotata di capelli può essere espansa senza che si abbia una rarefazione evidente dei capelli e quindi questa tecnica è diventata molto popolare soprattutto nei casi conseguenti a traumi o tumori. In alcuni casi non si può ricorrere all’espansione cutanea e allora si preferisce usare dei lembi di scalpo relativamente sottili che sono particolarmente indicati nelle regioni temporali. Quando non si può ricorrere né all’espansione né ai lembi locali si passa agli innesti di capelli. Questa tecnica è evoluta negli anni fino a raggiungere la versione attuale in cui si trapianta un singolo follicolo pilifero (microinnesti). In alcuni casi si può ricorrere anche ad una combinazione di tutte le tecniche descritte come riportato anche da Swinehart nel suo libro.
ARTI INFERIORI Dal momento che l’arto superiore viene trattato nel Capitolo 70 “Chirurgia della mano”, in questo paragrafo viene affrontato soltanto l’arto inferiore. Il chirurgo plastico è soprattutto coinvolto nel trattamento di problemi acuti e cronici che richiedono la ricostruzione dei tessuti molli dell’arto inferiore anche se talvolta le ricostruzioni sono più complesse e comprendono anche la parte scheletrica.
Difetti acuti dei tessuti molli L’asportazione di tumori o i traumi causano spesso la comparsa di difetti tessutali a carico dei tessuti molli. L’asportazione di tumori, in genere sarcomi, è una chirurgia elettiva e la ricostruzione si basa sull’uso di lembi liberi muscolocutanei che possono essere progettati con precisione sulle dimensioni e sulla forma del difetto tessutale. In genere sono disponibili vasi riceventi per l’anastomosi in prossimità del difetto. Le ricostruzioni post-traumatiche sono, al contario, molto più complesse e la loro esecuzione è difficile per due motivi. Innanzitutto il trauma all’arto inferiore non è in genere limitato solo all’area del difetto tessutale; in secondo luogo la ferita è spesso molto contaminata ed è necessaria una ampia toilette chirurgica. L’obbiettivo di detergere in modo radicale la ferita è spesso complicato
Difetti cronici dei tessuti molli (ulcere) Le ulcere croniche degli arti inferiori costituiscono un grave problema sanitario. Nonostante il miglioramento delle cure e della prevenzione, il numero totale di ulcere nella popolazione sembra essere in costante aumento, probabilmente per l’invecchiamento stesso della popolazione. Le ulcere delle gambe devono essere diagnosticate e trattate in modo completo e definitivo. L’algoritmo dei trattamenti che noi suggeriamo è illustrato nella Figura 69-18. Un programma di cura ben organizzato e basato sulla detersione antimicrobica, su una medicazione ottimale e sulla compressione è in grado di curare circa il 50% delle ulcere degli arti inferiori senza dover ricorrere ad atti chirurgici. In quei pazienti che non riescono comunque a guarire sarà necessario un trattamento chirurgico per la copertura della ferita. In questo caso un innesto di cute è in genere sufficiente anche se talvolta bisogna ricorrere a lembi locali o a lembi liberi.
Piaghe da decubito Quando i tessuti molli sono compressi tra una prominenza ossea e la superficie su cui il paziente appoggia e tale compressione supera la pressione a livello dei capillari sanguinei compaiono dei fenomeni ischemici a livello di questi tessuti. Se il periodo ischemico è abbastanza lungo o ripetuto ne deriva una perdita di sostanza a livello della prominenza ossea. Ciò in genere si verifica nei pazienti che sono paralizzati o in quelli che sono allettati a lungo. Le piaghe da decubito sono classificate a seconda della loro profondità (Tab.69-4). È importante che il paziente si trovi in condizioni generali ottime prima di pensare di curare la piaga da decubito. La nutrizione deve essere adeguata, un’eventuale anemia deve essere corretta, le infezioni (soprattutto quelle urinarie) devono essere curate e gli spasmi muscolari devono essere prevenuti. È importante anche posizionare il paziente a letto in modo che la piaga da decubito non si allarghi e contemporaneamente non compaiano altre lesioni. La piaga da decubito deve essere innanzitutto detersa fino a raggiungere il tessuto sano. Se a questo punto si espone il tessuto osseo è in genere necessario ricorrere ad un lembo per ottenere una copertura sufficiente dell’asperità ossea ed una buona guarigione della ferita. Se invece la piaga da decubito non raggiunge l’osso può in genere guarire per seconda intenzione. Il trattamento chirurgico delle piaghe da decubito si basa su tre principi. Primo, la piaga deve essere detersa in modo radicale, rimuovendo qualsiasi parte contaminata e necrotica; secondo le prominenze ossee devono essere rimosse con un osteotomo per ridurre il rischio di recidiva; terzo, preferibilmente si deve utilizzare un lembo a copertura della ferita. Infatti, le suture dirette e gli innesti di cute non sono consigliati come trattamento ideale per le piaghe da de-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
TABELLA 69-4. Tre sistemi classificativi per le piaghe da decubito Stadio
Protocollo nazionale
Classificazione di Shea
Classificazione di Yarkony-Kirk
I
Eritema persistente della cute intatta 1. Limitata a epidermide, con aree arrossate 1. Area arrossata a. Area arrossata presente da più di 30 minuti ma meno di 24 ore b. Area arrossata presente da più di 24 ore
II
Difetto della cute parziale interessante epidermide e derma (abrasione, flittena)
2. Interessa il derma a tutto spessore fino al sottocute
2. Ulcerazione dell’epidermide e derma senza esposizione del sottocute
III
Difetto a spessore totale della cute con interessamento del sottocute ma non della fascia sottostante (cratere profondo)
3. Interessa il sottocute fino alla fascia
3. Esposizione del sottocute
IV
Difetto a spessore totale della cute con interessamento delle strutture profonde (muscoli, ossa, ecc)
4. Interessa l’osso
4. Esposizione di muscolo e fascia ma non di osso
5. Cavità di grandi dimensioni con tragitto fistoloso
5. Esposizione di osso ma non delle articolazioni 6. Esposizione delle articolazioni
Da Kenkel J: Pressure Sores. Plast Surg 8:39, 1998.
cubito. Una chiusura diretta lascia una sutura immediatamente al di sopra della prominza ossea mentre un innesto di cute, se anche dovesse attecchire, non garantisce una sufficiente resistenza nel tempo. Nelle piaghe ischiatiche si deve rimuovere solo una piccola quantità di ischio in modo da prevenire la comparsa di un’eccessiva pressione sull’ischio controlaterale. L’osso è poi ricoperto da un lembo muscolare di gluteo basato prossimalmente e tale da includere la metà inferiore e mediale del muscolo. Dopo la sutura del lembo la copertura cutanea è ottenuta con un lembo di rotazione a peduncolo inferiore e composto di cute, sottocute e quanta più fascia possibile. Le ulcere trocanteriche sono deterse radicalmente con la rimozione della porzione più prominente del trocantere. In genere la chiusura del difetto viene poi ottenuta con un lembo muscolofasciocutaneo di tensore della fascia lata. La zona donatrice può essere suturata direttamente oppure innestata. Le ulcere sacrali, dopo essere state ben deterse, vengono trattate con la rimozione di tutte le prominenze ossee. Nella maggior parte dei casi preferiamo ricorrere ad un grande lembo fasciocutaneo di rotazione, in genere a peduncolo inferiore per coprire la ferita. Almeno due drenaggi aspirativi sono indispensabili al termine dell’intervento. Molti Autori suggeriscono una chiusura con lembi V-Y ma noi preferiamo grandi lembi di rotazione perché sono più versatili e possono essere riutilizzati in caso di recidiva. Se le condizioni generali del paziente sono buone le piaghe da decubito possono essere ben trattate in modo non chirurgico. La piaga deve essere ben detersa rimuovendo tutto il tessuto necrotico cui segue la medicazione con uno dei nuovi sostituti cutanei allogenici tipo Apligraft (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA). È importante che qualsiasi processo infettivo sia ben controllato e che il paziente si trovi in condizioni nutritive ideali. Kenkel16 e Costantian7 hanno pubblicato in passato due testi fondamentali per la cura di questa patologia.
CHIRURGIA PLASTICA DEL TRONCO E DELLA MAMMELLA Ricostruzione del tronco Le perdite di sostanza conseguenti a resezione di tumori, a infezioni, a traumi o a difetti congeniti (come quelli associati a mielomeningo-
cele) sono il motivo più frequente di ricostruzioni del tronco. Nel torace anteriore, le ferite infette da sternotomia o le ferite chirurgiche da mastectomia o da toracotomia sono le più comuni indicazioni alla ricostruzione. Una buona detersione è ancora una volta indispensabile per ottenere una guarigione spontanea di queste ferite. I lembi più spesso utilizzati sono invece quelli di grande pettorale, di latissimus dorsi o di retto addominale. Anche l’omento è un buon lembo per la cura di queste ferite mentre se è necessaria una stabilizzazione della parete toracica si deve ricorrere ad una placca di metilmetacrilato. I difetti addominali sono in genere dovuti a grandi ernie, infezioni, tumori o traumi. I difetti fasciali possono in genere essere ricostruiti con reti di prolene o in caso di contaminazione con fascia lata. Un lembo di retto addominale viene in genere usato per la chiusura per la parte superiore mentre in quella inferiore si può ricorrere ad un lembo di tensore della fascia lata o di retto femorale. A livello della schiena, dove in genere i difetti sono dovuti a mielomeningocele o a interventi chirurgici sulla colonna, si utilizzano in genere lembi bipeduncolati fasciocutanei o muscolofasciocutanei oppure a lembi di latissimus dorsi. Quest’ultimo può essere usato anche in associazione con innesti di cute.
Mammella Macromastia La ricostruzione mammaria è già stata descritta in un altro Capitolo di questo libro. Nella mammella femminile si distinguono due componenti costituite l’una di tessuto ghaindolare e l’altra di grasso che determinano insieme le dimensioni della mammella. Una volta completato lo sviluppo le dimensioni della mammella sono influenzate da diversi fattori. Alterazioni ormonali, ad esempio, causano piccole variazioni di volume durante il periodo premestruale oppure un aumento considerevole durante la gravidanza e l’allattamento. Nel periodo post-menopausale parte della ghiandola viene rimpiazzata con grasso portando allo stesso tempo ad una riduzione del volume globale (a meno che non si verifichi un contemporaneo aumento del peso). A questo proposito quando una donna aumenta di peso le mammelle aumentano di circa 20 grammi per chilogrammo di aumento di peso28. Macromastia è il termine ideale per descrivere una mammella molto grande. I sintomi della macromastia sono diretta-
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CHIRURGIA PLASTICA
mente correlati alle dimensioni ed alla taglia delle mammelle. L’aumento del peso delle mammelle causa dolore e affaticamento a livello della regione cervicale e della parte superiore del rachide. In genere si osservano dei solchi cutanei e dolore a livello delle spalle. Talvolta si assiste anche alla comparsa di compressione del plesso brachiale e di sintomi neurologici. Sono state descritte molte tecniche per ridurre la mammella. Scopo di tutte è mantenere la vascolarizzazione e la innervazione del capezzolo raggiungendo allo stesso tempo un aspetto estetico piacevole con una buona simmetria. Le tecniche sono evolute dalle primordiali amputazioni nelle soluzioni più attuali in cui il capezzolo è basato sul parenchima mammario scolpito secondi vari peduncoli, tutti in grado di mantenere la sua innervazione e vascolarizzazione. La tecnica del peduncolo inferiore o del peduncolo inferiore-piramidale è probabilmente la più popolare. In questa tecnica il capezzolo si trova sull’apice di una piramide basata inferiormente con buona preservazione della circolazione sanguinea e della innervazione del capezzolo nonché delle strutture galattofore. Uno svantaggio di questa tecnica è la lunghezza delle cicatrici (Fig.69-19). Sono stati descritti vari tentativi per ridurre la lunghezza della parte mediale e laterale della cicatrice orizzontale. Ciò è possibile, però, soltanto nelle macromastie piccole o medie e complica abbastanza tutta la procedura chirurgica. La tecnica del peduncolo inferiore-piramidale può essere utilizzata in modo sicuro per le mammelle in cui la distanza tra il giugulo ed il capezzolo è di circa 40 cm oppure meno. Se, invece, la distanza è maggiore di 40 cm, preferiamo ricorrere ad una tecnica con amputazione e trapianto dell’areola e del capezzolo. Quest’ultima tecnica ha il grave svantaggio di causare la perdita della sensibilità e della capacità di allattare, oltre a provocare talvolta una ipopigmentazione del capezzolo o dell’areola che può essere molto fastidiosa in pazienti con pelle scura. Quando si utilizza questa tecnica è importante conservare una adeguata quantità di tessuto nella parte centrale del cono mammario per mantenere una forma naturale ed una buona proiezione della mammella. Il grado di soddisfazione delle pazienti dopo mastoplastica riduttiva è in genere elevato. Talvolta, però esse si lamentano della lunghezza delle cicatrici, della localizzazione e della forma del capezzolo e dell’areola o della perdita di volume della mammella per ischemia o necrosi tessutale.
correttivo. Se l’aumento di volume è monolaterale e si palpano noduli è importante effettuare una biopsia per escludere un carcinoma. L’aumento di volume può essere legato a un aumento della produzione o ad una riduzione del catabolismo degli estrogeni che possono indicare un sovraccarico ormonale od epatico. Per la correzione della ginecomastia utilizziamo preferibilmente un’incisione transareolare di 1-2 cm attraverso cui la parte adiposa della mammella può essere rimossa per lipoaspirazione cui segue l’exeresi della ghiandola in eccesso. Poiché è possibile passare la cannula in un piano sottocutaneo lungo la linea mediana si può aspirare la mammella controlaterale attraverso la stessa incisione. Se la quantità di tessuto rimosso è superiore a circa 500 g si deve ricorrere ad incisioni più estese. Quando vi è un eccesso cutaneo medichiamo la cute con una membrana tipo Tegaderm (3M, St. Paul, Mn, USA) per diverse settimane: ciò riduce al minimo la necessità di resezioni cutanee.
Mastoplastica additiva La mastoplastica additiva è in genere indicata quando le mammelle hanno una dimensione ridotta rispetto al resto del corpo e quando la paziente desidera avere un aumento delle dimensioni delle proprie mammelle. Nella maggior parte dei casi l’intervento è puramente elettivo e cosmetico ma talvolta motivazioni occupazionali o psicologiche sono alla base della decisione di operarsi; infatti alcune pazienti sono insoddisfatte delle dimensioni delle loro mammelle e possono ottenere notevoli benefici psicologici da una mastoplastica additiva. Ci sono anche molte pazienti e modelle che desiderano aumentare le dimensioni delle mammelle senza aumentare di peso nello stesso tempo. In genere realizziamo una mastoplastica additiva sottomuscolare (Fig.69-20) utilizzando impianti testurizzati contenenti fisiologica e disponibili nelle forme rotonde o anatomiche. L’incisione può essere sottomammaria, periareolare o transareolare oppure ancora ascellare e necessita di una lunghezza media di circa 2,5 cm. È importante coprire l’impianto con quanto più muscolo o ghiandola e grasso possibile, soprattutto nelle aree inferiori e laterali. La dissezione della tasca per l’impianto deve estendersi circa 2 cm al di sotto del vecchio solco sottomammario. Un consenso informato completo e ben impostato è molto importante e deve includere tutti i problemi legati all’uso di un impianto, alla possibile comparsa di una contrattura capsulare, alle possibili modifiche della sensibilità del capezzolo ed ai rischi di infezione, ematoma e dolore. Il dolore post-operatorio è in genere moderato dopo un impianto sottomuscolare. La Figura 69-21 mostra un caso clinico di mastoplastica additiva.
Ginecomastia L’aumento di volume della ghiandola mammaria nell’uomo si definisce come ginecomastia. Questa situazione è abbastanza comune nell’adolescenza ma quando compare tra i 18 e i 20 anni causa spesso gravi disturbi che portano il paziente a richiedere un intervento
A Figura 69-19. Mastoplastica riduttiva. A, Preoperatorio. B, Postoperatorio.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
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Figura 69-20. (1) Localizzazione dell’incisione del muscolo grande pettorale e dissezione della tasca protesica a destra. Localizzazione dell’impianto, in parte coperto dal muscolo pettorale a sinistra. (2) Sezione sagittale che mostra l’impianto tra i due muscoli nella parte alta mentre nella parte media esso si trova tra il muscolo e le coste; nella parte bassa l’impianto giace tra la ghiandola e le coste. A. Piccolo pettorale. B Grande pettorale; C Impianto. (Da Strombeck J: Reduction mammaplasty. In Strombeck J, Rosato F [eds]: Surgery of the Breast: Diagnosis and Treatment of Breast Diseases. New York, Thieme, 1986, Fig. 28-5).
A Figura 69-21. Mastoplastica additiva. A, Preoperatorio. B, Postoperatorio.
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CHIRURGIA PLASTICA
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Achauer B, VanderKam V: Lasers in plastic surgery. In Achauer B et al (eds): Plastic Surgery: Indications, Operations and Outcomes. St. Louis, Mosby, 2000. Si tratta di una raccolta dei vari laser usati in chirurgia plastica. Borges A: Elctive Incisions and Scar Revision. Boston, Littlen, Brown, 1973. L’Autore fornisce una completa raccolta dei vari trattamenti delle cicatrici, soprattutto riguardo l’uso di plastiche a Z e W. Kelton PJ: Skin grafts. Select Read Plast Surg 7:1–25, 1992. Raccolta esaustiva delle varie tecniche utilizzate per gli innesti di cute. Spector M: Biomaterials. In Achauer B et al (eds): Plastic Surgery: Indications, Operations and Outcomes. St. Louis, Mosby, 2000. Questa raccolta riassume tutti i fattori in grado di condizionare in senso positivo o negativo l’uso di biomateriali. Strombeck J: Reduction mammoplasty. In Strombeck J, Rosato F (eds): Surgery of the Breast: Diagnosis and Treatment of Breast Diseases. New York, Thieme, 1986, pp. 277–311. Si tratta di una presentazione dei dettagli funzionali, anatomici e di chirurgia plastica (tranne la ricostruzione mammaria) per la mammella femminile. Weiss D, Pribaz J: Microsurgery. In Achauer B et al (eds): Plastic Surgery: Indications, Operations and Outcomes. St. Louis, Mosby, 2000. Gli Autori presentano una raccolta dei princìpi generali, delle tecniche e delle applicazioni cliniche degli innesti cutanei.
BIBLIOGRAFIA
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CAPITOLO 70 Edoardo Carlo Marinoni
Harold E. Kleinert • Sandeep S. Jejurikar • John H. Miller
Chirurgia della mano
ANATOMIA CLINICA Muscoli Vascolarizzazione Innervazione
RICOSTRUZIONE DELLE PERDITE TISSUTALI CUTANEE
VALUTAZIONE DELLA MANO TRAUMATIZZATA Mezzi diagnostici ANESTESIA Uso del laccio (Tourniquet) LESIONI TRAUMATICHE Lesioni apicali delle dita Lesioni del tendine flessore Lesioni del tendine estensore Lesioni nervose Lesioni vascolari FRATTURE E LUSSAZIONI Fratture delle falangi Fratture metacarpali Fratture del carpo Fratture pediatriche Lussazioni Instabilità articolari AMPUTAZIONI E REIMPIANTI
SINDROMI DA COMPRESSIONE NERVOSA Compressione del nervo mediano Compressione del nervo ulnare Compressione del nervo radiale Sindrome dell’egresso toracico TUMORI Cisti gangliari Cisti gangliari palmari retinacolari Cisti mucose Tumori a cellule giganti Cisti epidermoidi da inclusione Lipoma Granuloma piogenico Lesioni da verruche Fistole arterovenose INFEZIONI Paronichia Patereccio (giradito) Tenosinoviti suppurative Infezioni profonde della mano Infezioni erpetiche Infezioni da morso umano
L’evoluzione della chirurgia della mano come sottospecialità chirurgica riconosciuta ha avuto inizio durante e dopo la Seconda Guerra Mondiale, principalmente a causa della gravità dei traumi subiti dai soldati agli arti superiori. Sotto la guida di Sterling Bunnell i chirurghi militari della mano fondarono nel 1946 la prima organizzazione della mano, l’American Society for Surgery of the Hand. Poco tempo dopo furono fondate società della mano in Inghilterra e in Europa, società che hanno portato alla creazione della Federazione Internazionale delle Società della Mano, che raggruppa attualmente 40 società nazionali. Il chirurgo della mano del XXI secolo si è precedentemente formato nell’ambito della chirurgia plastica, ortopedica, o della chirurgia generale, sviluppando poi la propria specializzazione nel campo della chirurgia della mano e della microchirurgia. Dopo aver ottenuto una prima specializzazione nelle materie sopra esposte, il chirurgo della mano può ottenere un’ulteriore specializzazione di avanzata qualificazione in chirurgia della mano (Certificate of Added Qualifications in Surgery of the Hand). Sebbene in fase iniziale molte patologie acute e croniche della mano possono essere viste e valutate da medici con limitata conoscenza di chirurgia della mano, il trattamento definitivo delle lesioni dovrebbe essere portato avanti da chirurghi con una vasta esperienza in chirurgia della mano o, idealmente, da medici specializzandi in chirurgia della mano.
ANATOMIA CLINICA Muscoli Le unità muscolo-tendinee della mano si suddividono in gruppi estrinseci ed intrinseci. Una precisa conoscenza della loro anatomia permette al chirurgo di formulare un’accurata valutazione clinica.
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MALFORMAZIONI CONGENITE Sindattilia Polidattilia Brachidattilia Sindrome da solchi amniotici Clinodattilia Camptodattilia Pollice a scatto congenito TENOSINOVITI Malattia di De Quervain Dita a scatto Tenosinovite del flessore radiale del carpo Tenosinovite del flessore ulnare del carpo ARTROPATIE Osteoartrosi Artrodesi e artroplastiche Artrite reumatoide MALATTIE CHE PROVOCANO CONTRATTURA Malattia di Dupuytren Contratture post-traumatiche Contratture ischemiche CONCLUSIONI
Muscoli estrinseci I muscoli estrinseci hanno origine vicino al polso (Fig. 70-1A). I muscoli estensori sono situati in posizione dorsale e si dividono in tre sottogruppi. Il sottogruppo laterale è definito “mobile wad” e consiste nel brachioradiale, nell’estensore radiale lungo del carpo e nell’estensore radiale breve del carpo (ECRB). L’estensore radiale lungo del carpo e l’estensore radiale breve del carpo permettono di estendere e spingere radialmente il polso. Il secondo sottogruppo forma uno strato superficiale e consiste in tre muscoli. L’estensore ulnare del carpo estende e devia ulnarmente il polso. L’estensore del quinto dito e l’estensore comune delle dita permettono innanzi tutto l’estensione delle articolazioni metacarpofalangee (MCP) rispettivamente del mignolo e delle restanti dita. Il terzo sottogruppo è situato in profondità e consiste in quattro muscoli, che agiscono tutti sul pollice e sull’indice. L’adduttore lungo del pollice, l’estensore breve del pollice e l’estensore lungo del pollice agiscono sul pollice, mentre l’estensore proprio dell’indice agisce sul dito indice. I tendini estensori attraversano sei compartimenti sotto il retinacolo degli estensori e in senso radio-ulnare sono così distribuiti. Il primo compartimento contiene l’adduttore lungo del pollice e l’estensore breve del pollice; essi sono i primi due tendini della “tabacchiera” anatomica. Il secondo compartimento contiene gli estensori radiali del carpo, sia il lungo che il breve. Il terzo compartimento contiene l’estensore lungo del pollice; esso è il terzo tendine della “tabacchiera” anatomica. Attraverso il quarto compartimento passano gli estensori delle dita, l’estensore comune delle dita e l’estensore proprio dell’indice. L’estensore del mignolo, l’estensore del quinto dito, passa attraverso il quinto compartimento, e l’estensore ulnare del carpo attraversa il sesto compartimento.
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CHIRURGIA DELLA MANO
Radiale
Innervazione
Mediano
Il nervo radiale provvede al movimento degli estensori estrinseci della mano, del polso e del supinatore. Il ramo superficiale fornisce sensibilità alla regione dorsale del pollice e alla parte radiale prossimale di tre dita, e ad una parte del dorso della mano. Il nervo mediano innerva il FDS, il flessore lungo del pollice, i due FDP radiali, i due lombricali radiali e la maggior parte della muscolatura tenar. Il nervo mediano provvede alla sensibilità della regione radiale del palmo e della regione volare di pollice, indice, medio e metà anulare e della cute dorsale distalmente alle articolazioni PIP del lato radiale del pollice, indice, medio e metà anulare. Il nervo ulnare provvede alla innervazione motoria del flessore ulnare del carpo, dei due FDP ulnari, dei lombricali, della muscolatura ipotenare e degli interossei, dell’adduttore del pollice e della parte profonda del flessore breve del pollice. Il nervo ulnare fornisce la sensibilità al lato ulnare della mano, sia dorsalmente che palmarmente, al mignolo e alla metà ulnare dell’anulare (Fig. 70-2).
Ulnare Anconeo
Supinatore
VALUTAZIONE DELLA MANO TRAUMATIZZATA
Interossei Lombricali Figura 70-1. Anatomia dell’arto superiore (distalmente al gomito), che mostra i principali muscoli, tendini e nervi. A, Veduta palmare. B, Veduta dorsale. AbDQ, abduttore quinto dito; AbPB, abduttore breve del pollice; AbPL , abduttore lungo del pollice; AdPB, adduttore breve del pollice; BR, brachioradiale; ECRB, estensore radiale breve del carpo; ECRL, estensore radiale lungo del carpo; ECU, estensore ulnare del carpo; ED, estensore delle dita; EL, estensore dell’indice; EPB, estensore breve del pollice; EPL, estensore lungo del pollice; FCR, flessore radiale del carpo; FCU, flessore ulnare del carpo; FDMB, flessore breve del mignolo; FDP, flessore profondo delle dita;FDS, flessore superficiale delle dita; FPB, flessore breve del pollice; FPL, flessore lungo del pollice; ODQ, opponente del mignolo; OP, opponente del pollice; PL, palmare lungo; PT, pronatore rotondo. Nell’illustrazione non compaiono gli estensori del mignolo.
I muscoli flessori sono situati volarmente e disposti in tre strati (vedi Fig. 70-1B). Nel gruppo superficiale si trovano quattro muscoli: pronatore rotondo, flessore radiale del carpo, flessore ulnare del carpo e palmare lungo, che può essere assente nel 30% dei pazienti. Nel gruppo intermedio si trova il flessore superficiale delle dita (FDS), che agisce indipendentemente flettendo le articolazioni interfalangee prossimali (PIP). Il gruppo profondo consta di tre muscoli: il flessore lungo del pollice, che agisce flettendo l’articolazione interfalangea (IP) del pollice, il flessore profondo delle dita (FDP), che permette la flessione delle articolazioni interfalangee distali (DIP) delle dita e il pronatore quadrato, che si trova tra il radio e l’ulna.
La valutazione della mano traumatizzata dovrebbe avvenire in modo sistematico. L’aspetto della mano può fornire preziose informazioni sulla vascolarizzazione, sulla presenza di fratture e di lesioni tendinee. Determinare il meccanismo della lesione traumatica costituisce un aiuto per la programmazione del trattamento di ferite lacero-contuse, lesioni da schiacciamento, lesioni da iniezione e da strappamento o amputazioni. Per esempio, una lesione in cui lo schiacciamento si accompagna allo strappamento dei tessuti spesso richiede un trattamento differente da quello che richiede una ferita pulita. I tessuti molli e la cute devono essere trattati con cautela perché estremamente specializzati, difficilmente sostituibili e ricoprono inoltre molte strutture vitali. È necessario valutare accuratamente ossa ed articolazioni ed accertare l’ampiezza dei movimenti attivi e passivi, comprese pronazione e supinazione. Bisogna considerare ogni regione di dolenzia e di crepitazione. Bisogna evidenziare l’instabilità delle ossa carpali. La mano viene valutata in base alla sua tumefazione e le dita devono essere esaminate nel loro arco di movimento. Una grave deviazione o un’intersecazione delle dita (scissoring) significa deformità rotazionale. Quando le dita si flettono una a una a livello delle articolazioni MCP e PIP, tendono a dirigersi verso il tubercolo scafoideo. Quando le dita sono estese e osservate dalla punta, tutte le unghie tendono verso l’unghia del medio. Si rileva la presenza di dolore ed instabilità nelle dita. Quindi si passa all’esame della vascolarizzazione. Colore e temperatura della cute dovrebbero essere documentati. Una copiosa emorragia è segno di lesione arteriosa e dovrebbe essere controllata con la compressione e l’elevazione della mano. Anche i vasi parzialmente lesionati possono determinare un prolungato sanguinamento. La legatura e il clampaggio dei vasi dovrebbero essere evitati. La pervietà delle arterie ulnare e radiale va testata con il test di Allen in cui le arterie sono compresse dall’esaminatore e il paziente è invitato ad apri-
Muscoli intrinseci I muscoli intrinseci hanno origine dal polso o distalmente ad esso. I muscoli tenari agiscono sul pollice, quelli ipotenari sul mignolo. I quattro interossei dorsali e i tre interossei palmari abducono, adducono, flettono le articolazioni carpofalangee (CP) ed estendono le interfalangee (IP). I quattro lombricali hanno origine dai tendini flessori profondi delle dita in sede palmare terminano radialmente sul meccanismo degli estensori e hanno un’azione interosseo-simile.
Vascolarizzazione L’arteria ulnare penetra nel palmo attraverso il canale di Guyon e forma l’arcata palmare superficiale. Le arterie digitali hanno origine da questa arcata, che è profonda rispetto alla fascia palmare, ma superficiale rispetto ai nervi e ai tendini flessori. L’arteria radiale si suddivide al polso in un ramo superficiale ed uno profondo. Il ramo superficiale attraversa l’eminenza tenar e può anastomizzarsi con l’arcata superficiale. Il ramo profondo dà origine all’arcata palmare profonda, che attraversa il palmo in prossimità dell’arcata superficiale e sotto i tendini flessori. L’arcata profonda irrora in modo predominante il pollice. Lo 0,5% della popolazione presenta anche un’arteria mediana.
Figura 70-2. Innervazione sensitiva della mano.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
re e chiudere la mano alcune volte. L’esaminatore rilascia la compressione su una delle arterie e la mano si rivascolarizza. Il riempimento capillare dovrebbe avvenire per intero entro 5 secondi; è importante ripetere il test per l’altra arteria. L’innervazione deve essere esaminata sia per quanto riguarda la sensibilità che il movimento. Per la sensibilità si usa il test della discriminazione dei due punti: le parti terminali di una comune graffetta sono piegate in modo da distare 4 mm e se il paziente è in grado di distingure la pressione di una e di due punte significa che il dito non è offeso; la sensibilità a due punti a distanza maggiore di 8 mm suggerisce una lesione nervosa8,15,34. Si deve accertare anche la presenza o meno di ipo-anestesia. È necessario eseguire un accurato esame dell’apparato tendineo. L’esame del meccanismo FDP è eseguito con le articolazioni MCP e PIP mantenute in estensione: il paziente è invitato a flettere le articolazioni DIP. Il meccanismo FDS è testato mantenendo tutte le dita in estensione e l’articolazione MCP del dito interessato in estensione: il paziente è allora invitato a flettere l’articolazione PIP. Opponendo resistenza al movimento, si evidenzia una lesione parziale o un deficit muscolare. Nei pazienti incapaci di rispondere ai comandi è importante osservare il comportamento delle dita quando si applica una pressione alla regione palmare dell’avambraccio: con questo metodo si può evidenziare una lesione tendinea. Va considerato che i traumi del dorso della mano coinvolgono i tendini estensori. L’indice e il mignolo hanno ciascuno due tendini estensori. L’indice ha l’estensore proprio che è situato ulnarmente o più profondo dell’estensore comune; il mignolo ha l’estensore proprio e l’estensore comune. Per testare l’integrità di questi tendini si invita il paziente a flettere il medio e l’anulare, mentre l’indice e il mignolo debbono restare in estensione. Se vi è una lesione, si evidenzia un deficit dell’estensione.
Mezzi diagnostici Radiografie Dopo l’esame clinico si esaminano i radiogrammi; di solito le radiografie sono eseguite in proiezione antero-posteriore, laterale e obliqua. Viene evidenziata la presenza di corpi estranei. In caso di frattura, la radiografia dovrebbe comprendere l’articolazione prossimale e distale alla frattura. In caso di patologia a livello del polso è utile, per dirimere dubbi clinici, eseguire anche la radiografia del polso sano.
Arteriografia Si rende utile solo in situazioni limitate, come per esempio in soggetti che hanno avuto precedenti gravi traumatismi ad una estremità, nei dializzati o in caso di deformità congenite. L’arteriografia può aiutarci a scoprire danni intimali della parete arteriosa o presenza di trombosi arteriosa. È bene ricordare che un intervento di urgenza non deve essere ritardato dall’esecuzione dell’arteriografia.
Ecodoppler Si rende utile quando l’esame clinico non è in grado di evidenziare la pervietà vascolare in caso di edema imponente o di gravi traumatismi.
ANESTESIA L’anestesia a livello dell’arto superiore viene eseguita con anestetici locali o loco-regionali. Il blocco dei nervi digitali si ottiene con l’uso di lidocaina o bupivacaina senza vaso costrittore57. Per eseguire il blocco anestetico distalmente all’articolazione PIP, l’anestetico viene iniettato nella guaina tendinea a livello della puleggia A1. Per anestetizzare la mano si esegue il blocco anestetico a livello del polso e per anestetizzare l’intero arto superiore è indicato il blocco ascellare21,23.
Uso del laccio (Tourniquet) La chirurgia della mano e dell’arto superiore è eseguita di solito con campo esangue, cioè con uso del laccio emostatico (Tourniquet); questo migliora la visione del campo chirurgico e minimizza la perdita di sangue. Si infila sul dito da operare un anello di gomma in direzione disto-prossimale, che serve per rendere esangue la parte. L’applicazione di Tourniquet a livello del polso e dell’avambraccio è da evitare perché aumentano la flessione delle dita e rende la chirurgia nella regione volare
della mano difficoltosa. I Tourniquet applicati all’estremo prossimale dell’arto superiore possono restare in sede per un massimo di due ore, oltre questo limite è necessario rilasciarli per almeno cinque minuti ogni 30 minuti di ulteriore ischemia: in questo modo si diminuiscono gli effetti ischemici da pressione del laccio sulle strutture muscolari e nervose56. La pressione del laccio non dovrebbe superare di 80-100 mm HG la pressione sistolica del paziente. Per evitare serie complicazioni al termine dell’intervento i Tourniquet devono essere rimossi.
LESIONI TRAUMATICHE Lesioni apicali delle dita Le lesioni apicali delle dita costituiscono le lesioni più comuni della mano e possono comportare una invalidità significativa22. Pertanto per un trattamento appropriato di queste lesioni è richiesta una buona conoscenza dell’anatomia apicale delle dita51,53,58. L’apice delle dita si compone di cute glabra altamente innervata, contenente i ricettori cellulari di Pacini, Meissner e Merkel. La cute è ancorata alla sottostante falange distale da setti fibrosi che permettono una efficiente prensione. Il dorso dell’apice delle dita è protetto dall’unghia che copre la matrice ungueale. Essa è una struttura specializzata che inizia nella parte terminale del tendine estensore come matrice germinativa e arriva sino all’apice del dito come matrice sterile. Queste strutture necessitano di una meticolosa riparazione per minimizzare la deformità dell’unghia. Un traumatismo del letto ungueale deve essere esaminato se l’ematoma occupa più del 25% della superficie dell’unghia59. I traumatismi del letto ungueale sono riparati con suture croniche sette-zero con l’aiuto di ingrandimento ottico. Per prevenire una deformità a uncino dell’unghia deve essere presente un adeguato supporto osseo1. Le tecniche chirurgiche impiegate per riparare i traumatismi dell’apice del dito si devono basare sulla natura del traumatismo e sull’età del paziente; il trattamento si prefigge di mantenere lunghezza, sensibilità, movimento, cosmesi del polpastrello. La gran parte delle lesioni apicali inferiori a 1 cm2 guarisce per seconda intenzione a patto che non vi sia esposizione dell’osso. Nei soggetti di età inferiore ai sei anni gli innesti compositi hanno evoluzione favorevole. In caso di lesioni con perdita di sostanza oltre 1 cm2 si può eseguire l’innesto a tutto spessore di cute prelevata dall’eminenza ipotenare o dal lato radiale dell’articolazione MCP del pollice. Una sutura primaria si esegue se vi è presenza di sufficiente tessuto molle42. L’osso può essere accorciato per agevolare una chiusura della ferita senza tensione. Lembi locali di cute, come ad esempio il lembo di avanzamento V-Y, si usano frequentemente per coprire l’esposizione ossea nelle lesioni apicali3 (Fig. 70-3). Un lembo di avanzamento si ottiene con una incisione a V nella regione palmare, quindi si liberano i setti fibrosi dalla falange sottostante al fine di mantenere integre le connessioni neurovascolari. Le altre possibilità per la copertura delle lesioni apicali includono lembi VY laterali, crossfinger, lembi tenari e ipotenari7,31. Per la riparazione delle lesioni apicali del pollice si usano lembi di copertura speciali tra cui il lembo di avanzamento di Moberg38. Una complicanza delle lesioni apicali è la ipersensibilità. Il ripristino di un’adeguata copertura della lesione con tessuto molle e tecniche precoci di desensitizzazione sono utili per minimizzare questa complicazione debilitante.
Lesioni del tendine flessore Le lesioni del tendine flessorio sono solitamente dovute a lacerazioni o ferite da punta nel lato volare della mano39. Può anche avvenire lesione da strappamento dell’inserzione del FDP. Le lesioni del tendine flessorio sono trattate molto bene da chirurghi esperti nel trattamento di questo tipo di lesioni27. In questi traumatismi può esservi il coinvolgimento anche di altre strutture, come le arterie digitali, le strutture nervose e la parte scheletrica. Il tendine flessore coinvolto può retrarsi in senso prossimale, per cui il suo reperimento a livello della ferita risulta impossibile. A livello del polso i quattro tendini FDS si trovano volarmente ai quattro tendini FDP. Il tendine superficiale si inserisce alla base della falange media, il profondo giace sotto e si inserisce alla base della falange distale. Il tendine superficiale, arrivato alla seconda puleggia anulare, presenta una decussazione delle fibre, attraverso cui passa il tendine profondo. I tendini flessori, dopo essere entrati nella mano, percorrono dei tunnel fibro-ossei formati da pulegge anulari e a croce (Fig. 70-4). La funzione delle pulegge è di permettere un’azione meccanica eccellente ai tendini flessori; la seconda e la quarta puleggia anulare impediscono il
CHIRURGIA DELLA MANO
A
B
C D
Figura 70-3. Lembo di avanzamento V-Y. Incisione dei setti fibrosi con risparmio delle connessioni neuro-vascolari.
formarsi della corda d’arco. Eventuali lesioni delle pulegge senza l’interessamento del tendine possono provocare eventi patologici. Una volta posta diagnosi di lesione del tendine flessore, è necessario provvedere alla riparazione. La riparazione può essere eseguita subito oppure può essere differita e il differimento può essere primario, secondario precoce o secondario tardivo. La riparazione primaria è di solito eseguita entro le prime 24 ore dall’evento traumatico: questa è la pratica preferita, perché la ferita non presenta ancora tessuto cicatriziale e vi è minor rischio di infezione. La riparazione primaria differita si ha quando sono passate più di 24 ore dall’evento traumatico. La riparazione secondaria differita è eseguita in un tempo compreso tra 10 giorni e 6 settimane dall’evento traumatico. Al momento delle 6 settimane l’unità muscolo-tendinea è retratta, e ciò rende difficile la riparazione diretta. Quando l’unità muscolotendinea è retratta o la guaina del flessore presenta aderenze cicatriziali, si rende necessaria la riparazione secondaria o guidata. Le lesioni dei flessori sono classificate in cinque zone52 (Fig. 70-5). Il trattamento viene programmato in base alla zona di lesione. Le lesioni della zona I sono distali all’inserzione del tendine FDS e coinvolgono soltanto il tendine FDP. La lacerazione cutanea può essere allargata prossimalmente o distalmente con incisioni a zig zag per facilitare l’esposizione della regione. Per ottenere un’ulteriore esposizione del ten-
Figura 70-4. Visione delle pulegge anulari e crociate. Le pulegge anulari sono situate sull’osso o sulla placca volare. Le pulegge crociate, quando il dito si flette, mantengono il tendine vicino all’osso.
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dine flessore si possono incidere le pulegge crociate, evitando di coinvolgere la seconda e la quarta puleggia anulare. Il tendine dovrebbe essere maneggiato solo nella porzione centrale dell’incisione per evitare di traumatizzare la sua superficie esterna di scorrimento. Si possono usare diverse tecniche di sutura. Nella regione volare del tendine si esegue una sutura centrale, avendo cura di evitare la parte dorsale che porta la vascolarizzazione. La tecnica della sutura a sei fili permette una riparazione efficace32 (Fig. 70-6). Questa tecnica è completata dalla sutura epitendinea. La chiusura della guaina tendinea può diminuire l’intrappolamento meccanico dovuto alla riparazione del tendine, e, teoricamente, il liquido sinoviale provvede a nutrire il tendine da riparare. Per le lesioni tendinee vicine all’inserzione del FDP sulla falange distale, la riparazione viene seguita con la sutura del tendine, dalla sutura pull-out attraverso la falange distale, e con il bottone messo sulla superficie dorsale dell’unghia. La zona II di lesione dei tendini flessori è meglio nota come “noman’s land” (terra di nessuno). Questa zona è situata tra la plica palmare distale e la plica dell’articolazione interfalangea prossimale; in questa regione si trovano i tendini FDS e FDP racchiusi nei loro canali di scorrimento. Le tecniche chirurgiche e di riparazione in questa zona sono similari a quelle della zona I. Prima degli anni sessanta molti chirurghi preferivano la riparazione secondaria con innesto tendineo. Attualmente si ottengono risultati favorevoli con procedure di riparazione precoce tramite una meticolosa riparazione tendinea e un movimento precoce controllato26,27,29,30. Si usano splint dinamici per permettere l’estensione attiva e la flessione passiva delle dita evitando l’iperestensione. Il polso è posizionato in lieve flessione e le articolazioni MCP si trovano a 60° di flessione. Questa posizione permette la piena estensione delle articolazioni IP. La flessione passiva è ottenuta grazie alla trazione di bande elastiche. L’estensione attiva contro lo splint, che blocca dorsalmente la mano, permette la funzione dei flessori senza contrazione dei muscoli flessori. Ricerche sperimentali e studi clinici hanno dimostrato che questa tecnica favorisce la guarigione dei tendini flessori, aumentando la forza tensile, rimodellando il tessuto cicatriziale, diminuendo le aderenze e quindi migliorando il range di movimento9,55. La zona III si trova tra la parte distale del legamento carpale e la plica palmare distale. In questa regione la guarigione è favorita da un adeguato apporto sanguigno e dall’assenza dei tunnel fibro-ossei di scorrimento. La tecnica dello splint dinamico può essere usata anche per le lesioni che avvengono in questa area. La zona IV è quella che coincide con la regione del tunnel carpale sotto il legamento trasverso del carpo. In questa sede le lesioni possono essere di difficile riparazione per la presenza di nove tendini in uno spa-
Figura 70-5. Suddivisione delle lesioni dei tendini flessori nelle cinque zone.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
A
B E C
D F
G
H
Figura 70-6. Tecnica della sutura a sei fili per la riparazione tendinea. A, Nella regione prossimale a 1,25 cm dalla fine del tendine si pone un punto superficiale nel quadrante volare mediale. B, Si pone la sutura centrale nel quadrante volare mediale con ago inserito per chiudere la sutura e avvicinare le fibre tendinee da prossimale a distale, uscendo a 1 cm dalla parte distale del tendine. C, Si pone la sutura superficiale nel quadrante palmare laterale del tendine distale a 1,25 cm dalla fine del tendine. D, Si esegue una sutura circonferenziale dell’epitenonio nella parte posteriore del tendine. E, Vengono posti punti di sutura sfruttando un ingresso longitudinale al tendine nelle parti distali del primo punto di sutura centrale che si superficializzava a 1 cm dalla fine del tendine. F, Chiusura delle suture riportate in E, facendo passare l’ago attraverso un’ansa della sutura. G, Annodamento intratendineo delle suture. H, Si porta a termine la sutura circonferenziale dell’epitenonio (parete anteriore).
zio ristretto. Se non si opera una riparazione del legamento trasverso del carpo e dopo l’intervento chirurgico il polso è flesso, può aversi la sublussazione dei tendini flessori attraverso l’incisione cutanea. La zona V si trova nell’avambraccio. Di solito le lesioni tendinee in questa zona devono essere primariamente riparate insieme alla cura di altre lesioni associate. La tecnica dello splint dinamico può aiutare nella fase di riabilitazione. È necessario prestare attenzione per prevenire le contratture in flessione, se il paziente rimane troppo a lungo con l’arto superiore in trazione. Questa situazione può essere evitata invitando il paziente ad estendere attivamente le dita.
Lesioni del tendine estensore I tendini estensori, per la loro posizione sottocutanea, subiscono facilmente lesioni per ferite lacero-contuse da schiacciamento e da strappamento. Data la presenza della junctura tendinum tra i tendini estensori, i tendini offesi distalmente al polso hanno minima tendenza alla retrazione5. Le lesioni dei tendini estensori sono classificate in zone come avviene per i tendini flessori. In ordine numerico le nove zone vanno dal letto ungueale all’avambraccio. Le zone corrispondenti ai numeri dispari iniziano dall’articolazione DIP e sono situate al di sopra delle articolazioni stesse, mentre le zone corrispondenti ai numeri pari si trovano tra le articolazioni30. I tendini estensori sono più sottili dei tendini flessori; pertanto la sutura deve essere eseguita con tecnica rigorosa per evitare sfilacciamenti
e ulteriore trauma che sono la causa di formazione di aderenze. Le aderenze cicatriziali comportano una perdita di capacità estensiva ed una diminuzione della capacità flessoria, con conseguente influenza negativa sul movimento, sulla coordinazione e sulla forza della mano. Per la riparazione dei tendini estensori possono essere applicate varie tecniche, compresa la sutura da materassaio a otto o la sutura continua di Kirchmayr. Il tendine estensore terminale a livello dell’articolazione DIP si allunga in modo significativo flettendo l’articolazione PIP. Le lesioni del tendine estensore sono protette da splint dinamici che impediscono la perdita di flessione. Per proteggere l’articolazione PIP si usa lo splint di Capener. Per le lesioni a livello e prossimali alla MCP, un supporto dinamico estensorio può fornire sia protezione che movimento precoce. In fase iniziale vi è una perdita della forza tensile del tendine e dell’effettivo scorrimento dello stesso. Tuttavia un movimento precoce può accrescere la forza tensile mediante un rimodellamento del collagene6,11,12. Garantire un movimento protetto del tendine da 3 a 5 mm significa ridurre la possibilità di formazione di aderenze. Per ottenere risultati ottimali dopo lesioni dei tendini estensori può essere seguito un protocollo con l’impiego di una ortesi (splint) per tendini estensori in base alla gravità della lesione.
Lesioni nervose Sono stati definiti tre tipi di lesioni nervose45,49. La neuroapraxia consiste nell’interruzione della conduzione nervosa con conservazione anatomica di tutti gli elementi neurali. Può essere presente una demielinizzazio-
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CHIRURGIA DELLA MANO
ne e la rimielinizzazione può durare fino a 60 giorni. In questo caso la guarigione è normalmente eccellente. Nella axonotmesi vi è un danno assonale con degenerazione walleriana. La reinnervazione può avvenire spontaneamente attraverso la struttura tubulare che resta intatta. Il periodo di reinnervazione dipende dal livello della lesione. La neurotmesi consiste nella distruzione anatomica del tronco nervoso. Una guarigione spontanea, senza intervento chirurgico, è in questo caso impossibile. La riparazione dei nervi è facilitata dall’impiego di lenti di ingrandimento o meglio del microscopio. La sutura, che non deve essere in tensione, è completata da una sutura epineurale o fascicolare, o da entrambe25. Se non è possibile, all’atto della riparazione, evitare un’eccessiva tensione, è opportuno usare come ponteggio innesti nervosi prelevati dal nervo surale o dal ramo terminale del nervo interosseo posteriore, se vi è indicazione37. Se vi è una lesione del nervo digitale inferiore a 2 cm., come ponteggio può essere impiegato un innesto di vena5. La riparazione primaria è possibile solo nelle sezioni trasversali nette. Tuttavia spesso l’entità delle lesioni per schiacciamento o strappamento è difficile da determinare nella fase acuta. Questo tipo di lesioni nervose può richiedere pertanto un secondo intervento. L’età costituisce un fattore prognostico importante. I bambini ed i giovani hanno, in caso di lesioni nervose, una maggiore probabilità di guarigione degli adulti anziani. Le tecniche di rieducazione della sensibilità si sono rivelate importanti per migliorare la ripresa della sensibilità. La guarigione postoperatoria della lesione nervosa può essere valutata clinicamente mediante delicata percussione della regione sovrastante il nervo seguendo la progressione del segno di Tinel lungo il decorso del nervo in fase di rigenerazione. Un nervo periferico si rigenera approssimativamente di 1 mm. al giorno.
Lesioni vascolari Le lesioni vascolari nell’arto superiore possono avvenire in concomitanza di ferite lacero-contuse, contusioni, lesioni da strappamento, lesioni termiche e da scoppio, lussazioni e fratture. Il paziente può presentare assenza o diminuzione del polso, assenza del circolo a livello del letto ungueale, dolore in sede di lesione, estremità fredda e parestesie. A livello delle estremità si può avere una debole pulsazione, palpabile distalmente alla lesione dell’arteria prossimale grazie al flusso sanguigno che sussiste attraverso rami collaterali o per via retrograda. Una emorragia pulsatile e persistente di solito è segno di parziale lesione di un vaso. Per prevenire le complicazioni ischemiche è indicata la riparazione arteriosa. Le arterie danneggiate dovrebbero essere sezionate sino a trovare una zona con intima normale. La riparazione può essere eseguita con innesto di vena o con innesto arterioso. Per l’innesto arterioso si può prelevare l’innesto dall’arteria posteriore interossea oppure, per vasi più grandi, dall’arteria toraco-dorsale. Le vene superficiali invertite dell’arto inferiore, piede o gamba, sono quelle più comunemente usate come innesti per riparare la continuità arteriosa. Il trauma ripetuto dovuto all’uso di strumenti vibranti può creare una trombosi dell’arteria ulnare nel canale del Guyon. Questa situazione è nota come sindrome ipotenare dell’uncinato. L’arteria ulnare deve essere resecata e ricostruita. Dopo una ferita penetrante si possono creare delle fistole artero-venose e può aversi distalmente un fenomeno di furto di sangue. A livello dei rami vascolari che si incrociano si possono avere emboli arteriosi che ostruiscono il flusso sanguigno. Per ovviare a questa situazione è necessario eseguire l’embolectomia e la terapia anticoagulante per prevenire la propagazione del coagulo. Di solito l’origine di questi emboli è cardiaca e si dovrebbe sospettare nei portatori di fibrillazione atriale, nei cardiopatici o in presenza di aneurismi dell’arteria prossimale, che necessitano di correzione. Si può usare la urochinasi per dissolvere gli emboli o i trombi, in questo caso si devono monitorare le ferite sanguinanti o le sedi di iniezione. In occasione di gravi fratture esposte si può avere la lesione delle arterie maggiori che ischemizzano le estremità ed in questo caso è necessaria la ricostruzione arteriosa. Per riperfondere le estremità sino alla definitiva riparazione si può usare la tecnica dello shunt vascolare. Qualora la circolazione venisse ripristinata dopo un periodo di ischemia di 6 o più ore, ci si deve aspettare un edema imponente, che aumenta la pressione compartimentale e può generare la sindrome compartimentale. In questo caso bisogna eseguire al momento dell’intervento chirurgico la fasciotomia. Nelle lesioni da congelamento la parete arteriosa subisce un danno19. Questo danno è il risultato da un lato di una lesione diretta sulle
cellule endoteliali e dall’altro di una situazione di emoconcentrazione con aumentata viscosità. In situazione di questo tipo può essere attuata una simpatectomia digitale per migliorare il flusso sanguigno. Le lesioni venose a livello della mano o dell’arto superiore sono spesso causate dai cateteri intravenosi che possono causare tromboflebiti; in questo caso la terapia consiste nel mantenere l’arto elevato, coperto da compresse caldo umide, somministrando antibiotici. In caso di contusioni dirette o di ferite lacero-contuse o di lesioni da schiacciamento l’apparato venoso può essere danneggiato; la riparazione può avvenire con innesti venosi interposti. Altre sindromi da compressione possono indurre trombosi venosa nell’arto superiore e nell’ascella, causando edema ed impedimento al circolo venoso delle estremità. Queste situazioni di solito si curano con elevazione dell’arto, uso di anticoagulanti ed anche terapia trombolitica. Nelle situazioni complesse da sindromi dell’egresso toracico si può rendere necessaria la resezione della prima costa per correggere l’aneurisma arterioso e l’occlusione venosa.
FRATTURE E LUSSAZIONI La classificazione delle fratture avviene in base alla loro sede anatomica47. La frattura può avvenire a livello dell’epifisi, della diafisi o della base del segmento scheletrico e può essere più palmare o più dorsale. Le fratture epifisarie nei bambini possono indurre disturbi di accrescimento. Le fratture possono inoltre essere descritte in base alla rima di frattura, per cui sono trasverse, spirali, oblique, comminute, condilari, extra o intrarticolari. Quando le fratture si associano a lesioni delle parti molli, sono denominate fratture esposte. In base alla forza che produce la frattura si hanno fratture comminute e trasverse con forze assiali, fratture spiroidi o oblique con forze rotatorie o di torsione. La deformità angolare è classificata in base all’apice della frattura. Le fratture-lussazioni intrarticolari delle piccole articolazioni richiedono una ricostruzione anatomica precisa per prevenire l’artrosi postraumatica.
Fratture delle falangi Tra le fratture della mano sono le fratture che più frequentemente si incontrano44. Le fratture delle falangi distali si accompagnano spesso a lesioni dell’apparato ungueale. Spesso sono comminute e devono essere riparate contemporaneamente alla lesione ungueale e tutelate con uno splint per tre o quattro settimane. Una frattura scomposta instabile trasversa di questa regione può richiedere la fissazione con un sottile filo di acciaio.
Dito a martello La frattura dorsale della base della falange distale può essere causa del coinvolgimento dell’inserzione terminale del tendine estensore. Ne risulta una deformità a martello della falange distale che è sottoposta a una eccessiva trazione non contrastata da parte del flessore (Fig. 707). Solitamente le deformità a martello dovute a lesioni chiuse sono trattate con uno splint in estensione della DIP; lo splint deve essere impiegato se la superficie articolare dell’articolazione non è coinvolta più del 30% e se non vi è uno spostamento superiore ai 2 mm35. È necessario mantenere lo splint in estensione della DIP per 8 settimane. Qualsiasi movimento di flessione dell’articolazione in questo lasso di tempo pregiudica la guarigione. Quando la lesione fratturativa è più grave e con grande spostamento, è necessario intervenire chirurgicamente con la fissazione interna18. Il ripristino della congruenza articolare è la migliore prevenzione per future deformità artrosiche. Le fratture della falange intermedia possono essere intrarticolari con interessamento prossimale o distale o diafisarie. Gli spostamenti sono il risultato delle forze esercitate dall’inserzione del tendine FDS e dal meccanismo degli estensori (Fig. 70-8). Le fratture trasverse distali all’inserzione del FDS provocano un’angolazione palmare. Le fratture prossimali all’inserzione del FDS provocano un’angolazione dorsale secondaria all’inserzione del tendine estensore che è integra. Le fratture stabili dopo la riduzione possono essere trattate con uno splint, cui seguirà un bendaggio del dito con il dito sano vicino. Questo sistema protegge le articolazioni interfalangee e permette ai legamenti collaterali di guarire. Il movimento precoce facilita la prevenzione delle aderenze tendinee48. Le fratture chiuse, scomposte ed instabili richiedono un trattamento con riduzione a cielo chiuso e fissazione con filo metallico. Le fratture esposte con lesioni tendinee
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Figura 70-7. Dito a martello.
o le fratture instabili necessitano di fissazione interna. Esistono diverse modalità di osteosintesi: fili metallici, cerchiaggi, miniplacche e miniviti. Le fratture gravemente comminute e instabili possono richiedere la fissazione esterna e la riduzione per distrazione. Spesso le fratture diafisarie della falange prossimale si angolano volarmente (Fig. 70-9). L’angolazione volare è dovuta alle forze dei muscoli interossei che si inseriscono prossimalmente e flettono il frammento prossimale. Le forze della bandeletta centrale estendono il segmento distale. Le fratture della falange prossimale trasverse sono di solito instabili anche se ben ridotte e quindi richiedono una stabilizzazione con fili metallici, miniplacche o miniviti. Le complicanze che possono avvenire a seguito del trattamento delle fratture delle falangi comprendono deviazioni dell’asse, ritardi di consolidamento, pseudoartrosi, infezioni e perdita di movimento a causa delle aderenze tendinee e delle contratture articolari.
Fratture metacarpali Le fratture metacarpali possono interessare la testa, il collo, la diafisi o la base. I metacarpi dell’indice e del medio sono meno mobili dei metacarpi dell’anulare e del mignolo. Pertanto eventuali deformità angolari al termine del trattamento della frattura sono meno tollerate a livello dei metacarpi dell’indice e del medio.
Frattura del pugile La frattura metacarpale più comune è la frattura del “pugile”, causata da un colpo diretto sulla testa del quinto metacarpo con carico assiale e conseguente frattura della testa o del collo metacarpale. Le deformità angolari dovute alla protrusione palmare della testa metacarpale possono generare dolore nel palmo nei movimenti di prensione36. La deformità angolare può generare anche un disturbo del meccanismo estensorio. 15 gradi di angolazione sono accettabili nei metacarpi dell’indice e del medio e da 20 a 40 gradi in quelli dell’anulare e del mignolo. Le fratture del pugile possono essere ridotte flettendo la falange prossimale a livello dell’articolazione MCP ed esercitando una pressione palmare sul frammento distale, mantenendo nel contempo una pressione dorsale sul segmento prossima-
le. Può essere indicata l’infissione di un filo metallico. Viene applicato uno splint gessato per 3-4 settimane, seguito da bendaggio. Le fratture diafisarie dei metacarpi possono essere oblique, spiroidi o trasverse. Può essere tollerato un accorciamento e un’angolazione fino a 3 mm. L’accorciamento metacarpale e le deformità angolari inducono modificazioni nell’efficienza meccanica dei tendini; anche la minima deviazione rotatoria determina dei difetti di posizione del dito nella funzione di presa. Il trattamento delle fratture metacarpali comprende riduzione incruenta e bendaggio gessato da 4 a 6 settimane. Nel caso di fratture instabili può essere necessario il fissaggio percutaneo con fili metallici accompagnato da fili incrociati o trasversali nei metacarpi adiacenti. Se non è possibile ottenere o mantenere la riduzione incruenta è indicato il trattamento chirurgico e la fissazione con placche o fili metallici. Le complicanze comprendono vizi di rotazione, mancato consolidamento, pseudoartrosi e mancato scorrimento dei tendini per fenomeni aderenziali.
Frattura di Bennett Le fratture della base dei metacarpi spesso coinvolgono la superficie articolare. Queste fratture intrarticolari sono complicate per la presenza delle inserzioni muscolo-tendinee. La frattura di Bennett è propria della base del metacarpo del pollice. La lussazione avviene per la trazione esercitata dall’abduttore lungo del pollice che si inserisce sul lato radiale della base del metacarpale, mentre il frammento ulnare rimane in sede per la presenza del legamento collaterale ulnare4. La frattura comminuta intrarticolare del primo metacarpale del pollice è anche conosciuta come frattura di Rolando. Si può presentare una situazione similare nella frattura della base del quinto metacarpale. La lussazione intrarticolare è causata dalla trazione esercitata dall’inserzione del tendine dell’estensore ulnare del carpo. Le fratture intrarticolari che interessano la base dei metacarpali possono essere trattate mediante riduzione incruenta e fissaggio percutaneo con filo metallico. Tuttavia per prevenire l’artrosi post-traumatica è necessaria una riduzione anatomica accurata. Spesso si richiede per queste fratture intrarticolari una riduzione a cielo aperto.
Fratture del carpo Fratture dello scafoide La frattura dello scafoide è la più comune fra le fratture del carpo. Il paziente può presentare un notevole dolore sulla regione radiale del polso. All’esame clinico si rileva particolare dolore alla palpazione sulla tabacchiera anatomica oltre che sul tubercolo scafoideo. Tutti i pazienti con sospetta frattura di scafoide dovrebbero essere sottoposti ad esame radiografico, anche se un esame radiografico iniziale non sempre rivela una frattura dello scafoide. Se c’è dolore, ma non appare la frattura all’esame radiografico, si può procedere ad un esame tomografico oppure può essere applicato uno splint, ripetendo l’esame radiografico dopo 2 settimane. Lo scafoide riceve il proprio apporto ematico principalmente tramite il segmento distale e quindi le fratture prossimali possono comportare necrosi avascolare50. Il trattamento di fratture composte include un apparecchio gessato dell’avambraccio comprendente il primo dito per impedire i movimenti del polso, sia per la flessoestensione che per la pronosupinazione. Il gesso è mantenuto per 6 settimane ed è seguito da un apparecchio gessato corto per altre 6 settimane. Nel caso di apparecchio lungo si usano i bendaggi in lana di vetro anziché in gesso perché più duraturi e confortevoli. Nelle fratture dello scafoide ha dato buoni risultati l’impiego della stimolazione ossea elettrica14. Le fratture scomposte richiedono la riduzione a cielo aperto e la fissazione con vite.
Frattura dell’uncino dell’osso uncinato
Figura 70-8. Frattura della falange intermedia. La deformità angolare volare è dovuta all’azione sul frammento prossimale del tendine del flessore superficiale delle dita e alla trazione sul frammento distale del tendine terminale.
Tra le fratture delle ossa carpali la frattura dell’uncino dell’uncinato è spesso trascurata; essa produce dolore e dolenzia nella regione ipotenare. I pazienti che hanno subito una caduta sul palmo della mano e presentano un persistente dolore sul lato ulnare del polso debbono essere sottoposti a radiografia. Le sequele fastidiose di questa frattura possono essere risolte con la resezione chirurgica dell’uncino.
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Figura 70-9. A, Frattura scomposta della falange prossimale, quadro pre-operatorio. B, Radiografia postoperatoria: riduzione e fissazione della frattura con due fili metallici.
Fratture pediatriche Le fratture pediatriche disturbano la crescita dell’osso, perché colpiscono la cartilagine di accrescimento. Le epifisi delle falangi sono localizzate nella parte prossimale dell’osso. Le zone di accrescimento dei metacarpi sono situate nella parte distale dell’osso, tranne che per il pollice che ha il suo centro di crescita nella base metacarpale. In accordo alla classificazione di Salter-Harris si possono descrivere cinque tipi di fratture43 (Fig. 70-10). La frattura di tipo I è la completa separazione della epifisi dalla metafisi, di solito è il risultato di forze di taglio. È una frattura facilmente riducibile, non lascia esiti, guarisce dopo la riduzione mantenendo lo splint da 4 a 6 settimane. La frattura tipo II avviene attraverso la metafisi, ma non nella epifisi. In questa frattura il centro di crescita non è colpito; anche queste fratture sono trattate con riduzione e immobilizzazione per 4-6 settimane. La frattura tipo III è una frattura intrarticolare, che coinvolge la epifisi. Si ottengono buoni risultati con una riduzione anatomica e l’immobilizzazione. La frattura tipo IV è una frattura intrarticolare, che coinvolge sia l’epifisi che la metafisi. La frattura tipo V è una frattura da compressione a livello della piastra epifisaria, senza una frattura della metafisi o della epifisi. È una frattura grave e spesso esita con una saldatura precoce della zona di accrescimento epifisaria. È bene avvertire i parenti dei bambini affetti da fratture tipo IV o V che può esservi la possibilità di crescita alterata dell’osso. Inoltre nei bambini possono aversi deformità angolari, rotazionali e con deviazione laterale. Soltanto l’angolazione nel piano anteroposteriore si corregge spontaneamente. Le deformità rotazionali e quelle angolari laterali non si correggono e dovrebbero quindi essere accuratamente ridotte.
articolare. In presenza di frammenti più grandi o di lussazione instabile è necessario provvedere a mantenere la stabilizzazione ottenuta dopo la riduzione con fili metallici. Le lussazioni palmari avvengono per applicazione di forze longitudinali e provocano il fatto che la base della falange intermedia si trova situata volarmente alla testa della falange prossimale. In questo tipo di lussazione il condilo della falange prossimale spesso si intrappola nella regione centrale o nelle banderelle laterali del meccanismo degli estensori del dito. Se vi è questo incarceramento è necessario ricorrere alla riduzione a cielo aperto. Dopo l’intervento chirurgico il segmento deve essere posto in posizione di estensione, soprattutto se si è proceduto alla riparazione della banderella centrale.
Instabilità articolari A livello delle dita le articolazioni sono munite di apparati capsulari che garantiscono la funzione e la stabilità. In questo senso sono im-
Lussazioni Le lussazioni possono avvenire a livello di tutte le articolazioni della mano, ma sono più frequenti a livello delle articolazioni PIP. La lussazione è classificata in base alla posizione che assume la parte distale in rapporto alla superficie articolare prossimale. Nella lussazione dorsale la base della falange intermedia è spostata dorsalmente rispetto alla testa della falange prossimale. La lussazione dorsale si classifica in tre tipi10. Il tipo I si presenta con l’articolazione in forzata iperestensione e con lesione da strappamento della piastra palmare. Normalmente dopo la riduzione queste lesioni si presentano stabili e sono trattate con uno splint applicato dorsalmente per tre settimane. Il tipo II è una lussazione dorsale con rottura della placca palmare senza la presenza di contatto tra le due superfici articolari. Dopo la riduzione, se l’articolazione è stabile, uno splint posto dorsalmente previene la possibilità della rilussazione. Lo splint posto dorsalmente impedisce la completa estensione o iperestensione. È necessario prestare attenzione ad impedire una contrattura in flessione. La dislocazione dorsale di tipo III è una frattura-lussazione della base della placca palmare della falange intermedia. È una lesione che mantiene una sua stabilità se è coinvolto meno del 30% della superficie
Classificazione di Salter-Harris © 1998 Christine M. Kleinert Institute Figura 70-10. Classificazione delle fratture pediatriche secondo Salter- Harris (Distacchi episari e condroepifisari).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
portanti i legamenti collaterali a livello del lato radiale e ulnare, la piastra palmare sul lato palmare e il meccanismo dei flessori e degli estensori, le cui forze si controbilanciano. Si possono avere traumatismi chiusi o aperti che danneggiano queste strutture.
Lesione del legamento collaterale ulnare del pollice (Gamekeeper’s Thumb) “Gamekeeper’s thumb” è la rottura del legamento collaterale ulnare del pollice a livello della MCP. L’inserzione del tendine dell’adduttore del pollice si interpone tra l’inserzione del legamento collaterale ulnare distale e la falange prossimale. Questo quadro anatomico è noto anche come lesione di Stener e la guarigione del legamento collaterale non può avvenire se non si procede alla riduzione a cielo aperto e al reinserimento del legamento46. Situazioni di instabilità si possono avere anche a livello delle articolazioni PIP e DIP dopo lesioni dei legamenti collaterali o della piastra palmare. Spesso queste lesioni sono incomplete e sono trattate con uno splint di protezione per 3 settimane, seguito da uno splint ottenuto bendando il segmento affetto al dito normale vicino per altre 3 settimane. Raramente le rotture complete del legamento sono trattate chirurgicamente.
AMPUTAZIONI E REIMPIANTI Spesso vi è indicazione a reinserire o reimpiantare l’arto superiore o le dita della mano se gravemente traumatizzati. La decisione di intraprendere il reimpianto è condizionata da diversi fattori, tra i quali il livello di amputazione e la natura del traumatismo, oltre che l’età del paziente, il suo lavoro, l’anamnesi e i fattori di rischio associati. Le lesioni più frequenti, che conducono all’amputazione, sono dovute a lesioni da sega elettrica. La natura del meccanismo che ha condotto all’amputazione e al quadro da essa risultante rappresenta il fattore decisivo che guida il chirurgo a tentare il reimpianto piuttosto che la revisione dell’amputazione. Le amputazioni da taglio netto sono favorevoli per il reimpianto, mentre il traumatismo da schiacciamento o da strappamento è meno indicato. Nei bambini e nei giovani adulti è necessario cercare di eseguire il reimpianto, poiché questi soggetti hanno una maggiore propensione per la rigenerazione nervosa e una minore possibilità di generare una rigidità articolare. In caso di reimpianto a livello del polso o dell’avambraccio distale la prognosi quoad functionem è favorevole. Se possibile, è sempre da tentare il reimpianto del pollice poiché esso è di importanza vitale per la funzione della mano, essendo situato su un piano diverso da quello delle altre dita. Le amputazioni pluridigitali dovrebbero essere reimpiantate, come pure quelle di un solo dito se il livello di amputazione è sito distalmente all’inserzione del tendine FDS. Vi è controindicazione al reimpianto quando esistono condizioni cliniche che non sono compatibili con un’anestesia di lunga durata. Condizioni quali patologie vascolari, diabete, ipertensione, traumatismi a più livelli, ferite aperte altamente contaminate, alcune lesioni da anello a livello delle dita, situazioni di prolungata ischemia e l’età molto avanzata rappresentano tutte controindicazioni relative. Nelle amputazioni a livello dell’indice o del mignolo (border-finger-amputation) spesso il reimpianto non si rende necessario in quanto la mano a tre dita, che ne risulta se non vi è il reimpianto, presenta una funzione ed un aspetto estetico accettabile. Nei reimpianti nella zona 2 si ha un’alta incidenza di formazioni cicatriziali e di rigidità, in quanto vi è la presenza del meccanismo dei due tendini flessori che si incrociano. Prima di ottenere il consenso informato, è bene illustrare al paziente il programma post-operatorio che necessita di diversi mesi di riabilitazione dopo il reimpianto. La parte amputata è conservata, dopo la pulizia, in una garza sterile, posta in un contenitore sigillato immerso in ghiaccio fino al reimpianto. Le amputazioni di segmenti più grandi coinvolgono segmenti con masse muscolari maggiori e sono quelle che tollerano tempi di ischemia più corti. Il tempo critico di salvataggio può essere portato da 12 a 16 ore con tecniche di raffreddamento e di riperfusione, se iniziate precocemente nel corso del reimpianto. La tecnica di riperfusione viene attuata incannulando un vaso arterioso della regione amputata e infondendo sangue autologo ed eparina. In caso di reimpianti di piccoli segmenti (dita) si tollera un tempo di ischemia fredda da 18 a 30 ore.
Le modalità della riparazione sono sequenziali (Fig. 70-11). Nei reimpianti delle dita l’aggressione chirurgica si attua attraverso un’incisione di Bruner modificata a livello volare e un’incisione retta paracentrale nel dorso. La parte del dito amputata è revisionata su un tavolo chirurgico separato dal tavolo operatorio del paziente. Dopo aver proceduto alla pulizia ed al debridement vengono identificate vene, arterie e nervi. La sintesi dell’osso precede la riparazione di tendini flessori, arterie digitali, nervi digitali, tendini estensori, vene dorsali e cute. Se vi era stato un prolungato periodo di ischemia, si procede prima alla riparazione arteriosa. Occorrono strumenti speciali, se è necessario, compresi lenti di ingrandimento, microscopio operatorio e strumenti micro-vascolari. Se vi è stata perdita di strutture anatomiche, è necessario procedere ad accorciamento dell’osso. Per colmare gaps vascolari e nervosi, si possono impiegare innesti di vena o di nervo interposti. Per quanto riguarda gli innesti venosi, sono eccellenti aree di donatore la regione volare dell’avambraccio e la regione dorsale del piede, mentre per gli innesti nervosi sono importanti a livello del polso il nervo interosseo posteriore, il nervo cutaneo laterale a livello dell’avambraccio e il nervo surale della gamba. Le dita non reimpiantabili possono essere usate come fornitrici di parti anatomiche per salvare le dita che si reimpiantano nelle lesioni pluridigitali. Dopo la rivascolarizzazione le perdite di parti molli devono venire ricoperte con innesti cutanei o con lembi liberi microvascolari. I lembi che più frequentemente si usano comprendono il lembo laterale del braccio, il lembo scapolare, il lembo radiale di avambraccio, quello del latissimus dorsi e molti altri lembi muscolari. Per proteggere il risultato del reimpianto si applica una medicazione voluminosa, non compressiva, ben imbottita con ovatta ed uno splint. Il paziente è informato dell’effetto dannoso del fumo e del freddo che possono portare alla trombosi arteriosa. Il paziente viene idratato e sottoposto ad analgesici ed anticoagulanti. Una soluzione di 5.000 unità di eparina e 500 ml di destrano a basso peso molecolare viene somministrata ad una velocità di 30 ml/ora. È necessario procedere a monitoraggio del tempo di protrombina e di tromboplastina parziale. La miglior tecnica di monitoraggio del decorso postoperatorio permane il controllo dell’aspetto clinico della parte. Il mancato drenaggio venoso è segnalato da edema, aspetto cianotico e fuoriuscita di sangue scuro alla puntura della cute. È necessario allora rimuovere la medicazione e le suture, asportare le protesi ungueali, applicando tamponi imbevuti di eparina a livello delle unghie e sanguisughe sulla cute. Queste ultime succhiano il sangue venoso e iniettano un anticoagulante. Se si usano le sanguisughe, bisogna controllare la perdita di sangue. È necessario somministrare antibiotici per prevenire le infezioni dovute all’Aeromonas hydrophila. L’occlusione arteriosa è probabile in caso di cute fredda al tocco, perdita del normale colore della cute e del turgore della pelle. In questo caso è necessario effettuare con urgenza la revisione chirurgica per salvare il segmento reimpiantato; nella nostra esperienza è possibile salvare in questo modo la metà dei casi trattati.
RICOSTRUZIONE DELLE PERDITE TISSUTALI CUTANEE Prima dell’introduzione del microscopio operatorio, la ricostruzione dei tessuti molli della mano era attuata con lembi peduncolati o tubulati. Per ottenere il tessuto necessario a coprire la mano, di norma si prelevano i lembi peduncolati dalla regione inguinale, addominale e delto-pettorale. L’introduzione del microscopio operatorio ha permesso al microchirurgo di sfruttare il trasferimento di lembi liberi per il trattamento dei danni tissutali della mano e dell’arto superiore. La scelta del lembo appropriato si basa sulle dimensioni del difetto e sulle caratteristiche della zona da ricostruire, tenendo conto della necessità di usare cute, muscolo e osso. I lembi inguinale e del gran dorsale possono essere usati per coprire difetti cutanei di circa 10 centimetri, mentre la sede donatore è richiusa senza necessità di innesti cutanei. Sono usati per ottenere lembi vascolarizzati, per sanare difetti sia della mano che dell’arto superiore. Il lembo dell’arto superiore controlaterale e il lembo superficiale temporoparietale sono lembi fascio-cutanei, che hanno la caratteristica di essere sottili e possono fornire una copertura tissutale stabile ed esteticamente accettabile. I lembi liberi di perone vascolarizzato permettono la ricostruzione ossea per l’avambraccio ed il braccio. Il recupero della funzione motoria può essere ottenuto con l’uso di lembi liberi del muscolo gra-
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Figura 70-11. A, Radiografia della mano con amputazioni pluridigitali. B, Radiografia di ciascun dito amputato. C, Aspetto delle dita amputate: la zona di amputazione è abbastanza netta. D, Visione palmare della mano subito dopo il reimpianto. E, Visione dorsale della mano subito dopo il reimpianto. F, Aspetto della mano a tre anni di distanza che evidenzia il recupero dell’estensione delle dita. G, Aspetto della mano a tre anni di distanza che evidenzia la flessione delle dita. (da A a G, per gentile concessione del Dott. Tsu-Min Tsai).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
cile. Le dita amputate possono essere ricostruite con il trasferimento di dita del piede vascolarizzate per sostituire le dita della mano ed il pollice.
SINDROMI DA COMPRESSIONE NERVOSA In alcune sedi anatomiche i nervi periferici dell’arto superiore possono essere compressi sin dalla loro uscita dal midollo spinale (Fig. 70-12). La causa della compressione può essere di origine anatomica, collegata allo sviluppo, alla postura, ad un fatto infiammatorio, traumatico, metabolico o iatrogeno. Sono sintomi e segni della compressione il dolore, i disturbi della sensibilità, la debolezza o la perdita del movimento e le variazioni della velocità di conduzione del nervo.
so della notte e somministrazione di vitamina B6. Se il paziente presenta segni di ritenzione idrica, deve assumere diuretici, se è ipotiroideo, è consigliata adeguata terapia ormonale e può essere trattato con farmaci antinfiammatori per l’ipertrofia sinoviale. La somministrazione locale di corticosteroidi ed anestetico può far diminuire l’edema sinoviale. Anche la riduzione di attività lavorative particolari, come per esempio l’uso di strumenti vibranti e/o di atti lavorativi ripetitivi può essere di aiuto. Se la sintomatologia persiste e si ha una debolezza o addirittura un’atrofia della muscolatura tenare, vi è indicazione all’intervento chirurgico di decompressione. La decompressione del canale del carpo si attua con la sezione del legamento trasverso del carpo o con la sinoviectomia dei tendini flessori allo scopo di aumentare lo spazio.
Compressione del nervo mediano
Sindrome del pronatore
Sindrome del tunnel carpale
Questa sindrome da compressione del nervo mediano è facilmente confusa con la sindrome del tunnel carpale. Infatti entrambe le sindromi si presentano con dolore a livello del polso e dell’avambraccio, disturbi della sensibilità sul lato radiale delle prime tre dita e su metà del quarto dito e con debolezza nella presa. Un’importante differenza comunque risiede nel fatto che il paziente affetto da sindrome del pronatore di solito non riferisce sintomatologia dolorosa notturna, ma al contrario un peggioramento dei sintomi nel corso della giornata. Nella sindrome del pronatore la regione volare della mano (palmo) è più intorpidita a causa dell’interessamento della branca cutanea palmare del nervo mediano, che è prossimale al canale carpale. Le possibili sedi di compressione nella sindrome del pronatore comprendono il muscolo pronatore rotondo, il lacerto fibroso, l’arco fasciale del muscolo FDS e il legamento di Struthers. L’arco fibroso del muscolo FDS può provocare la compressione solo della branca anteriore del nervo mediano, che induce debolezza o paralisi del flessore lungo del pollice a livello del pollice e del FDP a livello del dito indice. L’esame clinico comprende la pronazione forzata contro resistenza a gomito esteso; questa manovra aumenta la sintomatologia. La terapia consiste nella liberazione chirurgica del capo profondo del muscolo pronatore rotondo e nella liberazione dell’arco fibroso del muscolo FDS o degli altri punti di compressione al gomito.
Il canale osteo-fibroso del carpo è formato dalle otto ossa carpali e dal legamento trasverso del carpo. Questa struttura osteo-fibrosa contiene nove tendini flessori ed il nervo mediano. La sindrome del tunnel carpale è il risultato di un abnorme rigonfiamento edematoso nel tunnel, che provoca la compressione del nervo mediano. Il paziente accusa dolore e senso di intorpidimento nel territorio di distribuzione del nervo mediano, soprattutto nel corso della notte; spesso si lamenta di non avere sensibilità e di perdere la presa degli oggetti. Se vi è dolore a livello prossimale rispetto al gomito è più facilmente in causa una patologia a livello della spalla o del rachide cervicale. La causa più frequente della sindrome del tunnel carpale è l’infiammazione della membrana sinoviale dei tendini flessori, ma il tunnel carpale può essere la sequela anche di fatti traumatici, come ad esempio le lussazioni del carpo o le fratture distali del radio. Sono cause meno frequenti le lesioni che tendono ad occupare spazio nel tunnel carpale come i gangli, i lipomi, i depositi di acido urico, il tumore a cellule giganti o la persistenza dell’arteria mediana. La diagnosi differenziale si deve porre di solito in presenza di patologie a livello del rachide cervicale (ernia del disco o artrosi), di neuropatia diabetica e di sindrome del muscolo pronatore. L’esame clinico deve comprendere il collo, la spalla ed il braccio. La discriminazione di due punti, sia in movimento che statica, e la mappatura della sensibilità vengono testate con l’ausilio di un fermaglio da cancelleria. La percussione della cute del polso, nella regione del nervo mediano, con la punta del dito o con il martelletto per i riflessi di solito risveglia parestesie o sensazioni di formicolio nel territorio di distribuzione del nervo mediano. Questo è il segno di Tinel positivo. Per avere un confronto si deve eseguire la manovra anche sul lato sano. Forzando il polso del paziente in una posizione di flessione, si esegue il test di Phalen: se con questa posizione si producono parestesie entro un minuto, il test è positivo per la compressione a livello del polso40. Per determinare la debolezza del muscolo abduttore breve del pollice si deve testare la forza della muscolatura tenare contro resistenza. L’esame della velocità di conduzione del nervo e l’elettromiografia aiutano a confermare la presenza della compressione. In fase iniziale il trattamento della sindrome del tunnel carpale non è chirurgico e comprende l’uso di uno splint per il polso da tenere nel corSINDROMI DA COMPRESSIONE NERVOSA DELL’ARTO SUPERIORE Sindrome del tunnel carpale (compressione del nervo mediano al polso)
Ernia del disco cervicale/ artrosi cervicale Sindromi dell’egresso toracico Sindrome del tunnel radiale
Sindrome del canale ulnare Sindrome del nervo ulnare al polso (sindrome al gomito del Guyon) Sindrome del muscolo pronatore (compressione del nervo mediano all’avambraccio) © 1998 CMKI Figura 70-12. Sedi della compressione dei tronchi nervosi nell’arto superiore.
Compressione del nervo ulnare Sindrome del nervo ulnare al gomito (sindrome del tunnel cubitale) La compressione del nervo ulnare al gomito può generare una sindrome del tunnel cubitale. Questa situazione avviene per un’anormale deviazione del gomito a seguito di fratture del condilo laterale o della testa del radio, o per compressione determinata dal legamento di Struthers, dal setto intermuscolare, dalla fascia del muscolo flessore ulnare del carpo e dal muscolo anconeo. Il nervo ulnare può inoltre essere disturbato per una situazione di sublussazione del nervo al di fuori della gronda cubitale (doccia del nervo ulnare) nei movimenti del gomito o per la presenza di osteofiti a livello dell’epicondilo mediale (epitroclea). La sintomatologia consiste in un dolore urente con sensazioni di formicolio e parestesie a livello dell’anulare o del mignolo. Se il paziente lavora o dorme con il gomito in una posizione di flessione, i sintomi presenti possono essere scatenati o esarcebati. Il perdurare a lungo di questa situazione o il suo aggravamento provocano debolezza o atrofia dei muscoli della mano innervati dal nervo ulnare. I pazienti presentano una forza di presa ed una pinza-chiave deboli. L’esame clinico evidenzia un segno di Tinel positivo a livello del gomito con una sensazione di formicolio o di scossa elettrica a livello dell’anulare e del mignolo. I sintomi possono essere evocati ponendo il gomito in una posizione di flessione per un minuto o più. La velocità di conduzione del nervo studiata all’elettromiografia rivela una diminuzione a livello del tunnel cubitale. La terapia consiste nel porre uno splint notturno del gomito che mantenga il gomito in una posizione neutra e ne impedisca un’eccessiva flessione o una compressione diretta in quel punto nel corso della giornata. Se vi è presenza di debolezza o atrofia della muscolatura della mano è indicata l’esplorazione chirurgica. Le tecniche chirurgiche attuate per la decompressione comprendono la sezione della fascia che copre il nervo e/o la sua trasposizione anteriormente all’epicondilo mediale, con l’accorgimento di collocare il nervo in una sede sottocutanea adatta o dentro il muscolo.
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CHIRURGIA DELLA MANO
Compressione del nervo ulnare al canale del Guyon Questa sindrome compressiva può avvenire a livello del canale del Guyon al polso, che è formato da una parte scheletrica, cioè dall’uncino dell’uncinato e dal pisiforme, e da una componente legamentosa, il legamento piso-uncinato, e il legamento palmare-carpale17. La causa della compressione di solito è una massa entro il canale, ma essa può anche essere generata da un evento traumatico a livello della eminenza ipotenare. La sintomatologia comprende parestesie, dolore, formicolìo e intorpidimento a livello del mignolo e sul lato ulnare dell’anulare. La sensibilità ulnare-dorsale non è alterata, perché la branca sensitiva dell’ulnare non è interessata, dato che fuoriesce dal nervo prima che il nervo entri nel canale. Un ausilio diagnostico può essere dato dalla risonanza magnetica nucleare. La terapia consiste nell’esplorazione chirurgica del canale del Guyon, se vi è la presenza di una massa che occupa spazio.
Compressione del nervo radiale Il nervo radiale può essere compresso a livello del braccio all’inserzione del muscolo tricipite o, più comunemente, a livello dell’avambraccio quando entra nel muscolo supinatore. In questo caso può aversi una paralisi parziale del nervo radiale33.
Sindrome dell’egresso toracico L’egresso toracico è uno spazio delimitato inferiormente dalla prima costa, anteriormente dal muscolo scaleno anteriore, posteriormente dal muscolo scaleno e dalla clavicola2. La sindrome dell’egresso toracico è una patologia che di solito colpisce donne di età compresa tra i 18 e i 35 anni. La compressione delle strutture nervose in questa sindrome può essere scatenata da eventi traumatici come incidenti stradali, traumi sportivi o attività lavorative. La sintomatologia comprende dolore a livello della spalla e formicolìo ed intorpidimento, di solito a livello della regione ulnare della mano. Questi sintomi usualmente sono dovuti alla compressione del tronco inferiore del plesso brachiale. Se la compressione avviene nella parte superiore del plesso brachiale, la sintomatologia può comprendere dolore a livello del viso, della mascella o dell’orecchio, con associate parestesie che si irradiano in basso sulla parte laterale del braccio. La sintomatologia si acutizza se il soggetto lavora con le mani sollevate. Tutti questi sintomi possono essere il risultato della presenza di coste cervicali, di tralci fibrosi del muscolo scaleno, a seguito di fratture della clavicola o di fratture della prima costa o a variazioni della postura. La sintomatologia può essere evocata con il segno di Tinel, percuotendo la regione sopra o infra-claveare e la parte mediale del braccio. Il test di Roos consiste nel far tenere al paziente le braccia alzate nella posizione di resa e invitandolo ad aprire e chiudere le mani per un minuto. Il test è positivo se il paziente accusa dolore e parestesie. Il test di Adson consiste nel sentire le pulsazioni al polso dell’arteria radiale, mentre il paziente esegue un profondo respiro ed estende completamente il collo con il mento ruotato verso il lato dell’arto superiore che si sta esaminando. Questa manovra riproduce la sintomatologia e può svelare l’assenza o la debolezza della pulsazione dell’arteria radiale. Allontanando passivamente il collo o l’arto superiore dalla zona sofferente, di solito si riproducono i sintomi. Se i sintomi si riproducono quando il capo è spinto verso il lato affetto, significa che esiste una compressione delle radici nervose dovuta ad osteofiti presenti o vicini all’emergenza delle radici cervicali. Il test costo-claveare può essere attuato premendo forte la spalla del paziente verso il basso. L’esame radiografico del rachide cervicale deve comprendere oltre alle proiezioni antero-laterali anche le oblique per il controllo degli spazi foraminali. La radiografia in antero-posteriore deve comprendere la regione superiore del torace per evidenziare la presenza di coste cervicali. Gli studi elettro-fisiologici sono spesso normali, ma può essere documentato un rallentamento della velocità di conduzione del nervo e sedi di compressione più periferiche; questa situazione è denominata double crush-syndrome. La terapia della sindrome dell’egresso toracico in prima istanza è incruenta. La fisioterapia è volta ad ottenere un aumento dello spazio dell’egresso toracico, e tutte le attività che scatenano la sintomatologia debbono essere modificate o limitate. Risultano essere di grande aiuto gli esercizi che aumentano lo spazio interscalenico e che correggono la postura. La persistenza della sintomatologia dopo che sono state attua-
te queste misure fisioterapiche, può essere l’indicazione per l’intervento chirurgico, che comprende la resezione della costa cervicale, la resezione della prima costa o gli interventi di scalenotomia.
TUMORI La maggior parte dei tumori della mano è benigna, il 95% di essi consiste in gangli, tumori a cellule giganti, cisti epidermoidi da inclusione, emangiomi e lipomi.
Cisti gangliari Le cisti gangliari o gangli rappresentano il 70% dei tumori delle parti molli della mano. La cisti gangliare contiene un liquido mucinoso, che trae la sua origine da un’articolazione o dalla guaina tendinea. I gangli sono più frequenti nelle donne tra la seconda e la quarta decade di vita. Nell’anamnesi si riscontra spesso un evento traumatico o la presenza di un quadro artrosico. Le cisti gangliari possono causare disturbo, ma non sono pericolose in modo particolare. Una terapia incruenta, come ad esempio il riposo con uno splint, dovrebbe sempre essere attuata. La decisione di intraprendere la terapia chirurgica deve essere attuata se il ganglio è presente da oltre 6 mesi ed il paziente è particolarmente ansioso e ne richiede la rimozione. Il 60% circa di questi gangli si trova nella parte dorsale del polso e solitamente hanno origine dal legamento scafo-lunato. Clinicamente la cisti può essere situata anche in altre regioni e si sviluppa seguendo la via dove trova minor resistenza. In caso di escissione chirurgica è necessario identificare e sezionare il peduncolo della cisti, perché in caso contrario l’incidenza di recidiva è alta. I gangli che si sviluppano nella regione palmare del polso di solito si localizzano tra il flessore radiale del carpo e l’abduttore lungo del pollice. Questi gangli di solito originano dalle articolazioni carpali e spesso sono vicini all’arteria radiale. In questo caso, prima dell’escissione chirurgica, è necessario essere certi della pervietà dell’arteria radiale. In casi particolari una parte della parete del ganglio può essere lasciata adesa all’arteria. Il peduncolo del ganglio comunque deve essere identificato e asportato.
Cisti gangliari palmari retinacolari Sono abbastanza frequenti, circa dal 10 al 20% di tutti i gangli, ed originano dalla prima puleggia del quarto dito. Sono formazioni piccole, morbide alla palpazione e fisse. Esse sono meno facilmente recidivanti dopo aspirazione rispetto ai gangli a livello del polso.
Cisti mucose Esse si localizzano appena sotto la cute che ricopre la matrice germinale dell’unghia. Le cisti mucose misurano 2-3 mm. ed originano nella regione laterale delle articolazioni DIP. Frequentemente la cute sovrastante è sottile e la piastra ungueale si deforma per effetto della pressione della cisti sulla matrice germinativa. Questi gangli sono associati a fenomeni di artrosi delle articolazioni distali nel 70-80% dei casi. Il trattamento chirurgico consiste nella loro escissione meticolosa e nella pulizia degli osteofiti a livello della DIP28. Nel caso fosse associata la deformità in flessione della falange distale, è necessario accorciare il tendine estensore ed operare lo stesso trattamento post-operatorio che si attua nella deformità del dito a martello. Una sede poco usuale di queste cisti può essere o a livello dell’articolazione PIP, esattamente tra la banderella centrale e laterale dell’apparato estensore o a livello delle articolazioni carpo-metacarpali.
Tumori a cellule giganti I tumori a cellule giganti sono i secondi per frequenza a livello della mano. Originano dalla membrana sinoviale dell’articolazione o delle guaine dei tendini ed hanno un colorito giallo-marrone. Spesso la loro scoperta è tardiva a causa dell’assenza di sintomi. Possono portare a situazioni di compressione sull’osso, senza che via sia coinvolgimento della corticale e spesso crescono coinvolgendo i tendini adiacenti e le arcate neurovascolari digitali ed aumentano di dimensione seguendo le guaine tendinee. La terapia è chirurgica e consiste nell’escissione del tumore con tecnica micro-chirurgica, rimuovendo nella completezza il tumore e ogni tratto di membrana sinoviale che appare di diverso colore; può essere necessario eseguire capsulotomie e successivamente ripristinare i legamenti collaterali e la placca volare.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Cisti epidermoidi da inclusione Di solito riconoscono un’origine traumatica. Le cellule epiteliali trovano alloggiamento nello spazio sottocutaneo. Qui le cellule cominciano a produrre cheratina e gradualmente si forma una lesione cistica di varie dimensioni. Queste cisti sono più comuni nei soggetti maschi, di solito si ritrovano nella regione palmare della mano e alla palpazione sono relativamente fisse. La sintomatologia di solito è scarsa, e comunque è correlata alla grandezza ed alla sede della cisti. Raramente recidivano se eradicate chirurgicamente.
Lipoma Rappresenta il 3% dei tumori della mano ed ha una sede ubiquitaria, pur tendendo a localizzarsi nella regione tenare. Solitamente sono asintomatici, ma possono divenire fastidiosi se comprimono dei tronchi nervosi. La terapia è chirurgica, la resezione può essere difficile se il tumore è grande e le recidive sono rare. Nel caso inglobino le strutture neuro-vascolari, la dissezione deve essere accurata.
Granuloma piogenico Si tratta di lesioni riccamente vascolarizzate con uno strato epiteliale di copertura sottile, sono friabili e facilmente sanguinanti e possono aumentare rapidamente di dimensione. Più facilmente si localizzano a livello della punta delle dita e rispondono bene alla toilette o evacuazione chirurgica.
Lesioni da verruche Le lesioni da verruca vulgaris sono di origine virale e difficili da trattare soprattutto quelle localizzate vicino al letto uguale. Sono trattate di solito con la coagulazione o il curettage, avendo cura di lasciare intatto lo strato dermico basale.
Fistole arterovenose Sono lesioni di solito associate con i gigantismi del dito o della mano. La crescita ossea può essere molto aumentata e l’esame arteriografico evidenzia la complessità delle connessioni artero-venose. Una forma di trattamento può essere l’uso di guanti compressivi; a volte è necessaria l’amputazione. Allo stato attuale si sta rendendo utile il trattamento con le tecniche di embolizzazione.
INFEZIONI Paronichia Le infezioni paraungueali si attuano dopo un’introduzione traumatica a livello della piega ungueale di microrganismi patogeni, di cui il più comune è lo stafilococco aureo. In fase iniziale, in presenza dell’eritema precoce, si può trattare solo con antibiotici e con la pulizia della regione. Nelle fasi successive, quando vi è presenza di pus, sono indicati l’incisione ed il drenaggio chirurgico. Questa operazione è attuata con il bisturi, avendo cura di non offendere il letto ungueale angolando il bisturi lontano dall’unghia. Può essere necessario rimuovere la piastra ungueale. Dopo l’intervento chirurgico è necessario eseguire accurate medicazioni e somministrare antibiotici.
Patereccio (giradito) Il polpastrello del dito presenta dei setti fibrosi che vanno dalla regione cutanea all’osso sottostante e che hanno la funzione di mantenere la stabilità della cute. Questi setti si irradiano con andamento verticale dalla falange distale e delimitano dei piccoli spazi di tessuto molle. Il patereccio è un ascesso che si localizza in questi setti fibrosi. Esso è dovuto di solito ad un trauma penetrante ed il paziente presenta una sintomatologia molto dolorosa per l’aumento di pressione che si viene a creare in questa regione. La terapia più appropriata consiste nell’incisione chirurgica e nel drenaggio dell’ascesso attraverso un’incisione cutanea dorsale longitudinale a livello del polpastrello. Dopo l’intervento chirurgico è necessario somministrare una terapia antibiotica per lo stafilococco aureo.
Nei casi non trattati le complicanze comprendono tenosinovite settica, necrosi della cute e lesioni osteomielitiche della falange distale.
Tenosinoviti suppurative Le tenosinoviti purulente consistono in una infezione della guaina del tendine flessore delle dita o del pollice. La causa più frequente è dovuta ad un evento traumatico penetrante ed allo stafilococco aureo. La sintomatologia comprende quattro segni fondamentali: la tumefazione fusiforme, il dito che si pone in posizione di flessione, la consistenza molle del dito alla palpazione e l’intenso dolore se si tenta di estendere passivamente il dito20. La terapia incruenta può essere attuata nei casi iniziali e comprende l’elevazione dell’arto, l’esecuzione di impacchi caldi e la somministrazione di antibiotici in vena. Se non vi è un miglioramento nelle prime 6-8 ore, è necessario drenare chirurgicamente la regione. La decompressione chirurgica viene attuata con una incisione eseguita sul margine prossimale della prima puleggia dell’anulare e con un’incisione longitudinale dorsalmente alla plica flessoria. Un’incisione può essere eseguita anche a livello della plica dell’articolazione DIP e un piccolo catetere può essere inserito nella guaina del tendine flessore e spinto attraverso questa incisione. La regione deve essere continuamente sottoposta ad irrigazione ed il catetere viene rimosso dopo 36-48 ore, quando la sintomatologia tende a migliorare. Gli antibiotici per bocca devono essere somministrati sino a che non si è risolto l’eritema. Le infezioni più gravi o quelle non precocemente trattate possono condurre a complicanze quali la necrosi della guaina dei tendini e delle pulegge, osteomieliti o residui ascessuali. Questi devono poi essere trattate con ampi interventi di decompressione e toilette chirurgica.
Infezioni profonde della mano Lo spazio subaponeurotico comprende un’area sita sotto i tendini estensori nel dorso della mano ed è dorsale alla fascia dei muscoli interossei. Un’infezione in questa sede può essere decompressa e drenata con un’incisione longitudinale tra i tendini estensori. Gli ascessi dello spazio tenare sono quelli che si sviluppano nella regione volare alla fascia del muscolo abduttore del pollice e profondamente rispetto al livello dei tendini del FDS e FDP dell’indice. Queste infezioni si estendono verso il lato ulnare del setto fasciale, mettendo in connessione il terzo metacarpale con la fascia palmare. Oltre che essere dovuti ad una ferita penetrante, possono essere causati da una tenosinovite purulenta che si è estesa. Lo spazio mediopalmare è quello spazio che si trova volarmente al terzo, quarto e quinto metacarpale e sotto o dorsalmente ai tendini flessori di questi raggi. Gli ascessi che si sviluppano in questa sede sono diagnosticati perché il paziente accusa dolore e presenta consistenza molle alla palpazione del palmo della mano e inoltre la mano, nella regione palmare, non presenta più la normale concavità. La terapia chirurgica consiste nell’incisione e nel drenaggio della raccolta purulenta, avendo cura di evitare di ledere le strutture neurovascolari del palmo. Lo spazio ipotenare è localizzato radialmente dal setto fibroso che mette in connessione la fascia palmare con il quinto metacarpale e ulnarmente con la fascia dei muscoli ipotenari. Un ascesso in questa sede è drenato con un’incisione longitudinale eseguita nella regione volare dell’eminenza ipotenare. Le lesioni dermatologiche, tagli o vesciche della plica interdigitale possono infettarsi. L’infezione può progredire dorsalmente, circondando lo spazio tra il legamento metacarpale trasverso superficiale e profondo. La plica interdigitale assume un aspetto a clessidra e si parla comunemente di ascesso a bottone di camicia. Questi ascessi della plica interdigitale sono trattati al meglio con incisione chirurgica e drenaggio, eseguiti sia dorsalmente sia volarmente. L’incisione trasversa eseguita nella plica interdigitale è sconsigliata, perché può portare poi ad una contrattura ed a un restringimento dello spazio interdigitale.
Infezioni erpetiche L’infezione erpetica, o patereccio, di un dito è dovuta al virus herpes simplex e si riscontra solitamente in persone addette alla cura dei pazienti. Le infezioni provengono di solito dal contatto con secrezioni orotracheali e tendono ad un periodo di incubazione da 2 a 14 giorni prima che si evidenzi un’eruzione vescicolare a livello del polpastrello.
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CHIRURGIA DELLA MANO
Queste lesioni devono essere differenziate da altre come la paronichia ed il giradito. La diagnosi è eseguita con il test dell’idrossido di potassio e lo striscio Tzank (Pemfigo). Possono rendersi utili anche culture virali, test all’immunofluorescenza e anticorpi anti-herpes. Le infezioni erpetiche devono essere differenziate, dal punto di vista clinico, da quelle batteriche. Le infezioni erpetiche di solito si autolimitano e non devono essere trattate chirurgicamente. Il trattamento chirurgico può condurre ad interessamento sistemico sino all’encefalite virale.
Infezioni da morso umano Queste infezioni presentano un alto tasso di contaminazione batterica; se non sono trattate in modo adeguato può aversi una rapida distruzione locale. I microrganismi comunemente interessati sono lo Stafilococco aureo, lo Streptococco, i Bacteroides e l’Eikenella corrodens16. Le infezioni da morso umano a livello della mano avvengono solitamente quando un soggetto colpisce un’altra persona sulla bocca con il pugno chiuso. I denti provocano una ferita penetrante nella pelle che si estende all’articolazione MCP. L’esame obiettivo deve tener conto della possibilità di lesione dell’apparato estensore e del coinvolgimento dell’articolazione. In questo tipo di lesioni è obbligatorio il trattamento chirurgico, che consiste nel debridement e nel lavaggio della regione. Le ferite dopo infezione da morso umano non dovrebbero essere suturate subito ed è utile associare, dopo l’intervento chirurgico, un trattamento con penicillina o cefalosporine.
MALFORMAZIONI CONGENITE L’incidenza delle anomalie congenite della mano è sporadica, le cause possono essere genetiche, terato-genetiche o idiopatiche. Le malformazioni congenite possono associarsi a gravi sindromi con anomalie sistemiche. In presenza di queste anomalie il chirurgo, quando incontra i famigliari, de-
ve assicurare loro le possibilità e le modalità dell’atto chirurgico correttivo; dovrebbe inoltre essere assicurata anche una consulenza genetica, soprattutto per verificare la presenza di altre possibili anomalie associate.
Sindattilia Sindattilia e polidattilia sono le malformazioni congenite più comuni. La sindattilia è prevalente soprattutto nell’emisfero occidentale, mentre la polidattilia prevale in Africa. La sindattilia è classificata come un difetto di differenziazione di parti o di strutture ed è caratterizzata dalla mancata separazione delle dita, che può coinvolgere parzialmente o totalmente il dito (Fig. 70-13). È molto frequente tra l’anulare ed il medio, il trattamento consiste nella ricostruzione dello spazio interdigitale con lembi locali e innesti a tutto spessore di cute a livello del dito. Gli innesti cutanei a tutto spessore hanno meno possibilità di creare cicatrici retraenti degli innesti cutanei semplici.
Polidattilia La polidattilia è classificata come una duplicazione di intere dita o di parti di esse, cosicché si può andare dalla presenza di semplici abbozzi cutanei fino alla completa duplicazione; quest’ultimo caso è molto frequente nel pollice (Fig. 70-14). La terapia chirurgica può variare dalla semplice legatura dell’abbozzo cutaneo fino alla rimozione chirurgica della parte duplicata più anormale. Le parti del dito che vengono sottoposte ad amputazione possono essere usate per ricostruire la parte più normale del dito residuo.
Brachidattilia La brachidattilia consiste nell’iposviluppo di parte del dito o nel dito corto. La mano torta radiale consiste nell’assenza congenita parziale o totale
A
B
C
D
Figura 70-13. A, Quadro radiografico di una sindattilia complessa che presenta anche una polidattilia occulta tra il 3° e il 4° dito. B, Si evidenzia l’incisione cutanea particolare per evitare retrazioni cicatriziali. C, Immagine intraoperatoria in cui si evidenzia l’escissione chirurgica del dito occulto. D, Aspetto postoperatorio immediato.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
B
A
C Figura 70-14. A, Immagine preoperatoria di un pollice duplicato, si evidenzia come utilizzare il dito soprannumerario per ottenere un pollice di normali dimensioni. B, Quadro postoperatorio immediato. C, A 5 anni di distanza si evidenzia la normale funzione del pollice.
del radio e delle strutture anatomiche sul lato radiale. Può essere associata ad altre anomalie, come la trombocitopenia, l’anemia di Fanconi (difetti cardiaci) e la sindrome VATER (anomalie vertebrali, atresia anale, fistola tracheoesofagea con atresia esofagea, displasia del radio e del rene). La mano torta ulnare consiste nell’assenza congenita o nell’ipoplasia dell’ulna e può essere associata ad altre sindromi, che tendono ad accompagnarsi a disordini muscolo-scheletrici. Il trattamento può richiedere il riallineamento delle strutture presenti e il transfer dei tendini. La sindrome di Poland si accompagna spesso a dita corte, oltre che a strutture pettorali ipoplasiche, assenza dei muscoli pettorali e deficit della clavicola.
Sindrome da solchi amniotici La sindrome da solchi amniotici (solchi circolari retraenti) è secondaria alla presenza di solchi intrauterini che si comportano come dei lacci costrittivi e che possono portare a disturbi della vitalità delle dita o degli arti o di altre strutture. Questa manifestazione patologica può spesso esitare in situazioni di amputazioni congenite.
Clinodattilia Consiste nella deviazione del dito in senso radiale o ulnare. È una condizione che di solito si nota a livello della falange distale del dito e frequentemente si associa alla presenza della falange delta che può essere trattata con una osteotomia correttiva, avendo cura di risparmiare la piastra epifisaria.
Camptodattilia Si tratta di una deformità in flessione fissa nel piano antero-posteriore dell’articolazione interfalangea prossimale e solitamente si presenta a livello del mignolo. Il trattamento iniziale è non chirurgico e consiste nell’uso di splint per diminuire la deformità.
Pollice a scatto congenito Quando il pollice non può essere passivamente esteso siamo di fronte al pollice a scatto congenito. In fase iniziale il trattamento consiste nell’uso di splint, ma se il pollice assume una flessione fissa, è necessario operare liberando chirurgicamente la prima puleggia a livello del pollice.
TENOSINOVITI Malattia di De Quervain La malattia di De Quervain è dovuta ad una situazione di infiammazione della membrana sinoviale dei tendini (estensore breve del pollice e abduttore lungo del pollice) che passano a livello del primo compartimento dorsale a livello del polso. I sintomi consistono nel dolore a livello del primo compartimento dorsale: il dolore può irradiarsi a livello dell’avambraccio e associarsi al blocco funzionale del pollice. La palpazione di questa regione sviluppa dolorabilità e il dolore è molto aumentato a livello della regione radiale del polso, se il pollice è nel palmo della mano e la mano viene passivamente deviata in senso ulnare dall’esaminatore (test di Finkelstein)13. È bene eseguire questo test da entrambe le parti perché a volte il senso di dolore può essere evidenziato anche nella mano sana di alcuni pazienti. Il trattamento iniziale di questa malattia non è chirurgico, possono essere iniettati corticosteroidi ed anestetico locale a livello del primo compartimento dorsale del polso allo scopo di diminuire l’infiammazione ed è consigliabile l’uso di uno splint per il polso ed il primo dito. Se questa strategia fallisce è necessario liberare chirurgicamente la guaina o le guaine dei tendini a livello del primo compartimento dorsale, avendo cura di non ledere la branca sensitiva del nervo radiale perché in questo caso può crearsi una disabilità dolorosa dovuta al neurinoma da sezione.
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CHIRURGIA DELLA MANO
Dita a scatto Il dito a scatto è caratterizzato da una sensazione di scatto o di blocco nei movimenti di flessione e di estensione ed è dovuto ad un’infiammazione del tendine e della sua guaina. Si associa spesso a micro-traumi ripetitivi o a malattie sistemiche come l’artrite reumatoide, il diabete e la gotta. Il paziente presenta, a livello del palmo, un piccolo nodulo doloroso che si associa a fenomeni di blocco del dito in posizione di flessione e che può portare ad una totale inabilità di estendere o flettere il dito. Di solito la sede del blocco a livello del tendine flessore è la prima puleggia anulare e il paziente, che ha dolore quando cerca di estendere o di flettere completamente il dito, mantiene l’immobilità. In fase iniziale è indicato un trattamento non chirurgico che consiste nel mantenere la metacarpo-falangea in flessione con uno splint e nell’iniezione di corticosteroidi ed anestetico locale nella guaina del tendine flessore. Questo trattamento topico può essere ripetuto per tre volte. Se non vi è successo, è indicato il trattamento chirurgico, che consiste nell’apertura chirurgica della puleggia. Quando questa patologia colpisce il pollice (pollice a scatto) il trattamento è similare: la puleggia anulare è liberata sul lato radiale allo scopo di risparmiare la puleggia obliqua.
Tenosinovite del flessore radiale del carpo Le tenosinoviti del flessore radiale del carpo creano dolore e dolenzia nella regione palmare del polso sopra l’inserzione del tendine del flessore radiale del carpo vicino al tubercolo scafoideo. L’artrosi dell’articolazione basale del pollice o dell’articolazione scafotrapezoidea causano l’infiammazione del tendine del flessore radiale del carpo quando quest’ultimo attraversa il canale osteo-fibroso. Il trattamento consiste nella prescrizione di antinfiammatori, iniezioni di anestetico e cortisonico a livello del tunnel del flessore radiale del carpo e nell’uso di splint che bloccano il polso ed il pollice. In caso di fallimento della terapia sopra indicata, è consigliata la liberazione chirurgica del tendine del flessore radiale del carpo, che scorre nel tunnel osteofibroso.
Tenosinovite del flessore ulnare del carpo La tenosinovite del flessore ulnare del carpo si manifesta solitamente con dolore e dolenzia a livello dell’inserzione del tendine sull’osso pisiforme. La diagnosi differenziale deve essere posta con l’artrosi tra pisiforme e piramidale e con la neurite del nervo ulnare. Il trattamento migliore di questa tenosinovite è medico, con uso di antinfiammatori e con splint.
ARTROPATIE Osteoartrosi L’osteoartrosi è una malattia articolare degenerativa che si manifesta generalmente in tarda età ed è presente nel 90% delle donna e nell’80% degli uomini al di sopra dei 70 anni; l’inizio della malattia può però essere anche più precoce. L’osteoartrosi è progressiva e normalmente colpisce le mani e le grandi articolazioni sottoposte al carico. Nella mano i fattori di aggravamento di solito comprendono le fratture intrarticolari, le lussazioni, le distorsioni, le instabilità articolari e l’attività lavorativa caratterizzata da stress ripetitivi. L’anatomia patologica è rappresentata da una distruzione della cartilagine articolare e dalla presenza di osteofiti marginali, che portano ad alterazioni della membrana sinoviale, a riduzione della rima articolare, a deformità, rigidità e dolore. Le superfici articolari divengono irregolari e vi è spesso versamento. Studi clinici hanno evidenziato in questi pazienti fattori genetici con trasmissione familiare della malattia. L’osteoartrosi di solito colpisce le DIP, PIP e l’articolazione carpo-metacarpale del pollice. A livello delle articolazioni DIP vi è dolore, rigidità e presenza dei noduli di Heberden, che sono gli osteofiti delle interfalangee distali. La diagnosi è posta in base all’anamnesi, all’esame clinico e all’esame radiografico, che dimostra il restringimento della rima articolare e la presenza degli osteofiti. In fase iniziale il trattamento è incruento e si fonda sull’uso degli splint, su un programma fisioterapico di risparmio delle articolazioni e sull’assunzione di farmaci antinfiammatori. La somministrazione di glucosamina e condroitinsolfato aiuta a risolvere il dolore e probabilmente aiuta anche la rigenerazione della cartilagine. Nei casi più gravi è indicato l’intervento chirurgico per risolvere il dolore e ripristinare la stabilità dell’articolazione. La resezione degli
osteofiti e l’artrodesi delle articolazioni DIP permettono di lenire il dolore e correggono la deformità articolare. L’osteoartrosi a livello delle articolazioni PIP è spesso associata ad una sublussazione dell’articolazione ed alla presenza di osteofiti, noti come noduli di Bouchard. In questi casi lo splinting delle dita adiacenti a quella affetta diminuisce il danno articolare che è aggravato dai microtraumi dovuti alle attività della mano nella vita di ogni giorno. Dal punto di vista chirurgico, quando vi è indicazione, di solito si ricorre alla sostituzione dell’articolazione (artroplastica) con impianti in silicone a livello delle dita centrali, mentre per le dita marginali (indice e mignolo), è più indicata un’artrodesi. L’osteoartrosi colpisce inoltre l’articolazione trapezio-metacarpale del pollice (rizoartrosi), che è un’articolazione a sella. La conformazione di questa articolazione permette al pollice la circumduzione, il che facilita il pollice nei movimenti di opposizione alle dita lunghe. A livello dell’articolazione vi è perdita della cartilagine, formazione di osteofiti e frequentemente sublussazione. In questa patologia il sospetto diagnostico è confermato anche con un semplice test clinico che si attua spingendo il primo metacarpale e ruotandolo sul trapezio, scatenando il dolore (“grind test”). In fase iniziale la rizoartrosi può essere trattata con un’iniezione intrarticolare di cortisone e anestetico locale, splint del pollice e farmaci antinfiammatori. La terapia chirurgica è indicata quando le misure incruente hanno fallito nel risolvere i sintomi dolorosi.
Artrodesi e artroplastiche Le opzioni per la terapia chirurgica dell’osteoartrosi cronica sono fornite dall’artrodesi e dall’artroplastica. L’artrodesi significa rimozione della rimanente cartilagine articolare e degli osteofiti e fusione dell’articolazione. Questa tecnica chirurgica elimina il dolore, ma limita la motilità a causa della fusione dell’articolazione. In fase pre-operatoria l’uso di uno splint può far capire quale sarà l’effetto dell’artrodesi e se il paziente ne trarrà un giovamento. L’artrodesi è un intervento di solito indicato nei soggetti più giovani che praticano lavori manuali, in cui forza e potenza sono preminenti. Le artroplastiche sono interventi chirurgici in cui l’articolazione viene ricostruita con l’uso di materiale autogeno o alloplastico. I vantaggi di questa procedura chirurgica sono quelli di mantenere un certo grado di movimento a livello dell’articolazione con la soluzione del sintomo dolore. Sono invece da tenere in conto come possibili svantaggi la durata a lungo termine, la possibile instabilità dell’articolazione ed il decremento della forza articolare potenziale. Nei pazienti più anziani l’artroplastica può essere attuata con impianti di silicone, mentre nei pazienti più giovani è da preferire l’uso di materiali autogeni, come tendini o fascia. Nei pazienti più anziani con artrosi pantrapeziale la rimozione chirurgica del trapezio e l’artroplastica con interposizione di tendine forniscono una buona stabilità, una buona funzione motoria e una discreta forza di presa. Nei pazienti più giovani è preferibile l’artrodesi perché la forza di presa e la risoluzione del dolore sono migliori.
Artrite reumatoide L’artrite reumatoide è una malattia cronica, sistemica, autoimmune dovuta a cause sconosciute, che porta ad infiammazione e ipertrofia della membrana sinoviale24. Questa malattia conduce alla distruzione dell’articolazione, degenerazione dei tendini, dei legamenti e lussazione dell’articolazione. Negli Stati Uniti circa due milioni di persone sono colpite da questa patologia, le donne sono colpite due o tre volte in più rispetto agli uomini. Il trattamento globale del paziente reumatoide comprende un team in cui chirurgo della mano, terapista della mano, ortopedico e reumatologo sono aiutati dalla famiglia del paziente. Lo scopo della terapia è di minimizzare la sintomatologia mantenendo preservata o ristabilendo la funzione della mano attraverso un’educazione atta a proteggere le strutture articolari. Per rendere stabili e proteggere le articolazioni devono essere impiegati degli splint funzionali; in caso di sinovite sintomatica è indicata la sinoviectomia chirurgica per frenare la distruzione dell’articolazione e per migliorare la funzione della stessa. La malattia prende inizio da reazioni antigene anticorpo che producono il release di enzimi idrolitici dai globuli bianchi, insieme a mediatori dell’infiammazione e dei radicali liberi di ossigeno. Questa situazione comporta ipertrofia della membrana sinoviale, stiramento dei lega-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Figura 70-15. Deformità a bottoniera.
menti e dei tendini, distruzione della cartilagine articolare e lussazione delle articolazioni. L’articolazione si modifica in quanto vi è la perdita della cartilagine articolare e del supporto legamentoso. Per questo stato di cose a livello dell’articolazione alterata si determina un gioco delle forze tendinee anormale, che porta ad ulteriore incremento della deformità articolare, essendo ormai perso l’equilibro tra meccanismo dei flessori e degli estensori. Tra le più comuni deformità articolari che si riscontrano, vi è la flessione a livello dell’articolazione MCP e l’estensione a livello dell’articolazione IP, che può progredire sino alla lussazione.
Deformità a bottoniera La deformità a bottoniera dell’articolazione PIP (Fig. 70-15) si forma a livello del meccanismo degli estensori e si sviluppa per una situazione di erosione della membrana sinoviale che porta ad una rottura della banderella centrale degli estensori, cui si associa una migrazione volare delle banderelle laterali. Questa situazione patologica si traduce nel classico quadro della flessione a livello dell’articolazione PIP con iperestensione a livello dell’articolazione DIP. Se non si procede ad una correzione la mano si irrigidisce in questa posizione. Un uso precoce degli splint Capener permette di frenare l’instaurarsi della deformità facilitando la flessione attiva del dito e l’estensione passiva a livello dell’articolazione PIP.
Deformità a collo di cigno La deformità a collo di cigno (Fig. 70-16) è caratterizzata da flessione a livello dell’articolazione MCP, iperestensione dell’articolazione PIP e flessione dell’articolazione DIP. Questa deformità risulta essere secondaria alla sinovite e porta alla rottura della parte terminale del tendine estensore a livello dell’articolazione DIP, lassità della piastra volare e della capsula a livello dell’articolazione PIP, atrofia della muscolatura intrinseca cui consegue flessione della metacarpofalangea, aderenze del tendine FDS a livello della prima e della seconda puleggia anulare.
Anche l’articolazione del polso non sfugge agli effetti destruenti dell’artrite reumatoide. Il quadro classico è composto dalla deviazione in senso radiale della mano a livello del polso con la deviazione ulnare delle dita a livello delle articolazioni MCP, cosicché la filiera prossimale delle ossa carpali scivola in direzione ulnare (Fig. 70-17). Il quadro clinico dell’artrite reumatoide comprende una fase proliferativa, una destruente ed una riparativa. Nel corso della fase proliferativa le articolazioni risultano edematose, calde e dolenti. Questo di solito avviene a livello delle MCP e delle PIP ed il fenomeno è bilaterale. I tendini possono incepparsi a livello della prima puleggia anulare, la tumefazione è imponente a livello del retinacolo degli estensori, in quanto i tendini estensori sono più vicini al piano cutaneo che non i tendini flessori. La terapia in questa fase proliferativa si fonda sull’impiego degli splint e dei farmaci antinfiammatori. L’intervento chirurgico (sinoviectomia) trova indicazione nel tentativo di impedire la progressione della malattia verso la fase destruente. La fase destruente è caratterizzata da tensione legamentosa, diminuzione della funzione tendinea, distruzione dell’articolazione con caratteristiche deformità. Può avvenire anche la rottura tendinea. Il tendine che più comunemente si rompe è quello del flessore lungo del pollice e la rottura è secondaria alla situazione conflittuale che si crea nello scorrimento del tendine sugli osteofiti dello scafoide che protrudono entro il canale carpale. Un altro tendine che resta coinvolto è quello degli estensori dell’anulare e del mignolo e l’estensore lungo del pollice, quando quest’ultimo scorre vicino al tubercolo del Lister, che è la prominenza dorsale dell’epifisi distale del radio. Il trattamento incruento comprende i farmaci antinfiammatori, gli splint ed esercizi protetti. Se perdura una situazione di infiammazione della membrana sinoviale oltre 6 mesi, la sinoviectomia può essere indicata per prevenire la distruzione dell’articolazione. Al momento dell’intervento è necessario anche riequilibrare le articolazioni e ricostruire i tendini interrotti. La fase riparativa è caratterizzata dalla fibrosi, dalla distruzione articolare e dalla funzione motoria limitata. La terapia chirurgica si fonda sull’artroplastica, sulla riparazione legamentosa, il riequilibrio della funzione tendinea e la riabilitazione.
MALATTIE CHE PROVOCANO CONTRATTURA Malattia di Dupuytren La malattia di Dupuytren consiste in una retrazione della fascia palmare che può estendersi alle dita. È una condizione patologica di cui si trova traccia nelle antiche popolazioni scandinave. La malattia si manifesta di solito dopo i 50 anni di età ed ha una ereditarietà autosomica dominante con penetranza variabile. È più comune nel sesso maschile e vi è anche una manifestazione di tipo familiare. Questa condizione patologica è abbastanza comune nei soggetti che hanno un’anamnesi positiva per l’epilessia, o che sono diabetici o alcolisti e nei postinfartuati41. Le dita più colpite sono l’anulare ed il mignolo e la flessione delle dita progredisce causando flessione rigida a livello della metacarpofalangea e delle articolazioni interfalangee. Le fibre trasverse della aponeurosi palmare sono risparmiate. Il coinvolgimento del legamento natatorio porta ad una situazione di contrattura da abduzione degli spazi interdigitali. La retrazione a livello delle articolazioni PIP è un fenomeno complesso che deriva dal coinvolgimento, sia singolo che variamente combinato, di alcune formazioni anatomiche come le banderelle spirali, le guaine laterali digitali, il legamento di Grayson, le bande retrovascolari e la fascia palmare. L’intervento chirurgico è indicato nei pazienti che presentano una situazione di flessione irriducibile dell’articolazione metacarpofalangea superiore a 30° o, in caso, di una contrattura in flessione di qualsiasi grado a livello dell’articolazione PIP. Sono state descritte diverse modalità per eseguire l’incisione chirurgica della cute. Quando vi è il coinvolgimento pluridigitale, può essere utile un’incisione cutanea trasversale a livello del palmo. La fascectomia palmare è eseguita anche attraverso incisioni multiple. Spesso l’incisione trasversa palmare viene solo parzialmente suturata e spesso sono attuati per chiudere la ferita chirurgica lembi locali o innesti di cute. Il decorso post-operatorio comprende anche l’impiego di splint notturni. Le complicanze più frequenti comprendono l’evenienza della formazione dell’ematoma, la possibile sindrome distrofica riflessa e la recidiva della patologia.
Contratture post-traumatiche Figura 70-16. Deformità a collo di cigno (artrite reumatoide).
Sono evenienze patologiche che si manifestano spesso in seguito a ustioni o rotture legamentose. L’evenienza traumatica porta ad una situazione di fi-
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CHIRURGIA DELLA MANO
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Figura 70-17. A, Artrite reumatoide delle mani. La mano destra non è trattata, presenta deviazione ulnare delle dita e deformità a bottoniera del pollice. La mano sinistra, che era più colpita, come appare dopo la correzione chirurgica. B, Dopo la correzione chirurgica bilaterale entrambe le mani hanno funzione normale, anche la deformità a bottoniera del pollice è stata corretta.
brosi con ipofunzione della capsula articolare e retrazione dell’articolazione. L’uso inappropriato di splint può condurre ad un accorciamento sia dei legamenti che dei tendini e ciò porta ad una contrattura articolare iatrogena. Queste contratture possono essere adeguatamente trattate ponendo la mano in uno splint nella cosiddetta posizione di “sicurezza”, che consiste in 35° di estensione del polso e 60° di flessione a livello delle articolazioni MCP. In questa posizione si mantengono la massima lunghezza dei legamenti collaterali e la posizione neutra delle articolazioni interfalangee allo scopo di diminuire la tensione volare e la contrattura dei legamenti e della piastra volare. Allo scopo di ridurre la rigidità è necessario iniziare il più velocemente possibile il movimento a livello delle articolazioni. Il trattamento incruento di queste retrazioni articolari comprende anche la costruzione di appropriati splint, che possono essere per la notte splint statici removibili e per il giorno splint dinamici. La terapia chirurgica può comprendere diverse metodiche: capsulotomie, release dei legamenti retratti, dei legamenti collaterali e, se indicate, tenolisi.
Contratture ischemiche La contrattura post-ischemia è dovuta frequentemente a sindromi compartimentali che avvengono dopo traumi da schiacciamento. L’evento traumatico crea un aumento della pressione compartimentale al di sopra del valore pressorio di chiusura dei vasi sanguigni, che è circa di 40 mm Hg. L’ischemia e la risultante retrazione fibrotica del muscolo generano la flessione del dito, flessione che rapidamente diviene fissa e non correggibile con la sollecitazione passiva. L’ischemia che si viene a creare a livello del muscolo può essere aggravata dallo splint, dall’apparecchio gessato, dall’eccessiva elevazione della mano e dalla ipovolemia. La fasciotomia può far diminuire la pressione compartimentale ed è la metodica di prevenzione delle complicanze della contrattura. Le due sedi più comuni, in cui si può generare una contrattura ischemica a livello dell’arto superiore, sono i muscoli intrinseci della mano
e, a livello dell’avambraccio, volarmente la loggia dei flessori delle dita. L’eccessiva tensione dei muscoli intrinseci della mano può essere testata facendo estendere le articolazioni MCP e flettere le articolazioni PIP. La situazione di contrattura a livello dei flessori dell’avambraccio si valuta con l’estensione passiva delle dita, mantenendo il polso in estensione. Se questa manovra non è possibile significa che a livello dell’avambraccio nella loggia flessoria si è instaurata una sindrome di Volkmann. In questo caso la fasciotomia deve essere eseguita in urgenza. Nelle situazioni in cui non vi sia una presentazione acuta della sintomatologia, quando la contrattura è localizzata a livello dei muscoli FDP, si può ricorrere a terapia con splint dinamici o apparecchi gessati. Nei casi inveterati si può ricorrere invece all’intervento chirurgico, che consiste nella disinserzione dei muscoli flessori alla loro origine. Se vi è presenza di una contrattura retraente importante è bene agire chirurgicamente in due tempi, prima liberando i tendini a livello delle giunzioni muscolo tendinee ed in un secondo tempo eseguendo dei transfer tendinei. Un trasferimento tendineo frequentemente impiegato per restituire la motilità al pollice è il brachioradiale pro flessore lungo del pollice e un altro per restituire la flessione alle dita è l’estensore radiale lungo del carpo pro FDP. Negli esiti di situazioni postischemiche particolarmente gravi, in cui a livello del muscolo non vi è più evidenza di funzione motoria, può rendersi necessario il trapianto libero del muscolo.
CONCLUSIONI La chirurgia della mano è una specialità chirurgica impegnativa in quanto i pazienti richiedono che la loro mano possa compiere una grande quantità di funzioni nella vita di tutti i giorni. Per esempio, un chitarrista di fama mondiale non può avere il minimo impaccio a livello dell’articolazione DIP. Negli Stati Uniti 18 milioni di persone accusano traumi a livello della mano e dell’arto superiore e ciò si traduce in più del 25% di tutte le visite
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effettuate in urgenza. Questi traumi a livello della mano producono un effetto economico e psicologico devastante. Un quarto di tutte le patologie disabilitanti negli Stati Uniti sono rappresentate da patologie dell’arto superiore; spesso la perdita della funzione della mano significa licenziamento. I medici interni chirurghi interessati alla chirurgia della mano dovrebbero operare con prudenza, frequentando ulteriori corsi di aggiornamento in questa disciplina. Nei programmi degli specializzandi è necessario che gli stessi abbiano l’opportunità di apprendere dal chirurgo anziano. Il sapere genera sapere e può succedere che lo studente superi il maestro. Lo specializzando in chirurgia della mano conosce tutto quello che conosce il suo professore e può aumentare la sua esperienza sia mediante la pratica clinica che la ricerca pura. I giovani chirurghi della mano, a loro volta, possono istruire ed incoraggiare le future generazioni di studenti. Per queste motivazioni la chirurgia della mano continuerà a progredire nel terzo millennio.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Ashbell TS, Kleinet HE, Putcha SM, Kutz JE: The deformed finger nail, a frequent result of failure to repair nail bed injuries. J Trauma 7:177-190, 1967. Lavoro eccellente sulle conseguenze delle sequele traumatiche più comuni trascurate della punta delle dita Kleinert HE, Kutz JE, Ashbell TS, MArtinez E: Primary repair of lacerated flexor tendon in no man’s land (Abstract). J Bone Joint Surg 49A:577, 1967. Lavoro eccellente sulle rotture dei tendini flessori e sulla mobilizzazione precoce. Kleinert HE, Verdan C: Report of the Committee on Tendon. J Hand Surg 8:794-798, 1983. Lavoro eccellente sulla classificazione per zone delle lesioni dei tendini flessori ed estensori. Kutler W: A new method for fingertip amputation. JAMA 133:29, 1947. Lavoro originale sulla riparazione delle amputazioni apicali delle dita. Millest H: Nerve grafting. Clin Plast Surg 11:105-113, 1984. Questo lavoro descrive le sedi anatomiche di compressione e le classificazioni cliniche della compressione del nervo. Seddon HJ: Three types of nerve injury. Brain 66:237, 1943. Lavoro di riferimento riguardo i tipi e la classificazione delle lesioni nervose. Wilgis EF: Observations on the effects of tourniquet ischemia. J Bone of Joint Surg 53A:1343-1346, 1971. Lavoro sulla revisione dei princìpi di uso del tourniquet, sui rischi e sulle potenziali complicazioni.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 71
Franco Postacchini Pierfrancesco De Santis
EPIDEMIOLOGIA DELLE LESIONI ORTOPEDICHE TERMINOLOGIA Tipi di frattura Altre lesioni PRINCìPI DI FISSAZIONE Fissazione esterna Fissazione interna VALUTAZIONE DEL PAZIENTE Anamnesi
Frank G. Alberta • Patricia C. Furey • Douglas Goumas • Bruce D. Browner
Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche Valutazione ortopedica di pronto soccorso Diagnostica per immagini TRATTAMENTO INIZIALE Trattamento delle ferite Riduzione ed immobilizzazione Trazioni Priorità del trattamento chirurgico
Sindrome compartimentale acuta Fratture esposte Fratture di femore Lussazioni COMPLICANZE E TRATTAMENTO POST-OPERATORIO Complicanze Rieducazione motoria post-operatoria
EMERGENZE ORTOPEDICHE Fratture del cingolo pelvico Lesioni vascolari
EPIDEMIOLOGIA DELLE LESIONI ORTOPEDICHE
TERMINOLOGIA
Oggigiorno, in tutto il mondo, gli incidenti sono una causa preminente di morte e invalidità. Essi rappresentano la maggiore causa di morte in soggetti nei primi 5 decenni di vita. Attualmente, negli Stati Uniti, gli incidenti sono al quinto posto tra le cause di morte indipendentemente dall’età. Di solito, i pazienti con lesioni multiple hanno lesioni muscoloscheletriche per l’elevata energia meccanica e cinetica assorbita nell’incidente. Per tale ragione sono frequenti fratture e lesioni dei tessuti molli. Dei più dei 174.000 pazienti analizzati, tra il 1982 e il 1990, nel Major Trauma Outcomes Study, il 438,6% aveva avuto una o più lesioni muscoloscheletriche14. L’invalidità e i conseguenti costi correlati all’incidente sono impressionanti. Centinaia di miliardi di dollari sono persi ogni anno per spese mediche, perdita di produttività e danni alla proprietà. Importanti studi sono stati effettuati, a livello nazionale e internazionale, per fornire trasporti più sicuri ed un migliore e più efficiente trattamento sanitario di emergenza. Le leggi riguardanti le cinture di sicurezza, i caschi e la guida in stato di ebbrezza, le direttive per dotare gli autoveicoli di maggiori caratteristiche di sicurezza, il rapido sviluppo delle unità mediche di emergenza e la creazione di “trauma centers” hanno diminuito la mortalità a seguito di incidenti del traffico. Attualmente è più probabile che sopravvivano ad incidenti soggetti il cui destino avrebbe potuto essere fatale nel recente passato. Con l’aumento della sopravvivenza di vittime di gravi incidenti con lesioni a rischio di morte, le unità di emergenza si trovano a fronteggiare lesioni fratturative e dei tessuti molli più complesse. Queste realtà richiedono che le unità di pronto soccorso traumatologico siano conscie della frequenza e delle conseguenze di lesioni muscoloscheletriche in ogni singolo paziente. È essenziale che vi sia un’ attenta valutazione dei pazienti con lesioni scheletriche che possono anche avere riportato gravi lesioni craniche, toraciche e intraaddominali. Ciò rende necessario un approccio coordinato e integrato alla diagnosi e al trattamento delle lesioni muscoloscheletriche in pazienti con lesioni multiple.
La collaborazione tra specialisti coinvolti è determinante per un trattamento ottimale del paziente. Il tipo di trauma e i reperti di pronto soccorso devono essere accuratamente riferiti agli specialisti coinvolti. Ciò può essere particolarmente difficile quando si devono descrivere le varie sedi anatomiche e i differenti tipi di lesioni che coinvolgono le strutture ortopediche. Sebbene molte lesioni vengono indicate dagli ortopedici con eponimi, la caratterizzazione più pratica e universalmente compresa delle lesioni è quella che fa riferimento alle strutture anatomiche ed ai princìpi meccanici.
Tipi di frattura Una frattura è una interruzione della normale architettura dell’osso. Nell’età pediatrica la lesione può interessare o comprendere la cartilagine di accrescimento e non essere visibile radiograficamente. Nelle fratture recenti, i frammenti hanno margini netti e ben definiti. In quelle croniche, i frammenti hanno estremità arrotondate e con aspetto sclerotico per i processi di riassorbimento osseo nel frattempo verificatisi. La distinzione è spesso possibile all’esame clinico. Un’interruzione incompleta dell’osso è denominata frattura a legno verde nei bambini e infrazione negli adulti. Traumi iterativi cronici possono causare interruzioni microscopiche dell’osso quando questo è sottoposto a stress che superano la soglia di rottura. Queste sono chiamate fratture da stress e sono considerate lesioni da ipersollecitazioni. Quando la struttura ossea cede in un’area indebolita da una condizione patologica preesistente, la frattura è denominata patologica. Le condizioni patologiche possono essere rappresentate da tumori ossei primitivi, lesioni metastatiche, infezioni, malattie metaboliche e lesioni fratturative in sedi di preesistente frattura. Le fratture in ossa osteoporotiche sono tecnicamente considerate patologiche, anche se non sono comunemente considerate tali. Il termine frattura da insufficienza è il più usato per indicare queste fratture. A differenza delle fratture acute in osso normale, esse si
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verificano di norma per traumi ad energia molto minore. Esempi tipici di tali fratture sono le fratture del collo del femore, le fratture per compressione dei corpi vertebrali e le fratture del radio distale che si verificano negli anziani. Una frattura è considerata aperta quando una ferita cutanea soprastante lascia comunicare la sede di frattura con l’ambiente circostante. Le lesioni cutanee possono variare da un piccolo tramite diretto dall’interno all’esterno (Tipo I) a gravi lacerazioni dei tessuti molli (Tipo III). Un tipo di frattura ad alta energia indica che sia i tessuti molli, sia l’osso hanno assorbito forze elevate. Sebbene la lacerazione cutanea sia la componente più evidente, l’energia della frattura, il grado di contaminazione e le lesioni dei tessuti molli devono essere presi in considerazione quando si gradua la gravità della lesione. La contaminazione dell’osso può portare alla sviluppo di un’osteomielite ed alle catastrofiche conseguenze di questa, che rendono necessario un trattamento di emergenza. Una frattura intra-articolare è quella che si estende ad un’articolazione. In presenza di un significativo danno cartilagineo, sono probabili lesioni degenerative tardive. Queste lesioni si verificano di solito per una forza compressiva, ovvero assiale, sull’articolazione. Le fratture intra-articolari scomposte richiedono una riduzione anatomica d’urgenza ed una fissazione rigida per evitare un’artrosi post-traumatica. Le fratture delle ossa lunghe si caratterizzano per la sede anatomica. L’epifisi comprende l’area fra il piatto cartilagineo di accrescimento (fisi) o il residuo del piatto e la superficie articolare. La metafisi è situata tra l’epifisi e la diafisi e comprende il piatto cartilagineo. In quest’area l’osso è meno resistente e più vascolarizzato per la sua natura trabecolare. La diafisi è la porzione di osso compresa tra la metafisi prossimale e distale. La sede della frattura può essere descritta in base a queste sezioni o l’osso può essere diviso in tre parti (prossimale, centrale e distale). Distalmente l’omero e il femore si allargano per formare le superfici articolari. Queste porzioni più larghe sono denominate epicondili. Le superfici articolari sono chiamate condili. Le fratture condiloidee e intraarticolari si possono estendere prossimalmente. Tali distinzioni sono importanti perché queste lesioni possono essere anche molto difficili da trattare. Una frattura può anche essere descritta in base al tipo di interruzione corticale. L’orientamento della linea di frattura primaria può essere trasverale, obliquo o spiroide. Le fratture trasversali e oblique si verificano per una forza flettente. Le fratture spiroidi sono generalmente prodotte da una forza rotazionale che agisce lungo l’asse maggiore dell’osso. Una frattura comminuta è caratterizzata dalla presenza di due o più frammenti e di solito indica una lesione ad alta energia o una ridotta resistenza ossea in un paziente anziano. Una frattura con terzo frammento è un’area di comminuzione in uno dei tipi di frattura semplici precedentemente descritti (Fig. 71-1). Lo spostamento, se presente, è descritto da una combinazione di princìpi. Queste deformazioni si possono verificare in qualsiasi piano. Valutate su radiografie standard, tutte le lesioni si caratterizzano per uno spostamento puramente coronale o sagittale. Tuttavia, è importante considerare che il vero spostamento si verifica di solito in un piano intermedio. La traslazione è il rapporto del frammento di frattura prossimale rispetto a quello distale. Essa è descritta in termini di percentuale di sovrapposizione. Una frattura con il 100% di traslazione in ogni piano è considerata completamente scomposta. L’angolazione è semplicemente l’angolo creato dai frammenti di frattura scomposti. Essa è indicata dalla direzione dell’angolo che i frammenti di frattura formano (ad es., 20 gradi di angolo laterale). La componente finale è la rotazione. Per descrivere esattamente la rotazione, si deve esaminare una radiografia dell’intero segmento di arto interessato, comprese le articolazioni soprastante e sottostante. È importante sottolineare che una frattura può apparire non scomposta su una proiezione radiografica ed essere invece notevolmente scomposta in un’altra proiezione. Una volta identificata, la frattura deve essere descritta in modo costante e sistematico. La descrizione inizia indicando se la frattura è esposta e il grado di esposizione. In assenza di indicazione, la frattura è considerata chiusa. Successivamente si deve indicare se una frattura intraarticolare è esposta. È poi stabilito se la frattura è a destra o sinistra. A questo punto viene definito il tipo e la sede della frattura. Infine, è indicata un’eventuale scomposizione dei
frammenti. L’aderenza a questo schema è importante per un’uniforme comprensione della frattura.
Altre lesioni Lesioni legamentose sono di frequente osservazione in tutta l’area ortopedica. Quando un legamento è leso, ma non interrotto, si parla di distorsione. La gravità di una distorsione può variare da una minima lesione ad una moderata instabilità di un’articolazione. Le lesioni di Grado I derivano da uno stiramento di un legamento o di un complesso legamentoso. Esse non determinano di norma un’instabilità. Una semplice distorsione della caviglia è un tipico esempio di questo tipo di lesione. Le lesioni parziali di un legamento, corrispondenti al Grado II, possono produrre una lieve instabilità. Le rotture complete, ovvero lesioni di Grado III, comportano una significativa instabilità dell’articolazione interessata. In questa categoria sono incluse anche le fratture avulsioni all’inserzione di una struttura legamentosa. Le lesioni legamentose non devono essere sottovalutate poiché possono produrre una significativa instabilità articolare e mettere a rischio i tessuti molli e le strutture neurovascolari circostanti. Ciò è di importanza cruciale quando si valutano lesioni dello scheletro assiale. Uno stiramento è una lesione di un muscolo o di un tendine. Gli stiramenti sono molto spesso causati da un sovraccarico funzionale. Un ulteriore carico su una struttura già indebolita può portare a queste lesioni. Il riposo, il ghiaccio, la compressione con una fasciatura, la posizione declive sono i cardini del trattamento.
PRINCÌPI DI FISSAZIONE Fissazione esterna La fissazione esterna assicura la stabilizzazione di un segmento di arto leso attraverso l’uso di pins o fili connessi a barre per mezzo di morsetti o anelli. Ad eccezione dei pins, l’intero strumentario è esterno al corpo, come indica il nome. Gli strumentari recenti sono divenuti sempre più complessi, ma anche più semplici da applicare e più stabili. L’aggiunta di modularità ha aumentato gli usi della fissazione esterna e reso più adattabili gli strumentari alle varie situazioni cliniche. L’uso primario della fissazione esterna è nel trattamento delle fratture esposte, delle fratture in pazienti instabili che non possono tollerare anestesie prolungate o significative perdite ematiche, di fratture complesse in cui la riduzione aperta e la fissazione interna (ORIF) è sconsigliabile e di quelle che richiedono interventi specialistici di ricostruzione dell’arto. Nelle fratture con lesioni dei tessuti molli, l’applicazione di pins percutanei, che minimizzano il danno dei tessuti molli già presente ed evitano l’area di contaminazione batterica, aiuta a diminuire l’incidenza di infezioni e ritardi di consolidazione. I fissatori esterni possono essere usati per una stabilizzazione temporanea o in certi casi per una stabilizzazione definitiva. Nelle fratture complesse in vicinanza di articolazioni, la fissazione con placche o viti può non assicurare una sufficiente stabilità. Talora, il danno dei tessuti molli soprastanti rende pericolosa l’esposizione chirurgica. In questi casi, un fissatore esterno con pins inserite a distanza dalla frattura – e dei tessuti molli lesi – può assicurare la stabilità necessaria alla guarigione. I fissatori esterni sono costituiti da tre componenti: pins, connettori e barre (Fig. 71- 2). I pins sono di varie dimensioni. Essi servono a connettere l’osso al resto dell’apparato. Essi sono applicati in sedi tali da stabilizzare la frattura senza compromettere la vitalità dei frammenti. I pins non sono mai inseriti nelle sedi di cute lesionata o infetta. Una varietà di differenti morsetti serve a connettere ed assicurare i pins alle barre che formano l’apparato esterno. La maggior parte dei morsetti sono articolazioni universali con molteplici gradi di libertà. I morsetti di connessione sono fatti scivolare dove possono accogliere i pins e le barre. Essi possono essere combinati con anelli o barre a cerniera e consentono modificazioni quasi illimitate della struttura dell’apparato. Le barre di stabilizzazione sono quasi universalmente radiotrasparenti per consentire l’esame radiografico dopo l’applicazione.
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Figura 71-1. Termini usati per definire le fratture della diafisi femorale. A, Frattura trasversa del terzo medio. B, Frattura obliqua breve. C, Frattura obliqua lunga. D, Frattura del terzo medio con terzo frammento. E, Frattura bifocale. F, Frattura comminuta (Da A a F, da Wolinsky PR, Jhonson KD: Femoral shaft fractures. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG (eds): Skeletal Trauma, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
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creare la tensione sono generalmente usati fili o cavi di ferro. Tuttavia, possono anche essere usati fili di sutura non riassorbibili o placche. Le cinghie di tensione sono per lo più usate in fratture dell’ olecrano, della rotula e del grande trocantere. M
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Figura 71-2. Tipi di fissatore esterno. A. Apparato semplice con morsetti (m) che connettono ognuno un solo pin alla barra. B. Fissatore modulare con blocchetti (b) che connettono gruppi di due o tre pins alla barra. (A e B. da Pollak AN, Ziran BH: Principles of external fixation. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG (eds): Skeletal Trauma, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
Una volta applicato, il fissatore esterno richiede una sorveglianza e un monitoraggio costanti. I pins, all’ingresso nella cute, vengono puliti con soluzione fisiologica o soluzione di perossido. Eventuali tramiti fistolosi devono essere trattati con medicazioni, antibiotici, rimozione dei pins e reinserimento degli stessi, o con una combinazione di queste modalità. I pins devono essere controllati dopo 1-2 settimane per assicurarsi che non si siano allentati. La concessione del carico è dilazionata in relazione al tipo di frattura e di fissatore applicato, oltre che agli obiettivi del trattamento.
Fissazione interna ORIF (open reduction and internal fixation) implica un’incisione a livello o in vicinanza della sede della lesione con riduzione della frattura sotto visione diretta (open reduction) e una stabilizzazione rigida con placche, viti, fili di ferro o una combinazione di questi mezzi (internal fixation). L’ ORIF è spesso utilizzata per trattare fratture periarticolari e fratture dello scheletro assiale. Questa tecnica consente una riduzione anatomica e una fissazione estremamente stabile. Talora è necessario usare impianti multipli per raggiungere questi obiettivi.
Pins e viti I pins e le viti sono gli impianti più semplici. Essi possono essere applicati in molte sedi anatomiche e sono spesso usati per via percutanea. I fili di Kirschner possono essere temporanei e sono spesso usati per la stabilizzazione di piccoli frammenti. Essi possono anche essere usati per mantenere provvisoriamente la riduzione mentre viene applicata una fissazione stabile. Le viti possono essere impiegate per la compressione interframmentaria quando sono applicate con una metodica a trazione (Fig. 71-3). Questa tecnica utilizza un foro in uno dei frammenti che consente alla vite di trazionare il frammento opposto verso quello vicino, ottenendo una compressione.
Cinghie di tensione La tecnica con cinghie di tensione può essere applicata quando le forze applicate attraverso la sede di frattura tendono a spostare i frammenti. Questa tecnica utilizza vari tipi di impianti per convertire le forze di tensione in un lato della frattura in una forza compressiva attraverso l’intera area di contatto dei frammenti (Fig. 71-4). Per
Placche Le placche vengono usate frequentemente per la sintesi interna delle fratture. Esse permettono un’equa distribuzione delle forze sulla loro lunghezza e possiedono molteplici funzioni biomeccaniche. La placca di neutralizzazione viene usata per proteggere un altro tipo di sintesi da forze eccessive. Spesso utilizzate in combinazione con le viti di Lag, queste placche incrementano la stabilità in torsione ed inclinazione laterale. L’aggiunta di placche di neutralizzazione consente una più precoce ripresa motoria nei casi in cui la fissazione abbia una minore stabilità. Le placche di sostegno vengono usate per contrastare le forze che agiscono a livello della sede di frattura durante il carico assiale. Le fratture con rima longitudinale ed obliqua in prossimità delle articolazioni tendono a dislocarsi lungo la linea di frattura se sottoposte al carico assiale. Le placche collocate longitudinalmente possono formare una sorta di ascella con la corticale integra prevenendo la scomposizione assiale. Queste sono placche specificamente progettate per il sostegno; anche se tutte le placche possono essere applicate per sostenere. Le placche a compressione vengono utilizzate per aumentare la stabilità della sintesi quando devono essere messi a contatto due ampi frammenti di frattura. Questa tecnica permette la diretta compressione dei monconi di frattura. Alcune placche a compressione possiedono fori ovali per il posizionamento eccentrico delle viti, in modo tale che, stringendo la vite contro la placca, questa può traslare compattando la frattura. La compressione può essere ottenuta anche grazie ad un’inclinazione maggiore o all’uso di dispositivi di tensionamento. Le fratture altamente comminute o segmentali non permettono una riduzione anatomica e una diretta fissazione di tutti i frammenti. In questi casi, può essere utilizzata una placca a ponte per sintetizzare in modo stabile un osso lungo. I frammenti prossimali e distali integri vengono rigidamente fissati l’uno con l’altro attraverso la placca mentre la rima di frattura viene bypassata. Questo concetto è divenuto popolare tardivamente poiché prevede una minima dissezione a livello della sede di frattura che potrebbe ridurre la necrosi dei frammenti. Placche speciali vengono progettate per specifiche fratture e sedi anatomiche. Placche a lamina, viti condilari dinamiche e placche per ricostruzioni di bacino sono esempi di queste placche speciali.
Chiodi endomidollari Al contrario dei fili, delle placche e delle viti, i chiodi endomidollari vengono posizionati all’interno del canale midollare. Essi vengono usati per immobilizzare fratture delle ossa lunghe controllando al tempo stesso le forze assiali o di scomposizione laterale. Inoltre, i chiodi endomidollari consentono di effettuare un’osteosintesi tramite un’incisione distante dalla sede di frattura. Questa tecnica viene descritta come inchiodamento a cielo chiuso, perché non viene aperto il focolaio di frattura. Il chiodo può essere di vario materiale e può essere scanalato, liscio, pieno o cavo (Fig. 71-5). Esso viene definito bloccato quando delle viti trasversali vengono collocate a livello delle estremità prossimale e distale del chiodo. I chiodi bloccati hanno un controllo migliore sulla componente rotatoria e mantengono la lunghezza dell’osso in presenza di fratture comminute o di perdita di tessuto osseo. I fori per il bloccaggio del chiodo possono essere rotondi od ovali. Usando un chiodo con foro ovale o lasciando il chiodo non bloccato si permette ai frammenti di scorrere assialmente lungo il chiodo, producendo una compressione a livello del focolaio di frattura. I chiodi che vengono bloccati in questo modo vengono detti dinamici. Sono invece considerati bloccati staticamente quando le viti vengono collocate all’interno dei fori rotondi ad entrambe le estremità del chiodo (Fig. 71-6). I chiodi endomidollari possono essere inseriti sia in modo anterogrado che retrogrado. Il chiodo può essere inserito con o senza preparazione del canale tramite alessaggio. I chiodi alesati fanno affidamento sulla rimozione dell’osso fresato per ampliare il canale. Questo permette l’inserimento di un chiodo di grande diametro che può incrementare in modo significativo la forza e la rigidità del chiodo. L’alesaggio crea una aumento di pressione a livello del canale midollare, un aumento di temperatura nella corticale dell’osso, e un’embolizzazione del contenuto midollare all’interno del sistema vascolare. Que-
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
Figura 71-3. Tipiche indicazioni per viti da spongiosa a compressione. A, Due viti da spongiosa di 6,5 mm di diametro con filettatura di 3,2 mm usate con rondella per fissare una frattura del condilo laterale del femore. B, Una vite da spongiosa di 4 mm inserita dal davanti all’indietro per fissare il malleolo posteriore della tibia. C, Due viti da spongiosa di 4 mm usate per fissare una frattura del malleolo mediale. D, Una vite da spongiosa di 4 mm, che afferra la sindesmosi tibio-peroneale, usata per fissare un frammento della faccia anteriore della tibia distale. E, Una vite da spongiosa di 4 mm usata per fissare una frattura epifisaria della tibia distale. F, Due viti da spongiosa di 4 mm usate per fissare una frattura obliqua del malleolo mediale. G, Una vite malleolare inserita obliquamente per fissare una breve frattura obliqua del perone distale. Questa direzione consente di penetrare la corticale e aumentare la forza di compressione. H, Una vite da spongiosa di 4 mm usata per fissare la componente verticale di una frattura sovracondiloidea ad Y dell’omero distale. (Da A a H, da Mazzocca AD, Caputo AE, Browner BD et al: Principles of internal fixation. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG (eds): Skeletal Trauma, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
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sta embolizzazione non è ben tollerata nei pazienti con grave deficit delle funzioni respiratorie o con instabilità emodinamica. Tuttavia, l’alesaggio causa la parcellizzazione dell’osso fresato e corticale nel canale. Questo residuo si deposita a livello della sede di frattura e funziona come un eccezionale innesto osseo autogeno. I chiodi non alesati vengono inseriti senza alesaggio del canale. Quando non si pratica l’alesaggio si riduce significativamente la riduzione dell’apporto di sangue alla corticale da parte del sistema midollare. Il chiodo non alesato viene usato tipicamente nelle fratture in cui non vi è grande perdita di sostanza a livello dei tessuti molli o vasta asportazione periostale.
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE Anamnesi La raccolta di un’anamnesi accurata dei pazienti traumatizzati è indispensabile per ottenere diagnosi e trattamento adeguati. Questo vale maggiormente nella valutazione di pazienti politraumatizzati ed
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anziani. È inoltre indispensabile raccogliere il maggior numero di informazioni possibili sul meccanismo traumatico. La descrizione del meccanismo traumatico può essere ancor più di aiuto dal momento che i più comuni tipi di frattura seguono specifici meccanismi traumatici (Tab. 71-1). La storia clinica deve includere informazioni demografiche, patologie associate, anamnesi patologica remota ed anamnesi familiare. Nella scelta del trattamento è utile conoscere eventuali allergie, terapie mediche in corso, a quando risale l’ultimo pasto. Inoltre è importante ottenere informazioni sulla posizione dell’arto prima e dopo il trauma. Le condizioni cliniche del paziente prima del trauma aiutano a determinare in modo realistico le finalità del trattamento. Devono essere documentati i sintomi neurologici, come la perdita di conoscenza, disorientamento, parestesie e spasmi. Inoltre deve essere valutato il controllo della minzione e defecazione (controllo degli sfinteri) in pazienti con dolore lombare e cervicale. Il tempo intercorso dal trauma diventa un’informazione fondamentale in pazienti con lesioni vascolari, fratture esposte e lussazioni.
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Figura 71-4. Princìpi delle cinghie di tensione. A, (1) Una travata ad I interrotta, connessa da due molle. (2) La travata ad I è caricata con un peso (P) posto sopra l’asse centrale della travata; vi è un’uniforme compressione di ambedue le molle all’interruzione. (3) Quando la travata ad I è caricata eccentricamente ponendo il peso a distanza dall’asse centrale della travata, la molla dello stesso lato comprime, mentre quella del lato opposto è posta in tensione ed effettua una trazione. (4) Se una cinghia di tensione è applicata prima del carico eccentrico, essa resiste alla tensione, che altrimenti stirerebbe la molla opposta causando un’ uniforme compressione di ambedue le molle. B, Il principio della cinghia di tensione applicato alla fissazione di una frattura trasversale della rotula. (1) La proiezione anteroposteriore mostra l’applicazione di fili di Kirschner paralleli e del filo di tensione anteriore. (2) La proiezione laterale dimostra la trazione antagonista dei flessori del ginocchio e del quadricipite, che causa una flessione della rotula sulla troclea femorale. Una cinghia di tensione anteriore trasforma questo carico eccentrico in una compressione nella sede di frattura. C, Il principio della cinghia di tensione applicato alla fissazione di una frattura dell’ulna. La trazione antagonista del tricipite e del brachiale anteriore causa un momento flettente dell’ulna sulla troclea omerale. Il filo di tensione dorsale trasforma questo carico eccentrico in una compressione nella sede di frattura. D, Il principio della cinghia di tensione applicato alla fissazione di una frattura del grande trocantere. Con l’anca come fulcro, la trazione antagonista degli adduttori e degli abduttori causa un momento flettente nel femore. Il filo di tensione laterale trasforma questo carico eccentrico in una compressione a livello della frattura del grande trocantere. E, Il principio della cinghia di tensione applicato alla fissazione di una frattura della grande tuberosità dell’omero. Usando la glenoide come fulcro, la trazione antagonista del grande pettorale e del sopraspinoso determinano un momento flettente dell’omero. Il filo di tensione trasforma il carico eccentrico in una compressione nella sede della frattura della grande tuberosità. ( Da A a H, da Mazzocca AD, Caputo AE, Browner BD et al: Principles of internal fixation. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG (eds): Skeletal Trauma, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
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Figura 71-5. Esempi di fissazione endomidollare nelle fratture diafisarie di tibia. A, Chiodo di Lottes. B, Chiodi di Ender in un paziente con frattura di grado severo, aperta, comminuta. C, Chiodo endomidollare, non alesato, bloccato in un paziente con frattura di grado severo, comminuta, in via di consolidazione. D, Chiodo alesato, bloccato in paziente con frattura chiusa, di grado molto severo. (Da Trafton PF: Tibial shaft fracture. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
Figura 71-6. A, Chiodo endomidollare bloccato staticamente sia prossimalmente che distalmente ai frammenti di frattura. B, Chiodo endomidollare bloccato dinamicamente o all’estremità prossimale (come raffigurato) o all’estremità distale, ma non ad entrambi. (Da Wolinsky PR, Johnson KD: Femoral shaft fracture. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
TABELLA 71-1. Meccanismi comuni e lesioni ad essi associate Tipo di lesione/Meccanismo traumatico Caduta dall’alto
Sbalzamento fuori dal veicolo Incidente stradale con impatto laterale Incidente stradale frontale Lussazione posteriore di ginocchio Frattura sopracondiloidea di omero Lussazione anteriore di spalla Lussazione posteriore dell’anca
Lesioni associate Frattura di calcagno Frattura del piatto tibiale Fratture d’anca (prossimali di femore, acetabolari) Fratture vertebrali da scoppio Traumi cranici chiusi Fratture spinali Fratture di bacino da compressione laterale Traumi cranici chiusi Trauma toracico Lesioni viscerali addominali Fratture pelviche a “libro aperto” Emorragie retroperitoneali Lesione dell’arteria poplitea Lesione dell’arteria brachiale Lesione nervosa (del mediano o del radiale) Lesione del nervo ascellare Lesione del nervo sciatico (ramo peroneale)
Valutazione ortopedica di pronto soccorso La valutazione del paziente politraumatizzato deve seguire un protocollo (Advanced Trauma Life Support) in modo sistematico e deve essere seguita dal trattamento. I primi 5 minuti di soccorso del paziente politraumatizzato devono mirare a ristabilire la pervietà delle vie aeree, la ventilazione polmonare e la funzionalità cardiocircolatoria. I pazienti emodinamicamente instabili vengono considerati come pazienti in shock emorragico fino a prova contraria. Si esegue la ricerca di emorragie occulte che può includere la cavità pleurica, addominale, retroperitoneale o pelvica. Nei pazienti instabili con sospette lesioni intraaddominali si effettua un lavaggio peritoneale diagnostico ed una ecografia addominale. Una radiografia del torace evidenzierà precocemente la presenza di un emotorace. Se necessario si posizionano drenaggi toracici. Si valuta l’ampiezza del mediastino e si esegue un’arteriografia dopo aver controllato la presenza di emorragie che mettono a rischio la vita del paziente. Si nota se vi è un’instabilità del bacino, per la eventuale necessità di una rapida fissazione esterna. Al ricovero si valutano le condizioni neurologiche del paziente, sulla base della Glasgow Coma Scale. Un paziente con sospetto trauma cranico deve essere sottoposto ad esame TC prima possibile. Lesioni vascolari periferiche e muscoloscheletriche sono la priorità successiva, seguite da traumi maxillo-facciali. Tutte le fratture esposte devono essere trattate entro le prime 8 ore13. Il trattamento precoce del paziente politraumatizzato deve includere antibioticoterapia, profilassi antitetanica, immobilizzazione e medicazione delle ferite. Il materiale sterile, utilizzato dal luogo del trauma al Pronto Soccorso, deve essere lasciato fino all’ingresso del paziente in sala operatoria. Questa procedura riduce la percentuale di infezioni quando viene associata alla copertura routinaria della ferita nell’area del trauma12. La sintesi urgente delle fratture, la riparazione vascolare, il curettage e la fasciotomia nelle lesioni importanti degli arti hanno ridotto l’incidenza della sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS) e del danno multiorgano (MOF)13,15,16. Nelle lesioni meno importanti, una volta che il paziente viene stabilizzato, può essere eseguita la chiusura della ferita, la ricostruzione delle grandi articolazioni e la riparazione di lesioni maxillo-facciali13,15. Le gravi fratture del bacino vengono considerate come emergenza primaria, dal momento che possono necessitare di una trasfusione. Anche i traumi cervicali, con associato danno neurologico, richiedono una valutazione immediata. Ad eccezione di questi casi, la diagnosi ed il trattamento delle fratture degli arti, vengono considerati in seconda istanza, dopo che è stata controllata la pervietà delle vie aeree ed è stata ottenuta un’adeguata stabilità emodinamica. Nell’approccio multispecialistico, tali indagini e relativi trattamenti vanno eseguiti simultaneamente. Durante la fase di rianimazione, durante la fase di guarigione e della dimissione dall’ospedale, una rivalutazione assicura che non vi siano lesioni misconosciute (trattamento terziario).
La presenza di fratture pelviche viene accertata precocemente durante le manovre di rianimazione. Un’importante contusione a livello del fianco o sui glutei e una tumefazione sono indicative di un significativo sanguinamento. La lesione tipo Morel-Lavale è una lesione ecchimotica situata in corrispondenza del grande trocantere indicativa di un trauma sottocutaneo profondo. Questa lesione si associa frequentemente a fratture acetabolari. La presenza di sangue a livello del meato uretrale, significativa di una lesione del tratto genitourinario, potrebbe essere il segno di una frattura sottostante del bacino. La palpazione della sinfisi così come quella delle articolazioni sacroiliache può essere di aiuto nel riconoscimento della presenza di una diastasi. La cauta mobilizzazione e la compressione laterale delle creste iliache anteriori possono essere utili per accertare la stabilità del cingolo pelvico. Qualsiasi aumento o maggiore ampiezza di movimento è significativa di un’instabilità e potrebbe rappresentare una fonte di emorragia. Bisogna effettuare un'esplorazione rettale e vaginale, notare qualsiasi sanguinamento, lacerazione, frammento osseo, ematoma o massa. Le ferite ed i frammenti ossei palpabili durante questa valutazione sono diagnostici di una frattura pelvica aperta che presuppone una prognosi negativa68,70,74. Ogni paziente traumatizzato dovrebbe essere pronato per facilitare l’esame clinico della colonna vertebrale. Deformità, edemi o ecchimosi devono essere annotati. Alla palpazione della colonna vertebrale bisogna apprezzare tumefazioni al livello in cui il paziente riferisce il dolore e notare tutti i reperti associati allo stesso livello. Si deve fare una distinzione tra il dolore che si riscontra a livello della linea mediana da quello paravertebrale. Nei pazienti che mostrano deficit neurologici, o dolori a livello lombare o cervicale deve essere valutata la sensibilità perianale ed il tono dello sfintere rettale. Devono essere testati i riflessi osteotendinei profondi ed i riflessi patologici (riflesso bulbocavernoso e di Babinski). Il risparmio del plesso sacrale (sensibilità perianale presente, tono rettale conservato, flessione dell’alluce presente) garantisce comunque come minimo la parziale continuità delle fibre lunghe mieliniche. Su un ampio campione98, il risparmio del plesso sacrale è stato predittivo della completezza della lesione nel 97% dei pazienti con trauma spinale. Le radiografie della colonna dorso-lombare sono indicate quando il paziente riferisce dolore; quando vi sono ecchimosi, abrasioni o avvallamenti; o quando c’è stato uno sbalzamento fuori dal veicolo o in caso di cadute da altezze notevoli. L’esame degli arti sia nei traumi che nei pazienti politraumatizzati segue uno schema semplice, sistematico e riproducibile. Si deve sempre esaminare tutto lo scheletro, anche se il trauma isolato di un arto è il motivo principale della valutazione. L’esaminatore non deve essere distratto da quelle che sono le ovvie conseguenze di traumi gravi. Deformità, edemi, ecchimosi, crepitii, zone di minore resistenza e dolore sono segni cardinali di una frattura recente. Ogni segmento degli arti deve essere esaminato per valutare la presenza di lacerazioni e si deve descrivere ciò che era presente già prima del trauma. Si devono muovere tutte le articolazioni entro la minima escursione articolare passiva. Ove possibile si deve esaminare il range di movimento attivo. Tumefazioni articolari sono indice di una patologia intra-articolare (ad es. una lesione legamentosa o cartilaginea o una frattura intra-articolare). Le articolazioni devono essere stressate manualmente per assicurarsi dell’integrità delle strutture legamentose. Si deve effettuare e documentare l’esame neurovascolare. Bisogna palpare i polsi periferici e compararli, ove possibile, con l’arto controlaterale anche se non coinvolto. Quando i polsi non sono presenti o sono deboli si deve effettuare un esame doppler. La funzione motoria e la sensibilità devono essere documentate nei diversi dermatomeri degli arti, così come per il tronco quando il paziente riferisce dolore a livello dorsale. Per ridurre le complicazioni di una sindrome compartimentale misconosciuta bisogna eseguire la palpazione dei compartimenti coinvolti nel trauma. Qualsiasi indurimento o tensione compartimentale devono essere ostacolati per evitare l’aumento della pressione, se il tempo e le condizioni del paziente lo permettono. Bisogna effettuare una fasciotomia d’urgenza se le pressioni sono elevate. Una grossolana riduzione ed un’immobilizzazione provvisoria delle fratture delle ossa lunghe devono essere effettuate prima del trasferimento del paziente al pronto soccorso ortopedico. Ciò faciliterà il trasporto, la riduzione del dolore, la riduzione della lesione dei tessuti molli e le emorragie, e ridurrà la possibilità che una frattura chiusa diventi esposta e migliorerà la qualità delle indagini radiografiche. Skin traction o trazioni transcheletriche verranno applicate quando indicato.
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
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Diagnostica per immagini L’esame radiografico deve essere utilizzato come completamento ed ulteriore informazione, oltre a quelle raccolte durante il primo soccorso, l’anamnesi e l’esame obiettivo. Nei pazienti politraumatizzati il protocollo dell’Advanced Trauma Life Support prevede la radiografia in laterale della colonna cervicale e in anteroposteriore del bacino e del torace. La valutazione secondaria, invece, indicherà quali sono gli esami radiografici degli arti necessari. Quando viene radiografata la lesione di un osso lungo è importante verificare l’integrità dei segmenti adiacenti. Infatti, le articolazioni a monte e a valle del livello di lesione devono essere sempre incluse nella radiografia. Se la cassetta non è abbastanza larga da consentire una visione completa, queste devono essere radiografate separatamente. Analogamente, quando viene sospettata una lesione in un’articolazione, le ossa lunghe sovrastanti e sottostanti devono essere comprese nella radiografia. Questa pratica potrà essere d’aiuto nell’identificare le lesioni comunemente associate ai segmenti degli arti limitrofi, che altrimenti rimarrebbero misconosciute. Essendo l’osso una struttura tridimensionale, la radiografia bidimensionale non può rappresentare adeguatamente una frattura. Per capire la posizione e la direzione dei frammenti di frattura devono essere effettuate le proiezioni ortogonali, ossia la proiezione anteroposteriore vera e la proiezione laterale con un angolo di incidenza di 90°. Tutte le estremità con una deformità devono essere riportate in posizione anatomica prima di essere sottoposte ad una radiografia. Questo consente di ridurre gli errori quando si descrive una frattura. L’obiettivo di una proiezione radiografica di una frattura intra-articolare è quello di quantificare l’incongruenza articolare. Si deve ottenere la visione ortogonale dell’articolazione e delle ossa lunghe adiacenti. Ogni volta che è presente una salienza bisogna effettuare un radiogramma parallelamente alla superficie articolare. Nelle fratture articolari complesse è necessario di solito effettuare una TC per comprendere a pieno la posizione e lo spostamento di tutti i frammenti articolari. La TC consente di descrivere le particolarità, aiuta a capire dove sono collocati frammenti piccoli a livello delle articolazioni, e consente inoltre di conoscere l’estensione intra-articolare della rima di frattura. Quest’esame comunque non deve essere effettuato in luogo di una radiografia accurata. Il piano radiografico deve essere collocato al meglio per descrivere accuratamente le caratteristiche globali della frattura e l’allineamento dell’arto. Proiezioni ulteriori vengono effettuate in circostanze specifiche solo dopo che proiezioni radiografiche standard siano state attentamente visionate. Le radiografie in stress sono eseguite quando vengono sospettate dopo l’esame clinico, ma non sono evidenti nelle proiezioni standard, lesioni legamentose o di epifisi di accrescimento. Un gap dell’articolazione o una diastasi sono diagnostiche quando si stressa la struttura in questione (Fig. 71-7). In questo modo si possono spesso diagnosticare lesioni legamentose a livello cervicale. A volte sono necessarie le proiezioni oblique per valutare strutture più complesse come la spalla, il piatto tibiale e l’acetabolo. Si deve effettuare la proiezione anteroposteriore vera e laterale della spalla a causa dell’angolazione della scapola rispetto all’articolazione. La proiezione laterale più utile è quella ascellare. Il tubo viene angolato cefalicamente con il raggio centrato sulla superficie superiore della spalla, con il braccio in abduzione ed extrarotazione. Questa proiezione è spesso difficile da ottenere a causa del dolore o dell’instabilità a livello dell’estremità prossimale dell’omero. La proiezione di Judet o la proiezione obliqua a 45° della pelvi vengono utilizzate per valutare l’acetabolo. A causa dell’orientamento spaziale dell’acetabolo questa rappresenta la proiezione ortogonale quando il tubo radiografico viene orientato nella direzione del lato affetto o allontanandosi da esso. Allo stesso modo la visione inlet ed outlet del bacino permettono di esaminare le articolazioni sacroiliache ed il sacro stesso. La proiezione inlet viene effettuata con il raggio angolato a 30° caudalmente orientadolo perpendicolarmente alla rima pelvica. L’ala sacrale e la lussazione dell’articolazione sacroiliaca sul piano anteroposteriore sono facilmente individuabili. La proiezione outlet è obliqua a 45° con il tubo angolato cefalicamente. Il sacro viene messo in primo piano e i forami vengono facilmente individuati. La RM sta diventando una metodica diagnostica per immagini particolarmente utile. Essa viene utilizzata per valutare i tessuti molli, le fratture recenti, le fratture da stress, le lesioni spinali e le patologie intra-articolari. Il suo ruolo nella gestione del trauma si sta ampliando ed è particolarmente utile nel monitoraggio di traumi spinali. Molto frequentemente la RM viene utilizzata nella gestione
Figura 71-7. Radiografia in stress di una lesione epifisaria distale di femore. Proiezione AP con stress in valgo che rivela una frattura epifisaria instabile.
dei pazienti non ricoverati per valutare le lesioni dei tessuti molli e le lesioni patologiche. Attualmente viene impiegata anche nella diagnosi delle fratture recenti quando le proiezioni standard sono negative. Nei pazienti anziani con fratture del collo del femore da osteoporosi, scansioni accurate dell’osso non possono essere realizzabili prima di 48 ore dalla frattura. La RM consente precocemente ed accuratamente la scansione dell’osso per la diagnosi di fratture recenti. Inoltre, la sensibilità e la specificità della RM è la stessa entro 24 ore dal ricovero, quando viene comparata con quella eseguita più tardi19,27,79. Una diagnosi più precoce può potenzialmente ridurre il ricovero ospedaliero e compensare i costi addizionali della RM. L’arteriografia è un’altra importante tecnica utilizzata nella valutazione dei traumi degli arti e del bacino. Essa è indicata quando vengono notati a livello di un arto dei segni di ischemia distale. Le lussazioni del ginocchio sono una causa comune di lesione arteriosa secondaria a livello dei vasi poplitei. La riduzione tempestiva della lussazione deve essere seguita necessariamente da una rivalutazione dello stato vascolare. Nei casi in cui il polso torni ad essere presente dopo la riduzione, l’arteriografia è indicata nuovamente per scongiurare la possibilità di una lesione intimale dell’arteria e una trombosi successiva.
TRATTAMENTO INIZIALE Il trattamento dei traumi muscoloscheletrici inizia spesso sul luogo dell’incidente. Il tipo di trattamento della frattura e delle ferite differisce in base al livello di pratica e di esperienza dei primi soccorritori (passanti, polizia) e del personale medico di emergenza. Quindi è essenziale che il primo medico ad intervenire effettui una valutazione complessiva delle lesioni e inizi il primo trattamento, che include l’immobilizzazione e la pulizia delle ferite.
Trattamento delle ferite Dopo un esame obiettivo completo, viene iniziato immediatamente il trattamento. Tutte le medicazioni sterili delle ferite eseguite sul posto o al Pronto Soccorso vengono mantenute intatte fino a quando non possono essere rimosse in condizioni controllate (da personale specializzato). Le immobilizzazioni provvisorie e le medicazioni sono rimosse da un singolo operatore in modo sterile. Vengono rimosse contaminazioni superficiali da polvere, terriccio o erba. Se intercorre un ritardo significativo nella pulizia della ferita, può essere indicato un lavaggio pulsatile. Quindi vengono applicate medicazioni
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
imbevute di soluzione salina sterile o iodata (iodo-povidone). La mancanza di accuratezza nel trattamento delle ferite al pronto soccorso determina un incremento del tasso di infezioni definitivo dal 300% al 400%90. Vengono eseguiti profilassi antitetanica ed antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa. L’immobilizzazione viene quindi realizzata con le stesse indicazioni delle fratture chiuse. Sanguinamenti superficiali sono controllati con un tamponamento diretto manuale. Un bendaggio compressivo è raramente necessario e facilmente dimenticato nella concitazione dei soccorsi.
Riduzione ed immobilizzazione Tutte le fratture scomposte e le lussazioni sono cautamente ridotte per ottenere un grossolano riallineamento degli arti. Se le condizioni del paziente lo permettono, può essere effettuata una riduzione definitiva e gli arti sono immobilizzati per mantenere la riduzione. Le difficoltà della riduzione aumentano per l’edema e le contrazioni muscolari. Inoltre, la riduzione dovrebbe essere effettuata prima possibile e con il paziente il più possibile rilassato. Per questo spesso è richiesto l’uso di analgesici-narcotici e sedativi. Ciò è particolarmente importante nelle lussazioni. Lo spasmo muscolare ostacola la riduzione incruenta. Se dopo un’adeguata sedazione e rilassamento muscolare, un’articolazione è ancora lussata può essere necessario ricorrere all’anestesia generale. Le manovre di riduzione seguono gli stessi princìpi per tutti i tipi di fratture e lussazioni. Primo, una trazione longitudinale all’arto. Se i tessuti molli sovrastanti la frattura sono indenni, la trazione può essere sufficiente ad ottenere una riduzione soddisfacente. La deformità è quindi ricreata e aumentata per liberare i frammenti ossei ingranati. Da ultimo il meccanismo della lesione viene ripetuto al contrario e la frattura immobilizzata. Anche le condizioni neurovascolari vengono valutate dopo ogni manovra riduttiva ed applicazione di immobilizzazione. Quando è ottenuta una riduzione ed un riallineamento soddisfacente, questa deve essere mantenuta da una immobilizzazione con valve, apparecchi gessati o una trazione continua. Le articolazioni a monte e a valle della frattura sono incluse per favorire una migliore immobilizzazione. Le fratture composte sono trattate nello stesso modo delle scomposte, ad eccezione che non è necessaria la riduzione. Inoltre è importante eseguire un esame radiografico corretto e obiettivare in modo completo dell’arto traumatizzato. Sono applicati gli stessi princìpi di immobilizzazione. La maggior parte delle fratture composte non richiede trattamento chirurgico. Sono posizionate inizialmente delle valve, sostituite da gessi circolari non appena si riduce la tumefazione. Le lesioni legamentose richiedono immobilizzazioni simili. Le articolazioni sono obiettivate in modo accurato come descritto precedentemente e viene eseguito un esame neurovascolare dell’arto. Frequentemente possono essere presenti dolore, ecchimosi, emartro ed essere indicative di una patologia intraarticolare. L’arto è quindi immobilizzato e rivalutato dopo che la tumefazione e la fase acuta del dolore si sono ridotti. Il razionale dell’immobilizzazione è il seguente. Primo, le valve, soprattutto con sistemi di trazione o compressione, riducono il sanguinamento. Secondo, possono essere evitate successive lesioni ai tessuti molli e quindi si riduce il rischio di trasformare una frattura chiusa in esposta. Terzo, l’immobilizzazione della frattura tende a ridurre il dolore e ciò facilita il trasporto del paziente e la valutazione radiografica37. Tutte le fratture e lussazioni dovrebbero essere immobilizzate al pronto soccorso. Nella maggior parte dei casi, le valve sono fatte con gesso e cotone o in materiale sintetico. Alle valve possono essere aggiunte maglie tubolari e bendaggi in cotone avvolti in modo non costrittivo. Il ruolo di una immobilizzazione circolare nella fase acuta è criticabile, poiché la tumefazione degli arti traumatizzati aumenta per 48-72 ore, e quindi un apparecchio circolare potrebbe essere troppo costrittivo e portare a necrosi da pressione o ad una sindrome compartimentale. Nei casi in cui l’apparecchio gessato circolare sarà il trattamento definitivo, esso viene applicato e tagliato longitudinalmente per permettere il rigonfiamento. L’imbottitura non viene comunque tagliata. Questo manterrà una riduzione in modo più efficace rispetto ad una tutela aperta.
Trazioni La trazione è utilizzata per immobilizzare fratture o lussazioni scomposte da forze muscolari che non possono essere adeguatamente controllate con una semplice immobilizzazione. Le più comuni indicazioni sono le fratture a rima verticale del bacino, lussazioni dell’anca, fratture acetabolari e fratture dei 2/3 prossimali del femore. La trazione
può essere adesiva alla cute o transcheletrica con un filo inserito distalmente al focolaio di frattura. Trazioni maggiori di 3,6 kg applicate alla cute per un periodo prolungato determineranno un danneggiamento della cute stessa. La trazione cutanea è in pratica utilizzata nelle fratture dell’anca nell’anziano e nelle lesioni pediatriche che richiedono una forza di distrazione limitata. L’immobilizzazione temporanea con trazione di Hare, che applica una forza di distrazione attraverso una staffa alla caviglia, può fornire una immobilizzazione valida per le fratture della diafisi femorale. Questa può essere applicata immediatamente sul luogo dell’incidente e aiutare il trasporto e la mobilizzazione. Trazioni transcheletriche possono essere mantenute per periodi più lunghi e con pesi maggiori rispetto alla trazione cutanea (Fig. 71-8). Le strutture neurovascolari devono essere salvaguardate durante il posizionamento dei fili. Non appena i fili sono stati posizionati, andrebbe controllato se la cute è in tensione e se è necessaria una incisione per detenderla. Le ferite sono quindi medicate con tamponi con soluzione iodata. Un’infezione del filo di trazione è una complicazione comune e può portare nel peggiore dei casi ad osteomielite. La medicazione dei fili è eseguita ad ogni pulizia del paziente ed include la pulizia dei punti di uscita del filo con perossido d’idrogeno allo 0,5% e garze sterili.
Priorità del trattamento chirurgico Dopo aver completato il trattamento secondario ed aver ottenuto i necessari accertamenti diagnostici, il paziente politraumatizzato viene portato in sala operatoria. Il programma chirurgico è fatto in base all’evoluzione delle condizioni cliniche del paziente. Il chirurgo d’urgenza è il coordinatore del trattamento e di tutte le priorità chirurgiche dopo un consulto con l’anestesista, il neurochirurgo ed il chirurgo ortopedico. Le procedure critiche sono effettuate per prime ed ogni successivo passo è condizionato dall’evoluzione delle condizioni del paziente. Priorità chirurgiche immediate sono l’emorragia intraaddominale, toracica, retroperitoneale e intracranica. Queste includono l’emorragia acuta viscerale, lesioni dell’aorta e della cava, lesioni cardiache o dei vasi polmonari, lesioni cerebrali, fratture craniche da sfondamento, fratture del bacino con instabilità. Oltre alle emorragie, l’intervento chirurgico immediato è indicato per la prevenzione delle complicanze polmonari da stato settico; per la prevenzione delle infezioni locali e sistemiche dalle ferite aperte e necrotiche; e per il salvataggio dell’arto. La sintesi delle fratture ampiamente esposte e della diafisi femorale può essere effettuata contemporaneamente o dopo la stabilizzazione emodinamica del paziente. Le lesioni vascolari che interessano gli arti sono trattate in emergenza perché il tempo di ischemia critica per un ottimale salvataggio degli arti è limitato a 6 ore. Le decisioni riguardanti la vitalità dell’arto, la presenza di una sindrome compartimentale e la necessità di amputare l’arto traumatizzato sono prese nello stesso tempo. Deve essere presa anche in considerazione la possibilità di eseguire in emergenza una capsulotomia e una riduzione a cielo aperto con fissazione interna delle fratture della testa femorale, così come eseguire la riduzione di una lussazione posteriore dell’anca per prevenire la necrosi avascolare. Il trattamento definitivo di fratture complesse degli arti superiori o di fratture intraarticolari è intrapreso se le condizioni generali del paziente lo consentono. Lesioni della colonna, dell’acetabolo, degli arti superiori devono essere affrontate in seguito. Trattamenti chirurgici di lesioni maxillo-facciali devono essere rimandate generalmente anche di alcuni giorni, in relazione alle condizioni del paziente.
EMERGENZE ORTOPEDICHE Fratture del cingolo pelvico Le fratture del cingolo pelvico sono la principale causa di mortalità e morbilità nei pazienti politraumatizzati. Mentre l’esito infausto è determinato da emorragie retroperitoneali incontrollate e da altri traumi associati, le disabilità come il dolore lombare, la dismetria degli arti, la difficoltà nel sedersi e l’impotenza derivano da alterazioni dell’anatomia del cingolo pelvico. Le fratture di bacino possono essere letali quando si associano a traumi importanti degli organi maggiori9,21,23,56,62. Poiché è necessaria un’elevata energia d’impatto per rompere il cingolo pelvico nei pazienti giovani, non deve sorprendere che oltre l’80% di questi pazienti abbia degli ulteriori danni muscoloscheletrici56. L’incidenza della mortalità nei pazienti con traumi ad alta energia al bacino è approssimativamente del 15-25%17,56. I decessi generalmente avvengono per traumi comunemente collegati al-
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
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A B
Figura 71-8. A, Trazione transcheletrica per una frattura diafisaria di femore mediante filo pertibiale che utilizza una sospensione bilanciata con uno splint di Thomas ed una staffa tipo Pearson. B, Trazione transcheletrica 90-90. C, Trazione scorrevole, descritta da Neufeld e Mooney. Il sostegno della frattura si collega al filo di trazione a livello della tuberosità tibiale. (Da Wolinsky PR, Johnson KD: Femoral shaft fracture. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
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la dinamica dell’impatto. La mortalità aumenta di circa 13 volte quando il paziente è ipoteso29,59. La mortalità è maggiore del 50% quando si associano traumi cranici o addominali che richiedono un intervento chirurgico. Quando sono necessarie procedure chirurgiche per entrambi, la sopravvivenza scende al 10%29.
Classificazione I chirurghi ortopedici e traumatologi classificano le fratture del cingolo pelvico in due grandi gruppi: stabili ed instabili. Un bacino viene considerato stabile quando resiste alle normali forze fisiologiche senza lussarsi. Questa stabilità dipende dall’integrità delle strutture ossee e legamentose (Fig. 71-9). L'instabilità viene generalmente distinta nella componente rotazionale e verticale (Fig. 71-10). Queste scomposizioni possono essere apprezzate sulla iniziale radiografia eseguita routinariamente in AP. Le fratture stabili includono le fratture non scomposte del cingolo pelvico e quelle con scomposizione anteriore inferiore a 2.5 cm. L’instabilità rotazionale è caratterizzata dalla diastasi della sinfisi pubica o dallo spostamento del ramo del pube fratturato maggiore di 2.5 cm. La traslazione in alto dell’emibacino per la frattura del sacro o dell’ileo e la lussazione dell’articolazione sacroiliaca superiore ad 1 cm caratterizza l’instabilità verticale. Studi seriati dimostrano che la sola lesione dei legamenti della sinfisi creano una diastasi fino a 2.5 cm, conservando la stabilità88. Altre lesioni dei legamenti sacroiliaci anteriori, sacrospinoso e sacrotuberoso determinano l’instabilità rotazionale. L’instabilità verticale si verifica dopo l’ulteriore rottura del legamento sacroiliaco posteriore. Fratture scomposte (del ramo superiore ed inferiore del pube, dell’ala iliaca o del sacro) possono creare anch’esse un quadro di instabilità. Poiché il bacino è una vera struttura ad anello, un’importante scomposizione anteriore deve associarsi ad una corrispondente rot-
tura posteriore. Le fratture del cingolo pelvico sono in genere una combinazione di fratture e lesioni legamentose. La diagnosi precoce di una frattura pelvica instabile è importante perché molto spesso può essere associata ad emorragie fatali. Allo stesso modo, queste necessitano di una sintesi per ripristinare l’anatomia del cingolo pelvico e ridurre le disabilità conseguenti. La valutazione dell’instabilità dell’emibacino deve essere effettuata in base all’esame obiettivo e alla valutazione delle radiografie in AP. Una irregolarità anteriore può spesso essere scoperta durante la palpazione della sinfisi pubica. L’instabilità rotazionale può essere apprezzata comprimendo manualmente e trazionando la pelvi dalle spine iliache anteriori. Questo deve essere fatto un numero limitato di volte, poiché ripetute manipolazioni possono causare una lesione iatrogena. L’instabilità verticale può essere scoperta alla compressione manuale e trazionando l’arto inferiore non leso, esteso. Viene quindi valutata la radiografia in anteroposteriore. Ciò è sufficiente, nel 90% dei casi, per accertare la stabilità e guidare l’iniziale trattamento20. Lesioni anteriori sono facilmente identificabili in questa proiezione. Inoltre possono essere apprezzate le lesioni principali di instabilità posteriore. Le fratture da avulsione del processo traverso di L5 e della spina ischiatica indicano una lesione legamentosa e sono facilmente identificabili. Un intervallo posteriore ampio ed una lussazione dell’emibacino superiormente maggiore di 1 cm sono indicativi di una completa frattura posteriore e di instabilità20,88. Si sono sviluppati sistemi dettagliati di classificazione basati sulla direzione della forza, la stabilità del bacino, la localizzazione della frattura o sul fatto che una frattura sia chiusa o esposta. La Classificazione Complessiva delle Fratture del Bacino dell’AO mette in relazione il meccanismo traumatico con il grado di instabilità pelvica. Nelle lesioni di tipo A è preservata l’integrità dei legamenti posterio-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Ileolombare Legamento sacroiliaco posteriore
Cerniera posteriore
Legamento sacroiliaco anteriore
Legamenti sacrospinoso e sacrotuberoso
A
B
C
Figura 71-9. Stabilità del bacino. A, I legamenti pelvici integri mantengono la stabilità del bacino. La cerniera posteriore, costituita dai legamenti sacroiliaci ed ileolombari, è fondamentale per la stabilità pelvica verticale. I legamenti sacrospinosi prevengono la rotazione e quelli sacrotuberosi la dislocazione verticale. Nel caso in cui, i legamenti sacroiliaci anteriori e la sinfisi sono integri, il bacino rimane stabile. Se invece, la sinfisi è diastasata anteriormente o il sacro è fratturato posteriormente, come in B e C, la cerniera posteriore rimane integra e la pelvi mantiene di solito la sua stabilità verticale. I legamenti sacrospinosi sono integri e le abnormi rotazioni sono prevenute. (Da Kellam JF, Browner BD: Fractures of pelvic ring. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
ri e delle strutture ossee. Queste lesioni mantengono la stabilità del cingolo e di solito non richiedono particolari trattamenti a meno che non vi siano lesioni neurologiche associate a fratture sacrali. Le fratture di tipo B prevedono la rottura incompleta del bacino posteriore. Queste lesioni portano ad una instabilità rotazionale. Sono caratteristici diversi gradi di frattura dell’articolazione sacroiliaca o del sacro. Queste fratture avvengono con meccanismi di compressione sia anteriore che laterale. Nelle fratture di tipo C il bacino è instabile verticalmente, rotatoriamente e posteriormente. La compressione laterale così come le fratture a rima verticale sono associate a traumi cranici ed intraaddominali. La più comune causa di morte in un trauma da compressione laterale del bacino è il trauma cranico (chiuso) associato12. Il trauma con compressione anteroposteriore presenta un rischio più elevato di emorragie retroperitoneali. Anche le lesioni dei visceri intrapelvici sono più comuni con il meccanismo anteroposteriore. La mortalità nei traumi da
compressione anteroposteriore è legata alla contemporaneità di sanguinamento retroperitoneale e lesioni viscerali12.
Emorragia nelle fratture pelviche Nella gran parte dei casi l’emorragia nelle fratture pelviche proviene dal plesso venoso posteriore della pelvi e dal sanguinamento dell’osso spongioso. Raramente, in meno del 10% dei casi, può essere causato dal sanguinamento di un’arteria specifica (Fig. 71-11)1,3,11,26. Il sanguinamento di una grossa arteria è ancora meno frequente. Due grandi studi46,79 hanno dimostrato una percentuale di sanguinamento da un vaso femorale o iliaco nell’1% e nello 0% dei pazienti. Alla luce di questi studi, il trattamento iniziale dovrebbe essere finalizzato al controllo del sanguinamento venoso. Questo può essere ridotto o evitato attraverso la riduzione e la sintesi delle fratture scomposte del cingolo pelvico. La riduzione della frattura comporta una riduzione
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
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Frattura da avulsione della spina ischiatica
A
B
Frattura da avulsione del processo traverso di L5
C Figura 71-10. A, Una diastasi della sinfisi pubica che consente alla pelvi di aprirsi approssimativamente di 2,5 cm non danneggia le strutture posteriori. B, La rottura anteriore dei legamenti sacroiliaci e sacrospinosi, da diretta lacerazione delle loro fibre (a destra) o da avulsione della spina ischiatica (a sinistra), permette al bacino di ruotare verso l’esterno fino a che la spina iliaca posteriore tocca il sacro. Si noti, tuttavia, che le strutture legamentose posteriori (ad es. i legamenti sacroiliaci posteriori e ileolombari) rimangono integri. Per questo motivo, non è possibile, la dislocazione sul piano verticale. C, La rottura delle strutture di tensionamento posteriore, legamento sacroiliaco posteriore, così come l’ileolombare, che sono qui rappresentate sul lato sinistro, insieme all’avulsione del processo trasverso di L5, causano la completa instabilità dell’emibacino. Notare come in questo caso sia possibile la dislocazione posteriore. (Da Kellam JF, Browner BD: Fractures of pelvic ring. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
del volume pelvico ed il tamponamento del sanguinamento vascolare attraverso la compressione dell’ematoma dei visceri e della pelvi. La sintesi mantiene la riduzione ed evita i movimenti dell’emipelvi, evitando dolore e limitando la formazione degli ematomi. Poiché la sola riduzione e sintesi della frattura controllano il sanguinamento venoso, i pazienti che non rispondono a questo trattamento hanno maggiori probabilità di avere un sanguinamento arterioso.
Stabilizzazione La riduzione e sintesi del bacino può essere effettuata in diversi modi (Fig. 71-12). Quando il personale deputato rileva la presenza di una frattura del cingolo pelvico instabile già all’ispezione, può iniziare un trattamento con bendaggio della pelvi con fasce oppure applicando un’immobilizzazione pneumatica anti-shock (PASGs). Come gli splint ad aria che si applicano agli arti, il PASGs funziona comprimendo la pelle. Se applicato al momento, il PASGs non andrebbe rimosso finché il paziente non viene rianimato al pronto soccorso. Il PASGs ha il vantaggio di essere facilmente utilizzabile, di facile applicazione sul campo e riutilizzabile. Tuttavia, esso limita l’accesso al paziente e riduce l’escursione del diaframma, tanto che sono
riportati casi di sindrome compartimentale glutea e di coscia, che si sono sviluppati in pazienti ipotesi dopo il suo utilizzo55. Il metodo standard per controllare le emorragie pelviche è l’applicazione di un fissatore esterno anteriore. Un fissatore esterno anteriore del bacino applicato in modo corretto dovrebbe garantire stabilità al bacino stesso e all’ematoma, e consentire comunque libero accesso all’addome per eventuali interventi chirurgici. Diversi studi hanno dimostrato che i risultati vanno migliorando con l’utilizzo routinario11,20,26,71. Nonostante questo apparecchio possa essere applicato nella sala di Pronto Soccorso, l’intervento viene frequentemente posticipato finché il paziente non viene portato in sala operatoria. Il fissatore determina la riduzione della frattura pelvica mediante delle fiches percutanee applicate sulla faccia esterna dell’ileo. Queste consentono un’adeguata stabilizzazione ed un facile accesso all’addome o agli arti inferiori senza dover rimuovere il fissatore (Fig. 71-13). I pins a C possono rimanere posizionate anche durante la fase di rianimazione e poi riposizionate per una definitiva stabilizzazione, quando il paziente può essere sottoposto a tale procedura. Si deve prestare attenzione durante l’applicazione di queste fiches, perché possono derivare serie complicazioni da un loro malposizionamento. Questo mezzo di sintesi viene utilizzato nelle fratture del cingolo pelvico instabili su più piani (verticale e rotazionale) e non nelle lesioni stabili.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Arteria iliaca comune
Arteria iliaca interna (arteria ipogastrica)
Uretere
Nervo S2
Arteria iliaca esterna
Nervo S1 Arteria gluteale superiore ed inferiore
Vena iliaca esterna Dotti deferenti Nervo otturatore
Nervi pelvico splancnico
Arteria vescicolare superiore
Arteria lombosacrale
Vescica
Figura 71-11. Rappresentazione interna della pelvi che mostra i grandi vasi del plesso lombosacrale, il pavimento pelvico ed il contenuto pelvico, la vescica ed il retto. (Da Kellam JF, Browner BD: Fractures of pelvic ring. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
Retto
Sinfisi pubica
Il ruolo dell’anfiografia nella diagnosi e nel trattamento delle emorragie pelviche è controverso. Diversi studi hanno mostrato che l’incidenza di emorragie arteriose candidate all’embolizzazione è di circa il 10%3,11. Inoltre, è ancor meno comune che il sanguinamento dipenda da una lesione di una grossa arteria o di un’arteria specifica. In questi casi, l’arteriografia con embolizzazione può salvare la vita del paziente. Comunque, la cauterizzazione e l’embolizzazione dei vasi della pelvi è tecnicamente difficile e lunga. L’uso di queste tecniche deve essere riservato a quei casi in cui tutti gli altri metodi di controllo dell’emorragia sono falliti3.
Algoritmo di trattamento L’algoritmo di trattamento del paziente ipoteso con una frattura pelvica deve iniziare dalla ricerca delle causa dello shock (Fig. 71-14). Vengono ricercate tutte le possibili cause. L’auscultazione e l’Rx del torace possono determinare la presenza di emotorace e la conseguente necessità di una toracentesi. Una volta che l’emotorace viene escluso come causa di shock o controllato con drenaggi toracici, viene eseguito un lavaggio peritoneale diagnostico o un’ecografia dell’addome. L’esame della pelvi è eseguito come spiegato precedentemente. Sono esaminate tutte le ferite presenti sulla pelvi e in sede perineale . Viene valutato il sanguinamento dal retto, dalla vagina o dall’orifizio uretrale esterno. Viene eseguita un’esplorazione vaginale e rettale per valutare eventuali ferite e frammenti di frattura. In presenza di una frattura del cingolo pelvico instabile e di una obiettività addominale positiva, la sintesi della pelvi deve essere effettuata prima della laparotomia. Se la stabilità emodinamica dopo il posizionamento del fissatore esterno non è adeguata, viene eseguita un’arteriografia. Il trattamento definitivo a lungo termine delle fratture del cingolo pelvico dipende dalla gravità e dal tipo di lesione. Fratture composte o stabili richiedono solo l’astensione dal carico. Per i motivi descritti precedentemente, le fratture instabili spesso necessitano di una sintesi definitiva. Frequentemente, il fissatore esterno garantisce una stabilizzazione definitiva, se applicato efficacemente e se si mantiene una buona riduzione. Nel caso in cui il fissatore ostruisca l’accesso all’addome o venga applicata transitoriamente un pin a C, risultano indicate un’ORIF oppure una riduzione a cielo chiuso ed una fissazione percutanea. Qualora sia presente un’instabilità sul piano verticale o rotazionale, il bacino deve essere sintetizzato anteriormente e posteriormen-
te. Anteriormente, la sintesi viene assicurata con placche e viti, posteriormente esistono diverse possibilità. Le fratture dell’articolazione sacroiliaca o del sacro possono essere sintetizzate con placche, barre o con l’inserimento percutaneo di viti cannulate (Fig. 71-15).
Lesioni vascolari Incidenza L’incidenza complessiva di lesioni vascolari con traumi degli arti con ferite ed esposizioni è bassa, compresa tra lo 0,2% e 1,5%8,19. La mortalità e la perdita dell’arto in questi traumi è storicamente alta. Nonostante che i traumi con ferite profonde siano più comuni, l’incidenza di lesioni vascolari da traumi contusivi è maggiore del 20%. Le ischemie distali sono la manifestazione più frequenti di lesioni vascolari in tali casi, mentre la franca emorragia è meno comune. Le lesioni ortopediche più frequentemente associate a problemi vascolari sono le lussazioni posteriori di ginocchio, le fratture sovracondiloidee di omero e le lussazioni di gomito. Lesioni vascolari associate a lussazioni posteriori di ginocchio insorgono nel 40% dei casi e un ritardo nella diagnosi o nel trattamento porta all’amputazione dell’arto in oltre l’85% dei casi32. Fratture come le sovracondiloidee di femore, piatto tibiale o combinate tibio-peroneali sono raramente associate a lesioni vascolari8. Traumi ortopedici con ampie lesioni dei tessuti molli, sono anch’esse associate a problemi vascolari. Fattori associati, a prognosi infausta, comprendono ampie lesioni dei tessuti molli e dell’apparato scheletrico, un tempo maggiore di 6 ore di ischemia umida, MESS maggiore di 7 e lesioni nervose39. Sebbene le lesioni degli arti superiori comprendano il 30% circa di tutte le lesioni vascolari periferiche, le lesioni vascolari degli arti inferiori comportano una prognosi peggiore e sono potenzialmente più gravi. Nonostante ci sia un abbondante circolo collaterale intorno al ginocchio, tali vasi sono fragili e possono essere facilmente danneggiati da un trauma diretto dei tessuti molli o da una tumefazione adiacente. L’arteria poplitea inizia nel canale degli adduttori ed i suoi movimenti sono limitati all’interno di questo spazio. Anche il muscolo soleo limita i movimenti dell’arteria poplitea favorendone la lesione in caso di lussazione del ginocchio (Fig. 71-16). In caso di trombosi dell’arteria poplitea la perdita di un ampio flusso del circolo collaterale può portare alla trombosi dei vasi terminali secondaria al basso flusso. La sofferenza di questi vasi diviene critica nel salvataggio dell’arto. Lesioni dell’arteria femorale comune o della femorale superficiale rara-
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TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
Frattura del bacino
Rianimazione
Valutazione:
1.stabilità – clinica, E.U.A. – radiografie – TC 2. lussazione – rotazionale – assiale 3. paziente
Bacino stabile
Bacino stabile
No lussazione
Lussazione rotatoria
Bacino instabile in senso rotatorio
Bacino instabile in senso rotatorio e verticale
Sede della frattura Trattamento sintomatico
Se indicata O.R.I.F.
Riduzione a cielo chiuso con fissazione esterna o O.R.I.F. soprattutto se sono necessari interventi addominali o urologici
extraarticolare Articolazione SI
Articolazione SI
Politrauma sì O.R.I.F. Riduzione con trazione e fissazione esterna (O.R.I.F se la riduzione non è soddisfacente) Figura 71-12. Algoritmo del trattamento delle fratture di bacino. TC, Tomografia computerizzata; E.U.A, esame obiettivo in anestesia.; O.R.I.F., riduzione a cielo aperto e fissazione interna; SI, sacroiliaca. (Da Kellam JF, Browner BD: Fractures of pelvic ring. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
mente causano l’amputazione dell’arto per la presenza di un circolo arterioso superficiale e profondo. Questi vasi sono raramente lesionati; nonostante ciò, quando vengono lesionati normalmente la clinica è scarsa e la diagnosi viene fatta grazie ad un’angiografia.
Trattamento Nelle lesioni combinate ortopediche e vascolari i buoni risultati dipendono dall’alto indice di sospetto e dalla rapidità con cui si interviene (Fig. 71-17). Un accurato esame vascolare viene eseguito al pronto soccorso, ove vengono rilevati i polsi periferici degli arti inferiori e superiori. Sono obbiettivati il calore, la temperatura e la presenza di dolore o parestesie. Viene misurata la pressione sistolica al braccio e alla caviglia, ed è calcolato l’indice caviglia/braccio dividendo la pressione alla caviglia per la pressione brachiale. In assenza di patologie vascolari periferiche croniche, l’indice fornisce normalmente valori superiori a 0,95. Usualmente l’indice caviglia/braccio e i polsi sono simmetrici bilateralmente. Dei rumori auscultabili in corrispondenza dei vasi sanguigni in aree affette, possono indicare lesioni arteriose o fistole traumatiche. Una tumefazione anormale può indicare una lesio-
ne o rottura di un vaso profondo. Ogni deficit dei polsi autorizza formalmente ad eseguire un’arteriografia. Una prolungata o grave ischemia depone per una immediata esplorazione chirurgica. Ugualmente un indice caviglia/braccio inferiore a 0,95 impone un’arteriografia. L’arteriografia intraoperatoria può essere utilizzata per la pianificazione di una ricostruzione vascolare se sono presenti lesioni evidenti, ma non esistono segni di ischemia critica. L’esplorazione arteriosa diretta di lesioni sospette è autorizzabile nelle fratture esposte. La programmazione di una osteosintesi e di una riparazione vascolare dovrebbe essere particolareggiata. Di solito, la ricostruzione vascolare precede la sintesi delle fratture. La distruzione della riparazione vascolare dopo la sintesi ortopedica è rara, a patto che la riparazione venga effettuata dopo aver ristabilito la lunghezza dell’arto. Gli arti inferiori ipsilaterale e controlaterale sono compresi nel campo operatorio in modo da permettere l’accesso a vasi distali, fasciotomie e prelievo della vena safena controlaterale. Se si sospetta una sindrome compartimentale, si esegue la fasciotomia dei quattro compartimenti prima di iniziare la riparazione vascolare. Nelle lussazioni di ginocchio è consigliabile liberare i compartimenti della parte bassa della gamba a causa della possibilità che si sviluppi un
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
A
C
B
D
Figura 71-13. Rottura del cingolo pelvico con emorragia massiva. A, La radiografia AP del bacino mostra l’interruzione della sinfisi pubica e dell’articolazione sacroiliaca. B, La proiezione AP del bacino dopo riduzione effettuata tramite applicazione di un fissatore pelvico. C e D, Paziente con stabilizzatore pelvico in posizione standard ed in posizione sollevata per consentire l’accesso al perineo o permettere alle anche di flettersi in posizione da litotomia.
danno da riperfusione o una sindrome compartimentale. Il controllo prossimale e distale è ottenuto prima dell’esplorazione dell’ematoma. Si ispezionano accuratamente l’arteria e la vena, e si esegue una valutazione della lesione. L’utilizzo di shunts intraoperatori fissi è opportuna in lesioni scheletriche instabili selezionate60. In questi casi è spesso usato uno shunt carotideo standard. Prima del posizionamento dello shunt o della riparazione si esegue una trombectomia prossimale e distale. Spesso è necessaria una resezione arteriosa per ottenere dei margini accettabili, e un innesto della safena viene usato se non è possibile eseguire una riparazione primaria senza tensione. Routinariamente si completa il trattamento con un arteriogramma, poiché la salvezza dell’arto dipende dal grado di pervietà arteriosa. Tutte le lesioni delle vene di maggior diametro sono riparate per aumentare l’efficienza della riparazione arteriosa ed evitare l’ insufficienza venosa cronica secondaria. Un’arteriografia deve essere eseguita routinariamente per accertare l’adeguatezza della riparazione.
alla tumefazione ed al bendaggio33. Seddon et al.64,82,83 revisionarono le complicanze tardive della sindrome compartimentale degli arti superiori ed inferiori, e sottolinearono l’importanza della diagnosi precoce e della fasciotomia. La mancata diagnosi e il trattamento della sindrome compartimentale nel paziente traumatizzato ha condotto a numerose cause legali, spesso risultate con verdetto a favore del querelante87. Varie sindromi compartimentali sono state descritte in entrambe gli arti superiori ed inferiori. Queste includono sindromi compartimentali della spalla, braccio, avambraccio, mano, glutei, coscia, gamba e piede. L’eziologia delle sindromi compartimentali include, ma non esclusivamente, fratture esposte e chiuse, lesioni arteriose, ferite da arma da fuoco, morsi di serpente, stravaso ematico arterioso e venoso, compressione dell’arto, ustioni, bendaggi compressivi ed apparecchi gessati. Una diagnosi e trattamento precoci della sindrome compartimentale sono necessarie per ottenere un risultato clinico soddisfacente. Questo Capitolo tratta della patogenesi, della diagnosi e del trattamento delle sindromi compartimentali acute, in particolare dell’arto superiore e della gamba.
Sindrome compartimentale acuta La diagnosi e il trattamento precoce della sindrome compartimentale è fondamentale nel paziente traumatizzato per evitare la disfunzione dell’arto, la precoce amputazione e la morte. Volkmann94a è stato il primo a descrivere, da oltre un secolo, le conseguenze della contrattura postischemica. Egli attribuì la contrattura muscolare permanente al trauma,
Patogenesi La sindrome compartimentale acuta insorge in relazione all’incremento di pressione all’interno dello spazio tra fascia ed osso. La più comune causa di sindrome compartimentale nel paziente ortopedico è l’edema muscolare, che insorge dopo trauma diretto di un arto
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TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
Trauma Vie aeree
Emodinamica stabile Bacino stabile
Aspirazione O2, posizione Intubazione Controllo colonna cervicale
Respirazione
Drenaggi toracici O2
Circolazione
IVs, cristalloidi,controllo perdite esterne di sangue Accertamenti sull’addome Accertamenti sull’instabilità del bacino
Emodinamica instabile bacino instabile
Continuare accertamenti e trattamento
Emodinamica instabile bacino stabile
Emodinamica stabile bacino instabile Continuare accertamenti e trattamento
Trasfusione, Rx rachide cervicale e bacino in AP PASG in ER
Lavaggio peritoneale
Urgente OR Fissazione esterna bacino
Se richiesta Fissazione esterna per mobilizzare il paziente
Positivo
Negativo
Laparotomia
Instabile
Stabile
R/o coagulopatia altre fissazioni Continuare con la trasfusione
Lavaggio peritoneale Positivo
Negativo
Laparotomia
Instabile
Instabile Stabile
No coagulopatia altre cause
Packing pelvico no coagulopatia Instabile
Angiografia Grandi vasi Controllo chirurgico Stabile
Piccoli vasi Embolizzazione
Instabile
Figura 71-14. Algoritmo della rianimazione nelle fratture di bacino. C, Colonna cervicale; ER, sala d’emergenza; Ivs, accesso endovenoso; OR, sala operatoria; PASG, equipaggiamento pneumatico antishock; r/o, escludere. (Da Kellam JF, Browner BD: Fractures of pelvic ring. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
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B
D
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Figura 71-15. Questo paziente presenta una frattura dell’articolazione sacroiliaca sinistra fissata da viti posteriori. A, Quest’uomo è stato investito da tergo da un autocarro e ha riportato una frattura scomposta dell’articolazione sacroiliaca e dei rami pubici anteriormente. B, La proiezione inlet conferma la scomposizione posteriore dell’articolazione sacroiliaca sinistra. C, La proiezione AP mostra la fissazione posteriore con viti del bacino. Si noti come le viti vengono impiantate attraverso e all’interno del corpo del sacro. Ciò è necessario per le fratture sacrali, ma migliora il risultato anche nelle lussazioni dell’articolazione sacroiliaca. Le viti sono poste sopra il primo forame sacrale situato sull’ala. D, Il buon posizionamento delle viti è visibile nella proiezione inlet, che mostra come sia stata ottenuta la riduzione ed un’adeguata fissazione sia ottenuta dalle viti posizionate nell’ala e nel corpo del sacro. E, La proiezione outlet conferma nuovamente l’esatta posizione delle viti. (Da Kellam JF, Browner BD: Fractures of pelvic ring. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
Figura 71-16. Angiogramma dell’arto inferiore dopo lussazione posteriore di ginocchio. A, L’immagine fluoroscopica mostra una significativa scomposizione dopo la lussazione posteriore del ginocchio. B, Si apprezza chiaramente sull’angiogramma l’interruzione del flusso di sangue popliteo a livello della lussazione.
A
B
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TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
LUSSAZIONE DI GINOCCHIO
Radiografie
Anamnesi ed esame obiettivo lesioni associate stato vascolare/neurologico
Ginocchio lussato
Riduzione a cielo chiuso
Figura 71-17. Algoritmo per il trattamento della lussazione di ginocchio. EMG/NVC, velocità di conduzione nervosa elettromiografica. (Da Siliski JM,Leffers D: Dislocations and soft tissue injuries of the knee. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
Riduzione a cielo aperto
Ginocchio ridotto
Arteriogramma (non deve ritardare la riparazione vascolare >6 ore)
Riparazione vascolare Fasciotomia
Immobilizzazione
Riparazione chirurgica lesione legamentosa posticipata (< 3 settimane)
Lesione nervosa Trattamento del danno EMG/NCV Riparazione del nervo/ innesto Trasposizione tendinea
Riabilitazione individuale ortesi/tutori
o da riperfusione dopo una lesione vascolare. L’edema causa un incremento della pressione in tale spazio, determinando un ciclo di incremento di pressione e ischemia muscolare. In caso di trauma in paziente ortopedico con frattura di un osso lungo la condizione viene esacerbata dal sanguinamento osseo che produce un ematoma che occupa spazio. Al momento della riduzione della frattura la pressione compartimentale aumenta secondariamente alla riduzione di volume osteo-fasciale. Immobilizzazioni esterne compressive o bendaggi riducono ulteriormente l’ampiezza del compartimento. Esiste una controversia su quale livello della pressione, all’interno del compartimento, debba richiedere un intervento chirurgico. Whitesides e Heckman99 raccomandano una fasciotomia in ogni paziente quando la pressione intracompartimentale arriva a 20 mmHg al di sotto della pressione diastolica del paziente, in presenza di condizioni generali scadenti, documentato aumento di pressione dei tessuti, importanti lesioni tissutali, o una storia di almeno 6 ore di ischemia completa di un arto. Mubarak et al.58 hanno concluso che un livello della pressione tissutale di 30 mmHg viene considerato come livello critico per eseguire una fasciotomia. Ritengono che, poiché la normale pressione dei capillari è di 30 mmHg, ogni ulteriore aumento di pressione causa una necrosi tissutale52. Infine, Matsen et al.52 hanno stabilito che il livello critico di pressione che richiede una fasciotomia in una sindrome compartimentale è 45 mmHg; hanno inoltre constatato che
non appena si sviluppa un aumento pressorio all’interno del compartimento deve aumentare anche la pressione dei capillari così come la pressione venosa all’interno del compartimento. In conseguenza di tutto ciò ritengono che la normale pressione basale dei capillari sia irrilevante nel caso si determini una sindrome compartimentale52. Nonostante ci sia discordanza riguardo a quando effettuare una fasciotomia, meno dibattuto è il problema che riguarda l’effetto che la prolungata ischemia ha sul tessuto muscolare e nervoso. Numerosi studi hanno stabilito che i nervi periferici e i muscoli possono sopravvivere per non più di 4 ore a una condizione di ischemia senza che si producano lesioni irreversibili. Inoltre, un’ischemia più lunga di 8 ore produce lesioni nervose e muscolari irreversibili. Un tempo di ischemia di 6 ore determina una ripresa variabile sia del tessuto muscolare che di quello nervoso99.
Diagnosi La diagnosi della sindrome compartimentale acuta richiede un forte sospetto clinico, la piena comprensione del meccanismo traumatico ed una serie di esami fisici (Fig. 71-18). Tscherne e Gotzen90 ritengono che quanto più inizialmente è severa la lesione dei tessuti molli, tanto maggiore è la possibilità che si possa sviluppare tra le complicanze una sin-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
SOSPETTA SINDROME COMPARTIMENTALE
Reperti clinici inequivocabilmente positivi
Paziente non in emergenza/ non politraumatizzati reperti clinici non dirimenti
Misurazione pressione compartimentale
> 30 mm Hg*
Figura 71-18. Algoritmo per la gestione di un paziente con sospetta sindrome compartimentale. La pressione rilevata con un catetere slit è indicata con un asterisco. (Da Amendola A, Twaddle BC: Compartment syndrome. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
> 30 mm Hg*
Continuo monitoraggio della pressione compartimentale e vautazione clinica < 30 mm Hg*
Eseguire la diagnosi clinica
> 30 mm Hg*
FASCIOTOMIA
drome compartimentale. La diagnosi di sindrome compartimentale richiede il riconoscimento dei pazienti a rischio, dei sintomi soggettivi ed una valutazione dei segni clinici e fisici precoci e tardivi. La presenza di polsi periferici e l’assenza di pallore non escludono la diagnosi di sindrome compartimentale, poiché la perfusione tessutale di un compartimento dipende dal gradiente di perfusione sia arterioso che capillare. Possono non essere presenti paralisi e parestesie, poiché alcuni studi hanno dimostrato che i nervi periferici possono continuare a condurre l’impulso fino ad un’ora o più dall’ischemia toale. Tuttavia l’ischemia muscolare produce dolore. I pazienti riferiscono tipicamente “un dolore sproporzionato all’entità del trauma”. Un’altra caratteristica del dolore da ischemia è rappresentata dalla richiesta iniziale di frequenti analgesici e narcotici. L’allungamento passivo del muscolo ischemico del compartimento coinvolto provoca un dolore preciso e rappresenta il segno clinico più sensibile dello sviluppo di una sindrome compartimentale. La palpazione del compartimento in questione, confrontata con l’arto controlaterale, è utile inoltre per la diagnosi. L’evidenza di una aumentata tensione o della tumefazione del compartimento deve indurre al sospetto di un’ iniziale sindrome compartimentale.
Sebbene il dolore sproporzionato al trauma sia un sintomo cardine della sindrome compartimentale, si deve sottolineare che con il passare del tempo il dolore tende a diminuire con l’instaurarsi dell’ischemia. Inoltre, in un paziente pesantemente narcotizzato questa “finestra” per la diagnosi può essere oscurata. Perciò, se c’è un sospetto clinico dell’insorgenza di una sindrome compartimentale, la somministrazione di narcotici deve essere attentamente monitorizzata. L’ipotensione sistemica, i traumi vascolari, le compressioni esterne sugli arti e la coagulopatia predispongono i pazienti traumatizzati a sviluppare una sindrome compartimentale. In un paziente non collaborante, intossicato, intubato, o con danno neurologico, la diagnosi di sindrome compartimentale può dipendere principalmente dalla misura della pressione compartimentale.
Misurazione della pressione tessutale Sono descritti 4 metodi per la misurazione della pressione compartimentale. Essi includono il catetere wick, il catetere slit, la tecnica di infusione Whitesides99, il catetere Stic (Stryker) (Fig. 71-19). Sebbene le prime tre tecniche vengano ancora utilizzate, il più comune metodo di
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TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
i compartimenti profondo e superficiale. Il compartimento posteriore superficiale viene liberato per primo, sia prossimalmente che distalmente dietro al malleolo mediale. Con una procedura simile, il compartimento posteriore profondo viene liberato sia prossimalmente che distalmente. Per decomprimere completamente il compartimento profondo, il muscolo soleo deve essere portato sotto il margine mediale della tibia. La chiusura della fasciotomia viene effettuata in modo migliore utilizzando una legatura dei vasi e l’applicazione di due punti metallici all’estremità della ferita. Questa può essere controllata giornalmente a letto del paziente non appena l’edema dei tessuti molli diminuisce. Si evita così la necessità di un trapianto cutaneo ottenendo la chiusura per seconda intenzione. Figura 71-19. Catetere tipo Stic. (Cortesemente concessa da Stryker Mississauga, Ontario, Canada).
misurazione adottato è il dispositivo Stryker Stic. Questo maneggevole dispositivo elettronico è facilmente calibrato ed utilizzato. Le pressioni sono ottenute dall’inserimento dell’ago all’interno di ogni compartimento. Viene generalmente usato per effettuare misurazioni in tempo reale e non è un dispositivo che deve essere lasciato inserito. Heckmen et al.38, in uno studio prospettico sulle fratture di tibia, hanno posto in relazione la sede d’introduzione del dispositivo Stic a livello compartimentale e la vicinanza alla sede di frattura. Essi hanno notato che la pressione compartimentale era più alta di solito a livello della frattura o entro 5 cm da questa. La pressione tessutale decresce con l’aumento della distanza prossimalmente e distalmente dalla sede di frattura. È importante considerare questo aspetto quando si utilizza il dispositivo Stryker per la misurazione della pressione compartimentale a livello delle ossa lunghe.
Trattamento chirurgico La doppia incisione che si effettua per la fasciotomia (Fig. 71-20) della gamba è una procedura realizzabile e corretta, in relazione alla buona conoscenza dell’anatomia (Tab. 71-2). Essa prevede un’incisione anterolaterale sul compartimento anteriore e laterale ed una incisione mediale poco posteriormente al margine mediale della tibia. Un’incisione cutanea estesa è importante per proteggere le strutture nervose sottostanti e prevenire una sindrome compartimentale della cute. L’incisione anterolaterale è centrata tra la diafisi peroneale e la tibia. Una volta identificata la fascia, si esegue una piccola incisione trasversale per individuare il compartimento anteriore e laterale. È inoltre importante proteggere il nervo peroneale superficiale situato a questo livello nel compartimento laterale. È importante un release dell’intero compartimento, all’estremità distale e prossimale, preservando il nervo peroneale superficiale. L’incisione posteromediale viene utilizzata per decomprimere il compartimento posteriore superficiale e profondo. L’incisione viene effettuata apposivativamente a 2 cm dal margine posteriore della diafisi della tibia. Si devono preservare il nervo e la vena safena, che spesso possono essere retratti anteriormente. Una volta identificata la fascia, viene fatta una incisione trasversale per distinguere
Fratture esposte Le fratture esposte sono delle emergenze chirurgiche. Le complicanze a lungo termine sono le amputazioni dell’arto e, in caso di sepsi sistemica, decesso. Le difficoltà nella scelta del trattamento sono note da secoli. L’amputazione è stata il punto di forza del trattamento fino alla metà dell’800 quando le tecniche antisettiche entrarono in uso. L’antisepsi, combinata con la toilette chirurgica del tessuto contaminato e necrotico, portò alla riduzione del tasso di mortalità96. Contemporaneamente vantaggi della profilassi antibiotica, pulizia aggressiva e trattamento delle ferite esposte, trasposizioni di muscoli e tessuto libero, e tecniche di trapianto osseo, hanno portato ad un drastico miglioramento delle nostre capacità di trattare fratture gravemente esposte, causate da incidenti motociclistici e colpi d’arma da fuoco.
Classificazione Una frattura è considerata esposta quando la sede di frattura comunica con l’ambiente. Poiché la lacerazione o la perdita di sostanza cutanea è la componente più evidente, tutta la zona traumatizzata dovrebbe essere valutata al momento dell’esplorazione chirurgica per assegnare un livello di gravità (Fig. 71-21). Gustilo, Andersen et al.34,35 hanno descritto la classificazione più utilizzata delle fratture con interessamento dei tessuti molli (Tab. 71-3). Essi distinguono le fratture in tre tipi e suddividono le fratture di tipo III in 3 sottogruppi, in base all’ampiezza dell’esposizione, il grado di comminuzione, il danno dei tessuti molli, e la contaminazione. Lo schema di classificazione deve essere uniforme. Distinzioni precise sono però difficili, soprattutto tra i tipi intermedi; vi sono, infatti, delle discordanze tra gli osservatori10,40. Il danno ai tessuti molli nelle fratture chiuse potrebbe essere misconosciuto rispetto a quelle esposte. Tscherne et al.90,91 hanno classificato le fratture chiuse (Tab. 71-4), creando uno schema simile a quello utilizzato nelle fratture esposte. Anche se non è confermato in modo critico da altri studi, questo sistema fornisce delle linee guida per valutare il grado di danno dei tessuti molli nelle lesioni in cui questo non è evidente. Quando questi tessuti diventano necrotici, o se su di essi si esegue un intervento chirurgico, potrebbe aumentare significativamente il rischio di infezioni. La classificazione di Gustilo-Andersen fornisce utili informazioni sulla prognosi ed il trattamento dei traumi degli arti. Il rischio di infezione tende ad aumentare dalle fratture di tipo I a quelle di tipo III. Il 7% delle fratture di tipo I, l’11% di tipo II, il 18% di tipo IIA ed il 56%
TABELLA 71-2. Contenuto dei compartimenti fasciali della gamba Compartimento
Muscoli
Vasi
Nervi
Anteriore
Tibiale anteriore Estensore lungo dell’alluce Estensore comune delle dita Tibiale posteriore Flessore lungo dell’alluce Flessore lungo delle dita Gastrocnemio Soleo Plantare Peronieri
Tibiale anteriore
Peroneale profondo
Tibiale posteriore Peroneale
Tibiale
Posteriore profondo Posteriore superficiale Laterale
Peroneale superficiale
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
A
Incisione posterolaterale
Incisione anterolaterale
Figura 71-20. A, La tecnica della doppia incisione per la fasciotomia di tutti i 4 compartimenti della gamba. B, La sezione orizzontale mostra la sede delle incisioni anterolaterale e posteromediale che permettono di accedere ai compartimenti anteriore e laterale (1 e 2) e ai compartimenti superficiale e profondo (3 e 4). C, Una incisione longitudinale anteriore viene centrata a metà tra la tibia ed il perone. Si identifica il setto intermuscolare anteriore e si eseguono 2 incisioni per la fasciotomia, una anteriore ed una posteriore al setto. D, Un’incisione posteromediale longitudinale viene centrata a 2 cm dal margine della tibia. Si deve porre attenzione per evitare lesioni della vena e del nervo safeno. (Modificate con il permesso del AAOS Letture per i Corsi d’Istruzione, Vol.32, pp.519520, St.Louis, 1983, The C.V.Mosby Co).
B
Setto intermuscolare anteriore
Nervo safeno e vena safena
Tibia
C
D
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
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TABELLA 71-4. Classificazione di Tscherne per le fratture associate a lesione dei tessuti molli Tipo di frattura
Descrizione
Tipo 0
Danno minimo dei tessuti molli; trauma indiretto; meccanismo di frattura semplice; ad es. frattura torsionale di tibia negli sciatori Abrasione superficiale o contusione causata dalla pressione dall’interno; frattura di gravità media o moderatamente grave; ad es. frattura-lussazione in pronazione della caviglia con lesione dei tessuti molli soprastanti il malleolo mediale Abrasione profonda infetta, associata a contusione cutanea o muscolare localizzata; iniziale sindrome compartimentale; frattura grave; ad es. frattura segmentale di tibia da “paraurti” Contusione cutanea estesa o lacerazione; danno muscolare sottostante grave; avulsione sottocutanea; sindrome compartimentale scompensata; grave lesione associata dei vasi; frattura grave o comminuta
Tipo I
Tipo II
A Tipo III
DaTscherne H, Oersten H: Die Klassifiezierung des weichteilschadens bei offenen und geschlossenen frakturen. Unfallheilkunde 85:111-115, 1982.
B Figura 71-21. Debridement di una ferita aperta. A, Si può notare la piccola ferita cutanea originaria (freccia) al centro dell’incisione chirurgica. B, L’estensione completa del danno ai tessuti molli sottostanti non può essere rilevata se non dopo l’esplorazione.
di tipo III B/C divennero infette nella loro serie18. Il 60-70% degli esami colturali delle ferite delle fratture esposte66, eseguiti al Pronto Soccorso, risulta positivo, con sviluppo soprattutto degli organismi saprofiti90. Degli esami colturali più attendibili possono essere ottenuti do-
TABELLA 71-3. Classificazione delle fratture esposte di GustiloAndersen Tipo di frattura
Descrizione
Tipo I
Lacerazione della cute di 1 cm o meno, pulita; molto verosimilmente lesione dall’interno all’esterno; minima contusione muscolare; frattura semplice trasversa o obliqua Lacerazione > 1 cm con lesione estesa dei tessuti molli, lembi, o avulsioni; impatto da minimo a moderato; frattura semplice trasversa o obliqua breve con minima comminuzione Danno esteso dei tessuti molli che include muscoli, cute e strutture neurovascolari; spesso trauma ad alta velocità e componente d’impatto severa Lacerazione estesa, copertura adeguata dell’osso; frattura segmentale, lesione d’arma da fuoco Danno esteso dei tessuti molli con perdita di sostanza periostale ed esposizione dell’osso; solitamente associato ad una massiva contaminazione Lesione vascolare che necessita di sutura
Tipo II
Tipo III
Tipo III A Tipo III B
Tipo III C
Da Gustilo R, Mendoza R, Williams Dn: Problems in the Management of type III (severe) open fractures. J Trauma 24[8]: 742-746, 1984.
po il lavaggio e la pulizia della ferita. Il 43% di questi esami eseguiti in fratture di tipo I, II e IIIA sono positivi per lo Stafilococco Aureus, un ulteriore 14% è positivo per ceppi facoltativi o aerobi gram negativi. Nelle fratture di tipo IIIB e C, lo S. Aureus è stato isolato solo nel 7% dei casi, mentre ceppi gram negativi sono stai trovati nel 67% degli esami eseguiti. Al Pronto Soccorso, in relazione al tipo di frattura, vengono eseguite la profilassi antibiotica e antitetanica per alcune fratture esposte. Nelle fratture esposte di tipo I e II e chiuse con danno dei tessuti molli si preferisce somministrare una cefalosporina di I generazione. Nelle fratture di tipo III, viene aggiunto un aminoglicoside2. In alcune fratture con sospetto di infezione, al trattamento antibiotico viene aggiunta penicillina ad alte dosi per la copertura contro le specie di Clostridium. La durata del trattamento rimane controversa.
Trattamento I principali obiettivi del trattamento sono il precoce lavaggio e la toilette chirurgica. Non appena il paziente giunge in sala operatoria, si può rimuovere il vestiario ed eseguire la pulizia della ferita. Essa consiste nella rimozione meticolosa e nella resezione di tutto il materiale estraneo e necrotico dalle ferite97. La finalità è la riduzione della carica batterica in modo da lasciare solo un tessuto chiaramente vitale. Le ferite devono essere cruentate in modo aggressivo poiché la sede del trauma è spesso più larga di quanto appaia inizialmente. Le aree nelle quali l’estensione del danno viene comunemente sottostimata includono la coscia e la regione posteriore della gamba a causa della grossa muscolatura presente2. Le logge delimitate dalle fasce non sono completamente decompresse dalle fratture aperte36. Quindi, la fasciotomia viene liberamente eseguita durante il curettage. Successivamente, si eseguono abbondanti lavaggi con soluzione salina. Il curettage viene ripetuto a 24-72 ore, quando il tessuto può demarcarsi e necrotizzare. Le incisioni chirurgiche eseguite per ampliare la ferita per l’esplorazione vengono suturate. La ferita originalmente creatasi nel trauma viene lasciata aperta. Dei tamponi imbevuti di soluzione salina sono applicati e cambiati quotidianamente. Contrariamente ai tamponi utilizzati temporaneamente per il trasporto dal Pronto Soccorso, i tamponi utilizzati per la gestione definitiva della ferita non dovrebbero essere imbevuti con iodio-povidone perché questo causa necrosi tissutale. La pianificazione per la copertura della ferita comincia con l’iniziale toilette. Può essere utile una consulenza plastica precocemente, poiché può giocare un ruolo importante nel determinare i tempi e le modalità di ricostruzione dei tessuti molli. Se è necessaria la copertura con innesti cutanei o muscolarei, questa dovrebbe essere eseguita entro la prima settimana, prima della colonizzazione secondaria e della fibrosi della ferita67. Il desiderio di evitare infezioni nosocomiali ha incoraggiato la immediata copertura delle ferite da frattura esposta.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Salvataggio degli arti rispetto ad amputazione primaria La scelta tra il salvataggio dell’arto e l’amputazione primaria è difficile nei traumi gravi degli arti. Il salvataggio dipende da diversi fattori, che includono le condizioni vascolari, l’estensione del danno dei tessuti molli, il grado di comminuzione e perdita di tessuto osseo e la funzione neurologica. In aggiunta a questi fattori locali, il risultato dipende da elementi sistemici e psicologici. Pazienti defedati, con danni multisistemici, psicotici e scarsamente collaboranti a processi ricostruttivi lunghi, possono non essere dei candidati al salvataggio dell’arto. Numerosi sistemi di punteggio sono stati elaborati per aiutare una valutazione obiettiva necessaria all’amputazione primaria. Bisogna ricordare che questi sistemi sono stati sviluppati in modo retrospettivo limitatamente ai traumi degli arti inferiori. Gli arti superiori gravemente traumatizzati hanno un impatto molto importante sullo stato funzionale del paziente. Allo stesso modo, le indicazioni all’amputazione degli arti inferiori sono molto più limitate. Lange et al.48 hanno descritto le indicazioni per l’amputazione primaria sopra il ginocchio nel 1985. Le indicazioni assolute sono la resezione anatomica completa del nervo tibiale in un adulto e l’ischemia per più di 6 ore in un trauma da schiacciamento. Indicazioni relative sono un politrauma associato, un trauma grave del piede ipsilaterale, e un intervento anticipato finalizzato alla copertura dei tessuti molli e alla ricostruzione ossea. Gli Autori suggeriscono che se ciascuna delle indicazioni assolute o due delle tre indicazioni relative sono presenti, è indicata l’amputazione. Sebbene nessun ulteriore studio sia stato eseguito per confermare questo schema, queste linee guida sono state adottate ed utilizzate come standard del trattamento. Il MESS, il sistema di classificazione maggiormente convalidato, è stato ottenuto mediante uno studio retrospettivo di 25 classi di pazienti, con fratture esposte degli arti inferiori (Tab. 71-5)43. Gli autori trovarono che il salvataggio dell’arto era in relazione allo stato vascolare, all’età del paziente, alla durata dell’ischemia e all’energia del trauma. Un punteggio uguale o maggiore a 7 era predittivo della necessità di eseguire un’amputazione, mentre tutti gli arti con punteggio iniziale uguale o inferiore a 6 rimasero vitali per lungo tempo. Questo sistema fu convalidato con studi prospettici39. Successivi studi hanno confermato la specificità del MESS nella valutazione dei traumi severi agli arti inferiori. Il salvataggio dell’arto è stato routinariamente considerato come preservazione di un arto vitale, che non comprende lo stato funzionale dell’arto stesso. Pochi studi hanno comparato il risultato funzionale delle amputazioni sopra il ginocchio con gli arti preservati. TABELLA 71-5. Gradi di gravità della mutilazione degli arti Componenti
Punteggio
LESIONI SCHELETRICHE E DEI TESSUTI MOLLI Bassa energia (lesioni d’arma da taglio; fratture composte; ferite d’arma da fuoco tra civili) Media energia (fratture esposte o multiple; lussazioni) Alta energia (ferita d’arma da fuoco a distanza ravvicinata o ferita d’arma da fuoco militare; lesione da schiacciamento) Energia molto elevata (traumi sopracitati associati ad una massiva contaminazione; avulsione dei tessuti molli) ISCHEMIA DEGLI ARTI (RADDOPPIATO QUANDO > 6 ORE) Polso ridotto o assente ma perfusione normale Assenza del polso; parestesie, riduzione del riempimento capillare Freddo, immobile, insensibile, paralizzato SHOCK Pressione sistolica sempre > 90 mmHg Ipotensione transitoria Ipotensione persistente ETÀ (anni) < 30 30-50 > 50
1 2 3 4
1 2 3 0 1 2 0 1 2
Da Johansen K, Danes M, Howey T, et al: Ojective criteria accurately predict amputation following lower extremity trauma. J Trauma 30[5]:568-573, 1990.
Alcuni hanno dimostrato che i pazienti con amputazione sopra il ginocchio recuperano la funzione e tornano all’attività lavorativa più rapidamente e con più alti livelli di soddisfazione21,30. Al contrario, l’arto salvato richiede un numero significativamente più elevato di interventi ed un maggior tempo di disabilità. Sebbene alcuni pazienti di questo gruppo fossero più disabili degli amputati, altri erano estremamente soddisfatti e con alta funzionalità. Quando si valuta un arto estremamente mutilato, è importante documentare accuratamente tutti i fattori locali e sistemici pertinenti. Un punteggio MESS dovrebbe essere calcolato per ciascun paziente e utilizzato come linea guida a supporto della valutazione clinica. Quando possibile, si dovrebbe documentare con immagini ed aggiungerle alla registrazione delle medicazioni. Una amputazione primaria dovrebbe essere eseguita quando il trauma causa una lesione completa del nervo tibiale o sciatico in un adulto, o una lesione arteriosa o vi è una perdita massiva di tessuto osseo. Quando le indicazioni non sono così assolute, è essenziale che differenti chirurghi, chiamati in consulenza, valutino indipendentemente il paziente.
Trattamento È dimostrato che l’osteosintesi è di importanza cruciale per la guarigione dei tessuti molli. Paragonata con l’utilizzo di gessi e tutori, l’osteosintesi interna od esterna consente un approccio più ampio alle ferite e una maggiore efficacia nel controllo del dolore durante la mobilizzazione. A livello cellulare la risposta infiammatoria è più breve ed la diffusione batterica è minore78. La scelta del tipo di osteosintesi dipende dal tipo di frattura, dal grado di contaminazione e dalla preferenza del chirurgo. La modalità di sintesi maggiormente utilizzata è la fissazione esterna. Le innovazioni tecnologiche hanno consentito di ottenere fissatori più leggeri, maggiormente stabili e più facili da applicare. La fissazione esterna necessita di minime incisioni ed evita l’utilizzo di impianti metallici larghi, utilizzando dei pins percutanei interconnessi da dispositivi stabilizzanti esterni. Essi sono facilmente rimossi, riposizionati ed aggiustati, e possono essere combinati con altri mezzi di sintesi. La fissazione non è comunque senza problematiche. L’osteomielite causata dai pins è divenuta rara in seguito ai cambiamenti nella struttura e nelle tecniche di inserzione dei pins. Tuttavia, l’infezione superficiale con deiescienza si verifica approssimativamente nel 30% dei pazienti. A causa della loro dimensione e del loro posizionamento, un’ulteriore pulizia e copertura può essere difficoltosa. Nella tibia, per esempio, l’inserzione dei pins attraverso il lato anteromediale riduce l’infezione causata dai pins ma spesso rende difficoltoso l’accesso per la chirurgia ricostruttiva e plastica. In altri casi, tipi di fratture più complesse possono richiedere sistemi di fissazione più complicati che limitano ulteriormente la via di accesso. Nonostante sia efficace nell’ottenere una stabilizzazione scheletrica durante la ricostruzione dei tessuti molli, la fissazione esterna non è ideale per ottenere la consolidazione della frattura. Spesso è necessario un intervento ulteriore, che includa trapianto osseo o conversione all’osteosintesi interna. Per queste ragioni, l’inchiodamento endomidollare appare un’alternativa attraente. Il trattamento definitivo della frattura può essere completato in un singolo intervento. Non ci sono grossi dispositivi esterni, e la mobilizzazione e la cura giornaliere sono facilitate. Tuttavia, numerosi studi recenti42,69 riportano un’incidenza inaccettabile di infezioni quando l’inchiodamento endomidollare è stato utilizzato nelle fratture esposte di tibia di tipo III. Per questo motivo, i fissatori esterni rimangono il trattamento di scelta per questo tipo di fratture dal 1980. Originariamente, si riteneva che ciò fosse dovuto all’alterazione del flusso ematico corticale durante l’alesaggio. Studi condotti su animali hanno dimostrato una riduzione del 70% comparata ad una riduzione del 30% in chiodi posizionati senza alesaggio80. Nonostante il trauma in sé causi un danno periostale ed una significativa perdita dei tessuti molli, la perdita del sangue midollare riduce ulteriormente il potenziale di guarigione dell’osso e la resistenza alle infezioni. Quando non si alesa, nel trattamento delle fratture esposte vengono utilizzati chiodi di piccolo diametro, ed il tasso di infezioni profonde e ritardo di consolidazione è uguale a quello della fissazione esterna51. Vari studi hanno dimostrato che con toilette chirurgica e lavaggi abbondanti, chiodi pieni non alesati possono essere utilizzati immediatamente anche in importanti fratture esposte di tibia, di tipo III15,89,92. Nonostante i vantaggi dell’inchiodamento non alesato, le problematiche che si hanno con la loro applicazione, hanno portato ad un tasso significativo di reinterventi per la rimozione di viti, osteotomie del pe-
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
rone, sostituzione con chiodi alesati di diametro maggiore, trapianti ossei. L’utilizzo di chiodi di piccolo diametro e viti di bloccaggio ha portato ad alcuni fallimenti dell’impianto, particolarmente con carico concesso precocemente. Una riduzione insoddisfacente intraoperatoria ed il conseguente ritardo di consolidazione delle fratture prossimali è stato un problema continuo. Nonostante queste considerazioni, l’inchiodamento endomidollare bloccato non alesato ha soppiantato la fissazione esterna per la maggior parte delle fratture esposte di tibia15. Un altro approccio al trattamento delle fratture di tibia esposte è stato l’iniziale utilizzo di fissatore esterno seguito da un inchiodamento endomidollare alesato o dalla sintesi con placca. Molti Autori53,54 hanno riportato però un’elevata incidenza di infezione quando l’inchiodamento endomidollare alesato viene utilizzato dopo un lungo periodo di fissazione esterna. L’osteomielite nell’inchiodamento endomidollare è associata a periodi lunghi di fissazione esterna con storia di infezione dei pins. Se viene utilizzata questa tecnica, il fissatore esterno dovrebbe essere lasciato in sede per un periodo non superiore alle due settimane6. Per evitare questo problema, è stato migliorato il posizionamento del fissatore esterno. La tecnica consiste nel fissare i frammenti tibiali con delle pins a C che si ancorano alla corticale esterna senza penetrare nel canale midollare (Fig. 71-22). Questo riduce la contaminazione endomidollare e garantisce una possibilità di conversione in inchiodamento endomidollare alesato81. Poiché i pins non penetrano all’interno del canale, l’impianto può essere lasciato in sede come ausilio al mantenimento della riduzione e della stabilità durante il successivo posizionamento del chiodo endomidollare. Tuttavia, recenti studi hanno mostrato problemi di necrosi dei tessuti molli, causata dall’attuale forma dei pins, che possono essere risolti con miglioramenti nel disegno dello strumentario. Nonostante le discussioni sulla fissazione scheletrica, i princìpi del successo del trattamento sono la profilassi antibiotica, i lavaggi, la toilette chirurgica, le fasciotomie, la stabilizzazione e la precoce copertura della ferita. Sebbene la fissazione esterna sia uno strumento sicuro e utile, il suo utilizzo nelle fratture esposte di tibia di tipo I, II, IIIA è stato rimpiazzato dall’inchiodamento endomidollare non alesato. Sebbene l’evidenza suggerisca che questa è una pratica sicura nelle fratture di tipo IIIB89, alcuni sono scettici nell’adoperarla. Fin quando non si dimostri il contrario, alcune forme di fissazione esterna dovrebbero essere inizialmente applicate e successivamente convertite all’inchiodamento bloccato, alesato entro 2 settimane in que-
A
B
1613
ste difficili fratture. Quando possibile, la copertura delle ferite dovrebbe essere eseguita entro 1 settimana. Usando queste linee guida il tasso di amputazione è drasticamente diminuito.
Fratture di femore Epidemiologia e significatività Una particolare attenzione va riservata alle fratture diafisarie di femore. Esse hanno un’incidenza di 1 caso ogni 10.000 persone ogni anno31. Una frattura diafisaria femorale chiusa viene considerata in base all’indice di gravità dei traumi (Injury Severity Score, ISS). Quindi, un altro trauma maggiore in qualsiasi altro organo potrà far classificare il paziente come politraumatizzato. Ad eccezione di rare fratture patologiche o da osteoporosi negli anziani, queste fratture sono sempre conseguenza di traumi ad alta energia. Spesso queste fratture comportano copiose emorragie. Per la conformazione anatomica della coscia, parecchie unità di sangue possono raccogliersi a livello intratissutale con segni di emorragia esterna molto limitati. Frequentemente sono necessarie trasfusioni di eritrociti concentrati, il 40% dei pazienti necessita di 2,5 unità o più63.
Trattamento iniziale Tutte le fratture di femore devono essere immobilizzate prima che il paziente venga portato via dal luogo del trauma. Lasciando una frattura scomposta senza tutela si favorisce l’aumento dell’edema e del sanguinamento e si rischia inoltre di danneggiare i tessuti molli circostanti e le strutture neurovascolari. I continui movimenti nella sede di frattura potrebbero altresì favorire embolie grassose e contribuire allo sviluppo di una sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS). La trazione è un cardine del trattamento di queste fratture. Essa incrementa la lunghezza del femore e di conseguenza ne diminuisce il diametro. I tessuti molli sono sotto tensione e possono tamponare il sanguinamento del sito di frattura. L’immobilizzazione può essere effettuata in vari modi. Se il paziente è in fin di vita, una semplice doccia posteriore può essere sufficiente fino a quando non si può posizionare una trazione corretta o un’immobilizzazione. Se le condizioni lo permettono, un filo di trazione può essere inserito attraverso l’estremità prossimale della tibia per permettere la trazione necessaria e consentire l’accesso all’estremità distale del femore. Un sistema di trazione tipo Hare, attaccato ad una skin trac-
C
Figura 71-22. Trattamento di una frattura esposta di tibia e perone con fissatore esterno. A, Visione AP e laterale della frattura della tibia e del perone. B, Stabilizzazione provvisoria attuata con fissatore esterno pinless. Si notino come i pin non attraversino il canale midollare. C, Conversione a fissatore esterno definitivo (la presenza di una grave ferita aperta e di una consistente perdita ossea preclude la possibilità di inserire un chiodo endomidollare) e inserimento di granuli di antibiotico dopo il debridement dell’osso necrotico.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Figura 71-23. Paziente in un dipartimento di emergenza con un sistema di trazione Hare che stabilizza temporaneamente una frattura diafisaria di femore e ne facilita il trasporto. (Da Wolinsky PR, Johnson KD: Femoral shaft fracture. In Browner BD, Jupiter TB, Levine AM, Trafton PG: Skeletal Trauma II ed. Philadelfia, WB Saunders, 1998).
tion applicata alla caviglia o ad un filo di trazione transcheletrico, è molto efficace nell’immobilizzare le fratture di femore (Fig. 71-23).
Sintesi definitiva La sintesi definitiva delle fratture di femore entro le prime 24 ore è fondamentale nei politraumatizzati7,86. Numerosi studi hanno dimostrato gli effetti deleteri della sintesi della frattura posticipata di soli 24 giorni22,72. L’immediata osteosintesi permette una più precoce ripresa dei movimenti, previene le trombosi venose profonde e le ulcere da decubito, facilita l’assistenza infermieristica e riduce il bisogno di analgesici. Inoltre, diminuisce il rischio di embolie grassose7. Considerati nel complesso, questi fattori possono migliorare significativamente le condizioni respiratorie e ridurre l’incidenza di ARDS. Questi vantaggi sono tanto maggiori quanto maggiore è l’ISS. Nei pazienti con trauma grave (ISS > 40), posticipare la sintesi delle fratture di femore quintuplica l’incidenza di ARDS45. Oltre a ciò, l’osteosintesi immediata riduce significativamente i costi del ricovero ospedaliero7. Questi studi hanno provato definitivamente che la sintesi immediata delle fratture di femore è essenziale nei pazienti politraumatizzati. Le controindicazioni ad una precoce osteosintesi sono l’ipotermia, le coagulopatie, un’eccessiva pressione intracranica ed un elevato shunting polmonare. Le scoperte fatte in seguito agli studi sulle fratture femorali potrebbero estendersi nel supportare la precoce osteosintesi nelle fratture di tutte le ossa lunghe, ma ancora non sono stati condotti studi definitivi. Nelle fratture isolate delle ossa lunghe non è evidente la necessità di una stabilizzazione immediata. Tuttavia se la struttura lo consente entro 24 ore, non c’è motivo di rimandare. Un’osteosintesi precoce abbrevia la degenza e riduce i costi complessivi. I metodi di sintesi nelle fratture diafisarie di femore sono diventati abbastanza standardizzati. Il trattamento di scelta per le fratture chiuse e per le fratture esposte dal Tipo I al Tipo III A, consiste nell’introduzione di un chiodo endomidollare bloccato. Al contrario delle tecniche a cielo aperto, questo metodo riduce il sanguinamento ed il coinvolgimento dei tessuti molli circostanti. Queste tecniche mini-invasive riducono lo stress peri-operatorio e l’incidenza di infezioni o di mancate consolidazioni. Le fratture diafisarie di Tipo III B e III C vengono di solito trattate con la fissazione esterna.
Lussazioni Le lussazioni delle grandi articolazioni (ad es. spalla, gomito, anca, ginocchio, caviglia) vengono considerate delle urgenze ortopediche. La lussazione prolungata può portare alla necrosi delle cellule cartilaginee, ad artriti post-traumatiche, a lesioni neurovascolari, ad anchilo-
si e a necrosi avascolare. Questi traumi, che più facilmente colpiscono pazienti giovani e attivi, possono avere conseguenze devastanti. La maggior parte delle lussazioni ha caratteristiche fisiche tipiche. Dopo una lussazione la muscolatura intorno all’articolazione si contrae limitando l’escursione del movimento. Ciò fa sì che l’arto assuma posizioni caratteristiche. Nella lussazione posteriore dell’anca, il femore è flesso ed intraruotato. L’arto colpito è spesso accorciato e non può essere esteso passivamente. Una lussazione anteriore di spalla causa l’extrarotazione e l’adduzione del braccio. Le lussazioni del gomito e del ginocchio (prevalentemente posteriori) portano ad un blocco in estensione delle estremità. Come in tutti i traumi che coinvolgono gli arti, è necessario effettuare un meticoloso esame neurovascolare. La lussazione dell’anca richiede un trattamento specifico per le gravi conseguenze che comportano il mancato riconoscimento e il tempestivo trattamento. Una lesione del nervo sciatico, la morte delle cellule cartilaginee e la necrosi avascolare possono essere le conseguenze di un trattamento tardivo. Di queste conseguenze la necrosi avascolare è la più devastante perché predispone al collasso della testa femorale e al conseguente sviluppo di una patologia degenerativa dell’articolazione. Ciò comporta l’impianto di una artroprotesi o di un’artrodesi dell’anca ad una giovane età, e a distanza di tempo interventi ricostruttivi multipli. La necrosi avascolare di solito si sviluppa in modo tempo-dipendente. In posizione lussata, la tensione sui vasi sanguigni capsulari riduce l’afflusso di sangue alla testa femorale. Se l’anca rimane lussata per 24 ore, la necrosi avascolare avviene nel 100% dei casi. Sebbene si verifichi un danno irreversibile all’apporto sanguigno al momento del trauma, la riduzione entro 6 ore è una finestra di tempo generalmente accettabile per ridurre l’incidenza di modificazioni ischemiche. La riduzione della lussazione spesso richiede una sedazione endovenosa per ridurre la contrattura muscolare a livello dell’articolazione. Se un’articolazione non può essere ridotta a cielo chiuso con un’adeguata sedazione, è necessaria l’anestesia generale. Il tentativo di riduzione a cielo chiuso va eseguito in sala operatoria, con uno staff disponibile all’eventuale riduzione a cielo aperto se questa dovesse fallire.
COMPLICANZE E TRATTAMENTO POST-OPERATORIO Complicanze Traumi misconosciuti Le lesioni muscoloscheletriche misconosciute costituiscono una importante causa di ritardo diagnostico nei primi giorni di ricovero del paziente gravemente traumatizzato41. Una nuova valutazione clinica
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
dei pazienti entro le prime 24 ore riduce l’incidenza di traumi misconosciuti di circa il 40%. I pazienti dovrebbero essere riesaminati non appena riprendono coscienza e si stabilizzano. La rivalutazione clinica dovrebbe essere eseguita routinariamente in tutti i pazienti, soprattutto in quelli che presentano parametri vitali e neurologici instabili. Questo terzo esame include un’indagine complessiva e una rivalutazione di tutti i parametri di laboratorio e delle radiografie effettuate entro 24 ore dall’accettazione. Il tipo di lesione specifica deve essere riconsiderato attentamente per i pazienti con traumi multipli e gravi. Un trauma dei tessuti molli esterni potrebbe essere indicativo di una lesione sottostante ancora più grave. Lesioni cervicali passano inosservate nel 5% di tutti i traumi spinali e possono potenzialmente determinare la paralisi e il decesso13. Un esame radiografico standard completo può consentire un migliore riconoscimento di lesioni occulte41,47.
Uso di droghe ed alcool L’incidenza dell’uso di droghe ed alcool nei pazienti che hanno subito un trauma muscoloscheletrico è all’incirca del 50%50. Approssimativamente il 25% di questi pazienti è risultato positivo ai test per due o più droghe. L’uso di alcool e droga si associa a traumi ortopedici più gravi e una più alta frequenza di lesioni richiede un’ospedalizzazione più lunga. Le complicanze dovute all’uso di cocaina includono febbre, ipertensione, ischemia acuta del miocardio, aritmie ed ictus. Inoltre la cocaina può facilitare aritmie cardiache in combinazione con l’alotano, l’ossido nitrico e la ketamina16. Oltre a ciò, l’assunzione di alcool o droghe può avere effetti indesiderati in seguito alla somministrazione di farmaci preanestetici. Un accurato monitoraggio e una particolare preparazione devono essere effettuati prima della somministrazione di qualsiasi farmaco per via endovenosa. Quando indicato deve essere effettuata la profilassi per il delirium tremens nel post-operatorio. Una consulenza tossicologica del degente deve essere effettuata prima della sua dimissione.
Complicanze tromboemboliche I pazienti politraumatizzati presentano una maggiore incidenza di complicanze tromboemboliche, quali trombosi venose profonde ed embolie polmonari, rispetto ai pazienti con traumi isolati7. L’incidenza dell’embolia polmonare nei traumi maggiori varia dal 2% al 22% e rappresenta la terza causa di morte di questi pazienti (Fig. 71-24)61. I pazienti politraumatizzati rappresentano un gruppo ad alto rischio di tromboembolie venose, come i pazienti sottoposti ad interventi elettivi di neurochirurgia, ortopedia, pazienti tumorali o sottoposti ad interventi sul midollo spinale1. In particolare, le fratture delle ossa lunghe, le fratture di bacino, l’età avanzata, i traumi spinali e le procedure chirurgiche sono associate ad un elevato rischio di trombosi venosa profonda nei pazienti traumatizzati27. L’uso di cateteri venosi a permanenza, inoltre, porta ad un aumento delle complicanze tromboemboliche. Sono disponibili pochi studi randomizzati sulla profilassi per la
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trombosi venosa profonda nei pazienti con traumi multipli e non vi sono di conseguenza suggerimenti specifici27. Il più comune tipo di profilassi farmacologica comprende una dose standardizzata di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare, warfarin (Coumadin) ed aspirina. In aggiunta, l’irudina, un inibitore selettivo della trombina, viene usata per la profilassi negli interventi d’elezione sull’anca. Altre forme di profilassi includono dispositivi meccanici, come le pompe applicate sotto la pianta dei piedi, pompe a compressione sequenziale dei polpacci, e dispositivi come i filtri cavali. È comunemente accettato che, nei pazienti ad alto rischio, l’attuazione della profilassi è un momento critico nella prevenzione di complicanze tromboemboliche. Due teorie contrastanti nella prevenzione della tromboembolia venosa profonda sono attualmente dibattute. La prima riguarda il ruolo del controllo venoso. Numerosi Autori57,94 raccomandano un duplice controllo di routine e protocolli formali per scongiurare episodi tromboembolici, intuendo che l’incidenza di trombosi venosa profonda prossimale è maggiore di quanto si possa sospettare. La seconda regola riguarda l’appropriata profilassi venosa. Non vi è un singolo anticoagulante di cui è stata provata la massima efficacia nel ridurre al minimo l’incidenza di trombosi venosa profonda nei pazienti traumatizzati. Una dose standardizzata di eparina od eparina a basso peso molecolare rappresentano a tutt’oggi la più comune forma di profilassi. In uno studio randomizzato in cui sono state messe a confronto basse dosi di eparina non frazionata con eparina a basso peso molecolare, Geerts e collaboratori28 hanno documentato un’incidenza del 44% di TVP nei pazienti traumatizzati che hanno ricevuto basse dosi non frazionate contro il 31% in quelli che hanno ricevuto l’enoxaparina. Vi è un leggero aumento del sanguinamento nel gruppo che ha ricevuto l’enoxaparina; tuttavia nessuno dei pazienti ha presentato una caduta dell’emoglobina superiore a 2g/dl. Ulteriori studi in questo campo sono necessari per determinare l’appropriata profilassi per i pazienti traumatizzati con lesioni ortopediche. Frequentemente, vi sono numerose controindicazioni alla somministrazione della terapia anticoagulante nei pazienti politraumatizzati e i dispositivi meccanici di compressione sono la forma alternativa di profilassi. I pazienti con grave trauma cranico, coagulopatie o a rischio di emorragie non sono buoni candidati alla terapia anticoagulante. I dispositivi per la compressione pneumatica intermittente effettuano compressioni ritmiche sequenziali al polpaccio o alla coscia e possono essere utili nel ridurre la percentuale di TVP nei pazienti traumatizzati. Sfortunatamente, un terzo dei pazienti con lesioni ortopediche non sono candidati alla compressione pneumatica intermittente a causa delle fratture delle ossa lunghe e delle ferite aperte. In queste situazioni, i dispositivi di compressione plantare sono un’alternativa adeguata alla compressione al polpaccio85. I filtri cavali sono una profilassi per le embolie nei pazienti ad alto rischio in cui il trattamento anticoagulante ha fallito, o che non sono candidati ideali agli anticoagulanti, o che presentano un rischio secondario molto elevato a causa della gravità delle lesioni. Questi dispositivi non sono posizionati di routine per la potenziale morbilità legata alla migrazione del filtro, ai sanguinamenti durante o dopo l’impianto, alla trombosi del filtro. Pazienti selezionati che possono trarre beneficio dall’impianto profilattico del filtro includono quelli con traumi spinali gravi con deficit neurologici, con fratture multiple delle ossa lunghe, o con fratture delle ossa lunghe associate a fratture del bacino o coloro che hanno riportato un grave trauma cranico e non possono essere sottoposti a trattamento anticoagulante.
Insufficienza respiratoria: la sindrome da embolia grassosa (FES) e la sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)
Figura 71-24. Un grosso embolo nell’arteria polmonare che ha causato la morte del paziente. (Per gentile concessione di James E. Parker, M.D., Università di Louisville, Louisville, KY).
La sindrome da embolia grassosa è una condizione caratterizzata da distress respiratorio, alterazione della coscienza e petecchie95. Descritta per la prima volta nel 1873, questa sindrome era insorta in pazienti politraumatizzati, vittime di guerra e pazienti con lesioni ortopediche. I segni clinici si manifestano da alcune ore fino a giorni dal trauma, che può includere fratture multiple delle ossa lunghe o fratture femorali, tibiali o del bacino. Sebbene l’embolizzazione grassosa possa presentarsi nel 100% di politraumatizzati, la sua incidenza è di circa l’1-17% nei traumatizzati. Nei pazienti con fratture isolate delle ossa lunghe l’incidenza è compresa tra il 2% e il 5%. Nei pazienti politraumatizzati con fratture delle ossa lunghe o pelviche, l’incidenza ar-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
riva fino al 15%75. Il grasso midollare dalla sede di frattura può entrare nel circolo polmonare dopo un trauma muscoloscheletrico. Ciò causa l’attivazione della cascata coagulativa e la disfunzione piastrinica con conseguente rilascio di sostanze vasoattive93. La diagnosi istopatologica di FES è difficile. La presenza di lipidi all’interno dei macrofagi alveolari nel lavaggio broncoalveolare può essere utile nella diagnosi precoce di FES4. La morbilità può oscillare dallo zero al 20%. In uno studio autoptico su oltre 5.000 cadaveri24, la sindrome da embolia grassosa è stata la causa del 16% dei decessi trauma – correlati. La FES può rappresentare un’entità clinica correlata o conseguente all’ARDS. L’ARDS viene descritta come uno stato di insufficienza polmonare con valori di PAO2/FIO2 inferiori a 200 che permangono per più di 5 giorni consecutivi o caratterizzato dalla presenza di infiltrati bilaterali diffusi alla radiografia del torace in assenza di scompenso cardiaco congestizio. La FES può essere causa dello sviluppo della ARDS. Ciò è importante perché il timing chirurgico è correlato alla prognosi. Da numerosi studi è emerso che un’osteosintesi precoce riduce l’incidenza di FES e ARDS30,47,65,76,84. Johnson e collaboratori44 hanno riportato un’incidenza del 17% di ARDS nei pazienti con osteosintesi precoci contro il 75% in quelli in cui la sintesi era stata più tardiva. Studi sia clinici che sperimentali dimostrano che il tipo di sintesi gioca un ruolo minore nello sviluppo di complicanze polmonari73. L’immediata necessità di una respirazione assistita, che insorge subito dopo un trauma grave, è secondaria agli effetti di una lesione toracica o alla perdita di liquidi che si può avere in questi casi. La ARDS si instaura a parecchi giorni dal trauma primitivo e la sua incidenza può essere ridotta con l’osteosintesi precoce, il debridement dei tessuti molli necrotici e lo svuotamento dell’ematoma, e con il mantenimento della posizione verticale. Il precoce debridement e medicazioni frequenti possono prevenire infezioni secondarie e la diffusione batterica. Inoltre, evitare la malnutrizione proteica può proteggere da complicanze intestinali e infezioni sistemiche. Una precoce mobilizzazione articolare e il rinforzo muscolare determinano una riduzione del tempo di degenza, dei tempi necessari per la riabilitazione e della disabilità a lungo termine7,49.
Rieducazione motoria post-operatoria I vantaggi derivanti dall’osteosintesi precoce e dalla rieducazione motoria dei politraumatizzati sono già stati discussi. Tuttavia, si deve chiarire la differenza tra mobilizzazione e concessione del carico. La mobilizzazione consiste nel cambiamento di posizione del paziente dalla posizione supina, con le sue sole forze o con l’aiuto degli infermieri terapisti. Ciò comporta la necessità da parte degli infermieri di mettere il paziente sul fianco, seduto sul letto o su una sedia. Tutti i pazienti in cui le condizioni generali lo permettano devono essere mobilizzati in seconda giornata post-operatoria. La mobilizzazione aiuta a prevenire lo sviluppo di complicanze polmonari o settiche. La concessione del carico, invece, consiste nella trasmissione del carico sull’arto traumatizzato. Nei pazienti a cui viene concesso il carico sull’arto traumatizzato devono essere soddisfatte 3 condizioni. 1. A livello della sede di frattura deve esserci il contatto osso-osso. Ciò può essere valutato intraoperatoriamente o nelle radiografie effettuate dopo trattamento incruento. Senza il contatto tra i monconi di frattura, tutti gli stress applicati sulle estremità potrebbero scaricarsi sui sistemi di fissazione. Da ciò deriva frequentemente il fallimento della sintesi. 2. Deve essere effettuata un’osteosintesi stabile della frattura. Per definizione la sintesi stabile è quella che non si rompe con la concessione del carico fisiologico. Ciò dipende da numerosi fattori. Nei pazienti con osteopenia o con fratture gravemente comminute la sintesi potrebbe risultare di per sé non stabile. Quando un carico eccessivo viene dato troppo precocemente, come nei pazienti in sovrappeso o obesi, una sintesi standard potrebbe non essere adeguata. 3. Il paziente deve essere in grado di attenersi alle indicazioni sulla concessione del carico. Spesso la collaborazione del paziente ha un peso determinante sulla ripresa del carico. Condizioni sociali, psicologiche o emotive possono influire sulla capacità del paziente di osservare le restrizioni sulla concessione del carico. Se non vengono rispettati tutti questi criteri, l’osteosintesi deve essere tutelata da restrizioni riguardanti il carico. Il carico sfiorante per-
mette che il peso della gamba venga trasferito sul piede, il cui appoggio avviene “a piatto” sul terreno. Questo carico è tipico dei pazienti che hanno subito traumi dell’anca. Il camminare con bastoni canadesi fuori carico lascia che una notevole quantità di forze si scarichino sull’anca. Il carico sfiorante permette l’estensione dell’anca e del ginocchio e la dorsiflessione della caviglia. Questa posizione naturale rilascia la muscolatura dell’anca e minimizza le forze che agiscono sull’articolazione. Il carico sull’avampiede viene spesso usato come sinonimo di carico sfiorante, ma questa terminologia è poco appropriata. La maggior parte dei pazienti tenta di camminare appoggiando solo l’avampiede dell’arto leso sul terreno. In questa posizione, l’anca ed il ginocchio sono flessi e la caviglia viene mantenuta in equinismo. Quando questo atteggiamento viene mantenuto a lungo sono comuni le contratture a carico dell’anca, del ginocchio e della caviglia. Il carico parziale viene definito in termini di percentuale di carico scaricato sull’arto traumatizzato. Esso viene gradualmente incrementato quando la frattura raggiunge la stabilità attraverso il processo di consolidazione. Utilizzando una scala, il paziente può imparare a dosare le differenti quantità di peso corporeo che deve applicare. Quando la frattura ed il paziente sono pronti per sopportare il normale carico, viene concesso il carico a tolleranza. Il paziente limiterà il carico in base al dolore. Quando il carico non viene ancora concesso, viene effettuata per molti giorni la mobilizzazione dell’articolazione colpita e di quelle adiacenti. Dopo un trattamento chirurgico, le articolazioni sono tipicamente immobilizzate per breve tempo e, quindi, finché non è prudente concedere il carico, si può incrementare a letto l’escursione articolare attiva e passiva. La precoce mobilizzazione delle articolazioni riduce il rischio di fibrosi e facilita una rapida ripresa motoria. Inoltre, il movimento articolare è necessario per il buono stato delle cartilagini articolari. La cartilagine viene nutrita dal liquido sinoviale in modo molto più efficiente con il movimento articolare. La precoce mobilizzazione deve diventare un principio cardine del trattamento ortopedico, poiché riduce la rigidità e migliora la qualità delle cartilagini.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bone LB, et al.: Early versus deyaled stabilization of femoral shaft fractures. A prospective randomized study. J Bone Joint Surg 71A:336-340, 1989. Questo classico articolo ha tracciato le linee guida del trattamento dei pazienti politraumatizzati. È stato il primo a definire chiaramente in modo prospettico i benefici di una sintesi precoce nelle fratture diafisarie di femore. Browner BD, Jupiter JB, Levine AM, Trafton PG (eds): Skeletal Trauma: Fractures Dislocations, Ligamentous Injuries, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Questo è uno dei primi ed esaurienti testi riguardanti le lesioni muscoloscheletriche di origine traumatica. I due volumi che lo compongono sono attualmente alla seconda edizione, aggiornata recentemente nel 1998. È chiaro nell’esposizione ed esteticamente gradevole. Gli autori dei capitoli rappresentano l’elite mondiale di chirurghi ortopedici. È un riferimento eccellente per ogni indicazione chirurgica inerente i pazienti politraumatizzati. Gustilo R, Anderson J: Prevention of infection in the treatment of 1025 open fractures of long bones: Retrospective and prospective analyses. J Bone Joint Surg 58A/ 453458, 1976. Questo classico articolo nel 1976 ha formulato la classificazione ed ha proposto le linee guida per il trattamento dei pazienti con fratture esposte. Esso include più di 3000 casi rivalutati retrospettivamente ed altri 600 prospetticamente ai quali è stata applicata la nuova classificazione. Tile M (ed): Fractures of the Pelvis and Acetabulum, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1988. Questo testo affronta in modo approfondito i traumi pelvici ed acetabolari. È scritto per gli ortopedici traumatologi, ma include una chiara descrizione dei meccanismi traumatici e la classificazione delle lesioni del cingolo pelvico. Tscherne H, Gotzen L: Fractures with soft tissue injuries, 1st ed. Berlin, Springer-Verlag, 1984. Questo libro di testo sulle fratture comprende le fratture esposte e chiuse associate alle lesioni dei tessuti molli. Include tutte le classificazioni, la gestione immediata, il trattamento delle fratture e delle ferite. Esso si avvale di un approccio multidisciplinare per affrontare queste complicate lesioni.
BIBLIOGRAFIA
TRATTAMENTO DI EMERGENZA DELLE LESIONI MUSCOLOSCHELETRICHE
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
CAPITOLO 72
Stefano Prigione
Charles B. Hammond
Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile
ASPETTI STORICI EMBRIOLOGIA ED ANATOMIA Genitali esterni Muscoli e fascia del perineo Genitali interni Vascolarizzazione della pelvi Vasi linfatici della pelvi Innervazione della pelvi FISIOLOGIA ED ENDOCRINOLOGIA Ipotalamo, ipofisi e gonadotropine Neurotrasmettitori Neuromodulatori ANAMNESI ED ESAME GINECOLOGICO TEST CLINICI E DI LABORATORIO Esami citologici Esami della cervice Esami dell’endometrio Test di gravidanza Altri esami ANOMALIE CONGENITE Imene imperforato Difetti di fusione del dotto mülleriano Disgenesie Persistenza dei dotti di Wolff VULVA Lesioni ghiandolari
Vulviti Malattie degenerative della vulva Carcinoma in situ della vulva Carcinoma della vulva
INFEZIONE PELVICA Infezione pelvica acuta Ascesso pelvico Infezione pelvica cronica MALATTIE BENIGNE DELL’OVAIO
VAGINA Vaginiti Displasia e carcinoma intraepiteliale della vagina Carcinoma della vagina DIFETTI DEL SUPPORTO PELVICO MALATTIE BENIGNE DELLA CERVICE Cervicite Polipi cervicali CANCRO DELLA CERVICE Neoplasia cervicale preinvasiva Carcinoma microinvasivo della cervice (stadio IA1) Carcinoma della cervice Trattamento del carcinoma della cervice MALATTIE BENIGNE DELL’UTERO Leiomiomi Adenomiosi Iperplasia endometriale e polipi MALATTIE MALIGNE DELL’UTERO Adenocarcinoma dell’endometrio Sarcoma dell’utero
La ginecologia è quella branca della medicina che si occupa della funzione e delle malattie dell’apparato riproduttivo femminile. In maniera più ampia, questa specialità non si interessa soltanto degli organi riproduttivi pelvici, ma anche di altre aree, come la cura primaria della donna, le strutture pelviche adiacenti (sistema urinario ed intestinale) ed anche delle malattie di organi lontani, che rispondono agli ormoni, come la mammella, l’osso, l’ipotalamo e l’ipofisi.
CANCRO OVARICO Segni e sintomi Diagnosi Trattamento MALATTIA TROFOBLASTICA MALIGNA AMENORREA GRAVIDANZA ECTOPICA MALATTIE CHIRURGICHE IN GRAVIDANZA Considerazioni generali, inclusa l’anestesia Addome acuto in gravidanza Chirurgia cardiovascolare in gravidanza TRAUMI IN GRAVIDANZA Effetti del trauma in gravidanza Lesioni materne Diagnosi e trattamento dei traumi addominali Fratture Traumi cranici
ASPETTI STORICI L’arte e la pratica della ginecologia prendono origine dall’antichità, quando il pensiero e la pratica erano strettamente connesse alla superstizione e basate sull’empiricismo. È stato soltanto con l’emergere della metodologia scientifica nel Medio Evo che la ginecologia è progredita attraverso l’osservazione obiettiva. La moderna ginecologia prende origine nel 1809, quando Ephraim McDowell eseguì la
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
prima cistectomia per una cisti ovarica di grandi dimensioni. L’operazione fu un successo e stabilì le basi per la moderna chirurgia pelvica ed addominale. Tale disciplina è stata sviluppata da una lunga lista di contributori, inclusi coloro (per citarne solo alcuni) che si sono interessati all’antisepsi, all’anestesia, alle trasfusioni di sangue, alla cura delle ferite e dei tessuti, ai raggi x, alle procedure operative e tecniche per la gestione dei tumori ginecologici, all’incontinenza urinaria, all’infertilità ed ai molti problemi dell’endocrinologia della riproduzione. Ulteriori scoperte sono servite più recentemente ad espandere la pratica della ginecologia. L’ormone rilasciante la gonadotropina (GnRH) viene utilizzato per la terapia medica di pazienti selezionate con l’intenzione di creare una menopausa medica per problemi come l’endometriosi e la leiomiomatosi. La fertilizzazione in vitro e le altre tecniche di fecondazione assistita, come l’iniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi, offrono ora una speranza di fertilità che in passato non poteva essere ottenuta. La chirurgia laparoscopica e l’isteroscopia, con o senza laser, sono divenuti strumenti di importanza sempre maggiore per l’approccio a molti problemi ginecologici. La risonanza magnetica e la tomografia computerizzata sono importanti per una gestione non invasiva di molti problemi. Ancora più importante, lo sviluppo della sensibilità e dell’utilizzo degli ultrasuoni transvaginali ha drasticamente aumentato le nostre capacità diagnostiche delle malattie pelviche. I marcatori tumorali, come il CA125, l’antigene carcinoembrionario (CEA) e la gonadotropina corionica umana (hCG) sono stati ancora sviluppati per aiutare la diagnosi delle malattie maligne, mentre una migliore comprensione della fisiologia dei recettori ormonali permette nuovi approcci terapeutici alle malattie della donna. La menopausa e gli altri tipi di deprivazione ormonale sono stati identificati come fattori di maggiori importanza nella salute della popolazione in età avanzata, e sono stati sviluppati nuovi metodi per una sicura terapia sostitutiva delle carenze ormonali. Le malattie infettive sessualmente trasmesse sono rapidamente divenute uno dei maggiori problemi nella donna. Sebbene molte di tali malattie siano ora probabilmente meglio controllate dagli sviluppi in campo diagnostico e terapeutico, altre chiaramente non lo sono ancora ed offrono un impatto minore o maggiore [per es. herpes simplex virus, papillomavirus ed il virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV)]. Alcune di queste mettono in pericolo non solo la salute o la fertilità, ma la vita stessa. Mentre passiamo oltre il 2000 guardiamo in avanti per meglio comprendere l’utilità dei markers genetici delle malattie (ad es. BRCA1, BRCA2, HER2NEU) nel predire le malattie che possono essere prevenute od evitate da un’aumentata sorveglianza o da terapie specifiche. Ancora, la terapia genica potrebbe permettere nuovi trattamenti non considerati in precedenza. Con l’inizio del nuovo secolo abbiamo anticipato un continuo e drammatico sviluppo della diagnosi e delle terapie per le malattie ginecologiche. Sebbene questo Capitolo non intenda essere un trattato completo, vi è la speranza che esso fornisca un sommario delle conoscenze correnti ed accettate. Idealmente si vorrebbe stimolare il lettore ad uno studio approfondito che riguardi specifici argomenti26.
EMBRIOLOGIA ED ANATOMIA La conoscenza dell’embriologia è necessaria per una chiara comprensione della ginecologia, in particolare perché è correlata a problemi come le malformazioni congenite, l’ermafroditismo, le interazioni endocrinologiche e le neoplasie degenerative. Minuti dettagli su questa importante serie di cambiamenti embriologici sono al di là degli scopi di questo trattato ma possono essere trovati nel lavoro di Craven e Ward11. I genitali esterni si sviluppano dal tubercolo genitale, un gruppo di cellule che si trova nella porzione caudale del corpo. Questo tubercolo origina dall’apice ventrale della membrana cloacale nella quarta settimana dopo la fertilizzazione. I genitali esterni di entrambi i sessi si sviluppano da questa struttura. Gli androgeni, prodotti dal testicolo, sono responsabili della mascolinizzazione dei genitali esterni indifferenziati. La femminilizzazione di tali strutture avviene in assenza degli androgeni. Le strutture riproduttive interne ed il tratto urinario inferiore si sviluppano dalla crescita e riassorbimento dei sistemi duttali primordiali (Fig. 72-1). La cresta genitale si forma da entrambi i lati della cavità posteriore del corpo. Da tali cellule primordiali si sviluppano l’ovaio, i cor-
Derivati dei dotti Wolffiani Derivati dei dotti mülleriani
A
Ovaie Testicoli
B
C Figura 72-1. Sviluppo dei dotti dei genitali interni. A, Stadio indifferenziato. B, Stadio intermedio. C, Sesso maschile o femminile definitivo. (Da A a C, da Quigley MM, Gwatkin RBL: Embryology and developmental defects of the female reproductive system. In Scott JR, DiSaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN [Eds]: Danforth’s Obstetrics and Gynecology. 7th ed. Philadelphia, JB Lippincot, 1994).
pi e dotti Wolffiani ed i dotti Mülleriani. I dotti mülleriani formano le tube di Falloppio, l’utero, la cervice e la porzione superiore della vagina. Per formare queste tre ultime strutture i dotti mülleriani devono fondersi nel mezzo ed un’aplasia di un lato od il fallimento della fusione possono portare come conseguenza ad avere anomalie congenite. Il fallimento del riassorbimento del setto fuso può avere come risultato una vagina od un utero setti o duplicati. Le ovaie prendono origine dall’epitelio celomatico che copre la superficie dei corpi wolffiani. Quando le ovaie si sviluppano appaiono i follicoli primordiali ma rimangono inattivi fino all’inizio della stimolazione gonadotropinica. I dotti wolffiani sono i precursori dell’apparato riproduttivo maschile e, nella donna, vanno incontro a trasformazioni regressive che causano la trasformazione vestigiale. Residui dei dotti wolffiani persistono nella donna come strutture duttali che possono divenire clinicamente manifeste come cisti del dotto di Gartner (parete vaginale laterale), cisti paraovariche e cisti idatidee del Morgagni.
Genitali esterni (Fig. 72-2) I genitali esterni della donna, o vulva, includono il monte di Venere che è un cuscinetto di grasso sopra la sinfisi pubica nel quale si uniscono le grandi labbra. La vulva è coperta da cute che contiene ghiandole sudoripare e follicoli piliferi. Le grandi labbra sono le
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
Figura 72-2. I genitali esterni. A, Monte di venere; B, Prepuzio; C, Clitoride; D, Grandi labbra; E, Piccole labbra; F, Meato uretrale; G, Dotti di Skene; H, Vagina; I, Imene; J, Ghiandola di Bartolino; K, Forchetta posteriore; L, Corpo perineale.
strutture più laterali dei genitali esterni e non acquistano un completo sviluppo fino alla pubertà. Dopo la menopausa possono andare incontro ad atrofia. Queste strutture sono coperte da cute che contiene ghiandole sudoripare, follicoli piliferi e ghiandole sebacee e sudoripare nell’epitelio squamoso. Il tessuto sottostante è adiposo ed il legamento rotondo dell’utero si inserisce nella parte superiore delle grandi labbra. Le piccole labbra sono mediali alle grandi labbra e sono coperte da cute che contiene ghiandole sudoripare ma non follicoli piliferi. Le piccole labbra si estendono dalla parte posteriore del clitoride fino al perineo. Anteriormente passano sopra la parte superiore del clitoride per formare il prepuzio e si uniscono sotto il clitoride per formare il frenulo. La crescita e l’aspetto delle piccole labbra sono influenzati dagli estrogeni. Il clitoride è composto da due radici che attraversano i rami pubici per unirsi sotto la sinfisi nel corpo clitorideo e terminare nella porzione superiore del glande, che è esposto. Il glande è coperto da tessuto cutaneo modificato. Il clitoride contiene due corpi cavernosi ed è erettile. Il meato uretrale è situato sotto al clitoride e sopra l'orifizio vaginale. Lateralmente a questo meato si aprono i dotti di Skene, che sono a capo delle ghiandole parauretrali. Le ghiandole vestibolari minori sono superficiali e si trovano giusto all’esterno dell’anello imenale. Le ghiandole del Bartolino sono situate ad ore 4 ed ore 8 rispetto all’orifizio vulvo-vaginale e sono composte da ghiandole racemose che sono connesse alla superficie da un singolo tubulo rivestito da epitelio di transizione. Gli acini ghiandolari sono rivestiti da un singolo strato di epitelio cuboidale. In condizioni normali la ghiandola non può essere vista o palpata. L’imene divide i genitali interni dai genitali esterni e può essere una struttura fibrosa. Tale struttura varia grandemente sia nelle dimensioni che nella forma e può essere in alcuni casi perforata.
Muscoli e fascia del perineo (Fig. 72-3) La fascia superficiale del perineo consiste in uno strato esterno ed uno profondo che si continuano entrambi con gli strati della fascia addominale anteriore. Lo strato esterno si chiama fascia di Cru-
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veilhier ed è la continuazione della fascia di Camper della parete addominale anteriore; lo strato profondo della fascia perineale superficiale è chiamata fascia di Colles e si continua con la fascia di Scarpa dell’addome. Lo strato esterno della fascia superficiale forma la maggior parte del grande labbro ed è in continuità con la fascia superficiale della coscia. Lo strato profondo della fascia perineale superficiale, la fascia di Colles, è una robusta membrana che fornisce un supporto aggiuntivo alle strutture urogenitali. Questa fascia, lateralmente, è strettamente connessa alla superficie mediale della coscia e si continua con la fascia che copre lo spazio della vena safena. Si attacca alla fascia profonda lungo il bordo posteriore del muscolo perineale trasverso superficiale e si fonde in entrambi i lati nel rafe mediano del perineo. La fascia perineale profonda consiste nella fascia otturatoria, nelle fascia intra-anale e nella fascia dei muscoli bulbocavernoso, ischiocavernoso e trasverso perineale. La fascia otturatoria forma la parete laterale della fossa ischiorettale ed incontra la fascia infra-anale profondamente nella fossa. La fascia intraanale è la fascia del muscolo elevatore dell’ano e del muscolo coccigeo. Il muscolo trasverso perineale profondo è coperto su entrambi i lati da una fascia e le tre strutture costituiscono il diaframma urogenitale. L’uretra e la vagina perforano questo diaframma che si stende come un muro nello spazio tra i rami ischiopubici. Lo strato profondo si situa tra il muscolo perineale trasverso profondo e la porzione pubococcigea dell’elevatore dell’ano. I muscoli perineali si dividono in una porzione profonda ed una superficiale, lo sfintere dell’uretra ed i muscoli bulbocavernoso ed ischiocavernoso. Il muscolo perineale trasverso superficiale origina dalla tuberosità ischiatica da entrambi i lati e si inserisce sul tendine perineale centrale. Si unisce con il muscolo sfintere dell’ano e con le fibre del muscolo bulbocavernoso. Il muscolo bulbocavernoso circonda l’orifizio vaginale ed ha un effetto contrattile sfinterico, nasce anteriormente dal clitoride e si inserisce posteriormente nel corpo perineale. Il muscolo ischiocavernoso origina dal bordo mediale del ramo ischiatico e del clitoride e decorre posteriormente e lateralmente per inserirsi nella tuberosità ischiatica. Il muscolo sfintere dell’uretra è connesso alle strutture periuretrali e si apre a venta-
Figura 72-3. Muscoli e fascia del perineo. A, legamento sospensore del clitoride; B, clitoride; C, corpo cavernoso del clitoride; D, bulbo del vestibolo; E, muscolo bulbocavernoso; F, fascia inferiore del diaframma urogenitale; G, muscolo trasverso perineale profondo; H, ghiandola di Bartolino; I, corpo perineale; J, muscolo ischiocavernoso; K, sfintere anale esterno; L, muscolo elevatore dell’ano; M, corpo anococcigeo; N, coccige; O, muscolo gluteo massimo; P, arteria e vena pudenda; Q, muscolo trasverso perineale superficiale.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
glio da entrambi i lati per attaccarsi ai rami pubici. Il muscolo perineale trasverso profondo si trova sotto il muscolo superficiale e si fissa alla parte mediale del corpo perineale.
Genitali interni (Fig. 72-4)
Vagina La vagina è un condotto tubulare ricoperto da epitelio squamoso stratificato istologicamente simile alla mucosa della cervice e della vulva. Non contiene ghiandole o follicoli piliferi, ma cellule individuali che producono muco. Lo strato superficiale non è cheratinizzato. Durante la vita mestruale la vagina presenta delle pieghe trasversali chiamate rugae. Dopo la menopausa, in assenza di estrogeni, la parete vagi-
nale diventa sottile ed atrofica, riflettendo la carenza di estrogeni, come nell’infanzia. La vagina della donna adulta misura da 12 a 13 cm di profondità e, nelle nullipare, le pareti anteriore e posteriore sono collassate. L’asse della vagina è rivolto verso il promontorio del sacro, e la cervice è sospesa nella parte terminale superiore, circondata dai fornici anteriore, posteriore e laterale. I due terzi superiori della vagina sono sostenuti dalla fascia paravaginale e dai tessuti paracervicali, mentre il terzo inferiore è sorretto dal corpo perineale.
Cervice La cervice è un organo fibromuscolare coperto da epitelio squamoso stratificato che costituisce la porzione inferiore dell’utero. La porzione vaginale della cervice prende origine dal fornice vaginale e termina a livello dell’orifizio uterino esterno all’entrata del canale endocervicale. Tale sito si definisce giunzione squamocolonnare e rappresenta il più comune sito di origine del carcinoma squamocellulare. Il canale cervicale è rivestito da epitelio colonnare e le ghiandole ramificate, ricoperte da un epitelio simile, si possono trovare nello stroma fibromuscolare. Tali ghiandole, se ostruite, possono creare cisti di Naboth sulla superficie cervicale. Nella nullipara l’ orifizio cervicale è rotondo, ma dopo il parto si trasforma in un orifizio orizzontale lasso. La cervice è il secondo sito più comune di malattia maligna nella donna.
Utero L’utero è un organo cavo a parete fibromuscolare tra la vescica ed il retto ed è costituito dalla cervice, dal corpo e dal fondo. L’organo ha una forma a pera e, nelle donne non gravide, misura approssimativamente circa 8 cm di lunghezza e pesa da 30 a 100 grammi. Le tube di Falloppio ed il canale cervicale comunicano con la cavità uterina che è rivestita da endometrio. L’endometrio prolifera in risposta agli estrogeni, diventa secretivo con il progesterone e sanguina quando il supporto ormonale diminuisce o è inadeguato. Il fondo dell’utero è ricoperto dal peritoneo eccetto nella porzione antero-inferiore, dove la vescica è contigua al segmento uterino inferiore ed il peritoneo si riflette, ed eccetto lateralmente dove si attaccano i foglietti del legamento largo. L’utero è sostenuto dall’ispessimento della fascia endopelvica e lateralmente dal tessuto fibromuscolare alla base del legamento largo. Il legamento rotondo fornisce un sostegno laterale, e la plica utero-vescicale fornisce un sostegno anteriore. Nessuna di queste due strutture fornisce il supporto uterino principale.
Tube uterine Le tube di Falloppio prendono origine dalla porzione superiore del bordo laterale dell’utero, superiormente al punto di attacco del legamento rotondo. La parte finale, la fimbria, si apre nella cavità addominale e la parte prossimale si apre nella cavità uterina. Le tube sono costituite da un singolo strato di epitelio colonnare basso, talvolta ciliato, ordinato in una struttura ramificata ed a fronde. Tale struttura si divide nella porzione interstiziale, istmica, ampollare e fimbrica. La parete è sottile con due strati muscolari ed uno strato esterno di peritoneo all’interno dei bordi superiori del legamento largo.
Ovaio
Figura 72-4. I genitali interni. Visione frontale: A, Sinfisi pubica; B, Vescica; C, Corpo dell’utero; D, Legamento rotondo; E, Tuba di Falloppio; F, Ovaio; G, Legamento utero-ovarico; H, Legamento largo; I, Arteria e vena ovarica; J, Uretere; K, Legamento uterosacrale; L, Cul-de-sac; M, Retto; N, Arteria e vena sacrale media; O, Vena cava. Visione laterale: A, Grande labbro; B, Piccole labbra; C, Sinfisi pubica; D, Uretra; E, Vescica; F, Vagina; G, Ano; H, Retto; I, Cervice uterina; J, Corpo dell’utero; K, Cavità endometriale; L, Legamento rotondo; M, Tuba di Falloppio; N, Ovaio; O, Cul-de-sac; P, Legamento utero-sacrale; Q, Sacro; R, Uretere; S, Arteria e vena ovariche.
L’ovaio normale è una struttura biancastra, a forma di mandorla che misura 2 × 3 × 3 cm ed è situato sulla faccia posteriore del legamento largo, inferiormente alla tuba di Falloppio. I nervi, i vasi linfatici ed i vasi sanguigni si portano all’ovaio nel punto di attacco al legamento largo, l’ilo. Il sostegno laterale dell’ovaio è costituito dal legamento infundibulo-pelvico, che si estende fino alla parete pelvica mentre il sostegno mediale, verso l’utero, è costituito dal legamento utero-ovarico. L’ovaio presenta una zona corticale ed una zona midollare. L’epitelio germinale, un singolo strato di cellule cuboidali, copre un tessuto fibroso denso, la tonaca albuginea. I follicoli originano dalla corticale ovarica e sono costituiti dalla dotazione di base dell’embrione; nessun nuovo follicolo viene formato dopo la nascita. La porzione midollare dell’ovaio è occupata dai
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vasi sanguigni, dai vasi linfatici, dai nervi e dal tessuto connettivo e contiene i resti dei precursori del corpo wollfiano. L’ovaio è un organo endocrino e generativo. Le cellule parafollicolari della granulosa producono estrogeni e, dopo l’ovulazione e la formazione del corpo luteo, progesterone. Gli androgeni sono prodotti dalle cellule stromali, particolarmente nell’ilo.
Apparato urinario In entrambi i sessi i reni e gli ureteri originano dal metanefro e da un diverticolo del dotto wollfiano. La lunghezza dell’uretere varia tra i 28 ed i 34 cm, con l’uretere di destra da 1 a 2 cm più corto dell’uretere di sinistra. L’uretere non presenta un calibro uniforme. La porzione addominale dell’uretere si trova nel retroperitoneo lungo la parte mediale del muscolo psoas ed è incrociato obliquamente dai vasi ovarici. Entra nella pelvi incrociando o la parte terminale dei vasi iliaci comuni o l’inizio dei vasi iliaci esterni. L’uretere pelvico decorre dapprima verso il basso lungo la parete laterale della pelvi, quindi avanza medialmente in prossimità della porzione laterale della cervice. In questo decorso è accompagnato dall’arteria uterina. L’arteria uterina, successivamente, passa al di sopra dell’uretere e risale lungo le pagine del legamento largo per portarsi lateralmente all’utero. La vascolarizzazione dell’uretere prende origine dai rami delle arterie renali, ovarica, ipogastrica e vescicale inferiore. L’utero, la cervice e la porzione superiore della vagina si trovano dietro la vescica, che è separata dall’utero dalla plica vescico-uterina. Al di sotto della plica peritoneale la vescica è collegata all’utero ed alla porzione superiore della vagina tramite tessuto areolare lasso. La vescica è stabilizzata a livello della sua porzione inferiore o base ed al vertice tramite connessioni legamentose. Il resto è liberamente mobile. La base si unisce allo strato fasciale interno che avvolge l’osso pubico tramite robusti setti fibrosi. La vascolarizzazione arteriosa della vescica prende origine dalle arterie vescicale superiore, media ed inferiore, che prendono origine dall’arteria ipogastrica anteriore, dall’arteria otturatoria ed ureterale inferiore e dalle arterie uterina e vaginale. L’uretra femminile è uno stretto canale membranoso di circa 4 cm di lunghezza, che si estende dall’orifizio ureterale interno a quello esterno. È situata dietro la sinfisi, inclusa nella parete vaginale anteriore e la sua direzione è obliqua verso il basso e l’avanti. Il suo diametro è di circa 6 mm. L’uretra perfora la fascia del diaframma uro-genitale, dove acquista una piega longitudinale. Molte piccole ghiandole parauretrali sboccano nell’uretra.
Vascolarizzazione della pelvi (Fig. 72-5) Le arterie ovariche originano dalla porzione anteriore dell’aorta subito al di sotto delle arterie renali. La vena ovarica di sinistra drena nella vena renale di sinistra; la vena ovarica destra drena nella vena cava appena al di sotto della vena renale. I vasi ovarici seguono un decorso obliquo e corrono tra i fasci del legamento infundibulo-pelvico e del legamento largo per raggiungere l’ovaio. Alcuni piccoli rami si dividono per vascolarizzare l’uretere e le tube di Falloppio. Le branche principali si uniscono ai vasi uterini, lungo le pareti laterali dell’utero e piccole branche vascolarizzano i legamenti rotondi. I vasi iliaci originano come arterie iliache comuni dall’aorta a livello delle vertebre L4 e lievemente a sinistra della linea mediana. La lunghezza è di circa 5 cm e, appena al di sotto del livello S1, si dividono nell’arteria iliaca interna (ipogastrica) e l’arteria iliaca esterna. Le vene iliache comuni seguono da vicino le arterie e si uniscono inferiormente alla destra dell’aorta per formare la vena cava. I vasi iliaci esterni decorrono lungo la parete laterale della pelvi lungo il muscolo psoas, nel retroperitoneo, passano sotto il legamento inguinale attraverso il canale femorale e diventano l’arteria e la vena femorali. I vasi epigastrici inferiori prendono origine dai vasi iliaci esterni immediatamente al di sopra del legamento. I vasi ipogastrici (iliaci interni) passano inferiormente e posteriormente lungo il bordo della grande commissura ischiatica. I vasi ipogastrici sono lunghi 3-4 cm prima di dividersi nei rami anteriori
Figura 72-5. Vascolarizzazione della pelvi. A, Aorta; B, Vena cava inferiore; C, Uretere; D, Vena ovarica; E, Arteria ovarica; F, Vena renale; G, Arteria iliaca comune; H, Muscolo psoas; I, Arteria sacrale media; J, Ovaio; K, Retto; L, Corpo dell’utero; M, Vescica; N, Arteria iliaca interna (ipogastrica), Branca anteriore; O, Arteria iliaca esterna; P, Arteria otturatoria; Q, Vena iliaca esterna; R, Arteria uterina; S, Vena uterina; T, Arteria vaginale; U, Arteria vescicale superiore; V, Arteria epigastrica inferiore.
e posteriori. Il ramo anteriore fornisce la vascolarizzazione principale alla vescica e costituisce le arterie emorroidaria media, otturatoria, pudenda interna, glutea inferiore, uterina e vaginale. L’arteria vaginale origina dall’arteria ipogastrica sotto il livello dell’arteria uterina ed invia rami alla vagina, vescica, retto. L’arteria pudenda interna è l’estensione più caudale dell’arteria ipogastrica e vascolarizza gli organi genitali interni. Questo vaso emerge dalla pelvi tra i muscoli piriforme e coccigeo, incrocia la spina ischiatica e passa attraverso il forame ischiatico inferiore per portarsi nel perineo. L’arteria attraversa la parete laterale della fossa ischiorettale e vascolarizza i tessuti erettili della vulva.
Vasi linfatici della pelvi (Fig. 72-6) I vasi linfatici della pelvi decorrono parallelamente ai fasci vascolari. I linfonodi iliaci esterni sono interposti nel gruppo di drenaggio dei linfonodi inguinali profondi, del fondo della vescica e dell’utero, della cervice e della parte superiore della vagina. Il drenaggio dei linfonodi iliaci esterni e dei linfonodi ipogastrici avviene attraverso i linfonodi iliaci comuni. I linfonodi ipogastrici circondano i vasi ipogastrici e drenano la cervice, il fondo dell’utero, la parte superiore della vagina, la vescica, l’uretra e la parte terminale dell’uretere. I linfonodi otturatori si trovano nella fossa otturatoria, lateralmente ed al di sopra del nervo otturatorio e ricevono la linfa dalla cervice, dall’utero ed in parte dalle natiche. I linfonodi sacrali ricevono rami dalla cervice e dall’utero e si trovano nella concavità sacrale. I linfonodi rettali decorrono posteriormente ai linfonodi sacrali. Il drenaggio della vulva prende origine da vasi linfatici sottocutanei che drenano ai linfonodi inguinali superficiali e profondi ed ai linfonodi femorali, che ricevono inoltre i linfatici dalla porzione inferiore della vagina e dall’uretra. L’estremità inferiore dei canali linfatici si porta ai linfonodi femorali ed inguinali. Può esi-
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Figura 72-6. Vasi linfatici della pelvi. A, Aortici; B, Sacrali; C, Iliaci comuni; D, Ipogastrici; E, Otturatori; F, Inguinali profondi; G, Linfonodo di Cloquet; H, Parametriali; I, Superficiali inguinali.
stere in tale origine un drenaggio incrociato del linfonodo di Cloquet (canale femorale) ai linfonodi profondi della pelvi.
Innervazione della pelvi Il plesso sacrale origina dalla 4ª e 5ª vertebra lombare e dai primi segmenti del fascio spinale. Il nervo pudendo origina dal secondo, terzo e quarto segmento sacrale. I rami del plesso contengono fibre dei tronchi nervosi simpatico e parasimpatico. Le fibre parasimpatiche sono efferenti e pre gangliari ai visceri pelvici ed afferenti agli organi pelvici. Le fibre simpatiche originano dal plesso ipogastrico simpatico. I muscoli elevatori dell’ano, coccigeo e sfintere dell’ano ricevono rami dal plesso pudendo. Il nervo pudendo lascia la pelvi attraverso il grande forame ischiatico, incrocia la spina ischiatica e rientra nella pelvi attraverso il piccolo forame ischiatico. Accompagna i vasi pudendi ed invia rami allo sfintere dell’ano ed alle fibre sensoriali delle grandi labbra, dove un altro ramo innerva i muscoli perineali. Anche il nervo dorsale del clitoride origina dal nervo pudendo.
tivo fino alla tarda infanzia, quando inizia l’attivazione e alcune cellule ipotalamiche divengono capaci di rilasciare corte catene di peptidi verso l’ipofisi anteriore attraverso il sistema portale ipofisario. Con la scoperta del GnRh da parte di Schally e Guillemin, seguita in breve tempo dalla sintesi di tale composto, è stata possibile una maggiore comprensione del controllo ipotalamico sulla secrezione gonadotropinica17. Negli esperimenti animali e nell’uomo, questi agenti umorali, o fattori stimolanti il rilascio, determinano la produzione ed il rilascio da parte dell’ipofisi anteriore dell’ormone stimolatore del follicolo (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH). Fattori fisiologici, patologici ed anche psicologici possono alterare queste interazioni. Le gonadotropine pituitarie FSH e LH sono necessarie per la normale funzione ovarica e, attraverso l’ipotalamo, sono regolate a turno dagli estrogeni tramite meccanismi di feeedback e dal progesterone (Fig. 72-7). L’FSH origina dall’ipofisi anteriore, si trasmette tramite la circolazione e stimola la maturazione del follicolo ovarico e la produzione di estrogeni da parte delle cellule parafollicolari. Questa gonadotropina, che può essere occasionalmente riscontrata in piccole quantità nelle giovani ragazze, aumenta durante la notte fino a poco prima della pubertà e si trova in abbondante quantità nelle donne mature. Dopo l’insufficienza ovarica della menopausa, c’è un aumento improvviso dell’FSH con tentativo da parte dell’ipotalamo di correggere il risultante ipoestrogenismo. Nelle donne che ovulano, l’FSH è elevato durante la fase follicolare del ciclo, quindi aumenta a picco a metà del ciclo. I livelli di FSH sono relativamente bassi durante la fase luteale del ciclo. LH è complementare alla secrezione dell’FSH e tutti e due determinano un effetto sinergico sulla funzione ovarica. I livelli di LH sono relativamente bassi durante la fase luteale e follicolare del ciclo mestruale ma aumentano rapidamente nel periodo di 72 ore successivo all’ovulazione. LH, agendo su follicolo stimolato dall’FSH, può determinare l’ovulazione. LH stimola inoltre le cellule interstiziali dell’ovaio e può avere un ruolo integrale nel mantenimento del corpo luteo. Un altro ormone ovarico, l’inibina, attualmente non ancora completamente caratterizzato, sembra essere un prodotto della secrezione ovarica. Sembra che l’inibina partecipi nella regolazione dell’FSH, in aggiunta agli estrogeni, ma il preciso meccanismo deve ancora essere delucidato. Un’eccessiva quantità di ormoni steroidei sessuali – estrogeni, progesterone o androgeni – inibisce il controllo ipotalamico della secrezione ipofisaria.
Neurotrasmettitori Durante gli anni ’90 è stato svolto molto lavoro per studiare il meccanismo di controllo del rilascio del GnRh ipotalamico, così come delle
MODIFICAZIONI ORMONALI DURANTE IL CICLO MESTRUALE = Estrogeno (mg/ml) = Progesterone (mg/ml) = FSH (mIu/ml) = LH (mIu/ml)
FISIOLOGIA ED ENDOCRINOLOGIA In un adeguato sommario delle funzioni dell’apparato genitale femminile non si può escludere l’interazione dei meccanismi fisiologici ed endocrinologici. Numerosi studiosi hanno identificato la profonda interazione tra il sistema nervoso centrale, l’ipotalamo, l’ipofisi, l’ovaio ed il sistema endocrino. È stata dimostrata la dipendenza dagli estrogeni e progesterone delle strutture pelviche, del seno, della cute, di altri organi e di molti processi metabolici.
Ipotalamo, ipofisi e gonadotropine L’ipotalamo ha funzione di centro di controllo primario del sistema riproduttivo endocrino. Questo sistema è essenzialmente inat-
Giorni del ciclo Figura 72-7. Modificazioni ormonali durante il ciclo mestruale. Mestruazione, giorni 0-5, ovulazione, giorno 14. FSH, ormone follicolo-stimolante, LH, ormone luteinizzante.
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gonadotropine LH ed FSH. L’ampiezza e la frequenza del rilascio pulsatile del GnRh non sono regolate solamente per mezzo del feed-back dei due steroidi ovarici, estradiolo e progesterone, ed insieme a questi anche dalle gonadotropine attraverso uno stimolo ormonale, ma sono anche modulate tramite diversi neurotrasmettitori e neuromodulatori cerebrali per mezzo di una via di impulsi neurale17. I più importanti neurotrasmettitori che riguardano l’endocrinologia riproduttiva sono due catecolamine, la dopamina e la norepinefrina, ed una indolamina, la serotonina. Tutte e tre sono monoamine. La dopamina è essa stessa un neurotrasmettitore, così come è il precursore di un altro neurotrasmettitore, la norepinefrina. La dopamina, oltre a stimolare il fattore inibente la prolattina e, di conseguenza, diminuire il rilascio di prolattina, agisce sull’eminenza mediana e sembra inibire il rilascio di GnRh. Numerosi studi hanno dimostrato che la dopamina inibisce il rilascio di LH nell’uomo. Il ruolo della norepinefrina è meno chiaro; comunque, potrebbe stimolare il rilascio di GnRh. L’epinefrina ha un basso effetto sul rilascio dell’ormone riproduttivo. Non sembra che la serotonina abbia effetto sul rilascio di GnRh, ma stimola il rilascio di prolattina.
Neuromodulatori Oppiodi I recettori per i peptidi oppioidi sono presenti nel cervello. Esistono tre sottogruppi di oppioidi: encefaline, endorfine (alfa, beta, gamma) e dinorfine. La concentrazione di endorfine è di circa 1.000 volte maggiore nell’ipofisi piuttosto che nell’ipotalamo. L’infusione di beta-endorfine porta ad un aumento della prolattina ed una diminuzione dell’LH.
Prostaglandine I livelli ipotalamici delle prostaglandine possono modulare il rilascio del GnRh. L’infusione delle prostaglandine E2 aumenta significativamente i livelli del GnRh nel sangue portale.
Estrogeni catecolaminici I composti 2-idrossiestradiolo e 2–idrossiestrone, così come i loro derivati 3-metilati, sono presenti nell’ipotalamo e si pensa agiscano come neuromodulatori, alterando la funzione delle catecolamine.
Funzione ovarica Durante l’infanzia l’ovaio è inattivo a causa della bassa produzione di gonadotropine ma può essere stimolato se tali ormoni sono presenti. L’inizio della pubertà e l’età del menarca variano considerevolmente da individuo ad individuo, ma l’età normale per il primo periodo mestruale varia dai 12 ai 15 anni. Il periodo mestruale iniziale è solitamente irregolare ed anovulatorio. I cicli sono successivamente normalmente regolari ed ovulatori. Durante la pubertà vi è un picco nella crescita somatica. Più tardi, nell’adolescenza, l’aumento dei livelli di estrogeni determina la chiusura del piatto dell’epifisi. Dopo la pubertà si sviluppano i follicoli primari nella porzione più profonda dell’ovaio. Dopo la pubertà i follicoli maturi migrano sulla superficie dell’ovaio. Verso il quattordicesimo giorno del ciclo, dopo essere divenuto completamente maturo, il follicolo di Graaf si rompe e l’uovo viene espulso nella cavità peritoneale. Con la rottura del follicolo avviene la formazione del corpo luteo. In un ciclo normale persiste per 14 giorni. Se avviene una gravidanza il corpo luteo persiste per circa 12 settimane prima di iniziare la sua regressione. Dopo l’ovulazione, il corpo luteo mostra una ipertrofia e vascolarizzazione delle cellule luteiniche tecali. Le cellule della granulosa attorno al follicolo aumentano di dimensioni e divengono poliedriche e sono trasformate in cellule luteiniche. Il progesterone, prodotto in piccole quantità prima dell’ovulazione, è ora prodotto in larga quantità. Circa quattro giorni dopo le mestruazioni il corpo luteo regredisce e perde la capacità di produrre
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progesterone a meno che l’hCG dalla gravidanza non sostenga la funzione del corpo luteo. La menopausa si presenta con il calo della funzione ovarica, normalmente tra i 46 ed i 53 anni. In conseguenza dell’ insufficienza intrinseca dell’ovaio, vi è atresia dei follicoli ed insufficiente produzione di estrogeni, che è dapprima rapida e successivamente diviene più graduale, con il persistere di una piccola produzione che durerà ancora per parecchi anni. Con il calo degli estrogeni si avrà atrofia del seno, una diminuzione delle dimensioni delle strutture pelviche e la mucosa vaginale diverrà liscia e sottile.
Estrogeni Molti studi hanno dimostrato che l’ovariectomia eseguita in donne immature ha come conseguenza la persistenza delle caratteristiche infantili dei tessuti genitali. Se si rimuovono le gonadi ad una animale di sesso femminile maturo l’utero ed il seno andranno incontro ad atrofia. L’ovaio umano produce β-estradiolo, il più potente estrogeno che si trova in natura, insieme con l’estrone e l’estriolo. Gli estrogeni sono prodotti principalmente dalle cellule della teca interna. Le donne preadolescenti e le donne dopo la menopausa hanno una piccola secrezione estrogenica. Il ciclo adulto delle donna produce dai 10 ai 55 μg di vari estrogeni ogni giorno, con un livello più basso durante il ciclo mestruale, con una crescita regolare fino all’ovulazione. Dopo l’ovulazione vi è un lieve declino, quindi permangono livelli significativi fino a tre-quattro giorni prima delle mestruazioni. Anche la placenta e le ghiandole surrenali producono estrogeni. Gli estrogeni sono lipidi con lo stesso nucleo fenantrenico degli altri steroidi, dai quali si distinguono per un anello fenolico A. In aggiunta agli estrogeni naturali sono state sintetizzate sostanze chimiche con attività estrogenica. Queste includono il dietilstilbestrolo, l’exestrolo il dienestrolo e più recentemente un gruppo di etinil-17alfa-steroidi. I vari estrogeni sono rapidamente metabolizzati dal fegato e sono coniugati con acido glucuronico e solforico. Tali composti coniugati sono escreti nel 60% nelle urine e nel 40 % nella bile e nelle feci. La funzione fisiologica principale degli estrogeni è la stimolazione della crescita dell’endometrio, del miometrio, degli altri tessuti di origine mülleriana e del seno. Gli estrogeni sono responsabili della contrattilità uterina e tubarica ed è l’ormone femminilizzante che permette, nella pubertà, il manifestarsi dei caratteri sessuali secondari: lo sviluppo della ghiandola mammaria, in primo luogo del tessuto duttale, e la distribuzione del pannicolo adiposo tipico della donna adulta. Diversi processi metabolici vengono inoltre influenzati dagli estrogeni, tra i quali la produzione delle proteine del plasma, la stabilizzazione della matrice ossea ed il metabolismo lipidico.
Progesterone Il progesterone è l’altro ormone steroideo prodotto dall’ovaio. Il corpo luteo inizia la produzione di questo ormone subito dopo l’ovulazione e prosegue durante la fase luteale del ciclo. Anche la placenta e le ghiandole surrenali producono progesterone. È sintetizzato dal colesterolo attraverso il prognegnolone ed è convertito dall’ovaio in estrogeno ed in una piccola quantità in testosterone. La percentuale di produzione dall’ovaio e dalle ghiandole surrenaliche in una donna normale adulta è di circa 3 mg nelle 24 ore durante la fase follicolare del ciclo e di 22 mg nelle 24 ore durante la fase luteale. Il progesterone è stato rapidamente sintetizzato sia per l’uso orale che per l’uso parenterale. Il progesterone naturale viene disattivato dai succhi gastrici. I progestinici sintetici sono ampiamente disponibili e sono utili nel trattamento dei disordini mestruali, nell’endometriosi e nell’inibizione dell’ovulazione. Il progesterone è essenziale nel mantenimento della gravidanza; inizialmente è prodotto dal corpo luteo e successivamente dalla placenta. Non è uno dei farmaci più utilizzati per diminuire l’attività uterina od il travaglio. Vi è qualche evidenza che il progesterone diminuisca l’attività tubarica. Il progesterone è responsabile dello sviluppo acinare e lobulare nella mammella e dei cambiamenti caratteristici nel muco cervicale e nella citologia cervicale e vaginale. Il pro-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
gesterone è termogenico e la temperatura corporea basale si alza da 0,16 a 0,13°C nella seconda metà del ciclo ovulatorio.
Strutture genitali L’apparato genitale femminile è sensibile agli estrogeni. Nell’infanzia le strutture genitali sono immature e sottili e cominciano a maturare solamente nella pubertà e con l’inizio della funzione ovarica. La vulva è sottile e non prominente. L’epitelio vaginale, che si presenza discretamente spesso alla nascita per via degli ormoni materni gestazionali, regredisce rapidamente fino a divenire una membrana sottile con un pH neutro. Con la pubertà la vagina si ispessisce, aumenta la riserva di glicogeno ed il pH diventa più acido. La vagina di una donna mestruata contiene normalmente il bacillo di Döderlein, che aiuta la normale secrezione delle vagina e l’acidità. Dopo la menopausa, la vagina diventa ancora sottile, perde la normale struttura a pieghe ed il pH aumenta lentamente. Cellule vaginali esfoliate possono essere colorate ed esaminate al microscopio per valutare i cambiamenti istologici che avvengono con il variare degli assetti ormonali. La cervice delle bambina è sproporzionalmente più larga che il fondo ma, dopo la pubertà, tale rapporto si inverte. Come avviene nella vagina, anche l’epitelio delle cervice va incontro a cambiamenti ciclici in conseguenza del ciclo mestruale, ma questi sono minori di quelli che avvengono nell’endometrio. Le ghiandole arboriformi della cervice sono inattive nell’infanzia ma iniziano la secrezione di muco dopo la pubertà. Sotto l’influenza degli estrogeni il muco cervicale aumenta, diventa sottile ed acquoso e forma una struttura a forma di felce quando secca. Quando è presente il progesterone, il muco cervicale diventa opaco, spesso, viscoso e non forma la struttura a forma di felce. Dopo la menopausa la produzione del muco cervicale diminuisce in conseguenza delle diminuita produzione estrogenica. Il miometrio della donna adulta normalmente va incontro a contrazioni ritmiche spontanee. L’utero delle donne ovariectomizzate perde questa ritmicità. Quando sono presenti alti livelli di estrogeni l’endometrio si ipertrofizza mentre dopo la menopausa l’utero va incontro ad atrofia. L’endometrio riflette generalmente i livelli di estrogeni e progesterone. L’estrogeno determina la proliferazione dell’endometrio e dei suoi canali vascolari. Il progesterone trasforma l’endometrio da proliferativo a secretivo con una caratterizzazione delle ghiandole e dello stroma che promuove il possibile impianto. La biopsia dell’endometrio è una semplice procedura ambulatoriale che permette una precisa interpretazione della produzione ormonale ovarica. Anche l’epitelio tubarico riflette le variazioni ormonali ovariche attraverso la modificazione ciclica, la maturazione e la regressione. La muscolatura tubarica attraverso una azione peristaltica intrinseca si ritiene possa aiutare il trasporto tubarico. L’azione delle ciglia di determinate cellule tubariche potrebbe inoltre essere implicato nel trasporto. Gli estrogeni sembra possano influenzare queste attività. È stato studiato con interesse l’impatto dell’ipoestrogenismo cronico (menopausa, castrazione ed altre cause) sul mantenimento della densità ossea (osteoporosi) e sulle malattie cardiovascolari arteriosclerotiche, in particolare le coronaropatie. Da tali studi appare che la terapia sostitutiva estrogenica è il più potente mezzo di profilassi per ritardare lo sviluppo dell’osteoporosi e delle fratture ossee associate all’età, così come sembra fornire un significativo effetto benefico sulle malattie cardiovascolari, probabilmente sia attraverso un effetto diretto sia per mezzo di una benefica modulazione dei lipidi plasmatici.
siasi sanguinamento vaginale tra i periodi mestruali o dopo ogni contatto tipo irrigazioni o coito; qualsiasi altro cambiamento fisiologico o patologico di importanza maggiore associato con le mestruazioni. Perdite vaginali: quantità, tipo, colore, relazione con il ciclo mensile, prurito, precedenti infezioni vaginali e terapie. Anamnesi ostetrica: ogni gravidanza deve essere elencata cronologicamente, con notizie riguardanti la durata, le complicazioni, il parto ed il puerperio. Anamnesi sessuale: la data del primo rapporto sessuale, i metodi contraccettivi usati ed il loro periodo di utilizzo, la frequenza dei rapporti e la dispareunia. Altri fattori: la sensazione di pressione, l’incontinenza, la sintomatologia a livello dell’apparato urinario, disturbi intestinali, chirurgia pelvica od intestinale, inclusi i reperti e le complicazioni, ed una valutazione sistemica generale ed endocrina. La donna normalmente non gradisce l’esame pelvico e vi si sottopone con riserva. Sono necessari gentilezza, privacy e dignità e dovrebbe essere sempre presente un’ infermiere donna per assistere, rassicurare la paziente e prevenire possibili imbarazzi legali. Ogni passaggio dell’esame pelvico dovrebbe essere brevemente spiegato alla paziente per conquistare la sua fiducia e cooperazione. L’esame pelvico viene eseguito con la paziente in posizione litotomica dorsale con i talloni posti in staffe. Prima di porsi sul lettino ginecologico la paziente dovrebbe svuotare la vescica. L’infermiera aiuterà la paziente a montare e posizionerà dei telini. La prima parte delle visita ginecologica consiste nell’ispezione dei genitali esterni per valutare la presenza di infezioni, neoplasie, ipertrofie, atrofie o traumi. Annotazioni specifiche verranno prese sulla strutture della cute, la disposizione dei peli, le dimensioni del clitoride, i dotti di Skene e le ghiandole del Bartolino. L’inguine dovrebbe essere esaminato. La fase successiva consiste nell’esame con lo speculum, di cui sono disponibili una gran varietà di strumenti di dimensioni e di forma differenti. Una luce ed un equipaggiamento adeguati sono indispensabili. Lo strumento dovrebbe essere approssimativamente alla temperatura corporea ed abbondantemente lubrificato. Si devono ispezionare la cervice e le pareti della vagina per valutare le dimensioni, la forma e l’evidenza di atrofia, infezioni, traumi, sanguinamenti o neoplasie. Possono essere ottenuti campioni per studi citologici, valutazioni dello stato ormonale ed esami batteriologici. La vagina deve essere ancora ispezionata mentre si ritira lo speculum, soprattutto la faccia anteriore e posteriore che potevano essere inizialmente coperte dalle lame dello speculum. Successivamente, mentre si visualizzano la vescica, il retto e l’utero, la paziente dovrà compiere la manovra di Valsava e deve essere annotato qualsiasi segno di incontinenza urinaria da stress. L’esaminatore procede successivamente all’esame bimanuale, introducendo le prime due dita di una mano nella vagina e palpando sopra la sinfisi con l’altra mano. Il medico cercherà di determinare la consistenza, la forma, le dimensioni e la mobilità dell’utero. Dopo la palpazione dell’utero si procede alla valutazione della regione annessiale. Successivamente è importante la palpazione dell’area parametriale e paracervicale. Infine dovrebbe essere svolta una palpazione combinata rettovaginale. Nelle bambine e nelle donne vergini l’esame dovrebbe essere sempre svolto per via rettale per mantenere l’imene intatto. Al fine di ottenere un adeguato striscio la visualizzazione potrebbe essere ottenuta tramite un piccolo speculum per bambini o tramite un cistoscopio di Kelly.
ANAMNESI ED ESAME GINECOLOGICO
TEST CLINICI E DI LABORATORIO
Una anamnesi adeguata rimane un prerequisito per una diagnosi ed un trattamento intelligenti. Tutti gli elementi di una storia clinica generale sono essenziali per una valutazione adeguata dei disturbi pelvici19. Una anamnesi ginecologica dovrebbe includere:
Esami citologici
Anamnesi patologica prossima: una storia cronologica dei problemi della paziente, dei sintomi correlati, dei segni, delle date, degli effetti sulla funzionalità degli organi e degli esami e delle terapie precedenti. Attività mestruale: data dell’inizio delle mestruazione, frequenza, durata e quantità del flusso; irregolarità mestruali; data del primo giorno dei due ultimi episodi di sanguinamento mestruale; storia del dolore correlato alle mestruazioni e sua localizzazione, carattere e durata; qual-
Approssimativamente il 20% dei casi di cancro nella donna origina dal tratto genitale. Le tecniche più utili per una diagnosi precoce delle malattie maligne genitali sono la visita ginecologica ed il pap-test. Dovrebbe essere di routine l’utilizzo di queste tecniche per tutte le donne da quando diventano sessualmente attive o dai 18 anni e con al massimo un anno di intervallo tra le visite. Non solo possono essere diagnosticate lesioni maligne precoci, ma possono essere frequentemente scoperte lesioni premaligne. Le lesioni maligne e premaligne originano dalle cellule tumorali che si esfoliano dagli organi genitali esterni, che possono attraversare le strutture intermedie e possono
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
Figura 72-8. Esame pelvico bimanuale. L’esaminatore inserisce due dita in vagina e posiziona l’altra mano sui quadranti addominali inferiori. Le strutture della pelvi vengono quindi riconosciute tra le due mani. (Da Nelson HJ Jr: Atlas of radical pelvic surgery. New York, Appleton-Century-Croft, 1969).
raccogliersi nel fondo vaginale e sulla superficie della cervice. Cellule tumorali maligne della cervice saranno spesso presenti nelle pazienti con queste lesioni. Se il tumore origina dalla vulva può non essere riconosciuto fino ad un accurato esame dei genitali esterni e fino all’ottenimento di uno “striscio” o biopsia dell’area sospetta. In ogni caso, anche in presenza di una lesione maligna, tali strisci possono essere non diagnostici. La biopsia è il test diagnostico di prima scelta per ogni lesione vulvare sospetta. Per lo striscio endometriale od uterino i migliori risultati si ottengono passando una sonda sottile od un piccolo pennello nella cavità uterina ottenendo uno striscio diretto. I tumori maligni delle tube e delle ovaie raramente danno cellule esfoliate che possono essere raccolte con un esame pelvico routinario. Le cellule esfoliate sono raccolte tramite aspirazione o un gentile raschiamento e distribuite su di un vetrino, quindi immediatamente fissate con una soluzione di etere ed alcol a 95% in parti uguali. Uno striscio più profondo può ottenere cellule da differenti gruppi citologici, che possono confondere il patologo non preventivamente avvertito. Un ritardo nella fissazione può seccare e creare alterazioni citologiche. Dopo la fissazione e la colorazione, i vetrini dovrebbero essere studiati al microscopio da un citologo esperto per scoprire alterazioni citologiche compatibili con malignità. Altre nuove opzioni nell’ottenere strisci sono offerte da preparazioni a base di liquidi. La citologia cervicale tramite pap-test offre un alto grado di accuratezza, ma non può essere meglio della raccolta di materiale. Se sono presenti una grave infezione o sangue o muco, deve essere posta molta attenzione al fino di fornire materiale adeguato per lo studio. Tali studi citologici dovrebbero essere utilizzati nella determinazione delle malattie premaligne, nelle malattie maligne occulte o nascoste, e nel follow-up delle pazienti trattate per malattie maligne. Gli esami citologici dovrebbero essere usati raramente o mai come un’indicazione alla terapia chirurgica o radiante, piuttosto, dovrebbero guidare l’esaminatore verso esami diagnostici chirurgici per fornire un’adeguata quantità di tessuto per una diagnosi istopatologica. Il materiale vaginale ottenuto per lo studio di infezioni vaginali viene mischiato con soluzione salina, posto su di un vetrino ed esaminato microscopicamente per la presenza di Trichomonas vaginalis e di Candida Albicans (Fig. 72-9). Un esame colturale dovrebbe essere richiesto per un’ identificazione sicura dei funghi vulvo-vaginali.
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delle neoplasie vaginali, possono essere usate altre tecniche. Una visualizzazione d’insieme della cervice è fondamentale, ed ogni area sospetta dovrebbe essere biopsiata; normalmente per tale procedura non è necessaria anestesia. La cervice può essere colorata con una soluzione a base di iodio, come il colorante di Shiller; le cellule normali ricche di glicogeno si colorano in maniera scura, mentre le cellule neoplastiche non vengono colorate. Tale tecnica, così come la colposcopia e la microcolposcopia (visualizzazione microscopica delle cervice in situ), può servire per direzionare le biopsie per una diagnosi istologica. Se si riscontra un Pap-test anomalo, si deve far uso sia di biopsie multiple e procedure con escissione tramite loop ad elettrocauterio (LEEP), sia della conizzazione a lama fredda della cervice, che rimuove l’esocervice, inclusa la giunzione squamocolonnare ed il canale endocervicale. Il fatto importante è il non lasciarsi sfuggire la diagnosi di carcinoma invasivo. Una diagnosi presuntiva di una malattia benigna o premaligna sulla base della sola citologia potrebbe significare che una paziente con un carcinoma invasivo occulto riceverà una terapia inadeguata. Il colposcopio ed il microcolposcopio sono divenuti strumenti di sempre maggior importanza per la valutazione delle lesioni neoplastiche sospette. L’ingrandimento, insieme alle varie tecniche di colorazione, permette un’accurata analisi in vivo e permette all’esaminatore di direzionare le biopsie verso aree non notate nella valutazione senza ingrandimento. Comunque, come per molte tecnologie, un adeguato apprendimento è indispensabile al fine di evitare il manca-
Cellula vaginale cornificata
Leucocita
A
B Esami della cervice Sebbene l’esame citologico di Papanicolau costituisca l’approccio più importante nello screening delle malattie premaligne della cervice o
Figura 72-9. Preparati di secreto vaginale. A, Trichomonas, circa la metà di una cellula vaginale corneificata ma più larghi dei leucociti. B, Il micelio simile ad una fibra della Candida Albicans. (A e B, da Kistner RW: Gynecology: Principles and Practice. Chicago, Year Book Medical, 1964).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
to riconoscimento di lesioni scopribili che possono portare ad una diagnosi errata o ad una inadeguata terapia. Uno striscio cervicale ed un esame colturale sono importanti per la diagnosi della Gonorrhea e Chlamydia, ma spesso si ottengono dei falsi negativi a causa di una tecnica errata di prelievo. Per ottenere una adeguata coltura cervicale si inserisce uno speculum vaginale e si pulisce la cervice con un tamponcino di cotone. Attraverso la forza compressiva delle lame dello speculum sulla parte anteriore e posteriore della cervice si spreme il muco delle ghiandole endocervicali attraverso il canale endocervicale. Un tampone sterile per coltura viene introdotto nel canale endocervicale, facendo attenzione a non contaminare il tampone con altre secrezioni vaginali. Una volta ottenutolo si procede allo striscio su di un vetrino, alla colorazione con il colorante di gram, e lo si esamina con un microscopio ad alta risoluzione per valutare la presenza dei classici diplococchi intracellulari gram-negativi. Un altro tampone viene immediatamente immerso nel terreno di Thayer-Martin e quindi incubato in carbondiossido per l’identificazione colturale. Non si dovrebbe mai riferire alla paziente che ha inequivocabilmente una infezione da Gonorrea sulla base dello striscio, sebbene si possa iniziare a prescrivere una terapia. La diagnosi di tale patologia senza una identificazione colturale può andare incontro a problemi medico-legali. Nella stessa maniera si ottiene un esame colturale per la Chlamydia. La presenza di herpes virus si accerta tramite l’apertura delle vescicole vaginali e vulvari e, dopo una lieve abrasione, ponendo i tamponi in un appropriato terreno di coltura.
Esami dell’endometrio La biopsia dell’endometrio viene utilizzata per studiare gli effetti ormonali, la fertilità e l’ovulazione e, nello stresso tempo, per aiutare nella diagnosi delle malignità. La procedura si svolge senza anestesia, ed il fastidio è minimo. Per mezzo dell’inserzione di una fine curette si ottengono numerosi campioni dell’endometrio che si inviano alla valutazione istopatologica. Se la diagnosi di sospetta neoplasia è negativa, comunque, una necessaria dilatazione e curettage con o senza guida isteroscopica è raramente sostituita da una biopsia endometriale poiché il tessuto ottenuto con il curettage è di maggior quantità e la diagnosi quindi più accurata. Le modificazioni endocrine sono riflesse in maniera abbastanza adeguata attraverso la biopsia endometriale ed eseguendo la biopsia nella seconda metà del ciclo si può valutare la presenza di progesterone e dell’avvenuta ovulazione. La valutazione ultrasonografica transvaginale dell’endometrio sta rapidamente divenendo un altro metodo di valutazione dell’endometrio.
Test di gravidanza La gravidanza può essere determinata da diversi test che valutano la presenza di hCG. La maggior parte dei test immunologici dona ora un risultato positivo con una concentrazione da 5 a 10 mUI per ml. Queste concentrazioni vengono ottenute normalmente appena prima o vicino al periodo della prima mestruazione persa.Test di analisi immunologica altamente specifici per la beta sub-unità delle hCG possono essere sempre più sensibili e specifici. La quantificazione dei livelli di hCG viene ora ottenuta prontamente ed è particolarmente utile nel monitoraggio delle gravidanze extrauterine o di altre anomalie della gestazione.
Altri esami Molti altri test diagnostici dovrebbero essere menzionati. L’isterosalpingografia è una tecnica attraverso la quale una cannula inserita nella cervice permette l’iniezione di un liquido di contrasto nella cavità uterina e nelle tube di Falloppio. Attraverso una appropriata valutazione radiologica si possono delineare adeguatamente la cavità endometriale e le tube. La laparoscopia è una tecnica per mezzo della quale si possono visualizzare direttamente i visceri pelvici attraverso una via transperitoneale e con una morbidità minima. L’isteroscopia è divenuta una tecnica sempre più importante nella valutazione delle strutture intrauterine e della loro patologia. Questa tecnica, che può essere eseguita con la paziente in anestesia locale, offre una visualizzazione magnificata della cavità uterina. Con l’isteroscopio sono ora possibili atti operatori. Un’ ulteriore tecnica che viene sempre mag-
giormente utilizzata in questa specialità è l’ultrasonografia, in particolare l’esame ultrasonografico mediante sonda transvaginale. Attraverso l’uso di tecniche di scansione in real-time o a settori si può riscontrare la presenza di malattia pelvica in un’alta percentuale di pazienti. Questo può essere particolarmente utile nel determinare la presenza di una massa in una paziente nella quale l’esame sia difficoltoso, confermando la presenza di una gravidanza intrauterina, o riconoscendo le caratteristiche generali di una massa annessiale solida, cistica o mista. La tomografia computerizzata, la risonanza magnetica, l’agoaspirato (sotto guida ecografica) e la culdocentesi sono altre tecniche utili.
ANOMALIE CONGENITE Imene imperforato Un imene imperforato può portare alla ritenzione di muco o di sangue e causare un ematocolpo, un ematometrio, un ematosalpinge ed anche una emoperitoneo. Tali difetti non sono solitamente riconosciuti fino a dopo la pubertà e l’inizio delle mestruazioni e possono manifestarsi con un’ amenorrea primaria, dolore pelvico, o con una massa addominale palpabile. La diagnosi si basa su di un’attento esame degli organi genitali esterni, che rivelano un imene protrundente senza comunicazione con la vagina ed una massa flottante situata anteriormente al retto. L’ultrasonografia pelvica può essere un’esame estremamente utile. Con un adeguato drenaggio chirurgico le strutture distese riprenderanno la forma normale. Un setto vaginale trasverso è raro ma può presentarsi in maniera simile all’imene imperforato. In entrambi i casi, il setto può essere parziale o completo. La terapia, quando necessaria, è l’escissione chirurgica.
Difetti di fusione del dotto mülleriano Altri difetti nella fusione dei dotti mülleriani possono portare ad una gamma completa di anomalie congenite. A causa del fatto che una tuba, metà del fondo uterino, la cervice e la parte superiore della vagina prendono origine da ciascuno dei dotti mülleriani, una fusione impropria può avere come esito la duplicazione di una parte o di tutto l’insieme. Una delle anormalità è l’utero didelfo, con due vagine, due cervici e due uteri, ciascuno con una tuba ed un ovaio a sé stanti. Tali pazienti possono presentarsi con dolore pelvico dovuto all’ostruzione della fuoriuscita di sangue da un corno uterino o con sintomatologia acuta dovuta ad una gravidanza che avviene nel corno rudimentale e che non può espandersi in maniera adeguata, oppure come una massa pelvica non diagnosticata. La terapia, quando indicata, è l’escissione chirurgica o la ricostruzione.
Disgenesie Una gran varietà di difetti del tratto genitale femminile è dovuto all’ipoplasia o aplasia dei suoi vari componenti. Un’assenza congenita delle due ovaie è rara, ma l’assenza di una tuba e dell’ovaio alla nascita non è così insolita. Vi sono casi in cui vi è una completa assenza della vagina, normalmente associati con l’assenza dell’utero, ed assenze congenite dell’utero nonostante sia presente una vagina normale. In queste pazienti dovrebbe essere sospettata una sindrome da mancata sensibilità agli androgeni, nel qual caso le gonadi sono testicolari quantunque i caratteri sessuali secondari siano femminili perché il paziente manca della capacità di rispondere agli androgeni. Molte di tali pazienti si presentano con una amenorrea primaria. Viene stimato che il 40% delle pazienti con un’amenorrea primaria abbia un’anomalia cromosomica dimostrabile od una inversione sessuale di qualche tipo. Gli esami del cariotipo sono di conseguenza molto importanti. Nelle pazienti con agenesia vaginale può essere creata una normale vagina funzionale attraverso una dissezione dello spazio potenziale tra la vescia ed il retto ed, in alcuni casi, attraverso una progressiva dilatazione. Può essere talvolta appropriato un innesto cutaneo. Tale ricostruzione deve essere procrastinata nel tempo fino a quando l’individuo è maturo e pronto per l’attività sessuale poiché una dilatazione ripetitiva è obbligatoria per mantenere la pervietà. Se il difetto principale è dovuto ad anomalie delle ovaie la terapia sostituti-
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Ulteriori anomalie congenite del tratto genitale della donna sono costituite da quelle che derivano dai residui del dotto mesonefrico, dal dotto wolffiano e dal corpo, che normalmente regrediscono durante lo sviluppo genitale femminile. La più comune è la cisti paraovarica, che prende origine dalla parte superiore del dotto wolffiano e la cui crescita può arrivare fino a 20 cm. Nessun sintomo è specifico per permettere di differenziarla da una cisti ovarica. Il trattamento è l’escissione chirurgica, con la conservazione delle tube e dell’ovaio. Una cisti simile, la cisti idatidea del Morgagni, può svilupparsi inoltre vicino alla parte distale terminale delle tube di Falloppio. Un significativo aumento di dimensioni di tale cisti è raro, e la loro rimozione si rende necessaria solo in circostanze inusuali. In maniera simile, il sistema wolffiano può dare origine alle cisti del dotto di Gartner. A causa del fatto che la porzione inferiore del dotto wolffiano decorre lungo la parete vaginale laterale, residui che persistono possono successivamente formare queste masse tumorali tubulari cistiche. L’escissione chirurgica si rende necessaria solo se si manifesta dispareunia a causa delle dimensioni eccessive. Infine i residui del dotto mesonefrico possono rimanere nella cervice, nel legamento largo, nell’ilo ovarico e raramente possono trasformarsi in bizzarre varietà di neoplasie maligne. Queste includono i tumori a cellule chiare, gli adenocarcinomi ed i tumori misti.
vero al tatto nella zona vestibolare e segni fisici che si limitano ad una eritema vestibolare. Il trattamento di questa condizione cronica spesso variabile ha subìto molte modifiche ed è spesso deludente. L’iniezione sottomucosa di interferone è risultata efficace, ma non la terapia topica usando gli steroidi e gli antibiotici. L’escissione chirurgica del vestibolo con le ghiandole che lo accompagnano risolve la sintomatologia dolorosa nel 60-80% delle pazienti. L’infezione delle ghiandole di Skene è di solito una conseguenza delle infezioni gonococciche. Nella fase acuta può fuoriuscire un essudato dall’orifizio uretrale e la paziente spesso presenta disuria e altri sintomi di irritazione uretrale. Nelle infezioni croniche sono di solito presenti altri microrganismi e talvolta queste ghiandole possono divenire ascessuali e richiedere un drenaggio chirurgico. La terapia antibiotica è indicata sia per le infezioni acute che per quelle croniche. Infezioni e cisti della ghiandola del Bartolino sono comuni. Un ascesso della ghiandola del Bartolini dovrebbe essere trattato con impacchi caldi fino a quando è fluttuante e quindi inciso con decisione a livello della giunzione mucocutanea tra la vagina e la vulva. Spesso si può posizionare un piccolo catetere gonfiabile di Word. Se l’ascesso viene drenato con l’escissione i margini dell’incisione vengono marsupializzati con una sutura a punti staccati in catgut cromico fine. Un ascesso della ghiandola del Bartolino può essere inizialmente una conseguenza dell’ infezione gonococcica ma possono inoltre essere implicati molti altri organismi più comuni. La terapia antibiotica risulta indicata in caso di una cellulite significativa o di sintomi sistemici, ma il drenaggio rimane il trattamento di scelta. La cisti del Bartolino può essere marsupializzata od escissa, ma quest’ultima procedura si associa normalmente ad una elevata perdita di sangue. Piccole ed asintomatiche cisti del Bartolini frequentemente non richiedono trattamento anche se la biopsia è necessaria per escludere la malignità. La vulva è inoltre un comune sito per le cisti sebacee. Queste possono essere rimosse se aumentano troppo di dimensioni o se vanno incontro ad una infezione secondaria. Raramente si possono trovare dei tumori vulvari apocrini (idroadenomi) che crescono come masse rosse, sessili, di meno di 5 cm di diametro. Queste vengono trattate tramite una ampia escissione locale.
VULVA
Vulviti
Nell’area dei genitali esterni della donna il medico si trova di fronte ad una varietà enorme di problemi. Traumi, allergie, malattie infiammatorie, infezioni, modificazioni degenerative e neoplasie danno origine a disordini che possono variare da fastidi minori a problemi che possono mettere a repentaglio la vita. Una regola importante nella valutazione e nella gestione di una qualsiasi anomalia che venga riscontrata nella vulva è quella di escludere la neoplasia. La biopsia col Punch in anestesia locale dovrebbe essere eseguita ogni qualvolta si riscontri una lesione vulvare inusuale o sospetta. La vulva è ricca in pigmento, che aumenta nel corso della gravidanza. La vitiligo della cute vulvare non è differente dalle stesse lesioni in altre localizzazioni, che non richiedono trattamento. La vitiligo non dovrebbe essere confusa con la leucoplachia, nella quale la cute è biancastra ma ispessita e coriacea. Varie eruzioni cutanee che interessano il corpo nel suo insieme possono presentarsi sulla vulva e si comportano come le lesioni in altri distretti corporei. Le vene varicose della vulva si riscontrano spesso in associazione con le varicosità delle estremità inferiori e la gravidanza può causare una ulteriore ipertrofia. La terapia consiste nella terapia di supporto delle estremità inferiori e della vulva e legatura o iniezioni nella paziente gravida. Un colpo violento diretto sulla vulva può essere complicato dalla formazione di un ematoma sottocutaneo. Questo ematoma può disseccare estesamente la parte sottofasciale della vulva e spesso si rende necessaria un’ evacuazione chirurgica. Frequentemente è difficile isolare i punti sanguinanti e quindi spesso si rende necessaria una bendatura compressiva. Le lacerazione della vulva si devono pulire e suturare come una qualsiasi altra lacerazione nel corpo.
L’irritazione vulvare è determinata da una gran varietà di cause: allergiche, infettive, degenerative e neoplastiche. Il prurito accompagnato dall’infezione vaginale e dalle modificazioni della cute vulvare suggerisce un’allergia come causa sottostante. Normalmente la sensibilizzazione è dovuta alla biancheria intima in fibra sintetica o lavata con detergenti irritanti. Altri contatti che possono risultare irritanti includono il sapone, i lubrificanti e gli spray vaginali, i preservativi in gomma, le schiume ed i gel vaginali. Altre cause di irritazione vulvare includono le piattole o le irritazioni meccaniche dovute all’obesità, ai vestiti od agli assorbenti. I parassiti intestinali possono rimanere sulla vulva e causare irritazione. Le malattie sistemiche come la malattia di Hodgkin, il diabete mellito, la leucemia, lo scompenso cardiaco e l’anemia possono causare irritazione vulvare, insieme con una inadeguata nutrizione, una scarsa igiene ed una mancanza di vitamine. I principi di base della gestione di una paziente con una vulvite sono la ricerca di una diagnosi corretta, il trattamento di ogni specifica malattia infettiva, l’investigare ogni possibile allergia e mantenere l’area pulita ed asciutta ed evitare i traumi dovuti a grattamento, saponi irritanti, pomate ed allo sfregamento con l’asciugamano. La più comune causa di irritazione vulvare è una vulvovaginite infettiva causata dalla C. albicans, T. vaginalis, od entrambi. La vulva appare gonfia ed arrossata e può essere escoriata e successivamente infettarsi. La vulvovaginite micotica è un problema comune nelle pazienti diabetiche, in quelle che usano contraccettivi orali e nelle persone che assumono una terapia antibiotica sistemica. La diagnosi si basa sull’identificazione a fresco dai lieviti di Trichomonas (Fig. 72-9). La terapia viene discussa nella sezione che riguarda le vaginiti. Per entrambi i tipi di infezione si può ottenere un beneficio immediato con l’uso aggiuntivo di una crema contenente cortisone o miconazolo e con il seguire le regole generali per il trattamento delle vulviti non specifiche. Possono presentarsi anche vulviti follicolari per le quali si raccomanda il trattamento con penicillina e la terapia locale. Infine i condilomi acuminati, o verruche veneree, si presentano con una presunta vulvite infettiva di origine virale (papillomavirus umano). Molti
va con gli estrogeni fornisce un grosso stimolo alle strutture genitali. Nelle pazienti con mancata risposta agli androgeni si devono asportare le gonadi intra-addominali nella tarda adolescenza a causa dell’alta percentuale di trasformazione maligna nella terza e quarta decade di vita. In queste pazienti l’escissione delle gonadi e la vaginoplastica possono essere eseguite congiuntamente. Un ermafrodita uomo possiede i testicoli con i genitali femminili. Durante la valutazione delle pazienti con anomalie congenite dell’apparato genitale femminili il medico deve sempre valutare l’apparato urinario. L’associazione con le anomalie del tratto urinario è piuttosto comune e avviene in circa il 50% delle pazienti con malformazioni mülleriane.
Persistenza dei dotti di Wolff
Lesioni ghiandolari Le ghiandole della vulva sono soggette a diverse malattie. L’infiammazione delle ghiandole vestibolari minori superficiali, appena esterne all’imene, dà origine ad una condizione che si chiama vestibolite o adenite vestibolare. I criteri diagnostici includono dolore se-
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sottotipi differenti di papillomavirus sono coinvolti nelle infezioni pelviche. Il papillomavirus di tipo 16 e 18 può essere inoltre associato a lesioni premaligne e maligne del tratto genitale femminile. Queste lesioni sono associate a fastidiose perdite vaginali. Tali neoplasie benigne epiteliali possono essere solo alcune od in gran numero arrivando in alcuni casi a coprire l’intero perineo estendendosi alla vagina ed alla cervice (Fig. 72-10). La terapia si basa sull’uso topico di podofillina o di acido tricloroacetico. In talune occasioni si può utilizzare il 5-fluorouracile. Per le forme più estese della malattia si può usare la cauterizzazione che richiede l’uso di un’anestetico. La criochirurgia, la laserterapia ed anche l’interferone sono state tutte utilizzate con sempre maggiore successo nei casi complessi e nelle verruche veneree. Dal 1990 circa si è presentata in maniera simil epidemica una vulvovaginite a trasmissione sessuale, causata dall’ herpes genitale (herpes simplex virus di tipo II). Questa infezione è caratterizzata dalla formazione di eruzioni vescicolari molto dolorose che spesso alla valutazione della paziente sono andate incontro ad infezione. L’attuale terapia include i bagni caldi in acqua contenente permanganato di potassio, l’accurata asciugatura e l’assunzione di analgesici per via sistemica. La durata dell’infezione è di solito limitata ad 1 o 2 settimane ma le recidive sono frequenti. Tuttavia non esiste una cura definitiva e circa il 20% delle paziente, che presentano una lesione erpetica primaria, andrà incontro ad episodi di recidiva. Altre malattie della vulva possono presentarsi come lesioni vulvari. Queste includono la lesione primaria della sifilide o la macchia essudante, grigiastra della sifilide secondaria. Dopo l’esame diagnostico in campo scuro la terapia consiste nella penicillina o nei suoi sostituti. Il granuloma inguinale è una rara malattia della vulva causata dal bacillo di Donovan. Uno striscio della lesione serpiginosa può rivelare i corpi intracellulari di Donovan. I più comuni agenti utilizzati in questa malattia sono le tetracicline e gli aminoglicosidi. Il linfogranuloma venereo è una malattia di origine virale associato frequentemente alla presenza di adenite virale e di fistole drenanti multiple. La diagnosi è fatta con il test cutaneo di Frei. L’eritromicina e le tetracicline sono utili, così come i sulfonamidi. L’ulcera molle è causata dal bacillo gram-negativo di Ducrey. Appare come una piccola papula dopo 2 o 4 giorni dall’esposizione e successivamente diviene una lesione dura ed incassata con i bordi morbidi e la superficie purulenta. L’adenite inguinale, spesso suppurativa, si presenta frequentemente. L’ulcera molle viene trattata con la sulfonamide, sebbene possano essere utili altri antibiotici ad ampio spettro.
Malattie degenerative della vulva La distrofia della vulva si riferisce ad un disturbo determinato da una nutrizione anormale. Il termine è stato applicato alle lesioni che sono caratterizzate da uno strato di cheratina di spessore variabile associato ad un colore bianco o bianco-grigiastro, da uno spessore aumentato o diminuito dello strato epiteliale, da un sottostante infiltrato cronico infiammatorio, e da vari gradi di modificazione nel tessuto connettivo sottoepiteliale. Nel passato questa lesione veniva diagnosticata come leucoplachia e, nella terminologia corrente, il termine distrofia viene riservato all’ipercheratosi ed al lichen sclerosus con o senza atipie18. Il lichen sclerosus è stato riconosciuto sulla vulva in tutte le classi di età. Nelle pazienti giovani può mostrarsi maggiormente con l’inizio delle mestruazioni, ma la lesione può presentarsi durante la vita mestruale, inizialmente presentandosi come una papula piccola, bianco-bluastra che eventualmente si unisce in una placca bianca. Nella sua fase iniziale il lichen sclerosus è spesso asintomatico e non richiede terapia. Assume maggiore importanza nelle pazienti in pre e post-menopausa, nelle quali è associato ad intenso ed ostinato prurito, contrazione della cute vulvare e stenosi dell’introito. La recente letteratura suggerisce che i migliori risultati nel trattamento del lichen sclerosus della vulva si ottengono con l’utilizzo topico di corticosteroidi per brevi intervalli a concentrazione moderata od intensa. Il clobetasolo propionato è un potente corticosteroide di cui è stata riportata l’efficacia nel controllare i segni clinici ed istologici del lichen sclerosus dopo un utilizzo per 3 mesi. Sembra essere di gran lunga più efficace della crema al testosterone che viene usata tradizionalmente. Il clobetasolo propionato viene di solito applicato giornalmente ad una concentrazione dello 0,05%, 5 volte alla settimana per almeno 1 anno. La distrofia iperplastica è caratterizzata da lesioni di grandi dimensioni che sono bianche o bianco-grigiastre che possono essere diffuse o locali. Le lesioni sono di solito solide e, istologicamente, lo strato di cheratina è di solito più spesso di quello che si nota nel lichen sclerosus. Si devono eseguire liberamente biopsie per eliminare il dubbio su di una possibile coesistenza di atipie cellulari. L’idrocortisone fluorinato focalmente è il migliore tra gli agenti antipruriginosi in queste vere lesioni ipertrofiche. L’iniezione sottocutanea di tale preparazione può essere drasticamente effettiva. Il trattamento di base di tutte le lesioni irritative della vulva deve iniziare con una diagnosi positiva, la biopsia è imperativa. Si deve quindi personalizzare il trattamento, escludendo obbligatoriamente la presenza di lesioni premaligne o maligne.
Carcinoma in situ della vulva Bowen originariamente descrisse un cancro preinvasivo della cute della vulva, ed altri studiosi notarono un’alta incidenza di tale malattia in associazione con precedenti malattie sessualmente trasmesse. Il carcinoma in situ (CIS) della vulva (neoplasia intraepiteliale vulvare) può apparire in ogni donna con leucoplachia, craurosi vulvare, lichen sclerosus ed atrofico con o senza prurito. La diagnosi deve essere fatta dopo un adeguato esame istologico che mostri i criteri di modificazione intraepiteliale caratteristici del carcinoma epidermoidale ma senza invasione. Nella maggior parte dei casi il trattamento consiste nella vulvectomia semplice. Il 35% delle pazienti con CIS della vulva potrebbe avere una seconda lesione maligna a livello genitale. In circa il 15% delle pazienti con carcinoma intraepiteliale od invasivo della vulva si sviluppa successivamente un carcinoma della cervice o della vagina. Per tale motivo è necessario monitorare attentamente le pazienti con CIS della vulva.
Carcinoma della vulva (Fig. 72-11)
Figura 72-10. Condilomatosi acuminata. Queste escrescenze possono apparire ovunque sulla vulva. Possono essere piane, confluenti o papillari. (Per gentile concessione di Mr. C. P. Jones.)
Il cancro della vulva costituisce circa il 3,5 % di tutti i cancri genitali ed il picco di incidenza si ha nella settima decade di vita. DiSaia e Creasman riportano che tra le pazienti con cancro della vulva il 20% era tra i 20 ed i 50 anni, il 26% era nella sesta decade di vita ed il 40% era nel range di età tra i 61 ed i 70 anni. In approssimativamente metà delle pazienti il cancro si sviluppa in aree di preesistente leucoplachia, craurosi o lichen sclerosus e atrofico; altri studiosi riferiscono in tali pazienti un alto grado di incidenza di sifilide a di altre ma-
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
Figura 72-11. Carcinoma della vulva. (Per gentile concessione di Mr. C. P. Jones).
lattie veneree. La maggior parte delle pazienti con il carcinoma della vulva lamenta una lesione vulvare o sul perineo, ulcerazioni od irritazioni della vulva o prurito. Sanguinamenti o dolore possono essere segni aggiuntivi. Ogni tumore compatto od ulcerazione devono essere biopsiati e la biopsia deve includere la lesione primaria ed il tessuto normale adiacente. C’è in media un ritardo di 20 mesi da parte della paziente dalla scoperta di una qualche anomalia della vulva e la diagnosi ed il trattamento. Il carcinoma della vulva è di solito squamoso (95%) ma sono presenti anche l’adenocarcinoma, il melanoma, il carcinoma a cellule basali e la malattia di Paget. Il carcinoma squamoso può originare in qualsiasi parte della vulva ma è più frequente una lesione a livello delle piccole e grandi labbra. Molti carcinomi squamosi sono abbastanza ben differenziati. L’adenocarcinoma della vulva di solito origina dalle ghiandole di Bartolino ma può originare dalle ghiandole parauretrali o dai nidi di cellule embrionali. Il melanoma è un cancro vulvare di infrequente riscontro, così come la malattia di Paget, che è una lesione eczematoide ulcerativa a lenta diffusione della cute vulvare che si ritiene possa essere un adenocarcinoma delle ghiandole apocrine di quella regione. Il basalioma della vulva si riscontra più frequentemente a livello delle grandi labbra ma può apparire anche su altre strutture. Microscopicamente il basalioma mostra una intensa proliferazione delle cellule dello strato basale dell’epidermide, che invade lo spessore del derma e che crea delle ulcere a tipo cratere. A differenza delle altre varietà del cancro della vulva il basalioma non dà normalmente metastasi ma cresce profondamente sotto la superficie o nei tessuti limitrofi. Qualche basalioma presenta elementi del carcinoma squamoso. Il cancro della vulva tende a diffondersi per estensione locale e tramite metastasi al sistema linfatico. La frequenza ed i siti delle metastasi dipendono dalle dimensioni, dalla localizzazione e dalla differenziazione delle lesioni vulvari. Nelle pazienti nelle quali la lesione primaria è meno di 1,5 cm di diametro e circa il 12% ha linfonodi positivi. Comunque, se la lesione vulvare misura da 1,5 a 3 cm di diametro, l’incidenza delle metastasi linfonodali è del 45%. Way ha riscontrato metastasi linfonodali nel 62% delle pazienti con un cancro anaplastico, ma, se il tumore primario era ben differenziato, l’incidenza di metastasi linfatiche era solo del 35%. Il drenaggio linfatico primario della vulva è diretto ai linfonodi superficiali dello stesso lato. Da lì il drenaggio linfatico passa attraverso il linfonodo di Cloquet e si dirige verso i linfonodi iliaci esterni e verso la catena aortica. Un drenaggio linfatico controlaterale della vulva può comunque essere presente, anche nelle lesioni ben lateralizzate. La porzione superiore della vulva, principalmente vicino al clitoride, può drenare direttamente nel linfonodo di Cloquet, che può essere interessato anche se i linfonodi superficiali ri-
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sultano negativi. Le lesioni vulvari nell’area perineale, delle ghiandole del Bartolino o nella forchetta posteriore possono interessare il setto retto-vaginale, il retto o la vagina e possono metastatizzare per mezzo dei linfonodi pelvici profondi. Way ha dimostrato la difficoltà nell’identificare i linfonodi positivi alla palpazione, a causa del fatto che molti linfonodi di grandi dimensioni non contengono metastasi mentre al contrario linfonodi normali alla palpazione possono presentare cellule tumorali alla valutazione microscopica. In generale, comunque, se la lesione primaria vulvare è piccola ed i linfonodi inguinali superficiali ed il linfonodo di Cloquet sono negativi per malignità è improbabile che siano interessati i linfonodi profondi. Si possono presentare metastasi alla cute della coscia, al pube, all’inguine ed alla vescica, uretra, alla porzione superiore della vagina ed al setto retto-vaginale. Metastasi a diffusione ematica sono infrequenti. Il trattamento del cancro della vulva è chirurgico28. La terapia radiante dà solo un piccolo aiuto nella malattia primaria o ricorrente ed è controindicata a causa del rischio di una estesa necrosi vulvare. Il basalioma e la malattia di Paget vulvare devono essere trattati con una ampia e profonda escissione locale del tumore, se il tumore è di ampie dimensioni si deve eseguire una emivulvectomia. Non è indicata la rimozione dei linfonodi regionali. La prognosi è generalmente eccellente ma tali pazienti devono essere attentamente monitorate per il possibile insorgere di recidive locali. Operazioni come l’escissione locale, l’emivulvectomia e la vulvectomia semplice sono risultate essere, in generale, una terapia inadeguata per il trattamento del cancro della vulva. Molti studiosi hanno delineato una terapia appropriata che includa come minimo una dissezione in blocco della vulva, in continuità, rimuovendo la cute, il tessuto sottocutaneo ed il tessuto linfatico dell’inguine, della vulva e del perineo come un pezzo unico. Esistono controversie sul fatto che tutte le pazienti debbano anche ricevere una dissezione dei linfonodi retroperitoneali per includere la rimozione dei linfonodi femorali, iliaci ed otturatori. Tali procedure vengono di solito eseguite in un’unica operazione ma si possono eseguire separatamente eseguendo in un secondo tempo la dissezione dei linfonodi profondi. Quando vengono effettuate una vulvectomia radicale e la dissezione linfonodale la percentuale di guarigione a 5 anni è di più dell’80% nelle pazienti con linfonodi negativi, con una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 47% anche nelle pazienti con linfonodi positivi. Se la lesione vulvare interessa la vagina, il retto o l’uretra l’operazione di scelta potrebbe essere l’eviscerazione pelvica. Recidive del cancro della vulva dopo trattamento chirurgico possono presentarsi a livello dei margini cutanei della precedente operazione o a livello della cute inguinale. Si possono anche sviluppare metastasi a distanza. Nel trattamento delle recidive del cancro della vulva la terapia palliativa può essere rappresentata dall’escissione locale o dalla chemioterapia. La terapia radiante della vulva è normalmente molto tossica ed è raramente indicata.
VAGINA L’epitelio squamoso stratificato della vagina è istologicamente simile all’epitelio della cervice ed alla cute della vulva e risponde agli estrogeni con la proliferazione. La vagina delle bambine e quella delle donne in menopausa sono simili per il fatto che è sottile, facilmente traumatizzabile e soggetta ad un ampio spettro di infezioni. La vagina normale di una donna adulta contiene i difteroidi, i bacilli di Döderlein e gli streptococchi anaerobi. Questa flora converte il glicogeno delle cellule vaginali in acido lattico, che mantiene la vagina ad un pH acido ed intensifica le normali secrezioni.
Vaginiti L’infiammazione della vagina può essere causata dai protozoi, dai funghi, dalle infezioni virali ed anche dalla carenza di estrogeni. T. vaginalis è un comune protozoo che causa prurito, fragilità e dispareunia La vaginite da Trichomonas è caratterizzata da un essudato vaginale giallo-verdognolo; le pareti vaginali sono eritematose e fragili. La diagnosi di questa infezione viene fatta con un esame microscopico ad alto potere di preparati freschi di perdite vaginali per identificare gli organismi flagellati, mobili, che sono il sito dei leucociti (Fig. 72-11). Vi è incertezza riguardo all’epidemiologia della vaginite da Trichomonas, ma si riscontra con maggior frequenza nelle donne sessualmente atti-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
ve. Il partner sessuale maschile può ospitare questi microrganismi senza presentare sintomatologia e reinfettare prontamente la donna che è stata trattata con successo. Questa infezione si riscontra anche nelle donne debilitate e con malattie croniche ed in donne con altre infezioni pelviche. L’attuale terapia è rappresentata dal metronidazolo per via orale (Flagyl) per entrambi i partner sessuali. La C. albicans è probabilmente la più frequente e più fastidiosa causa di vaginite. L’ampio uso di antibiotici e di contraccettivi orali predispone a questa infezione fungina, così come il diabete mellito. I sintomi sono le perdite vaginali, l’irritazione vaginale e vulvare ed il prurito. L’ispezione rivela un essudato bianco tipo caglio, un intenso eritema vaginale e perdite biancastre acquose. La diagnosi viene fatta da preparazioni fresche del secreto vaginale, con la visione microscopica dei miceli come fibre sottili o formazioni che germogliano (vedi Fig. 72-11). La coltura sul terreno Sabouraud può essere necessaria per l’identificazione dell’eziologia delle vaginiti lievi. La terapia consiste nell’applicazione intravaginale degli imidazoli sintetici: miconazolo (Monistat), clotrimossazolo (Lotrimin), o butoconazolo (Femstat). Si può anche utilizzare il Difluconazolo (Diflucan) a singola dose. Le vaginiti da Candida tendono a recidivare, ed in tali pazienti il medico deve considerare la possibili presenza di diabete mellito. Se questo tipo di paziente assume contraccettivi orali si dovrebbe terminare temporaneamente il loro uso fino al controllo dell’infezione. L’irritazione vaginale può presentarsi nelle pazienti con estrogeni insufficienti a mantenere il normale spessore vaginale. L’infezione di questa vagina atrofica, sottile e facilmente traumatizzabile è spesso non specifica e causata da un ampio spetto di batteri usualmente non patologici. La terapia consiste nella somministrazione sistemica o locale di estrogeni. In qualche donna esiste una infezione batterica aspecifica che nella maggior parte dei casi sembra una infezione simbiotica tra batteri anaerobi e la Gardnerella. Entrambi i microrganismi contribuiscono al manifestarsi dei sintomi clinici. Questa infezione, ora chiamata vaginosi batterica, viene confermata dalla presenza di clue cells nelle preparazioni a fresco e viene trattata in maniera ottimale con metronidazolo o clindamicina15. Rimane controverso il contemporaneo trattamento del partner maschile. L’herpes simplex può produrre una intensa, dolorosa vaginite che è associata ad una superficie granulare e ad un’eruzione vescicolare. La diagnosi viene fatta con l’esame clinico e tramite la determinazione degli anticorpi del siero. Preparazioni fresche delle ulcerazioni, colorate come per il pap-test, possono mostrare i classici corpi da inclusione che sono altamente suggestivi ma non diagnostici per l’herpes. La terapia è di supporto ma, fortunatamente, gli episodi normalmente terminano dopo 2-3 settimane. L’agente antivirale acyclovir può ridurre la severità dell’infezione primaria ma è raramente indicato. Studi più recenti suggeriscono che la terapia cronica con acyclovir può ridurre la frequenza e la severità degli episodi recidivanti dopo la prima infezione. La gonorrea è un’occasionale causa di vaginite nei bambini. La diagnosi viene fatta con lo striscio e l’esame colturale e si raccomanda la terapia con penicillina. Le bambine con vaginite devono essere esaminate per la presenza di parassiti intestinali e per la presenza di corpi estranei intravaginali. Raramente le cause delle vaginiti nelle bambine determinano problemi simili a quelli delle donne adulte.
Displasia e carcinoma intraepiteliale della vagina La displasia dell’epitelio vaginale può essere la causa di uno striscio vaginale anormale, anche se la cervice è normale o assente. La terapia consiste nell’escissione o nella criochirurgia per rimuovere l’epitelio anormale. Il carcinoma intraepiteliale può inoltre svilupparsi più facilmente nelle pazienti già trattate per altre neoplasie del basso apparato genitale. Tali lesioni possono presentarsi sulla cupola della vagina nelle pazienti dopo isterectomie semplici oppure può essere multifocale in aree lontane dall’apice vaginale. Il carcinoma intraepiteliale della vagina, come la displasia, non determina sintomi specifici. La diagnosi viene sospettata dalla citologia genitale e dalla colposcopia e confermata dalla biopsia. La terapia può consistere nell’irradiazione o nel trattamento chirurgico, cioè nella colpectomia o parziale o totale. La frequenza di tali lesioni giustifica il
suggerimento di follow-up ravvicinati, anche dopo adeguato trattamento, nelle pazienti che hanno avuto altri cancri del tratto genitale inferiore. I risultati della terapia sono eccellenti.
Carcinoma della vagina Il carcinoma primitivo della vagina è una lesione rara e nella maggior parte dei casi epidermoidale. Il disturbo che di solito si presenta è il sanguinamento dopo contatto. Spesso, molte delle pazienti con un carcinoma invasivo della vagina hanno avuto in precedenza altre lesioni epidermoidali del basso tratto genitale preinvasive o invasive. Il cancro primitivo della vagina può presentarsi in ogni posizione, ma la prognosi è considerevolmente più grave se la lesione è situata anteriormente. La classificazione del cancro vaginale primitivo (Federazione Internazionale di Ginecologia ed Ostetricia) include lo Stadio I, limitato alla mucosa vaginale; Stadio II, che interessa il tessuto sottovaginale, ma non la parete pelvica; Stadio III, nel quale il tumore si estende alla parete pelvica laterale od alla sinfisi, ma non è fisso alla sinfisi; e lo Stadio IV, nel quale il tumore è fisso alla sinfisi, al di fuori della pelvi, o si dimostra un interessamento della vescica o del retto per mezzo di una biopsia. Il trattamento terapeutico può essere o chirurgico o radioterapico. Un lavoro di Rutledge sulla terapia radiante del carcinoma primitivo vaginale descrive il tipo di trattamento che varia a seconda della localizzazione della lesione vaginale. In generale consiste in una radioterapia esterna variabile da 3.000 a 5.000 cGy, seguita da una brachiterapia variabile da 3.000 a 5.000 cGy con una sorgente conformata specificamente per rilasciare la radiazione sulla lesione primaria. Riporta la sopravvivenza come segue: Stadio I, 16 su 22 pazienti; Stadio II, 19 su 25 pazienti; Stadio III, 3 su 14 pazienti; Stadio IV, 3 su 16 pazienti. Le complicazioni di tale terapia sono relativamente basse ma includono le cistiti da radiazioni e le proctiti. Si raccomanda una individualizzazione della terapia. Operazioni eviscerative possono essere utilizzate come terapia primaria od in caso di recidive. I risultati della terapia chirurgica primaria non sono così validi come quelli ottenuti con l’irradiazione, e la morbidità e la mortalità operatorie e post-operatorie sono significative. La vagina può inoltre essere il sito di altri tipi istologici di cancro che includono il melanoma, il sarcoma e l’adenocarcinoma mesonefrico. Il melanoma di tale organo ha una prognosi sfavorevole al di là della terapia utilizzata. Solo 3 su 30 pazienti riportati in letteratura hanno avuto una sopravvivenza di più di 5 anni. La terapia chirurgica dovrebbe essere radicale e normalmente eviscerativa e dovrebbe includere la rimozione dei linfonodi regionali. Il sarcoma della vagina, chiamato sarcoma botroide, si presenta con maggior frequenza nei bambini e la prognosi è grave. La terapia radiante è inefficace e la terapia chirurgica ha solo un parziale successo. Si pensa che questi tumori abbiano una origine mesodermica mista. L’adenocarcinoma primitivo della vagina, sebbene raramente riscontrato in passato, è ora più comune nelle donne che sono state sottoposte nell’utero al dietilstilbestrolo. Tali tumori diventano rapidamente sintomatici dopo la pubertà. Lesioni simili dalle ghiandole parauretrali o dai residui mesonefrici possono essere occasionalmente presenti nelle donne più anziane. Il trattamento è di solito l’eviscerazione o l’irradiazione.
DIFETTI DEL SUPPORTO PELVICO Le strutture essenziali per il mantenimento del supporto dei normali organi della pelvi femminile includono le ossa della pelvi, il diaframma pelvico, il diaframma urogenitale ed il corpo perineale insieme con la fascia endopelvica. Si indirizza il lettore ai molti importanti studi riepilogati da Bump e Curdiff7 che hanno modificato il nostro approccio a tali difetti. Inoltre si è evoluta una terminologia standard del prolasso degli organi pelvici che ha cambiato la terminologia tradizionale di cistocele, rettocele ed enterocele (Fig. 72-12)7. Il termine disfunzione del pavimento pelvico femminile comprende ora il prolasso degli organi pelvici, le anormalità nel riempimento e nella sensibilità del tratto urinario inferiore, le disfunzioni delle defecazione, l’incontinenza anale ed urinaria e diverse sindromi del dolore pelvico cronico. L’uroginecologia si è interessata in maniera sempre maggiore alle disfunzioni urinarie della donna. La valutazione ed il trattamento del tratto urinario inferiore sono stati un’area importante per i ginecologi da quando Sims riparò con successo una fistola vescicovaginale nel 1846.
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SOTTO
SFORZO
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
1963
1972
1980
1996
Severità
Profilo vaginale
Grading System
Quantitativo POP
(Porges)
(Baden)
(Beecham)
(ICS, AUGS, SGS)
Piano mediale della vagina
Grado 1
Stadio I
Leggero o grado 1 Grado 2
Grado 1
Anello imenale Introito
A RIPOSO SOTTO
SFORZO
Stadio II
Moderato o grado 2 Grado 3
Grado 2 Stadio III Completa eversione
Marcato o grado 3 Grado 4
Grado 3
Stadio IV
Figura 72-12. Confronto tra le varie classificazioni del prolasso degli organi pelvici. 1963-1968. AUGUS, American Urogynecologic Society; ICS, International Continence Society; POP, prolasso degli organi pelvici; SGS, Society of Gynecologic Surgeons. (Da Theofrastus JP, Swift SE: The clinical evaluation of pelvic floor dysfunction. In Bump RC, Cundiff GW [eds]: Urogunecology and Pelvic Floor Dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am 25:790, 1988).
Solo recentemente, comunque, vi è stata una nuova comprensione ed un nuovo approccio all’incontinenza urinaria, usando non solo l’anamnesi ed i riscontri fisici ma anche la valutazione obiettiva attraverso un sofisticato equipaggiamento endoscopico ed urodinamico che renda capace il medico curante di sviluppare un approccio razionale alla gestione delle pazienti. Questi perfezionamenti terapeutici, insieme ai progressi nella ricostruzione dei disordini del pavimento pelvico, hanno permesso grandi miglioramenti nella vita e nelle attività della donna. Si rinvia il lettore ai lavori di Hurt16, Bump e colleghi6,7, e Ostergard e Bast22.
MALATTIE BENIGNE DELLA CERVICE La porzione vaginale della cervice normale è ricoperta da un epitelio squamoso che è simile a quello della vagina. Nelle nullipare l’orifizio uterino esterno è localizzato centralmente ed è piccolo, con una apertura rotonda che si collega al canale endocervicale. Dopo il parto l’orifizio uterino esterno si appiattisce longitudinalmente. Il canale endocervicale è ricoperto da epitelio colonnare muco-secretivo e la sua giunzione con l’epitelio squamoso della portio si definisce zona squamocolonnare.
Cervicite L’infezione cervicale, di un tipo o di un altro, è una delle lesioni che si incontra con più frequenza in ginecologia. La cervicite acuta si riscontra difficilmente se non nelle pazienti con gonorrea, vaginiti acute da T. vaginalis o C. albicans, endometrite puerperale o ritenzione vaginale di corpi estranei. La cervice è eritematosa ed edematosa e vi è una notevole infiltrazione leucocitaria. Raramente il dolore e la dolorabilità alla palpazione sono sintomi rilevanti, ma si riscontrano spesso perdite purulente. La diagnosi avviene per mezzo di un appropriato striscio ed esame colturale, e la terapia con antibiotici locali o sistemici è normalmente curativa. Nelle cerviciti croniche il muco cervicale è profuso e purulento. Spesso possono essere riscontrate infezioni da Chlamydia trachomatis. Le modificazioni istologiche che si notano nelle cerviciti croniche sono variabili e si presentano in grado variabile in quasi tutte le donne. Le modificazioni cellulari come la metaplasia, l’epidermizzazione e l’iperplasia delle cellule basali si riscontrano frequentemente. Si notano spesso l’erosione o l’eversione della cervice. Un’erosione è un’ulcerazione vera della cervice mentre un’eversione è costituita da
epitelio colonnare del canale endocervicale che prolifera verso il basso formando una linea di epitelio squamocolonnare abbassato. L’orifizio delle ghiandole cervicali muco-secernenti può ostruirsi e formare delle cisti di Naboth. Una perdita mucopurulenta può essere il solo sintomo di una cervicite cronica, sebbene possano essere presenti sanguinamenti dopo contatto, infertilità e, raramente, dolore. La diagnosi si basa sulla citologia e sulla biopsia, ma si deve ricordare che mentre gli esami citologici sono molto efficaci nello scoprire un cancro della cervice precoce con una superficie epiteliale intatta, sono molto meno affidabili quando è presente un’erosione. La colposcopia, la microcolposcopia e la colorazione con iodio possono aiutare la localizzazione di aree adatte ad essere biopsiate. Ogni area erosa o sospetta dovrebbe essere biopsiata prima del trattamento. La terapia della cervicite cronica è di solito il LEEP, la criochirurgia, il laser od il nitrato d’argento. Tali metodi distruggono l’infezione dell’area colonnare e permettono la crescita dell’epitelio squamoso sopra tale area. Per le cerviciti croniche severe possono essere necessarie ripetute cauterizzazioni la conizzazione chirurgica.
Polipi cervicali I polipi possono originare dall’endocervice e sono raramente maligni. Il sintomo è solitamente il sanguinamento da contatto. I polipi appaiono come una crescita unica o multipla di colore rosso ciliegia che protrude dall’orifizio uterino esterno. Tali polipi possono essere rimossi con una biopsia o con una dilatazione e curettage, cauterizzando il peduncolo. Si devono sempre valutare con attenzione le cause di un sanguinamento uterino anormale poiché possono essere il sintomo di qualche altra malattia pelvica più severa.
CANCRO DELLA CERVICE Il carcinoma invasivo della cervice è ora la seconda più comune neoplasia maligna nella pelvi; rappresenta il 15% dei cancri nella donna. Si stima che negli Stati Uniti 10.000 donne muoiano ogni anno per questo tipo di neoplasia. È incoraggiante il fatto che dal 1980, in primo luogo attraverso una diagnosi precoce, la percentuale di mortalità per il cancro della cervice è diminuita da 21,8 a 11,5 su una popolazione di 100.000. Il carcinoma della cervice dovrebbe essere una malattia evitabile, poiché delle visite regolari e l’uso frequente delle tecniche diagnostiche odierne dovrebbero permettere la scoperta di
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
quasi tutte le pazienti con un carcinoma preinvasivo della cervice che è una malattia totalmente curabile9. L’età media in cui si presenta il carcinoma della cervice è 49 anni, con la maggior parte delle pazienti in una età compresa tra i 35 ed i 55 anni. Molti lavori hanno comunque riportato il riscontro di cancro della cervice in donne molto giovani ed in donne nell’ottava decade di vita. È stato scritto molto sull’eziologia del carcinoma della cervice. Studi epidemiologici mostrano un picco di incidenza nelle donne di basso stato sociale, in quelle con attività sessuale e gravidanze in età precoce, ed in quelle con partner sessuali multipli. Un ruolo poco importante sembra essere quello dell’ereditarietà. È stata proposta una teoria di origine virale che suggerisce come un virus che si trasmetta attraverso i rapporti sessuali possa almeno in parte essere responsabile del cancro della cervice.
Neoplasia cervicale preinvasiva Si stima che la neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) venga diagnosticata ogni anno tramite il Pap-test in oltre 1 milione di donne negli Stati Uniti. Il concetto di CIN è stato introdotto nel 1968. Reichart ha indicato che tutte le displasie hanno la potenzialità per progredire verso il carcinoma invasivo. Sebbene sia ora riconosciuto che le CIN più precoci regrediscano spontaneamente se non trattate, tuttavia la CIN si riferisce ad una lesione che può progredire in cancro invasivo. Il termine displasia è usato in maniera simile. Le caratteristiche significative comprese nei criteri per la diagnosi di CIN sono l’immaturità cellulare, la disorganizzazione, l’anormalità del nucleo e l’aumentata attività mitotica. L’esistenza di tali disturbi citologici ed istologici identificano il grado di modificazione. Se sono presenti mitosi o cellule immature solo nel terzo inferiore dell’epitelio la lesione si definisce CIN-I. Se la displasia interessa il terzo medio, il terzo superiore, o a tutto spessore si definisce rispettivamente CIN-II, CIN-III o CIS (Fig. 72-13). La terminologia usata nel classificare le lesioni preinvasive della cervice è cambiata spesso dagli anni ’50. La più recente di queste include il sistema di Bethesda, che è stato rivisitato nel 1991. In questa classificazione le lesioni squamose premaligne si dividono in tre categorie: cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASCUS), lesioni intraepiteliali squamose di basso grado (LGSIL) e lesioni squamose intraepiteliali di alto grado (HGSIL). La gestione attuale delle lesioni intraepiteliali squamose della cervice dipende dalla combinazione della citologia, dei riscontri colpo-
scopici e dai risultati della biopsia diretta, come delineato dalla Figura 72-14. In generale tutte le pazienti con una diagnosi citologica di HGSIL dovrebbero essere valutate colposcopicamente. La gestione delle pazienti con LGSIL ed ASCUS all’esame citologico è meno definita e dovrebbe essere individualizzata2. I dettagli di questa analisi diagnostica sono più ampi di quanto permetta questa trattazione, ma il lettore è indirizzato alle eccellenti descrizioni nei testi classici di DiSaia e Creasman. L’obiettivo primario nella gestione della lesione cervicale intraepiteliale squamosa è quello di escludere la presenza di cancro invasivo, determinare l’estensione e la distribuzione delle lesioni non invasive e fornire un appropriata gestione basata sulle dimensioni della lesione, la distribuzione ed il grado. I metodi di trattamento includono la criochirurgia, che è frequentemente usata per trattare le lesioni squamose cervicali limitate alla portio. Il laser a carbon diossido è un’altra modalità di trattamento e questa tecnica, insieme alla criochirurgia, ha una percentuale di fallimento e di ricorrenze simile. Recentemente il LEEP è diventato uno strumento di grande valore sia nella diagnosi che nel trattamento delle lesioni squamose intraepiteliali. Rispetto alle altre tecniche di ablazione il LEEP ha il vantaggio di fornire una biopsia del tessuto per l’esame istologico. Le complicanze dopo il LEEP sono normalmente minime e favorevoli rispetto a quelle che seguono l’ablazione laser o la conizzazione. Infine la classificazione di Bethesda fornisce una categoria per le lesioni ghiandolari che includono le cellule ghiandolari atipiche di significato indeterminato (AGCUS). Le cellule endocervicali atipiche sono importanti poiché sono associate ad un alto rischio di malattia cervicale rilevante. In molti studi è stata riscontrata una patologia importante nel 10-15% dei casi delle pazienti con AGCUS. Tali malattie comprendevano l’adenocarcinoma cervicale invasivo, l’adenocarcinoma cervicale in situ, l’adenocarcinoma endometriale, il cancro ovarico ed altre neoplasie. Risulta allora che la presenza di AGCUS nelle citologia cervicale è un marker per la presenza di una neoplasia ginecologica rilevante che va studiata con attenzione.
Carcinoma microinvasivo della cervice (stadio IA1) Vi è stato un considerevole dibattito sia sulla diagnosi che sul trattamento del carcinoma microinvasivo della cervice, una condizione nella quale è presente il CIS con meno di 3 mm di invasione. I dati che mostrano come non vi siano metastasi linfonodali hanno portato a trattare le pazienti come se la lesione fosse solo un CIS. I risultati di tale trattamento del cancro microinvasivo della cervice sono equivalenti a quelli ottenuti con la terapia radicale completa o con la radioterapia, con una minore morbidità.
Carcinoma della cervice
Figura 72-13. Carcinoma in situ della cervice. Si noti la netta demarcazione tra l’epitelio normale e quello maligno (bordo inferiore) e l’interessamento dell’epitelio ghiandolare. (Per gentile concessione del Dr. D.E.D. Jones).
Approssimativamente il 95% dei cancri cervicali sono squamosi, mentre il restante 5% sono adenocarcinomi. L’adenocarcinoma prende origine più frequentemente dall’epitelio muco-secernente della cervice ma anche, raramente, dai residui del dotto mesonefrico. Il carcinoma a cellule squamose o epidermoide della cervice origina normalmente dalla giunzione squamocolonnare. Si possono trovare vari gradi di differenziazione microscopica. Aree di CIS si riscontrano frequentemente intorno al cancro invasivo o nella vagina. Non vi sono sintomi per il carcinoma invasivo precoce della cervice; i primi sintomi, normalmente un sanguinamento dopo contatto o perdite di sangue, non iniziano fino a quando non è presente un’ulcerazione. I cancri cervicali avanzati determinano sintomi riferibile all’invasione degli organi adiacenti (vescica, retto ed uretere) e metastasi a distanza. Il dolore è di solito un segno di cancro cervicale avanzato. Sebbene i riscontri citologici e le apparenze cliniche possano essere fortemente suggestivi per un carcinoma della cervice, la diagnosi viene posta solo dopo uno studio istopatolgico. In presenza di una lesione esofitica evidente, come si trova nell’80% delle pazienti anche con cancro cervicale precoce, si può facilmente ottenere una biopsia del tessuto. Se la lesione è endofitica o se la biopsia riscontra CIS la conizzazione può divenire obbligatoria per valutare pienamente gli esami citologici anormali. I segni clinici di maggior rilievo sono l’e-
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GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
ASCUS(–) RF o LGSIL (–) RF
Se ASCUS: infiammazione severa – trattare infezione postmenopausa, no ERT – ERT vaginale
Ripetere Pap-test dopo 4-6 mesi
ASCUS(+) RF o LGSIL (+) RF o HGSIL
Follow-up
Displasia persistente
Colposcopia
ECC negativo Non lesioni colposcopiche
Eseguire colposcopia
Normale
Eseguire ECC
HGSIL al Pap-test iniziale: ripetere 4-6 mesi
LGSIL al Pap-test iniziale: rivalutare il Pap-test ripetere colposcopia considerare la conizzazione
Esame soddisfacente ECC positivo
Lesioni colposcopiche
Conizzazione
Follow-up o
Biopsia cervicale e ECC LGSIL
Esame non soddisfacente
A
ECC negativo Vedi figura B HGSIL
Criochirurgia laser abalzione, escissione con loop
RF = fattore di rischio: Pap-test iniziale suggestivo di SIL o cancro, Pap precedente anormale, infezione HIV, storia di infezione HPV, comportamento sessuale ad alto rischio.
ECC negativo Non lesioni colposcopiche
Rivalutazione del Pap-test iniziale Colposcopia della vagina
Eseguire ECC Se il Pap-test iniziale è chiaramente positivo per HGSIL eseguire la conizzazione
ASCUS(+) RF o LGSIL (+) RF o HGSIL Colposcopia non soddifacente
Se il Pap-test iniziale è chiaramente negativo o positivo solo per ASCU/LGSIL solo follow-up di routine ECC positivo Lesioni colposcopiche
Biopsia cervicale e ECC Conizzazione
B
LGSIL o HGSIL o ECC positivo
Figura 72-14. Protocollo suggerito per la gestione delle pazienti con Pap-test anormale. A, valutazione e trattamento delle lesioni epiteliali squamose di basso grado (LGSIL) e delle lesioni epiteliali squamose di alto grado (HGSIL) della cervice dopo colposcopia soddisfacente. ASCUS, cellule squamose atipiche di significato indeterminato; ECC, curettage endocervicale; ERT, terapia sostitutiva estrogenica; HIV, virus dell’immunodeficenza umana acquisita; HPV, papillomavirus umano; SIL, lesione squamosa intraepiteliale. B, Valutazione e trattamento di entrambe le SIL quando la colposcopia non è soddisfacente. (A e B, da Bristow RE, Karlan BY: Disorders of the uterine cervix. In Scott Jr, DiSaia Pj, Hammond CB, Spellacy WN [eds]: Danfoth’s Obstetrics and Gynecology, 8th ed. Philadelphia, JB Lippincot, 1999).
pitelio incompleto ed ulcerato ed i tessuti che sanguinano facilmente al contatto, in particolare quando la lesione interessa la giunzione squamocolonnare. Le tecniche di colorazione e la colposcopia possono indirizzare verso la sede dove eseguire le biopsie. Anche se il Paptest è negativo la presenza di una lesione ulcerata od esofitica giustifica l’esecuzione di biopsie. Se il trattamento del cancro della cervice è adeguato il più importante fattore prognostico è l’estensione della malattia. Per questa ra-
gione ogni paziente dovrebbe essere sottoposta ad un accurato esame pelvico, eseguire una cistoscopia, una rettoscopia, una pielografia intravenosa, un esame radiologico del torace, e possibilmente una tomografia assiale computerizzata od una risonanza magnetica della pelvi in maniera da stabilire il grado di estensione della malattia. La stadiazione del cancro della cervice è arrivata ad essere interamente clinica e viene fatta prima dell’inizio del trattamento (Fig. 72-15). Tale stadiazione non dovrebbe essere successivamente modificata.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
B
A
C
D
E
Figura 72-15. Stadiazione del carcinoma della cervice. A, Stadio I: la neoplasia è confinata alla cervice. B, Stadio II: la neoplasia è confinata al parametrio di uno od entrambi i lati e non si fissa alla parete pelvica laterale, oppure il cancro interessa il terzo superiore della vagina. C, Stadio III: il cancro si è diffuso ad una od entrambe le pareti pelviche o ha invaso il terzo inferiore della vagina. D ed E, Stadio IV: la neoplasia interessa la vescica ed il retto o si è diffusa al di là della pelvi. (Da A ad E, da Taylor ES: Essentials of Gynecology, 4th ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1969).
Gli autori usano una classificazione del cancro della cervice fornita nel 1987 dalla Commissione sul cancro della Federazione Internazionale di Ginecologia ed Ostetricia. Stadio I. Il carcinoma è strettamente confinato alla cervice (L’estensione al corpo non viene considerata). 1A1 Minima invasione stromale identificata microscopicamente. 1A2 Lesione microscopica con profondità inferiore a 5 mm misurata dalla base dell’epitelio, sia superficiale che ghiandolare, dal quale origina, ed estensione orizzontale non superiore ai 7 mm. 1B2 Tutti gli altri casi di Stadio I; il cancro occulto dovrebbe essere descritto come “occ”. Stadio II. Il carcinoma si estende oltre la cervice ma non arriva alla parete pelvica, si estende alla vagina ma non raggiunge il terzo inferiore. IIA Non interessamento evidente dei parametri. IIB Interessamento evidente di parametri. Stadio III. Il carcinoma si estende alla parete pelvica; all’esplorazione rettale non vi è spazio libero tra il tumore e la parete pelvica, il tumore si estende al terzo inferiore della vagina; devono essere inclusi tutti i casi con idronefrosi o con rene non funzionante, a meno che non siano determinati da altre cause.
IIIA Carcinoma che coinvolge il terzo inferiore della vagina ma che non raggiunge le pareti pelviche. IIIB Carcinoma che si estende alle pareti pelviche, o idronefrosi o rene non funzionante. Stadio IV. Carcinoma che si estende oltre la pelvi o coinvolgimento clinico della mucosa vescicale e/o del retto. IVA Coinvolgimento degli organi adiacenti pelvici. IVB Metastasi a distanza. Sebbene la stadiazione clinica venga fatta prima della terapia è utile per comprendere il significato di ogni stadiazione nella diffusione della malattia. Il più comune metodo di diffusione e la più frequente causa di morte della paziente sono l’estensione diretta del cancro della cervice alla vagina, all’utero, alla vescica ed al retto. Più del 50% delle pazienti, che muore per un cancro della cervice, muore a causa dell’ostruzione ureterale e dell’uremia. È frequente la formazione di fistole dall’uretere, dalla vescica e dal retto ed il sanguinamento può essere una seria complicanza. Il carcinoma della cervice ha inoltre una propensione per le metastasi linfonodali. Il drenaggio linfatico della cervice avviene per mezzo delle catene linfonodali ipogastriche ed otturatorie verso il sistema linfonodale iliaco e quindi aortico. Si possono presentare anche metastasi linfonodali vertebrali. Morton et
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
al. hanno mostrato la seguente percentuale di diffusione linfonodale nei casi di carcinoma della cervice stadiati clinicamente: Stadio I, 15,5%; stadio II, 31,9%; Stadio III, 46,7%; stadio IV, 80,8%. La frequenza con la quale si riscontrano metastasi linfonodali sembra anche essere influenzata dalle dimensioni della lesione cervicale primitiva: meno di 1 cm, rare metastasi; da 1 a 3 cm, 17% di metastasi; più di 3 cm, 52% di metastasi linfonodali11. Questi ultimi due fattori di metastasi linfonodali sono variabili e con poco valore predittivo nella gestione di tali pazienti. Altri studi11 hanno mostrato come sia presente diffusione metastatica oltre le catene pelviche linfonodali nel 40% delle pazienti che muoiono per carcinoma della cervice. I dati delle autopsie dimostrano la presenza di metastasi a distanza in molte pazienti che muoiono per carcinoma della cervice con interessamento di quasi tutti gli organi. I siti più comuni di metastasi a distanza sono: fegato, 17%; polmone, 14%; vertebre, 9%; altre metastasi ossee, 9%.
Trattamento del carcinoma della cervice Il carcinoma della cervice può essere efficacemente trattato con la terapia chirurgica o con la radioterapia, ma il trattamento non si può limitare ad un’isterectomia semplice o ad una radioterapia non individualizzata. Nessun’altra lesione maggiore richiede una così importante selezione critica delle tecniche terapeutiche. L’attuale operazione per il cancro della cervice (Stadio I e IIA) consiste in un’isterectomia radicale o estesa (Wertheim) con la quale vengono rimossi il tessuto parametriale, il terzo superiore della vagina e, se necessario, gli annessi e consiste inoltre in una linfoadenectomia che rimuova i linfonodi iliaci, ipogastrici, ureterali, otturatori ed aortici inferiori. L’operazione radicale per il cancro della cervice presenta due complicanze principali. In primo luogo vi è dal 7 all’8% di incidenza di fistole ureterali o vescicali. In secondo luogo pochi chirurghi sono qualificati per eseguire questa operazione e portarla a termine in maniera soddisfacente. Alcune pazienti con un carcinoma allo stadio IV, con interessamento solo del retto o della vescica, possono essere candidate all’esecuzione di una eviscerazione come chirurgia primaria. I risultati del trattamento chirurgico primario del cancro della cervice mostrano una sopravvivenza a 5 anni del 78% allo Stadio I; 53% per lo Stadio II; 31% per lo Stadio III; 19% per lo stadio IV. La mortalità operatoria dovrebbe essere sotto all’1% e si presentano un numero significativo di fistole urinarie. Molti ginecologi riservano ora il trattamento chirurgico primario del cancro della cervice per quelle pazienti operabili con uno stadio I piccolo od uno stadio II iniziale13. Molti preferiscono il trattamento radioterapico primario del cancro della cervice, sopratutto per gli stadi oltre al IIA. Lo scopo della terapia è di distribuire una quantità di radiazione alla lesione ed alle aree di possibile diffusione pelvica sufficiente a distruggere il cancro ma che non crei danni irreparabili ai tessuti circostanti. Molti radioterapisti usano una combinazione di terapia esterna ad alto voltaggio, come il cobalto 60, gli acceleratori lineari e le unità di megavoltaggio con acceleratore di elettroni e di brachiterapia ed irradiazione intravaginale, controvaginale ed intracervicale con radio e cesio. Di solito la radioterapia esterna viene inizialmente distribuita in un dosaggio da 4.000 a 6.000 cGy all’intera pelvi in 4-6 settimane. Questo è seguito da una o due applicazioni di intervallo di 4.000-6.000 cGy sulla lesione primaria cervicale. La malattia negli stadi I e II tende a ricevere la maggior parte della terapia con il radio; negli stadi II e IV la dose maggiore viene sommnistrata da cobalto 60 esterno. La dose totale somministrata con i due metodi è di circa 10.000 cGy. Come nella terapia chirurgica, la prognosi per la terapia radiante per il carcinoma della cervice varia con lo stadio clinico presente all’inizio della terapia. La sopravvivenza a 5 anni per questo tipo di trattamento è la seguente: stadio I 86,4%, stadio II 60,0%, stadio III 26,3%, stadio IV 8,8%. Al di là del tipo di terapia utilizzata le pazienti con carcinoma della cervice devono essere seguite in maniera frequente e regolare. Si parla ottimisticamente di guarigione a 5 anni ma in un numero significativo di pazienti vi sono recidive dopo 10 o 20 anni o altre malattie neoplastiche ginecologiche. Il follow-up deve includere frequenti esami citologici, esami e biopsie. Successi limitati sono stati ottenuti dal trattamento chirurgico o radiante di seconda linea dopo il fallimento della terapia primaria.
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MALATTIE BENIGNE DELL’UTERO Le varie malattie benigne dell’utero includono i leiomiomi, l’adenomiosi, l’iperplasia endometriale ed i polipi. Sanguinamenti anormali, aumenti di dimensione dell’utero e dolore sono sintomi associati normalmente a queste malattie, ma la difficoltà principale consiste nell’ottenere una diagnosi accurata.
Leiomiomi I leiomiomi dell’utero, chiamati anche miomi, fibromiomi o fibromi sono la causa più comune di aumento di dimensioni dell’utero e sono presenti nel 20% circa delle donne, con un’alta incidenza nelle donne di razza nera. I leiomiomi originano dalle cellule muscolari lisce del miometrio e variano da microscopici a grandi abbastanza da occupare l’intero addome. Questi tumori possono essere singoli ma sono di solito multipli. Alla sezione questi tumori solidi hanno un aspetto bianco splendente con un caratteristico aspetto a spirale. Non vi è una vera capsula, ma una pseudocapsula formata da fibre periferiche compresse. Alla visione microscopica le cellule muscolari lisce sono ordinate in fasci muscolari intrecciati, inframmezzate da una quantità variabile di tessuto connettivo e di materiale ialino. Questi tumori possono essere sottomucosi, intramurali, sottosierosi, peduncolati, cervicali o intralegamentari (Fig. 72-16). I sintomi dei leiomiomi variano a seconda della localizzazione. Alcuni possono determinare seri fastidi, altri non ne producono affatto. I tre più comuni sintomi sono il sanguinamento anormale, il dolore e l’aumento di dimensioni dell’utero. Il sanguinamento anomalo, normalmente ciclico ma profuso e prolungato, è dovuto con maggior frequenza ai tumori sottomucosi che deformano il sovrastante endometrio ed interferiscono con i normali meccanismi emostatici. Talvolta un mioma sottomucoso o cervicale può essere estruso e causare anch’esso un sanguinamento anomalo. Il sanguinamento anomalo è una delle principali indicazioni per eseguire una isterectomia per miomi, ma si deve essere cauti per escludere altre possibili cause, poiché una lesione maligna può coesistere con il mioma. Spesso un curettage diviene obbligatorio per permettere questa differenziazione. Un rapido aumento delle dimensioni è un altro sintomo che interessa le pazienti con leiomioma: dall’1 al 2% di tali tumori può andare incontro a trasformazione sarcomatosa oppure può andare incontro a degenerazione in altre varietà non maligne. Gli estrogeni, includendo gli estrogeni sintetici dei contraccettivi orali, possono causare aumenti di dimensioni del tumore. I miomi tendono a regredire dopo la menopausa e qualsiasi aumento di dimensioni necessita della rapida rimozione dell’utero. Durante la vita mestruale può avvenire un lento aumento di dimensioni con una sintomatologia minima. La rimozione chirurgica non si rende necessaria per le crescite lente o per le dimensioni moderate a meno che non subentrino altri sintomi. Un senso di pressione nella pelvi, più frequentemente alla minzione, ed un dolore al fianco od al nervo sciatico a causa della pressione sui nervi pelvici possono essere i sintomi di un leiomioma uterino. La consistenza diminuita di un mioma può essere causata dalla degenerazione o dal deterioramento dall’apporto vascolare. Modificazioni cistiche e calcificazioni possono seguire la degenerazione. La presenza di dolore significativo e di diminuzione della consistenza autorizzano l’isterectomia. L’infertilità non è infrequente nelle pazienti con miomi, così come l’aborto, ma in primo luogo, non si comprende se la patologia iniziale sia il mioma o l’infertilità. La percentuale aumentata di aborto viene attribuita alla diminuita distensibiltà dell’utero ed alla compressione. Sebbene i miomi vengano normalmente riconosciuti senza difficoltà in sala operatoria, talvolta la loro diagnosi preoperatoria può essere complessa, specialmente se il mioma interessa in primo luogo uno degli annessi. Il trattamento dei leiomiomi è individualizzato a seconda della paziente. Alcuni tumori, se piccoli ed asintomatici, non richiedono trattamento, e richiedono solo una visita ogni sei mesi. Se una paziente giovane che desidera successivamente partorire presenta un leiomioma sintomatico, la miomectomia può essere un’utile procedura chirurgica. Nelle donne che hanno completato il loro ciclo riproduttivo e che presentano miomi di grandi dimensioni o con franca sintomatologia l’isterectomia è il trattamento di scelta. È in corso di studi una nuova terapia che consiste nell’embolizzazione dell’arteria uterina per determinare un infarto nel mioma. Necessita anco-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Sottosieroso Istopatologia del leiomioma
Peduncolato sottosieroso Sottomucoso Intramurale
Cervicale
Figura 72-16. Leiomiomi dell’utero.
Peduncolato sottomucoso in espulsione
Peduncolato sottomucoso Infralegamentario
ra chiaramente di una maggior valutazione prima di poter divenire un approccio terapeutico utilizzato regolarmente. Recenti lavori hanno messo in luce il trattamento medico dei leiomiomi con gli analoghi dell’ormone rilasciante la gonadotropina (GnRH). Si sono ottenute significative riduzione delle dimensioni del tumore, presumibilmente dovute all’acuto ipoestrogenismo che avviene in seguito a tale terapia. Comunque si notano rapide ricrescite del tumore al termine della terapia, e quindi tale metodo non è divenuto un metodo rilevante per il trattamento a lungo termine. L’amenorrea, che accompagna il trattamento con GnRH, può permettere un aumento dell’emoglobina in previsione di una terapia chirurgica conservativa o di un’isterectomia.
Adenomiosi L’invasione del miometrio da parte dell’endometrio, conosciuta come adenomiosi, è una causa frequente di aumento di dimensioni dell’utero e di dolore. L’utero è aumentato di dimensioni, fibrotico ed ispessito; alla sezione possono apparire aree di crescita endometriale e di mestruazione incapsulate loculate. I classici segni e sintomi dell’adenomiosi sono la dismenorrea acquisita che si presenta nel gruppo di età compreso tra i 35 ed i 45 anni, le irregolarità mestruali con flussi abbondanti, ciclici e prolungati ed un utero aumentato di dimensioni e di consistenza diminuita. La diagnosi si basa solitamente sui segni clinici ma l’ecografia transvaginale e la risonanza magnetica possono essere utili per delineare l’adenomiosi dal mioma uterino. Il trattamento è l’isterectomia, sebbene la soppressione ormonale (come il trattamento con GnRH) può fornire un sollievo a breve termine, così come gli inibitori della prostaglandina sintetasi. Sfortunatamente non vi sono procedure chirurgiche conservative che possono essere utilizzate, così la terapia appropriata per l’adenomiosi significativamente sintomatica resta l’isterectomia.
Iperplasia endometriale e polipi L’iperplasia dell’endometrio, che causa sanguinamento uterino anomalo, è un problema comune nella donna. Ne sono maggiormente affette le donne vicino alla menopausa o, meno frequentemente, nella prima adolescenza. Il problema di base è l’anovulazione e l’insufficienza del corpo luteo senza la produzione di progesterone. Una continua stimolazione dell’endometrio da parte degli estrogeni porta ad una proliferazione, ad una crescita eccessiva e ad una iperplasia dell’endometrio. Le aree di spessore endometriale possono portare alla formazione di polipi. I cicli divengono irregolari, con intervalli di amenorrea associati ad altri intervalli con spotting intermestruale o sanguinamento. Normalmente l’esame pelvico non è indicativo, ed il curettage produce un’abbondante quantità di materiale endometria-
le. L’esame microscopico mostra iperplasia dell’epitelio e dello stroma. Le cellule che si allineano lungo le ghiandole non sono secretive ed lo stroma spesso contiene cellule con frequenti figure mitotiche. Possono essere presenti modificazioni cistiche delle ghiandole. La valutazione abituale delle donne con sanguinamento uterino atipico consiste, come si è detto in precedenza, nella visita ginecologica, nel Pap-test e nella biopsia endometriale. Quest’ultima procedure può essere svolta ambulatorialmente e non richiede un anestetico. Occasionalmente si può utilizzare l’ecografia transvaginale e, se l’endometrio è meno di 5 mm di spessore senza suggestioni per polipi od altre lesioni, si può dire che la probabilità che vi sia una iperplasia endometriale od una neoplasia è molto scarsa. Se si sospetta la presenza di iperplasia, di polipi o di neoplasia, si dovrebbe eseguire un curettage. Spesso l’isterectomia può essere una aggiunta vantaggiosa. Il curettage è utile nella diagnosi e nel trattamento poiché rimuove l’endometrio ipertrofizzato e lascia una superficie pulita per la rigenerazione endometriale. Poiché l’iperplasia ha una alta tendenza a recidivare, la somministrazione di progesterone ciclico spesso aiuta nella prevenzione delle ricorrenze e promuove le mestruazioni. Se l’iperplasia recidiva può successivamente trasformarsi in iperplasia atipica o adenomatosa, quindi in CIS che può portare al cancro dell’endometrio. Sanguinamenti anomali recidivanti richiedono curettage ripetuti per fare diagnosi e fornire un’adeguata terapia. Si fa diagnosi di iperplasia adenomatosa quando vi è una marcata proliferazione, con le ghiandole fittamente stipate e lo stroma piuttosto denso ed iperplastico. La struttura adenomatosa rassomiglia all’adenocarcinoma e si pensa che possa essere una lesione precancerosa. La diagnosi di tale lesione viene fatta tramite il curettage. Sebbene il progesterone ciclico sia d’aiuto in molte pazienti, l’isterectomia è probabilmente il trattamento di scelta per le pazienti più anziane che hanno completato il loro ciclo riproduttivo.
MALATTIE MALIGNE DELL’UTERO Adenocarcinoma dell’endometrio L’adenocarcinoma dell’endometrio, attualmente il cancro ginecologico più diffuso, si riscontra più frequentemente nelle donne in postmenopausa. Il picco d’incidenza si ha nel gruppo di età compreso tra i 50 ed i 70 anni, ma si deve sospettare tale malattia anche precocemente nella terza decade se vi sono alterazioni del ciclo mestruale. Il sanguinamento postmenopausale è sicuramente il sintomo cardine del cancro dell’endometrio e si deve considerarlo come determinato da una neoplasia fino a prova contraria. Un sanguinamento prolungato, abbondante ed irregolare può presentarsi nelle donne in premenopasusa. Il Pap-test può fornire un risultato negativo poiché le cellule esfoliate possono anche non raggiungere il pool vaginale. La ste-
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nosi cervicale con un ematometrio ed un piometra secondari è frequentemente presente e può essere identificata con il passaggio di una sonda endocervicale. Il raschiamento frazionato è il metodo diagnostico di scelta e solo con questa metodica si può definire la diagnosi così come il grado di interessamento cervicale, un importante fattore che influenza la terapia. Istologicamente l’adenocarcinoma dell’endometrio presenta un’ampia variabilità nella differenziazione e nell’invasione stromale da parte delle ghiandole epiteliali ghiandolari, ed infine esiste un tipo altamente indifferenziato nel quale non si possono identificare né gli elementi stromali né quelli ghiandolari. L’eziologia del cancro dell’endometrio è sconosciuta. Sembra possa esservi una relazione con una prolungata stimolazione estrogenica come nelle pazienti con tumori ovarici che producono estrogeni. Studi più recenti suggeriscono inoltre un’alta incidenza di adenocarcinoma endometriale nelle donne che assumono una terapia sostitutiva per la menopausa con alte dosi di estrogeni. Altri studi ancora suggeriscono che l’aggiunta sequenziale di progesterone alla terapia estrogenica riduce in maniera significativa il rischio aumentato che si riscontra nelle pazienti che assumono la terapia estrogenica da sola. Altri reperti associati che si riscontrano nelle pazienti con adenocarcinoma dell’endometrio sono l’obesità, il diabete, l’ipertensione e la bassa parità8. Il cancro dell’endometrio è normalmente una lesione polipoide che cresce nella cavità endometriale e solo nelle fasi avanzate della malattia vi è un interessamento cervicale od endometriale (Fig. 7217). Nelle donne con cancro dell’endometrio in fase iniziale le dimensioni dell’utero sono normali o lievemente aumentate. Un aumento delle dimensioni dell’utero ed irregolarità mestruali si riscontrano nelle pazienti con malattia avanzata o quando sono presenti ematometrio o leiomiomi. In aggiunta ad una diretta estensione verso le strutture adiacenti, l’adenocarcinoma dell’endometrio può diffondersi attraverso le estese anastomosi linfatiche nella parte superiore dell’utero tra le tube e l’ovaio. Di conseguenza le tube e l’ovaio sono siti frequenti di metastasi precoci. In aggiunta a questa diffusione diretta linfatica del cancro dell’endometrio questi tumori possono diffondersi con metastasi linfonodali regionali ed a distanza verso le catene pelviche ed aortiche. L’incidenza di tali metastasi linfonodali è rara quando è interessato solo il fondo dell’utero (2%) ma è frequente se la lesione primaria è vicina alla giunzione cervicale (50%). Può avvenire anche una diffusione ematica; le localizzazioni più frequenti sono la superficie peritoneale, i polmoni, il fegato e la cute. Le recidive locali all’apice della vagina, sulla parete vaginale e sul perineo avvengono nel 10% delle pazienti che sono state trattate per il carcinoma dell’endometrio. La normale stadiazione clinica del cancro dell’endometrio include lo Stadio 0, carcinoma preinvasivo o CIS dell’endometrio; lo Stadio
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I, nel quale la crescita è confinata al corpo uterino; lo Stadio II, nel quale il carcinoma interessa il corpo e la cervice; lo Stadio III, nel quale il tumore si estende al di fuori dell’utero ma non al di fuori della pelvi; lo Stadio IV, nel quale il carcinoma si è esteso al di fuori della pelvi ed interessa la mucosa del retto o della vescica. La prognosi e l’efficacia del trattamento sono influenzate dalla sede della neoplasia primitiva nell’utero, dal grado di anaplasia delle cellule e dalle dimensioni macroscopiche del tumore. Il trattamento dell’adenocarcinoma dell’endometrio è in primo luogo chirurgico. La sopravvivenza delle pazienti con cancro esteso al di fuori dell’utero è povera, senza tener conto del tipo di terapia chirurgica, della terapia radiante, o di ambedue, che è stato usato. Approssimativamente il 30% delle pazienti con adenocarcinoma dell’endometrio metastatico o recidivante, normalmente quelle con un tumore ben differenziato alla diagnosi istologica, trae vantaggio dalla somministrazione di ampie dosi di progesterone per via parenterale (Megace o depo-Provera). Altre forme di chemioterapia sono state di poco aiuto. L’irradiazione esterna della pelvi oppure la radioterapia intravaginale possono essere utilizzate a scopo palliativo per le recidive locali di adenocarcinoma dell’endometrio. La prognosi dell’adenocarcinoma dell’endometrio è in generale buona, ma i risultati delle serie più grandi sono frequentemente difficili da paragonare a causa delle differenze nelle dimensioni del tumore, nel grado di differenziazione, nello stadio e nel tipo di trattamento. La sopravvivenza a 5 anni delle pazienti selezionate per la terapia chirurgica, poiché presentano una lesione operabile, con o senza la radioterapia preoperatoria, è approssimativamente del 60%.
Sarcoma dell’utero Il sarcoma può prendere origine dall’endometrio, dal miometrio, dalla cervice, dalla vascolarizzazione uterina o da un leiomioma. Tale malattia si riscontra più frequentemente nella quinta decade di vita; un raro sarcoma della cervice, il sarcoma botroide, si riscontra nell’infanzia. L’incidenza del sarcoma del corpo dell’utero è di molto superiore all’incidenza del sarcoma della cervice. Si possono riscontrare dei tumori misti a causa del fatto che tutti gli elementi dell’utero sono in origine mesodermali e possono essere presenti dei residui ectodermici. Si può incontrare un ampio spettro di tipi istopatologici. Un rapido aumento delle dimensioni dell’utero è uno dei segni più importanti del sarcoma uterino, mentre un sanguinamento anomalo può essere o non essere presente. Dolore, anemia e perdita di peso sono i sintomi tardivi. Frequentemente si trovano metastasi polmonari precoci. L’asportazione chirurgica dell’utero, delle tube e delle ovaie è il trattamento raccomandato per il sarcoma dell’utero. La prognosi dopo il trattamento varia a seconda del tipo e dell’estensione del tumore originale. Il sarcoma che prende origine dai miomi generalmente risulta essere di basso grado e di conseguenza ha una prognosi relativamente buona, con una sopravvivenza del 45-50% delle pazienti con una lesione operabile. La sopravvivenza è molto minore nelle pazienti con altri tipi di sarcoma, malgrado la terapia chirurgica appropriata per quelle che si presentano con una lesione operabile. La radioterapia può essere di aiuto. Alcuni studiosi stanno attualmente valutando un approccio combinato, consistente in una terapia chirurgica demolitiva in combinazione con la chemioterapia, seguita dalla radioterapia pelvica esterna. I risultati iniziali sono incoraggianti ma necessitano di ulteriori approfondimenti.
INFEZIONE PELVICA Infezione pelvica acuta
B
A Figura 72-17. Carcinoma dell’endometrio. A, Stadio I. B, Stadio III, invasione miometriale con (C) estensione delle metastasi alle ovaie.
L’infezione pelvica acuta [malattia infiammatoria pelvica (PID)] è un’infezione comunitaria che prende origine da un agente a trasmissione sessuale, distinguendosi dalle infezioni pelviche causate da procedure mediche, dalla gravidanza e dalle altre infezioni addominali primitive. I comuni agenti eziologici sono l’infezione da gonorrea e da Chlamydia. I sintomi iniziali della PID acuta compaiono entro 3-6 giorni dall’inoculazione e consistono nell’uretrite, nell’infezione delle ghiandole di Skene, nella bartolinite, nelle cerviciti e nella perdite vaginali. L’interessamento delle tube è di solito un sintomo tardivo e di solito non avviene fino al termine di un ciclo mestruale. A questo punti i microrganismi si diffondono rapidamente dall’endocervice attraverso l’endometrio ed coinvolgono l’endosalpinge. L’infezione ed il danno maggiore avvengono a livello delle tube di Falloppio. Le tube divengono acuta-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
mente infiammate ed edematose, con il lume occupato con un essudato purulento. Viene rapidamente interessata la superficie peritoneale delle tube, peritubulare, ovarica e pelvica. È comune una sovrainfezione con batteri anaerobi. Si possono sviluppare ascessi pelvici20 e l’ecografia può essere spesso un’utile tecnica in aggiunta all’esame pelvico4,5. I segni ed i sintomi della PID acuta sono quelli della peritonite pelvica con dolore bilaterale ai quadranti bassi dell’addome e sensibilizzazione, temperatura compresa tra i 38° ed i 39° e segni di irritazione peritoneale con dolore e spasmo muscolare. All’esame pelvico si può arrivare alla fuoriuscita di pus spremendo le ghiandole parauretrali o la cervice. Particolare dolore è presente con i movimenti della cervice e delle aree annessiali, dove sono presenti una sensazione di ispessimento e segni di impastamento. La bilateralità del dolore è un punto importante nella diagnosi differenziale tra la PID acuta e l’appendicite e l’associazione tra febbre e PID è molto alta. La diagnosi di PID acuta può essere fatta tramite un tampone cervicale e l’esame colturale (vedi Esami Clinici e di Laboratorio), ma un alto sospetto clinico rimane di primaria importanza e la valutazione tramite la laparoscopia può in ultima analisi essere necessaria. La terapia si basa sul grado di peritonite e di febbre. Se è presente una peritonite significativa, se l’accettazione della terapia da parte della paziente non ospedalizzata è incerta, se è presente una massa pelvica o se la paziente è HIV positiva, è indicata l’ospedalizzazione ed è raccomandata una terapia antibiotica endovena. Per le donne con più episodi seri di infezione pelvica si raccomandano diversi regimi terapeutici. Per le pazienti ospedalizzate si usano cefotetan 2 g im ogni 12 ore oppure cefoxitina 2 g iv ogni 6 ore più doxiciclina 100 mg iv o po ogni 12 ore o clindamicina 900 mg ogni 8 ore più gentamicina a dosi standard. Sono disponibili altri regimi terapeutici. Questo trattamento intensivo insieme con la terapia analgesica, l’elevazione del capo per permettere la localizzazione del pus nella pelvi e la somministrazione di fluidi parenterali, viene continuato fino alla diminuzione dei segni e della sintomatologia acuta; si inizia quindi con la terapia orale che si continua per almeno una settimana medianti doxiciclina, 100 mg due volte al giorno, o clindamicina, 450 mg 4 volte al giorno9. Se i sintomi che si presentano non sono severi si può trattare la paziente interamente come se non fosse ospedalizzata, utilizzando sia l’ofloxacina orale 400 mg od il metronidazolo 500 mg, entrambi per due volte al giorno per 14 giorni, sia una singola dose iniziale di ceftriaxone 250 mg intramuscolo o cefotoxin 2 gr im più probenecid 1 gr per via orale, oppure un’altra cefalosporina di terza generazione per via orale seguita dalla doxicillina 100 mg per via orale due volte al giorno per 14 giorni. È stata usata anche la combinazione di amoxicillina/acido clavulanico e doxicillina. La terapia chirurgica non è di solito indicata nell’infezione pelvica acuta a meno che non si renda necessario un drenaggio di un ascesso pelvico oppure non vi sia un fallimento della terapia medica adeguata20. Se si è aperto l’addome a causa di una altra diagnosi preoperatoria e si riscontra la presenza di un’infezione pelvica acuta non sono indicate altre ulteriori procedure terapeutiche per cui si iniziano le terapie antibiotiche alla chiusura dell’addome. Se vi è una significativa contaminazione pelvica con presenza di pus può essere utile posizionare un drenaggio. La paziente con una gonorrea relativamente asintomatica può essere trattata sia con ceftriaxone, 125 mg im, cefixime, 400 mg per via orale, ciprofloxacina, 500 mg per via orale, sia con ofloxacina, 400 mg per via orale (ciascuno con una singola dose), più un trattamento presuntivo per un’infezione genitale da Chlamydia con doxicillina, 100 mg per via orale due volte al giorno per 7 giorni, oppure azitromicina 1 gr per via orale in singola dose. Un regime alternativo è costituito da una singola dose, 2 g, di spectinomicina per via intramuscolare. Si raccomanda l’esecuzione dei test sierologici per la sifilide, così come la determinazione dell’Hiv e della sierologia per l’epatite B. Un test per valutare se la paziente è guarita non è necessario se viene utilizzato uno dei regimi terapeutici raccomandati. È importante fare una valutazione della paziente dopo 48-96 ore.
Ascesso pelvico La formazione di un ascesso può conseguire ad una infezione pelvica acuta, alla setticemia, all’endometrite puerperale, all’appendicite od alla peritonite di ogni tipo. Può essere localizzato nel cul-de-sac o tra i foglietti del legamento largo, oppure può essere tuboovarico. Se la causa primitiva è la gonorrea l’essudato purulento non contiene solitamente il microrganismo poiché in tali condizioni ha vita breve. Altri
microrganismi secondari come i bacilli del colon ed i microrganismi anaerobi come i Bacteroides, gli streptococchi e gli stafilococchi possono essere presenti in grande quantità. I segni ed i sintomi dell’ascesso pelvico sono l’aumento della temperature e della frequenza del polso, il dolore pelvico od ai quadranti addominali bassi e la leucocitosi. In questa situazione l’ecografia pelvica può essere particolarmente utile. Se l’ascesso è localizzato anteriormente, come negli ascessi pelvici intralegamentari, si può riscontrare all’esame dell’addome una massa molle e fluttuante. L’esame pelvico è di solito abbastanza d’aiuto. Un ascesso del cul-de-sac protrude nel fornice vaginale posteriore e disloca la cervice anteriormente. Gli ascessi intralegamentari possono sporgere nel fornice laterale e dislocare la cervice dal lato opposto. L’ecografia può essere particolarmente utile nella scoperta di tale malattia1. Il trattamento dell’ascesso pelvico consiste nella terapia antibiotica appropriata e, normalmente, in un qualche tipo di procedura per drenarlo. Le pazienti con ascessi di piccole dimensioni ed integri vengono trattate in maniera sempre maggiore con una terapia di intervallo con la terapia parenterale antibiotica ed il drenaggio, se necessario, può essere eseguito sotto guida ecografica o sotto guida della TAC o tramite l’aspirazione per via laparoscopica1,5,23. Comunque ciò si espone a considerevoli giudizi clinici. Se avviene una rottura intraperitoneale vi è una notevole morbidità e mortalità data dalla disseminazione dell’infezione. Nelle pazienti nelle quali i diversi regimi terapeutici con antibiotici ed il drenaggio (ove possibile) hanno fallito nel migliorare le condizioni generali, può rendersi necessaria la rimozione dell’utero, delle tube e delle ovaie.
Infezione pelvica cronica Comprese nelle infezioni pelviche croniche vi sono le salpingo-oforiti croniche, il piosalpinge, l’idrosalpinge e la salpingite tubercolare. La salpingo-oforite cronica è una delle maggiori complicanze della gonorrea. La paziente può presentare poca sintomatologia. Poiché l’endosalpinge è stata intensamente interessata nel processo infettivo acuto la tuba può essere agglutinata. Il piosalpinge è una delle lesioni distruttive croniche della gonorrea nella quale la tuba è dilatata, chiusa ed il suo interno è pieno di pus. L’idrosalpinge prende origine da un piosalpinge nel quale il materiale purulento viene sostituito da un fluido sieroso. L’ooforite cronica può svilupparsi dopo un interessamento della superficie ovarica e spesso la tuba e l’ovaio sono interessati da un singolo processo infiammatorio. Il classico quadro dell’infezione pelvica cronica è quello nel quale si presentano intervalli di quiescenza inframmezzati da episodi di infiammazione più acuta. Dopo l’infezione iniziale, di solito gonococcica, i microrganismi anaerobi invadono ed interessano questi tessuti. La salpingite tubercolare è attualmente un problema raro negli Stati Uniti, ed il processo infettivo interessa solitamente l’endometrio così come le strutture adiacenti. Le dense adesioni tra i visceri pelvici, l’intestino e l’omento sono una delle straordinarie caratteristiche di questa malattia, e tali strutture possono presentarsi coperte da un essudato caseoso. L’infezione pelvica cronica può essere trattata sia con la terapia medica che con la terapia chirurgica. Gli elementi importanti della terapia medica sono il riposo, il calore e la terapia antibiotica. Sono normalmente richieste anche la terapia antidolorifica e la sedazione. Il metronidazolo, la doxicillina e le tetracicline orali sono gli antibiotici adatti che debbono essere utilizzati qualora vi sia un aumento del dolore e della sintomatologia di un’infezione pelvica cronica. Le pazienti, che lamentano dolore ricorrente e sanguinamento uterino anomalo dovuto alla ridotta funzione ovarica a causa dell’infezione pelvica cronica, presentano spesso una sintomatologia che è difficile da alleviare. Questa malattia è un comune disturbo ginecologico e la terapia chirurgica è spesso necessaria. L’unica cura per l’infezione pelvica cronica e ricorrente è la rimozione chirurgica dell’utero, delle tube e delle ovaie. La terapia chirurgica dovrebbe essere sempre rinviata, se possibile, fino a quando non si è ottenuto il massimo controllo possibile con la terapia medica. Qualora nelle donne giovani vengano rimosse entrambe le ovaie è indicata la terapia estrogenica sostitutiva.
MALATTIE BENIGNE DELL’OVAIO I tumori benigni dell’ovaio possono essere solidi o cistici e possono rappresentare un processo funzionale od una neoplasia. Sebbene queste neoformazioni siano solitamente di piccole dimensioni, possono persi-
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
stere ed aumentare massivamente di dimensioni. Il giudizio sulla necessità della rimozione chirurgica dovrebbe essere basato sulle dimensioni, la durata e la sintomatologia, l’intervallo di persistenza delle lesioni più piccole e l’età delle pazienti. Molte classificazioni di questi tumori benigni includono le cisti ovariche (non neoplastiche e neoplastiche) ed i tumori ovarici solidi. Molti studiosi riportano come più del 90% delle neoformazioni ovariche scoperte nelle donne con meno di 30 anni sono benigne. Nel gruppo di età compreso tra i 30 ed i 50 anni l’80% sono benigne. Dopo i 50 anni approssimativamente metà delle neoformazioni ovariche sono maligne. Altri studiosi riportano che tra le neoformazioni ovariche benigne, escludendo le frequenti cisti follicolari e del corpo luteo, si trovano cisti endometriali nel 33% delle pazienti, cisti semplici nel 26%, cistoadenomi mucinosi e sierosi nel 19%, cisti dermoidi nel 15,2% ed altri tipi nel 2%. Il segno più frequente di una neoformazione ovarica benigna è il lento aumento di dimensioni dell’addome. Altri sintomi sono il dolore e la consistenza diminuita dovuta alla torsione del peduncolo ed alla compromissione dell’apporto vascolare. Meno del 10% di tali neoformazioni sono associate con alterazioni del ciclo mestruale. Le cisti follicolari o del corpo luteo, l’ovaio policistico o le cisti endometriale possono essere accompagnate da amenorrea e sanguinamenti irregolari. La maggior parte dei tumori benigni ovarici, sebbene possa raggiungere grandi dimensioni, raramente determina segni di compressione sulle strutture pelviche adiacenti. Più comunemente tali neoformazioni ovariche sono asintomatiche e vengono scoperte durante una normale visita ginecologica di routine. Le cisti ovariche non neoplastiche, benigne, sono di solito di origine funzionale. Le cisti follicolari rappresentano la mancata rottura o regressione di un follicolo in via di sviluppo e raramente superano gli 8 cm di diametro. Le cisti del corpo luteo originano da emorragie all’interno del corpo luteo; tali cisti ripiene di sangue presentano un colore giallo granulare tipico del corpo luteo normale mentre le cisti follicolari contengono all’interno un liquido chiaro. Entrambe normalmente regrediscono completamente in un periodo che varia tra le 4 e le 8 settimane. Le cisti teco-luteniniche ed il luteoma della gravidanza sono anch’esse cisti funzionali che originano dagli alti livelli di hCG che circolano nella gravidanza normale e nelle malattie trofoblastiche. Regrediscono al termine della gravidanza. Le cisti germinali da inclusione si riscontrano nella zona corticale dell’ovaio e rappresentano una crescita verso l’interno dell’epitelio germinale che è andato incontro a cambiamenti in senso cistico. Si ritiene che da tali cisti possa prendere origine il cistoadenoma sieroso. Nella policistosi le ovaie si presentano aumentate di dimensioni con multiple piccole cisti follicolari con una capsula spessa ed una luteinizzazione dello stroma. L’eziologia è sconosciuta ma si pensa possa dipendere da alti livelli di LH. Le cisti ovariche benigne sono di solito le cisti endometriali o cisti cioccolato dell’endometriosi pelvica (Fig. 72-18) o le cisti semplici. Tali cisti possono raggiungere notevoli dimensioni, in particolar modo quest’ultime. Il cistoadenoma sieroso e mucinoso origina dai cambiamenti in senso neoplastico dell’epitelio germinale e spesso raggiunge dimensioni considerevoli. Questi tumori cistici sono multiloculari, con una capsula liscia e solitamente sostituiscono l’intero ovaio. La valutazione istologica rivela una struttura adenomatosa costituita da alte cellule colonnari che producono muco. Il teratoma
Figura 72-18. Endometrioma (“cisti cioccolato”) dell’ovaio: pezzo operatorio dopo isterectomia.
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benigno o cisti dermoide è un tumore ovarico comune, benigno nel 99% delle pazienti. Macroscopicamente appare come un tumore ricoperto da una capsula liscia, grigia che sostituisce l’ovaio. Microscopicamente si trovano delle strutture di origine ectodermica e mesodermica con capelli, denti ossa e cartilagini. Approssimativamente il 20% delle cisti dermoidi è bilaterale per cui se un ovaio è interessato si deve attentamente valutare anche l’ovaio controlaterale. I tumori ovarici benigni solidi includono il tumore di Brenner, che si pensa possa originare dalle inclusioni di Walthard che restano nella zona corticale dell’ovaio. Questo tumore assomiglia macroscopicamente ad un fibroma ovarico che è un altro tumore solido benigno. I fibromi ovarici sono occasionalmente la causa della sindrome di Meigs, con una concomitante effusione pelvica ed ascite. Altri tumori solidi ovarici includono il raro tumore a cellule di Leydig androgeno-secernente, o tumore delle cellule ilari, ed il neuroma, l’angioma, il papilloma ed il fibroadenoma. La decisione più importante di fronte alla quale si trova il chirurgo che riscontra un tumore ovarico solido è quella di fare una diagnosi differenziale tra una lesione benigna ed una lesione maligna. Il trattamento delle neoformazioni ovariche benigne è in primo luogo l’asportazione chirurgica con la conservazione della maggior quantità possibile di tessuto ovarico sano. Le cisti funzionali o follicolari ed il corpo luteo dovrebbero regredire in un intervallo di tempo relativamente breve per cui non richiedono la rimozione chirurgica a meno che non siano presenti una rottura della cisti od un’emorragia. Tali cisti si riscontrano frequentemente durante gli interventi chirurgici per altri motivi e non richiedono trattamento. La maggior parte degli altri tumori ovarici benigni cistici o solidi sostituisce o distrugge normalmente tutto il tessuto ovarico della gonade interessata e la rimozione dell’ovaio, con la preservazione delle tube, è spesso il trattamento indicato. Le cisti endometriali o cisti cioccolato sono un’eccezione e, dopo la rimozione di tutto il tessuto ovarico interessato, si dovrebbe tentare di lasciare anche una piccola quantità di tessuto ovarico normale per permettere una futura fertilità. In ogni caso l’ovariectomia bilaterale è raramente indicata nelle donne giovani a meno che non vi sia la certezza della presenza di una lesione maligna. Se vi è un qualsiasi dubbio si dovrebbe chiudere l’addome anche se sarà necessaria una riapertura in un secondo tempo. In generale si pensa che si dovrebbero esplorare chirurgicamente le masse ovariche non diagnosticate di più di 6 cm di diametro e che persistono senza diminuzione nelle dimensioni per più di 3 mesi. La torsione acuta od un’emorragia significativa richiedono un immediato intervento chirurgico.
CANCRO OVARICO (Fig. 72-19) L’incidenza del cancro dell’ovaio varia considerevolmente nei vari rapporti a causa dell’ampio range di criteri accettati per fare questa diagnosi. Tra i tumori adenomatosi vi è un largo gruppo di casi border-line. La maggior parte delle serie riporta come il cancro dell’ovaio rappresenti dal 4% al 6% di tutti i casi di malattia maligna nella donna. Molti studiosi riportano l’incidenza dei vari tipi istologici: cistoadenocarcinoma sieroso, 60%; carcinoma pseudomucinoso, 15%; adenocarcinoma indifferenziato solido, 10%; carcinoma a cellule della granulosa, 6%; disgerminoma, 2%; altri rari tipi (arrenoblastoma, teratoma, mesonefroma), 7%. Il rapporto tra i tumori ovarici benigni ed i tumori ovarici maligni è di 4:1 fino ad arrivare all’età compresa tra i 40 ed i 60 anni che rappresenta il picco di incidenza del carcinoma ovarico per cui il rapporto diviene 1:1. La Federazione Internazionale di Ginecologia ed Ostetricia ha adottato la seguente classificazione clinica basata sugli esami clinici e sull’esplorazione chirurgica per la stadiazione del carcinoma primitivo dell’ovaio. Nel 1985 si sono effettuate successive modifiche ed ampliamenti di tale classificazione di base. Stadio I: la crescita è limitata ad un ovaio. Stadio II: la crescita coinvolge una od entrambe le ovaie con estensione del cancro all’interno della pelvi. Stadio III: la crescita coinvolge una od entrambe le ovaie con diffusione di metastasi intraperitoneali nell’addome. Stadio IV: la crescita coinvolge una od entrambe le ovaie con metastasi a distanza al di fuori della cavità peritoneale. Numerosi fattori debbono essere enfatizzati riguardo al cancro ovarico: (1) il ritardo nella diagnosi è riprovevole: il 50% dei cancri dell’ovaio è trascurato dalla paziente ed il 25% dal medico, che non esami-
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C A
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Figura 72-19. Carcinoma dell’ovaio. A, Cistico, papillare. B, Visione microscopica di A. C, Pseudomucinoso. D, Visione microscopica di C.
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na la paziente in più del 60% dei casi; (2) dal 30 al 50% dei cancri dell’ovaio è inoperabile al momento della diagnosi ed in solo il 20% dei casi il tumore può essere completamente rimosso dalla chirurgia; (3) solo l’11% delle pazienti presenta un Pap-test positivo o sospetto; (4) Come previsto la sopravvivenza è maggiore quando la malattia viene diagnosticata agli stadi iniziali. La diagnosi precoce è fondamentale poiché la sopravvivenza complessiva delle pazienti con un cancro dell’ovaio è solo parzialmente aumentata dalla metà degli anni ’70. Il cancro dell’ovaio si presenta più frequentemente nelle donne di razza bianca e l’età media alla diagnosi è di 51 anni. Il 58% delle pazienti è in menopausa. Il parto, così come l’uso di contraccettivi orali, sembra possa avere un qualche effetto nel ridurre la probabilità del cancro dell’ovaio. Viene suggerito come una storia familiare per cancro, l’esplorazione della pelvi alle radiazioni ed i tumori ovarici benigni precedentemente riscontrati possono aumentare la probabilità dello sviluppo del cancro dell’ovaio.
Segni e sintomi I segni ed i sintomi del cancro dell’ovaio possono essere rappresentati solo da un aumento di dimensioni di un tumore nella pelvi. Parker riporta che il 56% delle pazienti lamenta dolore ed il 46% riferisce gonfiore addominale. Riferisce inoltre che il 31% circa ha notato una variazione nel peso di circa 4 kg e mezzo, di solito in meno, ed il 22% presenta sanguinamento sia atipico che postmenopausale. Poterebbe essere presente ascite con versamento pleurico sia mono che bilaterale. Nella malattia avanzata si riscontra frequentemente anemia. L’esame pelvico può rivelare la presenza di impianti metastatici nodulari duri nel cul-de-sac e nei visceri pelvici. Come è stato notato, spesso non vi sono sintomi precoci del cancro dell’ovaio. Ogni donna dovrebbe essere sottoposta ad una visita ginecologica annuale dopo i 40 anni e con più frequenza negli anni successivi.
Diagnosi La diagnosi viene fatta istopatologicamente e la diagnosi differenziale tra la malattia benigna e maligna dei tumori ovarici non può essere posta sino all’intervento. La valutazione macroscopica del tumore durante l’intervento è di solito utile poiché una crescita papillare sulla superficie di un tumore cistico o semicistico o delle aree papillari all’interno del tumore sono suggestive per una patologia maligna (vedi Fig. 72-19). I tumori ovarici solidi che si presentano come lobulati o con aree emorragiche sulla capsula sono normalmente maligni. Si deve ottenere un washing peritoneale in ogni caso suggesti-
vo per tumore ovarico. Studi recenti hanno messo in luce l’importanza dei markers tumorali per il cancro dell’ovaio (CA125, CEA) e l’importanza degli ultrasuoni11. Il CA125, se presente, sebbene non altamente accurato per la diagnosi, può avere un ruolo utile25.
Trattamento Si rinvia il lettore alle numerose eccellenti pubblicazioni sui vari tipi di terapia per il cancro dell’ovaio. I risultati della terapia, comunque, rimangono scarsi ed i proponenti riportano esigui successi con differenti tipi di regime terapeutico. Vi è accordo generale sul fatto che si debbano eseguire l’isterectomia addominale totale, l’annessiectomia bilaterale e l’omentectomia, anche se si deve lasciare parte del tumore. Si deve ispezionare attentamente l’addome, incluso il diaframma, e si deve eseguire un’appropriata campionatura dei linfonodi. Il chirurgo deve ottenere routinariamente un lavaggio peritoneale per la citologia aprendo l’addome di una paziente che si sospetta essere affetta da un cancro dell’ovaio. Siccome la sopravvivenza a 5 anni per lo stadio I del cancro dell’ovaio è solo del 66%, e solo il 20% delle pazienti, che si sottopongono ad una laparotomia esplorativa, presenta un tumore allo stadio I, molti studiosi ritengono obbligatoria una terapia supplementare per tutte le pazienti con un cancro dell’ovaio. La radioterapia e la chemioterapia sono state ambedue usate con moderati successi palliativi. La radioterapia totale pelvica ed addominale, i radioisotopi intraperitoneali, gli agenti alchilanti e la chemioterapia combinata rappresentano un significativo aiuto palliativo in circa la metà delle pazienti trattate in questa maniera.
MALATTIA TROFOBLASTICA MALIGNA Le malattie trofoblastiche gestazionali maligne sono malattie cancerose della donna rare ma di grande importanza. Sebbene siano presenti metastasi essenzialmente tutte le pazienti con questa malattia possono essere curate. È tragico per una donna ricevere una diagnosi erronea di cancro metastatico anaplastico e non rilevare la diagnosi di malattia trofoblastica. Poiché questi tumori si presentano frequentemente con i sintomi dati dalle metastasi, è utile per ogni medico che si occupa delle donne nell’età riproduttiva essere a conoscenza degli elementi di tale malattia. La malattia trofoblastica maligna può seguire ogni tipo di gravidanza, incluso l’aborto od il parto a termine di feto sano, sebbene più della metà dei tumori si presenta dopo una mola idatiforme12. La diagnosi tissutale include la mola invasiva (corioadenoma destruens), il coriocarcinoma ed il tessuto trofoblastico anaplastico. Il più comune
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sintomo di presentazione è il sanguinamento uterino irregolare, ma possono presentarsi con amenorrea, rottura dell’utero o sequele di metastasi a distanza al polmone, alla vagina, al cervello, all’intestino, al rene od in qualsiasi altro posto. Istologicamente si può notare la struttura anaplastica del trofoblasto della placenta, con o senza la conservazione della struttura del villo. Fortunatamente tutti questi tumori producono un ormone identico all’hCG, che può essere misurato con tecniche radioimmunologiche. La scoperta di una sospetta lesione metastatica con o senza sintomatologia pelvica dovrebbe portare ad una dosaggio dell’hCG. Se il livello di hCG è elevato e si può escludere la presenza di una gravidanza normale, si deve fortemente sospettare la presenza di una malattia trofoblastica maligna24. Negli Stati Uniti i medici che trattano pazienti con una sospetta malattia trofoblastica maligna possono contare su di una considerevole assistenza da parte di numerosi centri specialistici per la malattia trofoblastica. Il trattamento consiste in una chemioterapia intensiva con metotrexate o dactinomicina, somministrata da sola od in combinazione con una terapia chirurgica o con la radioterapia. Con un’appropriata ed intensa terapia in definitiva si possono curare tutte le pazienti, anche qualora siano presenti metastasi12.
AMENORREA Per amenorrea si intende l’assenza di mestruazioni nel periodo in cui una donna dovrebbe essere mestruata e può essere classificata come primitiva o secondaria. Molti studiosi23 ritengono che una paziente non dovrebbe presentare mestruazioni per un periodo di almeno 6 mesi prima di porre la diagnosi di amenorrea. L’amenorrea avviene fisiologicamente in gravidanza e durante l’allattamento. La mestruazione si basa sull’interazione tra il sistema nervoso centrale, l’ipotalamo, l’ipofisi, l’ovaio, l’utero e le altre ghiandole ed i loro ormoni (vedi Fisiologia ed Endocrinologia). L’amenorrea primaria, nella quale la paziente non ha ma i avute le mestruazioni, può talvolta essere dovuta ad alterazioni del sistema nervoso centrale o dell’ipofisi ma molto più comunemente è dovuta a difetti a livello delle gonadi, delle ghiandole surrenali e dell’utero. Molte ragazze hanno il primo ciclo mestruale prima dei 18 anni ed un’assenza del ciclo mestruale a tale età necessita di un’attenta visita, di una mappatura cromosomica, di dosaggi ormonali e, talvolta, si rende necessario visualizzare le gonadi. Il dosaggio delle gonadotropine spesso permette di direzionare i successivi esami, poiché tali livelli aumentano in caso di insufficienza ovarica o funzionalità alterata e sono normalmente ridotti in caso di malattie del sistema nervoso centrale o dell’ipofisi. L’assenza congenita dell’utero determina sempre, mentre le malattie endometriali frequentemente, amenorrea, sebbene i livelli di gonadotropine siano normali. L’amenorrea secondaria, o arresto delle mestruazioni può essere dovuto ad una gran varietà di problemi. Comunque la causa più comune di arresto delle mestruazioni è la gravidanza. Le lesioni occupanti spazio del sistema nervoso centrale, dell’ipotalamo o dell’ipofisi determinano assenza o bassi livelli di gonadotropine ed amenorrea. I tumori o gli infarti ipofisari possono lo stesso ottenere simili risultati. Radiogrammi del cranio, esami del campo visivo, valutazioni radiologiche appropriate ed esami ormonali possono aiutare nel porre tali diagnosi. Ci si deve comunque ricordare che tali sintomi possono precedere di anni la diagnosi di queste lesioni ed un follow-up prolungato è obbligatorio. Le malattie psichiatriche possono interferire con il rilascio di gonadotropine e determinare amenorrea. Problemi ovarici, come l’ovaio policistico o l’insufficienza ovarica primitiva possono causare amenorrea secondaria ed in queste pazienti le gonadotropine sono rispettivamente normali ed elevate. Una insufficienza acquisita di recettività endometriale può essere la causa di un’amenorrea secondaria, così come le disfunzioni significative della tiroide o delle ghiandole surrenali. Il trattamento si basa sulla diagnosi appropriata.
no l’addome, l’ovaio e la cervice (Fig. 72-20). La gravidanza extrauterina addominale di solito avviene dopo un aborto tubarico alla quale segue un secondo impianto in qualche altro posto della cavità addominale. L’incidenza di tutti i tipi di gravidanza ectopica è in aumento ed è approssimativamente 3 su 100 nati. Nonostante il fatto che l’uovo si impianti al di fuori della cavità uterina l’endometrio si trasforma in una decidua simile a quella di una gravidanza normale. Nella gravidanza ectopica cambiano anche le dimensioni e la consistenza dell’utero. La cervice ed il corpo dell’utero diventano più soffici, ed il corpo può aumentare di dimensioni fino a corrispondere alla 6ª-8ª settimana di una gravidanza intrauterina. Tutti queste modificazioni sono dovute alla produzione di ormoni placentari da parte dell’embrione ectopico. Con il venir meno delle funzioni placentari, come avviene normalmente in caso di gravidanza tubarica, vi è il declino del supporto ormonale ed iniziano i sanguinamenti uterini irregolari. La decidua viene di solito eliminata in frammenti ma talvolta viene espulsa intatta a forma di stampo deciduale. La durata e l’eventuale esito della gravidanza ectopica sono determinati in primo luogo dall’area della tuba interessata. Se l’uovo si impianta nella regione ampollare della tuba, relativamente larga, la gravidanza progredisce normalmente più a lungo rispetto ad una nell’istmo, più ristretto. Il sanguinamento locale dato dall’invasione trofoblastica continua ed aumenta ed il sangue dissecca il sacco ovalare dalla parete tubarica. Arrivati ad una completa separazione il sacco ovalare viene normalmente estroflesso dalla parte terminale della tuba e, a meno che non siano interessati vasi sanguigni di particolare importanza, il sanguinamento termina. Più frequentemente, comunque, il processo si prolunga nel tempo e ripetuti episodi di sanguinamento portano alla formazione di un ematoma pelvico. In altre aree della tuba la parete è meno distensibile ed il lume più ristretto e con l’invasione del trofoblasto e l’aumento della vascolarizzazione la rottura è inevitabile. Gravidanze episodiche nel segmento più ristretto dell’istmo portano normalmente a rottura alla 6-8 settimana, mentre quelle nella porzione interstiziale, dove la tuba attraversa la parete uterina, continuano fino alla 14-16 settimana prima della rottura. La rottura avviene di solito nella cavità addominale ed è accompagnata da un sanguinamento improvviso ed abbondante. La gravidanza tubarica può regredire spontaneamente o con la morte precoce dell’embrione o con la possibilità che sia espulso dall’ostio tubarico senza un sanguinamento significativo. I classici sintomi della gravidanza ectopica sono un’anamnesi positiva per infertilità o malattia pelvica, un leggero sanguinamento vaginale nelle 2-4 settimane dopo il salto del primo periodo mestruale ed un dolore addominale improvviso e passeggero3. Alla rottura della tuba la paziente va incontro eventualmente ad un severo ed improvviso dolore addominale ed a shock. All’esame ginecologico si riscontrano i segni della gravidanza precoce, come la cianosi ed il rammollimento della cervice ed aumento delle dimensioni dell’utero. Il più importante riscontro nella pelvi prima di una rottura tubarica è la presenza di una massa dolente unilaterale. Nelle pazienti con ematoma pelvico il cul-de-sac può presentarsi pastoso e disteso. Possono essere presenti segni di infiammazione peritoneale. Si riscontra raramente febbre ma si osserva frequentemente un’anemia progressiva.
Ampollare Istmica Interstiziale
Tubo-ovarico
Ovarica
Fimbria
GRAVIDANZA ECTOPICA La gravidanza ectopica è una gravidanza nella quale l’uovo si impianta e sviluppa al di fuori della sua normale sede di impianto, la cavità uterina. Il 95% delle gravidanze extrauterine è a livello della tuba, con la percentuale più alta di queste a livello dell’ampolla, la porzione della tuba distale immediatamente prossimale alla parte terminale fimbriata. Altri siti meno comuni di una gravidanza ectopica so-
Addominale
Figura 72-20. Gravidanza ectopica. Il diagramma mostra i vari siti di impianto, numerati in ordine decrescente di frequenza.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
La diagnosi di gravidanza tubarica non rotta non è difficile quando sono presenti i classici sintomi ma, sfortunatamente, la sintomatologia è spesso atipica ed i reperti alla visita pelvica ingannevoli. Un grado elevato di sospetto è uno degli strumenti di maggior valore. La culdocentesi, o perforazione del cul-de-sac con un ago di grandi dimensioni, può rivelare la presenza di una gran quantità di sangue vecchio, scuro che suggerisce fortemente la presenza di un sanguinamento pelvico. La laparoscopia può permettere la visualizzazione di una gravidanza ectopica. Sebbene sia normalmente possibile porre diagnosi di gravidanza tubarica con ragionevole accuratezza altri problemi come l’aborto uterino, le salpingiti, l’appendicite o la rottura del corpo luteo o di cisti follicolari possono produrre segni e sintomi in grado di creare confusione nella diagnosi. Nell’aborto uterino il periodo di amenorrea è di solito più lungo, l’entità del sanguinamento maggiore, il dolore meno severo, più mediano e crampiforme. Non vi sono masse annessiali né dolore alla palpazione. Le salpingiti e l’appendicite si presentano normalmente con segni di infezione e senza un’amenorrea precedente o sanguinamento irregolare. La rottura delle cisti, in particolare quelle del corpo luteo, non sono solitamente associate ad un’amenorrea prolungata. Le cisti follicolari tendono a rompersi a metà del ciclo. In entrambi i casi talvolta una paziente può necessitare di un’esplorazione chirurgica per controllare l’emorragia. L’armamentario diagnostico per la valutazione della gravidanza ectopica ha subito notevoli variazioni. Quando si sospetta la diagnosi si deve eseguire un test di gravidanza per determinare se sono presenti le β-hCG. Se il test è positivo si deve ottenere un’analisi quantitativa. Se il titolo delle hCG supera le 2.000 mUI per ml si dovrebbe poter vedere con l’esame ecografico transvaginale, se presente, una gravidanza intrauterina. Il riscontro di una gravidanza intrauterina può permettere di escludere una gravidanza ectopica in tutte le paziente tranne nei casi veramente rari in cui la paziente ha simultaneamente una gravidanza intrauterina ed una gravidanza ectopica. La mancata visualizzazione di una gravidanza ectopica con l’esame ultrasonografico non è diagnostico per l’assenza di tale problema. Nello stesso modo, se il titolo delle hCG è meno di 2.000 mUI per ml, una gravidanza intrauterina potrebbe non essere visualizzata anche con un esame ultrasonografico ben condotto. Nelle pazienti nelle quali il valore iniziale delle hCG è meno di 2.000 mUI per ml si deve eseguire un’analisi a giorni alterni. Nella gestazione normale il valore delle hCG raddoppia ogni 48 ore durante questo periodo della gravidanza. Se non si osserva tale raddoppio dei valori viene posta la diagnosi di una gravidanza anormale, sia un aborto ritenuto, sia un aborto incompleto o, infine, una gravidanza ectopica. Tutti questi esami devono essere usati nei casi di più difficile interpretazione. Il trattamento della gravidanza ectopica rimane chirurgico. Nell’eventualità di una rottura tubarica e di emoperitoneo l’approccio deve essere quello di una laparotomia addominale. Nelle pazienti che desiderano preservare le capacità riproduttive si può ottenere l’emostasi con la salpingotomia lineare o con la spremitura della gravidanza ectopica a livello della fimbria. L’emostasi può essere ottenuta con una cauterizzazione meticolosa o, se necessario, con la rimozione di un segmento rotto della tuba, mantenendo i residui prossimali e distali per un’eventuale possibile rianastomosi da eseguirsi in un secondo tempo. Talvolta la tuba può essere così compromessa da non poter essere salvata e deve essere rimossa. Raramente la rimozione dell’ovaio è una parte necessaria di tale procedura chirurgica10. Se si riscontra una gravidanza ectopica tubarica non rotta la terapia può essere laparoscopica, anche in questo caso mediante salpingotomia o spremitura tubarica. Raramente è indicata la salpingectomia. In tutti i casi – laparotomia o laparoscopia – se si mantiene la tuba interessata si devono controllare i valori di hCG fino a quando non raggiungono lo zero. Possono persistere residui del trofoblasto che possono causare rottura tubarica tardiva nel 10% di tali pazienti. Infine il metotrexate sta svolgendo un ruolo emergente nel trattamento medico non chirurgico della gravidanza ectopica precoce senza rottura tubarica27. Sono fondamentali una pronta correzione della perdita ematica e l’intervento chirurgico, ma le condizioni della paziente devono essere stabilizzate, se possibile, prima dell’operazione. Si dovrebbe utilizzare l’anestesia generale. La gravidanza addominale viene trattata con la rimozione del feto e con la legatura del cordone ombelicale vicino alla sua inserzione nella placenta. A causa della vascolarizzazione della placenta è di solito meglio lasciarla in sede. La prognosi, se la gestione immediata è adeguata, è buona e la mortalità della gravidanza ectopica si è ridotta dal 2 all’1%. Una recidiva
della gravidanza ectopica nella tuba rimasta avviene in circa il 10% delle pazienti.
MALATTIE CHIRURGICHE IN GRAVIDANZA La donna incinta è soggetta a tutta la serie di malattie chirurgiche che interessano la donna non incinta. Spesso, comunque, la diagnosi e la gestione di tali pazienti devono essere modificate sia per i cambiamenti fisiologici che avvengono normalmente sia per le preoccupazioni generate dalla gestione di un secondo paziente, il feto. In aggiunta ai cambiamenti fisiologici sono associate alterazioni meccaniche dovute all’aumento delle dimensioni dell’utero. Una stretta collaborazione tra l’ostetrico, l’anestesista ed il chirurgo è necessaria al fine di evitare tragiche conseguenze alla madre ed al feto. Questa sezione si occuperà solo dei concetti generali che riguardano le comuni malattie chirurgiche e la gravidanza. Si spera che la presentazione di tali problemi stimolerà il lettore a consultare la letteratura sempre in espansione riguardo a tali soggetti. Per maggiori dettagli il lettore viene rinviato alla lista di testi al termine di questo Capitolo.
Considerazioni generali, inclusa l’anestesia Nella donna gravida avvengono molti cambiamenti fisiologici importanti che interessano il sistema respiratorio, la circolazione, la funzionalità epatica, renale, le funzioni intestinali e l’equilibrio acido-base. Molti dei cambiamenti sono indotti dalle sostanze endocrinologiche prodotte dalla placenta e dagli effetti meccanici dovuti all’aumento delle dimensioni dell’utero.
Apparato respiratorio Vi è un progressivo incremento della ventilazione al minuto che, vicino al termine, arriva ad un picco che è il 50% in più della norma. Questo effetto avviene in primo luogo con un aumento del volume corrente e, in misura minore, attraverso un aumento nella velocità della respirazione. Di conseguenza al termine la ventilazione è aumentata di circa il 70% sopra la norma. Questi cambiamenti sono associati con una riduzione nella tensione arteriosa ed alveolare di anidride carbonica di circa 32 mmHg ed un aumento della tensione di ossigeno da 95 a 105 mmHg. Vi è un progressivo decremento del volume respiratorio e del volume residuo e, di conseguenza, la capacità funzionale residua è del 20% in meno rispetto ad una paziente non gravida. Vi sono pochi o nessun cambiamento nella capacità vitale, nella capacità massima espiratoria e negli altri parametri delle funzioni polmonari. Altre modificazioni fisiologiche in gravidanza includono l’edema e l’eritema del nasofaringe, della laringe, della trachea e dei bronchi. La radiografia del torace può mostrare un incremento della struttura polmonare, che può simulare un certo grado di insufficienza congestizia.
Apparato cardiocircolatorio La frazione di eiezione aumenta progressivamente durante la gravidanza raggiungendo un massimo del 30-50% in più della norma tra il settimo e l’ottavo mese, per poi decrescere a livelli più normali dalla 36 alla 40 settimana. Il battito cardiaco aumenta progressivamente fino all’ultimo trimestre, quando è approssimativamente 10 battiti al minuto in più rispetto alla donna non incinta. La pressione arteriosa decresce lievemente durante la gravidanza mentre la pressione venosa agli inferiori è normale per poi aumentare progressivamente con l’avanzare della gravidanza. Può presentarsi ipotensione quando la paziente assume una posizione supina per la concomitante compressione della vena cava. La posizione intraoperatoria può, per tale motivo, essere di estrema importanza. I cambiamenti nella pressione arteriosa e venosa indotti dalla gravidanza ed i cambiamenti che avvengono con la posizione supina possono marcatamente influenzare la gestione dell’anestesia. I blocchi vasomotori, insiti nell’anestesia spinale ed epidurale, spesso privano la paziente della vasocostrizione compensatoria e normalmente hanno come conseguenza una caduta della pressione arteriosa maggiore rispetto a quella delle pazienti non gravide. L’aumento del lavoro cardiaco non è un evento transitorio associato all’attività ma si mantiene in ogni momento del giorno. Sebbene
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tale incremento sia ben tollerato dalle pazienti con un cuore sano, può essere presente una tensione eccessiva nelle pazienti con una bassa riserva miocardica che può far precipitare uno scompenso polmonare.
Modificazioni ematologiche Vi è un progressivo incremento nel volume plasmatico, un incremento minore del volume dei globuli rossi ed un incremento intermedio del volume totale del sangue. Di conseguenza si presenta una emodiluizione. Vi è un aumento delle proteine totali del plasma, del fibrinogeno e della percentuale di sedimentazione. La curva di dissociazione dell’ossigeno e dell’anidride carbonica del sangue materno è spostata a destra, mentre quella del sangue fetale è spostata a sinistra. Durante la gravidanza si può avere una diminuzione significativa dell’attività della colinesterasi che comporta paralisi prolungate ed apnea dopo la somministrazione di succinilcolina.
Bilanciamento acido-base Le basi totali diminuiscono dai normali livelli della donna non gravida da circa 155 mEq per litro fino a 148 mEq per litro. Questo si riflette nel declino del livello di sodio nel plasma ed in una corrispondente diminuzione dei livelli di potassio, calcio e magnesio. Vi è una diminuzione proporzionale totale del liquido amniotico. La Pco2 diminuisce fino a circa 33 mm Hg e la base tampone del plasma diminuisce da 47 a 42 mEq per litro. Nella maggior parte delle pazienti il pH rimane invariato a 7,40.
Altri cambiamenti fisiologici La gravidanza è associata ad una diminuzione della motilità gastrica ed intestinale, con una relativa ipercloridia e con un lieve rallentamento dello svuotamento gastrico. Tali modificazioni sono aumentate dai sedativi, dagli anestetici generali e dal travaglio. Nelle pazienti gravide il rigurgito del contenuto acido dello stomaco rappresenta un rischio particolare dell’anestesia generale. Sebbene alcuni test di funzionalità epatica possano essere disturbati dalla gravidanza normale, sembra che il fegato possa funzionare senza difficoltà negli individui sani. Il flusso epatico rimane normale. Durante la gravidanza vi è una graduale dilatazione del sistema di raccolta urinario ed un progressivo aumento della percentuale di filtrazione glomerulare che influisce sul flusso renale, sulla frazione di filtrazione e sulla capacità tubulare la quale a sua volta influisce sulla percentuale di assorbimento. In gravidanza avvengono molti cambiamenti endocrinologici. Vi sono una notevole iperplasia della tiroide e delle paratiroidi, un’ipertrofia dell’ipofisi fino a circa due volte la norma, un aumento di dimensioni delle ghiandole surrenali fino a circa due volte la norma, un aumento dei livelli plasmatici dei glucocorticoidi ed un incremento del triplo della secrezione di aldosterone. Durante la gravidanza vi è un progressivo incremento del metabolismo basale; del consumo di ossigeno e della ritenzione e del deposito dell’acqua, delle proteine e dei minerali; della ritenzione dei sali e dell’accumulo dei grassi.
Gestione dell’anestesia L’obbiettivo dell’anestesia per la paziente gravida è quello di prevenire gli stress emozionali e di fornire al chirurgo delle condizioni ottimali per operare senza rischi per la madre e per il feto. Non è stato ancora creato un anestetico ottimale per ogni operazione chirurgica ed il tipo di anestesia deve essere selezionato individualmente per ogni paziente. La preanestesia viene spesso fornita sotto forma di sedativi, come un barbiturico od un calmante. Se la paziente sta per essere sottoposta ad un’anestesia generale può essere utile somministrare atropina per ridurre la secrezione attraverso l’apparato respiratorio. L’induzione dell’anestesia dovrebbe iniziare con la somministrazione di ossigeno al 100% per almeno 3 minuti prima dell’induzione. Durante l’anestesia la concentrazione di ossigeno non deve mai scendere al di sotto del 35%. Ogni precauzione deve essere presa per evitare l’ostruzione respiratoria e l’ipoventilazione; è spesso si rendono necessa-
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rie l’intubazione endotracheale e la ventilazione assistita. Se si utilizza un’anestesia regionale è particolarmente importante che tale procedura non abbia inizio fino a quando non sia presente tutto il materiale necessario per trattare immediatamente le complicanze cardiovascolari e respiratorie. L’incidenza e l’importanza dell’ipotensione arteriosa possono essere minimizzate dalla somministrazione profilattica di 500-1.000 ml di Ringer lattato. Se si manifesta ipotensione, questa deve essere prontamente trattata. Tra i vari farmaci vasopressori disponibili l’efedrina è probabilmente il migliore poiché presenta i minori effetti sulla circolazione uterina. Ovviamente, nella gravidanza avanzata, la prima manovra da eseguire è quella di spostare l’utero da un lato o inclinare il tavolo per alleviare la compressione venosa. L’anestesia generale è probabilmente la più pericolosa delle tecniche nell’anestesia chirurgica di emergenza soprattutto a causa del pericolo dovuto all’aspirazione del contenuto gastrico. Polmoniti, arresti cardiaci ed insufficienza respiratoria sono altri specifici problemi. Come si è detto in precedenza, l’uso di un’adeguata ossigenazione preanestesia ed il pronto posizionamento dell’intubazione endotracheale possono minimizzare questi rischi.
Addome acuto in gravidanza Come notato in precedenza durante la gravidanza avviene una complessa serie di cambiamenti e questi possono modificare le manifestazioni delle malattie intra-addominali. La crescita continua dell’utero determina una dislocazione meccanica del tratto gastrointestinale ed una diminuzione della motilità. Lo stomaco assume una posizione più orizzontale e si pone nel quadrante superiore sinistro al di sotto del diaframma. Il tempo di svuotamento gastrico è aumentato e vicino al termine può essere di due volte la norma. È comune il reflusso gastroesofageo. Normalmente il piccolo intestino è dislocato verso l’alto durante la gravidanza e le sue funzione sono poco alterate. In presenza di un’ernia incarcerata o di adesioni, comunque, l’utero aumentato di dimensioni può aumentare il processo ostruttivo. Le modificazioni anatomiche di quest’area meritano molta importanza poiché l’appendicite acuta è una delle malattie più comuni ed una delle più serie complicazioni della gravidanza. Il colon è dislocato dall’utero aumentato di dimensioni cosicché il colon trasverso è deviato verso l’alto ed i segmenti ascendenti e discendenti sono dislocati attorno ai fianchi. Il cieco e la base dell’appendice salgono dalla fossa iliaca e sono dislocati lateralmente cosicché fino ai sei mesi sono situati a livello della cresta iliaca mentre al termine l’appendice è ben in alto nel quadrante superiore destro, vicino alla base del fegato. I sintomi che si presentano con più frequenza nella paziente gravida con un addome acuto sono il dolore addominale, la nausea, il vomito, la distensione addominale e lo shock. Ognuna di queste può essere attribuibile o associato alla gravidanza o può annunciare l’inizio di una emergenza acuta, non ostetrica. Nella valutazione di una paziente gravida con un sospetto addome acuto rimangono validi i normali segni di una malattia intraadominale, in particolare quelli che indicano una peritonite generalizzata, separata da una diminuzione di consistenza dell’utero o degli annessi. Con il riconoscimento dei cambiamenti delle relazioni anatomiche del contenuto addominale che avvengono in gravidanza, il medico deve avere fiducia nei normali sintomi e riscontri per l’appendicite acuta, la colecistite, l’ulcera peptica, l’ostruzione intestinale e l’emorragia intra-addominale. Le tecniche radiologiche e di laboratorio mantengono normalmente la loro utilità benché la relativa leucocitosi e le altre modificazioni ematologiche che si notano nella gravidanza normale possono creare confusione. In generale l’incisione laparotomica guarisce bene in gravidanza. La scelta del tipo di incisione dipende dallo stadio della gravidanza e dalla natura del problema, tenendo conto delle variazione anatomiche determinate dalla gravidanza. Per l’appendicite acuta è appropriata un’incisione con separazione del muscolo al quadrante inferiore destro; nelle malattie del tratto biliare è desiderabile un’incisione sottocostale alta. Un’incisione verticale lunga può essere indicata per l’ostruzione intestinale. In tutte queste procedure un’adeguata esposizione è di fondamentale importanza. L’incisione addominale può essere chiusa nella solita maniera, preferibilmente con una sutura a punti staccati. Se è necessario posizionare un drenaggio è consigliabile farlo passare da un’incisione separata.
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In aggiunta alle misure di supporto postoperatorie normalmente impiegate si devono enfatizzare i seguenti punti nella cura delle pazienti gravide: adeguato sforzo nell’assicurare l’ossigenazione e nel mantenere la pervietà delle vie aeree con ossigeno supplementare se necessario; monitoraggio accurato del volume di sangue e trasfusioni se necessarie per mantenere un livello adeguato; attenta valutazione del bilancio elettrolitico e dei fluidi; adeguata sedazione per minimizzare la probabilità di travaglio prematuro (nuovi studi suggeriscono che la tocolisi profilattica possa dare notevole aiuto); decompressione gastrointestinale continua; particolare attenzione al posizionamento del catetere di Foley ed alla ritenzione urinaria alla quale predispone l’utero aumentato di dimensioni; particolare attenzione alle estremità, in particolare se sono presenti varicosità. L’incidenza di flebiti in gravidanza è aumentata a causa della venostasi. Sebbene non specificamente indicato la deambulazione precoce non è raccomandata così come una profilassi antibiotica di routine. Come detto in precedenza studi recenti stanno valutando l’uso di agenti tocolitici per ridurre il rischio di travaglio spontaneo, ed il medico deve tener conto di tali nuovi approcci quando il loro uso verrà meglio definito.
Chirurgia cardiovascolare in gravidanza Le modificazioni del significato delle malattie cardiovascolari in gravidanza sono già state menzionate precedentemente. In aggiunta ai cambiamenti fisiologici vi sono alcune modificazioni anatomiche specialmente correlate al sistema cardiovascolare. Durante la gravidanza ed il puerperio vi è una perdita generale della sostanza di base del tessuto connettivo che interessa il sistema vascolare riducendo la forza tensile dei vasi sanguigni. La modificazione anatomica importante nei disordini vascolari è l’aumento delle dimensioni dell’utero che determina compressione delle strutture vascolari della pelvi ostruendo il ritorno venoso dalle gambe e ponendo le basi per la trombosi venosa e le sue sequele.
Malattie cardiache acquisite Il trattamento chirurgico delle malattie cardiache acquisite in gravidanza è stato riportato nel 1952 da Cooley e Chapman. In breve tempo la valvulotomia mitralica fu eseguita in molti centri e dalla metà degli anni ’50 sono stati accumulati sufficienti dati per indicare che la commissurotomia della valvola mitralica può essere eseguita durante la gravidanza con un rischio relativamente basso di danneggiare la madre od il feto. Si deve sottolineare che un trattamento medico ottimale deve precedere la decisione di eseguire un’operazione. Il rischio operativo delle pazienti gravide non è di solito maggiore di quello delle pazienti non gravide. Con l’aumento della severità della malattia il rischio di morte aumenta sia nelle pazienti operate che in quelle non operate. Le candidate all’operazione in gravidanza sono le pazienti in classe II e IV con stenosi mitralica e quelle pazienti con stenosi mitralica che durante una gravidanza precedente riportano un episodio di scompenso cardiaco acuto. In aggiunta si dovrebbe considerare l’intervento in ogni paziente che riferisca un’embolia sistemica associato alla stenosi mitralica. Per quanto riguarda il periodo in cui eseguire un’operazione, per la commissurotomia il periodo migliore è il primo trimestre quando la gittata cardiaca non ha ancora raggiunto incrementi apprezzabili. Una controindicazione alla commissurotomia mitralica è la presenza di insufficienza mitralica o la coesistenza di una stenosi aortica. Queste lesioni si possono ora correggere con tecniche a cuore chiuso. La commissurotomia mitralica a cuore chiuso non si ritiene necessaria nelle pazienti asintomatiche ma è un’efficace alternativa all’allettamento protratto e all’insufficienza cardiaca congestizia nelle pazienti con limitazioni funzionali che desiderano rimanere gravide. La mortalità materna e fetale è più bassa nelle pazienti operate con la tecnica della commissurotomia mitralica a cuore chiuso che in quelle non operate. Vi sono meno dati che riguardano le operazioni alla valvola mitralica di quelli che riguardano la tecnica della commissurotomia mitralica a cuore chiuso. Sebbene un resoconto statistico definitivo non possa essere fatto in questo periodo, i dati pubblicati mostrano un orientamento positivo31.
Nello sforzo di fornire alle pazienti, le cui valvole cardiache non possono essere candidate alla ricostruzione chirurgica a cuore chiuso od aperto, una correzione ottimale lo sviluppo di nuove tecniche di riparazione chirurgica permette di restaurare la funzione cardiaca. Vi sono relativamente pochi dati che riguardano la sostituzione della valvola mitralica nella donna in gravidanza. Rimane difficile separare i pericoli degli anticoagulanti da quelli delle procedure chirurgiche nella gestione a lungo termine di queste gravidanze.
Trombosi venosa ed embolia polmonare In gravidanza, come al di fuori della gravidanza, la stasi venosa è uno dei fattori che può essere controllato per prevenire la trombosi venosa e l’embolia polmonare. Le donne gravide sono suscettibili alla stasi venosa nelle estremità inferiori a causa del fatto che l’utero gravido interrompe il flusso di alcuni segmenti delle vene iliache e della vena cava inferiore. Il primo mezzo per alleviare la stasi venosa è la compressione elastica delle gambe, e si pensa che questo tipo di compressione elastica efficace debba essere usata in tutte le pazienti con vene varicose ed una storia di tromboflebiti. La terapia anticoagulante è importante nel limitare l’estensione della trombosi. L’utilizzo degli anticoagulanti è comunque oggetto di discussione poiché sono state riportate emorragie fetali e teratogenicità nelle pazienti trattate con i coumarinici. A causa del fatto che l’eparina non passa la barriera feto-placentare se ne raccomanda l’uso nel periodo che precede il parto. In generale la terapia anticoagulante con eparina non aumenta le perdite di sangue associate con il parto vaginale normale (escluse le perdite determinate dalle lacerazioni o dall’episiotomia). La trombosi venosa può essere complicata dall’embolia polmonare e si deve sospettare questo tipo di embolia qualora venga riferito dolore toracico pleurico o emottisi di origine sconosciuta. Il trattamento appropriato consiste in un’adeguata eparinizzazione con una trattamento generale di supporto per 10-14 giorni. Dopo questo periodo si deve decidere se passare alla terapia anticoagulante con cumarinici o se continuare con l’eparina per il resto della gravidanza e del puerperio. Se vi è una recidiva di embolia polmonare durante la terapia con eparina si dovrebbe considerare la legatura della vena cava inferiore e della vena ovarica sinistra per via transperitoneale oppure l’embolectomia polmonare che dovrebbe essere riservata alle pazienti sotto shock con gli appropriati riscontri clinici ed esami suggestivi per la cateterizzazione cardiaca destra. In generale gli studi clinici consueti per embolia polmonare sono ammissibili nella paziente gravida.
Vene varicose Le varicosità venose in gravidanza sono un problema significativo e di solito hanno un comportamento abbastanza distinto. Appaiono durante il secondo o terzo mese di gravidanza e diventano successivamente di maggior dimensioni fino all’ultimo trimestre. Possono essere unilaterali o essere diffuse ad entrambe le estremità inferiori. Donne predisposte possono presentare varicosità progressivamente di maggiori dimensioni con ogni gravidanza successiva. Molti lavori descrivono la terapia chirurgica delle vene varicose in gravidanza. Molti studiosi credono che la gravidanza non costituisca una controindicazione all’iniezione od alla terapia chirurgica quando tale trattamento è indicato. Altri, comunque, ritengono che non sia tecnicamente facile l’esecuzione di un’operazione adeguata durante la gravidanza e che il pericolo di una trombosi postoperatoria o di embolia sia grande. Prima dell’inizio di una qualsiasi terapia per le varicosità venose in gravidanza diversi fattori devono essere presi in considerazione: (1) molte dilatazioni venose regrediscono spontaneamente dopo la gravidanza; (2) sebbene sia tecnicamente possibile correggere le varici con la chirurgia, la gravidanza spesso produce un grado così elevato di alterazione che la terapia chirurgica può risultare difficoltosa; si ottengono risultati migliori dal trattamento delle varici nel post-partum; (4) in tutti i casi, in pratica, un’efficace compressione delle varicosità con dei supporti elastici durante la gravidanza permette il controllo di tutta la sintomatologia e la prevenzione delle complicanze. Siccome i supporti elastici sono efficaci, il loro uso è divenuto una terapia standard per le varicosità venose in gravidanza. I bendaggi elastici vengono di solito raccomandati per la compressione di tutte le vari-
GINECOLOGIA: ORGANI DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO FEMMINILE
ci dal momento in cui appaiono fino a dopo il parto. I bendaggi elastici rivestiti in gomma sono da preferire alle calze rivestite in gomma nell’assicurare una tensione ed una compressione adeguate. Se vi sono varici vulvari di grandi dimensioni è disponibile un sostegno compressivo vulvare. In aggiunta ai supporti elastici la paziente viene istruita nel non rimanere in piedi per troppo tempo. Sono di aiuto anche l’innalzamento frequente delle gambe e gli esercizi specifici per le gambe.
TRAUMI IN GRAVIDANZA I traumi sono responsabili negli Stati Uniti di una significativa percentuale di morti materne non ostetriche. Le lesioni traumatiche in gravidanza variano da insignificanti a catastrofiche.
Effetti del trauma in gravidanza Per molti anni si è pensato che vi fosse una correlazione causale tra lesioni traumatiche materne ed interruzione della gravidanza. Dati più recenti, comunque, suggeriscono che la mortalità perinatale non aumenti in maniera apprezzabile nei casi in cui la madre subisca un trauma addominale non catastrofico in gravidanza. Tuttavia anche una lesione traumatica materna che non sia catastrofica può alterare il corso della gravidanza e danneggiare il feto. Il feto nella gravidanza avanzata può subire lesioni da traumi penetranti o da corpi smussi. La placenta, il cordone ombelicale o le membrane possono essere danneggiate. Le lesioni traumatiche materne possono causare gravi alterazioni dell’emostasi materna e grave compromissione del feto. Il distacco di placenta e lo shock psicologico secondari al trauma materno sembra possano avere un ruolo non specifico.
Lesioni materne Le lesioni da corpo smusso sono la più comune forma di trauma addominale che si può riscontrare. Determina di solito un danno ad un organo viscerale solido che è relativamente spesso e che subisce il colpo sia in maniera diretta dall’ addome sia per un’azione di contraccolpo. La milza è il più comune organo lesionato nella donna gravida, seguito dal fegato e dai reni. L’utero gravido occupa una posizione mediana tra i visceri cavi ed i visceri solidi. Si possono riscontrare rotture dell’utero, soprattutto a livello della porzione fundica. Le ferite penetranti dell’addome e dell’utero gravido sono il risultato di una varietà di strumenti. Con una ferita penetrante dell’addome e dell’utero gravido di regola si riscontrano lesioni multiple ai vari organi. La frequenza con la quale un organo viene lesionato è direttamente proporzionale allo spazio che occupa nell’addome. Con l’aumento della durata della gestazione l’utero tende a dislocare l’intestino in uno spazio più piccolo nell’addome superiore ed agisce come uno scudo di protezione per gli altri organi. La mortalità delle ferite penetranti dell’addome è correlata al numero degli organi lesionati. Comunque, solo un terzo delle pazienti, che hanno subito una lesione da arma da fuoco nell’utero gravido, ha avuto un interessamento degli altri organi. Una pubblicazione critica delle lesioni da arma da fuoco nell’utero gravido rivela una percentuale di mortalità perinatale del 70%. Approssimativamente la metà dei neonati hanno subito una lesione che può aver contribuito al loro decesso; i restanti muoiono a causa del parto pretermine, spesso eseguito senza necessità durante la gestione della fase acuta della madre.
Diagnosi e trattamento dei traumi addominali Come per ogni altro paziente cha abbia subito lesioni, tutte le condizioni che interferiscono con le funzioni vitali o mettono in pericolo la vita richiedono una immediata attenzione. Si devono correggere l’ipotensione e l’ipossia. Sia gli studi clinici sperimentali che l’esperienza clinica hanno dimostrato come lo shock materno abbia un effetto deleterio sul feto11. L’effetto appare correlato al periodo di gestazione perché sembra che nelle fasi iniziali della gravidanza il feto sia più capace di tollerare l’ipotensione materna. Durante il periodo di ipotensione materna il feto diventa anossico come risultato di una diminuzione dell’apporto vascolare all’utero. La madre tenta di rea-
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gire all’emorragia cercando di mantenere la propria pressione arteriosa diminuendo la perfusione al letto vascolare uterino. Come risultato delle modificazioni fisiologiche che avvengono in gravidanza la paziente gravida riesce a tollerare meglio una perdita acuta di sangue rispetto ad una paziente non gravida. I segni clinici e la sintomatologia dovuta ad un’emorragia possono non apparire in una paziente ostetrica fino a quando non vi sia una riduzione del volume di sangue dal 30 al 35%. Ciò suggerisce che la pressione sanguigna ed il polso materni non sono parametri soddisfacenti per monitorare lo stato di benessere del feto. Deve essere di conseguenza mantenuto un adeguato volume di sangue circolante e la terapia deve essere diretta al ristabilire l’emostasi sia materna che fetale. Dopo che si sono istituite le misure di emergenza per controllare il sanguinamento, per ristabilire il volume di sangue e per mantenere la respirazione si devono eseguire sistematicamente le procedure diagnostiche per risparmiare l’esposizione del feto a non necessarie e pericolose procedure radiologiche ed invasive. Le radiografie hanno dimostrato di essere utili nella valutazione delle vittime di incidenti con fratture e lesioni del torace, ed esami con mezzi di contrasto sono fondamentali nel determinare lo stato del tratto urinario. Il valore degli studi radiografici di routine nelle lesioni traumatiche all’addome è limitato. L’arteriografia sta trovando sempre maggior applicazione nella scoperta delle lesioni spleniche, epatiche o renali. I radiogrammi devono essere utilizzati dopo un’attenta selezione in gravidanza ed il loro uso deve essere vigilato per ridurre i pericoli al feto. Il feto può essere protetto da particolari scudi e da particolari tecniche radiografiche. Nella valutazione di una paziente con un trauma addominale si possono utilizzare altri studi ematologici, compresa la conta leucocitaria; il medico deve comunque prestare attenzione poiché la conta leucocitaria aumenta in gravidanza e può arrivare nel terzo trimestre fino a 20.000 per mm3. La valutazione della pressione venosa centrale può essere di aiuto ma molti studiosi hanno dimostrato una caduta progressiva della pressione venosa centrale durante la gravidanza, con una media di 3,8 cm di H2O nel terzo trimestre nelle pazienti normali. In generale si raccomanda una mentalità conservativa nelle pazienti con traumi addominali da corpi smussi e sta ricevendo sempre maggior attenzione l’approccio conservativo nei traumi addominali penetranti. L’approccio conservativo viene utilizzato quando i segni ed i sintomi non indicano con certezza una lesione dei visceri; tali pazienti vanno seguite da vicino per la presenza di rumori intestinali, segni diretti o indiretti di dolore alla palpazione e rigidità addominale. La laparotomia è indicata se si trova sangue nel peritoneo o alla paracentesi o nelle urine, nelle feci, nell’aspirato gastrico, o se vi è un peggioramento dei segni vitali.
Fratture Le fratture rappresentano il 10% delle lesioni accidentali durante la gravidanza. È stato suggerito che la guarigione delle fratture sia meno efficace in gravidanza ma lavori scientifici non sostengono tale affermazione. In generale questi studi indicano che vi sono modificazioni nella forza di guarigione delle fratture parallele dovute ad alterazioni del tessuto connettivo, che diventano progressivamente maggiori nelle fasi tardive della gravidanza e che sono probabilmente ormono-correlate. Non sembra che le fratture abbiano effetti deleteri sulla gravidanza ma la loro gestione è in qualche maniera modificata dalla gravidanza e dall’attesa del parto. Si dovrebbe limitare il numero di radiogrammi eseguiti e l’addome e la pelvi dovrebbero essere schermate ogniqualvolta sia pratico per ridurre il rischio della radiazioni sul feto. In generale le fratture semplici delle estremità non presentano problemi nella gestione. Nelle fratture complicate è preferibile il fissaggio interno alla trazione prolungata. Le fratture vertebrali stabili richiedono solo l’allettamento e non richiedono attenzioni particolari nelle pazienti gravide. Problemi significativi vengono posti dalle fratture dislocate che richiedono una riduzione aperta ed una fusione spinale. Si deve tagliare una finestra addominale e cambiare frequentemente l’ingessatura per lasciare spazio all’aumento delle dimensioni dell’utero. Il parto per via vaginale non è controindicato nelle fratture stabili ma si deve considerare il parto addominale nelle pazienti con fratture instabili. Le fratture del bacino, molto comuni dall’avvento dei viaggi automobilistici, costituiscono ora una larga percentuale di fratture nella donna. La maggior parte delle fratture del bacino non in-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
terferisce con il parto vaginale poiché la distorsione dei diametri del canale del parto è rara. Il parto vaginale può essere normalmente anticipato nelle maggior parte dei casi di frattura del bacino dopo 8 settimane. Nelle fratture non guarite con separazione o dislocamento il bambino sarà estratto tramite taglio cesareo.
Traumi cranici In generale la gestione delle pazienti gravide con trauma cranico non differisce da quella delle pazienti non gravide. Le cure immediate riguardano la stabilizzazione della paziente, la valutazione dei segni vitali, la valutazione del grado del danno a cui è andata incontro, le raccomandazioni neurologiche adeguate e le altre specifiche raccomandazioni che riguardano lo stato gestazionale oltre la terapia di supporto e mantenimento.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA DiSaia OJ, Creasman WT: Clinical Gynecologic Oncology; 5th ed. St. Louis, CV Mosby, 1997. Questo eccellente libro riepiloga le nostre conoscenze riguardo la patologia maligna ginecologica, la sua diagnosi, la sua terapia e le complicanze. Si dedica inoltre alle necessarie tecniche chirurgiche, alla stadiazione ed alle terapie aggiunte. Mishell DR, Stenchever MA, Droegemueller W, Herbst AL: Comprehensive Gynecology; 3rd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1997. Come definisce il titolo si tratta di un testo di ginecologia esauriente che include utili illustrazioni ed algoritmi per aiutare nella diagnosi e nella terapia dei disordini ginecologici. Nichols DH: Gynecologic and Obstetric Surgery, St Louis, CV Mosby 1993. Un eccellente manuale di chirurgia ginecologica. Ottime illustrazioni e descrizioni. Scott JR, DiSaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN: Danforth’s Obstetrics and Gynecology, 8th ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1999. Questo è un testo standard sia di ginecologia che di ostetricia. Aiuterà il lettore che ricerca informazioni dettagliate ed utili referenze per tutti gli argomenti che riguardano la specialità. Speroff L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6th ed Baltimore, Williams & Wilkins, 1999. Questo manuale è considerato uno “standard” per quanto riguarda la ginecologia endocrinologica e l’infertilità. E’ superbamente illustrato e utile nella cura di tali pazienti. Thompson JD, Rock JA: TeLinde’s Operative Gynecology, 8th ed Philadelphia, JB Lippincott, 1997. Questo importante testo di chirurgia ginecologica è ormai all’ottava edizione, dimostrando la sua provata efficacia come utile fonte di documentazione per il chirurgo pelvico. Presenta illustrazioni ben chiare e molti consigli tecnici per migliorare in maniera efficace la pratica delle chirurgia ginecologica.
BIBLIOGRAFIA
CAPITOLO 73
Michael S. Cookson • W. Barritt Gilbert • Joseph A. Smith, Jr.
Urologia
Fabrizio Verweij
RENI ED URETERI Anatomia Embriologia Fisiologia Valutazione clinica del paziente Lesioni traumatiche Patologie benigne Patologie maligne
PROSTATA, VESCICOLE SEMINALI E DOTTI DEFERENTI Anatomia Embriologia Fisiologia Valutazione clinica del paziente Patologie benigne Patologie maligne
VESCICA ED URETRA Anatomia Embriologia Fisiologia Valutazione clinica del paziente Lesioni traumatiche Patologie benigne Patologie maligne
PENE Anatomia Embriologia Fisiologia Valutazione clinica del paziente Lesioni traumatiche
RENI ED URETERI Anatomia21, 22, 50 I reni sono organi pari, di colore marrone rossastro, solidi, che giacciono situati ben protetti profondamente nel retroperitoneo. I reni giacciono lungo il margine dei muscoli psoas, e pertanto sono posizionati obliquamente nel retroperitoneo. Pertanto, il polo inferiore di ciascun rene si trova spostato lateralmente rispetto alla linea mediana, e viene sospinto leggermente in avanti rispetto al polo superiore. I reni si trovano situati lateralmente alla colonna vertebrale, tra il peritoneo parietale e la muscolatura della parete addominale posteriore. La posizione del fegato determina il fatto che il rene destro sia 1-2 cm più basso del rene sinistro. I reni e le ghiandole surrenali associate sono circondati dal grasso perirenale, che è contenuto nella fascia perirenale, conosciuta come fascia di Gerota. La fascia di Gerota forma un’importante barriera anatomica attorno al rene e tende a contenere processi patologici originanti dall’organo. Oltre alla fascia di Gerota, i reni sono mantenuti in posizione dal loro peduncolo vascolare, dal tono della muscolatura addominale, e in generale dalla pressione degli altri organi addominali. I reni sono organi mobili, e la loro posizione può variare con l’escursione ventilatoria e con i movimenti inspiratori ed espiratori del diaframma. Il rene destro è situato posteriormente al fegato, dal quale è separato da una riflessione del peritoneo. L’estensione del peritoneo parietale, che si estende dalla fascia perirenale che ricopre il polo superiore del rene destro alla faccia posteriore del fegato, viene denominato legamento epatorenale. Il duodeno è posto a contatto diretto con la faccia mediale e le strutture ilari del rene destro. La flessura epatica del colon attraversa il polo inferiore del rene destro, mentre il surrene omolaterale copre il margine superomediale del polo superiore. A sinistra, la coda del pancreas e i vasi splenici sono in stretta prossimità della porzione superiore e media del rene e del suo ilo. Al di sotto della coda del pancreas il rene è coperto dal peritoneo parietale posteriore della cavità addominale, in stretto rapporto con il digiuno. Il polo inferiore del rene è attraversato dalla flessura splenica del colon. La milza è separata dal rene sinistro dalla riflessione del peritoneo. Il peritoneo che si estende dalla fascia renale che ricopre il polo superiore del rene sinistro alla capsu-
Patologie benigne Patologie maligne TESTICOLI Anatomia Embriologia Fisiologia Valutazione clinica del paziente Lesioni traumatiche Patologie benigne Patologie maligne
la della milza prende il nome di legamento splenorenale o lienorenale. La conoscenza delle strutture che circondano i reni, negli accessi anteriori, posteriori o laterali, è essenziale per evitare lesioni accidentali delle stesse, nella loro riparazione o rimozione chirurgica. Le Figure 73-1 fino alla 73-4 mostrano le relazioni anatomiche tra i reni e gli altri organi o strutture. Il peso di un rene adulto normale varia da 135 a 150 g, ed ha una lunghezza che varia dai 10 ai 12 cm (approssimativamente da 3 a 5 corpi vertebrali in proiezione radiologica), da 5 a 7 cm in larghezza, e dai 3 ai 5 cm in spessore. Il rene è costituito da una corticale esterna, una midollare, e dalle cavità caliciali e dalla pelvi internamente. La corticale appare omogenea. Le porzioni che si proiettano verso la pelvi renale tra le papille ed i fornici si chiamano colonne di Bertin. La midollare consiste di numerose piramidi formate dalla convergenza dei tubuli collettori, che drenano nei calici minori. L’apporto ematico di ciascun rene è di solito affidato ad una singola arteria renale, diramazione diretta dell’aorta. Comunque, varianti anatomiche della arteria renale e della vena sono frequenti e possono essere presenti in circa il 30-40% dei reni. La variante più comune è la presenza di arterie soprannumerarie. In caso di duplicità della pelvi renale e dell’uretere, di regola ciascun segmento ha un apporto arterioso indipendente. L’arteria renale di solito è situata posteriormente alla vena renale ed anteriormente alla pelvi. L’arteria renale si suddivide in una branca anteriore e una posteriore. I quattro rami segmentari anteriori possono essere identificati nella maggior parte dei reni, dal superiore all’inferiore: arteria segmentaria anteriore apicale, superiore, media ed inferiore. Il ramo arterioso anteriore irrora entrambi i poli superiore ed inferiore, così come l’intera superficie anteriore dell’organo. Il ramo posteriore, che è di solito il primo e più costante dei rami segmentari, irrora la porzione media e la superficie posteriore dell’organo (Fig. 73-5). Le arterie renali sono tutte arterie terminali, e l’occlusione di uno qualsiasi di questi vasi produce ischemia ed infarto nella corrispondente area di parenchima renale irrorato. L’arteria renale si divide ulteriormente nelle arterie interlobari, che risalgono lungo le colonne di Bertin, e che quindi si diramano alla base delle piramidi come arterie arcuate. L’arteria successivamente risale come arteria interlobulare. Da questa, rami afferenti più piccoli passano ai glomeruli. Dal glomerulo, le arteriole efferenti passano ai tubuli nello stroma.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Surrene sinistro TRATTO SUPERIORE
Rene Grasso pararenale
• Reni • Ureteri
Fascia di Gerota Grasso perirenale
Uretere destro
Vena ovarica o testicolare
Vena gonadica (ovarica o testicolare) destra
Peritoneo Arteria ovarica o testicolare
Muscolo psoas
TRATTO INTERMEDIO • Vescica Papilla ureterale
TRATTO INFERIORE
Vescicola seminale Collicolo seminale
• Dotti deferenti • Vescicole seminali • Collicolo seminale • Prostata • Uretra
Prostata Vaso deferente
Testicolo destro Uretra Corpi cavernosi Corpo spongioso
Figura 73-2. Schema della fascia renale in sezione trasversa attraverso la parete addominale posteriore.
calici maggiori, che a loro volta sboccano nella pelvi renale. La pelvi può essere interamente o parzialmente intrarenale, ed inferomedialmente si assottiglia a formare l’uretere. L’uretere dell’adulto è di circa 25-30 cm di lunghezza, e disegna una S piuttosto ampia. L’uretere viene spesso arbitrariamente suddiviso in segmenti, per comodità chirurgica e radiologica. L’uretere “addominale” si estende dalla pelvi sino ai vasi iliaci, l’uretere “pelvico” dai vasi iliaci alla vescica. Radiologicamente, l’uretere può essere anche suddiviso in superiore (dalla pelvi sino al margine superiore del sacro), intermedio (dal margine superiore al margine inferiore del sacro) ed inferiore (dal margine inferiore del sacro alla vescica). L’uretere presenta tre restringimenti fisiologici, il giunto pieloureterale, lo scavalcamento dei vasi iliaci e il giunto ureterovescicale. La pelvi renale è situata lungo il margine laterale del muscolo psoas ed il quadrato dei lombi, con il peduncolo vascolare del rene anteriormente ad esso. La pelvi renale sinistra si trova all’altezza della prima o seconda vertebra lombare, mentre la pelvi destra è leggermente più bassa. L’uretere si appoggia sul muscolo psoas e passa medialmente alle articolazioni sacroiliache. A quel livello l’uretere devia lateralmente in prossimità delle spine iliache prima di passare medialmente per penetrare nella base della vescica. Nel maschio, i dotti deferenti decorrono anteriormente all’uretere per fuoriuscire dall’anello inguinale interno. Nella femmina le arterie uterine sono strettamente in relazione al tratto juxtavescicale dell’uretere. I calici renali, la pelvi e l’uretere superiore derivano il loro apporto ematico dalle arterie renali. L’arteria spermatica (o ovarica) irrora il tratto intermedio dell’uretere, e rami dell’arteria iliaca co-
Figura 73-1. Anatomia dell’apparato urogenitale maschile. Il tratto superiore ed intermedio hanno solo funzioni urinarie. Il tratto inferiore ha funzioni urinarie e genitali. Diaframma Milza Surrene destro
Le vene renali sono appaiate alle arterie, ma hanno una importante rete anastomotica collaterale che permette il deflusso anche se una o più vene vengono interrotte. La vena renale destra è corta (2-4 cm), e sbocca direttamente sulla superficie laterale della vena cava. La vena renale sinistra è generalmente più lunga (fino a tre volte la lunghezza della vena renale destra), e scavalca anteriormente l’aorta per raggiungere la faccia laterale della vena cava inferiore. Al contrario della vena renale destra, la vena renale sinistra di solito riceve diramazioni dirette dalla vena surrenale sinistra superiormente, dalla vena gonadica sinistra inferiormente, e dalla vena lombare posteriormente prima di entrare nella cava. I nervi renali derivano dal plesso renale ed accompagnano i vasi attraverso il parenchima. Il drenaggio linfatico del rene è altamente variabile, ma inizialmente segue i linfatici lombari. Il sistema collettore renale include i calici, la pelvi renale e l’uretere (Fig. 73-6). Le piramidi renali sboccano all’apice dei calici minori (da 8 a 10 in numero). Questi calici si uniscono a formare due o tre
Flessura colica sinistra
Rene Duodeno Flessura colica destra
M. trasverso dell’addome M. quadrato dei lombi
M. psoas Ureteri
Figura 73-3. Rapporti anatomici dei reni (visione anteriore). Si confronti con la Figura 73-2.
A PERITONEIZZATO RETROPERITONEALE
SURRENE
MILZA
C
STOMACO
AREA A DIRETTO CONTATTO CON IL FEGATO FEGATO
PANCREAS DIGIUNO
RIFLESSIONE PLEURICA
DUODENO COLON COLON DESTRA
ANTERIORE
SINISTRA
B DIAFRAMMA
PROIEZIONE DELLA 11 COSTA PROIEZIONE DELLA 12 COSTA
PROIEZIONE DELLA 12 COSTA
APONEUROSI DEL TRASVERSO DELL’ADDOME
APONEUROSI DEL TRASVERSO DELL’ADDOME
PSOAS
QUADRATO DEI LOMBI
QUADRATO DEI LOMBI SINISTRA
POSTERIORE
DESTRA
POSTERIORE
Figura 73-4. Rapporti anatomici dei reni. A, Rapporti anteriori con gli organi endoaddominali. B, Rapporti posteriori con i muscoli della parete posteriore e coste. C. Rapporti posteriori con la riflessione pleurica e lo scheletro assiale.(Da A a C Da Kabalin,J. Surgical anatomy of the retroperitoneum, kidneys and ureters. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp.49,87).
Arteria interlobulare Arteria interlobare Arteria arcuata
Arteria segmentaria posteriore
Figura 73-5. A, Il ramo posteriore dell’arteria renale e la sua distribuzione al segmento centrale della superficie posteriore del rene. B, Rami della divisione arteriosa dell’arteria renale che irrorano l’intera superficie anteriore del rene, così come entrambe le superfici dei poli superiori ed inferiori. I rami segmentari terminano nelle arterie interlobari, arcuate e interlobulari. C, Il margine laterale convesso del rene. La linea di Brödel, ad 1 cm dal margine convesso, è il piano avascolare determinato dalla distribuzione del ramo posteriore dell’arteria renale. (Da A a C: Da Tanagho E:Anatomy of the genitourinary tract. In Smith’s general Urology, 14th ed. Norwalk, Appleton &Lange, 1995, pp.1-16. Con autorizzazione della McGraw-Hill Companies).
B
Arteria segmentaria
A
Segmento vascolare posteriore
Linea avascolare di Brodel
C
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Piramide
Piramide
Papille congiunte
Papilla composta
Dotti collettori
Calice congiunto Fornice Papilla semplice
Area cribrosa
Calice minore
Coppa caliciale semplice
Pelvi
Papilla semplice
Fornice
Calice maggiore
Coppa caliciale composta Papille composte
A B Calice composito
Coppa caliciale
Calice minore
Colletto
Calice maggiore Calice maggiore polo renale inferiore
Coppa
Calice maggiore, polo renale superiore
Infundibolo
Calice maggiore
Infundibolo
C
Coppa Colletto
Colletto caliciale
Calice minore
Giunzione infundibolopelvica
Pelvi
Giunzione ureteropelvica Calice maggiore, polo inferiore
Uretere
D
E
Figura 73-6. Da A a E, I calici e le loro parti. (Da A a E: Da Hinmann F Jr : Kidney, ureter, and adrenal glands. In Atlas of Urosurgical Anatomy, Philadelpia, WB Saunders, pp. 235-308).
mune, dell’iliaca interna (ipogastrica) e delle arterie vescicali irrorano l’uretere inferiore. Pertanto l’apporto ematico dell’uretere superiore e medio deriva medialmente, mentre l’uretere inferiore riceve la sua irrorazione lateralmente (Fig 73-7). Il deflusso venoso dall’uretere segue le arterie. I linfatici dalla pelvi renali e dall’uretere superiore drenano nei linfonodi lombari. Il drenaggio linfatico dell’uretere medio segue l’arteria iliaca interna (ipogastrica) e i linfonodi dell’iliaca comune. I linfatici dell’uretere inferiore drenano nei linfonodi vescicali ed ipogastrici.
Embriologia26,51 Il rene si sviluppa progressivamente da tre distinte strutture del mesoderma intermedio: il pronefro, il mesonefro ed il metanefro (Fig 73-8). Il pronefro costituisce lo stadio di sviluppo più precoce negli esseri umani; si estende dal quarto al quattordicesimo somita e consiste di 6-10 paia di tubuli. Questi si aprono in due dotti primari che si sviluppano allo stesso livello, quindi si estendono caudalmente, e alla fine raggiungono la cloaca e vi sboccano. Il pronefro rappresenta una struttura vestigiale che scompare completamente alla quarta settimana di sviluppo embrionario. Il mesonefro è il principale organo escretore durante le prime 48 settimane di sviluppo. Così come il pronefro, anche il mesonefro progressivamente degenera, nonostante porzioni del suo sistema di dotti entrino nello sviluppo degli organi genitali maschili. I tubuli mesonefridici sviluppano una estroflessione all’interno della quale
si spingono dei capillari. Questa diviene la capsula di Bowman, ed il letto capillare prende il nome di glomerulo. Nella loro crescita, i tubuli mesonefridici si spingono in avanti e si connettono con l’adiacente dotto nefridico primario quando questo cresce caudalmente per raggiungere la cloaca. Il dotto nefridico primario viene quindi denominato dotto mesonefridico. Il mesonefro raggiunge il suo massimo sviluppo alla fine del secondo mese. Il metanefro, la fase finale di sviluppo del sistema nefrico, deriva sia dal mesoderma intermedio che dal dotto mesonefrico. Lo sviluppo comincia nell’embrione di 5-6 mm con la comparsa di una gemmazione dal dotto mesonefrico alla piega che forma per raggiungere la cloaca. Questa gemma ureterale cresce cranialmente e organizza il mesoderma della corda nefrogenica del mesoderma intermedio attorno alla propria estremità (blastema metanefridico). Il mesoderma, con la sua cuffia metanefridica, migra cranialmente dal suo punto di origine. Nel contempo, l’estremità cefalica della gemma ureterale cresce nel tessuto metanefridico per formare la pelvi renale. Numerose estroflessioni dalla pelvi renale si spingono radialmente in questo tessuto e formano i dotti collettori primari del rene. I glomeruli si sviluppano completamente verso la 36a settimana. Il metanefro si sviluppa a livello del ventottesimo somita (quarto segmento lombare). Al termine, si localizza a livello della quinta vertebra lombare o addirittura della dodicesima toracica. Questa ascesa del rene è dovuta non soltanto all’effettiva migrazione cefalica, ma anche alla differente crescita nella metà caudale del soma. Durante
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UROLOGIA
dirigono verso masse metanefridiche separate, generando reni sovrannumerari. Un difetto di sviluppo unilaterale della gemma ureterale determina la condizione di un rene unico controlaterale e nell’assenza dell’emitrigono corrispondente. Se le gemme ureterali duplici sono vicine nel dotto mesonefrico, si aprono vicine anche nella vescica. In questo caso, la gemma ureterale principale, che è la prima a comparire e la più caudale nel dotto mesonefrico, raggiunge per prima la vescica. Inizia quindi a migrare cranialmente e lateralmente e viene raggiunta solo in un secondo tempo dalla gemma ureterale accessoria quando raggiunge il seno urogenitale. L’abbozzo ureterale principale (che è diventato più craniale e laterale sul seno urogenitale) drena la porzione inferiore del rene. I due abbozzi ureterali invertono i loro rapporti quando migrano dal dotto mesonefrico al seno urogenitale, con gli ureteri che si incrociano durante l’ascesa. Questa relazione è conosciuta come legge di Weigert-Meyer.
RENALE
A. GONADICA AORTA
A. ILIACA COMUNE
Fisiologia6
ILIACA INTERNA VESCICALE SUPERIORE UTERINA RETTALE MEDIA VAGINALE VESCICALE INFERIORE Figura 73-7. Fonti di apporto arterioso all’uretere. (Da Kabalin,J. Surgical anatomy of the retroperitoneum, kidneys and ureters. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp.49-87).
l’iniziale fase dell’ascesa, il rene scivola al di sopra della biforcazione arteriosa delle iliache e ruota di 90°. Il suo margine convesso è quindi rivolto lateralmente. L’ascesa procede in seguito più lentamente fino al raggiungimento della posizione definitiva. Le anomalie del sistema renale non sono rare. La mancata ascesa del metanefro determina un’ectopia renale. Il rene ectopico può essere situato dal lato corretto, ma posizionato più in basso (ectopia semplice), o può localizzarsi dal lato controlaterale (ectopia crociata), quest’ultima con o senza fusione con l’emisistema opposto. La mancata rotazione durante l’ascesa risulta in un rene malruotato. La fusione degli abbozzi renali conduce a varie anomalie, la più comune delle quali è il rene a ferro di cavallo. La gemma ureterale dal dotto mesonefridico può dividersi, causando una bifidità ureterale, che si può localizzare a vari livelli in relazione al momento della suddivisione della gemma nel corso dello sviluppo. Può svilupparsi una gemma ureterale accessoria dal dotto mesonefridico, formando un uretere duplice. Queste gemme usualmente entrano in contatto con la stessa massa metanefrica. Raramente, le gemme ureterali duplici si
Figura 73-8. Rappresentazione schematica dello sviluppo del sistema renale. Solo pochi dei tubuli del pronefro si ritrovano nella quarta settimana di sviluppo, mentre il tessuto mesonefrico si differenzia in tubuli che progressivamente si uniscono nel dotto mesonefridico. Compare il primo segno di gemma ureterale dal dotto mesonefridico. A sei settimane il pronefro si è completamente involuto e i dotti mesonefridici iniziano a regredire. La gemma ureterale si accresce in senso cranio dorsale e viene avvolta da un cappuccio di tessuto metanefridico. A otto settimane c’è una migrazione craniale del metanefro in corso di differenziazione L’estremità craniale della gemma ureterale si espande e incomincia a mostrare multiple successive estroflessioni.
I reni sono responsabili del mantenimento dell’equilibrio idroelettrolitico dell’organismo in condizioni di normalità. Sono anche deputati alla eliminazione dei prodotti di scarto ed al riassorbimento di importanti soluti. Influenzano il mantenimento della pressione sanguigna e rivestono un ruolo determinante negli equilibri acido-base. Inoltre, il rene ha una funzione endocrina come sede della produzione della renina e della sintesi della Vitamina D. L’unità elementare funzionale del rene è il nefrone, dei quali si stimano approssimativamente 2 milioni di unità per organo. Ogni nefrone è composto della capsula di Bowman, dal tubulo contorto prossimale, dall’ansa di Henle, dal tubulo contorto distale e dal dotto collettore. La formazione dell’urina inizia con la filtrazione, che viene effettuata nel glomerulo dove il sangue viene filtrato sotto pressione per formare l’ultrafiltrato che è simile al plasma. La composizione del filtrato glomerulare all’interno dei tubuli viene modificata dal riassorbimento di soluti specifici ed acqua e dalla escrezione di sostanze specifiche. Approssimativamente il 99% dei 180 litri di filtrato glomerulare che viene formato giornalmente viene riassorbito dai tubuli renali, da dove conseguentemente rientra nella circolazione post-glomerulare. In situazioni di riposo l’apporto ematico al rene è circa il 20 % della portata cardiaca. Il sangue entra nel rene attraverso ramificazioni arteriose consecutive e entra nel glomerulo attraverso l’arteriola afferente. Circa il 20% del plasma che raggiunge il glomerulo viene filtrato nei tubuli renali. Il plasma che non viene filtrato esce dal glomerulo attraverso l’arteriola efferente fino nei capillari postglomerulari. Dal momento che il glomerulo è situato tra l’arteriola afferente e l’arteriola efferente, cambiamenti selettivi nella resistenza arteriolare determinati da sostanze vasoattive hanno un impatto significativo sull’emodinamica del glomerulo. La vasocostrizione arteriolare afferente diminuisce sia la filtrazione glomerulare che il flusso plasmatico glomerulare. In contrasto, un aumento selettivo della resistenza dell’arteriola efferente riduce il flusso plasmatico glomerulare ma ne
Pronefro
Mesonefro Gonade Dotto di Müller Vescica
Cloaca
Dotto mesonefridico (uretere)
Gemma ureterale Dotto metanefridico
Retto 4ª settimana
6ª settimana
8ª settimana
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
aumenta la pressione, pertanto aumentando il filtrato glomerulare (GFR). Il GFR e il flusso ematico vengono mantenuti nell’ambito di un ristretto range di valori nonostante ampie variazioni di pressione sanguigna e conseguentemente della pressione di perfusione renale. Quando aumenta la pressione di perfusione renale le resistenze delle arteriole afferenti aumentano proporzionalmente così che la pressione idraulica glomerulare e il GFR non si modificano. Al contrario, quando la pressione sanguigna diminuisce, le resistenze delle arteriole afferenti diminuiscono ed aumentano le resistenze delle arteriole efferenti, e si mantengono il GFR e il flusso di perfusione renale. Il rene ha un ruolo essenziale nel mantenimento dell’equilibrio acido base dell’organismo. Circa 70 mEq di acido viene prodotto quotidianamente dall’organismo e deve essere eliminato. I reni così come i polmoni tamponano questo carico acido e lo eliminano. I reni eliminano l’acido con il riassorbimento e l’escrezione di bicarbonato nel tubulo contorto prossimale. Il rene elimina anche sostanze come l’acido urico, sostanze di scarto del metabolismo, acidi deboli e basi, e metaboliti dei farmaci. Il rene provvede ad una serie di funzioni endocrine. La renina viene prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari localizzate in adiacenza alla arteriola afferente del glomerulo. La renina attiva l’angiotensinogeno in angiotensina I, che viene convertita in angiotensina II. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore ed è responsabile della stimolazione del rilascio di aldosterone e catecolamine. L’eritropoietina viene prodotta nella corticale del rene in risposta all’ipossia ed è responsabile per la stimolazione della produzione di globuli rossi. Le cellule interstiziali della midollare producono anche il fattore di attivazione piastrinica. Infine, il tubulo prossimale è la sede di conversione del calcidiolo in calcitriolo, uno dei più potenti stimoli del riassorbimento di calcio intestinale e metabolita della vitamina D3.
Valutazione clinica del paziente8,38,49,55 Una completa anamnesi e l’esame obiettivo sono componenti iniziali essenziali nella valutazione di un paziente con una sospetta malattia dell’apparato urogenitale. Oltre alla storia della malattia presente, dovrebbero essere indagate le pregresse patologie, abitudini (fumo e consumo di alcolici) e l’anamnesi familiare. La frequenza, durata, cronicità e severità dei sintomi soggettivi dovrebbero essere chiariti per quanto possibile. Dovrebbe essere indagata la presenza di febbre, brividi, perdita di peso, malessere generale, nausea o vomito. Dovrebbero essere valutati i sintomi del basso apparato urinario, tra i quali, ad esempio, ematuria o pneumaturia. Il dolore, che potrebbe essere il primo sintomo di un patologia renale, è di solito il risultato diretto di un’ostruzione o un’infiammazione. Il dolore renale, che viene riferito come un dolore sordo, costante, potrebbe indicare più probabilmente un processo cronico come un’infezione, un’ostruzione cronica, o un tumore. In alternativa il dolore può apparire come acuto ed intermittente, come viene più comunemente visto nell’esordio di un’ostruzione acuta dell’uretere (colica ureterale) da parte di un calcolo o di un coagulo. Il dolore derivante da un’uretere ostruito può essere localizzato al fianco o può irradiare dal fianco ai quadranti addominali inferiori, inguine, scroto o grandi labbra. Un calcolo nel tratto inferiore dell’uretere può, oltre al dolore, determinare sintomi di frequenza e urgenza minzionale. L’ematuria macroscopica in un adulto non dovrebbe mai essere sottovalutata. Deve essere considerata sintomo di un tumore dell’apparato urinario fino a che non si dimostri il contrario, e quasi sempre richiede ulteriori indagini radiologiche. Oltre a tumori dell’apparato urinario ed altre comuni condizioni benigne, una serie di patologie renali di pertinenza medica si presenta con ematuria e deve essere considerata in diagnosi differenziale. L’ematuria totale è il sintomo più comune e più probabilmente origina dall’alto apparato urinario o dalla vescica. L’ematuria terminale è più comunemente associata a patologia vescicale, mentre l’ematuria iniziale proviene più probabilmente dall’uretra. Nell’adulto, i reni sono normalmente difficili da apprezzare palpatoriamente a meno di un paziente molto magro. I reni vengono meglio valutati con il paziente in posizione supina con una mano che solleva il rene da dietro all’angolo costovetrebrale, e una anterior-
mente. Una dolorabilità dell’angolo costovertebrale dovrebbe essere valutata a paziente eretto. Dopo il completamento della raccolta anamnestica e dell’esame fisico, indagini di laboratorio appropriate devono essere richieste per definire ulteriormente la natura del problema. L’analisi dell’urina è un esame fondamentale che dovrebbe essere effettuato routinariamente in pazienti con sintomi urologici. Nonostante in molte circostanze uno stick delle urine fornisca le informazioni necessarie, un’analisi delle urine completa comprende un esame chimico e microscopico. La raccolta sterile del mitto intermedio nel maschio viene preceduta dalla pulizia del glande con un antisettico. Nei pazienti non circoncisi il prepuzio deve essere retratto prima della disinfezione del glande e deve restare retratto durante la raccolta del campione. Nella donna è più difficoltoso ottenere il campione sterilmente. Le labbra vaginali devono essere separate e la donna dovrebbe essere invitata ad urinare raccogliendo la porzione intermedia del mitto. Se si sospetta un’infezione in una donna il campione dovrebbe essere raccolto con cateterismo, ed inviato per esame colturale e eventuale antibiogramma se necessario. L’urina dovrebbe essere analizzata per peso specifico, pH, proteine, zuccheri, chetoni, globuli rossi, bilirubina, nitrati ed esterasi leucocitaria. Il peso specifico viene facilmente determinato e varia da 1,001 a 1,035. Riflette lo stato di idratazione del paziente e rende l’idea della capacità di concentrazione dei reni. Un peso specifico maggore di 1,020 è segno di concentrazione, inferiore a 1,008 di diluizione. Il pH urinario riflette il pH del siero. In pazienti con infezioni delle vie urinarie, un campione di urine alcalino con un pH maggiore di 7,5 suggerisce una infezione da parte di organismi ureasi produttori come Proteus, Kleibsiella, Serratia, o Pseudomonas. La sensibilità di identificare un’ematuria con uno stick delle urine è maggiore del 90%. Comunque, la specificità è inferiore se comparata con l’esame microscopico. La presenza di uno stick positivo per microematuria indica ematuria, emoglobinuria o mioglobinuria. L’ematuria può essere distinta dalla emoglobinuria e dalla mioglobinuria dall’esame microscopico del sedimento urinario centrifugato. In questo modo, gli eritrociti possono essere visti al microscopio per confermare la diagnosi. L’ematuria può essere macroscopica o microscopica, e glomerulare o non glomerulare (Figg. 73-9, 73-10) L’ematuria glomerulare viene suggerita dalla presenza di eritrociti dismorfici, cilindri, proteinuria. Comunque, fino al 20% dei pazienti con glomerulonefrite confermata istologicamente hanno ematuria senza cilindri o proteinuria. La presenza di eritrociti regolari e l’assenza di cilindri differenziano l’ematuria non glomerulare dalla glomerulare. L’esterasi leucocitaria identifica la presenza di leucociti nelle urine. La presenza di nitrati nelle urine suggerisce la presenza di batteri. L’identificazione di cinque batteri per campo ad elevato ingrandimento riflette una carica di circa 100.000 CFU. Una valutazione renale dovrebbe essere determinata in tutti i pazienti con malattie urologiche. Una valutazione della funzione renale complessiva si ottiene determinando la quantità nel siero di sostanze endogene normalmente eliminate, come urea e creatinina, e la misurazione delle stesse nelle urine. Entrambe le sostanze sono escrete per filtrazione glomerulare ma la quantità di urea disponibile è variabile; inoltre una certa quantità di urea viene riassorbita dal nefrone. Pertanto, la creatinina sierica è un indice più affidabile della funzione renale complessiva. In pazienti con insufficienza renale una stima più accurata del GFR è ottenuta con la clearance della creatinina ottenuta in un periodo di 24 ore.
Diagnostica per immagini dei reni e degli ureteri La diagnostica per immagini dei reni rappresenta un passo essenziale nella diagnosi della maggior parte delle patologie urologiche. La radiografia dell’addome e la urografia, comprese di pose tomografiche tradizionali, sono storicamente la prima indagine nei pazienti con dolore al fianco ed ematuria. In pazienti con insufficienza renale o sospette ostruzioni, l’ecografia renale è irrinunciabile. Comunque, la tomografia computerizzata senza mezzo di contrasto (TAC) è stata recentemente proposta come metodica di scelta nei pazienti con sintomatologia dolorosa acuta al fianco per
Anamnesi
Storia familiare di ematuria e/o anomalie dell’esame delle urine
Rash, Artrite
Aumento di C3,C4,ANA
Nefrite familiare
Emottisi, facilità di sanguinamento
Anemia microcitica
Recente infezione delle alte vie respiratorie o della pelle/rash
Aumento del TAS, C3
Sordità Lupus eritematoso sistemico
Sindrome di Goodpasture
Glomerulonefrite post streptococcica
Correlazione con sforzo fisico
Nessun altro segno o sintomo
Creatinemia, clearance della creatina, proteinuria sulle 24 ore
Normale TAS, C3
Positività di biopsia renale per IgA, IgG, Beta1globulina
Biopsia renale
Glomerulonefrite mesangioproliferativa, mesangiocapillare o membranosa
Nefrite di Alport
Nefropatia IgA (Malattia di Berger) Figura 73-9. Valutazione dell’ematuria glomerulare (eritrociti dismorfici, cilindri, e proteinuria. ANA anticorpi anti nucleo. Ig immunoglobuline (Da Brendler CB: Evaluation of the urologic patient. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 148-149).
Anamnesi
Storia familiare di disordini della coagulazione o tendenza al sanguinamento
Test di coagulazione anormali
Emofilia, trombocitopenia, porpora trombotica trombocitopenica, Coagulazione intravasale disseminata
Storia familiare di calcolosi
Calcio sierico, calciuria e uricosuria delle 24 ore
Urolitiasi familiare
Storia familiare di cisti renali
Urografia, ecografia renale
Terapia anticoagulante sistemica
Razza nera, diabete mellito, abuso di analgesici
Urografia, Screening per anemia falciforme
Rene a spugna midollare Reni policistici
Necrosi papillare
Coagulazione PT, PTT nel range Urografia Ecografia renale Cistoscopia
Escludere anomalie dell’apparato urinario
Coagulazione PT, PTT fuori range Interrompere terapia
Considerare urografia, ecografia apparato urinario, cistoscopia
Anamnesi/esame fisico
Ematuria correlata allo sforzo
+ Eritrociti dismorfici, cilindri
+ Eritrociti regolari, non cilindri
Recente IMA, fibrillazione atriale
Urografia Ecografia renale/ TAC Arteriografia renale
Disidratazione
Urografia Ecografia renale/ TAC Arteriografia renale
Soffio vascolare
Arteriografia renale
Anomalie dell’apparato urinario
Urografia Ecografia renale/ TAC/Cistoscopia
Cistoscopia
Nefropatia IgA (Malattia di Berger)
Tumore vescicale
Embolia dell’arteria renale e/o trombosi
Trombosi della vena renale
Fistola arterovenosa
Tumori, calcoli ecc.
Figura 73-10. Valutazione della ematuria non glomerulare (eritrociti regolari, non cilindri, e proteinuria). TAC tomografia computerizzata. IgA immunoglobuline A. Urografia. PT tempo di protrombina. PTT tempo di tromboplastina. ( Da Brendler CB: Evaluation of the urologic patient. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 148-149).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
una serie di ragioni: diffusione, facilità di esecuzione, rapidità di risultati, e l’assenza della necessità di somministrazione di mezzo di contrasto intravenoso. La somministrazione intravenosa di mezzo di contrasto iodato è comunemente usata in TAC ed angiografia così come nella urografia. In pazienti con funzione renale normale in cui si sospetti una massa renale, una TAC senza e con mezzo di contrasto rappresenta la metodica standard di riferimento. In pazienti con insufficienza renale o anamnesi positiva per reazioni allergiche al mezzo di contrasto, la risonanza magnetica nucleare (RNM) è un’eccellente metodica di valutazione delle lesioni solide renali. L’urografia resta la metodica di scelta per evidenziare l’intero tratto urinario e specialmente l’urotelio che ricopre le cavità pielocaliciali, le pelvi renali, gli ureteri. L’urografia escretoria dipende dalla funzione renale e mostra il tratto urinario concentrando in esso un mezzo di contrasto iodato iniettato in vena. Il mezzo di contrasto viene essenzialmente escreto dal rene e si concentra mentre il filtrato glomerulare viene riassorbito. Il rene e i sistemi collettori diventano radioopachi poiché i raggi X vengono assorbiti dallo iodio (Fig 7-11). Poiché la capacità di visualizzare il rene ed il tratto urinario dipende dalla funzione renale e dalla capacità del rene di concentrare il mezzo di contrasto iodato, la qualità delle immagini può essere nettamente inferiore in pazienti con funzione renale compromessa o in ostruzioni di alto grado. In quest’ultimo caso, immagini ritardate (4 o 12 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto) possono essere necessarie per stabilire il livello dell’ostruzione. Il sistema pielocaliciale viene rapidamente opacizzato entro 1 o 2 minuti dopo la somministrazione del contrasto e questo viene definita la fase pielografica della urografia. Dopo la fase pielografica, radiografie addominali vengono effettuate nei minuti successivi con il paziente in posizione supina e posteriore obliqua per vedere gli ureteri e la vescica. Una posa post minzionale viene poi abitualmente effettuata a completamento dello studio. La pielografia retrograda permette la visualizzazione degli ureteri e delle cavità pieliche senza la necessità di somministrazione di mezzo di contrasto endovenoso. Viene di solito effettuata quando la visualizzazione dei tratti superiori in urografia è limitata o subottimale, in pazienti con insufficienza renale o allergia a mezzo di contrasto che non possono sottoporsi ad urografia, o come studio comple-
Figura 73-11. Urografia normale.
mentare che segue una TAC senza mezzo di contrasto. L’ureteropielografia retrograda è estremamente efficace nell’opacizzare le lesioni uroteliali e nella definizione di varianti anatomiche, incluse le anomalie congenite. Inoltre può essere utilizzata per meglio definire il livello di ostruzione dell’alto apparato urinario, e l’anatomia del sistema collettore prima di una strumentazione o posizionamento di catetere ureterale. Quando l’accesso retrogrado non è fattibile, la via percutanea rappresenta una ulteriore possibilità di visualizzare il sistema collettore con il mezzo di contrasto senza interessare il parenchima renale. Richiede il posizionamento di una nefrostomia percutanea, e pertanto è una procedura invasiva come la pielografia retrograda. Comunque viene di solito effettuata in anestesia locale, eliminando la necessità di anestesia generale. L’ecografia è un valido supporto nella definizione delle masse parenchimali solide o cistiche del rene. È particolarmente utile nello studio delle lesioni cistiche e può essere usata come strumento di screening iniziale per lesioni sospette evidenziate dall’urografia. Inoltre calcificazioni, idronefrosi e raccolte fluide perirenali sono di solito facilmente identificabili. L’ecografia è di solito ampiamente diffusa, non invasiva, e non comporta radiazioni ionizzanti ed i suoi risultati non dipendono dalla funzionalità renale. Le sue maggiori limitazioni sono la dipendenza dall’operatore e dalla corporatura del paziente, per esempio l’obesità, che può limitare l’accesso alle strutture profonde addominali e retroperitoneali. La TAC vanta un’unica definizione anatomica e fisiologica, e generalmente è superiore alle radiografie tradizionali per la maggiore risoluzione nel contrastare i tessuti. Mezzi di contrasto vengono utilizzati per accentuare le strutture normali e le strutture patologiche. Mezzo di contrasto per via orale e intravenosa vengono utilizzati per sottolineare piccole lesioni focali o infettive o processi infiammatori. È un importante componente nella stadiazione di note o sospette neoplasie del rene così come per identificare un trauma renale. La TAC senza mezzo di contrasto viene usata con frequenza in sostituzione della urografia come modalità di imaging iniziale in pazienti con dolore al fianco in cui si sospetti una calcolosi renale o ureterale. Masse renali indeterminate dovrebbero essere valutare con TAC con e senza mezzo di contrasto con sezione sottile. L’aumentato utilizzo della TAC ha reso l’aspetto della pielonefrite acuta un riscontro radiologico comune, che appare come uno o più aree di irregolari difetti di perfusione, spesso coinvolgenti l’intero spessore del parenchima come lesioni nette circondate da tessuto normale. Gli ascessi renali appaiono come lesioni a bassa densità all’interno del parenchima circondati da uno spesso orletto di tessuto contrastato. La TAC può facilmente localizzare una infezione identificando organismi produttori di gas. La TAC è fondamentale per le informazioni che fornisce sugli organi adiacenti e la presenza o l’assenza di linfoadenopatia. La risonanza magnetica nucleare (RNM) è utile nella valutazione di numerose patologie renali. La capacità della RNM di generare immagini multiplanari è un vantaggio sulla TAC convenzionale, nonostante la TAC spirale abbia questa capacità. La stadiazione delle neoplasie renali con la RNM è efficace, ed è particolarmente utile in pazienti con nota o sospetta trombosi della vena renale o della cava. Inoltre, la funzionalità renale non è un fattore condizionante persino con la RNM con contrasto, che utilizza sostanze come il GadolinioDTPA (acido dietilentriamino penta acetico). Pertanto, è utile in pazienti con insufficienza renale così come con allergia al mezzo di contrasto iodato. Le tecniche di imaging radionuclidico hanno molteplici applicazioni in un ampio spettro di valutazioni anatomiche e funzionali di patologie renali. Gli studi con radionuclidi sono meglio utilizzati per definire modificazioni patofisiologiche che derivano da anomalie della perfusione e della funzione. Una stima della funzione renale complessiva e ripartita per sistemi viene comunemente effettuata utilizzando radionuclidi come il Tecnezio 99m DTPA o Tecnezio 99M mercaptoacetil triglicina. Difetti renali corticali vengono dimostrati con Tecnezio 99m acido dimercaptosuccinico. La determinazione della ostruzione ureterale in un rene idronefrotico può essere determinata da un radionefrogramma con diuretico. Attualmente, il Tecnezio99m-mercaptoacetiltriglicina sembra essere l’agente migliore per questo test, e la furosemide viene somministrata da 15 a 20 minuti dopo l’iniezione del radionuclide. L’imaging e le curve di attività vengono utilizzate per la diagnosi.
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UROLOGIA
L’arteriografia permette la visualizzazione delle principali arterie renali e delle loro diramazioni. Il suo utilizzo è venuto diminuendo con la comparsa di tecniche come la TAC, la RNM e l’ecografia doppler. È una metodica invasiva e comporta la somministrazione di una cospicua quantità di mezzo di contrasto iodato, che ne limita l’utilizzo in tutte le situazioni in cui il contrasto deve essere evitato. Viene comunemente utilizzata con la tecnica di sottrazione digitalizzata, dove la elaborazione computerizzata rende possibile ottenere immagini di qualità con una quantità relativamente minore di mezzo di contrasto intraarterioso. La arteriografia renale può essere indicata quando si sospetti una malformazione vascolare renale, vasculiti od ipertensione nefrovascolare. Poiché la maggior parte dei tumori renali è ipervascolarizzata, può essere utilizzata per determinare la presenza di vascolarizzazione tumorale, nonostante si debba porre attenzione al fatto che esistono lesioni maligne ipovascolarizzate. Un altro utilizzo dell’arteriografia renale include lo studio in funzione di ricostruzioni parenchimali complesse in pazienti con carcinomi renali che ricevano indicazione a chirurgia nephron-sparing, di risparmio parenchimale. Nonostante l’utilizzo dell’arteriografia per scopi diagnostici sia venuto in disuso negli ultimi anni, il suo utilizzo nella radiologia interventistica a scopo terapeutico continua ad aumentare. Angioplastiche transluminali percutanee, embolizzazioni selettive, trombolisi e il posizionamento di stent vascolari sono alcuni esempi di utilizzo della tecnica in radiologia interventistica.
Lesioni traumatiche29, 30,35,37,43 L’approccio clinico al trauma renale ha subìto alcune importanti modifiche negli ultimi anni, dal momento che si sono resi disponibili dei miglioramenti tecnici nella stadiazione clinica e noti i risultati di una terapia conservativa piuttosto che chirurgica. In termini generali, il trauma renale può essere classificato come penetrante o contusivo, e la classificazione clinica, così come la gestione, viene basata su questa iniziale distinzione. L’attuale stadiazione del trauma renale viene presentata in Figura 73-12. Il trauma renale contusivo rappresenta approssimativamente l’80% di tutte le lesioni traumatiche renali e consegue di solito a
Grado I
traumi derivanti da incidenti del traffico, cadute, o sport di contatto. Le lesioni associate includono fratture a carico delle coste, dei corpi vertebrali, dei processi trasversi. Sono comuni lacerazioni della milza o del fegato, così come ematomi del fianco. Nonostante che la gestione del paziente debba essere adeguata al meccanismo traumatico, delle lesioni associate e del grado di sospetto, ci sono delle linee guida per la valutazione del traumatismo renale contusivo (Fig. 73-13). I due fattori più critici nella decisione di effettuare indagini di imaging sono la presenza di shock, definibile come il riscontro di pressione sistolica inferiore a 90 mmHg durante qualsiasi momento della valutazione del paziente, e la presenza di macroematuria. Se si riscontra anche solo uno di questi due elementi, il paziente dovrebbe essere sottoposto a indagini radiologiche con mezzo di contrasto, inizialmente una urografia, nel sospetto di una lesione isolata del rene. Di solito, nei casi di trauma non perforante, si osservano microematuria e nessuno shock, in assenza di lesioni da rapida decelerazione e di lesioni maggiori associate. L’urografia può dimostrare la presenza o l’assenza di due reni funzionanti e l’integrità dei sistemi collettori e degli ureteri. La tomografia renale può essere utile nella valutazione dei profili renali. Pose radiografiche tardive possono evidenziare stravasi urinosi. Il non funzionamento di un segmento o dell’intero rene, lacerazioni parenchimali e stravasi urinari sono tra le indicazioni per una TAC. In caso di sospette lesioni vascolari in pazienti emodinamicamente stabili deve essere eseguita una arteriografia. Le contusioni renali, gli ematomi stabili, le lacerazioni parenchimali minori in pazienti clinicamente stabili, vengono meglio gestiti conservativamente con idratazione e riposo a letto fino a risoluzione dell’ematuria. Alcuni casi di lacerazioni parenchimali maggiori isolate (Grado 3) e selezionati casi con stravaso urinoso (Grado 4) sono stati gestiti conservativamente, nonostante vi sia una lieve maggior incidenza di complicanze e il follow up a lungo termine non sia disponibile. Le lesioni del peduncolo renale e le lesioni con frammentazione del rene (Grado 5) dovrebbero essere esplorate chirurgicamente. Inoltre, lesioni del giunto pieloureterale e alcune lesioni di Grado 4, incluse quelle associate ad anomalie congenite, devono essere riparate.
Grado III
Grado II
Figura 73-12. Classificazione delle lesioni traumatiche renali secondo l’American Association for the Surgery of Trauma. (Da Miller K, Mc Anich J [ed] Traumatic and reconstructive Urology. Philadelphia, WB Saunders 1996, pp. 693-698).
Grado IV
Grado V
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Multiple lesioni contusive renali nell’adulto
Ematuria macroscopica o Shock (BP < 90 mmHg) con microematuria
Studio contrastografico con alto dosaggio (2.0 ml/kg) Lesioni massive: IVP con infusioni di mantenimento del circolo
Normali
Anormali o indeterminate Visualizzazione del rene incompleta o scarsa
Consulto urologico
Osservazione
TAC
e/o
Arteriografia
Emorragia retroperitoneale persistente Tessuto (renale) non vitale Stravaso urinoso Lesioni vascolari renali
Riparazione chirurgica Figura 73-13. Algoritmo di stadiazione per l’approccio sistematico all’imaging radiologico. BP: pressione senguigna. IVP: Urografia. (Da McAninch JW : Renal and ureteral injuries. In Gillenwater JY, Grayhack JT, Howards SS, Duckett JW [eds]: Adult and pediatric urology. 3rd ed St.Louis Mosby YearBook 1996, pp. 539, 534).
Il sospetto di lesioni renali da traumi penetranti dovrebbe essere studiato con una TAC addominale, se possibile con mezzo di contrasto. Fino al 75% di queste lesioni sono associate a ulteriori lesioni intraaddominali. Inoltre, le lesioni del peduncolo renale sono molto più frequenti che non in casi di traumi contusivi. In caso di pazienti emodinamicamente instabili (shock ipovolemico), le indagini radiologiche spesso non sono possibili. In tali casi, il mezzo di contrasto può essere aggiunto ai liquidi di infusione ed una urografia “one shot” può essere effettuata in sala operatoria non appena le condizioni del paziente si siano stabilizzate. Nei casi in cui la diagnostica per immagini dei reni non possa essere effettuata, i vasi renali possono essere esplorati visivamente direttamente, o un Doppler può essere effettuato per confermare il flusso ematico al rene controlaterale. Per la maggior parte delle lesioni di Grado 3 e 4, un tentativo di riparazione del rene è di solito giustificato. Dopo aver ottenuto il controllo del peduncolo renale il colon viene mobilizzato lungo la fascia di Toldt per esporre la sottostante fascia di Gerota. Tutto il parenchima renale devitalizzato viene allontanato, le cavità escretrici vengono riparate con sutura in materiale riassorbibile, e la corteccia viene riapprossimata. Grossi difetti di tessuto vengono riempiti con omento o grasso perirenale su Gelfoam. Parimenti, le lesioni del giunto pieloureterale vengono suturate in materiale riassorbibile, quando possibile dopo appropriata regolarizzazione, su uno stent ureterale. Le lesioni del peduncolo, se identificate precocemente, possono essere riparate con tecniche di sutura vascolare, o, in casi di significativa perdita di lunghezza, possono essere necessarie le interposizioni di segmento di safena o protesi vascolare sintetica. La nefrectomia può essere l’opzione iniziale migliore in caso di associazione con altre lesioni multiple (colon, piccolo intestino, pancreas, milza, o fegato), o in caso di emorragia massiva da una lesione vascolare maggiore ed in
casi di un tempo di ischemia calda prolungata. La maggior parte dei reni frammentati dovrebbe essere allontanata. In casi di sospetto di lesioni renali, dovrebbe essere effettuato ogni possibile sforzo per stadiare correttamente la lesione e confermare la presenza di un rene funzionante controlaterale. Non raramente, durante l’esplorazione chirurgica per altre lesioni, si riscontra un ematoma retroperitoneale. In generale, si osservano ematomi retroperitoneali stabili e non pulsatili. Anche masse renali sospette o incidentalmente notate durante l’esplorazione chirurgica addominale dovrebbero essere tenute in osservazione fino ad un’adeguata diagnostica per immagini che fornisca una diagnosi ed una adeguata stadiazione. Questo ha importanti implicazioni perché le raccomandazioni per il trattamento sono altamente variabili, poiché la diagnosi differenziale include cisti semplici, idronefrosi, masse renali solide benigne o maligne, anomalie congenite e la possibile presenza di un rene unico. Lesioni ureterali possono essere la conseguenza di un trauma contusivo come nel caso di disinserzione del giunto pieloureterale o, più comunemente di ferite penetranti come da coltello o proiettile. Come per la maggior parte delle ferite, un adeguato allontanamento di tutto il tessuto non vitale dovrebbe essere eseguito. Per le lesioni del tratto prossimale ed intermedio dell’uretere, l’anastomosi diretta rimane la procedura di scelta, quando possibile. I princìpi di gestione delle lesioni ureterali includono una mobilizzazione delicata dell’uretere e del tessuto periureterale, con il confezionamento di anastomosi “tension free” con sutura non riassorbibile configurata su un catetere ureterale posto a dimora, e fornendo adeguato drenaggio esterno per la gestione delle perdite urinose. Quando si verifica la perdita di una porzione maggiore dell’uretere, un’anastomosi transuretero-ureterale può essere effettuata. Quando vi è la distruzione di tutto o della maggior parte dell’uretere, può essere effettuata la sostituzione con un segmento di ileo. Le lesioni distali dell’uretere vengono meglio gestite con il reimpianto ureterale, e la vescica può essere meglio mobilizzata legando il peduncolo superiore controlaterale e fissando la porzione superiore ipsilaterale al muscolo psoas (psoas itch). Per difetti tessutali ampi, un flap di vescica può essere ottenuto e l’uretere può essere abboccato al flap dopo tunnellizzazione (Lembo di Boari).
Patologie benigne33,44,55 Infezioni La pielonefrite è una condizione infettiva comune che di solito si presenta con dolore al fianco, febbre, brividi, e saltuariamente nausea e vomito. Negli adulti è riscontrata più comunemente nelle giovani e negli uomini anziani, particolarmente in quelli con ostruzione del basso apparato urinario. Gli agenti più comuni sono gram negativi, con l’Escherichia coli come organismo più frequentemente responsabile. Altri, come Pseudomonas, Kleibsiella, e Proteus sono altrettanto frequenti e possono essere associati a formazione di calcoli di struvite. La pielonefrite acuta di solito risponde a terapia antibiotica ad ampio spettro con somministrazione intravenosa fino a che non sia possibile passare ad antibioticoterapia mirata dopo esami colturali ed antibiogramma. Necessita di terapia antibiotica per un periodo da 10 a 14 giorni, e la disponibilità di chinolonici fluorurati per via orale, che garantiscano concentrazioni plasmatiche simili alla somministrazione parenterale, ha ridotto la necessità di una somministrazione endovenosa continua. La curva termica nella pielonefrite di solito descrive un andamento con puntate febbrili in decrescendo con ogni giorno di trattamento, e la mancata discesa dei valori di temperatura o la mancata diminuzione dei globuli bianchi nelle prime 24-48 ore di terapia antibiotica mirata consigliano l’esecuzione di indagini radiologiche dell’alto apparato urinario per escludere ostruzioni o formazioni di ascessi. Una sepsi da gram negativi è una complicanza seria e potenzialmente pericolosa di una infezione non trattata a carico dell’apparato urinario. La pielonefrite xantogranulomatosa è una patologia infettiva renale importante che storicamente è stata confusa con il tumore renale, guadagnandosi l’appellativo di “grande imitatrice”. Comunque, con il diffuso utilizzo della TAC, la diagnostica per immagini ha meno possibilità di confusione che non con la Urografia. I riscontri tipici descrivono una massa renale soffice in associazione con un rene scarsamente funzionante e idronefrotico con grossi calcoli. È più fre-
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UROLOGIA
quente nelle donne ed è comune una storia di dolore al fianco ed episodi ricorrenti di infezioni delle vie urinarie. Dal momento che generalmente il rene ostruito ha una scarsa funzionalità, e vista la alta mortalità e morbilità della pielonefrite xantogranulomatosa, la nefrectomia è la terapia standard.
Nefrolitiasi La prevalenza della nefrolitiasi è del 2-3%, e la probabilità che un soggetto maschio caucasico sviluppi un calcolo entro i 70 anni è di 1 su 8. La frequenza di ricorrenza per i calcoli di ossalato di calcio senza trattamento è di circa il 10% a 1 anno, il 35% a 5 anni e il 50% a 10 anni. Il picco di incidenza della formazione di calcoli si verifica in pazienti tra 20 e 40 anni. I fattori di rischio, che aumentano la prevalenza di ossalato di calcio, includono una dieta con un alto apporto di calcio e l’iperparatiroidismo. Inoltre i calcoli di calcio sono più frequenti in quei pazienti che vivono in zone montagnose, desertiche e con climi temperati. I più comuni calcoli urinari sono composti da ossalato di calcio e rappresentano un terzo dei calcoli. I calcoli di acido urico sono comunemente associati a fattori di rischio che includono un alto apporto dietetico di purine, una storia di gotta e iperuricosuria. I calcoli di cistina si riscontrano abitualmente in famiglie con una storia di cistinuria. I calcoli di struvite o “calcolosi infetta” si sviluppano in pazienti con ostruzione delle vie urinarie e infezioni delle vie urinarie. I calcoli di struvite sono abitualmente composti di magnesio, ammoniaca e fostato misto a carbonati. Vengono formati da batteri che scindono l’urea grazie ad un enzima che prende il nome di ureasi. In presenza di pH urinario di 7,2 o più alto ed in presenza di ammoniaca, i calcoli di struvite si possono formare. I calcoli di struvite rappresentano la maggior parte dei calcoli a stampo. La colica renale è il sintomo di esordio nella maggior parte dei pazienti con calcolosi asintomatica. Viene descritta come un dolore acuto, costante al fianco ed irradiato all’inguine, spesso accompagnato da nausea e vomito. Il dolore è di solito ad esordio improvviso e di solito non è modificato dal riposo. Quando il calcolo si sposta lungo l’uretere ed entra nella porzione intramurale dell’uretere, può determinare urgenza e aumentata frequenza minzionale. Il passaggio del calcolo dall’uretra è di solito relativamente agevole. I calcoli grandi e non ostruttivi sono di solito asintomatici. Grossi calcoli a stampo sono talvolta silenti. Se lasciati senza trattamento possono determinare la perdita del rene. Le indagini radiologiche includono inizialmente una radiografia dell’addome. Una urografia o una TAC senza mezzo di contrasto possono confermare la diagnosi. L’ecografia può essere utilizzata per evidenziare un’eventuale dilatazione delle vie escretrici. Una volta che sia stata posta diagnosi di calcolosi renale, deve essere instaurata una terapia appropriata e tutti i calcoli espulsi spontaneamente dovrebbero essere analizzati. Le indagini sull’assetto metabolico sono giustificate nei pazienti giovani, nei soggetti con una storia familiare di calcolosi ed in pazienti con calcoli multipli o ricorrenti. In generale, queste indagini devono essere effettuate alcune settimane dopo che il paziente ha ricevuto un adeguato trattamento e dopo che è tornato ad una dieta normale. Il trattamento dipende dalla posizione, dalla dimensione e dalla composizione del calcolo. La più importante decisione iniziale è se sia necessario un intervento immediato. I criteri per un intervento immediato includono una sintomatologia dolorosa non controllabile, nausea e vomito, una ostruzione di grado elevato e un’ostruzione associata ad una infezione. In caso di ostruzione di grado elevato, il posizionamento di uno stent ureterale o di una nefrostomia rappresenta il migliore primo approccio terapeutico. Comunque, la maggior parte di calcoli inferiori ai 4 mm è spontaneamente espulsibile, in particolar modo se situati nell’uretere distale. Per i calcoli sintomatici di dimensioni da 5 a 10 mm, la litrotrissia extracorporea ad onde d’urto (ESWL) è la terapia di scelta. Un calcolo ureterale bloccato nell’uretere per un prolungato periodo di tempo necessita una rimozione con ureteroscopia o un’ESWL. Per calcoli al di sopra dei vasi iliaci, l’ureteroscopia flessibile consente l’estrazione con cestello o la litotrissia elettroidraulica. Per i calcoli nell’uretere distale l’ureteroscopia rigida è generalmente efficace. Per il trattamento endourologico, la probabilità di successo per l’ureteroscopia dipende dalla dimensione del calcolo, dalla sua composizione. Per i calcoli del tratto superiore dell’uretere, si riportano
percentuali di successo dal 22 al 66%. Il successo nel tratto intermedio dell’uretere varia dal 36 all’83%, mentre il successo nell’uretere distale raggiunge il 90% o più. Le più comuni complicazioni sono l’infezione, l’emorragia e la perforazione dell’uretere con conseguente stravaso urinoso. Indipendentemente dalla modalità di trattamento, le complicanze si possono verificare durante la manipolazione del calcolo. La nefrolitotomia percutanea viene indicata per la maggior parte dei calcoli più grandi di 3 cm. Inoltre, calcoli da 2 a 3 cm in diametro possono essere trattati con la rimozione percutanea in particolar modo se resistenti all’ESWL. Infine, l’asportazione percutanea o l’ESWL possono essere appropriate in calcoli da 1 a 2 cm localizzati al calice inferiore, particolarmente in casi di morfologia con un’angolazione acuta dell’infundibolo del polo renale inferiore, che può impedire un passaggio spontaneo dopo l’ESWL. Le complicazioni includono l’emorragia, la perforazione e la lesione di strutture contigue. Inoltre, si può verificare lo stravaso di liquido nel peritoneo, retroperitoneo e cavità pleurica. Il trattamento chirurgico aperto viene effettuato solo in una piccola percentuale di casi. Una pielolitotomia può essere utilizzata per rimuovere grossi calcoli dalla pelvi renale e talvolta un calcolo a stampo parziale. È particolarmente utile in pazienti con una corporatura che non consente una procedura miniinvasiva. Una nefrolitotomia anatrofica si riserva a grossi calcoli a stampo. Una incisione viene effettuata lungo il piano posteriore avascolare del rene. Viene aperto il sistema delle cavità collettrici, rimosso il calcolo e richiuso il rene. In ultimo, una nefrectomia può essere effettuata per reni con calcolosi e scarsa funzionalità. In pazienti con calcolosi da dismetabolismi, numerose misure possono essere prese per diminuire la frequenza di recidiva. In pazienti con calcolosi recidiva, un incremento dell’apporto idrico rappresenta una indicazione raccomandabile, con una diuresi maggiore di 3 litri al giorno. Inoltre, il rischio di calcoli si ritiene diminuisca limitando l’apporto di carne, così come l’apporto di cibo con alto contenuto di ossalati. Ai pazienti non si raccomanda di limitare l’apporto di calcio, quanto di evitare un esagerato apporto dello stesso. Per profilassi, i pazienti con iperuricosuria possono ricevere Allopurinolo 300 mg die e devono mantenere le urine alcaline. I calcoli di ossalato di calcio e acido urico possono essere ridotti con citrato di potassio. La perdita urinaria di calcio con ipercalciuria viene migliorata dai diuretici tiazidici. Il fosfato sodico è stato utilizzato in casi di ipercalciuria da assorbimento, nonostante nausea e diarrea ne limitino l’effettiva efficacia.
Ostruzione ureterale L’ostruzione ureterale può essere monolaterale o bilaterale, ed intrinseca o estrinseca. Le cause intrinseche includono calcoli ureterali, tumori ureterali e coaguli. Cause estrinseche sono rappresentate da masse come linfoadenopatie, tumori del colon, neoplasie ginecologiche, aneurismi e malattie infiammatorie dell’intestino o del retroperitoneo. Se l’ostruzione ureterale è acuta la maggior parte dei pazienti lamenta dolore al fianco o alla schiena. L’aumentata pressione intrarenale e gli spasmi ureterali sono ritenuti responsabili della sintomatologia. Se l’ostruzione ureterale e progressiva e cronica, la maggior parte dei pazienti non ha grossa sintomatologia. Non è infrequente il riscontro di ureteri estremamente dilatati in pazienti con ostruzioni di lunga data. L’ostruzione viene risolta con il posizionamento di uno stent ureterale o di una nefrostomia. Se lasciata senza terapia, l’ostruzione ureterale può determinare infezione, perdita di parenchima renale e alla fine insufficienza renale. Oltre alle ostruzioni acquisite, possono verificarsi ostruzioni congenite a carico del giunto pieloureterale o alla giunzione ureterovescicale. Le ostruzioni del giunto pieloureterale sono le più frequenti e sono abitualmente diagnosticate in epoca prenatale con l’ecografia. Ciononostante è abbastanza frequente una diagnosi di ostruzione del giunto pieloureterale in età adulta. I sintomi sono gli stessi di altre forme di ostruzione, nonostante il dolore venga di solito esacerbato da un aumentato apporto di liquidi o una stimolazione della diuresi. L’eziologia è sconosciuta, nonostante che siano ipotizzati un anormale sviluppo delle fibre muscolari lisce, un cercine costrittivo o un incrocio con un vaso. Il paziente può presentare una grossa dilatazione della pelvi renale, così come visibile in Figura 73-14. Il rene di solito mostra una fase escretoria marcatamente ritardata in urografia. Un radionefro-
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
derivante dai tubuli distali. Gli oncocitomi renali sono più difficili da distinguere dai carcinomi renali, ma di solito sono rotondeggianti, di densità uniforme, e possono avere una cicatrice centrale o un aspetto “raggiato”. Da un punto di vista pratico, l’oncocitoma renale è una diagnosi anatomopatologica, e masse caratteristiche debbono comunque essere considerate maligne fino a prova contraria.
Patologie maligne3,11 Tumori del parenchima renale
Figura 73-14. L’urografia mostra l’ostruzione della giunzione ueropelvica.
gramma con stimolazione diuretica (Lasix) si utilizza per determinare il grado di ostruzione. Un tempo di wash out minore di 10 minuti viene considerato normale, mentre un ritardo maggiore di 20 minuti è compatibile con una ostruzione. I valori tra 10 e 20 minuti sono considerati non dirimenti. La terapia chirurgica consiste in una incisione endoscopica anterograda o retrograda, così come una pieloplastica a cielo aperto. Le percentuali di successo sono di circa il 70% per le tecniche mini-invasive, e del 90% per la chirurgia a cielo aperto.
Masse renali benigne Mentre la maggior parte delle cisti renali semplici è asintomatica e benigna e non richiede interventi, alcune sono complesse (presenza di setti, ispessimento delle pareti o calcificazioni) e richiedono ulteriori indagini per escludere una patologia maligna. Una cisti semplice, di riscontro comune in quasi un terzo degli adulti con indagini come un’ecografia o una TAC, si mantiene in osservazione. Una cisti complessa deve essere comunemente considerata una lesione maligna fino a prova contraria, ed una nefrectomia parziale o radicale può essere indicata. Una biopsia o l’evacuazione percutanea della cisti per citologia è generalmente di scarso aiuto poiché un riscontro negativo può essere falsamente negativo e non escludere la malignità. Tumori renali solidi benigni sono di riscontro occasionale. Un angiomiolipoma può essere di solito diagnosticato per l’aspetto caratteristico del grasso contenuto nella lesione visibile alla TAC. Gli angiomiolipomi possono riscontrarsi come lesioni isolate o in associazione con la sclerosi tuberosa. La sclerosi tuberosa è una patologia in cui concomitano ritardo mentale, epilessia e adenomi sebacei. Gli angiomiolipomi si sviluppano in circa il 55% dei pazienti con sclerosi tuberosa. Molti di essi sono multifocali e bilaterali. Il trattamento è controverso. In lesioni asintomatiche di meno di 3 cm, è ragionevole un monitoraggio annuale. In pazienti con un episodio emorragico acuto, l’embolizzazione endoarteriosa può essere utilizzata per stabilizzare la condizione del paziente. In lesioni sintomatiche o di diametro maggiore di 4 cm, l’escissione chirurgica viene considerata la terapia standard. Gli oncocitomi sono tumori renali benigni caratterizzati da cellule granulari eosinofile. La cellula di origine si presume essere
Le neoplasie del rene possono essere primitive o metastatiche. Il carcinoma a cellule renali è la neoplasia primitiva più frequente del rene, e rappresenta più dell’85% di tutte le neoplasie primitive negli adulti. Con l’avvento della TAC negli anni ’70 la valutazione delle masse renali è stata rivoluzionata. La TAC gioca un ruolo principale nella definizione diagnostica delle masse solide renali e può essere dirimente nel caratterizzare alcune lesioni cistiche atipiche. Un algoritmo standard ragionevole per la definizione di una massa renale è rappresentato in Figura 73-15. L’arteriografia, una volta uno studio standard preoperatorio, viene raccomandata solo in casi selezionati in cui la diagnosi sia in dubbio o sia sospettata una vascolarizzazione aberrante. Se si sospetta una invasione della vena cava inferiore, una RNM o una cavografia inferiore si indicano per definire l’estensione dell’interessamento. Il carcinoma renale è un tumore relativamente raro, rappresentando circa il 3% di tutti i tumori dell’adulto. È un tumore che di solito interessa soggetti adulti tra i 40 ed i 60 anni, nonostante sia stato descritto in pazienti di età inferiore. Ha un rapporto maschi:femmine di 2:1, ed una associazione ben documentata con la malattia di von Hippel Lindau. Il carcinoma renale origina dal tubulo contorto prossimale, ed è di gran lunga il più frequente tumore solido che interessi il rene. Le più frequenti mutazioni cromosomiali nel carcinoma renale sono le delezioni e traslocazioni del braccio corto del cromosoma 3. L’ematuria è il segno più frequente, presentandosi nel 29-60% dei casi. Dolore al fianco e una massa palpabile sono i segni immediatamente meno frequenti, e la classica triade di ematuria, dolore al fianco e massa palpabile viene riportata solo nel 4-17% dei casi. Altri segni comuni sono la febbre, l’anemia, e l’elevata velocità di eritrosedimentazione. Nonostante che i valori di LDH e fosfatasi alcalina possano essere elevati, non vi sono markers attendibili per il carcinoma renale. I carcinomi renali possono presentarsi con segni aspecifici come calo ponderale, febbre o astenia. Il sistema di stadiazione TNM (Tab. 73-1), proposto dal International Union Against Cancer, è allo stato attuale il sistema più utilizzato per descrivere l’estensione della lesione primaria, il coinvolgimento delle strutture contigue, l’estensione del coinvolgimento vascolare e l’eventuale presenza di metastasi. Permette una distinzione tra il coinvolgimento della vena renale e dei linfonodi e suddivide per gruppi l’estensione di ciascuno stadio. Il carcinoma renale spesso coinvolge la vena renale e la cava e può persino estendersi fino nell’atrio destro (Fig. 73-16). Il carcinoma renale metastatizza più frequentemente ai polmoni, ossa ed encefalo, in questo ordine di frequenza. Le metastasi possono apparire nel rene controlaterale o nel controlaterale, e metastasi tardive possono localizzarsi al fegato. La sopravvivenza a 5 anni per gli stadi T1N0M0 e T2N0M0 sono dell’80-90%, negli stadi T3N0M0 del 40-60%, e N1-N3 e M1 dal 10 al 20%. Il trattamento chirurgico per il carcinoma renale, così come per altre neoplasie del rene, è stato tradizionalmente la nefrectomia radicale. Comunque, la nefrectomia parziale è stata considerata un’alternativa ragionevole in molte lesioni, anche in presenza di un rene controlaterale funzionante. La valutazione preoperatoria dovrebbe contemplare una radiografia del torace e un profilo di funzionalità epatica. Ci sono numerosi approcci chirurgici al rene e la scelta dovrebbe essere fatta basandosi su una serie di elementi che includono le dimensioni del rene, la sua estensione, la localizzazione, la corporatura del paziente e la preferenza dell’operatore. Il rene, il grasso perirenale, la fascia di Gerota e il surrene omolaterale vengono rimossi du-
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UROLOGIA
Massa renale
Solida
Cistica
TAC
Ecografia
Figura 73-15. Algoritmo diagnostico di una massa renale. (Modificata da Barbaric ZL: Principles of Genitourinary Radiology. New York, Thieme Medical, 1991). Cisti semplice
Cisti iperdensa
Tumore con evidenza di tessuto grasso
? Trombosi neoplastica
Cisti complessa
RNM
?
Nessuna ulteriore indagine
Controllo a 6 mesi
rante la nefrectomia. I vasi renali dovrebbero essere legati prima della manipolazione del rene e della dissezione, e l’arteria renale viene legata prima della divisione della vena renale. In casi di coinvolgimento della vena cava, l’incisione dovrebbe essere estesa o effettuata una sternotomia per ottenere una esposizione adeguata. La vena cava, che viene chiusa superiormente ed inferiormente, può essere incisa per estrarre il trombo neoplastico. Debbono essere chiuse anche le vene lombari e la vena renale controlaterale. Le complicanze postoperatorie includono l’emorragia, l’ascesso retroperitoneale, l’occlusione intestinale e l’infezione della ferita chirurgica, così come altre note complicazioni della chirurgia addominale. Il linfoma del rene è quasi sempre una manifestazione metastatica di una malattia sistemica, e pertanto il trattamento chirurgico è raramente indicato in assenza di sintomi. Comunque, fino al 15% dei linfomi renali si presenta come masse singole, ma di solito sono associate a linfoadenopatie retroperitoneali. L’obiettivo più difficile è il differenziare preoperatoriamente queste masse dal carcinoma renale. Il carcinoma polmonare è il più comune tumore solido a metastatizzare il rene, nonostante i linfomi, i carcinomi ovarici, intestinali e della mammella possano dare localizzazioni secondarie renali.
Nessuna ulteriore Citoaspirato indagine
Chirurgia
Tumori della pelvi renale e dell’uretere I tumori della pelvi renale e dell’uretere rappresentano circa il 10% di tutti i tumori renali e circa il 5% dei tumori uroteliali. I tumori ureterali sono perfino più rari, con un’incidenza di circa il 25% dei tumori della pelvi renale. I tumori ureterali sono tre volte più frequenti nei maschi che nelle femmine, e due volte più frequenti nei bianchi rispetto ai soggetti di colore. Il fumo di sigaretta è fortemente associato con un aumento del rischio di sviluppo di carcinomi a cellule transizionali dell’alto apparato urinario. Anche l’abuso di analgesici e la ciclofosfamide sono stati associati con un rischio aumentato. La sindrome di Lynch, che consiste nello sviluppo precoce di tumori del colon prossimale in assenza di poliposi e carcinomi extracolici, è associata ad un rischio aumentato di carcinoma transizionale dell’alta via escretrice. Il rischio di carcinomi delle alte vie escretrici è stato storicamente stimato di circa il 4% per pazienti con carcinoma della vescica. Comunque, in pazienti con carcinoma in situ (CIS) e lesioni uroteliali di alto grado, il rischio aumenta fino al 20% nel follow up a lungo termine. Al contrario, i pazienti con tumori delle alte vie escretrici hanno dal 40 al 70% di rischio di sviluppare un tumore vescicale.
TABELLA 73-1.Classificazione clinica TNM del carcinoma renale T – TUMORE PRIMITIVO Tx Tumore primitivo non evidenziabile T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo T1 Tumore di 7 cm o meno, limitato al rene T2 Tumore di più di 7 cm, limitato al rene T3 Tumore che si estende alla vena renale, o invade il surrene omolaterale, o il grasso perirenale, ma non oltrepassa la fascia di Gerota. T3a Tumore che invade il surrene omolaterale, o il grasso perirenale, ma non oltrepassa la fascia di Gerota T3b Tumore che si estende alla vena renale o alla cava sottodiaframmatica T3c Tumore che si estende alla cava sovradiaframmatica T4 Tumore che si estende oltre la fascia di Gerota N – LINFONODI REGIONALI Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi linfonodali N1 Metastasi ad un singolo linfonodo N2 Metastasi in più di un linfonodo M – METASTASI A DISTANZA Mx Metastasi a distanza non valutate M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza
Figura 73-16. Risonanza magnetica che mostra un carcinoma renale con estensione alla vena cava.
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Figura 73-17. Varie posizioni chirurgiche ed incisioni per la nefrectomia radicale.
Pertanto, i pazienti con pregressi tumori dell’alta via escretrice debbono essere sottoposti a controlli cistoscopici periodici. La frequenza di tumori bilaterali delle alte vie escretrici è del 2-5%. Oltre a carcinomi a cellule transizionali, debbono essere posti in diagnosi differenziale i carcinomi squamocellulari e gli adenocarcinomi, in modo particolare in pazienti con una storia di infezioni recidivanti delle vie urinarie o con calcolosi a stampo. Similmente ai carcinomi renali, il sintomo d’esordio è più frequentemente l’ematuria. In pazienti con funzionalità renale normale, l’inquadramento diagnostico prevede una urografia ed un esame citologico delle urine ed una cistoscopia. Comunque, la citologia urinaria può essere falsamente negativa fino nell’85% dei casi nei pazienti con lesioni di basso grado. Approssimativamente il 50-75% dei pazienti mostra un difetto di riempimento visibile alla urografia. La diagnosi differenziale si pone con un tumore, un coagulo, una localizzazione micotica, un frammento di papilla necrotico, un calcolo radiotrasparente. Una pielografia retrograda può essere utile per documentare la persistenza del difetto di riempimento (Fig. 73-18). Comunque, l’ureteroscopia con biopsia o brushing può essere diagnostica. Nei difetti di riempimento pielici, una TAC senza mezzo di contrasto con tagli a 3 mm è di solito sufficiente per differenziare un calcolo da una massa di tessuto poiché persino i calcoli radiotrasparenti alla urografia appaiono radioopachi alla TAC. La classificazione TNM è elencata in Tabella 73-2. Pazienti con lesioni di basso grado e basso stadio possono essere efficacemente trattati in maniera radicale o conservativa. Pazienti con tumori di grado intermedio o di alto grado debbono essere trattati in maniera radicale. Lesioni singole, di basso grado e basso stadio a carico dell’uretere superiore possono essere trattati con una resezione segmentaria. Parimenti, tumori analoghi a carico dell’uretere terminale possono essere trattati con ureterectomia ed ureteroneocistostomia. Il trattamento di lesioni di alto grado ed alto stadio è la nefroureterectomia con l’asportazione di un piattello vescicale all’ostio ureterale, data la alta incidenza di interessamento della papilla ureterale ipsilaterale e della vescica. Questo può essere effettuato tramite una singola incisione lombotomica estesa o una laparatomia mediana, ma è meglio mediante due distinte incisioni (lombotomica e di Gibson, o mediana). In pazienti sottoposti a nefrectomia sola, l’incidenza di recidiva del moncone ureterale è del 30% al follow up a lungo termine, giustificando la rimozione dell’intero uretere e del piattello vescicale. Una gestione endoscopica con successo, con approccio retrogrado o percutaneo, è stata descritta in casi selezionati, ma non è noto il risultato a lungo termine. Attualmente, l’approccio conservativo endoscopico per la maggior parte dei tumori della alta via escretrice si riserva in casi di insufficienza renale, tumori bilaterali o reni unici.
VESCICA ED URETRA Anatomia10,19,20,40,50 La vescica è un ampio organo muscolare che ha funzione di raccolta ed emissione delle urine. Negli adulti, la vescica è situata proprio posteriormente alla sinfisi pubica e viene considerata un organo pelvico, mentre nell’infanzia ha una posizione più intraaddominale. Piena, la cupola vescicale si solleva cranialmente, e si situa in stretta prossimità della porzione inferiore della cavità peritoneale. Nonostante che solo la porzione superiore della vescica sia coperta da peritoneo, l’intero organo è circondato dal tessuto lasso della cavità pelvica. La vescica è saldamente adesa alla faccia posteriore dell’arco pu-
Figura 73-18. Pielografia retrograda che mostra un difetto di riempimento a carico dell’uretere distale, molto probabilmente un carcinoma a cellule transizionali dell’uretere.
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UROLOGIA
TABELLA 73-2. Classificazione clinica TNM dei tumori della pelvi renale e uretere T – TUMORE PRIMITIVO Tx Tumore primitivo non evidenziabile T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo Ta Carcinoma papillare non invasivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore che invade il tessuto connettivo sottoepiteliale T2 Tumore che invade la tonaca muscolare T3 (Pelvi renale) Tumore che si estende oltre la muscolare nel grasso peripelvico o nel parenchima renale (Uretere) Tumore che si estende oltre la muscolare nel grasso periureterale T3a Tumore che invade il surrene omolaterale, o il grasso perirenale, ma non oltrepassa la fascia di Gerota T4 Tumore che infiltra organi adiacenti o si estende attraverso il rene nel grasso perirenale N – LINFONODI REGIONALI Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi linfonodali N1 Metastasi ad un singolo linfonodo, di dimensioni inferiori ai 2 cm N2 Metastasi ad un singolo linfonodo di dimensioni maggiori di 2 cm ma inferiori ai 5 cm, o a più di un linfonodo, tutti di diametro inferiore ai 5 cm N3 Metastasi a linfonodi di diametro maggiore di 5 cm M – METASTASI A DISTANZA Mx Metastasi a distanza non valutate M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza
bico da ispessimenti fibrosi di questo tessuto che prendono il nome di legamenti puboprostatici nel maschio e pubovescicali nella donna. Il legamento vescicale mediano, residuo fibroso dell’uraco, ancora la vescica alla parete addominale anteriore a livello dell’ombelico. La vescica viene inoltre sorretta da ispessimenti della fascia trasversale sui suoi margini laterali (fascia endopelvica). L’apporto arterioso viene garantito dalle arterie vescicali superiore, media ed inferiore (Fig. 73-19), rami della arteria ipogastrica. Nelle donne, vi sono rami ulteriori con origine dalle arterie uterine e vaginali. La vescica è circondata da un ricco plesso venoso che drena nel plesso di Santorini superiormente e nei plessi pudendi inferiormente. I due sistemi venosi hanno molteplici comunicazioni e drenano le vene del perineo e la vena dorsale del pene e del clitoride. Il drenaggio linfatico della vescica avviene ai linfonodi iliaci esterni, ipogastrici, iliaci comuni e presacrali. La vescica riceve l’innervazione da entrambi i sistemi nervosi del simpatico e del parasimpatico. I nuclei dei neuroni delle fibre pregangliari simpatiche sono situati nel primo e secondo segmento lombare, e possibilmente nel dodicesimo toracico del midollo spinale. I nuclei delle cellule parasimpatiche pregangliari si trovano nel secondo, terzo e quarto segmento sacrale del midollo, e decorrono con i nervi erigentes o nervi splancnici pelvici per entrare nella vescica in maniera analoga alle fibre simpatiche. Le cellule post gangliari sono situate nella parete della vescica urinaria. Le fibre sensitive afferenti seguono sia il tragitto delle fibre simpatiche sia quello delle fibre parasimpatiche. La mucosa della vescica è ricoperta di epitelio transizionale che presenta un sottile strato di tessuto connettivo elastico noto come lamina propria. Il muscolo detrusore vescicale è composto da fibre muscolari lisce senza distinzione di strati. Fa eccezione il trigono, un’area triangolare che giace tra gli osti ureterali e l’apertura del collo vescicale. In quest’area la parete muscolare ha due strati, uno strato superficiale fuso con la muscolatura ureterale ed uno strato più profondo indistinguibile dal detrusore. L’uretra maschile è approssimativamente lunga 20 cm e viene suddivisa dal diaframma urogenitale in una porzione anteriore ed una porzione posteriore. La porzione posteriore include l’uretra membranosa e prostatica, e la porzione anteriore comprende l’uretra bulbare e l’uretra peniena. La mucosa uretrale è transizionale fino al veru montanum, parte che attraversa il glande, ed è squamosa. L’ap-
porto ematico all’uretra avviene attraverso l’arteria pudenda interna, da cui origina l’arteria cavernosa, l’arteria bulbouretrale e la arteria dorsale del pene. La vena dorsale superficiale del pene è situata al di sopra della fascia di Buck. La vena profonda è situata profondamente alla fascia di Buck e tra le arterie dorsali. I linfatici dell’uretra posteriore drenano nel sistema iliaco interno, mentre l’uretra anteriore drena nei linfonodi inguinali. L’uretra femminile è lunga circa 4 cm, ed è situata al di sotto dell’arco pubico. Lo strato epiteliale dell’uretra femminile è squamoso nella sua porzione distale, squamoso pseudostratificato o transizionale nella restante porzione. L’apporto arterioso all’uretra femminile deriva dalle arterie vescicali inferiori, vaginali e pudende interne. Il ritorno venoso scarica nella pudenda interna. I linfatici drenano nei linfonodi inguinali, e l’uretra prossimale drena nei linfonodi del plesso ipogastrico.
Embriologia26,51 L’estremità cieca dell’intestino caudalmente al punto di origine dell’allantoide si espande a formare la cloaca, separata dall’esterno da una sottile membrana di tessuto (la membrana cloacale) situata in una depressione ectodermica (il proctodeo) sotto la radice della estremità caudale del soma. Allo stadio di 4 mm, iniziando alla estremità cefalica della cloaca dove si incontrano l’allantoide e l’intestino, la cloaca progressivamente si divide in due compartimenti per mezzo dello sviluppo in senso caudale di una plica semilunare – il setto urorettale. I due margini laterali del setto protrudono nel lume della cloaca, incontrandosi e fondendosi. La divisione della cloaca in una porzione ventrale (il seno urogenitale) ed una dorsale (il retto) viene completata durante la settima settimana di gestazione (Fig. 73-20). Il seno urogenitale riceve i dotti mesonefridici. L’estremità caudale del dotto mesonefridico distalmente alla gemma ureterale viene progressivamente assorbito dal seno urogenitale. Alla settima settimana di gestazione, il dotto mesonefridico e la gemma ureterale hanno aperture indipendenti nel seno urogenitale. Questo determina una zona di tessuto mesodermico nell’ambito del circostante endoderma del seno urogenitale. Con l’ulteriore sviluppo, l’apertura del dotto mesonefridico migra in basso e medialmente. L’apertura della gemma ureterale, che diventerà la papilla ureterale, migra in alto e lateralmente. Il mesoderma del dotto mesonefridico che viene riassorbito si espande con questa migrazione ad occupare l’area limitata dalla posizione definitiva di questi condotti. Questa diventerà in seguito il trigono, che rappresenta la sola inclusione mesodermica della unità vescicouretrale di origine endodermica. La vescica in origine si estende fino all’ombelico, dove è connessa all’allantoide che si estende nel cordone ombelicale. L’allantoide di solito si oblitera a livello del cordone ombelicale alla quindicesima settimana di gestazione, e per la diciottesima settimana la vescica inizia a scendere. Scendendo, il suo apice diviene stirato e assottigliato, ed esercita una trazione sul già obliterato allantoide, ora denominato uraco. Per la ventesima settimana di gestazione la vescica è ben separata dall’ombelico e l’uraco diviene il legamento vescicale mediano.
Fisiologia53 La funzione primaria della vescica è quella di raccogliere le urine fino all’atto della minzione volontaria. Semplificando, le disfunzioni vescicali possono essere suddivise in disturbi della fase di riempimento e disturbi dello svuotamento (Tab. 73-3). I processi patologici che sono alla base di queste disfunzioni possono essere identificati da una combinazione di esami urodinamici e radiologici. La valutazione urodinamica è uno studio fisiologico che descrive la risposta neuromuscolare al riempimento vescicale, mantenimento delle urine e svuotamento. Pertanto l’urodinamica rappresenta il punto di partenza per la valutazione delle disfunzioni neurologiche della vescica. La valutazione urodinamica comporta una cistomanometria (CMG) con concomitante elettromiografia sfinteriale, una uroflussometria, la valutazione del residuo vescicale post-minzionale e una cistografia in fluoroscopia (videocistografia). La cistomanometria determina la sensibilità propriocettiva vescicale, la
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Arteria dorsale del pene
Legamento ombelicale mediale
Vescica Arteria ipogastrica obliterata Prostata
Arteria vescicolodeferenziale Ramo arterioso ureterale
Dotto deferente Uretere Vescicola seminale Arteria iliaca esterna Arteria iliaca interna
Retto
Arteria vescicale superiore Arteria otturatoria
Arteria rettale media
Arteria vescicale inferiore Arteria pudenda interna Arteria glutea inferiore Figura 73-19. Da A a C. Anatomia pelvica ed apporto vascolare (A a C, da Hinman FJr: Bladder,ureterovescical junction and rectum. In Atlas of Urosurgical anatomy Philadelphia WB Saunders 1993, pp 309-344).
capacità vescicale, la compliance e le pressioni di svuotamento; può identificare contrazioni involontarie o premature. La vescica normale dovrebbe riempirsi ad una capacità di 350500 ml senza un incremento significativo delle pressioni di riempimento o contrazioni detrusoriali. Il primo stimolo minzionale si verifica di solito a circa 150-250 ml di riempimento, e la necessità assoluta di urinare viene percepita a circa 350-450 ml. Gli individui normali svuotano completamente la vescica con l’atto minzionale; la presenza di residuo vescicale post minzionale si verifica per ostruzione al deflusso, cistocele e in vesciche neurologiche.
Valutazione clinica del paziente8,49 Sono molti i sintomi che possono essere presenti nei pazienti con malattie urologiche che interessano la vescica. Includono sintomi irritativi relativi allo svuotamento, come frequenza minzionale, urgenza e nocturia. Sintomi ostruttivi includono ipovalidità del mitto, minzione interrotta, senso di incompleto svuotamento vescicale e mitto intermittente. Disuria o stranguria possono essere presenti sia in condizioni benigne che correlate a patologia maligna. L’incontinenza urinaria include l’incontinenza da sforzo, l’incontinenza da urgenza e l’incontinenza totale.
Seno urogenitale
Membrana cloacale
Membrana cloacale Setto urorettale
B
Setto urorettale
A
Canale anale
C
Figura 73-20. A, Una piega di mesenchima si estende caudalmente a formare il bordo del setto urorettale o plica di Tourneaux (freccia T). B, Oltre alla progressione caudale della piega, un paio di incisure si spinge nel seno lateralmente come pieghe urorettali di Rathke (freccia R). Le pieghe di Rathke si fondono sulla linea mediana e completano il setto urorettale. C, Il setto urorettale si fonde con la membrana cloacale a completare la separazione del tratto urinario come seno urogenitale dall’intestino e dal canale anale. (Da A a C. Da Hinman F jr: bladder, ureterovescical junction and rectum. In Atlas of Urosurgical Anatomy, Philadelphia WB Saunders 1993, pp 309-344).
UROLOGIA
TABELLA 73-3. Classificazione funzionale allargata INCAPACITÀ DI ACCUMULO Per cause vescicali Iperattività detrusoriale Contrazioni involontarie Malattia neurologica soprasacrale Ostruzione del collo vescicale Infiammazione Idiopatica Diminuita compliance Malattie neurologiche Fibrosi Idiopatica Urgenza sensoriale Infiammatoria Infettiva Neurologica Psicogena Idiopatica Da svuotamento Stress incontinence (correlata ad ipermobilità) Da deficit del collo vescicale – uretra prossimale (disfunzioni dello sfintere intrinseco) INCAPACITÀ DI SVUOTAMENTO Di origine intrinseca vescicale Neurologica Muscolare Psicogena Idiopatica Per causa del collo vescicale Anatomica Ostruzione prostatica Contrazione del collo vescicale Stenosi dell’uretra Funzionale Dissinergia dello sfintere striato Dissinergia dello sfintere liscio
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vo come avviene negli incidenti automobilistici determina un improvviso incremento della pressione vescicale che determina una lacerazione o una contusione della parete vescicale anche in assenza di fratture ossee. Le rotture vescicali determinano lo stravaso urinoso che può essere extraperitoneale o intraperitoneale. La causa principale di lesioni penetranti della vescica sono le ferite da arma da fuoco e da coltello. Le rotture traumatiche della vescica sono spesso associate a danni ad altri organi pelvici ed intraaddominali, e spesso concomitano lesioni uretrali. I pazienti con rottura della vescica spesso lamentano intensa sintomatologia dolorosa sovrapubica o pelvica e l’incapacità di urinare. Nei pazienti con perdita di conoscenza, comunque, un forte grado di sospetto deve essere posto per poter giungere ad una diagnosi. La rottura della vescica determina inevitabilmente ematuria e, se associata a frattuta del bacino, deve essere sospettato un distacco uretrale. Una cistografia eseguita con cautela è l’esame di scelta per escludere il sospetto di una rottura vescicale. Comunque, qualora si sospetti una concomitante rottura dell’uretra (dalla presenza di sangue al meato uretrale esterno), deve essere effettuata una uretrografia retrograda per escludere una lesione uretrale prima della cateterizzazione (Fig. 73-21). In casi di sospetta lesione dell’uretra, se un catetere di Foley è stato già posizionato, una uretrografia retrograda attorno al catetere può essere effettuata prima di eseguire la cistografia per verificarne il corretto posizionamento. La gestione del paziente deve essere adeguata al singolo caso. Piccole lacerazioni extraperitoneali possono essere gestite con un catetere Foley a dimora per 10-14 giorni. Il catetere dovrebbe essere di calibro sufficiente per drenare eventuali coaguli, di solito 20-22Ch. Comunque, lacerazioni più grandi, extraperitoneali o intraperitoneali, richiedono la riparazione chirurgica. La riparazione consiste nel drenaggio del liquido dall’area di stravaso. La lacerazione viene chiusa con due o tre strati di materiale assorbibile. La sutura riassorbibile viene sempre utilizzata per evitare che un segmento esposto di sutura non riassorbibile possa diventare un nucleo per la formazione di un calcolo. Se si riscontra lo stravaso extraperitoneale, è prudente drenare la zona all’esterno per diversi giorni. Se si rendono necessari drenaggi in associazione con una frattura del bacino, deve essere utilizzato un sistema di raccolta chiuso per solo 24
Da Wein AJ. Pathohysiology and categorization of voiding dysfunction. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998.
L’ematuria è un segno di potenziale patologia del basso apparato urinario, e la presenza di una neoformazione maligna deve essere esclusa. L’ematuria può essere iniziale, terminale o totale, un riscontro che può essere utile nel prevederne l’origine. Per esempio, l’ematuria terminale di solito origina dall’uretra posteriore, dal collo vescicale o dal trigono. L’ematuria iniziale suggerisce un’origine uretrale. L’ematuria totale di solito sottointende una origine vescicale o superiore. Inoltre, una pneumaturia (passaggio di gas con le urine) può sottointendere una infezione con produzione di gas, o la presenza di una fistola. Il dolore può essere presente in pazienti con la vescica sovradistesa, così come in condizioni di flogosi o di infezione. Un mitto bifido può essere segno di una stenosi uretrale o del meato. Secrezione uretrale può essere presente ed indica una uretrite o una infezione attiva del basso apparato urinario. Il trauma deve essere sospettato dal riscontro di sangue al meato uretrale esterno; questo riscontro pone indicazione ad una uretrografia retrograda prima di qualsiasi strumentazione.
Lesioni traumatiche2,12,14,16,43 Trauma vescicale Una lesione della vescica può derivare da un trauma contusivo o penetrante. Circa nel 90% dei traumi contusivi che determinano una perforazione vescicale si riscontra una frattura del bacino anteriore. Comunque, circa il 10% delle fratture del cingolo pelvico determina una rottura vescicale. Le fratture della pelvi possono determinare la lesione della parete vescicale da parte dei segmenti ossei fratturati. Il trauma contusi-
Figura 73-21. Cistografia e uretrografia retrograda prima di un’uretroplastica dimostrano la completa interruzione dell’uretra. (Da Dixon CM: Diagnosis and acute management of posterior uretral disruptions. In Mc Anich J [ed] Traumatic and reconstructive Urology. Philadelphia, WB Saunders 1996, 347-356).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
A
B
Figura 73-22. Meccanismo di trauma contusivo dell’uretra anteriore. A, Una lesione da caduta con schiacciamento dell’uretra contro la sinfisi pubica. B, Conseguente frattura dell’uretra con stravaso limitato solo dalla fascia di Colles (A e B da Armenakas, Mc Aninch JW: Acute anterior uretral injuries: diagnosis and initial treatment. In Mc Anich J [ed] Traumatic and reconstructive Urology. Philadelphia, WB Sounders 1996, 533-550).
ore, per evitare infezioni. Un catetere sovrapubico viene posizionato attraverso una seconda incisione e la cistotomia viene chiusa. In 7-10 giorni viene effettuata una cistografia per valutare la cicatrizzazione. Il catetere sovrapubico viene lasciato in sede fino a rimarginazione completa della lesione. In passato la peritonite, gli ascessi, la sepsi e la formazione di fistole all’intestino o alla cute erano le maggiori cause di morbilità e mortalità nei pazienti con perforazione vescicale. Una strategia chirurgica con drenaggio immediato, riparazione, antibioticoterapia hanno significativamente ridotto queste complicazioni.
con lesioni dell’uretra ha traumi coesistenti ad altri organi, richiede una valutazione completa dell’intero apparato urinario. Una urografia dovrebbe precedere una uretrografia retrograda o una cistografia, poiché l’eventuale spandimento di mezzo di contrasto da una lacerazione intraperitoneale può mascherare il riscontro urografico di altre lesioni dell’alto apparato urinario. Spesso, un catetere uretrale viene posizionato prima che un consulto urologico e la valutazione
Trauma uretrale Le lesioni uretrali si riscontrano più frequentemente nei maschi che non nelle donne, poiché l’uretra maschile è fissata al pube dai legamenti puboprostatici e dal legamento sospensore del pene. Le lacerazioni si verificano a livello di questi segmenti fissi, di solito come conseguenza di una frattura del bacino. Il diaframma urogenitale è il punto di riferimento anatomico che divide le lesioni dell’uretra anteriore (bulbare e pendula) dalla posteriore (prostatica e membranosa). Le lesioni dell’uretra, sia anteriore che posteriore, possono essere secondarie a traumi contusivi o penetranti, o lesioni iatrogene. Le lesioni dell’uretra anteriore sono di solito conseguenti a traumi contusivi, come una lesione da caduta, in cui l’uretra bulbare venga schiacciata contro la sinfisi pubica (Fig. 73-22). Nonostante che le lesioni dell’uretra posteriore concomitino a fratture della pelvi, solo il 10% delle stesse fratture si associano a lesioni dell’uretra posteriore. Le lesioni dell’uretra si devono sospettare in presenza di sangue a livello del meato uretrale, incapacità di mingere, edema o ecchimosi peniena o perineale. Se la fascia di Buck rimane intatta, lo stravaso di sangue ed urina resta confinato al corpo del pene (Fig. 73-23). Comunque la discontinuazione della fascia di Buck riversa lo stravaso in uno spazio limitato dalla fascia di Colles. La fascia di Colles si fonde posteriormente con il legamento triangolare e lateralmente si inserisce sulla fascia lata della coscia, anteriormente si continua con la fascia di Scarpa. Pertanto gli stravasi limitati dalla fascia di Colles formano un ematoma scrotale e perineale “a farfalla” (Fig. 73-24), che può estendersi superiormente lungo la parete addominale al di sotto della fascia di Scarpa. Se alla esplorazione rettale si apprezza una ghiandola prostatica dislocata cranialmente, deve essere sospettato un ematoma pelvico con una lesione uretrale. Quando si sospetti una lesione uretrale, la valutazione radiologica deve precedere la cateterizzazione uretrale. Altrimenti, i tentativi di inserire un catetere uretrale possono trasformare una semplice lacerazione dell’uretra, o una rottura incompleta, in una rottura completa e discontinua. Dal momento che la maggior parte dei pazienti
Figura 73-23. Lesione peniena contenuta dalla fascia di Buck. Tipico edema a manicotto da lesione peniena. (Da Sagalowsky A, Peters P: Genitourinary trauma. In Walsh PC Retik AB vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders,1998, pp 3085-3120).
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UROLOGIA
Figura 73-24. Rottura dell’uretra anteriore attraverso la fascia di Buck, confinata dalla fascia di Colles. L’estensione posteriore è limitata dalla fusione della fascia di Colles con la fascia del muscolo trasverso del perineo. (Da Sagalowsky A, Peters P: Genitourinary trauma. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders,1998, pp 3085-3120).
radiologica vengano ottenuti. In tale caso, una uretrografia retrograda dovrebbe essere effettuata attraverso un secondo catetere più sottile posizionato in uretra seguendo il catetere inserito. Alla uretrografia retrograda, la rottura parziale dell’uretra viene suggerita quando si verifichi sia lo stravaso di contrasto che il passaggio dello stesso in vescica. Lo spandimento di mezzo di contrasto senza opacizzazione della vescica suggerisce il distacco completo dell’uretra. Piccole lacerazioni anteriori incomplete con stravaso limitato dalla fascia di Buck vengono trattate con il posizionamento di un catetere uretrale per 2 o 3 settimane, o posizionando una cistostomia sovrapubica. Quando la fascia di Buck sia violata o lo stravaso sia importante, comunque, è spesso indicato il drenaggio chirurgico. Nel paziente instabile, la cistostomia sovrapubica e la riparazione chirurgica possono essere l’approccio più prudente. Le rotture parziali dell’uretra posteriore vengono trattate con il posizionamento di una cistostomia sovrapubica, la cateterizzazione uretrale e drenaggio retroperitoneale. Il catetere uretrale viene lasciato per 2 –4 settimane. La rottura completa dell’uretra posteriore viene trattata con riparazione chirurgica immediata o dilazionata. Con la riparazione chirurgica immediata, la vescica viene aperta, si drena l’ematoma e si allontanano i frammenti ossei, si riparano le eventuali lacerazioni vescicali, e si posiziona una cistostomia. Un catetere viene passato per via anterograda dal collo vescicale attraverso l’uretra ed una volta esteriorizzato viene utilizzato per trascinare un secondo catetere per via retrograda dal meato uretrale alla vescica per riallineare i due frammenti discontinuati. La frattura posteriore non viene suturata poiché la mobilizzazione e la dissezione dell’uretra prostatica e membranosa determina un’aumentata frequenza di stenosi, incontinenza ed impotenza. La riparazione dilazionata comporta il posizionamento di una cistostomia senza riallineamento uretrale, cui segue la riparazione chirurgica 6 mesi dopo.
Patologie benigne4,5,28,44,52,53 Vescica neurologica La minzione è un atto complesso che richiede il coordinamento dei centri deputati del sistema nervoso centrale, dei sistemi volontari ed autonomici e della muscolatura detrusoriale e sfinteriale della vescica. Durante la fase di distensione, la vescica accoglie una quantità di urina in
aumento con un riflesso inibitorio sul tono del muscolo detrusoriale. Questa capacità di contenere aumentati volumi di urina senza un significativo aumento della pressione si definisce compliance. Inoltre, durante il riempimento vescicale, aumenta il tono della muscolatura sfinteriale. La minzione normale, un atto volontario che comporta una complessa coordinazione tra detrusore e muscolatura sfinteriale, inizia con il rilassamento dello sfintere esterno striato, cui segue il rilassamento e l’apertura del collo vescicale e la contrazione del detrusore. La contrazione normale del detrusore dura a sufficienza per svuotare la vescica. Nel sistema nervoso centrale ci sono interrelazioni altamente integrate tra la corteccia motoria, i gangli della base, il cervelletto, i nuclei pontini ed i nuclei del midollo sacrale che controllano la minzione. L’interruzione di una di queste vie può determinare una vescica neurologica. La valutazione urodinamica della vescica neurologica necessita di diversi esami. La funzione detrusoriale viene determinata dalla cistomanometria, che registra la forza e la tempistica della contrazione detrusoriale e la compliance vescicale. La cistomanometria può rivelare contrazioni detrusoriali disinibite o iperreflessiche. La funzione sfinteriale viene valutata con lo studio della pressione uretrale e l’elettromiografia. L’efficacia della minzione si verifica con la valutazione del residuo vescicale post minzionale. La fluoroscopica cistografia mostra la posizione anatomica della vescica e dell’uretra, valuta la funzione e la coordinazione del collo vescicale, e evidenzia eventuali reflussi vescicoureterali. La sensibilità propriocettiva si valuta chiedendo al paziente di riferire la sensazione di riempimento, e stimolo minzionale durante la cistomanometria. Oltre all’esame urodinamico, una ecografia dell’apparato urinario ed una urografia dovrebbero essere effettuate per evidenziare la presenza di idronefrosi o cicatrici renali. La creatininemia e l’urea plasmatica e, quando necessario, un radionefrogramma dovrebbero essere disponibili per valutare la funzionalità renale. Gli obbiettivi terapeutici nella gestione della vescica neurologica sono la preservazione della funzionalità renale prevenendo un danno renale e la normalizzazione per quanto possibile della funzione dell’apparato; nello specifico, gli obiettivi specifici sono la continenza, il corretto svuotamento vescicale e la prevenzione delle infezioni. Gli anticolinergici possono essere utili nell’inibizione delle contrazioni detrusoriali disinibite e nell’aumento della compliance. La resistenza sfinteriale può essere migliorata con agenti alfa adrenergici come l’efedrina. D’altra parte, agenti alfalitici (fenossibenzamina) o antispastici (baclofen, diazepam, dantrolene) possono rilassare uno sfintere spastico e migliorare lo svuotamento. Le infezioni possono essere prevenute con profilassi antibiotica cronica a basso dosaggio. Il cateterismo “pulito” intermittente è una metodica efficace, relativamente facile e sicura per garantire uno svuotamento vescicale, con una vasta serie di applicazioni. Dal momento che determina una frequenza di infezioni relativamente minore, è da preferire al cateterismo cronico a dimora o all’epicistostomia. Nei soggetti maschi con un ipertono sfinteriale refrattario alla terapia medica o ad altre forme di approccio non chirurgico, una sfinterotomia endoscopica può essere vantaggiosa. Molti pazienti richiedono una combinazione di farmaci e manipolazioni. Alcuni hanno vesciche che si svuotano male e con alte pressioni intravescicali. Se queste elevate pressioni sono croniche, viene meno la capacità di scarico ureterale e si verificano i reflussi. Una scarsa capacità di scarico dell’alto apparato, reflussi vescicoureterali e infezioni possono danneggiare i reni e determinare alla fine una insufficienza renale. Possono richiedere una chirurgia di ampliamento vescicale con l’intestino detubularizzato o derivazioni urinarie per preservare la funzione renale e semplificare la gestione urologica.
Incontinenza urinaria L’incontinenza urinaria è la perdita involontaria delle urine. È causata dall’incapacità della vescica di trattenere le urine, dall’incapacità del meccanismo sfinteriale di funzionare, o da una combinazione di entrambi. Un’accurata raccolta anamnestica è essenziale nella valutazione dell’incontinenza. Debbono essere ben definite la quantità di perdite, l’attività che determina queste, ed un’eventuale sintomatologia minzionale associata. È utile un diario minzionale che registri la frequenza, la durata e la severità degli episodi delle perdite. L’anamnesi dovrebbe indagare le pregresse eventuali terapie, traumi o precedenti interventi chirurgici urologici, parti, patologie neuromuscolari, diabete, infezioni delle vie urinarie e regolarità dell’alvo. Nei maschi, deve
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
do spesso impossibile la distinzione tra incontinenza da stress ed instabilità detrusoriale solo in base alla sintomatologia. L’instabilità detrusoriale e la incontinenza da stress sono le due più comuni cause di incontinenza urinaria nelle donne, e spesso coesistono. L’incontinenza può anche essere dovuta ad una disfunzione sfinteriale intrinseca, o paradossalmente dall’incapacità della vescica di svuotarsi completamente, determinando l’iscuria paradossa o overflow incontinence. Una disfunzione sfinteriale intrinseca può risultare da un danno diretto dello sfintere o della sua innervazione dovuta a chirurgia, traumi, radiazioni o neoplasie. Malattie neurologiche e anomalie congenite possono interferire con la funzione sfinteriale. L’iscuria paradossa si verifica quando la distensione vescicale supera la propria capacità di contenimento, e la vescica si vuota senza controllo. In questi pazienti si verifica l’esistenza di una vescica a capacità aumentata, spesso con detrusore debole, come conseguenza di neuropatia autonomica diabetica, malattie mentali, farmaci o ostruzione cronica. Le donne con sospetto di incontinenza da stress debbono essere esaminate nella posizione litotomica con la vescica piena. Circa l’80% delle pazienti in questa posizione ha perdita di urina se fatte tossire (Test di Marshall); un ulteriore 10% perde se la pelvi è sollevata di ulteriori 45°. Il Test di Bonney si effettua riposizionando il collo vescicale nella sua posizione appropriata con una pressione transvaginale, e facendo tossire la paziente. Se non si verifica perdita l’incontinenza è quasi sempre risolvibile chirurgicamente. Una valutazione di laboratorio include l’esame delle urine, un’urinocoltura, la citologia urinaria (se necessario), la valutazione del residuo post minzionale ed una valutazione urodinamica. La cistomanometria viene utilizzata per evidenziare eventuali contrazioni detrusoriali non inibite; inoltre distingue l’incontinenza da stress dalla instabilità detrusoriale. Il profilo pressorio uretrale e lo studio delle pressioni di chiusura e l’elettromiografia del piano perineale identificano
essere indagata la funzione erettile ed i riflessi eiaculatori che possono rivelare disfunzioni neurologiche. L’esame fisico dovrebbe porre particolare attenzione all’addome, alla schiena, alla pelvi ed al retto. Dovrebbero essere valutati la sensibilità perineale, il tono sfinteriale così come la sensibilità e la motricità ed i riflessi degli arti inferiori. L’incontinenza viene classificata in base ai sintomi associati alla perdita dell’urina. L’incontinenza urinaria da sforzo o stress incontinence è la perdita di urine che si verifica come risultato di atti che aumentano la pressione addominale, come il tossire o lo starnutire. L’incontinenza da stress è determinata da una dislocazione rotazionale verso il basso del collo vescicale e dello sfintere interno dalla loro posizione normale intra-addominale. Nella posizione normale ogni aumento della pressione intra-addominale viene trasmesso non solo alla vescica ma anche al collo vescicale ed allo sfintere. Quando questo aumento della pressione si aggiunge alla resistenza intrinseca dello sfintere, la risultante somma è più elevata della pressione intravescicale e la continenza viene mantenuta. Con il prolasso, la pressione intraaddominale si esercita solo sulla vescica, non sullo sfintere, permettendo il raggiungimento di pressioni intravescicali più elevate della resistenza sfinteriale e causando la fuga di urina (Fig. 73-25). La instabilità detrusoriale viene anche definita incontinenza da urgenza. In pazienti con questa condizione, una contrazione involontaria della muscolatura detrusoriale vince la resistenza sfinteriale e determina l’incontinenza. Queste contrazioni disinibite possono essere il risultato di una lesione neurologica o di una irritazione vescicale. In una grande parte di pazienti con instabilità detrusoriale non è possibile identificarne la causa. Il termine incontinenza da urgenza non è una dizione appropriata per questo tipo di incontinenza, poiché i pazienti possono non avere la sensazione che si sta verificando una contrazione. Queste contrazioni disinibite possono essere elicitate da un cambio nella postura o da un aumento della pressione intraaddominale, renden-
Principale direzione della pressione intraaddominale
A Utero
Complesso dei legamenti pubouretrali, che limita il movimento dell’uretra
Clitoride
B Utero
Area di probabile prolasso Vescica
Uretra
Complesso dei legamenti pubouretrali, che limita il movimento dell’uretra anteriore
Vagina
Massima dislocazione sotto sforzo
Figura 73-25. Meccanismo dell’incontinenza da insufficienza sfinterica relativa a ipermobilità uretrale A, Normalmente il collo vescicale e l’uretra prossimale vengono trattenuti in sede dai legamenti pubouretrali e dalla loro estensione prossimale. B, In pazienti con ipermobilità uretrale, durante gli aumenti della pressione intraaddominale, il supporto posteriore è deficitario rispetto al supporto anteriore. La parete uretrale posteriore si muove maggiormente della anteriore. Il risultato è che l’uretra viene aperta e si verifica l’incontinenza. (A e B. da Mostwin JL, Jang A, Sanders R, genadry R: radiography, sonography, and megnetic resonance imaging for stress incontinence. Urol Clin Am 22: 539-549, 1955).
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UROLOGIA
le disfunzioni sfinteriali. L’esame cistografico fluoroscopico della vescica e del collo vescicale durante la minzione documenta l’ipermobilità uretrale della incontinenza da stress e riscontra un’eventuale incontinenza del collo vescicale e dello sfintere esterno. La valutazione radiologica del prolasso è controversa. La valutazione dell’alto apparato urinario dovrebbe essere effettuata se necessario, ma non è parte delle indagini routinarie per l’incontinenza. La cistoscopia non può valutare la funzione dell’organo, ma viene eseguita per escludere una patologia vescicale. L’instabilità detrusoriale viene efficacemente trattata con anticolinergici od antimuscarinici come propantelina o ossibutinina, che determinano il rilassamento del detrusore. L’incontinenza urinaria da sforzo viene trattata riposizionando il collo vescicale e l’uretra nella loro posizione anatomica corretta usando una delle numerose tecniche chirurgiche disponibili. La tecnica di MarshallMarchetti-Krantz utilizza un accesso addominale anteriore. La vescica e l’uretra vengono staccate dalla faccia posteriore della sinfisi pubica. Robusti punti di sutura assorbibili vengono posizionati nella fascia vaginale su ciascun lato del collo vescicale e dell’uretra. Questi punti vengono quindi posizionati sulla faccia posteriore della sinfisi per riposizionare ed ancorare la vescica e l’uretra superiormente ed anteriormente. Il sollevamento del collo vescicale e dell’uretra nella corretta posizione vengono anche ottenuti con una sospensione con approccio combinato vaginale e sovrapubico. La procedura di Stamey, Raz ed altre tecniche simili posizionano punti non riassorbibili attraverso una incisione vaginale nel tessuto a ciascun lato del collo vescicale. Queste tecniche hanno una percentuale di successo più elevata del 90%, ma il follow up della maggior parte degli studi è inferiore ai 5 anni. Molte volte un cistocele (prolasso della vescica) è presente insieme ad una incontinenza da sforzo. Una colporrafia anteriore può frequentemente correggere il difetto anatomico in maniera sufficiente a controllare una associata lieve incontinenza da sforzo. Occasionalmente, dopo una sospensione del collo vescicale, persiste un cistocele ed una colporrafia anteriore è necessaria per correggere il difetto. Una colporrafia anteriore inizia con una incisione verticale della mucosa vaginale della parete anteriore, iniziando vicino al fornice, ed estesa inferiormente quanto necessario verso il meato uretrale. La mucosa vaginale lateralmente alla incisione viene dissecata evidenziando la fascia sottostante. Quando la dissezione è adeguata, la porzione più spessa della fascia laterale viene approssimata lungo la linea mediana con punti staccati riassorbibili. La mucosa vaginale in eccesso viene sezionata e chiusa con attenzione per eliminare ogni spazio morto tra la fascia e la mucosa. La incontinenza da iscuria viene trattata migliorando lo svuotamento vescicale. La ritenzione dovrebbe essere inizialmente trattata con cateterismo intermittente, il posizionamento di un catetere uretrale a permanenza o di una epicistostomia. Una terapia con alfalitici può essere instaurata prima del tentativo di verificare la ripresa della minzione spontanea, che va effettuata quando l’atonia miogenica della vescica si sia risolta. Pazienti con ritenzione cronica possono necessitare di una valutazione urodinamica prima di ogni trattamento minimamente invasivo o chirurgico. Se è presente una atonia vescicale, il cateterismo intermittente o un catetere a permanenza sono sufficienti a risolvere l’incontinenza. L’ostruzione secondaria ad ipertrofia prostatica benigna in presenza di una funzione detrusoriale valida può essere trattata con terapia medica o chirurgica.
Calcolosi vescicale I calcoli vescicali sono relativamente rari negli Stati Uniti, ma possono riscontrarsi anche nei bambini in alcune regioni dell’India, Indonesia, Cina e del Medio Oriente dove una dieta povera di fosfati e proteine determina la formazione di calcoli di urato di ammonio. Negli Stati Uniti, i calcoli vescicali si formano in presenza di ristagno vescicale e infezione. Il ristagno può essere dovuto ad una vescica neurologica o ad una ostruzione (uretrale o prostatica). I pazienti con cateteri vescicali a permanenza sono soggetti alla formazione di calcoli vescicali. I sintomi vescicali possono essere irritativi od ostruttivi, ed i pazienti possono riferire una improvvisa interruzione del mitto. La maggior parte dei calcoli vescicali contiene calcio e sono radio-opachi; comunque, alcuni sono composti di acido urico e sono radiotrasparenti. La cistoscopia è essenziale per confermare la presenza dei calcoli, poiché calcificazioni visibili alla radiografia della pelvi possono rivelarsi extravescicali sulle pose oblique. Il trattamento è di solito una cistolitolapassi transuretrale con litotrissia pneumatica, elettroidraulica o laser. Calcoli di dimensio-
ni maggiori con una ipertrofia prostatica benigna (BPH) possono essere rimossi con una cistotomia sovrapubica, che permette una concomitante adenomectomia trans-vescicale.
Cistite batterica I pazienti con cistite batterica hanno una sintomatologia irritativa vescicale con disuria, pollachiuria, urgenza minzionale, nicturia e, se il processo infiammatorio è sufficientemente intenso, ematuria macroscopica. La febbre non è frequente nella cistite non complicata, se presente, può indicare un interessamento dell’alto apparato urinario. La cistite batterica è più frequente nelle donne a causa della possibilità di una contaminazione batterica della vescica per via ascendente attraverso l’uretra, anatomicamente più corta. È stata dimostrata una colonizzazione da parte di flora batterica intestinale dell’introito vaginale che precede la cistite. Donne soggette a infezioni recidivanti delle vie urinarie possono essere predisposte a causa di una aumentata adesività batterica alla mucosa vaginale e vescicale. Nei maschi, la cistite batterica è di solito la conseguenza della presenza di ristagno urinario vescicale. I batteri più frequentemente responsabili sono i ceppi Gram negativi della famiglia delle Enterobacteriacee. E. Coli causa più dell’80% delle infezioni urinarie. Una valutazione clinica comporta l’esecuzione di un esame delle urine per evidenziare la presenza di batteri, leucociti e globuli rossi. Un campione raccolto con metodica appropriata (esente da contaminazioni) per un esame colturale ed antibiogramma è essenziale per la corretta diagnosi. La terapia antibiotica iniziale è empirica, di solito con un farmaco efficace contro una ampia famiglia di Gram negativi. La terapia antibiotica viene quindi eventualmente corretta in base all’esito dell’esame colturale e dell’antibiogramma. Con una terapia appropriata la sintomatologia dovrebbe risolversi in 3-5 giorni. Una ulteriore valutazione dell’apparato urinario, che comporta una cistoscopia ed indagini radiologiche, viene indicata in tutti i maschi ed in quelle femmine che non rispondono alla terapia medica, con persistente sintomatologia ostruttiva, reflussi vescico ureterali o calcoli. L’obiettivo della valutazione è l’identificazione di cause potenzialmente correggibili che predispongano alle infezioni. La Figura 7326 descrive un algoritmo che delinea la gestione della cistite acuta.
Stenosi uretrali Le stenosi uretrali possono essere congenite o acquisite. Le stenosi congenite tipicamente si riscontrano a carico della fossa navicolare o dell’uretra membranosa; le stenosi acquisite, generalmente il risultato di trauma o infezione, di solito interessano l’uretra bulbomembranosa. I sintomi più frequentemente riferiti sono sintomi minzionali ostruttivi simili a quelli della ipetrofia prostatica ostruttiva o prostatismo. Può essere riscontrato un precedente anamnestico di traumi, strumentazioni uretrali o infezioni. All’esame fisico, si può riscontrare un’area di aumentata consistenza a carico dell’uretra. Una uroflussometria rappresenta un esame non invasivo per iniziare gli accertamenti diagnostici. Un valore di flusso medio inferiore a 10 ml/sec o un valore di flusso massimo inferiore a 15 ml/sec è suggestivo per la presenza di una ostruzione. Una uretrocistografia retrograda può evidenziare un segmento uretrale di calibro ridotto. Occasionalmente, una cistouretrografia minzionale effettuata attraverso un catetere sovrapubico può delineare il segmento uretrale stenotico. Nonostante che l’uretroscopia possa visualizzare la stenosi, può essere difficile stimarne la lunghezza. Il trattamento delle stenosi uretrali deve essere adeguato al tipo di ostruzione ed alle condizioni del paziente. La dilatazione uretrale viene effettuata di solito con il posizionamento di un sottile catetere attraverso il lume stenotico fino in vescica (4-6 Ch), all’estremità del quale viene avvitato un catetere più grande, che viene fatto progredire attraverso la stenosi sulla guida del precedente. L’operazione viene ripetuta con cateteri progressivamente più grandi fino a che la stenosi non venga dilatata ad un diametro di 24 Ch (8 mm). Si posiziona quindi un catetere vescicale, che viene lasciato per alcuni giorni. La maggior parte delle stenosi recidiva dopo dilatazione. Brevi tratti stenotici possono essere incisi con una lama a freddo attraverso un cistoscopio. Questa procedura si chiama uretrotomia interna, effettuata sotto visione diretta. Circa il 75% dei pazienti, se accuratamente selezionati, migliora la sintomatologia, immediatamente ed a lungo termine.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Segni e sintomi di cistite (In assenza di febbre e dolore al fianco) Esame delle urine
Anamnesi Esame obiettivo
Non piuria, batteriuria Anamnesi caratteristica per uretrite o vaginite
Piuria, batteriuria
Appropriata terapia
Episodi ricorrenti
Episodio isolato
Urinocoltura Urinocoltura, se rischio di complicazioni Terapia antibiotica
Terapia antibiotica
Infezioni ripetute: stesso agente a breve intervallo
Paziente sintomatico sotto terapia
No
Sì
Sì
No
Persistenza batterica
Reinfezione
Urinocoltura in terapia Esame delle urine a termine
Positiva
Positiva
Negativa
Fattori di rischio
Sì
Valutazione urologica
No
Nessuna ulteriore indagine Non risoluzione
Rimozione di focolai Infettivi
Collegata al coito
Antibiogramma No Batteri sensibili
Batteri resistenti
Nuova terapia antibiotica
Compliance del paziente
Ripetere coltura in terapia e a termine
Sì
Valutazione urologica
Infezione risolta
Sì
Profilassi a basso dosaggo
Autosomministrazione
Profilassi postcoitale
No
Terapia antibiotica
Infezione ricorrente
Figura 73-26. Gestione clinica della cistite acuta. (Da Shaeffer AJ: Infections of the urinary tract. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
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UROLOGIA
Se la stenosi recidiva dopo dilatazione o uretrotomia endoscopica, o se la stenosi è complessa, può essere necessaria la ricostruzione chirurgica. Brevi stenosi possono essere trattate con una semplice escissione ed una anastomosi termino-terminale. Esiste una molteplicità di tecniche chirurgiche per la chirurgia in stenosi più complesse. La riparazione dell’uretra (uretroplastica) può essere effettuata con un singolo intervento o attraverso procedure chirurgiche che prevedono diverse fasi successive. Tempi costanti sono l’exeresi del tratto stenotico e la sua sostituzione con un lembo tubularizzato o un patch.
giorni. In alternativa può essere usato sulfisossazolo 500 mg per os per 10 giorni. Occasionalmente, lo striscio a fresco rivela la presenza di Trichomonas. Il trattamento è con metronidazolo, una dose singola di 2 grammi per os o il più efficace regime con 250 milligrammi tre volte al giorno per 7 giorni. Se persiste la sintomatologia nonostante un trattamento adeguato, viene effettuata una cistoscopia per escludere lesioni endouretrali.
Patologie maligne45 Lesioni benigne e premaligne della vescica
Uretrite gonococcica La gonorrea è causata dall’agente patogeno Neisseria gonorrehoae, un diplococco gram negativo, che si trasmette durante il rapporto sessuale. Dopo un periodo di incubazione che va da 2 a 14 giorni, la maggior parte dei maschi ha una secrezione purulenta causata da un’uretrite anteriore. Altri sintomi possono includere disuria, prurito uretrale e pollachiuria. Circa un quarto dei maschi infettati resta asintomatico e ha funzione di serbatoio di infezione. Se si sospettano rapporti orali o rettali, si raccomanda l’esecuzione di tamponi rettali e faringei. Le complicanze della infezione includono epididimiti, prostatiti, stenosi uretrali, e meno frequentemente infezioni agli occhi, endocarditi, epatiti e meningiti. Uno striscio della secrezione uretrale con colorazione di Gram, che dimostra la tipica presenza dei diplococchi Gram negativi intracellulari, è sufficiente per fare diagnosi di gonorrea. Altrimenti, un campione viene incubato in terreno di Thayer-Martin per evidenziare una eventuale crescita. Deve essere effettuato un prelievo per sierologia per la sifilide. Se si pone diagnosi presuntiva di gonorrea, il paziente ed i suoi contatti sessuali devono essere trattati senza aspettare l’esito degli esami colturali. L’attuale linea di trattamento riflette l’emergenza di ceppi di N. gonorreae resistenti alle tetracicline e alla penicillina. Ceftriaxone 250 mg intramuscolare in unica somministrazione è considerata la terapia di scelta. Una terapia alternativa include una singola dose di 3 grammi di amoxicillina, o di 4.8 milioni di unità di penicillina procaina intramuscolari in due somministrazioni, entrambe precedute da 1 grammo di probenecid. Tutte le terapie sono seguite da un ciclo di trattamento di 7 giorni con doxiciclina o un’altra tetraciclina per prevenire l’uretrite post gonococcica causata dalla coesistente Chlamydia trachomatis. Tutti i maschi dovrebbero essere sottoposti ad esami colturali da 7 a 10 giorni dopo il trattamento. Le colture persistentemente positive vengono testate per ceppi di N. gonorrhoeae produttori di penicillinasi. I pazienti con ceppi penicillino-resistenti vengono trattati con una dose di 2 grammi di spectinomicina intramuscolare.
Uretrite non gonococcica L’uretrite non gonococcica è caratterizzata da disuria, pollachiuria, prurito uretrale e una secrezione sierosa o mucoide non purulenta. Chlamidya trachomatis e Ureaplasma urealyticum sono i più frequenti agenti responsabili; entrambi hanno un periodo di incubazione di circa 1 a 3 settimane. Agenti meno frequenti sono i mycoplasmi e Trichomonas vaginalis. Poiché l’uretrite post gonococcica è causata da Chlamydie non sensibili alla penicillina, spesso si sviluppa in pazienti con uretrite gonococcica trattati, e tutti i pazienti trattati per gonorrea dovrebbero essere sottoposti ad ulteriore ciclo di 7 giorni con doxiciclina o altra tetraciclina per trattare anche la Chlamydia. La diagnosi di uretrite non gonococcica è ottenuta con test colturali ottenuti da tampone uretrale, non dall’essudato. Dal momento che test colturali sono tecnicamente difficili da ottenere, la maggior parte dei medici basa la terapia sui riscontri dello striscio con colorazione di Gram. La presenza di leucociti polimorfonucleati in assenza di diplococchi Gram negativi intracellulari è una indicazione sufficiente per trattare il paziente per uretrite non gonococcica. Indipendentemente dall’agente in causa, i pazienti ed i loro partners dovrebbero ricevere la terapia. Sia C. trachomatis che U. urealyticum sono sensibili alla doxiciclina, 100 milligrammi per os due volte al giorno, o alla eritromicina, 500 mg per os, per 7
Le lesioni benigne della vescica sono relativamente rare, ma responsabili di sintomatologia vescicale. Un papilloma invertito è una lesione vescicale benigna causata da infiammazione cronica od ostruzione. Le ramificazioni papillari si approfondiscono nello stroma fibrovascolare della vescica piuttosto che nel suo lume. La lesione è di solito rivestita da uno strato epiteliale normale. La leucoplachia è definita come corneificazione dell’epitelio normale. Si ritiene che rappresenti una reazione dell’epitelio normale a stimoli irritativi, ed è considerata una lesione premaligna. La leucoplachia vescicale può evolvere in carcinoma squamocellulare nel 20% dei casi. La cistite ghiandolare può apparire come una lesione vescicale papillare che si riscontra frequentemente in pazienti con lipomatosi del seno renale; la si considera un precursore dell’adenocarcinoma. La metaplasia squamosa è una lesione benigna comune presente in circa la metà delle donne, ed è di solito localizzata al trigono e risponde agli influssi ormonali. La displasia è un termine che identifica lesioni intermedie tra l’urotelio normale e neoplastico. Nessuna terapia è indicata in pazienti con displasia lieve o media; comunque, i pazienti necessitano di un’attenta sorveglianza per escludere il carcinoma in situ.
Carcinoma a cellule transizionali Il carcinoma vescicale è la quinta neoplasia per incidenza negli Stati uniti con più di 50.000 nuovi casi ogni anno. È quasi tre volte più frequente nei maschi che nelle femmine, per le quali è la quarta neoplasia per incidenza. Data l’alta frequenza di recidive, in particolare nei pazienti con tumori superficiali, il tumore della vescica è il secondo cancro per prevalenza nei maschi, dopo il carcinoma della prostata. Il tumore vescicale rappresenta la quinta causa di morte per neoplasia nei maschi negli Stati Uniti. È approssimativamente quattro volte più frequente nei fumatori, ed è associato all’esposizione a cancerogeni noti, per esempio nei lavoratori della gomma o dei derivati del petrolio. I pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide (Citoxan) hanno un rischio di nove volte superiore della popolazione normale di sviluppare un carcinoma della vescica, che si presume derivi dalla esposizione dell’urotelio alla acroleina, un metabolita urinario della ciclofosfamide. Anche l’abuso di analgesici è stato associato ad un rischio aumentato. Circa il 90% delle neoplasie della vescica sono carcinomi a cellule transizionali. Di questi, 70% sono papillari, 10% sono sessili, e 20% misti. Dei pazienti con un carcinoma invasivo della vescica, dall’80 al 90% sono infiltranti sin dall’esordio. Esiste una stretta correlazione tra grado e stadio, con i tumori più differenziati più frequentemente superficiali, e quelli meno differenziati più spesso invasivi. Il carcinoma in situ (CIS) è un carcinoma a cellule transizionali scarsamente differenziato, confinato nello spessore dell’urotelio. Il CIS può essere riscontrato come lesione singola o processo multifocale, ed è associato a carcinoma invasivo in circa il 25% dei casi. Ha una cattiva prognosi. Tra il 10 ed il 20% dei pazienti sottoposti ad una cistectomia per CIS diffuso dimostrano una malattia con invasione muscolare microscopica. La classificazione TNM è elencata in Figura 73-4. Il sintomo più frequente è rappresentato dalla macroematuria monosintomatica. Comunque, il 20% dei pazienti ha solo microematuria all’esame delle urine. Disturbi irritativi, come pollachiuria ed urgenza minzionale, possono essere suggestivi per una neoplasia, in particolar modo per il CIS. I pazienti con sospetto di neoplasia vescicale devono essere sottoposti a valutazione dell’alta via escretrice (Urografia o TAC), cistoscopia e citologia urinaria. La biopsia vescicale o la resezione transuretrale conferma la diagnosi.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
TABELLA 73-4. Classificazione clinica TNM del tumore vescicale T – TUMORE PRIMITIVO* Tx Tumore primitivo non evidenziabile T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo Ta Carcinoma papillare non invasivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore che invade il tessuto connettivo sottoepiteliale T2 Tumore che invade la tonaca muscolare T2a Tumore che invade la metà interna della tonaca muscolare T2b Tumore che invade la metà esterna della tonaca muscolare T3 (Pelvi renale) Tumore che si estende oltre la muscolare nel grasso perivescicale T3a Microscopicamente T3b Macroscopicamente T4 Tumore che infiltra: prostata, utero, vagina, parete pelvica o addominale T4a Il tumore invade la prostata o l’utero o la vagina T4b Il tumore invade la parete pelvica o addominale N – LINFONODI REGIONALI Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi linfonodali N1 Metastasi ad un singolo linfonodo, di dimensioni inferiori ai 2 cm N2 Metastasi ad un singolo linfonodo di dimensioni maggiori di 2 cm ma inferiori ai 5 cm, o a più di un linfonodo, tutti di diametro inferiore ai 5 cm N3 Metastasi a linfonodi di diametro maggiore di 5 cm M – METASTASI A DISTANZA Mx Metastasi a distanza non valutate M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza * Il suffisso (m) dovrebbe essere aggiunto alla categoria T appropriata per indicare tumori multipli. Il suffisso (is) può essere aggiunto ad ogni T per indicare la presenza di carcinoma in situ associato
La terapia del tumore vescicale dipende dallo stadio. Per i tumori superficiali, la resezione transuretrale è spesso il solo trattamento richiesto. Comunque, per il CIS o tumori superficiali di alto grado, tumori che infiltrano la lamina propria (stadio T1), e tumori che recidivano rapidamente, può essere indicata una terapia con farmaci chemioterapici intravescicali come thioepa, doxorubicina, mitomicina-C, o immunoterapia con il Bacillo di Calmette Guerin (BCG) intravescicale. Una sorveglianza attenta della vescica è obbligatoria perché la frequenza di recidive endovescicali raggiunge il 50% a 5 anni. Protocolli di follow up includono cistoscopia e citologia urinaria ogni 3 mesi per il primo anno, ogni 4 mesi per il secondo anno, ogni 6 mesi il terzo anno ed annualmente in seguito. Periodiche rivalutazioni delle alte vie escretrici dovrebbero essere programmate per escludere una localizzazione a loro carico, che storicamente è presente in circa il 3-5% dei casi, ma che nel CIS e nelle lesioni di alto grado raggiunge il 20% nel follow up a lungo termine. Il rischio di progressione a malattia muscoloinvasiva è basso (meno del 10%) nelle lesioni Ta, ma aumenta con l’incremento dello stadio (T1) o per lesioni di alto grado. In tumori superficiali che vanno in progressione o sfuggono ad una terapia conservativa, e in tumori che invadono il tessuto muscolare vescicale, si richiede di solito la cistectomia radicale. Questa comporta l’asportazione della vescica, prostata, grasso perivescicale e linfonodi pelvici nei maschi, vescica, parete vaginale anteriore, utero e linfonodi pelvici nelle donne. Il rischio di coinvolgimento uretrale è di circa il 7%, e l’incidenza è massima (circa il 30%) in pazienti con diffuso CIS ed invasione dei dotti intraprostatici. In queste situazioni, l’uretrectomia può essere effettuata en-bloc con la cistectomia. la mortalità operatoria della cistectomia è di circa 0,5-1%. La sopravvivenza a 5 anni è dell’85% e 60% rispettivamente per i carcinomi vescicali in stadio T2a e T2b. Per tumori in stadio T3a e T3b, la sopravvivenza a 5 anni decresce a 60% e 40%, e pazienti con metastasi linfonodali hanno meno del 30% di sopravvivenza a 5 anni. La chemioterapia adiuvante viene di solito indicata a pazienti ad
alto rischio di ripresa di malattia (stadi patologici T3b, T4, e N1/2). Il regime standard è storicamente basato su Methotrexate, Vinblastina, Adriamicina e cisplatino; comunque, risposte complete e stabili si sono ottenute solo nel 15% dei casi e attualmente sono in studio una serie di chemioterapici, che includono gemcitabina, paclitaxel e ifosfamide, per valutarne l’efficacia. La derivazione urinaria può essere effettuata con un condotto colico o ileale, che richiede un sistema di raccolta esterno. Può essere creata una derivazione esterna continente, di solito con l’utilizzo del colon destro, con l’ansa afferente ileale riconfigurata e cateterizzabile (Indiana pouch) o con la creazione di una valvola (Koch pouch). Una neovescica ileale ortotopica permette la creazione di un serbatoio con l’ileo detubularizzato o il colon, con un’anastomosi all’uretra. Questo evita la necessità di sacchetti di raccolta esterni o la necessità di autocateterizzazione nella maggior parte dei casi. Con lo sviluppo di derivazioni urinarie ortotopiche, la qualità di vita dei pazienti sottoposti a cistectomia è significativamente aumentata.
Adenocarcinoma vescicale L’adenocarcinoma rappresenta meno del 2% dei carcinomi vescicali. Vengono classificati in tre gruppi: primitivi vescicali, uracali e metastatici. La maggior parte degli adenocarcinomi è scarsamente differenziata ed invasiva. Sono comunemente associati a cistite ghiandolare piuttosto che con il CIS. Gli adenocarcinomi sono stati anche riscontrati in associazione a pregressa chirurgia di ampliamento vescicale. L’adenocarcinoma è il cancro vescicale più frequente in pazienti con estrofia vescicale. Il trattamento di scelta è rappresentato dalla cistectomia e dalla linfoadenectomia pelvica. I carcinomi uracali si presentano spesso con una secrezione mucoematica dall’ombelico. Perché un tumore venga classificato come uracale deve esistere una netta demarcazione tra il tumore e l’epitelio adiacente della vescica, con il tumore localizzato all’interno della parete vescicale al di sotto di un urotelio normale. Gli adenocarcinomi uracali sono situati alla cupola vescicale. I pazienti con carcinoma dell’uraco hanno prognosi peggiore degli adenocarcinomi primitivi della vescica. La cistectomia radicale con l’exeresi en-bloc dell’uraco rappresenta la terapia di scelta.
Carcinoma squamocellulare Il carcinoma squamocellulare della vescica rappresenta circa il 6% dei tumori vescicali negli Stati Uniti, ma più del 75% in Egitto. Un’infiammazione cronica della vescica come si verifica nel cateterismo persistente, infezioni ricorrenti delle vie urinarie o diverticoli vescicali, è associata ad un aumentato rischio di carcinoma squamocellulare. Circa l’80% dei carcinomi squamocellulari in Egitto è associato ad infezione da Schistosoma hematobium. Questi sono noti come carcinomi da Bilarziosi, e si verificano in pazienti da 10 a 20 anni più giovani di quanto non si verifichi per il carcinoma a cellule transizionali. La prognosi per il carcinoma squamocellulare è generalmente infausta, e la cistectomia radicale è il trattamento standard per pazienti candidati alla chirurgia. Trattamenti chemioterapici, in particolare quelli di utilizzo nel carcinoma transizionale, si sono dimostrati inefficaci nel carcinoma squamocellulare. Il beneficio di una radioterapia neoadiuvante prima della cistectomia non è dimostrato nel caso di carcinomi squamocellulari, ad eccezione possibilmente di quelli correlati alla bilarziosi.
Carcinoma uretrale Il carcinoma dell’uretra è l’unico tumore urologico più frequente nelle donne che negli uomini. Nonostante che la malattia possa presentarsi a qualsiasi età, di solito si verifica oltre i 60 anni. Nonostante l’eziologia resti sconosciuta, circa il 50% dei casi è associata a stenosi uretrali, probabilmente perché la stenosi e l’infiammazione cronica associata possono indurre metaplasia squamosa e la sua conseguente trasformazione neoplastica. Un paziente dovrebbe essere valutato per il sospetto di un carcinoma uretrale se viene palpata una massa a livello uretrale, presenta un quadro ostruttivo che non bene-
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UROLOGIA
ni dell’uretra prossimale o invasione delle strutture circostanti, generalmente viene indicata la cistectomia con uretrectomia en bloc, la resezione della parete vaginale anteriore e la linfoadenectomia pelvica. La radioterapia può ottenere il controllo locale in casi selezionati. Nei casi avanzati, un trattamento multidisciplinare con chemioterapia e chirurgia o radioterapia fornisce le possibilità terapeutiche migliori, nonostante nessuno schema chemioterapico specifico sia stato considerato lo standard di riferimento.
Capsula prostatica
Verumontatum
PROSTATA, VESCICOLE SEMINALI E DOTTI DEFERENTI40,54
Fascia endopelvica
Anatomia Diaframma genitourinario
Figura 73-27. Sezione della ghiandola prostatica mostra l’uretra prostatica, il verumontanum e le creste uretrali, oltre allo sbocco dell’utricolo prostatico e dei due dotti eiaculatori sulla linea mediana. La prostata si appoggia sul diaframma urogenitale. (Da Tanagho E: Anatomy of the genitourinary tract. In Tanagho EA, Mc Aninch JW [eds]: Smith’s General Urology, 14th edition, Norwalk, Appleton & Lange, 1995, pp 1-16).
ficia dei tradizionali approcci terapeutici, si sviluppa un ascesso uretrale o una fistola, si riscontra ematuria o uretrorragia, o si sviluppa una linfoadenopatia inguinale. Il trattamento della lesione primitiva è l’escissione chirurgica. L’uretrectomia viene effettuata attraverso un’incisione perineale Tumori prossimali dell’uretra bulbare pongono indicazione a cistoprostatectomia con uretrectomia en bloc. Saltuariamente necessita di resezione dell’osso pubico e penectomia totale per lesioni avanzate. Nonostante che l’eziologia del carcinoma uretrale nelle donne sia sconosciuta, c’è un’associazione con la malacoplachia uretrale e la presenza di ectropion. La maggior parte dei pazienti è bianca e di età maggiore di 50 anni. L’abituale sintomo di esordio è rappresentato da una lesione papillare o fungoide in uretra ed ematuria. Per lesio-
La ghiandola prostatica normale pesa circa 20 grammi, ed è situata appena distalmente al collo vescicale, circondando l’uretra per una lunghezza di circa 2-3 centimetri. Viene fissata anteriormente al pube dai legamenti pubouretrali, ed inferiormente appoggia al diaframma urogenitale. I dotti deferenti e le vescicole seminali sono localizzate sulla superficie posterosuperiore della prostata. Posteriormente la prostata è separata dal retto dai due foglietti della fascia di Denonvilliers, residui della sierosa dello scavo del Douglas, che in epoca embrionaria raggiunge il diaframma urogenitale. La ghiandola prostatica è attraversata dall’uretra prostatica. I dotti eiaculatori si aprono nell’uretra prostatica a livello del verumontanum, situato immediatamente prossimalmente allo sfintere striato esterno. (Fig. 73-27). Incluso nello stroma della ghiandola è una abbondante quantità di fibre muscolari lisce derivate principalmente dalla muscolatura esterna della vescica. Questa muscolatura rappresenta nei maschi lo sfintere intrinseco o involontario dell’uretra posteriore47. La ghiandola prostatica si suddivide anatomicamente in aree distinte (Fig. 73-28), che si distinguono per la differente topografia dello sbocco dei dotti in uretra, dalle differenti patologie cui sono soggette, e in alcuni casi dalla differente origine embrionaria. La zona di transizione si sviluppa a livello dell’angolo che divide l’uretra preprostatica dall’uretra prostatica, e normalmente rappresenta il 5-10% del tessuto ghiandolare. Questa è la zona che comunemente si iper-
Zona transizionale
Figura 73-28. Anatomia e zone di suddivisione della prostata. La zona transizionale circonda l’uretra prossimalmente ai dotti eiaculatori. La zona centrale circonda i dotti eiaculatori e si proietta verso la base vescicale. La ghiandola periferica costituisce la struttura dell’apice, superfici laterali e posteriori della prostata. Lo stroma fibromuscolare anteriore si estende dal collo vescicale allo sfintere striato dell’uretra. (Da Brooks J: Anatomy of the lower urinary tract and male genitalia. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
Zona centrale
Stroma fibromuscolare anteriore
Zona periferica
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
trofizza nella ipertofia prostatica benigna. Si stima che circa il 20% dei carcinomi prostatici origini da questa zona. I dotti della zona centrale si aprono circonferenzialmente intorno agli sbocchi dei dotti eiaculatori. Questa zona costituisce circa il 25% del tessuto ghiandolare e si estende in forma conica attorno ai dotti eiaculatori fino alla base vescicale. Meno del 5% degli adenocarcinomi della prostata originano da questa zona. La zona periferica costituisce la grossa parte del tessuto della ghiandola (70%) e ricopre le superfici posteriore e laterali della stessa. È la sede di origine del 70% dei carcinomi prostatici, ed è la zona apprezzabile con la palpazione all’esplorazione rettale. Lo stroma fibromuscolare anteriore, senza tessuto ghiandolare, può rappresentare fino ad un terzo della massa della prostata. Questa regione si estende normalmente dal collo vescicale allo sfintere striato. Non è mai il sito di origine dei carcinomi, e raramente ne viene infiltrato10. Endoscopicamente, la ghiandola prostatica viene spesso descritta avere due lobi laterali ed un lobo mediano, che può protrudere in vescica nei soggetti più anziani. Questi lobi sono da porre in relazione allo sviluppo della zona transizionale, lateralmente, e delle ghiandole periuretrali centralmente. L’apporto ematico alla prostata avviene attraverso le arterie prostatiche, e rami della arteria rettale media. Le arterie prostatiche originano dalla arteria vescicale inferiore (ramo della arteria ipogastrica) ed entrano nella ghiandola posterolateralmente (Fig. 73-29). Sulla superficie anteriore della prostata si situa un grosso complesso venoso dorsale, ed il deflusso venoso dalla ghiandola avviene attraverso il plesso periprostatico (Fig. 73-30). Il drenaggio linfatico avviene principalmente ai linfonodi otturatori ed iliaci interni, nonostante che una piccola frazione di drenaggio avvenga attraverso i linfonodi presacrali e occasionalmente ai linfonodi iliaci esterni. Il dotto deferente origina dalla coda dell’epididimo e decorre posteriormente ai vasi del funicolo spermatico attraverso il canale inguinale, entrando nella pelvi lateralmente ai vasi epigastrici inferiori. All’anello inguinale interno, diverge dai vasi testicolari e passa medialmente alle strutture della parete pelvica laterale per raggiungere la base della prostata posteriormente. Il tratto terminale (ampolla deferenziale) è dilatato e tortuoso e in grado di contenere gli spermatozoi. La vescicola seminale è una estroflessione laterale del dotto, di circa 5 centimetri di lunghezza e con una capacità di 3-4 millilitri. La vescicola seminale è un singolo condotto contorto con numerose estroflessioni laterali. È ricoperto da un’epitelio colonnare e da un sottile strato di muscolatura liscia e una avventizia lassa. Nonostante la vescicola seminale non raccolga lo sperma, contribuisce alla maggior parte del liquido nell’eiaculato10. La vescicola seminale e l’ampolla deferenziale si situano posteriormente alla vescica e si uniscono a formare il dotto eiaculatore. La fascia di Denonvilliers separa queste strutture dal retto. L’apporto arterioso ad entrambe deriva dalla arteria vescicolodeferenziale, ramo della arteria vescicale superiore. Questa arteria irrora il dotto deferente per tutta la sua lunghezza nella pelvi, quindi passa sull’estremità anteriore della vescicola. Il dotto deferente intrapelvico e la vescicola seminale hanno un ritorno venoso al plesso venoso intrapel-
vico, ed il drenaggio linfatico avviene ai linfonodi iliaci interni ed esterni. L’innervazione deriva dal plesso pelvico, con la maggiore componente da parte delle fibre efferenti eccitatorie della componente simpatica dei nervi ipogastrici.
Embriologia I comuni passaggi condivisi dal sistema genitale e urinario sono embriologicamente intimamente connessi. La prostata si sviluppa primitivamente come parte della unità vescicouretrale, ed i dotti deferenti e le vescicole seminali si sviluppano come sistema dei dotti genitali. La prostata si sviluppa da multipli gettoni solidi dall’epitelio uretrale, sia al di sopra che inferiormente allo sbocco dei dotti mesonefridici nel seno urogenitale. Queste estroflessioni tubulari semplici iniziano a svilupparsi in cinque distinti gruppi alla fine della undicesima settimana di sviluppo. La coppia di gettoni superiori forma la zona più centrale della ghiandola e sembra sia di origine mesodermica, mentre i gettoni inferiori formano la porzione più esterna della prostata e sono di probabile origine endodermica. Questo riveste una particolare importanza perché l’ipertrofia prostatica benigna sorge dalla zona più interna, e la zona più esterna è la sede principale di sviluppo dell’adenocarcinoma prostatico51. Lo sviluppo della prostata avviene sotto l’influenza del diidrotestosterone (DHT) prodotto dal testosterone fetale attraverso l’azione dell’enzima 5 alfa reduttasi. Con l’ulteriore sviluppo, continuando a ramificarsi, il complesso sistema duttale incontra le cellule mesenchimali in corso di differenzazione, che circondano questo tratto del seno urogenitale. Queste cellule mesenchimali iniziano a svilupparsi attorno ai tubuli a circa sedici settimane di sviluppo e diventano più addensate alla periferia a formare la capsula prostatica. Per la ventiduesima settimana lo stroma muscolare è considerevolmente sviluppato, e continua a svilupparsi progressivamente fino alla nascita. Dopo dodici settimane di gestazione inizia la fusione dei dotti mesonefridici con il tessuto testicolare intraaddominale, con la connessione della rete testis ai dotti epigenitali del mesonefro. I dotti epigenitali divengono i dotti efferenti del testicolo ed il dotto mesonefridico diviene il dotto deferente. Durante il quarto mese di sviluppo, la porzione prossimale del dotto si spiralizza e diventa l’epididimo, mentre il dotto distale in prossimità del tubercolo mülleriano si dilata a formare l’ampolla deferenziale. In seguito alla formazione dell’ampolla, la struttura convoluta sacculare che diventerà la vescicola seminale origina dalla sua parete. Il dotto mesonefridico tra l’origine della vescicola seminale e l’uretra si chiama dotto eiaculatorio.
Fisiologia39 La funzione secretoria della prostata è principalmente coinvolta nella formazione del liquido seminale. L’eiaculato normale ha un volume di 4-5 ml ed è composto di due componenti – gli spermatozoi e il plasma seminale. Gli spermatozoi, che rappresentano
Arteria vescicale inferiore Arteria prostatica
Figura 73-29. Irrorazione arteriosa della prostata. (Da Brooks J: Anatomy of the lower urinary tract and male genitalia. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998).
Gruppo delle arterie uretrali Gruppo delle arterie capsulari
Vasi minori, dalla arteria rettale media e pudenda
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UROLOGIA
Vena dorsale profonda del pene Sinfisi pubica Legamenti puboprostatici Figura 73-30. Il plesso venoso pelvico. A, Ramificazione della vena dorsale del pene, vista dallo spazio retropubico. Viene dimostrata la relazione dei rami venosi con i legamenti puboprostatici. B, Vista laterale del plesso venoso pelvico dopo rimozione della fascia endopelvica laterale. Normalmente queste strutture sono difficili da vedere perché situate al di sotto della fascia endopelvica. (A e B da Brooks J: Anatomy of the lower urinary tract and male genitalia. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998 p 102).
Ramo superficiale (vena dorsale profonda)
Uretra Diaframma urogenitale Vescica
Prostata
Vescica
Plesso venoso laterale Vene emorroidarie medie Vene ipogastriche
Vena vescicale inferiore
A
B
meno dell’1% dell’eiaculato, sono normalmente presenti in concentrazione di circa 100 milioni per millilitro. Il maggior contributo al volume dell’eiaculato deriva dalle vescicole seminali (3 ml) e dalla prostata (1,5 a 2,0 ml). Le altre ghiandole accessorie, le ghiandole di Cowper e di Littrè contribuiscono con volumi minimi (da 0,2 a 0,5 ml). Durante l’eiaculazione, le secrezioni di queste ghiandole vengono prodotte in maniera sequenziale. La prima frazione è ricca di spermatozoi e di secrezione prostatica. Il fruttosio, che rappresenta il maggior prodotto di secrezione delle vescicole seminali, è elevato nella seconda frazione dell’eiaculato. Se paragonato agli altri fluidi corporei, il liquido seminale è unico per la sua alta concentrazione di acido citrico, fruttosio, poliamine, prostaglandine, zinco, fosfatasi acida prostatica e antigene prostatico-specifico (PSA). Le proteine secrete dalle vescicole seminali sono le proteine responsabili della rapida coagulazione dell’eiaculato. La maggior proteina della coagulazione è stata chiamata seminogelina, che costituisce l’antigene specifico per le vescicole seminali. Queste proteine originate nelle vescicole seminali servono come substrato per
il PSA, che enzimaticamente lisa il coagulo seminale per azione proteasica. Al di là di questa reazione di coagulazione, non è chiaro quale ruolo giochino queste proteine; comunque, è in fase di studio il loro contributo alla fertilità ed alla motilità degli spermatozoi nell’utero. Similmente, il dotto deferente può avere sia funzioni di secrezione che di riassorbimento, da aggiungere al suo ruolo nel trasporto degli spermatozoi. La prostata e gli altri tessuti degli organi sessuali accessori vengono stimolati alla crescita e mantenuti trofici dalla presenza contunua del testosterone sierico. Nell’ambito della prostata il testosterone viene convertito all’androgeno più potente DHT attraverso l’azione irreversibile della 5-alfa-reduttasi. L’effetto generalizzato delle ghiandole endocrine sulla prostata è riassunto in Figura 73-31. L’ipotalamo produce il fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH). Sotto stimolo dell’LHRH, l’ipofisi rilascia l’ormone luteinizzante, che viene trasportato ai testicoli ed agisce direttamente sulle cellule di Leydig per stimolarne la sintesi steroidea. Il testosterone è il maggior androgeno sierico, in grado di stimolare la crescita prostatica.
IPOTALAMO
GnRH (LHRH)
Figura 73-31. Endocrinologia della prostata, semplificata. L’LHRH, o fattore di rilascio delle gonadotropine (GnRH), stimola l’ipofisi a rilasciare gli ormoni gonadotropi luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante, che stimolano le cellule di Leydig dei testicoli a produrre testosterone. Il testosterone è il più importante androgeno sierico in grado di stimolare la crescita prostatica. La conversione periferica del testosterone ad opera delle aromatasi è l’origine degli estrogeni nel maschio. La ghiandola surrenalica è sotto il controllo dell’ACTH e rilascia androgeni minori, come l’androstenedione, che viene anch’esso convertito ad estrogeni perifericamente. La prolattina ha rivelato avere un effetto minore della crescita prostatica determinata dagli androgeni. (Da Martin A, Coffey D: The molecular biology, endocrinology e physiology of the prostate and seminal vescicles. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998 p 1938).
IPOFISI
LH FSH
T E S T I C O L O
TESTOSTERONE
PROLATTINA
M A G G I O R E
MINORE
PROSTATA
ESTROGENI (CONVERSIONE PERIFERICA)
ACTH
M I N O R E
ANDROSTENEDIONE
SURRENE
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Un altro androgeno in grado di stimolare la crescita prostatica è l’androgeno surrenalico androstenedione. Comunque, non è una via rilevante, poiché la castrazione determina una quasi completa involuzione della prostata, che implica che una insufficiente quantità di androgeni surrenalici sia presente per stimolare una crescita significativa della prostata normale. Solo quando la produzione ormonale surrenalica viene stimolata da un eccesso di ormone corticotropo, ed i surreni sono iperfunzionanti possono avere un effetto diretto sulla crescita prostatica.
Valutazione clinica del paziente8 I sintomi più frequenti riferibili alla prostata, vescicole seminali, e deferenti includono dolore pelvico o testicolare, ematuria od emospermia, sintomi relativi al basso apparato urinario (LUTS), incontinenza e disfunzioni sessuali. Il dolore che origina dalla prostata può essere severo ed è di solito associato ad ostruzione urinaria, infezione od infiammazione. Il dolore prostatico è generalmente dovuto a infiammazione con edema secondario e distensione della capsula prostatica. Il dolore dà origine prostatica viene localizzato principalmente al perineo, ma può riferirsi alla parte inferiore della schiena, alla regione inguinale od ai testicoli. Il dolore prostatico di solito viene associato a sintomi disurici irritativi quali pollachiuria e disuria, ed in casi severi, il grave edema ghiandolare può produrre ritenzione urinaria acuta. Un dolore scrotale acuto e di solito importante può essere di solito causato da cause intrascrotali come una torsione o una orchi-epididimite, o da dolore irradiato come nel caso di un calcolo intraureterale. Questo dolore irradiato è dovuto al fatto che i testicoli sorgono embriologicamente in stretta prossimità dei reni. Analogamente, il dolore sordo provocato da un’ernia inguinale può essere riferito allo scroto. Il dolore scrotale cronico è di solito dovuto a cause non infiammatorie come un idrocele o un varicocele, ed il dolore è di solito descritto come sordo e non irradiato. I tumori del tratto genitourinario di solito non causano dolore fino a quando non creano ostruzione o si estendono oltre l’organo di origine infiltrando i nervi. Pertanto, il dolore associato ai tumori genitourinari è di solito una manifestazione tardiva ed un segno di malattia avanzata. L’ematuria viene descritta nei Capitoli dedicati al rene e alla vescica; comunque, l’ematuria, microscopica o macroscopica, secondaria a patologia prostatica non è infrequente e viene di solito correttamente diagnosticata con la valutazione clinica del paziente. L’ematospermia consiste nella presenza di sangue nell’eiaculato. L’eziologia è varia e poco chiara, ma di solito è benigna e deriva da una infiammazione aspecifica dell’uretra, prostata o vescicole seminali. L’ematospermia si presenta poi frequentemente dopo biopsia della prostata. La maggior parte dei soggetti con emospermia sono giovani, ed il fenomeno si risolve in qualche settimana. Può essere associata ad infezioni, in modo particolare alla tubercolosi, citomegalovirus e schistosomiasi, ma è raramente secondaria a neoplasia. I sintomi a carico del basso apparato urinario sono più frequentemente identificati dai pazienti. Tipicamente, i sintomi del basso apparato urinario vengono distinti in ostruttivi ed irritativi. I sintomi irritativi includono pollachiuria, nocturia, urgenza e disuria. I sintomi ostruttivi includono l’ipovalidità del mitto, l’esitazione minzionale, la minzione intermittente, lo sgocciolamento terminale e l’ausilio del torchio addominale. È importante per l’urologo distinguere disturbi irritativi da disturbi ostruttivi. La difficoltà in questa distinzione avviene più frequentemente nella valutazione dei soggetti con ipetrofia prostatica benigna. Nonostante la BPH sia prevalentemente ostruttiva, determina cambiamenti nella compliance vescicale che provocano i sintomi irritativi. I soggetti con BPH vengono più comunemente valutati inizialmente per la sintomatologia irritativa piuttosto che ostruttiva, ed il sintomo più frequente è rappresentato dalla nicturia. L’urologo deve porre attenzione a non attribuire la sintomatologia irritativa alla BPH fino a che non si documenti una effettiva ostruzione del basso apparato urinario. Ad esempio, i pazienti con CIS vescicale frequentemente lamentano sintomatologia irritativa. Deve essere valutata la possibilità di CIS in pazienti che lamentano sintomatologia irritativa, fumatori e con microematuria.
In un altro esempio, la sintomatologia irritativa può derivare da una patologia neurologica. La maggior parte delle patologie neurologiche incontrate dall’urologo sono patologie degenerative del motoneurone superiore che determinano la perdita dell’inibizione corticale della minzione con una conseguente ridotta compliance vescicale e sintomatologia irritativa. L’urologo deve essere estremamente cauto nell’escludere una sottostante patologia neurologica prima di effettuare qualsiasi chirurgia per disostruire la vescica. Tale chirurgia può non solo non risolvere la sintomatologia del paziente, ma determinare incontinenza permanente. È stato sviluppato dall’American Urological Association, e validato internazionalmente, un sistema di attribuzione di punteggio per la sintomatologia derivante dalla BPH. Questa scala include quattro domande che indagano la pollachiuria, la nicturia, l’ipovalidità del flusso urinario, l’esitazione minzionale, la minzione interrotta, il senso di completo svuotamento vescicale e l’urgenza. La scala è stata validata e ri-validata ed ha dimostrato una eccellente affidabilità alla risomministrazione del questionario (test-retest).Una copia del AUA Symptom Index è inclusa in Tabella 73-25. I pazienti con un punteggio inferiore a 8 vengono considerati avere sintomi minori, mentre pazienti con punteggi maggiori di 20 vengono considerati con una sintomatologia severa. Disturbi sessuali possono essere associati a patologie della prostata, vescicole seminali e deferenti. Nonostante che l’impotenza sia definita dalla incapacità di ottenere e mantenere una erezione sufficiente a sostenere un rapporto sessuale, i pazienti con “impotenza” devono essere approfonditamente interrogati per evidenziare altri disturbi sessuali, come perdita della libido, l’assenza della eiaculazione, l’anorgasmia e l’eiaculazione precoce. È importante identificare il preciso problema prima di procedere a qualsiasi ulteriore approfondimento diagnostico. L’esplorazione rettale dovrebbe essere effettuata in tutti i maschi oltre i 40 anni e in soggetti maschi di qualsiasi età che debbano essere sottoposti a valutazione specialistica. La valutazione del tono sfinteriale è di grande importanza. Uno sfintere atonico o ipertonico suggerisce un comportamento analogo degli sfinteri urinari e può essere determinante nella diagnosi di patologia neurologica. La intera superficie posteriore della ghiandola può essere esplorata con il dito indice. Normalmente, la prostata ha le dimensioni di una castagna e la consistenza della eminenza tenar del pollice contratta. La diagnostica per immagini più comune per la prostata e le vescicole seminali è la ecografia transrettale (TRUS). Il suo maggior utilizzo, comunque, resta la guida dell’ago nella biopsia della prostata per la diagnosi e la stadiazione del carcinoma della prostata. È anche utile nella valutazione della prostata nelle valutazioni per patologia infettiva e nell’infertilità. La maggior parte dei trasduttori utilizza tecnologie ad alta risoluzione e bassa penetrazione, con frequenza da 5 a 7 MHz. Non è necessaria nessuna preparazione del paziente per la valutazione, anche se si deve effettuare una biopsia38. La ghiandola normale è abbastanza simmetricamente triangolare o elissoidale, circondata dal grasso periprostatico, iperecogeno (Fig. 73-32). La ghiandola è normalmente di circa 4 cm nella dimensione trasversale, circa 3 cm in anteroposteriore, ed il volume normale è di circa 20-25 cc. Il modello anatomico prostatico suddiviso in zone può essere dimostrato alla ecografia, rendendo la localizzazione e la valutazione dei processi patologici più facile da ottenere. L’ipertrofia prostatrica benigna deriva dalla zona transizionale e in minor misura dal tessuto periuretrale. La maggior parte degli adenocarcinomi della prostata origina dalla ghiandola periferica, in misura minore dalla zona transizionale (20%) e centrale (20%). Similmente, anche la prostatite si verifica più comunemente nella prostata periferica, anche se può verificarsi in altre zone. Le vescicole seminali, le ampolle deferenziali ed i dotti eiaculatori possono tutti essere valutati dall’ecografia trans-rettale. L’indicazione principale è la diagnosi di possibile ostruzione nella valutazione della infertilità maschile. Le vescicole seminali nell’uomo normale appaiono spesso simmetriche, nonostante un certo grado di asimmetria sia descritto in circa il 30% dei soggetti. I dotti eiaculatori vengono descritti come due sottili aree ipo- o anecogene lateralmente alla linea mediana. Piccole o medie cisti possono essere visualizzate lungo il decorso dei dotti. Queste vengono definite cisti dei dotti eiaculatori o cisti mülleriane (cisti da ritenzione). Cisti più piccole
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UROLOGIA
TABELLA 73-5. Scala sintomatologica dell’AUA
Domanda
Mai
1. Quante volte durante l’ultimo mese ha avuto 0 la sensazione di uno svuotamento incompleto della vescica al termine della minzione 2. Quante volte durante l’ultimo mese ha avuto 0 la necessità di urinare entro due ore dalla ultima minzione 3. Quante volte durante l’ultimo mese ha interrotto 0 e ripreso la minzione più volte quando urinava 4. Quante volte durante l’ultimo mese ha trovato 0 difficoltà a posticipare la minzione 5 Quante volte durante l’ultimo mese ha avvertito 0 un getto urinario debole 6. Quante volte durante l’ultimo mese ha dovuto 0 spingere o sforzarsi per iniziare ad urinare 7. Quante volte nell’ultimo mese Nessuna si è alzato di notte per urinare? 0
Meno di una volta su 5
Meno della metà delle volte
Circa la metà delle volte
Più della metà delle volte
Quasi sempre
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1 volta
2 volte
3 volte
4 volte
2 volte
1
2
3
4
5
Abbreviazioni: AUA American Urological Association. AUA symptom score: somma delle domande da 1 a 7. Da Barry MJ, Fowler FJ, O’Leary MP, et al : The AUA Symptom Index for benign prostatic hyperplasia. J Urol 148 [5]: 1549-1557, 1992
sono rilievi privi di significato clinico, ma le cisti più grandi possono ostruire la fuoriuscita dello sperma durante l’eiaculazione. La deferentografia, o vescicolografia dei dotti seminali, viene spesso effettuata nell’inquadramento clinico dell’infertilità maschile. Il mezzo di contrasto viene introdotto direttamente nel dotto eiaculatorio, o più comunemente per iniezione nel dotto deferente dopo la sua esposizione chirurgica attraverso una piccola incisione della parete scrotale. A causa delle potenziali complicanze (stenosi, lesioni dell’apporto vascolare o granulomi), la deferentografia dovrebbe essere effettuata solo se la biopsia testicolare conferma l’ostruzione e solo al momento della ricostruzione contestuale programmata17.
Patologie benigne Ipertrofia prostatica benigna 31,32 L’ipertrofia prostatica benigna (BPH o IPB) definisce un processo di iperplasia (proliferazione del numero delle cellule) ed ipertrofia (in-
Figura 73-32. Ecografia prostatica trans-rettale normale, in proiezione trasversale. (Da Papanicolau N: Urinary tract imaging and intervention: basic principles. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998 pp 170-262).
cremento dimensionale della prostata) associata a sintomatologia urinaria. Il processo patologico si verifica principalmente nella zona transizionale e può essere evidenziato già nella terza decade di vita. Le manifestazioni sintomatologiche della BPH sono rare prima dei 50 anni. Non c’è apparentemente una correlazione causale tra BPH ed altre condizioni patologiche come la prostatite o il cancro. La storia naturale della BPH non è del tutto compresa ed è variabile. L’evidenza istologica della BPH è praticamente riscontrabile in tutti gli uomini anziani, ma non c’è una correlazione diretta tra le dimensioni prostatiche ed il grado di ostruzione. A causa della sua posizione anatomica, che circonda l’uretra, l’aumento dimensionale della prostata determina tipicamente un’ostruzione allo svuotamento della vescica. I classici disturbi urinari sono rappresentati dall’esitazione ad iniziare la minzione, una diminuzione della forza del getto urinario, uno sgocciolamento terminale post minzionale, una minzione intermittente ed una sensazione di incompleto svuotamento vescicale. Sono anche comuni i disturbi irritativi come aumentata frequenza minzionale, urgenza e nicturia, a causa delle modificazioni della vescica che derivano dall’ostruzione. I sintomi sono progressivi e possono arrivare alla ritenzione urinaria acuta. L’esplorazione rettale dimostra un ingrossamento della ghiandola che può apprezzarsi alla palpazione. Ci può essere una certa asimmetria della prostata, ma la prostata ipertrofica da BPH ha caratteristicamente dei limiti netti e regolari ed una consistenza soffice. È importante ricordare che un notevole ingrossamento della prostata può verificarsi in assenza di sintomi, e la valutazione specialistica urologica non è giustificabile per il solo riscontro di ipetrofia all’esame obiettivo. Inoltre, i sintomi possono verificarsi anche in assenza di una notevole ipertrofia. In assenza di infezione l’esame delle urine è normale. L’uroflussometria dimostra una diminuzione della forza del mitto (di solito inferiore a 15 ml/secondo nei pazienti sintomatici). Un anormale ristagno vescicale post minzionale può essere dimostrato con la cateterizzazione o l’ecografia. Nonostante saltuariamente vi siano delle indicazioni oggettive per una terapia, come un’insufficienza renale, o uno scarso svuotamento vescicale che determini infezioni ricorrenti o calcoli vescicali, la maggior parte delle volte la ragione per proporre un trattamento per la BPH è l’attenuazione dei sintomi. I pazienti dovrebbero essere resi consapevoli che un miglioramento sintomatologico potrebbe essere raggiunto con la terapia nella maggior parte dei casi, ma che un peggioramento dei sintomi o conseguenze deleterie derivanti dall’assenza di trattamento non sono inevitabili. I sintomi possono essere quantificati sottoponendo il questionario della Scala sintomatologica dell’AUA. Un
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
miglioramento nel punteggio sintomatologico viene spesso utilizzato come misura oggettiva dell’efficacia del trattamento. Comunque alcuni pazienti sopportano disturbi severi con lieve preoccupazione, pertanto il grado di disturbo e apprensione del paziente riguardo i sintomi rappresenta il più delle volte il fattore che porta ad iniziare una terapia. Con l’avvento della moderna terapia medica per la BPH, il trattamento chirurgico viene effettuato con frequenza minore. Nonostante la chirurgia possa essere un ragionevole trattamento sin dall’inizio, la maggior parte dei pazienti che desidera una terapia viene trattata con farmaci; vengono sottoposti alla chirurgia, o si cambia farmaco, se l’approccio medico fallisce o non viene tollerato. I farmaci alfalitici sono i più comunemente usati. L’esatto meccanismo di azione non è chiaro, anche se la presenza di recettori alfa adrenergici è stata dimostrata nella muscolatura liscia del collo vescicale, dell’uretra prostatica e della capsula prostatica. Tre farmaci alfalitici vengono attualmente utilizzati per trattare i disturbi del basso apparato urinario: terazosina, doxazosina e tamsulosina. Ciascuno viene assunto in un’unica somministrazione giornaliera ed esiste una relazione dose-risposta. Quando il trattamento è efficace, dimostra un miglioramento nei sintomi rapidamente e talvolta nelle prime 24 ore dalla prima assunzione. Ciascuno dei farmaci è di solito ben tollerato, nonostante una lieve astenia, ipotensione posturale ed eiaculazione retrograda vengano raramente osservate. La finasteride è un inibitore della 5-alfa reduttasi che converte il testosterone nel metabolita attivo intracellulare diidrotestosterone; di conseguenza, tratta la BPH sintomatica inibendo l’attività degli androgeni sulle cellule prostatiche. La maggior parte degli studi che paragona la finasteride al placebo ha dimostrato un significativo miglioramento della sintomatologia e del flusso urinario, con una riduzione del 20-30% del volume prostatico dopo sei mesi di trattamento. Il farmaco è ben tollerato e con pochi effetti collaterali, nonostante che una piccola percentuale di pazienti lamenti disturbi dell’attività sessuale (come diminuzione della libido o impotenza). La finasteride abitualmente diminuisce il valore del PSA sierico, un marker per il cancro della prostata. Quando un paziente assume finasteride, il valore di PSA dovrebbe essere raddoppiato per calcolare un utile valore relativo realistico. In uno studio comparativo, la finasteride si è dimostrata meno efficace dei farmaci alfalitici nel migliorare i sintomi. Comunque, lo studio era limitato da un breve follow up (1 anno) e da una maggiore proporzione di prostate relativamente piccole. In una metanalisi degli studi sulla finasteride, gli uomini con grosse prostate (40 grammi o più) hanno dimostrato un beneficio sintomatologico relativo. Pertanto, in soggetti con prostate grosse, i farmaci dimostrano una pari efficacia, ma la risposta con la finasteride non si verifica che dopo parecchi mesi di assunzione. La rimozione del tessuto prostatico ostruente può essere effettuata chirurgicamente o per via endoscopica transuretrale. Un approccio chirurgico aperto viene di solito preferito per pazienti con una dimensione ghiandolare particolarmente grande (più di 70 grammi). La prostata viene raggiunta attraverso un’incisione addominale mediana inferiore o, raramente, attraverso un’incisione perineale. Il tessuto adenomatoso ipertrofico viene enucleato con dissezione con forbici e per via smussa con il dito, sia attraverso la vescica (prostatectomia sovrapubica) o la capsula prostatica (prostatectomia retropubica semplice). Più spesso si sceglie un approccio endoscopico per una prostatectomia transuretrale(TURP). Un elettrocauterio ad ansa viene utilizzato per rimuovere il tessuto prostatico sotto visione diretta. La resezione viene di solito spinta fino alla capsula prostatica e viene rimosso tutto il tessuto ostruente. In alternativa, in pazienti con ghiandole piccole, può essere effettuata un’incisione della prostata (TUIP). Con ciascuna tecnica l’emostasi viene effettuata per elettrocoagulazione. Il rischio di incontinenza è basso (1-2%) e l’impotenza determinata dall’intervento si verifica in meno del 5% dei pazienti. In pazienti selezionati correttamente, i risultati sono eccellenti e si verifica un sostanziale incremento dei valori di flusso. C’è stato un aumento delle tecniche miniinvasive per il trattamento della sintomatologia del basso apparato urinario. La maggior parte delle tecniche basa la sua efficacia in funzione dei potenziali minori effetti collaterali rispetto alla chirurgia, con la possibilità di effettuare il trattamento ambulatorialmente, e forse con un minore costo. La termoterapia transuretrale con microonde consiste nella somministrazione di energia in forma di microonde, in regime ambulatoriale e senza anestesia. Si verificano miglioramenti sintomatologici
a lungo termine nella maggior parte dei pazienti, ma i miglioramenti oggettivi sono inferiori alla chirurgia. La sintomatologia può peggiorare durante i primi mesi di trattamento. L’ablazione ad ago (TUNA) utilizza l’energia delle radiofrequenze per mezzo di un particolare trasduttore ad ago che viene inserito nella prostata per via transuretrale. È possibile il trattamento ambulatoriale. Un miglioramento della sintomatologia si verifica nella maggior parte dei pazienti.
Infezioni9 Le infezioni prostatiche e la sintomatologia associata rappresentano una notevole percentuale nei pazienti valutati per problemi urologici benigni. Il National Institute of Health ha suddiviso le sindromi prostatitiche in quattro categorie (Tab. 73-6). I quattro maggiori gruppi utilizzati dagli urologi sono (1) la prostatite acuta batterica, (2) la prostatite cronica batterica, (3) la prostatite cronica abatterica e (4) la prostatodinia. La prostatite acuta batterica è rara e rappresenta meno del 5% dei casi di prostatite. I sintomi della prostatite acuta batterica includono febbre, brividi, malessere e mialgie. Sintomi locali sono la frequenza minzionale, l’urgenza, il dolore lombare e l’ostruzione al flusso urinario. All’esame obiettivo si rilevano iperpiressia, dolore addominale e distensione addominale. L’esplorazione rettale rivela una ghiandola caratteristicamente soffice, calda, congesta e fissa. Il massaggio di una ghiandola acutamente infiammata provoca intenso dolore e può causare batteriemia, e va pertanto evitato. Se viene diagnosticata una prostatite acuta come fonte primaria di infezione, una strumentazione transuretrale dovrebbe essere altrettanto evitata. Se coesiste una ritenzione acuta, dovrebbe essere risolta con una cistostomia percutanea. La batteriuria di solito accompagna la prostatite acuta batterica, in relazione alla presenza concomitante di un’infezione delle vie urinarie. I più comuni patogeni sono E. Coli, Kleibsiella, P. mirabilis, Enterobacter e Stafilococco aureo. La terapia medica relativa di solito comporta l’utilizzo di trimetoprim o fluorchinolonici. Tutti e due i tipi di antibiotici hanno dimostrato di raggiungere adeguate concentrazioni nel tessuto prostatico, con i chinolonici fluorurati che raggiungono le concentrazioni maggiori e penetrano attivamente sia nelle ghiandole sede di flogosi che in quelle non infiammate. Un’urinocoltura dovrebbe essere effettuata per identificare il battere responsabile ed il suo spettro di sensibilità. Comunque, il trattamento dovrebbe essere iniziato subito per evitare complicazioni come uno stato di sepsi o la formazione di un ascesso prostatico. Una volta che l’episodio acuto di batteriemia si sia risolto, il paziente dovrebbe continuare la terapia con antibiotici per via orale per 3 o 4 settimane per evitare ricadute. L’ascesso prostatico, sebbene raro, deve essere sospettato in caso di una ghiandola fluttuante, in presenza di infezione acuta, e con continue puntate di iperpiressia di tipo settico in presenza di adeguata terapia antibiotica. Dato che una grande percentuale di pazienti che sviluppa un ascesso prostatico è diabetica, l’ascesso deve essere immediatamente sospettato in soggetti diabetici che presentano la sintomatologia descritta. Le caratteristiche della prostatite cronica batterica non sono così specifiche come quelle della prostatite acuta batterica. La prostatite cronica batterica viene definita da ricorrenti episodi di infezioni delle vie urinarie e dalla persistenza di batteri patogeni nel liquido seminale. I principali sintomi sono il dolore genitourinario, disuria, secrezione uretrale, infezioni ricorrenti delle basse vie urinarie. Il batterio patogeno più frequentemente isolato è E. Coli, coinvolto nell’80% dei casi di prostatite cronica batterica.
TABELLA 73-6. Classificazione NIH delle sindromi prostatitiche Categoria 1 Categoria 2 Categoria 3 Categoria 4
Prostatite acuta batterica Prostatite cronica batterica Prostatite cronica abatterica A. Infiammatoria B. Noninfiammatoria Prostatodinia
Da Bitton J: Prostatitis. AUA Update Series, Volume 17, Lesson 20, 1998.
UROLOGIA
Il trimetoprim o i fluorchinolonici, a causa della loro solubilità nei lipidi e natura debolmente basica, si concentrano molto bene nella prostata. Il trattamento con 160 mg di trimetoprim e 600 mg di sulfametossazolo due volte al giorno per 4-6 settimane cura dal 33 al 50% dei pazienti. L’utilizzo di chinolonici fluorurati è altrettanto efficace nel trattamento per 4 settimane. Se la guarigione non può essere ottenuta, il trattamento può essere continuato per 12 settimane, ed infine una dose soppressiva di trimetoprim-sulfametossazolo o un chinolonico può essere prescritta per 6 mesi.
Prostatite abatterica 9 La prostatite abatterica è una condizione infiammatoria di eziologia sconosciuta. È anche denominata prostatite idiopatica. I pazienti con prostatite abatterica sono otto volte più numerosi dei soggetti con prostatite cronica batterica. I pazienti lamentano una sintomatologia identica ai pazienti con prostatite cronica batterica, come dolore genitourinario eiaculazione dolorosa, dolore lombare, frequenza, urgenza e disuria. L’esame obiettivo non rivela di solito segni particolari e specifici. Ma alcuni soggetti possono presentare all’esplorazione rettale una prostata di consistenza particolarmente soffice. Viene di solito instaurato un approccio terapeutico empirico con terapia antibiotica, ma se la sintomatologia persiste, probabilmente anche eventuali ulteriori linee di antibiotici saranno inefficaci. Anche se studi clinici non hanno dimostrato il coinvolgimento di Chlamydia ed Ureaplasma come patogeni responsabili, può essere effettuato un ciclo di 2 settimane con doxiciclina, minociclina o eritromicina. Se non si nota beneficio, non è indicato proseguire con alcuna terapia antibiotica ulteriore. Un approccio conservativo si basa su terapia antiinfiammatoria non steroidea, e bagni caldi.
Prostatodinia 9 La prostatodinia è un termine che identifica la sintomatologia riferita da pazienti con dolore prostatico senza un’obiettività che suggerisca un’infiammazione prostatica. Questo gruppo di pazienti crea i maggiori problemi di gestione nell’ambito del trattamento delle prostatiti. Lamentano gli stessi sintomi dei pazienti con prostatite abatterica. Sono di solito soggetti di giovane o media età, e mostrano alterazioni variabili del flusso urinario e sintomatologia irritativa vescicale, ma principalmente lamentano dolore e fastidio pelvico. L’eziologia della prostatodinia è vaga. Ipotesi eziologiche attribuiscono la causa a mialgia, tensione del pavimento pelvico, spasmi uretrali e del collo vescicale, e sono state indagate con valutazioni urodinamiche. Nei pazienti con sintomatologia irritativa vescicale deve essere escluso il CIS vescicale. Se i sintomi si accompagnano a microematuria, la citologia urinaria e la cistoscopia sono raccomandati. Gli studi urodinamici possono essere utili in un sottogruppo di soggetti che lamenta dolore pelvico e sintomatologia irritativa.
Patologie maligne34,41,48 Il carcinoma della prostata (CaP) è il carcinoma più frequente negli uomini degli Stati Uniti e la seconda causa di mortalità per tumore. Più del 95% dei tumori prostatici sono adenocarcinomi che derivano dalle strutture ghiandolari acinari. L’incidenza di CaP aumenta con l’età. È stata dimostrata una possibile familiarità, e la patologia è più frequente nei soggetti di colore che nei bianchi. In alcuni studi epidemiologici è stato ipotizzato che una dieta ricca di grassi possa avere un ruolo nell’eziologia della malattia. Un’ereditarietà è stata identificata in circa il 2 % dei pazienti e rappresenta il 40% dei casi con esordio in età più precoce (< 55 anni). Recentemente il gene del carcinoma prostatico in forma ereditaria (HPC1) è stato identificato sul braccio lungo del cromosoma 1. Istologicamente, il carcinoma della prostata può essere identificato in più del 30% dei maschi di età maggiore di 50 anni, e nel 75% dei maschi di età maggiore di 80 anni. Pertanto, esiste una discrepanza tra la presenza microscopica della malattia e la sua manifestazione clinica. La maggior parte dei soggetti con CaP in stadio iniziale non mostra sintomi di malattia. Il cancro prostatico e la BPH possono coesistere, ma non vi è una correlazione causale. Si possono verificare sia
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una sintomatologia ostruttiva che episodi di macroematuria. I pazienti con malattia avanzata possono presentare dolore pelvico, ostruzione uretrale e dolore osseo per la presenza di metastasi. L’esplorazione rettale è una semplice ed importante metodica nella diagnosi precoce della neoplasia prostatica ed è imprescindibile nella stadiazione della malattia. La prostata normale è liscia, simmetrica, ed ha una consistenza simile a quella della muscolatura dell’eminenza tenar della mano. La maggior parte dei carcinomi prostatici ha origine nella zona periferica e, raggiunta una dimensione sufficiente, è palpabile come un’area di aumentata consistenza o un nodulo all’interno della ghiandola. Il PSA è una proteasi sierica la cui funzione è la lisi delle proteine del coagulo dell’eiaculato. Il PSA sierico è specifico per la prostata ma viene prodotto sia dalle cellule maligne che dalle cellule epiteliali benigne. Il PSA può essere elevato in soggetti con prostatite, BPH o carcinoma prostatico. I valori di PSA possono differire a seconda del test utilizzato. In generale, valori minori di 4 ng/ml vengono considerati nel range di normalità. Comunque, circa il 25% dei CaP possono riscontrarsi in pazienti con PSA inferiore a 4 ng/ml. Inoltre, possono essere effettuate determinazioni mirate ad aumentare la specificità del PSA. I valori di PSA aumentano con l’età, probabilmente in relazione all’aumento volumetrico della ghiandola. Con valori corretti per età, un valore di PSA 3.9 ng/ml è considerato elevato per un paziente nella sesta decade di età, mentre valori maggiori di 4 ng/ml possono essere considerati normali in soggetti più anziani. Il PSA sierico è presente in diverse forme, la maggior parte coniugato o legato all’alfa 1 antichimotripsina, e parte non coniugato o libero. La proporzione relativa delle due forme può essere utilizzata per aumentare la specificità dell’esame. Una maggior frazione libera si riscontra in pazienti con un minimo aumento del PSA da BPH rispetto al carcinoma. In generale una frazione libera inferiore a 2025% è più comunemente associata al carcinoma prostatico che alla BPH rispetto a valori più elevati. La miglior metodica di imaging per la ghiandola prostatica è l’ecografia trans-rettale (TRUS) che può distinguere l’anatomia zonale della prostata e fornisce un’accurata volumetria della ghiandola. Il carcinoma prostatico è tipicamente di insorgenza nella zona periferica e può presentare un pattern ecografico ipoecogeno. A causa della scarsa sensibilità e specificità la TRUS non viene utilizzata come test di screening. Viene utilizzata per guidare la biopsia prostatica in soggetti con un’anomalia palpabile della ghiandola o un valore anormale di PSA. La biopsia per la diagnosi del carcinoma prostatico viene effettuata quasi sempre per via transrettale, ma può essere effettuata per via trans-perineale. La TRUS facilita il corretto posizionamento dell’ago, ma la biopsia trans rettale può essere effettuata anche guidando l’ago con il dito sulla lesione palpabile. Una pistola automatica a scatto viene utilizzata per ottenere frustoli di tessuto prostatico da aree sospette della prostata e per effettuare biopsie random per quadranti, con campionamento a sestante della ghiandola. I pazienti vengono di solito premedicati con un antibiotico ad ampio spettro, che viene continuato per 1-2 giorni dopo la biopsia. Il grading istologico dell’adenocarcinoma della prostata si basa sul grado di differenziazione del tumore. Questo fornisce importanti informazioni prognostiche. Nella maggior parte dei casi si fa riferimento alla scala di Gleason. Questo sistema attribuisce un punteggio da 1 a 5 al grado istologico dominante, così come analogamente al grado immediatamente più rappresentato nella lesione. Questi numeri vengono sommati per identificare il punteggio complessivo o Gleason score. Tumori con un Gleason score da 2 a 4 vengono di solito considerati ben differenziati, tra 5 e 7 moderatamente differenziati e tra 8 e 10 scarsamente differenziati. La maggior parte delle lesioni identificate precocemente o riscontrate tramite screening è di grado intermedio (da 4 a 6). La stadiazione del tumore della prostata definisce l’estensione locale, linfonodale ed a distanza della malattia. Viene utilizzato il sistema TNM per permettere una categorizzazione di tumori non palpabili identificati per un alterato valore di PSA o anormalità ecografiche (Tab. 73-7). L’esplorazione rettale è la principale metodica di stadiazione dell’estensione locale della malattia. La TRUS ha un ruolo più limitato nella stadiazione locale. Il PSA sierico correla grossolanamente con l’estensione della malattia. Comunque, metastasi ossee sono relativamente rare con valori di PSA in-
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TABELLA 73-7. Classificazione clinica TNM per il carcinoma prostatico T – TUMORE PRIMITIVO Tx Tumore primitivo non evidenziabile T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo T1 Tumore clinicamente non evidenziabile, non palpabile o visibile per imaging T1a Tumore incidentale che interessa meno del 5% del tessuto resecato T1b Tumore incidentale che interessa più del 5% del tessuto resecato T1c Tumore identificato da agobiopsia in assenza di obiettività (es. biopsia eseguita per valori alterati di PSA) T2 Tumore confinato alla prostata * T2a Tumore che interessa un singolo lobo della ghiandola T2b Tumore che interessa entrambi i lobi T3 Tumore che si estende oltre la capsula prostatica† T3a Estensione extracapsulare (monolaterale o bilaterale) T3b Invasione delle vescicole seminali T4 Tumore fisso o infiltra le strutture adiacenti diverse dalle vescicole seminali: collo vescicale, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o pareti pelviche N – LINFONODI REGIONALI Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi linfonodali N1 Metastasi ai linfonodi regionali M – METASTASI A DISTANZA‡ Mx Metastasi a distanza non valutate M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza M1a Metastasi a linfonodi non regionali M1b Metastasi ossee M1c Altre sedi *Tumore riscontrato da biopsia, in uno od entrambi i lobi ma non palpabile o visibile per imaging, viene classificato come T1c. † Invasione dell’apice prostatico o della capsula (senza sorpassarla) non viene classificato come T3 ma T2. ‡Quando esistono più sedi di metastasi si utilizza la categoria più elevata.
feriori a 20 ng/ml. La scintigrafia ossea è la metodica più sensibile per identificare le metastasi ossee. La scintigrafia ossea in assenza di sintomi non viene indicata se il PSA è inferiore a 10 ng/ml e il grado di Gleason è inferiore a 7. La TAC pelvica non viene utilizzata poiché localizzazioni linfonodali macroscopiche sono rare con malattia localizzata. Il carcinoma prostatico abitualmente me-
tastatizza allo scheletro assiale e determina metastasi osteoblastiche visibili radiologicamente. Possono verificarsi metastasi ai tessuti molli, ma sono rare in assenza di localizzazioni ossee. La stadiazione linfonodale è imprescindibile per la corretta scelta terapeutica. La TAC può evidenziare linfoadenopatie in malattie di grosso volume o di alto grado. La linfoadenectomia pelvica laparoscopica è tecnicamente fattibile e permette un campionamento adeguato dei linfonodi pelvici. Più comunemente, la linfoadenectomia viene eseguita immediatamente prima della prostatectomia. I confini anatomici della linfoadenectomia di staging per il carcinoma prostatico si situano immediatamente al di sotto della biforcazione dell’arteria iliaca comune prossimalmente, la vena circonflessa iliaca distalmente, la parete pelvica lateralmente e la vescica medialmente. La dissezione viene effettuata posteriormente fino al nervo otturatorio (Fig. 73-33). Non è definita la terapia ottimale per il carcinoma della prostata in stadio localizzato, ed è tema di continua controversia. Per soggetti con un’aspettativa di vita di meno di 10 anni, può essere appropriata la sola osservazione (Watchful Waiting). La rimozione chirurgica della prostata (prostatectomia radicale) o la radioterapia sono i due trattamenti più comunemente in uso. I dati di sopravvivenza a 10 anni sono simili dopo radioterapia esterna o chirurgia; comunque, una comparazione randomizzata tra pazienti con stadiazione clinica analoga deve essere ancora effettuata. La brachiterapia che utilizza un impianto interstiziale di semi di Palladio 103 o Iodio 125 è anche un’opzione valida (Fig. 73-34). Attualmente, i dati di follow up a 8 anni mostrano un’eccellente percentuale di sopravvivenza libera da malattia. La crioterapia (cioè il congelamento della prostata) è in corso di studio in alcuni centri, ma i risultati sembrano inferiori alle terapie alternative per malattia intracapsulare. La prostatectomia radicale viene effettuata più comunemente per via retropubica, nonostante sia possibile un accesso perineale. Durante la prostatectomia radicale retropubica, viene asportata l’intera prostata completa di capsula insieme alle vescicole seminali e alle ampolle deferenziali. Dopo la rimozione della prostata viene effettuata una anastomosi diretta tra il collo vescicale che viene ricostruito, e l’uretra. (Fig. 73-35). Nei pazienti che sono sessualmente attivi prima della terapia, la potenza sessuale può essere preservata nel 40-60% dei casi con la preservazione dei fasci neurovascolari che decorrono immediatamente posterolaterali alla prostata e all’uretra. I pazienti, con malattia confinata all’organo, hanno un’eccellente prognosi con una aspettativa di vita simile ai soggetti senza tumore della prostata. Nei pazienti con margini chirurgici positivi o linfonodi positivi per metastasi, può essere utilizzata la radioterapia adiuvante. Il PSA sierico dovrebbe scendere a valori indosabili dopo la prostatectomia radicale dal momento che tutte le cellule che produ-
Nervo otturatorio Vena ed arteria otturatoria
Figura 73-33. Rappresentazione anatomica della linfoadenectomia pelvica. (Da Hinman F Jr: Blader excision. In Atlas of Urologic Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp.499-542).
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UROLOGIA
Figura 73-34. Radiografia dell’impianto di semi radioattivi per brachiterapia per il cancro della prostata.
cono PSA, maligne e benigne, sono state idealmente eliminate. Dopo radioterapia, i risultati migliori si ottengono nei pazienti in cui il valore di PSA diminuisce a meno di 1.0 ng/ml. Un aumento del valore di PSA è un indice di recidiva tumorale nonostante altri accertamenti inizialmente non identifichino localizzazioni metastatiche. Non esiste un consenso assoluto riguardo al momento di inizio della terapia ormonosoppressiva nei soggetti con aumento del PSA dopo trattamento. Il cancro della prostata è una patologia parzialmente androgeno dipendente. Pertanto la terapia primaria per il carcinoma prostatico metastatico è l’inibizione dell’azione degli androgeni sulla cellula tumorale. La soppressione della produzione di testosterone può essere ottenuta con l’orchiectomia semplice bilaterale. In alternativa può essere considerata la terapia medica. La somministrazione orale di estrogeni abbassa efficacemente il livello di testosterone sierico ma è associata ad effetti collaterali cardiovascolari per un quinto dei pazienti. L’LHRH analogo sopprime la produzione di testosterone a livelli di castrazione nel giro di un mese dalla somministrazione. Gli LHRH analoghi sono associati a pochi effetti collaterali seri, ma causano fenomeni vasomotori con vampate di calore in circa i due terzi dei pazienti. Una diminuzione della libido e
impotenza sono una conseguenza sia dell’orchiectomia che della somministrazione di LHRH analogo. Meno del 10% degli androgeni circolanti sono di origine surrenalica. Il contributo di questi androgeni alla crescita del carcinoma prostatico è incerta. Alcuni studi hanno dimostrato che un antiandrogeno periferico può prolungare la risposta quando associato all’LHRH analogo o all’orchiectomia. Comunque, altri studi hanno dimostrato risultati contrastanti. La durata della risposta alla terapia ormonale nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico è di circa 18-24 mesi. Dopo questo intervallo, spesso si verifica una progressione della malattia. Non si conoscono trattamenti che possano modificare l’evoluzione della malattia dopo la terapia ormonale. Comunque, il mitoxantrone è stato approvato per la terapia palliativa della sintomatologia dolorosa ossea da cancro della prostata. La radioterapia può essere efficace su singole sedi ossee metastatiche. La maggior parte dei pazienti con cancro prostatico metastatico muore entro 2 o 3 anni dalla diagnosi.
PENE Anatomia10,13,50 Il corpo cavernoso ed il corpo spongioso sono contenuti nella fascia di Buck e ricoperti di cute glabra e senza grasso sottocutaneo. La cute del pene si estende sul glande a formare il prepuzio. I corpi cavernosi si congiungono al di sotto del pube per formare la maggior parte del corpo del pene. Sono racchiusi dalla spessa e fibrosa tunica albuginea, che si forma attorno ai sinusoidi cavernosi. Distalmente alla sinfisi pubica, i corpi cavernosi decorrono affiancati, divisi da un setto incompleto. Più prossimalmente, i corpi cavernosi si separano e si saldano ai rami ischiatici. Il corpo spongioso si trova ventralmente con la sua estremità distale che si espande a formare il glande. L’uretra anteriore, che inizia al diaframma perineale, è racchiusa dal corpo spongioso, attraversa il glande e sbocca come meato uretrale esterno (Fig. 73-36). Il maggior apporto vascolare al pene deriva dall’arteria pudenda interna, ramo dell’arteria iliaca interna. L’arteria pudenda interna diviene l’arteria peniena comune dopo aver dato una ramificazione al
Figura 73-35. Anastomosi dell’uretra e della vescica. (Da Smith J: radical retropubic prostatectomy. In Graham SD, Glenn JF [eds]: Glenn’s Urologic Surgery, ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, pp. 275-284).
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
Figura 73-36. Sezione trasversale del pene che dimostra la relazione tra i corpi cavernosi, la fascia peniena ed i vasi. (Da Aevine CJ, Angemeier KW: AUA Update series 13[2]:10,1994.)
perineo. Le tre ramificazioni dell’arteria peniena sono l’arteria dorsale, l’arteria bulbouretrale e l’arteria cavernosa. L’arteria cavernosa è responsabile della tumescenza del corpo cavernoso, e l’arteria dorsale controlla la dilatazione del glande durante l’erezione. Le arterie bulbouretrali irrorano l’uretra bulbare ed il corpo spongioso. Il deflusso venoso dai corpi cavernosi e spongioso origina da sottili venule che drenano i sinusoidi periferici immediatamente al di sotto della tunica albuginea. Queste venule formano il plesso venoso sottoalbugineo prima di uscire come vene perforanti emissarie. Il flusso venoso dal pene drena attraverso la vena dorsale profonda al plesso venoso periprostatico, attraverso la vena dorsale superficiale alla vena safena ed attraverso le vene crurali alle iliache interne (Fig. 73-37). I linfatici dal glande, corpo spongioso e corpi cavernosi distali drenano ai linfonodi inguinali superficiali, e da questi ai linfonodi iliaci esterni. Il corpo cavernoso prossimale e l’uretra posteriore drenano ai linfonodi iliaci interni. I nervi dorsali del pene determinano la sensibilità dell’organo. Questi nervi seguono il decorso delle arterie dorsali del pene e innervano riccamente il glande. Dopo aver circondato i corpi cavernosi i nervi cavernosi si ramificano nel tessuto erettile per fornire l’innervazione simpatica e parasimpatica originante dal plesso pelvico (Fig. 73-38).
Fisiologia25 Il tessuto erettile penieno gioca un ruolo essenziale nel processo dell’erezione. Nello stato flaccido, la muscolatura liscia è tonicamente contratta sotto lo stimolo simpatico, permettendo solo un minimo apporto arterioso per l’apporto nutritivo. La stimolazione sessuale innesca la liberazione di neurotrasmettitori, principalmente ossido nitrico, dalle terminazioni nervose parasimpatiche cavernose. Ciò determina il rilassamento della muscolatura liscia e le seguenti conseguenze: (1) dilatazione delle arterie ed arteriole, (2) l’intrappolamento dell’aumentato apporto arterioso all’interno del tessuto erettile in espansione, (3) la compressione del plesso venoso sottoalbugineo, che determina una riduzione dello scarico venoso, e (4) la distensione della tunica albuginea che chiude le vene emissarie e riduce ulteriormente il deflusso venoso. Si descrivono tre fasi della detumescenza. La prima consiste in un transitorio aumento della pressione intracavernosa, che indica l’inizio della contrazione della muscolatura liscia contro un sistema venoso ostruito. La seconda fase coinvolge una lenta diminuzione della pressione, che suggerisce una lenta riapertura dei canali venosi con il ristabilirsi dell’apporto arterioso basale. Nella terza fase si verifica un rapido decremento nella pressione e la capacità venosa viene ristabilita completamente.
Valutazione clinica8
Embriologia I genitali sono indifferenziati fino a circa la 10a settimana di sviluppo quando i genitali esterni del maschio si sviluppano sotto lo stimolo del 5-DHT. A circa 12 settimane di sviluppo, il mesenchima del tubercolo pubico si è addensato per costituire il tessuto cavernoso primitivo, e compare un solco che delinea il glande dal corpo del fallo. L’organo viene a questo punto considerato un pene. La porzione fallica del seno urogenitale si sviluppa nell’uretra bulbare e peniena ed il mesenchima diviene il corpo spongioso26.
L’esame clinico del paziente dovrebbe seguire ad un’accurata anamnesi della sua storia medica. Si dovrebbe ricercare una precedente storia di secrezioni uretrali in quanto queste rappresentano il più comune sintomo di malattia venerea. Una secrezione purulenta, spessa, profusa e giallognola o grigia è tipica dell’uretrite gonococcica; la secrezione nei pazienti con uretrite aspecifica è di solito limpida e acquosa. Una secrezione ematica è suggestiva per un carcinoma dell’uretra. Se il paziente non è stato circonciso, il prepuzio dovrebbe essere retratto per evidenziare eventuali tumori o flogosi del prepuzio stesso o
Vena circonflessa Plesso retrocoronale
Nervi dorsali Arteria dorsale Vena cavernosa Arteria cavernosa Nervo cavernoso Arteria bulbouretrale Vena crurale Plesso periprostatico Arteria circonflessa
Vene laterali
Tunica albuginea
Vena pudenda interna
Vena dorsale profonda Arteria peniena
Figura 73-37. Arterie dorsali del pene, vene e nervi. (Da Hinman F Jr: Atlas of Urosurgical Anatomy. Philadelphia, WB Saunders, 1993, p. 445).
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UROLOGIA
Plesso pelvico Nervo pudendo
Nervi cavernosi Nervo dorsale
Figura 73-38. Neuroanatomia del pene. (Da Lue T: Phisiology of penile erection and patophysiology of erectile dysfunction and priapism. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998 pp 1157-1180).
del glande. La maggior parte dei carcinomi del pene si verifica in uomini non circoncisi e originano dal prepuzio o dal glande. Pertanto, in un soggetto con secrezione ematica in cui il prepuzio non può essere retratto, deve essere praticata una incisione dorsale o la circoncisione. Dovrebbe essere verificata la posizione del meato uretrale. Può essere localizzata prossimalmente all’apice del glande sulla superficie ventrale (ipospadia) o, molto meno comunemente sulla superficie dorsale (epispadia). La cute del pene dovrebbe essere esaminata per verificare l’eventuale presenza di vescicole compatibili con un’infezione da Herpes simplex, e per la presenza di ulcere compatibili con processi neoplastici o venerei. Dovrebbe essere inoltre esclusa la presenza di lesioni verrucoidi veneree (condilomi acuminati), che appaiono come lesioni irregolari, papillari o vellutate. Il meato uretrale dovrebbe essere divaricato con il pollice e l’indice per verificare la presenza di lesioni infiammatorie o tumorali della fossa navicolare. La superficie dorsale del pene dovrebbe essere palpata per la presenza di placche fibrotiche o irregolarità tipiche della malattia di La Peyronie. Una tumefazione soffice della superficie ventrale è suggestiva per periuretrite, di solito secondaria a stenosi uretrale.
Lesioni traumatiche35,36,43 Le lesioni traumatiche del pene possono derivare da traumi contusivi o penetranti, amputazioni, strangolamento, ustioni e occasionalmente da morsi. È necessaria la valutazione dell’integrità cutanea, del tessuto sottostante, inclusa l’integrità dell’uretra e dei testicoli. Un accurato esame obiettivo è essenziale. Un’uretrografia retrograda è indicata in tutti i casi di sospetta lesione uretrale, a meno che una concomitante necessità di intervento per lesioni associate non consenta una uretroscopia flessibile in sala operatoria. Un trauma contusivo penieno può determinare una contusione o una frattura. La lesione è una contusione se è associata a minimo coinvolgimento dei tessuti molli senza danno associato all’uretra o ai testicoli. La formazione dell’ematoma è di solito lieve e limitata dalla fascia di Buck o dalla fascia di Dartos scrotale. La terapia è conservativa e consiste nella somministrazione di analgesici, riposo a letto, adeguato supporto allo scroto e mantenimento dell’organo in posizione sollevata. La morbilità può essere significativamente ridotta dal drenaggio dei grossi ematomi, anche se la maggior parte di essi viene riassorbita con il tempo. La frattura del pene comporta una rottura della tunica albuginea del corpo cavernoso, e di solito si verifica in conseguenza di un trauma nello stato eretto, quando lo spessore protettivo della albuginea si riduce fino a otto volte se comparato con lo stato flaccido. Il paziente tipicamente riferisce la sensazione di rottura o rumore di frattura segui-
to da dolore, detumescenza e rapida tumefazione del corpo del pene. Le lesioni concomitanti di solito si verificano nel 30% dei pazienti, e pertanto si dovrebbe effettuare una uretrografia prima di effettuare l’esplorazione chirurgica. Il trattamento di scelta è l’esplorazione chirurgica immediata con evacuazione dell’ematoma e rafia della tunica albuginea, e può ridurre il rischio di recurvatum penieno secondario. Le lesioni penetranti possono essere causate da proiettili o armi da taglio. Ferite da proiettile a bassa velocità senza coinvolgimento dell’uretra possono essere deterse e lasciate aperte. Proiettili ad alta velocità sono associati ad una quota di distruzione tissutale maggiore e di solito richiedono l’intervento chirurgico. Ferite da taglio superficiali possono essere suturate se pulite. La riparazione chirurgica dell’amputazione dell’organo con tecnica microchirurgica può essere tentata fino a 18 ore dal trauma, se la contaminazione è minima e il pene è stato correttamente conservato in fisiologica fredda. Se il reimpianto del pene amputato non è fattibile, allora si deve eseguire una penectomia parziale. Lesioni che interessino l’uretra o i testicoli devono essere esplorate chirurgicamente. L’avulsione della cute peniena può essere determinata dai vestiti del paziente agganciati da ingranaggi in rotazione, o da apparecchi di suzione utilizzati per giochi sessuali. Di solito, la cute e il tessuto areolare lasso superficiale alla fascia di Buck vengono strappati, lasciando i tessuti profondi intatti. Piccole lesioni da avulsione non circonferenziale vengono riparati con lembi prepuziali a tutto spessore o con innesti di lembi cutanei liberi. Con l’avulsione circonferenziale completa viene interrotto il drenaggio linfatico e si determina un linfedema cronico della pelle distale alla zona avulsa. Si ottengono risultati cosmetici migliori se la pelle distalmente alla lesione viene allontanata fino al solco coronale e sostituita con un innesto cutaneo a medio spessore. Oggetti stretti posizionati attorno al pene determinano le lesioni da strangolamento. Sono descritti numerosi oggetti utilizzati, compresi capelli, corde, elastici, anelli metallici e bottiglie. Dopo l’allontanamento dell’oggetto si valuta la cute ed il sottostante tessuto. Se la cute non è vitale, si allontana e si rimpiazza con un lembo a medio spessore. Se sono necrotici i tessuti sottostanti, la gestione iniziale comporta il posizionamento di un drenaggio sovrapubico e terapia antibiotica. L’esecuzione della eventuale penectomia parziale viene posticipata fino a che il tessuto non vitale non sia chiaramente demarcato. Le ustioni peniene possono essere termiche, chimiche o elettriche, e vengono gestite similmente alle ustioni degli altri distretti corporei. Poiché la preservazione del pene è il principale obiettivo, l’allontanamento estensivo del tessuto non vitale deve essere effettuato con cautela. Terapia antibiotica topica viene applicata localmente, con o senza medicazione occlusiva. Deve essere di solito posizionato un catetere uretrale o un drenaggio cistostomico sovrapubico per monitorizzare la diuresi. Le ustioni chimiche sono caratteristicamente superficiali, e dopo abbondante irrigazione con fisiologica si gestiscono come le ustioni termiche. Nonostante le lesioni da folgorazione possano creare solo un minimo danno cutaneo, si può verificare un esteso danno ai tessuti profondi. Si raccomanda un trattamento conservativo fino a che non sia ben demarcata l’estensione di questo danno.
Patologie benigne23,25 Priapismo Il priapismo è il patologico perdurare dello stato di erezione del pene. Differentemente alla normale tumescenza, solo i corpi cavernosi sono turgidi, mentre il corpo spongioso (incluso il glande) resta flaccido. Il priapismo deriva dalla ostruzione del deflusso venoso dal pene, che determina la trombosi di corpi cavernosi. Senza terapia, i corpi cavernosi diventano fibrotici ed il paziente diviene impotente. Nella maggior parte dei casi l’eziologia è sconosciuta. La più frequente causa di priapismo è costituita dalla iniezione intracavernosa di farmaci vasoattivi per il trattamento dell’impotenza. Comunque, l’anemia falciforme, il trauma, la leucemia e una patologia metastatica sono state descritte come causa del fenomeno. Il trattamento dei pazienti con anemia falciforme e malattie neoplastiche dovrebbe essere diretto alla causa eziologica. I pazienti con anemia falciforme devono essere idratati, deve essere somministrata
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
una terapia alcalinizzante, analgesici e dovrebbero essere trasfusi con emazie concentrate. I pazienti con tumori andrebbero sottoposti a radioterapia o chemioterapia. La chirurgia viene riservata ai casi che non rispondono alla terapia. I pazienti con priapismo causato dall’iniezione intracavernosa di farmaci vasoattivi, come la papaverina, possono beneficiare della somministrazione intracavernosa di un agonista alfa adrenergico come la fenilefrina o l’epinefrina. Il trattamento chirurgico consiste nell’irrigazione dei corpi cavernosi per rimuovere il sangue coagulato, seguita dalla creazione di una fistola tra il corpo cavernoso ed il corpo spongioso, che crea uno shunt. Nella maggior parte dei casi può essere utilizzato un ago da biopsia Travenol Tru-Cut (tecnica di Winter) per creare uno shunt distale cavernoso-spongioso. Altri shunt distali possono essere creati con la creazione chirurgica di un’apertura dell’albuginea (tecnica di El-Ghoreb, Fig. 73-39), oppure in alternativa possono essere creati degli shunt venosi più prossimali tra corpi cavernosi e safena. Nonostante il trattamento tempestivo circa il 50% dei pazienti ha disfunzioni erettili permanenti.
Fimosi La fimosi è la contrazione fibrotica del prepuzio che impedisce la retrazione dello stesso sul glande. Le cause possono essere una scarsa igiene, o una infiammazione al di sotto di una cute prepuziale in eccesso che determina una irritazione cronica. Quando la fimosi provoca una ritenzione urinaria, formazione di calcoli o balanopostite (infiammazione acuta del prepuzio), si richiede un trattamento immediato. Un’infiammazione minore usualmente risponde a detersione locale con acqua borica e antibiotici topici. La ritenzione urinaria o la presenza di calcoli richiedono un’incisione dorsale o la circoncisione. Quando è presente una contrattura moderata, il prepuzio retratto forma un anello serrato che in un prolungato intervallo di tempo causa la parafimosi, una costrizione dolorosa del glande da parte del prepuzio fimotico retratto dietro al solco coronale. Inizialmente l’occlusione venosa determina edema, quindi occlusione arteriosa ed infine la gangrena del glande. La compressione manuale del glande determina la risoluzione dell’edema, permettendo al prepuzio di essere riposizionato. Se la compressione manuale fallisce, l’anello prepuziale stenotico richiede di essere inciso. La circoncisione dovrebbe essere conseguentemente effettuata non appena risolta l’infiammazione e l’edema.
Malattia di Peyronie La malattia di Peyronie è un processo infiammatorio che coinvolge la tunica albuginea dei corpi cavernosi, che esita in placche fibrose che possono calcificare o persino ossificare. Le placche della malattia di Peyronie possono essere multiple e sono tipicamente localizzate alla superficie dorsale del pene. La malattia di solito determina erezioni dolorose e un variabile grado di incurvamento dell’organo che può arrivare a impedire la penetrazione. Gli approcci conservativi includono la Vitamina E, il potassio-p- aminobenzoato (Potaba) e iniezio-
ni intralesionali di steroidi antiinfiammatori. Se fallisce la terapia conservativa, la placca fibrotica può essere escissa e rimpiazzata con un patch dermico o sintetico. Le tecniche di plicatura possono determinare una riduzione della curvatura senza l’utilizzo di innesti, ma di solito comportano una riduzione variabile della lunghezza del pene.
Malattie veneree L’incidenza e la varietà delle malattie veneree sono enormemente aumentate dagli anni ’70. La sezione descrive le malattie veneree che determinano lesioni peniene. La sifilide è causata dalla spirocheta Treponema pallidum. La storia naturale della sifilide viene suddivisa in tre fasi. Dopo un periodo di incubazione medio di circa 3 settimane, lo stadio primario viene rivelato dalla comparsa di un’ulcera torpida (sifiloma) che ha una base liscia e un bordo infiltrato ed appare principalmente a livello del glande o del prepuzio. La sifilide secondaria inizia quando la lesione primaria inizia a rimarginarsi, di solito da circa 6-8 settimane dal contagio. Le lesioni patognomoniche della sifilide secondaria sono rappresentate da eruzioni simmetriche maculose, papulose o papulosquamose. Inoltre possono verificarsi lesioni mucose, linfoadenopatie, febbre, alopecia o interessamento di vari organi. Sia le lesioni primarie che secondarie tendono alla risoluzione spontanea. Il paziente entra quindi in una fase di latenza che può durare indefinitamente o progredire verso la sifilide terziaria, con possibile coinvolgimento del sistema cardiocircolatorio o del sistema nervoso centrale. Il trattamento per la sifilide primaria ed altre ulcere veneree è elencato in Tabella 73-8. Il cancroide è causato da Hemophilus ducrey. Dopo una incubazione di circa 1-5 giorni, si sviluppano multiple lesioni vescicolari o papulari a carico dei genitali, perineo e cosce. Queste lesioni diventano rapidamente pustolose ed ulcerano, determinando l’ulcera molle, che è una ulcera non infiltrata con bordi rilevati, una base necrotica ed un essudato maleodorante. Una settimana o due dopo la comparse della lesione primitiva, si sviluppa una linfoadenopatia inguinale soffice. In circa la metà dei casi la linfoadenopatia determina una suppurazione con periadenite. La diagnosi si effettua con la colorazione di Gram di prelievi dalla lesione primitiva o dalla linfoadenopatia, che dimostra batteri Gram negativi in catenelle parallele. Il granuloma inguinale (donovaniasi) è causata da Calymmatobacterium granulomatis (precedentemente noto come Donovania granulomatis). Da 8 a 12 settimane dopo il contagio, si formano delle papule sui genitali. Le papule divengono ulcere infiltrate con margini rialzati e un fondo di granulazione esuberante rosaceo. L’infezione secondaria determina la cicatrizzazione e la formazione di cheloidi. L’ostruzione linfatica può risultare in elefantiasi. La diagnosi viene effettuata con la biopsia del tessuto di granulazione che dimostra i bacilli gram negativi in disposizione bipolare all’interno degli istiociti (Corpi di Donovan). L’herpes genitale è causato dal virus herpes simplex (HSV). La maggior parte dei casi deriva dall’HSV di tipo I, ma può verificarsi
Corpo spongioso
Corpo cavernoso
Figura 73-39. Tecnica per la creazione di uno shunt secondo Al-Ghoreb. (Da Gillenwater JY, Howards SS, Grayback JT, Duckett JW [eds]: Adult and pediatric urology, 3rd edition St.Louis, Mosby 1996, ridisegnato da Ercole CJJ, Pontes JE, Pierce JM Jr : Changing surgical concepts in the treatment of priapism. J Urol 125: 210, 1981).
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UROLOGIA
TABELLA 73-8. Trattamento delle ulcere veneree Patologia
Farmaco di scelta
Cancroide
Eritromicina 500 mg per bocca mg 4 volte al giorno per 7 giorni o Ceftriaxone 250 mg IM in singola somministrazione o Azitromicina 1 g per bocca in un’unica somministrazione
Herpes genitale primo episodio Terapia soppressiva Granuloma inguinale
Farmaco alternativo
Linfogranuloma venereo
Acyclovir 200 mg per bocca 5 volte al giorno per 10 giorni Acyclovir 400 mg per bocca 2 volte al giorno Trimetoprim sulfametossazolo 160 mg e 800 mg per bocca 2 volte al giorno per 20 giorni o Tetraciclina 500 mg per bocca 4 volte al giorno per 20 giorni Doxiciclina 100 mg per bocca 2 volte al giorni per 21 giorni
Sifilide (primaria)
Penicillina benzatina 2,4 milioni di unità IM
Amoxicillina 500 mg e A. clavulanico 125 mg per bocca 3 volte al giorno per 7 giorni o Ciprofloxacina 500 mg per bocca 2 volte al giorno per 3 giorni
Eritromicina 500 mg per bocca 4 volte al giorno per 21 giorni o Sulfisossazolo 500 mg per bocca 4 volte al giorno per 21 giorni Doxiciclina 100 mg per bocca 2 volte al giorno per 2 settimane o Tetraciclina 500 mg 4 volte al giorno per 2 settimane o Eritromicina 500 mg 4 volte al giorno per 2 settimane
Da Berger RE: Sexually transmitted diseases: The classic diseases. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998.
anche l’infezione da HSV di tipo II. Le lesioni vescicolari possono essere riconosciute da 3 a 6 giorni dopo l’inoculo, e la rottura circa 14 giorni dopo, con la formazione di lesioni ulcerose dolenti. L’eliminazione virale continua fino alla formazione di una crosta asciutta. Sedi extragenitali di localizzazioni erpetiche sono frequenti. Le manifestazioni sistemiche della infezione da HSV includono mialgie, sindrome simil influenzale e cefalea. La diagnosi si determina con l’esame del fluido delle vescicole o con la coltura del virus. Con l’esame dello striscio di Papanicolau o immunofluorescenza delle lesioni si evidenziano cellule giganti multinucleate con inclusioni intranucleari. Una sierologia negativa per HSV esclude l’infezione, ma la positività è utile solo per determinare un precedente contatto. I condilomi acuminati (verruche veneree) sono causati dal Papillomavirus umano. Le sedi più comuni di localizzazione sono i genitali esterni ed il perineo. Circa il 5% dei pazienti con condilomi dei genitali esterni ha localizzazioni endouretrali. Il periodo di incubazione varia da alcune settimane a mesi. Di solito la diagnosi è data dall’obiettività delle lesioni. Nonostante che la podofillina sia spesso utilizzata la percentuale di guarigione è minima. Più efficaci la crioablazione con azoto liquido, l’escissione chirurgica, la elettrocauterizzazione e la escissione laser.
Patologie maligne24 Cinque lesioni del pene sono state identificate come premaligne: la leucoplachia, la balanite xerotica obliterans, la malattia di Bowen, l’eritroplasia di Queyrat e i condilomi giganti. La leucoplachia appare macroscopicamente come una zona biancastra ed è microscopicamente caratterizzata da acantosi, ipercheratosi e paracheratosi. Il trattamento consiste nell’escissione locale. La balanite xerotica obliterans (lichen sclero atrofico) si presenta come una lesione bianca atrofica edematosa che coinvolge il glande, il prepuzio od entrambi. Istologicamente il derma è composto da abbondante collagene amorfo ed infiltrato linfomonocitario del derma reticolaris. Il trattamento consiste nell’escissione chirurgica e terapia steroidea topica. La malattia di Bowen caratteristicamente si presenta come una placca solitaria e eritematosa sull’asta. Circa il 25% dei pazienti con malattia di Bowen ha una neoplasia concomitante. L’eritroplasia di Queyrat consiste in una lesione rilevata, rossa, vellutata, ben demarcata, a carico del glande o del solco balanoprepuziale. Sia l’eritroplasia di Queyrat che la malattia di Bowen appaiono istologicamente come carcinomi in situ e possono essere trattate con laser al neodymio-Ittrio (Nd-YAG), elettrocauterizzazione, escissione locale o applicazione topica di 5-fluorouracile. I condilomi giganti (tumore di
Bushcke-Lowenstein, carcinoma verrucoso) consistono in una grossa lesione esofitica, spesso macroscopicamente indistinguibile dal carcinoma squamocellulare. Istologicamente, queste lesioni sono simili al condiloma acuminato, solo che il tumore infiltra il tessuto sottostante. Si richiede la escissione locale, spesso comportante una penectomia parziale o totale. Nonostante sia raro negli Stati Uniti, il cancro del pene è comune in paesi con clima caldo e umido. La scarsa igiene locale e la presenza di un prepuzio fimotico sono stati implicati nella eziologia della lesione. Il carcinoma del pene è estremamente raro nei soggetti circoncisi alla nascita. Il carcinoma squamocellulare del pene si riscontra più comunemente durante la sesta decade di età. La sintomatologia deriva dalla ulcerazione, necrosi, suppurazione e eventuale sanguinamento della lesione peniena. La valutazione clinica dei pazienti con carcinoma del pene comprende l’esame fisico con la valutazione palpatoria dei linfonodi inguinali, la valutazione degli indici di funzionalità epatica, la radiografia del torace, la TAC dell’addome e della pelvi e la scintigrafia ossea. La stadiazione TNM, elencata in Tabella 73-9, si basa essenzialmente sulla profondità della infiltrazione, e determina la terapia (Fig. 73-40). TABELLA 73-9. Classificazione TNM del carcinoma del pene T – TUMORE PRIMITIVO Tx Tumore primitivo non evidenziabile T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo Ta Carcinoma verrucoso non invasivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumore che invade il tessuto connettivo sottoepiteliale T2 Tumore che invade il corpo spongioso o cavernoso T3 Tumore che invade l’uretra o la prostata T4 Tumore che infiltra altre strutture adiacenti N-LINFONODI REGIONALI Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi ad un singolo linfonodo inguinale superficiale N2 Metastasi a linfonodi multipli o linfonodi inguinali superficiali bilaterali N3 Metastasi a linfonodi inguinali profondi o iliaci, unilaterali o bilaterali M-METASTASI A DISTANZA Mx Metastasi a distanza non valutate M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
della exeresi della lesione primitiva può essere il risultato di sovrainfezioni e non di localizzazioni metastatiche. Pertanto, la valutazione clinica delle regioni inguinali dovrebbe essere rimandata di 4-6 settimane durante le quali il paziente riceve una terapia antibiotica. Se la linfoadenopatia persiste o si sviluppa in seguito, vi è un’alta probabilità di metastasi linfonodali e si dovrebbe effettuare una linfoadenectomia ilioinguinale. Comunque, se la linfoadenopatia si risolve, la linfoadenectomia inguinale profilattica può essere evitata a seconda della stadiazione e del grado della lesione primitiva. La radioterapia della lesione primitiva e dei linfonodi inguinali è un’alternativa alla chirurgia in pazienti con lesioni piccole (< 2 cm), di basso grado. Il vantaggio della radioterapia sulla chirurgia è rappresentato dalla preservazione dell’organo. Comunque, le percentuali di guarigione sono lievemente minori che nella chirurgia.
T4
Cute Tonaca Dartos Fascia di Buck Tunica albuginea
Ta
T1
TESTICOLI T4
Anatomia1,16
T2
T2
T1
T2
Tis T3
Ta Ta
Figura 73-40. Poiché la decisione di effettuare la linfoadenectomia inguinale si basa sulle caratteristiche della lesione primitiva, è necessaria un’accurata valutazione della profondità di infiltrazione del tumore primitivo. Questa illustrazione mostra l’importanza della infiltrazione nella stadiazione della lesione (T). (Da Lynch D, Schellhammer P: Tumours of the penis. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 2453-2486).
Piccole lesioni confinate al prepuzio possono essere trattate con la sola circoncisione. La penectomia parziale con un margine di almeno 2 cm di tessuto sano viene utilizzata per trattare i tumori distali più piccoli (2-5 cm). Il pene residuo dovrebbe essere lungo a sufficienza da permettere la minzione in posizione eretta. La percentuale di guarigione a 5 anni per i pazienti sottoposti a penectomia parziale è del 70-80%. Le lesioni più ampie distali o tumori prossimali richiedono la penectomia totale e l’uretrostomia perineale. Se viene coinvolto lo scroto, il pube o la parete addominale può essere necessaria una escissione radicale en bloc. Molti pazienti possono presentare linfoadenopatie inguinali in esordio. Comunque, l’ingrossamento dei linfonodi inguinali prima
Durante la discesa dei testicoli dalla loro posizione di origine embriologica intraaddominale, essi acquistano le strutture di rivestimento derivanti dalla parete addominale denominate fasce spermatiche. La fascia spermatica esterna deriva dalla fascia dell’obliquo esterno e resta fermamente adesa all’anello inguinale esterno. Il muscolo e la fascia cremasterica derivano dal muscolo obliquo interno, attaccato lateralmente al legamento inguinale e alla fascia dell’iliopsoas e direttamente al tubercolo pubico. La fascia spermatica interna è in diretta continuità con la fascia trasversalis. La tunica vaginale parietale e viscerale circonda il testicolo in una estroflessione sacciforme ricoperta di epitelio mesoteliale, originante dal peritoneo. Si continuano l’una nell’altra al margine posterolaterale del testicolo al livello del suo mesentere, dove si fissa alla parete scrotale (Fig. 73-41). Il testicolo viene inoltre fissato a livello del suo polo inferiore da parte del gubernaculum. Occasionalmente, il mesentere ed il gubernaculum possono essere insufficienti lasciando il testicolo non fissato e predisponendolo per la torsione del funicolo. I testicoli sono 4-5 cm in lunghezza, 3 cm in larghezza e 2,5 cm in spessore, e hanno un volume di circa 30 cc. L’epididimo si attacca al margine posterosuperiore del testicolo. Al di sotto, la tunica albuginea si proietta al suo interno per formare il mediastinum testis, il punto in cui i vasi ed i nervi attraversano la capsula del testicolo (Fig. 73-42). Dei setti si diramano perifericamente dal mediastinum e si inseriscono alla superficie interna della tunica albuginea per formare da 200 a 300 lobuli coniformi, ciascuno contente uno o più tubuli seminiferi convoluti. Le cellule interstiziali o cellule di Leydig sono situate nel tessuto lasso che circonda i tubuli e sono responsabili della produzione di testosterone. La rete testis si fonde a formare i dotti efferenti, che funzionano come condotti di trasporto del fluido testicolare e degli spermatozoi nella testa dell’epididimo.
Cute Dartos Cute Fascia spermatica esterna
Dartos
Fascia cremasterica (spermatica media) Muscolo cremastere
Fascia spermatica esterna SEZIONE TRASVERSA
Fascia cremasterica (spermatica media)
Fascia spermatica interna Muscolo cremastere
Tunica vaginale comune
Fascia spermatica interna
VISIONE LATERALE
Plesso pampiniforme
Epididimo Testicolo
Epidididimo Tunica vaginale comune
Viscerale Parietale
Figura 73-41. Lo scroto ed i suoi strati. (Da Pansky B: Review of gross anatomy, 6th ed. New York, McGraw-Hill, 1997, p.483. Con autorizzazione della McGrawHill Companies).
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UROLOGIA
Funicolo spermatico Mediastinum testis Testa dell’epididimo Dotto deferente
Dotto deferente
Corpo dell’epididimo
Epididimo
Tubulo seminifero
Tunica vaginale
A
Coda dell’epididimo
Tunica albuginea
B
Figura 73-42. Il testicolo e l’epididimo. A, Da uno a tre tubuli seminiferi sono racchiusi in ciascun compartimento e drenano nella rete testis del mediastinum. Da 12 a 20 dotti efferenti convoluti occupano la testa dell’epididimo e drenano in un singolo dotto epididimario. Il dotto è convoluto nella sua prima porzione. B, Sezione trasversale del testicolo che dimostra il mediastinum testis e i setti in continuità con la albuginea. La tunica vaginale parietale e viscerale è confluente nel punto di ingresso dei vasi e dei nervi sulla superficie posteriore del testicolo. (A e B, da Brooks J: Anatomy of the lower urinary tract and male genitalia. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp.89,128).
La principale arteria del testicolo, l’arteria testicolare interna, deriva dall’aorta al di sotto della origine delle arterie renali e decorre nella tunica vaginale medialmente all’epididimo. Supporti arteriosi addizionali derivano dalle arterie deferenziali, rami della arteria vescicale inferiore e dalla arteria spermatica esterna (arteria cremasterica), ramo della arteria epigastrica inferiore. Il deflusso venoso segue parallelamente il decorso arterioso con la vena deferenziale che drena nella vena ipogastrica, e la vena spermatica interna che drena nella vena cava a destra e nella vena renale sinistra a sinistra. A causa della prossimità delle creste mesonefridiche e gonadiche il drenaggio linfatico del testicolo avviene nello spazio interaortocavale, paraaortico e paracavale. Questa nozione è essenziale nella valutazione della metastatizzazione dei tumori del testicolo. L’innervazione viscerale dei testicoli e degli epididimi segue due vie differenti. Una parte deriva dai plessi renali e aortici e decorre con i vasi gonadici. Un’altra porzione della innervazione gonadica afferente ed efferente deriva dal plesso pelvico e segue i dotti deferenti, e decorre da questo plesso in associazione con l’apporto vascolare. Il ramo genitale del genitofemorale fornisce la sensibilità della tonaca vaginale parietale e viscerale e dello scroto corrispondente.
Embriologia27 I testicoli si sviluppano embriologicamente da una lunga banda di mesoderma della parete addominale posteriore, la cresta genitale. Questa banda decorre parallela al rene mesonefridico e insieme costituiscono la cresta mesonefridica. Se è presente il cromosoma Y, il testicolo segue il suo sviluppo. Dopo tre mesi di sviluppo, inizia l’unione urogenitale, la fusione dei dotti mesonefridici e testicolari. I dotti epigenitali diventano i dotti efferenti del testicolo ed il dotto mesonefridico diventa il dotto deferente. Un residuo del mesonefro resta adeso alla testa dell’epididimo come appendice di Morgagni, e un residuo del dotto di Müller diviene l’appendice testicolare. I testicoli discendono nello scroto tra la ventiseiesima e la trentaduesima settimana di sviluppo nel 93% dei feti maschi normali. Nel maschio, il fattore di inibizione mülleriana (MIF) viene inizialmente prodotto dal testicolo fetale. Questo determina una quasi completa involuzione dei dotti mülleriani e gioca un ruolo essenziale nella differenzazione del testicolo. Il testosterone prodotto dalle cellule di Leydig fetali agisce sia nell’ambito del testicolo fetale, dove stimola la
differenzazione degli spermatogoni, che all’esterno del testicolo dove la sua azione paracrina ed endocrina aiuta a regolare lo sviluppo del fenotipo maschile. Nel citoplasma cellulare il testosterone può essere convertito a DHT, che agisce sullo stesso recettore ma con un’affinità aumentata. Solo il DHT può determinare la virilizzazione del seno urogenitale e dei genitali esterni durante l’embriogenesi, mentre il testosterone è responsabile della differenzazione dei dotti di Wolff.
Fisiologia46 La produzione degli spermatozoi è un complesso processo che richiede molte settimane dalle divisioni mitotiche iniziali attraverso i numerosi cambiamenti che li preparano alla eiaculazione e all’inseminazione. Questo processo è controllato dalle azioni coordinate delle cellule interstiziali e dei tubuli seminiferi contenuti nel testicolo, seguiti dal trasporto e dall’ulteriore sviluppo degli spermatozoi all’interno dell’epididimo e del dotto deferente. Il tessuto interstiziale del testicolo è costituito dalle cellule di Leydig, da mast cells, da macrofagi, e da nervi, vasi e linfatici. Questo tessuto rappresenta dal 20 al 30% del volume testicolare complessivo. Le cellule di Leydig da sole rappresentano dal 5 al 12% del volume testicolare e sono responsabili dell’intera produzione ormonale dell’organo. Il testosterone, sintetizzato dal precursore steroideo colesterolo sotto diretta regolazione dell’LH, è il principale ormone steroideo maschile prodotto dal testicolo. I tubuli seminiferi, con i loro elementi germinativi e cellule di supporto, forniscono un ambiente unico per lo sviluppo delle cellule germinali. Le cellule di supporto includono le cellule di sostegno della membrana basale e le cellule di Sertoli. Gli elementi germinali sono rappresentati da una popolazione di cellule epiteliali, che includono una popolazione di cellule staminali che si replicano lentamente, gli spermatogoni in rapida proliferazione, gli spermatociti che entrano nella meiosi, e gli spermatidi in corso di differenzazione. Le cellule di Sertoli sono localizzate a contatto con la membrana basale del tubulo seminifero ed estendono ramificazioni citoplasmatiche filamentose fino all’interno del lume del tubulo. Le cellule germinali sono situate tra queste proiezioni citoplasmatiche delle cellule di Sertoli. Gli spermatogoni indifferenziati sono situati vicino alla membrana basale, mentre gli spermatociti e spermatidi più maturi si localizzano ad un livello progressivamente più elevato verso il lume
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
tubulare. Viene generalmente accettato che le cellule di Sertoli, sotto lo stimolo dell’FSH e testosterone, siano responsabili del microambiente specializzato del compartimento extraluminale del tubulo seminifero. Le funzioni dell’epididimo includono il transito e l’accumulo degli spermatozoi e la attivazione della motilità degli spermatozoi e della loro capacità di fecondazione. Il trasporto attraverso l’epididimo può durare circa 2 settimane e viene influenzato dalla produzione giornaliera di sperma e dalla attività sessuale. Gli spermatozoi umani guadagnano una aumentata capacità di movimento con la migrazione attraverso l’epididimo; comunque, resta poco chiaro se questa sia dovuta ad una specifica azione dell’epididimo stesso. Similmente, la capacità degli spermatozoi di fecondare la cellula uovo viene progressivamente acquisita durante la migrazione attraverso il tratto distale dell’epididimo.
Valutazione clinica del paziente8 Il segno più comune della patologia testicolare è la presenza di una massa. In generale, la maggior parte delle masse solide, che originano dal testicolo, è maligna, mentre la maggior parte delle masse, che sorgono nel funicolo spermatico, è benigna. Pertanto, è molto importante durante la visita distinguere il testicolo dall’epididimo e dalle strutture del funicolo spermatico. I tumori testicolari si manifestano di solito come masse non dolenti, irregolari e dure sulla superficie del testicolo. Nella maggior parte dei casi vengono scoperte dal paziente durante l’igiene o la palpazione. Di solito i tumori testicolari possono essere distinti prontamente da masse originanti dal funicolo spermatico con la transilluminazione e l’ecografia scrotale. La torsione testicolare è la torsione del testicolo sul funicolo spermatico, che determina lo strangolamento dell’apporto vascolare e l’infarto del testicolo. Il paziente riferisce una repentina comparsa di dolore ed ingrossamento del testicolo. Il dolore può irradiare all’inguine e all’addome inferiore; pertanto può simulare una appendicite fino a quando il medico non esamini attentamente i genitali. All’esame fisico può essere difficile distinguere il testicolo dall’epididimo per la tumefazione locale. Per questa ragione, la condizione può essere erroneamente interpretata come una epididimite. L’età rappresenta il più utile criterio diagnostico per distinguere la torsione dall’epididimite, poiché la torsione di solito si verifica in età puberale, mentre l’epididimite si riscontra più spesso in soggetti sessualmente attivi di solito di età maggiore di 20 anni. La migliore diagnostica per immagini del testicolo e del contenuto scrotale è ottenuta con l’ecografia. Per la sua ottima capacità di definizione anatomica, l’ecografia può distinguere l’intera gamma di lesioni maligne e benigne, e dei traumi dello scroto e del suo contenuto. Il testicolo normale ha una ecogenicità media ed omogenea con un contorno netto. L’epididimo è facilmente definibile e la sua ecogenicità è simile a quella del testicolo. L’introduzione del color doppler ha reso l’ecografia altamente accurata e specifica per la diagnosi di torsione testicolare. Il testicolo torto di solito appare normale per diverse ore dopo l’occlusione vascolare. Pertanto, l’incapacità di evidenziare il flusso ematico al testicolo rende il Doppler un elemento essenziale nella valutazione ecografica. Le indicazioni cliniche per la valutazione ecografica del contenuto scrotale variano con la sintomatologia e l’età del paziente. Il criptorchidismo, la torsione testicolare e il trauma vengono spesso riscontrati in bambini o adolescenti. L’epididimite e la neoplasia si riscontrano invece di solito in soggetti più vecchi, nonostante la torsione ed il trauma si possano verificare anche in questo gruppo di pazienti.
Lesioni traumatiche Nonostante i testicoli siano sospesi in maniera che permetta il movimento dell’organo nello scroto, e i testicoli stessi, siano relativamente resistenti al trauma, un colpo diretto all’organo può determinarne una lesione. Una contusione testicolare è la lesione più frequente e si presenta con dolore e tumefazione scrotale. La tumefazione non è transilluminabile. Il versamento ematico è probabilmente all’interno della cavità vaginale. Una ecografia dovrebbe essere effettuata per determinare l’integrità della tonaca albuginea e dell’epididimo. Se si ve-
rifica una frattura, dovrebbe essere effettuata una esplorazione chirurgica con l’asportazione dei tubuli seminiferi defunzionalizzati e la sutura della breccia dell’albuginea. Se il testicolo non può essere salvato, dovrebbe essere effettuata una orchiectomia per eliminare tutto il tessuto non vitale. Un testicolo contuso risponde meglio con il riposo a letto, ghiaccio ed analgesici. In casi di compromissione della vitalità della cute scrotale, il testicolo può essere intatto. In queste situazioni può essere necessario un temporaneo posizionamento dello stesso in una borsa sottocutanea della coscia.
Patologie benigne Infezioni Poiché il testicolo ha una ricca vascolarizzazione e apporto linfatico, è raramente la sola sede di infezione, ma può infettarsi secondariamente ad una epididimite adiacente. L’infezione viene trasmessa attraverso il lume del dotto deferente e di solito origina da una uretrite, prostatite o conseguentemente a strumentazioni uretrali o cateterizzazione. Quando il testicolo viene coinvolto (epididimo-orchite) il paziente dimostra una sintomatologia acuta generale con febbre, leucocitosi, nausea, spesso vomito. Lo scroto è gonfio, iperemico e soffice. Può essere presente un idrocele. Nelle fasi successive lo scroto può apparire duro e tumefatto. Si dovrebbe effettuare un esame colturale delle urine e un tampone uretrale per determinare la necessità di trattamento per ceppi gram negativi. Dovrebbero essere effettuati strisci a fresco e colturali per Gonococco. Il paziente dovrebbe rispondere entro le 48 ore; altrimenti si dovrebbe sospettare la formazione di un ascesso ed effettuare una ecografia. Se il testicolo viene risparmiato e viene coinvolto solo l’epididimo, esso appare gonfio, edematoso e di consistenza aumentata. La Chlamydia è l’agente eziologico più comune in pazienti al di sotto dei 35 anni di età, altrimenti E. Coli rappresenta il microorganismo più frequente. Il trattamento consiste nel mantenere sollevato lo scroto, riposo a letto, impacchi caldi e terapia antibiotica (Tab. 73-10). Una epididimite estesa può determinare una compressione sulla arteria testicolare contigua con un conseguente infarto asettico del testicolo ipsilaterale. Un algoritmo per il trattamento dello scroto acuto viene proposto in Figura 73-43.
Masse benigne18 Le masse testicolari benigne possono essere divise in due categorie principali, con la prima, più frequente, delle raccolte liquide, e la seconda di tumori solidi benigni. Le tre comuni raccolte liquide sono il varicocele, l’idrocele e lo spermatocele. I tumori solidi benigni includono tumori adenomatoidi, pseudotumori infiammatori e le ernie.
TABELLA 73-10. Trattamento della epididimo-orchite EPIDIDIMO-ORCHITE SECONDARIA A BATTERIURIA 1. Effettuare esami colturali delle urine ed antibiogramma relativo 2. Somministrazione immediata di antibiotici ad ampio spettro (ad es. tobramicina, trimetoprim-sulfametossazolo, chinolonici) 3. Ordinare il riposo a letto e effettuare la valutazione scrotale 4. Valutare l’ospedalizzazione 5. Valutare eventuali patologie dell’apparato urogenitale sottostante EPIDIDIMO-ORCHITE SECONDARIA A URETRITE A TRASMISSIONE SESSUALE 1. Effettuare uno striscio da tampone uretrale per Gram 2. Somministrare ceftriaxone 250 mg IM in singola dose; quindi Tetraciclina 500 mg per bocca quattro volte al giorno per almeno 10 giorni, o Doxociclina 100 mg per bocca due volte al giorno per almeno 10 giorni 3. Ordinare il riposo a letto e effettuare la valutazione scrotale 4. Esaminare e trattare i partner Adattata da Berger RE: Urethritis and epididymitis Semin Urol 1: 143, 1983.
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UROLOGIA
Valutazione iniziale 1. Anamnesi ed esame obiettivo 2. Striscio e tampone uretrale 3. Urinocoltura da mitto intermedio
Colorazione di Gram negativa
Colorazione di Gram positiva
Fattori di rischio per la torsione adolescenti o giovani adulti, testicolo retratto o ruotato o valutazione difficile
Considerare esplorazione chirurgica urgente eseguire ecodoppler o scintigrafia solo se non ritardano la chirurgia
Figura 73-43. Algoritmo decisionale per la gestione dello scroto acuto. (Da Berger R: Sexually transmitted diseases: the classic diseases. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp.663-684).
Flusso ridotto
Presente
Assente
Doppler o scintigrafia
Flusso aumentato o normale
Trattare per epididimo-orchite
Uretrite
Batteriuria
1. Antibiotico terapia per coprire N. gonhorreae 2. Terapia antibiotica per 10 giorni per l’uretrite non gonococcica 3. Esaminare e trattare i partner
Il varicocele è la dilatazione delle vene del plesso pampiniforme e della vena spermatica interna. La prevalenza del varicocele nella popolazione apparentemente sana è del 15% dei maschi e nelle casistiche di pazienti con problemi di ipofertilità raggiunge il 40%. È da correlare alla incompetenza delle valvole venose, e sorge più frequentemente a sinistra per la inserzione perpendicolare della vena gonadica nella vena renale da questo lato. I pazienti con un varicocele di rapida insorgenza, un varicocele destro o un varicocele che non si riduce in clinostasi devono essere considerati sospetti per la presenza di una neoplasia retroperitoneale. I tumori del retroperitoneo possono occludere la vena gonadica all’imbocco con la vena cava inferiore a destra o con la vena renale a sinistra. Questi pazienti dovrebbero essere indagati con ecografia o con TAC prima di essere sottoposti alla correzione del varicocele. Il varicocele viene classificato in gradi in base alla dimensione ed alla presenza sotto Valsalva: Grado I-varicocele palpabile solo durante Valsalva; Grado II-palpabile in ortostasi; Grado III-visivamente apprezzabile. Il trattamento consiste nella legatura o nella embolizzazione delle vene spermatiche omolaterali. Indicazioni alla correzione chirurgica includono un deficit di sviluppo del testicolo, il dolore e l’infertilità con la conseguente diminuzione della conta degli spermatozoi e della motilità allo spermiogramma. Un basso livello di testosteronemia o un elevato valore di FSH vengono anche considerati tra le indicazioni alla correzione. Un idrocele è una raccolta fluida nella cavità virtuale della tunica vaginale. Un idrocele congenito o comunicante si verifica come con-
1. Da dieci a 14 giorni di terapia ad ampio spettro 2. Considerare antibiotici e.v se infezione severa o condizioni generali scadute 3. Adeguamento ad esito colturale e spettro di sensibilità
seguenza della persistenza della pervietà del dotto peritoneo vaginale, che permette alla cavità di comunicare con il peritoneo. Un idrocele non comunicante si può riscontrare sia nel funicolo che intorno al testicolo. Vengono classificati come reattivi (infezione, trauma, o tumore) e non reattivi (idiopatici). La trans illuminazione è utile per la diagnosi. L’ecografia è necessaria se il testicolo non può essere raggiunto e palpato attraverso l’esame obiettivo. Le indicazioni per il trattamento includono la sintomatologia locale, il trattamento della causa determinante e l’idrocele reattivo. L’aspirazione e la sclerosi sono una soluzione terapeutica. Le controindicazioni includono l’ernia inguinale, una pervietà del dotto peritoneo vaginale e l’epididimite. Uno spermatocele è una struttura cistica ripiena di fluido contenente sperma. L’esame fisico rivela una massa soffice e transilluminabile, che appare distinta dal testicolo ed in posizione superiore. L’ecografia scrotale è talvolta di aiuto alla conferma diagnostica. La chirurgia trans-scrotale è il trattamento standard per gli idroceli non reattivi e gli spermatoceli sintomatici. Il sacco dell’idrocele può essere escisso, i margini suturati ed evertiti posteriormente al testicolo, o può essere utilizzata una sutura radiale. Il sacco può essere evertito posteriormente dopo l’incisione. La morbilità postoperatoria (incluso edema, ematomi, ed infezioni) raggiunge il 15-20% con una analoga percentuale di recidive. Lo spermatocele viene di solito escisso con la parete intatta e senza evacuarne il liquido. La reale incidenza di tumori solidi benigni peritesticolari è sconosciuta. I più comuni tumori solidi benigni dell’epididimo sono i tumori adenomatoidi benigni dell’epididimo che rappresentano il 77% dei tumori peritesticolari. La maggior parte dei tumori adenomatoi-
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di insorge dalla terza decade in avanti, sono a lenta crescita, di consistenza dura e superficie liscia. L’ecografia è utile per confermare la natura extratesticolare della massa. L’esplorazione chirurgica resta la regola per la diagnosi patologica. I tumori infiammatori paratesticolari sono composti da tumori con componente mixomatosa e infiltrazione infiammatoria. L’origine è poco chiara, ma infezioni batteriche o parassitarie, fibrosi, idrocele ed infiammazione cronica possono essere le cause di questi pseudotumori. Ernie inguinali e lipomi preerniari possono anche presentarsi come masse paratesticolari. L’esame obiettivo conferma la diagnosi, nonostante l’ecografia, o la radiografia, dell’addome che dimostri aria nello scroto sia suggestiva per la diagnosi di ernia inguinale.
Patologie maligne7,15,18,42 Le neoplasie del testicolo possono essere suddivise in neoplasie germinali, che includono i tumori seminomatosi e non seminomatosi, neoplasie secondarie e neoplasie paratesticolari (Tab. 73-11). Il 95% dei tumori che originano dal testicolo sono neoplasie delle cellule germinali. Meno del 10% di tutti i tumori a cellule germinali sorgono in sedi extragonadiche. Le sedi extragonadiche più comuni sono il mediastino ed il retroperitoneo. Il cancro del testicolo, sebbene relativamente raro, rappresenta la forma di neoplasia più frequente nei maschi nella fascia di età compresa tra 15 e 35 anni. È diventato uno dei tumori solidi più curabili ed è considerato il paradigma per il trattamento multimodale delle neoplasie. Il drammatico miglioramento del trattamento, una combinazione di tecniche diagnostiche efficaci, compreso il miglioramento dei markers tumorali, di schemi multichemioterapici efficaci, e le modifiche della tecnica chirurgica, ha condotto ad una diminuzione della mortalità da più del 50% prima del 1970 a meno del 10% nel 1996. I tumori a cellule germinali si riscontrano prevalentemente nei bianchi. Dati recenti dimostrano un rapporto bianchi/neri di circa TABELLA 73-11. Classificazione istologica I. Neoplasie primitive A. Neoplasie germinali (che evidenziano una o più delle seguenti componenti) 1. Seminoma a. Classico (tipico) b. Anaplastico c. Spermatocitico 2. Carcinoma embrionario 3. Teratoma a. Maturo b. Immaturo 4. Chorioncarcinoma 5. Yolk sac tumor (Tumore del sacco vitellino o del seno endodermico; adenocarcinoma embrionario del testicolo prepubere). B. Neoplasie non germinali 1. Neoplasie dello stroma gonadico specializzato a. Tumore a cellule di Leydig b. Altri tumori stromali 2. Gonadoblastoma 3. Tumori misti a. Adenocarcinoma della rete testis b. Neoplasie mesenchimali c. Carcinoide d. “Tumore” da residui surrenalici II. Neoplasie secondarie A. Neoplasie reticoloendoteliali B. Metastasi III. Neoplasie paratesticolari A. Adenomatoide B. Cistoadenoma dell’epididimo C. Neoplasie mesenchimali D. Mesotelioma E. Metastasi Da Richie JP : Neoplasms of the testis. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ [eds]: Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998.
5:1 ed un rapporto della Sanità Militare statunitense ha mostrato una incidenza relativa di 40:1. La causa di questi tumori è incerta. È stata osservata una certa quale familiarità, in particolare tra fratelli. Il criptorchidismo e la sindrome di Klinefelter sono fattori predisponenti nello sviluppo di tumori germinali di origine dal testicolo e dal mediastino, rispettivamente. L’orchidopessi effettuata prima della pubertà può non ridurre il rischio di insorgenza di tumori germinali, ma permette l’esame del testicolo. Una massa non dolente del testicolo è patognomonica per un tumore primitivo testicolare, e si verifica in una minoranza dei pazienti. La maggioranza di questi lamenta dolenzia testicolare diffusa, gonfiore e la presenza di indurimento del testicolo, od una variabile combinazione di questi segni e sintomi. Dal momento che la epididimo-orchite è più frequente del tumore, spesso viene instaurato un ciclo di terapia antibiotica. Se la sintomatologia testicolare non si allevia o se l’aspetto del testicolo non regredisce alla normalità entro 2-4 settimane, è indicata una ecografia scrotale. Per tutti i pazienti con sospetto tumore del testicolo si indica l’orchifunicolectomia per via inguinale con legatura del funicolo a livello dell’anello inguinale interno. Le metastasi locoregionali si riscontrano nei linfonodi retroperitoneali al di sotto dei vasi renali. I tumori testicolari originanti dal testicolo destro di solito metastatizzano ai linfonodi tra l’aorta e la vena cava inferiore (linfonodi interaortocavali), mentre a sinistra si localizzano ai linfonodi lateroaortici (para-aortici). Una linfoadenopatia sovraclavicolare sinistra o le metastasi polmonari possono verificarsi con o senza malattia retroperitoneale. Sono necessarie la TAC dell’addome e della pelvi e la radiografia del torace. I linfonodi delle sedi di localizzazione retroperitoneale che misurano tra 1 e 2 cm sono metastatici in circa il 70% dei casi. La TAC del torace è necessaria se si sospettano coinvolgimenti del mediastino, ilari o polmonari parenchimali. Il cancro del testicolo è una delle poche neoplasie che si associa ad una accurata sierologia di markers-beta-gonadotropina corionica umana, beta-HCG, ed alfa-fetoproteina, AFP. Questi markers permettono un accurato follow up e l’intervento in uno stadio iniziale di malattia. La produzione di AFP è limitata ai tumori non seminomatosi (NSGCT), e specificatamente carcinoma embrionario e tumore del sacco vitellino (yolk sac). I casi di aumentata AFP con il riscontro istologico di seminoma debbono essere considerati e trattati come NSGCT. Aumentati livelli di beta-HCG si possono riscontrare sia nei tumori seminomatosi che non seminomatosi. Aumentati livelli di beta-HCG si possono verificare nel 40-60% dei NSGCT metastatici e in circa il 15-20% dei seminomi metastatici. Un terzo marker sierico, la lattato deidrogenasi, LDH, è meno specifico ma ha un valore prognostico indipendente in pazienti con malattia avanzata. Le concentrazioni di LDH sono inoltre elevate anche nel 60% dei NSGCT e nel 80% dei seminomi. I valori dei markers vengono rilevati prima, durante il trattamento e lungo tutto il periodo di follow up. Valori elevati od in aumento di AFP, beta HCG o entrambi, senza corrispettivo radiologico o clinico, significano che la malattia è attiva e sono ragioni sufficienti per iniziare il trattamento, se possibili cause di falsa positività siano state escluse. L’emivita sierica della AFP e della beta-HCG sono di 5-7 giorni, e 30 ore, rispettivamente. Una curva di dimezzamento lenta indica una malattia residua attiva. La classificazione e la stadiazione dei tumori a cellule germinali è elencata in Tabella 73-12. Il trattamento viene basato sul tipo di cellularità neoplastica e sulla stadiazione della lesione primitiva. I pazienti vengono anche suddivisi in gruppi “a buona prognosi” e “a cattiva prognosi” in base all’estensione della malattia alla diagnosi. La terapia conseguente alla orchifunicolectomia per i seminomi di basso stadio (Stadio Ia, IIa, o IIb) è la radioterapia dei linfonodi retroperitoneali e pelvici omolaterali. La ricaduta si verifica in circa il 4% dei pazienti con seminomi di basso stadio. La chemioterapia cura più del 90% dei pazienti che hanno una ricaduta dopo la radioterapia. Pertanto, approssimativamente il 99% dei pazienti con seminomi di basso grado viene definitivamente guarito. La percentuale di guarigione nel NSGCT di stadio I oltrepassa il 95%. Il 20% dei pazienti con tumori di stadio I senza invasione vascolare o linfatica o infiltrazione della tunica albuginea, del funi-
UROLOGIA
TABELLA 73-12. Classificazione TNM del tumore del testicolo CLASSIFICAZIONE TNM CLINICA T – Tumore primitivo* N – Linfonodi regionali Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi linfonodale singola di dimensioni uguali o inferiori a 2 cm, o multiple, nessuna di dimensione superiore a 2 cm N2 Metastasi linfonodale singola di dimensioni maggiori di 2 cm ma non superiori a 5 cm, o multiple, di diametro superiore a 2 cm, nessuna di dimensione superiore a 5 cm N3 Metastasi linfonodali di diametro maggiore di 5 cm M – Metastasi a distanza Mx Metastasi a distanza non valutate M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza M1a Metastasi a linfonodi non regionali o metastasi polmonari M1b Metastasi in altre sedi CLASSIFICAZIONE TNM PATOLOGICA DEL TUMORE DEL TESTICOLO T – Tumore primitivo Tx Tumore primitivo non evidenziabile (se non viene effettuata l’orchiectomia viene utilizzato Tx) T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo (es. cicatrice istologica nel testicolo) Ta Carcinoma verrucoso non invasivo Tis Neoplasia germinale intratubulare (carcinoma in situ) T1 Tumore limitato al testicolo ed epididimo senza invasione vascolare o linfatica; infiltrazione della tunica albuginea ma non della tunica vaginale T2 Tumore limitato al testicolo ed epididimo con invasione vascolare o linfatica; superamento della tunica albuginea con infiltrazione della tunica vaginale T3 Tumore che invade il funicolo spermatico con o senza invasione vascolare/linfatica T4 Tumore che infiltra lo scroto con o senza invasione vascolare/linfatica N – Linfonodi regionali Nx Linfonodi regionali non valutati N0 Non metastasi linfonodali regionali N1 Metastasi linfonodale singola di dimensioni uguali o inferiori a 2 cm, o multiple, inferiori a 5 linfonodi, nessuno di dimensione superiore a 2 cm N2 Metastasi linfonodale singola di dimensioni maggiori di 2 cm ma non superiori a 5 cm, o multiple, superiori a 5 linfonodi, o di diametro superiore a 2 cm ma inferiore a 5 cm, o con estensione extralinfonodale del tumore N3 Metastasi linfonodali di diametro maggiore di 5 cm M – Metastasi a distanza Corrispondente alla valutazione TNM clinica S – Markers sierici Sx Markers non disponibili o non effettuati S0 Markers nei limiti della norma LDH† S1 S2 S3
< 1,5 × N 1,5-10 × N > 10 × N
beta-HCG(mUI/ml) e o o
< 5000 5000-50000 > 50000
AFP (ng/ml) e o o
< 1000 1000-10000 > 10000
*L’estensione locale del tumore viene classificata dopo orchifunicolectomia, vedi pT. Se non viene effettuata l’orchifunicolectomia viene utilizzato Tx. † N indica il valore superiore per la determinazione di LDH
colo o dello scroto, ha metastasi linfonodali regionali o a distanza. La sorveglianza e la linfoadenectomia retroperitoneale nerve-sparing (RPLND) sono entrambe opzioni terapeutiche per questi pazienti. L’opzione della sorveglianza viene sostenuta dalla alta percentuale di guaribilità con chemioterapia in pazienti che ricadranno e necessita di una adesione rigorosa alle valutazioni periodiche standard.
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L’approccio alternativo è la RPLND nerve-sparing. La conseguenza principale della dissezione bilaterale è l’eiaculazione retrograda secondaria al danno alle radici nervose simpatiche. Questi nervi possono essere risparmiati con la accurata dissezione degli stessi o con l’utilizzo di una dissezione per campo (template) determinato che evita la catena simpatica dal lato controlaterale. I template per la dissezione completa estesa bilaterale, completa bilaterale, e dissezioni modificate nerve-sparing sinistra e destra sono rappresentate in Figura 73-44. Le attuali tecniche di dissezione con risparmio dei nervi risparmiano l’eiaculazione anterograda in circa il 90% dei casi. Se i linfonodi non sono coinvolti dal tumore, la malattia viene controllata con solo follow up periodico. Se i linfonodi dissecati sono interessati da malattia la terapia segue le linee per lo stadio II. La presenza di invasione linfatica o vascolare, scrotale o del funicolo spermatico o la presenza di una componente embrionaria nell’ambito del del NSGCT aumenta la probabilità di coinvolgimento linfonodale retroperitoneale del 50% o più. In questa situazione, la RPLND è preferibile alla sorveglianza data la alta probabilità di ricaduta in quest’ultima. I pazienti con concentrazioni persistentemente elevate di AFP, o beta-HCG o entrambe dopo l’orchifunicolectomia, ma senza evidenza clinica di malattia, hanno verosimilmente una malattia sistemica. Questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a tre o quattro cicli di chemioterapia standard piuttosto che a chirurgia. I pazienti con NSGCT in stadio II vengono trattati inizialmente con RPLND o chemioterapia in funzione della estensione della malattia, concentrazioni dei markers e la presenza o l’assenza di sintomatologia. Pazienti asintomatici con linfoadenopatia retroperitoneale inferiore a 3 cm valutata con TAC in genere vengono sottoposti a linfoadenopatia retroperitoneale, mentre quelli con malattia in stadio II bulky (>5 cm) vengono sottoposti ad iniziale chemioterapia. Dopo una chirurgia appropriata la recidiva retroperitoneale è rara. La chemioterapia adiuvante ha indicazione in presenza di linfoadenopatia maggiore di 2 cm, quando almeno 6 linfonodi sono coinvolti, o se è presente estensione extralinfonodale. La maggior parte dei pazienti che ha recidivato in questo gruppo non aveva ricevuto chemioterapia. Nonostante la percentuale di curabilità sia la stessa quando la terapia viene effettuata alla comparse della recidiva, i pazienti che ricevono chemioterapia adiuvante richiedono meno cicli di terapia ed evitano una ulteriore chirurgia. La chemioterapia iniziale si richiede in circa un terzo dei pazienti con tumore germinale del testicolo. Poiché la recidiva è frequente in pazienti con malattia in stadio clinico IIc o in pazienti con seminomi primitivi extragonadici retroperitoneali o mediastinici che ricevono solo la radioterapia, questi ricevono un trattamento iniziale chemioterapico. Anche i pazienti con NSGCT in stadio III o coinvolgimento retroperitoneale multifocale, linfoadenopatia maggiore di 3 cm o dolore alla schiena correlabile alla malattia. La RPLND dopo chemioterapia viene di solito riservata alle masse residue (maggiori di 3 cm) nei pazienti con seminoma dopo trattamento. Nel NSGCT la necessità di RPLND dopo trattamento è controversa. Alcuni indicano la chirurgia per i pazienti con masse bulky retroperitoneali iniziali, mentre altri indicano l’osservazione piuttosto che la chirurgia se si è verificata una regressione maggiore del 90% della linfoadenopatia retroperitoneale, con presenza di nessun linfonodo di diametro maggiore di 1,5 cm e assenza di teratoma nel tumore primitivo. I primi trattamenti chemioterapici di combinazione che contengono cisplatino, vinblastina e bleomicina hanno comportato una remissione completa in 70-80% dei pazienti con tumori germinali metastatici. I successivi studi hanno dimostrato che una chemioterapia prolungata di mantenimento non è necessaria, e la vinblastina è stata sostituita dall’etoposide, che è meno tossica e probabilmente meno efficace. Effetti collaterali importanti da chemioterapia includono tossicità neuromuscolare, decessi da mielosoppressione o fibrosi polmonare da bleomicina e fenomeno di Raynaud. I tumori a cellule di Leydig rappresentano circa l’1-3% dei tumori del testicolo. Nonostante la maggior parte venga diagnosticata tra i 20 ed i 30 anni di età, circa un quarto compare in età prepubere. La prognosi dei tumori a cellule di Leydig dopo orchifunicolectomia è buona perché di solito si comportano in maniera benigna.
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SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
A
B
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F
Figura 73-44. Campi di dissezione (template) per RPLND. A, Template per linfoadenectomia radicale, estesa soprailare bilaterale. B, Template per RPLND bilaterale estesa. C, Template per RPLND destra modificata. D, Template per RPLND sinistra modificata. E, Template per RPLND destra nerve sparing modificata. F, Template per RPLND nerve-sparing sinistra modificata. (Da A a F, da Forster RS, Donohue JP: AUA Update Series, Vol.12, Lesson 15, 1993).
Il gonadoblastoma è un raro tumore che insorge quasi esclusivamente in pazienti con qualche forma di disgenesia gonadica. Costituiscono approssimativamente lo 0,5% di tutte le forme tumorali del testicolo e insorgono in fasce di età dall’infanzia ad oltre i 70 anni. L’orchifunicolectomia rappresenta il primo passo della terapia. Data la alta incidenza di bilateralità (50%) si rende necessaria la orchiectomia controlaterale se è presente disgenesia gonadica. La prognosi per i pazienti con gonadoblastoma è eccellente. Il più frequente tumore testicolare secondario ed il più frequente di tutti i tumori testicolari in pazienti più anziani di 50 anni è una localizzazione testicolare da linfoma. L’età media di incidenza è di circa 60 anni. Così come nei linfomi di altre sedi, i pazienti con sottotipi linfocitari scarsamente differenziati hanno una sopravvivenza maggiore dei tipi istiocitari. La prognosi è infausta per localizzazioni bilaterali, e nei pazienti con ricaduta a livello testicolare da linfoma in altre sedi, ma per malattia apparentemente confinata al testicolo la prognosi è migliore. I tumori maligni paratesticolari sono di solito sarcomi. Il rabdomiosarcoma rappresenta approssimativamente il 40% di queste lesioni. I rabdomiosarcomi si sviluppano di solito nelle prime due decadi di vita e sono il sarcoma dei tessuti molli più frequente in pe-
diatria. Dopo la diagnosi i pazienti con rabdomiosarcoma vengono suddivisi in quattro classi in funzione dell’estensione della malattia. Questi gruppi vanno da 1, con malattia completamente escissa, al gruppo 4 con presenza di metastasi a distanza in esordio. In base al gruppo di appartenenza il trattamento viene programmato comprendendo la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia. La terapia chirurgica comprende l’orchifunicolectomia per tutti i gruppi, e la RPLND nei gruppi con malattia localizzata o non localmente avanzata. La chemioterapia viene considerata per tutti i gruppi. I farmaci di scelta sono rappresentati dalla vincristina, dactinomicina, ciclofosfamide ed adriamicina. L’indicazione a radioterapia deve essere discussa secondo il caso specifico.
BIBLIOGRAFIA
UROLOGIA
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Indice analitico
Nota: I numeri di pagina seguiti dalla lettera f indicano le figure, quelli seguidi dalla lettera t indicano le tabelle
A ABCDE, mnemonico, nel melanoma, 489 Abduttore lungo del pollice, muscolo, 1570, 1570f AB0, gruppi sanguigni, nel trapianto di rene, 430 nelle trasfusioni di sangue, 75 Acalasia, 720-722, 721f, 722f, 724t cricofaringea, 715 diagnosi dell’, 720-721, 721f, 724t esofagomiotomia nell’, 721-722, 722f miotomia di Heller laparoscopica nell’, 301 trattamento dell’, 721-722, 722f Accesso vascolare, 1453-1461 cateteri per l’, 1453-1455, 1454f attraverso la vena femorale, 1453 attraverso la vena giugulare interna, 1453, 1454f attraverso la vena succlavia, 120, 121f, 1221-122, 122f, 1453 complicazioni dei, 1454-1455, 1458, 1459f per la nutrizione, gli emoderivati e i farmaci, 1454 esterno, 1453-1455, 1454f fistola arterovenosa per l’, 1455f, 1455-1456, 1456f anastomosi diretta, 1455f, 1455-1456, 1456f complicazioni della, 1456 di Brescia-Cimino, 1455 fisiologia della, 1458 pervietà della, 1455-1456 radiografia della, 1458 stenosi della, 1453-1454, 1458, 1459f tipi di, 1455, 1456f tra arteria radiale e vena cefalica, 1455f indicazioni all’, 1453 innesti protesici (a salto) per l’, 1456-1458, 1457f complicazioni degli, 1457-1458 di politetrafluoroetilene, 1456, 1457f, 1458, 1459f pervietà degli, 1458 radiografia degli, 1458, 1459f sedi negli arti inferiori per gli, 1456-1457, 1457f sedi negli arti superiori per gli, 1456, 1457f tra arteria ascellare e vena iliaca, 1457, 1457f tra arteria e arteria, 1457, 1457f tra arteria e vena ascellare, 1457, 1457f interno, 1455f, 1455-1458, 1456f, 1457f shunt di Scribner per l’, 1453 storia dell’, 1453
Accidentali, lesioni. Vedi Traumi. ACE-inibitori. Vedi Enzima di conversione dell’angiotensina, inibitori dell’. Acetabolo, radiografia sotto sforzo dell’, 1597 Acetazolamide, nell’iperkaliemia, 52 Acetico, acido, iniezione di, nelle neoplasie epatiche, 1041, 1042t nelle ustioni, 354, 354t Acetilcisteina, nelle lesioni da inalazione, 353t Acetoacetato, come fonte di energia, 97f, 103 Acidemia, 57, 59, 60 Acidi, deficit di, 61 ingestione di, 717-719 ustioni da, 360-361 Acido-base, equilibrio, 57-60 alterazioni dell’, 59-60 durante anestesia, 274 nell’ernia diaframmatica congenita, 1481 trasfusioni di sangue e, 74 in gravidanza, 1645 reni nell’, 1653, 1654 valutazione dell’, 59 Acinari, cellule, 1115, 1115f Acinetobacter, nelle infezioni delle ferite chirurgiche, 181 Acqua. Vedi anche Liquidi. assorbimento intestinale dell’, 878, 878f corporea, 45-50. Vedi anche Corporea, acqua. libera, clearance dell’, nell’insufficienza renale acuta, 387t Acquedotto, stenosi dell’, idrocefalo da, 1547 Acromegalia, 669-670, 670t ACTH. Vedi Adrenocorticotropo, ormone (ACTH). Actinomicosi, 1237-1238, 1238f Acustico, neuroma dell’, 1527 Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE), metodo, 146 Addome, acuto, 802-814 anamnesi pregressa del paziente nell’, 805 auscultazione nell’, 805-806 diagnosi clinica dell’, 803-808, 804f, 804t, 806t, 807f-811f diagnosi differenziale dell’, 808, 812 difesa nell’, 805 dolorabilità da rimbalzo nell’, 805 dolore nell’, 803-805, 804f, 805t durante la gravidanza, 813-814 esame obiettivo nell’, 805-806, 806t esame pelvico bimanuale nell’, 806, 806t esami di laboratorio nell’, 806 esami per immagini nell’, 806-808, 807f811f
etiologia dell’, 814, 814t etiologia non chirurgica dell’, 814, 814t febbre nell’, 805 fisiopatologia dell’, 803 in gravidanza, 1645-1646 ischemia nell’, 813 nell’AIDS, 191, 814 nell’intussuscezione, 1486 palpazione nell’, 805 percussione nell’, 806 radiografia nell’, 806-807, 807f segno dell’otturatore nell’, 806 segno dello psoas-iliaco nell’, 806 segno di Murphy nell’, 805 tomografia computerizzata nell’, 807, 807f, 809-811f trattamento dell’, 808, 812-813 laparoscopia nell’, 812-813 preparazione preoperatoria per il, 812 ultrasonografia nell’, 808, 808f anatomia di sviluppo dell’, 802f, 802-803 auscultazione dell’, 805-806 chiusura dell’, 165-166 chirurgia ricostruttiva dell’, 1566 difesa dell’, 805 distensione dell’, nell’occlusione neonatale del tratto alimentare, 1466 dolorabilità da rimbalzo dell’, 805 innervazione dell’, 802f, 802-803 lesioni dell’, 1496 muscoli obliqui dell’, 770, 770f, 771f, 784 palpazione dell’, 805 parete dell’. Vedi Addominale, parete. percussione dell’, 806 rabdomiosarcoma dell’, 1508 sindromi dei compartimenti dell’, 215-216, 342-343, 343t, 1480 nello shock emorragico, 62, 62f traumi dell’. Vedi Addominali, traumi. Addominale(i), parete, 769-775 anatomia della, 770-773, 771f-773f anomalie congenite della, 773-774 anomalie uracali della, 774 diastasi dei retti nella, 773-774 difetti della, 1478f, 1479f, 1478-1480 dolore riferito alla, 775 drenaggio linfatico della, 773, 773f ematoma della guaina dei retti nella, 775 embriologia della, 769-770 fascia di Scarpa della, 770 fascia transversalis della, 771, 772f gastroschisi della, 774 infezioni della, 775
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1698 Addominale(i), parete (segue) irrorazione ematica della, 773 metastasi nella, 775 muscoli della, 770-771, 770f, 771f nelle malattie sistemiche, 775 nodulo di Sister Mary Joseph della, 775 onfalocele della, 774, 1478f, 1478-1479 residui del dotto onfalomesenterico nella, 774, 774f sarcoma della, 775 strato di tessuto connettivo della, 771 tela sottocutanea della, 770 tendine congiunto della, 771, 771f tumori della, 775 tumori desmoidi della, 775 traumi, 331-343 diagnosi dei, 331-332, 331t in gravidanza, 1647 lavaggio peritoneale nei, 331-332, 331t lesioni del colon nei, 335-336 lesioni dell’ilo epatico nei, 330f, 338 lesioni dell’intestino tenue nei, 335 lesioni della vescica nei, 341-342 lesioni duodenali nei, 333f, 333-334, 334t lesioni epatiche nei, 336-338, 337f, 337t lesioni gastriche nei, 332-333 lesioni pancreatiche nei, 334-335, 335t lesioni pelviche nei, 342 lesioni renali nei, 340-341, 341f lesioni rettali nei, 336 lesioni spleniche nei, 39f, 339-340 lesioni ureterali nei, 341 lesioni uretrali nei, 340f, 340, 342 meccanismi dei, 331 radiografia diretta nei, 331 sindromi dei compartimenti addominali nei, 342-343, 343t tomografia computerizzata nei, 332, 332t ultrasuoni nei, 332, 332t vascolari, 1408-1413, 1410f-1412f clampaggio aortico nei, 1409f controllo dell’emorragia nei, 1409-1410 ematoma retroperitoneale nei, 14091410, 1410f manovre per l’esposizione nei, 1409, 1410f strategia operatoria nei, 1409-1410 Addominoplastica, 1556 Adenite, vestibolare, 1629 Adenocarcinoide, tumore, dell’appendice, 917918 Adenocarcinoma, appendicolare, 917 cervicale, 1634. Vedi anche Cervice, cancro della. del canale anale, 994 della vescica, 1672 endometriale, 1638-1639, 1639f gastrico, 855-856. Vedi anche Gastrico, cancro. intestinale, 900, 900f polmonare, 1214 vaginale, 1632 vulvare, 1631 Adenocistico, carcinoma, della parotide, 548, 549f polmonare, 1227 tracheale, 1228 Adenoma, epatico, 1032, 1032f, 1509 intestinale, 898t, 899 ipofisario, 665, 1527-1528, 1528f che produce corticotropina, 670 che produce ormone della crescita, 669670, 670t
INDICE ANALITICO
che produce tireotropina, 670 non funzionante, 669 studio per immagini dell’, 667, 667f trattamento chirurgico dell’, 668 mammario, 567 paratiroideo, 1200 surrenale, che produce aldosterone, 679 che produce cortisolo, 688 non funzionante, 688 studio per immagini dell’, 689, 689f, 690f tossico, 213-214 Adenomatoso-cistica, malformazione, congenita, 1211, 1483 Adenomiosi, 1638 Adenosi sclerosante, della mammella, 568 Adenosina trifosfato, nel metabolismo energetico cellulare, 61 Aderenze, occlusione del tenue e, 883, 883f, 883t, 887 peritoneali, 777 prevenzione delle, 215 Adipociti, nell’obesità patologica, 248 Adrenalina, nella regolazione della pressione arteriosa, 57 nello shock settico, 64, 65 Adrenocorticotropo, ormone (ACTH) 663, 664f misurazione dell’, 666, 666t nella regolazione dell’aldosterone, 673-674 produzione ectopica di, 676, 676t test di stimolazione dell’, nell’insufficienza surrenale, 683 Adson, test di, nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1581 Advanced Trauma Life Support, protocolli dell’, nella valutazione del traumatizzato, 1596 Aferesi, 69 Afferente, sindrome dell’ansa, dopo trattamento della malattia ulcerosa peptica, 853 AFP. Vedi Alfa-fetoproteina (AFP). Aganglionosi, nel megacolon, 1473-1474 Agitazione, postoperatoria, 279 sedazione dell’, 376, 377t Ago sottile, aspirazione con. Vedi anche Biopsia. del cancro polmonare, 1219 nei noduli polmonari solitari, 1223 nei noduli tiroidei solitari, 614-615 nel cancro tiroideo follicolare, 619 nel cancro tiroideo papillifero, 618 nel linfoma tiroideo, 621 nelle masse mammarie, 563 AIDS. Vedi Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Albumina, per trasfusioni, 70t sierica, misurazione dell’, 1011, 1011t nei pazienti anziani, 235 nell’iperparatiroidismo, 635 nella cirrosi, 1062, 1062t nella valutazione nutrizionale, 100-101 Alcalemia, 57, 59 Alcali, ustioni da, 360 Alcalini(o), ingestione di, 717-719 riflusso, gastrite da, dopo trattamento della malattia ulcerosa peptica, 853-854 Alcalosi, ipokaliemica ipercloremica, 52, 60 nell’ernia diaframmatica congenita, 1481 trasfusioni di sangue e, 74 Alcool, cancro del polmone e, 1214 ipernatremia e, 49 pancreatite acuta e, 1116-1117 traumi e, 1615
Aldosterone, 672-674, 673f nell’iperkaliemia, 52 nell’ipertensione renale, 1395 nell’ipokaliemia, 51 Aldosteronismo, 677f, 677-680, 677t, 678f, 679f adenoma nell’, 679 diagnosi dell’, 678f, 678-679, 679f iperplasia surrenale idiopatica nell’, 679 manifestazioni cliniche dell’, 677-678 primario, 677, 677f, 677t secondario, 677, 677t sopprimibile con glicocorticoidi, 679 trattamento dell’, 679-680 tumori femminilizzanti e, 680 tumori virilizzanti e, 679-680 Aldosteronoma, 688 Alfa (A), cellule, del pancreas, 646, 647t, 648 5-alfa riduttasi, nello sviluppo della prostata, 1674 Alfa-adrenergici, agenti bloccanti, nell’iperplasia prostatica benigna, 1678 recettori, nella regolazione della pressione arteriosa, 57 Alfa-antitripsina, deficit di, nell’enfisema, 12321233 Alfa-fetoproteina (AFP), nei teratomi, 1510, 1511 nei tumori a cellule germinali non seminomi, 1197, 1197f nei tumori a cellule germinali, 1196, 1526, 1690 nel carcinoma epatocellulare, 1022 nell’epatoblastoma, 1509 Alfa-L-fucosidasi, nel carcinoma epatocellulare, 1022 Alligatore, morso dell’, 372 Alloinnesti, nelle ustioni, 354, 354t, 355-356 Alopecia, 1564-1565 Alotano, 258, 258t Alta frequenza, ventilazione a oscillazione ad, 1234 ventilazione a pressione positiva, 1234 Alta pressione, ventilazione a getto, 1234-1235 Altemeier, procedimento di, nel prolasso del retto, 978 Alveolo-capillare, membrana, 1205 Alveoli, anatomia degli, 1205-1206 cancro degli, 538 Amartomi. Vedi anche Polipi. dei polmoni, 1227-1228, 1227t del fegato, 1033 dell’intestino tenue, 898t, 899 della mammella, 567 Amastia, 560 Amaurosi fugace, diagnosi dell’, 1342, 1342f terapia con aspirina nell’, 1345-1346 Amebiasi, 1044, 1048-1049, 1049f, 1050, 1050t, 1051-1052. Vedi anche Fegato, ascesso del. Amenorrea, 1628, 1643 American College of Surgeons, 7-8 American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification, 233 Amfotericina, 184t nella nocardiosi, 1238 Amido, assorbimento colico dell’, 932 Amikacina, 184t Amilasi, sierica, nei traumi del pancreas, 1140 nella pancreatite acuta, 1119-1120, 1119t Amiloidosi lichenoide, nella MEN di tipo 2, 702 Amin-Aid, formula dell’, 111t
INDICE ANALITICO
Aminoacidi, 91-95 essenziali, 91 fabbisogni neonatali di, 1465 metabolismo giornaliero degli, 95, 95f metabolismo muscolare degli, 92-95, 93f, 94t metabolismo renale degli, 95 nella nutrizione parenterale totale, 1466 non essenziali, 91 regolazione degli, 92-95, 93f, 94t struttura degli, 91 trasporto degli, 91, 91t turnover degli, 91-92, 92f Aminoglucosidi, 183t-184t, 186 Aminopirina, test del respiro di, 1012 5-aminosalicilico, acido, nell’enteropatia infiammatoria, 1495 Amiodarone, ipotiroidismo e, 611 Amossicillina, 182t Ampicillina, 182t Amputazione, congenita, 1584 del pene, 1683 dell’arto maciullato, 1414 digitale; reimpianto nella, 1578, 1578f nelle fratture esposte, 1612, 1612t Anale, sfintere, muscolo, 1621 Analgesia. Vedi anche Dolore. controllata dal paziente, 287, 287f multimodale, 285 prima del procedimento, 285 Anastomosi, arteria mammaria interna, 12821283, 1282f, 1283f arteria-innesto, 1381, 1381f nel bypass arterioso coronarico, 1282-1284 nella realizzazione di fistole arterovenose, 1455-1456, 1455f, 1456f nella riparazione dell’atresia esofagea, 1467, 1468f nella riparazione dell’ostruzione duodenale, 1470 perdita dall’, 218 pseudoaneurisma dall’, 1371-1372 Anca, lussazione dell’, 1614 Androgeni, nel carcinoma prostatico, 1671 nella crescita della prostata, 1675f, 1675-1676 sindrome da insensibilità agli, 1628 surrenali, 673f, 674 Androstenedione, nella crescita della prostata, 1675-1676 Anelli, esofagei, 713 Anemia, emolitica, 1148-1149 Anergia, nella valutazione dello stato di nutrizione, 100 Anestesia, 257-280 agenti endovenosi per l’, 259-262, 261f, 261t agenti locali per l’, 262-263, 262t, 263f nel trattamento del dolore, 285, 286t agenti per inalazione, 258-259, 258t agenti per l’induzione dell’, 259-260 agitazione dopo, 279 alotano per l’, 258, 258t apparecchiatura per l’, 263 assistenza dopo l’, 278-280 bloccanti neuromuscolari per l’, 260-262, 261f, 261t blocco nervoso periferico per l’, 278, 279t classificazione dello stato fisico per l’, 270 complicazioni circolatorie dopo, 280 complicazioni respiratorie dopo, 279 desflurano per l’, 258t, 259 enflurano per l’, 258t, 258-259 epidurale, 277-278 gestione dei liquidi e, 273-276, 275f
in gravidanza, 1645 induzione a sequenza rapida dell’, 272 induzione dell’, 272 induzione endovenosa dell’, 272 induzione per inalazione dell’, 272 intubazione da sveglio per l’, 272 ipotermia dopo, 280 isoflurano per l’, 258t, 259 mantenimento dell’, 272-273 monitoraggio del blocco neuromuscolare per l’, 265 monitoraggio del paziente per l’, 263-265 monitoraggio del sistema nervoso centrale per l’, 265 monitoraggio del volume intravascolare e, 274-275 monitoraggio dell’ossigenazione per l’, 265 monitoraggio della pressione arteriosa per l’, 264 monitoraggio della temperatura per l’, 265 monitoraggio della ventilazione per l’, 265 monitoraggio elettrocardiografico per l’, 265 monitoraggio venoso centrale per l’, 264-265 nausea dopo, 279-280 nel bypass arterioso coronarico, 1279 nel trattamento del dolore, 285-286 nell’endoarteriectomia carotidea, 1352 nella chirurgia del tumore carcinoide, 903 nella chirurgia della mano, 1572 nella chirurgia del feocromocitoma, 686 oppioidi per l’, 260 princìpi farmacologici in, 257-263, 258t, 261f, 261t, 262t, 263f protossido d’azoto per l’, 258, 258t regionale, 276-278, 277t rischi dell’, 270-271 risveglio dall’, 273 ripresa dopo l’, 278-280 sevoflurano per l’, 258t, 259 spinale, 276-277, 277t storia dell’, 3-4 tecniche di, 271-273 emergenza, 273, 273f induzione, 272 mantenimento, 272-273 preparazione preoperatoria, 271-272 scelta della, 271 trasfusioni di sangue e, 275f, 275-276 trattamento delle vie aeree per l’, 273, 274f valutazione preoperatoria per l’, 265-270 esame cardiovascolare nella, 266-269, 267f, 268t esame dei surreni nella, 270 esame delle vie aeree nella, 266 esame dello stato fisico nella, 270 esame endocrinologico nella, 270 esame epatico nella, 269, 270t esame neurologico nella, 269 esame nutrizionale nella, 269-270 esame polmonare nella, 269, 269t esame renale nella, 269 vomito dopo, 279-280 Anestetici, agenti. Vedi anche Anestesia. endovenosi, 259-262 per inalazione, 258-259, 258t per l’induzione, 259-260 Aneurismatica, cisti ossea, 519 Aneurismi, 1357-1372 a bacca, 1519, 1920, 1920f, 1921f aortici. Vedi Aorta. arteria ascellare, 1370-1371 arteria epatica, 1371
1699 emorragia negli, 1056f, 1057 arteria femorale, 1370 arteria iliaca, 1364 arteria poplitea, 1370 arteria splancnica, 1371 arteria splenica, 1371 arteria succlavia, 1370 arteria ulnare, 1371 arterie coronarie, 1261 arterie viscerali, 1371 arto superiore, 1370-1371 aterosclerosi e, 1357 cerebrali, angiografia negli, 1520, 1520f, 1521f chirurgia degli, 1520-1521, 1521f microspirali di platino mobilizzabili negli, 1521, 1521f nell’emorragia subaracnoidea spontanea, 1519 classificazione degli, 1357 definizione degli, 1357 del ventricolo sinistro; post-infarto, 12891290 chirurgia degli, 1290, 1291f, 1292f di Charcot-Bouchard, 1522 dilatazione arteriosa post-stenotica e, 1357 dissecante, 1357. Vedi anche Aorta, toracica, dissecazione dell’. embolie dagli, 1357 etiologia degli, 1357 falsi. Vedi Pseudoaneurismi. fistola arterovenosa e, 1357, 1456 infezione e, 1371 micotici, 1357, 1371f nella sifilide, 1357 nella sindrome di Marfan, 1357 riparazione degli, prospettiva storica della, 1358 rottura degli, 1357 emorragia subaracnoidea spontanea per, 1518, 1519 traumatici, lesioni cranioencefaliche e, 1532 trombosi degli, 1357 Angina pectoris. Vedi anche Coronaropatie. classificazione dell’, 1273-1274 di Prinzmetal, 1273 instabile, 1273-1274 nella stenosi aortica, 1307 nelle anomalie neonatali delle arterie coronarie, 1260 post-infarto, 1273-1274 silente, 1274 stabile, 1272-1273, 1273f stenosi arteriosa coronarica nell’, 1271 storia dell’, 1274 Angiodisplasia, emorragia nell’, 829-830, 833 Angiogenesi, fattore della crescita endoteliale nell’, 1295 nella guarigione delle ferite, 134-135 Angiografia, agenti di contrasto per l’, 1379 complicazioni dell’, 1378, 1378t dei reni, 1657 della mano, 1572 mesenterica, nelle emorragie digestive, 833 negli aneurismi a bacca, 1520, 1520f negli aneurismi dell’aorta addominale, 1361 negli ascessi epatici, 1049-1050 nei traumi dei vasi periferici, 1413, 1413f nei tumori carcinoidi, 903 nei tumori intracranici, 1525 nel carcinoma epatocellulare, 1023 nell’arteriopatia ostruttiva carotidea, 12751276, 1276f
1700 Angiografia (segue) nell’aterosclerosi dell’arteria renale, 1394f nell’embolia polmonare, 1240 nell’ictus criptogenetico, 1340 nella cirrosi, 1063, 1063f nella displasia fibromuscolare dell’arteria renale, 1395f nella malattia ostruttiva renovascolare, 1396 nella valutazione dei traumi, 1597 nelle arteriopatie ostruttive, 1378-1379, 1378t nelle coronaropatie, 1275-1276, 1276f nelle embolie intraarteriose, 1387 nelle emorragie del tratto gastrointestinale distale, 831 nelle emorragie pelviche, 1602 nelle malformazioni arterovenose, 1523, 1524f nelle vasculopatie ostruttive croniche dell’arto inferiore, 1389-1390 Angioma, 1523 Angiomatose, malformazioni, 1523-1524 Angioplastica, carotidea, 1354 con il palloncino, nella trombosi venosa axillo-succlavia, 1433 nelle arteriopatie ostruttive, 1382-1383 coronarica, 1272 nell’angina stabile cronica, 1272-1273, 1273f nello shock cardiogenico, 1291 transluminale percutanea (ACTP), indicazioni all’, 1272 transluminale percutanea, confronto dell’, 1380, 1380t nella malattia ostruttiva aortoiliaca, 1390 nella malattia ostruttiva renovascolare, 1397, 1397f, 1398 nella stenosi dell’arteria renale post-trapianto, 442 nelle arteriopatie ostruttive, 1383 nelle stenosi delle protesi vascolari, 1458 nelle vasculopatie ostruttive infrainguinali, 1394 Angiosarcoma, cutaneo, 504-505, 505f mammario, 589 Angiotensina I, regolazione renale dell’, 57 Angiotensina II, funzione dell’, 1654 nell’ipertensione, 1395 regolazione renale dell’, 57 Angiotomografia computerizzata, nei traumi chiusi dell’aorta, 1408 Anguille, morsi di, 372 Anidride carbonica, al termine dell’espirazione, durante anestesia, 265 pressione parziale arteriosa dell’ (PaCO2), nei neonati, 1464 produzione dell’, 395-396 trasformazione dell’acido carbonico in, 58 Animali, morsi di. Vedi Morsi. Ano, 974-994. Vedi anche Canale anale, Retto. ascesso dell’, 983f, 983-984, 984f atresia dell’, 1474-1475, 1475f carcinoma a cellule basali dell’, 992, 993f carcinoma a cellule squamose dell’, 992, 994f carcinoma verrucoso dell’, 992 condilomi acuminati dell’, 987-988, 988f esame obiettivo dell’, 976 esami funzionali dell’, 938-939 fistola dell’, 984-986, 985t, 986f idrosoadenite suppurativa dell’, 989f, 989-990 imperforato, 1475 malattia di Bowen dell’, 991-992, 992f malattia di Crohn dell’, 891, 895, 990, 990f malattia di Paget dell’, 992, 993f
INDICE ANALITICO
neoplasie dell’, 990-994, 991t, 992f-994f staging delle, 991, 991t valutazione clinica delle, 991 sanguinamento dall’, 975-976 valutazione diagnostica dell’, 975-976 Anococcigeo, corpo, 1621 Anonima, arteria, traumi dell’, 1406, 1409 vena, assenza della, 1250 Anoplastica a Y-V con cutback perineale, nell’atresia anale, 1474-1475, 1475f Ansa, di Henle, 1653 cieca, sindrome dell’, 911 efferente, sindrome dell’, dopo trattamento della malattia ulcerosa peptica, 853 sentinella, segno dell’, nella pancreatite acuta, 1120 Ansia, nell’iperparatiroidismo, 635 Antiacidi, nel riflusso gastroesofageo, 1486 nella gastrite da stress, 381 Antibiotici, 181-187. Vedi anche i farmaci specifici e le classi di farmaci. colite postoperatoria da, 217 dopo splenectomia, 1163 negli ascessi epatici, 1051 nei morsi di mammiferi, 367 nell’infezione da Helicobacter pylori, 847 nell’occlusione dell’intestino tenue, 886 nella chirurgia del colon, 940 nella malattia di Crohn, 893 nella riparazione dell’ostruzione duodenale, 1469 nella sindrome dell’ansa cieca, 911 nelle infezioni delle vie biliari, 1080 nelle infezioni neonatali, 1465 nelle lesioni da inalazione, 353 nelle ustioni, 353-354, 354t, 357 nello shock settico, 63 profilattici, 160, 160t, 175-176, 202 Anticoagulazione, annullamento dell’, con protamina, 84 con valvole cardiache meccaniche protesiche, 1310 durata dell’, 1431 nei bypass arteriosi, 1381 nei traumi, 1615 nell’embolia polmonare, 1240 nella terapia trombolitica, 1383 nella trombosi venosa profonda, 1425-1429 Anticorpi. Vedi anche Immunitario, sistema, Immunoglobuline. anti-cellule T, monoclonali, 437-438 antilinfocitari, 437-438 antilinfocitotossici, 431 antitumorali, 482-483 ingegneria genetica degli, 24-25 nei trapianti renali, 431, 437-438 nella diagnosi del tumori, 484 Antidiuretico, ormone, 665 Antifungini, 184t Antigene leucocitario umano (HLA), 412-414 nel trapianto di pancreas, 455, 457 nel trapianto renale, 431, 432, 434, 445, 445f tipizzazione dell’, 414-415 Antigeni. Vedi anche Anticorpi. HLA. Vedi Antigene leucocitario umano (HLA). risposta linfocitaria agli, 403-404, 404f, 405t, 406-412. Vedi anche Immunitario; sistema. tumorali, 478, 478t, 482-483 Antilinfocitari(a), anticorpi, nel trapianto renale, 431, 437-438
Antilinfocitaria, globulina, 418-419, 425 Antipiastrinica, terapia, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Antisettica, tecnica, 163-164 α1-Antitripsina, deficit di, nell’enfisema, 12321233 Antitrombina III, nella coagulazione, 81 Antiveleni, per i morsi di scorpioni, 370 per i morsi di serpenti, 365-366, 365t per i morsi di animali marini, 371 per il morso del ragno vedova nera, 369 per il morso del serpente di mare, 373 Antrectomia, nella malattia ulcerosa peptica, 849-850 Anulus, aortico, ectasia dell’, 1313 fibrosi dell’, 1534 cervicale, 1536 lombare, 1534 Anziani, pazienti, 226-244 affezioni delle vie biliari nei, 238-239, 238t affezioni paratiroidee nei, 236 albumina sierica nei, 235 alterazioni arteriose carotidee nei, 241 alterazioni cardiovascolari nei, 229-231 American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification dei, 233 aneurismi dell’aorta addominale nei, 241 appendicite nei, 240 bypass arterioso coronarico nei, 241-242 calcoli biliari nei, 2323, 238-239, 238t cancro gastrico nei, 237 chirurgia con accesso minimale nei, 235 chirurgia d’emergenza nei, 228 chirurgia nei, 227-228, 229f, 230f, 231t chirurgia per cancro colorettale nei, 240241 chirurgia per cancro del fegato nei, 237238, 238t chirurgia per cancro dell’esofago nei, 236237, 237t chirurgia per cancro della mammella nei, 235-236 chirurgia per cancro della tiroide nei, 236 chirurgia per cancro nei, 228, 230f, 235237, 240-241 colecistectomia laparoscopica nei, 235 colecistectomia nei, 238-239, 238t creatinina sierica nei, 232 declino fisiologico nei, 228-233, 231f delirio nei, 233-234, 234f, 234t disidratazione nei, 232 ernia nei, 241 funzione diastolica nei, 231 funzione epatobiliare nei, 232 funzione esofagea nei, 236 funzione immunitaria nei, 232 funzione renale nei, 231-232 funzione respiratoria nei, 231 funzione sistolica nei, 230 funzione vescicale nei, 232 futilità medica e, 243 ileo nei, 239 incontinenza urinaria nei, 232 interazione del medico con i, 243-244 malattia ulcerosa peptica nei, 237 malattie associate nei, 232-233 mortalità operatoria nei, 228, 229f, 231t Non Rianimare, prescrizione, nei, 243 occlusione del tenue nei, 239 polmonite nei, 231 punteggio APACHE III nei, 243 risposta ventilatoria nei, 231
INDICE ANALITICO
stato cognitivo nei, 233-234, 234f, 234t stato funzionale dei, 233, 234f stato nutrizionale nei, 234-235 stenosi valvolare aortica nei, 242 tamossifene nei, 236, 236t tolleranza allo sforzo nei, 233, 234f trapianti nei, 242-243 trapianto di rene nei, 243 traumi nei, 242 valutazione preoperatoria nei, 233-235, 234f, 234t valvulopatie mitraliche nei, 242 vasculopatie periferiche nei, 241 Aorta, addominale, aneurismi dell’, aneurisma iliaco con, 1366 anomalie venose con gli, 1367 arterie renali accessorie con, 1367 aterosclerosi negli, 1358, 1358f, 1359f chirurgia a cielo aperto degli, 1362, 1363f-1365f, 1366 chirurgia minimalmente invasiva degli, 1358 complicazioni postoperatorie degli, 1366 diagnosi degli, 1360-1361, 1361f genetica degli, 1358-1359 infiammatori, 1360, 1367 ingrandimento degli, 1360 malattie associate agli, 1366-1368 nei pazienti anziani, 241 neoplasie maligne addominali associate agli, 1367-1368 prevalenza degli, 1359 prospettiva storica sugli, 1358 quadro clinico degli, 1360 rene a ferro di cavallo negli, 1367 riparazione endovascolare degli, 1364, 1365f, 1366 risultati della chirurgia negli, 1366 rottura degli, 1360, 1364-1366 storia naturale degli, 1360 valutazione preoperatoria degli, 13611362 traumi dell’, 1411 aneurismi dell’, 1358f, 1358-1359 arco dell’, 1317 aneurismi dell’, chirurgia degli, 1321-1322, 1322f-1324f risultati della, 1322-1323, 1325t aterosclerosi dell’, nell’ictus, 1340 anomalie congenite dell’, 1261-1262, 1262f, 1263f destro, con arteria succlavia sinistra retroesofagea, 1213 doppio, 1228, 1262f embriologia dell’, 96f, 1262 interruzione dell’, 1256-1257, 1258f aterosclerosi dell’, 1358f, 1358-1359 emboli dall’, 1385 biforcazione dell’, embolo a livello della, 1385, 1385f, 1388 clampaggio dell’, nei traumi vascolari addominali, 1409 coartazione dell’, 1257-1259 diagnosi della, 1258 fisiopatologia della, 1257-1258 riparazione della, 1258f, 1258-1259 paraplegia nella, 1259 dal ventricolo destro, 1253 occlusione d’emergenza dell’, 164 perfusione dell’, in chirurgia aortica, 1232, 1324f radice dell’, 1317f
dilatazione della, 1313 ecocardiografia transesofagea nella, 1316, 1316f sostituzione della, 1317-1321, 1318f complicazioni della, 1319, 1320t patch di Carrell nella, 1319, 1321f risultati della, 1319, 1320t1321, 1322f sopravvivenze nella, 1320t tecnica del bottone per la sostituzione della, 1319, 1321f tecnica di Bentall per la, 1317, 1319f tecnica di Cabrol modificata per la, 1319, 1320f tecnica di Cabrol per la, 1317, 1319, 1320f tecnica di Wheat per la, 1317, 1319f stenosi dell’, 1255-1256 procedimento di Ross per la, 1255, 1256f sopravalvolare, 1256, 1257f subaortica, 1255-1257, 1257f valvolare, 1255, 1255f valvulotomia nella, 1255, 1255f toracica, 1313-1336 anatomia dell’, 1313 aneurismi dell’, 1368-1369 aterosclerotici, 1368 chirurgia degli, 1316-1323, 1317f-1321f, 1320t, 1323t, 1368 degenerativi, 1368 diagnosi degli, 1315f, 1315-1316, 1316f, 1317f fisiopatologia degli, 1313 incidenza degli, 1313-1314 percentuali di sopravvivenza negli, 1314, 1314f prevalenza degli, 1359-1360 quadro clinico degli, 1314-1315 riparazione a cielo aperto degli, 1368 riparazione endovascolare degli, 1369 rottura degli, 1314, 1368 sostituzione dell’aorta negli, 1317-1321. Vedi anche Aorta, radice dell’, sostituzione della. storia naturale degli, 1313-1314, 1360 tutori interni negli, 1369 ascendente, anatomia dell’, 1317f aneurismi dell’, 1321-1323 risultati operatori negli, 1322-1323, 1325t tecnica chirurgica a cielo aperto per gli, 1321, 1323f tecnica chirurgica chiusa per gli, 1321, 1322f tecnica “elephant trunk” di per gli, 1321-1322, 1323t, 1324f nella sindrome del cure sinistro ipoplasico, 1260, 1260f discendente, aneurismi dell’, 1325f chirurgia degli, 1324-1328, 1326f, 1329t, 1331f tutori endovascolari negli, 1325 chirurgia dell’, perfusione aortica distale nella, 1323, 1324f protezione neurologica nella, 13231324, 1324f, 1325f dissezione dell’, 1328-1336 aneurismi con, 1357 classificazione della, 1328-1329, 1331f complicazioni della, 1333t di tipo A, 1329, 1332-1333, 1332f-1336f di tipo B, 1331-1332, 1333, 1336 diagnosi della, 1315-1316
1701 fisiopatologia della, 1313, 1314f malperfusione addominale nella, 1329 mortalità della, 1333t prevalenza della, 1360 quadro clinico della, 1315 rottura nella, 1329 toracoaddominale, aneurismi dell’, 1369-1370 chirurgia degli, 1325, 1327-1328, 1328f1331f, 1329t, 1358 classificazione degli, 1369 riparazione a cielo aperto degli, 13691370 storia naturale degli, 1360 chirurgia dell’, drenaggio del liquor cerebrospinale nella, 1323-1324, 1325f perfusione aortica distale nella, 1323, 1324f protezione neurologica nella, 1323-1324, 1324f, 1325f traumi chiusi dell’, 1407-1408 traumi dell’, 1407-1408 Aortica(o), insufficienza, 1308-1310 diagnosi dell’, 1308-1309 etiologia dell’, 1308, 1308f fisiopatologia dell’, 1308, 1309f procedimento di autoinnesto della polmonare per l’, 1310-1311, 1311f storia naturale dell’, 1309, 1309f trattamento dell’, 1309-1310 riflusso, 1308, 1308f stenosi, 1305-1308 acquisita, 1305, 1305f calcifica, 1305, 1305f congenita, 1255f, 1255-1256, 1256f, 1257f, 1305, 1305f diagnosi della, 1306, 1306f età e, 1305, 1306f etiologia della, 1305, 1305f, 1306f fisiopatologia della, 1305-1306, 1306f nel paziente anziano, 242 prospettiva storica della, 1298, 1299f reumatica, 1305, 1305f sopravalvolare, 1256, 1257f storia naturale della, 1306-1307, 1307f subaortica, 1255-1256, 1257f tipi di, 1305, 1305f trattamento della, 1307f, 1307-1308 valvola, 1304-1305, 1305f chirurgia minimalmente invasiva della, 1311f, 1311-1312 nella tetralogia di Fallot, 1251, 1251f pressione transvalvolare a livello della, 1305-1306, 1306f protesi per la, 1316 sostituzione della, 1307f, 1307-1308, 13091310 protesi valvolari nella, 1310f, 1310-1311, 1311f Aortoenterica, fistola, 828-829 Aortografia, negli aneurismi dell’aorta toracica discendente, 1326f negli aneurismi dell’aorta toracica, 1316, 1317f negli aneurismi dell’aorta toracoaddominale, 1330f nella dissecazione aortica, 1330, 1334f Aortoiliaca, arteriopatia ostruttiva, 1390 angioplastica transluminale percutanea nell’, 1390 bypass aortofemorale nell’, 1390-1391 bypass extraanatomico nell’, 1391 bypass femoro-femorale nell’, 1391 bypass iliaco-femorale nell’, 1391
1702 Aortopolmonari(e), arterie collaterali, nella tetralogia di Fallot, 1252 finestra, 1245, 1245f APACHE III, punteggio, 243 APC, 484 nel cancro colorettale, 472, 956, 956t nella poliposi adenomatosa familiare, 958-959 Api, punture di, 370-371 Apoptosi, 21-23, 22f, 406 attivazione dell’, 22, 22f Bcl-2 nell’, 23 caratteristiche biochimiche dell’, 21-22 caratteristiche molecolari dell’, 22, 22f caratteristiche morfologiche dell’, 21-22 caspasi nell’, 22-23 delle cellule T, indotta dal tumore, 476 fisiologica, 477 Appendice, 917-926. Vedi anche Appendicite. anatomia dell’, 917, 917f, 930 dolore riferito dall’, 775 embriologia dell’, 917 invaginazione dell’, 918 neoplasie dell’, 917-918 rimozione dell’, 918 rottura dell’, 920 sede dell’, 1493 tumore carcinoide dell’, 918 Appendicectomia, 922, 922f, 923f, 1494 complicazioni dell’, 925-926 incidentale, 918 infezione dopo, 925 laparoscopica, 301, 302t-303t, 922, 924-925 nella chirurgia della malrotazione, 1478 occlusione intestinale dopo, 925 ritardata, 926, 1494-1495 Appendicite, 803, 918-926. Vedi anche Addome, acuto. ascessi epatici e, 1045 batteriologia dell’, 919, 919t clisma opaco nell’, 921 cronica, 924 dal lato sinistro, 945. Vedi anche Colon, malattia diverticolare del. diagnosi dell’, 812, 919-922, 920f, 921f diagnosi differenziale dell’, 922 dolore nell’, 804 durante la gravidanza, 813-814, 924-925 esami di laboratorio nell’, 921-922 fisiopatologia dell’, 919 in gravidanza, 1645 infertilità dopo, 926 massa nell’, 924 mortalità per, 919, 919f nei pazienti anziani, 240 nell’AIDS, 191 pediatrica, 1493-1495 diagnosi dell’, 1494 trattamento dell’, 1494-1495 perforata, 924, 1493 prospettiva storica dell’, 918-919 radiografia nell’, 920 recidiva dell’, 924 studio con IgG radiomarcate nell’, 921 studio con leucociti radiomarcati nell’, 921 tardiva, 924 tomografia computerizzata nell’, 808, 809f, 920f, 920-921 trattamento dell’, 922f, 922-925, 923f, 924f chirurgico, 922, 922f, 923f-925f complicazioni del, 925-926 medico, 922 ultrasonografia nell’, 808, 808f, 921, 921f
INDICE ANALITICO
Appendicostomia, 918 Appetito, agenti che sopprimo, o l’, nell’obesità patologica, 249 Appropriatezza, studi sull’, nelle ricerche sui risultati, 150 ARDS;. Vedi Difficoltà respiratoria dell’adulto, sindrome dell’. Argatroban, nella trombocitopenia indotta dall’eparina, 1432 Argento, nitrato d’, nelle ustioni, 354, 354t sulfadiazina, nelle ustioni, 353-354, 354t Arginina, supplementi nutrizionali con, 128 Arginina-vasopressina, effetti farmacologici, 49 nella regolazione dell’osmolalità, 46-47 Argon, coagulatore a raggio di, 168 Aria, pletismografia ad, nell’insufficienza venosa cronica, 1437 Aritmie, 377, 378t nell’anomalia di Ebstein, 1263 aneurisma ventricolare sinistro e, 1290 postoperatorie, 210 Arterie. Vedi anche le specifiche arterie. dilatazione post-stenotica delle, 1357 ectasia delle, 1357 grandi, trasposizione delle, 1253, 1254 ingrandimento delle, nell’aterosclerosi, 1374, 1375f lesioni delle, 1403-1416, 1575. Vedi anche Vascolari, traumi. malattia ostruttiva delle, 1373-1401. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive. Arteriografia. Vedi Angiografia. Arteriomegalia, 1357 Arteriosa(o, i), chemioembolizzazione, nel carcinoma epatocellulare, 1025 nelle neoplasie epatiche, 1041, 1042t, 10461047, 1047f furto, sindrome del, 1456 gas nel sangue, 59 innesti, anastomosi degli, 1381, 1381f arteria coronaria. Vedi Coronarico, bypass arterioso (CABG). infezione degli, 1382 occlusione degli, 1382 protesici, 1381 scelta degli, 1381-1382 sintetici, 1381 trombosi degli, 1386 vena autologa, 1381 vena grande safena, 1381 Arteriotomia, carotidea, 1347-1348 nei bypass arteriosi, 1381, 1381f tecnica di chiusura dell’, 1352 Arterite, 1375 Arterovenosa, fistola, 1455-1456 anastomosi diretta, 1455f, 1455-1456, 1456f aneurisma nella, 1357, 1456 arteria coronaria, 1261 arteriografia e, 1378 complicazioni della, 1456 della mano, 1582 di Brescia-Cimino, 1455 fisiologia della, 1458 iatrogenica, 1415 naturale, 1455f, 1455-1456, 1456f nella trombectomia venosa, 1428, 1430f pervietà della, 1455-1456 radiografia della, 1458 stenosi della, 1453-1454, 1458 tipi di, 1455, 1456f tra arteria radiale e vena cefalica, 1455f traumi vascolari e, 1403
malformazione, 1523-1524 angiografia della, 1523, 1524f embolizzazione della, 1524 emorragia dalla, 829-830 polmonare, 1212-1213 Arti, canali linfatici degli, 1446 debolezza degli, ischemia e, 1387 inferiori, affezioni venose degli, 1421-1443. Vedi anche Trombosi, venosa profonda, Venosa, insufficienza cronica. anatomia venosa degli, 1418-1419, 1419f arterie degli, lesioni penetranti delle, 14151416 arteriopatie degli, 1373-1701. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive. canali linfatici degli, 1446 compartimenti fasciali degli, 1608, 1608t difetti dei tessuti molli degli, 1565 embolie degli, 1385 misurazione della pressione segmentaria degli, 1375-1376, 1376f nel ritorno venoso, 1421 ritorno venoso degli, 1021 ulcere da compressione degli, 1565-1566, 1566t maciullati, 1414 rabdomiosarcoma degli, 1508 salvataggio degli, nelle fratture esposte, 1612, 1612t sindrome dei compartimenti negli, 1604, 1607-1609, 1608f, 1609f, 1609t. Vedi anche Compartimenti, sindrome dei. superiori. Vedi anche Mano. aneurismi degli, 1370-1371 compressione dei nervi negli, 1580f, 15801581 embolie degli, 1388 nella regione dello stretto toracico superiore, 1172, 1173, 1173f vene degli, anatomia delle, 1419 chirurgia dei bypass secondari con le, 1393-1394 traumi degli, 1413-1589-1616. Vedi anche Fratture. arteriografia nei, 1597 lesioni vascolari nei, 1413, 1602-1604 incidenza delle, 1602-1603, 1606f trattamento delle, 1603-1604, 1607f valutazione dei, 1596 tumefazione degli, cause della, 1447 valutazione clinica della, 1447-1448 Articolazioni. Vedi le specifiche articolazioni. Artificiale, cuore, nella miocardiopatia ischemica, 1295 Artrodesi, della mano, 1585 nel trattamento del sarcoma, 524 Artroplastica, della mano, 1585 Artropodi, morsi di, 368f, 368-371, 369f Asbesto, mesotelioma e, 1182 Ascellare, arteria, aneurismi dell’, 1370-1371 innesti protesici tra, e vena ascellare, 1456, 1457f lesioni dell’, 1416 vena, innesti protesici tra, e arteria ascellare, 1456, 1457f innesti protesici tra, e arteria brachiale, 1456, 1457f Ascesso. Vedi anche Infezione(i). a bottone di camicia, 1582 a ferro di cavallo, 984, 984f, 985f amebico, 1044, 1048-1049, 1049f, 1050, 1050t, 1051-1052. Vedi anche Fegato, ascesso del.
1703
INDICE ANALITICO
anorettale, 983f983-984, 984f della mammella, 567-568 della membrana interdigitale, 1582 delle ghiandole di Bartolino, 1629 dello spazio tenare, 1582 dopo trapianto di pancreas, 457-458 epatico, 1044-1052. Vedi anche Fegato, ascesso del. epidurale, 1548 intersfinterico, 983, 984, 984f intraaddominale, 178-179, 178t, 179f, 780. Vedi anche Infezione (i), delle ferite chirurgiche. nelle lesioni dell’intestino tenue, 335 nelle lesioni epatiche, 338-339 intraperitoneale, 777, 778f ischiorettale, 984 pancreatico, 1124 pelvico, 1640 perianale, 983 retroperitoneale, 178-179, 178t, 780 sopraelevatore, 984 sottocutaneo, 176. Vedi anche Infezione(i), delle ferite chirurgiche. splenico, 1149, 1152 Ascite, 776 chilosa, 1451 ipertensione portale e, 1073-1074 iponatremia e, 47, 48 nella cirrosi, 1062, 1062t pancreatica, 1130-1131, 1131f Asepsi, 163-164 Asistolia, 378t Aspergillosi, 1236, 1236f, 1238 nel paziente immunocompromesso, 1237 Aspirante, ferita toracica, 328 Aspirazione, lipectomia in, 1556 postoperatoria, 206 prevenzione dell’, 162 Aspirina, nella trombocitopenia indotta da eparina, 1432 nelle affezioni cerebrovascolari, 1345-1346 nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Assistita-controllata, ventilazione, nell’insufficienza respiratoria, 398 Assoni, lesioni diffuse degli, 1530 Assonotmesi, della mano, 1575 Astrocitoma, 1525f, 1525-1526, 1526f, 1529 Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study, 1343-1344 Atassia-telangectasia, sindrome, cancro del pancreas e, 1132t, 1133, 1133t Atelectasia, postoperatoria, 205-206 Atelia, 560 Atenololo, preoperatorio, 268 Aterectomia, nelle arteriopatie ostruttive, 1383 Aterogenesi, teorie dell’, 1374-1375, 1375f Aterosclerosi, 1373-1375. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive. aneurismi nell’ 1357 arteria carotide. Vedi Carotidi, arterie, malattia ostruttiva delle. arterie coronarie, 1267-1296. Vedi anche Coronaropatie. distribuzione anatomica dell’, 1374 fattori di rischio dell’, 1269, 1373-1374, 1374t lipoproteine ad alta densità e, 1269-1270 ingrandimento delle arterie nell’, 1374, 1375f negli aneurismi aortici, 1358, 1358f, 1359 nell’ictus, 1339-1340, 1340f nella malattia ostruttiva renovascolare, 1394f, 1394-1395
patologia dell’, 1374-1375, 1375f seno carotideo, 1340, 1341f valutazione emodinamica dell’, 1375 ATM, cancro del pancreas e, 1133, 1133t Atracurio, 261, 261t Atresia, anale, 1474-1475, 1475f biliare, 448, 1490-1491 bronchiale, 1211 del colon, 1473 digiunale, 1470-1471, 1471f digiunoileale, 1470, 1470f duodenale, 1469 esofagea, 1211, 1466-1469. Vedi anche Esofago, atresia dell’. ileale, 1471, 1471f intestinale, con gastroschisi, 1479 pilorica, 1469 polmonare, 1252-1253 tracheale, 1211 Atriali(e), difetti settali, 1245-1246 anatomia dei, 1245-1246 chiusura dei, 1246 diagnosi dei, 1246 ostium primum, 1245, 1246f ostium secundum, 1245-1246, 1246f seno coronario, 1246, 1246f seno venoso, 1246, 1246f shunt nei, 1246 fattore natriuretico, 48, 57 fibrillazione, 378t emboli cardiogenici dalla, 1384 nell’ictus, 1339 flutter, 378t tachicardia, 378t Atrioventricolare(i), arteria del nodo, 1268, 1268f canale, difetti di tipo, 1246, 1247-1249 chiusura dei, 1248f, 1248-1249 classificazione dei, 1247, 1248f completo, 1247, 1248f diagnosi dei, 1247-1248 fisiopatologia dei, 1247 parziale, 1247 difetti settali, 1247 valvola, 1247 Attacco ischemico transitorio. Vedi anche Ictus. diagnosi dell’, 1342, 1342f postoperatorio, 223 sintomi dell’, 1341-1342 terapia con aspirina dell’, 1345-1346 vertebrobasilare, 1341 Attendibilità, dei test, 146 Auricolare, nervo, grande, lesioni iatrogeniche del, 1349 Autoanticorpi. Vedi anche Anticorpi. nella malattia di Graves, 609 nella tiroidite di Hashimoto, 609 Autoinnesti, nelle ustioni, 355-356, 356f polmonari, nell’insufficienza aortica, 13101311, 1311f Autotolleranza, sviluppo dell’, 406, 408f Axillo-succlavia, trombosi venosa profonda, 1432-1434, 1434f Azatioprina, nel trapianto di rene, 437 nella malattia di Crohn, 892-893 nella porpora trombocitopenica immune (idiopatica), 1147, 1149t per l’immunosoppressione clinica, 421, 421f Azotato, bilancio, nella valutazione della nutrizione, 100 Azoto, demolizione dell’, nella valutazione della nutrizione, 100
Aztreonam, 183t, 185 Azulfidina, nella colite ulcerosa, 953-954
B Bacca, aneurismi a, 1519, 1520, 1520f, 1521f Bacitracina, nelle ustioni, 354, 654t Bacteroides, negli ascessi epatici, 1048, 1048t nelle infezioni delle ferite chirurgiche, 181 Balanite sclerosante, 1685 Bambini. Vedi anche Lattanti, Pediatrica, chirurgia, e le specifiche affezioni. accidenti nei, 1495 anomalie cervicali nei, 1499 anomalie del dotto tireoglosso nei, 1499 anomalie delle fessure branchiali nei, 1499 appendicite acuta nei, 1493-1495 carcinoma epatocellulare nei, 1510 cardiopatie congenite nei, 1243-1265, Vedi anche Congenite, cardiopatie. chirurgia nei, 1463-1511. Vedi anche Pediatrica, chirurgia. cisti mesenteriche nei, 1488-1489 cisti omentali nei, 1488-1489 colelitiasi nei, 1493 colite ulcerosa nei, 1495 dimensioni della trachea nei, 1464t enteropatie infiammatorie nei, 1495 epatoblastoma nei, 1509 ernia femorale nei, 1501 ernia inguinale nei, 1499-1501, 1500f, 1500t ernia ombelicale nei, 1501 feocromocitoma nei, 687-688 fratture delle mani nei, 1577, 1577f igroma cistico nei, 1499 infezioni del sistema nervoso centrale nei, 1547 integrazione nutrizionale nei, 122, 127, 127t intussuscezione nei, 1486-1487, 1487f iperparatiroidismo nei, 636-637 malattia di Crohn nei, 1495 malattia di Hirschsprung totale del colon nei, 1474 masse mediastiniche nei, 1187 masse nel collo dei, 1498-1499 nefroblastomatosi nei, 1504 nutrizione parenterale nei, 121, 1466 protezione miocardica nei, 1244 rabdomiosarcoma nei, 1507-1509, 1507t, 1509t sindrome del deficit della tasca faringea nei, 1499 sindrome di Cushing nei, 677 teratomi nei, 1510-1511 torcicollo congenito nei, 1499 trapianto di cuore nei, 1264 trapianto di polmone nei, 1264-1265 traumi nei, 1495-1498, 1496t, 1497t. Vedi anche traumi, pediatrici. tumore di Wilms nei, 1502-1504, 1503t, 1504t tumori epatici nei, 1509-1510, 1509t tumori nei, 1502-1511, 1503t, 1504t, 1505t, 1507t, 1509t tumori sacrococcigei nei, 1510 Barocettori, nella regolazione della pressione arteriosa, 57 Barotraumi, pneumomediastino nei, 1185 Barrett, esofago di, 749-750, 765 cancro dell’esofago ed, 732 trattamento dell’, 750, 750f Bartolino, ghiandole di, 1621, 1621f ascessi delle, 1629
1704 Bartolino, ghiandole di (segue) cisti delle, 1629 infezioni delle, 1629 Bartter, sindrome di, ipokaliemia nella, 51 Basale, dispendio energetico, 96 Basali, cellule, carcinoma a, 501-503 aggressivo, 502, 502f anale, 992, 993f caratteristiche cliniche del, 501f, 501-502, 502f-504f caratteristiche di accrescimento del, 503 cistico, 501, 502f epidemiologia del, 501 estensione subclinica del, 502, 503f etiologia del, 501 metastatico, 503 nodulare, 501, 501f pigmentazione del, 501, 502f superficiale, 501-502, 502f trattamento del, 503-504, 504t vulvare, 1631 Base, deficit di, 61 Basilica, vena, 1419 Bassini, riparazione di, delle ernie, 787, 788f-789f Batteri. Vedi i microrganismi specifici. Batterica, traslocazione, nei pazienti in condizioni critiche, 381-382 Bcl-2, 477 nell’apoptosi, 23 Becco di uccello, aspetto a, nell’acalasia, 720, 721f Beckwith-Wiedemann, sindrome di, 1478 Bell, paralisi di, 1558 Bennett, frattura di, 1576 Bentall, tecnica di, sostituzione della radice dell’aorta, 1317, 1319f Benzopironi, nel linfedema, 1449-1450 Beta (B), cellule, del pancreas, 646, 647t, 648, 649f Beta-adrenergici, recettori, nella regolazione della pressione arteriosa, 57 chinasi, nell’insufficienza cardiaca congestizia, 1295 Beta-bloccanti, nella prevenzione dell’emorragia da varici esofagee, 1067 preoperatori, 268-269 Beta-estradiolo, 1625 Bezoari, 871 Bicarbonato, 46, 46t deficit di, 61 secrezione gastrica di, 842 secrezione nel colon di, 933 Bifosfonati, nell’ipercalcemia, 53 Bile, batteri nella, 1079-1080, 1079t composizione della, 1078, 1078t formazione della, 1007f, 1007-1008, 1008t perdita di, dopo trapianto di fegato, 452 peritoneale, 776 vomito di, nell’occlusione neonatale del tratto alimentare, 1466 Bilevel positive airway pressure (BIPAP), nell’insufficienza respiratoria, 397 Bilharzia, cancro vescicale da, 1672 Biliare(i), atresia, 1490-1491 trapianto di fegato nell’, 448. Vedi anche Fegato, trapianto di. cirrosi, trapianto di fegato nell’, 448. Vedi anche Fegato, trapianto di. colica, nella colecistite calcolosa, 1085, 1085t, 1086 dotti, cancro dei, 1026-1027, 1027f fisiologia dei, 1077-1078
INDICE ANALITICO
lesioni operatorie dei, 219-220, 220f fistola, post-traumatica, 339 sali, circolazione enteroepatica dei, 1008f, 1008-1009 vie, 1003, 1003f, 1076-1110. Vedi anche le specifiche componenti. affezioni delle, nei pazienti anziani, 238239, 238t nei neonati, 1490-1493, 1491f, 1492f anatomia delle, 1076-1077, 1077f atresia delle, 1490-1491, 1491f cancro delle, 1103-1110. Vedi anche Colangiocarcinoma, Colecisti, cancro della. cisti delle, 1102f, 1102-1103 cancro e, 1105 colangite sclerosante primaria delle, 11011102, 1102f, 1102t discinesia delle, 1087 emorragia all’interno delle, 1056f, 10561058, 1057f, 1058f. fisiologia delle, 1077-1079 infezioni delle, 1079-1080, 1079t, 1080t, 1100f, 1100-1101 colture batteriche nelle, 1079-1080, 1079t, 1080t, 1100 trattamento delle, 1080, 1100-1101, 1101f irrorazione delle, 1077, 1078f lesioni delle, 1095-1100 diagnosi delle, 1096 patogenesi delle, 1096, 1097f, 1098f quadro clinico delle, 1096 trattamento delle, 1096-1097, 1098f1099f motilità delle, 1079 nella pancreatite, 1124-1125 ostruzione delle, ascesso epatico e, 1046 ittero da, 1080-1082, 1081f, 1081t, 1082f prospettiva storica delle, 1076 stenosi delle, 1095-1100 diagnosi delle, 1096 patogenesi delle, 1096, 1097f, 1098f quadro clinico delle, 1096 trattamento delle, 1096-1097, 1098f1099f varianti delle, 1004 Biliopancreatico, bypass, nell’obesità patologica, 252f, 252-253 Bilirubina, metabolismo della, 1009 misurazione della, 1011, 1011t nell’ittero ostruttivo, 1080-1081, 1081t nella cirrosi, 1062, 1062t Billroth, Theodor, 5, 5f Biloma, postoperatorio, 219-220, 220f Biobrane, nelle ustioni, 354, 354t, 355 Bioelettrica, impedenza, analisi dell’, nell’obesità patologica, 247 Biofeedback, nel prolasso rettale, 979 Biologia molecolare, 13-26, 13t. Vedi anche Deossiribonucleico, acido (DNA), Geni. Biomateriali, chirurgia plastica con, 1556 Biopsia, del nodulo sentinella, nel cancro mammario, 577-578 nel melanoma, 495-496 endometriale, 1628 epatica, 1036-1037, 1062 linfonodale, 495-496, 578, 1219 nei tumori dei seni paranasali, 543 nei tumori spinali, 1529 nel cancro colorettale, 964 nel cancro del polmone, 1219
nel cancro della tiroide, 618, 619, 621 nel cancro mammario, 165, 563, 564 nel cancro pancreatico, 1135 nel melanoma, 489-490, 495-496 nel nodulo polmonare solitario, 1223 nel nodulo tiroideo solitario, 614-615 nel rigetto del trapianto renale, 440 nella cirrosi, 1062 nella colestasi, 1490 nella malattia di Hirschsprung, 1474 nelle neoplasie mediastiniche, 1189-1190 nelle pneumopatie diffuse, 1233-1234 ossea, nell’iperparatiroidismo, 636 prostatica, 1679 rettale, 1474 surrenale, 689 Biotina, deficit di, nutrizione parenterale e, 120 Bispectral array, durante anestesia, 265 Bisturi, per l’incisione, 164, 164f Blalock, Alfred, 8, 9 Blastema, renale, nodulare, 1504 Blastoma, polmonare, 1228 Blastomicosi, 1237 Blefaroplastica, 1564, 1564 Blu, cisti, 566-567 Bocca, cancro della, 537f, 537-539, 538f pavimento della, cancro del, 538, 538f Boerhaave, sindrome di, 724 Bolle di sapone, segno delle, nella pancreatite acuta, 1124 Bolo isterico, 719 Bolle, escissione delle, videoassistita, nello pneumotorace, 1181, 1181f nell’enfisema, 1232 Boost Plus, formula, 106t Boost Pudding, formula, 110t Boost With Fiber, formula, 108t Boost, formula, 105t Bottone di camicia, ascesso a, 1582 Bottone, tecnica del, nella sostituzione della radice dell’aorta, 1319, 1321f Bottoniera, deformità a, 1586, 1586f Bouchard, noduli di, 1585 Bowen, malattia di, anale, 991-992, 992f peniena, 1685 Bowman, capsula di, 1652, 1653 Brachiale, arteria, embolia dell’, 1385 innesti protesici tra, e vena ascellare, 1456, 1457f innesti protesici tra, e vena cefalica, , 1456, 1457f lesioni dell’, 1416 plesso, 1172, 1173, 1173f vena, 1419 Brachidattilia, 1583-1584 Brachioradiale, muscolo, 1570, 1570f Brachiterapia, nel rabdomiosarcoma, 1508 Bradicardia, 378t Bradichinine, nella permeabilità della membrana microvascolare, 57 Branchiali, fessure, anomalie delle, 1499 cisti delle, 547, 547f BRCA1, 484, 569 BRCA2, 484, 569 nel cancro pancreatico, 1133 Brenner, tumore di, 1641 Broke, formula di, nelle ustioni, 351, 351t Bromocriptina, nel prolattinoma, 669, 1527 Bromosulfaleina, test alla, 1012 Bronchi, anomalie congenite dei, 1211 atresia dei, 1211 compressione dei, 1236
INDICE ANALITICO
Bronchiectasie, 1235 broncografia nelle, 1235f Bronchite, o bronchiectasie, 1235 Broncodilatatori, nelle lesioni da inalazione, 353, 353t Broncogeniche, cisti, 1202, 1211, 1212f, 1483 Broncografia, nelle bronchiectasie, 1235f Broncolitiasi, 1236 Broncopolmonari, malformazioni, 1211, 1212f segmenti, 1206, 1207f Broncopolmonite, nelle lesioni da inalazione, 352 Broncoscopia, della trachea, 1230, 1232f nel cancro del polmone, 1218-1219 nell’emottisi, 1239 Broncospasmo, insufficienza respiratoria con, 397 Brown-Séquard, sindrome di, 321 Bruno, tumore, 633, 634f Buccale, mucosa, cancro della, 538 Buck, fascia di, 1681, 1682f nelle lesioni del pene, 1666, 1666f Buerger, malattia di, 1375 Bulbocavernoso, muscolo, 1621, 1621f Bulbouretrale, arteria, 1682, 1682f Bupivacaina, 262-263, 262t nel trattamento del dolore, 286t tossicità cardiovascolare della, 262-263 Buschke-Löwenstein, tumore di, 992 Butil-2-cianoacrilato, 166, 168 Butirrato, come fonte energetica, 97, 103 nel colon, 932, 933 Bypass, aortofemorale, 1390-1391 arterioso coronarico. Vedi Coronarico, bypass arterioso. arterioso, 1380-1382, 1380t, 1381f per occlusione trombotica, 1388 cardiopolmonare. Vedi anche Cardiopolmonare, bypass. coronarico diretto minimalmente invasivo, 1285-1286 dell’arteria renale, 1397 extra-anatomico, 1391 femoro-femorale, 1391 iliaco-femorale, 1391 nell’arteriopatia ostruttiva aortoiliaca, 1391 nell’insufficienza venosa cronica, 1443 nella riparazione dei traumi chiusi dell’aorta, 1408 nella trombosi venosa axillo-succlavia, 1434
C CA 19-9, nel cancro pancreatico, 1134 CABG. Vedi Coronarico, bypass arterioso (CABG). Cabrol, tecnica di, nella sostituzione della radice dell’aorta, 1317, 1319, 1320f Cachessina. Vedi Fattore-α di necrosi tumorale. Cadute, nei pazienti anziani, 242 Calabroni, punture di, 370-371 Calce, ustione da, 360 Calcificazioni, alla mammografia, 564f nell’addome acuto, 806 Calcio, 46, 46t, 52-53. Vedi anche Ipercalcemia, Ipocalcemia. metabolismo del, 630-632, 631f, 631t nella prevenzione del cancro colorettale, 967968 ossido di, ustioni da, 360 regolazione del, 53 reintegrazione del, 54
sali di, nell’iperkaliemia, 52 sierico, 53 nell’iperparatiroidismo, 636 urinario, nell’iperparatiroidismo, 636 Calcitonina, 608 misurazione della, 609 nel carcinoma midollare della tiroide, 702 nel metabolismo del calcio, 631t, 632 nell’ipercalcemia, 53 nella crisi iperparatiroidea, 637, 637t Calcitriolo, 1654 Calcoli, biliari, 1082-1089. Vedi anche Colelitiasi. dell’epatocoledoco, 1089-1092. Vedi anche Coledocolitiasi. della colecisti, 1082-1089. Vedi anche Colelitiasi. di urato d’ammonio, 1669 intraepatici, 1095, 1095f urinari, 1659 vescicali, 1669 Calici, renali, 1650, 1652, 1652f Calorie, 95-97, 99t fabbisogni neonatali di, 1465 Calorimetria, nella valutazione della nutrizione, 100 Camper, fascia di, 1621 Camptodattilia, 1584 Campylobacter, infezione da, nell’enterite associata all’AIDS, 896 Canale anale, 974-976 adenocarcinoma del, 994 anatomia del, 974-975, 975f dolore nel, 976 emorroidi del, 979-981, 979t, 980f-982f epitelio del, 974 esame obiettivo del, 976 fisiologia del, 975, 975t manometria del, 939 melanoma del, 994, 994f muscolatura del, 974-975, 975 neoplasie del, 992, 994, 994f pressione a riposo del, 975 pressione da sforzo del, 975 ragade del, 981-983, 982f, 983f sensibilità del, 975 valutazione diagnostica del, 975-976 Canalicolo lacrimale, riparazione del, 1563 Canalizzazione, 1544 Cancerogenesi, 471-473, 471t, 472f, 473f, 533534 frequenza della, 473 immunodeficienza e, 476 linfociti T nella, 473, 474, 475-476, 476f, 476t matrice extracellulare nella, 472-473 meccanismi della crescita autocrina nella, 473474 meccanismi della crescita paracrina nella, 473474 prostaglandina E2 nella, 474 stimolazione della, 473f, 473-474 Cancro. Vedi anche le sedi e i tipi specifici. cervicale, 1633-1637. Vedi anche Cervicale, cancro. colecistico, 1103-1105. Vedi anche Colecisti, cancro della. colorettale, 961-969. Vedi anche Colorettale, cancro. cutaneo, 487-508. Vedi anche Cute. dei genitali femminili, 1630-1631, 1631f esami citologici del, 1626-1627 della parete addominale, 775 della testa e del collo, 533-552. Vedi anche Testa e collo, cancro della.
1705 dopo trapianto, 193-194, 444 endometriale, 1638-1639, 1639f epatico, 1020-1026. Vedi anche Epatocellulare, carcinoma, Fegato, tumori metastatici del, Fegato, neoplasie del. esofageo, 731-749. Vedi anche Esofageo, cancro. gastrico, 855-865. Vedi anche Gastrico, cancro. ipercalcemia e, 638 mammario, 568-573. Vedi anche Mammella, cancro della. mediastinico, 1186-1202. Vedi anche Mediastino, neoplasie del. nutrizione parenterale nel, 116, 117-119, 118t obesità patologica e, 248 ovarico, 1641-1642 pancreatico, 1131-1138. Vedi anche Pancreas, cancro del. pediatrico, 1502-1511 penieno, 1685-1686, 1685t, 1686f polmonare, 1213-1228. Vedi anche Polmone, tumori metastatici del, Polmone, cancro del. prostatico, 1679-1681. Vedi anche Prostata, cancro della. renale, 1660-1661, 1661f, 1661t, 1662f rettale, 956-969, 965f. Vedi Colorettale, cancro. testicolare, 1690-1692. Vedi anche Testicoli. tiroideo, 616-622. Vedi anche Tiroide, cancro della. trapianto e, 417 trasfusioni di sangue nel, 195 trattamento del, 476-479 chemioterapia nel, 477 immunoterapia nel, 478-479, 478t terapia genetica nel, 479, 479t terapia radiante nel, 477-478 ureterale, 1661-1662, 1662f, 1663t uretrale, 1672-1673 vaginale, 1632 vescica, 1671-1672, 1672t vulvare, 1630-1631, 1631f Candeggianti, lesioni da, 360 Candida, infezioni da, cervicali, 1633 della ferita chirurgica, 181 dopo trapianto di fegato, 1047 polmonari, 1237, 1238, 1238f vaginali, 1627, 1627f, 1632 vulvari, 1629 Cani, morsi di, 366-368, 367t, 368t Capacità funzionale residua, in gravidanza, 1644 Capacità polmonare totale, 396, 396f, 396t Capacità vitale, 396, 396f, 396t Capener, splint di, 1575 Capezzoli, nella ricostruzione della mammella, 598, 599f secrezione dai, 559-560, 568 soprannumerari, 560 Capillari, linfatici, 1446 permeabilità dei, 55, 56, 57t spazio interstiziale e, scambi di liquidi attraverso, 1447, 1447f Captopril, nella diagnosi delle affezioni renovascolari, 1396 Caput medusae, 775 Carbapenemi, 183t, 185f, 185-186 Carbenicillina, 182t Carboidrati, 96-97 calorie da, 99 digestione intestinale dei, 876f, 876-877, 877f metabolismo colico dei, 932-933 metabolismo dei, 96-97 metabolismo epatico dei, 1009
1706 Carbonica, anidrasi, nella trasformazione acido carbonico-anidride carbonica, 58 Carboplatino, nel cancro del polmone, 1224 Carcinoembrionario, antigene (CEA), 481, 482 nelle metastasi epatiche, 1029-1030 Carcinoidi, tumori, 902-903, 1201, 1227f appendicolari, 918 atipici, 1227 dell’intestino tenue, 901-904 classificazione dei, 901 diagnosi dei, 903, 903f manifestazioni cliniche dei, 902-903 patologia dei, 901-902, 902f, 902t prognosi dei, 904 sedi dei, 901-902, 902t trattamento dei, 903-904 epatici, 1031, 1033 mediastinici, 1201 tipici, 1227 Carcinoma ex adenoma pleomorfo, 548 Cardiache(o, a, i), aritmie, 377, 378t aneurisma ventricolare sinistro e, 1290 nell’anomalia di Ebstein, 1263 postoperatorie, 210 arresto, blocco subaracnoideo e, 277 globale transitorio, 377, 378t blocco, completo, 378t di Mobitz II, 378t cateterismo, nei difetti di tipo canale atrioventricolare, 1248 nei difetti settali atriali, 1246 nei difetti settali ventricolari, 1247 nel dotto arterioso pervio, 1245 nel riflusso mitrale ischemico, 1288-1289 nell’atresia polmonare con setto interventricolare integro, 1253 nell’insufficienza aortica, 1309 nella stenosi aortica sopravalvolare, 1256 nella stenosi aortica, 1306 nella stenosi mitralica, 1300 nelle coronaropatie, 1275 nelle valvulopatie cardiache, 1299 gittata, in gravidanza, 1644 modificazioni della, in rapporto con l’età, 230 nel neonato, 1464 insufficienza. Vedi anche Congestizia, insufficienza cardiaca. destra, 379, 379t sinistra, 377-379, 379t parete, stabilizzazione della, 1295-1296 tamponamento, 330, 379-380 trapianto, nella miocardiopatia ischemica, 1295 nella miocardiopatia, 1264 nelle cardiopatie congenite, 1264 valvole. Vedi anche Aortica, Mitrale, Bicuspide. bioprotesiche, 1310, 1310f protesiche, 1310-1311 emboli dalle, 1385 infezioni delle, 180 meccaniche, 1310 tipi di, 1310, 1310f Cardiogenico, shock, 60, 209-210, 1290-1291 Cardiopatie, acquisite, in gravidanza, 1646 ischemiche, 1267-1296. Vedi anche Coronaropatie. valvolari, aortiche, 1304-1312. Vedi anche Aortica. diagnosi delle, 1298-1299 mitraliche, 1299-1304. Vedi anche Mitrale.
INDICE ANALITICO
prospettiva storica delle, 1298, 1299f tricuspidali, 1252, 1259-1260 congenite, 1243-1264. Vedi anche Congenite, cardiopatie e le specifiche affezioni. Cardioplegia, nel bypass arterioso coronarico, 1280 nella chirurgia aortica, 1316 Cardiopolmonare, bypass, cessazione del, 1284 in chirurgia aortica, 1316 messa in atto del, 1281-1282 nel bypass arterioso coronarico, 1187, 1278-1279 nella chirurgia degli aneurismi dell’aorta ascendente, 1321, 1323f nelle cardiopatie congenite, 1244 sindrome post-perfusione dopo, 1279 prove funzionali, 1207-1208, 1209f trapianto, nelle cardiopatie congenite, 12641265 Carenato, torace, 1169-1170, 1170f Carico, dopo trattamento delle fratture, 1616 Caroli, malattia di, 1033 Carotidea, endoarteriectomia, 1345-1348 anestesia per l’, 1352 bypass arterioso coronarico con, 1353-1354 complicazioni dell’, 1348-1350 complicazioni della ferita dopo, 1349 danni nervosi nell’, 1349f, 1349-1350 deficit neurologici dopo, 1348 dissecazione nell’, 1346, 1346f, 1347f dopo ictus, 1353 ematoma dopo, 1348 esperienza chirurgica nell’, 1350-1351 in eversione, 1354 frequenza dell’, 1343, 1343f indicazioni all’, 1345 monitoraggio nell’, 1353 o terapia medica, 1343f, 1343-1344 posizione del paziente per l’, 1346 preparazione dei pazienti all’, 1345-1346 pressione arteriosa dopo, 1349 prevenzione dell’embolizzazione nell’, 1346-1347, 1347f prospettiva storica dell’, 1342-1345, 1343f, 1344t rapporto costo/beneficio dell’, 1351 ricostruzione nell’, 1348 scelta del momento opportuno per l’, 1353 shunt interno nell’, 1352-1353 sindrome da iperperfusione dopo, 1348 tecnica dell’, 1347-1348 tecnica della chiusura dopo, 1352 terapia con aspirina prima dell’, 1345-1346 valutazione prima dell’, 1345-1346 Carotidi, arterie, angioplastica delle, 1354 arteriopatia ostruttiva delle. Vedi anche Ictus. angioplastica/stent nell’, 1354 caratteristiche del flusso nell’, 1340, 1341f diagnosi differenziale dell’, 1342 endoarteriectomia nell’, 1353. Vedi anche Carotidea, endoarteriectomia. misurazione della stenosi nell’, 13441345, 1345f nei pazienti anziani, 241 placche nell’, 1340 rottura delle, 1340-1341 recidiva, 1351-1352 valutazione preoperatoria nell’, 161 aterosclerosi delle, 1340, 1341f dissecazione delle, traumi della testa e, 1532, 1534
esposizione delle, nella prevenzione delle embolie, 1346, 1347f ricostruzione delle, 1348, 1405, 1406f stent nelle, 1354 traumi delle, chiusi, 1405-1406 penetranti, 1406 ricostruzione dopo, 1405, 1406f tamponamento con il catetere a palloncino nei, 1405, 1405f trattamento operatorio nei, 1405f, 14051406, 1406f Carpale, tunnel, sindrome del, 1580, 1580f Carpentier, metodo di, per la riparazione dell’anomalia di Ebstein, 1263, 1263f Carrel, Alexis, 7, 7f patch di, nella sostituzione dell’arco aortico, 1319, 1321f Cartilagine, infezioni della, 1172 Casi clinici, descrizioni di, nelle ricerche sui risultati, 150 Caspasi, nell’apoptosi, 22-23 Castleman, malattia di, 1201-1202 Catabolismo, 97-99 Catecolamine, 683-684, 684f nei paragangliomi, 1192 nelle neoplasie mediastiniche, 1189 Catell-Braasch, manovra di, 1409-1410 Catena corta, acidi grassi a, come fonte energetica, 97, 103 nel colon, 932, 933 Cateteri, 1453-1455. Vedi anche Vascolare, accesso. a palloncino, tamponamenti con, nei traumi carotidei, 1405, 1405f angiografici, complicazioni dei, 1378 nella terapia trombolitica, 1383 nelle emottisi massive, 1239, 1239t arteriosi polmonari, 264, 379t, 1464 arteriosi, 379t di Silastic, per la nutrizione parenterale totale, 1466 dialisi peritoneale, 1460 complicazioni della, 1460-1461 infezione dei, 1460-1461 longevità dei, 1461 infezioni dei, 121, 1455 nei pazienti in condizioni critiche, 386 nella vena succlavia, 120, 121f, 121-122, 122f, 1453-1454 per il monitoraggio emodinamico, 379 per la nutrizione parenterale, 119-120, 121f, 121-122, 122f per la nutrizione, gli emoderivati e i farmaci, 1454 rimozione dei, nelle infezioni, 1455 sindrome della vena cava superiore causata da, 1434 traumi in rapporto con l’inserimento dei, 1403 trombectomia, 1387, 1388 trombosi venosa axillo-succiavia da, 1434 uretrali, 1666 venosi centrali, 264-265, 294, 379t ventricolari, nel monitoraggio della pressione intracranica, 1531 Cateterismo cardiaco. Vedi Cardiaco, cateterismo. Catgut, suture di, 1552 Cauda equina, compressione della, 1535, 1535f Caudale, massa cellulare, 1544 sindrome della regressione, 1544 Cavalcioni, lesioni a, 1666, 1666f
INDICE ANALITICO
Cavernostomia, nella tubercolosi, 1237 Cavernosa(o), arteria, 1681-1682, 1682f nervo, 1682, 1682f, 1683f Caviglia, misurazione della pressione alla, nell’aterosclerosi, 1375-1376, 1376f Caviglia-braccio, indice, 1376, 1376f nei traumi degli arti, 1603 Cavitron, aspiratore chirurgico a ultrasuoni, 169 CD1, 407t CD2, 407t CD3, 407t CD4, 407t, 409 CD5, 407t CD8, 407t, 409 CD10, 407t CD11a, 407t CD11b, 407t CD16, 407t CD19, 407t CD20, 407t CD21, 407t CD25, 407t CD28, 407t nell’attivazione delle cellule T, 408-409 CD31, 407t CD34, 407t CD40, 407t nell’attivazione delle cellule T, 409, 411 CD57, 407t CD58, 407t CD59, 407t CD80, 407t CD86, 407t CD95, 407t CD102, 407t Cdk (chinasi ciclina-dipendente), 21, 21f proteine inibitrici, 21 CEA. Vedi Carcinoembrionario, antigene (CEA). Cecostomico, tubo, nel volvolo del cieco, 949 ced-3, 22 Cefalea, blocco subaracnoideo e, 277f emorragia subaracnoidea e, 1518 Cefalica, vena, 1419 protesi tra arteria brachiale e, 1456, 1457f Cefalosporine, 182t-183t, 185, 185f Cefalotina, 182t Cefamandolo, 183t Cefapirina, 182t Cefazolina, 182t Cefepime, 183t Cefixime, nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 Cefmetazolo, 183t Cefonicid, 183t Cefoperazone, 183t Ceforanide, 183t Cefossitina, 183t nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 Cefotaxime, , 183t Cefotetan, 183t nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 Ceftazidime, 183t Ceftizoxime, 183t Ceftriaxone, 183t nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 Cefuroxime, 183t Celenterati, punture di, 372 Cellulare(i), ciclo, 21, 21f metabolismo, 60-61 segnali, 19-21, 20f Cellule T, recettrici, 406, 408f complesso CD3, 407-408
Cellulite, nel linfedema, 1449 o ascesso, 176-177 Cellulosa, 932 Cemento, ustioni da, 360 Centromero, 14 Cerebrale, attacco, 1518 arteria, aneurismi dell’, nelle emorragie subaracnoidee spontanee, 1518, 1519 perfusione, retrograda, nella chirurgia aortica, 1317 pressione di perfusione, nelle lesioni cerebrali, 375-376, 1531, 1532 Cerebrospinale, liquor, drenaggio del, nella chirurgia aortica toracoaddominale, 1323-1324, 1325f nell’idrocefalo, 1546 perdita di, nei traumi della testa, 1532 sangue nel, nelle emorragie subaracnoidee spontanee, 1520 Cerebrovascolari, affezioni, 1339-1354. Vedi anche Ictus. Cervelletto, emorragia ipertensiva nel, 1522 Cervello, compressione del, nei tumori intracranici, 1524 ematoma intracerebrale spontaneo, 1521-1522 infezioni del, 1547-1548 lesioni del, 317-318, 318t gravità delle, 317-318 mannitolo nelle, 318, 376, 376t pressione di perfusione cerebrale nelle, 375376 pressione intracranica nelle, 318 priorità di rianimazione nelle, 317 scala del coma di Glasgow nelle, 317-318, 318t segni di lateralizzazione nelle, 318 trattamento delle, 318 valutazione delle, 375-376, 376t melanoma metastatico del, 498 protezione del, nella chirurgia aortica, 1317 tumori del, 1525-1528, 1526f-1528f extra-assiali, 1527f, 1527-1528, 1528f intra-assiali, 1525-1527, 1526f metastatici, 1528, 1528f secondari, 1528 Cervicale, cancro, 1633-1637 diffusione del, 1636-1637 in situ, 1634, 1634f reperti citologici nel, 1634-1635 sintomi del, 1634 staging del, 1635-1636, 1636f studi per il, 1627-1628 trattamento del, 1637 nervo, trasverso, lesioni iatrogeniche del, 1349 Cervice, 1622, 1622f adenocarcinoma della, 1634 affezioni benigne della, 1633 cancro della, 1633-1637. Vedi anche Cervicale, cancro. cancro microinvasivo della, 1634 carcinoma a cellule squamose della, 1634 cellule squamose atipiche di significato non determinato nella, 1634 fisiologia della, 1626 lesioni intraepiteliali squamose della, 1634, 1635f lesioni preinvasive della, 1634 neoplasia intraepiteliale della, 1634 polipi della, 1633 sviluppo della, 1630, 1630f Cervicite, 1633 Cervico-ascellare, canale, 1172, 1173f
1707 CFTR, nella pancreatite cronica, 1125 Chagas, malattia di, 720, 948 Charcot-Bouchard, aneurismi di, 1522 Charles, operazione di, nel linfedema, 1450, 1451f Cheiloplastica, di rotazione e avanzamento, 1557, 1557f Cheloidi, 140, 140f. Vedi anche Ferite, guarigione delle. Chemiochine, 29, 37-38. Vedi anche Citochine. CC, 37, 38 CXC, 37-38 Chemioembolizzazione, arteriosa, nelle neoplasie epatiche, 1025, 1041, 1042t, 10461047, 1047f Chemioterapia, 477 nei tumori a cellule germinali non seminomi, 1197, 1691 nei tumori dei seni paranasali, 544 nei tumori epatici, 1031, 1509 nel cancro colorettale, 965, 967 nel cancro del polmone, 1224-1225 nel cancro della colecisti, 1105 nel cancro della mammella, 582-586, 583f, 585f, 585t, 588 nel cancro esofageo, 745, 748-749 nel cancro metastatico, 527, 528, 1031, 1225, 1226 nel cancro pancreatico, 659, 1138 nel carcinoma epatocellulare, 1025 nel linfoma di Hodgkin, 1198 nel linfoma non-Hodgkin, 1199-1200 nel mesotelioma, 1182 nel sarcoma di Ewing, 526 nel sarcoma osteogenico, 525 nel trattamento dei sarcomi, 524 nell’astrocitoma, 1525 nella sindrome del carcinoide maligno, 904 nelle metastasi polmonari, 1226 nutrizione parenterale durante, 116, 118t resistenza cellulare alla, 477 terapia radiante associata alla, 1225 Cheratan solfato, 138t Cheratinociti, fattore della crescita dei, nella guarigione delle ferite, 135t nelle ustioni, 256 Chetanserina, nella sindrome del carcinoide maligno, 904 Chetoconazolo, 184t Chetonici, corpi, come fonte energetica, 97, 103 Chiari II, malformazione di, 1544 Child-Pug, criteri di, nella cirrosi, 1062, 1062t Chilo, formazione del, 1451 peritoneale, 776 Chilomicroni, nella linfa, 1447 Chilotorace, 1178-1180, 1451 cause del, 1180t trattamento del, 1179-1180 Chimerismo della cellula capostipite, 425-426 delle cellule donatrici, 426 Chimiche, ingestione di sostanze, 717-719 ustioni da sostanze, 360-361 Chiodi, 1592-1593, nei telai per la fissazione esterna, 1590, 1592f Chirurgiche(o), complicazioni, 198-225 problemi delle stomie come, 216-217 aritmie come, 210 atelectasia come, 205-206 attacchi ischemici transitori come, 223 colite associata agli antibiotici come, 217 considerazioni etiche e, 224 considerazioni di regolamentazione, 224-225
1708 Chirurgiche(o), complicazioni (segue) crisi convulsive come, 222-223, 223t deiscenza della ferita come, 199, 199t delirio come, 221-222, 222t demenza come, 221-222, 222t edema polmonare come, 206-207, 207t ematoma come, 199-200 embolia come, 207-208, 208t emorragia digestiva come, 216 epistassi come, 223 ernia incisionale come, 203 febbre come, 204-205, 204t filtrazione dalle anastomosi come, 218 fistola come, 218f, 218-219 ictus come, 223 ileo come, 214-215 in rapporto con l’età, 224 infarto come, 209, 209t, 210t infezione come, 200f, 200-203, 201t, 202t. Vedi anche Infezioni. insufficienza cardiaca congestizia come, 210 insufficienza epatica come, 220-221 insufficienza renale acuta come, 211f, 211213, 211t insufficienza surrenale come, 213, 213t ipertensione come, 208-209 ipertermia maligna come, 205, 205t ipertiroidismo come, 213-214 ipotermia come, 203-204 ipotiroidismo come, 214 ischemia come, 209, 209t, 210t lesioni dei dotti biliari come, 219-220, 220f mancata guarigione delle ferite come, 203 occlusione del tratto gastrointestinale come, 214-215 parotite come, 223 perdita dell’udito come, 223 polmonite come, 205-206, 206t psicosi come, 221-222, 222t ritenzione urinaria come, 210-211 shock cardiogenico come, 209-210 sieromi come, 200 sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto come, 206-207, 207t sindrome dei compartimenti addominale come, 215-216 sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico come, 214 sindromi da aspirazione come, 206 sinusite come, 223 nastro adesivo, 1552 Chlamydia trachomatis, infezioni da, cervicali, 1628, 1633 uretrali, 1671 Christmas, malattia di, 85-86 Cianosi, nell’anomalia di Ebstein, 1263 Cicatrice, dissezione attraverso la, 165 linee di tensione cutanee rilasciate e, 1550, 1551 Ciclina, 21, 21f Ciclina-dipendenti, chinasi, 21, 21f Ciclofosfamide, nella porpora trombocitopenica immune (idiopatica), 1147, 1149t Cicloossigenasi-1, 40 Cicloossigenasi-2, 40 Ciclosporina, nel trapianto renale, 438 nell’enteropatia infiammatoria, 1495 per l’immunosoppressione clinica, 422f, 422423 Cieco, intestino, anatomia del, 930 volvolo dell’, 947, 948 Cingulotomia, per il dolore, 1543
INDICE ANALITICO
CIP/KIP, proteine, 21 Ciproeptadina, nella sindrome del carcinoide maligno, 904 Ciprofloxacina, 183t, 186 Circolazione, arresto ipotermico della, nella chirurgia aortica, 1316-1317 collaterale, arteriopatia coronarica e, 1272 coronarica, 1268, 1269 della linfa, 1446 extracorporea, nel bypass arterioso coronarico, 1278-1279 in gravidanza, 1644-1645 Circonflessa, arteria, dall’arteria coronaria destra, 1269 Cirrosi, 1060-1074. Vedi anche Portale, ipertensione, Varici, emorragia da. alterazioni elettrolitiche nella, 1062 angiografia nella, 1063, 1063f biopsia nella, 1062 carcinoma epatocellulare e, 1021 criteri di Child-Pugh nella, 1062, 1062t esame obiettivo nella, 1062 esami di laboratorio nella, 1062 gastropatia ipertensiva portale nella, 10631064 incidenza della, 1060 iponatremia nella, 48 prospettiva storica della, 1060 riserva funzionale epatica nella, 1062, 1062t sanguinamento nella, 84, 1063-1064 sierologia nella, 1062 storia del paziente nella, 1062 trapianto di fegato nella, 448. Vedi anche Fegato, trapianto di. ultrasonografia con il duplex nella, 1063 valutazione della, 1061-1064, 1062t, 1063f valutazione emodinamica nella, 1063, 1063f Cisapride, nel riflusso gastroesofageo, 1486 Cisplatino, nel cancro del polmone, 1224 Cisterna del chilo, 1446 Cisti, broncogeniche, 1202, 1211, 1212f, 1483 coledociche, 1033, 1102f, 1102-1103, 14911493, 1493f chirurgia delle, 1492f, 1492-1493 colangiocarcinoma e, 1105 tipi di, 1492, 1492f da duplicazione, 714, 1202-1203 da echinococco, 1053-1055, 1238 diagnosi delle, 1055 incidenza delle, 1053 patogenesi delle, 1053, 1054f trattamento delle, 1055 da inclusione epidermica, della mano, 1581 da inclusione germinale, 1641 del corpo luteo, 1641 del dotto tireoglosso, 546, 604 del dotto vitellino, 1488, 1488f della fessura branchiale, 547, 547f della ghiandola di Bartolino, 1629 endometriali (di cioccolato), 1641, 1641f enteriche, 1202-1203 esofagee, 1483 esofagee, 714, 1483 gangliari, 1581 mammarie, 566f, 566-567 mediastiniche, 1189-1190, 1187t, 1188t-1189t, 1190t, 1202f, 1202-1203 mesenteriche, 779, 1488-1489 mucose, dell’articolazione interfalangea distale, 1581 nell’enfisema, 1232 non parassitarie, 1033
omentali, 779, 1488-1489 onfalomesenteriche, 774, 774f ossee, aneurismatiche, 519, 1171 monoloculari, 519-520 ovariche, 1641, 1641f paratiroidee, 1201 pericardiche, 1202, 1202f polmonari congenite, 1201, 1210-1211, 1212f, 1483 renali, 1660 sebacee, 1629 sotto tensione, 1211 spleniche, 1151-1152 teco-luteiniche, 1641 teratodermoidi, 1195 uracali, 774, 774f Cistica(o), arteria, 1077 dotto, 1077, 1077f fibrosi, 1210-1211 emottisi nella, 1239 ileo da meconio nella, 1471-1472 igroma, pediatrico, 1499 Cistinosi, post-trapianto, recidiva della, 441 Cistite, batterica, 1669, 1670f ghiandolare, 1671 Cistoadenocarcinoma, epatico, 1027 Cistoadenoma, ovarico, 1641 pancreatico, 1139 Cistocele, nell’incontinenza da stress, 1669 Cistodigiunostomia, nelle pseudocisti pancreatiche, 1130, 1130f Cistografia, nella rottura della vescica, 1665, 1665f Cistometrografia, 1663-1664 Cistosarcoma fillode, 589-590 Citochine, 28-40, 29t, 94t. Vedi anche le citochine specifiche. classificazione delle, 28-30, 29t definizione delle, 28 effetti dei corticosteroidi sulle, 421 ipotiroidismo e, 610 nel catabolismo, 98 nella colite ulcerosa, 950 nella guarigione delle ferite, 133-135, 135t nelle ustioni, 349 produzione delle, dai linfociti, 404, 404f, 405t produzione delle, dalle cellule T, 29, 29t tipo I, 29 tipo II, 29 Citogenetica, nell’individuazione dei marker tumorali, 483 Citologici, esami, delle vie genitali femminili, 1626-1627 Citomegalovirus, infezioni da, dopo trapianto, 181, 193, 416-417, 417f, 418f, 443, 1047 Citrato, ipocalcemia e, 74 Clamp C, nelle fratture esposte, 1613, 1613f pelviche, 1601, 1604f Classificazione errata, pregiudizio per, nelle ricerche sui risultati, 146 Claudicazione, arteriosa, 1389, 1389t. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive. nelle arteriopatie ostruttive infrainguinali, 1391-1392 neurogenica, 1535, 1536 Clavicola, 1172, 1173f nella trombosi venosa axillo-succlavia, 1432 frattura della, 1174 Clavulanico, acido, 182t Clessidra, tumori a, 1190, 1505 Clindamicina, 184t, 186
INDICE ANALITICO
Clinodattilia, 1584 Clisma, di bario, nel megacolon aganglionico, 1473-1474 nell’intussuscezione, 1487 nella malrotazione, 1477 di Gastrografin, nell’ileo da meconio, 1472 Clitoride, 1621, 1621f Clivo, condrosarcoma del, 1528 cordoma del, 1528 Cloaca, 1475, 1663, 1664f Clofibrato, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Clonidina, nell’anestesia, 263 preoperatoria, 269 Clonorchis sinensis, nel colangiocarcinoma, 1026 Clopidogrel, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Cloquet, linfonodo di, 1624, 1624f, 1631 Cloramfenicolo, 184t Clordiazepossido, nelle alterazioni neurologiche postoperatorie, 221 Cloridrico, acido, secrezione gastrica di, 840-841, 841f malattia ulcerosa peptica e, 845 Cloroprocaina, 262-263, 262t 2-Cloroprocaina, nel trattamento del dolore, 286t Cloruro, 46, 46t secrezione colica di, 933 sierico, nell’iperparatiroidismo, 635, 636f Clostridium, infezioni da, della ferita chirurgica, 177-178, 177t, 181. Vedi anche Infezioni, della ferita chirurgica. nei pazienti in condizioni critiche, 387 nell’enterite associata ad AIDS, 896 nella colite pseudomembranosa, 217 Clue cells, nella vaginosi batterica, 1632 Cluster, di differenziazione cellulare, 406, 407t, 409. Vedi anche CD. c-myc, 477 Coagulazione, 79-82, 80, 80t, 81f. Vedi anche Fibrinolisi, emostasi. alterazioni della, 82-88 acquisite, 84-85 congenite, 85-87 nei pazienti in condizioni critiche, 389f, 389-390 nelle ustioni, 358 valutazione delle, 822-84 analisi con Sonoclot della, 389, 389f, 390t analisi tromboelastografica della, 389, 390f, 390t cicli estrinseci della, 79-80, 80f cicli intrinseci della, 79-80, 80f ciclo del fattore tessutale della, 80-81, 81f durante pneumoperitoneo con CO2, 298, 298t fattori della, 79-80, 80t inibizione con anticoagulanti dei, 14261427 sintesi epatica dei, 1010 intravascolare disseminata, 87, 87t nei pazienti in condizioni critiche, 389-390 nelle ustioni, 358 test della, 1012 Coaguli sanguigni, nelle protesi per l’accesso vascolare, 1458 Coartazione aortica, 1257-1259, 1258f Coccidiomicosi, 1237, 1238f Coccige, 1621 Coccodrillo, morso di, 372 Cognizione, nei pazienti anziani, 233-234, 234f, 234t Colangiocarcinoma, 1026-1027, 1027f, 11051107
classificazione del, 1105-1106, 1106f diagnosi del, 1106 fattori di rischio per il, 1105 incidenza del, 1105 staging del, 1105-1106, 1106t trattamento del, 1106-1107, 1107f-1109f Colangiociti, 1008 Colangiografia, delle cisti coledociche, 1492, 1492f nel cancro della colecisti, 1104 nell’ittero ostruttivo, 1082 nella coledocolitiasi, 1089-1090, 1093f Colangiopancreatografia, delle cisti coledociche, 1492 retrograda endoscopica, nel cancro pancreatico, 1134, 1135f nell’ascite pancreatica, 1131, 1131f nella pancreatite acuta, 1124-1125 nella pancreatite cronica, 1126, 1126f Colangiopatia, nell’AIDS, 191 Colangite, 1100f, 1100-1101 colture batteriche nella, 1079-1080, 1079t, 1080t, 1100 sclerosante primaria, 1101-1102, 1102f, 1102t trattamento della, 1080, 1100-1101, 1101t Colecistectomia, 1087-1089 a cielo aperto, 1088-1089, 1091f dolore dopo, 1092, 1093t laparoscopica, 301, 302t-303t, 304t, 1085, 1493 lesioni delle vie biliari nella, 1095-1100, 1097f-1099f nei pazienti anziani, 235 nella colecistite acuta, 1086-1087 nella discinesia biliare, 1087 tecnica della, 1088, 1088f-1090f nei pazienti anziani, 238-239, 238t Colecisti, 1003-1004 anatomia della, 1077 anomalie della, 1077 calcoli della, 1082-1089. Vedi anche Colelitiasi. cancro della, 1103-1105, 1104t diagnosi del, 1104, 1104f etiologia del, 1103 incidenza del, 1103 patologia del, 1103 quadro clinico del, 1103, 1104t sopravvivenza nel, 1105, 1105f staging del, 1103 trattamento del, 1104-1105 deposito della bile nella, 1008, 1078-1079 drenaggio linfatico della, 1103 empiema della, 1087 fisiologia della, 1078, 1078t glicoproteine della, 1079 infezione della, 1079-1080, 1079t infiammazione della, 1085-1087. Vedi anche Colecistite. ioni idrogeno della, 1079 irrorazione ematica della, 1077 lesioni della, 338 motilità della, 1079 nei bambini, 1493 perforazione della, nella colecistite acuta, 1087 secrezioni delle cellule epiteliali della, 1079 Colecistite, alitiasica, acuta, 1087 nel paziente in condizioni critiche, 382 antibiotici nella, 1080 colture della bile nella, 1079-1080, 1079t enfisematosa, 1087 litiasica, acuta, 808f, 1086f, 1086-1087 cronica, 1085, 1085t Colecistochinina, 879, 880t
1709 Colecistografia, nella colelitiasi, 1085 Colectomia, 940f, 940-941, 941f esteriorizzazione dell’intestino dopo, 942-943 laparoscopica, 301, 302t-303t, 944 nel cancro colorettale, 964-965 nella colite ulcerosa, 1495 ripristino intestinale dopo, 941-942, 942f suturatrici meccaniche per la, 943-944 Coledocica, cisti, 1033, 1102f, 1102-1103 colangiocarcinoma e, 1105 Coledoco, 1003f, 1003 anatomia del, 1076-1077, 1077f calcoli del, 1089-1092. Vedi anche Coledocolitiasi. dilatazione del. Vedi Coledocica, cisti. esplorazione a cielo aperto del, 1091-102 esplorazione laparoscopica del, 1091, 1094f lesioni del, 338 Coledocolitiasi, 1089-1092, 1493 esplorazione a cielo aperto nella, 1091-1092 esplorazione laparoscopica nella, 1091, 1094f quadro clinico della, 1089-1090, 1093f trattamento endoscopico della, 1090-1091 Colelitiasi, 1082-1089, 1669 colecistectomia nella, 1087-1089, 1088f-1091f dolore dopo, 1092, 1093t colecistite nella, 1086f, 1086-1087 colecistografia nella, 1085 da pigmenti, 1083 diagnosi della, 1084f, 1084-1085 ileo nella, 1093, 1095 incidenza della, in rapporto all’età, 1084, 1084f infiammazione cronica nella, 1085, 1085t nei neonati, 1493 nei pazienti anziani, 232, 238-239, 238t nell’iperparatiroidismo, 634-635 pancreatite acuta e, 1117, 1124-1125 pancreatite e, 1117 patogenesi della, 1082-1083, 1083f storia naturale della, 1084, 1084f tomografia computerizzata nella, 1085 Colescintigrafia, nella colelitiasi, 1084-1085 Colestasi. Vedi anche Ittero. nei neonati, 1466, 1490 nutrizione parenterale e, 121, 1466 o ittero ostruttivo, 1490 Colesterolo, 1269, 1373 nella colelitiasi, 1083, 1083f formazione del nucleo centrale, 1083 trasporto inverso del, 1269-1270 Colica, appendicolare, 924 biliare, nella colecistite litiasica, 1085, 1085t, 1086 renale, calcoli urinari e, 1659 Colite, associata ad antibiotici, 217 cistica profonda, 953 collagenosica, 953 da Clostridium difficile, 217, 387 da diversione, 953 da radiazioni, 953 indotta da FANS, 953 ischemica, 953 linfocitica, 953 secrezione di cloruro nella, 933 secrezione di potassio nella, 933 ulcerosa, 950-955. Vedi anche Ulcerosa, colite. Colla di fibrina, adesiva, 166 Collageno, nella guarigione delle ferite, 136-137, 136t, 139, 139f Collagenasi, negli aneurismi aortici, 1359 Colle chirurgiche, 166, 168
1710 Colles, fascia di, 1621 nella rottura dell’uretra, 1666, 1667f Collicolo seminale, 1673, 1673f Collis, fundoplicatio-gastroplastica di, nella sclerodermia, 723, 725, 726f Collo di cigno, deformità a, 1586, 1586f Collo, dolore al, 1536 lesioni del, 321-324, 322f, 322t, 323f emorragie nelle, 322 esplorazione del collo nelle, 323 gravità delle, 322-323, 322t lesioni dell’esofago nel, 323-324 lesioni delle vie aeree nel, 323 lesioni faringee nelle, 324 lesioni nervose nelle, 324 priorità della rianimazione nelle, 322 tomografia computerizzata nelle, 323, 323f masse del, benigne, 546-547 nei bambini, 1498-1499 rabdomiosarcoma del, 1508 traumi del, 1405 chiusi, 1406 quadri clinici dei, 1405 diagnosi dei, 1405 trattamento operatorio dei, 1405f, 14051406, 1406f traumi vascolari del, 1405f, 1405-1406, 1406f Colon, 929-969 acidi grassi a catena corta del, 933 anatomia del, 929-931, 930f, 931f anomalie vascolari del, 931 ascendente, 930, 930f atresia del, 1473 batteri del, 932 canali del potassio nel, 933 cancro del, 961-969. Vedi anche Colorettale, cancro. coloscopia virtuale, 938, 939f defecografia del, 936-937 detersione meccanica del, 939-940 discendente, 931 embriologia del, 929-930 endoscopia del, 935-936, 938, 939f esame radiografico del, 934-935, 935f esami con bario del, 934-935, 935f esami del transito nel, 936 escissione del, 940f, 940-941, 941f esteriorizzazione dell’intestino dopo, 942943 laparoscopica, 944 ricostruzione dell’intestino dopo, 941-942, 942f suturatrici meccaniche per l’, 943-944 fermentazione nel, 932-933 fisiologia del, 931-934 flora del, 932 formazione delle feci nel, 934 funzione di assorbimento del, 933 funzione secretoria del, 933 haustre del, 930 infiammazione ulcerosa del, 950-955. Vedi anche Ulcerosa, colite. irrorazione ematica del, 931 lesioni del, 335-336 malattia diverticolare del, 944-947 diagnosi differenziale della, 110f, 945-946 etiologia della, 944, 944f patogenesi della, 944, 944f patologia della, 944-945, 945f quadro clinico della, 945 studio radiologico della, 110f, 945 tomografia computerizzata nella, 110f, 945
INDICE ANALITICO
trattamento della, 946-947 microcircolazione del, 931 motilità del, 933-934 neoplasie del, 961-969. Vedi anche Colorettale, cancro. benigne, 955f, 955-961, 956f-960f, 956t con aneurisma dell’aorta addominale, 1367 ostruzione del, nei neonati, 1473-1476 polipi del, 957f, 957-958, 958f, 959f poliposi del, 958-959 preparazione preoperatoria del, 939-940 proctosigmoidoscopia del, con lo strumento rigido, 935-936 riciclaggio dell’urea nel, 933 riciclaggio delle sostanze nutritive nel, 932933 risonanza magnetica del, 938, 938f scintigrafia del, 936 segno del colon mozzato, nella pancreatite acuta, 1120 sequenza adenoma-carcinoma del, 955, 955f, 956f sigmoideo, 931 volvolo del, 947-950, 949f sigmoidoscopia del, con lo strumento flessibile, 936 strati muscolari del, 930 tomografia computerizzata del, 937 trasverso, 930, 931f ultrasonografia addominale del, 937 ultrasonografia endorettale del, 937 valutazione diagnostica del, 934-939, 935f, 935t, 938f, 939f volvolo del, 947-950 ciecale, 947, 948f del sigma, 947-948, 949f trattamento del, 948-950 non operatorio, 948-949 operatorio, 949-950 Colonie, fattore che stimola le, 29 Colonne di Bertin, 1649 Colorettale, cancro, 961-969 angiogenesi nel, 962 aspetto “a torsolo di mela” del, 964f aspetto polipoide del, 964f biopsia del, 964 chemioprevenzione del, 967-969 chemioterapia del, 967 chirurgia laparoscopica del, 967 colite ulcerosa e, 952, 953f, 957 diagnosi del, 963-964, 964f distribuzione del, 963, 963t emorragia nel, 830 instabilità microsatellite nel, 957 invasività del, 962 metastasi epatiche dal, 1030-1031 mutazioni genetiche nel, 955-957, 956t nei pazienti anziani, 240-241 non poliposi, ereditario, 961 ostruzione con, 964 ovariectomia nel, 967 patologia macroscopica del, 961f, 961-963, 962f patologia microscopica del, 962 poliposi adenomatosa familiare e, 959, 959f quadri clinici del, 963-964, 964f radiografia del, 964f sequenza adenoma-carcinoma nel, 955, 955f, 956f staging del, 963, 963t sviluppo del, 472, 472f terapia radiante del, 967
tomografia computerizzata del, 964 trattamento del, 964-967, 968t Coloscopia, 936 nelle emorragie digestive basse, 831 virtuale, 938, 939f Colostomia, 942-943 nell’atresia anale, 1475 Colpomicroscopia, 1627-1628 Colposcopia, 1627-1628 Compartimenti, sindromi dei, addominali, 215216, 342-343, 343t, 1480 diagnosi delle, 382 grado delle, 382 nello shock emorragico, 62, 63f degli arti, 1604, 1607-1609 chirurgia delle, 1609, 1609t, 1610f diagnosi delle, 1607-1608, 1608f fasciotomia nelle, 1607, 1608, 1610f misurazione della pressione tessutale nelle, 1607, 1608-1609, 1609f patogenesi delle, 1604, 1607 trattamento delle, 1388-1389 algoritmo per il, 1607, 1608f Compleat Modified, formula, 105t Complesso di istocompatibilità, maggiore, 412415, 413f, 414f di classe I, 413 di classe II, 413 espressione del, 413-414 nella presentazione dell’antigene, 414 Compressione, apparecchi per la, pneumatica, nel linfedema, 1449 nell’insufficienza venosa cronica, 1438 calze per, nel linfedema, 1428-1429, 1449 neuropatia da, della mano, 1580f, 1580-1581 placca, nell’immobilizzazione delle fratture, 1592 Condili, fratture dei, 1590 Condilomi acuminati, 987-988, 988f del pene, 1685 giganti, 992 nell’AIDS, 192 vulvari, 1629-1630, 1630f Condroblastoma, 519 Condrocalcinosi, nell’iperparatiroidismo, 635 Condroitina solfato, 138t Condroma, della parete toracica, 1170 mediastinico, 1202 Condrosarcoma, 520 del clivo, 1528 della parete toracica, 1171 Congelamento, 1575. Vedi anche Ipotermia. Congenite, cardiopatie, 1243-1264 anatomia delle, 1243, 1243f, 1244f anelli vascolari nelle, 1213 anomalia di Ebstein nelle, 1262-1263, 1263f anomalie dell’arco aortico nelle, 1261-1262, 1262f, 1263f anomalie della valvola mitrale nelle, 12631264 anomalie delle arterie coronarie nelle, 12601261, 1261f atresia della tricuspide nelle, 1259 atresia polmonare nelle, 1252-1253 bypass cardiopolmonare nelle, 1244 coartazione dell’aorta nelle, 1257-1259, 1258f cuore triatriato nelle, 1250 difetti di tipo canale atrioventricolare nelle, 1246, 1247-1248, 1248f, 1249f difetti settali atriali nelle, 1245-1246, 1246f difetti settali ventricolari nelle, 1246-1247, 1247f, 1254, 1255f
INDICE ANALITICO
dotto arterioso pervio nelle, 1244f, 1244-1245, 1464 finestra aortopolmonare nelle, 1245, 1245f interruzione dell’arco aortico nelle, 12561257, 1258f ostruzione del tratto di efflusso dal ventricolo sinistro nelle, 1254-1259, 1255f-1258f protezione chirurgica del miocardio nelle, 1244 riduzione del flusso ematico polmonare nelle, 1251f, 1251-1253, 1252f ritorno venoso sistemico anomalo nelle, 12491250 sindrome del ventricolo sinistro ipoplasico nelle, 1259-1260, 1260f stenosi aortica nelle, 1255f, 1255-1256, 1256f, 1257f, 1305, 1305f stenosi valvolare polmonare nelle, 1253 terminologia nelle, 1243, 1243f, 1244f tetralogia di Fallot nelle, 1251f, 1251-1252, 1252f trapianto di cuore nelle, 1264 trapianto di polmone nelle, 1264 trasposizione delle grandi arterie nelle, 1253, 1254f tronco arterioso comune nelle, 1248-1249, 1249f valutazione delle, 1243, 1243f, 1244f ventricolo destro con doppio tratto di efflusso nelle, 1253-1254, 1255f Congestizia, insufficienza cardiaca, iponatremia e, 47, 48 nella stenosi aortica, 1307 postoperatoria, 210 rivascolarizzazione nella, miocardioplastica dinamica nella, 1295 Congiunto, tendine, 771, 771f Connettivo, tessuto, nella placca aterosclerotica, 1374 Conotruncus, anomalie del, 1253-1254, 1254f, 1255f Consenso informato, per le trasfusioni di sangue, 87-88 Continenza, fecale, 934 Contraddittori, dati, nelle ricerche sui risultati, 146 Contrattura, della mano, 1586-1587 nella guarigione delle ferite, 137 Contrasto, agenti di, insufficienza renale acuta da, 212 nell’arteriografia, 1379 Controllata dal paziente, analgesia, 287, 287f Controlli, nelle ricerche sui risultati, 146 Contusione, miocardica, 329 nei traumi della testa, 1530-1531, 1532 pancreatica, 334-335 polmonare, 328 Cooper, legamento di, 785 Corde vocali, cancro delle, 540-543, 542f lesioni da intubazione delle, 1229 Cordoma, del clivo, 1528 Cordone centrale, sindrome del, 320-321 Cordotomia, per il dolore, 1543 Coriocarcinoma, mediastinico, 1197 Coronarico, bypass arterioso (CABG), 12851287 alterazioni neurologiche dopo, 1278 alternative minimalmente invasive al, 12851287 anastomosi con l’arteria mammaria interna nel, 1282f, 1282-1283, 1283f anastomosi distale del, 1282
anastomosi prossimale nel, 1283-1284 anestesia per il, 1279 assistenza dopo, 1284-1285 aterosclerosi e, 2470 basi storiche del, 1276 bypass cardiopolmonare per il, 1278-1279 inizio del, 1281-1282 fine del, 1283-1284 cardioplegia nel, 1280 circolazione extracorporea per il, 1278-1279 complicazioni del, 1278 con endoarteriectomia carotidea, 1353-1354 indicazioni al, 1272 infezione della ferita sternale dopo, 1278 nei pazienti anziani, 241-242 nel difetto settale ventricolare post-infartuale, 1188 nell’angina cronica stabile, 1272-1273, 1273f nello shock cardiogenico, 1291 preparazione del paziente per il, 1277-1278 protezione del miocardio nel, 1279 reintervento, 1287 scelte dei condotti per il, 1280-1281, 1281f, 1296 sopravvivenza dopo, 1278 tecnica del, 1281-1284, 1282f, 1283f transezione dell’arteria mammaria interna nel, 1280, 1281f valutazione del rischio del, 1278 vena grande safena per il, 1280-1281 Coronarie(o), arterie. Vedi anche Coronaropatie. anatomia delle, 1267-1269, 1268f anelli vascolari delle, 1261-1262 completo, 1262 parziale, 1262 aneurismi delle, 1261 angiogenesi delle, 1295 anomalie delle, 1260-1261, 1261f, 1269 incidenza delle, 1268-1269 bypass diretto minimalmente invasivo delle, 1285-1286 bypass a cuore battente delle, 1285 destra, 1268, 1268f arteria circonflessa dalla, 1269 posterolaterale, 1268, 1268f rami dell’, 1268, 1268f discendente posteriore, 1268, 1268f fisiologia delle, 1269 fistole delle, 1261 flusso ematico nelle, 1269 riperfusione delle, aneurisma ventricolare sinistro e, 1290 rivascolarizzazione “port-access” delle, 1186 rivascolarizzazione transmiocardica con il laser delle, 1186-1187 sinistra, 1267-1268, 1268f anomala, dall’arteria polmonare, 12601261, 1261f circonflessa, 1268, 1268f discendente anteriore, 1268, 1268f rami dell’, 1268, 1268f sistema di circolazione codominante delle, 1268 sistema di circolazione dominante di destra, 1268 sistema di circolazione dominante di sinistra, 1268 vasodilatazione delle, apporto di ossigeno miocardico e, 1270f, 1270-1271 seno, 1269 vene, 1269
1711 Coronaropatie, 1267-1296. Vedi anche Miocardio, infarto del. angiografia con radionuclidi nelle, 1275, 1276f angiografia nelle, 1275-1276 bypass arterioso coronarico nelle, 1276-1285. Vedi anche Coronarico, bypass arterioso (CABG). cateterismo cardiaco nelle, 1275 circolazione collaterale e, 1272 con aneurisma dell’aorta addominale, 13611362 ecocardiografia nelle, 1275, 1277f elettrocardiogramma nelle, 1275 esame obiettivo nelle, 1274 esami diagnostici nelle, 1274-1277, 1277f fisiopatologia delle, 1270f, 1270-1272, 1271f funzione ventricolare nelle, 1271, 1271f in stadio terminale, 1295 infarto miocardico nelle, 1274. Vedi anche Miocardio, infarto del. insufficienza cardiaca congestizia e, 1295 mortalità delle, 1267 obesità patologica e, 248 patologia delle, 1269-1271 prova da sforzo nelle, 1275 quadri clinici delle, 1274-1277 radiografia nelle, 1274 stenosi nelle, 1271 storia delle, 1274 studio per immagini con il tallio nelle, 1275 tomografia a emissione di positroni nelle, 1275 trapianto e, 417-418 trattamento delle, 1272-1273, 1276-1285. Vedi anche Coronarico, bypass arterioso (CABG). basato sui risultati, 1293-1294 bypass arterioso coronarico diretto minimalmente invasivo nel, 1285-1286 bypass con sternotomia a cuore battente nel, 1285 chirurgia minimalmente invasiva nel, 12851287 innovazioni tecnologiche nel, 1294-1296 ricerche sugli esiti nel, 1294 rivascolarizzazione coronarica “port-access” nel, 1286 rivascolarizzazione transmiocardica con il laser nel, 1286-1287 sistema assistenziale e, 1293 variabili demografiche nel, 1291-1293 valutazione preanestesiologica delle, 266-269, 267f, 268t ventricolografia nelle, 1276 Corpi estranei, nell’intestino tenue, 909, 909f Corpo(i), calloso, sezione del, nell’epilessia, 1542 cavernosi, 1681, 1682f luteo, cisti del, 1641 mantenimento del, ormone luteinizzante nel, 1624 spugnosi, 1681, 1682f Corporea, acqua, 45-50 anatomia dell’, 45-46 extracellulare, 45-46, 46t, 55f, 55-57 intracellulare, 45, 46, 46t ipertonicità dell’, 49-50 ipotonicità dell’, 47-49, 47t misurazione dell’, con l’impedenza bioelettrica multifrequenza, 46 misurazione dell’, con la diluizione dell’ossido di deuterio, 45 nei neonati, 1465, 1465t
1712 Corporea, acqua (segue) osmolalità dell’, 46-50, 47t soluti dell’, 46, 46t squilibri dell’, 47-50, 47t tonicità dell’, 46-50, 47t totale, 45, 46 Corticosteroidi, effetti sulla guarigione delle ferite, 141 nel trapianto di rene, 437 nella colite ulcerosa, 954 nella malattia di Crohn, 892 nelle enteropatie infiammatorie, 1495 per l’immunosoppressione clinica, 420f, 420421 Corticosterone metilossidasi II, deficit di, 681t Corticosurrenale, carcinoma, 676-677, 680, 682, 682t, 688 Corticotropina, adenoma che produce, 670 ormone di liberazione della, 663, 664t test dell’, nella sindrome di Cushing, 675676 Cortisolo, 672, 673f plasmatico, nell’insufficienza surrenale, 388 urinario, nella sindrome di Cushing, 675 Costi, studi sui, nelle ricerche sui risultati, 150151 Costipazione, definizione della, 934 valutazione della, 936 Costo-beneficio, studio, nelle ricerche sui risultati, 151 Costo-efficacia, analisi, nelle ricerche sui risultati, 151 Costo-utilità, analisi, nelle ricerche sui risultati, 151 Costoclavicolare, spazio, 1172, 1173f Costole(a), 1206 false, 1167 fluttuanti, 1167, 1206 fratture delle, 327, 327f, 1174 prima, nella trombosi venosa profonda axillosucclavia, 1434 resezione della, 1174 nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1241 nella trombosi venosa profonda axillosucclavia, 1433-1434 vere, 1167 Costotrasversaria, articolazione, 1167 Costrittivo, sindrome del laccio, 1584 Coumadin, nell’embolia polmonare, 1240 Cowden, malattia di, o poliposi adenomatosa familiare, 960-961 Cowper, ghiandole di, 1675 Cranici, nervi, lesioni dei, nell’endoarteriectomia carotidea, 1349, 1349f Cranio, base del, tumori della, 1528 Craniofacciale, chirurgia, 1557-1558, 1559f Craniosinostosi, 1546-1547, 1559f Creatina chinasi, nella contusione miocardica, 329 Creatinina, clearance della, nell’insufficienza renale acuta, 387t sierica, nei pazienti anziani, 232 nell’insufficienza renale acuta, 387t C-reattiva, proteina, nell’appendicite, 921 Cremastere, muscolo, 770 Crescita, ormone della, 664 adenoma che produce l’, 669-670, 670t misurazione dell’, 666, 666t nella sindrome dell’intestino corto, 913 ormone che libera l’, 664t ricombinante, nelle ustioni, 356
INDICE ANALITICO
Cresta uretrale, 1673, 1673f Cricofaringea, acalasia, 715 disfunzione motoria, 719-720, 720f Cricofaringeo, muscolo, dismotilità del, 236 Cricoide, lesioni da intubazione della, 1229 Cricotireotomia, nei traumatizzati, 316 Crioablazione, nelle neoplasie epatiche, 1025, 1038, 1039t Criochirurgia, nel trattamento dei cancri della cute, 504 Crioprecipitato, 70t, 73 Criptococcosi, polmonare, 1238 Crisi convulsive. Vedi anche Epilessia. postoperatorie, 222-223, 223t Criticare HN, formula, 105t Crohn, malattia di, 888-895 colorettale, 895 complicazioni urologiche della, 895 diagnosi della, 891f, 891-892, 892f diagnosi differenziale della, 891-892, 892t duodenale, 895 emorragia digestiva nella, 895 emorragia nella, 830 epidemiologia della, 888 etiologia della, 888-889 fattori genetici nella, 889 fattori immunologici nella, 889 fistole nella, 891, 892f, 894 ileite acuta nella, 893 incidenza della, 888 infezione e, 888-889 interleuchina-12 nella, 38 manifestazioni cliniche della, 890-891, 891t manifestazioni extraintestinali della, 891, 891t mortalità della, 895 Mycobacterium paratuberculosis e. 888 nutrizione parenterale nella, 116 o colite ulcerosa, 891-892, 892t occlusione del tenue nella, 883, 883f, 883t, 887, 890-891 trattamento dell’, 893-894, 894f patologia della, 889f, 889-890 patologia macroscopica nella, 889f, 889-890 patologia microscopica della, 889f, 890 pediatrica, 1495 perforazione nella, 894-895 perianale, 891, 895, 990, 991f prognosi della, 895 prospettiva storica della, 888 rischio di carcinoma nella, 891, 895f segno della stringa di Kantor nella, 891, 891f tomografia computerizzata nella, 891, 892f trattamento della, 892-895 chirurgico, 893 medico, 892-893 terapia dietetica della, 893 virus del morbillo e, 888-889 Cromatina, 14 Cromo, deficit di, 120 Cromogranine, 684 Cromosomi, 14, 15f anormalità dei, nei tumori a cellule germinali non seminomi, 1197 nella cancerogenesi, 480, 483 Crouzon, sindrome di, 1557-1558, 1559f Crurale, vena, 1682, 1682f Cruveilhier, fascia di, 1621 Cubitale, tunnel sindrome del, 1580, 1580f Cullen, segno di, nella pancreatite acuta, 1118 Cuoio capelluto, chiusura del, 166
Cuore, Vedi anche Cardiaco, Coronarie. artificiale, nella miocardiopatia ischemica, 1295 battente, bypass arterioso coronarico a, 1285 blocco del, completo, 378t effetti della bupivacaina sul, 262-263 lesioni del, 329-330 modificazioni del, in rapporto con l’età, 229231 non divisibile, principio di Fortran e, 1259f, 1259-1260 normale, modello di, 1243, 1244f trapianto di, nella miocardiopatia ischemica, 1295 nella miocardiopatia, 1264 nelle cardiopatie congenite, 1264 triatriato, 1250 valutazione preoperatoria del, 160, 160t per l’anestesia, 266-269, 267f, 268t Cuore-polmone, trapianto di, nelle cardiopatie congenite, 1264-1265 Curettage, nel trattamento dei cancri cutanei, 504 Curreri, formula di, nelle ustioni, 358 Cushing, malattia di, 670, 676 sindrome di, 674-677, 674t, 675f adenoma nella, 676 caratteristiche cliniche della, 674, 674t carcinoma adrenocorticale nella, 676-677 cortisolo urinario libero nelle 24 ore nella, 675 iperplasia adrenocorticale nella, 676 livelli plasmatici dell’ormone adrenocorticotropo nella, 675 nei bambini, 677 prelievo nel seno petroso inferiore nella, 676 sindrome dell’ormone adrenocorticotropo ectopico nella, 676, 676t studio per immagini nella, 676 test dell’ormone che produce corticotropina nella, 675, 676 test di soppressione con desametasone nella, 675-676 trattamento della, 676-677 valutazione biochimica della, 674-675, 675f Cute, angiosarcoma della, 504-505, 505f cancro della, dopo trapianto, 194, 444 carcinoma a cellule basali della, 501f, 501-503, 502f-504f, 504t carcinoma a cellule di Merkel della, 507, 507f carcinoma a cellule squamose della, 499-501, 500f, 501f trattamento del, 503-504, 504t carcinoma annessiale microcistico della, 507f, 507-508 contrattura della, nella guarigione delle ferite, 1550 dermatofibrosarcoma protuberante della, 505f, 505-506 escissione della, 1550, 1551f eversione della, nell’escissione, 1550, 1551f fibroxantoma atipico della, 505, 505f incisioni nella, 1550, 1551f innesti di, 1553-1554 a tutto spessore, 1553, 1553f di spessore parziale, 1553, 1553f, 1554 imbibizione degli, 1553 inosculazione degli, 1553 insuccesso degli, 1554 irrorazione ematica degli, 1553-1554 letto ricevente degli, 1553-1554
INDICE ANALITICO
nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 nella ricostruzione del naso, 1562 nelle ustioni, 355-356, 356f rivascolarizzazione degli, 1553 sede del prelievo per gli, 1554 linee di tensione della, rilassata, 1550, 1551f malattia di Paget della, 506, 506f melanoma della, 487-499. Vedi anche Melanoma. sarcoma di Kaposi della, 506, 507f temperatura della, nei neonati, 1464
D Danaparoid, nella trombocitopenia indotta da eparina, 1432 DCC, nel cancro colorettale, 472, 472f, 956-957, 956t D-Dimero, nella trombosi venosa profonda, 1424 Deambulazione, pressione venosa in, nell’insufficienza venosa cronica, 1437 nella sindrome post-trombotica, 1425 1-Deamino-8-D-arginina-vasopressina (DDAVP), nella malattia di Von Willebrand, 86-87 Defecazione, 934 alterazioni della, 976-978, 977f. Vedi anche Diarrea. continenza fecale e, 934 frequenza della, 934 proctografia in evacuazione, 937 studi funzionali sulla, 938-939 videofluoroscopia della, 936-937 Defecografia, 936-937 Deferente, dotto, 785, 1674 ampolla del, 1674 ultrasonografia transrettale dell’, 1676 funzione del, 1675 sviluppo del, 1674 Deferentografia, nell’infertilità maschile, 1677 Deferenziale, arteria, 1687 De-gamma-carbossi -protrombina, nel carcinoma epatocellulare, 1022 Deglutizione, 712f, 712-713, 713f. Vedi anche Disfagia. terapia della, dopo trattamento di carcinoma laringeo, 543 dopo trattamento di carcinoma orofaringeo, 540 Delirio, nei pazienti anziani, 233-234, 234f, 234t postoperatorio, 221-222, 222t, 279 Delorme, procedimento di, nel prolasso rettale, 978, 979f Delta (D), cellule, del pancreas, 646, 647t, 648 Deltoideo-pettorale, lembo fasciocutaneo, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 Demeclociclina, nella sindrome dell’ormone antidiuretico inappropriato, 48 Demenza, postoperatoria, 221-222, 222t Dendritiche, cellule, nella risposta immunitaria, 411 Densitometria, nell’iperparatiroidismo, 636 Dentato, grande, muscolo, 1168 posteriore, muscolo, 1167 Deossiribonucleico, acido (DNA), clonazione dell’, 18 metilazione dell’, nelle cellule neoplastiche, 480 mutazioni nell’, 14-15, 15f replicazione dell’, 14
ricombinante, 17-19 sequenza dell’, 17 struttura dell’, 13-14, 14f trascrizione dell’, 15-16, 16 Depressione, nell’iperparatiroidismo, 635 DeQuervain, malattia di, 1584-1585 Derma, sistema linfatico del, 1446 Dermatan solfato, 138t Dermatite, indotta dalla radioterapia, 1172 Dermatofibrosarcoma protuberante, 505f, 505506 Dermoide, tumore, 1529 Desametasone, test della soppressione con, nella sindrome di Cushing, 675-676 Desflurano, 258t, 259 pressione di vapore del, 263 Desmoide, tumore, della parete addominale, 775 Desmopressina, nell’emorragia da cirrosi, 84 Detumescenza, fasi della, 1682 Diabete, centrale, 50 insipido, 666 ipernatremia e, 50 mellito, guarigione delle ferite nel, 141 immunosoppressione e, 195 iponatremia nel, 47 metabolismo energetico nel, 61 nel paziente in condizioni critiche, 388-389 nutrizione parenterale e, 120 obesità patologica e, 248 trattamento del, immunoterapia nel, 659 trapianto di insule pancreatiche nel, 461466. Vedi anche Insule pancreatiche, trapianto di. trapianto di pancreas nel, 453-461. Vedi anche Pancreas, trapianto di. trapianto di rene nel, 430-446. Vedi anche Rene, trapianto di. valutazione preanestesiologica del, 270 nefrogenico, 50 Diabetica, chetoacidosi, 59-60 neuropatia, dopo trapianto di pancreas, 460 Diaframma, 1167 anomalie congenite del, 1483 eventratio del, 1483 lesioni del, 330, 330f nel ritorno venoso, 1421 urogenitale, 1621, 1621f Diaframmatica(o), ernia, 1480-1483, 1481f, 1482f. Vedi anche Ernia, diaframmatica. iato esofageo, 710 Dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), 1459-1461 complicazioni della, 1460-1461 fisiologia della, 1459 indicazioni alla, 1459-1460 liquidi per la, 1460 longevità del catetere per la, 1461 procedimento della, 1460, 1460f Dialisi, 1453. Vedi anche Emodialisi, Peritoneale, dialisi. Diarrea, 934 analisi delle feci nella, 939 nell’AIDS, 896f, 896-897, 897f nell’appendicite, 1493 nella sindrome del carcinoide, 903 post-vagotomia, 853 resezione intestinale e, 913 Diastasi dei retti, 773-774 Diastematomielia, 1545 Diastole, flusso ematico coronarico nella, 1269
1713 Dieta. Vedi anche Enterale, nutrizione, Nutrizione, Parenterale, nutrizione. cancro gastrico e, 856 nell’obesità patologica, 248-249 nella malattia di Crohn, 893 nella pancreatite acuta, 1122 nella pancreatite cronica, 1126 nella prevenzione del cancro colorettale, 968969 nella sindrome dell’intestino corto, 913 nelle ustioni, 358-359, 359t neonatale, 1465-1466 Dieulafoy, lesione di, 828, 871 Differenziazione retrograda, 1544 Difficoltà respiratoria acuta (degli adulti), glicocorticoidi nella, 35, 36t nei traumi, 1616 postoperatoria, 206-207, 207t sindrome della, 1234, 1234t Difluorometilornitina, nella prevenzione del cancro colorettale, 968 2, 3-Difosfoglicerato, delle emazie trasfuse, 75 DiGeorge, sindrome di, 644, 1249 Digestione, 1116. Vedi anche Metabolismo, Nutrizione. Digestiva, emorragia, 816-834 alta, 818-829, 819t fistola aortoenterica e, 828-829 ipertensione portale e, 823-827, 824f, 825f, 826t lacerazioni di Mallory-Weiss e, 828 lesione di Dieulafoy e, 828, 871 lesioni acute della mucosa gastrica e, 827-828 nell’ipertensione portale, 1063 origini esofagee dell’, 828 ulcera peptica e, 818-823. Vedi anche Peptica, malattia ulcerosa. bassa, 829-832, 829t angiodisplasia e, 829-830 angiografia selettiva nell’ 831 cancro colorettale e, 830 coloscopia nell’, 831 definizione dell’, 829 diagnosi dell’, 830-832, 831f diverticolosi e, 829 emorroidi e, 830 incidenza dell’, 829 infiammazione e, 830 quadro clinico dell’, 829 scintigrafia nell’, 831-832 trattamento angiografico dell’, 832 trattamento chirurgico dell’, 832 trattamento dell’, 832 trattamento endoscopico dell’, 832 valutazione dell’, 830 vasculopatie e, 830 da farmaci, 817 del tenue, 832-834, 832t angiodisplasia e, 833-834 angiografia mesenterica nell’, 833 diverticoli digiunali e, 834 diverticolo di Meckel e, 834 endoscopia del tenue nell’, 833 endoscopia intraoperatoria nell’, 833 enteroclisi nell’, 833 nell’enterite tifoide, 896 nella malattia di Crohn, 895 neoplasie e, 834 quadro clinico dell’, 833 scintigrafia del diverticolo di Meckel nell’, 833
1714 Digestiva, emorragia, del tenue (segue) trattamento dell’, 833-834 valutazione dell’, 833 ematemesi nell’, 817 epatopatia e, 834 esame obiettivo nell’, 817 origine non nota dell’, 832-834, 832t pancreatopatia e, 834 provenienza dell’, 818 rianimazione nell’, 818 valutazione dell’, 816-818 valutazione di laboratorio dell’, 818 Digiuno, atresia del, 1470-1471, 1471f diverticoli del, 906f, 906-907, 907f reni e, 1649, 1650f, 1651f traumi del, nei bambini, 1498 Digiuno-ileale, atresia, 1470, 1470f bypass, nell’obesità patologica, 249, 249f Digiunostomia, 1470, 1471f Diidroemetina, negli ascessi amebici, 1051 Diidroepiandrosterone, 673f, 674 Diidrotestosterone, nello sviluppo della prostata, 1674 Dinorfina, 1625 Discinesia, biliare, 1087 Disfagia, 719-720, 720f dopo trattamento del carcinoma laringeo, 543 nel cancro esofageo, 733, 733t nell’ernia paraesofagea, 766 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 757, 764-765 sideropenica, 713 Disidratazione, negli anziani, 232 nello shock ipovolemico, 61 preoperatoria, 159 Displasia, fibromuscolare, dell’arteria renale, 1395, 1395f fibrosa, della parete toracica, 1170 Disrafismo spinale occulto, 1545 Distorsione, 1590 Dita. Vedi anche Mano. a scatto, 1585 deviazione ulnare delle, nell’artrite reumatoide, 1586, 1587f fratture delle, 1571-1572, 1575-1578, 1576f, 1577f instabilità delle articolazioni delle, 1578 muscoli flessori delle, contrattura dei, 1587 reimpianto delle, 1578, 1579f scissoring delle, 1571 Dito del piede blu, sindrome del, 1385 Diverticoli, del colon, 944-947 diagnosi differenziale dei, 110f, 945-946 emorragia nei, 829 etiologia dei, 944, 944f patogenesi dei, 944, 944f patologia dei, 944-945, 945f quadro clinico dei, 945 radiografia dei, 110f, 945 tomografia computerizzata dei, 110f, 945 trattamento dei, 946-947 di Meckel, 774, 774f, 834, 907-909 diagnosi dei, 908, 908f etiologia dei, 907, 907f incidenza dei, 907 manifestazioni cliniche dei, 907-908, 908f nell’ernia di Littré, 797 occlusione intestinale da, 908 scintigrafia dei, 908, 908f trattamento dei, 908-909 digiunali, 834, 906f, 906-907, 907f duodenali, 905f, 905-906, 906f
INDICE ANALITICO
epifrenici, 716-717, 717f esofagei, 715f, 715-717, 716f, 717f faringoesofagei, 715f, 715-716, 716f ileali, 906-907 medioesofagei, 716 uracali, 774, 774f Diverticolite, di Meckel, 908 pileflebite nella, 808, 810f DNA, fattore di frammentazione del, 23 ploidia, nel carcinoma papillifero della tiroide, 618 Dobutamina, nell’insufficienza cardiaca destra, 380t nell’insufficienza cardiaca sinistra, 378 nello shock settico, 64 Dolore, a riposo, nell’ischemia, 1389 nelle arteriopatie ostruttive infrainguinali, 1392 anorettale, 976 colico, 804-805 della colica biliare, 1085, 1085t dopo colecistectomia, 1092, 1093t fisiologia del, 203f, 203-204 mammario, 560 nel cancro pancreatico, 1136 nell’addome acuto, 803-805, 804f, 804t. Vedi anche Addome, acuto. nell’appendicite, 919-920 nell’ischemia degli arti, 1386 nella pancreatite acuta, 1118, 1122 nella sindrome dei compartimenti, 1608 nelle malattie renali, 1654 neuropatico, 1543 nocicettivo, 1543 parietale, 803 postprandiale, nell’insufficienza mesenterica cronica, 1400, 1401 prostatico, 1676 radicolare, ernia del disco lombare e, 1534, 1535 riferito, 803 alla parete addominale, 775 dall’addome, 803-804, 805 scrotale, 1676 trattamento del, 283-289 analgesia multimodale nel, 285 analgesia prima del procedimento nel, 285 analgesici non oppioidi nel, 288-289 analgesici oppioidi nel, 287-288, 288t blocchi nervosi nel, 285 blocco epidurale nel, 285-286 blocco spinale nel, 285-286 dopo chirurgia toracica, 1210 farmaci antiinfiammatori non steroidei nel, 288-289 farmaci postoperatori per il, 287-289, 288t fattori chirurgici nel, 284 metodi anestesiologici nel, 285-286, 286t metodi di dosaggio postoperatorio per il, 286-287, 287f nell’assistenza critica, 376 neurochirurgia nel, 1543-1544 programmazione preoperatoria per il, 284 viscerale, 803 Domiciliare, assistenza, iperalimentazione per l’, 127-129, 128f Dominio apoptotico associato a Fas (FADD), 3435, 35f Dopamina, 664t nell’endocrinologia riproduttiva della donna, 1625 nell’insufficienza cardiaca destra, 380t nello shock settico, 64
Doppia bolla, segno della, nell’ostruzione duodenale, 1469, 1469f Doppio dotto, segno del, nel cancro del pancreas, 1134, 1135f Doppio schiacciamento, sindrome del, 1581 Dorsale, arteria, 1682, 1682f nervo, del clitoride, 1624 del pene, 1682, 1682f, 1683f vena, 1682, 1682f zona di entrata della radice, realizzazione di una lesione nella, per il dolore, 1543 Dorso, chirurgia ricostruttiva del, 1566 Dossiciclina, 184t nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 pleurodesi con, 1176 Dossorubicina, effetti sulla guarigione della ferita, 141 Dotto arterioso, chiusura del, 1245 nella sindrome del cuore sinistro ipoplasico, 1260, 1260f pervio, 1244-1245, 1464 anatomia del, 1244, 1244f chiusura del, 1245 diagnosi del, 1245 fisiologia del, 1245 toracoscopia videoassistita del, 1245 DPC4, nel cancro pancreatico, 1133 Drenaggi, 169, 169f Drepanocitica, malattia, 1149 calcoli biliari nella, 1493 Drew, Charles, 8, 8f Drummond, arteria marginale di, 931 Dumping syndrome, dopo trattamento della malattia ulcerosa peptica, 852-853 Duodeno, atresia del, 1469 compressione vascolare del, 913-914, 914f diverticoli del, 905f, 905-906, 906f ematoma del, 334, 1498 fistola del, 334 gastrinoma del, 653, 656, 657f. Vedi anche Gastrinoma. lesioni del, 333f, 333-334, 334t, 1498 malattia di Crohn del, 895 ostruzioni del, classificazione delle, 1469 neonatale, 1469f, 1469-1470 reni e, 1649, 1650f, 1651f stenosi del, 1469 Duodenopancreasectomia, 1136-1137, 1137f, 1137t Duplicazione, cisti da, esofagee, 714 mediastiniche, 1202-1203 Dupuytren, malattia di, 1586 Duret, emorragie di, 1531 Duttuli efferenti, 1686
E Ebstein, anomalia di, 1262-1263, 1263f EC, cellule, del pancreas, 646, 647t ECG. Vedi Elettrocardiografia. Echinococco, cisti da, 1053-1055, 1238 diagnosi delle, 1055 incidenza delle, 1053 patogenesi delle, 1053, 1054f trattamento delle, 1055 Echinodermi, dermatite da, 372 ECMO (ossigenazione extracorporea su membrana), 399, 1482, 1482f Ecocardiografia, nel dotto arterioso pervio, 1245 nel ritorno venoso polmonare anomalo totale, 1250 nell’atresia della polmonare con setto ventricolare integro, 1253
INDICE ANALITICO
nell’insufficienza aortica, 1308-1309 nella coartazione dell’aorta, 1258 nella stenosi aortica sopravalvolare, 1256 nella stenosi aortica, 1306, 1306f nella stenosi mitralica, 1300 nelle coronaropatie, 1275, 1277f nelle valvulopatie cardiache, 1298-1299 transesofagea, negli aneurismi dell’aorta toracica, 1351-1316, 1316f nei traumi chiusi dell’aorta, 1408 nel monitoraggio intraoperatorio, 265 nella dilatazione della radice dell’aorta, 1316, 1316f nella dissecazione aortica, 1329 Ectasia, anuloaortica, 1313 arteriosa, 1357 Ectonucleotidasi, nell’emostasi, 79t Ectopia cordis, 1170 Ectopica, gravidanza, 1643f, 1643-1644 Edema. Vedi anche Linfedema. dell’arto inferiore, 1447 calze compressive nell’, 1428-1429 valutazione clinica dell’, 1447-1448 formazione dell’, 55-56, 1446, 1447 muscolare, nella sindrome dei compartimenti, 1604 nella lesione da riperfusione, 1384, 1388 nelle ustioni, 347-348 polmonare, 206-207, 207t EEG. Vedi Elettroencefalografia. Efficacia, nelle ricerche sui risultati, 146 Ehlers-Danlos, sindrome di, 83 aneurisma aortico nella, 1313, 1357, 1358, 1368 Eiaculato, coagulazione dell’, 1675 componenti dell’, 1674-1675 Eiaculatore, dotto, 1673, 1673f, 1674 sviluppo del, 1674 ultrasonografia transrettale del, 1676-1677 Eicosanoidi, per l’immunosoppressione clinica, 423 Elastina, nella guarigione delle ferite, 137 Elefante, tecnica del tronco di, negli aneurismi dell’aorta ascendente, 1321-1322, 1323t, 1324f, 1336f Elettricità, ustioni da, 359-360 Elettrocardiografia, alterazioni indotte dal citrato dell’, 74 durante anestesia, 265 negli aneurismi dell’aorta addominale, 1362 nel riflusso mitralico, 1302-1303 nell’embolia polmonare, 1240 nell’insufficienza aortica, 1308 nell’iperkaliemia, 52 nella contusione miocardica, 329 nella stenosi aortica, 1306 nelle coronaropatie, 1275 Elettrocauterio, 168 Elettrodi, a griglia, 1541, 1542f a striscia, 1541, 1542f profondi, impiantati stereotatticamente, 15411542, 1542f Elettroencefalografia, crisi convulsive ed, 15411542, 1542f durante anestesia, 265 nell’endoarteriectomia carotidea, 1347 Elettroliti, 45-54. Vedi anche gli specifici elettroliti. assorbimento intestinale degli, 878, 878f nei neonati, 1465, 1465t nei pazienti in condizioni critiche, 382, 382t385t
nella cirrosi, 1062 nutrizione parenterale ed, 120 Elevatore dell’ano, muscolo, 1621 sindrome dell’, 976 Elevatori delle costole, muscoli, 1167 El-Ghorab, procedimento di, 1684, 1684f Emangioblastoma, 1529 Emangioendotelioma, epitelioide, del fegato, 1028 Emangioma, epatico, 1032f, 1032-1033, 1509 intestinale, 898t, 899 Emangiomatosi, pediatrica, 1509 Emangiopericitoma, polmonare, 1228 Ematico, volume, nei neonati, 1465 Ematoma, del tenue, tomografia computerizzata nell’, 808, 809f della ferita, dopo endoarteriectomia carotidea, 1349 della guaina dei retti, 775 duodenale, 334 nei traumi pediatrici, 1498 epidurale, 1532, 1533f eparina a basso peso molecolare e, 278 intracerebrale, dopo endoarteriectomia carotidea, 1348 post-traumatico, 1530-1531, 1532, 1533f, 1534 spontaneo, 1521-1522, 1522t nei traumi vascolari addominali, 1409 nella regione inguinale, 1415 retroperitoneale, 1410f, 1410-1411, 1411f sopratentoriale, 1523, 1523f subdurale, 1533f, 1534 traumi della testa ed, 1530-1531, 1532, 1533f, 1534 Emazie. Vedi anche Trasfusioni di sangue. prive di leucociti, 70t, 72 concentrate, 70-71, 70t conservazione delle, 69, 70t deglicerolizzate, 70t, 72 2, 3DPG delle, 75 processazione splenica delle, 1146, 1146t sostituti delle, 77-78, 78t Embolectomia, nell’embolia polmonare, 1240 Embolie. Vedi anche Ictus, Tromboembolia, Trombosi. a cavaliere, 1385 adiposa, 1615-1616 aorta distale, 1385 arteria femorale, 1385, 1386f, 1387-1388 arteria mesenterica, 1398f, 1398-1399 arteria poplitea, 1385, 1386f, 1387-1388 arteriose, 1385 arti inferiori, 1385 arti superiori, 1385, 1388 biforcazione aortica, 1385, 1385f, 1388 ischemia acuta da, 1384-1385 nei traumi, 1575, 1615, 1615f nell’endoarteriectomia carotidea, 1346-1347, 1347f origini delle, 1384-1385, 1384t paradosse, 1385 polmonari. Vedi Polmonare, embolia. sedi delle, 1385, 1385t Embrioma, renale, 1504 Embrionali, cellule, carcinoma a, 1510 mediastinico, 1197 Emopoiesi, extramidollare, 1201 Emospermia, nelle affezioni della prostata, 1676 Ematuria, diagnosi differenziale dell’, 1654 dopo trapianto di pancreas, 458 individuazione dell’, 1654
1715 nel carcinoma a cellule renali, 1660 nelle affezioni della prostata, 1676 nelle affezioni della vescica, 1664-1665 valutazione dell’, 1654, 1655f Emilaminectomia, nella radicolopatia lombare, 1535 Emisferectomia, nell’epilessia, 1542-1543 Emobilia, 1056f, 1056-1058, 1057f, 1058f diagnosi dell’, 1057, 1057f etiologia dell’, 1056f, 1056-1057 manifestazioni cliniche dell’, 1057 postoperatoria, 1056, 1056f post-traumatica, 339 trattamento dell’, 1057-1058, 1058f Emodialisi. Vedi anche Peritoneale, dialisi. angioaccesso per l’, 1453-1459, 1454f-1457f. Vedi anche Vascolare, accesso. nell’iperkaliemia, 52 nell’iponatremia, 48 Emofilia A, 85, 86 Emofilia B, 85-86 Emofiltrazione, nell’iponatremia, 48 Emoglobina, preoperatoria, 159 saturazione in ossigeno dell’, monitoraggio della, 265 senza stroma, nelle trasfusioni, 77 Emolitica, anemia, 1148-1149 Emoperitoneo, 776, 803, 803t Emorragia. Vedi anche Vascolari, traumi. aortica, occlusione d’emergenza nell’, 164 da varici, 823-827, 1064-1073. Vedi anche Varici, emorragia da. di Duret, 1531 dopo riparazione di aneurismi dell’aorta addominale, 1366 dopo trapianto renale, 441 epatica, da trauma, 337-338 nella chirurgia per enterocolite necrotizzante, 1477 fratture della pelvi ed, 1600-1601, 1602f intracerebrale, ipertensiva, 1522-1523, 1523f spontanea, 1521-1522 intracranica, spontanea, 1518 mediastinica, 1186 negli innesti protesici (a salto), 1457 nei traumi vascolari addominali, 1409 nell’anticoagulazione con eparina, 1426, 1426t nella regione inguinale, 1415 nelle lesioni del collo, 322 nelle sindromi dei compartimenti, 1607 peptica da ulcera, 851 polmonare, 329, 1239, 1239t subaracnoidea, 1518-1521 aneurisma cerebrale ed, 1519 angiografia nell’, 1520, 1520f cause dell’, 14518, 1519t chirurgia per aneurisma ed, 1520-1521, 1521f segni/sintomi dell’, 1518-1519 tomografia computerizzata nell’, 1519f, 1519-1520 trattamento dell’, 1519-1520 vasospasmo dell’, 1521, 1521t warfarin ed, 1427 Emorragico, ictus, 1518 postoperatorio, 223 shock, 62f, 62-63 fase I dello. 62 fase II dello. 62, 62f fase III dello. 62-63 Emorroidectomia, 981, 981f, 982f Emorroidi, 830, 979-981, 979t, 980f-982f
1716 Emostasi, 78-82, 78t. Vedi anche Coagulazione. alterazioni della, 82-88 valutazione delle, 82-84 cellule endoteliali nell’, 79 nella guarigione delle ferite, 132 operatoria, 164, 168 piastrine nell’, 79 vasocostrizione nell’, 79 Emotorace, 329, 329f Emottisi, 1239, 1239t Empiema, 1176-1178 classificazione dell’, 1176 cronico, 1177-1178 evacuazione dell’, 1178 inserimento di un tubo toracico nell’, 1177, 1179f Encefalina, 1625 Encefalocele, 1545, 1545f Encefalopatia, metabolica, 375 porto-sistemica, 1073 Endoaddominale, fascia, 771 Endoarteriectomia, carotidea, 1342-1354. Vedi anche Carotidea, endoarteriectomia. nella malattia ostruttiva renovascolare, 1397 nelle arteriopatie periferiche ostruttive, 1380, 1380t, 1382, 1382f Endocardite, batterica, 1385 fungina, 1385 Endocervicale, canale, 1622 Endocrino(i), sistema, in gravidanza, 1645 nel neonato, 1465 tumori, 1200-1201 Endodermiche(o), cellule, tumori a, 1197 seno, tumore del, 1510 Endoleak, dopo riparazione endovascolare dell’aneurisma aortico addominale, 1364, 1365f, 1366 Endometrio, 1622 adenocarcinoma dell’, 1638-1639, 1639f biopsia dell’, 1628 iperplasia dell’, 1638 Endometriosi, pelvica, cisti di cioccolato dell’, 1641, 1641f Endoprotesi, nel trattamento dei sarcomi, 523 Endorfine, 1625 Endoscopia. Vedi anche Laparoscopia, Toracoscopia. apparecchiatura per l’, 292-294, 293f, 293t del colon, 935-936 nella legatura della vena perforante, 1440 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 757758 nelle emorragie da varici esofagee, 1065 prostatectomia per via, 1678 Endoteliale, fattori della crescita, nelle coronaropatie, 1295 Endotelina, 1269 Endotelio, 1420-1421 fattore di rilasciamento derivato dall’. Vedi Ossido nitrico. nell’aterosclerosi, 1374 nella regolazione del flusso ematico coronarico, 1269 nell’emostasi, 79 Endotracheale, tubo, lesioni tracheali da, 1229 Energia. Vedi anche Metabolismo, Nutrizione. dispendio miocardico di, 1269 fabbisogni di, 96 fonti di, 95-97 Enfisema, 1231-1233 bolloso, 1231 cisti nell’, 1232
INDICE ANALITICO
deficit di alfa-antitripsina nell’, 1232-1233 lobare, congenito, 1211, 1483 mediastinico, 1185 pneumatocele nell’, 1232 pneumotorace nell’, 1233, 1233f riduzione toracoscopica del volume polmonare nell’, 308-309 trattamento dell’, 1233 Enflurano, 258-259, 258t ENLIVE!, formula, 109t Ensure Bars, 109t Ensure Fiber With NutraFlora FOS, formula, 108t Ensure, formula, 106t Ensure High Protein, formula, 106t Ensure Plus, formula, 106t Ensure Plus HN, formula, 106t Ensure Powder, formula, 106t Ensure Pudding, formula, 107t Entamoeba histolytica, infestazione da, epatica, 1044, 1048-1049, 1049f, 1050, 1050t. Vedi anche Epatici, ascessi. polmonare, 1238 Enterale, nutrizione, 103-104, 105t-114t complicazioni della, 104 o nutrizione parenterale, 101-102 Enteriche, cisti, mediastiniche, 1202-1203 duplicazioni, 1489 Enterite, da radiazioni, 116, 911-912, 912f nell’AIDS, 896f, 896-897, 897f tifoidea, 895-896 Enterobacteriaceae, nelle infezioni delle ferite chirurgiche, 180-181 Enteroclisi, nell’occlusione del tenue, 885-886 nelle emorragie del tratto gastrointestinale, 833 Enterococchi, nelle infezioni delle ferite chirurgiche, 180 Enterocolite, necrotizzante, nella gastroschisi, 1480 neonatale, 1476f, 1476-1477 Enterocromaffinosimili, cellule, 839f, 841 Enteroglucagone, 880t, 881 Enteropatia infiammatoria. Vedi Crohn, malattia di, Colite ulcerosa. Enterotomia, nell’ileo da meconio, 1472, 1472f Enzima di conversione dell’angiotensina, inibitori dell’, nell’ipertensione, 1395 nell’insufficienza mitralica, 1303 Enzimi, recettori accoppiati agli, 20f, 20-21 Eosinofilo, granuloma, della parete toracica, 1171 Eparan solfato, nella guarigione delle ferite, 137, 138t Eparina, a basso peso molecolare, ematoma epidurale ed, 278 nei traumi, 1615 nella trombosi venosa femoropoplitea, 1431 nella trombosi venosa profonda e, 14271428, 1427t annullamento con protamina dell’, 64 durata della somministrazione dell’, 1431 nei bypass arteriosi, 1381 nei traumi, 1615 nell’embolia polmonare, 677, 1240 nell’occlusione embolica, 1387 nella guarigione delle ferite, 138t nella prevenzione dell’embolia polmonare, 1240-1241 nella terapia trombolitica, 1383 nella trombosi venosa axillo-succlavia, 1433 nella trombosi venosa femoropoplitea, 1431
nella trombosi venosa iliaco-femorale, 1431 nella trombosi venosa profonda, 1425-1426, 1426t nelle lesioni da inalazione, 353, 353t rischio di emorragia con l’, 1426, 1426t taratura dell’, tempo di tromboplastina attivata e, 1426, 1426t trombocitopenia da, 1426, 1432 trombosi da, 1385-1386 Epatectomia, nel trapianto di fegato, 450 Epatica(i, he), arteria, 1001-1002, 1002f, 1060, 1061f aneurismi dell’, 1371 emorragia da, 1056f, 1057 legatura dell’, 338, 1058 trombosi dell’, post-trapianto, 452, 1047 varianti dell’, 1004 dotti, anatomia dei, 1076-1077, 1077f, 1078f dilatazione cistica dei, nell’atresia biliare, 1490 insufficienza, nei pazienti in condizioni critiche, 390 steatosi, nutrizione parenterale e, 120-121 vene, 1002-1003 Epaticodigiunostomia, a Y alla Roux, nelle cisti del coledoco, 1492 Epatite B, virus dell’, infezione da, carcinoma epatocellulare e, 1021 nell’AIDS, 191 nella cirrosi, 1062 recidiva post-trapianto dell’, 453 trasmissione dell’, con le trasfusioni di sangue, 76, 76t trattamento dell’, trapianto di fegato nel, 448. Vedi anche Fegato, trapianto di. vaccino contro il, nella prevenzione del carcinoma epatocellulare, 1025 Epatite C, virus dell’, infezione da, carcinoma epatocellulare e, 1021, 1022 nell’AIDS, 191 nella cirrosi, 1062 recidiva post-trapianto dell’, 453 trapianto di fegato nell’, 448. Vedi anche Fegato, trapianto di. trasmissione dell’, con le trasfusioni di sangue, 76, 76t Epatoblastoma, 1026, 1509 Epatocellulare, carcinoma, 1020-1026 a cellule chiare, 1024 a cellule fusiformi, 1024 a cellule giganti, 1024 alfa L-fucosidasi e, 1022 alfa-fetoproteina nel, 1022 arteriografia nel, 1023 ben differenziato, 1024 cirrosi alcolica e, 1021 cirrosi e, 1021-1022 contraccettivi orali e, 1021 de-gamma-carbossi protrombina nel, 1022 diagnosi del, 1022-1023, 1023f epidemiologia del, 1025 fibrolamellare, 1024, 1024f, 1024t incidenza del, 1020-1021 laparoscopia diagnostica nel, 1023 manifestazioni cliniche del, 1022 manifestazioni paraneoplastiche del, 1022 metastasi del, 1107, 1110 mortalità del, 1028f, 1028-1029 nell’Asia, 1025-1026 patologia del, 1023 pediatrico, 1024, 1510 prevenzione del, 1025
INDICE ANALITICO
rottura del, 1022 staging del, 1023 studio per immagini del, 1022-1023, 1023f test della ritenzione della clearance del verde indocianina nel, 1025 tomografia computerizzata nel, 1015f, 1022-1023, 1023f trasformazione duttale del, 1024-1025 trattamento del, 1025-1026, 1028f, 10281029, 1035, 1035f, 1035t ablazione con microonde nel, 1025, 1038, 1040t ablazione con radiofrequenza nel, 1038, 1040t ascesso dopo, 1046-1047, 1047f chemioembolizzazione arteriosa nel, 10251041, 1042t ascesso dopo, 1046-1047, 1047f chemioterapia nel, 1025 crioablazione nel, 1025, 1038, 1039t fotocoagulazione interstiziale con il laser nel, 1041 iniezione di acido acetico nel, 1041, 1042t iniezione percutanea di etanolo nel, 10251041, 1042t resezione nel, 1025, 1037f, 1037-1038, 1038f nutrizione parenterale e, 116 trapianto di fegato nel, 448, 1028f, 10281029, 1041, 1042t. Vedi anche Fegato, trapianto di. virus dell’epatite B nel, 1021 virus dell’epatite C nel, 1021, 1022 Epatociti, 1004-1005 secrezione della bile dagli, 1007f, 1007-1008, 1008t Epatolitiasi, 1095, 1095f Epatoma, 1015, 1016f. Vedi anche Epatocellulare, carcinoma. Epatomegalia, nella colestasi, 1490 Epatoportoenterostomia, nell’atresia biliare, 1491, 1491f Epatorenale, legamento, 1649, 1650f, 1651f sindrome, 212. Vedi anche Renale, insufficienza. Ependimoma, 1526, 1529 Epicondili, fratture degli, 1590 Epidermica, fattore della crescita, nella guarigione delle ferite, 135t Epidermoide, carcinoma, del canale anale, 992, 994, 994f Epididimite, 1688, 1689f Epididimo, 1686, 1686f, 1687f fisiologia dell’, 1688 Epididimo-orchite, 1688, 1688t Epidurale, anestesia, 277-278 complicazioni dell’, 278 blocco, nei pazienti in condizioni critiche, 376 nel trattamento del dolore, 285-286 Epifrenici, diverticoli, 716-717, 717f Epigastrica, arteria, 773 inferiore, 1622f, 1623 ernia, 797 Epigenitali, dotti, 1687 Epilessia, 1540 aree del linguaggio nell’, 1541 aree della memoria nell’, 1541 chirurgia dell’, 1540-1543 basi logiche per la, 1540-1541 preparazione per la, 1541f, 1541-1542, 1542 tecniche di, 1542-1543
elettroencefalografia nell’, 1541-1542, 1542f esami per immagini nell’, 1541, 1541f lobo temporale, 1540 nei traumi della testa, 1532 prevalenza dell’, 1540 registrazioni elettriche intracraniche nell’, 1541-1542, 1542f stimolatore del nervo vagale nell’, 1540, 1543 Epistassi, postoperatoria, 223 Epitelioide, emangioendotelioma, del fegato, 1028 Epitelizzazione, nella guarigione delle ferite, 135136 Epoetina, alfa, 77, 78t Epstein-Barr, virus di, infezione da, dopo trapianto, 193 Ereditario(a), cancro colorettale non poliposi, 961 cancro pancreatico e, 1132t, 1133, 1133t sferocitosi, 1148 Eremita bruno, morso del ragno, 369f, 369-370 Erezione, fisiologia dell’, 1682 Eritrociti. Vedi Emazie. Eritromicina, 184t, 186 Eritroplasia di Queyrat, 1685 Eritropoietina, 29t, 77 produzione renale di, 1654 Ernia, 783-800 di Grynfeltt, 798 di Littre, 797 di Morgagni, 1483 di Richter, 797 di Spigelio, 797-798 diaframmatica parasternale anteriore, 1483 diaframmatica, 1480-1483, 1481f, 1482f alcalosi indotta dall’iperventilazione per l’, 1481 ambascia respiratoria nell’, 1480*1481, 1481f diagnosi dell’, 1480 fenomeno della luna di miele nell’, 1482 ipercapnia permissiva nell’, 1481 ipoplasia polmonare nell’, 1482, 1482f morbilità dell’, 1482-1483 ossigenazione su membrana extracorporea nell’, 1482f, 1482 riparazione dell’, 1481-1482 terapia di supporto nell’, 1482 epigastrica, 797 femorale, 792-793, 797f, 1501 iatale. Vedi anche Gastroesofagea, malattia da riflusso. dopo lesione da caustici, 719 mista, 756f, 756-757 da rotolamento (paraesofagea), 756, 756f da scivolamento, 756, 756f incarcerata, chirurgia dell’, 1501 incisionale, 203 inguinale, 783-800 anatomia dell’, 783-785, 784f, 785f classificazione dell’, 786 da scivolamento, 797 diagnosi dell’, 786 diagnosi differenziale dell’, 786t etiologia dell’, 786-787 nei neonati prematuri, 1500 pediatrica, 1499, 1500f condizioni associate all’, 1500, 1500t riparazione dell’, 1500-1501 recidiva dell’, 799 riduzione manuale dell’, 786 trattamento chirurgico dell’, 787-792
1717 complicazioni del, 798, 798t, 799f, 799t, 800t laparoscopico, 302t-303t, 304 lesioni di nervi nel, 799f, 799-800 riparazione di Bassini nell’, 787, 788f789f riparazione di Lichtenstein (tensionfree) nel, 787, 793 riparazione di McVay (legamento di Cooper) nel, 787, 790f-791f riparazione di Shouldice (canadese) nel, 787, 792f riparazione laparoscopica nel, 787, 792, 794f-796f intraperitoneale congenita, 778f, 778-779 laparocele (incisionale), 795, 797 lombare (dorsale), 798 mesocolica, 778f, 778-779 nei pazienti anziani, 241 occlusione del tenue ed, 883, 883f, 883t ombelicale, 793, 1501 otturatoria, 798 paraesofagea, 301, 766-767, 766t perineale, 798 peristomale, 217 sciatica, 798 scrotale, 1500f Escarotomia, 350, 350f Escherichia coli, negli ascessi epatici, 1048, 1048t nelle infezioni delle ferite chirurgiche, 181 Escissioni, 1550, 1551f Escreato, esame dell’, nel cancro del polmone, 1215, 1219 Esercizio fisico, nei pazienti anziani, 233, 234f nell’obesità patologica, 249 Esofagectomia, in blocco, 740, 740f, 741t nell’acalasia, 722 preparazione del paziente per l’, 745 ricostruzione dopo, 744-745, 746f-749f toracoscopica, 742 transiatale, 740-742, 741f-745f transtoracica, 739f, 739-740 Esofageo(a, e), cancro, 731-749 diagnosi del, 733, 733t diffusione del, 731-732, 732f diffusione linfatica del, 732f, 732-734 dopo lesioni da caustici, 719 ecografia endoscopica del, 734-735, 735t, 736f esofago di Barrett e, 732, 749 fattori di rischio per il, 731, 731t istologia del, 732-733, 733f laparoscopia nel, 736 metastatico, 734 nei pazienti anziani, 236-237, 237t risonanza magnetica del, 735, 735t staging del, 733-736, 734f, 734t, 735t tomografia a emissione di positroni nel, 735, 735t tomografia computerizzata del, 734, 735t toracoscopia nel, 735t, 736, 736f trattamento del, 737-749 applicazione di stent nel, 737f, 737-738 chemioterapia nel, 745, 748-749 dilatazione nel, 737 esofagectomia in blocco nel, 740, 740f, 741t esofagectomia toracoscopica nel, 742 esofagectomia transiatale nel, 740-742, 741f-745f esofagectomia transtoracica nel, 739f, 739-740
1718 Esofageo(a, e), cancro, trattamento del (segue) laserterapia nel, 738 palliativo, 737f, 737-738 ricostruzione dopo, 744-745, 746f-749f terapia fotodinamica nel, 738 terapia radiante nel, 738, 745 membrane, 714, 714f sfintere, inferiore, 712-713, 713f, 714t acalasia dello, 720-722, 721f, 722f manometria dello, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 758, 758f nel riflusso gastroesofageo, 1485 superiore, disfunzione dello, 719-720, 720f sonda Doppler, 379t Esofago, 709-750 a schiaccianoci, 723, 724t acalasia dell’, 720-722, 721f, 722f, 724t alterazioni della motilità dell’, 719-723, 720f723f, 723t, 724t, 725f, 726f. Vedi anche Disfagia. anatomia dell’, 709-711, 710f, 711f anelli vascolari dell’, 713 atresia dell’, 1211, 1466-1469 assistenza d’emergenza nell’, 1467 chirurgia dell’, 1467-1468, 1468f classificazione dell’, 1467 complicazioni postoperatorie dell’, 14681469 di tipo A, 1468 diagnosi dell’, 1467 incidenza dell’, 1467 varianti dell’, 1466-1467, 1467f cancro dell’, 540, 731-749. Vedi anche Esofageo, cancro. cervicale, 709-710, 710f polipi dell’, 728 cisti da duplicazione dell’, 714 cisti dell’, 714, 731 cisti enteriche dell’, 1483 corto, 765, 765f costrizione broncoaortica dell’, 710 costrizione cervicale dell’, 710 costrizione diaframmatica dell’, 710 di Barrett, 749-750, 765 dilatazioni dell’, 710 diverticoli dell’, 715f, 715-717, 716f, 717f drenaggio linfatico dell’, 711 drenaggio venoso dell’, 710, 711f embriologia dell’, 709 emorragia dall’, 828 fisiologia dell’, 711-713, 712f, 713f fistole dell’, 727 dopo lesioni da caustici, 718 innervazione dell’, 710-711, 711f ipermotilità dell’, 722-723, 723f, 723t, 724t irrorazione ematica dell’, 710, 710f leiomioma dell’, 728-731, 730f, 730t, 731f lesioni da caustici dell’, 717-719 lesioni dell’, 3223-324, 330-331 membrana congenita dell’, 714 membrane dell’, 713-714, 714f modificazioni in rapporto con l’età, 236 perforazione dell’, 723-724, 724t, 726-727 diagnosi della, 724, 724t, 725 radiografia del torace nella, 726 trattamento della, 726-727, 727f-730f peristalsi dell’, 712, 712f, 724t pseudoacalasia dell’, 721 ricostruzione dell’, dopo esofagectomia, 744745, 746f-749f spasmo diffuso dell’, 722-723, 723f, 723t, 724t stenosi dell’, 718, 764-765
INDICE ANALITICO
super-spastico, 723 toracico, 710, 710f tumori benigni dell’, 727-731, 730f, 730t, 731f valutazione manometrica dell’, 711-713, 712f, 713f, 724t nell’acalasia, 720-721, 724t nella malattia da riflusso gastroesofageo, 758, 758f zona distale ad alta pressione dell’, 712-713, 713f, 714t Esofagogastrica(he), giunzione, 710 varici, 823-827, 1064-1073. Vedi anche Varici, emorragia da. Esofagografia, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 759, 760f Esofagomiotomia, nell’acalasia, 721-722, 722f nella disfunzione motoria cricofaringea, 719720, 720f nello spasmo diffuso, 723 nei diverticoli faringoesofagei, 716, 716f Esoni, 14, 14f Essenziali, deficit di acidi grassi, nutrizione parenterale e, 120 Essiccazione, della ferita, 1553 Estensore radiale breve del carpo, muscolo, 1570, 1570f Estensore radiale lungo del carpo, muscolo, 1570, 1570f Estensore ulnare del carpo, muscolo, 1570, 1570f Estensore del quinto dito, muscolo, 1570, 1570f Estensore comune delle dita, muscolo, 1570, 1570f Estensore proprio dell’indice, muscolo, 1570, 1570f Estensore breve del pollice, muscolo, 1570, 1570f Estensore lungo del pollice, muscolo, 1570, 1570f Estensori, tendini, lesioni dei, 1574-1575 Esterna, fissazione, 1590 nelle fratture esposte, 1612, 1613, 1613f nelle fratture pelviche, 1601, 1604f senza chiodi, 1613, 1613f telai per la, 1590, 1592, 1592f Estriolo, 1625 Estrogeni, 1625 deficit di, 1632 nel carcinoma prostatico, 1681 nella morfologia vaginale, 1622 nella profilassi dell’osteoporosi, 1626 recettori degli, nel cancro della mammella, 586, 586f, 586t Estrone, 1625 Etanolo, iniezione di, nelle neoplasie epatiche, 1025, 1041, 1042t Eterotassia, sindromi da, 1250 Etiche, questioni, complicazioni postoperatorie e, 224 nei trapianti, 467 nell’assistenza ai pazienti in condizioni critiche, 391 nell’assistenza geriatrica, 243-244 Etidocaina, 262-263, 262t Etomidato, 260 European Carotid Surgery Trial, 1344 Evacuazione, proctografia in, 937 Eventratio, diaframmatica, 1483 Ewing, sarcoma di, 520, 526, 1171 Extracellulare, matrice, nella cancerogenesi, 472473 Extracorporea, circolazione, nel bypass aortocoronarico, 1278-1279 ossigenazione su membrana, nell’ernia diaframmatica congenita, 1482, 1482f
nell’insufficienza respiratoria, 399 Extramidollare, ematopoiesi, mediastinica, 1201
F Faccette articolari, cervicali, osteoartrite delle, 1536 Faccia, traumi della, 324-326, 325f, 326f, 326t Facciale, nervo, 1558, 1560f lesioni iatrogeniche del, 1350 paralisi del, 1558 Falangi. Vedi Dita, Mano. Falloppio, tube di, 1622, 1622f assenza congenita delle, 1628 fisiologia delle, 1626 sviluppo delle, 1620, 1620f uovo nelle, 1643 Fallot, tetralogia di. Vedi Tetralogia di Fallot. Familiare, poliposi adenomatosa, 958-959 APC nella, 958-959 cancro colorettale nella, 959, 959f diagnosi differenziale della, 960-961 osteomi nella, 960 quadro clinico della, 959-960, 960f trattamento della, 961 FANS. Vedi Non steroidei, farmaci antiinfiammatori (FANS). Faringe, cancro della, 539f, 539-541, 545 lesioni della, 324 Faringea, sindrome della tasca incompleta 1499 Faringoesofagei, diverticoli, 715f, 715-716, 716f Farmaci. Vedi anche gli specifici farmaci. abuso di, traumi e, 1615 addome acuto e, 805 pancreatite acuta e, 1117-1118, 1118t liberazione di arginina vasopressina e, 49 progettazione genomica di, 24 nell’insufficienza venosa cronica, 1438 trombocitopenia da, 85 effetti sulla guarigione delle ferite, 141 Fas, 1406 recettori, nell’apoptosi, 22 Fasciotomia, indicazioni alla, 1607 nei morsi di serpenti, 366 nei traumi vascolari periferici, 1414-1415, 1415f nella sindrome dei compartimenti, 1388, 1389, 1603, 1608, 1610f Fattore V, mutazione di Leiden, nella resistenza alla proteina C attivata, 1239 nella trombosi, 1385 Fattore VIII, deficit del, 85 trattamento del, 86 Fattore IX, deficit del, 85-86 Fattore XI, deficit del, 87 Fattore XII, deficit del, 87 Fattore XIII, deficit del, 87 Fattore β della crescita trasformante, 29t, 405t nella guarigione delle ferite, 133, 134, 135t Fattore tessutale (tromboplastina), nell’emostasi, 79t Febbre, nell’addome acuto, 805 postoperatoria, 179-180, 204-205, 204t Fecale, incontinenza, 976-978, 977f Feci, analisi delle, 939 gelatina di ribes, 1487 nell’intussuscezione, 1486-1487 Fegato, 997-1058. Vedi anche Epatico, Epato-. acino del, 1004, 1004f adenoma del, 1032, 1032f, 1509
INDICE ANALITICO
affezioni del, in rapporto con l’AIDS, 1047-1048 alterazione adiposa locale del, 1033 alterazioni del, legate all’invecchiamento, 232 amartoma del, 1033 anastomosi artero-portali nel, 1007 anatomia del, 998, 998f, 999 anatomia microscopica del, 1004f, 1004-1005 anatomia segmentaria francese del, 1000, 1000f arteria epatica, 1001-1002, 1002f ascessi del, 1044f, 1044-1052 amebici, 1044, 1048-1049, 1049f, 1050, 1050t, 1051-1052 antibiotici negli, 1051 arteriografia degli, 1049-1050 Candida e, 1047 citomegalovirus e, 1047 criptogenetici, 1045-1046, 1046f diagnosi degli, 1049-1050, 1050t, 1067f diagnosi differenziale degli, 1050, 1050t drenaggio percutaneo degli, 1050-1051, 1051f, 1052, 1052f emorragia negli, 1057 incidenza degli, 1044 microbiologia degli, 1048-1049, 1049t morte cellulare iatrogenica e, 1046-1047, 1047f nell’AIDS, 1047-1048 origini infettive degli, 1045, 1045f, 1045t ostruzione biliare e, 1046 patogenesi degli, 1044-1048, 1045f, 1045t, 1052, 1052f pileflebite e, 1046 piogenici, 1050-1052, 1051f post-trapianto, 1047 post-traumatici, 338-339 radiografia del torace negli, 1049, 1049f scintigrafia con radionuclidi negli, 1049 tomografia computerizzata negli, 10451046, 1046f, 1049 trattamento degli, 1050-1051, 1051f, 1052, 1052f traumi e, 1046 ultrasonografia negli, 1049 avvolgimento con una rete del, nei traumi, 338 biopsia del, 304, 1036-1037 calcoli del, 1095, 1095f carcinoma a cellule squamose del, 1028 cellule del, 1004-1005 cirrosi del, 1060-1074, Vedi anche Cirrosi. cisti da echinococco del, 1053-1055 diagnosi delle, 1055 incidenza delle, 1053 patogenesi delle, 1053, 1054f trattamento delle, 1055ß cisti non parassitarie del, 1033 cistoadenocarcinoma del, 1027 citochine, effetti sul, 98 dispendio energetico del, 1005-1006 emangioendotelioma epitelioide del, 1028 emangioma cavernoso del, 1032f, 1032-1033 emangioma del, 1509 emorragia all’interno del, 1056-1058, 1477 diagnosi dell’, 1057, 1057f etiologia dell’, 1056f, 1056-1057 manifestazioni cliniche dell’, 1057 postoperatoria, 1056, 1056f trattamento dell’, 1057-1058, 1058f emorragia nel, 1056-1058 nella chirurgia per enterocolite necrotizzante, 1477
epatoblastoma del, 1026 eterogeneità cellulare nel, 1006 flusso ematico del, 1006, 1061 funzione immunologica del, 1010 insufficienza del, nelle ustioni, 358 nutrizione parenterale nell’, 116 postoperatoria, 220-221ß iperplasia nodulare focale del, 1032 iperplasia rigenerativa nodulare del, 1032 irrorazione del, 1060-1061, 1061f lacerazioni del, 337, 338, 338f legamenti coronari del, 999 legamento epatoduodenale, 999 legamento falciforme del, 999 legamento gastroepatico del, 999 lesione da conservazione del, 1007 lesioni del, 336-338, 337f, 337t complicazioni delle, 338-339 emorragia nelle, 1056-1057 nei bambini, 1496-1498 trattamento non operatorio delle, 338, 338f linfatici del, 1004 linfoma del, nell’AIDS, 1048 lobi del, 999-1000, 1000f malattie del, emorragia dal tratto gastrointestinale nelle, 834 emorragia nelle, 84 nutrizione parenterale e, 120-121 valutazione preanestesiologica delle, 269, 270t metabolismo dei farmaci nel, 1010 metabolismo dei carboidrati nel, 1009 metabolismo delle tossine nel, 1010 metabolismo delle vitamine nel, 1010 metabolismo lipidico nel, 1009 metabolismo proteico del, 1009-1010 microcircolazione del, 1006-1007, 1007f nei neonati, 1465 nella sindrome da insufficienza organica multisistemica, 1010 neoplasie del, 1020-1055, 1509. Vedi anche Epatocellulare, carcinoma. benigne, 1032f, 1032-1033, 1036 biopsia nelle, 1036-1037 con aneurismi dell’aorta addominale, 1367 emorragia nelle, 1057 metastatiche, 1029-1032. Vedi anche Fegato, tumori metastatici del. negli anziani, 237-238, 238t nei bambini, 1509-1510, 1509t staging delle, 1509-1510, 1509t staging laparoscopico delle, 1035-1037, 1036f trattamento delle, 1035, 1035f, 1035t, 15091510 ablazione a microonde nel, 1038, 1040t ablazione a radiofrequenza nel, 1038, 1040t chemioembolizzazione arteriosa nel, 1041, 1041f, 1042t ascesso dopo, 1046-1047, 1047f crioablazione nel, 1038, 1039t fotocoagulazione interstiziale con il laser nel, 1041 iniezione di acido acetico nel, 1041, 1042t iniezione percutanea di etanolo nel, 1041, 1042t resezione nel, 1037f, 1037-1038, 1038f trapianto di fegato nel, 1041, 1042t nervi del, 1004 peliosi del, 1033
1719 per il trapianto di insule, 461, 461f pseudotumore del, 1033 recettori di membrana sinusoidali del, 1006 resezione del, 1037f, 1037-1038, 1038f complicazioni metaboliche della, 1037-1038 idratazione e, 1037 laparoscopica, 304 nei traumi, 337-338 tecniche della, 1037 tipi di, 1037, 1037f, 1038 rigenerazione del, 998-999 risonanza magnetica del, 1015, 1016f-1018f sarcoma del, 1028 sintesi dei fattori della coagulazione nel, 1010 sinusoidi del, 1007 steatosi del, nell’AIDS, 1048 nutrizione parenterale e, 120-121 studio per immagini del, 1013f, 1013-1019, 1014f-1018f sviluppo anomalo del, 998 sviluppo del, 998, 999f telangectasia emorragica ereditaria del, 1033 tomografia a emissione di positroni del, 1017 tomografia computerizzata del, 1014f, 10141015, 1015f trapianto del, 446-453 ascesso dopo, 1047 complicazioni del, 452 dal babbuino all’uomo, 435 donatori per il, 449-450, 450f emorragia durante, 451 emorragia intraaddominale dopo, 452 epatectomia per il, 450 fase anepatica del, 450 immunosoppressione per il, 424. Vedi anche Immunosoppressione, clinica. indicazioni al, 447-448 infezione da Candida dopo, 1047 infezione da Citomegalovirus dopo, 1047 infezione dopo, 452 insuccesso del, 452 lobare, 451 mini microascessi dopo, 1047 nel cancro del fegato, 1510 nel carcinoma epatocellulare, , 448, 1028f, 1028-1029, 1041, 1042t nel colangiocarcinoma, 1027 nell’atresia biliare, 448 nell’emorragia da varici, 1072 nell’epatopatia alcolica, 448 nell’infezione da epatite B, 448 nell’infezione da epatite C, 448 nella cirrosi biliare primaria, 448 nella colangite sclerosante primaria, 448 nelle neoplasie epatiche, 448, 1028f, 10281029, 1041, 1042t perdite di bile dopo, 452 recidiva della malattia dopo, 453 ricostruzione biliare nel, 450 rigetto del, 452 risultati del, 452-453, 453f rivascolarizzazione arteriosa nel, 450, 451 segmentario, 451 selezione dei pazienti per il, 449 tecnica del, 450, 451f trattamento dopo, 451-452 trombosi dell’arteria epatica dopo, 1047 trombosi della vena porta nel, 451 trombosi vascolare dopo, 452 tumore carcinoide del, 1033 tumori metastatici del, 1029-1032, 1029t, 1107, 1110
1720 Fegato, tumori metastatici del (segue) antigene carcinoembrionario nei, 10291030 chemioterapia nei, 1031 individuazione dei, 1029-1030 patogenesi dei, 1029 risonanza magnetica nei, 1030 staging dei, 1030 studio per immagini dei, 1015, 1016f-1018f, 1030, 1031f tomografia a emissione di positroni nei, 1030 tomografia computerizzata nei, 1030, 1031f trattamento dei, 1030-1031 tumori misti del, 1024-1025 ultrasonografia del, 1013f, 1013-1014 valutazione del, 1010-1012, 1011t valutazione laparoscopica del, 304, 1017-1018 valutazione preoperatoria del, 161 vena porta, 1000-1001, 1001f vene epatiche, 1002-1003 visualizzazione con radionuclidi del, 1015, 1017, 1018f zaffamento del, nei traumi, 337 Femorale, arteria, 1622f, 1623 aneurisma dell’, 1370 arteriopatia ostruttiva dell’, 1390-1391 biforcazione dell’, embolia alla, 1385, 1386f chirurgia di bypass dell’, 1390-1391 comune, traumi dell’, 1415-1416 embolia dell’, 1385, 1386f, 1387-1388 lesioni dell’, 1603 pseudoaneurismi dell’, 1371 superficiale, innesto protesico tra vena safena e, 1456, 1457f traumi dell’, 1415-1416 trombosi dell’, 1385 vena, 1622f, 1623 anatomia della, 1419, 1419f angioaccesso attraverso la, 1454 innesto protesico tra arteria poplitea e, 1456, 1457f superficiale, legatura della, 1431 trombosi della, 1431 filtri nella vena cava nella, 1431, 1431t valvole della, 1418 Femore, fratture del, 1613-1614 epidemiologia delle, 1613, 1614f trattamento iniziale delle, 1613-1614 stabilizzazione delle, 1614 Fenilefrina, nell’insufficienza cardiaca destra, 380t nello shock settico, 64-65 Fentanile, in anestesia, 260 nei pazienti in condizioni critiche, 376 nel trattamento del dolore, 288, 288t nella sedazione cosciente, 289 prima del procedimento, 285 Feocromocitoma, 684-688 caratteristiche cliniche del, 685, 685t diagnosi del, 685f, 685-686, 686f extrasurrenale, 687, 687f in gravidanza, 687 nell’infanzia, 687-688 nella MEN di tipo 2, 686-687, 701-702, 703, 704-705 nella neurofibromatosi di von Recklinghausen, 687 risonanza magnetica nel, 684, 685f studio per immagini del, con 131I-MIBG, 684 Ferite. Vedi anche Guarigione delle ferite.
INDICE ANALITICO
aperte, 1550-1551, 1552f aspiranti, del torace, 328 che non guariscono, 203 chiusura delle, 1551-1552, 1551t classificazione delle, 1550-1551, 1552f croniche, 203 deiscenza delle, 199, 199t diagnosi delle, 1550-1551, 1552f ematomi delle, 199-200 essiccamento delle, 1553 infezione delle, 200f, 200-203, 201t, 202t. Vedi anche Infezione, della ferita chirurgica. dopo bypass arterioso coronarico, 1278 innesti di cute nelle, 1553f, 1553-1554 irrigazione delle, 1552-1553 lembi per le, 1554f, 1554-1555 materiali di sutura per le, 1552, 1553t rimozione dei, 1552, 1553t plastica a Z per le, 1555-1556, 1556f riparazione delle, princìpi della, 1550-1556 sbrigliamento delle, 1552-1553 sieromi nelle, 200 trattamento delle, 1550-1551, 1552f nei traumi, 1597-1598 ustioni da elettricità, 359-360 ustioni, 353-356, 354t, 355f trattamento iniziale delle, 250 Fermentazione, nel colon, 932-933 Ferro di cavallo, rene a, con aneurisma dell’aorta addominale, 1367 Ferro, deficit di, integrazioni di ferro nel, 77, 78t guarigione delle ferite e, 141 integrazioni di, nell’anemia ferropriva, 77, 78t Feto, guarigione delle ferite nel, 141-142, 142f, 142t insule pancreatiche nel, 465 test genetici nel, 24 FEV1, 396, 396f, 396t Fibersource HN, formula, 109t Fibersource, formula, 108t Fibre, alimentari, nella fermentazione, 932-933 Fibrinogeno, alterazioni del, 87 nella coagulazione, 81 Fibrinolisi, 81f, 81-82 Fibroadenoma, della mammella, 567 Fibroblastica, fattore della crescita, nell’angiogenesi, 134 nella guarigione delle ferite, 135t Fibrocistiche, alterazioni, nella mammella, 560 Fibroma, ovarico, 1641 Fibronectina, nell’angiogenesi, 134 nella guarigione delle ferite, 137 Fibroplasia, nella guarigione delle ferite, 135, 136f Fibrosi retroperitoneale, 780 Fibroxantoma, atipico, 505, 505f Filaria, linfedema da, 1449 Fimosi, 1484 Finasteride, nell’iperplasia prostatica benigna, 1678 Fisalia, puntura di, 372 Fisiologici, esami, nella trombosi venosa profonda, 1423 Fissazione, 1590-1594 carico dopo, 1616 complicazioni polmonari e, 1616 delle fratture femorali, 1614 esterna, 1590 nelle fratture esposte, 1612, 1613, 1613f nelle fratture pelviche, 1601, 1604f senza chiodi, 1613, 1613f telai per la, 1590, 1592, 1592f
interna, 1592-1593 chiodi intramidollari chiusi nella, 1592, 1595f chiodi intramidollari dinamicamente bloccati nella, 1592, 1595f chiodi intramidollari nella, 1592-1596, 1595f, 1612-1613 chiodi intramidollari staticamente bloccati nella, 1592, 1595f chiodi nella, 1592, 1593f nastri in tensione nella, 1592, 1594f nelle fratture esposte, 1612, 1613 placche a ponte nella, 1592 placche di compressione nella, 1592 placche di neutralizzazione nella, 1592 placche di sostegno nella, 1592 placche nella, 1592 viti nella, 1592, 1593f nella rottura dell’articolazione sacroiliaca, 1602, 1606f Fistole, anali, 984-986, 985t, 986f anorettali, 984-986, 985t, 986f a ferro di cavallo, 985 extrasfinteriche, 985, 986f intersfinteriche, 985, 986f soprasfinteriche, 985, 986f transsfinteriche, 985, 986f aortoenteriche, 828-829 arterovenose. Vedi Arterovenosa, fistola. biliari, post-traumatiche, 339 chilose, 1451 colovescicali, 946 del seno dermico congenito, 1546 digestivo-cutanee, nutrizione parenterale nelle, 114-115 dopo trapianto di pancreas, 457-458 duodenali, 334 enterocutanee, 909-910, 910t gastrointestinali, 218f, 218-219 intestinali, 909-910, 910t nelle lesioni dell’intestino tenue, 335 pancreatiche, 219 esterne, 1128-1129 interne, 1129f, 1129-1131, 1130f ombelicali, 774, 774f pancreatico-enteriche, 1131 perineali, atresia anale con, 1474-1475, 1475f postoperatorie, 218f, 218-219 rettovaginali, 986-987 tracheo-anonime, 1229, 1231 tracheoesofagee, 727, 1229, 1466-1469 ad H, 1468-1469 complicazioni delle, 1468-1469 incidenza delle, 1467 trattamento delle, 1231, 1467-1468, 1468f varianti delle, 1466-1467, 1467f uracali, 774, 774f Fitobezoari, nei pazienti anziani, 239 FK 506. Vedi Tacrolimus (FK 506). Flebite, superficiale, 1429 Flebografia, nell’insufficienza venosa cronica, 1437f, 1437-1438, 1438t nella trombosi venosa profonda, 1423 Flessore lungo del pollice, muscolo, 1571, 1571f Flessore lungo del pollice, tendine, rottura del, 1586 Flessore profondo delle dita, muscolo, 1571, 1571f valutazione del, 1572 Flessore profondo delle dita, tendine, lesioni del, 1573-1574 Flessore radiale del carpo, muscolo, 1571, 1571f
1721
INDICE ANALITICO
Flessore radiale del carpo, tenosinovite, 1585 Flessore superficiale delle dita, muscolo, 1571, 1571f valutazione del, 1572 Flessore superficiale delle dita, tendine, lesioni del, 1573-1574 Flessore ulnare del carpo, muscolo, 1571, 1571f Flessore ulnare del carpo, tenosinovite, 1585 Flessori, tendini, lesioni dei, classificazione in zone delle, 1573f, 1573-1574 riparazione delle, 1572-1574, 1573f, 1574f sistemi di pulegge dei, 1573, 1573f tenosinovite suppurativa dei, 1582 Fluconazolo, 184t Flumazenile, nel trattamento del dolore, 288t Fluoridrico, acido, lesione da, 360-361 Fluorochinolone, nella prostatite batterica, 16781679 Fluoroscopia, della trachea, 1230 Flusso-volume, curve, 1207 Folgorazione, nel cancro del retto, 966 Follicolostimolante, ormone, 665 funzione dell’, 1624, 1624f misurazione dell’, 666, 666t neurotrasmettitori e, 1625 Folstein Mini Mental Status, test, 234 Fontan, procedimento di, cuori non divisibili e, 1259 tunnel laterale, 1259, 1259f Forame ovale, pervio, 1464 Forcipe, operatorio, 164, 165f Formico, acido, lesioni da, 360 Formule, per l’alimentazione neonatale, 14651466 per la nutrizione enterale, 104, 105t-114t Fosfatasi alcalina, nell’iperparatiroidismo, 635, 636f misurazione della, 1011, 1011t Fosfato, metabolismo del, 631 sierico, nell’iperparatiroidismo, 635 Fosforo, sierico, nell’iperparatiroidismo, 635, 636f Fotodinamica, terapia, 168 nel cancro dell’esofago, 738 Fox, segno di, nella pancreatite acuta, 1118 Fratture, 1589-1616. Vedi anche Lussazioni, Traumi, Traumi vascolari. a legno verde, 1589 acute, 1589 angolazione nelle, 1590 carico dopo, 1616 chiuse, 1590 classificazione di LeFort delle, 324, 325f clavicolari, 1174 comminute, 1590, 1591f costali, 327, 327f, 1174 croniche, 1589 da avulsione, 1590 da stress, 1589 definizione delle, 1589 dei condili, 1590 del pene, 1683 del pugile, 1576 dell’articolazione tra sterno e manubrio, 1174 dell’uncino dell’osso uncinato, 1577 della cartilagine tiroide, 323, 323f della mano, 1575-1577, 1577f delle falangi distali, 1575-1576, 1576f delle falangi intermedie, , 576, 1576f delle falangi prossimali, 1576, 1577f dello scafoide, 1576-1577 di Bennett, 1576
di Rolando, 1576 epidemiologia delle, 1589 esposte, 1590 classificazione delle, 1609, 1611, 1611f, 1611t infezione nelle, 1609, 1611 lesioni dei tessuti molli nelle, 1609, 1611t salvataggio dell’arto o amputazione nelle, 1612-1612t trattamento delle, 1611, 1612-1613 trattamento iniziale delle, 1611 facciali, 324, 325-326, 326t femorali, 1613-1614, 1614f fissazione delle, 590-1594, 1592f, 1593f. Vedi anche Fissazione. frammenti a farfalla, 1590, 1591f in gravidanza, 1647-1648 infrazioni, 1589 insufficienza, 1589-1590 intraarticolari, 1590 lesioni vascolari nelle, 1602-1604 incidenza delle, 1602-1603, 1606f trattamento delle, 1603-1604, 1607f mandibolari, 325, 326f, 326t mascellari, 324-325, 326f, 326t metacarpali, 1576 mobilizzazione dopo, 1616 nel cancro metastatico, 526-528, 528t nell’iperparatiroidismo, 236 oblique, 1590, 1591f omerali, lesioni vascolari nelle, 1603 patologiche, 1589 pelviche, 342, 1598-1502. Vedi anche Pelvi, fratture della. rotazione nelle, 1590 scapolari, 1174 segmentarie, 1590, 1591f sindrome da difficoltà respiratoria degli adulti nelle, 1616 sindrome dell’embolia adiposa nelle, 16151616 sopracondiloidee, 1590 spirali, 1590 spostamento delle, 1590 stabilizzazione delle, 1598 sternali, 328 studi per immagini delle, 1596-1597, 1597f terminologia delle, 1589-1590 tipi delle, 1589-1590 trasporto dei fratturati, 1590 trasversali, 1590, 1591f trattamento iniziale delle, 1597-1598 immobilizzazione nel, 1598 riduzione nel, 1598 scelta delle priorità chirurgiche nel, 1598 trattamento della ferita nel, 1597-1598 trazione nelle, 1598 valutazione delle, 1593, 1596-1597, 1596t, 1597f anamnesi nella, 1593 in pronto soccorso, 1596 modalità della lesione nella, 1593, 1596t vertebrali, 319, 319f, 321 Frazione di eiezione ventricolare, destra, catetere per la, 379, 379t sinistra, nel riflusso mitralico, 1303, 1304, 1304f Freddo, lesioni da. Vedi Ipotermia. stress da, risposta neonatale allo, 1464 Frenoesofagea, membrana, 710 Fruttosio, come fonte di carboidrati, 96 nell’eiaculato, 1675
Fundoplicatio, di Nissen, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 760f, 760-761, 764f763f laparoscopica, 301, 302t-303t parziale, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 761-762, 763f Fungine, infezioni. Vedi anche le specifiche infezioni fungine. della ferita chirurgica, 181 della parete toracica, 1172 in rapporto con il catetere della dialisi peritoneale, 1461 manifestazioni extrapolmonari delle, 1237t polmonari, 1237-1238, 1238f Furosemide, nella sindrome dell’ormone antidiuretico inappropriato, 48-49
G G, cellule, del pancreas, 646, 647t, 648 proteina, recettori accoppiati alla, 19-20, 20f Galattocele, 560 Galattosio, test della capacità di eliminazione del, 1012 Gallio nitrato, nelle crisi iperparatiroidee, 637, 637t Galveston, formula di, nelle ustioni, 351, 351t Gamekeeper’s thumb, 1578 Gamma knife, chirurgia del, 1540 Gamma-glutamil transferasi, epatica, 1011, 1011t Gangliari, cisti, 1581 Ganglioneuroblastoma, 1190, 1191f Ganglioneuroma, mediastinico, 1191 Gap, nell’atresia digiunoileale, 1470 Gardnerella, nella vaginite, 1632 Gastrectomia, nell’emorragia da ulcera gastrica, 821-822, 822f Gastrico(a, he), bypass, nell’obesità patologica, 251f, 251-252, 254, 254t cancro, 855-865 anemia perniciosa e, 856-857 biopsia nel, 862 classificazione di Lauren del, 858 diagnosi del, 861-862, 861t epidemiologia del, 855-857, 856t fattori alimentari nel, 856 fattori ambientali nel, 856 fumo di sigarette e, 856 gastrectomia e, 856 grado istologico del, 858 infezione da Helicobacter pylori e, 856 infiltrante, 858 iniziale (early), 860-861, 861f malattia di Ménétrier e, 857 mortalità del, 855-856, 856t nei pazienti anziani, 237 nel moncone gastrico residuo, 856 patogenesi del, 857, 857f patologia del, 858, 858f polipoide, 858 staging del, 858-861, 859f, 859t, 860f, 860t, 861f staging della Japanese Research Society del, 859f, 859-860, 860t tomografia computerizzata nel, 862 trattamento del, 862-865, 863f, 864f, 864t linfadenectomia nel, 863, 863f palliativo, 865 risultati del, 864f, 864-865, 864t splenectomia nel, 863 ulcerato, 858
1722 Gastrico(a, he) (segue) deflusso, ostruzione al, malattia ulcerosa peptica e, 846, 851 ghiandole, 839, 839f linfoma, 865-867, 866t diagnosi del, 866-867 epidemiologia del, 865 patogenesi del, 865 patologia del, 865-866, 866t prognosi del, 867 staging del, 866, 866t trattamento del, 867 mucosa, ectopica, nelle anomalie del dotto vitellino, 1488 polipeptide inibitore, 880t, 881 pseudolinfoma, 865 sarcoma, 867-868 ulcere. Vedi Ulcerosa peptica, malattia. Gastrina, 841, 841f, 879f, 880t peptide che produce, 880t, 881 Gastrinoma, 647t, 653-657. Vedi anche ZollingerEllison, sindrome di. caratteristiche cliniche del, 653-654 diagnosi del, 653-654, 654t localizzazione del, 655-656, 656f metastatico, 654f, 654-655, 655t, 657 nella MEN di tipo I, 698 patologia del, 654f, 654-655, 655t trattamento del, 656-657, 657f Gastrite, da stress, 837-838, 854-855 incidenza della, 854 nel paziente in condizioni critiche, 381 patogenesi della, 854 prevenzione della, 854-855 trattamento della, 855 Gastrocolico, riflesso, 934 Gastroduodenale, arteria, 1077, 1078f Gastroesofageo, malattia da riflusso, 755-766, 1485-1486 alterazioni della motilità nella, 764 caratteristiche cliniche della, 757, 757t endoscopia nella, 757-758 esame obiettivo nella, 757 esofagografia nella, 759, 760f fisiopatologia della, 755f, 755-757, 756f, 757f laringoscopia nella, 759 manometria nella, 758, 758f monitoraggio del pH nella, 758-759, 759f nell’atresia esofagea, 1467 scintigrafia nella, 759 sintomi extraesofagei nella, 765-766 stenosi nella, 764-765 trattamento della, 759-762, 1486 trattamento medico della, 760 complicazioni del, 762-764, 762t fundoplicatio di Nissen nel, 760f, 760761, 761f-763f fundoplicatio parziale nel, 761-762, 763f insuccesso del, 764 laparoscopico, 301, 302t-303t risultati del, 762 valutazione preoperatoria della, 757-759, 758f-760f Gastrointestinale, tratto. Vedi anche le componenti specifiche. aderenze del, occlusione e, 883f, 883, 883t, 887 atresia del, con gastroschisi, 1479 atrofia del, nelle ustioni, 348 duplicazioni del, 1489 emorragia dal, 816-834. Vedi anche Digestiva, emorragia.
INDICE ANALITICO
nell’AIDS, 191 postoperatoria, 216 flora del, 217 funzioni immunologiche del, 103 in gravidanza, 1645 integrità post-traumatica del, 100 melanoma metastatico del, 498 motilità nel, dopo riparazione di ernia diaframmatica congenita, 1482 nei pazienti in condizioni critiche, 381-382 occlusione del, aderenze e, 883, 883f, 883t, 887 nell’AIDS, 191 neonatale, 1466-1476 atresia del piloro nell’, 1469 atresia digiunale nell’, 1470f, 14701471 atresia esofagea nell’, 1466-1469, 1467f, 1468f atresia ileale nell’, 1471, 1471f del colon, 1473-1476, 1474t, 1475f distensione addominale nell’, 1466 duodenale, 1469-1470 ileo da meconio nell’, 1471-1473, 1472f mancata eliminazione del meconio nell’, 1466 polidramnios nell’, 1466 segni dell’, 1466 postoperatoria, 214-215 occlusione neonatale del, vomito biliare nell’, 1466 perforazione del, nell’AIDS, 191 permeabilità del, nelle ustioni, 348 polipi del, 1489-1490 preparazione preoperatoria del, 161-162 rotazione neonatale anomala del, 14771478 stenosi del, dopo chirurgia per enterocolite necrotizzante, 1477 Gastrointestinali-cutanee, fistole, nutrizione parenterale nelle, 114-115 Gastrodigiunostomia, a Y alla Roux, nella gastrite da riflusso alcalino, 854 Gastroplastica, con cerchiaggio verticale, nell’obesità patologica, 250f, 250-251, 253254 Gastroschisi, 774, 1479f, 1479-1480 Gatti, morsi di, 366-368, 367t, 368t Gemfibrozil, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Genetico(a, i), codice, 16, 17f terapia, 24-25 nel cancro del pancreas, 1138 nel cancro del polmone, 1223 nel cancro, 479, 479t test, 24 Gengive, cancro delle, 538-539 Geni, espressione di, 16-17 struttura dei, 14, 14f Genitali. Vedi anche Riproduttivo, apparato. dotti, sviluppo dei, 1620, 1620f femminili. Vedi anche Cervice, Vagina, Vulva. esami citologici dei, 1626-1627 esterni, 1620-1621, 1621f fisiologia dei, 1626 interni, 1622f, 1622-1623 maschili, esterni, 1681-1692, 1682f, 1683f. Vedi anche Pene, Testicoli. Genitofemorale, nervo, 785 Genoma umano, 13-17. Vedi anche Deossiribonucleico, acido (DNA). etica e, 25
progetto, 23-24 terminologia per il, 25-26 Gentamicina, 184t Geriatrici, pazienti. Vedi Anziani, pazienti. Germinali, cellule, tumori a, 1526-1527, 16901691, 1691t mediastinici, 1196-1197 classificazione dei, 1195, 1195t marker tumorali nei, 1197, 1197f non seminomi, 1197, 1690 testicolari, 1690 dissezione linfonodale retroperitoneale nei, 1691, 1692f staging dei, 1690, 1691t Gerota, fascia di, 1649, 1650f, 1651f Gibbon, John, 10, 10f Giganti(e), cellule, tumori a, 1581 della mano, 1581 delle ossa, 519, 520f, 521-522 fibroadenoma, della mammella, 567 nevo congenito, 488 Ginecologia, 1619-1648 anamnesi in, 1626 aspetti storici della, 1619-1620 esame obiettivo in, 1626, 1627f esplorazione pelvica bimanuale in, 1626f, 1627f test di laboratorio in, 1626-1628 Ginecomastia, 669, 1567 prepuberale, 559 Ginocchio, traumi del, 1416, 1603, 1606f, 1607f Giugulare interna, vena, catetere nella, 14531454 nell’endoarteriectomia carotidea, 1346, 1347f Giunzionale, ritmo accelerato, 378t Glasgow, scala del coma di, nei traumatizzati, 317-318, 317t, 1596 nei traumi della testa, 1530, 1530t Glenn, shunt di, 1259, 1259f Gliale, derivazione, fattore della crescita a, 700 Glicerolo, come fonte di carboidrati, 96-97 Glicocorticoidi, insufficienza surrenale con i, 65 meccanismi antiinfiammatori dei, 35, 36t nell’insufficienza surrenale primaria, 66 nella crisi iperparatiroidea, 637, 637t per l’immunosoppressione clinica, 420f, 420421 preoperatori, 270 surrenali, 672, 673f Gliconeogenesi, nelle ustioni, 349 Glicopeptidi, 184t, 186 Glicosaminoglicani, nella guarigione delle ferite, 137, 138t Glioblastoma multiforme, 1525 Glioma, 1525 idrocefalo da, 1546, 1547f Globulina antilinfocitaria di cavallo, per l’immunosoppressione clinica, 418-419 di coniglio, per l’immunosoppressione clinica, 418-419 Glomerulare, filtrato, 1653 velocità di filtrazione, nei pazienti anziani, 232 vasocostrizione arteriolare afferente e, 1654 Glomerulo, 1650 emodinamica del, 1653 Glomerulonefrite, recidiva post-trapianto della, 441 trapianto renale nella, 430-446. Vedi anche Rene, trapianto di. Glossofaringeo, nervo, lesione iatrogenica del, 1350
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INDICE ANALITICO
Glottide, 540 Glucagone, 650 Glucagonoma, 547t, 658, 658f Glucagonosimile, peptide-2, nella nutrizione parenterale, 103 Glucerna Bar, 110t Glucerna OS, formula, 112t Glucosio, come fonte di carboidrati, 96 nei liquidi per la dialisi peritoneale, 1460 test della tolleranza al, nella pancreatite cronica, 1126 Glucosio-6-fosfato deidrogenasi, deficit di, 11481149 Glutammina, come fonte energetica, 97, 102f, 102-103 Gluteo grande, muscolo, 1621f Gluteo, lembo libero, nella ricostruzione della mammella, 597-598, 597t, 598f, 599f Gomito, lussazione del, 1603 Gonadoblastoma, testicolare, 1691-1692 Gonadotropina corionica umana (hCG), nei tumori a cellule germinali, 1196, 1197, 1197f, 1526 nella malattia trofoblastica maligna, 1643 nel teratoma, 1511 nel cancro del testicolo, 1690 test di stimolazione con la, nella ritenzione testicolare, 1502 Gonadotropine, controllo ipotalamico delle, 1624 ormone che produce le, 664t analogo dell’, nel leiomioma, 1638 nella menopausa medica, 1620 Gonfiore. Vedi anche Edema. dopo trattamento della malattia da riflusso gastroesofageo, 763-764 Gonorrea, esami cervicali nella, 1628 malattia infiammatoria pelvica nella, 1640 uretrite nella, 1671 vaginite nella, 1632 Goodsall, regola di, 986, 986f Gorlin, formula di, 1305, 1306f Gozzo. Vedi anche Graves, malattia di. endemico, 610 nodulare tossico, 613 plurinodulare, 613 retrosternale, 613 Graham, patch di, nella perforazione da ulcera, 851, 852f Grande dorsale, lembo del, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 nella ricostruzione della mammella, 595596, 596f, 597t muscolo, 1167 Grandi arterie, trasposizione delle, 1253 intervento di switch arterioso, nella, 1253, 1254f complessa, 1253 procedimento di Mustard per la, 1253, 1264f semplice, 1253 Grandi cellule, carcinoma polmonare a, 1214 Granulociti, fattore che stimola le colonie di, 29t Granulociti-macrofagi, fattore che stimola le colonie di, 29t Granuloma, eosinofilo, 1171 inguinale, del pene, 1684 vulvare, 1630 piogenico, 1582 polmonare, o metastasi, 1226 Granulosa, cellule della, 1625 Grasso(i), Vedi anche Lipidi.
bruno, mobilizzazione neonatale del, 1464 digestione intestinale dei, 877-878, 878f Graves, malattia di, 611-613 autoanticorpi nella, 609 diagnosi della, 611, 612f patologia della, 611 quadro clinico della, 611 trattamento della, 611-613 Gravidanza. Vedi anche Neonati. addome acuto durante la, 813-814, 1645-1646 affezioni chirurgiche in, 1644-1647 anestesia in, 1645 appendicite durante la, 924-925, 1645-1646 cardiopatie acquisite in, 1646 chirurgia cardiovascolare in, 1646-1647 circolazione in, 1644-1645 ectopica, 1643f, 1643-1644 diagnosi della, 1644 trattamento della, 1644 embolia polmonare in, 1646 equilibrio acido-base in, 1645 feocromocitoma in, 687 fratture in, 1647-1648 iperparatiroidismo in, 636 laparoscopia durante la, 304 lesioni della testa in, 1648 luteoma della, 1641 malattia trofoblastica maligna della, 16421643 melanoma durante la, 498 modificazioni delle mammelle durante la, 559 modificazioni ematologiche in, 1645 modificazioni fisiologiche in, 1645 prolattinoma in, 669 respirazione in, 1644 test di, 1628 traumi addominali in, 1647 traumi in, 1647-1648 trombosi venosa in, 1646 vene varicose in, 1646-1647 warfarin in, 1427 Grey Turner, segno di, 775 GRFoma, 658 Grosso intestino. Vedi Colon. Grynfeltt, ernia di, 798 GTBP, nel cancro colorettale, 956, 957 Guanilil ciclasi, solubile, 39-40 Guarigione delle ferite, 131-143 angiogenesi nella, 134-135 anormale, 139-141, 139t, 140f carcinoma a cellule squamose e, 140, 140f cicatrice ipertrofica nella, 140 citochine nella, 133-135, 135t, 142-143 collageno nella, 136-137, 136t contrattura della cute nella, 1550 contrattura nella, 137 deficit di minerali e, 141 deficit di vitamine e, 141 dopo endoarteriectomia carotidea, 1349 elastina nella, 137 emostasi nella, 132 epitelizzazione nella, 135-136 fase della maturazione nella, 132f, 137, 139, 139f fase infiammatoria della, 131-134, 132f-134f fase proliferativa della, 132f, 134-137, 135t, 136f, 136t, 138t fasi della, 131-139, 132f fetali, 141-142, 142f, 142t fibroplasia nella, 135, 136f formazione di cheloide nella, 140, 140f glicosaminoglicani nella, 137, 138t
infezione batterica e, 140-141 ipossia e, 141 leucociti nella, 132-133, 133f linfociti nella, 133 macrofagi nella, 133-134, 134f manipolazione della, 142-143 matrice extracellulare nella, 136 nel diabete mellito, 141 per prima intenzione, 131 per seconda intenzione, 131 per terza intenzione, 131 radiazioni ionizzanti e, 141 ritardo della, in rapporto con l’età, 141 Gubernaculum, 1686, 1686f Guyon, canale di, compressione del nervo ulnare nel, 1580-1281
H Halsted, test di, nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1173 William Stewart, 5-6, 6f Hamman, segno di, 1185 Hare, split di trazione temporaneo, nelle fratture femorali, 1613, 1614f Hare, splint di trazione, 11598 Harris-Benedict, equazione di, 387 negli ustionati, 358 Hartmann, procedimento di, 942 nella diverticolite, 946, 947 Hashimoto, tiroidite di, 610 autoanticorpi nella, 609 hCG. Vedi Gonadotropina umana corionica (hCG). Helicobacter pylori, infezione da, cancro gastrico e, 856 nella malattia ulcerosa peptica, 237, 819, 822-823, 843, 844-845 test per l’, 846 trattamento dell’, 847 Hemophilus ducreyi, 1684 Henderson-Hasselbalch, equazione di, 59, 396 Henle, ansa di, 1653 Hepatic-Aid II, formula, 112t HER2, oncogeni, nella prognosi del cancro, 1223 Herceptin, nel cancro della mammella, 588 Herpes, genitale, vulvovaginite da, 1630 Herpes simplex, infezione da virus, del pene, 1684-1685 della mano, 1582 della vagina, 1632 Hesselbach, triangolo di, 784 Hirschsprung, malattia di, 948, 1473-1474 diagnosi della, 1474 diagnosi differenziale della, 1473-1474 RET nella, 700 trattamento della, 1474 Histoplasma capsulatum, 1237 HIV. Vedi Virus dell’immunodeficienza umana. HLA. Vedi Antigene leucocitario umano (HLA) Hodgkin, malattia di, classica, 1198 mediastinica, 1198 splenectomia nella, 1149-1150 tipo sclerosante nodulare, 1198, 1199f Hunter, John, 3, 3f Hürthle, carcinoma a cellule di, 620
I Ialuronico, acido, nella guarigione delle ferite, 138t
1724 Iatale, ernia. Vedi anche Gastroesofagea, malattia da riflusso. dopo lesione da caustici, 719 mista, 756f, 756-757 da rotolamento, 756, 756f da scivolamento, 756, 756f Ibridoma, produzione dell’, 482 Ictus, 1339-1354. Vedi anche Carotidi, arterie, arteriopatia ostruttiva delle. criptogenetico, 1340 dopo endoarteriectomia carotidea, 1348 emorragia subaracnoidea e, 1518 emorragico, 1518 epidemiologia dell’, 1339 fattori di rischio per l’, 1344 fibrillazione atriale nell’, 1339 fisiopatologia dell’, 1339-1341, 1340f, 1341f piccolo, 1342 postoperatorio, 223 prevenzione dell’, 1342-1354. Vedi anche Carotidea, endoarteriectomia. prognosi dell’, 1345 quadro clinico dell’, 1341-1342, 1342f stenosi dell’arteria carotide e, 1344, 1345, 1345f terapia con aspirina dell’, 1345-1346 Idatidea, malattia, 1151 Idatiforme, mola, 1642 Idrocarburi, lesione da, 361 Idrocefalo, 1546 acquisito, 1546 congenito, 1546 lesioni della testa e, 1532 mielomeningocele e, 1544-1545, 1546 nei tumori intracranici, 1524 ostruttivo, 1523, 1523f tumori e, 1546, 1547f Idrocele, 1499, 1689 comunicante, 1500f, 1501 del cordone spermatico, 1499, 1500f della tunica vaginale, 1499, 1500f Idrocortisone, nello shock settico, 65-66 sodio succinato, nell’insufficienza surrenale, 65-66 Idrodensitometria, nell’obesità patologica, 247 Idrogeno, perossido di, nella lesione da riperfusione, 1384 respiro di, 932 Idromorfone, nel trattamento del dolore, 288 Idrosalpinge, cronica, 1640 Idrosoadenite, suppurativa, 989f, 989-990 3-beta-idrossideidrogenasi, deficit di, 680, 681t 11-idrossilasi, deficit di, 680, 681t 17-idrossilasi, deficit di, 680, 681t 21-idrossilasi, deficit di, 680, 681t Idrossile, radicale, nella lesione da riperfusione, 1384 Idrostatica, pressione, negli scambi di liquidi tra capillari e spazio interstiziale, 1447, 1447f Igroma, cistico, 546-547, 1451, 1499 Ileostomia, 942-943 nella colite ulcerosa, 954-955 Ileo (porzione del tenue), atresia dell’, 1471, 1471f diverticoli dell’, 906-907 Ileo, 887-888, 888t biliare, 1093, 1095 da meconio, 1471-1473, 1472f controlli nel tempo nell’, 1472-1473 nell’occlusione del tenue, 1471 radiografia dell’, 1472, 1472f
INDICE ANALITICO
trattamento dell’, 1472, 1472f nei pazienti anziani, 239 nutrizione parenterale durante, 116 paralitico, dopo riparazione di aneurismi dell’aorta addominale, 1366 postoperatorio, 214-215 Ileopsoas, segno dell’, nell’addome acuto, 806 Ileopubico, tratto, 785 Iliaca, arteria, 1652, 1653f aneurismi dell’, 1364 arteriopatia ostruttiva dell’, chirurgia di bypass nell’, 1390-1391 comune, 1622f, 1623 esterna, 1622f, 1623 interna, 1622f, 1623 negli aneurismi aortici, 1359 traumi dell’, 1411 cresta, lembi osteocutanei della, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550-551 vena, anatomia della, 1419 interna, 1682, 1682f traumi della, 1411 Iliaco-femorale, trombosi venosa profonda, 1431-1432, 1432f, 1433f Ilo epatico, dissezione dell’, nell’atresia biliare, 1491, 1491f lesioni della, 330f, 338 Imbuto, torace a, 1168-1169, 1169f, 1483-1484 Imene, 1621, 1621f imperforato, 1628 Imenotteri, punture di, 370-371 Imipenem, 183t, 185-186 Immobilizzazione, delle fratture, 1598 Immun-Aid, formula, 112t Immune, globulina, tetanica, 175 Immunitario, sistema, 403-405, 404f, 405t, 406412. Vedi anche Immunosoppressione. alterazioni del, in rapporto con l’età, 232 cellule dendritiche nel, 411 cellule natural killer nel, 412 cellule nel, 405-406, 407t epatico, 1010 geni di istocompatibilità maggiore nel, 412415, 413f, 414f intestinale, 881-882, 882f laparoscopia e, 295, 297 linfociti B nel, 409-411, 412f. Vedi anche Linfociti, B. linfociti T nel, 407-409, 409f-411f. Vedi anche Linfociti, T. milza nel, 1146 monociti nel, 411 nel carcinoma a cellule squamose, 500 nel trapianto di insule pancreatiche, 462463, 465, 466 nel trapianto di pancreas, 456-457 nella cancerogenesi, 474-476, 475t, 476t nelle ustioni, 348-349 sistema linfatico nel, 1447 vie costimolatorie nel, 408-409, 410f, 411 Immunodeficienza. Vedi anche Virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione da. cancerogenesi e, 476 neonatale, 1464-1465 Immunoglobuline, produzione intestinale di, 103 Immunologico(a), privilegio, nel trapianto di insule, 461 tolleranza, nel trapianto di insule, 462 Immunosoppressione, 189-196
cancro e, 417, 444-445 clinica, 189-190, 403-405, 404f, 405t, 406f, 415-424 agenti antiproliferativi per l’, 421f, 421-422 agenti di mantenimento per l’, 420f, 420423, 421f, 422f agenti diretti contro le cellule T per l’, 422f, 422-423 agenti per l’induzione dell’, 418-420 agenti per la deplezione linfocitaria per l’, 418-420 anticorpi monoclonali per l’, 425 azatioprina per l’, 421, 421f cancro e, 417, 444-445 cellule T suppressor nell’, 425 chimerismo di cellule ematopoietiche e, 425-426 ciclosporina per l’, 422f, 422-423 corticosteroidi surrenali per l’, 420f, 420421 eicosanoidi per l’, 423 globulina antilinfocitaria per l’, 418-419, 425 inibitori dei recettori di interleuchina-2 per l’, 420 iniezione intratimica di tessuto allogenico e, 425 irradiazione per l’, 419-420 locale, 423 micofenolato mofetile per l’, 421-422 nei riceventi di allotrapianti di fegato, 424 nei riceventi di allotrapianti di pancreas, , 424 nei riceventi di allotrapianti renali, 423-424 nei riceventi di organi toracici, , 424 OKT3 per l’, 419, 419f riattivazione del citomegalovirus con l’, 416-417, 417f, 418f rischi dell’, 416-418, 417f, 418f rischio di affezioni cardiovascolari con l’, 417-418 rischio di infezione con l’, 416-417, 417f, 418f sirolimus per l’, 423 strategie per l’, 405 tacrolimus per l’, 423 invecchiamento e, 195 ipotermia e, 195-196 nei pazienti sottoposti a trapianti, 192-194, 193t nei traumi, 194-195 nel diabete mellito, 195 nel trapianto di insule pancreatiche, 462 nel trapianto di pancreas, 455-456, 459-460 nel trapianto di polmone, 1232 nel trapianto di rene, 434, 437-439 nel trapianto renale, 444-445 nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana, 190-192, 191t nella malnutrizione, 194 nelle ustioni, 194-195 nello shock, 195 post-splenectomia, 196 primaria, 190, 190t secondaria, 190-196, 191t trasfusioni di sangue e, 76, 195 Immunosorveglianza, 473 Immunoterapia, 478-479, 478t nei condilomi acuminati, 988 nel diabete mellito, 659 nel melanoma, 499 nella prevenzione delle infezioni, 174-175
INDICE ANALITICO
Impact, formula, 112t Impianti, chirurgia plastica con, 1556 di silicone, nella ricostruzione della mammella, 593-594, 595f, 596t Inalazione, ustioni da, 350, 352f, 352-353, 353t Inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, sindrome da, 47, 48-49, 214, 666 Inchiodamento, intramidollare, 1592-1593, 1595f bloccato dinamicamente, 1592, 1595f bloccato staticamente, 1592, 1595f chiuso, 1592, 1595f Incidentalomi, 688-693 biopsia degli, 689 diagnosi differenziale degli, 688, 688t studio per immagini degli, 689, 689f, 690f trattamento degli, 689-693, 690f-693f valutazione biochimica degli, 688 Incisionale, ernia, 203, 795, 797f Incisione, 1550, 1551f bisturi per l’, 164, 164f chiusura dell’, 165-168, 166t, 167f in chirurgia toracica, 1208-1210 Incontinenza, fecale, 946-947, 977f urinaria, 1667-1669, 1668f da stimolo, 1668 da stress, 1668 meccanismi dell’, 1668, 1668f nei pazienti anziani, 232 Incremento ponderale, peso delle mammelle nell’, 1566 Indocianina, verde di, test del, 1012 nel carcinoma epatocellulare, 1025 Indolamina, nell’endocrinologia dell’apparato riproduttivo femminile, 1625 Indometacina, nella chiusura del dotto arterioso pervio, 1245 Infarto, intestinale, 808, 809f miocardico. Vedi Miocardio, infarto del. omentale, 779 Infertilità, dopo appendicite, 926 Infezioni. Vedi anche le specifiche infezioni. aneurisma da, 1371 associate alle protesi, 180 cerebrali, 1547-1548 cervicali, 1633 da catetere, 121, 386, 1455 da morsi di mammiferi, 367, 367t, 368t degli innesti arteriosi, 1382 dei tessuti molli, 177-178, 177t. Vedi anche Infezioni, della ferita chirurgica. del sistema nervoso centrale, 1547-1548 della ferita chirurgica, 171-187, 200f, 200-203, 201t, 202t anaerobi nelle, 181 anergia ai test cutanei e, 159 cause delle, 171-172 ceppi gram-negativi nelle, 180-181 chiusura primitiva ritardata nelle, 173-174 classificazione delle, 171-172 cocchi gram-positivi nelle, 180 contaminazione endogena nelle, 173, 174t drenaggi e, 169, 169f etiologia delle, 200-202, 201t fattori ambientali nelle, 172 fattori del paziente nelle, 172 fattori della sala operatoria nelle, 173 fattori sistemici nelle, 174t febbre nelle, 179-180 funghi nelle, 181 immunoprevenzione delle, 174-175 intraaddominali, 178-179, 178t, 179f
malnutrizione e, 174 necrotizzanti, 177-178, 177t nella toracotomia, 1172 nutrizione e, 159 o infezioni mediche, 176-177 patogeni nelle, 180-181 preparazione preoperatoria e, 172-173 prevenzione delle, 159-160, 160t, 182-173, 173t, 202-203 antibiotici profilattici per la, 160, 160t, 175-176 quadri delle, 202 retroperitoneali, 178-179, 178t sorveglianza contro le, 174, 172t superinfezioni nelle, 187 tecnica chirurgica nelle, 173-174 trattamento delle, 182t-184t agenti antianaerobici nel, 184t, 186 aminoglucosidi nel, 183t-184t, 186 antibiotici nel, 181-187, 182t-184t carbapenemi nel, 183t, 185-186 cefalosporine nel, 182t-183t, 185 chinoloni nel, 183t, 186 glicopeptidi nel, 186 globulina immune antitetanica nel, 175 intervento operatorio nel, 178-179, 179f macrolidi nel, 184t, 186 monobactami nel, 183t, 185 ossazolidinoni nel, 187 penicilline nel, 182t, 185 princìpi generali del, 187 streptogramine nel, 186-187 tetracicline nel, 184t, 186 virus nelle, 171 della ghiandola di Bartolino, 1629 della ghiandola di Skene, 1629 della mammella, 567-568 della mano, 1582 della parete addominale, 775 della parete toracica, 1172 delle vie biliari, 1079-1080, 1079t delle vie urinarie, 179, 458 dopo appendicectomia, 925 dopo splenectomia, 1162 dopo trapianto di fegato, 452 dopo trapianto renale, 443-445 guarigione delle ferite e, 140-141 in rapporto con il catetere della dialisi peritoneale, 1460-1461 indominabili, post-splenectomia, 339 integrità della mucosa digestiva e, 100 interferone-γ ricombinante nelle, 31 interleuchina 1β nelle, 33 interleuchina-10 nelle, 39 interleuchina-12 nelle, 38 intraaddominali, 178-179, 178t, 179f linfadenite cervicale nelle, 1498 malattia di Crohn e, 888-889 mammarie, 567-568 mediastiniche, 1185-1186 meningee, 1547 negli empiemi, 1176-1177 nei pazienti con AIDS, 192 nei pazienti in condizioni critiche, 381-382, 386-387 nell’insufficienza organica multisistemica, 391 nelle fratture esposte, 1609, 1611 nelle ustioni, 357 nosocomiali, 179-180 pancreatite acuta e, 1124 pelviche, 1639-1640 polmonari, 1235-1237
1725 postoperatorie. Vedi Infezioni, della ferita chirurgica. post-trapianto, 192-193, 193t renali, 1658-1659 retroperitoneali, 178-179, 178t riferibili alle protesi a salto, 1457-1459 rischio neonatale di, 1465 spinali, 1548 testicolari, 1688, 1688t, 1689f trasmissione delle, con le trasfusioni di sangue, 75-76, 76t trasmissione delle, con le trasfusioni, 275, 275f vaginali, 1631-1632 Infiammazione, 28. Vedi anche Citochine. dopo laparoscopia, 297, 298f nell’aterosclerosi, 1269 nell’atresia biliare, 1490 nella guarigione delle ferite, 131-134, 132f134f Informazioni, pregiudizio nelle, nelle ricerche sui risultati, 146 Infrainguinale, arteriopatia ostruttiva, 1391-1392 angioplastica transluminale percutanea nell’, 1394 chirurgia di bypass nell’, innesto di vena invertita nella, 1392 innesto protesico nella, 1393 reintervento, 1393-1394 vena grande safena in situ per la, 13921393, 1393f Infrarossi, coagulazione con gli, 168 Infundibolopelvico, legamento, 1622, 1622f Infus-A-Port, 1454 Ingrandimento, intraoperatorio, 164 Inguinale, canale, anatomia del, 783-784 ematoma, 1415 ernia, 783-800. Vedi anche Ernia, inguinale. lesione arteriosa iatrogenica, 1415 regione, anatomia della, 783-785, 784f, 785f Injury Severity Score, nelle fratture femorali, 1613 INK, proteine, 21 Innesti. Vedi anche Bypass. arteriosi coronarici. Vedi Coronarico, bypass arterioso. arteriosi, 1381f, 1381-1382 auto-, nelle ustioni, 355-356, 356f polmonari, nell’insufficienza aortica, 13101311, 1311f coaguli negli, 1458 cutanei. Vedi Cute, innesti di. dell’arteria renale, 1397 di politetrafluoroetilene, nei traumi vascolari periferici, 1414 nella ricostruzione della vena iliaca, 1411 di valvola aortica, 1316 di vena grande safena, in situ, 1392-1393, 1393f insuccesso degli, 1394 invertiti, 1392 nel bypass arterioso coronarico, 1280-1281 esame con il Doppler degli, 1458 nei traumi vascolari periferici, 1414 nella chirurgia dei linfedemi, 1450, 1451f nelle ustioni, 354, 354t, 355-356 omentali, 779 ossei, nei sarcomi, 523-524 protesici (a salto), 1456-1458, 1457f, 1459f. Vedi anche Vascolare, accesso, innesti protesici a salto per l’. ricostruzione degli, nei traumi vascolari periferici, 1414 tutori. Vedi Tutori.
1726 Inotropici, farmaci, nello shock settico, 64 Insule di Langerhans, anatomia delle, 648, 649f cellule delle, 646, 647t, 648 istomorfologia delle, 648f, 648-649, 649f trapianto di, 659 Insulina, 649f, 649-650 nel catabolismo, 98 nella pancreatite cronica, 1126 regolazione neurale dell’, 649-650 resistenza all’, 97 resistenza periferica all’, 650 Insulinosimile, fattore-1 della crescita, 94t nella guarigione delle ferite, 135t Insulinosimile, fattore-2 della crescita, 94t Insulinoma, 647t, 651-653 caratteristiche cliniche dell’, 651 diagnosi dell’, 651 fattori genetici nell’, 659 localizzazione dell’, 651-652, 652f nella MEN di tipo I, 698-699 trattamento dell’, 652-653, 653f, 659 Integra, nelle ustioni, 354, 354t, 355 Intercostale(i), blocco, nei pazienti in condizioni critiche, 376 muscoli, 1167, 1206 spazi, 1167 Interfalangee, articolazioni. Vedi anche Dita, Mano. cisti mucose delle, 1581 deformità a bottoniera delle, 1586, 1586f estensione delle, 1571 lussazione delle, 1577 malattia di Dupuytren delle, 1586 nella deformità a collo di cigno, 1586, 1586f osteoartrite delle, 1585 valutazione delle, 1572 Interferone, nella prevenzione del carcinoma epatocellulare, 1022, 1026 Interferone-α, 29t, 94t, 405t nel melanoma, 499 Interferone-β, 29t, 94t Interferone-γ, 29t, 30, f, 30-31, 94t, 405t recettori dell’, 30-41 ricombinante, 31 Interleuchina-1, 31-33, 31t, 32t, 33, 405t antagonista dei recettori dell’, 32-33 blocco terapeutico dell’, 35-37, 36t chinasi associata al recettore, 33 nel catabolismo, 98 nella colite ulcerosa, 950 nella guarigione delle ferite, 133, 135t, 139140 proteina accessoria del recettore di, 33 recettore, 33, 33f Interleuchina-1α, 29t, 32-33, 94t Interleuchina-1β, 29t, 32-33, 94t effetti fisiologici dell’, 33 negli aneurismi aortici, 1359 Interleuchina-2, 29t, 94t, 405t inibitori dei recettori dell’, per l’immunosoppressione clinica, 420 nel melanoma, 498-499 produzione di linfociti T dell’, 407-408 Interleuchina-3, 29t, 94t Interleuchina-4, 29t, 38, 94t, 405t Interleuchina-5, 29t, 94t, 405t Interleuchina-6, 29t, 37, 94t, 405t nel catabolismo, 98 recettore dell’, 37 Interleuchina-7, 94t, 405t Interleuchina-8, 29t, 37-38, 94t, 405t Interleuchina-9, 29t, 94t, 405t
INDICE ANALITICO
Interleuchina-10, 29t, 38-39, 94t, 405t nella malattia di Crohn, 893 ricombinante, 39 Interleuchina-11, 29t, 37, 94t, 405t Interleuchina-12, 29t, 38, 94t, 405t Interleuchina-13, 29t, 39, 94t, 405t Interleuchina-14, 94t, 405t Interleuchina-15, 94t, 405t Interleuchina-16, 94t Interleuchina-17, 94t Interleuchina-18, 29t, 38, 94t Interna, fissazione, 1592-1593. Vedi anche Fissazione, interna. Intero organismo, conteggio dell’, per la massa corporea magra, 99 Interossei, muscoli, dorsali, 1571, 1571f palmari, 1571, 1571f Interscalenico, triangolo, 1172, 1173f Interstiziale, liquido, 54-55, 55f accumulo del, 1446 spazio, capillari e, scambi di liquidi tra, 1447, 1447f Interstizio, respiratorio, 1205 Interventricolari, difetti settali, 1247 Intervertebrali, dischi, cervicali, anatomia dei, 1536 lesioni degenerative dei, 1536-1539 esami diagnostici nelle, 1537, 1537f patologia delle, 1536 quadro clinico delle, 1536-1537 trattamento delle, 1537-1539, 1538f, 1539f lombari, anatomia dei, 1534 ernia dei, 1534-1535, 1534t, 1535f Intestino. Vedi Colon, Tenue, intestino. corto, sindrome dell’, 336, 466, 912-913 nutrizione parenterale nella, 115 trapianto dell’, 466 Intraaddominali, ascessi, nelle lesioni epatiche, 338-339 Intra-anale, fascia, 1621 Intracranica(i), pressione, nei traumi della testa, 1531 nei tumori intracranici, 1524 tumori, 1524-1528 chirurgia dei, 1525 pressione intracranica nei, 1524 primitivi, 1524 quadro clinico dei, 1524 radiologia dei, 1524-1525 secondari, 1524 Intraepatici, dotti, dilatazioni cistiche dei, 1033 Intrapericardici, grandi vasi, traumi penetranti dei, 1407 Intrinseco, fattore, secrezione gastrica del, 842 Introlite, formula, 112t Intron, 14, 14f Intubazione, nei traumatizzati, 316 nelle lesioni da inalazione, 352, 353t Intussuscezione, dell’appendice, 918 dell’intestino, 808, 811f, 1486-1487, 1487f Invecchiamento. Vedi anche Anziani, pazienti. aterosclerosi e, 1373-1374 chirurgia e, 227-228, 229f, 230f, 231t complicazioni postoperatorie e, 224 guarigione delle ferite e, 141 guarigione delle lesioni nervose e, 1575 immunosoppressione e, 195 stenosi aortica e, 1305, 1306f teorie sull’, 227, 228f, 228t, 229f Iodio, deficit di, 610 metabolismo tiroideo dello, 606f, 606-607, 607f
radioattivo, captazione dello, 609 nel cancro follicolare della tiroide, 620 nella malattia di Graves, 612 125 Iodio, fibrinogeno marcato con, test della captazione del, nella trombosi venosa profonda, 1424 131 Iodio, scintigrafia con, delle neoplasie mediastiniche, 1189 metaiodobenzilguanidina, studi per immagini con, 684 Iperamilasemia, nelle lesioni duodenali, 333 Iperbilirubinemia, nutrizione parenterale e, 120 Ipercalcemia, 53. Vedi anche Iperparatiroidismo. diagnosi differenziale dell’, 538, 638t nei pazienti in condizioni critiche, 384t nel cancro, 638 pancreatite acuta e, 1117 Ipercapnia, correzione rapida dell’, 60 permissiva, nell’ernia diaframmatica congenita, 1481 nell’insufficienza respiratoria, 398-399 Ipercoagulabilità, stati di, trombosi negli, 1385, 1386, 1421 Ipercolesterolemia, 1269, 1373 Iperfibrinolisi, 82 Iperfosfatemia, nei pazienti in condizioni critiche, 384t-385t Ipergastrinemia, 654, 654t. Vedi anche Gastrinoma. Iperglicemia, dopo trapianto renale, 444 ipernatremia e, 49 iponatremia e, 447 nei pazienti in condizioni critiche, 388-389 nutrizione parenterale e, 120 Iperinsulinemia, dopo trapianto di pancreas, 458 Iperkaliemia, 52, 52t trasfusioni di sangue e, 74-75 nei pazienti in condizioni critiche, 383t nel trapianto renale, 437 Iperlipidemia, pancreatite acuta e, 1117 Ipermagnesemia, 54 nei pazienti in condizioni critiche, 385t Ipermetabolismo, nelle ustioni, 349, 358-359, 359t nei pazienti in condizioni critiche, 387 Ipernatremia, 49-50 diabete insipido e, 50 nei pazienti in condizioni critiche, 383t trattamento dell’, 50 Iperomocistinemia, rischio di trombosi venosa profonda nell’, 1239-1240 Iperosmolare non chetosico, coma, nutrizione parenterale e, 120 Iperparatiroidea, crisi, 637, 637t Iperparatiroidismo, 632-644 dopo trapianto renale, 444 ipercalcemia nell’, 53 nei pazienti anziani, 236 nella sindrome MEN di tipo I, 698 nella sindrome MEN di tipo II, 702, 704 pancreatite e, 634, 1125 primario, 632f, 632-636 acuto, 637, 637t carcinoma paratiroideo e, 637 complicazioni renali dell’, 633 diagnosi di laboratorio dell’, 635f, 635-636, 636f durante la gravidanza, 636 etiologia dell’, 632 familiare, 636 iperplasia delle quattro ghiandole nell’, 641643, 642f
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manifestazioni articolari dell’, 635 manifestazioni gastrointestinali dell’, 634635 manifestazioni nei tessuti molli dell’, 635 manifestazioni neuromuscolari dell’, 635 manifestazioni psichiatriche nell’, 635 neonatale, 636-637 osteopatia con l’, 633f, 633-634, 634f persistente, 643, 643f quadro clinico dell’, 632-635, 633f, 633t, 634f recidivo, 643, 643f reperti psichiatrici nell’, 635 trattamento dell’, 638-644, 639t esplorazione standard nel, 639f-641f, 639-644 impianto di ghiandole paratiroidee nel, 644 scansione con sestamibi nel, 639 secondario, 637-638, 638f, 638t trattamento dell’, 643-644 terziario, 632 Iperperfusione, sindrome da, dopo endoarteriectomia carotidea, 1348 Iperplasia, endometriale, 1638 linfonodale gigante, 1201-1202 nella linfangiografia, 1448 prostatica benigna, 1677-1678 sintomo indice dell’, 16756, 1677t sintomi delle vie urinarie nell’, 1676 Iperprolattinemia, 668-669, 669t Ipersensibilità, cutanea ritardata, malnutrizione e, 100, 194 test dell’, malnutrizione e, 100, 194 Ipertensione, dopo endoarteriectomia carotidea, 1349 dopo trapianto renale, 441-442 intraaddominale, 215-216 nell’iperparatiroidismo, 633 obesità patologica e, 248 paradossa, riparazione della coartazione aortica e, 1258 portale, 1060-1061, 1061f. Vedi anche Cirrosi. ascite con, 1073-1074 emorragia da varici con, 823-827, 10641073. Vedi anche Varici, emorragia da. postoperatoria, 208-212, 280 etiologia dell’, 208 prevenzione dell’, 209 quadro clinico dell’, 208 trattamento dell’, 208 renovascolare, 1394, 1395. Vedi anche Renovascolare, malattia ostruttiva. venosa, in deambulazione, 1425 nelle fistole arterovenose, 1456 Ipertermia, maligna, 205, 205t Ipertiroidismo, 611-613, 612f. Vedi anche Graves, malattia di. autoanticorpi nell’, 609 diagnosi dell’, 611, 612f patologia dell’, 611 postoperatorio, 213-214 quadro clinico dell’, 611 trattamento dell’, 611-613 beta-bloccanti nel, 608 chirurgico, 612-613 glicocorticoidi nel, 608 iodio nel, 608, 612 metimazolo nel, 608, 612 propiltiouracile nel, 608, 612 Ipertonicità, 49-50 Iperventilazione, nelle lesioni della testa, 1532
Ipoalbuminemia, formazione di fistole e, 219 Ipocalcemia, 53-54 indotta da citrato, 74 nei pazienti in condizioni critiche, 383t nell’ipoparatiroidismo, 644 neonatale, 1465 Ipofaringe, cancro dell’, 540 Ipofibrinogenemia, nei pazienti in condizioni critiche, 390t Ipofibrinolisi, nei pazienti in condizioni critiche, 390t Ipofisario(a), adenoma, 665, 1527-1528, 1528f apoplessia, 670-671 che produce corticotropina, 670 che produce ormone della crescita, 669-670, 670t che produce tireotropina, 670 non funzionante, 669 studio per immagini dell’, 667, 667f trattamento chirurgico del, 668 Ipofisi, ghiandola, 662-671 adenoma della, 1527-1528, 1528f. Vedi anche Ipofisario, adenoma. adenoma della, che produce corticotropina, 670 adenoma della, che produce ormone della crescita, , 669-670, 670t adenoma della, che produce tireotropina, 670 affezioni della, 665-671 diagnosi delle, 665-667, 666t, 667f difetti visivi nelle, 666 manifestazioni cliniche delle, 665-666 studio per immagini nelle, 667, 667f trattamento delle, 667-668, 668f valutazione neuro-oftalmologica nelle, 666-667 valutazione ormonale nelle, 666, 666t anatomia della, 662, 663f embriologia della, 662 fisiologia della, 662-665, 664t istologia della, 662 liberazione di arginina vasopressina dalla, 47, 49 secrezione di ormone adrenocorticotropo dalla, 663, 664f secrezione di ormone antidiuretico dalla, 665 secrezione di ormone della crescita dalla, 664 secrezione di ormone follicolo-stimolante dalla, 665, 1624, 1624f secrezione di ormone luteinizzante dalla, 665, 1624, 1624f secrezione di ormone tireostimolante dalla, 664-665, 665f secrezione di ormoni dalla, 663-665, 664f, 664t, 665f secrezione di ossitocina dalla, 665 secrezione di prolattina dalla, 664 tumori della, nella MEN tipo 1, 699 Ipofosfatemia, nei pazienti in condizioni critiche, 384t Ipogastrica, arteria, 1622f, 1623 negli aneurismi aortici, 1359 Ipoglicemia, fittizia, 699 neonatale, 1465 nutrizione parenterale e, 120 Ipoglosso, nervo, lesioni iatrogeniche del, 1350 Ipokaliemia, 51-52 nei pazienti in condizioni critiche, 383t, 389 Ipomagnesemia, 53, 54
1727 nei pazienti in condizioni critiche, 385t neonatale, 1465 Iponatremia, 47-49, 47t euvolemica, 47t, 48-49 ipervolemica, 47t, 48 ipovolemica, 47-48, 47t nei pazienti in condizioni critiche, 382t, 389 nella sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico, 214 postoperatoria, 49 Ipoparatiroidismo, 644 Ipoplasia, nella linfangiografia, 1448 polmonare, 1210 ossigenazione extracorporea su membrana per l’, 1482, 1482f Ipoplasico, cuore sinistro, sindrome del, 1260 anatomia della, 1260, 1260f chirurgia della, 1260, 1261f Ipossia, nelle lesioni della testa, 1531 nell’obesità patologica, 248 guarigione delle ferite e, 141 Ipossiemia, 394-395 nei neonati, 1464 postoperatoria, 279 Ipotalamico-ipofisario-surrenale, asse, nei pazienti in condizioni critiche, 388 Ipotalamo, inibizione da dopamina dell’, 1527 nella secrezione di ormone che libera la gonadotropina, 1624-1625 nelle vie riproduttive femminili, 1624, 1624f Ipotenare, sindrome del martello, 1575 spazio, infezione dello, 1582 Ipotensione, dopo chirurgia per feocromocitoma, 686 dopo endoarteriectomia carotidea, 1349 in gravidanza, 1644 nei traumi spinali, 319 nelle lesioni della testa, 1531 nello shock ipovolemico, 61 postoperatoria, 280 posturale, iponatremia e, 47, 48 Ipotermia, 203-204 alterazioni della coagulazione e, 85 immunosoppressione e, 195-196 nella chirurgia aortica, 1316-1317 postoperatoria, 280 prevenzione dell’, 204 quadro clinico dell’, 204 trasfusioni di sangue e, 74 trattamento dell’, 204 Ipotiroidismo, 610-611 farmacologico, 610-611 indotto da amiodarone, 611 indotto da litio, 610-611 post-irradiazione, 610 postoperatorio, 214, 610 Ipotonicità, 47-49, 47t Ipoventilazione, postoperatoria, 279 Ipovolemia, durante anestesia, 274-275 Ipovolemico, shock, 61-63, 63f, 380-381, 381t fisiopatologia dello, 61 trattamento dello, 62-63, 63f Irradiazione linfoide totale, per l’immunosoppressione clinica, 419-420 Irrigazione, della ferita, 1552-1553 nelle fratture esposte, 1611 nelle ustioni chimiche, 360 Irudina, nella trombocitopenia indotta da eparina, 1432 Ischemia, degli arti, 1384-1389, 1413. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive, acute.
1728 Ischemia (segue) del colon, emorragia nell’, 830 dell’arto superiore, traumi arteriosi e, 1575 contrattura e, 1587 mesenterica, 1398-1401. Vedi anche Mesenterica, ischemia. miocardica, 1270f, 1270-1272, 1271f. Vedi anche Coronaropatie, Miocardio, infarto del. nella mano, 1587 viscerale, 813, 1394-1401. Vedi anche Renovascolare, malattia ostruttiva. Ischemia-riperfusione, lesione da, 1384 Ischiatica, tuberosità, ulcere da compressione della, 1566 Ischiocavernoso, muscolo, 1621, 1621f Isocal HN, formula, 107t Isocal, formula, 107t Isoflurano, 258t, 259 Isosource, formula, 107t Istamina-2 (H2) recettori, antagonisti dei, nel riflusso gastroesofageo, 1486 nella gastrite da stress, 381 Isterectomia, nel cancro cervicale, 1637 Isterosalpingografia, 1628 Isteroscopia, 1620, 1628 Istoplasmosi, 897, 1237 Ittero, nella pancreatite acuta, 1118-1119 neonatale, 1466, 1490 ostruttivo, 1080-1082 colangiografia nell’, 1082 drenaggio preoperatorio dell’, 1082 esami di laboratorio nell’, 1081, 1081t fattori del rischio operatorio nell’, 1082 trattamento endoscopico dell’, 1082 trattamento percutaneo dell’, 1082 valutazione diagnostica dell’, 1080-1082, 1081f, 1081t valutazione radiologica dell’, 1081-1082, 1082f persistente, diagnosi differenziale dell’, 1490
J JAK-STAT, ciclo, 30, 31f Jevity Plus, formula, 107t Jevity, formula, 109t
K Kantor, segno della stringa di, nella malattia di Crohn, 891, 891f Kaposi, sarcoma di, 192, 506, 507f Karnofsky Performance Status, 148 Kartagener, sindrome di, 1211 Kasabach-Merritt, sindrome di, 1509 Ketamina, 260 Ketorolac trometamina, nel trattamento del dolore, 289 Ki-67, 484 Kimmelstiel-Wilson, lesioni di, post-trapianto, 441 Klatskin, tumore di, 1026-1027 Klebsiella, negli ascessi epatici, 1048, 1048t nelle infezioni della ferita chirurgica, 181 Knock-out, animali, 19 Kocher, manovra di, 1406 Theodor, 5, 5f Kock, tasca di, nella colite ulcerosa, 954-955 Kondoleon, procedimento di, 1450
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K-ras, nel cancro colorettale, 472, 472f, 956, 956t nel cancro pancreatico, 1133 mutazione di, 1223 Kraske, procedimento di, 966 Krukenberg, tumore di, dell’appendice, 917-918
L Labbra, grandi, 1620-1621, 1621f piccole, 1621, 1621f Labbro, cancro del, 536-537, 537f Labioschisi e palatoschisi, riparazione chirurgica della, 1557, 1557f, 1558 Laccio, nella chirurgia della mano, 1572 Lacerazioni, chiusura delle, 1551 facciali, 326 epatiche, 337, 338, 338f polmonari, 329 spleniche, 339f, 339-340 Ladd, briglia di/procedimento di, nella malrotazione, 1478 Lamina propria, 1663 Laminectomia, nella decompressione della colonna cervicale, 1538-1539 nella radicolopatia lombare, 1535 Laminina, nella guarigione delle ferite, 137 Laparoscopia, 169-170, 294-305 addestramento in, 304-305 applicazione dei trequarti in, 299, 299f aspetti tecnici della, 299, 299f complicazioni della, 299-300, 300f, 300t costi della, 293-294 diagnostica, 301 durante la gravidanza, 304 eliminazione dello pneumoperitoneo con CO2 dopo, 299 emorragia nella, 300 fisiologia della, 294-298 funzione circolatoria nella, 294, 295t, 296t funzione del sistema della coagulazione nella, 298, 298t funzione immunitaria nella, 295, 297 funzione intestinale nella, 298 funzione metabolica nella, 297, 298f funzione polmonare nella, 294-295, 295t, 297f funzione intestinale dopo, 298 ginecologica, 1620 lesioni dell’intestino tenue in, 300 limitazioni dell’apparecchiatura per la, 300 nei pazienti anziani, 235 nel cancro colorettale, 967 nel carcinoma epatocellulare, 1023 nell’acalasia, 301 nell’addome acuto, 812-813 nell’appendicectomia, 301, 302t-303t nell’appendicite, 922, 924f, 925f nell’ernia inguinale, 302t-303t, 304, 1501 nell’ernia paraesofagea, 301 nell’esplorazione del coledoco, 1091, 1094f nell’occlusione del tenue, 887 nella chirurgia spinale, 304 nella colecistectomia, 301, 302t-303t, 304t, 1088, 1088f-1090f nella dialisi peritoneale, 1460 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 301, 302t-303t nella resezione del colon, 301, 302t-303t nella resezione epatica, 304 nella splenectomia, 301, 302t-303t, 1158-1191, 1160t, 1161t, 1162f, 1163f nella surrenalectomia, 302t-303t, 304
nella valutazione del fegato, 1017-1018 nelle cisti da echinococco del fegato, 1055 nelle ernie della regione inguinale, 787, 792, 794f-796f perfezionamento post-specializzazione in, 305 pneumoperitoneo con CO2 nella, 300 vantaggi della, 299 Laparotomia, in gravidanza, 1645 nei traumi pediatrici, 1496 Laringe, cancro della, 540-543, 542f, 1228 Laringectomia, nel cancro dell’ipofaringe, 540 nel cancro della laringe, 541-542 Laringeo, nervo, destro (che non ricorre), lesione del, durante endoarteriectomia carotidea, 1349-1350 ricorrente, 604f, 604-605 nel dotto arterioso pervio, 1244, 1244f superiore, 605, 605f lesione del, durante endoarteriectomia carotidea, 1350 Laringoscopia, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 759 Lasègue, segno di, nella radicolopatia lombare, 15334 Laserchirurgia, 168 profilo del corpo con la, 1556 rivascolarizzazione arteriosa coronarica con la, 1186-1187 nel cancro esofageo, 738 nelle neoplasie epatiche, 1041 nel cancro laringeo, 542 Latte di donna, 1465 Legamento(i), di Treitz, 874 gialli, 1534 nella stenosi spinale, 1535 lesioni dei, 1590 Legandi, 19 Legatura con elastico di gomma, nelle emorragie da varici, 826, 1065, 1066f Leiomioma, esofageo, 728-731, 730f, 730t, 731f gastrico, 870 intestinale, 898t, 899 uterino, 1637-1638, 1338f Leiomiosarcoma, gastrico, 867-868 intestinale, 900, 900f polmonare, 1228 Lembi, 1554-1555 classificazione dei, 1554 cutanei, 1554, 1555f irrorazione ematica dei, 1554, 1554f per le ulcere da compressione, 1555, 1555f di scorrimento a V-Y, nella riparazione dei polpastrelli, 1572, 1573f di scorrimento della guancia, nella ricostruzione delle palpebre, 1563 di scorrimento, 1557, 1558f nella riparazione dei polpastrelli, 1572, 1573f fasciocutanei, per le ulcere da compressione, 1555, 1555f irrorazione ematica dei, 1554, 1554f liberi, 1554 nel reimpianto delle dita, 1578 nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 peduncolati, nella ricostruzione della mano, 1578, 1580 Lembo parietale toracico mobile, 327-328, 328f, 1174 Lentigo maligna melanoma, 490f, 490-491, 491f. Vedi anche Melanoma. Leptina, nell’obesità, 248-249
INDICE ANALITICO
Lesioni. Vedi Traumi. Letteratura, rassegna della, nelle ricerche sui risultati, 150 Leucemia a cellule T umana, virus della, trasmissione del, attraverso le trasfusioni, 76, 76t Leucemia, splenectomia nella, 1150-1151 Leucina aminopeptidasi, epatica, 1011, 1011t Leucociti, nella guarigione delle ferite, 132-133, 133f trasfusione di, 70t, 72-73 Leucopenia, nell’immunosoppressione, 189 Leucoplachia, peniena, 1685 vescicale, 1671 Leucotriene B4, nella colite ulcerosa, 950 nella guarigione delle ferite, 133 Levofloxacina, 186 Leydig, cellule di, 1687 tumore delle, 1641, 1691 Lichen, amiloidosico, 702 scleroatrofico, vulvare, 1630 Lichtenstein (tension-free, senza tensione), riparazione di, dell’ernia, 787, 793 Lidocaina, 262-263, 262t, 263f, 286t test della formazione di metaboliti della, 1012 Lifting della faccia, 1558, 1560, 1561f Lignina, 932 Linea alba, 770, 770f, 773 Linezolid, 184t, 187 Linfa, 1446-1447 circolazione della, 54-55, 55f Linfadenectomia, mediastinica, nel cancro del polmone, 1224 Linfadenite, pediatrica, 1498-1499 Linfadenopatia, nel cancro del polmone, 1219, 1222 Linfangiografia, 1448, 1448f, 1449f Linfangioma, 1450-1451 cavernoso, 1451 del collo, 546-547 semplice, 1451 Linfangiosarcoma, 1451 Linfatico(i), sistema, 1446-1451. Vedi anche Linfonodi. anatomia del, 1446 fisiologia del, 1446-1447 polmonare, 1206 tumori del, 1450-1451 tumori, 1450-1451 Linfedema, 1447-1450 accumulo del liquido interstiziale nel, 1446 aspetto clinico del, 1447-1448 classificazione del, 1448 congenito, 1448 formazione del, 1447, 1447f precoce, 1448 primario, 1448 linfangiografia nel, 1448, 1449f linfoscintigrafia nel, 1448, 1449f, 1450f radiografia del, 1448, 1448f secondario, 1448-1449 tardivo, 1448 trattamento del, 1449-1450 non operatorio, 1449-1450, 1450f omento nel, 779 operatorio, 1450, 1451f Linfocele, dopo trapianto renale, 442-443 Linfochine, 28. Vedi anche Citochine. Linfociti, B, 409-411, 412f marker CD dei, 406, 407t modificazioni in rapporto con l’età nei, 232
nel linfoma linfoblastico, 1198 nella funzione immunitaria gastrointestinale, 881-882 deplezione dei, per l’immunosoppressione clinica, 418-420 morfologia dei, 404 nei linfonodi, 1446 nella guarigione delle ferite, 133 produzione di citochine dai, 404, 404f, 405t T, attivazione dei, 407-409, 409f-411f, 475, 476f anticorpi monoclonali anti-, nel trapianto renale, 437-438 apoptosi dei, indotta dai tumori, 476 CD4+, 409 CD8+, 409 citotossici, 409 effetto della ciclosporina sui, 422, 422f formazione dei, 405-406, 407t, 408f helper, 409 marker CD dei, 406, 407t modificazioni in rapporto con l’età nei, 232 nel linfoma linfoblastico, 1198 nella cancerogenesi, 473, 474 nella funzione immunitaria gastrointestinale, 881-882 nelle ustioni, 349 produzione di citochina dai, 29, 29t, 30f, 38-39 produzione di interferone dai, 30, 30f selezione negativa dei, 406, 408f selezione positiva dei, 406, 408f suppressor, 409 induzione della tolleranza e, 425 trasferimento adottivo dei, 478-479, 478t Linfocitotossici, anticorpi, nel trapianto renale, 431 Linfogranuloma venereo, 1630 Linfoma, 520 a cellule B, 1198-1199 del sistema nervoso centrale, 1526 di Hodgkin. Vedi Hodgkin, malattia di. dopo trapianto renale, 444-445 epatico, nell’AIDS, 1048 gastrico, 865-867, 866t interessamento testicolare nel, 1692 intestinale, 900, 901f linfoblastico, 1198 mediastinico, 1198-1200, 1199f nell’AIDS, 192 pancreatico, 1139, 1139f polmonare, 1228 renale, 1661 spinale, 1528 splenectomia nel, 1149-1150 Linfonodi, anatomia dei, 1446 biopsia dei, nel cancro del polmone, 1219 nel cancro mammario, 577-578 nel melanoma, 495-496 di Cloquet, 1624, 1624f, 1631 femorale, 1623, 1624f iliaco, 1623, 1624f inguinale, 1623, 1624f nel cancro del pene, 1686 iperplasia dei, 1201-1202 ipogastrico, 1623, 1624f mediastinici, dissezione dei, iperplasia dei, 1201-1202 nel cancro del polmone, 1215, 1222, 1225 nel nodulo polmonare solitario, 1223, 1223t nello staging del cancro del polmone, 1215, 1218f, 1219t
1729 otturatorio, 1623, 1624f pelvici, femminili, 1623-1624, 1624f nel carcinoma della prostata, 1680, 1680f polmonari, metastasi nei, 1215 retroperitoneali, dissezione dei, 1691, 1692f metastasi nei, nel cancro del testicolo, 1690 rettali, 1623, 1624f sacrali, 1623, 1624f tumori dei, 1448 Linfonodo sentinella, biopsia del, nel cancro mammario, 577-578 nel melanoma, 495-496 Linfoproliferativa, malattia, dopo trapianto renale, 444-445 Linfoscintigrafia, 1448, 1449f, 1450f Linfotossina-α, 29t Linfotossine, 94t, 405t Lingua, cancro della, 537f, 537-538 Linguaggio, dominanza emisferica del, 1541 terapia del, dopo trattamento del carcinoma laringeo, 543 Lipasi, sierica, nella pancreatite acuta, 1120 Lipectomia, per aspirazione, 1556 Lipidi, calorie da, 99 metabolismo dei, 97 metabolismo epatico dei, 1009 nella placca aterosclerotica, 1374 olio di pesce, 128-129 terapia di riduzione dei, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Lipidica, necrosi, della mammella, 568 embolia, sindrome dell’, 1615-1616 Lipoialinosi, nell’infarto subcorticale, 1340 Lipolisi, 97 nelle ustioni, 349 Lipoma, della mano, 1581-1582 gastrico, 870 intestinale, 898t, 899 Lipomielomeningocele, 1545 Lipopolisaccaride, proteina che lega il, 33 risposta cellulare al, 33 Lipoproteine, a bassa densità, 1269, 1373 ad alta densità, 1269, 1373 Liquidi, nei neonati, 1465, 1465t nei pazienti in condizioni critiche, 389 nei traumatizzati, 316-317 nell’addome acuto, 812 nell’ipernatremia, 50 nell’occlusione dell’intestino tenue, 886 nella conduzione dell’anestesia, 273-275 nelle lesioni da inalazione, 353 nelle ustioni da elettricità, 259-260 nelle ustioni, 350-351, 351t, 357 nello shock ipovolemico, 62 nello shock settico, 63-64, 64f preoperatori, 159 Lisce, cellule muscolari, nella placca aterosclerotica, 1374, 1375 Lister, Joseph, 4, 4f Litio, ipotiroidismo e, 610-611 Littre, ernia di, 797 ghiandola di, 1675 Lobectomia, 1224 Lombare, ernia (dorsale), 798 puntura, nell’emorragia subaracnoidea spontanea, 1520 Lombricali, muscoli, 1571, 1571f Longitudinale, legamento, anteriore, 1534 posteriore, 1534 Lorazepam, nelle alterazioni neurologiche postoperatorie, 221-222 Loxosceles, morso di, 369f, 369-370
1730 LT-α, 34 Luschka, articolazioni di, 1536 Lussazioni, 1614 anca, 1614 ginocchio, 1603, 1606f, 1607f gomito, 1603 mano, 1577-1578 Luteiniche, cellule, 1625 Luteinizzante, ormone, 665 funzione dell’, 1624, 1624f misurazione dell’, 666, 666t neurotrasmettitori e, 1625 ormone che libera l’, nel carcinoma prostatico, 1681 nella crescita della prostata, 1675, 1675f Luteoma, della gravidanza, 1641 Lynch, sindrome di, cancro colorettale nella, 961
M Macrofagi, nei linfonodi, 1446 nella guarigione delle ferite, 133-134, 134f nella placca aterosclerotica, 1374 testicolari, 1687 Macrolidi, 184t, 186 Macromastia, riduzione mammaria nella, 15661567, 1567f Mafenide acetato, nelle ustioni, 354, 354t MAGE, 483 Magnacal Renal, formula, 107t Magnesio, 46, 46t, 53. Vedi anche Ipermagnesemia, Ipomagnesemia. sierico, nell’iperparatiroidismo, 636 Maligna, ipertermia, 205, 205t Mallory-Weiss, lacerazioni di, 828 Malnutrizione. Vedi anche Nutrizione. etiologia della, 97-98 formazione di fistole e, 219 guarigione delle ferite e, 141 immunosoppressione e, 194 infezione e, 174 nei pazienti anziani, 234-235 valutazione della. Vedi Nutrizione, valutazione della. Mammari, dotti, ectasia dei, 567 Mammaria, arteria, interna, nel bypass arterioso coronarico, 1280, 1281f, 1282f, 12821283, 1283f Mammella, 555-590 a riposo, 559 accessoria, 560 adenoma della, 567 adenosi sclerosante della, 568 affezioni della, 560-563 storia della paziente nelle, 560-561 amartoma della, 567 anatomia della, 556f, 556-558, 557f anatomia microscopica della, 558, 558f angiosarcoma della, 589 ascesso della, 567-568 aspirazione con ago sottile della, 563 assenza della, 560 biopsie della, 563, 564 suture dopo, 165 cancro della, 568-573 aspetto a buccia d’arancia nel, 562, 562f biopsia nel, 165, 563, 564 chemioprevenzione del, 569-570, 569t contraccettivi orali e, 561 depressione cutanea nel, 561, 562f diagnosi del, anamnesi personale nella, 560-561
INDICE ANALITICO
aspirazione con ago sottile nella, 563 biopsia nella, 564 esame obiettivo nella, 561-563, 562f fattori di rischio nella, 561, 561t mammografia nella, 558, 563-564, 564f, 565t duttale, in situ, 570-571, 571f trattamento del, 578-580, 579t, 580t infiltrante, 570-571, 571f, 572f midollare, 571, 572 mucinoso, 571, 572 epidemiologia del, 568-569 fattori di rischio per il, 561, 561t fattori genetici nel, 569 infiammatorio, 581-582 interessamento del capezzolo nel, 563 lobulare, in situ, 571f, 571-572, 580-581 infiltrante, 571f, 572 localmente avanzato, 581 maschile, 588-589 metastatico, 588 mortalità per, 566, 566f nelle pazienti anziane, 235-236 patologia del, 570-572, 570t, 571f prognosi del, 484 screening del, 564-566, 565t, 566f staging del, 572-573, 573t storia familiare del, 561, 561t terapia ormonale sostitutiva e, 561 trattamento del, 573-582 ablazione delle ovaie nel, 587 biopsia del linfonodo sentinella nel, 577578 chemioterapia nel, 582-586, 583f, 585f, 585t intensità della dose per la, 583-584 nelle pazienti linfonodo-negative, 583 neoadiuvante, 585-586 taxani nella, 585 dissezione ascellare nel, 556-558, 557f escissione locale ampia nel, 575 Herceptin nel, 588 irradiazione nel, 575, 576-577, 577t, 578f, 580t linfedema dopo, 1449 mastectomia radicale modificata nel, 574, 574f, 576-578, 577t, 578f, 579f mastectomia radicale nel, 574, 574f modulatore specifico dei recettori degli estrogeni nel, 588 NSABP Trial B-04 nel, 575f, 575-576 recettori degli estrogeni nel, 586f, 586587, 586t, 587t recettori del progesterone nel, 586f, 586587, 586t, 587t ricostruzione della mammella dopo, 591-600. Vedi Mammella, ricostruzione della. risultati del, 573, 574t tamossifene nel, 580, 586-587, 588 terapia di conservazione della mammella, nel, 575f, 575-577, 577t, 578f, 579580, 579t, 580t terapia ormonale nel, 586f, 586-587, 586t, 587t tubulare, 571 cicatrici radiali della, 568 cisti blu della, 566-567 cisti della, 566f, 566-567 cistosarcoma fillode della, 589-590 componenti duttali della, 558, 558f componenti lobulari della, 558, 558f
dolore nella, 560 drenaggio linfatico della, 556-558, 557f durante la gravidanza, 559 durante la menopausa, 559 ectasia dei dotti mammari nella, 567 esame obiettivo della, 561-563, 562f fibroadenoma della, 567 fibroadenoma gigante della, 567 fibroadenoma giovanile della, 567 galattocele della, 560 infezioni della, 567-568 iperplasia atipica della, 561 ipertrofia della, maschile, 556, 1567 malattia fibrocistica della, 560 mastoplastica additiva, 1567, 1568f necrosi adiposa della, 568 palpazione della, 563 papilloma della, 560, 568 papillomatosi della, 568 ricostruzione della, 591-600, 1566-1567, 1567f, 1568f impianti per la, 593-594, 595f, 596t lembo di Rubens per la, 598, 599f lembo libero gluteo nella, 597-598, 597t, 598f, 599f lembo miocutaneo del grande dorsale per la, 595-596, 596f, 597t lembo miocutaneo del trasverso e del retto dell’addome per la, 596-597, 597f, 597t, 598f mammella controlaterale nella, 599-600, 600f programmazione della, 592-593, 593f, 594f, 594t ricostruzione dell’areola e del capezzolo nella, 598, 599f risultati della, 599 scelta del momento opportuno per la, 592 selezione delle pazienti per la, 592, 593t storia della, 591-592 riduzione della, nella ginecomastia, 1567 nella macromastia, 1566-1567, 1567f secrezione dalla, 559-560 studio per immagini della, 563-566, 564f, 565t, 566f sviluppo della, 558-559 Mammiferi, morsi di, 366-368, 367t, 368t Mammografia, di screening, 564-566, 565t, 566f diagnostica, 558, 563-564, 564f, 565t Mammoplastica, di aumento, 1567, 1568f di riduzione, 1566-1567, 1567f Mandibola, frattura della, 325, 326f, 326t lesioni della, 324-326, 325f, 326t ricostruzione della, 551f, 550-552 Mandibolare, nervo, nelle lesioni del collo, 324 Mangled Extremity Severity Score, 1602 nelle fratture esposte, 1612, 1612t Mannitolo, nelle lesioni cerebrali, 318, 376, 376t Mano, 1570-1571, 1571f amputazione della, reimpianto dopo, 1578, 1579f anestesia per la, 1572 anomalie congenite della, 1583f, 1583-1584, 1584f articolazioni delle dita della, instabilità delle, 1578 artrite reumatoide della, 1585-1586 artrodesi della, 1585 artroplastica della, 1585 brachidattilia nella, 1583-1584 camptodattilia nella, 1584 chirurgia della, 1570-1587
INDICE ANALITICO
cisti della, 1581 cisti epidermiche della, 1581 cisti gangliari della, 1581 cisti mucose della, 1581 clinodattilia della, 1584 contratture della, 1586-1587 ischemica, 1587 traumatica, 1586-1587 deformità a bottoniera nella, 1586, 1586f deformità a collo di cigno della, 1586, 1586f dito a scatto della, 1585 fistola arterovenosa della, 1582 fratture della, 1575-1577 carpali, 1576-1577 del pugile, 1576 delle falangi, 1575-1576, 1576f di Bennett, 1576 metacarpali, 1576 pediatriche, 1577, 1577f uncino dell’uncinato, 5177 granuloma piogenico della, 1582 infezione da herpes della, 1582 infezioni degli spazi profondi della, 1582 infezioni della, 1582 innervazione della, 1571f, 1571 lesioni dell’, 1575 valutazione dell’, 1572 irrorazione ematica della, 1571 lesioni dell’, 1575 valutazione dell’, 1572 lesione da dito a martello della, 1576, 1576f lesioni della, 1572-1575, 1573f, 1574f valutazione delle, 1571-1572 lipomi della, 1581-1582 lussazioni della, 1577-1578 malattia di de Quervain della, 1584-1585 malattia di Dupuytren della, 1586 mano torta radiale, 1583-1584 mano torta ulnare, 1584 morsi umani nella, 1582 muscoli della, 1570-1571, 1571f estrinseci, 1570-1571, 1571f intrinseci 1571 muscoli flessori della, 1571 osteoartrite della, 1585 paronichia nella, 1582 patereccio della, 1582 polidattilia della, 1583, 1584f polpastrelli, lesioni dei, 1572, 1573f ricostruzione per perdite di sostanza tessutali della, 1578, 1580 sindattilia della, 1583, 1583f sindrome dei lacci costrittivi della, 1584 sindromi da compressione dei nervi della, 1580f, 1580-1581 tendini estensori della, 1570-1571 lesioni dei, 1574-1575 valutazione dei, 1572 tendini flessori della, lesioni dei, 1572-1574, 1573f, 1574f valutazione dei, 1572 tenosinovite del flessore radiale del carpo nella, 1585 tenosinovite del flessore ulnare del carpo nella, 1585 tenosinovite della, 1584-1585 tenosinovite suppurativa della, 1582 tumore a cellule giganti della, 1581 tumori della, 1581-1582 verruca volgare della, 1582 Manometria, anorettale, 939 esofagea, 711-713, 712f, 713f
nell’acalasia, 720-721 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 758, 758f Marfan, sindrome di, 83 aneurisma aortico nella, 1313, 1357, 1358 aneurismi aortici nella, 1368 Marini, animali, morsi di, 371-373 Martello, deformità del dito a, 1576, 1576f Mascella, lesioni della, 324-326, 325f, 326t Massa corporea, indice della, nell’obesità patologica, 247 valutazione della, 99-100 Massaggio, nel linfedema, 1449, 1450f Massima capacità di lavoro fisico, 1275 Mastcellule, testicolari, 1687 Mastectomia. Vedi anche Mammella, ricostruzione della. con risparmio della cute, 593, 593f nel carcinoma duttale in situ, 578-579 profilattica, 569 radicale, 574, 574f modificata, 574f, 574-575 Mastite, 568 cistica, 560 Mastopatia fibrocistica, 560 Matrice metalloproteasi, nella guarigione delle ferite, 139 Mattox, manovra di, 1409, 1410f May-Hegglin, anomalia di, 83 McVay (legamento di Cooper), riparazione di, dell’ernia, 787, 790f-791f Meckel, diverticolo di, 774, 774f, 834, 907-909, 1487-1488, 1488f diagnosi del, 908, 908f etiologia del, 907, 907f incidenza del, 907 manifestazioni cliniche del, 907-908, 908f nell’ernia di Littre, 797 occlusione intestinale dal, 908 scintigrafia con 99mtecnezio pertecnato del, 1488, 1488f scintigrafia del, 908, 908f nelle emorragie gastrointestinali, 833 trattamento del, 908-909 varianti del, 1487-1488, 1488f Meconio, 1466 ileo da, 1466, 1471-1473, 1472f controlli dopo, 1472-1473 nell’occlusione del tenue, 1471 radiografia dell’, 1472, 1472f trattamento dell’, 1472, 1472f malattia da, del prematuro, 1466, 1473 peritoneale, 777 sindrome del tappo di, 1466, 1473 Mediana(o), arteria, persistente, 1571 nervo, 1571, 1571f compressione del, 1580 Mediastinite, 1185-1186 Mediastino, 1185-1203 anatomia del, 1185, 1186f aria nel, 1185 carcinoma a cellule embrionali del, 1197 carcinoma del, 1200 cisti del, 1186-1190, 1202f, 1202-1203 caratteristiche cliniche delle, 1187, 1189t, 1190t classificazione delle, 1187, 1187t diagnosi delle, 1187-1190 esame obiettivo nelle, 1187 incidenza delle, 1187, 1188t-1189t nei bambini, 1187 sede delle, 1187, 1188t storia nelle, 1187
1731 cisti teratodermoidi del, 1195 condroma del, 1202 coriocarcinoma del, 1197 emopoiesi nel, 1201 emorragia nel, 1186 ganglioneuroblastoma del, 1190, 1191f infezione del, 1185 iperplasia linfonodale gigante del, 1201-1202 linfoma a cellule B del, 1198-1199 linfoma a grandi cellule del, 1198-1199 linfoma del, 1198-1200, 1199f linfoma di Hodgkin del, 1198 linfoma linfoblastico del, 1198 linfoma non Hodgkin del, 1198-1200, 1199f metastasi nel, 1200 neoplasie del, 1186-1202 biopsia con ago sottile delle, 1189 caratteristiche cliniche delle, 1187, 1189t, 1190t chirurgia delle, 1190 citologia delle, 1189, 1190t classificazione delle, 1187, 1187t compressione anatomica dalle, 1187, 1188t diagnosi delle, 1187-1190 ecocardiografia delle, 1188 esame obiettivo nelle, 1187 escrezione di acido vanilmandelico nelle, 1189 escrezione di catecolamine nei, 1189 incidenza delle, 1187, 1188t-1189t mediastinoscopia delle, 1189-1190 nei bambini, 1187 produzione di ormoni dalle, 1187, 1189t radiografia delle, 1187-1188 risonanza magnetica delle, 1188 scintigrafia con iodio-131 delle, 1189 sede delle, 1187, 1188t sindromi sistemiche nelle, 1187, 1190t sternotomia nelle, 1190 storia nelle, 1187 tomografia a emissione di positroni, 1188 tomografia computerizzata delle, 1188 toracoscopia nelle, 1190 toracotomia nelle, 1190 ultrastruttura delle, 1189, 1190t valutazione sierologica delle, 1188-1189 neurilemmoma del, 1192, 1193f neuroblastoma del, 1190-1191 neurofibroma del, 1192 neurosarcoma del, 1192 paraganglioma del, 1192-1193 seminoma del, 1196-1197 teratoma del, 1195-1196, 1196f, 1197 teratoma immaturo del, 1197 teratoma maligno del, 1197 timomi del, 1193-1195, 1194f chirurgia dei, 1194-1195 classificazione dei, 1194 staging dei, 1195 tumori a cellule entodermiche del, 1197 tumori a cellule germinali del, 1195-1197, 1195t, 1196f, 1197f classificazione dei, 1195, 1195t tumori a cellule germinali non seminomi del, 1197f, 1197-1198 tumori a clessidra del, 1190 tumori carcinoidi del, 1201 tumori endocrini del, 1200-1201 tumori mesenchimali del, 1201 tumori neurogenici del, 1190-1193, 1191f1193f tumori paratiroidei del, 1200-1201 tumori tiroidei del, 1200
1732 Mediastinoscopia, 1189-1190 staging del cancro polmonare con la, 1219, 1222 Mediastinotomia, nel cancro del polmone, 1219, 1222 Nell’iperparatiroidismo, 642f, 642-643 Medicazioni, bagnate-asciutte, 1553 nelle ustioni, 354t, 355 Medioesofagei, diverticoli, 716 Mediopalmare, spazio, infezioni dello, 1582 Medulloblastoma, 1526 Medusa, punture di, 372 Megacolon, agangliare, 1473-1474 tossico, nella colite ulcerosa, 952 Meibomio, ghiandole di, carcinoma delle, 508, 508f Melanocarcinoma, vulvare, 1631 Melanoma, 487-499 ABCDE mnemonico, nel, 489 acrale lentigginoso, 491, 491f, 492f antigeni associati ai tumori nel, 482-483 biopsia del, 489-490 caratteristiche cliniche del, 488-489 chirurgia micrografica di Mohs, nel, 490 Clark, livelli di, 493, 493f cutaneo, 488-489 istopatologia del, 490-492, 490f-493f dei seni paranasali, 544f del canale anale, 994, 994f dell’intestino tenue, 904f, 905 della membrana mucosa, 489, 491, 492f trattamento chirurgico del, 495 diffusione superficiale del, 491, 491f durante la gravidanza, 498 epidemiologia del, 487-488 etiologia del, 488 fattori di rischio del, 488 fattori ormonali del, 498 istopatologia del, 490f-493f, 490-494 lesioni precorritrici nel, 488 metastatico, 489f, 496-498, 496t, 497t nodulare, 492, 493f non cutaneo, 489 non pigmentato, 489 o nevo di Spitz, 488 oculare, 489 prognosi del, 492-494, 493f sindrome del nevo displastico e, 488 spessore del, 493f, 493-494 di Breslow, del, 493f, 493-494 staging del, 494, 494t subungueale, 491, 491f, 495 sviluppo del, 471t trattamento del, 494-499 biopsia del linfonodo sentinella nel, 495496 chirurgico, 494-495 dissezione linfonodale d’elezione nel, 495 immunoterapia nel, 499 interferone-alfa nel, 499 interleuchina-2 nel, 498-499 linfonodi regionali nel, 495-496 nella forma metastatica, 496-498, 496t, 497t sistemico, 498-499 vaginale, 1632 viscerale, 489 Membrana esofagea, 713-714, 714f Membrane ialine, malattia delle, 1210 Memoria, dominanza emisferica della, 1541 MEN. Vedi Neoplasia endocrina multipla (MEN), sindrome della. Menarca, 1625
INDICE ANALITICO
Ménétrier, malattia di, 870-871 cancro gastrico e, 857 Meningioma, 1527, 1527f, 1529 Meningite batterica, 1547 Menopausa, 1625 mammelle durante la, 559 medica, ormone che produce gonadotropine nella, 1620 reintegrazione ormonale nella, 1620 Mentale, stato, nelle ustioni, 358 Meperidina, nel trattamento del dolore, 288 Mepivacaina, 262-263, 262t nel trattamento del dolore, 286t Meralgia parestesica, dopo riparazione dell’ernia, 800 6-Mercaptopurina, nella malattia di Crohn, 892893 Merkel, carcinoma a cellule di, 507, 507f Meropenem, 183t, 185-186 Mesalamina, nella colite ulcerosa, 953-954 Mesenchimali, tumori, mediastinici, 1201 Mesentere, 777-779 cisti del, 779, 1488-1489 embriologia del, 777-778 fisiologia del, 778 flusso ematico nel, durante pneumoperitoneo con CO2, 294 Mesenterica, arteria, circoli collaterali dell’, 1398, 1398f, 1400, 1401f embolia dell’, 1398f, 1398-1399 inferiore, nella riparazione degli aneurismi dell’aorta addominale, 1362, 1365f insufficienza cronica dell’, 1399, 1399t, 1400-1401, 1400t, 1401f insufficienza non ostruttiva dell’, 1399, 1400 occlusione acuta dell’, 1399f, 1399-1400 traumi dell’, 1411-1412 trombo nell’, 1398, 1398f ischemia, 1398-1401 fisiopatologia dell’, 1398f, 1398-1399, 1399t insufficienza cronica e, 1400-1401, 1400t, 1401f insufficienza non ostruttiva e, 1400 occlusione acuta e, 1399f, 1399-1400 occlusione venosa e, 1400, 1400t quadro clinico dell’, 1399-1401, 1399t trattamento dell’, 1399f, 1399-1401 vena occlusione della, 1400, 1400t Mesocolica, ernia, 778f, 778-779 Mesonefrici, dotti, 1652, 1653f, 1663 nello sviluppo del dotto deferente, 1674 tubuli, 1652, 1653f Mesonefro, 1652, 1653f Mesorettale, escissione, 966-967 Mesotelioma, 1182 Mestruale, ciclo, comparsa del, 1625 variazioni ormonali nel, 1624, 1624f Mestruazioni, iponatremia postoperatoria e, 49 nell’addome acuto, 805 Meta-analisi, nelle ricerche sui risultati, 150 Metabolica(i), alcalosi, ipokaliemica ipercloremica, 52, 60 encefalopatia, 375 equivalenti, 233, 234f Metabolismo, 90-129. Vedi anche Nutrizione. catabolico, 97-99 dei carboidrati, 96-97 fabbisogni energetici nel, 96 fonti caloriche per il, 95-96 lipidico, 97 neonatale, 1465
proteico, 91-95. Vedi anche Aminoacidi. rapporto calorie-azoto nel, 96 tumorale, 117, 119 valutazione del, 99-100 Metacarpali, fratture, 1576 Metacarpofalangee, articolazioni, flessione delle, 1571 legamento collaterale ulnare delle, rottura del, 1578 malattia di Dupuytren delle, 1586 nella deformità a collo di cigno, 1586, 1586f valutazione delle, 1572 Metalli, in tracce, nutrizione parenterale e, 120 Metalloproteinasi di matrice 9, negli aneurismi aortici, 1359 Metanefrico, blastema, 1652 Metanefrina, nel paraganglioma, 1192 Metanefro, 1652-1653 Metastasi, 1171-1172 cerebrali, 1528, 1528f della parete addominale, 775 della parete toracica, 1171-1172 epatiche, 1029-1032, 1029t. Vedi anche Fegato, tumori metastatici del. fratture nelle, 526-528, 528t mediastiniche, 1200, 1215, 1222 nei tumori a cellule germinali non seminomi, 1197 nel cancro del polmone, 1214-1215 nel cancro testicolare, 1690 nell’adenocarcinoma dell’endometrio, 1639 nella malattia trofoblastica gravidica maligna, 1642 ossee, 498, 526-528 polmonari, 497-498, 1225-1227, 1225t, 1226t. Vedi anche Polmoni, tumori metastatici dei. spinali, 1528, 1529f spleniche, 1151 surrenali, 498, 688 testicolari, 1690 Meticillina, 182t Metisergide, nella sindrome del carcinoide maligno, 904 Metronidazolo, 184t, 186 negli ascessi amebici, 1051 Mezlocillina, 182t Miastenia grave, timoma nella, 1193, 1194f Micobatteriche, infezioni, linfadenite nelle, 14981499 polmonari, 1237 Micofenolato mofetile, nel trapianto renale, 439 per l’immunosoppressione clinica, 421-422 Microascessi, dopo trapianto di fegato, 1047 Microcistico, carcinoma annessiale, 507f, 507508 Microinnesti, di follicoli piliferi, 1565 Microlipid, formula, 110t Microlitiasi, nella pancreatite acuta, 1117 Microchirurgia, 1556 Microonde, ablazione con le, nelle neoplasie epatiche, 1025, 1038, 1040t Microspirali, nella chirurgia degli aneurismi, 1521, 1521f Microvascolare, membrana, permeabilità della, 55, 56, 57t Midazolam, 260 per la sedazione cosciente, 289-290 Midollo osseo, trapianto di, 431 Mielinolisi pontina centrale, iponatremia e, trattamento, 48-49 Mielografia, della colonna cervicale, 1537f, 1537
1733
INDICE ANALITICO
Mielolipoma, 688-689 Mieloma multiplo, 520, 1528 Mielomeningocele, 1544-1545 idrocefalo nel, 1544, 1546 Mielopatia, cervicale, 1536, 1537-1538, 1538f, 1539f Mielotomia, per il dolore, 1543 Mielotomografia computerizzata, della colonna cervicale, 1537, 1537f Millard, modifica di, della riparazione della labio- e della palatoschisi, 1557, 1557f Milrinone, nell’insufficienza del cuore destro, 380t Milroy, malattia di, 1448 Milza, 1144-1163 accessoria, 1161, 1162f anatomia della, 1144, 1145f ascessi della, 1149, 1152 cisti della, 1151-1152 funzione della, 1144-1146, 1146f funzione di filtrazione della, 1145-1146, 1146f funzione immunitaria della, 1146 irrorazione ematica della, 1152 nell’AIDS, 191 per il trapianto di insule, 461 processazione delle emazie nella, 1146, 1146t reni e, 1649, 1650f, 1651f rimozione della. Vedi Splenectomia. traumi della, 339f, 339-340, 1152-1158 “blush” vascolare nei, 1156, 1156f classificazione dei, 1153t diagnosi dei, 1152-1154 esplorazione nei, 1154 falso aneurisma nei, 1156f, 1156-1157, 1157f lavaggio peritoneale nei, 1153 pediatrici, 1496 tomografia computerizzata nei, 1153, 1156f, 1156-1157 trattamento dei, 1154-1158 algoritmo per il, 1159f non operatorio, 1155-1157, 1156f, 1156t, 1157f splenectomia nel, 1154-1155 splenorrafia nel, 1155, 1155f valutazione medica basata sulle prove nei, 1157-1158, 1157t, 1158t ultrasonografia nei, 1153-1154 tumori metastatici della, 1151 Minimalmente invasiva, chirurgia, 292-309. Vedi anche Laparoscopia, Toracoscopia. negli aneurismi dell’aorta addominale, 1358 nelle coronaropatie, 1285-1287 sulla ghiandola prostatica, 1678 sulla valvola aortica, 1311f, 1311-1312 Minociclina, pleurodesi con, 1176 Minzione, interruzione della, 1667 Miocardica(o), contusione, 329 infarto. Vedi anche Coronaropatie. aneurisma ventricolare sinistro dopo, 12891290, 1291f, 1292f complicazioni meccaniche dell’, 1287-1288 difetto settale ventricolare dopo, 1288 dopo endoarteriectomia carotidea, 1345 emboli cardiogenici dall’, 1384-1385 miocardioplastica cellulare nell’, 1295 nelle coronaropatie, 1274 perioperatorio, 209, 209t, 210t postoperatorio, 266-269, 267f, 268t prevenzione dell’, 268-269 riflusso mitralico dopo, 1288-1289, 1289f, 1290f
shock cardiogenico dopo, 1290-1292 stenosi arteriosa coronarica nell’, 1271 terapia trombolitica nell’, 1287 ischemia, 1270f, 1270-1272, 1271f. Vedi anche Miocardico, infarto. non rivascolarizzabile, 1295 perioperatoria, 209, 209t, 210t precondizionamento nell’, 1272 Miocardio. Vedi anche Cardiaco, Cuore. dispendio energetico del, 1269 ibernato, 1271 apporto di ossigeno al, 1269 fabbisogni di ossigeno del, occlusione arteriosa coronarica e, 1271, 1271f protezione del, nella chirurgia delle cardiopatie congenite, 1244 riperfusione del, 1271f, 1271-1272 stordito, 1271 Miocardiopatie, chirurgia nelle, 1295 ischemiche, apparecchi per l’assistenza al ventricolo sinistro, 1295 trapianto di cuore nelle, 1264 Miocardioplastica, 1295 Miocutanei, lembi, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 Miofibroblasti, nella guarigione delle ferite, 137, 139, 139f Miometrio, fisiologia del, 1626 Mionefropatica, sindrome, 1384 Mitotano, nel carcinoma corticosurrenale, 682 Mitralico(a), riflusso, 1264, 1301-1304 diagnosi del, 1302-1303 etiologia del, 1301-1302 fisiopatologia del, 1302, 1303f ischemico, 1288-1289, 1289f, 1290f storia naturale del, 1303 trattamento del, 1303-1304, 1304f stenosi, congenita, 1264 diagnosi della, 1300 etiologia della, 1299 fisiopatologia della, 1300 prospettiva storica sulla, 1298 storia naturale della, 1300 trattamento della, 1300-1301, 1301f, 1302f valvola, 1299, 1299f a doppio orifizio, 1264 anomalie della, 1263-1264 commissurotomia a cielo aperto della, 1298, 1301, 1301f commissurotomia chiusa della, 1298 ipoplasia della, 1264 nei pazienti anziani, 242 prolasso della, 1302 riparazione della, 1303-1304, 1304f sostituzione della, 1301, 1302f, 1304, 1310f, 1310-1311, 1311f Mitramicina, nell’ipercalcemia, 53 nella crisi iperparatiroidea, 637, 637t Mivacurio, 261, 261t MLH-1, nel cancro colorettale, 956t, 957 Mobilizzazione, dopo stabilizzazione delle fratture, 1616 Modellamento corporeo, tecniche di chirurgia plastica per il, 1556 Mohs, chirurgia micrografica di, nel cancro dell’orecchio, 545 nel carcinoma a cellule basali, 503, 504 nel carcinoma a cellule squamose, 504 nel melanoma, 490 Molluschi, morsi di, 372-373 Mondor, malattia di, o infezione della parete toracica, 1172
Monoacetoacetina, come fonte energetica, 97 Monobactami, 185, 185f Monochine, 28. Vedi anche Citochine. Monociti, nella risposta immunitaria, 411 Monocitaria, proteina chemiotattica, 29t, 38 Monoclonali, anticorpi, 24-25 anti-fattore della necrosi tumorale, 36t per l’immunosoppressione clinica, 419, 419f, 425 Monossido di carbonio, capacità di diffusione del, 1207 Monte di Venere, 1621 Morbillo, virus del, malattia di Crohn e, 888-889 Morel-Labale, lesione di, nelle fratture pelviche, 1596 Morgagni, ernia di, 1483 Morfina, effetti collaterali della, 288 nei pazienti in condizioni critiche, 376 Morsi, di animali marini, 371-373 di artropodi, 368f, 368-371, 369f di imenotteri, 370-371 di mammiferi, 366-368, 367t, 368t di ragni, 368f, 368-370, 369f di serpenti, 364f, 364-366, 365t di zecche, 370 umani, 1582 Motilina, 879, 880t, 1079 Motorio, esame, nelle lesioni spinali, 320-321, 320t MRP, 477 MSH-1, nel cancro colorettale, 956t, 957 MUC-1, 482 Mucina, 842 secrezione intestinale di, 103 Muco, secrezione gastrica di, 842 Mucoepidermoide, carcinoma, del polmone, 1227 della ghiandola parotide, 548, 549f Mucormicosi, 1237 Mucosa gastrica, lesioni acute della, 827-828 Mucose, membrane, melanoma delle, 489, 491, 492f, 495 Müller, dotto di, difetti del, 1628 sviluppo del, 1620, 1620f Mülleriano, fattore di inibizione, 1687 Multisistemica, insufficienza organica, 1010 nei pazienti in condizioni critiche, 390-391 nelle ustioni, 357-358 Mupinocina, nelle ustioni, 354, 354t Murene, morsi di, 372 Murphy, segno di, nell’addome acuto, 805 Muscoli, addominali, 770f, 770-771, 771f della parete toracica, 1167-1168, 1168f edema dei, nella sindrome dei compartimenti, 1604 spasmo dei, dopo lussazione, 1614 debolezza dei, nell’iperparatiroidismo, 635 nella malnutrizione, 100 Mutazione, missenso, 14, 15f modalità della, 14-15, 15f Mycobacterium avium, infezione complessa da, nell’enterite associata all’AIDS, 896f, 896-897 Mycobacterium paratuberculosis, malattia di Crohn e, 888 Mycobacterium tuberculosis, infezione da, nell’enterite associata all’AIDS, 896-897
N Na+, K+-ATPasi, nello shock, 51, 51f Nafcillina, 182t
1734 Nalossone, nel trattamento del dolore, 288t Naso, anatomia del, 1560, 1562f emorragia postoperatoria dal, 223 ricostruzione del, 1560, 1562, 1562t tumori del, 543-544 Nasofaringe, esame del, 546 tumori del, 545-546 Nasogastrico, sondino, nelle ustioni, 351 tonometro per CO2, 379t Nasotracheale, intubazione, nei traumatizzati, 316 Nastro adesivo chirurgico, 1552 Natural killer, cellule, nella risposta immunitaria, 412 Nausea, postoperatoria, 279-280 Necrosi, avascolare, nella lussazione dell’anca, 1614 o apoptosi, 21-22 tubulare acuta, trapianto renale e, 440, 442 Necrotizzante, enterocolite, 1476f, 1476-1477, 1480 Nefrectomia, nel trapianto di rene, 432-433 prima del trapianto di rene, 431-432 Nefroblastoma, 1502 Nefroblastomatosi, 1504 Nefrocalcinosi, 633 Nefrolitiasi, 633, 1659 Nefrolitotomia, percutanea, 1659 Nefroma, mesoblastico, 1504 Nefrone, 1653 dotti di raccolta del, 1653 nell’equilibrio acido-base, 58-59 tubulo distale del, 1653 tubulo prossimale del, 1653 Nefropatia, diabetica, dopo trapianto di pancreas, 460 Nefrosclerosi, ipertensiva, trapianto renale nella, 430-446. Vedi anche Rene, trapianto di. Nefrosica, sindrome, iponatremia nella, 48 Neisseria gonorrhoeae, infezione da, 1628, 1632, 1640, 1671 Nelson, sindrome di, 677 Neomicina, nelle ustioni, 154, 354t Neonati. Vedi anche Bambini, Pediatrica, chirurgia. anomalie anorettali nei, 1474-1476, 1474t, 1475f atresia anale nei, 1474-1475, 1475f atresia biliare nei, 1490-1491, 1491f atresia del colon nei, 1473 atresia digiunale nei, 1470-1471, 1471f atresia digiuno-ileale nei, 1470, 1470f atresia esofagea nei, 1466-1469, 1467f, 1468f atresia ileale nei, 1471, 1471f atresia pilorica nei, 1469 bilancio dei liquidi nei, 1465, 1465t cisti coledociche nei, 1491-1493, 1493f cloaca nei, 1475 colelitiasi nei, 1493 colestasi nei, 1490 deformità della parete toracica nei, 1483-1484 difetti della parete addominale nei, 1478f, 1478-1480, 1479f difficoltà respiratoria nei, 1464, 1480-1484, 1481f, 1482f dimensioni della trachea nei, 1464t diverticolo di Meckel nei, 1487-1488, 1488f duplicazioni enteriche nei, 1489 emangioma epatico nei, 1509 enterocolite necrotizzante nei, 1476f, 14761477
INDICE ANALITICO
equilibrio elettrolitico nei, 1465 ernia diaframmatica nei, 1480-1483, 1481f, 1482f ernia inguinale nei, 1499-1501, 1500f, 1500t fisiologia dei, 1464 fistola tracheoesofagea nei, 1466-1469, 1467f, 1468f funzione endocrina nei, 1465 funzione immunologica nei, 1464-1465 funzione metabolica nei, 1465 funzione polmonare nei, 1464 funzione renale nei, 1464 gastroschisi nei, 1479f, 1479-1480 idrocefalo nei, 1546 ileo da meconio nei, 1471-1473, 1472f imperforazione anale nei, 1475 infezioni del sistema nervoso centrale nei, 1547 intussuscezione nei, 1486-1487, 1487f iperparatiroidismo nei, 636-637 ittero nei, 1490 malrotazione nei, 1477-1478 masse cervicali nei, 1498-1499 megacolon agangliare nei, 1473-1474 nefroma mesoblastico nei, 1504 neuroblastoma nei, 1504-1507, 1505t nutrizione parenterale totale nei, 1466 nutrizione nei, 1465-1466 onfalocele nei, 1478f, 1478-1479 ostruzione del colon nei, 1473-1476, 1474t, 1475f ostruzione duodenale nei, 1469-1470, 1470f pneumopatia cistica nei, 1483 polipi intestinali nei, 1489-1490 prematuri, ernia inguinale nei, 1500 malattia da meconio nei, 1473 ritenzione testicolare nei, 1502 rabdomiosarcoma nei, 1507-1509, 1507t, 1509t riflusso gastroesofageo nei, 1485-1486 rischio di infezione nei, 1465 sindrome del tappo di meconio nei, 1473 sistema cardiovascolare dei, 1464 stenosi pilorica nei, 1484-1485 teratoma nei, 1510-1511 termoregolazione nei, 1464 torace a imbuto nei, 1483-1484 torace carenato nei, 1484 tumori epatici nei, 1509-1510, 1509t volvolo dell’intestino intermedio nei, 14771478 Neoplasia endocrina multipla (MEN), sindrome della, 697-705 tipo 1, 697-699 caratteristiche cliniche della, 697-699 fattori genetici della, 697 gastrinoma nella, 653-654, 657f, 659, 698f insulinoma nella, 698-699 iperparatiroidismo nella, 636, 698 tumori della ghiandola ipofisaria nella, 699 tumori pancreatici nella, 651 tipo 2, 699-705 amiloidosi e lichen cutaneo nella, 702 caratteristiche cliniche della, 700-702, 701f, 701t, 702t carcinoma tiroideo midollare nella, 701, 702-703, 703f, 704, 704f diagnosi della, 702-704, 703f fattori genetici della, 699-700, 700f, 703f704f
feocromocitoma nella, 686-687, 691, 701-702, 703, 704-705 iperparatiroidismo nella, 636, 702, 705 manifestazioni neuroendocrine della, 702 prognosi del, 705, 705t test del DNA nella, 703-704 tiroidectomia nella, 704 trattamento della, 704-705, 705t Neoplasie. Vedi Cancro, Metastasi, Tumori e le specifiche neoplasie. Nepro, formula, 113t Nervi. Vedi anche gli specifici nervi. blocco dei, 278, 279t nei pazienti in condizioni critiche, 376 nel trattamento del dolore, 285, 286t compressione dei, nella mano, 1580, 15801581 lesioni dei, nel trattamento delle ernie inguinali, 799f, 799-800 nell’endoarteriectomia carotidea, 1349f, 1349-1350 nelle lesioni del collo, 324 nelle lesioni della mano, 1575 ripresa dopo, 1575 radici dei, cervicali, 1536 compressione delle, 1536-1537 lombari, 1534 sensibilità all’ischemia dei, 1386-1387 Nervoso, sistema, centrale. Vedi Cervello, Sistema nervoso centrale. embriologia del, 1544 periferico. Vedi Nervi. Nesidioblastosi, 1465 Netilmicina, 184t Neurali, pliche, 1544 placca, 1544 placode, 1544 tubi, difetti dei, 1544 Neurectomia, nella pancreatite acuta, 1125 per il dolore, 1543 Neurilemmoma, mediastinico, 1192, 1193f Neuroaprassia, della mano, 1575 Neuroblastoma, 1190-1191, 1504-1507 cause del, 1505 diagnosi del, 1505 prognosi del, 1506-1507 screening per il, 1506 segni e sintomi del, 1505 sopravvivenze del, 1506 staging del, 1190, 1505, 1505t trattamento del, 1505-1506 Neurochirurgia, 1518-1548 aspiratore ultrasonico in, 1525 elettrocauterio in, 1525 microscopio operatorio in, 1525 negli aneurismi cerebrali, 1519-1521, 1521f, 1521t nei mielomeningoceli, 1544-1546 nei tumori del sistema nervoso centrale, 15241529, 1526f-1529f nel dolore, 1543-1544 nell’emorragia intracerebrale ipertensiva, 1522-1523, 1523f nell’emorragia intracerebrale spontanea, , 1522-1523, 1522t nell’emorragia subaracnoidea, , 1519f, 15191520, 1520f nell’epilessia, 1540-1543, 1541f, 1542f nell’idrocefalo, 1546, 1547f nella craniosinostosi, 1546-1547
INDICE ANALITICO
nella degenerazione spinale, 1534-1539 nelle anomalie congenite, 1544-1547, 1545f, 1547f nelle condizioni cerebrovascolari, 1518-1524, 1519f-1521f, 1523f, 1524f nelle infezioni del sistema nervoso centrale, 1547-1548 nelle lesioni traumatiche della testa, 15291534, 1530f, 1530t, 1533f nelle malformazioni angiomatose, 1523-1524 stereotassica, 1525, 1539, 1540f basata su cornice, 1539-1540 senza cornice, 1540 Neuroectodermici, tumori, 1526 Neurofibroma, 1192, 1529 Neurogenici, tumori, mediastinici, 1190-1193, 1191f-1193f toracoscopia dei, 1190, 1191f Neurologiche(o), affezioni, nell’iperparatiroidismo, 635 nelle ustioni da elettricità, 360 transitorie, dopo endoarteriectomia carotidea, 1348 valutazione preanestesiologica delle, 369 esame, nei traumatizzati, 317, 317t nelle lesioni spinali, 320-321, 320t Neuromuscolari, bloccanti, 260-262, 261f, 261t monitoraggio dei, 265 nei pazienti in condizioni critiche, 376-377 Neuropatia, diabetica, dopo trapianto di pancreas, 460 radicolare transitoria, blocco subaracnoideo e, 277 Neuropatico, dolore, 1543 Neuroporo, caudale, 1544 Neurosarcoma, 1192 Neurotensina, 880t, 881 Neurotensinoma, 658-659 Neurotmesi, della mano, 1575 Neurotrasmettitori, nell’endocrinologia riproduttiva femminile, 1624-1625 Neurturina, 700 Neurulazione, 1544 Neutralizzazione, placca di, nella fissazione delle fratture, 1592 Neutrofili, difetti dei, 190, 190t nella guarigione delle ferite, 132-133, 133f Neutroni, analisi dell’attivazione dei, per la massa corporea magra, 99 Nevi atipici e melanomi multipli, sindrome familiare, cancro pancreatico e, 1132t, 1133, 1133t Nevo displasico, sindrome del, 488 Nevo, o melanoma, 488 Niacina, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Nissen, fundoplicatio di, 1486 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 760f, 760-761, 761f-763f Nistatina, nelle ustioni, 354, 354t Nitrati, nella prevenzione delle emorragie da varici, 1067 N-myc, oncogene, nel neuroblastoma, 1505, 1506, 1507 Nocardiosi, 1237, 1238 Nocicettivo, dolore, 1543 Nocicezione, 283f, 283-284 Non chetosico iperosmolare, coma, 49 Non Rianimare, prescrizione, 243 Non steroidei, farmaci antiinfiammatori (FANS), nel trattamento del dolore, 288-289 nella malattia ulcerosa peptica, 237, 845 tossicità gastrointestinale dei, 819
Non-Hodgkin, linfoma, a grandi cellule, 11981199 linfoblastico, 1198 mediastinico, 1198-1200, 1199f splenectomia nel, 1150 Nonsenso, mutazione, 14, 15f Noradrenalina, nell’endocrinologia riproduttiva femminile, 1625 nell’insufficienza del cuore destro, 380t nella regolazione della pressione arteriosa, 57 nello shock settico, 64 Norfloxacina, 183t North American Symptomatic Carotid Enderterectomy Trial, 1344-1345 Norwood, procedimento di, nella sindrome del cuore sinistro ipoplasico, 1260, 1261f Nucleasi di restrizione, tecnologia del DNA ricombinante che impiega le, 17 Nucleo polposo, cervicale, 1536 lombare, 1534 Nuss, procedimento di, nel torace a imbuto, 1484 Nutren 1, 0 With Fiber, 109t Nutrizionale, farmacologia, 116, 128 Nutrizione. Vedi anche Dieta. enterale, 103-104, 105t-114t. Vedi anche Enterale, nutrizione. integrativa, acidi grassi a catena corta nella, 103 domiciliare, 127-129, 128f enterale, 103-104, 105t-114t glutammina nella, 102f, 102-103 indicazioni alla, 101 nei bambini, 122, 127, 127t parenterale, 104, 114-129, 115t, 118t, 121f126f specifica per gli enterociti, 102f, 102-103 vie di somministrazione della, 101-103 nei pazienti in condizioni critiche, 387f, 387388 nella malnutrizione, 194 nella pancreatite acuta, 1122 nella pancreatite cronica, 1126 nella prevenzioni delle infezioni della ferita operatoria, 202-203 nelle ustioni, 358-359, 359t neonatale, 1465-1466 parenterale, 104, 114-129, 115t, 118t, 121f126f. Vedi anche Parenterale, nutrizione. parenterale totale. Vedi Parenterale, nutrizione. preoperatoria, 159 valutazione della, 99-101 albumina sierica nella, 100-101 bilancio azotato nella, 100 calorimetria indiretta nella, 100 demolizione dell’azoto nella, 100 funzione muscolare nella, 100 ipersensibilità cutanea ritardata nella, 100 misurazione della massa corporea magra nella, 99-100 valutazione preanestesiologica della, 269-270
O Obesità, ernia incisionale e, 795 patologica, 247-254 affezioni cardiovascolari nell’, 248 alterazioni endocrine nell’, 248 alterazioni polmonari nell’, 248 analisi dell’impedenza bioelettrica nell’, 247
1735 definizione dell’, 247 etiologia dell’, 248 fattori genetici nell’, 248 idrodensitometria nell’, 247 indice di massa corporea nell’, 247 mortalità per cancro nell’, 248 trattamento non operatorio dell’, 248-249 trattamento operatori dell’, 249-253 bypass biliopancreatico nel, 252f, 252253 bypass gastrico nel, 251f, 251-252, 254, 254t di revisione, 253 gastroplastica a cerchiaggio verticale nel, 250f, 250-251, 253-254 laparoscopico, 253f, 253-254, 254t selezione dei pazienti per il, 250 storia del, 249f, 249-250 Occhi, lesioni degli, 326 melanomi degli, 489 2-Octil-cianoacrilato, 166, 168 Octreotide, nel VIPoma, 659 nell’acromegalia, 670 nell’iperinsulinemia, 659 nella “dumping syndrome”, 853 nella sindrome del carcinoide maligno, 904 nelle emorragie da varici, 1065 nelle fistole gastrointestinali, 219 Ofloxacina, 183t, 186 nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 Ogilvie, sindrome di, 948 OKT3, nel trapianto renale, 437-438 per l’immunosoppressione clinica, 419f, 419 Oligodendroglioma, 1526 Olio di pesce, lipidi dell’, 128-129 Oltipraz, nella prevenzione del cancro colorettale, 968 Ombelicale(i), ernia, 793 fistola, 774, 774f legamenti, mediali, 771 polipi, 774, 774f Ombelico, 1663 infezione dell’, 775 Omento, 777-779 cisti dell’, 779, 1488-1489 embriologia dell’, 777-778 fisiologia dell’, 778 impieghi terapeutici dell’, 779 infarto dell’, 779 torsione dell’, 779 Omeprazolo, nel riflusso gastroesofageo, 1486 Omero, fratture dell’, 1603 Oncocitoma, renale, 1660 Oncogeni, 21, 1223. Vedi anche i tipi specifici, ad es. N-myc oncogene. Oncoletali, antigeni, 481 Onfalite, 775 Onfalocele, 774, 1478-1479 dimensioni dell’, 1478, 1478f Onfalomesenterico, dotto, residui del, 774, 774f Operatoria, sala, 163 tecnica, 163-170 antisettica, 163-164 asettica, 163-164 per gli strumenti a ultrasuoni, 168-169 per i drenaggi, 169, 169f per i laser, 168 per il coagulatore a raggio di argon, 168 per l’elettrocauterio, 168 per l’emostasi, 164 per l’incisione, 164, 164f per l’ingrandimento, 164
1736 Operatoria, sala, tecnica (segue) per la chiusura della ferita, 165-168, 166t, 167f per la fotocoagulazione a infrarossi, 168 per la laparoscopia, 169-170. Vedi anche Laparoscopia. per la manipolazione dei tessuti, 164-165, 165f per la terapia fotodinamica, 168 per la toracoscopia, 170 per lo sbrigliamento, 165 Oppioidi, endogeni, 663 in anestesia, 260 infusione intratecale di, 1544 nel trattamento del dolore, 286, 286t, 287-288, 288t nella modulazione delle vie riproduttive femminili, 1625 OpSite, nelle ustioni, 354 Optimental, formula, 105t Optro, 78 Orale(i), cavità, cancro della, 537f, 537-539, 538f contraccettivi, cancro mammario e, 561 carcinoma epatocellulare e, 1021 Orbita, rabdomiosarcoma dell’, 1508 Orchiectomia, nel carcinoma metastatico della prostata, 1681 Orchidopessi, nella ritenzione testicolare, 1502 Orecchio, otoplastica dell’, 1564, 1565f protesico, 1564 ricostruzione dell’, 1564 tumori dell’, 545-546 Ormonale, terapia sostitutiva, cancro della mammella e, 561 Orofaringea, disfagia, 719-720, 720f Orofaringe, cancro dell’, 539-540 Ortofosfato, nella crisi iperparatiroidea, 637, 637t Osler-Weber-Rendu, sindrome di, 833 Osmolalità, regolazione dell’, 46-50, 47t sierica, 47 Osmolite HN, formula, 108t Osmolite, formula, 108t Osmotica, pressione, negli scambi idrici tra capillari e spazio interstiziale, 1447, 1447f Ossa. Vedi anche le specifiche ossa. biopsia delle, nell’iperparatiroidismo, 636 cisti aneurismatiche delle, 519, 1171 densitometria delle, nell’iperparatiroidismo, 636 infezioni delle, 1172 melanoma metastatico delle, 498 riassorbimento sottoperiostale delle, nell’iperparatiroidismo, 633, 633f, 634f traumi delle, 1589-1616. Vedi anche Fratture. tumori delle, 519-528, 1170-1171 benigni, 519, 520f, 1170-1171, 1171t trattamento dei, 521-522 biopsia dei, 519, 521, 521t caratteristiche cliniche dei, 519-520, 520f diagnosi dei, 520-521 fattori genetici nei, 525 maligni, 520, 520f, 1171, 1171t trattamento dei, 522-528, 524f metastatici, 498, 526-528 staging dei, 521 trattamento dei, 521-526, 524f Ossalosi, recidiva post-trapianto dell’, 441 Ossee(i), cisti, aneurismatiche, 519, 1171 uniloculari, 519-520
INDICE ANALITICO
innesti, nel trattamento dei sarcomi, 523-524 Osservazione, studi di, nelle ricerche sui risultati, 148, 149t Ossido nitrico sintasi, inducibile, 39-40 Ossido nitrico sintetasi, 99 Ossido nitrico, 1269 nel catabolismo, 98-99 nell’emostasi, 79t nell’ernia diaframmatica congenita, 1482 nell’infiammazione, 39-40 Ossido nitroso, 258, 258t Ossigeno, arterioso, pressione parziale dell’ (PaO2), neonatale, 1464 apporto miocardico di, vasodilatazione coronarica e, 1270f, 1270-1271 consumo massimale di (VO2 max), 1207 debito di, nello shock, 61 monitoraggio dell’, durante anestesia, 265 nel sangue, 394-395, 395f saturazione di, neonatale, 1464 Ossigenoterapia, nell’insufficienza respiratoria, 397 Ossimetria, transcutanea, nelle arteriopatie ostruttive, 1377 Ossitocina, 664t, 665 Osteite fibrosa cistica generalizzata, nell’iperparatiroidismo, 633 Osteoartrite, della mano, 1585 delle articolazioni di Luschka, 1536 Osteocondroma, 519, 520, 1170-1171 Osteoclastoma, 633, 634f Osteo-fasciale, spazio, aumento della pressione nello, 1604 Osteogenesi imperfetta, 83 Osteogenico, sarcoma, 520, 520f, 524-525, 1171. Vedi anche Ossa, tumori delle. Osteoma osteoide, 1171 Osteomielite, sternale, 1172 Osteoporosi, estrogeni per l’, 1626 Osteosarcoma. Vedi Osteogenico, sarcoma. Ostruttiva ileale distale, sindrome, 1473 Otoplastica, 1564, 1565f Otturatore, segno dell’, 806, 920 Otturatoria, arteria, 1622f, 1623 fascia, 1621 ernia, 798 Ovaie, 1622f, 1622-1623 affezioni benigne delle, 1640-1641, 1641f assenza congenita delle, 1628 cisti delle, 1641, 1641f con aneurisma dell’aorta addominale, 1368 cisti endometriali (di cioccolata) delle, 1641, 1641f fibroma delle, 1641 follicolo di Graaf delle, 1625 follicolo primordiale delle, 1625 neuromodulazione delle, 1625 sviluppo delle, 1620, 1620f teratoma delle, 1511 tumori delle, 1641-1642 con aneurisma dell’aorta addominale, 1368 Ovarica, arteria, 1622f, 1623 vena, 1622f, 1623 Ovariectomia, nel cancro colorettale, 967 nel cancro della mammella, 587 Ovidotti, 1622, 1622f Ovulazione, 1625 Oxacillina, 182t Oxazolidinoni, 184t, 187 Oxepa, formula, 113t
P p53, mutazione di, 1223 nel cancro colorettale, 472, 472f, 956, 956t nel cancro cutaneo, 500 nel cancro della tiroide, 617 nel cancro pancreatico, 1133 nel trattamento delle metastasi polmonari, 1226 nell’apoptosi, 22 Paclitaxel, nel cancro mammario, 585 Nel cancro polmonare, 1224 Paget, malattia di, 506, 506f anale, 992, 993f vulvare, 1631 Palato, cancro del, 539 Palloncino, angioplastica con il, nella trombosi profonda axillo-succlavia, 1433 nelle arteriopatie ostruttive, 1382-1383 tamponamento con il, nelle emorragie da varici esofagee, 1065 valvuloplastica della mitrale con il, 1301 Pallore, nell’ischemia degli arti, 1386 Palmare lungo, muscolo, 1571, 1571f Palpebre, blefaroplastica, 1564, 1564f ghiandole sebacee delle, carcinoma delle, 508, 508f lacerazione delle, riparazione della placca tarsale nelle, 1563f, 1563 lembo tarso-congiuntivale per le, 1563, 1563f ptosi delle, 1563 resezione delle, 1563 ricostruzione delle, 1563f, 1563-1564, 1564f Pancoast, sindrome di, 1172, 1223 Pancreas, 646-659, 1112-1142 affezioni del, emorragie del tratto gastrointestinale nelle, 834 anatomia del, 1113-1114, 1114f anulare, 1113 ascesso del, 1124 cellule acinari del, 1115, 1115f cellule del, 646, 647t, 648 contusione del, 334-335 displasia delle cellule insulari del, 1465 diviso, 1113 drenaggio linfatico del, 1114 embriologia del, 646, 648, 1112-1113, 1113f esocrino, 1115f, 1115-1116 cistoadenoma del, 1139 linfoma del, 1139, 1139f neoplasie benigne del, 1139 neoplasie mucinose papillari intraduttali del, 1139 eterotopico, 870, 1112-1113 fisiologia del, 649f, 649-650 fistole del, 219 esterne, 1128-1129 interne, 1129f, 1129-1131, 1130f gastrinoma del, 647t, 653-657, 654f, 654t, 655f-657f, 655t glucagone del, 650 glucagonoma del, 647t, 658, 658f GRFoma del, 658 infezione del, 1124 infiammazione del. Vedi Pancreatite. innervazione del, 1114 insulina del, 649-680 insulinoma del, 647t, 651-653, 652f, 653f, 659 irrorazione ematica del, 1113-1114, 1114f istologia del, 1114f, 1114-1115, 1115f neurotensinoma del, 658-659 peptide intestinale vasoattivo del, 650
INDICE ANALITICO
polipeptide pancreatico del, 650 pseudocisti del, 1129f, 1129-1130, 1130f reni e, 1649, 1650f, 1651f risposta digestiva del, 1116 secrezione di elettroliti dal, 1115, 1115f secrezioni enzimatiche del, 1115-1116 somatostatina del, 650 somatostatinoma del, 647t, 658 trapianto di, 453-461 complicazioni del, 457-458 complicazioni urologiche del, 458 donatori per il, 454f, 454-455, 455f formazione di ascessi nel, 547-548 formazione di fistole nel, 457-458 immunosoppressione per il, 424, 455-456, 459-460. Vedi anche Immunosoppressione, clinica. indicazioni al, 453-454 innesti per il drenaggio vescicale nel, 458, 459, 459f insule isolate per il, 461f, 461-466. Vedi anche Pancreatiche, insule, trapianto di. nefropatia dopo, 460 neuropatia dopo, 460 pancreatite nel, 457 prove di istocompatibilità nel, 455 retinopatia dopo, 460 rigetto del, 456-457 diagnosi del, 456 trattamento del, 456 risposta autoimmune al, 456-457 risultati del, 458f, 458-461, 459f tecnica del, 455, 456f trattamento del dotto nel, 459, 459f trombosi vascolare nel, 457 traumi del, 334-335, 335t, 1139-1142 diagnosi dei, 1140 mortalità dei, 1141-1142 pancreatografia retrograda endoscopica nei, 1140 pediatrici, 1498 quadri clinici dei, 1140 tomografia computerizzata nei, 1140 trattamento dei, 1140-1142, 1141f decompressione duodenale nel, 1141 diverticolarizzazione duodenale nel, 1141, 1141f procedimenti di esclusione del piloro nel, 1141 tumori del, 647t, 650-659, 1131-1138. Vedi anche Pancreatico, cancro. marker dei, 659 tumori non funzionanti del, 659 VIPoma del, 647t, 658 Pancreasectomia, nel cancro pancreatico, 11371138, 1138f nella pancreatite cronica, 1128, 1128f Pancreatico(i, he), cancro, 1131-1138 biopsia nel, 1135 CA 19-9 nel, 1134 colangiopancreatografia retrograda endoscopica nel, 1134, 1135f diagnosi del, 1134-1135, 1135f dolore nel, 1136 epidemiologia del, 1131-1132, 1132t fattori della crescita nel, 1133 fattori di rischio per il, 1131-1133, 1132t, 1133t fattori genetici nel, 1132-1133, 1133t inattivazione del gene soppressore tumorale nel, 1133 patologia del, 1132
segno del doppio dotto nel, 1134, 1135f staging clinico-patologico del, 1133-1134, 1134t staging del, 1135 staging laparoscopico del, 1135 tomografia a emissione di positroni nel, 1135 tomografia computerizzata nel, 1134, 1134f, 1135 trattamento del, 659, 1136-1138 allotrapianto di insule nel, 464 chemioterapia nel, 1138 duodenopancreasectomia nel, 11361137, 1137f, 1137t non operatorio, 1136 palliativo, 1136 pancreasectomia distale nel, 1137-1138, 1138f terapia genetica nel, 1138 terapia ormonale nel, 1138 terapia radiante nel, 1138 ultrasonografia nel, 1134, 1135 dotto, lesioni del, 334 rottura del, 1128-1131, 1129f-1131f enzimi, nella pancreatite acuta, 1122-1123 nella pancreatite cronica, 1126-1127 insule, trapianto di, 461-466 autotrapianto per il, 464 dopo pancreasectomia, 464 eteroinnesti nel, 463, 465 fattori metabolici nel, 464 immunogenicità delle insule nel, 462 immunosoppressione nel, 462 induzione della tolleranza nel, 462 innesti fetali nel, 465 isolamento delle insule per il, 463 nel diabete insulinodipendente, 464-465 preparazione delle insule per il, 461 recidiva della malattia dopo, 465 riceventi autoimmuni del, 462-463 rigetto del, 465-466 risultati del, 464-465 sedi del, 461f, 461-462 tecnica del, 463-464 polipeptide, 650 Pancreaticodigiunostomia, perdite dalla, 218 Pancreatico-enterica, fistola, 1131 Pancreaticoduodenali, arterie, 1113-1114, 1114f Pancreatite, acuta, 1116-1125 affezioni delle vie biliari con la, 1124-1125 alcool nella, 1116-1117 alterazioni circolatorie nella, 1119 amilasi sierica nella, 1119-1120, 1119t colelitiasi e, 1117, 1124-1125 da farmaci, 1117-1118, 1118t decorso clinico della, 1121 diagnosi della, 1119-1121, 1119t, 1121t disfunzione respiratoria nella, 1119 distensione addominale nella, 1118 dolore nella, 1118, 1122 dopo trapianto di pancreas, 457 dopo trapianto renale, 444 ereditaria, 1117 esami di laboratorio nella, 1119-1120, 1119t etiologia della, 1116-1118, 1117t, 1118f, 1118t gas nel sangue nella, 1120 infezione nella, 1124 ipercalcemia nella, 1117 iperlipidemia nella, 1117 ischemia nella, 1117
1737 ittero nella, 1118-1119 lattescenza nel siero nella, 1120 lipasi sierica nella, 1120 manifestazioni extraaddominali della, 1119 microlitiasi nella, 1117 modelli animali di, 1118, 1118f pancreatografia retrograda endoscopica nella, 1121 paracentesi nella, 1120 prognosi della, 1121, 1121t quadro clinico della, 1118-1119 radiografia nella, 1120 risonanza magnetica nella, 1121 segno del colon mozzato nella, 1120 segno dell’ansa sentinella nella, 1120 segno delle bolle di sapone nella, 1124 segno di Cullen nella, 1118 segno di Fox nella, 1117 segno di Turner nella, 1118 stato di shock nella, 1119 tomografia computerizzata nella, 808, 810f, 1120-1121, 1124 trattamento della, 1122-1125 analgesici nel, 1122 antagonisti del fattore di attivazione delle piastrine nel, 1123 colangiopancreatografia retrograda endoscopica nel, 1124-1125 dialisi peritoneale nel, 1123 inibitori delle proteasi nel, 1123 necrosectomia nel, 1125 non operatorio, 1121-1123, 1122t nutrizione nel, 1122 operatorio, 1123-1125 proglumide nel, 1123 radicali liberi ripulitori nel, 1123 somatostatina nel, 1123 soppressione enzimatica nel, 1122-1123 terapia respiratoria nel, 1122 ultrasonografia nella, 1120 biliare, 1493 cronica, 1125-1128 CFTR nella, 1125 colangiopancreatografia retrograda endoscopica nella, 1126, 1126f diagnosi della, 1125-1126, 1126f etiologia della, 1125 idiopatica, 1125 iperparatiroidismo e, 634, 1125 quadro clinico della, 1125 risonanza magnetica nella, 1126 test della funzione nella, 1126 test della tolleranza al glucosio nella, 1126 tomografia computerizzata nella, 11251126 trattamento della, 1126-1128 autotrapianto pancreatico nel, 1128 dieta nel, 1126 endoscopico, 1127 insulina nel, 1126 non operatorio, 1126-1127 operatorio, 1127f, 1127-1128, 1128f pancreasectomia nel, 1128, 1128f procedimenti ampollari nel, 1127 procedimenti di denervazione nel, 11271128 procedimenti di drenaggio duttale nel, 1127, 1127f procedimenti di escissione nel, 1128, 1128f sfinterotomia nel, 1127 supplementi di enzimi nel, 1126-1127
1738 Pancreatite, trattamento della (segue) tutori interni nel, 1127 tropicale, 1125 ultrasonografia nella, 1125 ereditaria, cancro pancreatico e, 1132t, 1133, 1133t Pancreatografia retrograda endoscopica, nei traumi pancreatici, 1140 nella pancreatite acuta, 1124-1125 Pancuronio, 261, 261t Papanicolaou, test di, 1626-1627, 1635 Papillari, muscoli, rottura dei, riflusso mitrale ischemico per la, 1288 Papilloma, mammario, 560, 568 vescicale, 1671 Papillomatosi, mammaria, 568 Papillomavirus umano, infezione da, carcinoma a cellule squamose e, 500 della mano, 1582 nell’AIDS, 192 vulvare, 1629-1630 Paracentesi, nella pancreatite acuta, 1120 Paraesofagea, ernia, 766-767, 766t strozzamento dell’, 767 trattamento laparoscopico dell’, 301 Parafaringeo, spazio, tumori dello, 546-547 Paraganglioma, 684, 687, 687f, 1192-1193 Paragonimiasi, 1238 Paralisi, farmacologica, nell’insufficienza respiratoria, 399 Paranasali, seni, tumori dei, 543-544, 544f Paraneoplastiche, sindromi, nel cancro del polmone, 1216, 1222t Paraplegia, dopo riparazione di aneurisma dell’aorta addominale, 1366 dopo riparazione di coartazione dell’aorta, 1259 Parassitarie, infezioni, polmonari, 1238-1239 Paratimo, 640-641, 641f Paratiroidectomia, 638-641, 639f-641f, 705 Paratiroideo, ormone, alterazioni dell’, 632-644. Vedi anche Iperparatiroidismo, Ipoparatiroidismo. nel metabolismo del calcio, 53, 631, 631t nell’iperparatiroidismo, 635, 635f Paratiroidi, ghiandole, 605-606, 629-644. Vedi anche Iperparatiroidismo, Ipoparatiroidismo. anatomia delle, 630, 630f carcinoma delle, 637 cisti delle, 1201 embriologia delle, 629f, 629-630 fisiologia delle, 630-632, 631f, 631t irrorazione ematica delle, 630 istologia delle, 630, 630f metabolismo minerale delle, 630-632, 631f, 631t trapianto delle, 643-644 tumori mediastinici delle, 1200-1201 Paré, Ambroise, 2-3, 3f Parenterale, nutrizione, 104, 114-129 alterazioni elettrolitiche con la, 120 cateteri per la, 104, 114, 1466 infezione dei, 121 inserimento dei, 121f, 121-122, 122f complicazioni dell’, 119-120 complicazioni della, 119-122 complicazioni metaboliche della, 120-121 complicazioni tecniche della, 119-120 composizione della, 114, 115t crescita tumorale e, 117 deficit di acidi grassi essenziali con la, 120
INDICE ANALITICO
deficit di biotina con la, 120 deficit di cromo con la, 120 deficit di rame con la, 120 deficit di selenio con la, 120 deficit di zinco con la, 120 diabete mellito e, 120 disfunzione epatica con la, 120-121 durante chemioterapia, 116, 117-119, 118t glutammina per la, 97, 102-103 gruppo per la, 122 indicazioni alla, 114-117, 115t infezioni che complicano la, 121f, 121-122, 122f iperglicemia con la, 120 ipoglicemia con la, 120 nei pazienti con un cancro, 117-119, 118t nell’anoressia nervosa, 116 nell’enterite acuta da radiazioni, 116 nell’ileo, 116 nell’insufficienza epatica, 116 nell’insufficienza renale, 115 nell’insufficienza respiratoria, 117 nell’intossicazione da chemioterapia, 116 nella cachessia cardiaca, 117 nella malattia di Crohn, 893 nella prevenzione dell’infezione della ferita chirurgica, 202-203 nella sepsi, 119 nella sindrome dell’intestino corto, 115, 913 nelle enteropatie infiammatorie, 116 nelle fistole gastrointestinali-cutanee, 114115 nelle ulcere da decubito, 117 nelle ustioni, 115-116 neonatale, 1466 nell’atresia digiunale, 1470-1471 nella gastroschisi, 1480 o nutrizione enterale, 101-102 peptide-2 glucagonosimile nella, 103 perioperatoria, 116-117 preoperatoria, 117 preparati di lipidi per la, 104 prima della chirurgia cardiaca, 117 protocolli per la, 122, 124f-126f trombosi della vena succlavia con la, 120 vie di somministrazione periferiche per la, 104 Parkland, formula di, nelle ustioni, 351, 351t Paronichia, 1582 Parotide, ghiandola, carcinoma mucoepidermoide della, 549, 549f infiammazione postoperatoria della, 223-224 tumori della, 547-549, 549f Pastinaca, aggressione della, 373 PATCHED, nel cancro della cute, 500 Patereccio, del polpastrello, 1582 Pazienti in condizioni critiche, assistenza ai, 375391 alterazioni degli elettroliti nei, 382, 382t-385t alterazioni della coagulazione nei, 389f, 389390, 390f, 390t apparato cardiovascolare nei, 377-381, 378t, 379t, 380t, 381t insufficienza organica multisistemica nei, 390391 insufficienza renale nei, 386, 386t, 387t malattie infettive nei, 386-387, 387f questioni etiche nei, 391 sistema endocrino nei, 388-389 sistema nervoso centrale nei, 375-377, 376t, 377t
tratto gastrointestinale nei, 381-382 Pectina, 932 Pediatrica, chirurgia, 1463-1511 apparato cardiovascolare in, 1454 aspetti storici della, 1453-1454 bilancio idrico in, 1465, 1465t fisiologia neonatale in, 1454 funzione endocrina in, 1465 funzione immunologica in, 1464-1465 funzione metabolica nella, 1465 funzione polmonare in, 1464, 1464t funzione renale in, 1464 nei difetti della parete addominale, 1478f, 1478-1480, 1479f nei polipi intestinali, 1489-1490 nei traumi, 1495-1498, 1496t, 1497t nei tumori, 1502-1504, 1503t, 1504t, 1505t, 1507t, 1509t nel diverticolo di Meckel, 1487-1488, 1488f nel megacolon agangliare, 1473-1474 nel riflusso gastroesofageo, 1485-1486 nell’appendicite, 1493-1494 nell’atresia biliare, 1490-1491, 1491f nell’atresia del colon, 1473 nell’atresia digiunale, 1470f, 1470-1471, 1471f nell’atresia digiunoileale, 1470, 1470f nell’atresia esofagea, 1466-1469, 1467f, 1468f nell’atresia ileale, 1471, 1471f nell’atresia pilorica, 1469 nell’enterocolite necrotizzante, 1476f, 14761477 nell’enteropatia infiammatoria, 1495 nell’ernia diaframmatica congenita, 14801483, 1481f, 1482f nell’ernia femorale, 1501 nell’ernia inguinale, 1499-1501, 1500f, 1500t nell’ernia ombelicale, 1501 nell’ileo da meconio, 1471-1473, 1472f nell’intussuscezione, 1486-1487, 1487f nell’onfalocele, 1478f, 1478-1479 nell’ostruzione del tratto gastrointestinale, 1466-1476 nell’ostruzione duodenale, 1469f, 14691470 nella colelitiasi, 1493 nella colestasi, 1490 nella fistola tracheoesofagea, 1466-1469, 1468f nella gastroschisi, 1479f, 1479-1480 nella linfadenite, 1498-1499 nella malrotazione intestinale, 1477-1478 nella pneumopatia cistica congenita, 1483 nella ritenzione testicolare, 1501-1502 nella sindrome del tappo di meconio, 14731474 nella stenosi pilorica, 1484-1485 nelle anomalie anorettali, 1474-1476, 1475f nelle anomalie cervicali, 1499 nelle cisti coledociche, 1491-1493, 1492f nelle cisti mesenteriche, 1488-1489 nelle cisti omentali, 1488-1489 nelle deformità congenite della parete toracica, 1483-1484 nelle duplicazioni enteriche, 1489 nutrizione in, 1465-1466 nutrizione parenterale totale in, 1466 termoregolazione in, 1454 test genetici e, 24 Peliosi epatica, 1033
INDICE ANALITICO
Pelvi, 1602f arteriografia della, 1597 ascesso della, 1640 catetere per la dialisi peritoneale nella, 1460, 1460f femminile, difetti del supporto della, 16321633, 1633f innervazione della, 1624 vasi sanguigni della, 1623, 1623f fratture della, 342, 1598-1602 a rima verticale, 1600 algoritmo per le, 1603f angiografia nelle, 1602 classificazione delle, 1599-1600, 1600f, 1601f da compressione laterale, 1600 emorragia nelle, 1600-1601, 1602f fissazione delle articolazioni sacroiliache nelle, 1602, 1606f fissazione esterna per le, 1601, 1604f instabili, 1599, 1601f ipotensione nelle, 1602, 1605f mortalità nelle, 1598-1599 shock nelle, 1602, 1605f stabili, 1599, 1600f stabilizzazione delle, 1601-1602, 1603f, 1604f traumi vescicali nelle, 1665 valutazione al pronto soccorso delle, 1596 infezione cronica della, 1640 infezioni della, 1639-1640 Pelvico(a, i), anello, alterazioni dell’, 1598-1602. Vedi anche Pelvi, fratture della. esplorazione, 806, 806t malattia infiammatoria, 1639-1640 pavimento, femminile, disfunzioni del, 1632 plesso venoso, 1674, 1675f prolasso degli organi, 1632, 1633f Pene, 1681-1686 affezioni benigne del, 1683-1685 anatomia del, 1681-1682, 1682f, 1683f avulsione del, 1683 balanite xerotica obliterante del, 1685 cancro del, 1685-1686 carcinoma a cellule squamose del, 1685, 1685t, 1686f condilomi acuminati del, 1685 drenaggio linfatico del, 1682 drenaggio venoso del, 1682, 1682f embriologia del, 1682 eritroplasia di Queyrat del, 1685 ferite d’arma da fuoco del, 1683 fimosi, 1484 fisiologia del, 1682 granuloma inguinale del, 1684 innervazione del, 1682, 1682f, 1683f irrorazione ematica del, 1681-1682, 1682f lesioni precancerose del, 1685 leucoplachia del, 1685 malattia di Bowen del, 1685 malattia di Peyronie del, 1484 malattie del, a trasmissione sessuale, 16841685, 1685t malattie maligne del, 1685-1686, 1685t, 1686f priapismo, 1683-1684, 1684f secrezione dal, 1682-1683 strozzamento del, 1683 traumi del, 1666, 1666f, 1683 ulcera venerea del, 1684 ulcere del, 1684, 1685t ustioni del, 1683
valutazione del, 1682-1683 virus dell’herpes simplex del, 1684-1685 Penicillina, 182t, 185, 185f G, 182t Peniena, arteria, 1681, 1682f Pentagastrina, test della, nel cancro midollare della tiroide, 702-703, 703f Pepsina, secrezione gastrica di, 841-842 Peptica, malattia ulcerosa, 843-854 complicazioni della, 851 diagnosi della, 846-847 emorragia con la, 851 farmaci antiinfiammatori non steroidei e, 845 incidenza della, 843-844 infezione da Helicobacter pylori nella, 819, 843, 844-845 test per l’, 846 nei pazienti anziani, 237 nell’iperparatiroidismo, 634 ostruzione al deflusso gastrico nella, 846, 851 patogenesi della, 844-845 perforazione nella, 807f, 851 pH gastrico e, 844 prospettiva storica della, 843 quadro clinico della, 845-846 radiografia gastrointestinale alta nella, 846 sanguinamento nella, 216, 818-823 endoscopia nel, 820 farmaci antiinfiammatori non steroidei e, 819 patogenesi del, 819 prognosi del, 819-820, 820t recidiva del, 820 rischio di, 820 terapia chirurgica nel, 821-823, 822f terapia endoscopica nel, 821 trattamento del, 819, 820-823, 822f trattamento medico del, 820-821 sede della, 844 trattamento della, 843 antagonisti dei recettori H2 nel, 847 antiacidi nel, 847 chirurgico, 847-854, 848f-850f, 852f antrectomia per il, 849-850 complicazioni croniche del, 852 complicazioni del, 851-854 complicazioni precoci del, 851-852 diarrea dopo, 853 “dumping syndrome” dopo, 852-853 gastrite da riflusso alcalino dopo, 853854 nella malattia duodenale, 847-851, 848f-850f nella malattia gastrica, 851 nelle complicazioni della malattia, 851, 852f sieromiotomia anteriore per il, 850851 sindrome dell’ansa afferente dopo, 853 sindrome dell’ansa efferente dopo, 853 vagotomia superselettiva per il, 848849, 850f vagotomia tronculare nel, 848, 849f, 849-850 vagotomia tronculare posteriore laparoscopica nel, 850-851 inibitori della pompa protonica nel, 847 medico, 847 sucralfato nel, 847
1739 Peptide, intestinale vasoattivo, 650, 880t, 881 YY, 880t, 881 Perative, formula, 113t Perfluorocarboni, nell’insufficienza respiratoria, 399 nelle trasfusioni, 77, 78t Pericardiche(o), cisti, mediastiniche, 1202, 1202f tamponamento, 330, 379-380 Periferiche(i), arteriopatie ostruttive, 1384-1394 acute, 1384-1389 dolore a riposo nelle, 1389 emboliche, 1384-1385, 1384t, 1385f, 1385t, 1386f o trombotiche, 1387 trattamento delle, 1387-1388 etiologia delle, 1384-1386 fisiopatologia delle, 1384 nei traumi vascolari periferici, 1412 quadro clinico delle, 1386-1387 quadro delle, 1386-1387 sindrome da riperfusione nelle, 1384 sindrome dei compartimenti nelle, 13881389 trattamento delle, 1387-1389 trombotiche, 1385-1386 iatrogeniche, 1415 o emboliche, 1387 trattamento delle, 1388 valutazione delle, 1386-1387 aterosclerosi nelle, 1374-1375, 1374t, 1375f croniche, 1389-1394 angiografia nelle, 1389-1390 angioplastica transluminale percutanea nelle, 1390, 1394 aortoiliache, 1390-1391 bypass aortofemorale nelle, 1390-1391 bypass extraanatomici nelle, 1391 bypass femoro-femorali nelle, 1391 bypass iliacofemorali nelle, 1391 bypass protesici nelle, 1393 bypass venosi in situ di grande safena nelle, 1392-1393, 1393f claudicazione nelle, 1389, 1389t infrainguinali, 1391-1394, 1393f innesti venosi invertiti nelle, 1392 quadro delle, 1389 reinterventi di bypass nelle, 1393-1394 reperti del laboratorio vascolare nelle, 1389 storia naturale delle, 1389 trattamento delle, 1390-1394, 1393f valutazione del rischio cardiaco nelle, 1390 valutazione delle, 1389-1390 diagnosi delle, 1375-1379 angiografia a risonanza magnetica nella, 1379, 1379f arteriografia nella, 1378-1379, 1378t indice caviglia-braccio nella, 1376, 1376f ossimetria transcutanea nella, 1378 pletismografia degli arti nella, 1377, 1377f pressione digitale nella, 1376 pressione segmentaria dell’arto inferiore nella, 1375-1376, 1376f prova da sforzo nella, 1377 registrazione del volume del polso nella, 1377, 1377f tomografia computerizzata nella, 1379, 1379f ultrasonografia Doppler nella, 1377 ultrasonografia duplex nella, 1377-1378
1740 Periferiche(i), arteriopatie ostruttive, diagnosi delle (segue) valutazione emodinamica non invasiva nella, 1375-1377, 1376f infrainguinali, 1376 nei pazienti anziani, 241 patologia delle, 1374-1375 trattamento delle, 1379-1383 chirurgico, 1380-1383 angioplastica con il palloncino nel, 1382-1383 angioplastica transluminale percutanea nel, 1382, 1383 aterectomia diretta dal catetere nel, 1383 bypass nel, 1380-1382, 1380t, 1381f endoarteriectomia nel, 1382, 1382f tecniche di, 1380 terapia trombolitica nel, 1383, 1383t medico, 1379-1380 terapia antipiastrinica nel, 1380 terapia di riduzione dei lipidi nel, 1380 nervi, blocco dei, 278, 279t Perineale(i), corpo, 1621f ernia, 798 fistola, atresia anale con, 1474-1475, 1475f muscoli, 1621, 1621f Perineo, femminile, 1621f, 1621-1622 Periprostatico, plesso venoso, 1682, 1682f Peristalsi, esofagea, 712, 712f Peristomale, ernia, 217 Peritoneale, dialisi, 1459-1461 complicazioni della, 1460-1461 controindicazioni alla, 1460 fisiologia della, 1459 indicazioni alla, 1459-1460 liquidi per la, 1460 longevità del catetere nella, 1461 nella pancreatite acuta, 1123 nelle ustioni, 358 procedimento per la, 1460, 1460f regolazione dei farmaci nella, 776t lavaggio, nei traumi addominali, 331-332, 331t nei traumi splenici, 1153 nelle lesioni duodenali, 333 Peritoneo, 775-777 aderenze del, 777 aria nel, 776 ascite nel, 776 bile nel, 776 chilo nel, 776 embriologia del, 775-776 ernia attraverso il, 778f, 778-779 fisiologia del, 776 infezione del, 777, 778f meconio nel, 777 parietale, 772 raccolte di liquidi nel, 776 sangue nel, 776 urine nel, 776 Peritoneoscopia, nel recupero del catetere per la dialisi peritoneale, 1460 Peritoneo-venoso, shunt, nell’ascite, 1074 Peritonite, 777 asettica, 777 biliare, 803 catetere per la dialisi peritoneale e, 1460-1461 dolorabilità di rimbalzo nella, 805 nella malattia infiammatoria pelvica, 1640 primaria, 777, 803
INDICE ANALITICO
tomografia computerizzata nella, 808, 811f tubercolare, 777 Permissiva, ipercapnia, nell’ernia diaframmatica congenita, 1481 nell’insufficienza respiratoria, 398-399 Perniciosa, anemia, cancro gastrico e, 856-857 Peroneale, vena, 1418-1419 valvole della, 1418 Peroniero, lembo osteocutaneo, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550-551, 551f Pervio, dotto arterioso, 1244f, 1244-1245, 1464. Vedi anche Dotto arterioso pervio. Petroso, seno, prelievi nel, nella sindrome di Cushing, 676 Pettorale, lembo, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 grande, muscolo, nella mammoplastica di aumento, 1567, 1568f Peutz-Jeghers, sindrome di, cancro pancreatico e, 1132t, 1133, 1133t O poliposi adenomatosa familiare, 960 Peyer, placche di, 881, 882f Peyronie, malattia di, 1484 PH, 57-58 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 758759, 759f post-trasfusione, 74 Philadelphia, cromosoma, 480, 483 Piastrine, affezioni delle, da farmaci, 85 nei pazienti in condizioni critiche, 390t nell’insufficienza renale, 84 fattore della crescita derivato dalle, nell’aterosclerosi, 1375 nella guarigione delle ferite, 134, 135t fattore di attivazione delle, antagonisti del, nella pancreatite acuta, 1123 nell’emostasi, 79t produzione renale di, 1654 nell’aterosclerosi, 1375 nell’emostasi, 79 trasfusione di, 70t, 72, 72t Piatto terminale, cartilagineo, 1534 Piccione, petto di, 1169-1170, 1170f Piedi, vene dei, 1418-1419 Pielografia, endovenosa, 1654, 1656, 1656f nei traumi uretrali, 1666 nell’ostruzione della giunzione ureteropelvica, 1659-1660, 1660f retrograda, nel cancro dell’uretere, 1662, 1662f Pielolitotomia, 1659 Pielonefrite, 1658 xantogranulomatosa, 1658-1659 Pileflebite, nella diverticolite, 808, 810 Piliferi, follicoli, microinnesti di, 1565 Pilorica, stenosi, 1484-1485 Piloro, atresia del, 1469 tumore del, 1485 Piloromiotomia, 1485 Piombaggio, nella tubercolosi, 1237 Piopneumoperitoneo, tomografia computerizzata nel, 808, 811f Piosalpinge, cronica, 1640 Piperacillina, 182t Pirosi, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 757 Piruvato chinasi, deficit di, 1148-1149 Placca, anteriore di fissazione, nella degenerazione del disco cervicale, 1537, 1538f aterosclerotica, 1374 emboli dalla, 1385 nell’arteriopatia ostruttiva della carotide, 1340
nella malattia ostruttiva renovascolare, 1394f, 1394-1395 rottura della, 1340-1341 di sostegno, nella fissazione delle fratture, 1592 nella fissazione delle fratture, 1592 Plasma, fresco congelato, 69, 70t, 73, 73t, 75 filtrazione tubulare renale del, 1653 volume del, 54-56, 55f regolazione renale del, 57 Plasmacitoma, solitario, 1171 Plasmina, nella fibrinolisi, 82 Plasminogeno, attivatori del, 81, 81f, 82 inibitore degli, 79t, 81, 82 nella trombosi venosa profonda axillo-succlavia, 1434 nella fibrinolisi, 82 Plastica, chirurgia, 1550-1568 biomateriali in, 1556 chiusura della ferita in, 1551-1552, 1551t craniofacciale, 1557-1558, 1559f definizione della, 1550 escissioni cutanee in, 1550, 1551f essiccamento della ferita in, 1553 estetica, 1557-1565 rinoplastica in, 1562-1563 impianti in, 1556 incisioni cutanee in, 1550, 1551f innesti di cute in, 1553-1554 a tutto spessore, 1553, 1553f di spessore parziale, 1553, 1553f, 1554 irrorazione ematica degli, 1553-1554 letto ricevente degli, 1553-1554 irrigazione in, 1552-1553 laser in, 1556 lembi cutanei in, 1554, 1555f irrorazione ematica dei, 1554, 1554f per le ulcere da compressione, 1555, 1555f lembi di scorrimento in, 1557, 1558f nella riparazione dei polpastrelli delle dita, 1572, 1573f lembi in, 1554-1555 lifting della faccia in, 1558, 1560, 1561f linee di tensione della cute rilasciata in, 1550, 1551f materiale di sutura in, 1552, 1553t microchirurgia in, 1556 nei difetti dei tessuti molli, 1565 nel ripristino dei capelli, 1564-1565 nella faccia che invecchia, 1558, 1560, 1561f nella labio/palatoschisi, 1557, 1557f, 1558f nella paralisi facciale, 1558 nella ricostruzione del naso, 1560, 1562f, 1562-1563, 1562t nella ricostruzione del tronco, 1566 nella ricostruzione dell’orecchio, 1564 nella ricostruzione della mammella, 15661567, 1567f, 1568f. Vedi anche Mammella, ricostruzione della. nella ricostruzione delle palpebre, 1563f, 1563-1564, 1564f nelle affezioni degli arti inferiori, 15651566 nelle ulcere da compressione, 1565-1566, 1566t nelle ulcere, 1565 plastica a Z in, 1555-1556, 1556f princìpi di, 1550-1556 sbrigliamento in, 1552-1553 tecniche per il profilo del corpo in, 1556 trattamento delle ferite aperte in, 15501551, 1552f
INDICE ANALITICO
Pletismografia, nell’insufficienza venosa cronica, 1437 nelle arteriopatie ostruttive, 1377, 1377f Pleura, 1175-1182 anatomia della, 1175 aria nella, 1180-1182, 1180t, 1181f mesotelioma della, 1182 parietale, 1175 prospettive storiche sulla, 1167 spostamenti di liquidi attraverso la, 1175 viscerale, 1175 Pleurectomia/decorticazione, nel mesotelioma, 1182 Pleurici, versamenti, 1175-1180 benigni, 1175-1176 cause dei, 1175t, 1176t chiloso, 1178-1180, 1180t drenaggio toracoscopico dei, 1176, 1177f essudativo, 1175, 1176t maligno, 1176, 1178f pancreatico, 1130-1131 piogenico, 1176-1178 pleurodesi per i, 1176 trasudativo, 1175, 1175t Pleurodesi, 1176 Pleuroperitoneale, plica, nell’ernia diaframmatica congenita, 1480 Plummer, malattia di, 613 Plummer-Vinson, sindrome di, 713 PMS, nel cancro colorettale, 956t, 957 Pneumatici antishock, indumenti, nelle fratture pelviche, 1601 Pneumatocele, 1211 nell’enfisema, 1232 Pneumatosi intestinale, 910-911, 911f nell’enterocolite necrotizzante, 1476, 1476f Pneumaturia, nelle fistole colovescicali, 946 Pneumocystis carinii, infezione da, 1239 Pneumomediastino, 1185 Pneumonectomia, nel mesotelioma, 1182 Pneumopatia cronica ostruttiva (POC), enfisema bolloso nella, 1232 postoperatorio, 208 trapianto di polmone nella, 1233 trattamento preoperatorio della, 1210 valutazione preanestesiologica della, 269, 269t Pneumoperitoneo, 776 con CO2. Vedi anche Laparoscopia. fisiologia dello, 294-298, 295t, 296t, 297f, 298t Pneumotorace, 1180-1182 aperto, 1175 cateteri di accesso e, 1454 chirurgia toracica videoassistita per lo, 1181, 1181f, 1210 classificazione dello, 1180, 1180t dopo trattamento dell’ernia paraesofagea, 767 iperteso, 1175, 1180 decompressione con un ago dello, 1181 nei traumatizzati, 317 nel trattamento della malattia da riflusso gastroesofageo, 762-763 nell’enfisema, 1233, 1233f recidiva dello, 1181 sistemi di drenaggio dello, 1181 spontaneo, 1180, 1180t, 1181f toracoscopia videoassistita nello, 309 trattamento dello, 1181-1182 toracentesi nello, 1180-1181 traumatico, 328, 328f, 1229 tubo toracostomico per lo, 1181 Poland, sindrome di, 1170
Poliadenosina ribosio difosfato polimerasi, 40 Poliamina, inibitori della, nella prevenzione del cancro colorettale, 968 Polidattilia, 1583, 1584f Polidramnios, materno, nell’ostruzione neonatale del tratto gastrointestinale, 1466 Polimastia, 560 Polimerasica, a catena, reazione, nell’individuazione dei marker tumorali, 483-484 tecnologia del DNA ricombinante che impiega la, 17 Polimixina B, nelle ustioni, 354, 354t Polipi, cervicali, 1633 colorettali, 957f, 957-958, 958f, 959f adenomatosi, 957f, 957-958, 958f, 959f giovanili, 958 iperplastici, 958, 958f gastrici, 869-870 intestinali, 1489-1490 giovanili, 1489 o poliposi adenomatosa familiare, 960 ombelicali, 774, 774f uterini, 1638 Polycose, formula, 111t Pollice, a scatto, 1584 deformità a bottoniera del, 1586, 1587f duplicazione del, 1583, 1584f Polmonari(e), arterie, 379t anomalie delle, nella tetralogia di Fallot, 1252 arteria coronaria sinistra anomala dall’, 1260-1261, 1261f autoinnesti con, nell’insufficienza aortica, 1310-1311, 1311f centrale, assenza dell’, 1252 dal ventricolo sinistro, 1253 sinistra anomala, 1211, 1213 trasposizione dell’, 1253, 1254f atresia, con tetralogia di Fallot, 1252 e setto ventricolare integro, 1252-1253 cerchiaggio dell’arteria, 1213, 1228, 1261, 1262, 1262f bypass cardiopolmonare nel, 1262, 1263f contusione, 328 drenaggio venoso anomalo, classificazione del, 1250, 1250f infracardiaco, 1250, 1250f, 1251, 1251f intracardiaco, 1250, 1250f, 1251f parziale, 1250 sopracardiaco, 1250, 1250f, 1251, 1251f totale, 1250-1251, 1250f, 1251f edema, 206-207, 207t embolia, 207-208, 208t, 1239-1240 cronica, 1241 diagnosi dell’, 377, 1240 elettrocardiogramma nell’, 1240 fattori di rischio per l’, 1239-1240 in gravidanza, 1646 mortalità dell’, 1239 nella trombosi venosa profonda, 1423 prevenzione dell’, 208, 1240-1241 quadro clinico dell’, 1240 quadro iniziale dell’, 208 trattamento dell’, 1240 funzione, in gravidanza, 1644 nel neonato, 1464 ilo, traumi penetranti dell’, 1406-1407 insufficienza, nelle lesioni da inalazione, 352 preoperatoria, 160-161, 161t ipertensione, persistente, nei neonati, 1464 malformazioni arterovenose, 1212-1213 nodulo solitario, 1223, 1223t
1741 pressione arteriosa, 264, 379t neonatale, 1464 pressione capillare occludente, durante pneumoperitoneo con CO2, 294 resistenze vascolari, nel difetto settale ventricolare, 1246-1247 riserva, postoperatoria, volume espiratorio forzato e, 1206-1207 sequestrazione, 1211, 1483 test della funzione, 1206-1207, 1207f-1209f dopo colecistectomia laparoscopica, 295, 297f nell’insufficienza respiratoria, 396, 396f, 396t valvola, atresia della, con tetralogia di Fallot, 1252 e setto interventricolare integro, 12521253 stenosi della, 1253 volumi, 1207, 1208f-1209f Polmoni, 1205-1241. Vedi anche Polmonari, Respiratorio. actinomicosi dei, 1237-1238, 1238f adenocarcinoma dei, 1214 affezioni vascolari dei, congenite, 1211-1213, 1261, 1262f, 1263f agenesia dei, 1210 alterazioni dei, in rapporto con l’età, 231 amartoma dei, 1227-1228, 1227t anatomia dei, 1205-1206 anomalie congenite dei, 1210-1213, 1212f, 1261, 1262, 1262f, 1263f, 1483 ascessi dei, 1235-1236, 1236f aspergillosi dei, 1238 biopsia a cielo aperto dei, nelle pneumopatie diffuse, 1233-1234 biopsia dei, 1219, 1233-1234 blastoma dei, 1228 cancro dei, 1213-1228 a cellule a chicco d’avena, 1214 a piccole cellule, 1214, 1223-1224 biopsia con ago sottile del, 1219 biopsia linfonodale del, 1219 biopsia transbronchiale del, 1219 broncoalveolare, 1214 broncoscopia del, 1218-1219 chemioterapia nel, 1224-1225 chirurgia toracica videoassistita del, 1210 diffusione aerogena del, 1215 diffusione ematogenica del, 1215 estensione del, 1223 etiologia del, 1214 in stadio avanzato, 1224, 1224t in stadio iniziale, 1224 incidenza del, 1213, 1213f individuazione del, 1215 interessamento tracheale nel, 1228 linfonodi mediastinici nel, 1225 marker molecolari dei, 1223 mediastinoscopia nel, 1219, 1222 metastasi dal, 1214-1215 metastatico, 497-498, 1225-1226, 1225t, 1226t. Vedi anche Polmoni, tumori dei. mortalità nel, 1213, 1213f non a piccole cellule, metastatico, 11711172 staging del, 1216, 1219t-1221t trattamento del, 1219t-1221t, 1224 non resecabile, 1216, 1222t patologia del, 1214 radiografia del, 1216-1217
1742 Polmoni, cancro dei (segue) risonanza magnetica nel, 1222 scintigrafia ossea nel, 1222 sindrome della vena cava superiore nel, 1434 sindromi paraneoplastiche nel, 1216, 1222t sopravvivenze nel, 1213 staging del, 1215-1221 escreato nello, 1219 invasivo, 1217-1219, 1222-1223 linfonodi nello, 1215, 1218f, 1219t mediastinoscopia nel, 1219, 1222 mediastinotomia anteriore nello, 1219, 1222 radiografico, 1216-1217 sistema TNM nello, 1215-1216, 1215t, 1216t, 1217f, 1218f, 1219t-1221t terapia radiante del, 1225 tomografia a emissione di positroni nel, 1219, 1222-1223 tomografia computerizzata del, 1217 trattamento del, 1223-1225 approccio al, 1213-1214 valutazione prima del, 1216, 1222t ultrasonografia transesofagea del, 1222 candidosi dei, 1238, 1238f carcinoidi, tumori, dei, 1227 carcinoma a cellule squamose dei, 1214 carcinoma a grandi cellule dei, 1214 carcinoma adenocistico dei, 1227 carcinoma mucoepidermoide dei, 1227 cisti dei, 1210-1211, 1212f, 1483 cisti ipertese dei, 1211 coccidiomicosi dei, 1237, 1238f contusione dei, 328 criptococcosi dei, 1238 destro ipoplasico, 1212 durante pneumoperitoneo con CO2, 294-295, 297f emangiopericitoma dei, 1228 emorragia nei, 1239, 1239t enfisema lobare dei, 1211 erniazione dei, 1175 formazioni neoplastiche dei, 1228 infezione da Echinococcus dei, 1238 infezione da Entamoeba histolytica dei, 1238 infezione da funghi dei, 1237-1238, 1238f infezione da Pneumocystis carinii dei, 1239 infezioni batteriche dei, 1235-1237 infezioni dei, 1235-1239, 1237t, 1238f postoperatorie, 179-180 infezioni micobatteriche dei, 1237 infezioni parassitarie dei, 1238-1239 ipertrasparenti, idiopatici, 1212 ipoplasia dei, 1210 irrorazione ematica dei, 1206 istoplasmosi dei, 1237 lacerazione dei, 329 leiomiosarcoma dei, 1228 lesioni acute dei, 206-207, 207t lesioni da inalazione dei, 352f, 352-353, 353t linfoma dei, 1228 linfonodi calcifici dei, 1236 lobi dei, 1206, 1206f segmenti broncopolmonari dei, 1206, 1207f lobo azygos dei, 1206 malattia della membrana ialina dei, 1210 malattia postoperatoria dei, 205-206 malattia restrittiva dei, valutazione preanestesiologica della, 269, 269t malformazione adenomatoide cistica dei, 1211, 1483
INDICE ANALITICO
malformazioni arterovenose dei, 1212-1213 malformazioni dei, 1210-1213, 1212f nella fibrosi cistica, 1210-1211 nella sindrome della scimitarra, 1212 nella sindrome di Kartagener, 1211 neonatali, 1464 nocardiosi dei, 1238 nodulo solitario dei, 1223 paragonimiasi dei, 1238 pneumatocele, 1211 pneumopatie diffuse, 1233 biopsia a cielo aperto nelle, 1233-1234 classificazione delle, 1234t pneumopatia ostruttiva cronica, enfisema bolloso nella, 1232 postoperatoria, 208 trapianto polmonare nella, 1233 trattamento preoperatorio della, 1210 valutazione preanestesiologica della, 269, 269t proliferazione similtumorale dei, 1228 resezione a cuneo toracoscopica dei, 308, 308f resezione dei, 1223-1234, 1223t, 1226-1227 incisioni per la, 1208-1210 preparazione dei pazienti per la, 1210 test della funzione polmonare prima della, 1206-1207, 1207f-1209f riduzione volumetrica toracoscopica dei, 308309 sarcoidosi dei, 1228 sarcoma dei, 1228 scintigrafia dei, ventilatoria-perfusionale con 131 xenon, 1207-1208 sequestrazioni dei, 1211, 1483 sintesi della glutammina da parte dei, 102 sistema linfatico dei, 1206 trapianto dei, indicazioni al, 1233 nelle cardiopatie congenite, 1264-1265 selezioni dei pazienti nel, 1233 sopravvivenze del, 1233 tubercolosi dei, 1237, 1237t tumori benigni dei, 1227-1228, 1227t tumori metastatici dei, 1171-1172, 1214-1215, 1225-1227, 1225t, 1226t chemioterapia regionale dei, 1226 diagnosi dei, 1225-1226 indicatori prognostici dei, 1226, 1226t nel melanoma, 497-498 nel tumore di Wilms, 1504 resezione dei, criteri per la, 1225, 1225t incisioni nella, 1226 selezione dei pazienti per la, 1226 sintomi dei, 1225 terapia adiuvante nei, 1226-1227 trattamento molecolare nei, 1226-1227 tumori periferici dei, 1227 valutazione preoperatoria dei, 160-161, 161t, 269, 269t Polmonite, nei pazienti anziani, 231 nei pazienti in condizioni critiche, 386-387 nel cancro del polmone, 1215 nelle ustioni, 357 organizzazione della, 1236-1237 ostruttiva, trattamento preoperatorio della, 1210 postoperatoria, 205-206 Polpaccio, pompa muscolare del, nel ritorno venoso, 1421 nell’insufficienza venosa cronica, 1437 Polpastrello, 1572 lesioni del, 1572, 1573f patereccio del, 1582
Polpo, morso di, 372-373 Polso, artrite reumatoide del, 1586, 1587f cisti gangliare del, 1581 Polso, frequenza del, nello shock ipovolemico, 61 nell’ischemia degli arti, 1386 nelle lesioni vascolari della mano, 1575 registrazione del volume del, nelle arteriopatie ostruttive, 1377, 1377f Polso-ossimetria, durante anestesia, 265 Pompa protonica, inibitori della, nell’ipergastrinemia, 659 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 760 Ponte di Varolio, emorragia ipertensiva nel, 1522 Ponte, placca a, nella fissazione delle fratture, 1592 Poplitea, arteria, aneurisma dell’, 1370 trombosi dell’, 1385 embolia dell’, 1385, 1386f, 1387-1388 traumi dell’, 1415 arteriografia dei, 1413f trombosi dell’ lussazione del ginocchio e, 1602-1603, 1606f vena femorale e, innesto a salto tra, 1456, 1457f vena, nella funzione venosa dell’arto inferiore, 1442-1443 trombosi della, 1431 valvole della, 1418 Porpora trombocitopenica immune (idiopatica), 1146-1148, 1147t, 1148t, 1158-1161, 1161t Porta, vena, 1000-1001, 1001f, 1060, 1061f trasformazione cavernomatosa della, 1061 trombosi della, 1061 nel trapianto di fegato, 451 ultrasonografia nella, 808f Port-A-Cath, 1454 Porta-cava, shunt, nell’emorragia da varici, 1066-1069, 1068f, 1069f, 1071, 1071f Portale, ipertensione, 1060-1061, 1061f. Vedi anche Cirrosi. ascite con, 1073-1074 emorragia da varici nell’, 823-827, 10641073. Vedi anche Varici, emorragia da. pileflebite, ascesso epatico e, 1046 Porto-sistemico, shunt, encefalopatia dopo, 1073 nel trattamento dell’emorragia da varici, 826-827, 1066, 1067f nell’ascite, 1074 nella prevenzione dell’emorragia da varici, 1068f, 1068-1071, 1070f, 1071f Post-carico, riduzione del, nell’insufficienza mitralica, 1303 Post-gastrectomia, sindrome, 852 Post-perfusione, sindrome, 1279 Post-trombotica, sindrome, 1425, 1426f Potassio, 46, 46t, 50-52, 51f colico, 933 deficit di, 51-52 nei pazienti in condizioni critiche, 383t eccesso di, 52, 52t trasfusioni di sangue e, 74-75 nei pazienti in condizioni critiche, 383t nel trapianto renale, 437 idrossido di, lesioni da, 360 regolazione renale del, 51 reintegrazione del, 51-52 resine che legano il, nell’iperkaliemia, 52 Potenziale di membrana, regolazione del, 50-51 Pouchite, nella colite ulcerosa, 954-955 PP(F), cellule del pancreas, 646, 647t, 648
1743
INDICE ANALITICO
PPoma, 647t PRADI, 632 Precallicreina, deficit di, 87 Preeccitazione, sindrome, nell’anomalia di Ebstein, 1263 Pregiudizio, nei risultati delle ricerche, 146 Premature, contrazioni ventricolari, nella prova da sforzo, 1275 Preparazione preoperatoria, 157-162 aspetti fisiologici della, 159 aspetti psicologici della, 158 dei pazienti anziani, 233-234, 234f, 234t lista di controllo per la, 161t nutrizione nella, 159 nutrizione parenterale nella, 116-117 preparazione della cute nella, 173 prevenzione dell’aspirazione nella, 162 prevenzione delle infezioni nella, 159-160, 160t profilassi antibiotica nella, 160, 160t, 1758-176 rapporto medico-paziente nella, 158 rimozione dei peli nella, 173 terapia con fluidi nella, 159 valutazione cardiovascolare nella, 160, 160t valutazione del rischio operatorio nella, 157158 valutazione delle vie respiratorie nella, 160161, 161t valutazione epatica nella, 161 valutazione neurologica nella, 161 valutazione renale nella, 161 volume ematico nella, 159 Preperitoneale, spazio, 785 Prepuberale, ginecomastia, 559 Prepuzio, 1621f, 1681, 1682f Pressione positiva al termine dell’espirazione, nell’insufficienza respiratoria, 398 Pressione positiva continua nella via respiratoria (CPAP), nell’insufficienza respiratoria, 397 Pressione, arteriosa. Vedi anche Ipertensione, Ipotensione. durante pneumoperitoneo con CO2, 294 in gravidanza, 1644 monitoraggio della, durante anestesia, 264 nelle ustioni, 350 regolazione della, 56-57 venosa centrale, 379t durante anestesia, 264-265 durante pneumoperitoneo con CO2, 294 Pressure support, ventilazione, nell’insufficienza respiratoria, 398 Priapismo, 1683-1684, 1684f Prilocaina, 262-263, 262t Primitivo neuroectodermico, tumore, 1526 Principali, cellule, 630 iperplasia delle, 641-643 Pringle, manovra di, nelle lacerazioni epatiche, 337, 337f Printzmetal, angina di, 1273 Procaina, 262-263, 262t Procedimento di escissione con elettrocauterio ad ansa (LEEP), nelle neoplasie cervicali, 1634 Proctalgia fugace, 976 Proctectomia, 941 Proctocolectomia, nella malattia di Crohn, 895 Proctografia, evacuativa, 1937 Proctosigmoidoscopia, 935-936 Proctotomia posteriore, 966 Progesterone, 1625-1626 recettori del, nel cancro mammario, 586, 586f, 586t
Proglumide, nella pancreatite acuta, 1123 Prolattina, 664 misurazione della, 666, 666t ormone che libera la, 6664, 664t Prolattinoma, 668-669, 669t, 1527 trattamento del, 668, 668f ProMod, formula, 111t Pronatore, quadrato, muscolo, 1571, 1571f rotondo, muscolo, 1571, 1571f sindrome del, 1580, 1580 Pronefro, 1652, 1653f Propiltiouracile, nell’ipertiroidismo, 214 Propionato, come fonte energetica, 97, 103 Propofolo, 260 Propranololo, nel paziente iperteso con feocromocitoma, 686 nella prevenzione dell’emorragia da varici, 1067 Prospettive di sopravvivenza, 226, 226f, 227f Prostaciclina, nell’emostasi, 79 Prostaglandina(e), E2, nell’infiammazione, 40 nella cancerogenesi, 474 G1, nell’infiammazione, 40 nell’infiammazione, 40 nella secrezione di ormone che rilascia gonadotropine, 1625 Prostata, cancro della, 1679-1681 androgeni nel, 1681 antigene prostatico specifico nel, 1679, 1680-1681 biopsia del, 1679 brachiterapia nel, 1680, 1681f chirurgia del, 1680-1681, 1681f grado del, 1679 staging del, 1679-1680, 1680f, 1680t terapia ormonale del, 1681 ultrasonografia transrettale nel, 1679 ghiandola, 1673f, 1673-1674, 1674f affezioni benigne della, 1677f, 1677-1679, 1677t anatomia zonale della, 1673f, 1673-1674 cancro della, 1679-1681. Vedi anche Prostata, cancro della. disfunzione sessuale e, 1676 dolore nella, 1676 drenaggio linfatico della, 1674 drenaggio venoso della, 1674, 1675f embriologia della, 1674 endocrinologia della, 1675f, 1675-1676 esame rettale della, 1676 fisiologia della, 1674-1676 infezioni della, 1678-1679, 1678t iperplasia benigna della, 1677-1678 indice sintomatologico dell’, 1676, 1677t sintomi irritativi od ostruttivi delle basse vie urinarie nel, 1676 irrorazione ematica della, 1674, 1674f ultrasonografia transrettale della, 1676, 1677f valutazione della, 1676-1677, 1677f Prostatectomia, a cielo aperto, 1678 endoscopica, 1678 radicale, 1680-1681, 1681f Prostatico(a), antigene specifico (PSA), 482, 1675 nel carcinoma prostatico, 1679, 1680-1681 arteria, 1674, 1674f fosfatasi acida sierica, 482 Prostatite, 1678-1679, 1678t Prostatodinia, 1679 Proteasi, inibitori delle, negli aneurismi aortici, 1359 nella pancreatite acuta, 1123
Proteina C, attivata, resistenza alla, nel rischio di embolia polmonare, 1239 nella trombosi arteriosa, 1385 effetti anticoagulanti della, 1426-1427 Proteina S, effetti anticoagulanti della, 1426-1427 Proteine, 91-95, 91t, 92f, 95f calorie dalle, 99 delle vescicole seminali, 1675 digestione intestinale delle, 877, 877f fabbisogni di, 95 metabolismo epatico delle, 1009-1010 nei pazienti in condizioni critiche, 388 nella linfa, 1447 perdita di, 98-99 putrefazione colica delle, 932 sintesi delle, 15-16, 16f turnover delle, 95 Proteinuria, nell’appendicite, 921-922 Proteoglicani, nella guarigione delle ferite, 137 Proteolisi, 99 fattore che induce la, 98 Proteus, nell’infezione della ferita chirurgica, 181 Proto-oncogene, 21 Protozoi, nell’enterite associata all’AIDS, 896 Protrombina, concentrati di, nell’emofilia B, 86 tempo di, 82-83 nella cirrosi, 1062, 1062t Prova da sforzo, 1207-1208, 1209f nelle arteriopatie periferiche ostruttive, 1377 nelle coronaropatie, 1275 PSA. Vedi Prostatico, antigene specifico. Pseudoacalasia, 721 Pseudoaneurismi, 1358, 1371-1372 anastomotici, 1371-1372 iatrogenici, 1371 negli ematomi inguinali, 1415 nei bypass protesici a salto, 1458 nei traumi splenici, 1156f, 1156-1157, 1157f o aneurismi veri, 1358 traumatici, 1371 Pseudocisti, pancreatiche, 1129f, 1129-1130, 1130f spleniche, 1151-1152 Pseudogotta, nell’iperparatiroidismo, 635 Pseudoermafroditismo, femminile, 680 Pseudo-malattia di von Willebrand, 86 Pseudomembranosa, colite, postoperatoria, 217 Pseudomonas, nelle infezioni della ferita chirurgica, 181 Pseudopolipi, nella colite ulcerosa, 951 Pseudoprolattinoma. 669 Pseudo-sindrome di Cushing, 674 Pseudotumore epatico, 1033 Psicosi, nell’iperparatiroidismo, 635 postoperatoria, 221-222, 222t Psoas, fascia dello, 771 segno dello, 920 Pubertà, femminile, 1625 Puboprostatico, legamento, 1663 Pubovescicale, legamento, 1663 Pudenda(o), arteria, 1621f, 1681, 1682f nervo, 1624 latenza motoria terminale del, 939 vena, 1621f Pugile, frattura del, 1576 Pulmocare, formula, 113t Puntiforme, mutazione, 14, 15f
Q Quadrantectomia, 575 Qualità della vita, 147t
1744 Qualità della vita (segue) anni di sopravvivenza regolati in base alla, nelle ricerche sui risultati, 148, 151 Questionari, nelle ricerche sui risultati, 151 Quinupristin-dalfopristin, 184t
R Rabbia, 367-368 Rabdomiosarcoma, 1507-1509, 1507t, 1509t addominale, 1508 cervicale, 1508 degli arti, 1508 dei seni paranasali, 544 della testa, 1508 diagnosi del, 1507 orbitario, 1508 paratesticolare, 1508 perianale, 1508 resezione del, 1507-1508 staging del, 1507, 1507t staging TNM del, 1508-1509, 1509t terapia radiante del, 1508 testicolare, 1692 toracico, 1508 urogenitale, 1508 uterino, 1508 vulvovaginale, 1508 Radiale, arteria, 1571 lesioni dell’, 1416 vela cefalica e, innesto a salto tra, 1456, 1457f cicatrice, della mammella, 568 mano torta, 1583-1584 nervo, 1571, 1571f compressione del, 1581 Radiante, terapia, 477-478 chemioterapia con, 1225 enterite con, 116, 911-912, 912f iperparatiroidismo e, 632 ipotiroidismo dopo, 610 lesioni della parete toracica con la, 1172 nei tumori dei seni paranasali, 543, 544 nei tumori dell’osso temporale, 545-546 nei tumori ipofisari, 668 nel cancro cervicale, 1637 nel cancro colorettale, 967 nel cancro esofageo, 738, 745 nel cancro mammario, 575, 576-577, 577t, 578, 580t nel cancro metastatico, 528 nel cancro polmonare, 1225 nel carcinoma cutaneo a cellule squamose, 504 nel carcinoma vaginale, 1632 nel meningioma, 1527 nel rabdomiosarcoma, 1508 nel trattamento dei sarcomi, 524 nel tumore di Wilms, 1504 nell’astrocitoma, 1525 nelle metastasi ossee, 527 occlusione del tenue e, 887 per l’immunosoppressione clinica, 419-420 Radiazioni ionizzanti, guarigione delle ferite e, 141 Radicali liberi, nella lesione da riperfusione, 1384 ripulitori dei, nella pancreatite acuta, 1123 Radicolopatia, cervicale, 1536-1537 trattamento della, 1537-1539, 1539f lombare, 1534-1534, 1534t, 1535f transitoria, blocco subaracnoideo e, 277
INDICE ANALITICO
Radiochirurgia, stereotassica, 1527, 1540 Radiodermatite, della parete toracica, 1172 Radiofrequenza, ablazione a, nelle neoplasie epatiche, 1038, 1040t Radiografia. Vedi anche Tomografia computerizzata, Risonanza magnetica, Radionuclidi, scintigrafia con. del colon, 934-935, 935f del mediastino, 1186f della mano, 1572 della trachea, 1230 dopo bypass arterioso coronarico, 1284 negli aneurismi dell’aorta toracica, 1315, 1315f negli ascessi epatici, 1049, 1049f nei polipi adenomatosi, 958, 959f nei teratomi, 1195, 1196f nei timomi, 1193, 1194f nei traumi dell’addome, 331 nei traumi renali, 1658f nei traumi, 1596-1597, 1597f nel cancro colorettale, 964f nel cancro polmonare, 1215, 1216-1217 nel ganglioneuroblastoma, 1190, 1191f nel linfedema, 1448, 1448f, 1449f nel linfoma di Hodgkin, 1199f nel riflusso mitralico, 1302 nel trattamento dei traumi della testa, 1532 nel tumore carcinoide, 903, 903f nel versamento pleurico, 1177f, 1178, 1178f nel volvolo ciecale, 947, 948f nel volvolo del sigma, 948, 949f nell’addome acuto, 806-807, 807t nell’appendicite, 920 nell’atresia ileale, 1471f nell’enterocolite necrotizzante, 1476, 1476f nell’ernia diaframmatica congenita, 14801481, 1481f nell’ileo da meconio, 1472, 1472f nell’insufficienza aortica, 1308 nell’ostruzione del tenue, 885, 885f, 886 nell’ostruzione duodenale, 1469, 1469f nella colelitiasi, 1084 nella colite ulcerosa, 952, 952f nella laminectomia della colonna cervicale, 1539f nella malattia diverticolare, 110f, 945 nella malattia ulcerosa peptica, 846 nella pancreatite acuta, 1120 nella pneumatosi intestinale, 911, 911f nella poliposi adenomatosa familiare, 960f nella sindattilia, 1583f nella sindrome dell’arteria mesenterica superiore, 914, 914f nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1581 nella stenosi aortica, 1306 nella stenosi mitralica, 1300 nelle cisti broncogeniche, 1211, 1212f nelle cisti mesenteriche, 1489 nelle cisti omentali, 1489 nelle cisti pericardiche, 1202, 1202f nelle fratture, 1591 nelle malformazioni adenomatoidi cistiche congenite, 1493 nelle metastasi polmonari, 1225-1226 nelle neoplasie mediastiniche, 1187-1188 nello pneumotorace, 1180, 1181f segno della doppia bolla in, 1469, 1469f sotto stress, nella valutazione dei traumi, 1597, 1597f storia della, 4-5
Radioisotopi, test con, nella trombosi venosa profonda, 1424 Radionecrosi, della parete toracica, 1172 Radionuclidi, scintigrafia con, dei reni, 16561657 del colon, 936 del fegato, 1015, 1017, 1018f della ghiandola tiroide, 609 negli ascessi epatici, 1049 nel cancro polmonare, 1222 nel diverticolo di Meckel, 908, 908f nel linfoma di Hodgkin, 1199f nel nodulo tiroideo unico, 614 nel paraganglioma, 1192-1193 nell’iperparatiroidismo, 639 nella colecistite acuta, 1086 nella malattia da riflusso gastroesofageo, 759 nella malattia ostruttiva renovascolare, 1396 nelle emorragie digestive basse, 831-832 Ragadi anali, 981-983, 982f, 983f Ragni, morsi di, 368f, 368-370, 369f vedova nera, morso di, 368f, 368-369 Rame, deficit di, nutrizione parenterale e, 120 Ramstedt-Freder, procedimento di, 1485 ras, nel cancro tiroideo, 616 Ras, nella segnalazione cellulare, 20 Raynaud, fenomeno di, arteriopatie ostruttive nel, 1375 Rb, gene, mutazione nel, 1223 nel sarcoma osteogenico, 525 Reattiva delle vie aeree, malattia, postoperatoria, 208 Recettori, 19 accoppiati agli enzimi, 20f, 20-21 accoppiati alla proteina G, 19-20, 20f Regola dei nove, 347, 347f Renali(e), arterie, accessorie, con aneurisma dell’aorta addominale, 1367 anatomia delle, 1649-1650, 1651f displasia fibromuscolare delle, 1395, 1395f endoarteriectomia delle, nella malattia ostruttiva renovascolare, 1397 stenosi delle, dopo trapianto renale, 441442 ipertensione da, 1395 traumi delle, 1411 acidosi tubulare, 59 carcinoma a cellule, chirurgia del, 1660-1661, 1661f risonanza magnetica nel, 1660, 1661f segni del, 1660 staging del, 1660, 1661t fascia, 1650f insufficienza, acuta, indotta dal contrasto, 212 nutrizione parenterale nell’, 115 postoperatoria, 211-213 etiologia dell’, 211f, 211-212, 211t prevenzione dell’, 213 quadro dell’, 212 trattamento dell’, 212-213, 212t alterazioni emorragiche nell’, 84 dialisi nell’. Vedi Emodialisi, Peritoneale, dialisi. necrosi tubulare nell’. Vedi Necrosi tubulare acuta. nei pazienti in condizioni critiche, 386, 386t, 387t valutazione preanestesiologica dell’, 269 osteodistrofia, 637-638, 638f parenchima, tumori del, 1660-1661
INDICE ANALITICO
chirurgia dei, 1660-1661, 1662f staging dei, 1660, 1661t studio dei, 1660, 1661f studio per immagini dei, 1660, 1661f pelvi, 1650, 1652f embriologia della, 1652 irrorazione della, 1650, 1652 tumori della, 1661-1662, 1663t sistema di raccolta, 1650, 1652, 1652f, 1653f sistema, anomalie del, 1653 embriologia del, 1652-1653, 1653f vena, 1650 trombi nella, nel tumore di Wilms, 1503 varianti della, con aneurisma dell’aorta addominale, 1367 Reni, 1623, 1649-1662. Vedi anche Nefr-, Renali. a ferro di cavallo, 1653 con aneurisma dell’aorta addominale, 1367 affezioni dei, benigne, 1658-1660, 1660f esame obiettivo nelle, 1654 in stadio terminale, malattia ostruttiva renovascolare nelle, 1394 ipertensione e, 1395 storia del paziente nelle, 1654 valutazione preanestesiologica nelle, 269 anatomia dei, 190, 1649-1650, 1650f-1653f calici dei, 1649 cisti dei, 1660 corticale dei, 1649 dimensioni dei, 1649 ectopici, 1653 effetti della pressione intraaddominale sui, 216 embriologia dei, 1652-1653, 1653f escrezione del potassio dai, 51 fascia di Gerota intorno ai, 1649, 1650f, 1651f fascia intorno ai, 1649, 1650f fisiologia dei, 1653-1654 flusso ematico nei, nelle ustioni, 348 funzione dei, nella malattia ostruttiva renovascolare, 1396 neonatale, 1464 valutazione della, 1654 funzioni endocrine dei, 1654 infezioni dei, 1658-1659 insufficienza dei, nei pazienti in condizioni critiche, 386, 386t, 387t nelle ustioni, 357-358 irrorazione ematica dei, 1649-1650, 1651f, 1653 ischemia dei, 1394-1398. Vedi anche Renovascolare, malattia ostruttiva. lesioni dei, 340-341, 341f linfoma dei, 1661 malrotazione dei, 1653 masse benigne dei, 1660 midollare dei, 1649 nei pazienti anziani, 231-232 nell’equilibrio acido-base, 58-59, 1653, 1654 nell’iperparatiroidismo, 633 nella regolazione del volume plasmatico, 57 nella regolazione dell’osmolalità, 46-47 oncocitoma dei, 1660 parenchima dei, tumori del, 1660-1661 chirurgia dei, 1660-1661, 1662f indagini diagnostiche nei, 1660, 1661f staging dei, 1660, 1661t studio per immagini dei, 1660, 1661f pelvi dei, 1649 per il trapianto di insule, 461 peso dei, 1649 rene unico, 1653
sistema di raccolta dei, 1650, 1652, 1652f, 1653f soprannumerari, 1653 studio per immagini dei, 1654, 1656f, 16561657 tossicità del contrasto per i, 1379 trapianto di, 430-447 antigeni leucocitari di istocompatibilità nel, 443, 445f biopsia dopo, 440 carcinoma a cellule squamose dopo, 500 chirurgia pretrapianto e, 431-432 compatibilità AB0 nel, 430 complicazioni del, 441-445 affezioni delle vie urinarie come, 442 emorragia come, 441 gastrointestinali, 444 infezione batterica come, 443 infezione come, 443-444 infezioni opportunistiche come, 443-444 iperglicemia come, 444 iperparatiroidismo come, 444 ipertensione come, 441-442 linfocele come, 442-443 necrosi tubulare acuta come, 442 stenosi dell’arteria renale come, 441-442 trombosi venosa come, 442 tumori come, 444-445 vascolari, 441 condizionamento con il midollo osseo nel, 431 crossmatching linfocitotossico nel, 431 da scimpanzé a uomo, 435 donatori per il, 432-433 cadaveri, 433-435, 435f eterologhi, 435-436 nefrectomia nei, 432-433 non consanguinei, 432 rischi per i, 432 test HLA nei, 431, 432, 434 valutazione dei, 430-431 immunosoppressione per il, 423-424. Vedi anche Immunosoppressione, clinica. indicazioni al, 430 infezione da Citomegalovirus dopo, 443 iperkaliemia nel, 437 nei pazienti anziani, 243 operazione nel ricevente per il, 436, 436f recidiva della glomerulonefrite dopo, 441 recidiva della malattia dopo, 441 recidiva della malattia metabolica dopo, 441 rigetto del, 439-441 acuto, 439-440 cronico, 440-441 iperacuto, 439 monitoraggio immunologico per il, 440 risultati del, 445f, 445-446, 446f trasfusioni di sangue pretrapianto nel, 431 trattamento dopo, 436-441 anticorpi antilinfocitari nel, 437-438 azatioprina nel, 437 ciclosporina nel, 438 corticosteroidi surrenali nel, 437 immunosoppressione nel, 437-439 micofenolato mofetile nel, 439 sirolimus nel, 439 tacrolimus nel, 438-439 valutazione del ricevente per il, 430 traumi dei, 1657-1658 chiusi, 1657, 1658f classificazione dei, 1657-1658
1745 valutazione dei, 1657, 1658f pediatrici, 1498 penetranti, 1658 radiografia nei, 1658f tumori dei, 1660-1662, 1661f, 1661t, 1662f, 1663t con aneurisma dell’aorta addominale, 1368 valutazione preoperatoria dei, 161 vene dei, 1650 Renina, 1654 determinazioni della, 1396 nell’ipertensione, 1395, 1395f Renovascolare, malattia ostruttiva, 1394-1398 angioplastica transluminale percutanea nella, 1397, 1397f, 1398 aterosclerosi e, 1394f, 1394-1395 cause della, 1394, 1394t diagnosi della, 1396-1397 displasia fibromuscolare e, 1395, 1395f esami di screening per la, 1396-1397, 1396t fisiopatologia della, 1395f, 1395-1396 ipertensione nella, 1394 patologia della, 1394f, 1394-1395, 1395f quadro clinico della, 1396, 1396t test anatomici della, 1396-1397, 1396t test fisiologici della, 1396 trattamento della, 1397, 1397f, 1398 Resine, che legano gli acidi biliari, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Resistenza, arterie di, 1269 Respiratoria(o), ambascia, dell’adulto, 1234, 1234t glicocorticoidi nell’, 35, 36t nei traumi, 1616 postoperatoria, 206-207, 207t neonatale, 1464, 1483 deformità della parete toracica e, 14831484 ernia diaframmatica e, 1480-1483, 1481f, 1482f malattia cistica polmonare e, 1483 frequenza, nei neonati, 1464 insufficienza, 394-400 classificazione dell’, 396-397 contusione polmonare e, 328 fisiologia dell’, 394-396, 395f396f, 396t nelle ustioni, 358 nutrizione parenterale nell’, 117 prevenzione dell’, 397 test della funzione polmonare nell’, 396, 396f, 396t tipo I, 396 tipo II, 396 tipo III, 397 trattamento dell’, 397-399 studi di casi clinici di, 399-400 ossigenazione su membrana extracorporea nel, 399 ventilazione meccanica nel, 3997-399 supporto ventilatorio non invasivo nel, 397 ossigenoterapia nel, 397 perfluorocarboni nel, 399 ipercapnia consentita nel, 398-399 paralisi farmacologica nel, 399 insufflazione tracheale di gas nel, 399 sistema. Vedi anche Polmoni, Polmonare. anatomia del, 1205-1206 embriologia del, 1205 Respirazione, flusso venoso dagli arti inferiori e, 1421 in gravidanza, 1644
1746 Respiro, di aminopirina, test del, 1012 di idrogeno, test del, 932 RET, nel cancro della tiroide, 24, 616-617 nella MEN tipo 2, 699-700, 700f, 703-704 Retinoidi, nella prevenzione del cancro colorettale, 968 Retinopatia, diabetica, dopo trapianto del pancreas, 460 Retroduodenale, arteria, 1077, 1078f Retroperitoneo, 779-781 anatomia chirurgica del, 780 anatomia del, 779-780 ematoma del, 1410f, 1410-1411, 1411f fibrosi del, 780 in chirurgia vascolare, 781 infezione del, 178-179, 178t, 780. Vedi anche Infezioni, della ferita chirurgica. reni nel, 1649, 1650f, 1651f tumori del, 780-781 zone del, 1409-1410, 1410f Rettale, arteria, media, 1674, 1674f cancro, 965f, 965-969. Vedi anche Colorettale, cancro. anastomosi coloanale per il, 966 chemioprevenzione del, 967-969 escissione del, 966 escissione mesorettale per il, 966-967 folgorazione del, 966 proctotomia posteriore per il, 966 resezione per il, 966 trattamento del, 965-967 procidenza, 953 Retti dell’addome, muscoli, 772f, 772-773 guaina dei, 772f, 772-773 ematoma della, 775 Retto. Vedi anche Ano. anatomia del, 931 ascesso del, 983f, 983-984, 984f cancro del, 956-959, 965f. Vedi anche Colorettale, cancro. escissione del, 941 esplorazione digitale del, nelle affezioni della prostata, 1676, 1677 lesioni del, 336 malattia di Crohn del, 895 prolasso del, 978f, 978-979 resezione addominoperineale del, 966 resezione anteriore bassa del, 966 resezione del, con risparmio dello sfintere, 966 studi funzionali del, 938-939 Rettopessi, nel prolasso rettale, 979 Rettovaginale, fistola, 986-987 Reumatica, febbre, stenosi mitralica da, 1299 Reumatoide, artrite, deformità a collo di cigno nell’, 1586, 1586f polso nell’, 1586, 1587f Revised European-American Lymphoma (REAL), classificazione, 1198 Rianimazione, nelle ustioni, 350-351, 351t Ribes, marmellata di, feci come, 1487 Ribonucleico, acido (RNA), 15-16 Richter, ernia di, 797 Ricombinante, acido deossiribonucleico (DNA), manipolazione dell’, 18-19 tecnologia dell’, 17-19 animali transgenici nella, 19 clonazione nella, 18 nucleasi di restrizione nella, 17 reazione polimerasica a catena nella, 17 sequenzazione nella, 17 Ricorrente, nervo laringeo, 604f, 604-605 nelle lesioni del collo, 324
INDICE ANALITICO
Ricostruzione composita con protesi allogeniche, nel trattamento dei sarcomi, 524, 524f Riflessione, coefficiente di, della membrana capillare, 56 Riflusso. Vedi Gastroesofageo, malattia da riflusso. Rigurgito, nella malattia da riflusso gastroesofageo, 757 Rilassata, linee di tensione della pelle, nella programmazione delle incisioni, 1550, 1551f Rinoplastica, 1562-1563 Riolano, anastomosi lunga di, 931 Riperfusione, sindrome da, 1384 sindrome dei compartimenti nella, 13881389 Riproduttive, vie, femminili, 1619-1648. Vedi anche le specifiche strutture. anatomia delle, 1620f, 1620-1624, 1621f1624f anomalie congenite delle, 1628-1629 aplasia delle, 1628 disgenesia delle, 1628-1629 embriologia delle, 1620f, 1620-1624, 1621f-1624f endocrinologia delle, 1624f, 1624-1626 esame obiettivo delle, 1626 esplorazione pelvica bimanuale delle, 1626, 1627f fisiologia delle, 1624f, 1624-1626 ipoplasia delle, 1628 neuromodulatori nelle, 1625-1626 neurotrasmettitori nelle, 1624-1625 test di laboratorio per le, 1626-1628, 1627f Riscaldamento, terapia di, 204 Rischio, correzione per il, nelle ricerche sui risultati, 146, 147t Risonanza magnetica, dei reni, 1656 del colon, 938, 938f del fegato, 1015, 1016f-1018f endoscopica, del colon, 938 flebografia a, nella trombosi venosa profonda, 1423 negli aneurismi dell’aorta addominale, 1360, 1361f negli aneurismi dell’aorta toracica, 1315, 1315f nei sarcomi dei tessuti molli, 512-513 nei timomi, 1194f nei tumori intracranici, 1524-1525 nei tumori retroperitoneali, 781 nel cancro esofageo, 735, 735t nel cancro laringeo, 541, 542f nel cancro polmonare, 1222 nel feocromocitoma, 684, 685f nel ganglioneuroblastoma, 1192f nel linfedema, 1448, 1450f nel meningioma, 1527, 1527f nell’adenoma ipofisario, 667, 667f, 1527, 1528f nell’adenoma surrenale, 689, 690f nell’astrocitoma, 1525, 1525f nell’emorragia subaracnoidea spontanea, 1520 nell’encefalocele, 1545, 1545f nell’epilessia, 1541 nell’idrocefalo, 1547f nella malattia ostruttiva renovascolare, 1396 nella pancreatite acuta, 1121 nella pancreatite cronica, 1126 nella radicolopatia lombare, 1535f
nella sindrome di Cushing, 676 nella stenosi della colonna lombare, 1536f nella valutazione dei traumi, 1597 nelle affezioni della colonna cervicale, 1537, 1538f, 1539f nelle metastasi cerebrali, 1528, 1528f nelle metastasi epatiche, 1030 nelle metastasi polmonari, 1226 nelle neoplasie mediastiniche, 1188 per la massa corporea magra, 99 Risposta infiammatoria sistemica, sindrome della, 63, 63t. Vedi anche Settico, shock, Multisistemica, insufficienza organica. Risultati, analisi dei, 145-154. Vedi anche Risultati clinici, analisi dei. Risultati clinici, analisi dei, 145-154 analisi dei dati delle denunce per l’, 151 casi clinici per l’, 150 casistiche cliniche per l’, 150 completezza degli studi e, 153 dati amministrativi per l’, 151 definizioni per l’, 146 meta-analisi per l’, 150 popolazione sotto studio negli, 154 possibilità di generalizzazione e, 153 prospettiva storica dell’, 145-146 provenienza dei dati per l’, 151, 152t questionari per i pazienti per l’, 151 randomizzazione e, 153 rassegna delle cartelle cliniche per l’, 141 realizzabilità terapeutica e, 154 riferiti dai pazienti, 147-148, 148t, 149t significato statistico e, 153-154, 154f significato clinico e, 153 sintesi della letteratura per l’, 150 sperimentazioni cliniche controllate randomizzate per l’, 148, 149t standard di misurazione nell’, 146 strumenti di misurazione per l’, 147-148, 147t studi basati su osservazioni per l’, 148, 149t studi dell’appropriatezza per l’, 150 studio dei costi per l’, 150-151 tipi di, 146-148 tipo di studi per l’, 148-151, 149t, 150t valutazione critica dei, 151, 153-154, 154f Rizotomia, per il dolore, 1543 RMN. Vedi Risonanza magnetica. Robotica, in chirurgia cardiaca, 1296 Rocuronium, 261, 261t Roentgen, Wilhelm, 4-5 Rolando, frattura di, 1576 Romboidi, muscoli, 1168 Roos, test di, nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1173, 1581 Ross, procedimento di, 1255, 1256f, 1310-1311, 1311f Rotazione, plastica di, nel trattamento del sarcoma, 523 Rotondi, legamenti, 1622, 1622f Roux, bypass gastrico a Y alla, nell’obesità patologica, 251f, 251-252, 254, 254t epaticodigiunostomia a Y alla, nelle cisti del coledoco, 1492 gastrodigiunostomia a Y alla, nella gastrite da riflusso alcalino, 854 Rovsing, segno di, nell’appendicite, 920 Rubens, lembo di, nella ricostruzione della mammella, 598, 599f Rummel, laccio di, nell’endoarteriectomia carotidea, 1347
INDICE ANALITICO
S Sacrale, plesso, 1624 Sacro, ulcera da decubito in corrispondenza del, 1566 Sacrococcigeo, tumore, 1510 Sacroiliaca, articolazione, rottura dell’, 1602, 1606f Safena, vena, arteria femorale superficiale e, protesi a salto tra, 1456, 1457f grande, anatomia della, 1418, 1419f innesti arteriosi con la, 1381 innesto in situ con la, 1392-1393, 1393f innesto invertito con la, 1392 intervento chirurgico di bypass secondario con la, 1393 nel bypass arterioso coronarico, 12801281 stripping della, nell’insufficienza venosa cronica, 1439 tributarie della, 1420f patch carotideo con, rottura del, 1349 piccola, anatomia della, 1418, 1419f stripping della, nell’insufficienza venosa cronica, 1439-1440 riflusso nella, chirurgia per il, 1439 valvole della, 1418 Sala operatoria , 163 Salivari, ghiandole, tumori delle, 539, 539f, 544, 547-549, 548f, 548t, 549f Salmonella, infezioni da, nei pazienti con AIDS, 192, 896 Salmonella typhosa, infezione da, 895-896 Salpingite, tubercolare, 1640 Salpingo-ovarite, 1640 Salute, qualità della vita in rapporto con la, 147t, 148, 148t Sangue, contenuto di ossigeno nel, 394-395, 395f gas nel, arterioso, 59 nella pancreatite acuta, 1120 neonatale, 1464 in gravidanza, 1645 intero, 70, 70t. Vedi anche Trasfusioni di sangue. peritoneale, 776 trasfusioni di. Vedi Trasfusioni di sangue. Sanguinamento. Vedi anche Emorragia. anale, 975-976 basale, postoperatorio, 223 biliare, 1056f, 1056-1058, 1057f, 1058f durante trapianto di fegato, 451 gastrointestinale, nell’AIDS, 191 postoperatorio, \ 216 intraaddominale, dopo trapianto di fegato, 452 tempo di, 83 Sanitari, profili, nelle ricerche sui risultati, 148 Sarcoidosi, 1233 Sarcoma, botrioide, 1632 dei tessuti molli, 511-518. Vedi anche Tessuti molli, sarcomi dei. dell’osso, 522-526 diagnosi del, 522 manifestazioni cliniche del, 522 trattamento del, 522-524 della parete addominale, 775 di Ewing, 520, 526 epatico, 1028 gastrico, 867-868 intestinale, 900, 900f osteogenico, 520, 520f, 524-525, 1171. Vedi anche Ossa, tumori delle.
polmonare, 1228 testicolare, 1692 uterino, 1639 vaginale, 1632 Scafocefalia, chiusura della sutura sagittale e, 1547 Scafoide, frattura dello, 1576-1577 Scale, salita delle, valutazione cardiopolmonare con la, 1208 Scaleno, muscolo, 1172, 1173f Scambio ionico test dello, per la massa corporea magra, 99 Scapola, frattura della, 1174 Scarpa, fascia di, 770, 1621 Scatto, dito a, 1585 pollice a, congenito, 1584 Schatzki, anello di, 714, 714f Scheletrica, muscolatura, nell’ischemia degli arti, 1384 Schiaccianoci, esofago a, 723, 724t Schistosoma haematobium, e carcinoma della vescica, 1672 Schwannoma, 1527, 1529 Sciatica, ernia, 798 Scimmie, virus 40 delle, mesotelioma e, 1182 Scimitarra, sindrome a, 1250 polmone destro ipoplasico nella, 1212 Sclerodermia, gastroplastica-fundoplicatio di Collis nella, 723, 725f, 726f Sclerosante, adenosi, della mammella, 568 colangite, trapianto di fegato nella, 448. Vedi anche Fegato, trapianto di. Sclerosi sistemica, 723, 725f, 726f Scleroterapia, nell’emorragia da varici, 823, 824f, 825f, 1065-1066, 1066f, 1067-1068, 1071 Score traumatologico pediatrico, 1495, 1496t Scorpioni bark, morsi di, 370 Scribner, shunt di, 1453 Scroto, 1686, 1686f dolore nello, 1676 Sebacee, ghiandole, carcinoma delle, 508, 508f Secondi messaggeri, 20 Secretina, 879, 880t Sedazione, cosciente, 289-290 farmaci per la, 289-290 monitoraggio durante la, 289 nell’agitazione, 376, 377t L-Selectina, nella colite ulcerosa, 950 Selenio, deficit di, nutrizione parenterale e, 120 nella prevenzione del carcinoma epatocellulare, 1022 Selezione, pregiudizio di, nelle ricerche sui risultati, 146 Sella vuota, sindrome della, 671 Seminale(i), plasma, 1654-1675 vescicole, 1674 sviluppo delle, 1674 proteine secretorie delle, 1675 ultrasonografia transrettale delle, 1676 Seminiferi, tubuli, 1686, 1687f fisiologia dei, 1687-1688 Seminogelina, 1674 Seminoma, mediastinico, 1196-1197 Seni, nasali, carcinoma indifferenziato dei, 544 paranasali, tumori dei, 543-544, 544f Seno, malato, sindrome del, 378t nodo del, arteria del, dall’arteria coronaria destra prossimale, 1268 Sensibilità, analisi della, nelle ricerche sui risultati, 146 esame della, nelle lesioni spinali, 320-321, 320t
1747 Sensitivo-motorio, deficit, nei traumi vascolari periferici, 1413 Seprafilm, nella prevenzione delle aderenze, 215 Sepsi, 28, 63, 63t glicocorticoidi nella, 35, 36t grave, 63, 637 in rapporto con il catetere, 121 nei pazienti in condizioni critiche, 386 interleuchina-10 nella, 39 metabolismo dei lipidi nella, 97 nei neonati, 1465 nutrizione parenterale nella, 119 terapia con anticitochine nella, 65t trombosi degli arti nella, 1385-1386 SEREX, nell’individuazione dei marker tumorali, 484 Serotonina, nell’endocrinologia riproduttiva femminile, 1625 Serpenti, a sonagli, morsi dei, 364-366, 365t corallo, morsi del, 364-366, 365t di mare, aggressione del, 373 morsi di, 364f, 364-366, 365t Sertoli, cellule di, 1687-1688 Sesso, come rischio di aterosclerosi, 1373-1374 Sessuale, disfunzione, dopo riparazione di aneurisma dell’aorta addominale, 1366 nella malattia prostatica, 1676 trasmissione, malattie a , 988-989, 988t, 1620, 1684-1685, 1685t Settico, shock, 63-65, 63t, 64f, 65t caratteristiche cliniche dello, 63-64, 63t citochine nello, 33 glicocorticoidi nello, 35, 36t interleuchina-10 nello, 39 nei pazienti in condizioni critiche, 381 trattamento dello, 63-65, 64f antibiotici nel, 63 supporto cardiovascolare nel, 63-64, 64f terapia con anticitochine nel, 65t Sevoflurano, 258t, 259 Sferocitosi, ereditaria, 1148 Sfintere, anale, 1621 di Oddi, 1003 disfunzione dello, 1092-1093, 1095f fisiologia dello, 1079 esofageo. Vedi Esofageo, sfintere. uretrale, 1621 urinario, 1668, 1668f Sfinteroplastica, di sovrapposizione, nell’incontinenza fecale, 976-978, 977f Sfinterotomia, nella pancreatite cronica, 1127 nelle ragadi anali, 983, 983f Sheehan, sindrome di, 671 Shigella, infezione da, nell’enterite associata all’AIDS, 896 Shock, 60-66 acidemia nello, 60, 61 cardiogenico, 60, 209-210, 1290-1291 debito di ossigeno nello, 61 definizione dello, 45 emorragico, 60 immunosoppressione nello, 195 insufficienza surrenale e, 65-66 ioni sodio nello, 51, 51f ipovolemia intravascolare nello, 61-63, 62f ipovolemico, 61-63, 63f, 380-381, 381t metabolismo cellulare nello, 60-61 Na+, K+-ATPasi nello, 51, 51f nei pazienti in condizioni critiche, 380-381, 381t nell’insufficienza organica multisistemica, 391 nella pancreatite acuta, 1119
1748 Shock (segue) nelle lesioni cardiache, 330 neurogenico, 319, 381 settico, 63-65, 63t, 64f, 65t. Vedi anche Settico, shock. soluzioni di cristalloidi nello, 74 trasfusioni di sangue nello, 74 Shone, sindrome di, 1254, 1263 Shosaiko-to, nella prevenzione del carcinoma epatocellulare, 1025 Shouldice (canadese), riparazione di, dell’ernia, 787, 792 Shunt, arterioso sistemico-polmonare, nel trattamento della tetralogia di Fallot, 12511252 cava-polmonare, 1259, 1259f destrorso, nei difetti settali ventricolari, 1246 di Glenn, 1259, 1259f di Scribner, 1453 endoarteriectomia carotidea, nel trattamento dei traumi vascolari, 1604 esterno, per emodialisi, 1453 intravascolare temporaneo, nei traumi dell’arteria mesenterica, 1411 nei traumi vascolari, 1404f, 1404-1405 nei difetti settali atriali, 1246 nell’endoarteriectomia carotidea, 1352-1353 peritoneovenoso, nell’ascite, 1074 porta-cava, nelle emorragie da varici, 10661069, 1068f, 1069f, 1071, 1071f porto-sistemico. Vedi Porto-sistemico, shunt. splenorenale, nelle emorragie da varici, 10691071, 1070f ventricoloperitoneale, nell’idrocefalo, 1546 Sideropenica, disfagia, 713 Sieroma, 200 Sieromiotomia, nella malattia ulcerosa peptica, 850-851 Sifilide, aneurismi nella, 1357 peniena, 1684, 1685t vulvare, 1630 Sigarette, fumo di, aterosclerosi e, 1373 cancro del polmone e, 1214 cessazione del, 1210 ernia inguinale e, 787 Sigmoidoscopia, 936 Silicone, impianti di, nella ricostruzione della mammella, 593-594, 595f, 596t Similtumorale, proliferazione, polmonare, 1228 nel cancro tiroideo, 617 Simpaticectomia, per il dolore, 1543 Sincronizzata intermittente obbligata, ventilazione, nell’insufficienza respiratoria, 398 Sincope, nella stenosi aortica, 1307 Sindattilia, 1583, 1583f Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), 989, 989t addome acuto nella, 814 ascesso epatico nella, 1047-1048 enterite nella, 896-897, 896f, 897f infezione da citomegalovirus nella, 897, 897f infezione dal complesso Mycobacterium avium nella, 896f, 896-897 iperalimentazione domiciliare nella, 128 istoplasmosi nella, 897 linfoma del sistema nervoso centrale nella, 1526 linfoma nella, 1048, 1526 sarcoma di Kaposi nella, 506, 507f steatosi nella, 1048 Sinusite, postoperatoria, 223
INDICE ANALITICO
Sirolimus (rapamicina), nel trapianto di rene, 439 per l’immunosoppressione clinica, 423 Sistema nervoso centrale, 375-377 infezioni del, 1547-1578 linfoma del, 1526 melanoma metastatico del, 498 monitoraggio del, durante anestesia, 265 tumori del, 1524-1529 valutazione clinica del, 375 valutazione preoperatoria del, 161 Sister Mary Joseph, nodulo di, 775 Situs inversus, 1243, 1244f solitus, 1243, 1244f Skene, dotti di, 1621, 1621f ghiandole di, infezione delle, 1629 Snap test, nella blefaroplastica, 1564 Sodio, 46, 46t. Vedi anche Ipernatremia, Iponatremia. cloruro, infusione di, nella sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, 214 idrossido, lesioni da, 360 ioni, nello shock, 51, 51f ipoclorito (soluzione di Dakin), nelle ustioni, 354, 354t tiopentale, 259-260 urinario, nell’insufficienza renale acuta, 387t Sole, esposizione al, nel carcinoma a cellule di Merkel, 507 nel carcinoma a cellule squamose, 499-500 nel melanoma, 488 Soleali, seni, stasi nei, 1421 Solitaria rettale, sindrome, 953 Solvent Detergent plasma, 73 Somatostatina, 650, 664t, 880t, 881 nella pancreatite acuta, 1123 nelle emorragie da varici, 1065 nelle fistole gastrointestinali, 219 Somatostatinoma, 647t, 658 Sonno, apnea nel, nell’obesità patologica, 248 Sonoclot, analisi con, 389, 389f, 390t Sopraglottide, 540 Soprannumerari, capezzoli, 560 Sorbitolo, come fonte di carboidrati, 96 Sorveglianza, pregiudizio della, nelle ricerche sui risultati, 146 Sostituti delle emazie, basati sull’emoglobina, 77-78, 78t Sottoalbugineo, plesso venulare, 1682, 1682f Sottomandibolare, ghiandola, tumori della, 547549, 548f Sovraccarico volumetrico, nel riflusso mitralico, 1302, 1303f Spasmo, esofageo, 722-723, 723f, 723t Spermatica(o), arteria, interna, 1650, 1652, 1686, 1687 cordone, idrocele del, 1499, 1500f fascia, 1686, 1686f Spermatocele, 1689 Spermatozoi, 1674-1675 Spigelio, ernia di, 797-798 Spina bifida occulta, 1545 Spinale, accessorio, nervo, lesioni iatrogeniche del, 1350 anestesia, 276-277, 277t complicazioni dell’, 277 blocco, nel trattamento del dolore, 285-286 disrafismo, occulto, 1545 midollo, cervicale, 1536 estensione tumorale a clessidra nel, 1190 lesioni dei, 318-321
complete, 320 gravità delle, 319-321, 320t incomplete, 320-321 priorità di rianimazione nelle, 319 trattamento delle, 321 stimolazione elettrica del, 1543-1544 tumori del, 1528, 1529, 1529f Spirometria, 1206-1207, 1207f-1209f nell’insufficienza respiratoria, 396, 396f, 396t preoperatoria, 1210 Spitz, nevo di, o melanoma, 488 Splancnica, arteria, aneurisma dell’, 1371 Splenectomia, 1158-1163 complicazioni della, 340 funzione immunitaria dopo, 1146 immunizzazione prima della, 1162-1163 immunosoppressione dopo, 196 infezioni dopo, 339, 1162 laparoscopica, 301, 302t-303t, 1158-1161, 1160t, 1161t, 1162f, 1163f morbilità dopo, 1161-1163 nei traumi, 339, 1154-1155, 1496 nel linfoma non-Hodgkin, 1150 nel linfoma, 1149-1150 nell’anemia emolitica, 1149 nella leucemia a cellule pelose, 1150 nella leucemia linfocitica cronica, 1150-1151 nella leucemia mieloide cronica, 1151 nella malattia di Hodgkin, 1149-1150 nella malattia drepanocitica, 1149 nella porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica), 1147-1148, 1148t, 11581161, 1161t nella sferocitosi ereditaria, 1148 nella talassemia, 1149 prima del trapianto renale, 432 profilassi antibiotica dopo, 1163 trombocitosi dopo, 1161-1162 Splenica, arteria, aneurismi dell’, 1371 flessura, anatomia della, 930f, 930-931 Splenomegalia, nell’AIDS, 191 Splenorenale, legamento, 1649 shunt, nella prevenzione dell’emorragia da varici, 1069-1071, 1070f Splenorrafia, nei traumi splenici, 1155, 1155f Spondilosi, cervicale, 1536, 1538 Spugne, dermatite da, 372 Squalo, morso di, 371-372 Squamose, cellule, carcinoma a, anale, 992, 994f cutaneo, 466-501 del labbro, 536-537, 537f del palato duro, 538-539 della lingua, 537f, 537-538 della mucosa orale, 538 epatico, 1028 guarigione delle ferite e, 140, 140f laringeo, 540-543, 542f orofaringeo, 539f, 539-540 penieno, 1685, 1685t, 1686f polmonare, 1214 tracheale, 1228 vescicale, 1672 vulvare, 1631 Stafilococchi, nelle infezioni della ferita chirurgica, 180 Staging, dei traumi renali, 1657, 1657f dei tumori del parenchima renale, 1660, 1661t dei tumori della pelvi renale, 1662, 1663t dei tumori epatici, 1509-1510, 1509t dei tumori testicolari a cellule germinali, 1690, 1691t dei tumori ureterali, 1662, 1663t
INDICE ANALITICO
del cancro ovarico, 1641-1642 del cancro polmonare, 1215-1216, 1215t, 1216t, 1217f, 1218, 1219t-1221t del carcinoma cervicale, 1635-1636, 1636f del carcinoma penieno a cellule squamose, 1685, 1685t, 1686f del carcinoma prostatico, 1679-1680, 1680f, 1680t del carcinoma vescicale a cellule di transizione, 1671, 1672t del ganglioneuroblastoma, 1190 del neuroblastoma, 1190, 1505, 1505t del rabdomiosarcoma, 1507, 1507t, 15081509, 1509t del timoma mediastinico, 1195 del tumore di Wilms, 1503-1504, 1503t dell’adenocarcinoma endometriale, 1639 Staphylococcus aureus, nel patereccio, 1582 nello pneumatocele, 1211 Starling, ipotesi di, 56 Statine, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Statistico, significato, nelle ricerche cliniche sui risultati, 153-154, 154f Stato epilettico, 222 Steatosi, nell’AIDS, 1048 nutrizione parenterale e, 120-121 Stecca dinamica, nella riparazione delle lesioni dei tendini estensori, 1575 Stener, lesione di, 1578 Stenosi, esofagea, 764-765 uretrale, 1669, 1671 Stereotassica, neurochirurgia, 1539, 1540f basata su cornice, 1539-1540 senza cornice, 1540 radiochirurgia, 1540 Sternali, cellule, 1170 Sterno, 1167 fratture dello, 328 incisioni ai lati dello, 1311, 1311f infezioni delle ferite dello, 1172 traumi dello, 1174 Sternocleidomastoideo, muscolo, 1167 nell’endoarteriectomia carotidea, 1346, 1346f Sterno-manubrio, articolazione, fratture dell’, 1174 Sternotomia, mediana, 1210 nelle metastasi polmonari, 1226 nelle neoplasie mediastiniche, 1190 trasversale, 1210 Stimolazione profonda del cervello, per il dolore, 1544 Stiramento, 1590 Stomia, complicazioni della, 216-217 ischemia della, 217 prolasso della, 217 Stomaco, 837-871. Vedi anche Gastrico. anatomia dello, 837f, 837-839, 838f, 839f anatomia macroscopica dello, 837f, 837-838 anatomia microscopica dello, 839, 839f bezoari dello, 871 cancro dello, 855-865. Vedi anche Gastrico, cancro. cellule dello, 839, 839f cicli motori interdigestivi dello, 840 drenaggio linfatico dello, 838 fisiologia dello, 839-843, 840f, 841f flusso ematico nello, 842-843, 844 gel mucoso dello, 842, 844 ghiandole gastriche, 839, 839f innervazione dello, 838-839, 839f irrorazione ematica dello, 838, 838f
leiomioma dello, 870 leiomiosarcoma epitelioide dello, 868 lesione di Dieulafoy dello, 871 lesioni acute mucose dello, 827-828 lesioni dello, 332-333 linfoma dello, 865-867, 866t lipoma dello, 870 motilità dello, 839-840, 840f pacemaker dello, 839-840, 840f parete dello, 838 polipi delle ghiandole fundiche dello, 869 polipi dello, 869-870 polipi iperplastici dello, 869 polipi neoplastici dello, 869-870 poliposi dello, 870 preparazione preoperatoria dello, 161-162 pseudolinfoma dello, 865 secrezione di pepsina nello, 841-842 secrezione acida dello, 840-841, 841f secrezione del fattore intrinseco dallo, 842 secrezione di bicarbonato nello, 842 secrezione mucosa dello, 842 secrezioni dello, 840, 842, 841f svuotamento dello, 839-840, 840f tessuto pancreatico nello, 870 tumori benigni dello, 869-870, 869t tumori stromali con potenziale maligno incerto dello, 868, 870 ulcere dello, 843-854. Vedi anche Peptica, malattia ulcerosa. volvolo dello, 871 Streptococcica, infezione, del fegato, 1048, 1048t della ferita chirurgica, 180 ernia diaframmatica congenita nell’, 1482 Streptogramine, 184t, 186-187 Stress, gastrite da, 827-828 nei pazienti in condizioni critiche, 381 Stricturoplastica, nella malattia di Crohn, 893894, 894f Stroma, emoglobina priva di, nelle trasfusioni, 77 Stromelysin-1, nella guarigione delle ferite, 139 Subaponeurotico, spazio, infezione dello, 1582 Subaracnoideo, blocco, 276-277, 277t spazio, emorragia nello. Vedi Emorragia, subaracnoidea. aneurismi dell’, 1370 sinistra, retroesofagea, 1213 traumi penetranti dell’, 1406, 1407f vena, 1173, 1173f cateteri nella, 121f, 121-122, 122f, 14531454 complicazioni dei, 120, 1454 stenosi causata dai, angioplastica nella, 1458, 1459f Subcoracoidea, area, 1172, 1173 Subdue, formula, 113t Subglottide, 540 Subungueale, melanoma, 491, 491f, 495 Succinilcolina, 261, 261f Succlavia, arteria, 1173, 1173f Sucralfato, nella gastrite da stress, 381 nelle emorragie gastrointestinali, 216 Sugiura, procedimento di, nella prevenzione delle emorragie da varici, 1072, 1072f Sulfametossazolo, nella prostatite batterica, 1679 Sulfasalazina, nell’enteropatia infiammatoria, 1495 nella malattia di Crohn, 892 Superinfezione, 187 Superiore, arteria mesenterica, sindrome dell’, 913-914, 914f
1749 nervo laringeo, 605, 605f vena cava, sindrome della, 1186, 1434 Super-spastico, esofago, 723 Suplena, formula, 113t Surfattante, terapia con, nell’ernia diaframmatica congenita, 1482 Surrenale, adenoma, che produce aldosterone, 679 che produce cortisolo, 688 non funzionante, 688 studio per immagini dell’, 689, 689f, 690f corticale, carcinoma della, 680, 682, 682t, 688 iperplasia congenita della, 680, 681t malattie della, 674-683. Vedi anche Aldosteronismo, Cushing, sindrome di; ghiandola, 671-693 adenoma della. Vedi Surrenale, adenoma. anatomia della, 671-672 embriologia della, 671, 671f incidentaloma della, 688-693, 688t, 689f693f iperplasia congenita della, 680, 681t iperplasia congenita lipoidea della, 680 istologia della, 672 melanoma della, 498 mielolipoma della, 688-689 produzione di diidroepiandrosterone da parte della, 673f, 674 produzione di glicocorticosteroidi da parte della, 672, 673f produzione di mineralocorticoidi da parte della, 672-674, 673f tumori metastatici della, 498, 688 insufficienza, 682-683, 682t durante anestesia, 270 nel paziente in condizioni critiche, 388 postoperatoria, 213, 213t shock nell’, 65-66 midollare, 683-684, 684f feocromocitoma della, 684-688. Vedi anche Feocromocitoma. Surrenalectomia, 689-693, 690f-693f approccio anteriore alla, 689-690, 691f approccio posteriore alla, 690, 692f laparoscopica, 302t-303t, 304, 690-691, 693f parziale, 691 Suturatrici meccaniche, 166 nella chirurgia colorettale, 943-944 Suture, 165-168, 166t, 167f, 1552, 1553t a punti staccati, 167f aghi per le, 164 continue, 167f materiale di, 166, 166t nella riparazione delle lesioni dei tendini flessori, 1573, 1573f non riassorbibili, 1552 riassorbibili, 1552 rimozione delle, 166, 1552, 1553t Sviluppo storico della chirurgia, 1-12 all’inizio del XX secolo, 5 American College of Surgeons nello, 7-8 anatomia nello, 2 anestesia nello, 3-4 antisepsi nello, 4 chirurghi afroamericani nello, 8 chirurghi donne nello, 8 chirurgia cardiaca nello, 9-10 controllo dell’emorragia nello, 2-3 dopo la seconda Guerra mondiale, 9-10, 10t era moderna nello, 8-9 fisiopatologia nello, 3 influenze politiche nello, 11
1750 Sviluppo storico della chirurgia (segue) influenze socioeconomiche nello, 11 internazionalizzazione nello, 6 medicina nello, 1-2 prima Guerra mondiale nello, 6-7 raggi X nello, 4-5 scienza nello, 5-6 trapianti nello, 10 XX secolo, 11 SYT-SSX, nel sarcoma sinoviale, 511
T T3. Vedi Triiodotironina (T3). T4. Vedi Tiroxina (T4). Tachicardia, nello shock ipovolemico, 61 Tacrolimus (FK 506), nel trapianto intestinale, 438-439 nel trapianto intestinale, 913 Takayasu, arterite di, 1375 Talamotomia, per il dolore, 1543 Talassemia, 1149 Tallio, studio per immagini con il, nelle coronaropatie, 1275, 1277f Tamossifene, nel cancro pancreatico, 1138 nel trattamento del cancro mammario, 236, 236t, 580, 586-587, 588 nella prevenzione del cancro mammario, 569570, 569t Tamponamento, cardiaco. Vedi Cardiaco, tamponamento. Tampone, 58 Tarsale, piatto, ricostruzione del, 1563, 1563f Taxani, nel cancro mammario, 585 Tazobactam, 182t TC. Vedi Tomografia computerizzata. Tebesio, vene di, 1269 99m Tecnezio, acido iminodiacetico, scintigrafia con, nella colestasi, 1490 nello studio per immagini del rene, 1656-1657 pertecnato, scintigrafia con, nel diverticolo di Meckel, 1488, 1488f Teco-luteiniche, cisti, 1642 Tela sottocutanea, della parete addominale, 770 Telangectasia, 1523 ereditaria emorragica, epatica, 1033 nelle malformazioni arterovenose polmonari, 1212 Telesistolico, diametro, nel riflusso mitralico, 1303 Telomerasi, 14 Telomero, 14 Temperatura corporea, durante anestesia, 265 neonatale, 1464 Tempo di coagulazione attivato, nei bypass arteriosi, 1381 Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), 82, 83 Temporale, arterite, 1375 lobectomia, nell’epilessia, 1542 osso, tumori dell’, 545-546 Tenare, spazio, ascessi dello, 1582 Tenascin, nella guarigione delle ferite, 137 Tenosinovite, del flessore radiale del carpo, 1585 del flessore ulnare del carpo, 1585 della mano, 1582, 1584-1585 suppurativa, 1582 Tensione, fasci di, 1592, 1594f Tenue, intestino, 873-914 adenocarcinoma dell’, 900, 900f adenoma dell’, 898t, 899 amartomi dell’, 898t, 899
INDICE ANALITICO
anatomia dell’, 873-876, 875f anatomia microscopica dell’, 875f, 875-876, 876f assorbimento degli elettroliti nell’, 878, 878f assorbimento dell’acqua nell’, 878, 878f assorbimento delle vitamine nell’, 878-879 atresia dell’, 1470 cisti gassose nell’, 910-911, 911f colecistochinina dell’, 879, 880t corpi estranei nell’, 909, 909f digestione dei carboidrati nell’, 876f, 876877, 877f digestione dei grassi nell’, 877-878, 878f digestione delle proteine nell’, 877, 877f drenaggio linfatico dell’, 875 duplicazioni dell’, 1489 emangiomi dell’, 898t, 899 ematomi dell’, 808, 809f embriologia dell’, 873, 874f enteroglucagone dell’, 880t, 881 fisiologia dell’, 876f, 876-879, 877f, 878f fistole dell’, 909-910, 910t funzione immunitaria dell’, 881-882, 882f gastrina dell’, 879, 880t infarto dell’, 808, 809f innervazione dell’, 874-875 intussuscezione dell’, 808, 811f irrorazione ematica dell’, 874, 875f leiomioma dell’, 898t, 899 leiomiosarcoma dell’, 900, 900f lesioni dell’, 335 nei bambini, 1498 linfoma dell’, 900, 901f lipoma dell’, 898t, 899 malattia diverticolare dell’, 905-909 di Meckel, 907f, 907-909, 908f digiunale, 906f, 906-907, 907f duodenale, 905f, 905-906, 906f ileale, 906f, 906-907 malattia infiammatoria dell’, 888-897. Vedi anche Crohn, malattia di, Ulcerosa, colite. melanoma dell’, 904f, 905 motilina dell’, 879, 880t motilità dell’, 879 mucosa dell’, 875f, 875-876, 876f muscolare propria dell’, 875, 875f neoplasie dell’, 897-905 benigne, 898-899, 898t diagnosi delle, 897-898, 898f esame radiologico nelle, 897-898, 898f incidenza delle, 897 maligne, 899-905, 900t manifestazioni cliniche delle, 899-900 patologia delle, 900, 900f, 901f prognosi delle, 901 trattamento delle, 900-901, 901f metastatiche, 904f, 904-905 tomografia computerizzata nelle, 898, 898f neurotensina dell’, 880t, 881 occlusione dell’, 882-888 aderenze e, 883, 883f, 883t, 887 con strozzamento, 886 diagnosi dell’, 884-885 ernie e, 883, 883f, 883t esame obiettivo nell’, 884-885 esame radiologico nell’, 885f, 885-886 esami di laboratorio nell’, 886 etiologia dell’, 882-883, 883f, 883t fisiopatologia dell’, 883-884 indotta da radiazioni, 887
nei pazienti anziani, 239 nella malattia di Crohn, 883, 883f, 883t, 890-891, 893-894, 894f neoplasie e, 883, 883f, 883t o ileo, 887-888, 888t postoperatoria, 887 recidiva dell’, 887 semplice, 886 storia del paziente nell’, 884 trattamento dell’, 886-888 antibiotici nel, 886 chirurgico, 886-887 decompressione con un tubo nel, 886 laparoscopico, 887 liquidi nel, 886 ormoni dell’, 879-881, 880t peptide che libera gastrina nell’, 880t, 881 peptide intestinale vasoattivo dell’, 880t, 881 peptide YY dell’, 880t, 881 polipeptide inibitore gastrico nell’, 880t, 881 recettori ormonali dell’, 881 resezione dell’, sindrome dell’intestino corto dopo, 912-913 secretina dell’, 879, 880t sindrome dell’ansa cieca dell’, 911 somatostatina dell’, 880t, 881 sottomucosa dell’, 875 strato epiteliale dell’, 876, 876f trapianto dell’, 913 tumori carcinoidi dell’, 901-904 classificazione dei, 901 diagnosi dei, 903, 903f manifestazioni cliniche dei, 902-903 patologia dei, 901-902, 902f, 902t prognosi dei, 904 sedi dei, 901-902, 902t trattamento dei, 903-904 ulcerazioni dell’, 909, 909t Teratodermoide, cisti, mediastinica, 1195 Teratoma, 1195-1196, 1196f, 1197, 1510-1511 Termiche, lesioni. Vedi Ustioni. Termogenesi, senza brivido, 1464 Termoregolazione, neonatale, 1464 Tessutale, plasminogeno, attivatore del, nell’emostasi, 79t ricombinante, nella trombosi venosa profonda iliaco-femorale, 1431 Tessuti liberi, trasferimento di, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550551, 551f Tessuti molli, sarcomi dei, 511-518 controlli a distanza nei, 517 diagnosi dei, 512 fattori genetici nei, 511, 512t fattori predisponenti nei, 511, 512t prognosi dei, 516-517, 517f, 517t recidiva dei, 516 risonanza magnetica nei, 512-513 sottotipi istologici dei, 511-512, 512f, 513f staging dei, 516-515, 514f, 514t, 515t SYT-SSX nei, 511 tomografia computerizzata dei, 513 trattamento dei, 515f, 515-516, 516f Testa e collo, cancro della, 533-552 anatomia del, 533 cancerizzazione di campo nel, 534, 535f chirurgia ricostruttiva nel, 549-552 innesti di cute per la, 550 lembi regionali per la, 550 trasferimento libero di tessuti per la, 550-551, 551f epidemiologia del, 533, 534t
INDICE ANALITICO
istologia del, 533, 534f metastasi linfonodali nel, 535f, 535-536, 536f metastatico, 534-536, 535f secondo primario nel, 5634-535 staging del, 533, 534t sviluppo del, 533-536, 535f, 536f svuotamento radicale del collo nel, 536, 536f Testa, cancro della. Vedi anche Testa e collo, cancro della. lesioni della, 317-318, 318t, 1529-1534. Vedi anche cervello, lesioni del. aneurismi traumatici nelle, 1532 contusione nelle, 1530-1531 crisi convulsive recidivanti croniche nelle, 1540 definizione delle, 1530 dissecazione carotidea nelle, 1532, 1534 ematoma nelle, 1530-1531 ematoma subdurale cronico nelle, 1534 epidemiologia delle, 1529 epilessia nelle, 1532 erniazione nelle, 1531 idrocefalo nelle, 1532 in gravidanza, 1648 ipossia nelle, 1531 ipotensione nelle, 1531 lesione assonica diffusa nelle, 1530 lesioni primarie nelle, 1530-1531 lesioni secondarie nelle, 1531 nei pazienti anziani, 242 pediatriche, 1495 penetranti, 1532 perdite di liquor cerebrospinale nelle, 1532 pressione intracranica nelle, 1531 scala del coma di Glasgow nelle, 1530, 1530t trattamento non operatorio delle, 15311532 trattamento operatorio delle, 1532 valutazione delle, 1530, 1530f, 1530t rabdomiosarcoma della, 1508 Testicoli, 1686-1692 affezioni dei, benigne, 1688-1690 valutazione dei pazienti con, 1688 anatomia dei, 1686f, 1686-1687, 1687f arterie dei, 1686-1687 cancro metastatico dei, 1690 dotti efferenti dei, 1674 drenaggio linfatico dei, 1687 drenaggio venoso dei, 1687 ectopici, 1502 embriologia dei, 1687 fisiologia dei, 1687-1688 gonadoblastoma dei, 1691-1692 idrocele dei, 1689 infezioni dei, 1688, 1688t, 1686f innervazione dei, 1687 iposviluppati, 1502 linfoma dei, 1692 masse benigne nei, 1688-1690 neoplasie dei, 1688-1692 classificazione istologica delle, 1690, 1690t marker tumorali nelle, 1690 quadro delle, 1690 rabdomiosarcoma dei, 1692 retrattili, 1502 ritenuti, 1501-1502 sarcoma dei, 1692 spermatocele, 1689 studio per immagini dei, 1688
tessuto interstiziale dei, 1687 torsione dei, 1688 traumi dei, 1688 tumori a cellule di Leydig dei, 1691 tumori a cellule germinali dei, 1690, 1691t, 1692f tumori solidi dei, 1689-1690 varicocele, 1689 Testosterone, nella crescita della prostata, 1675f, 1675-1676 nello sviluppo dei testicoli, 1687 Tetanica, globulina immune, 175 Tetano, immunizzazione contro il, 174-175 Tetracaina, 262-263, 262t Tetracicline, 184t, 186 Tetralogia di Fallot, 1251-1252 anatomia della, 1251, 1251f con arterie collaterali aortopolmonari multiple, 1252 con assenza della valvola polmonare, 1252 con assenza delle arterie polmonari centrali, 1252 con atresia polmonare, 1252 con difetto di tipo canale atrioventricolare completo, 1252 non cianogena, 1251 palliazione nella, 1251-1252 riparazione completa della, 1252, 1252f shunt arterioso sistemico-polmonare nella, 1251-1252 trattamento della, 1251-1252, 1252f Tibiale, vena, 1418-1419 Ticarcillina, 182t Ticlopidina, nelle arteriopatie ostruttive, 1380 Tifoide, enterite, 895-896 Timo, iniezione di tessuti allogenici nel, 425 modificazioni del, in rapporto con l’età, 232 per il trapianto di insule, 462 Timoglobulina, nel trapianto renale, 438 Timoma, chirurgia del, 1194-1195 classificazione del, 1194 mediastinico, 1193-1195, 1194f staging del, 1195 Tinel, segno di, nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1581 Tireoglobulina, 607-608 Tireoglosso, dotto, anomalie del, 1499 cisti del, 546, 604 Tireostimolante, ormone (TSH), 607, 664-665, 665f misurazione dell’, 666, 666t recettori dell’, nel cancro tiroideo, 617 valutazione dell’, 609 Tireotimico, legamento, 630, 641 Tireotossica, crisi, 612-613 postoperatoria, 213 trattamento della, 214 Tireotossicosi. Vedi Ipertiroidismo. Tireotropina, ormone di liberazione della, 607, 664t Tiroide, cancro della, 6116-622 a cellule di Hürthle, 620 anaplastico, 616t, 621, 621f aspirazione con ago sottile nel, 618, 619, 621 follicolare, 616t, 6619-620, 621f patologia del, 619, 619f quadro clinico del, 619 trattamento del, 619-620 geni soppressori del tumore nel, 617 mediastinico, 1200 midollare, 24, 616t, 620-621
1751 feocromocitoma e, 687 livelli della calcitonina nel, 702-703, 703f, 704f nella MEN tipo 2, 701, 701t, 702-703, 702t, 703f, 704, 704f patologia del, 620, 620f ret e, 24 nei pazienti anziani, 236 p53 nel, 617 papillifero, 616t, 617-619, 621f patologia del, 617, 617f, 618f ploidia DNA del, 618 quadro clinico del, 617-618 trattamento del, 618-619 ras nel, 616 recettori dell’ormone tireostimolante nel, 617 recettori della tirosina chinasi nel, 617 RET nel, 616-617 sviluppo del, 616-617 trattamento chirurgico del, 622-627 approccio cervicale al, 622-624, 623f626f dissezione radicale modificata del collo nel, 624-626 sternotomia mediana nel, 626-627 cartilagine, frattura della, 323, 323f ghiandola, 603-627 affezioni della. Vedi Ipertiroidismo, Ipotiroidismo. anatomia della, 604f, 604-606, 605f anormalità dei recettori della, 611 approcci chirurgici alla, 622-627 cervicale, 622-624, 623f-626f dissezione radicale modificata del collo nell’, 624-626 ipoparatiroidismo e, 644 sternotomia mediana nell’, 626-627 approcci chirurgici cervicali alla, 622-624, 623f-626f cancro della, 605, 616-622. Vedi anche Tiroide, cancro della. drenaggio venoso della, 605 ectopica, 604 embriologia della, 603-604 fisiologia della, 606f, 606-609, 607f irrorazione ematica della, 605 linfoma della, 621-622 linguale, 604 metabolismo dello iodio nella, 606f, 606607, 607f nervo laringeo ricorrente e, 604f, 604-605 nervo laringeo superiore e, 605, 605f nodulo solitario della, 613f, 613-615, 606t aspirazione con ago sottile del, 614-615 quadro del, 614 studio per immagini del, 614f, 614-615, 615f test della funzione tiroidea nel, 614 trattamento del, 615, 616t ultrasonografia del, 614, 614f valutazione del, 614f, 614-615, 615f scintigrafia della, 609 sistema linfatico della, 605 studio per immagini della, 609 ultrasonografia della, 609 valutazione della, 609 Tiroidea(o), arteria, 605, 605f ormone. Vedi Ipertiroidismo, Ipotiroidismo, Tiroxina (T4), Triiodotironina (T3). Tirosina chinasi, recettori della, famiglia dei, 20f, 20-21
1752 Tiroxina (T4), 606f, 606-607, 607f azione periferica della, 608 globulina che lega la, 608 nei pazienti in condizioni critiche, 388 nell’ipotiroidismo, 214 sierica, 609 Tobramicina, 184t Toilette chirurgica, delle ferite, 1552-1553 nelle fratture esposte, 1611 nelle ustioni chimiche, 360 Tolerex, formula, 105t Tolleranza, 424-426 Tomografia a emissione di positroni, del fegato, 1017 nel cancro del pancreas, 1135 nel cancro del polmone, 1222-1223 nel cancro dell’esofago, 735, 735t nell’epilessia, 1541 nelle coronaropatie, 1275 nelle metastasi epatiche, 1030 nelle neoplasie mediastiniche, 1188 Tomografia computerizzata, degli adenomi surrenalici, 689, 689f degli aneurismi dell’aorta addominale, 13601361, 1361f dei reni, 1654, 1656 del colon, 937 del fegato, 1014f, 1014-1015, 1015f della trachea, 1230 delle arteriopatie ostruttive, 1379, 1379f delle cisti broncogeniche, 1211, 1212f delle dissecazioni aortiche, 1331, 1334f, 1336f negli aneurismi dell’aorta toracica discendente, 1326f negli aneurismi dell’aorta toracica, 1315, 1315f negli ascessi epatici, 1049 negli ematomi dell’intestino tenue, 808, 809f negli ematomi epidurali, 1532, 1533f nei paragangliomi, 1192-1193 nei sarcomi del tessuti molli, 513 nei teratomi, 1195, 1196f nei traumi addominali, 332, 332t nei traumi chiusi dell’aorta, 1408 nei traumi del pancreas, 1140 nei traumi della milza, 1153, 1156f, 1156-1157 nei traumi della testa, 1530, 1530f, 1532 nei tumori dei seni paranasali, 543, 544f nei tumori di Wilms, 15052 nei tumori intracranici, 1524-1525 nei tumori retroperitoneali, 781 nei versamenti pleurici, 1177f, 1178f nel cancro colorettale, 964 nel cancro del pancreas, 1134, 1134f, 1135 nel cancro del polmone, 1217 nel cancro della colecisti, 1104, 1104f nel cancro esofageo, 734, 735t nel cancro gastrico, 862 nel cancro ureterale, 1662 nel carcinoma epatocellulare, 1022-1023, 1023f nel feocromocitoma, 684 nel linfoma di Hodgkin, 1199f nel neurilemmoma, 1193f nel neuroblastoma, 1505 nel piopneumoperitoneo, 808, 811f nel rabdomiosarcoma, 1507 nel sarcoma gastrico, 868 nell’addome acuto, 807, 807f, 809f-811f nell’adenoma ipofisario, 667 nell’appendicite, 808, 809f, 920f, 920-921 nell’emorragia intracerebrale ipertensiva, 1522, 1523f
INDICE ANALITICO
nell’epilessia, 1541 nell’infarto dell’intestino tenue, 808, 809f nell’invaginazione dell’intestino tenue, 808, 811f nell’ipertiroidismo, 611, 612f nell’ittero ostruttivo, 1081-1082, 1082f nell’occlusione dell’intestino tenue, 885, 885f, 886 nella colelitiasi, 1085 nella diverticolosi, 808, 810f nella malattia di Crohn, 891, 892f nella malattia diverticolare, 110f, 945 nella pancreatite acuta, 808, 810f, 1120-1121, 1124 nella pancreatite cronica, 1125-1126 nella pancreatite, 808, 810f nella peritonite, 808, 811f nella sindrome di Cushing, 676 nelle cisti pericardiche, 1202 nelle emorragie subaracnoidee spontanee, 1519f, 1519-1520 nelle fratture facciali, 324, 325f nelle lacerazioni del fegato, 338, 338f nelle lacerazioni spleniche, 339f, 339-340 nelle lesioni del collo, 323, 323f nelle lesioni delle vie urinarie, 340 nelle lesioni duodenali, 333, 333f nelle metastasi epatiche, 1030, 1031f nelle metastasi polmonari, 1226 nelle neoplasie dell’intestino tenue, 898, 898f nelle neoplasie mediastiniche, 1188 nelle pseudocisti pancreatiche, 1129, 1129f Tonicità, 46 Torace. Vedi anche Toracico(a, i). a imbuto. Vedi Pectus excavatum. chirurgia ricostruttiva del, 1566 chiusura del, 165 drenaggio del, per lo pneumotorace, 1181 ferita aspirante del, 328, 1175 lembo parietale mobile, 327-328, 328f, 1174 muscoli del, 1206 rabdomiosarcoma del, 1508 radiografia del. Vedi Radiografia. traumi del, 326-331. Vedi anche Toracici, traumi. Toracentesi, nello pneumotorace, 1180-1181 Toracico(a, i), dotto, anatomia del, 711, 1446 nella propulsione della linfa, 1446-147 parete, 1167-1175 anatomia della, 1167-1168, 1168f cisti ossea aneurismatica della, 1171 condroma del, 1170 condrosarcoma del, 1171 deformità congenite della, 1168-1170, 1168t, 1169f, 1170f, 1483-1484 difetti della, 1174-1175 difetti sternali della, 1170 displasia fibrosa della, 1170 granuloma eosinofilo della, 1171 infezioni della, 1172 lesioni della, da radioterapia, 1172 muscolatura della, 1167-1168, 1168f osteocondroma della, 1170-1171 osteoma osteoide della, 1171 osteosarcoma della, 1171 pectus excavatum, 1168-1169, 1169f plasmocitoma solitario della, 1171 Poland, sindrome di, della, 1170 prospettiva storica della, 1167 ricostruzione della, 1172 sarcoma di Ewing della, 1171 torace carenato, 1169-1170, 1170f
traumi della, 1174-1175 tumori della, 1170-1172, 1171t benigni, 1170-1171, 1171t classificazione dei, 1171t dei tessuti molli, 1171, 1171t maligni, 1171, 1171t metastatici, 1171-1172, 1171t ossei, 1170, 1171t stretto superiore, anatomia dello, 1172-1173, 1173f sindrome dello, 1172-1174, 1173f, 1241, 1580f, 1581 diagnosi della, 1173-1174 sintomi della, 1173 trattamento della, 1174 traumi, 326-331 chiusi, 1407-1408 contusione polmonare nei, 328 emotorace nei, 329 fisiopatologia dei, 326 fratture costali nei, 327, 327f fratture sternali nei, 328 lembo parietale mobile nei, 327-328, 328f lesione parenchimale polmonare nei, 329 lesioni cardiache nei, 329-330 lesioni diaframmatiche nei, 330, 330f lesioni esofagee nei, 330-331 lesioni tracheobronchiali nei, 329 penetranti, 1406-1407 pneumotorace nei, 328, 328f toracotomia nei, 326-327 tubo toracostomico nei, 326 valutazione dei, 326 Toracoaddominale, incisione, 1210 Toracoplastica, nella tubercolosi, 1237 Toracoscopia, 170, 305-309 addestramento alla, 305t aspetti tecnici della, 306f, 306-307, 307f complicazioni della, 307-308, 308t fisiologia della, 306 indicazioni alla, 305-306, 305t, 306t nei tumori neurogenici mediastinici, 1190, 1191f nei versamenti pleurici, 1176, 1177f nel cancro esofageo, 735, 736f, 736 nella resezione polmonare, 308, 308f nella riduzione del volume polmonare, 308309 nelle metastasi polmonari, 1226 nello pneumotorace, 308-309 vantaggi della, 307, 307f Toracostomia, con un tubo, nei traumi toracici, 326 nello pneumotorace, 1181 Toracotomia, anteriore, 1209 anterolaterale, 1209 ascellare, 1208-1209 infezione della, 1172 nei traumi toracici penetranti, 1406 nei traumi toracici, 326-327 nelle lesioni cardiache, 330 nelle metastasi polmonari, 1226 nelle neoplasie mediastiniche, 1190 posterolaterale, 1208 Torcicollo, pediatrico, 1499 Torsioni di punta, 378t Trachea, 1228-1231 anatomia della, 1228 anelli vascolari della, 1228 anomalie congenite della, 1211, 1228 approcci chirurgici alla, 1230f, 1230-1231, 1231f
INDICE ANALITICO
atresia della, 1211 broncoscopia della, con lo strumento rigido, 1230, 1232f carcinoma a cellule squamose della, 1228 carcinoma adenocistico della, 1228 dimensioni pediatriche della, 1464, 1464t irrorazione ematica della, 1228 lesioni della, 323 neoplasie secondarie della, 1228 riparazione della, 1231 controindicazioni alla, 1230 stenosi della, 1211, 1228 nel cerchiaggio dell’arteria polmonare, 1262, 1263f traumi della, 1229-1231 cervicale, 1229 diagnosi dei, 1230 intubazione e, 1229 mediastinica, 1229 trattamento dei, 1229-1230 tumori primitivi della, 1228 Tracheo-anonima, fistola, 1229 trattamento della, 131 Tracheoesofagea, fistola, 727, 1229, 1466-1469 incidenza della, 1467 tipo H, 1468-1469 trattamento della, 1231, 1467-1468, 1468f varianti della, 1466-1467, 1467f Tracheomalacia, 1211, 1228 Tracheostomia, nei traumi tracheali, 1229 nella chirurgia della testa e del collo, 546 tecnica della, 1228, 1229f, 1231 Tracheotomia, nei traumatizzati, 316 Transaminasi, epatiche, 1011 Transcapillari, scambi, nelle arterie coronarie, 1269 Transcyte, nelle ustioni, 354, 354t, 355 Transferrina, sierica, 1011-1012, 1011t Transgene, 19 Transgenici, animali, 19 Transgiugulare intraepatico, portosistemico, shunt, nell’ascite, 1074 nell’emorragia da varici, 826, 1066, 1067f, 1068 shunt, nell’emorragia da varici, 824, 825f Transizionali, carcinoma a cellule, 1671-1672 staging del, 1671, 1672t Transmurale, pressione, volume venoso e, 1420, 1420f Transversalis, fascia, 771, 772, 784-785, 1686, 1686f Trapezio, lembi del, nella chirurgia ricostruttiva della testa e del collo, 550 Trapianto, 429-467. Vedi anche i trapianti degli specifici organi. clonazione di organi per il, 23-24 contro l’ospite, reazione, nel trapianto intestinale, 466 trasfusioni di sangue e, 76 fattori socioeconomici del, 467 immunosoppressione per il, 192-194, 415-424. Vedi anche immunosoppressione. infezione dopo, 192-193, 193t molecole del complesso di istocompatibilità maggiore nel, 412-415, 413f, 414f nei pazienti anziani, 242-243 questioni etiche nel, 467 rigetto acuto del, 415, 424 rigetto cronico del, 415, 424 rigetto del, 415 rigetto iperacuto del, 415 test di agglutinazione crociata nel, 415
tipizzazione HLA nel, 414-415 tipizzazione tessutale nel, 414-415 tolleranza e, 424-426 Trasferimento adottivo, in immunoterapia, 478479, 478t Trasfusioni di sangue, 68-78 AB0-incompatibile, 75 coagulopatia nelle, 389 componenti per le, 70-73, 70t, 71t consenso informato alle, 87-88 emodiluizione intraoperatoria per le, 77, 78t immunosoppressione nelle, 76, 195 intraoperatorie, 77, 78t, 275f, 275-276 alternative alle, 276 fattori che stimolano le, 275-276 ipotermia nelle, 74 massive, 74-75 nei neonati, 1465 nel morso di serpente, 366 nel trapianto di rene, 431 nello shock ipovolemico, 62 nello shock, 74 perioperatorie, 73 preoperatorie, 159 preparazione dei componenti per le, 69, 69f, 70t prospettiva storica delle, 68-69 reazione del trapianto contro l’ospite nelle, 76 reazione emolitica ritardata alle, 75 reazioni alle, 75, 76 rischi delle, 75-76 sangue autologo per le, 77, 78t sostituti delle emazie per le, 77-78, 78t sostituti delle, 77-78, 78t squilibrio acido-base e, 74 tipizzazione e prove crociate per le, 73 trasmissione delle infezioni con le, 75-76, 76t, 181, 275, 275f trombocitopenia nelle, 75 variazioni del potassio nelle, 74-75 Traslocazione, ipotesi della, nell’integrazione nutrizionale, 100 Trasposizione delle grandi arterie, 1253 complessa, 1253 intervento di scambio arterioso nella, 1253, 1254f procedimento di Mustard per la, 1253, 1254f semplice, 1253 Trasverso dell’addome, muscolo, 770-771 arcata aponeurotica del, 785 Trasverso e retto dell’addome, lembo miocutaneo del, nella ricostruzione della mammella, 596-597, 597f, 597t, 598f Trattotomia, nelle lacerazioni epatiche, 337 mesencefalica, per il dolore, 1543 Traumi, 311-343, 1589-1616. Vedi anche le sedi e i tipi specifici. addominali, 331-343. Vedi anche Addominali, traumi. cardiaci, 329-330 carico dopo i, 1616 complicazioni dei, 1614-1616 complicazioni tromboemboliche dei, 1615, 1615f costali, 327, 327f, 1174 dei dotti biliari, 338 del collo, 321-324, 322f, 655t, 323f del colon, 335-336 del diaframma, 330, 330f dell’aorta addominale, 1411 dell’arteria anonima, 1408 dell’arteria ascellare, 1416
1753 dell’arteria brachiale, 1416 dell’arteria carotide, 1405f, 1405-1406, 1406f dell’arteria femorale, 1415-1416 dell’arteria iliaca, 1411 dell’arteria mesenterica, 1411-1412 dell’arteria poplitea, 1416, 1602-1603, 1606f dell’arteria radiale, 1416 dell’arteria renale, 1411-1412 dell’arteria ulnare, 1416 dell’arteria vertebrale, 1405-1406 dell’intestino tenue, 335 della colecisti, 338 della colonna vertebrale, 318-321, 319f, 320t della testa, 317-318, 318t, 1529-1534. Vedi anche Testa, lesioni della. della vena cava inferiore, 1412f, 1412-1413 della vena iliaca, 1411 delle arterie della gamba, 1416 duodenali, 333f, 333-334, 334t epatici, 336-338, 337f, 337t epidemiologia dei, 1589 esofagei, 323-324, 330-331 faringei, 324 gastrici, 332-333 immunosoppressione e, 194-195 in gravidanza, 1647-1648 insufficienza polmonare nei, 1615-1616 interleuchina-10 nei, 39 maxillofacciali, 324-326, 325f, 326f, 326t mobilizzazione dopo, 1616 morte dopo, 311, 312f muscoloscheletrici, 1589-1616. Vedi anche Fratture. nei pazienti anziani, 242 non riconosciuti, 1614-1615 oculari, 326 ossei, 1589-1616. Vedi anche Fratture. pancreatici, 334-335, 335t pediatrici, 1495-1498, 1496t, 1497t a confronto con quelli degli adulti, 1495 addominali, 1496, 1497t assistenza intensiva per i, 1496 centro per i, 1496 del fegato, 1496-1498 dell’intestino tenue, 1498 digiunali, 1498 ematoma duodenale nei, 1498 pancreatici, 1498 punteggio per i, 1495-1496 renali, 1498 rianimazione nei, 1496 sistema di valutazione per i, 1496, 1497t splenici, 1496 pelvici, 342, 1596, 1598-1602. Vedi anche Pelvi, fratture della. penieni, 1666, 1666f, 1683 polmonari, 328, 329 prevenzione dei, 314, 315t pseudoaneurismi nei, 1371 renali, 340-341, 341f resistenza all’insulina nei, 97 rettali, 336 risposta ai, 311-315 assistenza ospedaliera, 313-314 assistenza preospedaliera, 313 programmi di prevenzione, 314, 315t riabilitazione, 314 ricerche nel campo dei, 314 ruolo del chirurgo nella, 314-315 scelta delle priorità, 312, 313f servizi medici d’emergenza, 312 storia della, 311-312
1754 Traumi, risposta ai (segue) trasporto, 313 sindrome dell’embolia lipidica nei, 1615-1616 sindrome della difficoltà respiratoria dell’adulto nei, 1616 sindromi dei compartimenti nei, 1604, 16071609 chirurgia delle, 1609, 1609t, 1610f diagnosi delle, 1607-1608, 1608f fasciotomia nelle, 1607, 1608f, 1610f misurazioni della pressione tessutale nelle, 1607, 1608-1609, 1609f patogenesi delle, 1604, 1607 spinali, 318-321, 319f, 320t, 1596 splenici, 339f, 339-400 sternali, 328, 1174 testicolari, 1688 toracici, 326-331, 327f-330f, 1174-1175, 14061409. Vedi anche Toracici, traumi. tracheali, 323, 329 trattamento dei, 315-317 circolazione nel, 316-317 controllo di tutto il corpo nel, 317 priorità nel, 315 respirazione nel, 316 valutazione neurologica nel, 317, 317t vie aeree nel, 315-316, 316f trattamento iniziale dei, 1597-1598 cura della ferita nel, 1597-1598 immobilizzazione nel, 1598 riduzione nel, 1598 scelta delle priorità dell’assistenza chirurgica nel, 1598 trazione nel, 1598 ureterali, 341, 1658 uretrali, 340, 340f, 342, 1666f, 1666-1667, 1667f uso di droghe e, 1615 valutazione dei, 1593, 1596-1597 al pronto soccorso, 1596 modalità delle lesioni nella, 1593, 1596t storia nella, 1593 studio per immagini nella, 1596-1597, 1597f vascolari, 1403-1416. Vedi anche Vascolari, traumi. vescicali, 341-342, 1665f, 1665-1666 Trazione, nelle fratture, 1598, 1599f Treponema pallidum, 1684 Triangolo del disastro, nella riparazione dell’ernia, 792, 795f Trichomonas vaginalis, 1627, 1627f nell’uretrite, 1671 nella cervicite, 1633 nella vaginite, 1631-1632 nella vulvite, 1629 Tricuspide, valvola, atresia della, 1259-1260 nell’atresia polmonare con setto interventricolare integro, 1252 Trigonocefalia, 1547 Triiodotironina (T3), 606f, 606-607, 607f azione periferica della, 608 nei pazienti in condizioni critiche, 388 sierica, 609 Trimetoprim, nella prostatite batterica, 16781679 trk-A, proto-oncogene, nel neuroblastoma, 1505, 1506 Trofoblastica, malattia, gestazionale, 1642-1643 Trombectomia, nella trombosi venosa profonda iliacofemorale, 1431 nella trombosi venosa profonda, 1428, 1429t, 1430f
INDICE ANALITICO
Trombi. Vedi anche Trombosi. arteria mesenterica, 1398, 1398f nel tumore di Wilms, 1503 rimozione dei, dal catetere, 1387, 1388 rimozione dei, nell’aneurisma ventricolare sinistro, 1290, 1291f ventricolari, 1385 Trombina, nella coagulazione, 81 tempo di, 82 Tromboangioite obliterante, 1375 Trombocitopatia, da farmaci, 85 Trombocitopenia, da eparina, 1426, 1432 da farmaci, 85 familiare, 83 nei pazienti in condizioni critiche, 390t nelle ustioni, 358 neonatale, 1465 sanguinamento nella, 84-85 trasfusioni di sangue e, 75 Trombocitosi, dopo splenectomia, 1161-1162 Tromboelastografia, 83f, 83-84 Tromboelastografica, analisi, della coagulazione, 389, 390, 390t Tromboembolectomia, nell’arteria mesenterica superiore, 1399, 1399f Tromboembolia, arteriosa, 1384-1389. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive, acute. rischio preoperatorio di, 160, 160t polmonare. Vedi Polmonare, embolia. venosa, 207-208, 208t, 1421-1435. Vedi anche Trombosi, venosa profonda. dopo laparoscopia, 298, 298t nei traumi, 1615 prevenzione della, 208 Tromboflebite, incannulamento venoso e, 1575 Trombolitica, terapia, controindicazioni alla, 1383t nell’embolia polmonare, 1240 nell’infarto miocardico, 1187 nella trombosi venosa axillo-succlavia, 1434 nella trombosi venosa profonda iliaco-femorale, , 1431-1432, 1433f nella trombosi venosa profonda, 1428, 1428t nelle arteriopatie ostruttive, 1383, 1383t Trombomodulina, nell’emostasi, 79t nella coagulazione, 81 Trombosi, 1385-1386 arteriosa, 1385-1386, 1388. Vedi anche Periferiche, arteriopatie ostruttive, acute. da catetere, 1434, 1454 dell’arteria epatica, 452 dell’arteria poplitea, 1602-1603, 1606f della vena cava superiore, 1434 della vena femoropoplitea, 1431 della vena iliaco-femorale, 1431-1432, 1432f, 1433f della vena mesenterica, 1400, 1400t della vena porta, 1061 della vena succlavia, 120, 1432-1434, 1434f dopo trapianto di pancreas, 457 iatrogenica, 1415 innesti protesici a salto e, 1457, 1458, 1459f nelle fistole arterovenose, 1456 venosa profonda, 1421-1435. Vedi anche Polmonare, embolia. axillo-succlavia, 1432-1434, 1434f diagnosi della, 1423-1424 esami con radioisotopi nella, 1424 esami del sangue nella, 423-1424 esami fisiologici nella, 1423
flebografia nella, 1423 strategia per la, 1424, 1425f studio per immagini con il duplex venoso nella, 1423, 1424f venografia a risonanza magnetica nella, 1423 edema nella, 1447 calze di compressione nell’, 1428-1429 embolia polmonare nella, 1423 esami del sangue nella, 423-1424 etiologia della, 1421-1423, 1422f fattori di rischio per la, 377, 1434, 1435t femoropoplitea, 1431 iliaco-femorale, 1431-1432, 1432f, 1433f interessamento delle vene del polpaccio nella, 1439 ipercoagulabilità e, 1421 lesioni della parete venosa e, 1421-1423, 1422f mediatori vasoattivi indotti dalla chirurgia e, 1421-1423 nei traumi, 1615 nell’arto inferiore sinistro, 1419 nell’iperomocistinemia, 1239-1240 profilassi della, 1434-1435, 1436t stasi venosa e, 14241 storia naturale della, 1425, 1426 trattamento della, 1424-1435 anticoagulazione nel, 1425-1429 calze di compressione nel, 1428-1429 eparina a basso peso molecolare nel, 1427-1428, 1427t eparina nel, 1425-1426, 1426t terapia trombolitica nel, 1428, 1428t trombectomia nel, 1428, 1429t, 1430f warfarin nel, 1426-1427 valutazione clinica della, 1423 venosa. Vedi anche Trombosi, venosa profonda. dopo trapianto renale, 442 in gravidanza, 1646 ischemia viscerale nella, 813 superficiale, 1429 trombocitopenia indotta da eparina e, 1432 Trombossano A2, nell’infiammazione, 40 Tronco arterioso, 1249, 1249f Tronco cerebrale, lesioni del, 1531 Tronco, chirurgia ricostruttiva del, 1566 Tropoelastina, nella guarigione delle ferite, 137 Trovafloxacina, 183t, 186 TSH. Vedi Tireostimolante, ormone. Tubercolosi, 777, 1172, 1237, 1237t Tubo toracostomico, nei traumi toracici, 326 D-Tubocurarina, 261, 261t Tumorale(i), fattore della necrosi, 29t, 31-34, 31t, 32t, 34t, 35, 94t, 405t α, negli aneurismi aortici, 1359 blocco terapeutico del, 35-37, 36t nella guarigione delle ferite, 133-134, 135t, 140 recettore del, 34-35, 35f dominio di morte associato al, 34-35, 35f fattori associati al, 34-35, 35f geni soppressori, 21, 1223 nel cancro pancreatico, 1133 nel cancro tiroideo, 617 marker, 479-484. Vedi anche gli specifici marker. associati ai tumori, 481-482, 481t basi molecolari dei, 479-480 classificazione dei, 480-482, 481t, 482t definizione dei, 479
INDICE ANALITICO
individuazione dei, 482-484, 482t citogenetica, 483 citologica, 482 genetica molecolare, 483-484 immunoistologica, 482 immunologica, 482-483, 482t nei tumori a cellule germinali non seminomi, 1197, 1197f nei tumori pancreatici, 659 nel cancro ovarico, 1642 nel cancro testicolare, 1690 nel trattamento dei tumori, 484 nella diagnosi di tumore, 484 nella prevenzione dei tumori, 484 nelle neoplasie maligne ginecologiche, 1620 tumore-specifici, 480-481, 481t sindrome della lisi, 54 Tumorectomia (lumpectomy), nel cancro mammario, 575f, 575-577, 577t, 578f Tumori. Vedi anche cancro e le sedi e i tipi specifici. benigni, 1170-1171 biologia dei, 471-479, 471t, 472f-474f, 474t, 475t, 476t immunogenicità dei, 475-476 immunosensibilità dei, 475-476 istopatologia dei, 484 maligni, 1171 meccanismi di fuga, 475-476, 476t neurogenici, 1190-1193, 1191f-1193f regressione dei, 474-475, 475t sistema immunitario nei, 475-476, 475t, 476t Tunica albuginea, 1681, 1682f, 1686, 1686f, 1687f Tunica vaginale, idrocele della, 1499, 1500f Tunnel carpale, sindrome del, 1580, 1580f Turner, segno di, nella pancreatite acuta, 1118 Tutori interni, confronto dei, 1380, 1380t negli aneurismi dell’aorta toracica discendente, 1325 nei traumi chiusi dell’aorta, 1408 nei traumi vascolari, 1403-1404 nel cancro esofageo, 737f, 737-738 nell’arteria iliaca, 1390 nella carotide interna, 1354 nella malattia ostruttiva renovascolare, 1387, 1387f nella riparazione degli aneurismi dell’aorta addominale, 1364, 1365f nella riparazione degli aneurismi dell’aorta toracica, 1369 nella sindrome della vena cava superiore, 1186 nella trombosi venosa profonda axillo-succlavia, 1433 nelle arteriopatie ostruttive, 1383 TwoCal HN. formula, 113t
U Udito, perdita dell’, postoperatoria, 223 Ulcera venerea, del pene, 1684 vulvare, 1630 Ulcere, da compressione, classificazione delle, 1565, 1566t lembo fasciocutaneo nelle, 1555, 1555f nutrizione parenterale nelle, 117 riparazione delle, 1565-1566 gastriche. Vedi Peptica, malattia ulcerosa. genitali, 1684, 1685t intestinali, 909, 909t trocanteriche, 1566 venose, trattamento non operatorio delle, 1438
Ulcerosa, colite, 950-955 cancro e, 952, 953f, 957 caratteristiche microscopiche della, 952 colangite sclerosante primaria nella, 952 diagnosi della, 953 diagnosi differenziale della, 953 displasia nella, 952, 952f emorragia nella, 830 etiologia della, 950 fattori genetici nella, 950, 957 manifestazioni extraintestinali della, 952953 megacolon tossico nella, 952 nutrizione parenterale nella, 116 o malattia di Crohn, 891-892, 892t, 953 pancolite nella, 951, 951f patogenesi della, 950 patologia della, 950-951, 951f, 952f pediatrica, 1495 pseudopolipi nella, 951 quadro clinico della, 951-953, 952f, 953f trattamento della, 953-955 non operatorio, 953-954 operatorio, 954-955 Ulnare, arteria, 1571 aneurismi dell’, 1371 lesioni dell’, 1416 trombosi dell’, traumi ripetitivi e, 1575 legamento collaterale, rottura del, 1578 mano torta, 1584 nervo, 1571, 1571f compressione del, 1580f, 1580-1581 Ultracal, formula, 109t Ultralan, formula, 108t Ultrasonografia, coerenza ottica, del colon, 937 dei reni, 1656 dei testicoli, 1688 del colon, 937 del fegato, 1013f, 1013-1014 dell’apparato riproduttivo femminile, 1628 della ghiandola tiroide, 609 Doppler, degli innesti per l’accesso vascolare, 1458 della mano, 1572 nei traumi vascolari periferici, 1413 nell’insufficienza venosa cronica, 14351436 nell’intussuscezione, 1487 nelle arteriopatie ostruttive, 1377 duplex, nell’insufficienza venosa cronica, 1436 nelle arteriopatie ostruttive della carotide, 1342 nelle arteriopatie ostruttive, 1377-1378 nelle vasculopatie ostruttive croniche degli arti inferiori, 1389-1390 endorettale, del colon, 937 negli aneurismi dell’aorta addominale, 1360, 1361f negli ascessi epatici, 1049 nei traumi dell’addome, 332, 332t nei traumi splenici, 1153-1154 nel cancro della colecisti, 1104 nel cancro esofageo, 734-735, 735t, 736f nel cancro pancreatico, 1134, 1135 nel nodulo tiroideo solitario, 614, 614f nel tumore di Wilms, 1502 nell’addome acuto, 808, 808f nell’appendicite, 921, 921f, 1494 nell’embolia polmonare, 1250 nell’occlusione del tenue, 886 nella cirrosi, 1063 nella colecistite acuta, 1086, 1086f
1755 nella coledocolitiasi, 1089 nella colelitiasi, 1084, 1084f nella malattia ostruttiva renovascolare, 1396 nella pancreatite acuta, 1120 nella pancreatite cronica, 1125 nelle cisti mesenteriche, 1489 nelle malformazioni adenomatoidi cistiche congenite, 1483 transrettale, nelle affezioni della prostata, 1676-1677, 1677f, 1679 transvaginale, 1620 Ultrasuoni, bisturi a, 168 Ultravioletta, radiazione, nel carcinoma a cellule di Merkel, 507 nel carcinoma a cellule squamose, 799-500 nel melanoma, 488 Umani, morsi, 1582 Uncino dell’osso uncinato, frattura dell’, 1577 Ungueale, letto, lesioni del, 1572 matrice, 1572 placca, 1572 plica, paronichia della, 1582 Unicamerale, cisti ossea, 519-520 Uraco, 1672 carcinoma dell’, 774, 774f, 1663 Urea, riciclaggio colico dell’, 933 Ureaplasma urealyticum, nell’uretrite, 1671 Urecholine, test dell’, nello spasmo esofageo diffuso, 723, 723f Ureterale, abbozzo, 1652, 1653f, 1663 duplicato, 1653 Ureteri(e), 1649-1662 affezioni degli, nel trapianto renale, 442 anatomia degli, 1649-1650 bifido, 1653 drenaggio linfatico degli, 1652 drenaggio venoso degli, 1652 duplicato, 1653 femminile, 1622f, 1623 irrorazione ematica degli, 1650, 1652, 1653f lesioni degli, 341 ostruzione degli, 1659-1660, 1660f studio per immagini degli, 1654, 1656f, 16561657 traumi degli, 1658 tumori degli, 1661-1662, 1662f, 1663t staging dei, 1662, 1663t studio per immagini dei, 1662, 1662f Ureteropelvica, giunzione, 1650 ostruzione della, 1659-1660, 1660f Ureteropielografia, retrograda, 1654, 1656, 1656f Uretra, 1662-1673 affezioni dell’, dopo trapianto di pancreas, 458 anatomia dell’, 1663 anteriore, 1681, 1682 lesioni dell’, 1666, 1666f, 1667f carcinoma dell’, 1672-1673 femminile, 1622f, 1623, 1663 ipermobilità dell’, nell’incontinenza, 1668, 1668f lesioni dell’, 340, 340f, 342 maschile, 1663 posteriore, sfintere intrinseco dell’, 1673, 1673f prostatica, 1673, 1673f rottura dell’, 1667 stenosi dell’, 1669, 1671 traumi dell’, 1666f, 1666-1667, 1667f Uretrale, meato, esame del, 1683 femminile, 1621, 1621f Uretrite, aspecifica, 1682 dopo trapianto di pancreas, 458 gonococcica, 1671, 1682 non gonococcica, 1671
1756 Uretrocistografia, nelle lesioni delle vie urinarie, 340, 340f, 341f Uretrografia, retrograda, nei traumi uretrali, 1666-1667 nella rottura dell’uretra, 1665, 1665f Uretrotomia, interna ottica, 1669 Urinaria(e), incontinenza, 1667-1669, 1668f da sovrariempimento, 1668 da stimolo imperioso, 1668 da stress, 1668 meccanismi dell’, 1668, 1668f nei pazienti anziani, 232 ritenzione, postoperatoria, 210-211 vie. Vedi anche le specifiche componenti. calcoli nelle, 1659 chirurgia delle, prima del trapianto renale, 431-432 femminili, 1623, 1623f disfunzioni delle, 1632-1633 sviluppo delle, 1620, 1620f infezioni delle, dopo trapianto del pancreas, 458 postoperatorie, 179 lesioni delle, 340f, 340-342, 341f maschili, 1650f nell’iperplasia prostatica benigna, 1676 Urine, analisi delle, 1654 nell’appendicite, 921 nell’insufficienza renale acuta, 387t osmolalità delle, nei bambini, 1464 osmolarità delle, nell’insufficienza renale acuta, 387t peritoneali, 776 produzione delle, 1653 Urinoma, 776 Urobilinogeno, 1009 Urogenitali(e), anomalie, con malformazioni anorettali, 1475 cresta, sviluppo della, 1620, 1620f seno, 1663, 1664f Urologia, 1649-1692 Urorettale, plica, 1663, 1664f Ustionati, unità per, 345-346, 346t Ustioni, 345-361 alterazioni sistemiche nelle, 347f, 347-349 anabolismo nelle, 349 catabolismo nelle, 349 chimiche, 360-361 classificazione delle, 346, 346t complicazioni delle, 356-358 etiologia delle, 357 insufficienza organica come, 357-358 prevenzione delle, 357 da acidi, 360-361 da alcali, 360 da elettricità, 359-360 da idrocarburi, 361 del pene, 1683 di primo grado, 346f, 346-347 di secondo grado, 346f, 347 di terzo grado, 346f, 347 dimensioni delle, 347, 347f, 348t esofagee, 717-719 fisiopatologia delle, 346f, 346-349, 346t flusso ematico renale nelle, 348 formazione di edema nelle, 347-348 funzione immunitaria nelle, 348-349 immunosoppressione e, 194-195 insufficienza del sistema nervoso centrale nelle, 358 insufficienza ematologica nelle, 358 insufficienza epatica nelle, 358
INDICE ANALITICO
insufficienza polmonare nelle, 358 insufficienza renale nelle, 357-358 insufficienza di organi nelle, 357-358 interleuchina-10 nelle, 39 lesioni da inalazione nelle, 350, 352f, 352-353, 353t metabolismo del glucosio nelle, 97 nei pazienti anziani, 242 nutrizione parenterale nelle, 115-116 pressione arteriosa nelle, 350 profondità delle, 346f, 346-347 regola del nove nelle, 347, 347f risposta del tratto gastrointestinale alle, 348 risposta metabolica alle, 349, 358-359, 359t traslocazione nelle, 100 trattamento delle, 350-352, 353-356, 354t antimicrobici nel, 353-354, 354t, 357 escarotomie nel, 351, 351f escissione nel, 355f, 355-356 fluidoterapia nel, 350-351, 351t, 357 medicazioni biologiche nel, 354t, 355 medicazioni sintetiche nel, 354t, 355 nutrizione nel, 358-359, 359t ormone della crescita ricombinante nel, 356 preospedaliero, 350-352 prevenzione delle cicatrici nel, 356 rianimazione nel, 350-351, 351t sondino nasogastrico nel, 351 trapianti nel, 355-356, 356f trasporto nel, 350 trattamento della lesione nel, 350, 353-356, 354t valutazione iniziale nel, 350 zona di coagulazione nelle, 346, 346f zona di iperemia nelle, 346, 346f zona di stasi nelle, 346, 346f Uterina, arteria, 1622f, 1623, 1663, 1664f vena, 1622f, 1623 Utero, 1622, 1622f. Vedi anche cervice. adenomiosi dell’, 1638 affezioni benigne dell’, 1637-1638, 1638f affezioni maligne dell’, 1638-1639, 1639f assenza congenita dell’, 1628 iperplasia dell’, 1638 leiomioma dell’, 1637-1638, 1638f polipi dell’, 1638 sarcoma dell’, 1639 sviluppo dell’, 1620, 1620f Utero-ovarico, legamento, 1622, 1622f Utilità, nelle ricerche sui risultati, 148
V Vagina, 1622, 1622f adenocarcinoma della, 1632 affezioni della, 1631-1632 agenesia della, 1628-1629 assenza congenita della, 1628 carcinoma della, 1632 carcinoma intraepiteliale della, 1632 displasia della, 1632 fisiologia della, 1626 infezioni della, 1627, 1627f, 1631-1632 sviluppo della, 1620, 1620f Vaginale, arteria, 1622, 1623, 1663, 1664f Vaginite, 1631-1632 Vaginosi, 1632 Vago, nervo, nell’endoarteriectomia carotidea, 1349-1350 nelle lesioni del collo, 324 stimolatore del, nell’epilessia, 1540, 1543
Vagotomia, diarrea dopo, 853 ipergastrinemia con, 841 laparoscopica, nella malattia ulcerosa peptica, 850-851 nell’emorragia da ulcera duodenale, 821, 822f superselettiva, nella malattia ulcerosa peptica, 848-849, 850f tronculare, nella malattia ulcerosa peptica, 848, 849f, 849-850 Validità, dei test, 146 Valvola(e), aortica. Vedi Aortica, valvola. atrioventricolari, 1247 cardiache. Vedi Cardiache, valvole. linfatiche, 1446 mitrale. Vedi Mitralica, valvola. polmonare, assenza della, 1252 stenosi della, 1253 tricuspide, 1252, 1259 venose. Vedi Vene, valvole delle. Valvulotomia, nella stenosi aortica, 1255, 1255f Valvulotomo, nell’innesto in situ della vena grande safena, 1393 Van de Kamer, test di, 939 Van Ness, plastica di rotazione di, nel trattamento dei sarcomi, 523 Vancomicina, 184t, 186 nella colite pseudomembranosa, 217 Vanililmandelico, acido, nel paraganglioma, 1192 nelle neoplasie mediastiniche, 1189 Varici, emorragia da, 823-827, 826t, 1064-1073 endoscopia nell’, 1065 patogenesi dell’, 1064 prevenzione dell’, 823, 1067-1073 basi logiche per la, 1073 farmacoterapia nella, 1067 interventi non di shunt nella, 1071-1072, 1072f shunt posto-sistemici nella, 1068f, 10681071, 1070f, 1071f shunt posto-sistemico intraepatico transgiugulare nella, 1068 terapia endoscopica nella, 1067-1068 recidiva dell’, 824 sopravvivenza nell’, 827 trattamento dell’, 824-824, 824f, 825f, 10664-1073, 1064t, 1072f algoritmo per il, 1072f, 1072-1073 d’emergenza, 1066-1067 endoscopico, 826, 1065-1066, 1066f farmacologico, 826, 1065 legatura con un anello di gomma nel, 826, 1065, 1066f scleroterapia nel, 823, 824f, 825f, 10651066, 1066f shunt intraepatico transgiugulare nel, 824, 825f shunt porto-cavale nel, 1066-1067 shunt porto-sistemico nel, 826-827 shunt posto-sistemico intraepatico transgiugulare nel, 826, 1066, 1067f shunt splenorenale distale nel, 826-827 tamponamento con il palloncino nel, 1065 trapianto di fegato nel, 1072 Varicocele, 1689 Varicose, vene, in gravidanza, 1646-1647 Vascolari, cellule endoteliali, fattore della crescita delle, nella guarigione delle ferite, 135t traumi, 316-317, 1403-1416. Vedi anche i vasi specifici. addominali, 1408-1413, 1410f-1412f. Vedi anche Addominali, traumi.
INDICE ANALITICO
chiusi, 1403 complicazioni dei, 1614-1616 del collo, 1405f, 1405-1406, 1406f fistole arterovenose nei, 1403 iatrogenici, 1403, 1414-1415 incidenza dei, 1602-1603 meccanismi delle lesioni nei, 1403 minimi, 1403 penetranti, 1403 perdita di arti nei, 1403 periferici, 1413-1416, 1602-1604 arteriografia nei, 1413, 1413f arti maciullati nei, 1414 assistenza in centri d’emergenza per i, 1413f, 1413-1414 assistenza in sala operatoria nei, 14141415 fasciotomia nei, 1414-1415, 1415f iatrogenici, 1415 ischemia nei, 1413 riparazione arteriosa nei, 1414 riparazione venosa nei, 1414 studio del flusso con il Doppler nei, 1413 trattamento dei, 1412-1416, 1413f valutazione dei, 1413 princìpi dei, 1403-1405 toracici, 1406-1409 trattamento dei, 1404-1405, 1603-1604, 1607f controllo nel, 1404 esposizione nel, 1404 shunt temporanei nel, 1404f, 1404-1405 tecniche di, 1404 valutazione nel, 1404 trattamento non operatorio dei, 1403 stent-innesti endovascolari nei, 1403-1404 Vascular blush (impregnazione contrastografica), nei traumi splenici, 1156, 1156f Vasocostrittori, farmaci, nello shock settico, 64 Vasodilatazione, apporto di ossigeno nella, 1269 Vasopressina, 664t nelle emorragie da varici, 1065 Vasospasmo, nell’emorragia subaracnoidea spontanea, 1521, 1521t Vecuronio, 261, 261t Vena cava, 1622f, 1623 filtri per la, nell’embolia polmonare, 1240, 1615 nella trombosi venosa femoropoplitea, 1431, 1431t inferiore, anatomia della, 1419 filtri per la, nell’embolia polmonare, 1240 interrotta, 1250 retroepatica, 1412f, 1412-1413 traumi della, 1412f, 1412-1413 trombi nella, nel tumore di Wilms, 1503 sinistra, persistente, 1249-1250 superiore, ostruzione della, 1186 traumi penetranti della, 1407 Vene. Vedi anche le specifiche vene. affezioni delle, 1418-1443. Vedi anche Trombosi, venosa profonda, Venosa, insufficienza cronica. anatomia nelle, 1418-1419, 1419f, 1420f fisiologia nelle, 1419-1421 anatomia delle, 1418-1419, 1419f, 1420f avventizia delle, 1418 degli arti inferiori, 1418-1419, 1419f, 1420f degli arti superiori, 1419 chirurgia di bypass secondaria con le, 13931394 emorragia dalle, nelle fratture pelviche, 16001601
endotelio delle, 1420-1421 fisiologia delle, 1419-1421, 1420f intima delle, 1418 media delle, 1418 parete delle, 1418 perforanti, negli arti inferiori, 1419, 1420f incontinenza delle, 1440 studio per immagini con il duplex delle, nella trombosi venosa profonda, 1423, 1424f traumi delle, riparazione dei, 1414 trombosi venosa profonda da, 1421-1423, 1422f trombosi delle, 1421-1435. Vedi anche Trombosi, venosa profonda, Venosa, insufficienza, cronica. valvole delle, 1418, 1419f incontinenza delle, 1435. Vedi anche Venosa, insufficienza, cronica. nella sindrome post-trombotica, 1425 riflusso nelle, 1425 riparazione delle, 1441f, 1441-1442, 1442f trapianto delle, 1442-1443 trasposizione delle, 1442, 1442f varicose, in gravidanza, 1646-1647 volume nelle, pressione transmurale e, 1420, 1420f Venoso(a), deflusso, massimo, nella sindrome post-trombotica, 1425, 1416f insufficienza, cronica, 1435-1443 classificazione dell’, 1435, 1436t diagnosi dell’, 1435-1438 esame con il Doppler nella, 1435-1436 esame con il duplex nella, 1436 esame obiettivo nella, 1435, 1436f flebografia nella, 1437f, 1437-1438, 1438t pletismografia ad aria nella, 1437 pressione braccio-piede nella, 1437 pressione venosa in deambulazione nella, 1437 gonfiore degli arti nell’, 1447 superficiale, 1439-1440 trattamento dell’, 1438-1443 bypass nel, 1443 chirurgia endoscopica sottofasciale delle perforanti nel, 1440 interruzione delle vene perforanti nel, 1440 non operatorio, 1438 operatorio, 1438-1443 ricostruzione venosa profonda nel, 1440-1443 riparazione delle valvole venose nel, 1441f, 1441-14421442f trapianto di valvole venose nel, 14421443 trasposizione di valvole venose nel, 1442, 1442f ipertensione, in deambulazione, 1425 nelle fistole arterovenose, 1456 pressione, braccio-piede, nell’insufficienza venosa cronica, 1437 componenti della, 1420 in deambulazione, nell’insufficienza venosa cronica, 1437 nella sindrome post-trombotica, 1425 profonda, trombosi. Vedi Trombosi venosa profonda. ritorno, 1421 anormale, 1249-1251, 1250f, 1251f diaframma nel, 1421
1757 stasi, obesità patologica e, 248 trombosi venosa profonda e, 1421 Ventilazione, a getto ad alta frequenza, 12341235 in gravidanza, 1644 insufficienza della, 395-396 liquida parziale, nell’ernia diaframmatica congenita, 1482 meccanica, nell’insufficienza respiratoria, 397398 nella sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto, 207 nelle lesioni da inalazione, 352-353 nelle ustioni, 258 monitoraggio della, durante anestesia, 265 nei traumatizzati, 316 oscillazione ad alta frequenza, 1234 percussiva, nelle lesioni da inalazione, 353 positiva ad alta frequenza, 1234 produzione di anidride carbonica e, 395-396 volontaria massima, 1207 Ventilazione-perfusione, equilibrio, 394-395, 395f scintigrafia, 1207-1208, 1209f Ventricolari(e), difetti settali, 1246-1247 con doppia connessione, 1254, 1255 chiusura dei, 1247, 1247f nella tetralogia di Fallot, 1252, 1252f classificazione dei, 1246 del cono, 1246 di deflusso, 1246 diagnosi dei, 1247 dopo infarto miocardico, 1288 malallineamento dei, 1246-1247 muscolari, 1246 nel ventricolo destro a doppio efflusso, 1254, 1255f nella tetralogia di Fallot, 1251, 1251f, 1252, 1252f perimembranosi, 1246 distali, 1254, 1255f sede dei, 1247 subaortici, 1254, 1255f subarteriosi, 1246 subpolmonari, 1254, 1255f trattamento dei, 1247 fibrillazione, 378t setto, integro, atresia polmonare e, 1252-1253 tachicardia, 378t tratto di deflusso, destro, ostruzione del, nella tetralogia di Fallot, 1251, 1251f riparazione del, 1252 sinistro, ostruzione del, 1254-1259, 1255f1258f vena, anteriore, destra, 1269 Ventricolo, contrattilità del, moderazione farmacologica della, 1295 destro, aorta dal, 1253 con doppio tratto di efflusso, 1253-1254, 1255f ipertrofia del, nella tetralogia di Fallot, 1251, 1251f nel flusso ematico coronarico, 1269 sinistro, aneurisma del, 1289-1290, 1291f, 1292f apparecchi di assistenza al, nella miocardiopatia ischemica, 1295 arteria polmonare dal, 1253 fabbisogni di ossigeno del, occlusione dell’arteria coronaria e, 1271, 1271f frazione di eiezione del, nel riflusso mitralico, 1303, 1304, 1304f
1758 Ventricolo, sinistro (segue) ipertrofia del, nella stenosi aortica, 1305 ipoplasia del, ipoplasia della valvola mitrale con, 1264 nel riflusso mitralico, 1302, 1303f trombo dal, 1385 Ventricolografia, nelle coronaropatie, 1276 Ventricolo-peritoneale, shunt, nell’idrocefalo, 1546 Ventricolostomia, nell’idrocefalo, 1546 Verner-Morrison, sindrome di, 647t, 657 Verruca volgare, della mano, 1582 Verruche. Vedi Papillomavirus umano, infezione da. Verrucoso, carcinoma, dell’ano, 992 Versamento, pleurico. Vedi Pleurico, versamento. Versed, nel trattamento del dolore, 288t Vertebrale, arteria, traumi dell’, 1405-1406 colonna, alterazioni degenerative della, 15341539, 1535f-1539f, 1543t anomalie della, con malformazione anorettale, 1475-1476 approccio laparoscopico alla, 304 cervicale, alterazioni degenerative della, 1536-1539 fratture della, 319, 319f, 321 lesioni legamentose della, 1597 stenosi della, 1539f infezioni della, 1548 lesioni della, 318-321 gravità delle, 319-321, 320t priorità di rianimazione nelle, 319 studio per immagini delle, 319, 319f trattamento delle, 321 valutazione delle, 1596 lombare, alterazioni degenerative della, 1534 radicolopatia della, 1534-1535, 1534t, 1535f stenosi della, 1535-1536, 1536f tumori della, 1528-1529, 1529f extradurali, 1528-1529, 1529f intradurali extramidollari, 1529 intramidollari, 1529 Verticale, gastroplastica, nell’obesità patologica, 250f, 250-251, 253-254 Vesalio, Andrea, 2, 2f Vescica, 1662-1673 adenocarcinoma della, 1672 affezioni benigne della, 1667-1671 anatomia della, 1662-1663 aria nella, 946 calcoli della, 1082-1089. Vedi anche Colelitiasi. cancro della, da bilharzia, 1672 carcinoma a cellule squamose della, 1672 carcinoma a cellule transizionali della, 16711672 staging del, 1671, 1672t carcinoma uracale della, 1672 difficoltà del riempimento della, 1663, 1665t difficoltà dello svuotamento della, 1663, 1665t displasia della, 1671 diverticoli della, 774, 774f drenaggio linfatico della, 1663 embriologia della, 1663, 1664f femminile, 1622f, 1623 fisiologia della, 1663-1664, 1665t innervazione della, 1663 irrorazione della, 1663, 1664f lesioni precancerose della, 1671 leucoplachia della, 1671 mucosa della, 1663
INDICE ANALITICO
muscolo detrusore della, 1663 instabilità del, 1668 negli anziani, 232 neoplasie della, 1671-1673, 1672t con aneurisma dell’aorta addominale, 1368 neurogenica, 1667 papilloma della, 1671 rottura della, 341-342, 1665, 1665f traumi della, 341-342, 1665f, 1665-1666 valutazione della, 1664-1665 valutazione urodinamica della, 1663-1664 vene della, 1663 Vescicale, arteria, 1652, 1653f, 1663, 1664f inferiore, 1687 superiore, 1622f, 1623 Vescicolodeferenziale, arteria, 1674, 1674f Vescicolografia, deferenziale, nell’infertilità maschile, 1677 Vescicouterina, plica, 1623 Vespe, punture di, 370-372 Vestibolare, bulbo, 1621f Vestibolite, 1629 Vettori, nella terapia genetica, 479, 479t Videoassistita, chirurgia toracica, 305-309, 1210 complicazioni della, 307-308, 308t fisiologia della, 306 indicazioni alla, 305-306, 305t, 306t nei versamenti pleurici maligni, 1176, 1178f nel cancro del polmone, 1210 nella riduzione del volume polmonare, 308-309 nelle metastasi polmonari, 1226 nelle resezioni polmonari, 308, 308f nello pneumotorace, 1181, 1181f, 1210 tecniche di, 306f, 306-307, 307f vantaggi della, 307, 307f toracoscopia, del dotto arterioso pervio, 1245 Vie aeree. Vedi anche Polmoni, Polmonare, Respiratorio. nei traumatizzati, 315-316, 316f nella conduzione dell’anestesia, 266, 273 nelle lesioni del collo, 323 ostruzione delle, postoperatoria, 279 insufficienza respiratoria nell’, 397. Vedi anche Respiratoria, insufficienza. Villoso adenomatoso, tumore, ipokaliemia nel, 52 Vinblastina, nel cancro del polmone, 1224 Vipera con le fossette, morso di, 364, 364-366, 365t VIPoma, 647t, 657 Virali, vettori, nella terapia genetica, 479, 479t Virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione da, 190-192, 191t addome acuto nell’, 191, 814 infezione vascolare nell’, 192 malattia anorettale nell’, 192 malattia epatobiliare nell’, 191 neoplasie nell’, 192 patogenesi dell’, 190, 191t rischio professionale di, 192, 192t splenomegalia nell’, 191 trasmissione dell’, attraverso le trasfusioni, 76, 76t Virus, nella cancerogenesi, 480, 481, 481t Viscerale, arteria, aneurismi dell’, 1371 perfusione, nella chirurgia degli aneurismi aortici toracoaddominali, 1327, 1329f Visceri, erniazione di, nella gastroschisi, 1479, 1479f Visione, disturbi della, nell’amaurosi fugace, 1342
Vita, durata della, 226-227 Vital HN, formula, 105t Vitamina A, deficit di, guarigione delle ferite e, 141 nella prevenzione del cancro colorettale, 968 Vitamina B12, proteina gastrica che lega la, 842 Vitamina C, deficit di, guarigione delle ferite e, 141 nella prevenzione del cancro colorettale, 968 Vitamina D, deficit di, 54 nel metabolismo del calcio, 53, 631, 631t Vitamina E, nella prevenzione del cancro colorettale, 968 Vitamina K, 1010 deficit di, 84 guarigione delle ferite e, 141 reintegrazione della, 84 Vitamine, assorbimento intestinale delle, 878 metabolismo epatico delle, 1010 Vitellino, dotto, cisti del, 1488, 1488f fistola del, pervia, 1488, 1488f residui del, 774, 774f residuo persistente del, 1487-1488, 1488f sacco, tumore del, 1197, 1510 Viti, 1592, 1593f nella rottura dell’articolazione sacroiliaca, 1602, 1606f Vivonex T.E.N., formula, 113t Volkmann, contrattura di, 1587 Volta cranica, asimmetria della, 1546 Volume corrente, neonatale, 1464 Volume ematico totale, nel neonato, 1465 Volume espiratorio forzato (FEV1), nella riserva polmonare postoperatoria, 1206-1207 Volume espiratorio forzato: capacità vitale forzata, rapporto (FEV1/CVF), 1207 Volume polmonare totale, rapporto tra volume espiratorio forzato e capacità vitale e, 1207 Volume residuo, 396, 396f, 396t Volvolo, ciecale, 947, 948f, 948-950 del colon, 947-950 ciecale, 947, 948f sigmoideo, 947-948, 949f trattamento del, 948-950 non operatorio, 948-949 operatorio, 949-950 dell’intestino intermedio, 1477-1478 gastrico, 871 sigmoideo, 947-948, 949f Vomito, alcalosi ipercloremica ipokaliemica con, 52, 60 nell’addome acuto, 805 nell’intussuscezione, 1486 nell’ostruzione neonatale del tratto alimentare, 1466 postoperatorio, 279-280 Von Hippel-Lindau, malattia di, feocromocitoma nella, 691 Von Recklinghausen, neurofibromatosi di, feocromocitoma e, 687 Von Willebrand, fattore di, nell’emostasi, 79t nella coagulazione, 81 malattia di, 86-87 Vulva, 1620-1621, 1621f adenocarcinoma della, 1631 affezioni della, 1629-1631, 1630f, 1631f carcinoma della, 1630-1631, 1631f carcinoma in situ della, 1630 cisti sebacee della, 1629 condilomi acuminati della, 1629-1630, 1630f
1759
INDICE ANALITICO
distrofia della, 1630 drenaggio linfatico della, 1631 lesioni ghiandolari della, 1629 lichen sclero-atrofico della, 1630 malattie degenerative della, 1630 Vulvectomia, 1631 Vulvite, 1629-1630, 1630f Vulvovaginite, herpes genitale nella, 1630 V-Y, lembo di scorrimento, nella riparazione dei polpastrelli delle dita, 1572, 1573f
W Wada, test di, 1541 Warfarin, complicazioni del, 84, 1427 durata del, 14227 nella trombosi venosa profonda, 1426-1427 Waterhouse-Friderichsen, sindrome di, 683 Weigert-Meyer, legge di, 1653 Wilkie, sindrome di, 913-914, 914f Wilms, tumore di, 1502-1504, 1503t, 1504t incidenza del, 1502 istologia del, 1503 recidiva del, 1504
sopravvivenze nel, 1504 staging del, 1503-1504, 1503t trattamento del, 1506-1504, 1504t Wingspread, classificazione di, delle anomalie anorettali, 1474t Wolff, dotto di, persistenza del, 1629 sviluppo del, 1620, 1620f Wolff-Parkinson-White, sindrome di, 378t Wright, test di, nella sindrome dello stretto toracico superiore, 1173 WT1, 1502 WT2, 1502 Wuchereria bancrofti, infezione da, linfedema da, 1449
X 133
Xenon, scintigrafia polmonare ventilazione perfusione con, 1207-1208, 1209f Xenotrapianto, 23, 424 nelle ustioni, 354, 354t, 355 nel trapianto renale, 435-436 nel trapianto di insule pancreatiche, 463, 465
Xerostomia, dopo trattamento del carcinoma laringeo, 543 Xilitolo, come fonte di carboidrati, 96
Y Y-V, anoplastica a, con cutback perineale, nell’atresia anale, 1474-1475, 1475f
Z Z, plastica a, 1555-1556, 1556f Zecca, morso di, 370 Zeis, ghiandole di, carcinoma delle, 508, 508f Zenker, diverticoli di, 715f, 715-716, 716f Zinco, deficit di, guarigione delle ferite e, 141 nutrizione parenterale e, 120 Zollinger-Ellison, sindrome di, 647t, 653-657, 654f, 654t, 655f-657f, 655t. Vedi anche Gastrinoma. nella MEN tipo 1, 698 tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo nella, 1018, 1018f
Finito di stampare nel mese di dicembre 2002 c/o “Arti Grafiche Editoriali” Via P.R. Pirotta, 20-22 - 00171 Roma - Tel. 06/2596689
A
B
C
D
Figura 59-34. Ecocardiogramma transesofageo con mappa colorimetrica del flusso che dimostra la valvola aortica ed il lembo medio-intimale di dissecazione (A), la valvola aortica in sistole con un reperto di insufficienza (B), Il vero lume e la falsa camera a livello della radice aortica (C), Il vero lume e la falsa camera a livello dell’aorta toracica discendente (D). AI, insufficienza aortica; Ao, aorta; FL, falsa camera; LA atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro; RA, atrio destro; RVOT, punto di uscita dal ventricolo destro; TL, vero lume.
Figura 60-4. L’ultrasonografia duplex riunisce in sé e combina due tipi di funzione. L’informazione anatomica in B-mode e quella fisiologica doppler (velocità e caratteristiche del flusso) definiscono infatti quelle che sono le eventuali anomalie morfologiche ed emodinamiche presenti a livello della biforcazione carotidea. Il doppler pulsato permette il campionamento separato di piccoli campioni di velocità presenti all’interno del vaso. La mappa colorimetrica del flusso definisce la direzione e la velocità del flusso stesso che viene visualizzato nel contesto dell’immagine vasale fornita dalla funzione B-mode. Grazie all’integrazione di tali sistemi, il sangue che scorre nella direzione del flusso arterioso viene rappresentato con un determinato colore (generalmente il rosso), quello che scorre in direzione opposta (il flusso venoso) in blu. Le numerose variazioni nella scala di uno dei due colori sono espressione del mutare della velocità del sangue, essendo questa proporzionale alle sfumature cromatiche più chiare. La tecnica descritta risulta di particolare utilità al fine di evidenziare quei settori vasali (rappresentati dalla funzione B-mode) a livello dei quali esistono le maggiori alterazioni qualitative del flusso ematico (dimostrate dalla mappa colorimetrica e dalla analisi spettrale doppler) possibile espressione di una stenosi. L’analisi spettrale doppler fornisce informazioni di particolare importanza. Un normale segnale doppler di ritorno è infatti rappresentabile come una linea curva che è espressione della media delle singole velocità degli elementi corpuscolati del sangue presenti in un determinato punto ed in un certo momento. L’analizzatore di spettro, a differenza di questo, fornisce un’onda spettrale che è rappresentativa di tutte le diverse velocità presenti in quel punto ed in quel momento. Risulta quindi da ciò che, nel caso in cui le diverse velocità degli elementi corpuscolati del sangue siano molto simili tra loro, la risultante delle frequenze rappresentate sull’asse delle Y andrà a costituire un’onda spettrale molto stretta; questo si verifica in presenza di un flusso unidirezionale e laminare. Al contrario, alterazioni del profilo endoluminale determinate ad esempio dalla presenza di placche aterosclerotiche, causeranno non solo un incremento del picco di velocità, ma anche un aumento del numero di frequenze presenti in quel punto, espressione di variazioni multiple di velocità e di direzione degli elementi corpuscolati del sangue; tali modificazioni (flusso turbolento con elevati picchi di massima velocità) si verificano soprattutto in corrispondenza di stenosi emodinamicamente significative. A, All’interno della carotide comune e dell’interna è chiaramente rappresentato un flusso di tipo arterioso (rosso). La curva di flusso dimostrata nella parte rossa della figura rappresenta la risultante del campionamento di flusso eseguito nel centro della carotide interna a distanza dalle sue pareti. Lo strumento consente, altresì, la precisa misurazione delle velocità massima sistolica e di fine diastole, che nell’esempio riportato sono rispettivamente di 0,58 m/sec (58 cm/sec) e di 0,25 m/sec (25 cm/sec). Tali velocità sono ampiamente nei limiti di norma.
Figura 60-4. (segue) B, Un settore di carotide interna corrispondente a quello dell’esempio precedente è stato studiato in presenza di una lesione aterosclerotica. Il lume vasale appare ristretto ed il colore rosso del flusso risulta variegato e di maggiore intensità luminosa. Il flusso viene rilevato nel punto di maggiore restringimento del lume e di più evidente alterazione del flusso. L’onda risultante è rappresentata nella parte bassa della figura. La velocità massima sistolica si avvicina ai 4 m/sec (400 cm/sec) e quella di fine diastole è pari a 1,41 m/sec (141 cm/sec). Tali valori sono caratteristici di una stenosi severa. L’esecuzione di valutazioni appropriate e tra loro integrate consente una precisa misurazione del grado di stenosi.
A
B Figura 62-5. Immagine ottenuta con ultrasonografia duplex colore e profilo doppler di velocità. A, Stenosi di grado elevato a livello dell’arteria femorale superficiale come dimostrato dalla turbolenza del flusso e dall’alta velocità del picco sistolico (PSV). B, Identificazione di una stenosi sita a livello di un by-pass venoso; il picco di velocità sistolica corrispondente alla stenosi è infatti assai più elevato di quello esistente a livello dei segmenti vasali adiacenti.
